(57)【要約】本発明は、ケモカインとＨ１受容体活性の調整剤として、式（Ｉ）の化合物を提供する。本化合物は、特に喘息と鼻炎の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004508355.tif 000027
［式中、
Ｒ１は、任意にシアノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されたフェニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０または１であり；
ｍが０の時にｑは０であり、ｍが１の時にｑは１、２、または３であり；
かつｎ＋ｍ＋ｑ＝１、２、３、または４でなければならないものとし；
Ｒ２とＲ３は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ４は、水素であり；そして
Ｒ５は、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される環複素原子を４個以下含み得る、３員環から１０員環までの、飽和もしくは不飽和の環系であって、かつＣ１−６アルキル｛ＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている｝、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ｛Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換された｝、Ｃ２−６アルケニル、ピロリル、およびΔ３−ピロリニルを含む群から選択される置換基で、少なくとも１つ置換されている環系であり、そして、任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、およびＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルコキシ基を含む群から選択される置換基でさらに置換されている環系であり；
Ｒ２とＲ３が、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルであり、かつＲ４がＣ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）である時、Ｒ５が、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、ピロリル、またはΔ３−ピロリニルによって置換されている環系であり；かつ
Ｒ２がフェニル（任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されている）であって、Ｒ３が水素またはＣ１−６アルキルであって、かつＲ４が水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）である時には、Ｒ５が２個以下のカルボニル基を形成する環炭素原子を含み得、かつ４個以下の窒素、酸素、および硫黄から選択される環複素原子を含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の系であって、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（任意に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、ピロリル、またはΔ３−ピロリニルによって置換されている環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルである］の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
式中、Ｒ１は、任意にシアノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されたフェニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、または１であり；
ｍが０である時はｑが０であり、ｍが１である時はｑは１、２、または３であり；
かつｎ＋ｍ＋ｑ＝１、２、３、または４でなければならないものとし；
Ｒ２とＲ３は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつＣ１−６アルキル｛ＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている｝、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ｛Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている｝、Ｃ２−６アルケニル、ピロリル、およびΔ３−ピロリニルを含む群から選択される置換基で、少なくとも１つ置換されている環系であって、そして任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、およびＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルコキシ基を含む群から選択される置換基で、さらに置換されている環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２基であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に水素、またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式中、Ｒ１は、任意にシアノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されているフェニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０または１であり；
ｍが０である時に、ｑは０であり、ｍが１である時にｑは１、２、または３であり；
かつｎ＋ｍ＋ｑ＝１、２、３、または４でなければならないものとし；
Ｒ２とＲ３は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５は、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつ、任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、ピロリル、またはΔ３−ピロリニルによって置換された環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ１は、任意にシアノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されたフェニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは１であり；
ｑは１であり；
かつｎ＋ｍ＋ｑ＝２、３、または４でなければならないものとし；
Ｒ２は、フェニル（任意にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されている）であり；
Ｒ３は、水素、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５は、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、窒素、酸素、および硫黄から選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつ、任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、ピロリル、またはΔ３−ピロリニルによって置換されている環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式中、ｍとｑが共に０である、請求項１、２、または３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式中、Ｒ１は、任意にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシによって置換されているフェニルである、請求項１、２、３、４、または５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
式中、ｎが２である、請求項１、２、３、４、５、または６に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ４は、水素、またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ５は、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつＣ１−６アルキル（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）の少なくとも１つによって置換されている環系であって、そして任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、およびＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルコキシを含む群から選択される置換基で、さらに置換されている環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルである、請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
式中、飽和もしくは不飽和の環系中の基であるＲ５は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルエニル、アダマンチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル（ｐｙｒｙｌｉｕｍｙｌ）、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニル、ピラゾロピリジン、プリン、ピラゾロピリミジニル、チエノピリミジニル、チアゾロピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル）、キノキサリニル、ナフチリジニル、クロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル、またはジベンゾチオフェニル；またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである、請求項１から８に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
式 ＩＩＩ：
【化２】
2004508355.tif 000028
の化合物を、式 ＩＶ：
【化３】
2004508355.tif 000029
［式中、Ｌは脱離基である］の化合物と、反応させることを含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒和物、および薬学的に許容される添加剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１３】
治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用。
【請求項１４】
温血動物において、喘息、または鼻炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を、ＣＣＲ３介在疾患の状態を処置する必要がある患者に投与することを含む、ＣＣＲ３介在疾患の状態を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有するピペリジン誘導体、該誘導体を製造する方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての 該誘導体の使用に関する。
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、ＷＯ９９／３８５１４， ＷＯ９９／０４７９４， ＷＯ００／２９３７７， ＷＯ００／３５８７７， ＷＯ００５８３０５ および ＷＯ０１／１４３３３ において、開示されている。
【０００３】
ケモカインは、広く様々な細胞で放出される、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引きつける走化性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟にも役割を果たしている。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、およびリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症のような自己免疫性の病状を含む、様々な疾患において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられている８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ （Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα）ファミリーと Ｃｙｓ−Ｃｙｓ （Ｃ−Ｃ、またはβ）ファミリーの、２つの主な群に分けられる。これらは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアとの間への１個のアミノ酸の挿入、および配列の相同性に基づいて区別されている。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃ ケモカインは、インターロイキン−８（ＩＬ−８）や好中球活性化ペプチド ２（ＮＡＰ−２）のような、好中球の幾つかの強力な走化性物質と活性化物質を含む。
Ｃ−Ｃ ケモカインは、強力な単球とリンパ球の走化性物質を含むが、ヒトの単球の走化性タンパク質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３）や、ＲＡＮＴＥＳ（活性制御されたもの、正常なＴ細胞で発現され分泌されたもの）や、エオタキシンやマクロファージ炎症性タンパク質 １αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）のような好中球の走化性物質を含まない。
【０００５】
研究の結果、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と示される受容体を含む、Ｇタンパク質結合受容体のサブファミリーによって、媒介されていることが証明された。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が上記の疾患の処置の有用であることから、薬剤を開発するのに好適なターゲットとなっている。
【０００６】
ヒスタミンは、塩基性のアミンの２−（４−イミダゾリル）−エチルアミンであり、ヒスチジン デカルボキシラーゼによって、ヒスチジンから形成される。ヒスタミンは、身体の大部分の組織で見出されるが、肺、皮膚、および胃腸管で、高濃度で存在する。細胞のレベルでは、肥満細胞や好塩基球のような炎症性の細胞は、大量のヒスタミンを蓄えている。肥満細胞や好塩基球の脱顆粒と続くヒスタミンの放出は、アレルギーの過程の臨床的な明示に基づく基本的なメカニズムであると認識されている。ヒスタミンは、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３の３つの主要なタイプである、特定のヒスタミン Ｇ−タンパク質結合受容体への効果によって、その作用を生じる。ヒスタミン Ｈ１ アンタゴニストは、アレルギー性疾患、特に鼻炎および蕁麻疹を有する患者の処置に用いられる薬物の最も大きなクラスを含む。Ｈ１ アンタゴニストは、例えば毛細血管後静脈の平滑筋へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果血管透過性、滲出、および浮腫を減少させることによって、アレルギー応答を制御するのに有用である。該アンタゴニストはまた、ｃ−タイプの痛覚神経繊維上のＨ１ 受容体へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果かゆみとくしゃみを減少させる。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化４】
2004508355.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、任意にシアノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されたフェニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、または１であり；
ｍが０である時、ｑは０であり、ｍが１である時、ｑは１、２、または３であり；
かつｎ＋ｍ＋ｑ＝１、２、３、または４でなければならないものとし；
【０００８】
Ｒ２とＲ３が独立に水素またはＣ１−６アルキルであって、かつＲ４が水素である時、Ｒ５が、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつＣ１−６アルキル｛ＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている｝、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ｛Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている｝、Ｃ２−６アルケニル、ピロリル、およびΔ３−ピロリニルを含む群から選択される置換基で、少なくとも１つ置換されている環系であって、そして任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、およびＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルコキシを含む群から選択される置換基で、さらに置換されている環系であり；
【０００９】
Ｒ２とＲ３が、独立に水素もしくはＣ１−６アルキルであって、かつＲ４がＣ１−４アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）である時、Ｒ５が、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ窒素、酸素および硫黄から独立に選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、ピロリル、またはΔ３−ピロリニルによって置換されている環系であり；そして
【００１０】
Ｒ２がフェニル（任意にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されている）であって、Ｒ３が水素もしくはＣ１−６アルキルであって、かつＲ４が水素、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）である時、Ｒ５が、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環系であって、かつ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル｛任意にハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている｝、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ｛ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている｝、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、ピロリル、またはΔ３−ピロリニルによって置換されている環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルである］の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異体など）で存在し得る。本発明は、全てのこのような異性体および全ての割合でのそれらの混合物を含む。
【００１２】
適切な塩は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。
本発明の化合物は、水和物のような溶媒和物として存在し得、そして本発明は全てのこのような溶媒和物を含む。
【００１３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖もしくは枝分かれであり、そして、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
アルケニル基は、例えば、ビニル、またはアリルである。
【００１４】
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；そして
シクロアルキルアルキルは、例えば、シクロプロピルメチルである。
アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含み；
アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニルとエトキシカルボニルを含み；
ハロアルキルは、トリフルオロメチルを含み；
ハロアルコキシは、トリフルオロメトキシを含み；
シクロアルキルアミノは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、またはシクロヘキシルアミノを含み；
アルキルチオは、メチルチオ、またはエチルチオを含み；
アルキルチオアルキルは、メチルチオメチルを含み；
アルキルカルボニルアミノは、メチルカルボニルアミノ、またはエチルカルボニルアミノを含み；
Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３を含み；
ジアルキルスルホンアミドは、ジメチルスルホンアミドとジエチルスルホンアミドを含み；
【００１５】
ＮＨ２で置換されたアルキルは、ＣＨ２ＮＨ２を含み；
ＣＯ２（アルキル）で置換されたアルキルは、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３を含み；
Ｓ（Ｏ）２（アルキル）で置換されたアルキルは、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３と、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３を含み；
ＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）で置換されたアルキルは、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３を含み；
Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたアルキルは、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２を含み；
Ｓ（Ｏ）２（アルキル）は、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３とＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３を含み；
Ｓ（Ｏ）２（ヒドロキシアルキル）は、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを含み；
Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）は、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３を含み；
ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）は、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を含み；
ＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）は、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３を含み；
アルコキシで置換されたアルコキシは、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３を含み；
ヒドロキシで置換されたアルコキシは、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨを含み；
ＣＯ２（アルキル）で置換されたアルコキシは、ＯＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３を含み；
ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）で置換されたアルコキシは、ＯＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３を含み；そして
ＮＨ２で置換されたアルコキシは、ＯＣＨ２ＮＨ２を含む。
【００１６】
Ｒ５中の飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系は、単環式もしくは多環式であり、そして２個もしくはそれ以上の閉じた環を含み得、その環の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルエニル、アダマンチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル（Δ３−ピロリンとして知られている）、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル（例えば６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジニル中の）、ピリミジニル（例えばピリミジンジオン）、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル（例えば１−ジオキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル中の）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イル中の）、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル（例えば２，３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン−イル中の）、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２ａ］ピリジニルのような）、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル（ｐｙｒｙｌｉｕｍｙｌ）（例えばクマリニルまたはクロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）中の）、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニル（例えば２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジニル中の）、ピラゾロピリジン（例えば１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル）、プリン（例えば３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン−８−イル中の）、ピラゾロピリミジニル、チエノピリミジニル、チアゾロピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イル中の）、キノキサリニル（例えば２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニル）、ナフチリジニル（例えば［１，６］ナフチリジニル、または［１，８］ナフチリジニル、または１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン−イル中の）、クロモニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジニル（例えば４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−イル中の）、ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル、またはジベンゾチオフェニル；またはそれらのＮ−オキシド、またはそれらのＳ−オキシド、またはそれらのＳ−ジオキシドを含む。
【００１７】
あるいは、Ｒ５中の飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系は、単環式または２つもしくはそれ以上の閉じた環を含む多環式であり得る。これらの環系の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルエニル、アダマンチル、ピペリジル、フェニル、ナフチル、ナフチリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、チエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、クロモニル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピリミジンジオン、ピラジニル、ピリダジニル、プリニル、キノキサリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、および２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリニルを含む。Δ３−ピロリンはまた、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールとして知られ、式：
【化５】
2004508355.tif 000003
の構造を有する。
【００１８】
１つの態様において、ｍおよびｑは、共に０である。
別の態様において、本発明は、式中、Ｒ１は、任意にシアノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されたフェニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、または１であり；
ｍが０である時、ｑはが０であり、ｍが１である時、ｑは１、２、または３であり；
かつｎ＋ｍ＋ｑ＝１、２、３、または４でなければならないものとし；
Ｒ２とＲ３は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつＣ１−６アルキル（ＮＨ２、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている）、Ｃ２−６アルケニル、ピロリル、およびΔ３−ピロリニルを含む群から選択される置換基で、少なくとも１つ置換されている環系であって、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、およびＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルコキシを含む群から選択される置換基で、さらに置換された環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、式中、Ｒ１は、任意に、シアノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されたフェニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、０、または１であり；
ｍが０である時、ｑは０であり、ｍが１である時、ｑは１、２、または３であり；
かつｎ＋ｍ＋ｑ＝１、２、３、または４でなければならないものとし；
Ｒ２とＲ３は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５は、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（任意に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド　（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、ピロリル、またはΔ３−ピロリニルによって置換されている環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、式中、Ｒ１は、任意にシアノ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ハロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、またはＣ１−６アルコキシによって置換されたフェニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
ｍは、１であり；
ｑは、１であり；
かつｎ＋ｍ＋ｑ＝２、３、または４でなければならないものとし；
Ｒ２は、フェニル（任意にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されている）であり；
Ｒ３は、水素、またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ５は、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（任意に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ハロゲン，Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨ２で置換されている）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、フェニル、フェニルアミノ、ニトロフェニル、ピリジル、ピリジルチオ、ベンゾジオキサニル、チエニル、フラニル、ピロリル、またはΔ３−ピロリニルによって置換された環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
別の態様において、Ｒ１は、任意にハロゲン（クロロまたはフルオロのような）、Ｃ１−４アルキル（メチルのような）、またはＣ１−４アルコキシ（メトキシのような）によって置換されたフェニルである。
【００２２】
さらなる態様において、ｎは２である。
さらに別の態様において、Ｒ２は水素である。
さらなる態様において、Ｒ３は水素である。
【００２３】
別の態様において、Ｒ４は水素、またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ５は、カルボニル基を形成する環炭素原子を２個以下含み得、かつ独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される環複素原子を４個以下含み得る、飽和もしくは不飽和の３員環から１０員環の環系であって、かつＣ１−６アルキル（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）の少なくとも１つによって置換された環系であって、かつ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、およびＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルコキシを含む群から選択される置換基で、さらに置換された環系であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、またはＣ１−６アルキルである。
【００２４】
さらに別の態様において、Ｒ４は、水素、またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）の少なくとも１つによって置換されたフェニルであって、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルチオ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、スルホンアミド（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、（ジ）Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、およびＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルキル もしくはＣ（Ｏ）Ｒ１０−置換Ｃ１−６アルコキシを含む群から選択される置換基で、さらに置換されたフェニルであり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立に水素、またはＣ１−６アルキルである。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ４は、水素である。
さらなる態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル（Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、またはＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）によって１置換されたフェニルであり；そして
Ｒ１３とＲ１４は、独立に水素またはＣ１−６アルキルである。
【００２６】
別の態様において、本発明は、表または本明細書中の実施例に記載の何れかの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物を表Ｉにリストにしている。表Ｉの全ての化合物は、式中、ｍとｑが共に０である、式（Ｉ）の化合物である。
【表１】
2004508355.tif 000004
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化６】
2004508355.tif 000005
の化合物である、表 ＩＩ にリストにした化合物を提供する。
【表２】
2004508355.tif 000006
【００２８】
【表３】
2004508355.tif 000007
【００２９】
【表４】
2004508355.tif 000008
【００３０】
【表５】
2004508355.tif 000009
【００３１】
【表６】
2004508355.tif 000010
【００３２】
【表７】
2004508355.tif 000011
【００３３】
【表８】
2004508355.tif 000012
【００３４】
【表９】
2004508355.tif 000013
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、表 ＩＩ のリストに上げられた化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を提供する。表 ＩＩ の化合物が異なる異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異体）の形態で存在し得る場合、本発明は、このような異性体、および全ての割合におけるその混合物をカバーする。適切な塩を塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。
【００３６】
本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004508355.tif 000014
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化８】
2004508355.tif 000015
［式中、Ｌは脱離基（ハロゲンのような）である］の化合物と反応させることによって、製造され得る。
【００３７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化９】
2004508355.tif 000016
［式中、Ｌは脱離基（ハロゲンのような）である］の化合物を、式（ＶＩ）：
【化１０】
2004508355.tif 000017
の化合物と反応させることによって製造され得る。
【００３８】
あるいは、本発明の化合物は、下記の実施例に提供した方法を応用することによって製造され得る。式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物は、当業界で記載された方法を用いるまたは応用することによって、または下記の実施例で提供した方法を応用することによって、製造され得る。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
【００３９】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体（特にＣＣＲ３）の調整剤として、活性を有し、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患もしくは超増殖疾患、または免疫性介在疾患（移植された器官もしくは組織への拒絶反応、および後天性免疫欠損症候群（ＡＩＤＳ）を含む）の処置に用いられ得る。
【００４０】
本発明の化合物はまた、Ｈ１ アンタゴニストであり、アレルギー疾患の処置に用いられ得る。
これらの状態の例は：
（１）［気道］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（可逆性ＣＯＰＤなど）；
喘息 ｛気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息（例えば遅発性または気道過剰応答など）など｝；
気管支炎（好酸性気管支炎など）
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、または乾酪性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｃａｓｅｏｓａ）、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ）、もしくは薬物性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔｏｓａ）を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、線維性鼻炎、もしくは擬膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎（枯草熱）、もしくは血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連する疾患；
鼻のポリープ症；
肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症性状態を伴う慢性の咳、または問診誘発性咳の処置；
を含む、気道の閉塞性疾患
【００４１】
（２）［骨および関節］
リウマチ性椎骨関節症、感染性椎骨関節症、自己免疫性椎骨関節症、血清反応陰性椎骨関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病など）を含む関節炎；
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
【００４２】
（３）［皮膚および眼］
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎；
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症；
蕁麻疹、皮膚脈管炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、血管炎紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季カタル；
（４）［消化管］
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎；
肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患；または腸を間接的な原因とする食物関連アレルギー（例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹）；
（５）［同種移植拒絶反応］
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の、急性および慢性の拒絶反応；または
慢性の移植片対宿主病；および／または
（６）［他の組織または疾患］
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性硬化症、；
獲得性免疫欠損症候群（ＡＩＤＳ）；
狼瘡（エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスなど）；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプ Ｉ 糖尿病、ネフローゼ症候群；
好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ライ病（ライ腫性ライ病）；
歯周病、セザリー症候群、突発性血小板減少、紫斑、または月経周期異常；
である。
【００４３】
本発明のさらなる特徴において、治療（予防を含む）によって、温血動物（ヒトなど）の処置方法に使用するための、上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
【００４４】
本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン受容体活性（特にＣＣＲ３受容体活性）を調整する必要があるヒトなどの恒温動物において、有効量の上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を、該動物に投与することを含む、ケモカイン受容体活性（特にＣＣＲ３受容体活性など）を調整する方法を提供する。
【００４５】
本発明の別の特徴に従って、当該処置を必要としているヒトなどの温血温動物において、有効量の上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を、該動物に投与されることを含む、Ｈ１に拮抗する方法を提供する。
【００４６】
本発明はまた、医薬として使用するための、上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、治療（例えばケモカイン受容体活性（特にＣＣＲ３受容体活性）を調整すること、またはヒトのような恒温動物のＨ１と拮抗すること、またはその両方）に 使用するための医薬の製造における、上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００４７】
本発明は、さらに、ヒトなどの恒温動物において、以下の処置：
（１）［気道］
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（可逆性ＣＯＰＤなど）；
喘息 ｛気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息 または難治性喘息（例えば遅発性喘息、または気道過敏性応答など）など；
気管支炎（好酸性気管支炎など）
急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；
クループ性鼻炎、線維性鼻炎、もしくは擬膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎（枯草熱）、もしくは血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連する疾患；
鼻のポリープ症；
肺線維症、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症性状態を伴う慢性の咳、または問診誘発性咳の処置；
を含む、気道の閉塞性疾患
【００４８】
（２）［骨および関節］
リウマチ性椎骨関節症、感染性椎骨関節症、自己免疫性椎骨関節症、血清反応陰性椎骨関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病など）を含む関節炎；
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
【００４９】
（３）［皮膚および眼］
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎；
脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症；
蕁麻疹、皮膚脈管炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、血管炎紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季カタル；
（４）［消化管］
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎；
肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸疾患；または腸を間接的な原因とする食物関連アレルギー（例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹）；
（５）［同種移植拒絶反応］ 急性および慢性の拒絶反応、例えば；
腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植；または
慢性の移植片対宿主病；および／または
（６）［他の組織または疾患］
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性硬化症、；
獲得性免疫欠損症候群（ＡＩＤＳ）；
狼瘡（エリテマトーデス、または全身性エリテマトーデスなど）；
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプ Ｉ 糖尿病、ネフローゼ症候群；
好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ライ病（ライ腫性ライ病）；
歯周病、セザリー症候群、突発性血小板減少、紫斑、または月経周期異常；
に使用するための医薬の製造における、上記で定義した化合物またはその塩またはその溶媒和物の使用を提供する。
【００５０】
さらなる態様において、本発明の化合物または薬学的に許容される塩またはその溶媒和物は、喘息 ｛気管支喘息、アレルギー性喘息、内在性喘息、外因性喘息、または塵肺、特に慢性喘息または難治性喘息など （遅発性喘息または気道過敏性応答）｝；または鼻炎 ｛急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、または 乾酪性鼻炎、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、線維性鼻炎、もしくは擬膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）、もしくは血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎｝ の処置に有用である。
【００５１】
さらなる態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、喘息の処置に有用である。
本発明はまた、喘息または鼻炎の処置に使用するための医薬の製造において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５２】
本発明は、さらに、ケモカイン介在疾患状態（特にＣＣＲ３介在疾患状態、特に喘息）、またはヒトのような恒温動物におけるＨ１介在疾患状態（アレルギー疾患など）を処置する必要がある、ヒトのような哺乳動物に、有効量の上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物を投与することを含む、該疾患を処置する方法を提供する。
【００５３】
ヒトのような温血動物の治療するため、特にケモカイン受容体（例えばＣＣＲ３受容体）活性を調節するため、またはＨ１に拮抗するため、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用するために、標準的な薬学的な慣習に従って、医薬組成物として、通常該成分を処方する。
【００５４】
従って、別の態様において、本発明は、上記で定義した化合物もしくはその塩もしくはその溶媒和物（活性な成分）と、薬学的に許容される添加剤、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性な成分を、薬学的に許容される添加剤、希釈剤、または担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与形式に依存して、医薬組成物は、活性成分を、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０．０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０．１０から７０％ｗ、いっそう好ましくは０．１０から５０％ｗ含む。全ての重量パーセントは、全組成物の重量に基づく。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾患の状態に標準的な方法で投与され得、例えば局所で（肺および／または気道、または皮膚のために）、経口で、直腸で、または非経腸で投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業界で既知の方法によって、例えばエアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、顆粒、水性のもしくは油性の 溶液もしくは懸濁液、（脂質）乳液、分散性粉末、坐薬、軟膏、クリーム、ドロップ、および滅菌した注射可能な水性のもしくは油性の 溶液もしくは懸濁液の形態で、処方され得る。
【００５６】
本発明の適切な医薬組成物は、活性成分を０．１ｍｇから１ｇ含む、例えば錠剤もしくはカプセルなどの単位投与形で、経口投与するのに適切な組成物である。
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、もしくは筋肉注射に適切な組成物である。
【００５７】
それぞれの患者は、例えば静脈、皮下、または筋肉注射の投与で、本化合物を０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは本発明の化合物を０．１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ 投与し得る。本組成物は１日に１回から４回投与され得る。静脈、皮下または筋肉注射の投与は、ボラス注射の方法によって行われ得る。あるいは、静脈注射の投与は、ある時間に亘る連続的な注入によって行われ得る。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸の用量とほぼ当量の１日の経口の用量を投与し得る。該組成物は、１日に１から４回投与され得る。
【００５８】
下記に、ヒトの治療もしくは予防のための、上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩（下記では化合物Ｘと記す）を含む、代表的な薬学的な投与形を表す。
【００５９】
【表１０】
2004508355.tif 000018
【００６０】
【表１１】
2004508355.tif 000019
【００６１】
【表１２】
2004508355.tif 000020
【００６２】
【表１３】
2004508355.tif 000021
【００６３】
【表１４】
2004508355.tif 000022
緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、またはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒、またはヒドロキシ−プロピル β−シクロデキストリンのような抱合体形成剤を、製剤を補助するために用い得る。
【００６４】
上記の製剤は、薬学業界で周知の慣用の製法によって得られ得る。錠剤（ａ）−（ｃ）を、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することなどの慣用の方法によって、腸溶性のコートをし得る。
【００６５】
本発明は、下記の実施例で表し、かつこれらに制限されない。実施例において、別記しない限り、
（ｉ）１Ｈ−ＮＭＲは、主な分析のためのプロトンのδの値の形態で記載し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で表される；
（ｉｉ）質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に親マスを示すイオンのみを記載しており、別記しない限り、記載された質量イオンは陽性質量イオン−（Ｍ＋Ｈ）＋−である；
（ｉｉｉ）実施例の表題化合物および副題化合物と方法は、ＡＣＤ／ｎａｍｅ ｐｒｏｇｒａｍ ｆｒｏｍ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ， Ｃａｎａｄａ を用いて命名した；
（ｉｖ）別記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ， ＮｏｖａＰａｋ または Ｅｘ−Ｔｅｒｒａ 逆相シリカカラムを用いて行った；
（ｖ）溶媒は、ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させた；
（ｖｉ）別記しない限り、反応は室温（ＲＴ）で行った；そして
（ｖｉｉ）下記の略号：
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）＝ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
を用いている。
【００６６】
実施例１
この実施例は、４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジンの製法を例示している。
段階ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジンカルボン酸エステル
０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（４１．０ｍｌ）をＴＨＦ（８００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（６２．９ｇ）の溶液に加えた。１５分後、３，４−ジクロロフェノール（３９．１ｇ）を加え、さらに１５分後ＴＨＦ（４００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸エステル（４８．３ｇ）を３０分に渡って滴下した。溶液を室温で１６時間攪拌し、体積を減らすために濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソヘキサン＝９５：５）によって精製し、副題化合物を油状物として得た（６１．３ｇ）。
ＭＳ： ＡＰＣＩ （＋ｖｅ）： ２４６ （Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）
【００６７】
段階ｂ：４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン
段階（ａ）の生成物をジクロロメタン（６００ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）を加えた。室温で２４時間経過後、溶液を蒸留し、得られたゴム状物質をエーテル下でトリチュレートし、副題化合物を固体として得た（３６．６ｇ）。水性のＮａＯＨ（２Ｍ）を加えることによって遊離塩基を遊離させ、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸留し、表題化合物をゴム状物質として得た（２５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．０５−２．２６ （４Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．４９ （４Ｈ， ｍ）， ４．６１ （１Ｈ， ｓ）， ６．６９−７．５２ （３Ｈ， ｍ）．
【００６８】
実施例２
この実施例は、Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］プロピル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩（表Ｉの化合物２０の塩）の製法を例示している。
段階ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］プロピルカルバメート
実施例１の段階（ｂ）の生成物（１０ｇ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１４．８ｍｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモプロピルカルバメート（１０ｇ）を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸留し、得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水を加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、固体が生じるまで蒸留した（１７．５１ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ （＋ｖｅ）： ４０３ （Ｍ＋Ｈ）
【００６９】
段階ｂ：３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］プロピルアミン
段階（ａ）の生成物（２ｇ）を、ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）を加えた。室温で１８時間経過後、溶媒を蒸留し、得られた固体をＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ １１まで塩基性にした。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、副題化合物を油状物として得た（１．１ｇ）。
ＭＳ： ＥＳＩ （＋ｖｅ）： ３０３ （Ｍ＋Ｈ）
【００７０】
段階ｃ：Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］プロピル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩
段階（ｂ）の生成物（０．１５ｇ）を、ＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解した。３−メチルスルホニル安息香酸（０．１１０ｇ）、トリエチルアミン（０．２５０ｍｌ）、および ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）（０．３５０ｇ）を加えた。室温で８時間経過後、溶媒を蒸留し、残さを再度酢酸エチルに溶解した。有機混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で（２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））によって精製し、エーテルに溶解したＨＣｌの添加によって塩酸塩を形成し、溶媒を蒸留し、表題化合物を得た（０．１４５ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ （＋ｖｅ）： ４８５ （Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １．９３ − ２．０８ （４Ｈ， ｍ）， ２．１４ − ２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１１ − ３．２０ （４Ｈ， ｍ）， ３．２２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３３ − ３．３９ （１Ｈ， ｍ）， ３．４１ （２Ｈ， ｑ）， ３．５０ − ３．５７ （１Ｈ， ｍ）， ４．７６ − ４．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２５ − ７．３２ （１Ｈ， ｍ）， ７．４７ − ７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．７４ （１Ｈ， ｔ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄｔ）， ８．１９ （１Ｈ， ｄｔ）， ８．３９ （１Ｈ， ｔ）， ８．７４ − ８．８０ （１Ｈ， ｍ）．
融点：２１２℃
【００７１】
実施例３
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩（表Ｉの化合物１９の塩）の製法を例示している。
段階ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
実施例１の段階（ｂ）の生成物（８．６ｇ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１２ｍｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモエチルカルバメート（７．８ｇ）を加え、溶液を室温で１２時間攪拌した。ジエチルエーテル／Ｈ２Ｏ（１：１， ５００ｍｌ）を加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸留し、ゴム状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：８８０ ＮＨ３水溶液＝９８．５：１：０．５）によって精製し、副題生成物を得た（１０ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ （＋ｖｅ）： ３８９（Ｍ＋Ｈ）
【００７２】
段階ｂ：２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチルアミン
段階ａの生成物（１０ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加えた。室温で１２時間経過後、溶媒を蒸留し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過した。固体をＨ２Ｏに再度溶解し、ＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ １１まで塩基性にした。水性混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、乾燥し、蒸留し、副題化合物を得た（３．５ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ （＋ｖｅ）： ２８９ （Ｍ＋Ｈ）
【００７３】
段階ｃ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩
段階ｂの生成物（０．２００ｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。３−メチルスルホニル−安息香酸（０．１３２ｇ）と、トリエチルアミン（０．２５０ｍｌ）と、ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）（０．４２０ｇ）を加えた。室温で２４時間経過後、溶媒を蒸留し、残さを酢酸エチルに再度溶解した。その有機混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で（２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））（何れの過剰なＮＨ４ＯＡｃも、化合物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次に有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留することによって除去した）によって精製し、エーテルに溶解したＨＣｌを添加し、溶媒を蒸留することによって、塩酸塩を形成し、表題化合物を得た（０．０８４ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ （＋ｖｅ）： ４７１ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ：（３９９．９７９ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ２．０９ − ２．１９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ − ２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３０ （３Ｈ， ｓ）， ３．３８ − ３．４６ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （２Ｈ， ｔ）， ３．５８ − ３．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ − ３．９１ （３Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ）， ７．８２ （１Ｈ， ｔ）， ８．１７ （２Ｈ， ｔ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）．
融点：２１９℃
【００７４】
実施例４
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミド（表Ｉの化合物５）の製法を例示している。
実施例３の段階（ｂ）の生成物（０．２００ｇ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、３−［（メチルスルホニル）メチル］安息香酸（ＷＯ００／１５６０９ 参照；または市販されている３−［（メチルスルホニル）メチル］安息香酸メチルの加水分解による；０．１３２ｇ）と、トリエチルアミン（０．２８９ｍｌ）と、ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）（０．４８３ｇ）を加えた。室温で２４時間経過後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で（２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））（何れの過剰なＮＨ４ＯＡｃも、本化合物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で有機混合物を乾燥し、溶媒を蒸留することによって除去した）によって精製し、表題化合物を得た（０．１０１ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４８５ （Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９４６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．５８ − １．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．８９ − １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ − ２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９ − ２．５３ （２Ｈ， ｍ）， ２．７０ − ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４ （３Ｈ， ｓ）， ３．３８ − ３．４３ （２Ｈ， ｍ）， ４．４１ − ４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．５４ （２Ｈ， ｓ）， ４．８１−４．８３ （１Ｈ， ｍ） ６．９６ − ７．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ − ７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４７ − ７．５７ （３Ｈ， ｍ）， ７．８２ − ７．８７ （２Ｈ， ｍ）， ８．４２ − ８．４７ （１Ｈ， ｍ）
融点：１１２−１１４℃
【００７５】
実施例５
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミド（表Ｉの化合物７）の製法を例示している。
４−［（メチルスルホニル）メチル］安息香酸（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９７）， ４０（２５）， ４０３０−４０５２）を用いて、実施例４の方法と同様の方法で製造し、表題化合物を固体として得た（０．１６０ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４８５ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９４６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．５６ − １．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．８９ − １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ − ２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５ − ２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７１ − ２．７８ （２Ｈ， ｍ）， ２．９２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７ − ３．４１ （２Ｈ， ｍ）， ４．４０ − ４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ６．９６ − ７．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４ − ７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４８ − ７．５３ （３Ｈ， ｍ）， ７．８２ − ７．８６ （２Ｈ， ｍ）， ８．４２ − ８．４７ （１Ｈ， ｍ）
融点：１７９−１８１℃．
【００７６】
実施例６
この実施例は、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−フルオロ−３−メトキシベンズアミド（表Ｉの化合物１５）の製法を例示している。
段階ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジンカルボン酸エステル
副題化合物は、実施例１の段階ａの方法に従って、３，４−ジフルオロフェノールを用いて製造し、油状物を得た（５．４ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ （＋ｖｅ）： ２１３ （Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）
【００７７】
段階ｂ：４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン
副題化合物は、実施例１の段階ｂの方法に従って製造し、黄白色の油状物を得た（３ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ （＋ｖｅ）： ２１４ （Ｍ＋Ｈ）
【００７８】
段階ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチルカルバメート
段階ｂの生成物（５ｇ）を、ＤＭＦ（２７ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（７．７ｍｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモエチルカルバメート（５．８ｇ）を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸留し、残さを酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、蒸留した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）によって精製し、副題化合物を、少量のＤＭＦを含む油状物として得た（１０ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ３５７ （Ｍ＋Ｈ）
【００７９】
段階ｄ：２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチルアミン
段階ｃの生成物（１０ｇ）を、ジオキサン（１１４ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（６Ｎ）（１１４ｍｌ）を加え、反応物を２時間攪拌した。有機溶媒を蒸留し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、副題化合物を油状物として得た（４．６５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７４−１．８３ （２Ｈ， ｍ）， １．９５−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．３１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４３ （２Ｈ， ｔ）， ２．７３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．７９ （２Ｈ， ｔ）， ４．１７−４．２３ （１Ｈ， ｍ）， ６．５８−７．０７ （３Ｈ， ｍ）．
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）
【００８０】
段階ｅ：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミン
段階ｄの生成物（０．４ｇ）を、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶解し、シクロプロパンカルボアルデヒト（０．１１６ｍｌ）に加え、得られた混合物を４時間攪拌した。溶媒を蒸留し、残さをメタノール（６ｍｌ）に再度溶解し、ＮａＢＨ４（０．０９５ｇ）を加え、混合物を３０分間置いた。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を加え、水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、副題生成物を油状物として得た（０．４９３ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ３１１ （Ｍ＋Ｈ）
【００８１】
段階ｆ：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−フルオロ−３−メトキシベンズアミド
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（０．０８２ｇ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（０．０７８ｇ）を加え、得られた溶液を室温で１０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の段階ｅの生成物（０．１５ｇ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、溶媒を蒸留することによって除去し、無色のゴム状物質を得た。逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で：２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））によって精製し、表題化合物を得た（０．０１１ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ４６３（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．１３ − ０．２２ （２Ｈ， ｍ）， ０．５２ − ０．５８ （２Ｈ， ｍ）， ０．９３ − １．０４ （１Ｈ， ｍ）， １．７０ − １．８１ （２Ｈ， ｍ）， １．８８ − １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ − ２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ − ２．７９ （４Ｈ， ｍ）， ３．２２ − ３．３３ （２Ｈ， ｍ）， ３．５９ − ３．７１ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．１４ − ４．２２ （１Ｈ， ｍ）， ６．５５ − ６．６１ （１Ｈ， ｍ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄｄｄ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄｄｄ）， ７．０１ − ７．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ）
【００８２】
実施例７
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩（表Ｉの化合物１６の塩）の製法を例示している。
実施例６の段階ｄの生成物（０．２００ｇ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、３−メチルスルホニル安息香酸（０．１５６ｇ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０７ｍｌ）と、ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）（０．４０１ｇ）を加えた。室温で１８時間経過後、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で：４５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））によって精製し、エーテルに溶解したＨＣｌを添加し、溶媒を蒸留することによって塩酸塩を形成し、表題化合物を得た（０．２０５ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ） ４３９ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．９３−２．２６ （４Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．７６ （１０Ｈ， ｍ）， ４．５０−４．６０ （１Ｈ， ｍ）， ４．７６ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．８１−８．５０ （７Ｈ， ｍ）， ９．２９−９．３３ （１Ｈ， ｍ）， １０．８１ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）
【００８３】
実施例８
この実施例は、Ｎ−｛３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］プロピル｝−２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド（表Ｉの化合物１７）の製法を例示している。
実施例２の段階ｂの生成物と、２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸を用いて、実施例６の段階ｆの方法と同様の方法で製造し、表題化合物を固体として得た（０．０２６ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ５３１ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９７８ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．６６ − ２．２５ （６Ｈ， ｍ）， ２．１１ − ２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．７２ − ２．８３ （３Ｈ， ｍ）， ２．８５ − ２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （２Ｈ， ｑ）， ４．３７ − ４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ６．４１ （２Ｈ， ｔ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ）， ７．４７ （２Ｈ， ｔ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ）， ７．９４ − ７．９６ （１Ｈ， ｍ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．４２ − ８．４７ （１Ｈ， ｍ）
【００８４】
実施例９
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩（表Ｉの化合物１８）の製法を例示している。
段階ａ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、実施例６の段階ｄの生成物（１．５ｇ）と、トリエチルアミン（２．４５ｍｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．２４ｍｌ）を、１０分間に渡って滴下した。室温まで温めた後、反応混合物を水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）の間に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９８：２）によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た（１．６４ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ３５３（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９４４ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．７５ − １．８６ （２Ｈ， ｍ）， １．９３ − ２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３６ （２Ｈ， ｄｄｄ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ）， ２．７３ （２Ｈ， ｔｄ）， ３．４４ （２Ｈ， ｑ）， ４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ６．５７ − ６．６３ （１Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄｄｄ）， ６．９６ − ７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｑ）．
【００８５】
段階ｂ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
０℃で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の段階ａの生成物（１．６４ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．２０５ｇ， 油中６０％懸濁液）の懸濁液に滴下した。反応混合物を３０分に渡って室温まで温めた後、再度０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のヨウ化メチル（０．２９ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、溶媒を蒸留によって除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：８８０ ＮＨ３水溶液＝９８．５：１：０．５）によって精製し、表題生成物を得た（０．３ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ３６７（Ｍ＋Ｈ）
【００８６】
段階ｃ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−Ｎ−メチルアミン
エタノール（１５ｍｌ）中の段階ｂの生成物（０．３ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の間に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得た（０．２ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ３６７（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７４ − １．８４ （２Ｈ， ｍ）， １．９２ − ２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ − ２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （２Ｈ， ｔ）， ２．６８ − ２．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８ （２Ｈ， ｔ）， ４．２０ （１Ｈ， ｔｔ）， ６．５７ − ６．６２ （１Ｈ， ｍ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄｄｄ）， ７．０４ （１Ｈ， ｄｔ）
【００８７】
段階ｄ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド塩酸塩
０℃で、ＴＨＦ（３ｍｌ）中の、段階ｃの生成物（０．１４５ｇ）と、トリエチルアミン（０．２２４ｍｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の塩化 ３−メトキシベンゾイル（０．０８３ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を１時間攪拌し、次に酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留によって除去した。逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で：２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））によって精製し、溶媒を蒸留し、残さをジエチルエーテルに溶解し、ＨＣｌ（１ｍｌの１Ｍジエチルエーテル溶液）を加えた。ろ過し、表題化合物を得た（０．１３７ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ４０５（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ １．９１ − ２．０２ （１Ｈ， ｍ）， ２．１３ （１Ｈ， ｔ）， ２．３０ （１Ｈ， ｄ）， ２．４４ （１Ｈ， ｄ）， ３．０６ （３Ｈ， ｓ）， ３．２４ （１Ｈ， ｔ）， ３．３５ − ３．４７ （２Ｈ， ｍ）， ３．５２ （２Ｈ， ｔ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄ）， ３．８０ （１Ｈ， ｔ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ）， ６．７７ − ６．８５ （１Ｈ， ｍ）， ６．９４ − ７．１６ （４Ｈ， ｍ）， ７．２０ − ７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ − ７．５２ （１Ｈ， ｍ）
融点：２１８℃
【００８８】
実施例１０
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−ヒドロキシベンズアミド（表 ＩＩ の化合物８）の製法を例示している。
段階ａ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−メトキシベンズアミド
実施例３の段階ｂの生成物（２．００ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２．１０ｇ）を加えた。次に、溶液を攪拌しながら０℃に冷却し、それに塩化 ３−メトキシベンゾイル溶液をＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液として滴下した。反応物を室温まで温めておき、２４時間放置し、次に水を加え、有機混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留によって除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、副題生成物を黄白色の油状物として得た（１．３８ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４２４ （Ｍ＋Ｈ）
【００８９】
段階ｂ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−ヒドロキシベンズアミド
窒素下で、段階ａの生成物（１．３ｇ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素をゆっくりと加え、反応物を室温まで温め、７２時間に渡って放置した。メタノールを加え、次にフラッシュ・シリカ（前もっての吸着）を行い、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：８８０ ＮＨ３水溶液＝９６．８：４：０．２）によって精製し、表題生成物を得た（１．１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８０ − １．９１ （２Ｈ， ｍ）， １．９７ − ２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ （２Ｈ， ｔ）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ）， ３．６０ （２Ｈ， ｑ）， ４．３３ （１Ｈ， ｑｕｉｎｔｅｔ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄｄｄ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ）
【００９０】
実施例１１
本実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンズアミド酢酸塩（表 ＩＩ の化合物８６の塩）の製法を例示している。
窒素下で、実施例１０の段階ｂの生成物（０．１５０ｇ）を、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０４５ｇ）と共に、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に、攪拌しながら溶解した。次に、炭酸セシウム（０．２４１ｇ）を加え、反応物を２４時間置いた。溶媒を蒸留し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：８８０ ＮＨ３水溶液＝９６．９：３：０．１５）、次に逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で（２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））によって精製し、生成物を酢酸塩として得た（０．０９０ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４９４ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９４４ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７４ − １．８８ （２Ｈ， ｍ）， １．９６ − ２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．３８ − ２．４７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５ （２Ｈ， ｔ）， ２．７３ − ２．８５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５６ （２Ｈ， ｑ）， ３．９８ − ４．１３ （１Ｈ， ｍ）， ４．２７ − ４．３７ （１Ｈ， ｍ）， ４．７５ （２Ｈ， ｓ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．９９−７．０４ （２Ｈ， ｍ）， ７．０８ − ７．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８ − ７．４１ （４Ｈ， ｍ）．
【００９１】
実施例１２
この実施例は、｛３−［（｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）カルボニル］フェノキシ｝酢酸メチル 塩酸塩（表 ＩＩ の化合物８７の塩）の製法を例示している。
窒素下で、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の、実施例１０の段階ｂの生成物（０．２５０ｇ）とクロロ酢酸メチル（０．０６６ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（０．４ｇ）を加えた。反応物を２４時間攪拌した。水を加え、有機混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸留し、逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で：２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））によって精製し、生成物を得た。次に、単離した生成物を、ジエチルエーテルに溶解し、エーテル性の塩酸を加え、ジエチルエーテルでトリチュレートすることによって変え、表題化合物を白色粉末として得た（０．０５０ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４８１ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ １．９４ − ２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３８ − ２．４６ （２Ｈ， ｍ）， ３．２５ （２Ｈ， ｔ）， ３．４１ − ３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．４８ （２Ｈ， ｔ）， ３．５６ − ３．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．６１ − ４．７４ （１Ｈ， ｍ）， ４．８８ （２Ｈ， ｓ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２１ − ７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ − ７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９ （２Ｈ， ｔ）
【００９２】
実施例１３
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド塩酸塩（表Ｉの化合物２１の塩）の製法を例示している。
窒素下で、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の、実施例１０の段階ｂの生成物（０．２ｇ）と、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２０９ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（０．３２６ｇ）を加えた。２４時間攪拌した後、水を加え、有機混合物を酢酸エチルに抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸留し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：２％ ＭｅＯＨ， ０．１％ ０．８８０ アンモニア， ９７．９％ ジクロロメタン）によって精製し、ＴＨＰ保護された表題生成物を得た。生成物の脱保護は、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（１：２）溶液（６５ｍｌ）中で３０分間攪拌することによって達成した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗表題生成物を得た。逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で：２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））によって、精製を達成した。次に、単離した生成物を、ジエチルエーテルに溶解し、エーテル性の塩酸を加え、ジエチルエーテルでトリチュレートすることによって変え、表題生成物を得た（０．０６９ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４５３ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ２．０１　２．１５ （２Ｈ，ｍ）， ２．２７　２．３４ （２Ｈ，ｍ）， ３．２０ ３．２６ （２Ｈ，ｍ）， ３．３２　３．４１ （２Ｈ，ｍ）， ３．４９− ３．５７ （２Ｈ，ｍ）， ３．６９　３．９０ （４Ｈ，ｍ）， ４．１１ （２Ｈ，ｔ）， ４．６０　４．７５ （１Ｈ，ｍ）， ７．０５ ７．１２ （１Ｈ，ｍ）， ７．１７ （１Ｈ，ｄ）， ７．４１ − ７．４７ （２Ｈ， ｍ）， ７．５４ − ７．６４ （２Ｈ， ｍ） ８．９６ （１Ｈ，ｓ）．
【００９３】
実施例１４
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ベンズアミド 酢酸塩（表Ｉの化合物２２の塩）の製法を例示している。
段階ａ：３−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］スルホニル｝安息香酸
水（２０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）中の、３−スルフィノ−安息香酸（１ｇ）と、２−ヨウ化エチル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル エーテル（１．４ｇ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液を加え、ｐＨ ９にした。得られた混合物を３時間還流した後、エタノールを蒸留した。水性混合物をｐＨ ３まで酸性にし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留によって除去し、副題化合物を得た（０．２５ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ２３０（Ｍ＋Ｈ − ＴＨＰ）
【００９４】
段階ｂ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［（２−ヒドロキシエチル）−スルホニル］ベンズアミド 酢酸塩
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の、段階ａの生成物（０．２０ｇ）と、実施例３の段階ｂの生成物（０．２５ｇ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（登録商標）（０．３７ｇ）を加え、混合物を２４時間攪拌した。２０％ ＭｅＣＮ／２％ ８８０ アンモニア／７８％ ジクロロメタンで溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標） ４０Ｍ によって精製し、無色の油状物を得た（０．４９ｇ）。これをトリフルオロ酢酸（９ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸留し、逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で：２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））（何れの過剰なＮＨ４ＯＡｃも、本化合物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次に有機混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留することによって除去した）によって精製した。これを酢酸に溶解し、過剰の酸を蒸留することによって酢酸塩を形成し、表題生成物を得た（０．０５０ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ５０１ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７９ − １．８７ （２Ｈ， ｍ）， １．９５ − ２．０４ （３Ｈ， ｍ）， ２．４２ （２Ｈ， ｔ）， ２．６５ （２Ｈ， ｔ）， ２．７７ （２Ｈ， ｔ）， ３．４３ （２Ｈ， ｔ）， ３．５８ （２Ｈ， ｑ）， ３．８０ （２Ｈ， ｔ）， ４．２９ − ４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．９２ − ６．９７ （１Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄ）， ７．６５ （１Ｈ， ｔ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ）， ８．３０ （１Ｈ， ｔ）
【００９５】
実施例１５
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［（メチルアミノ）スルホニル］ベンズアミド酢酸塩（表Ｉの化合物９の塩）の製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物と、３−［（メチルアミノ）スルホニル］安息香酸を用いて、実施例１４の段階ｂの方法と同様の方法で製造し、表題生成物を得た（０．２６９ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ４８６ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （５００．０７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．５７−１．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．９１−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ）， ２．４３（３Ｈ， ｓ）， ２．４９−２．５２ （５Ｈ， ｍ）， ２．７２−２．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４１ （２Ｈ， ｑ）， ４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ）， ７．５２−７．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ｔ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ）， ８．２４（１Ｈ， ｓ）， ８．６９ （１Ｈ， ｔ）
【００９６】
実施例１６
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド 塩酸塩（表Ｉの化合物１２の塩）の製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物と、３−（２−メトキシエトキシ）安息香酸を用いて、実施例１４の段階ｂの方法と同様の方法で製造し、表題生成物を得て、その後塩酸塩を形成した（０．２１３ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ４６７ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ： （５００．０７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．８３ − １．９１ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２ − ２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ − ２．３１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ − ３．１６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１７ − ３．２５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ３．４４ − ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ３．６２ − ３．７３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８ （２Ｈ， ｔ）， ４．１５ （２Ｈ， ｔ）， ４．５７ − ４．６５ （１Ｈ， ｍ）， ４．８１ − ４．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０２ − ７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ）， ７．３５ − ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｔ）， ７．４５ − ７．４９ （２Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｔ）， ８．７８ − ８．８５ （１Ｈ， ｍ）
【００９７】
実施例１７
この実施例は、ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛３−［（｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）カルボニル］フェノキシ｝エチルカルバメート 酢酸塩（表Ｉの化合物２３の塩）の製法を例示している。
段階ａ：３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝安息香酸メチル
ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモエチルカルバメート（５ｇ）と、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．４ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（１４．５ｇ）を加え、反応物を１２時間攪拌した後、水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留によって除去した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソヘキサン＝９２．５：７．５）によって精製し、副題生成物を無色の油状物として得た（３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ３．５１ （２Ｈ， ｑ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ）， ５．０３ − ５．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄｄｄ）， ７．３０ （１Ｈ， ｔ）， ７．５０ − ７．５１ （１Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄｔ）
【００９８】
段階ｂ：３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝安息香酸
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の段階ａの生成物（６ｇ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．９ｇ）を加え、十分量の水で完全に溶解したことを確認した。反応物を１２時間攪拌し、２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留によって除去し、表題化合物を得た（３．９ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．３８ （９Ｈ， ｓ）， ３．３１ （２Ｈ， ｔ）， ４．０１ （２Ｈ， ｔ）， ７．０２ （１Ｈ， ｔ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄｔ）， ７．３９ − ７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ）， １２．９７ （１Ｈ， ｓ）
【００９９】
段階ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛３−［（｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］フェノキシ｝エチルカルバメート 酢酸塩
段階ｂの生成物と、実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例１４の段階ｂの方法と同様の方法で製造し、表題生成物を得た（０．２３４ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ５５２ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ： （５００．０７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．３８ （９Ｈ， ｓ）， １．５７ − １．６４ （２Ｈ， ｍ）， １．８９ − １．９４ （２Ｈ， ｍ）， １．９６ （３Ｈ， ｓ）， ２．２９ （２Ｈ， ｔ）， ２．４７ − ２．５１ （６Ｈ， ｍ）， ２．７２ − ２．７６ （２Ｈ， ｍ）， ４．００ （２Ｈ， ｔ）， ４．４３ − ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０２ （１Ｈ， ｔ）， ７．０７ − ７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ）， ７．３５ − ７．４３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ）， ８．３９ （１Ｈ， ｔ）
【０１００】
実施例１８
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（表Ｉの化合物２４）の製法を例示した。
段階ａ：３−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド
実施例３の段階ｂの生成物と、３−アミノ安息香酸を用いて、実施例１４の段階ｂの方法と同様の方法で製造し、副題生成物を得た（０．１８３ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ４４８ （Ｍ＋Ｈ）．
【０１０１】
段階ｂ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−［（メチルスルホニル）アミノ］−ベンズアミド
ピリジン（２ｍｌ）中の、段階ａの生成物の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０３４ｍｌ）を加え、反応物を５分間攪拌した。水（０．５ｍｌ）を加え、溶媒を蒸留した。逆相ＨＰＬＣ（濃度勾配溶出系で（２５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％）−９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（０．１％））（何れの過剰なＮＨ４ＯＡｃも、本化合物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、次に有機混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留することによって除去した）によって精製し、表題生成物を得た（０．０９１ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ （＋ｖｅ） ４８６ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８０−１．８７ （２Ｈ， ｍ）， １．９６−２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３８−２．４３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．６７ （２Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．８４ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）， ３．５７−３．６２ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１−４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ６．７５−７．９０ （９Ｈ， ｍ）．
融点：１５０−１５１℃
【０１０２】
実施例１９
この実施例は、３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド 二塩酸塩（表Ｉの化合物２５の塩）の製法を例示している。
ジオキサン（５ｍｌ）中の、実施例１７の段階ｃ（０．１６３）の溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を加え、混合物を３時間攪拌した。溶媒を蒸留し、トルエンで共沸することによって、過剰なＨＣｌを除去した。残さを水に溶解し、凍結乾燥後、表題化合物を得た（０．１４５ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ４５２ （Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．９６ − ２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１８ − ２．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６ − ３．３５ （６Ｈ， ｍ）， ３．４２ − ３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６５ − ３．８３ （３Ｈ， ｍ）， ４．２８ （２Ｈ， ｔ）， ４．５８ − ４．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．８５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０２ − ７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３ − ７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０ − ７．６２ （３Ｈ， ｍ）， ８．３３ （２Ｈ， ｓ）， ９．０４ − ９．１１ （１Ｈ， ｍ）．
【０１０３】
実施例２０
この実施例は、（１Ｓ）−２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−１−フェニルエチルアミンの誘導体の製法を例示している。
段階ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （１Ｓ）−２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（１：１）（２０ｍｌ）中の、（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）エタン酸（１ｇ）に、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］カルボジイミド塩酸塩（０．９８９ｇ）を加え、５分間攪拌した。次に、実施例６の段階ｂの生成物（０．８４８ｇ）を加え、反応物を２４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソヘキサン＝３０：７０）によって精製し、副題化合物を得た（０．６５０ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）： ４４７ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０４】
段階ｂ：（１Ｓ）−２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−２−オキソ−１−フェニルエチルアミン
実施例２０の段階ａの生成物（０．６５０ｇ）を、ジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。室温で３時間経過後、溶液を蒸留し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、副題生成物を油状物として得た（０．５４４ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）： ３４７ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０５】
段階ｃ：（１Ｓ）−２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］−１−フェニルエチルアミン
実施例２０の段階ｂ）の生成物（０．５４４ｇ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ボラン［１０．０５ｍｌ（ＴＨＦ中１Ｍ）］を加えた。反応物を２時間還流した。反応をＭｅＯＨでゆっくりとクエンチし、溶媒を蒸留した。塩酸 （５ｍｌ 濃ＨＣｌ：５ｍｌ Ｈ２Ｏ）を加え、反応物を７０℃で１時間加熱した。ＮａＯＨ（２Ｍ）をｐＨ ９に達するまで加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸留した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：８８０ ＮＨ３水溶液＝８９：１０：１）によって精製し、副題化合物を油状物として得た（０．３７７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ： （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７６ （６Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．９２ （６Ｈ， ｍ）， ４．０８−４．１３ （１Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．２１ （１Ｈ， ｍ）， ６．５７−７．４０ （８Ｈ， ｍ）
【０１０６】
次に、この化合物を様々な酸と結合し、実施例７の方法と同様の方法を用いて、表 ＩＩＩ でリストに挙げた化合物を得た。
表 ＩＩＩ でリストに挙げた本発明の化合物は、式：
【化１１】
2004508355.tif 000023
［式中、Ｒ５は表で定義した通りである］を有する化合物である。
【０１０７】
【表１５】
2004508355.tif 000024
【０１０８】
【表１６】
2004508355.tif 000025
【０１０９】
【表１７】
2004508355.tif 000026
【０１１０】
実施例２１
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩の製法を例示している。
段階ａ：２−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミド二塩酸塩
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４０８（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．９１ − １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５　２．２６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．１８−３．２９ （３Ｈ， ｍ）， ３．３６ （２Ｈ， ｔ）， ３．５７−３．６８（２Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７９ （２Ｈ， ｍ）， ４．６６ （１Ｈ， ｓ）， ６．６３−６．７１ （２Ｈ， ｍ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ）， ７．２２（１Ｈ， ｄｔ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）
【０１１１】
段階ｂ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−ベンズアミド塩酸塩
実施例１８の段階ｂと同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４８６（Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．８２（２Ｈ， ｍ）， ２．００（２Ｈ， ｍ）， ２．３９（２Ｈ， ｍ）， ２．６３（２Ｈ， ｔ）， ２．６５（２Ｈ， ｍ）， ３．０５（３Ｈ， ｓ）， ３．５２（２Ｈ， ｑ）， ４．３１（１Ｈ， ｍ）， ６．７６（１Ｈ， ｄｄ）， ７．００（１Ｈ， ｍ）， ７．１５（１Ｈ， ｍ）， ７．３２（１Ｈ， ｄ）， ７．５０（２Ｈ， ｍ）， ７．７３（１Ｈ， ｄｔ）
【０１１２】
実施例２２
この実施例は、３−（アミノスルホニル）−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミドの製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４７２ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．５７ − １．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．９１ − １．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ − ２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ − ２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７３ − ２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｑ）， ４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ）， ７．４９ （３Ｈ， ｄ）， ７．６７ （１Ｈ， ｔ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄｔ）， ８．０３ （１Ｈ， ｔｄｔ）， ８．３０ （１Ｈ， ｔ）， ８．６５ （１Ｈ， ｔ） 融点：１６８−１６９℃
【０１１３】
実施例２３
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミドの製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の製法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ５０３ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９４６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．２５ − １．６８ （５Ｈ， ｍ）， １．７２ − １．８１ （２Ｈ， ｍ）， １．８８ − １．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１ − ２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ − ２．７８ （３Ｈ， ｍ）， ２．９２ − ３．００ （１Ｈ， ｍ）， ３．４４ − ３．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．３６ − ４．４９ （２Ｈ， ｍ）， ５．９２ − ６．１１ （１Ｈ， ｍ）， ６．９１ − ７．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０ − ７．４１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４４ − ７．５４ （１Ｈ， ｍ）， １１．８６ （１Ｈ， ｓ）
融点：１６９−１７１℃
【０１１４】
実施例２４
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）：４２３ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．５３ − １．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．８４ − １．９１ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７ − ２．２４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ − ２．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ − ２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０９ − ３．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．２８ （２Ｈ， ｓ）， ４．３６ − ４．４６ （１Ｈ， ｍ）， ６．６２ − ６．７２ （２Ｈ， ｍ）， ６．９３ − ７．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．００ − ７．０８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２１ − ７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３ − ７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．７３ − ７．８３ （１Ｈ， ｍ）， ９．２５ （１Ｈ， ｓ）
【０１１５】
実施例２５
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−［５−（１−ピロリジニル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル］アセトアミドの製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４６８ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １．５６ − １．６３ （２Ｈ， ｍ）， １．８８ − １．９５ （６Ｈ， ｍ）， ２．２２ − ２．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３７ − ２．４２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５ − ２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．２０ − ３．２４ （２Ｈ， ｍ）， ３．３１ − ３．３７ （４Ｈ， ｍ）， ４．４０ − ４．４７ （１Ｈ， ｍ）， ５．１９ （２Ｈ， ｓ）， ６．９６ − ７．０１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４ − ７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄ）， ８．１５ − ８．２４ （１Ｈ， ｍ）
融点：１１４−１１６℃
【０１１６】
実施例２６
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−（２−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミドの製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ５０４ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９４６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ） δ １．５４ − １．６３ （２Ｈ， ｍ）， １．８５ − １．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１ − ２．２８ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３ − ２．３９ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２ − ２．７１ （５Ｈ， ｍ）， ３．１６ − ３．２２ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ （２Ｈ， ｓ）， ４．３９ − ４．４８ （１Ｈ， ｍ）， ６．９４ − ７．００ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３ − ７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４ − ７．５０ （４Ｈ， ｍ）， ７．６０ − ７．６７ （２Ｈ， ｍ）， ８．０８ − ８．１５ （１Ｈ， ｍ）
【０１１７】
実施例２７
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−（メチルスルホニル）−２−チオフェンカルボキサミドの製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４７７ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５４ − １．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．８７ − １．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４ − ２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８ − ２．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．３４ − ３．４２ （８Ｈ， ｍ）， ４．３５ − ４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ）， ７．８１ （２Ｈ， ｔ）， ８．８０ （１Ｈ， ｔ）
融点：１４２−１４３℃
【０１１８】
実施例２８
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）：４６０ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５４ − １．６９ （２Ｈ， ｍ）， １．８５ − ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．２３ − ２．３７ （３Ｈ， ｍ）， ２．６８ − ２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．３４ − ３．４７ （３Ｈ， ｍ）， ４．４１ − ４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ６．６０ − ６．６４ （１Ｈ， ｍ）， ６．９３ − ７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ）， ７．４６ − ７．５５ （１Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ）， ７．９５ − ８．０５ （１Ｈ， ｍ）， ８．３２ − ８．４２ （１Ｈ， ｍ）， ８．６０ − ８．７１ （２Ｈ， ｍ）， ８．８５ − ８．９２ （１Ｈ， ｍ）
融点：１５４−１５５℃
【０１１９】
実施例２９
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドの製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造している。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４７１ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ： （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５５ − １．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．８６ − １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４ − ２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ − ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ − ３．４６ （７Ｈ， ｍ）， ４．３９ − ４．４９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９４ − ７．０３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ）， ７．９９ − ８．１０ （４Ｈ， ｍ）， ８．６６ （１Ｈ， ｔ）
融点：１００−１０１℃
【０１２０】
実施例３０
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの製法を例示している。
実施例３の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造している。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４３３ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５３ − １．７０ （２Ｈ， ｍ）， １．８６ − ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．２３ − ２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６６ − ２．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．２７ − ３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３４ − ３．４６ （２Ｈ， ｍ）， ４．４１ − ４．５０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９４ − ７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ）， ７．２９ − ７．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６ − ７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．５６ − ７．６３ （１Ｈ， ｍ）， ８．２２ （１Ｈ， ｔ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ − ８．６７ （１Ｈ， ｍ）
融点：１５０−１５１℃
【０１２１】
実施例３１
この実施例は、５−（２−クロロアニリノ）−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミドの製法を例示している。
段階ａ：Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−２−ヒドラジノ−２−オキソアセトアミド
室温で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、実施例３の段階ｂの生成物（０．８５ｇ）と、トリエチルアミン（０．８２ｍｌ）の溶液に、塩化メチルオキサリル（０．３０ｍｌ）を、１０分に渡って滴下した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）の間に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で蒸留し、油状物を得た。それを室温でエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１ｍｌ）で処理した。反応混合物を、還流しながら２４時間攪拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸留し、油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）によって精製し、副題化合物を白色固体として得た（０．１８ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）： ３７５ （Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
段階ｂ：５−（２−クロロアニリノ）−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド
室温で、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の、２−クロロフェニルイソチオシアネート（０．１０２ｇ）を、攪拌しながら、段階ａの化合物（０．１８ｇ）の懸濁液に加えた。１時間攪拌した後、アミノメチル化したポリスチレン（０．２９５ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドと、Ｎ’−メチルポリスチレン（０．５７ｇ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過し、樹脂をジメチルホルムアミド（３×５ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液を蒸留し、残さをジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、表題化合物を白色固体として得た（０．１４ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ５１０ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５１ − １．７０ （２Ｈ， ｍ）， １．８３ − １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１９ − ２．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ − ２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．６３ − ２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．２３ − ３．４９ （３Ｈ， ｍ）， ４．３２ − ４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ６．８９ − ７．６１ （６Ｈ， ｍ）， ７．８８ − ８．０１ （１Ｈ， ｍ）， ８．８０ − ８．９９ （１Ｈ， ｍ）， １０．３２ （１Ｈ， ｓ）
融点：１６１−１６２℃
【０１２３】
実施例３２
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製法を例示している。
段階ａ：４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン
室温で、ＤＥＡＤ（０．９０ｍｌ）を、ＴＨＦ中の、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ）と、２−クロロ−４−フルオロフェノール（０．８０６ｇ）と、４−ヒドロキシ−ピペリジン−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）の溶液に加えた。反応物を１６時間攪拌し、ＨＣｌ（２ｍｌ，４Ｍジオキサン溶液）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、混合物を乾固するまで蒸留し、トリエチルアミン（５ｍｌ）を加え、再度蒸留し、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ， １０ｇ）にのせ、最初にメタノールで、次に１０％ ＮＨ３ メタノール溶液で溶出した。塩基性のフラクションを合わせ、蒸留し、副題化合物を油状物として得た（０．９８ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）： ２３０ （Ｍ＋Ｈ））．
【０１２４】
段階ｂ：２−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミン
室温で、炭酸カリウム（１．０２ｇ， ０．００７４ｍｏｌ）を、２−クロロ−４−フルオロフェノキシピペリジン（１．７ｇ， ０．００７４ｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモエチルカルバメート（１．６５ｇ， ０．００７４ｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら加えた。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸留した。残った油状物を再度ジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍｌ）で処理し、溶液を室温で一晩攪拌し、減圧下で蒸留し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、副題化合物を無色の油状物として得た（１．１ｇ）。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）： ２７３ （Ｍ＋Ｈ））．
【０１２５】
段階ｃ：Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
表題化合物を、実施例３２の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４４４ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．４８ − １．７７ （２Ｈ， ｍ）， １．７９ − １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ − ２．４１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５ − ２．５７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２ − ２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７ − ３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ４．３３ − ４．５０ （１Ｈ， ｍ）， ６．５３ − ６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１ − ７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３ − ７．４７ （１Ｈ， ｍ）， ７．８１ − ７．９４ （１Ｈ， ｍ）， ７．９４ − ８．０８ （１Ｈ， ｍ）， ８．３０ − ８．４３ （１Ｈ， ｍ）， ８．５６ − ８．７４ （２Ｈ， ｍ）， ８．８３ − ８．９６ （１Ｈ， ｍ）
融点：１０９−１１０℃
【０１２６】
実施例３３
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例３２の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４５５ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９４６ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．６０ − １．７８ （２Ｈ， ｍ）， １．８３ − １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４ − ２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６６ − ２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４ − ３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ３．２８ − ３．３３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３７ − ３．４７ （４Ｈ， ｍ）， ４．３６ − ４．５０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１０ − ７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ − ７．４６ （１Ｈ， ｍ）， ７．６７ − ７．８２ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３ − ８．１１ （１Ｈ， ｍ）， ８．１４ − ８．２０ （１Ｈ， ｍ）， ８．３３ − ８．３９ （１Ｈ， ｍ）， ８．６７ − ８．７６ （１Ｈ， ｍ）
融点：５０−５１℃
【０１２７】
実施例３４
実施例は、Ｎ−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドの製法を例示している。
段階ａ：４−（２，４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）ピペリジン
副題化合物を、実施例３２の段階ａと同様の方法で製造した。
ＭＳ： ＥＳＩ（＋ｖｅ）： ２６０ （Ｍ＋Ｈ）
【０１２８】
段階ｂ：２−［４−（２，４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミン
副題化合物を、実施例３２の段階ｂと同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）： ３０３ （Ｍ＋Ｈ）
【０１２９】
段階ｃ：Ｎ−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
副題化合物を、実施例３４の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４８５ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５７ − １．７３ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ − １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５ − ２．４０ （６Ｈ， ｍ）， ２．６１ − ２．８０ （２Ｈ， ｍ）， ３．１６ − ３．５２ （６Ｈ， ｍ）， ４．３７ − ４．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．０２ − ７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６ − ７．４１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ − ８．１３ （４Ｈ， ｍ）， ８．５７ − ８．７４ （１Ｈ， ｍ）
融点：１７１−１７２℃
【０１３０】
実施例３５
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−５−（メチルスルホニル）−２−チオフェンカルボキサミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例３４の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４９１ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （２９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５０ − １．７７ （２Ｈ， ｍ）， １．７９ − ２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２３ − ２．５８ （６Ｈ， ｍ）， ２．６０ − ２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ３．２２ − ３．４７ （６Ｈ， ｍ）， ４．３５ − ４．６５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１ − ７．１８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６ − ７．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７１ − ７．９１ （２Ｈ， ｍ）， ８．６８ − ８．９１ （１Ｈ， ｍ）
融点：１７７−１７８℃
【０１３１】
実施例３６
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−（メチルスルホニル）ベンズアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例３４の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４８５ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５９ − １．７３ （２Ｈ， ｍ）， １．８４ − １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ − ２．４３ （６Ｈ， ｍ）， ２．６２ − ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２４ − ３．４３ （６Ｈ， ｍ）， ４．４２ − ４．６１ （１Ｈ， ｍ）， ７．００ − ７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８ − ７．４３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ − ７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．６４ − ７．８３ （２Ｈ， ｍ）， ７．８９ − ８．０４ （１Ｈ， ｍ）， ８．５３ （１Ｈ， ｔ）
融点：７１−７２℃
【０１３２】
実施例３７
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドの製法を例示している。
段階ａ：４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ピペリジン
副題化合物を、実施例３２の段階ａと同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）： ２２６ （Ｍ＋Ｈ）
【０１３３】
段階ｂ：２−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミン
副題化合物を、実施例３２の段階ｂと同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ）： ２６９ （Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】
段階ｃ：Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例３７の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４５１ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５３ − １．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．８９ − １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２３ − ２．３２ （５Ｈ， ｍ）， ２．６７ − ２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．２２ − ３．３４ （７Ｈ， ｍ）， ４．２９ − ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ６．７４ − ６．８４ （１Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ）， ７．９７ − ８．１１ （４Ｈ， ｍ）， ８．６６ （１Ｈ， ｔ）
融点：１２３−１２４℃
【０１３５】
実施例３８
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例３７の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４４０ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５５ − １．６７ （２Ｈ， ｍ）， １．８３ − ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ − ２．３５ （６Ｈ， ｍ）， ２．６９ − ２．８７ （２Ｈ， ｍ）， ３．２７ − ３．３４ （１Ｈ， ｍ）， ３．３６ − ３．５０ （２Ｈ， ｍ）， ４．２９ − ４．４２ （１Ｈ， ｍ）， ６．５５ − ６．６７ （１Ｈ， ｍ）， ６．７３ − ６．８８ （１Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ）， ７．９４ − ８．０６ （１Ｈ， ｍ）， ８．２９ − ８．４２ （１Ｈ， ｍ）， ８．５８ − ８．７４ （２Ｈ， ｍ）， ８．８０ − ８．９４ （１Ｈ， ｍ）
融点：１８３−１８４℃
【０１３６】
実施例３９
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−２−（メチルスルホニル）ベンズアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例３７の段階ｂの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４５１ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５２ − １．６８ （２Ｈ， ｍ）， １．８３ − ２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ − ２．３３ （５Ｈ， ｍ）， ２．６８ − ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２７ − ３．４０ （７Ｈ， ｍ）， ４．３０ − ４．４２ （１Ｈ， ｍ）， ６．７７ − ６．８５ （１Ｈ， ｍ）， ６．９２ − ６．９９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２ − ７．３１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４８ − ７．５６ （１Ｈ， ｍ）， ７．６４ − ７．８２ （２Ｈ， ｍ）， ７．９３ − ８．００ （１Ｈ， ｍ）， ８．４９ − ８．６４ （１Ｈ， ｍ）
融点：６３−６４℃
【０１３７】
実施例４０
この実施例は、３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例６の段階ｄの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４７４ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５４ − １．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．８６ − １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ − ２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ − ２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ３．３６ − ３．４３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２９ − ４．４１ （１Ｈ， ｍ）， ６．７３ − ６．８３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０３ − ７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４ − ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．７０ （２Ｈ， ｓ）， ７．７３ − ７．８０ （３Ｈ， ｍ）， ７．９８ − ８．０６ （１Ｈ， ｍ）， ８．４４ （１Ｈ， ｄ）， ８．６８ − ８．７５ （１Ｈ， ｍ）
融点：８０−８１℃
【０１３８】
実施例４１
この実施例は、２−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例６の段階ｄの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ３８６ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ： （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．４６ − １．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．７８ − １．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ − ２．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ − ２．６３ （２Ｈ， ｍ）， ２．７０ − ２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ − ３．８９ （２Ｈ， ｍ）， ４．２８ − ４．３９ （１Ｈ， ｍ）， ６．７２ − ６．８１ （１Ｈ， ｍ）， ７．００ − ７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３ − ７．３７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６５ − ７．８４ （３Ｈ， ｍ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ）， １０．１１ （１Ｈ， ｄ）
融点：１４６−１４７℃
【０１３９】
実施例４２
この実施例は、２−クロロ−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−（メチルスルホニル）ベンズアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例６の段階ｄの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）：　４７３ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５５ − １．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．８８ − １．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．２４ − ２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ − ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．３４ − ３．４３ （７Ｈ， ｍ）， ４．３１ − ４．４２ （１Ｈ， ｍ）， ６．７４ − ６．８２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０３ − ７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ − ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｔ）， ７．９０ − ７．９６ （１Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ）， ８．５６ （１Ｈ， ｔ）融点：１０８−１０９℃
【０１４０】
実施例４３
この実施例は、３−シアノ−Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝ベンズアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例６の段階ｄの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ３８６ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５４ − １．６５ （２Ｈ， ｍ）， １．８６ − １．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ − ２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ − ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．３５ − ３．４５ （４Ｈ， ｍ）， ４．３２ − ４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ６．７４ − ６．８１ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ − ７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ − ７．３７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６５ − ７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．９７ − ８．０３ （１Ｈ， ｍ）， ８．１０ − ８．１６ （１Ｈ， ｍ）， ８．２５ （１Ｈ， ｔ）， ８．６３ （１Ｈ， ｔ）
融点：１０６−１０７℃
【０１４１】
実施例４４
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−４−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例６の段階ｄの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４５３ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ： （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５２ − １．６６ （２Ｈ， ｍ）， １．６９ − １．７７ （２Ｈ， ｍ）， １．８６ − １．９９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ − ２．３３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ − ２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８ − ２．９５ （３Ｈ， ｍ）， ２．９７ − ３．０７ （２Ｈ， ｍ）， ４．２９ − ４．４１ （１Ｈ， ｍ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ６．６９ − ６．８６ （１Ｈ， ｍ）， ７．０１ − ７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２２ − ７．３６ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ）， ７．８４ （２Ｈ， ｄ）， ８．４２ （１Ｈ， ｔ）
融点：１１５−１１６℃
【０１４２】
実施例４５
この実施例は、Ｎ−｛２−［４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］エチル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製法を例示している。
表題化合物を、実施例６の段階ｄの生成物を用いて、実施例７と同様の方法で製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）： ４２８ （Ｍ＋Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ： （３９９．９８ ＭＨｚ ＤＭＳＯ） δ １．５０ − １．６８ （２Ｈ， ｍ）， １．８３ − ２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ − ２．３６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ − ２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．３６ − ３．５０ （４Ｈ， ｍ）， ４．２８ − ４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ６．５６ − ６．６６ （１Ｈ， ｍ）， ６．７３ − ６．８３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０２ − ７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ − ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ）， ７．９６ − ８．０６ （１Ｈ， ｍ）， ８．３３ − ８．４１ （１Ｈ， ｍ）， ８．６０ − ８．７３ （２Ｈ， ｍ）， ８．８４ − ８．９３ （１Ｈ， ｍ）
融点：１６１−１６２℃
【０１４３】
実施例４６
薬理学的な分析：カルシウムフラックス ［Ｃａ２＋］ｉアッセイ
ヒトの好酸球
ヒトの好酸球を、前述（Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９９１， １４５， １０５−１１０）のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を再度懸濁（５×１０６個・ｍｌ−１）し、低カリウム溶液 （ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ， ＭｇＳＯ４ ０．８ｍＭ， グルコース ５．５ｍＭ， Ｎａ２ＣＯ３ ８．５ｍＭ， ＫＣｌ ５ｍＭ， ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ， ＣａＣｌ２ １．８ｍＭ， ＢＳＡ ０．１％， ｐＨ ７．４）中で、５μＭのＦＬＵＯ−３／ＡＭ＋Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ２．２μｌ／ｍｌ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で、室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００Ｇで５分間遠心分離し、ＬＫＳ中で、２．５×１０６個／ｍｌで再度懸濁した。次に、細胞を９６ウェル ＦＬＩＰｒ プレート（５μＭ フィブロネクチンと共に２時間プレインキュベートしたポリ−Ｄ−リジン プレート， Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、２５μｌ／ウェルで移した。プレートを２００Ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ（２００μｌ；室温）で２回洗浄した。
【０１４４】
実施例の化合物を、ＤＭＳＯに前もって溶解し、最終濃度０．１％（ｖ／ｖ） ＤＭＳＯで加えた。アッセイをＡ５０濃度のエオタキシンを加えることによって始め、ｆｌｕｏ−３ 蛍光（λＥｘ＝４９０ｎｍ， λＥｍ＝５２０ｎｍ）における遷移の増大を、ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いてモニターした。
【０１４５】
ヒトの好酸球の走化性
ヒトの好酸球は、前述（Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９９１， １４５， １０５−１１０）のように、ＥＤＴＡ抗凝固性抹消血から単離した。細胞を、２００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン硫酸塩を含むＲＰＭＩ中で、１０×１０６個／ｍｌで再度懸濁し、１０％のＨＩＦＣＳを室温で加えた。
【０１４６】
好酸球（７００μｌ）を、７μｌの賦形剤もしくは化合物（１０％ ＤＭＳＯ中、１００×望ましい最終濃度）の何れかと、１５分間３７℃でプレインキュベートした。走化性プレート（ＣｈｅｍｏＴｘ， ３μｌ ｐｏｒｅ， Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）を、実施例の化合物の濃縮物もしくは溶媒を含む、２８μｌのエオタキシンの濃度（０．１から１００ｎＭ）を、走化性プレートの低い方のウェルに添加することによって負荷した。次にフィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好酸球懸濁液を、フィルターの上部に加えた。プレートを、走化し得る９５％ 空気／５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中で、３７℃で１時間インキュベートした。
【０１４７】
移されたことがない細胞を含む培地を、注意深くフィルター上で吸引し、除去した。フィルターを、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、何れの接着細胞も除去した。フィルターを介して移動させた細胞を遠心分離（３００Ｇ， ５分， 室温）によってペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）のそれぞれのウェルに移した。ペレットにした細胞を、０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ ｘ１００ を含む、２８μｌのＰＢＳを添加することによって溶解し、凍結／解凍を２サイクル行った。次に、細胞のライセート（ｌｙｓａｔｅ）を上清に加えた。移した好酸球の数は、Ｓｔｒａｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８５， ８３， ２０９ の方法に従って、上清中の好酸球のペルオキシダーゼ活性を測定することによって定量した。
実施例の特定の化合物は、ヒトの好酸球走化性を介したエオタキシンのアンタゴニストであることが見出された。
【０１４８】
実施例４７
モルモットの単離された気管（例えば， Ｈａｒｒｉｓｏｎ， Ｒ．Ｗ．Ｓ．， Ｃａｒｓｗｅｌｌ， Ｈ． ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ， Ｊ．Ｍ． （１９８４） Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １０６， ４０５−４０９ 参照）
オスのアルビノの Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ モルモット（２５０ｇ）を、頸部の脱臼によって殺し、全ての気管を除去した。接着連結組織をきれいにした後、気管をそれぞれ３個の軟骨のバンドの広さで、６個の環状のセグメントに切り、次に、下記の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１７．６， ＮａＨ２ＰＯ４ ０．９， ＮａＨＣＯ３ ２５．０， ＭｇＳＯ４ １．２， ＫＣｌ ５．４， ＣａＣｌ２ ２．６， およびグルコース １１．１の Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ 溶液を含む、２０ｍｌの組織浴中で懸濁された。緩衝液を３７℃に維持し、酸素中の５％ ＣＯ２で処理した。インドメタシン（２．８μＭ）を、Ｋｒｅｂｓ 溶液に加え、シクロ−オキシゲナーゼ生成物の合成のために、平滑筋が正常な状態になるのを妨げる。気管を２つの平行なタングステンのワイヤーフック（一方は Ｏｒｍｅｄ ｂｅａｍ ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ ｆｏｒｃｅ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ に接着し、他方は組織浴中で静止した支持体に接着している）の間で懸濁した。等張力の変化を、２−ｃｈａｎｎｅｌ Ｓｅｋｏｎｉｃ ｆｌａｔ ｂｅｄ ｃｈａｒｔ ｒｅｃｏｒｄｅｒｓ で記録した。
【０１４９】
実験プロトコル
それぞれの実験の始めに、１ｇの力を組織に適用し、安定な休止状態に達するまで、これを６０分間の平衡期間継続させた。次に、それぞれの組織において０．５・ｌｏｇ１０単位で増加させて、累積ヒスタミン濃度効果（Ｅ／［Ａ］）カーブを描いた、次に、組織を洗浄し、約３０分後、試験化合物または賦形剤（２０％ ＤＭＳＯ）を添加した。６０分間のインキュベーションの後、ヒスタミンに対する二番目のＥ／［Ａ］カーブを描いた。
萎縮応答を、始めのカーブの最大値のパーセンテージで記録した。
【０１５０】
データ分析
実験のＥ／［Ａ］カーブデータは、試験化合物の存在下または非存在下での、ヒスタミンの効力（ｐ［Ａ５０］値）を見積もる目的で分析した。試験化合物の親和性の値（ｐＡ２）は、次に下記の式：
ｌｏｇ（ｒ−１）＝ｌｏｇ［Ｂ］＋ｐＡ２
［式中、ｒ＝［Ａ］５０（試験化合物存在下）／［Ａ］５０（アンタゴニスト非存在下）であり；
［Ｂ］は、試験化合物の濃度である］を用いて計算した。化合物は、Ｈ１アンタゴニストであることが見出された。
【国際公開パンフレット】
2004508355.tif 000030
2004508355.tif 000031
2004508355.tif 000032
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2004508355.tif 000095
2004508355.tif 000096
【国際調査報告】
2004508355.tif 000097
2004508355.tif 000098
2004508355.tif 000099