(57)【要約】【課題】水を利用して製造しても、製造される顆粒物と剤形を含む固体パロキセチン組成物をより着色安定性とすることができる組成物を提供する。【解決手段】ｐＨを６．５以下に制御することにより、改善された安定性を有するパロキセチン塩組成物が形成され、このパロキセチン塩はパロキセチン塩酸塩を含み、好ましくはパロキセチンメタンスルホン酸塩などのパロキセチンスルホン酸塩を用いる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パロキセチン塩および賦形剤を含む組成物であって、該組成物が６．５以下のｐＨを有することを特徴とする固体パロキセチン組成物。
【請求項２】
前記ｐＨが４．５〜６．５の範囲内にあることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記パロキセチン塩がパロキセチンスルホン酸塩またはパロキセチン塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ｐＨが６．０未満であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ｐＨが４．５〜６．５の範囲内にあることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記パロキセチン塩がパロキセチンメタンスルホン酸塩またはパロキセチン塩酸塩であることを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記パロキセチン塩がパロキセチンメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記賦形剤が酸性リン酸カルシウムであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が錠剤であり、かつ、前記パロキセチン塩が医薬として有効な量で含有され、パロキセチンスルホン酸塩又はパロキセチン塩酸塩から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記賦形剤が、希釈剤、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、および、これらの２つあるいはそれ以上の組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
水溶性あるいは親水性希釈剤を含有しないことを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
味遮蔽用コーティングを含有しないことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
リン酸カルシウム、潤滑剤および崩壊剤を含んでなることを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記パロキセチン塩がパロキセチンメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
パロキセチンスルホン酸塩を含んでなり、水を利用して製造されることを特徴とするパロキセチン固体剤形。
【請求項１６】
前記剤形が錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項１５に記載の剤形。
【請求項１７】
前記パロキセチンスルホン酸塩がパロキセチンメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項１６に記載の剤形。
【請求項１８】
前記パロキセチンスルホン酸塩が前記剤形の製造において水溶液として少なくとも一つの賦形剤と合体されることを特徴とする請求項１５に記載の剤形。
【請求項１９】
前記剤形が６．５以下のｐＨを有することを特徴とする請求項１８に記載の剤形。
【請求項２０】
水と、パロキセチンスルホン酸塩と、少なくとも一つの賦形剤とを混合し、該生成混合物を乾燥することにより形成されることを特徴とする顆粒物。
【請求項２１】
前記混合が前記パロキセチンスルホン酸塩の水溶液を前記少なくとも一つの賦形剤と一緒に添加することにより行なわれることを特徴とする請求項２０に記載の顆粒物。
【請求項２２】
パロキセチンスルホン酸塩の前記水溶液がパロキセチンスルホン酸塩の少なくとも約１０重量％の濃度を有する濃厚溶液であることを特徴とする請求項２１に記載の顆粒物。
【請求項２３】
前記水溶液が少なくとも約３０重量％のパロキセチンスルホン酸塩濃度を有することを特徴とする請求項２２に記載の顆粒物。
【請求項２４】
前記混合および前記乾燥が同時に行なわれることを特徴とする請求項２０に記載の顆粒物。
【請求項２５】
パロキセチンスルホン酸塩の前記水溶液が前記少なくとも一つの賦形剤の粉末化あるいは顆粒化ブレンドに添加されることを特徴とする請求項２１に記載の顆粒物。
【請求項２６】
前記顆粒物が約２．０重量％以下の平均の残存する添加水含量を有することを特徴とする請求項２０に記載の顆粒物。
【請求項２７】
前記顆粒物が約１．０重量％以下の平均の残存する添加水含量を有することを特徴とする請求項２６に記載の顆粒物。
【請求項２８】
前記顆粒物が約０．８重量％以下の平均の残存する添加水含量を有することを特徴とする請求項２７に記載の顆粒物。
【請求項２９】
前記顆粒物組成物が６．５以下のｐＨ値を呈することを特徴とする請求項２０に記載の顆粒物。
【請求項３０】
前記顆粒物組成物が６．０以下のｐＨ値を有することを特徴とする請求項２９に記載の顆粒物。
【請求項３１】
前記顆粒物が４．５〜６．５の範囲内のｐＨを有することを特徴とする請求項２９に記載の顆粒物。
【請求項３２】
前記パロキセチンスルホン酸塩がパロキセチンメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項２０に記載の顆粒物。
【請求項３３】
少なくとも１０重量％のパロキセチンスルホン酸塩を含有する水溶液を少なくとも一つの固体賦形剤と混合する工程と、乾燥して顆粒物を形成する工程と、を含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
前記乾燥段階が約２．０重量％以下の残存する添加水含量を有する顆粒物を製造することを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記乾燥段階が約１．３重量％以下の残存する添加水含量を有する顆粒物を製造することを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記乾燥段階が約１．０重量％以下の残存する添加水含量を有する顆粒物を製造することを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記乾燥段階が約０．８重量％以下の残存する添加水含量を有する顆粒物を製造することを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記パロキセチンスルホン酸塩の前記水溶液濃度が少なくとも３０重量％であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記パロキセチンスルホン酸塩の前記水溶液濃度が少なくとも４０重量％であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記混合と前記乾燥が同時に行なわれることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
前記固体賦形剤が顆粒物であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
さらに加えて、追加の賦形剤を前記顆粒物と混合する工程と、前記顆粒物組成物を錠剤にプレスする工程と、を含んでなることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記錠剤を膜被覆する工程を、更に含んでなることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記顆粒物をカプセル又は小さな袋の中に充填する工程を、更に含んでなることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
前記顆粒物を発泡性錠剤、舌下錠剤、制御放出性錠剤または遅延放出性錠剤にプレスする工程を、更に含んでなることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項４６】
該賦形剤がバインダー、崩壊剤および充填剤からなる群から選ばれる少なくとも一つの成分を含んでなることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【請求項４７】
前記顆粒物が６．５以下のｐＨ値を呈することを特徴とする請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記顆粒物が６．０以下のｐＨを有することを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記顆粒物が５．５以下のｐＨを有することを特徴とする請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記パロキセチンスルホン酸塩がパロキセチンメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願の関連出願としては、２０００年８月２８日出願の先行の米国特許暫定出願シリアル番号６０／２２８，１１０と、２０００年９月２６日出願の先行の米国特許暫定出願シリアル番号６０／２３４，９３６が挙げられ、これらの暫定出願の全内容は本発明の一部をなすものとして明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明はパロキセチン組成物、特に医薬製剤及び剤形とこれらを製造する方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
特許文献１には、抗うつ作用活性を有するある化合物が記述されている。この特許で挙げられている一つの具体的な化合物はパロキセチンとして知られ、次式
【化１】
2004507504.tif 000002
で表される。
【０００４】
パロキセチンはなかんずく、ヒトの抑うつの治療に既に承認され、パキシルＲ（ＰａｘｉｌＲ）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ）及びセロキサート（Ｓｅｒｏｘａｔ）などの商品名の下に現在、世界中で販売されている。剤形はこれまで即放性錠剤、長期放出性錠剤、カプセル及びサスペンジョンを含む。すべての市販の形の中のこの活性物質はこれまでパロキセチン塩酸塩であり、そして特に錠剤と他の固体の形に関しては、この活性物質はパロキセチン塩酸塩半水和物である（特許文献２および３参照）。
【０００５】
特許文献４はすべての市販のパロキセチン塩酸塩半水和物錠剤は、少なくともその時点までは湿式顆粒化プロセスを用いて作製されたものであると報告している。更に、この市販の錠剤は色の変化を呈する。すなわち、これらの錠剤は時には極めて望ましくないピンクの色調を発現する。市販の製品では着色した外部被覆層によりこれを見掛け上遮蔽した。このＰＣＴ公告のポイントは、水の存在しない状態で錠剤化を行なうことにより、すなわち慣用の乾式顆粒化と直接圧縮によりこのピンク色調の形成を避けることができるということである。このＰＣＴ公告はこの着色化合物が何であるか、あるいは形成経路が何であるかを挙げていない。しかし、以降の資料は、この着色問題には式Ａ
【化２】
2004507504.tif 000003
の化合物として同定されている着色不純物が関与することを明らかにしている。
【０００６】
特許文献４の公告以来、ヨーロッパにおけるパロキセチン塩酸塩半水和物製品は、少なくとも、このＰＣＴ公告における教示に従って乾式顆粒化法により製造された剤形に変えられたように思われる。
【０００７】
この組成物がどのように製造されるとは無関係に着色を起こさないか、あるいは着色する傾向の少ないパロキセチン組成物を見出すことは有利である。更に、水を利用するにも拘わらず上述の着色問題の傾向が少ないパロキセチン組成物を、湿式顆粒化によるなど、水を利用して製造することが望ましい。
【０００８】
特に、このような方法がこの顆粒物組成物内のこの活性物質の均一分布をもたらし、錠剤またはカプセルの用量均一性が更に容易に確保される点で、工業的規模の製造のために水性顆粒化プロセスを適用することは望ましい。これは、低用量の効力を有する活性剤を含有する単位剤形の場合に特に当てはまる。ここでは、パロキセチンは、通常、錠剤当り２０ないし４０ｍｇで使用され、したがって、大規模製造での均一性は懸念されることであり得る。水は、非毒性で不燃性であるために、この顆粒化プロセスに極めて好適な溶媒である。このように、パロキセチンの最終形を工業的規模で製造するのに水性顆粒化法を使用する方法であって、また、着色形成性の不純物の発生を回避あるいは制限する方法を見出すことが望ましい。
【０００９】
特許文献５は、パロキセチンメシラートとしても知られているパロキセチンメタンスルホン酸塩を含むパロキセチンスルホン酸塩を記述している。これらのスルホン酸塩は塩酸塩を含む既知の塩に比較して有利な性質を有している。例えば、このスルホン酸塩は高い水溶解度と良好な熱安定性を有し、これによって市販のパロキセチン剤形の成形でこれらが有用となる。米国特許第５，８７４，４４７号は乾式法（直接圧縮、乾式顆粒化）または湿式法（湿式顆粒化）を含むいかなる既知の方法によっても錠剤を製造することができることを開示している。しかしながら、特許文献５には、このパロキセチン塩酸塩の着色問題に関する議論は見られない。
【００１０】
【特許文献１】
米国特許第４，００７，１９６号
【特許文献２】
米国特許第４，７２１，７２３号
【特許文献３】
ＥＰ２２３４０３号
【特許文献４】
ＷＯ９５／１６４４８号
【特許文献５】
米国特許第５，８７４，４４７号
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
驚くべきことには、この組成物のｐＨを６．５あるいはそれ以下まで制御することにより、水性顆粒化法によるなど、水を利用して製造しても、これから製造される顆粒物と剤形を含む固体パロキセチン組成物をより着色安定性とすることができることが見出された。更に、水を利用して製造してもパロキセチンスルホン酸塩はパロキセチン塩酸塩よりも着色問題の傾向が少ないように思われる。本発明者らによる研究は、不純物Ａが水性アルカリ性環境中でこのパロキセチンの遊離塩基から形成される二量体であることを明らかにするものである。また、この二量体反応を進行させるのには酸素も必要である。着色不純物Ａが水の存在下で形成されるという発見が与えられれば、特許文献４で示唆されるように乾式法をどのように行なうかが着色を最少限とする及び／または回避する助けになること、すなわち、この二量体不純物の形成に必要とされる水性媒体が失われ、それによりその形成を阻害することは後知恵であるが理解可能である。この着色問題の源を明らかにしたからには、本発明はこの組成物のｐＨを６．５あるいはそれ以下に保つことにより、それに対する新規な解決を提供する。あるいは、予期せざることには、本発明は、このパロキセチン塩を塩酸塩からスルホン酸塩に切り換え、それによりいかなる実質的な着色も起こさずにパロキセチン顆粒の製造における水の使用を可能とすることによって、この着色問題を解決する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
このように、本発明の第１の態様においては、パロキセチン塩と賦形剤を含んでなる固体パロキセチン組成物であって、前記組成物が以下に定義するように６．５あるいはそれ以下のｐＨを有する組成物が提供される。このパロキセチン塩は、好ましくはパロキセチンメタンスルホン酸塩などのパロキセチンスルホン酸塩またはパロキセチン塩酸塩などである。この賦形剤は、概ね、リン酸カルシウムまたは微結晶性セルロースなどのバインダーまたは希釈剤並びに崩壊剤及び潤滑剤を含む。この組成物は中間形または錠剤またはカプセルなどの最終剤形であることができる。一つの態様においては、パロキセチン組成物に関連する通常の苦味を避けるための味遮蔽用するコーティングを必要としない錠剤が製造される。
【００１３】
本発明の第２の態様は、医薬として活性な薬剤としてパロキセチンスルホン酸塩を含んでなり、水の利用により製造されたパロキセチン固体剤形に関する。この固体剤形は、錠剤、ペレットあるいはカプセルの形とすることができ、例えば、うつ病、強迫障害、または恐怖発作などを治療するために医薬として有効な量のパロキセチンスルホン酸塩を含有する。好ましくは、この組成物が６．５あるいはそれ以下のｐＨを有するように、この賦形剤は選ばれる。更に、この組成物は、通常、残存する添加水の全含量が２．０重量％あるいはそれ以下、好ましくは１．３重量％あるいはそれ以下、更に好ましくは１．０重量％あるいはそれ以下となるような充分な程度に乾燥される。概して、この組成物は賦形剤としていかなる着色防止剤も含有しない。水性の方法を使用するが、本発明の剤形はピンクあるいは他に着色した色調の形成を呈さないか、あるいは実質的に呈さない。
【００１４】
本発明の第３の態様は、水、パロキセチンスルホン酸塩、及び少なくとも一つの賦形剤を混合し、得られる混合物を乾燥することにより形成される顆粒物を得られるようにする。通常、この水とパロキセチンスルホン酸塩は水溶液として一緒に準備され、必要なことではないが、粉末あるいは乾燥賦形剤に添加される。いくつかの態様においては、濃厚パロキセチンスルホン酸塩水溶液と接触する前に、この賦形剤を乾式顆粒化法によるなどで予備ブレンド及び顆粒化してもよい。この混合物は乾燥されて、顆粒物を形成し、所望ならばこれに追加の賦形剤を添加してもよい。この顆粒物は錠剤、カプセル、小さい袋（小袋）、ペレットなどの他の慣用の剤形に成形することができる。この組成物は、好ましくはこの剤形に対して上述したように、すなわち、６．５あるいはそれ以下のｐＨと２．０重量％あるいはそれ以下の水含量となるように選ばれる。
【００１５】
本発明の第４の態様は、パロキセチンスルホン酸塩と少なくとも一つの賦形剤を水の利用によって混合することを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。一つの好都合な態様においては、少なくとも１０重量％のパロキセチンスルホン酸塩を含有する水溶液が少なくとも一つの固体賦形剤に添加され、乾燥されて、顆粒物を形成する。好ましくは、この水溶液は３０重量％以上の濃度を有するパロキセチンスルホン酸塩の高濃厚水溶液である。有利なこととしては、この方法を使用して、上述の顆粒物を成形し、引き続いて上述の剤形にプレスすることができる。あるいは、水をパロキセチンスルホン酸塩と一つあるいはそれ以上の賦形剤の粉末床に添加し、この混合物を乾燥して、顆粒を成形することができる。
【００１６】
本発明のすべての態様での使用に好ましいパロキセチンスルホン酸塩は、パロキセチンメシラートとも呼ばれるパロキセチンメタンスルホン酸塩である。パロキセチンメシラートは水性顆粒化法において有用な多数の普通の医薬用賦形剤と適合性であり、これによってこの方法が工業的規模で信頼できるものとなる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明は色調形成に抵抗性を示す固体パロキセチン組成物と水の利用（援用）によりこれらを製造する方法に関する。この明細書で使用する通り、「水の利用により製造する」という表現は、この組成物の形成過程のある局面の間に水を添加するが、この最終組成物中では実質的に、あるいは完全に水を除去することを意味する。賦形剤に、このパロキセチン塩、特にパロキセチンスルホン酸塩に、あるいはこの両方にこの水を添加することができる。本発明の固体組成物は、錠剤、カプセル、小さい袋などの固体剤形と顆粒またはペレットなどの中間形を含む。
【００１８】
本発明で使用されるパロキセチン塩は、医薬として許容できる塩、すなわち酸付加の塩である。好ましい塩はパロキセチン塩酸塩とパロキセチンスルホン塩を含む。このパロキセチン塩酸塩は、パロキセチン塩酸塩半水和物の形とパロキセチン塩酸塩無水物の形を含むいかなる形とすることもできる。本発明で使用されるパロキセチンスルホン酸塩は、このアニオンがスルホン酸塩基、すなわち部分−Ｓ（Ｏ２）ＯＨを含有するパロキセチンのいかなる塩とすることもできる。好ましいスルホン酸塩は、次の構造式
【化３】
2004507504.tif 000004
を有するものを含む。ここで、ＲはＣ１−Ｃ１０置換あるいは非置換のアルキル基または置換あるいは非置換の芳香族基であって、ここで、この置換基がＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、及びこれらの組み合わせ物からなる群から選ばれるものを表す。好ましいパロキセチンスルホン酸塩は、少なくとも１００ｍｇ／１ｍｌ水の水中での溶解度を有するものを含む。特に好ましいスルホン酸塩は、メタンスルホン酸塩、エタンメタンスルホン酸塩、ベンゼンメタンスルホン酸塩及びｐ−トルエンメタンスルホン酸塩の塩形を含む。
【００１９】
この明細書で使用されるような「賦形剤」は、この組成物のいかなる医薬として許容し得る不活性成分も意味する。当業界でよく知られているように、賦形剤は、希釈剤、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、保存剤、ｐＨ調節剤などを含む。この賦形剤は、例えば、所望の硬さと破砕性の錠剤を得ること、迅速分散性であり、易嚥下性などであることなどの最終形の所望の物理的な局面に基づいて選ばれる。摂取後のこの組成物からのこの活性物質の所望の放出速度も、また、賦形剤の選択で役割を演じる。
【００２０】
本発明での使用に好適な賦形剤は、
−リン酸水素カルシウム、乳糖、マンニトールなどの希釈剤、
−微結晶性セルロースまたは変成セルロース、ポビドンなどのバインダー、
−澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなどの崩壊剤、
−ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどの潤滑剤、
−着色剤、味遮蔽剤など
を含む。
【００２１】
本発明の組成物は、無水賦形剤または疎水性賦形剤を使用してもよいが、このような賦形剤の使用を特に必要としていないのが特に有利である。同様に、本発明は、これらを使用あるいは組み込むのに先立ってこの賦形剤中の水含量を厳密に制御する必要はない。好ましい態様においては、着色防止剤は、所望ならば存在してもよいが、本発明の組成物中に存在することは必要とされない。この明細書で使用されるような「着色防止剤」は、着色生成物を形成する反応に対してこの活性物質を防御する目的で組成物に添加される薬剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸など）、遊離基捕捉剤（例えば、トコフェロールなど）などを意味する。
【００２２】
所望でない不純物Ａは水性アルカリ性環境中でパロキセチン遊離塩基から優先的に形成されることが見出された。従って、多数の戦略を使用して、着色を低減あるいは防止するのが有利であることができる。これらの戦略は、この組成物中に残存する添加水の量を制限すること、充分に酸性となるように組成物のｐＨを制御すること、成形及び／または貯蔵時に酸素の存在を制限すること、そして活性物質中のパロキセチン遊離塩基不純物のレベルを低下させることを含む。実際、一つあるいはそれ以上のこれらの戦略を使用することは、乾式あるいは湿式法の製造であれ、パロキセチン塩酸塩の形を含む他のパロキセチン塩の形で遭遇する着色問題を制御することができる。例えば、ｐＨを６．５あるいはそれ以下まで制御すること、遊離塩基不純物のレベルを制御（低下）すること、及び／または顆粒化で使用された９８％あるいはそれ以上の水を急速に除去することによって、着色安定性のパロキセチン塩酸塩医薬組成物の形成が可能となる。加えて、完全に明らかではない理由によって、パロキセチンスルホン酸塩はパロキセチン塩酸塩と比較して卓越した着色安定性をもたらすことができる。
【００２３】
本発明の組成物は、顆粒物と最終剤形を含めて、好ましくは６．５あるいはそれ以下のｐＨ、更に好ましくは約５．５あるいはそれ以下を含めて、６．０あるいはそれ以下のｐＨを有する。通常、この剤形または顆粒物のｐＨは、４．５ないし６．５の、更に通常には５．０から６．０までの範囲内にある。このｐＨは、固体組成物のｐＨに関して当業者により理解されるようにこの固体組成物の水とのスラリーを形成し、このスラリーのｐＨを測定することにより求められる。このスラリー中のこの組成物の濃度は２０重量％である。このｐＨはいかなる標準な手法によっても測定される。賦形剤の適当な選択によりこのｐＨを調節することができる。
【００２４】
この点で、５．５近傍のｐＨを有する適当なグレードのリン酸カルシウム（無水あるいは水和の）が好適な充填剤として使用するのに好ましい。市販の／医薬として許容し得るリン酸カルシウムは概ねアルカリ性である。すなわち、２０％スラリー中で上述のように測定した場合ｐＨは７以上である。例えば、ＤＩ−ＴＡＢ、市販の二塩基性リン酸カルシウム二水和物は、約７．４のｐＨを有すると報告されている。それにも拘わらず、いくつかの形とグレードのリン酸カルシウムは酸性あるいは中性のｐＨである。この低いｐＨはリン酸カルシウムの種並びに不純物除去／洗浄におけるなどのこの材料の加工時の処理による可能性がある。例えば、二塩基性リン酸カルシウム無水物は、概ね、約７．３のｐＨを有すると考えられ、それに対して、二塩基性リン酸カルシウム無水物でもあるＡ−タブＴＭ（Ａ−ＴａｂＴＭ）（Ｒｈｏｄｉａ）は約５．１のｐＨを有する。市販の非アルカリ性リン酸カルシウムの更なる例は、約７のｐＨを有するジカフォスＰ（ＤｉＣＡＦＯＳ　Ｐ）（Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍ）と６．１−７．２のｐＨを有するフジカリンＳＧ（Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ　ＳＧ）（Ｆｕｊｉ）を含む。非アルカリ性リン酸カルシウムを賦形剤として使用することにより、所望のｐＨに合致する医薬組成物を得ることができる。あるいは、リン酸カルシウムのブレンド、更には酸性及びアルカリ性のリン酸カルシウムを用いるブレンドを使用して、この組成物の所望の酸性のｐＨを得ることができる。また、この組成物中でいかなる他の賦形剤でも選択することにより、このｐＨの助けとすることもできる。例えば、有用な酸性賦形剤の別な例は、架橋された低置換の澱粉グリコール酸ナトリウムである、ペンウエスト（Ｐｅｎｗｅｓｔ）の崩壊剤エクスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）（ＴＭ）である。
【００２５】
本発明の特に有利な組成物は、乳糖または微結晶性セルロースなどの水溶性あるいは親水性の希釈剤の不在下でパロキセチンスルホン酸塩を含んでなる。驚くべきことには、このような水溶性／親水性希釈剤をパロキセチンメシラートと共に使用することについて教示しているＣＨ６９０　０２４における示唆と異なり、リン酸水素カルシウム無水物などのリン酸カルシウム希釈剤単独の使用が工業的な適用に対して追加の有利な特徴を示すこと、すなわち、パロキセチンの苦味を効率的に遮蔽あるいは防止することが見出された。このように、このパロキセチン塩、特にパロキセチンメシラート、及び希釈剤組成物を崩壊剤と潤滑剤と混合し、錠剤に圧縮した後に、味遮蔽用コーティングまたは味遮蔽用の類似の手段を必要とせずに、この錠剤をヒトの患者に投与してもよい。それと反対に、水溶性あるいは親水性の希釈剤の存在は、パロキセチンの苦味をむしろ目立たせて、このような錠剤が嚥下に不快であるほどとする。パロキセチンメタンスルホン酸塩及びリン酸水素カルシウムを含んでなり、場合によっては慣用の潤滑剤及び／または崩壊剤を含有する膜被覆された医薬組成物が我々の発明の特別な態様を形成する。勿論、乾式法（乾式混合とそれに続く直接圧縮）並びに既知の、あるいはこの明細書で記述した湿式法のいずれかにより，これらの特別な組成物を製造することができ、これらは味を遮蔽する予想外の結果をもたらす。
【００２６】
概ね、本発明の組成物は、２．０重量％あるいはそれ以下、好ましくは１．３重量％あるいはそれ以下、更に好ましくは１．２重量％あるいはそれ以下、なお更に好ましくは１．０重量％あるいはそれ以下、そして最も好ましくは０．８重量％あるいはそれ以下の残存する添加水含量を有する。この「残存する添加水」含量は、混合の利用において添加された残存する水を指し、微結晶性セルロース中の結合水などのこの賦形剤中に存在した水を含まない。この組成物を乾式法により製造する場合には、この残存する添加水含量は０．０％である。概ね、各製剤は残存する添加水含量のしきい値量を有し、それ以下では二量体不純物Ａは極めて僅かであるか、あるいは全く形成されない。しきい値量以上では、不純物Ａは豊富に形成される。このように、この不純物の生成は、普通、水含量の線形の関数でない。この最終顆粒物中の添加水含量を制御することにより、慣用の湿式顆粒化法により製造しても着色安定性のある製品を得ることができる。この最終の製品固体剤形について同じことが成り立つ。
【００２７】
本発明に従って製造された顆粒は直接に使用され得るが、通常、上記で挙げたような多様な剤形のいずれかに加工される。通常、この顆粒は、場合によっては追加の賦形剤と共に、錠剤に圧縮される。このパロキセチン錠剤を好適な膜被覆、例えば、パロキセチン塩酸塩半水和物の市販の錠剤で使用されるコーティングに類似したものにより被覆してもよい。被覆の好適な手法は水性被覆、非水性被覆または溶融被覆法を含む。被覆用混合物は市販されている。この活性物質を長期放出または遅延放出させるためのコーティングは、また、我々の発明の組成物にも適用可能である。被覆用混合物は好適な着色剤を含有してもよい。
【００２８】
このパロキセチン含有顆粒物は、また、カプセル化された単位剤形の製造にも使用されてもよい。均一なサイズと形状の特別な材料を得るのに本来知られている方法により、この乾式顆粒物を場合によってはスクリーニング及び／またはペレット化してもよい。この顆粒またはペレットは、例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは澱粉でできた好適なカプセルの中に充填される。低水分含量を有するカプセルが好ましい。製造される顆粒物の被覆は通常必要でない。
【００２９】
また、パロキセチンの必要とされる単位用量を含有するパロキセチン含有顆粒物を小さい袋の中に充填してもよい。このような小さい袋は、これらの内容物を好適な液体中、例えば水中に分散あるいは溶解し、飲むことにより投与される。この組成物は好適な味遮蔽用賦形剤、フレーバーまたは甘味剤を含有してもよい。
【００３０】
本発明に従って顆粒物を含んでなる別の好適な最終形は、発泡性錠剤、顆粒物または粉末である。本来既知の方法によりこの顆粒物を好適な発泡性の系と混合することによって、これらを成形する。
【００３１】
乾式ブレンド、乾式顆粒化、及び直接圧縮などの乾式法を含む慣用の方法のいずれか並びに湿式顆粒化などの湿式プロセスにより、本発明の組成物を製造することができる。いくつかの態様においては、特にパロキセチンスルホン酸塩に対して、混合の利用に水を使用することが好ましい。例えば、パロキセチンスルホン酸塩と少なくとも一つの賦形剤を合体し、これらを添加水の存在下で混合し、続いて乾燥して、実質的にすべての添加水を除去することにより、顆粒物が形成される。顆粒、またはこの「顆粒物」の得られる集団を乾燥して、この顆粒物の全重量基準で２．０重量％あるいはそれ以下の、好ましくは１．３重量％あるいはそれ以下、更に好ましくは１．０重量％あるいはそれ以下の、また０．８重量％あるいはそれ以下もの残存する「添加水」の平均含量を得る。
【００３２】
通常、この水は、本発明をそれに限定するのではないが、２つの方法の一つで添加される。第１の方法においては、水は、パロキセチンスルホン酸塩と賦形剤に添加される。添加水の量は、通常、得られる湿潤混合物の全重量基準で５と２５重量％の間、更に通常には１０〜２０重量％の間である。更に多量の、すなわち、３０重量％、４０重量％または更には５０重量％の水を添加することができるが、この賦形剤の起り得る変成（例えば、微結晶性セルロースは結晶形を変えるかもしれない）に関するいくつかの困難に遭遇するかもしれず、更に多量の添加水を除去するには追加のエネルギーが必要となる。このパロキセチンスルホン酸塩とこの賦形剤は、通常、粉末の形となっていて、水の添加に先立って予備混合あるいはブレンドされて、粉末床を形成する。あるいは、この賦形剤は顆粒物の形とし、そしてこのパロキセチンスルホン酸塩粉末と混和することができる。
【００３３】
この賦形剤は、概ね、リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、またはこれ両方などの一つあるいはそれ以上の希釈剤である。この湿潤混合物は、普通、激しい条件下で攪拌されて、均質な混合物を形成する。この添加水はこの湿潤化された混合物から通常可能な限り迅速に除去される。加熱することにより、並びにこの混合物、またはこれらの混合物の上（あるいは中）に窒素ガス流を流すことにより、あるいはこれらの組み合わせによりこの添加水を除去することができる。酸素の存在が低減あるいは回避される点で窒素ガス流の使用もまた有利である。この混合／攪拌段階の後、間、あるいは同時にこの添加水の乾燥を行なうことができる。着色形成の機会を低減するために、混合及び乾燥段階時のパロキセチンスルホン酸塩及び賦形剤と接触する添加水の平均滞留時間は、概ね、装置容積などに依って３時間未満、更に通常には２時間未満、更に通常には１．５時間未満、しばしば１時間未満かあるいは等しく、そして、通常、３０ないし９０分間、更に好ましくは３０ないし６０分間の範囲にある。攪拌及び乾燥段階の完了時、上述のように低い添加水含量を有する顆粒物を含有するパロキセチンスルホン酸塩が得られる。錠剤芯部（予備圧縮混合物）に圧縮するための最終混合物を製造するために、上記のパロキセチンスルホン酸塩含有の顆粒物は、追加の希釈剤、崩壊剤及び／またはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と好適なミキサー中、例えば自由落下ミキサー中で場合によっては混合される。この予備圧縮混合物は、通常の条件下で好適な錠剤化プレスにより錠剤に最終圧縮される。最終の予備圧縮混合物が上述のように６．５あるいはそれ以下のｐＨ値を呈するように、この顆粒物と混合するためのもう一方の賦形剤も種類とグレードの点で選ばなければならない。
【００３４】
この顆粒物を成形するための第２の方法は、添加水をこのパロキセチンスルホン酸塩と合体して、パロキセチンスルホン酸塩の水溶液を形成することを含む。次に、この水溶液は少なくとも一つの賦形剤に添加される。第１の方法におけるように、この賦形剤は粉末または顆粒物の形とすることができる。この水溶液は、概ね、少なくとも１０重量％のパロキセチンスルホン酸塩、好ましくは少なくとも３０重量％、更に好ましくは少なくとも４０重量％のパロキセチンスルホン酸塩を有する濃厚溶液である。濃厚溶液を使用することにより、必要とされる水が少量で済み、それによって乾燥段階のエネルギーを節約し、乾燥時間を速める。パロキセチン塩酸塩などの他のパロキセチン塩と比較してパロキセチンスルホン酸塩の有利な水溶解度のために、これらの高濃縮溶液が可能である。この攪拌及び乾燥段階並びにこの顆粒物の予備圧縮組成物への仕上げは上述のように行なわれる。
【００３５】
この方法により製造される好ましい製剤は、濃厚パロキセチンスルホン酸塩水溶液をリン酸水素カルシウムあるいは微結晶性セルロースに添加し、続いて乾燥及び乾燥して、パロキセチン含有顆粒物を成形することを含んでなる。次に、この成形された顆粒物に澱粉グリコール酸ナトリウム（崩壊剤）とステアリン酸マグネシウムと一緒にこの顆粒物を成形するのに使用されなかったリン酸水素カルシウムまたは微結晶性セルロースの他の一つを混合する。この得られた混合組成物は錠剤に圧縮することができる。この組成物の例は、７．２４重量％のパロキセチンスルホン酸塩（当量の遊離塩基として）、５７．７６重量％のＣａＨＰ０４、３０．０重量％の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０１）、４．０重量％の澱粉グリコール酸ナトリウム、及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００３６】
パロキセチンメシラート、微結晶性セルロース及び種々の形とグレードのリン酸カルシウムの錠剤またはカプセルを製造するための水性顆粒化法においては、通常、リン酸水素カルシウムが好ましい固体希釈剤である。しかしながら、本発明の組成物とその製造方法はこれに限定されない。代替の希釈剤は乳糖、マンニトール、ラクチトール、キシリトールまたはこれらの組み合わせ物などのモノ−及びジサッカライド砂糖を含む。
【００３７】
あるいは、このパロキセチン塩が賦形剤、通常、リン酸カルシウムまたは微結晶性セルロース、またはその両方と、そして場合によっては崩壊剤と乾式ブレンドする乾式法を行なうこともできる。ブレンドした後、この混合物は錠剤に圧縮される。
【００３８】
湿式法と乾式法の両方に対して、多段の混合段階を準備して、高品質で、均質な混合を容易にすることが時には有利である。例えば、このバインダー及び／または崩壊剤の一部は、場合によっては上述のように水の利用によってこのパロキセチン塩と混合される。この混合物にこのバインダー及び／または崩壊剤の残りが混合される。この得られた混合物に潤滑剤などの残存する賦形剤が混合される。このような部分混合は更に多数の段階、または更に少数の段階を使用することができ、中間の混合物を小部分に分離して、装置容積を緩和することができる。加えて、湿式顆粒化と乾式顆粒化処理を含めて、当業界で既知の手法により、賦形剤を所望するように予備処理することができる。このパロキセチン塩または溶液と合体する前に、リン酸カルシウム無水物などのバインダーまたは充填剤を水で予備処理し、乾燥（＜０．５％の水）することができる。
【００３９】
本発明の組成物を使用して、次の障害を治療あるいは予防することができる：うつ病、強迫障害、アルコール中毒、不安、恐怖性障害、慢性疼痛、肥満、老年痴呆、片頭痛、過食症、拒食症、社会恐怖、月経前の症候群、青年期うつ病、抜毛癖、気分変調、物質乱用など。最も適切には、本発明の組成物はうつ病、強迫障害及び恐怖性障害の治療に適用される。
【００４０】
一つあるいはそれ以上の上記の障害のいずれかの治療または予防は、これらを必要とする患者に有効量及び／または予防量のこのパロキセチンスルホン酸塩を含んでなる組成物を経口的に投与することにより行なわれる。この患者はヒト、イヌ、ウマ、またはサルを含む哺乳動物とすることができる。
【００４１】
本発明の組成物は、単位用量組成物として、好ましくは１から２００ｍｇまでの、更に普通には５から１００ｍｇまでの、例えば１０ないし５０ｍｇのパロキセチン遊離塩基に当量のパロキセチンスルホン酸塩を含んでなる錠剤またはカプセルの形で有利に与えられる。通常の錠剤用量は１０、２０、３０、及び４０ｍｇである。このような組成物はヒトの患者により１日１から６回、しかし更に普通には１日１あるいは２回通常服用され、投与されるパロキセチンスルホン酸塩の全量は概ね５ないし４００ｍｇの間のパロキセチンである。好適な日用量は０．０５から６ｍｇ／ｋｇまで、更に好ましくは０．１４ないし０．８６ｍｇ／ｋｇである。
【００４２】
［実施例］
実施例１
錠剤製造用のパロキセチンメシラート顆粒物
１．高せん断顆粒化機中で５分間混合することにより、３１７７．５ｇのリン酸水素カルシウム無水物（Ａ−ＴＡＢｐＨ５．１）と２９．７５ｇの澱粉グリコール酸ナトリウムの予備ブレンドを製造する。
２．２５８．３ｇのパロキセチンメシラートの３５０ｍｌの水中の溶液を製造する。
３．この溶液を段階１のこの予備ブレンド顆粒物に室温で添加する。
４．この湿潤顆粒物を減圧及び窒素流下４０°Ｃで１％未満の水含量まで乾燥する。
５．この生成顆粒物を２９．７５の澱粉グリコール酸ナトリウムと自由落下ミキサー中で１５分間混合し、７０．０ｇのステアリン酸マグネシウムをこの混合物に添加し、５分間混合する。
【００４３】
この生成顆粒物（ｐＨ＝５．５３）から４０ｍｇのパロキセチンを含有する錠剤芯部を好適な錠剤成形機で製造する（錠剤重量７１３ｍｇ，パンチ直径１０ｍｍ，硬さ８０Ｎ）。混合を助ける水の使用に拘わらず、これらの錠剤は、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ−アルミニウムブリスター中あるいはＨＤＰＥ容器中にパッケージされた加速条件（４０°Ｃ／７５％ＲＨ）下で貯蔵時にピンクに変色しなかった。
【００４４】
実施例２
錠剤用のパロキセチンメシラート顆粒物
実施例１におけるような方法を維持し、それと共に段階３及び４を４０°Ｃで同時に行なうという改変を行った。このパロキセチンメシラート水溶液を添加するのに必要な時間はほぼ１５分、乾燥にほぼ４５分である。この組成物は５．３７のｐＨを有する。
【００４５】
実施例３
次の組成を有するパロキセチンメシラートの錠剤を製造する。
【表１】
2004507504.tif 000005
【００４６】
この錠剤を次のように製造する。パロキセチンメシラートをリン酸水素カルシウムと混合する。１０％の水を添加し、この混合物を顆粒化し、そして１％近傍の添加水含量まで乾燥する。この生成顆粒物を澱粉グリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと自由落下ミキサー中で混合し、そして錠剤に圧縮するが、各錠剤は上記の組成を有する。このｐＨは使用した賦形剤のバッチに依って５．２〜５．８まで変わる。
【００４７】
実施例４
パロキセチンメシラート錠剤
パロキセチンメシラート　５１．６６ｍｇ（４０ｍｇのパロキセチン遊離塩基と当量）
リン酸水素カルシウム　　　　　４１１．８３ｍｇ
微結晶性セルロース　　　　　　２１３．９２ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム　　２８．５２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　７．１３ｍｇ
【００４８】
上記の組成を有する錠剤を次のように製造する。パロキセチンメシラートをリン酸水素カルシウムと混合する。１０％の水を添加し、この混合物を顆粒化し、そして１％近傍の添加水含量まで乾燥する。この生成顆粒物を微結晶性セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと自由落下ミキサー中で混合し、そして錠剤に圧縮するが、各錠剤は上記の組成を有する。このｐＨは５．４５である。
【００４９】
実施例５
約３０重量％のパロキセチンメシラート濃度を有する第１のパロキセチンメシラート水溶液を形成することを除いて、実施例４と同一の錠剤を製造する。この溶液を微結晶性セルロースに添加し、乾燥して、顆粒物を形成する。この製造した顆粒物をリン酸水素カルシウム、澱粉グリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと自由落下ミキサー中で混合し、そして錠剤に圧縮する。このｐＨは５．２６である。
【００５０】
実施例６
パロキセチンメシラート錠剤
１ｇの錠剤芯部当りの組成：
パロキセチンメシラート　　　　７２ｍｇ
マンニトール　　　　　　　　　　　　３００ｍｇ
リン酸水素カルシウム　　　　　　　　５３３ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム　２０ｍｇ
ポビドン　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１５ｍｇ
１．パロキセチンメシラートの３０％溶液をマンニトール、リン酸水素カルシウム及びクロスカルメロースナトリウムの予備ブレンド混合物と顆粒化し、１％未満の水含量まで乾燥する。
２．この乾燥し、ふるい掛けした顆粒物をポビドン及びステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒物は２０ｍｇのパロキセチンを含有する錠剤に圧縮するのに好適である。
【００５１】
実施例７
パロキセチンメシラート錠剤
１ｇの錠剤芯部の組成：
パロキセチンメシラート　　　　７２ｍｇ
微結晶性セルロース　　　　　　　　　２９０ｍｇ
リン酸水素カルシウム　　　　　　　　５８０ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム　　　　　２８ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１０ｍｇ
１．パロキセチンメシラートの３０％水溶液を微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム及び澱粉グリコール酸ナトリウムの予備ブレンド混合物と顆粒化し、乾燥する。
２．この乾燥し、ふるい掛けした顆粒物をヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒物は２０ｍｇのパロキセチンを含有し、５．１４のｐＨを有する錠剤に圧縮するのに好適である。
【００５２】
次の実施例８−１９においては、掲げた組成物を実質的に実施例１におけるように加工する。例えば、パロキセチンメシラートの濃厚水溶液を使用することにより、顆粒物を製造し、そして１％未満の水含量のこの乾燥したパロキセチンメシラート含有顆粒物を残った賦形剤と混合して、慣用の方法により掲げられた最終形に加工するためのバルク材料を製造する。
【００５３】
実施例８
発泡性錠剤の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　２６ｍｇ
マンニトール　　　　　　　　　１６６ｍｇ
ｂ）発泡性の系
重炭酸ナトリウム　　　　３７８ｍｇ
無水クエン酸　　　　　　　　　４００ｍｇ
サッカリンナトリウム　　　　　９ｍｇ
アスパルテーム　　　　　３ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　１．５ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　０．０５％
フレーバー　　　　　　　１６ｍｇ
【００５４】
実施例９
発泡性錠剤の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　２６ｍｇ
イソラクトース　　　　　２０３ｍｇ
ｂ）発泡性の系
重炭酸ナトリウム　　　　３３６ｍｇ
クエン酸　　　　　　　　４００ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　１．５ｍｇ
ネオＤＨＣ　　　　　　　５ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム　０．５ｍｇ
フレーバー　　　　　　　１８ｍｇ
【００５５】
実施例１０
分散性錠剤の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　　　　７２ｍｇ
予備ゼラチン化澱粉　　　　　　　　　３８０ｍｇ
微結晶性セルロース　　　　　　　　　３８０ｍｇ
澱粉グリコール酸ナトリウム　　　　　１００ｍｇ
ｂ）他の賦形剤
ヒドロキシプロピルセルロース　２０ｍｇ
ナトリウムサッカリン　　　　　　　　８ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム　１０ｍｇ
コロイド性二酸化ケイ素　　　　１０ｍｇ
フレーバー　　　　　　　　　　２０ｍｇ
【００５６】
実施例１１
分散性錠剤の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　　　　７２ｍｇ
マンニトール　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
微結晶性セルロース　　　　　　　　　２６０ｍｇ
クロスポビドン　　　　　　　　１００ｍｇ
ｂ）他の賦形剤
ナトリウムサッカリン　　　　　　　　８ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム　１０ｍｇ
コロイド性二酸化ケイ素　　　　１０ｍｇ
フレーバー　　　　　　　　　　２０ｍｇ
【００５７】
実施例１２
舌下錠の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　　　　７２ｍｇ
ショ糖　　　　　　　　　　　　　　　６５０ｍｇ
ソルビトール　　　　　　　　　　　　２５８ｍｇ
ｂ）他の賦形剤
フマル酸ステアリルナトリウム　２０ｍｇ
【００５８】
実施例１３
舌下錠の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　　　　７２ｍｇ
マンニトール　　　　　　　　　　　　３１８ｍｇ
微結晶性セルロース　　　　　　　　　６００ｍｇ
ｂ）他の賦形剤
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１０ｍｇ
【００５９】
実施例１４
親水性マトリックスの制御放出性錠剤の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　　　　　　　７２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　７００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　１６８ｍｇ
ｂ）他の成分
ポビドン　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム　　　　２０ｍｇ
【００６０】
実施例１５
疎水性マトリックスの制御放出性錠剤の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　　　　７２ｍｇ
微結晶性セルロース　　　　　　　　　５２０ｍｇ
ｂ）他の成分
ベヘン酸グリセリル　　　　　　　　　２００ｍｇ
パルミトステアリン酸グリセリル　　　２００ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム　８ｍｇ
【００６１】
実施例１６
中間放出性硬殻カプセルの組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　７２ｍｇ
マルトデキストリン　　　　　　８２０ｍｇ
予備ゼラチン化澱粉　　　　　　８０ｍｇ
ｂ）他の成分
クロスポビドン　　　　　２０ｍｇ
コロイド性二酸化ケイ素　８ｍｇ
【００６２】
この製造した顆粒物をふるい掛けし、３３３ｍｇ当りサイズ２のカプセルに充填しなければならない。
【００６３】
実施例１７
腸溶放出性硬殻カプセル用の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　　　　　　　７２ｍｇ
ショ糖−澱粉非パレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌｌ）種　　７９０ｍｇ
ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ） Ｌ ３０Ｄ ５５　 １２３．５ｍｇ
ｂ）他の成分
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　７ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００　　　　　　７ｍｇ
二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
【００６４】
この製造した顆粒物をふるい掛けし、３３３ｍｇ当りサイズ２のカプセルに充填しなければならない。
【００６５】
実施例１８
制御放出性硬殻カプセルの組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　　　　７２ｍｇ
微結晶性セルロース　　　　　　　　　８５０ｍｇ
エチルセルロース　　　　　　　６０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　１８ｍｇ
ｂ）他の成分
なし
【００６６】
この製造した顆粒物をふるい掛けし、３５０ｍｇ当りサイズ２のカプセルに充填しなければならない。
【００６７】
実施例１９
経口性小袋用の組成（１ｇ当り）
ａ）顆粒物
パロキセチンメシラート　５ｍｇ
ショ糖　　　　　　　　　　　　５６５ｍｇ
マンニトール　　　　　　　　　３７７ｍｇ
ポビドン　　　　　　　　２８ｍｇ
ｂ）他の成分
サッカリンナトリウム　　　　　１０ｍｇ
フレーバー　　　　　　　１５ｍｇ
【００６８】
本発明を詳細に説明したので、この明細書で述べた概念と態様の実施において更なる変更や改変は、特許請求の範囲により定義されるような本発明の趣旨と範囲内において、本発明の実施により容易に行なうことができることは、当業者にとって明白である。
【国際公開パンフレット】
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2004507504.tif 000007
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2004507504.tif 000033
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004507504.tif 000034
【国際調査報告】
2004507504.tif 000035
2004507504.tif 000036
2004507504.tif 000037
2004507504.tif 000038