(57)【要約】本発明は、アンギオテンシンＩＩ（ＡＮＧ ＩＩ）によりＡＴ２レセプタ媒介作用を維持しつつＡＴ１媒介作用を阻害し、及びＡＣＥを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症（Ａ）の治療方法、又は表皮下領域におけるＡＴ１レセプタの増大又は上皮におけるＡＴ２レセプタの増大と関連する適応症（Ｂ）の治療方法であって、有効量のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤とＡＣＥ阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法、前記適応症を治療するのに、同時に、別々に又は連続的に使用される併用製剤として、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤とＡＣＥ阻害剤とを含有する医薬組成物、及び対応する医薬組成物を製造するためのＡＮＧ ＩＩ拮抗剤及びＡＣＥ阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンギオテンシンＩＩ（ＡＮＧ ＩＩ）によりＡＴ２レセプタ媒介作用を維持しつつＡＴ１媒介作用を阻害し、及びＡＣＥを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症（Ａ）の治療方法、又は
表皮下領域におけるＡＴ１レセプタの増大又は上皮におけるＡＴ２レセプタの増大と関連する適応症（Ｂ）の治療方法であって、
有効量のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤とＡＣＥ阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法。
【請求項２】
適応症（Ａ）が、発作、急性心筋梗塞又は心血管死の減少、特に心血管での発生又は発作の危険が高い人の発作、急性心筋梗塞又は心血管死の発生の減少；腎臓保護、例えば、腎不全又は糖尿病性腎症における腎臓保護；左心室肥大、管肥厚、例えば、管手術後の血管壁の肥厚の予防、血管形成後の動脈性再狭窄の予防、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、糖尿病性血管障害の予防、虚血性末梢循環障害、心筋虚血（アンギナ）及び心筋梗塞後の心機能不全の進行の予防から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
適応症（Ｂ）が、閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、例えば、気管支炎又は慢性気管支炎、気腫、喘息、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患、肺癌、肺管疾患、及び強制的に呼吸させている間の気道への抵抗の増大、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺癌及び乳癌における上皮の増殖能の減少、敗血症症候群の治療、胃内容物の肺炎吸引等の肺外傷形成、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪塞栓、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵臓炎、間質性及び気管支肺胞炎症、上皮及び間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積及び繊維症から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項４】
ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリルから選ばれる請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤がサルタン類から選ばれる請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
有効量のＡＣＥ阻害剤ラミプリルと有効量のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤テルミサルタンとを同時投与することを含む、哺乳類における高血圧又はうっ血性心不全の治療方法。
【請求項７】
ＡＣＥ阻害剤を、１日当たり、経口投与の場合０．０１８ｍｇ／ｋｇ〜０．５７１ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合約０．２８６ｍｇ／ｋｇ投与し、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を、１日当たり、経口投与の場合０．１４３ｍｇ／ｋｇ〜７．１４３ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合約０．２８６ｍｇ／ｋｇ投与することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
ＡＣＥ阻害剤がラミプリルであり、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤がテルミサルタンである請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ヒト又はヒト以外の哺乳類の請求項１〜３のいずれか１項記載の適応症を治療するための医薬組成物であって、前記適応症を治療するのに、同時に、別々に又は連続的に使用される併用製剤として、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤とＡＣＥ阻害剤とを含有し、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を含有していてもよい、前記医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリルから選ばれ、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤が、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン、オルメサルタン、タソサルタンから選ばれ、単回投与ユニット当たり、ＡＣＥ阻害剤を１．２５ｍｇ〜１００ｍｇ量、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を２０〜１００ｍｇ量含有する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＡＣＥ阻害剤がラミプリルであり、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤がカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンから選ばれ、単回投与ユニット当たり、ＡＣＥ阻害剤を１．２５ｍｇ〜１００ｍｇ量、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を２０〜１００ｍｇ量含有する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルから選ばれ、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤がテルミサルタンであり、単回投与ユニット当たり、ＡＣＥ阻害剤を１．２５ｍｇ〜１００ｍｇ量、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を２０〜１００ｍｇ量含有する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＣＥ阻害剤が、エナラプル、リシノプリル及びラミプリルから選ばれ、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤が、ロサルタン及びテルミサルタンから選ばれ、単回投与ユニット当たり、ＡＣＥ阻害剤を１．２５ｍｇ〜１００ｍｇの量、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を２０ｍｇ〜１００ｍｇの量含有する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＣＥ阻害剤がラミプリルであり、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤がテルミサルタンである請求項９又は１０記載の医薬組成物。
【請求項１５】
有効量のＡＣＥ阻害剤ラミプリルを、有効量のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤テルミサルタンと共に含有する、哺乳類の高血圧又はうっ血性心不全を治療するための医薬組成物。
【請求項１６】
ＡＣＥ阻害剤と併用する、ヒト又はヒト以外の哺乳類の請求項１〜３に記載の適応症を治療するための請求項９〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物を製造するためのＡＮＧ ＩＩ拮抗剤の使用。
【請求項１７】
ＡＣＥ阻害剤ラミプリルと併用する、ヒト又はヒト以外の哺乳類の高血圧又はうっ血性心不全を治療するための請求項１５記載の医薬組成物を製造するためのＡＮＧ ＩＩ拮抗剤テルミサルタンの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、アンギオテンシンＩＩ（ＡＮＧ ＩＩ）によりＡＴ２レセプタ媒介作用を維持しつつＡＴ１媒介作用を阻害し、及びＡＣＥを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症（Ａ）の治療方法、
例えば、発作、急性心筋梗塞又は心血管死（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅａｔｈ）の発生、特に、心血管での発生（ｅｖｅｎｔｓ）又は発作の危険性の高い人におけるこれらの発生を減少させること、又は
表皮下領域におけるＡＴ１レセプタの増大又は上皮におけるＡＴ２レセプタの増大と関連する適応症（Ｂ）の治療方法であって、
有効量のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤とＡＣＥ阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、前記適応症を治療するのに、同時に、別々に又は連続的に使用される併用製剤として、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤とＡＣＥ阻害剤とを含有する医薬組成物、及びＡＣＥ阻害剤と併用する、前記適応症を治療するための医薬組成物を製造するためのＡＮＧ ＩＩ拮抗剤の使用に関する。
本発明の方法の有利な効力は、併用治療の臓器保護（ｏｒｇａｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）効果、組織保護（ｔｉｓｓｕｅ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）効果及び管保護（ｖａｓｃｕｌｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）効果に主に基づくと思われる。
【０００３】
発明の背景
ＡＮＧ ＩＩは、病態生理学において、特にヒトにおける最もよく効く血圧上昇剤として主要な役割を果たす。それ故、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤は、哺乳類の高血圧及びうっ血性心不全を治療するのに適当である。ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤の例は、ＥＰ−Ａ−０ ５０２ ３１４、ＥＰ−Ａ−０ ２５３ ３１０、ＥＰ−Ａ−０ ３２３ ８４１、ＥＰ−Ａ−０ ３２４ ３７７、ＵＳ−Ａ−４，３５５，０４０及びＵＳ−Ａ−４，８８０，８０４に記載されている。特定のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤としては、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、さらにオルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）及びタソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）等のサルタン類があげられる。
【０００４】
一連のアンギオテンシンＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤はまた、抗高血圧剤として知られており、うっ血性心不全を治療するものとして知られている。例えば、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）があげられる。例えば、ＥＰ−Ａ−０ ０７９ ０２２、ＵＳ−Ａ−４，０４６，８８９及び４，３７４，８２９に記載されている。
ＡＮＧ ＩＩは、血圧上昇作用に加えて、左心室肥大、管肥厚、アテローム性動脈硬化症、腎不全及び発作に寄与する成長促進作用を特徴とすることが知られている。他方、ブラジキニンは、以下の刊行物に開示されているように、血管拡張作用及び組織保護作用を示す：
【０００５】
Ｗ Ｗｉｅｎｅｎ ｅｔ ａｌ．： Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ ａｆｔｅｒ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ （Ｄ） ｒａｔｓ， ２ｎｄ． Ｉｎｔ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５−１８， １９９９， Ｔｈｅ Ｑｕｅｅｎ Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ ＩＩ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｌｏｎｄｏｎ， ＵＫ， Ｂｏｏｋ ｏｆ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ， Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ． ５０，
Ｊ Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．： Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＡＴ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｏｋｅ ｐｒｏｎｅ ｓｔｒａｉｎ， Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９８， ２０： ２０５−２２１， 及び
Ｍ Ｂｏｈｍ． ｅｔ ａｌ．： ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ＴＧＲ（ｍＲＥＮ２）２７： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９５， １３ ８： ８９１−８９９．
【０００６】
ロサルタン及びイルベサルタンは、以下の刊行物に記載されているように腎臓保護効果を示すことが最初の試験で分かった：
Ｓ Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．： Ｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ５７ （２）， ６０１−６０６ （２０００），
ＬＭ Ｒｕｉｌｏｐｅ： Ｒｅｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ， Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １０（１２ ＰＴ ２） Ｓｕｐｐｌ）， ３２５Ｓ−３３１Ｓ （１９９７），
ＪＦＥ Ｍａｎｎ： Ｖａｌｓａｒｔａｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ： Ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ，
Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３３ Ｓｕｐｐｌ １， Ｓ３７−Ｓ４０ （１９９９），
ＥＬ Ｓｃｈｉｆｆｒｉｎ ｅｔ ａｌ．： Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｌｏｓａｒｔａｎ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０１（１４）， １６５３−１６５９ （２０００），
ＲＭ Ｔｏｕｙｚ ｅｔ ａｌ．： ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ＤＮＡ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ａｒｔｅｒｉｅｓ： ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ， Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １７（７）， ９０７−９１６ （１９９９），
ＥＬ Ｓｃｈｉｆｆｒｉｎ： Ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｓｃａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｊ ３２ Ｓｕｐｐｌ ４７， １５−２１ （１９９８）及び
Ａ Ｐｒａｓａｄ： Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ， Ｃｉｒｃｕｌａ−ｔｉｏｎ ２０００； １０１： ２３４９ ｃｏｎｔ．
【０００７】
さらに、エラナプリルの抗蛋白尿作用が、１５ｔｈ Ｓｃｉ Ｍｔｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， １６−２０ Ｍａｙ ２０００を引用するＡｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １３ （４， Ｐａｒｔ ２）， １１７Ａ Ａｂｓｔｒ Ａ０１７ （２０００）に発表されているように、正常血圧の糖尿病性腎症の患者においてロサルタンにより増すことが分かっている。
心臓結果予防評価（Ｈｅａｒｔ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＨＯＰＥ）研究（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ４３２／３， Ｊａｎｕａｒｙ ２０， ２０００， ｐ １４５−１５３）の結果から、ＡＣＥ阻害剤ラミプリルで治療することにより、複合一次心血管結果の危険性を２２％、並びに総死亡率を含む結果の二次終点の危険性を有意に減少することが示唆される。心血管の利益は、ラミプリルが独立して管保護効果及び臓器保護効果を奏することを示す血圧低下作用とは全く別であることが示された。
【０００８】
しかしながら、ＡＣＥ阻害剤を使用して長期にわたって治療すると、ＡＮＧ ＩＩの連続したＡＴ１レセプタ媒介作用により、悪影響、特に進行性末端器官損傷を与え得る他のＡＮＧ ＩＩ−生産酵素（例えば、ヒトチマーゼ、カテプシンＧ）の補償的な活性化により、ＡＮＧ ＩＩレベルを効果的には抑制しないことが分かっている（メカニズムは、例えば、Ｗｉｌｌｅｎｈｅｉｍｅｒ， Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． １９９９； ２０， ９９７−１００８の総説に記載されている）。
ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤は、ＡＴ１レセプタを選択的に封鎖し、成長阻害及び組織再生作用において役割を果たす、ＡＴ２レセプタを残す。これまでに行われてきたＡＮＧ ＩＩ拮抗剤による臨床試験によれば、ＡＣＥ阻害剤と同様の血圧降下作用及び組織保護作用を示すことが分かっている。これは、以下の刊行物に開示されている：
ＤＨＧ Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．： Ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， Ａｄｖ． Ｔｈｅｒ １９９８， １５： ２２９−２４０，
ＢＥ Ｋａｒｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．： Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ， ａ ｓｅ−ｌｅｃｔｉｖｅ ＡＴ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ １９９９， １７： ２９３−３０２，及び
ＪＭ Ｎｅｕｔｅｌ ｅｔ ａｌ．： Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ ｗｉｔｈ ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， Ａｍ Ｊ Ｔｈｅｒ １９９９， ６， １６１−１６６．
【０００９】
ここ最近、理論的解釈の根拠に基づくうっ血性心不全の治療に両薬剤の原理を組み合わせて、ＡＣＥ阻害及びブラジキニン増強の利益を、ＡＴ１レセプタ遮断を介するレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系のより有効な阻害と共に組み合わせること、及びＡＴ１からＡＴ２レセプタへと残りのＡＮＧ ＩＩの作用が移っていることに、注意が注がれている（Ｍ Ｂｕｒｎｉｅｒ， ＩＤｒｕｇｓ ３ （３）： ３０４−３０９， （２０００））。薬理学的に、これは非常に魅力的なアプローチであり、この仮説を証明するため、うっ血性心不全について大きな研究が現在進行している（ＶＡＬ−ＨｅＦＴ， Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ １９９９， ９１ （Ｓｕｐｐｌ Ｉ）， １９−２２； ＣＨＡＲＭ， Ｊ Ｃａｒｄｉａｃ Ｆａｉｌｕｒｅ １９９９， ５： ２７６−２８２）。
【００１０】
ＥＰ−Ａ−０ ５２７ ８７９に、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤及びＡＮＧ ＩＩ拮抗剤からなる群から選ばれる少なくとも２種の治療剤を、哺乳類の血圧降下及びうっ血性心不全治療に相乗的な治療効果を得るのに十分な量で含有する組成物及び対応する併用療法が開示されている。カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル及びラミプリルが好ましいＡＣＥ阻害剤であると教示されている。ロサルタンは、好ましいＡＮＧ ＩＩ拮抗剤として開示されている。ＡＣＥ阻害剤の投与量範囲は、経口投与の場合、４０ｍｇ／ｄａｙ〜４５０ｍｇ／ｄａｙ、非経口投与の場合２０ｍｇ／ｄａｙを含むと開示されている。ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤の投与量範囲は、０．５〜５００ ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．、好ましくは２〜８０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．及び３ ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．を含むと開示されている。
ＥＰ−Ａ−１ ０１３ ２７３には、表皮下領域におけるＡＴ１レセプタの増加又は上皮におけるＡＴ２レセプタの増加と関連する疾病、特に肺疾病の幾つかを治療するためのＡＴ１レセプタ拮抗剤又はＡＴ２レセプタモジュレータの使用が開示されている。
【００１１】
発明の概要
ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤又はＡＣＥ阻害剤を単独で投与するのと比較して、これらの薬剤の公知の活性である血圧降下活性とは別に、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤をＡＣＥ阻害剤と共に同時投与することにより、高い効力で、アンギオテンシンＩＩ（ＡＮＧ ＩＩ）によりＡＴ２レセプタ媒介作用を維持しつつＡＴ１媒介作用を阻害し、及びＡＣＥを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症（Ａ）の治療方法、又は表皮下領域におけるＡＴ１レセプタの増大又は上皮におけるＡＴ２レセプタの増大と関連する適応症（Ｂ）の治療方法に予想できない利点が得られることが分かった。
これらの適応症は、ＡＣＥ阻害剤と共にＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を使用する併用療法により得られる、優れた臓器保護効果、組織保護効果及び管保護効果により正に影響され得る適応症を含む。例えば、適応症（Ａ）として、発作、急性心筋梗塞又は心血管死の減少、特に心血管での発生又は発作の危険が高い人の発作、急性心筋梗塞又は心血管死の発生の減少；腎臓保護、例えば、腎不全又は糖尿病性腎症における腎臓保護；左心室肥大、管肥厚、例えば、管手術後の血管壁の肥厚の予防、血管形成後の動脈性再狭窄の予防、アテローム性動脈硬化症の予防又は治療、糖尿病性血管障害の予防、虚血性末梢循環障害、心筋虚血（アンギナ）及び心筋梗塞後の心機能不全の進行の予防をあげることができる。
【００１２】
表皮下領域におけるＡＴ１レセプタの増大又は上皮におけるＡＴ２レセプタの増大と関連する適応症（Ｂ）としては、閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、例えば、気管支炎又は慢性気管支炎、気腫、喘息、嚢胞性繊維症、間質性肺疾患、肺癌、肺管疾患、及び強制的に呼吸させている間の気道への抵抗の増大、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺癌及び乳癌における上皮の増殖能の減少、敗血症症候群の治療、胃内容物の肺炎吸引等の肺外傷形成、胸部外傷、ショック、火傷、脂肪塞栓、心肺バイパス、Ｏ２毒性、出血性膵臓炎、間質性及び気管支肺胞炎症、上皮及び間質性細胞の増殖、コラーゲン蓄積及び繊維症があげられる。
【００１３】
既述の予想できない利点は、ＡＣＥ阻害剤によるブラジキニン媒介作用の増加と共に、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤により影響されない、ＡＮＧ ＩＩによるＡＴ１媒介作用のより効率的な妨害、及びＡＮＧ ＩＩによるＡＴ２レセプタ媒介作用によるものと思われる。
したがって、本発明の第一の観点により、アンギオテンシンＩＩ（ＡＮＧ ＩＩ）によりＡＴ２レセプタ媒介作用を維持しつつＡＴ１媒介作用を阻害し、及びＡＣＥを阻害して、ブラジキニン媒介作用をも増大することにより、正に影響され得る適応症（Ａ）の治療方法、又は
表皮下領域におけるＡＴ１レセプタの増大又は上皮におけるＡＴ２レセプタの増大と関連する適応症（Ｂ）の治療方法であって、
有効量のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤とＡＣＥ阻害剤とを、該適応症の治療が必要な患者に同時投与することを含む前記治療方法を提供する。
【００１４】
本発明の方法を使用して治療できる適応症の詳細は、上に記載した。
ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤又はＡＣＥ阻害剤を単独で投与する場合に比べて、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤をＡＣＥ阻害剤と同時に投与することにより、特に発作や急性心筋梗塞の発生に関して心血管死及びあらゆる原因の死亡率を有意に予防することが分かった。
それ故、本発明の好ましい方法により、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤をＡＣＥ阻害剤と共に同時に投与することにより、ヒト又はヒト以外の哺乳類、特に心血管での発生又は発作の危険性が高いヒトの発作及び急性心筋梗塞の発生を減らす。
【００１５】
さらに、特にある量のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤テルミサルタンと共にある量のＡＣＥ阻害剤ラミプリルの量を含有する組成物及び対応する併用療法によれば、哺乳類の血圧を下げ、うっ血性心不全を治療するのに非常に効果的であることが分かった。この特定の組み合わせにより得られる相乗作用は、驚くべきことに、当業界で知られている対応する組み合わせより優れていると予想される。高血圧を下げ、うっ血性心不全を治療する本発明の相乗効果は、ある量のラミプリルとある量のテルミサルタンとを含有することを意味する。個々の薬剤単独の量では、前記薬剤の組み合わせを投与することにより得られる治療効果を達成するには不十分であり、これらの治療剤の量の相加効果は、個々の治療剤の量により達成できる治療効果を合わせた効果よりも大きい。
【００１６】
別の観点から、本発明はまた、ヒト又はヒト以外の哺乳類の既述の適応症を治療するための医薬組成物であって、前記適応症の治療において同時に使用するか、別途使用するか又は連続的に使用するための併用製剤として、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤及びＡＣＥ阻害剤を含有する医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を含有していてもよい。
さらに別の観点から、本発明は、ＡＣＥ阻害剤と併用する、既述の適応症を治療するための医薬組成物を製造するためのＡＮＧ ＩＩ拮抗剤の使用に関する。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明の全態様に関して、他に特に記載がなければあらゆるＡＮＧ ＩＩ拮抗剤が適当であるが、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン及びタソサルタン等の既述のサルタン類、好ましくはロサルタン又はテルミサルタン、最も好ましくはテルミサルタン｛４’［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル］ビフェニル−２−カルボン酸｝が適当である。
【００１８】
さらに、既述の本発明の全態様に関して、他に特に記載がなければあらゆるＡＣＥ阻害剤を使用することができるが、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリル、好ましくはカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル及びラミプリル、最も好ましくはラミプリルを使用することができる。
【００１９】
治療方法の観点の好ましい態様において、ラミプリルを、任意のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤と同時投与する。
治療方法の観点の第二の好ましい態様において、任意のＡＣＥ阻害剤を、テルミサルタンと同時投与する。
治療方法の観点の第三の好ましい態様において、ラミプリルを、テルミサルタンと同時投与する。
【００２０】
ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤とＡＣＥ阻害剤の同時投与は、時間的に連続した投与又は同時投与を含むと解するが、同時投与が好ましい。連続的に投与する場合、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤は、ＡＣＥ阻害剤を投与する前でも後でも投与することができる。
有効成分は、経口的、頬側（ｂｕｃａｌｌｙ）、非経口的、吸入スプレー、直腸的又は局所的に投与することができるが、経口的に投与するのが好ましい。非経口投与としては、皮下的、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射及び点滴法があげられる。
【００２１】
有効成分は、広範な異なる投与形態で経口的に投与することができる。すなわち、有効成分を、種々の医薬的に許容できる不活性担体と一緒に、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、飴玉、散剤、スプレー、水性懸濁液、エリクシル、シロップ等の形態で処方することができる。このようにして用いられる担体としては、固形状希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶剤等があげられる。さらに、既述の医薬組成物は、通常甘みや香味を付けるのに使用されている種々の剤により、適宜甘み及び／又は香味を付けることができる。経口投与形態の場合、一般的に、本発明の有効成分を、全組成物を基準として約０．５重量％〜約９０重量％の範囲の濃度レベルで含有する。この量は、所望のユニット投与量を提供するのに充分な量である。本発明の有効成分の他の適当な投与形態としては、当業者に周知の放出制御形態及び装置があげられる。
【００２２】
経口投与目的のため、スターチ、好ましくはポテトスターチ又はタピオカスターチ、アルギン酸及びある種のケイ酸塩複合体等の種々の崩壊剤、ポリビニルピロリドン、スルロース、ゼラチン及びアカシア等の結合剤と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の種々の賦形剤を含有する錠剤を使用することができる。さらに、マグネシウムステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク又は同等のタイプの組成物等の滑剤を、ラクトース即ち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールを含有する、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる；経口投与をする場合に水性懸濁液及び／又はエリクシルが望ましいとき、必須有効成分を、種々の甘味剤又は香味剤、着色料又は顔料と併用することができる。所望により、乳化剤及び／又は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの組み合わせ等と併用することもできる。
【００２３】
非経口投与目的のため、該有効成分のゴマ油又は落花生油溶液、又はプロピレングリコール水溶液を使用することができる。対応する医薬的に許容できる塩の滅菌水溶液もまた使用することができる。そのような水溶液は必要により適当に緩衝剤で処理するべきであり、液体希釈剤により、充分な塩水又はグルコースにより等張にすべきである。これらの特定の水溶液は特に、静脈内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。この点に関し、使用する滅菌水性媒体は、当業者に周知の標準的な方法により容易に入手される。例えば、通常液体希釈剤として蒸留水を使用し、最終製品を、焼結ガラスフィルター又は珪藻土フィルター又は素焼きの陶器フィルター等の適当な細菌フィルターに通すことにより得られる。このタイプの好ましいフィルターは、吸引ポンプにより液体が滅菌容器内に吸引される、バークフェルド（Ｂｅｒｋｅｆｅｌｄ）、チャンバーランド（Ｃｈａｍｂｅｒｌａｎｄ）及びアスベストディスク−メタルザイタ（Ａｓｂｅｓｔｏｓ Ｄｉｓｋ−Ｍｅｔａｌ Ｓｅｉｔｚ）フィルターである。最終製品が確実に滅菌状態で得られるよう、これらの注射可能溶液を製造する間は必要な措置を講ずるべきである。経皮投与目的のための、特定の化合物の投与形態としては、例えば、溶液、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座剤、速度限定（ｒａｔｅ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ）徐放性製剤及びデバイスがあげられる。そのような投与形態は、特定の化合物を含有し、エタノール、水、浸透増強剤及びゲル形成物質、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコール等の不活性担体を含有することができる。
【００２４】
既に市販されているＡＮＧ ＩＩ阻害剤もあり、投与用に使用することもできる。例えば、ミカルディス（登録商標）、ロルザー（Ｌｏｒｚａａｒ）（登録商標）、コザー（Ｃｏｚａａｒ）（登録商標）、ロルターン（Ｌｏｒｔａａｎ）（登録商標）、ロサプレックス（Ｌｏｓａｐｒｅｘ）（登録商標）、ネオ−ロタン（Ｎｅｏ−Ｌｏｔａｎ）（登録商標）又はオスカー（Ｏｓｃａａｒ）（登録商標）、アプローベル（Ａｐｐｒｏｖｅｌ）（登録商標）、カルベア（Ｋａｒｖｅａ）（登録商標）、ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）（登録商標）、アタカンド（Ａｔａｃａｎｄ）（登録商標）、ブロプレス（Ｂｌｏｐｒｅｓｓ）（登録商標）及びテベテン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）（登録商標）があげられる。
【００２５】
既に市販されているＡＣＥ阻害剤もまた存在し、投与用に使用することもできる。例えば、ブリエム（Ｂｒｉｅｍ）（登録商標）、シバセン（Ｃｉｂａｃｅｎ）（登録商標）、シバック（Ｃｉｂａｃｎｅ）（登録商標）、ロテンシン（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）（登録商標）、ダイナシル（Ｄｙｎａｃｉｌ）（登録商標）、エリダイア（Ｅｌｉｄｉｕｒ）（登録商標）、フシノルン（Ｆｏｓｉｎｏｒｍ）（登録商標）、フォシテン（Ｆｏｓｉｔｅｎ）（登録商標）、フォジテック（Ｆｏｚｉｔｅｃ）（登録商標）、モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）（登録商標）、スターリル（Ｓｔａｒｉｌ）（登録商標）、テンソザイド（Ｔｅｎｓｏｚｉｄｅ）（登録商標）、ノバロック（Ｎｏｖａｌｏｃ）（登録商標）、タナプリル（Ｔａｎａｐｒｉｌ）（登録商標）、フェムプレス（Ｆｅｍｐｒｅｓｓ）（登録商標）、ペルディクス（Ｐｅｒｄｉｘ）（登録商標）、ユニバスク（Ｕｎｉｖａｓｃ）（登録商標）、アキュプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）（登録商標）、アキュプリン（Ａｃｃｕｐｒｉｎ）（登録商標）、アキュプロ（Ａｃｃｕｐｒｏ）（登録商標）、アセキン（Ａｃｅｑｕｉｎ）（登録商標）、アキュイテル（Ａｃｕｉｔｅｌ）（登録商標）、コーレック（Ｋｏｒｅｃ）（登録商標）、キナジル（Ｑｕｉｎａｚｉｌ）（登録商標）、キサネフ（Ｘａｎｅｆ）（登録商標）、プレス（Ｐｒｅｓ）（登録商標）、アセルボン（Ａｃｅｒｂｏｎ）（登録商標）、ロピリン（Ｌｏｐｉｒｉｎ）（登録商標）、テンソボン（Ｔｅｎｓｏｂｏｎ）（登録商標）、デリッスク（Ｄｅｌｉｘ）（登録商標）又はベスジル（Ｖｅｓｄｉｌ）（登録商標）があげられる。
【００２６】
ＡＣＥ阻害剤は、経口投与の場合、１日当たり、１．２５ｍｇ（又は０．０１８ｍｇ／ｋｇ、体重７０ｋｇの人を基準とする）〜４５０ｍｇ（０．５７１ｍｇ／ｋｇ）、非経口投与の場合、約２０ｍｇ（０．２８６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与することができる。経口投与で５ｍｇ（０．０７１ｍｇ／ｋｇ）〜１００ｍｇ（１．４２９ｍｇ／ｋｇ）の量を投与するのが好ましい。特に、経口投与で、１日当たり、５（０．０７１ｍｇ／ｋｇ）〜３０ｍｇ（０．４２９ｍｇ／ｋｇ）、具体的には約１０ｍｇ（０．１４３ｍｇ／ｋｇ）の量で投与するのが好ましい。
【００２７】
ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤は、経口投与の場合、１日当たり、１０ｍｇ（又は０．１４３ｍｇ／ｋｇ、体重７０ｋｇの人を基準とする）〜５００ｍｇ（７．１４３ｍｇ／ｋｇ）、非経口投与の場合、約２０ｍｇ（０．２８６ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与することができる。経口投与で２０ｍｇ（０．２８６ｍｇ／ｋｇ）〜１００ｍｇ（１．４２９ｍｇ／ｋｇ）の量を投与するのが好ましい。特に、経口投与で、１日当たり、４０ｍｇ（０．５７１ｍｇ／ｋｇ）〜８０ｍｇ（１．１４３ｍｇ／ｋｇ）、具体的には約８０ｍｇ（１．１４３ｍｇ／ｋｇ）の量で投与するのが好ましい。
【００２８】
既述の全ての投与形態及び投与量において、好ましいＡＣＥ阻害剤はラミプリルであり、好ましいＡＮＧ ＩＩ拮抗剤はテルミサルタンである。最も好ましい態様において、ラミプリルをテルミサルタンと同時に経口投与し、１日当たりの投与量がラミプリルについて約１０ｍｇであり、テルミサルタンについて約８０ｍｇである。
本発明の医薬組成物は、単一投与ユニット中に、一種のＡＣＥ阻害剤と一種のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤とを含有し、ＡＣＥ阻害剤を１．２５ｍｇ〜４５０ｍｇの量、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を１０ｍｇ〜５００ｍｇの量で含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を含んでも良い。
【００２９】
例えば、本発明の医薬組成物は、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル及びペリンドプリルから選ばれる一種のＡＣＥ阻害剤、及びカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン及びタソサルタンから選ばれる一種のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を含有し、単回投与ユニット当たり、ＡＣＥ阻害剤を１．２５ｍｇ〜１００ｍｇ量、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を２０〜１００ｍｇ量含有する。但し、カプトプリルとロサルタンとの組み合わせを除く。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を含んでも良い。
【００３０】
本発明の医薬組成物の好ましいサブグループは、ＡＣＥ阻害剤としてラミプリル及び、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタ及びバルサルタンから選ばれる一種のＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を、単回投与ユニット当たり、ＡＣＥ阻害剤を１．２５ｍｇ〜１００ｍｇ量、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を２０〜１００ｍｇ量含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を含んでも良い。
【００３１】
本発明の医薬組成物の第二の好ましいサブグループは、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリルから選ばれる一種のＡＣＥ阻害剤とＡＮＧ ＩＩ拮抗剤テルミサルタンとを含有し、単一投与ユニット中、ＡＣＥ阻害剤を１．２５ｍｇ〜１００ｍｇ、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤テルミサルタンを２０ｍｇ〜１００ｍｇ中含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を含んでも良い。
【００３２】
本発明の医薬組成物の第三の好ましいサブグループは、単回投与ユニット中、エナプリル、リシノプリル及びラミプリルから選ばれる一以上のＡＣＥ阻害剤を１．２５ｍｇ〜１００ｍｇの量で含有し、ロサルタン及びテルミサルタンから選ばれるＡＮＧ ＩＩ拮抗剤を２０ｍｇ〜１００ｍｇの量で含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を含んでも良い。
【００３３】
本発明の最も好ましい医薬組成物は、単回投与ユニット中、ＡＣＥ阻害剤としてラミプリルを１．２５ｍｇ〜１００ｍｇの量含有し、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤としてテルミサルタンを２０ｍｇ〜１００ｍｇの量含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を含んでも良い。
本発明の特に好ましい医薬組成物は、単回投与ユニット中、ＡＣＥ阻害剤としてラミプリルを約１０ｍｇ含有し、ＡＮＧ ＩＩ拮抗剤としてテルミサルタンを約８０ｍｇ含有する。該医薬組成物は、一以上の医薬的に許容できる希釈剤及び／又は担体を含んでも良い。
【００３４】
これまで記載してきたように、本発明はまた、ＡＣＥ阻害剤と併用する、ヒト又はヒト以外の哺乳類の既述の適応症を治療するための医薬組成物を製造するためのＡＮＧ ＩＩ拮抗剤の使用を提供する。この使用の態様は、本発明に関して本明細書に記載した医薬組成物全ての製造を含むものとする。
【国際公開パンフレット】
2004520268.tif 000002
2004520268.tif 000003
2004520268.tif 000004
2004520268.tif 000005
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2004520268.tif 000018
2004520268.tif 000019
2004520268.tif 000020
2004520268.tif 000021
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520268.tif 000022
【国際調査報告】
2004520268.tif 000023
2004520268.tif 000024
2004520268.tif 000025
2004520268.tif 000026
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