(57)【要約】本発明は、スタチン誘導体の合成方法であって、式（Ｉ）（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又はＮ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体により行われることを含む方法、並びに式（Ｉ）の化合物、更に中間体及びフリーデル・クラフツアシル化によるそれらの調製方法に関する。
2004533479.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン誘導体の調製に適切な中間体化合物を調製する方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
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（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）−ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体の調製であり、式（Ｉ）のカギとなる中間体が、
式（XI）：
【化２】
2004533479.tif 000026
（式中、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物を、基Ｘを導入する試薬を使用して、式（Ｉ）の対応する化合物に変換することにより調製されることを含む方法。
【請求項２】
式（XI）の化合物が、式（XII）：
【化３】
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（式中、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、Ｒbは、カルボキシ保護基であり、そしてＲdは、ヒドロカルビルであり、ＲbとＲdは、好ましくは同一である）で示される化合物を、エナンチオ選択触媒により、基Ｒdを除去して加水分解することにより調製され、式（XI）の対応する化合物は直接得られ、次に式（XII）の化合物は、式（XIII）：
【化４】
2004533479.tif 000028
（式中、Ｒb及びＲdは、式（XII）の化合物のために定義されたとおりである）で示されるグルタル酸誘導体を、保護基の導入に適切である対応する試薬を使用するヒドロキシ保護基の導入により反応させることで得られる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
スタチン誘導体、特に下記の式（III）、（IV）、（V）、（VI）、（IX）及び／又は（Ｘ）で示されるスタチン前駆体を調製する、特に請求項１記載の方法であって、請求項１記載の式（Ｉ）（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）−ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体の鎖長延長による下記記載の下記反応工程を含む反応であり、式（Ｉ）のカギとなる中間体を、式（II）：
【化５】
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（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素である）で示されるエチレンと反応させて、式（III）：
【化６】
2004533479.tif 000030
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるケト化合物を得て、式（III）の化合物を下記の方法（１）、（２）及び（３）のうちの１つに従って更に反応させる工程であり、
−方法（１）では、式（III）（式中、Ｙaは水素であり、そしてＸaはハロゲンであるが、Ｒa及びＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、式（IV）：
【化７】
2004533479.tif 000031
（式中、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるアジド化合物を形成し、次にその化合物（Ｒaがヒドロキシ保護基の場合、それを予め除去した後）をジアステレオ選択的に還元して、式（Ｖ）：
【化８】
2004533479.tif 000032
（式中、Ｒa′は水素であり、そしてＲc′は水素であるか；又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基であり；Ｒa′及びＲc′が互いに水素である場合、必要であれば架橋ヒドロキシ保護基の導入が望ましいときには、Ｒa′及びはＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基は、適切な試薬を使用して導入される）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次にそのようにして得られる式（Ｖ）の化合物を還元して、式（VI）：
【化９】
2004533479.tif 000033
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される対応するアミノ化合物とするか；
−方法（２）では、式（III）（式中、Ｙaは、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、そしてＸaはハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであるが、Ｒa及びＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基の存在下、ハロゲン化水素酸ＨＸを除去することにより反応させて、式（VII）：
【化１０】
2004533479.tif 000034
（式中、Ｙa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるオレフィンを形成し、所望であれば、対応する化合物（ここで、Ｙa′はヨウ素である）をヨウ化物塩と更に反応させることにより調製し、及び／又は次に式（VII）（式中、Ｙa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物から、必要であれば、存在していればヒドロキシ保護基Ｒaを遊離させ、続いてジアステレオ選択的に還元して、式（VIII）：
【化１１】
2004533479.tif 000035
（式中、Ｒa′は水素であり、そしてＲc′は水素であるか、又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり；Ｒbは、カルボキシ保護基であり、そしてＹa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり；Ｒa′及びＲc′が互いに水素である場合、必要であれば架橋ヒドロキシ保護基の導入が望ましいときには、Ｒa′及びはＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基は、適切な試薬を使用して導入される）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次に得られる式（VIII）の化合物を酸化的に開裂して、式（IX）：
【化１２】
2004533479.tif 000036
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは好ましくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒になって架橋ヒドロキシ保護基であり；そしてＲb′は、カルボキシ保護基である）で示されるアルデヒドを形成し、スタチン誘導体を調製するためのシントンとして、式（Ｘ）の化合物を直接使用することが可能であるか、又は更にヨードホルム、ジヨードメタン若しくはヨウ化メチルと反応させて、式（Ｘ）：
【化１３】
2004533479.tif 000037
（式中、Ｒa′、Ｒb′及びＲc′は、式（IX）の化合物において定義されたとおりである）で示されるヨウ素化合物を形成するか；
あるいは
−方法（３）では、式（III）（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素、又はアシルオキシであり、Ｙaは、水素であり、Ｒaは、水素であり、そしてＲbは、ヒドロキシ保護基である）で示される化合物を、適切な試薬によりジアステレオ選択的に反応させて、式（Va）：
【化１４】
2004533479.tif 000038
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素、又はアシルオキシであり、Ｒa′及びＲc′は、式（Ｖ）の化合物において定義されたとおりであり、そしてＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次に式（Va）の化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、上記方法（１）に記載の式（Ｖ）（式中、Ｒa′及びＲc′は互いに水素であるか、又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲC′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物を形成し、次にその化合物を上記（１）で記載のとおりに還元して、上記と同義の式（VI）のアミノ化合物を形成し；
ここで、上記過程において、任意の工程で、明示されていなくても、必要であれば当該の式（I*）、（Ｉ）〜（XIII）で示される化合物に存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか、又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換され、そして式（I*）、（Ｉ）〜（XIII）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態となることも可能であることを含む方法。
【請求項４】
特に前記請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、上記請求項３で示されている式（III）（式中、Ｘaは、ハロゲン、特に塩素又は臭素、より特別には塩素であり、Ｙaは、水素であり、Ｒaは、水素であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物を、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び不均一プラチナ触媒の存在下、水素とジアステレオ選択的に反応させて、式（Va）：
【化１５】
2004533479.tif 000039
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特に塩素又は臭素、より特別には塩素であり、そしてＲa′、Ｒc′及びＲbは、上記請求項３で示されている式（Ｖ）の化合物において定義されたとおりである）で示されるシン−ジオール化合物を形成する方法。
【請求項５】
特に前記請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、上記請求項３に記載の式（III）の化合物を、トリエチルボランメトキシド又はジエチルボランメトキシドと水素化ホウ素ナトリウムの混合物により、ジアステレオ選択的に反応させて、上記請求項３に記載の式（Ｖ）のシン−ジオール化合物を形成する方法。
【請求項６】
スタチン誘導体、特に下記の式（VI）のスタチン前駆体を調製する、特に請求項１〜３に記載の方法であって、反応工程として、請求項１記載の式（Ｉ）（式中、Ｘは、ハロゲン（好ましい）若しくはアシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体を、式（II）：
【化１６】
2004533479.tif 000040
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素である）で示されるエチレンと反応させて、式（III）：
【化１７】
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（式中、Ｙaは、水素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるケト化合物を得て、式（III）の化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、式（IV）：
【化１８】
2004533479.tif 000042
（式中、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるアジド化合物を形成し、次に（Ｒaがヒドロキシ保護基の場合、それを予め除去した後）ジアステレオ選択的還元により、式（Ｖ）：
【化１９】
2004533479.tif 000043
（式中、Ｒa′は水素であり、そしてＲc′は水素であるか；又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり；そしてＲbは、カルボキシ保護基であり；Ｒa′及びＲc′が互いに水素である場合、必要であれば架橋ヒドロキシ保護基の導入が望ましいときには、Ｒa′及びはＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基は、適切な試薬を使用して導入される）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次に式（Ｖ）の化合物の還元により、式（VI）：
【化２０】
2004533479.tif 000044
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される対応するアミノ化合物とし；
上記過程において、任意の工程で、明示されていなくても、必要であれば当該の式（Ｉ）、（III）、（IV）、（Ｖ）及び／又は（VI）で示される化合物に存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換され、そして式（Ｉ）〜（VI）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態になることも可能であることを含む方法。
【請求項７】
スタチン誘導体、特に下記の式（VII）のスタチン前駆体を調製する、特に請求項１〜３に記載の方法であって、反応工程として、請求項１記載の式（Ｉ）（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体を、式（II）：
【化２１】
2004533479.tif 000045
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素である）で示されるエチレンと反応させて、式（III）：
【化２２】
2004533479.tif 000046
（式中、Ｙaは、水素又はハロゲン、特に塩素若しくは臭素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるケト化合物を得て、それを、塩基の存在下、ハロゲン化水素酸ＨＸを除去することにより反応させて、式（VII）：
【化２３】
2004533479.tif 000047
（式中、Ｙa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるオレフィンに変換し、対応する化合物（ここで、Ｙa′は、ヨウ素である）は、ヨウ化物塩による更なる反応により得ることができ、
任意の工程で、明示されていなくても、必要であれば当該の式（Ｉ）、（III）、及び／又は（VII）で示される化合物に存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換され、そして式（Ｉ）、（III）、及び／又は（VII）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態になることも可能であることを含む方法。
【請求項８】
スタチン誘導体、特に下記の式（VI）のスタチン前駆体を調製する、特に請求項１〜３に記載の方法であって、反応工程として、請求項１記載の式（Ｉ）（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体を、式（II）：
【化２４】
2004533479.tif 000048
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素である）で示されるエチレンと反応させて、式（III）：
【化２５】
2004533479.tif 000049
（式中、Ｙaは、水素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるケト化合物を得て、式（III）の化合物を、適切な試薬によりジアステレオ選択的に変換して、式（Va）：
【化２６】
2004533479.tif 000050
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、Ｒa′及びＲc′は、式（III）の化合物において定義されたとおりであり、そしてＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示されるシン−ジオール化合物を形成し、次に式（Va）の化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、式（Ｖ）：
【化２７】
2004533479.tif 000051
（式中、Ｒa′及びＲc′は、それぞれ水素であるか、又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲC′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物を形成し、次にそれを請求項３の方法（１）で記載されたように還元して、請求項３に記載された式（VI）のアミノ化合物を形成し；
任意の工程で、明示されていなくても、必要であれば当該の式（Ｉ）、（III）、（Va）、（Ｖ）及び（VI）で示される化合物に存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換され、そして式（Ｉ）（III）及び／又は（VII）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態になることも可能であることを含む方法。
【請求項９】
スタチン誘導体、特に下記の式（VIII）の化合物を調製する、請求項７又は８記載の方法であって、さらに請求項５記載の式（VII）の化合物を反応させ、必要であればそれからヒドロキシ保護基Ｒaをジアステレオ選択的還元により遊離させて、式（VIII）：
【化２８】
2004533479.tif 000052
（式中、Ｒa′は水素であり、そしてＲc′は水素であるか又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり；Ｒbは、カルボキシ保護基であり、そしてＹa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり；Ｒa′及びＲc′が互いに水素である場合、必要であれば架橋ヒドロキシ保護基の導入が望ましいときには、Ｒa′及びＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基は、適切な試薬を使用して導入される）で示されるシン−ジオール化合物を形成し；式（VIII）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態になることも可能であることを更に含む方法。
【請求項１０】
スタチン誘導体、特に下記の式（IX）の化合物を調製する、請求項９記載の方法であって、請求項６記載の式（VIII）の化合物を反応させ、それを酸化開裂して、式（IX）：
【化２９】
2004533479.tif 000053
（式中、Ｒa′及びＲｃ′は、互いに独立して、水素若しくは好ましくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲb′は、カルボキシ保護基である）で示されるアルデヒドを形成し、式（VIII）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態になることも可能であることを更に含む方法。
【請求項１１】
スタチン誘導体、特に下記の式（Ｘ）の化合物を調製する、請求項１０記載の方法であって、請求項８記載の式（IX）の化合物を、ヨードホルム、ジヨードメタン又はヨウ化メチルと反応させ、式（Ｘ）：
【化３０】
2004533479.tif 000054
（式中、Ｒa′、Ｒb′及びＲc′は、式（IX）の化合物において定義されたとおりである）で示されるヨウ素化合物を形成し、式（IX）の化合物が、塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、塩の形態になることも可能であることを更に含む方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化３１】
2004533479.tif 000055
（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3であり、Ｒaは、水素又は好ましくはヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ハロゲンであり、Ｒaが、水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、低級アルコキシメトキシ又は低級アルコキシエトキシ−メトキシであり、そしてＲbが、低級アルキルである、請求項１２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
下記の化合物：
モノエチル−３（Ｒ）−アセトキシグルタル酸塩化物又は臭化物、モノエチル−３（Ｒ）−メトキシ−アセトキシグルタル酸塩化物又は臭化物、モノエチル−３（Ｒ）−メトキシメトキシグルタル酸塩化物又は臭化物、及びモノエチル−３（Ｒ）−（２−メトキシエトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸塩化物又は臭化物から選択される、請求項１３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
式（III）：
【化３２】
2004533479.tif 000056
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項１６】
３（Ｒ）−アセトキシ−７−クロロ−５−オキソヘプタン酸エチルエステル、３（Ｒ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−５−オキソヘプタン酸エチルエステル、また、３（Ｒ）−メトキシメトキシ−７−クロロ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル、３（Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシ−メトキシ−７−クロロ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル、３（Ｒ）−７−クロロ−３−メトキシアセトキシ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル、及びまた３（Ｒ）−アセトキシ−７，７−ジクロロ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステルから選択される、請求項１５記載の式（III）で示される化合物。
【請求項１７】
式（IV）：
【化３３】
2004533479.tif 000057
（式中、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項１８】
３（Ｒ）−アセチル−７−アジド−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル、３（Ｒ）−７−アジド−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル、３（Ｒ）−メトキシメトキシ−７−アジド−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル及び３（Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシ−７−アジド−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステルから選択される、請求項１７記載の式（IV）で示される化合物。
【請求項１９】
式（Ｖ）：
【化３４】
2004533479.tif 000058
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しく保護基であるか、又はＲa′及びＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項２０】
（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸エチルエステル又は（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−（２′，２′−イソプロピリデン−ジオキシ）ヘプタン酸エチルエステルと称される、請求項１９記載の式（Ｖ）で示される化合物。
【請求項２１】
式（VII）：
【化３５】
2004533479.tif 000059
（式中、Ｙa′は、水素又はハロゲンであり、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項２２】
３（Ｒ）−アセトキシ−５−オキソヘプタ−６−エン酸エチルエステル、３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−へプタ−６−エン酸エチルエステル、３（Ｒ）−アセトキシ−５−オキソへプタ−６−エン酸エチルエステル、３（Ｒ）−メトキシメトキシ−５−オキソへプタ−６−エン酸エチルエステル、３（Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシ−５−オキソへプタ−６−エン酸エチルエステル及び３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−へプタ−６−エン酸エチルエステルから選択される、請求項１９記載の式（VII）で示される化合物。
【請求項２３】
式（VIII）：
【化３６】
2004533479.tif 000060
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるか、又はＲa′及びＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、Ｒbは、カルボキシ保護基であり、そしてＹa′は、水素又はハロゲンである）で示される化合物。
【請求項２４】
（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−へプタ−６−エン酸エチルエステルと称される、請求項２３記載の式（VIII）で示される化合物。
【請求項２５】
式（Va）：
【化３７】
2004533479.tif 000061
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素、又はアシルオキシであり、Ｒa′は、水素であり、そしてＲc′は、水素であるか、あるいは、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素又は保護基であるが、但し、２つの基の少なくとも１つが保護基であるか、あるいは、Ｒa′及びＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物。
【請求項２６】
７−クロロ−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸エチルエステル及び（３Ｒ，５Ｒ）−７−クロロ−３，５−（２′，２′−イソプロピリデンジオキシ）−ヘプタン酸エチルエステルから選択される、請求項２５記載の式（Va）で示される化合物。
【請求項２７】
ジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸誘導体の新規な調製方法、並びに新規中間体及びその調製に関する。ジヒドロキシヘプタン酸誘導体及び中間体は、スタチンの好都合な合成に適している。
【０００２】
発明の背景
スタチンは、酵素ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡリダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ−Ｒ）を阻害する医薬品の１種類であり、したがって抗高脂血症剤及び血液中のコレステロールのレベルを下げる薬剤（低コレステロール血症剤）として広く使用されている。合成的に調製される全てのＨＭＧ−Ｃｏａ−Ｒインヒビターは、共通の構造的特長として、芳香族基本構造を有し、下記式：
【０００３】
【化３８】
2004533479.tif 000003
【０００４】
（式中、アリールは、芳香族、複素環、又は芳香族複素環、非置換若しくは置換、単環式、二環式又は多環式環系を示す）により表されている、いわゆるスタチン側鎖を有する。そのような構造単位は、セルバスタチン（Bayer AG）、フルバスタチン（Novartis）、イタバスタチン（（NK-104；Kowa Company Ltd.）、ＢＭＹ２２０８９（Bristol-Myers Squibb）、ロスバスタチン（S-4522、AstraZeneca/Shionogi）、グレンバスチン（Hoechst（Aventis）及びアトバスタチン（Warner-Lambert/Godecke-Parke Davies/Pfizer）のような広範囲の医薬的に活性な薬剤で見出すことができる。
【０００５】
本発明の目的は、既知である幾つかのスタチン誘導体の効果的な新規合成方法の提供、及び新規な中間体化合物の提供である。
【０００６】
発明の一般的な説明
本発明の合成におけるカギとなる工程は、Ｃ−３（Ｒ）への適切な絶対立体化学の早期導入、続く位置選択的鎖伸長である。従来技術における直線型合成法と異なり、新規スタチン側鎖構成単位の使用は、収斂型合成を可能にする。本発明は、新規な中間体にも関する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の方法は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化３９】
2004533479.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｘは、ハロゲン、アシルオキシ、活性化ヒドロカルビルオキシ、活性化ヒドロカルビルチオ又は−Ｎ（ＣＨ3）−ＯＣＨ3であり、Ｒaは、ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるカギとなる中間体に基づき、この中間体は、下記のいずれかのようにエテニル化される：
式（Ｉ）のカギとなる中間体と式（II）：
【００１０】
【化４０】
2004533479.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素である）で示されるエチレンとの反応から出発して、式（III）：
【００１２】
【化４１】
2004533479.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｙaは、ハロゲン又は水素であり、Ｘaは、ハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであり、Ｒaは、水素（ヒドロキシ保護基Ｒaを選択的に除去した後で得られる）又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるケト化合物を得て、式（III）の化合物を下記の３つの方法のうちの１つにより更に反応させる：
（１）式（III）（式中、Ｙaは水素であり、そしてＸaはハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであるが、Ｒa及びＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、式（IV）：
【００１４】
【化４２】
2004533479.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるアジド化合物を形成する。次に式（IV）の化合物を（Ｒaがヒドロキシ保護基である場合、それを予め選択的に除去した後）、適切な試薬によりジアステレオ的に還元して、式（V）：
【００１６】
【化４３】
2004533479.tif 000008
【００１７】
（式中、Ｒa′は水素であり、そしてＲc′は水素であるか；又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基であり；
Ｒa′及びＲc′が互いに水素である場合、架橋ヒドロキシ保護基の導入が望ましいときには、Ｒa′及びはＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基は、適切な試薬を使用して導入される）で示されるシン−ジオール化合物を形成し；
次にそのようにして得られる式（Ｖ）の化合物を還元して、式（VI）：
【００１８】
【化４４】
2004533479.tif 000009
【００１９】
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される対応するアミノ化合物とする。
【００２０】
次にその化合物を、更に、アリール基が窒素を介して側鎖に結合しているスタチン誘導体の調製、例えば、ＷＯ８９／０７５９８に記載の条件と同様にしてアトルバスタチンを調製することに直接使用できる。
【００２１】
（２）代替的に、式（III）の化合物を次のように反応させることができる：式（III）（式中、Ｙaは、水素又はハロゲン、ヨウ素、特に塩素若しくは臭素であり、そしてＸaはハロゲン（好ましい）又はアシルオキシであるが、Ｒa及びＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基の存在下、ハロゲン化水素酸ＨＸを除去することにより、式（VII）：
【００２２】
【化４５】
2004533479.tif 000010
【００２３】
（式中、Ｙa′は、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、Ｒaは、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるオレフィンに変換する。そのような化合物は、下記の変形（Ｂ）で記載されているように、更に使用することができるか、Ｙa′がヨウ素である対応する化合物を、ヨウ化物塩と反応させることにより得ることができる。
【００２４】
次に式（VII）の化合物、又はＹa′がヨウ素である対応する化合物を、例えば、「発明の背景」で記載された式に相補的なアリール基を導入する、ヨウ化アリール、トリフル酸アリール又は臭化アリールを用いるＨｅｃｋカップリングにより、対応するＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターに変換することができるか、あるいは二重結合を還元した後、更に使用することができる。
【００２５】
そのような化合物の別の更なる使用は、それをヨウ化物塩と反応させることによりもたらされ、Ｙa′がヨウ素である式（VII）の対応する化合物が得られる。次に式（VII）の化合物、又はＹa′がヨウ素である対応する化合物を、例えば、「発明の背景」で記載された式に相補的なアリール基を導入する、ヨウ化アリール、トリフル酸アリール又は臭化アリールを用いるＨｅｃｋカップリングにより、対応するＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターに変換することができるか、あるいは二重結合を還元した後、更に使用することができる。
【００２６】
別のスタチンを調製するには、次に好ましくは上記で得られる式（VII）の化合物（式中、基は式（VII）で記載されたとおりであり、好ましくはＹa′＝水素である）から、必要であれば、ヒドロキシ保護基Ｒaを遊離させ、続いて適切な試薬によりジアステレオ選択的に還元して、式（VIII）：
【００２７】
【化４６】
2004533479.tif 000011
【００２８】
〔式中、Ｒa′は水素であり、そしてＲc′は水素であるか、又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲc′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基であり；Ｒbは、カルボキシ保護基であり、そしてＹa′は、水素又はハロゲン（特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素）であり；
Ｒa′及びＲc′が互いに水素である場合、必要であれば架橋ヒドロキシ保護基の導入が望ましいときには、Ｒa′及びはＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基は、適切な試薬を使用して導入される〕で示されるシン−ジオール化合物を形成する。
【００２９】
次に式（VIII）の得られる化合物を好ましくは酸化的に開裂して、式（IX）：
【００３０】
【化４７】
2004533479.tif 000012
【００３１】
（式中、Ｒa′及びＲc′は、互いに独立して、水素若しくは好ましくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒になって架橋ヒドロキシ保護基であり；そしてＲb′は、カルボキシ保護基である）で示されるアルデヒドを形成し、スタチン誘導体、特にイタバスタチン（Bull. Chem. Soc. Jpn. 68, 364 （1995）参照）、ＢＭＹ２２０８９（J. Med. Chem. 32, 2038 （1989）参照）又はグレンバスチン（Tetrahedron Lett. 31, 2545 （1990）参照）を調製するためのシントンとして、式（Ｘ）の化合物を直接使用することが可能であるか、又はヨードホルム、ジヨードメタン若しくはヨウ化メチルと反応させて、式（Ｘ）：
【００３２】
【化４８】
2004533479.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒa′、Ｒb′及びＲc′は、式（IX）の化合物において定義されたとおりである）で示されるヨウ素化合物を形成し、所望であれば、１個以上、又は全ての保護基をそれから除去することができる。次に化合物を鈴木カップリング条件下で反応させることができ、必要であればそれを改質して、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターを形成することができる。
【００３４】
（３）第三の代替案（アジド基が後でのみ導入され、アジド類を使用する場合に取られる特別な予防措置が後でしか必要ではないため、方法（１）の反応よりも有利である）として、式（III）（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素、又はアシルオキシであり、Ｙaは、水素であり、（Ｒaがヒドロキシ保護基である場合、それを除去した後）Ｒaは、水素であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物を、適切な試薬によりジアステレオ選択的に、式（Va）：
【００３５】
【化４９】
2004533479.tif 000014
【００３６】
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素、又はアシルオキシであり、Ｒa′及びＲc′は、式（Ｖ）の化合物において定義されたとおりであり、そしてＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示されるシン−ジオール化合物に変換し、次に式（Va）の化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、上記の式（Ｖ）（式中、Ｒa′及びＲc′は互いに水素であるか、又は続く保護基の導入の後、Ｒa′及びＲc′は互いに独立して、水素若しくは保護基であるが、但し、２つの基のうちの少なくとも１つは保護基であるか、又はＲa′及びはＲC′は一緒になって、架橋ヒドロキシ保護基である）で示される化合物を形成し、次にその化合物を上記（１）で記載のとおりに還元して、上記と同義の式（VI）のアミノ化合物を形成し、次にそれを上記のように更に使用することができる。
【００３７】
本発明は、また、上記で定義された式Ｉのカギとなる中間体の調製方法に関する。
【００３８】
そのため、式（XI）：
【００３９】
【化５０】
2004533479.tif 000015
【００４０】
〔式中、Ｒaは、ヒドロキシ保護基｛又は水素（eeが低いためあまり好ましくない）｝であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である〕で示される化合物を、基Ｘを導入する試薬を使用して、式（Ｉ）の対応する化合物に変換する。
【００４１】
次に式（XI）の化合物は、式（XII）：
【００４２】
【化５１】
2004533479.tif 000016
【００４３】
｛式中、Ｒaは、ヒドロキシ保護基〔又は水素（eeが低いためあまり好ましくない）〕であり、Ｒbは、カルボキシ保護基であり、そしてＲdは、ヒドロカルビルである｝で示される化合物をエナンチオ選択触媒により、基Ｒdを除去して加水分解することにより（好ましくは、生体触媒を使用する加水分解により）都合よく調製し、式（XI）の対応する化合物が直接得られる。
【００４４】
式（XII）の化合物は、式（XIII）：
【００４５】
【化５２】
2004533479.tif 000017
【００４６】
（式中、Ｒb及びＲdは、式（XII）の化合物のために定義されたとおりである）で示されるグルタル酸誘導体を、保護基の導入に適切である対応する試薬を使用するヒドロキシ保護基の導入により反応させることで都合よく得られる。ヒドロキシ保護基の例は、T.W. Greene et al. in 'Protective Groups in Organic Chemistry', John Wiley, New York, 2nd edition, 1991, p 88 ffに示されている。
【００４７】
本発明は、また、上記方法の個別の新規工程、個別工程の新規な組み合わせ、及び新規な中間体化合物に関する。
【００４８】
特記のない限り、上記及び下記で使用されている一般用語（反応及び反応条件を含む）は、好ましくは次の意味を有する−これらの反応についての特定の定義及び記載を、上記及び下記で使用されている一般用語の代わりに、互いに独立して使用することができ、それにより本発明の好ましい実施態様となる。
【００４９】
接頭辞「−低級」又は「低級」は、当該の基が、好ましくは７個までの炭素原子、特に４個までの炭素原子を含有することを示す。したがって低級アルキルは、好ましくはＣ1〜Ｃ7アルキル、特にＣ1〜Ｃ4アルキルであり、非分岐か、可能である限り１回以上分岐されていることができる。アルケニル又はアルキニルのような非飽和基は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは２〜７個、特に３〜７個、より特別には３又は４個を有する。
【００５０】
上記及び下記記載の方法において、任意の工程で、明示されていなくても、当該の式（Ｉ）〜（IXI）で示される化合物に存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか、又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換されることが可能である。
【００５１】
そのような保護基による官能基の保護、その導入に適切な試薬、適切な保護基及びそれを除去する反応は、当業者によく知られている。適切な保護基の例は、J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999、in "The Peptides"; Volume 3 （editors： E. Gross and J. Meienhofer）, Academic Press, London and New York 1981、in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982及び／又はin Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate： Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような基本的な文献で見出すことができる。
【００５２】
適切なヒドロキシ保護基は、特に、アシル又はエステル型のもの、例えば、低級アルカノイル、例としてはホルミル、アセチル若しくはイソブチロイル、ベンゾイルホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、フェニルアセチル、ｐ−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセチル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセチル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセチル、クロロジフェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−アジドブチロイル、４−メチルチオメトキシブチロイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル、４−ニトロ−４−メチルペンタノイル、４−ペンテノイル、４−オキソペンタノイル、４，４−（エチレンジチオ）−ペンタノイル、５−〔３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ〕〕ラエブリニル、ピバロイル、クロトノイル、モノスクシノイル、ベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾイル、２−（クロロアセトキシメチル）ベンゾイル、２−〔（２−クロロアセトキシ）エチル〕ベンゾイル、２−〔（２−ベンジルオキシ）エチル〕ベンゾイル、２−〔２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル〕ベンゾイル、２−ヨードベンゾイル、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、２−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、アルコキシカルボニル、例としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ダンシルエトキシカルボニル、２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−（２，４−ジニトロフェニル）エトキシカルボニル、２−シアノ−１−フェニルエトキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、３′，５′−ジメトキシベンゾイニルオキシカルボニル、２−メチルチオメトキシエトキシカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、ジメチルエチルホスフィノチオリル、メチルジチオカルボニル；Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホスホロジアミドイル、スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２−〔（４−ニトロフェニル）エチル〕スルホニル、アリルスルホニル、２−ホルミルベンゼンスルホニル、ニトロキシ；又はエーテル型の保護基、例としてはメチル、置換メチル、好ましくは低級アルコキシメチル、特にメトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、グアイアコールメチル、tert−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シリルオキシメチル、低級アルコキシ−低級アルコキシメチル、特に２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル若しくはメトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシ−４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、１−〔（２−クロロ−４−メチル）フェニル〕−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル；置換エチル、例としては１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−〔２−（トリメチルシリル）エトキシ〕エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジアニシルー２，２，２−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、tert−ブチル；アリル若しくはプロパルギル、置換フェニルエーテル、例としてはｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル若しくは２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、置換ベンジル、例としてはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、例えば、ｐ−ブロモベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル若しくはｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、２−若しくは４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル、２−キノリニルメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ′−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４′，４″−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４′，４″−トリス（ラエブリノイルオキシフェニル）メチ��、４，４′，４″−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、４，４′−ジメトキシ−３″−〔Ｎ−（イミダゾリルメチル）〕トリチル、４，４′−ジメトキシ−３″−〔Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル〕トリチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピレニルメチル、４−（１７−テトラヒドロベンゾ〔ａ，ｃ，ｇ，ｉ〕フルオレニルメチル）−４′，４″−ジメトキシトリチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−ベンゾイソチアゾリル；シリルエーテル型の保護基、例としてはトリ−低級アルキルシリル、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、tert−ブチルジメチルシリル若しくはジ−tert−ブチルメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル、tert−ブチルメトキシフェニルシリル若しくはtert−ブトキシジフェニルシリルから選択される。
【００５３】
分子が２個のヒドロキシ基（例えば、ＲaとＲc又はＲa′とＲc′が一緒になって形成する架橋ヒドロキシ保護基）、あるいはヒドロキシ保護基及びカルボキシ基（例えば、これらの基が存在する、上記及び下記記載の対応する式で示される分子中のＲaとＲb又はＲa′とＲbが形成する架橋保護基）を含む、架橋保護基も同様に使用することができる。
【００５４】
架橋ヒドロキシ保護基（特にＲa′とＲc′によって形成されるもの）は、好ましくは、メチレン、エチリデン、tert−ブチルメチリデン、１−tert−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、１−（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、ビニルメチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、メシチレン、フェニル−（１，２−ビス（メチレニル））、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジアルキルシリレン、例としてはtert−ブチルシリレン、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、１，１，３，３−テトラ−tert−ブトキシジシロキサニリデン、−Ｃ（＝Ｏ）−、エチルボロニル（−（Ｈ3Ｃ−ＣＨ2）Ｂ−）、フェニルボロニル、（−（フェニル）Ｂ−）、ｏ−アセトアミドフェニルボロニル又は特にイソプロピリデンから選択される。
【００５５】
カルボキシ保護基は、特にエステルを形成する、酵素的及び／又は化学的除去されうる保護基であり、好ましくは酵素的及び／又は化学的に除去されうる保護基、例としてはヘプチル、２−Ｎ−（モルホリノ）エチル、コリニル、メトキシエトキシエチル又はメトキシエチルであるか；あるいは主に化学的に除去されうるもの、例えばアルキル、例としては低級アルキル、特にメチル、エチル、置換低級アルキル（ベンジル及び置換ベンジルを除く）、例としては置換メチル、特に９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、ジシクロプロピルメチル、アセトニル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、デシル、カルバミドメチル、ｐ−アゾベンゼンカルボキシアミドメチル、Ｎ−フタルイミドメチル又は４−ピコリル、２−置換エチル、特に２−ヨード−、２−ブロモ−若しくは２−クロロ−エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２′−ピリジル）エチル、２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（４−アセチル−２−ニトロフェニル）エチル若しくは２−シアノエチル、tert−ブチル、３−メチル−３−ペンチル、２，４−ジメチル−３−ペンチル、又はω−クロロ−低級アルキル、特に４−クロロブチル若しくは５−クロロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、低級アルケニル、特にアリル、メタリル、２−メチルブタ−３−エン−２−イル、３−メチルブタ−２−エニル又は３−ブテン−１−イル、置換低級アルケニル、特に４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル又はα−メチルシンアミル、低級アルキニル、例としてはプロプ−２−イニル、フェニル、置換フェニル、特に２，６−ジアルキルフェニル、例としては２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェニル、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニル、ｐ−（メチルチオ）−フェニル又はペンタフルオロフェニル、ベンジル、置換ベンジル、特にトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル、２、４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、４−アジドメトキシベンジル、４−｛Ｎ−〔１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル〕アミノ｝ベンジル、ピペロニル若しくはｐ−ポリマーベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、又はシリル基、例としてはトリ−低級アルキルシリル、特にトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル若しくはジ−tert−ブチルメチルシリル、又はフェニルジ−低級アルキルシリル、例としてはフェニルジメチルシリルであり；あるいはまた、カルボキシ基を、オキサゾリル、２−アルキル−１，３−オキサゾリニル、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジニル又は２，２−ビストリフルオロメチル−４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジニル基の形態で保護することもできる。
【００５６】
アミド保護基は、特にアリル、tert−ブチル、Ｎ−メトキシ、Ｎ−ベンゾイルオキシ、Ｎ−メチルチオ、トリフェニルメチルチオ、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、４−（メトキシメトキシ）フェニル、２−メトキシ−１−ナフチル、９−フルオレニル、tert−ブトキシカルボニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル、Ｎ−メトキシ−若しくはＮ−エトキシ−カルボニル、トルエンスルホニル、Ｎ−ブテン−１−イル、２−メトキシカルボニルビニル、又は特にアルキル、例としては低級アルキル、又はより特別には置換アルキル、特にベンジル、メトキシのような低級アルコキシから選択される１個以上の基で置換されているベンジル、低級アルカノイルオキシ、例としてはアセトキシ、低級アルキルスルフィニル、例としてはメチルスルフィニル、ジシクロプロピルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル及びＮ−ベンゾイルオキシメチル；又はビス（トリメチルシリル）メチル、トリクロロエトキシメチル、tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シアノメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２−アセトキシ−４−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、ビス（４−メチルスルフィニルフェニル）メチル、ピロリジノメチル、ジエトキシメチル、１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル若しくは２−（４−メチルスルホニル）エチルである。
【００５７】
例えば、ソルボリシス、還元、光分解、あるいはまた生理的条件と同様の条件下、例えば酵素的に容易に除去される（すなわち、望ましくない第二の反応が起きない）ことが保護基の特徴である。
【００５８】
当業者は、どの保護基がどの反応および式（Ｉ）〜（XIX）のどの化合物に使用できるかを知っている。式（III）の化合物に変換される式（Ｉ）の化合物の場合、（フリーデル・クラフツ類似）反応の間でも反応しない保護基、すなわちフェニル基のようなアリール基がない保護基の使用が特に望ましい。ヒドロキシ保護基Ｒa及びＲa′は、特に、選択的に導入及び除去されうるものであり、より特別には、式（XII）の化合物の変換の間では除去されないものである。ここで、強すぎない電気陰性置換基、より詳細にはアセチルのような低級アルカノイル、メトキシアセチルのような低級アルコキシ−低級アルカノイルを含有しないヒドロキシ保護基の使用、又は置換メチル型、特に低級アルコキシメチル、より特別にはメトキシメチル（ＭＯＭ）若しくは低級アルコキシ−低級アルコキシメチル、特に２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）の保護基の使用が特に望ましい。
【００５９】
式（Ｉ）又は（III）のアシルオキシは、特に、炭素原子１〜２４個を有し、非置換であるか、又は好ましくは低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル−低級アルキル、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ−低級アルキル−アミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（フェニル−低級アルキル）−アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル及びシアノから選択される１個以上の基、特に１〜３個の基で置換され、飽和又は部分的若しくは完全に不飽和である、有機カルボン酸若しくはスルホン酸の基であり、好ましくはアルカンカルボン酸若しくはハロアルカンカルボン酸の基、特に低級アルカノイル、又はアリールカルボン酸、特に安息香酸若しくはハロ−低級アルカンスルホニルの基、例としてはトリフルオロメタンスルホニルであり；あるいは式（Ｉ）の化合物の場合、式（Ｉ′）：
【００６０】
【化５３】
2004533479.tif 000018
【００６１】
（式中、Ｒa及びＲbは、式（Ｉ）の化合物における定義のとおりである）で示される基である（次に式（Ｉ）の化合物は、対称的な無水物（これは、例えば、触媒量の酸の存在下、無水酢酸のような低級アルカンカルボン酸無水物の存在下で式（Ｉ）（Ｘの代わりにＯＨ）の酸を反応させて得られる）である）。
【００６２】
活性化ヒドロカルビルオキシ又はヒドロカルビルチオは、好ましくは、非置換若しくは置換低級アルキルオキシ、非置換若しくは置換アリールオキシ（好ましくは６〜１２個の環原子を有する）、又は非置換若しくは置換ヘテロシクリルオキシ（好ましくは、４〜１２個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から選択される３個までのヘテロ原子を有する、不飽和、完全若しくは部分飽和単環又は二環系）であり、特に、エステル化カルボニル、例えば低級アルコキシカルボニル、シアノにより、又はフェニルカルボニルにより１位で置換されている低級アルキルオキシ、特に低級アルコキシカルボニルメトキシ、例えばエトキシカルボニルメトキシ、シアノメトキシ若しくはフェナシルオキシ（Ｐｈ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｏ−）、tert−ブチルチオ、Ｎ−ベンゾトリアゾリルオキシ、Ｎ−スクシンイミジルオキシ、ピリジルオキシ若しくはピリジルチオ、特に２−ピリジルオキシ、より特別には２−ピリジルチオであるか、あるいは電気陰性的に置換されているアリールオキシ、例えばｐ−ニトロフェニルオキシ、２，４−ジニトロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ又は２，４，５−トリクロロフェニルオキシである。
【００６３】
式（Ｉ）のカギとなる中間体と式（II）のエチレンとの反応は、好ましくはＦｅＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＳｎＣｌ4、ＢＦ3、ＴｉＣｌ4、ＺｎＣｌ2のようなルイス酸又は特に塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）の存在下、好ましくは適切な溶媒中、特にクロロホルム、塩化メチレン又は塩化エチレンのようなハロゲン化炭化水素中、−１０℃から還流温度、特に０〜３０℃の好ましい温度で実施される。
【００６４】
次に任意のヒドロキシ保護基Ｒaを、必要であれば、慣用の方法、特に上記の基本文献に記載された方法により、選択的に除去することができる。
【００６５】
「選択的」は、特に酵素的を意味する。特に、アセチルのような低級アルカノイルは、例えば、ブタ肝臓エステラーゼのようなエステラーゼにより、リン酸塩緩衝剤のような適切な緩衝剤中、５〜９、特に６〜８の好ましいｐＨ値で酵素的に除去される。更に可能な酵素及び反応条件は、下記の加水分解における生体触媒の定義で見出される。ＭＯＭのような低級アルコキシメチル又はＭＥＭのような低級アルコキシ−低級アルコキシメチルは、化学的な標準方法により除去される。
【００６６】
式（III）（式中、Ｙaは水素であり、そしてＸaはハロゲンであるが、Ｒa及びＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、上記で定義された式（IV）の化合物を形成すること、又は式（Va）（式中、Ｘaはハロゲン、特にヨウ素、特別には塩素若しくは臭素であるが、Ｒa及びＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物をヒドラゾ酸の塩と反応させて、上記で定義された式（Ｖ）の化合物を形成することは、好ましくは、金属カチオンの錯体形成剤の存在下、そのような塩により、特に、クラウンエーテル、特に１８−クラウン−６−エーテルの存在下、アジ化ナトリウム若しくはアジ化カリウムのようなアルカリ金属アジ化物により、適切な溶媒、好ましくはジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミド、例えば、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミド、又はジ−低級アルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性溶媒中で実施される。あるいはまた反応は、相間移動触媒の条件下、すなわち、水／有機溶媒（例としては、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタン）のような２相系の存在下、硫酸水素塩又は塩化物のような親油性第四級アンモニウム塩の存在下、例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、Aliquat 336、Adogen 464（両者とも主にメチルトリオクチルアンモニウムクロリドからなる）、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミド若しくはヨージド等のようなテトラ−低級アルキルアンモニウムブロミド若しくはヨージドの存在下で実施することができ、塩基は水相に存在している。
【００６７】
次に（必要であれば、好ましくは、式（III）の化合物からヒドロキシ保護基Ｒaを除去する上記記載のように、ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後）式（IV）の得られるアジド化合物をジアステレオ選択的に還元して、式（Ｖ）の化合物を形成すること、式（III）の化合物を（必要であれば、上記記載のように（式（III）の化合物から）ヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後）ジアステレオ選択的に還元して、式（V）の化合物を形成すること（それぞれ上記及び下記で定義されている）は、好ましくはキレートコントロール様式で実施され、キレート形成剤として、好ましくは、ジ−低級アルキルボリン酸低級アルキルエステル、特にジエチルボリン酸エチルエステルが使用される。次に、式（III）のキレートされたβ−ヒドロキシケトンの還元は、錯体水酸化物により、好ましくはアルカリ金属水素化ホウ素、特に水素化ホウ素ナトリウムにより実施される。溶媒として、好ましくは環状エーテルのようなエーテル類、特にテトラヒドロフラン及び／又は低級アルカノールのようなアルコール類、例えばメタノールを使用し、好ましい反応温度は、−８０〜−３０℃、特に−７８〜−４０℃である。
【００６８】
加えて、好ましくは式（III）（式中、Ｘaは、ハロゲン、特に塩素又は臭素、より特別には塩素であり、Ｙaは、水素であり、Ｒaは、水素であり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示される化合物のジアステレオ選択的還元であり、それをアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び不均一プラチナ触媒の存在下、水素とジアステレオ選択的に反応させて、式（Va）：
【００６９】
【化５４】
2004533479.tif 000019
【００７０】
（式中、Ｘaは、ハロゲン、特に塩素又は臭素、より特別には塩素であり、Ｒa′及びＲc′は、式（Ｖ）の化合物において定義されたとおりであり、そしてＲbは、カルボキシ保護基である）で示されるシン−ジオール化合物を形成する。好ましい塩は、アルカリ土類金属塩であり、最も好ましくは、マグネシウム塩であり、特に好ましくは酢酸マグネシウムである。慣例的には、このジアステレオ選択的還元は、１〜１００barの圧力下、０〜１００℃の温度で実施される。最も好ましくは、還元は、酢酸マグネシウムと一緒に白金担持炭触媒を使用し、水素により６〜６０barの圧力下、１０〜６０℃の温度で実施される。
【００７１】
本発明の幅広い実施態様において、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を代替的に使用することも好ましいが、これは結果的に低ジアステレオ選択性となり、したがってあまり好ましくない。
【００７２】
続いて保護基を式（Ｖ）又は（Va）（保護基としてのＲa′、Ｒc′又はＲa′及びＲc′、特にＲa′とＲc′は、一緒になって架橋保護基である）の化合物へ導入することが望ましく、必要である場合は、標準条件下、好ましくは上記の基本文献で記載されたように実施される。
【００７３】
Ｒa′とＲc′が一緒になって形成する架橋保護基、好ましくは上記で示されたもの、特にイソプロピリデン保護基は、標準方法、好ましくは上記の基本文献で記載されたようにして導入され、イソプロピリデン保護基の場合は、特に、アセトン、又は好ましくはジメトキシプロパンのような低級アルコキシプロパンによる、硫酸銅（II）、塩化亜鉛、又は好ましくは硫酸若しくは特にアリールスルホン酸（ここで、アリールは、特に６〜１０個の環原子を有し、例えば、ナフチル又はフェニルであり、非置換であるか又はモノ−若しくはポリ置換され、特にトリ置換まで、特にメチルのような低級アルキルで置換されている）、好ましくはトルエンスルホン酸のような有機スルホン酸のような酸の存在下での反応、あるいはエチルイソプロペニルエーテルのような低級アルキルイソプロペニルエーテルによる、アリールスルホン酸の存在下での反応により導入される。好ましい溶媒として、エーテル、特に環状エーテル、より特別にはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒、又はジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミドのようなカルボン酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミドが使用される。好ましい反応温度は、０〜８０℃、特に２０〜３０℃の範囲である。
【００７４】
式（Ｖ）のアジドの式（VI）のアミンへの還元は、好ましくは、錯体水素化物により、又はトリブチルスズにより実施されるか、あるいは好ましくは、例えば、水素及び白金若しくはパラジウム担持活性炭により、好ましくはメタノール又はエタノールのようなアルコール中、０．５〜２０bar、例えば１０barの水素圧力下、０〜５０℃、特に１５〜３５℃の温度での接触水素化により実施される。あるいはまた、還元は、第三級ホスフィンによる反応、続く水での処理により実施することができる（シュタウディンガー還元）。
【００７５】
式（III）（式中、Ｙaは、水素又はハロゲン、特にヨウ素、より特別には塩素若しくは臭素であり、そしてＸaはハロゲンであるが、Ｒa及びＲbは、式（III）の化合物において定義されたとおりである）で示される化合物を、塩基の存在下、ハロゲン化水素酸ＨＸを除去することにより反応させて式（VII）のオレフィンを形成することは、好ましくは、窒素塩基、特にトリ−低級アルキル−アミンのような第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、キノリン、ジメチルアニリンのようなジ−低級アルキルアニリン、ジシクロヘキシルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン若しくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンのようなアミジンから選択される塩基の存在下、あるいはアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩又は炭酸水素塩、対応するアルコール若しくはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中のアルカリ金属アルコラート、例えば、カリウムtert−ブチルアルコラート、不活性溶媒中のアルカリ金属アミド等から選択される異なる塩基の存在下で実施される。溶媒が使用される場合、好ましい溶媒は、ジエチルエーテルのようなエーテル、ジメチル−若しくはジエチル−ホルムアミド又は−アセトアミドのようなジ−低級アルキル−低級アルカノイルアミドであるか、あるいは既に記載された溶媒である。好ましい反応温度は、−２０℃から当該の反応混合物の還流温度、好ましくは−１０〜３０℃である。
【００７６】
次にヨウ化物塩により反応させて式（VII）（式中、Ｙa′はヨウ素である）で示される対応する化合物を形成することは、好ましくは金属ヨウ化物、特にヨウ化ナトリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物により、ルイス酸、特に塩化アルミニウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはアセトンのようなケトン中、０〜５０℃、特に２０〜３０℃の範囲の好ましい温度で実施される。
【００７７】
次に式（VII）の化合物の還元（必要であれば、好ましくは式（III）の化合物からのヒドロキシ保護基Ｒaの除去について記載のように、基本文献において記載された方法によりヒドロキシ保護基Ｒaを除去した後）を、式（IV）の化合物のジアステレオ選択的還元で記載された条件と同様の条件下、ジアステレオ選択的に実施して、式（VIII）の対応するシン−ジオール化合物を形成する。
【００７８】
必要であれば、保護基Ｒa′及び／若しくはＲc′、又はＲa′とＲc′で形成される架橋保護基を、その化合物に、式（Ｖ）の化合物へ保護基を導入する記載と同様の条件下で導入する。
【００７９】
次に式（VIII）の化合物を酸化的に開裂して、式（IX）のアルデヒドを形成することは、好ましくは、オゾン分解、続く主要生成物の適切な還元剤、特にトリフェニルホスフィン、ジメチルスルフィド又は亜鉛／酢酸での処理により実施され（ここで溶媒として好ましくはハロゲン化炭化水素、特に塩化メチレンが使用され、オゾンによる反応に好ましい温度は、−８０〜−５０℃、好ましくは−７８〜−６０℃であり、続く処理では−２０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃である）、あるいはＯｓ（VIII）、好ましくはＯｓＯ4（理論量のＮ−メチルモルフィン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）又は過酸化水素のような過酸化物の存在下、触媒量をそのまま使用するか、例えば、触媒量のＫ2ＯｓＯ4を理論量のＮＭＯで酸化によりその場で調製する）、又は過マンガン酸塩、好ましくは過マンガン酸カリウムによる反応により実施され（Ｏｓ（VIII）又は過マンガン酸塩による反応は、好ましくはアルコールのような極性溶媒、例えばエタノール及び／又は水中、所望であれば、硫酸マグネシウムのような不活性塩の存在下、−２０〜４０℃、例えば、−１０〜２０℃の好ましい温度で実施される）、次に中間体ジオール（記載されていない）の酸化的開裂が、アルカリ金属過ヨウ素酸塩、特にＮａＩＯ4（水含有媒体中、）又はＨ5ＩＯ6（水含有媒体若しくは無水媒体中）、又はあまり好ましくはないが四酢酸鉛（無水媒体中）により実施される。
【００８０】
式（IX）のアルデヒドを、ヨードホルム（ＣＨＩ3）、ジヨードメタン又はヨウ化メチルと反応させて、式（Ｘ）のヨウ素化合物を形成することは、特に、ハロゲン化クロム（II）、特に二塩化クロムの存在下、エーテル、特にテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、保護ガス下で−１０〜５０℃、特に−５〜３０℃の好ましい温度により実施される。
【００８１】
式（XI）の化合物を調製して、式（Ｉ）の対応する化合物を形成する反応は、好ましくは慣用の条件下で実施され、基Ｘを導入する試薬として、特に酸無水物又は酸ハロゲン化物、好ましくは無機酸ハロゲン化物、より特別には三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン又はハロゲン化チオニル、例えば、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、塩化チオニル若しくは臭化チオニル、α−炭素原子でハロゲン化されている低級アルカンスルホン酸の対称無水物、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、又は有機カルボン酸の酸塩化物若しくは対称無水物、特にハロゲン化オキサリル、例えば塩化若しくは臭化オキサリルが使用され、反応は、（好ましくは極性）溶媒若しくは溶媒混合物、特にハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチレンの好ましくは存在下、又は不在下、酸アミド、特にジメチルホルムアミドのようなジ−低級アルキル−低級アルカン酸アミドの存在下又は不在下、−２０℃から当該反応混合物の還流温度、好ましくは−１０〜５０℃の好ましい温度で実施される。
【００８２】
好ましくは、低級アルキル、特にメチル、より特別にはエチル、又は低級アルコキシ−低級アルキル、特にメトキシメチルである。
【００８３】
式（XI）の化合物の調製は、好ましくは、エナンチオ選択触媒、特に生体触媒の存在下、ヒドロカルビル基Ｒdを除去することにより実施される。
【００８４】
加水分解のための生体触媒として、下記の酵素を有する適切な細胞若しくは破裂細胞、又は特に酵素自体、好ましくはエステラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼがある（ペプチダーゼ及びアミダーゼは、U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in： Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 65-195, ISBN 3-527-30104-6を参照すること）。これらの種類の酵素の共通の代表例は、幾つか挙げると、特に動物のエステラーゼ（例えば、ブタ肝臓エステラーゼ＝ＰＬＥ、ブタ膵臓エステラーゼ＝ＰＰＬ）、微生物又は菌類のエステラーゼ（B.subtilisエステラーゼ、Pichiaエステラーゼ、イースト菌エステラーゼ、Rhizopus sp.エステラーゼ （RML, ROL）、Penicillium sp.エステラーゼ、G. candidum （GCL）, H. lanuginosa （HLL）, Candida sp. （CAL-A, CAL-B,  CCL）, Aspergillus sp. （ANL）, Pseudomonas sp. （PCL, PFL）等）、またプロテアーゼ、例えば、サブチリシン、テルミターゼ、キモトリプシン、サーモリシン、パパイン、アミノアシラーゼ、ペニシリンアミダーゼ、トリプシン等である。当業者は、更なる適切な酵素について熟知しており、使用できる酵素は、上記で示されたものに限定されない。そのような酵素は、過剰発現、増幅等を介する現代のクローニング手法により、組み換え型微生物及び／又は自然源から粗分離物及び／又は精製された形態で得ることができる。市販の酵素が特に好ましい。酵素はそのままで存在できるか、又は担体、例えば、Celite（登録商標）、Eupergit（登録商標）（Rohm & Haas, Darmstadt, Germany）等のようなシリカゲル、珪藻上に固定されているか若しくは吸着されていることができるか、又はALTUS BIOLOGICSから入手可能な「CLEC」（架橋酵素）の形態で使用でき、当業者に知られているように、使用の範囲は示されたリストを超える（U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in： Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 61-64, ISBN 3-527-30104-6; K. Faber in： Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, pages 345-357, ISBN 3-540-61688-8; H.J. Rehm, G. Reed in： Biotechnology, VCH 1998, Second Edition, pages 407-411参照）。酵素は、純粋な有機溶媒、例えば、ヘキサン、トルエン若しくはベンゼンのよな液体炭化水素、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル若しくはテトラヒドロフランのような液体エーテル、塩化メチレンのような液体ハロゲン化炭化水素、水又は緩衝水溶液中、これらの溶媒の混合物、例えば、これらの１種以上と水若しくは緩衝水溶液との混合物中で使用することができる。水溶液は、好ましくはｐＨ５〜９に緩衝され、慣用の緩衝液系を使用することが可能である（例えば、K. Faber in： Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, p. 305; or U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in： Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 61-65を参照）。ｐＨは、好ましくは反応の間に実質的に一定に保持される。この目的に最も適切なものは、標準化された酸若しくは塩基溶液を有する自動滴定装置、又は手動滴定である。反応温度は、好ましくは１０〜５０℃、特に２５〜４０℃の範囲である。使用される生体触媒の量及び試薬の濃度は、それぞれの場合で選択される基質及び反応条件（温度、溶媒等）に左右されることは、当業者に知られている。好ましくは市販で入手の酵素（例えば、Fluka, Sigma, Novo Nordisk, Amano, Roche製等）又は最新の文献（例えば、H.-J. Rehm, G.Reed in： Biotechnology, VCH 1998, 2nd Edition, pages 40-42を参照）に記載されているものが使用される。鏡像異性的に純粋な化合物の調製に特に好ましいものは、特にｐＨ７．０のリン酸緩衝液中のα−キモトリプシンである。
【００８５】
特記のない限り、ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００８６】
溶媒が上記及び下記に記載される場合、好適であり可能であれば、２種以上の記載されている溶媒の混合物を使用することも可能である。当業者は、特定の反応において、そのような溶媒又は溶媒混合物は、無水（absolute）の形態で使用しなければならず、必要であれば、使用される反応容器が乾燥した表面を持たなければならないことを知っている。
【００８７】
必要であれば、上記の反応は、酸素の不在下、また多くの場合、二酸化炭素及び／又は大気水分の不在下、例えば、アルゴン若しくは窒素のような保護ガス下で実施される。
【００８８】
可能であれば、出発化合物及び中間体化合物は、例えば、カルボキシ化合物がアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩のような対応する金属塩、又はカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム、トリ−低級アルキルアンモニウム、ピリジニウム塩等のような窒素塩基を有する塩に変換される場合のように、慣用の方法に従って塩に変換されるか又は塩の形態で得られる、塩の形態で使用することもできる。塩の形成が可能である場合、任意の化合物に対するあらゆる参照物には、対応する塩が含まれることも理解されるべきである。
【００８９】
既に上記で記載された溶媒に加えて、当該の反応に好適及び可能であれば、他の適切な溶媒を使用することも可能である。そのような溶媒は、例えば、下記のリストから選択することができる：水、エステル類、例えば、酢酸ジエチルのような低級アルキル−低級アルカノン酸、エーテル類、例えば、ジエチルエーテルのような脂肪族エーテル、又はジオキサン若しくはテトラヒドロフランのような環状エーテル類、ベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素水溶液類、メタノール、エタノール若しくは１−若しくは２−プロパノールのようなアルコール類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは塩化エチレンのようなハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミドのような酸アミド類、塩基類、例えば、ピリジンのような複素環窒素塩基、低級アルカンカルボン酸のようなカルボン酸類、例えば、酢酸、カルボン酸無水物類、例えば、低級アルカノン酸無水物、例えば、酢酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサン若しくはイソペンタンのような環状、直鎖状若しくは分岐鎖状炭化水素類、あるいはそのような溶媒又は他の溶媒、例えば、水溶液。そのような溶媒及び溶媒混合物も、処理、例えば、クロマトグラフィー又は分配に使用することができる。上記及び下記におけるあらゆる溶媒又は溶離剤の記載には、そのような溶媒又は溶離剤の混合物も含まれると理解されるべきである。
【００９０】
既知である他の化合物、特に式（II）の化合物は、それ自体既知の方法に従って調製することができる、及び／又は市販されている。
【００９１】
発明の好ましい実施態様
本発明の好ましい態様は、参照として本明細書に組み込まれる請求項において見出すことができる。
【００９２】
上記及び下記において、式（Ｉ）〜（XIX）で示される化合物の基は、上記及び下記で示される意味を有し（特に、特定の反応変形又は方法についての記載における特定の意味）、反応条件は、それぞれの場合、好ましくは好ましい反応条件として上記及び下記で定義されているとおりである。
【００９３】
好ましくはスタチン誘導体の調製方法であって、上記及び下記で定義されている式（Ｉ）の化合物を式（XI）の化合物から調製することを含む方法であり、好ましくは式（Ｉ）の化合物を調製するそのような方法であり、次に式（XI）の化合物は、好ましくは式（XII）の化合物から調製され、次にそれは好ましくは式（XIII）の化合物から調製される。
【００９４】
また好ましくは、スタチン誘導体、特に式（VI）、（IX）及び／又は（Ｘ）で示されるスタチン前駆体の調製方法であって、式（Ｉ）のカギとなる中間体の反応を含む方法である。式（Ｉ）の化合物を式（II）のエチレンと反応させ、式（III）のケト化合物を形成し、それを方法（１）、（２）及び（３）のうちの１つに従って反応させ、方法（１）では、反応させて式（IV）のアジド化合物を形成し、次にそれを式（Ｖ）のシン−ジオール化合物に変換し、次に式（VI）のアミノ化合物に変換するか、又は方法（２）に従って、式（VII）のオレフィンに変換するか、又は方法（３）に従って、式（Va）の化合物に変換し、次にそれを式（Ｖ）のアジドに変換し、次にそれを式（VI）のアミノ化合物に変換し、そして好ましくは、方法（２）で得られる式（VII）の化合物を、スタチン誘導体の調製に直接使用しないのであれば（所望であれば、Ｙa′がヨウ素である対応する化合物に変換した後）、還元して式（VIII）のシン−ジオール化合物を形成し、次にそれを酸化的に開裂して式（IX）のアルデヒドを形成し、次にそれを所望であれば式（Ｘ）のヨウ素化合物に変換する。
【００９５】
また好ましくは、スタチン誘導体、特に式（VI）の化合物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物を式（II）のエチレンと反応させて、式（III）の化合物を形成し、それを式（IV）のアジドに変換し、式（V）の化合物に還元し、それを式（VI）のアミノ化合物に変換するか、又は特に式（Va）のシン−ジオールに変換し、続いてそれを式（Ｖ）の化合物に変換し、式（VI）のアミノ化合物に変換することを含む方法である。
【００９６】
好ましくは、また、スタチン誘導体、特に式（VII）、好ましくは式（VIII）、特別には式（IX）、より特別には式（Ｘ）のスタチン前駆体の調製方法であって、式（Ｉ）のカギとなる中間体を式（II）のエチレンと反応させて、式（III）のケト化合物を形成し、それを反応させて式（VII）の化合物を形成し、好ましくはそれをジアステレオ選択的に還元して、式（VIII）の化合物を調製し、特にそれを酸化的に開裂して、式（IX）の化合物を調製し、特にそれを式（Ｘ）のヨウ素化合物に変換することを含む方法である。
【００９７】
また好ましくは、スタチン誘導体、特に式（VII）、好ましくは式（VIII）、特別には式（IX）、より特別には式（Ｘ）のスタチン前駆体の調製方法であって、式（Ｉ）のカギとなる中間体を式（III）の化合物と反応させて、式（VII）の化合物を形成し、好ましくはそれをジアステレオ選択的に還元して、式（VIII）の化合物を調製し、特にそれを酸化的に開裂して、式（IX）の化合物を調製し、特にそれを式（Ｘ）のヨウ素化合物に変換することを含む方法である。
【００９８】
全ての好ましい実施態様において、必要であれば、存在する１個以上、若しくは全ての保護基が除去されるか、あるいは反応に関与しないか、又は反応を妨げるかもしれない１個以上、若しくは全ての官能基が、適切な保護基（特に、ヒドロキシ保護基、及び／又はカルボキシ保護基）の導入により、保護基に変換され、そして塩形成基が存在し、当該の反応が阻害されない場合、式（Ｉ）〜（XIX）で示される化合物は塩の形態となることもできる。
【００９９】
化合物のうち、本発明は、特に式（Ｉ）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VII）及び（VIII）の化合物それ自体、特に置換基がそれぞれの実施例で示されている基に対応するものに関する。
【０１００】
特に好ましくは、実施例で記載されている化合物１ｄ、１ｅ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、３ａ、３ｂ、３ｄ、３ｅ、４ａ、４ｂ、６ａ、６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ及びＢｂ、特に各々の個別の化合物である。
【０１０１】
本発明は、特に、反応工程、及び下記の実施例に記載の新規な中間体化合物に関する。
【０１０２】
実施例
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、範囲をそれらに限定するものではない。
【０１０３】
2004533479.tif 000020
【０１０４】
特記のない限り、溶離剤混合物、溶媒混合物等の比率は容量部（v/v）で示される。
【０１０５】
実施例１〜４の反応スキームＩ：
【化５５】
2004533479.tif 000021
【０１０６】
実施例１：
ａ）式Ｂａ（式中、Ｒ＝エチル、Ａ＝アセチル）の前駆体（ジエチル−３−アセトキシグルタル酸）：
ジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸（Fluka, Buchs, Switzerland）５４．０ｇを、ピリジン２６．５ml及び無水酢酸２７．４mlに室温で溶解し、混合物を、全ての出発材料が反応するまで、約１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、ＮＭＲ分光学的に純粋な酢酸塩、標記化合物６４．３ｇが残留した。1H-NMR （CDCl3）： 1.24 （t, 6H）; 2.01 （s, 3H）; 2.69 （d, 4H）; 4.14 （q, 4H）; 5.50 （quin., 1H）.
【０１０７】
ｂ）式Ｃａ（式中、Ｒ＝エチル、Ａ＝アセチル）の化合物（モノエチル−３（Ｒ）−アセトキシグルタル酸）：
ジエチル−３−アセトキシグルタル酸Ｂａ  １６０ｇを蒸留水５７０mlに室温で懸濁し、０．１Mリン酸緩衝液（ｐＨ７）１６８mlを加えた。α−キモトリプシン（Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Switzerland）２．７ｇを加えた後、混合物を激しく撹拌し、ｐＨメータとｐＨスタット（Metrohm）及び０．５N水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨ７．８に維持した。理論量の水酸化物溶液（１．３リットル）が消費されたとき、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を濃塩酸（濃ＨＣｌ）でｐＨ１に調製し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相のあらゆる曇りをCeliteで濾過することにより除去した。有機相を蒸発させた後、半エステルＣａ  １３１ｇ（９７％）が残留した。1H-NMR （CDCl3）： 1.25 （t, 3H）; 2.03 （s, 3H）; 2.71 （d, 2H）; 2.77 （d, 2H）; 4.14 （q, 2H）; 5.50 （quin., 1H）.
【０１０８】
ｃ）アミドＤａ（Ｒ＝エチル、Ａ＝アセチル）による一酸Ｃａの鏡像体過剰率（ｅｅ）の測定
一酸Ｃａ  １５０mgを、ペプチドカップリングの慣用の方法に従って、ＤＭＦ  １．５ml中の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート３４１mg、Huenig塩基２４６mg及びＲ−フェニルエチルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）９３μlと室温で反応させた。慣例の抽出をした後、アミドＤａ  １８８mgを得た。ＮＭＲ分光分析により、２つのジアステレオ異性体酢酸間のシフトの差に基づいて、ジアステレオ異性体の比率９９：１が示され、したがってＲとＳの比率９９：１が示された。ＨＰＬＣ分析（カラム：Chiracel OJ ２５cm×０．４６cm（Daicel Chemical Industries, Ltd., JP）、ｎ−ヘキサン：エタノール＝９５：５、流量１．２ml/min、ＵＶ検出２１０nm）により、ＲとＳの比率９８．８：１．２が確認された。1H-NMR （CDCl3）： 1.15 （t, 3H）; 1.35 （d, 3H）; 1.85 and 1.87 （2 x s, total 3H, ratio as 99：1）; 2.47 （m, 2H）; 2.55 （dd, 1H）; 2.65 （d, 1H）; 4.01 （broad q, 1H）; 5.00 （quint., 1H）; 5.38 （m, 1H）; 6.51 （broad d, NH）; 7.20 （m, 5H）.
【０１０９】
実施例２：
ａ）式Ｂｂ（式中、Ｒ＝エチル、Ａ＝メトキシアセチル）の前駆体（ジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸）：
ジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸（Fluka, Buchs, Switzerland）５０．０ｇを、ジクロロメタン８０ml、ピリジン２０．６ml及び塩化メトキシアセチル２２．９mlに０℃で溶解し、混合物を、全ての出発材料が反応するまで、室温で約１２時間撹拌した。混合物を水、１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、暗黄色のシロップを得て、それをヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用して、少量のシリカゲルで濾過した。溶媒を蒸発させた後、ＮＭＲ分光学的に純粋なメトキシアセテートＢｂ  ６５．０ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.20 （t, 3H）; 2.65 （d, 4H）; 3.35 （s, 3H）; 3.90 （s, 2H）; 4.04 （q, 4H）; 5.55 （quin., 1H）.
【０１１０】
ｂ）式Ｃｂ（式中、Ｒ＝エチル、Ａ＝メトキシアセチル）の化合物（モノエチル−３（Ｒ）−メトキシアセトキシグルタル酸）：
ジエチル−３−メトキシアセトキシグルタル酸Ｂｂ  ４０．０ｇを蒸留水１５０mlに室温で懸濁し、０．１Mリン酸緩衝液（ｐＨ７）４３mlを加えた。α−キモトリプシン（Sigma; Sigma Chemie, Buchs, Switzerland）０．４ｇを加えた後、混合物を激しく撹拌し、ｐＨメータとｐＨスタット（Metrohm）及び０．５N水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨ７．８に維持した。１８時間後、更にキモトリプシン０．１ｇを加え、撹拌を理論量の水酸化物が消費されるまで続けた。次に混合物を酢酸エチル（４×）で抽出した。水相を濃塩酸（濃ＨＣｌ）でｐＨ１に調製し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相のあらゆる曇りをCeliteで濾過することにより除去した。有機相を蒸発させた後、半エステルＣb  ２４．８ｇが残留した。1H-NMR （CDCl3）： 1.24 （t, 3H）; 2.74 （d, 2H）; 2.75 （d, 2H）; 3.42 （s, 3H）; 3.99 （s, 2H）; 4.14 （q, 2H）; 5.59 （quin., 1H）.
【０１１１】
代替的に、固定したキモトリプシンも有利に使用することができる。慣例の方法により活性を失うことなくシリカゲル（Sigma S0507、２３０−４００メッシュ、平均孔径０．６nm；Sigma Chemie, Buchs, Switzerland）で支持され、容易に除去でき、その上、繰り返し使用することができる。
【０１１２】
ｃ）ベンズアミドＤｂ（Ｒ＝エチル、Ａ＝メトキシアセチル）による一酸Ｃｂの鏡像体過剰率（ｅｅ）の測定
一酸Ｃｂ  ２００mgを、ペプチドカップリングの慣用の方法により、ＤＭＦ  ２．０ml中の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート３９２mg、Huenig塩基２９０μl及びベンジルアミン（Fluka, Buchs, Switzerland）８８μlと室温で反応させた。慣例の抽出をした後、アミドＤｂ  １７８mgを得た。ＨＰＬＣ分析（Chiracel OD ２５cm×０．４６cm（Daicel Chemical Industries, Ltd., JP）、ｎ−ヘキサン：エタノール＝９：１、流量１ml/min、ＵＶ検出２１０nm）により、ＲとＳの比率９８．６：１．４を得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.22 （t, I = 7.0, 3H）; 2.62 （d, I = 6.5, 2H）; 2.75 （dd, I = 15.8, 5.3, 2H）; 3.35 （s, 3H）; 3.91 （s, 2H）; 4.10 （q, I = 7.0, 2H）; 4.38 （d, I = 5.9, 2H）; 5.56-5.65 （m, 1H）; 6.31 （t, br, NH）; 7.21-7.33 （m, 5H）.
【０１１３】
ｄ）化合物Ｃｂ（式中、Ｒ＝エチル、Ａ＝メトキシアセチル）（モノエチル−３（Ｒ）−メトキシアセトキシグルタル酸）の精製：
一酸Ｃｂ  ５００ｇをtert−ブチルメチルエーテル２リットルに溶解し、加熱沸騰した。tert−ブチルメチルエーテル２リットルに溶解したジシクロヘキシルアミン４００ml（１当量）を１０分間かけて滴加し、続いてｎ−ヘキサン４リットルを加えた。結晶化が自発的に起こらない場合は、播種を行い、続いて５〜１０℃に冷却した。得られた結晶を吸引により濾取し、真空下、７０℃で乾燥させた。収量：６９４ｇ、８０％、白色の結晶、m.p.＝１１１℃。得られた塩３ｇを水２０mlに溶解し、ＮａＣｌを溶液に加え、３N塩酸１当量を加えた。沈殿したジシクロヘキシルアミン塩酸塩を吸引により濾取し、明澄な濾液をtert−ブチルメチルエーテルで繰り返し抽出した。乾燥させ、溶媒を除去した後、一酸Ｃｂ  １．６ｇ、９２％を得て、ｃ）と同様にベンズアミドにより測定して、ｅｅ≧９９．５％であった。
【０１１４】
実施例３：
ａ）式Ｂｃ（式中、Ｒ＝エチル、Ａ＝メトキシメチル）の前駆体（ジエチル−３−メトキシメトキシグルタル酸）：
ジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸Ａ（Fluka）９７．２ｇを、ホルムアルデヒドジメチルアセタール２１０mlと共に、ジクロロメタン３５０mlに０℃で溶解し、五酸化リン６１．３ｇを少量ずつ加えた。混合物を一晩激しく撹拌し、混合物の温度が室温に上昇した。変換が完了（ＴＬＣモニタリング）したとき、混合物をデカントし、塩化メチレンで希釈し、２×飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、無色の流体を得て、それを９８〜１０１℃／０．１７torrで蒸留した。無色の流体、標記化合物１０４．８ｇ（８９％）を得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.15 （t, 3H）; 2.53 （m, 4H）; 3.24 （s, 3H）; 4.05 （q, 4H）; 4.30 （quin., 1H）; 4.58 （s, 2H）.
【０１１５】
ｂ）式Ｃｃ（式中、Ｒ＝エチル、Ａ＝メトキシメチル）の化合物（モノエチル−３（Ｒ）−メトキシメトキシグルタル酸）：
ジエチル−３−メトキシメトキシグルタル酸Ｂｃ  ９８０mgを蒸留水１６mlに室温で懸濁し、０．１Mリン酸緩衝液（ｐＨ７）１６mlを加えた。キモトリプシン０．５ｇを加えた後、混合物を激しく撹拌し、ｐＨメータとｐＨスタット（Metrohm）及び０．５N炭酸水素ナトリウム溶液を使用して、ｐＨ７．８に維持した。理論量の炭酸塩溶液が消費されたとき、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を０．５N塩酸でｐＨ３〜３．５に調製し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相のあらゆる曇りをCeliteで濾過することにより除去した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を蒸発させた後、分光学的に明澄な一酸、標記化合物０．６７ｇ（７７％）が残留した。1H-NMR （CDCl3）： 1.24 （t, 3H）; 2.69 （m, 4H）; 3.34 （s, 3H）; 4.13 （q, 2H）; 4.38 （quin., 1H）; 4.68 （s, 2H）.
【０１１６】
ｃ）ベンジルアミンを有するアミドによる一酸Ｃｃの鏡像体過剰率（ｅｅ）の測定
一酸  ４００mgを、ペプチドカップリングの慣用の方法により、ＤＭＦ  ２．０ml中の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート７６０mg、Huenig塩基２１５μl及びベンジルアミン（Fluka）０．７０mlと０℃から室温で反応させた。慣例の抽出をした後、アミド５６７mgを得た。ＨＰＬＣ分析（Chiralcel OD、２５×０．４６cm、ｎ−ヘキサン：エタノール＝９８：２、１ml/min）により、９８：２以上のＲ対Ｓの比率が確認された。1H-NMR （CDCl3）： 1.19 （t, 3H）, 2.48 （dd, 2H）; 2.56 （dd, 1H）; 3.24 （s, 2H）; 4.06 （broad q, 1H）; 4.34 （m, 3H）; 4.59 （m, 2H）; 7.00 （broad s, NH）; 7.20 （m, 5H）.
【０１１７】
実施例４：
ａ）式Ｂｄ（式中、Ｒ＝エチル、Ａ＝２−メトキシメトキシメチル）の前駆体（ジエチル−３−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸）：
０℃で、ジエチル−３−ヒドロキシグルタル酸Ａ（Fluka）１１．２３ｇを、ジイソプロピルエチルアミン１１．８mlと共に、ジクロロメタン４０mlに導入し、２−メトキシエトキシメチルクロリド（Fluka）８．６ｇを加えた。混合物を一晩激しく撹拌し、混合物の温度は室温に上昇した。混合物を塩化メチレンで希釈し、２×１N塩酸、２×飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、無色の液体１５．９ｇ（９９％）、標記化合物を得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.20 （t, 3H）; 2.59 （m, 4H）; 3.32 （s, 3H）; 3.49 （m, 2H）; 3.63 （m, 2H）; 4.09 （q, 4H）; 4.36 （quin., 1H）; 4.73 （s, 2H）.
【０１１８】
ｂ）式Ｃｄ（式中、Ｒ＝エチル、Ａ＝２−メトキシエチル）の化合物（モノエチル−３（Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸）：
ジエチル−３−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸Ｂｄ  ２ｇを蒸留水３０mlに室温で懸濁し、０．１Mリン酸緩衝液（ｐＨ７）３．３mlを加えた。キモトリプシン０．１ｇを加えた後、混合物を激しく撹拌し、ｐＨメータとｐＨスタット（Metrohm）及び０．５N水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨ７．８に維持した。理論量の水酸化物溶液が消費されたとき、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を０．５N塩酸でｐＨ３〜３．５に調製し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相のあらゆる曇りをCeliteで濾過することにより除去した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を蒸発させた後、分光学的に明澄な一酸、標記化合物１．４４ｇ（７９％）が残留した。1H-NMR （CDCl3）： 1.25 （t, 3H）; 2.02 （s, 3H）; 2.67 （m, 4H）; 3.38 （s, 3H）; 3.55 （m, 2H）; 3.69 （m, 2H）; 4.12 （q, 4H）; 4.41 （quin., 1H）; 4.79 （q, 2H）.
【０１１９】
ｃ）アミドＤｃ（Ｒ＝エチル、Ａ＝２−メトキシエトキシメチル）による一酸Ｃｃの鏡像体過剰率（ｅｅ）の測定
一酸Ｃｄ  ３８０mgを、ペプチドカップリングの慣用の方法に従って、ＤＭＦ  ３．０ml中の（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート６８２mg、Huenig塩基４９３μl及びＲ−フェニルエチルアミン（Fluka）１８５μlと０℃から室温で反応させた。慣例の抽出をした後、アミド４０３mgを得た。ＮＭＲ分光分析により、ジアステレオ異性体の２個のメトキシ基間のシフトの差に基づいて、９５：５を超えるジアステレオ異性体率が示された。ＨＰＬＣ分析（Chiralcel OD、２５×０．４６cm、ｎ−ヘキサン：エタノール＝９５：５、１ml/min）により、ＲとＳの比率９８：２が確認された。1H-NMR （CDCl3）： 1.22 （t, 3H）, 1.45 （d, 3H）; 2.48 （m, 2H）; 2.62 （m, 2H）; 3.30 （s, ca. 5%）; 3.38 （s, 95 %）; 3.50 （m, 4H）; 4.12 （1, 1H）; 4.34 （quint., 1H）; 4.79 （q, 2H）; 5.11 （quint., 1H）; 6.54 （broad d, NH）, 7.34 （m, 5H）.
【０１２０】
実施例５，６及び７の反応スキームII（基は実施例で定義されたとおりである）
【０１２１】
【化５６】
2004533479.tif 000022
【０１２２】
実施例５：式１のグルタル酸半ハロゲン化物
ａ）（３Ｒ）−アセトキシ−グルタル酸クロリド１ａ（Ｒ＝エチル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ′＝アセチル）のモノエチルエステル：
（３Ｒ）−アセトキシグルタル酸モノエチルエステル（Ｃａ）３０．０ｇを、無水ジクロロメタン６０mlに溶解し、それに無水ＤＭＦを２０滴加え、溶液を塩化オキサリル２１．９ｇにより０〜５℃でゆっくりと処理した。次に混合物を０℃で約３０分間撹拌し、次にガスの発生が観察されなくなるまで、室温で更に１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ＮＭＲ分光学的に純粋な酸塩化物１ａ  ３２．６ｇが残留した。（分子蒸留の後、無色の生成物を得ることができた）。1H-NMR （CDCl3）： 1.25 （t, 3H）; 2.04 （s, 3H）; 2.66 （dd, 1H）; 2.70 （dd, 1H）; 3.30 （dd, 1H）; 3.34 （dd, 1H）; 4.16 （q, 2H）; 5.47 （m, 1H）.
【０１２３】
ｂ）（３Ｒ）−アセトキシグルタル酸ブロミド１ｂ（Ｒ＝エチル、Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ′＝アセチル）のモノエチルエステル：
（３Ｒ）−アセトキシグルタル酸モノエチルエステル（Ｃａ）５．０ｇを、無水ジクロロメタン１８mlに溶解し、それに無水ＤＭＦを１滴加え、溶液を臭化オキサリル６．７ｇにより０〜５℃でゆっくりと処理した。次に混合物を０℃で約３０分間撹拌し、次にガスの発生が観察されなくなるまで、室温で更に２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、分光学的に純粋な酸臭化物１ｂ  ６．６ｇ（９８％）が残留した。1H-NMR （CDCl3）： 1.21 （t, 3H）; 2.00 （s, 3H）; 2.62 （dd, 1H）; 3.39 （dd, 1H）; 3.42 （dd, 1H）; 4.11 （q, 2H）; 5.41 （m, 1H）.
【０１２４】
ｃ）（３Ｒ）−メトキシアセトキシグルタル酸クロリド１ｃ（Ｒ＝エチル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ′＝メトキシアセチル）のモノエチルエステル：
モノエチル−（３Ｒ）−メトキシアセトキシグルタル酸Ｃｂ  ２１．０ｇを、無水ジクロロメタン１００mlに溶解し、それに無水ＤＭＦ  ４０μlを加え、溶液を塩化オキサリル１３．９ｇにより０〜５℃でゆっくりと処理した。次に混合物を４時間撹拌し、混合物の温度が室温に上昇した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、３×氷水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、ＮＭＲ分光学的に純粋な酸塩化物１ｃ  ２０．９ｇが残留した。1H-NMR （CDCl3）： 1.20 （t, 3H）; 2.04 （s, 3H）; 2.67 （m, 2H）; 3.32 （m, 2H）; 3.36 （s, 3H）; 3.95 （s, 2H）; 4.09 （q, 2H）; 5.52 （m, 1H）.
【０１２５】
ｄ）（３Ｒ）−メトキシメトキシグルタル酸クロリド１ｄ（Ｒ＝エチル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ′＝メトキシメチル）のモノエチルエステル：
一酸Ｃｃ  ０．４０ｇを無水ジクロロメタン２mlに溶解し、それに無水ＤＭＦを３滴加え、溶液を、ガスの発生が観察されなくなるまで、塩化オキサリル０．１８mlにより０〜５℃でゆっくりと処理した。溶媒を蒸発させた後、酸塩化物１ｄ  ０．４３ｇが残留した。1H-NMR （CDCl3）： 1.25 （t, 3H）; 2.67 （m, 4H）; 3.69 （s, 3H）; 4.13 （q, 2H）; 5.53 （q, 1H）; 5.54 （s, 2H）.
【０１２６】
ｅ）（３Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシグルタル酸クロリド１ｅ（Ｒ＝エチル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ′＝２−メトキシエチルオキシメチル）のモノエチルエステル：
一酸Ｃｄ  ０．５３ｇを無水ジクロロメタン２mlに溶解し、それに無水ＤＭＦを２滴加え、溶液を、ガスの発生が観察されなくなるまで、塩化オキサリル０．２１mlにより０〜５℃でゆっくりと処理した。溶媒を蒸発させた後、酸塩化物１ｅ  ０．５４ｇが残留した。1H-NMR （CDCl3）： 1.21 （t, 3H）; 2.55 （m, 1H）; 2.65 （m, 1H）; 3.24 （m, 2H）; 3.34 （s, 3H）; 3.50 （m, 2H）; 3.65 （m, 2H）; 4.10 （q, 2H）; 4.38 （quint., 1H）; 4.74 （m, 2H）.
【０１２７】
実施例６：化合物５と関連する中間体２、３及び４、並びに化合物６、また化合物７、８、９及び１０の調製
（ｉ）（ｂ）３（Ｒ）−アセトキシ−７−クロロ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル２ａ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝アセチル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）：酸塩化物１ａ  １０．０ｇを無水塩化エチレン２５mlに室温で溶解し、塩化エチレン５０ml中の三塩化アルミニウム１６．５ｇに１５分間かけて滴加すると、温度の僅かな上昇が観察された。無水エチレンガスを得られた懸濁液の中に通すと、温度が約４０℃に上昇し、懸濁液は大部分溶解した。ガスの吸収が終了したとき、混合物を氷冷飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、更に２×飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。得られた油状物をエーテル中、活性炭で脱色した。塩化物２ａ  １１．１ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.17 （t, 3H）; 1.93 （s, 3H）; 2.59 （m, 2H）; 2.79 （m, 2H）; 2.85 （dt, 2H）; 3.65 （t, 2H）; 4.04 （broad q, 2H）; 5.43 （m, 1H）.
【０１２８】
（ii）（（ｂ）による変換）３（Ｒ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル２ｂ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）：アセチル化塩素化合物２ａ  ０．４０ｇをエタノール２ml及びリン酸二水素カリウム緩衝液（０．０５M、ｐＨ７）１０mlに溶解し、エステラーゼ（ＰＬＥ）（Boehringer Mannheim）０．０１ｇを加えた。ｐＨスタット及び０．５M水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを一定値に維持し、理論量の塩基が消費されたとき、反応を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。脱アセチル化塩素化合物２ｂ  ０．３０ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.22 （t, 3H）; 2.49 （m, 2H）; 2.65 （m, 2H）; 2.91 （m, 2H）; 3.70 （t, 2H）; 4.13 （q, 2H）; 4.46 （m, 1H）.
【０１２９】
（iii）（ｂ）３（Ｒ）−アセトキシ−７，７−ジクロロ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル２ｃ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝アセチル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｃｌ）：酸塩化物１ａ  １０．０ｇを無水塩化エチレン１２mlに溶解し、塩化エチレン１１０mlに０℃で１５分間かけて滴加した。塩化アルミニウム１８．６ｇを得られた溶液に加えると、温度の僅かな上昇が観察された。塩化ビニルを最初は明澄な溶液に激しく撹拌しながら通した。約３０分後、懸濁液を得た。ガスの吸収が終了したとき（約９０分間）、混合物を氷冷飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、次に塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回連続して洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、暗褐色の油状物を得て、それをCelite及び酢酸エチルを使用する活性炭により濾過した。ポリマー材料を分離するため、分別濾過をシリカゲルの短いカラムで実施した。塩化物２ｃ  １１．５ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.24 （t, 3H）; 2.00 （s, 3H）; 2.65 （d, 2H）; 2.86 （d, 2H）; 3.38 （d, 2H）; 4.11 （q, 2H）; 5.48 （m, 1H）; 6.08 （t, 1H）.
【０１３０】
（iv）（ｂ）３（Ｒ）−メトキシメトキシ−７−クロロ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル２ｄ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝メトキシメチル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）：  １ｄから出発して、実施例６（ｉ）の記載と同様の条件下で化合物を調製した。
【０１３１】
（ｖ）（ｂ）３（Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシ−７−クロロ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル２ｅ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝２−メトキシエチル−オキシメチル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）：  １ｅから出発して、実施例６（ｉ）の記載と同様の条件下で化合物を調製した。
【０１３２】
（vi）（ｃ*）３（Ｒ）−アセトキシ−７−クロロ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル６ａ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝アセチル、Ｙ＝Ｃｌ）：クロロケトン２ｃ  １１．４ｇを無水ジエチルエーテル１００mlに０℃で溶解し、トリエチルアミン５．２８mlを加えた。反応が終了した後（約４時間）、混合物を、飽和塩化ナトリウム溶液、１N塩酸（２×）、炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。α，β−不飽和ケトン６ａ  ７．１ｇ（７１％）を暗赤色油状物の形態で得た。この材料は更なる反応のために十分に純粋であった。ケトンは、シリカゲルのクロマトグラフィーに付すことができる。６ａ：1H-NMR （CDCl3）： 1.20 （t, 3H）; 1.96 （s, 3H）; 2.63 （m, 2H）; 2.90 （m, 2H）; 4.08 （q, 2H）; 5.46 （m, 1H）; 6.49 （d, 1H, 15.0 Hz）; 7.32 （d, 1H, 15.0 Hz）.
【０１３３】
（vii）（（ｃ*）による変換）３（Ｒ）−アセトキシ−７−ヨード−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル６ｂ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝アセチル、Ｙ＝ｌ）：  塩素化合物６ａ  ７．１ｇを、無水アセトン５０mlに室温で溶解し、ヨウ化ナトリウム８．１ｇを加えた。明澄な赤色の溶液が形成され、それに塩化アルミニウム０．３６ｇを加えた。沈殿物が直ちに形成された。混合物を更に約６時間撹拌し、次にエーテルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で連続して抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、ヨウ素化合物６ｂ  ９．４ｇを得て、それを直ぐに更に使用した。しかし、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにより更に精製することもできる。６ｂ：1H-NMR （CDCl3）： 1.22 （t, 3H）; 1.96 （s, 3H）; 2.64 （m, 2H）; 2.90 （m, 2H）; 4.10 （q, 2H）; 5.47 （m, 1H）; 7.12 （d, 1H, 15.0 Hz）; 7.88 （d, 1H, 15.0 Hz）.
【０１３４】
（viii）（ｃ*）３（Ｒ）−アセトキシ−５−オキソヘプタ−６−エン酸エチルエステル６ｃ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝アセチル、Ｙ＝Ｈ）：
クロロケトン２ａ  １．０ｇを無水ジエチルエーテル１０mlに室温で溶解し、トリエチルアミン０．５５mlを加えた。反応が完了したとき、混合物を氷冷１N塩酸に注ぎ、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。α，β−不飽和ケトン６ｃ  ０．６２ｇ（７１％）をシリカゲルのクロマトグラフによる精製の後で得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.17 （t, 3H）; 1.92 （s, 3H）; 2.60 （m, 2H）; 2.92 （m, 2H）; 4.06 （broad q, 2H）; 5.43 （m, 1H）; 5.84 （dd, 1H）; 6.21 （m, 2H）.
【０１３５】
（ix）（ｃ*）３（Ｒ）−メトキシメトキシ−５−オキソヘプタ−６−エン酸エチルエステル６ｄ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝メトキシメチル、Ｙ＝Ｈ）：  実施例６（viii）と同様にして、２ｄから出発して化合物を調製した。
【０１３６】
（ｘ）（ｃ*）３（Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシ−５−オキソヘプタ−６−エン酸エチルエステル６ｅ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝２−メトキシエチル−オキシメチル、Ｙ＝Ｈ）：  実施例６（viii）と同様にして、２ｅから出発して化合物を調製した。
【０１３７】
（xi）（ｃ）３（Ｒ）−アセトキシ−７−アジド−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル３ａ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝アセチル）：
クロロケトン２ａ  ２．５ｇをジメチルホルムアミド５mlに溶解し、アジ化ナトリウム０．６８ｇ及び１８−クラウン−６−エーテル０．０３ｇを加えた。混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して抽出した。溶媒を蒸発させた後、アジド３ａ  ２．１ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.23 （t, 3H）; 1.98 （s, 3H）; 2.63 （dd, 2H）; 2,68 （ddd, 2H）; 2.83 （dd, 2H）; 3.52 （t, 2H）; 4.10 （q, 2H）; 5.49 （m, 1H）. [αD] = -23.4° （c = 1, CHCl3）.
【０１３８】
（xii）（（ｃ）による変換）３（Ｒ）−７−アジド−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル３ｂ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝Ｈ）：  アジド化合物３ａ  ０．４７ｇを、エタノール２．０mlを含有するリン酸緩衝液（０．０５M、ｐＨ７）１０mlに溶解し、Chirazyme E1（PLE, Roche）０．０１ｇを加えた。ｐＨスタットと滴定装置（０．５M  ＮａＯＨ）を使用して、ｐＨを７に維持し、理論量の水酸化ナトリウム溶液が消費されたとき、酢酸エチルで反応を抽出した。次に有機相を飽和塩化ナトリウム溶液と共に振とうして抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去し、続いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した後、脱アセチル化生成物３ｂ  ０．３４ｇを得た。1H-NMR （CFCl3）： 1.32 （t, 3H）; 2.57 （m, 2H）; 2.79 （m, 4H）; 2.83 （dd, 2H）; 3.61 （t, 2H）; 4.22 （q, 2H）; 4.54 （m, 1H）.
【０１３９】
（xiii）（ｃ）３（Ｒ）−メトキシメトキシ−７−アジド−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル３ｄ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝メトキシメチル）：  実施例６（xi）と同様にして、２ｄから出発して化合物を調製した。
【０１４０】
（xiv）（ｃ）３（Ｒ）−（２−メトキシエチル）−オキシメトキシ−７−アジド−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル３ｅ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝２−メトキシエチル−オキシメチル）：  実施例６（xi）と同様にして、２ｅから出発して化合物を調製した。
【０１４１】
（xv）（ｄ）（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸エチルエステル４ａ（Ｒ＝エチル、Ｒ′及びＲ″各々＝Ｈ）：  ケトアジド３ｂ  ０．２８ｇを無水ＴＨＦ  ２mlに溶解した。無水メタノール２．５mlと無水ＴＨＦ  ９．５mlの混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で反応容器に導入し、トリエチルボラン１．４mlを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に−６５℃に冷却した。次に出発材料を得られた溶液に３０分以内で滴加した。次に−６５℃で、合計０．０５４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加え、撹拌を−６５℃で更に１時間続けた。反応混合物を室温にし、酢酸エチルで希釈し、５％塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をメタノール４０ml（５×）により更に蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状のジオール４ａ  ０．２０ｇを得た。1H-NMR （D2O）： 1.25 （t, 3H）; 1.56 （m, 2H）; 1.68 （m, 2H）; 2.46 （d, 2H）; 3.34 （m, 2H）; 3.97 （m, 1H）; 4.14 （q, 2H）; 4.25 （m, 1H）.
【０１４２】
（xvi）（（ｄ）による変換）（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−（２′，２′−イソプロピリデン−ジオキシ）ヘプタン酸エチルエステル４ｂ（Ｒ＝エチル、Ｒ′、Ｒ″＝一緒になってイソプロピリデン）：  化合物４ａ  ０．５０ｇを無水ＴＨＦ  １mlに溶解し、ジメトキシプロパン０．２５ｇ及びトルエンスルホン酸０．０１ｇを室温で加えた。２．５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して抽出した。溶媒を除去した後、生成物４ｂ  ０．５０ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.19 （t, 1H）; 1.25 （t, 3H）; 1.36 （s, 3H）; 1.45 （s, 3H）; 1.58 （dt, 1H）; 1.70 （m, 2H）; 2.32 （m, 2H）; 2.51 （m, 2H）; 3.38 （m, 2H）; 4.00 （m, 1H）; 4.14 （dq, 2H）; 4.31 （m, 1H）.
【０１４３】
（xvii）（（ｅ）による変換）（３Ｒ，５Ｒ）−７−アミノ−３，５−（２′，２′−イソプロピリデンジオキシ）ヘプタン酸エチルエステル５ａ（Ｒ＝エチル、Ｒ′、Ｒ″＝一緒になってイソプロピリデン）：  化合物４ｂ  １０ｇをエタノール８０mlに溶解し、５％パラジウム担持炭５００mgを加え、混合物をオートクレーブ中、水素圧１０bar、温度２０〜３０℃で水素化した。約１時間後、触媒を濾取し、母液を真空下で濃縮した。褐色を帯びた緑色の油状物、標記化合物８．４ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.26 （t, 3H）; 1.35 （s, 3H）; 1.44 （s, 3H）; 1.55 （m, 2H）; 1.69 （m, 2H）; 2.36 （dd, 1H）; 2.51 （dd, 1H）; 2.90 （t, 2H）; 3.86 （br s, NH）; 4.00 （dddd, 1H）; 4.13 （q, 2H）; 4.29 （dddd, 1H）.
【０１４４】
（xviii）（（ｃ*）による変換）３（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル６ｆ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ）：アセチル化オレフィン６ｃ  １１．６ｇをエタノール５５ml及びリン酸二水素カリウム緩衝液（０．０５M、ｐＨ７）２００  mlに溶解し、エステラーゼ（PLE; Boehringer Mannheim）０．０５ｇを加えた。ｐＨスタット及び０．５M水酸化ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを一定値に維持し、理論量の塩基が消費された後、反応物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。脱アセチル化オレフィン６ｆ  ３．１ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.22 （t, 3H）; 2.50 （d, 2H）; 2.79 （m, 2H）; 2.81 （m, 2H）; 4.13 （q, 2H）; 4.47 （m, 1H）; 5.85 （dd, 1H）; 6.25 （m, 2H）.
【０１４５】
（xix）（ｃ′）（３Ｒ，５Ｒ）−ジヒドロキシ−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル７ａ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝Ｈ、Ｒ″＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ）：
ケトオレフィン６ｄ  ２．６０ｇを無水ＴＨＦ  ２０mlに溶解した。無水メタノール２５mlと無水ＴＨＦ  ８０mlの混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で反応容器に導入し、トリエチルボラン１４．００mlを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に−６５℃に冷却した。出発材料を得られた溶液に３０分以内で滴加した。次に−６５℃で、合計０．５８ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加え、撹拌を−６５℃で更に１時間続けた。反応混合物を室温にし、酢酸エチルで希釈し、５％塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をメタノール４０ml（５×）により更に蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状のジオール７ａ  １．８０ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.21 （t, 3H）, 1.61 （m, 2H）; 2.44 （m, 2H）; 3.60 （d broad, OH）; 3.92 （d broad, OH）; 4.10 （q, 2H）; 4.23 （m, 1H）; 4.33 （m, 1H）; 5.03 （dt, 1H）; 5.19 （dt, 1H）; 5.79 （ddd, 2H）.
【０１４６】
（xx）（ｃ′）（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−（２′，２′−イソプロピリデンジオキシ）−ヘプタ−６−エン酸エチルエステル７ｂ（Ｒ＝tert−ブチル、Ｒ′及びＲ″＝イソプロピリデン、Ｙ＝Ｈ）：  上記及び下記で記載された方法のうちの１つに従って化合物を調製した。
【０１４７】
（xxi）（ｄ′）（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−（２′，２′−イソプロピリデンジオキシ）−６−オキソ−ヘキサン酸tert−ブチルエステル８ａ（Ｒ＝tert−ブチル、Ｒ′及びＲ″＝イソプロピリデン）：  化合物７ｂ（Ｒ＝tert−ブチル、Ｒ′及びＲ″＝イソプロピリデン、Ｙ＝Ｈ）５００mgを塩化メチレン３０mlに溶解し、−７８℃に冷却した。オゾンを、溶液が淡青色になるまで、溶液に通した。酸素によるフラッシュを５分間行い、その後、塩化メチレン５ml中のトリフェニルホスフィン５００mgの溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発により濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒド８ａ  ５００mg（９９％）を無色の結晶の形態で得た。1H-NMR （CDCl3）：1.24-1.41 （m, 1H）; 1.41 （s, 2H）; 1.45 （s, 3H）; 1.76-1.82 （m, 1H）; 2.31 （dd, J = 15.1, 6.3, 1H）; 2.42 （dd, J = 15.1, 7.0, 1H）; 4.25-4.34 （m, 2H）; 9.45 （s, 1H）.
【０１４８】
（xxii）（ｅ′）（３Ｒ，５Ｓ）−７−ヨード−３，５−（２′，２′−イソプロピリデンジオキシ）−へプタ−６−エン酸tert−ブチルエステル９ａ（Ｒ＝tert−ブチル、Ｒ′及びＲ″＝イソプロピリデン）：  １００ml二首フラスコ中、無水ＣｒＣｌ2  ２．８３ｇを無水ＴＨＦ  ３６mlにアルゴン下で懸濁し、０℃に冷却した。ＴＨＦ  １８ml中の化合物８ａ（９９０mg）及びヨードホルム（ＣＨＩ3）２．２６ｇの溶液を、得られた懸濁液に滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水７０mlに注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより精製した後、ヨウ化ビニル９ａ  ４７０mg（３２％）を黄色の油状物の形態で得た。化合物は、Ｅ−異性体７０％及びＺ−異性体３０％から構成されていた。1H-NMR （CDCl3）： 1.21-1.39 （m, 1H）; 1.40 （s, ca. 3H）; 1.44 （s, 6.3H）; 1.45 （s, ca. 3H）; 1.46 （s, 2.7H）; 1.53 （s, 0.3H）; 1.56-1.78 （m, 1H）; 2.29 （dd, J = 15.4, 6.3, 0.7H）; 2.32 （dd, J = 15.0, 6.2, 0.3H）; 2.44 （dd, J = 15.3, 7.1, 1H）; 4.21-4.38 （m, ca. 2H）; 6.23 （dd, J = 7.3, 7.3, 0.3H, Z）; 6.34 （dd, J = 7.9, 0.9, 0.3H, Z）; 6.30 （dd, J = 14.7, 0.9, 0.7H, E）; 6.52 （dd, J = 14.7, 5.6, 0.7H, E）.
【０１４９】
（xxiii）（ｂ）３（Ｒ）−７−クロロ−３−メトキシアセトキシ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル２ｆ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝メトキシアセチル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）：  酸塩化物１ｃ  １０８．３ｇを無水塩化エチレン６０mlに溶解し、無水塩化エチレン５００ml中の三塩化アルミニウム１５６．０ｇに１時間かけて０℃で滴加すると、温度の僅かな上昇が観察された。無水エチレンガスを明澄な溶液に通すと、温度が約４〜１０℃に上昇した。ガスの吸収が終了したとき、混合物を氷冷飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で更に２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。２ｆ  １１２．５ｇを橙色−黄色の油状物の形態で得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.25 （t, 3H）; 2.70 （m, 2H）; 2.90 （m, 2H）; 3.41 （s, 3H）; 3.72 （t, 2H）; 3.97 （s, 2H）; 4.13 （q, 2H）; 5.62 （m, 1H）.
【０１５０】
（xxiv）（ｂ）３（Ｒ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル２ｂ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）（代替合成）：  粗３（Ｒ）−７−クロロ−３−メトキシアセトキシ−５−オキソ−ヘプタン酸エチルエステル２ｆ  ２０ｇを水４００ml中のアセチル誘導体２ａ（実施例６（ii）参照）に同様に溶解し、工業銘柄ＰＬＥ（Roche）１mlを加え、ｐＨスタットと０．５N炭酸水素ナトリウム溶液を使用して、ｐＨを７に維持した。理論量の塩基が消費されたとき、反応混合物を、ヘキサンで繰り返し洗浄し、次に生成物を酢酸エチルで水相から抽出し、次に酢酸エチル相を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を除去した後、塩素化合物２ｂ  ９．４ｇが、上記と同様の分光データを有する無色の液体の形態で残留した。
【０１５１】
（xxv）（ｃ″）（３Ｒ，５Ｒ）−７−クロロ−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸エチルエステル１０ａ（Ｒ＝エチル、Ｒ′＝Ｈ、Ｒ″＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）：  トリエチルボラン（ＴＨＦ中１M溶液）３８mlを、無水テトラヒドロフラン７５ml及び無水メタノール５５mlにアルゴン雰囲気下、室温で導入した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に−６５℃に冷却した。次に、ＴＨＦに溶解した２ｂ  ７．７７ｇを、得られた溶液に３０分間かけて滴加した。次に−６５℃で合計１．４５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加え、撹拌を−６５℃で更に１時間続けた。反応混合物を１N塩酸により−６５℃で注意深く処理し、室温にし、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＴＨＦ  １２０mlに取り、３５％過酸化水素溶液１２mlにより０℃で注意深く酸化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、溶媒を除去した後、油状物が残留し、それをシリカゲル中、メタノールで有利に撹拌した。油状ジオール１０  ７．０ｇを、濾過及び溶媒の蒸発の後で得た。1H-NMR （CD3OD）： 1.25 （t, 3H）; 1.65 （m, 2H）; 1.89 （m, 2H）; 2.48 （d, 2H）; 3.64 （m, 2H）; 3.95 （m, 1H）; 4.14 （q, 2H）; 4.20 （m, 1H）.この物質を次の工程に直接使用した。
【０１５２】
２ｂの１０へのジアステレオ選択的還元の代替方法は、白金担持炭を用いる、酢酸マグネシウムの存在下での水素による２ｂの不均一還元である。
【０１５３】
（xxvi）（ｃ″）（３Ｒ，５Ｒ）−７−クロロ−３，５−（２′，２′−イソプロピリデンジオキシ）−ヘプタン酸エチルエステル１０ｂ（Ｒ＝エチル、Ｒ′及びＲ″一緒に＝イソプロピリデン＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）：  ジオール１０ａ  ６．５ｇをジメトキシプロパン１２．３mlに溶解し、トルエンスルホン酸０．３ｇを加えた。約４０℃で４．５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して抽出した。溶媒を除去した後、１０ｂ  ５．３ｇを得た。1H-NMR （CDCl3）： 1.18 （t, 1H）, 1.23 （t, 3H）; 1.34 （s, 3H）; 1.44 （s, 3H）; 1.57 （dt, 1H）; 1.85 （m, 2H）; 2.43 （m, 2H）; 3.59 （m, 2H）; 4.11 （m, 3H）; 4.30 （m, 1H）.
【０１５４】
（xxvii）（ｄ″）（３Ｒ，５Ｒ）−７−アジド−３，５−（２′，２′−イソプロピリデン−ジオキシ）ヘプタン酸エチルエステル４ｂ（Ｒ＝エチル、Ｒ′、Ｒ″＝一緒になってイソプロピリデン）（代替方法）：  塩化物１０ｂ  ４．５ｇをジメチルホルムアミド８mlに溶解し、アジ化ナトリウム１．２０ｇを加えた。混合物を反応が完了するまで５５℃で撹拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して抽出した。溶媒を蒸発させた後、アジド  ４．３ｇを得た。ＮＭＲデータは上記４ｂで示されたもに一致した。
【０１５５】
実施例８：反応スキームIIの化合物５の更なる使用
アトルバスタチンの調製には、化合物５を式１７：
【０１５６】
【化５７】
2004533479.tif 000023
【０１５７】
で示される化合物と、ＷＯ８９／０７５９８で記載されている、この化合物と式：Ｈ2Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ10）（ＯＲ11）（式中、Ｒ10及びＲ11は、８個までの炭素原子を有するアルキル、又は一緒になって１，２−（１−メチル）エチリデン、１，２−エチリデン若しくは１，３−プロピリデンである）で示される化合物との反応の条件と同様に反応させた。続いて保護基を除去し、必要であれば、ラクトン環を開口して、アトルバスタチンを得た。
【０１５８】
実施例９：アルデヒド８を使用するセリバスタチンの調製
セリバスタチンの調製には、化合物８を式１８：
【０１５９】
【化５８】
2004533479.tif 000024
【０１６０】
で示される化合物と、ＷＯ００／４９０１４で記載されている、Ａｒ−ＣＨ2Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2（ここで、Ａｒ= 非置換若しくは置換ヘテロシクリル、又は非置換若しくは置換アリール、例えばフェニル等；Ｐｈ＝フェニル）と化合物８との反応の条件と同様に反応させた。続いて保護基を除去し、ラクトン環を開口して、セリバスタチンを得た。
【０１６１】
実施例１０：式VIIIの化合物によるスズキカップリング：
化合物９を、改良スズキカップリングの条件下、Ｃ−Ｃ結合により相補的アリール基と組み合わせることができ、このようにして、例えば更なる保護基を除去した後、イタバスタチンを調製することができた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004533479.tif 000119
2004533479.tif 000120
2004533479.tif 000121
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