(57)【要約】本発明は、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−ｂ−デオキシウリジン（ブリブジン）の製造方法であって、エステル又は環状エーテルから選択されるハロゲンフリー溶媒を、５−エチル−２’−デオキシウリジンジアシレートの臭素化工程において用いることを特徴とする方法に関する。前記の溶媒の使用は、毒性、廃棄費用及び環境保護に関して有利である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004521132.tif 000005
で示される（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−ｂ−デオキシウリジンの製造方法であって、
（ａ）式（II）：
【化２】
2004521132.tif 000006
（式中、Ｒは、アルカノイルＣ1−Ｃ8基、ベンゾイル基、又はＣ1−Ｃ4アルキルで若しくはハロゲン原子でパラ位が置換されているベンゾイル基である）
で示される化合物と臭素化剤との、ラジカル開始剤の存在下、アルキルエステル又は環状エーテルから選択されるハロゲンフリー溶媒中での反応と；
（ｂ）得られる式（III）：
【化３】
2004521132.tif 000007
（式中、Ｒは、上記と同義である）
で示される化合物を、ハロゲンフリー溶媒中で塩基で又は塩基なしで、脱水臭素化反応して、得られる式（IV）：
【化４】
2004521132.tif 000008
（式中、Ｒは、上記と同義である）
で示される中間体と；
（ｃ）式（IV）の中間体の脱保護と、を含む方法。
【請求項２】
工程（ａ）における臭素化反応を、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、１，４−ジオキサンからなる群より選択されるハロゲンフリー溶媒中で行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒが基４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯである式（II）の化合物の反応を含む、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
反応を、ラジカル開始剤の存在下、臭素分子と行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
反応を、ラジカル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドと行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
反応を、酢酸エチル中溶媒の沸点で、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドと行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項７】
反応を、１，４−ジオキサン中温度７０〜９０℃の範囲で、ＡＩＢＮの存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドと行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）における脱水素臭素化を、酢酸エチル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルエチルアセトアミド中で行う、上記のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全ての反応で、特に５−エチル−２’−デオキシウリジンジアルキレートの臭素化のうち第一の工程で、ハロゲンフリー溶媒を使用する、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−ｂ−デオキシウリジン（ブリブジン（Brivudine））の製造方法に関する。
【０００２】
背景技術
式（Ｉ）：
【０００３】
【化５】
2004521132.tif 000002
【０００４】
で示される（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−ｂ−デオキシウリジン（ブリブジン）は、強い抗菌活性を有し、特に帯状疱疹の治療に有用である。
【０００５】
合成の第一の方法は、DE2915254に記載され、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−ウラシルと、１−クロロ−２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−トリル−α−Ｄ−エリスロ−ペンタフラノースとのアルキル化及び続いての脱アシル化をして、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【０００６】
この方法の短所は、（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−ウラシルの合成が困難であり、収率がわずかであることである。加えて、それにより得られる式（Ｉ）の化合物は純粋ではなく、α及びβ異性体の混合物である。後者のみが、実用的な価値を有し、クロマトグラフィー分離により単離する必要がある。
【０００７】
代替の方法がGB2125399（DE3328238に対応）に記載され、式（II）：
【０００８】
【化６】
2004521132.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒは、アルカノイルＣ1−Ｃ8基、ベンゾイル基、又はＣ1−Ｃ4アルキルで若しくはハロゲン原子でパラ位が置換されているベンゾイル基である）
で示される化合物を、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素）中で光の存在下、臭素で臭素化して、式（III）のジブロモ誘導体（ここでＲは上記と同義である）を得ることを含む。上記の化合物（III）を、その後、ハロゲン化炭化水素溶媒中で第三級塩基の存在下、脱水素臭素化して、式（IV）：
【００１０】
【化７】
2004521132.tif 000004
（式中、Ｒは式（II）の化合物と同義である）
で示されるヌクレオシドを、収率６２〜６９％で得て、保護基の除去後、式（Ｉ）の（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−ｂ−デオキシウリジンを収率約９３％で得る。
【００１１】
ここ数年、ブロモクロロメタンは、例えばクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンのような他のハロゲン化炭化水素と比較して、相対的により高い沸点（６８℃）及びより低い毒性のために、工業的慣行では、熱開始剤により促進されるラジカル反応でのえり抜きの溶媒となっている。しかし、この溶媒の使用は、オゾン層の減少に関連するリスクのため近年禁止された（欧州議会ＣＥＥ規則Ｎ．2037/2000参照）。
【００１２】
発明の開示
ブリブジンを、アルキルエステル又は環状エーテルから選択される溶媒中で、上記で定義した式（II）及び（III）の化合物の反応により有利に得ることができることが今や見出された。
【００１３】
上記のハロゲンフリー溶媒の使用は、ハロゲン化溶媒の使用と比較して、より低い毒性を有し、環境保護に関する欧州法に適合し、かつ工業的な廃棄費用の約５０％を削減し得るために有利である。
【００１４】
したがって、本発明は、
（ａ）式（II）の化合物（ここでＲは上記と同義である）を、アルキルエステル又は環状エーテルから選択されるハロゲンフリー溶媒中でラジカル開始剤の存在下、臭素化剤によりラジカル的に臭素化して、式（III）の化合物（ここでＲは上記と同義である）を得ることと；
（ｂ）ハロゲンフリー溶媒中で、塩基で又は塩基なしで、脱水素臭素化して、式（IV）の化合物（ここでＲは上記と同義である）を得ることと；
（ｃ）脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得ることと、を含む方法を提供する。
好ましいＲ基は、ｐ−クロロベンゾイルである。
【００１５】
臭素化剤は、臭素又はＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（1,3-dibromo-5,5-dimethylidantoine）、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモマレイミド、Ｎ−ブロモスルホンアミドとすることができ、式（II）に比して、２〜３倍の範囲でモル過剰に使用する。臭素又はＮ−ブロモスクシンイミドが特に好ましい。
【００１６】
工程（ａ）のためのハロゲンフリー溶媒の例は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチルのような酢酸アルキル、又は１，４−ジオキサンのような脂肪族エーテルを含み、式（II）に比して、比率３：１〜１２：１の範囲が好ましい。酢酸エチル及び１，４−ジオキサンが特に好ましい。
【００１７】
脱水素臭素化（工程ｂ）に使用する溶媒は、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドであるが、あるいは臭素化工程で使用するものと同じものとすることができる。酢酸エチル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００１８】
ラジカル開始剤として、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、アゾビスイソバレロニトリル、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ハイドロクロライド、ジメチル−２，２−アゾビスイソブチレートを使用することができる。アゾビスイソニトリル類、特にＡＩＢＮが好ましい。
【００１９】
前記化合物は、式（II）の化合物に比して、モルパーセント１〜６％（ＡＩＢＮについては３〜６％）の範囲で使用する。
【００２０】
反応温度は、室温から溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は１５分から４時間の範囲である。好ましい条件は、酢酸エチル中で２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下、溶媒の沸騰温度でＮ−ブロモスクシンイミドとの反応、あるいは１，４−ジオキサン中でＡＩＢＮの存在下、温度７０〜９０℃でＮ−ブロモスクシンイミドとの反応を含む。
【００２１】
上記のように、より低い廃棄費用、より低い毒性及び環境保護に関する規則への対応から導かれる経済的利点に加えて、本発明の方法は、またとりわけ高い収率により特徴付けられる。これは、とりわけ驚くべきことであり、それは化学文献からラジカル臭素化反応の大部分は、通常ハロゲン化溶媒中で行われることが知られているためであり、例えばすでに引用したGB2125399は、この技術分野で適用される広く一般的な常識に従って、ブリブジンの合成には塩素化溶媒の使用のみを記載している。
【００２２】
更に、ハロゲンフリー溶媒のすべてが、合成プロセスに好都合に使用できるのではなく、それらのいくつかのみが満足な結果を与える。
【００２３】
例えば、DE2915254記載のブリブジンの製造方法では、（Ｅ）−５−ビニルウラシルの臭素化は無水ジメチルホルムアミド中で生じる。しかし、本方法の式（II）の化合物の臭素化工程においてジメチルホルミドを使用する場合、添加率は驚くほど低く、正確に確認できない副生成物が数多く形成する。ラジカル臭素化に時々使用する他のハロゲンフリー溶媒は、アセトニトリル（J.A.C.S.1969 (91) 7398-7400；J.A.C.S.1971 (93) 5846-5850； J.A.C.S.1974 (96) 5616-5617）であるが、この溶媒はまた式（II）の化合物の臭素化において満足な結果を与えない。同様に歓迎できない結果が、１，２−ジメトキエタン及びメチルセルソルブのようなエーテル様溶媒で得られる。
【００２４】
本発明の方法を更に以下の実施例において詳細に説明する。
【実施例】
【００２５】
式（II）の出発中間体（ここでＲは上記と同義である）を、GB2125399に報告されているように既知の方法で作製した。
【００２６】
実施例１
式（II）の３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−５−エチル−２’−β−デオキシウリジン１０．０ｇ（１８．７mmol）（ここでＲ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯ）及びα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）１７５mg（１．１mmol）を、酢酸エチル６０mlに添加し、混合物を還流した。
酢酸エチル８ml中の臭素２．０５ml（６．３３ｇ；３９．６mmol）を、ハロゲン化剤の消費に応じて（混合物の変色を観察することができる）、混合物に滴下した。添加の最後に得られた溶液を、還流物が無色となるまで、更に１５分間加熱した。溶媒を、減圧下、蒸発させた。
式（III）のジブロモ誘導体からなる残渣（ここでＲ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯ）を、GB2125399記載のものと同様に、溶媒としてＤＭＦを使用して、脱水素臭素化した。
式（IV）の３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−β−デオキシウリジン（ここでＲ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯ）８．０ｇを得て（収率：７０％）、その後、既知の方法、例えばGB2125399に報告されているようにして脱アシル化した。式（Ｉ）の（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）２’−β−デオキシウリジン４．１ｇを得た（収率：９４％）
【００２７】
実施例２
式（II）の３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−５−エチル−２’−β−デオキシウリジン１０．０ｇ（１８．７mmol）（ここでＲ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯ）及びα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）１７５mg（１．１mmol）を、酢酸エチル６０mlに添加し、次いで還流した。
Ｎ−ブロモスクシンイミド７．８５ｇ（４４．１mmol）を、反応速度に従って、混合物に添加した（約２５分）。添加の最後に、混合物を、透明となるまで、更に１５分加熱した。式（III）のジブロモ誘導体からなる残渣（ここでＲ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯ）を、熱ＡｃＯＥｔ６０ml中に溶解させ、次いでトリエチルアミン３．３ml（２３．６mmol）を溶液に滴下した。沈殿物をろ過し、次いで８０％ＥｔＯＨで処理した。Ｒ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯである式（IV）の化合物からなる溶解しない材料を、ろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させた。Ｒ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯである式（IV）の化合物９．４ｇを得て（収率：８４％）、その後、既知の方法、例えばGB2125399に報告されているようにして脱アシル化した。式（Ｉ）の化合物４．８ｇを得た（収率：９４％）。
【００２８】
実施例３
実施例１に従って、溶媒として酢酸イソブチルを使用し８０℃で臭素化した。
酢酸イソブチル中の臭素溶液の添加を２０分以内に行った。添加の最後に、溶液が無色となるまで更に１５分間加熱し、その後は実施例２記載のように反応を行った。Ｒ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯである式（IV）の化合物８．６ｇを得て（収率：７５％）、その後、既知の方法、例えばGB2125399に報告されているようにして脱アシル化した。式（Ｉ）の化合物４．４ｇを得た（収率：９４％）。
【００２９】
実施例４
実施例２に従って、溶媒として酢酸イソブチルを使用し８０℃で臭素化した。
実施例２で報告した手順を続け、Ｒ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯである式（IV）の化合物９．０ｇを得て（収率：７９％）、その後、既知の方法、例えばGB2125399に報告されているようにして脱アシル化した。式（Ｉ）の化合物４．６ｇを得た（収率：９４％）。
【００３０】
実施例５
式（II）の３’，５’−ジ−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−５−エチル−２’−β−デオキシウリジン１０．０ｇ（１８．７mmol）（ここでＲ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯ）及びα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）１７５mg（１．１mmol）を、１，４−ジオキサン２５mlに添加した。混合物を８０℃に加熱し、その後１，４−ジオキサン３５ml中のＮ−ブロモスクシンイミド８．５ｇ（４７．７mmol）の溶液を、反応速度に従って滴下した（約３０分）。添加完了後、溶液が無色となるまで更に１５分間加熱した。反応を実施例１記載のように続け；Ｒ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯである式（IV）の化合物８．８ｇを得て（収率：７７％）、その後、既知の方法、例えばGB2125399に報告されているようにして脱アシル化した。式（Ｉ）の化合物４．５ｇを得た（収率：９４％）。
【００３１】
実施例６
実施例２記載の手順に従って、溶媒として酢酸エチル、そしてラジカル開始剤として１，１’−ビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（２７０mg、１．１mmol）を使用し、Ｒ＝４−ＣｌＣ6Ｈ4ＣＯである式（IV）の化合物８．１ｇ（７１％）を得て、その後、既知の方法、例えばGB2125399に報告されているようにして脱アシル化した。式（Ｉ）の化合物４．２ｇを得た（収率：９５％）。
【国際公開パンフレット】
2004521132.tif 000009
2004521132.tif 000010
2004521132.tif 000011
2004521132.tif 000012
2004521132.tif 000013
2004521132.tif 000014
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2004521132.tif 000016
2004521132.tif 000017
2004521132.tif 000018
2004521132.tif 000019
2004521132.tif 000020
【国際調査報告】
2004521132.tif 000021
2004521132.tif 000022
2004521132.tif 000023