(57)【要約】本発明は、新規塩酸オンダンセトロン結晶多形、及び溶媒和物を提供する。多形相の作製方法、及び相互変換方法をも提供する。さらに、新規多形相及び水和物を使用した医薬組成物及び治療法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸オンダンセトロン一水和物。
【請求項２】
約５％の水分を含む塩酸オンダンセトロン一水和物。
【請求項３】
２３．３±２度の２θに強いピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の塩酸オンダンセトロン一水和物。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて６．１、１２．４、１７．０、１８．３、１９．２、２０．３、２０．９、２４．１、２５．８、２８．１、及び３０．３±０．２度の２θのピークをさらに特徴とする、請求項３に記載の塩酸オンダンセトロン一水和物。
【請求項５】
請求項１に記載の塩酸オンダンセトロン一水和物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）  塩酸オンダンセトロン二水和物の結晶を、エタノール中約４％〜約５０％水混合物と接触させ、
ｂ）  上記エタノール：水混合物を分離し、そして
ｃ）  塩酸オンダンセトロン一水和物として結晶を回収する、
を含む上記製造方法。
【請求項６】
前記接触が、前記エタノール：水混合物の還流温度で生じる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記二水和物及び一水和物が、形態Ａと称され、それらの結晶構造が同じであることが示される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
塩酸オンダンセトロン二水和物形態Ａの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）  請求項１に記載の塩酸オンダンセトロン一水和物の結晶を用意し、
ｂ）  ５０％以上の相対湿度の雰囲気下、上記結晶を水和し、そして
ｃ）  約１０％の結晶水を含む水和された結晶を回収する、
を含む上記製造方法。
【請求項９】
約５％の水分〜１０％の水分を含む塩酸オンダンセトロン形態Ａ。
【請求項１０】
請求項９に記載の塩酸オンダンセトロン形態Ａの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）  無水エタノール、エタノールとイソプロパノールの混合物、及びクロロホルムから成る群から選ばれる液体媒質中にオンダンセトロン遊離塩基を懸濁させ、
ｂ）  無水ＨＣｌを上記懸濁液に添加することにより上記遊離塩基を溶解させ、
ｃ）  上記液体媒質から塩酸オンダンセトロンを結晶化させ、そして
ｄ）  上記液体媒質から上記結晶を分離する。
を含む上記製造方法。
【請求項１１】
前記液体媒質が無水エタノールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＣｌを、オンダンセトロン遊離塩基に対して１±０．１当量の量で添加する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記無水ＨＣｌを気体として添加する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記無水ＨＣｌを、不活性な有機溶剤による溶液状態で添加する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記オンダンセトロン遊離塩基の溶解を速めるために前記無水エタノールを加熱する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
請求項９に記載の塩酸オンダンセトロン形態Ａの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）  エタノール、エタノールと水の混合物、トルエン、及びエタノールとトルエンの混合物から成る群から選ばれる液体媒質と接触させることにより塩酸オンダンセトロン二水和物の結晶を脱水し、
ｂ）  上記結晶から上記液体媒質を分離し、そして
ｃ）  上記結晶を回収する、
を含む上記製造方法。
【請求項１７】
脱水中に前記結晶を機械的に撹拌する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記機械的撹拌が超音波処理である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
無水塩酸オンダンセトロン。
【請求項２０】
無水塩酸オンダンセトロン形態Ｂ。
【請求項２１】
１０．５、１１．９、１３．０、１３．５、及び１５．１±０．２度の２θの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする塩酸オンダンセトロン形態Ｂ。
【請求項２２】
１０．５、１１．９、１０．５、１３．０、１３．５、１５．１、２０．９、２２．７、２４．０、及び２５．７±０．２度の２θの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする塩酸オンダンセトロン形態Ｂ。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の塩酸オンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の医薬組成物を用いた嘔気及び／又は嘔吐の治療方法。
【請求項２５】
乾燥したアルコールを用いて塩酸オンダンセトロンを処理することによる、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の塩酸オンダンセトロンの製造方法。
【請求項２６】
前記溶剤が無水エタノールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Ａである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記処理を約２０℃で実行する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Ａである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アルコールが、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、又はそれらの混合物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Ａである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
乾燥した有機溶剤中でオンダンセトロンＨＣｌを処理することによる、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の塩酸オンダンセトロンの製造方法。
【請求項３３】
前記溶剤が乾燥したエタノールである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Ａである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記溶剤がケトンである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Ａである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記処理を約２０℃で実行する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
前記乾燥したアルコールで処理される塩酸オンダンセトロンが形態Ａである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
約３００ μｍ未満の粒径をもつ、塩酸オンダンセトロン形態Ｂ。
【請求項４０】
請求項３９に記載の塩酸オンダンセトロン形態Ｂ、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
約２００ μｍ未満の粒径をもつ、塩酸オンダンセトロン形態Ｂ。
【請求項４２】
請求項４１に記載の塩酸オンダンセトロン形態Ｂ、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４３】
約４０ μｍ未満の粒径をもつ、塩酸オンダンセトロン形態Ｂ。
【請求項４４】
請求項４３に記載の塩酸オンダンセトロン形態Ｂ、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
最大約２％の水分含量をもつ、無水塩酸オンダンセトロン形態Ｂ。
【請求項４６】
ＨＣｌガスと、オンダンセトロン塩基のトルエン溶液とを反応させることを含む、塩酸オンダンセトロン形態Ｂの製造方法。
【請求項４７】
前記塩酸オンダンセトロンを、トルエンの還流温度で溶解する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ガス状の塩酸を、オンダンセトロンのトルエン溶液中に通気する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
粉末Ｘ線回折において６．３、及び２４．４±０．２度の２θのピーク、並びに９．２、１０．２、１３．１、及び１６．９±０．２度の２θの他のピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態Ｃ及びその水和物。
【請求項５０】
６．３、９．２、１０．２、１３．１、１６．９、及び２４．４±０．２度の２θの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態Ｃ及びその水和物。
【請求項５１】
請求項４９又は５０に記載の産物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）  オンダンセトロンをエタノール中に溶解させ、
ｂ）  塩酸のエタノール性溶液を添加し、
ｃ）  ろ過し、そして
ｄ）  母液を留去する、
を含む上記製造方法。
【請求項５２】
８．３、１４．０、１４．８、及び２５．５±０．２度の２θの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態Ｄ及びその水和物。
【請求項５３】
請求項５２に記載の塩酸オンダンセトロン形態Ｄ及びその水和物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）  キシレンの存在下、塩酸オンダンセトロンを融解し；そして
ｂ）  上記融解物をエタノールに添加する、
を含む上記製造方法。
【請求項５４】
前記塩酸オンダンセトロン形態Ａを、キシレンの存在下で融解する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記エタノールが、約−１５℃〜約室温の温度である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記エタノールが、約−１０℃の温度である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
７．４度の２θの強い粉末Ｘ線回折ピーク、並びに６．３、１０．５、１１．２、１２．３、１３．０、１４．５、１５．９、２０．１、２０．８、２４．５、２６．２、及び２７．２±０．２度の２θの他の典型的なピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態Ｅ及びその水和物。
【請求項５８】
７．４度の２θの強い粉末Ｘ線回折ピーク、並びに６．３、１０．５、１１．２、１２．３、１３．０、１４．５、１５．９、２０．１、２０．８、２４．５、２６．２、及び２７．２±０．２度の２θの他の典型的なピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態Ｅ及びその水和物。
【請求項５９】
イソプロパノール中で塩酸オンダンセトロンを処理するステップを含む、請求項５７又は５８に記載の産物の製造方法。
【請求項６０】
前記塩酸オンダンセトロンが形態Ａである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記イソプロパノールの温度が、約室温〜約還流温度である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
塩酸オンダンセトロン・イソプロパノラート。
【請求項６３】
塩酸オンダンセトロン形態Ｅイソプロパノラート。
【請求項６４】
塩酸オンダンセトロン形態Ｅモノ−イソプロパノラート。
【請求項６５】
塩酸オンダンセトロン形態Ｅヘミ−イソプロパノラート。
【請求項６６】
最大約１０％の水分含量をもつ、塩酸オンダンセトロン形態Ｅ。
【請求項６７】
７．８、１４．０、１４．８、２４．７、及び２５．６±０．２度の２θの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態Ｈ及びその水和物。
【請求項６８】
請求項６７に記載の塩酸オンダンセトロン形態Ｈの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）  オンダンセトロン塩基を無水エタノール中に懸濁させ；
ｂ）  塩酸のエタノール性溶液を添加し；
ｃ）  エーテルの添加により沈澱させ；そして
ｄ）  上記産物を分離する、
を含む上記製造方法。
【請求項６９】
前記エーテルが、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はジエチルエーテルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記エーテルが乾燥している、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
請求項４９、５０、５２、５７、５８、及び６２〜６７のいずれか１項に記載の塩酸オンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７２】
塩酸オンダンセトロンメタノラート。
【請求項７３】
塩酸オンダンセトロンメタノラート形態Ｉ。
【請求項７４】
２５．０±０．２度の２θの強いＸＲＤピーク、並びに８．２、９．３、９．９、１１．１、及び２４．９±０．２度の他のＸＲＤピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態Ｉ及びその水和物。
【請求項７５】
２５．０±０．２度の２θの強いＸＲＤピーク、並びに８．２、９．３、９．９、１１．１、１３．９、１６．０、１７．０、２１．０、２２．６、２５．８、２７．３、及び２８．０±０．２度の他のＸＲＤピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態Ｉ及びその水和物。
【請求項７６】
２５．０±０．２度の２θの強いＸＲＤピーク、並びに６．９、８．２、８．７、９．１、９．３、９．９、１１．１、１１．６、１３．８、１６．１、１６．９、１７．９、２１．１、２２．７、２５．７、２６．６、２７．４、および２７．９±０．２度の他のＸＲＤピークを特徴とする、塩酸オンダンセトロン形態Ｉ及びその水和物。
【請求項７７】
塩酸オンダンセトロンをメタノール蒸気に晒すことを含む、塩酸オンダンセトロン形態Ｉの結晶化方法。
【請求項７８】
前記曝露が約３週間以下の期間である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記曝露が室温においてである、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記塩酸オンダンセトロン形態Ａをメタノール蒸気に晒す、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
前記塩酸オンダンセトロン形態Ｂをメタノール蒸気に晒す、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
無水塩酸オンダンセトロン形態Ｂの製造方法であって、以下のステップ：
ａ）  オンダンセトロンを無水エタノール中に溶解し；
ｂ）  エタノール／塩酸溶液を添加し；そして
ｃ）  ろ過する、
を含む上記製造方法。
【請求項８３】
前記エタノールが実質的に乾燥している、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記オンダンセトロン塩基と、エタノール／塩酸溶液を室温で混合する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
前記オンダンセトロン塩基の混合物を還流温度で加熱する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記オンダンセトロン塩基と、エタノール／塩酸溶液を、室温で約３０〜約７０時間の間混合する、請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
約１００ μｍ未満の粒径が１００％を占める粒経分布をもつ、塩酸オンダンセトロン。
【請求項８８】
約５０ μｍ未満の粒径が１００％を占める粒経分布をもつ、塩酸オンダンセトロン。
【請求項８９】
約２００ μｍ未満の粒径が１００％を占める粒経分布をもつオンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９０】
約１００ μｍ未満の粒径が１００％を占める粒経分布をもつオンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９１】
約５０ μｍ未満の粒径が１００％を占める粒経分布をもつオンダンセトロン、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９２】
治療として有効量の、請求項９１に記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする患者に与えるステップを含む、嘔気及び／又は嘔吐の治療方法。
【請求項９３】
塩酸オンダンセトロン形態Ｉ、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連特許
本出願は、２０００年１０月３０日に提出された仮出願番号第６０／２４４，２８３号；２０００年１１月２９日に提出された仮出願番号第６０，／２５３，８１９号、及び２００１年１月３１日に提出された仮出願番号第６０／２６５，５３９号の利益を主張する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、塩酸オンダンセトロンの新しい多形相及び水和物、並びに塩酸オンダンセトロンの多形及び水和物形態の作製方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
以下の：
【化１】
2004525083.tif 000002
により表される分子構造をもつ（±）１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンは、５−ＨＴ３の選択的な受容体アンタゴニストである。それは、オンダンセトロンという一般的名称で知られている。オンダンセトロンは、化学療法を受けている患者の嘔気を軽減する。Ｇｒｕｎｂｅｒｇ， Ｓ．Ｍ．； Ｈｅｓｋｅｔｈ， ＰＪ． ”Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−Ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｍｅｓｉｓ” Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９３， ３２９，１７９０−９６。オンダンセトロンは、いくつかの癌の化学療法，及び放射線療法に関係する嘔気及び嘔吐、並びに術後の嘔気及び／又は嘔吐の防止のために示される。
【０００４】
オンダンセトロンの塩酸塩は、炎症及び他の不都合な効果を引き起こすことがなく、患者への経口投与に関して一般に危険がない。この塩酸塩は、Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）という商標名の下、錠剤の形態及び経口溶液の形態で販売されている。この錠剤の活性成分は、塩酸オンダンセトロンの結晶格子中に２分子の結合水を含む塩酸オンダンセトロンの二水和物である。
【０００５】
本発明は、塩酸オンダンセトロンの固体物理的性質に関する。これらの性質は、塩酸塩が固体形態で得られる条件を制御することにより影響を受ける可能性がある。固体物理的性質は、例えば挽かれた固体の流動性を含んでいる。流動性は、材料が医薬品への加工中に操作されるときの容易さに影響する。粉末状の化合物の粒子が容易にすれ違って流れない場合、製剤の専門家は錠剤又はカプセル製剤の開発にその事実を考慮しなくてはならず、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、スターチ、又はリン酸三カルシウムのような滑剤の使用を必要とするかもしれない。
【０００６】
医薬組成物の他の重要な固体性質は、その水性流体への溶解速度である。患者の胃液への活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課すので、治療としての因果関係を有する可能性がある。溶解速度は、シロップ剤、エリキシル剤、及び他の液状の薬剤の処方において考慮すべき事でもある。化合物の固体形態は、圧縮及びその保存安定性上の性質にも影響するかもしれない。
【０００７】
これらの重要な物理的特性は、物質の特別な多形相を規定する単位格子における分子の配座及び配向により影響を受ける。Ｌｌａｃｅｒと協力者は、別個に用意されたオンダンセトロン遊離塩基のサンプルの異なる分光学的特徴が１，２，３，９−テトラヒドロカルバゾール−４−オン環とイミダゾール環の間のメチレン架橋についての２つの異なる配座に起因するかもしれないと仮定した。Ｌｌａｃｅｒ， Ｊ．Ｍ．；Ｇａｌｌａｒｄｏ， Ｖ．；Ｐａｒｅｒａ， Ａ． Ｒｕｉｚ， Ｍ．Ａ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ， １７７， １９９９， ２２１−２２９。
【０００８】
化合物の結晶多形相が、非晶質又は他の多形相と異なる温度特性を示すかもしれない。温度特性は、毛細管の融点法、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような技術により実験室で計測され、そしていくつかの多形相を他と区別するために使用されうる。同様に、特別な多形相は、粉末Ｘ線結晶解析、固体１３Ｃ ＮＭＲスペクトロメトリー、及び赤外線スペクトロメトリーで検出可能な、明瞭な分光学的性質を生じるかもしれない。化合物の異なる結晶形態を生み出す能力がある幅広い種類の技術が存在する。例は、結晶形成、結晶消化、昇華、及び熱処理を含んでいる。
【０００９】
米国特許第４，６９５，５７８号の実施例１ａは、２，３，４，９テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，９−テトラメチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−メタンアミニウム・ヨードによる２−メチルイミダゾールのアルキル化によるオンダンセトロンの調製を開示する。この実施例において、反応産物を無水エタノールとエタノールＨＣｌの混合物中に懸濁させ、この懸濁液を加温し、不純物を取り除くためにろ過し、そして無水エタノールにより塩酸塩を沈澱させることにより、オンダンセトロンをその塩酸塩として分離した。
【００１０】
前記｀５７８特許の実施例１０において、イソプロパノールと水の混合物に遊離塩基を溶解し、そして濃縮した塩酸によりそれを処理することにより、オンダンセトロン遊離塩基を塩酸塩二水和物に変換した。高められた温度でのろ過の後に、追加のイソプロパノールを加えて、冷却することにより、オンダンセトロンを溶液から析出させた。水とイソプロパノールの６：１０の混合物からそれを再結晶させることにより、前記二水和物を白い結晶固体として得た。｀５７８特許の実施例１０に従うことにより得られた塩酸オンダンセトロン二水和物を、この開示において形態Ａと名付けた。粉末状の形態Ａサンプルは、本質的に図１で示されたパターンと同じ粉末Ｘ線回折パターンを生じる。
【００１１】
米国特許第５，３４４，６５８号は、特定の粒径分布をもつオンダンセトロン、及びそのようなオンダンセトロンの医薬組成物への使用を説明している。溶剤からの結晶形成により得られた塩酸オンダンセトロン二水和物の粒径は、例えば加温によりそれらを脱溶媒和物化し、そして脱溶媒和物化した結晶を湿性の雰囲気にさらすことにより縮小される。この粒径サイズ縮小法により得られた結晶の収集物は、ほぼ２５０ μｍ未満のサイズの結晶から成り、８０％超の、６３ μｍ未満の結晶を含むと言われている。結晶サイズを、エアジェットふるい分析により決定した。
【００１２】
｀６５８特許による、同じ粒経分布をもつ脱水された塩酸オンダンセトロンが、再水和塩酸オンダンセトロンとしてその発明の一部に提供されもする。塩酸オンダンセトロンの脱水にたった１つの工程しか前記｀６５８特許中に記載されていないため、どうやら脱水物は、粒径縮小法において再水和される中間化合物のようである。
【００１３】
米国特許第４，６９５，５７８号、及び同第５，３４４，６５８号を本明細書中に援用する。
医薬として有用な化合物の新しい多形相の発見は、医薬品の性能特性を改善する新しい機会を提供する。それは、製剤科学者が、例えば狙った放出特性又は他の所望の特性をもつ薬の医薬投与形態の設計を可能にする材料の幅を広げる。６種類の新しい多形相、及び塩酸オンダンセトロンの溶媒和物をここで発見した。
【００１４】
本発明の概要
本発明の目的は、塩酸オンダンセトロンの新しい形態、及びその製造方法を提供することである。
それ故に、本発明は、塩酸オンダンセトロン二水和物又はオンダンセトロン遊離塩基のいずれかから、本発明の方法により製造されうる新しい塩酸オンダンセトロン一水和物を提供する。前記一水和物は、塩酸オンダンセトロンの既知の二水和物に対するＸ線スペクトル特性の類似のため形態Ａ塩酸塩と呼ばれる。
【００１５】
本発明は、形態Ｂと呼ばれる新しい無水塩酸オンダンセトロン形態をさらに提供する。形態Ｂは、有利な粒径特性を有し、そしてただわずかに吸湿性である。形態Ｂは、塩酸オンダンセトロン形態Ａ、及びオンダンセトロン遊離塩基から製造される。
【００１６】
形態Ｃ、Ｄ、及びＨと呼ばれるさらなる塩酸オンダンセトロン形態、並びにそれらの製造方法をも開示する。
その上さらに、本発明は、塩酸オンダンセトロンのイソプロパノラート及びメタノラート、並びにそれらの製造方法を提供する。
【００１７】
本発明の塩酸オンダンセトロン無水物形態及び水和物は、術後の嘔気、及び化学療法の治療単位の間で生じた嘔気の予防のために処方される医薬組成物への使用に好適である。
【００１８】
本発明の詳細な説明
塩酸オンダンセトロン一水和物
１つの側面において、本発明は、塩酸オンダンセトロン一水和物を提供する。前記一水和物は、米国特許番号第４，６９５，５７８号の実施例１０の手順に従い得られた塩酸二水和物と同じ単位格子をとることが判明し、それはこの開示において形態Ａと呼ばれる。一水和物が（作製された方法に依存して）結晶形態Ａをとり及び／又は保つという証拠は、一水和物から得られたＸ線回折パターンに見られ、形態Ａ二水和物のサンプルから得られたパターンとぴったりと合う。これは、結晶構造がほぼ同じであるという有力な証拠である。塩酸オンダンセトロン形態Ａは、２３．３±０．２度の２θの強い回折、及び６．１、１２．４、１７．０、１８．３、１９．２、２０．３、２０．９、２４．１、２５．８、２８．１、３０．３±０．２度の２θの他の回折ピークを特徴とする。形態Ａ一水和物のサンプルのＸ線回折パターンを、図１として提供する。当業者が本願発明の方法により分離する塩酸オンダンセトロン形態Ａは、通常、大きな、板状の結晶である。
【００１９】
塩酸オンダンセトロン形態Ａは、一水和物と二水和物レベルの間の中程度の水和状態で存在するのかもしれない。塩酸オンダンセトロン形態Ａは、まだ予測可能な水分レベルで変化する、本明細書中に開示した条件下で結晶化しうる。本発明のあらゆるオンダンセトロン水和物中に存在する水の量は、従来法、例えばカール・フィッシャー法により決定される。
【００２０】
塩酸オンダンセトロン形態Ａ一水和物の新たに製造されたサンプルを制御された湿性雰囲気、例えば６０％超の相対湿度に晒すことは、二水和物の水分レベルの約１０．０％に達するまでこの結晶中の水分レベルを急速に増加させる。水分の取り込みは、通常、数時間か又は長くとも一晩以内に生じる。湿性雰囲気下での二水和物レベルまでの再水和に対して、水和のより少ない状態、そしてより低い水和の能力への塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物の脱水の容易さが、塩酸オンダンセトロン二水和物の結晶水の少なくとも１つが不安定であることを証明している。
【００２１】
真空オーブンにより９０℃で１２時間、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物を乾燥させることで、オンダンセトロン形態Ａ一水和物は、１．３％未満の水分含量しかもたない本質的に無水の状態まで脱水される。そのような低い水分含量をもつオンダンセトロン形態Ａも塩酸オンダンセトロン形態Ａの結晶構造を保ち、そのため塩酸オンダンセトロン形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる。高度に脱水された塩酸オンダンセトロン形態Ａは、５０％〜６０％の相対湿度に晒されることにより再水和し、塩酸オンダンセトロン二水和物（１０．０％の水分）に変わる。
【００２２】
塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物からの塩酸オンダンセトロン形態Ａ一水和物の製造
塩酸オンダンセトロン形態Ａ一水和物は、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物から製造されうる。二水和物を、水性エタノールの液体媒質に懸濁するか、又はスラリーする。好ましい液体媒質は、約５０％のエタノール／水〜約９６％のエタノール／水の混合物である。得られた形態Ａの水和レベルと液体媒質の水の割合の直接的な相関関係は存在しない。全範囲内に収まる水とエタノールの混合物は、例えば以下の実施例１４及び１５の比較によって見ることができるように、計算された塩酸オンダンセトロン一水和物の水分含量５．１８％に一致する計測された水分含量を有する形態Ａを生じる。
【００２３】
形態Ａ二水和物の懸濁液又はスラリーは、これらのエタノール及び水の混合物中で生じる部分的な脱水を加速するために、好ましくは還流される。形態Ａ一水和物は、冷却し、そして上清をろ過することにより都合よく液体媒質から分離される。
【００２４】
この方法は、実施例１２〜１９でさらに説明される。実施例１８及び１９は、特定の非水性液体媒質、特にエタノール／イソプロパノール及びエタノール／トルエン混合物を用いて一水和物が得られもすることを説明する。しかし、そのような混合物は、実施例２０〜２５で説明されるように、一般に塩酸オンダンセトロン形態Ａに一水和物と二水和物の間の中間状態の水和での結晶化を引き起こす。実施例２０〜２５の手順に従うことにより、一水和物（５．１８％）と二水和物（９．８５％）の中間の６〜９％の水分含量をもつ塩酸オンダンセトロンが、再現性をもって得られる。
【００２５】
オンダンセトロン塩基からの塩酸オンダンセトロン形態Ａの製造
塩酸オンダンセトロン形態Ａを作製するための既知の方法は、遊離塩基からの塩酸オンダンセトロン塩を形成するときに、溶剤として水とイソプロパノール、及び水／イソプロパノール／酢酸の混合物を使用した。これらの溶剤系は、一貫して二水和物として塩酸オンダンセトロンの結晶化を引き起こす。
【００２６】
本発明は、オンダンセトロン遊離塩基からの塩酸オンダンセトロン形態Ａを作り出す新しい方法を提供する。この新しい方法において、遊離塩基を、無水エタノールに懸濁させ、無水ＨＣｌのわずかな過剰量により処理する。ＨＣｌは、気体又無水エタノール、トルエン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、若しくはエーテルのような有機溶剤に溶解させたものかのいずれかで提供される。前記懸濁液は、好ましくは遊離塩基の溶解とＨＣｌ塩へのその変換を速めるために還流状態に加熱される。形態Ａ二水和物は、結晶形成を誘発するために溶液を冷却し、そして溶剤と全ての不純物を分けるためにろ過することにより都合よく得られる。この方法は、実施例１〜１１によってさらに説明される。
【００２７】
我々は、場合により水との混合物で、クロロホルムのような塩素化溶剤を使うことにより、我々は、さらに実施例８〜１１で説明されるように、一水和物として塩酸オンダンセトロンを得ることができることをも見つけた。
【００２８】
無水塩酸オンダンセトロン形態Ｂ
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物に規定される新しい塩酸オンダンセトロン、及び塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物の作製方法を提供する。塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物は、塩酸オンダンセトロン形態Ａからか、又はオンダンセトロン塩基から開始して製造されうる。
【００２９】
塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物は、１１．９±０．２度の２θの強い粉末Ｘ線回折ピークと、１０．５、１３．０、１３．５、１５．１、２０．９、２２．７、２４．０、２５．７±０．２度の２θの粉末Ｘ線回折ピークを特徴とする。形態ＢのサンプルのＸ線回折パターンは、図２として提供される。我々の管理下において、塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物は、小さな針及び棒から成る微粉として現われる。
【００３０】
本発明の塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物は、６０％の相対湿度に晒された場合、２％の湿度に至るまで吸収する。結晶により吸収された水は、水和水として水和物形態の結晶構造の範囲内に存在しない。結晶構造内の水和水の欠如は、慣例の手段、例えばＰＸＲＤにより観察しうる。粉末Ｘ線回折法を使って、水和水の欠如は、サンプル中の塩酸オンダンセトロン形態Ａの欠如により示される。形態Ａの存在は、サンプルのＸ線回折による１２．３度の２θでの強いピークの出現により示される。
【００３１】
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Ｂの小さい粒子の製造のために提供されもし、所望の粒子縮小を達成するために、高価で、高エネルギーを消費する方法、例えば、大規模な製粉又は脱水及び再水和の複雑な工程を必要としない。塩酸オンダンセトロン形態Ｂの粒経分布は、最大２００ μｍの、一般にｄ（０．９）で最大１４０ μｍ、ｄ（０．５）で最大３０ μｍ、ｄ（Ｏ．１）で最大２ μｍの最大のサイズをもつ、小さい針／棒の形状を有する粒子をもつことにより特徴づけられる。好ましくは、ｄ（０．９）値は、最大４０ μｍまでである。
【００３２】
塩酸オンダンセトロン形態Ａからの塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物の製造
本発明の方法により、エタノール、イソプロパノール、及び１−ブタノールのようなＣ１−Ｃ４アルコール溶剤、又はアセトン、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）のようなケトン溶剤により塩酸オンダンセトロン形態Ａを処理することによりそれから塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物を作製しうる。塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物の作製のための当該方法が室温で実施されるとき、好ましい溶剤は、アセトン、メチルエチルケトン、無水エタノール、又はイソプロパノールとエタノール（好ましくは無水エタノールが混合物でも使われる）の混合物である。この開示で使われる場合、無水エタノールは、０．５％未満しか水を含まないエタノールに関する。好ましくは、イソプロパノールとエタノールの混合物は、イソプロパノール対エタノールの４０：６５（ｖ／ｖ）の比率をもつ。塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物を作成するための当該方法が高められた温度で実施されるとき、好ましい溶剤は、１−ブタノールであり、この混合物は、還流状態に加熱される。
【００３３】
本発明の方法は、好ましくは室温（すなわち、約２０℃）で塩酸オンダンセトロン形態Ａを無水エタノール中にスラリーすることにより、塩酸オンダンセトロン形態Ａが、塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物に変換されるという驚異的な結果を提供し、塩酸オンダンセトロン形態Ａの塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物への簡単で、そして速い変換を容易にする。塩酸オンダンセトロン形態Ａの塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物への変換は、数時間〜少なくとも２日の間に完了するが、粒径、溶媒の相対量、温度のような異なる指標に依存する。一般に、完全な変換は、室温で２４〜４８時間を必要とする。この反応は、乾燥条件下で実施されるべきである。乾燥した窒素又はアルゴン雰囲気下、あるいはＣａＣｌ２を含む乾燥管を通った空気が通じているフラスコ内で反応を実施することは、十分な乾燥条件を提供する。
塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物は、還流トルエン中オンダンセトロン塩基の溶液にバブリングＨＣｌガスを通すことにより製造することもできる。
【００３４】
オンダンセトロン塩基からの塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物の製造
本発明は、オンダンセトロン遊離塩基から塩酸オンダンセトロンＢ無水物を作製する方法をも提供する。当該方法により、オンダンセトロン塩基は、乾燥した有機溶剤中、無水ＨＣｌと反応する。前記ＨＣｌは、気体、又は無水エタノール、トルエン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、若しくはエーテルのような無水有機溶剤中に溶解されて提供される。この反応に完了すると、塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物は、ろ過により分離される。形態Ｂ結晶は、独特の針形状をもつ。
【００３５】
当該手順による塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物の製造は、溶剤（エタノール）とＨＣｌ／エタノール性溶液が無水であるという事実により可能にされる。このように、この方法により形態Ａは、この反応の間には形成されない。この反応は、室温（ｒｔ）、あるいは還流で実施されうる。室温において、この反応は、不均質であり、そして小さな粒経分布をもつ塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物をもたらす。還流で実施されるとき、この反応は、均質であり、よって、活性炭で処理されることにより純粋な塩を得ることができる。炭素を取り除くための加熱式ろ過の後、ろ液を室温に冷して、ろ過により沈澱した形態Ｂを回収することにより、塩酸オンダンセトロン形態Ｂが得られる。粒経分布は、制御された冷却を含む結晶形成パラメーターを変化させることにより容易に制御されうる。
【００３６】
塩酸オンダンセトロン形態Ｃ
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Ｃと表される塩酸オンダンセトロンの新しい形態、及び塩酸オンダンセトロン形態Ｃを作製するための方法を提供する。この形態は、６．３、２４．４度の２θの強い粉末Ｘ線回折ピーク、及び９．２、１０．２、１３．１、１６．９度の２θの他の典型的なピークを特徴とする。形態ＣサンプルのＸ線回折パターンを、図３として提供する。この形態は、ＨＣｌ（気体又は溶液で）の添加の後、還流エタノール中に塩酸オンダンセトロン形態Ａを溶解することにより得られる。溶液を冷やした後、沈殿をろ過し、母液を減圧下で留去する。留去後に得られたこの固体から塩酸オンダンセトロン形態Ｃが得られる。塩酸オンダンセトロン形態Ｃは、吸湿性であり、最大１０％の水を含むかもしれない。
【００３７】
塩酸オンダンセトロン形態Ｄ
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Ｄと表される塩酸オンダンセトロンの新しい形態を提供する。この形態は、塩酸オンダンセトロン形態Ｃとの混合物として得られる。塩酸オンダンセトロン形態Ｄは、形態Ａ、１ ｇにつき約１ ｍｌのキシレン中、塩酸オンダンセトロン形態Ａを分散させ、次に、１５０℃超、好ましくは１８０℃の温度で分散液を溶解させ、そして溶解したものを冷アルコール、好ましくは分散液１ ｇにつき約１０ ｍｌのエタノール中に注ぐ。前記アルコールは、室温未満、最高で室温、好ましくは−１０℃の温度である。
塩酸オンダンセトロン形態Ｄは、８．３、１４．０、１４．８、２５．５度の２θの粉末Ｘ線回折を特徴とする。
【００３８】
塩酸オンダンセトロン形態Ｅ
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Ｅと表される塩酸オンダンセトロンの新しい形態、塩酸オンダンセトロン形態Ｅを作製するための方法を提供する。
塩酸オンダンセトロン形態Ｅは、７．４度の２θの強い粉末Ｘ線回折ピークと６．３、１０．５、１１．２、１２．３、１３．０、１４．５、１５．９、１７．０、２０．１、２０．８、２４．５、２６．２、２７．２度の２θの他の典型的なピークを特徴とする。形態ＥサンプルのＸ線回折パターンを図４として提供する。カール・フィッシャーにより計測されるように、塩酸オンダンセトロン形態Ｅは、１．８％〜２．０％の水を含んでいる。これは、塩酸オンダンセトロン１分子につき水１／３分子に相当する化学量論的値である（理論値：１．８％）。
【００３９】
イソプロパノール中での塩酸オンダンセトロン形態Ａの処理が塩酸オンダンセトロン形態Ｅをもたらすことを意外なことに発見した。塩酸オンダンセトロン、好ましくは形態Ａ二水和物は、室温で又は還流温度でイソプロパノール中、処理され、塩酸オンダンセトロン形態Ｅを生じる。
【００４０】
塩酸オンダンセトロン形態Ｅが、塩酸オンダンセトロンＡ形態を約８〜１０％又は１４％のイソプロパノールの分量を含むイソプロパノール中で処理されることにより得られることを発見した。塩酸オンダンセトロン形態Ｅの典型的なＴＧＡ曲線（図５）は、約１２０℃までに約２％の重量減少を、そして約１５０℃で９％又は１４％の急激な重量減少を示す。化学量論的計算法によると、塩酸オンダンセトロン形態Ｅは、イソプロパノールの一溶媒和物（ｍｏｎｏｓｏｌｖａｔｅ）又はイソプロパノールの半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）として存在する（イソプロパノール半溶媒和物の期待されている化学量論的値は８．４％であり、イソプロパノール一溶媒和物の期待されている化学量論的値は１５．４％である）。１週間、最高６０％の相対湿度に晒したとき、塩酸オンダンセトロンプロパノラート形態Ｅが、その結晶構造を修飾しないで最高１０％の水を含むことができることを発見した。
【００４１】
塩酸オンダンセトロン形態Ｈ
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Ｈと表される新しい形態の塩酸オンダンセトロン、及び塩酸オンダンセトロン形態Ｈを作製するための方法を提供する。本発明の方法により、塩酸オンダンセトロン形態Ｈは、１．５当量のＨＣｌを提供するのに十分な量のエタノール／塩酸溶液が添加されたエタノール、好ましくは無水エタノール中にオンダンセトロン塩基を溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテル又はジエチルエーテル（好ましくは無水、新たに蒸留されたもの）を加えることにより塩酸オンダンセトロン形態Ｈは容易に沈澱する（１ｇ／８６ ｍｌ）。無水エタノール中、オンダンセトロン塩基の溶液を、室温超、好ましくは約４５℃で暖める。塩酸オンダンセトロン形態Ｈは、エチルエーテルが溶剤として使用されるとき、塩酸オンダンセトロンＢ形態無水物との混合物の状態で得られもする。塩酸オンダンセトロン形態Ｈは、約２％の水分を含んで分離される。
【００４２】
塩酸オンダンセトロン形態Ｈは、７．８、１４．０、１４．８、２４．７、２５．６度の２θの独特な粉末Ｘ線回折を特徴とする。形態ＨサンプルのＸ線回折パターンを図６として提供する。
【００４３】
塩酸オンダンセトロン形態Ｉ
本発明は、塩酸オンダンセトロン形態Ｉと表される新しい形態の塩酸オンダンセトロン、及び塩酸オンダンセトロン形態Ｉを作製するための方法を提供する。塩酸オンダンセトロンの形態Ａ又は無水物のいずれかを、メタノール蒸気により数日〜２週間の間処理すると、塩酸オンダンセトロン形態Ｉを得ることができる。サンプルの大部分の形態Ｉへの変換を得るために２週間の期間が必要とされる。カール・フィッシャーにより計測されるように、塩酸オンダンセトロン形態Ｉは、３．１％の水を含んでいる。これは、塩酸オンダンセトロン１分子につき水１／２分子に相当する化学量論的値であ（理論値：２．５％）。塩酸オンダンセトロン形態Ｉは、最大１０％のメタノールを含んでおり、約９％のモノメタノラートの化学量論的値にほぼ相当する。
【００４４】
塩酸オンダンセトロン形態Ｉは、２４．９度の２θの強いＸＲＤピーク、及びが６．９、８．２、８．７、９．１、９．３、９．９、１１．１、１１．６、１３．８、１６．１、１６．９、１７．９、２１．１、２２．７、２５．７、２６．６、２７．４、２７．９±０．２度の２θの他のＸＲＤピークを特徴とする。形態ＩサンプルのＸ線回折パターンを図７として提供する。形態Ｉの典型的な熱重量分析曲線（図８）は、室温〜１３０℃の範囲において約１０％の重量減少を示す。
【００４５】
本発明に従って、塩酸オンダンセトロンの当該新しい形態は、特に、ある癌の化学療法、放射線療法に関係する嘔気と嘔吐、及び術後の嘔気及び／又は嘔吐の予防を含む種々の条件の治療に役立つ医薬組成物として製造されるかもしれない。そのような組成物は、当業者に知られる医薬として許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に塩酸オンダンセトロンの新しい形態の１つを含む。
【００４６】
好ましくは、これらの組成物は、経口又は静脈内投与されるべき薬剤として製造される。経口投与のための適当な形態は、錠剤、圧縮したか又は表面をコートした丸剤、糖衣錠、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、硬又はゼラチン・カプセル剤、舌下錠剤、シロップ剤、及び懸濁剤を含む。当業者は、投与量が適応、患者の年などに従って変化することを理解する一方、一般に、本発明の塩酸オンダンセトロンの多形及び水和物形態は、１日あたり約８〜約３２ ｍｇ、好ましくは約８〜約２４ ｍｇ日用量で投与される。その上、本発明の塩酸オンダンセトロンの新しい形態は、１錠あたり約４ ｍｇ〜約３２ ｍｇの量で塩酸オンダンセトロンの新しい形態を含む医薬製剤として投与されうる。
【００４７】
好ましくは、本発明の塩酸オンダンセトロンの新しい形態は、１錠につき４ｍｇ、８ｍｇ、又は２４ｍｇの量で新しい形態の塩酸オンダンセトロンを含む医薬製剤として投与されうる。その上、本発明の塩酸オンダンセトロンの新しい形態は、５ ｍｌにつき４ｍｇのオンダンセトロンの量で塩酸オンダンセトロンの新しい形態を含む経口溶液として投与されうる。
【００４８】
実施例
ｐｈｉｌｉｐｓ粉末Ｘ線回折装置、ｐｈｉｌｉｐｓジェネレーターＴＷ１８３０、角度計モデルＰＷ３０２０、ＭＰＤ Ｃｏｎｔｒｏｌ ＰＷ３７１０、Ｃｕターゲット陽極のあるＸ線管、モノクロメーター・プロポーション・カウンターを用いて、１分あたり２度の走査速度で、当業者に知られている方法により、粉末Ｘ線回折パターンを得た。
【００４９】
粒経分布を、レーザー回折技術により；フローセルとして５０〜８０ ｍｌの少量セルを備えるＭａｌｖｅｒｎレーザー回折Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓを使用して、当業者に知られている方法により得た。希釈液としてシリコン液Ｆ−１０を使って、そして１０ ｍｌのガラス瓶の中の５ ｍｌの希釈液中にサンプルのわずかなアリコートを加えることで、サンプルを分散させた。懸濁をボルテックスにより５秒間混合し、次に開口瓶中で２分半の間超音波処理して強固な集合体を崩した。必要な不透明さ（１５〜２８％）を達成するまで、この懸濁液を希釈液で満たされたフローセルに滴下にて添加した。約１７００〜１８００ｒｐｍのポンプ速度での１分の再循環の後に、測定を開始した。
【００５０】
本技術分野で知られているように、超音波処理、ボルテックス、又は全ての他の分散媒質のような実験条件は、粒子を分散させ、そして乾燥の間の粒子の付着をもたらす材料中に存在するかもしれない集合体を崩すことを意味し、例えば主な粒子の正確な粒経分布を提供する目的を有する。ゆえに、使われた実験条件は、サンプルの外観、及び集合体の存在により変わるかもしれない。
【００５１】
オンダンセトロン遊離塩基からの水和の異なるレベルをもつオンダンセトロンの形態Ａの製造
実施例１：オンダンセトロン塩基（４００ ｍｇ、１．３６×１０−３モル）を、室温で４０ ｍｌの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。２０分の還流での撹拌の後に、１．１の当量のＨＣｌを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに１０分間撹拌し、その後０℃にゆっくり冷却した。０℃で１時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、５０℃で乾燥させて、９０ｍｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。ＫＦ＝１０％。
【００５２】
実施例２：オンダンセトロン塩基（４００ ｍｇ、１．３６×１０−３モル）を、室温で１２ ｍｌの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。２０分の還流での撹拌の後に、１．１の当量のＨＣｌを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに１０分間撹拌し、その後０℃にゆっくり冷却した。０℃で１時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、５０℃で乾燥させて、５３６ｍｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。ＫＦ＝８．１％。
【００５３】
実施例３：オンダンセトロン塩基（４００ ｍｇ、１．３６×１０−３モル）を、室温で１６ ｍｌのエタノールとイソプロパノールの１：１混合物中に懸濁した。２０分の還流での撹拌の後に、１．１の当量のＨＣｌを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに１０分間撹拌した。溶剤を留去して、塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。
【００５４】
実施例４：オンダンセトロン塩基（４００ ｍｇ、１．３６×１０−３モル）を、室温で４０ ｍｌの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。２０分の還流での撹拌の後に、１．５の当量のＨＣｌを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに１０分間撹拌し、その後０℃にゆっくり冷却した。０℃で１時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、５０℃で乾燥させて、３２０ｍｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。ＫＦ＝８．１％。
【００５５】
実施例５：オンダンセトロン塩基（４００ ｍｇ、１．３６×１０−３モル）を、室温で１４ ｍｌの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。２０分の還流での撹拌の後に、１．５の当量のＨＣｌを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに１０分間撹拌した。溶剤を留去して、２８０ｍｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。ＫＦ＝９．３％。
【００５６】
実施例６：オンダンセトロン塩基（４００ ｍｇ、１．３６×１０−３モル）を、室温で１２ ｍｌの無水エタノール中に懸濁した。４Åの分子ふるいをフラスコに添加する。次に、この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。２０分の還流での撹拌の後に、１．５の当量のＨＣｌを含むエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに１０分間撹拌し、その後０℃にゆっくり冷却した。０℃で１時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、５０℃で乾燥させて、２９６ｍｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。ＫＦ＝９．５％。
【００５７】
実施例７：オンダンセトロン塩基（４００ ｍｇ、１．３６×１０−３モル）を、室温で２０ ｍｌの無水エタノール中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱してオンダンセトロンを溶解させた。２０分の還流での撹拌の後に、イソプロパノール中、１．１の当量のＨＣｌを含む溶液を添加した。この反応混合物を、この温度でさらに１０分間撹拌し、その後０℃にゆっくり冷却した。０℃で１時間撹拌した後に、真空下で固体をろ過し、真空下、５０℃で乾燥させて、２９０ｍｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。ＫＦ＝９．５％。
【００５８】
実施例８：オンダンセトロン塩基（２．５ｇ、８．５×１０−３モル）を、室温で８０ ｍｌのクロロホルム中に溶解した。次に、１．１当量のＨＣｌガスを、２０分間にわたり前記溶液中に通気した。この反応混合物を、室温でさらに３０分間撹拌した。固体を真空下でろ過し、そして真空下、５０℃で乾燥させて、２．８ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。ＫＦ＝５．４％。
【００５９】
実施例９：オンダンセトロン塩基（２．５ｇ、８．５×１０−３モル）を、室温で８７．５ ｍｌのクロロホルム中に溶解した。次に、１．１当量のＨＣｌガスを、２０分間にわたり前記溶液中に通気した。この反応混合物を、室温でさらに３０分間撹拌した。固体を真空下でろ過し、そして真空下、５０℃で乾燥させて、２．５ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。
【００６０】
実施例１０：オンダンセトロン塩基（５ｇ、１７．０６×１０−３モル）を、室温で１７５ ｍｌのクロロホルム中に溶解した。次に、ＨＣｌガスを、１５分間にわたり前記溶液中に通気した。０．６当量のＨ２Ｏを、前記反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。その後、固体を真空下でろ過し、そして真空下、５０℃で乾燥させて、６．３ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。ＫＦ＝８．４％。
【００６１】
実施例１１：オンダンセトロン塩基（５ ｇ、１７．０６６×１０−３モル）を、室温でＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３（１４０／２０ ｖ／ｖ）の混合物中に懸濁した。この懸濁液を、還流に加熱し、次に１．１当量の１Ｎ ＨＣｌ水溶液を、１ ｍｌ／分でシリンジポンプにより添加した。この反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後５℃にゆっくり冷却した。冷却の間に得られた一部の沈殿物を、真空下で固体をろ過し（１．７ｇ）、そして真空下、５０℃で乾燥させて、白色の固体を得た。母液を室温で一晩静置してさらなる沈澱を得（１．７ｇ）、それを真空下で乾燥させた。両画分で塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た。
【００６２】
オンダンセトロン塩酸形態Ａ二水和物からのオンダンセトロン形態Ａ一水和物の製造
実施例１２：７０ ｍｌの、ＥｔＯＨの９６％水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物（５ ｇ）を、還流温度で２２時間加熱した。その後、この反応混合物を、室温に冷却し、次に０℃に冷却した。沈澱した固体をろ過し、６５℃で２０時間乾燥させて、１．２ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ一水和物を得た；ＫＦ＝５．４％。
【００６３】
実施例１３：７０ ｍｌの、ＥｔＯＨの９０％水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物（５．０ ｇ）を、還流温度で２２時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、次に０℃に冷却した。その後、固体をろ過し、６５℃で２０時間乾燥させて、４．０ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ一水和物を得た；ＫＦ＝５．０％。
【００６４】
実施例１４：７０ ｍｌの、ＥｔＯＨの９０％水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物（５．０ ｇ）を、室温で２２時間懸濁した。その後、固体をろ過し、６５℃で２０時間乾燥させて、３．５ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ一水和物を得た；ＫＦ＝５．２％。
【００６５】
実施例１５：７０ ｍｌの、ＥｔＯＨの５０％水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物（５ ｇ）を、室温で２２時間懸濁した。次に、メチルエチルケトン（１００ ｍｌ）を添加し、塩酸オンダンセトロンを沈澱させた。この反応混合物を、０℃に冷却し、沈殿物をろ過し、そして６５℃で２０時間乾燥させて、０．４ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ一水和物を得た；ＫＦ＝５．２％。
【００６６】
実施例１６：７０ ｍＬの、ＥｔＯＨの５０％水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物（５．０ ｇ）を、室温で２２時間懸濁した。その後、固体をろ過し、６５℃で２０時間乾燥させて、０．４ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ一水和物を得た；ＫＦ＝５．７％。
沈殿のために１２５ ｍｌのＭＥＫを添加し、そして真空下でろ過することにより一部の化合物を母液から回収した。この固体を、６５℃で２０時間乾燥させて、１．７ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ一水和物を得た；ＫＦ＝５．４％。
【００６７】
実施例１７：７０ ｍＬの、ＥｔＯＨの９６％水性溶液中、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物（５．０ ｇ）を、室温で２２時間懸濁した。その後、固体をろ過し、６５℃で２０時間乾燥させて、３．８ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た；ＫＦ＝６．１％。
【００６８】
実施例１８：ＥｔＯＨ／ＩＰＡ（４０ ｍｌ／６５ ｍｌ）の混合物中、５ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物のスラリーを、振幅５０％、エネルギー３．５ ＫＪで２分間超音波処理した。その後、白色の固体を８ μｍのろ紙を用いてろ過し、６５℃で２０時間乾燥させて、２．７ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た；ＫＦ＝４．８％。
【００６９】
実施例１９：２５０ ｍｌフラスコに、ＥｔＯＨ／トルエン（１１０ ｍｌ／５０ ｍｌ）の混合物中、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物（５ ｇ）の懸濁液を入れた。このフラスコを、蒸留装置に装着した。４５ ｍｌの溶剤を、透明な溶液を得るまで大気圧で蒸留した。その後、この反応混合物を１時間かけて１０℃まで冷却した。沈殿ぶつを、真空下でろ過し、５０℃で１６時間真空オーブン中で乾燥させて、３．７ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た；ＫＦ＝６．１％。
【００７０】
６〜９％の水分含量をもつ塩酸オンダンセトロン形態Ａの製造
実施例２０：９０％の、ＥｔＯＨ（７０ ｍｌ）の水性溶液中、５ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物のスラリーを、振幅５０％、エネルギー３．５ ＫＪで２分間超音波処理した。その後、白色の固体を８ μｍ孔径のろ紙を用いてろ過し、そして６５℃で２０時間乾燥させて、２．７ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た；ＫＦ＝６．６％。
【００７１】
実施例２１：ＥｔＯＨ／ＩＰＡ（６５ ｍｌ／４０ ｍｌ）の混合物中、５ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物のスラリーを、振幅５０％、エネルギー３．５ ＫＪで２分間超音波処理した。その後、白色の固体を８ μｍのろ紙を用いてろ過し、６５℃で２０時間乾燥させて、３．６ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た；ＫＦ＝６．７％。
【００７２】
実施例２２：トルエン（１００ ｍｌ）中、５ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物のスラリーを、１００℃で１７時間加熱した。その後、この反応混合物を、０℃まで冷却した。白色の固体を真空下でろ過し、５０℃で１６時間真空オーブン中で乾燥させて、２．７ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た；ＫＦ＝７．８％。
【００７３】
実施例２３：無水ＥｔＯＨ／トルエン（４５ ｍｌ／２０ ｍｌ）中、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物（５ ｇ）を、還流温度で数時間加熱した。室温で一晩撹拌した後、固体を真空下でろ過し、そして５０℃で１６時間真空オーブン中で乾燥させて、４．０ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た；ＫＦ＝７．８％。
【００７４】
実施例２４：ＥｔＯＨ／トルエン（４５ ｍｌ／２０ ｍｌ）の混合物中、塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物（２．１ ｇ）を、還流温度で加熱した。次に、２５ ｍｌの溶剤を、大気圧下で蒸留した。この反応混合物を、３時間かけて１０℃まで冷却した。白色の沈殿物を真空下でろ過し、そして５０℃で５時間真空オーブン中で乾燥させて、１．４ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た；ＫＦ＝８．８％。
【００７５】
実施例２５：無水ＥｔＯＨ（７０ ｍｌ）中、５ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａ二水和物のスラリーを、振幅５０％、エネルギー３．５ ＫＪで２分間超音波処理した。その後、白色の固体を３ μｍ孔径のろ紙を用いてろ過し、そして６５℃で２０時間乾燥させて、３．３ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ａを得た；ＫＦ＝９．３％。
【００７６】
塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物の製造
実施例２６：ＣａＣｌ２乾燥管を備えたフラスコに、５．０ ｇのオンダンセトロンＨＣｌ形態Ａ、及びＩＰＡ／ＥｔＯＨ（４０／６５ ｍｌ）の混合物を加えた。この混合物を、室温で２２時間撹拌した。ろ過の後、得られた固体を６５℃で２０時間乾燥させて、４．０ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物を得た；ＫＦ＝０．６％。
【００７７】
実施例２７：ＣａＣｌ２乾燥管を備えたフラスコに、５．０ ｇのオンダンセトロンＨＣｌ形態Ａ、及び無水ＥｔＯＨ（７０ ｍｌ）を加えた。この混合物を、室温で２２時間撹拌した。ろ過の後、得られた固体を６５℃で２０時間乾燥させて、３．７ ｇのオンダンセトロン形態Ｂ，ＨＣｌを得た；ＫＦ＝０．４％。
【００７８】
実施例２８：冷却器、温度計、及びＣａＣｌ２管を備えた三つ口フラスコに、オンダンセトロン塩基（２．０ ｇ）、並びに２８０ ｍｌのトルエンを加えた。透明な溶液を得るまでこの混合物を還流まで加熱した。ｐＨ １に達するまでＨＣｌガスを、通気した。この反応混合物を、さらに１時間還流させて、その後室温に冷却した。得られた沈殿物を、ろ過し、そして６５℃で２０時間乾燥させて、１．７ｇのオンダンセトロン形態Ｂ，ＨＣｌを得た；ＫＦ＝１．６％。
【００７９】
実施例２９：オンダンセトロン塩基（２．０ ｇ、６．８×１０−３モル）を、完全に溶解するまで３０分間ＭＥＫ（２２０ ｍｌ）中に懸濁した。次に、前記溶液がｐＨ＝１に達するまで、ＨＣｌガスを通気した。この反応混合物を、さらに１時間還流し、室温まで冷却し、真空下でろ過し、そして６５℃で２０時間乾燥させた。得られた白い固体を、ＣａＣｌ２管を用いて、室温で２２時間、無水エタノール（７０ ｍｌ）中に懸濁した。次に、この反応混合物を、真空下でろ過し、そして６５℃で２０時間乾燥させて、１．９ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物を得た。
【００８０】
実施例３０：オンダンセトロン塩基（３ ｇ）（１０．２×１０−３モル）を、完全に溶解するまで１５分間ＭＥＫ（３３０ ｍｌ）中に懸濁した。次に、ＨＣｌ（１．５当量）のエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、さらに３０分間還流し、室温まで冷却し、真空下でろ過し、そして６５℃で２０時間乾燥させた。得られた白い固体を、ＣａＣｌ２管を用いて、室温で２２時間、１０５ ｍｌの無水エタノール／ＩＰＡ （６５／４０ ｍｌ）の混合物中に懸濁した。次に、この反応混合物を、真空下でろ過し、そして６５℃で２０時間乾燥させて、３．１６ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物を得た。
【００８１】
実施例３１：オンダンセトロン塩基（５ ｇ）（１７．０×１０−３モル）を、３３０ ｍｌの無水エタノール中に懸濁した。次に、ＨＣｌ（１．５当量）のエタノール性溶液を添加した。この反応混合物を、加温（４５℃）して、透明な溶液を得た。この反応溶液を、室温まで冷却し、次に、無水エーテル（４３０ ｍｌ）を添加して、固体の沈澱を得た。この沈殿物を、真空下でろ過し、そして６５℃で２４時間乾燥させて、３．１６ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物を得た。ＫＦ＝１．７％。
【００８２】
実施例３２：オンダンセトロン塩基（５ ｇ）（１７．０×１０−３モル）を、２５０ ｍｌの無水エタノール中に懸濁した。次に、ＨＣｌ（１．５当量）のエタノール性溶液を添加した。前記エタノール性溶液を、無水条件下、無水エタノール中にＨＣｌガスを通気することで製造した。この反応混合物を、加温（４５℃）して、透明な溶液を得、この透明な溶液の熱式ろ過を行った。このろ液に、室温で無水エーテル（４３０ ｍｌ）を添加して、固体の沈澱を得た。この沈殿物を、真空下でろ過し、そして６５℃で１８時間乾燥させて、３．１６ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｂ無水物を得た。ＫＦ＝１．０％。
【００８３】
塩酸オンダンセトロン形態Ｃの製造
実施例３３：オンダンセトロン塩基（１．５ ｇ、５．１１×１０−３モル）を、還流温度で新たに蒸留した無水エタノール（１５０ ｍｌ）中に懸濁した。次に、ＨＣｌ（１．５当量）のエタノール性溶液を還流温度で添加した。前記反応混合物を２０分間撹拌し、そしてゆっくりと室温まで冷却した。非常に厚い沈澱が室温で現われた。次に、前記混合物を真空下でろ過し、５３６ ｍｇの白い固体を得た。前記エタノール相を減圧下で留去して、８２４ ｍｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｃを得た。ＫＦ＝９．９％。
【００８４】
実施例３４：オンダンセトロン塩基（５ ｇ）（１７．０×１０−３モル）を、１０ ｇの４Åの分子ふるいを用いて新たに蒸留した無水エタノール（１５０ ｍｌ）中に懸濁した。この混合物を、出発物質の完全な溶解まで８０℃で加熱した。次に、ＨＣｌ（１．５当量）のエタノール性溶液をこの温度で滴下にて添加し、そして反応混合物を１５分間撹拌した。前記混合物をゆっくりと室温まで、その後０℃まで冷却し、沈澱を完了させた。次に、固体混合物を真空下でろ過し、ＩＰＡ（３ｘ１０ ｍｌ）により３回洗浄して、３．０７ ｇの白い固体を得た。前記エタノール相を４℃で一晩静置し、その後沈殿物を減圧下でろ過して、６００ ｍｇの固体を得た。次に、この画分の母液を、減圧下で留去して、１ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｃを得た。ＫＦ＝９．９％。
【００８５】
塩酸オンダンセトロン形態Ｄの製造
実施例３５：塩酸オンダンセトロン形態Ａ（５ ｇ）（１７．０×１０−３モル）を、キシレン（５ ｍｌ）中に懸濁した。塩酸オンダンセトロンが溶解するまで、前記懸濁液を１８０℃超で加熱した。次に、この融解物を、−１０℃で無水ＥｔＯＨ（５０ ｍｌ）の溶液にゆっくりと注いだ。得られた固体を、−１０℃で３０分間無水ＥｔＯＨ中で撹拌し、次に、そして重力ろ過した。この固体を、６５℃で１８時間オーブン中で乾燥させて、１．３１ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｄを得た。ＫＦ＝３．８４％。
【００８６】
塩酸オンダンセトロン形態Ｅの製造
実施例３６：塩酸オンダンセトロン形態Ａ（５ ｇ、１３．６×１０−３モル）を、ＩＰＡ（７０ ｍｌ）中に室温で一晩懸濁させた。その後、白い固体を、真空下でろ過し、そして６５℃で２４時間オーブン中で乾燥させて、白い固体として４．９ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｅを得た。ＫＦ＝１．８％。
【００８７】
実施例３７：塩酸オンダンセトロン形態Ａ（５ ｇ、１３．６×１０−３モル）を、ＩＰＡ（４０ ｍｌ）中に還流温度で一晩懸濁させた。その後、白い固体を、真空下でろ過し、そして６５℃で２４時間オーブン中で乾燥させて、白い固体として５ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｅを得た。ＫＦ＝２．１％。
【００８８】
塩酸オンダンセトロン形態Ｈの製造
実施例３８：オンダンセトロン塩基（５ ｇ）（１７．０×１０−３モル）を、２５０ ｍｌの無水ＥｔＯＨに懸濁した。次に、ＨＣｌのエタノール性溶液（１．５ｅｑ）を添加した。透明な溶液が得られるまで、前記反応混合物を、加温（４５℃）し、この透明な溶液の熱式ろ過を行った。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ ｍｌ）をこのろ液に添加し、固体を沈澱させた。次に、この沈殿物を、真空下でろ過し、そして６５℃で２４時間オーブン中で乾燥させて、０．４ ｇの塩酸オンダンセトロン形態Ｈを得た。ＫＦ＝１．７％。
【００８９】
塩酸オンダンセトロン形態Ｉの製造
実施例３９：塩酸オンダンセトロン形態Ｉを、室温で３週間、メタノール蒸気中で、水和されたか、又は無水の塩酸オンダンセトロンを処理することにより製造した。手順は以下の通りであった：塩酸オンダンセトロン形態Ａ、又は塩酸オンダンセトロン無水物のサンプル１００〜２００ ｍｇを、１０ ｍｌの開口ガラス瓶に入れた。この開口瓶を数 ｍｌのメタノールを含むより大きな瓶の中に置いた。飽和した雰囲気を作るために、より大きな瓶を密封した。続く２週間、得られた固体を、さらに処理することなくＸ線回折により分析し、そして塩酸オンダンセトロン形態Ｉであると判明した。
【００９０】
オンダンセトロン塩基からのオンダンセトロン形態Ｂ無水物の製造
実施例４０：オンダンセトロン塩基（１０ ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、液体）、２５０ ｍｌの無水エタノール、及び８．４ ｍｌの、エタノール中、２３．３％のＨＣｌ（５１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、塩化カルシウム管と機械式撹拌機を備えた５００ ｍｌの丸底フラスコに添加した。前記混合物を、室温で６６時間撹拌した。次に、固体を、ろ過し、無水エタノール（２ｘ２０ ｍｌ）で洗浄し、そして６５℃で２０時間乾燥させて、８．７ ｇ（７７％）の塩酸オンダンセトロン形態Ｂを得た；ＫＦ＝０．６６％。
【００９１】
実施例４１：オンダンセトロン塩基（１０ ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、液体）、２５０ ｍｌの無水エタノール、及び８．４ ｍｌの、エタノール中、２３．３％のＨＣｌ（５１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、塩化カルシウム管、機械式撹拌機、及び冷却器を備えた５００ ｍｌの丸底フラスコに添加した。前記混合物を、還流温度で約３０分間加熱し、透明な溶液を得た。次に、この反応混合物を、沈澱が形成される時間をもって室温まで冷却した。前記反応混合物をさらに４５時間撹拌した。次に、固体を、ろ過し、無水エタノール（２ｘ２０ ｍｌ）で洗浄し、そして６５℃で２０時間乾燥させて、８．５ ｇ（７６％）の塩酸オンダンセトロン形態Ｂを得た；ＫＦ＝０．３４％。
【図面の簡単な説明】
【図１】
塩酸オンダンセトロン形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】
塩酸オンダンセトロン形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】
塩酸オンダンセトロン形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】
塩酸オンダンセトロン形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】
塩酸オンダンセトロン形態Ｅの熱重量分析特性である。
【図６】
塩酸オンダンセトロン形態Ｈの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】
塩酸オンダンセトロン形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】
塩酸オンダンセトロン形態Ｉの熱重量分析特性である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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2004525083.tif 000012
2004525083.tif 000013
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525083.tif 000057
【国際調査報告】
2004525083.tif 000058
2004525083.tif 000059
2004525083.tif 000060