(57)【要約】本発明は、サイクリン依存キナーゼ1-8の触媒サブユニットに関連し、その制御サブユニットがサイクリンA-H、K、N及びTとして知られるサイクリン依存キナーゼとして知られる酵素クラスの強力な阻害剤である、式（I）で表される新規なクラスのピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン類または異性体（II）に関する。本発明はまた、これらの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を投与することを含むガンまたは他の増殖性疾患を治療する方法を提供する。または、本発明の化合物の一つと、抗ガン剤または増殖阻害剤として既知の他の化合物の一種以上との組み合わせの治療学的有効量を登用することによるガンまたは増殖性疾患の治療を行うことができる。
2004520407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物若しくはその互変異性体である式(II)の化合物:
【化１】
2004520407.tif 000080
またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩:
式中、
QはH、OH及びC1-7アルキルからなる群より選択される;
YはF、Cl、Br及びIからなる群より選択される;
ZはN、C-H、C-F、C-Cl、C-Br、C-I、C-CF3、C-NO2、C-C1-4アルキル(1-8置換基を任意に有する)、C-C2-4アルケニル(1-8置換基を任意に有する)、C-C2-4アルキニル(1-8置換基を任意に有する)、C-C1-4アルコキシ(1-8置換基を任意に有する)、C-CO2H、C-CHO、C-CONR6R9、C-CO2C1-3アルキル、C-C(O)C1-2アルキル、C-CH2NHR6、C-CONR6NR6R9、C-NR6R9、C-SO2NR6R9、C-CR=NNR6R9、C-CR6=NOR6、及びC-R6からなる群より選択される;
R1は、アリール及びO、N及びSから選択される1-4ヘテロ原子を有する5-10員環芳香族ヘテロ環(前記アリールまたは前記5-10員環芳香族ヘテロ環は任意に1-5のR7基により置換されていてもよい)からなる群より選択される;
R2はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、S-C1-3アルキル、O-C1-3アルキル、NH2、NH-C1-3アルキル、N(C1-2アルキル)2、OCF3、1-4置換基を任意に含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、1-メチルシクロプロピル、1-メチルシクロブチル、CH2CN、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2NHC1-3アルキル、CH2NMe2、CF3、CHO、OCH2CH2OH、OCH(Me)CH2OH、OCH2CH(Me)OH、OCH2CH2NMe2及びCHF2からなる群より選択される;
R3は、H、F、Cl、Br、I、CF3、CHO、CHR6OH、COCF3、CH=NOH、CH=NOCH3、CH=NNH2、CH=NNHMe、CH=NNMe2、CH=CHR6、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2H、CONH2、CONH(C1-3アルキル)、CONR6R9、CO2C1-3アルキル、C(O)C1-2アルキル、NH2、NHR6及びNR6R9からなる群より選択される;
R4はH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、NH2、NHR6及びNR6R9からなる群より選択される;
R5はH、C1-3アルキル、F、Cl、Br、I、CF3及びC2-3アルケニルからなる群より選択される;
R6及びR9はそれぞれ独立に、各出現毎に、同じでも異なっていてもよく、H、C1-8アルキル(1-8置換基を任意に有する)及びC3-7シクロ-アルキルからなる群より選択される;
或いは、R6及びR9はそれらが結合する原子と一緒になって、環上に5-7原子を有し、0-1の更なるN、OまたはS原子を有するヘテロ環を形成するか、またはR6及びR9はそれらが結合する原子と一緒になって、環上に9-11原子を有し、更に一つのN、SまたはO原子を有するヘテロ環を形成するか、またはR6及びR9はそれらが結合する原子と一緒になって、0-3の更なるN、SまたはO原子を有する5-7員環を形成する;
R7はそれぞれ独立に、各出現毎に、OH、C1-6アルコキシ、OC2-6アルキル-CO2H、O-C2-6アルキル-NR6R9、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、-CN、-NO2、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、CONR6R9、NR6CONHOR6、NR6CONHSO2R6、NHNR6C(O)OR6、NR6C(O)NR6R9、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、-SO2NR6R9、NHSO2NHCO2C1-4アルキル、NR6SO2NR6R9、NR6SO2CHR6CH2NR6R9、NR6COCHR6NR6R9、NR6COCHR6NR6CHR6R9、NR6COCH2CHR6NR6R9、NR6COCHR6CH2NR6R9、NR6CO(CH2)mNR6R9、NR6CONR6(CH2)nNR6R9、NR6CO2(CHR6)nNR6R9、CONR6NR6R9、NR6CONR6NR6R9、C3-10炭素環、NHCONR6、NHCONHCH2R6、NHCOR6、NHCOCH2R6、任意に1-5置換基で置換されたC1-10アルキル、任意に1-5置換基で置換されたC2-10アルケニル、任意に1-5置換基で置換されたC2-10アルキニル、及びO、N及びSから選択された1-4ヘテロ原子を有するC3-10ヘテロ環からなる群より選択される;
R8はそれぞれ独立に、各出現毎に、=O、OH、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、F、Cl、Br、I、CO2H、COR6、CO2(ベンジル)、CO2(C1-6アルキル)及びCONR6R9からなる群より選択される;
nは各出現毎にそれぞれ独立に2、3、4、5及び6から選択される; 及び
mは各出現毎にそれぞれ独立に3、4、5及び6からなる群より選択される。
【請求項２】
QがH、OH及びCH3からなる群より選択され;
YがF、Cl,及びBrからなる群より選択され;
ZがN、CH、CF、CCl、CBr、CI、C-CF3、C-NO2、C-C1-4アルキル(1-5置換基を任意に有する)、C-C2-4アルケニル(1-5置換基を任意に有する)、C-C2-4アルキニル(1-5置換基を任意に有する)、C-C1-4アルコキシ、C-CO2H、C-CHO、C-CONR6R9、C-CO2C1-3アルキル、C-C(O)C1-2アルキル、C-CH2NHR6、C-CONR6NR6R9、C-NR6R9、C-SO2NR6R9、C-CR=NNR6R9、C-CR6=NOR6、及びC-R6からなる群より選択される;
R1は、フェニル及びO、N及びSから選択される1-4ヘテロ原子を有する5-10員環芳香族ヘテロ環からなる群より選択される基であり、及びR1は0-3のR7により置換されている;
R2はC2-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、S-C1-2アルキル、O-C1-2アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル、CH2CN、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2NMe2、CF3及びCHOからなる群より選択される;
R3は、H、F、Cl、CH3、CH2CH3、CHRgOH、COCF3、CH=NOH、CH=NOCH3、CH=NNH2、CH=NNHMe、CH=NNMe2及びCH=CHRaからなる群よりそれぞれ独立に選択される;
R4はH、F、Cl及びCH3からなる群よりそれぞれ独立に選択される;
R5はH、CH3、F、Cl、Br及びCF3からなる群よりそれぞれ独立に選択される;
R6及びR9は同じでも異なっていてもよく、H、C1-8(1-5置換基を任意に有する)及びシクロ-アルキルC3-7からなる群より選択される;
或いは、R6及びR9はそれらが結合する原子と一緒になって、環上に5-7原子を有し、0-1の更なるN、OまたはS原子を有するヘテロ環を形成するか、または環上に9-11原子を有し、更に一つのN、SまたはO原子を有する二環性ヘテロ環を形成するか、または0-3の更なるN、SまたはO原子を有する5-7員環を形成する;
R7はそれぞれ独立に、各出現毎に、OH、C1-6アルコキシ、OC2-6アルキル-CO2H、O-C2-6アルキル-NR6R9、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、-CN、-NO2、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、CONR6R9、NR6CONHOR6、NR6CONHSO2R6、NHNR6C(O)OR6、NR6C(O)NR6R9、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、-SO2NR6R9、NHSO2NHCO2C1-4アルキル、NR6SO2NR6R9、NR6SO2CHR6CH2NR6R9、NR6COCHR6NR6R9、NR6COCHR6NR6CHR6R9、NR6COCH2CHR6NR6R9、NR6COCHR6CH2NR6R9、NR6CO(CH2)mNR6R9、NR6CONR6(CH2)nNR6R9、NR6CO2(CHR6)nNR6R9、CONR6NR6R9、NR6CONR6NR6R9、C3-10炭素環、NHCONR6、NHCONHCH2R6、NHCOR6、NHCOCH2R6、任意に0、1、2または3のR8基で置換されたC1-10アルキル、任意に0、1、2または3のR8基で置換されたC2-10アルケニル、任意に0、1、2または3のR8基で置換されたC2-10アルキニル、及びO、N及びSから選択された1-4ヘテロ原子を有するC3-10ヘテロ環からなる群より選択される;
R8はそれぞれ独立に、各出現毎に、=O、OH、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、F、Cl、Br、I、CO2H、COR6、CO2(ベンジル)、CO2(C1-6アルキル)及びCONR6R9からなる群より選択される;
nは各出現毎にそれぞれ独立に2、3、4、5及び6から選択される; 及び
mは各出現毎にそれぞれ独立に3、4、5及び6からなる群より選択される、
請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式中、R2がエチル、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル及びCF3からなる群より選択される、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
式中、R5がCH3である、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
以下の化合物からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
a) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
b) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
c) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
d) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
e) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
f) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
g) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-アセトアミドベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
h) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
i) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(2-(N,,N-ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
j) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-アミノ-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
k) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(ピリド-2-イルメチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
l) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-グリシンアミドベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
m) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(ピリド-4-イルメチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
n) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(para-ビフェン-4-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
o) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
p) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
q) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
r) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(2-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
s) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
t) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(メトキシアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
u) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
v) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
w) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
x) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3,5-ジヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
y) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
z) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
aa) 1-(2,4,6.-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(メチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ab) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-(メタンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ac) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(メタンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ad) 1-(2,6-ジクロロ-4-(ピリド-3-イルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ae) 1-(2,6-ジクロロ-4-(ピリド-4-イルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
af) 1-(2,6-ジクロロ-4-(シクロプロピルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ag) 1-(2,6-ジクロロ-4-(N-(ピリド-3-イルメチル)アミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ah) 1-(2,6-ジクロロ-4-(N-(ピリド-2-イルメチル)アミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ai) 1-(2,6-ジクロロ-4-(エチルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
aj) 1-(2,6-ジクロロ-4-(ベンジルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ak) 1-(2,6-ジクロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
al) 1-(2,6-ジクロロ-4-(メチルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
am) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-(N,N-ジメチルグリシンアミド)-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
an) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ao) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(N-メチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ap) 1-(2,6-ジクロロ-4-ブロモフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
aq) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メトキシカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ar) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
as) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
at) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
au) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(メタンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
av) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(ジフルオロアセトアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
aw) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(アセトアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ax) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(メチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ay) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
az) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(アゼチジン-3-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ba) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-アミノエチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bb) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(イソプロピルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bc) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-フルオロベンジルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bd) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
be) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピリド-2-イルメチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bf) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bg) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピリド-3-イルメチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bh) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピリド-4-イルメチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bi) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bj) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bk) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(エチルアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bl) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピペラジン-1-イルカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bm) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-メチルピリド-3-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bn) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bo) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2,2-ジメチルヒドラジン-1-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bp) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1-ヒドロキシブト-4-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bq) (+/-)1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-ヒドロキシプロポ-1-イルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
br) (+/-)1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1-ヒドロキシプロポ-2-イルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bs) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(ピリド-3-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bt) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bu) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bv) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(ピリド-4-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bw) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)-3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bx) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)-3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
by) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノカルボニルアミノ)-3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bz) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ca) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(ベンズオキサゾール-2-オン-6-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cb) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cc) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cd) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ce) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cf) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cg) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(モルホリン-4-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ch) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(イミダゾール-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ci) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cj) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(シクロプロピルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ck) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cl) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cm) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-アミノインダゾール-5-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cn) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
co) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cp) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(アゼチジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cq) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-(イミダゾール-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cr) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cs) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポ-1-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ct) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルホモピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cu) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-2-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cv) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(t-ブトキシカルボニルアミノスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cw) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cx) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノチオカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cy) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cz) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-ブロモベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
da) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピペラジン-2-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
db) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1,4-ジメチルピペラジン-2-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dc) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dd) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノ-3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
de) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-ヒダントイン-3-イルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
df) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(2H-1,4-ベンズオキサジン-3-オン-7-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dg) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dh) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
di) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dj) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dk) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-グリシンアミドベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dl) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dm) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dn) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
do) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ホモピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dp) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(エチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dq) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ジメチルアミノメチル)-3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dr) (S)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチルプロリンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ds) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルアラニンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dt) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1,4,7-トリアザシクロノン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
du) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-アミノ-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dv) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dw) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(N-,N-ジメチルグリシンアミド)-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dx) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dy) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(モルホリン-4-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dz) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メトキシアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ea) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メタンスルホンアミドカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eb) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ec) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ed) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(テトラヒドロフル-2-イルメチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ee) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1-ヒドロキシペント-2-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ef) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1-ヒドロキシプロポ-2-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eg) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-ヒドロキシプロポ-1-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eh) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)プロポ-1-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ei) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ej) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(インダゾール-6-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ek) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(インダゾール-5-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
el) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(インダゾール-4-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
em) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(ベンズオキサゾール-2-オン-5-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
en) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-ニトロベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eo) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ep) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eq) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(cis-3,4-ジメチルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
er) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(trans-2,5-ジメチルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
es) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(3-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
et) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(5-(ジメチルアミノメチル)-1-メチルピロール-2-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eu) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルアミノカルボニル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ev) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ew) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ex) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ey) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(N-メチル,N-(3S,4S)-4-ジメチルアミノテトラヒドロフル-3-イル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ez) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fa) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-ピロリジン-1-イルエチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fb) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fc) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fd) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-(2(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fe) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ff) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fg) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fh) 1-(2,6-ジクロロ-4-スルホンアミドフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;及び
fi) 1-(4-アミノメチル-2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の治療学的有効量と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
患者におけるサイクリン依存キナーゼ酵素活性を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩形態の化合物の治療学的有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項８】
ガンまたは増殖性疾患を治療する方法であって、(a)請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩形態、及び(b)抗ガン剤及び増殖抑制剤からなる群より選択される少なくとも一つの化合物、の治療学的有効量を、治療が必要な宿主に投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存キナーゼ(cdk)抑制剤として有用な6-置換ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン類、これらを含む医薬組成物、これらの化合物を用いるガンまたは増殖性疾患を治療する方法、及びこれらの化合物を製造するための中間体及びプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学において最も重要で基礎的なプロセスの一つは、細胞サイクルにより仲介される細胞の分裂である。このプロセスは、決定された生物学的機能を有する、後の世代の細胞のコントロールされた産生を確実なものとする。それは高度に制御された現象であり、細胞内と外部源からの異なる細胞性シグナルセットに対し応答する。腫瘍促進及び抑制遺伝子生産物の複雑なネットワークは、この細胞性の情報伝達プロセスの重要な構成要素である。ガン促進構成要素の過発現または次の腫瘍抑制生産物の欠失は、非制御された細胞性増殖及び腫瘍発生に導く(Pardee, Science 246:603-608, 1989)。
【０００３】
サイクリン依存キナーゼは、細胞サイクル機構を制御する重要な役割を果たす。これらの複合物は二つの構成要素：触媒的サブユニット(キナーゼ)及び制御サブユニット（サイクリン）からなる。今日までに、8つのキナーゼサブユニット(サイクリン依存キナーゼ 1-8)が、幾つかの制御サブユニット(サイクリンA-H、K、N及びT)と共に同定された。各キナーゼは、特定の制御パートナーを伴い、一緒になって活性触媒的部分を形成する。細胞サイクルの各移行は、特定のサイクリン依存キナーゼ複合体により制御される: G1/Sは、サイクリン依存キナーゼ2/サイクリンE、サイクリン依存キナーゼ4/サイクリンD1及びサイクリン依存キナーゼ6/サイクリンD2により; S/G2は、サイクリン依存キナーゼ2/サイクリンA及びサイクリン依存キナーゼ1/サイクリンAにより; G2/Mは、サイクリン依存キナーゼ1/Bにより制御される。これらのキナーゼの共同作用的活性は、複製プロセスを通じて各細胞に導き、各次の発生の生命力を確実にする(Sherr, Cell 73:1059-1065, 1993; Draetta, Trends Biochem. Sci. 15:378-382, 1990)。
【０００４】
増加する一連の証拠は、ガン発生及びサイクリン依存キナーゼ関連機能不全の間の関連を示している。サイクリン制御プロテインの過発現及び次のキナーゼ機能亢進は、幾つかの型のガンと関連する。(Jiang, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:9026-9030, 1993; Wang, Nature 343:555-557, 1990)。最近、内因性の、サイクリン依存キナーゼの高特異的なプロテイン阻害剤が、細胞性増殖に主要な影響を与えることが見出された(Kamb et al, Science 264:436-440,1994; Beach, Nature 336:701-704, 1993)。これらの阻害剤はp16INK4(サイクリン依存キナーゼ4/D1の阻害剤)、p21CIP1(一般的なサイクリン依存キナーゼ阻害剤)、及びp27KIP1(特異的サイクリン依存キナーゼ2/E阻害剤)を含む。最近の、サイクリン依存キナーゼ2/Aに結合するp27の結晶構造から、これらのプロテインはサイクリン依存キナーゼ複合体に対する複数の相互作用を通じてキナーゼ活性を好適に抑制することがわかった(Pavletich, Nature 382:325-331, 1996)。これらのプロテインは、それらの相当するサイクリン依存キナーゼ複合体との相互作用を通じて、細胞サイクルの制御を補助する。これらの阻害剤が不足した細胞は、不規則な生育及びガン形成をしやすい。
【０００５】
シュミットらは、下記一般式のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン類を報告している(Schmidt et al.、米国特許第3,211,731(Oct. 12, 1965発行))。
【０００６】
【化１】
2004520407.tif 000003
R1は水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、オキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、単核または二核のアリールまたはヘテロアリール; R3は水素または低級アルキル; R6は置換または非置換アラルキルまたはヘテロアラルキルである。
【０００７】
これらの化合物は冠血管拡張剤としてクレームされている。シュミットらは、中間体として上記範囲内でピラゾロ[3,4-d]ピリミジン類を開示している(米国特許第3,211,732(Oct. 12, 1965発行))。
上記の二つの引用文献は、R1が置換フェニルまたはピリジル基である化合物を開示していない。
【０００８】
発明の要約
本発明は、サイクリン依存キナーゼとして知られる酵素の阻害剤である、6-置換ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン類またはこれらの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ形態に関する。
【０００９】
本発明はまた、本発明の少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ形態の治療学的有効量を治療が必要な患者に投与することにより、ガンまたは他の増殖性疾患を治療する方法に関する。
更に本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物と、少なくとも一つの他の既知の抗ガン剤または増殖抑制剤の治療学的に有効な組み合わせを投与することを含む、ガンまたは他の増殖性疾患を治療する方法に関する。
式(I)、またはその互変異性体(II):
【００１０】
【化２】
2004520407.tif 000004
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Q、Y、及びZは以下に定義されるとおりである)で表され、またはその薬学的に許容される塩である、本発明の化合物は、サイクリン依存キナーゼ抑制剤である。
【００１１】
本明細書において記載されるように、本発明の抑制剤は細胞サイクル機構を阻害することができ、従って、細胞成長及び分化を最終的に制御する細胞サイクルの進行を調節するのに有用である。そのような化合物は、不必要な白血球増殖を含む、ガン、乾癬、免疫疾患等の過剰な細胞増殖を伴う疾患を有する患者を治療するのに有用であり、再狭窄の治療に有用であり、及び他の平滑筋細胞疾患等の治療に有用である。
【００１２】
発明の詳細な説明
式(I)またはその互変異性体(II)の化合物クラスまたはその立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩に関する:
【００１３】
【化３】
2004520407.tif 000005
(式中、QはH、OH及びC1-7アルキルからなる群より選択される;
YはF、Cl、Br及びIからなる群より選択される;
ZはN、C-H、C-F、C-Cl、C-Br、C-I、C-CF3、C-NO2、C-C1-4アルキル(1-8置換基を任意に有する)、C-C2-4アルケニル(1-8置換基を任意に有する)、C-C2-4アルキニル(1-8置換基を任意に有する)、C-C1-4アルコキシ(1-8置換基を任意に有する)、C-CO2H、C-CHO、C-CONR6R9、C-CO2C1-3アルキル、C-C(O)C1-2アルキル、C-CH2NHR6、C-CONR6NR6R9、C-NR6R9、C-SO2NR6R9、C-CR=NNR6R9、C-CR6=NOR6、及びC-R6からなる群より選択される;
R1は、アリール及びO、N及びSから選択される1-4ヘテロ原子を有する5-10員環芳香族ヘテロ環(前記アリールまたは前記5-10員環芳香族ヘテロ環は任意に1-5のR7基により置換されていてもよい)からなる群より選択される;
R2はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、S-C1-3アルキル、O-C1-3アルキル、NH2、NH-C1-3アルキル、N(C1-2アルキル)2、OCF3、1-4置換基を任意に含むシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、1-メチルシクロプロピル、1-メチルシクロブチル、CH2CN、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2NHC1-3アルキル、CH2NMe2、CF3、CHO、OCH2CH2OH、OCH(Me)CH2OH、OCH2CH(Me)OH、OCH2CH2NMe2及びCHF2からなる群より選択される;
R3は、H、F、Cl、Br、I、CF3、CHO、CHR6OH、COCF3、CH=NOH、CH=NOCH3、CH=NNH2、CH=NNHMe、CH=NNMe2、CH=CHR6、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、CO2H、CONH2、CONH(C1-3アルキル)、CONR6R9、CO2C1-3アルキル、C(O)C1-2アルキル、NH2、NHR6及びNR6R9からなる群より選択される;
R4はH、F、Cl、Br、I、CF3、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、NH2、NHR6及びNR6R9からなる群より選択される;
R5はH、C1-3アルキル、F、Cl、Br、I、CF3及びC2-3アルケニルからなる群より選択される;
R6及びR9はそれぞれ独立に、各出現毎に、同じでも異なっていてもよく、H、C1-8アルキル(1-8置換基を任意に有する)及びC3-7シクロ-アルキルからなる群より選択される;
或いは、R6及びR9はそれらが結合する原子と一緒になって、環上に5-7原子を有し、0-1の更なるN、OまたはS原子を有するヘテロ環を形成するか、またはR6及びR9はそれらが結合する原子と一緒になって、環上に9-11原子を有し、更に一つのN、SまたはO原子を有する二環性ヘテロ環を形成するか、またはR6及びR9はそれらが結合する原子と一緒になって、0-3の更なるN、SまたはO原子を有する5-7員環を形成する;
R7はそれぞれ独立に、各出現毎に、OH、C1-6アルコキシ、OC2-6アルキル-CO2H、O-C2-6アルキル-NR6R9、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、-CN、-NO2、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、CONR6R9、NR6CONHOR6、NR6CONHSO2R6、NHNR6C(O)OR6、NR6C(O)NR6R9、NH2、NH(C1-3アルキル)、N(C1-3アルキル)2、-SO2NR6R9、NHSO2NHCO2C1-4アルキル、NR6SO2NR6R9、NR6SO2CHR6CH2NR6R9、NR6COCHR6NR6R9、NR6COCHR6NR6CHR6R9、NR6COCH2CHR6NR6R9、NR6COCHR6CH2NR6R9、NR6CO(CH2)mNR6R9、NR6CONR6(CH2)nNR6R9、NR6CO2(CHR6)nNR6R9、CONR6NR6R9、NR6CONR6NR6R9、C3-10炭素環、NHCONR6、NHCONHCH2R6、NHCOR6、NHCOCH2R6、任意に1-5置換基で置換されたC1-10アルキル、任意に1-5置換基で置換されたC2-10アルケニル、任意に1-5置換基で置換されたC2-10アルキニル、及びO、N及びSから選択された1-4ヘテロ原子を有するC3-10ヘテロ環からなる群より選択される;
R8はそれぞれ独立に、各出現毎に、=O、OH、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、F、Cl、Br、I、CO2H、COR6、CO2(ベンジル)、CO2(C1-6アルキル)及びCONR6R9からなる群より選択される;
nは各出現毎にそれぞれ独立に2、3、4、5及び6から選択される; 及び
mは各出現毎にそれぞれ独立に3、4、5及び6からなる群より選択される。
【００１４】
用語“アルキル”は、記載された炭素原子数を有する、C1-10の分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基双方を意味する。アルキルの例としては、以下に制限されないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチル、n- 及びs-ヘキシル、n-及びs-ヘプチル、並びにn- 及びs-オクチルが挙げられる。
本発明の目的において、用語“アルケニル”は、二以上の炭素原子間に一以上の二重結合を有する、C2-10の分岐鎖または直鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルケン基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル及びノネニル、並びに相当するC2-10ジエン類、トリエン類及びテトラエン類（quadenes）が挙げられる。
用語“アルキニル”は、二以上の炭素原子間に一以上の三重結合を有するC2-10の分岐鎖または直鎖脂肪族炭化水素基を意味する。アルキン類の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル及びノニニルが挙げられる。
【００１５】
用語“置換基”は、“任意に・・有する”という語で修飾される、分子または原子上の一以上の水素が、１、２、３、４、５、６、７、８、または９の置換基で置換されていることを意味するが、ただし、示された原子の通常の価を越えないものとし、置換により安定な化合物を与えるものとする。そのような“置換基”は、H、-OH、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、-OR、-NH2、-NHR、-NR'R、-COOH、-COOR、-CONHR、-CONR'R、-CHO、-CRO、-SC1-8アルキル、-ハロ、-CN、-NO2、-SO2、ホスホリル、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、二環及び三環構造が挙げられる。置換基がケト(=O)である場合には、原子上の2水素が置換される。ケト置換基は芳香族基上には存在しない。用語R及びR'は置換基を意味し、それらは同じでも異なっていてもよく、H、-OH、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、-OR、-NH2、-NHR、-NR'R、-COOH、-COOR、-CONHR、-CONR'R、-CHO、-CRO、-SC1-8アルキル、-ハロ、-CN、-NO2、-SO2、ホスホリル、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、二環及び三環構造から選択される。
【００１６】
本発明の態様として、上記式I及びIIで定義される骨格構造上の置換基の順列及び組み合わせ全てを含むが、ただし、各順列及び組み合わせは、適するRまたは置換基を特定することにより選択することができる。
従って、例えば、用語“C1-10アルキル(1-8置換基を任意に有する)”は、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロ-アリールで置換された一以上の水素または飽和結合を有するアルキル基を意味する。
【００１７】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、本明細書において、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。用語“アリール”は、示された炭素原子数を有する芳香族基を意味する。例えば、以下に制限されないが、フェニル、トロポン、インダニルまたはナフチルが挙げられる。
【００１８】
用語“シクロアルキル”及び“ビシクロアルキル”は、飽和若しくは部分的に不飽和である安定な環系を意味する。例としては、以下に制限されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]ノナン、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。
【００１９】
本明細書において“炭素環”または“炭素環残基”は、飽和、部分的不飽和または芳香族の、安定な、3-7員環単環若しくは二環、または7-13員環の二環若しくは三環を意味する。そのような炭素環の例としては、以下に制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、用語“ヘテロ環”または“ヘテロ環系”は、飽和、部分的不飽和、不飽和若しくは芳香族の、安定な、5-7員環の単環若しくは二環、または7-10員環の二環ヘテロ環であり、炭素原子と、N、O及びSからなる群より独立に選択される1-4のヘテロ原子から構成され、さらに上述したヘテロ環がベンゼン環に縮合した二環基を含む。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい。ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子に結合したペンダント基に結合していてもよく、安定な構造を与える。これに関連してヘテロ環における窒素は任意に4級化されてもよい。ヘテロ環上のS及びO原子の合計数が1を越える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環上のS及びO原子の合計数が1より大きくないことが好ましい。
【００２１】
本明細書において“芳香族へテロ環系”は、安定な、5-7員環の単環若しくは二環、または7-10員環の二環ヘテロ芳香族環であり、炭素原子と、N、O及びSからなる群より独立に選択される1-4のヘテロ原子から構成される。芳香族ヘテロ環上のS及びO原子の合計数は1より大きくないことが好ましい。
【００２２】
ヘテロ環の例としては、以下に制限されないが、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、β-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル（perimidinyl）、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルが挙げられる。
【００２３】
好ましいヘテロ環としては、以下に制限されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、またはイサチノイル(isatinoyl)が挙げられる。また、例えば上記ヘテロ環を含む縮合環及びスピロ化合物が挙げられる。
【００２４】
用語“独立に選択される”、“独立に、各出現毎に”または同様の表現は、ラベルされたR置換基が一回以上出現してもよく、同じ構造内で複数回出現した場合には同じであっても異なっていてもよいことを意味する。従って、もしラベルされたR6置換基が式Iの置換において4回出現した場合には、各R6置換基は、例えば、R6の定義内の異なるアルキル基であり得る。
【００２５】
本発明の一つの実施態様において、式(I)または式(II)の化合物は以下から選択される:
a) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
b) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
c) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
d) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
e) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
f) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
g) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-アセトアミドベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
h) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(N-(t-ブトキシカルボニル)グリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
i) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(2-(N,,N-ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
j) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-アミノ-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００２６】
k) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(ピリド-2-イルメチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
l) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-グリシンアミドベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
m) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(ピリド-4-イルメチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
n) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(para-ビフェン-4-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
o) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
p) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
q) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
r) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(2-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
s) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
t) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(メトキシアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００２７】
u) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
v) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
w) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
x) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3,5-ジヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
y) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシ-3-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
z) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-アミノ-3-ニトロベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００２８】
aa) 1-(2,4,6.-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(メチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ab) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-(メタンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ac) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(メタンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ad) 1-(2,6-ジクロロ-4-(ピリド-3-イルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ae) 1-(2,6-ジクロロ-4-(ピリド-4-イルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
af) 1-(2,6-ジクロロ-4-(シクロプロピルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ag) 1-(2,6-ジクロロ-4-(N-(ピリド-3-イルメチル)アミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ah) 1-(2,6-ジクロロ-4-(N-(ピリド-2-イルメチル)アミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ai) 1-(2,6-ジクロロ-4-(エチルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
aj) 1-(2,6-ジクロロ-4-(ベンジルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００２９】
ak) 1-(2,6-ジクロロ-4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
al) 1-(2,6-ジクロロ-4-(メチルアミノカルボニル)フェニル)-3-エチル-6-(4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
am) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-(N,N-ジメチルグリシンアミド)-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
an) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ao) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(N-メチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ap) 1-(2,6-ジクロロ-4-ブロモフェニル)-3-エチル-6-(4-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
aq) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メトキシカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ar) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
as) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
at) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３０】
au) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(メタンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
av) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(ジフルオロアセトアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
aw) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(アセトアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ax) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(メチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ay) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
az) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(アゼチジン-3-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３１】
ba) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-アミノエチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bb) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(イソプロピルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bc) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-フルオロベンジルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bd) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
be) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピリド-2-イルメチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bf) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bg) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピリド-3-イルメチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bh) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピリド-4-イルメチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bi) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bj) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３２】
bk) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(エチルアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bl) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピペラジン-1-イルカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bm) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-メチルピリド-3-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bn) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bo) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2,2-ジメチルヒドラジン-1-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bp) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1-ヒドロキシブト-4-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bq) (+/-)1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-ヒドロキシプロポ-1-イルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
br) (+/-)1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1-ヒドロキシプロポ-2-イルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bs) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(ピリド-3-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bt) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３３】
bu) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bv) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(ピリド-4-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bw) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)-3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bx) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)-3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
by) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノカルボニルアミノ)-3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
bz) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３４】
ca) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(ベンズオキサゾール-2-オン-6-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cb) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cc) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cd) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノカルボニルアミノ)-3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ce) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cf) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cg) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(モルホリン-4-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ch) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(イミダゾール-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ci) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cj) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(シクロプロピルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３５】
ck) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cl) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cm) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-アミノインダゾール-5-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cn) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
co) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cp) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(アゼチジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cq) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-(イミダゾール-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cr) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cs) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロポ-1-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ct) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルホモピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３６】
cu) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-2-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cv) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(t-ブトキシカルボニルアミノスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cw) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cx) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノチオカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cy) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
cz) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-ブロモベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３７】
da) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピペラジン-2-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
db) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1,4-ジメチルピペラジン-2-イルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dc) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dd) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノ-3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
de) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-ヒダントイン-3-イルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
df) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(2H-1,4-ベンズオキサジン-3-オン-7-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dg) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dh) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
di) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dj) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３８】
dk) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-グリシンアミドベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dl) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dm) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dn) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
do) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ホモピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dp) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(エチルアミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dq) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ジメチルアミノメチル)-3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dr) (S)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチルプロリンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ds) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルアラニンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dt) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1,4,7-トリアザシクロノン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００３９】
du) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-アミノ-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dv) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dw) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(N-,N-ジメチルグリシンアミド)-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dx) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dy) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(モルホリン-4-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
dz) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メトキシアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００４０】
ea) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メタンスルホンアミドカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eb) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ec) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ed) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(テトラヒドロフル-2-イルメチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ee) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1-ヒドロキシペント-2-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ef) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1-ヒドロキシプロポ-2-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eg) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-ヒドロキシプロポ-1-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eh) (+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)プロポ-1-イルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ei) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ej) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(インダゾール-6-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００４１】
ek) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(インダゾール-5-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
el) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(インダゾール-4-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
em) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(ベンズオキサゾール-2-オン-5-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
en) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-ニトロベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eo) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ep) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
eq) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(cis-3,4-ジメチルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
er) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(trans-2,5-ジメチルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
es) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(3-メチルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
et) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(5-(ジメチルアミノメチル)-1-メチルピロール-2-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００４２】
eu) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルアミノカルボニル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ev) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ew) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ex) 1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ey) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(N-メチル,N-(3S,4S)-4-ジメチルアミノテトラヒドロフル-3-イル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ez) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
【００４３】
fa) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-ピロリジン-1-イルエチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fb) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fc) 1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fd) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-(2(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fe) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(メチルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
ff) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fg) 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-メチル,N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
fh) 1-(2,6-ジクロロ-4-スルホンアミドフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン;及び
fi) 1-(4-アミノメチル-2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン.
【００４４】
当業者は、以下に制限されないが、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体、エナンチオマー及び結晶形態を含む、本発明の有機化合物の全ての形態が、本発明の観点に入ることを理解するであろう。
【００４５】
本明細書において、“薬学的に許容される塩”は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物をその酸または塩基の塩とすることにより修飾したものである。薬学的に許容される塩の例としては、以下に制限されないが、アミン等の塩基性残基の無機（ミネラル）または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機または有機酸類から形成された親化合物の慣用的な非毒性塩または4級アンモニウム塩を含む。
【００４６】
例えば、そのような慣用的な非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されたもの、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモイック（palmoic）酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等が挙げられる。
【００４７】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用的な化学的方法により塩基性または酸性基を有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と、水若しくは有機溶媒若しくはこれらの二つの混合物中で、適する塩基または酸の化学量論量と反応させることにより製造することができる。溶媒は一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適する塩リストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445に記載があり、この記載を本明細書に組み入れるものとする。
【００４８】
用語“薬学的に許容される”は、正しい医学的判断の範囲内で、人及び動物の組織と接触させた使用において適しており、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答または他の、妥当性のある利益／リスク比にみあった問題または合併症が無い、化合物、物質、組成物および／または剤型を意味する。
【００４９】
本明細書において、用語“プロドラッグ”は、哺乳類患者に投与したときに、本発明の活性な親薬剤をインビボにおいて放出する、共有結合した担体を含み意味である。プロドラッグ類は薬剤の様々な望ましい性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティー、製造等）を増強させることが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ形態で投与されてもよい。
【００５０】
従って、本発明はクレームされた化合物のプロドラッグ、その投与方法及びそれを含む組成物をカバーすることを意図している。本発明のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾物がルーチン的処理またはインビボにおいて切断されて親化合物を与えるように、修飾することにより、製造される。
【００５１】
プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合しており、哺乳類患者にプロドラッグを投与した場合に、切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基を形成する、本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例としては、以下に制限されないが、本発明の化合物のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体が挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物の“治療学的有効量”とは、サイクリン依存キナーゼとして知られる酵素のクラスの作用を阻害するのに有効な量、または宿主におけるガン若しくは増殖性疾患を治療するのに有効な量、を意味する。
【００５３】
本明細書において、用語“抗ガン”剤または“増殖抑制”剤は、以下に制限されないが、アルトレタミン（altretamine）、ブスルファン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クロドリビン（cladribine）、フルオロウラシル、フロクスウリジン（floxuridine）、ゲムシタビン（gemcitabine）、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、イプロプラチン（iproplatin）、テトラプラチン（tetraplatin）、ロバプラチン（lobaplatin）、JM216、JM335、フルダラビン（fludarabine）、アミノグルテチミド、フルタミド（flutamide）、ゴセレリン（goserelin）、ロイプロリド（leuprolide）、メゲステロールアセテート（megestrol acetate）、シプロテロンアセテート、タモキシフェン、アナストロゾール（anastrozole）、ビカルタミド（bicalutamide）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン（doxirubicin）、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン（losoxantrone）、ミトマイシン-c、プリカマイシン（plicamycin）、パクリタキセン、ドセタキセル、トポテカン（topotecan）、イリノテカン、9-アミノカンプトテカン（9-aminocamptothecan）、9-ニトロカンプトテカン（9-nitrocamptothecan）、GS-211、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルゲース（pegaspargase）、オクトレオチド、エストラムスチン、及びヒドロキシウレアが挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物は、一以上の置換された不斉炭素またはキラル中心を有していてもよく、また光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離されてもよい。ラセミ体を分離したり、または光学活性な出発物質から合成する等、光学的に活性な形態をどのように製造するかについては当業者に周知である。全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての構造の幾何異性体が、立体化学または異性体について特に述べない限り、含まれる。本発明の化合物を製造するために使用される全てのプロセス及びそこで作成される中間体は本発明の一部である。
【００５５】
本発明は、本発明の化合物上で発生し得る全ての同位元素を含む。同位元素とは、同じ原子番号を有するが異なる質量を有する原子を意味する。制限するためではないが、例えば、水素の同位元素には、トリチウム、重水素を含む。炭素の同位元素としては、13C及び14Cが挙げられる。
【００５６】
投与量及び剤型
他の態様において、本発明は薬学的に許容される担体及び式（I）または（II）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩形態の治療学的有効量を含む、新規な医薬組成物を提供する。
【００５７】
本発明のサイクリン依存キナーゼ阻害化合物は、哺乳類の体の中の薬剤の作用部位に薬剤を接触させるようないずれの方法によっても、ガンまたは増殖性疾患の治療として投与することができる。これらは、治療剤または治療剤の組み合わせとして、薬剤と共に使用するための慣用的手法により投与することができる。これらは単独で投与することができるが、好ましくは選択した投与経路及び標準的な医薬における慣例に基づいて選択される薬学的担体と共に投与することが好ましい。
【００５８】
投与される量は、当然、特定の薬剤の薬物動力学的特性及びその機序、投与経路、患者の年齢、健康状態及び体重、症状の性質及び程度、同時に行う治療の種類、治療の頻度、及び目的の効果等の既知の因子に依存して変更される。活性薬剤の一日の投与量は、約0.001〜約1000ミリグラム/kg(体重)であることができ、好ましい投与量は、約0.1〜約30 mg/kgである。
【００５９】
組成物の投与に適する剤型は、単位当たり約1mg〜約100mgの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の全重量に対して約0.5〜95質量%で存在する。活性成分は、カプセル、タブレット、座剤、及び粉末のような固形投与形態またはエリキシル剤、シロップ及び懸濁液のような液体投与形態で経口で投与することができる。また、滅菌液投与形態で非経口的に投与することもできる。
【００６０】
ゼラチンカプセルは、活性成分及び、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末担体を含む。同様の希釈剤を用いて圧縮タブレットを製造することもできる。タブレット及びカプセル双方は、一定時間にわたって薬剤を連続的に放出する徐放製剤として製造することもできる。圧縮タブレットは、好ましくない味をマスクし、またタブレットを外界から保護するために、糖衣またはフィルム被覆することができ、あるいは、胃腸における選択的分解のための腸溶被覆をすることができる。患者の受け入れを向上させるため、経口投与用液体剤型は、着色及び調味を行うことができる。
【００６１】
一般に、水、適する油、塩水、水性デキストロース（グルコース）及び関連する糖溶液並びにプロピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグリコール類が、非経口溶液に適する担体である。非経口投与用液体は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適する安定剤及び、必要な場合にはバッファー剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸(これらは単独若しくは組み合わせで)のような抗酸化剤は、適する安定化剤である。また、クエン酸及びその塩、並びにEDTAナトリウムも用いられる。さらに、非経口投与用溶液は、ベンズアルコニウムクロリド、メチル-またはプロピル-パラベン及びクロロブタノールのような保存剤を含むことが出来る。適する薬学的担体及び投与形態、並びにその製造方法は、本分野における標準参考文献である、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990に記載されており、本明細書にその記載を組み入れるものとする。
【００６２】
合成
本発明の化合物は、以下に述べる方法、および／または合成有機化学において既知の合成方法または当業者によく知られているその変法により、合成することができる。以下に引用される各文献は本明細書に参考のため組み入れるものとする。
本発明の化合物を製造する鍵中間体は、式II、III及びIVの、ピラゾールアミノニトリル類、アミノカルボキサミド類及びアミノエステル類である。これらの中間体の製造は、化学文献に先例があり、幾つかの方法を以下のスキームに要約した;A(A. Ｏ. Abdelhamid, A. S. Shawali, et al. LT. Heterocycl. Chem., 1984, 21, 1049.); B(C. C. Cheng and R. K. Robins, J. Org. Chem. 1956, 21, 1240); C(P. Schmidt and J. Druey, Helv. Chem. Acta, 1956, 39, 986.); 及びD(Tominaga et al., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 775)。広範な出発ヒドラジン類及びアルデヒド類が市販されており、若しくは標準的有機的変換により製造することができる。以下のスキームにおける置換基、R1、R2及びQは、上記詳細な説明におけるものと同じ定義を有する。
【００６３】
スキームA
【化４】
2004520407.tif 000006
【００６４】
スキームB
【化５】
2004520407.tif 000007
【００６５】
スキームC
【化６】
2004520407.tif 000008
【００６６】
式IIのアミノニトリル類は、スキームEに示される様に、本発明のピラゾロ[3,4-d]ピリミジン類に変換することができる。要約すると、アミノカルボキサミドは、任意にジクロロメタン等の適する溶媒存在下に、トリエチルアミンのような適する塩基による処理、続いて式R1CHQCOXの酸ハロゲン化物(好ましくは酸クロリド)により処理を行って、アシル化を行い、式Vのカルボキサミドニトリル類を製造する。
または、式Vのカルボキサミドニトリル類を、アミノニトリルIIと一般式R1CHQCO2Hのカルボン酸とを、適する溶媒中で、適する塩基及びカップリング剤存在下に、カップリングさせることにより製造することができる。アミン類とカルボン酸類のカップリングは、レビューがあり(Klausnew and Bodansky Synthesis, 1972, 453-463)、それを行うために入手できる様々な試薬は当業者らに認識され得る。
【００６７】
式Vのカルボキサミドニトリル類の、本発明の化合物への変換は、適する塩基(好ましくは金属水酸化物または金属アルコキシド)存在下に、溶媒中(好ましくは、水、アルコールまたは水-アルコール混合物)で、約0℃〜100℃の範囲の温度において、過剰の過酸化水素を用いて処理することにより、行われる。
【００６８】
スキームE
【化７】
2004520407.tif 000009
【００６９】
或いは、式Vのカルボキサミドニトリル類を、濃縮した強酸、好ましくは85%のH3PO4中で、好ましくは約1時間、加熱することにより、本発明の化合物へ変換することが出来る。スキームFは、本発明の化合物の他の製造方法を示す。適する溶媒、好ましくは低級アルカノール中の式IIIのアミノカルボキシイミド類を、過剰の式R1CHQCO2R(式中、Rは低級アルキル)のエステル及び過剰の塩基(好ましくは金属低級アルコキシド)を用いて、好ましくは溶媒の沸点において、処理することにより、本発明の化合物を得る。多数のアリール酢酸エステルが商業的に入手可能であり、または市販されているアリール酢酸を、過剰のアルコールROHにより、好ましくはエチルまたはメチルアルコールを溶媒として用いて還流下で、H2SO4またはp-TsOHのような酸触媒存在下で、エステル化することにより製造することができる。或いは、DCCのようなカップリング剤を用いることができ、好ましくは、CH2Cl2のような溶媒中で、DMAPのような触媒を用いて、行うことができる。
【００７０】
フェニル酢酸類を、アリールアセトニトリル類を酸または塩基加水分解することにより製造してもよく、このアリールアセトニトリル類はアリールハライドとCN-を用いて、好ましくはDMA、MeOH、EtOH、水、DMSO、またはこれらの混合物のような溶媒中で、処理することにより製造してもよい。アリール酢酸エステル類の他の例を、アリールカルボン酸からArndt-Eistert (Meier and Zeller Angew. Chem. Int:. Ed. Engl. 1975, 14, 32-43)条件下、若しくは関連するホモロゲーション条件下で製造してもよい。
【００７１】
スキームF
【化８】
2004520407.tif 000010
式中、Iは式Iの化合物を表す。
【００７２】
式IVのアミノエステル類は、過剰の式R1CHQCNのニトリル及びナトリウムとの反応により、本発明の化合物へ変換することができる。この反応は好ましくはニートで加熱して行う。
【００７３】
スキームG
【化９】
2004520407.tif 000011
式中、Iは式Iの化合物を表す。
【００７４】
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン類は、さらに下記に述べるように合成を行って、本発明の他の化合物を製造してもよい。親電子的芳香族置換反応を、R1アリールまたはヘテロアリール基上で行って、置換基を導入することが出来る。そのような反応は、以下に制限されないが、ニトロ化、アシル化(フリーデルクラフト)、ハロゲン化、アルキル化(フリーデルクラフト)、クロロメチル化、スルホン化及びアミノメチル化(マンニッヒ反応)が挙げられる。これらの反応を行う条件は、有機合成における当業者によく知られており、一般に、触媒存在下におけるアリールまたはヘテロアリールを用いた求電子試薬の反応を含む。ニトロ化またはマンニッヒ反応において、触媒は好ましくは溶媒として作用し得るプロトン性酸であり、求電子試薬は硝石、またはそれぞれアミン及びカルボニル成分からインシツで発生させる。他の求電子芳香族置換反応において好ましいのは、ルイス酸であり、以下に制限されないが、FeX3、AlX3及びZnX2(式中Xはハロゲンである)が挙げられる。
【００７５】
上述したように製造したアミノ基を有する化合物は、以下に制限されないが、アシルハロゲン化物、無水物、イソシアネート、クロロホルメート、スルホニルハロゲン化物、アルキルハロゲン化物、ラクトンまたはエステルを含む求電子試薬を用いた反応により誘導することができる。これらの付加反応の条件は、有機合成分野における当業者によく知られており、求核試薬への求電子試薬の付加(好ましくは0℃〜RTの間の温度における溶液中での)を含む。塩基の添加が必要であってもよい。また、これらの反応の生成物を、ピリミジノンの窒素(N5)において、幾つかの求電子試薬とさらに反応を行うことができることにも注意が必要である。得られた官能基(アミド、カーバメート、他)は、目的のアニリノ-、または脂肪族基と比べて塩基加水分解にはより不安定であり、開裂を行って、N5にHを有するピリミジノンに戻すこともできる。アミン基を有する化合物と、ハロアシルハロゲン化物、α,β-不飽和酸ハロゲン化物、またはハロスルホニルハロゲン化物のような試薬との反応により、一級または二級アミン、ジアミン、アルコキシド、アミノアルコールまたはチオールのような求核試薬と反応し得る中間体を与える。
【００７６】
上記で製造したカルボキシル基を有する化合物は、活性化及び(以下に限定されないが)アミン類及びアルコール類を含む求核試薬との反応により、誘導化することができ、それぞれアミド及びエステルを与える。アミン類及びカルボン酸類と、カルボジイミド類とのカップリングはレビューがあり(Klausnew and Bodansky S .ynthesis, 1972, 453-463)、これを行うために入手可能な様々な試薬、並びに反応性官能基をマスクするための保護基(Green and Wuts &#34;Protective Groups in Organic Synthesis&#34; Second Edition, John Wiley &#38; Sons, 1991)の潜在的要求は、当業者によく知られている。酸類からのエステル類の合成は上述した。これらのアミド類及びエステル類の、アミン及びアルコールへの還元は、適する水素化物還元剤を用いて行うことができる。
【００７７】
上記で製造したアミノ基を有する化合物は、ホスゲンまたはホスゲン等価物(Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 745; J. Org. Chem. 1994, 59, 1937.)を用いて、好ましくは塩基存在下で活性化することにより、求電子種に変換することにより、また求核試薬(以下に制限されないが、アミン類、アルコール類及びスルホンアミド類)と反応することにより、誘導化することができ、それぞれ、ウレア類、カーバメート類及びスルホニルウレア類を与える。これらの反応の条件及びホスゲン及びホスゲン等価物を取り扱う際の危険性については、有機合成の当業者によく知られており、全ての適切な注意が必要である。
【００７８】
本発明の化合物を製造するのに必要であり得る他の変換としては、ケトン類、アルデヒド類、エステル類、酸類、アミド類の還元または、アルミノ試薬及び水素化ホウ素試薬による還元的アミノ化(J. Seyden-Penne &#34;Reductions by the Alumino and Borohydrides in Organic Synthesis&#34; VCH Publishers, Inc., 1991)及び(以下に制限されないが)アルコール類、アルデヒド類、オレフィン類、チオエーテル類、スルホキシド類及びヘテロアリール基を含む基の酸化(Milos Hudlicky &#34;Oxidations in Organic Chemistry&#34; American Chemical Society, 1990)が挙げられる。アルケン類、アルキン類、窒素、ニトロ- またはシアノ-基のような官能基の還元は、触媒的水素化により、または金属還元により行うことが出来る。求電子部位を有する中間体の本発明の化合物への更なる合成は、以下に制限されないが、CN-、アミン類、アルコキシド類、メルカプタン類またはカルバニオン類を含む求核試薬による置換により行うことができる。更に他の本発明の化合物を、アリールハロゲン化物、トリフレート、またはスズ化物を適するホウ素酸類とカップリングさせることにより製造することができる(Stilk, J.K. Angew. Chem. Int:. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Suzuki, A. Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1749)。
【００７９】
上述したように製造したカルボニル基を有する化合物は、求核試薬と反応させることにより誘導化されて、二級アルコール類を与える。そのような求核試薬としては、以下に制限されないが、グリニヤール試薬、アルキル-、アルケニル-、及びアルキニルリチウム試薬、及びアリル化スズ、シラン等が挙げられる。上述したように製造した化合物はさらに、ベックマン転移(Gawley in Org. React. 1988, 35, 1-420)または他の転移反応のような転移により合成することができる。
【００８０】
上述したように製造した化合物の更なる合成を、直接メタレーションによりオルガノマグネシウムオルガノリチウム種を発生させることにより(Beak and Meyers Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356-363; Beak and Snieckus Acc. Chem. Res. 1982, 15, 306-312; Katritzky, Lam, and Sengupta Prog. Heterocycl. Chem. 1989, 1, 1-29)またはアリールハロゲン化物をリチウム-ハロゲン変換により(Parham and Bradsher, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 300-305)、行うことが出来る
本発明の他の特徴は、以下の実施例(実施例は発明を説明するためのものであって発明を限定する意図ではない)の記載により明らかになるであろう。
【００８１】
実施例
実施例において使用されている略号は以下のとおりに定義される: “℃”は摂氏、“MS、またはmass spec.”は質量分析、“g”はグラム、“h”は時間（単位）、“mg”はミリグラム、“mL”はミリリットル“mmol”はミリモル、“M”はモル、“min”は分、“DMF”はジメチルホルムアミド、“THF”はテトラヒドロフラン、“Boc”はt-ブトキシカルボニル、“Bop”は(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、“EDC”は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、“BopCl”はビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド、“エーテル”はジエチルエーテル、“aq”は水性、“RT”は外界温度、“HOAc”は酢酸、“EtOAc”は酢酸エチル、“p-TsOH”はパラトルエンスルホン酸、“DIEA”はN,N-ジイソプロピルエチルアミン、“t-BuOH”はt-ブタノール、“EtOH”はエタノール、“MeOH”はメタノール、“NBS”はN−ブロモコハク酸イミド、及び“TFA”はトフルオロ酢酸である。“Mass spec.”は、各構成原子の最も有力な異性体（例えば、炭素は12、水素は1、Clは35、Nは14、及びOは16である。）からなる生成種に対するM/zを意味する。使用されるイオン化技術により、M+、(M+H)+、または(M-H)-種を与える。プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)の測定は、記載された周波数(一般に300MHz)において、溶媒で希釈された溶液中で、行われた。化学シフトはテトラメチルシランからの低磁場におけるppmで示されている。以下の略号を使用した。“s”はシングレット、“d”はダブレット、“t”はトリプレット、“q”はカルテット、“ｍ”はマルチプレット及び“br”はブロードであることを示す。記載された積分値は概算値である。NMRスペクトルの解釈において、スペクトル中で幾つかのプロトンシグナルが消失したか、測定強度が増強または低減されている場合には、機器の調整が不十分であった、溶媒中の微量の水またはプロトンにより迅速な交換が起こった、または記録されたものより大きな周波数で(通常、−0.2〜+15 ppm)共鳴したなどの要因によるものであることは、当業者に理解され得る。また、測定する化合物の化学シフトは、試料の濃度またはpHなどの容易ににより変化し得るものであることは理解されるであろう。また更に、カップリングコンスタントの測定の精度により、カップル化したプロトンのシグナルが若干異なるカップリングコンスタントを示し得ることも理解されるであろう。
【００８２】
実施例1
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-(メチルチオ)-6-(-3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
176 mg(0.5 mmol)の5-アミノ-3-(メチルチオ)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドの6 mL無水エタノール中の攪拌した溶液へ、550 mg(3.0 mmol)の3-メトキシフェニルアセチルクロリドを添加し、次に2.3 mL(6.0 mmol)の2.66 Mナトリウムエトキシドのエタノール溶液を添加した。
その溶液を還流しながら18時間攪拌し、加熱マントルを除去した。反応液を5 mLの10% aq. HOAcで処理し、外界温度に冷却し、ろ過した。ろ過物を6 mLの1:1水-メタノールで洗浄し、次に6 mLの1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄した。オフホワイトの固体を簡単に風乾し、220 mg(92%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-(メチルチオ)-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得た。mp 245-248℃. Mass spec. Calc'd for C20H16N4O2SCl3: 481.0060 Found: 481.0076 (M+H)+.
【００８３】
実施例2
1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-3-(メチルチオ)-6-(3-ヒドロキシベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
55 mg(0.11 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-(メチルチオ)-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの2 mLCH2Cl2溶液へ、攪拌しながら、1 mL(1 mmol)の1 M三臭素化ホウ素のCH2Cl2溶液を加えた。溶液を外界温度で35分間攪拌し、0℃に冷却した。反応液を4mLの1M aq. HClで中和した。混合物を水にあけ、EtOAcで抽出した。
有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮して52 mg(98%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-(メチルチオ)-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオフホワイトの固体として得た。m.p.264-266℃. Mass spec. Calcd for C19H13N4O2SCl3: 465.9825(M)+. Found: 465.9798
【００８４】
5-アミノ-3-(メチルチオ)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドから出発して、上記化合物と同様にして以下の化合物を製造した。
【００８５】
表I
【化１０】
2004520407.tif 000012
【００８６】
2004520407.tif 000013
【００８７】
実施例15
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
パートA: 320 mg(1.9 mmol)の2-シアノ-3-エトキシペンテンアミドの7 mLMeOH溶液へ、攪拌しながら、465 mg(2.2 mmol)の2,4,6-トリクロロフェニルヒドラジンを添加した。溶液を還流しながら3時間攪拌し、2mLの水で処理し、攪拌しながらさらに1時間放置し、室温に冷却した。沈殿した白色固体をろ過し、2:1 MeOH-水で洗浄し、次に水で洗浄し、風乾して520 mg(82%)の5-アミノ-3-エチル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。mp 186-188℃, Mass Spec(CI+) 331.9989(M)+.
【００８８】
パートB: 167 mg(0.5 mmol)の5-アミノ-3-エチル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドの6 mLの無水エタノール溶液へ、攪拌しながら、550 mg(3.0 mmol)の3-メトキシフェニルアセチルクロリドを添加し、次に2.3 mL(6 mmol)の2.66 Mナトリウムエトキシドのエタノール溶液を添加した。
この溶液を還流しながら18時間攪拌し、加熱マントルを除去した。反応液を5 mLの10% aq. HOAcで処理し、外界温度に冷却し、ろ過した。ろ過物を6 mLの1:1水-メタノールで洗浄し、次に6 mLの1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄した。オフホワイトの固体を簡単に風乾し、170 mg(76%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-(メチルチオ)-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得た。mp 235-238℃. Mass Spec. 463(M+H)+.
【００８９】
実施例16
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
80 mg(0.17 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの1 mLCH2Cl2攪拌溶液へ、1 mL(1 mmol)の1 M三臭素化ホウ素のCH2Cl2溶液を加えた。溶液を1時間外界温度で攪拌し、次に0℃に冷却した。反応液を4mLの1 M aq. HClで中和し、混合物を水にあけ、1:1 テトラヒドロフラン-EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)して、減圧下濃縮し、77 mg(100%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオフホワイト固体として得た。mass Spec.: 449(M+H)+.
【００９０】
実施例17
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(4-メトキシフェニル)ベンジル))ピラゾロ[3,4-d]-ピリミジン-4-オン
100 mg(0.2 mmol)の1-(2,4,6トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-ブロモベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び38 mg(0.25 mmol)の4-メトキシフェニルホウ素酸の10 mLトルエン、0.5 mLのEtOH及び2 mLの2 M Na2CO3中混合物へ、攪拌下に、5 mgのPd(Ph3P)4を添加した。この混合物を一晩加熱還流し、水にあけ、CHCl3で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、セライトを通じてろ過し、クロマトグラフィーを行い(5% MeOH/CH2Cl2で溶出)、再結晶を行って64 mg(59%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-(4-メトキシフェニル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを薄い茶色の粉体として得た。mp 275-277℃, Mass spec. : 537(M-H)-.
【００９１】
5-アミノ-3-エチル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドから出発して上記と同様の方法で、以下の化合物を製造した。
【００９２】
表II
【化１１】
2004520407.tif 000014
【００９３】
2004520407.tif 000015
【００９４】
実施例48
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
パートA: 106 g(500 mmol)の2,4,6-トリクロロフェニルヒドラジンの600 mL無水エタノール溶液へ、攪拌下、48.1 mL(530 mmol)のイソブチルアルデヒドを添加した。この溶液を2時間RTで攪拌し、減圧下濃縮し、油状物質を得た。粗製油状物質を450 mLの乾燥DMFに溶解し、0℃に冷却した。溶液を94.3 g(530 mmol)のNBS(4回にわけて)で、10分かけて処理した。溶液を1時間0℃で攪拌し、氷上へあけた。混合物を水で希釈し、800mLのエーテルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ブラインで一度洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮して油状物質を得た。別のフラスコ内で、44.3 g(670 mmol)のマロノニトリルの140 mLEtOH溶液を0℃に冷却し、252 mL(670 mmol)の2.66 M NaOEt/EtOHで6分かけて処理した。この溶液を4回にわけて5分にわたり、迅速に攪拌した、粗製ブロモヒドラジン/350 mL無水EtOH中溶液へ添加した。加熱ピストルを用いて、この溶液をさらに10分間還流させた。反応液を冷却し、5% aq. HOAcで中和し、エーテルで二回抽出した。混合した有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、活性炭とセライトを通じてろ過し、減圧下濃縮した。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー(グラジエント溶出1:3 エーテル-ヘキサン及び2:1エーテル-CH2Cl2)を行い、93.5 g(57%)の5-アミノ-4-シアノ-3-イソプロピル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾールを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3 300 MHz) δ 7.51(s, 2H); 4.28(br. s, 2H); 3.05(septet, 1H, J = 7.0 Hz); 1.36(d, 6H, J = 7.0 Hz).
【００９５】
パートB: 30 g(91.0 mmol)の5-アミノ-4-シアノ-3-イソプロピル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾールを80 mLのcon. H2SO4に溶解し、24時間RTで攪拌した。この溶液を冷却したNaOH水溶液に添加し、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して29.1 g(92%)の5-アミノ-3-イソプロピル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドを白色固体として得た。1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 7.49(s, 2H), 5.06-5.63(m, 4H); 3.06(septet, 1H, J = 6.8 Hz); 1.39(d, 6H, J = 6.9 Hz).
【００９６】
パートC: 167 mg(0.5 mmol)の5-アミノ-3-イソプロピル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドの6 mL無水エタノールの攪拌溶液へ、550 mg(3.0 mmol)の3-メトキシフェニルアセチルクロリド、次に2.3 mL(6.0 mmol)の2.66 Mナトリウムエトキシドのエタノール溶液を添加した。溶液を還流下18時間攪拌し、加熱マントルを除去した。反応液を5 mLの10% aq. HOAcで処理し、外界温度に冷却し、ろ過した。ろ過物を6 mLの1:1水-メタノールで洗浄し、次に6 mLの1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄した。オフホワイトの固体を簡単に風乾し、170 mg(76%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得た。mp 204-205℃, Mass Spec. 477(M+H)+
【００９７】
実施例49
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
65 mg(0.14 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの1 mLCH2Cl2溶液へ、攪拌下、1 mL(1 mmol)の1 M三臭素化ホウ素のCH2Cl2溶液を添加した。溶液を1時間外界温度にて攪拌し、0℃に冷却した。反応液を4mLのHClで中和した。混合物を水にあけ、1:1 THF-EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮して63 mg(100%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをアモルファス固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.46(br. s, 1H); 9.33(br. s. 1H); 7.96(s, 2H); 7.03(t, 1H, J = 7.7 Hz); 6.55-7.08(m, 3H); 3.75(s, 2H); 3.19-3.36(m, 1H); 1.29(d, 6H, J = 7.0 Hz).
【００９８】
5-アミノ-3-イソプロピル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドから出発して、上記化合物と同様にして以下の化合物を製造した。
【００９９】
表III
【化１２】
2004520407.tif 000016
【０１００】
2004520407.tif 000017
【０１０１】
実施例70
1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-3-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
146 mg(0.42 mmol)の5-アミノ-3-シクロプロピル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドの6 mL無水エタノール中溶液へ、攪拌下、533 mg(2.53 mmol)の3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル酢酸エチル、次に1.91 mL(5.1 mmol)の2.66 Mナトリウムエトキシド/エタノール溶液を添加した。溶液を18時間還流し、次に加熱マントルを除去した。反応液を5 mLの10% aq. HOAcで処理し、外界温度に冷却し、ろ過した。ろ過物を6 mLの1:1水-メタノールで洗浄し、次に6 mLの1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄した。オフホワイト固形物を簡単に風乾し、46 mg(22%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得た。Mass Spec: 489(M-H)-.
【０１０２】
5-アミノ-3-シクロプロピル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドから出発して、上記化合物と同様にして以下の化合物を製造した。
【０１０３】
表IV
【化１３】
2004520407.tif 000018
【０１０４】
2004520407.tif 000019
【０１０５】
実施例78
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-6-(3-メトキシベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
186 mg(0.50 mmol)の5-アミノ-3-トリフルオロメチル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドの6 mL無水エタノール溶液へ、攪拌下、555 mg(3.0 mmol)の3-メトキシフェニルアセチルクロリドを添加し、次に2.26 mL(6.0 mmol)の2.66 Mナトリウムエトキシド/エタノール溶液を添加した。
溶液を還流下23時間攪拌し、加熱マントルを除去した。反応液を10 mLの10% aq. HOAcで処理し、外界温度に冷却し、ろ過した。ろ過物を6 mLの1:1水-メタノールで洗浄し、次に6 mLの1:3 エーテル-ヘキサンで洗浄した。オフホワイトの固体を簡単に風乾し、230 mg(91%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得た。Mass spec.: 503(M+H)+.
【０１０６】
実施例79
1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-3-トリフルオロメチル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
60 mg(0.12 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-6-(3-メトキシ-4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの2 mLCH2Cl2溶液へ、攪拌下、2 mLの1MのBBr3/CH2Cl2溶液を添加した。溶液を1時間外界温度にて攪拌し、0℃に冷却した。反応液を1NのHCl水溶液で中和した。混合物を水にあけ、1:1 THF-EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(1:1ヘキサン-THF、次にTHFで溶出)、1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオフホワイトの固体として得た。mass spec.: 487(M-H)-.
【０１０７】
5-アミノ-3-(トリフルオロメチル)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドから出発して、上記化合物と同様にして以下の化合物を製造した。
【０１０８】
表V
【化１４】
2004520407.tif 000020
【０１０９】
2004520407.tif 000021
【０１１０】
実施例87
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(N,N-ジメチルグリシンアミド)-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
パートA: 冷却した(0℃) 110 mg(0.23 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-アミノ-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの4 mLTHF溶液へ、攪拌下、0.084 mL(0.6 mmol)のトリエチルアミンを添加し、次に0.024 mL(0.3 mmol)のクロロアセチルクロリドを添加した。溶液を2時間攪拌し、外界温度まで温めた。反応を5 mLの0.5 N aq. HClを滴下することにより中和し、得られた固体をろ過により集めた。生成物を水、次に1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄し、風乾して96 mg(76%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(クロロアセトアミド)-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得た。mp 237-238℃. 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.42(s, 1H); 9.69(s, 1H); 7.93(s, 2H); 7.15(d, 1H, J= 7.3 Hz); 7.07(t, 1H, J = 7.7 Hz); 6.95(d, 1H, J = 8.7 Hz); 4.25(s, 2H); 3.90(s, 2H); 3.20-3.33(m, 1H); 2.07(s, 3H); 1.30(d, 6H, J = 6.9 Hz).
【０１１１】
パートB: 1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(クロロアセトアミド)-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの2 mLTHF溶液へ、攪拌下、1 mLの40% aq. ジメチルアミンを添加した。溶液を一晩外界温度で攪拌し、沈殿物が形成するまで水で処理した。沈殿物をろ過し、水及び1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄し、風乾して46 mg(75%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-(N,N-ジメチルグリシンアミド)-2-メチルベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオフホワイトの固体として得た。mp 219-222℃. Mass spec.(ESI-): 561((M-H)-).
【０１１２】
m-置換アニリンを適するアシル化剤と反応させ、さらに必要な合成手順を行うことにより、以下の化合物(R1=フェニル)を、上述した化合物の合成方法と同様にして、製造した。
【０１１３】
表VI
【化１５】
2004520407.tif 000022
【０１１４】
2004520407.tif 000023
【０１１５】
実施例111
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
45 mg(0.1 mmol)の1-(2,4,6トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの2 mLエーテル-CH2Cl2溶液へ、攪拌下、0.5 mLのピリジンを添加し、次に0.020 mL(0.26 mmol)のメタンスルホニルクロリドを添加した。溶液を39時間、外界温度で攪拌し、1N aq. HClへあけた。混合物をEtOAc、次にヘキサンで抽出した。混合した有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して52 mgの1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(4-メタンスルホニルアミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをアモルファス固体として得た。Mass spec.(ESI+): 526(M+H)+.
【０１１６】
実施例112
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
パートA: 冷却した(0℃) 9.26 g(20 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの45 mLTHF及び10 mLDMF溶液へ、攪拌下、3.90 mL(28 mmol)のトリエチルアミンを添加し、1.99 mL(25 mmol)のクロロアセチルクロリドを5分かけて添加した。溶液を30分、0℃で攪拌し、150 mLの0.1N aq. HClで中和した。得られた固体をろ過により集め、水、次に1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄し、風乾して、10.2 g(95%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(クロロアセトアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.49(s, 1H); 9.74(s, 1H); 7.97(s, 2H); 7.46(d, 2H, J 8.0 Hz); 7.20(d, 2H, J = 8.8 Hz); 4.19(s, 2H); 3.80(s, 2H); 3.20-3.33(m, 1H); 1.28(d, 6H, J = 6.9 Hz).
【０１１７】
パートB: 300 mg(0.55 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(クロロアセトアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの6 mL1:1 DMF-THF溶液へ、攪拌下、1 gのピペラジンを添加した。溶液を外界温度で一晩攪拌し、水にあけた。混合物をEtOACで二回抽出し、混合した抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して230 mg(71%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ピペラジン-イルメチルカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオフホワイトの固体として得た。Mass spec.(ESI+): 588((M+H)+).
【０１１８】
実施例113
(S)-1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-t-ブトキシカルボニルプロリンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]-ピリミジン-4-オン
105 mg(0.22 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び235 mg(1.09 mmol)のBoc-L-プロリンの2 mLDMF溶液へ、攪拌下、0.35 mL(2.5 mmol)のトリエチルアミンを添加し、490 mg(1.11 mmol)のBopを添加した。溶液を一晩外界温度で攪拌し、EtOAcへあけた。溶液を0.5 M HCl、希釈aq. Na2CO3、次にブラインで順に洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮した。粗生成物をEtOAc-ヘキサンから再結晶し、116 mg(80%)の(S)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-t-ブトキシカルボニルプロリンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを白色固体として得た。mp 225-226℃, Mass spec.: 657 M-H-).
【０１１９】
実施例114
(S)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(プロリンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
50 mg(0.076 mmol)の(S)-1-(2,4,6-トリクロロ フェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N-t-ブトキシカルボニルプロリンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン を2 mLの4 M HClに溶解し、その溶液を1時間RTにて攪拌した。溶液を減圧下濃縮して45 mg(100%)の(S)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(プロリンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを白色アモルファス固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.42(s, 1H); 10.67(s, 1H); 7.97(s, 2H); 7.49(d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.23(d, 2H, J = 8.4 Hz); 4.27-4.31(m, 1H); 3.82(s, 2H); 3.18-3.34(m, 5H); 2.28-2.40(m, 1H); 1.84-1.95(m, 3H); 1.28(d, 6H, J = 6.9 Hz).
【０１２０】
実施例115
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ジメチルアミノメチル)-3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
攪拌した、464 mg(1.0 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの10 mL氷酢酸溶液中へ、0.4 mLの37% aq.ホルムアルデヒドを添加し、続いて0.5 mLの40% aq.ジメチルアミンを添加した。溶液をRTにて一晩攪拌し、次に還流より低い温度に20分間加熱した。溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い(酢酸エチルで溶出)、溶媒を除去して135 mg(26%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4(ジメチルアミノメチル)3-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを、オフホワイトのアモルファス固体として得た。Mass spec.(ESI+): 520(M+H)+.
【０１２１】
実施例116
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-ピリミジルメチル)ピラゾロ[3,4-d]-ピリジミジン-4-
攪拌した167 mg(0.5 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-4-カルボキシアミド-5-アミノピラゾールの5 mLエタノール溶液へ、480 mg(3.0 mmol)の3-ピリジル酢酸エチルを添加し、続いて1.13 mL(3.0 mmol)の2.66 M NaOEt/エタノールを添加した。溶液を一晩還流下攪拌し、生成物を10 mLの10% aq. HOAcで処理して固体化した。混合物をろ過し、生成物を1:1 MeOH-水、次に1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄し、風乾して210 mg(97%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(3-ピリジルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオフホワイトの固体として得た。mp 257-260℃. 1H NMR(300MHz, DMSO) δ 12.56(s, &#60;1H(溶媒で置換)); 8.46(d, 1H, J= 1.5); 8.40(dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz); 7.96(s, 2H); 7.60-7.64(m, 1H); 7.25-7.30(m, 1H); 3.90(s, 2H); 2.83(q, 2H, J = 7.3Hz); 1.23(t, 3H, J = 7.5 Hz).
【０１２２】
実施例117
(+/-)-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-エチル-6-(α-ヒドロキシベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
攪拌した、167 mg(0.50 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-カルボキサミド-5-アミノピラゾールの6 mLエタノール溶液へ、544 mg(3.0 mmol)の(+/-)-マンデル酸エチルを添加し、続いて1.13 mL(3.0 mmol)の2.66 M NaOEt/エタノールを添加した。溶液を一晩還流下攪拌し、生成物を10 mLの10% aq. HOAcで処理して固体化した。混合物をろ過し、生成物を1:1 MeOH-水、次に1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄し、風乾して210 mg(94%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(α-ヒドロキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオフホワイトの固体として得た。mp 246-248℃ Mass spec.(ESI-): 449(M-H)-
【０１２３】
実施例118
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(エテンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
冷却した(0℃)、231 mg(0.5 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び0.14 mL(1.0 mmol)のEt3Nの4 mLTHF溶液へ、攪拌下、0.063 mL(0.6 mmol)の2-クロロエタンスルホニルクロリドを添加した。溶液を外界温度に温めながら、1時間攪拌した。溶液を10% aq.クエン酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(1:1 EtOAc-ヘキサンで溶出した)、221 mg(80%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(エテンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.47(br. s, 1H); 9.92(br. s, 1H); 7.97(s, 2H); 7.17(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.02(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.69(dd, 1H, J = 16.5, 9.9Hz); 6.04(d, 1H, J=16.5 Hz); 5.96(d, 1H, J = 9. 9 Hz); 3.78(s, 2H); 3.18-3.32(m, 1H); 1.28(d, 6H, J = 7.0 Hz).
【０１２４】
実施例119
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
攪拌した、23 mg(0.042 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(エテンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの1 mLTHF溶液へ、1 mLの2MジエチルアミンのTHF溶液を添加した。溶液を3時間攪拌し、減圧下濃縮した。生成物を1 mLのベンゼン及び0.05 mLのMeOHに溶解し、凍結し、凍結乾燥を行って25 mg(100%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エテンスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ [3,4-d]ピリミジン-4-オンをアモルファスの白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.96(s, 2H); 7.19(d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.08(d, 2H, J = 8.8 Hz); 3.79(s, 2H); 3.18-3.32(m, 1H), 3.13(t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.53(t, 2H, J = 7.5Hz); 1.99(s, 6H); 1.28(d, 6H, J = 7.0 Hz).
【０１２５】
実施例120
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
攪拌した、347 mg(1.0 mmol)の5-アミノ-3-イソプロピル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドの6 mL無水エタノール溶液へ、777 mg(4.0 mmol)の4-(ヒドロキシメチル)フェニル酢酸エチルを添加し、続いて2.0 mL(5.33 mmol)の2.66 Mナトリウムエトキシド/エタノールを添加した。その溶液を還流下18時間攪拌し、加熱マントルを除去した。反応を25 mLの5% aq.HOAcで処理し、外界温度に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で二回洗浄し、ブラインで一回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、シリカゲル上でクロマトグラフィーをを行い(1:1 EtOAc-ヘキサンで溶出した)、溶媒を除去した後、320 mg(67%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを白色アモルファス固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.46(br. s, 1H); 7.54(s, 2H); 7.42(d, 2H, J = 8.1 Hz); 7.31(d, 2H, J = 8.5 Hz); 4.66(s, 2H); 4.00(s, 2H); 3.47(septet, 1H, J = 7.0 Hz); 1.48(d, 6H, J = 7.0 Hz).
【０１２６】
実施例121
(+/-)-1-(2 6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1,4-ジメチルピペラジン-2-イルカルボキサミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]-ピリミジン-4-オン
パートA: 冷却した(0℃)463 mg(1.0 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び0.28 mL(2.0 mmol)のEt3Nの8 mLTHF溶液へ、攪拌下、0.131 mL(1.2 mmol)の2,3-ジクロロプロパノイルクロリドを添加した。その溶液を外界温度に温めながら0.5時間攪拌した。溶液を水で中和し、ろ過した。固体を0.1 N aq. HCl、次に水で、さらに1:1ヘキサン-エーテルで洗浄した。生成物を簡単に風乾して390 mg(71%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-クロロアクリルアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをアモルファス固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.49(br. s. 1H); 10.14(br. s, 1H); 7.97(s, 2H); 7.53(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.22(d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.36(d, 1H, J = 2.6 Hz); 6.03(d, 1H, J = 2.5 Hz); 3.82(s. 2H); 3.18-3.32(m, 1H); 1.28(d, 6H, J = 7.0 Hz).
【０１２７】
パートB: 攪拌した112 mg(0.2 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-クロロアクリルアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの2 mLTHF溶液へ、0.5 mLのN,N'-ジメチルエチレンジアミンを添加した。溶液を一晩攪拌し、水にあけ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し, 及び減圧下濃縮して102mg(84%)の1-(2,4,6-トリクロロ フェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(1,4-ジメチルピペラジン-2-イルカルボキサミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをアモルファス白色固体として得た。Mass spec.(ESI+): 602.1608(M+H)+.
【０１２８】
実施例122
1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(カルボエトキシメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
アミノカルボキサミド、5-アミノ-3-イソプロピル-1-(2,6-ジクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミド(0.30 g, 0.96 mmol)、p-ジエチル フェニレンジアセテート(8 eq, 1.92 g, 7.66 mmol)及びナトリウムエトキシド(エタノール中21%, 8 eq, 2.90 mL, 7.66 mmol)を一晩エタノール(20 mL)中で還流した。
反応物を冷却し、10% aq HOAcを添加した。混合物をEtOAcで抽出し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。油状固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で1:1ヘキサン/エーテルを溶出液として用いて精製した。生成物である、1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(カルボエトキシメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(0.44 g, 93 % yield)を白色固体として回収した。mp 168-169℃. Mass Spec.: 499(M+H)+.
【０１２９】
実施例123
1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(カルボキシメチル)ベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]-ピリミジン-4-オン
エステルである、1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(カルボエトキシイメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(1.20 g, 2.4 mmol)を、一晩THF(50 mL)、水(15 mL)及び1 N水酸化リチウム(7.20 mL)と共にRTにて攪拌した。溶液をほぼ乾固するまで蒸発させ、1 N塩酸で希釈し、激しく攪拌し、固体をろ過により集め、高真空下で乾燥し、1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-カルボキシメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(1.01 g, 89 % yield)を白色固体として得た。mp 212-214℃. Mass Spec.: 471(M+H)+.
【０１３０】
実施例124
1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
酸である1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-カルボキシメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(0.100 g, 0.21 mmol)及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(5 eq, 0.12 mL, 1.06 mmol)を、DMF(3 mL)中に懸濁した。DIEA(5 eq, 0.18 mL, 1.06 mmol)を添加し、懸濁液をRTにて10分間攪拌した。BOP(1.5 eq, 0.141 g, 0.32 mmol)を添加して、反応物を一晩RTにて攪拌した。懸濁液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、乾固するまで蒸発させた。油状の残渣を、EtOAc、ヘキサン及びエーテルから結晶化し、1-(2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチルアミノカルボニルメチル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(0.039 g, 34 % yield)を、白色固体として得た。mp 170-172℃. Mass Spec.: 541(M+H)+.
【０１３１】
実施例125
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(モルホリン-4-イル)エチルアミノカルボニルアミノ)-ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
還流コンデンサーを備えたフラスコを減圧下フレーム乾燥し、窒素雰囲気を導入した。フラスコにトリホスゲン(1.37 g, 4.62 mmol)を入れた。試薬を乾燥1,2-ジクロロエタン(25 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.64 mL, 4.62 mmol)を添加した。反応物を-30℃に冷却し、1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(1.1 g, 2.38 mmol)を添加した。攪拌を10分間継続し、反応物を還流するまで加熱した。1時間加熱後、反応物を冷却し、メチレンクロリドで希釈し、水及びブラインで順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過して、蒸発乾固し、イソシアネート(1.2 g)を得た。この物質は、次の変換に十分な質を有していた。
【０１３２】
イソシアネート(75.5 mg, 0.155 mmol)を乾燥メチレンクロリド(2.0 mL)に、窒素雰囲気下、溶解した。4-(2-アミノエチル)モルホリン(30 μΛ, 0.232 mmol)を添加し、攪拌を1時間継続した。固体をろ過し、メチレンクロリドで三回洗浄し、減圧下濃縮して、1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(モリホリン-4-イル)エチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(68 mg, 0.110 mmol, 71%)を得た。Mass spec.(ESI+) 618(M+H)+
【０１３３】
【化１６】
2004520407.tif 000024
【０１３４】
実施例126
1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
他の方法として、ウレア類を以下の方法で製造してもよく、これはパラレル合成に適する。イソシアネート(74 mg, 0.152 mmol)を乾燥メチレンクロリド(3.0 mL)に、窒素雰囲気下溶解した。エタノールアミン(14 μΛ, 0.227 mmol)を添加し、攪拌を15分間継続した。酸性イオン交換樹脂AG 50W-X8(158 mg)を添加した。反応液を次にろ過し、溶媒を蒸発により除去した。生成物である、1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-ヒドロキシエチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを、高収率で得た(78 mg, 93%)。Mass spec.(ESI-) 547(M-H)-.
【０１３５】
実施例127
1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
パートA: 攪拌した、40 mL conc. HCl中の14.2 g(100 mmol)の2-クロロ-6-メチルアニリン溶液へ、0℃にて、40 mLの水中の6.9 g(100 mmol)亜硝酸ナトリウムの水溶液を、滴下ロートを通じて滴下した。1時間、0℃にて攪拌後、67.6 g(300 mmol)のスズ(II)クロリド二水素化物の70 mL conc. HCl溶液を滴下ロートを通じて滴下した。反応液を密閉し、冷蔵庫内に24時間置いた。混合物をろ過し、固体をブライン及び石油エーテルにて洗浄した。固体を250 mLの2 N NaOH中にとり、10分間攪拌し、ろ過した。固体を100 mLのジエチルエーテル中に溶解し、4N HCl/ジオキサンで酸性化した。固体を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、10.25 g(53%)の2-クロロ-6-メチルヒドラジン塩酸塩を得た。mp 220-222(dec)℃. Mass Spec(CI+): 157(M+H)+.
【０１３６】
パートB: 攪拌した、3.0 g(15.5 mmol)の2-クロロ-6-メチルヒドラジン塩酸塩の20 mL エタノール懸濁液へ、2.2 mL(15.5 mmol)のトリエチルアミンを添加し、10分後、1.5 mL(16.5 mmol)のイソブチルアルデヒドを添加した。溶液を室温で2時間攪拌し、水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して2.95 g(90%)のイミン中間体を液体として得た。イミンを15 mLのジメチルホルムアミド中にとり0℃に冷却し、2.99 g(16.8 mmol)のN-ブロモ琥珀酸イミドを少量づつ添加した。0℃で30分間攪拌した後、反応液をジエチルエーテル及び水で希釈した。各層を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を混合し、水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮してブロモヒドラゾン中間体を得た。
【０１３７】
攪拌した、ブロモヒドラゾンの25 mLエタノール溶液へ、氷冷したマロノニトリルアニオン(10.4 mL(28 mmol)のナトリウムエトキシドを25 mLエタノール中で1.82 g(28 mmol)のマロノニトリルへ0℃にて添加することにより製造した)を添加した。混合物を還流するまで30分加熱し、次に減圧下、体積で3分の1まで濃縮した。この溶液を10%氷酢酸で処理し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、及び減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで2:1ヘキサン-EtOAcを溶出液として用いて、精製を行い、1.82 g(47%)の5-アミノ-4-シアノ-3-イソプロピル-1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)ピラゾールを得た。mp 116-118℃. Mass Spec.(CI+): 275(M+H)+.
【０１３８】
パートC: 5 mL conc.H2SO4中の、1.5 g(5.5 mmol)の5-アミノ-4-シアノ-3-イソプロピル-1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)ピラゾールを室温で24時間攪拌した。反応物を氷でゆっくりと中和し、次に水で希釈した。溶液を飽和Na2CO3で塩基性にし、2時間攪拌してろ過した。固体をヘキサン/EtOAcで再結晶して847 mg(53%)の5-アミノ-3-イソプロピル-1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。mp 72-74℃. Mass Spec.(ES-). 291(M-H)-.
【０１３９】
パートD: 1.4 g(4.8 mmol)の5-アミノ-3-イソプロピル-1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドと100 mL 無水エタノール混合物へ、5.14 g(28.8 mmol)の4-アミノ-フェニルアセテートを添加し、続いて10.7 mL(28.8 mmol)の2.66 Mナトリウムエトキシド/エタノールを添加した。溶液を還流下、18時間攪拌し、加熱マントルを除去した。反応物を水及び10% aq. HOAcで処理し、外界温度に冷却し、ろ過した。固体ををシリカゲルカラムクロマトグラフィーで1:1ヘキサン-EtOAcを溶出液として用いて精製し、743 mg(38%)の1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得た。mp 206-207℃. Mass Spec.(CI+) : 408(M+H)+.
【０１４０】
実施例128
1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩
攪拌した、500 mg(1.22 mmol)の1-(2クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの10 mL乾燥CH2Cl2溶液へ、0.85 mL(6.1 mmol)のトリエチルアミンを添加し、続いて632 mg(6.1 mmol)のN,N-ジメチルグリシン、さらに1.17 g(6.1 mmol)の1-(3-ジメチル-アミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)を添加した。反応液を18時間、外界温度にて攪拌し、次にこれを直接フラッシュカラム(シリカゲル)に移し、5%MeOH/CH2Cl2で溶出した。単離された固体を20 mLジオキサンに溶解し、1.1 mLの4 N HCl/ジオキサンを添加した。固体を吸引ろ過により集め、乾燥して490 mg(76%)の1-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(N,N-ジメチルグリシンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩を得た。mp 297-299℃.
【０１４１】
実施例129
1-(2,6-ジクロロ-4-メチルカルボキサミドフェニル)-3-エチル-6-(4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
パートA: 攪拌した、4.33 g(18.5 mmol)の4-アミノ-3,5-ジクロロ安息香酸エチル/8 mL conc. HCl懸濁液へ、0℃にて、1.28 g(18.5 mmol)の亜硝酸ナトリウム/8 mL 水の溶液を滴下した。0℃にて45分間攪拌後、12.52 g(55.5 mmol)のスズ(II)クロリド/14 mL conc. HClを滴下した。反応物を密閉し、冷蔵庫内に18時間置いた。固体を吸引ろ過により圧得、ブライン及び次に2:1石油エーテル-ジエチルエーテルで洗浄し、1 N NaOHで処理し、ろ過した。固体をジエチルエーテルに溶解し、4 N HCl/ジオキサンで酸性化し、ろ過して、ジエチルエーテルで洗浄し、2.85 g(54%)の3,5-ジクロロヒドラジノ安息香酸エチル塩酸塩を得た。mp 225-227(dec)℃. Mass Spec.:(CI+) 249(M+)
【０１４２】
パートB: 2.5 g(8.75 mmol)の3,5-ジクロロヒドラジノ安息香酸エチル塩酸塩, 1.1 g(7.3 mmol)の1-(エトキシプロピリジン)マロノニトリル及び1.22 mL(8.75 mmol)の トリエチルアミン/100 mLエタノール混合物を還流下、66時間攪拌した。反応液を減圧下、体積で3分の1まで濃縮し、残渣を水で処理し、30分間攪拌してろ過した。ヘキサン/EtOAcからの再結晶により、1.16 g(45%)の5-アミノ-4-シアノ-3-エチル-1-(2,6-ジクロロ-4-カルボエトキシフェニル)ピラゾールを得た。mp 173-175℃. Mass Spec.:(CI+) 353(M+).
【０１４３】
パートC: 1.64 g(4.64 mmol)の5-アミノ-4-シアノ-3-エチル-1-(2,6-ジクロロ-4-カルボエトキシフェニル)ピラゾールの8 mL conc. H2SO4溶液を室温で4時間攪拌した。反応物を注意深く氷で中和し、水で希釈した。固体を吸引ろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して1.26 g(73%)の5-アミノ-3-エチル(2,6-ジクロロ-4-カルボエトキシフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドを得た。MP 194-196℃. Mass Spec.:(CI+) 371(M+).
【０１４４】
パートD: 500 mg(1.35 mmol)の5-アミノ-3-エチル-1-(2,6-ジクロロ-4-カルボエトキシフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドの10 mLエタノール溶液へ、1.45 g(8.1 mmol)の4-メトキシフェニル酢酸メチルを添加し、続いて2.6 mL(8.1 mmol)の2.66 Mナトリウムエトキシド/エタノールを添加した。反応物を還流下、18時間加熱脂、次に10% aq. HOAcを添加した。さらに1時間還流下攪拌した後、加熱を除去し、反応溶液を水にあけ、10分攪拌し、ろ過した。固体を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して480 mg(75%)の1-(2,6-ジクロロ-4-カルボキシフェニル)-3-エチル-6-(4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得た。mp 277℃. Mass Spec.:(ES-) 471(M-H)-.
【０１４５】
パートE: 攪拌した、100 mg(0.21 mmol)の1-(2,6-ジクロロ-4-カルボキシフェニル)-3-エチル-6-(4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの溶液へ、0.3 mL(2.1 mmol)のトリエチルアミンを添加し、続いて71 mg(1.05 mmol)のメチルアミン塩酸塩を、次に202 mg(1.05 mmol)のEDCを添加した。反応液を室温で18時間攪拌し、直接フラッシュカラム(シリカゲル)へ移し、5% MeOH/CH2Cl2で溶出して14 mg(14%)の1-(2,6-ジクロロ-4-(メチルカルボキサミド)フェニル)-3-エチル-6-(4-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを得た。mp 280-282℃. Mass Spec.:(CI+) 486(M+).
【０１４６】
実施例130
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(t-ブトキシカルボニルアミノスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
冷却した、0.11 mL(1.26 mmol)のクロロスルホニルイソシアネートの5 mL CH2Cl2溶液へ、攪拌下、0.13 mLのt-BuOHを添加した。溶液を10分間攪拌し、冷却(0℃)し攪拌した231 mg(0. 5 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び0.2 mL(1. 4 mmol)のEt3N/5 mL CH2Cl2溶液へ、添加した。その溶液を、外界温度に温めながら1時間攪拌し、次に1 N aq. HClにあけた。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 EtOAc-ヘキサン、次にEtOAcで溶出した)を行い、250 mg(78%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(t-ブトキシカルボニルアミノスルホンアミド)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.44(s, 1H); 11.12(br. s, 1H); 9.70(br. s, 1H); 7.97(s, 2H); 7.21(d, H, J = 8. 4 Hz); 7.02(d, 2H, J = 8. 4 Hz); 3.78(s, 2H) 3.19-3.30(m, 1H); 1.27(d, 6H, J = 6.9 HZ); 1.21(s, 9H).
【０１４７】
実施例131
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-アミノインダゾール-5-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
攪拌した、139 mg(0.40 mmol)の5-アミノ-3-イソプロピル-1-(2,4,6-トリクロロフェニル)ピラゾール-4-カルボキサミドの3 mL無水エタノール溶液へ、329 mg(1.50 mmol)の3-アミノインダゾール-5-イル酢酸エチルを添加し、続いて1.13 mL(3.0 mmol)の2.66 Mナトリウムエトキシド/エタノールを添加した。溶液を16時間、還流しながら攪拌し、加熱マントルを除去した。反応物を8 mLの10% aq. HOAcで処理し、水にあけ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント溶出、5%〜10% MeOH-CH2Cl2)を行い、溶媒除去後、123 mg(61%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-アミノインダゾール-5-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを白色アモルファス固体として得た。mass spec. 502.0712(M+H)+.
【０１４８】
実施例132
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(ベンズオキサゾール-2-オン-6-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
冷却(0℃)した、309 mg(0.063 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-アミノ-3-ヒドロキシベンズ)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの1 mL THF溶液へ、攪拌下、0.13 mL(1.0 mmol)のトリエチルアミンを添加し、次に0.05 mL(0.095 mmol)の1.93 Mホスゲン/トルエンを添加した。溶液を15分間攪拌し、4 mLの0.1N aq. NaOHで処理し、RTにて64時間攪拌した。反応液を1N aq. HClにあけ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4プラス活性炭及びセライト)し、減圧下濃縮して26 mg(81%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(ベンズオキサゾール-2-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをアモルファス固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 12.48(s, 1H) 11.57(br. s, 1H); 7.98(s, 2H); 7.03(dd, 1H, J = 8.1, 1.4 Hz); 6.97(d, 1H, J = 8.1 Hz); 3.84(s, 2H); 3.19-3.30(m, 1H); 1.28(d, 6H, J = 7.0 Hz).
【０１４９】
実施例133
1-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
冷却(-78℃)した、0.10 mL(1.0 mmol)のN,N-ジメチルエタノールアミンの1 mL THF溶液へ、攪拌下、0.56 mL(0.90 mmol)の1.6 M n-BuLi/ヘキサンを、2分かけて滴下した。溶液を-78℃で5分間攪拌し、49 mg(0.10 mmol)のイソシアネート(実施例107で製造したもの)を添加した。混合物を10分間攪拌し、0℃まで温めると均一になった。反応物を5% aq. HOAcで希釈し、次に飽和NaHCO3で若干塩基性にした。,混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して43 mg(74%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシカルボニルアミノ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを白色固体として得た。218-220℃. Mass spec: 577(M+H)+
【０１５０】
実施例134
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(1-メチルピロイ-2-イルメチル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
攪拌した、1.74 g(5.0 mmol)の1-(2,4,6トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-4-カルボキサミド-5-アミノピラゾールの30 mL エタノール溶液へ、2.9 mL(20 mmol)の1-メチル-2-ピロール酢酸メチルを添加し、次に7.50 mL(2.0 mmol)の2.66 M NaOEt/エタノールを添加した。溶液を一晩還流しながら攪拌し、生成物を、40 mLの10% aq. HOAcで処理することにより固化した。混合物をろ過し、生成物を1: 1 MeOH-水、次に1: 1 エーテル-ヘキサンで洗浄し、乾燥して2.07 g(92%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(1-メチルピロイ-2-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオフホワイトの固体として得た。mp 219-221℃.  Mass spec.(ESI+): 450(M+H)+.
【０１５１】
実施例135
1-(3-ホルミル-2,4,6-トリクロロlフェニル)-3-イソプロピル-6-(1-メチピロイ-2-イルメチル)-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
冷却した(-60℃)、902 mg(2.0 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(1-メチルピロイ-2-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの10 mL THF溶液へ、攪拌下、2.56 mL(4.1 mmol)の1.6 M n-BuLi/ヘキサンを2分かけて滴下した。溶液を-60℃で10分間攪拌し、1 mL DMFで処理した。反応物は固化し、攪拌、震盪及び外界温度まで温めることにより破壊した。反応物を重メタノール、次にaq. HOAcで中和した。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮した。粗生成物を、EtOAc-ヘキサンから再結晶して560 mg(60%)の1-(3-ホルミル-2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(1-メチルピロイ-2-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンをオレンジ色の固体として得た。Mass spec.(ESI-): 450(M-H)-
【０１５２】
実施例136
1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルアミノカルボニル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
パートA: 攪拌した、7.5 g(153 mmol)シアン化ナトリウムの75 mL THF溶液へ、40 mLのDMFを添加し、続いて11.5 g(50.2 mmol)の4-(ブロモメチル)安息香酸メチルの30 mL DMF溶液を、10分かけて滴下した。溶液を18時間攪拌し、100 mLの水で処理した。混合物をろ過し、水ですすぎ、簡単に風乾して6.7 g(76%)の4-(カルボメトキシ)フェニルアセトニトリルを白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.95(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.47(d, 2H, J = 8.5 Hz); 4.14(s, 2H); 3.82(s, 3H).
【０１５３】
パートB: 上記ニトリルエステルを120 mLの6 N aq. HClと共に18時間、還流しながら攪拌し、冷却した。混合物を160 mLの水で希釈し、次にろ過した。白色固体を水ですすぎ、簡単に風乾して、75℃の真空オーブン中に1時間おいた。6.89 g(100%) の4-(カルボキシ)フェニル酢酸を得た。1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.92(d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.49(d, 2H, J = 8.4 Hz); 3.63(s, 2H).
【０１５４】
パートC: 攪拌した、2.0 g(11.1 mmol)の4-(カルボキシ)フェニル酢酸の28 mL 無水エタノール溶液へ、0.5 mLのconc. 硫酸を添加した。溶液を還流下2時間攪拌し、冷却した。反応液を炭酸ナトリウムにより塩基性にし、エーテルで抽出した。有機抽出物を洗浄(ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して2.3 g(88%)の4-(カルボエトキシ)フェニル酢酸エチルを油状物質として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.01(d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.36(d, 2H, J = 8.1 Hz); 4.37(q, 2H, J = 7.1 Hz); 4.16(q, 2H, J = 7.2 Hz); 1.39(t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.25(t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０１５５】
パートD: 攪拌した、174 mg(0.50 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-カルボキサミド-2-アミノピラゾールの6 mL エタノール溶液へ、473 mg(2. 0 mmol)の4-(カルボエトキシ)フェニル酢酸エチルを添加し、続いて0.94 mL(2.5 mmol) の2.66 M NaOEt/エタノールを添加した。溶液を一晩還流下、攪拌した。生成物を、8 mLの10% aq. HOAc、次に2 mLの飽和aq. NaHCO3で処理することにより固化した。混合物をろ過し、生成物を1:1 MeOH-水、次に1:1 エーテル-ヘキサンで洗浄し、風乾して232 mg(89%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(カルボエトキシ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを、オフホワイトの固体として得た。mp 233-235℃. Mass spec.(ESI+): 519.0754(M+H)+.
【０１５６】
パートE: 攪拌した、130 mg(0.250 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(カルボエトキシ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンの2 mL THF溶液へ、42 mg(1.0 mmol)の水酸化リチウム水和物の2 mLの水中の溶液を添加し、0.25 mL メタノールを添加した。溶液をRTにて3.5時間攪拌し、10分間還流した。反応物をエーテルで希釈し、0.1 N aq. NaOHで二回洗浄した。混合した水相洗浄液を酸性化し、得られた混合物をクロロホルム、次にEtOAcで抽出した。混合した有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮して123 mg(100%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(カルボキシ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを白色固体として得た。mp. 294-295℃.
【０１５７】
パートF: 攪拌した、49 mg(0.10 mmol)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(カルボキシ)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン及び0.06 mL(0.5 mmol)の1-アミノ-4-メチルピペラジンの1 mLDMF溶液へ、0.052 mLのDIEAを添加し、続いて48 mg(0.15 mmol)のTBTUを添加した。溶液を45℃にて16時間攪拌し、RTまで冷却し、水にあけた。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー(4:1 クロロホルム-MeOH)を行い、34 mg(58%)の1-(2,4,6-トリクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イルアミノカルボニル)ベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを白色固体として得た。Mass spec:(ESI+) 588(M+H)+.
【０１５８】
実施例137
1-(4-(アセトアミドフェニル-3-イル)-2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
1-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(200 mg, 0.383 mmol)及び3-アセトアミドベンゼンホウ素酸(82 mg, 0.458 mmol)の25%エタノール/トルエン溶液をRTにて窒素雰囲気下、30分攪拌した。炭酸ナトリウム溶液(0.38 mLの2N溶液, 0.766 mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド(6.1 mg, 0.019 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2 mg/触媒量)を添加した。反応物を一晩、還流しながら攪拌し、RTまで冷却し、セライトろ過し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(1:1ヘキサン-EtOAcを溶出液とした)により114 mg(52%)の目的化合物を白色固体として得た。mp 224-225℃. Mass Spec: 576(M+H)+
【０１５９】
実施例138
1-(2,6-ジクロロ-4-ホルミルフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)-ピラゾロ[3,4-d]-ピリミジン-4-オン
二口フラスコをフレーム乾燥し、1-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-3-イソプロピル-6-(3-メトキシベンジル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(250 mg, 0.48 mmol) 及び4 mLTHFを入れ、アルゴン雰囲気下においた。溶液を0℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド (0.26 mL, 0.523 mmol)をシリンジを用いて滴下した。反応物を-78℃で2分間攪拌し、DMF(0.08 mL, 1.06 mmol)をシリンジを用いて添加した。反応物を15分間-78℃で攪拌し、次にRTで30分間攪拌した。反応液を10% aq.クエン酸で中和し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(2:1ヘキサン-EtOAcを溶出液として使用)により、68 mg(30%)の目的化合物を白色固体として得たmp 212-214℃. Mass Spec: 469(M-H)-.
【０１６０】
適する3-置換-5-アミノ-1-アリールピラゾール-4-カルボキサミド類を出発物質として、上記実施例及び表に記載の化合物の合成に使用した方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。
【０１６１】
表VII
【化１７】
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【０１６２】
2004520407.tif 000026
【０１６３】
表VIII
【化１８】
2004520407.tif 000027
【０１６４】
2004520407.tif 000028
【０１６５】
表IX
【化１９】
2004520407.tif 000029
【０１６６】
2004520407.tif 000030
2004520407.tif 000031
【０１６７】
表X
【化２０】
2004520407.tif 000032
【０１６８】
2004520407.tif 000033
【０１６９】
表XI
【化２１】
2004520407.tif 000034
【０１７０】
2004520407.tif 000035
【０１７１】
表XII
【化２２】
2004520407.tif 000036
【０１７２】
2004520407.tif 000037
【０１７３】
p-置換アニリンを適するアシル化剤と反応させ、さらに必要な合成手順を行うことにより、以下の化合物を製造した。
【０１７４】
表XIII
【化２３】
2004520407.tif 000038
【０１７５】
2004520407.tif 000039
2004520407.tif 000040
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【０１７６】
上記実施例化合物を合成するのに使用したものと同様な方法に従い、下記化合物を製造した。
【０１７７】
表XIV
【化２４】
2004520407.tif 000042
【０１７８】
2004520407.tif 000043
【０１７９】
表XV
【化２５】
2004520407.tif 000044
【０１８０】
2004520407.tif 000045
2004520407.tif 000046
【０１８１】
表XVI
【化２６】
2004520407.tif 000047
【０１８２】
2004520407.tif 000048
2004520407.tif 000049
【０１８３】
表XVII
【化２７】
2004520407.tif 000050
【０１８４】
2004520407.tif 000051
2004520407.tif 000052
【０１８５】
表XVIII
【化２８】
2004520407.tif 000053
【０１８６】
2004520407.tif 000054
2004520407.tif 000055
【０１８７】
表XIX
【化２９】
2004520407.tif 000056
【０１８８】
2004520407.tif 000057
2004520407.tif 000058
【０１８９】
表XX
【化３０】
2004520407.tif 000059
【０１９０】
2004520407.tif 000060
2004520407.tif 000061
【０１９１】
表XXI
【化３１】
2004520407.tif 000062
【０１９２】
2004520407.tif 000063
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【０１９３】
表XXII
【化３２】
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【０１９４】
2004520407.tif 000066
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【０１９５】
表XXIII
【化３３】
2004520407.tif 000068
【０１９６】
2004520407.tif 000069
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【０１９７】
表XXIV
【化３４】
2004520407.tif 000071
【０１９８】
2004520407.tif 000072
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【０１９９】
表XXV
【化３５】
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【０２００】
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【０２０１】
表XXVI
【化３６】
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【０２０２】
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【０２０３】
有用性
本発明は、治療が必要な宿主に、治療学的有効量の式(I)または(II)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩形態の化合物を投与することを含む、ガンまたは他の増殖性疾患を治療する方法を提供する。
本発明はまた、ガンまたは他の増殖性疾患を治療する新規な方法であって、そのような治療が必要な宿主に治療学的有効量の以下の化合物を投与することを含む方法を提供する:
(a) 式(I)または(II)の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩形態の化合物、及び(b) 抗ガン剤及び増殖抑制剤からなる群より選択される少なくとも一つの化合物。
選択された種は、サイクリン依存キナーゼ及びそのサイクリン結合複合体に対する活性について選択的であり、プロテインキナーゼA(PKA)及びプロテインキナーゼC(PKC)のような他の既知のセリン/スレオニンキナーゼに対してはより不活性であった。さらに、これらの抑制剤はc-Ablのようなチロシンキナーゼ類に対してより不活性であった。
【０２０４】
キナーゼ/サイクリン複合体酵素活性の抑制
本発明において開示される幾つかの化合物について、サイクリン依存キナーゼ4/D1、サイクリン依存キナーゼl/Bキナーゼ、サイクリン依存キナーゼ2/Aキナーゼ、及びサイクリン依存キナーゼ2/Eキナーゼ複合体に対する抑制活性についてアッセイを行った。簡単に述べると、インビトロアッセイにおいて、キナーゼ類のいずれか及びその相当する制御ユニットを発現する昆虫細胞からの細胞溶解物を用いた。サイクリン依存キナーゼ2/サイクリンEは、His-標識化サイクリン依存キナーゼ2及びサイクリンEを発現する昆虫細胞から精製した。サイクリン依存キナーゼ/サイクリン溶解物は、マイクロタイタープレート中で、キナーゼ相溶性バッファー、32P-標識化ATP(50 mM濃度)、GST-Rb融合タンパク及び様々な濃度における試験化合物と混合した。キナーゼ反応を、放射線標識化したAtPと共に行い、次に大過剰のEDTA及び非標識化ATPを添加することにより有効に停止した。GST-Rb標識化タンパクは、GSH-セファロースビーズ懸濁液上で分割し、洗浄し、シンチラント中に再懸濁し、及び32P活性をシンチレーションカウンター中で測定した。キナーゼ活性の50%を抑制する化合物濃度を、各化合物について計測した。IC50が10μMより小さい場合にはその化合物を活性とした。
【０２０５】
HCT116ガン細胞増殖の抑制
本発明の幾つかの化合異物の細胞性活性を試験するために、発明者らは、これらの化合物の培養されたHCT116細胞における効果を試験し、スルホローダミンBを用いて比色細胞毒性試験により細胞サイクル進行におけるその効果を決定した(Skehan et al. J. Nat:1. Cancer Inst. 82:1107-12, 1990)。簡単に述べると、HCT116細胞を、増加する濃度の試験化合物存在下に培養した。選択した時間ポイントにおいて、細胞群をトリクロロ酢酸により固定化し、スルホローダミンB(SRB)により染色した。結合しなかった染料を洗浄により除去し、タンパク質が結合した染料を抽出して光学濃度を測定した。IC50が10μMより小さい場合にはその化合物を活性とした。
本明細書において記載した、全ての特許、特許出願及び他の適用可能な出版物を、本明細書に全て参考文献として組み入れる者とする。特許請求の範囲の観点は、詳細、物質及び工程の取り合わせにおいて、当業者が想到する全ての明らかな変更を含むものとする。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520407.tif 000232
【国際調査報告】
2004520407.tif 000233
2004520407.tif 000234