(57)【要約】本発明は２つの異なる区分を含む錠剤に関する。さらに特定的には、本発明は２種の医薬物質の組み合わせに関し、そしてアレルギー疾患の治療の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つの区分が活性成分として主としてセチリジンを含み、そして第２の区分が活性成分として主としてプソイドエフェドリンを含む、少なくとも２つの異なる区分を含む錠剤において、前記区分は得られた錠剤がプソイドエフェドリンとのセチリジンの反応により形成された不純物を実質的に有しないような方法で構成され且つ形成され、但しその錠剤がアルカリ化剤を、錠剤の合計重量に対して５重量％未満で含むことを条件とする、上記錠剤。
【請求項２】
１つの区分が活性成分として主としてセチリジンを含み、そして第２の区分が活性成分として主としてプソイドエフェドリンを含む、少なくとも２つの異なる区分を含む錠剤において、前記区分はセチリジン及びプソイドエフェドリンの薬物動態学プロフイールが各々同じ量で単独活性成分として含有する薬剤投与型におけるのと実質的に同じであるような方法で構成され且つ形成されている、上記錠剤。
【請求項３】
プソイドエフェドリン区分がセチリジンを実質的に有しない、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
セチリジン区分がプソイドエフェドリンを実質的に有しない、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項５】
プソイドエフェドリン区分とセチリジン区分との界面表面関が１８０ｍｍ2未満である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
錠剤が、障壁区分をさらに含み、この障壁区分がセチリジン区分とプソイドエフェドリン区分とを分離する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項７】
プソイドエフェドリン区分が、アルカリ化剤を、プソイドエフェドリン区分の合計重量に対して５重量％未満で含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項８】
錠剤が複数のプソイドエフェドリン区分を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項９】
セチリジン区分が圧縮コーティングの形にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
セチリジン区分がスプレーコーティングの形にある、請求項１〜９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１１】
プソイドエフェドリン区分が重量によりプソイドエフェドリン自体の量の０．７５〜４．５倍の量で不活性医薬賦形剤を含有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１２】
セチリジン区分が重量によりセチリジン自体の量の５〜３０倍の量で不活性医薬賦形剤を含有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１３】
存在する不活性医薬賦形剤の合計の量の、すべての活性成分の合計総量に対する比が重量で２〜６である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１４】
プソイドエフェドリンの、セチリジンに対する重量比が１２〜３０である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１５】
プソイドエフェドリンの、セチリジンに対する重量比が約２４である、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
プソイドエフェドリン区分がプソイドエフェドリンの約１０８〜１３２ｍｇを含み、そしてセチリジン区分がセチリジンの約４．５〜５．５ｍｇを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１７】
プソイドエフェドリン区分が遅延放出形である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１８】
セチリジン区分が即時放出形である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１９】
錠剤の重量が２００〜８００ｍｇである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２０】
錠剤は、ヒト患者に投与したときに、二塩酸塩セチリジン即時放出錠剤を同じヒト患者に同じセチリジン投与量で投与したときに観察される血漿セチリジン濃度対時間曲線の下の面積の８０％〜１２５％である、血漿セチリジン濃度対時間曲線の下のセチリジン面積を提供するセチリジンの量を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２１】
錠剤は、ヒト患者に投与したときに、プソイドエフェドリン持続放出錠剤を同じヒト患者に投与したときに観察される血漿プソイドエフェドリン濃度対時間曲線の下の面積の８０％〜１２５％である、プソイドエフェドリン血漿濃度対時間曲線の下のプソイドエフェドリン面積を提供するプソイドエフェドリンの量を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２２】
存在するプソイドエフェドリンの粒子寸法は、それが２５未満の流動指数を有するように選ばれる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２３】
存在するプソイドエフェドリンの粒子寸法は、それが３０ｍｌ未満の沈降する能力を有するように選ばれる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２４】
中に存在するプソイドエフェドリンの１０％以下が１００μｍ未満の粒子寸法を有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２５】
プソイドエフェドリンの粒子寸法は、粒子の少なくとも９５％が５００μｍ未満であり、そして１５％以下が１０６μｍ未満であるようなものである、請求項２３又は２４に記載の錠剤。
【請求項２６】
プソイドエフェドリンが結晶である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２７】
プソイドエフェドリン含有区分がまた、約１１，０００〜２１，０００ｍＰａの粘度を有するメチルセルロースエーテル誘導体を含有する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項２８】
メチルセルロースエーテル誘導体が置換されたヒドロキシル化メチルセルロースである、請求項２７に記載の錠剤。
【請求項２９】
メチルセルロースエーテル誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２７に記載の錠剤。
【請求項３０】
該誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ：１９〜２４％、ヒドロキシプロピル：７〜１２％）（塩化物が最大０．５％；１１２５０〜２１０００ｍＰａの見掛け粘度を有し、そして粒子寸法が最少９０％＜１００メッシュを有する）である、請求項２９に記載の錠剤。
【請求項３１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の、プソイドエフェドリンに対する比が重量により０．５〜２である、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３２】
セチリジン含有区分がまた崩壊剤を含有する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３３】
セチリジン含有区分がまたセチリジン区分の５重量％未満の範囲で崩壊剤を含有する、請求項３２に記載の錠剤。
【請求項３４】
崩壊剤が架橋されたカルボキシメチルセルロースである、請求項３２に記載の錠剤。
【請求項３５】
セチリジン区分が４００未満の分子量を有するポリヒドロキシル化合物を包含する賦形剤を含有する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３６】
ポリヒドロキシル化合物が糖類である、請求項３５に記載の錠剤。
【請求項３７】
糖類がラクトースである、請求項３６に記載の錠剤。
【請求項３８】
錠剤は、セチリジン区分が一層であり、そしてプソイドエフェドリン区分が一層である、二層錠剤である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項３９】
プソイドエフェドリン層の、セチリジン層に対する重量比が０．２５〜１０である、請求項３８に記載の錠剤。
【請求項４０】
該二層の各々の外側面が、異なる形を有する、請求項３８又は３９に記載の錠剤。
【請求項４１】
錠剤が、複数の半径の湾曲を有するプソイドエフェドリン層である第１面を有する、請求項４０に記載の錠剤。
【請求項４２】
錠剤が、１つの半径の湾曲を有するセチリジン層である第２面を有する、請求項４０に記載の錠剤。
【請求項４３】
追加のコーテイング層を含む請求項１〜４２のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４４】
コーテイング層が味隠蔽剤として働く、請求項４３に記載の錠剤。
【請求項４５】
錠剤が湿気保護包装用材料中に包装されている、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４６】
錠剤が酸素保護包装用材料中に包装されている、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４７】
セチリジン区分がセチリジン二塩酸塩を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４８】
セチリジン区分がレボセチリジンを含む、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項４９】
鼻炎、感冒、インフルエンザ、感冒様症状、インフルエンザ様症状及びアレルギー性鼻炎を伴う病気又は症状を防止するか又は治療するための、そして鼻充血、季節鼻炎、くしゃみ、鼻漏、鼻の及び眼の痒み、眼の発赤、流涙、くしゃみ、の緩和のための医薬の製造のために、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の錠剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２つの異なる区分（ｓｅｇｍｅｎｔ）を含む錠剤に関する。さらに特定的には、２種の医薬物質の組み合わせに関し、そしてアレルギー疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）としても知られている２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕酢酸及びその二塩酸塩は、米国特許第４，５２５，３５８号により知られており、これはまたそれらの抗ヒスタミンの性質を開示している。これらの化合物は有用な薬理学的性質を有している。特にこれらは抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、及び抗痙攣薬として有用である。
【０００３】
或る文献はまた、対応するラセミ混合物に伴う有害な副作用を避けながら、ヒトにおける病気を治療するための医薬物質の特定の立体異性体の使用を開示している。特に、ＷＯ  ９４／０６４２９及びＷＯ  ９４／０６４３０として公開された国際特許出願は、ヒトにおける好酸球増加又は高められた好酸球作用により起こされ又はそれらに起因する症状の治療方法を開示している。その方法は（−）立体異性体の実質的に存在しない（＋）セチリジンの或る量（（＋）立体異性体の実質的に存在しない（−）セチリジンの或る量）を、好酸性治療を必要としているヒトに投与することからなっており、前記量は前記好酸球増加又は高められた好酸球作用を緩和するために十分であるがしかし前記有害な作用を起こすには不十分である量である。
【０００４】
他方、化合物プソイドエフェドリンは、鼻の充血の緩和に有効な安全な治療薬として認められている交感神経様作用薬として周知である。
医薬物質の組み合わせによってヒトにおける予期しない有害な副作用が誘発される場合があるので、それらは常に注意して取り扱わなければならないことは当業者に周知である。或る場合において、それらはまた、各々の医薬物質を単独で摂取した治療の効率よりも低い治療効率を生じさせる。
【０００５】
例えば花粉に伴うアレルギー性鼻炎−結膜炎のようなアレルギー疾患の治療において抗ヒスタミン薬と充血除去薬と組み合わせた場合、治療の全体的効率を増大、即ちくしゃみ、鼻漏、鼻閉、流涙、鼻の及び眼の痒みの症状が存在しないか、あっても穏やかであるように全体的治療期間中のパーセンテージを増大させるだけではなく、不眠及び頭痛のような起こりうる有害な副作用を避けるために注意を払わなければならない。
【０００６】
幾つかの特許出願は、ヒトにおける種々の病気を考慮して、特定の量で医薬物質の二重及び／又は三重に組み合わせることを既に開示している。特に、英国特許第２，３１１，９４０号及びヨーロッパ特許出願０，８１１，３７４号は、セチリジン及びプソイドエフェドリンを含む医薬組成物を開示していおり；米国特許第６，１７１，６１８号は即時放出成分としてセチリジン及び制御された放出成分としてプソイドエフェドリンを含有し、プソイドエフェドリンの一部分を即時放出成分として導入することができる薬剤投与型を開示している。
【０００７】
国際特許出願ＷＯ  ９８／４１１９４号は経口的に投与でき、第１活性物質を即時放出し、同物質又は第２活性物質の延長された放出を可能にする医薬組成物をより詳しく開示している。その組成物は：
Ａ．投与後に活性物質の即時放出を可能にする前記活性物質及び賦形剤を含む少なくとも１つの層；
Ｂ．同物質又は第２活性物質の制御された放出を可能にする少なくとも１つの第２層であって、この層は不活性マトリックス、親水性マトリックス、脂質マトリックス、不活性マトリックスと脂質マトリックスとの混合物、親水性マトリックスと不活性マトリックスとの混合物から選ばれた少なくとも１種の賦形剤を、組成物の合計重量に対して５〜６０重量％含み；そして生理学的ｐＨ条件下に、水相に可溶性である少なくとも１種のアルカリ化剤を、組成物の合計重量に対して５〜５０重量％含む医薬組成物である、前記第２層、
からなる。
【０００８】
アルカリ化剤の存在により、この組成物は良好な安定性プロフイールを示した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
今や、そのような医薬組成物が、アルカリ化剤を５％未満加えることにより、又はアルカリ化剤の不存在下に、造られることが驚くべきことに見い出された。
アルカリ化剤を５％より多く含有する医薬組成物は１日に一回の放出投与を示すが、本発明の方法では１日に２回投与のゆっくりとした特定の放出（１２時間）を有する錠剤が得られた。
【００１０】
より低い量のアルカリ化剤が加えられた事実にもかかわらず、本発明の錠剤はまた良好な安定性プロフイールを示した。
したがって、本発明の目的は、ヒトにおける種々の病気を治療するための医薬物質の有用な組み合わせであって、治療中の副作用を避けつつ各々の物質の単独の効率を増大させることができる組み合わせを提供することである。
【００１１】
本発明の他の目的は、当該の治療が鼻炎、感冒、インフルエンザ、感冒様症状及びインフルエンザ様症状のために必要とされるような治療である場合に医薬物質のそのような有用な組み合わせを提供することである。
【００１２】
本発明は、ヒトにおける鼻炎、感冒、インフルエンザ、感冒様症状及びインフルエンザ様症状から選ばれた病気を治療する方法を包含し、その方法はそのような治療を必要とするヒトに、プソイドエフェドリン、個々の光学異性体又はそれらの医薬的に許容出来る塩の有効量と、セチリジン、個々の光学異性体又はそれらの医薬的に許容できる塩の有効量とを含む錠剤を投与することからなる。
【００１３】
本明細書において用いられるものとして“ヒトにおける鼻炎、感冒、インフルエンザ、感冒様症状及びインフルエンザ様症状から選ばれた病気を治療するための方法”と言う用語は、くしゃみ、鼻漏、鼻閉塞、鼻の及び眼の痒み、流涙、等の症状からの緩和を提供することを意味する。
【００１４】
セチリジンに関して本明細書において用いられるものとして“医薬的に許容できる塩”と言う用語は、酢酸、くえん酸、こはく酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸、等の非毒性の有機及び無機酸とのそれらの付加塩ばかりでなく、それらの金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アンモニウム塩、アミン塩及びアミノ酸塩もまた意味する。
プソイドエフェドリンに関して、本明細書において用いられるものとして“医薬的に許容できる塩”と言う用語は、即ちその塩酸塩、硫酸塩及び均等な非毒性の塩を意味する。
【００１５】
本明細書において用いられるものとして“個々の光学異性体”を言う用語は、分子が不斉の中心を有する場合、その左旋性鏡像異性体及び右旋性鏡像異性体を意味する。当業界において周知であるように、そのような鏡像異性体の精製は選択された化合物の製造方法、及び出発物質の光学的純度に依存して、かなり難しい方法である。それ故に、本明細書において用いられるものとして“個々の光学異性体”と言う用語は、前記化合物が、前記個々（右旋性又は左旋性）の光学異性体を少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、及び他の個々（それぞれ左旋性又は右旋性）の光学異性体を多くとも１０重量％、好ましくは多くとも５重量％からなることを意味する。各々個々の光学異性体は、英国特許出願第２，２２５，３２１号において開示されているような慣用の手段を用いることによりそのラセミ混合物から得ることができる。さらに各々個々の光学異性体は米国特許第４，８００，１６２号及び同第５，０５７，４２７号において開示されているような酵素的生触媒作用分割によりラセミ混合物から製造することができる。
【００１６】
セチリジンのための好ましい化合物は、２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−酢酸のラセミ化合物、及びセチリジン二塩酸塩として周知であるその二塩酸塩、そしてその左旋性及び右旋性鏡像異性体（レボセチリジン及びデキストロセチリジン）である。
本出願において、本明細書おいて用いられるものとして“プソイドエフェドリン”と言う用語は、プソイドエフェドリンそれ自体、個々の光学異性体又はそれらの医薬的に許容できる塩を意味する。
【００１７】
本出願において、“セチリジン”と言う用語はセチリジンそれ自体（２−〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕−酢酸のラセミ化合物）、個々の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、又はそれらの医薬的に許容できる塩を意味する。
【００１８】
特定の態様において本発明は、少なくとも２つの異なる区分を含む錠剤であって、その１つの区分が主としてセチリジンを活性成分として含み、その第２の区分が主としてプソイドエフェドリンを活性成分として含み、前記区分は得られた錠剤がプソイドエフェドリンとのセチリジンの反応により形成される不純物を実質的に有しないような方法で構成され且つ形成されており、但し錠剤がその錠剤の合計重量に対して５重量％未満でアルカリ化剤を含むことを条件としている、前記錠剤に関する。
【００１９】
第２の態様において、本発明は少なくとも２つの異なる区分を含む錠剤であって、その１つの区分は主としてセチリジンを活性成分として含み、その第２の区分は主としてプソイドエフェドリンを活性成分として含み、前記区分はセチリジン及びプソイドエフェドリンの薬物動態学プロフィールが、各々同じ量で単独活性成分として含有する薬剤投与型におけるのと実質的に同じであるような方法で構成され且つ形成されている、前記錠剤に関する。
【００２０】
“区分（ｓｅｇｍｅｎｔ）”と言う用語は、活性医薬及び１種又はそれ以上の医薬的に許容できる賦形剤を含有する別個（ｄｉｓｃｒｅｔｅ）の容量の医薬組成物を意味する。錠剤の１区分は例えば複数層錠剤の１層（即ち二層錠剤の１層）、又は錠剤のコア、又は錠剤のコアを全体的に又は部分的に被っているコーテイングであることができる。
“実質的に有しない”は、５重量％未満、好ましくは３重量％未満を意味する。さらに好ましくは、本発明者は、０．５重量未満、さらに０．２重量％未満を意味する。
【００２１】
好ましくは、本発明に従う錠剤において、プソイドエフェドリン区分はセチリジンを実質的に有せず、それによりプソイドエフェドリン区分は、セチリジン区分含有量が５％未満、好ましくは３％未満、さらに好ましくは０．５％未満であることを意味する。好ましくは本発明に従う錠剤において、セチリジン区分はプソイドエフェドリンを実質的に有せず、それによりセチリジン区分は、プソイドエフェドリン区分含有量が５％未満、好ましくは３％未満、さらに好ましくは０．５％未満であることを意味する。
【００２２】
本発明に従えばプソイドエフェドリン区分とセチリジン区分との界面の表面積は１８０
ｍｍ2未満、好ましくは約２０〜約１５０ｍｍ2である。界面面積は、錠剤のタイプ（円形、楕円形、正方形、長円形．．．．．）及び接触のタイプがどんなものであれ、２つの区分間の計算された接触表面を意味する。
【００２３】
本発明の他の態様において、錠剤は障壁（バリヤー）区分をさらに含んでおり、前記障壁区分はセチリジン区分とプソイドエフェドリン区分とを分離する。障壁区分は当業者に既知の材料を含んでいる。
本発明の他の態様において、プソイドエフェドリン区分は、プソイドエフェドリン区分の合計重量に対して５重量％未満でアルカリ化剤を含む。
【００２４】
本発明に従って用いられるアルカリ化剤は、好ましくは生理学的ｐＨ条件下に水性相中に可溶性であるべきである。アルカリ化剤は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、及び燐酸塩、ほう酸ナトリウム、ならびに有機酸の塩基性塩（例えばくえん酸ナトリウム）から選ばれる。他方、二塩基性燐酸カルシウムのような生理学的ｐＨ条件下に水中に可溶性でない塩は本発明にしたがって適当ではない。
本発明の他の態様において錠剤は複数のプソイドエフェドリン区分を含む。
【００２５】
好ましくは、錠剤のセチリジン区分は、圧縮コーテイングの形にあるか又は別法としてスプレーコーテイングの形にある。“圧縮コーテイング”と言う用語は、第２の錠剤の圧縮の部分として利用される小さな錠剤を意味し、そしてその場合にその小さな錠剤は中心に殆ど配置され、粉末の残りは圧縮されて外側に配置されている。“スプレーコーテイング”と言う用語は、活性物質を含有するコーテイング調剤を用いての錠剤の上塗りコーテイングを意味する。
【００２６】
好ましくは、錠剤のプソイドエフェドリン区分は、重量によりプソイドエフェドリンそれ自体の０．７５〜４．５倍の量、さらに好ましくは１〜３倍の量で不活性医薬賦形剤を含有する。
好ましくは錠剤のセチリジン区分は重量によりセチリジンそれ自体の５〜３０倍の量、さらに好ましくは１０〜２０倍の量で不活性製薬賦形剤を含有する。
【００２７】
存在する不活性医薬賦形剤の合計量の、すべての活性成分の合計の総計量に対する比は、重量により２〜６である。最良の結果は約３の比で得られた。
本発明に従う錠剤において、プソイドエフェドリンの、セチリジンに対する重量比は、１２〜３０である。最良の結果は約２４で得られた。
【００２８】
好ましい錠剤において、プソイドエフェドリン区分はプソイドエフェドリンの約１０８〜１３２ｍｇ、好ましくは１２０ｍｇを含み、そしてセチリジン区分はセチリジンの約４．５〜５．５ｍｇ、好ましくは５ｍｇを含む。
本発明の好ましい態様において、プソイドエフェドリン区分は遅延放出配合物である。“遅延放出”は、ＵＳＰ装置１（３７℃、１００ＲＰＭ）における５００ｍｌの水（ＨＣｌ  ０．１Ｎ）中に、１時間に２０〜６０％の放出、そして６時間において７０％より大の放出であるか、あるいは２時間において４０〜８０％の放出、そして６時間において７０％より大の放出を意味する。
【００２９】
本発明の好ましい態様においてセチリジンは即時放出形である。“即時放出”は、ＵＳＰ装置１（３７℃、１００ＲＰＭ）における５００ｍｌの水（ＨＣｌ、０．１Ｎ）中に、３０分において７０％より多くの放出を意味する。
錠剤の重量は２００〜８００ｍｇ、好ましくは３００〜６００ｍｇである。
【００３０】
好ましくは本発明に従う錠剤はヒト患者に投与されたときに、二塩酸塩セチリジン即時放出錠剤を同じセチリジン投与量で同じヒト患者に投与したときに観察されるセチリジン血漿濃度対時間曲線の下の面積の８０％〜１２５％であるセチリジン血漿濃度対時間曲線の下のセチリジン面積を与えるセチリジンの量を含む。
【００３１】
好ましくは本発明に従う錠剤はヒト患者に投与されたときに、プソイドエフェドリン持続放出錠剤を同じヒト患者に投与したときに観察されるプソイドエフェドリン血漿濃度対時間曲線の下の面積の８０％〜１２５％であるプソイドエフェドリン血漿濃度対時間曲線の下のプソイドエフェドリン面積を与えるプソイドエフェドリンの量を含む。
【００３２】
この発明のプソイドエフェドリン／セチリジン薬剤投与型は、別々のプソイドエフェドリン及びセチリジン対照配合物の投与から生ずる水準に等価であるプソイドエフェドリン及びセチリジン血液又は血漿水準を提供する。
適当な１２０ｍｇのプソイドエフェドリン対照配合物は商標名ＳＵＤＡＦＥＤ１２時間錠剤（２００１フィジシャン  デスク  リファレンスにおいて記載されているワーナー−ランバート  コンシュマー製品）下に販売されている製品である。適当なセチリジン対照配合物はユセベＳ．Ａ．（ＵＣＢ，Ｓ．Ａ．）及びファイザーにより販売の５ｍｇ即時放出セチリジン（ＺＹＲＴＥＣR）である。
【００３３】
インビボ等価性を試験するために、以下の試験が行われる。少なくとも１２人の健康なヒト被検者を２つのグループに分ける。１つのグループはこの発明のプソイドエフェドリン／セチリジン薬剤投与型が経口的に投与され、そして他のグループはＳＵＤＡＦＥＤ  １２時間１２０ｍｇ長円形錠剤（又は当量）及び商標名ＺＹＲＴＥＣ錠剤下に販売されている５ｍｇ製品が投与される。血液は投与後規則正しい時間で被検者から集められ、そして血漿が調製される。
ＨＰＬＣ又はＬＣ／ＭＳ又はＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析試験が各々のサンプルにおけるプソイドエフェドリン及びセチリジンの濃度を測定するために用いられる。
【００３４】
約１週間後、プソイドエフェドリン／セチリジン薬剤投与型を始めに受け入れた被検査者は、今度は、プソイドエフェドリン対照及びセチリジン対照が投与される。プソイドエフェドリン対照及びセチリジン対照を始めに受け入れた被検者は今度はプソイドエフェドリン／セチリジン組み合わせ薬剤投与型が投与される。プソイドエフェドリン及びセチリジンの血漿濃度が測定される。各々の被検者について、血漿プソイドエフェドリン対時間のプロットが作成され、そして血漿セチリジン対時間のプロットが作成される。
【００３５】
セチリジンＣＭＡＸは最大セチリジン血漿濃度である。各々の被検者について、組み合わせ薬剤投与型についてのセチリジンＣＭＡＸは即時放出セチリジン対照についてのＣＭＡＸにより割り算され、そして平均のＣＭＡＸ比が決定される。本発明のプソイドエフェドリン／セチリジン薬剤投与型は、０．８〜１．２５の平均ＣＭＡＸ比を提供する。
【００３６】
血漿セチリジン濃度対時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）は、組み合わせ薬剤投与型及びセチリジン対照錠剤について決定される。各々の被検者について、組み合わせ薬剤投与型についてのＡＵＣは即時放出セチリジン対照についてのＡＵＣにより割り算され、そして平均ＡＵＣ比が決定される。
【００３７】
この発明のプソイドエフェドリン／セチリジン平均薬剤投与型は０．８〜１．２５の平均ＡＵＣ比を提供し、そしてまた９０％信頼区間は０．８〜１．２５である。
プソイドエフェドリンについての平均ＡＵＣ比は同様に得られる。この発明のプソイドエフェドリン／セチリジン薬剤投与型は０．８〜１．２５の平均プソイドエフェドリンＡＵＣ比を提供しそしてまた９０％信頼区間は０．８〜１．２５である。
【００３８】
セチリジン及びプソイドエフェドリンの血漿分析は、以下のとおりである。セチリジン及びプソイドエフェドリン薬物動態学の分析のために、最少５ｍｌの血漿（２．５ｍｌの２つの部分）を提供するために十分な血液を、以下の時間でヘパリン添加管中に集める：０（投与直前）、投与後０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２４時間、３６時間及び４８時間。調査員の判断で、被検者は９日及び２５日に１２時間後サンプルを放出することができる。サンプルは約４℃で遠心分離され、そして血漿は収集の１時間以内に−２０℃で、適当に標識がつけられたスクリュウカップされたポリプロピレン管中に貯蔵される。各々個々の被検者からのサンプルはその被検者のための包装容器として貯蔵される。
【００３９】
ＡＵＣは、曲線の下の面積を表す。Ｃｍａｘは検出された最大濃度を表し、そしてＴｍａｘはＣｍａｘを得るために必要な時間を表す。
本発明に従う錠剤において、存在するプソイドエフェドリンの粒子寸法は、それが２５未満の流動指数を有するように選ばれる。“流動指数”により、本発明者はサンプルが３つ（ハンソンリサーチコーポレーション  チャッツワースからの装置）からの３つの試験を通過する最も小さな孔の直径に相当する流動性指数と理解している。
【００４０】
粒子寸法測定は、以下の条件下に移動する空気噴射（エアジェット）により行われる：ＡＳＴＭ  Ｅ１１に従う個々のふるい、１０ｇの物質、用いられる装置はＡｌｐｉｎｅ空気噴射ふるい、低い圧力、好ましくは１００〜３００ｍＨ2Ｏの間の２５０ｍｍＨ2Ｏが用いられ、ふるいかけ期間は５分間そして助剤は１０ｇの物質当たり０．３０ｇの帯電防止剤、好ましくはＡｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２（デグッサ製）である。
【００４１】
本発明に従う錠剤において、存在するプソイドエフェドリンの粒子寸法は、それが３０ｍｌ未満の沈降する能力を有するように選ばれる。沈降する能力（Ｖ10〜Ｖ500）は、ヨーロッパ薬局法（Ｅｕｒ．Ｐｈａｒｍ．）２．９．１５に従って測定される。
好ましくは本発明に従う錠剤において、その中に存在するプソイドエフェドリンの１０％以下が１００μｍ未満の粒子寸法を有する。さらに好ましくはプソイドエフェドリンの粒子寸法は粒子の少なくとも９５％が５００μｍ未満であり、そして１５％以下が１０６μｍ未満であるようなものである。
【００４２】
最良の結果は、プソイドエフェドリンが結晶である錠剤を用いて得られた。
本発明の好ましい態様に従う錠剤は親水性重合体としてメチルセルロースエーテル誘導体、好ましくは置換されたヒドロキシル化メチルセルロースを含む。
メチルセルロースエーテル誘導体の粘度はセルロース誘導体モノグラフにおいて記載された方法、ヨーロッパ薬局法（Ｅｕｒ．Ｐｈａｒｍ．）に従って、又はＵＳＰ法ｎO＜９１１＞に従って測定される。
【００４３】
最良の結果はヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシル：１９〜２４％、ヒドロキシプロピル：７〜１２％）、（塩化物は最大０．５％；１１０００〜２１０００ｍＰａ（＝ｃＰ）の見掛け粘度を有し；そして粒子寸法は最少９０％＜１００メッシュ）である商標名Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１５ＭＣＲで販売されている製品を用いて得られた。
好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の、プソイドエフェドリンに対する比は重量で０．５〜２である。
【００４４】
本発明の好ましい態様に従う錠剤において、セチリジン含有区分はまた、好ましくはセチリジン区分の５重量％未満の範囲、最も好ましくは１〜５重量％の範囲で崩壊剤を含有する。適当な崩壊剤の例はグリコール酸澱粉ナトリウム、ナトリウムクロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）（架橋されたカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン誘導体、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）（ポリプラスドン（ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ、ＰＬＰ  ＸＬ）である。最良の結果は架橋されたカルボキシメチルセルロース崩壊剤を用いて得られた。
【００４５】
錠剤の好ましい態様において、セチリジン区分は４００未満の分子量を有するポリヒドロキシル化合物を包含する賦形剤を含有する。好ましくはポリヒドロキシル化合物は糖類である。最も好ましくは糖類はラクトースである。
本発明のさらに好ましい態様は、１つの層であるセチリジン区分及び１つの層であるプソイドエフェドリン区分である、二層錠剤である錠剤である。好ましくはプソイドエフェドリン層の、セチリジン層に対する重量比は０．２５〜１０、最も好ましくは２〜６である。
【００４６】
好ましい態様において、該２つの層の各々の外側面は異なる形を有している。好ましくはその錠剤は複数の半径、最も好ましくは３つの半径の湾曲を有する、プソイドエフェドリン層である第１の面を有する。好ましくはその錠剤は、１つの半径の湾曲を有する、セチリジン層である第２の面を有する。湾曲の半径はアメリカン  ファーマシュウチカル  アソシェーションにおいて規定されており（錠剤化仕様マニュアル第４版第４５頁〜第４６頁、ワシントンＤＣ  ２００３７−２９８５，ＮＷコンスチチューション  アベニュー２２１５）；カップ半径は錠剤の直径、小さい軸又は大きい軸を横切って錠剤の中心線（中間点）から形成された１つの円弧である；カップ半径はカップのプロフィールを形成する；カップはパンチチップの末端でのくぼみ又はへこみである；大きい軸は形作られた錠剤の長さであり、小さい軸は形作られた錠剤の幅である。
【００４７】
錠剤は追加のコーテイング層を含むことができる。別法において、そのコーテイング層は味隠蔽剤として働くことができる。適当な味隠蔽剤の例はセルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース）、ビニル誘導体（ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル）、アクリル性及びメタクリル性誘導体（ＥｕｄｒａｇｉｔｓR）、マレイン酸共重合体、ポリエチレングリコール類、天然樹脂（ゼイン、ガム類）である。
【００４８】
錠剤はまた、賦形剤として若干の医薬的に許容できる充填剤を含有することができる。適当な充填剤の例は澱粉及び誘導体類、ラクトース、マンニトール、スクロース、グルコース、ソルビトール、燐酸カルシウム、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール類、微結晶セルロース、有機酸類である。
本発明の好ましい態様において、錠剤は湿気及び酸素保護包装用材料中に包装される。
【００４９】
本発明の好ましい態様に従う錠剤において、プソイドエフェドリン区分は、不活性マトリックス、親水性マトリックス、脂質マトリックス、不活性マトリックスと脂質マトリックスとの混合物、親水性マトリックスと脂質マトリックスとの混合物、親水性マトリックスと不活性マトリックスとの混合物から選ばれた少なくとも１種の賦形剤を含む。
本発明の好ましい態様に従う錠剤は不活性、親水性及び親油性マトリックスから選ばれたマトリックス賦形剤を含む。
【００５０】
本発明に従って用いられることができる不活性マトリックスの例は、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニル共重合体、ポリメチルメタクリレート類、ポリアミド類、シリコーン類、エチルセルロース、ポリスチレン、等である。
【００５１】
本発明に従って用いられることができる親水性マトリックスの例は、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、等）、非セルロース性多糖類（ガラクトマンナン、グァガム、イナゴマメガム、アラビアガム、カラヤガム、寒天、アルギン酸塩、等）、及びアクリル酸重合体（カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４Ｐ及び９７４Ｐ、等）である。本発明に従って好ましく用いられる親水性マトリックスは、商標名ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ又はＥ下に販売されている化合物のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５２】
本発明に従って用いられることができる脂質マトリックスの例は、グリセリド類（モノ−、ジ−又はトリグリセリド；ステアリン、パルミチン、ラウリン、ミリスチン、水素添加ひまし油又は綿実油、プレシロール（ｐｒｅｃｉｒｏｌ）、等）、脂肪酸類及びエルコール類（ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ）アルコール、等）、脂肪酸エステル類（プロピレングリコールのモノステアリン酸エステル、スクロースのモノステアリン酸エステル、ジステアリン酸スクロース、等）及びワックス類（白蝋、マッコウ鯨蝋、等）である。
【００５３】
上記成分に加えて、本発明に従う錠剤はまた、希釈剤（例えばエムコンプレス（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ）、ラクトース、等）のような他の賦形剤、結合剤（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）、澱粉、ポリビニルピロリドン、等）、崩壊剤（澱粉、変性澱粉、セルロース誘導体、アルギン酸誘導体、ペクチン類、等）、潤滑剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、コロイドシリカ、等）、味隠蔽剤（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン及びそれらのアルキル化誘導体）、香味料又は着色剤、ならびにコーテイング剤（例えばセルロース誘導体、メタクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ナイロン、等）を含有することができる。
【００５４】
本発明の治療方法を実施するために上に記載された錠剤はセチリジン及びプソイドエフェドリンの有効量を含有すべきである。有効量は、慣用の技術の使用により、そして類似の状況下に得られた結果を観察することにより容易に決定することができる。有効な量を決定するにあたって、患者の人種、患者の大きさ、年齢、及び一般的な健康；関係している特定の病気、病気の程度あるいは病気の複雑さ又は重症度；個々の患者の応答性；投与される特定の化合物；投与の様式；投与される製剤の生体内利用性能特性；選択された投与量規則；同時に行っている薬物治療の使用；を包含するがしかしそれらに限定されない多くの要因が考えられる。
【００５５】
さらに、錠剤中のセチリジン及びプソイドエフェドリンのそれぞれの割合は、前記錠剤が好ましくはセチリジンの約０．２５〜約２．５重量％及びプソイドエフェドリンの約１０〜約４５重量％を含むような割合であるべきである。
【００５６】
本発明に従う錠剤は、即ち経口経路で、錠剤を有効な量で生体内利用を可能にする任意の形又は様式で患者に投与されることができる。配合物を造る当業者は治療されるべき病気の状態の特定の特性、病気の段階、及び他の関連する状況に依存して投与の適当な形及び様式を容易に選ぶことができる。
【００５７】
本発明の錠剤は少なくとも１種の医薬的に許容できる賦形剤を含み、その賦形剤の割合及び種類は、選ばれた錠剤の溶解度及び化学的性質、投与の選ばれた経路及び標準の医薬的慣習により決定される。
【００５８】
さらに特定的には、本発明は１種又はそれ以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に、上記活性な化合物の治療的に有効な量から本質的になる医薬組成物を意図している。
【００５９】
賦形剤材料は、活性な成分のための使薬又は媒体として役に立つことができる固体又は半固体材料であることができる。適当な賦形剤材料は当業界に周知である。本発明の医薬錠剤は、経口使用のために適合化されることができ、そして錠剤又はカプセルの形で患者に投与されることができる。
【００６０】
賦形剤材料は、投与の意図した形及び従来からの医薬慣習との一致性に関して適当に選ばれるべきであろう。例えば錠剤又はカプセルの形での経口投与のために、治療的に活性な医薬成分は、ラクトース又は澱粉のような任意の経口非毒性の医薬的に許容できる不活性賦形剤と組み合わされることができる。随意的に、本発明の医薬的錠剤はまた、微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチンのような結合剤、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、コロイド状二酸化珪素のようなグリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、スクロース又はサッカリンのような甘味料、着色剤あるいはペパーミント又はサリチル酸メチルのような芳香剤を含有する。
【００６１】
それらの容易な投与の故に、錠剤は最も有利な経口投与単位形を示す。所望に応じて、錠剤は糖類、セラックニス（ｓｈｅｌｌａｃ）又は他の腸溶性コーテイング剤を用いての標準の水性又は非水性技術によりコーティングされることができる。望ましくは、各々の錠剤又はカプセルは活性成分の約１５ｍｇ〜約３００ｍｇを含有する。
【００６２】
本発明に従う錠剤は当業者に知られている種々の方法にしたがって造られることができる。
本発明はまた、鼻炎、感冒、インフルエンザ、感冒様症状、インフルエンザ様症状、及びアレルギー性鼻炎に伴う病気又は症状を防止し又は治療するための、そして鼻充血、季節鼻炎、くしゃみ、鼻漏、鼻の及び眼の痒み、眼の発赤、流涙、くしゃみ、の緩和のための、医薬の製造のために上記錠剤の使用に関する。
【００６３】
本発明はまた、鼻炎、感冒、インフルエンザ、感冒様症状、インフルエンザ様症状及びアレルギー性鼻炎を伴うヒト及び哺乳動物の病気を防止し又は治療するための方法、そして鼻の充血、季節鼻炎、くしゃみ、鼻漏、鼻の及び眼の痒み、眼の発赤、流涙、くしゃみの緩和のための方法に関する。
【実施例】
【００６４】
本発明は、本発明の錠剤、ならびにそれらの使用を詳細に記載する以下の例に言及することによりさらに規定される。
【００６５】
例
例  １
二層錠剤のプソイドエフェドリン遅延放出区分の組成
段階１の開放された、ランダム化されたパイロット研究は、実験的１２０ｍｇ持続放出区分プソイドエフェドリン配合物（表１）の経口生体内利用性能を比較した。
2004536829.tif 000002
【００６６】
ＨＰＭＣ（ａ）は、ＵＳＰモノグラフ  ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおいて規定されたとおりの１１２５０〜２１０００ｍＰＡ（＝ｃＰ（センチポアズ））の見掛け粘度を有する化合物ヒドロキシプロピルメチルセルロースを表す。
ＨＰＭＣ（ｂ）は、８００００〜１２００００ｍＰＡ（＝ｃＰ）の見掛け粘度を有する化合物ヒドロキシプロピルメチルセルロースを表す。
【００６７】
目的は、８人の健康な男性被検者において１日２回与えられた実験持続放出配合物と即時放出基準錠剤（６０ｍｇ）との経口生体内利用性能を比較することであった。
【００６８】
主な薬物動態学的パラメータを表２に挙げる。
2004536829.tif 000003
【００６９】
明らかな遅延放出プロフィルを示した２つの実験配合物（Ａ及びＢ）は参照用の配合物に対して生物学的等価性であった。
Ｂ配合物は、配合物Ａと比較された曲線においてそのより長い水平域時間が与えられたプソイドエフェドリン層としてさらに進展させるために選ばれた
【００７０】
例  ２
錠剤Ｂ区分についての溶解プロフィールのｐＨ依存性
プソイドエフェドリンの溶解プロフィールを種々のｐＨ（水、ＨＣｌ＝０．１Ｎ、ｐＨ＝４．５、６．８及び７．５、ＵＳＰ２４装置１、１００ｒｐｍ、３７℃）で評価した。結果を表３に示す。
【００７１】
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【００７２】
例  ３
セチリジン．ＨＣｌ／プソイドエフェドリン．ＨＣｌ  ５ｍｇ／１２０ｍｇ二層錠剤のインビトロ溶解
コーテイングされたセチリジンＨＣｌ／プソイドエフェドリンＨＣｌ二層錠剤を造った。
プソイドエフェドリンの粒子寸法は、粒子の少なくとも９５％が５００μｍ未満であり、そして１５％以下が１０６μｍ未満であるような粒子寸法である。
【００７３】
これらの錠剤の配合を表４に示す。
2004536829.tif 000005
【００７４】
製品のオパドリホワイト（Ｏｐａｄｒｙ  ｗｈｉｔｅ）は水性フイルムコーテイングのための重合体の組み合わせ物（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール４００）である。
各々のコア層の成分は別々に混合され、次に二層回転錠剤プレスにおいて圧縮される。次に錠剤はオパドリでコーテイングされる。
【００７５】
錠剤は、複数の半径の湾曲（ｒａｄｉｉ  ｏｆ  ｃｕｒｖａｔｕｒｅ）を有するプソイドエフェドリン層である第１面を有する。その錠剤は、１つの半径の湾曲を有するセチリジン層である第２面を有する。
プソイドエフェドリン区分とセチリジン区分との界面表面積は、約７８．５ｍｍ2である。錠剤の直径は約１０ｍｍである。
【００７６】
錠剤は湿気及び酸素保護包装用材料中に包装される。
プソイドエフェドリン及びセチリジンの溶解プロフイールは、例２において記載された方法（媒体  ＨＣｌ＝０．１Ｎ）を用いて、評価される。結果を表５に示す。
【００７７】
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【００７８】
結果は、（例２の結果と同様の）プソイドエフェドリンＨＣｌの遅延放出及びセチリジンＨＣｌの即時放出を示す。
溶解試験は、ＵＳＰ装置１、容量５００ｍｌ、速度１００ｒｐｍ、３７℃で行われる。
安定性試験は、セチリジン区分がプソイドエフェドリンを実質的に有せず、そしてプソイドエフェドリン区分がセチリジンを実質的に有しない（０．２重量％未満）ことを示している。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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