(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ハロゲンによって置換されたベンゾフラニル、又はハロゲンによって置換されたスチリルであり；Ｒ２は、置換されたヒドロキシ、置換されたメルカプト、又は置換されたスルホニルであり；及び、Ｘ）を有する化合物又は医薬として許容できるその塩に関する。本発明の化合物（Ｉ）及び医薬として許容できるその塩は、一酸化窒素（ＮＯ）の産生に対して強い阻害活性を有し、ヒト及び動物におけるＮＯ媒介性疾患の予防及び／又は治療に有用である。
2004517877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004517877.tif 000148
（式中、Ｒ１は、ハロゲンによって置換されたベンゾフラニル、又はハロゲンによって置換されたスチリルであり；
Ｒ２は、置換されたヒドロキシ、置換されたメルカプト、又は置換されたスルホニルであり；及び
Ｘは、
【化２】
2004517877.tif 000149
である）
を有する化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、式：−Ｙ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよいアリールであり、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−である）の基である請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ３が、低級アルキル；ハロ（低級）アルキル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい複素環基；又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアリールである請求項２に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が、低級アルキル；ハロ（低級）アルキル；ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選択される複素環基（該複素環基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）；又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルである請求項３に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
Ｘが、
【化３】
2004517877.tif 000150
である請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、置換されたヒドロキシである請求項５に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が、式：−Ｏ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよいアリールである）の基である請求項６に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、又はフェニルであり、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、及びフェニルの各々が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ３が、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、又はフェニルであり、ピリジルが、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、塩素によって置換されたベンゾフラニル、又は塩素によって置換されたスチリルである請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル又は２−（４−クロロフェニル）エテニルである請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【請求項１２】
医薬として許容できる担体と混合された請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
医薬としての、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１４】
ＮＯ媒介性疾患の予防又は治療のための医薬としての、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１５】
成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；喘息；心血管虚血；心筋炎；心不全；低血圧；アテローム性動脈硬化症；インスリン依存性糖尿病を含む糖尿病；糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症及び糖尿病性神経障害を含む糖尿病の合併症；痛風；糸球体腎炎；腎不全；消化性潰瘍；潰瘍性大腸炎や慢性大腸炎を含む炎症性腸疾患；膵炎；肝炎；肝硬変；滑膜炎；関節炎；変形性関節症；骨粗鬆症；慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；皮膚炎；湿疹；癌；充実性腫瘍；転移；臓器移植による拒絶反応；敗血症ショックを含むショック；敗血症誘発全身性炎症反応症候群；ＣＮＳ障害；脳梗塞；脳虚血；脳出血；片頭痛；アルツハイマー病；神経炎；ヘルペス後神経痛；反射性交感神経縮症（ＲＳＤ）；カウザルギー；求心神経遮断性疼痛症候群；ニューロパシー性疼痛；異常知覚；痛覚過敏；神経学的障害；神経保護；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；勃起機能障害を含む男性性機能障害；陰核障害に関連するオルガズム機能障害を含む女性性機能障害；アレルギー性結膜炎、春季カタル、乾性角結膜炎、ウイルス性結膜炎及び細菌性結膜炎を含む結膜炎；ベーチェット病、原田病、交感性眼炎、サルコイドーシス及び糖尿病性虹彩炎を含むぶどう膜炎；強膜炎；角膜血管新生；角膜炎；角膜浮腫；角膜混濁；角膜ジストロフィ；円錐角膜；神経麻痺性角膜炎；糖尿病性網膜症；網膜動脈閉塞症；網膜静脈閉塞症；中心性漿液性脈絡網膜症；中心性出血性脈絡網膜炎；加齢黄斑変性症を含む黄斑変性症；網膜剥離；網膜色素変性症；血管新生黄斑症；黄斑円孔；増殖性硝子体網膜症；硝子体出血；硝子体混濁；老人性白内障、外傷性白内障、糖尿病性白内障、アトピー性白内障を含む白内障；原発開放隅角緑内障、原発閉塞隅角緑内障、正常眼圧緑内障及び血管新生緑内障を含む緑内障；高眼圧症；弱視、色覚異常及び夜盲症を含む視力障害；乱視、遠視、近視及び老視を含む屈折異常症；乾燥眼症候群；涙道閉塞症；涙嚢炎からなる群から選択されるＮＯ媒介性疾患の予防又は治療のための医薬としての、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１６】
ＦＫ５０６と請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩とを含有する医薬組成物。
【請求項１７】
免疫抑制剤としての、ＦＫ５０６と請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩とを含有する医薬組成物の使用。
【請求項１８】
臓器移植による拒絶の予防又は治療のための医薬としての、ＦＫ５０６と請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩とを含有する医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、医薬として有用な新規ペプチド化合物及び医薬として許容できるそれらの塩に関する。
【０００２】
背景技術
幾つかのペプチド化合物は、例えば欧州特許公開０３９４９８９（Ａ２）、ＷＯ９６／１６９８１及び特開平１０−８１６７１号公報に記載のように公知である。
【０００３】
発明の開示
本発明は、新規ペプチド化合物に関する。
本発明の目的の一つは、一酸化窒素（ＮＯ）の産生に対して強い阻害活性を有する新規で有用なペプチド化合物及び医薬として許容できるそれらの塩を提供することである。
本発明の別の目的は、該ペプチド化合物及びそれらの塩の製造方法を提供することである。
【０００４】
本発明の更なる目的は、該ペプチド化合物又は医薬として許容できるその塩を含有する医薬組成物を提供することである。
【０００５】
加えて本発明の更なる目的は、ヒト及び動物における、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）や喘息などの呼吸系疾患；心血管虚血、心筋炎、心不全、低血圧及びアテローム性動脈硬化症などの心血管系疾患；糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病など）、糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害など）及び痛風などの内分泌系疾患；糸球体腎炎や腎不全などの腎疾患；消化性潰瘍や炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎や慢性大腸炎など）などの胃腸系疾患；膵炎などの膵疾患；肝炎や肝硬変などの肝疾患；滑膜炎、関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症などの骨や関節の疾患；慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症などの自己免疫疾患；皮膚炎や湿疹などの皮膚疾患；充実性腫瘍や転移などの癌；臓器移植による拒絶反応；ショック（例えば、敗血症ショックなど）；敗血症誘発全身性炎症反応症候群；並びに、男性性機能障害（例えば、勃起機能障害）及び女性性機能障害（例えば、陰核障害に関連するオルガズム機能障害）などの性機能障害を含むＮＯ媒介性疾患の予防又は治療のための医薬としての、該ペプチド化合物又は医薬として許容できるそれらの塩の使用を提供することである。
【０００６】
本発明の目的ペプチド化合物は新規であり、以下の一般式（Ｉ）
【０００７】
【化４】
2004517877.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１は、ハロゲンによって置換されたベンゾフラニル、又はハロゲンによって置換されたスチリルであり；
Ｒ２は、置換されたヒドロキシ、置換されたメルカプト、又は置換されたスルホニルであり；及び
Ｘは、
【０００９】
【化５】
2004517877.tif 000004
【００１０】
である）
によって表すことができる。
【００１１】
目的化合物（Ｉ）の適切な医薬として許容できる塩は、従来の非毒性塩であり、例えば、無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸付加塩又は有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性又は酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；のような塩基との塩又は酸付加塩である。
【００１２】
本明細書の上記及び下記の記載において、本発明がその範囲内に含むよう意図する種々の定義の適切な例や説明を、以下のように詳細に記載する。
【００１３】
「低級」という用語は、特に断りのない限り、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する基を指すように用いる。
【００１４】
適切な「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素が挙げられる。
【００１５】
「ハロゲンによって置換されたスチリル」は、ベンゼン環上の置換基としてハロゲン原子を有するスチリルを意味する。「ハロゲンによって置換されたスチリル」の適切な例としては、２−（２−クロロフェニル）エテニル、２−（３−クロロフェニル）エテニル、２−（４−クロロフェニル）エテニル、２−（２−ブロモフェニル）エテニル、２−（３−ブロモフェニル）エテニル、２−（４−ブロモフェニル）エテニル、２−（２−フルオロフェニル）エテニル、２−（３−フルオロフェニル）エテニル、２−（４−フルオロフェニル）エテニルなどが挙げられる。
【００１６】
「置換されたヒドロキシ」は、式：−Ｙ−Ｒ３（式中、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ３は適切な有機基である）の基を意味する。
【００１７】
「置換されたメルカプト」は、式：−Ｙ−Ｒ３（式中、Ｙは−Ｓ−であり、Ｒ３は適切な有機基である）の基を意味する。
【００１８】
「置換されたスルホニル」は、式：−Ｙ−Ｒ３（式中、Ｙは−ＳＯ２−であり、Ｒ３は適切な有機基である）の基を意味する。
【００１９】
上記「適切な有機基」の例としては、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、置換されていてもよい複素環基、及び置換されていてもよいアリールが挙げられる。複素環基及びアリールの各々は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロ（低級）アルキルなどの、１個以上、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００２０】
式：−Ｙ−Ｒ３において、Ｙは好ましくは−Ｏ−である。
【００２１】
「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選択されるヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の、複素単環基又は縮合複素環基が挙げられる。
【００２２】
「複素環基」の適切な例としては、１〜４個の窒素原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル）など；
１〜４個の窒素原子を含む、飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；
１〜４個の窒素原子を含む、不飽和の縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
１又は２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）など；
１又は２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、モルホリニル、シドノニルなど；
１又は２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
１又は２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）、ジヒドロチアジニルなど；
１又は２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む、飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、チアゾリジニルなど；
１又は２個の硫黄原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、チエニル、ジヒドロジチイニルなど；
１又は２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリルなど；
１個の酸素原子を含む、不飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、フリルなど；
１個の酸素原子を含む、飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなど；
１個の酸素原子及び１又は２個の硫黄原子を含む、飽和の３〜８員（より好ましくは、５又は６員）の複素単環基、例えば、ジヒドロオキサチイニルなど；
１又は２個の硫黄原子を含む、不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；
１個の酸素原子及び１又は２個の硫黄原子を含む、不飽和の縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサチイニルなど；
などが挙げられる。
【００２３】
複素環基の好適な例としては、１〜４個の窒素原子を含む、不飽和の５又は６員の複素単環基；及び１又は２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の５又は６員の複素単環基；が挙げられる。
【００２４】
複素環基のより好適な例としては、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、及びピリミジニルが挙げられ、複素環基の特に好適な例は、ピリジル、ピラジニル、及びチアゾリルである。
【００２５】
適切な「アリール」としては、フェニル及びナフチルなどのＣ６−Ｃ１２アリールが挙げられ、より好適なものはフェニルである。
【００２６】
適切な「低級アルキル」、及び「ハロ（低級）アルキル」という用語中の適切な「低級アルキル」部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、及びヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルが挙げられ、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２７】
適切な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ及びヘキシルオキシなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシが挙げられるが、より好適なものはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【００２８】
適切な「ハロ（低級）アルキル」としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及び３，３，３−トリフルオロプロピルなどの、１個以上、好ましくは１〜３個のハロゲン原子によって置換された低級アルキルが挙げられるが、より好適なものは、トリハロ（低級）アルキルである。
【００２９】
置換されていてもよい複素環基の適切な例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、６−メトキシ−２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、３−クロロ−２−ピリジル、３、５−ジクロロ−２−ピリジル、３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル、２−ピラジニル、５−クロロ−２−ピラジニル、６−クロロ−２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、６−クロロ−３−ピリダジニル、６−メトキシ−３−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−クロロ−４−ピリミジニル、６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル、２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニルなどが挙げられる。
【００３０】
置換されていてもよいアリールの適切な例としては、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルなどが挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）において、式：
【００３２】
【化６】
2004517877.tif 000005
【００３３】
の基は、好ましくは
【００３４】
【化７】
2004517877.tif 000006
【００３５】
であり、より好ましくは
【００３６】
【化８】
2004517877.tif 000007
【００３７】
であり、特に好ましくは
【００３８】
【化９】
2004517877.tif 000008
【００３９】
である。
【００４０】
適切な「アミノ保護基」としては、例えば、アシル、及びモノ（又はジ又はトリ）アリール（低級）アルキル、例えば、モノ（又はジ又はトリ）フェニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、トリチルなど）などの従来の保護基が挙げられる。該アシルの適切な例としては、１〜３個のハロゲン原子によって置換されていてもよい低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ぺンチルオキシカルボニルなど）、アリール（低級）アルコキシカルボニル［例えば、フェニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）など］などの脂肪族アシルが挙げられる。
【００４１】
適切な「カルボキシ保護基」としては、例えば、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど）、置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル、例えば、ニトロによって置換されていてもよいモノ（又はジ又はトリ）フェニル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などが挙げられる。
【００４２】
本発明の目的化合物（Ｉ）は、以下の方法によって製造することができる。
【００４３】
方法（１）
【００４４】
【化１０】
2004517877.tif 000009
【００４５】
方法（２）
【００４６】
【化１１】
2004517877.tif 000010
【００４７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは各々上記の通りである。
【００４８】
出発化合物は以下の方法によって製造することができる。
【００４９】
方法（Ａ）
【００５０】
【化１２】
2004517877.tif 000011
【００５１】
方法（Ｂ）
【００５２】
【化１３】
2004517877.tif 000012
【００５３】
方法（Ｃ）
【００５４】
【化１４】
2004517877.tif 000013
【００５５】
方法（Ｄ）
【００５６】
【化１５】
2004517877.tif 000014
【００５７】
方法（Ｅ）
【００５８】
【化１６】
2004517877.tif 000015
【００５９】
方法（Ｆ）
【００６０】
【化１７】
2004517877.tif 000016
【００６１】
方法（Ｇ）
【００６２】
【化１８】
2004517877.tif 000017
【００６３】
方法（Ｈ）
【００６４】
【化１９】
2004517877.tif 000018
【００６５】
方法（Ｉ）
【００６６】
【化２０】
2004517877.tif 000019
【００６７】
方法（Ｊ）
【００６８】
【化２１】
2004517877.tif 000020
【００６９】
方法（Ｋ）
【００７０】
【化２２】
2004517877.tif 000021
【００７１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＸは各々上記定義の通りであり、Ｒ４及びＲ５は各々アミノ保護基であり、Ｒ６及びＲ７は各々カルボキシ保護基である。
【００７２】
目的化合物の製造方法は、以下に詳細に説明する。
【００７３】
方法（１）
化合物（Ｉ）又はその塩は、化合物（ＩＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物（ＩＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させることによって製造することができる。
【００７４】
化合物（ＩＩＩ）の適切な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）と、アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によって形成されるシッフ塩基型イミノ又はその互変異性のエナミン型異性体；化合物（ＩＩＩ）と、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドなどのシリル化合物との反応によって形成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩＩ）と、三塩化リン又はホスゲンとの反応によって形成される誘導体；が挙げられる。
【００７５】
化合物（ＩＩ）の適切な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、及び活性化エステルが挙げられる。適切な例は、酸塩化物；酸アジド；置換されているリン酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）などの酸との混合酸無水物；芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸など）；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）２Ｎ＋＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルエステルなど）；又は、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシー６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステル；であってよい。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（ＩＩ）の種類に応じて、上記のものから任意に選択することができる。
【００７６】
反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、もしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒、又はそれらの混合物などの従来の溶媒中で行われる。
【００７７】
化合物（ＩＩ）が反応中、遊離酸形態又はその塩形態で使用される場合、反応は好ましくは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチル−カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）−カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニル−ビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；イソプロピルポリホスフェート；オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によって製造されるいわゆるビルスマイヤー試薬；などの従来の縮合剤の存在下で行われる。
【００７８】
反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの有機又は無機の塩基の存在下で行ってもよい。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却下〜加熱下で行われる。
【００７９】
方法（２）
化合物（Ｉ）又はその塩は、化合物（ＩＶ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物（Ｖ）又はその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
【００８０】
方法（Ａ）
化合物（ＶＩＩ）又はその塩は、化合物（ＶＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物（Ｖ）又はその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
【００８１】
方法（Ｂ）
化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩は、化合物（ＶＩＩ）又はその塩をアミノ保護基の脱離反応に供することによって製造することができる。
この脱離反応の適切な方法としては、加水分解、還元などの従来の方法が挙げられる。
【００８２】
（ｉ）加水分解の場合：
加水分解は好ましくは、塩基、又はルイス酸を含む酸の存在下で行われる。
適切な塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物又は炭酸塩又は炭酸水素塩、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどの無機塩基及び有機塩基が挙げられる。
適切な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）、及び無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など）が挙げられる。
【００８３】
トリハロ酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）などのルイス酸を用いる脱離は、好ましくは、カチオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノールなど）の存在下で行われる。この反応は通常溶媒無しで行われる。
【００８４】
反応は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒、又はそれらの混合物などの従来の溶媒中で行ってもよい。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却下〜加温下で行われる。
【００８５】
（ｉｉ）還元の場合：
還元は、化学的還元及び接触還元を含む従来の方法で行われる。
化学的還元で使用する適切な還元試薬は、水素化物（例えば、ヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど）、又は、金属（例えば、スズ、亜鉛、鉄など）もしくは金属化合物（例えば、塩化クロム、酢酸クロムなど）と、有機酸もしくは無機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組み合わせである。
【００８６】
接触還元で使用する適切な触媒は、白金触媒（例えば、白金板、海綿白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（例えば、海綿パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、炭素上パラジウム、炭素上水酸化パラジウム、コロイドパラジウム、硫酸バリウム上パラジウム、炭酸バリウム上パラジウムなど）、ニッケル触媒（例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄、ウルマン鉄など）などの従来の触媒である。
【００８７】
還元は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、もしくは反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒、又はそれらの混合物などの従来の溶媒中で行われる。
また、化学的還元で使用する上記酸が液体状態である場合、それらは、溶媒としても使用することができる。
この還元の反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却下〜加温下で行われる。
【００８８】
方法（Ｃ）
化合物（Ｘ）又はその塩は、化合物（ＩＸ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物（ＶＩＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
【００８９】
方法（Ｄ）
化合物（ＩＩＩ）又はその塩は、化合物（Ｘ）又はその塩をアミノ保護基の脱離反応に供することによって製造することができる。
この反応は、上記方法（Ｂ）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（Ｂ）のものを参照することができる。
【００９０】
方法（Ｅ）
化合物（ＸＩＩ）又はその塩は、化合物（ＩＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物（ＸＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
【００９１】
方法（Ｆ）
化合物（ＸＩＩＩ）又はその塩は、化合物（ＸＩＩ）又はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に供することによって製造することができる。
この反応は、上記方法（Ｂ）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（Ｂ）のものを参照することができる。
【００９２】
方法（Ｇ）
化合物（ＸＶ）又はその塩は、化合物（ＸＩＩＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物（ＸＩＶ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
【００９３】
方法（Ｈ）
化合物（ＩＶ）又はその塩は、化合物（ＸＶ）又はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に供することによって製造することができる。
この反応は、上記方法（Ｂ）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（Ｂ）のものを参照することができる。
【００９４】
方法（Ｉ）
化合物（ＸＶＩ）又はその塩は、化合物（ＩＸ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物（ＸＩＶ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
【００９５】
方法（Ｊ）
化合物（ＸＶＩＩ）又はその塩は、化合物（ＸＶＩ）又はその塩をアミノ保護基の脱離反応に供することによって製造することができる。
この反応は、上記方法（Ｂ）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（Ｂ）のものを参照することができる。
【００９６】
方法（Ｋ）
化合物（ＸＶ）又はその塩は、化合物（ＩＩ）もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩を、化合物（ＸＶＩＩ）もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体又はそれらの塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、上記方法（１）における反応と同様にして行うことができる。それ故、使用する試薬や反応条件（例えば、溶媒、反応温度など）は、方法（１）のものを参照することができる。
【００９７】
方法（１）及び（２）並びに方法（Ａ）〜（Ｋ）における出発化合物およびそれらの反応性誘導体の適切な塩は、化合物（Ｉ）のために例示したものを参照することができる。
上記方法によって得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの従来の方法によって単離精製することができる。
【００９８】
化合物（Ｉ）及びその他の化合物は、不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を１個以上含んでもよいことに注意すべきである。このような異性体の全ておよびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容できるその塩は、溶媒和物［例えば、包接化合物（例えば、水和物など）］を含む。
【００９９】
目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容できるその塩は、一酸化窒素（ＮＯ）の産生に対して強い阻害活性を有する。
【０１００】
それ故、目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容できるその塩は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害活性又はＮＯＳ産生阻害活性を有することが期待される。
【０１０１】
それ故、目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容できるその塩は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）や喘息などの呼吸系疾患；心血管虚血、心筋炎、心不全、低血圧及びアテローム性動脈硬化症などの心血管系疾患；糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病など）、糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害など）や痛風などの内分泌系疾患；糸球体腎炎や腎不全などの腎疾患；消化性潰瘍、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎や慢性大腸炎など）などの胃腸系疾患；膵炎などの膵疾患；肝炎や肝硬変などの肝疾患；滑膜炎、関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症などの骨や関節の疾患；慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症などの自己免疫疾患；皮膚炎や湿疹などの皮膚疾患；充実性腫瘍、転移などの癌；臓器移植による拒絶反応；ショック（例えば、敗血症ショックなど）；敗血症誘発全身性炎症反応症候群を含むヒト及び動物におけるＮＯ媒介性疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０１０２】
目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容できるその塩は、ＣＮＳ障害、脳血管疾患（例えば、脳梗塞、脳虚血、脳出血など）、片頭痛、アルツハイマー病などの中枢神経系疾患；神経炎、疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、反射性交感神経縮症（ＲＳＤ）、カウザルギー、求心神経遮断性疼痛症候群、ニューロパシー性疼痛など）、異常知覚、痛覚過敏、神経学的障害及び神経保護などの末梢神経系疾患；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；を含むＮＯ媒介神経疾患の予防及び／又は治療にも有用である。
【０１０３】
更に、目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容できるその塩は、勃起機能障害を含む男性性機能障害、及び陰核障害に関連するオルガズム機能障害を含む女性性機能障害などの性機能障害の治療に有用である。
【０１０４】
更に、目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容できるその塩は、結膜炎（例えば、アレルギー性結膜炎、春季カタル、乾性角結膜炎、ウイルス性結膜炎、細菌性結膜炎など）などの結膜疾患；ぶどう膜炎（例えば、ベーチェット病、原田病、交感性眼炎、サルコイドーシス、糖尿病性虹彩炎など）などのぶどう膜疾患；強膜炎などの強膜疾患；角膜血管新生、角膜炎、角膜浮腫、角膜混濁、角膜ジストロフィ、円錐角膜及び神経麻痺性角膜炎などの角膜疾患；糖尿病性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性出血性脈絡網膜炎、黄斑変性症（例えば、加齢黄斑変性症など）、網膜剥離、網膜色素変性症、血管新生黄斑症、黄斑円孔、増殖性硝子体網膜症、硝子体出血及び硝子体混濁などの網膜、硝子体疾患；白内障（例えば、老人性白内障、外傷性白内障、糖尿病性白内障、アトピー性白内障など）などの水晶体疾患；原発開放隅角緑内障、原発閉塞隅角緑内障、正常眼圧緑内障及び血管新生緑内障などの緑内障；高眼圧症；弱視、色覚異常及び夜盲症などの視力障害；乱視、遠視、近視及び老視などの屈折異常症；乾燥眼症候群、涙道閉塞症及び涙嚢炎などの涙器疾患；を含むＮＯ媒介眼疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０１０５】
目的化合物（Ｉ）の有用性を説明するために、化合物（Ｉ）の薬理学的試験結果を以下に示す。
【０１０６】
試験化合物：
化合物（ａ）：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
化合物（ｂ）：（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピラジニルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド
化合物（ｃ）：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
化合物（ｄ）：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
化合物（ｅ）：（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド
化合物（ｆ）：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
化合物（ｇ）：（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［２−（４−イソプロポキシ−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド
【０１０７】
試験１：一酸化窒素の産生に対する阻害活性のアッセイ
この研究では、マウスマクロファージ細胞系ＲＡＷ２６４．７（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， Ｎｏ．ＴＩＢ７１）を用いた。Ｌ−グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン及び１０％熱不活化ウシ胎児血清を補充した５％のダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で、Ｆ７５プラスチック培養フラスコ中、３７℃でＲＡＷ２６４．７細胞を生育させた。ゴムの細胞スクレイパーによって、培養フラスコから細胞を取り出し、遠心分離し、フェノールレッド非含有のＤＭＥＭに再懸濁させた。細胞を９６ウエルマイクロタイタープレートに播種し（１０５細胞／ウエル）、２時間にわたって接着させた。試験化合物を加え、細胞を１時間プレインキュベートした。その後、細胞を、リポ多糖（ＬＰＳ）（１μｇ／ｍｌ）とインターフェロンγ（ＩＮＦγ）（３Ｕ／ｍｌ）の両方で１８〜２４時間活性化した。等量のＧｒｉｅｓｓ試薬（１％スルファニルアミド／０．１％Ｎ−ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩／２．５％Ｈ３ＰＯ４）を加え、細胞を室温で１０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダーを用い、５７０ｎｍでの吸光度を読み、標準としてＮａＮＯ２を用いてＮＯ２−を測定した。
【０１０８】
試験結果：
【０１０９】
【表１】
2004517877.tif 000022
【０１１０】
試験２：ＦＫ５０６と併用した化合物（Ｉ）の、ラット心臓同種移植に対する保護効果
１７５〜２００ｇの体重のオスのＬｅｗｉｓラットとＡＣＩラットに対して実験を行った。ラットは、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔され、同種異系の（ＬｅｗｉｓドナーからＡＣＩレシピエントへ）異所性の心臓移植を受けた。実験群を、単一薬物群と併用薬物群に分けた。ＦＫ５０６の単一薬物投与量（欧州特許第０１８４１６２号で開示されている方法と類似の方法で製造した）は、０．３２ｍｇ／ｋｇであった。併用薬物投与量は、ＦＫ５０６（０．３２ｍｇ／ｋｇ）＋化合物（Ｉ）（１０ｍｇ／ｋｇ）であった。移植した心臓を毎日の触診でモニターし、ここで、完全な拒絶を触知可能な収縮活性の停止として定義した。各薬物を、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、体重１ｋｇ当たり５ｍｌの容積で、毎日の胃挿管法によって、１４日間投与した。
【０１１１】
化合物（Ｉ）とＦＫ５０６との併用は、劇的に移植臓器の生存を延長した。
【０１１２】
一酸化窒素の産生に対して強い阻害活性を有する化合物（Ｉ）を併用して投与することによって、移植の拒絶における免疫抑制剤の活性及び／又は有効性を顕著に、且つ相乗作用的に増大させることができることを、上記実験結果は示す。
【０１１３】
治療のための投与の場合、本発明の目的化合物（Ｉ）及び医薬として許容できるその塩は、経口、非経口又は外用投与に適した、有機又は無機の、固体又は液体の賦形剤などの従来の医薬として許容できる担体と混合して、従来の医薬製剤の形態で使用される。医薬製剤は、顆粒、カプセル、錠剤、糖衣錠、座薬、又は軟膏などの固体形態、あるいは注射用の溶液、懸濁液、又はエマルション、静脈内点滴、経口摂取、点眼などの液体形態として調合してもよい。必要ならば、上記製剤に、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝化剤、又は他の任意の通常使用される添加剤などの補助物質を含有させてもよい。
【０１１４】
通常、有効成分は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの単位投与量で、１日１回〜４回投与してもよい。しかし、上記投与量は、患者の年齢、体重及び症状又は投与方法に従って、増加させても減少させてもよい。
【０１１５】
本発明によれば、ＦＫ５０６と化合物（Ｉ）又は医薬として許容できるその塩とを含有する医薬組成物が提供される。ＦＫ５０６と化合物（Ｉ）又は医薬として許容できるその塩とを含有する医薬組成物は、免疫抑制剤として有用である。例えば、本発明の医薬組成物は、臓器移植による拒絶の予防用又は治療のための医薬として有用である。
【０１１６】
化合物（Ｉ）をＦＫ５０６と併用して用いる場合、化合物（Ｉ）又は医薬として許容できるその塩のＦＫ５０６に対する重量比は、０．１／１〜１０００／１の範囲、好ましくは、１／１〜１００／１の範囲である。
【０１１７】
一般式（Ｉ）によって表される本発明の化合物の好適な実施態様は、次の通りである。
（１）Ｒ２が式：−Ｙ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよいアリールであり、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−である）の基である、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
（２）Ｒ３が、低級アルキル；ハロ（低級）アルキル；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい複素環基；又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいアリールである、上記（１）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
（３）Ｒ３が、低級アルキル；ハロ（低級）アルキル；ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピリダジニル、及びピリミジニルからなる群から選択される複素環基（該複素環基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい）；又は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルである、上記（２）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【０１１８】
（４）Ｘが
【０１１９】
【化２３】
2004517877.tif 000023
【０１２０】
である、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【０１２１】
（５）Ｒ２が置換されたヒドロキシである、上記（４）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
（６）Ｒ２が式：−Ｏ−Ｒ３（式中、Ｒ３は、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、置換されていてもよい複素環基、又は置換されていてもよいアリールである）の基である、上記（５）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
（７）Ｒ３が、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、又はフェニルであり、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、及びフェニルの各々が、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されていてもよい、上記（６）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
（８）Ｒ３が、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、又はフェニルであり、ピリジルが、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、及びハロ（低級）アルキルからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい、上記（７）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
（９）Ｒ１が、塩素によって置換されたベンゾフラニル、又は塩素によって置換されたスチリルである、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
（１０）Ｒ１が、５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル又は２−（４−クロロフェニル）エテニルである、式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容できるその塩。
【０１２２】
以下の製造例及び実施例を、本発明を詳細に説明するために記載する。
【０１２３】
製造例１
ベンジル（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノイル｝アミノ）アセテート；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパン酸（５５．０ｇ）、グリシンベンジルエステルトシレート（６９．７ｇ）、及びジフェニルホスホリルアジド（４６．７ｍｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．６ｍｌ）を４℃で滴下した。混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。得られた混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７００ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（合計１．３Ｌ）で２回抽出し、水（４００ｍｌ×２）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ×２）、及びブライン（４０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物（７７．４ｇ）を淡茶色結晶として得た。
2004517877.tif 000024
【０１２４】
製造例２
ベンジル｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝アセテート二塩酸塩；
酢酸エチル（１５０ｍｌ）中のベンジル（｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（２−ピリジル）プロパノイル｝アミノ）アセテート（７３．８ｇ）の溶液に、酢酸エチル（６６９ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素を１０℃で３０分かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過で集め、酢酸エチル（７００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥し、標記化合物を得た。
2004517877.tif 000025
【０１２５】
製造例３
ベンジル｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］−アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝アセテート；
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の４−クロロケイ皮酸（４９．２ｇ）の溶液に、塩化オキサリル（３０．５ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣の酸クロリドを、ジクロロメタン（９００ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、１０℃でベンジル｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝アセテート二塩酸塩（１０４ｇ）を加え、次いでトリエチルアミン（１１６ｍｌ）を４０分かけて加えた。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を、水（５００ｍｌ×５）及びテトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサン（１：２、５００ｍｌ×１０）で順次洗浄し、真空乾燥し、標記化合物（１１５ｇ）を白色固体として得た。
2004517877.tif 000026
【０１２６】
製造例４
｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸；
メタノール（２００ｍｌ）中のベンジル｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−アセテート（１０．８ｇ）の懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２２．６ｍｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をクエン酸水溶液（１０％、１００ｍｌ）で処理した。生じた白色沈殿を濾過で集め、テトラヒドロフラン−ヘキサン（１：１、１５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥し、標記化合物（８．２５ｇ）を白色固体として得た。
2004517877.tif 000027
【０１２７】
製造例５
ベンジル｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝アセテート；
標記化合物を、製造例３と同様にして、ベンジル｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝アセテート二塩酸塩と５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸とから得た。
2004517877.tif 000028
【０１２８】
製造例６
｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸；
標記化合物を、製造例４と同様にして、ベンジル｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝アセテートから得た。
2004517877.tif 000029
【０１２９】
製造例７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（約６０％油懸濁液、５．６７ｇ）のスラリーに、ジメトキシエタン（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（２３．９ｇ）の溶液を３０分かけて加え、混合物を更に１時間撹拌した。混合物に２−ブロモチアゾール（１５．０ｇ）を加え、混合物を４時間還流した。冷却後、生じた淡茶色懸濁液をエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、混合物をセライト床で濾過した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤；ｎ−ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２２．１ｇ）を黄色油状物として得た。
2004517877.tif 000030
【０１３０】
実施例１
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）−エチル］アクリルアミド；
酢酸エチル（１２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート（２．９３ｇ）の溶液に、酢酸エチル（１５ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素を１０℃で滴下した。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥した。残渣の黄色固体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸（４．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５３ｇ）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１７ｇ）の氷冷混合物に加えた。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍｌ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。生じた混合物を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（合計４００ｍｌ）で３回抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）、水（７０ｍｌ×３）、及びブライン（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤；クロロホルム中１％メタノール）で精製し、標記化合物（４．５７ｇ）を淡黄色固体として得、それを酢酸エチルから再結晶した。
2004517877.tif 000031
【０１３１】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000032
【０１３２】
製造例８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ピラジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（約６０％油懸濁液、１１４ｍｇ）のスラリーに、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（５７６ｍｇ）を滴下した。相当の泡形成が起こり、溶液は淡オレンジ色になった。この溶液にクロロピラジン（３７７ｍｇ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。生じた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣の固体を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンとの混合液で粉砕し、標記化合物（４７２ｍｇ）を白色結晶として得た。
2004517877.tif 000033
【０１３３】
実施例３
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピラジニルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）−エチル］アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ピラジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000034
【０１３４】
実施例４
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピラジニルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ピラジニルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000035
【０１３５】
製造例９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ピリジルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと４−クロロピリジン塩酸塩とから得た。
2004517877.tif 000036
【０１３６】
実施例５
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリジルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ピリジルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000037
【０１３７】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリジルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ピリジルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000038
【０１３８】
製造例１０
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ピリジルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキ−１−ピペリジンカルボキシレートと３−フルオロピリジンとから得た。
2004517877.tif 000039
【０１３９】
実施例７
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（３−ピリジルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ピリジルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000040
【０１４０】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（３−ピリジルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ピリジルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000041
【０１４１】
製造例１１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メトキシ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジン−カルボキシレート；
標記化合物を、製造例８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキ−１−ピペリジンカルボキシレートと２−クロロ−６−メトキシピリジンとから得た。
2004517877.tif 000042
【０１４２】
実施例９
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メトキシ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）−プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000043
【０１４３】
実施例１０
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メトキシ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000044
【０１４４】
製造例１２
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジン−カルボキシレート；
標記化合物を、製造例８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキ−１−ピペリジンカルボキシレートと２，５−ジクロロピリジンとから得た。
2004517877.tif 000045
【０１４５】
実施例１１
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）−プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000046
【０１４６】
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000047
【０１４７】
製造例１３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ピリジルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
テトラヒドロフラン（６３ｍｌ）中の２−ヒドロキシピリジン（２．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（５．３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（８．３ｇ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．５ｇ）を８℃でゆっくりと加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、標記化合物の粗生成物を得、この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
2004517877.tif 000048
【０１４８】
実施例１３
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ピリジルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000049
【０１４９】
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルオキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ピリジルオキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000050
【０１５０】
製造例１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メチル−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジン−カルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと２−ヒドロキシ−６−メチルピリジンとから得た。
2004517877.tif 000051
【０１５１】
実施例１５
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メチル−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）−プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000052
【０１５２】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−メチル−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メチル−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000053
【０１５３】
製造例１５
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジン−カルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと６−クロロ−２−ヒドロキシピリジンとから得た。
2004517877.tif 000054
【０１５４】
実施例１７
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）−プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000055
【０１５５】
実施例１８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000056
【０１５６】
製造例１６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシピリジンとから得た。
2004517877.tif 000057
【０１５７】
実施例１９
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000058
【０１５８】
実施例２０
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000059
【０１５９】
製造例１７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジン−カルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと５−クロロ−２−ヒドロキシピリジンとから得た。
2004517877.tif 000060
【０１６０】
実施例２１
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）−プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000061
【０１６１】
実施例２２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000062
【０１６２】
製造例１８
ｔｅｒｔ−ブチル４−フェノキシ−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートとフェノールとから得た。
2004517877.tif 000063
【０１６３】
実施例２３
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−フェノキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000064
【０１６４】
実施例２４
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−フェノキシ−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−フェノキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000065
【０１６５】
製造例１９
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−ピペリジン−カルボキシレート；
テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（３０．０ｇ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（１４９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（５８．６ｇ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（３８．９ｇ）を８℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、標記化合物の粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
2004517877.tif 000066
【０１６６】
実施例２５
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000067
【０１６７】
実施例２６
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000068
【０１６８】
製造例２０
ｔｅｒｔ−ブチル４−イソプロポキシ−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと２−ヨードプロパンとから得た。
2004517877.tif 000069
【０１６９】
実施例２７
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［２−（４−イソプロポキシ−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−イソプロポキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000070
【０１７０】
実施例２８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［２−（４−イソプロポキシ−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−イソプロポキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000071
【０１７１】
製造例２１
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと１−ヨードブタンとから得た。
2004517877.tif 000072
【０１７２】
実施例２９
（２Ｅ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［２−（４−ブトキシ−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−アミノ｝−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−アクリルアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブトキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000073
【０１７３】
実施例３０
Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［２−（４−ブトキシ−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブトキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000074
【０１７４】
製造例２２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと２，６−ジクロロピラジンとから得た。
2004517877.tif 000075
【０１７５】
実施例３１
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000076
【０１７６】
実施例３２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000077
【０１７７】
製造例２３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと３，６−ジクロロピリダジンとから得た。
2004517877.tif 000078
【０１７８】
実施例３３
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000079
【０１７９】
実施例３４
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000080
【０１８０】
製造例２４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メトキシ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと３−クロロ−６−メトキシピリダジンとから得た。
2004517877.tif 000081
【０１８１】
実施例３５
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メトキシ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000082
【０１８２】
実施例３６
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−メトキシ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−メトキシ−３−ピリダジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000083
【０１８３】
製造例２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと２，３−ジクロロピリジンとから得た。
2004517877.tif 000084
【０１８４】
実施例３７
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（３−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000085
【０１８５】
実施例３８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（３−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000086
【０１８６】
製造例２６
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−４−ピリミジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと４，６−ジクロロピリミジンとから得た。
2004517877.tif 000087
【０１８７】
実施例３９
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−クロロ−４−ピリミジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−４−ピリミジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000088
【０１８８】
実施例４０
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（６−クロロ−４−ピリミジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−クロロ−４−ピリミジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000089
【０１８９】
製造例２７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジノールとから得た。
2004517877.tif 000090
【０１９０】
実施例４１
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000091
【０１９１】
実施例４２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000092
【０１９２】
製造例２８
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジンとから得た。
2004517877.tif 000093
【０１９３】
実施例４３
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000094
【０１９４】
製造例２９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと５−クロロ−２−ピラジノールとから得た。５−クロロ−２−ピラジノールは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９，２４９１−２４９２（１９６４）に記載の方法により製造した。
2004517877.tif 000095
【０１９５】
実施例４４
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（５−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000096
【０１９６】
製造例３０
２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール；
アセトニトリル（２００ｍｌ）中の２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール（１１．７ｇ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３３ｍｌ）を０℃で滴下し、次いで５分かけて臭化銅（ＩＩ）（５ｇ）を添加した。０℃で３時間撹拌後、混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト床で濾過し、真空濃縮し、標記化合物（３．２４ｇ）を油状物として得た。
2004517877.tif 000097
【０１９７】
製造例３１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾールとから得た。
2004517877.tif 000098
【０１９８】
実施例４５
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000099
【０１９９】
実施例４６
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000100
【０２００】
製造例３２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
酢酸（８０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレート（８．０ｇ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．５ｇ）を滴下した。混合物を６０〜７０℃まで加温し、５時間撹拌した。生じた混合物を、氷（８０ｇ）と水（８０ｍｌ）との混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤；ｎ−ヘキサン中９％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５．５６ｇ）を白色結晶として得た。
2004517877.tif 000101
【０２０１】
実施例４７
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000102
【０２０２】
実施例４８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000103
【０２０３】
製造例３３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレートと２，５−ジクロロピリジンとから得た。
2004517877.tif 000104
【０２０４】
実施例４９
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000105
【０２０５】
実施例５０
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000106
【０２０６】
製造例３４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレートと５−クロロ−２−ピリジノールとから得た。
2004517877.tif 000107
【０２０７】
実施例５１
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛（３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000108
【０２０８】
実施例５２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛（３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（５−クロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000109
【０２０９】
製造例３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレートと２，６−ジクロロピラジンとから得た。
2004517877.tif 000110
【０２１０】
実施例５３
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛（３Ｒ）−３−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000111
【０２１１】
実施例５４
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛（３Ｒ）−３−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）−エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（６−クロロ−２−ピラジニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000112
【０２１２】
製造例３６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレートと２−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾールとから得た。
2004517877.tif 000113
【０２１３】
実施例５５
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛（３Ｒ）−３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000114
【０２１４】
実施例５６
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛（３Ｒ）−３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000115
【０２１５】
製造例３７
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−アゼチジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−アゼチジンカルボキシレートと６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジノールとから得た。
2004517877.tif 000116
【０２１６】
実施例５７
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（３−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−アゼチジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−アゼチジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000117
【０２１７】
実施例５８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−アゼチジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ｝−１−アゼチジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000118
【０２１８】
製造例３８
３，５−ジクロロ−２−（４−ピペリジニルオキシ）ピリジン二塩酸塩；
テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（０．５ｇ）、３，５−ジクロロ−２−ピリドン（０．４１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．９８ｇ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６５ｇ）を８℃でゆっくりと加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を得た。
メタノール（５ｍｌ）中の粗生成物の溶液に、酢酸エチル（６．２ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素を８℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。残渣の固体を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（５８５ｍｇ）を得た。
2004517877.tif 000119
【０２１９】
実施例５９
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸（０．１９ｇ）、３，５−ジクロロ−２−（４−ピペリジニルオキシ）ピリジン二塩酸塩（０．１６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８４ｇ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｌ）を８℃で滴下した。混合物を室温まで加温し、６時間撹拌した。反応混合物を氷−水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３１ｍｇ）を得た。
2004517877.tif 000120
【０２２０】
実施例６０
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）オキシ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、３，５−ジクロロ−２−（４−ピペリジニルオキシ）ピリジン二塩酸塩と｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000121
【０２２１】
製造例３９
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと３−（トリフルオロメチル）−２−ヒドロキシピリジンとから得た。
2004517877.tif 000122
【０２２２】
実施例６１
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000123
【０２２３】
実施例６２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［２−オキソ−２−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］オキシ｝−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000124
【０２２４】
製造例４０
４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン；
テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（２．０ｇ）、４−フルオロフェノール（１．１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（３．９ｇ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６ｇ）を８℃でゆっくりと加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を得た。
酢酸エチル（５ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）中の粗生成物の溶液に、酢酸エチル（２５ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素を８℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、標記化合物（１．０８ｇ）を得た。
【０２２５】
実施例６３
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000125
【０２２６】
実施例６４
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジンと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000126
【０２２７】
製造例４１
４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩；
標記化合物を、製造例３８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと４−（トリフルオロメチル）フェノールとから得た。
2004517877.tif 000127
【０２２８】
実施例６５
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−［（２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ］−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩と｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000128
【０２２９】
実施例６６
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−［（２−オキソ−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ピペリジニル｝エチル）アミノ］−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン塩酸塩と｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000129
【０２３０】
製造例４２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェノキシ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例１３と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートと４−クロロフェノールとから得た。
2004517877.tif 000130
【０２３１】
実施例６７
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェノキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）−プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000131
【０２３２】
実施例６８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（｛２−［４−（４−クロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェノキシ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000132
【０２３３】
製造例４３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ピリジルチオ）−１−ピペリジンカルボキシレート；
ジメトキシエタン（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（約６０％油懸濁液、３９７ｍｇ）のスラリーに、ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の２−ピリジンチオール（１．０５ｇ）の溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−ピペリジンカルボキシレート（２．７４ｇ）を加え、混合物を２時間還流した。冷却後、生じた懸濁液をエーテルで希釈し、セライト床で濾過した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤；ｎ−ヘキサン中１４％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２．２ｇ）を白色固体として得た。
2004517877.tif 000133
【０２３４】
実施例６９
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルチオ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ピリジルチオ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000134
【０２３５】
実施例７０
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルチオ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ピリジルチオ）−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝−酢酸とから得た。
2004517877.tif 000135
【０２３６】
実施例７１
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルスルホニル）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、２−（４−ピペリジニルスルホニル）ピリジン塩酸塩と｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000136
【０２３７】
実施例７２
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（２−ピリジルスルホニル）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、２−（４−ピペリジニルスルホニル）ピリジン塩酸塩と｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000137
【０２３８】
製造例４４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−２−ピリジル）チオ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−メルカプト−１−ピペリジンカルボキシレートと２，５−ジクロロピリジンとから得た。
2004517877.tif 000138
【０２３９】
実施例７３
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（５−クロロ−２−ピリジル）チオ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−２−ピリジル）チオ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）−プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000139
【０２４０】
実施例７４
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（５−クロロ−２−ピリジル）チオ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−クロロ−２−ピリジル）チオ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000140
【０２４１】
実施例７５
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリジルチオ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、４−（４−ピペリジニルチオ）ピリジン二塩酸塩と｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000141
【０２４２】
実施例７６
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−（｛２−オキソ−２−［４−（４−ピリジルチオ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、４−（４−ピペリジニルチオ）ピリジン二塩酸塩と｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000142
【０２４３】
製造例４５
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−ピペリジンカルボキシレート；
標記化合物を、製造例７と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−ピペリジンカルボキシレートと４−クロロベンゼンチオールとから得た。
2004517877.tif 000143
【０２４４】
実施例７７
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）−プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000144
【０２４５】
実施例７８
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−ピペリジンカルボキシレートと｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000145
【０２４６】
実施例７９
（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン塩酸塩と｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）−プロパノイル］アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000146
【０２４７】
実施例８０
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−ピペリジニル｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソ−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
標記化合物を、実施例５９と同様にして、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペリジン塩酸塩と｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−クロロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−ピリジル）プロパノイル］−アミノ｝酢酸とから得た。
2004517877.tif 000147
【国際公開パンフレット】
2004517877.tif 000151
2004517877.tif 000152
2004517877.tif 000153
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2004517877.tif 000227
2004517877.tif 000228
2004517877.tif 000229
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517877.tif 000230
【国際調査報告】
2004517877.tif 000231
2004517877.tif 000232
2004517877.tif 000233