(57)【要約】化合物のフッ素特性の増大方法は、該化合物を式（Ｉ）を有する少なくとも１種の第２化合物と反応させる工程を含み、式中、Ｒｆはフッ素系基であり、Ｒｓはスペーサー基であり、ｄは１または０であり、ｍは１、２または３であり、Ｒａはアルキル基であり、Ｘは適切な残基である。化合物は、式（ＩＩ）を有し、式中、Ｒｆはフッ素系基であり、ｎは０〜６の整数であり、ｍは１、２または３であり、Ｒａはアルキル基であり、Ｘは残基である。
2004506607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物のフッ素特性の増大方法であって、該化合物を下記の式：
【化１】
2004506607.tif 000006
（式中、Ｒｆはフッ素系基であり、Ｒｓはスペーサー基であり、ｄは１または０であり、ｍは１、２または３であり、Ｒａはアルキル基であり、Ｘは残基である）
を有する少なくとも１種の第２化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする該方法。
【請求項２】
上記残基が、ハライド、−Ｎ３、−ＣＮ、ＲＯ−、ＮＨ２Ｏ−、ＮＨＲＯ−、ＮＲ２Ｏ−、ＲＣＯ２−、ＲＯＣＯ２−、ＲＮＣＯ２−、ＲＳ−、ＲＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＣＳ２−、ＲＳＣ（Ｏ）Ｓ−、ＲＳＣＳ２−、ＲＳＣＯ２−、ＲＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＯＣＳ２−、ＲＳＯ２−、ＲＳＯ３−、ＲＯＳＯ２−、ＲＯＳＯ３−、ＲＰＯ３−、ＲＯＰＯ３−、Ｎ−イミダゾリル基、Ｎ−トリアゾリル基、Ｎ−ベンゾトリアゾリル基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、Ｎ−イミダゾリノン基、Ｎ−イミダゾロン基、Ｎ−イミダゾリンチオン基、Ｎ−スクシンイミジル基、Ｎ−フタルイミジル基、Ｎ−スクシンイミジルオキシ基、Ｎ−フタルイミジルオキシ基、−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｒ、または２−ピリジルオキシ基であり、Ｒがアルキル基またはアリール基である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒｓがアルキレン基である請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒｓが−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項４記載の方法。
【請求項５】
ＲａがＣ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１項記載の方法。
【請求項６】
フッ素系基がペルフルオロカーボン、フルオロ炭化水素、フッ素化エーテルまたはフッ素化アミンである請求項１項記載の方法。
【請求項７】
フッ素系基がペルフルオロアルキル基である請求項１記載の方法。
【請求項８】
下記の式：
【化２】
2004506607.tif 000007
（式中、Ｒｆはフッ素系基であり、ｎは０〜６の整数であり、ｍは１、２または３であり、Ｒａはアルキル基であり、Ｘは残基である）
を有する化合物。
【請求項９】
上記残基が、ハライド、−Ｎ３、−ＣＮ、ＲＯ−、ＮＨ２Ｏ−、ＮＨＲＯ−、ＮＲ２Ｏ−、ＲＣＯ２、ＲＯＣＯ２−、ＲＮＣＯ２−、ＲＳ−、ＲＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＣＳ２−、ＲＳＣ（Ｏ）Ｓ−、ＲＳＣＳ２−、ＲＳＣＯ２−、ＲＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＯＣＳ２−、ＲＳＯ２−、ＲＳＯ３−、ＲＯＳＯ２−、ＲＯＳＯ３−、ＲＰＯ３−、ＲＯＰＯ３−、Ｎ−イミダゾリル基、Ｎ−トリアゾリル基、Ｎ−ベンゾトリアゾリル基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、Ｎ−イミダゾリノン基、Ｎ−イミダゾロン基、Ｎ−イミダゾリンチオン基、Ｎ−スクシンイミジル基、Ｎ−フタルイミジル基、Ｎ−スクシンイミジルオキシ基、Ｎ−フタルイミジルオキシ基、−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｒ、または２−ピリジルオキシ基であり、Ｒがアルキル基またはアリール基である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＲａがＣ１〜Ｃ６のアルキル基である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
フッ素系基がペルフルオロカーボン、フルオロ炭化水素、フッ素化エーテルまたはフッ素化アミンである請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
フッ素系基がペルフルオロアルキル基である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＣｌ、Ｎ３または−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）ｐｈである請求項８記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、フッ素系標識（ｔａｇｇｉｎｇ）化合物、および化合物のフッ素特性の増大方法に関する。
【０００２】
（背景技術）
有機化学者は、有機化合物が良く計画された反応と正確な分離によって純粋な物質として合成されなければならないことを典型的に習得している。しかしながら、薬物発見、触媒設計および新規物質開発のような分野においては、幾万もの有機化合物を合成し試験して数種の活性化合物を発見しなければならない。例えば、製薬工業においては、そのような多数の化合物を伝統的な方法で合成するのは、新しい生物学的ターゲットの急速な出現に比較して余りにも遅速すぎる。オーソドックスな溶液（液）相有機合成の生産性を制約している主要因は、生成物精製のための長たらしい精製工程である。従って、高生産性の有機合成は、好ましくは、有機反応を迅速な精製／分離手順と一本化させている。
最近、フッ素系の合成および分離技術が有機化学者の興味を引いている。フッ素系合成方法においては、反応成分をペルフルオロアルキル基のようなフッ素系基に典型的に結合させて生成物の分離をし易くしている。一般に、フッ素標識分子はフッ素系相中に優先的に分離し、一方、非標識分子は有機相中に分離する。フッ素系の合成および／または分離技術は有望であるけれども、そのような方法は、適切なフッ素系標識を利用できないことにより、現在のところ制限されている。
従って、フッ素標識化合物および化合物のフッ素特性を増大させる方法を開発することは、極めて望ましいことである。
【０００３】
（発明の開示）
１つの局面においては、本発明は、化合物のフッ素特性を増大させる方法を提供する。本発明の方法は、化合物を下記の式を有する少なくとも１種の第２化合物と反応させる工程を含む：
【化３】
2004506607.tif 000003
（式中、Ｒｆはフッ素系基（例えば、フルオロアルキル基、フッ素化エーテルまたは他の高フッ素化基）であり、Ｒｓはスペーサー基であり、ｄは１または０であり（即ち、Ｒｓは存在または存在しなくてもよい）、ｍは１、２または３であり、Ｒａはアルキル基であり、Ｘは適切な残基である）。適切な残基としては、限定するものではないが、ハライド（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、−Ｎ３、−ＣＮ、ＲＯ−、ＮＨ２Ｏ−、ＮＨＲＯ−、ＮＲ２Ｏ−、ＲＣＯ２−、ＲＯＣＯ２−、ＲＮＣＯ２−、ＲＳ−、ＲＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＣＳ２−、ＲＳＣ（Ｏ）Ｓ−、ＲＳＣＳ２−、ＲＳＣＯ２−、ＲＯＣ（Ｓ）Ｏ−、ＲＯＣＳ２−、ＲＳＯ２−、ＲＳＯ３−、ＲＯＳＯ２−、ＲＯＳＯ３−、ＲＰＯ３−、ＲＯＰＯ３−、Ｎ−イミダゾリル基、Ｎ−トリアゾリル基、Ｎ−ベンゾトリアゾリル基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、Ｎ−イミダゾリノン基、Ｎ−イミダゾロン基、Ｎ−イミダゾリネチオン基、Ｎ−イミダゾリンチオン基、Ｎ−スクシンイミジル基、Ｎ−フタルイミジル基、Ｎ−スクシンイミジルオキシ基、Ｎ−フタルイミジルオキシ基、−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）Ｒ、または２−ピリジルオキシ基がある。Ｒは、好ましくは、アルキル基またはアリール基である。
【０００４】
用語“アルキル”、“アリール”および他の基は、特に断らない限り、未置換基および置換基の双方を一般に称する。特に断らない限り、アルキル基は、炭化水素基であり、好ましくはＣ１〜Ｃ１５（即ち、１〜１５個の炭素原子を有する）のアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ１０のアルキル基であり、枝分れまたは枝分れしていない非環式または環式であり得る。アルキル基の上記定義および他の定義は、その基が他の基上の置換基である場合にも適用する。用語“アリール”は、置換または非置換のフェニル（ｐｈ）またはナフチルを称する。用語“アルキレン”は、２価形のアルキルを称する。
上述した各基は、広範囲の置換基によって置換し得る。例えば、アルキル基は、好ましくは、限定するものではないが１個以上のハライドのような１個以上の基で置換し得る。好ましくは、ハライド成分はＦおよび／またはＣｌである。アリール基は、好ましくは、限定するものではないが１個以上のハライド、１個以上のアルキル基、１個以上のシアノ基および１個以上のニトロ基のような１個以上の基で置換し得る。本明細書において使用するとき、用語“ハライド”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモよびヨードを称する。好ましいハライド置換基は、ＦおよびＣｌである。
【０００５】
得られるフッ素系“標識”化合物は、種々のフッ素系の反応および／または分離方法において使用できる。そのようなフッ素系の反応および分離方法は、例えば、米国特許第５，８５９，２４７号および第５，７７７，１２１号、並びに本発明の譲受人に譲渡された米国特許出願第０９／５０６，７７９号において開示されている。
好ましくは、本発明のフッ素系標識（タグ）の分子量は約２，５００を越えない。より好ましくは、その分子量は約２，０００を越えない。さらにもっと好ましくは、その分子量は約１，７５０を越えない。各化合物は、２以上の本発明のフッ素系標識を含有し得る。
もう１つの局面においては、本発明は、下記の式を有する化合物（フッ素系標識用化合物）を提供する：
【化４】
2004506607.tif 000004
（式中、Ｒｆはフッ素系基（例えば、フルオロアルキル基、フッ素化エーテルまたは他の高フッ素化基）であり、ｎは０〜６の整数であり、ｍは１、２または３であり、Ｒａはアルキル基であり、Ｘは残基である）。Ｒａは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基である。
【０００６】
本明細書において使用するとき、用語“フッ素系”は、有機（炭素含有）分子、成分または基に関連して使用する場合、炭素−フッ素結合（例えばフルオロカーボンまたはペルフルオロカーボン、フルオロ炭化水素、フッ素化エーテルおよびフッ素化アミン）に富んだドメインまたはその１部を有する分子、成分または基を一般に称する。従って、用語“フッ素系化合物”は、炭素−フッ素結合に富んだ部分を含む化合物を一般に称する。本明細書において使用するとき、用語“ペルフルオロカーボン”は、炭素原子に結合したすべての水素原子がフッ素原子によって置換されている有機化合物を一般に称する。用語“フルオロ炭化水素”および“ヒドロフルオロカーボン”は、炭素原子に結合した少なくとも１個の水素原子がフッ素原子によって置換されている有機化合物を含む。本発明において使用する適切なフッ素系基Ｒｆの幾つかの例としては、限定するものではないが、−Ｃ４Ｆ９、−Ｃ６Ｆ１３、−Ｃ８Ｆ１７、−Ｃ１０Ｆ２１、−Ｃ（ＣＦ３）２Ｃ３Ｆ７、−Ｃ４Ｆ８ＣＦ（ＣＦ３）２および−ＣＦ２ＣＦ２ＯＣＦ２ＣＦ２ＯＣＦ３がある。
本明細書において使用するとき、用語“標識”は、フッ素系成分または基（“フッ素系標識用成分”または“標識用基”と称される）を化合物に結合させて“フッ素標識化合物”を生成させることを一般に称する。本発明の標識化合物の分離は、化合物の混合物のフッ素特性間の差異に基づくフッ素系分離方法を使用して行う。本明細書において使用するとき、用語“フッ素系分離方法”は、フッ素系分子またはフッ素系ドメインもしくは標識を含む有機分子を含有する混合物を、互いからおよび／または非フッ素系化合物から、主として各分子のフッ素特性（例えば、フッ素系分子またはドメインの大きさおよび／または構造、またはその不存在）に基づいて分離するのに使用する方法を一般に称する。フッ素系分離方法としては、限定するものではないが、フルオロ炭素結合相またはフッ素化ポリマーのような固形フッ素系相上でのクロマトグラフィーがある。例えば、Ｄａｎｉｅｌｓｏｎ， Ｎ．Ｄ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｆｌｕｏｒｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎ Ｂｏｎｄｅｄ Ｐｈａｓｅｓ ａｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｐａｃｋｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，” Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔ．， ５４４， １８７−１９９ （１９９１）を参照されたい。適切なフルオロカーボン結合相の例としては、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ、ＰＡ）から入手できる市販のＦｌｕｏｆｉｘ（登録商標）およびＦｌｕｏｐｈａｓｅ（商標）カラム、並びにＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（Ｂｅｒｌｉｎ、ＮＪ）から入手できるＦｌｕｏｒｏＳｅｐ（商標）−ＲＰ−Ｏｃｔｙｌがある。他のフッ素系分離方法には、液−液抽出またはフッ素系溶媒と有機溶媒による向流分布のような液−液系分離方法がある。
【０００７】
（発明の詳細な記載）
カルバメート類は、窒素用の保護基の重要な１群である。例えば、実質的にすべてのペプチド合成方式はある種のカルバメート保護基に頼っており、カルバメートはアルカロイド合成および他の領域において一般に使用されている。最も有用なカルバメートの１つは、下記に示すｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル基（一般に、“ＢＯＣ”基と称される）である：
【化５】
2004506607.tif 000005
本発明においては、本明細書においてフッ素系ＢＯＣ化合物または基と称する新規な群のフッ素系カルバメートをＢＯＣ基の後に合成した。本発明のフッ素系標識用基は、例えば、アミン群（−ＮＲ１Ｒ２）の化合物のような窒素含有基と反応させてフッ素標識された（または保護された）化合物を生成させることができる。
【０００８】
本発明のフッ素系ＢＯＣ（ＦＢＯＣ）基は、一般に、伝統的なＢＯＣおよび他のカルバメート基と同様に作用して、有機反応中に窒素系官能基を保護する。保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．； Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； ３ｒｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， （１９９９）およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐ． ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ”， Ｔｈｉｅｍｅ： Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ （１９９４）に一般的に説明されてる。しかしながら、本発明のフッ素系ＢＯＣ基は、ＦＢＯＣ保護（フッ素標識）生成物の互いからおよび非標識反応成分からの分離を容易にする点で、他の伝統的カルバメートおよび他の保護基を凌ぐ利点を有する。さらに、本発明のフッ素系ＢＯＣ基のフッ素系ドメインは、窒素に対してのみならず酸素、イオウおよび他のヘテロ原子に対する結合にも有用である。得られるＦＢＯＣカーボネート、チオカルバメート等は、実質的に同じ目的を果し、以下でより詳細に説明するＦＢＯＣカルバメートと同様に使用される。
フッ素系ＢＯＣ基によるアミン類の保護において使用する試薬類は、一般に、図１に示すようにして調製する。１個、２個または３個のフッ素系鎖を含有するフッ素系アルコール類１ａ〜ｃは、例えば、求核付加反応により容易に合成される。有機金属試薬Ｒｆ（ＣＨ２）ｎＭ（式中、Ｍは、例えば、リチウム、マグネシウムハライド等であり、Ｒｆはフッ素系基である）の適切なケトンへの付加によって、１個のフッ素系鎖と２個のアルキル基を有するアルコール１ａを生成させる。同様に、２個のフッ素系鎖を有するアルコール１ｂは、エステル類、酸類、クロライド類または関連分子への有機金属付加によって生成させることができ；３個のフッ素系鎖を有するアルコール１ｃは、カーボネートエステル類、ホスゲンまたは関連分子への求核付加によって生成させることができる。これらの経路によって調製した２個または３個のフッ素系鎖を有するアルコール類は同じフッ素系基を通常有するが、異なるフッ素系基を有するアルコール類は幾つかの経路によって調製できる。例えば、Ｒｆ１（ＣＨ２）ｎ１Ｍをアルデヒドに付加し、次いで、得られる第２級アルコールを酸化し、Ｒｆ２（ＣＨ２）ｎ２Ｍを付加させることによって、同じかまたは異なり得るアルキレンスペーサーによって間隔を置いた２個の異なるフッ素系鎖（Ｒｆ１およびＲｆ２）を有するアルコールが生ずる。異なる数のフッ素を有する１連のフッ素系アルコール類は、例えば、フッ素系混合物の合成方法において有用である。米国特許出願第０９／５０６，７７９号を参照されたい。
【０００９】
フッ素系ＢＯＣ試薬３は、標準のアルコール類の活性化カルバメート化剤への転化において当業者に公知の多くの方式の１つによって調製できる。例えば、１個のフッ素系鎖と２個のアルキル基を含有するアルコール類は、炭酸の２重活性化誘導体とみなし得る多くの試薬２の１つと反応し得る。図１において、残基（Ｘ）は、置換反応において開裂される分子の１部である。本発明における使用に適し得る種々の残基の多くは、当業者にとって公知である。本発明の目的においては、その共役酸が約１８未満のｐＫａを有する残基が好ましい。その共役酸が約１０未満のｐＫａを有する残基は、より好ましい。さらにもっと好ましいのは、その共役酸が約５未満のｐＫａを有する残基である。好ましい方法においては、フッ素系アルコール１ａを試薬２と先ず反応させて第１の残基を置換して３を得る。中間ＢＯＣ試薬３は、標準条件下でのアミンとの反応前に単離させてもよく、或いは単離なしでその場でアミンと直接反応させてもよい。これらのアシル化反応の１方または双方は、当業者に公知の標準触媒によって触媒させ得る。１つのそのようなアシル化触媒の例は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。２個または３個のフッ素系鎖を有するフッ素系ＢＯＣ試薬は、１個の鎖を有する試薬と同様にして調製し、反応させることができる。
【００１０】
各実施例における反応と化合物
本発明の代表的なフッ素系ＢＯＣ（ＦＢＯＣ）試薬７の合成、その典型的なアミン８への結合、および得られるアミド９からの脱着を図２に示す。ペルフルオロオクチルエチルヨードとｔ−ＢｕＬｉとの反応、その後のアセトンの付加、ワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）およびクロマトグラフィー精製によって、アルコール５を６０％の収率で得た。活性化試薬６は、Ｍ． Ｉｔｏｈ， ｅｔ． Ａｌ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， ５０， ７１８ （１９７７）に記載されている文献方法によって生成させて、アルコール５と反応させた。ワークアップおよびクロマトグラフィーにより、代表的なＦＢＯＣ試薬７を固形物として得た。アミノアミド８のＦＢＯＣ試薬７による保護を標準条件下で行って、ＦＢＯＣ誘導体９を定量的収率で得た。ＦＢＯＣ保護９を脱保護し、純ＴＦＡで４０分処理し、その後蒸発および真空乾燥させてフッ素系ＢＯＣ残留物および他の揮発性化合物を除去して８を再生させた。フッ素系ＢＯＣ残留物は、フッ素系逆相シリカゲル上での固相抽出によっても除去できる。
再使用のためのフッ素系ＢＯＣ成分の回収能力は、図３の結果によって示唆されている。７とジメチルアミンとのカップリングにより、１０を９５％の収率で得た。１０の３０／７０ ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡによる開裂その後の蒸発によって、トリフルオロアセテート１１を１００％の収率で得た。トリフルオロアセテート１１をメタノール中の水酸化リチウムによる処理によって加水分解して、出発アルコール５を８７％の収率で得た。
【００１１】
反応分離を容易にする本発明のフッ素系ＢＯＣの有用性を示唆するために、１６種のアミド化合物のライブラリーを、図４に示すように並行合成によって調製した。アミド１２ａ〜ｄを図２に示すようなＦＢＯＣ試薬７と反応させてＦＢＯＣ保護酸１３ａ〜ｄを得た。４つの酸の各々を、標準アミド形成条件下で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＩ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を使用してアミド１４ａ′〜ｄ′とカップリングさせた。商業的に入手し得る半調製Ｆｌｕｏｆｉｘカラムを使用して、これらの反応混合物を固相抽出により精製した。各フッ素系標識生成物は、すべての非標識反応成分から容易に分離される。カップリング生成物１５ａａ′〜ｄｄ′の収率と構造を図５に示す。
本発明のＢＯＣ基の除去を示すために、４種の生成物を３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中で６０℃、１６時間加熱した。揮発性生成物（残留フッ素系生成物を含む）は、高真空に暴露させることによってすべて除去され、その後、最終アミンヒドロクロライドの収率を各実施例に記載するようなＮＭＲ分析によって測定した。これらの生成物を図６に示す。ＦＢＯＣ保護、フッ素系固相抽出による急速精製によるアミド形成、およびＴＦＡによるＦＢＯＣ基の除去を行った８種のアミンの第２ライブラリーも実施例１５に示している。得られた各第２級アミンは、９６種の第３級アミンを調製するのに使用した。
図７に示す各アミドは、異なる数のフッ素系鎖および異なるスペーサー要素を有する他のフッ素系ＢＯＣ基も使用できることを示唆するために調製した。各々のＦＢＯＣ先駆体および各アミド自体の合成は、下記の各実施例において記載している。その後、アミド１６ａ〜ｃの滞留時間を、分析用Ｆｌｕｏｆｉｘカラム上で、図７に示す勾配により溶出させて測定した。これらのアミド類の滞留時間は、アミド９の滞留時間よりも長かった。このことは、これらのアミンがより多くのフッ素を含むことから予期されることである。これらの条件下で、殆どの非フッ素系標識有機化合物は、溶媒挙動またはその近くの滞留時間（約２〜３分）を有していた。９はフッ素系固相抽出により分離できるので、当然、より強力に滞留するアミド類１６ａ〜ｃもまた固相抽出により非標識化合物から分離可能であろう。
【００１２】
実施例
実施例１：（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル−メタノン （８）の基準試料
Ｎ−トリフルオロアセチルイソニペコチン酸（ｉｓｏｎｉｐｅｃｉｔｉｃ ａｓｉｄ） （２．５６ ｇ、１１．４ミリモル）、テトラヒドロイソキノリン （１．８２ ｇ、１３．７ミリモル）、ＥＤＣＩ （２．６３ ｇ、１３．７ミリモル）、ＨＯＢＴ （１．８５ ｇ、１３．７ミリモル）およびトリエチルアミン （１．３８ ｇ、１３．７ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン （３０ ｍＬ）中で、２５℃で６時間撹拌した。反応を水で冷却し、水性相をジクロロメタンで抽出した。混合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（４０／６０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。得られた固形物をＭｅＯＨ中の過剰のＫ２ＣＯ３と一緒に２５℃で１夜（１６時間）撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、残留物をジクロロメタンと塩基水間に分配させた。有機相を蒸発させて、純生成物を無色固形物として得た（２．１２ ｇ、２工程において７６％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） （２つの回転異性体の混合物） δ ７．２３ − ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， １．８０ − １．７３ （ｍ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３） δ １７５．５， １７５．３， １３５．８， １３５．１， １３４．０， １３３．８， １２９．６， １２９．３， １２７．９， １２７．６， １２７．４， １２７．３， １２７．０， ４８．２， ４５．８， ４５．４， ４４．２， ４１．４， ４０．２， ３９．６， ３９．５， ３０．５， ２９．５， ２９．４， ２９．１；ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ （相対強度）， ２４４ （Ｍ＋， ３７％）， １８８ （１００％）， １３２ （７４％）；ＨＲＭＳ： Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏの計算値２４４．１５７６、分析値２４４．１５７４；ＭＰ：７５〜７６ ℃。
【００１３】
実施例２：１，５−ビス（ペルフルオロヘキシル）−３−メチルペンタン−３−オール
２−ペルフルオロヘキシルエチルヨード（１．０ ｍＬ）の１部を乾燥ジエチルエーテル（５ ｍＬ）中のＭｇ粉末（０．８５ ｇ、３５．０ミリモル）の懸濁液にアルゴン下に加えた。混合物を３０分間超音波処理した。得られた懸濁液に、乾燥ジエチルエーテル（４０ ｍＬ）中の２−ペルフルオロヘキシルエチルヨード（総計７．８ ｍｌ、３１．８ミリモル）の溶液を４０〜６０分かけて加えた。添加を終えた後、暗色混合物を還流下に１時間撹拌した。室温に冷却後、ジエチルエーテル（４．０ ｍＬ）中の酢酸エチル（０．９ ｍＬ、１１．１ミリモル）の溶液をゆっくり加えた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で冷却する前に、混合物を室温で１夜撹拌した。水性相をジエチルエーテル（３ ｘ ２０ ｍＬ）で抽出した。エーテル相を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより５：９５酢酸エチル−ヘキサンで精製した。得られた標題の化合物をクロロホルムから２回再結晶させて無色針状物を得た（５．１８ ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．３４　２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９　１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．１７ （ｓ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７０．５， ３２．０， ２６．２， ２５．７ （ｔ）；ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ） ３４６７， ２９２３， １４６１， １３６９， １２４４， １１４０， １０５１， ７０１， ５２１ ｃｍ−１；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ： １４９１ （５０％）， １１４５ （５％）， ７２３ （４２％）， ３７５ （１００％）；ＨＲＭＳ 分析値： Ｃ， ２９．０４％， Ｈ， １．６２％、計算値 Ｃ， ２９．２８％， １．６４％；ＭＰ： ５７〜５８ ℃。
【００１４】
実施例３：Ｏ−ビス（ペルフルオロヘキシルエチル）エチロキシカルボニロキシイミノフェニルアセトニトリル
アルゴン下に密封したサンプルチューブに、トルエン中ホスゲン溶液（０．２７ ｍＬ、０．５５ミリモル）を入れ、溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．２ ｍＬ）とベンゼン（０．２ ｍＬ）中の２−ヒドロキシイミド−２−フェニルアセトニトリル（７５ ｍｇ、０．５１ミリモル）およびジメチルアニリン（７０μＬ、０．５５ミリモル）の溶液を上記氷冷溶液に滴下して加えた。混合物を０℃で６時間撹拌した。混合物を、氷浴に戻す前に、フリーザー（−２０℃）内に１夜入れた。ＴＨＦ （３．０ ｍＬ）中の実施例２からのアルコール（０．３９ ｇ、０．５５ミリモル）およびピリジン（４５μＬ、０．５５ミリモル）の溶液を滴下して加えた。オレンジ色混合物を０℃で６時間撹拌し、１夜かけて室温に温めた。懸濁液を水で冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより５：９５酢酸エチル−ヘキサンで精製して純生成物を白色ガム状物として得た（２２３ ｍｇ、４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２　２．０８ （ｍ， ８Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １４９．７， １３８．７， １３３．３， １２９．４， １２７．６， １０８．２， ８６．１， ２８．８， ２５．６ （ｔ）， ２２．８；ＩＲ （薄膜）： １７９５， １４５０， １２４０， １０２３， ９４０， ７２９ ｃｍ−１；ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ： ９１０ （Ｍ＋， 無）， ８６７ （Ｍ＋ − ＣＯ２， ２１％）， ７２１ （１００％）， ６８１ （１６％）。
【００１５】
実施例４：１，７−ビス（ペルフルオロブチル）−４−メチルペンタン−４−オール
乾燥ジエチルエーテルと乾燥ヘキサンの混合物（２５ ｍＬ、１：１ ｖ／ｖ）中の３−ペルフルオロブチルプロピルヨード（６８８ ｍｇ、１．７７ミリモル）の溶液に、ｔＢｕＬｉ （２．２ ｍＬ、ペンタン中１．７ Ｍ、３．７４ミリモル）を−７８℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、その間、温度が−３５℃に上昇した。−７８℃に冷却後、塩化アセチル（５７μＬ、０．８０ミリモル）を滴下して加えた。冷却用の浴を取除き、反応混合物を１時間撹拌した。水を加えて反応を冷却した。エーテルで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより５：９５酢酸エチル−ヘキサンで精製して上記アルコールを黄色油状物として得た（１０３ ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．１９　２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６　１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７　１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １２１．８　１１０．８ （ｍ）， ７２．４， ４１．４， ３１．３， ２６．７， １５．１；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （相対強度） ５５１ （Ｍ＋ − Ｍｅ， １５％）， ３０５ （１００％）；ＨＲＭＳ分析値： ５５１．０６７６、Ｃ１５Ｈ１３Ｆ１８Ｏの計算値： ５５１．０６７９；ＩＲ （薄膜）： ３１４７， ２９７５， １４６８， １３５６， １２０６， ８８０， ７２０ ｃｍ−１。
【００１６】
実施例５：１，７−ビス（ペルフルオロヘキシル）−４−メチルペンタン−４−オール
本化合物は、実施例４と同じ手順によって調製したが、酢酸エチルを塩化アセチルの代りに使用した。収率：６８％（白色結晶）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．１３　２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６　１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４　１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １２２．０　１０７．０ （ｍ）， ７２．４， ４１．４， ３１．４ （ｔ）， ２６．５， １５．１；１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ −８１．２ （３Ｆ）， −１１４．８ （２Ｆ）， −１２２．４ （２Ｆ）， −１２３．４ （２Ｆ）， −１２４．１ （２Ｆ）， −１２６．６ （２Ｆ）；ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ （相対強度） ７５１ （Ｍ＋ − Ｍｅ， ７７％）， ７０９ （２４％）， ４０５ （１００％）；ＨＲＭＳ 分析値： ７５１．０５７０、Ｃ１９Ｈ１３ＯＦ２６の計算値： ７５１．０５６６；ＭＰ： ４６〜４７ ℃。
実施例６：４−ペルフルオロオクチル−２−メチルブタン−２−オール（５）
本化合物は、実施例４と同じ手順によって調製したが、アセトンを塩化アセチルの代りに使用した。収率：６０％（白色固形物）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．３２ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １２２．４ − １０７．４ （ｍ）， ６９．９， ３３．５， ２９．４， ２６．２ （ｔ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （相対強度） ５０５ （Ｍ＋ − Ｈ， １２％）， ４９１ （Ｍ＋ − Ｍｅ， １００％）；ＨＲＭＳ分析値： ４９１．０３０６、Ｃ１２Ｈ８Ｆ１７Ｏの計算値： ４９１．０３０４；ＭＰ： ５０ − ５１ ℃。
【００１７】
実施例７：Ｏ−ビス（ペルフルオロブチルプロピル）エトキシカルボニロキシイミノフェニルアセトニトリル
本化合物は、実施例３と同じ手順により調製した。収率：２７％（ガム状物）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０　１．９１ （ｍ， ８Ｈ）， １．７９　１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １５０．０， １３８．３， １３３．２， １２９．４， １２７．６， １２１．５ − １１４．８ （ｍ）， １０８．４， ８８．７， ３７．５， ３０．８ （ｔ）， ２３．１， １４．８；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （相対強度） ７６１ （Ｍ＋ ＋ Ｎａ）， ５４８ （４５％）， ３０５ （１００％）， ２８７ （９０％）；ＩＲ （薄膜）： ２９８２， １７９５， １２３４， １１３２， １０２２， ８７８ ｃｍ−１。
実施例８ａ：Ｏ−（ペルフルオロオクチルエチル）イソプロパンオキシカルボニロキシイミノフェニルアセトニトリル （７）
本化合物は、実施例３と同じ手順により調製した。収率：６１％（オレンジ色固形物）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９　２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １５０．０， １３８．３， １３３．３， １２９．５， １２７．９， １２７．７， １１１．０， ８５．９， ３１．５， ２５．７；１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ −７９．６ （３Ｆ）， −１１３．２ （２Ｆ）， −１２０．７ （６Ｆ）， −１２１．５ （２Ｆ）， −１２１．９ （２Ｆ）， −１２４．９ （２Ｆ）；ＬＲＭＳ： ６３４ （１６％）， ６１５ （１０％）， ４８９ （１００％）；ＭＰ： ７６〜７８ ℃。
【００１８】
実施例８ｂ：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロ−１，１−ジメチル−ウンデシルエステル
ジクロロメタン（４ ｍｌ）中の化合物７（８９ ｍｇ、０．１３ミリモル）と化合物８（２９ ｍｇ、０．１２ミリモル）との溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（３：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して化合物９を白色固形物として得た（９３ ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ − ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．０７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ − ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７３．４， １７３．２， １５４．２， １３５．３， １３３．９， １３３．６， １３２．６， １２９．３， １２８．５， １２７．３， １２６．９， １２６．８， １２６．６， １２６．１， ４７．５， ４４．７， ４３．８， ４３．３， ４０．２， ３９．１， ３８．９， ３２．１， ３０．０， ２８．５， ２６．２；ＬＲＭＳ： ７７６ （Ｍ＋， １５％） ７５７ （２７％）， ７３９ （２２％）， ２４３ （１００％）， １８８ （６０％）， １３２ （４５％）；ＨＲＭＳ： Ｃ２９Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｆ１７の計算値：７７６．１９０７、分析値：７７６．１８９４；ＭＰ： １１４〜１１６ ℃。
【００１９】
実施例９：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸 １−ペルフルオロオクチルエチルイソプロピルエステル（１６ａ）
実施例３からのフッ素系Ｂｏｃ試薬（８９ｍｇ、０．１３ミリモル）、実施例１の化合物（２９ ｍｇ、０．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（２０ ｍｇ、２０．０ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（４．０ ｍＬ）中に混合し、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより３０：７０酢酸エチル−ヘキサンで精製して純生成物を白色固形物として得た。収率：９３ ｍｇ （９６％）；Ｒｆ ＝ ０．２２ （３０：７０酢酸エチル−ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ （２つの回転異性体の混合物） （ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ − ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．０７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ − ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７３．４， １７３．２， １５４．２， １３５．３， １３４．０， １３３．６， １３２．６， １２９．３， １２８．５， １２７．３， １２６．９， １２６．８， １２６．６， １２６．１， １２２．８ − １０７．３ （ｍ）， ７９．９， ４７．５， ４４．７， ４３．８， ４３．３， ４０．２， ３９．１， ３８．９， ３２．１， ３０．０， ２８．５， ２６．２；ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ （相対強度） ７７６ （Ｍ＋， １４％）， ７５７ （Ｍ＋ − Ｆ， ２５％）， ７３９ （Ｍ＋ − ２Ｆ， ２０％）， ４８９ （１１％）， ２８７ （２０％）， ２７１（２４％）， ２４３ （１００％）， １８８ （６０％）， １３２ （４５％）；ＨＲＭＳ Ｃ２９Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｆ１７の計算値：７７６．１９０７、分析値： ７７６．１８９４；ＭＰ： １１５ ℃。
【００２０】
実施例１０：化合物１６ｂ
本化合物は、実施例８からのフッ素系Ｂｏｃ試薬により実施例９と同じ手順によって調製した。収率：７９％（黄色気味の油状物）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ − ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ − ２．００ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ − １．６０ （ｍ， １０ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７３．４， １７３．２， １５４．２， １３５．３， １３４．０， １３３．７， １３２．７， １２９．５， １２９．０， １２８．７， １２８．２， １２７．５， １２７．０， １２６．７， １２６．３， １２５．０， １２３．３ − １０８．７ （ｍ）， ８２．７， ４７．６， ４４．７， ４３．３， ４０．２， ３９．０， ３８．７， ３８．３， ３７．９， ３１．４， ３０．８， ３０．３， ３０．０， ２８．５ （ｔ）， ２４．６， ２３．７， １４．９ （ｔ）； ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ （相対強度） ８３５ （Ｍ＋ − Ｈ， ３５％）， ８１７ （Ｍ＋ − Ｆ， ２３％）， ５４８ （１７％）， ２８７ （７７％）， ２４３ （１００％）， １８８ （７２％）， １３２ （７１％）。
実施例１１：化合物１６ｃ
本化合物は、実施例７からのフッ素系Ｂｏｃ試薬により実施例９と同じ手順によって調製した。収率：１００％（白色固形物）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ − ７．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ − ４．０７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ − ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １７３．４， １７３．２， １５４．２， １３５．３， １３３．９， １３３．６， １３２．６， １２９．３， １２８．５， １２７．３， １２６．９， １２６．８， １２６．６， １２６．１， ４７．５， ４４．７， ４３．８， ４３．３， ４０．２， ３９．１， ３８．９， ３２．１， ３０．０， ２８．５， ２６．２；ＬＲＭＳ： ７７６ （Ｍ＋， １５％） ７５７ （２７％）， ７３９ （２２％）， ２４３ （１００％）， １８８ （６０％）， １３２ （４５％）；ＨＲＭＳ： Ｃ２９Ｈ２９Ｎ２Ｏ３Ｆ１７の計算値： ７７６．１９０７、分析値 ７７６．１８９４；ＭＰ： １１４〜１１６ ℃。
【００２１】
実施例１２：ジメチルカルバミン酸 ４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロ−１，１−ジメチルウンデシルエステル （１０）
ジメチルアミン（３００μＬ、ＴＨＦ中２．０ Ｍ、０．６０ミリモル）を、ＴＨＦ中フッ素系Ｂｏｃ試薬７（１０１ ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーにより１０：９０酢酸エチル／ヘキサン（Ｒｆ ＝ ０．１８）で精製して純生成物を得た（８２ ｍｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２４ − １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １５５．５， １２２．０ − １０５．２ （ｍ）， ７９．４， ３５．９， ３２．１， ２６．０；ＬＲＭＳ： ５７７ （Ｍ＋， ９％）， ５５８ （Ｍ＋ − Ｆ， １２％）， ４８９ （４５％）， ９０ （７０％）， ７２ （１００％）；ＩＲ （薄膜）： ２９４２， １７０７， １４５４， １３８９， １２３６， ６５６ ｃｍ−１。
実施例１３：トリフルオロ酢酸 ４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロ−１，１−ジメチルウンデシルエステル （１１）
ジメチルアミン（２−ペルフルオロオクチルエチル）イソプロピルカルバメート１０（２５１ ｍｇ、０．４４ミリモル）を１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡにより室温で１夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタンとＫ２ＣＯ３水溶液間に分配させた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて純生成物を得た（２６２ ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ２．２２ − ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ −７４．６ （３Ｆ）， −７９．６ （２Ｆ）， −１１３．３ （２Ｆ）， −１２０．８ （６Ｆ）， −１２１．６ （２Ｆ）， −１２２．１ （２Ｆ）， −１２５．０ （２Ｆ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １５６．４ （ｔ）， １２１．５ − １０５．１ （ｍ）， ８６．７， ３１．５， ２５．７ （ｔ）， ２５．０；ＬＲＭＳ： ｍ／ｚ （相対強度） ５８７ （Ｍ＋ − Ｍｅ， ７０％）， ４８９ （Ｍ＋ − ＣＦ３ＣＯ２， ６８％）， １５５ （８２％）；ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１０Ｆ１７の計算値：４８９．０５１１、分析値４８９．０５０４；ＩＲ （薄膜）： ２９９２， １７８４， １３７１， １２１４ ｃｍ−１。
【００２２】
実施例１４：図４および５のライブラリーの合成
１．ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 モノ（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロ−１，１−ジメチルウンデシル）エステル （１３ａ）
ＴＨＦ中フッ素系Ｂｏｃ試薬７（６．２ ｇ、９．１ミリモル）とトリエチルアミン（１．０１ ｇ、１０．０ミリモル）との溶液に、水中イソニペコチン酸（１．２９ ｇ、１０．０ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で１夜撹拌した。溶媒を除去した後、固形残留物をクロロホルム（３００ ｍＬ）と一緒に撹拌し、白色固形物を濾別した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム／ヘキサンから再結晶させて生成物（２．３ ｇ）を得た。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物（総計：５．２４ ｇ、８７％）を無色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．９７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − １．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．７２ − １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １８０．１， １５４．２， １２６．１ − １０６．８ （ｍ）， ８０．１， ４３．５， ４２．８， ４０．８， ３１．８， ２７．８， ２６．２， ２５．８；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （相対強度） ６６１ （Ｍ＋， １３％）， ６４２ （Ｍ＋ − Ｆ， ４１％）；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ４Ｆ１７の計算値： ６６１．１１４８、分析値： ６６１．１１４６；ＭＰ： １４０〜１４２ ℃。
２．３−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロ−１，１−ジメチルウンデシロキシカルボニルアミノ）プロピオン酸 （１３ｂ）
本化合物は、実施例１４の１と同じ手順によって調製した。収率：５１％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．０８ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （相対強度） ６２２ （Ｍ＋ ＋ Ｈ， ６％）， ５８４ （Ｍ＋ − ２Ｆ， ３２％）， ５６２（７４％）， ４８９（５１％）， １３３（４７％）， １１６（１００％）；ＨＲＭＳ：分析値 ６２２．０８７４、Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ４Ｆ１７の計算値６２２．０８８６；ＭＰ： ９４〜９５ ℃。
【００２３】
３．４−［（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロ−１，１−ジメチル−ウンデシロキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸 （１３ｃ）
本化合物は、実施例１４の１と同じ手順によって調製した。収率：５２％。１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （相対強度） ６６７（Ｍ＋ − Ｆ， ５９％）， ５４７（６３％）， ４８９（５４％）， １９６（１００％）， １５１（５５％）；ＭＰ： １３７〜１４０ ℃；ＨＲＭＳ：分析値 ６６．０９２９、 Ｃ２２Ｈ１７ＮＯ３Ｆ１７の計算値６６６．０９３７。
４．（２Ｓ）−ピロリジン１，２−ジカルボン酸 １−（４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ヘプタデカフルオロ−１，１−ジメチルウンデシル）エステル （１３ｄ）
本化合物は、実施例１４の１と同じ手順によって調製した。収率：４７％。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ４．３７ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ − １．９３ （ｍ， ８Ｈ）， １．５２ − １．４７ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＭｅＯＨ−ｄ４） δ １７６．６， １５５．５， １２０．４ − １０９．２ （ｍ）， ８１．６， ６０．６， ４７．８， ３２．８， ３２．０， ３１．１， ２７．０， ２６．５， ２５．３， ２４．６；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ （相対強度） ６４６ （Ｍ＋ − Ｈ， １０％）， ６２８ （Ｍ＋ − Ｆ， １６％）， ４８９ （５６％）， １１４ （１００％）， ７０ （７０％）；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ２Ｆ１７の計算値６０２．０９７４、分析値６０２．０９８８；ＭＰ： ７５〜７６ ℃。
【００２４】
５．１５の合成の一般的手順
１６本のバイアルに、酸１３ａ〜ｄ （０．０６ミリモル）、アミン１４ａ′〜ｄ′（０．２４ミリモル）、ＥＤＣＩ （０．０９ミリモル）、ＨＯＢＴ （０．０９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ （０．０９ミリモル）を加えた。クロロホルム（０．５ ｍＬ）とＤＭＦ （０．５ ｍＬ）を各バイアルに加えた。これら１６本の反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空遠心によって濃縮させた後、各反応混合物を調製用Ｆｌｕｏｆｉｘ（商標） １ＥＷ １２５カラム上に注入した。カラムを９：１ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏで２５分間、次いで、純ＭｅＯＨで２０分間溶出させた。各生成物画分を集め、真空遠心により蒸発させて１６種の化合物ライブラリー１５ａａ′〜１５ｄｄ′を得、これを１Ｈ ＮＭＲ分光法によって分析した。各アミドの分離収率は、図５に示す。
１５ａａ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２２ − ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ − ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ − ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ａｂ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．２８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７１ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ａｃ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．５３ − ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．２６ − ２．０３ （ｍ， ８Ｈ）， １．８５ − １．５３ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【００２５】
１５ａｄ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５６ − ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．３６ − ２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７ − １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ｂａ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２４ − ７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ − １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ｂｂ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ − １．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ｂｃ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．１６ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．４２ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．２４ −２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ − １．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ （ｍ， ３Ｈ）。
１５ｂｄ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５６ − ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ − ３．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ − １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）。
【００２６】
１５ｃａ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ − ７．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５９ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．８７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ｃｂ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ｃｃ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ − １．９９ （ｍ， ８Ｈ）， １．７４ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１５ｃｄ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ − １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ｄａ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ − ７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８３ − ４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ − １．８４ （ｍ， ８Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ｄｂ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）， δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ − ４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ − １．９４ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）。
１５ｄｃ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ − ３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ − １．６８ （ｍ， １３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１５ｄｄ′　１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ − ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４９ − ４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ − １．８２ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１ （ｓ， ６Ｈ）。
【００２７】
６．１５の脱保護の一般的手順
アミド１５ （０．０５ミリモル）を３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ （１．０ ｍＬ）と一緒に６５℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発させ、高真空（〜１ ｍｍＨｇ）下で１６時間乾燥させた。各生成物の収率を１Ｈ ＮＭＲにより内部標準としてｐ−ジメトキシベンゼンを用いて測定した。図６に示す。
化合物１５ａａ′からのアミン： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）　δ ７．２１ − ７．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９ （ｂｒ， ４Ｈ）。
化合物１５ｂｂ′からのアミン： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１５ｃｃ′からのアミン： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ − ３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３０ − ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
化合物１５ｄｄ′からのアミン： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ − ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）。
【００２８】
実施例１５：図８および９のライブラリー合成の一般的手順
８本のバイアルに、クロロホルム／ＤＭＦ中の酸１３ａ （３３０ ｍｇ、０．５０ミリモル）、アミン１７｛１〜８｝ （２．０ミリモル）、ＥＤＣＩ （０．７０ミリモル）、ＨＯＢＴ （０．７０ミリモル）およびトリエチルアミン （０．７０ミリモル）の混合物を入れた。各反応混合物を室温で１夜（１６時間）撹拌し、水で冷却した。有機相を集め、真空遠心により蒸発させた。これらの残留物を、フッ素系逆相シリカゲル（５ ｇ、結合相：Ｓｉ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｆ１３）を充填した８本の短カラム上に装入した。各カラムを８０：２０ ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ （１５ ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ （５ ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ ｍＬ）で溶出させた。各一緒にしたＭｅＯＨ画分とエーテル画分を真空遠心により蒸発乾固させてライブラリー１８｛１〜８｝を得た。ジクロロメタンとＴＦＡの混合物（１：１、５ ｍＬ）をこれらのアミド１８の各々に加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ジクロロメタンとＴＦＡを除去した後、残留物１９｛１〜８｝のストック溶液を調製した。ＤＭＦ中のこれら８つの溶液の各々を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ミリモル）の存在下に、１２種のハライド２０｛１〜１２｝のアレーに加えた。これら９６種の反応混合物を５０℃で４８時間加熱した。濃縮後、各混合物をＰｒｅｐＬＣＭＳ系で精製した。９６の反応のうち８９においては、所望の生成物がＬＣ−ＭＳによって検出され、５〜１００％の収率で単離した（図９）。ライブラリー２１｛１〜８、１〜１２｝の１２員についての分光測定データを以下に示す。
【００２９】
化合物２１｛２、２｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ − ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ − １．７１ （ｍ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．５， １３９．４， １２８．６， １２８．２， １２６．１， １２０．５， １０７．９， ５３．６， ５１．２， ４５．８， ３５．０， ２５．９， ２５．５。
化合物２１｛３、７｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２１ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７． ３２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８２ − ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ − ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ） １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．７， １３９．４， １３８．０， １２８．３， １２７．１， １２６．８， １１５．３， ５５．８， ５１．１， ４１．９， ３２．５， ２５．９， ２５．２， ２２．７。
化合物２１｛２、９｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ − ６．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２，３５ （ｓ， １Ｈ）， １．８９ （ｍ， ４Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．５， １３９．４， １２８．７， １２８．３， １２６．１， １２１．８， １１７．４， １１７．２， ６８．０， ６５．０， ５５．８， ５２．４， ５１．７， ３５．０， ２５．９。
【００３０】
化合物２１｛４、４｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ − ３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００ − ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ − １．７３ （ｍ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．５， １５７．７， １３６．９， １３１．２， １２９．７， １２８．８， １２６．９， １１４．１， １１３．７， ５６．６， ５５．１， ５１．２， ３４．２， ２９．５， ２５．９。
化合物２１｛１、１｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ − ４．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．５， １６５．９， １５８．２， １３１．３， １２８．５， １１３．７， ６１．９， ５５．１， ４１．４， ２５．６， １３．９。
化合物２１｛６、１０｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ − ７．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ − ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ − ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８０ （ｍ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．７， １３９．９， １３８．８， １３８．６， １３３．３， １３２．５， １２９．０， １２７．８， １２６．９， １２６．６， ５７．７， ５０．９， ４１．７， ２５．８。
化合物２１｛５、３｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０ （ｓ， １Ｈ）， １０．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ − ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − １８６ （ｍ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．９， １３８．４， １３６．３， １３１．５， １２６．６， １２３．２， １２１．３， １２１．１， １１８．５， １１８．２， １１４．９， １１１．６， １０８．９， ５６．１， ５１．０， ２５．８， １９．８。
【００３１】
化合物２１｛８、１２｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ − ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５２ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ （ｂｒ， ４Ｈ）。
化合物２１｛５、１１｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ − ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ − １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４ − １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．３， １３８．４， １３４．１， １３１．２， １３０．９， １２８．４， １１８．６， ５４．５， ５１．１， ４４．３， ３４．３， ３１．９， ２７．９， ２６．９， ２６．０， ２５．９， ２５．７， ２２．１。
化合物２１｛５、５｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４ − ６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４ − ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７２．３， １５７．５， １３８．４， １３４．１， １３１．２， １３０．９， １２９．６， １２８．４， １２１．４， １１８．６， １１４．７， ６２．０， ５５．０， ５１．８， ４４．３， ３４．３， ２７．９， ２６．９， ２５．９。
化合物２１｛１、８｝： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ），２．４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．７７ （ｍ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１．６， １７０．６， １６９．５， １３０．３， １２７．５， １１２．７， ５４．１， ５０．９， ５０．４， ４０．４， ２７．７， ２７．４， ２５．０。
【００３２】
本発明を上記各実施例に関連して詳細に説明してきたが、そのような詳細は単に説明目的に過ぎず、当業者であれば本発明の精神を逸脱することなく種々の変形をなし得、本発明は特許請求の範囲によって限定され得ることを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】フッ素系ＢＯＣ基の合成および導入を示す。
【図２】本発明のフッ素系ＢＯＣ試薬の合成、そのアミンへの結合、および得られたアミドからの脱着を示す。
【図３】本発明のフッ素系ＢＯＣ化合物の回収を示す。
【図４】本発明のフッ素系ＢＯＣ化合物の化合物ライブラリーの分離における利用性を示す。
【図５】本発明のフッ素系ＢＯＣ標識用化合物から生成させた幾つかのアミドの構造を示す。
【図６】フッ素系ＢＯＣ保護アミンの脱保護により生成させた幾つかの生成物を示す。
【図７】種々のフッ素含有量とスペーサー基を有するフッ素系ＢＯＣ基を示す。
【図８】実施例１５で示した９６個化合物ライブラリーの合成を示す。
【図９】図８の９６個化合物ライブラリーの分離収率を示す。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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