(57)【要約】本発明は、血小板の凝集に関係する病気または疾患を予防または治療する方法に関する。この方法は、血栓症の治療法にも関する。この方法は、被験対象に対し、治療効果がある量のＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物を含む医薬組成物を投与する操作を含んでおり、この量が、血小板表面のＰ２Ｙ１２受容体と結合し、ＡＤＰによって誘起される血小板の凝集を抑制するのに効果的な量になっている。本発明において有効なＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物は、一般式（Ｉ）のモノヌクレオシドポリリン酸とジヌクレオシドポリリン酸、またはその塩を含んでいる。本発明は、一般式（Ｉａ）と（Ｉｂ）で表わされるモノヌクレオシドポリリン酸とジヌクレオシドポリリン酸を含む新規な組成物も提供する。
2004521074.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血小板の凝集に関係する病気または疾患を予防または治療するため、
被験対象に対し、治療効果がある量のＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物を含む医薬組成物を投与する操作を含む方法において、この量が、血小板上のＰ２Ｙ１２受容体と結合し、ＡＤＰによって誘起される血小板の凝集を抑制するのに効果的な量になっている方法。
【請求項２】
上記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物が、以下の一般式Ｉで表わされるモノヌクレオチド：
【化１】
2004521074.tif 000026
（ただしこの式において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、イミドのいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｗ、Ｖは、独立に、酸素またはイオウであり；
ｍは、０、１、２のいずれかであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２のいずれかであり；
ただしｍ＋ｎ＋ｐの和は０〜５であり；
Ｍは、Ｈであるか、あるいは薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
ＡはＭであり；
Ｄ１は、ＯまたはＣであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２のいずれかであり；ただし、Ｙ’とＺ’の少なくとも一方は、ＯＲ１またはＯＲ２であり；
Ｒ１ とＲ２ は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基であり；
【化２】
2004521074.tif 000027
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の対応する２’位および／または３’位の酸素であり；
Ｃは、炭素原子であり；
Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエーテルである；あるいは
Ｒ５ とＲ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分が非環状のアセタールまたはケタールである；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエステルまたはチオエステルであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノのいずれかであり、ただし置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルバメートまたはチオカルバメートであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルボネートまたはチオカルボネートであり；あるいは
Ｒ７は存在せず、Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、フラノースの２’位と３’位の酸素の両方が直接Ｃに結合して環状のカルボネートまたはチオカルボネートを形成している）；
【化３】
2004521074.tif 000028
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の２’位と３’位の酸素であり；フラノースまたは炭素環のこの２’位と３’位の酸素が共有炭素原子（Ｃ）によって結合して環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステルのいずれかを形成しており；
環状アセタールと環状ケタールの場合には、Ｒ８ とＲ９は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであるか、あるいは合わさって３〜８原子からなる同素環または複素環を形成しており；
環式オルトエステルの場合には、Ｒ８ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ９は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかである）；
Ｂ’は、一般式ＩＶのプリン残基または一般式Ｖのピリミジン残基であり、この塩基のそれぞれ９位または１位を通じてフラノースまたは炭素環の１位に結合しており；
【化４】
2004521074.tif 000029
【化５】
2004521074.tif 000030
（ただしこれらの式において、
Ｒ１０とＲ１４は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；あるいは
Ｒ１０とＲ１４は、プリンのＣ−６位またはピリミジンのＣ−４位からのアミノ残基を含んでいる場合にはアシルアミノであり；あるいは
プリンのＲ１０またはピリミジンのＲ１４の最初の原子が窒素である場合には、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ１４とＲ１５は、合わさって５員の縮合イミダゾール環（エテノ化合物）を形成しており、場合によっては上記のＲ５〜Ｒ９で説明したように、そのエテノ環上でアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールのいずれかによる置換が起こっており；
Ｊは、炭素または窒素であり、ただし窒素であるときにはＲ１２が存在せず；
Ｒ１１は、水素、Ｏ、存在せずのいずれかであり；
Ｒ１５は、水素またはアシルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ω−Ａ（Ｃ１−６アルキル）Ｂ−（ただしＡとＢは、独立に、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシルのいずれかである）のいずれかであり；
Ｒ１３は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオのいずれかであり、ただしイオウ上の置換基は、炭素原子を最大で２０個まで含んでおり、不飽和炭素は存在していてもいなくてもよく；
Ｒ１６は、水素、メチル、アルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルのいずれかである））である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物が、以下の一般式Ｉで表わされるジヌクレオチド：
【化６】
2004521074.tif 000031
（ただしこの式において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、イミドのいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｗ、Ｖは、独立に、酸素またはイオウであり；
ｍは、０、１、２のいずれかであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２のいずれかであり；
ただしｍ＋ｎ＋ｐの和は１〜５であり；
Ｍは、Ｈであるか、あるいは薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｄ１は、ＯまたはＣであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２のいずれかであり；ただし、Ｙ’とＺ’の少なくとも一方は、ＯＲ１またはＯＲ２であり；
Ｒ１ とＲ２ は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基であり、
【化７】
2004521074.tif 000032
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の対応する２’位および／または３’位の酸素であり；
Ｃは、炭素原子であり；
Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエーテルである；あるいは
Ｒ５ とＲ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分が非環状のアセタールまたはケタールである；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエステルまたはチオエステルであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノのいずれかであり、ただし置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルバメートまたはチオカルバメートであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルボネートまたはチオカルボネートであり；あるいは
Ｒ７は存在せず、Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、フラノースの２’位と３’位の酸素の両方が直接Ｃに結合して環状のカルボネートまたはチオカルボネートを形成している）；
【化８】
2004521074.tif 000033
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の２’位と３’位の酸素であり；フラノースまたは炭素環のこの２’位と３’位の酸素が共有炭素原子（Ｃ）によって結合して環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステルのいずれかを形成しており；
環状アセタールと環状ケタールの場合には、Ｒ８ とＲ９は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであるか、あるいは合わさって３〜８原子からなる同素環または複素環を形成しており；
環式オルトエステルの場合には、Ｒ８ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ９は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかである）；
Ａは、以下の式で定義され、フラノースまたは炭素環の５’位を通じてリン酸鎖と結合するヌクレオシド残基：
【化９】
2004521074.tif 000034
（ただしこの式において、
Ｄ２は、ＯまたはＣであり；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ３のいずれかであり；
Ｙ は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４のいずれかであり；
Ｒ３ とＲ４は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基であり；
Ｂ’は、一般式ＩＶのプリン残基または一般式Ｖのピリミジン残基であり、この塩基のそれぞれ９位または１位を通じてフラノースまたは炭素環の１位に結合しており；
【化１０】
2004521074.tif 000035
【化１１】
2004521074.tif 000036
（ただしこれらの式において、
Ｒ１０とＲ１４は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；あるいは
Ｒ１０とＲ１４は、プリンのＣ−６位またはピリミジンのＣ−４位からのアミノ残基を含んでいる場合にはアシルアミノであり；あるいは
プリンのＲ１０またはピリミジンのＲ１４の最初の原子が窒素である場合には、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ１４とＲ１５は、合わさって５員の縮合イミダゾール環（エテノ化合物）を形成しており、場合によっては上記のＲ５〜Ｒ９で説明したように、そのエテノ環上でアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールのいずれかによる置換が起こっており；
Ｊは、炭素または窒素であり、ただし窒素であるときにはＲ１２が存在せず；
Ｒ１１は、水素、Ｏ、存在せずのいずれかであり；
Ｒ１５は、水素またはアシルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ω−Ａ（Ｃ１−６アルキル）Ｂ−（ただしＡとＢは、独立に、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシルのいずれかである）のいずれかであり；
Ｒ１３は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオのいずれかであり、ただしイオウ上の置換基は、炭素原子を最大で２０個まで含んでおり、不飽和炭素は存在していてもいなくてもよく；
Ｒ１６は、水素、メチル、アルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルのいずれかである））である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記医薬組成物が、血小板凝集異常の予防、制御、治療のいずれかに用いられる他の治療薬の投与量と関係して発生する好ましくない副作用を減らす、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
血小板の凝集に関係する上記病気または疾患が、血栓症、アテローム性動脈硬化の原発性動脈血栓性合併症、アテローム性動脈硬化に対する治療による血栓性合併症、手術での損傷または物理的損傷による血栓性合併症、物理的に誘起された血小板の活性化、シャントの閉塞、血管の損傷と炎症による二次的な血栓症、広範な血栓／血小板消費成分を伴う症状、静脈血栓症、冠状動脈血栓症、アテローム性動脈硬化および動脈硬化による影響、血液または血液製剤を保管している間の血小板凝集とクロット形成、慢性または急性の過剰凝集、繊溶療法を行なった後の動脈または静脈の再閉塞、体外循環に伴う血小板の付着、血栓溶解療法に伴う血栓性合併症、冠状動脈その他の血管形成に伴う血栓性合併症、冠状動脈バイパス処置に伴う血栓性合併症を特徴とする異常または状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
血栓症に伴う上記異常または状態が、不安定狭心症、冠状動脈形成、心筋梗塞であり；アテローム性動脈硬化の上記原発性動脈血栓性合併症が、血栓性脳卒中、末梢血管疾患、血栓溶解のない心筋梗塞であり；アテローム性動脈硬化に対する治療による上記血栓性合併症が、血管形成、動脈内膜切除、ステントの留置、冠状動脈その他の血管の移植手術によるものであり；手術での損傷または物理的損傷による上記血栓性合併症が、手術または事故によって外傷ができた後の組織サルベージ、皮膚弁などの再建手術、乳房整復などの“整復”手術によるものであり；物理的に誘起された血小板の上記活性化が、心肺バイパスによる微小血栓塞栓症と血液製剤の保管によって起こり；シャントの上記閉塞が、透析や血漿分離交換によって起こり；血管の損傷と炎症による二次的な上記血栓症が、静脈炎、動脈炎、糸球体腎炎、臓器移植拒絶反応によって起こり；広範な血栓／血小板消費成分を伴う上記症状が、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症、子癇前症／子癇症であり；上記静脈血栓症が、深静脈血栓症、静脈閉塞疾患、血液疾患、偏頭痛であり；上記冠状動脈血栓症が、不安定狭心症、冠状動脈形成、急性心筋梗塞である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
上記血液疾患が、血小板血症および赤血球増加症である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アテローム性動脈硬化および動脈硬化による影響が、動脈硬化、急性心筋梗塞、慢性の安定狭心症、不安定狭心症、一時的虚血性発作および脳卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成後の再狭窄または急性閉塞、頚動脈内膜切除、血管移植片の吻合であり；慢性または急性の上記過剰凝集が、ＤＩＣ、敗血症、手術または感染によるショック、手術後および出産後の外傷、心肺バイパス手術、輸血不適合、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病、ヘビ毒、免疫疾患によって起こり；繊溶療法を行なった後の動脈または静脈の上記再閉塞が、上記化合物と繊溶剤の体内投与により抑制される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記繊溶剤が、フィブリン・クロットを直接的または間接的に溶解させる天然または合成の生成物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記繊溶剤が、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン・アクチベータ、およびこれらの変異体や異型でプラスミノーゲン・アクチベータの活性を保持しているものからなるグループの中から選択したプラスミノーゲン・アクチベータである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
上記異型を、化学的に修飾された異型、１つ以上のアミノ酸が添加、除去、置換された異型、修飾された１つ以上の機能領域を有する異型からなるグループの中から選択する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
修飾された上記機能領域が、１つのプラスミノーゲン・アクチベータの活性部位、または別のプラスミノーゲン・アクチベータのフィブリン結合領域、またはフィブリン結合分子との結合によって添加、除去、変更されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記投与が、被験対象に対する上記化合物の全身投与である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
上記全身投与が、注射可能な形態になった上記化合物を注射すること；経口形態になった上記化合物を経口投与すること；上記化合物を含む経皮パッチまたは経皮パッドを皮膚に付着させること；上記化合物の液体／懸濁液を鼻用液滴または鼻用スプレーとして投与すること；上記化合物を噴霧用液体にして経口投与または鼻咽頭気道投与すること；座薬の形態になった上記化合物を直腸に投与すること；上記化合物を、従来から知られている毒性のない薬理学的に許容可能な基剤、アジュバント、賦形剤を含む単位投与製剤にして膣から投与すること；上記化合物を硝子体内に投与すること；上記化合物をゲル、クリーム、粉末、泡、結晶、リポソーム、スプレー、懸濁液の形態にして手術中に点滴投与すること、からなるグループの中から選択した投与であり；全身吸収および全身循環を通じ、治療に有効な量の上記化合物を上記被験対象の標的である血小板と接触させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記全身投与に、ポンプ・カテーテル・システム、連続放出装置、選択的放出装置からなるグループの中から選択した装置を通じて標的である血小板に上記化合物を輸液することが含まれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
以下の一般式Ｉｂで表わされる化合物を含む組成物：
【化１２】
2004521074.tif 000037
（ただしこの式において、
Ｄ１は、ＯまたはＣＨ２であり；
ｎとｐは、０、１、２のいずれかであるが、ｎ＋ｐの和は０〜３であり；
ＡはＭであり、このＭは、Ｈ＋、ＮＨ４＋、Ｎａ＋のいずれか、あるいはこれ以外の薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｘ１とＸ２は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり、ただし、ｎが１のときにはＸ１とＸ２の両方がＯであることはなく、ｎが０のときにはＸ１はＯでなく；Ｙ’がＨのときにはＸ２は独立にＯ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり；
Ｔ１、Ｖ、Ｗは、独立に、ＯまたはＳであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２のいずれかであり；Ｒ１とＲ２は、一般式ＩＩとＩＩＩの定義に当てはまり；ただしＹ’とＺ’の少なくとも一方が、それぞれＯＲ１またはＯＲ２であり；
Ｒ１ とＲ２ は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基であり；
【化１３】
2004521074.tif 000038
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の対応する２’位および／または３’位の酸素であり；
Ｃは、炭素原子であり；
Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエーテルであり、但しＲ５ とＲ６ がＨのとき、Ｒ７はＣ２−Ｃ６アルキル、又はモノニトロ置換もしくはモノメトキシ置換されたアリールではなく；あるいは
Ｒ５ とＲ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分が非環状のアセタールまたはケタールである；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、Ｃ２−Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール；ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、チオアルキル、アルコキシ、カルボキシル、シアノ、トリフルオロメチル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルで置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエステルまたはチオエステルであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノのいずれかであり、ただし置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルバメートまたはチオカルバメートであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルボネートまたはチオカルボネートであり；あるいは
Ｒ７は存在せず、Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、フラノースの２’位と３’位の酸素の両方が直接Ｃに結合して環状のカルボネートまたはチオカルボネートを形成している）；
【化１４】
2004521074.tif 000039
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の２’位と３’位の酸素であり；フラノースまたは炭素環のこの２’位と３’位の酸素が共有炭素原子（Ｃ）によって結合して環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステルのいずれかを形成しており；
環状アセタールと環状ケタールの場合には、Ｒ８ とＲ９は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであるか、あるいは合わさって３〜８原子からなる同素環または複素環を形成しており、但しＲ８ が水素又はアルキルのとき、Ｒ９ はＣ１アルキルではなく；
環式オルトエステルの場合には、Ｒ８ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ９は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、但しＲ８ が水素のとき、Ｒ９ はアルキルオキシではなく）；
Ｂ’は、９位を通じて結合する一般式ＩＶに示したようなプリン残基、または１位を通じて結合する一般式Ｖに示したようなピリミジン残基であり；
【化１５】
2004521074.tif 000040
【化１６】
2004521074.tif 000041
（ただしこれらの式において、
Ｒ１０とＲ１４は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；あるいは
Ｒ１０とＲ１４は、プリンのＣ−６位またはピリミジンのＣ−４位からのアミノ残基を含んでいる場合にはアシルアミノであり；あるいは
プリンのＲ１０またはピリミジンのＲ１４の最初の原子が窒素である場合には、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ１４とＲ１５が合わさって５員の縮合イミダゾール環を形成しており、場合によっては上記のＲ５〜Ｒ９で説明したように、そのエテノ環上でアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールのいずれかによる置換が起こっており；
Ｊは、炭素または窒素であり、ただし窒素であるときにはＲ１２が存在せず；
Ｒ１１は、水素、Ｏ、存在せずのいずれかであり；
Ｒ１５は、水素またはアシルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ω−Ａ（Ｃ１−６アルキル）Ｂ−（ただしＡとＢは、独立に、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシルのいずれかである）のいずれかであり；
Ｒ１３は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオのいずれかであり、ただしイオウ上の置換基は、炭素原子を最大で２０個まで含んでおり、不飽和炭素は存在していてもいなくてもよく；
Ｒ１６は、水素、メチル、アルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルのいずれかであり；
ただしＲ１０がＮＨ２またはＯで、Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素となっている場合には、Ｒ７はオルトメチルアミノベンゾイルではなく；
さらに、ｎ＝ｐ＝１で、Ｘ２がＣＨ２で、Ｂ’がアデノシンの場合には、Ｒ１とＲ２は、ナフチレニルメチル、ナフチレニルメチレン、フェニルメチレンのいずれでもない））。
【請求項１７】
以下の一般式Ｉａの化合物を含む組成物：
【化１７】
2004521074.tif 000042
（ただしこの式において、
Ｄ１ とＤ２は、独立に、ＯまたはＣＨ２であり；
ｍとｐは、０、１、２のいずれかであり；ｎは、０または１であり；ただしｍ＋ｎ＋ｐの和は１〜５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｖ、Ｗは、独立に、ＯまたはＳであり；
Ｍは、Ｈ＋、ＮＨ４＋、Ｎａ＋のいずれか、あるいはこれ以外の薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、ＯＨまたはＯＲ２であり；
Ｚは、ＯＨまたはＯＲ３であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４のいずれかであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、一般式ＩＩまたはＩＩＩの定義に当てはまり、ただしＹ’、Ｚ’、Ｚ、Ｙの少なくとも１つはＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３、ＯＲ４のいずれかであり；
Ｒ１ とＲ２ は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基であり；
【化１８】
2004521074.tif 000043
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の対応する２’位および／または３’位の酸素であり；
Ｃは、炭素原子であり；
Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエーテルである；あるいは
Ｒ５ とＲ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分が非環状のアセタールまたはケタールである；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエステルまたはチオエステルであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノのいずれかであり、ただし置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルバメートまたはチオカルバメートであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルボネートまたはチオカルボネートであり；あるいは
Ｒ７は存在せず、Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、フラノースの２’位と３’位の酸素の両方が直接Ｃに結合して環状のカルボネートまたはチオカルボネートを形成しており；
ただしｍ＋ｎ＋ｐ＝１で、Ｒ１６がＣＨ３で、Ｒ５とＲ６が合わさってＣに二重結合するＯになっている場合には、Ｒ７はＣＨ３ではなく；
また、ｍ＋ｎ＋ｐ＝３で、ＢとＢ’がウリジンで、Ｒ５とＲ６が合わさってＣに二重結合するＯになっている場合には、Ｒ７は、Ｙ’＝ＯＲ１および／またはＹ＝ＯＲ４のときにはフェニルではない）；
【化１９】
2004521074.tif 000044
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の２’位と３’位の酸素であり；フラノースまたは炭素環のこの２’位と３’位の酸素が共有炭素原子（Ｃ）によって結合して環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステルのいずれかを形成しており；
環状アセタールと環状ケタールの場合には、Ｒ８ とＲ９は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであるか、あるいは合わさって３〜８原子からなる同素環または複素環を形成しており；
環式オルトエステルの場合には、Ｒ８ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ９は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかである）；
ＢとＢ’は、独立に、１位を通じて結合する一般式Ｖに示したようなピリミジン残基であり；
【化２０】
2004521074.tif 000045
（ただしこの式において、
Ｒ１４は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；あるいは
Ｒ１４は、プリンのＣ−６位またはピリミジンのＣ−４位からのアミノ残基を含んでいる場合にはアシルアミノであり；あるいは
ピリミジンのＲ１４の最初の原子が窒素である場合には、Ｒ１４とＲ１５は、合わさって５員の縮合イミダゾール環を形成しており、場合によっては上記のＲ５〜Ｒ９で説明したように、そのエテノ環上でアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールのいずれかによる置換が起こっており；
Ｒ１５は、水素またはアシルであり；
Ｒ１６は、水素、メチル、アルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルのいずれかである）；
ただしｍ＋ｎ＋ｐ＝１の場合には、Ｒ８とＲ９の両方がＣＨ３であることはない）。
【請求項１８】
以下の一般式Ｉａの化合物を含む組成物：
【化２１】
2004521074.tif 000046
（ただしこの式において、
Ｄ１ とＤ２は、独立に、ＯまたはＣＨ２であり；
ｍとｐは、０、１、２のいずれかであり；ｎは、０または１であり；ただしｍ＋ｎ＋ｐの和は１〜５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｖ、Ｗは、独立に、ＯまたはＳであり；
Ｍは、Ｈ＋、ＮＨ４＋、Ｎａ＋のいずれか、あるいはこれ以外の薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、ＯＨまたはＯＲ２であり；
Ｚは、ＯＨまたはＯＲ３であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４のいずれかであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、一般式ＩＩまたはＩＩＩの定義に当てはまり、ただしＹ’、Ｚ’、Ｚ、Ｙの少なくとも１つはＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３、ＯＲ４のいずれかであり；
Ｒ１ とＲ２ は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基であり；
【化２２】
2004521074.tif 000047
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の対応する２’位および／または３’位の酸素であり；
Ｃは、炭素原子であり；
Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエーテルである；あるいは
Ｒ５ とＲ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分が非環状のアセタールまたはケタールである；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエステルまたはチオエステルであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノのいずれかであり、ただし置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルバメートまたはチオカルバメートであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルボネートまたはチオカルボネートであり；あるいは
Ｒ７は存在せず、Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、フラノースの２’位と３’位の酸素の両方が直接Ｃに結合して環状のカルボネートまたはチオカルボネートを形成している）；
【化２３】
2004521074.tif 000048
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の２’位と３’位の酸素であり；フラノースまたは炭素環のこの２’位と３’位の酸素が共有炭素原子（Ｃ）によって結合して環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステルのいずれかを形成しており；
環状アセタールと環状ケタールの場合には、Ｒ８ とＲ９は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであるか、あるいは合わさって３〜８原子からなる同素環または複素環を形成しており；
環式オルトエステルの場合には、Ｒ８ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ９は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかである）；
Ｂは、９位を通じて結合する一般式ＩＶに示したようなプリン残基であり；
Ｂ’は、１位を通じて結合する一般式Ｖに示したようなピリミジン残基である；
【化２４】
2004521074.tif 000049
【化２５】
2004521074.tif 000050
（ただしこれらの式において、
Ｒ１０とＲ１４は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；あるいは
Ｒ１０とＲ１４は、プリンのＣ−６位またはピリミジンのＣ−４位からのアミノ残基を含んでいる場合にはアシルアミノであり；あるいは
プリンのＲ１０またはピリミジンのＲ１４の最初の原子が窒素である場合には、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ１４とＲ１５は、合わさって５員の縮合イミダゾール環を形成し、場合によっては上記のＲ５〜Ｒ９で説明したように、そのエテノ環上でアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールのいずれかによる置換が起こっており；
Ｊは、炭素または窒素であり、ただし窒素であるときにはＲ１２が存在せず；
Ｒ１１は、水素、Ｏ、存在せずのいずれかであり；
Ｒ１５は、水素またはアシルであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ω−Ａ（Ｃ１−６アルキル）Ｂ−（ただしＡとＢは、独立に、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシルのいずれかである）のいずれかであり；
Ｒ１３は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオのいずれかであり、ただしイオウ上の置換基は、炭素原子を最大で２０個まで含んでおり、不飽和炭素は存在していてもいなくてもよく；
Ｒ１６は、水素、メチル、アルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルのいずれかである）；
ただし、Ｚ’、Ｙ、ＺのいずれかがＨまたはＯＨである場合には、Ｙ’はＯＣＨ３ではなく；
さらに、Ｒ９がＨの場合には、Ｒ８はＯＣＨ２ＣＨ３ではない）。
【請求項１９】
以下の一般式Ｉａの化合物を含む組成物：
【化２６】
2004521074.tif 000051
（ただしこの式において、
Ｄ１ とＤ２は、独立に、ＯまたはＣＨ２であり；
ｍとｐは、０、１、２のいずれかであり；ｎは、０または１であり；ただしｍ＋ｎ＋ｐの和は１〜５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｖ、Ｗは、独立に、ＯまたはＳであり；
Ｍは、Ｈ＋、ＮＨ４＋、Ｎａ＋、あるいはこれ以外の薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、ＯＨまたはＯＲ２であり；
Ｚは、ＯＨまたはＯＲ３であり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４のいずれかであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、一般式ＩＩまたはＩＩＩの定義に当てはまり、ただしＹ’、Ｚ’、Ｚ、Ｙの少なくとも１つはＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３、ＯＲ４のいずれかであり；
ただしＲ１０がＮＨ２またはＯである場合には、ＹまたはＹ’はＯＣＨ３ではなく；
Ｒ１ とＲ２ は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基であり；
【化２７】
2004521074.tif 000052
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の対応する２’位および／または３’位の酸素であり；
Ｃは、炭素原子であり；
Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエーテルである；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエステルまたはチオエステルであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノのいずれかであり、ただし置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルバメートまたはチオカルバメートであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルボネートまたはチオカルボネートであり；あるいは
Ｒ７は存在せず、Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、フラノースの２’位と３’位の酸素の両方が直接Ｃに結合して環状のカルボネートまたはチオカルボネートを形成しており；
ただし、ｍ＋ｎ＋ｐ＝１で、Ｒ５とＲ６が合わさってＣに二重結合するＯになっている場合には、Ｒ７はＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）ＮＨＳ（ｏ−ＮＯ２−Ｐｈ）またはＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）ＮＨＳ（ｏ−ＮＯ２−Ｐｈ）ではない）；
【化２８】
2004521074.tif 000053
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の２’位と３’位の酸素であり；フラノースまたは炭素環のこの２’位と３’位の酸素が共有炭素原子（Ｃ）によって結合して環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステルのいずれかを形成しており；
環状アセタールと環状ケタールの場合には、Ｒ８ とＲ９は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであるか、あるいは合わさって３〜８原子からなる同素環または複素環を形成しており；
環式オルトエステルの場合には、Ｒ８ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ９は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり；
ただしＲ９がＨの場合には、Ｒ８はＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３ではなく；Ｒ８とＲ９の両方がＣＨ３であることはなく；
さらに、ｍ＋ｎ＋ｐ＝１の場合には、Ｒ８とＲ９の両方がＯＣＨ２ＣＨ３であることはない）；
ＢとＢ’は、独立に、９位を通じて結合する一般式ＩＶに示したようなプリン残基であり；
【化２９】
2004521074.tif 000054
（ただしこの式において、
Ｒ１０は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；あるいは
Ｒ１０は、プリンのＣ−６位またはピリミジンのＣ−４位からのアミノ残基を含んでいる場合にはアシルアミノであり；あるいは
プリンのＲ１０の最初の原子が窒素である場合には、Ｒ１０とＲ１１が合わさって５員の縮合イミダゾール環（エテノ化合物）を形成しており、場合によっては上記のＲ５〜Ｒ９で説明したように、そのエテノ環上でアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールのいずれかによる置換が起こっており；
Ｊは、炭素または窒素であり、ただし窒素であるときにはＲ１２が存在せず；
Ｒ１１は、水素、Ｏ、存在せずのいずれかであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ω−Ａ（Ｃ１−６アルキル）Ｂ−（ただしＡとＢは、独立に、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシルのいずれかである）のいずれかであり；
ただしＲ１０がＮＨ２で、Ｒ５とＲ６が合わさってＣに二重結合するＯになっている場合には、Ｒ７はオルトメチルアミノベンゾイルではない））。
【請求項２０】
２’または３’フェニルカルバメートＵＴＰ、２’，３’ジフェニルカルバメートＵＴＰ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＡＤＰ、ジ［３’（フェニルカルバメート）ｄＵｐ２ｄＵ］、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ、ジ２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ａ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＡｐ４Ｕ、ジ２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＡｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４ｄＣ、テトラフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ、ジ２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、ジ２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、ジ２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ｃ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ｔ、ジ２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４ｄＣ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｃ、２’，３’フェニルプロピオンアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、ジ２’，３’フェニルプロピオンアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＣｐ４Ｃ、ビスＭＡＮＴ Ｕｐ４Ｕ、Ｍａｎｔ Ｕｐ４Ｕ、ジ２’／３’ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ、モノ２’／３’ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ、トリフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ、２’，３’フェニルカルバメートＵｐ４Ｕ又はモノフェニルカルバメートＵｐ４Ｕという化合物。
【請求項２１】
Ｐ１−［２−（３−トリフルオロメチルプロピル）チオ−６−（２−メチルチオ）エチルアミノ ２’，３’−（ベンジル）メチレンジオキシプリンリボシド］−Ｐ４−（２’，３’−（ベンジル）メチレンジオキシウリジン）四リン酸、または２−（３−トリフルオロメチルプロピル）チオ−６−（２−メチルチオ）エチルアミノ−２’，３’−（ベンジル）メチレンジオキシプリンリボシド ５’−α，β−ジフルオロメチレン二リン酸という化合物。
【請求項２２】
以下の一般式Ｉａ’で表わされる化合物：
【化３０】
2004521074.tif 000055
（ただしこの式において、
Ｄ１はＯまたはＣＨ２であり；
Ｄ２はＯまたはＣＨ２であり；
ＢとＢ’は、独立に一般式ＩＶのプリンまたは一般式Ｖのピリミジン残基であり；
ｍとｐは、０、１、２のいずれかであり；ｎは、０または１であり；ただしｍ＋ｎ＋ｐの和は１〜５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｖ、Ｗは、独立に、ＯまたはＳであり；
Ｍは、Ｈ＋、ＮＨ４＋、Ｎａ＋のいずれか、あるいはこれ以外の薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨのいずれかであり；
Ｚ’は、ＯＨであり；
Ｚは、ＯＨであり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨである
【化３１】
2004521074.tif 000056
【化３２】
2004521074.tif 000057
（ただしこれらの式において、
Ｒ１０とＲ１４は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；あるいは
Ｒ１０とＲ１４は、プリンのＣ−６位またはピリミジンのＣ−４位からのアミノ残基を含んでいる場合にはアシルアミノであり；あるいは
プリンのＲ１０またはピリミジンのＲ１４の最初の原子が窒素である場合には、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ１４とＲ１５は、合わさって５員の縮合イミダゾール環を形成し、
Ｒ１１は、水素、Ｏ、存在せずのいずれかであり；
Ｒ１３は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオのいずれかであり、ただしイオウ上の置換基は、炭素原子を最大で２０個まで含んでおり、不飽和炭素は存在していてもいなくてもよく；
Ｒ１５は、水素またはアシルであり；
Ｒ１６は、水素、メチル、アルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルのいずれかである）。
【請求項２３】
以下の一般式Ｉａ’’で表わされる化合物：
【化３３】
2004521074.tif 000058
（ただしこの式において、
Ｄ１はＯまたはＣＨ２であり；
Ｄ２はＯまたはＣＨ２であり；
ｍとｐは、０、１、２のいずれかであり；ｎは、０または１であり；ただしｍ＋ｎ＋ｐの和は１〜５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｖ、Ｗは、独立に、ＯまたはＳであり；
Ｍは、Ｈ＋、ＮＨ４＋、Ｎａ＋のいずれか、あるいはこれ以外の薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨのいずれかであり；
Ｚ’は、ＯＨであり；
Ｚは、ＯＨであり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨのいずれかであり；
ＢとＢ’は、独立に、９位を通じて結合する一般式ＩＶに示したようなプリン残基または１位を通じて結合する一般式Ｖのピリミジン残基であり；
【化３４】
2004521074.tif 000059
【化３５】
2004521074.tif 000060
（ただしこれらの式において、
Ｒ１０は、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；
Ｒ１４は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；
Ｒ１４の最初の原子が窒素である場合には、Ｒ１４とＲ１５は、合わさって５員の縮合イミダゾール環を形成し、
Ｊは、炭素または窒素であり、ただし窒素であるときにはＲ１２が存在せず；
Ｒ１１は、水素、Ｏ、存在せずのいずれかであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ω−Ａ（Ｃ１−６アルキル）Ｂ−（ただしＡとＢは、独立に、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシルのいずれかである）のいずれかであり；
Ｒ１３は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオのいずれかであり、ただしイオウ上の置換基は、炭素原子を最大で２０個まで含んでおり、不飽和炭素は存在していてもいなくてもよく；
Ｒ１５は、水素またはアシルであり；
Ｒ１６は、水素、メチル、アルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルのいずれかである）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、ヌクレオシド一リン酸およびヌクレオシド二リン酸の化合物と、そのような化合物を用いて血小板の凝集に関係する病気または疾患（ヒトやそれ以外の哺乳類の血栓症など）を予防または治療する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
止血は、損傷した血管からの出血を止める自発的なプロセスである。切り傷ができると、毛細血管と動脈の間にある血管が直ち（数秒以内）に収縮し、血小板粘着と呼ばれるプロセスにより、血小板が傷ついた血管の露出したマトリックスと結合する。また血小板は、血小板凝集として知られる現象によって互いに粘着して血小板血栓を形成し、出血を素早く止める。
【０００３】
血管内の血栓は、止血の病的な乱れから生じる。血小板の粘着と凝集は、血管内血栓症において極めて重要な出来事である。血小板は、病気になった血管内で血流が乱れることによって活性化されたり、他の循環細胞や血管内壁の損傷した内皮細胞からメディエータが放出されることによって活性化されたりすることにより、血管の損傷した部位に集合してさらに多くの血小板を集め、血栓を形成する。血栓は、動脈の血管を遮断するほど大きなサイズにまで成長することがある。血栓は、静脈内で血流が止まっている領域や遅い領域にも形成される可能性がある。静脈血栓は、その一部（塞栓と呼ばれる）が容易に剥がれて循環系を移動し、他の血管（例えば肺動脈）を遮断する可能性がある。したがって、動脈血栓が局所的な血管遮断によって重大な病気を引き起こすのに対し、静脈血栓は、主として遠く離れた場所での血管遮断、すなわち塞栓形成によって重大な病気を引き起こす。こうした疾患としては、静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症などが挙げられる。
【０００４】
多数の経路が集まって血小板の凝集が起こる。最初の刺激が何であれ、共通して最後に起こるのは、フィブリノーゲンが膜結合部位である糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）に結合することによる血小板の架橋である。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体複合体のアンタゴニストとなる化合物が血小板の凝集を抑制することがわかっている（アメリカ合衆国特許第６，０３７，３４３号、第６，０４０，３１７号）。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａに対する抗体も抗血小板効果が大きいことがわかっている（ＥＰＩＣの研究者、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、第３３０巻、９５６〜９６１ページ、１９９４年）。しかしこのタイプの抗血小板剤には、しばしば出血を起こすという問題がある。
【０００５】
トロンビンは、他の経路とはほとんど無関係に血小板の凝集を起こすが、血小板が他のメカニズムによってあらかじめ活性化されていないと、実質的に有効な量のトロンビンが存在することはない。トロンビン阻害剤（例えばヒルジン）は、非常に効果的な抗血栓剤である。しかしトロンビン阻害剤は、抗血小板剤と抗凝血剤の両方として機能するため、やはり過剰な出血を起こす可能性がある。（ＴＩＭＩ ９ａの研究者とＧＵＳＴＯ Ｉｉａの研究者、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９０巻、１６２４〜１６３０ページ、１９９４年；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９０巻、１６３１〜１６３７ページ、１９９４年；Ｎｅｕｈａｕｓ Ｋ． Ｌ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９０巻、１６３８〜１６４２ページ、１９９４年）
【０００６】
抗血小板剤は、血栓形成を抑制するための潜在的な候補であるとして、長年にわたってさまざまな研究がなされてきた。アスピリンやジピリダモールを始めとするいくつかの薬剤が予防用の抗血栓剤として用いられるようになってきた一方で、他の薬剤は臨床試験の対象となっている。現在までのところ、ジスインテグリン、チエノピリジンチクロピジン、クロピドグレルなどの強力な薬剤には実質的な副作用があるのに対し、アスピリンなどの薬剤は有効だが効果が限られていることがわかっている（Ｈａｓｓ他、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、第３２１巻、５０１〜５０７ページ、１９８９年；Ｗｅｂｅｒ他、Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ．、第６６巻、１４６１〜１４６８ページ、１９９０年；ＬｅｋｓｔｒｏｍとＢｅｌｌ、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第７０巻、１６１〜１７７ページ、１９９１年）。中でもチエノピリジンを抗血小板療法で使用すると、死に至ることもある血栓性血小板減少性紫斑病になる可能性が大きくなることがわかっている（Ｂｅｎｎｅｔｔ， Ｃ．Ｌ．他、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、第３４２巻、１７７１〜１７７７ページ、２０００年）。血小板の凝集に対して有効なアスピリン（Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ．、第３０８巻、８１〜１０６ページ、１５９〜１６８ページ、１９９４年）は、プロスタグランジンの合成を阻止することによって作用する。アスピリンはＡＤＰによって誘起される血小板の凝集に対しては効果がないため、血小板の凝集に対する効果は限られている。さらに、アスピリンはしばしば胃に対する副作用があることがよく知られているため、多くの患者で有効であるというわけにはいかない。より新しいいくつかの薬剤（レオプロ（７Ｅ３）など）の臨床での効果は素晴らしいが、最近の臨床実験により、この方法には大きな出血のリスクが高まるという副作用があり、場合によっては輸血の必要があることがわかった（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ．、第３３０巻、９５６〜９６１ページ、１９９４年）。したがって、理想的な“効果／リスク”比は実現していないように思われる。
【０００７】
最近の研究によると、一般的なアゴニストであるアデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）が動脈血栓の形成の開始および進行に重要な役割を果たしていることが示唆されている（Ｂｅｒｎａｔ他、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．、第７０巻、８１２〜８２６ページ、１９９３年；Ｍａｆｆｒａｎｄ他、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．、第５９巻、２２５〜２３０ページ、１９８８年；Ｈｅｒｂｅｒｔ他、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌ． Ｔｈｒｏｍｂ．、第１３巻、１１７１〜１１７９ページ、１９９３年）。ＡＤＰは、血小板の凝集、形態変化、分泌、Ｃａ２＋の流入と細胞内移動、アデニリルシクラーゼ抑制を引き起こす。ＡＤＰが血小板受容体と結合することが、ＡＤＰによって誘起される血小板の応答を引き出すのに必要である。ヒトの血小板で発現している少なくとも３つのＰ２受容体が存在している。すなわち、陽イオンチャネル受容体Ｐ２Ｘ１、Ｇタンパク質結合受容体Ｐ２Ｙ１、Ｇタンパク質結合受容体Ｐ２Ｙ１２（Ｐ２ＹａｃまたはＰ２Ｔとも呼ばれる）である。Ｐ２Ｘ１受容体は、カルシウムの迅速な流入に関係しており、ＡＴＰとＡＤＰによって活性化される。しかし血小板の凝集プロセスにおけるこのＰ２Ｘ１受容体の直接的な役割ははっきりしていない。Ｐ２Ｙ１受容体は、カルシウム移動、形態変化、凝集開始に関係している。Ｐ２Ｙ１２受容体は、アデニリルシクラーゼ抑制に関係しており、十分な凝集に必要とされる。（Ｈｏｕｒａｎｉ他、「血小板ＡＤＰ受容体会議」、ラ・トゥイレ、イタリア、２０００年３月２９〜３１日）
【０００８】
Ｉｎｇａｌｌら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第４２巻、２１３〜２２０ページ、１９９９年）は、ＡＤＰによって誘起される血小板凝集の抑制が、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）類似体の投与量に関係していることを報告している。このＡＴＰは、弱くて非選択的なアンタゴニストだが、Ｐ２Ｙ１２受容体と競合するアンタゴニストである。Ｚａｍｅｃｎｉｋ（アメリカ合衆国特許第５，０４９，５５０号）は、哺乳類における血小板の凝集を抑制するため、その哺乳類にＡｐｐ（ＣＨ２）ｐｐＡのジアデノシン四リン酸化合物またはその類似体を投与する方法を開示している。Ｋｉｍら（アメリカ合衆国特許第５，６８１，８２３号）は、抗血栓剤として、Ｐ１， Ｐ４−ジチオ−Ｐ２， Ｐ３−モノクロロメチレン５’， ５’’’ジアデノシンＰ１， Ｐ４−四リン酸を開示している。チエノピリジンチクロピジンとクロピドグレルは、代謝されて血小板Ｐ２Ｙ１２受容体のアンタゴニストとなり、生体内で血小板の機能を抑制することがわかった（ＱｕｉｎｎとＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第１００巻、１６６７〜１６７２ページ、１９９９年；Ｇｅｉｇｅｒ他、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． Ｖａｓｃ． Ｂｉｏｌ．、第１９巻、２００７〜２０１１ページ、１９９９年）。
【０００９】
心臓血管と脳血管に関する病気治療法の分野では、血栓の予防および治療に用いることができて副作用（例えば望ましからぬ出血）ができるだけ少ない薬剤が必要とされている。
【００１０】
発明のまとめ
本発明は、血小板の凝集に関係する病気または疾患を予防または治療する方法に関する。この方法は、血栓症の治療法にも関する。この方法は、被験対象に対し、治療効果がある量のＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物を含む医薬組成物を投与する操作を含んでおり、この量が、血小板表面のＰ２Ｙ１２受容体と結合し、ＡＤＰによって誘起される血小板の凝集を抑制するのに効果的な量になっている。
【００１１】
本発明で有効なＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物としては、以下の一般式Ｉで表わされる化合物と、その塩が挙げられる：
【化３６】
2004521074.tif 000003
（ただしこの式において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、イミドのいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｗ、Ｖは、独立に、酸素またはイオウであり；
ｍは、０、１、２のいずれかであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２のいずれかであり；
ただし和ｍ＋ｎ＋ｐは１〜５であり；
Ｍは、Ｈであるか、あるいは薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｄ１は、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｂ’は、一般式ＩＶのプリン残基または一般式Ｖのピリミジン残基であり、この塩基のそれぞれ９位または１位を通じてフラノースまたは炭素環の１位に結合し；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２のいずれかであり；
ただし、Ｙ’とＺ’は、ＡがＭのときには両方がＨであることや両方がＯＨであることはなく、Ａ＝ＭのときにはＲ１ とＲ２の少なくとも一方が存在しており；
Ａは、Ｍであるか、あるいは
以下の式で定義され、フラノースまたは炭素環の５’位を通じてリン酸鎖と結合するヌクレオシド残基：
【化３７】
2004521074.tif 000004
（ただしこの式において、
Ｄ２は、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ３のいずれかであり；
Ｙ は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４のいずれかであり；
ただしＺとＹは両方がＨであることはなく、Ｙ’とＺ’がＨまたはＯＨであるときには、Ｒ３ とＲ４の少なくとも一方が存在しており；
Ｂは、一般式ＩＶのプリン残基または一般式Ｖのピリミジン残基であり、この塩基のそれぞれ９位または１位を通じてフラノースまたは炭素環の１’位に結合し；
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基であり、その結果として、一般式ＩＩの定義に当てはまるＲ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４という１〜４個の独立な基が存在しているか、あるいはＲ１ ＋Ｒ２ および／またはＲ３ ＋Ｒ４からなる１〜２個の独立な基が存在している））である。
【００１２】
本発明は、血小板表面のＰ２Ｙ１２受容体に対する選択性の大きなアンタゴニストである一般式ＩａまたはＩｂの化合物を含む新規な医薬組成物も提供する。本発明はさらに、血小板の凝集に関係する病気または疾患を予防または治療する方法を提供する。そのような病気としては、静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症などが挙げられる。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、血小板の凝集に関係する病気または疾患を予防または治療する方法を提供する。この方法は、血栓症の治療法も提供する。この方法は、被験対象に対し、治療効果がある量のＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物を含む医薬組成物を投与する操作を含んでおり、この量が、血小板表面のＰ２Ｙ１２受容体と結合し、ＡＤＰによって誘起される血小板の凝集を抑制するのに効果的な量になっている。本発明で有効なＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト化合物としては、以下の一般式Ｉで表わされる化合物と、その塩が挙げられる：
【化３８】
2004521074.tif 000005
（ただしこの式において、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、酸素、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、イミドのいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｗ、Ｖは、独立に、酸素またはイオウであり；
ｍは、０、１、２のいずれかであり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２のいずれかであり；
ただし和ｍ＋ｎ＋ｐは１〜５であり；
Ｍは、Ｈであるか、あるいは薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｄ１は、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｂ’は、一般式ＩＶのプリン残基または一般式Ｖのピリミジン残基であり、この塩基のそれぞれ９位または１位を通じてフラノースまたは炭素環の１位に結合し；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２のいずれかであり；ただしＹ’とＺ’の少なくとも一方はＯＲ１またはＯＲ２であり；
Ｒ１とＲ２は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基であり、
【化３９】
2004521074.tif 000006
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の対応する２’位および／または３’位の酸素であり；
Ｃは、炭素原子であり；
Ｒ５ 、Ｒ６ 、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエーテルである；あるいは
Ｒ５ とＲ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分が非環状のアセタールまたはケタールである；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで定義された部分がエステルまたはチオエステルであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノのいずれかであり、ただし置換基は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルバメートまたはチオカルバメートであり；あるいは
Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、Ｒ７は、アルコキシ、シクロアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＩＩで表わされる部分がカルボネートまたはチオカルボネートであり；あるいは
Ｒ７は存在せず、Ｒ５ とＲ６が合わさってＣに二重結合する酸素またはイオウとなっており、フラノースの２’位と３’位の酸素の両方が直接Ｃに結合して環状のカルボネートまたはチオカルボネートを形成している）；
【化４０】
2004521074.tif 000007
（ただしこの式において、
Ｏは、フラノースまたは炭素環の２’位と３’位の酸素であり；フラノースまたは炭素環のこの２’位と３’位の酸素が共有炭素原子（Ｃ）によって結合して環状アセタール、環状ケタール、環状オルトエステルのいずれかを形成しており；
環状アセタールと環状ケタールの場合には、Ｒ８ とＲ９は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであるか、あるいは合わさって３〜８原子（好ましくは３〜６原子）からなる同素環または複素環を形成しており；環式オルトエステルの場合には、Ｒ８ は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールのいずれかであり、Ｒ９は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかである））。
【００１４】
Ｒ５ 〜Ｒ９のアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、置換されたアラルキル、置換されたアリールは、存在している場合には、一般に以下のように定義されるが、定義は必ずしもこのようになっていなくてもよい：
アルキル基は、炭素原子が１〜１２個、より好ましくは２〜８個、最も好ましくは２〜６個の直鎖状または分枝状であり、不飽和な炭素原子は含まれていても含まれていなくてもよく、ヘテロ原子は含まれていても含まれていなくてもよく；
シクロアルキル基は、炭素原子が３〜１２個、より好ましくは３〜１０個、最も好ましくは３〜８個であり、不飽和な炭素原子は含まれていても含まれていなくてもよく、ヘテロ原子は含まれていても含まれていなくてもよく；
アラルキル基は、アルキル部分に炭素原子を１〜８個、より好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個備え、アリール部分では、環１つにつき炭素原子が４〜８個、好ましくは４〜７個の単環部分または多環部分となっており、ヘテロ原子は含まれていても含まれていなくてもよく；
アリール基は、単環または多環であり、環環１つにつき炭素原子が４〜８個、より好ましくは４〜７個、最も好ましくは５〜６個であり、ヘテロ原子は含まれていても含まれていなくてもよく；これらの基は置換基を備えていてもいなくてもよい。
【００１５】
上記の基における好ましい置換基は、ヒドロキシ、ニトロ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、チオアルキル、アルコキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、トリフルオロメチル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり；好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素、イオウである。
【００１６】
本発明の一実施態様は、Ａ＝Ｍで、Ｍが、Ｈであるか、あるいは薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンとなっているものである。このような実施態様では、化合物は、フラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位が修飾されたヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸、ヌクレオシド四リン酸、ヌクレオシド五リン酸、ヌクレオシド六リン酸である。最も好ましいのは、ヌクレオチド二リン酸、ヌクレオチド三リン酸、ヌクレオチド四リン酸である。Ｔ２、Ｗ、Ｖ、Ｔ１がイオウである場合には、この原子の好ましい位置は、リン酸鎖の末端のリンである（すなわちヌクレオシド残基から最後に除去されるリン）。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、Ａが、以下のように定義され、フラノースまたは炭素環の５’位を通じてリン酸鎖と結合するヌクレオシド残基である（フラノースまたは炭素環の２位、３位、２’位、３’位のうちの少なくとも１つが修飾されたジヌクレオシドポリリン酸）：
【化４１】
2004521074.tif 000008
（ただしこの式において、
Ｄ２は、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｂは、一般式ＩＶのプリン残基または一般式Ｖのピリミジン残基であり、この塩基のそれぞれ９位または１位を通じてフラノースまたは炭素環の１位に結合し；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ３のいずれかであり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４のいずれかであり；
Ｒ３および／またはＲ４は、一般式ＩＩの炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位および／または３’位のヒドロキシル基に直接結合する残基であるか、あるいは一般式ＩＩＩの共有炭素原子を介してフラノースまたは炭素環の２’位と３’位の２つのヒドロキシル基に直接結合する残基である）。
【００１８】
Ｔ２、Ｗ、Ｖ、Ｔ１はイオウであり、この原子の好ましい位置は、Ｔ１とＴ２である。
【００１９】
さらに別の条件として、Ｄ１とＤ２が酸素である場合には、フラノースはβ−立体配置であることが好ましく、その中でもβ−Ｄ−立体配置であることが最も好ましい。
【００２０】
一般式Ｉの好ましい化合物は、構造が以下の一般式ＩａとＩｂの定義に当てはまる分子である：
【化４２】
2004521074.tif 000009
（ただしこの式において、
Ｄ１は、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｄ２は、ＯまたはＣＨ２であり；
ＢとＢ’は、独立に、一般式ＩＶのプリン残基または一般式Ｖのピリミジン残基であり；
ｍとｐは、０、１、２のいずれかであり；ｎは、０または１であり；ただし和ｍ＋ｎ＋ｐは１〜５、好ましくは１〜４、最も好ましくは１〜３であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｖ、Ｗは、独立に、ＯまたはＳであり；
Ｍは、Ｈ＋、ＮＨ４＋、Ｎａ＋のいずれか、あるいはこれ以外の薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２のいずれかであり；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ３のいずれかであり；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４のいずれかであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、一般式ＩＩまたはＩＩＩの定義に当てはまり、ただしＹ’、Ｚ’、Ｚ、Ｙの少なくとも１つはＯＲ１、ＯＲ２、ＯＲ３、ＯＲ４のいずれかである）。
【００２１】
一般式Ｉａの好ましい化合物としては、
Ｄ１が、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｄ２が、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３がＯであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｖ、ＷがＯである化合物；あるいは
Ｄ１が、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｄ２が、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ１とＸ３がＯであり；
Ｘ２が、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、イミドのいずれかであり；
Ｔ１、Ｔ２、Ｖ、ＷがＯである化合物；あるいは
Ｄ１が、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｄ２が、ＯまたはＣＨ２であり；
ｍ、ｎ、ｐが１であり；
Ｘ１とＸ３がＯであり；
Ｘ２が、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、イミドのいずれかであり；
Ｔ１とＴ２がＳであり；
ＶとＷがＯである化合物が挙げられる。
【００２２】
【化４３】
2004521074.tif 000010
（ただしこの式において、
Ｄ１は、ＯまたはＣＨ２であり；
ｎとｐは、０、１、２のいずれかであるが、和ｎ＋ｐは０〜３であり；
ＡはＭであり、このＭは、Ｈ＋、ＮＨ４＋、Ｎａ＋のいずれか、あるいはこれ以外の薬理学的に許容可能な無機または有機の対イオンであり；
Ｂ’は、一般式ＩＶのプリン残基または一般式Ｖのピリミジン残基であり；
Ｘ１とＸ２は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり；
Ｔ１、Ｖ、Ｗは、独立に、ＯまたはＳであり；
Ｙ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２のいずれかであり；Ｒ１とＲ２は、一般式ＩＩまたはＩＩＩの定義に当てはまり；ただしＹ’とＺ’の少なくとも一方が、それぞれＯＲ１またはＯＲ２である）。
【００２３】
一般式Ｉｂの好ましい化合物としては、
Ｄ１が、ＯまたはＣＨ２であり；
ｎとｐが、０、１、２のいずれかであり、ただし和ｎ＋ｐは０〜３、好ましくは１〜２になっており；
Ｘ１とＸ２がＯであり；
Ｔ１、Ｖ、ＷがＯである化合物；あるいは
Ｄ１が、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ１とＸ２がＯであり；
Ｔ１とＶがＯであり；
ＷがＳである化合物；あるいは
Ｄ１が、ＯまたはＣＨ２であり；
ｐが、０、１、２のいずれかであり、ただし和ｎ＋ｐは１〜３であり；ｎは１であり；
Ｘ１がＯであり；
Ｘ２が、メチレン、モノクロロメチレン、ジクロロメチレン、モノフルオロメチレン、ジフルオロメチレン、イミドのいずれかであり；
Ｔ１、Ｖ、ＷがＯであり；
Ｙ’が、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１のいずれかであり；
Ｚ’が、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２のいずれかであり；Ｒ１とＲ２は、一般式ＩＩまたはＩＩＩの定義に当てはまり；ただしＹ’とＺ’の少なくとも一方が、それぞれＯＲ１またはＯＲ２である化合物が挙げられる。
【００２４】
ＢとＢ’は、独立に、９位を通じて結合する一般式ＩＶにおけるようなプリン残基であるか、あるいは１位を通じて結合する一般式Ｖにおけるようなピリミジン残基である。リボシル部分は、図示したようにＤ−立体配置であるが、Ｌ−立体配置になっていること、あるいはＤ−立体配置とＬ−立体配置になっていることが可能である。好ましいのはＤ−立体配置である。
【００２５】
【化４４】
2004521074.tif 000011
【化４５】
2004521074.tif 000012
（ただしこれらの式において、
Ｒ１０とＲ１４は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルオキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、ジアラルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノのいずれかであり、ただしアルキルは、場合によっては互いに結合して複素環を形成し；あるいは
Ｒ１０とＲ１４は、プリンのＣ−６位またはピリミジンのＣ−４位からのアミノ残基を含んでいる場合にはアシルアミノであり；あるいは
プリンのＲ１０またはピリミジンのＲ１４の最初の原子が窒素である場合には、Ｒ１０とＲ１１、またはＲ１４とＲ１５が合わさって５員の縮合イミダゾール環（エテノ化合物）を形成しており、場合によっては上記のＲ５〜Ｒ９で説明したように、そのエテノ環上でアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールのいずれかによる置換が起こっており；
Ｊは、炭素または窒素であり、ただし窒素であるときにはＲ１２が存在せず；
Ｒ１１は、水素、Ｏ（アデニン １−酸化物誘導体）、存在せず（アデニン誘導体）のいずれかであり；
Ｒ１５は、水素またはアシル（例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアシルで、置換基があってもなくてもよい）であり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、ブロモ、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ω−Ａ（Ｃ１−６アルキル）Ｂ−（ただしＡとＢは、独立に、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシルのいずれかである）のいずれかであり；
Ｒ１３は、水素、塩素、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオのいずれかであり、ただしイオウ上の置換基は、炭素原子を最大で２０個まで含んでおり、不飽和炭素は存在していてもいなくてもよく；
Ｒ１６は、水素、メチル、アルキル、ハロ、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニルのいずれかである）。
【００２６】
一般式ＩＶまたはＶでＲ１０またはＲ１４がアミノアシルである化合物のほとんどは、以下の一般式ＶＩに当てはまる：
【化４６】
2004521074.tif 000013
（ただしこの式において、
ＮＨは、プリンのＣ−６位のアミノ残基、またはピリミジンのＣ−４位のアミノ残基であり；
Ｃは炭素原子であり；
Ｗは、酸素またはイオウであり；
Ｒ１７は、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノのいずれかであり、その結果として一般式ＶＩのこの部分が尿素またはチオ尿素であり、あるいはＲ１７は、アルコキシ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアラルキルオキシ、置換されたアリールオキシのいずれかであり、その結果として一般式ＶＩのこの部分がカルバメートまたはチオカルバメートであり；あるいは
Ｒ１７は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールのいずれかであり、置換基またはヘテロ原子は存在していてもいなくてもよく、その結果として一般式ＶＩのこの部分がアミドであり；ただし、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールの定義は、Ｒ５〜Ｒ９の対応する基で以前に定義したのと同じである）。
【００２７】
本発明の化合物は、当業者であれば、周知の化学的方法を利用して簡単に合成することができよう。モノヌクレオシド一リン酸、モノヌクレオシド二リン酸、モノヌクレオシド三リン酸は、市販されているものを購入するか、あるいは化学の文献に記載されているさまざまなリン酸化反応を利用してヌクレオシドから合成することができる。対称なジヌクレオシドポリリン酸と非対称なジヌクレオシドポリリン酸は、ヌクレオシド一リン酸、ヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸のいずれかをカップリング剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾールなど）と反応させた後、別のヌクレオシド一リン酸、ヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸（上記の活性化された部分と同じでも異なっていてもよい）のいずれかと縮合させることによって得ることができる。ヌクレオシド三リン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて活性化させることにより、活性化された種として環状トリメタリン酸が得られる。これをさまざまな求核剤と反応させると、三リン酸の末端に存在するリン酸に独自の置換基をうまく結合させることができる。
【００２８】
本発明の化合物は、ヌクレオシドのレベルで誘導体化または置換を行なった後、上記のようにリン酸化と縮合を行なうことにより、あるいはあらかじめ形成したモノヌクレオチドまたはジヌクレオチドに対して直接反応させることにより得られる。一般式ＩａとＩｂでは、Ｙ’、Ｚ’、Ｙ、Ｚにおける置換基は、エステル、カルバメート、カルボネートのいずれかであり、これらは一般に一般式ＩＩで表わされる。エステルは、有機塩基または無機塩基の存在下で、ヌクレオシドまたはヌクレオチド中のフラノースのヒドロキシル基を、活性化させた適切な有機酸（例えば酸ハロゲン化物または酸無水物）と反応させることによって容易に得られる。別の方法として、適切なカップリング剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾールなど）で有機酸を活性化させることによって同じ結果を得ることもできる。
【００２９】
カルバメートまたはチオカルバメートを得る最も簡単な方法は、不活性溶媒中で、ヌクレオシドまたはヌクレオチド中のフラノースのヒドロキシル基を、市販されている多数のイソシアナートまたはイソチオシアナートのうちの任意のものとそれぞれ反応させる方法である。別の方法として、望むイソシアナートまたはイソチオシアナートが市販品として入手できない場合には、それぞれホスゲンまたはチオホスゲン、またはその化学的等価物を用い、対応するアミンから合成する。カルボネートまたはチオカルボネートは、有機塩基または無機塩基の存在下で、ヌクレオシドまたはヌクレオチド中のフラノースのヒドロキシル基を、適切なハロギ酸塩と反応させることによって合成できる。
【００３０】
一般式ＩａとＩｂでは、Ｙ’とＺ’が合わさったもの、およびＹとＺが合わさったものにおける置換基は、一般式ＩＩＩで説明したように、アセタール、ケタール、オルトエステルのいずれかを意味する。アセタールとケタールは、酸触媒の存在下で、適切なヌクレオシドまたはヌクレオチド中のフラノースの隣接する２’位と３’位のヒドロキシル基を、それぞれアルデヒドまたはケトン、またはこれらの化学的等価物と反応させることにより容易に得ることができる。特に好ましいのは、有機酸を用いることである。すると分子の残りの部分にまったく影響を与えることなく変換させることができる。別の方法として、触媒となる量の強酸（例えばトリクロロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）を不活性溶媒とともに用いることもできる。最も好ましいのはギ酸である。ギ酸は、これら反応にとって溶媒と触媒の両方の機能を持つため理想的である。ギ酸がこの目的に有効であるという発見は、本発明の１つの特別な側面である。
【００３１】
環状オルトエステルは、酸の存在下で、フラノースの隣接する２’位と３’位のヒドロキシル基を、アシルオルトエステルと反応させることによって得られる。誘導体化するヌクレオシドまたはヌクレオチドが、６−アミノ基を含むプリン、または４−アミノ基を含むピリミジンである場合には、フラノースの２’位または３’位のヒドロキシル基のカルバメートまたはチオカルバメートについて上で説明したのと同様、それぞれイソシアナートまたはイソチオシアナートで処理することにより、それぞれのアミノ基を尿素またはチオ尿素に変換することができる。アミノ基とイソシアナートまたはイソチオシアナートの反応は、反応のストイキオメトリーを適切に操作することにより、フラノースのヒドロキシル基の存在下で実行できることがわかった。
【００３２】
説明した誘導体化反応はすべて、あらかじめ形成したジヌクレオチドポリリン酸に対して行なうことができる。その結果、反応のストイキオメトリーと、多数の反応基が存在しているかどうかとに応じて、多数の生成物が得られる。多数の生成物が得られた場合には、これら生成物を分離用逆相高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって容易に分離することができる。特に好ましいのは、Ｃ１８またはフェニル逆相カラムを、酢酸アンモニウム緩衝液で始まってメタノールで終わる勾配と組み合わせて使用することである。緩衝液を使用するとヌクレオチドが安定し、溶離物のピークの形が改善され、メタノールを用いることによって親油性化合物がカラムから効果的に脱着する。特に好ましいのは、酢酸アンモニウム緩衝液をメタノールと組み合わせて用いることである。というのも、これらの溶媒は任意の割合で混和し、蒸発させた後に凍結乾燥によってクロマトグラフィによる生成物から容易に取り除けるからである。
【００３３】
ＨＰＬＣによって多数の生成物を分離できるが、別の分離法は、反応基を１つだけ含むヌクレオシドまたはヌクレオチドを用いる方法である。反応基が１つだけになるのは、反応基がもともと１つしか存在していないから、あるいは分子の別の場所で起こる副次的反応を阻止するために保護基を用いて反応基を１つだけにしているからである。保護基の結合は、ジヌクレオチドポリリン酸のレベルで行なうこと、あるいはヌクレオシド一リン酸、ヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸のいずれかに対して行なうことができる（すると独自の新規な生成物が得られる）。あるいはすでに説明した方法で他のヌクレオシド一リン酸、ヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸のいずれかに対して保護基をカップルさせることもできる。
【００３４】
本発明の発明者は、ＡＤＰが血小板の膜受容体であるＰ２Ｙ１２受容体に及ぼす効果のアンタゴニストとなる化合物を発見した。この化合物は、ＡＤＰが血小板受容体の部位で作用するのを阻止することができるため、抗血栓剤として有効であり、したがって血小板の凝集を阻止する。したがってこの化合物は、アスピリンよりも効果的である一方で、フィブリノーゲン受容体のアンタゴニストよりも出血に関して深刻な効果が少ない抗血栓剤となりうる。ＡＤＰによって誘起される血小板の凝集は、Ｐ２Ｙ１２受容体とＰ２Ｙ１受容体の両方が同時に活性化されることによって起こるため、この明細書に記載した化合物と、血小板のＰ２Ｙ１受容体に対するアンタゴニストを同時に投与すると、それぞれのアンタゴニストが他の系において各受容体のサブタイプを阻害する濃度よりも低い濃度でより大きな抗血栓効果を示す可能性があり、その結果として好ましくない効果の出現が少なくなる。さらに、この化合物に対し、さまざまなメカニズムで血小板の凝集を抑制するこれら他の薬剤を従来よりも少ない投与量にして組み合わせることにより、これら薬剤の毒性を減らすことができる。最後に、本発明の化合物が十分な結合アフィニティと蛍光部分を有する場合には、Ｐ２Ｙ１２受容体の生化学的プローブとして用いることができる。
【００３５】
一般式Ｉの化合物は、治療に有効である。中でも血小板の凝集予防に有効である。したがって本発明の化合物は、抗血栓剤として有効であり、したがって不安定狭心症、冠状動脈形成（ＰＴＣＡ）による血栓症、心筋梗塞の治療または予防に有効である。
【００３６】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化の原発性動脈血栓合併症（例えば、血栓性脳卒中、末梢血管疾患、血栓溶解のない心筋梗塞）の治療または予防にも有効である。
【００３７】
本発明の化合物が有効であるさらの別の適応は、アテローム性動脈硬化症への処置として、血管形成、動脈内膜切除、ステントの留置、冠状動脈その他の血管の移植手術などを行なったことによる動脈血栓合併症の治療または予防である。
【００３８】
本発明の化合物が有効であるさらに別の適応は、手術による損傷または物理的な損傷（例えば手術または事故によって外傷ができた後の組織サルベージ）、再建手術（皮膚弁）、“整復”手術（乳房整復）による血栓性合併症の治療または予防である。
【００３９】
本発明の化合物は、心肺バイパス（微小血栓塞栓症の予防）などによって生体内で血小板が物理的に活性化されることの予防、血液製剤（例えば濃縮血小板）の保存に化合物を使用することなどによってインビトロで血小板が物理的に活性化されることの予防、腎臓透析や血漿分離交換などにおけるシャント閉塞の予防、血管損傷／炎症（例えば静脈炎、動脈炎、糸球体腎炎、臓器移植拒絶反応など）による二次的な血栓症の予防にも有効である。
【００４０】
本発明の化合物が有効であるさらに別の適応は、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症、子癇前症／子癇症など、広範な血栓／血小板消費成分を伴う症状である。
【００４１】
本発明の化合物が有効であるさらに別の適応は、深静脈血栓症、静脈閉塞疾患、血液疾患（例えば、血小板血症、赤血球増加症）、偏頭痛などの静脈血栓症の治療と予防である。
【００４２】
本発明の特に好ましい実施態様では、本発明の化合物を、不安定狭心症、冠状動脈形成、心筋梗塞の治療に用いる。
【００４３】
本発明の特に好ましい別の実施態様では、本発明の化合物は、不安定狭心症、冠状動脈形成、急性心筋梗塞を制御（すなわち周辺部血栓溶解）している間の冠状動脈血栓症を予防するための補助療法において有効である。血栓疾患の治療における補助療法で一般に用いられる薬剤（ほんの数例を挙げるならば、例えばヘパリンおよび／またはアスピリン）を使用することができる。
【００４４】
哺乳類を治療して、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、急性心筋梗塞、慢性の安定狭心症、不安定狭心症、一時的虚血性発作および脳卒中、末梢血管疾患、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成後の再狭窄または急性閉塞、頚動脈内膜切除、血管移植片の吻合などの影響を緩和する方法。
【００４５】
本発明の化合物は、例えば保存しておくため、あるいは診断または研究用に生体外での操作を行なうため、インビトロで血液や血液製剤の中の血小板の凝固を抑制するのに使用することができる。本発明は、哺乳類、中でもヒトにおいて血小板凝集とクロット形成を抑制するため、一般式（Ｉ）の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤とを体内に投与する操作を含む方法も提供する。
【００４６】
慢性または急性の過剰凝集（例えば、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、敗血症、手術または感染によるショック、手術後および出産後の外傷、心肺バイパス手術、輸血不適合、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、ヘビ毒、免疫疾患）も、このような治療の対象となろう。
【００４７】
本発明はさらに、繊溶療法を行なった後の動脈または静脈の再閉塞を抑制するため、一般式（Ｉ）の化合物と繊溶剤を体内に投与する操作を含む方法も提供する。繊溶剤という用語は、本発明の文脈で使用する場合には、天然生成物であるか合成生成物であるかに関係なく、フィブリンのクロットを直接的または間接的に溶解させる任意の化合物のことを意味する。プラスミノーゲン・アクチベータは、よく知られた繊溶剤である。有効なプラスミノーゲン・アクチベータとしては、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロウロキナーゼ（ｐＵＫ）、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲン・アクチベータ（ｔＰＡ）、およびこれらの変異体や異型でプラスミノーゲン・アクチベータの活性を保持しているもの（例えば１つのプラスミノーゲン・アクチベータの活性部位、または別のプラスミノーゲン・アクチベータのフィブリン結合領域、またはフィブリン結合分子と結合させることにより、化学的に修飾された異型、１つ以上のアミノ酸が添加、除去、置換された異型、１つ以上の機能領域が添加、除去、変更された異型）が挙げられる。
【００４８】
心臓血管手術では、血液に酸素を供給するため、体外循環装置が一般に利用されている。血小板は、体外循環装置の表面に付着する。人工表面から剥離した血小板は、止血機能が損なわれている。本発明の化合物を投与すると、付着を阻止することができる。
【００４９】
本発明による化合物の他の用途としては、血栓溶解療法の間またはその療法を行なった後の血小板血栓症、血栓性塞栓症、再閉塞の予防や、冠状動脈その他の動脈の血管形成や動脈バイパス処置を行なった後の血小板血栓症、血栓性塞栓症、再閉塞の予防が挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物には、その塩のうちで毒性がなく薬理学的に許容可能な塩（例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩またはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（マンガン塩、マグネシウム塩、カルシウム塩）；アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩（すなわちＮＸ４＋（ただしＸはＣ１−４）））も含まれる。薬理学的に許容可能な塩は、親となる化合物の望ましい生物活性を保持していて、望ましくない毒性効果を与えない塩である。
【００５１】
当業者であれば、毒性がなくて薬理学的に許容可能な塩や、本発明による化合物をアシル化したプロドラッグを調製するのに利用できるさまざまな合成法を知っているであろう。
【００５２】
活性化合物は、被験対象に全身投与することにより、血小板の凝集を抑制する必要のある標的部位に到達させることができる。このとき、Ｐ２Ｙ１２アゴニストの細胞外濃度が上昇してＡＤＰがＰ２Ｙ１２受容体と結合するのを阻止する。この明細書で用いる“全身”という用語には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、硝子体内注射、輸液、吸入、経皮投与、経口投与、直腸投与、手術中の点滴がなど含まれる。
【００５３】
注射または輸液などの全身投与を行なうため、医薬製剤は、減菌媒体の形態に調製する。活性成分は、どのような賦形剤を用いるかと濃度をどのようにするかに応じ、賦形剤の中に分散または溶解させることができる。アジュバント（例えば、局所麻酔剤、保存剤、緩衝剤）も賦形剤に溶解させることができる。減菌調製物は、毒性のない許容可能な希釈剤または溶媒の中の減菌溶液または減菌懸濁液の形態にすることが可能である。使用できる許容可能な賦形剤および溶媒は、減菌水、生理食塩溶液、リンゲル液である。
【００５４】
活性成分を全身投与する別の方法としては、経口投与がある。その場合、活性成分を含む医薬組成物を、錠剤、薬用ドロップ、水性懸濁液、油性懸濁液、粘性ゲル、チューインガム、分散可能な粉末または粒子、乳剤、硬いカプセル、柔らかいカプセル、シロップ、エリキシルの形態にする。
【００５５】
経口で使用するためには、分散可能な粉末または粒子に対し、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、１つ以上の保存剤、これ以外の添加物とともに水を添加し、水性懸濁液を調製する。懸濁剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。分散剤または湿潤剤としては、天然のホスファチド、アリレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸からのエステルの一部およびヘキシトールの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸からのエステルの一部およびヘキシトール無水物の縮合生成物が挙げられる。保存剤としては、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが挙げられる。他の添加剤としては、甘味剤（例えばスクロース、サッカリン）、着香剤、着色剤が挙げられる。当業者であれば、上記の一般的な記述の中に含めることのできる多くの特別な添加剤や湿潤剤を挙げることができよう。
【００５６】
経口で使用するため、錠剤を調製する。そのためには、活性成分を、錠剤の製造に適した薬理学的に許容可能な毒性のない添加剤と混合する。添加剤としては、例えば、不活性な希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなど）；粒化剤と分解剤（例えば、トウモロコシのデンプン、アルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク）がある。錠剤は、コーティングされていなくてもよい。あるいは錠剤は、胃腸管での分解と吸収を遅らせて長時間にわたって作用を持続させるため、公知の方法でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。経口投与用の製剤は、硬いゼラチンカプセルの形態にして、活性成分を不活性な固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン）と混合したものをその中に入れるか、あるいは柔らかいゼラチンカプセルの形態にして、活性成分を水または油性媒体（例えば、ピーナツ油、液体パラフィン、オリーブ油）と混合したものをその中に入れる。経口投与用の製剤は、活性成分をガムの中に埋め込んだチューインガムの形態にして、噛んだときに活性成分がゆっくりと放出されるようにすることもできる。
【００５７】
全身投与により活性成分を被験対象の標的となる血小板に到達させる別の手段としては、活性成分を座薬の形態にして、治療に有効な量の化合物が全身での吸収と循環によって標的部位に到達するようにしたものが挙げられる。
【００５８】
直腸投与するためには、座薬の形態になった組成物を調製するとよい。そのためには、活性成分を適切な非刺激性添加剤（常温では固体であるが直腸温で液体になり、したがって直腸で融解して本発明の化合物を放出するもの）と混合する。このような添加剤としては、ココアバター、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【００５９】
活性成分は、経皮パッチまたは経皮パッドを用いた全身投与により、皮膚からの吸収によって血小板凝集部位に到達させることもできる。活性成分は、皮膚から血流中に取り込まれる。血漿中での活性成分の濃度は、さまざまな濃度の活性成分を含むパッチを用いることによって制御できる。
【００６０】
１つの全身投与法として、活性成分を含む吸入可能な粒子のエーロゾル懸濁液を被験対象に吸入させる方法がある。活性成分は肺を通じて血流中に取り込まれ、続いて標的となる血小板に薬理学的に有効な量が接触することになる。吸入可能な粒子は、液体でも固体でもよく、その粒径は、吸入の際に口や喉頭を通過できるよう十分に小さくなっている。一般に、粒径が約１〜１０ミクロン、より好ましくは１〜５ミクロンの粒子が、吸入可能であると考えられる。
【００６１】
全身投与により活性成分を被験対象の標的となる血小板凝集部位に到達させる別の方法として、液体／懸濁液を目薬、目の洗浄液、鼻薬の形態の液体製剤にして投与する方法、あるいは吸入可能な鼻用スプレーを被験対象に吸入させる方法が挙げられる。鼻用スプレー、鼻薬、目薬を製造するための活性成分を含む液体医薬組成物は、当業者に知られている方法により、活性成分を、適切な賦形剤（例えば、発熱物質を含まない減菌水、減菌生理食塩溶液）と組み合わせることによって調製できる。
【００６２】
硝子体内への供給は、１回または複数回の硝子体内注射によるか、あるいはＰ２Ｙ１２アンタゴニストを持続放出する移植可能な硝子体内装置を通じて行なうことが可能である。硝子体内への供給法としては、手術中に眼内洗浄溶液への添加物として供給する方法や、手術中に硝子体に直接付着させる方法も可能である。
【００６３】
全身投与するために供給する活性化合物の血漿中濃度は化合物によって異なるが、一般に、１×１０−１０〜１×１０−５モル／リットル、好ましくは１×１０−８〜１×１０−６モル／リットルである。
【００６４】
本発明によるＰ２Ｙ１２アンタゴニスト化合物の医薬品としての有効性は、ＡＤＰによって誘起される血小板の凝集を抑制する能力によって示される。この広く用いられている評価法は、Ｓ．Ｍ．Ｏ． Ｈｏｕｒａｎｉ他、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１０５巻、４５３〜４５７ページ、１９９２年に記載されているように、ＡＤＰなどの凝集剤を添加して血小板懸濁液の凝集度を測定することに基づいている。
【００６５】
本発明は、新規な組成物も提供する。この組成物は、一般式Ｉで表わされる高純度の化合物、および／または薬理学的に許容可能な基剤を含む薬理学的に許容可能な製剤である。薬理学的に許容可能な基剤は、当業者が従来の基準で選択することができる。薬理学的に許容可能な基剤としては、生理食塩水、電解水溶液、含水ポリエーテル（例えばポリエチレングリコール）、ポリビニル（例えばポリビニルアルコール、ポビドン）、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、石油誘導体（例えば鉱物油、白ペトロラタム）、動物性油（例えばラノリン）、アクリル酸のポリマー（例えばカルボキシポリメチレン・ゲル）、植物性油（例えばピーナツ油）、多糖（例えばデキストラン）、グリコサミノグリカン（例えばヒアルロン酸ナトリウム）、塩（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム）などが挙げられる。
【００６６】
本発明の好ましい組成物は、以下のような一般式Ｉｂの化合物（モノヌクレオチド）を含んでいる。すなわち、ｎ＝１の場合にはＸ１とＸ２の両方がＯであることはなく、ｎ＝０の場合にはＸ１はＯではなく；Ｙ’がＨの場合には、Ｘ２は、独立に、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＣｌ、ＣＦ２、ＣＣｌ２のいずれかであり；Ｒ１０がＮＨ２またはＯで、Ｒ５とＲ６が合わさってＣに二重結合するＯになっている場合には、Ｒ７はオルトメチルアミノフェニルではなく；ｎ＝ｐ＝１で、Ｘ２がＣＨ２で、Ｂ’がアデノシンの場合には、Ｒ１とＲ２はナフチレニルメチル、ナフチレニルメチレン、フェニルメチレンのいずれでもない一般式Ｉｂの化合物である。
【００６７】
本発明の好ましい組成物は、以下のような一般式Ｉａの化合物も含んでいる。すなわち、ＢとＢ’は、独立にピリミジン（ピリミジン／ピリミジンジヌクレオチド）であり；ｍ＋ｎ＋ｐ＝１で、Ｒ１６がＣＨ３で、Ｒ５とＲ６が合わさってＣに二重結合するＯになっている場合には、Ｒ７はＣＨ３ではなく（Ｚ’は酢酸塩ではない）；また、ｍ＋ｎ＋ｐ＝３で、ＢとＢ’がウリジンで、Ｒ５とＲ６が合わさってＣに二重結合するＯになっている場合には、Ｒ７は、Ｙ’＝ＯＲ１および／またはＹ＝ＯＲ４のときにはフェニルではなく（ＹとＹ’はベンゾイルではない）；さらに、ｍ＋ｎ＋ｐ＝１の場合には、Ｒ８とＲ９の両方がＣＨ３であることはない（Ｚ’とＹ’が合わさってイソプロピリジンになることはない）一般式Ｉａの化合物である。
【００６８】
本発明の好ましい組成物は、以下のような一般式Ｉａの化合物も含んでいる。すなわち、Ｂが一般式ＩＶのプリン残基、Ｂ’が一般式Ｖのピリミジン残基であり（プリン／ピリミジンジヌクレオチド）；Ｚ’、Ｙ、Ｙ’のいずれかがＨまたはＯＨである場合には、Ｙ’がＯＣＨ３ではなく；さらに、Ｒ９がＨである場合には、Ｒ８がＯＣＨ２ＣＨ３ではない（Ｚ’とＹ’、またはＺとＹが合わさってオルトエチルエステルになることはない）一般式Ｉａの化合物である。
【００６９】
本発明の好ましい組成物は、以下のような一般式Ｉａの化合物も含んでいる。すなわち、ＢとＢ’は、独立に、一般式ＩＶのプリン残基（プリン／プリンジヌクレオチド）であり；（ａ）Ｒ１０がＮＨ２またはＯである場合には、ＹまたはＹ’はＯＣＨ３ではなく；（ｂ）Ｒ９がＨである場合には、Ｒ８はＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３ではなく；（ｃ）Ｒ８とＲ９の両方がＣＨ３になることはなく；（ｄ）ｍ＋ｎ＋ｐ＝１の場合には、Ｒ８とＲ９はＯＣＨ２ＣＨ３ではなく；（ｅ）Ｒ１０がＮＨ２で、Ｒ５とＲ６が合わさってＣに二重結合するＯになっている場合には、Ｒ７はオルトメチルアミノフェニルではなく；（ｆ）ｍ＋ｎ＋ｐ＝１で、Ｒ５とＲ６が合わさってＣに二重結合するＯになっている場合には、Ｒ７はＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）ＮＨＳ（ｏ−ＮＯ２−Ｐｈ）またはＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）ＮＨＳ（ｏ−ＮＯ２−Ｐｈ）ではない一般式Ｉａの化合物である。
【００７０】
本発明によるさらに好ましい組成物としては、以下の化合物を挙げることができる。すなわち、２’または３’フェニルカルバメートＵＴＰ、２’，３’ジフェニルカルバメートＵＴＰ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＡＤＰ、ジ［３’（フェニルカルバメート）ｄＵｐ２ｄＵ］、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ、ジ２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ａ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＡｐ４Ｕ、ジ２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＡｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４ｄＣ、テトラフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ、ジ２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、ジ２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、ジ２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ｃ、２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４Ｔ、ジ２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＩｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４ｄＣ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＣｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＵｐ４Ｃ、２’，３’フェニルプロピオンアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、ジ２’，３’フェニルプロピオンアルデヒドアセタールＵｐ４Ｕ、２’，３’ベンズアルデヒドアセタールＣｐ４Ｃ、ビスＭＡＮＴ Ｕｐ４Ｕ、Ｍａｎｔ Ｕｐ４Ｕ、ジ２’／３’ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ、モノ２’／３’ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ、トリフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ、２’，３’フェニルカルバメートＵｐ４Ｕ、モノフェニルカルバメートＵｐ４Ｕである。
【００７１】
好ましい組成物は、以下の化合物１〜２１を含んでいる。以下の構造では、存在していることが了解済みの水素は、図を簡単化するために省略してある。
【化４７】
2004521074.tif 000014
【化４８】
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２−（３−トリフルオロメチルプロピル）チオ−６−（２−メチルチオ）エチルアミノ−２’，３’−（ベンジル）メチレンジオキシプリンリボシド ５’−α，β−ジフルオロメチレン二リン酸
【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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Ｐ１−［２−（３−トリフルオロメチルプロピル）チオ−６−（２−メチルチオ）エチルアミノ ２’，３’−（ベンジル）メチレンジオキシプリンリボシド］Ｐ４−（２’，３’−（ベンジル）メチレンジオキシウリジン）四リン酸
【化５５】
2004521074.tif 000022
【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
2004521074.tif 000025
【００７２】
以下の実施例によって本発明をさらに説明する。
実施例
実施例１
【００７３】
２’（３’）−Ｏ−（（フェニルアミノカルボニル）−ウリジン ５’−）三リン酸
ウリジン ５’−三リン酸のジトリブチルアンモニウム塩（１００ｍｇ、０．１７６ミリモル；水中でダウエックス５０Ｗ×４Ｈ＋を用いて三ナトリウム塩を処理した後、このプロトン化した種に過剰なトリブチルアミンを混合し、ストリッピングを行ない、凍結乾燥させることによって調製した）を乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）の中に溶かし、フェニルイソシアナート（１９μｌ、０．１７６ミリモル）を添加した。この反応混合物を４５℃にて１５分間にわたって加熱した後、さらにフェニルイソシアナート（１９μｌ、０．１７６ミリモル）を添加した。この溶液を一晩にわたって４５℃に加熱し、ＤＭＦを回転式蒸発器で除去した。残留した油を水（２ｍｌ）と酢酸エチル（２ｍｌ）に分け、それぞれの層を分離した。水相を酢酸エチル（２ｍｌ）でさらに２回抽出し、水分を回転式蒸発器で除去した。残留物を水（１．５ｍｌ）に溶かし、分離用ＨＰＬＣカラム（オールテック社のヌクレオチド／ヌクレオシドＣ１８、７μｍ、１０×２５０ｍｍ、０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、３０分間、５ｍｌ／分、２６０ｎｍで観測）に繰り返し注入することにより、生成物を分離した。カルバメートの収量は２６ｍｇ（２２％、四アンモニウム塩について計算）であった。１Ｈ ＮＭＲにより、生成物が２’カルバメートと３’カルバメートの混合物であることがわかった。このようにして得られた生成物は、本発明の目的にそのまま使用するか、あるいは適切なカップリング剤で活性化させてさまざまなヌクレオチドと反応させ、新規なジヌクレオシドポリリン酸を生成させることができる。
【００７４】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ４．１０〜４．４７（ｍ、４Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、１Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−９．５４（ｍ、１Ｐ）、−１０．２０（ｍ、１Ｐ）、−２１．８７（ｍ、１Ｐ）。
実施例２
【００７５】
２’（３’）−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）− Ｐ１， Ｐ４−ジ（ウリジン ５’−）四リン酸［“モノフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ”］、 ジ−２’（３’）−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）− Ｐ１， Ｐ４−ジ（ウリジン ５’−）四リン酸［“ジフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ”］、トリ−２’（３’）−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）− Ｐ１， Ｐ４−ジ（ウリジン ５’−）四リン酸［“トリフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ”］
Ｐ１， Ｐ４−ジ（ウリジン ５’−）四リン酸のジトリブチルアンモニウム塩（２１１ｍｇ、０．１８２ミリモル；水中でダウエックス５０Ｗ×４Ｈ＋を用いて四ナトリウム塩を処理した後、このプロトン化した種に過剰なトリブチルアミンを混合し、ストリッピングを行ない、凍結乾燥させることによって調製した）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）の中に溶かし、フェニルイソシアナート（４０μｌ、３．６４ミリモル）を一度に添加した。この均一な反応混合物を一晩にわたって４５℃に加熱した。ＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％水酸化アンモニウム）によると、実質的に完全な変換が起こり、２つの生成物になったことがわかった。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物を水（７ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に分けた。それぞれの層を分離し、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した（それぞれ１０ｍｌ）。水分を水性抽出物から除去し、残留した油を一晩にわたって凍結乾燥させた。得られた固形物を水（３ｍｌ）の中に溶かし、半分離用ＨＰＬＣカラム（オールテック社のヌクレオチド／ヌクレオシドＣ１８、７μｍ、１０×２５０ｍｍ、０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、３０分間、５ｍｌ／分、２６０ｎｍで観測）に繰り返し注入することにより、２つの生成物を分離した。ストリッピングと凍結乾燥を行なうと、モノフェニルカルバメート（４８ｍｇ、収率２７％）と、ジフェニルカルバメート（１６ｍｇ、収率８％）と、微少量のトリフェニルカルバメートが、四アンモニウムとして得られた。これら３つの生成物は、すべて、対応する２’／３’位置異性体の混合物であった。
【００７６】
モノフェニルカルバメート：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ４．０８〜４．６５（ｍ、９Ｈ）、５．１４（ｄ、１Ｈ）、５．７５〜５．９４（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１７（ｍ、２Ｐ）、−２１．８１（ｍ、２Ｐ）。
【００７７】
ジフェニルカルバメート：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ４．１３〜４．４３（ｍ、８Ｈ）、５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、８Ｈ）、７．７５（ｄｄ、２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１９（ｍ、２Ｐ）、−２１．６５（ｍ、２Ｐ）。
【００７８】
トリフェニルカルバメート：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ４．２９（ｍ、７Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｍ、１５Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．３０（ｍ、２Ｐ）、−２１．７３（ｍ、２Ｐ）。
実施例３
【００７９】
Ｐ１， Ｐ４−テトラ−２’（３’）−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）ジ（ウリジン ５’−）四リン酸［“テトラフェニルカルバメートＵｐ４Ｕ”］
この誘導体は、実施例２の方法に従って調製した。Ｐ１， Ｐ４−ジ（ウリジン ５’−）四リン酸のジトリブチルアンモニウム塩（２００ｍｇ、０．１７２ミリモル）をＤＭＦ中で１６当量のフェニルイソシアナート（３００μｌ、２．７６ミリモル）を用いて処理し、３５℃にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物の水溶液を酢酸エチルで抽出することにより、過剰な試薬を除去した。上に説明した分離用ＨＰＬＣにより、テトラフェニルカルバメートが９３ｍｇ（収率３０％）得られた。
【００８０】
テトラフェニルカルバメート：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１６Ｈ）、６．９４（ｍ、４Ｈ）、５．９５（ｄ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、２Ｈ）、５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．３０（ｍ、２Ｐ）、−２２．３３（ｍ、２Ｐ）。
実施例４
【００８１】
２’，３’−（ベンジル）メチレンジオキシ−Ｐ１， Ｐ４−ジ（ウリジン ５’−） 四リン酸［“モノ２’／３’ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ”］と、Ｐ１， Ｐ４−ジ（２’，３’−（ベンジル）メチレンジオキシ） ジ（ウリジン ５’−） 四リン酸［“ジ２’／３’ベンジルアセタールＵｐ４Ｕ”］
Ｐ１， Ｐ４−ジ（ウリジン ５’−） 四リン酸の四ナトリウム塩（２９０ｍｇ、０．３３２ミリモル）を９８％ギ酸とフェニルアセトアルデヒドに溶かし、ジメチルアセタール（１１０μｌ、０．６６２ミリモル）を添加した。この反応物を周囲温度で３日間にわたって撹拌した後、ＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％水酸化アンモニウム）とＨＰＬＣ（Ｃ１８）により、変換がうまくなされて極性の小さな２つの生成物が得られたことを確認した。ギ酸を回転蒸発器で除去し、残留物を０．７Ｍ炭酸水素アンモニウム（１５ｍｌ）と酢酸ブチル（１５ｍｌ）に分けた。それぞれの層を分離し、水相をさらに酢酸ブチル（１０ｍｌ）で洗浄した。水相をストリッピングし、残留物を一晩にわたって凍結乾燥させた。粗生成物を水（５ｍｌ）に溶かし、分離用ＨＰＬＣ（ウォーターズ・ノヴァパックＣ１８、６μｍ、２５×１００ｍｍ、０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、３０分間、３０ｍｌ／分、２６０ｎｍで観測）によって成分を分離した。モノアセタールの収量は８８ｍｇ（２８％）、ジアセタールの収量は６０ｍｇ（１７％）であり、両方とも四アンモニウム塩であった。
【００８２】
モノアセタール：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ２．９９（ｄ、２Ｈ）、４．０１〜４．３２（ｍ、８Ｈ）、４．７７（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、５．８１（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１８（ｍ、１Ｐ）、−１０．７８（ｍ、１Ｐ）、−２２．００（ｍ、２Ｐ）。
【００８３】
ジアセタール：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ２．９８（ｄ、４Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１０Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．５７（ｍ、２Ｐ）、−２１．８１（ｍ、２Ｐ）。
実施例５
【００８４】
２’，３’−（（ベンジル）メチレンジオキシ）−Ｐ１， Ｐ３−（ウリジン ５’−） 三リン酸［“２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ”］と、Ｐ１， Ｐ３−ジ（２’，３’−（（ベンジル）メチレンジオキシ） ウリジン ５’−） 三リン酸［“ジ２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ３Ｕ”］
Ｐ１， Ｐ３−ジ（ウリジン ５’−） 三リン酸の三ナトリウム塩（１００ｍｇ、０．１２９ミリモル）を９８％ギ酸とフェニルアセトアルデヒドに溶かし、ジメチルアセタール（６４μｌ、０．３８６ミリモル）を添加した。室温で一晩にわたって撹拌した後、ギ酸を除去し、残留物を１Ｍ炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルに分けた。有機層を除去した後、上に説明したようにして生成物を分離用ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、モノアセタールが４０ｍｇ（３６％）とジアセタールが２４ｍｇ（１９％）得られた。
【００８５】
モノアセタール：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ７．７ｓ（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、５Ｈ）、５．７０（ｍ、３Ｈ）、５．３１（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、８Ｈ）、２．９３（ｄ、２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．３０（ｍ、１Ｐ）、−１０．８１（ｍ、１Ｐ）、−２１．９９（ｍ、１Ｐ）。
【００８６】
ジアセタール：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、１０Ｈ）、５．６５（ｄ、２Ｈ）、５．３１（ｄ、２Ｈ）、５．２０（ｔ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｄ、４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．７５（ｍ、２Ｐ）、−２１．９７（ｍ、１Ｐ）。
実施例６
【００８７】
Ｐ１−２’，３’−（（ベンジル）メチレンジオキシ） （ウリジン ５’−） Ｐ４−（デオキシシチジン ５’−）四リン酸［“２’，３’フェニルアセトアルデヒドアセタールＵｐ４ｄＣ”］
Ｐ１−（ウリジン ５’−） Ｐ４−（デオキシシチジン ５’−）四リン酸の四ナトリウム塩（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）を９８％ギ酸（１ｍｌ）とフェニルアセトアルデヒドに溶かし、ジメチルアセタール（５７μｌ、０．３８４ミリモル）を添加した。一晩にわたって撹拌した後、ギ酸を除去し、残留物を１Ｍ炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルに分けた。それぞれの層を分離した後、上に説明したようにして生成物を分離用ＨＰＬＣで精製した。収量は４０ｍｇ（３６％）。この生成物は、実施例９〜１３に記載した方法に従ってデオキシシチジン塩基を修飾するのに用いることができた。その結果、本発明の範囲に含まれる親油性の二官能化分子が得られた。
【００８８】
モノアセタール：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．１１（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、５Ｈ）、２．９９（ｄ、２Ｈ）、２．２９と２．２１（ｍ、２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１５（ｍ、１Ｐ）、−１０．６８（ｍ、１Ｐ）、−２１．９８（ｍ、２Ｐ）。
実施例７
【００８９】
３’−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）−２’−デオキシ（ウリジン ５’−）−一リン酸
デオキシウリジン ５’−一リン酸のテトラブチルアンモニウム塩（１３５ｍｇ、０．２７４ミリモル；ダウエックス５０Ｗ×４Ｈ＋を用いて二ナトリウム塩を処理した後、得られたこの中和された種を過剰なトリブチルアミンとともに撹拌し、ストリッピングを行ない、凍結乾燥させることによって調製した）を乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）の中に溶かした。フェニルイソシアナート（６０μｌ、０．５４７ミリモル）を添加し、この混合物を４５℃にて一晩にわたって加熱した後、ＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％水酸化アンモニウム）とＨＰＬＣ（Ｃ１８）により、変換がうまくなされて極性の小さな２つの生成物が得られたことを確認した。ＤＭＦを回転式蒸発器でストリッピングし、残留した油を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）に分けた。それぞれの層を分離し、水相を酢酸エチルでさらに洗浄した（２×１０ｍｌ）。水を除去し、残留物を水（２ｍｌ）に溶かした。半分離用ＨＰＬＣカラム（オールテック社のヌクレオチド／ヌクレオシドＣ１８、７μｍ、１０×２５０ｍｍ、０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、３０分間、５ｍｌ／分、２６０ｎｍで観測）に繰り返し注入することにより、生成物を単離した。二アンモニウム塩が６７ｍｇ（５３％）得られた。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ２．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、１Ｈ）、６．０６（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒ． ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−２．３１（ｓ）。
【００９１】
Ｐ１−（３’−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）−２’−デオキシウリジン ５’−） Ｐ４−（ウリジン ５’−）四リン酸
ウリジン ５’−三リン酸のジトリブチルアンモニウム塩（ダウエックス５０Ｗ×４Ｈ＋を用いて三ナトリウム塩を処理した後、得られたこの中和された種を過剰なトリブチルアミンとともに撹拌し、ストリッピングを行ない、凍結乾燥させることによって調製した）を、ＤＭＦの中で１．５当量のジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて室温にて２時間にわたって処理した。ジシクロヘキシル尿素を濾過して取り除き、得られたウリジン ５’−環状三リン酸を、モノトリブチルアンモニウム塩の形態の３’−Ｏ−（フェニルアミノカルボニル）−２’−デオキシ（ウリジン ５’） −一リン酸で処理した。この反応混合物を４５℃にて数日間にわたって撹拌し、溶媒を除去した。上に説明したようにして生成物を分離用ＨＰＬＣで精製した。
実施例８
【００９２】
２’（３’）−（２−メチルアミノ）ベンゾイル−Ｐ１， Ｐ４−ジ（ウリジン ５’−）四リン酸（“ＭＡＮＴ Ｕｐ４Ｕ”）と、Ｐ１， Ｐ４−ジ（２’（３’）−（２−メチルアミノ）ベンゾイルウリジン ５’−）四リン酸（“ビスＭＡＮＴ Ｕｐ４Ｕ”）
Ｐ１， Ｐ４−ジ（ウリジン ５’−） 四リン酸の四ナトリウム塩（８００ｍｇ、０．９３ミリモル）を水（５ｍｌ）に溶かし、固体の炭酸水素ナトリウムを添加することによりｐＨを７．６に調節した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍｌ）を添加した後、Ｎ−メチルイサチン無水物（２３１ｍｇ、１．３ミリモル）を添加し、この懸濁液を２．５時間にわたって５０℃に加熱した。ＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール、５０％水酸化アンモニウム）により、反応がこの時点で完了していないことがわかった。そこでＮ−メチルイサチン無水物（１００ｍｇ、０．５６ミリモル）をさらに添加し、この反応物をさらに１時間にわたって加熱した。ＤＭＦを回転式蒸発器で除去し、残留物を最少量の水に溶かし、ＤＥＡＥセファデックスＡ−２５カラム（３×６０ｃｍ）に通した。このカラムを、水から１Ｍ炭酸水素アンモニウムまでの段階勾配を用いて溶離し、ＵＶ検出器を２５４ｎｍにセットして溶離液を観察した。溶離した２つの生成物を別々に回収し、それぞれから溶媒を除去し、残留物を一晩にわたって凍結乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲによると、溶離した第１の生成物はモノアシル化された化合物であり、他方はジモノアシル化された誘導体であること、また両方とも２’位または３’位のヒドロキシル基がアシル化されたものの混合物であるが、同じ糖に２つのカルバメートが存在していることはないことがわかった。モノアミノベンゾイル化された生成物の収量は１５０ｍｇ（１６％）、ジアミノベンゾイル化された化合物の収量は９１ｍｇ（８．７％）であった。
【００９３】
モノアミノベンゾイル化された誘導体：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ２．７０（ｓ、３Ｈ）、４．０９〜４．５５（ｍ、９Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｄｄ、１Ｈ）、６．０１（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．２０（ｍ、２Ｐ）、−２１．８３（ｍ、２Ｐ）。
【００９４】
ジアミノベンゾイル化された誘導体：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ２．６９（ｓ、６Ｈ）、４．１５〜４．５１（ｍ、８Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．８６（ｍ、４Ｈ）、６．６０（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１６（ｍ、２Ｐ）、−２１．７６（ｍ、２Ｐ）。
実施例９
【００９５】
Ｐ１−（４−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニルシチジン ５’−）− Ｐ４−（ウリジン ５’−）四リン酸
Ｐ１−（シチジン５’−） − Ｐ４−（ウリジン ５’−）四リン酸のジトリブチルアンモニウム塩（５０ｍｇ、０．０４３ミリモル；水中でダウエックス５０Ｗ×４Ｈ＋を用いて四ナトリウム塩を処理した後、メタノール中でこのプロトン化した種を過剰なトリブチルアミンと混合し、ストリッピングを行ない、凍結乾燥させることによって調製した）を乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）とトリブチルアミン（１０μｌ、０．４３ミリモル）に溶かし、ｐ−メトキシフェニルイソシアナート（８．４μｌ、０．４３ミリモル）を一度に添加した。この均一な反応混合物を一晩にわたって３５℃に加熱した。ＴＬＣ（シリカゲル、５０％イソプロパノール／５０％水酸化アンモニウム）によると、実質的に完全な変換が起こり、１つの生成物になったことがわかった。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物を水（１ｍｌ）に溶かした。半分離用ＨＰＬＣカラム（オールテック社のヌクレオチド／ヌクレオシドＣ１８、７μｍ、１０×２５０ｍｍ、０．１Ｍ酢酸アンモニウムからメタノールへの勾配、３０分間、５ｍｌ／分、２６０ｎｍで観測）に繰り返し注入することにより、生成物を単離した。ストリッピングと凍結乾燥を行なうと、ｐ−メトキシフェニル尿素（２４ｍｇ、収率５５％）が、四アンモニウムとして得られた。
【００９６】
このようにして得られた生成物は、上に説明した方法（例えば実施例２〜６）に従って２’位および／または３’位のヒドロキシル基において誘導体化することができる。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．０１〜４．２０（ｍ、１０Ｈ）、５．６８（ｍ、３Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１３（ｍ、２Ｐ）、−２１．７６（ｍ、２Ｐ）。
実施例１０
【００９８】
Ｐ１−（（４−ブロモフェニル）エテノシチジン ５’−）− Ｐ４−（ウリジン ５’−）四リン酸
Ｐ１−（シチジン ５’−）− Ｐ４−（ウリジン ５’−）四リン酸の四ナトリウム塩（５００ｍｇ、０．５７ミリモル）を水（５ｍｌ）に溶かし、ＤＭＦ（１５ｍｌ）に２，４’−ジブロモアセトフェノン（７９２ｍｇ、２．８５ミリモル）を溶かした溶液を添加した。この混合物を一晩にわたって４０℃に加熱し、ジブロモケトン（４００ｍｇ、１．４４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かしたものをさらに添加した。この反応物をさらに５時間にわたって加熱した後、溶媒を蒸発させて除去した。残留物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２５ｍｌ）に分け、それぞれの層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で洗浄し、水分を蒸発させて乾燥状態にした。残留物を水（５ｍｌ）に溶かし、半分離用ＨＰＬＣカラム（条件に関しては実施例６を参照のこと）に繰り返し注入することにより、生成物を単離した。純粋なエテノ化合物の収量は８０ｍｇ（１３．５％）であった。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ４．０６（ｍ、８Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、５．６４（ｄｄ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．０９（ｍ、２Ｐ）、−２１．５９（ｍ、２Ｐ）。
実施例１１
【０１００】
Ｐ１−（（４−ブロモフェニル）エテノ−２’−デオキシシチジン ５’−）− Ｐ４−（ウリジン ５’−）四リン酸
実施例８の生成物を、１００ｍｇのＰ１−（２’−デオキシシチジン ５’−）− Ｐ４−（ウリジン ５’−）四リン酸の四ナトリウム塩および２，４’−ジブロモアセトフェノンから、実施例７の一般的な方法に従って調製した。収量は３５ｍｇ（３０％）。
【０１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ２．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、８Ｈ）、５．６０（ｄｄ、２Ｈ）、６．４１（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１１（ｍ、２Ｐ）、−２１．５８（ｍ、２Ｐ）。
実施例１２
【０１０２】
Ｐ１， Ｐ４−ジ（（４−ブロモフェニル）エテノシチジン５’−）−四リン酸
実施例９の生成物を、５０ｍｇのＰ１， Ｐ４−ジ（シチジン５’−）四リン酸の四ナトリウム塩および２，４’−ジブロモアセトフェノンから、実施例７の一般的な方法に従って調製した。収量は２０ｍｇ（２９％）。
【０１０３】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ４．２４（ｍ、１０Ｈ）、５．９８（ｄ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、８Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．１３（ｍ、２Ｐ）、−２１．６８（ｍ、２Ｐ）。
実施例１３
【０１０４】
Ｐ１−（（４−フェニルフェニル）エテノシチジン５’−）− Ｐ４−（シチジン５’−）四リン酸
実施例１０の生成物を、５０ｍｇのＰ１， Ｐ４−ジ（シチジン５’−）四リン酸の四ナトリウム塩および２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノンから、実施例７の一般的な方法に従って調製した。収量は１５ｍｇ（１３％）。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ４．１０（ｍ、１０Ｈ）、５．４８（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１２１．４７ＭＨｚ）：δ−１０．０８（ｍ、２Ｐ）、−２１．７８（ｍ、２Ｐ）。
【０１０６】
実施例７〜１０の生成物を実施例２〜６の方法に従ってさらに誘導体化し、本発明の範囲に含まれる二官能化分子にすることができる。
実施例１４
【０１０７】
ＡＤＰによって誘起される血小板凝集の抑制
血小板の分離：ヒトの血液を、説明を受けた健康なボランティアから採取した。ＡＣＤ（クエン酸ナトリウム２．５ｇ、クエン酸１．５ｇ、グルコース２．５ｇを１００ｍｌのｄＨ２Ｏに溶かしたもの）から１／６の体積を取り出し、その中に血液を入れた。血液を室温にて８００×ｇで１５分間にわたって遠心分離し、血小板が豊富に含まれる血漿を取り出し、１ｍＭのアセチルサリチル酸の存在下で３７℃にて６０分間にわたってインキュベートした後、室温にて１０００×ｇで１０分間にわたって遠心分離した。血小板ペレットをＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、０．２％のウシ血清アルブミン、０．０５Ｕ／ｍｌのアピラーゼ）の中に再び分散させ、２×１０８細胞／ｍｌの密度にした。
【０１０８】
凝集の研究：ＡＤＰによって誘起される血小板の凝集を調べた。そのために、光−凝集メーター（クロノ−ログ社、ヘイヴァータウン、ペンシルヴェニア州）の中に撹拌（９００ｒｐｍ）しながらアスピリン処理した洗浄済みの血小板懸濁液０．５ｍｌを入れ、光の透過を３７℃で測定した。この装置の基準値は、ＨＥＰＥＳ緩衝タイロード液０．５ｍｌを用いて設定した。凝集の測定を行なう前に、血小板懸濁液に２ｍＭのＣａＣｌ２と１ｍｇ／ｍｌのフィブリノーゲンを追加した。血小板の凝集は、指定した濃度のＡＤＰまたはそれ以外のアゴニストを添加することによって始まった。光の透過は少なくとも８分間にわたって連続的に記録した。血小板の凝縮阻害剤をテストするときには、血小板を指定した濃度の阻害剤の存在下で３〜６分間にわたってインキュベートした後、ＡＤＰまたはそれ以外のアゴニストを添加し、応答を少なくとも８分間にわたって記録した。血小板の凝縮に対するアゴニストと阻害剤の能力は、凝集速度と、それぞれの測定で得られた最大凝集度の両方をもとにして、グラフパッド・ソフトウエア・パッケージ（グラフパッド社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて４パラメータのロジスティック方程式にデータをフィッティングすることにより計算した。
【０１０９】
Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストが血小板の凝集を抑制する能力は、この出願では、ＡＤＰの効果が最大となる濃度によって誘起される凝集の抑制率として提示される。広い範囲の濃度のＰ２Ｙ１２アンタゴニストをテストしたとき、ＩＣ５０値も得られた。ＩＣ５０値は、所定の濃度のＡＤＰによって誘導される凝集を５０％抑制するのに必要なアンタゴニストの濃度を表わす。
実施例１５
【０１１０】
生体内において血小板の凝集に及ぼす効果
本発明の化合物が生体内で血小板の凝集を抑制する能力を評価するため、Ｒ．Ｇ． Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１１５巻、１１１０〜１１１６ページ、１９９５年）の方法と同様の実験プロトコルを実行する。
【０１１１】
手術の準備と装置：オスのスプレーグ−ドーレー種のラットを麻酔する。加熱用ランプを用いて体温を３７±０．５℃に維持する。ラットは自発呼吸をしており、開いた気道を確保するために気管切開を行なう。ヘパリン処理した生理食塩水を含むカニューレを左大腿動脈に導入し、血圧と心拍数を記録するためにトランスデューサに接続する。ヘパリン処理していない生理食塩水を含むカニューレを左総頚動脈と左頚静脈にそれぞれ導入し、動脈血サンプルの取り出しと化合物の静脈内投与をそれぞれ行なえるようにする。
【０１１２】
実験プロトコル：化合物または賦形剤を輸液としてそれぞれのラットに投与する。血液サンプルは、第１回目の輸液を行なう直前と、各輸液の終了時と、最後の輸液が終わってから２０分後に採取し、生体外で血小板の凝集を測定する。サンプル採取の直後、ＡＤＰによって誘起される血小板の凝集を、０．５ｍｌの血液サンプルを生理食塩水と１：１の割合に希釈したものについて２回測定した後、３７℃にて４分間にわたってインキュベートする。この時間の最後の１分のときにキュベットを光−凝集メーターに移し、サンプルを９００ｒｐｍで撹拌する。ＡＤＰ（３μＭ）を２０μｌのサンプルに添加し、凝集応答を記録する。
実施例１６
【０１１３】
麻酔したラットにおける血栓形成の抑制
本発明の化合物が生体内で血栓形成に及ぼす効果を評価するため、以下の実験プロトコルを実行する。
【０１１４】
ラット（ＣＤ−１；オス；約３５０ｇ；チャールズ・リヴァー社、レーリー、ノースカロライナ州）をペントバルビタールナトリウム（７０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔する。腹部を剃毛し、２２ゲージの静脈内カテーテルを背側尾静脈に挿入する。正中線を切開し、生理食塩水に浸したガーゼで腸を包み、腹部大動脈にアクセスできるような状態にする。下大静脈と腹部大動脈を注意深く露出させ、（分岐部に近い腎臓動脈から遠い）腹部大動脈の一部（約１ｃｍ）を解剖する。この部分における大動脈からのすべての枝分かれを４−０絹縫合糸で結紮する。トランソニック流量計に接続した直径２．５ｍｍの流量プローブを動脈に設置し、基準値となる（狭窄症になる前の）流量を記録する。動脈の周囲にクリップを２つ取り付け、血管の直径を約８０％小さくする。第２の基準値となる（狭窄症になった後の）流量測定を行ない、充血応答をテストする。次に、ラットを、尾静脈カテーテルを通じて静脈内に入れた化合物または生理食塩水で治療する。止血鉗子を用いて血管を外部から繰り返し圧迫するという処置を行なった５分後に、血栓症が誘発される。発症後２分間経ってから血管の圧迫を繰り返し、１０分間にわたる流量観察を開始する。発症後の少なくとも最初の１０分間にわたって連続的にラットを観察する。（発症の）２０分後、流量測定を再び行ない、ラットを安楽死させる。大動脈の発症区画を含む部分を回収し、１０％ホルマリンの中に入れて組織学的評価を行なえるようにする。
実施例１７
【０１１５】
麻酔したイヌにおける血栓形成の抑制
これら化合物が生体内でダイナミックな血栓形成に及ぼす効果を評価するため、Ｊ．Ｌ． Ｒｏｍｓｏｎら（Ｔｈｒｏｍｂ． Ｒｅｓ．、第１７巻、８４１〜８５３ページ、１９８０年）の方法と同様の実験プロトコルを実行する。
【０１１６】
手術の準備と装置：専用に育てたイヌを麻酔し、挿管し、室内の空気を呼吸させる。心臓を第５肋間で左胸腔切開よって露出させ、心膜クレードルの中で浮いた状態にする。左回旋冠状動脈（ＬＣＣＡ）の２〜３ｃｍの区画を鈍的剥離によって分離する。動脈には、近位から遠位へと向かって流量計、刺激用電極、ゴールドブラット・クランプが設置されている。流量計を用いると、ＬＣＣＡにおける血流速度の平均と位相を観測することができる。刺激用電極とその電極をＬＣＣＡに設置する方法、ならびに閉塞性冠状動脈血栓を発生させる方法は、以前に報告されている（Ｊ．Ｋ． Ｍｉｃｋｅｌｓｏｎ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第８１巻、６１７〜６２７ページ、１９９０年；Ｒ．Ｊ． Ｓｈｅｂｕｓｋｉ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第８２巻、１６９〜１７７ページ、１９９０年；Ｊ．Ｆ． Ｔｓｃｈｏｐｐ他、Ｃｏｒｏｎ． Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓ．、第４巻、８０９〜９１７ページ、１９９３年）。
【０１１７】
実験プロトコル：イヌを４つある治療プロトコルのうちの１つにランダムに割り当て（１つの治療群につきｎ＝６）、対照群には生理食塩水を静脈内注射し、残る３つの治療群には化合物を静脈内注射する。手術後安定した状態になったとき、イヌに生理食塩水または化合物を投与する。約３０分後、陽極電流をＬＣＣＡに１８０分間にわたって印加する。閉塞性血栓が形成される前の周期的血流変化（ＣＦＶ）の数と周波数を記録する。この周期的現象は、血小板が凝集した結果として狭くなった血管内腔に血小板血栓が形成されることによって生じる（Ｊ．Ｄ． Ｆｏｌｔｓ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第５４巻、３６５〜３７０ページ、１９７６年；Ｂｕｓｈ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第６９巻、１１６１〜１１７０ページ、１９８４年）。少なくとも３０分間にわたってＬＣＣＡに血流がないというのは、抗血栓効果がないことを示している（Ｌ．Ｇ． Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第９３巻、１２９〜１３４ページ、１９９６年）。
実施例１８
【０１１８】
さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集に及ぼす効果
ＡＤＰによって誘起される凝集をさまざまな化合物が抑制する効果、ならびに各化合物のＩＣ５０を、実施例１４のプロトコルに従ってテストした。結果を図１に示してある。図中の棒線グラフは、濃度１００μＭの化合物が、ＡＤＰによって誘起される凝集に対して及ぼす効果を示している。データは、ＡＤＰ応答の抑制率（％）として示してある。
【０１１９】
図１は、各化合物の簡単化した名称とその活性を示している。水素が存在していると考えられる位置では、図を簡単化するために水素を省略してある。例えば、図の第１の構造では、ピリミジン環の３位、リボースの３’位の酸素、リボースの２’位にあるカルバメートの窒素に水素が存在している。さらに、本発明の範囲に含まれることだが、リン原子に二重結合していない酸素は、対イオンとの塩としてイオン化された形態で存在するか、あるいは水素原子と結合しているものとする。簡単化のため、図中のいくつかの構造は塩の形態で表示したが、これを、代わりに水素が存在しうる可能性がないと解釈してはならない。
【０１２０】
本発明の有効性を示すため、フラノースのヒドロキシル基が修飾されていないいくつかの親化合物（Ｕｐ４Ｕ、Ｉｐ４Ｕ、Ｕｐ３Ｕ、Ｃｐ４Ｕ）が図の最後に含まれている。しかし修飾されていないこれら親化合物は、ＡＤＰによって誘起される凝集を抑制しないため、本発明の範囲には含まれない。
【図面の簡単な説明】
【図１−１】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−２】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−３】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−４】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−５】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−６】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−７】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−８】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−９】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−１０】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−１１】
図１は、さまざまな化合物がＡＤＰによって誘起される凝集を抑制する効果を示している。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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