(57)【要約】本発明は、HIV逆転写酵素、特にはその耐性種の阻害に有用なベンゾフェノン化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IA)：
【化１】
2004525914.tif 000157
［式中、
R1は、独立して、ハロゲン、-CF3、C1-8アルキル、アミノC1-8アルキル、アルコキシ、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8; ヒドロキシ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル; ヒドロキシ、ハロゲン、C6-14アリール、C3-6シクロアルキル及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル; 並びに、ハロゲン、C1-8アルキル、-CN、C1-8アルキルC6-14アリール及び複素環からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環、からなる群より選択される1つ以上の置換基であり；
R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-NH2、C1-8アルキルアミノ、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NO2及びC1-8アルキルからなる群より選択され;
R4は、-S(O)2NR5R6、-S(O)2N=C(OR7)2及び-S(O)2N=CR7(OR7)からなる群より選択され;
R5は、水素、C6-14アリール、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、アルコキシC1-8アルキル及び-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3（ここで、nは0-4である）からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C6-14アリール、C1-8アルキルで置換されていてもよい複素環、C6-14アリールC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R8は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択され;
R11は、水素、
【化２】
2004525914.tif 000158
からなる群より選択され;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択される。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
式(IA)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、-CF3、C1-8アルキル、アミノC1-8アルキル、アルコキシ、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8; ヒドロキシ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル; ヒドロキシ、ハロゲン、C6-14アリール、C3-6シクロアルキル及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル; 並びにハロゲン、C1-8アルキル、-CN、C6-14アリールC1-8アルキル及び複素環からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環、からなる群より選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-NH2、C1-8アルキルアミノ、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NO2及びC1-8アルキルからなる群より選択され;
R4 は、-S(O)2NR5R6、-S(O)2N=C(OR7)2及び-S(O)2N=CR7(OR7)からなる群より選択され;
R5は、水素、C6-14アリール、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、アルコキシC1-8アルキル及び-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3（ここで、nは0-4である）からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C6-14アリール、C1-8アルキルで置換されていてもよい複素環、C6-14アリールC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R8は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択され;
R11は、水素、
【化３】
2004525914.tif 000159
からなる群より選択され;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択される。］
の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項３】
式(IA)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6、-S(O)2N=C(OR7)2及び-S(O)2N=CR7(OR7)からなる群より選択され;
R5は、水素、C6-14アリール、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8シクロアルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7、-C(O)OR7、- C(O)CH(NR12R13)R11、-C(O)OC(O)OR7、アルコキシC1-8アルキル及び-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3（ここで、nは0-4である）からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C6-14アリール、C1-8アルキルで置換されていてもよい複素環、C6-14アリールC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R11は、水素、
【化４】
2004525914.tif 000160
からなる群より選択され;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択される。］
の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項４】
式(IA)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6、-S(O)2N=C(OR7)2及び-S(O)2N=CR7(OR7)からなる群より選択され;
R5は、水素、C6-14アリール、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、アルコキシC1-8アルキル及び-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3（ここで、nは0-4である）からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C6-14アリール、C1-8アルキルで置換されていてもよい複素環、C6-14アリールC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R11は、水素、
【化５】
2004525914.tif 000161
からなる群より選択され;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択される。］
の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項５】
式(IA)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6であり;
R5は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7及び-C(O)OR7からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R12は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールである。］
の請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項６】
式(IA)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6であり;
R5は、水素であり;
R6は、-C(O)R7及び-C(O)OR7からなる群より選択され;
R7は、C1-8アルキルである。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項７】
式(IA)：
［式中、
R1は、3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6であり;
R5は、水素であり;
R6は、-C(O)R7及び-C(O)OR7からなる群より選択され;
R7は、C1-8アルキルである。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項８】
式(IA')：
【化６】
2004525914.tif 000162
［式中、
R1a及びR1bは、独立して、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R14は、
【化７】
2004525914.tif 000163
からなる群より選択される。
但し、R1a及びR1bがともに水素となることはない。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項９】
式IA'：
［式中、
R1a及びR1bは、独立して、ハロゲン、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R14、
【化８】
2004525914.tif 000164
からなる群より選択される。］
の請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１０】
式(IB)：
【化９】
2004525914.tif 000165
［式中、
R1は、独立して、ハロゲン、-CF3、C1-8アルキル、アミノC1-8アルキル、アルコキシ、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8; ヒドロキシ、ハロゲン、C6-14アリール、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル; ヒドロキシ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル; 並びにハロゲン、C1-8アルキル、-CN、C1-8アルキルC6-14アリール及び複素環からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環、からなる群より選択される1つ以上の置換基であり;
R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-NH2、C1-8アルキルアミノ、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NO2及びC1-8アルキルからなる群より選択され;
R8は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択され;
R15及びR16は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択されるか、又はR15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１１】
式(IB)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、-CF3、C1-8アルキル、アミノC1-8アルキル、アルコキシ、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8; ヒドロキシ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル; ヒドロキシ、ハロゲン、C6-14アリール、C3-6シクロアルキル及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル; 並びにハロゲン、C1-8アルキル、-CN、C1-8アルキルC6-14アリール及び複素環からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環、からなる群より選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-NH2、C1-8アルキルアミノ、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NO2及びC1-8アルキルからなる群より選択され;
R8は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択され;
R15及びR16は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択されるか、又はR15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１２】
式(IB)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、C1-8アルキルであり;
R15及びR16は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択されるか、又はR15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１３】
式(IB)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R15及びR16は、独立して、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択されるか、又はR15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１４】
式(IB)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１５】
N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピペリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N-{4-[(ブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ペンタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
イソブチル {4-[({4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}アセチル)アミノ]-3-メチルフェニル}スルホニルカルバメート;
イソブチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
2-メトキシエチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[(メトキシアセチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(4-{[(エトキシメチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[({[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[メチル(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-L-イソロイシンアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}バリンアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-L-ロイシンアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-D-アラニンアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}グリシンアミド;
N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
N-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-1-メチルプロリンアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[イソブチリル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[メチル(プロピオニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N-(4-{[アセチル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘキサノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘプタノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(オクタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ノナノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
イソプロピル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
ethyl [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
メチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
及びその薬学的に許容される誘導体；
からなる群より選択される化合物。
【請求項１６】
前記薬学的に許容される誘導体が塩である請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
前記塩が、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、コリン、エタノールアミン及びトリエチルアミンからなる群より選択される請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, コリン塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, エタノールアミン塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩;
N-{4-[(ブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ペンタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
イソブチル {4-[({4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}アセチル)アミノ]-3-メチルフェニル}スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
イソブチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
2-メトキシエチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[(メトキシアセチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド, ナトリウム塩;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}グリシンアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[イソブチリル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[メチル(プロピオニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N-(4-{[アセチル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘキサノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘプタノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(オクタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ノナノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
イソプロピル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
ethyl [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
メチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
及びその薬学的に許容される誘導体；
からなる群より選択される化合物。
【請求項１９】
N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピペリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N-{4-[(ブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ペンタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
イソブチル {4-[({4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}アセチル)アミノ]-3-メチルフェニル}スルホニルカルバメート;
イソブチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
2-メトキシエチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[(メトキシアセチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(4-{[(エトキシメチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[({[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[メチル(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
及びその薬学的に許容される誘導体；
からなる群より選択される化合物のナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、コリン、エタノールアミン、及びトリエチルアミン塩。
【請求項２０】
請求項１５記載の化合物のナトリウム塩。
【請求項２１】
請求項１５記載の化合物のコリン塩。
【請求項２２】
非溶媒和型(unsolvated form)、溶媒和型(solvated form)、非晶質物質(amorphous material)、又は型(forms)、溶媒和物及び非晶質物質の混合物である請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミドのナトリウム塩型(sodium salt forms)1、9、10、又は12
【請求項２４】
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミドのコリン塩型(choline salt forms)1、2、3、又は4。
【請求項２５】
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミドのカルシウム塩型(calcium salt forms)2又は3。
【請求項２６】
ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーの形態である請求項１〜２５のいずれか１項記載の式(IA)、(IA')又は(IB)の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の抗ウイルス上有効な量をヒトに投与することを含む、ヒトのウイルス感染の治療又は予防方法。
【請求項２８】
ウイルス感染がHIV感染である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
医学治療に使用するための請求項１〜２５のいずれか１項記載の式(IA)、(IA')又は(IB) の化合物。
【請求項３０】
ウイルス感染の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項記載の式(IA)、(IA')又は(IB)の化合物の使用。
【請求項３１】
ウイルス感染がHIV感染である請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
薬学的に許容される担体とともに請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物の有効量とを含む医薬組成物。
【請求項３３】
錠剤又はカプセルの形態である請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
液体の形態である請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物と他の治療薬とを含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトのウイルス感染の治療又は予防方法。
【請求項３６】
ウイルス感染がHIV感染である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物が以下からなる群より選択される少なくとも１つの追加の治療薬を含むものである請求項３２記載の組成物：
(1-アルファ, 2-ベータ, 3-アルファ)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン [(-)BHCG、SQ-34514、ロブカビル]、9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)-2-オキセタノシル]アデニン (オキセタノシン-G)、TMC-114、BMS-232632、非環式ヌクレオシド[例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル)、非環式ヌクレオシドホスホン酸エステル[例えば、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン (HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸 (ビス-POM PMEA、アデフォビル(adefovir dipivoxil)、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 (テノフォビル)、(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)]、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤(例えば2-アセチルピリジン5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素)、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン (AZT、ジドブジン)、2',3'-ジデオキシシチジン (ddC、ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン (d4T、スタブジン)、(-)-ベータ-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン (DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホン酸エステル(phosphonovir)、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン(イドクスウリジン)、(-)-cis-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン5-イル)-シトシン (ラミブジン)、cis-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン (FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-cis-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール (アバカビル)、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン (H2G)、ABT-606 (2HM-H2G) およびリバビリン)、プロテアーゼ阻害剤(例えば、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオプロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (KNI-272)、4R-(4アルファ,5アルファ,6ベータ)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホン酸 (モゼナビル)、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6アルファ-フェネチル-6ベータ-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン(チプラナビル)、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nアルファ-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド (BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド (AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(tert-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンア���ド(MK-944A)、およびGW 433908)、α-インターフェロンのようなインターフェロン、プロベネシドのような腎排泄阻害剤、ジピリダモールのようなヌクレオシド輸送阻害剤; ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン(Procysteine)、α -トリコサンチン、ホスホノギ酸、ならびにインターロイキンIIもしくはチモシンのような免疫調整剤、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4 およびそれらの遺伝子工学による類縁体、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTIs)[例えば、TMC-120、TMC-125、ネビラピン (BI-RG-587)、アルファ-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド (ロビリド(loviride))、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホン酸 (デラビルジン)、(10R、11S、12S)-12-ヒドロキシ-6, 6, 10, 11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H, 6H, 10H-ベンゾ(1, 2-b:3, 4-b':5, 6-b'')トリピラン-2-オン((+) カラノリド(calanolide) A)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン(DPC-083)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン (MKC-442)、およびカルバミン酸 5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル(カプラビリン)、糖タンパク質120拮抗薬[例えば、PRO-2000、PRO-542 および1,4-ビス[3-[(2, 4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-二ナトリウムスルファニル]ナフタリル-2, 5-ジメトキシフェニル-1, 4-ジヒドラゾン(FP-21399)]、サイトカイン拮抗薬[例えば、レチクロース（reticulose (Product-R)）、1,1'-アゾビス-ホルムアミド (ADA)、及び1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン 八塩酸塩(AMD-3100)]、並びに融合阻害剤（例えばT-20 および T-124）。
【請求項３８】
前記治療薬が以下からなる群より選択されるものである請求項３５記載の方法：
(1-アルファ, 2-ベータ, 3-アルファ)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン [(-)BHCG、SQ-34514、ロブカビル]、9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)-2-オキセタノシル]アデニン (オキセタノシン-G)、非環式ヌクレオシド[例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル)、非環式ヌクレオシドホスホン酸エステル[例えば、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン (HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸 (ビス-POM PMEA、アデフォビル  ディピボキシル(adefovir dipivoxil)、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 (テノフォビル)、(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)]、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤(例えば2-アセチルピリジン5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素)、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン (AZT、ジドブジン)、2',3'-ジデオキシシチジン (ddC、ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン (d4T、スタブジン)、(-)-ベータ-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン (DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホン酸エステル(phosphonovir)、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン(イドクスウリジン)、(-)-cis-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン5-イル)-シトシン (ラミブジン)、cis-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン (FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-cis-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール (アバカビル)、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン (H2G)、ABT-606 (2HM-H2G) およびリバビリン)、プロテアーゼ阻害剤(例えば、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオプロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (KNI-272)、4R-(4アルファ,5アルファ,6ベータ)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホン酸 (モゼナビル)、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6アルファ-フェネチル-6ベータ-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン(チプラナビル)、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nアルファ-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド (BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド (AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(tert-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンア���ド(MK-944A)、およびGW 433908)、α-インターフェロンのようなインターフェロン、プロベネシドのような腎排泄阻害剤、ジピリダモールのようなヌクレオシド輸送阻害剤; ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン(Procysteine)、α -トリコサンチン、ホスホノギ酸、ならびにインターロイキンIIもしくはチモシンのような免疫調整剤、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4 およびそれらの遺伝子工学による類縁体、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTIs)[例えば、ネビラピン (BI-RG-587)、アルファ-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド (ロビリド(loviride))、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホン酸 (デラビルジン)、(10R、11S、12S)-12-ヒドロキシ-6, 6, 10, 11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H, 6H, 10H-ベンゾ(1, 2-b:3, 4-b':5, 6-b'')トリピラン-2-オン((+) カラノリド(calanolide) A)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン(DPC-083)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン (MKC-442)、カルバミン酸 5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル(カプラビリン)、糖タンパク質120拮抗薬[例えば、PRO-2000、PRO-542 および1,4-ビス[3-[(2, 4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-二ナトリウムスルファニル]ナフタリル-2, 5-ジメトキシフェニル-1, 4-ジヒドラゾン(FP-21399)]、サイトカイン拮抗薬[例えば、レチクロース（reticulose (Product-R)）、1,1'-アゾビス-ホルムアミド (ADA)、及び1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン 八塩酸塩(AMD-3100)]、並びに融合阻害剤（例えばT-20 および T-1249)。
【請求項３９】
請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物を投与することを含むHIV変異ウイルスの治療方法。
【請求項４０】
式(IA)：
【化１０】
2004525914.tif 000166
［式中、
R1は、独立して、ハロゲン、-CF3、C1-8アルキル、アミノC1-8アルキル、アルコキシ、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8; ヒドロキシ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル; ヒドロキシ、ハロゲン、C6-14アリール、C3-6シクロアルキル及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル; 並びに、ハロゲン、C1-8アルキル、-CN、C1-8アルキルC6-14アリール及び複素環からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環、からなる群より選択される1つ以上の置換基であり；
R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-NH2、C1-8アルキルアミノ、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NO2及びC1-8アルキルからなる群より選択され;
R4 は、-S(O)2NR5R6、-S(O)2N=C(OR7)2及び-S(O)2N=CR7(OR7)からなる群より選択され;
R5は、水素、C6-14アリール、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、アルコキシC1-8アルキル及び-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3（ここで、nは0-4である）からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C6-14アリール、C1-8アルキルで置換されていてもよい複素環、C6-14アリールC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R8は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択され;
R11は、水素、
【化１１】
2004525914.tif 000167
からなる群より選択され;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択される。］
の化合物の製造方法であって、
式(II)及び(III)：
【化１２】
2004525914.tif 000168
［式中、R1、R2、R3及びR4はここで定義したとおりである。］
の化合物をカップリングさせることを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒト免疫不全症ウイル ("HIV")は後天性免疫不全症候群("AIDS")の原因となる病原体であり、免疫系(特にCD4+ T-細胞)の破壊により特徴付けられる疾患であって、日和見感染に感染しやすくなったり、その前段階の持続的な全身性のリンパ節腫脹、熱及び体重減少等の症状により特徴付けられる症候群であるAIDS関連症候("ARC")を伴う。HIVはレトロウイルスであり; そのRNAからDNAへの転換は逆転写酵素の作用によって達成される。逆転写酵素の機能を阻害する化合物は感染細胞におけるHIVの複製を阻害する。そのような化合物はヒトのHIV感染の予防又は治療に有用である。
【０００２】
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤に加えて非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTIs)はHIV-1感染の治療において決定的な地位を獲得した。NNRTIsは、逆転写酵素のヌクレオシド結合部位と緊密に関連（しかしながら異なる）するHIV-1逆転写酵素の特定の部位と相互作用する。しかしながら、NNRTIsは、NNRTI-結合部位周辺のアミノ酸の変異により、急速に耐性を誘発することで悪名が高い(E. De Clercq, Il Famaco 54, 26-45, 1999)。NNRTIsが長期間の効果を保てないことは、しばしば薬剤耐性ウイルス系統が出現することと関連している(J. Balzarini, Biochemical Pharmacology, Vol 58, 1-27, 1999)。さらには、逆転写酵素で頻繁に発生する変異により、他の逆転写酵素阻害剤への感受性が低減し、その結果交叉耐性をもたらす。
【０００３】
JP59181246は、抗癌剤として有用なあるベンゾフェノン類を開示している。Certain ベンゾフェノン誘導体 as inhibitors of HIV-1逆転写酵素阻害剤としてのあるベンゾフェノン誘導体はWyattら(J. Med. Chem. 38:1657-1665, 1995)に開示されている。しかしながら、これらの化合物は主に野生型HIV-1逆転写酵素に対して活性があり、急速に耐性ウイルスを誘発し、そして一般的な耐性系統に対しては不活性である。WO 01/17982に開示されたベンゾフェノン化合物は野生型及び変異HIVの両方に対して活性を示すが、水溶性及び経口による生物学的利用性が限られている。
【０００４】
本発明者らは、in vivoで投与すると、HIV逆転写酵素の野生型及び変異種の両方の阻害剤として有用な化合物であるベンゾフェノン誘導体のシリーズを見出した。さらに、本発明の化合物は、それを治療薬として有利にする薬剤的及び薬物動態学的性質を有する。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明の第１の態様は、式IA、IA'、及びIB (以下、式Iの化合物とも呼ぶ)の化合物を特徴とする。これらの化合物は、in vivoで投与された場合に、HIV逆転写酵素の阻害、特にはその耐性種、HIVによる感染の予防、HIVによる感染の治療、そしてAIDS及び／又はARCの治療において、薬学的に許容される塩若しくは医薬組成物成分のいずれかとして、有用な化合物をもたらすプロドラッグとして有用である。本発明の第２の態様は、単剤治療としての又は他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調整剤、抗生物質若しくはワクチンとの組合せでのAIDSの治療方法、HIVによる感染の予防方法、及びHIVによる感染の治療方法を特徴とする。本発明の第３の態様は、上述の化合物を含み、HIV感染の予防又は治療に好適な医薬組成物を特徴とする。本発明の第４の態様は上述の化合物の製造方法を特徴とする。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、HIV逆転写酵素及びその耐性種の阻害、HIV感染の予防又は治療における、及びその結果起こる後天性免疫不全症候群の治療における式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
本発明は、式(IA)：
【化１】
2004525914.tif 000002
［式中、
R1は、独立して、ハロゲン、-CF3、C1-8アルキル、アミノC1-8アルキル、アルコキシ、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8; ヒドロキシ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル; ヒドロキシ、ハロゲン、C6-14アリール、C3-6シクロアルキル及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル; 並びに、ハロゲン、C1-8アルキル、-CN、C1-8アルキルC6-14アリール及び複素環からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環、からなる群より選択される1つ以上の置換基であり；
R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-NH2、C1-8アルキルアミノ、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NO2及びC1-8アルキルからなる群より選択され;
R4は、-S(O)2NR5R6、-S(O)2N=C(OR7)2及び-S(O)2N=CR7(OR7)からなる群より選択され;
R5は、水素、C6-14アリール、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、アルコキシC1-8アルキル及び-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3（ここで、nは0-4である）からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C6-14アリール、C1-8アルキルで置換されていてもよい複素環、C6-14アリールC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R8は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択され;
R11は、水素、
【化２】
2004525914.tif 000003
からなる群より選択され;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択される。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【０００８】
本発明は、式(IA)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、-CF3、C1-8アルキル、アミノC1-8アルキル、アルコキシ、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8; ヒドロキシ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル; ヒドロキシ、ハロゲン、C6-14アリール、C3-6シクロアルキル及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル; 並びにハロゲン、C1-8アルキル、-CN、C6-14アリールC1-8アルキル及び複素環からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環、からなる群より選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-NH2、C1-8アルキルアミノ、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NO2及びC1-8アルキルからなる群より選択され;
R4 は、-S(O)2NR5R6、-S(O)2N=C(OR7)2及び-S(O)2N=CR7(OR7)からなる群より選択され;
R5は、水素、C6-14アリール、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、アルコキシC1-8アルキル及び-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3（ここで、nは0-4である）からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C6-14アリール、C1-8アルキルで置換されていてもよい複素環、C6-14アリールC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R8は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択され;
R11は、水素、
【化３】
2004525914.tif 000004
からなる群より選択され;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択される。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【０００９】
本発明は、式(IA)
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6、-S(O)2N=C(OR7)2及び-S(O)2N=CR7(OR7)からなる群より選択され;
R5は、水素、C6-14アリール、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8シクロアルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7、-C(O)OR7、- C(O)CH(NR12R13)R11、-C(O)OC(O)OR7、アルコキシC1-8アルキル及び-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3（ここで、nは0-4である）からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C6-14アリール、C1-8アルキルで置換されていてもよい複素環、C6-14アリールC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R11は、水素、
【化４】
2004525914.tif 000005
からなる群より選択され;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択される。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００１０】
本発明は、式(IA)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6、-S(O)2N=C(OR7)2及び-S(O)2N=CR7(OR7)からなる群より選択され;
R5は、水素、C6-14アリール、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、アルコキシC1-8アルキル及び-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3（ここで、nは0-4である）からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C6-14アリール、C1-8アルキルで置換されていてもよい複素環、C6-14アリールC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R11は、水素、
【化５】
2004525914.tif 000006
からなる群より選択され;
R12及びR13は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択される。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００１１】
本発明は、式(IA)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6であり;
R5は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群より選択され;
R6は、-C(O)R7及び-C(O)OR7からなる群より選択され;
R7は、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、-(CH2CH2-O)n-CH3（ここで、nは1-4である）、アルコキシC1-8アルキル及び-O-C(O)R12で置換されていてもよいC1-8アルキルからなる群より選択され;
R12は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールである。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００１２】
本発明は、式(IA)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6であり;
R5は、水素であり;
R6は、-C(O)R7及び-C(O)OR7からなる群より選択され;
R7は、C1-8アルキルである。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００１３】
本発明は、式(IA)：
［式中、
R1は、3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R4は、-S(O)2NR5R6であり;
R5は、水素であり;
R6は、-C(O)R7及び-C(O)OR7からなる群より選択され;
R7は、C1-8アルキルである。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００１４】
本発明は、式(IA')：
【化６】
2004525914.tif 000007
［式中、
R1a及びR1bは、独立して、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R14は、
【化７】
2004525914.tif 000008
からなる群より選択される。
【００１５】
但し、R1a及びR1bがともに水素となることはない。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００１６】
また、本発明は、式IA'：
［式中、
R1a及びR1bは、独立して、ハロゲン、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R14、
【化８】
2004525914.tif 000009
からなる群より選択される。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体も特徴とする。
【００１７】
本発明は、式(IB)：
【化９】
2004525914.tif 000010
［式中、
R1は、独立して、ハロゲン、-CF3、C1-8アルキル、アミノC1-8アルキル、アルコキシ、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8; ヒドロキシ、ハロゲン、C6-14アリール、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル; ヒドロキシ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル; 並びにハロゲン、C1-8アルキル、-CN、C1-8アルキルC6-14アリール及び複素環からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環、からなる群より選択される1つ以上の置換基であり;
R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-NH2、C1-8アルキルアミノ、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NO2及びC1-8アルキルからなる群より選択され;
R8は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択され;
R15及びR16は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択されるか、又はR15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００１８】
本発明は、式(IB)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、-CF3、C1-8アルキル、アミノC1-8アルキル、アルコキシ、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8; ヒドロキシ、ハロゲン、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル; ヒドロキシ、ハロゲン、C6-14アリール、C3-6シクロアルキル及び複素環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよいC2-6アルキニル; 並びにハロゲン、C1-8アルキル、-CN、C1-8アルキルC6-14アリール及び複素環からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環、からなる群より選択され;
R2は、水素、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-NH2、C1-8アルキルアミノ、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、ヒドロキシ、ハロゲン、-CF3、-NO2及びC1-8アルキルからなる群より選択され;
R8は、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキルC1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-14アリール及び複素環からなる群より選択され;
R15及びR16は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択されるか、又はR15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００１９】
本発明は、式(IB)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲン、C1-8アルキル、-NO2、-CF3及びアルコキシからなる群より選択され;
R3は、C1-8アルキルであり;
R15及びR16は、独立して、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択されるか、又はR15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００２０】
本発明は、式(IB)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R15及びR16は、独立して、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル及びC6-14アリールからなる群より選択されるか、又はR15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００２１】
本発明は、式(IB)：
［式中、
R1は、3若しくは5位か、又は3及び5位の両方の置換基であって、独立して、ハロゲン、C1-8アルキル、-CF3及び-CNからなる群より選択され;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、C1-8アルキルであり;
R15及びR16は、それらが結合している原子と一緒になって環（N、O及びSからなる群より選択される1つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここでNは、水素、C1-8アルキル及びC6-14アリールC1-8アルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を形成する。］
の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を特徴とする。
【００２２】
本発明は：
N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピペリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N-{4-[(ブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ペンタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
イソブチル {4-[({4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}アセチル)アミノ]-3-メチルフェニル}スルホニルカルバメート;
イソブチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
2-メトキシエチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[(メトキシアセチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(4-{[(エトキシメチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[({[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[メチル(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-L-イソロイシンアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}バリンアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-L-ロイシンアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-D-アラニンアミド;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}グリシンアミド;
N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
N-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-1-メチルプロリンアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[イソブチリル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[メチル(プロピオニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N-(4-{[アセチル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘキサノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘプタノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(オクタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ノナノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
イソプロピル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
ethyl [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
メチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
及びその薬学的に許容される誘導体；
からなる群より選択される化合物を特徴とする。
【００２３】
本発明は:
N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, コリン塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, エタノールアミン塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩;
N-{4-[(ブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ペンタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
イソブチル {4-[({4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}アセチル)アミノ]-3-メチルフェニル}スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
イソブチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
2-メトキシエチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[(メトキシアセチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド, ナトリウム塩;
N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}グリシンアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[イソブチリル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[メチル(プロピオニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N-(4-{[アセチル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘキサノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘプタノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(オクタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ノナノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩;
イソプロピル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
ethyl [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
メチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート, ナトリウム塩;
及びその薬学的に許容される誘導体；
からなる群より選択される化合物を特徴とする。
【００２４】
本発明は：
N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピペリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
N-{4-[(ブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ペンタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド;
イソブチル {4-[({4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}アセチル)アミノ]-3-メチルフェニル}スルホニルカルバメート;
イソブチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
2-メトキシエチル [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバメート;
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[(メトキシアセチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(4-{[(エトキシメチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[({[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド;
2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[メチル(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド;
及びその薬学的に許容される誘導体；
からなる群より選択される化合物のナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、コリン、エタノールアミン及びトリエチルアミン塩を特徴とする。
【００２５】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有するため、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在する。上記化合物のこのような異性体のすべての形が、明白に本発明に包含される。各々の不斉炭素はRもしくはS配置をとることができる。本願で例示される特定の化合物が特別な立体化学的配置で表現されるとしても、あらゆる所定のキラル中心で反対の立体化学を示す化合物、もしくはそれらの混合物がいずれも想定される。
【００２６】
本発明の一部の化合物は、水和型を含めた溶媒和型のみならず、非溶媒和の形でも存在することができる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と同等であって、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は結晶形および／または溶媒和化合物の混合物として、あるいは非晶質および1以上の結晶形および／または溶媒和化合物の混合物として、存在することができる。一般的に言って、あらゆる物理的形状が本発明で検討される用途に対して等価値であって、本発明の範囲に含まれるものと考えられる。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は、2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド、ナトリウム塩、1、9、10、および 12型(sodium salt forms 1、9、10、and 12);  2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド、コリン塩、1、2、3、および 4型(choline salt forms 1、2、3、and 4); ならびに 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド、カルシウム塩、2 および 3型(calcium salt forms 2 and 3)を包含する。
【００２８】
「アルキル」という用語は、単独で、もしくは他の何らかの用語と組み合わせて、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルなどがあるが、それらに限定されない。
【００２９】
「アルケニル」という用語は、単独で、もしくは他の何らかの用語と組み合わせて、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなどがあるが、それに限定されない。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、1以上の炭素-炭素三重結合（これは炭素鎖に沿ってあらゆる安定な箇所に存在しうる）を有する 直鎖状もしくは分枝構造の炭化水素基を指し、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどがある。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は、アルキルエーテル基を表すが、この「アルキル」という用語は上記で定義されている。適当なアルキル基エーテルの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシがあるがこれらに限定されない。
【００３２】
「シクロアルキル」という用語は、あらゆる化学的に安定な構造として3-6炭素原子からなる、飽和もしくは部分飽和の環式炭素環を意味する。適当な炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルがある。
【００３３】
「アリール」という用語は、単独で、もしくは他の何らかの用語と組み合わせて、指定された数の炭素原子、好ましくは6-14までの炭素原子、さらに好ましくは6-10までの炭素原子を含有する炭素環式芳香族部分（たとえばフェニルまたはナフチル）を表す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどがあるがそれらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用される「複素環（heterocycle）」、「複素環式（heterocyclic）」、および「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」という用語は、3-から7-員環の単環式複素環もしくは8-から11-員環の二環式複素環を表すが、これらは飽和、部分飽和、または不飽和のいずれかであり、単環式ならばベンゾ縮合であってもよい。各複素環は、1以上の炭素原子、およびN、OおよびSからなる一群から選択される1から4までのヘテロ原子で構成されるが、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また上記で定義された複素環がベンゼン環と縮合しているあらゆる二環式基を包含する。この複素環は、いずれの炭素もしくはヘテロ原子でも結合することができ、その結果安定な構造を形成する。好ましい複素環としては、5-7員環の単環式複素環および8-10員環の二環式複素環が挙げられる。こうした基の例には、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル 、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルがある。
【００３５】
好ましい複素環としては、イミダゾリジニル、インダゾリル、ピロリジニル、チアモルホリニル、チオフェニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、インドリノリル、ベンズチアゾリル、ピリジノリル、キノリノイル、およびベンゾチオフェニルが挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素を表す。
【００３７】
「薬学的に有効な量」という表現は、単独療法、または他の薬剤と組み合わせ、のいずれかで、患者のウイルス感染、例えばHIV感染、の治療に有効な量を表す。本明細書で使用される「治療」という用語は、患者におけるある特定の疾患の症状の緩和、または特定の疾患に関連する確認可能な計測値の改善を表すが、さらにウイルス感染が潜伏している患者のような、無症状の患者における症状再発の抑制も含めることができる。「予防上有効な量」という表現は、例えばHIV感染のようなウイルス感染の予防、もしくは患者における前記感染の症状発現の防止に有効な量を表す。本明細書で使用される「患者」という用語は、ヒトを含めた哺乳類を指す。
【００３８】
「薬学的に許容される担体もしくはアジュバント」という表現は、本発明の化合物とともに患者に投与することができる担体もしくはアジュバントであって、治療量の抗ウイルス剤を送達するために十分な用量で投与されたときに前記化合物の薬理活性を損なわず、毒性のないものを表す。
【００３９】
本明細書で使用される本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体を包含するものと定義される。「薬学的に許容される誘導体」は、受容する個体に投与されたときに本発明の化合物、または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残物(residue)を（直接的または間接的に）与えることができる、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が哺乳類に投与されたときに（例えば、経口投与された化合物が血液中にいっそう吸収されやすいようにすることによって）本発明の化合物の生物学的利用効率を向上させる、または生物学的区画（例えば脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を親分子種に比べて高めるものである。
【００４０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導される塩を包含する。適当な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製するために、これを使用することができる。
【００４１】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、NW4+ (ここで Wは C1-4 アルキルである)塩、および他のアミン塩がある。水素原子またはアミノ基の生理学上許容される塩には、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸といった有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸といった有機スルホン酸；ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸といった無機酸の塩がある。ヒドロキシル基を有する化合物の生理学上許容される塩は、Na+、NH4+、および NW4+ (ここで WはC1-4アルキル基である)のような適当なカチオンと結合した前記化合物のアニオンを包含する。
【００４２】
本発明の化合物の好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、コリン、エタノールアミン、およびトリエタノールアミンである。
【００４３】
上記化合物のいずれに対するいかなる言及も、その薬学的に許容される塩に対する言及を包含する。
【００４４】
当業者に公知の方法によって 本発明の化合物の塩を生成することができる。例えば、本発明の化合物を適当な溶媒中で適当な塩基もしくは酸で処理することによって、対応する塩が生じる。例えば、様々な溶媒、例えばTHFもしくはイソプロパノール中で、2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミドを、適当な塩基、例えばコリン水酸化物もしくはコリン重炭酸塩で処理することによって、2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド  コリン塩を生じる。
【００４５】
本発明の化合物は、それらを治療薬として有用たらしめる一定の製薬学上および薬物動態学上の特性を有している。例えば、本発明の化合物を、改善された溶解性および高められた生物学的利用効率を示す塩にすることができる。本発明の化合物は、in vivoで容易に代謝されてHIV逆転写酵素の有効な阻害剤となるプロドラッグである。
【００４６】
本発明の別の態様において、特に、HIV感染のようなウイルス感染の治療または予防のために薬物療法で使用する本発明の化合物が提供される。本発明の化合物は、HBV感染に対しても同様に有効であるかもしれないが、HIV感染に対して有効であることが明らかになっている。
【００４７】
本発明の化合物は、HIV感染および関連症状の治療もしくは予防に特に適している。治療に対する本明細書の言及は、すでに成立した感染、症状、および関連する臨床症状、例えばAIDS関連症候群（ARC）、カポジ肉腫、およびAIDS痴呆の治療のみならず、予防にまで及ぶ。
【００４８】
本発明の特定の実施形態によれば、薬学的に有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を哺乳類、特にヒトに投与することによって、NNRTI薬剤耐性を示すHIV変異ウイルスの治療法が提供される。詳細には、本発明の化合物を用いて、いくつかの変異体、例えばK103N、L1001、もしくはY181Cはもとより野生型HIV-1 も治療することができる。
【００４９】
別の態様によれば、本発明は、感染した動物、例えばヒトを含めた哺乳類において、ウイルス感染の症状もしくは影響を治療または予防する方法を提供するが、この方法は薬学的に有効な量の本発明の化合物を用いて前記動物を治療することを含んでなる。本発明のこの態様の特定の実施形態によれば、このウイルス感染はレトロウイルス感染、より詳細にはHIV感染である。本発明の別の態様は、HBV感染の症状もしくは影響を治療または予防する方法を包含する。
【００５０】
本発明の化合物はHIV感染、またはHIV-関連症状もしくは影響、例えばカポジ肉腫の治療においてアジュバント療法に使用することもできる。
【００５１】
本発明はさらに、動物、例えばヒトを含めた哺乳類における臨床症状の治療法を提供するが、その臨床症状は上記序論で検討された症状を包含し、その方法は薬学的に有効な量の本発明の化合物を用いて前記動物を治療することを含んでなる。本発明は前述のあらゆる感染もしくは症状を治療または予防する方法も包含する。
【００５２】
さらに別の態様において、本発明は、あらゆる上記ウイルス感染もしくは症状の治療または予防を目的とする医薬品製造における、本発明の化合物の使用法を提供する。
【００５３】
上記の本発明の化合物およびその薬学的に許容される誘導体を、上記感染もしくは症状を治療する他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の併用療法は、少なくとも1つの本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される誘導体、および少なくとも1つの他の、薬学的に有効な成分を投与することを含んでなる。この1以上の活性成分および薬剤として活性のある作用物質を、同一もしくは別々のいずれかの医薬組成物として同時に投与すること、またはいずれかの順序で順次投与することができる。1以上の活性成分および薬剤として活性のある作用物質の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、好ましい併用療法の効果を達成するために選択されることになる。この併用療法には、本発明の１化合物および下記の薬剤のうち1つを投与することが好ましい。
【００５４】
このような追加の治療薬の例は、ウイルス感染もしくは関連症状の治療に有効な薬剤を包含する。こうした薬剤には、(1-アルファ、2-ベータ、3-アルファ)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン[(-)BHCG、SQ-34514、ロブカビル(lobucavir)]、9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)-2-オキセタノシル(oxetanosyl)]アデニン(オキセタノシン-G)、TMC-114、BMS-232632、非環式ヌクレオシド、例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、およびペンシクロビル、非環式ヌクレオシドホスホン酸エステル、例えば、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン (HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸 (ビス-POM PMEA、アデフォビル(adefovir dipivoxil))、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 (テノフォビル：tenofovir)、および (R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えば2-アセチルピリジン5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン (AZT、ジドブジン)、2',3'-ジデオキシシチジン (ddC、ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン (d4T、スタブジン)、(-)-ベータ-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン (DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホン酸エステル(ホスホノビル：phosphonovir)、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン(イドクスウリジン)、(-)-cis-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン5-イル)-シトシン (ラミブジン)、cis-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン (FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-cis-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール (アバカビル)、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン (H2G)、ABT-606 (2HM-H2G) およびリバビリン、プロテアーゼ阻害剤、例えば、インジナビル(indinavir)、リトナビル(ritonavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アンプレナビル(amprenavir)、サキナビル(saquinavir)、(R)-N-tert-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオプロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (KNI-272)、4R-(4アルファ,5アルファ,6ベータ)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホン酸 (モゼナビル(mozenavir))、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6アルファ-フェネチル-6ベータ-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン(チプラナビル)、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-tert-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nアルファ-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-tert-ロイシルヒドラジド (BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド (AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(tert-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンアミド(MK-944A)、およびGW 433908、α-インターフェロンのようなインターフェロン、プロベネシドのような腎排泄阻害剤、ジピリダモールのようなヌクレオシド輸送阻害剤； ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン(Procysteine)、α -トリコサンチン、ホスホノギ酸、ならびにインターロイキンIIもしくはチモシンのような免疫調整剤、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4 およびそれらの遺伝子工学による（genetically engineered）類縁体、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTIs)、例えば、TMC-120、TMC-125、ネビラピン (BI-RG-587)、アルファ-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド (ロビリド(loviride))、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホン酸 (デラビルジン)、(10R、11S、12S)-12-ヒドロキシ-6, 6, 10, 11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H, 6H, 10H-ベンゾ(1, 2-b:3, 4-b':5, 6-b'')トリピラン-2-オン((+) カラノリド(calanolide) A)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン(DPC-083)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン (MKC-442)、およびカルバミン酸 5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル(カプラビリン)、糖タンパク質120拮抗薬、例えば、PRO-2000、PRO-542 および1,4-ビス[3-[(2, 4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-二ナトリウムスルファニル]ナフタリル-2, 5-ジメトキシフェニル-1, 4-ジヒドラゾン(FP-21399)、サイトカイン拮抗薬、例えば、レチクロース（reticulose (Product-R)）、1,1'-アゾビス-ホルムアミド (ADA)、S-1360および1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン 八塩酸塩(AMD-3100)、または融合阻害剤（fusion inhibitors）、例えばT-20 および T-1249がある。
【００５５】
担体は、医薬組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害でないという意味で、薬学的に許容されるものでなければならない。
【００５６】
併用療法は、上記薬剤のうち1つ、および上記の式(IA)もしくは(IB)の範囲内の好ましい、または特に好ましいサブグループの1つに包含される1化合物の投与を含むことが、より好ましい。もっとも好ましくは、併用療法は、上記に名前を挙げた薬剤の1つを、本明細書で具体的に名前を挙げた本発明の化合物の1つとともに組み合わせて使用することを包含する。組み合わせた化合物は、同時に、もしくは連続的に投与することができる。
【００５７】
本発明はさらに、上記で定義されるような少なくとも1つの別の治療薬を用いて、同時に、もしくは連続的に投与するための医薬の製造において、本発明の化合物を使用することを包含する。
【００５８】
式(IA)、(IA')、および(IB)の化合物は、以後、式(I)の化合物と称されるが、下記の方法によって、もしくは当業界で公知の任意の方法によっても、合成することができる。
【００５９】
下記に提示される代表的なスキームI-Xに従って、本発明の化合物を調製することができる。こうした化合物はこれらのスキームに従って調製されるが、スキーム中にある化合物によって、あるいは説明のためにスキームで使用されるいかなる特定の置換基によっても、限定されない。
【００６０】
式(I)の化合物は、当業界で公知の適当なカップリング条件を用いて、式(II)および(III)の化合物から調製されるが、この式においてR1、R2、R3および R4は、上記に定義された通りである。
【化１０】
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例えば、カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、もしくは、より好ましくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDAC)のような適当な脱水剤の存在下で、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させることができる。さらに、カルボン酸の、適当なアミンとの効率的なカップリングを促進するために、1-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt)のような適当な活性化剤の存在が通常必要である。これらの反応は、一般に、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、もしくは、より好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)といった非プロトン性溶媒中で、0℃ から150℃までの温度にて、もっとも好ましくは室温にて、実施される。
【００６１】
あるいはまた、式(II)の化合物（式中、R1 および R2 は上記で定義されたとおりである）をまず対応する酸塩化物に変換し、それを次に式(III)の化合物（式中R3 および R4は上記で定義されたとおりである）と反応させて式(I)の化合物を生成することができる。好ましい酸塩化物の調製は、当業界に公知の方法によって行うことができる。このカルボン酸を、塩化チオニルもしくは、より好ましくは、塩化オキサリルといった適当な脱水剤と反応させることができる。これらの反応は、一般に、アセトニトリルのような非プロトン系溶媒、またはクロロホルムもしくは、より好ましくはジクロロメタンといった塩素系溶媒中で行われる。対応する酸塩化物は、通常、純粋な状態で単離されないが、むしろそのまま式(III)の化合物と反応させることができる。酸塩化物の反応は、アセトン、アセトニトリルもしくはクロロホルムといった非プロトン系溶媒中で、またはより好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中で行われることが最も多い。カップリング生成物を十分な収率で得るために、トリエチルアミンもしくはピリジンのような塩基として作用することができる化合物、またはより好ましくは炭酸水素カリウムの存在が必要である。炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を使用する場合、反応混合物に小量の水を添加すると効率よくカップリング反応が進行する。例えば、カルボン酸70（スキームI）をジクロロメタン中で塩化オキサリルと反応させ、触媒量のDMF存在下で対応する酸塩化物を生成させた。次にこの酸塩化物をアセトンおよび水の混合物中でアミン5と反応させて、過剰量の炭酸水素ナトリウム存在下で化合物71を生成させた。
スキーム I
【化１１】
2004525914.tif 000012
式 (I)の化合物（式中R1、R2、R3 は上記の定義のどおりであり、R4は-SO2NR5R6であるが、ここでR5 は水素、R6 は -C(O)R7であって、ここでさらにR7 は上記の定義のとおである）は、式(I)の化合物（式中、R1、R2、R3 は上記の定義どおりであって、R4 は -SO2NR5R6であるが、ここで  R5 および R6 はいずれも水素である）から、式(IV)の化合物（式中、R7は上記の定義通りである）との反応によって調製することができる。
【化１２】
2004525914.tif 000013
上記の反応は通常、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくは、好ましくはジクロロメタンのような非プロトン系溶媒中で行われる。さらに、この反応は、塩基として作用することができる化合物の存在下で行われるが、これは例えば炭酸水素ナトリウム、トリアルキルアミン、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)と組み合わせたピリジンであって、DMAPとの組み合わせが好ましい。最後に、反応は-25から 25 ℃までの範囲内の温度で、好ましくは25℃で行われる。
【００６２】
式(IV)の化合物（式中R7 は上記で定義されたとおりである）は市販されており、または当業界で公知の方法によって調製することもできる。
【００６３】
あるいはまた、式 (IA)の化合物（式中R1、R2、R3 は上記の定義のどおりであり、R4は-SO2NR5R6であるが、ここでR5 は水素、R6は-C(O)R7であって、ここでさらにR7 は上記の定義のとおである）は、式(I)の化合物（式中、R1、R2、R3 は上記の定義どおりであって、R4 は-SO2NR5R6であるが、ここで  R5 および R6 はいずれも水素である）から、式(V)の化合物（式中、R7は上記の定義通りであり、R16はヒドロキシもしくは塩素である）との反応によって調製することができる。
【化１３】
2004525914.tif 000014
この反応は通常、ジクロロメタン中で、DMAPの存在下、室温で、カップリング剤もしくは脱水剤として作用することができる試薬、例えば発煙硫酸、より好ましくはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド 塩酸塩を使用することが必要である。式(V)の化合物（式中、R7は上記の定義通りであり、R16はヒドロキシもしくは塩素である）は市販されており、または当業界で公知の方法によって調製することもできる。
【００６４】
式 (I)の化合物（式中R1、R2、R3およびR4 は上記の定義のどおりである）を、式(VI)の化合物（式中R1および R2は上記の定義どおりであって、R17 は水素である）から、式(VII)の化合物（式中、R3 および R4は上記の定義どおりであり、Xは適当な脱離基、例えば臭素もしくはトシル酸、好ましくはヨウ素である）との反応によって調製することができる。
【化１４】
2004525914.tif 000015
例えば、炭酸カリウムの存在下で、フェノール57 をアミン39と反応させて、化合物58を生成させた。
スキーム II
【化１５】
2004525914.tif 000016
式(VI)の化合物（式中、R1 および R2 は上記で定義したとおりであって、R17 は水素である）を、式(VI)の化合物（式中R1 および R2は上記の定義のとおりであり、R17はメチルである）から、メチルアリールエーテルを切断できる試薬例えば、ヨウ化トリメチルシリル、または好ましくは三臭化ホウ素との反応によって調製することができる。この反応は、通常、ジクロロメタンのような塩素系溶媒中で-100 ℃から25℃までの温度で行われる。
【００６５】
式(VI)の化合物（式中R1 は-CNであり、R2 は上記定義の通りであって、R17 はメチルである）を、式(VI)の化合物（式中 R1 は臭素、R2 は上記の定義のとおりであり、R17 はメチルである）から、P.E. Maligres, Tetrahedron Letters 1999, 40, 8193-8195に記載の方法にしたがって調製することができる。
【００６６】
式(VII)の化合物（式中R3および R4は上記で定義されたとおりである）を、式(III)の化合物（R3および R4は上記の定義のとおりである）から、臭化ブロモアセチルのような、アシル化剤として作用することができる化合物との反応によって調製することができる。これらの反応は、一般に、非プロトン系溶媒、たとえばテトラヒドロフランもしくはクロロホルム、好ましくはジクロロメタン中で行われる。さらに、この反応は、塩基として作用することができる化合物、例えば炭酸水素ナトリウムもしくはトリエチルアミン、好ましくはピリジンの存在下で行われる。最後に、この反応は、-25から25℃までの温度範囲で、好ましくは0℃で行われる。
【００６７】
式(III)の化合物（式中 R3 および R4 は上記の定義のとおりである）は、市販されているが、当業界において既知の方法を用いて調製することもできる。
【００６８】
あるいはまた、式(III)の化合物（式中 R4 は-SO2NR5R6であるが、ここで R5 は水素、R6 は -C(O)R7であって、さらにこのR7 は上記の定義のとおりである）を、式 (III)の化合物（式中R4 は-SO2NH2 である）から、アシル化剤として作用することができる化合物もしくは化合物の混合物、例えばカルボン酸および発煙硫酸の混合物、と反応させることによって調製することができる。
【００６９】
例えば、4-アミノ-3-メチルベンゼンスルホンアミド5を0℃にて発煙硫酸中で酢酸と反応させて、アミン6を生成させた（スキームIII）。
スキーム III
【化１６】
2004525914.tif 000017
式(III)の化合物（式中R3 は上記の定義のとおりであり、R4 は-SO2NR5R6であるが、ここでR5 および R6 はいずれも水素である）は市販されてもいるが、式(III)の化合物（式中R3 は上記の定義どおりであり、R4 は-SO3Hである）から、アミノ基の保護およびスルホン酸基の活性化を同時に行うことができる化合物もしくは化合物の混合物と反応させ、続いて、得られた塩化スルホニルを、これをスルホンアミドに変換できる化合物と反応させることによって、調製することも可能である。アミノ基の保護ならびにスルホン酸の活性化を同時に行うことができる様々な試薬、例えば塩化オキサリルおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物、もしくはN-(クロロメチレン)-N-メチルメタンアミニウム 塩化物、を用いて、上記の反応を行うことができる。これらの反応は、一般に、非プロトン系溶媒、たとえばテトラヒドロフランもしくはクロロホルム、好ましくはジクロロメタン中で行われる。次に、得られた塩化スルホニルをスルホンアミドに変換することができる試薬、例えばテトラヒドロフラン中のアンモニア混合物、または好ましくは、テトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムと、この中間化合物を、反応させることができる。
【００７０】
例えば、市販の2-アミノトルエン-5-スルホン酸をVillsmeyer 試薬（N-(クロロメチレン)-N-メチルメタンアミニウムクロリド）と反応させた。この試薬は市販品、またはN,N-ジメチルホルムアミドおよび塩化オキサリルの混合物からin situで生成、のいずれかである。この中間化合物を、テトラヒドロフラン中で水酸化アンモニウムと反応させて、4-アミノ-3-メチルベンゼンスルホンアミドを生成させた。(スキーム IV)。
スキーム IV
【化１７】
2004525914.tif 000018
あるいは、式(III)の化合物（式中 R3 は上記で定義されるとおりであり、R4 は-SO2NR5R6であるが、ここにおいてR5 および R6 はいずれも水素である）を、式(III)の化合物（式中R3 は上記で定義されるとおりであり、R4 は -SO3Hである）から、段階的に一連の反応によって調製することができる。この反応において、アミノ基を最初に保護し、スルホン酸部分を活性化した後、スルホンアミド基に変換し、次にアミノ基を脱保護する。
【００７１】
例えば、市販の2-アミノトルエン-5-スルホン酸をピリジン中で無水酢酸と反応させ、4-(アセチルアミノ)-3-メチルベンゼンスルホン酸ピリジニウムを生成させた（スキームV）。次に、ここで得られた塩を水酸化ナトリウムと反応させて、対応する塩である4-(アセチルアミノ)-3-メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムを生じた。さらにこの塩を、塩化チオニルと反応させて、塩化スルホニル中間体を生成させた後、アンモニアとの反応、続いてエタノール中で塩酸水と反応させることによって脱保護を行って、求めるスルホンアミドを生成させた。
スキーム V
【化１８】
2004525914.tif 000019
式(IB)の化合物（式中 R1、R2 および R3 は上記で定義されたとおりであり、R15 および R16 は上記定義のとおりである）を、式(IA) の化合物（式中R1、R2 および R3 は上記で定義されたとおりであり、R4 は -SO2NR5R6、R5 は水素、R6 は-C(O)R7 であって、R7 はハロC1-8アルキルである）から、アンモニア、または一級、二級もしくは 複素環式アミンとの反応によって、調製することができる。例えば、N-(4-{[(ブロモアセチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド (47) を、ジクロロメタン中でヨウ化ナトリウムの存在下でピロリジンと反応させて、2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド (48) が生成した(スキーム VI)。
スキーム VI
【化１９】
2004525914.tif 000020
式(IA)の化合物（式中R1、R2 およびR3 は上記に定義されたとおり、R4 は-SO2NR5R6、R5 は水素、R6 は-C(O)R7 であって、R7 はハロC1-8アルキルである）を、式 (IA)の化合物 （式中、R1、R2 および R3 は上記に定義されたとおり、R4 は-SO2NR5R6であるが、さらにR5 および R6 はいずれも水素である）から、アシル化剤として作用することができる化合物、例えば塩化ブロモアセチルもしくはブロモ酢酸 無水物と反応させることによって調製することができる。
【００７２】
例えば、N-[4-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル]-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミドを、ジクロロメタン中で4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)存在下で、ブロモ酢酸 無水物と反応させて、N-(4-{[(ブロモアセチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミドを生成させた。(スキーム VII)。
スキーム VII
【化２０】
2004525914.tif 000021
式(II)の化合物（式中R1 およびR2 は上記の定義のとおりである）を、式(VI)の化合物から、当業界で公知の方法によって、適当なアルキル化剤と反応させることによって調製することができる。
【００７３】
一般にこの反応は、アセトニトリル、DMF、もしくはより好ましくはアセトンのような非プロトン系溶媒中で行われ、温度は40℃から100℃までの範囲である。さらに、効率のよく反応させるためには、過剰量の塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、またはより好ましくは炭酸カリウム、の存在が通例、必要である。例えば、フェノール 10 (スキーム VIII) をアセトン還流下で、さらに炭酸カリウム存在下で、ブロモ酢酸エチルと反応させて、エステル11を得た。
スキーム VIII
【化２１】
2004525914.tif 000022
スキームVIIIの中間体エステルは、次に、対応するエステルを鹸化することができる試薬との反応によって、式(II)の化合物に変換される。様々な無機塩基を用いて、化合物11のようなエステルの鹸化に影響を及ぼすことができるが、そのような無機塩基には、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、もしくはより好ましくは、水酸化リチウムがある。一般に、こうした反応は、水混和性で、エステルを溶解することができる溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メチルアルコールもしくはエチルアルコールに水を加えた溶液中で行われる。例えば、エステル11（スキームIX）を、THF、水、およびエタノール混合物中で水酸化リチウムと反応させて、カルボン酸12を生成させた。
スキーム IX
【化２２】
2004525914.tif 000023
下記は、式(II)の化合物（式中R1 および R2は上記の定義どおりである）の調製を示すスキームである。式(II)の化合物は、式(VIII)の化合物（式中R18 はハロゲン、好ましくは臭素もしくはヨウ素である）を、式(IX)の化合物（式中、R1は上記の定義のとおりである）と反応させることによって、調製することができる。
【化２３】
2004525914.tif 000024
典型的には、式(VIII)の化合物を、ハロゲン-金属交換反応をもたらすことができる試薬、たとえば、sec-ブチル リチウム、メチルリチウム、tert-ブチル リチウム、もしくは、より好ましくはn-ブチル リチウムで処理する。THF、ジオキサン、もしくは、より好ましくはジエチルエーテルのようなエーテル溶媒中で、-100℃から0℃までの範囲の低温で、もっとも好ましくは−78℃で、ハロゲン-金属交換を行うことができる。ハロゲン-金属交換反応が完了したとき、得られた式 (VIII)の化合物（式中、R18 はリチウムである）を再びエーテル溶媒中で、低温で、式(IX)の化合物と反応させる。例えば、ジエチルエーテル中の2-ブロモ-4-クロロアニソール(スキーム X) を、−78℃にてn-ブチルリチウムで処理した。−78℃で15分後 、得られたリチウム化学種をアミド68と反応させて、求めるケトン69を得た。
スキーム X
【化２４】
2004525914.tif 000025
式 (VIII)の化合物（式中、R2 は上記で定義されたとおりであり、R9 は臭素もしくはヨウ素のいずれかである）は、市販品であるか、当技術分野で公知の文献の方法によって調製されるかのいずれかである。
【００７４】
式(IX)の化合物（式中、R1 は上記定義のとおりである）市販の化合物から、または当技術分野で公知の方法によって、調製が可能である。
【００７５】
あるいはまた、式(X)の化合物（式中、R1 は上記定義のとおりであり、R19 はハロゲン、好ましくは臭素もしくはヨウ素である）を、式(XI)の化合物（式中、R2は上記定義のとおりである）と反応させることによって、式(II)の化合物を調製することができる。こうした反応は一般に、R19をハロゲンからリチウムに変換することができる化合物、例えばn-ブチルリチウムもしくはtert-ブチルリチウム、を反応させることによって行われる。さらに、こうした反応は、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルのようなエーテル溶媒中で、−100℃から25℃までの温度で実施される。
【化２５】
2004525914.tif 000026
式(X)の化合物（式中、R1 は上記定義のとおりであり、R19 はハロゲンである）は市販されており、もしくは当業界で公知の方法によって調製することができる。
【００７６】
式 (XI)の化合物（式中、R2 は上記定義のとおりである）は、市販されており、もしくは当業界で公知の方法によって調製することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、本明細書において活性成分とも称されるが、経口、直腸、鼻、局所（経皮、頬側および舌下を包含する）、膣および非経口（ 皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および硝子体内を包含する）を含めたあらゆる適切な経路によって治療のためにこれを投与することができる。レシピエントの状態および年齢、感染の性質、および選択された活性成分によって好ましい経路が変わることが認識されるであろう。
【００７８】
概して、上記のそれぞれの条件に適した用量は、1日についてレシピエント（例えばヒト）の体重キログラム当たり0.01から250 mgまでの範囲にあるが、1日当たり体重キログラム当たり0.1から100 mgまでの範囲内が好ましく、もっとも好ましいのは、1日当たり体重キログラム当たり0.5から30 mgまで、さらに特に1日当たり体重キログラム当たり1.0から20 mgまでの範囲内である。特に指示しない限り、活性成分の重量はすべて式(I)の親化合物として計算される；塩もしくはエステルに関しては、その重量は比例して増えることとなる。好ましい用量を、１日を通して、適当な間隔をおいて投与される1、2、3、4、5、6回、または7回以上の部分投与として、与えることができる。場合によっては、好ましい用量を１日おきに与えることができる。上記の部分投与量は、例えば、単位剤形当たり、10から1000 mg、もしくは50から500 mg、好ましくは20から500ｍｇ、さらにもっとも好ましくは50から400 mgまでの活性成分を含有する単位剤形として、投与することができる。
【００７９】
活性成分を単独で投与するすることは可能ではあるが、活性成分を医薬組成物として与えることが好ましい。本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの上記のような活性成分を、1以上の許容される担体とともに含んでなり、さらに他の治療薬を含むことも選択可能である。担体はいずれも、組成物の他の成分と適合し、患者にとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。
【００８０】
医薬組成物は、経口、直腸、鼻、局所（経皮、頬側、および舌下を含める）、膣、もしくは非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および硝子体内を含める）投与に適した医薬組成物を包含する。薬学分野で公知のあらゆる方法によって、こうした組成物を単位剤形として好都合に提供し、調製することができる。このような方法は、本発明のさらなる特徴となるが、活性成分を1以上の補助成分を構成する担体と混合させる段階も含める。一般に、組成物は、活性成分を、液体の担体もしくは細かく分割された固体の担体、またはその両方と組み合わせて、均等に、完全に混合させることによって調製される。
【００８１】
本発明はさらに、上記で定義される医薬組成物であって、ここにおいて式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその誘導体、および少なくとも1つの追加の治療薬が、成分一式として互いに別々に提供される医薬組成物を包含する。
【００８２】
経皮投与に適した組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮とじかに接触を続けるのに適合した個別の貼付剤として提供される。この貼付剤は、活性のある化合物を、1)（場合により緩衝化された）水溶液中に、または2)粘着剤に溶解および／または分散して、あるいは3)ポリマー中に分散して、適切に含有する。活性のある化合物の適当な濃度は、およそ1％から25％までであるが、およそ3％から15％までが好ましい。ある特別な可能性として、Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986)に一般的に記載されているように、活性のある化合物を貼付剤から、電気的輸送もしくはイオン泳動によって送達することができる。
【００８３】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分をそれぞれ含有する、カプセル、カプレット、カシェ剤もしくは錠剤のような、個別の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提供される。活性成分を、巨丸剤、舐剤、もしくはペースト剤として与えることもできる。
【００８４】
場合によっては1以上の補助成分とともに、圧縮もしくは成形によって錠剤を製造することができる。粉末もしくは顆粒のような自由に動く状態の活性成分を、場合によっては、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋結合したポビドン、架橋結合したナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤、もしくは分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することによって圧縮錠を調製することができる。不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することによって、成形錠を製造することができる。錠剤は、コーティングもしくは刻み目を入れることも選択可能であり、さらに、好ましい放出特性を与えるように、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、錠剤中活性成分の緩やかな、または制御された放出を提供できるように調剤することもできる。錠剤が胃以外の腸の各部で放出されるように、錠剤に腸溶コーティングを行うことも選択できる。
【００８５】
口内での局所投与に適した医薬組成物には、味や香りをつけた基剤、通常、ショ糖およびアカシアもしくはトラガカント、中に活性成分を含んでなるトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、もしくはショ糖およびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含んでなる香錠；および適当な液状担体中に活性成分を含んでなる洗口剤がある。
【００８６】
直腸投与のための医薬組成物は、例えばカカオバターもしくはサリチル酸エステルを含んでなる適当な基剤を伴う座剤として提供される。
【００８７】
膣投与に適した医薬組成物は、活性成分の他に、当業界で適正であると判明している担体を含有する膣座剤、タンポン、クリーム、ジェル、軟膏、フォームもしくはスプレー医薬組成物として提供される。
【００８８】
担体が固体である、直腸投与に適した医薬組成物は、単位用量の座剤として提供されることがもっとも好ましい。適当な担体としては、カカオバターおよび当業界でよく使用される他の材料がある。活性のある配合を、冷却して型で成形した後に柔らかくなる、もしくは融解する担体と混合することによって、都合良く座剤を作製することができる。
【００８９】
非経口投与に適した医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、および当該医薬組成物をレシピエント予定者の血液と等張性にする溶質を含有することができる、水性および非水性の等張性滅菌注射液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を包含することができる、水性および非水性滅菌懸濁液；さらに化合物の標的を血液成分もしくは1以上の器官に向けるようにデザインされた、リポソームまたは他の微粒子系がある。この医薬組成物は、単位用量もしくは多数回用量の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルに入れて提供されるが、この組成物を、使用する直前に滅菌液体担体、例えば注射用には水を添加することだけを必要とする、凍結乾燥状態で保存することができる。注射液および懸濁液をその場で即時に、上記のような滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００９０】
好ましい単位用量医薬組成物は、上記のような活性成分の一日量もしくは一日の部分用量、もしくはその妥当な一部分を含有する組成物である。
【００９１】
上記で特に言及した成分に加えて、本発明の医薬組成物が、当該医薬組成物のタイプを考慮して、当技術分野で従来から知られている他の薬剤を包含することができること、たとえば、経口投与に適した医薬組成物が、甘味料、増粘剤および着香料といった追加の薬剤を包含することができることは、理解されるべきである。
【００９２】
下記の実施例は、例証のみを目的とし、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。「活性成分」は、本発明の1化合物もしくはそれらの複合、または前記化合物の生理学的に機能を有する誘導体を意味する。
【００９３】
一般的手順：
一般的手順I： 酸塩化物の4-クロロアニソールとのフリーデルクラフツ（Friedel-Crafts）反応 
撹拌子、還流冷却器、および窒素導入管を備えた丸底フラスコ内に、4-クロロアニソール (1-1.25 mmol/mmol酸塩化物)、塩化アルミニウム (AlCl3, 1-1.75 mmol/mmol酸塩化物) およびCH2Cl2.を入れた。得られた混合物に、室温で、適当な酸塩化物を添加した。添加が終了したら、橙色の混合物を加熱還流し、2-24時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、慎重に氷水に注いで、2層の混合物が得られたが、これを室温で30分から2時間撹拌した。次に、これを、水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集めて、水、飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。これ以上の精製に関する詳細については、具体的な実施例を参照されたい。
【００９４】
一般的手順II： ブロモ酢酸エチルによるフェノールのアルキル化
撹拌子、還流冷却器、および窒素導入管を備えた丸底フラスコ内に、適当なフェノール、炭酸カリウム (2-10 mmol/mmolフェノール)、ブロモ酢酸エチル (1-1.5 mmol/mmolフェノール)およびアセトン (1-10 mL/mmolフェノール)を入れた。得られた混合物を1-20時間、加熱還流した後、室温に冷却して、酢酸エチルおよび水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集めて、水、飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去して油状物質が残存した。これ以上の精製に関する詳細については、具体的な実施例を参照されたい。
【００９５】
一般的手順 III：エチルエステルのカルボン酸への鹸化
丸底フラスコに撹拌子、窒素導入管を装着し、窒素気流下とした。このフラスコに、テトラヒドロフラン (THF, 1-5 mL/mmolエステル)、エチルアルコール(EtOH, 1-5 mL/mmolエステル)、水(1-5 mL/mmolエステル) および水酸化リチウム一水和物(1-5 mmol/mmolエステル)を添加した。得られた懸濁液を激しく撹拌して、エステルを一度に添加した。この混合物を室温で1-12時間撹拌しておいた後、1 N 塩酸をゆっくりと添加することによって、そのpHをおよそpH5に調整した。次に、混合物を酢酸エチルおよび水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集めて、水、飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体が残存した。生成物をこれ以上精製する必要があるかどうか判断するためには、個別の実施例を参照されたい。
【００９６】
一般的手順 IV：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDAC)を用いた、酸と芳香族アミンとのカップリング 
丸底フラスコに撹拌子、窒素導入管を装着し、窒素気流下とした。このフラスコに、適当なカルボン酸、N,N-ジメチルホルムアミド (DMF, 5-20 mL/mmol酸)、1-ヒドロキシベンズトリアゾール(HOBt, 1-2 mmol/mmol酸)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(EDAC, 1-5 mmol/mmol酸)、および適当な芳香族アミン (1-2 mmol/mmol酸)を添加した。一部の例では、トリエチルアミン (Et3N, 2-5 mmol/mmol酸)を使用した。得られた混合物を、室温で2-24時間撹拌しておいた後、酢酸エチルおよび水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集めて、水、飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物のこれ以上の精製に関する詳細については、具体的な実施例を参照されたい。
【００９７】
一般的手順V：塩化オキサリルを用いたカルボン酸からの酸塩化物の合成
丸底フラスコに適当なカルボン酸、塩化メチレン (CH2Cl2, 1-10 mL/mmol酸)、およびN,N-ジメチルホルムアミド (1-10滴) を入れた。この混合物を0℃に冷却し、塩化オキサリル (1-2 mmol/mmol酸) を滴下して添加した後、その混合物を室温まで暖め、1-24時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残った残渣を減圧乾燥した。ほとんどの場合、この酸塩化物はこれ以上精製することなく次の反応に直ちに使用された。
【００９８】
一般的手順 VI：炭酸水素ナトリウムを用いた酸塩化物と芳香族アミンとのカップリング
丸底フラスコに適当な芳香族アミン、アセトン(1-10 mL/mmolアミン)、炭酸水素ナトリウム (2-10 mmol/mmolアミン)、および水 (0.25-10 mL)を入れた。酸塩化物をアセトン(1-10 mL/mmol酸塩化物)に溶解した溶液として、滴下して加えたのち、この反応混合物を室温で1-24時間撹拌した。完了したと判断したら、混合物を酢酸エチルおよび水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集めて、水、飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物のこれ以上の精製に関する詳細については、具体的な実施例を参照されたい。
あるいはまた、アセトンの代わりにDMFを使用し、炭酸水素ナトリウムの代わりに炭酸カリウムを使用する以外は上記の通り、カップリング法を行うことができる。
【００９９】
一般的手順 VII： N,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩を用いた酸塩化物からのWeinreb アミドの合成
撹拌子および窒素導入管を備えた丸底フラスコに、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン (1-2 mmol/mmol酸塩化物)およびクロロホルム(CHCl3, 1-10 mL/mmol酸塩化物)を入れた。
この混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン (Et3N, 1-5 mmol/mmol酸塩化物)を一度に添加した。酸塩化物を加えてから、その反応混合物を0℃で0.5-5時間撹拌し、その後クロロホルムおよび水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集めて、水および飽和食塩水で洗浄、MgSO4で乾燥、濾過したのち、溶媒を減圧下で除去した。生成物をこれ以上精製する必要があるかどうか判断するためには、個別の実施例を参照されたい。
【０１００】
一般的手順VIII： 2-ブロモ-4-クロロアニソールのハロゲン-金属交換とそれに続くWeinrebアミドの添加
撹拌子、窒素導入管、および添加漏斗を備えた丸底フラスコに、2-ブロモ-4-クロロアニソール (1 mmol/mmolアミド) およびジエチルエーテル (1-10 mL/mmolアニソール)を添加し、その混合物をドライアイス／アセトン浴を用いて−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサンに溶解した2.5M溶液として1-2 mmol/mmolアニソール) を滴下して加えた後、Weinrebアミドを添加した。反応混合物を−78℃で0.5-1時間撹拌し、その時点で室温にまで加温した。終了したと判断されたら、その反応混合物をエーテルおよび水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集めて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をこれ以上精製する必要があるかどうか判断するためには、個別の実施例を参照されたい。
【０１０１】
一般的手順 IX：三臭化ホウ素によるアニソール誘導体の脱保護
撹拌子、窒素導入管、および添加漏斗を備えた丸底フラスコに、適当なアニソール誘導体および塩化メチレン (CH2Cl2, 1-15 mL/mmolアニソール)を添加した。この混合物を−78℃に冷却し、三臭化ホウ素を−78℃で滴下して加えた。得られた混合物を、−78℃で30-120分間撹拌し、その後室温まで加温して、さらに15-120分間撹拌した。終了と判断された時点で、反応液を氷に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を集めて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濾過し、溶媒を除去した。生成物をこれ以上精製する必要があるかどうか判断するためには、個別の実施例を参照されたい。
【０１０２】
一般的手順X：
アセトニトリルに溶解した適当な酸塩化物を、トリエタノールアミン (0-2.5mmol/mmol酸塩化物)、アセトニトリル (1-20 ml/mmol酸塩化物)、および適当なアニリン (0.5-2.5 mmol/mmol酸塩化物)からなる撹拌中の溶液に添加漏斗から滴下して添加した。反応液を0-12時間還流した。加熱をはずし、反応混合物を12-336時間撹拌した。この混合物を濃縮し、溶解して水で洗浄した。得られた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、個々の事例で記載のように精製した。
【０１０３】
一般的手順XI：
パラニトロハロゲン化ベンゼンもしくはトルエンのピリジン溶液(20-40 mmol/mmolベンゼン)、炭酸水素ナトリウム (1.5-4 mmol/mmolベンゼン)、および水 (0.2-5 mL/mmolベンゼン)からなる撹拌中の懸濁液に、アミン(1-2.5 mmol/mmolベンゼン) を、添加漏斗を通して滴下して添加した。得られた懸濁液を、1-7日間還流した（150℃）。この混合物を濾過して、濾液にアセトン(10-200 mL/mmolベンゼン)を添加し、還流させた。濁り始める温度（曇り点）まで水を加え、その溶液を室温まで冷却した。沈澱を濾過し、得られた固形物を水およびエーテルで洗浄して、置換された生成物が得られた。
【０１０４】
一般的手順XII：
適当なニトロベンゼンを、パラジウム炭素(0.1-0.8 mmol/mmolベンゼン, 10％ w/w)、エタノール、THF、およびメタノールからなる懸濁液に添加し、その反応容器を数回脱気して窒素で満たした。この反応容器を減圧下で脱気した後、それを水素で満たした(14-100 psi)。得られた懸濁液を室温で0-72時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧濃縮して該当するアニリンが得られた。
別法として、溶媒がエタノール、メタノール、エタノールおよびテトラヒドロフランの混合物、もしくはメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物である以外は上記の通りに反応を行うことができる。
【０１０５】
一般的手順XIII：
撹拌子、冷却槽、および窒素導入管を装着した丸底フラスコに、適当なカルボン酸、ヘキサクロロアセトン (HCA, 0.5 mmol/mmol酸)、および THF (1-10 mL/mmol酸)を入れ、その混合物を−78℃に冷却した。トリフェニルホスフィン( PPh3, 1 mmol/mmol酸) のTHF (1-10 mL/mmol酸)溶液を上記混合物に加え、5-120分間撹拌した。適当なアニリン (1 mmol/ mmol酸) のTHF (1-10 mL/mmol酸)溶液およびピリジン (5-20 mmol/mmol酸)を滴下して添加し、その混合物を−78℃で5-60分間撹拌した。冷却槽をはずして、混合物を室温で1時間から14日間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、個々の事例で記載のように精製した。
【０１０６】
一般的手順XIV：
塩化チオニル (1-100 mmol/mmol酸) を、適当なカルボン酸の塩化メチレン溶液 (1-100 ml/mmol酸)に添加し、得られた溶液を窒素気流下で1-12時間還流した。その混合物を減圧濃縮し、窒素気流下に置いて、該当する酸塩化物を得た。
【０１０７】
一般的手順 XV: ベンゾフェノン誘導体のパラジウムによるシアン化
適当なブロモベンゾフェノンをAnderson らによって J. Org. Chem. 1998, 63, 8224-8228で概説された手順に従って処理した。加熱乾燥したフラスコに、還流冷却器を取り付け、ブロモ-もしくはトリフルオロメチルスルホニル-ベンゾフェノン(1 当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(10-20％)、ヨウ化銅 (パラジウムに対して2 当量)、シアン化ナトリウム(2 当量)、およびプロピオニトリル (0.5-1.0 M、ブロモベンゾフェノン中)を入れた。使用前に30分間、この混合物に窒素パージを行った。混合物を120℃に加熱し、出発材料の完全な消失がTLC分析で明らかになるまで（1-16時間）撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈してシリカゲルで濾過し、その濾液を減圧濃縮した。それぞれの実施例に記載のように、対応する生成物を生成した。
【０１０８】
もう一つの方法として、P.E. Maligres, Tetrahedron Letters 1999, 40, 8193-8195に記載のようにシアン化反応を行うことができる。
【０１０９】
一般的手順XVI: N-[4-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル]アセトアミドおよびN-[4-(アルキル および ジアルキルアミノスルホニル)-2-メチルフェニル]アセトアミドの合成
塩化スルホニル464 (1-100 mmol) を、適当なアミンをピリジン (1-10 mL/mmolアミン)に溶解した溶液に添加し、得られた溶液を窒素気流下で1-48時間撹拌した。水を添加して得られた混合物を、塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。次に得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、該当するアセチル基で保護されたスルホンアミドが得られた。
【０１１０】
一般的手順XVII: N-[4-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル]アセトアミドおよびN-[4-(アルキル および ジアルキルアミノスルホニル)-2-メチルフェニル]アセトアミドの脱アセチル化 
大試験管に入れたエタノール(1-50 mL)、水 (0-5mL)、および塩酸  (1-28.9 M, 1-50 mL)の溶液に、適当なスルホンアミド (1-100 mmol) を添加した。この混合物を次に1-36時間、撹拌しながら60℃に加熱した。混合物を室温に冷却し減圧濃縮した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した後、溶出液として95:5 CH2Cl2:CH3OHを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、求めるアニリンが得られた。
【０１１１】
実施例 1: N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド、ナトリウム塩
【化２６】
2004525914.tif 000027
ステップ A:
【化２７】
2004525914.tif 000028
丸底フラスコに2-アミノトルエン-5-スルホン酸 (50.0 g, 267 mmol)、および ピリジン (300 mL)を入れた。無水酢酸(38 mL, 403 mmol)を添加漏斗から滴下して加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、茶色の固形物が残留した。エチルアルコールを数回に分けて固形物に加えたのち、減圧下で除去し、茶色の固形物が得られた。これを濾過し、さらに数回エチルアルコールで洗浄して、減圧下で乾燥させた。(67.03 g, 81％)。1H NMR (DMSO-d6, ) δ2.08 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.02 (t, J= 6 Hz, 2H), 8.53 (t, J= 6Hz, 1H), 8.92 (d, J= 6Hz, 2H), 9.31 (s, 1H)。
【０１１２】
ステップ B:
【化２８】
2004525914.tif 000029
ステップAから得られた化合物 (67.03 g, 217 mmol)を1N NaOH (225 mL)を入れた丸底フラスコに加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮して、茶色の固形物が得られた。エチルアルコールを数回に分けて添加した後、減圧下で除去した。残留した固形物を濾過し、最後に１回エチルアルコールで洗浄し、減圧乾燥した。(42.34 g, 77％)。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ2.08 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)。
【０１１３】
ステップ C:
【化２９】
2004525914.tif 000030
スルホン酸塩2 (42.34 g, 169 mmol) および DMF (300 mL)を、撹拌子および窒素導入管を取り付けたフラスコに加え、0℃に冷却した。塩化チオニル (30 mL, 411 mmol)を添加漏斗から、反応混合物の温度が10℃を超えないような速度で滴下して加えた。添加が終了したとき、その混合物を室温まで加温し、さらに2 1/2時間撹拌した後、砕いた氷を入れたビーカーに注ぎ入れた。その結果得られた固形物を濾過によって集め、水で数回洗浄し、減圧下で乾燥した、(25.63 g, 61％)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.02 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 9.27 (s, 1H)。
【０１１４】
ステップ D:
【化３０】
2004525914.tif 000031
撹拌子および窒素導入管を備えた丸底フラスコに、酢酸ナトリウム (19.82 g, 241.6 mmol) およびエチルアルコール(200 mL)を入れ、その混合物を0℃に冷却した。この酢酸ナトリウム溶液に5分間アンモニアガスを通して泡立つように通気したのち、塩化スルホニル3 (25.63 g, 103 mmol) を固体のまま一度に添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次に室温まで加温してさらに18時間撹拌した。この混合物をそこで水で希釈し、水および酢酸エチルを入れた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集め、水、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、4 が黄色固形物(8.4 g, 36％)として得られた。この固形物を、これ以上精製することなく使用した。
【０１１５】
ステップ E:
【化３１】
2004525914.tif 000032
丸底フラスコに撹拌子、還流冷却器および窒素導入管を取り付けた。このフラスコに、スルホンアミド4 (8.4 g, 36.80 mmol)、エチルアルコール (200 mL) および 2N 塩酸 (128 mL)を入れた。得られた混合物を一晩加熱還流し、その後室温に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。次に、それを、水および酢酸エチルを入れた分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を集めて水、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、黄褐色の固形物 (6.35 g, 93％)が得られた。これを、さらに精製することなく使用した。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 2.06 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.58 (d, J= 12 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 7.30 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H)。
【０１１６】
ステップ F:
【化３２】
2004525914.tif 000033
発煙硫酸(5 mL)中の4-アミノ-3-メチルベンゼンスルホンアミド(5) (1 g, 5.4 mmol)溶液を氷水浴に入れて冷却した。酢酸(0.3 mL, 5.4 mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を徐々に室温にまで加温して、3時間撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)して、濃縮し、灰色がかった白色の固形物として6 (0.13 g, 10％)が得られた。
【０１１７】
ステップ G:
【化３３】
2004525914.tif 000034
5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(Aldrich, 17.1 g, 91 mmol)、塩化オキサリル (ジクロロメタンに溶解した50 mL の 2.0 M 溶液、100 mmol)、DMF (1.2 mL)、およびジクロロメタン (100 mL)を使用して、一般的手順Vに従って酸塩化物を調製した。2時間後、この混合物を濃縮し、クロロホルム (50 mL)に溶解し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(Aldrich, 13.34 g, 140 mmol)、クロロホルム (200 mL)、およびトリエチルアミン (19.06 mL, 140 mmol)の溶液に、0℃で、一般的手順VIIのように滴下して添加した。1時間後、この反応混合物に水を添加し、有機層を分離させた。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、3 (18.69 g, 96％)が得られた。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 3.2 (bs, 3H), 3.45 (bs, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.42 (m, 1H)。
【０１１８】
ステップ H:
【化３４】
2004525914.tif 000035
撹拌子、窒素導入管、および添加漏斗を取り付けた、乾燥器で乾燥させた丸底フラスコに、3,5-ジブロモトルエン (Avocado, 20.85 g, 83.4 mmol)、およびメチル t-ブチル エーテル(500 mL)を添加し、この混合物をアセトニトリルドライアイス浴によって−50℃に冷却した。n-ブチルリチウム (ヘキサンに溶解した、57.4 mL の 1.6 M 溶液、91.8 mmol)をこの反応液に滴下して添加し、その混合物を−50℃で30分間撹拌した。Weinreb アミド 7 (19.16 g, 83.4 mmol)を粉体添加漏斗を通して、1部分ずつ添加した。この混合物を−50℃で撹拌し、次に一晩室温まで加温した。完了したと判断した時点で、反応液を飽和塩化アンモニウム (500 mL)に注ぎ入れ、30分間激しく撹拌した。次に、この混合物を分液漏斗に加えた。有機層を集め、水、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色固形物 (28.64 g)が得られた。これを微粉状にした後、メタノールで磨砕し、濾過して、淡黄色の固形物として8 が得られた (19.2 g, 68％)。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 2.29 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.66 (s, 1H)。
【０１１９】
ステップ I:
【化３５】
2004525914.tif 000036
撹拌子、窒素導入管、および還流冷却器を取り付けた、乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに8 (4.02 g, 12 mmol)、シアン化ナトリウム(1.16 g, 24 mmol)、ヨウ化銅(0.26 g, 1.4 mmol)、および プロピオニトリル(50 mL 、窒素ガスにより30分間脱気)を添加した。この混合物に、添加に先立ってメタノールで磨砕し濾過したPd(PPh3)4 (Strem, 1.37 g, 1.2 mmol) を添加した。この混合物を加熱還流し、30分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル (100 mL)を添加した。得られた懸濁液を、セライトを通して濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。その結果得られた生成物をさらに4:1 ヘキサン: 酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、灰白色の固形物として9 が得られた (3.33 g, 99％)。1H NMR (DMSO-d6,300 MHz) δ 2.44 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.99 (s, 1H)。
【０１２０】
ステップ J:
【化３６】
2004525914.tif 000037
アニソール誘導体 9 (3.27 g, 14.2 mmol)、ジクロロメタン(45 mL)、および三臭化ホウ素(1.41 mL、15 mL のジクロロメタン中)を資本手順IXにしたがって混合した。この反応液を−78℃で1時間撹拌した後、室温に加温し、さらに4時間撹拌した。次に、その反応液を氷水（500 mL）に注ぎ入れ、さらに45分間撹拌して、分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集めて、水、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮し、黄色固形物 (5.62 g)が得られた。得られた固形物をメタノールから再結晶して濾過し、淡黄色の結晶として10(2.65 g, 85％)が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.4 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 10.43 (s, 1H)。
【０１２１】
ステップ K:
【化３７】
2004525914.tif 000038
化合物10 (2 g, 7.4 mmol)、炭酸カリウム (5.11 g, 37 mmol)、ブロモ酢酸エチル(1 mL, 9 mmol)、およびアセトン (40 mL)を、一般的手順IIの場合のように用いて、11 が黄色／灰白色固形物 (2.73 g, 粗生成物)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.14 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.9 (m, 3H)。
【０１２２】
ステップ L:
【化３８】
2004525914.tif 000039
エステル 11 (2.73 g, 7.6 mmol)、エタノール(EtOH, 20 mL)、水(5 mL)、および水酸化リチウム一水和物(0.45 g, 10.7 mmol)を、一般的手順IIIの場合のように用いて、橙色の非晶質固形物として12 (2.45 g, 97％)が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.3 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.9 (m, 3H), 13.1 (bs, 1H)。
【０１２３】
ステップ M:
【化３９】
2004525914.tif 000040
塩化メチレンに溶解した12 (0.22 g, 0.7 mmol) および 5 mLの塩化チオニルの混合物を1時間還流した。反応混合物を濃縮し、その濃縮物に炭酸水素ナトリウムを添加し、さらにアセトンに溶解した6を加え、その混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル を添加し、続いて水および飽和食塩水で洗浄した。乾燥して溶媒を除去後、粗生成物を、2％ MeOH の塩化メチレン溶液を溶出液として用いた、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。この結果 13 (0.11 g, 31％)が白色固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.9 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.8-8 (m, 3H), 9.4 (s, 1H), 12 (s, 1H)。
【０１２４】
ステップ N:
1当量のNaOHを、水(5 mL)に溶解した 13 (0.11 g, 0.2 mmol) に添加した。凍結乾燥後、白色の柔らかい固形物として1 が得られた(0.11 g, 100％)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.9 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.8-8 (m, 3H), 9.4 (s, 1H)。
【０１２５】
実施例 2: 2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化４０】
2004525914.tif 000041
ステップ A:
【化４１】
2004525914.tif 000042
6 の合成手順に従って、12 (1g, 5.4 mmol)、イソ酪酸 (0.6 mL, 5.9 mL) および発煙硫酸(5 mL)を使用して、15 (0.67 g, 48％)が、灰白色固形物として得られた。
【０１２６】
ステップ B:
【化４２】
2004525914.tif 000043
13 の合成手順に従って、15 (0.2 g, 0.6 mmol)を使用して、16 (0.12 g, 33％) が白色固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.9 (d, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.8-8 (m, 3H), 9.4 (s, 1H), 12 (s,.67 (s, 2H)。
【０１２７】
ステップ C:
1 の合成に用いられた手順に従って、16 (0.12 g, 0.2 mmol)および 1 当量のNaOHを使用して、14 (0.13 g, 100％)が、白色の柔らかい固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.9 (d, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.3-2.5 (m, 1H), 4.8 (s, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.8-8 (m, 3H), 9.4 (s, 1H)。
【０１２８】
実施例 3: 2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化４３】
2004525914.tif 000044
ステップ A:
【化４４】
2004525914.tif 000045
水浴中で冷却された丸底フラスコに入れた発煙硫酸(5 mL)に、プロピオン酸(Aldrich, 1.87 mL, 25 mmol) を滴下して添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次に4-アミノ-3-メチルベンゼンスルホンアミド(5) (3.26 g, 17.4 mmol)を一度に添加した。反応液を40℃に加熱し、さらに4時間撹拌した。シロップ状の反応液を氷水中に注ぎ、pH を濃水酸化アンモニウムで4-5に調整した。得られた懸濁液を、2時間激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、固形物を、溶出液として95:5 塩化メチレン(CH2Cl2): メタノール(CH3OH)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、橙色の油状物(1.86 g, 粗製)が得られた。この粗製油状物をジエチルエーテルで磨砕し、得られた固形物を濾過して風乾し、18が淡黄色固形物として得られた (1.46 g, 34％)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.53 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 5.87  (s, 2H), 2.14 (q, 2H), 2.06 (s, 3H), 0.86 (t, 3H)。LC-MS (ES+) m/z 243 (M+H)+, LC-MS (ES-) m/z 241 (M-H)-。
【０１２９】
ステップ B:
【化４５】
2004525914.tif 000046
スルホンアミド 18 (1.46 g, 6 mmol)、THF (100 mL)、およびトリエチルアミン (0.92 mL, 6.6 mmol) を混合し、0℃に冷却した。臭化ブロモアセチル (1.15 mL, 13.2 mmol)を滴下して加え、その溶液を撹拌し、12時間にわたって室温までゆっくりと加温した。追加量の臭化ブロモアセチル (2.09 mL, 24 mmol) を0℃でこの溶液に滴下して添加した。この反応液を0℃で2時間撹拌した後、反応液を水(150 mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した（酢酸エチル）。有機層を1:1:1 水：飽和炭酸水素ナトリウム：飽和食塩水で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、橙色の油状物を得た。この油状物をジエチルエーテルで磨砕し、得られた固形物を濾過してジエチルエーテルで洗浄した。窒素気流下で固形物を乾燥し、19が黄褐色の固形物として得られた (1.96 g, 90 ％)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.97 (bs, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.69-7.81 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (q, 2H), 0.88 (t, 3H)。LC-MS (AP+) m/z 363 (M+)+, m/z 365 (M+)+, LC-MS (AP-) m/z 362 (M-)-, m/z 364 (M-)-。
【０１３０】
ステップ C:
【化４６】
2004525914.tif 000047
フェノール 10 (0.78 g, 2.9 mmol) および DMF (11 mL) を水素化ナトリウム (Aldrich、鉱油中60％分散系として 0.17 g, 4.3 mmol) と、室温でゆっくりと混合した。この反応液を10分間撹拌した。次に、スルホンアミド19 (1 g, 2.8 mmol)を一部分ずつ添加した。12時間後、反応液を45℃に加熱し、窒素気流下で撹拌した。2時間後、反応液を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れて、pHを1N HClで4に調整した。この溶液を酢酸エチルで抽出し（3X）、水層を濾過して得られた固形物を水およびジエチルエーテルで洗浄した。次に、この生成物を、溶出液として95:5 CH2Cl2:CH3OHを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、20 が黄褐色の固形物(0.097 g, 6 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.94 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49-7.78 (m, 6H), 7.22 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 4H), 0.87 (t, 3H).  LC-MS (AP+) m/z 554 (M+H)+, m/z 576 (M+Na)+, LC-MS (AP-) m/z 552 (M-H)-。
【０１３１】
ステップ D:
化合物 20 (0.077 g, 0.139 mmol)を1 N NaOH (0.154 mL, 0.154 mmol)と混合し、次に固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥し、17 が灰白色の固形物 (0.075 g, 94％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45-7.67 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.87 (q, 2H), 0.82 (t, 3H)。
【０１３２】
実施例 4: 2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩
【化４７】
2004525914.tif 000048
ステップ A:
【化４８】
2004525914.tif 000049
N-[4-(アミノスルホニル)-2-メチルフェニル]-2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド(0.5 g, 1 mmol) および DMAP (0.125 g, 1 mmol)を10 mL の CH2Cl2に溶解した混合物を0℃に冷却した。ブロモ酢酸 無水物(Lancaster, 0.56 mL の 65％ w/v アセトニトリル溶液, 1.4 mmol)を滴下して添加した。次に、この反応液を窒素気流下で還流した。4時間後、反応液を室温に冷却し、1 N HCl、水、および飽和食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。次に、生成物を、溶出液として9:1 CH2Cl2:CH3OHを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、22 が黄色非晶質固形物 (0.48 g, 77 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.37 (s, 3H) 2.18 (s, 3H); LC-MS (AP+) m/z 618 (M+)+。
【０１３３】
ステップ B:
【化４９】
2004525914.tif 000050
22 (0.075 g, 0.12 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.005 g, 0.03 mmol)、およびピロリジン (Aldrich, 0.011 mL, 0.13 mmol) を 2 mLの THFに入れた混合物を室温で15時間撹拌した。その懸濁液をCH2Cl2に溶解し、調製用TLCプレートを9:1 CH2Cl2:MeOHで溶出することによってクロマト分離して、23 が白色固形物 (0.028 g, 37％)として得られた。1H NMR (CＤCl3，400 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.25 (bs, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.02 (m, 4H); LC-MS (ES+) m/z 609 (M+H)+, LC-MS (ES-) m/z 608 (M-H)-。
【０１３４】
ステップ C:
ベンゾフェノン23 (0.028 g, 0.046 mmol)を1 N NaOH (0.098 mL, 0.098 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を加えた。得られた溶液を凍結乾燥して21 が灰白色の固形物 (0.028 g, 93％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.35-7.52 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.58 (m, 4H); LC-MS (ES+) m/z 609 (M+H)+, m/z 631 (M+Na)+, LC-MS (ES-) m/z 607 (M-H)-。
【０１３５】
実施例 5: 2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピペリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩
【化５０】
2004525914.tif 000051
ステップ A:
【化５１】
2004525914.tif 000052
22 (0.1 g, 0.16 mmol)、ヨウ化ナトリウム (0.005 g, 0.03 mmol)、およびピペリジン(Applied Biosystems, 0.018 mL, 0.18 mmol) を 2 mLの CH2Cl2に入れた混合物を室温で6日間撹拌した。次に、その反応液を調製用TLCプレートに載せて9:2 CH2Cl2:MeOHで溶出し、白色固形物が得られた。この固形物を再びCH2Cl2に溶解し、9:1 CH2Cl2:MeOH で溶出される調製用TLCプレートによってさらに精製して、25 が白色固形物 (0.028 g, 28％)として得られた。1H NMR (CＤCl3，300 MHz) δ 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 1.52 (m, 2H); LC-MS (ES+) m/z 623 (M+H)+, m/z 645 (M+Na)+, LC-MS (ES-) m/z 621 (M-H)-。
【０１３６】
ステップ B:
ベンゾフェノン 25 (0.028 g, 0.045 mmol)を1 N NaOH (0.050 mL, 0.050 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を加えた。得られた溶液を凍結乾燥し、24 が灰白色の固形物 (0.029 g, 99％)として得られた。1H NMR (CＤCl3，300 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.21 (s, 2H)。
【０１３７】
実施例 6: 2-[4-クロロ-2-(3-シアノ-5-メチルベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩
【化５２】
2004525914.tif 000053
ステップ A:
【化５３】
2004525914.tif 000054
22 (0.1 g, 0.16 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.005 g, 0.03 mmol)、およびモルフォリン (Aldrich, 0.016 mL, 0.18 mmol)を2 mLの CH2Cl2に入れた混合物を室温で15時間撹拌した。この懸濁液をCH2Cl2に溶解し、9:2 CH2Cl2:MeOH を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで分離して、27 が白色固形物 (0.041 g, 41％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.55-7.67 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (m, 4H)。
【０１３８】
ステップ B:
ベンゾフェノン27 (0.04 g, 0.064 mmol) を1 N NaOH (0.072 mL, 0.072 mmol)と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥し、26 が灰白色の固形物(0.04 g, 98％)として得られた。1H NMR (CＤCl3，400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.68-7.75 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (s, 6H); LC-MS (ES+) m/z 625 (M+H)+, m/z 647 (M+Na)+, LC-MS (ES-) m/z 623 (M-H)-。
【０１３９】
実施例 7: 2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化５４】
2004525914.tif 000055
ステップ A:
【化５５】
2004525914.tif 000056
プロピオン酸 無水物(Lancaster, 0.021 mL, 0.16 mmol) を、4 mL の CH2Cl2に溶解した58 (0.08 g, 0.15 mmol) および DMAP (0.018 g, 0.15 mmol)の混合物に滴下して添加し、得られた溶液を還流した。2.5時間後、反応液を室温に冷却し、1 N HClで洗浄して、有機層を減圧濃縮した。次にその生成物を調製用TLCプレートによって1:1 EtOAc: ヘキサン で展開して精製し、29 が白色固形物(0.07 g, 80 ％)として得られた。1H NMR (CＤCl3，300 MHz) δ 8.64 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (q, 2H), 0.83 (t, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 608 (M+H)+, 630 (M+Na); (ES-) m/z 606 (M-H)-。
【０１４０】
ステップ B:
ベンゾフェノン29 (0.07 g, 0.115 mmol)を1 N NaOH(0.127 mL, 0.127 mmol)と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥し、28 が灰白色の固形物(0.053 g, 73％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.87 (q, 2H), 0.82 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 629 (M+)+。
【０１４１】
実施例8: 2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化５６】
2004525914.tif 000057
ステップ A:
【化５７】
2004525914.tif 000058
イソ酪酸 無水物(Aldrich, 0.027 mL, 0.16 mmol)を、4 mL のCH2Cl2に溶解した58  (0.08 g, 0.15 mmol) および DMAP (0.018 g, 0.15 mmol)の混合物に滴下して加え、得られた溶液を還流した。2.5時間後、反応液を室温に冷却し、1 N HClで洗浄して、有機層を減圧濃縮した。次にその生成物を調製用TLCプレートによって1:1 酢酸エチル: ヘキサン で展開して精製し、31 が白色固形物(0.06 g, 67 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.45 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.56-7.71 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 622 (M+H)+, 644 (M+Na); (ES-) m/z 620 (M-H)-。
【０１４２】
ステップ B:
ベンゾフェノン31 (0.06 g, 0.097 mmol) を1 N NaOH (0.106 mL, 0.106 mmol)と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥し、30 が灰白色の固形物 (0.052 g, 84％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.43-7.57 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s, 3H);  LC-MS (AP+) m/z 644 (M+Na)+。
【０１４３】
実施例 9: 2-{4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩
【化５８】
2004525914.tif 000059
ステップ A:
【化５９】
2004525914.tif 000060
イソ吉草酸 無水物(TCI, 0.031 mL, 0.16 mmol) を、4 mL のCH2Cl2に溶解した58  (0.08 g, 0.15 mmol) および DMAP (0.018 g, 0.15 mmol)の混合物に滴下して加え、得られた溶液を還流した。2.5時間後、反応液を室温に冷却し、1 N HClで洗浄して、有機層を減圧濃縮した。次にその生成物を調製用TLCプレートによって1:1 酢酸エチル: ヘキサン で展開して精製し、33 が白色固形物(0.06 g, 65 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.95 (bs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.6-7.75 (m, 4H), 7.57 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (d, 2H), 1.86 (m, 1H), 0.77 (t, 3H), 0.75 (t, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 636 (M+H)+, 658 (M+Na); (ES-) m/z 634 (M-H)-。
【０１４４】
ステップ B:
化合物 33 (0.06 g, 0.094 mmol) 1 N NaOH (0.104 mL, 0.104 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、32 が灰白色の固形物(0.047 g, 76％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.4-7.6 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.74 (d, 2H), 0.77 (t, 3H), 0.75 (t, 3H);  LC-MS (AP+) m/z 658 (M+Na)+, (ES+) m/z 658 (M+Na)+。
【０１４５】
実施例 10: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化６０】
2004525914.tif 000061
ステップ A:
【化６１】
2004525914.tif 000062
120 mL のエーテルに溶解した1,3,5-トリブロモベンゼン(9.44 g, 30 mmol)の溶液をドライアイス／アセトン浴に入れて−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（13.2 mL の2.5 M ヘキサン溶液、33 mmol) を10分間にわたって滴下して添加した。得られた混合物を−78℃でさらに10分間撹拌した後、ヘキサクロロエタン (7.15 g, 30.2 mmol) を小量ずつ3分間にわたって添加した。この反応混合物を−78℃で15分間、引き続き室温で3.2時間撹拌した。この混合物を100 mL 水と 100 mL 酢酸エチルとの間で分配した。水層を分離して、別途の100 mL EtOAcで抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、35 がうす茶色の固形物(7.72 g, 95％)として得られた:  1H NMR (CＤCl3，300 MHz) δ 7.57 (t, 1 H), 7.47 (d, 2 H)。
【０１４６】
ステップ B:
【化６２】
2004525914.tif 000063
100 mL エーテルに溶解した35 (7.62 g, 28.2 mmol)の溶液をドライアイス／アセトン浴に入れて−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム (12.6 mL の 2.5 M ヘキサン溶液、31.5 mmol) を30分かけて滴下して添加した。得られた混合物を−78℃でさらに13分間撹拌した後、7 (6.57 g, 28.6 mmol) を23分にわたって小量ずつ添加した。ドライアイス／アセトン浴が室温に暖まるにまかせつつ、この反応混合物をさらに22時間撹拌した。この混合物を100 mL 水に注ぎ入れ、100-mL 酢酸エチルで2回抽出した。次に、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、9.46 g のベージュ色の固形物が得られた。熱メタノールから再結晶して36 (6.45 g, 64％)が得られた:  MS (AP-) m/z 358 (M-H); 1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ 7.76 (t, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.36( d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.72 (s, 3 H)。
【０１４７】
ステップ C:
【化６３】
2004525914.tif 000064
36 (0.299 g, 0.83 mmol), シアン化ナトリウム(0.086 g, 1.76 mmol), ヨウ化銅 (I) (0.028 g, 0.15 mmol), およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0.113 g, 0.10 mmol) を8 mLのアセトニトリルに溶解した溶液を、40分間加熱還流した。この反応混合物を次に、50 mLのEtOAc で希釈してセライトで濾過した。その結果得られた溶液を25 mL の水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、0.375 gの橙色ガム質物質が得られた。5％ EtOAc/ヘキサンを溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、37 (0.171 g, 56％)が得られた:  1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ 7.93 (t, 1H), 7.82 (t, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.67 (s, 3 H)。
【０１４８】
ステップ D:
【化６４】
2004525914.tif 000065
一般的手順IXにしたがって、37 (0.165 g, 0.54 mmol)から 38 を調製した。当該の反応によって、38 (0.174 g, 100％)が得られた:  1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ 11.43 (s, 1 H), 7.84-7.82 (m, 2 H), 7.78 (t, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H)。
【０１４９】
ステップ E:
【化６５】
2004525914.tif 000066
4-アミノ-3-メチルベンゼンスルホンアミド(5) (5.0 g, 26.85 mol) およびピリジン (2.4 mL, 29.53 mmol)を150 mLのクロロホルムに溶解した溶液を氷浴中で0℃に冷却した。臭化ブロモアセチル(2.6 mL, 29.53 mmol)を20分にわたって滴下して加え、その結果得られた混合物を18時間撹拌しながら、ゆっくりと室温まで加温した。次にその反応混合物を150 mLの水に注ぎ入れ、100 mLのCH2Cl2で2回抽出した。有機層および水層をいずれも濾過して、ベージュ色の固形物を生じた。この固形物を40 mL の 1 N HClに懸濁して数分間撹拌した。次にその固形物を濾過し、CH2Cl2、MeOH、およびヘキサンで洗浄して、39 (5.705 g, 69％)が生成した:  1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3 H), 7.23 (br s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H)。
【０１５０】
ステップ F:
【化６６】
2004525914.tif 000067
38 (0.157 g, 0.54 mmol), 39 (0.165 g, 0.54 mmol), および炭酸カリウム(0.373 g, 2.7 mmol)を10 mL のアセトンに入れた混合物を17.5時間加温して還流した。次にこの反応混合物を35 mlの水に注ぎ入れ、35mlのEtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、0.276 g の黄色油状物が得られた。0.5-1％ MeOH/CH2Cl2を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、40 (0.033 g, 12％)が得られた:  MS (AP-) m/z 517 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.60-7.53 (m, 3 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 7.19 (d, 1H), 4.77 (s, 2 H), 2.14 (s, 3 H)。
【０１５１】
ステップ G:
【化６７】
2004525914.tif 000068
40 (0.26 g, 0.5 mmol) および DMAP (0.061 g, 0.5 mmol) を6 mL のCH2Cl2に溶解した混合物に プロピオン酸無水物(Aldrich, 0.077 mL, 0.6 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を還流した。2.5時間後、反応液を室温まで冷却し、1 N HClで洗浄して、有機層を減圧濃縮した。次に、生成物をジエチルエーテルで洗浄して、41 が白色固形物として得られた (0.027 g, 9.4％)。濾液を濃縮した後、溶出液として1:1 EtOAc: ヘキサンを用いたクロマトグラフィーで精製して、白色固形物が得られるが、これをさらに調製用TLCプレートによって1:1 EtOAc: ヘキサン で展開して精製し、41 が白色固形物(0.06 g, 20.8 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.93 (bs, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 0.86 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 574 (M+H)+, (ES-) m/z 572 (M-H)-。
【０１５２】
ステップ H:
ベンゾフェノン41 (0.09 g, 0.157 mmol)を1 N NaOH (0.174 mL, 0.174 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、34 が灰白色の固形物 (0.085 g, 90％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (q, 2H), 0.83 (t, 3H);  LC-MS (AP+) m/z 596 (M+Na)+, (ES+) m/z 596 (M+Na)+。
【０１５３】
実施例 11: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(イソブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化６８】
2004525914.tif 000069
ステップ A:
【化６９】
2004525914.tif 000070
40  (0.29 g, 0.6 mmol) および DMAP (0.073 g, 0.6 mmol)を6 mL のCH2Cl2に溶解した混合物に、イソ酪酸 無水物(Aldrich, 0.111 mL, 0.66 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を還流した。2時間後、反応液を室温まで冷却し、1 N HClで洗浄して、有機層を減圧濃縮した。次に、固形物をジエチルエーテルで洗浄し、溶出液として1:1 EtOAc: ヘキサンを用いたクロマトグラフィーで精製して、43 が白色固形物(0.11 g, 33 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.94 (bs, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64-7.72 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 588 (M+H)+, 610 (M+Na); (ES-) m/z 586 (M-H)-。
【０１５４】
ステップ B:
ベンゾフェノン 43 (0.11 g, 0.19 mmol) を1 N NaOH (0.26 mL, 0.26 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥し、42 が灰白色の固形物 (0.093 g, 81％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.04-2.13 (m, 4H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 610 (M+Na)+。
【０１５５】
実施例 12: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(3-メチルブタノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩
【化７０】
2004525914.tif 000071
ステップ A:
【化７１】
2004525914.tif 000072
40 (0.3 g, 0.58 mmol) および DMAP (0.071 g, 0.58 mmol)を6 mLのCH2Cl2に溶解した混合物にイソ吉草酸 無水物(TCI, 0.126 mL, 0.64 mmol) を滴下して添加し、得られた溶液を還流した。2.5時間後、反応液を室温まで冷却し、1 N HClで洗浄して、有機層を減圧濃縮した。次に、生成物を、溶出液として1:1 EtOAc: ヘキサンを用いたクロマトグラフィーで精製して、45 が灰白色の固形物 (0.15 g, 43 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.95 (bs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.63-7.74 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.01 (d, 2H), 1.87 (m, 1H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 602 (M+H)+, 624 (M+Na); (ES-) m/z 600 (M-H)-。
【０１５６】
ステップ B:
ベンゾフェノン 45 (0.15 g, 0.25 mmol) を1 N NaOH (0.274 mL, 0.274 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、44 が灰白色の固形物(0.137 g, 88％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.74 (d, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.75 (s, 3H);  LC-MS (AP+) m/z 624 (M+Na)+, (ES+) m/z 624 (M+Na)+。
【０１５７】
実施例 13: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[(1-ピロリジニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド, ナトリウム塩
【化７２】
2004525914.tif 000073
ステップ A:
【化７３】
2004525914.tif 000074
40  (0.32 g, 0.6 mmol)および DMAP (0.075 g, 0.6 mmol)を  6 mL のCH2Cl2に入れた混合物を0℃に冷却した。ブロモ酢酸  無水物 (Lancaster, 0.272 mL の 65％ w/v アセトニトリル溶液、0.68 mmol) を滴下して添加した。次に、この反応液を窒素気流下で還流した。2時間後、反応液を室温に冷却し、濾過した。濾別された固形物をCH2Cl2で洗浄した。次に濾液を1 N HCl で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。生成物をジエチルエーテルで磨砕して風乾し、47 が白色固形物(0.074 g, 12 ％, 粗製)として得られた。この粗製中間体をそのまま使用した。
【０１５８】
ステップ B:
【化７４】
2004525914.tif 000075
47 (0.074 g, 0.12 mmol), ヨウ化ナトリウム (0.01 g, 0.07 mmol), およびピロリジン(Aldrich, 0.015 mL, 0.17 mmol) を2 mL のCH2Cl2に入れた混合物を室温で15時間撹拌した。次に、この懸濁液を減圧濃縮した後、調製用TLCプレートによって9:1CH2Cl2:MeOHで展開して精製し、48 が灰白色の固形物 (0.015 g, 20％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91 (m, 2H)。
【０１５９】
ステップ C:
ベンゾフェノン48 (0.01 g, 0.016 mmol)を1 N NaOH (0.018 mL, 0.018 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、46 が黄褐色の固形物 (0.011 g, 69％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.22 (s, 2H)。
【０１６０】
実施例 14: N-{4-[(ブチリルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド, ナトリウム塩
【化７５】
2004525914.tif 000076
ステップ A:
【化７６】
2004525914.tif 000077
40  (0.1 g, 0.19 mmol) および DMAP (0.024 g, 0.19 mmol) を 6 mL の CH2Cl2 に入れた混合物に、1 mL CH2Cl2に溶解したn-酪酸 無水物(Aldrich, 0.038 mL, 0.23 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を還流した。2.5時間後、反応液を室温に冷却し、5日間撹拌した。この溶液を1 N HClで2回洗浄した。ヘキサン(10 mL) をこの有機層に添加し、得られた懸濁液を濾過して、固形物をジエチルエーテルで洗浄し、アセトンに溶解して減圧乾燥し、50 が白色固形物(0.09 g, 80 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.99 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63-7.72 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.40 (q, 2H), 0.74 (t, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 588 (M+H)+, 610 (M+Na); (ES-) m/z 586 (M-H)-。
【０１６１】
ステップ B:
化合物 50 (0.086 g, 0.15 mmol) を1 N NaOH (0.161 mL, 0.161 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、49 が灰白色の固形物 (0.084 g, 94％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ9.40 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.15 (t, 3H), 1.96 (t, 3H) 1.38 (q, 2H), 0.75 (t, 3H);  LC-MS (AP+) m/z 588 (M+H)+, 610 (M+Na)+, (AP-) m/z 586 (M-H)-。
【０１６２】
実施例 15: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ペンタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化７７】
2004525914.tif 000078
ステップ A:
【化７８】
2004525914.tif 000079
40  (0.1 g, 0.19 mmol) および DMAP (0.045 g, 0.19 mmol) を6 mL の CH2Cl2に入れた混合物に、吉草酸 無水物(Fluka, 0.045 mL, 0.23 mmol)滴下して添加し、得られた溶液を還流した。2.5時間後、反応液を室温に冷却し、5日間撹拌した。この溶液を1 N HClで2回洗浄した。ジエチルエーテル (10 mL)を有機層に添加して、得られた懸濁液を濾過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄して風乾し、52 が白色固形物 (0.055 g, 47 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.95 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63-7.71 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (t, 2H), 1.36 (q, 2H), 1.07 (t, 2H), 0.77 (t, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 602 (M+H)+, 624 (M+Na); (ES-) m/z 600 (M-H)-。
【０１６３】
ステップ B:
ベンゾフェノン52 (0.055 g, 0.1 mmol)を1 N NaOH (0.106 mL, 0.106 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、51 が灰白色の固形物 (0.062 g, 99％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.85 (t, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.80 (t, 3H); LC-MS (AP+) m/z 624 (M+Na)+, 602 (M+H)+; (AP-) m/z 600 (M-H)-。
【０１６４】
実施例 16:  {4-[({4-クロロ-2-[3-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}アセチル)アミノ]-3-メチルフェニル}スルホニルカルバミン酸イソブチル、ナトリウム塩
【化７９】
2004525914.tif 000080
ステップ A:
【化８０】
2004525914.tif 000081
臭化銅(II) (5.36 g, 24 mmol)のアセトニトリル (100 ml)溶液に、0℃で、亜硝酸 t-ブチル(3.8 ml, 32 mmol)を滴下して加えた後、3-アミノ-5-ブロモベンゾトリフルオリド(5 g, 21 mmol) を滴下して添加した。この混合物を0℃で1.5時間、次いで室温で16時間、撹拌した。次に、その混合物をもとの容量の半分まで減圧濃縮した後、1N HCl (120 ml)中に注ぎ入れた。この混合物をエーテル (100 mL)で抽出した。有機層を1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し (注: 生成物は極めて揮発性であるため、長時間、高真空に曝すべきでない)、54 が茶色の油状物(5.12 g)として得られた。この油状物をこれ以上精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 2H)。
【０１６５】
ステップ B:
【化８１】
2004525914.tif 000082
54 (5.12 g)、N-メチル-N-メトキシ-2-メトキシ-5-クロロベンズアミド(3.6 g, 16.8 mmol)、およびn-ブチルリチウム (8.76 ml の 2.7M ヘプタン溶液)を、実施例2のステップA部分に概説した手順に従って処理して、55 (3.36 g)が得られた。これを、さらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.66 (s, 3H)。
【０１６６】
ステップ C:
【化８２】
2004525914.tif 000083
55 (3.36 g, 8.55 mmol)、シアン化ナトリウム (838 mg, 17 mmol)、ヨウ化銅 (I)  (325 mg, 1.7 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (987 mg, 0.86 mmol)を一般的手順XVにしたがって使用して、シリカゲル精製(10％ 酢酸エチル/ヘキサン)後、56 (1.35 g) が得られた。1H NMR (CDCl3，400MHz) δ8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s,1H), 7.50 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.94 (1H), 3.65 (s, 3H)。
【０１６７】
ステップ D:
【化８３】
2004525914.tif 000084
56 (1.35 g, 3.98 mmol)を、化合物8 の合成手順にしたがって処理し、57 (1.29 g, ＞99％)が黄色油状物として得られた。この油状物を、これ以上精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3，300MHz) δ 11.49 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (d, 1H)。
【０１６８】
ステップ E:
【化８４】
2004525914.tif 000085
57 (487 mg, 1.5 mmol) および 39 を実施例10のステップ E にしたがって処理し、粗生成物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー(8:1:1 CH2Cl2/酢酸エチル/メタノール)で精製し、エーテル中で磨砕して、58 (315 mg)が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 5H), 7.19 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 2.12 (s, 3H);  MS(ES-): m/z 550 (M-H)-。
【０１６９】
ステップ F:
【化８５】
2004525914.tif 000086
58 (0.05 g, 0.09 mmol) および DMAP (0.011 g, 0.09 mmol)を3.5 mLの CH2Cl2 に溶解した混合物にクロロギ酸イソブチル(Aldrich, 0.014 mL, 0.11 mmol) を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。1/2時間後、反応液を1 N HClで2回洗浄し、有機層を減圧濃縮して、59 が透明なガラス質物質(0.06 g, 99 ％)として得られた。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ 8.7 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 652 (M+H)+, 674 (M+Na); (ES-) m/z 650 (M-H)-。
【０１７０】
ステップ G:
ベンゾフェノン 59 (0.04 g, 0.06 mmol)を1 N NaOH (0.073 mL, 0.073 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、53 が灰白色の固形物(0.04 g, 98％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.43-7.5 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.77 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 652 (M+H)+, 674 (M+Na); (ES-) m/z 650 (M-H)-。
【０１７１】
実施例 17: [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバミン酸イソブチル、ナトリウム塩
【化８６】
2004525914.tif 000087
ステップ A:
【化８７】
2004525914.tif 000088
40  (0.05 g, 0.1 mmol) および DMAP (0.012 g, 0.1 mmol)を3.5 mL の CH2Cl2 に溶解した混合物にクロロギ酸イソブチル (Aldrich, 0.016 mL, 0.12 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。反応液を1 N HCl で2回洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。得られた透明なガラス質物質をCH2Cl2に再溶解し、5％ NaHCO3 水溶液で洗浄し、有機層を減圧濃縮して、61 が白色固形物(0.033 g, 52 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.9 (bs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.07 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 0.8 (s, 3H), 0.77 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 617 (M+)+, 640 (M+Na); (ES-) m/z 616 (M-H)-。
【０１７２】
ステップ B:
ベンゾフェノン 61 (0.033 g, 0.05 mmol) を1 N NaOH (0.059 mL, 0.59 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、60 が灰白色の固形物(0.034 g, 99％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.37-7.53 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.77 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 618 (M+H)+, 640 (M+Na); (ES-) m/z 616 (M-H)-。
【０１７３】
実施例 18: [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバミン酸, 2-メトキシエチルナトリウム塩
【化８８】
2004525914.tif 000089
ステップ A:
【化８９】
2004525914.tif 000090
40 (0.05 g, 0.1 mmol) および DMAP (0.012 g, 0.1 mmol) を3.5 mLの CH2Cl2に溶解した混合物に、クロロギ酸 2-メトキシエチル エステル(Takeda Chemical Industries, LTD., 0.014 mL, 0.12 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。2時間後、反応液を1 N HClで2回洗浄して、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、63 が白色固形物 (0.043 g, 72％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.01 (bs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.07-4.1 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.22 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 620 (M+H)+, 642 (M+Na); (ES-) m/z 619 (M-)-。
【０１７４】
ステップ B:
ベンゾフェノン 63 (0.043 g, 0.069 mmol)を1 N NaOH (0.076 mL, 0.076 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、62 が灰白色の固形物 (0.04 g, 91％)得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.37-7.53 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 620 (M+H)+, 642 (M+Na); (ES-) m/z 619 (M-)-。
【０１７５】
実施例 19: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[(メトキシアセチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド, ナトリウム塩
【化９０】
2004525914.tif 000091
ステップ A:
【化９１】
2004525914.tif 000092
40  (0.05 g, 0.097 mmol)および DMAP (0.012 g, 0.097 mmol) を 3.5 mL の CH2Cl2に溶解した混合物に、塩化メトキシアセチル(Aldrich, 0.011 mL, 0.12 mmol)を滴下して添加して、得られた溶液を室温で撹拌した。20時間後、反応液を1 N HClで2回洗浄して、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。次に、固形物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過して、風乾し、65 が白色固形物 (0.041 g, 72 ％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ12.04 (bs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.64-7.81 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H);  LC-MS (AP+) m/z 590 (M+H)+, 612 (M+Na); LC-MS (ES+) m/z 590 (M+H)+, 612 (M+Na); (ES)-m/z 588 (M-H)-。
【０１７６】
ステップ B:
ベンゾフェノン65 (0.11 g, 0.19 mmol)を1 N NaOH (0.26 mL, 0.26 mmol) と混合した後、固形物が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、64 が灰白色の固形物(0.093 g, 81％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.04-2.13 (m, 4H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 610 (M+Na)+。
【０１７７】
実施例 20: 2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(4-{[(エトキシメチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド
【化９２】
2004525914.tif 000093
ステップ A:
【化９３】
2004525914.tif 000094
撹拌子および窒素導入管を備えた丸底フラスコにN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(2.80 g, 28.7 mmol)、Et3N (9.0 mL, 64.57 mmol) および CHCl3 (50 mL)を入れた。この溶液を0℃に冷却し、塩化 3-トリフルオロメチル-5-フルオロベンゾイル(5.0 g, 22.07 mmol)を数分間かけて滴下して添加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、その後室温まで加温し、さらに30分間撹拌した。その混合物を次に、酢酸エチルおよび水の入った分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集め、水、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、67 が透明な油状物として得られ、これ以上まったく精製することなく使用された。1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)。
【０１７８】
ステップ B:
【化９４】
2004525914.tif 000095
撹拌子および窒素導入管を備えた丸底フラスコに2-ブロモ-4-クロロアニソール(4.05 g, 18.29 mmol) および Et2O (75 mL)を入れた。この溶液を−78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(13 mL の 1.6 M ヘキサン溶液、20.8 mmol) を滴下して添加した。得られた混合物を−78℃で15分間撹拌し、その後アミド 67 (5.04 g, 20.07 mmol)を滴下して添加した。この混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後室温まで暖めて、さらに2時間撹拌した。その混合物を次に、酢酸エチルおよび水の入った分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集め、水、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、69 が黄色固形物 (6.14 g, 92％)として得られ、その後の反応に、これ以上まったく精製することなく使用された。1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)。
【０１７９】
ステップ C:
【化９５】
2004525914.tif 000096
撹拌子および窒素導入管を備えた丸底フラスコに68 (6.14 g, 18.46 mmol) および CH2Cl2 (100 mL)を入れた。この溶液を−78℃に冷却し、三臭化ホウ素 (50 mL の 1.0 M CH2Cl2溶液, 50 mmol)を数分間かけて一滴ずつ添加した。得られた黒ずんだ混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後、室温に加温して、さらに1時間撹拌した。この混合物を注意深く氷に注ぎ、2相の混合物を30分間撹拌した。次にこれをCH2Cl2 および水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を集め、水、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、69 が黄色固形物(5.68 g, 96％)として得られ、これ以上精製することなく使用された。1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.47 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9 Hz, 1H)。
【０１８０】
ステップ D:
【化９６】
2004525914.tif 000097
フェノール 69 (5.68 g, 17.83 mmol)、ブロモ酢酸エチル(2 mL, 18.03 mmol), K2CO3 (9.61 g, 69.53 mmol)およびアセトン(35 mL) を、一般的手順IIにしたがって使用して、黄色の粘性油状物としてエステルが得られ、それを、これ以上まったく精製することなく使用した。このエステル (6.83 g, 16.88 mmol)、水酸化リチウム (1.42 g, 33.84 mmol)、水(20 mL)、THF (50 mL) および EtOH (20 mL)を一般的手順IIIにしたがって使用した。生成物をエーテルで数回洗浄し、70 が白色の固形物として得られ、これ以上の精製をすることなく使用された。
【０１８１】
ステップ E:
【化９７】
2004525914.tif 000098
カルボン酸 70 (11.24 g, 29.84 mmol)、塩化オキサリル(3.9 mL, 44.71 mmol)、DMF (5 mL) およびクロロホルム (250 mL)を一般的手順Vにしたがって使用して酸塩化物を調製し、それ以上精製することなく使用した。この酸塩化物、スルホンアミド(5.12 g, 27.49 mmol)、NaHCO3 (11.12 g, 132 mmol)、アセトン(300 mL)および水(10 mL)を一般的手順VIにしたがって使用した。その生成物をアセトニトリル／水の混合物から結晶化によって精製し、71 が白色固形物 (9.01 g, 60％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.47 (s, 1H), 8.05 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.73-7.50 (m, 5H), 7.30-7.26 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 2.19 (s, 3H). 元素分析 C23H17ClF4N2O5S  計算値: C, 50.70; H, 3.14; N, 5.14. 実測値: C, 50.75; H, 3.10; N, 5.21。
【０１８２】
ステップ F:
化合物 71 (0.1 g, 0.18 mmol)、ホルムアルデヒド (0.015 mLの 37％ 水溶液、0.20 mmol)、および無水エタノール(8mL) を丸底フラスコに加え、16時間加熱還流した。その後、反応液を室温に冷却し、沈澱した固形物を集めてジエチルエーテルで洗浄し、濾過して、66 (0.045 g, 41％) が白色固形物として得られた: MS (ES-) m/z 601 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.19 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 0.77 (t, 3H) ppm。
【０１８３】
実施例 21: 2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-{4-[({[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド
【化９８】
2004525914.tif 000099
化合物 71  (0.15 g, 0.28 mmol)、ホルムアルデヒド(0.030 mL の 37％ 水溶液、0.36 mmol)、およびジ(エチレングリコール)メチル エーテル(8mL)を丸底フラスコに加え、40時間80-100℃に加熱した。反応が終了したと判断されたら、反応液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水に注ぎ入れた。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した。水層を集め、7日間室温に放置した後、沈澱した固形物を集めて無水エタノールから再結晶し、72 (0.05 g, 26％)が白色固形物として得られた: MS (ES+) m/z 572 (M+);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.17 (s, 3H) ppm。
【０１８４】
実施例 22: 2-{4-クロロ-2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]フェノキシ}-N-(2-メチル-4-{[メチル(4-モルホリニルアセチル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド
【化９９】
2004525914.tif 000100
ステップ A:
【化１００】
2004525914.tif 000101
撹拌子および気体分散管を備えた丸底フラスコに塩化スルホニル3 (11.5 g, 0.046 mol) および THF (250 mL)を加え、その混合物を0℃に冷却した。メチルアミンガスをこの反応混合物に通して0.5時間通気した後、混合物を酢酸エチルおよび水に注ぎ入れた。濃塩酸を用いて、水層のpHを7に調整した。有機層を集め、MgSO4で乾燥して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた橙色の残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過して乾燥し、74A (5.32 g, 48％)が得られた:  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 2.41 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) ppm。
【０１８５】
ステップ B:
【化１０１】
2004525914.tif 000102
撹拌子、還流冷却器、および窒素導入管を取り付けた丸底フラスコに74A (6.2 g, 0.026 mol)、無水エタノール (250 mL)、および1.5 N HCl 水溶液 (75 mL)を入れた。この混合物を加熱して還流し、6時間撹拌した。反応が終了したと判断されたら、反応液を室温に冷却し、次に冷たい飽和NaHCO3溶液に注ぎ入れた。その混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、74B (3.6 g, 69％) が黄色固形物として得られた: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.62 (bs, 2H), 2.26 (d, 3H), 2.03 (s, 3H) ppm。
【０１８６】
ステップ C:
【化１０２】
2004525914.tif 000103
4-アミノ-N,3-ジメチルベンゼンスルホンアミド(74B) (7.4 g, 0.037 mol)、CH2Cl2 (150 mL)、Et3N (10.3 mL, 7.5 g, 0.074 mol)、および塩化トリフェニルメチル (10.9 g, 0.039 mol) を丸底フラスコに入れ室温で30分間撹拌した。その後、白色沈澱が生じ、これを集めてCH2Cl2で洗浄した。この固形物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、74 (16.7 g, ＞99％)が白色固形物として得られた: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (m, 15H), 6.90 (m, 2H), 5.96 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (d, 3H) ppm。
【０１８７】
ステップ D:
【化１０３】
2004525914.tif 000104
撹拌子、添加漏斗および窒素導入管を取り付けた丸底フラスコに74 (8.0 g, 0.018 mol)および無水THF (300 mL)を加えた。この反応混合物をCH3CN/ ドライアイス浴で−40℃に冷却し、カリウム t-ブトキシド(27 mL の 1M THF溶液, 0.027 mol) を15分間にわたって添加漏斗から滴下して加えた。添加後その反応混合物をさらに30分間−40℃で撹拌し、その後塩化クロロアセチル(1.6 mL, 2.3 g, 0.020 mol)をシリンジで添加して、その混合物を室温に暖めた。反応終了と判断された時点で、混合物をEtOAc およびH2Oに注ぎ入れた。有機層を集めて水で洗浄し MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を4:1 ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、75 (2.1 g, 23％)が淡黄色固形物として得られた: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, 1H), 7.21 (m, 15H), 6.00 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm。
【０１８８】
ステップ E:
【化１０４】
2004525914.tif 000105
撹拌子を備えた試験管内に75 (0.5 g, 0.96mmol)、NaI (0.036 g, 0.24 mmol)、モルフォリン (0.084 mL, 0.084 g, 0.96 mmol)、および無水 THF (8 mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した後、混合物をEtOAcおよび H2Oで分配した。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を7:3 ヘキサン: 酢酸エチルを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、76 (0.13 g, 26％)が得られた。得られた残渣をこれ以上特性評価することなく次のステップに使用した。
【０１８９】
ステップ F:
【化１０５】
2004525914.tif 000106
撹拌子および窒素導入管を備えた丸底フラスコに76 (0.14 g, 0.25 mmol) 、ならびにCH2Cl2 およびトリフルオロ酢酸の溶液 (2 mL の 1:1混合物)を加えた。この反応液を室温で2時間撹拌した後、その混合物を水で希釈し、水層のpHを固体のNaHCO3によって7に調整した。有機層を集め、MgSO4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、77 (0.13 g, ＞100％)が得られた。得られた残渣をこれ以上の精製もしくは特性評価をせずに、つぎのステップに使用した。
【０１９０】
ステップ G:
化合物 70 (0.1 g, 0.26 mmol)、塩化オキサリル (0.15 mL の 2M CH2Cl2溶液、0.29 mmol)、N, N-ジメチルホルムアミド(1 滴)、および CH2Cl2 (5 mL)を一般的手順Vにしたがって使用して、酸塩化物が得られた。この酸塩化物、アニリン77 (0.12 g, 0.39 mmol)、NaHCO3 (0.034 g, 0.40 mmol)、アセトン (5 mL)、および水 (1 滴)を一般的手順VIにしたがって使用した。得られた残渣をEt2O で処理して、濾過し、73 (0.053 g, 30％)が白色固形物として得られた: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.45 (bs, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.30 (bs, 4H), 2.16 (s, 3H) ppm。
【０１９１】
実施例 23: N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-L-イソロイシンアミド
【化１０６】
2004525914.tif 000107
ステップ A:
【化１０７】
2004525914.tif 000108
40 (0.2 g, 0.39 mmol), DMAP (Aldrich, 0.1 g, 0.82 mmol), および N-Boc-L-イソロイシン(Sigma, 0.088 g, 0.38 mmol) をCH2Cl2(30 mL)に溶解した混合物を氷水浴中で0℃に冷却した。EDAC (Sigma, 0.08 g, 0.38 mmol)を冷却した溶液に添加し、その反応混合物を1時間かけて室温に戻した。18時間後、反応液を氷水浴に入れて0℃に冷却し、1 N HClで洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。濃縮物をCH2Cl2に溶解し、5％ MeOH/CH2Cl2を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、79が得られた。この生成物を、これ以上精製することなく以後のステップに使用した。
【０１９２】
ステップ B:
79 および TFA (2 mL)をCH2Cl2(5 mL) に溶解した混合物を室温で2時間撹拌した後減圧濃縮した。5-10％ MeOH/CH2Cl2 を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、78 (0.172 g, 2段階で72％)が白色固形物として得られた: 1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ 8.71 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.49-7.63 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.47 (s, 2 H), 2.32 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.80-0.93 (m, 1H), 0.57-0.67 (m, 6H); LC-MS (ES+) m/z 631 (M+H)+, (ES-) m/z 629 (M-H)-。
【０１９３】
実施例24: N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}バリンアミド
【化１０８】
2004525914.tif 000109
ステップ A:
【化１０９】
2004525914.tif 000110
40 (0.2 g, 0.39 mmol)、DMAP (Aldrich, 0.1 g, 0.82 mmol)、および N-Boc-DL-バリン (Sigma, 0.083 g, 0.38 mmol) をCH2Cl2(30 mL)に溶解した混合物を氷水浴で0℃に冷却した。EDAC (Sigma, 0.08 g, 0.38 mmol) を冷却した上記溶液に添加し、1時間かけて室温に戻した。18時間後、反応液を氷水浴中で0℃に冷却し、1 N HClで洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。この濃縮物をCH2Cl2に溶解し、5％ MeOH/CH2Cl2 を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して81が得られた。この生成物は、これ以上精製されることなく使用された。
【０１９４】
ステップ B:
81 および TFA (2 mL)をCH2Cl2(5 mL)に入れた混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。5-10％ MeOH/CH2Cl2 を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、80 (0.206 g, 88％ over 2 steps) が白色固形物として得られた: 1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ 8.67 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.36-7.49 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.33 (s, 2 H), 2.99 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 0.50 (m, 6H); LC-MS (ES+) m/z 617 (M+H)+, (ES-) m/z 615 (M-H)-。
【０１９５】
実施例25: N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-L-ロイシンアミド
【化１１０】
2004525914.tif 000111
ステップ A:
【化１１１】
2004525914.tif 000112
40 (0.2 g, 0.39 mmol)、DMAP (Aldrich, 0.1 g, 0.82 mmol)、および N-Boc-L-ロイシン (Sigma, 0.088 g, 0.38 mmol) をCH2Cl2(30 mL) に入れた混合物を氷水浴中で0℃に冷却した。EDAC (Sigma, 0.08 g, 0.38 mmol)を添加して、その反応混合物を1時間かけて室温に戻した。18時間後、この反応液を氷水浴で0℃に冷却し、1 N HClで洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。この濃縮物をCH2Cl2に溶解し、5％ MeOH/CH2Cl2 を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、83が得られた。この生成物を、さらに精製することなく使用した。
【０１９６】
ステップ B:
83 および TFA (2 ml)をCH2Cl2(5 mL)に入れた混合物を室温で2時間撹拌して減圧濃縮した。5-10％ MeOH/CH2Cl2を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、82 (0.47 g, 2段階で20％) が白色固形物として得られた: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.53 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 3H), 7.65-7.7.75 (m, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.20 (s, 3 H), 1.41-1.61 (m, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.82 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 631 (M+H)+, (ES-) m/z 629 (M-H)-。
【０１９７】
実施例 26: N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-D-アラニンアミド
【化１１２】
2004525914.tif 000113
84
ステップ A:
【化１１３】
2004525914.tif 000114
40 (0.2 g, 0.39 mmol)、DMAP (Aldrich, 0.1 g, 0.82 mmol)、および N-Boc-アラニン (Bachem, 0.072 g, 0.38 mmol) をCH2Cl2(30 mL) に入れた混合物を氷水浴中で0℃に冷却した。EDAC (Sigma, 0.08 g, 0.38 mmol)を添加して、その反応混合物を1時間かけて室温に戻した。18時間後、この反応液を氷水浴で0℃に冷却し、1 N HClで洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。この濃縮物をCH2Cl2に溶解して、5％ MeOH/CH2Cl2 を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、85が得られた。この生成物をこれ以上精製せずに使用した。
【０１９８】
ステップ B:
85 および TFA (2 mL)をCH2Cl2(5 mL)に入れた混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。5-10％ MeOH/CH2Cl2 を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、84 (0.09 g, 2段階で40％) が白色固形物として得られた: 1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ  8.68 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.55-7.66 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.51 (s, 2 H), 3.50 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.53 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 589 (M+H)+, (ES-) m/z 587 (M-H)-。
【０１９９】
実施例 27: N1-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}グリシンアミド
【化１１４】
2004525914.tif 000115
ステップ A:
【化１１５】
2004525914.tif 000116
40 (0.2 g, 0.39 mmol)、DMAP (Aldrich, 0.1 g, 0.82 mmol)、および N-Boc-グリシン (Aldrich, 0.067 g, 0.38 mmol)をCH2Cl2(30 mL)に入れた混合物を氷水浴で0℃に冷却した。EDAC (Sigma, 0.08 g, 0.38 mmol) を加え、反応混合物を1時間かけて室温に戻した。18時間後、その反応液を氷水浴で0℃に冷却し、1 N HClで洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。この濃縮物をCH2Cl2に溶解し、5％ MeOH/CH2Cl2 を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、86が得られた。この生成物をこれ以上精製することなく続行した。
【０２００】
ステップ B:
86 および TFA (2 mL) をCH2Cl2(5 mL)に入れた混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。5-10％ MeOH/CH2Cl2 を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、85 (0.12 g, 2段階で55％)が白色固形物として得られた: 1H NMR (DMSO-d6, D2O 交換, 300 MHz) δ 9.51 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.10 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.51-7.70 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 4.78 (s, 2 H), 3.47 (s, 2H), 2.15 (s, 3 H); LC-MS (ES+) m/z 575 (M+H)+, (ES-) m/z 573 (M-H)-。
【０２０１】
実施例28: N-{4-[(アセチルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド, ナトリウム塩
【化１１６】
2004525914.tif 000117
ステップ A:
【化１１７】
2004525914.tif 000118
40 (0.05 g, 0.096 mmol)および DMAP (0.012 g, 0.096 mmol)を CH2Cl2 (5 mL)に入れた混合物に、無水酢酸(Aldrich, 0.011 mL, 0.117 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。2時間後、反応液を0℃に冷却して、0.5 N HClで2回洗浄した。ヘキサン (4 mL)を添加して得られた懸濁液を濾過し、Et2Oで洗浄して風乾し、ヘキサンで洗浄し、Et2Oで洗浄した後、窒素気流下で乾燥して、89 が白色固形物(0.024 g, 44％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.00 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.65-7.79 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 560 (M+H)+, (ES-) m/z 558 (M-H)-。
【０２０２】
ステップ B:
ベンゾフェノン 89 (0.024 g, 0.043 mmol)を1 N NaOH (0.043 mL, 0.043 mmol)と混合した後、固形物が溶解するまで水 (150 mL)を添加した。得られた溶液を凍結乾燥して、88 が灰白色の固形物(0.032 g, ＞99％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ9.31 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 560 (M+H)+, (ES+) m/z 582 (M+Na)+。
【０２０３】
実施例 29: N-{[4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニル}-1-メチルプロリンアミド, ナトリウム塩
【化１１８】
2004525914.tif 000119
ステップ A:
【化１１９】
2004525914.tif 000120
40 (0.05g, 0.096 mmol)、DMAP (Aldrich, 0.06 g, 0.49 mmol)、およびN-メチル-L-プロリン (Aldrich, 0.065 g, 0.5 mmol)をCH2Cl2(5 mL)に入れた混合物を氷水浴中で0℃に冷却した。EDAC (Sigma, 0.04 g, 0.21 mmol) を添加して得られた混合物を1時間撹拌した。18時間後、反応液を氷水浴で0℃に冷却し、1 N HClで洗浄し、有機層を分離して減圧濃縮した。この濃縮物をCH2Cl2に溶解し、5％ MeOH/CH2Cl2を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、91 (0.038 g, 12％)が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.53-7.70 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.24-2.29 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.68-1.95 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 629 (M+H)+, (ES-) m/z 627 (M-H)-。
【０２０４】
ステップ B:
化合物91 (0.038 g, 0.06 mmol)を1 N NaOH (0.065mL, 0.065 mmol)、水 (300 mL)、およびアセトン (5 mL) と混合した。得られた溶液を凍結乾燥して、90 が灰白色固形物 (0.040 g, ＞99％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.51-7.69 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.65-1.82 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 651 (M+Na)+, (ES+) m/z 629 (M+H)+。
【０２０５】
実施例 30: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(4-{[イソブチリル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)アセトアミド
【化１２０】
2004525914.tif 000121
DMF (2 mL)に43 (0.157 g, 0.54 mmol)を入れた混合物に、水素化ナトリウム(60％油懸濁液, Aldrich, 0.006 g, 0.14 mmol)を室温で添加した。10分後、ヨウ化メチル(2 mL)を添加し、その反応液を室温で一晩撹拌した。18時間後、反応液を65℃に加熱した。さらに5時間後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、CH2Cl2 (3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせてシリカゲルパッドに載せ、1:1 ヘキサン: EtOAc で溶出して、白色固形物の 91 (0.023 g, 30％)が得られた： 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.46 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (m, 1H),  7.64-7.83 (m, 4H), 7.54 (d, 1 H), 7.23 (s, 1H), 4.84 (s, 2 H), 3.33 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 602 (M+H)+, (ES-) m/z 600 (M-H)-。
【０２０６】
実施例 31: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-(2-メチル-4-{[メチル(プロピオニル)アミノ]スルホニル}フェニル)アセトアミド
【化１２１】
2004525914.tif 000122
34 (0.033 g, 0.06 mmol)をアセトニトリル (2 mL) に入れた混合物にヨウ化メチル (2 mL)を添加した。18時間後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルで1:1ヘキサン:EtOAcで溶出して精製し、92 が白色固形物(0.03 g, 91％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.46 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.15 (m, 1 H), 8.07 (m, 1H), 7.65-7.81 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.56 (s, 3 H), 2.43 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 0.89 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 588 (M+H)+, (ES-) m/z 586 (M-H)-。
【０２０７】
実施例 32: N-(4-{[アセチル(メチル)アミノ]スルホニル}-2-メチルフェニル)-2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセトアミド
【化１２２】
2004525914.tif 000123
89 (0.044 g, 0.79 mmol)、ピリジン (0.0127 mL, 0.16 mmol)、およびヨウ化メチル(0.0074 mL, 0.12 mmol)をTHF (4 mL)に入れた混合物を封管に入れて室温で撹拌した。24時間後、追加のヨウ化メチル (0.0074 mL)を、この反応混合物に加えた。さらに24時間後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルで1:1ヘキサン:EtOAcで溶出して精製し、93 が橙色固形物 (0.028 g, 63％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.47 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.65-7.84 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.24, 6H); LC-MS (ES+) m/z 574 (M+H)+, (ES-) m/z 572 (M-H)-。
【０２０８】
実施例 33: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘキサノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化１２３】
2004525914.tif 000124
ステップ A:
【化１２４】
2004525914.tif 000125
40 (0.085 g, 0.16 mmol) および DMAP (0.05 g, 0.41 mmol) を CH2Cl2 (6 mL)に溶解した混合物に 塩化ヘキサノイル(Aldrich, 0.026 mL, 0.19 mmol) を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。2時間後、反応液を0℃に冷却し、1 N HCl (2X)、水(1X)、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣を、調製用シリカゲルTLCプレートで1:1 EtOAc: ヘキサンによって溶出することにより精製し、95 が白色固形物 (0.045 g, 45％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.95 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.64-7.79 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.06-1.22 (m, 4H), 0.78 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 616 (M+H)+, (ES-) m/z 614 (M-H)-。
【０２０９】
ステップ B:
ベンゾフェノン 95 (0.045 g, 0.073 mmol)を1 N NaOH (0.08 mL, 0.08 mmol)、水(400 mL) および 1,4-ジオキサン (0.5 mL)と混合した。得られた溶液を凍結乾燥し、94 が灰白色固形物 (0.039 g, 83％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44-7.67 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.12-1.22 (m, 4H), 0.81 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 616 (M+H)+, (ES+) m/z 638 (M+Na)+。
【０２１０】
実施例 34: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{4-[(ヘプタノイルアミノ)スルホニル]-2-メチルフェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化１２５】
2004525914.tif 000126
ステップ A:
【化１２６】
2004525914.tif 000127
40 (0.077 g, 0.15 mmol) および DMAP (0.05 g, 0.41 mmol)をCH2Cl2 (6 mL)に溶解した混合物に 塩化ヘプタノイル(Aldrich, 0.028 mL, 0.18 mmol) を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。2時間後、この反応液を0℃に冷却し、1 N HCl (2X)、水 (1X) および飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣を、調製用シリカゲルTLCプレートで1:1 EtOAc: ヘキサンで溶出して精製し、97 が白色固形物 (0.058 g, 61％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.94 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.10-1.22 (m, 5H), 0.79 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 630 (M+H)+, (ES-) m/z 628 (M-H)-。
【０２１１】
ステップ B:
ベンゾフェノン97 (0.058 g, 0.092 mmol) を1 N NaOH (0.10 mL, 0.10 mmol) および水(300 mL)と混合した。得られた溶液を凍結乾燥して、96 が灰白色固形物 (0.047 g, 78％)として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.37-7.53 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 7H), 0.82 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 630 (M+H)+, (ES+) m/z 652 (M+Na)+。
【０２１２】
実施例 35: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(オクタノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化１２７】
2004525914.tif 000128
ステップ A:
【化１２８】
2004525914.tif 000129
40 (0.077 g, 0.15 mmol)および DMAP (0.05 g, 0.41 mmol)を CH2Cl2 (6 mL)に溶解した混合物に、塩化オクタノイル (Aldrich, 0.0304 mL, 0.178 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。2時間後、その反応液を0℃に冷却して、1 N HCl (2X)、水 (1X)、および飽和食塩水で洗浄した。次に、有機層を分離して減圧濃縮した。得られた残渣を、調製用シリカゲルTLCプレートで、1:1 EtOAc: ヘキサンによって溶出することによって精製し、99 (0.044 g, 45％)が白色固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.94 (bs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.62-7.76 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.15-1.23 (m, 8H), 0.77-0.85 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 644 (M+H)+, (ES-) m/z 642 (M-H)-。
【０２１３】
ステップ B:
ベンゾフェノン 99 (0.044 g, 0.068 mmol)を1 N NaOH (0.075 mL, 0.075 mmol)、水(300 mL) および THF (5 mL)と混合した。得られた溶液を凍結乾燥し、98 (0.023 g, 51％)が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.43-7.69 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.16-1.39 (m, 10H), 0.80-0.86 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 644 (M+H)+, (ES+) m/z 666 (M+Na)+。
【０２１４】
実施例 36: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(ノナノイルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化１２９】
2004525914.tif 000130
ステップ A:
【化１３０】
2004525914.tif 000131
40 (0.077 g, 0.15 mmol)および DMAP (0.05 g, 0.41 mmol)を CH2Cl2 (6 mL)に溶解した混合物に、塩化ノナノイル(Aldrich, 0.038 mL, 0.18 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。2時間後、その反応液を0℃に冷却して、1 N HCl (2X)、水 (1X)、および飽和食塩水で洗浄した。次に、有機層を分離して減圧濃縮した。得られた残渣を、調製用シリカゲルTLCプレートで、1:1 EtOAc: ヘキサンによって溶出することによって精製し、101(0.043 g, 44 ％)が白色固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.94 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.16-1.23 (m, 11H), 0.81 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 658 (M+H)+, (ES-) m/z 656 (M-H)-。
【０２１５】
ステップ B:
ベンゾフェノン 101 (0.043 g, 0.065 mmol)を1 N NaOH (0.072 mL, 0.072 mmol)、水(350 mL)と混合した。得られた溶液を凍結乾燥し、100 (0.037 g, 84％)が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.44-7.67 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 14H), 0.81-0.85 (m, 3H); LC-MS (ES+) m/z 658 (M+H)+, (ES+) m/z 680 (M+Na)+。
【０２１６】
実施例 37: [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバミン酸イソプロピル  ナトリウム塩
【化１３１】
2004525914.tif 000132
ステップ A:
【化１３２】
2004525914.tif 000133
40 (0.1 g, 0.2 mmol)および DMAP (0.024 g, 0.19 mmol) をCH2Cl2 (6 mL)に溶解した混合物に、クロロギ酸イソプロピル(1.0 M トルエン溶液, Aldrich, 0.24 mL, 0.24 mmol) を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。2時間後、この反応液を0℃に冷却し、1 N HCl (2X)で洗浄した。ヘキサンを曇り点まで添加し、得られた懸濁液を15分間0℃に冷却して濾過し、冷1:1 CH2Cl2: ヘキサン (8 mL)で洗浄して、風乾した。その結果得られた固形物を  CH2Cl2に溶解し、0℃に冷却して、0.5 M NaOHで洗浄した。この水層を 1 N HClで酸性とし、CH2Cl2で抽出して、有機層を分離した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、103 (0.042 g, 粗収率36％)が黄色のガラス質物質として得られた。この生成物はこれ以上精製することなく次に使用された。LC-MS (ES+) m/z 604 (M+H)+, (ES-) m/z 602 (M-H)-。
【０２１７】
ステップ B:
ベンゾフェノン 103 (0.042 g, 0.07 mmol)を1 N NaOH (0.076 mL, 0.076 mmol) および水(50 mL)と混合した。得られた溶液を凍結乾燥し、102 (0.028 g, 64％)が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.66 (q, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.00 (t, 3H);  LC-MS (ES+) m/z 612 (M+H)+, (ES-) m/z 610 (M-H)-。
【０２１８】
実施例 38: [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバミン酸エチル  ナトリウム塩
【化１３３】
2004525914.tif 000134
ステップ A:
【化１３４】
2004525914.tif 000135
40 (0.1 g, 0.2 mmol) および DMAP (0.024 g, 0.19 mmol) を CH2Cl2 (6 mL)に溶解した混合物に クロロギ酸エチル (Aldrich, 0.022 mL, 0.23 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。1時間後、その反応液を1 N HCl (2X)で洗浄し、ヘキサン (6 mL)を添加した。その結果得られた懸濁液を1時間0℃に冷却し、濾過し、Et2Oで洗浄し、風乾して、105 (0.095g, 83％)が白色固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.91 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.67 (dd, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.00 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)。
【０２１９】
ステップ B:
ベンゾフェノン105 (0.095 g, 0.161 mmol) を1 N NaOH (0.177 mL, 0.177 mmol) および水 (180 mL)と混合した。得られた溶液を凍結乾燥し、104 (0.083 g, 85％)が白色固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.66 (q, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.00 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 612 (M+H)+, (ES-) m/z 610 (M-H)-。
【０２２０】
実施例 39: [4-({[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3-メチルフェニル]スルホニルカルバミン酸メチル  ナトリウム塩
【化１３５】
2004525914.tif 000136
ステップ A:
【化１３６】
2004525914.tif 000137
40 (0.1 g, 0.2 mmol) および DMAP (0.024 g, 0.19 mmol) を CH2Cl2 (6 mL) に溶解した混合物にクロロギ酸メチル (Acros, 0.018 mL, 0.23 mmol)を滴下して添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。1時間後、その反応液を1 N HCl (2X)で洗浄し、ヘキサン (6 mL)を添加した。その結果得られた懸濁液を1時間0℃に冷却し、濾過し、Et2Oで洗浄し、風乾して、107 (0.102 g, 87％)が白色固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.00 (bs, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【０２２１】
ステップ B:
ベンゾフェノン 107 (0.097 g, 0.168 mmol) 1 N NaOH (0.185 mL, 0.185 mmol)および水 (200 mL)と混合した。得られた溶液を凍結乾燥し、106 (0.082 g, 82％)が灰白色固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS (ES+) m/z 598 (M+H)+, (ES-) m/z 596 (M-H)-。
【０２２２】
実施例 40: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩
【化１３７】
2004525914.tif 000138
ステップ A:
【化１３８】
2004525914.tif 000139
1,3,5-トリブロモベンゼン(9.44 g, 30 mmol)を120 mLのエーテルに溶解した溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で−78℃に冷却した。n-ブチルリチウム (13.2 mLの2.5 M ヘキサン溶液、33 mmol) を10分間かけて1滴ずつ添加した。得られた混合物をさらに10分間−78℃で撹拌した後、ヘキサクロロエタン (7.15 g, 30.2 mmol)を小量ずつ3分間にわたって添加した。そこでこの反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、続いて3.2時間室温で撹拌した。この混合物を100 mL の水と 100 mLのEtOAcとの間で分配した。水層を分離し、100 mL EtOAcを追加して抽出した。これらの有機層を合わせて MgSO4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、35 (7.72 g, 95％)が薄茶色の固形物として得られた。1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ 7.57 (t, 1 H), 7.47 (d, 2 H)。
【０２２３】
ステップ B:
【化１３９】
2004525914.tif 000140
反応器（反応器1）にアミド7 (1.0 重量) およびメチル tert-ブチル エーテル (MTBE, 12 容)を入れた。別の反応器（反応器2）に  35 (1.76 重量) および MTBE (12 容)を入れた。これらの反応器を−50℃に冷却し、反応器1にn-BuLi (2.5 M, 2.08 容) を、−40℃より低い温度を維持する速さで添加した。添加が終了して、さらに5分間その反応液を撹拌した。反応器2のスラリー状の内容物を、バキュームトランスファラインによって反応器1にすばやく移した。60分かけて温度を5℃に上昇させ、その混合物に4N HCl (2.1 容)を撹拌しながら入れた。5分後、撹拌を止め、層を分離させた。水層を捨てた。あらためて 4N HCl  (2.1 容) を添加し、その混合物を撹拌し、分離させて、水層を捨てた。次にその混合物を14容が除去されるまで加熱した。ヘプタン (9容)を加えて、内部温度が83℃に達するまで蒸留を続行した（この時点で溶媒比は14％ MTBE/86％ ヘプタンであった)。温度を8時間にわたって20℃に上昇させた。この混合物を0℃に1時間冷却し、精製物を濾過で集めて、最小量のヘプタンで洗浄した。45℃で16時間減圧乾燥し、36 (72-85％)が得られた。1H NMR (CDCl3，300 MHz) δ 7.76 (t, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.36( d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 3.72 (s, 3 H)。
【０２２４】
ステップ C:
【化１４０】
2004525914.tif 000141
この方法は、Maligres ら [Tet Letters 40, (1999), 8193]に記載の方法の変法である。表面下にガス分散管を通して溶媒中によく分散したアルゴンガスの弱い気流によってDMF (5.0 容)を1時間脱気した。やはりガス分散管を取り付けた第２の反応器を、窒素ガスで完全に置換して、36 (1.0 重量単位)、Zn(CN)2 (0.183 重量) および 1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.012 重量)を入れた。トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) クロロホルム付加物(0.009 重量) を小量の脱気したDMF (〜 0.01 容)に溶解した。前記反応器に脱気したDMFの残量を入れ、反応混合物を撹拌しながらPd触媒／DMF混合物を添加した。表面下にアルゴン気流を流し、混合物を1時間にわたって70℃に加熱した。残存する出発材料がLCによって1％より少なくなるまで3-5時間その混合物を撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、水 (4.5 容)、飽和 NH4Cl水 (3.6 容) および濃NH4OH (0.9 容) からなる溶液を、内部温度が20℃に達しないように維持される速さで添加した。1時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケークを総計3容の水で洗浄し、吸引して乾燥させた。得られた固形物を水(4 容)に懸濁して濾過した。この濾過ケークをメタノール-水 (9:1) (3 容) に再懸濁し、中目の濾紙上に集めた。この濾過ケークを冷（0℃）メタノール（各2容）で2回洗浄した。得られた固形物を乾燥器に移して45℃で40時間減圧乾燥し、37 (93％)が得られた。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ 7.93 (t, 1H), 7.82 (t, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 3.67 (s, 3 H)。
【０２２５】
ステップ D:
【化１４１】
2004525914.tif 000142
反応器に37 (1.0 重量単位)およびジクロロメタン (1.8 容)を加えた。反応温度を＜35℃に維持するような速度で、純粋な BBr3 (0.424 重量) を添加した。その温度は、溶液を維持するために、大半の添加の間、＞28℃に保持された。この反応混合物を約10分間30-35℃に保持し、反応の進行をLCによってモニターした。この混合物を室温近くまで冷却したが、この間に橙色のホウ酸エステルの結晶化が生じた。この沈澱に2-プロパノール (3.6 容)を添加し、その間、温度は≦32℃に維持された。この混合物を0℃に冷却し、30分間撹拌した。固形物を集め、イソプロパノール (1.5 容)で洗浄し、50-60℃にて一晩減圧下で乾燥して、38 (93％)が得られた。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ 11.43 (s, 1 H), 7.84-7.82 (m, 2 H), 7.78 (t, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H)。
【０２２６】
ステップ E:
【化１４２】
2004525914.tif 000143
反応容器に 38 (1.0 重量単位)、炭酸カリウム(1.57 当量、0.74 重量)、および THF (5.0 容)を入れた。得られた混合物を約50℃に加熱し、ブロモ酢酸エチル(1.53 当量、0.87 重量)を添加した。この混合物を50℃で撹拌し、LCでモニターした。この混合物を濾過し、濾過ケークを熱THF (3.0 容)で洗浄した。水(20 容)をこの混合物に添加し、−5℃に冷却した。水酸化リチウム一水和物 (2.0 当量、0.28 重量) を加えて、得られた混合物を0℃で約60分間撹拌した。この混合物に1.5 N HCl (6-7 容) を添加して酸性とし、pHを約4.5とした。層分離させて、下層をおよそ3分の1の容量となるまで減圧濃縮した。イソプロパノール(4 容)を添加して、その混合物をおよそ3分の1の容量となるまで減圧濃縮した。水 (7 容)を添加して、得られた混合物を1.5時間急速に撹拌し、30分間0-5℃に冷却し、濾過した。濾過ケークを熱水(50℃、6 容)で洗浄し、40-60℃で重量が変化しなくなるまで減圧下で乾燥し、39 (88-89％)があたえられた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.19 (broad s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.70 (s, 2 H)。
【０２２７】
ステップ F:
【化１４３】
2004525914.tif 000144
反応器に39 (1 重量単位、1 当量)および無水アセトニトリル(10 容)を入れた。この混合物を35℃に加熱し、塩化オキサリル (0.362重量、1 当量)を約1時間にわたってゆっくりと添加した。30分後、反応の完全性を調べ、未反応の塩化オキサリルの存在をチェックした。必要ならば、塩化オキサリルをさらに追加した。反応終了時に、この反応器のドーム型部分を通した窒素の流出による減圧(420 mbar)装置によって過剰の塩化オキサリルを除去した。得られた混合物を20℃に冷却し、5 を固形物の状態で添加した(0.638 重量、1.2 当量)。40 への変換が完了しLCによって明示されるまで、この反応器に減圧 (420 mbar)をかけ、反応混合物を加熱して還流した(約 55℃)。この混合物を20℃に冷却し、水 (2 容)を添加して、得られた混合物を30分間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、固形物をアセトニトリル(2 容)で洗浄して、60℃で減圧乾燥した(92-96％)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.60-7.53 (m, 3 H), 7.49 (d, 1 H), 7.22 (s, 2 H), 7.19 (d, 1H), 4.77 (s, 2 H), 2.14 (s, 3 H)。
【０２２８】
ステップ G:
【化１４４】
2004525914.tif 000145
化合物40 (1.0 重量単位)をアセトニトリル (16 重量)に懸濁し、プロピオン酸無水物 (1.0 重量)を一度に添加した。得られた白色懸濁液を60分間にわたって60℃に加熱し、その後、硫酸 (0.0022 容)を一度に添加した。内部温度を2時間60℃に維持した。その混合物を60分間にわたって20℃に冷却しておいた。反応終了はHPLCによって判断した(残存する 40 は＜1％)。終了時に、混合物を60分間にわたって20℃とした。20℃にて2時間後に、混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリル(3 x 4.0 重量)で洗浄し、窒素気流下で75℃にて減圧乾燥して(約5 mmHg, 127 Torr) 、41(90-95％)が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.93 (bs, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 0.86 (t, 3H); LC-MS (ES+) m/z 574 (M+H)+, (ES-) m/z 572 (M-H)-。
【０２２９】
ステップ H:
【化１４５】
2004525914.tif 000146
反応容器に41 (1.0 重量単位)、炭酸ナトリウム(0.203 重量)、アセトン (7.9 重量)、および DMSO (0.44 wt)を加えた。この混合物を1時間で55℃に加熱し、この温度で3-4時間撹拌して、20分間で40℃に冷却した。この混合物を濾過して(清澄濾過) 第２の反応器（ジャケット温度＝55℃）に入れ、アセトン(2 x 0.79 重量)で洗浄した。この濾液を55℃に加熱し、濾過したトルエン (6.9 重量)で処理したが、その間、内部温度を50℃より高く維持して生成物を沈澱させた。この混合物を3時間55℃に維持した。この混合物を1時間で20℃に冷却し、この温度に3時間維持し、濾過してEtOAc (2x 4.5 重量、濾過済み)で洗浄した。濾過ケークを漏斗内で乾燥し、次に再び第２の反応器に入れて、これに酢酸エチルを加えた(9.0 重量、濾過済み)。得られた白色スラリーを1時間のあいだに55℃に加熱し、この温度に3時間保持し、1時間で20℃に冷却してこの温度に3時間維持し、濾過して、EtOAc (2 x 4.5 重量、濾過済み)で洗浄した。濾過ケークを漏斗内で風乾し、減圧乾燥器に移して90℃で乾燥し、減圧状態で弱い窒素気流下に置いて、34 (85％)が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (q, 2H), 0.83 (t, 3H)。
【０２３０】
実施例41: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩、9型
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(1.0 重量単位) および炭酸ナトリウム(0.203 重量)を アセトン(7.9 重量) および DMSO (0.44 重量)に懸濁し、その混合物を1時間のあいだに55℃に加熱した。3-4時間後、この混合物を20分間で40℃に冷却し、濾過し、第２の反応容器に入れてアセトンで洗浄した(2 x 0.79 重量)。淡黄色の濾液を55℃に加熱し、次にトルエン (6.9 重量)で処理したが、その間、温度は50℃より高く維持した。結晶化が始まったならば、その混合物を3時間55℃に保持した。この混合物を1時間で20℃とし、この温度に3時間保持し、濾過してEtOAc (2 x 4.5 重量)で洗浄した。濾過ケークを漏斗内で乾燥した。この材料を酢酸エチル(9.0重量)とともに別の反応器に入れた。得られた白色スラリーを1時間のあいだに55℃に加熱して、3時間この温度に保持した。この混合物を1時間で20℃に冷却し、この温度に3時間保持し、濾過して、EtOAc (2 x 4.5 重量)で洗浄した。この濾過ケークを漏斗内で風乾した後、減圧乾燥器に移し、そこで減圧状態(約5mmHg, 127 Torr)において弱い窒素気流下で生成物を90℃で乾燥した (80-82％)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (q, 2H), 0.83 (t, 3H)。
【０２３１】
実施例 42: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩、10型
10 mL 丸底フラスコ内で2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(100 mg) および Na2CO3 (37 mg)をアセトン(2.0 mL)および DMSO (100 μL)に懸濁し、そのフラスコを1時間55℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過して、固形物をアセトン(1.0 mL)で洗浄した。濾液を55℃に加熱して、濁りが生じるまでジイソプロピルエーテル (2.0 mL)で処理した。アセトン (1.0 mL) を添加して、その混合物を均一にした。数時間後、追加のジイソプロピルエーテル(0.5 mL; 総計 = 2.5 mL)を加えると濁りが生じた。イソプロピルアルコール (500 μL) を添加して混合物を均一にした後、追加のジイソプロピルエーテル(0.9 mL; 総計 = 3.4 mL)を加えると濁りが生じた。この混合物は均一な状態に戻った。さらにジイソプロピルエーテル(1.7 mL; 総計 = 4.2 mL)およびイソプロピルアルコール(500 μL; 総計 = 1.0 mL)を添加して、混合物を再び55℃にて一晩撹拌した。フラスコの壁に沿って白色の沈澱が生じた。手でフラスコを激しく振って沈澱の大半をばらばらにし、次にこれを混合物全体に分散させた。さらにジイソプロピルエーテル(1.0 mL; 総計 = 5.2 mL) を追加して、その混合物を室温に冷却し、フリットの漏斗を通して濾過し、tert-ブチル メチル エーテルで数回洗浄した。固形物を減圧乾燥器内(約20Hg)で、窒素気流下80℃にて乾燥し、76 mg (73％) の標記の化合物が得られた。
【０２３２】
実施例 43: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, ナトリウム塩、12型
フラスコに 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(1 重量単位) および THF (10 容)を入れた。ナトリウム tert-ブトキシド(1.03 当量、0.17 重量)をイソプロピルアルコール(4 容)/ THF (1 容)に溶解して、10分間にわたって滴下して添加した。この溶液を室温で10分間撹拌し、メチルイソブチルケトン(MIBK, 10 容)を結晶 (0.3％)と共に添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌しておいた後、濾過した。固形物をMIBK (5 容)で洗浄し、濾紙上である程度乾燥した。減圧下 (20 mmHg)、75℃でさらに乾燥して、標記の化合物 (80-91％)が生成した。
【０２３３】
実施例 44: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, カリウム塩
フラスコに2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(1 重量単位)、K2CO3 (1.5 当量、0.36 重量)、およびアセトニトリル (14 容)を入れた。この混合物を70℃に加熱して、0.5時間撹拌した。この懸濁液を室温に冷却し、新たなフラスコに濾過して入れた。イソプロピルアルコール(10 容) および予め調製されたカリウム塩の結晶核を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌しておいた。濾過によって固形物を分離し、その固形物を窒素気流下で濾紙上にて、ある程度乾燥した後、イソプロピルアルコール(3 容)で洗浄した。この固形物を窒素気流下、濾紙上で、ある程度乾燥した後、90℃にて減圧下 (20 mmHg)でさらに乾燥して、標記の化合物 (57％)が得られた。
【０２３４】
実施例 45: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, コリン塩、1型
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(20.00 g)をTHF (8.0 容) および脱イオン水 (0.16 容)に懸濁した。得られた懸濁液を30分間で50℃に加熱した。この温度に達したら、コリン重炭酸塩溶液 (75％, 0.37 容)を5分間にわたって添加した。塩基の添加の終了時に、その内部温度は50℃で30分間維持された。この間に、この反応混合物は淡黄色の均一となり、ガスの発生は止まった。この混合物を、45℃より高いバッチ温度を維持する速度でTHF (12 容)で希釈した。1時間以内に、稠密な白色沈澱が生じ、さらに1時間撹拌を続行した。この混合物を60分で20℃に冷却した。20℃で2時間後、この混合物を濾過し、濾過ケークをTHF (3 x 5.0 容)で洗浄した。分離された材料を窒素気流下で50℃にて減圧乾燥し、標記の化合物 (87-92％)が得られた。1H NMR (300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H, J=2.2, 1.4 Hz), 8.16 (t, 1H, J=1.4 Hz), 8.08 (dd, 1H, J=2.2, 1.4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.8, 2.8 Hz), 7.53 (bd, 2H, J=2.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.3, 2.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.09 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (q, 2H, J=7.5 Hz), 0.82 (t, 3H, J=7.5 Hz)。
【０２３５】
実施例 46: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, コリン塩、1型
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(20.00 g)をTHF (8.0 容) および脱イオン水(0.16 容)に懸濁した。得られた懸濁液を30分にわたって50℃に加熱した。この温度に達したとき、コリン重炭酸塩溶液 (75％, 0.37 容) を5分間にわたって添加した。塩基の添加が終了したら、内部の温度を50℃として30分間維持した。この間に、反応混合物は淡黄色の均一状態となり、ガスの発生は止まった。次にこの混合物を、45℃より高いバッチ温度を維持する速さで、THF (12 容)で希釈した。添加が終了したら、コリン塩の結晶核を添加した。1時間のうちに、稠密な白色沈澱が形成され、撹拌はさらに1時間続行した。この混合物を60分間で20℃に冷却した。20℃にて2時間後、その混合物を濾過し、濾過ケークをTHF (3 x 5.0 容)で洗浄した。分離された材料を窒素気流下で50℃にて減圧乾燥し、標記の化合物 (87-92％)が得られた。1H NMR (300 MHz) δ 9.32 (s, 1H), 8.31 (dd, 1H, J=2.2, 1.4 Hz), 8.16 (t, 1H, J=1.4 Hz), 8.08 (dd, 1H, J=2.2, 1.4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.8, 2.8 Hz), 7.53 (bd, 2H, J=2.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.3, 2.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.09 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (q, 2H, J=7.5 Hz), 0.82 (t, 3H, J=7.5 Hz)。
【０２３６】
実施例 47: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, カルシウム塩、3型
フラスコ内に、2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(500 mg)、アセチルアセトン酸カルシウム水和物(124 mg)、および THF (15 mL)を入れた。このフラスコを55℃に加熱したが、この間に、混合物は非常に粘稠となった。撹拌を容易にするために MTBE (5 mL)を添加した後、その混合物を55℃に加熱して一晩撹拌しておいた。次に、この混合物を室温(20℃)に冷却し、濾過して、MTBEで3回洗浄した。白色固形物を窒素気流下、減圧乾燥器（約18mmHg）で 、75℃にて一晩乾燥して、標記の化合物 (86％)が得られた。
【０２３７】
実施例 48: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, カルシウム塩、2型
Ca(OMe)2 (1 当量)を含有するTHF に、2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミドを懸濁し、55℃に加熱した。この混合物を50℃で一晩撹拌して、室温に冷却し、イソプロピルアルコールで希釈した。減圧下で溶媒を蒸発させ、もう一度イソプロピルアルコールで希釈して、溶媒交換を行った。この混合物を蒸発乾固し、イソプロピルアルコールに再懸濁した。これを室温で約48時間撹拌し、その後、濾過して減圧乾燥器で一晩50℃にて乾燥した。
【０２３８】
実施例 49: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, マグネシウム塩
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(200 mg) をTHF (5 mL)に懸濁し、Mg(OMe)2を MeOH 溶液(8.7 重量％)として添加した。この懸濁液を35℃に加温した。溶媒を減圧下で除去して油状物が得られたが、この油状物をCH3CN (2 mL)に再懸濁し、加熱して溶解した。約43℃まで冷却したとき、結晶化が起こった。水を 50 μL ずつ添加して（総計150 μL)、収率を高めた。この懸濁液を35℃に再加熱した後、ゆっくりと室温に冷却した。減圧下で溶媒量を半分にまで減少させた。この試料を約30分間撹拌せずに室温の状態に放置した後、濾過して減圧乾燥器内で一晩乾燥した(50℃、約9.9 mm Hg)。
【０２３９】
実施例 50: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, エタノールアミン塩
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(500 mg)を室温で 5.0-10 mL のTHFに懸濁した。この懸濁液に、1.0 当量( 53 μL) のエタノールアミンを、室温にて、添加した。数分後、結晶化が生じた。その固形物を窒素気流下で濾過し、減圧乾燥器で一晩65℃にて乾燥した (house vacuum)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s,1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.70-7.49 (m, 5H), 7.40 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.91 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０２４０】
実施例 51: 2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド, トリエチルアミン塩
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド(100 mg)を温THF (2.5 ml, 40 ℃)に溶解した。この溶液に、Et3N (25 μL)を添加した。20分以内に結晶化が起こり、白色粉末が生成した。この生成物をWhatman No. 2 の濾紙上に集め、減圧乾燥器内で、窒素気流によって乾燥した (50 ℃, house vacuum)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ  9.37 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.88 (q, J = 6 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.0 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 6 Hz, 9H), 0.85 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。
【０２４１】
実施例 52
ウイルス複製の阻害
I. HeLa 細胞アッセイ
HeLa 細胞アッセイは、Kimpton J. および Emerman M., 組み込まれたβ-ガラクトシダーゼ遺伝子の活性化に基づく、感受性細胞株による、複製可能のシュードタイプヒト免疫不全ウイルスの検出(Detection of replication-competent and pseudotyped human immunodeficiency virus with a sensitive cell line on the basis of activation of an integrated β-galactosidase gene), J. Virol. 66:2232-2239 (1992)の変法にしたがって実施されたが、この方法において、HIV-1 感染は、CD4+ HeLa細胞系統のゲノムに組み込まれた HIV-LTR駆動性β-ガラクトシダーゼレポーターの活性化によって検出される。化学発光基質(Tropix)の活性化を測定することによってβ-ガラクトシダーゼの定量を行うことができる。非処理対照と比較して、HIV-1誘導β-ガラクトシダーゼシグナルの50％阻害に必要な各化合物の濃度(IC50)を、それぞれの同質遺伝子的な、組換えウイルスについて測定した。
【０２４２】
A. 材料
HeLa-CD4-LTR-β-gal 細胞株(AIDS Research and Reference Reagent Program,  Division of AIDS, NIAID)
DMEM (GibcoBRL # 12430-047)
トリプシン-EDTA (GibcoBRL #25300-054)
熱不活化ウシ胎児血清 (FBS) (Hyclone # SH30070.03)
ジェネテシン (GibcoBRL # 10131-035)
ハイグロマイシン B (GibcoBRL #1687-010)
96-ウェル、黒色、透明な底部の、組織培養処理プレート(Costar # 3904)
リン酸緩衝食塩水 (PBS) (GibcoBRL #14190-144)
ジメチルスルホキシド (DMSO) (ATCC # 741625)
Galacto-Star 哺乳類レポーター遺伝子アッセイシステム(Tropix # 8085)
B. CD4-HIV LTR-β-gal HeLa 細胞株の増殖および維持
HeLa-CD4-LTR-β-gal 細胞は、10％ ウシ胎仔血清 + 0.2 mg/ml ジェネテシン + 0.1 mg/ml ハイグロマイシン B を含有するDMEMで増殖させた。細胞密集度が80％に達したら、標準のトリプシン処理によって細胞を分散させた (おおよそ2日から3日ごと)。
C. HIV-1 逆転写酵素(RT)変異株の構築
HIV-1 逆転写酵素をコードするDNAを、〜1.65 kbp EcoRI/HindIII 末端を有する DNA 断片として、M13 ファージから通常のシャトルベクター、pBCSK+、にサブクローニングした。その結果得られたプラスミドpRT2のHIV DNA挿入断片 の二本鎖をいずれも、部位特異的変異誘発実験に使用する前に、完全に配列決定した。Oligosから入手したStratagene Quick Change 試薬および変異原性オリゴヌクレオチドを用いて、特異的なアミノ酸置換を行った。変異誘発後、2本のDNA鎖を配列決定することによって、変異RTコード配列の全体を確認した。
【０２４３】
D.同質遺伝子系 HIV-1 RT 変異ウイルスの構築
HIV-1 変異株を、組換えウイルスアッセイ (Kellam P. および Larder B., 組換えウイルスアッセイ：ヒト免疫不全ウイルス1型分離株の薬剤感受性を評価するための迅速表現型アッセイ(Recombinant virus assay: a rapid, phenotypic assay for assessment of drug susceptibility of human immunodeficiency virus type 1 isolates), Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 38:23-30, 1994)の変法によって分離した。1 X 107 MT4  T細胞 (10％ウシ胎仔血清を含有するRPMIで維持され、5日から6日ごとに分離した) を、EcoRI/HindIII で消化されたRT変異プラスミドおよび Bst EII-消化 HIV-1HXB2DRT DNA を用いて、DMRIE-C トランスフェクション試薬 (Gibco)の存在下で、供給元の推奨するプロトコルにしたがって、コトランスフェクトした。それぞれの変異RTコード配列をin vivo相同組換えによって、RT欠失HIV-1ウイルスDNAバックボーンに交雑させた。シンシチウム形成およびCPEが広範に出現するまで、トランスフェクトした細胞培養を増殖させてモニターした。培養上清のクリアスピンによってウイルスを集め、一次ストックとして−80℃で凍結した。組換え子孫ウイルスの、RT領域の配列を決定して、変異株の遺伝子型を確認した。ウイルスストックを、MT4細胞への感染によってさらに増殖させ、収集して、分割凍結物として保存した。ストックはアッセイのためHeLa MAGI細胞で力価を測定した。
【０２４４】
E. ウイルスストックの力価測定
HIV-1 ウイルスストックは、MAGI アッセイ系で力価を測定し、適切な感染用量を確立しなければならない。このアッセイの指標は、相対光度単位 (RLUs)であり、力価はRLUs/mlとして記録される。ウイルスストックを10％ FBS および25ug/ml DEAE-デキストランを含有するDMEMで段階希釈(1:2)し、テスト化合物無しで、下記の「手順」の項に記載のようにアッセイした。
細胞当たりの感染単位として定義される「感染効率」(MOI)は、通常算定されないが、一般的に＜＜1.0である。RLUs/ml と、HeLa PFU/ml もしくは MT4 TCID50/mlといった感染性に関する他の測定値との関連性はロットごとに、または株ごとに一致しないかもしれず、それぞれのロットについて測定しなければならない。
【０２４５】
F. 実験プロトコル
第1日
１．96-ウェルプレート (Costar #3904)で、ウェル当たり3 X 103細胞の HeLa-CD4-LTR-β-galを、10％ FBSを含有する100ul DMEM 中に植え込む。37℃、5％ CO2にて、一晩インキュベートする。
第2日
１．水浴（室温）でウイルスストックを融解し、DMEM +10％ FBS + 25ug/ml DEAE-デキストランに希釈して、感染用量を1500 から 2000 RLU/mlとする。ウイルスの希釈はストックの力価によって変化する (上記の高度な調製の項を参照されたい)。
２．8 もしくは 12-チャンネルマニホールドアスピレーターですべてのウェルから全培地を除去する。一度に１プレートを扱う作業をして、HeLa-CD4-LTR-β-gal 単層が乾かないようにする。35ul (トータルで75 から 100 RLUs) の希釈したウイルスを各ウェルに加える。37℃、5％ CO2にて、2時間インキュベートする。
３．ウイルス吸着期の間に、1.35X の最終濃度の化合物力価測定プレートを調製する。概して、テスト化合物は2.7uM (2uM 最終)から1.35nM (1nM 最終)まで低下する5段階で自動的に力価測定される。こうした計画によって96ウェルプレート当たり8個のテスト化合物として、化合物当たり10の希釈段階および2つの対照が可能となる(n=1)。テスト化合物はDMEM + 10％ FBS + 0.135％ DMSO (0.1％ 最終濃度)に入れて力価測定する。各ウェル内の力価測定する化合物の最終容量は、少なくとも150ulとすべきであり、DMSOは化合物無しの対照を含めて 0.135％ (0.1％ 最終濃度)とすべきである。
４．上記ステップ3で調製された力価測定プレートのすべてのウェルから測定すべき化合物を100ul 取り出して、ウイルス吸着プレート（上記ステップ2）に添加する。
５．37℃で 5％ CO2 として、72時間インキュベートする。
第5日
1. 8 もしくは 12-チャンネルマニホールドアスピレーターを用いてすべてのウェルから上清を取り除く。一度に1プレートを取り扱って、感染したHeLa-CD4-LTR-β-gal 単層が乾燥しないようにする。
2. 各ウェルを100ul PBSで洗浄する。
3. 上記ステップ1のようにPBS を吸引する。
4. Tropixキットにより提供された 15ulの細胞溶解バッファーを添加する。プレートを軽くたたいて溶解バッファーをウェルの底に分散させる。
5. 室温で少なくとも10分間インキュベートする。
6. Tropix 基質 (キット試薬)を 1:50に室温の基質希釈バッファー(キット試薬)で希釈し、100ul を各ウェルに加える。
7. ルミノメーター(Topcount, Packard がもっとも有効)で、各プレートを読み取る。シグナルは基質を添加してから2時間までの間は、直線的で一定である。この2時間の間のいつでもプレートを読み取ることができる。
G. データ分析
下記の式によって、生データを、対照の何％という形にする： (各ウェルの未加工のシグナル／同じ列にある化合物無し対照2個の未加工シグナルの平均)*100。対照に関するパーセントを、Either Robsageもしくは Robofit プログラム(GW)を用いて、化合物濃度に対してプロットする。デフォルトモデルは Y=Vmax*1-(x^n/(K^n+x^n))であるが、IC50 (式中の"K")の合理的な推定を与える他のあらゆるモデルを使用することができる。
【０２４６】
II. MT4 細胞アッセイ
A. 実験手順
抗HIVウイルス活性、および化合物が引き起こす細胞毒性を、ヒトT細胞リンパ指向性ウイルスで形質転換されたMT4細胞株において、ヨウ化プロピジウムに基づく方法によって同時に測定した。Cetus Pro/Petteを用いて、96ウェルプレート(Costar 3598)で、テスト化合物の一定量を培地(RPMI 1640、10％ ウシ胎仔血清 (FCS)、およびゲンタマイシン)中に、段階的に希釈した。対数増殖期のMT4 細胞を集め、Jouan 遠心機(モデル CR 4 12)で10分間1000 rpmで遠心分離した。細胞ペレットを新培地(RPMI 1640, 20％ FCS, 20％ IL-2, およびゲンタマイシン)に、5 x 105 細胞/mlの細胞密度となるように再懸濁した。100 x TCID50のウイルス感染効率を与えるように希釈したHIV-1 (IIIB株)を添加することによって、一定量の細胞を感染させた。同量の細胞を培地で希釈して、非感染対照とした。加湿された5％ CO2 の環境で、組織培養インキュベーターにおいて、細胞の感染を37℃で1時間進行させた。1時間のインキュベーション後、ウイルス／細胞懸濁液を新培地で6倍に希釈し、その細胞懸濁液の125 μl を、予め希釈した化合物を入れたプレートの各ウェルに添加した。次にプレートを、加湿された5％ CO2の組織培養インキュベーターに5日間入れた。インキュベーション期間の終わりに、細胞数、およびHIVによって引き起こされる細胞変性を、(A) ヨウ化プロピジウム染色、(B) MTS テトラゾリウム染色法(参考文献 5)のいずれかによって測定した。
【０２４７】
Ａ．ヨウ化プロピジウムの読み出しのために、27 μl の 5％ Nonidet-40 をインキュベーションプレートの各ウェルに添加した。Costarマルチチップピペッターを用いて完全に混合した後、60 μl の混合物を、底部にフィルターを組み込んだ96ウェルプレートに移す。このプレートを自動アッセイ装置 (Screen Machine, Idexx Laboratories)で分析した。使用した対照および標準は、3'-アジド-3'-デオキシチミジンであり、すべてのアッセイにおいて0.01 から 1 μMまでの濃度範囲にわたってテストした。3'-アジド-3'-デオキシチミジンに関するIC50値の予想される範囲は、0.04 から 0.12 μMまでである。このアッセイはヨウ化プロピジウム染色剤を利用して、各ウェルのDNA含量を測定する。
【０２４８】
Ｂ．MTS 読み出しのために、20 μl CellTiter 96 AQ One Solution 試薬 (Promega #G3582)を各ウェルに添加した。MTS 試薬添加の75分後に、Tecan Sunrise 96ウェルプレートリーダーを用いて492 nM で吸光度を読み取った。
【０２４９】
B.  分析
テスト化合物の抗ウイルス効果は、IC50として報告されるが、これはすなわちHIVによって引き起こされる細胞変性効果を50％減少させる、阻害濃度である。こうした効果は、HIV感染MT4細胞の細胞増殖を、非感染MT4細胞対照と比較して、50％回復させるために必要なテスト化合物の量として測定される。IC50 はRoboSage, Automated Curve Fitting Program, バージョン 5.00, 10-Jul-1995によって算定される。
【０２５０】
それぞれのアッセイプレートについて、非感染細胞もしくは感染細胞を化合物無しに含有するウェルの結果(相対蛍光単位rfU、またはOD 値) を、それぞれ平均した。化合物によって引き起こされる細胞毒性を測定するために、様々な濃度の化合物および非感染細胞を含有するウェルから得られた結果を、化合物で処理しない非感染細胞の平均値と比較した。残存細胞パーセントを下記の式から決定する：
残存細胞パーセント = (化合物処理された非感染細胞、rfU, もしくは OD 値 / 非処理の非感染細胞) x 100
残存細胞パーセントが79％以下程度であるのは、当該化合物について当該濃度で、直接、化合物が引き起こす細胞毒性が相当程度であることを示す。こうした状況が生じている場合、こうした濃度で化合物処理された感染ウェルから得られた結果は、IC50の算定に含めない。
【０２５１】
化合物の抗ウイルス活性を測定するために、様々な濃度の化合物および感染細胞を含有するウェルから得られた結果を、化合物処理をしない非感染および感染細胞の平均と比較する。ウイルス阻害パーセントは下記の式によって決定される：
ウイルス阻害パーセント= (1-((非処理非感染細胞平均-処理感染細胞) / (非処理非感染細胞平均-非処理感染細胞平均)))x 100
参考文献:
1. Averett, D.R.,  2つの新規大容量アッセイによる抗HIV化合物の評価(Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays),  J. Virol. Methods 23: 263-276, 1989.
2. Schwartz, O.ら、抗HIV剤研究のための迅速簡便な比色定量試験（A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents）, AIDS Res. and Human Retroviruses 4 (6): 441-447, 1988..
3. Daluge, S.M.ら、5-クロロ-2'3'-デオキシ-3'フルオロウリジン(935U83)、改良された代謝および毒性プロフィールを有する選択的な抗-ヒト免疫不全ウイルス剤(a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile), Antimicro. Agents and Chemother. 38 (7): 1590-1603, 1994.
4. Dornsife, R.E.ら、ジドブジン（3'-アジドチミジン）およびジダノシン（ジデオキシイノシン）による抗-ヒト免疫不全ウイルス相乗作用は正常なヒト骨髄前駆細胞の相加阻害作用と対照をなす（Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells）,  Antimicro. Agents and Chemother. 35 (2): 322-328, 1991.
6. Promega Technical Bulletin #TB245.  CellTiter 96 AQ One Solution Cell Proliferation Assay.
親化合物の抗ウイルス活性
本発明の化合物は抗-HIV活性を有しており、さらに、野生型および変異ウイルスに対してIC50 = 1-1000nM の範囲で抗-HIV活性を示す化合物をもたらす。表1 は本発明の化合物によってもたらされた化合物の抗-HIV 活性と化合物1e -1g （ Wyatt ら、J. Med. Chem. 1995, vol. 38, p. 1657-1665）との比較を示す。WT は野生型ウイルスを表す； Nev-R は変異ウイルスを示す。
【化１４６】
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【表１】
2004525914.tif 000148
実施例 53: 
雄ビーグル犬における薬物動態学的研究 
化合物 34 (表およびプロットでは634A) を下記のプロトコルにしたがって、雄ビーグル犬に、溶液状のみならず固形物としても投与した。
【０２５２】
血漿試料を下記の方法によって分析した：
試験物質投与の前後に、被験動物の血液試料を定期的な間隔で採取した。この試料を、EDTA抗凝固剤の入った、冷却した(〜+4℃)血液筒に分注し、遠心して血漿画分を分離するまで「氷上」(〜+4℃)で保存した。この血漿試料は、血液採取から30分以内に凍結保存(-20℃)に移された。
【表２】
2004525914.tif 000149
試料調製
血漿試料を室温で融解し、ボルテックスで10秒間混合し、100μL を分け取って96ウェルマイクロプレートに移した。試験物質を加えた血漿の検量標準 (一般的な濃度範囲＝1-250 μg/L)の一定量(100μL)を 品質管理(QC)試料とともに、試料と並べて上記マイクロプレートに分注した。アセトニトリル (400μL) をそれぞれの試料、標準、およびQC 試料に添加して血漿タンパク質を沈澱させた。このマイクロプレートをプレートシェーカーに2分間載せ、ウェルの内容物を混合した後、遠心した (3000 x g 、10分間)。
【０２５３】
ウェルの上清画分を新たなマイクロプレートに移した後、窒素気流下(O2-フリー) で37℃にて蒸発乾固した。このウェルの残渣を、100μLのアセトニトリル：水：酢酸(40:59.9:0.1 v/v/v)に入れて 再構成し、20μL をHPLC-MS-MSで分析した。
【０２５４】
HPLC-MS-MS 条件
HPLC 条件
モデルHP1100 2液 (高圧混合)溶媒送液システム(Agilant Technologies)を用いて、0.4mL/分の流速で、下記の移動相グラジエントを生成した。Aqua C18 HPLC カラム (3 ミクロン粒径、20mm x 2mm[id]，Phenomenex Inc.) を使用して、MS-MS による検出の前に試料抽出物を分離した。
【０２５５】
グラジエント条件
移動相 "A"; 0.1％ 酢酸水溶液。pHは、水酸化アンモニウムを用いて4.6に調整：アセトニトリル(95:5 v/v)
移動相 "B"; アセトニトリル : 酢酸 (99.9:0.1 v/v)
【表３】
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MS-MS 条件
オートサンプラー; HTS-PAL (Leap Technologies)
MS-MS システム; Sciex API 365 or API 3000 (Sciex Inc.)
イオン源:  Turbo IonSpray
イオン化法:  ネガティブ
滞留時間:  150msec/検体
化合物に固有の条件；
【表４】
2004525914.tif 000151
データ整理
Turbo-Quan V1.5 (Sciex Inc.) データ収集およびデータ処理ソフトウェア(DAQ) 一式を用いて、シグナルピーク面積の測定、較正、および数量化を行った。DAQ ソフトウェアは、Excel 97 (Microsoft Inc.) 表計算ファーマットで、試料濃度結果の表を作成した。これらのデータを、所有権を有するExcel VBA macro "PK Solutions 2" (Summit Research Services)によって処理し、前記の薬物動態学的パラメーターの値を、古典的な台形規則による濃度-時間曲線の下部面積(AUC)測定に基づく「区切りのない(non-compartmental)」方法によって算出した。
【０２５６】
【表５】
2004525914.tif 000152
上記の結果は、化合物34の経口投与が優れた生物学的利用効率を結果としてもたらすことを実証する。また、結果は、有効な阻害剤、化合物40が化合物34の投与後に、血漿中に出現することを示す。
【０２５７】
実施例 54
雄Sprague-Dawleyラットにおける経口での生物学的利用効率 
方法
使用した方法は、概ね実施例53に記載のとおりであるが、下記の変更を伴う： 試料収集-抗凝固剤(EDTA)の他にさらに、血液1 mL当たり、50 μL のof 100 mM AEBSF  (4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフッ化物 HCl, CalBioChem, cat. no. 101500); 200 mM ベンズアミド(CalBioChem, cat. no. 199001); および 200 mM EACA (Epislon Amino-n-caproic acid, CalBioChem cat. no. 1381) をFTA 血液凝固バッファー(Becton Dickson, cat. no. 4311248)中に含有する酵素阻害剤混合物を、試料採取時にラット血液試料に添加した。
HPLC-MS-MS 条件-Phenomenex Aqua C18 HPLC Mercury Cartridge (3-ミクロン粒径, 20 mm x 2 mm id) もしくは Luna C18 カラム (50 x 2 mm)にて、クロマトグラフィーを行った。
【０２５８】
化合物に固有の条件:
【表６】
2004525914.tif 000153
【表７】
2004525914.tif 000154
この結果は、親化合物40と比較して、化合物34の経口投与が生物学的利用効率の向上をもたらしたことを実証する。結果から、有効な阻害剤、化合物40が、化合物34または41の投与後に血漿中に出現することも明らかである。
【０２５９】
実施例 55
溶解度 
方法
過剰量の化合物を、1 ml の0.1N HCl、水、もしくは pH 9 の炭酸水素塩バッファーの入った5 mlバイアルに添加した。撹拌子をこのバイアル中に入れた。バイアルにキャップをして口を閉じ、撹拌プレート上においた。この試料を室温で撹拌した。平衡後、試料を遠心した。透明な溶液の正確な一定分量をマイクロピペットによりHPLCバイアルに移した。UV検出装置を備えたHPLCにより、標準と対照して、溶解度を測定した。
【表８】
2004525914.tif 000155
この結果は、化合物41およびその塩の溶解度が化合物40と比較して、改善されていることを示す。
【０２６０】
実施例 56
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド、コリン塩 1型の結晶構造
2-[4-クロロ-2-(3-クロロ-5-シアノベンゾイル)フェノキシ]-N-{2-メチル-4-[(プロピオニルアミノ)スルホニル]フェニル}アセトアミド、コリン塩 1型の結晶および分子構造を、徐冷法でアセトニトリルから再結晶して生成した結晶を用いて、150(2)Kで収集された三次元X線回折データから決定した。最終的な格子定数は、Nonius KappaCCD回折計で測定された反射の精密化から決定された。グラファイトで単色化されたモリブデンの放射線(λKα= 0.71073オングストローム)を用いて、49834 のデータが5.92°≦2θ≦50.69°の範囲にわたって回折計で得られた。構造は直接法によって解析し、通常の結晶学的残差の値、測定値に対してR1 = 0.050、および全データに対してR1 = 0.067 (wR2 = 0.132)に収束する(Δ/σmax = 0.09)完全行列最小二乗法によって精密化した。単結晶の結果を用いて算出された粉末の回折像は、測定された粉末X線回折結果（表５）と、ピークの位置に関して、良好な一致を示す。
【表９】
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【図面の簡単な説明】
【０２６１】
【図１】ビーグル犬への1及び10 mg/kgの化合物34の経口(溶液)服用による投与後の化合物34(634A)及び40(248X)血漿濃度(μg/mL)である。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004525914.tif 000335