(57)【要約】本発明は、スタチン誘導体の製造に好適である中間体を製造するための新規合成方法に、特に式(VI)｛式中、Ra及びRcが互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒に架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてRbがカルボキシ保護基である。｝によって表される中間体の新規合成方法に関する。前記方法は、式(XIX)｛式中、Ra及びRcが互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であり、そしてRbがカルボキシ保護基である。｝によって表される中間体の変換によって実施される。
2004533482.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン誘導体の製造に好適である以下の式(VI)：
【化１】
2004533482.tif 000019
｛式中、
Ra'及びRc'が、互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒に架橋ヒドロキシ保護基であり、そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表される中間体の製造方法であって、ここで当該方法は、以下の式(XIX)：
【化２】
2004533482.tif 000020
｛式中、
Ra'及びRc'が、互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であり、そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表される中間体の変換によって実施され；
ここで、式(XIX)の化合物が、以下の式(I)：
【化３】
2004533482.tif 000021
｛式中、
Xが、ハロゲン、アシルオキシ、活性化されたヒドロカルビルオキシ、活性化されたヒドロカルビルチオ、又は-N(CH3)-OCH3であり、
Raが、水素又はヒドロキシ保護基であり、そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表される化合物の製造を含む方法によって製造され；そして式(I)の化合物が、基Xを導入する試薬を使用した、以下の式(XI)：
【化４】
2004533482.tif 000022
｛式中、
Raが、ヒドロキシ保護基であり、そして
Rbがカルボキシ保護基である。｝によって表される化合物の、式(I)の対応の化合物への変換によって製造される、前記製造方法。
【請求項２】
前記式(XI)の化合物が、基Rdの除去を伴う、エナンチオ選択的触媒を用いて以下の式(XII)：
【化５】
2004533482.tif 000023
｛式中、
Raが、ヒドロキシ保護基であり、
Rbが、カルボキシ保護基であり、そして
Rdが、ヒドロカルビルであり、好ましくは、RbとRdが、同一である。｝によって表される化合物を加水分解することによって製造され、そして対応の式(XI)の化合物が直接的に得られ、次いで、式(XII)の化合物が、保護基の導入に好適な対応の試薬を使用したヒドロキシ保護基の導入により以下の式(XIII)：
【化６】
2004533482.tif 000024
｛式中、
Rb及びRdが、式(XII)の化合物について規定されるとおりである。｝によって表されるグルタル酸誘導体を反応させることによって得られる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
式(I)｛式中、Xが、ハロゲン、アシルオキシ、活性化されたヒドロカルビルオキシ、活性化されたヒドロカルビルチオ又は-N(CH3)-OCH3であり、Raが、水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてRbが、カルボキシ保護基である。｝によって表される化合物の、以下のアミド基(I*)：
【化７】
2004533482.tif 000025
｛式中、
Rc'が、水素又はヒドロキシ保護基であり、
Rb'が、水素又はカルボキシ保護基であり、そして
R*及びR**が、互いに独立に水素又はアミド基保護基、好ましくはアルキル基又は置換されたアルキル基である。｝によって表されるアミドへの変換を含む、請求項1に記載の方法であって；
ここで、上記化合物(I*)｛式中、R*及びR**の各々が水素であり、Rb’がカルボキシ保護基であり、そしてRc'がヒドロキシ保護基である。｝を脱水して、以下の式(XVII)：
【化８】
2004533482.tif 000026
｛式中、
Rc'が、ヒドロキシ保護基であり、そして
Rb'が、カルボキシ保護基である。｝によって表されるニトリルを形成し；
ヒドロキシ保護基Rc'の除去後に、化合物(XVII)が、以下の式(XX)：
【化９】
2004533482.tif 000027
｛式中、
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表される化合物を用いて、強塩基の存在下、以下の式(XVIII)：
【化１０】
2004533482.tif 000028
｛式中、
Rc'が、水素であり、そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表されるニトリルに変換され；
次に、式(XVIII)｛式中、Rc'が水素である。｝によって表される化合物が、ジアステレオ選択的に還元によって以下の式(XIX)：
【化１１】
2004533482.tif 000029
｛式中、
Ra'及びRc'が、水素であるか；又は続く保護基の導入後に、Ra'及びRc'が、互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であり、
但し、2つの基の少なくとも1つが上記の保護基であるか、若しくはRa'とRc'が一緒に架橋ヒドロキシ保護基である；そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表されるsyn-ジオール化合物に変換され；そして
上記化合物中のシアノ官能基の還元によって、請求項1に記載の式(VI)のアミノ化合物｛式中、Ra'及びRc'が、互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒に架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてRbがカルボキシ保護基である。｝を得；
さらに、上記方法において、明確に言及されない場合であっても、あらゆる段階で必要に応じて、当該式(I*)、(I)、(VI)、(XI)〜(XIII)、(XVII)〜(XIX)の化合物中に存在する1以上の若しくは全ての保護基が、除去されるか、又は反応に関与しないか若しくは上記反応を妨げるかもしれない1以上の若しくは全ての官能基が、好適な保護基(特にヒドロキシ保護基及び/又はカルボキシ保護基)の導入によって保護基に変換され、そして
当該式(I*)、(I)、(VI)、(XI)〜(XIII)、(XVII)〜(XIX)の化合物について、塩形成基が存在し、かつ、当該反応が妨げられない場合、塩の形態で存在することも可能である、前記方法。
【請求項４】
以下の式(XVIII)：
【化１２】
2004533482.tif 000030
｛式中、
Rc'が、水素であり、そして
Rbが、tert-ブチルである。｝によって表される化合物が；アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び不均一系白金触媒の存在下、水素によりジアステレオ選択的に還元されて、以下の式(XIX)：
【化１３】
2004533482.tif 000031
｛式中、
Ra'及びRc'が、互いに独立に水素又はヒドロキシ保護基であり、そして
Rbが、tert-ブチルである。｝によって表されるsyn-ジオール化合物を形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
請求項3に記載の式(XVIII)の化合物が、トリエチルボラン又はジエチルボラン・メトキシドと、水酸化ホウ素ナトリウムとの混合物を用いてジアステレオ選択的に還元されて、請求項3に記載の式(XIX)のsyn-ジオール化合物を形成する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
スタチン誘導体及び以下の式(VI)：
【化１４】
2004533482.tif 000032
｛式中、
Ra'及びRc'が、互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒に架橋ヒドロキシ保護基であり、そして
Rbが、カルボキシを保護する基である。｝によって表されるそれらの中間体の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の概要
本発明は、3,5-ジヒドロキシ・ヘプタン酸誘導体の製造のための新規製法、そして新規中間体及びそれらの製法に関する。
【０００２】
ジヒドロキシヘプタン酸誘導体及び中間体は、有利なスタチンの合成に好適である。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
スタチンは、酵素、ヒドロキシメチルグルタリルCoAレダクターゼ(HMG-CoA-R)を抑えて、そのため脂質低下薬(hypolipidaemic agents)及び血中コレステロールのレベルを下げる薬剤として広く使われる薬剤のクラスである(コレステロール脂質低下薬(hypocholesterollipidaemic agents))。合成により製造されたHMG-CoA-R阻害薬の全てが、普通の構造的な特性として芳香族塩基構造、及び以下の式：
【０００４】
【化１】
2004533482.tif 000003
【０００５】
によって象徴されるような、いわゆるスタチン側鎖をもつ。(ここで、アリールは、芳香族、複素環状又は芳香族-複素環状の置換されていないか又は置換されたモノ-、ジ-又はポリ-環状環系を意味する)。そのような構造単位は、セリバスタチン(Byer AG)、フルバスタチン(Novartis)、イタバスタチン(NK-104；Kowa Company Ltd.)、BMY22089(Bristol-Myers Squibb)、ロスバスタチン(S-4522、Astra Zeneca/Shionogi)、グレンバスタチン(Hoechst(Aventis))、及びアトロバスタチン(Warner-Lambert/Godecke-Parke Davies/Pfizer)のような医薬として活性な薬剤の範囲全体で見つけることができる。
【０００６】
本発明の目的は、いくつかの既知のスタチン誘導体を合成するための新しい能率的な方法を提供すること、及び新しい中間化合物を提供することである。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の概説
本発明による合成の主要なステップは、C-3(R)での正しい絶対立体化学の初期導入、そして続く部位選択的な鎖の延長である。先行技術の線状合成法と異なり、新規スタチン側鎖構築用ブロックの使用は、収束合成を可能にする。本発明は新規中間体にも関する。
【０００８】
本発明の詳細な説明
本発明は、以下の式(VI)：
【０００９】
【化２】
2004533482.tif 000004
【００１０】
｛式中、
Ra'及びRc'が、互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒に架橋ヒドロキシ保護基であり、そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表される前記中間体の製造方法に関し、当該方法は、スタチン誘導体の製造に好適であり、以下の式(XIX)：
【００１１】
【化３】
2004533482.tif 000005
【００１２】
｛式中、
Ra'及びRc'が、互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であり、そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表される中間体の変換によって実施される；
ここで、式(XIX)によって表される化合物は、以下の式(I)：
【００１３】
【化４】
2004533482.tif 000006
【００１４】
｛式中、
Xが、ハロゲン、アシルオキシ、活性化されたヒドロカルビルオキシ、活性化されたヒドロカルビルチオ、又は-N(CH3)-OCH3であり、
Raが、水素又はヒドロキシ保護基であり、そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表される化合物の製造を含む方法によって製造され、上記式(I)によって表される化合物は、以下のアミド基(I*)：
【００１５】
【化５】
2004533482.tif 000007
【００１６】
｛式中、
Rc'が、水素又はヒドロキシ保護基であり、
Rb'が、水素又はカルボキシ保護基であり、そして
R*及びR**が、互いに独立に水素又はアミド基保護基、好ましくはアルキル基又は置換されたアルキル基であり、より好ましくは、C1-C4アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert.-ブチル、sec.-ブチル、又は置換されたアルキル、例えばベンジル、最も好ましくはベンジルである。｝に変換され、そして上記式(I*)によって表される化合物は、スタチン前駆体、特にすでに先に記載の式(VI)の前駆体の製造のために変換されうる：
式(I*)｛式中、R*及びR**の各々が、水素であり、Rb’が、カルボキシ保護基であり、そしてRc'が、ヒドロキシ保護基である。｝によって表される化合物の変換は、脱水されて以下の式(XVII)：
【００１７】
【化６】
2004533482.tif 000008
【００１８】
｛式中、
Rc'が、ヒドロキシ保護基であり、そして
Rb'が、カルボキシ保護基である。｝によって表されるニトリルを形成する；ヒドロキシ保護基Rc'の除去後に、その化合物は、以下の式(XX)：
【００１９】
【化７】
2004533482.tif 000009
【００２０】
｛式中、
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表される化合物を用いて、強塩基の存在下、以下の式(XVIII)：
【００２１】
【化８】
2004533482.tif 000010
【００２２】
｛式中、
Rc'が、ヒドロキシ保護基であるか、又はその除去後に、水素であり、そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表されるニトリルに変換される；そして式(XVIII)｛式中、Rc'が、水素である。｝によって表される化合物は、次にジアステレオ選択的に還元によって以下の式(XIX)：
【００２３】
【化９】
2004533482.tif 000011
【００２４】
｛式中、
Ra'及びRc'が、水素であるか；又は続く保護基の導入後に、Ra'及びRc'が、互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であり、
但し、2つの基の少なくとも1つがそのような保護基であるか、若しくはRa'及びRc'が、一緒に架橋ヒドロキシ保護基である；そして
Rbが、カルボキシ保護基である。｝によって表されるsyn-ジオール化合物に変換され；そして
その化合物におけるシアノ官能基の還元によって前記の式(VI)｛式中、Ra'及びRc'が、互いに独立に水素若しくはヒドロキシ保護基であるか、又は一緒に架橋ヒドロキシ保護基であり、そしてRbがカルボキシ保護基である。｝によって表されるアミノ化合物が得られる。
【００２５】
本発明は、前記式(I)によって表される化合物の製法にも関する。
その目的のために、以下の式(XI)：
【００２６】
【化１０】
2004533482.tif 000012
【００２７】
｛式中、
Raが、ヒドロキシ保護基であるか、(つまり、その時eeが低いので、水素は好ましくない)、そして
Rbがカルボキシ保護基である。｝によって表される化合物は、基Xを導入する試薬を使用して式(I)によって表される対応する化合物に変換される。
次に式(XI)によって表される化合物は、以下の式(XII)：
【００２８】
【化１１】
2004533482.tif 000013
【００２９】
｛式中、
Raが、ヒドロキシ保護基であるか、(つまり、その時eeが低いので、水素は好ましくない)、
Rbが、カルボキシ保護基であり、そして
Rdが、ヒドロカルビルである。｝によって表される化合物を、エナンチオ選択的な触媒を用いて(好ましくは、生体触媒を使った加水分解によって)基Rdの除去を伴い、加水分解することによって有利に製造され、式(XI)によって表される対応の化合物が直接的に得られる。
式(XII)によって表される化合物は、以下の式(XIII)：
【００３０】
【化１２】
2004533482.tif 000014
【００３１】
｛式中、
Rb及びRdが、式(XII)によって表される化合物について規定されるとおりである。｝によって表されるグルタル酸誘導体を、保護基の導入に好適である対応の試薬を使ったヒドロキシ保護基の導入によって反応させることによって有利に得られる。
【００３２】
本発明は、前記方法の新しい個々のステップ、個々のステップの新規組み合わせ、及び新規中間化合物に関する。
【００３３】
それと反対のことが示されない限り、本明細書中の上記及び下記に使用される(反応及び反応条件を含む)一般用語は、好ましくは以下の意味を有する−反応のこれら特定の規定及び記載は、本発明の好ましい態様をもたらす本明細書中の上記及び下記に記載の一般用語に代わって互いに独立に使用されうる：
接頭辞"低級"又は「低級の」は、当該基が好ましくは最大7つの炭素原子、特に最大4つまでの炭素原子を含むことを示す。従って、低級アルキルは、好ましくはC1-C7アルキル、特にC1-C4アルキルであり、そして分岐していないか又は１回以上、可能な範囲で分岐している。アルケニル若しくはアルキニルのような不飽和基は、少なくとも2つの、好ましくは2〜7、特に3〜7、より特に3又は4の炭素原子をもっている。
【００３４】
本発明の上記及び下記で触れる方法において、あらゆるステージにおいて、明確に言及されないときにも、当該式(I)〜(XIX)によって表される化合物中に存在する1以上又は全ての保護基が除去されるか、あるいは上記反応に加わることがないか、又は好適な保護基(特にヒドロキシ保護基及び/又はカルボキシ保護基)の導入によって上記反応を妨げるかもしれない１以上又は全ての官能基が保護基に変換されることが可能である。
【００３５】
そのような保護基による官能基の保護、それらの導入のための好適な試薬、好適な保護基及びそれらの除去のための反応に、当業者は精通している。好適な保護基の例は、標準的な研究、例えばJ. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973中、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999中、"The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981中、"Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982中、及び/又はJochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974中に見られる。
【００３６】
好適なヒドロキシ保護基は、特にアシル又はエステル型のもの、例えば低級アルカノイル、例えばホルミル、アセチル又はイソブチロイル、ベンゾイルホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、フェニルアセチル、p-フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセチル、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセチル、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセチル、クロロジフェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル、4-アジドブチロイル、4-メチルチオメトキシブチロイル、(E)-2-メチル-2-ブテノイル、4-ニトロ-4-メチルペンタノイル、
【００３７】
4-ペンテノイル、4-オキソペンタノイル、4,4-(エチレンジチオ)-ペンタノイル、5-[3-ビス(4-メトキシフェニル)ヒドロキシメチルフェノキシ)ラエブリニル、ピバロイル、クロトノイル、モノスクシノイル、ベンゾイル、p-フェニルベンゾイル、2,4,6-トリメチルベンゾイル、2-(メチルチオメトキシ-メチル)ベンゾイル、2-(クロロアセトキシメチル)ベンゾイル、2-[(2-クロロアセトキシ)エチル]ベンゾイル、2-[(2-ベンジルオキシ)エチル]ベンゾイル、2-[2-(4-メトキシベンジルオキシ)エチル]ベンゾイル、2-ヨードベンゾイル、o-(ジ-ブロモメチル)ベンゾイル、o-(メトキシカルボニル)ベンゾイル、2-クロロベンゾイル、
【００３８】
4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-(フェニルスルホニル)-エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、p-ニトロフェノキシカルボニル、
【００３９】
ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、ダンシルエトキシカルボニル、2-(4-ニトロフェニル)エトキシカルボニル、2-(2,4-ジニトロフェニル)エトキシカルボニル、2-シアノ-1-フェニルエトキシカルボニル、S-ベンジルチオカルボニル、4-エトキシ-1-ナフチルオキシカルボニル、3',5'-ジメトキシベンゾイニルオキシカルボニル、2-メチルチオメトキシエトキシカルボニル、N-フェニルカルバモイル、
【００４０】
ジメチルエチルホスフィノチオリル、メチルジチオカルボニル；N,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミドイル、スルホニル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、2-[(4-ニトロフェニル)-エチル]スルホニル、アリルスルホニル、2-ホルミルベンゼンスルホニル、ニトロキシ、あるいはエーテル型の保護基、例えばメチル、置換されたメチル、好ましくは低級アルコキシメチル、特にメトキシメチル(MOM)、メチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシメチル、p-ニトロベンジルオキシメチル、グアイアコールメチル、
【００４１】
tert-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シリルオキシメチル、低級アルコキシ-低級アルコキシメチル、特に2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)-エトキシメチル又はメントキシメチル、テトラヒドロピラニル、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、4-メトキシチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、S,S-ジオキシ-4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、
【００４２】
1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル；置換されたエチル、例えば1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、1-メチル-1-フェノキシエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジアニシル-2,2,2-トリクロロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-フェニルイソプロピル、2-トリメチルシリルエチル、2-(ベンジルチオ)エチル、
【００４３】
2-(フェニルセレニル)エチル、tert-ブチル；アリル、又はプロパルギル、置換されたフェニル・エーテル、例えばp-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、又は2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル、ベンジル、置換されたベンジル、例えばp-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、例えばp-ブロモベンジル、2,6-ジクロロベンジル、
【００４４】
p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、p-アジドベンジル、4-アジド-3-クロロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、又はp-(メチルスルフィニル)ベンジル、2-若しくは4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリル、2-キノリニルメチル、1-ピレニルメチル、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4',4"-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル)、4,4',4"-トリス(ラエブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4"-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、
【００４５】
4,4'-ジメトキシ-3"-[N-(イミダゾリルメチル)]トリチル、4,4'-ジメトキシ-3"-[N-(イミダゾリルエチル)カルバモイル]トリチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、4-(17-テトラヒドロベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル)-4',4"-ジメトキシトリチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、S,S-ジオキソ-ベンゾイソチアゾリル；あるいはシリル・エーテル型、例えばトリ-低級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、
【００４６】
トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はジ-tert-ブチルメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、tert-ブチルメトキシフェニルシリル、又はtert-ブトキシジフェニルシリルから選ばれる。
【００４７】
同様に、架橋保護基は、分子が2つのヒドロキシ基 (例えば、一緒にRaとRc又はRa'とRc'によって形成された架橋ヒドロキシ保護基)又はヒドロキシ保護基とカルボキシ基(例えば、それらの基が存在する本明細書中の上記及び下記に記載の対応の式によって表される分子中のRaとRc又はRa'とRbによって形成される架橋保護基) を含む所で使用されることができる。
【００４８】
ヒドロキシ保護基(特にRa'とRc'によって形成されるもの)は、好ましくはメチレン、エチリデン、tert-ブチルメチリデン、1-tert-ブチルエチリデン、1-フェニルエチリデン、1-(4-メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2-トリクロロエチリデン、ビニルメチリデン、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p-メトキシベンジリデン、2,4-ジメトキシベンジリデン、3,4-ジメトキシベンジリデン、2-ニトロベンジリデン、4-ニトロベンジリデン、メシチレン、フェニル-(1,2-ビス(メチレニル))、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジアルキルシリレン、例えばtert-ブチルシリレン、1,3-(1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニリデン)、1,1,3,3-テトラ-tert-ブトキシジシロキサニリデン、-C(=O)-、エチルボロニル(-(H3C-CH2)B-)、フェニルボロニル(-(フェニル)B-)、o-アセトアミドフェニルボロニル、又は特にイソプロピリデンから選ばれる。
【００４９】
カルボキシ保護基は、特にエステル形成、酵素的、及び/又は化学的に除去しうる保護基、好ましくは酵素的及び/又は化学的に除去できる保護基、例えばヘプチル、2-N-(モルホリノ)エチル、クロリニル、メトキシエトキシエチル、若しくはメトキシエチル；又は主に化学的に除去されうるもの、例えばアルキル、例えば低級アルキル、特にメチル、エチル、置換された低級アルキル(ベンジル及び置換されたベンジルを除く)、例えば置換されたメチル、
【００５０】
特に9-フルオレニルメチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、2-(トリメチトシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロピルシリルメチル、1,3-ジチアニル-2-メチル、ジシクロプロピルメチル、アセトニル、フェナシル、p-ブロモフェナシル、α-メチルフェナシル、p-メトキシフェナシル、デシル、カルバミドメチル、p-アゾベンゼンカルボキサミドメチル、N-フタルイミドメチル、又は4-ピコリル、2-置換されたエチル、特に2-ヨード-、2-ブロモ-若しくは2-クロロ-エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-メチイチオエチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(2'-ピリジル)エチル、2-(p-メトキシフェニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)エチル、1-メチル-1-フェニルエチル、2-(4-アセチル-2-ニトロフェニル)エチル、又は2-シアノエチル、tert-ブチル、3-メチル-3-ペンチル、2,4-ジメチル-3-ペンチル、又はω-クロロ-低級アルキル、特に4-クロロブチル、又は5-クロロペンチル、シクロペンチル、
【００５１】
シクロヘキシル、低級アルケニル、特にアリル、メタリル、2-メチルブタ-3-エン-2-イル、3-メチルブタ-2-エニル、又は3-ブテン-1-イル、置換された低級アルケニル、特に4-(トリメチルシリル)-2-ブテン-1-イル、シンナミル、又はα-メチルシンナミル、低級アルキニル、例えばプロパ-2-イニル、フェニル、置換されたフェニル、特に2,6-ジアルキルフェニル、例えば2,6-ジメチルフェニル、2,6-ジイソプロピルフェニル、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェニル、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メトキシフェニル、p-(メチルチオ)フェニル、又はペンタフルオロフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、特にトリフェニルメチル、
【００５２】
ジフェニルメチル、ビス(o-ニトロフェニル)メチル、9-アントリルメチル、2-(9,10-ジオキソ)アントリルメチル、5-ジベンゾスベリル、1-ピレニルメチル、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチル、2,4,6-トリメチルベンジル、p-ブロモベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、4-(メチルスルフィニル)ベンジル、4-スルホベンジル、4-アジドメトキシベンジル、4-｛N-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-シクロヘキシリデン)-3-メチルブチル]アミノ｝ベンジル、ピペロニル、又はp-ポリマー-ベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、又はシリル基、
【００５３】
例えばトリ-低級アルキルシリル、特にトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、又はジ-tert-ブチルメチルシリル、又はフェニル-ジ-低級アルキルシリル、例えばフェニルジメチルシリルであり；あるいはカルボキシ基は、オキサゾリル、2-アルキル-1,3-オキサゾリニル、4-アルキル-5-オキソ-1,3-オキサゾリジニル、又は2,2-ビストリフルオロメチル-4-アルキル-5-オキソ-1,3-オキサゾリジニル基の形態で保護されうる。
【００５４】
アミド保護基は、特にアリル、tert-ブチル、N-メトキシ、N-ベンゾイルオキシ、N-メチルチオ、トリフェニルメチルチオ、tert-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、4-(メトキシメトキシ)フェニル、2-メトキシ-1-ナフチル、9-フルオレニル、tert-ブトキシカルボニル、N-ベンジルオキシカルボニル、N-メトキシ-若しくはN-エトキシ-カルボニル、トルエンスルホニル、N-ブテン-1-イル、2-メトキシカルボニルビニル、又は特にアルキル、例えば低級アルキル、例えばより特に置換されたアルキル、特にベンジル、低級アルコキシ、
【００５５】
例えばメトキシ、低級アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、低級アルキルスルフィニル、例えばメチルスルフィニル、ジシクロプロピルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、及びN-ベンゾイルオキシメチルから選ばれる1以上の基によって置換されたベンジル；あるいはビス(トリメチルシリル)メチル、トリクロロエトキシメチル、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、シアノメチル、ベンジル、4-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2-アセトキシ-4-メトキシ-ベンジル、o-ニトロベンジル、ビス(4-メトキシフェニル)フェニルメチル、ビス(4-メチルスルフィニルフェニル)メチル、ピロリジノメチル、ジエトキシメチル、1-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル、又は2-(4-メチルスルホニル)エチルである。
【００５６】
例えば加溶媒分解、還元、光分解、又は生理学的条件、例えば酵素的条件に類似した条件下、(すなわち、好ましくない二次反応の発生なしに)それらが簡単に取り除くことが、保護基の特徴である。
【００５７】
当業者は、保護基が本発明のどの反応及び化合物に使用されることができるか知っているであろう。ヒドロキシ保護基RaとRa'は、特に選択的に導入、そして除去されるものであり、より特に式(XII)によって表される化合物の変換中に除去されないものである。ここで、強すぎる陰性荷電置換基を含まないヒドロキシ保護基、より特に低級アルカノイル、例えばアセチル、低級アルコキシ-低級アルカノイル、例えばメトキシアセチル、又は置換されたメチル基の保護基、特に低級アルコキシメチル、より特にメトキシメチル(MOM)、若しくは低級アルコキシ-低級アルコキシメチル、特に2-メトキシエトキシメチル(MEM)を使用することは特に有利である。
【００５８】
式(I)によって表されるアシルオキシは、置換されていないか、又は好ましくは低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、フェニル、フェニル-低級アルキル、フェニルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジ低級アルキル-アミノ、N-フェニル-低級アルキル-N-低級アルキル-アミノ、N,N-ジ(フェニル-低級アルキル)-アミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、及びシアノから選ばれる1以上の基、特に1〜3の基によって置換された、かつ、飽和された又は部分的若しくは完全に不飽和の、1〜24の炭素原子をもつ有機カルボン酸又はスルホン酸の基であり、そして好ましくは、アルカンカルボン酸若しくはハロアルカンカルボン酸の基、特に低級アルカノイル、アリールカルボン酸の基、特に安息香酸、又はハロ-低級アルカンスルホニルであるか；あるいは式(I)によって表される化合物の場合、以下の式(I')：
【００５９】
【化１３】
2004533482.tif 000015
【００６０】
｛式中、
Ra及びRbが、式(I)によって表される化合物について規定されるとおりである(そして、式(I)によって表される化合物は、例えば、触媒となる量の酸の存在下、低級アルカンカルボン酸無水物、例えば無水酢酸の存在下において、対称性無水物(例えば、式(I)(Xの代わりにOH)の酸の反応で得ることができる)である)。｝によって表される基である。
【００６１】
活性化ヒドロカルビルオキシ又はヒドロカルビルチオは、好ましくは置換されていないか若しくは置換された低級アルキルオキシ、(好ましくは、6〜12の環状原子をもつ)置換されていないか若しくは置換されたアリールオキシ、又は置換されていないか若しくは置換されたヘテロシクリルオキシ(好ましくは、4〜12の環状原子、及び窒素、硫黄及び酸素から選ばれる最大3つのヘテロ原子をもつ不飽和、完全に若しくは部分的に飽和した環系）であり、そして特にそれは、エステル化されたカルボニル基、例えば低級アルコキシカルボニル、
【００６２】
シアノによって、又はフェニルカルボニル、特に低級アルコキシカルボニルメトキシ、例えばエトキシカルボニルメトキシ、シアノメトキシ若しくはフェナシルオキシ(Ph-CO-CH2-O-)、tert-ブチルチオ、N-ベンゾトリアゾリルオキシ、N-スクシンイミジルオキシ、ピリジルオキシ若しくはピリジルチオ、特に2-ピリジルオキシ、又はより特に2-ピリジルチオ、又は電気的陰性に置換されたアリールオキシ、例えばp-ニトルフェニルオキシ、2,4-ジニトロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ若しくは2,4,5-トリクロロフェニルオキシによって1位を置換された低級アルキルオキシである。
【００６３】
「選択的に」は、特に酵素的なものを意味する。特に、低級アルカノイル、例えばアセチルは、好適な緩衝液、例えばリン酸バッファー中、5〜9、特に6〜8の好ましいpH値にて、酵素的に、例えばエステラーゼ、例えばブタ肝臓エステラーゼによって除去される。さらなる可能性のある酵素及び反応条件が、加水分解のための生体触媒の規定のもとで見つかるであろう。低級アルコキシメチル、例えばMOM又は低級アルコキシ-低級アルコキシメチル、例えばMEMは、化学的な標準法によって除去される。式(XIX)によって表される化合物を形成するための式(XVIII)によって表される化合物のジアステレオ選択的な還元は；上記及び下記似に規定される場合に、キレート制御様式によって好ましくは実施され、キレート形成剤、好ましくはジ-低級アルキル・ボリン酸の低級アルキル・エステル、特にジエチル・ボリン酸エチル・エステルとしてである。そして、式(XVIII)によって表されるキレートされたp-ヒドロキシケトンの還元は、複合体水素化物、好ましくは水素化ホウ素アルカリ金属、特に水素化ホウ素ナトリウムによって達成された。溶媒として、エーテル、例えば環状エーテル、特にテトラヒドロフラン、及び/又はアルコール、例えば低級アルカノールが好ましくは使用され、好ましい反応温度は、-80〜-30℃、特に-78〜-40℃である。本発明の幅広い態様において、代わりの還元剤、例えばシアノボロ水素化ナトリウムを使うことが可能でもあるが、しかしこれは低級ジアステレオ選択性をもたらし、そのため好ましくない。
【００６４】
さらに、好ましものは、式(XIX)｛式中、Rbがtert.-ブチルである。｝によって表されるsyn-ジオール化合物を形成するためのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び不均一系白金触媒の存在下、水素による、式(XVIII)｛式中、Rbがtert.-ブチルである。｝によって表される化合物のジアステレオ選択的な還元である。好ましい塩は、アルカリ土類金属塩、最も好ましくはマグネシウム塩、特に好ましくはマグネシウム酢酸である。習慣的に、ジアステレオ選択的な還元は、1〜100 barの圧力下で、0〜100℃の温度にて実施される。最も好ましくは、前記還元は、6〜60 barの圧力下、10〜60℃の温度にて、水素をもつマグネシウム酢酸と一緒に白金担持触媒カーボンを使用して実施される。
【００６５】
本発明の幅広い態様において、代わりの還元剤、例えばシアノボロ水素化ナトリウムを使用することは、好ましくもあるが、しかし、これが低級ジアステレオ選択性をもたらすため好ましくない。
【００６６】
一緒にRaとRc'とによって形成された架橋保護基、好ましくは先の記載のとおり、特にイソプロピリデンは、特に標準方法によって、好ましくは先に言及された標準的研究の中に記載されるとおり導入され、イソプロピリデン保護基の場合、硫酸銅、塩化亜鉛、又は好ましくは酸、例えば硫酸、又は特に有機スルホン酸、例えばアリールスルホン酸(ここで、アリールは、特に6〜10の環状原子、例えばナフチル又はフェニルであり、かつ、置換されていないか、又は、特に低級アルキル、例えばメチルによって一基置換若しくは多基置換される)、好ましくは、トルエンスルホン酸の存在下、特にアセトンとの、又は好ましくはジ-低級アルコキシプロパン、例えばジメトキシプロパンとの反応によって導入されるか、あるいはアリールスルホン酸の存在下、低級アルキル・イソプロペニル・エーテル、例えばエチル・イソプロピル・エーテルとの反応により導入される。好ましい溶剤として、非プロトン性溶剤、例えばエーテル、特に環状エーテル、より特にテトラヒドロフラン、又はカルボン酸アミド、例えばジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミドが使用される。好ましい反応温度は、0〜80℃、特に20〜30℃である。
【００６７】
対応する式(I)によって表される化合物の形成のための、式(XI)によって表される化合物を形成するための反応は、習慣的な条件下で好ましくは達成され、基Xを導入するための試薬として、特に酸無水物若しくは酸ハロゲン化合物、好ましくは無機酸ハロゲン化合物、より特に三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、又はハロゲン化チオニル、例えば塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、塩化チオニル又は臭化チオニル、α-炭素原子でハロゲン化された低級アルカンスルホン酸の対称性無水物、例えばトリフルオロメタンスルホン無水物、あるいは有機カルボン酸、特にハロゲン化オキザリルの酸塩化物又は対称性無水物、例えば塩化オキザリル又は臭化オキザリルが使用される。前記反応は、(好ましくは極性)溶剤又は溶剤混合物の不存在又は存在下、特にハロゲン化炭化水素、好ましくは塩化メチレン中、酸アミド、特にジ-低級アルキル-低級アルカン酸アミド、例えばジメチルホルムアミドの不存在又は存在下で、-20℃〜当該反応混合物の還流温度、好ましくは-10〜50℃の好ましい温度で実施される。
【００６８】
式(XII)によって表される化合物のヒドロカルビルRdは、好ましくは、飽和されているか、完全に、又は部分的に不飽和な、(1以上、特に3の融合環をもつ)環状、線状、分岐、又は最大24の炭素原子、好ましくは最大10の炭素原子をもつ、混合環状-線状若しくは環状-分岐炭化水素ラジカル、特に低級アルキルであり、かつ、置換されていないか、又は特にヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル-低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニル-低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、又はハロ-低級アルキル、例えばトリフルオロメチルによって、一基置換若しくは多基置換、好ましくは最大三基置換されている。優先は、低級アルキル、特にメチル、又はより特にエチル、又は低級アルコキシ-低級アルキル、特にメトキシメチルに与えられる。好ましくは、式(XII)及び(XIII)によって表される化合物におけるカルボキシ保護基Rbは、特に低級アルキル、より特にメチル又はエチル、分岐低級アルキル、又は低級アルコキシ-低級アルキル、特にメトキシメチルの各々の場合のヒドロカルビル基Rdと同じである。
【００６９】
式(XI)によって表される化合物の製造は、エナンチオ選択的触媒、特に生体触媒の存在下、ヒドロカルビル基Rdの除去によって好ましくは達成される。
【００７０】
加水分解のための生体触媒として、以下に記載の酵素を有する好適な細胞又は破砕細胞、あるいは特に酵素、例えば好ましくはエステラーゼ、リパーゼ及びプロテアーゼ (ペプチダーゼ又はアミダーゼ、U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydro-lases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 65-195, ISBN 3-527-30104-6を参照のこと)が存在する。酵素のそれらのクラスの共通の代表は、特に動物エステラーゼ(例えば、ブタ肝臓エステラーゼ=RLE、ブタ膵臓エステラーゼ=PPL)、微生物又はカビ由来のエステラーゼ(B.サブチリス(B.subtilis)エステラーゼ、ピチア(Pichia)エステラーゼ、酵母エステラーゼ、リゾープス属(Rhizopus sp.)エステラーゼ(RML、ROL)、ペニシリウム属(Penicillium sp.)エステラーゼ、G.カンジダ(G.candidum)(GCL)、H.ラウンギノーサ(H.lanuginosa)(HLL)、カンジダ属(Candida sp.)(CAL-A、CAL-B、CCL)、
【００７１】
アスペルギルス属(Aspergillus sp.)(ANL)、シュードモナス属(Pseudomonas sp.)(PCL、PFL)等)、そして同様に、いくつか例を挙げるとプロテアーゼ、例えばサブチリシン、テルミターゼ(thermitase)、キモトリプシン、サーモリシン、パパイン、アミノアシラーゼ、ペニシリン・アミダーゼ、トリプシン等である。当業者は、さらに好適な酵素に精通し、かつ、使用されうる酵素は先のリストで触れたものに限定されない。そのような酵素は、天然起源からの、及び/又は過剰発現、増幅などによる近代的なクローン化手法による組み換え微生物からの未精製の分離物の形態、及び/又は精製された形態で得ることができる。市販の酵素が特に好ましい。
【００７２】
酵素は、それ自体で存在するか、又は担体上、例えばシリカゲル、ケイソウ土、例えばCelite(登録商標)、Eupergit(登録商標)(Rohm & Haas, Darmstadt, Germany)等の上に固定化又は吸着させるか、又は例えばALTUS BIOLOGICSから入手可能な「CLECs」(架橋酵素)の形態で使用され、当業者が周知であるように、使用の範囲は所定のリストを越えて広がる(U.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 61-64, ISBN 3-527-30104-6; K. Faber in: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, pages 345-357, ISBN 3-540-61688-8; H.J. Rehm, G. Reed in: Biotechnology, VCH 1998, Second Edition, pages 407-411を参照のこと)。
【００７３】
酵素は、純粋な有機溶剤、例えば液体の炭化水素、例えばヘキサン、トルエン又はベンゼン、液体のエーテル、例えばジエチル・エーテル、メチルtert-ブチルエーテル又はテトラヒドロフラン、液体のハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、水、あるいはそれらの溶剤の混合物による水性バッファー溶液、例えばそれらの1以上と水若しくは水性バッファー溶液の混合物中で使用されうる。水性溶液は、好ましくはpH 5〜9に緩和化され、習慣的なバッファー系を使用できるようにする(例えば、K. Faber in: Biotransformation in Organic Chemistry, Springer 1997, Third Edition, p. 305;又はU.T. Bornscheuer and R.T. Kazlauskas, in: Hydrolases in Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1999, pages 61-65を参照のこと)。
【００７４】
好ましくは、pHは、反応中実質的に一定に保たれる。この目的に最も好適であるのは、標準化した酸又は塩基溶液を備えた自動滴定器、あるいは手動による滴定である。好ましくは、反応温度は10〜50℃、特に25〜40℃の範囲内にある。使用される生体触媒の量及び試薬の濃度は、当業者に知られるように、各々の場合において選ばれる基質及び条件(温度、溶剤等)に依存する可能性がある。好ましくは、それらは市販の酵素が使用されるか(例えば、Fluka、Sigma、Novo Nordisk、Amano、Roche製等)、現在の文献に挙げられたものが使用される(例えば、Rehm, G. Reed in: Biotechnology, VCH 1998,2nd Edition, pages 40-42を参照のこと)。特にpH7.0にて、リン酸バッファー中のα-キモトリプシンが、鏡像異性的に純粋な化合物の製造のために特に好ましい。
【００７５】
式(XIII)によって表される遊離ヒドロキシ化合物からの式(XII)によって表される化合物の製造は、ヒドロキシ保護基の導入によって達成され、好適なヒドロキシ保護基を導入する試薬は既知であり、好ましくは保護基に関する先に触れた標準的な研究における記載のとおりである。好ましくは、低級アルカノイル又は低級アルコキシ-低級アルカノイルの導入は、対応する無水物、特に低級アルカノイル無水物、例えば無水酢酸、又は対応する酸ハロゲン化合物、例えば低級アルコキシ-低級アルカノイルハロゲン化合物、例えば塩化メトキシアセチルによって、窒素塩基、特にピリジンの存在下、不活性溶剤、特にハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンの存在又は不存在下、-20〜50℃、特に-10〜30℃の好ましい温度にて実施される。
【００７６】
式(I)によって表される化合物からの式(I*)によって表される化合物のアミドの製造は、習慣的な条件下、アンモニア若しくはアミン、又は適用できる位置でのアミド保護基の導入によって達成される。例えば、-NH2(R*=R**=H)の導入のためにアンモニアによる反応が、好ましくは好適な溶剤、例えばエーテル、例えばジ-低級アルキル・エーテル、例えばtert-ブチル・メチル・エーテル中、-20〜30℃の好ましい温度、例えば0℃にて実施される。置換されたアルキル基(特にR*=R**=ベンジル)の導入のために、第三窒素塩基、例えばトリ-低級アルキルアミン又はピリジン、ジメチルアミノピリジンの存在下、好適な溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン中、-20〜30℃の好ましい温度、特に約0℃にて、対応するアミン(例えば、ジベンジルアミン)との反応が実施される。
【００７７】
式(XVII)によって表される化合物を形成するための式(I*)｛式中、R*及びR**の各々が、水素であり、Rb'が、カルボキシ保護基であり、そしてRc'が、ヒドロキシ保護基である。｝によって表される化合物の脱水は、好適な脱水剤、例えば五酸化リン若しくは塩化ホスホリルの存在下、高温にて、あるいは塩化シアヌル酸と一緒に、非プロトン性溶剤、特にエーテル、例えば低級アルカン-低級アルキル・エーテル、例えばtert-ブチル・メチル・エーテル、及び/又は酸アミド、特にN,N-ジ-低級アルキル-低級アルカノイルアミド、例えばジメチルホルムアミド中、10℃〜還流温度、例えば20〜30℃の好ましい温度にて実施される。
【００７８】
式(VI)によって表されるアミノ化合物を形成するための式(XIX)によって表されるシアン化合物の還元は、習慣的な条件下、特に、遷移金属触媒、例えば、(場合により、例えばモリブデンを用いてドープされた)ラネーニッケルの存在下、好適な溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール若しくはエタノール中、アンモニアの存在下、30〜50℃の好ましい温度、特に約30℃にて、接触水素添加によって実施される。
【００７９】
別段の指示のない限り、ハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、より好ましくは塩素である。
【００８０】
溶剤が本明細書中の上記及び下記のどこで記載されたとしても、好都合な及び可能な場合には、使用すべき2以上の記載の溶剤の混合が可能でもある。特定の反応のために、そのような溶剤又は溶剤混合物が、無水(anhydrous(absolute))の形態で使用されなくてはならず、必要ならば、使用される反応槽も乾いた表面をもっていなければならないことを当業者は知っている。
【００８１】
必要であれば、前記反応は、酸素欠乏状態で、しばしば二酸化炭素欠乏及び/又は大気の湿気欠乏状態で、例えば保護ガス、例えばアルゴン又は窒素下で実施される。
【００８２】
可能であれば、開始化合物及び中間化合物は、塩の形態で使用されるか、塩の形態で得られるか、又は習慣的な方法によって塩、例えば、カルボキシ化合物の場合、対応する金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩に、又はアルカリ土類金属、例えばカルシウム塩に、又は窒素塩基をもつ塩、例えばアンモニウム、トリ-低級アルキル-アンモニウム、ピリジニウム塩等に変換されることも可能である。塩の形成が可能な場合には、いかなる化合物に対するいかなる言及も、同様に対応する塩を含んいると理解されるべきである。
【００８３】
すでに記載された溶剤に加えて、当該反応のために好都合及び可能である場合、他の好適な溶剤を使用することも可能である。そのような溶剤は、例えば以下の一覧：水、エステル、例えば低級アルキル-低級アルカノエート、例えばジエチル酢酸、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチル・エーテル、又は環状エーテル、例えばジオキサン若しくはテトラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、例えばベンゼン若しくはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノール又は1-若しくは2-プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム若しくは塩化エチレン、酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、塩基、例えば複素環状窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、無水カルボン酸、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、線状又は分岐炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン若しくはイソペンタン、あるいはそのような溶剤又は他の溶剤の混合物、例えば水性溶液から選ばれうる。そのような溶剤及び溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィー又は分配によって加工にも使用されることもできる。本明細書中の上記及び下記の溶剤又は溶出液のあらゆる記載は、そのような溶剤又は溶出液の混合物も含んでいると理解されるべきである。
【００８４】
本発明の好ましい態様：
本発明の好ましい側面は、本明細書中に援用される請求項中に見つけることができる。
【００８５】
本明細書中の上記及び下記の、本発明の式によって表される化合物中の基は、本明細書中の上記及び下記に与えられた意味(特に特定の反応変異型及び方法について記載された明確な意味)をもち、そして、各々の場合において、反応条件は、本明細書中の上記及び下記に規定されるとおりであるか、好ましくは、前記好ましい反応条件のとおりである：
本明細書中の上記及び下記に規定のとおり、式(XI)によって表される化合物から式(I)によって表される化合物の製造を含むスタチン誘導体の製法、好ましくは式(I)によって表される化合物のそのような製法が優先される；式(XI)によって表される化合物は、好ましくは同様に式(XII)によって表される化合物から製造され、それは好ましくは同様に式(XIII)によって表される化合物から製造される。
【００８６】
最初の、式(I)によって表される化合物の、式(I*)によって表される化合物への変換；そして好ましくは式(I*)｛式中、R*及びR**が、水素である。｝によって表される化合物の、式(XVII)によって表される化合物への、脱水による変換、そして式(XVIII)によって表されるニトリルを形成するための延長、そしてその、syn-ジオール(XIX)への変換、そしてその還元による式(VI)によって表される化合物の形成を含む、特に式(VI)の、スタチン誘導体の製法が優先される。
【００８７】
全ての好ましい態様において、必要ならば、存在する1以上若しくは全ての保護基が除去されるか、又は反応に関係していないか又は上記反応を妨げるかもしれない1以上若しくは全ての官能基が、好適な保護基(特に、ヒドロキシ保護基及び/又はカルボキシ保護基)の導入により保護基に変換される；そして、塩を形成する基が存在し、かつ、当該反応が損なわれない場合、本発明の化合物は、塩の形態でもある。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、式(VI)によって表される化合物の製造のための先の請求項のいずれか1項に記載の化合物の使用、及び方法に関係する。
さらに、本発明は、アトロバスタチン(登録商標)の製造のための式(VI)によって表される化合物の使用に関する。アトロバスタチン(登録商標)は、例えばWarner-Lambert/Godecke-Parke Davies/Pfizerから市販されている。
【００８９】
本発明は、特に式(I)(I*)(VI)(XVIII)及び(XIX)自体の化合物、特に前記置換基がそれぞれの実施例に示されるその中の基に一致する化合物に関する。
実施例に記載の化合物(1d)、(1e)及び(Bb)、特に各々の個々の化合物が特別に優先される。
本発明は、特に、以下の実施例に記載される反応ステップ及び新規中間化合物に関する。
【実施例】
【００９０】
以下の実施例は、本発明を説明する役割を果たすが、本発明の範囲を制限しない。
【００９１】
使用した略語：
Celite       Celite(登録商標)、ケイソウ土ベースのろ過補助材、セライト社(米国)の商標
TLC          薄層クロマトグラフィー
DMF          ジメチルホルムアミド
eq.          化学当量
h            時間
Hunig base   N-エチルジイソプロピルアミン
min          分
NMR          核磁気共鳴分析法
PLE          ブタ肝臓エステラーゼ
m.p.         融点(℃)
THF          テトラヒドロフラン
torr         圧力の単位(mm水銀カラム)；1 torrは0.1333 kPaに相当する
別段の指示のない限り、溶出液混合物、溶液混合物等の構成要素の比は、容量(v/v)で部分ごとに与えられる。
【００９２】
実施例1〜4に関する反応スキーム：
【００９３】
【化１４】
2004533482.tif 000016
【００９４】
実施例1：
a)式(Ba)｛式中、R=エチルであり、そしてA=アセチル(ジエチル-3-アセトキシグルタル酸)である。｝の前駆体：
54.0 gのジエチル-3-ヒドロキシグルタル酸(Fluka, Buchs, Switzerland)を、26.5 mlのピリジンと27.4 mlの無水酢酸中に、室温で溶解し、そしてこの混合物を、全ての開始材料が反応するまで約12時間撹拌する。前記混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水、1 Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。有機溶剤の留去後に、64.3 gのNMR分析的に純粋な酢酸の表題の化合物を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t、6H)；2.01(s、3H)；2.69(d、4H)；4.14(q、4H)；5.50(quin.、1H)。
【００９５】
b)式(Ca)｛式中、R=エチルであり、そしてA=アセチル(モノエチル-3(R))-アセトキシグルタル酸)である。｝によって表される化合物：
160 gのジエチル-3-アセトキシグルタル酸(Ba)を、570 mlの蒸留水中に室温で懸濁し、そして168 mlの0.1 Mリン酸バッファー(pH 7)を加える。2.7 gのα-キモトリプシン(Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Switzerland)の添加後、この混合物を、激しく撹拌し、かつ、pH計及びpHスタット(Metrohrh)、そして0.5 Nの水酸化ナトリウム溶液を使ってpH 7.8に維持する。水酸化物溶液の理論量(1.3 l)が消費されたとき、前記混合物を酢酸エチルを用いて抽出する。水相を、濃塩酸(conc. HCl)でpH 1に調整し、次に酢酸エチルを用いて抽出する。有機相のあらゆる濁りは、Celiteによりろ過によって除去することができる。有機相の留去後に、131 g(97%)のセミ-エステル(Ca)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.25(t、3H)；2.03(s、3H)；2.71(d、2H)；2.77(d、2H)；4.14(q、2H)；5.50(quin.、1H)。
【００９６】
c)アミド(Da)｛式中、R=エチルであり、そしてA=アセチルである。｝による一酸(Ca)のエナンチオマー過剰度(ee)の定量：
150 mgの一酸(Ca)を、ペプチド連結の習慣法に従って、1.5 mlのDMF中、室温で341 mgのベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、246 mgのHunig's base、及び93 μlのR-フェニルエチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)と反応させる。習慣的な抽出後に、188 mgのアミド(Da)を得る。NMR分析法は、2つのジアステレオマー酢酸の間のシフト相違に基づき99:1のジアステレオマー比、そしてそれに応じて99:1のR：S比を示す。HPLC分析(カラム：Chiracel OJ 25 cm×0.46 cm(Daicel Chemical Lndustries, Ltd., JP)、n-ヘキサン：エタノール=95:5、流速1.2 ml/分、210 nmでのUV検出)は、98.8：1.2のR：Sの比を支持する。1H-NMR(CDCl3)：1.15(t、3H)；1.35(d、3H)；1.85及び1.87(2xs、総3H、99:1の比)；2.47(m、2H)；2.55(dd、1H)；2.65(d、1H)；4.01(broad q、1H)；5.00(quint.、1H)；5.38(m、1H)；6.51(broad d、NH)；7.20(m、5H)。
【００９７】
実施例2：
a)式(Bb)｛式中、R=エチルであり、そしてA=メトキシアセチル(ジエチル-3-メトキシ-アセトキシグルタル酸)である。｝の前駆体：
50.0 gのジエチル-3-ヒドロキシグルタル酸(Fluka, Buchs, Switzerland)を、0℃で80 mlのジクロロメタン中に溶解させ；20.6 mlのピリジンと22.9 mlの塩化メトキシアセチルを加え、そしてこの混合物を、全ての開始材料が反応するまで室温にて約12時間撹拌する。前記混合物を、水、1 N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。有機溶剤の留去後に、暗黄色のシロップを得、これをヘキサン/酢酸エチル(2:1)を使って少量のシリカゲルによりろ過する。溶剤のの留去後に、65.0 gのNMR分析的に純粋なメトキシ酢酸(Bb)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.20(t、3H)；2.65(d、4H)；3.35(s、3H)；3.90(s、2H)；4.04(q、4H)；5.55(quin.、1H)。
【００９８】
b)式(Cb)｛式中、R=エチルであり、そしてA=メトキシアセチル(モノエチル-3(R)-メトキシアセトキシグルタル酸)である。｝によって表される化合物：
40.0 gのジエチル-3-メトキシアセトキシグルタル酸(Bb)を、室温で150 mlの蒸留水に懸濁し、次に43 mlの0.1 Mリン酸バッファー(pH 7)を加える。0.4 gのα-キモトリプシン(Sigma, Sigma Chemie, Buchs, Switzerland)の添加後、この混合物を激しく撹拌し、かつ、pH計及びpHスタット(Metrohm)、並びに0.5 Nの水酸化ナトリウム溶液を使ってpH 7.8に維持する。18時間後に、追加の0.1 gのキモトリプシンを加え、理論量の水酸化物溶液が消費されるまで撹拌を続ける。次に前記混合物を、酢酸エチルで抽出する(4×)。水相を、濃塩酸(cone. HCl)でpH 1に調整し、そして酢酸エチルを用いて抽出する。有機相のあらゆる濁りを、Celiteによるろ過によって除去することができる。有機相の留去後に、24.8 gのセミ−エステル(Cb)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t、3H)；2.74(d、2H)；2.75(d、2H)；3.42(s、3H)；3.99(s、2H)；4.14(q、2H)；5.59(quin.、1H)。
【００９９】
あるいは、固定化キモトリプシンを、有利に使用することもできる。それは、活性の損失なく習慣法によってシリカゲル(Sigma S0507,230-400メッシュ、平均孔直径0.6 nm；Sigma Chemie, Buchs, Swizerland)上に支持され、容易に除去され、そしてその後何度も使用されることができる。
【０１００】
c)ベンズアミド(Db)｛式中、R=エチルであり、そしてA=メトキシアセチルである。｝による一酸(Cb)のエナンチオマー過剰度(ee)の定量：
200 mgの一酸(Cb)を、ペプチド連結の習慣法によって2.0 mlのDMF中、室温で392 mgの(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、290 μlのHunig's base、及び88 μlのベンジルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)と反応させた。習慣的な抽出後に、178 mgのアミド(Db)を得る。HPLC分析(Chiracel OD 25 cm×0.46 cm(Daicel Chemical Lndustries, Ltd., JP)、n-ヘキサン：エタノール=9:1、流速1 ml/分、210nmのUV検出)は、98.6：1.4のR：S比をもたらす。1H-NMR(CDCl3)：1.22(t、l=7.0、3H)；2.62(d、l=6.5、2H)；2.75(dd、l=15.8、5.3、2H)；3.35(s、3H)；3.91(s、2H)；4.10(q、l=7.0、2H)；4.38(d、l=5.9、2H)；5.56-5.65(m、1H)；6.31(t、br、NH)；7.21-7.33(m、5H)。
【０１０１】
d)化合物(Cb)｛式中、R=エチルであり、そしてA=メトキシアセチル(モノエチル-3(R)-メトキシアセトキシグルタル酸である。｝の精製：
500 gの一酸(Cb)を、2 lのtert-ブチル・メチル・エーテル中に溶解させ、そして沸騰するまで加熱する。2 lのtert-ブチル・メチル・エーテル中に溶かした400 ml(1当量)のジシクロヘキシルアミンを、滴下により10分間で加え、その後4 mlのn-ヘキサンを加える。結晶化が自発的に始まらない場合、シーディングを行い、その後5〜10℃に冷やす。得られた結晶を、吸引ろ過し、真空中70℃で乾燥させる。収量：694 g、80%、白色結晶、m.p.=111℃。3 gの得られた塩を、20 mlの水中に溶解し、NaClをこの溶液に加え、そして1当量の3 N 塩酸を加える。沈澱した塩酸ジシクロヘキシルアミンを、吸引ろ過し、そして透明なろ液をtert-ブチル・メチル・エーテルで繰り返し抽出する。乾燥、そして溶剤の除去後に、1.6 g、92%の一酸(Cb)を得る；ee＞99.5%、c)と同様にベンズアミドとして測定される。
【０１０２】
実施例3：
a)式(Bc)｛式中、R=エチルであり、そしてA=メトキシメチル(ジエチル-3-メトキシ-メトキシグルタル酸)である。｝の前駆体：
97.2 gのジエチル-3-ヒドロキシグルタル酸(A)(Fluka)を、210 mlのホルムアルデヒド・ジメチルアセタールと一緒に、0℃で350 mlのジクロロメタン中に溶解し、61.3 gの五酸化リンを分割して加える。前記混合物を、一晩激しく撹拌し、混合物の温度を室温まで上げる。(TLCで観察し)変換が完了したとき、この混合物をデカント−オフし、塩化メチレンで希釈し、2×飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄する。有機相を分離し、そして硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。溶剤の留去後に、無色透明な流体を得、これを98〜101℃/0.17 torrで蒸留する。104.8 g(89%)の無色透明な流体として表題の化合物を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.15(t、3H)；2.53(m、4H)；3.24(s、3H)；4.05(q、4H)；4.30(quin.、1H)；4.58(s、2H)。
【０１０３】
b)式(Cc)｛式中、R=エチルであり、そしてA=メトキシメチル(モノエチル-3(R)-メトキシメトキシグルタル酸)である。｝によって表される化合物：
7.4 gのジエチル-3-メトキシメトキシグルタル酸(Bc)を、室温で100 mlの蒸留水中に懸濁し、そして20 mlの0.1 Mリン酸バッファー(pH 7)を加える。1.0 gのキモトリプシン添加後に、この混合物を激しく撹拌し、かつ、pH計及びpHスタット(Metrohm)、並びに0.5 N炭酸水素ナトリウム溶液を使ってpH 7.8に調整する。理論量の炭酸溶液が消費されたとき、前記混合物を酢酸エチルを用いて抽出する。水相を、0.5 Nの塩酸でpH 3〜3.5に調整し、そして酢酸エチルを用いて抽出する。有機相のあらゆる濁りは、Celiteによるろ過によって除去することができる。飽和塩化ナトリウム溶液での有機相の洗浄、そして有機相の留去後に、5.4 g(82%)の分光学的に透明な一酸として、表題の化合物を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t、3H)；2.69(m、4H)；3.34(s、3H)；4.13(q、2H)；4.38(quin.、1H)；4.68(s、2H)。
【０１０４】
c)ベンジルアミンを用いたアミドによる一酸(Cc)のエナンチオマー過剰度(ee)の定量：
400 mgの一酸を、ペプチド連結の習慣法によって2.0 mlのDMF中、0℃〜室温で760 mgの(ベンゾトリアゾリル-1-イルオキシ)-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、215 μlのHunig's base、及びの0.70 mlのベンジルアミン(Fluka)と反応させた。習慣的な抽出後に、567 mgのアミドを得る。HPLC分析(Chiralcel OD, 25×0.46 cm、n-ヘキサン：エタノール=98:2、1 ml/分)は、98超:2のR：S比を支持する。1H-NMR(CDCl3)：1.19(t、3H)、2.48(dd、2H)；2.56(dd、1H)；3.24(s、2H)；4.06(broad q、1H)；4.34(m、3H)；4.59(m、2H)；7.00(broad s、NH)；7.20(m、5H)。
【０１０５】
実施例4：
a)式(Bd)｛式中、R=エチルであり、そしてA=2-メトキシエトキシメチル(ジエチル-3-(2-メトキシエチル)-オキシメトキシグルタル酸)である。｝の前駆体：
0℃で、11.23 gのジエチル-3-ヒドロキシグルタル酸A(Fluka)を、11.8 mlのジイソプロピルエチルアミンと一緒に40 mlのジクロロメタン中に導入し、そして8.6 gの2-メトキシエトキシメチル塩化物(Fluka)を加える。前記混合物を、一晩激しく撹拌し、この混合物の温度を室温まで上げる。前記混合物を、塩化メチレンで希釈し、2×1 N塩酸、2×飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させる。溶剤の留去後に、無色透明の液体として、15.91 g(99%)の表題の化合物を得る。1H-NMR(CDCl3)：1.20(t、3H)；2.59(m、4H)；3.32(s、3H)；3.49(m、2H)；3.63(m、2H)；4.09(q、4H)；4.36(quin.、1H)；4.73(s、2H)。
【０１０６】
b)式(Cd)｛式中、R=エチルであり、そしてA=2-メトキシエトキシメチル(モノエチル-3(R)-(2-メトキシエチル)-オキシメトキシグルタル酸)である。｝によって表される化合物：
7.4 gのジエチル-3-(2-メトキシエチル)-オキシメトキシグルタル酸(Bd)を、室温で30 mlの蒸留水中に懸濁し、そして3.3 mlの0.1 Mリン酸バッファー(pH 7)を加える。0.1 gのキモトリプシン添加後に、前記混合物を、激しく撹拌し、かつ、pH計及びpHスタット(Metrohm)、並びに0.5 Nの水酸化ナトリウム溶液を使ってpH 7.8に維持する。理論量の水酸化物溶液が消費されたとき、前記混合物を酢酸エチルを用いて抽出する。水相を、0.5 Nの塩酸でpH 3〜3.5に調整し、そして酢酸エチルを用いて抽出する。有機相のあらゆる濁りを、Celiteによるろ過によって除去することができる。飽和塩化ナトリウム溶液での有機相の洗浄、そして有機相の留去後に、1.44 g(79%)の分光学的に透明な一酸として、表題の化合物を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.25(t、3H)；2.02(s、3H)；2.67(m、4H)；3.38(s、3H)；3.55(m、2H)；3.69(m、2H)；4.12(q、4H)；4.41(quin.、1H)；4.79(q、2H)。
【０１０７】
c)アミド(Dc)｛式中、R=エチルであり、そしてA=2-メトキシエトキシメチルである。｝による一酸(Cc)のエナンチオマー過剰度(ee)の定量：
380 mgの一酸(Cd)を、ペプチド連結の習慣法に従って、3.0 mlのDMF中、0℃〜室温で682 mgの(ベンゾトリアゾリル-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、493 μlのHunig's base、及び185 μlのR-フェニルエチルアミン(Fluka)と反応させる。習慣的な抽出後に、403 mgのアミドを得る。NMR分析法は、ジアステレオ異性体の2つのメトキシ基の間のシフト相違に基づき95超:5のジアステレオマー比を示した。HPLC分析(Chiralcel OD、25×0.46 cm、n-ヘキサン：エタノール=95:5、1 ml/分)は、98:2のR：S比を支持する：1H-NMR(CDCl3)：1.22(t、3H)、1.45(d、3H)；2.48(m、2H)；2.62(m、2H)；3.30(s、ca、5%)；3.38(s、95%)；3.50(m、4H)；4.12(1,1h)；4.34(quint.、1H)；4.79(q、2H)；5.11(quint.、1H)；6.54(broad d、NH)、7.34(m、5H)。
【０１０８】
実施例5、6及び8に関する反応スキームII(基は実施例中に規定されるとおり)：
【０１０９】
【化１５】
2004533482.tif 000017
【０１１０】
実施例5：式(I)によって表されるグルタル酸セミハロゲン化物
a)(3R)-アセトキシ-グルタル酸塩化物(1a)｛式中、R=エチルであり、X=Clであり、そしてR'=アセチルである。｝のモノエチル・エステル：
30.0 gの(3R)-アセトキシグルタル酸モノエチル・エステル(Ca)を、20滴の乾燥したDMFを加えた60 mlの乾燥したジクロロメタン中に溶解させ、そして0〜5℃にて21.9 gの塩化オキサリルでこの溶液を緩やかに処理する。次に前記混合物を0℃で約30分間撹拌し、そして気体の発生を観察することができなくなるまでこの混合物を室温にてさらに1.5時間撹拌する。溶剤の留去後に、32.6 gのNMR分析的に純粋な酸塩化物(1a)を得る。(無色透明の産物は、分子蒸留後に得られうる)。1H-NMR(CDCl3)：1.25(t、3H)；2.04(s、3H)；2.66(dd、1H)；2.70(dd、1H)；3.30(dd、1H)；3.34(dd、1H)；4.16(q、2H)；5.47(m、1H)。
【０１１１】
b)(3R)-アセトキシグルタル酸臭化物(1b)｛式中、R=エチルであり、X=Brであり、そしてR'=アセチルである。｝のモノエチル・エステル：
5.0 gの(3R)-アセトキシグルタル酸モノエチル・エステル(Ca)を、1滴の乾燥したDMFを加えた18 mlの乾燥したジクロロメタン中に溶解させ、0〜5℃にて6.7 gの臭化オキサリルでこの溶液を緩やかに処理する。次に前記混合物を0℃にて約30分間撹拌し、そして気体の発生を観察することができなくなるまでこの混合物を室温にてさらに2時間撹拌する。溶剤の留去後に、6.6 g(98%)の分光学的に純粋な酸臭化物(1b)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.21(t、3H)；2.00(s、3H)；2.62(dd、1H)；3.39(dd、1H)；3.42(dd、1H)；4.11(q、2H)；5.41(m、1H)。
【０１１２】
c)(3R)-メトキシアセトキシグルタル酸塩化物(1c)｛式中、R=エチルであり、X=Clであり、そしてR'=メトキシアセチルである。｝のモノエチル・エステル：
21.0 gのモノエチル-3(R)-メトキシアセトキシグルタル酸(Cb)を、40 μlの乾燥したDMFを加えた100 mlの乾燥したジクロロメタン中に溶解させ、そして0〜5℃にて13.9 gの塩化オキサリルでこの溶液を緩やかに処理する。次に前記混合物を約4時間撹拌し、この混合物の温度を室温まで上げる。次に前記混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水を用いて3回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。溶剤の留去後に、20.9 gのNMR分析的に純粋な酸塩化物(1c)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.20(t、3H)；2.04(s、3H)；2.67(m、2H)；3.32(m、2H)；3.36(s、3H)；3.95(s、2H)；4.09(q、2H)；5.52(m、1H)。
【０１１３】
d)(3R)-メトキシメトキシグルタル酸塩化物(1d)｛式中、R=エチルであり、X=Clであり、そしてR'=メトキシメチルである。｝のモノエチル・エステル：
0.40 gの一酸(Cc)を、3滴の乾燥したDMFを加えた2 mlの乾燥したジクロロメタン中に溶解させ、そして、気体の発生を観察することができなくなるまで、0〜5℃で0.18 mlの塩化オキサリルでこの溶液を緩やかに処理する。溶剤の留去後に、0.43 gの酸塩化物(1d)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.25(t、3H)；2.67(m、4H)；3.69(s、3H)；4.13(q、2H)；5.53(q、1H)；5.54(s、2H)。
【０１１４】
e)(3R)-(2-メトキシエチル)-オキシメトキシグルタル酸塩化物(1e)｛式中、R=エチルであり、X=Clであり、そしてR'=2-メトキシエチルオキシメチルである。｝のモノエチル・エステル：
0.53 gの一酸(Cd)を、2滴の乾燥したDMFを加えた2 mlの乾燥したジクロロメタン中に溶解させ、気体の発生を観察することができなくなるまで0〜5℃にて0.21 mlの塩化オキサリルでこの溶液を緩やかに処理する。溶剤の留去後に、0.54 gの酸塩化物(1e)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.21(t、3H)；2.55(m、1H)；2.65(m、1H)；3.24(m、2H)；3.34(s、3H)；3.50(m、2H)；3.65(m、2H)；4.10(q、2H)；4.38(quint.、1H)；4.74(m、2H)。
【０１１５】
実施例6：化合物(11)、(14)、(15)、(16)及び(5')の製造
(i)(f)(11a)｛式中、R=エチルであり、R'=アセチルであり、R*=Hであり、そしてR**=Hである。｝の製造：
50 gの(3R)-アセトキシグルタル酸モノメチル・エステル一塩化物(1a)を、500 mlのtert-ブチル・メチル・エーテル中に溶解させ、そしてアンモニアの吸収が止まるまで0℃にてアンモニア・ガスで処理する。沈殿した塩化アンモニウムをろ過する。溶剤の留去後に、44.5 g(97%)のNMR分析的に純粋なアミド(11a)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t、3H)；2.02(s、3H)；2.60(dd、2H)；2.72(m、2H)；4.13(q、2H)；5.47(m、1H)；5.95(s、br、2H)。
【０１１６】
(ii)(f)(11b)｛式中、R=エチルであり、R=アセチルであり、R*=ベンジルであり、そしてR**=ベンジルである。｝の製造：
41.7 gのジベンジルアミンと21.4 gのトリエチルアミンの混合物を、250 mlの塩化メチレン中、50 gの(3R)-アセトキシグルタル酸モノメチル。エステル一塩化物(1a)に0℃にて滴下して緩やかに加え、そしてこの混合物を室温でさらに2時間撹拌する。次に前記反応混合物を、100 mlの0.1 N HClそして2×100 mlの水で洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。溶剤の留去後に、79.8 g(95%)のNMR分析的に純粋なジベンジルアミド(2b)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t、3H)；1.99(s、3H)；2.72(m、2H)、2.90(m、2H)；4.13(qq、2H)；4.48(q、2H)；4.55(q、2H)、5.63(m、1H)、7.25(m、10H)。
【０１１７】
(iii)(f)(11c)｛式中、R=エチルであり、R=Hであり、R*=ベンジルであり、そしてR**=ベンジルである。｝の製造：
60 gの(3R)-アセトキシグルタル酸モノエチル・エステル・モノ(N,N-ジベンジル)アミド(11b)を、600 mlの2 M エタノール中HCl中、室温で12時間撹拌する。溶剤の留去後に、53.1 g(99%)のNMR分析的に純粋なジベンジルアミド(11c)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t、3H)；2.60(m、2H)；2.90(m、2H)；4.10(q、2H)；4.43(m、2H)、4.50(m、1H)、4.55(m、2H)、7.25(m、10H)。
【０１１８】
(iv)(g')(14a)｛式中、R=エチルであり、そしてR'=アセチルである。｝の製造：
500 mlのtert-ブチル・メチル・エーテルと180 mlのジメチルホルムアミド中、100 gの(3R)-アセトキシグルタル酸モノエチル・エステル・モノアミド(11a)の溶液を、500 mlのtert-ブチル・メチル・エーテル中に溶解させた30 gの塩化シアヌル酸と混合し、そして室温で2時間撹拌する。沈澱したシアヌル酸をろ過し、そして有機溶液を500 mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水相を、2×300 mlのtert-ブチル・メチル・エーテルを用いて再抽出し、合わせた有機相を、2×500 mlの水で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させる。溶剤の留去後に、82.5 g(90%)のNMR分析的に純粋なニトリル(14a)を得る：1H-NMR(CDCl3)：1.24(t、3H)；2.07(s、3H)；2.74(m、2H)；2.82(m、2H)；4.13(q、2H)；5.29(m、1H)。
【０１１９】
(v)(g'による変換)(14b)｛式中、R=エチルであり、そしてR'=Hである。｝の製造：
60 gの(14a)を、600 mlの2 M エタノール中HCl中、室温で12時間撹拌する。溶剤の留去後に、残渣を500 mlの酢酸エチル中に取り上げ、そして200 mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と2×200 mlの水で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして溶剤を留去する。残渣の蒸留(0.03 mbar、103〜105℃)後に、41.6 g(88%)のNMR分析的に純粋なニトリル(14b)を単一の分画として得る：1H-NMR(CDCl3)：1.20(t、3H)；2.55(m、4H)；3.80(s、br、1H)；4.27(q、2H)。
【０１２０】
(vi)(h')(15a)｛式中、Ra=tert-ブチルであり、そしてR'=Hである。｝の製造：
(14b)から開始して、ヘキサン/THF中、リチオ-tert-ブチル酢酸との反応による既知の方法(Brower, P., et al., Tetrahedron Lett. 33(17), 2279-2282(1992)を参照のこと)によって既知の化合物(15a)を製造する。
【０１２１】
(vii)(i')(16a)｛式中、Ra=tert-ブチルであり、R'=Hであり、そしてR"=Hである。｝の製造：
(15a)から開始して、NaBH4/B(CH2CH3)2OCH3の存在下、ジアステレオ選択的な還元による既知の方法(Brower, P., et al., Tetrahedron Lett. 33(17), 2279-2282(1992)を参照のこと)によって既知のsyn-ジオール(16a)を製造する。
【０１２２】
(viii)(i'又はi"による変換)(16b)｛式中、Ra=tert-ブチルであり、そしてR'とR"が一緒にイソプロピリデンである。｝の製造：
(15a)から開始して、既知の方法(Brower, P., et al., Tetrahedron Lett. 33(17), 2279-2282(1992)を参照のこと)によるアセトン・ジメチル・ケタールとの反応によって化合物(16b)を得る。
【０１２３】
実施例7：反応スキームII由来の化合物(5)のさらなる使用：
アトロバスタチン製造のために、化合物(5)と、以下の式(17)：
【０１２４】
【化１６】
2004533482.tif 000018
【０１２５】
によって表される化合物とを、その化合物と式H2N-CH2CH2-CH(OR10)(OR11)によって表される化合物｛式中、R10及びR11が、最大8つの炭素原子をもつアルキルであるか、又は一緒に1,2-(1-メチル)エチリデンであるか、1,2-エチリデンであるか、若しくは1,3-プロピリデンである。｝の間の反応についてのWO 89/07598中に記載の条件と同様に反応させる。次に保護基を除去し、そして必要ならばラクトン環を開環して、アトロバスタチンを得る。
【０１２６】
実施例8：(16a)｛式中、Ra=tert-ブチルであり、R'=Hであり、R"=Hである。｝への(15)のsyn-選択的水素付加：
50 mgのRt-Cと50 mgのマグネシウム酢酸を、2.5 mlのガラス・バイアルに入れる。アルゴン下、1 mlのメタノール中に溶解させた100 mgの(15)の添加後に、このバイアルを、50 mlのオートクレーブに入れて、3回水素でパージする。水素付加を、20 bar、室温にて16時間実施する。触媒をろ過によって除去し、そして溶剤を留去して、3.29のsyn/anti比の収量で(16a)を得る。
【国際公開パンフレット】
2004533482.tif 000033
2004533482.tif 000034
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【国際調査報告】
2004533482.tif 000067
2004533482.tif 000068
2004533482.tif 000069
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