(57)【要約】好酸球の活性化及び脱顆粒によって調節される疾患、特に、喘息、慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患の治療にＰＤＥ４阻害剤として有用な式（Ｉ）で示される化合物、式中、ｊは０又は１である、但し、ｊが０であるときに、ｎは２でなければならない；ｋは０又は１である；ｍは０、１又は２である；、ｎは１又は２である；Ｗ1は−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）t−（ｔは０、１又は２である）、又は−Ｎ（Ｒ3）−である；Ｗ2は−Ｏ−ＣＲAＲB−であるか、又は存在しない；Ｙは＝Ｃ（Ｒ1a）−又は−［Ｎ⇒（Ｏ）k］−（ｋは０又は１である）である；ＲA及びＲBは−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、又は０〜３個の置換基Ｒ10で置換されたベンジルである；或いは、ＲA及びＲBは一緒になって、但し、ｍが１である場合にのみ、スピロ部分を形成する；ＲC及びＲDは、それらの１つが−Ｈでなければならないことを除いて、ＲA及びＲBと同じ意味を有する；Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、フッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＯＲ16及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ22aＲ22bである；Ｒ3は−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、ベンジル又は−ＯＲ16である；Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、他の意味の他に、一緒になって、例えば、式（ＩＩ）を形成する；Ｑ1、Ｑ2及びＺは出願で定義した通りである。
2004520386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１．０．０）：
【化１】
2004520386.tif 000187
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、上記式において、
ｇは０又は１であり；
ｊは０又は１である、但し、ｊが０である場合には、ｎは２でなければならない；
ｋは０又は１であり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは１又は２であり；
Ｗ1は−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）t−（式中、ｔは０、１若しくは２である）、又は−Ｎ（Ｒ3）−（式中、Ｒ3は以下で定義するのと同じ意味を有する）であり；
Ｗ2は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）t−（式中、ｔは０、１若しくは２である）、−Ｎ（Ｒ3）−（式中、Ｒ3は以下で定義するのと同じ意味を有する）、又は−ＣＲ29Ｒ30−であり、この場合、Ｒ29及びＲ30は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及びピリジルから成る群から独立的に選択されるメンバーであり、この場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジル部分は、それぞれ、独立的に０〜３個の置換基Ｒ10で置換され、Ｒ10は以下で定義するのと同じ意味を有する；
Ｙは＝Ｃ（Ｒ1a）−（式中、Ｒ1aは以下で定義するのと同じ意味を有する）、又は−［Ｎ⇒（Ｏ）k］−（式中、ｋは０若しくは１である）である；
Ｒ1aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、フッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＯＲ16、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ22aＲ22bから成る群から選択されるメンバーであり、この場合、Ｒ22a及びＲ22bは、それぞれ、独立的に、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである；
ＲA及びＲBは、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから成る群から、それぞれ、独立的に選択されるメンバーであり、この場合、前記シクロアルキル、フェニル及びベンジル部分は０〜３個の置換基Ｒ10によってそれぞれ独立的に置換される、この場合、Ｒ10は、フェニル、ピリジル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ16、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17から成る群から選択されるメンバーであり、この場合、前記フェニル又はピリジルは０〜３個のＲ11によって置換され、この場合、Ｒ11は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、又は−ＮＲ16Ｒ17であり、この場合、Ｒ16及びＲ17は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及びピリジルから成る群から、それぞれ、独立的に選択されるメンバーであり、この場合、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、及び−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群から選択される０〜３個の置換基によって置換される；或いは、
ＲA及びＲBは、ｍが１である場合にのみ一緒になって、式（１．２．０）：
【化２】
2004520386.tif 000188
［式中、ｒ及びｓは独立的に０〜４の数である、但し、ｒ＋ｓの合計は少なくとも１であるが、５以下である；そして、ＸAは−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ11）−又はＣ（Ｒ11）2−（式中、各Ｒ11は他方のＲ11から独立的に選択され、各々は上記で定義したのと同じ意味を有する）、−ＮＲ15−（式中、Ｒ15は以下で定義するのと同じ意味を有する）、−Ｏ−、及び−Ｓ（＝Ｏ）t−（式中、ｔは０、１又は２である）から選択される］で示されるスピロ部分を形成する；及び部分式（１．２．０）で示される前記スピロ部分は、ＸAを定義する以外の、その任意の１個以上の炭素原子に関して、０〜３個の置換基Ｒ14（Ｒ14は以下で定義するのと同じ意味を有する）によって置換され、その窒素原子に関しては、０〜１個の置換基Ｒ15（Ｒ15は以下で定義するのと同じ意味を有する）によって置換され、その硫黄原子に関しては、０又は２個の酸素原子によって置換される；
ＲC及びＲDは、ＲA及びＲBに関して上記で定義したのと同じ意味を有する、但し、ＲC及びＲDの１つは−Ｈでなければならず、ＲC及びＲDは相互からそしてＲA及びＲBから独立的に選択される；
Ｒ1及びＲ2は、以下で定義するとおりの部分Ｑ2の意味を含む任意の環（単数又は複数）上に個別に又は一緒に出現することができ、Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、フッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＯＲ16、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ22aＲ22bから成る群から、それぞれ、独立的に選択されるメンバーであり、この場合、Ｒ16、Ｒ22a及びＲ22bは上記で定義したのと同じ意味を有する；
Ｒ3は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、ベンジル、又は−ＯＲ16（Ｒ16は上記で定義したのと同じ意味を有する）である；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、以下で定義するとおりの部分Ｑ1の意味を含む任意の環（単数又は複数）上に個別に又は一緒に出現することができ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、下記から成る群からそれぞれ独立的に選択されるメンバーである：
（ａ）−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、−Ｒ16、−ＯＲ16、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝ＮＲ12）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ（＝ＮＲ22a）ＮＲ16Ｒ17、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ22a）ＮＲ16Ｒ17、−ＯＣ（＝ＮＲ22a）ＮＲ16Ｒ17、−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＨ2ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＮＲ22aＣ（＝Ｏ）ＯＲ16、＝ＮＯＲ16、−ＮＲ22aＳ（＝Ｏ）pＲ17、−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ16Ｒ17、及び−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ22a）ＮＲ16Ｒ17、この場合、ｐは０、１又は２であり、Ｒ22a、Ｒ16及びＲ17は上記で定義したのと同じ意味を有する；
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、この場合にはＲ4、Ｒ5及びＲ6の１つ以上が上記（ａ）の−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルとして定義される、この場合、前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ、独立的に０〜３個の置換基−Ｆ若しくは−Ｃｌによって、又は０若しくは１個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル−、若しくは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシ−によって置換される；
（ｃ）フェニル、ベンジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、ピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、パラチアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１−Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、及びプリニルから成る群から選択されるアリール又はヘテロサイクリル部分、この場合、前記アリール又はヘテロサイクリル部分は、それぞれ、独立的に０〜２個の置換基Ｒ14によって置換される；この場合、Ｒ14は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びキノリニルから成る群から選択されるメンバーであり、この場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はキノリニルは、０、１又は２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＲ16、−ＮＯ2、−ＣＮ又は−ＮＲ16Ｒ17によって置換され；そして前記Ｒ14群は、さらに−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ16、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17又は−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17から成り、この場合、Ｒ16及びＲ17は上記で定義したのと同じ意味を有する；そしてさらに、この場合、Ｒ15は、−Ｈ、−ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＯＲ16、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、−（ＣＨ2）u−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ｕは０、１又は２である）、フェニル、ベンジル、ピリジル及びキノリニルから成る群から独立的に選択されるメンバーであり、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びキノリニルは０〜３個の置換基Ｒ12によって置換され、この場合、Ｒ16及びＲ17は上記で定義したのと同じ意味を有する、そして、この場合、Ｒ12は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｒ18、−ＯＲ16、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（＝Ｏ）pＲ19、−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ18Ｒ19（ｐは１又は２である）、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ［この場合、Ｒ12が上記−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16が−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルとして定義される］から成る群から独立的に選択されるメンバーであり、この場合、���記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立的に、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル、及び−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立的に選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ独立的に置換される；Ｒ16は上記で定義したのと同じ意味を有する；そして、この場合、Ｒ18及びＲ19は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びフェニルから成る群から独立的に選択され、前記アルキル又はフェニルは０〜３個の−Ｆ又は−Ｃｌによって置換される；或いは、Ｑ1がフェニルである場合には、
（ｄ）Ｒ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）〜（１．３．１５）：
【化３】
2004520386.tif 000189
から成る群から選択されるメンバーである部分を形成する、上記式中、Ｒ20及びＲ21は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、及び−ＯＣＦ3から成る群からそれぞれ独立的に選択されるメンバーであり、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立的に−Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、又は不存在［この場合には、ダッシュ線−−−−は二重結合を表す］である；
Ｑ1は、３〜７員単環であるか又は７〜１２員縮合多環である、飽和又は不飽和炭素環系を含む部分である、但し、Ｑ1は、以下のＱ2で定義するような、不連続な又は制限されたビアリール部分ではない；前記炭素環系の１つの炭素原子は任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置換されることができ、この場合に、任意にその第２炭素原子及びさらに任意に第３炭素原子はＮによって置換されることができる；この場合に、Ｑ1を定義する前記部分は、その任意の環（単数又は複数）上で、上記で定義したのと同じ意味を有するＲ4、Ｒ5及びＲ6によって置換される；
Ｑ2は、３〜７員単環であるか又は７〜１２員縮合多環である、飽和又は不飽和炭素環系から成る不連続又は制限されたビアリール部分であり；この場合、前記炭素環系の１つの炭素原子は任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置換されることができ、この場合に、任意にその第２炭素原子及びさらに任意に第３炭素原子はＮによって置換されることができる；
Ｚは、下記から成る群から独立的に選択されるメンバーである：
（ａ）部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）から成る群：
【化４】
2004520386.tif 000190
式中、Ｒ16及びＲ17は上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ9は以下で定義するのと同じ意味を有する；“★”は各部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）の式（１．０．０）の残りの部分への付着点を示す；ｑは１、２又は３である、但し、ｑが２又は３である場合には、Ｒ9は少なくとも１つ又は２つの場合にそれぞれ−Ｈの意味を有する；ｖは０又は１である；Ｗ3は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−（Ｒ9は以下で定義するのと同じ意味を有する）、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−である；Ｒ7Aは下記から独立的に選択されるメンバーである：（１）−Ｈ；（２）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、この場合、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、０〜３個の置換基Ｒ10によって置換され、この場合、Ｒ10は上記で定義したのと同じ意味を有する；（３）−（ＣＨ2）u−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、この場合、ｕは０、１又は２であり、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、０〜３個の置換基Ｒ10によって置換され、この場合、Ｒ10は上記で定義したのと同じ意味を有する；そして（４）フェニル又はベンジル、この場合、前記フェニル又はベンジルは、０〜３個の置換基Ｒ10によって独立的に置換され、この場合、Ｒ10は上記で定義したのと同じ意味を有する；Ｒ7Bは、下記から成る群から独立的に選択されるメンバーである：（１）テトラゾル−５−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−３−オン−５−イル、１，２，３−トリアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、イミダゾリジン−２−オン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾル−２−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−オン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−オン−５−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、モルホリニル、パラチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、ピロリドニル、２−ピペリドニル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピリダジン−３−オニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル；そして（２）インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、及び１Ｈ−プリニル；この場合、上記（１）又は（２）に記載した如何なる部分も、（ｉ）その任意の１個以上の炭素原子に関して、置換基Ｒ14によって（Ｒ14は上記で定義したのと同じ意味を有する）���意に置換され、（ｉｉ）前記部分の付着点ではない、その任意の１個以上の窒素原子に関して、任意に置換基Ｒ15及びその全ての互変異性体形によって（Ｒ15は上記で定義したのと同じ意味を有する）任意に置換され、そして（ｉｉｉ）前記部分の付着点ではない、その任意の硫黄原子に関して、０、１又は２個の酸素原子によって任意に置換される；Ｒ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＯＲ16、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＯＲ16、及び−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16から成る群から選択されるメンバーであり、この場合、Ｒ16は上記で定義したのと同じ意味を有する；Ｒ7Cは、上記で定義した、Ｒ7Aの意味及びＲ7Bの意味から成る群から独立的に選択されるメンバーである；そして、さらに、
【化５】
2004520386.tif 000191
は、部分式（１．１．１５）に示すように窒素ヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和４員〜８員単環又は５員〜１０員縮合又は開放二環状炭素環系を含み、この場合、任意に、前記炭素環系の１〜３個の炭素原子は個別に窒素ヘテロ原子によって置換されることができる、又は任意にその１炭素原子は酸素ヘテロ原子によって若しくは硫黄ヘテロ原子によって置換されることができる、或いは任意にその２炭素原子は窒素へテロ原子及び酸素ヘテロ原子によって、又は窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子によって置換されることができる；この場合、上記部分式（１．１．１５）で示される如何なる部分も（１）その任意の１個以上の炭素原子に関して、置換基Ｒ14によって（Ｒ14は上記で定義したのと同じ意味を有する）；（２）その任意の１個以上の窒素原子に関して、置換基Ｒ15によって（Ｒ15は上記で定義したのと同じ意味を有する）並びにその全ての互変異性体形及びＮ−オキシド形によって、又は（３）その任意の硫黄原子に関して、０、１若しくは２個の酸素原子によって任意に置換される；並びにＺはさらに下記から選択される：
（ｂ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2（リン酸）、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィン酸）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2（ホスホン酸）、−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］（アルキルホスホノ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（アルキルホスフィニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ2（ホスホルアミド）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ25（置換ホスホルアミド）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（硫酸）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（スルホン酸）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ26又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ26（スルホンアミド）（Ｒ26は−ＣＨ3、−ＣＦ3又はｏ−トルイルである）並びに、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ25から成る群から選択されるアシルスルホンアミド［この場合、Ｒ25は−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル又は−ＯＲ18（Ｒ18は上記で定義したのと同じ意味を有する）である］から成る群から選択されるメンバーを含む部分。
【請求項２】
基Ｑ2が、部分式（１．２．１）〜（１．２．３２）によって表される下記部分：
【化６】
2004520386.tif 000192
【化７】
2004520386.tif 000193
［式中、“★”は、式（１．０．０）の残りの部分への前記基Ｑ2の２つの付着点を示す記号である］
から成る群から選択されるメンバーを含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、部分式（１．１．４）及び（１．１．１０）〜（１．１．１４）を含み、ｖが０若しくは１である部分式（１．１．４）で示されるＲ7Bの意味又は部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で示されるＲ7Cの意味が部分式（１．４．１）〜（１．４．２８）：
【化８】
2004520386.tif 000194
［式中、“★”は、式（１．０．０）の残りの部分への付着点を示し、各炭素原子は任意に置換基Ｒ14によって置換され、そしてＲ14及びＲ15は請求項１で定義したのと同じ意味、並びにその全ての互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する］
から成る群から選択されるメンバーとして定義される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、部分式（１．１．４）及び（１．１．１０）〜（１．１．１４）を含み、前記部分式におけるＲ7B及びＲ7Cの意味が、それぞれ、独立的に部分式（１．５．１）〜（１．５．２９）：
【化９】
2004520386.tif 000195
【化１０】
2004520386.tif 000196
［式中、“★”は、式（１．０．０）の残りの部分への付着点を示し、各炭素原子は任意に置換基Ｒ14によって置換され、そしてＲ14及びＲ15は請求項１で定義したのと同じ意味、並びにその全ての互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する］
から成る群から選択されるメンバーである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）：
【化１１】
2004520386.tif 000197
【化１２】
2004520386.tif 000198
【化１３】
2004520386.tif 000199
［式中、“★”は、式（１．０．０）の残りの部分への付着点を示し、各炭素原子は任意に置換基Ｒ14によって置換され、そしてＲ14及びＲ15は請求項１で定義したのと同じ意味、並びにその全ての互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する］
から成る群から選択されるメンバーを含む、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が下記から成る群から選択されるメンバーである、請求項１記載の化合物：
式（８．５．１）の４’−［［［２−［４−フルオロフェノキシル］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸；
式（８．５．２）の４’−［［［２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸；
式（８．５．３）の４’−［［［２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸；
式（８．５．４）の４’−［［［２−［３−シアノ−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸；
式（８．５．５）の［４’−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］チアジアゾル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸；
式（８．５．６）の［４’−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸；
式（８．５．７）の［４’−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸；
式（８．５．８）の（±）−２−［４’−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン酸；
式（８．５．９）の（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４’［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ニコチンアミド；
式（８．５．１０）の（±）−２−［４’−（｛［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ］−プロピオン酸；
式（８．５．１１）の（±）−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−Ｎ−（２’−フルオロ−４’［１−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イル）−エトキシ］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ニコチンアミド；
式（８．５．１２）の（±）−Ｎ−［４’−（１−カルバモイル−エトキシ）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル］−２−（３−シアノ−フェノキシ）−ニコチンアミド；
式（８．５．１３）の（±）−２−［２，３’−ジフルオロ−４’−（｛［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン酸；
式（８．５．１４）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−Ｎ−（４’−カルバモイルメチル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ニコチンアミド；
式（８．５．１５）の［４’−（｛［２−（３−シアノ−フェノキシ）−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−酢酸；
式（８．５．１６）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−Ｎ−｛４’−［（２−シアノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−５−フルオロ−ニコチンアミド；
式（８．５．１７）のピリジン−２−カルボン酸（３’−フルオロ−４’−｛［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−アミド；
式（８．５．１８）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２’−フルオロ−４’−［１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−エチル］−ビフェニル−４−イルメチル）−ニコチンアミド；
式（８．５．１９）の５−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４’−｛［（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−ニコチンアミド；
式（８．５．２０）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２’−フルオロ−４’−［（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ニコチンアミド；
式（８．５．２１）のＮ−［４’−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル）−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド；
式（８．５．２２）のＮ−（２’−フルオロ−４’−｛［（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ビフェニル−４−イルメチル）−２−（３−ニトロ−フェノキシ）−ニコチンアミド；
式（８．５．２３）の（±）−３−［４’−（｛［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酪酸；
式（８．５．２４）の２−［４’−（｛［２−ベンゾ［２，１，３］チアジアゾル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−２−メチル−プロピオン酸；
式（８．５．２５）の（±）−２−［４’−（｛［２−（ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン酸；
式（８．５．２６）の（±）−２−［３’−フルオロ−４’−（｛［２−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾル−５−イルオキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロピオン酸；
式（８．５．２７）の２−（３−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−｛２’−フルオロ−４’［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ニコチンアミド；
式（８．５．２８）の２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ）−Ｎ−｛２’−フルオロ−４’−［（キノリン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ニコチンアミド；
式（８．５．２９）の５−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［３−フルオロ−３’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ニコチンアミド；
式（８．５．３０）のＮ−｛３−フルオロ−４’−［（１−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−２−（３−メトキシ−フェノキシ）−ニコチンアミド；
式（８．５．３１）の（±）−Ｎ−［３−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド；
式（８．５．３２）のＮ−［２’−フルオロ−４’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ニコチンアミド；及び
式（８．５．３３）の２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−［４’−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−イルメチル］−ニコチンアミド。
【請求項７】
そのＤサブタイプを含めたＰＤＥ４アイソザイムが好酸球の活性化及び脱顆粒を調節することによって、そのＤサブタイプを含めたＰＤＥ４アイソザイムによって仲介される疾患、障害又は状態に罹患した対象の治療方法であって、前記治療を必要とする前記対象に請求項１で定義したとおりの式（１．０．０）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
そのＤサブタイプを含めたＰＤＥ４アイソザイムが好酸球の活性化及び脱顆粒を調節することによって、そのＤサブタイプを含めたＰＤＥ４アイソザイムによって仲介される疾患、障害又は状態に罹患した対象の治療に用いるための薬剤組成物であって、請求項１で定義したとおりの式（１．０．０）の化合物の治療有効量を、そのための製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項９】
前記疾患、障害又は状態が、
あらゆる種類、病因又は病原の喘息；即ち、アトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー性喘息；アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息；気管支喘息；本態性喘息；真性喘息；病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息；環境的要因によって惹起される外因性喘息；未知又は不顕性病因の本態性喘息；非アトピー性喘息；気管支炎性喘息；肺気腫性喘息；運動誘発喘息；職業性喘息；細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息；非アレルギー性喘息；初発喘息；ぜいぜいいう乳児症候群から成る群から選択されるメンバーである喘息；
慢性又は急性気管支収縮；慢性気管支炎；小気道閉塞；及び肺気腫；
あらゆる種類、病因又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患；即ち、喘息；じん肺；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性気管支炎、肺気腫又はこれらに付随する呼吸困難を包含するＣＯＰＤ；回復不能な進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；及び他の薬物療法の結果として生じる気道過反応性の増悪から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患；
あらゆる種類、病因又は病原のじん肺；即ち、アルミニウム沈着症又はボーキサイト労働者疾患；炭粉症又は坑夫喘息；石綿肺又は蒸気管取り付け工喘息；石粉症又はフリント疾患；ダチョウの羽からのダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症；鉄粒子の吸入によって惹起される鉄血症；珪肺症又はグラインダー疾患；綿線維沈着症又は綿ダスト喘息；及びタルクじん肺から成る群から選択されるメンバーであるじん肺；
あらゆる種類、病因又は病原の気管支炎；即ち、急性気管支炎；急性喉頭気管気管支炎；アラキジン酸性気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾性気管支炎；感染性喘息気管支炎；増殖性気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌性気管支炎；及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎；
あらゆる種類、病因又は病原の気管支拡張症；即ち、円柱状気管支拡張症；嚢状性気管支拡張症；紡錘状気管支拡張症；細気管支拡張症；嚢胞状気管支拡張症；乾性気管支拡張症；及び濾胞状気管支拡張症；から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症；
季節性アレルギー鼻炎、又は通年性アレルギー鼻炎、又はあらゆる種類、病因又は病原の副鼻腔炎；即ち、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎；急性又は慢性副鼻腔炎；及び篩骨洞、前頭洞、上顎骨洞又は蝶形骨洞副鼻腔炎から成る群から選択されるメンバーである副鼻腔炎；
あらゆる種類、病因又は病原のリウマチ様関節炎；即ち、急性関節炎；急性痛風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変性関節炎；感染性関節炎；ライム関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；及び脊椎骨関節炎から成る群から選択されるメンバーであるリウマチ様関節炎；
痛風、及び炎症に関連した発熱及び疼痛；
あらゆる種類、病因又は病原の好酸球性障害；即ち、好酸球増多症；好酸球増多性肺浸潤；レフレル症候群；慢性好酸球増多性肺炎；熱帯性好酸球増多性肺疾患；気管支肺炎性アスペルギルス症；アスペルギローム；好酸球を含有する肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ・ストラウス症候群；結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）；及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選択されるメンバーである好酸球性障害；
アトピー性皮膚炎；又はアレルギー性皮膚炎；又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹；
あらゆる種類、病因又は病原の蕁麻疹；即ち、免疫によって仲介される蕁麻疹；補体によって仲介される蕁麻疹；蕁麻疹誘発性物質によって誘発される蕁麻疹；物理的因子によって誘発される蕁麻疹；ストレスによって誘発される蕁麻疹、特発性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管性浮腫；コリン性蕁麻疹；常染色体優性型又は後天型の寒冷蕁麻疹；接触蕁麻疹；巨大蕁麻疹；及び丘疹状蕁麻疹から成る群から選択されるメンバーである蕁麻疹；
あらゆる種類、病因又は病原の結膜炎；即ち、照射性結膜炎；急性カタル性結膜炎；急性接触感染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カタル性結膜炎；化膿性結膜炎；及び春季結膜炎から成る群から選択されるメンバーである結膜炎；
あらゆる種類、病因又は病原のブドウ膜炎；即ち、ブドウ膜の全体又は一部の炎症；前部ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；ファコアンティゲニック・ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；及び脈絡網膜炎から成る群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎；
乾癬；
あらゆる種類、病因又は病原の多発性硬化症；即ち、１次進行性多発性硬化症；及び再発性寛解型多発性硬化症から成る群から選択されるメンバーである多発性硬化症；
あらゆる種類、病因又は病原の自己免疫／炎症性疾患；即ち、自己免疫血液学的疾患；溶血性貧血；再生不良性貧血；純赤血球貧血；特発性血小板減少性紫斑病；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；硬皮症；ヴェーゲナー肉芽腫症；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーヴェンズ−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫炎症性腸疾患；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分泌性眼障害；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年型糖尿病又はＩ型糖尿病；前部ブドウ膜炎；肉芽腫性又は後部ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；表皮性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を伴う又は伴わない腎炎；急性腎炎；特発性ネフローゼ症候群；微小病変腎症；炎症性／高増殖性皮膚疾患；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；アレルギー性接触皮膚炎；良性家族性天疱瘡；紅斑性天疱瘡；落葉状天疱瘡；及び尋常性天疱瘡から成る群から選択されるメンバーである自己免疫／炎症性疾患；
臓器移植後の同種移植片拒絶の予防；
あらゆる種類、病因又は病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；即ち、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）；膠原性大腸炎；ポリープ性大腸炎；貫壁性大腸炎；及びクローン病（ＣＤ）から成る群から選択される炎症性腸疾患；
あらゆる種類、病因又は病原の敗血症性ショック；即ち、腎不全；急性腎不全；悪液質；マラリア性悪液質；下垂体性悪液質；尿毒性悪液質；心臓性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病；癌性悪液質；及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質から成る群から選択されるメンバーである敗血症性ショック；
肝損傷；
肺高血圧症；及び低酸素状態によって誘発される肺高血圧症；
骨損失疾患；原発性骨粗しょう症；及び続発性骨粗しょう症；
あらゆる種類、病因又は病原の中枢神経系障害；即ち、抑うつ症；パーキンソン病；学習及び記憶障害；遅発性ジスキネシー；薬物依存症；動脈硬化性痴呆；並びにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴って生じる痴呆から成る群から選択されるメンバーである中枢神経系障害；
感染症、特に、ウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を増加させるか又はウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに敏感であり、それらの複製又は他のウイルス活動が不利に影響されるような、ウイルスによる感染症、このようなウイルスはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス、ＣＭＶ；インフルエンザウイルス；アデノウイルス；並びに帯状疱疹ウイルス及び単純ヘルペスウイルスを包含するヘルペスウイルスから成る群から選択されるメンバーであるウイルスを包含する；
酵母及び真菌がそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに敏感であるか、又はそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を導出するような酵母及び真菌感染症、全身性酵母及び真菌感染症の治療のために選択すべき他の薬物（非限定的に、ポリミキシン、Ｐｏｌｙｍｙｃｉｎ  Ｂ；イミダゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール；トリアゾール、フルコナゾール及びイトラナゾール；並びにアンホテリシン、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ及びリポソームＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）と共に投与される場合；並びに
虚血−再灌流障害；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫病；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染症；エリテマトーデス；腎臓及び尿管疾患；泌尿性器及び胃腸障害；及び前立腺疾患から成る群から選択される１つ以上のメンバーを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
下記：
（ａ）ロイコトリエン生合成阻害剤：ジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール・ヒドラゾン、式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８を包含するメトキシテトラヒドロピランのクラス、式（５．２．１２）の化合物ＳＢ−２１０６６１とそれが属するクラス、Ｌ−７３９，０１０が属するピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物のクラス、Ｌ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化合物のクラス、ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹｘ１００５が属するインドール及びキノリン化合物のクラスから成る群から選択される、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｂ）Ｌ−６５１，３９２が属するフェノチアジン−３−オン化合物クラス、ＣＧＳ−２５０１９ｃが属するアミジノ化合物クラス、オンタゾラストが属するベンゾオキサオルアミン・クラス、ＢＩＩＬ２８４／２６０が属するベンゼンカルボキシイミダミド・クラス；及びザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェルルカスト（ＭＫ−６７９），ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）及びＢＡＹｘ７１９５が属する化合物クラスから成る群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4に対する受容体アンタゴニスト；
（ｃ）アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を包含するＰＤＥ４阻害剤；
（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｅ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）と、血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニストとの二重阻害剤；
（ｆ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4のアンタゴニストを包含するロイコトリエン・アンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）；
（ｇ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンを包含する抗ヒスタミン性Ｈ1受容体アンタゴニスト；
（ｈ）胃保護性Ｈ2受容体アンタゴニスト；
（ｉ）プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、及び塩酸エチルノルエピネフリンを包含する、うっ血除去用に経口又は局所投与される、α1−及びα2−アドレノセプター血管収縮性交感神経様作動薬；
（ｊ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤と組み合わせたα1−及びα2−アドレノセプター・アゴニスト；
（ｋ）臭化イプラトロピウムを包含する抗コリン作動薬；
（ｌ）イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール・メシラート及びピルブテロールを包含するβ1−〜β4−アドレノセプター・アゴニスト；
（ｍ）テオフィリン及びアミノフィリン；
（ｎ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｏ）ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２及びＭ３）アンタゴニスト；
（ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）；ロフェコキシブを包含するＣＯＸ−２選択的阻害剤；及び酸化窒素ＮＳＡＩＤｓ；
（ｑ）インシュリン様成長因子型Ｉ（ＩＧＦ−１）模倣体；
（ｒ）シクレソニド；
（ｓ）フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ベクロメタゾン・ジプロピオン酸、ブデソニド、フルチカゾン・プロピオン酸、及びモメタゾン・フロ酸を包含する、全身副作用を減じた吸入グルココルチコイド；
（ｔ）トリプターゼ阻害剤；
（ｕ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；
（ｖ）内因性炎症性実体に対するモノクローナル抗体；
（ｗ）ＩＰＬ５７６；
（ｘ）Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、及びＤ２Ｅ７を包含する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）剤；
（ｙ）Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅを包含するＤＭＡＲＤｓ；
（ｚ）ＴＣＲペプチド；
（ａａ）インターロイキン転換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；
（ｂｂ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
（ｃｃ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤；
（ｄｄ）カテプシン；
（ｅｅ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
（ｆｆ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；
（ｇｇ）キニン−Ｂ1−及びＢ2−受容体アンタゴニスト；
（ｈｈ）種々な親水性基と組み合わせたアウロチオ基としての金；
（ｉｉ）例えば、サイクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセートのような、免疫抑制剤；
（ｊｊ）抗痛風剤、例えばコルチシン；
（ｋｋ）キサンチン・オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
（ｌｌ）尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン；
（ｍｍ）抗腫瘍薬、特に、例えばビンブラスチン及びビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを包含する細胞分裂抑制薬；
（ｎｎ）成長ホルモン分泌促進物質；
（ｏｏ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤、即ち、ストロメリシン、コラゲナーゼ及びゲラチナーゼ、並びにアグレカナーゼ、特に、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）；
（ｐｐ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；
（ｑｑ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；
（ｒｒ）線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；
（ｓｓ）顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｔｔ）カプサイシン・クリーム；
（ｕｕ）ＮＫ−１受容体アンタゴニスト及びＤ−４４１８を包含する抗おう吐薬；並びに
（ｗｗ）抗抑うつ薬
から成る群から選択される１つ以上のメンバーと一緒にした、請求項１で定義したとおりの式（１．０．０）化合物の組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
１．０  同時係属出願への参照
同時係属国際出願と、それに基づく米国出願、出願番号Ｎｏ．ＰＣＴ／ＩＢ９８／００３１５を参照する、これらの両方が１９９８年３月１０日に出願され（Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．ＰＣ９７６２Ａ）、１９９８年１０月１５日にＷＯ９８／４５２６８として公開され；ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤としての生物学的活性を有し、したがって炎症性、呼吸性及びアレルギー性疾患及び状態の治療に有用なニコチンアミド誘導体を開示する、１９９７年４月４日に出願された出願、出願番号Ｎｏ．６０／０４３４０３（Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．ＰＣ９７６２）現在放棄、からの優先権を主張する。上記出願に開示されている如何なるものも、当業者に本発明の新規化合物又は、前記新規化合物が有する、ＲＤＥ４Ｄに対する予想外に高レベルの阻害選択性を教示していない。
【０００２】
また、１９９９年６月３０日に出願された同時係属出願、出願番号Ｎｏ．０９／３４５，１８５（Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．ＰＣ１００９６Ａ）をも参照する、これは、Ｎ−置換ニコチンアミド誘導体を調製するための化合物及び方法を開示する、１９９８年１０月２１日に出願された出願、出願番号Ｎｏ．６０／１０５，１２０（Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏ．ＰＣ１００９６）からの優先権を主張する。しかし、開示された化合物及び方法は、本発明の化合物及び方法と同じではない。
【０００３】
さらに、ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤として有用な、他のクラスのニコチンアミド誘導体に関係する、本出願と同じ日付で出願された同時係属出願、Ａｔｔｏｒｎｅｙ  Ｄｏｃｋｅｔ  Ｎｏｓ．ＰＣ１１７１２、ＰＣ１１８４８、ＰＣ１１８９３、ＰＣ１１８９４、ＰＣ１１８９５、及びＰＣ１１８９６をも参照する。前記同時係属出願の全ての開示はそれらの全体において本明細書に援用される。
【０００４】
２．０  発明の背景
３’，５’−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、構造的、生化学的及び薬理学的に相互に異なる、少なくとも１１の異なるファミリーに分割される、大きいクラスの酵素を含む。各ファミリー内の酵素は一般にイソ酵素又はアイソザイムと呼ばれる。このクラスには、全体で１５種類を越える遺伝子産物が包含され、さらに、これらの遺伝子産物のスプライシング及び翻訳後プロセシングから多様性が生じる。本発明は、主として、ＰＤＥｓの第４ファミリーの４種類の遺伝子産物、即ち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ及びＰＤＥ４Ｄに関する。これらの酵素は、集約的に、ＰＤＥ４アイソザイム・ファミリーのアイソフォーム又はサブタイプであるといわれる。以下ではさらに、ＰＤＥ４アイソザイム・サブタイプの、ゲノム組織、分子構造及び酵素活性、差次的スプライシング、転写調節及びリン酸化、分配及び発現、並びに選択的阻害について詳述する。
【０００５】
ＰＤＥ４ｓは、第２メッセンジャー環状ヌクレオチド、アデノシン３’，５’−環状モノホスフェート（ｃＡＭＰ）の選択的、高アフィニティ加水分解と、ロリプラムによる阻害への感受性を特徴とする。ＰＲＥ４ｓの多くの選択的阻害剤が最近の数年間に発見されており、その阻害から生じる有利な薬理学的効果が、多様な疾患モデルにおいて示されている。例えば、Ｔｏｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１０２  Ｓｕｐｐｌ．１０，７９−８４，１９９４；Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９  １２０−１２６，１９９６；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５０  ２１１−２１７，１９９５；Ｂａｎｎｅｒ  ａｎｄ  Ｐａｇｅ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４  ９３−９８，１９９５；Ｂａｒｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７３  ６７４−６７９，１９９５；Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｂｒｏｎｃｈｏｒｅｌｌａｘａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ＣＰ−８０６６３，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５  １００１−１００８，１９９７；Ｍａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＫＦ１９５１４，  ａ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ａｎｄ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｅｕｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３２  ９７−１０７，１９９７；及びＵｋｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．“Ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔｔ，ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｓ  ａｎｔｉａｓｔｈｍａｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  １−ｐｙｒｉｄｙｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２  １０８８−１０９９，１９９９を参照のこと。したがって、当該技術分野では、ＰＤＥ４ｓの更なる選択的阻害剤の発見に関して相当な関心が寄せ続けられる。
【０００６】
本発明はまた、多くの炎症性、呼吸性及びアレルギー性疾患及び状態の改良された治療処置のため、特に、喘息；慢性気管支炎、肺気腫及び気管支拡張症を包含する慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；慢性鼻炎；及び慢性副鼻腔炎の治療のための選択的ＰＤＥ４阻害剤の使用にも関する。しかし、当該技術分野においてこれまで、喘息及び他の閉塞性気道疾患の治療のための第一線療法は、非選択的ＰＤＥ阻害剤テオフィリン、並びにペントキシフィリン及びＩＢＭＸであり、これらはそれぞれ式（０．０．１）、（０．０．２）及び（０．０．３）で表されうる：
【０００７】
【化１】
2004520386.tif 000003
【０００８】
その充分に特性化された気管支拡張活性の他に、その生化学的標的の１つとしてＰＤＥｓを有するテオフィリンは、肺動脈圧の上昇した患者の脈管構造に影響を与え、炎症性細胞反応を抑制し、好酸球のアポプトーシスを誘発する。テオフィリンの有害イベント、最も一般的には、不整脈及び悪心も、ＰＤＥ阻害によって仲介され、このことが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの免疫細胞機能とｉｎ  ｖｉｖｏのアレルギー性肺炎症の両方を抑制することができ、その上、同時に改良された副作用プロフィルを有する、よりいっそう選択性のＰＲＥｓ阻害剤の探求を生じている。喘息及び他の閉塞性気道疾患に罹患した患者の気道では、ＰＤＥ４が、気道平滑筋及び炎症細胞におけるその分配のために、薬物開発のための標的として、ＰＤＥアイソザイムのうちで最も重要である。これまでに当該技術分野に導入された、幾つかのＰＤＥ４阻害剤は、上記非選択的キサンチンの心臓血管、胃腸及び中枢神経系の副作用に関して改良された治療指数を有するように設計されていた。
【０００９】
空気流閉塞及び気道炎症は、喘息並びにＣＯＰＤの特徴である。気管支喘息は主として好酸球炎症を特徴とするが、好中球がＣＯＰＤの病因に重要な役割を果たすように思われる。したがって、平滑筋弛緩に関与し、さらに好酸球並びに好中球中に見出されるＰＤＥｓは、恐らく両方の疾患の進行の本質的要素を成すと考えられる。関与するＰＤＥｓはＰＤＥ３ｓ並びにＰＤＥ４ｓを包含し、選択的ＰＤＥ３阻害剤及び二重ＰＤＥ３／４選択的阻害剤である気管支拡張性阻害剤が発見されている。これらの例は、ミルリノン、選択的ＰＤＥ３阻害剤、並びにザルダバリン及びベナフェントリン、両方共、二重ＰＤＥ３／４選択的阻害剤であり、これらは、それぞれ、式（０．０．４）、（０．０．５）及び（０．０．６）によって表されうる：
【００１０】
【化２】
2004520386.tif 000004
【００１１】
しかし、ベナフェントリンは吸入によって投与されるときにのみ気管支拡張を生じ、ザルダベリンは、ごく穏やかな、一時的な気管支拡張を生じる。ミルリノン、強心剤は、一時的な気管支拡張と、誘発される気管支収縮に対する軽度な保護を生じるが、顕著な副作用、例えば頻脈及び低血圧を有する。式（０．０．７）及び（０．０．８）によって表されうる、弱選択的ＰＤＥ４阻害剤、チベネラスト及び選択的ＰＤＥ５阻害剤、ザプリナストによっては、満足できない結果も得られている。
【００１２】
【化３】
2004520386.tif 000005
【００１３】
当該技術分野では、選択的ＰＤＥ４阻害剤の発見及び開発によって、大きい相対的成功が得られている。
ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＰＤＥ４阻害剤は、アレルゲン攻撃(allergen-challenged)動物の肺への好酸球の流入を減じ、アレルゲン攻撃後に生じる気管支収縮及び気管支反応亢進をも減じる。ＰＤＥ４阻害剤はまた、ＣＤ４+Ｔ−リンパ球、単球、マスト細胞及び好塩基球を包含する免疫細胞の活性を抑制し；肺浮腫を減じ；興奮性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（ｅＮＡＮＣ）を阻害し；抑制性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（ｉＮＡＮＣ）を増強し；気道平滑筋有糸分裂誘発を減じて；気管支拡張を誘発する。ＰＤＥ４阻害剤はまた、単球／マクロファージ、ＣＤ８+Ｔ−リンパ球、及び好中球を包含する、ＣＯＰＤの病態生理学に関連した、多くの炎症細胞の活性を抑制する。ＰＤＥ４阻害剤はまた、血管平滑筋有糸分裂誘発を減じ、恐らく気道上皮細胞の炎症前メジエーターを形成する能力を妨害すると考えられる。中性プロテアーゼ及び酸性ヒドロラーゼのそれらの顆粒球からの放出、及び反応性酸素種の形成を通して、好中球は、慢性炎症に関連した組織破壊に寄与し、さらに、例えば気腫のような状態の病理に関与する。
【００１４】
治療利益を与える、今までに発見された選択的ＰＤＥ４阻害剤は、式（０．１．９）：
【００１５】
【化４】
2004520386.tif 000006
【００１６】
によって表されうる、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）として同定されるＳＢ−２０７，４９９を包含される。５、１０及び１５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の投与量で経口投与されるＳＢ−２０７，４９９は、非常に多くの患者を含む研究の２週間目にプラセボからのトラフＦＥＶ1（１秒間強制呼気容量）の顕著な増加を生じている。他の強力な、選択的ＰＤＥ４阻害剤、ＣＤＰ８４０は、気管支喘息を有する患者群に１５ｍｇ及び３０ｍｇの投与量で経口投与した９．５日後に、吸入アレルゲンに対する遅延反応の抑制を示している。ＣＤＰ８４０は式（０．０．９）：
【００１７】
【化５】
2004520386.tif 000007
【００１８】
によって表されうる。
ＰＤＥｓはまた、ＣＯＰＤを含めた閉塞性肺疾患の有望な治療法として研究されている。ＣＯＰＤを有する患者におけるＳＢ−２０７，４９９の大規模な研究では、１５ｍｇ  ｂ．ｉ．ｄ．を摂取した患者群は、トラフＦＥＶ1の漸進的な改良を経験しており、このトラフＦＥＶ1は６週間目にプラセボと比較して最大平均値差に達し、１１％の改良を示している。Ｃｏｍｐｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ａｒｉｆｌｏ（ＳＢ２０７，４９９），ａ  ｓｅｃｏｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｏｒａｌ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＯＰＤ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５９，１９９９を参照のこと。重度なＣＯＰＤを有する患者は、肺高血圧を有することが観察されており、選択的ＰＤＥ３阻害剤ミルリノン及びエノキシモンの経口投与によって、臨床条件下の平均肺動脈圧の低下が達成されている。エノキシモンは、非代償性ＣＯＰＤを有して入院した患者において気道抵抗を減ずることも判明している。Ｌｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  ９１  ６６２−６，１９８７参照のこと。モタピゾンによる選択的ＰＤＥ３阻害及びザプリナストによるＰＤＥ５阻害を用いて、ＰＤＥ３及び５の複合阻害が肺動脈環の緩和を及ぼし、このことが肺動脈平滑筋中に見出されるＰＤＥアイソザイムのパターンに大ざっぱに対応することも判明している。Ｒａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６６（ＬＣＭＰ１０）：Ｌ５３６−Ｌ５４３，１９９４参照のこと。ミルリノン及びザプリナストの構造は、それぞれ、式（０．０．４）及び式（０．０．８）として上記に示す。エノキシモン及びモタピゾンの構造は、それぞれ、式（０．０．１０）及び式（０．０．１１）として表されうる。
【００１９】
【化６】
2004520386.tif 000008
【００２０】
種々な炎症細胞反応に対するＰＤＥ４阻害剤の効果を、さらなる研究のための阻害剤のプロファイリング及び選択の根拠として利用することができる。これらの効果は、好酸球、好中球及び単球におけるｃＡＭＰの上昇並びにスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）放出の抑制を包含する。ＰＤＥ４阻害剤はおう吐、即ち、予想されたとおりの副作用である悪心おう吐を誘発しうる。ＰＤＥ４阻害剤が例えば抑うつ症のようなＣＮＳ適応症に対して初めて研究され、ロリプラム及びデンブフィリンが臨床試験に用いられたときに、おう吐副作用が明らかになった。ロリプラム及びデンブフィリンは、それぞれ、式（０．０．１２）及び式（０．０．１３）：
【００２１】
【化７】
2004520386.tif 000009
【００２２】
によって表されうる。
ＰＤＥ４阻害剤がおう吐を誘発すると考えられる機構（単数又は複数）は不確定であるが、ＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ−２０−１７２４の研究は、脳におけるおう吐中枢によって悪心おう吐の少なくとも一部が仲介されることを示している。胃腸副作用(gastrointestinal adverse events)も局所効果によって惹起されうる、例えば、ロリプラムは胃壁細胞からの酸分泌の非常に強力な刺激剤であり、局所刺激を生じる結果としての胃酸過多は胃腸障害を悪化させうる。Ｒｏ−２０−１７２４は式（０．０．１４）：
【００２３】
【化８】
2004520386.tif 000010
【００２４】
によって表されうる。ＰＤＥ４阻害剤にときどき随伴する上記副作用を最小にする又は排除するための努力は、中枢神経系に浸透しない阻害剤の作製、及び経口ではなく吸入によるＰＤＥ４阻害剤の投与を包含している。
【００２５】
ＰＤＥ４サブタイプ、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤに関しては、ＰＤＥ４Ｃは通常、あらゆる阻害剤に対して低感受性であることが見出されているが、サブタイプＡ、Ｂ及びＤに関しては、ＩＣ50値の１０倍の差として定義される、阻害剤特異性の明らかな証拠は今のところ存在しない。大抵の阻害剤、特にＲＳ−２５，３４４はＰＤＥ４Ｄに対して比較的強力であるが、このことは特異性にならない。ＲＳ−２５，３４４は式（０．０．１５）：
【００２６】
【化９】
2004520386.tif 000011
【００２７】
によって表されうる。他方では、ある範囲の細胞種類におけるｃＡＭＰ上昇に対する立体特異性効果が存在し、このことは、式（０．０．９）として上記に示したＣＤＰ８４０と、式（０．０．１６）：
【００２８】
【化１０】
2004520386.tif 000012
【００２９】
で示される、その低活性エナンチオマーＣＴ−１７３１との研究の結果によって実証されている。
ロリプラムが脳膜上の高アフィニティ結合部位と相互作用する能力を有することが、しばらく前から知られており、触媒部位（Ｓc）から識別可能である、この高アフィニティ・ロリプラム結合部位（Ｓr）が切頭組換えＰＤＥ４Ａ及び全長組換えＰＤＥ４Ｂ中に存在することが後に確立された。さらに最近では、Ｓrは４種類のＰＤＥ４サブタイプの全てで同定されている。Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ２（３）８９−１０１，１９９７参照。Ｓrの存在は、例えばロリプラム及びＲＳ−２５，３４４のような、ある一定の阻害剤の、ＰＤＥ４アイソザイムの触媒活性を阻害する能力に重大な影響を及ぼすように思われる。
【００３０】
阻害剤結合に対する残基の影響も重要である。ＰＤＥ４Ｂの触媒領域における単一アミノ酸置換（アラニン又はアスパルテート）がロリプラムによる阻害のために重要であることが判明しており、このことは、関連阻害剤ＲＰ−７３，４０１及びＲｏ−２０−１７２４も突然変異酵素に対する効力を失うので、クラス効果(class effect)であるように思われる。しかし、ｃＡＭＰ上昇及び細胞反応の抑制に関する、Ｓc又はＳrへの阻害剤結合の役割は、現時点では、完全には解明されていない。
【００３１】
モルモット研究において、ＲＰ−７３，４０１は、（１）抗原に誘発される肺好酸球増多症及び好酸球ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）の抑制、Ｂａｎｎｅｒ，Ｋ．Ｈ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｏｔｈｅｒａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ａｌｌｅｒｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ  ａｉｒｗａｙ”，Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８  ３７−４２，１９９５；（２）抗原に誘発される気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）好酸球増多症の抑制、Ｒａｅｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ＲＰ７３４０１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１３  １４２３−１４３１２，１９９４；（３）抗原に誘発される気道好酸球増多症と、血小板活性化因子（ＲＡＦ）−及びオゾンに誘発される気道反応亢進（ＡＨＲ）との抑制、Ｋａｒｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＲＰ７３４０１”，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０７  ４２５−４２６，１９９５；及び（４）ＩＬ−５に誘発される胸膜好酸球増多症の抑制に有効であることが見出されている。ＲＰ−７３４０１、ピクラミラストの開発は中断されている。ピクラミラストは、式（０．０．１７）：
【００３２】
【化１１】
2004520386.tif 000013
【００３３】
によって表されうる。
関連系列の化合物は、ＲＰＲ−１３２２９４及びＲＰＲ−１３２７０３によって代表され、これらはラット研究で、抗原に誘発される気管支痙攣の抑制に有効性を有することが実証されている；Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒａｔｉｏ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｄｏｇｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２３（Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌ．）４０ｐ，１９９８；及びＴｈｕｒａｉｒａｔｎａｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＲＰＲ−１３２２９４  ａｎｄ  ＲＰＲ−１３２７０３−ｎｏｖｅｌ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，ＸＶthＥＦＭＣ  Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８。ＲＰＲ−１３２２９の構造は、式（０．０．１８）：
【００３４】
【化１２】
2004520386.tif 000014
【００３５】
によって表されうる。
その開発が中断されている、他の化合物は、ＷＡＹ−ＰＤＡ−６４１、フィラミナストであり、これは、イヌにおける研究で、セラトニンに誘発される気管支収縮の抑制に有効であることが見出されている。フィラミナストは、式（０．０．１９）：
【００３６】
【化１３】
2004520386.tif 000015
【００３７】
によって表されうる。
Ｓrに高アフィニティを有するＰＤＥ４阻害剤がおう吐及び胃酸分泌過多と相関関係を有する可能性があることが、当該技術分野において示唆されている。ＲＳ−２３，５５４、ＲＰ−７３，４０１及びＣＰ−８０，６３３は、おう吐を誘発し、Ｓrに高アフィニティを有する。ＣＤＰ８４０及びＳＢ−２０７，４９９は、Ｓrに比較的低いアフィニティを有するが、ＣＤＰ８４０は、Ｓcに、ＳＢ−２０７，４９９よりも、有意に高い効力を有する。ＣＤＰ８４０は、喘息の治療における遅発相反応を有意に阻害し、悪心又は頭痛の副作用を全く示さないことが実証されている。悪心おう吐の副作用を有することが判明している、他のＰＤＥ４阻害剤は、シパムフィリンとも呼ばれるＢＲＬ−６１，０６３であり、これについては以下でさらに記載する。ＣＤＰ８４０の開発は中断されているが、ＣＰ−８０，６３３、アチゾラムは臨床試験にまで進められている。ＣＰ−８０，６３３及びＢＲＬ−６１，０６３は、それぞれ、式（０．０２０）及び（０．０．２１）：
【００３８】
【化１４】
2004520386.tif 000016
【００３９】
によって表されうる。
開発中である、他の化合物は、ＬＡＳ−３１０２５、アロフィリンであり、これは、モルモット研究において、抗原に誘発される気管支収縮の抑制に有効であることが見出されている；Ｂｅｌｅｔａ，Ｂ．Ｊ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＬＡＳ３１０２５：ａ  ｎｅｗ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ａｓｔｈｍａ”，Ｔｈｉｒｄ  Ｉｎｔ．Ｃｏｎｆ．Ｏｎ．Ｃｙｃｌｉｃ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ：Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｇｌａｓｇｏｗ，ＵＫ，１９９６，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７３。ＬＡＳ−３１０２５、アロフィリンは、式（０．０．２１）：
【００４０】
【化１５】
2004520386.tif 000017
【００４１】
によって表されうる。
多くのＰＤＥ４阻害剤が開発に進められている。例えば、ＬＰＳに刺激されるｅｘ  ｖｉｖｏのＴＮＦ放出及びＰＨＡに誘発されるリンパ球増殖に対するＶ−１１２９４Ａの効果が無作為化二重盲検プラセボ対照付き研究で評価されており、この研究は、ＴＮＦレベル及びリンパ球増殖を低下させるのに３００ｍｇの経口投与量が有効であることを見出している；Ｌａｎｄｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｖ１１２９４Ａ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｅｘ−ｖｉｖｏ  ａｇｏｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐ．Ｊ．１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）３６２ｓ，１９９８；及びＧａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ−ｐｈａｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ（ＰＤ／ＰＫ）ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｖ１１２９４Ａ，ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５９  Ａ６１１，１９９９。
【００４２】
化合物Ｄ４４１８は、投与量を段階的に増大する、単一無作為化プラセボ対照付き第１相試験において、健康な被験者に投与されている；Ｍｏｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｄ４４１８，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ  ａｎｄ  ｅａｒｌｙ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５９  Ａ１０８，１９９９。Ｄ４４１８は、２００ｎＭのＩＣ50を有する、中程度に強力なＰＤＥ４阻害剤である。これは、良好な経口吸収を示し；２００ｍｇ投与量は１．４μｇ／ｍｌの血漿Ｃmaxを生じる。Ｄ４４１８はその効力が中程度であるために開発を中断されており、前臨床開発候補Ｄ４３９６に取り替えられている。
【００４３】
Ｖ−１１２９４Ａ及びＤ４４１８は、それぞれ、式（０．０．２２）及び（０．０．２３）：
【００４４】
【化１６】
2004520386.tif 000018
【００４５】
によって表されうる。
他の化合物、ＣＩ−１０１８は５４人の対象において評価されており、４００ｍｇまでの投与量で副作用は報告されなかった；Ｐｒｕｎｉａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＩ−１０１８  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｕｎｇ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ  ｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ  ｂｒｏｗｎ−ｎｏｒｗａｙ  ｒａｔｓ−ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｒｏｌｉｐｒａｍ”，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｓ−０４−６，１９９９。ＣＩ−１０１８は、該同じ種において、良好な経口バイオアベイラビリティ（ラットにおいて５７％）及び５ｍｇ／ｋｇのＥＤ50を示す、良好な経口効力を有することが実証されている。ＣＩ−１０１８は、Ｕ９３７細胞において１．１μＭのＩＣ50を有する比較的弱いＰＤＥ４阻害剤である。ＣＩ−１０１８はまた、ＰＤ−１６８７８７として同定されているか又は、ラット研究において抗原に誘発された好酸球増加の抑制に有効であると実証されているＰＤ−１６８７８７に構造が非常に密接すると関連づけられている；Ｐａｓｃａｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ４−ｏｘｏ−１−ｐｈｅｎｙｌ−３，４，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−［１，４］−ｄｉａｚｅｐｉｎｅ［６，７，１−ｈｉ］ｉｎｄｏｌｉｎｅｓ：ｎｏｖｅｌ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，２１５thＡＣＳ，Ｄａｌｌａｓ，ＵＳＡ，ＭＥＤＩ  ５０，１９９８。ＣＩ−１０１８及びＰＤ−１６８７８７の推察された構造は、その核が式（０．０．２４）：
【００４６】
【化１７】
2004520386.tif 000019
【００４７】
によって表されうるジアゼピノン・クラスに属する。
上記化合物はまた、それらのＰＤＥ４阻害活性を実証する動物モデルにおいても評価されている。例えば、Ｖ−１１２９４Ａは、モルモット研究において、抗原に誘発される気管支収縮の抑制に有効であることが見出されている；Ｃａｖａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｖ１１２９４Ａ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ”，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，１５５  Ａ６６０，１９９７。Ｄ４４１８は、モルモット研究において、抗原に誘発される前期及び後期気管支収縮及びＢＡＬ好酸球増加の抑制に有効であることが見出されている；Ｍｏｎｔａｎａ，ｅｔ  ａｌ．，上記文献。ＣＩ−１０１８は、ラット研究において、抗原に誘発される好酸球増加の抑制に有効であることが見出されている；Ｂｕｒｎｏｕｆ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＩ−１０１８”，２５thＡＣＳ  Ｎａｔ．Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＭＥＤＩ００８，１９９８。
【００４８】
開発に進められている、他の化合物は、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７及びロフルミラストを包含し、これらは、それぞれ、式（０．０．２７）、（０．０．２８）、（０．０．２９）及び（０．０．３０）：
【００４９】
【化１８】
2004520386.tif 000020
【００５０】
によって表されうる。
ＣＤＣ−３０５２は開発を中断されているが、例えば式（０．０．３１）で示される化合物のような、非常に強力なＰＤＥ４阻害剤によって、及び式（０．０．３２）で示される抗炎症性化合物ＣＤＣ−８０１によって、それぞれ、継承されている：
【００５１】
【化１９】
2004520386.tif 000021
【００５２】
式（０．０．３２）の化合物は、ＰＤＥ４及びＴＮＦ−α産生の阻害剤として、それぞれ、４２ｐＭ及び１３０ｎＭのＩＣ50値を有すると報告されている；Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎ−Ｐｈｔｈａｌｏｙｌ  ｂｅｔａ−ａｒｙｌ−ｂｅｔａ−ａｍｉｎｏ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ  ＴＮＦ−ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，２１７thＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＭＥＤＩ  ２００，１９９９；及びＭｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ａｎｄ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．８  ２６６９−２６７４，１９９８。
【００５３】
ＣＤＣ−８０１は、タリドミドに基づく一連の化合物から成り、主として、自己免疫疾患の治療のためのタリドミドのＴＮＦ−α阻害活性を改良するために開発されたものである。タリドミドは、式（０．０．３３）：
【００５４】
【化２０】
2004520386.tif 000022
【００５５】
によって表されうる。ＣＤＣ−８０１はまた、共通に末端回腸に関係し、腸壁の瘢痕形成及び肥厚を生じ、しばしば、腸閉塞と、フィステル及び膿瘍形成を招来するクローン病、病因未知の慢性肉芽腫性炎症疾患の治療のためにも研究されている。クローン病は治療後の高い再発率を有する。
【００５６】
ＹＭ−５８９９７は、ＰＤＥ４に対して１．２ｎＭのＩＣ50値を有する；Ｔａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ  ＩＶ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，２１４thＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｌａｓ  Ｖｅｇａｓ，ＵＳＡ，ＭＥＤＩ  ２４５，１９９７。ＹＭ−５８９９７は、ＹＭ−９７５と同様に、１，８−ナフチリジン−２−オン構造を有する。
【００５７】
ロフルミラストは、ＣＯＰＤと喘息の両方の治療のために研究されており、喘息の標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏモルモットモデルにおいて３．５ｎＭのＩＣ50値を有する。成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療のためのロフルミラスト及び界面活性剤の使用も記載されている。
【００５８】
現在、ロテプレドノールとして設計されているＡＷＤ−１２，２８１は、以下で、アレルギー性鼻炎と、それを治療するためのＰＤＥ４阻害剤の使用を扱うセクションにおいてさらに記載するように、アレルギー性鼻炎のラットモデルにおいて有効であることが判明している。ＡＷＤ−１２，２８１は、式（０．０．３４）：
【００５９】
【化２１】
2004520386.tif 000023
【００６０】
によって表されうる。
式（０．０．９）として上記に詳しく示したＣＤ８４０に構造において関係する化合物は、気管支炎のラットモデルにおいて有効性を有すると報告されているＬ−８２６，１４１を包含する；Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５９  Ａ３３，１９９９。このような他の化合物は、Ｐｅｒｒｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｆｕｒａｎｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＤＥ４  ｅｎｚｙｍｅ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．９，３２３−３２６，１９９９に報告されている化合物に構造において関係しており、式（０．０．３５）：
【００６１】
【化２２】
2004520386.tif 000024
【００６２】
によって表される。
非常に強力なＰＤＥ４阻害剤であると見出されている他の化合物は、式（０．０．３６）、（０．０．３７）及び（０．０．３８）：
【００６３】
【化２３】
2004520386.tif 000025
【００６４】
によって表される化合物である。
ＰＤＥ４及びマトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害活性を単一分子に一緒にする化合物が作製されている；Ｇｒｏｎｅｄｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ａｎｄ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ａｎ  （ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｍｐｌａｔｅ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（４）５４１−５４４，１９９９。このような化合物の２例は、式（０．０．３９）及び（０．０．４０）：
【００６５】
【化２４】
2004520386.tif 000026
【００６６】
によって表されている。モルモット・マクロファージＰＤＥ４アッセイを用いる、式（０．１．３６）及び（０．１．３７）の化合物の反応性ＩＣ50値は、１ｎＭ及び３０ｎＭである。
【００６７】
ＫＦ１９５１４及びＫＦ１７６２５として同定される化合物は、モルモット研究において、下記：ヒスタミン誘発及び抗原誘発気管支収縮；ＰＡＦ誘発肺好酸球増多症及び抗原誘発ＢＡＬ好酸球増多症；アセチルコリン（ＡＣｈ）誘発ＡＨＲ；ＰＡＦ誘発ＢＡＬ好酸球増多症及びＡＨＲ；抗原誘発気管支痙攣；並びにアナフィラキシー性気管支収縮の阻害に有効性を有することが判明している；Ｆｕｊｉｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＫＦ−１９５１４  ａｎｄ  ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇｓ  ｉｎｖｉｖｏ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２７，５７−６３，１９９７；Ｍａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献；Ｍａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，“ＫＦ１９５１４，ａ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４ａｎｄ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｕｎｇ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｂｙ  ｉｎｈａｌｅｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇｓ”，Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１４  ３８９−３９９，１９９７；Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎｅｗ  Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒｓ．３．Ｉｍｄａｚｏ［４，５−ｃ］［１，８］ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−４（５Ｈ）−ｏｎｅｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５  ４８６６−４８７４，１９９２；Ｍａｔｓｕｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  １，８−ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎ−２（１Ｈ）−ｏｎｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１７（４）４９８−５０３，１９９４；及びＭａｎａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ，ＫＦ１７６２５”，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８（Ｓｕｐｐｌ．１）２３８ｐ，１９９２。ＫＦ１９５１４及びＫＦ１７６２５は、式（０．０．４１）及び（０．０．４２）：
【００６８】
【化２５】
2004520386.tif 000027
【００６９】
によって表されうる。
インダンジオンの系列における報告された効力及びおう吐の解消は、例えばおう吐のような副作用を、ＰＤＥ４酵素に対するアフィニティの、高アフィニティ・ロリプラム結合部位（ＨＡＲＢＳ）に対するアフィニティに比較した比率に関連づけた仮説は間違っていることを示唆する。このようなインダンジオンは、式（０．０．４３）及び（０．０．４４）：
【００７０】
【化２６】
2004520386.tif 000028
【００７１】
によって表されうる。
今までに作製されているＰＤＥ４阻害剤は、それらの化学構造に関して、かなりの数の異なるクラスに分類される。このようなクラスは、フェナントリジン及びナフチリジンと同様に多種多様である。ＰＤＥ４阻害剤の１つのクラスは、例えばＴ−４４０のような、リグナンであり、これは下記：抗原、ヒスタミン、ＬＴＤ４、Ｕ−４６６１９、アセチルコリン(Ach)、ノイロキニンＡ及びエンドテリン−１(endothelin-1)によって誘発される早期気管支収縮；アレルゲン誘発早期及び後期気管支収縮及びＢＡＬ好酸球増多症；並びにオゾン誘発ＡＨＲ及び気道上皮損傷の阻害に有効性を有することが実証されている。このような化合物のＰＤＥ４阻害効力の最適化は、モルモット肺ＰＤＥ４に対して０．１３ｎＭのＩＣ50値を有する、今までに記載された最も強力なＰＤＥ４阻害剤の１つであるＴ−２５８５の発見をもたらしている。Ｔ−４４０及びＴ−２５８５は、式（０．０．４５）及び（０．０．４６）：
【００７２】
【化２７】
2004520386.tif 000029
【００７３】
によって表されうる。
ＰＤＥ４阻害剤の他のクラスは、ベンゾフラン及びベンゾチオフェンから成る。特に、フラン環及びクロマン環は、ロリプラム薬物団(pharmacophore)のシクロペンチルエーテルに代わるものとして利用されている。このような化合物の１例は、構造においてＢＡＹ１９−８００４に明らかに関係し、式（０．０．４７）：
【００７４】
【化２８】
2004520386.tif 000030
【００７５】
によって表されうる化合物である。他のベンゾフラン型化合物は、２．５ｎＭのＩＣ５０値を有することが報告されており、これは式（０．０．４８）：
【００７６】
【化２９】
2004520386.tif 000031
【００７７】
によって表されうる。関連した構造を有するが、ベンゾフランではない化合物は、縮合ジオキシシン環を特徴とし、１００ｎＭでイヌ気管ＰＤＥ４の殆ど完全な阻害を生じると報告されている。該化合物は式（０．０．４９）：
【００７８】
【化３０】
2004520386.tif 000032
【００７９】
によって表されうる。
キノリン及びキノロンは、ＰＤＥ４阻害剤構造のさらなるクラスであり、これらはロリプラムのカテコール部分に代わるものとして役立つ。この化合物と、同様な構造の２化合物とは、式（０．０．５０）、（０．０．５１）及び（０．０．５２）：
【００８０】
【化３１】
2004520386.tif 000033
【００８１】
によって表されうる。
プリン、キサンチン及びプテリジンは、当該技術分野において今までに記載されたＰＤＥ４阻害剤が属する、さらに他のクラスの化学化合物を表す。詳しく上述した、式（０．０．２２）で示される化合物Ｖ−１１２９４Ａはプリンである。テオフィリンが属する化合物クラスである、キサンチン化合物であるＰＤＥ４阻害剤が当該技術分野で記載されている；Ｍｏｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，“ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｎｅｗ  ｘａｎｔｈｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．８  ２９２５−２９３０，１９９８。該キサンチン化合物は、式（０．０．５４）：
【００８２】
【化３２】
2004520386.tif 000034
【００８３】
によって表されうる。
プテリジン化合物クラスに属する、強力なＰＤＥ４阻害剤は、腫瘍細胞に由来するＰＤＥ４に対して１６ｎＭのＩＣ50値を有し、ミクロモル濃度で腫瘍細胞の増殖を阻害することが実証されている；Ｍｅｒｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ７−Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ−４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｔｅｒｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｎｏｖｅｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｒｅｅ  ｏｆ  ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ．  Ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｎｄ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（２４）４７３３−４７４３，１９９８。プテリジンＰＤＥ４阻害剤は、式（０．０．５５）：
【００８４】
【化３３】
2004520386.tif 000035
【００８５】
によって表されうる。
トリアジンは、今まで当該技術分野で記載されているＰＤＥ４阻害剤が属する、さらに他のクラスの化学化合物を表す。気管支拡張剤活性を有し、モルモット気管モデルにおいて強力な弛緩剤である、このような２つのトリアジンが記載されている。以下で式（０．０．５６）及び（０．０．５７）で示されうる、これらの化合物はまた、それぞれ、１５０ｎＭ及び１４０ｎＭのＩＣ50値を有する、中程度の効力のＰＤＥ４阻害剤でもある：
【００８６】
【化３４】
2004520386.tif 000036
【００８７】
式（０．０．５６）及び（０．０．５７）の化合物の構造に密接すると推定される構造を有するトリアジンはＵＣＢ−２９９３６であり、これは敗血症性ショックのネズミモデルにおいて活性を有することが実証されている；Ｄａｎｈａｉｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，“ＵＣＢ２９９３６，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｃ  ｓｈｏｃｋ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．１５９  Ａ６１１，１９９９。
【００８８】
当該技術分野では、さらに上記で述べたＡ〜Ｄサブタイプに関するＰＤＥ４阻害剤の選択性を改良するために努力がなされている。やはり、上記で詳述した、７スプライス変異体を包含する、ＰＤＥ４アイソザイムの４種類の既知アイソフォームが現在存在する。ＰＤＥ４ＤアイソフォームｍＲＮＡは、例えば好中球及び好酸球のような、炎症細胞に発現され、ＰＤＥ４のＤ−選択的阻害剤が良好な臨床効果を低い副作用で与えることが、当該技術分野で示唆されている。ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害に関する選択性を示すニコチンアミド誘導体が記載されている、ＷＯ９８／４５２６８；並びに、ナフチリジン誘導体は、ＰＤＥ４Ｄ選択的阻害剤であると報告されている、ＷＯ９８／１８７９６。これらの化合物は、それぞれ、式（０．０．５８）及び（０．０．５９）：
【００８９】
【化３５】
2004520386.tif 000037
【００９０】
によって表されうる。
例えば多発性硬化症のような、ＣＮＳ疾患の治療に有用でありうる、他のニコチンアミド化合物が当該技術分野で記載されている；ＧＢ−２３２７６７５；及びヒトＰＤＥ４Ｂ２Ｂ上の触媒部位とＨＡＲＢ部位の両方に同様なアフィニティで結合するＰＤＥ４阻害剤である、ロリプラム誘導体が当該技術分野で記載されている；Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ｔｙｐｅ  ４  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｓｏｓｔａｔｅｓ  ｂｙ（Ｒ，Ｒ）−（＋／−）−ｍｅｔｈｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌ−４−［３−（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ）−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ］−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７（１９）６８９４−６９０４，１９９８。ニコチンアミド誘導体及びロリプラム誘導体は、それぞれ、式（０．０．６０）及び（０．０．６１）：
【００９１】
【化３６】
2004520386.tif 000038
【００９２】
によって表されうる。
選択的ＰＤＥ４アイソザイムに関する、さらなる背景情報は、当該技術分野で入手可能な出版物、例えば、Ｎｏｒｍａｎ，“ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  １９９９”，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ９（８）１１０１−１１１８，１９９９（Ａｓｈｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．）及びＤｙｋｅ  ａｎｄ  Ｍｏｎｔａｎａ，“Ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ８（９）１３０１−１３２５，１９９９（Ａｓｈｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｌｔｄ．）に見出すことができる。
【００９３】
３．０  先行技術の説明
ＷＯ９８／４５２６８（Ｍａｒｆａｔ  ｅｔ  ａｌ．）１９９８年１０月１５日発行は、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘導体を開示している。これらの選択的阻害剤は、式（０．１．１）：
【００９４】
【化３７】
2004520386.tif 000039
【００９５】
で示される。
ＵＳ４，８６１，８９１（Ｓａｃｃｏｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）１９８９年８月２９日発行は、式（０．１．２）：
【００９６】
【化３８】
2004520386.tif 000040
【００９７】
で示される抗うつ薬として有用な、カルシウム非依存性ｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤として機能するニコチンアミド化合物を開示している。
この特許に開示される典型的な化合物のニコチンアミド核は、メチル、メトキシ、クロロ又はフルオロによって任意に一置換される、１−ピペリジル、１−（３−インドリル）エチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、１−（１−フェニルエチル）又はベンジルとして定義されるＲ1基に直接結合する。Ｒ2置換基はビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、又は
【００９８】
【化３９】
2004520386.tif 000041
【００９９】
［式中、ＹはＨ、Ｆ又はＣｌであり；ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）−（メチルカルバモイル）又はＮ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）−（ジメチルカルバモイル）である］である。
【０１００】
ＵＳ４，６９２，１８５（Ｍｉｃｈａｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ．）は、例えば、式（０．１．３）：
【０１０１】
【化４０】
2004520386.tif 000042
【０１０２】
［式中、Ｒは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ハロアルキル又はハロである］
で示されるような除草剤を開示する。
ＥＰ５５０９００（Ｊｅｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ．）は、式（０．１．４）：
【０１０３】
【化４１】
2004520386.tif 000043
【０１０４】
［式中、ｎは０〜３であり；Ｒ1は多くの基から選択されるが、通常は、Ｈ、６−ＣＨ3又は５−Ｃｌであり；Ｒ2はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルであり；Ｒ1及びＲ2はハロ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルホニル、アリール、アリールオキシ又はアリールチオであり；Ｒ4はアルキルである］で示される除草剤及び植物線虫駆除薬を開示している。
【０１０５】
ＥＰ５００９８９（Ｍｏｌｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）は、式（０．１．５）：
【０１０６】
【化４２】
2004520386.tif 000044
【０１０７】
［式中、ｎは０〜３であり；ＲはＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ2、ハロ、ＯＲ4、ＳＲ4、ＣＯＯＲ4、ＮＨＲ4、又はＮ（Ｒ4）2であり、この場合、Ｒ4は低級アルキル、任意に置換されるアリール、又はアシルである；Ｒ1はＯＨ、低級アルコキシ、任意に置換されるアリール低級アルコキシ、アリールオキシ、又は二置換アミノであり；Ｒ2は低級アルキル、又はアミノ低級アルキルであり；Ｒ1及びＲ2はハロ、ＮＯ２、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アリール低級アルキル、又はアリールである］で示されるＡＣＥ阻害剤を開示している。開示された特定の実施態様は、例えば式（０．１．６）：
【０１０８】
【化４３】
2004520386.tif 000045
【０１０９】
で示される化合物のような化合物を包含する。
ＦＲ２，１４０，７７２（Ａｒｉｅｓ）は、式（０．１．７）：
【０１１０】
【化４４】
2004520386.tif 000046
【０１１１】
［式中、Ｒは、低級アルキル、トリハロメチル、アルコキシ、及びハロから選択される１又は２個の置換基であり；ＲIはＨ又はアルキルであり；ＲIIは水素又はアルキルである］で示される、鎮痛薬、トランキライザー、下熱剤、抗炎症薬及び抗リウマチ薬としての有用性を有すると主張される化合物を開示している。
【０１１２】
ＪＰ０７  ３０４７７５（Ｏｔｓｕｋａ  ｅｔ  ａｌ．）は、抗炎症性、免疫調節性、鎮痛性、下熱性、抗アレルギー性及び抗うつ性作用を有する、ナフチリジン及びピリドピラジン誘導体を開示している。式（０．１．８）：
【０１１３】
【化４５】
2004520386.tif 000047
【０１１４】
［式中、ＸはＣＨであることができ、Ｒ及びＲIはそれぞれ低級アルキルである］
で示される中間体も開示されている。
上記特許及び公開特許出願の開示に関して、ＷＯ９８／４５２６８（Ｍａｒｆａｔ  ｅｔ  ａｌ．）の開示のみがＰＤＥ４アイソザイムの阻害に関することが理解されるであろう。先行技術はまた、本発明の式（１．０．０）化合物と化学構造において全く異なるが、他方では、式（１．０．０）化合物の生物学的活性と同様な生物学的活性を有する化合物に関する情報をも含有する。前記情報を開示する代表的な特許及び公開特許出願を以下でさらに説明する。
【０１１５】
全てが同じ優先日１９９２年４月２日を共有する、ＵＳ５，５５２，４３８、ＵＳ５，６０２，１５７及びＵＳ５，６１４，５４０（全てがＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎに対する）は、式（０．１．９）：
【０１１６】
【化４６】
2004520386.tif 000048
【０１１７】
で示され、下記に表示したように名付けられた化合物であるＡＲＩＦＬＯ（登録商標）として同定される治療剤に関する。
式（０．１．９）化合物は、式（０．１．１０）：
【０１１８】
【化４７】
2004520386.tif 000049
【０１１９】
［式中、Ｒ1＝−（ＣＲ4Ｒ5）rＲ6（ｒ＝０及びＲ6＝Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）；Ｘ＝ＹＲ2（Ｙ＝Ｏ及びＲ2＝−ＣＨ3）；Ｘ2＝Ｏ；Ｘ3＝Ｈ；Ｘ4＝部分式（０．１．１０．１）：
【０１２０】
【化４８】
2004520386.tif 000050
【０１２１】
（式中、Ｘ5＝Ｈ；ｓ＝０；Ｒ1及びＲ2＝ＣＮ；及びＺ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ14（Ｒ14＝Ｈ））で示される部分］で示される化合物の種類(genus)を開示するＵＳ５，５５２，４３８の範囲内に入る。ＵＳ５，６０２，１５７及びＵＳ５，６１４，５４０の開示は、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）の場合にはＣＮであるＲ3基の定義に関して、ＵＳ５，５５２，４３８の開示から及び相互から異なる。ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）化合物の好ましい塩形は、トリス（ヒドロキシメチル）アンモニウムメタン塩であると開示されている。
【０１２２】
ＵＳ５，８６３，９２６（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）は、ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）化合物の類似体、例えば、式（０．１．１１）：
【０１２３】
【化４９】
2004520386.tif 000051
【０１２４】
で示される化合物を開示する。
ＷＯ９９／１８７９３（Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．）は，ＡＲＩＦＬＯ（登録商標）及び関連化合物の作製方法を開示している。ＷＯ９５／００１３９（Ｂａｒｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．）は、低アフィニティでロリプラムを結合するＰＤＥ  ＩＶ触媒形のＩＣ50によって分割した、高アフィニティでロリプラムを結合する該形のＩＣ50に関して、約０．１以上のＩＣ50比率を有する化合物を特許請求しているが、従属請求項では、その範囲を１９９３年６月２１日前はＰＤＥ４阻害剤であると知られていなかった化合物に限定している。
【０１２５】
ＷＯ９９／２０６２５（Ｅｇｇｌｅｓｔｏｎ）は、ＰＤＥ４及びＴＨＦ仲介疾患の治療のための、式（０．１．１２）：
【０１２６】
【化５０】
2004520386.tif 000052
【０１２７】
で示されるシパムフィリンの結晶質多形相(crystalline polymorphic form)を開示している。
ＷＯ９９／２０２８０（Ｇｒｉｓｗｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）は、ＰＤＥ４阻害剤、例えば、式（０．１．１３）：
【０１２８】
【化５１】
2004520386.tif 000053
【０１２９】
で示される化合物の有効量を投与することによる、心因性掻痒症の治療方法を開示している。
ＵＳ５，９２２，５５７（Ｐｏｎ）は、高レベルの全長低Ｋｍ  ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ４Ａ酵素を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系を開示している、これは、そのものとして、強力なＰＤＥ４酵素阻害剤を試験して、全細胞標本での上昇ｃＡＭＰにおけるそれらの効力の順位を、破壊細胞標本でのホスホジエステラーゼ活性を阻害するそれらの能力と比較するために用いられている。先行技術に記載される溶解性酵素阻害アッセイがｉｎ  ｖｉｖｏで作用する阻害剤の挙動を表わさないことが見出されると、さらにいわれる。次に、ｉｎ  ｖｉｖｏで作用する阻害剤の挙動を表すといわれる、改良された溶解性酵素全細胞アッセイが開示されている。さらに、少なくとも４種類の異なるＰＤＥ４アイソフォーム又はサブタイプが存在し、各サブタイプが多くのスプライス変異体を生じると判明しており、これらのスプライス変異体がそれ自体で異なる細胞局在化及び阻害剤に対するアフィニティを示すことができることが開示されている。
【０１３０】
上記特許及び公開特許出願に関して、関与する化合物が式（１．０．０）化合物と同じ生物学的活性を有することが理解される。しかし、同時に、該先行技術に開示される前記化合物の化学構造が相互に異なるのみでなく、本発明の新規化合物の化学構造にも類似しないことを、当業者は観察するであろう。先行技術はさらに、式（１．０．０）化合物とは化学構造において異なり、その上、式（１．０．０）化合物のＰＤＥ４阻害活性と同様なＰＤＥ４阻害活性を有さない化合物に関するさらなる情報を含有する。先行技術に開示された、このような化合物は、それにも拘わらず、式（１．０．０）化合物が有する治療有用性と同様な、即ち、炎症性、呼吸性及びアレルギー性疾患及び状態の治療における治療有用性をしばしば有する。特に、このことは、いわゆるロイコトリエン経路における酵素及び受容体アンタゴニストのある一定の阻害剤に該当する。これは、特に、ロイコトリエンＬＴＢ4及びＬＴＤ4に関する場合である。したがって、この種のさらなる情報を開示する、代表的な特許及び公開特許出願を以下で説明する。
【０１３１】
アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼ−１及び５−リポオキシゲナーゼによって代謝される。５−リポオキシゲナーゼ経路は、ロイコトリエン（ＬＴｓ）の産生を生じ、このロイコトリエンは好中球凝集、脱顆粒及び走化性；血管透過性；平滑筋収縮性；並びにリンパ球に対するそれらの効果を通して炎症反応に寄与する。システイニル・ロイコトリエン、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4は、喘息の病因に重要な役割を果たす。治療的介入のための標的を与える、ロイコトリエン経路の構成要素を次のダイアグラムに説明する：
【０１３２】
【化５２】
2004520386.tif 000054
【０１３３】
したがって、ロイコトリエン経路のいずれかの段階に介入することができる作用剤(agents)は、治療処置のための機会を与える。このような作用剤の例は、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、ジロイトンであり、これは、式（０．１．１４）：
【０１３４】
【化５３】
2004520386.tif 000055
【０１３５】
によって表されうる、ＺＹＦＬＯ（登録商標）として同定される治療剤である。
他のこのような作用剤は、ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、ザフィルルカスト(zafirlucast)であり、これは、式（０．１．１５）：
【０１３６】
【化５４】
2004520386.tif 000056
【０１３７】
によって表されうる、ＡＣＣＯＬＡＴＥ（登録商標）として同定される治療剤である。
他のこのようなＬＴＤ４受容体アンタゴニストはモンテルカストであり、これは、式（０．１．１６）：
【０１３８】
【化５５】
2004520386.tif 000057
【０１３９】
によって表されうるＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）として同定される治療剤である。
上記治療標的の他の種類は、ＬＴＢ4受容体であり、前記受容体のアンタゴニストの例はＢＩＩＬ−２６０であり、これは、式（０．１．１７）：
【０１４０】
【化５６】
2004520386.tif 000058
【０１４１】
によって表されうる治療剤である。
ＬＴＢ4受容体アンタゴニストである治療剤の他の例は、式（０．１．１８）：
【０１４２】
【化５７】
2004520386.tif 000059
【０１４３】
によって表されうるＣＧＳ−２５０１９ｃである。
上記先行技術の如何なるものも、本発明の新規な化合物又はそれらのＰＤＥ４阻害活性、並びにその結果としての、炎症性、呼吸性及びアレルギー性疾患及び状態の治療における治療有用性及び治療指数の有意な改良を当業者に示唆していない。
【０１４４】
４．０  発明の概要
本発明は、ホスホジエステラーゼ、いわゆる“ＩＶ型”アイソザイム（“ＰＤＥ４アイソザイム”）の阻害剤としての生物学的活性を有する、新規な化合物に関する。本発明の新規な化合物の実施態様は、ＰＤＥ４アイソザイムの非選択的阻害剤として有効である。前記新規化合物の他の実施態様は、特にＤサブタイプに対して、ＰＤＥ４アイソザイム基質特異性を有する。非選択的又はＤ−選択的ＰＤＥ４阻害剤活性を有する前記新規化合物は、種々な炎症性、アレルギー性及び呼吸性疾患及び状態の治療処置に一般的に有用であり、これらの新規化合物は、特に、閉塞性呼吸疾患、特に喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療処置を顕著に改良する。
【０１４５】
本発明は、式（１．０．０）
【０１４６】
【化５８】
2004520386.tif 000060
【０１４７】
で示される化合物又はその製薬的に受容される塩に関する、上記式において、
ｇは０又は１であり；
ｊは０又は１である、但し、ｊが０である場合には、ｎは２でなければならない；
ｋは０又は１であり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは１又は２であり；
Ｗ1は−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）t−（式中、ｔは０、１若しくは２である）、又は−Ｎ（Ｒ3）−（式中、Ｒ3は以下で定義するのと同じ意味を有する）であり；
Ｗ2は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）t−（式中、ｔは０、１若しくは２である）、−Ｎ（Ｒ3）−（（式中、Ｒ3は以下で定義するのと同じ意味を有する）、又は−ＣＲ29Ｒ30であり、この場合、Ｒ29及びＲ30は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及びピリジルから成る群から独立的に選択されるメンバーであり、この場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジル部分は、それぞれ、独立的に０〜３個の置換基Ｒ10で置換され、Ｒ10は以下で定義するのと同じ意味を有する；
Ｙは、＝Ｃ（Ｒ1a）−（式中、Ｒ1aは以下で定義するのと同じ意味を有する）、又は−［Ｎ⇒（Ｏ）k］−（式中、ｋは０若しくは１である）である；
Ｒ1aは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、フッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＯＲ16、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ22aＲ22bから成る群から選択されるメンバーであり、この場合、Ｒ22a及びＲ22bは、それぞれ、独立的に、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである；
ＲA及びＲBは、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから成る群から、それぞれ、独立的に選択されるメンバーであり、この場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル及びベンジル部分は０〜３個の置換基Ｒ10によってそれぞれ独立的に置換される、この場合、Ｒ10は、フェニル、ピリジル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ16、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17から成る群から選択されるメンバーであり、この場合、前記フェニル又はピリジルは０〜３個のＲ11によって置換され、この場合、Ｒ11は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、又は−ＮＲ16Ｒ17であり、この場合、Ｒ16及びＲ17は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及びピリジルから成る群から、それぞれ、独立的に選択されるメンバーであり、この場合、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、及び−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群から選択される０〜３個の置換基によって置換される；或いは、
ＲA及びＲBは、ｍが１である場合にのみ一緒になって、式（１．２．０）：
【０１４８】
【化５９】
2004520386.tif 000061
【０１４９】
［式中、ｒ及びｓは独立的に０〜４の数である、但し、ｒ＋ｓの合計は少なくとも１であるが、５以下である；そして、ＸAは、−ＣＨ2−、−ＣＨ（Ｒ11）−又はＣ（Ｒ11）2−（式中、各Ｒ11は他方のＲ11から独立的に選択され、各々は上記で定義したのと同じ意味を有する）、−ＮＲ15−（式中、Ｒ15は以下で定義するのと同じ意味を有する）、−Ｏ−、及び−Ｓ（＝Ｏ）t（式中、ｔは０、１又は２である）から選択される］で示されるスピロ部分を形成する；及び部分式（１．２．０）で示される前記スピロ部分は、ＸAを定義する以外の、その任意の１個以上の炭素原子に関して、０〜３個の置換基Ｒ14（Ｒ14は以下で定義するのと同じ意味を有する）によって置換され、その窒素原子に関しては、０〜１個の置換基Ｒ15（Ｒ15は以下で定義するのと同じ意味を有する）によって置換され、その硫黄原子に関しては、０又は２個の酸素原子によって置換される；
ＲC及びＲDは、ＲA及びＲBに関して上記で定義したのと同じ意味を有する、但し、ＲC及びＲDの１つは−Ｈでなければならず、ＲC及びＲDは相互からそしてＲA及びＲBから独立的に選択される；
Ｒ1及びＲ2は、以下で定義するとおりの部分Ｑ2の意味を含む任意の環（単数又は複数）上に個別に又は一緒に出現することができ、Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、フッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−ＯＲ16、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ22aＲ22bから成る群から、それぞれ、独立的に選択されるメンバーであり、この場合、Ｒ16、Ｒ22a及びＲ22bは上記で定義したのと同じ意味を有する；
Ｒ3は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、ベンジル、又は−ＯＲ16（Ｒ16は上記で定義したのと同じ意味を有する）である；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、以下で定義するとおりの部分Ｑ1の意味を含む任意の環（単数又は複数）上に個別に又は一緒に出現することができ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、下記から成る群から、それぞれ独立的に選択されるメンバーである：
（ａ）−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、−Ｒ16、−ＯＲ16、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝ＮＲ12）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ（＝ＮＲ22a）ＮＲ16Ｒ17、−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ22a）ＮＲ16Ｒ17、−ＯＣ（＝ＮＲ22a）ＮＲ16Ｒ17、−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＨ2ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ22aＣ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＮＲ22aＣ（＝Ｏ）ＯＲ16、＝ＮＯＲ16、−ＮＲ22aＳ（＝Ｏ）pＲ17、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ16Ｒ17、及び−ＣＨ2Ｃ（＝ＮＲ22a）ＮＲ16Ｒ17、この場合、ｐは０、１又は２であり、Ｒ22a、Ｒ16及びＲ17は上記で定義したのと同じ意味を有する；
（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、この場合にはＲ4、Ｒ5及びＲ6の１つ以上が上記（ａ）の−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルとして定義される、この場合、前記アルキル及びアルコキシは、それぞれ、独立的に０〜３個の置換基−Ｆ若しくは−Ｃｌによって、又は０若しくは１個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル−、若しくは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシ−によって置換される；
（ｃ）フェニル、ベンジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、ピラニル、アゼチジニル、モルホリニル、パラチアジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１−Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、及びプリニルから成る群から選択されるアリール又はヘテロサイクリル部分、この場合、前記アリール又はヘテロサイクリル部分は、それぞれ、独立的に０〜２個の置換基Ｒ14によって置換される；この場合、Ｒ14は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びキノリニルから成る群から選択されるメンバーであり、この場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はキノリニルは、０、１又は２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＲ16、−ＮＯ2、−ＣＮ又は−ＮＲ16Ｒ17によって置換され；そして前記Ｒ14群は、さらに−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ16、−ＮＯ2，−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17又は−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17から成り、この場合、Ｒ16及びＲ17は上記で定義したのと同じ意味を有する；そしてさらに、この場合、Ｒ15は、−Ｈ、−ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＯＲ16、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、−（ＣＨ2）u−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ｕは０、１又は２である）、フェニル、ベンジル、ピリジル及びキノリニルから成る群から独立的に選択されるメンバーであり、この場合、前記アルキル、アリケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はキノリニルは、０〜３個の置換基Ｒ12によって置換され、この場合、Ｒ16及びＲ17は上記で定義したのと同じ意味を有する、そして、この場合、Ｒ12は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｒ18、−ＯＲ16、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（＝Ｏ）pＲ19、Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ18Ｒ19（ｐは１又は２である）、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ［この場合、Ｒ12が上記−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16が−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルとして定義される］から成る群から独立的に選択されるメンバーであり、この場合、���記アルキル及びアルコキシはそれぞれ独立的に、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル、及び−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシから独立的に選択される０〜３個の置換基によってそれぞれ独立的に置換される；Ｒ16は上記で定義したのと同じ意味を有する；そして、この場合、Ｒ18及びＲ19は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びフェニルから成る群から独立的に選択され、前記アルキル又はフェニルは０〜３個の−Ｆ又は−Ｃｌによって置換される；或いは、Ｑ1がフェニルである場合には、
（ｄ）Ｒ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）〜（１．３．１５）：
【０１５０】
【化６０】
2004520386.tif 000062
【０１５１】
から成る群から選択されるメンバーである部分を形成する、上記式中、Ｒ20及びＲ21は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、及び−ＯＣＦ3から成る群からそれぞれ独立的に選択されるメンバーであり、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立的に−Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、又は不存在［この場合には、ダッシュ線−−−−は二重結合を表す］である；
Ｑ1は、３〜７員単環であるか又は７〜１２員縮合多環である、飽和又は不飽和炭素環系を含む部分である、但し、Ｑ1は、以下のＱ2で定義するような、不連続な又は制限されたビアリール部分ではない；前記炭素環系の１つの炭素原子は任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置換されることができ、この場合に、任意に、その第２炭素原子及びさらに第３炭素原子はＮによって置換されることができる；この場合に、Ｑ1を定義する前記部分はその任意の環（単数又は複数）上で、上記で定義したのと同じ意味を有するＲ4、Ｒ5又はＲ6によって置換される；
Ｑ2は、３〜７員単環であるか又は７〜１２員縮合多環である、飽和又は不飽和炭素環系から成る不連続な又は制限されたビアリール部分であり；この場合、前記炭素環系の１つの炭素原子は任意に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置換されることができ、この場合に、任意にその第２炭素原子及びさらに任意に第３炭素原子はＮによって置換されることができる；
Ｚは、下記から成る群から独立的に選択されるメンバーである：
（ａ）部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）から成る群：
【０１５２】
【化６１】
2004520386.tif 000063
【０１５３】
式中、Ｒ16及びＲ17は上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ9は以下で定義するのと同じ意味を有する；“★”は各部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）の式（１．０．０）の残りの部分への付着点を示す；ｑは１、２又は３である、但し、ｑが２又は３である場合には、Ｒ9は少なくとも１つ又は２つの場合にそれぞれ−Ｈの意味を有する；ｖは０又は１である；Ｗ3は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−（Ｒ9は以下で定義するのと同じ意味を有する）、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−である；Ｒ7Aは下記から独立的に選択されるメンバーである：（１）−Ｈ；（２）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、この場合、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、０〜３個の置換基Ｒ10によって置換され、この場合、Ｒ10は上記で定義したのと同じ意味を有する；（３）−（ＣＨ2）u−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、この場合、ｕは０、１又は２であり、前記（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、０〜３個の置換基Ｒ10によって置換され、この場合、Ｒ10は上記で定義したのと同じ意味を有する；そして（４）フェニル又はベンジル、この場合、前記フェニル又はベンジルは、０〜３個の置換基Ｒ10によって置換され、この場合、Ｒ10は上記で定義したのと同じ意味を有する；Ｒ7Bは、下記から成る群から独立的に選択されるメンバーである：（１）テトラゾル−５−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−３−オン−５−イル、１，２，３−トリアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、イミダゾリジン−２−オン−４−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾル−２−オン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−オン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−オン−５−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、モルホリニル、パラチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、ピロリドニル、２−ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピリダジン−３−オニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル；そして（２）インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、及び１Ｈ−プリニル；この場合、上記（１）又は（２）に記載した如何なる部分も、（ｉ）その任意の１個以上の炭素原子に関して、置換基Ｒ14によって（Ｒ14は上記で定義したのと同じ意味を有する）任意に置換され、（ｉｉ���前記部分の付着点ではない、その任意の１個以上の窒素原子に関して、任意に置換基Ｒ15（Ｒ15は上記で定義したのと同じ意味を有する）及びその全ての互変異性体形によって任意に置換され、そして（ｉｉｉ）前記部分の付着点ではない、その任意の硫黄原子に関して、０、１又は２個の酸素原子によって任意に置換される；Ｒ9は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＯＲ16、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＯＲ16、及び−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16から成る群から選択されるメンバーであり、この場合、Ｒ16は上記で定義したのと同じ意味を有する；Ｒ7Cは、上記で定義した、Ｒ7Aの意味及びＲ7Bの意味から成る群から独立的に選択されるメンバーである；そして、さらに、
【０１５４】
【化６２】
2004520386.tif 000064
【０１５５】
は、部分式（１．１．１５）に示すように窒素ヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和４員〜８員単環又は５員〜１０員縮合又は開放二環状炭素環系を含み、この場合、任意に、前記炭素環系の１〜３個の炭素原子は個別に窒素ヘテロ原子によって置換されることができる、又は任意にその１炭素原子は酸素ヘテロ原子によって若しくは硫黄ヘテロ原子によって置換されることができる、或いは任意にその２炭素原子は窒素へテロ原子及び酸素ヘテロ原子によって、又は窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子によって置換されることができる；この場合、上記部分式（１．１．１５）で示される如何なる部分も、（１）その任意の１個以上の炭素原子に関して、置換基Ｒ14によって（Ｒ14は上記で定義したのと同じ意味を有する）；（２）その任意の１個以上の窒素原子に関して、置換基Ｒ15によって（Ｒ15は上記で定義したのと同じ意味を有する）並びにその全ての互変異性体形及び任意にそのＮ−オキシド形によって、又は（３）その任意の硫黄原子に関して、０、１若しくは２個の酸素原子によって任意に置換される；並びにＺはさらに下記から選択される：
（ｂ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2（リン酸）、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィン酸）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2（ホスホン酸）、−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］（アルキルホスホノ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（アルキルホスフィニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ2（ホスホルアミド）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ25（置換ホスホルアミド）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（硫酸）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（スルホン酸）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ26又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ26（スルホンアミド）（Ｒ26は−ＣＨ3、−ＣＦ3又はｏ−トルイルである）並びに、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ25から成る群から選択されるアシルスルホンアミド［この場合、Ｒ25は−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル又は−ＯＲ18（Ｒ18は上記で定義したのと同じ意味を有する）である］から成る群から選択されるメンバーを含む部分。
【０１５６】
本発明は、特に、基Ｑ2が下記部分式（１．２．１）〜（１．２．３２）：
【０１５７】
【化６３】
2004520386.tif 000065
【０１５８】
【化６４】
2004520386.tif 000066
【０１５９】
【化６５】
2004520386.tif 000067
【０１６０】
［式中、“★”は、式（１．０．０）の残りの構成要素への前記基Ｑ2の２つの付着点を示す記号である］で示される部分から成る群から選択されるメンバーを含む、上記式（１．０．０）化合物に関する。
【０１６１】
本発明は、特に、末端基Ｚが部分式（１．１．１）〜（１．１．３）、（１．１．５）、（１．１．６）及び（１．１．１０）〜（１．１．１４）から成る群から選択されるメンバーを含み、これらにおいて、Ｒ7A又はＲ7Cの好ましい意味が水素、メチル、トリフルオロメチル、イソ−プロピル、下記部分式（１．４．２４）〜（１．４．２８）に例示される、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの意味である、上記式（１．０．０）化合物に関する。
【０１６２】
本発明はまた、Ｚが部分式（１．１．４）及び（１．１．１０）〜（１．１．１４）を含む式（１．０．０）化合物に関する。部分式（１．１．４）（式中、ｖは０又は１である）のＲ7B又は部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）のＲ7Cの好ましい意味が、以下に示す部分式（１．４．１）〜（１．４．２８）から成る群から選択されるメンバーの意味である：
【０１６３】
【化６６】
2004520386.tif 000068
【０１６４】
【化６７】
2004520386.tif 000069
【０１６５】
上記式中、“★”は、式（１．０．０）の残りの部分への付着点を示す；各炭素原子は置換基Ｒ14によって任意に置換され、Ｒ14及びＲ15は上記で定義したのと同じ意味、並びにその全ての互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する。
【０１６６】
本発明はさらに、末端基Ｚが部分式（１．１．４）及び（１．１．１０）〜（１．１．１４）を含み、前記部分式（１．１．４）及び（１．１．１０）〜（１．１．１４）におけるＲ7B及びＲ7Cの好ましい意味が部分式（１．５．１）〜（１．５．２９）から成る群からそれぞれ独立的に選択されるメンバーである上記式（１．０．０）化合物に特に関する：
【０１６７】
【化６８】
2004520386.tif 000070
【０１６８】
【化６９】
2004520386.tif 000071
【０１６９】
上記式中、“★”は、式（１．０．０）の残りの部分への付着点を示す；各炭素原子は置換基Ｒ14によって任意に置換され、Ｒ14及びＲ15は上記で定義したのと同じ意味、並びにその全ての互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する。
【０１７０】
本発明はまた、末端基Ｚが部分式（１．１．１５）［この場合、炭素原子の数と位置、及び１つ以上のヘテロ原子によるそれらの置換、並びにＲ14によるそれらの１つ以上の前記炭素原子の置換（Ｒ14はオキソ（＝Ｏ）である）が、Ｚが部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）から成る群から選択されるメンバーを含むような方法で、選択される］で示される部分の意味を有する式（１．０．０）化合物に関する：
【０１７１】
【化７０】
2004520386.tif 000072
【０１７２】
【化７１】
2004520386.tif 000073
【０１７３】
【化７２】
2004520386.tif 000074
【０１７４】
上記部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）から成る群から選択されるメンバーである如何なる部分も、（１）それらの任意の１つ以上の炭素原子に関して、置換基Ｒ14（Ｒ14は上記と同じ意味を有する）による；（２）それらの任意の１つ以上の窒素原子に関して、置換基Ｒ15（Ｒ15は上記と同じ意味、並びにそれらの全ての互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する）による；又は（３）それらの任意の硫黄原子に関して、０、１若しくは２個の酸素原子による、それらの任意の置換を包含する。
【０１７５】
本発明はさらに、ＰＤＥ４アイソザイム、特にそのＤサブタイプによって、ヒト好酸球の活性化及び脱顆粒を調節するというその役割において、仲介される疾患又は状態に罹患した対象の治療方法であって、前記治療を必要とする前記対象に、上述したような式（１．０．０）化合物の治療有効量を投与することを含む治療方法に関する。同様に、本発明はまた、このような治療処置に用いるための薬剤組成物であって、上述したような式（１．０．０）化合物を製薬的に受容されるキャリヤーと共に含む薬剤組成物にも関する。
【０１７６】
本発明は、下記から成る疾患、障害及び状態の群から選択される１つ以上のメンバーの治療又は予防に有用である、上述したような式（１．０．０）化合物を含む、ＰＤＥ４アイソザイム、特にＤサブタイムの阻害剤に関する：
あらゆる種類、病因又は病原の喘息；即ち、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性病因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息、細菌感染、真菌感染、原虫感染又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、ぜいぜいいう乳児症候群から成る群から選択されるメンバーである喘息；
慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞及び肺気腫；
あらゆる種類、病因又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患；即ち、喘息、じん肺、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫又はこれらに付随する呼吸困難を包含するＣＯＰＤ、回復不能な進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び他の薬物療法の結果として生じる気道過反応性の増悪から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患；
あらゆる種類、病因又は病原のじん肺；即ち、アルミニウム沈着症又はボーキサイト労働者疾患、炭粉症又は坑夫喘息、石綿肺又は蒸気管取り付け工喘息、石粉症又はフリント疾患、ダチョウの羽からのダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって惹起される鉄血症、珪肺症又はグラインダー疾患、綿線維沈着症又は綿ダスト喘息、及びタルクじん肺から成る群から選択されるメンバーであるじん肺；
あらゆる種類、病因又は病原の気管支炎；即ち、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸性気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息気管支炎、増殖性気管支炎、スタフィロコッカス又は連鎖球菌性気管支炎及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎；
あらゆる種類、病因又は病原の気管支拡張症；即ち、円柱状気管支拡張症、嚢状性気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症；
季節性アレルギー鼻炎、又は通年性アレルギー鼻炎、又はあらゆる種類、病因又は病原の副鼻腔炎；即ち、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、及び篩骨洞、前頭洞、上顎骨洞又は蝶形骨洞副鼻腔炎から成る群から選択されるメンバーである副鼻腔炎；
あらゆる種類、病因又は病原のリウマチ様関節炎；即ち、急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎骨関節炎から成る群から選択されるメンバーであるリウマチ様関節炎；
痛風、及び炎症に関連した発熱及び疼痛；
あらゆる種類、病因又は病原の好酸球性障害；即ち、好酸球増多症、好酸球増多性肺浸潤、レフレル症候群、慢性好酸球増多性肺炎、熱帯性好酸球増多性肺疾患、気管支肺炎性アスペルギルス症、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選択されるメンバーである好酸球性障害；
アトピー性皮膚炎、又はアレルギー性皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹；
あらゆる種類、病因又は病原の蕁麻疹；即ち、免疫によって仲介される蕁麻疹、補体によって仲介される蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質によって誘発された蕁麻疹、物理的因子によって誘発された蕁麻疹、ストレスによって誘発された蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型又は後天型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹状蕁麻疹から成る群から選択されるメンバーである蕁麻疹；
あらゆる種類、病因又は病原の結膜炎；即ち、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、及び春季結膜炎から成る群から選択されるメンバーである結膜炎；
あらゆる種類、病因又は病原のブドウ膜炎；即ち、ブドウ膜の全体又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、ファコアンティゲニック・ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、及び脈絡網膜炎から成る群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎；
乾癬；
あらゆる種類、病因又は病原の多発性硬化症；即ち、一次進行性多発性硬化症及び再発性寛解型多発性硬化症から成る群から選択されるメンバーである多発性硬化症；
あらゆる種類、病因又は病原の自己免疫／炎症性疾患；即ち、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病又はＩ型糖尿病、前部ブドウ膜炎、肉芽腫性又は後部ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、表皮性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネフローゼ症候群を伴う又は伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小病変症、炎症性／高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡から成る群から選択されるメンバーである自己免疫／炎症性疾患；
臓器移植後の同種移植片拒絶の予防；
あらゆる種類、病因又は病原の炎症性腸疾患；即ち、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、及びクローン病（ＣＤ）から成る群から選択される炎症性腸疾患；
あらゆる種類、病因又は病原の敗血症性ショック；即ち、腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質から成る群から選択されるメンバーである敗血症性ショック；
肝損傷；
肺高血圧症、及び低酸素状態によって誘発される肺高血圧症；
骨損失疾患、原発性骨粗しょう症、及び続発性骨粗しょう症；
あらゆる種類、病因又は病原の中枢神経系障害；即ち、抑うつ症、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネシー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆、並びにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴って生じる痴呆から成る群から選択されるメンバーである中枢神経系障害；
感染症、特に、ウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を増加させるか、又はこのようなウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに敏感であるので、それらの複製又は他のウイルス活動が不利に影響されるような、このようなウイルスによる感染症、このようなウイルスはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス、ＣＭＶ、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、並びに帯状疱疹ウイルス及び単純ヘルペスウイルスを包含するヘルペスウイルスから成る群から選択されるメンバーであるウイルスを包含する；
酵母及び真菌がそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに敏感であるか、又はそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を誘発するような、酵母及び真菌感染症、例えば真菌性髄膜炎（特に、非限定的に、ポリミキシン、例えばＰｏｌｙｍｙｃｉｎ  Ｂ；イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール；トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール；並びにアンホテリシン、例えばＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ及びリポソームＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂを包含する、全身性酵母及び真菌感染症の治療に選択されるべき他の薬物と共に投与される場合に）；並びに
虚血−再灌流障害、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫病、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染症、エリテマトーデス、腎臓及び尿管疾患、泌尿性器及び胃腸障害、及び前立腺疾患。
【０１７７】
特に、式（１．０．０）化合物は、（１）関節炎症、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、皮膚炎、及びクローン病を含む炎症性疾患及び状態；（２）喘息、急性呼吸不全症候群、慢性肺炎症性疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患及び珪肺を含む呼吸器疾患及び状態；（３）敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性セプシス、毒素ショック症候群、細菌、ウイルス又は真菌感染による発熱及び筋肉痛、及びインフルエンザを含む感染性疾患及び状態；（４）自己免疫糖尿病、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、多発性硬化症、乾癬及びアレルギー性鼻炎を含む免疫疾患及び状態；並びに（５）骨吸収障害、再灌流障害、感染症又は悪性腫瘍後の悪液質；ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症又はＡＩＤＳ関連併発症（ＡＲＣ）後の悪液質；ケロイド形成；瘢痕組織形成；１型糖尿病；及び白血病を含む、他の疾患及び状態の治療に有用である。
【０１７８】
発明の詳細な説明
５．０  化合物
本発明は、次のように式（１．０．０）：
【０１７９】
【化７３】
2004520386.tif 000075
【０１８０】
によって表されうる新規な化合物に関する。
本発明の化合物の最も広い範囲は、本発明の概要に関する上記セクション４．０で限定される。以下では、ある範囲の異なる種類及びグループの実施態様並びに、式（１．０．０）化合物を特徴づける又は例示する特定の実施態様に関して、前記化合物をさらに詳述する。前記化合物の好ましい及びより好ましい実施態様をも記載するが、このような選択に関する記載が、前記化合物に関して本発明の範囲を限定することを決して意図せず、前記化合物に関する本発明の範囲を限定しないことは、理解されるであろう。
【０１８１】
上記で詳述する末端部分Ｚの意味は、部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）から成る群から独立的に選択されるメンバーの意味である：
【０１８２】
【化７４】
2004520386.tif 000076
【０１８３】
上記に列挙した部分式の置換基Ｒ7A、Ｒ7B及びＲ7C並びにＲ9、Ｒ16及びＲ17、並びにそれらの準置換基(sub-substituent)Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ18及びＲ19は上記で定義され、本発明の化合物の予定範囲を明確に描写する。前記範囲内の特定の実施態様は、置換基Ｒ7A、Ｒ7B、Ｒ7C及びＲ9並びに、式（１．０．０）の一部を形成する他の置換基の特定の意味を含む。前記実施態様は、非限定的に、以下のパラグラフ（ｉ）〜（ｖｉ）でさらに述べる。
【０１８４】
以下で述べる本発明の説明の範囲及び限界を当業者が理解するのを助けるために、本明細書で用いるある一定の用語及び表現を直下のパラグラフで定義する。
本明細書で用いる限り、“−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル”、“−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル”及び“−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル”なる表現は、これらの脂肪族基の分枝鎖並びに直鎖構造を包含するように意図される。したがって、上記表現は、直鎖の存在、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルの他に、分枝鎖の存在、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンタン（２−メチルブタン）、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、１−エチルプロパン及び１−エチルブタンを包含する。上記表現の意味は、それらが置換されるか否かに拘わらず、これらの表現に適用されるように意図される。したがって、“フッ素化−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル”なる表現は、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル脂肪族基の種々なフッ素化種を包含するように意図される。
【０１８５】
Ｑ1及びＱ2の両方は、３〜７員単環であるか又は７〜１２員縮合多環である、飽和又は不飽和炭素環系を含むとして、本明細書で定義される；この場合、前記炭素環系の任意の１炭素原子はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置換されることができ、任意にその第２炭素原子及びさらに任意にその第３炭素原子はＮによって置換されることができる。これらの定義は、第一に、２環以上、特に２環及び３環、とりわけ２環を有し、これらの環が縮合している、即ち、少なくとも１対の橋頭炭素原子が存在する炭素環系を意味するように意図される。これらの多環系は飽和でも不飽和でもよい。第二に、上記定義はまた、２環以上を有し、前記環が不連続である、即ち、前記環が単又は二重共有結合によって相互に結合しており、橋頭炭素原子が存在しない炭素環系を意味するように意図される。これらの多環系はまた、飽和でも不飽和でもよい。
【０１８６】
縮合している炭素環系とは対照的に、不連続である炭素環系が選択されている状況を考慮すると、部分Ｑ1がこのような不連続な炭素環系であることが許されないことに注目するべきである。他方では、部分Ｑ2は、この状況で不連続であることが要求される。さらに、部分Ｑ2が不連続である炭素環系の意味を有さなければならないか、又は“制限されたビアリール”炭素環系の意味を有さなければならないことが、規定される。したがって、これらの２つの必須要件が“不連続な又は制限されたビアリール”なる表現で一緒にされており、この表現は、本明細書で用いる限り、直前で定義したように、（１）橋頭炭素原子が結合によって結合される、即ち、前記橋頭炭素原子間に付加的な炭素原子が存在しない；そして（２）存在する場合のヘテロ原子は３環以上の縮合多環系にのみ含有される、不連続な環系又は縮合多環系を意味するように意図される。
【０１８７】
したがって、Ｑ2の意味を含むことができるが、Ｑ1の意味を含むことができない、制限されたビアリール及び不連続な環系の種類は、特に、下記を包含する、この場合、名称後の数字は本明細書の他の箇所で列挙したそれらの部分式を意味する：ビフェニル（１．２．１）、３−フェニル−ピリジン（１．２．２）、シクロヘキシル−ベンゼン（１．２．３）、［２，２’］ビピリジニル（１．２．４）、ビシクロヘキシル（１．２．５）、２−フェニル−チオフェン（１．２．６）、２−フェニル−フラン（１．２．７）、ナフタレン（１．２．８）、ジフェニルメタン（１．２．９）、４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．２．１０）、３−ベンジル−ピリジン（１．２．１１）、４，５−ジフェニル−オキサゾール（１．２．１２）、フルオレン（１．２．１３）、９Ｈ−カルバゾール（１．２．１４）、フェニルエーテル（１．２．１５）、１Ｈ−インドール（１．２．１６）、キノリン（１．２．１７）、フェナントレン（１．２．１８）、フェナントリジン（１．２．１９）、［３，３’］ビピリジニル（１．２．２０）、［４，４’］ビピリジニル（１．２．２１）、２−シクロヘキシル−ピリジン（１．２．２２）、ビフェニレン（１．２．２３）、３−ベンズヒドリル−ピリジン（１．２．２４）、２−フェニル−チアゾール（１．２．２５）、２−フェニル−オキサゾール（１．２．２６）、５−フェニル−ピリミジン（１．２．２７）、１０Ｈ−フェノチアジン（１．２．２８）、２−フェニル−ベンゾオキサゾール（１．２．２９）、２−フェニル−ベンゾチアゾール（１．２．３０）、２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２．３１）、及び１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］アゼピン（１．２．３２）。
【０１８８】
さらなる説明として、例えばナフチル部分は橋頭炭素原子の間に結合を有する縮合二環状であり、ヘテロ原子は存在しないので、ナフチル部分は本明細書で定義するような制限されたビアリール部分であることは理解されるであろう。他方では、キノリニル部分は、やはり橋頭炭素原子の間に結合を有する縮合二環状であるが、窒素ヘテロ原子も存在するので、本明細書で定義するような制限されたビアリール部分ではなく、本明細書で用いるような制限されたビアリールの定義は、縮合環系がヘテロ原子が存在する三環以上の多環状であることを必要とする。ビフェニル部分は、その結果として、Ｑ2の意味でありうるがＱ1の意味ではありえない、不連続な環系の例である。
【０１８９】
本明細書で用いる限り、“・・・７〜１２員縮合又は不連続多環状である、飽和又は不飽和炭素環系”なる表現は、例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル、及びアダマンタニルのような、飽和縮合二環状及び三環状炭素環系を包含するように意図される。上記表現はさらに、例えば、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エニル、及びビシクロ［２．２．２］オクト−７−エニルのような、一不飽和二環状及び三環状炭素環系、並びに例えばナフチレン及びビフェニレンのような、芳香族二環状及び三環状炭素環系を包含するように意図される。上記表現はさらに、例えばビフェニレンのような、芳香族不連続二環状炭素環系を包含するように意図される。
【０１９０】
上記表現の範囲内に包含される及び上述した炭素環系はさらに、任意にその１炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置換されることができ、Ｎが選択される場合には、任意にその第２炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置換されることができるような部分を包含する。結果として生じる部分は、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、モルホリニル、キヌクリジニル及びアザビシクロ［３．３．０］オクタニルを包含する。
【０１９１】
式（１．０．０）並びに他の式及びそれらに関連する部分式で示される化合物に関して本明細書で用いる限り、それらの１つ以上の窒素原子構成要素が［Ｎ⇒（Ｏ）］として表される場合に、これらの構成要素は前記窒素原子（単数又は複数）の任意の酸化窒素形を含む。このような酸化窒素形が１つより多く存在する場合に、それらは相互から独立的に選択される。さらに、前記酸化窒素形（単数又は複数）が“［Ｎ⇒（Ｏ）u］”（ｕは０又は１である）として表されうると理解される。
【０１９２】
（ｉ）本発明の実施態様は、式中、Ｑ1がフェニル又はピリジルであり；Ｑ2がビフェニル、３−フェニル−ピリジン、シクロヘキシル−ベンゼン、［２，２’］ビピリジニル、ビシクロヘキシル、ナフタレン又はビフェニレンであり；ｊが１であり；ｍが０又は１であり；ｎが１であり；Ｚが部分式（１．１．１）〜（１．１．３）、（１．１．５）（１．１．６）及び（１．１．１０）〜（１．１．１４）から選択される部分であり、これらの部分式においてＲ7Aは（ａ）−Ｈ、又は０〜３個のＲ10（Ｒ10は−Ｆである）で置換される−ＣＨ3であるか、又は０〜１個のＲ10で置換される−ＣＨ3（この場合、Ｒ10は−ＣＮ、−ＯＲ16（Ｒ16は−ＣＨ3若しくは−ＣＨ2ＣＨ3である）、又は−ＮＲ16Ｒ17又は−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17（Ｒ16及びＲ17は−Ｈ若しくは−ＣＨ3である）である）；（ｂ）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；或いは（ｃ）０〜２個のＲ10で置換されるフェニル又はベンジル（Ｒ10は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＳＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＲ16又は−ＮＲ16Ｒ17（Ｒ16及びＲ17は−Ｈ、−ＣＨ3又は−ＣＨ2ＣＨ3である）である）であり；Ｒ9は−Ｈ又は−ＣＨ3であり；Ｗ1は−Ｏ−であり；ｇは１であり、Ｗ2は−Ｏ−若しくは−ＣＲ29Ｒ30（Ｒ29及びＲ30は両方とも−Ｈである）であるか、又はｇは０であり、したがってＷ2は存在しない；Ｙは＝Ｃ（Ｒ1a）−であり；Ｒ1aは−Ｈ又は−Ｆであり；ＲA及びＲBは独立的に−Ｈ又は−ＣＨ3であるか、又はＲA及びＲBは一緒になって、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−スピロ部分を形成する；ＲC及びＲDの１つは−Ｈであり、他方は−Ｈ又は−ＣＨ3である；Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、−Ｆ又は−ＯＣＨ3であり；Ｒ3は−Ｈ又は−ＣＨ3であり；そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6は、−Ｈ（但し、Ｒ5及びＲ6が両方とも同時に−Ｈではありえない）、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（Ｒ3は−ＣＨ3である）；又はＲ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．４）、（１．３．１１）、（１．３．１２）又は（１．３．１５）で示される部分を形成するような、式（１．０．０）化合物である実施態様を包含する。
【０１９３】
（ｉｉ）直前のパラグラフで述べた種類の好ましい実施態様は、Ｚが部分式（１．１．１）、（１．１．３）、（１．１．６）又は（１．１．１０）で示される部分であり；Ｒ9が−Ｈであり；ＲA及びＲBが両方とも−Ｈであり；ＲC及びＲDが両方とも−Ｈであり；Ｒ3が−Ｈであり；Ｒ4が−Ｈであり；Ｒ5が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、又は−ＮＯ2であり；Ｒ6は−Ｈ（但し、Ｒ5及びＲ6が同時に両方とも−Ｈであることはありえない）又は−Ｆである；又はＲ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）若しくは（１．３．１１）（式中、Ｒ23及びＲ24は両方とも存在しない）で示される部分を形成するような、実施態様である。
【０１９４】
（ｉｉｉ）本発明のさらなる実施態様は、式中、Ｑ1がフェニル又はピリジルであり；
Ｑ2がビフェニル、３−フェニル−ピリジン、シクロヘキシル−ベンゼン、［２，２’］ビピリジニル、ビシクロヘキシル、ナフタレン又はビフェニレンであり；ｊが１であり；ｍが０又は１であり；ｎが１であり；Ｚが部分式（１．１．４）及び（１．１．７）から選択される部分であり、これらの部分式においてＲ7Bはテトラゾル−５−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−３−オン−５−イル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、スクシンイミジル、ピロリドニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，６−ナフチリジニル、又は１，８−ナフチリジニルであり、これらの全ては０又は１個のＲ14によって独立的に置換され、この場合、Ｒ14は−ＣＨ3、−ＯＲ16（Ｒ16は−Ｈ若しくは−ＣＨ3である）、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16（Ｒ16は−Ｈ若しくは−ＣＨ3である）である；Ｒ9は−Ｈ又は−ＣＨ3であり；Ｗ1は−Ｏ−であり；ｇは１であり、Ｗ2は−Ｏ−若しくは−ＣＲ29Ｒ30−（Ｒ29及びＲ30は両方とも−Ｈである）であるか、又はｇは０であり、したがってＷ2は存在しない；Ｙは＝Ｃ（Ｒ1a）−であり；Ｒ1aは−Ｈ又は−Ｆであり；ＲA及びＲBは独立的に−Ｈ又は−ＣＨ3であるか、又はＲA及びＲBは一緒になって、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−スピロ部分を形成する；ＲC及びＲDの１つは−Ｈであり、他方は−Ｈ又は−ＣＨ3である；Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、−Ｆ又は−ＯＣＨ3であり；Ｒ3は−Ｈ又は−ＣＨ3であり；そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6は、−Ｈ（但し、Ｒ5及びＲ6が両方とも同時に−Ｈではありえない）、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（Ｒ3は−ＣＨ3である）；又はＲ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．４）、（１．３．１１）、（１．３．１２）又は（１．３．１５）で示される部分を形成するような、式（１．０．０）化合物を含む。
【０１９５】
（ｉｖ）直前のパラグラフで述べた種類の好ましい実施態様は、Ｒ9が−Ｈであり；ＲA及びＲBが両方とも−Ｈであり；ＲC及びＲDが両方とも−Ｈであり；Ｒ3が−Ｈであり；Ｒ4が−Ｈであり；Ｒ5が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、又は−ＮＯ2であり；Ｒ6は−Ｈ（但し、Ｒ5及びＲ6が同時に両方とも−Ｈであることはありえない）又は−Ｆである；又はＲ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）若しくは（１．３．１１）（式中、Ｒ23及びＲ24は両方とも存在しない）で示される部分を形成するような、実施態様である。
【０１９６】
（ｖ）本発明のさらなる実施態様は、式中、Ｑ1がフェニル又はピリジルであり；Ｑ2がビフェニル、３−フェニル−ピリジン、シクロヘキシル−ベンゼン、［２，２’］ビピリジニル、ビシクロヘキシル、ナフタレン又はビフェニレンであり；ｊが１であり；ｍが０又は１であり；ｎが１であり；Ｚが、フタルイミダ−１−イル、スクシンイミダ−１−イル、ピロリダ−２−オン−１−イル、グルタルイミダ−１−イル、ピペリダ−２−オン−１−イル、ピリダ−２−オン−１−イル、イミダゾリジン−２，４−ジオン−１−イル、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−テトラゾル−１−イル、ベンゾイミダゾリン−２−オン−１−イル、ノルボルン−５−エン−２，３−ジカルボキシイミダ−１−イル、イミダゾリジン−２−オン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラゾル−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリジン−７−オン−２−イル、１Ｈ−インダゾル−３−オン−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン−３−イル又はピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン−６−イルを含む、部分式（１．１．１５）で示される部分であり；Ｗ1は−Ｏ−であり；ｇは１であり、Ｗ2は−Ｏ−若しくは−ＣＲ29Ｒ30−（Ｒ29及びＲ30は両方とも−Ｈである）であるか、又はｇは０であり、したがってＷ2は存在しない；Ｙは＝Ｃ（Ｒ1a）−であり；Ｒ1aは−Ｈ又は−Ｆであり；ＲA及びＲBは独立的に−Ｈ又は−ＣＨ3であるか、又はＲA及びＲBは一緒になって、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−スピロ部分を形成する；ＲC及びＲDの１つは−Ｈであり、他方は−Ｈ又は−ＣＨ3である；Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、−Ｆ又は−ＯＣＨ3であり；Ｒ3は−Ｈ又は−ＣＨ3であり；そしてＲ4、Ｒ5及びＲ6は、−Ｈ（但し、Ｒ5及びＲ6が両方とも同時に−Ｈではありえない）、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3（Ｒ3は−ＣＨ3である）；又はＲ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）、（１．３．２）、（１．３．３）、（１．３．４）、（１．３．１１）、（１．３．１２）又は（１．３．１５）で示される部分を形成する、この場合、部分式（１．３．１１）及び（１．３．１２）に関して、Ｒ23及びＲ24は両方とも存在しないような、式（１．０．０）化合物を含む。
【０１９７】
（ｖｉ）直前のパラグラフで述べた種類の好ましい実施態様は、Ｒ9は−Ｈであり；ＲA及びＲBは両方とも−Ｈであり；ＲC及びＲDは両方とも−Ｈであり；Ｒ3は−Ｈであり；Ｒ4及びＲ5は両方とも−Ｈであり；Ｒ6は−Ｆである；又はＲ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）又は（１．３．１１）で示される部分を形成するような実施態様である。
【０１９８】
式（１．０．０）化合物のコア核の部分は、ニコチン酸に由来する式（１．０．１）：
【０１９９】
【化７５】
2004520386.tif 000077
【０２００】
で示されるニコチンアミドのコア核である。このコア核部分を次に、Ｙ部分を＝Ｃ（Ｒ1a）−又は−［Ｎ⇒（Ｏ）k］−（ｋは０又は１である）（この場合、記号⇒（Ｏ）は、ｋが１であるときにそのＮ−オキシドとしての窒素ヘテロ原子を意味する）として定義することによって詳述する。Ｒ7B及びＲ7Cを定義するＮ含有ヘテロサイクリル部分、前記ヘテロサイクリル部分を構成するＮ−ヘテロ原子の任意の１つ以上は、前記Ｎ−ヘテロ原子のＮ−オキシドの形態でありうる。したがって、直前に記載したＮ−オキシドに関する考察は、Ｒ7B及びＲ7Cを定義する、このようなＮ−オキシド含有部分にも適用される。
【０２０１】
Ｙが−［Ｎ⇒（Ｏ）k］−の意味を有する場合に、本発明の化合物はピリミジンである。式（１．０．０）化合物のピリミジン・グループは、本発明の範囲の重要な部分である。それにも拘わらず、式（１．０．０）化合物が、＝Ｃ（Ｒ1a）−（この場合、置換基Ｒ1aは、式（１．０．０）化合物を形成する他の置換基から独立的に選択される）として定義されるＹ部分を有することが好ましい。
【０２０２】
＝Ｃ（Ｒ1a）−部分のＲ1aは、−Ｈの他に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニル、フッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−ＯＲ16、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12aＲ12b（Ｒ12a及びＲ12bは、それぞれ、独立的に−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
【０２０３】
＝Ｃ（Ｒ1a）−部分のＲ1a置換基が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、又は−（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルの意味を有することが好ましく、より好ましくは、Ｒ1aは−Ｆ又は−Ｈである。
【０２０４】
５．１  結合（Ｗ1）並びにＲ4−、Ｒ5−及びＲ6−置換部分Ｑ1
式（１．０．０）化合物のニコチンアミド・コア核は、ピリジル又はピリミジニル環の２位炭素原子における、部分Ｑ1を構成する環への結合の形成を特徴とする。好ましい実施態様では、部分Ｑ1は、部分Ｒ6によってパラ置換され、又は部分Ｒ5によってメタ置換され、又は部分Ｒ4によって残りの位置のいずれかにおいて置換されて、部分式（１．０．３）：
【０２０５】
【化７６】
2004520386.tif 000078
【０２０６】
［式中、Ｗ1は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）t−（ｔは０、１又は２である）、又は−Ｎ（Ｒ3）−（Ｒ3は−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、フェニル、ベンジル又は−ＯＲ16（Ｒ16は上記で定義したのと同じ意味を有する）である）の意味を有する］
で示される部分を生じるフェニル環の意味を有する。
【０２０７】
本発明の他の実施態様では、Ｗ1は−Ｓ（＝Ｏ）t−（ｔは０、１又は２である）の意味を有し、好ましくは−Ｓ−の意味を有し、これによってチオエーテル結合が形成される。チオエーテル結合の硫黄原子が酸素化される場合には、スルフィニル又はスルホニル結合が生じる。Ｗ1が−Ｎ（Ｒ3）−の意味を有する、さらに他の実施態様では、好ましくは−ＮＨ−であるアミノ結合が形成される。それにも拘わらず、該窒素原子は置換されることができ、この場合には、前記置換基が−ＣＨ3であることが好ましい。
【０２０８】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6置換基の意味は同じ定義セットから選択されるが、前記意味が相互から独立した基準で選択されることは理解されるであろう。Ｒ5及びＲ6は−Ｈでもありうるが、但し、これらが両方とも同時に−Ｈではありえない。したがって、部分Ｑ1がフェニル環の意味を有する場合には、該フェニル環のパラ−（Ｒ6）、メタ−（Ｒ5）又はオルト−（Ｒ4）位置は置換されることができる、或いは３位置の全てが置換されることができる、或いは前記位置の任意の組み合わせが置換されることができる。しかし、式（１．０．０）化合物では、オルト−位置ではなく、パラ−及び／又はメタ−位置が置換されることが好ましい。
【０２０９】
部分Ｑ1がフェニル環の好ましい意味を有する場合には、Ｒ5及びＲ6はまた、一緒になって、以下でさらに詳述する部分式の群から選択されるメンバーを形成することもできる。一緒になったＲ5及びＲ6の意味の幾つかも、式（１．０．０）化合物の好ましい実施態様を構成する。
【０２１０】
Ｒ5及びＲ6は−Ｈでもありうるが、但し、これらが両方とも同時に−Ｈではありえない；したがって、置換基がＲ5及びＲ6によって占められる位置の１つ又は両方に常に存在する。Ｒ5及びＲ6は、−Ｈの他に、特に、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16又は−ＮＲ16Ｒ17であることができる。Ｒ5が−Ｈであり、Ｒ6が−Ｆである場合に、本発明の好ましい実施態様が生じる。本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ5及びＲ6は−ＯＲ16であることもでき、この場合、Ｒ16は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは、−Ｆ及び−Ｃｌから成る群から選択される０〜３個の置換基によって置換される。他の好ましい実施態様は、Ｒ16がメチル、ジフルオロメチル、エチル又はシクロペンチルであるような実施態様である。
【０２１１】
上述した置換基からの置換基の選択が、このような置換基が次に、得られる分子全体の物理−化学的性質に及ぼす効果によって影響されることを、薬化学者は理解するであろう。本発明の技術水準は、上記で略述した置換基選択に基づく、非常に多数の化学的に非常に類似した化合物を迅速にかつ容易に合成して、その後に、迅速なｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験方法で得られた分子の相対的有効性を試験する能力を与える。当該技術分野において現在利用可能な、化学的合成と試験方法との組み合わせが、迅速に評価することができる置換基組み合わせの数をさらにいっそう相当に増大させている。その結果、これらの技術の使用によって得られた情報は、本発明の種々な実施態様に関して存在する特定の選好性についての本明細書における妥当な予測を可能にする。このような好ましい実施態様を本明細書で詳述する。
【０２１２】
本発明の好ましい実施態様はさらに、Ｒ5及びＲ6の両方が−Ｆである；Ｒ5が−Ｈであり、Ｒ6が−Ｆである；そしてＲ6が−Ｈであり、Ｒ5が−Ｆ、−ＯＲ16（例えば、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2若しくは−ＯＣＦ3）、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＣＨ3又はＮＨ2であるような実施態様を包含する。最も好ましい実施態様は、Ｒ5が−Ｈであり、Ｒ6が−Ｆである；Ｒ5が−ＣＮであり、Ｒ6が−Ｈである；そしてＲ5が−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＣＨ3又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ6が−Ｈであるような実施態様である。
【０２１３】
Ｒ5及びＲ6は、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを含む置換基から選択されることもでき、この場合、前記アルキル及びアルコキシは０〜３個の置換基−Ｆ若しくは−Ｃｌによって、又は０〜１個の置換基（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル−、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル−、若しくは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシ−によって置換される。
【０２１４】
５．２．０  Ｑ1がフェニルであり、Ｒ5及びＲ6は一緒になる
部分Ｑ1がフェニル環の好ましい意味を有する場合には、Ｒ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）〜（１．３．１５）から成る群から選択されるメンバーである部分を形成することもできる：
【０２１５】
【化７７】
2004520386.tif 000079
【０２１６】
上記式中、Ｒ20及びＲ21は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、及び−ＯＣＦ3から成る群からそれぞれ独立的に選択されるメンバーであり、Ｒ23及びＲ24はそれぞれ独立的に−Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、又は不存在［この場合には、ダッシュ線−−−−は二重結合を表す］である。部分式（１．３．１３）の部分に関して、その窒素原子構成要素は−［Ｎ（⇒Ｏ）］−として表される、したがって、相互から独立的に選択される、前記窒素原子の任意の酸化窒素形を含む。前記酸化窒素形が式（１．０．０）におけるように、−［Ｎ（⇒Ｏ）j］−（ｊは０又は１である）としても表されうることは、理解されるであろう。
【０２１７】
部分Ｑ1がフェニル環の好ましい意味を有し、Ｒ5及びＲ6は一緒になって、部分式（１．３．１）で示される部分を形成し、Ｒ20及びＲ21が両方とも水素である場合には、該部分が付着するフェニル基と一緒になって、１，３−ベンゾジオキソール基が形成される。同様に、部分式（１．３．２）の構造は１，４−ベンゾジオキサン基を形成する。
【０２１８】
部分Ｑ1がフェニル環の好ましい意味を有し、Ｒ5及びＲ6が一緒になって、部分式（１．３．９）〜（１．３．１３）で示される部分を形成し、Ｒ23及びＲ24が定義したとおりである場合には、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、トリアゾール、及び他の同様な基並びにこれらの置換誘導体が、特に、部分式（２．１．１）〜（２．１．２０）で示される下記部分を含めて、形成される：
【０２１９】
【化７８】
2004520386.tif 000080
【０２２０】
上記式中、部分式（２．１．１８）（２．１．１９）及び（２．１．２０）におけるダッシュ線−−−−は、対応窒素原子に酸素原子が付着しない場合に、二重結合を表し、前記対応窒素原子に酸素原子が付着する場合には、単結合を表す。
【０２２１】
有機分子の調製に通常に熟練した人は、Ｒ5及びＲ6が一緒になって、上記部分式（２．１．２）、（２．１．３）、（２．１．７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、（２．１．１２）及び（２．１．１４）で示される部分を形成するような、式（１．０．０）化合物が互変異性体形で存在し、前記部分式（２．１．２）、（２．１．３）、（２．１．７）、（２．１．８）、（２．１．１０）、（２．１．１２）及び（２．１．１４）で示される各部分が互変異性体カウンターパートを有することを理解するであろう。これらの互変異性体は水素及び１つ以上のπ−結合のシフトによって関係づけられ、必要に応じて、当業者は、どちらの互変異性体形が存在するのか又は最も安定であるのかを容易に識別して、決定することができる。
【０２２２】
本発明の好ましい実施態様は、一緒になって、部分式（１．３．１）、（１．３．１１）、（１．３．１２）及び（１．３．１５）から成る群から選択されるメンバーである部分を形成するとしてのＲ5及びＲ6の定義から直接生じる：
【０２２３】
【化７９】
2004520386.tif 000081
【０２２４】
したがって、部分式（１．０．１５）〜（１．０．１８）で示される部分がさらに得られる：
【０２２５】
【化８０】
2004520386.tif 000082
【０２２６】
上記式中、Ｒ23は−Ｈ又は−ＣＨ3であり；Ｗ1は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）t−（ｔは０，１又は２である）又は−Ｎ（Ｒ3）−（Ｒ3は本明細書で定義するとおりであり、好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ3である）の意味を有する。好ましい式（１．０．０）化合物では、Ｗは−Ｏ−の意味を有し、これによってベンゾ縮合二環状複素環をニコチンアミド・コア核に結合させるためのエーテル結合が形成される。
【０２２７】
式（１．０．０）化合物の好ましい実施態様では、Ｒ23及びＲ24が両方とも存在しない、但し、部分式（１．３．１１）によって例示される種類の化合物では、Ｒ23又はＲ24の１つのみが不存在でありうる。Ｒ23及びＲ24が両方とも存在せず、したがって、ダッシュ線−−−が二重結合を表す場合には、結果として上記ベンゾ縮合二環状複素環のフェニル部分は、前記フェニル部分における５価炭素原子が結果を妨げるので、前記部分式中に表示された二重結合の全てを有することができないことは理解されるであろう。
【０２２８】
したがって、Ｒ23及びＲ24が両方とも存在しない場合には、得られる化合物は、上記部分式（１．０．１６）及び（１．０．１７）に示される構造のような構造を特徴とする。
式（１．０．０）化合物の他の実施態様では、部分式（１．３．１）によって表されるベンゾ縮合二環状複素環上の置換基Ｒ20及びＲ21は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2又は−ＣＦ3である。好ましくは、Ｒ20及びＲ21は両方とも−Ｈ又は−Ｆであり、この場合に、得られる化合物は上記部分式（１．０．１５）に示される構造又はその対応するジフルオロ類似体（示さず）を特徴とする。部分式（１．３．９）〜（１．３．１３）で示される部分によって表されるベンゾ縮合二環状複素環上の置換基Ｒ23及びＲ24は、それぞれ、独立的に−Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3又は不存在（この場合には、ダッシュ線−−−−は二重結合を表す）である。Ｒ23及びＲ24が存在しない場合に、前記ベンゾ縮合二環状複素環のフェニル部分に５価炭素原子が存在しないことは、もちろん、理解されるであろう。得られるベンゾ縮合二環状複素環構造は、上記部分式（１．０．１５）〜（１．０．１８）に示される。
【０２２９】
５．２．１  Ｑ1はフェニル以外である
Ｑ1がフェニルの好ましい意味を有するような、本発明の実施態様の他に、本発明はさらに、Ｑ1が、３〜７員単環であるか又は７〜１２員縮合多環である、飽和又は不飽和炭素環系を含み、前記炭素環系の任意に１炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置換されることができ、任意にその第２炭素原子及びさらに任意にその第３炭素原子がＮによって置換されうる部分として上記で定義された意味を有する式（１．０．０）化合物に関するとして上記で定義されている。本発明はさらに、Ｑ1が特に、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キヌクリジニル、及びアザビシクロ［３．３．０］オクタニル；単環状−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル部分、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから成る群から選択されるメンバーである単環状−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルケニル部分；並びにノルボルナニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−７−エニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、シクロデカニル及びアダマンタニルから成る群から選択されるメンバーを含む。
【０２３０】
５．２．２  代表的な亜属Ｑ1部分
本発明はさらに、特に、前記式（１．０．０）化合物の左手末端が下記部分式（２．０．１）〜（２．０．７２）によって表されるように、Ｑ1及び置換基Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が選択される式（１．０．０）化合物に関する：
【０２３１】
【化８１】
2004520386.tif 000083
【０２３２】
【化８２】
2004520386.tif 000084
【０２３３】
【化８３】
2004520386.tif 000085
【０２３４】
５．３．０  Ｑ2部分
部分Ｑ2は、式（１．０．０）化合物の重要な特徴の１つであり、本明細書ではビアリール部分と呼ばれる。本明細書で用いる限り、“ビアリール”なる用語は、例えばビフェニルのような、伝統的なビアリール基のみでなく、その縮合変形、そのナフチル含有及びヘテロ原子含有変形、及びそのベンズヒドリル変形をも包含する。部分Ｑ2を定義するビアリール基は、したがって、特に、ビフェニル（１．２．１）、３−フェニル−ピリジン（１．２．２）、シクロヘキシル−ベンゼン（１．２．３）、［２，２’］ビピリジニル（１．２．４）、ビシクロヘキシル（１．２．５）、２−フェニル−チオフェン（１．２．６）、２−フェニル−フラン（１．２．７）、ナフタレン（１．２．８）、ジフェニルメタン（１．２．９）、４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール（１．２．１０）、３−ベンジル−ピリジン（１．２．１１）、４，５−ジフェニル−オキサゾール（１．２．１２）、フルオレン（１．２．１３）、９Ｈ−カルバゾール（１．２．１４）、フェニルエーテル（１．２．１５）、１Ｈ−インドール（１．２．１６）、キノリン（１．２．１７）、フェナントレン（１．２．１８）、フェナントリジン（１．２．１９）、［３，３’］ビピリジニル（１．２．２０）、［４，４’］ビピリジニル（１．２．２１）、２−シクロヘキシル−ピリジン（１．２．２２）、ビフェニレン（１．２．２３）、３−ベンズヒドリル−ピリジン（１．２．２４）、２−フェニル−チアゾール（１．２．２５）、２−フェニル−オキサゾール（１．２．２６）、５−フェニル−ピリミジン（１．２．２７）、１０Ｈ−フェノチアジン（１．２．２８）、２−フェニル−ベンゾオキサゾール（１．２．２９）、２−フェニル−ベンゾチアゾール（１．２．３０）、２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２．３１）、及び１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１．２．３２）を含む。部分Ｑ2の上記意味に付随する括弧内の数字参照は、以下の部分式（１．２．１）〜（１．２．３２）によって表されうる構造式に対応する。ビアリール部分のいずれの側の付着点も非特異的であると説明されているので、前記部分式が本発明の範囲内であると考えられる、各部分における変化を受け入れることができることに注目すべきである：
【０２３５】
【化８４】
2004520386.tif 000086
【０２３６】
【化８５】
2004520386.tif 000087
【０２３７】
部分Ｑ2を定義する部分式（１．２．１）〜（１．２．３２）で示される上記基はＲ1及びＲ2によって任意に置換され、Ｒ1及びＲ2は個別に又は一緒に、部分Ｑ2を定義する部分式（１．２．１）〜（１．２．３２）で示される部分又は構成要素部分を含む任意の環（単数又は複数）上に出現することができる。Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｒ12、−ＯＲ12、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ12、＝Ｏ（オキソ）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ12Ｒ13、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ12、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ15Ｒ12、−ＮＲ14Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ15Ｒ12、−ＮＲ14Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ15Ｒ12、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｎ−ＮＯ2）ＮＲ15Ｒ12、−Ｃ（＝ＮＲ14）ＮＲ15Ｒ12、−ＯＣ（＝ＮＲ14）ＮＲ15Ｒ12、−ＯＣ（＝Ｎ−ＮＯ2）ＮＲ15Ｒ12、−ＮＲ15Ｒ12、−ＣＨ2ＮＲ15Ｒ12、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12、−ＮＲ14Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、＝ＮＯＲ12、−ＮＲ14Ｓ（＝Ｏ）pＲ13、及び−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ12Ｒ13、この場合、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は上記で定義したのと同じ意味を有する。
【０２３８】
５．３．１  Ｑ2はＲ1及びＲ2で置換されるビフェニルである
式（１．０．０）化合物の左手側は、置換フェニル基へのエーテル、チオエーテル又はスルホニル結合を伴うニコチンアミド核を有し、これに対して、式（１．０．０）化合物の右手側は、置換基Ｒ1及びＲ2で置換されるビフェニルの好ましい意味を、Ｑ2が有する好ましい実施態様を有する。各環に単一置換基Ｒ1又はＲ2のみが存在し、ビフェニル基が４位において置換基ＲA、ＲB及びＺを含有する部分によって置換されることが好ましい。
式（１．０．０）化合物のこの好ましい右手側は、式（１．０．４）：
【０２３９】
【化８６】
2004520386.tif 000088
【０２４０】
によって表されうる。
Ｒ1及び／又はＲ2が−Ｈである場合には、式（１．０．０）で示される分子の左手側の残りの部分(the remainder)に結合する如何なる部分においても置換基が存在しないことが好ましい。好ましい他の実施態様は、置換基を有する、特に、ビフェニル部分を構成するフェニル基の一方又は両方の２位に置換基を有するような、本発明の化合物である。したがって、本発明の化合物の幾つかの好ましい実施態様では、Ｒ1及びＲ2の意味は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、塩素化及び／又はフッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、塩素化及び／又はフッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、又は（Ｃ2−Ｃ4）アルキニルとして定義される。
【０２４１】
Ｒ1又はＲ2置換基によって占められる分子箇所にハロゲン基を有することが好ましい、このことが通常、阻害活性の改良を生じるからである。Ｒ1又はＲ2が、−Ｃｌ又は−Ｆ、塩素化及び／又はフッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、又は塩素化及び／又はフッ素化（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシを含む小親油基であることは、本発明の範囲内であると考えられる。
【０２４２】
したがって、部分Ｑ2がＲ1及び任意にＲ2によって置換される本発明の実施態様は、部分式（２．６．１）〜（２．６．１２）によって表される実施態様を包含する：
【０２４３】
【化８７】
2004520386.tif 000089
【０２４４】
５．３．２  特定の実施態様におけるＱ2
本発明はさらに、特に、前記式（１．０．０）化合物の右手末端のこの部分が以下に挙げる次の部分式（３．０．１）〜（３．０．２９）によって表されるように、特にＱ2と、置換基Ｒ1及びＲ2とが選択される式（１．０．０）化合物に関する：
【０２４５】
【化８８】
2004520386.tif 000090
【０２４６】
【化８９】
2004520386.tif 000091
【０２４７】
【化９０】
2004520386.tif 000092
【０２４８】
５．４．０  部分［Ｗ2］g
式（１．０．０）における部分［Ｗ2］gは、本発明の化合物のエーテル、チオエーテル、アミン及び炭素結合誘導体の可能性を与える。したがって、ｇが１である場合には、Ｗ2は−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）t−（ｔは０、１又は２である）、−Ｎ（Ｒ3）−（Ｒ3は本明細書で定義するのと同じ意味である）、又は−ＣＲ29Ｃ30−である。Ｗ2が−Ｎ（Ｒ3）−の意味を有する場合には、Ｒ3は好ましくは−Ｈであり、単アミノ結合が生じる。Ｗ2が−Ｓ（＝Ｏ）t−の意味を有する場合には、ｔは好ましくは０であり、単チオエーテル結合が生じる。ｇが１である場合には、Ｗ2が−Ｏ−の意味を有し、それによって、単エーテル結合が生じる。ｇが１である場合には、Ｗ2が炭素部分−ＣＲ29Ｒ30であることも、Ｗ2の意味であり、この場合、Ｒ29及びＲ30は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジルから選択され、これらにおいて、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル及びピリジル部分はそれぞれ独立的に０〜３個のＲ10によって置換され、Ｒ10は本明細書で定義したのと同じ意味を有する。Ｗ2が−ＣＲ29Ｃ30−の意味を有する場合には、Ｒ29及びＲ30の両方が−Ｈの意味を有し、それによって、単メチレン結合が生じることが好ましい。
【０２４９】
５．４．１  ＲA及びＲB置換基
上記部分式（１．０．４）で示される基は、４位において、部分式（１．１．１５）：
【０２５０】
【化９１】
2004520386.tif 000093
【０２５１】
［式中、ｍは０、１又は２である］
によって表されうる、置換基Ｚ、ＲA及びＲBを含有する部分によって置換されうる。本発明の化合物のより好ましい実施態様では、ｍは０又は１の意味を有する。ｍが１である場合には、部分−［ＲA−Ｃ−ＲB］m−が存在し、ＲA及びＲBは好ましくは、それぞれ、−Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから成る群から独立的に選択されるメンバーである。
【０２５２】
本発明の他の好ましい実施態様では、ＲA及びＲBは一緒になって、但し、ｍが１である場合にのみ、式（１．２．０）で示されるスピロ部分を形成する：
【０２５３】
【化９２】
2004520386.tif 000094
【０２５４】
上記式中、ｒ及びｓは独立的に０〜４である、但し、ｒ＋ｓの合計は少なくとも１であるが、５以下である；ＸAは−ＣＨ2、−ＣＨＲ11若しくは−Ｃ（Ｒ11）2−（各Ｒ11は、他のＲ11から独立的に選択され、各Ｒ12は本明細書で定義するのと同じ意味を有する）、−ＮＲ15−（Ｒ15は本明細書で定義するのと同じ意味を有する）、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）t（ｔは０，１又は２である）である；前記スピロ部分は、その任意の１つ以上の炭素原子に関して０〜３個の置換基Ｒ14によって、その窒素原子に関して０若しくは１個の置換基Ｒ15によって、そしてその硫黄原子に関して０若しくは２個の酸素原子によって
置換される。したがって、結果として、特に、部分式（１．５．１）〜（１．５．１２）によって例示される部分が生じる：
【０２５５】
【化９３】
2004520386.tif 000095
【０２５６】
式中、ｔは０、１又は２である；Ｒ14及びＲ15は本明細書で定義するのと同じ意味を有する。
Ｒ14置換基の好ましい意味は、−Ｆ、−Ｃｌ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2を包含し、部分式（３．１．１）〜（３．１．３４）で示される部分のような部分を生じる。
【０２５７】
【化９４】
2004520386.tif 000096
【０２５８】
【化９５】
2004520386.tif 000097
【０２５９】
５．４．２  ＲC及びＲD置換基
既述したように、ＲC及びＲDは、これらの１つが−Ｈでなければならないことを除いて、ＲA及びＲBに関して上記で定義したのと同じ意味を有し、これらは相互から並びにＲA及びＲBから独立的に選択される。したがって、ＲA及びＲB置換基に関して上記で詳述した式（１．０．０）化合物の特定の及び好ましい実施態様の全ては、大抵の部分に関して、ＲC及びＲD置換基に関する式（１．０．０）化合物の特定の及び好ましい実施態様でもある。
【０２６０】
５．５  部分−［Ｎ（Ｒ3）］j−
下付き文字ｊは、０又は１の意味を有する。ｊが、好ましい意味である１の意味を有する場合には、部分−Ｎ（Ｒ3）−が存在し、式（１．０．０）化合物は構造において本質的にニコチンアミドである。窒素原子置換基Ｒ3は好ましくは、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシから選択され、より好ましくは−Ｈ、−ＣＨ3又は−ＯＣＨ3である。式（１．０．０）化合物の最も好ましい実施態様では、Ｒ3は−Ｈの意味を有する。
【０２６１】
Ｑ1がフェニルの好ましい意味を有する場合には、Ｑ2はビフェニルの好ましい意味を有し、ｊは０の意味を有するが、このことはｊが１である場合よりも好ましくない意味であり、部分−Ｎ（Ｒ3）−は存在しないことになり、式（１．０．０）化合物は構造において本質的にニコチノイル部分、即ち、ケトンである。式（１．０．０）化合物のケトン構造は、式（１．０．７）によって表される：
【０２６２】
【化９６】
2004520386.tif 000098
【０２６３】
式中、置換基及びそれらの構成要素の全て、即ち、Ｚ、Ｗ1、Ｗ2、Ｙ、ｇ、ｋ、ｍ及びｎ；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6；ＲA、ＲB、ＲC及びＲDは、大部分に関して、ｊが１であり、化合物が構造においてニコチンアミドである場合と同じの、本明細書に詳述した特定の及び好ましい意味を有する。
【０２６４】
５．６．０  Ｚは部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）で示される部分である
Ｚは、上記で詳しく説明した部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）によって定義される部分の群から選択されるメンバーである。Ｚ基を定義する部分式（１．１．１）〜（１．１．５）で示される部分は、典型的に、但し必然的ではなく、酸基、アミド基、並びに酸及びアミド模倣体として作用するヘテロサイクリル基であるが、上記部分は、これらの種類の官能基に限定されない。Ｚ基を定義する部分式（１．１．６）〜（１．１．９）で示される部分は、典型的に、但し必然的ではなく、第３級アルコール及びこれらの模倣体、特に類似のアシル及びニトリル部分であるが、上記部分はこれらの種類の官能基に限定されない。Ｚ基を定義する部分式（１．１．１０）〜（１．１．１５）で示される部分は、典型的に、但し必然的ではなく、インバース・アミド(inverse amides)及びそれらの模倣体であるが、上記部分はこれらの種類の官能基に限定されない。本明細書に述べる他の部分は、式（１．０．０）化合物の右手側に用いることができる。これらの部分は、これらの部分を含有する式（１．０．０）化合物に、他の部分、特に酸、アミド、アルコール及びインバース・アミド部分によって達成されるのと本質的に等しい、ＰＤＥ４阻害を達成させる点で、バイオアイソステーリック(bioisostereic)である。
【０２６５】
したがって、Ｚは部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）によって定義される部分の群から選択されるメンバーであり、前記部分は置換基Ｒ7A、Ｒ7B及びＲ7C並びにＲ8、Ｒ9、Ｒ16及びＲ17を包含し、部分式（１．１．１５）の場合には、該部分は窒素含有複素環系から成る。部分式（１．１．１）〜（１．１．１５）で示される部分の全ては、式（１．０．０）の残りの部分に取り付けられる。
【０２６６】
５．６．１  Ｚは部分式（１．１．１）、（１．１．２）又は（１．１．３）で示される部分である
Ｚ基の定義が部分式（１．１．１）、（１．１．２）又は（１．１．３）で説明されるような、本発明の実施態様は、次のとおりである：
【０２６７】
【化９７】
2004520386.tif 000099
【０２６８】
Ｚ基を定義する、多くの好ましい部分の１つは、Ｒ7Aが、この置換基の好ましい意味である−Ｈの意味を有するような、部分式（１．１．１）で示される部分である。式（１．０．０）においてＲ7が水素であり、ｍが１、２又は３である場合には、単純カルボン酸−ＣＯＯＨが生じて、この基は低級アルカン酸になる。
【０２６９】
Ｒ10は、Ｒ7Aを定義する部分の任意の置換基であり、存在する場合には、３個までのこのような置換基が存在しうる。Ｒ10置換基の意味はフェニル又はピリジルを包含し、前記フェニル又はピリジルは次に３個までの置換基Ｒ11によって任意に置換され、この場合、Ｒ11は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は−ＮＲ16Ｒ17である。このようなＲ11置換を包含する、好ましい実施態様では、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＮ又は−Ｎ（ＣＨ3）2の意味を有する、置換基Ｒ11の１又は２個が存在する。好ましくは、このようなＲ11置換基の０又は１個が存在し、存在する場合に、Ｒ11は−Ｆ又は−Ｃｌである。Ｒ10置換基の意味はさらに−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ16、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17又は−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17を包含する。
【０２７０】
準置換基Ｒ16及びＲ17は−Ｈ；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは−ＣＨ3；−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル；フェニル；ベンジル；又はピリジルを含む。前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジル基は、次に、３個までの置換基−Ｆ、−Ｃｌ又は−ＣＮによって任意に置換される。Ｒ10の上記付加的意味のなかで、存在する場合のＲ10置換基が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−ＮＯ2又は−ＮＲ16Ｒ17によって任意に置換されるピリジル（この場合、Ｒ16及びＲ17は独立的に−Ｈ又は−ＣＨ3である）であるか、又は存在する場合のＲ10置換基が−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、又は−ＮＲ16Ｒ17（この場合、Ｒ16及びＲ17は独立的に−Ｈ又は−ＣＨ3である）であることが好ましい。
【０２７１】
上述したようなＲ7Aの好ましい意味に基づく部分式（１．１．１）で示される部分を含む式（１．０．０）化合物の、上記及びその他の好ましい実施態様は、特に、部分式（３．５．１）〜（３．５．１５）によって説明される下記基を包含する：
【０２７２】
【化９８】
2004520386.tif 000100
【０２７３】
Ｚ基は、部分式（１．１．２）によって表され、部分式（１．１．２）において窒素原子はＲ9によって置換され、Ｒ9は−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＯＲ16、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＯＲ16、又は−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16（この場合、Ｒ16は−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、好ましくは、Ｒ16は−Ｈ又は−ＣＨ3である）の意味を有する。
【０２７４】
したがって、Ｚ基が部分式（１．１．２）によって表されるような、本発明の実施態様は、部分式（４．１．１）〜（４．１．５）によって下記のように例示されうる：
【０２７５】
【化９９】
2004520386.tif 000101
【０２７６】
Ｚの定義がアミド基であるような実施態様は、部分式（１．１．３）：
【０２７７】
【化１００】
2004520386.tif 000102
【０２７８】
によって例示される。
上述したＲ7A及びＲ9の意味に基づく部分式（１．１．３）で示される部分を含む式（１．０．０）化合物の、上記及びその他の好ましい実施態様は、特に、部分式（４．５．１）〜（４．５．２０）によって説明される下記基を包含する：
【０２７９】
【化１０１】
2004520386.tif 000103
【０２８０】
５．６．２  Ｚは部分式（１．１．４）で示される部分である
本発明の好ましい実施態様はさらに、末端部分Ｚが部分式（１．１．４）の範囲内であるような式（１．０．０）化合物を含む、即ち、この種類の実施態様は、Ｚ部分が部分式（１．１．４）の意味を有する場合のＺ部分の範囲内に包含される：
【０２８１】
【化１０２】
2004520386.tif 000104
【０２８２】
式中、Ｒ7Bは、テトラゾル−５−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−３−オン−５−イル、１，２，３−トリアゾル−５−イル、イミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、イミダゾリジン−２−オン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−オン−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−オン−５−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾル−２−オン−５−イル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、ピロリドニル、２−ピペリドニル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピリダジン−３−オニル、ピリダジン−３−オニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、パラチアジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、及び１Ｈ−プリニルから成る群から選択されるメンバーである、単環状又は二環状ヘテロサイクリルである。
【０２８３】
部分式（１．１．３）及び（１．１．４）は類似しており、これらの区別に注目すべきである。部分式（１．１．３）及び（１．１．４）は次のとおりである：
【０２８４】
【化１０３】
2004520386.tif 000105
【０２８５】
ｖが０である場合に、Ｒ7Bは式（１．０．０）化合物の残りの部分に直接的に結合するので、これは、Ｒ7Aがアミド架橋部分−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9−を介して式（１．０．０）化合物の残りの部分に結合する、部分式（１．１．３）で示される部分とは容易に識別可能である。これに反して、ｖが１である場合には、Ｒ7B及びＲ7A部分の両方がアミド架橋部分−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9−を介して式（１．０．０）化合物の残りの部分に結合する。この場合には、部分式（１．１．３）で示される部分と部分式（１．１．４）で示される部分との差異はＲ7B部分とＲ7A部分との意味の差異を含む。この差異は既に上記で詳述されている。
【０２８６】
以後の説明を容易にするために、単環状ヘテロサイクリル部分と二環状ヘテロサイクリル部分とを最初は一緒に取り扱って、その後に別々の群として考察する。
フェニル、ベンジル又はヘテロサイクリル部分の任意の１個以上の炭素原子は０〜３個の置換基Ｒ14によって置換され、この場合、Ｒ14は部分式（１．１．１）、（１．１．２）及び（１．１．３）に関して既に上述した意味及び好ましい意味を有する。ヘテロサイクリル部分の場合にのみ出現すると認識され、前記ヘテロサイクリル部分の付着点ではない窒素原子の任意の１個以上は、任意に、３個までの置換基Ｒ15によって置換される。ヘテロサイクリル部分にたまたま出現する、前記ヘテロサイクリル部分の付着点ではない任意の硫黄原子は０、１又は２個の酸素原子によって置換される。
【０２８７】
任意の窒素ヘテロサイクリル置換基Ｒ15は、−Ｈ、−ＮＲ16Ｒ17、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−ＯＲ16、好ましくは−ＯＣＨ3、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは−ＣＨ3、−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、−（ＣＨ2）u−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ｕは０、１又は２である）、好ましくはシクロプロピル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びキノリニルを含む。このように包含されるアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル及びキノリニル基は２個までの置換基Ｒ12によって任意に置換される。
【０２８８】
準置換基Ｒ12は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｒ18、−ＯＲ16、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（＝Ｏ）pＲ19、−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ18Ｒ19（ｐは１又は２であり、好ましくは２である）、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは−ＣＨ3、及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ［この場合、Ｒ12は上記−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルとして定義され、好ましくはＲ12は−ＯＣＨ3である］を含む、この場合、前記アルキル及びアルコキシは、次に、３個までの置換基、−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル、及び−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシによって任意に置換される。Ｒ18及びＲ19置換基は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、好ましくは−ＣＨ3、又はフェニルから独立的に選択され、任意に３個までの−Ｆ又は−Ｃｌによって置換される。
【０２８９】
Ｒ9置換基は、結合した複素環部分の不可欠な構成部分を形成しない窒素原子にのみ結合するので、Ｒ9置換基は上記部分式（１．３．１）〜（１．３．２０）に、さらに以下でと同様に示されない。“−Ｈ”がＲ9置換基の定義として包含され、式（１．０．０）化合物の実施態様の多くで、これがＲ9の好ましい意味であるという点で、Ｒ9置換基は任意の性質(optional in character)である。Ｒ9の他の好ましい意味は−ＣＨ3である。
【０２９０】
両方ともが部分Ｚの意味のいずれかにおける窒素原子にのみ結合する、置換基Ｒ9及びＲ15の間の相違も指摘される。置換基Ｒ15は、部分式（１．１．４）のＲ7B置換基を介して定義されうる任意の複素環部分、特に、上記に並びにさらに以下で示す部分式（１．３．１）〜（１．３．２０）で示されるより特定の複素環部分に関して、不可欠構成部分である窒素原子のみに結合する。これに反して、Ｒ9置換基は、部分式（１．１．２）、（１．１．３）及び（１．１．５）によって定義される任意の複素環部分に結合する窒素原子であっても、その不可欠構成部分ではない窒素原子のみに結合する。Ｒ15置換基は１個以上の窒素原子に結合することができ、前記窒素原子は、窒素原子含有複素環部分を含有する又は含むとして特徴付けられうる部分式（１．１．４）の範囲内に入る任意の部分中に存在することができる。
【０２９１】
Ｚ基が部分式（１．１．４）の範囲内に入る部分の意味を有するような、本発明の好ましい亜属実施態様の説明として、部分式（１．４．１）〜（１．４．２８）で示される基を以下に列挙する：
【０２９２】
【化１０４】
2004520386.tif 000106
【０２９３】
【化１０５】
2004520386.tif 000107
【０２９４】
Ｚ基が部分式（１．１．４）で示される部分であり、ｖが０又は１であり、Ｒ7Bが単環状複素環基であるような、Ｚ基に関する式（１．０．０）化合物の好ましい実施態様をさらに実証するために、部分式（４．８．１）〜（４．８．８０）から成る群を以下に列挙する、これらからＺ部分がこのような好ましい実施態様に選択される：
【０２９５】
【化１０６】
2004520386.tif 000108
【０２９６】
【化１０７】
2004520386.tif 000109
【０２９７】
【化１０８】
2004520386.tif 000110
【０２９８】
【化１０９】
2004520386.tif 000111
【０２９９】
Ｚ基が部分式（１．１．４）で示される部分であり、ｖが０又は１であるような、本発明の好ましい実施態様はまた、部分Ｒ7Bが、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、２−Ｈ−クロメニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル及び１Ｈ−プリニルから成る群から選択される二環状複素環基であるような実施態様を包含する。
【０３００】
Ｚ基が部分式（１．１．４）で示される部分であり、ｖが０又は１であり、Ｒ7Bが二環状複素環基であるような、Ｚ基に関する式（１．０．０）化合物の好ましい実施態様をさらになお実証するために、部分式（５．０．１）〜（５．０．２８）から成る基を以下に列挙する、これらからＺ部分がこのような好ましい実施態様に選択される：
【０３０１】
【化１１０】
2004520386.tif 000112
【０３０２】
【化１１１】
2004520386.tif 000113
【０３０３】
上記式中、“★”は、式（１．０．０）の残りの部分への付着点を示し、各炭素原子は任意に置換基Ｒ14によって置換され、そしてＲ14及びＲ15は上記で定義したのと同じ意味、並びにその全ての互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する。
【０３０４】
５．６．３  Ｚは部分式（１．１．５）で示される部分である
Ｚ部分が部分式（１．１．５）の範囲内に入る基を含むような、式（１．０．０）化合物のさらなる実施態様が存在する：
【０３０５】
【化１１２】
2004520386.tif 000114
【０３０６】
上記式中、ｑは１、２及び３である、但し、ｑが２又は３であるときには、Ｒ9は少なくとも１つの場合に又は２つの場合にそれぞれ−Ｈの意味を有し、Ｗ3は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−又は−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ9は上記で定義したのと同じ意味を有し、Ｒ7Aは上記で定義したのと同じ意味を有する。
【０３０７】
部分式（１．１．５）で示される化合物の好ましい実施態様では、ｑは１又は２であり、Ｒ9は−Ｈ又は−ＣＨ3であり、Ｗ3は−Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＮＨ−であり、Ｒ7Aは既に上述した好ましい部分の１つである。
【０３０８】
Ｚ部分が部分式（１．１．５）の範囲内に入る式（１．０．０）化合物の代表的な実施態様は、部分式（６．０．１）〜（６．０．６）によって例示される実施態様である：
【０３０９】
【化１１３】
2004520386.tif 000115
【０３１０】
５．６．４  Ｚはカルボン酸以外である
式（１．０．０）化合物の実施態様は、Ｚ部分がカルボン酸以外であり、その代わりに、含リン若しくは含硫黄酸(phosphorus or sulfur acid)又はその誘導体であるような実施態様を包含する。Ｚ部分がそのなかから選択されうる、かなりの数のこのような誘導体が存在し、これらは下記：−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2（リン酸）、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨ（ホスフィン酸）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2（ホスホン酸）、−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］（アルキルホスホノ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（アルキルホスフィニル）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ2（ホスホルアミド）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ25（置換ホスホルアミド）、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（硫酸）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ（スルホン酸）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ26又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ26（スルホンアミド）（Ｒ26は−ＣＨ3、−ＣＦ3又はｏ−トルイルである）並びに、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ25から成る群から選択されるアシルスルホンアミド［この場合、Ｒ25は−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル又は−ＯＲ16（Ｒ16は上記で定義したのと同じ意味を有する）である］を包含する。
【０３１１】
Ｚが含リン若しくは含硫黄酸又はその誘導体であるような式（１．０．０）化合物の好ましい実施態様は、Ｚが−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨＲ25（置換ホスホルアミド）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＲ26又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ26（スルホンアミド）、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2Ｒ25（アシルスルホンアミド）（Ｒ26及びＲ25は上記で定義したのと同じ意味を有する）であるような実施態様である。これらの好ましい実施態様の幾つかは部分式（６．５．１）〜（６．５．９）によって例示されうる：
【０３１２】
【化１１４】
2004520386.tif 000116
【０３１３】
５．６．５  Ｚは部分式（１．１．６）〜（１．１．９）で示される部分である
式（１．０．０）化合物の他の実施態様では、末端基Ｚは、部分式（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）及び（１．１．９）から成る群から選択されるメンバーである部分である：
【０３１４】
【化１１５】
2004520386.tif 000117
【０３１５】
上記式中、“★”は、式（１．０．０）化合物の残りの部分への部分式（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）又は（１．１．９）の付着点を示し、Ｒ7A及びＲ7Bの両方は上記で定義したのと同じ意味を有する。Ｒ16及びＲ17も上記で定義したのと同じ意味を有する、即ち、それぞれ、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、ベンジル、及びピリジルから成る群から独立的に選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＮ、及び−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群から選択される０〜３個の置換基によって置換される。
【０３１６】
部分式（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）及び（１．１．９）の範囲内に入るＺの他の意味を例示するために、部分式（１．１．８）の範囲内に入る種々な意味を表す部分式（３．３．１）〜（３．３．１５）で示される部分を以下に示す：
【０３１７】
【化１１６】
2004520386.tif 000118
【０３１８】
Ｚのさらなる意味は、ニトリル基−Ｃ≡Ｎが部分式（１．１．８）のヒドロキシル基に代っている部分式（１．１．９）の範囲内に入る意味である。したがって、式（１．１．９）の範囲内に入る種々な意味を表す、部分式（３．８．１）〜（３．８．１０）で示される部分を以下に示す：
【０３１９】
【化１１７】
2004520386.tif 000119
【０３２０】
部分式（１．１．６）、（１．１．７）、（１．１．８）及び（１．１．９）の範囲内に入るＺの他の意味を例示するために、部分式（１．１．６）：
【０３２１】
【化１１８】
2004520386.tif 000120
【０３２２】
の範囲内に入る種々な意味を表す部分式（３．９．１）〜（３．９．９）で示される部分を以下に示す。上記式において、Ｒ7Aは−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルから選択され、０〜３個の置換基Ｒ10によって置換される。好ましくは、Ｒ7Aは−Ｈである。Ｒ7Aは−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであることもでき、これは非置換であるか、又は３個の−Ｆによって若しくは１個のＲ10（Ｒ10は好ましくは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、又は−ＮＲ16Ｒ17である）によって置換される。Ｒ7Aはさらに、０〜３個の置換基Ｒ10（Ｒ10は上記で定義したのと同じ好ましい意味を有する）によって置換される−（ＣＨ2）u−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（ｕは０、１又は２である）からも選択される。Ｒ7Aはさらに、０〜３個の置換基Ｒ10（Ｒ10は上記で定義したのと同じ好ましい意味を有する）によって置換されるフェニル又はベンジルから選択される。
【０３２３】
したがって、部分式（１．１．６）の範囲内に入るＺの好ましい実施態様は、部分式（３．９．１）〜（３．９．９）に例示される：
【０３２４】
【化１１９】
2004520386.tif 000121
【０３２５】
５．６．６  部分式（１．１．１０）〜（１．１．１５）で示される部分である
Ｚはまた、上記でさらに述べた部分式（１．１．１０）〜（１．１．１５）で定義される部分の群から選択されるメンバーでもある。部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で示される部分において、Ｚの意味は、前記部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）の残りの部分を含む連結基と呼ばれることができるものを介して式（１．０．０）の残りの部分に結合する末端基Ｒ7Cから成る。Ｒ7Cそのものは、上記で定義した、Ｒ7Aの意味とＲ7Bの意味とから成る群から独立的に選択されるメンバーの意味を有する。
【０３２６】
部分式（１．１．１０）で示される連結基は、左から右へ読まれる式−Ｎ（Ｒ9）−Ｃ（＝Ｏ）−によって表されうるカルバモイル又はリバース・アミド構造を含む。置換基Ｒ9は最も頻繁には、前記リバース・アミド連結基が、左から右へ読むと、次のように表されうる：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ように、−Ｈの意味を有する。したがって、Ｚが部分式（１．１．１０）の意味を有する場合には、式（１．０．０）化合物の好ましい実施態様は下記右手末端：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ7Cを有する。
【０３２７】
Ｚはまた、部分式（１．１．１０）によって定義される部分として選択されることもできる。置換基Ｒ9の両方の出現が、好ましい−Ｈの意味を有する場合には、式（１．０．０）化合物の結果として生じる実施態様は、次の右手末端：−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ7Cを有する。同様に、Ｚが部分式（１．１．１２）によって定義される部分として選択され、置換基Ｒ9が−Ｈの意味を有する場合には、式（１．０．０）化合物の結果として生じる実施態様は、次の右手末端：−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ7Cを有する。
【０３２８】
Ｚはまた、部分式（１．１．１３）又は（１．１．１４）によって定義される部分として選択されることもでき、置換基Ｒ9が−Ｈの好ましい意味を有する場合には、式（１．０．０）化合物の結果として生じる実施態様は、次の右手末端：−ＮＨＳ（＝Ｏ）2−Ｒ7C及び−ＮＨ−Ｒ7Cを有する。しかし、部分式（１．１．１３）及び（１．１．１４）によって定義されるＺの意味は、部分式（１．１．１０）及び（１．１．１１）、並びに時には（１．１．１２）によって定義されるＺの意味と同様には好ましくない。
【０３２９】
最後に、Ｚは、複素環の窒素原子が式（１．０．０）化合物の残りの部分に直接結合によって結合しているような部分式（１．１．６）によって定義される部分として選択されうる。幾つかの好ましい実施態様では、前記窒素含有複素環における前記窒素原子に対してαである炭素原子はカルボニル、即ち置換オキソ（＝Ｏ）でありうる。式（１．０．０）化合物におけるＺの好ましい意味は、部分式（１．１．１０）及び（１．１．１５）によって定義される意味である。
【０３３０】
５．６．７  Ｚは部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で示される部分である
Ｚ基の定義が部分式（１．１．１０）、（１．１．１１）、（１．１．１２）、（１．１．１３）及び（１．１．１４）によって例示される本発明の実施態様は、次のとおりである：
【０３３１】
【化１２０】
2004520386.tif 000122
【０３３２】
Ｚ基を定義する多くの好ましい部分の１つは、Ｒ7Cが−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はｔｅｒｔ−ブチル；シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル（これらの全ては直接又はメチレン架橋を介して結合する）；フェニル；ベンジル；或いは複素環、好ましくはピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、又はキナゾリニルの意味を有するような、部分式（１．１．１０）で示される部分である。
【０３３３】
Ｒ9は、部分式（１．１．１０）、（１．１．１１）、（１．１．１２）、（１．１．１３）及び（１．１．１４）によって表されるＺ部分の各々に出現する置換基である。Ｒ9は−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはメチル；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル又はシクロペンチル；フェニル；ベンジル；ピリジル；−ＯＲ18；−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−ＯＲ18；及び−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18（Ｒ18は−Ｈ又は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。Ｒ18は好ましくは−Ｈ又は−ＣＨ3である）の意味を有する。
【０３３４】
Ｒ10は、Ｒ7Cを定義する上記好ましい部分の任意の置換基であり、存在する場合のこのような置換基は３個まで存在しうる。Ｒ10置換基の意味は、フェニル又はピリジルを包含し、前記フェニル及びピリジルそのものは３個までの置換基Ｒ12によって任意に置換され、この場合、Ｒ12は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、又は−ＮＲ16Ｒ17である。このようなＲ12置換を包含する好ましい実施態様では、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＨ、−ＣＮ又は−Ｎ（ＣＨ3）2の意味を有する、１又は２個の置換基Ｒ12が存在する。Ｒ10置換基の意味はさらに、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ16、−ＮＯ2，−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17又は−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17を包含する。Ｒ10置換基の上記意味のなかで、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＯ2，−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3が好ましい。
【０３３５】
準置換基Ｒ16及びＲ17は、−Ｈ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは−ＣＨ3、−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、フェニル、ベンジル、又はピリジルを含む。前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル又はピリジル基そのものは、３個までの置換基−Ｆ、−Ｃｌ又は−ＣＮによって任意に置換される。
【０３３６】
Ｚ基が部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で示される部分の意味を有するような、本発明の好ましい亜属実施態様の例示として、部分式（１．１．１２）のスルホンアミド部分におけるＲ7Cの好ましい意味である、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ｏ−トルイル、及び部分式（７．０．１）〜（７．０．３９）で示される、Ｒ7Cを定義する単環状複素環基を以下に列挙する：
【０３３７】
【化１２１】
2004520386.tif 000123
【０３３８】
【化１２２】
2004520386.tif 000124
【０３３９】
【化１２３】
2004520386.tif 000125
【０３４０】
上記式中、“★”は、各部分式（７．０．１）〜（７．０．３９）の、式（１．０．０）化合物の残りの部分への付着点を示し、部分式（７．０．１）〜（７．０．３９）の各炭素原子は置換基Ｒ14によって任意に置換される；そしてＲ14及びＲ15は上記で定義したのと同じ意味、及び任意にそれらの全ての互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する。
【０３４１】
Ｒ9置換基は、結合した複素環部分の不可欠構成部分を形成しない窒素原子にのみ結合するので、Ｒ9置換基は上記部分式（７．０．１）〜（７．０．３９）に示されない。“−Ｈ”がＲ9置換基の定義として包含され、式（１．０．０）化合物の実施態様の多くで、これがＲ9の好ましい意味であるという点で、Ｒ9置換基は任意の性質である。Ｒ9の他の好ましい意味は−ＣＨ3である。
【０３４２】
両方ともが部分Ｚの意味のいずれかにおける窒素原子にのみ結合する、置換基Ｒ9及びＲ15の間の相違も指摘される。置換基Ｒ15は、部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）におけるＲ7C置換基によって定義されうる任意の複素環部分、特に、部分式（７．０．１）〜（７．０．２８）及び（７．０．３１）で示されるより特定の複素環部分に関して、不可欠構成部分である窒素原子のみに結合する。これに反して、Ｒ9置換基は、部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）によって定義される、任意の複素環部分に結合する窒素原子であっても、その不可欠構成部分ではない窒素原子のみに結合する。Ｒ15置換基は１個以上の窒素原子に結合することができ、前記窒素原子は、窒素含有複素環部分を含有する又は含むとして特徴付けられうる部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）の範囲内に入る任意の部分中に存在することができる。
【０３４３】
Ｚ基が部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で示される部分であるような、本発明の好ましい実施態様はまた、部分Ｒ7Cが、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、及び１Ｈ−プリニルから成る群から選択される二環状複素環基であるような実施態様である。
【０３４４】
Ｚ基が部分式（１．１．１０）〜（１．１．１４）で示される部分であり、Ｒ7Cが二環状複素環基である場合にＺ基に関して式（１．０．０）化合物の好ましい実施態様をさらになお実証するために、このような好ましい実施態様においてＺ部分がそれから選択される部分式（７．５．１）〜（７．５．２９）から成る群を以下に列挙する：
【０３４５】
【化１２４】
2004520386.tif 000126
【０３４６】
【化１２５】
2004520386.tif 000127
【０３４７】
上記式中、“★”は、式（１．０．０）化合物の残りの部分への付着点を示し、各炭素原子は置換基Ｒ14によって任意に置換される；そしてＲ14及びＲ15は上記で定義したのと同じ意味、及びそれらの全ての互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する。
【０３４８】
５．６．８  Ｚは部分式（１．１．１５）で示される部分である
本発明の好ましい実施態様はさらに、末端部分Ｚが部分式（１．１．１５）の範囲内に入るような、式（１．０．０）化合物を含む、即ち、この種類の実施態様は、Ｚが部分式（１．１．１５）の意味を有する場合のＺ部分の範囲内に包含される：
【０３４９】
【化１２６】
2004520386.tif 000128
【０３５０】
末端部分Ｚが部分式（１．１．１５）によって定義される場合に、Ｚが本質的に窒素含有複素環基を含むことは理解されるであろう。前記複素環基の炭素原子の任意の１つ以上は０〜３個の置換基Ｒ14によって置換される。したがって、Ｒ14は、部分式（１．１．６）の範囲内に包含される部分の任意の１個以上、全体で３個までの炭素原子の任意の置換基である。前記Ｒ14置換基は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは−ＣＨ3；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル；フェニル；ベンジル；ピリジル；又はキノリニルを含み；この場合、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル又はキノリニル部分そのものは、１又は２個の置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＯＲ16、−ＣＮ又は−ＮＲ16Ｒ17によって任意に置換される。好ましい実施態様では、Ｒ16及びＲ17は独立的に−Ｈ又は−ＣＨ3である。Ｒ14が置換される場合に、置換基は−Ｆ又は−Ｃｌであることが好ましい。Ｒ14置換基はさらに、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ16、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ16、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）Ｒ17、−ＮＲ16Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ17、−ＮＲ16Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ17、又は−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ16Ｒ17を含む。Ｒ14が存在する場合に、上述したような好ましい実施態様の他に、Ｒ14がさらに、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＣＮ又は−ＮＯ2の意味を有することが好ましい。
【０３５１】
部分式（１．１．１５）の範囲内に包含される前記窒素含有複素環基中に含まれる窒素原子の任意の１個以上は、但し、該窒素原子が前記複素環基の付着点でない場合に、任意に、３個までの置換基Ｒ15によって置換される。前記複素環基にたまたま出現する、任意の硫黄原子は、但し、該硫黄原子が前記複素環基の付着点でない場合に、０、１又は２個の酸素原子によって置換される。
【０３５２】
任意の窒素ヘテロサイクリル置換基Ｒ15は、−Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ16；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17；−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは−ＣＨ3；−（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、好ましくは−ＯＣＨ3；−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル；フェニル；又はベンジルを含み、前記アルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、又はベンジルは任意に、２個までの置換基Ｒ11によって置換される。
【０３５３】
準置換基Ｒ11は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＯ2Ｒ18、−ＯＲ16、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19、−ＮＲ18Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ19、−ＮＲ18Ｓ（＝Ｏ）pＲ19、−Ｓ（＝Ｏ）pＮＲ18Ｒ19（ｐは１又は２であり、好ましくは２である）、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくは−ＣＨ3及び−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（この場合、Ｒ11は上記−ＯＲ16の意味を有し、Ｒ16は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルとして定義される）、好ましくは−ＯＣＨ3を含み；この場合に、前記アルキル及びアルコキシそのものは、任意に３個までの置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシカルボニル、−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニル及び−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルボニルオキシによって置換される。Ｒ18及びＲ19置換基は、−Ｈ；又は任意に３個までの−Ｆ又は−Ｃｌによって置換される−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、好ましくは−ＣＨ3を含む。
【０３５４】
本発明はまた、末端基Ｚが部分式（１．１．１５）で示される部分の意味を有するような、式（１．０．０）化合物に関する、部分式（１．１．１５）において炭素原子の数及び位置と、１個以上のヘテロ原子によるそれらの交換並びにそれらの１個以上の前記炭素原子のＲ14による置換（Ｒ14はオキソ（＝Ｏ）である）は、Ｚが部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）から成る群から選択されるメンバーを含むように選択される。
【０３５５】
【化１２７】
2004520386.tif 000129
【０３５６】
【化１２８】
2004520386.tif 000130
【０３５７】
【化１２９】
2004520386.tif 000131
【０３５８】
上記部分式（１．７．１）〜（１．７．４６）から成る群から選択されるメンバーである如何なる部分も、（１）その任意の１個以上の炭素原子に関して、置換基Ｒ14による（Ｒ14は上記で定義したのと同じ意味を有する）；（２）その任意の１個以上の窒素原子に関して、置換基Ｒ15による（Ｒ15は上記で定義したのと同じ意味、並びにそれらの互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する）；又は（３）その任意の硫黄原子に関して、０、１若しくは２個の酸素原子による、その任意の置換を包含する。
【０３５９】
部分式（１．１．１０）〜（１．１．１５）のＲ7C及びＲ9が、Ｚが下記部分式（８．０．１）〜（８．０．１３９）から成る群から選択されるメンバーを含むように、全て選択されるような、式（１．０．０）化合物を含む好ましい亜属基(subgeneric groups)に関して、本発明をさらに説明する：
【０３６０】
【化１３０】
2004520386.tif 000132
【０３６１】
【化１３１】
2004520386.tif 000133
【０３６２】
【化１３２】
2004520386.tif 000134
【０３６３】
【化１３３】
2004520386.tif 000135
【０３６４】
【化１３４】
2004520386.tif 000136
【０３６５】
【化１３５】
2004520386.tif 000137
【０３６６】
【化１３６】
2004520386.tif 000138
【０３６７】
上記部分式（８．０．１）〜（８．０．１３９）から成る群から選択されるメンバーである如何なる部分も、（１）その任意の１個以上の炭素原子に関して、置換基Ｒ14による（Ｒ14は上記で定義したのと同じ意味を有する）；（２）その任意の１個以上の窒素原子に関して、置換基Ｒ15による（Ｒ15は上記で定義したのと同じ意味、並びにそれらの互変異性体形及び任意にＮ−オキシド形を有する）；又は（３）その任意の硫黄原子に関して、０、１若しくは２個の酸素原子による、その任意の置換を包含する。
【０３６８】
５．７  式（１．０．０）で示される典型的な種
上記説明では、式（１．０．０）で示される化合物の種々な好ましい種を述べてきた。本発明の範囲及び内容のさらなる実証として、式（１．０．０）化合物の実施態様を含む特定の化合物を提示する。式（１．０．０）で示される、このような種は、非限定的に、式（８．５．１）〜（８．５．２８）で示される下記化合物を包含する：
【０３６９】
【化１３７】
2004520386.tif 000139
【０３７０】
【化１３８】
2004520386.tif 000140
【０３７１】
【化１３９】
2004520386.tif 000141
【０３７２】
【化１４０】
2004520386.tif 000142
【０３７３】
【化１４１】
2004520386.tif 000143
【０３７４】
【化１４２】
2004520386.tif 000144
【０３７５】
【化１４３】
2004520386.tif 000145
【０３７６】
【化１４４】
2004520386.tif 000146
【０３７７】
発明の詳細な説明
６．０  式（１．０．０）化合物の製造方法
Ｑ2基が部分式（１．２．１）で示されるビフェニル部分であり、Ｚ基が部分式（１．１．１）で示されるカルボキシル部分であるような式（１．０．０）化合物の右手側の調製に適した方法を、以下の合成スキーム（１０．０．０）で説明する。
【０３７８】
【化１４５】
2004520386.tif 000147
【０３７９】
式（１．０．０）化合物の左手側を、式（１０．０．５）で示される中間体が対応するアミンに転化した後に、上述したように調製された右手側部分に、適当に置換されたフェノキシ−、フェニルチオ−又はフェニルスルホニル−ニコチン酸をアミドカップリングすることによって、式（１．０．０）化合物の左手側が調製される。これらの工程は、以下に述べる合成スキーム（１０．１．０）に従って行なわれる。
【０３８０】
【化１４６】
2004520386.tif 000148
【０３８１】
上記合成スキーム（１０．０．０）及び（１０．１．０）に従って式（１．０．０）化合物がひと度調製されたならば、Ｚ基がカルボキシル基である場合に、Ｚ基との適当な反応によって、式（１．０．０）化合物のさらなる実施態様が調製されうる。
【０３８２】
発明の詳細な説明
７．０  製薬的塩及び他の形
本発明の上記化合物は、上記化合物が属する酸、エステル又は他の化学的クラスの化合物の形態で利用されることができる。これらの化合物を、当該技術分野で周知の手段に従って種々な有機及び無機の酸及び塩基から誘導される、それらの製薬的に受容される塩の形態で用いることも、本発明の範囲内である。
【０３８３】
式（１．０．０）化合物の製薬的に受容される塩形は大部分、慣用的な手段によって調製される。式（１．０．０）化合物がカルボン酸基を含有する場合に、この化合物を適当な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって、その適当な塩を形成することができる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；例えばカリウムエタノラート及びナトリウムプロパノラートのようなアルカリ金属アルコキシド；並びに例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミンのような、種々な有機塩基である。さらに、式（１．０．０）化合物のアルミニウム塩も包含される。
【０３８４】
ある一定の式（１．０．０）化合物に関しては、前記化合物を製薬的に受容される有機及び無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸；他の無機酸及び、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等のような、それらの対応する塩；例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩のような、アルキル−及びモノアリールスルホン酸塩；並びに例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等のような、他の有機酸及びそれらの対応する塩によって処理することによって、酸付加塩を形成することができる。
【０３８５】
したがって、式（１．０．０）化合物の製薬的に受容される酸付加塩は、非限定的に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート(besylate)）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタール酸（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモエート(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を包含する。
【０３８６】
さらに、本発明の化合物の塩基塩は、非限定的に、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩を包含する。上記塩のなかで、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、ナトリウム塩及びカリウム塩；並びにアルカリ土類金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が好ましい。製薬的に受容される有機非毒性塩基から誘導される式（１．０．０）化合物の塩は、非限定的に、第１級、第２級及び第３級アミン、置換アミン（天然生成置換アミンを包含する）、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩を包含する。
【０３８７】
塩基性窒素含有基を含む、本発明の化合物を、例えば、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルクロリド、ブロミド及びヨージド；ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル及びジアミルスルフェート；（Ｃ10−Ｃ18）アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド；並びにアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハライド、例えばベンジルクロリド及びフェネチルブロミドのような作用剤によって四級化することができる。このような塩は、水溶性及び油溶性の両方の本発明の化合物の調製を可能にする。
【０３８８】
上記製薬的塩のなかで、好ましい塩は、非限定的に、酢酸塩、ベシラート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラート(tosylate)，及びトロメタミンを包含する。
【０３８９】
塩基性式（１．０．０）化合物の酸付加塩は、遊離塩基形を充分な量の所望の酸と接触させて、慣用的な方法で塩を形成することによって調製される。該塩形を塩基と接触させて、慣用的な方法で遊離塩基を単離させることによって、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形はそれらのそれぞれの塩形とは、例えば極性溶媒中の溶解性のような、ある一定の物理的性質において幾らか異なるが、他の点では、本発明の目的のために、塩はそれらのそれぞれの遊離塩基形に等しい。
【０３９０】
上述したように、式（１．０．０）化合物の製薬的に受容される塩基付加塩は、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような、金属又はアミンによって形成される。好ましい金属はナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインである。
【０３９１】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形を充分な量の所望の塩基と接触させて、慣用的な方法で塩を形成することによって調製される。該塩形を酸と接触させて、慣用的な方法で遊離酸形を単離させることによって、遊離酸形を再生することができる。遊離酸形はそれらのそれぞれの塩形とは、例えば極性溶媒中の溶解性のような、ある一定の物理的性質において幾らか異なるが、他の点では、本発明の目的のために、塩はそれらのそれぞれの遊離酸形に等しい。
【０３９２】
本発明の化合物がこのような製薬的に受容される塩を形成することができる基を１つより多く含有する場合に、多重塩形が本発明の範囲内に包含される。典型的な多重塩形の例は、非限定的に、二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、及び三塩酸塩を包含する。
【０３９３】
上記を考慮すると、本明細書で用いる“製薬的に受容される塩”なる表現は、その塩の形態で用いられる式（１．０．０）化合物を含む有効成分を、特に前記塩形が前記有効成分に、前記有効成分の遊離形又は今までに用いられた、前記有効成分の何らかの他の塩形に比較して、改良された薬物動態的性質を与える場合に、意味するように意図されることを理解することができる。前記有効成分の製薬的に受容される塩形はまた、最初に、前記有効成分が今までに有していなかった、望ましい薬物動態的性質を前記有効成分に与えることができ、さらに、身体内でのその治療活性に関して前記有効成分の薬力学に有利に影響することができる。
【０３９４】
有利に影響されうる、前記有効成分の薬物動態的性質は、例えば、前記有効成分が細胞壁を横切って移送される方法（これが次には前記有効成分の吸収、分配、バイオトランスフォーメーション(biotransformation)及び排泄に直接及び有利に影響しうる）を包含する。薬剤組成物の投与経路が重要であり、種々な解剖学的、生理学的及び病理学的要因がバイオアベイラビリティに重大に影響しうるが、前記有効成分の溶解性は通常、該薬剤組成物が用いる該有効成分の特定の塩形の性質に依存する。さらに、当業者が認識するように、前記有効成分の水溶液は、治療される患者の身体中への前記有効成分の最も迅速な吸収を生じるが、これに反して、脂質溶液及び懸濁液並びに固体投与形は前記有効成分のあまり迅速な吸収を生じない。
【０３９５】
式（１．０．０）で示される有効成分の経口摂取が、安全性、便利さ及び経済性の理由から、最も好ましい投与経路であるが、このような経口投与形の吸収は、例えば極性、胃腸粘膜の刺激によって惹起されるおう吐、消化酵素及び低ｐＨによる分解、食物又は他の薬物の存在下での不規則な吸収及び推進、並びに粘膜、腸フローラ又は肝臓の酵素による代謝のような、物理的特徴によって不利に影響されうる。前記有効成分から種々な製薬的に受容される塩形の形成は、経口投与形の吸収が遭遇する上記問題の１つ以上の克服又は軽減に効果的であると考えられる。
【０３９６】
本明細書に述べる方法によって調製される式（１．０．０）化合物は、有機化合物の調製に熟練した化学者に知られた、任意の通常の手段によって、該化合物が最終的に製造されている反応混合物から分離することができる。ひと度分離されたならば、前記化合物を既知方法によって精製することができる。種々な方法及び手法を分離及び精製の手段として用いることができ、これらの方法及び手法は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー及び溶媒抽出を包含する。
【０３９７】
７．１  立体異性体
式（１．０．０）の範囲内の化合物は、その構成原子を、同じ結合性を有するにも拘わらず、２つ以上の異なる形式で空間に配置することができるような化合物でありうる。結果として、前記化合物は立体異性体として存在する。シス−トランス異性は立体異性の１種類にすぎない。立体異性体が相互に重ね合わせできない鏡像である場合には、それらの構成要素構造中の１個以上の不斉炭素原子の存在のために、それらは、キラリティ又は掌性(handedness)を有するエナンチオマーである。エナンチオマーは光学的に活性であり、したがって、それらは偏光の面を等量だけ、但し反対方向に回転させるので、識別可能である。
【０３９８】
式（１．０．０）化合物中に２個以上の不斉炭素原子が存在する場合には、各前記炭素原子において２つの可能な立体配置が存在する。例えば、２個の不斉炭素原子が存在する場合には、４つの可能な立体異性体が存在する。さらに、これらの４つの可能な立体異性体は、相互に異なる、６つの可能な立体異性体対に配置されることができる。１つより多い不斉炭素を有する分子の対がエナンチオマーであるためには、それらは不斉炭素毎に異なる立体配置を有さなければならない。エナンチオマーとして関連づけられないような対は、ジアステレオマー関係と呼ばれる異なる立体化学関係を有する。エナンチオマーではない立体異性体は、ジアステレオ異性体又はより一般的にはジアステレオマーと呼ばれる。
【０３９９】
式（１．０．０）化合物の立体化学のこれらの周知の態様の全ては、本発明の一部であると考えられる。したがって、本発明の範囲内には、立体異性体、そしてこれらがエナンチオマーである場合には、個々のエナンチオマー、前記エナンチオマーのラセミ混合物、並びにラセミ混合物中に見出される前記エナンチオマーの割合とは異なる割合のエナンチオマーを含有する人為的な、即ち、製造された混合物である、式（１．０．０）化合物が包含される。式（１．０．０）化合物がジアステレオマーである立体異性体を含む場合には、個々のジアステレオマー並びに任意の２つ以上の前記ジアステレオマーの任意の割合でのそれらの混合物が、前記化合物の範囲内に包含される。
【０４００】
説明のために、式（１．０．０）化合物中に単一の不斉炭素原子が存在して、その（−）（Ｒ）及び（＋）（Ｓ）エナンチオマーを生じる場合には、本明細書にさらに記載される疾患及び状態の治療又は予防に治療的に有効であり、有用である、それらの全ての製薬的に受容される塩形、プロドラッグ及び代謝産物が前記化合物の範囲内に包含される。式（１．０．０）化合物が（−）（Ｒ）及び（＋）（Ｓ）エナンチオマーの形態で存在する場合には、前記化合物の範囲内に（＋）（Ｓ）エナンチオマー単独、又は（−）（Ｒ）エナンチオマー単独も包含され、この場合には、治療活性の全て、実質的に全て又は主要な割合が前記エナンチオマーの１つのみに存在する、及び／又は好ましくない副作用は前記エナンチオマーの１つのみに存在する。両方のエナンチオマーの生物学的活性間の差異が実質的に存在しない場合には、前記式（１．０．０）化合物の範囲内に、それらの適当な量の任意の比率でのラセミ混合物として又は非ラセミ混合物として共に存在する（＋）（Ｓ）エナンチオマー及び（−）（Ｒ）エナンチオマーがさらに包含される。
【０４０１】
例えば、式（１．０．０）化合物のエナンチオマーの対又はセットの、このような対又はセットが存在する場合の、特定の生物学的活性及び／又は物理的及び化学的性質は、最終的な治療製品を構成するための、ある一定の比率でのこのようなエナンチオマーの使用を示唆することができる。説明のために、エナンチオマー対が存在する場合に、これらは例えば９０％（Ｒ）−１０％（Ｓ）；８０％（Ｒ）−２０％（Ｓ）；７０％（Ｒ）−３０％（Ｓ）；６０％（Ｒ）−４０％（Ｓ）；５０％（Ｒ）−５０％（Ｓ）；４０％（Ｒ）−６０％（Ｓ）；３０％（Ｒ）−７０％（Ｓ）；２０％（Ｒ）−８０％（Ｓ）；及び１０％（Ｒ）−９０％（Ｓ）のような比率で用いることができる。式（１．０．０）化合物の種々なエナンチオマーの性質を、このようなエナンチオマーが存在する場合に、評価した後に、最終的な治療製品を構成するために、ある一定の望ましい性質を有する前記エナンチオマーの１つ以上の適当な量を直接的な方法で決定することができる。
【０４０２】
７．２  同位体
式（１．０．０）化合物の範囲内に、その同位体標識形も包含されるとさらに考えられる。式（１．０．０）化合物の同位体標識形は、前記化合物の１つ以上の原子が、通常天然に(in nature)見出される前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（単数又は複数）によって交換されているという事実以外は、前記化合物に同じである。商業的に容易に入手可能であり、充分に定評ある手段に従って式（１．０．０）化合物に組み込まれることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌを包含する。上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体の１つ以上を含有する、式（１．０．０）化合物、そのプロドラッグ又はいずれかの製薬的に受容される塩は、本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【０４０３】
式（１．０．０）の同位体標識化合物は多くの有利な方法に用いることができる。例えば、式（１．０．０）の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ又は14Ｃのような放射性同位体が組み込まれている該化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。これらの放射性同位体、即ち、トリチウム、3Ｈ及び炭素−１４、14Ｃは、それらの調製の容易さ及び優れた検出可能性のために特に好ましい。式（１．０．０）化合物中への重い同位体、例えばデューテリウム、2Ｈの組み込みは、前記同位体標識化合物の代謝安定性が大きいことに基づく治療上の利益を生じる。大きい代謝安定性は直接、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を増大させる、又は必要投与量を減少させることになり、これは大抵の状況下で本発明の好ましい実施態様を構成すると考えられる。式（１．０．０）の同位体標識化合物は通常、容易に入手可能な同位体標識試薬をその対応する非同位体標識試薬の代わりに用いて、本明細書の合成スキーム及び関連する説明、実施例並びに調製に開示した手段を実施することによって調製することができる。
【０４０４】
一次動力学同位体効果(the primary kinetic isotope effect)を介して式（１．０．０）化合物の酸化的代謝を扱うために、デューテリウム、2Ｈを該化合物中に組み込むことができる。一次動力学同位体効果は、同位体核の置換に由来する化学反応の速度の変化であり、該速度の変化そのものは前記同位体置換後の共有結合形成のために必要な基底エネルギーの変化によって惹起される。重い同位体の置換は通常、化学結合のための基底エネルギーを低下させ、それによって律速結合破壊工程の速度を低下させる。結合破壊イベントが多重生成物反応の座標に沿った鞍点領域(saddle-point region)で又はその近くで生じる場合には、生成物構成比率が実質的に変化する可能性がある。説明のために、デューテリウムが交換不能な部位の炭素原子に結合する場合には、速度差(rate difference)ＫM／ＫD＝２〜７が典型的である。酸化され易い式（１．０．０）化合物に上首尾に適用される、この速度差はｉｎ  ｖｉｖｏでの前記化合物のプロフィルに明白に影響を与えることができ、薬物動態的性質の改良を生じる。
【０４０５】
治療剤を発見し、開発する場合に、当業者は、望ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏ性質を維持させながら、薬物動態的パラメーターを最適化しようと努力する。不良な薬物動態プロフィルを有する多くの化合物が酸化代謝を受け易いという欠点を有することが、妥当に推測される。現在利用可能である、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ肝臓ミクロソームアッセイは、この酸化代謝の過程についての貴重な情報を与え、この情報が次には、このような酸化代謝に対する耐性によって改良された安定性を有するデューテリウム化式（１．０．０）化合物の妥当な設計を可能にする。それによって、式（１．０．０）化合物の薬物動態プロフィルの有意な改良が得られ、この改良はｉｎ  ｖｉｖｏ半減期（ｔ／２）、最大治療効果の濃度（Ｃmax）、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）及びＦの増加として、並びにクリアランス、投与量及び製品価格の減少として数量的に表現されうる。
【０４０６】
上記の説明のために、酸化代謝の可能な多重部位、例えば、ベンジル水素原子、及び窒素原子に対する水素原子αを有する式（１．０．０）化合物を、水素原子の種々な組み合わせをデューテリウム原子と交換して、前記水素原子の幾つか、大部分又は全てがデューテリウム原子と交換されている一連の類似体として調製する。半減期測定は、酸化代謝に対する耐性の改良度の便宜的かつ正確な測定を与える。この方法では、親化合物の半減期がこのような、デューテリウムによる水素置換(deuterium-for-hydrogen substitution)の結果として１００％程度延長することができる。
【０４０７】
式（１．０．０）化合物におけるデューテリウムによる水素置換をさらに利用して、好ましくない有害な代謝産物を減ずる又は除去する方法として親化合物の代謝産物プロフィルを好都合に変化させることができる。例えば、有害な代謝産物が酸化的炭素−水素、Ｃ−Ｈ、結合切断によって生じる場合には、特定の酸化が律速工程でない場合にも、デューテリウム化類似体が好ましくない代謝産物の発生を大規模に減ずる又は除去すると妥当に予想される。
【０４０８】
デューテリウムによる水素置換についての技術水準に関するさらなる情報は、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５，３９９２−３９９７，１９９０；Ｒｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，３３２６−３３３４，１９８７；Ｆｏｓｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１４  １−４０，１９８５；Ｇｉｌｌｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３（１０）２９２７−２９３７，１９９４；及びＪａｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １６（４）６８３−６８８，１９９３に見出すことができる。
【０４０９】
発明の詳細な説明
８．０  治療用途及び臨床終点
以後の説明は、式（１．０．０）化合物が向けられる治療用途及び、適用可能な場合には、このような治療用途に関連した臨床終点の説明に関する。式（１．０．０）化合物の治療有用性を定義し、実証するために充分なデータを提供することができる、種々なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ及び動物モデル実験の開示も記載する。
【０４１０】
式（１．０．０）化合物の治療有用性は、本明細書に記載する疾患又は状態に罹患し、したがってこのような処置を必要とする患者又は対象に適用可能である。動物又はヒトのいずれに投与するとしても、有利な結果は治療的である。本明細書で用いる限り、“動物（単数又は複数）”なる用語は、動物界の他の動物ではなく、人間を指示する場合にのみ用いられる。式（１．０．０）化合物は、哺乳動物、特にヒトの治療における治療適用性を有する。哺乳動物類（Ｍａｍｍａｌｉａ）の主要な細分(subdivisions)の全てが、本明細書に記載するような治療処置のレシピエントであることに関して本発明の範囲内に包含される。哺乳動物はヒトに対してペットとしての価値を有するので、治療の対象になる可能性が高い。このことは特に、哺乳類のイヌ及びネコ群に該当する。他の哺乳動物は、家畜としての価値があり、本発明によるそれらの治療は、本明細書に記載する疾患及び状態を治療しないことの不利な経済的影響を考慮すると、可能性があると思われる。このことは、特に哺乳類のウマ、ウシ、ブタ及びヒツジ群に該当する。
【０４１１】
式（１．０．０）化合物はＰＤＥ４アイソザイムを阻害するので、アイソザイムのＰＤＥ４ファミリーがあらゆる哺乳動物の生理学に果たす本質的な役割のために、以後に記載するような広範囲な治療用途を有する。ＰＤＥ４アイソザイムが果たす酵素的役割は、炎症前白血球内でのアデノシン−３’、５’−１リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解である。ｃＡＭＰそのものは、身体における多くのホルモンの効果を仲介することに責任がある、その結果として、ＰＤＥ４阻害は多様な生理学的プロセスに重要な役割を果たす。種々な炎症細胞反応に対するＰＤＥ阻害剤の効果を記載する広範囲な文献が当該技術分野に存在する、炎症細胞反応は、ｃＡＭＰ上昇の他に、好酸球、好中球及び単球におけるスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出を包含する。
【０４１２】
ＰＤＥ４は最初に１９８５年に同定され、Ｎｅｍｏｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４，２９９７−３０００，１９８５、ＰＤＥ４阻害剤ロリプラム及びデンブフィリンが初期に例えば抑うつのようなＣＮＳ適応症に対する臨床試験で研究された。次に、ＰＤＥ４が炎症白血球における主要なホスホジエステラーゼであることが確認された。ＰＤＥ４の４サブタイプ、即ち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ及びＰＤＥ４Ｄは、それらのｍＲＮＡｓの存在によって測定されるように、ヒト組織中に広範囲に分布している。ＰＤＥ４Ｄは腎臓、胸腺、小腸及び結腸組織中に発現され、脳、肺、骨格筋、前立腺及び末梢血白血球（ＰＢＬ）組織中に強度に発現される。これは、心臓、胎盤、肝臓、膵臓、脾臓、精巣及び卵巣組織には軽度に発現される。ＰＤＥ４Ａ及びＰＤＥ４Ｂも脳及び骨格筋組織には強度に発現され、胎盤、肝臓及び卵巣組織にはごく軽度に発現される。ＰＤＥ４Ｃも骨格筋組織に強度に発現され、卵巣組織にも軽度に発現される。ＰＤＥ４Ｃは通常、上記組織の大部分において検出されない。
【０４１３】
アイソザイムのＰＤＥ４ファミリーは慢性炎症性疾患に関与する細胞種類中に見出されるホスホジエステラーゼの主要な形態であり、骨髄由来細胞種類のなかで、血小板のみはＰＤＥを発現しない。ＰＤＥ４は、免疫細胞及び炎症細胞における主要なｃＡＭＰ代謝酵素であり、気道平滑筋における２つの主要なｃＡＭＰ代謝酵素の１つである。ＰＤＥ４は好中球、好酸球、好塩基球及び単球中に排他的に存在するが、マクロファージ中にはＰＤＥ３及びＰＤＥ１活性も、Ｔリンパ球中にはＰＤＥ７活性も実証されている。ＰＤＥ阻害剤の有利な抗炎症効果は今までに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験を用いて実証されており、該実験は、このような化合物がヒト単球、好酸球及び好中球におけるスーパーオキシド発生；好塩基球、マクロファージ及び好中球におけるメディエーター放出；並びに単球及びマクロファージにおけるＴＮＦα放出を阻害することを立証している。ＰＤＥ阻害剤はまた、単球、単球由来マクロファージ、肺マスト細胞、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、肺胞マクロファージ及び好酸球のような炎症細胞のメディエーター放出を阻害する。
【０４１４】
今までに、感作モルモットの肺への微小血管漏れの抑制、及び反復抗原チャレンジ後のカニクイザルにおける気管支反応亢進及び好酸球増多症の軽減を含めて、有利な抗炎症効果がｉｎ  ｖｉｖｏでも実証されている。ＰＤＥ４阻害剤が単核食細胞からのＴＮＦαを強力に抑制することも、今までに実証されている。
【０４１５】
８．１  喘息
式（１．０．０）化合物の範囲内の種類のＰＤＥ４阻害剤、特にＰＤＥ４Ｄ阻害剤によって治療可能な、最も重要な呼吸器疾患の１つは、喘息であり、喘息は世界的に遭遇され、断続的な可逆的気道閉塞、気道反応亢進及び炎症を特徴とする、ますます一般的になる慢性障害である。喘息の原因はまだ決定されていないが、喘息の最も一般的な病的な発現は、軽度な喘息患者の気道においても重大でありうる、気道の炎症である。気管支バイオプシー及び洗浄研究に基づいて、喘息が患者の気道へのマスト細胞、好酸球及びＴリンパ球による浸潤を包含することが、明白に判明している。アトピー性喘息における気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、Ｔ−ヘルパー２（Ｔｈ−２）様Ｔ細胞集団の存在を示唆する、インターロイキン（ＩＬ）−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５及び顆粒球／マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の活性化を示す。
【０４１６】
式（１．０．０）化合物は、ヒト好酸球におけるＰＤＥ４を阻害するので、アトピー性及び非アトピー性喘息の治療に有用である。“アトピー”なる用語は、一般的環境抗原に対するＩ型（直接）過敏症反応の発生に関する遺伝的素因を意味する。最も一般的な臨床的徴候はアレルギー性鼻炎であるが、気管支喘息、アトピー性皮膚炎及び食物アレルギーが低い発生頻度で生じる。したがって、本明細書で用いる限り、“アトピー性喘息”なる表現は、“アレルギー喘息”即ち、感作された人におけるアレルギー徴候である気管支喘息と同意語であるように意図される。本明細書で用いる限り、“非アトピー性喘息”なる用語は全ての他の喘息、特に、過激な運動、刺激性粒子、心理的ストレス等を包含する、多様な要因によって惹起される、本態性又は“真性”喘息を意味するように意図される。
【０４１７】
アトピー性又は非アトピー性喘息を治療するための式（１．０．０）化合物の使用は、ＰＤＥ阻害、好酸球活性化の阻害のモデル、及び以下に記載する細胞浸潤モデルによって確認され、実証される。
【０４１８】
アレルギーカニクイザルにおける肺炎症・・・カニクイザル対象からの気管支肺胞洗浄液の炎症細胞含量のＡｓｃａｒｉｓ抗原誘発増加を抑制するための本発明の治療剤組み合わせの能力をこの方法で評価する。クロスオーバー設計を用いて、８〜１０匹のＡｓｃａｒｉｓ感受性カニクイザルをビヒクル又は薬物で治療する。適当な治療前時間に、各サルを麻酔し（ケタミン１０ｍｇ／ｋｇ＋キシラジン１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）、カフ付き気管内チューブを挿管する。気管内チューブに通して挿入し、第３〜第５世代気管支(a third to fifth generation bronchus)中に押し入れた小児用ファイバー気管支鏡によってデリバリーされるリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）の１５ｍｌ洗浄液を用いて、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行なう。洗浄液を穏やかに吸引して、注射器に回収する。ＢＡＬが完了した後に、各動物を、予めの実験で測定された呼吸器系耐性の２倍である、濃度のブタ回虫(Ascaris suum)エアゾールに２分間暴露させる。各サルをそれのケージに戻して、２４時間後に、反対側の肺に１５ｍｌのＰＢＳを用いて、第２回洗浄を行なう。最初の試験後１週間目に、対照サルと治療済みサルとを入れ換えて、実験を繰り返す。各白血球種類の成分パーセントを測定するために、各サルのＢＡＬサンプルから、２ｘ１５０μｌ洗浄液をＣｙｔｏｓｐｉｎ遠心分離機で５００ｒｐｍにおいて２分間遠心分離することによって、２枚のスライドを得る。スライドを細胞分画のためにＤｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ中で染色して、細胞を標準形態学的基準によって同定する。サンプル２０μｌをＩｓｏｔｏｎ２０ｍｌ中で希釈し、赤血球を溶解するためにＺａｐｏｇｌｏｂｉｎ３滴を加え、Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて、該サンプルを読み取ることによって、ＢＡＬ液１ｍｌ当りの総白血球数を測定する。薬物処置あり又はなしの、抗原試験前対抗原試験後２４時間の気管支肺胞洗浄液の好酸球、サイトカイン又はメディエーター・レベルの上昇比率を比較する。
【０４１９】
上記試験モデルにおいて、本発明の治療剤の組み合わせは、０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．又は０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．又は０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｔ．の範囲内の投与量で抗炎症活性を示す。
【０４２０】
霊長類の使用に基づく、他の有用なアッセイは、Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ  ｕｓｉｎｇ  ａｎｔｉ−ａｌｌｅｒｇｙ／ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ  ａｇｅｎｔｓ”，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ４５  ２３９−２４５，１９９６に記載されたアッセイである。
【０４２１】
抗炎症活性・・・ヒト全血におけるセファデックス・ビーズ刺激ＬＴＥ４産生、刺激剤としてＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｂｅａｄｓを用いるＬＴＥ４に関する全血アッセイによって測定される好酸球活性化の阻害によって、本発明の治療剤の組み合わせの抗炎症活性を実証する。該アッセイの前日に、ガラス管をＳｉｇｍａｃｏｔｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃ＳＬ−２）でシリコン処理する。採血する前に、化合物をＤＭＳＯ中で１０００Ｘに希釈し、各それぞれの管に１μｌのＤＭＳＯ又は化合物を加えて、管のラックを３７℃の水浴に入れる。血液をヘパリン処理Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ管＃６４８０（１４３ＵＳＰ単位ナトリウムヘパリン、１０ｍｌ）中に採血する、１０管＝１００ｍｌ血液。血液管を２本の５０ｍｌ円錐管中にプールする。ＤＭＳＯ又は化合物ＶＯＲＴＥＸを含有する各シリコン処理管に、全血１ｍｌを加え、次に、３７℃において１５分間インキュベートする。Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−１５ビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｃａｔ＃１７−００２０−０１）懸濁液を調製するために、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−１５  ３．３ｇを加えて、１００ｍｌビーカー中のＰＢＳ  ２０ｍｌと混合し、次に、磁気撹拌バーで混合する。１５分間後に、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−１５ビーズ  １００μｌを、ＬＴＥ４放出の基準値を与えるＳｅｐｈａｄｅｘ管以外の各管に加える。渦流させ、３７℃において９０分間インキュベートする。９０分間インキュベーションの終了時に、１５％ＥＤＴＡ  ２０μｌを加え、渦流させ、１０００ｒｐｍにおいて５分間遠心分離する。次に、血漿サンプルを分析のために取り出して、確保する。ＬＴＥ４レベルをＣａｙｍａｎ’ｓ  Ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ−ＬＴ  ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ＃５２０５０１）によって測定する。阻害％を１００ｘ［１−（非薬物処理対照サンプル中ＬＴＥ４濃度で割った、薬物処理サンプル中ＬＴＥ４濃度）］として算出する。
【０４２２】
式（１．０．０）化合物は上記試験方法において０．０００１μＭ〜２０．０μＭの範囲内の濃度で有効であり、好ましい実施態様は０．５ｎＭ〜１０００ｎＭの範囲内の濃度において有効である。
【０４２３】
上記から、式（１．０．０）化合物が、炎症性又は閉塞性気道疾患、又は気道閉塞を含む他の状態の治療に有用であることを知ることができる。特に、式（１．０．０）化合物は気管支喘息の治療に有用である。
【０４２４】
式（１．０．０）化合物の抗炎症活性、気道反応亢進に対するそれらの影響、及び特に、選択性ＰＤＥ４阻害剤としてのＰＤＥアイソザイム阻害に関するそれらのプロフィルを考慮すると、式（１．０．０）化合物は閉塞性又は炎症性気道疾患の治療に、特に予防処置のために有用である。したがって、長時間にわたる持続的及び規則的な投与によって、式（１．０．０）化合物は、気管支収縮の再発又は、閉塞性若しくは炎症性気道疾患の結果として生じる他の症候性発作を事前に予防することに有用である。式（１．０．０）化合物は、このような疾患の基礎状態の制御、軽減又は逆転のためにも有用である。
【０４２５】
式（１．０．０）化合物は、それらの気管支拡張活性に関して、例えば、慢性又は急性気管支収縮の治療に、及び閉塞性又は炎症性気道疾患の対症治療に気管支拡張剤として有用である。
【０４２６】
したがって、閉塞性又は炎症性気道疾患に関して本明細書及び特許請求の範囲を通して用いられる“治療(treatment)”及び“治療する(treating)”なる用語は、治療の予防的及び対症的形態の両方を包含するとして理解すべきである。
【０４２７】
上記説明を考慮すると、本発明がまた、哺乳動物における気道反応亢進の治療方法、哺乳動物において気管支拡張を惹起する方法、及び特に、治療を必要とする哺乳動物対象における閉塞性又は炎症性気道疾患、特に喘息の治療方法にも関することを知ることができる、この方法は前記対象哺乳動物に有効量の式（１．０．０）化合物を投与することを含む。
【０４２８】
本発明が適用される閉塞性又は炎症性気道疾患は、喘息、じん肺、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性気道又は肺疾患（ＣＯＡＤ又はＣＯＰＤ）、及び成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに他の薬物療法、例えばアスピリン若しくはβ−アゴニスト療法の結果として生じる気道反応亢進の憎悪を包含する。
【０４２９】
式（１．０．０）化合物は、病態生理学障害に帰因する内因性喘息、何らかの環境的要因によって惹起される外因性喘息、及び未知又は不顕性病因の本態性喘息を包含する、あらゆる種類、病因又は病原の喘息の治療に有用である。式（１．０．０）化合物はアレルギー（アトピー／気管支／ＩｇＥ−仲介）喘息の治療に有用であり；これらの化合物は、例えば、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息及び職業性喘息を包含する非アトピー性喘息；微生物感染、特に、細菌感染、真菌感染、原虫感染又はウイルス感染の後遺症である感染性喘息；並びに他の非アレルギー性喘息、例えば、初発喘息（ぜいぜいいう乳児症候群）の治療にも同様に有用である。
【０４３０】
式（１．０．０）化合物はさらに、例えば、アルミニウム沈着症（ボーキサイト労働者疾患）、炭粉症（坑夫喘息）、石綿肺（蒸気管取り付け工喘息）、石粉症（フリント疾患）、ダチョウの羽からのダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって惹起される鉄血症、珪肺症（グラインダー疾患）、綿線維沈着症（綿ダスト喘息）、及びタルクじん肺を包含する、あらゆる種類、病因又は病原のじん肺の治療に有用である。
【０４３１】
８．２  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
式（１．０．０）化合物はさらになお、慢性気管支炎、肺気腫又はこれに付随する呼吸困難を包含するＣＯＲＤ又はＣＯＡＤの治療に有用である。ＣＯＰＤは、回復不能な進行性気道閉塞を特徴とする。慢性気管支炎は、大軟骨性気道における粘膜下組織の粘液分泌腺の過形成及び肥大を付随する。Ｇｏｂｌｅｔ細胞過形成、粘膜及び粘膜下炎症細胞浸潤、浮腫、線維症、粘液栓及び平滑筋増加が、末梢及び呼吸器細気管支中に全て見出される。小気道が気道閉塞の主要部位であることは知られている。気腫は、肺胞壁の破壊及び肺弾力の喪失を特徴とする。さらに、多くの危険要因が、ＣＯＰＤの発症に関連すると同定されている。喫煙とＣＯＰＤとの関連は、充分に確認されている。他の危険要因は、炭塵への暴露、及び種々な遺伝的要因を包含する。Ｓａｎｄｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，１０，１３８０−１３９１，１９９７参照。ＣＯＰＤの発症率は上昇しており、これは、先進工業国の人口に対する重大な経済的負担を意味している。ＣＯＰＤはまた、能力障害を付随しない単純慢性気管支炎から、慢性呼吸不全を有する重度に障害のある状態の患者までの広範囲な変化を伴って臨床的に出現する。
【０４３２】
ＣＯＰＤは、喘息の場合であるように、気道の炎症を特徴とするが、患者の気管支肺胞洗浄液及び痰中に見出されている炎症細胞は、好酸球ではなく好中球である。さらに、ＣＯＰＤ患者には、ＩＬ−８、ＬＴＢ4及びＴＮＦ−αを包含する、高レベルの炎症メディエーターが見出され、このような患者の気管支の表面上皮及び上皮下組織がＴ−リンパ球及びマクロファージによって浸潤していることが見出されている。ＣＯＰＤ患者の症状軽減をβ−アゴニスト及び抗コリン作動性気管支拡張剤の使用によって得ることができるが、この疾患の進行は依然として変化しない。ＣＯＰＤはテオフィリンを用いて治療されているが、テオフィリンはＣＯＰＤ患者の痰中の好中球カウントを減ずるにも拘わらず、大きな成功を収めていない。ステロイドも、ＣＯＰＤにおける充分な治療剤としての大きな期待を与えることはできていない。
【０４３３】
したがって、ＣＯＰＤとそれに関連する及び包含される閉塞気道疾患を治療するための式（１．０．０）化合物の使用は、当該技術分野における有意な進歩を意味する。本発明は、式（１．０．０）化合物を用いて所望の治療目的が達成される方法に関して、如何なる作用モード又は如何なる仮説にも限定されない。しかし、ＰＤＥ４が好中球及びマクロファージにおける主要なＰＤＥであることは、当該技術分野において理解される；Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｃａｔｅｃｈｏｌ  ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ．Ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ｇｒｅａｔｌｙ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ［３Ｈ］ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．５  １９６９−１９７２，１９９５；Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ：ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ，ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０  ６９９−７０７，１９９０；Ｓｃｈｕｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｃＡＭＰ  ａｎｄ  Ｃａｉ”，Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４４  ６８２−６９０，１９９１；及びＴｅｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅｓ”，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ２５，６２５−６３３，１９９５。
【０４３４】
本発明をさらに充分に理解させるために、本明細書では、式（１．０．０）化合物が好中球中のＰＤＥ４ｓを阻害して、走化性、活性化、粘着性及び脱顆粒を低下させることが推論される；Ｓｃｈｕｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献；Ｎｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｂｕｒｓｔ”，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８６  ８０１−８０８，１９９０；及びＢｌｏｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃＡＭＰ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅｉｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７２  Ｌ５８０−５８７，１９９７。
【０４３５】
式（１．０．０）化合物が、末梢血好中球においてＰＤＥ４ｓによって仲介されるスーパーオキシド・アニオン産生を減少させること、及び式（１．０．０）化合物が、ＰＤＥ４ｓによって仲介されるロイコトリエン合成を調節することも、推論される；Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献；Ｓｃｈｕｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献；Ｂｌｏｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献；Ａｌ  Ｅｓｓａ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｕｄａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４９  ３１５−３２２，１９９５；Ｏｔｔｏｎｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｄｏｗｎ−ｒｅｄｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｂｕｒｓｔ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｒｇｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ（ＧＭ−ＣＳＦ）ｉｎ  ａｄｈｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ”，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０１  ５０２−５０６，１９９５；及びＯｔｔｏｎｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｂｕｒｓｔ  ｉｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ａｄｈｅｒｅｎｔ  ｔｏ  ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ−ｅｌｅｖａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．９１  ５６６−５７０，１９９５。
【０４３６】
式（１．０．０）化合物がＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８発現を阻害することが、さらに推論される；Ｂｅｒｅｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＡＦ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ１１ｂ  ａｎｄ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ａｎｄ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｔｙｐｅ−ＩＶ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒｏｌｉｐｒａｍ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１０  １０００−１００７，１９９７；及びＤｅｒｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔｏ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｂｙ  ｃＡＭＰ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４  ３０８−３１７，１９９５。
【０４３７】
式（１．０．０）化合物が肺胞マクロファージＰＤＥ４ｓを阻害し、それによって、化学走化性因子及びＴＨＦ−αの放出を減ずること、並びに式（１．０．０）化合物が抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の合成を増強し、単球からの放出を促進することがさらになお推論される、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０そのものは滑液単核細胞によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＧＭ−ＣＳＦの産生を減じ、それによって式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤の総合的抗炎症プロフィルを増強することができる；Ｓｃｈｕｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，“ＰＤＥ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａ  ｄｒｕｇｓ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．８  １１７９−１１８３，１９９５；及びＫａｍｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＬ−１０  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＮＦ−ａｌｐｈａ  ａｎｄ  ＩＬ−６  ｒｅｌｅａｓｅ  ｂｙ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５  ４９０９−４９１６，１９９５。
【０４３８】
ヒト患者におけるＣＯＰＤの治療へのＰＤＥ４阻害剤の適用は、臨床試験で実証されている。上記式（０．１．９）で示されるＳＢ−２０７，４９９による、１５ｍｇ１日２回の投与量での６週間の治療は、ＦＥＶ1及び努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させることが判明している；Ｂｒｏｗｎ，Ｗ．Ｍ．，“ＳＢ−２０７，４９９”，Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍ．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １  ３９−４７，１９９９。ＳＢ−２０７，４９９の臨床効力はまた、ＦＥＶ1改良の証拠を示した４週間試験において；及びやはりＦＥＶ1改良の証拠を示した、１５ｍｇ１日２回を投与されたＣＯＰＤ患者における６週間試験において実証されている；Ｂｒｏｗｎ，上記文献。ＳＢ−２０７，４９９はさらに、上記に既述されており、式（０．１．９）：
【０４３９】
【化１４７】
2004520386.tif 000149
【０４４０】
によって表される。
８．３  気管支炎及び気管支拡張症
式（１．０．０）化合物が有する、上述した特定の及び多様な阻害活性によって、式（１．０．０）化合物は、例えば、短期間であるが、重度な経過を有し、寒さへの暴露、刺激性物質の吸い込み、又は急性感染によって惹起される急性気管支炎；非ジフテリア性クループの形態である急性喉頭気管気管支炎；気管支中の落花生核(peanut kernel)の存在によって惹起されるアラキジン酸性気管支炎；多量の粘液膿性放出物を伴う急性気管支炎の形態であるカタル性気管支炎；急性気管支炎の繰り返される発作又は慢性全身性疾患のために、鎮静期後に再発する多かれ少なかれ明白な傾向を有する気管支炎の長期間持続する形態であり、咳の発作、少量又は多量の喀痰、及び肺組織の二次的変化を特徴とする慢性気管支炎；激しい咳及び呼吸困難の発作を特徴とするクループ性気管支炎；切れにくい痰の少量の分泌を特徴とする乾性気管支炎；喘息を有する人の呼吸器管感染後の気管支痙攣症状の発生を特徴とする症状である感染性喘息気管支炎；湿性咳を付随する気管支炎である増殖性気管支炎；ブドウ球菌又は連鎖球菌によって惹起されるブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎；及び炎症が肺胞にまで及び、肺胞が時には粟粒のような白黄色造粒として胸膜下に見られる肺胞性気管支炎を包含する、あらゆる種類、病因又は病原の気管支炎の治療に有用である。
【０４４１】
気管支拡張症は、臭い息及び、粘液痰物質の喀出を伴う発作性咳を特徴とする気管支の慢性的拡張である。気管支拡張症は、気管支に一様に影響を及ぼす可能性があり、この場合には、これは円柱状気管支拡張症と呼ばれる、又は気管支拡張症は不規則な嚢状に発生することがあり、この場合には、これは嚢状性気管支拡張症と呼ばれる。拡張した気管支が末端球状拡大部を有する場合には、紡錘状気管支拡張症なる用語が用いられる。拡張した状態が細気管支にまで達するような場合には、これは細気管支拡張症と呼ばれる。気管支の拡張が球状の形状である場合には、この状態は嚢胞状気管支拡張症と呼ばれる。関与する感染が偶発性である場合には乾性気管支拡張症が発生する、これは喀血、血液又は血の混じった痰の喀出を伴う可能性がある。乾性気管支拡張症の鎮静期中に、生じる咳は非湿性(nonproductive)である。濾胞状気管支拡張症は、罹患した部位のリンパ組織が大きく拡大して、気管支腔中に突出して気管支を重大に変形させ、一部を閉塞する可能性がある気管支拡張症の形態である。したがって、式（１．０．０）化合物は、種々な、上記タイプの気管支拡張症の有利な治療に、それらがＰＤＥ４アイソザイムを阻害する直接の結果として有用である。
【０４４２】
気管支喘息、慢性気管支炎、並びに本明細書に記載する関連疾患及び状態を治療するための気管支拡張剤又は気管支鎮痙薬としての式（１．０．０）化合物の有用性は、以下のパラグラフに記載するものを含めて、当該技術分野で知られた、多くの異なるｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルの使用によって、明白になる。
【０４４３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの気管支鎮痙活性・・・モルモット気管平滑筋を弛緩させる式（１．０．０）化合物の能力を、以下の試験方法で実証する。モルモット（３５０〜５００ｇ）をペントタール・ナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．）で殺す。気管を切開して、長さ２〜３ｃｍの切片を摘出する。深さ３〜５ｍｍの組織環を得るために、気管を交互軟骨板における横断面で横に切断する。近位環及び遠位環（proximal and distal rings)を廃棄する。個々の環をステンレス鋼サポートに垂直に装着し、サポートの１つを器官浴(organ bath)の底部に固定し、他のサポートは等大トランスデューサー(isometric transducer)に取り付ける。これらの環をＫｒｅｂｓ溶液（組成μＭ：ＮａＨＣＯ3２５；ＮａＣｌ１１３；ＫＣｌ４．７；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ１．２；ＫＨ2ＰＯ4１．２；ＣａＣｌ2２．５；グルコース１１．７）中に３７℃において入れ、Ｏ2／ＣＯ2（９５：５，ｖ／ｖ）を供給する。この方法で作製して、１ｇに予め荷重をかけた環は自然音を発生し、平衡期間（４５〜６０分）後に、鎮痙薬を添加すると、確実に弛緩する。鎮痙活性を確認するために、式（１．０．０）化合物を生理食塩水に溶解して、これを５分間間隔で該器官浴に漸増する量で加えて、累積濃度−効果曲線を形成する。
【０４４４】
上記試験モデルでは、式（１．０．０）化合物は、０．００１〜１．０μＭの範囲内の濃度においてモルモット気管環標本の濃度関連弛緩を生じる。
本発明の治療剤組み合わせの抗炎症活性を、リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激したヒト全血におけるＴＮＦ−α産生の阻害によって実証する。化合物をβ−アゴニスト（１０ｎｇ／ｍｌ）及びインドメタシン（１μＭ）の存在下で分析する。２５０ｍｌアッセイ・バッファー、濾過したＲＰＭＩ  １６４０中２００ｍＭ  ＨＥＰＥＳを用意する。下記を実験台で(at the bench)室温において行なう。５０ｍｌポリプロピレン管中に、アッセイ・バッファーによる最終量４０ｍｌに対して、インドメタシン（ストック４ｍＭ）０．４ｍｌ及びβ−アゴニスト（ストック０．０４ｍｇ／ｍｌ）０．４ｍｌを加えることによって、“ＩＰ”カクテルを調製する。粉末ストックからの化合物をＤＭＳＯ中に加えて、２００又は６０ｍＭストック溶液を調製する。ガラスビン又は微小管中で８点半対数連続希釈(eight-point half-log serial dilutions)を行なう。５ｍｌポリプロピレン管に各化合物希釈物０．０１ｍｌを加え、このポリプロピレン管には、最終量１．０ｍｌに対してアッセイ・バッファー０．４９０ｍｌ及び“ＩＰ”カクテル０．５０ｍｌを加える（化合物アッセイ最終濃度１００〜０．１μＭ）。ＬＰＳ（ストック１ｍｇ／ｍｌ）０．０８ｍｌがアッセイ・バッファー４０ｍｌに最終濃度２μｇ／ｍｌで加えられるように、ＬＰＳ溶液を調製する。６．ＤＭＳＯ２００μｌをアッセイ・バッファー９．８ｍｌに加えることによって、２％ＤＭＳＯ溶液を調製する。ＩＰカクテル１０ｍｌを２％ＤＭＳＯ溶液に加える。このカクテルを用いて、インドメタシン・アッセイ最終濃度が１μＭであり、β−アゴニスト最終濃度が１０ｎｇ／ｍｌであるように穴を調節する。組織培養フード下で下記を行なう。希釈した化合物０．０１２５ｍｌを、Ｕ底滅菌Ｃｏｓｔａｒ９６穴プレート＃３７９０の適当な穴に加える。ＬＰＳ０．０１２５ｍｌを、陰性対照穴以外の全ての穴に加える（最終濃度０．１μｇ／ｍｌ）。新鮮なヒト全血を３７℃に維持した滅菌ヘパリン管中に通常４グリーントップ(green top)／ドナーで採血する（〜２２ｍｌ／９６穴プレート）。プレートに全血０．２２５ｍｌを加える。覆いをして、３７℃でインキュベートし、４時間振動させる。該プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。ＥＬＩＳＡ標準を用意する。血清１００μｌを平底プレート中に取り出す。１５μｌを取り出して、ＲＤ６希釈剤２８５μｌを加えることによって、１：２０に希釈する。−２０℃において冷凍する。分析のために、２００μｌを解凍して、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＴＮＦαＥＬＩＳＡに加える。Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓプロトコールに従ってプレートを処理する。ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏを用いて、プレートを４５０ｎｍにおいて読み取る。ＩＣ50値を測定するために、Ｊａｖａ  Ｆｉｌｔｅｒによって分析して、解釈する。対照の％（％ｃｏｎｔｒｏｌ）として表現されたデータの用量反応曲線をプロットする。少なくとも６組の３通り点を各化合物に関して設定する。ＩＣ50値をＪａｖａ  Ｆｉｌｔｅｒ曲線−当てはめプログラムを“ＩＣ50  ｆｉｘ  ｂｏｔｈ”パラメーター下で用いて算出する。
【０４４５】
上記試験モデルにおいて、本発明の治療剤の組み合わせは０．００１〜１．０μＭの範囲内の濃度においてＴＮＦα産生の濃度関連阻害を生じる。
【０４４６】
８．４  アレルギー型及び他の型の鼻炎：篩骨洞炎
アレルギー鼻炎は、鼻詰まり、痒み、水っぽい鼻汁、くしゃみ及び時々発生する無嗅覚を特徴とする。アレルギー鼻炎は２つの疾患カテゴリー、季節性及び通年性に分類され、前者は花粉又は戸外のかび胞子に帰因するが、後者は例えばハウスダスト・ダニ、動物のふけ及びかび胞子のような一般的アレルゲンに帰因する。アレルギー鼻炎は一般に、早期相反応及び遅発相反応を示す。早期相反応はマスト細胞脱顆粒に関連するが、遅発相反応は好酸球、好塩基球、単球、及びＴ−リンパ球の浸潤を特徴とする。多様な炎症メディエーターがこれらの細胞によって放出され、これらの全てが遅発相反応で示される炎症の一因となる。
【０４４７】
特に一般的な形の季節性アレルギー鼻炎は枯草熱であり、これは、流涙と痒みを伴う急性結膜炎、鼻粘膜の膨潤、鼻カタル、突然のくしゃみ発作、及びしばしば喘息症状を特徴とする。式（１．０．０）化合物は特に、枯草熱の有利な治療に用いられる。
【０４４８】
式（１．０．０）化合物が治療剤として用いられうる他の種類の鼻炎は、鼻粘膜の急性うっ血を含み、乾燥を特徴とし、その後の膜からの粘液分泌の増加、鼻呼吸の妨げ及び若干の疼痛を伴う鼻風邪である急性カタル性鼻炎；粘膜及び腺の破壊を特徴とする慢性型である萎縮性鼻炎；膿の形成を伴う慢性鼻炎である化膿性鼻炎；並びにアレルギー鼻炎と同じ症状を有する、血管緊張及び透過性の一過性変化が、例えば軽度な低温負け(mild chilling)、疲労、怒り及び不安感のような刺激によってもたらされる非アレルギー鼻炎である血管神経性鼻炎を包含する。
【０４４９】
アレルギー鼻炎と喘息との間には認識された関係が存在する。アレルギー鼻炎は、喘息の頻繁な併発症であり、アレルギー鼻炎の治療が喘息を改善することが実証されている。重度な鼻炎といっそう重度な喘息との間の関係を示すために、疫学的データも用いられている。例えば、アレルギー鼻炎の治療のために臨床前開発中である化合物Ｄ−２２８８８は、強力な抗アレルギー効力を示し、抗原試験されたブタ(antigen-challenged pig)において鼻汁を抑制することが判明している。Ｍａｒｘ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄ−２２８８８−ａ  ｎｅｗ  ＰＤＥ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９９，Ｓ４４４，１９９７を参照のこと。他の供試化合物、ＡＷＤ−１２，２８１はアレルギー鼻炎のラットモデルにおいて有効であることが判明している。Ｐｏｐｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＡＷＤ１２−２８１，ａ  ｎｅｗ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＰＤＥ−４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ  ａｎｄ  ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ａｎｄ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒｏｗｎ  ｎｏｒｗａｙ−ｒａｔｓ”，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．Ａ９５，１９９９を参照のこと。化合物  Ｄ−２２８８８及びＡＷＤ−１２，２８１は、上記でさらに既述されており、それぞれ、式（０．０．２８）及び（０．０．３４）で示される：
【０４５０】
【化１４８】
2004520386.tif 000150
【０４５１】
篩骨洞炎は、解剖学的近接性並びに幾つかの症例で共通の病因及び病原の点で鼻炎に関係する。篩骨洞炎は、洞(sinus)の炎症であり、この状態は化膿性又は非化膿性、並びに急性又は慢性でありうる。炎症が存在する洞に依存して、この状態は、篩骨蜂巣炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎として知られる。篩骨洞は副鼻腔の１種類であり、篩骨中に存在する。前頭洞は、前頭骨中に存在する、対の副鼻腔の１つである。上顎洞は、上顎体中に存在する対の副鼻腔の１つである。したがって、式（１．０．０）化合物は急性又は慢性篩骨洞炎の、但し、特に慢性篩骨洞炎の有利な治療に有用である。
【０４５２】
８．５  リウマチ様関節炎、変形性関節症、疼痛、発熱及び痛風
関節炎は関節の炎症として定義され、リウマチ様関節炎は主として関節の、通常は多環節の慢性全身性疾患であり、滑膜及び関節構造の炎症性変化と、筋萎縮及び骨希薄化を特徴とする。リウマチ様関節炎の後期は、関節強直及び変形を特徴とする。リウマチ様関節炎は、人口の１％以上に影響を及ぼす、病因未知の壊滅的自己免疫疾患である。
【０４５３】
本明細書で用いる限り、“リウマチ様関節炎”なる用語は、適用可能である場合には、当該技術分野で周知の関連する及び付随する形態の関節炎を、これらも式（１．０．０）化合物によって治療されうるので、その範囲内に包含するように意図される。したがって、“リウマチ様関節炎”なる用語は、炎症、感染又は外傷による疼痛、発熱、発赤及び膨潤を特徴とする関節炎である急性関節炎；痛風に関連する急性関節炎である急性痛風性関節炎；例えばリウマチ様関節炎のような慢性障害における関節の炎症である慢性炎症性関節炎；変形性関節炎である変性関節炎；細菌、リケッチア、マイコプラズマ、ウイルス、真菌又は寄生虫によって惹起される関節炎である感染性関節炎；Ｌｙｍｅ２０疾患に関連する大関節の関節炎であるライム関節炎；リウマチ様関節炎に見られる滑膜の増殖を伴う関節の炎症である増殖性関節炎；炎症性関節炎に関連して乾癬が生じる症状である乾癬性関節炎；並びに椎間板を含む炎症である脊椎骨関節炎を包含する。
【０４５４】
進行性関節破壊の一因であるリウマチ様関節炎の３つの主要な病理学的特徴は、炎症、異常な細胞及び体液反応、並びに滑膜肥厚化である。リウマチ様関節炎の特定の細胞病理学は、Ｔ細胞及び単球の存在を包含する。主として記憶Ｔ細胞であるＴ細胞は、リウマチ様関節炎患者の滑膜組織から回収される細胞の５０％までを構成し、同組織中に見出される単球の３０〜５０％は抗原提示細胞であり、このことは、この疾患の自己免疫性(autoimmune character)を示唆する。炎症前サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３及びＴＮＦ−αは、関節組織損傷、炎症、肥厚化、パンヌス形成及び骨吸収への主要な原因(major contributors)である。Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ｇ．Ｓ．ａｎｄ  Ｚｖａｉｆｉｅｒ，Ｗ．Ｊ．，“Ｈｏｗ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ａｒｅ  Ｔ−ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ  ？”Ａｒｔｈ．Ｒｈｅｕｍ．３３  ７６８−７７３，１９９０を参照のこと。このことは、例えば、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体（Ｍａｂｓ）がＲＡ臨床試験において有望性を示しているという事実によって実証されている；Ｍａｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ（ＴＮＦ−α  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）”，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０１  ２０７−２１２，１９９５。
【０４５５】
式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、それらが好塩基球、好酸球及びマスト細胞を包含する、多様な炎症細胞の活性を抑制する能力の結果として、リウマチ様関節炎の治療に有用である。式（１．０．０）化合物のこれらの阻害活性はさらに上記で、反応性酸素種、プロスタグランジン及び例えばＩＬ−５、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αのような炎症性サイトカインの放出による、それらの広範囲なｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗炎症作用を有するとして、既に説明している。さらに、Ｃｏｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＣＰ−８０，６３３”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７８  １３５６−１３６１，１９９６；及びＢａｒｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，“ＳＢ２０７４９９（Ａｒｉｆｌｏ），ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８４  ４２０−４２６，１９９８を参照のこと。式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤はまた、既に実証されている、例えばハウスダスト・ダニのような抗原を含めた、多くの異なる作用因子を介して仲介されるＴ細胞増殖の阻害におけるそれらの有効性の結果として、リウマチ様関節炎の治療に有用である；Ｂａｒｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献。単球からサイトカインＩＬ−１０の放出を促進する式（１．０．０）化合物の能力は、これは次に滑液単核細胞によるＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３及びＧＭ−ＣＳＦの産生を低下させることができるが、さらに、式（１．０．０）化合物のＰＤＥ４阻害剤の総抗炎症プロフィルを増強する；Ｋａｍｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献。さらに、刺激された単球からのＴＮＦ−α放出を阻害する式（１．０．０）化合物の能力を、抗炎症効果がＴＮＦ−α累積の抑制に対応することを示すことができる炎症の動物モデルに関連づけることができる。このような動物モデルの１つは、ＰＤＥ４阻害剤の経口投与による、マウスにおけるＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α放出の阻害に関与する；Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ４（ＰＤＥ４）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰ−８０，６３３  ｅｌｅｖａｔｅｓ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｌｅｖｅｌｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ＴＮＦ−α  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｄｒｅｎａｌｅｃｔｏｍｙ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８０  ６２１−６２６，１９９７。他のこのような動物モデルは、カラゲナンで誘発されたラット足浮腫の、ロリプラムの経口投与による抑制を含む：Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  α  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｅｄ  ｒａｔ  ｋｎｅｅ：Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏ���ｅｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ”，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４６（Ｓｕｐｐｌ．２）Ｓ１５３−Ｓ１５４，１９９７。
【０４５６】
痛風は、プリン代謝障害群に関し、完全に進行した痛風は、高尿酸血と、尿酸一ナトリウム１水和物結晶によって誘発される再発性、特徴的な急性炎症性関節炎と、関節破壊及び重度な不具の原因になりうる、四肢の関節中及び周囲の尿酸一ナトリウム１水和物結晶の結節性沈着物と、尿酸尿路結石症との種々な組み合わせによって現れる。リウマチ性痛風は、リウマチ様関節炎の別名である。結節性痛風は、結節痛風又は尿酸ナトリウムのチョーク状沈着物が存在する痛風である。両方の痛風及びその付随炎症の治療には幾つかの治療剤、例えばフェニルブタゾン及びコルチシンが有用であるが；他の治療剤、例えばスルフィンピラゾン及びベンズブロマロンは尿酸排泄性のみを有する。
【０４５７】
熱又は発熱は、非常に多くの要因のいずれかの結果であると考えられるが、本発明に関しては、このような熱は、咽頭結膜熱若しくはリウマチ熱として現れる発熱であるか、又は炎症中に現れる発熱である。炎症に付随するのは、疼痛、特に、リウマチ様関節炎及び痛風に罹患した関節及びこれらの結合組織で経験される疼痛である。
【０４５８】
したがって、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害性化合物は、痛風、並びに炎症に関連した熱及び疼痛の治療に有利な結果を与える。
ＰＤＥ４阻害剤によるＴＮＦ−αのｉｎ  ｖｉｖｏモジュレーションと、リウマチ様関節炎の治療におけるＰＤＥ４阻害剤の有用性との間の相関関係を実証するために当該技術分野では、リウマチ様関節炎の動物モデルも用いられている。例えば、マウス・アジュバント関節炎モデルのような、急性炎症の動物モデルにおけるロリプラムの有効性が当該技術分野において実証されている；Ｓｅｋｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ）ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ｏｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１００（１）１２６−１３２，１９９５。ｓｃ．又はｉｐ．注入後のコラーゲンＩＩ誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルにおいて疾患重症度を軽減するロリプラムの能力は、当該技術分野において実証されている；Ｎｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ＩＩ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｙ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｏｌｉｐｒａｍ”，Ｏｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０８，４１５−４１９，１９９７。この研究では、ロリプラムの投与計画(dosing regimen)は、関節炎が発症する前は２ｍｇ／ｋｇ１日２回、５日間であり、これは関節炎症状の発現を有意に遅延させた。治療の停止後に、試験動物は関節炎を発症させ、対照群と同じ関節炎最高スコアに達した。同じ研究において、関節炎が明らかになった時点でロリプラムを３ｍｇ／ｋｇ１日２回で投与した。この処置は、この疾患の展開を劇的に変化させ、それによって重症度の進行は中断され、処置の停止後にも、関節炎スコアは非処置動物に見られるレベルに達しなかった。さらに、研究者らは、局所リンパ節におけるＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γｍＲＮＡ発現の強度のダウンレギュレーションを実証することもできた、このことは、ロリプラムの主要な効果が、炎症プロセスのエフェクター相に及ばされることを示唆する。Ｎｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献。
【０４５９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒト単球によるＴＮＦ−α産生の阻害・・・ヒト単球によるｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＴＮＦ−α産生に対する式（１．０．０）化合物の阻害効果を、ＥＰ４１１７５４（Ｂａｄｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）及びＷＯ９０／１５５３４（Ｈａｎｎａ）に記載されたプロトコールに従って測定することができる。上記刊行物はまた、式（１．０．０）化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ阻害活性を評価するために用いることができる、内毒素性ショックの２つのモデルも記載している。これらのモデルに用いられたプロトコールが詳述されている、試験化合物は、内毒素の注入によって誘発されたＴＮＦ−αの血清レベルを低下させることによって有利な結果を実証している。
【０４６０】
例えばＲＰ７３４０１のような、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）誘発関節炎に関連する動物モデルのような動物モデルにおける疾患の有意な軽減、特に、関節破壊、滑膜炎及び線維症の改善を示すことが判明している；Ｓｏｕｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｏｔｅｎｔａｌ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｄｒｕｇｓ  １  ５４１−５５３，１９９８。
【０４６１】
リウマチ様関節炎の治療にとって特に重要であるのは、ＰＤＥ４阻害剤がこの疾患の作用部位において有利な効果を及ぼすという観察である。例えば、ＲＰ７３４０１は、コラーゲンＩＩ処置マウスの足関節のパンヌス／軟骨界面におけるＴＮＦ−α  ｍＲＮＡ発現を減ずることが実証されている。Ｓｏｕｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献。ＲＰ７３４０１はまた、該化合物４００ｐｇ１日３回投与されたリウマチ様関節炎患者３５人についてのプラセボ対照付き二重盲検ＰｈａｓｅＩＩ研究で、リウマチ様関節炎患者において臨床的に研究されている。該化合物は、Ｃ−反応性タンパク質の減少及びＩＬ−６血清レベルに関連した臨床的改善方向の有利な傾向を誘導することができた。Ｃｈｉｋａｎｚａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＲＰ７３４０１  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．３６：Ａｂｓｔｒ．Ｓｕｐｐｌ．１，１８６，１９９７。
【０４６２】
Ｕ−９３７細胞を用いる無傷組織中のｃＡＭＰ累積上昇の分析・・・式（１．０．０）化合物のＰＤＥ４阻害活性の実証に適した、他のアッセイは、多量のＰＤＥ４を含有することが判明しているヒト単球細胞系からのＵ−９３７細胞を用いるアッセイである。無傷細胞におけるＰＤＥ４活性の阻害を評価するために、約１０5細胞／反応管の密度の未分化Ｕ−９３７細胞を０．０１〜１０００ｐＭの範囲の濃度の試験化合物と共に１分間、及び１μＭのプロスタグランジンＥ２と共にさらに４分間インキュベートした。反応開始後５分間に、１７．５％過塩素酸の添加によって細胞を溶菌し、その後に、１Ｍ炭酸カリウムの添加によってｐＨを中性にする。該反応管のｃＡＭＰ含量をＲＩＡ手法を用いて測定する。このアッセイを実施するための詳細なプロトコールは、Ｂｒｏｏｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ａｎｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ”，Ａｄｖ．Ｃｙｃｌｉｃ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．１０  １−３３，１９７９に記載されている。
【０４６３】
８．６  好酸球関連障害
それらの総抗炎症活性の一部として好酸球活性化を阻害する式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害性化合物の能力は、上記で説明されている。したがって、式（１．０．０）化合物は好酸球関連障害の治療処置に有用である。このような障害は、血液中の異常に多数の好酸球の形成及び蓄積である好酸球増多症を包含する。この障害の名称は、“エオシン(eosin)”、患者の血液中の“好酸球”を容易に染色し、したがって患者を容易に同定させる、フルオレセインの臭素誘導体を含むバラ色のステイン又は染料に由来する。本発明によって治療可能である、特定の好酸球性障害は肺浸潤性好酸球増多症である、この疾患は、好酸球による肺実質組織の浸潤を特徴とする。この障害は、咳、熱、呼吸困難及び好酸球増多症を付随する、肺の一過性浸潤を特徴とする状態であるＬｏｆｆｌｅｒ’ｓ症候群を特に包含する。
【０４６４】
他の好酸球性障害は、咳、呼吸困難、倦怠感、熱、寝汗、体重減少、好酸球増多症、並びに肺末梢における非分節性、非移動性浸潤を暴露する胸膜(chest film)を特徴とする慢性間質性肺疾患である慢性好酸球性肺炎；動物に感染するマレー糸状虫(Brugia malayi)、バンクロフト糸状虫(Wuchereria bancrofti)又はフィラリアを通常包含する潜在的フィラリア症の亜急性又は慢性形であり、熱帯において生じ、偶発性夜間喘鳴及び咳、著しく上昇した好酸球増多、及び肺の広汎性網状顆粒状浸潤を特徴とする熱帯性肺好酸球増多症；鼻洞及び肺のみでなく、皮膚、耳、眼窩、時には骨及び髄膜にもおける炎症性肉芽腫性病変を特徴とし、気管支又は肺腔(lung cavity)におけるアスペルギルス属のコロニー化によって形成される最も一般的なタイプの真菌球であるアスペルギロームを生じる、アスペルギルス・フンガ(Aspergillus funga)による気管支及び肺の感染症である気管支肺炎性アスペルギルス症を包含する。
【０４６５】
“肉芽腫性”なる用語は、肉芽腫を含有することを意味し、“肉芽腫”なる用語は、単核炎症細胞の任意の小結節性の境界画定凝集(delimited aggregation)又は、通常リンパ球の周縁によって囲まれ、病変の周囲には線維症が一般に見られる、上皮細胞に類似した変性マクロファージのこのような集積を意味する。一部の肉芽腫は好酸球を含有する。肉芽腫形成は種々な感染性及び非感染性作用因子によって開始される慢性炎症反応を表す。多くのこのような肉芽腫性状態、例えば、顕著な肺関与が存在し、一般に好酸球増多、肉芽腫性反応及び通常は重度な喘息によって現れる、全身性壊死性血管炎の形態である、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群とも呼ばれるアレルギー性肉芽腫性血管炎は、式（１．０．０）化合物を用いて治療可能である。関連する障害は結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）であり、これは多発炎症及び破壊性動脈性病変を特徴とし、罹患した器官系（特に肺）の梗塞及び瘢痕形成に由来する徴候及び症状を有する小規模及び中規模動脈を含む全身性壊死性血管炎の形態である。本発明に従って治療可能である、他の好酸球関連障害は、如何なる式（１．０．０）化合物にも関連しない治療剤に対する反応によって誘発される又は惹起される、気道に影響する障害である。
【０４６６】
８．７  アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、結膜炎及びブドウ膜炎
アトピー性皮膚炎は、しばしばアレルギー性鼻炎、枯草熱及び喘息を伴い、主として激しい痒みを特徴とする、心因性痒みに関する低い皮膚閾値の遺伝的素因を有する個体に見られる慢性炎症性皮膚障害である。アトピー性皮膚炎は、アレルギー性皮膚炎、及びアレルギー性又はアトピー性湿疹とも呼ばれる。
【０４６７】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、幼児における最も一般的な慢性炎症性皮膚疾患であり、これは、幼児期人口の１０〜１５％に影響を及ぼす。アトピー性皮膚炎はしばしば、喘息及びアレルギーを付随するので、いわゆる“アトピー３主徴”の構成要素として知られるようになる、アトピー性皮膚炎が喘息及び／又はアレルギー性鼻炎を有する個体にしばしば発症するからである。Ｌｅｕｎｇ  Ｄｙｍ，Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：Ｆｒｏｍ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｔｏ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｒ．Ｇ．Ｌａｎｄｅｓ  Ｃｏ．，Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ，１−２２６，１９９６を参照のこと。したがって、アトピー性皮膚炎に付随する免疫機能不全は、ＰＤＥ４を阻害する治療剤で治療可能である。例えば、ロリプラム、Ｒｏ−２０１７２４及びデンブフィリンは、正常患者から並びにアトピー性皮膚炎を有する対象からのヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭ）の増殖の濃度関連阻害を生じると報告されている。それぞれ、Ｔｏｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ，Ｅｄｓ．Ｐａｇｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；及びＯ’Ｂｒｉｅｎ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，３６９，１９９７を参照のこと。これらの研究はまた、アトピー性皮膚炎患者からのＨＰＢＭの増殖反応が、正常対象からのＨＰＢＭに見られる増殖よりも、ＰＤＥ４阻害により大きく感受性であったことを決定した。
【０４６８】
皮膚リンパ球関連抗原を発現するＴｈ２型サイトカイン分泌Ｔ細胞は、局所ＩｇＥ反応の誘発及びこの疾患における好酸球の漸増(recruitment)に重要な役割を果たす。アトピー性皮膚炎に見られる慢性炎症は、Ｔｈ２細胞増殖をもたらしうる、例えば繰り返し又は持続的なアレルゲン暴露のような、幾つかの相互依存性要因の結果であると考えられる。アレルゲン特異的Ｔ細胞がアトピー性皮膚炎患者の血液中で上昇したＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−３レベルを産生する頻度増加が生じることが実証されている。Ｌｅｕｎｇ  Ｄｙｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｋｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，ＪＡＭＡ  ２７８（２２）１９１４−１９２３，１９９７参照。このことは、ＩＬ−４及びＩＬ−３が、単核細胞及び好酸球の組織炎症部位中への移動に関与する接着分子である、血管接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の発現を誘導するので、重要である。さらに、ＩＬ−５は、アトピー性疾患の共通した特徴である好酸球活性化の重要なメディエーターである。
【０４６９】
リンパ球及び好塩基球中のｃＡＭＰの濃度上昇が、これらの細胞からのメディエーター放出の低下に関連することが以前から知られており、さらに最近では、Ｈ２受容体に作用するヒスタミンがｃＡＭＰレベルを増加させ、ネズミＴｈ２細胞におけるＩＬ−４産生を阻害することが報告されている。したがって、アトピー性皮膚炎のようなアトピー性疾患には、β−アドレナリン作動性反応の低下又は白血球炎症反応のＰＤＥ４活性増強が存在することが推測される。ｃＡＭＰ反応の低下は、遺伝的根拠を有する又は後天的条件であるＰＤＥ４活性増強に起因すると考えられる。
【０４７０】
アトピー患者からの種々な細胞種類を、健康な被験者からの同細胞種類と比較する研究が行なわれており、その結果は、アトピー細胞におけるｃＡＭＰ−ＰＤＥ活性増強がアトピー性皮膚炎における異常な炎症細胞及び免疫細胞機能と相関することを示している。さらに、アトピー白血球からのＰＤＥ４酵素は、正常白血球からのＰＤＥ４酵素よりも、ＰＤＥ４阻害剤に対してより大きく感受性であり、１４倍までの差異が実証されている。Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｈａｎｉｆｉｎ，“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｉｎ  ａｔｏｐｉｃ  ａｎｄ  ｎｏｒｍａｌ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ”，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１２１（１）４４−５１，１９９３参照。感受性増強は、ＰＤＥ４阻害剤による治療時に、アトピー・ドナーからの末梢血単核細胞の増殖阻害にも見ることができる。例えば、ロリプラムは、ＰＨＡ刺激正常ＰＢＭＣ増殖の阻害におけるよりも、ＰＨＡ刺激アトピー性皮膚炎ＰＢＭＣ増殖の阻害においてより大きく効果的であり、それぞれ、ＩＣ50＝２６００ｎＭに比べてＩＣ50＝２８０ｎＭであることが見出されている。
【０４７１】
さらに、構造的に多様な範囲の選択的ＰＤＥ４阻害剤が、例えばＰＡＦ、アラキドン酸、ジモサン活性化プラズマ(zymosan activated plasma)及び皮膚アナフィラキシーのタンパク質のような、ある範囲の作用因子によって仲介される、モルモットにおける皮膚好酸球増多を低下させることに有効であることが判明している。Ｂｅａｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ａｓｔｈｍａ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．８，２６２９−２６３４，１９９８参照。このようなデータは、好酸球促進皮膚疾患の治療におけるＰＤＥ４阻害剤の有用性を示している。このような治療は局所投与によるものであり、例えば、臨床試験で２０人の患者に８日間にわたって両側に(bilaterally)塗布した局所アチゾラムは、試験した炎症パラメーターの全てを有効に抑制し、副作用なく質的及び量的の両方の改善を示すことが見出されている。Ｈａｎｉｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｙｐｅ  ４  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｈａｖｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０７，５１−５６，１９９６参照。
【０４７２】
したがって、式（１．０．０）化合物のＰＤＥ４阻害剤は、上述したように、アトピー性皮膚炎の有利な治療のために有用である。式（１．０．０）化合物がやはり有利な結果を生じる関連治療適用分野は、蕁麻疹の治療においてである。蕁麻疹は、上部真皮に関係する、通常一過性の血管反応であり、毛細血管の拡張及び透過性上昇によって惹起される限局性浮腫を示し、膨疹又は皮疹の発生を特徴とする。多くの異なる刺激が蕁麻疹反応を誘発することができ、蕁麻疹は、誘発原因に応じて、免疫仲介性、免疫又は非免疫機構に関連しうる補体仲介性、蕁麻疹誘発物質誘導性、物理的作用因子誘導性、ストレス誘導性又は特発性として分類することができる。この状態は、発作の期間に依存して、急性又は慢性と呼ぶこともできる。血管性浮腫は、深部真皮、又は皮下若しくは粘膜下組織における同じ反応である。
【０４７３】
式（１．０．０）化合物によって治療可能である最も一般的な種類の蕁麻疹は、紅斑領域によって囲まれた、独特な点状膨疹の存在を特徴とし、副交感神経又は運動神経末端から放出されるアセチルコリンがマスト細胞からのメディエーター放出を誘発する非免疫過敏反応であると考えられ、労作状態、ストレス又は環境熱上昇によって誘引されるコリン蕁麻疹；冷たい空気、水又は物体によって引き起こされ、２形態：常染色体優性形（熱、関節痛及び白血球増加を付随し、存在する病変は紅斑性灼熱丘疹及び斑点である）、及びより一般的な後天的形（通常特発的及び自己限定的である）で出現する蕁麻疹である寒冷蕁麻疹；急速に吸収可能な蕁麻疹誘発作用因子への暴露によって誘発される、限局性又は汎発性の一過性膨疹及びフレア反応である接触蕁麻疹；血管性浮腫である巨大蕁麻疹；並びに昆虫刺傷への過敏反応を表す持続性皮疹である丘疹状蕁麻疹である。
【０４７４】
したがって、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上述したような、多様な種類の蕁麻疹の有利な治療に有用である。式（１．０．０）化合物がさらに有利な結果を生じる関連治療適用分野は、種々な眼科使用、特に、結膜炎及びブドウ膜炎の治療においてである。
【０４７５】
結膜は、眼瞼を裏打ちし、強膜の露出面を被覆する繊細な膜である。結膜炎は、一般に、分泌物を伴う結膜充血から成る結膜の炎症である。式（１．０．０）化合物によって治療可能である、最も一般的な種類の結膜炎は、紫外線によって生じる照射性結膜炎；風邪又はカタルに関連し、鮮明な充血、浮腫、半透明性損失及び粘液性又は粘液膿性分泌物を特徴とする急性感染性結膜炎である急性カタル性結膜炎；エジプトヘモフィルス(Haemophilus aegyptius)によって惹起される粘液膿性流行性結膜炎であり、急性カタル性結膜炎と同じ症状を有し、“伝染性結膜炎”とも呼ばれる急性接触感染性結膜炎；枯草熱の構成要素であるアレルギー性結膜炎；空気によって運ばれるアレルゲン、例えば花粉、ダスト、胞子、及び動物のふけによって惹起される直接型のアレルギー性結膜炎であるアトピー性結膜炎；ごく僅かな充血及び粘液分泌物を伴う軽度な慢性結膜炎である慢性カタル性結膜炎；細菌又はウイルス、特に淋菌、髄膜炎球菌、肺炎球菌及び連鎖球菌によって惹起される急性結膜炎であり、結膜の重度な炎症及び膿の多量の分泌を特徴とする化膿性結膜炎；並びに小児、特に少年を冒す、原因未知の季節性発生の両側結膜炎であり、平たい丘疹及び濃厚なゼラチン状浸出物を特徴とする春季結膜炎である。したがって、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上述したような、多様な種類の結膜炎の有利な治療に有用である。式（１．０．０）化合物がさらに有利な結果を生じる関連治療適用分野は、ブドウ膜炎の治療においてである。
【０４７６】
ブドウ膜は、眼の血管中層(vascular middle coat)又は膜であり、虹彩、毛様体及び脈絡膜を含む。ブドウ膜炎は、ブドウ膜の全て又は一部の炎症であり、一般に、眼の他の膜、即ち、強膜及び角膜、並びに網膜にも影響を及ぼす。式（１．０．０）化合物によって治療可能であるブドウ膜炎の最も一般的な種類は、虹彩及び／又は毛様体の構造にも影響を及ぼすブドウ膜炎であり、虹彩炎、毛様体炎及び虹彩毛様体炎を包含する前部ブドウ膜炎；特に後部を除いた眼球血管膜の任意の部分のブドウ膜炎であり、リンパ球に囲まれた類上皮細胞及び巨大細胞の結節状集積を特徴とする肉芽腫性ブドウ膜炎；眼球血管膜の前部、即ち、虹彩及び毛様体の炎症である非肉芽腫性ブドウ膜炎；嚢外水晶体手術又は他の嚢外傷後数週間又は数か月にも観察される、交感性眼炎に類似した重度な前部ブドウ膜炎である水晶体誘発ブドウ膜炎の１種であるファコアンティゲニック・ブドウ膜炎(phacoantigenic uveitis);並びに眼の後部セグメントに影響を及ぼすブドウ膜炎であり、脈絡膜炎及び脈絡網膜炎を包含する後部ブドウ膜炎である。したがって、式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害剤は、上述したような、多様な種類のブドウ膜炎の有利な治療に有用である。
【０４７７】
８．８  乾癬
乾癬は、多因子遺伝及び変動経過を有する一般的な慢性扁平上皮皮膚病であり、微小膿瘍及び海綿状嚢胞並びに種々なサイズの紅斑性の乾燥した鱗屑付着斑点を特徴とする。乾癬は、人口の約２％を冒す、一般的な皮膚疾患であり、毎年、米国では１５０万人以上が治療のために医師に相談している。乾癬は通常、再発性であり、場合によっては非常に衰弱させる可能性がある。乾癬の病因は未知であるが、乾癬は遺伝的素因による自己免疫疾患であるように思われる。
【０４７８】
乾癬は、皮膚の罹患部位において真皮ではＣＤ４＋リンパ球による及び表皮ではＣＤ８＋リンパ球による、大きなＴ細胞浸潤を包含する。これらのリンパ球はＩＬ−２、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αを分泌し、これらは表皮細胞増殖及び分化を変化させる。さらに、乾癬患者の５％〜１０％は乾癬性関節炎を発症するが、この症状はリウマチ様関節炎の症状に非常に類似する。既に上述した、ＰＤＥ４阻害剤が示す抗炎症活性の広範スペクトルは、このような阻害剤を乾癬の治療に有利に用いることを可能にする。
【０４７９】
一次培養におけるＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ２０−１７２４による表皮基底細胞の処置は、ｃＡＭＰ濃度の３倍の上昇をもたらすことが、実証されている。乾癬表皮スライス及び角膜切開した(keratomed)乾癬表皮スライスのＲｏ２０−１７２４による処置は、対照に比べて、ｃＡＭＰ濃度の非常に顕著な上昇を生じることも、判明している。特に、角膜切開した乾癬表皮におけるｃＡＭＰ濃度の１３９５％上昇が観察されている。ＰＤＥ４阻害剤が、局所投与又は全身投与のいずれによっても多くのメディエーターの炎症反応を阻害することも判明している。例えば、ロリプラムは、マウスにおいて０．０３ｍｇ／耳程度の低い局所投与量でクロトン油誘発耳炎症を抑制することが判明している。選択的ＰＤＥ４阻害剤Ｒｏ２０−１７２４はまた、その有効性をビヒクルに比較する、２つの二重盲検で研究されており、この場合には、全身又は皮膚の副作用なく乾癬病巣を改善することが示されている。
【０４８０】
８．９  多発性硬化症及び他の炎症性自己免疫疾患
硬化症は硬結又は硬化であり、特に、炎症から及び結合組織の形成増加から並びに間質性物質の疾患における一部の硬化を意味する。“硬化症”なる用語は、結合組織の堆積による神経系のこのような硬化に対して、又は血管の硬化を表示するために主として用いられる。多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の白質を通して、時には灰白質にまで及んで種々なサイズの髄鞘脱落の病巣が存在して、衰弱、協調運動障害、知覚障害、言語障害及び視覚愁訴を生じる疾患である。多発性硬化症は、多くの寛解や再発を繰り返す長期間の経過を示す、病因未知の疾患である。
【０４８１】
多発性硬化症は、慢性的炎症及び髄鞘脱落の他に、中枢神経系中にグリオーシスをも生じる自己免疫疾患である。１次進行性多発性硬化症及び再発寛解性(replasing remitting)多発性硬化症を含めた、幾つかの疾患亜型が存在する。これらの疾患亜型は、疾患の進行、含まれる炎症型、及び磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）の使用に基づいて相互から識別されうる。基本的な疾患機構が多発性硬化症の経過中に変化して、炎症に基づく過程が後に、髄鞘脱落及び軸索損傷を含む多発性硬化症で再発する可能性もある。Ｗｅｉｌｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄ，“Ｄｉｓｅａｓｅ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｗｈａｔ  ｉｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｈｏｒｉｚｏｎ  ？”ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  １１，１３３−１５７，１９９９参照。
【０４８２】
多発性硬化症では、炎症病巣は中枢神経系の白質に局限され、この白質全体に及んでいるが、髄鞘脱落を特徴とする硬化斑がこの疾患の顕著な特徴である。髄鞘脱落の発生そのものは、乏突起膠細胞の壊死によって惹起され、髄鞘脱落は主としてＴ細胞及びマクロファージから成る浸潤巣を付随する、前記Ｔ細胞及びマクロファージは、例えば星状細胞、小グリア細胞及び微小血管脳内皮細胞のような局所細胞と共に、主要な組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩを発現する。したがって、これらの細胞は抗原提示及び炎症反応にも関係しており、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＦＮ−γを含めた多くの炎症前サイトカインが多発性硬化症患者の脳組織で同定されており、これらの存在は一般に活性病巣に付随している。ＴＮＦ−αは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで髄鞘及び乏突起膠細胞の損傷を仲介し、星状細胞に表面接着分子を発現させ、血液−脳関門の破壊に関係するので、特に注目すべき病巣であった。
【０４８３】
多発性硬化症におけるＴＮＦ−αの役割を実証するために動物モデルが用いられており、例えば実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において、抗ＴＮＦ抗体又は溶解性ＴＮＦ受容体の適用が防護効果を生じることが示されている。Ｓｅｌｍａｊ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｐｌａｓｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｂｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．５６，１３５−１４１，１９９５参照。ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡレベルとＥＡＥの進行との直接の相関関係が報告されている。Ｒｅｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，“ＴＮＦ−ａｌｐｈａ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｓｉｄｅｎｔ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａ  ａｎｄ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｈ１  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４  ９４４−９５３，１９９５参照。ＴＮＦ−αが多発性硬化症のメディエーターであることの他の証拠は、この疾患の経過中の多発性硬化症患者の脳脊髄液中のＴＮＦ−α濃度の上昇である。さらに、中枢神経系中にＴＮＦ−αを過度発現する形質転換マウスは自然髄鞘脱落の徴候を示しているが、形質転換ＴＮＦ−αノックアウトマウスは防護効果を示している。Ｐｒｏｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｓｈｏｗｉｎｇ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２  １１２９４−１１２９８，１９９５；及びＬｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，“ＴＮＦ  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．４  ７８−８３，１９９８参照。
【０４８４】
ＰＤＥ４阻害剤はまたＴＮＦ−αを減少させるので、上述したように、ＴＮＦ−αが多発性硬化症の仲介に重要な役割を果たすという理由から、ＰＤＥ４阻害剤は多発性硬化症の治療に有効である。例えば、実験的アレルギー性脳脊髄炎のマーモセットモデルでは、ロリプラムは、臨床徴候の出現を抑制し、ＭＲＩイメージングにおける異常性を取り除くことが見出されている。ＳＪＬマウスにおける慢性再発性実験的アレルギー性脳脊髄炎に対するロリプラムの効果の他の研究では、ロリプラムがこのモデルにおける臨床徴候及び病理学的変化を軽減することが示されている。Ｇｅｎａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ  ｂｙ  ａ  ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９２  ３６０１−３６０５，１９９５；及びＳｏｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．７９  ５４−６１，１９９７参照。
【０４８５】
式（１．０．０）化合物は、ＰＤＥ４活性及びＴＮＦ−α産生を阻害することの他に、免疫抑制剤としての活性をも有し、炎症が自己免疫疾患の構成部分であるか、又は炎症が自己免疫疾患の病因の一部であるか、又は炎症が他の点で自己免疫疾患に関係している自己免疫疾患の治療に特に有用である。或いは、式（１．０．０）化合物は、自己免疫反応が炎症性疾患の構成部分であるか、又は自己免疫反応が炎症性疾患の病因の一部であるか、又は自己免疫反応が他の点で炎症性疾患に関係している炎症性疾患の治療に有用な抗炎症剤である。したがって、式（１．０．０）化合物は、さらに上記で詳述したように、多発性硬化症の治療に有用である。
【０４８６】
式（１．０．０）化合物を含む治療剤によって治療可能である、他の自己免疫／炎症性疾患は、非限定的に、自己免疫血液学的疾患、例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球貧血及び特発性血小板減少性紫斑病；全身性エリテマトーデス；多発性軟骨炎；硬皮症；ヴェーゲナー肉芽腫症；皮膚筋炎；慢性活動性肝炎；重症筋無力症；スティーヴェンズ−ジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病；内分泌性眼障害；グレーブス病；サルコイドーシス；肺胞炎；慢性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年型糖尿病（真性Ｉ型糖尿病）、前部ブドウ膜炎及び肉芽腫性（後部）ブドウ膜炎；乾性角結膜炎及び表皮性角結膜炎；びまん性間質性肺線維症（間質性肺線維症）；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を伴う又は伴わない腎炎（急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群及び微小病変腎症を包含する）；炎症性／高増殖性皮膚疾患（上記でさらに詳述した乾癬及びアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡及び尋常性天疱瘡を包含する）を包含する。
【０４８７】
さらに、式（１．０．０）化合物は、器官移植後の同種移植片拒絶を予防するための免疫抑制剤として用いることができ、この場合に、このような器官は典型的に、骨髄、腸、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、皮膚及び角膜を包含する。
【０４８８】
８．１０  炎症性腸疾患
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、結腸における主として粘膜及び粘膜下組織の病因未知の慢性再発性潰瘍であり、これは臨床的に、急激な腹痛、直腸出血、並びに僅かな糞便粒子の混じった、血液、膿及び粘液の緩慢な放出によって発現する。関連する腸疾患は、結腸の上皮直下のコラーゲン様物質の蓄積を特徴とし、水っぽい下痢を生じる、流体と電解質吸収の顕著な減少を伴う急激な腹痛が目立つ、病因未知の大腸炎の１種である膠原性大腸炎；偽ポリープ、即ち、潰瘍部位の間の粘膜の浮腫状炎症島の形成を付随する潰瘍性大腸炎であるポリープ性大腸炎；並びに通常非乾酪変性肉芽腫の形成を伴う、粘膜及び粘膜下疾患ではなく、腸の全層(full thickness)の炎症である貫壁性大腸炎（これは、しばしば潰瘍が長く、深いこと以外は、潰瘍性大腸炎に臨床的に類似し、この疾患は分節状であり、狭窄形成が一般的であり、特に会陰部におけるフィステルがしばしば生じる併発症である）を包含する。
【０４８９】
クローン病（ＣＤ）は、胃腸管のあらゆる部分を関係させるが、一般的には末端回腸を関係させる、瘢痕形成及び腸壁肥厚化を伴う、病因未知の慢性肉芽腫性炎症性疾患であり、しばしば腸閉塞、並びにフィステル及び膿瘍形成を生じ、治療後の高い再発率を有する。上記で考察した、潰瘍性大腸炎、クローン病及び関連疾患は、集約的に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と呼ばれる。これらの疾患は、免疫的に仲介される、原因未知の慢性的自然再発性障害であり、その病原は動物モデル及び最新式免疫学手法の使用によって確認されている。Ｂｉｃｋｓｔｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｍｉｎｅｌｌｉ，“Ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ＩＢＤ”，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４  ６−１０，１９９８；及びＭｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  ｎｅｗ  ｗａｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ８（７）７８５−８１８，１９９８参照。潰瘍性大腸炎の発生率は、比較的安定に留まっているが、クローン病の発生率はかなり上昇している。
【０４９０】
炎症性腸疾患の現在の治療法は、５−アミノサリチル酸、コルチコステロイド、並びに免疫モジュレーター、例えばアザチオプリン、６−メルカプトプリン及びメトトレキセートを包含する。これらの作用剤は広範囲な副作用を有し、疾患自体を改善しないので、より大きく有効な治療剤の必要性が依然として存在する。ＴＮＦ−αは炎症性腸疾患における免疫細胞活性化、増殖及びメディエーター放出を惹起するので、式（１．０．０）化合物は、ＴＮＦ−αの産生を抑制するそれらの能力の結果として、炎症性腸疾患を有利に治療することができる。Ｒａｄｆｏｒｄ−Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｗｅｌｌ，“Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ  Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０  １５１−１６４，１９９６参照。ＴＮＦ−αは、炎症性腸疾患を有する患者の大便及び腸粘膜においても検出されている。さらに、ＴＮＦモノクローナル抗体を用いた、クローン病における初期臨床試験はかなりの有望性を示している。
【０４９１】
上記でさらに詳述したように、選択的ＰＤＥ４阻害剤は、末梢血単核細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で広範囲なメディエーターで刺激した後で、これらの細胞からのＴＮＦ−α放出の阻害に顕著な効果を及ぼす。選択的ＰＤＥ４阻害剤アロフィリンは、ラットにおける大腸炎のモデルで試験したときに、有利な効果を生じることが判明している。さらに、ラットにおける硫酸デキストラン誘発大腸炎モデルでは、ロリプラム及び選択的ＰＤＥ４阻害剤ＬＡＳ３１０２５は、プレドニゾロンに匹敵する有利な効果を実証している。両方の試験化合物は、出血及び炎症マーカーを軽減することが示されている。Ｐｕｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｕｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１４（４）Ａ１０６４，１９９８参照。他の研究者は、別のモデルを用いて、胃腸防護を生じる選択的ＰＤＥ４阻害剤の能力を実証している。例えば、リポ多糖によって誘発されたラットにおける赤血球血管外遊出(erythrocyte extravasation)及びイヌにおける腸低灌流が、選択的ＰＤＥ４阻害剤ロリプラム及びデンブフィリンによって弱められうることが示されている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＬＰＳ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｗｅｌ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ  ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ，ａｎｄ  ｏｆ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃ  ｈｙｐｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｄｏｇｓ，ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９９  １５３−１５９，１９９６；及びＣａｒｄｅｌｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｗｅｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ”，Ｍｅｔ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７（Ｓｕｐｐｌ．Ａ）１４２，１９９５参照。
【０４９２】
８．１１  敗血症性ショック、腎不全、悪液質及び感染症
敗血症性ショックは、壊滅的な(overwhelming)感染症、最も一般的には、グラム陰性菌による感染症に関連したショックであるが、これは他の細菌、ウイルス、真菌及び原生動物によっても生じうる。敗血症性ショックは、多量の血液を毛細血管及び血管内に封鎖させる、血管系に対する内毒素又は病原菌の他の産物(other products of the infectious agent)の作用から生ずると思われる。補体及びキニン系の活性化並びにヒスタミン、サイトカイン、プロスタグランジン及び他のメディエーターの放出も関与する。
【０４９３】
ラットにおける内毒素によって誘発される急性腎不全のモデルにおいて、後治療(post-treatment)として１０μｇ／ｋｇ／分で投与された選択的ＰＤＥ４阻害剤、Ｒｏ−２０１７２４が尿中ｃＡＭＰ排泄を有意に高め、内毒素によって誘発された腎血管抵抗上昇と腎血流量及び糸球体濾過率の低下とを顕著に弱めることが示されている。Ｒｏ−２０１７２４が、内毒素処理ラットの生残率を改善することも示されている。Ｃａｒｃｉｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９，１１９７，１９９６参照。ペントキシフィリンも敗血症性ショックに罹患した患者において研究されている。この研究では、敗血症性ショックの基準を満たす２４人が選択されており、そのうちの１２人はペントキシフィリンを１ｍｇ／ｋｇ／時で２４時間にわたって受容し、残りの１２人は対照群として用いられた。２４時間後に、治療群のＴＮＦ−αレベルが有意に低下し、ＩＬ−６レベルは有意に上昇することが見出されている。
【０４９４】
他の研究では、５〜５０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．３Ｘでのペントキシフィリン又は１０〜３０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．３Ｘでの選択的ＰＤＥ４阻害剤ロリプラム及び０．１〜３ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．３Ｘでのデブフィリンによる前治療が、ラットにおけるリポ多糖によって誘発された腸赤血球血管外遊出を減少させること、及びリポ多糖によって誘発された腸間膜血流量低下の阻害において、腎血流量又は心係数に影響を与えずに、デンブフィリンがペントキシフィリンよりも１００倍有効であることが示されている。Ｃａｒｄｅｌｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．参照。
【０４９５】
腎不全は、腎臓が正常負荷の条件下、正常血漿レベルで代謝産物を排泄することができないこと、又は正常摂取の条件下で電解質を保持することができないことである。急性型では、腎不全は、尿毒症及び通常は尿量過少又は無尿症を特徴とし、高カリウム血症及び肺浮腫を付随する。選択的ＰＤＥ４阻害剤の上記活性に基づいて、選択的ＰＤＥ４阻害剤が腎不全、特に急性腎不全の治療に有用であることが実証されている。Ｂｅｇａｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｂｙ  Ｒｏ−２０−１７２４  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．２７８，３７−４１，１９９０参照。また、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ大学に譲渡されたＷＯ９８／００１３５も参照のこと。したがって、式（１．０．０）化合物は腎不全、特に急性腎不全の治療に有用である。
【０４９６】
悪液質は、一般的不健康及び栄養不良を特徴とする体質性障害の深刻で、目立った状態である。悪液質は、多くの原因因子(causative factors)の最終結果であると考えられる、例えば、悪液質は、多くの異なる単細胞生物又は、細菌、ウイルス、真菌及び原生動物を含めた微生物のいずれかによる感染症から生じうる。マラリア性悪液質は代表的であり、重度なマラリアの先行発病の結果として生じる慢性的性質の１群の徴候を含み、主要な徴候は貧血、土色の皮膚、黄色い強膜、脾腫、及び肝腫である。悪液質の他の原因は、体液性又は他の生体機能の奪取又は劣化であり、例えば、下垂体性悪液質は、癆、性機能喪失、下垂体標的腺(pituitary target gland)の萎縮、徐脈、低体温、無気力及び昏睡を包含する、下垂体機能の全体的奪取から生じる、一連の症状を含む。尿毒性悪液質は、進行した腎不全の他の全身症状を付随する悪液質である。心臓性悪液質は、心臓疾患による痩せを含む。副腎性悪液質又はアジソン病は、低血圧、体重減少、食欲不振及び衰弱を特徴とする障害であり、副腎皮質ホルモン欠乏によって惹起される。心臓性悪液質は、アルドステロン及びコルチゾールの欠乏を結果として生じる、結核又は自己免疫によって誘発される副腎皮質の破壊によるものである。
【０４９７】
悪液質はまた、多様な種類の疾患状態の結果であると考えられる。癌性悪液質は、悪性腫瘍の場合に見られる、弱った、衰弱した状態を含む。悪液質はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の結果でもあることができ、後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と一般的に呼ばれる症候群を含む。式（１．０．０）化合物は、ＴＮＦ−α放出のダウン−レギュレーション又は阻害を生じるそれらの能力の結果として、上述した多様な種類の悪液質の治療に有用である。本発明の選択的ＰＤＥ４阻害剤は、末梢血単核細胞が広範囲なメディエーターによって刺激された後に、これらの細胞からのＴＮＦ−α放出の阻害に顕著な効果を及ぼす。病的な、即ち不健全な、過剰な又は制御されないＴＮＦ−α放出を病因として包含する又は含む疾患又は状態に、ＴＮＦ−α放出は関与する又は仲介役割を果たしている。
【０４９８】
式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害性化合物はさらに、感染症、特に、ウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−α産生を増加させる、又はウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに感受性であるような、ウイルスによる感染症の治療に有用であり、これらのウイルスの複製又は他のウイルス活性に不利な影響を与える。このようなウイルスは、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス、ＣＭＶ；インフルエンザウイルス；アデノウイルス；及びヘルペスウイルス、特に帯状疱疹ヘルペス及び単純ヘルペスを包含する。
【０４９９】
式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害性化合物はさらに、酵母及び真菌がそれらの宿主におけるＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに感受性であるか又はＴＮＦ−α産生を導出するような、酵母及び真菌感染症の治療に有用である。この方法で治療可能である、特定の疾患は真菌性髄膜炎である。式（１．０．０）化合物はさらに、全身性酵母及び真菌感染症の治療のために選択すべき他の薬物と一緒にする、即ち、組み合わせて投与するときに、有利な効果を与える。このような選択すべき薬物は、非限定的に、ポリミキシン、例えば、Ｐｏｌｙｍｙｃｉｎ  Ｂ；イミダゾール、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール；トリアゾール、例えば、フルコナゾール及びイトラナゾール；並びにアンホテリシン、例えば、Ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ及びリポソームＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂを包含する。式（１．０．０）化合物及び全身性酵母及び真菌感染症の治療のために選択すべき薬物に関して本明細書で用いられる“併用投与(co-administration)”なる用語は、（ａ）単回投与形に一緒に製剤化される場合の、対象へのこのような化合物（単数又は複数種類）及び薬物（単数又は複数種類）の同時投与；（ｂ）相互に別々に、別々の投与形に製剤化される場合の、対象へのこのような化合物（単数又は複数種類）及び薬物（単数又は複数種類）の実質的に同時投与；並びに（ｃ）相互に別々に製剤化され、かなりの時間間隔を置いて連続的に投与される場合の、対象へのこのような化合物（単数又は複数種類）及び薬物（単数又は複数種類）の連続的な投与を意味し、包含するように意図される。
【０５００】
８．１２  肝損傷
ＴＮＦ−αの上記不利な効果の他に、ＴＮＦ−αはまた、ヒトにおける肝不全、多くの動物モデルで示されている現象を誘発する。例えば、Ｔ細胞仲介肝不全の急性モデルでは、コンカナバリンＡ又はブドウ球菌内毒素Ｂによるチャレンジの前３０分に、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．で投与されたロリプラムは、血漿ＴＮＦ−α及びＩＮＦ−γ濃度を有意に減少させることが示されているが、これはまたＩＬ−１０レベルをかなり高める。Ｇａｎｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８０  ５３，１９９７参照。この同じ研究では、ロリプラムはまた、コンカナバリンＡ誘発ＩＬ−４放出を抑圧することが示されている。この研究では、肝臓特異的酵素ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＳＤＨの血漿活性も、これらのレベルの如何なる上昇も大規模な肝細胞破壊を意味すると考えられるので、評価されている。ロリプラム０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．と共に、コンカナバリンＡを受容したナイーブマウス又はガラクトサミン／ブドウ球菌内毒素Ｂを受容したガラクトサミン感作マウスのロリプラム０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．による前処理では、ロリプラムが上記血漿酵素活性を投与量依存的に阻害することが、見出されている。したがって、式（１．０．０）化合物は、例えば肝不全のようなＴ細胞障害にも有用である。
【０５０１】
８．１３  肺高血圧
血管拡張性第２メッセンジャーｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを加水分解するホスホジエステラーゼの活性が、低酸素誘発肺高血圧（ＨＰＨ）によって上昇しうることが、知られている。低酸素は、血液による組織の充分な灌流にも拘わらず、組織への酸素供給が生理的レベル未満に低下することである。結果として生じる肺高血圧は、肺動脈循環内の圧力上昇、即ち、収縮期では３０ｍｍＨｇを越える及び拡張期では１２ｍｍＨｇを越える圧力上昇を特徴とする。正常ラット及び低酸素誘発肺高血圧を有するラットからの単離肺動脈環を用いるモデルを用いて、選択的ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムがイソプロテレノール及びホルスコリン(forskolin)の弛緩薬活性を増強することが示されている。同じ効果が、選択的ＰＤＥ３阻害剤であるミルリノンによって観察されており、これは低酸素誘発肺高血圧において肺動脈弛緩を有意に改良するためのＰＤＥ３及びＰＤＥ４の両方の阻害を支持する。Ｗａｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８２  １６５０，１９９７参照。したがって、式（１．０．０）化合物は肺高血圧、特に低酸素誘発肺高血圧の治療に有用である。
【０５０２】
８．１４  骨損失疾患
より一般的には骨粗しょう症と呼ばれる骨損失疾患は、低骨量及び、最小の外傷で骨折を生じるミクロアーキテクチュラル(microarchitectural)破壊の状態である。二次骨粗しょう症は、全身性疾病又は例えばグルココルチコイドのような薬剤による。原発性骨粗しょう症は、主張されているところでは、２つの状態：閉経期のエストロゲン欠乏による小柱骨の損失であるＩ型骨粗しょう症、並びに長期間リモデリング非効率(long-term remodeling inefficiency)、食餌不適当及び加齢による上皮小体軸の活性化(activation of the parathyroid axis with age)による皮質骨及び小柱骨の損失であるＩＩ型骨粗しょう症を含むと見なすべきである。成人骨量の主要な調節剤は、身体活動、生殖内分泌状態、及びカルシウム摂取を包含し、骨の最適な維持はこれらの３分野全てにおける充分さを必要とする。
【０５０３】
選択的ＰＤＥ４阻害剤は、骨損失疾患、特に骨粗しょう症の治療に有用であることが実証されている。Ｗａｌｋｅｒ２５６／Ｓ−負荷ラットにおける骨損失並びに無機質化小結節形成及び破骨細胞様細胞形成に対するデンブフィリンの効果が、骨髄培養系において研究されている。デンブフィリンの連続経口投与がＷａｌｋｅｒ２５６／Ｓ−負荷ラットからの大腿骨の骨無機質密度の減少を抑制し、大腿骨幹端における柱表面(trabercular surface)当りの骨量と破骨細胞及び造骨細胞数を修復することが判明している。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ骨髄培養系において、デンブフィリンの投与が、無機質化小結節数を増加させ、破骨細胞様細胞数を減少させることが示されている。これらの有利な効果はＰＤＥ４阻害に特異的であり、ジブチリルｃＡＭＰによって模倣され、このことは、ＰＤＥ４アイソザイムがｃＡＭＰを介して骨生産量(bone turnover)に重要な役割を果たすことを実証している。Ｍｉｙａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４  ６１３，１９９７；Ｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＸＴ−４４，ａ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ  ｍｏｄｅｌｓ”，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７９  ４７７−４８３，１９９９；及びＭｉｙａｍｏｔｏに譲渡されたＪＰ９１６９６６５（１９９７）参照。したがって、式（１．０．０）の選択的ＰＤＥ４阻害剤は、骨損失に関係する疾患、特に骨粗しょう症の治療に有用である。
【０５０４】
８．１５  ＣＮＳ障害
選択的ＰＤＥ４阻害剤ロリプラムは最初、抗うつ薬として開発され、この適応に関して臨床試験で研究されつづけている。さらに、選択的ＰＤＥ４阻害剤が，パーキンソン病（Ｈｕｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ｒｅｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ＭＰＴＰ  ｉｎ  ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ  ｎｉｇｒａ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７  ２４３１−２４４０，１９９５）；並びに学習及び記憶障害（Ｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐｒａｍ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ，ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ａｔｔｅｎｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ”，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５  ２７５−２８１，１９９７；Ｉｍａｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２１  ２７３−２７８，１９９７；及びＢａｒａｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｍｅｍｏｒｙ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５  １５０２０−１５０２５，１９９８）を含めた、他の中枢神経系障害に有利な効果を生じることが実証されている、
遅発性ジスキネシー及び薬物依存症の治療へのＰＤＥ４阻害剤の使用も、当該技術分野において、ＷＯ９５／２８１７７及びＪＰ９２２２１４２３（両方とも、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  Ｋａｉｓｈａ  Ｌｔｄに譲渡されている）に開示されている。ＰＤＥ４アイソザイムは中脳ニューロンにおけるドーパミン生合成の制御に主要な役割を果たすことが見出されており；したがって、ＰＤＥ４阻害剤は、中脳ニューロン内及び周囲でドーパミンに関連した又はドーパミンによって仲介される障害及び疾患の治療に有用である。Ｙａｍａｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ４，  ｐｒｏｎｏｕｎｃｅｄｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｔｈｅ  ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｒａｔ  ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ”，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５  ９１−９５，１９９７。
【０５０５】
式（１．０．０）のＰＤＥ４阻害性化合物はさらに、動脈硬化性痴呆及び皮質下痴呆の治療に有用である。血管性痴呆及び多発脳梗塞性痴呆とも呼ばれる動脈硬化性痴呆は、一連の小発作の形態で段階的に悪化する経過及び脳血管性疾患によって惹起される神経欠損の不規則な分布を有する痴呆である。皮質下痴呆は、皮質下脳構造に影響を与える病巣によって惹起され、情報処理又は知的反応形成における緩慢な記憶損失を特徴とする。ハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴って生じる痴呆が包含される。
【０５０６】
８．１６  他の治療用途
ＰＤＥ４阻害剤が、虚血再灌流障害の治療に（Ｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｌａｙｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄａｍａｇｅ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ”，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ８  ３８２９−３８３２，１９９７及びＢｅｌａｙｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆｏｃａｌ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＢＢＢ０２２：ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ”，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．７８７  ２７７−２８５，１９９８）；自己免疫性糖尿病の治療に（Ｌｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ＮＯＤ  ｍｉｃｅ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７  ５７０−５７５，１９９８）；網膜自己免疫病の治療に（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｉｎ  ＥＡＵ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＬ−１０−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ”，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉ．４０  ９４２−９５０，１９９９）；慢性リンパ性白血病の治療に（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｌｅｒｎｅｒ，“Ｔｙｐｅ  ４  ｃｙｃｌｉｃ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｃｌｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ”，Ｂｌｏｏｄ  ９２  ２４８４−２４９４，１９９８）；ＨＩＶ感染症の治療に（Ａｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｏｌｉｐｒａｍ，ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，ＡＩＤＳ  ９  １１３７−１１４４，１９９５及びＮａｖａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｎｄ  ＮＦＡＴ”，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２  ４７１２−４７２０，１９９８）；エリテマトーデスの治療に（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．Ｌｔｄ．に譲渡されたＪＰ１００６７６８２（１９９８））；腎臓及び尿管疾患の治療に（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧに譲渡されたＤＥ４２３０７５５（１９９４））；泌尿性器及び胃腸障害の治療に（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧに譲渡されたＷＯ９４／０６４２３）；及び前立腺疾患の治療に（Ｐｏｒｓ��ｍａｎｎに譲渡されたＷＯ９９／０２１６１、及びＳｔｉｅｆに譲渡されたＷＯ９９／０２１６１）有用であることが、実証されている。
【０５０７】
上記説明によって、式（１．０．０）化合物が下記疾患、障害及び状態から成る群から選択される任意の１つ以上のメンバーの有利な治療に有用であることが、理解されるであろう：
あらゆる種類、病因又は病原の喘息；即ち、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性病因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息、細菌感染、真菌感染、原虫感染又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、ぜいぜいいう乳児症候群から成る群から選択されるメンバーである喘息；
慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞及び肺気腫；
あらゆる種類、病因又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患；即ち、喘息、じん肺、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫又はこれらに付随する呼吸困難を包含するＣＯＰＤ、回復不能な進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び他の薬物療法の結果として生じる気道過反応性の増悪から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患；
あらゆる種類、病因又は病原のじん肺；即ち、アルミニウム沈着症又はボーキサイト労働者疾患、炭粉症又は坑夫喘息、石綿肺又は蒸気管取り付け工喘息、石粉症又はフリント疾患、ダチョウの羽からのダストの吸入によって惹起される睫毛脱落症、鉄粒子の吸入によって惹起される鉄血症、珪肺症又はグラインダー疾患、綿線維沈着症又は綿ダスト喘息、及びタルクじん肺から成る群から選択されるメンバーであるじん肺；
あらゆる種類、病因又は病原の気管支炎；即ち、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸性気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌性気管支炎及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎；
あらゆる種類、病因又は病原の気管支拡張症；即ち、円柱状気管支拡張症、嚢状性気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症、及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症；
季節性アレルギー鼻炎、又は通年性アレルギー鼻炎、又はあらゆる種類、病因又は病原の副鼻腔炎；即ち、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、及び篩骨洞、前頭洞、上顎骨洞又は蝶形骨洞副鼻腔炎から成る群から選択されるメンバーである副鼻腔炎；
あらゆる種類、病因又は病原のリウマチ様関節炎；即ち、急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び脊椎骨関節炎から成る群から選択されるメンバーであるリウマチ様関節炎；
痛風、及び炎症に関連した発熱及び疼痛；
あらゆる種類、病因又は病原の好酸球性障害；即ち、好酸球増多症、好酸球増多性肺浸潤、レフレル症候群、慢性好酸球増多性肺炎、熱帯性好酸球増多性肺疾患、気管支肺炎性アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎又はチャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、及び全身性壊死性脈管炎から成る群から選択されるメンバーである好酸球性障害；
アトピー性皮膚炎、又はアレルギー性皮膚炎、又はアレルギー性若しくはアトピー性湿疹；
あらゆる種類、病因又は病原の蕁麻疹；即ち、免疫によって仲介される蕁麻疹、補体によって仲介される蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質によって誘発された蕁麻疹、物理的因子によって誘発された蕁麻疹、ストレスによって誘発された蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型又は後天型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹及び丘疹状蕁麻疹から成る群から選択されるメンバーである蕁麻疹；
あらゆる種類、病因又は病原の結膜炎；即ち、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、及び春季結膜炎から成る群から選択されるメンバーである結膜炎；
あらゆる種類、病因又は病原のブドウ膜炎；即ち、ブドウ膜の全体又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、ファコアンティゲニック(phacoantigenic)・ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、及び脈絡網膜炎から成る群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎；
乾癬；
あらゆる種類、病因又は病原の多発性硬化症；即ち、１次進行性多発性硬化症及び再発性寛解型多発性硬化症(relapsing remitting multiple sclerosis)から成る群から選択されるメンバーである多発性硬化症；
あらゆる種類、病因又は病原の自己免疫／炎症性疾患；即ち、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病又はＩ型糖尿病、前部ブドウ膜炎、肉芽腫性又は後部ブドウ膜炎、乾性角結膜炎、表皮性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネフローゼ症候群を伴う又は伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小病変腎症、炎症性／高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡から成る群から選択されるメンバーである自己免疫／炎症性疾患；
臓器移植後の同種移植片拒絶の予防；
あらゆる種類、病因又は病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；即ち、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎(transmural colitis)、及びクローン病（ＣＤ）から成る群から選択される炎症性腸疾患；
あらゆる種類、病因又は病原の敗血症性ショック；即ち、腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、癌性悪液質、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質から成る群から選択されるメンバーである敗血症性ショック；
肝損傷；
肺高血圧症、及び低酸素状態によって誘発される肺高血圧症；
骨損失疾患、原発性骨粗しょう症、及び続発性骨粗しょう症；
あらゆる種類、病因又は病原の中枢神経系障害；即ち、抑うつ症、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネシー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆、並びにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺及び視床萎縮を伴って生じる痴呆から成る群から選択されるメンバーである中枢神経系障害；
感染症、特に、ウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を増加させるか又はウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに敏感であり、それらの複製又は他のウイルス活動が不利に影響されるような、ウイルスによる感染症、このようなウイルスはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス、ＣＭＶ；インフルエンザウイルス；アデノウイルス；並びに帯状疱疹ウイルス及び単純ヘルペスウイルスを包含するヘルペスウイルスから成る群から選択されるメンバーであるウイルスを包含する；
酵母及び真菌がそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに敏感であるか、又はそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を導出するような酵母及び真菌感染症、特に、全身性酵母及び真菌感染症の治療のために選択すべき他の薬物（非限定的に、ポリミキシン、例えばＰｏｌｙｍｙｃｉｎ  Ｂ；イミダゾール、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール；トリアゾール、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール；並びにアンホテリシン、例えばＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ及びリポソームＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂを包含する）と共に投与される場合；並びに
虚血−再灌流障害、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫病、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染症、エリテマトーデス、腎臓及び尿管疾患、泌尿性器及び胃腸障害、並びに前立腺疾患。
【０５０８】
発明の詳細な説明
９．０  他の薬物及び療法との組み合わせ
本発明は、式（１．０．０）化合物が本明細書に記載する治療方法に、患者に投与するための適当な投与形を製造するために、単独であろうと又はより一般的には、製薬的に受容されるキャリヤーと共に用いられようと、用いられる唯一の治療剤である実施態様を考慮する。本発明の他の実施態様は、何らかの特に望ましい治療最終結果を得るために、患者に併用投与すべき１種類以上の付加的な治療剤との、式（１．０．０）化合物の組み合わせを考慮する。第二その他の治療剤は、１種類以上の式（１．０．０）化合物、又は当該技術分野で知られ、本明細書で詳述するような、１種類以上のＰＤＥ４阻害剤でありうる。より典型的には、第二その他の治療剤は、種々なクラスの治療剤から選択される。これらの選択は以下で詳述する。
【０５０９】
本明細書で用いる限り、式（１．０．０）化合物及び１種類以上の他の治療剤に関する“併用投与”、“併用投与される”及び“組み合わせて(in combination with)”なる用語は、下記：（ａ）治療を必要とする患者に成分を実質的に同時に放出する単一投与形に、このような成分を一緒に製剤化する場合の、前記患者への化合物（単数又は複数種類）と治療剤（単数又は複数種類）とのこのような組み合わせの同時投与；（ｂ）治療を必要とする患者によって実質的に同時に摂取される、別々の投与形に成分が相互から別々に製剤化され、前記成分が前記患者に実質的に同時に放出される場合の、前記患者への化合物（単数又は複数種類）と治療剤（単数又は複数種類）とのこのような組み合わせの実質的に同時投与；（ｃ）治療を必要とする患者によって各摂取間に有意な時間間隔をおいて連続的な時間に摂取される、別々の投与形に成分が相互から別々に製剤化され、前記成分が前記患者に実質的に異なる時間に放出される場合の、前記患者への化合物（単数又は複数種類）と治療剤（単数又は複数種類）とのこのような組み合わせの連続投与；並びに（ｄ）成分が治療を必要とする患者によって同時に及び／又は異なる時間に同時に、連続的に及び／又は重複して摂取される、制御された形式で前記成分を放出する、単一投与形にこのような成分を一緒に製剤化する場合の、前記患者への化合物（単数又は複数種類）及び治療剤（単数又は複数種類）のこのような組み合わせの連続的投与を意味し、言及し、包含するように意図される。
【０５１０】
９．１  ロイコトリエン生合成阻害剤：５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストと共に
１種類以上の式（１．０．０）化合物をロイコトリエン生合成阻害剤、即ち、５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び／又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニストと共に用いて、本発明の実施態様を形成する。上記で既に言及したように、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）は、アラキドン酸を代謝する２群の酵素のうちの１つであり、他方の群はシクロオキシゲナーゼ、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２である。５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質は、５−リポキシゲナーゼによる細胞アラキドン酸の転化を刺激する１８ｋＤａ膜結合性アラキドン酸結合タンパク質である。アラキドン酸は５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に転化され、この経路は最終的に炎症性ロイコトリエンの産生をもたらし、その結果、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質をブロックする、又は５−リポキシゲナーゼ酵素自体が該経路を有利に妨害するための望ましい標的を提供する。このような５−リポキシゲナーゼ阻害剤の１つは、式（０．１．１４）で示されるジロイトンであり、これは上記及び下記の両方に見出すことができる。式（１．０．０）化合物との治療組み合わせを形成するために用いることができるロイコトリエン合成阻害剤のクラスには、下記が存在する：
（ａ）Ｎ−ヒドロキシ尿素；Ｎ−アルキルヒドロキサム酸；セレナイト(selenite);
ヒドロキシベンゾフラン；ヒドロキシルアミン；及びカテコールを包含するレドックス活性剤；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ”、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６３，３８３−４１７，１９９４；Ｗｅｉｔｚｅｌ  ａｎｄ  Ｗｅｎｄｅｌ，“Ｓｅｌｅｎｏｅｎｚｙｍｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｔｏｎｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８，６２８８−９２，１９９３；Ｂｊｏｅｍｓｔｅｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｅｌｅｎｉｔｅ  ｉｎｃｕｂａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＮＡＤＰＨ  ａｎｄ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｙｉｅｌｄｓ  ｓｅｌｅｎｉｄｅ，ｗｈｉｃｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｓｐｉｎ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｉｔｅ  ｉｒｏｎ”，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５  ８５１１−６，１９９６；及びＳｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０  １９５５−６８，１９９７参照；
（ｂ）アルキル化剤と、ＳＨ基と反応する化合物とｉｎ  ｖｉｔｒｏでロイコトリエン合成を阻害することが見出されている；Ｌａｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  １−ｃｈｌｏｒｏ−２，４，６−ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ  ｏｎ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｅｌｌａｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５  ８６３−７１，１９９８参照；及び
（ｃ）５−リポキシゲナーゼの非レドックス阻害剤として作用しうる、チオピラノインドール及びメトキシアルキルチアゾール構造に基づく、５−リポキシゲナーゼの競合阻害剤；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献；及びＨａｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ（ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ，  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｌ−７３９，０１０”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０  ２８６６−７５，１９９７参照。
【０５１１】
アラキドノイル・ヒドロキサメート(arachidonoyl hydroxyamate)が５−リポキシゲナーゼを阻害するという観察は、例えば、式（０．１．１４）及び（５．２．１）で示される、Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体ジロイトン及びＡＢＴ−７６１のような、臨床的に有用な選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤の発見をもたらしている：
【０５１２】
【化１４９】
2004520386.tif 000151
【０５１３】
他のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、式（５．２．２）で示されるフェンロイトン（Ａｂｂｏｔｔ−７６７４５）である：
【０５１４】
【化１５０】
2004520386.tif 000152
【０５１５】
ジロイトンは，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに譲渡されたＵＳ４，８７３，２５９（Ｓｕｍｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）によってカバーされており、この特許は、式（５．２．３）で示されうる、インドール、ベンゾフラン及びベンゾチオフェンを含有するリポキシゲナーゼ阻害性化合物を開示する：
【０５１６】
【化１５１】
2004520386.tif 000153
【０５１７】
上記式中、Ｒ1はＨ；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル；又はＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2及びＲ3はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯＨである）；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ2又はＮＲ4（式中、Ｒ4はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、アロイル又はアルキルスルホニルである）であり；Ａは（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン又は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレンであり；ｎは１〜５であり；及びＹはＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ置換アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ12）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）チオアルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、（Ｃ1−Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アリールアルケニル、（Ｃ1−Ｃ12）アリールアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）アリールチオアルコキシ、又はアリール、アリールオキシ、アリオイル(aryoyl)、（Ｃ1−Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アリールアルケニル、（Ｃ1−Ｃ12）アリールアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ12）アリールチオアルコキシの置換誘導体（この場合、前記置換基はハロ、ＮＯ2、ＣＮ又は（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル−アルコキシ及び−ハロ置換アルキルである）であり；ＺはＯ又はＳであり；並びにＭはＨ、製薬的に受容されるカチオン、アロイル又は（Ｃ1−Ｃ12）アルカノイルである。
【０５１８】
関連化合物は、ＵＳ４，７６９，３８７（Ｓｕｍｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ４，８２２，８１１（Ｓｕｍｍｅｒｓ）；ＵＳ４，８２２，８０９（Ｓｕｍｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｅｗａｒｔ）；ＵＳ４，８９７，４２２（Ｓｕｍｍｅｒｓ）；ＵＳ４，９９２，４６４（Ｓｕｍｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）；及びＵＳ５，２５０，５６５（Ｂｒｏｏｋｓ  ａｎｄ  Ｓｕｍｍｅｒｓ）に開示されており、これらの各々はその全体において、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、本明細書に援用される。
【０５１９】
ジロイトン又はその上記誘導体のいずれも、式（１．０．０）化合物と組み合わされて、本発明の実施態様を形成する。
フェンロイトンはＵＳ５，４３２，１９４；ＵＳ５，４４６，０６２；ＵＳ５，４８４，７８６；ＵＳ５，５５９，１４４；ＵＳ５，６１６，５９６；ＵＳ５，６６８，１４６；ＵＳ５，６６８，１５０；ＵＳ５，８４３，９６８；ＵＳ５，４０７，９５９；ＵＳ５，４２６，１１１；ＵＳ５，４４６，０５５；ＵＳ５，４７５，００９；ＵＳ５，５１２，５８１；ＵＳ５，５１６，７９５；ＵＳ５，４７６，８７３；ＵＳ５，７１４，４８８；ＵＳ５，７８３，５８６；ＵＳ５，３９９，６９９；ＵＳ５，４２０，２８２；ＵＳ５，４５９，１５０；及びＵＳ５，５０６，２６１に開示されており、これらの各々は、その全体において、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、本明細書に援用される。このようなＮ−ヒドロキシ尿素及び関連する５−リポキシゲナーゼ阻害剤と、炎症性ロイコトリエン(inflammatory leukotrienes)の合成とについてのさらなる記載は、ＷＯ９５／３０６７１；ＷＯ９６／０２５０７；ＷＯ９７／１２８６５；ＷＯ９７／１２８６６；ＷＯ９７／１２８６７；ＷＯ９８／０４５５５；及びＷＯ９８／１４４２９に見出すことができる。
【０５２０】
テポキサリンは、短命のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有する二重ＣＯＸ／５−ＬＯ阻害剤であり、これは、式（５．２．４）及び（５．２．５）でそれぞれ示される、Ｎ−ヒドロキシ尿素及びヒドロキサム酸である、２系列のハイブリッド化合物の開発をもたらしている：
【０５２１】
【化１５２】
2004520386.tif 000154
【０５２２】
上記式中、Ｒ1〜Ｒ4はＨ、Ｃｌ、ＣＨ3、エチル、イソプロピル又はｎ−プロピルである；又はＲ3とＲ4とは一緒になって（ＣＨ2）5又は（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2である；そしてＲ5はメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロメチル、エチルプロピオネート、フェニル、２−フリル、３−ピリジル又は４−ピリジルである。Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎ−Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ａｎｄ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９  ９７９−９８４，１９９９参照。
【０５２３】
他のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、式（５．２．６）によって表されるＡｂｂｏｔｔ−７９１７５である：
【０５２４】
【化１５３】
2004520386.tif 000155
【０５２５】
Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５はジロイトンよりも長期間の作用を有する；Ｂｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．２７２  ７２４，１９９５。
【０５２６】
さらに他のＮ−ヒドロキシ尿素化合物は、式（５．２．７）によって表されるＡｂｂｏｔｔ−８５７６１である：
【０５２７】
【化１５４】
2004520386.tif 000156
【０５２８】
Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１は、均質で、物理的に安定な、ほぼ単分散系製剤のエアゾール投与によって、肺にデリバリーされる；Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１，ｉｎ  ｂｅａｇｌｅ  ｄｏｇｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １４７  ２０７−２１８，１９９７。
【０５２９】
フェンロイトン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１又はそれらの若しくはテポキサリンの上記誘導体のいずれも、式（１．０．０）化合物と組み合わされて、本発明の実施態様を形成する。
【０５３０】
５−ＬＯの生合成経路が解明されて以来、５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害すること、又はペプチド−若しくは非ペプチド−ロイコトリエン受容体に拮抗することのいずれがより有利であるかに関する論争が続けられている。５−リポキシゲナーゼの阻害剤は，ＬＴ−受容体アンタゴニストよりも優れている様に思われる、この理由は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は５−ＬＯ産物の全スペクトルの作用をブロックするが、ＬＴ−アンタゴニストはより狭い効果を生じるからである。それにも拘わらず、本発明の実施態様は、以下で説明するように、式（１．０．０）化合物とＬＴ−アンタゴニスト並びに５−ＬＯ阻害剤との組み合わせを包含する。上記Ｎ−ヒドロキシ尿素及びヒドロキサム酸のクラスとは異なる化学構造を有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤も、式（１．０．０）化合物と組み合わせて、本発明の他の実施態様を形成するために用いられる。このような異なるクラスの例は、式（５．２．８）で示されるＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミドである：
【０５３１】
【化１５５】
2004520386.tif 000157
【０５３２】
式中、ＸはＯ又はＳであり；Ｒ'はメチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチル又はフェニルであり；Ｒはｎ−ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロ−１−ナフチル、１−若しくは２−ナフチル、又はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＦ3若しくはイソプロピルによって１置換若しくは２置換されたフェニルである。好ましい化合物は、式（５．２．９）：
【０５３３】
【化１５６】
2004520386.tif 000158
【０５３４】
で示される化合物である。
これらの化合物のさらなる説明は、Ｂｅｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｎ−（５−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５（４）７７９−７８６，１９９７に見出すことができる。
【０５３５】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の他の別のクラスは、Ｃｕａｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２，６−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｅｎｏｌ  ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ  ａｓ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ６  １７３−１８０，１９９８に記載された２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾンのクラスである。この種類の化合物は、式（５．２．１０）によって表される：
【０５３６】
【化１５７】
2004520386.tif 000159
【０５３７】
式中、“Ｈｅｔ”はベンゾオキサゾル−２−イル；ベンゾチアゾル−２−イル；ピリジン−２−イル；ピラジン−２−イル；ピリミジン−２−イル；４−フェニルピリミジン−２−イル；４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル；４−メチルピリミジン−２−イル；４，６−ジメチルピリミジン−２−イル；４−ブチルピリミジン−２−イル；４，６−ジブチルピリミジン−２−イル；及び４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イルである。
【０５３８】
式（５．２．８）のＮ−（５−置換）チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、又は式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、又はこれらの上記誘導体のいずれかを式（１．０．０）化合物と組み合わせて、本発明の実施態様を形成することができる。
【０５３９】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤のさらなる別のクラスは、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８が属する、メトキシテトラヒドロピランのクラスである。ＺＤ−２１３８は、式（５．２．１１）によって表される：
【０５４０】
【化１５８】
2004520386.tif 000160
【０５４１】
ＺＤ−２１３８は、多くの種において高度に選択的及び高度に経口活性であり、経口投与による喘息及びリウマチ様関節炎の治療において評価されている。ＺＤ−２１３８及びその誘導体に関するさらなる詳細は、Ｃｒａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５  ２６００，１９９２及びＣｒａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６  ２９５，１９９３に開示されている。
【０５４２】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤の他の別のクラスは、Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ化合物ＳＢ−２１０６６１が属するクラスである。ＳＢ−２１０６６１は式（５．２．１２）によって表される：
【０５４３】
【化１５９】
2004520386.tif 000161
【０５４４】
５−リポキシゲナーゼ阻害剤のさらに２つの別の及び関連したクラスは、Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔによって発見された、ピリジル置換２−シアノナフタレン化合物の系列及び２−シアノキノリン化合物の系列を含む。５−リポキシゲナーゼ阻害剤のこれらの２クラスは、それぞれ、式（５．２．１３）及び（５．２．１４）で示される、Ｌ−７３９，０１０及びＬ−７４６，５３０によって例示される：
【０５４５】
【化１６０】
2004520386.tif 000162
【０５４６】
Ｌ−７３９，０１０及びＬ−７４６，５３０に関する詳細は、Ｄｕｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｌ−７４６，５３０”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ８  １２５５−１２６０，１９９８；及びＷＯ９５／０３３０９（Ｆｒｉｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）に開示されている。
【０５４７】
式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８を包含するメトキシテトラヒドロピランのクラス；又は式（５．２．１２）のリード化合物(lead compound)ＳＢ−２１０６６１及びそれが属するクラス；又はＬ−７３９，０１０が属するピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物の系列；又はＬ−７４６，５３０が属する２−シアノキノリン化合物の系列；又は上記クラスのいずれの上記誘導体のいずれも、式（１．０．０）化合物と組み合わされて、本発明の実施態様を形成する。
【０５４８】
５−リポキシゲナーゼ酵素の他に、ロイコトリエン生合成に重要な役割を果たす他の内因性作用剤(endogenous agent)は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）である。これの役割は、５−リポキシゲナーゼ酵素の直接的役割とは対照的に、間接的な役割である。それにも拘わらず、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のアンタゴニストはロイコトリエンの細胞合成の阻害に用いられ、さらに、このようなものとして、式（１．０．０）化合物と組み合わせて用いられて、本発明の実施態様を形成する。
【０５４９】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に結合し、それによって、インドール構造及びキノリン構造から合成されて存在するアラキドン酸の内因性プールの利用をブロックする；Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，上記文献；Ｒｏｕｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“ＭＫ−８８６，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｂｌｏｃｋｓ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｔｈｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｉｎ  ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５  １４３６−４２，１９９０；及びＧｏｒｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，“｛（Ｒ）−２−ｑｕｉｎｏｌｉｎ−２−ｙｌ−ｍｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−２−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ｝（ＢＡＹｘ１００５），ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ａｎｔｉ−ＩｇＥ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６８  ８６８−７２，１９９４参照。
【０５５０】
キフリポンナトリウム(quiflipon sodium)と呼ばれているＭＫ−５９１は、式（５．２．１５）によって表される：
【０５５１】
【化１６１】
2004520386.tif 000163
【０５５２】
上記インドール及びキノリンクラスの化合物及びそれらが属する特定の化合物ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹｘ１００５、又は上記クラスのいずれの上記誘導体のいずれも、式（１．０．０）化合物と組み合わされて、本発明の実施態様を形成する。
【０５５３】
９．２  ロイコトリエンＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4の受容体アンタゴニストと共に
１種類以上の式（１．０．０）化合物を、ロイコトリエンＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4の受容体アンタゴニストと組み合わせて、用いる。これらのロイコトリエンのうちで、炎症反応の仲介に関して最も重要であるのは、ＬＴＢ4及びＬＴＤ4である。これらのロイコトリエンの受容体のアンタゴニストクラスについては、以下のパラグラフで説明する。
【０５５４】
Ｌ−６５１，３９２を包含する４−ブロモ−２，７−ジメトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オンは、ＵＳ４，９３９，１４５（Ｇｕｉｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）及びＵＳ４，８４５，０８３（Ｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている、ＬＴＢ4の強力な受容体アンタゴニストである。Ｌ−６５１，３９２は式（５．２．１６）で表される：
【０５５５】
【化１６２】
2004520386.tif 000164
【０５５６】
ＣＧＳ−２５０１９ｃを包含するアミジノ化合物のクラスは、ＵＳ５，４５１，７００（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｈ）；ＵＳ５，４８８，１６０（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ）；及びＵＳ５，６３９，７６８（Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｈ）に記載されている。ＬＴＢ4のこれらの受容体アンタゴニストは、式（５．２．１７）で示されるＣＧＳ−２５０１９ｃによって例示される：
【０５５７】
【化１６３】
2004520386.tif 000165
【０５５８】
ＬＴＢ4の受容体アンタゴニストであるベンゾオキサオールアミン(benzoxaolamine)のクラスのメンバーであるＯｎｔａｚｏｌａｓｔは、ＥＰ５３５５２１（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されており；式（５．２．１８）で示される：
【０５５９】
【化１６４】
2004520386.tif 000166
【０５６０】
同じグループの研究者は、ＬＴＢ4の受容体アンタゴニストであるベンゼンカルボキシイミダミドのクラスも発見しており、これはＷＯ９７／２１６７０（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）及びＷＯ９８／１１１１９（Ａｎｄｅｒｓｋｅｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）に述べられており、式（５．２．１９）で示されるＢＩＩＬ２８４／２６０によって例示される：
【０５６１】
【化１６５】
2004520386.tif 000167
【０５６２】
Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔは、Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）なる名称で商業的に販売されている、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4の受容体アンタゴニストである。これは、ＵＳ４，８５９，６９２（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）；ＵＳ５，３１９，０９７（Ｈｏｌｏｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｅｄｗａｒｄｓ）；ＵＳ５，２９４，６３６（Ｅｄｗａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｓｈｅｒｗｏｏｄ）；ＵＳ５，４８２，９６３，ＵＳ５，５８３，１５２（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）；及びＵＳ５，６１２，３６７（Ｔｉｍｋｏ  ｅｔ  ａｌ．）に記載されている複素環式アミド誘導体のクラスに属する。Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔは、式（５．２．２０）で表される：
【０５６３】
【化１６６】
2004520386.tif 000168
【０５６４】
Ａｂｌｕｋａｓｔは、Ｒｏ２３−３５４４／００１と呼ばれる、ＬＴＤ4の受容体アンタゴニストであり、式（５．２．２１）で表される：
【０５６５】
【化１６７】
2004520386.tif 000169
【０５６６】
Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔは、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）なる名称で商業的に販売されている、ＬＴＤ4の受容体アンタゴニストであり、ＵＳ５，５６５，４７３に記載されている。Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔは、式（５．２．２２）で表される：
【０５６７】
【化１６８】
2004520386.tif 000170
【０５６８】
ＬＴＤ4の他の受容体アンタゴニストは、Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ、Ｖｅｒｌｕｋａｓｔ（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、Ｉｒａｌｕｋａｓｔ（ＣＧＰ４５７１５Ａ）及びＢＡＹｘ７１９５を包含する。
【０５６９】
Ｌ−６５１，３９２を包含する、上記フェノチアジン−３−オン化合物クラス；ＣＧＳ−２５０１９ｃを包含するアミジノ化合物クラス；Ｏｎｔａｚｏｌａｓｔを包含するベンゾキサオールアミンのクラス；ＢＩＩＬ２８４／２６０によって代表されるベンゼンカルボキシイミダミド・クラス；Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔを包含する複素環式アミド誘導体類；Ａｂｌｕｋａｓｔ及びＭｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ並びにこれらが属する化合物クラス；又は上記クラスのいずれの上記誘導体のいずれも、式（１．０．０）化合物と組み合わされて、本発明の実施態様を形成する。
【０５７０】
９．３  他の治療剤と共に、さらなる組み合わせを形成する
本発明のさらなる実施態様であり、本明細書に記載される、かなり多くの異なる疾患、障害及び状態の治療に有用である組み合わせを形成するために、１種類以上の式（１．０．０）化合物が他の治療剤並びに非治療剤と共に用いられる。前記実施態様は１種類以上の式（１．０．０）化合物を１種類以上の下記と共に含む：
（ａ）アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を包含するＰＤＥ４阻害剤；
（ｂ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；
（ｃ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）と、血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト（ＰＡＦ）との二重阻害剤；
（ｄ）ＬＴＢ4、ＬＴＣ4、ＬＴＤ4及びＬＴＥ4のアンタゴニストを包含するロイコトリエン・アンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）；
（ｅ）セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンを包含する抗ヒスタミン性Ｈ1受容体アンタゴニスト；
（ｆ）胃保護性Ｈ2受容体アンタゴニスト；
（ｇ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、及び塩酸エチルノルエピネフリンを包含する、うっ血除去用に経口又は局所投与される、α1−及びα2−アドレノセプター血管収縮性交感神経様作動薬；
（ｈ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害剤と組み合わせたα1−及びα2−アドレノセプター・アゴニスト；
（ｉ）臭化イプラトロピウムを包含する抗コリン作動薬；
（ｊ）イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール・メシラート及びピルブテロールを包含するβ1−〜β4−アドレノセプター・アゴニスト；
（ｋ）テオフィリン及びアミノフィリン；
（ｌ）クロモグリク酸ナトリウム；
（ｍ）ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２及びＭ３）アンタゴニスト；
（ｎ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ）；ロフェコキシブを包含するＣＯＸ−２阻害剤；及び酸化窒素ＮＳＡＩＤｓ；
（ｏ）インシュリン様成長因子型Ｉ（ＩＧＦ−１）模倣体；
（ｐ）シクレソニド；
（ｑ）フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ベクロメタゾン・ジプロピオン酸、ブデソニド、フルチカゾン・プロピオン酸、及びモメタゾン・フロ酸(mometasone/furoate)を包含する、全身副作用を減じた吸入グルココルチコイド；
（ｒ）トリプターゼ阻害剤；
（ｓ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；
（ｔ）内因性炎症性実体に対するモノクローナル抗体；
（ｕ）ＩＰＬ５７６；
（ｖ）Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、及びＤ２Ｅ７を包含する抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）剤；
（ｗ）Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅを包含するＤＭＡＲＤｓ；
（ｘ）ＴＣＲペプチド；
（ｙ）インターロイキン転換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；
（ｚ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
（ａａ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤；
（ｂｂ）カテプシン；
（ｃｃ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
（ｄｄ）グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；
（ｅｅ）キニン−Ｂ1−及びＢ2−受容体アンタゴニスト；
（ｆｆ）種々な親水性基と組み合わせたアウロチオ基としての金；
（ｇｇ）例えば、サイクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセートのような、免疫抑制剤；
（ｈｈ）抗痛風剤、例えばコルチシン；
（ｉｉ）キサンチン・オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
（ｊｊ）尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン；
（ｋｋ）抗腫瘍薬、特に、例えばビンブラスチン及びビンクリスチンのようなビンカアルカロイドを包含する細胞分裂抑制薬；
（ｌｌ）成長ホルモン分泌促進物質；
（ｍｍ）マトリックス・メタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害剤、即ち、ストロメリシン、コラゲナーゼ及びゲラチナーゼ、並びにアグレカナーゼ；特に、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）；
（ｎｎ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦβ）；
（ｏｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；
（ｐｐ）線維芽細胞増殖因子、例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；
（ｑｑ）顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；
（ｒｒ）カプサイシン・クリーム；
（ｓｓ）ＮＫ−１受容体アンタゴニスト及びＤ−４４１８を包含する抗おう吐薬；並びに
（ｔｔ）抗抑うつ薬
【０５７１】
発明の詳細な説明
１０．０  薬剤組成物及び製剤
以下の説明は、式（１．０．０）化合物を、他の治療剤又は非治療剤（これらが望ましい場合に）と共に、大部分が慣用的な、製薬的に受容されるキャリヤーであるものと組み合わせて、任意の所定患者に用いられる並びに、任意の所定患者が治療されている疾患、障害若しくは状態に適当である、種々な投与経路に適した投与形を形成する方法に関する。
【０５７２】
式（１．０．０）化合物の好ましい投与経路は、慣用的方法によって調製され、デリバリーされる経口及びエアゾール製剤を手段としてである。このような製剤の調製及び治療を必要とする患者にそれらを投与する方法に関する詳細な情報は、さらに以下で考察する。
【０５７３】
本発明の薬剤組成物は、本発明の上記阻害性化合物の任意の１種類以上、又はやはり上述したそれらの製薬的に受容される塩を、当該技術分野で周知である、製薬的に受容されるキャリヤーの性質及び期待される性能に従って、このようなキャリヤーと共に含む。
【０５７４】
単一投与形を製造するためにキャリヤー物質と組み合わせることができる有効成分量は、治療される宿主、及び特定の投与形式に依存して変化する。しかし、任意の特定の患者に対する具体的な投与量及び治療計画が、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物組み合わせ、及び治療する医師の判断並びに治療される特定の疾患の重症度に依存することを理解すべきである。有効成分量は、有効成分と併用投与される、存在する場合の治療剤又は予防剤にも依存する。
【０５７５】
本発明の上記化合物は、上記化合物が属する酸、エステル、又は他の化学的化合物クラスの形態で用いられうる。このような化合物を、上記で詳述した及び当該技術分野で周知の方法に従って、種々な有機及び無機の酸及び塩基に由来する、製薬的に受容される塩の形態で用いることも、本発明の範囲内である。式（１．０．０）化合物を含む有効成分はしばしばその塩形で、特に前記塩形が、以前に用いられた、前記有効成分の遊離形又は前記有効成分の他の塩形に比べて改善された薬物動態的性質を前記有効成分に与える場合に、用いられる。前記有効成分の製薬的に受容される塩形は、前記有効成分がそれまでは有さなかった望ましい薬物動態的性質を前記有効成分に初めて与えることができ、身体中のその治療活性に関して前記有効成分の薬力学に有利にさえ影響を与えることができる。
【０５７６】
有利に影響されうる、前記有効成分の薬物動態的性質は、例えば、前記有効成分が細胞膜を横切って輸送される方法を包含し、この方法そのものが前記有効成分の吸収、分配、バイオトランスフォーメーション及び排泄に直接に及び有利に影響を与えうる。薬剤組成物の投与経路が重要であり、種々な解剖学的、生理的及び病理学的要因がバイオアベイラビリティに決定的に影響を与えうるが、前記有効成分の溶解性は通常、薬剤組成物が利用する、その特定の塩形の特徴(character)に依存する。さらに、当業者が理解するように、前記有効成分の水溶液は、治療される患者の身体中への前記有効成分の最も迅速な吸収を生じ、これに対して、脂溶液及び懸濁液並びに固体投与形は前記有効成分のあまり迅速でない吸収を生じる。前記有効成分の経口摂取は、安全性、便利さ及び経済性の理由から、最も好ましい投与経路であるが、このような経口投与形の吸収は、例えば極性、胃腸粘膜の刺激によって惹起されるおう吐、消化酵素による破壊及び低いｐＨのような物理的特徴、食物又は他の薬物の存在下での不規則な吸収又は推進力(propulsion)、並びに粘膜、腸フローラ若しくは肝臓の酵素による代謝によって不利に影響されうる。前記有効成分から種々な製薬的に受容される塩形への製剤化は、経口投与形の吸収が遭遇する上記問題の１つ以上を克服する又は軽減するのに効果的であると考えられる。
【０５７７】
上記にさらに列挙した製薬的塩のなかで、好ましい塩は、非限定的に、酢酸塩、ベシラート(besylate)、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシラート(tosylate)、及びトロメタミンを包含する。
【０５７８】
本発明の化合物が、製薬的に受容される多重塩を形成することができる基を１つより多く含有する、このような多重塩形も本発明の範囲内に包含される。典型的な多重塩形の例は、非限定的に、二酒石酸塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、及び三塩酸塩を包含する。
【０５７９】
本発明の薬剤組成物は、本発明の上記阻害性化合物の任意の１種類以上、又はやはり上述したそれらの製薬的に受容される塩を、当該技術分野で周知である、製薬的に受容されるキャリヤーの性質及び期待される性能に従って、このようなキャリヤーと共に含む。
【０５８０】
本発明で用いる“キャリヤー”なる用語は、受容される希釈剤、賦形剤、アジュバント、ビヒクル、可溶化剤、粘度調節剤、保存剤及び、最終的薬剤組成物に有利な性質を与えるための、当業者に周知の他の作用剤を包含する。このようなキャリヤーを説明するために、以下では、本発明の薬剤組成物に用いられうる、製薬的に受容されるキャリヤーの概要を簡単に述べ、その後に、種々なタイプの成分をさらに詳述する。典型的なキャリヤーは、非限定的に、イオン交換組成物；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン；リン酸塩；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物；水素化パーム油；水；塩又は電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩；コロイド状シリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロースに基づく物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム；ポリエチレングリコール；ポリアクリレート；ワックス；ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー；及び羊毛脂を包含する。
【０５８１】
さらに詳しくは、本発明の薬剤組成物に用いるキャリヤーは、以下のパラグラフに列挙するキャリヤーから本質的に成る群から独立的に選択されるメンバーである、多様なクラス及び種の添加剤を含む。
【０５８２】
望ましい又は所定のｐＨを得るために酸性化剤及びアルカリ化剤が加えられ、これらは、例えば、酢酸、氷酢酸、リンゴ酸及びプロピオン酸のような酸性化剤を含む。例えば、塩酸、硝酸及び硫酸のような強酸を用いることができるが、あまり好ましくない。アルカリ化剤は、例えば、エデトール、炭酸カリウム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。例えばジエタノールアミン及びトロールアミン(trolamine)のような、活性アミン基を含有するアルカリ化剤も用いることができる。
【０５８３】
薬剤組成物をかなりの圧力下でエアゾールとしてデリバリーすべき場合には、エアゾール噴射剤が必要である。このような噴射剤は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及びトリクロロモノフルオロメタンのような、許容できるフルオロクロロ炭化水素；窒素；又は例えばブタン、プロパン、イソブタン又はこれらの混合物のような、揮発性炭化水素を包含する。
【０５８４】
皮膚を細菌、真菌又は原生動物による感染に暴露させる、不利な状態に罹患した又は擦過傷若しくは傷口を維持すると思われる皮膚領域に、薬剤組成物を局所塗布する場合には、抗菌剤、抗真菌剤及び抗原生動物剤を包含する抗微生物剤を加える。抗微生物剤は、例えばベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀(phenylmercuric acetate)、ソルビン酸カリウム及びソルビン酸のような化合物を包含する。抗真菌剤は、例えば安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン及び安息香酸ナトリウムのような化合物を包含する。
【０５８５】
通常は水相に侵入するが、場合によっては組成物の油相中で増殖することもできる、潜在的に有害な微生物の増殖から本発明の薬剤組成物を保護するために、抗微生物性保存剤を本発明の薬剤組成物に加える。したがって、水溶性と脂溶性の両方を有する保存剤が望ましい。適当な抗微生物性保存剤は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、プロピオン酸塩、フェノキシエタノール、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ヒダントイン誘導体、第４級アンモニウム化合物及びカチオンポリマー、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素並びにエチレンジアミン四酢酸三ナトリウム（ＥＤＴＡ）を包含する。保存剤は好ましくは、組成物全体の約０．０１〜約２．０重量％の範囲の量で用いられる。
【０５８６】
薬剤組成物の全ての成分を組成物自体中に又は使用環境中に存在する酸化剤による損傷又は分解から保護するために、例えば、アノキソマー、アスコビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、プロピルオクチル及びドデシルガレ−ト、メタ重亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄及びトコフェロールのような、酸化防止剤が加えられる。
【０５８７】
ひと度確立された、組成物の望ましいｐＨを、外部作用剤の効果及び組成物成分の均衡変動の効果から維持するために、緩衝剤が用いられる。緩衝剤は、薬剤組成物の調製に熟練した技術者に熟知の緩衝剤、例えば、酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、一塩基リン酸カリウム及び酒石酸から選択することができる。
【０５８８】
薬剤組成物のイオン強度の維持を助成し、破壊的な化合物及び金属に結合して、効果的に除去するために、キレート剤が用いられる、キレート剤は、例えばエデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸を包含する。
【０５８９】
本発明の薬剤組成物が局所適用される予定である場合には、これらに皮膚用活性剤が加えられる、皮膚用活性剤は、例えば、創傷治療剤、例えばペプチド誘導体、酵母、パンテノール、ヘキシルレゾルシノール、フェノール、塩酸テトラサイクリン、ラミン及びキネチン；皮膚癌の治療用レチノイド類、例えばレチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート(etretinate)、アシトレチン及びアロチノイド；皮膚感染症の治療用の低刺激性(mild)抗菌剤、例えば、レゾルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン及びクリンダマイシン；体部白癬、足白癬、カンジダ症及び黒なまずの治療用の抗真菌剤、例えばグリセオフルビン、例えばミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール及びケトコナゾールのようなアゾール類、並びに例えばナフチフィン及びテルフィナフィンのようなアリルアミン類；皮膚単純ヘルペス、帯状ヘルペス及び水痘の治療用の抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル及びバラシクロビル；心因性掻痒、アトピー性及び接触皮膚炎の治療用の抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラタジン、セチリジン、アクリバスチン及びテメラスチン；疼痛、刺激状態及び痒みを軽減するための局所麻酔薬、例えばベンゾカイン、リドカイン、ジブカイン、及び塩酸プラモキシン；疼痛及び炎症を軽減するための局所鎮痛薬、例えばメチルサリチレート、カンフル、メントール及びレゾルシノール；感染を予防するための局所消毒剤、例えば、塩化ベンザルコニウム及びポビドンヨード；並びにビタミン類及びそれらの誘導体、例えばトコフェロール、酢酸トコフェロール、レチノイン酸及びレチノールを包含する。
【０５９０】
安定な製剤を調製するための助剤として、分散剤及び懸濁化剤が用いられ、これらは、例えばポリジーナン、ポビドン及び二酸化ケイ素を包含する。
皮膚軟化薬は、皮膚を、特に過度の水分損失のために乾燥した皮膚を軟化し、痛みを和らげる、好ましくは非油性及び水溶性の作用剤である。このような作用剤は、局所適用を予定される本発明の化合物と共に用いられ、例えば、炭化水素オイル及びワックス、トリグセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ10−Ｃ20脂肪酸のメチル及び他のアルキルエステル、Ｃ10−Ｃ20脂肪酸、Ｃ10−Ｃ20脂肪アルコール、ラノリン及び誘導体、例えばポリエチレングリコール（２００〜６００）のような多価アルコールエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ワックスエステル、リン脂質、及びステロール；水中油滴エマルジョンの調製に用いられる乳化剤；賦形剤、例えばラウロカプラム及びポリエチレングリコールモノメチルエーテル；フメクタント、例えばソルビトール、グリセリン及びヒアルロン酸；軟膏基剤、例えば、ペトロラクタム、ポリエチレングリコール、ラノリン及びポロキサマー；浸透促進剤、例えばジメチルイソソルビド、ジエチル−グリコールーモノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、プロピルパラベン、第４級アンモニウム化合物、例えば安息香酸カリウム、及びチメロサール；シクロデキストリンを含む金属イオン封鎖剤(sequestering agent)；溶媒、例えばアセトン、アルコール、アミレン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセテート、胡麻油、及び精製水；安定剤、例えばサッカリン酸カルシウム及びチモール；界面活性剤、例えば塩化ラピリウム、ラウレス４、即ち、α−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）又はポリエチレングリコールモノドデシルエーテルを包含する。
【０５９１】
水中油滴エマルジョンが本発明の薬剤組成物の基礎を形成する場合に、このような水中油滴エマルジョンを調製するために、乳化性硬化剤(emulsifying and stiffening agents)及びエマルジョン添加剤(emulsion adjunct)を含めた乳化剤が用いられる。このような乳化剤は、例えば、Ｃ10−Ｃ20脂肪アルコール、２〜２０モルのエチレンオキシド又はプロピレンオキシドと縮合した前記脂肪アルコール、２〜２０モルのエチレンオキシドと縮合した（Ｃ6−Ｃ12）アルキルフェノール、エチレングリコールのモノ−及びジ−Ｃ10−Ｃ20脂肪酸エステル、Ｃ10−Ｃ20脂肪酸モノグリセリド、ジエチレングリコール、ＭＷ２００〜６０００のポリエチレングリコール、ＭＷ２００〜３０００のポリプロピレングリコール、及び特に、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、親水性ワックスエステル、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、モノ−及びジ−グリセリド、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、エチレングリコール及びポリオキシエチレングリコールの混合モノ−及びジ−ステアリン酸エステル、プロピレングリコールモノステアレート、並びにヒドロキシプロピルセルロースのような非イオン乳化剤を包含する。活性アミノ基を含有する乳化剤も使用可能であり、このような乳化剤は典型的に、例えば、脂肪酸セッケン、例えばＣ10−Ｃ20脂肪酸のナトリウム、カリウム及びトリエタノールアミン・セッケン；（Ｃ10−Ｃ30）アルキル硫酸、（Ｃ10−Ｃ30）アルキルスルホン酸及び（Ｃ10−Ｃ50）アルキルエトキシエーテルスルホン酸のアルカリ金属、アンモニウム又は置換アンモニウム塩のような、アニオン乳化剤を包含する。他の適当な乳化剤は、ひまし油及び水素化ひまし油；レシチン；及び両方ともスクロースのアリルエーテル及び／又はペンタエリトリトールで架橋されている、アクリル酸ポリマーと組み合わせた２−プロペン酸ポリマー（商品名ｃａｒｂｏｍｅｒ９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１及び１３４２で同定される）を包含する。活性アミノ基を有するカチオン乳化剤も使用可能であり、第４級アンモニウム、モルホリニウム及びピリジニウム化合物に基づくカチオン乳化剤を包含する。同様に、例えばココベタイン、ラウリルジメチルアミンオキシド及びココイルイミダゾリンのような、活性アミノ基を有する両性乳化剤も使用可能である。有用な乳化性硬化剤はさらに、セチルアルコール及びステアリン酸ナトリウム；並びに例えばオレイン酸、ステアリン酸及びステアリルアルコールのようなエマルジョン添加剤を包含する。
【０５９２】
賦形剤は、例えば、ラウロカプラム及びポリエチレングリコールモノメチルエーテルを包含する。
本発明の薬剤組成物が局所適用される予定である場合には、浸透促進剤を用いることができ、このような浸透促進剤は、例えばジメチルイソソルビド、ジエチル−グリコール−モノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を包含する。このような組成物はさらに、典型的に、軟膏基剤、例えばワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリン及びポロキサマーを包含する、ポロキサマーはポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマーであり、界面活性剤又は乳化剤としても役立ちうる。
【０５９３】
本発明の薬剤組成物を周囲微生物による分解作用から保護するために、保存剤が用いられ、このような保存剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール、メチルパラゲン、イミダゾリジニル尿素、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピルパラベン、第４級アンモニウム化合物、特に、例えば、ポリキセトニウムクロリドのようなポリマー、安息香酸カリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びチメロサールを包含する。
【０５９４】
本発明の薬剤組成物の安定性を改良するために、金属イオン封鎖剤が用いられる、このような金属イオン封鎖剤は、例えば、多様な物質と共に包接複合体を形成することができ、多様な環サイズである天然環状オリゴ糖のファミリーであるシクロデキストリンを包含する、環中に６−、７−及び８−グルコース残基を有するシクロデキストリンは一般に、それぞれ、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンと呼ばれる。適当なシクロデキストリンは、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリン及びカチオン化シクロデキストリンを包含する。
【０５９５】
本発明の薬剤組成物の調製に使用可能である溶媒は、例えば、例えばアセトン、アルコール、アミレン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセテート、胡麻油、及び精製水を包含する。
【０５９６】
使用に適当である安定剤は、例えばサッカリン酸カルシウム及びチモールを包含する。
局所適用のための製剤には、望ましい粘度及び取り扱い特徴を与えるために、硬化剤が典型的に用いられ、このような硬化剤は例えば、セチルエステルワックス、ミリスチルアルコール、パラフィン、合成パラフィン、乳化ワックス(emulsifying wax)、微結晶ワックス、白ろう及び黄ろうを包含する。
【０５９７】
本発明の薬剤組成物に種々な望ましい特徴を与え、得られる結果を改良するために、糖がしばしば用いられ、このような糖は例えば、単糖、二糖、及び多糖、例えばグルコース、キシロース、フルクトース、レオース、リボース、ペントース、アラビノース、アロース、タロース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、エリトロース、グリセルアルデヒド、又はこれらの任意の組み合わせを包含する。
【０５９８】
本発明の多成分薬剤組成物に安定性を与え、これらの組成物の既存の性質を強化し、前記組成物に望ましい、新しい特徴を与えるために、界面活性剤が用いられる。界面活性剤は湿潤剤、消泡剤として、水の表面張力を減ずるために、及び乳化剤、分散剤及び浸透剤として用いられ、このような界面活性剤は、例えば、塩化ラピリウム、ラウレス４、即ち、α−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）又はポリエチレングリコールモノドデシルエーテル；ラウレス９、即ち、平均すると約９エチレンオキシド基／分子であるポエチレングリコールモノドデシルエーテル混合物；モノエタノールアミン；ノンオキシノール４、９及び１０、即ち、ポリエチレングリコールモノ（ｐ−ノニルフェニル）エーテル；ノンオキシノール１５、即ち、α−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシペンタ−デカ（オキシエチレン）；ノンオキシノール３０、即ち、α−（ｐ−ノニルフェニル）−ω−ヒドロキシトリアコンタ（オキシエチレン）；ポロキサレン、即ち、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール型非イオンポリマー、ＭＷ＝約３０００；さらに上記軟膏基剤の考察において言及したポロキサマー；ポリオキシル８、４０及び５０ステアレート、即ち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−；オクタデカノエート；ポリオキシル１０オレイルエーテル、即ち、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、α−［（Ｚ）−９−オクタデセニル−ω−ヒドロキシ−；ポリソルベート２０、即ち、ソルビタン、モノドデカノエート、ポリ（オキシ１，２−エタンジイル）；ポリソルベート４０、即ち、ソルビタン、モノヘキサデカノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート６０、即ち、ソルビタン、モノオクタデカノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート６５、即ち、ソルビタン、トリオクタデカノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート８０、即ち、ソルビタン、モノ−９−モノデセノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ポリソルベート８５、即ち、ソルビタン、トリ−９−オクタデセノエート、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）；ラウリル硫酸ナトリウム；ソルビタンモノラウレート；ソルビタンモノオレエート；ソルビタンモノパルミテート；ソルビタンモノステアレート；ソルビタンセスキオレエート；ソルビタントリオレエート；及びソルビタントリステアレートを包含する。
【０５９９】
本発明の薬剤組成物は、当業者によって充分に理解される、非常に簡単な方法で調製されうる。本発明の薬剤組成物が単純な水及び／又は他の溶媒の溶液である場合には、組成物全体の種々な成分を殆ど便利さの考察によって決定される、任意の実際的な順序で一緒にする。低い水溶性を有するが、水との同じ補助溶媒中には充分な溶解性を有する、これらの成分の全てを前記補助溶媒中に溶解し、その後に、該補助溶媒溶液をキャリヤーの水部分中に加えると、この時点で溶液中の溶質は該水中に溶解する。この分散／溶解プロセスを助けるために、界面活性剤を用いることができる。
【０６００】
本発明の薬剤組成物をエマルジョンの形態にする予定である場合には、薬剤組成物の成分を下記の一般的な手段に従って一緒にする。連続水相を最初に、約６０〜約９５℃、好ましくは約７０〜約８５℃の範囲内の温度に加熱する、用いる温度の選択は、水中油滴エマルジョンを構成する成分の物理的及び化学的性質に依存する。連続水相がその選択された温度にひと度達したならば、この工程で加えるべき、最終組成物の成分を水と混合し、高速撹拌によって水中に分散させる。次に、該水の温度をほぼその最初のレベルに回復させ、その後に、次の工程を構成する組成物成分を該組成物混合物に穏やかに撹拌しながら加えて、最初の２工程の成分に依存して、混合を約５〜約６０分間、好ましくは約１０〜約３０分間続ける。その後に、残りの工程で任意の成分を添加するために、該組成物混合物を約２０〜約５５℃に受動的に又は積極的に冷却する、この後に、水を組成物全体中の水の本来の所定濃度に達するために充分な量で加える。
【０６０１】
本発明によると、薬剤組成物は滅菌した注射可能製剤、例えば滅菌した注射可能水性又は油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液を当該技術分野で知られた手法によって、適当な分散剤、又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。該滅菌した注射可能製剤は、非毒性の非経口的に受容される希釈剤又は溶媒中の滅菌した注射可能な水溶液又は懸濁液であることもでき、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであることができる。使用可能である、受容されるビヒクル及び溶媒には、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液が存在する。さらに、滅菌した不揮発性油が溶媒又は懸濁媒質として慣用的に用いられる。このために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含めた、任意の無刺激性不揮発性油を用いることができる。例えばオレイン酸のような脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、例えばオリーブ油又はひまし油のような、天然の製薬的に受容される油が、特にそれらのポリオキシエチル化形で有用であると同様に、注射薬の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、例えばＲｈ、ＨＣＩＸ又は同様なアルコールのような、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤をも含有することができる。
【０６０２】
本発明の薬剤組成物は、非限定的に、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含めた、任意の経口的に受容される投与形で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合には、一般的に用いられるキャリヤーは、ラクトース及びトウモロコシデンプンを包含する。例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も典型的に加えられる。カプセル形での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンを包含する。経口用のために水性懸濁液が必要である場合には、有効成分を乳化及び懸濁化剤と一緒にする。必要な場合には、ある一定の甘味剤、フレーバー剤又は着色剤をも加えることができる。或いは、本発明の薬剤組成物を直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらは、室温において固体であるが、直腸温度では液体になるので、直腸中で溶融して、薬物を放出する、適当な無刺激性賦形剤と、該作用剤を混合することによって調製することができる。このような物質はカカオ脂、蜜ろう及びポリエチレングリコールを包含する。
【０６０３】
本発明の薬剤組成物は、特に、治療標的が、眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含めた、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を包含する場合に、局所投与することもできる。適当な局所製剤は、これらの領域又は器官の各々のために容易に調製される。
【０６０４】
下部腸管に対する局所適用は、上述したような直腸座薬製剤又は適当な浣腸剤で行なうことができる。局所的に有効な経皮パッチも用いることができる。
局所適用のために、薬剤組成物を、１種類以上のキャリヤー中に懸濁した又は溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏として製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリヤーは、非限定的に、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水を包含する。或いは、薬剤組成物を、１種類以上の製薬的に受容されるキャリヤー中に懸濁した又は溶解した活性化合物を含有する適当なローション又はクリームとして製剤化することができる。適当なキャリヤーは、非限定的に、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール(cetearyl alcohol)、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水を包含する。
【０６０５】
本発明の範囲内の薬剤組成物は、本明細書に記載するように、ＰＤＥ４、特にＰＤＥ４Ｄ活性のモジュレーションによって仲介される又はこれに関連した疾患、障害又は状態の治療又は予防に必要な、本発明の化合物を含む有効成分の治療有効量が全身投与に適した投与形で与えられるような薬剤組成物を包含する。このような薬剤組成物は、（１）動脈内、皮内、経皮、皮下、筋肉内、髄腔内、鞘内又は静脈内である注射又は注入による［この場合には前記有効成分は（ａ）溶液中に溶質として含有される、（ｂ）エマルジョンの不連続相中に若しくは注射又は注入時に逆転する逆エマルジョンの不連続相中に含有され、前記エマルジョンは適当な乳化剤を含有する；又は（ｃ）懸濁液中にコロイド形若しくは微粒子形の懸濁固体として含有される、前記懸濁液は適当な懸濁化剤を含有する］；（２）適当な身体組織若しくは空隙中にデポーとして注射又は注入による［この場合には前記組成物は前記有効成分を貯蔵して、その後に前記有効成分を全身分配のために遅延−、持続−及び／又は制御−放出する］；（３）適当な身体組織若しくは空隙中への適当な固体形での前記薬剤組成物の点滴注入、吸入又は吹き込みによる［この場合には、前記有効成分は（ａ）前記有効成分を遅延−、持続−及び／又は制御−放出する固体インプラント組成物中に含有される；（ｂ）特定の組成物中に含有されて、肺中に吸入される；又は（ｃ）粒状組成物中に含有されて、適当な身体組織若しくは空隙中に吹き込まれる、この場合、前記組成物は前記有効成分を任意に遅延−、持続−及び／又は制御−放出する］；或いは（４）前記有効成分の経口デリバリーに適した固体又は液体形での前記薬剤組成物の摂取による［この場合には、前記有効成分は固体投与形中に含有される；又は（ｂ）液体投与形中に含有される］、デリバリーに適した液体形で有効成分を含有する。
【０６０６】
上記薬剤組成物の特定の投与形は、（１）室温では固体であるが、体温で溶融して、有効成分が周囲身体組織中に含浸され、そこで吸収され、輸送されて全身投与されるように、徐々に有効成分を放出する基剤を含む、特殊なタイプのインプラントとしての座薬；（２）（ａ）遅延放出される経口錠剤、カプセル剤、キャプレット、菱形錠剤、トローチ及び多微粒子；（ｂ）治療される患者の胃より末梢のデリバリーを促進するために胃中での放出及び吸収を防止する腸溶性の錠剤及びカプセル剤；（ｃ）有効成分を制御された形式で２４時間の期間までに全身デリバリーする、持続放出性経口錠剤、カプセル剤及び微粒子；（ｄ）速溶解性錠剤；（ｅ）カプセル封入溶液；（ｆ）口腔用ペースト；（ｇ）治療される患者の食物中に組み込まれた又は組み込まれる予定の顆粒形；から成る群から選択される固体経口投与形；及び（ｈ）溶液、懸濁液、エマルジョン、逆エマルジョン、エリキシル剤、抽出物、チンキ及び濃縮物から成る群から選択される液体経口投与形を包含する。
【０６０７】
本発明の範囲内の薬剤組成物は、本明細書に記載するように、ＰＤＥ４、特にＰＤＥ４Ｄ活性のモジュレーションによって仲介される又はこれに関連した疾患、障害又は状態の治療又は予防に必要な、本発明の化合物を含む有効成分の治療有効量が局所投与に適した投与形で、治療される患者に与えられるような薬剤組成物を包含する、この場合、前記薬剤組成物は、（１）動脈内、関節内、軟骨内、肋骨内面、嚢胞内、皮内、経皮、維管束内、靭帯内、髄内、筋肉内、鼻腔内、神経内、眼内、即ち、眼投与、骨内、骨盤内、心膜内、髄腔内、胸骨内、滑液包内、足根骨内又は鞘内である局所部位に注射又は注入によって［この場合に、前記組成物は、前記有効成分を前記局所部位中に遅延放出、制御放出及び／又は持続放出させる成分を包含し、この場合には前記有効成分は（ａ）溶液中に溶質として含有される、（ｂ）エマルジョンの不連続相中に若しくは注射又は注入時に逆転する逆エマルジョンの不連続相中に含有され、前記エマルジョンは適当な乳化剤を含有する；又は（ｃ）懸濁液中にコロイド形若しくは微粒子形の懸濁固体として含有される］；或いは（２）前記局所部位に前記有効物質をデリバリーするためのデポーとして注射又は注入によって［この場合には前記組成物は前記有効成分を貯蔵して、その後に前記有効成分を前記局所部位中に遅延−、持続−及び／又は制御−放出する；この場合、前記組成物はさらに、前記有効成分が主として局所活性を有し、全身到達活性を殆ど有さないことを保証する成分を包含するか；又は前記薬剤組成物は前記阻害剤をデリバリーするために適した固体形中に前記有効成分を含有する］；或いは（３）前記局所部位への点滴注入、吸入又は吹き込みによって［この場合には、前記有効成分は（ａ）前記局所部位に設置されて、前記有効成分を前記局所部位に任意に遅延−、持続−及び／又は制御−放出する固体インプラント組成物中に含有される；（ｂ）肺を含む局所部位中に吸入される粒状組成物中に含有される；又は（ｃ）局所部位中に吹き込まれる粒状組成物中に含有される、この場合、前記組成物は、前記有効成分が主として局所活性を有し、全身到達活性を殆ど有さないことを保証する成分を包含し、前記有効成分を前記局所部位に任意に遅延−、持続−及び／又は制御−放出する］有効成分をデリバリーするために適した液体形で前記有効成分を含有する。眼使用のためには、薬剤組成物を等張性の、ｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の微粒子状懸濁液として、又は好ましくは、例えば塩化ベンザルコニウムのような保存剤を含む又は含まない等張性の、ｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化することができる。或いは、眼使用のために、薬剤組成物を例えばワセリンのような軟膏中に製剤化することができる。
【０６０８】
本発明の薬剤組成物はさらに、ネブライザー、乾燥粉末吸入器又は計量式吸入器の使用による鼻腔エアゾール又は吸入によって投与することもできる。このような組成物は、薬剤製剤の技術分野で周知の手法によって調製され、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、ヒドロフルオロカーボン、及び／又は他の慣用的な可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されうる。
【０６０９】
既述したように、本発明の式（１．０．０）の有効成分は、適当な液体形の薬剤組成物として注射又は注入によって、治療される患者に全身投与することもできる。患者の身体中には、適当に製剤化された薬剤組成物を、これがひと度注射又は注入されたならば、治療される患者の全身及び器官系の全てに浸透させる、多くの部位及び器官系が存在する。注射は、関与組織中に通常は注射器によって押し込まれる薬剤組成物の１回量である。最も一般的なタイプの注射は、筋肉内、静脈内及び皮下である。これとは対照的に、注入は、関与組織中への薬剤組成物の漸進的な導入である。最も一般的な注入は静脈内である。他のタイプの注射又は注入は、動脈内、皮内若しくは経皮（皮下を包含する）、又は髄腔内、特に鞘内を含む。これらの液体薬剤組成物では、有効成分は溶質として溶液中に含有されうる。これは、このような組成物の最も一般的で、最も好ましいタイプであるが、妥当に良好な水溶性を有する塩形の有効成分を必要とする。水（又は生理食塩水）はこのような組成物のために圧倒的に最も好ましい溶媒である。時には、過飽和溶液が用いられうるが、これらの過飽和溶液は、これらを毎日ベースで用いることを実行不能にする安定性問題を提示する。
【０６１０】
時には起こりうるように、必要な水溶性度を有する、何らかの式（１．０．０）化合物を得ることが不可能でない場合には、小球状の１種類の液体、不連続相又は内部相の、それが混和不能である第２液体、連続相又は外部相の全体に及ぶ分散であるエマルジョンを調製することは、当業者の熟練の範囲内である。該２種類の液体は、製薬的に受容される乳化剤の使用によって乳化状態に維持される。したがって、有効成分が水に不溶な油である場合には、これは、これが不連続相であるエマルジョンとして投与されうる。有効成分が水に不溶であるが、水と混和不能である溶媒中に溶解することができる場合にも、エマルジョンを用いることができる。有効成分は、水中油滴エマルジョンと呼ばれるものの不連続相又は内部相として最も一般的に用いられるが、有効成分を、油中水滴エマルジョンと一般的に呼ばれる逆エマルジョンの不連続相又は内部相として用いることもできる。この場合には、有効成分は水中に溶解性であり、単純な水溶液として投与されることができる。しかし、逆エマルジョンは、注射又は注入時に、例えば血液のような水性媒質中に逆転し、しばしば、水溶液を用いて得ることができるよりも、水性媒質中に有効成分をより迅速に、効果的に分散させるという利点を有する。逆エマルジョンは、当該技術分野に周知の、適当な、製薬的に受容される乳化剤を用いて調製される。有効成分が限定された水溶性を有する場合には、これを、適当な、製薬的に受容される懸濁化剤を用いて調製される懸濁液中のコロイド状又は微粒子状形態の懸濁固体として投与することもできる。有効成分を含有する懸濁固体を、遅延放出、持続放出及び／又は制御放出組成物として製剤化することもできる。
【０６１１】
全身投与は、液体の注射又は注入によって最もしばしば行なわれるが、有効成分を固体としてデリバリーすることが有利である又は必要でさえあるような、多くの状況が存在する。固体の全身投与は、有効成分を含有する適当な固体形の薬剤組成物の点滴注入、吸入又は吹き込みによって行なわれる。有効成分の点滴注入は、適当な身体組織又は空隙中への固体インプラント組成物の設置を必要とする。該インプラントは、その中に固体有効成分の粒子が分散される、又はその中に液体有効成分の恐らく小球若しくは単離セルが取り込まれる、生体適合性又は生体腐食性物質のマトリックスを含むことができる。望ましくは、該マトリックスは身体によって崩壊され、完全に吸収される。マトリックスの組成はさらに、好ましくは、数か月ほどでさえある、長期間にわたって、有効成分を制御放出、持続放出及び／又は遅延放出するように選択される。
【０６１２】
“インプラント”なる用語は、有効成分を含有する固体薬剤組成物を最もしばしば意味するが、“デポー”なる用語は、任意の適当な身体組織又は空隙中に沈積されて、徐々に周囲組織及び器官に移行して、最終的に全身に分配されるレザバー又はプールを形成する、有効成分を含有する液体薬剤組成物を意味する。しかし、これらの特徴(distinctions)は当該技術分野において必ずしも常に厳守されるとは限らず、したがって、本発明の範囲内に液体インプラント及び固体デポー、並びに各々の固体と液体との混合形さえも包含される。座薬も１種のインプラントと見なすことができる、この理由は、座薬が、室温では固体であるが、患者の体温では溶融して、徐々に有効成分を放出する基剤を含有し、それによって有効成分が周囲の患者身体組織中に含浸されて、そこで有効成分が吸収されて、輸送されて、全身に投与されるからである。
【０６１３】
全身投与は、粉末、即ち、有効成分を含有する微粒子状組成物の吸入又は吹き込みによっても達成されうる。例えば、粉末形の有効成分は、微粒子状製剤をエアゾール化する慣用的なデバイスを用いて、肺中に吸入させることができる。微粒子状製剤としての有効成分は吹き込みによって投与することもできる、即ち、単純なダスチングによって、又は微粒子状製剤をエアゾール化する慣用的なデバイスを用いて、適当な身体組織又は空隙中に吹き込む又は他のやり方で分散させることができる。これらの微粒子状組成物は、充分に理解される原理及び既知物質に従って、有効成分を遅延放出、持続放出及び／又は制御放出するように製剤化することもできる。
【０６１４】
液体形又は固体形のいずれでも本発明の有効成分を用いることができる、全身投与の他の手段は、経皮、鼻腔内及び眼経路を包含する。特に、周知の薬物デリバリー・テクノロジーに従って調製される経皮パッチを調製して、治療される患者の皮膚に貼付することができ、その後に、有効成分がその製剤化溶解性特性のために表皮を横切って、患者皮膚の皮層中に移行して、そこで患者の全身循環の一部として有効成分が吸収され、最終的に望ましい長時間にわたって有効成分の全身分配を生じる。治療される患者の皮膚の表皮層の真下に、即ち、皮膚の表皮と真皮との間に配置されるインプラントも包含される。このようなインプラントは、このデリバリー・テクノロジーに一般的に用いられる周知の原理及び物質に従って製剤化されることができ、患者の全身循環中に有効成分を制御−、持続−及び／又は遅延−放出させるようなやり方で調製されることができる。このような表皮下（上皮下(subcuticular)）インプラントは経皮パッチと同じ設置し易さ及びデリバリー効率を与えるが、患者の皮膚の最上層上に露出される結果としての分解、損傷又は偶発的な除去を受けるという限定を有さない。
【０６１５】
式（１．０．０）の有効成分を含有する薬剤組成物の上記説明において、“投与”、“・・・の投与”、“投与する(administering)”及び“・・・を投与する(administering a)”なる同等の表現は、前記薬剤組成物に関して用いられている。このように用いられる限り、これらの表現は、治療を必要とする患者に本発明の薬剤組成物を本明細書に記載する投与経路のいずれかによって与えることを意味し、この場合に、該有効成分は、前記患者におけるＰＤＥ４、特にＰＤＥ４Ｄ活性のモジュレーションによって仲介される又はこれに関連した疾患、障害又は状態の治療に有用である、式（１．０．０）化合物、又はそのプロドラッグ、誘導体若しくは代謝産物である。したがって、患者への投与時に、直接又は間接的に式（１．０．０）化合物を生じることができる、任意の他の化合物も本発明の範囲内に包含される。このような化合物はプロドラッグとして認識され、式（１．０．０）化合物のこのようなプロドラッグ形を調製するために、多くの確立された手段が利用可能である。
【０６１６】
ＰＤＥ４、特にＰＤＥ４Ｄ活性のモジュレーションによって仲介される又はこれに関連した疾患、障害又は状態の治療又は予防に有用である、式（１．０．０）化合物の投与量及び投与速度は、例えば、該阻害剤の性質、患者の大きさ、治療目的、治療される病状の性質、用いる特定の薬剤組成物、並びに治療する医師の観察及び結論のような、多様な要因に依存する。
【０６１７】
例えば、投与形が経口用、例えば錠剤又はカプセル剤である場合には、式（１．０．０）化合物の適当な投与量レベルは、有効成分約０．１μｇ〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約５．０μｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１０．０μｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約２０．０μｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０６１８】
投与形が、気管支及び肺に、例えば粉末吸入器又はネブライザーによって局所投与される場合には、式（１．０．０）化合物の適当な投与量レベルは、有効成分約０．００１μｇ〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．５μｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約１．０μｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約２．０μｇ〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０６１９】
上述したように用いられうるエアゾール化局所１日投与量の範囲を説明するために、１０ｋｇ及び１００ｋｇの典型的な体重を用いると、式（１．０．０）化合物の適当な投与量レベルは、式（１．０．０）化合物を含む有効成分約１．０〜１０．０μｇ及び５００．０〜５０００．０ｍｇ／日、好ましくは約５．０〜５０．０μｇ及び５．０〜５０．０ｍｇ／日、より好ましくは約１００．０〜１０００．０μｇ及び１０．０〜１００．０ｍｇ／日、最も好ましくは約２００．０〜２０００．０μｇ及び約５．０〜５０．０ｍｇ／日である。これらの投与量範囲は、所定の患者に対する有効成分の総投与量／日を表す。投与量が投与される回数／日は、例えば、有効成分の異化速度及びクリアランスを表す、有効成分の半減期並びに、治療効力のために必要とされる、患者に維持される前記有効成分の最小及び最適血漿又は他の体液レベルのような病理学的及び薬物動態的要因に依存する。
【０６２０】
１日当りの投与回数及び投与される投与量当りの有効成分量を決定する場合に、多くの他の要因も考慮されなければならない。このような他の要因のなかで、治療される患者の個々の反応は非常に重要である。したがって、例えば、有効成分が喘息の治療又は予防に用いられ、エアゾール吸入によって肺に局所投与される場合には、分配デバイスの作動(acuations)、即ち、吸入器の“パフ(puffs)”から成る１〜４回量が各日に投与され、各投与量は有効成分約５０．０μｇ〜約１０．０ｍｇを含有する。
【０６２１】
発明の詳細な説明
１１．０  調製例及び実施例
以下では、特定の式（１．０．０）化合物の調製に用いられる中間体を製造した、多くの調製例を説明する。さらに、以下では、特定の式（１．０．０）化合物の調製を示す多くの実施例も存在する。これらの調製例及び実施例は、本発明の化合物及び、それに従って本発明の化合物を当業者が容易に調製することができる方法をさらに説明するように意図される。当業者は、同様に使用可能である並びに以下に記載する方法の受容される変形である、多くの他の適当な方法に気付くと思われる。
【０６２２】
以下の記載は、本発明を説明するためであり、本発明の範囲に、明確な又は含蓄された限定を如何なる意味でも与えるようには意図されない。本明細書に添付される特許請求の範囲は、本発明を詳述し、その予測される範囲を表現し、その特質を指摘するためである。
【０６２３】
以下の調製例では、調製された化合物の分析特性化は、ＧＣＭＳ、ＡＭＰＩ、ＡＰＣＩ又はサーモスプレイ方法(thermospray methods)によって測定される質量スペクトル分析によって行なった。全ての1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ機器で測定した。
【０６２４】
調製例１
式（９．０．１）の４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６２５】
【化１６９】
2004520386.tif 000171
【０６２６】
１４ｍｌ（２７．９ｍｍｏｌ）の２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3及び１５ｍｌのジメトキシエタン中の２．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ）のメチル−３−ブロモベンゾエート、１．５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の４−ホルミルベンゼンボロン酸及び５３７ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムの混合物を、８０℃で４時間加熱した。該混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にしてから、１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで連続的に洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、１．６ｇの４−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ+，１００）
【０６２７】
調製例２
式（９．０．２）の３’−フルオロ−４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６２８】
【化１７０】
2004520386.tif 000172
【０６２９】
６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．０ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、２．８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、２．９ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム及び２１６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドの混合物を、８０℃で４時間加熱した。該混合物を冷却して、４．２ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）のメチル３−ブロモベンゾエート及び２１６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドを加えて、この混合物を８０℃で１８時間加熱した。この混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にしてから、１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで連続的に洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、１．４ｇの３’−フルオロ−４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ+，１００）
【０６３０】
調製例３
式（９．０．３）の４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６３１】
【化１７１】
2004520386.tif 000173
【０６３２】
３０ｍｌのメタノール中の１．５６ｇ（６．５ｍｍｏｌ）の４−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルの撹拌混合物に、０℃において、３０７ｍｇ（８．１ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを加えた。この混合物を、０℃で１時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。この混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして、水、ブラインで連続的に洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、１．５ｇの４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．３（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），８．０（ｄｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１，３，８Ｈｚ），７．８（ｍ、１Ｈ），７．６（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２，４，８Ｈｚ），７．５（ｍ，３Ｈ），４．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９（ｓ，３Ｈ）．
【０６３３】
調製例４
式（９．０．４）の３’−フルオロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６３４】
【化１７２】
2004520386.tif 000174
【０６３５】
この化合物は、３’−フルオロ−４’−ホルミル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、調製例３と同様な方法で調製した。
【０６３６】
調製例５
式（９．０．５）の４’−［１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６３７】
【化１７３】
2004520386.tif 000175
【０６３８】
２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．４ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、１．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のフタルイミド及び１．８ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの撹拌混合物に、０℃において、１．２ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。この混合物を、周囲温度に温度上昇させ、１８時間撹拌した。この混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして、１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで連続的に洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、固体を得た。ジエチルエーテルと共に磨砕して、３．０ｇの４’−［１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ+，１００）
【０６３９】
調製例６
式（９．０．６）の４’−［１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル］−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６４０】
【化１７４】
2004520386.tif 000176
【０６４１】
この化合物は、３’−フルオロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、調製例５と同様な方法で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ+，１００）
【０６４２】
調製例７
式（９．０．７）の４’−アミノメチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６４３】
【化１７５】
2004520386.tif 000177
【０６４４】
２０ｍｌのメタノール及び１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の８３２ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の４’−［１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル］−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルの撹拌混合物に、周囲温度において、０．２ｍｌ（６．４２ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加えた。この混合物を、１８時間撹拌し、得られた沈殿を濾過した。濾液量を真空下で減少させ、０．５Ｎ  ＨＣｌ中に注入し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性抽出物を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして、水、ブラインで連続的に洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、４００ｍｇの４’−アミノメチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ+，１００）
【０６４５】
調製例８
式（９．０．８）の４’−アミノメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６４６】
【化１７６】
2004520386.tif 000178
【０６４７】
この化合物は、４’−［１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、調製例７と同様な方法で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（Ｍ+，６０）、２４０（１００）
【０６４８】
調製例９
式（９．０．９）の４’［［［２−［４−フルオロフェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６４９】
【化１７７】
2004520386.tif 000179
【０６５０】
１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２９０ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の２−［４−フルオロ−フェノキシ］−ニコチン酸、３００ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の４’−アミノメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル及び１８４ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の撹拌溶液に、周囲温度において、２８５ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の１−［３−［ジメチルアミノ］プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。この混合物を、周囲温度において１８時間撹拌してから、水中に注入して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして、１Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで連続的に洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮して、油状物を得た。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、３１０ｍｇの４’［［［２−［４−フルオロフェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．６（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），８．２（ｍ、３Ｈ），８．０（ｄｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１，３，８Ｈｚ），７．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，３，８Ｈｚ），７．６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２，６Ｈｚ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９（ｓ，３Ｈ）．
【０６５１】
調製例１０
式（９．０．１０）の４’−［［［２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６５２】
【化１７８】
2004520386.tif 000180
【０６５３】
この化合物は、２−［ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ニコチン酸及び４’−アミノメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、調製例９と同様な方法で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ+，１００）
【０６５４】
調製例１１
式（９．０．１１）の４’−［［［２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６５５】
【化１７９】
2004520386.tif 000181
【０６５６】
この化合物は、２−［ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ニコチン酸及び４’−アミノメチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、調製例９と同様な方法で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ+、１００）
【０６５７】
調製例１２
式（９．０．１２）の４’−［［［２−［３−シアノ−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル：
【０６５８】
【化１８０】
2004520386.tif 000182
【０６５９】
この化合物は、２−［３−シアノ−フェノキシ］−ニコチン酸及び４’−アミノメチル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、調製例９と同様な方法で調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ+），１００）
【０６６０】
実施例１
式（８．５．１）の４’−［［［２−［４−フルオロフェノキシル］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸：
【０６６１】
【化１８１】
2004520386.tif 000183
【０６６２】
１０ｍｌのｔ−ブタノール及び３ｍｌの水中の３００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の４’−［［［２−［４−フルオロフェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル及び１．６ｍｌの１．０Ｎ  ＮａＯＨの混合物を４時間還流させた。この混合物を水中に注入し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、水、ブラインで連続的に洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、油状物を得た。メタノール／ジクロロメタン（１：４０）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、泡状物を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって、１５１ｍｇの４’−［［［２−［４−フルオロフェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸を固体、ｍｐ１８４〜６℃として得た。
分析：Ｃ26Ｈ19Ｎ2Ｏ4Ｆとしての計算値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，４．３３；Ｎ，６．３３．実測値：Ｃ，７０．０６；Ｈ，４．２５；Ｎ，６．２５．
【０６６３】
実施例２
式（８．５．２）の４’−［［［２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸：
【０６６４】
【化１８２】
2004520386.tif 000184
【０６６５】
この化合物は、４’−［［［２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、実施例１と同様な方法で調製した。
ｍｐ  １７５〜７℃
分析：Ｃ27Ｈ20Ｎ2Ｏ6としての計算値：Ｃ，６９．２３：Ｈ，４．３０：Ｎ，５．９８．実測値：Ｃ，６９．６０：Ｈ，４．５９：Ｎ，５．９９．
【０６６６】
実施例３
式（８．５．３）の４’−［［［２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸：
【０６６７】
【化１８３】
2004520386.tif 000185
【０６６８】
この化合物は、４’−［［［２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルから、実施例１と同様な方法で調製した、ｍｐ１９０〜２℃．
分析：Ｃ27Ｈ19Ｎ2Ｏ6Ｆとしての計算値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，３．９４；Ｎ，５．７６．実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，４．０２；Ｎ，５．９５．
【０６６９】
実施例４
式（８．５．４）の４’−［［［２−［３−シアノ−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−ビフェニル−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸：
【０６７０】
【化１８４】
2004520386.tif 000186
【０６７１】
２０ｍｌのテトラヒドロフラン及び２ｍｌの水中の３３６ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の４’−［［［２−［３−シアノ−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル及び０．８ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）の１．０Ｎ  ＬｉＯＨの混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を水中に注入し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にし、水、ブラインで連続的に洗浄して、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、固体を得た。メタノール／ジクロロメタン（１：２０）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、固体を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって、２８０ｍｇの４’−［［［２−［３−シアノ−フェノキシ］−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−メチル］−３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸を固体として得た、ｍｐ２００〜２℃．
分析：Ｃ27Ｈ18Ｎ3Ｏ4Ｆとしての計算値：Ｃ，６９．３８；Ｈ，３．８８；Ｎ，８．９９．実測値：Ｃ，６８．４４；Ｈ，３．９７；Ｎ，８．９１．
【国際公開パンフレット】
2004520386.tif 000200
2004520386.tif 000201
2004520386.tif 000202
2004520386.tif 000203
2004520386.tif 000204
2004520386.tif 000205
2004520386.tif 000206
2004520386.tif 000207
2004520386.tif 000208
2004520386.tif 000209
2004520386.tif 000210
2004520386.tif 000211
2004520386.tif 000212
2004520386.tif 000213
2004520386.tif 000214
2004520386.tif 000215
2004520386.tif 000216
2004520386.tif 000217
2004520386.tif 000218
2004520386.tif 000219
2004520386.tif 000220
2004520386.tif 000221
2004520386.tif 000222
2004520386.tif 000223
2004520386.tif 000224
2004520386.tif 000225
2004520386.tif 000226
2004520386.tif 000227
2004520386.tif 000228
2004520386.tif 000229
2004520386.tif 000230
2004520386.tif 000231
2004520386.tif 000232
2004520386.tif 000233
2004520386.tif 000234
2004520386.tif 000235
2004520386.tif 000236
2004520386.tif 000237
2004520386.tif 000238
2004520386.tif 000239
2004520386.tif 000240
2004520386.tif 000241
2004520386.tif 000242
2004520386.tif 000243
2004520386.tif 000244
2004520386.tif 000245
2004520386.tif 000246
2004520386.tif 000247
2004520386.tif 000248
2004520386.tif 000249
2004520386.tif 000250
2004520386.tif 000251
2004520386.tif 000252
2004520386.tif 000253
2004520386.tif 000254
2004520386.tif 000255
2004520386.tif 000256
2004520386.tif 000257
2004520386.tif 000258
2004520386.tif 000259
2004520386.tif 000260
2004520386.tif 000261
2004520386.tif 000262
2004520386.tif 000263
2004520386.tif 000264
2004520386.tif 000265
2004520386.tif 000266
2004520386.tif 000267
2004520386.tif 000268
2004520386.tif 000269
2004520386.tif 000270
2004520386.tif 000271
2004520386.tif 000272
2004520386.tif 000273
2004520386.tif 000274
2004520386.tif 000275
2004520386.tif 000276
2004520386.tif 000277
2004520386.tif 000278
2004520386.tif 000279
2004520386.tif 000280
2004520386.tif 000281
2004520386.tif 000282
2004520386.tif 000283
2004520386.tif 000284
2004520386.tif 000285
2004520386.tif 000286
2004520386.tif 000287
2004520386.tif 000288
2004520386.tif 000289
2004520386.tif 000290
2004520386.tif 000291
2004520386.tif 000292
2004520386.tif 000293
2004520386.tif 000294
2004520386.tif 000295
2004520386.tif 000296
2004520386.tif 000297
2004520386.tif 000298
2004520386.tif 000299
2004520386.tif 000300
2004520386.tif 000301
2004520386.tif 000302
2004520386.tif 000303
2004520386.tif 000304
2004520386.tif 000305
2004520386.tif 000306
2004520386.tif 000307
2004520386.tif 000308
2004520386.tif 000309
2004520386.tif 000310
2004520386.tif 000311
2004520386.tif 000312
2004520386.tif 000313
2004520386.tif 000314
2004520386.tif 000315
2004520386.tif 000316
2004520386.tif 000317
2004520386.tif 000318
2004520386.tif 000319
2004520386.tif 000320
2004520386.tif 000321
2004520386.tif 000322
2004520386.tif 000323
2004520386.tif 000324
2004520386.tif 000325
2004520386.tif 000326
2004520386.tif 000327
2004520386.tif 000328
2004520386.tif 000329
2004520386.tif 000330
2004520386.tif 000331
2004520386.tif 000332
2004520386.tif 000333
2004520386.tif 000334
2004520386.tif 000335
2004520386.tif 000336
2004520386.tif 000337
2004520386.tif 000338
2004520386.tif 000339
2004520386.tif 000340
2004520386.tif 000341
2004520386.tif 000342
2004520386.tif 000343
2004520386.tif 000344
2004520386.tif 000345
2004520386.tif 000346
2004520386.tif 000347
2004520386.tif 000348
2004520386.tif 000349
2004520386.tif 000350
2004520386.tif 000351
2004520386.tif 000352
2004520386.tif 000353
2004520386.tif 000354
2004520386.tif 000355
2004520386.tif 000356
2004520386.tif 000357
2004520386.tif 000358
2004520386.tif 000359
2004520386.tif 000360
2004520386.tif 000361
2004520386.tif 000362
2004520386.tif 000363
2004520386.tif 000364
2004520386.tif 000365
2004520386.tif 000366
2004520386.tif 000367
2004520386.tif 000368
2004520386.tif 000369
2004520386.tif 000370
2004520386.tif 000371
2004520386.tif 000372
2004520386.tif 000373
2004520386.tif 000374
2004520386.tif 000375
2004520386.tif 000376
2004520386.tif 000377
2004520386.tif 000378
2004520386.tif 000379
2004520386.tif 000380
2004520386.tif 000381
2004520386.tif 000382
2004520386.tif 000383
2004520386.tif 000384
2004520386.tif 000385
2004520386.tif 000386
2004520386.tif 000387
2004520386.tif 000388
2004520386.tif 000389
2004520386.tif 000390
2004520386.tif 000391
2004520386.tif 000392
2004520386.tif 000393
2004520386.tif 000394
2004520386.tif 000395
2004520386.tif 000396
2004520386.tif 000397
2004520386.tif 000398
2004520386.tif 000399
2004520386.tif 000400
2004520386.tif 000401
2004520386.tif 000402
2004520386.tif 000403
2004520386.tif 000404
2004520386.tif 000405
2004520386.tif 000406
2004520386.tif 000407
2004520386.tif 000408
2004520386.tif 000409
2004520386.tif 000410
2004520386.tif 000411
2004520386.tif 000412
2004520386.tif 000413
2004520386.tif 000414
2004520386.tif 000415
2004520386.tif 000416
2004520386.tif 000417
2004520386.tif 000418
2004520386.tif 000419
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520386.tif 000420
2004520386.tif 000421
【国際調査報告】
2004520386.tif 000422
2004520386.tif 000423
2004520386.tif 000424
2004520386.tif 000425