(57)【要約】活性成分として、キトサン、その誘導体および塩から選択される物質、および酸性環境中でＣＯ2を放出することができる第２の成分を含有する発泡性固体組成物が提供される。皮膚の外傷を患う哺乳動物の治療のための、または乳腺炎を発症しまたは罹患しやすい泌乳動物の予防的または外傷治癒処置のための方法が提供される。この方法は、ａ）上記の発泡性固体組成物を水性液体と混合しその溶液または懸濁液を生成し；ｂ）当該の処置を行うために上記動物をこの溶液または懸濁液と接触させる段階を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としての、キトサン、その誘導体および塩から選択される物質、および酸性環境中でＣＯ2を放出することができる第２の成分を含有する発泡性固体組成物。
【請求項２】
固体酸およびその混合物から選択される第３の成分をさらに含有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
活性成分がキトサンの塩である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
活性成分がキトサンである請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
ヘパリン、ヘパランサルフェート、デキストランサルフェートまたはマイナスに帯電した他のポリサッカライドもしくはポリマーを追加的に含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
第２の成分が炭酸塩である請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
炭酸塩が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、炭酸アンモニウム、および重炭酸アンモニウムから選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
組成物中の酸の含有量が、これからつくられる溶液または懸濁液のｐＨが約７より小さい請求項２〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物中の酸の含有量が、これからつくられる溶液または懸濁液のｐＨが約２〜約６.８の範囲にある請求項２〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物中の酸の含有量が、これからつくられる溶液または懸濁液のｐＨが約４〜約６.８の範囲にある請求項２〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
第３の成分にキトサンの任意の酸付加塩を加えたものから由来する酸の含有量が、第２の成分に対して化学量論的に過剰である、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
第３の成分が有機固体酸およびその混合物から選択される請求項２〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
第３の成分がα−ヒドロキシ酸から選択される請求項１２に記載の組成物
【請求項１４】
第３の成分がグリコール酸である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
活性成分が、キトサン、その誘導体および塩から選択される物質であり、第２の成分がアルカリ金属重炭酸塩であり、そして第３の成分がグリコール酸である請求項２〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
粉末、顆粒、ペレット、カプセルまたは錠剤の形状である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物
。
【請求項１８】
哺乳動物での皮膚の外傷を治療するための水性の溶液または懸濁液の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物の使用。
【請求項１９】
泌乳動物での乳腺炎の外傷治癒処置のための水性の溶液または懸濁液の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物の使用。
【請求項２０】
泌乳動物での乳腺炎の予防処置のための水性の溶液または懸濁液の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物の使用。
【請求項２１】
ａ）請求項１〜１６のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物を水性液体と混合しその溶液または懸濁液を生成し、
ｂ）当該の処置を行うために哺乳動物の皮膚の外傷を上記の溶液または懸濁液と接触させる
段階を包含する、皮膚の外傷を患う哺乳動物を治療する方法。
【請求項２２】
ａ）請求項１〜１６のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物を水性液体と混合しその溶液または懸濁液を生成し、
ｂ）当該の処置を行うために哺乳動物の乳首を上記の溶液または懸濁液と接触させる
段階を包含する、乳腺炎を患う泌乳動物の外傷治療処置のための方法。
【請求項２３】
ａ）請求項１〜１６のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物を、水性液体と混合しその溶液または懸濁液を生成し、
ｂ）当該の処置を行うために泌乳動物の乳首を上記の溶液または懸濁液と接触させる
段階を包含する、乳腺炎を発症しやすい泌乳動物の予防処置のための方法。
【請求項２４】
約２重量％までのキトサン濃度を有する溶液または懸濁液を得るような量で組成物が使用される請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
約１重量％のキトサン濃度を有する溶液または懸濁液を得るような量で組成物が使用される請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キトサン、その誘導体または塩をベースとする抗微生物性物質を含有する固体組成物に関する。本発明は泌乳動物の予防的または外傷治癒的な処置のための方法もまた包含する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に関与する固体組成物における主たる活性素は、キトサン、その誘導体および塩から選択される。キトサンは、β（１〜４）−結合されたＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンおよびＤ−グルコサミン単位からなる周知のポリサッカライドである。キトサンは特に昆虫および甲殻類の殻を形成するポリマーであるキチンをアルカリ処理することにより製造される。商業的にキトサンは、漁業からの廃棄物であるカニおよびエビの殻から回収される。アルカリ、通常水酸化ナトリウム中でキチンを処理するとき、Ｎ−脱アセチルが起きる。つまり、キチンがキトサンに転換されるときにアセタミド基がアミノ基に転化される。キチンのアルカリ処理を制御することにより、Ｎ−アセチル化の程度が様々であるキトサンを製造することができる。
【０００３】
キトサンの効用性に影響を与える特性である、キトサン、その誘導体およびその塩の物理特性は、Ｎ−アセチル化の程度、Ｍｗ、分子量分布およびＮ−アセチル基の分布に依存する。さらに、キトサンの種々の酸付加塩および誘導体は様々な特性を示す。
キトサン、その誘導体および塩は、生物学的活性がありまた特に抗微生物特性を示すこともまた知られている。
キトサンならびにその誘導体および塩は、微生物の生長を制御するために、多くの形で、例えば溶液で使用される。このような溶液の例は、例えばＷＯ ９８／４８６２７におけるような泌乳牛での乳腺炎の発症を防止するための乳首浸漬剤として使用される溶液、および他の抗微生物用途のための溶液である。
【０００４】
キトサンの溶液、またはその誘導体もしくは塩の溶液の使用に際し遭遇する１つの問題は、特に高温度で保管されるときのこのような溶液の安定性の欠如である。
キトサンの溶解、またはその誘導体もしくは塩の溶解、あるいは実際にすべてのポリサッカライドの溶解は、激しく撹拌しないで実施する場合、しばしば問題になる。溶解する代わりに、ポリサッカライド物質は、ゲル様の外皮を有する塊状物を生成し、物質の一層の溶解が有効に阻害されるであろう。
さらにまた、キトサンの、またはその誘導体もしくは塩の希薄溶液の輸送は、費用がかかり、また調合および使用に際して取り扱い上の問題がからむ。また、希薄溶液のための保管設備は高価であり得、従って不利である。
【０００５】
保管および輸送の問題を解決する他の可能性は、濃厚溶液を製造することであろう。しかしながら、キトサンは低濃度でさえ極めて濃稠な溶液を生じ、著しく濃厚化された溶液を製造することを妨げるので、このことは可能でない。キトサン溶液、特に濃厚溶液に伴う他の１つの問題は、加水分解的劣化のために、時間の経過とともに粘度が低下することである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明はキトサン、その誘導体および塩から選択される物質を活性素として含有する発泡性の固体組成物を提供することを主目的として有する。
【０００７】
本発明の別な目的は、このような組成物を提供することであり、これによって活性素の水性の溶液または懸濁液の輸送および保管が回避される。なぜなら、このような溶液または懸濁液は消費者によって使用時に容易に調製されることができるからである。
本発明のさらに別な目的は、使用前に長時間にわたって安定であるこのような組成物を提供することである。
【０００８】
本発明の別な目的は、キトサン、その誘導体および塩から選択され、普通には容易に溶解または懸濁されない物質を含有する固体組成物であって水性液体中に容易に溶解または懸濁されるものを提供することである。
本発明のさらに別な目的は、キトサン、その誘導体および塩から選択される物質に加えて、ヘパリン、ヘパランサルフェート、デキストランサルフェートおよびマイナスに帯電した他のポリサッカライドもしくはポリマーを含有する発泡性固体組成物を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、固体組成物からつくられる溶液または懸濁液が、乳首浸漬剤として使用されるとき、乾燥に際して、処理された部域上にフィルムを形成するような固体組成物を提供することである。
本発明の別な目的は、哺乳動物の外傷治癒処置の方法を提供することである。
本発明のさらに別な目的は、乳腺炎を発症または罹患しやすい泌乳動物、特に乳牛の予防処置または外傷治癒的な処置のための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
これらの目的および以下の開示から明らかになる他の目的のために本発明は、キトサン、その誘導体および塩から選択される物質と、酸性環境中でＣＯ2を放出することができる第２の成分とから成る発泡性の固体組成物を提供する。
【００１１】
本発明の組成物は、キトサン５０重量％より少ない、一層好ましくは２５重量％より少ないキトサン、その誘導体および塩を含有するのが好ましい。本発明の目的に沿うために、本組成物中でのキトサンまたはその誘導体もしくは塩のこの好ましい割合は、この組成物が酸性環境下におかれるときの、活性成分の、第２の成分による溶解または懸濁の能力によって主として支配される。キトサンの含有量、またはその誘導体もしくは塩の含有量は、溶解が起きるために組成物中の発泡性成分の含有量に比べて十分に低くなければならない。上記した百分率は従って、発泡性成分に対するキトサンの百分率である。発泡性を生じる成分と、キトサンの量、またはその誘導体もしくは塩の量の間の関係は、水性液体中の組成物の溶解にとって決定的であることが本発明者によって驚くべきことに見いだされている。上記したように、ほとんどのキトサン質物質は、大量の水性液体中でさえまた長時間後でさえ激しい撹拌なしには溶解しないであろう。このことは、キトサンの割合が発泡性成分の量に対して大きすぎる場合にもあてはまる。本発明の組成物中のキトサンの、またはその誘導体もしくは塩の溶解速度は従って、下記に詳述するように発泡性成分からのＣＯ2の放出によって惹起される効率的な混合、そしてまた溶液の最終的ｐＨに依存する。
【００１２】
キトサンそのものより一層容易に溶解されるキトサンの誘導体もしくは塩が使用されるとき、それらの百分率は増大するであろう。様々な分子量を有するキトサンまたはその誘導体もしくは塩についても同じことがいえ、低分子量のものは一層容易に溶解または懸濁される。
【００１３】
本発明の組成物中で使用されるキトサンまたはその誘導体もしくは塩の好ましい品質は、特定の使用領域の如何によって決まる。このことは、ひるがえってキトサン、またはその誘導体もしくは塩の好ましい濃度に影響するであろう。
【００１４】
抗微生物性の効率を最大にするために、これが好ましい本発明の態様では、キトサンまたはその誘導体もしくは塩は、約５０％以上、好ましくは約８０％以上、特に約８５％以上の脱アセチル化度を有する。しかしながら、主としてキトサンまたはその誘導体もしくは塩の実用的および経済的な局面のため、脱アセチル化度の上限約９５％が好ましい。従って、本発明の好ましい組成物は、約８５〜約９５の範囲内の脱アセチル化度を有するキトサンまたはその誘導体もしくは塩を含有するが、上限の９５％は、本発明の範囲に依然属する組成物によって越えられてよい。このことは例えば、このような高い脱アセチル化度のキトサンを得る経済的方法が利用できる場合に起きる。このとき、９９％またはそれ以上までの脱アセチル化度を有するキトサンを得ることができ、またこれを本発明の組成物中でもちろん使用できる。
【００１５】
キトサンまたはその誘導体もしくは塩のある濃度の水溶液の粘度は、重量平均分子量（Ｍｗ）が様々であるキトサン質物質またはその誘導体もしくは塩を使用することにより変更することができる。本発明では、１ｋＤａおよび２０００ｋＤａの間の分子量を有するキトサンまたはその誘導体もしくは塩が好ましい。
【００１６】
キトサンまたはその誘導体もしくは塩について用いる好ましい粒子寸法は、８５０μｍより小さく、一層好ましくは２５０μｍ（６０メッシュ）より小さい。他の粒子寸法のキトサンまたはその誘導体もしくは塩を使用する場合、あるいはキトサンまたはその誘導体もしくは塩の分子量が、粒子の溶解が困難であるようなものである場合、粒子は使用に先立ってより小さい寸法まで粉砕されてよい。
【００１７】
本発明の組成物では、上記の第２の成分は、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、炭酸アンモニウム、および重炭酸アンモニウムから選択される炭酸塩であるのが好ましい。
【００１８】
上記の第２の成分は、酸性環境中でＣＯ2を放出する能力を有する。この酸性環境は、小さいｐＨを有する水溶液例えば酢酸溶液として与えられ、これに本組成物が含められる。しかしながら、好ましい態様では、ＣＯ2の放出は、固体酸およびその混合物から選択される固体組成物という第３の成分の使用によって行われる。
【００１９】
このような態様において、本発明の組成物の上記の第２および第３の成分は、『発泡性の対』とみなされることができる。従って、発泡性の対は酸性環境中でＣＯ2を放出することができる少なくとも１つの成分（組成物の第２の成分）および少なくとも１つの固体酸（第３の成分）、好ましくは固体有機酸を含む。この対は、その成分が結合して二酸化炭素を生成するので、水溶液との混合に際して発泡を行う。発泡作用は、溶液を通じての均一な分散および溶解化を達成するために組成物の他の成分を混合するのも助ける。
【００２０】
第３の成分として固体酸、またはその混合物を使用する本発明の態様では、固体有機酸、または少なくとも１つの固体有機酸を含む固体酸の混合物を使用するのが好ましい。これは、本発明の固体組成物を溶解化または懸濁することによりつくられる溶液または懸濁液におけるｐＨの変動をより小さくするいくらかの緩衝効果を生む弱有機酸であるのが好ましい。泌乳動物の乳首に対して使用するための溶液または懸濁液をつくるために、非毒性のモノカルボン酸、例えば非毒性のα−ヒドロキシ酸が好ましく、この応用のためにグリコール酸が最も好ましい。他の応用で好ましい固体有機酸は、α−ヒドロキシ酸またはアスコルビン酸を含めてのα−ヒドロキシ酸以外の酸であろう。生物学的応用のほとんどにおいて、固体酸は非毒性および薬物としての許容性のような特性を示すことが必要である。固体酸のｐＫａは７より小さいのが好ましく、５より小さいｐＫａがさらに好ましい。
【００２１】
本発明の特に好ましい組成物は、キトサン、その誘導体および塩から選択される活性成分によって構成され、第２の成分はアルカリ金属炭酸塩であり、また組成物はグリコール酸である第３の成分をさらに含む。
本発明の組成物では、その酸の含有量はその第２の成分の含有量より化学量論的に過剰であるのが好ましい。
活性成分がキトサンの酸付加塩でありまた組成物が第３の成分として固体酸、またはその混合物を含有する場合、この化学量論的過剰は第３の成分に付加酸を加えたものを基準とする。
本発明の組成物が活性素としてキトサンそのものをそして第３の成分として固体酸またはその混合物を含有する場合、上記の化学量論的な過剰は第２の成分に対する第３の成分の含有量をさす。
【００２２】
第３の成分として固体酸またはその混合物を含有する本発明の実施態様の組成物は、この組成物が適切な量の水性液体中に溶解または懸濁されるとき、好ましくは、組成物のキトサンが容易に溶解するように溶液または懸濁液のｐＨは約７より小さい。更に好ましくは、ｐＨの値は約２〜約６.８の範囲にあり、下限は溶液または懸濁液の望ましい特性によって主に支配される。人または動物の皮膚に溶液または懸濁液を施すためには、ｐＨの幅は約４〜６.８がより一層好ましく、下限は、溶液または懸濁液が施される部位の感受性に支配される。
【００２３】
組成物が適切な量の液体中に溶解または懸濁されるとき、溶液または懸濁液のｐＨは、ｐＨ緩衝系の使用によって場合によってはさらに安定化されることができ、この緩衝系は、本発明のいくつかの応用では非毒性でありまた薬物として許容可能である必要がある。好ましい緩衝系の例には、酢酸物質および他の１価の酸例えば乳酸の緩衝系がある。
【００２４】
液体の酸性のｐＨは、キトサンまたはその誘導体もしくは塩の溶液または懸濁液にとって好適な環境、そしてまた第２の成分からＣＯ2を放出するのに好適な環境を与える。発明としては、これらの２つの効果は、キトサンまたはその誘導体もしくは塩の液体中での溶解または懸濁を容易にするような共働的な仕方で働く。
【００２５】
本発明の組成物は、ヘパリン、ヘパランサルフェート、デキストランサルフェートまたはマイナスに帯電した他のポリサッカライドもしくはポリマーを追加的に含有してよい。本発明の組成物中には、中性のポリマー例えばセルロースを含ませることもまた好ましいが、これはこのようなポリマーは組成物からつくられる溶液または懸濁液に所望の特性例えば改善された透明性または粘度を付与するからである。
【００２６】
本発明の組成物は、様々な形状で、例えば当業者にとって周知の標準的方法によって製造される好適な寸法の粉末、顆粒、ペレット、カプセルまたは錠剤で供与されることができる。本組成物の追加的な成分、例えば前記の節で述べたマイナスに荷電したなんらかのポリサッカライドが、組成物の主成分からなり、糖衣錠を形成するコアのまわりの別個のコーティングとして、あるいは１つより多い区画部がある錠剤の一部として加えられてよい。
【００２７】
本発明の組成物は、当業者に知られた薬物として許容される添加剤、例えばバインダー、希釈剤、界面活性剤、潤滑剤、崩壊剤、抗微生物剤、洗浄剤および着色剤を場合によってはさらに含有してよい。
本発明の組成物は、防湿性または気密性のパッケージまたは容器、例えば溶接されたアルミニウム容器などの中に保持されるのが好ましい。乾燥した形でまたは防湿性の包装物中で輸送することにより、製品の汚染が一層困難になる。さらに、このような組成物は液体の形の組成物に比べて、輸送するのが一層安価である。多くの場合、活性成分の有効性は、乾燥状態で成分の安定性が増大するため、液体ではなく乾燥状態において長期化する。
【００２８】
従って、本発明の組成物は、これを、溶液または懸濁液を調製した後ほんの短い時間にわたってこれの活性を保持するこの溶液または懸濁液を調製するために使用するとき、この組成物は特に実用的であるが、これは、この溶液または懸濁液が使用の短時間前、または直前にさえ調製されてよいからである。
【００２９】
好ましい１つの態様に従うとき本発明の組成物は、防湿性の別個な１つの容器内に保持される一方、ヘパリン、ヘパランサルフェート、デキストランサルフェートまたはマイナスに帯電した他のポリサッカライドもしくはポリマーからなる発泡性組成物は別な１つの容器内に保持される。従って、これらの２つの容器の内容物は、同時にまたは別な時間に使用されてよい。可能な他の１つは、得られる溶液または懸濁液に所望の特性、例えば皮膚をコンディショニングする効果を付与する液体例えばグリセロールを上記のような容器内にいれることである。
【００３０】
本発明の組成物は薬物として使用することができる。特に本発明の組成物はヒトを含む哺乳動物の皮膚の外傷を治療するための水性の溶液または懸濁液を製造するために使用することができる。さらにまた、本発明の組成物は泌乳動物の乳腺炎の予防的または外傷治癒的な処置のための水性の溶液または懸濁液を製造するために有利に使用することができる。
【００３１】
本発明は、
ａ）本発明の発泡性固体組成物を水性液体と混合しその溶液または懸濁液を生成し、
ｂ）当該の処置を行うために哺乳動物の皮膚の外傷を上記の溶液または懸濁液と接触する段階を包含する皮膚の外傷を患う哺乳動物を治療する方法にも関する。
【００３２】
本発明は、乳腺炎を発症しまたはこれを患いやすい泌乳動物の予防的もしくは外傷治癒的な処置またはこれら双方の処置のための方法にも関する。この方法は、
ａ）本発明の発泡性固体組成物を水性液体と混合しその溶液または懸濁液を生成し、
ｂ）当該の処置を行うために哺乳動物の乳首を上記の溶液または懸濁液と接触させる段階を包含する。
【００３３】
直前に述べまた乳腺炎に関係するこれらの方法は、搾乳操作と関連して実施するのが好ましい。日毎の搾乳を考慮すると、搾乳後１日あたり２度または３度施用するのが好適である。いくつかの場合、搾乳過程に際しての微生物の移動の危険を考慮すると、搾乳の前に溶液を施すのが好ましいであろう。好ましくない成分がミルクに移動する危険が、キトサンを含有する溶液または懸濁液の使用により最小化されるので、本発明の方法はこのような搾乳前処置に極めてよく適合している。キトサンまたはその誘導体もしくは塩は、溶液または懸濁液中に抗微生物活性濃度で存在するのが好ましい。
【００３４】
本発明の方法では、皮膚をコンディショニングする効果を皮膚に及ぼす成分を含有する発泡性組成物が使用される。このような成分は第３の成分としてのグリコール酸または添加剤としてのグリセロールであってよいが、他の皮膚コンディショニング成分も可能である。
【００３５】
このような方法では、約２％（重量／体積）またはそれ以下のキトサン濃度を有する溶液または懸濁液を生じる量で組成物が使用されるのが好ましく、この上限は経済的および実用的な考慮によって主として支配される。この溶液または懸濁液中のキトサンの最も好ましい濃度は約１％（重量／体積）である。
【００３６】
本発明の予防的または外傷治癒的な処置のための方法で使用するための特に好ましい組成物は、キトサンまたはその誘導体もしくは塩と、追加的なヘパリン、ヘパランサルフェートおよびデキストランサルフェートの１つまたはそれ以上のとの組み合わせを含むものからなり、この組成物からつくられる溶液または懸濁液は、乳首浸漬剤として使用されるとき、処理された部域上に耐水性の著しいフィルムを形成するであろう。
【００３７】
本発明の組成物に関する上記に述べた方法以外の使用上の応用が可能である。このような応用では、さらに低い濃度、例えばキトサンの約０.１％（重量／体積）までの濃度を有する溶液または懸濁液は活性的かつ効果的であろう。このような場合、より低い濃度は当然ながら経済性の点で利点を生む。
【００３８】
[好ましい態様の例]
本発明を非限定的な実施例に関連して以下に説明する。これらの実施例で部および百分率は別記しない限り重量基準である。
ここに報告するものと異なる溶解時間を有する組成物は、キトサンまたはその誘導体もしくは塩と、発泡性の対との比率を変更することにより容易に調製することができる。本組成物の形状、例えば粉末、顆粒、ペレット、カプセルまたは錠剤は、溶解時間にやはり影響する。また、錠剤を調製するときに加える圧力も得られる錠剤の溶解時間に影響する。
【００３９】
材料
以下の実施例で使用するキトサンは、８４〜９０％の脱アセチル化度を有する工業用等級であった。同様に、使用するヘパリンは工業用等級であった。
【００４０】
錠剤の実験―実施例１〜５
錠剤の製造
以下の実施例の錠剤は、含められる化学物質を微細な粒子に混合しそして粉砕することにより実験室規模で製造した。標準的寸法の錠剤を圧し固めるために、標準的なＦＴＩＲプレスを使用した。蓋と底とのあるプラスチックチューブからつくられる特別に適合したプレス内でより大きい錠剤を圧し固めた。材料をチューブに移しそして蓋をした。次いでこの器具をＦＴＩＲ錠剤の製造のために設計したプレス内に置き、そこで約３トンで３０〜６０秒の間圧縮した。
【００４１】
以下の実施例は、錠剤中にある材料の量に関係して約１３〜約４０ｍｍの範囲の直径で、厚さが約２、３または７ｍｍであった。
溶解時間は錠剤の溶解に際して撹拌されない溶液に関する。
【実施例１】
【００４２】
キトサンまたはその酸付加塩を固体酸および重炭酸ナトリウムと混合することにより表１の組成物を調製した。粉末または錠剤の固体の調合物を上記したようにつくった。
【００４３】
【表１】
2004525954.tif 000002
【実施例２】
【００４４】
表１のＡ〜Ｆの固体組成物を周囲温度の１００ｍｌの水道水と混合した。表１のＧの固体組成物を周囲温度の３００ｍｌの水道水と混合した。こうして、全体積の１.０％（重量／体積）に相当する量のキトサンまたはその酸付加塩を添加した。組成物を添加しそれが完全に溶解するまでの時間を、得られる溶液の各々のｐＨ値と同様に記録しそして表２に示した。
【００４５】
【表２】
2004525954.tif 000003
【実施例３】
【００４６】
表１のＨ〜Ｋの固体組成物を周囲温度の１００ｍｌの水道水と混合した。こうして、全体積の０.５％〜２.０％（重量／体積）に相当する量のキトサンまたはその酸付加塩を添加した。組成物を添加しそれが完全に溶解するまでの時間を、得られる溶液の各々のｐＨ値と同様に記録しそして表３に示した。
【００４７】
【表３】
2004525954.tif 000004
【実施例４】
【００４８】
ヘパリン０.０２ｇ、グリコール酸０.１ｇ、および重炭酸ナトリウム０.１ｇを含有する錠剤を調製した。錠剤を周囲温度の１００ｍｌの水道水中に溶解した。
表１のＬの固体組成物を溶液に添加した。
こうして、全体積の１.０％（重量／体積）に相当する量のキトサンまたはその酸付加塩を添加した。組成物を添加しそれが完全に溶解するまでの時間は約４５分であった。得られる溶液はキトサン１.０％（重量／体積）およびヘパリン０.０２％（重量／体積）を含有し、ｐＨは５.０であった。
【実施例５】
【００４９】
１.０ｇのキトサンおよび１.７５ｇの重炭酸ナトリウムを含有する錠剤を調製した。錠剤を周囲温度の酢酸の６％溶液１００ｍｌ中に溶解した。
錠剤は約１０分で完全に溶解した。
【００５０】
顆粒化の実験―実施例６〜１７
下記のすべての実施例において、１重量％のキトサンの溶液を生成する量のキトサンの顆粒を水に添加した。ヘパリンが水に添加される場合（実施例１２〜１７）、ヘパリンの量は最終的な溶液中０.０２重量％に相当した。
【実施例６】
【００５１】
キトサン１００.３ｇ、グリコール酸１９８.０ｇおよびＮａＨＣＯ3１７５.３ｇをＫｅｎｗｏｏｄ混合機内で１分間混合し、そしてエタノールの水溶液（７０％）２１.５ｇによって顆粒化した。顆粒を加熱キャビネット内で５０℃で４時間乾燥し、次いで１.３ｍｍの手動篩を通じて篩分した。最後に顆粒をＴｕｒｂｕｌａ混合機中で４０分間混合した。
顆粒４.７ｇを水１００ｍｌ中に溶解し、黄色の溶液を得た。撹拌しつつ顆粒を３０秒以内で溶解した。いくらかの発泡が起きた。
【実施例７】
【００５２】
キトサン４９.９ｇおよびグリコール酸９９.３ｇをＫｅｎｗｏｏｄ混合機内で１分間混合し、そしてエタノール水溶液（７０％）約９ｇによって顆粒化した。顆粒を加熱キャビネット内で５０℃で３時間乾燥し、次いで１.３ｍｍの手動篩を通じて篩分した。８７.８ｇのＮａＨＣＯ3を加え、そして最後に顆粒をＴｕｒｂｕｌａ混合機中で２０分間混合した。
顆粒は水と混合すると強い発泡反応を示し、透明で、僅かに黄色の溶液中に溶解した。
【実施例８】
【００５３】
キトサン５０.０ｇおよびＮａＨＣＯ3８８ｇをＴｕｒｂｕｌａ混合機内で１０分間混合した。グリコール酸９９.３ｇを添加し、そしてさらに１０分間混合を継続した。引き続いて混合物を１.３ｍｍの篩を通じて篩分した。
顆粒は水中に比較的容易に溶解し、そして僅かに黄色でそして完全には透明でない溶液が得られた。
【実施例９】
【００５４】
キトサン４９.６ｇ、ラクトース５０.１ｇ、グリコール酸９９.７ｇおよびＮａＨＣＯ3８７.８ｇをＫｅｎｗｏｏｄ混合機内でエタノール水溶液（７０％）１７ｇによって顆粒化した。得られる顆粒を乾燥キャビネット内で５０℃で４時間乾燥した。最後に顆粒を１.３ｍｍの篩を通じて篩分した。
１％のキトサン溶液を生成するのに十分な顆粒を水に添加するとき、顆粒の一部分は水の表面上に浮遊し、また撹拌することにより溶解を補助するのが必要であった。
【実施例１０】
【００５５】
キトサン１００ｇおよびラクトース１５０ｇをＫｅｎｗｏｏｄ混合機内でポビドンの水溶液（１０％）１００ｇによって顆粒化した。１.５ｍｍの篩を通じて篩分する前に、顆粒を乾燥キャビネット内で５０℃で２.５時間乾燥した。
次に、得られる顆粒５０ｇ、グリコール酸４５ｇおよびＮａＨＣＯ3３５ｇをＴｕｒｂｕｌａ混合機内で１０分間混合し、水１００ｍｌ中に混合物６.５ｇを添加し、キトサン１重量％の溶液を得た。撹拌時の強い発泡に際して顆粒は急速に溶解し、ｐＨが３.７のほとんど透明な溶液を得た。
【実施例１１】
【００５６】
キトサン５０ｇ、ラクトース１００ｇおよびグリコール酸１２０ｇをＫｅｎｗｏｏｄ混合機内でエタノールの水溶液（７０％）７２ｇによって顆粒化した。粗い篩を通じて篩分する前に、顆粒を乾燥キャビネット内で５０℃で４時間乾燥した。
得られる顆粒５.４ｇをＮａＨＣＯ3１.７ｇと混合した。水中に入れるとこの混合物は比較的容易に溶解した。材料の一部分は槽の底へと沈み、そして静かな発泡反応が始まった。１時間後、すべての材料が溶解し、ｐＨ４.４の溶液を得た。２４時間後、溶液は完全に透明であり、またｐＨ値は４.２４であった。
【００５７】
実施例１２〜１７
ヘパリン顆粒の調製：
ヘパリン２.０ｇおよびラクトース１０.０ｇをスプーンで混合した。ノズルを使用して撹拌する際、ポビドンの水溶液（２０％）２ｇを顆粒化液体として添加した。得られる顆粒を乾燥キャビネット内で６０℃で２時間乾燥し、次に１.５ｍｍの篩を通じて篩分し、白−灰色の微細な粉末が生成した。
【００５８】
キトサン顆粒の調製：
キトサン５０ｇ、ラクトース１００ｇおよびグリコール酸１２０ｇをＫｅｎｗｏｏｄ混合機内でエタノールの水溶液（７０％）７２ｇによって顆粒化した。粗い篩を通じて篩分する前に、顆粒を乾燥キャビネット内で５０℃で４時間乾燥した。
【００５９】
キトサン−ヘパリン溶液の調製：
実施例１２〜１７では、上記で得たヘパリン顆粒０.１２ｇを温度２２℃の蒸留水１００ｍｌ内に入れた。溶解過程をモニターするためにｐＨ測定器を用いた。次に上記で得たキトサン顆粒を添加した。実施例１２、１４および１６では、キトサン顆粒を、ヘパリン溶液に粉末を添加する前にＮａＨＣＯ3と混合した。実施例１３、１５および１７では、ヘパリン溶液にキトサンを添加した後にＮａＨＣＯ3を数秒間別個に添加した。
【００６０】
結果を下記の表４に示す。すべての実施例で、材料は完全に溶解し、ヘパリン０.０２重量％およびキトサン１重量％の溶液を得た。
【００６１】
【表４】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年10月30日(2002.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としての、キトサン、その誘導体および塩から選択される物質、酸性環境中でＣＯ2を放出することができる第２の成分ならびに固体酸およびその混合物を含有する発泡性固体組成物であって、この組成物中の酸の含有量が、この組成物からつくられる溶液または懸濁液のｐＨが約７より小さいものである上記発泡性固体組成物。
【請求項２】
活性成分がキトサンの塩である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
活性成分がキトサンである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ヘパリン、ヘパランサルフェート、デキストランサルフェートまたはマイナスに帯電した他のポリサッカライドもしくはポリマーを追加的に含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
第２の成分が炭酸塩である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
炭酸塩が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、炭酸アンモニウム、および重炭酸アンモニウムから選択される請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
組成物中の酸の含有量が、これからつくられる溶液または懸濁液のｐＨが約２〜約６.８の範囲にある請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
組成物中の酸の含有量が、これからつくられる溶液または懸濁液のｐＨが約４〜約６.８の範囲にある請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
第３の成分にキトサンの任意の酸付加塩を加えたものから由来する酸の含有量が、第２の成分に対して化学量論的に過剰である請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
第３の成分が有機固体酸およびその混合物から選択される請求項１〜９のいずれか１項
に記載の組成物。
【請求項１１】
第３の成分がα−ヒドロキシ酸から選択される請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
第３の成分がグリコール酸である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
活性成分が、キトサン、その誘導体および塩から選択される物質であり、第２の成分がアルカリ金属重炭酸塩であり、そして第３の成分がグリコール酸である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
粉末、顆粒、ペレット、カプセルまたは錠剤の形状である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
薬剤として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物。
【請求項１６】
哺乳動物での皮膚の外傷を治療するための水性の溶液または懸濁液の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物の使用。
【請求項１７】
泌乳動物での乳腺炎の外傷治癒処置のための水性の溶液または懸濁液の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物の使用。
【請求項１８】
泌乳動物での乳腺炎の予防処置のための水性の溶液または懸濁液の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物の使用。
【請求項１９】
ａ）請求項１〜１４のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物を水性液体と混合しその溶液または懸濁液を生成し、
ｂ）当該の処置を行うために哺乳動物の皮膚の外傷を上記の溶液または懸濁液と接触する段階を包含する、皮膚の外傷を患う哺乳動物を治療する方法。
【請求項２０】
ａ）請求項１〜１４いずれか１項に記載の発泡性固体組成物を水性液体と混合しその溶液または懸濁液を生成し、
ｂ）当該の処置を行うために哺乳動物の乳首を上記の溶液または懸濁液と接触させる段階を包含する、乳腺炎を患う泌乳動物の外傷治療処置のための方法。
【請求項２１】
ａ）請求項１から１４のいずれか１項に記載の発泡性固体組成物を、水性液体と混合しその溶液または懸濁液を生成し、
ｂ）当該の処置を行うために泌乳動物の乳首を上記の溶液または懸濁液と接触させる段階を包含する、乳腺炎を発症しやすい泌乳動物の予防処置のための方法。
【請求項２２】
約２重量％までのキトサン濃度を有する溶液または懸濁液を得るような量で組成物が使用される請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
約１重量％のキトサン濃度を有する溶液または懸濁液を得るような量で組成物が使用される請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
酸性環境中でＣＯ2を放出することができる成分の入った第１の容器および酸の入った第２の容器を包含するキットであって、この第１および第２の容器の１つに、キトサン、その誘導体および塩から選択される物質がさらに入っており、そして酸の含有量は、これらの容器の内容物を水性液体と混合することによりつくられる溶液または懸濁液が、約７より小さいｐＨ値を有するものである上記キット。
【請求項２５】
酸性環境中でＣＯ2を放出することができる成分の入った第１の容器、酸の入った第２の容器、ならびにキトサン、その誘導体および塩から選択される物質の入った第３の容器を包含するキットであって、酸の含有量は、これらの容器の内容物を水性液体と混合することによりつくられる溶液または懸濁液が、約７より小さいｐＨ値を有するものである上記キット。
【請求項２６】
キトサンまたはその誘導体もしくは塩が請求項２または３に記載のものである請求項２４または２５に記載のキット。
【請求項２７】
酸性環境中でＣＯ2を放出することができる成分が請求項５または６に記載のものである請求項２４〜２６のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２８】
酸が固体酸である請求項２４〜２７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
固体酸が請求項７〜１２のいずれか１項に記載のものであり、あるいはこれらのいずれかの項に記載のような量で存在する請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
活性成分としてキトサンまたはその誘導体もしくは塩を含有する溶液または懸濁液を製造する方法であって、
−固体状のキトサンまたはその誘導体もしくは塩、
−酸性環境中でＣＯ2を放出することができる固体状の成分、
−固体酸、および
−水性液体
を混合することを包含し、固体酸の量が、つくられる溶液または懸濁液のｐＨ値が約７より小さいものである上記方法。
【請求項３１】
キトサンまたはその誘導体もしくは塩が請求項２または３に記載のものである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
酸性環境中でＣＯ2を放出することができる成分が、請求項５または６に記載のものである請求項３０または３１に記載キット。
【請求項３３】
固体酸が請求項７〜１２のいずれか１項に記載のものであり、あるいはこれらのいずれかの項に記載のような量で存在する請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
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