(57)【要約】【課題】効果的なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの予防ないし治療剤を提供する。【解決手段】式Ｉ：【化１】2004517802.tif 000037ここでＲ１はフェニル又はナフチルであり、該フェニルは１−３個のＲ２で置換されており、該ナフチルは所望により１−３個のＲ２で置換されている；各Ｒ２は独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びフェニル−（ＣＨ２）ｍＯｎ−から選ばれ；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；そしてＺはメチレン又は−Ｃ（Ｏ）−である、但しＺがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はＺが−Ｃ（Ｏ）−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない、で示される化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与する。
2004517802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004517802.tif 000034
ここで（ａ）Ｒ１はフェニル又はナフチルであり、該フェニルは１−３個のＲ２で置換されており、該ナフチルは所望により１−３個のＲ２で置換されている；
（ｂ）各Ｒ２は独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びフェニル−（ＣＨ２）ｍＯｎ−から選ばれ；
（ｃ）ｍは０又は１であり；
（ｄ）ｎは０又は１であり；そして
（ｅ）Ｚはメチレン又は−Ｃ（Ｏ）−である、但しＺがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はＺが−Ｃ（Ｏ）−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない、
で示される化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚがメチレンである請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１の化合物。
【請求項４】
（ａ）式：
【化２】
2004517802.tif 000035
ここで（ａ）Ｒ１はフェニル又はナフチルであり、該フェニルは１−３個のＲ２で置換されており、該ナフチルは所望により１−３個のＲ２で置換されている；
（ｂ）各Ｒ２は独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びフェニル−（ＣＨ２）ｍＯｎ−から選ばれ；
（ｃ）ｍは０又は１であり；
（ｄ）ｎは０又は１であり；そして
（ｅ）Ｚはメチレン又は−Ｃ（Ｏ）−である、但しＺがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はＺが−Ｃ（Ｏ）−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない、
で示される化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグ；及び
（ｆ）医薬上許容しうるキャリアからなることを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
Ｚがメチレンである請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である請求項４の医薬組成物。
【請求項７】
さらに（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（ｂ）ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、（ｃ）非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、（ｄ）ＨＩＶエントリー阻害剤、又は（ｅ）免疫モジュレータ又はそれらの組合せから選ばれる１以上の他のＨＩＶ治療剤の治療有効量を含有する請求項４の医薬組成物。
【請求項８】
ＨＩＶ治療を要する哺乳動物に請求項２の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項９】
ＨＩＶ治療を要する哺乳動物に請求項３の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１０】
ＨＩＶ感染の治療を要する患者に請求項２の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項１１】
ＨＩＶ感染の治療を要する患者に請求項３の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするＨＩＶ感染の治療方法。
【請求項１２】
ＡＩＤＳ又はＡＲＣの予防又は治療を要する患者に請求項２の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするＡＩＤＳ又はＡＲＣの予防又は治療方法。
【請求項１３】
ＡＩＤＳ又はＡＲＣの予防又は治療を要する患者に請求項３の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするＡＩＤＳ又はＡＲＣの予防又は治療方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物の本明細書に記載した全製造方法。
【請求項１５】
本明細書に記載した全化合物。
【請求項１６】
ＡＩＤＳ又はＡＲＣの予防又は治療処置用の医薬の製造における化合物の使用において、
該化合物が式：
【化３】
2004517802.tif 000036
ここで（ａ）Ｒ１はフェニル又はナフチルであり、該フェニルは１−３個のＲ２で置換されており、該ナフチルは所望により１−３個のＲ２で置換されている；
（ｂ）各Ｒ２は独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びフェニル−（ＣＨ２）ｍＯｎ−から選ばれ；
（ｃ）ｍは０又は１であり；
（ｄ）ｎは０又は１であり；そして
（ｅ）Ｚはメチレン又は−Ｃ（Ｏ）−である、但しＺがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はＺが−Ｃ（Ｏ）−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない、
で示される化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグであることを特徴とする化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の破壊と生命を脅かす日和見感染症の駆逐能力の欠如により特徴付けられる致命的な疾病の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因になる病因学的な病原体として同定されてきた。最近の統計（ＵＮＡＩＤＳ：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  ＨＩＶ／ＡＩＤＳ  Ｅｐｉｄｅｍｉｃ、１９９８年１２月）は、世界中で３３００万人もの人がこのウイルスに感染していることを示している。多数の既感染者に加えて、このウイルスは拡がり続けている。１９９８年からの見積もりはその年だけで新しい感染者が６００万人に近づいていることを指し示している。同じ年にＨＩＶとＡＩＤＳ関連でほぼ２５０万人が死亡した。
【０００３】
現在、この感染を相手にして戦うのに多数の抗ウイルス薬剤が入手できる。これらの薬剤は標的とするウイルスのタンパク質とこれらの作用モードに基づいて３つのクラスに区分可能である。特に、ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ、ｉｎｄｉｎａｖｉｒ、ｒｉｔｏｎａｖｉｒ、ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ及びａｍｐｒｅｎａｖｉｒは、ＨＩＶにより発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ、ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ、ｓｔａｖｕｄｉｎｅ、ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ及びａｂａｃａｖｉｒは、基質模倣物質として挙動して、ウイルスのｃＤＮＡ合成を止めるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のｎｅｖａｒｉｐｉｎｅ、ｄｅｌａｖａｒｉｄｉｎｅ及びｅｆａｖｉｒｅｎｚは、非競合的（あるいは不競合的）機構によりウイルスのｃＤＮＡの合成を阻害する。単独で使用すると、これらの薬剤はウイルスの複製の低下に有効である。このウイルスはすべての既知の薬剤に対する耐性を容易に現わすので、この効果は一時的にすぎない。しかしながら、併用療法は多数の患者においてウイルスを低減し、耐性の出現を抑制する両方の点で極めて有効であることが判明した。併用療法が広く使える米国においては、ＨＩＶ関連の死亡の数は低下した（Ｐａｌｅｌｌａ，Ｆ．Ｊ．；Ｄｅｌａｎｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｍｏｏｒｍａｎ，Ａ．Ｃ．；Ｌｏｖｅｌｅｓｓ，Ｍ．Ｏ．；Ｆｕｒｈｅｒ，Ｊ．；Ｓａｔｔｅｎ，Ｇ．Ａ．；Ａｓｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｈｏｌｍｂｅｒｇ，Ｓ．Ｄ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｎｅｄ．１９９８，３３８，８５３）。
【０００４】
不運なことには、すべての患者が応答性ではなく、多数がこの療法で失敗する。事実、ほぼ３０−５０％の患者が併用療法で最終的に失敗する。大多数の場合治療の失敗は、ウイルスの耐性の出現により引き起こされる。ウイルスの耐性は、今度は、ウイルスの高突然変異率と組み合わせられた感染の間のＨＩＶ−１の急速なターンオーバーにより引き起こされる。これらの環境の下で、不充分な薬剤の効力により引き起こされる不完全なウイルスの抑制、複雑な薬剤養生に対する劣悪な遵守、並びに暴露に対する内因性の薬理学的バリアが耐性の出現する肥沃な土壌を提供する。更に混乱させるのは、ウイルスのプラズマが検出可能なレベル以下（＜５０コピー／ｍｌ）まで低下した場合でも低レベルの複写が継続することを示唆する最近の発見である（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｃ．Ｃ．Ｊ．；Ｃｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ａ．；Ｆｉｓｃｈｌ，Ｍ．Ａ．；Ｇａｔｅｌｌ，Ｊ．Ｍ．；Ｇａｚｚａｒｄ，Ｂ．Ｇ．；Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｉｒｓｃｈ，Ｍ．Ｓ．；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｋａｔｚｅｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ａ．；Ｍｏｎｔａｎｅｒ，Ｊ．Ｓ．Ｇ．；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｓａａｇ，Ｍ．Ｓ．；Ｓｃｈｅｃｔｅｒ，Ｍ．；Ｓｃｈｏｏｌｅｒｙ，Ｒ．Ｔ．；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｍ．Ａ．；Ｖｅｌｌａ，Ｓ．；Ｙｅｎｉ，Ｐ．Ｇ．；Ｖｏｌｂｅｒｄｉｎｇ，Ｐ．Ａ．ＪＡＭＡ  ２０００，２８３，３８１）。好ましくは他のウイルス酵素を標的にして、耐性率を低減させ、ウイルスの複写を更に抑制する新しい抗ウイルスの薬剤に対するニーズが明らかに存在する。
【０００５】
ＨＩＶは３つの酵素、すなわち逆転写酵素、アパルチルプロテアーゼ及びインテグラーゼを発現するが、これらはすべて、ＡＩＤＳの治療用薬剤を開発するための潜在的な抗ウイルス剤の標的である。しかしながら、インテグラーゼは現状の療法により標的とされていない唯一のウイルスの酵素として際立っている。このインテグラーゼ酵素はこのウイルスの生命サイクル中の重要な段階であるウイルスのｃＤＮＡのホスト細胞ゲノムの中への挿入の原因となっている。各３’−末端から２つの塩基を除去することによるこのウイルスのｃＤＮＡのプロセシングとこの陥凹末端のこのホストＤＮＡへの連結を含む、多数の別々の段階がこのプロセスに関与している。研究によって、機能性インテグラーゼ酵素が存在しないとＨＩＶは感染性でないことが示された。それゆえ、インテグラーゼの阻害剤はＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染に対する療法として有用であろう。
【０００６】
阻害剤である公知のＤＮＡバインダー、カテコール類及びヒドラジン含有化合物を包含している（Ｎｅｍａｔｉ，Ｎ．；Ｓｕｎｄａｒ，Ｓ．；Ｐｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ，１９９７，２，４８７）。しかし臨床的に活性な化合物はこれらからはもたらされていない。それゆえ、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の臨床的に有効な阻害剤が求められている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は式Ｉの化合物又は該化合物の互変異性剤又は式Ｉの化合物又はその互変異性体の医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【０００８】
【化４】
2004517802.tif 000003
【０００９】
式Ｉにおいて、Ｒ１はフェニル又はナフチルであり、該フェニルは１−３個のＲ２で置換されており、該ナフチルは所望により１−３個のＲ２で置換されている；各Ｒ２は独立にハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びフェニル−（ＣＨ２）ｍＯｎ−から選ばれ；ｍは０又は１であり；ｎは０又は１であり；そしてＺはメチレン又は−Ｃ（Ｏ）−である、但しＺがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はＺが−Ｃ（Ｏ）−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない。
【００１０】
本発明はまた式ＩＩの化合物又は該化合物の互変異性剤又は式Ｉの化合物又はその互変異性体の医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの有効量を患者に投与することからなるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法に関する。
【００１１】
【化５】
2004517802.tif 000004
【００１２】
式ＩＩにおいて、Ｚ及びＲ２は式Ｉで定義したとおりであり、Ｒ１ａはフェニル又はナフチルであり、ここでＲ１ａは所望により１−３個のＲ２で置換されているが、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−のときは該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではないことを条件とする。
本発明はさらに患者に式ＩＩの化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの有効量を投与することによる、ＨＩＶウイルスに感染した患者の治療方法又はＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療方法に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は１以上の式ＩＩの化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量と医薬上許容しうるキャリアからなる、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、又はＨＩＶウイルスに感染した患者、又はＡＩＤＳ又はＡＲＣにかかった患者の治療に有用な医薬組成物を包含する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明においては、特記しない限り、次の定義があてはまる。
記号「Ｃ」の添え字の数は、特定な基が含有することができる炭素原子数を規定する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６」は１から６個までの炭素原子を含有する置換基を意味する。
この明細書で使用するように、「アルキル」という用語は、表記された炭素原子数を有する飽和した、直鎖あるいは分岐鎖の一価の炭化水素基を意味する。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。ハロアルキルはトリフルオロメチルなどの一つあるいはそれ以上のハロ基により置換されているアルキル基を指す。「ハロ」又は「ハロゲン」はクロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロ基を意味する。
【００１５】
その酸性部分のために、適用可能な場合には、式Ｉの化合物は、医薬的に許容し得る塩基の添加により塩を形成する。このような塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩を含む、無機塩基から誘導される塩を含む。加えて、好適な塩基付加塩は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−（β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、エチレンジアミン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン及びテトラメチル水酸化アンモニウム及びリジン、アルギニン及びＮ−メチルグルタミンなどの塩基性アミノ酸などの生理的に許容し得る有機塩基の塩を含む。これらの塩は当該技術の熟練者に既知の方法により製造されてもよい。
【００１６】
式Ｉのしかるべき化合物とこれらの塩は、また、水との溶媒和化合物、または例えばそれぞれメタノレート、エタノレート、またはアセトニトリレートを形成するメタノール、エタノールまたはアセトニトリルなどの有機溶媒との溶媒和化合物として存在してもよい。本発明は各々の溶媒和化合物とこれらの混合物を含む。
【００１７】
本発明は、また、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であり、化学的あるいは代謝的に開裂型の基を有し、そしてソルボリシスにより、あるいは生理的な条件下で、インビボで医薬的に活性である本発明の化合物となる。
【００１８】
式Ｉａの化合物のプロドラッグは、慣用の方法でアミノ、ヒドロキシあるいはカルボキシ基などのこの化合物の官能基によって形成されることもある。このプロドラッグ誘導体の形は、時には哺乳動物の器官中で溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグは、例えば、親の酸性化合物と好適なアルコールとの反応により製造されるエステル、または親の酸化合物と好適なアミンとの反応により製造されるアミドなどの当該技術の実施者にはよく知られた酸誘導体を含む。本発明の化合物上のペンダントな酸性基から誘導される単純な脂肪族あるいは芳香族のエステルが好ましいプロドラッグである。ある場合には、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（アルコキシカルボニルオキシ）アルキルエステルなどの二重エステルタイプのプロドラッグを製造するのが望ましい。本発明の化合物のプロドラッグの例は、例１４３−１４６に述べる化合物、並びに例１−５７の化合物が形成されたエステル中間体を含む。
【００１９】
好ましい実施形態においては、本発明のプロドラッグは式ＩＩＩの化合物を含んでなり、例はこの例示において更に提供される。
加えて、式Ｉの構造の化合物、またはこれらの塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグは多形を呈してもよい。本発明は、また、このような多形のいかなるものも包含する。
【００２０】
構造式Ｉのしかるべき化合物は、一つあるいはそれ以上のキラル中心を含有してもよく、異なる光学活性形で存在する。構造式Ｉの化合物が一つのキラル中心を含む場合には、この化合物は２つの対掌体形で存在する。本発明は対掌体とラセミ体混合物などの対掌体の混合物の両方を含む。この対掌体は、当該技術の熟練者には既知の方法、例えば、ジアステレオマー塩の形成により分割され、これは、結晶化、ガス−液体あるいは液体クロマトグラフィ、一つの対掌体と対掌体に特異的な試剤との選択的反応により分離されてもよい。この所望の対掌体が分離法により別な化学物質に転換される場合、所望の対掌体形を形成するためには、追加の段階が必要とされることは理解される。あるいは、光学活性試剤、基質、触媒または溶媒を用いる非対称合成により、あるいは非対称転換により一方の対掌体を他方の対掌体に転換することによって特異的な対掌体が合成されてもよい。
【００２１】
構造式Ｉのしかるべき化合物は、また、分離可能である異なる安定な立体配座形で存在してもよい。例えば、立体障害または環歪みのために非対称な単結合のまわりで回転が制約されることによるねじれ非対称は、異なる配座異性体の分離を可能とすることがある。本発明は構造式Ｉの化合物の各々の立体配座異性体とこれらの混合物を含む。
【００２２】
構造式Ｉのしかるべき化合物は両性イオン形で存在してもよく、本発明は構造式Ｉの化合物の各々の両性イオン形とこれらの混合物を含む。
本発明の化合物は、ケト酸であるとき、互変異性体としても存在可能であり、それゆえ、本発明はすべての互変異性体形も含む。
【００２３】
式ＩＩの化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルスによる感染の予防または治療、およびＡＩＤＳまたはＡＲＣなどの結果としての病理学的状態の治療に有用である。この治療は、式ＩＩの化合物、またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグ、または医薬担体と治療的に有効な量の本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグを含んでなる医薬組成物をこの治療が必要な患者に投与することを含む。
【００２４】
この明細書で治療というのは、予防、並びに感染あるいは徴候の確立した治療にまで及ぶことは当該技術の熟練者によれば理解される。これはこのウイルスへの前−及び後暴露の治療を開始することを含む。加えて、本発明は他の抗ＨＩＶ薬、免疫調節薬、抗感染薬及び／またはワクチンと一緒に投与可能である。
本発明の化合物は、また、抗ウイルス化合物用のスクリーニングアッセイの作製と実施にも有用である。更に、本発明の化合物は、例えば、競争的阻害により他の抗ウイルス化合物のＨＩＶインテグラーゼへの結合部位を確定あるいは決定するのに有用である。
【００２５】
本発明の化合物は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む）に、吸入噴霧により、あるいは直腸から、慣用の無毒性の医薬的に許容し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する用量単位配合物で投与されてもよい。
本発明は、また、上述の治療法で使用するための医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と一緒に有効な量の式Ｉの化合物を含んでなる。
【００２６】
このような配合物中の活性成分は、この配合物の０．１重量パーセントから９９．９重量パーセントまでを含んでなる。「医薬的に許容し得る」とは、この担体、希釈剤または賦形剤がこの配合物の他の成分と適合性でなければならず、これらのレシピエントに有害ではない必要があるという意味である。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、よく知られ、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。本発明の組成物は、当該技術でよく知られた方法を使用することにより、患者への投与後に活性成分の急速な、持続的な、あるいは遅延型の放出を行なうように配合されてもよい。本発明の組成物の製造において、この活性成分は、通常、担体と混和されるか、あるいは担体により希釈されるか、あるいは担体内に封入されるが、これは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形であってもよい。希釈剤として機能する場合には、この担体は、この活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒体として使用する固体、半固体または液体材料であってもよい。このように、この組成物を、錠剤、ピル、粉末、ビーズ、ドロップ、小袋、エリキシル、サスペンジョン、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、あるいは液体媒体中で）、軟質あるいは硬質ゼラチンカプセル、坐薬、殺菌した注射用溶液、殺菌した包装粉末などの形とすることができる。
【００２８】
この化合物は、経口的、直腸的、経皮的、皮下的、静脈内的、筋肉内的及び鼻腔内的を含む種々の経路により投与可能である。
経口的に投与される場合、これらの組成物は、医薬配合物の技術でよく知られた方法に従って製造される。経口投与用には、この化合物は、通常、当該技術で知られているようにバインダー、充填剤、潤滑剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤などの賦形剤と共に配合される。
非経口投与用には、この化合物は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、５パーセントのブドウ糖、リンガーの溶液または等張の塩化ナトリウム溶液、または合成のモノあるいはジグリセリド及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む殺菌した、口当たりのよい、固定されたオイルなどの好適な分散剤、湿潤剤及び懸濁剤などの医薬的に許容し得る非毒性、非経口的に許容される希釈剤あるいは溶媒中に配合される。
【００２９】
本発明の化合物、またはこれらの塩あるいは溶媒和化合物は、関与する特定の治療に従って約０．１ｍｇと約１０００ｍｇの間、あるいはそれ以上の投与量を含んでなる単位投与配合物として配合可能である。単位投与配合物の例は、１０ｍＬの殺菌したガラスアンプル中の５ｍｇの本発明の化合物を含んでなる。単位投与配合物の別な例は、殺菌したアンプル中に入れられた２０ｍＬの等張の塩溶液中に医薬的に許容し得る塩として１０ｍｇの本発明の化合物を含んでなる。
本発明の化合物は、また、区分された投与量で１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量範囲でヒトにも投与可能である。一つの好ましい投与量範囲は、区分された投与量で経口的に１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な投与量レベルと投与の頻度は変わってもよく、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、投与経路、年令、体重、全般的な健康状態、性、食事、投与のモードと時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、及び療法を受けるホストを含む、種々の因子に依存することは理解されるであろう。
【００３０】
本発明で実施される化合物の合成に有用な一般的な方法を下記に示す。下記に示す製造は例示の目的で開示されるものであり、他のいかなる方法によってもこの化合物を製造する方法を制約するものと解釈されるべきでない。
構造式Ｉにより提供されるような本発明の化合物の製造に多数の方法が使用できるということは当該技術の熟練者によれば理解されるであろう。構造的に類似な化合物の製造に当該化学技術で既知の方法を含む方法により、あるいはこの明細書に述べられている新規な方法により、構造式Ｉの化合物を製造してもよい。構造式Ｉの化合物（またはこれらの医薬的に許容し得る塩）と式Ｉの化合物の製造用の新規な中間体の製造方法は、上記で定義されているように、本発明の更なる特徴を提供し、次の方法により例示される。ここでは、特記しない限り、包括的な基の意味は上記で定義されている通りである。慣用の保護基を用いて官能基を保護し、次に保護基を取り外して、式Ｉの化合物を与えるように、式Ｉの化合物を製造することが好ましいか、あるいは必要であることは理解されるであろう。
【００３１】
かくして、上記の説明のいずれかに提供された以下の実施例に記載したような式Ｉの化合物（又はその医薬上許容しうる塩）の製造法が提供される。その一例を下記する。
例１〜３に記載したような本発明の化合物は次のスキームＩに記載したようにして製造される。
スキームＩ：
【００３２】
【化６】
2004517802.tif 000005
【００３３】
スキームＩの第１工程において、アリール−メチルブロミド（１）を塩基性条件下にてエチルアセトアセテート（２）と反応させて（３）を生成する。この方法の周知の変法としては代替塩基を用いて臭素以外の基を残す方法がある。
このエチルエステルをＤＭＳＯ中で加熱して脱カルボキシル化を行って（４）を生成する（Ｆｅｈｒ，Ｃ．；Ｇａｌｉｎｄｏ，Ｊ．；Ｈａｕｂｒｉｃｈｓ，Ｒ．；Ｐｅｒｒｅｔ，Ｒ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．１９８９，７２，１５３７）。β−ケトエステルの脱カルボキシル化が他の多くの方法でも行いうることは周知である。たとえば、このエステルをＮａＯＨでケト化し、中間体の酸からＣＯ２を自然発生させることでこの変換を行うことができる。また上記エステルをＮａＯＨでケト化してから酸中で加温して中間体のβ−ケト酸からＣＯ２を放出させるか又はＨ２ＳＯ４だけで単純に処理してもよい。また種々の出発物質から出発して（４）のようなメチルケトンを製造する多くの方法が周知である（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ｂ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．，Ｓｕｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。たとえば、適宜に官能化したｔ−ブチル−エステル（ＣＨ３ＣＯ２ｔＢｕ）をアルキル化してから生成物をエステルを対応するメチルケトンに変換する周知の方法を用いて（４）に変換してもよい。
【００３４】
式Ｉをもつこの種化合物の製造は公知であり（Ｓｔｉｌｅｓ，Ｍ．；Ｓｅｌｅｇｕｅ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，４０６７）。また本発明で用いる方法に近い、例４−１３では次のスキームＩＩに示す方法を用いた。
スキームＩＩ：
【００３５】
【化７】
2004517802.tif 000006
【００３６】
スキームＩＩの第１工程において、アリールケトン（１０ミリモル）とＡｃＯＯＥｔ（１００ミリモル）に３０ｍＬの１Ｍ  ｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ）を加え、得られた混合物を室温で１夜撹拌した。この反応混合物に３０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを加えた。固体のＮａＯＨを加えて飽和させ、得られた混合物をエーテル抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下に溶媒と未反応ＥｔＯＡｃを除いて純粋なアリール−ジケトン生成物を得た。
【００３７】
スキームＩＩの第２工程において、０℃で５ｍＬのＴＨＦにとかしたアリール−ジケトン（４．４ミリモル）とジメチルオキサレート（４．４ミリモル）に１７．５ｍＬの１Ｍ  ｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ）を速かに加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌してから室温で１夜撹拌した。次いで１Ｎ  ＨＣｌを加えて反応を止めた。固体ＮａＣｌを飽和まで加え、得られた混合物をエーテル抽出した。有機層を分け、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下に溶媒を除いて黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物をヘキサンで処理して精製エステルを得た。
このエステル（１．０ミリモル）を４．０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ中に懸濁させて超音波浴中に置いて固体を溶解させた。３０分後に、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗い、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除いて純粋な酸生成物を得た。
【００３８】
【実施例】
本発明の化合物の合成例を示すが、これらは本発明を制限するものではない。これらの方法は本発明に包含される化合物の製造のために、特段の記載はないが変法も可能である。同一の化合物の製造方法をある程度変更しうることも当業者に明らかである。
【００３９】
次の実験では温度は断りのない限り摂氏（Ｃ）で示してある。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特徴は、参照標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万部当りの部（ｐｐｍ）で表わされるケミカルシフト（ｄ）を参照する。プロトンＮＭＲスペクトルデータにおける種々のシフトに対して示される相対的面積は、分子中の特別な官能基のタイプの水素原子数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、広幅の一重項（ｂｓまたはｂｒ  ｓ）、広幅の二重項（ｂｄまたはｂｒ  ｄ）、広幅の三重項（ｂｔまたはｂｒ  ｔ）、広幅の四重項（ｂｑまたはｂｒ  ｑ）、一重項（ｓ）、多重項（ｍ）、二重項（ｄ）、四重項（ｑ）、三重項（ｔ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）、及び四重項の二重項（ｄｑ）として示される。ＮＭＲスペクトルをとるのに使用される溶媒の例は、アセトン−ｄ６（重水素化アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ペル重水素化ジメチルスルホキサイド）、Ｄ２Ｏ（重水素化水）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）及び重水素化メタノールなどの他の慣用の重水素化溶媒である。
【００４０】
この明細書で使用される略号は、当該技術で使用される慣用の略号である。これらの一部は、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキサイド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ）；ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィ、マススペクトル）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｈ（フェニル）、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔ−ブトキシド）、ＮａＯＭｅ（ナトリウムメトキシド）、及びＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）である。
【００４１】
分光測定（ＭＳ）データはエレクトロスプレーモードでＬＣ用のミクロマスＺＭＤプラットフォームで測定した。本発明の方法で用いた化合物は次の方法で製造した。
例１：
中間体１Ａ：４−（２−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オン
【００４２】
【化８】
2004517802.tif 000007
【００４３】
２−クロロベンジルブロミド（１．２８ｇ、６．２３ミリモル）とエチルアセトアセテート（８１０ｍｇ、６．２３ミリモル）とＫ２ＣＯ３（３．５８ｇ、１８．７ミリモル）を５ｍＬのトルエンに加え、加熱還流した。６時間後に、反応混合物を室温に冷却し、さらに７２時間撹拌してから水１００ｍＬとＥｔＯＡｃ１００ｍＬを加えた。有機層を分離しブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除いて油状物１．５１ｇを得た。この油状物をＤＭＳＯ１ｍＬとＨ２Ｏ２００ｍＬの溶液に入れて、ＮａＣｌ（１０９ｍｇ、１．９ミリモル）を加えた。得られた溶液を１７０℃で３時間加熱してから室温まで冷却した。石油エーテル１００ｍＬを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し溶媒を除いて、油状物１．６ｇを得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（７．７×７．５ｃｍＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、油状物８２０ｍｇ（収率７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（ｓ，３）、２．７７（ｔ，２，Ｊ＝７）、３．００（ｔ，２，Ｊ＝７）、７．１４−７．３５（オーバーラップ  ｍ，４）。
【００４４】
中間体１Ｂ：６−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソヘキセン−２−酸メチルエステル
【００４５】
【化９】
2004517802.tif 000008
【００４６】
２ＭのＬＤＡ（ヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン）２．７ｍＬをＥｔ２Ｏ１．５ｍＬ中に希釈してから−７８℃に冷却した。これに４ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした中間体１Ａ（８２０ｍｇ、４．５ミリモル）を加えた。４０分間撹拌後、６ｍＬのＥｔ２Ｏにとかしたシュウ酸ジメチル（５８４ｍｇ、４．９ミリモル）を一挙に加えた。この反応混合物を室温まであたためてから２時間撹拌すると生成物の沈殿が得られこれを濾取した。この固体を１ＮのＨＣｌに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除いて固体８３０ｍｇを得た。この粗生成物をクロマトグラフィー（４．５×１４．５ｃｍＳｉＯ２、０−３％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して３８０ｍｇ（収率３１％）の固体を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ４Ｃｌとして）：計算値２６９．０６；実測値２６９．２。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１３Ｈ１２ＮＯ４Ｃｌとして）：計算値２６７．０４；実測値２６６．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８５（ｔ，２，Ｊ＝７）、３．０９（ｔ，２，Ｊ＝７）、３．９０（ｓ，３）、６．３８（ｓ，１）、７．１６−７．３７（オーバーラップ  ｍ，４）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２８．５８、４０．６７、５３．１９、１０２．０４、１２７．０４、１２８．０４、１２９．６９、１３０．５３、１３３．９１、１３７．６９、１６２．５２、１６５．６４、２０２．０５。
【００４７】
化合物１：６−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−へサセン−２−酸
【００４８】
【化１０】
2004517802.tif 000009
【００４９】
中間体１Ｂ（３２０ｍｇ、１．２ミリモル）を１ＮのＮａＯＨ１．３１ｍＬで処理し、少量のＭｅＯＨを加えて同エステルの分散を促進させた。得られた懸濁液を２時間撹拌してから、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除いて油状物２４０ｍｇを得た。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１３、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−グラジエント）によって精製した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１２Ｈ１０ＮＯ４Ｃｌとして）：計算値２５３．０２６８；実測値２５３．０２６７。
【００５０】
例２：
中間体２Ａ：２−（２−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−酪酸エチルエステル
【００５１】
【化１１】
2004517802.tif 000010
【００５２】
２−ブロモベンジルブロミド（１．９５ｇ、７．８ミリモル）とエチルアセトアセテート（１．０１ｇ、７．８ミリモル）とＫ２ＣＯ３（３．２３ｇ、２３．４ミリモル）を５ｍＬのトルエンに加え、加熱還流した。６時間後に、この反応混合物を室温まで冷却し、さらに７２時間撹拌してからＨ２Ｏ１００ｍＬ及びＥｔＯＡｃ１００ｍＬを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除いて油状物２．３１ｇを得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８ｃｍ×１０ｃｍＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して油状物１．９０ｇ（収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１３Ｈ１６Ｏ３Ｂｒとして計算）計算値２２９．０３；実測値２９９．０３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｔ，３，Ｊ＝７）、２．２４（ｓ，３）、３．２８（ｍ，２）、３．９７（ｄｄ，１，Ｊ＝７，８）、４．１４（ｍ，２）、７．０７−７．５４（オーバーラップ
ｍ，４）。
【００５３】
中間体２Ｂ：４−（２−ブロモ−フェニル）−ブトン−２
【００５４】
【化１２】
2004517802.tif 000011
【００５５】
中間体２Ａ（１．９０ｇ、６．３ミリモル）を１２ｍＬのＥｔＯＨにとかし、１ＮのＮａＯＨ１２ｍＬで処理した。この混合物を１夜撹拌してから１ＮのＨＣｌでＰＨ３に酸性化した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を除いて油状物１．４３ｇを得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５ｃｍ×１１．５ｃｍＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して油状物１．００ｇ（収率５７％）を得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１０Ｈ１０ＯＢｒとして）計算値２２４．９９；実測値２２４．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１６（ｓ，３）、２．７７（ｔ，２，Ｊ＝７）、３．００（ｔ，２，Ｊ＝７）、７．０５−７．５３（オーバーラップ  ｍ，４）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３０．０１、３０．３１、１２４．３０、１２７．６２、１２７．９７、１３０．６４、１３２．８９、１４０．３０、２０７．５９。
【００５６】
例３：
中間体２Ｃ：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソセキセン−２−酸メチルエステル
【００５７】
【化１３】
2004517802.tif 000012
【００５８】
中間体２Ｂからの上記メチルエステルの製造に例１の方法を用いた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１３Ｈ１４Ｏ４Ｂｒとして）：計算値３１３．０１；実測値３１３．０１。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１３Ｈ１２Ｏ４Ｂｒとして）：計算値３１０．９９；実測値３１０．９０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８４（ｔ，２，Ｊ＝７）、３．０９（ｔ，２，Ｊ＝７）、３．９０（ｓ，３）、６．３８（ｓ，１）、７．０８−７．５５（オーバーラップ  ｍ，４）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３１．０７、４０．８４、５３．２０、１０２．０６、１２４．３１、１２７．７１、１２８．２８、１３０．５３、１３３．０２、１３９．３９、１６２．５２、１６６．００、２０２．００。
【００５９】
化合物２：６−（２−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ヘキセン−２−酸
【００６０】
【化１４】
2004517802.tif 000013
【００６１】
中間体２Ｃからの化合物２の製造に例１の方法を用いた。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１２Ｈ１０Ｏ４Ｂｒとして）：計算値２９６．９７；実測値２９６．９０。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１２Ｈ１０Ｏ４Ｂｒとして）：計算値２９６．９７６２；実測値２９６．９７６０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（ｔ，２，Ｊ＝７）、３．１０（ｔ，２，Ｊ＝７）、６．４７（ｓ，１）、７．０４−７．５５（オーバーラップ  ｍ，４）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３１．３２、４０．０７、１０１．２４、１２４．３０、１２７．６９、１２８．４０、１３０．５１、１３２．９４、１３９．１２、１６４．０１、１６７．７０、２００．３４。
【００６２】
例３：
中間体３Ａ：３−ヒドロキシ−４−オキソ−６−フェニル−へキセン−２−酸メチルエステル
【００６３】
【化１５】
2004517802.tif 000014
【００６４】
４−フェニル−ブラン−２−オンからの上記メチルエステルの製造に例１の方法を用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１３Ｈ１５Ｏ４として）：計算値２３５．１０；実測値２３５．０６。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１３Ｈ１３Ｏ４として）：計算値２３３．０８；実測値２３３．０１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，変性  ＤＭＳＯ）δ：２．４４（ｔ，２，Ｊ＝７）、２．７９（ｔ，２，Ｊ＝７）、３．６３（ｓ，３）、５．７（ｓ，１）、７．１２−７．２７（オーバーラップ  ｍ，５）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３１．３８、４２．９１、５１．４１、９６．１１、１２５．６２、１２８．１９、１４２．０１、１６７．２６、１６９．９２、１９４．６７。
【００６５】
化合物３：２−ヒドロキシ−４−オキソ−フェニル−へキセン−２−酸
【００６６】
【化１６】
2004517802.tif 000015
【００６７】
例１の方法を用いて中間体３Ａから上記のヘキセンを製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１２Ｈ１１Ｏ４として）：計算値２１９．０７；実測値２１８．９７。ＨＲＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１２Ｈ１１Ｏ４として）：計算値２１９．０６５７；実測値２１９．０６５８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，変性  ＤＭＳＯ）δ：２．９０（ｍ，４）、６．３２（ｓ，１）７．１６−７．２９（オーバーラップ  ｍ，５）。
【００６８】
例４：
中間体４Ａ：６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸メチルエステル
【００６９】
【化１７】
2004517802.tif 000016
【００７０】
スキームＩＩの方法に従って、１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンから中間体４Ａを製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ２０Ｈ１９Ｏ６として）：計算値３５５；実測値３５５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：３．８８（ｓ，１）、５．３５（ｓ，２）、６．１４（ｓ，１）、６．８３（ｓ，１）、７．１１−７．９８（オーバーラップ  ｍ，９）。
【００７１】
化合物４：６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸
【００７２】
【化１８】
2004517802.tif 000017
【００７３】
スキームＩＩの方法を用いて中間体４Ａから化合物４を製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１９Ｈ１５Ｏ６として）：計算値３３９；実測値３３９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）、δ：５．３６（ｓ，２）、６．１９（ｓ，１）、６．８４（ｓ，１）、７．１１−７．９８（オーバーラップ  ｍ，９）。
【００７４】
例５：
中間体５Ａ：２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−へキセン−２−酸メチルエステル
【００７５】
【化１９】
2004517802.tif 000018
【００７６】
スキームＩＩの方法に従って、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンから中間体５Ａを製造した。ＭＳ（Ｍ＋）（Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｏ５として）：計算値３１６；実測値３１６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）、δ：３．８７（ｓ，３）、６．１９（ｓ，１）、６．３８（ｓ，１）、７．７５−７．９２（オーバーラップ  ｍ，４）。
【００７７】
化合物５：２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヘキセン−２−酸
【００７８】
【化２０】
2004517802.tif 000019
【００７９】
スキームＩＩの方法を用いて、中間体５Ａから化合物５を製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｏ５として）：計算値３０３；実測値３０３。１Ｈ（ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）、δ：６．２１（ｓ，１）、６．４０（ｓ，１）、７．６７−７．９８（オーバーラップ  ｍ，４）。
【００８０】
例６：
中間体６Ａ：２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）、４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸メチルエステル
【００８１】
【化２１】
2004517802.tif 000020
【００８２】
スキームＩＩの方法を用いて、１−（２−メトキシ−フェニル）−エタノンから中間体６Ａを製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１４Ｈ１３Ｏ６として）：計算値２７７；実測値２７７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：３．８８（ｓ，３）、４．００（ｓ，３）、６．３８（ｓ，１）、６．８３（ｓ，１）、７．０７−７．９８（オーバーラップ  ｍ，４）。
【００８３】
化合物６：２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシ−フェニル）−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸
【００８４】
【化２２】
2004517802.tif 000021
【００８５】
スキームＩＩの方法を用いて中間体６Ａから化合物６を製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１３Ｈ１１Ｏ６として）：計算値２６３；実測値２６３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：４．０１（ｓ，３）、６．４１（ｓ，１）、６．８３（ｓ，１）、７．０９−７．９８（オーバーラップ  ｍ，４）。
【００８６】
例７：
化合物７：２−ヒドロキシ−６−ナフタレン−２−イル−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸
【００８７】
【化２３】
2004517802.tif 000022
【００８８】
スキームＩＩの方法を用いて１−ナフタレン−２−イル−エタノンから化合物７を製造した。ＭＳ（Ｍ＋）（Ｃ１６Ｈ１２Ｏ５として）：計算値２８４；実測値２８４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：６．５１（ｓ，１）、６．８０（ｓ，１）、７．６２−８．６６（オーバーラップ  ｍ，７）。
【００８９】
例８：
中間体８Ａ：６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸メチルエステル
【００９０】
【化２４】
2004517802.tif 000023
【００９１】
スキームＩＩの方法を用いて１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エタノンから中間体８Ａを製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２Ｏ５として）：計算値３１５；実測値３１５。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３）、６．１０（ｓ，１）、６．３２（ｓ，１）、７．３５−７．６６（オーバーラップ  ｍ，３）、１３．２（ｓ，１）、１４．９（ｓ，１）。
【００９２】
化合物８：６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸
【００９３】
【化２５】
2004517802.tif 000024
【００９４】
スキームＩＩの方法を用いて中間体８Ａから化合物８を製造した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１２Ｈ９Ｃｌ２Ｏ５として）：計算値３０３；実測値３０３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：６．３９（ｓ，１）６．４３（ｓ，１）、７．５５−７．７９（オーバーラップ  ｍ，３）。
【００９５】
例９：
中間体９Ａ：６−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸メチルエステル
【００９６】
【化２６】
2004517802.tif 000025
【００９７】
スキームＩＩの方法を用いて１−ビフェニル−４−イル−エタノンから中間体９Ａを製造した。ＭＳ（Ｍ＋）（Ｃ１９Ｈ１６Ｏ５として）：計算値３２４；実測値３２４。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（ｓ，１）、６．１８（ｓ，１）、６．３６（ｓ，１）、７．４０−７．９８（オーバーラップ  ｍ，９）、１３．３２（ｓ，１）、１５．１４（ｓ，１）。
【００９８】
化合物９：６−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸
【００９９】
【化２７】
2004517802.tif 000026
【０１００】
スキームＩＩの方法を用いて中間体９Ａから化合物９を製造した。ＭＳ（Ｍ＋）（Ｃ１８Ｈ１４Ｏ５として）：計算値３１０；実測値３１０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：６．４８（ｓ，１）、６．７０（ｓ，１）、７．４２−８．１３（オーバーラップ  ｍ，９）。
【０１０１】
例１０：
中間体１０Ａ：（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸メチルエステル
【０１０２】
【化２８】
2004517802.tif 000027
【０１０３】
スキームＩＩを用いて１−（３−クロロ−フェニル）−エタノンから中間体１０Ａを製造した。ＭＳ（Ｍ＋）（Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＯ５として）：計算値２８２；実測値２８２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（ｓ，３）、６．１１（ｓ，１）、６．３５（ｓ，１）、７．４０−７．８７（オーバーラップ  ｍ，４）、１３．２３（ｓ，１）、１４．９８（ｓ，１）。
【０１０４】
化合物１０：６−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸
【０１０５】
【化２９】
2004517802.tif 000028
【０１０６】
スキームＩＩの方法を用いて中間体１０Ａから化合物１０を製造した。ＭＳ（Ｍ＋）（Ｃ１２Ｈ９ＣｌＯ５として）：計算値２６８；実測値２６８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：６．４８（ｓ，１）、６．７１（ｓ，１）、７．５７−８．０１（オーバーラップ  ｍ，４）。
【０１０７】
例１１：
中間体１１Ａ：６−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸メチルエステル
【０１０８】
【化３０】
2004517802.tif 000029
【０１０９】
スキームＩＩの方法を用いて１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンから中間体１１Ａを製造した。ＭＳ（Ｍ＋）（Ｃ１３Ｈ１１ＦＯ５として）：計算値２６６；実測値２６６。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（ｓ，３）、６．３２（ｓ，１）、６．３５（ｓ，１）、７．１４−８．０１（オーバーラップ  ｍ，４）、１３．２（ｓ，１）、１５．１（ｓ，１）。
【０１１０】
化合物１１：６−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−ヘキセン−２−酸
【０１１１】
【化３１】
2004517802.tif 000030
【０１１２】
スキームＩＩの方法を用いて中間体１１Ａから化合物１１を製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１２Ｈ８ＦＯ５として）：計算値２５１；実測値２５１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：６．４７（ｓ，１）、６．５４（ｓ，１）、７．３０−８．００（オーバーラップ  ｍ，４）。
【０１１３】
例１２：
化合物１２：６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−へキセン−２−酸
【０１１４】
【化３２】
2004517802.tif 000031
【０１１５】
スキームＩＩの方法を用いて１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エタノンから化合物１２を製造した。ＭＳ（Ｍ＋）（Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ２Ｏ５として）：計算値３０２；実測値３０２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ：６．４０（ｓ，１）、６．４３（ｓ，１）、７．５８−７．７５（オーバーラップ  ｍ，３）。
【０１１６】
例１３：
化合物１３：２−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−６−フェニル−ヘキセン−２−酸
【０１１７】
【化３３】
2004517802.tif 000032
【０１１８】
スキームＩＩの方法を用いて１−フェニル−エタノンから化合物１３を製造した。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）（Ｃ１２Ｈ９Ｏ５として）：計算値２３３．０５；実測値２３３．２０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ：６．４０（ｓ，１）、６．４３（ｓ，１）、７．５２−８．００（オーバーラップ  ｍ，５）、１５．１６（ｂｒ  ｓ，１）。
【０１１９】
生物学活性：
本発明の化合物のインテグラーゼに対するインビトロ活性を公知の方法（Ｈａｚｕｄａ，Ｄ．Ｊ．；Ｆｅｌｏｃｋ，Ｐ．；Ｗｉｔｍｅｒ，Ｍ．；Ｗｏｌｆｅ，Ａ．；Ｓｔｉｌｌｍｏｃｋ，Ｋ．；Ｇｒｏｂｌｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｅｓｐｅｓｅｔｈ，Ａ．；Ｇａｂｒｙｅｌｓｋｉ，Ｌ．；Ｓｃｈｌｅｉｆ，Ｗ．；Ｂｌａｕ，Ｃ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７，６４６）に準じて測定した。精製は組み換えＨＩＶ−１インテグラーゼを９６ウエルプレート中で固定化した予備分別基質ＤＮＡを用いて３７℃で２０分間培養した。同化錯体が形成した後に、所望の濃度で化合物をウエルに加え３７℃で１０分間培養した。次いでビオチナイト化した標的ＤＮＡを加え、さらに１時間３７℃で反応を行った。次いでウエルを十分に洗って遊離のＤＮＡを除き同化活性を市販のキットを用いて測定し、基質に同化したビオチナイト化標的ＤＮＡの量を求めた。結果を次表に示す。
【０１２０】
【表１】
2004517802.tif 000033
【国際公開パンフレット】
2004517802.tif 000038
2004517802.tif 000039
2004517802.tif 000040
2004517802.tif 000041
2004517802.tif 000042
2004517802.tif 000043
2004517802.tif 000044
2004517802.tif 000045
2004517802.tif 000046
2004517802.tif 000047
2004517802.tif 000048
2004517802.tif 000049
2004517802.tif 000050
2004517802.tif 000051
2004517802.tif 000052
2004517802.tif 000053
2004517802.tif 000054
2004517802.tif 000055
2004517802.tif 000056
2004517802.tif 000057
2004517802.tif 000058
2004517802.tif 000059
2004517802.tif 000060
2004517802.tif 000061
2004517802.tif 000062
2004517802.tif 000063
2004517802.tif 000064
2004517802.tif 000065
2004517802.tif 000066
2004517802.tif 000067
2004517802.tif 000068
2004517802.tif 000069
2004517802.tif 000070
2004517802.tif 000071
2004517802.tif 000072
2004517802.tif 000073
2004517802.tif 000074
2004517802.tif 000075
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517802.tif 000076
【国際調査報告】
2004517802.tif 000077
2004517802.tif 000078
2004517802.tif 000079
2004517802.tif 000080
2004517802.tif 000081
2004517802.tif 000082
2004517802.tif 000083