(57)【要約】本発明は、プロインスリンＣ−ペプチドを含有する医薬遅延放出処方物および糖尿病の合併症の処置のための遅延放出処方物の使用に関する。とくに、本発明はプロインスリンＣ−ペプチドが、たとえば吸収性ポリマーからなる吸収性マトリックス中に存在する遅延放出処方物に関する。本発明はまた、プロインスリンＣ−ペプチドを含有するマイクロ粒子に関する。
2004513143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロインスリンＣ−ペプチドを含有する遅延放出医薬処方物。
【請求項２】
プロインスリンＣ−ペプチドが吸収性マトリックス内に存在する請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
吸収性マトリックスが吸収性ポリマーからなる請求項１または２に記載の処方物。
【請求項４】
吸収性マトリックスがグリコリドおよび／またはラクチド単位を有する１種または２種以上のポリマーからなる請求項１〜３のいずれかに記載の処方物。
【請求項５】
ポリマーがポリラクチドグリコリドコポリマーである請求項４に記載の処方物。
【請求項６】
ポリラクチドグリコリドコポリマー中におけるラクチドとグリコリド単位の比は７５：２５〜２５：７５である請求項５に記載の処方物。
【請求項７】
吸収性ポリマーマトリックスがラクチドおよびグリコリド単位をそれらの重合が可能な条件下で混合することによって得られる請求項４〜６のいずれかに記載の処方物。
【請求項８】
重合が錫（ＩＩ）触媒および／またはポリオール含有電解質の存在下で行われる請求項７に記載の処方物。
【請求項９】
ポリオールがデキストラン硫酸ナトリウムである請求項８に記載の処方物。
【請求項１０】
２種またはそれ以上のポリラクチドグリコリドコポリマーを含有する請求項４〜６のいずれかに記載の処方物。
【請求項１１】
分子量の異なる３種のポリラクチドグリコリドコポリマーを含有する請求項１０に記載の処方物。
【請求項１２】
平均分子量２５〜３５ｋＤａの第一のポリマー、平均分子量１２〜２０ｋＤａの第二のポリマーおよび平均分子量１．５〜３ｋＤａの第三のポリマーを含有する請求項１１に記載の処方物。
【請求項１３】
５０〜８０重量％の第一のポリマー、１０〜３０重量％の第二のポリマーおよび１０〜２０重量％の第三のポリマーを含有する請求項１２に記載の処方物。
【請求項１４】
プロインスリンＣ−ペプチドが遅延放出処方物の乾燥含量に基づいて１〜３０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する請求項１〜１３のいずれかに記載の処方物。
【請求項１５】
遅延放出医薬処方物が、プロインスリンＣ−ペプチドおよび吸収性マトリックスを含有するマイクロ粒子からなる請求項１〜１４のいずれかに記載の処方物。
【請求項１６】
マイクロ粒子がスプレー乾燥によって製造される請求項１５記載の処方物。
【請求項１７】
非経口投与のための請求項１〜１６のいずれかに記載の処方物。
【請求項１８】
皮下、皮内または筋肉内投与のための請求項１〜１７のいずれかに記載の処方物。
【請求項１９】
治療的に適切な量のプロインスリンＣ−ペプチドのインビボ放出を少なくとも５日間提供する請求項１〜１８のいずれかに記載の処方物。
【請求項２０】
治療的に適切な量のプロインスリンＣ−ペプチドのインビボ放出を少なくとも１０日間提供する請求項１９記載の処方物。
【請求項２１】
糖尿病もしくは糖尿病の合併症の処置または心電図のＱＴ間隔を短縮するための請求項１〜２０のいずれかに記載の処方物。
【請求項２２】
糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフトロパシーまたは糖尿病性レチノパシーの処置のための請求項１〜２１のいずれかに記載の処方物。
【請求項２３】
糖尿病または糖尿病の合併症を予防、処置または緩和するために他の活性物質をさらに含有する請求項１〜２２のいずれかに記載の処方物。
【請求項２４】
遅延放出医薬処方物を製造するためのプロインスリンＣ−ペプチドの使用。
【請求項２５】
プロインスリンＣ−ペプチドが分散、溶解または懸濁された形態で存在する吸収性ポリマーマトリックスからなるマイクロ粒子。
【請求項２６】
プロインスリンＣ−ペプチドがヒトプロインスリンＣ−ペプチドである請求項１〜２５のいずれかに記載の処方物、使用またはマイクロ粒子。
【請求項２７】
プロインスリンＣ−ペプチドが酢酸塩の形態である請求項１〜２６のいずれかに記載の処方物、使用またはマイクロ粒子。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれかに記載の遅延放出医薬処方物またはマイクロ粒子および上記処方物またはマイクロ粒子を投与するためのデバイスからなるキット。
【請求項２９】
ラクチドおよびグリコリド単位をそれらの重合が可能な条件下で混合し、それによって得られたポリマー混合物をプロインスリンＣ−ペプチドと組み合わせることからなるプロインスリンＣ−ペプチドの遅延放出のための医薬処方物の製造方法。
【請求項３０】
重合反応が錫（ＩＩ）触媒および／またはポリオール含有電解質の存在下で起こる請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ポリオールがデキストラン硫酸ナトリウムである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１２または１３に記載の２種またはそれ以上のポリラクチドグリコリドコポリマーをポリマー混合物を形成するために混合し、混合と同時にまたはそれに続いてポリマー混合物をプロインスリンＣ−ペプチドと組み合わせることからなるプロインスリンＣ−ペプチドの遅延放出のための医薬処方物の製造方法。
【請求項３３】
ポリマー混合物とプロインスリンＣ−ペプチドがスプレー乾燥によって混合されマイクロ粒子を形成する請求項２９〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
ポリマー混合物とプロインスリンＣ−ペプチドを溶媒に溶解し、ポリマー混合物およびプロインスリンＣ−ペプチドの溶媒混合物を、ポリマー／ペプチド混合物が粒子の形態で沈殿するようにスプレーする請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、プロインスリンＣ−ペプチドを含有する遅延放出医薬処方物に関する。
【０００２】
【背景技術】
インスリンがプロインスリンから合成される場合に形成されるヒトプロインスリンＣ−ペプチドは、長い間、生物学的に不活性であると考えられてきた。しかしながら、ごく最近になって様々な研究から、ヒトプロインスリンＣ−ペプチドは、糖尿病および糖尿病の合併症たとえば末梢性ニューロパシーおよびネフトロパシーの処置（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ， Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７ （２０００） １；Ｗａｈｒｅｎ， Ｊ． Ｉｎｔ． Ｍｅｄ． ２４０ （１９９６） １１５）ならびにＣＮＳ障害の処置、および心臓におけるＱＴ間隔への影響に対して薬学的に有効であることが示された。
【０００３】
ヒトにおいては約４０分にすぎない血漿での短い半減期のため、Ｃ−ペプチドは皮下への輸液により患者に長時間にわたって連続的に投与しなければならない（Ｆｏｒｓｔ， Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ １０６ （１９９８） ２７０）。しかしながら、一定のＣ−ペプチド輸液を必要とする糖尿病患者では、これはほとんど不可能である。
【０００４】
国際特許出願ＷＯ ９８／１３３８４に記載されているＣ−ペプチドフラグメントまたは変異体も短い生物学的半減期を示すのみである。
【０００５】
したがって、プロインスリンＣ−ペプチドを含有し、活性物質を長期間にわたって連続的に放出する医薬処方物が必要であった。
【０００６】
すなわち、本発明の基底にある問題は、慢性疾患の処置に適したＣ−ペプチドの医薬処方物の提供であった。
【０００７】
プロインスリンＣ−ペプチドを含有し、慢性疾患の長期治療にとくに適した遅延放出医薬処方物の製造による本発明によって、この問題は解決された。
【０００８】
本特許出願における「ヒトプロインスリンＣ−ペプチド」または「ヒトＣ−ペプチド」の語は、配列ＥＡＤＬＱＶＧＱＶＥＬＧＧＧＰＧＡＧＳＬＱＰＬＡＬＥＧＳＬＱを有するペプチドおよびそのペプチドの薬学的に許容される塩を意味する。
【０００９】
本特許出願における「プロインスリンＣ−ペプチド」または「Ｃ−ペプチド」の語はヒトプロインスリンＣ−ペプチド、またはその生物学的に活性な類似体、誘導体もしくはフラグメントまたはそれらの薬学的に許容される塩を意味する。
【００１０】
「ヒトプロインスリンＣ−ペプチドの生物学的に活性なフラグメント」の語は、国際特許出願ＷＯ ９８／１３３８４によるペプチドフラグメントを意味する。とくに、この語は、ペプチドフラグメントＥＧＳＬＱ， ＧＳＬＱ， ＥＬＧＧＰＧＡ， ＥＬＧＧ， ＥＬＧＧＰおよびＧＧＰＧＡならびにこれらのペプチドフラグメントを含有するペプチドに関する。
【００１１】
「ヒトＣ−ペプチドの生物学的に活性な類似体」の語は、ヒトＣ−ペプチドから保存的アミノ酸置換によって製造されるが、ヒトＣ−ペプチドの生物学的活性を維持しているペプチドを意味する。これらのＣ−ペプチド類似体の生物活性はＮａ＋− Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活性を定量することによって容易に測定することができる。この定量方法はＷＯ ９８／１３３８４に記載されている。Ｃ−ペプチドの生物学的活性を測定するための他の可能な方法には、Ｃ−ペプチドの内皮一酸化窒素シンターゼ （ｅＮＯＳ）−刺激活性を測定する方法がある（Ｋｕｎｔら、Ｅｘｐ． Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ １０６ （１９９８） ２７０）。
【００１２】
「保存的アミノ交換」の語は、ヒトＣ−ペプチドの１または２以上のアミノ酸が類似の側鎖を有するアミノ酸で置換されていることを意味する。類似の側鎖を有するアミノ酸のファミリーにはたとえば以下のアミノ酸が包含される。
−塩基性側鎖（たとえば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）
−酸性側鎖（たとえば、アスパラギン酸、グルタミン酸）
−非電荷極性側鎖（たとえば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリ
ン、スレオニン、チロシン、システイン）
−非極性側鎖（たとえば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プ
ロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）
−分岐状側鎖（たとえば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および
−芳香族側鎖（たとえば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、
ヒスチジン）
【００１３】
ヒトプロインスリンＣ−ペプチドの好ましい類似体は、小さな側鎖を有するアミノ酸を互いに交換する、たとえばグリシンをセリンに交換したものである。
【００１４】
本出願における「ヒトＣ−ペプチドの生物学的に活性な誘導体」の語は、ヒトプロインスリンＣ−ペプチドから側鎖の修飾によって得られるが、生物学的活性を維持しているペプチドを意味する。この例にはＮ−末端アミノ基（たとえば、アセチル化またはポリエチレングリコールの付加）、カルボキシ末端基（たとえば、還元、アミノ基の導入またはエステル化）または１種もしくは２種以上のアミノ酸側鎖基（たとえば、ヒドロキシル化、リン酸化、アセチル化、脱アミド化、還元、酸化、アミノ化、ハロゲン化、アルキル化）の修飾が包含される。
【００１５】
「薬学的に許容される塩」の語は、Ｃ−ペプチドの生物学的活性は維持し、しかも望ましくない毒性作用は生じない塩を意味する。このような塩の例には、無機または有機酸、たとえば塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸またはクエン酸の付加塩、その陰イオンの塩、およびＣ−ペプチドの金属塩がある。
【００１６】
ヒトＣ−ペプチドの類似体に関連して上述したように、これらの誘導体および塩の生物学的活性を測定するためには簡便な方法がある。すべての場合、類似体、誘導体および塩はＣ−ペプチドそれ自体と同じ活性を示さなくてもよいが、なお、有用な生物学的活性は維持することが評価される。たとえば半減期の延長は絶対的活性の適度の低下を補償してあまりがある。類似体、誘導体および塩は、ヒトプロインスリンＣ−ペプチドの生物学的活性の少なくとも５０％、通常は少なくとも７０％の活性を有することが好ましい。
【００１７】
本特許出願における「遅延放出医薬処方物」の語は、生理学的条件下に、治療関連量の活性物質を少なくとも２４時間にわたって放出する医薬製剤を意味する。好ましい遅延放出処方物は、治療関連量のプロインスリンＣ−ペプチドを、少なくとも５日間、好ましくは少なくとも１０日間、最も好ましくは少なくとも１４日間放出する処方物である。「遅延」の語は放出のない初期期間が存在しなければならないことを意味するものではない。
【００１８】
治療的に関連する「放出」はＣ−ペプチドの循環血漿濃度を測定することにより、インビボで測定するのが便利である。処置の開始前に測定した患者の循環Ｃ−ペプチド血漿濃度基底値以上の上昇は治療に関連するものと思われる。しかしながら好ましくは、「治療的に関連する」Ｃ−ペプチド血漿濃度は０．５ｎｇ／ｍＬ（０．１５ ｎＭ／ｍＬ）を越え、さらに好ましくは０．７ｎｇ／ｍＬ、たとえば約１ｎｇ／ｍＬ（０．３ｎＭ／ｍＬ）を越える。典型的な薬物動態学的プロフィルは、添付の図面に示すように、Ｃ−ペプチドの初期における爆発的放出に続いて長期間の持続放出相が認められる。
【００１９】
好ましい実施態様においては、遅延放出医薬処方物はプロインスリンＣ−ペプチドそれ自体を含有する。
【００２０】
他のとくに好ましい実施態様においては、遅延放出医薬処方物はＣ−ペプチドの酢酸塩を含有する。ピログルタメートＣ−ペプチドは、遅延放出処方物に包含されるさらに好ましい活性物質である。
【００２１】
好ましくは非経口的に投与されるＣ−ペプチドを遅延させるためには、患者に投与後、ペプチドの放出を有意にスローダウンさせ、Ｃ−ペプチドの放出の制御を可能にする吸収性マトリックス内にＣ−ペプチドを包埋した（図１および２参照）。
【００２２】
したがって、本発明は、プロインスリンＣ−ペプチドが吸収性マトリックス内に存在することを特徴とするプロインスリンＣ−ペプチド含有遅延放出医薬処方物である。
【００２３】
吸収性マトリックスは、好ましくは、Ｃ−ペプチドを分散または溶解させた形態で包埋させた吸収性ポリマーまたは吸収性ポリマー混合物から構成される。
【００２４】
遅延放出医薬処方物の製造に適するポリマーは、本技術分野の熟練者には周知であり、たとえばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチドグリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリカルボネート、ポリエーテルエステル、セルロース誘導体、シクロデキストリン、ポリアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリプロピオラクトン、ポリブチロラクトン、ポリピバロラクトンまたはポリエステルアミドが包含される。これらの中で、グリコリドおよび／またはラクチド単位を含有するポリマー、たとえばポリラクチドグリコリドコポリマー（ＰＬＧポリマー）が好ましい。
【００２５】
とくに好ましいマトリックスポリマーは、ＰＬＧポリマーであり、とくにラクチドとグリコリドの比が７５：２５〜２５：７５であることが好ましい。Ｄ−、Ｌ−、および／またはＤ，Ｌ−ラクチドも使用することができる。
【００２６】
遅延放出医薬処方物からのＣ−ペプチドの放出は、驚くべきことに、２種のＰＬＧポリマー、または好ましくは３種の異なる分子量のＰＬＧポリマーを互いに混合した場合に、とくに有利な放出プロフィルを示すことが見出された。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様においては、したがって、遅延放出医薬処方物はプロインスリンＣ−ペプチドおよび吸収性マトリックスを含有し、吸収性マトリックスは少なくとも２種、好ましくは少なくとも３種の異なる分子量の異なるＰＬＧポリマーから作成される。
【００２８】
好ましいポリマーマトリックスは、
（Ａ）５０〜８０％の第一のポリマーＡ（平均分子量２５〜３５ｋＤａ）
（Ｂ）１０〜３０％の第二のポリマーＢ（平均分子量１２〜２０ｋＤａ、たとえ
ば１５〜２０ｋＤａ）
（Ｃ）１０〜２０％の第三のポリマーＣ（平均分子量１．５〜３ｋＤａ）
を含有する。
【００２９】
好ましくは、処方物は（Ａ）型ポリマー６０〜８０％からなり、残部は１または２種以上の（Ｂ）型および（Ｃ）型ポリマーの混合物である。（Ａ）型および（Ｂ）型ポリマーは、ラクチド／グリコリドのモル比を約５０：５０とするのが便利である。
【００３０】
ポリマーの構成成分が遅延放出医薬処方物の調製について標準化されたＰＬＧポリマーの混合物であることが、とくに最も好ましい。これらには、たとえば、
ポリマーＡ：ＲＧ ５０３または５０３Ｈ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）
ポリマーＢ：ＲＧ ５０２または５０２Ｈ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）
ポリマーＣ：Ｍｎ ２３００（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）
が包含される。
【００３１】
本発明の他の態様においては、本発明による遅延放出処方物の吸収性マトリックスは、ラクチドおよび／またはグリコリド単位の開環重合によって調製されたポリマーを含有する。これらの２種は好ましくは７５：２５〜２５：７５の比、好ましくは６０：４０〜４０：６０の比で混合することが好ましい。
【００３２】
ラクチドおよび／またはグリコリドの押出機内での重合が、驚くべきことに、とくに、１０００ｐｐｍ以上の大量の錫（ＩＩ）触媒の存在下および／またはモデレーターとしてポリオールたとえばデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）のような適当に電荷バランスのとれたデキストラン硫酸を含有する電解質の存在下で、Ｃ−ペプチドのとくに有利な放出プロフィルを有するＰＬＧポリマーを産生することを見出したのである。
【００３３】
本発明は、したがって、Ｃ−ペプチドと、押出機中での開環重合によって製造されたＰＬＧポリマーからなる吸収性ポリマーマトリックスを含有する遅延放出医薬処方物を提供する。好ましくはポリマーマトリックスは、主として１種または２種以上のＰＬＧポリマーから構成される。
【００３４】
とくに好ましい実施態様においては、重合は負荷したラクチド／グリコリドの量に基づいて少なくとも１０００ｐｐｍの錫（ＩＩ）を用いて押出機内で実施した。
【００３５】
他の好ましい実施態様においては、重合は押出機内において、モデレーター、最も好ましくはデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）の存在下で実施された。好ましくはプレポリマー混合物に１〜５重量％（たとえば２〜４％）のＤＳＳを加える。
【００３６】
別の観点からみると、本発明はプロインスリンＣ−ペプチド、およびラクチドとグルコリド単位をそれらの重合が可能な条件下で混合することによって得られる吸収性ポリマーマトリックスを含有する遅延放出医薬処方物を提供する。好ましくは、この単位を押出機内で混合し、開環重合を起こさせる。好ましくは、重合は少なくとも１０００ｐｐｍの錫（ＩＩ）触媒（たとえば、錫 （ＩＩ）−２−エチルヘキサノエート）および／またはモデレーターとして作用するポリオール（たとえばＤＳＳ）含有電解質の存在下で行われる。
【００３７】
本出願における「モデレーター」とは、吸収性ポリエステルの調製に際して、重合過程前に添加され、独立した重合触媒として作用することがなく、またその有意な量がポリエステルに導入されたり、結合したりすることがなく、相当する処方物の分子量、分解率および放出性に影響する物質を意味する。通常、ポリマーマトリックスの１％未満をモデレーターが構成し、好ましくはポリマーマトリックスの＜０．５％たとえば０．００１〜０．２％がモデレーターである。
【００３８】
ＰＬＧポリマーによれば、プロインスリンＣ−ペプチドの治療有効量（治療関連量）を７日間にわたり放出できるプロインスリンＣ−ペプチドの注射可能な遅延放出型を調製することが可能である。同時に、それは驚くべき均一性をもって放出され、プロインスリンＣ−ペプチドの遅延放出投与に理想的である。プロインスリンＣ−ペプチドの放出には、投与後１〜２日間は爆発的な放出が観察されることがあるが、以後の放出は驚くべきことに均一である（循環血漿レベルに反映されるように）。
【００３９】
本発明は、プロインスリンＣ−ペプチド、とくにヒトプロインスリンＣ−ペプチドの遅延放出医薬処方物の製造における使用に関する。プロインスリンＣ−ペプチドは、本発明によるこの種の遅延放出医薬処方物から少なくとも１日、５日、１０日または、好ましくはたとえば少なくとも１４日または２１日にわたり治療的関連量で放出される。
【００４０】
本発明のプロインスリンＣ−ペプチド含有遅延放出医薬処方物は移植片、フィルム、パッチ、ペレット、顆粒、マイクロカプセルまたはマイクロ粒子の形態とすることができる。
【００４１】
プロインスリンＣ−ペプチドおよび吸収性マトリックスをマイクロ粒子の形態で含有する遅延放出医薬処方物が好ましい。この種の遅延放出医薬製剤の製造は、本技術分野においてそれ自体は周知である。
【００４２】
しかしながら、ヒトプロインスリンＣ−ペプチドを含む処方物を製造する場合には、ヒトＣ−ペプチドの高い水溶性のため、相分離に基づく製造方法では、活性物質に許容し得ない、高率のロスを招くことが驚くべきことに見出された。相分離に関連するこの種の方法、たとえば、Ｗ／Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ／Ｏ法のような多重乳化方法はあまり好ましくはない。
【００４３】
したがって、遅延放出製剤の調製方法は、活性物質のポリマーへの充填が単一相システムを使用して行われるか、または溶媒相を蒸発させて除去するのが好ましい。適当な方法の例には、押出機でのポリマーへのＣ−ペプチドの負荷による移植体、フィルムもしくはペレットの調製または欧州特許 ＥＰ ５６３ １７６の記載のようにＡＳＥＳ法による活性物質の粒子の調製が包含される。
【００４４】
本発明による遅延放出型の製造は、ポリマー／プロインスリンＣ−ペプチド混合物のスプレー乾燥してマイクロ粒子を形成することによる処理がとくに好ましい。このためには、ポリマー混合物を溶媒に溶解し、ポリペプチドもポリマー溶液中に溶解し、攪拌下に加える。最後にその溶液を、ポリマー／ポリペプチド混合物が粒子型で沈殿するまでスプレーする。
【００４５】
したがって、本発明は、吸収性ポリマーマトリックス中に、プロインスリンＣ−ペプチド、さらに好ましくはヒトプロインスリンＣ−ペプチドが分散、溶解または懸濁して構成されるマイクロ粒子に関する。マイクロ粒子の測定値が１０μｍを越えないことが好ましい。
【００４６】
本発明はまた、プロインスリンＣ−ペプチドおよび吸収性マトリックスを含有するマイクロ粒子からなり、このマイクロ粒子がスプレー乾燥によって調製される遅延放出医薬処方物に関する。
【００４７】
本発明の遅延放出処方物は、乾燥含量に基づき１〜５０％（ｗ／ｗ）の割合のプロインスリンＣ−ペプチドを含有することができるが、プロインスリンＣ−ペプチドの含量はさらに好ましくは１〜３０％（ｗ／ｗ）、とくに好ましくは３〜１５％（ｗ／ｗ）である。
【００４８】
本発明の遅延放出処方物中における吸収性マトリックスの割合は、乾燥重量の５〜９９％（ｗ／ｗ）、好ましくは５０〜９７％（ｗ／ｗ）、とくに好ましくは８０〜９６％（ｗ／ｗ）である。
【００４９】
典型的な例では、乾燥処方物は９０％の吸収性ポリマーおよび１０％のヒトプロインスリンＣ−ペプチドから構成される。
【００５０】
この乾燥処方物は使用前に、非経口的薬物製剤の技術分野における熟練者には周知の他の成分を同様に含有する薬学的に許容される溶媒に溶解することができる。その例には緩衝剤、電解質、安定化剤、防腐剤および／または界面活性剤がある。
【００５１】
ほかにも、医薬用賦形剤は既に乾燥処方物中に存在し、それらはたとえば以下の組成を有する。
８０％　　 　ポリマー
７％　　　 　プロインスリンＣ−ペプチド
３．２５％　　ＮａＣｌ
０．５％　　　界面活性剤
５．７５％　　セルロース誘導体
０．５％　　　防腐剤
３％　　　　 緩衝剤
【００５２】
この種の処方物は、好ましくは、使用前にそれを電解質を含まない溶媒、たとえばパイロジェンを含まない水に溶解し、再構築してもよい。
【００５３】
そのまま使用できる医薬処方物は、したがって、例えば以下の組成を有する。
２７７．５ｍｇのポリマー
２２．５ｍｇのヒトプロインスリンＣ−ペプチド
１３ｍｇのＮａＣｌ
１．５ｍｇのＴｗｅｅｎ
１２ｍｇのカルボキシメチルセルロース
１．５ｍＬの水
【００５４】
ポリマーおよびプロインスリンＣ−ペプチドは、好ましくはマイクロ粒子の形態であり、プロインスリンＣ−ペプチドは、好ましくはポリマーマトリックス中に溶解または分散された形態である。
【００５５】
本発明はまた、本発明のプロインスリンＣ−ペプチドの医薬処方物の、糖尿病および糖尿病の合併症、とくに糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフトロパシー、糖尿病性レチノパシーの処置、または心電図のＱＴ間隔の低下のための使用に関する。
【００５６】
本発明の遅延放出処方物には、とくに非経口的投与が意図されている。好ましい投与方法は皮下、筋肉内および皮内投与経路である。皮下投与がとくに好ましい。
【００５７】
本発明の医薬処方物には、プロインスリンＣ−ペプチドに加えてさらに、糖尿病または糖尿病の合併症の予防、処置または緩和に適当な他の薬理学的活性物質を含有させることもできる。
【００５８】
有用なこれらの例には、インスリン、インスリン誘導体もしくはインスリン様成長因子との組み合せ、抗糖尿病薬、鎮痛剤、ニューロトロフィンたとえば神経成長因子、またはＡＣＥ阻害剤がある。これらの付加的活性物質は同じ処方物中に加えてもよく、また別個の処方物中にキットの部分として加えて、同時に、別個にまたは、順次投与される。
【００５９】
以下の非限定的実施例は本発明をさらに詳細に例示するものであって、添付された図面を参考に提示される。
図１は、それぞれ７〜７．５％のプロインスリンＣ−ペプチド、ならびにＰＬＧポリマーＲＧ５０３Ｈ＋ＰＬＧポリマーＲＧ５０２Ｈ＋Ｍｎ２３００、８０／１０／１０の比率で構成されるポリマー混合物（「市販の配合物」ＣＢ−ＰＬＧ）またはラクチドおよびグリコリドに３％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）もしくは押出機中４％のＤＳＳ（ＤＳＳ−ＰＬＧ）を加えて開環重合させて調製されたＰＬＧポリマーからなるマトリックスを充填したマイクロ粒子のインビボ放出プロフィル（ビーグル犬）の平均値を示す。
【００６０】
図２は、それぞれ７．５％のＣ−ペプチドおよびＤＳＳ修飾ＰＬＧポリマーからなるマトリックスを充填したマイクロ粒子の個々のインビボ放出プロフィル（ビーグル犬）を示す。図２ａには、１２００ｐｐｍの錫を用いて製造された３％ＤＳＳ−修飾ポリエステルにおける４つの放出プロフィルを、図２ｂには、１６００ｐｐｍの錫を用いて製造された３％ＤＳＳ−修飾ポリエステルにおける放出プロフィルを示す。
【００６１】
実施例１：押出機内でのポリマーの調製
Ａ．重合
最初にＤＳＳを、高真空下に（約０．１ｍｂａｒ）常温で少なくとも３日間乾燥する。
Ｄ，Ｌ−ラクチド５３モル％、グリコリド４７モル％および予め乾燥したＤＳＳ（２〜４重量％）を混合容器中に秤量する。ホモジネート混合物を作成するため、成分を３０分間、ジャイロウイール混合機中で混合する。
【００６２】
モノマー／ＤＳＳプレミックスが押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ二重スクリュー押出機ＬＳＭ ３４ ＧＧ型）の測定バランス中に注がれ、以後、測定スクリューにより、押出機中へ絶えず計量しながら供給される。
【００６３】
所定量の触媒、錫（ＩＩ）２−エチルヘキサノエートをトルエンに溶解し、ついでこの溶液がＨＰＬＣポンプにより押出機中へ計量しながら供給される。送達速度は、反応混合物中の触媒量が１２００ｐｐｍになるように供給速度を考慮して調整される。
ついで、押出機中、１７０〜２２０℃の温度で重合を実施する。
【００６４】
Ｂ．後処理
粗ポリマーを一晩アセトンに溶解する。それが完全に溶解したのち、Ｄ，Ｌ−乳酸を加え、攪拌をさらに２〜３時間継続する。得られた白濁溶液（溶媒混合物中、ポリエステル１０重量％）をわずかな窒素圧下でろ過する。
【００６５】
ろ過したポリエステル溶液を脱イオン水で沈殿させる。沈殿したポリエステルを洗浄し、ろ過し、ついで一定の重量が達成されるまで最高（３５℃）で乾燥する。
【００６６】
実施例２：ポリマー混合物の調製
以下の市販のポリマー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）を、以下の実施例３に記載のようにスプレー乾燥によって処方化する前に混合した。各場合の量を重量／重量％で示す。
（ａ）ＲＧ ５０３Ｈ：８０
ＲＧ ５０２Ｈ：１０
Ｍｎ ２３００：１０
（ｂ）ＲＧ ５０３Ｈ：７０
ＲＧ ５０２Ｈ：２０
Ｍｎ ２３００：１０
（ｃ）ＲＧ ５０３Ｈ：６０
ＲＧ ５０２Ｈ：２０
Ｍｎ ２３００：２０
処方物（ａ）の放出プロフィルを図１に示す。
【００６７】
実施例３：マイクロ粒子の調製の記載
０．５５ｇのポリマーまたはポリマー乾燥混合物を６ｍＬの氷酢酸に溶解し、０．０４５ｇのヒトＣ−ペプチド（Ｃ−ペプチド酢酸塩；Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｗｏｌｆｅｎｂｕｅｔｔｅｌ， Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｃａｔ． Ｎｏ． Ｐ−０７６４）を０．１５ｍＬの水および３．０ｍＬの氷酢酸に溶解し、徐々にポリマー溶液中に溶解する。この溶液を６０℃のＢｕｅｃｈｉ １９０スプレー乾燥機中において６０℃でスプレーし、マイクロ粒子が微細な流動性を有する粉末として得られるまで乾燥した。
マイクロ粒子製造のこの方法は実施例１または２によって製造されたポリマーについて使用することができる。
【００６８】
実施例４：遅延放出医薬処方物
（Ａ）乾燥処方物
２７７．５ｍｇのポリマーおよび２２．５ｍｇのヒトプロインスリンＣ−ペプチドを含有するマイクロ粒子３００ｍｇ
（Ｂ）そのまま使用できる遅延放出製剤を製造するための乾燥処方物の再構築
２２．５ｍｇのヒトＣ−ペプチドを含有するマイクロ粒子３００ｍｇを溶媒（０．９％食塩、０．１％Ｔｗｅｅｎ、０．８％カルボキシメチルセルロースナトリウム）１．５ｍＬに再懸濁する。
【００６９】
実施例５：マイクロ粒子からのＣ−ペプチドのインビボ放出速度
ヒトＣ−ペプチド７．５％が負荷されたマイクロ粒子３００ｍｇをビーグル犬に皮下投与した。特定の時間に動物から採血を行い、Ｃ−ペプチドの血漿レベルをＬＣ−ＭＳにより定量した。結果は図１および２に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】
それぞれ７〜７．５％のプロインスリンＣ−ペプチド、ならびにＰＬＧポリマーＲＧ５０３Ｈ＋ＰＬＧポリマー ＲＧ５０２Ｈ＋Ｍｎ２３００、８０／１０／１０の比率で構成されるポリマー混合物（「市販の配合物」ＣＢ−ＰＬＧ）またはラクチドおよびグリコリドに３％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）もしくは押出機中４％のＤＳＳ（ＤＳＳ−ＰＬＧ）を加えて開環重合させて調製されたＰＬＧポリマーからなるマトリックスを充填したマイクロ粒子のインビボ放出プロフィル（ビーグル犬）の平均値を示す。
【図２ａ】
それぞれ７．５％のＣ−ペプチドおよび１２００ｐｐｍの錫を用いて製造された３％ＤＳＳ−修飾ポリエステルであるＰＬＧ修飾ＤＳＳポリマーからなるマトリックスを充填したマイクロ粒子の４つの個々のインビボ放出プロフィル（ビーグル犬）を示す。
【図２ｂ】
それぞれ７．５％のＣ−ペプチド１６００ｐｐｍの錫を用いて製造された３％ＤＳＳ−修飾ポリエステルであるおよびＰＬＧ修飾ＤＳＳポリマーからなるマトリックスを充填したマイクロ粒子の個々のインビボ放出プロフィル（ビーグル犬）を示す。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年11月8日(2002.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸収性ポリマーからなる吸収性マトリックス中に存在するプロインスリンＣ−ペプチド含有遅延放出医薬処方物であって、上記マトリックスは、グリコリドおよび／またはラクチド単位を有する１種または２種以上のポリマーからなり、そして上記マトリックスは、ラクチドおよびグリコリド単位を、錫（ＩＩ）触媒の存在下および／またはモデレーターとして作用するが、それらの重合が可能な条件下では、その有意な量がポリエステルに導入されたり、またはそれに結合したりすることがないポリオール含有電解質の存在下で混合することにより得られる遅延放出医薬処方物。
【請求項２】
モデレーターとして作用するポリオールがデキストラン硫酸ナトリウムである請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
２種またはそれ以上のポリラクチドグリコリドコポリマーからなる吸収性マトリックス中に存在するプロインスリンＣ−ペプチド含有遅延放出医薬処方物。
【請求項４】
分子量の異なる３種のポリラクチドグリコリドコポリマーを含有する請求項３に記載の処方物。
【請求項５】
平均分子量２５〜３５ｋＤａの第一のポリマー、平均分子量１２〜２０ｋＤＡの第二のポリマーおよび平均分子量１．５〜３ｋＤａの第三のポリマーを含有する請求項４に記載の処方物。
【請求項６】
５０〜８０重量％の第一のポリマー、１０〜３０重量％の第二のポリマーおよび１０〜２０重量％の第三のポリマーを含有する請求項５に記載の処方物。
【請求項７】
プロインスリンＣ−ペプチドが遅延放出処方物の乾燥含量に基づいて１〜３０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する請求項１〜６のいずれかに記載の処方物。
【請求項８】
遅延放出医薬処方物がプロインスリンＣ−ペプチドおよび吸収性マトリックスを含有するマイクロ粒子からなる請求項１〜７のいずれかに記載の処方物。
【請求項９】
マイクロ粒子がスプレー乾燥によって製造される請求項８に記載の処方物。
【請求項１０】
非経口投与のための請求項１〜９のいずれかに記載の処方物。
【請求項１１】
皮下、皮内または筋肉内投与のための請求項１〜１０のいずれかに記載の処方物。
【請求項１２】
治療的に適切な量のプロインスリンＣ−ペプチドのインビボ放出を少なくとも５日間提供する請求項１〜１１のいずれかに記載の処方物。
【請求項１３】
治療的に適切な量のプロインスリンＣ−ペプチドのインビボ放出を少なくとも１０日間提供する請求項１２に記載の処方物。
【請求項１４】
糖尿病もしくは糖尿病の合併症の処置または心電図のＱＴ間隔を短縮するための請求項１〜１３のいずれかに記載の処方物。
【請求項１５】
糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフトロパシーまたは糖尿病性レチノパシーの処置のための請求項１〜１４のいずれかに記載の処方物。
【請求項１６】
糖尿病または糖尿病の合併症を予防、処置または緩和するために他の活性物質をさらに含有する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項１７】
プロインスリンＣ−ペプチドがヒトＣ−ペプチドである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項１８】
プロインスリンＣ−ペプチドが酢酸塩の形態である請求項１〜１７のいずれか１項に記載の処方物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の遅延放出医薬処方物またはマイクロ粒子および上記処方物またはマイクロ粒子を投与するためのデバイスからなるキット。
【請求項２０】
ラクチドおよびグリコリド単位を、錫（ＩＩ）触媒の存在下および／またはモデレーターとして作用するが、それらの重合が可能な条件下では、その有意な量がポリエステルに導入されたり、または結合したりすることがないポリオール含有電解質の存在下で混合し、ついで得られたポリマー混合物をプロインスリンＣ−ペプチドと組み合わることからなるプロインスリンＣ−ペプチドの遅延放出のための医薬処方物の製造方法。
【請求項２１】
ポリオールがデキストラン硫酸ナトリウムである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項５または６に定義したポリラクチドグリコリドコポリマー２種またはそれ以上をポリマー混合物を形成するために混合し、混合と同時にまたはそれに続いてポリマー混合物をプロインスリンＣ−ペプチドと組み合わせることからなるプロインスリンＣ−ペプチドの遅延放出医薬処方物の製造方法。
【請求項２３】
ポリマー混合物とプロインスリンＣ−ペプチドがスプレー乾燥によって混合されマイクロ粒子を形成する請求項２０〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
ポリマー混合物とプロインスリンＣ−ペプチドを溶媒に溶解し、ポリマー混合物およびプロインスリンＣ−ペプチド両者の溶媒混合物を、ポリマー／ペプチド混合物が粒子の形態で沈殿するようにスプレーする請求項２３記載の方法。
【国際調査報告】
2004513143.tif 000034
2004513143.tif 000035
2004513143.tif 000036