(57)【要約】本発明は、カルベジロールの新規結晶形態、ならびにその医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルベジロール形態ＩＩＩである化合物。
【請求項２】
図９に示すロット４６２３３−１３８の特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
約８．４、１７．４および２２．０度２−シータにおける特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
図８ａおよび８ｂに記載されたセンチメートル数の逆数で表されたロット４６２３３−１３８の特徴的な吸収バンドを含む赤外スペクトルを有する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
約９２℃にＤＳＣ吸熱ピークを有する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
約９２〜９５℃の融点を有する請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療が必要な哺乳動物における高血圧、アンギナまたはうっ血性心疾患の治療方法であって、有効量の請求項１ないし６のいずれか１項記載の化合物を該哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、新規結晶形態のカルベジロールに関する。
【０００２】
発明の背景
異なる結晶構造の発生能は多型性として知られ、多くの有機化合物において生じることが知られている。これらの異なる結晶形態は「多型修飾体」または「多型体」として知られており、それらの結晶状態において達成されている。多型修飾体は同じ化学的組成を有するが、それらはパッキング、幾何学的配置、および他の結晶固体状態の特性が異なっている。そのようなものとして、これらの修飾体は、形態、色の濃さ、硬さ、変形性、安定性、および溶解特性等のごとき異なる固体状態の物理的特性を有する可能性がある。有機薬剤分子の多型体およびその結果物は当業者に認識されている。
【０００３】
カルベジロール（carvedilol）は１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールであり、下記の構造式：
【化１】
2004534840.tif 000002
を有する。
【０００４】
カルベジロールは１９８５年３月５日交付の米国特許第４５０３０６７号（’０６７特許という）の主題であり、その開示を参照により本明細書に一体化させる。
【０００５】
カルベジロールは高血圧、うっ血性心疾患およびアンギナの治療において有用である。
【０００６】
本発明により、カルベジロールが新規結晶形態として存在することがわかった。
【０００７】
発明の概要
本発明は、うっ血性心疾患およびアンギナの治療において有用な新規結晶形態のカルベジロールに関する。
【０００８】
発明の詳細な記載
カルベジロールが新規結晶形態（新規多型体）として存在しうることが今回見出され、該新規結晶形態は安定性、物理特性およびスペクトルデータが以前知られていた形態とは異なる。この新規形態を本願において説明し、それを形態ＩＩＩという。
【０００９】
また本発明は、本明細書記載の特徴を有する有効量の形態ＩＩＩならびに医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
【００１０】
さらに本発明は、治療を要する哺乳動物における高血圧、うっ血性心疾患およびアンギナの治療のための用途に関し、該方法は、本明細書記載の特徴を有する有効量の形態ＩＩＩを該哺乳動物に投与することを特徴とする。
【００１１】
本発明は、カルベジロールの特定のバッチが異なるＩＲスペクトル、ＤＳＣおよびＸ線粉末回折パターンを示したことを確認したことによる。カルベジロールの現在の商品形態であるカルベジロール形態ＩＩを湿ビーズ粉砕法に付することにより本発明のカルベジロールの新規結晶形態を製造してもよい。カルベジロールの新規多型体の製造に用いる方法は下記工程を包含する：１）３０％の薬剤および６％のPluronic（登録商標）F127を含有したカルベジロール懸濁物の調製、２）カルベジロール懸濁物の湿ビーズ粉砕、３）粉砕カルベジロール懸濁物とＨＥＣ／ＰＶＰ溶液との混合、次いで４）最終懸濁物の噴霧乾燥。この製造プロセスにより得られるカルベジロール噴霧乾燥粉末は６６．７％の薬剤、１３．３％のPluronic（登録商標）F127、６．７％のポリ（ビニルポロリドン）（ＰＶＰ）Ｋ３０、１３．３％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含有していた。
【００１２】
約６０℃の水中でカルベジロール形態ＩＩを撹拌することによりカルベジロール形態ＩＩＩを得てもよい。この新規結晶形態は約９２〜９５℃で融解するが、形態ＩＩは約１１４〜１１５℃で融解する。
【００１３】
実験の詳細
新規結晶形態の製造方法を以下にまとめる：
１．ガラスビーカー（またはフラスコ）に水を入れ、マグネチックスターバー（magnetic stir bar）を用いて激しく撹拌する。カルベジロール形態ＩＩ粉末を水にゆっくりと添加する。水に対するカルベジロールの割合は１：２００ないし１：４０グラム／ｍｌであった。
２．懸濁物を６０〜６５℃に加熱する。アルミニウムホイルで容器を覆いながらこの温度で撹拌を続ける。
３．後で説明するようにＤＳＣを用いて懸濁物を分析することにより変換プロセスをモニターする。通常には、変換が完了するまで２ないし３日かかる。
４．変換が完了したなら固体を濾過により分離する。固体を２〜３回水洗する。次いで、得られた固体を減圧デシケーター中で乾燥させるか、あるいは減圧下６０℃で乾燥させる。
【００１４】
方法
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）：
ＭＤＳＣ ２９２０（TA Instruments, Inc.）を用いてＤＳＣ測定を行った。約５ｍｇの粉末を開口したアルミニウムパン中に置いた。０℃から１６０℃まで１０℃／分で試料を走査した。懸濁試料をプラスチック秤量皿に置き、ペーパーティッシュにより過剰の水分を手動で除去した。次いで、固体をフュームフード（hume hood）中で乾燥させ、その後ＤＳＣ測定を行った。
【００１５】
フーリエ変換赤外スペクトル分析（ＦＴ−ＩＲ）：
約２ｍｇの試料を３００ｍｇの乾燥臭化カリウム（ＫＢｒ）で希釈した。混合物を乳鉢と乳棒で挽き、次いで、打ち型に移し、高圧下に３分間置いた。装置はPerkinElmer Spectrum GX FTIR装置であった。１０回の走査を４ｃｍ−１の分離能で集めた。
【００１６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
Burker D8 Advance X-ray Diffractometerを用いてＸＲＰＤパターンを集めた。約６０ｍｇの試料をシリコン試料ホルダー上で慎重に伸ばし、２ないし３５度２−シータ、１ステップあたり０．０２度２−シータ、ステップ時間２．５秒で走査した。懸濁試料を試料ホルダーに置くだけであった。試料を２５ｒｐｍで回転させた。
【００１７】
固体核磁気共鳴（固体ＮＭＲ）：
約５００ｍｇの各試料を７ｍｍのマジックアングルスピンニングローター中に詰め、５ｋＨｚでスパンした。ＮＱＳ（non-quarternary suppression）編集ＣＰ−ＭＡＳパルスシーケンス（cross-polarization with magic angle spinning）を用いて試料の１５Ｎスペクトルを測定した。ＣＰ−ＴＯＳＳパルスシーケンス（cross polarization with total suppression of sidebands）を用いて各試料の１３Ｃスペクトルを記録した。Brucker AMX/ARX-360スペクトロメーターをこの研究に使用した。
【００１８】
図１から３まではカルベジロール噴霧乾燥粉末の３つのバッチ（Ｎ００１８９、Ｎ００１９０およびＮ００１９１）のＭＤＳＣサーモグラムを示す。図４はカルベジロール噴霧乾燥粉末のバッチならびにカルベジロール薬剤物質の対照標準のＸＲＰＤパターンである。
【００１９】
Ｎ００１８９のサーモグラム上の５０℃付近および９０℃付近に２つの大きな吸熱ピークが存在し、Pluronic127および薬剤のそれぞれの融解に対応していた。薬剤の融解開始温度は純粋な薬剤の融解開始温度（カルベジロール形態ＩＩについては１１３〜１１５℃）よりもずっと低かったことに注意すべきである。このことは、薬剤粒子と薬剤粒子表面に吸着されたPluronic127との間の相互作用によるものであった。Ｎ００１８９のＸＲＰＤパターンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルは、カルベジロールが噴霧乾燥粉末中で形態ＩＩとして存在し、薬剤物質対照標準と同じものであったことを示すものであった。
【００２０】
噴霧乾燥粉末バッチＮ００１９０およびＮ００１９１はバッチＮ００１８９とは異なっていた。実際、新たな吸熱ピークがこれら２つのバッチのサーモグラフ上の７５℃付近に出現した。この吸熱ピークは別の新たな結晶形態の融解に対応していた。この新たな結晶形態は、形態ＩＩの薬剤物質とは非常に異なったＸＲＰＤパターンおよびＦＴ−ＩＲスペクトルを示した。
【００２１】
図６および図７はそれぞれカルベジロール形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの典型的なサーモグラムを示す。
【００２２】
図７に示すように、新たな物質のサーモグラムは９２℃付近に大きな吸熱（融解）、その直後に小さな発熱（再結晶化）、そして１１０℃付近に小さな吸熱を示した。この挙動に関する１つの可能な説明は、新たな結晶形態が融解した後で、少量の融解物がカルベジロール形態ＩＩに再結晶化し、次いで、第２の融解ピークを与えるというものである。
【００２３】
図８ａおよび８ｂは、薬剤物質、粉砕懸濁物および噴霧乾燥粉末となっている新たな形態および現在用いられている形態（形態ＩＩ）に関するＦＴ−ＩＲスペクトルの比較である。Netzsch#1粉砕懸濁物および噴霧乾燥粉末Ｎ００１８９においては薬剤が形態ＩＩとして存在することが理解できる。最も重要なことは、形態ＩＩＩ（ロット４６２３３−１３８）が、噴霧乾燥粉末Ｎ００１９１および熱処理されたNetzsch#4懸濁物中に見出された新たな形態と同じＦＴ−ＩＲスペクトルの特徴を示したことである。それゆえ、カルベジロール形態ＩＩ懸濁物を撹拌することにより得られた新たな形態の物質は、カルベジロール噴霧乾燥粉末の２つのバッチにおいて得られたものと同じ結晶形態である。
【００２４】
新たな形態の物質ならびに現在用いられている形態のカルベジロール（形態ＩＩ）およびカルベジロール噴霧乾燥粉末ロットＮ００１９１のＸＲＰＤパターンを図９に示す。さらに、新たな形態の物質の回折パターンは噴霧乾燥粉末ロットＮ００１９１のそれと一致し、同じ結晶構造であることが示された。カルベジロール形態ＩＩＩは、約８．４、１７．４および２２．０度２−シータにおける特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【００２５】
カルベジロール形態ＩＩＩおよび形態ＩＩの１３Ｃ ＮＱＳ編集ＣＰ−ＴＯＳＳスペクトルを図１０に示す。図中、第４級およびメチル共鳴だけが存在する。カルベジロールの構造（スキーム１）を参考にして各ピークの帰属を行った。
【化２】
2004534840.tif 000003
スキーム１．カルベジロールの構造
【００２６】
そのＮＭＲスペクトルから、形態ＩＩの試料は１結晶単位セルあたり１分子を含むと思われる。しかしながら、１単位セルあたり１分子よりも多い化合物において観察される典型的なピークの分裂がカルベジロールの新たな形態に関して観察される。分裂効果は２種またはそれ以上の相の混合物により生じうる。しかしながら、スペクトルが一致しないので、これらの相もまた新たなものであるに相違ない。
【００２７】
２つの形態の１５Ｎ ＣＰ−ＭＡＳスペクトルを図１１に示す。さらに、形態ＩＩは１単位セルあたり単一分子を含むと思われるが、形態ＩＩＩは各タイプの窒素に関する複数の共鳴を含み、１単位セルあたりの複数の分子あるいは複数の新たな相のいずれかと矛盾しない。
【００２８】
上記データは、カルベジロールの新たな結晶形態（形態ＩＩＩ）がカルベジロール形態ＩＩから製造されることを示す。
【００２９】
本明細書で引用された特許および特許出願（これらに限らない）を包含するすべての刊行物を、参照により本明細書に一体化させる。
【００３０】
上の説明は、本発明の好ましい具体例を含め、本発明を十分に開示するものである。本明細書に特に開示された具体例の修飾および改良は特許請求の範囲内のものである。さらなる努力をしなくても当業者は上の説明を用いて本発明を最大限に利用できるものと確信する。それゆえ、本明細書中の実施例は単なる説明であり、本発明の範囲を限定するものでないと解すべきである。排他的な権利または特権が請求されている本発明の具体例を特許請求の範囲に定義する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１はカルベジロール噴霧乾燥粉末（バッチＮ００１８９）のＭＤＳＣサーモグラムである。
【図２】図２はカルベジロール噴霧乾燥粉末（バッチＮ００１９０）のＭＤＳＣサーモグラムである。
【図３】図３はカルベジロール噴霧乾燥粉末（バッチＮ００１９１）のＭＤＳＣサーモグラムである。
【図４】図４はカルベジロール噴霧乾燥粉末のバッチおよびカルベジロール薬剤物質（形態ＩＩ）の対照標準物質のＸＲＰＤパターンである。
【図５】図５はカルベジロール噴霧乾燥粉末のバッチおよびカルベジロール薬剤物質（形態ＩＩ）の対照標準物質のＦＴ−ＩＲである。
【図６】図６はカルベジロール薬剤物質（形態ＩＩ）のＭＤＳＣサーモグラムである。
【図７】図７はカルベジロール形態ＩＩＩのＭＤＳＣサーモグラムである。
【図８】図８ａはカルベジロール形態ＩＩおよび形態ＩＩＩのＦＴ−ＩＲスペクトル（４００−１２００ｃｍ−１領域）である。図８ｂはカルベジロール形態ＩＩおよび形態ＩＩＩのＦＴ−ＩＲスペクトル（２５００−４０００ｃｍ−１領域）である。
【図９】図９はカルベジロール形態ＩＩＩ（ロット４６２３３−１３８）、形態ＩＩおよびカルベジロール噴霧乾燥粉末（ロットＮ００１９１）のＸＲＰＤパターンである。
【図１０】図１０はカルベジロール形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの１３Ｃ ＮＱＳ−編集ＣＰ−ＴＯＳＳスペクトルである。
【図１１】図１１はカルベジロール形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの１５Ｎ ＣＰ−ＭＡＳスペクトルの比較である。
【図１】
2004534840.tif 000004
【図２】
2004534840.tif 000005
【図３】
2004534840.tif 000006
【図４】
2004534840.tif 000007
【図５】
2004534840.tif 000008
【図６】
2004534840.tif 000009
【図７】
2004534840.tif 000010
【図８ａ】
2004534840.tif 000011
【図８ｂ】
2004534840.tif 000012
【図９】
2004534840.tif 000013
【図１０】
2004534840.tif 000014
【図１１】
2004534840.tif 000015
【国際公開パンフレット】
2004534840.tif 000016
2004534840.tif 000017
2004534840.tif 000018
2004534840.tif 000019
2004534840.tif 000020
2004534840.tif 000021
2004534840.tif 000022
2004534840.tif 000023
2004534840.tif 000024
2004534840.tif 000025
2004534840.tif 000026
2004534840.tif 000027
2004534840.tif 000028
2004534840.tif 000029
2004534840.tif 000030
2004534840.tif 000031
2004534840.tif 000032
2004534840.tif 000033
2004534840.tif 000034
2004534840.tif 000035
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534840.tif 000036
【国際調査報告】
2004534840.tif 000037