(57)【要約】本発明は、ＩＩ型糖尿病および／または肥満の治療に有用な、式Ｉ：【化１】2004513164.tif 000031で示されるβ；３アドレナリン作動性レセプタアゴニスト、またはその医薬用の塩に関する。
2004513164.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004513164.tif 000023
（式中、Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８またはＳＯ２ＮＨＲ８であり；
Ｒ１ａはＨ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；または
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ７炭素環を形成し（ただしＲ３がＣ２〜Ｃ６アルキルまたはベンジルである場合は、Ｒ２は水素でなければならない）；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ６炭素環を形成し；または
Ｒ６はＸ１、両方が結合している炭素、およびＸ１が結合しているフェニル基と一緒になって：
【化２】
2004513164.tif 000024
（式中、ｍおよびｎは独立して０、１、２、または３である。ただしｎ＋ｑの合計は≦５であり、かつＲ５はＨである。）
からなる群より選択される部分を形成し；
Ｒ７は水素、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯＣＨ２、ＳＣＨ２または結合であり；
Ｘ１は結合またはＣ１〜Ｃ５二価炭化水素部分であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ２または結合である）
で示される化合物、またはその医薬用の塩。
【請求項２】
Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８またはＳＯ２ＮＨＲ８であり；
Ｒ１ａはＨ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれが結合している炭素と結合しており；または
Ｒ６はＸ１、両方が結合している炭素、およびＸ１が結合しているフェニル基と結合しており；
Ｒ７は水素、フェニルまたは複素環（該フェニルまたは複素環は独立してヒドロキシ、オキソ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＲ８、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ（フェニル）、ＮＨＣＯ（ベンジル）、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣＯＮＲ８Ｒ８で１から３回任意に置換されている）であり；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその医薬用の塩。
【請求項３】
Ｒ１はＨであり；
Ｒ１ａはＨであり；
Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはそれぞれが結合している炭素と一緒になって五環式炭素環を形成し；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはメチルであり；
Ｒ７はフェニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピリミジニル（該Ｒ７部分はクロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２ＣＨ３で１または２回任意に置換されている）であり；
ＸはＯＣＨ２であって、インドール環系に前記系の４位で連結されており；
Ｘ１はＣＨ２であり；および
Ｘ２はＯである、
請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬用の塩。
【請求項４】
式：
【化３】
2004513164.tif 000025
（式中、Ｒ７はフェニルまたはピリジルであって、該Ｒ７部分はシアノまたはＣＯＮＨ２で１回置換されている）
で示される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬用の塩。
【請求項５】
【化４】
2004513164.tif 000026
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬用の塩。
【請求項６】
塩酸塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物および医薬用の担体を含む医薬製剤。
【請求項８】
ＩＩ型糖尿病の治療法であって、それを必要とする患者に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
肥満の治療法であって、それを必要とする患者に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１０】
β３レセプタの活性化法であって、それを必要とする患者に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
ＩＩ型糖尿病、肥満の治療において使用するため、またはβ３レセプタの活性化において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩ：
【化５】
2004513164.tif 000027
（式中、Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８またはＳＯ２ＮＨＲ８であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；および
ＸはＯＣＨ２、ＳＣＨ２または結合である）
で示される化合物、またはその塩。
【請求項１３】
式：
【化６】
2004513164.tif 000028
で示される、請求項１２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の製造法であって、
式ＩＩ：
【化７】
2004513164.tif 000029
の化合物を式ＩＩＩ：
【化８】
2004513164.tif 000030
の化合物と、適当な溶媒存在下で反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、米国特許出願第６０／２４７，３０４号および第６０／３０６，７９３号の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、医学分野、特にＩＩ型糖尿病および肥満の治療におけるものである。より具体的には、本発明はＩＩ型糖尿病および肥満の治療において有用なβ３アドレナリン作動性レセプタアゴニストに関する。
【０００３】
（背景技術）
ＩＩ型インスリン非依存性糖尿病ならびに肥満に対する現行の好ましい治療は、体重減少およびインスリン感受性の改善を目的としての食事制限および運動である。しかし、患者のコンプライアンスは通常は不良である。この問題は、ＩＩ型糖尿病または肥満のいずれについても、現在のところ十分に治療できる認可医薬品がないという事実によってさらに大きくなっている。
【０００４】
最近になって認められている一つの治療の可能性は、アドレナリン作動性レセプタの刺激と抗血糖上昇作用との間の関係に関与するものである。β３レセプタアゴニストとしてはたらく化合物は、ＩＩ型（インスリン非依存性）糖尿病の動物モデルにおける脂肪分解、産熱および血清グルコースレベルに対して顕著な効果を示すことが明らかにされている。
【０００５】
β３レセプタは、ヒト脂肪組織を含む数種のヒト組織で見いだされ、β１およびβ２レセプタサブタイプに対しおよそ５０％の相同性を有するが、量はかなり少ない。β１およびβ２レセプタの刺激は、頻脈、不整脈、または振戦などの副作用を引き起こすことがある。したがって、β１およびβ２レセプタよりもβ３レセプタに対して選択的なアゴニストは、非選択的アゴニストに比べて、ＩＩ型糖尿病または肥満を治療するためにより望ましい。
【０００６】
しかし、最近の試験では、ラットの心房性頻脈に関連する非定型ベータレセプタの存在が示唆されている（Ｂｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １１８：２０８５−２０９８， １９９６）。言い換えれば、β１およびβ２レセプタのアゴニストではない化合物でも、まだ発見されていないβ４の活性化または他の未知の経路を通じて頻脈を調節することができる。
【０００７】
近年、β３レセプタを刺激する物質の発見に成功したとする多くの出版物が出されている。例えば、米国特許第５，７８６，３５６号は式：
【化９】
2004513164.tif 000003
（式中、Ｒ１は特に式：
【化１０】
2004513164.tif 000004
で表される部分であってもよく；
Ａ１およびＡ２は特にＮＨ、ＣＨ２、ＮＣＨ３、またはＮＣＨ２ＣＨ３であってもよく；および
Ｒ４は特に式：
【化１１】
2004513164.tif 000005
で表される部分であってもよい）
のβ３アゴニストを開示している。
【０００８】
これらの最近の開発にも関わらず、β１およびβ２レセプタに対するアゴニスト活性が最小で、かつ心房性頻脈を引き起こす傾向が最小である、選択的β３レセプタアゴニストの開発がいまだに必要とされている。
【０００９】
（発明の開示）
本発明は、式Ｉ：
【化１２】
2004513164.tif 000006
（式中、Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８またはＳＯ２ＮＨＲ８であり；
Ｒ１ａはＨ、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；または
Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ７炭素環を形成し（ただしＲ３がＣ２〜Ｃ６アルキルまたはベンジルである場合は、Ｒ２は水素でなければならない）；
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ６炭素環を形成し；または
Ｒ６はＸ１、両方が結合している炭素、およびＸ１が結合しているフェニル基と一緒になって：
【化１３】
2004513164.tif 000007
（式中、ｍおよびｎは独立して０、１、２、または３である。ただしｎ＋ｑの合計は≦５であり、かつＲ５はＨである。）
からなる群より選択される部分を形成し；
Ｒ７は水素、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＸはＯＣＨ２、ＳＣＨ２または結合であり；
Ｘ１は結合またはＣ１〜Ｃ５二価炭化水素部分であり；
Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ２または結合である）
で示される化合物、またはその医薬用の塩に関する。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物の製造法、ならびに式Ｉの化合物を含む新規医薬製剤にも関する。もう一つの態様において、本発明の医薬製剤を、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療において使用するため、ならびにβ３レセプタを活性化する（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）ために適合化することもできる。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物を用いるＩＩ型糖尿病および肥満の治療法、ならびにβ３レセプタの活性化法にも関する。
【００１２】
加えて、本発明は、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療において使用するための式Ｉの化合物、ならびにβ３レセプタの活性化において使用するための式Ｉの化合物に関する。本発明はさらに、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療用、ならびにβ３レセプタ活性化用の医薬品製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物を製造するための中間体として有用な、式ＩＩ：
【化１４】
2004513164.tif 000008
で示される化合物にも関する。
【００１４】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の目的のために、本明細書において開示および主張されている下記の語句を以下に定義する。
【００１５】
「ハロ」なる語句は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００１６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」なる語句は、１から６個の炭素原子を有する直鎖、分枝または環状炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどを指す。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」なる語句は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルを特に意味する。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」基は、６個までのハロ原子、好ましくは１から３個のハロ原子で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル部分である。ハロアルキル基の一例はトリフルオロメチルである。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基は、オキシ結合を通じて連結されているＣ１〜Ｃ６アルキル部分である。「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」基は、オキシ結合を通じて連結されているＣ１〜Ｃ４アルキル部分である。
【００１７】
「二価炭化水素部分」なる語句は、一つまたは複数の不飽和の点を任意に有していてもよい、炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味する。したがって、本発明の炭化水素ジラジカルには、アルキレン、アルケニレンおよびアルキリデン部分が含まれる。例にはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−　−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−などが含まれるが、これらに限定されることを意図していない。
【００１８】
本明細書において用いられる「置換されていてもよい」なる語句は、オキソ、ニトロ、シアノ、フェニル、ベンジル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、ＯＲ１０、ＯＣＯＲ９、ＯＳＯ２Ｒ１１、ＳＲ１０、ＳＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０から独立して選択される一つから三つ、好ましくは一つまたは二つの基による置換を意味する。ここで、
Ｒ９はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＮＲ１０ａＲ１０ａまたはＯＲ１０ａであり；
Ｒ１０およびＲ１０ａは独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはフェニルであり；または
二つのＲ１０もしくはＲ１０ａ基が同じ窒素原子に結合している場合、該Ｒ１０もしくはＲ１０ａ基はそれらが結合している窒素と一緒になってピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミンもしくはモルホリン環を形成してもよく；および
Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである。
【００１９】
「複素環」なる語句は、安定な、飽和、部分不飽和、完全不飽和または芳香族の五または六員環であって、硫黄、酸素、および窒素からなる群より独立して選択される１から４個のヘテロ原子を有する環を指す。複素環は、安定な構造を与えるいかなる点でも結合することができる。代表的な複素環には、１，３−ジオキソラン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが含まれる。
【００２０】
「適当な溶媒」なる語句は、反応物を十分に可溶化して、その中で所望の反応を行うための媒質を提供する、進行中の反応に対して不活性ないかなる溶媒、または溶媒の混合物をも意味する。
【００２１】
「患者」なる語句には、ヒトならびにペット（イヌやネコなど）および家畜などのヒト以外の動物が含まれる。家畜とは、食物産生のために飼育された動物である。雌ウシ、雄ウシ、未経産ウシ、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロウ、バイソン、ヤギおよびアンテロープなどの反芻動物すなわち「喰い戻し−咀嚼」動物が家畜の例である。家畜の他の例には、ブタならびにニワトリ、アヒル、シチメンチョウおよびガチョウなどの鳥類（家禽）が含まれる。家畜のさらに他の例には、水産養殖において飼育された魚類、貝類および甲殻類が含まれる。同様に、ワニ、スイギュウおよび平胸類（例えば、エミュー、レアまたはダチョウ）などの食物産生に用いられる外来動物も含まれる。治療の好ましい患者はヒトである。
【００２２】
本明細書において用いられる「治療すること」および「治療する」なる語句には、それらの一般に認められている意味、すなわち、本明細書に記載の病的状態、またはその続発症の進行または重症度を防止する、妨げる、抑制する、軽減する、改善する、遅延させる、停止させる、または逆転させることが含まれる。
【００２３】
「防止すること」、「防止」、「予防」、「予防の」および「防止する」なる語句は本明細書において交換可能に用いられ、式Ｉの化合物の受容者が本明細書に記載のいかなる病的状態、またはその続発症をもきたす、または発生する見込みを低下させることを意味する。
【００２４】
本明細書において用いられる「有効量」なる語句は、本明細書に記載の状態、もしくはその有害作用を治療することができる、またはβ３レセプタを活性化することができる、式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２５】
「選択的β３レセプタアゴニスト」なる語句は、β１またはβ２レセプタの活性化よりもβ３レセプタの優先的活性化を示す化合物を意味する。したがって、β３選択的化合物は、β１およびβ２レセプタで同様の活性化に要するよりも低い濃度でβ３レセプタに対するアゴニストとして挙動する。β３選択的化合物は、β３レセプタに対するアゴニストとして、ならびにβ１およびβ２レセプタに対するアンタゴニストとして挙動する化合物も含む。
【００２６】
「医薬（用の）」なる語句は、本明細書において形容詞として用いられる場合、受容患者に実質的に無害であることを意味する。
【００２７】
医薬製剤における「製剤」なる語句は、一つまたは複数の活性成分（式Ｉの化合物）、および担体を構成する一つまたは複数の不活性成分を含む製品、ならびに任意の複数の成分の組み合わせ、複合体生成もしくは凝集から、または一つもしくは複数の成分の分解から、あるいは一つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物および医薬用担体を混合することによって作られるいかなる組成物も含む。
【００２８】
「単位投与剤形」なる語句は、ヒト被検者および他のヒト以外の動物のための一回用量として適当な、物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生ずるように計算された、あらかじめ決められた量の活性物質を、適当な医薬用担体と一緒に含んでいる。
【００２９】
本発明の特定の化合物は酸性部分（例えば、カルボキシ）を含むため、式Ｉの化合物はその医薬用の塩基付加塩として存在してもよい。そのような塩には、水酸化、炭酸、重炭酸アンモニウムならびにアルカリおよびアルカリ土類金属などの無機塩基由来の塩、ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミン由来の塩が含まれる。
【００３０】
本発明の特定の化合物は塩基性部分（例えば、アミノ）を含むため、式Ｉの化合物は医薬用の酸付加塩として存在することもできる。そのような塩には、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４二酸塩、３−ヘキサン−２，５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が含まれる。好ましい酸付加塩には塩酸塩およびグリコール酸塩が含まれる。
【００３１】
式Ｉの化合物の様々な立体異性体が存在することが認められている。化合物はラセミ体として製造することができ、それとして都合よく用いることもできる。したがって、ラセミ体、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその混合物は本発明の一部をなす。特に記載がない限り、化合物が本明細書において記載または引用される時はいつでも、ラセミ体、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその混合物のすべてが前記引用または記載に含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物の様々な互変異性体が存在しうることも認められており、すべての互変異性体は本明細書の一部である。特に記載がない限り、化合物が本明細書において記載または引用される時はいつでも、互変異性体、またはその混合物のすべてが前記引用または記載に含まれる。
【００３３】
本発明の好ましい化合物
本発明の特定の化合物が特に興味深く、好ましい。下記の一覧は好ましい化合物のいくつかの基を示している。一覧表の各項目を他の項目と組み合わせて、好ましい化合物の他の基を作りうることが理解されるであろう。
【００３４】
ａ）Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＨＲ８、ＮＨＣＯＲ８、ＮＨＲ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８またはＳＯ２ＮＨＲ８であり；
ｂ）Ｒ１はＨ、メチル、エチル、ＣＦ３、クロロまたはフルオロであり；
ｃ）Ｒ１はＨ、メチル、クロロまたはフルオロであり；
ｄ）Ｒ１はＨまたはフルオロであり；
ｅ）Ｒ１はＨであり；
ｆ）Ｒ１ａはＨ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｇ）Ｒ１ａはＨ、メチル、エチル、クロロまたはフルオロであり；
ｈ）Ｒ１ａはＨ、メチル、クロロまたはフルオロであり；
ｉ）Ｒ１ａはＨであり；
ｊ）Ｒ２はＨ、およびＲ３はメチルであり；
ｋ）Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであり；
ｌ）Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素と一緒になって五環式または六環式の環を形成し；
ｍ）Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素と一緒になってプロパサイクリック（ｐｒｏｐａｃｙｃｌｉｃ）またはブタサイクリック（ｂｕｔａｃｙｃｌｉｃ）の環を形成し；
ｎ）Ｒ２およびＲ３はいずれもメチルであるか、またはそれぞれが結合している炭素と一緒になって五環式の環を形成し；
ｏ）Ｒ２およびＲ３はそれぞれが結合している炭素と一緒になって五環式の環を形成し；
ｐ）Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｑ）Ｒ４はＨであり；
ｒ）Ｒ５はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｓ）Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｔ）Ｒ５はＨまたはメチルであり；
ｕ）Ｒ６はＨまたはメチルであり；
ｖ）Ｒ５およびＲ６はいずれもメチルであり；
ｗ）Ｒ７は水素、フェニルまたは複素環（該フェニルまたは複素環は独立してヒドロキシ、オキソ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＲ８、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ（フェニル）、ＮＨＣＯ（ベンジル）、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＯＣＯ２Ｒ８またはＯＣＯＮＲ８Ｒ８で１から３回任意に置換されている）であり；
ｘ）Ｒ７は水素、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チエニルおよびフラニルから選択され；
ｙ）Ｒ７はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニル（該Ｒ７部分はフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＲ８Ｒ８、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で１から３回置換されている）であり；
ｚ）Ｒ７はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニル（該Ｒ７部分はフルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＳＣＨ３、ＳＣＨ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で１から３回置換されている）であり；
ａａ）Ｒ７はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニル（該Ｒ７部分はフルオロ、アミノ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で１から３回置換されている）であり；
ｂｂ）Ｒ７はフェニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピリミジニル（該Ｒ７部分はクロロ、シアノ、ＣＯＮＨ２またはＣＯ２ＣＨ３で１または２回置換されていてもよい）であり；
ｃｃ）Ｒ７はフェニル、ピリジル、チエニルまたはフラニル（該Ｒ７部分はシアノまたはＣＯＮＨ２で１回置換されている）であり；
ｄｄ）Ｒ７はフェニルまたはピリジル（該Ｒ７部分はシアノまたはＣＯＮＨ２で１回置換されている）であり；
ｅｅ）Ｒ７はシアノまたはＣＯＮＨ２で１回置換されたピリジルであり；
ｆｆ）Ｒ７は５−シアノまたは５−カルボキサミド−ピリド−２−イルであり；
ｇｇ）Ｒ７は４−シアノまたは４−カルボキサミド−フェニルであり；
ｈｈ）Ｒ７は３−シアノまたは３−カルボキサミド−ピリド−２−イルであり；
ｉｉ）Ｒ７は２−シアノまたは２−カルボキサミド−フェニルであり；
ｊｊ）Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｋｋ）Ｒ８は水素であり；
ｌｌ）Ｘはインドール環系に前記系の４位で連結されており；
ｍｍ）ＸはＯＣＨ２であり；
ｎｎ）Ｘ１は結合、メチレンまたはエチレンであり；
ｏｏ）Ｘ１はメチレンであり；
ｐｐ）Ｘ２はＸ１に対してパラ位にあり；
ｑｑ）Ｘ２は結合またはＯであり；
ｒｒ）Ｘ２はＯであり；
ｓｓ）式Ｉの化合物は酸付加塩であり；
ｔｔ）式Ｉの化合物は塩酸塩であり；
ｕｕ）式Ｉの化合物はグリコール酸塩である。
【００３５】
合成
式Ｉの化合物は下記の反応式および実施例に記載のとおりに製造することができる。
【００３６】
反応式１
【化１５】
2004513164.tif 000009
【００３７】
反応式１の反応は、エポキシドのアミノ化に対して当技術分野で認められている条件下で実施することができる。例えば、式ＩＩのエポキシドを式ＩＩＩのアミンと、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはアセトン、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中、室温から反応混合物の還流温度、好ましくは４０℃〜９０℃で化合させることができる。反応は、ＡｔｋｉｎｓらのＴｅｔ． Ｌｅｔ．， ２７：２４５１， １９８６に一般的に記載されている条件下でも実施することができる。これらの条件は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン溶媒、または試薬が溶解可能な他の極性非プロトン溶媒中、トリメチルシリルアセトアミド存在下で、試薬を混合することを含む。
【００３８】
反応式１で用いるエポキシド出発原料は、当業者には認められ、理解されている技法によって製造することができる。式ＩＩのエポキシドを製造するための代表的および／または類似の方法については、以下の製造の項に引用する文献を参照されたい。例示のために、式ＩＩにおいて、ＸがＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ７炭素環を形成している、エポキシドは、反応式２に詳述される方法に従って製造することがでる。ここで、Ｒ１２はクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｘ’はＯまたはＳであり、Ｘ’’はＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、ｐは０〜４である。
【００３９】
加えて、式ＩＩにおいて、ＸがＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれが結合している炭素と一緒になって炭素環を形成していない、エポキシドは、下記の反応式３に詳述される方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ２’はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルである。
【００４０】
反応式２
【化１６】
2004513164.tif 000010
【００４１】
反応式３
【化１７】
2004513164.tif 000011
【００４２】
式ＩＩ（ａ）およびＩＩ（ｂ）の化合物は、それぞれ等モル量の式ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ（ａ）の化合物を３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−（＋）−グリシジルと反応させることによって製造することができる。反応は典型的には、アセトンなどの不活性溶媒中、わずかに過剰の炭酸カリウムなどの弱塩基存在下で実施する。次いで、懸濁液を還流温度で１６〜２０時間撹拌しながら加熱して、式ＩＩ（ａ）またはＩＩ（ｂ）の化合物を得ることができる。
【００４３】
シクロプロピル誘導体は、Ｏ−およびＮ−ジアセチル化オキシインドールをジメチルスルホキシド中、１，２ジブロモエタンおよび炭酸カリウムで処理することを含む、わずかに変更した方法によって製造する。
【００４４】
反応式１で用いるアミノ出発原料（式ＩＩＩの化合物）も、当業者には認められ、理解されている技法によって製造することができる。例えば、Ｘ２がＯである式ＩＩＩのアミンは、反応式４に詳述される方法に従って製造することができる。
【００４５】
反応式４
【化１８】
2004513164.tif 000012
【００４６】
式ＸＩＩの化合物は、式Ｘのアリールアルキルアルコールを過剰（５ｍｏｌ／当量）の式Ｘの化合物と、当技術分野において公知の方法により反応させることによって製造することができる（例えば、Ｓｈ． Ｐｒｉｋｌ． Ｋｉｎ．， ４５：１５７３−７７， １９７２参照）。反応は、非プロトン溶媒、好ましくはジグリム中で試薬を混合し、カリウムｔ−ブトキシド（０．５ｍｏｌ／当量）を加えることによって実施することもできる。反応混合物を、通常、反応混合物中に存在する水が除去されるまで（一般には２〜８時間）還流温度で加熱する。次いで、式ＸＩＩＩの化合物は、対応する式ＸＩＩの化合物の貴金属触媒での水素添加によって製造することができる。水素添加は２０から６０ｐｓｉの水素（好ましくは５０ｐｓｉ）で、様々な溶媒（好ましくはメタノール／酢酸）、温度（好ましくは５０℃）、および当技術分野において公知の触媒（好ましくはトルエンで変性したエタノールで湿らせた５％パラジウム／炭素）を用いて行うことができる。
【００４７】
当業者であれば、式ＸＩＩＩの化合物を様々なハロゲン化アリールと結合させて特許請求の範囲のエーテルが得られることを理解するであろう。カップリングは当技術分野において公知の方法に従って実施することができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびトルエン中、炭酸カリウム存在下で、出発原料を混合することによって行う。次いで、反応混合物を典型的には還流温度で５〜２４時間加熱して反応を行い、反応混合物中に存在する水を除去する。
【００４８】
式Ｒ２’−Ｉ、Ｒ３−Ｉ、ＩＶ、Ｘ、ＸＩおよび
【化１９】
2004513164.tif 000013
で示される化合物は市販されている、当技術分野において公知である、または当技術分野において公知の方法、もしくは本明細書に記載の方法によって製造することができる。
【００４９】
下記の製造、実施例および製剤例は、本発明のより十分な理解のために提供される。これらはいかなる様式でも本発明を制限すると解釈されるべきではない。
【００５０】
製造
式ＩＩのエポキシド
エポキシド１〜９を反応式１に記載のとおりに用いるために製造する。これらのエポキシドを下記の表１に図示する。
【００５１】
表１
【表１】
2004513164.tif 000014
【００５２】
エポキシド１
４−メトキシイサチン（４８４．２６ｇ、２．７３ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２２．３１ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（２．４Ｌ）を含むフラスコにヒドラジン１水和物（２６５ｍＬ、５．４６ｍｏｌ）を加える。温度は５分以内に１９．２℃から３１．９℃に上昇し、発熱が止まれば、溶液を４０分間１１０℃に加熱する。激しい気泡発生が観察され、温度はゆっくり設定点を越えて上昇した。３０分後、温度は１１０℃で安定し、気体放出は漸減した。溶液を１１０℃で４０．５時間維持し、この時点でマントルヒーターを除去し、溶液を冷却する。４０℃で、溶液に１００ｍｇの４−メトキシインドールを種として加え、内容物を氷浴で１７℃に冷却する。得られた混合物をあらかじめ６℃に冷却しておいた水（６．２Ｌ）に注ぐ。フラスコを水（６００ｍＬ）で洗浄し、濃稠なスラリーを４℃に冷却した後、ポリプロピレンを通してろ過する。ろ過ケークを水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、固体を５０℃の減圧乾燥器内で乾燥して、３５３ｇの４−メトキシインドリン−２−オンを得る。
【００５３】
テトラヒドロフラン（９９０ｍＬ）、４−メトキシインドリン−２−オン（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ３９０４， １９５２；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２４：６０９３， １９６８、３９．６０ｇ、２４２．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（５６．４０ｇ、４８５．４ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却する。Ｎ−ブチルリチウム（３７９．２ｍＬ、６０６．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、反応温度を−７０℃から−６９℃の間に維持するように、１時間かけて加える。混合物を−７８℃で５０分間撹拌した後、ヨードメタン（３６．１７ｇ、２５４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃から−６４℃で５０分かけて加える。反応混合物を−４０℃まで温度上昇させ、ヨードメタン（４８．２３ｇ、０．３３９８ｍｏｌ）を、出発原料がＨＰＬＣ（保持時間７．３分；Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）；溶媒Ａ−トリフルオロ酢酸溶液（０．１体積％）；溶媒Ｂ−アセトニトリル；１．０ｍＬ／ｍｉｎ；２５４ｎｍ；勾配法：０．００〜２．００分、３０％Ａ、７０％Ｂ；２．００〜７．００分、３０％Ａ、７０％Ｂから８０％Ａ、２０％Ｂまでの直線勾配；７．００〜１５．００分、８０％Ａ、２０％Ｂ）で３パーセント未満になるまで１時間かけて徐々に追加する。メタノール（２０ｍＬ）を反応混合物に−６０℃から−５０℃で１５分かけて加える。塩酸水溶液（１Ｎ、２５０ｍＬ）を加えて、温度を−４℃まで上昇させる。溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）、塩酸水溶液（１Ｎ、２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）と共に分液漏斗に移す。分液後、有機層を塩酸水溶液（１Ｎ、２５０ｍＬ）で２回抽出し、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去して、４３．５８ｇ（９１．６％）の４−メトキシ３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを固体で得る。融点１２８〜１３０℃。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋＋１）。
【００５４】
４−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを下記の代表的方法１に従って脱メチル化し、４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを生成する。４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジルと下記の代表的方法２に従って結合させ、表題エポキシドを生成する。
【００５５】
エポキシド２
４−メトキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４１．７３ｇ、２３５．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却する。ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（９８９．０ｍＬ、４９４．３ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を、反応温度を−７１℃から−６６℃の間に維持するように、４５分かけて加える。ヨードメタン（３６．７１ｇ、２５８．７ｍｍｏｌ）を−７５℃から−７０℃の間で１５分かけて加える。混合物を−７８℃で１時間と、次いで−６０℃で３０分間撹拌する。メタノール（２５ｍＬ）を−６０℃で加える。塩酸水溶液（１Ｎ、４２０ｍＬ）を急速に加えて、温度を−７℃まで上昇させる。溶液を塩酸水溶液（１Ｎ、４２０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）と共に分液漏斗に移す。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ液をＤＡＲＣＯ（２５ｇ）と共に１時間撹拌し、ろ過する。ろ液をロータリーエバポレーションで濃縮する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）中で１時間還流させる。溶媒を１００ｍＬ留去した後、スラリーを２４℃で１０時間撹拌する。固体を減圧濾過し、冷（−４０℃）ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄して単離する。５０℃／５Ｔｏｒｒで１２時間減圧乾燥した後、２３．９ｇ（５８％）の４−メトキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。融点１４３〜１４４℃。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋＋１）。
【００５６】
ピリジン塩酸塩（５１．１０ｇ、４４２．２ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２１．６１ｇ、１１３．０ｍｍｏｌ）を混合し、２２０℃で溶融物として４５分間撹拌する。加熱を除去し、混合物が１００℃に冷却されれば、水（６０ｍＬ）を加え、続いて６５℃で酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加える。層を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で５回抽出する。合わせた有機層をまず塩酸水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の組み合わせで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）の組み合わせで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去する。粗材料を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）に６０℃で溶解する。５０℃で１時間かけて結晶化をゆっくり開始させる。２４℃で１２時間撹拌後、スラリーを０℃で１時間冷却し、次いで減圧濾過し、冷酢酸エチル：ヘキサン１：１（３５ｍＬ、０℃）で２回洗浄して、１３．８ｇ（純度９８．６％、収率６８％）の４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。融点２２４〜２２５℃。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋＋１）。ろ液から第二収量（５．０ｇ、純度９８．４％、収率２５％）を得、全収率９３％となる。
【００５７】
アセトン（２５０ｍＬ）、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１７．５６ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（２８．７０ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−（＋）−グリシジル（２６．２０ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）を混合し、得られた混合物を２２．５時間還流させる。溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２　５００ｇ；酢酸エチル：ヘキサン１：１）で精製する。生成物分画から溶媒除去中に、ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、生成物を結晶化させて２回回収する。減圧濾過に続き、５０℃／５Ｔｏｒｒで１２時間減圧乾燥して単離を行い、１１．０ｇ（４７％）の表題エポキシドを得る。融点１５６〜１５８℃。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋＋１）。
【００５８】
エポキシド３
アセトン（１００ｍＬ）中、４−メトキシオキシインドール（３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３．５ｍＬ、３６．８９ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１８時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、メタノール（２０ｍＬ）で粉砕する。ろ過により８００ｍｇの未反応４−メトキシオキシインドールを除去した。ろ液をシリカゲル（５ｇ）にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２　１２０ｇ、２５％酢酸エチル：ヘキサンから５０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、７００ｍｇ（１９％）の３−イソプロピリデン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０４。
【００５９】
エタノール（２５ｍＬ）中、３−イソプロピリデン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／炭素（８８ｍｇ）の混合物を６０ｐｓｉで終夜水素添加する。ろ過し、溶媒を減圧除去して、５６０ｍｇ（７９％）の３−イソプロピル−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０６。
【００６０】
３−イソプロピル−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを下記の代表的方法１に従って、４５％の収率で脱メチル化する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９２。３−イソプロピル−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジルと下記の代表的方法２に従って結合させ、表題エポキシドを生成する。
【００６１】
エポキシド４
３−イソブチル−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、４−メトキシオキシインドール（３．１ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−メチルプロパン（３．１ｍｍｏｌ）から、実質的にエポキシド１およびエポキシド２について前述したとおりに製造する。化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、１８０ｍｇ（２７％）の所望の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２２０。
【００６２】
３−イソブチル−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを下記の代表的方法１に従って、８０％の収率で脱メチル化する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０６。３−イソブチル−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジルと下記の代表的方法２に従って結合させ、表題エポキシドを生成する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６２。
【００６３】
エポキシド５
３−ベンジル−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、４−メトキシオキシインドール（４．８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５．３ｍｍｏｌ）から、実質的にエポキシド４について前述したとおりに製造する。化合物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、所望の化合物（３６％）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５４。
【００６４】
３−ベンジル−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを下記の代表的方法１に従って、７３％の収率で脱メチル化する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４０。３−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジルと下記の代表的方法２に従って結合させ、表題エポキシドを生成する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２９６。
【００６５】
エポキシド６
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、４−（アセチルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３８：２８０２−２８０８， １９９５；１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（４．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルおよび水の間で分配する。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧除去する。粗材料をシリカゲル（１０ｇ）にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２　９０ｇ、１０％酢酸エチル：ヘキサンから７０％酢酸エチル：ヘキサン、３０分間の直線勾配）により精製して、４８０ｍｇ（２７％）の酢酸１−アセチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルエステルを白色固体で得る。
【００６６】
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ３１：１５１３， １９９４に記載の方法と実質的に同様の方法によって、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中、酢酸１−アセチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルエステル（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジブロモエタン（０．３９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で１８時間撹拌し、ジエチルエーテルおよび水の間で分配する。水相をジエチルエーテル（２×）で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過して濃縮乾固する。粗材料をシリカゲル（７ｇ）にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２　９０ｇ、１０％酢酸エチル：ヘキサンから７０％酢酸エチル：ヘキサン、４０分間の直線勾配）により精製して、４２０ｍｇ（７９％）の３−スピロシクロプロパン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６０。
【００６７】
硫酸水溶液（３Ｎ、１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、３−スピロシクロプロパン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２時間加熱する。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を減圧除去した後、粗材料をシリカゲル（５ｇ）にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２　４０ｇ、１０％酢酸エチル：ヘキサンから７０％酢酸エチル：ヘキサン、４０分間の直線勾配）により精製して、１４０ｍｇ（５０％）の３−スピロシクロプロパン−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）１７６。
【００６８】
３−スピロシクロプロパン−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジルと下記の代表的方法２に従って結合させ、表題エポキシドを生成する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３２。
【００６９】
エポキシド７
テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中、４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（８．６ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）で処理する。Ｎ−ブチルリチウム（３６．０ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。１，３ジヨードプロパン（１３．２ｍＬ、１１４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温までゆっくりもどし、１８時間撹拌する。メタノール（５０ｍＬ）を添加した後、得られた固体を１Ｎ塩酸水溶液を加えて溶解することによって反応を停止する。得られた混合物を、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。粗材料をシリカゲル（１５ｇ）にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル９０ｇ、１５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン、４５分間の直線勾配により精製して、１．５５ｇの３−スピロシクロブタン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る（３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２０４。
【００７０】
３−スピロシクロブタン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、冷却浴を除去し、混合物を室温に戻して終夜撹拌する。氷および水を加えて反応を停止する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮する。粗材料をシリカゲル（７ｇ）にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル４０ｇ、２５％酢酸エチル：ヘキサンから６０％酢酸エチル：ヘキサン、４５分間の直線勾配）により精製して、７５０ｍｇ（５２％）の３−スピロシクロブタン−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）１９０。
【００７１】
３−スピロシクロブタン−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジルと下記の代表的方法２に従って結合させ、表題エポキシドを生成する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２４６。
【００７２】
エポキシド８
−６５℃に冷却したテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）および４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４８．３０ｇ、２９６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（８９．０２ｇ、７６６．０ｍｍｏｌ）を、温度を−６５℃から−６３℃の間に維持しながら加えた。さらに−７５℃まで冷却した後、Ｎ−ブチルリチウム（４７８．８ｍＬ、７６６．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、温度を−７５℃から−７３℃の間に維持するように加える。混合物を−７２℃で３０分間撹拌した後、１，４−ジブロモブタン（３３０．８２ｇ、１．５３２１ｍｏｌ）を−７２℃から−６２℃の間で１時間かけて加える。溶液を−３３℃で１５時間、次いで２４℃から３０℃で５時間撹拌する。、混合物にメタノール（６３ｍＬ）を加え、濃塩酸（５０ｍＬ）、３Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、および１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍＬ）でｐＨを６に調節する。酢酸エチル（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍＬ）を加える。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（３００ｍＬ）の組み合わせで抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過後、４４℃／５Ｔｏｒｒでのロータリーエバポレーションにより、それ以上留出物が得られなくなるまで溶媒を除去する。ヘプタン（５００ｍＬ）の添加およびロータリーエバポレーションによる除去を２回繰り返す。ヘプタン（２５０ｍＬ）を加え、混合物を２４℃で撹拌した後、固体を減圧濾過により回収し、ヘプタン（１００ｍＬ）で３回洗浄する。６０℃／５Ｔｏｒｒで１４時間減圧乾燥後、５３．１ｇ（純度９４．３％、収率７８％）の３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを固体で得る。融点１６８〜１６９℃。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋＋１）。ろ液から第二収量（３．６ｇ、純度９６．３％、収率６％）を得、全収率８４％となる。
【００７３】
別法として、３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンは下記のとおりに製造することもできる。４−メトキシインドリン−２−オン（２００ｇ、１．２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２．６Ｌ）のスラリーをドライアイス／アセトン浴中で−７０℃に冷却する。あらかじめ４℃に冷却したビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムおよびテトラヒドロフランの溶液（４．９Ｌ、１Ｍ溶液）をこのスラリーに、温度を≦−６９℃に維持しながら１．５時間かけて加える。得られた溶液をこの温度で添加後２０分間維持し、この時点で１，４ジクロロブタン（３４７ｇ、２．７ｍｏｌ）を一度に加える。冷却浴を除去し、溶液を４．５時間かけて３０℃まで加温する。次いで溶液を３５℃でさらに１５．５時間加温する。メタノール（２６０ｍＬ）と、続いて水（３Ｌ）、最後に氷浴設置後、濃塩酸（６４０ｍＬ）を混合物のｐＨが２になるまで加えて、反応を停止する。層を分離し、水層を酢酸エチル（１．６Ｌ）で洗浄し、合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液／飽和塩化ナトリウム（１．８Ｌ／１．０Ｌ）で洗浄する。水層を再度酢酸エチル（１．２Ｌ）で逆抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム／飽和塩化ナトリウム（１．２Ｌ／１．２Ｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム１７０ｇ）してろ過する。ろ液をロータリーエバポレーターに移し、ヘプタン（４Ｌ）との溶媒交換を行う。スラリーの量が２Ｌに近づけば、これを冷却し、ろ過し、５０℃の減圧乾燥器内で終夜乾燥して、顆粒状の橙色固体（２４１．３ｇ、９１％）を得、これをそれ以上精製せずに用いる。
【００７４】
ピリジン塩酸塩（１２７．６ｇ、１．１０４２ｍｏｌ）および３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４８．２９ｇ、０．２２２３ｍｏｌ）を合わせ、２２０℃で溶融物として８０分間撹拌する。加熱を除去し、１００℃で水（１５０ｍＬ）を加え、続いて６０℃で酢酸エチル（３００ｍＬ）を加える。層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で４回抽出する。合わせた有機層をまず塩酸水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）の組み合わせで、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）、塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）、および水（２００ｍＬ）の組み合わせで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル５ｋｇ；５．４％メタノール、４３．３％ヘプタン、５１．３％塩化メチレン）により精製して、３８．７ｇ（８５％）の３−スピロシクロペンタン−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを固体で得る。融点２１５〜２１６℃。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋＋１）。
【００７５】
アセトン（７５０ｍＬ）、３−スピロシクロペンタン−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３７．７６ｇ、０．１８５８ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（５３．９２ｇ、０．３９０１ｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−（＋）−グリシジル（５０．５７ｇ、０．１９５１ｍｏｌ）を合わせ、得られた黄色混合物を２０時間還流させる。溶媒をロータリーエバポレーションで除去した後、得られた固体を酢酸エチル（７５０ｍＬ）、水（２５００ｍＬ）、および塩化ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）に溶解する。水層を分離し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションで濃縮する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル５ｋｇ；３．０％メタノール、５５．０％ヘプタン、４２．０％塩化メチレン１２Ｌ；次いで５．０％メタノール、４７．５％ヘプタン、４７．５％塩化メチレン９Ｌ）で精製する。５０℃／５Ｔｏｒｒで１２時間減圧乾燥した後、３９．０ｇ（８１％）の表題エポキシドを固体で得る。融点１５３〜１５４℃。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋＋１）。
【００７６】
エポキシド９
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．０ｇ、２１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．７ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）で処理する。Ｎ−ブチルリチウム（１５．４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。混合物を−２０℃まで加温し、１，５−ジヨードペンタン（９．２ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温までゆっくりもどし、１８時間撹拌する。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えることによって反応を停止し、酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸水溶液の間で分配する。次いで水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒除去後、粗材料をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル９０ｇ、ヘキサンから５０％酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、１．１３ｇ（４０％）の３−スピロシクロヘキサン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２３２。
【００７７】
３−スピロシクロヘキサン−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを下記の代表的方法１に従って、３２％の収率で脱メチル化する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）２１８。３−スピロシクロヘキサン−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジルと下記の代表的方法２に従って結合させ、表題エポキシドを生成する。
【００７８】
代表的方法１：脱メチル化
４−メトキシインドールおよびピリジン塩酸塩（オキシインドール１ｇあたり約１０ｇ）の均質混合物を油浴中２１０〜２２０℃で１５〜４５分間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、固体を氷および水酸化アンモニウム溶液の混合物に加える。この水混合物を蒸発させ、粗材料をシリカゲルにあらかじめ吸着させる。２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサンのフラッシュカラムにより、所望のフェノールを３２〜９４％の収率で得る。
【００７９】
代表的方法２：エポキシド生成
４−ヒドロキシオキシインドール（１当量）、３−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジル（１．２当量）、炭酸カリウム（１．２当量）およびアセトンの混合物（得られる溶液は０．２Ｍオキシインドール）を１６時間還流させ、室温まで冷却し、固体をろ去する。ろ液を濃縮し、酢酸エチルに再度溶解し、水で数回抽出する。有機層を濃縮し、所望のエポキシドを得るために粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することもできる。しかし、ほとんどの場合、エポキシドはそれ以上精製せずに次の反応に用いる。
【００８０】
式ＩＩＩのアミン
アミン１〜３８を反応式１に記載のとおりに用いるために製造する。これらのアミンを下記の表２に図示する。
【００８１】
表２
【表２−１】
2004513164.tif 000015
【表２−２】
2004513164.tif 000016
【００８２】
アミン１および９は、米国特許出願第０９／０６８，１９２号に詳細に記載されている方法に従って製造することができ、その教示は参照として本明細書に組み込まれる。アミン１０および２５は、アミン１について記載されているものと実質的に同様の方法により製造することができる。アミン２、３および８は、米国特許第５，９７７，１５４号に詳細に記載されている方法に従って製造することができ、その教示は参照として本明細書に組み込まれる。アミン２６、２８および３７は、アミン８について記載されているものと実質的に同様の方法により製造することができる。アミン３２はアミン３と実質的に類似の方法によって製造することができる。アミン３８は、米国特許第５，８４０，７３８号に詳細に記載されている方法に従って製造することができ、その教示は参照として本明細書に組み込まれる。
【００８３】
アミン４
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（５０．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノピリジン（３０．８ｇ、２２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７．７ｇ、５６２ｍｍｏｌ、粉末）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０９ｍｌ）、およびイソオクタン（１２２ｍｌ）を合わせ、加熱還流させる。反応中に生じた水を共沸によりディーン−スタークトラップで除去する。約１〜２時間後、反応が完了する。スラリーを３０℃まで冷却してろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機分画を８０℃でロータリーエバポレーションにより濃縮する。得られた暗緑色オイルをジクロロメタン（５８０ｍｌ）に溶解し、水（１６０ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄する。水（１Ｌ）を有機相に加え、１２Ｎ塩酸水溶液（約２５ｍｌ）でｐＨを１に調節する。相を分離し、酸性の水層をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で洗浄する。酸性の水相にジクロロメタン（１Ｌ）を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２〜１３に調節する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶液を濃縮して、５３ｇの表題アミンを得る（８８％）。
【００８４】
アミン６
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール（３．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸メチル（３．２７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（３．７６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、３００メッシュ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）、およびトルエン（１５ｍｌ）を合わせ、加熱還流させる。反応中に生じた水を共沸によりディーン−スタークトラップで除去する。約２時間後、内部の温度が１５４℃に達し、反応が完了する。スラリーを３０℃まで冷却してろ過する。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで洗浄し、合わせた有機分画を７５℃でロータリーエバポレーションにより濃縮する。得られたオイルを酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄する。相分離を助けるために塩化ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、相を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機分画を水（２×３０ｍｌ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、溶液を濃縮して、４．６０ｇ（８０％）の表題アミンを得る。
【００８５】
アミン７
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）に４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノール酢酸塩（４５．１ｇ、０．２００ｍｏｌ）、粉末炭酸カリウム（５８．１ｇ、０．４２０ｍｏｌ、３００メッシュ）、およびイソオクタン（１４０ｍＬ）を順次加え、得られた混合物をディーン−スタークトラップの下、水の生成がほぼ終わるまで（約２時間、内部温度１２１℃）加熱還流させる。６−クロロニコチン酸エチル（３９．０ｇ、０．２１０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて加え、反応混合物を、水またはアルコールが生じればその除去を続けながら、ＨＰＬＣで反応が完了するまで（約２時間）加熱還流させる。スラリーを室温まで冷却し、１／４インチ（０．６３ｃｍ）のセライトパッドを通してろ過し、ケークをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×７５ｍＬ）で洗浄する。次いでろ液をロータリーエバポレーションにより、正味重量約１３４ｇまで濃縮する。得られたオイルをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３１５ｍＬ）に溶解し、水（３１５ｍＬ）で洗浄する。生成物を有機相から、塩酸水溶液（１Ｎ、２２０ｍＬ）および水（１４０ｍＬ）で抽出する。水相に酢酸エチル（３１５ｍＬ）を加え、混合物を撹拌しながら炭酸ナトリウム溶液（１．２当量／水１３５ｍＬ）で塩基性にする。注意：発泡が起こることもある。相を分離し、有機層を１０重量％塩化ナトリウム水溶液（１３５ｍｌ）で洗浄する。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、オイルをメタノール（１３５ｍＬ）に溶解し、溶媒を再度濃縮する。得られた固体を室温で終夜乾燥し、６１．０ｇの表題アミンを得（収率９４％）、これをそれ以上精製せずに用いる。
【００８６】
アミン１１
２−シアノ−３−クロロピリジン（ＢｒｅｍｎｅｒらのＳｙｎ． Ｃｏｍｍ．， ２７：１５３５， １９９７；ＫａｎｅｄａらのＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ３３：５６５， １９８５）を４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールに、アミン４について前述したのと実質的に同様の方法で結合させて、表題アミンを製造する。
【００８７】
アミン２３
０℃の３，４−ジクロロチオフェノール（１０．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８．６ｍｌ、５８．６ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、溶液を３０分間撹拌する。ヨウ化メチル（８．３２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を滴加し、得られたスラリーを１６時間撹拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を各１５０ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルおよび１Ｍ　ＮａＨＳＯ４に溶解する。相を分離し、有機層を各１５０ｍｌの水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、９．６７ｇの３，４−ジクロロフェニルメチルスルフィドを得る（９０％）。
【００８８】
上記で得たスルフィドを、アミン３７について後述するとおりに、対応するスルホンに変換する。３，４ジクロロメチルスルホンを４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールに、アミン４について前述したのと実質的に同様の方法で結合させて、表題アミンを製造する。
【００８９】
アミン３０
１ガロン（３．７８５リットル）のオートクレーブに２，５−ジクロロピリジン（１２３ｇ、８３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（２０．５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（７００ｍｌ）、アセトニトリル（１１８０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２９５ｍｌ）を加える。オートクレーブを一酸化炭素で７０ｐｓｉに加圧し、８０℃で１６時間加熱する。反応混合物をろ過し、アセトニトリルで洗浄する。混合物を５９０ｇまで減圧濃縮し、１Ｌの水を加える。得られたスラリーを０℃に冷却し、ろ過して、１０２．６ｇ（７９％）の２−カルボキサミド−５−クロロピリジンを得、これをそれ以上精製せずに用いる。
【００９０】
２−カルボキサミド−５−クロロピリジンを４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノールに、アミン４について前述したのと実質的に同様の方法で結合させて、表題アミンを製造する。
【００９１】
アミン３３
１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム（５．２０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温、窒素雰囲気下で撹拌しながら、これに４−クロロ−１，３−ベンゼンジチオール（３．０６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加える。５分後、ヨードメタン（７．２０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を滴加して、発熱反応を起こす。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を５０ｍｌの脱イオン水で希釈し、ヘキサン（３×３０ｍｌ）で抽出する。合わせたヘキサン抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、溶媒を蒸発させて、オイルを得る。このオイルを５０ｍｌの氷酢酸に撹拌しながら溶解し、氷／水浴中で０℃に冷却する。過酸化水素（３０％、８ｍｌ）をゆっくり加え、混合物を０℃で１５分間撹拌する。氷浴を除去し、混合物を室温に戻して１時間置く。次いで、終夜加熱還流させる。反応混合物を沈殿が生じるまで濃縮する。次いで、混合物を５０ｍｌの塩化メチレンおよび５０ｍｌの水で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和し、有機層を回収する。水層を塩化メチレン（２×５０ｍｌ）で再度抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、濃縮した後、４．２９ｇのメチル（４−クロロ−３−メチルスルホニルフェニル）スルホンを得る（９２％）。メチル（４−クロロ−３−メチルスルホニルフェニル）スルホンを、アミン９について前述したのと実質的に類似の方法で、表題アミンに変換する。
【００９２】
アミン３５
−７８℃のｎ−ブチルリチウム（０．５４４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）溶液に、３，４−ジフルオロブロモベンゼン（１００ｇ、０．５１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を加える。１０分後、ジメチルジスルフィドのテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、得られた反応混合物を６０分かけて室温まで加温する。反応混合物を減圧濃縮し、得られたオイルを７５０ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテルおよび３００ｍｌの水の間で分配する。相を分離し、有機層を３００ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮する。得られたオイルを減圧蒸留により精製して、４３．０８ｇの３，４−ジフルオロフェニルメチルスルフィドを得る。
【００９３】
スルフィド（４３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に、０℃でメタクロロ過安息香酸（６０．４ｍｍｏｌ）を分割して加える。１５分後、反応混合物を室温まで加温し、１．２５時間撹拌する。固体をろ去し、得られた溶液を７５０ｍｌの１Ｍ重亜硫酸ナトリウム、２Ｌの重炭酸ナトリウム、１Ｌの水、および７５０ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、４５．１７ｇ（８８％）の２，４−ジフルオロフェニルメチルスルホンを得る。スルホンを、アミン９について前述したのと実質的に類似の方法で、表題アミンに変換する。
【００９４】
アミン５、１２〜２２、２４、２７、２９、３１、３４および３６
アミン５、１２〜２２、２４、２７、２９、３１、３４および３６を、アミン４について前述したのと実質的に同様の方法で製造する。
【００９５】
実施例
代表的方法３：エポキシドのアミノ化
バイアルに式ＩＩＩの単一アミンの溶液（エタノールまたはｔ−ブタノール中０．２Ｍ、９０マイクロモル）および式ＩＩの単一エポキシドの溶液（ジメチルスルホキシド中０．２Ｍ、８０マイクロモル）を充填する。バイアルを密封し、８０℃で２４〜４８時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通して１Ｎアンモニア／メタノールで塩基性物質を溶出する。
【００９６】
代表的方法４：エポキシドのアミノ化
エタノール、メタノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中、式ＩＩのエポキシド（１当量）および式ＩＩＩのアミン（１〜２当量）の混合物を撹拌しながら７０〜８０℃で２〜７２時間加熱する。溶媒を蒸発乾固して粗オイルを得、これをさらに精製する前に、任意にメタノールまたはエタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通過させる（１Ｎアンモニア／メタノールで遊離塩基生成物を溶出）。
【００９７】
代表的方法３または４で製造した最終生成物は、フラッシュまたは円形クロマトグラフィによってさらに精製することができる。典型的なクロマトグラフィ条件には下記の条件が含まれる：
ａ）クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム２５：５：１およびクロロホルム／メタノール９：１の変動性混合物を用いる；ｂ）ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール／ＮＨ３９０：１０：１の変動性混合物の勾配；ｃ）ジクロロメタン／６〜１２％メタノール、ジクロロメタン中０．１５〜０．３５Ｍアンモニアの勾配；
ｄ）塩化メチレン／２〜８％メタノールの段階溶出；ｅ）クロロホルム／メタノール中２．０Ｍアンモニア、０〜１０％から６〜２０％勾配溶出またはｆ）メタノール中２Ｍアンモニア６〜８％：ジクロロメタン９２〜９４％の定濃度溶出。
【００９８】
別法として、最終生成物はＣ１８結合シリカゲル上で、質量分析またはＵＶを指標とする逆相液体クロマトグラフィ（０．０１％塩酸または０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水）を用いて精製することもできる。本発明の化合物の精製によって遊離塩基が生成する場合は、このようにして製造された遊離塩基を、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはジエチルエーテルに溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エタノールもしくはＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、揮発性物質を蒸発させることにより、または以下により詳細に記載されるとおりに塩形成することもできる。
【００９９】
例えば、塩酸塩は、遊離塩基をジクロロメタン、ジエチルエーテル、または酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解し、１Ｍ　ＨＣｌ／エタノール、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液、または０．５Ｍ塩化アンモニウムを加えることによって製造することができる。得られた混合物を短時間、例えば５分間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させ、ジエチルエーテル中で任意に粉砕して、塩酸塩を得る。
【０１００】
シュウ酸塩は、遊離塩基を少量の酢酸エチルに溶解し、場合により溶解性のためにメタノールを加えることによって製造することができる。得られた溶液を１当量の０．５Ｍシュウ酸／酢酸エチル溶液で処理する。反応混合物を減圧濃縮または遠心沈降し、分離し、固体を乾燥して、シュウ酸塩を得る。
【０１０１】
コハク酸塩を製造するために、遊離塩基を少量の酢酸エチルまたはメタノールに溶解し、次いで１当量のコハク酸／メタノールで処理してもよい。得られたスラリーを最少量のメタノールに溶解し、次いで減圧濃縮してコハク酸塩を得る。
【０１０２】
アミン３８から合成した生成物については、エポキシドのアミノ化の後、粗エタノールアミン生成物を、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムでさらに処理し（ｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去するため）、テトラヒドロフラン中、室温で終夜撹拌する。次いで、生成物を前述のとおりに単離する。
【０１０３】
下記の表は、代表的方法３または４で前述のとおりに反応させるアミンおよびエポキシドの代表的組み合わせを示す。所望の生成物の製造を、質量分析（ＭＳＡ）により確認する。「機能の表示」の項で論じるＥｍａｘ±標準誤差平均（ＳＥＭ）データも、前記化合物について入手可能な場合には含まれる。Ｅｍａｘ値は、特に記載のある場合を除いて、少なくとも３回の平均を示している。
【０１０４】
表３
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【０１０５】
実施例３７の製造別法
１ガロン（３．７８５リットル）のオートクレーブに実施例４５の化合物（１０５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．２Ｌ）を充填する。タンクをアンモニアガスで５０ｐｓｉに加圧し、内容物を４０℃に加温する。６６時間後、タンクを２０℃に冷却し、溶液をセライトおよびガラス紙を通してろ過する。タンクを合計１．５Ｌのメタノールで洗浄し、合わせたろ液を濃縮して泡状物を得る（１０５．４１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４５。
【０１０６】
実施例３８の製造別法
実施例３７の化合物（１６０．２０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．６Ｌ）に溶解する。濃塩酸（２４．５ｍＬ）を加え、得られた溶液を６０〜６５℃に加熱する。次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテル（１．２Ｌ）を２．２５時間かけて還流を続けながら加える。添加が完了すれば、混合物を２１℃まで冷却し、その時点で氷浴中で＜２℃までさらに冷却する。混合物を１時間撹拌し、次いでろ過する。固体を５０℃の減圧乾燥器内で乾燥して、１３３．６１ｇ（７８％）の結晶性固体を得る。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４５。
【０１０７】
３Ｌの三頚フラスコに、エポキシド８（１２２ｇ、４６９ｍｍｏｌ、１当量）、アミン７（２５０ｇ、７９７ｍｍｏｌ、１．７当量）、およびトルエンで変性したエタノール（１．５Ｌ、１２倍量）を加える。反応混合物を還流温度まで加熱し、還流温度で２５時間撹拌する。次いで、反応混合物を減圧濃縮して油状物を得る。油状物を酢酸エチル（１０倍量、２×）に取り、ストリッピングしてガラス状油状物質を得る。次いで、油状物を酢酸エチル（１０倍量）および水（５倍量）に溶解する。二層を分離し、得られた有機層を水（生成物の５倍量）で洗浄する。次いで、得られた有機層を１Ｎ塩酸水溶液（過剰アミンの０．２５当量の酸）で洗浄する。次いで、有機層をＨＰＬＣで過剰のアミンの有無について調べる。アミンが検出されれば、有機層をすべてのアミンが完全に除去されるまで１Ｎ塩酸水溶液（酸を０．１当量ずつ増やす）で洗浄する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１倍量）および飽和塩化ナトリウム（５倍量）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ストリッピングして泡状物を得る。泡状物を３ｋｇのシリカゲルを用いてクロマトグラフィにかける。溶離剤は３Ａエタノール：テトラヒドロフラン：ヘプタン：ジクロロメタン（最初の８分画は３：６：３１：６０、次の５分画は４：８：２８：６０、最後の５分画は７．５：１２．５：２０：６０）からなっていた。
【０１０８】
機能の証明
ヒトβ１−アドレナリン作動性レセプタ（ＦｒｉｅｌｌｅらのＰｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８４：７９２０−７９２４， １９８７）、ヒトβ２−アドレナリン作動性レセプタ（ＫｏｂｉｋａらのＰｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８４：４６−５０， １９８７、ＥｍｏｒｉｎｅらのＰｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ８４：６９９５−６９９９， １９８７）およびヒトβ３−アドレナリン作動性レセプタ（ＧｒａｎｎｅｍａｎらのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ４４（２）：２６４−７０， １９９３）をコードする遺伝子を個々にｐｈｄ発現ベクター（ＧｒｉｎｎｅｌｌらのＢｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ５：１１８９−１１９２， １９８７）にサブクローニングし、リン酸カルシウム沈殿法によりＤＸＢ−１１チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株にトランスフェクトする。安定にトランスフェクトされた細胞を９５％ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、５％ウシ胎仔血清および０．０１％プロリン中で９５％コンフルエントの状態まで培養する。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝化（ｐＨ７．４）食塩水（マグネシウムおよびカルシウムを含まない）で洗浄する。次いで、細胞を無酵素細胞解離溶液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ、ニュージャージー州ラバレット）を用いて回収し、遠心分離によってペレット状にする。
【０１０９】
前述の各細胞株からの細胞を再懸濁し、９６穴プレートに加える（２０，０００／ウェル）。細胞を緩衝液（ハンクス液、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ　Ｌ−アスコルビン酸、０．２％ジメチルスルホキシド、１ｍＭ　３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｐＨ７．４）中、本発明の代表的化合物と共に３７℃で２０分間インキュベートする。停止緩衝液（５０ｍＭ酢酸Ｎａ、０．２５％トリトンＸ−１００、ｐＨ５．８）でインキュベーション停止後、ｃ−ＡＭＰレベルを、市販のｃ−ＡＭＰキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ、イリノイ州アーリントンハイツ）のキット用ウサギ抗ｃＡＭＰ抗体（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、オハイオ州アウローラ）による改変版を用いたシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により定量する。
【０１１０】
全細胞レセプタ結合ｃ−ＡＭＰアッセイからのＳ字状用量反応曲線を、非線形回帰を用いた４パラメーターのロジスティック式にあてはめる：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（用量／ｃ）ｂ）＋ｄ（ただし、ａおよびｄはゼロおよび最大用量における反応であり、ｂは傾き因子であり、ｃは以前に記載されたＥＣ５０（ＤｅＬｅａｎらのＡｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２３５， Ｅ９７−Ｅ１０２， １９７８）である）。ＥＣ５０は各アゴニストに対する最大反応の５０％を生じる濃度として評価される。
【０１１１】
イソプロテレノールは当技術分野において非選択的β３アゴニストとして認められており、化合物の活性を評価する際の比較対照として広く用いられている。Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １５：３， １９９４を参照されたい。本発明の代表的化合物の最大反応をイソプロテレノールの最大反応で割った商に１００をかけることにより、イソプロテレノールと比較しての化合物の固有活性％（Ｅｍａｘ）を評価する。
【０１１２】
インビトロラット心房性頻脈
雄ラット（２５０〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ、米国インディアナ州インディアナポリス）を頚部脱臼により屠殺する。心臓を摘出して左右の心房を切除し、１０ｍｌの改変クレブス液を含む組織浴内で糸で固定する。実験開始時の初期静止張力は１．５〜２．０ｇである（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３２０：１４５， １９８２）。組織を、激しく酸素供給しながら約３０分間平衡化した後、本発明の化合物に曝露する。
【０１１３】
試験化合物の心拍数を高める能力を評価するために、本発明の代表的化合物を、心房拍動数が前の化合物添加から定常状態に達すれば、累積的に添加する。化合物添加は、心房拍動数のそれ以上の増加が見られなくなるまで、または１０−４Ｍの濃度に達するまで続ける。ＢｉｏＰａｃ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｒ． Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １２６：１０１８−１０２４， １９９９）を用いて、１分あたりの拍動数（ｂｐｍ）の増加を試験化合物の各濃度について測定する。
【０１１４】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ５およびＲ６がいずれもメチルであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ７が５−カルボキサミド−ピリド−２−イルである、式Ｉの化合物（特許請求の範囲内ではなく、米国特許第５，７８６，３５６号に一般に開示されている）と比較して、本発明の対応する化合物は心房頻脈の低下を示す。
【０１１５】
有用性
β３レセプタのアゴニストとして、本発明の化合物は、β３レセプタが役割を果たすことが明らかにされている、ヒトおよびヒト以外の動物の状態を治療する際に有用である。治療または予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害または状態には、（１）真性糖尿病、（２）高血糖症、（３）肥満、（４）高脂血症、（５）高トリグリセリド血症、（６）高コレステロール血症、（７）冠動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性硬化症、（８）ｐｅｐｔｉｄ潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎、（ピロリ菌によるものを含む）、腸管潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む）、ならびに胃腸管潰瘍形成を含む胃腸障害、（９）咳、喘息を含む気道の神経性炎症、（１０）うつ、（１１）良性前立腺肥大などの前立腺疾患、（１２）過敏性腸症候群および腸管運動の低下を必要とする他の障害、（１３）糖尿病性網膜症、（１４）神経因性膀胱機能不全、（１５）眼内圧上昇および緑内障、ならびに（１６）非特異的下痢ダンピング症候群が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１１６】
ヒト以外、ペット以外の動物を治療する際に、本発明の化合物は、体重増加および／または飼料利用効率改善および／または除脂肪体重増加および／または出産時死亡率低下や生後生存率上昇のために有用である。
【０１１７】
製剤
式Ｉの化合物は、投与前に単位投与剤形に調合することが好ましい。したがって、本発明のさらにもう一つの態様は、式Ｉの化合物および医薬用担体を含む医薬製剤である。
【０１１８】
本発明の医薬製剤は、公知で容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により製造する。本発明の製剤を製造する際に、活性成分（式Ｉの化合物）は通常は、担体と混合する、または担体で希釈する、またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態でありうる担体内に封入することになる。担体が希釈剤としてはたらく場合、担体は、活性成分の媒体、賦形剤または媒質としてはたらく固体、半固体または液体でありうる。したがって、組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒質中で）、ゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射液ならびに滅菌包装散剤の形態であってもよい。
【０１１９】
適当な担体、賦形剤、および希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。製剤はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香料を含むこともできる。本発明の組成物は、患者への投与後に活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するように処方することもできる。
【０１２０】
製剤例
製剤例１：錠剤
【表４】
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成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【０１２１】
製剤例２：懸濁剤
【表５】
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医薬品を米国４５番メッシュのふるいを通過させ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料、および色素を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、必要な量とするのに十分な量の水を加える。
【０１２２】
製剤例３：静脈内注射液
【表６】
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前述の成分の溶液を患者に約１ｍｌ／分の速度で静脈内投与する。
【０１２３】
用量
投与する具体的用量は、それぞれの局面を取り巻く特定の状況によって決定される。これらの状況には、投与経路、受容者の既往歴、治療中の病的状態または症状、治療中の状態／症状の重症度、ならびに受容者の年齢および性別が含まれる。しかし、投与する治療用量は、医師が関連する状況に照らして決定することが理解されると思われる。
【０１２４】
一般に、式Ｉの化合物の有効最小１日量は約５、１０、１５、または２０ｍｇである。典型的には、有効最大量は約５００、１００、６０、５０、または４０ｍｇである。最も典型的には、用量範囲は１５ｍｇから６０ｍｇの間である。正確な用量は、受容者を「用量滴定する」、すなわち、最初は低用量の化合物を投与し、所望の治療効果が認められるまで徐々に用量を増やす、医学分野の標準的業務に従って決定することができる。
【０１２５】
投与経路
化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む、様々な経路によって投与することができる。
【０１２６】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他の薬物と併用することができる。そのような一つまたは複数の他の薬物は、そのために一般に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時または逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬用単位投与剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて一つまたは複数の他の活性成分も含む組成物を含む。式Ｉの化合物と、別々に投与するか、または同じ医薬組成物中で併用することができる他の活性成分の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されることはない：
（ａ）（ｉ）グリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）、ならびに国際公開公報第９７／２７８５７号、第９７／２８１１５号、第９７／２８１３７号および第９７／２７８４７号に開示されている化合物；（ｉｉ）メトフォルミンおよびフェンフォルミンなどのビグアニドを含む、インスリン増感剤；
（ｂ）インスリンまたはインスリン様物質；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素；
（ｄ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなど）；
（ｅ）ｉ．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ならびに他のスタチン類）、
ｉｉ．金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、
ｉｉｉ．ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、
ｉｖ．フェノフィブリン酸誘導体などの増殖因子−活性化因子レセプタａアゴニスト（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、
ｖ．コレステロール吸収の阻害剤、例えばベータ−シトステロールおよび（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナミド、
ｖｉ．プロブコール、
ｖｉｉ．ビタミンＥ、ならびに
ｖｉｉｉ．甲状腺ホルモン様物質
などのコレステロール低下剤；
（ｆ）国際公開公報第９７／２８１４９号に開示されているものなどのＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、および他のβ３アドレナリン作動性レセプタアゴニストなどの抗肥満化合物；
（ｈ）国際公開公報第９７／１９６８２号、国際公開公報第９７／２０８２０号、国際公開公報第９７／２０８２１号、国際公開公報第９７／２０８２２号および国際公開公報第９７／２０８２３号に開示されているものなどの、神経ペプチドＹアンタゴニストなどの摂食行動改変剤（例えば、神経ペプチドＹ５）；
（ｉ）Ｇｌａｘｏによる国際公開公報第９７／３６５７９号に記載のものなどのＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｊ）国際公開公報第９７／１０８１３号に記載のものなどのＰＰＡＲγアンタゴニスト；ならびに
（ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害剤。
【国際公開パンフレット】
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2004513164.tif 000092
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513164.tif 000093
2004513164.tif 000094
【国際調査報告】
2004513164.tif 000095
2004513164.tif 000096
2004513164.tif 000097