(57)【要約】コンピュータモデル（１００）を妥当性検証する（６０２）装置および方法が説明される（２０４）。一実施形態では、コンピュータ可読媒体（１１５）が、コンピュータモデルの１組のコンフィギュレーションを刺激−反応検査に関連付ける命令を含み、この１組のコンフィギュレーションの中の各コンフィギュレーションはそれぞれに異なるモデルシナリオを表現し、刺激−反応検査は１組のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションに対する変更を定義する（７０２）。コンピュータ可読媒体（１１５）は、さらに、１組のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションに関するシミュレートされた反応を生じさせるために刺激−反応検査をその１組のコンフィギュレーションに適用する命令と、その１組のコンフィギュレーションに関するシミュレートされた反応を刺激−反応検査に対する予想された反応と比較する命令とを含む。
2004533053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータ可読媒体であって、
コンピュータモデルの複数のコンフィギュレーションを刺激−反応検査に関連付ける命令であって、前記複数のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションはそれぞれに異なるモデルシナリオを表現し、および、前記刺激−反応検査は、前記複数のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションに対する変更を定義する命令と、
前記複数のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションに関するシミュレートされた反応を生じさせるために、前記複数のコンフィギュレーションに対して前記刺激−反応検査を適用する命令と、
前記複数のコンフィギュレーションに関する前記シミュレートされた反応を、前記刺激−反応検査に対する予想された反応と比較する命令と、
を含むコンピュータ可読媒体。
【請求項２】
さらに、前記刺激−反応検査を生じさせるための命令を含む、請求項１に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項３】
さらに、前記複数のコンフィギュレーションに関する前記シミュレートされた反応を表示するための命令を含む、請求項１に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項４】
コンピュータ可読媒体であって、
コンピュータモデルの複数のコンフィギュレーションの第１のコンフィギュレーションのユーザによって指定された選択を受け取る命令であって、前記複数のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションはそれぞれに異なるモデルシナリオを表現し、前記第１のコンフィギュレーションは第１のモデルシナリオを表現する命令と、
前記第１のコンフィギュレーションを複数の刺激−反応検査に関連付ける命令であって、前記複数の刺激−反応検査の各刺激−反応検査は、前記第１のコンフィギュレーションに対するそれぞれに異なる変更を定義し、前記複数の刺激−反応検査は、前記複数の刺激−反応検査に対する複数の予想された反応に関連付けられている命令と、
前記第１のコンフィギュレーションに関する複数のシミュレートされた反応を生じさせるために、前記複数の刺激−反応検査を前記第１のコンフィギュレーションに対して適用する命令と、
前記第１のコンフィギュレーションに関する前記複数のシミュレートされた反応を表示する命令と、
を含むコンピュータ可読媒体。
【請求項５】
さらに、前記複数の刺激−反応検査を生じさせるための命令を含む、請求項４に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項６】
さらに、前記第１のコンフィギュレーションに関する前記複数のシミュレートされた反応を前記複数の刺激−反応検査に対する前記複数の予想された反応と比較する命令を含む、請求項４に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項７】
さらに、前記複数のコンフィギュレーションの第２のコンフィギュレーションのユーザによって指定された選択を受け取る命令であって、前記第２のコンフィギュレーションは第２のモデルシナリオを表現する命令と、
前記第２のコンフィギュレーションを前記複数の刺激−反応検査に関連付ける命令であって、前記複数の刺激−反応検査の各刺激−反応検査は前記第２のコンフィギュレーションに対するそれぞれに異なる変更をさらに定義する命令と、
前記第２のコンフィギュレーションに関する複数のシミュレートされた反応を生じさせるために前記第２のコンフィギュレーションに対して前記複数の刺激−反応検査を適用する命令と、
前記第２のコンフィギュレーションに関する前記複数のシミュレートされた反応を表示する命令と、
を含む、請求項４に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項８】
コンピュータ可読媒体であって、
複数の刺激−反応検査を定義する命令であって、前記複数の刺激−反応検査の第１の刺激−反応検査は、生物学的システムのコンピュータモデルによって表現された複数の生物学的プロセスの第１の生物学的プロセスに対する変更を定義し、前記複数の刺激−反応検査の第２の刺激−反応検査は、前記複数の生物学的プロセスの前記第１の生物学的プロセスと第２の生物学的プロセスとのからの少なくとも一方に対する変更を定義する命令と、
前記第１および第２の刺激−反応検査に対するシミュレートされた反応を生じさせるために前記複数の刺激−反応検査を前記コンピュータモデルに対して自動的に適用する命令と、
前記第１および第２の刺激−反応検査に対する前記シミュレートされた反応を前記第１および第２の刺激−反応検査に対する予想された反応とそれぞれに比較する命令と、
を含むコンピュータ可読媒体。
【請求項９】
前記コンピュータモデルは、第１の数学的関係を使用して前記第１の生物学的プロセスを表現し、および、第２の数学的関係を使用して前記第２の生物学的プロセスを表現し、前記複数の刺激−反応検査を定義する命令は、
前記第１の数学的関係におけるパラメータ変化として前記第１の刺激−反応検査を定義する命令と、
前記第１の数学的関係と前記第２の数学的関係からの少なくとも一方におけるパラメータ変化として前記第２の刺激−反応検査を定義する命令と、
を含む、請求項８に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項１０】
さらに、前記第１および第２の刺激−反応検査に対する前記シミュレートされた反応と、前記第１および第２の刺激−反応検査に対する前記予想された反応とを表示する命令を含む、請求項８に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項１１】
さらに、前記第１の刺激−反応検査に対する前記シミュレートされた反応が前記第１の刺激−反応検査に対する前記予想された反応に実質的に合致している場合に表示を提供する命令を含む、請求項８に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項１２】
前記生物学的システムに関する療法をシミュレートするための仮想療法を定義する命令であって、前記仮想療法は前記複数の生物学的プロセスの中の少なくとも１つの生物学的プロセスに対する変更を定義する命令と、
前記仮想療法に対するシミュレートされた療法を生じさせるために前記コンピュータモデルに対して前記仮想療法を適用する命令であって、前記仮想療法に対する前記シミュレートされた療法は前記生物学的システムに関する前記療法の有効性を予想する命令と、
をさらに含む、請求項８に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項１３】
コンピュータ可読媒体であって、
生物学的システムの複数の生物学的プロセスを表現するコンピュータモデルを定義する命令と、
複数の刺激−反応検査を定義する命令であって、前記複数の刺激−反応検査の第１の刺激−反応検査は、前記複数の生物学的プロセスの第１の生物学的プロセスに対する変更を定義し、前記複数の刺激−反応検査の第２の刺激−反応検査は、前記複数の生物学的プロセスの前記第１の生物学的プロセスと第２の生物学的プロセスとのからの少なくとも一方に対する変更を定義する命令と、
前記第１および第２の刺激−反応検査に対する予想された反応を定義する命令と、
前記第１および第２の刺激−反応検査に対するシミュレートされた反応を生じさせるために前記複数の刺激−反応検査に基づいて前記コンピュータモデルを自動的に実行する命令と、
前記第１および第２の刺激−反応検査に対する前記シミュレートされた反応を前記第１および第２の刺激−反応検査に対する前記予想された反応とそれぞれに比較する命令と、
を含むコンピュータ可読媒体。
【請求項１４】
前記コンピュータモデルを定義する命令は、
第１の数学的関係を使用して前記第１の生物学的プロセスを定義し、および、第２の数学的関係を使用して前記第２の生物学的プロセスを定義する命令、
を含む、請求項１３に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項１５】
前記複数の刺激−反応検査を定義する命令は、
前記第１の数学的関係におけるパラメータ変化として前記第１の刺激−反応検査を定義する命令と、
前記第１の数学的関係と前記第２の数学的関係とからの少なくとも一方におけるパラメータ変化として前記第２の刺激−反応検査を定義する命令と、
を含む、請求項１４に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項１６】
前記生物学的システムに関する療法をシミュレートするための仮想療法を定義する命令であって、前記仮想療法は前記複数の生物学的プロセスの少なくとも１つの生物学的プロセスに対する変更を定義する命令と、
前記仮想療法に対するシミュレートされた反応を生じさせるために前記仮想療法に基づいて前記コンピュータモデルを実行する命令であって、前記仮想療法に対する前記シミュレートされた反応は前記生物学的システムに関する前記療法の有効性を予想する命令と、
をさらに含む、請求項１３に記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項１７】
生物学的システムのコンピュータモデルを妥当性検証するコンピュータで実施される方法であって、
前記生物学的システムに関する遺伝因子および環境因子のそれぞれに異なる組合せを各コンフィギュレーションが表現する、前記コンピュータモデルの複数のコンフィギュレーションを定義することと、
前記複数のコンフィギュレーションを、前記複数のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションに対する変更を定義する刺激−反応検査に関連付けることと、
前記刺激−反応検査を、前記生物学的システムの特定の表現型に関する予想された反応に関連付けることと、
前記複数のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションに関するシミュレートされた反応を生じさせるために、前記複数のコンフィギュレーションに対して前記刺激−反応検査を自動的に適用することと、
前記特定の表現型に関する前記複数のコンフィギュレーションのコンフィギュレーションに関連付けられた妥当性表示を生じさせるために、前記複数のコンフィギュレーションに関する前記シミュレートされた反応を、前記特定の表現型に関する前記予想された反応と比較することと、
を含む、コンピュータで実施される方法。
【請求項１８】
前記複数のコンフィギュレーションに関する前記シミュレートされた反応を、前記特定の表現型に関する前記予想された反応と比較することは、
前記特定の表現型に関する前記予想された反応に実質的に合致しているものとして、前記妥当性検証されたコンフィギュレーションに関する前記シミュレートされた反応を識別すること、
を含む、請求項１７に記載のコンピュータで実施される方法。
【請求項１９】
前記複数のコンフィギュレーションに対して前記刺激−反応検査を自動的に適用することは、
前記複数のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションに対して前記刺激−反応検査を逐次的に適用すること、
を含む、請求項１７に記載のコンピュータで実施される方法。
【請求項２０】
前記複数のコンフィギュレーションに対して前記刺激−反応検査を自動的に適用することは、
前記複数のコンフィギュレーションの少なくとも２つのコンフィギュレーションに対して前記刺激−反応検査を同時に適用すること、
を含む、請求項１７に記載のコンピュータで実施される方法。
【請求項２１】
前記刺激−反応検査は、前記特定の表現型に関する前記予想された反応を生じさせるために前記特定の表現型の前記生物学的システムに対して適用される検査をシミュレートする、請求項１７に記載のコンピュータで実施される方法。
【請求項２２】
生物学的システムの複数の生物学的プロセスを表現するコンピュータモデルの場合の、前記生物学的システムに関する療法の有効性を予想するコンピュータで実施される方法であって、
前記複数の生物学的プロセスの中の少なくとも１つの生物学的プロセスに対する変更を各々の刺激−反応検査が定義する複数の刺激−反応検査に前記コンピュータモデルを関連付けることと、前記複数の刺激−反応検査の各刺激−反応検査に対するシミュレートされた反応を生じさせるために前記コンピュータモデルに対して前記複数の刺激−反応検査を自動的に適用することと、前記複数の刺激−反応検査の各刺激−反応検査に関して、前記刺激−反応検査に対する前記シミュレートされた反応を前記刺激−反応検査に対する予想された反応と比較することとによって、前記コンピュータモデルを妥当性検証することと、
前記療法をシミュレートするために、前記複数の生物学的プロセスの中の少なくとも１つの生物学的プロセスに対する変更を定義する仮想療法を定義することと、
前記生物学的システムに関する前記療法の有効性を予想する、前記仮想療法に対する前記シミュレートされた反応を生じさせるために、前記妥当性検証されたコンピュータモデルに対して前記仮想療法を適用することと、
を含む、コンピュータで実施される方法。
【請求項２３】
前記刺激−反応検査に対する前記シミュレートされた反応を前記刺激−反応検査に対する前記予想された反応と比較することは、
前記刺激−反応検査に対する前記予想された反応に実質的に合致しているものとして、前記刺激−反応検査に対する前記シミュレートされた反応を識別すること、
を含む、請求項２２に記載のコンピュータで実施される方法。
【請求項２４】
コンピュータモデルを妥当性検証するコンピュータで実施される方法であって、
それぞれに異なるモデルシナリオを各コンフィギュレーションが表現する前記コンピュータモデルの複数のコンフィギュレーションの中の、第１のモデルシナリオを表現する第１のコンフィギュレーションのユーザによって指定された選択を受け取ることと、
複数の刺激−反応検査の各々の刺激−反応検査が前記第１のコンフィギュレーションに対する変更を定義し、および、前記複数の刺激−反応検査が前記複数の刺激−反応検査に対する複数の予想された反応に関連付けられるように、前記複数の刺激−反応検査に前記第１のコンフィギュレーションを関連付けることと、
前記第１のコンフィギュレーションに関する複数のシミュレートされた反応を生じさせるために前記複数の刺激−反応検査を前記第１のコンフィギュレーションに適用することと、
前記第１のコンフィギュレーションに関連付けられた妥当性表示を生じさせるために、前記第１のコンフィギュレーションに関する前記複数のシミュレートされた反応を前記複数の刺激−反応検査に対する前記複数の予想された反応と比較することと、
を含む、コンピュータで実施される方法。
【請求項２５】
前記複数のコンフィギュレーションの中の、第２のモデルシナリオを表現する第２のコンフィギュレーションのユーザによって指定された選択を受け取ることと、
前記第２のコンフィギュレーションに対する変更を各々の刺激−反応検査がさらに定義する前記複数の刺激−反応検査に対して、前記第２のコンフィギュレーションを関連付けることと、
前記第２のコンフィギュレーションに関する複数のシミュレートされた反応を生じさせるために、前記複数の刺激−反応検査を前記第２のコンフィギュレーションに対して適用することと、
前記第２のコンフィギュレーションに関連付けられた妥当性表示を生じさせるために、前記第２のコンフィギュレーションに関する前記複数のシミュレートされた反応を前記複数の刺激−反応検査に対する前記複数の予想された反応と比較することと、
をさらに含む、請求項２４に記載のコンピュータで実施される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
著作権の告示
本特許文献の開示内容の一部分が、著作権保護の規制を受けている記事を含む。本著作権の所有者は、特許商標庁の特許ファイルまたは特許記録に現れる通りのこの特許文献の何人による複写に対しても異議を唱えないが、それ以外の場合においてはすべての著作権を保有する。
【０００２】
関連出願の引用
本出願は、２００１年５月１７日付けで出願された標題「コンピュータベースのモデルの開発、解析および妥当性検証（Developing, Analyzing, and Validating a Computer-Based Model）」の米国仮出願番号６０／２９２，１７５の利益を請求する。その開示内容全体が本明細書に引用により取り込まれる。
【０００３】
技術の分野
本発明は一般的にコンピュータモデルに関する。さらに特に、本発明は、コンピュータモデルの妥当性検証に関する。
【背景技術】
【０００４】
妥当性検証は一般的にコンピュータモデルの開発および利用の重要な側面である。妥当性検証とは、典型的には、モデルの元になるシステムに関する実際のデータ、予測されたデータ、または、所望のデータに比較したときに、コンピュータモデルが想定通りに挙動する特定の信頼度レベルを立証するプロセスを意味する。コンピュータモデルが妥当性検証され終わると、モデルの元になるシステムのさらに詳細な理解を得るための追加の解析が、論理的な次の段階である。
【０００５】
コンピュータモデルを妥当性検証する従来の試みが、典型的には、コンピュータモデルに関する様々な条件を指定して、この様々な条件におけるコンピュータモデルの挙動を評価するという手動プロセスを含んでいた。複雑なコンピュータモデルを妥当性検証する場合には特に、こうした手動プロセスは単調で退屈であり、時間を浪費し、および、誤りや不整合性の悪影響を受けやすい可能性がある。これと同時に、こうした従来の試みの中には、コンピュータモデルの様々なコンフィギュレーションに対しては敏感ではなく、したがって十分な妥当性検証能力を提供することが不可能なものがある。
【０００６】
さらに、モデルの元になる特定のシステムに関するコンピュータモデルの妥当性検証は重大な問題点をもたらす可能性がある。特に、モデルの元になる特定のシステムの挙動が高位レベルすなわち集約レベル（aggregate level）では理解されるかも知れないが、低位レベルでは不十分にしか理解できないことがあるだろう。したがって、従来使用されている「ボトムアップ」フレームワークは、典型的には、こうしたモデルの元になるシステムのコンピュータモデルを妥当性検証するためには不適切である。
【０００７】
こうした理由から、本明細書で説明する装置および方法を開発することが必要となっているのである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、発明の一側面において、コンピュータ可読媒体に関する。一実施態様では、このコンピュータ可読媒体は、コンピュータモデルの１組のコンフィギュレーションを刺激−反応検査に関連付ける命令を含み、この１組のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションはそれぞれに異なるモデルシナリオを表現し、および、刺激−反応検査は、その１組のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションに対する変更を定義する。コンピュータ可読媒体は、さらに、その１組のコンフィギュレーションの各コンフィギュレーションに関するシミュレートされた反応を生じさせるために刺激−反応検査をその１組のコンフィギュレーションに対して適用する命令と、その１組のコンフィギュレーションに関するシミュレートされた反応を、刺激−反応検査に関する予想された反応と比較する命令とを含む。
【０００９】
本発明の特徴と目的のより適切な理解のために、添付図面に関連付けられている以下の本発明の詳細な説明を参照されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
概略
図１は、本発明のいくつかの実施形態にしたがって動作させられることが可能なコンピュータ１００のシステムブロック図を示す。コンピュータ１００は、互いにバス１０６によって接続されているプロセッサ１０２とメインメモリ１０３とスタティックメモリ１０４とを含む。コンピュータ１００は、さらに、ユーザインタフェースが表示されることが可能なビデオディスプレイユニット１０８（例えば、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）または陰極線管（ＣＲＴ）ディスプレイ）を含むことも可能である。コンピュータ１００は、さらに、英数字入力装置１１０（例えば、キーボード）と、カーソル制御装置１１２（例えば、マウス）と、ディスクドライブユニット１１４と、信号発生装置１１６（例えば、スピーカ）と、ネットワークインタフェース装置１１８とを含むことも可能である。ディスクドライブユニット１１４は、本発明の幾つかの実施形態による処理を実行するソフトウェア命令１２０を記憶するコンピュータ可読媒体１１５を含む。術語「コンピュータ可読媒体」は、本明細書で使用される場合に、本明細書で説明されている処理を行うための一連の命令を記憶または符号化することが可能な任意の媒体を含むことが可能であり、および、光学記憶装置、磁気記憶装置、ディスク、搬送波信号、または、これらの組合せを非限定的に含むことが可能である。ソフトウェア命令１２０はメインメモリ１０３内に存在することも、プロセッサ１０２内に存在することも、これらの両方に存在することも可能である。特定の応用例では、ソフトウェア命令１２０はネットワークインタフェース装置１１８を経由して送信または受信されることが可能である。
【００１１】
図２は、本発明の一実施形態によってコンピュータモデルを妥当性検証する流れ図を示す。妥当性検証されるコンピュータモデルは、ユーザの関心の対象となり得るモデルの元になる様々なシステムのどれをも表現することが可能である。典型的には、モデルの元になるシステムは、実世界のシステムに基づいているだろう。一例を示すと、モデルの元になるシステムは、生物学的システム（例えば、細胞、組織、器官、多細胞生物、細胞生物または多細胞生物の集団）、化学的システム（例えば、化学反応）、生態系（例えば、捕食者−獲物生態系）、電気的システム（例えば、電気回路）、環境的システム（例えば、汚染物質の大気中濃度）、財政的システム（例えば、株式市場）、または、機械的システム（例えば、モータ）であることが可能である。
【００１２】
図２に示されている第１の段階が、コンピュータモデルを妥当性検証するための妥当性検証構造（validation structure）を定義することである（ステップ２０２）。本発明のこの実施形態では、妥当性検証構造は、１組（すなわち、１つまたは複数）の刺激−反応検査を含む。刺激−反応検査は、モデルの元になるシステムに加えられる可能性がある刺激すなわち外乱（perturbation）をシミュレートするために定義されることが可能である。特に、刺激−反応検査は、刺激をシミュレートするためにコンピュータモデルに対する変更を定義することが可能である。妥当性検証構造は、さらに、１組の刺激−反応検査に関連付けられている１組の予想された反応を含むことも可能である。特に、各々の刺激−反応検査は、刺激−反応検査に対する１つまたは複数の予想された反応に関連付けられることが可能である。刺激−反応検査に対する予想された反応は、その刺激−反応検査によってシミュレートされた刺激を受けるときの、モデルの元になるシステムの実際の挙動、予測された挙動、または、所望の挙動に基づいていることが可能である。
【００１３】
図２に示されている第２の段階が、コンピュータモデルを妥当性検証するために妥当性検証構造を使用することである（ステップ２０４）。本発明のこの実施形態では、コンピュータモデルは１組の刺激−反応検査の中の１つまたは複数の刺激−反応検査に関連付けられており、この１つまたは複数の刺激−反応検査は、各々の刺激−反応検査に対するシミュレートされた反応を生じさせるために、コンピュータモデルに対して適用される。さらに明確に述べると、この１つまたは複数の刺激−反応検査は、１つまたは複数のシミュレートされた反応を生じさせるためにコンピュータモデルに対して自動的に適用されることが可能である。刺激−反応検査に対するシミュレートされた反応は、その発生の直後にユーザに対して表示されることが可能である。この代わりに、または、これと共に、刺激−反応検査に対するシミュレートされた反応は、刺激−反応検査に対する予想された反応と比較されることが可能である。コンピュータモデルは、１つまたは複数のシミュレートされた反応が１つまたは複数の予想された反応に十分に合致する場合に、妥当性が検証されることが可能である。
【００１４】
コンピュータモデル
図３が、本発明の実施形態によって妥当性検証されることが可能なコンピュータモデル３０２のアーキテクチャを示す。上述したように、コンピュータモデル３０２は、ユーザの関心の対象となり得るモデルの元になる様々なシステムのどれをも表現することが可能である。
【００１５】
コンピュータモデル３０２は、例えば、本明細書にそれぞれの内容全体が引用により取り込まれる、２０００年６月２０日付けで交付された標題「シミュレーションモデル内のオブジェクトに関連付けられたオブジェクトとパラメータ値とを管理する方法（Method of Managing Objects and Parameter Values Associated with the Objects Within a Simulation Model）」の米国特許第６，０７８，７３９号であるＰａｔｅｒｓｏｎ他に対する特許と、１９９７年８月１２日付けで発行された標題「階層的生物学的モデル化システムおよび方法（Hierarchical Biological Modeling System and Method）」の米国特許第５，６５７，２５５号であるＦｉｎｋ他に対する特許と、２００２年１月９日付けで出願された標題「糖尿病をコンピュータモデリングする方法および装置（Method and Apparatus for Computer Modeling Diabetes）」の米国特許出願番号１０／０４０，３７３であるＢｒａｚｈｎｉｋ他に対する共有されておりかつ同時係属中である特許出願とに説明されている通りに定義されてもよい。この代わりに、または、これと共に、コンピュータモデル３０２は、例えばEntelosTM Asthma PhysioLabTM systems、EntelosTM Obesity PhysioLabTM systems、および、EntelosTM Adipocyte CytoLabTM systemsのような市販製品として入手可能なコンピュータモデルの場合のように定義されてもよい。
【００１６】
本発明のこの実施形態では、コンピュータモデル３０２は、１組の数学的関係を使用してモデルの元になるシステムに関連付けられている１組の動的プロセスを表現する数学的モデルであることが可能である。数学的関係は典型的には１つまたは複数の変数を含み、この変数の各々は、コンピュータモデル３０２によって挙動（例えば、時間の進展）がシミュレートされることが可能な量を表現する。変数の挙動はコンピュータモデル３０２に含まれる１組のパラメータによって影響されるだろう。例えば、このパラメータは、変数の初期値、変数の半減期、速度定数、転換率、指数、および、曲線当てはめパラメータを含むことが可能である。１つまたは複数のパラメータがコンピュータモデル３０２の数学的関係に含まれてもよい。
【００１７】
コンピュータモデル３０２で使用される数学的関係は、例えば、常微分方程式、偏微分方程式、確率微分方程式、微分方程式、差分方程式、セルラーオートマタ（cellular automata）、結合マップ（coupled map）、ブーリアンネットワークの方程式、ファジー論理ネットワーク、または、これらの組合せを含んでもよい。特定の応用例では、コンピュータモデル３０２で使用される数学的関係は、次式をとることがある常微分方程式であり、
ｄｘ／ｄｔ＝ｆ（ｘ，ｐ，ｔ）
ここで、ｘはＮ次元の変数の集合であり、ｔは時間であり、ｄｘ／ｄｔはｘの変化率であり、ｐはＭ次元のパラメータの集合であり、ｆは変数の間の相互作用を表現する関数である。
【００１８】
特定の応用例では、コンピュータモデル３０２は、数学的関係と、変数とパラメータとプロセスとの間の相互関係との視覚的表現を可能にするように構成されることが可能である。この視覚的表現は、モデルの元になるシステムの大きな複合モデルを一体となって表現する多数のモジュールすなわち機能領域（functional area）を含むことが可能である。
【００１９】
本発明のこの実施形態では、コンピュータモデル３０２は、例えば１つまたは複数の数学的関係の数値積分または解析積分によって、変数の挙動をシミュレートするように構成されることが可能である。例えば、上記定義の通りの常微分方程式の数値積分が、様々な時点における変数に関する値を得るために行われることが可能である。
【００２０】
一例を挙げると、モデルの元になるシステムが生物学的システムである場合に、コンピュータモデル３０２は、１つまたは複数の数学的関係を使用して、生物学的システムに関連付けられている１つまたは複数のプロセス（例えば、１つまたは複数の生物学的プロセス）を表現することが可能である。例えば、コンピュータモデル３０２は、第１の数学的関係を使用して第１の生物学的プロセスを表現し、および、第２の数学的関係を使用して第２の生物学的プロセスを表現することが可能である。例えば、生物学的プロセスは、炭水化物と脂肪とタンパク質の消化、吸収、貯蔵、および、酸化と、これらのプロセスの内分泌腺コントロールとを含むことが可能である。こうした数学的関係は変数（例えば、生物学的変数）間の相互作用を定義することが可能であり、この場合に、この生物学的変数は、生物学的システムを構成する細胞間構成要素、細胞構成要素、細胞内構成要素、または、これらの組合せに関連付けられている量を表現することが可能である。これらの構成要素は、例えば、代謝産物、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、酵素、ホルモン、細胞、器官、組織、細胞や組織や器官の一部分、亜細胞性小器官（subcellular organelle）、Ｈ+のような化学反応性分子、超酸化物、ＡＴＰ、クエン酸、タンパク質アルブミン、および、これらの構成要素の組合せまたは集合的表現を含むことが可能である。生物学的変数は、例えば、血漿グルコース、インシュリン、遊離脂肪酸等のような構成要素のレベルすなわち濃度を表現することが可能である。１つまたは複数の生物学的変数の挙動は、典型的には、コンピュータモデル３０２に含まれる１つまたは複数のパラメータによる影響を受けるだろう。１つまたは複数のパラメータが、生物学的システムに関する固有特性（例えば、遺伝因子、または、遺伝的な感受性）と外的影響（例えば、環境因子）とを特定するために使用されることが可能である。パラメータは、例えば、初期体重、基礎筋グルコース吸収速度、身体活動性のレベル、食物の栄養学的組成、食品摂取、腸管シグナリングのレベル、インシュリン耐性のレベル等と相関することが可能である。
【００２１】
本発明のこの実施形態では、コンピュータモデル３０２は１つまたは複数のコンフィギュレーションを含む。図３を参照すると、コンピュータモデル３０２が、コンフィギュレーションＸ  ３０６と、コンフィギュレーションＹ  ３０８と、コンフィギュレーションＺ  ３１０とを含む形で示されている。コンピュータモデル３０２の様々なコンフィギュレーションがそれぞれに異なるモデルシナリオを表現することが可能である。こうした様々なモデルシナリオは、例えば、異なる固有特性や異なる外的影響やこれらの両方を有するモデルの元になるシステムの様々な変形物（variation）に相関することが可能である。
【００２２】
一例を挙げると、コンピュータモデル３０２によって表現されたモデルの元になるシステムは、生物学的システムであることが可能である。生物学的システムの観察可能な状態（例えば、外面的発現）はそのシステムの表現型と見なされることが可能であり、一方、その表現型を生じさせるその生物学的システムの基礎条件が遺伝因子や環境因子やこれらの両方に基づいていることが可能である。当業者には理解できるように、生物学的システムの表現型は様々な度合いの特異性によって定義されることが可能である。例えば、表現型（例えば、疾患の表現型）は一般的に体重超過条件として定義されてもよく、または、深刻な体重超過条件（例えば、人間の患者の場合に９０ｋｇ以上）としてより明確に定義されてもよい。一般的に、特定の表現型は、異なる基礎条件（例えば、遺伝因子または環境因子の異なる組合せ）によって再現されることが可能である。例えば、２人の個人が互いに同様に体重超過であるように見えることがあるが、一方の個人は遺伝因子のせいで体重超過であり得るし、他方の個人は食物またはライフスタイルに関係する環境因子のような環境因子のせいで体重超過であることがあり得る。この実施形態では、コンピュータモデル３０２のそれぞれに異なるコンフィギュレーションが、生物学的システムの特定の表現型を生じさせるそれぞれに異なる基礎条件を表現するように定義されることが可能である。この代わりに、または、これと共に、コンピュータモデル３０２のそれぞれに異なるコンフィギュレーションが、生物学的システムのそれぞれに異なる表現型を表現するように定義されることが可能である。
【００２３】
特定の応用例では、コンピュータモデル３０２の様々なコンフィギュレーションが、仮想患者（virtual patient）、仮想器官（virtual organ）、仮想組織（virtual tissue）、または、仮想細胞（virtual cell）と呼ばれることがある。例えば、コンフィギュレーションＸ  ３０６、Ｙ  ３０８、Ｚ  ３１０がそれぞれに仮想患者Ｘ、Ｙ、Ｚに対応するだろう。仮想患者は、基礎となる条件の特定の組合せに基づいた特定の表現型（例えば、疾患の表現型）を有する患者（例えば、実世界の患者）を表現するように定義されることが可能である。様々な仮想患者が、同一の表現型を有するがそれぞれに異なる基礎条件に基づいている患者を表現するように定義されることが可能である。この代わりに、または、これと共に、様々な仮想患者が、それぞれに異なる表現型を有する患者を表現するように定義されることが可能である。別の例としては、コンフィギュレーションＸ  ３０６、Ｙ  ３０８、Ｚ  ３１０がそれぞれに仮想細胞Ｘ、Ｙ、Ｚに対応し、この仮想細胞の各々は、基礎条件の特定の組合せに基づいた特定の表現型を有する細胞（例えば、実世界の細胞）を表現するように定義されることが可能である。
【００２４】
本発明のこの実施形態では、コンピュータモデル３０２のコンフィギュレーション（例えば、コンフィギュレーションＸ  ３０６）は、コンピュータモデル３０２のパラメータの別の組の値に関連付けられることが可能である。したがって、コンフィギュレーションＸ  ３０６は第１の組のパラメータ値に関連付けられ、および、コンフィギュレーションＹ  ３０８は、第１の組のパラメータ値とは何らかの形で異なる第２の組のパラメータ値に関連付けられるだろう。例えば、第２の組のパラメータ値は、第１の組のパラメータ値に含まれる対応するパラメータ値とは異なる少なくとも１つのパラメータ値を含むだろう。同様の仕方で、コンフィギュレーションＺ  ３１０は、第１および第２の組のパラメータ値とは何らかの形で異なる第３の組のパラメータ値に関連付けられるだろう。
【００２５】
特定の応用例では、コンピュータモデル３０２の１つまたは複数のコンフィギュレーションが、ベースラインパラメータ値に関連付けられているベースラインコンフィギュレーションに基づいて生じさせられることが可能である。異なるコンフィギュレーションが、ベースラインコンフィギュレーションに対して変更を加えることによってそのベースラインコンフィギュレーションに基づいて生じさせられることが可能である。こうした変更は、例えば、パラメータ変更（例えば、１つまたは複数のベースラインパラメータ値を変更または指定すること）、１つまたは複数の変数の挙動を変更または指定すること、変数間の相互作用を表現する１つまたは複数の関数を変更または指定すること、または、これらの組合せを含むことが可能である。例えば、ベースラインコンフィギュレーションが定義された後に、他のコンフィギュレーションが、ベースラインパラメータ値から開始してそのベースラインパラメータ値の１つまたは複数を変更することによって、ベースラインコンフィギュレーションに基づいて生じさせられてもよい。別のパラメータ値が、例えば、上述の米国特許第６，０７８，７３９号に開示されている通りに定義されることが可能である。これらの別のパラメータ値は、コンピュータモデル３０２のそれぞれに異なるコンフィギュレーションを定義するために使用されることが可能なそれぞれに異なる組のパラメータ値の形にグループ化されることが可能である。特定の応用例では、ベースラインコンフィギュレーション自体が、上述した仕方で、別のコンフィギュレーション（例えば、それぞれに異なるベースラインコンフィギュレーション）に基づいて生じさせられることが可能である。
【００２６】
一例を挙げると、コンピュータモデル３０２によって表現されたモデルの元になるシステムが生物学的システムであるならば、コンピュータモデル３０２は、インシュリン耐性のレベル、食物の栄養素組成（例えば、食物の脂肪組成）、吸収前シグナリング（pre-absorptive signaling）のレベル、吸収後シグナリング（post-absorptive signaling）のレベルに相関するパラメータを含むことが可能である。これらのパラメータ値に関する別の組に関連付けられているコンピュータモデル３０２の様々なコンフィギュレーション（例えば、仮想患者）が定義されてもよい。
【００２７】
図４は、ベースライン仮想患者４０２に基づいて生じさせられることが可能な様々な仮想患者を表示するユーザインタフェース画面の一例を示す。この場合には、ベースライン仮想患者４０２はベースライン患者（例えば、健康な患者）を表現するように定義されることが可能であり、および、正常レベルのインシュリン耐性（すなわち、非糖尿病性）と、正常な食事と、正常レベルの吸収前シグナリングと、正常レベルの吸収後シグナリングと、正常レベルの脂肪シグナリングとを生じさせるベースラインパラメータ値に関連付けられる。様々な仮想患者が、それぞれに異なる基礎条件を有する体重超過の患者を表現するためにベースラインパラメータ値の１つまたは複数を変更することによって、ベースライン仮想患者４０２に基づいて生じさせられる。
【００２８】
図４に示されているように、３つの仮想患者４０４、４０６、４０８が、低下したレベルの吸収前シグナリングと、低下したレベルの吸収後シグナリングと、低下したレベルの脂肪シグナリングとをそれぞれに生じさせるようにベースラインパラメータ値の１つまたは複数を変更することによって、ベースライン仮想患者４０２に基づいて生じさせられる。仮想患者４０４、４０６、４０８の各々に関して、低下したレベルのシグナリングは、体重超過条件を生じさせる遺伝因子に対応する。図４に示されているように、さらに別の仮想患者４１０が、高脂肪食を生じさせるようにベースラインパラメータ値の１つまたは複数を変更することによってベースライン仮想患者４０２に基づいて生じさせられる。仮想患者４１０の場合には、高脂肪食は体重超過条件を生じさせる環境因子に相当する。さらに別の２つの仮想患者４１２、４１４が、低下したレベルの吸収前シグナリングと低下したレベルの吸収後シグナリングとをそれぞれに生じさせるように、仮想患者４１０に関連付けられたベースラインパラメータ値の１つまたは複数を変更することによって、仮想患者４１０に基づいて生じさせられる。仮想患者４１２、４１４の各々に関して、環境因子と遺伝因子との組合せが体重超過条件を生じさせる。
【００２９】
図４は、さらに、２つ以上の仮想患者がそのパラメータ値に基づいて相互比較されることが可能であることも示す。これは、例えば、選択された仮想患者を個別的にまたは一括して「値の組の比較（Value Set Comparison）」ウィンドウ４１６の中にドラッグアンドドロップすることによって行われることが可能である。この実施形態では、ベースライン仮想患者４０２と仮想患者４１２とが選択されている。図４に示すように、ベースライン仮想患者４０２と仮想患者４１２は、食品摂取と吸収前シグナリングとに関連したそのパラメータ値において互いに相違している。必要に応じて、選択された仮想患者の１つまたは複数に関する様々なパラメータが、「値の組の比較」ウィンドウ４１６または別個のウィンドウに表示されることが可能である。
【００３０】
特定の応用例では、コンピュータモデル３０２の１つまたは複数のコンフィギュレーションが、例えば、本明細書に開示内容全体が引用により取り込まれる、２００１年３月２１日付けで出願された、標題「コンピュータベースのシステムモデルを使用して連係シミュレーション演算を行う方法および装置（Method and Apparatus for Conducting Linked Simulation Operations Utilizing A Computer-Based System Model）」の米国出願番号０９／８１４，５３６のＰａｔｅｒｓｏｎ他に対する同時係属中でありかつ共有されている特許出願に開示されている通りに、連係シミュレーション演算を使用してベースラインコンフィギュレーションに基づいて生じさせられることが可能である。この出願は、例えば１回または複数回の初期シミュレーション演算に対する変更が行われる場合に、初期シミュレーション演算に基づいて追加のシミュレーション演算を行う方法を開示する。本発明のこの実施形態では、こうした追加のシミュレーション演算は、初期シミュレーション演算を使用して生じさせられるベースラインコンフィギュレーションに基づいてコンピュータモデル３０２の追加のコンフィギュレーションを生じさせるために使用されることが可能である。必要に応じて、１つまたは複数のシミュレーション演算が、コンピュータモデル３０２の１つまたは複数の「安定した」コンフィギュレーションを生じさせるのに十分な時間にわたって実行されてもよい。典型的には、「安定した」コンフィギュレーションは、平衡状態条件すなわち定常条件にあるか、または、この状態にほぼ近づいている１つまたは複数の変数によって特徴付けられる。
【００３１】
図５は、ベースライン仮想患者５０２に基づいて生じさせられる仮想患者５０４を表示するユーザインタフェース画面の一例を示す。この例では、「９０ｋｇ、非糖尿病、低下した吸収前シグナリング」というラベルが付けられている仮想患者５０４が、「ベースライン患者−７０ｋｇ、痩身」というラベルが付けられているベースライン仮想患者５０２から生じさせられている。この場合に、ベースライン仮想患者５０２はベースライン患者（例えば、健康な患者）を表現するように定義されることが可能であるが、一方、ベースライン仮想患者５０２から生じさせられた仮想患者５０４は、低下したレベルの吸収前シグナリングを有する体重超過の患者を表現するように定義されることが可能である。この例では、ベースライン仮想患者５０２は「患者定義プロトコル」ウィンドウ５０６の中にドラッグアンドドロップされることが可能であり、仮想患者５０４は、米国特許出願番号０９／８１４，５３６に開示されている方法によってこのベースライン仮想患者５０２に基づいて生じさせられることが可能である。「患者定義プロトコル」ウィンドウ５０６に表示されている通りに、吸収前シグナリングのレベルに関係付けられたパラメータ値が、仮想患者５０４を生じさせるために、シミュレーション演算に関して指定されることが可能である。図５に示されているように、仮想患者５０４に関する名称と説明はユーザによって入力されることが可能である。
【００３２】
コンピュータモデル３０２のコンフィギュレーションを生じさせるための、米国特許第６，０７８，７３９号と米国特許出願番号０９／８１４，５３６とに基づいた上述の方法が、一例として例示されており、および、コンピュータモデル３０２の様々なコンフィギュレーションが、上述の方法の代わりにまたは上述の方法と共に使用されてよい様々な他の方法によって生じさせられることが可能であるということが理解されなければならない。
【００３３】
例えば、様々なコンフィギュレーションが、モデルの元になるシステムのそれぞれに異なる部分の挙動がシミュレートされることが可能であるように、モデルの元になるシステムのそれぞれに異なる部分を表現するように生じさせられることが可能である。そのモデルの元になるシステムの一部分が、構造的に、機能的に、または、両方の形で定義されることが可能である。一例を挙げると、生物学的システムの一部分が、その生物学的システムを構成する細胞間構成要素、細胞構成要素、または、細胞内構成要素を含むものとして構造的に定義されることが可能である。この代わりに、または、これと共に、一部分が、その生物学的システムに関連付けられた１つまたは複数の生物学的プロセスを含むものとして機能的に定義されることが可能である。特定の応用例では、コンピュータモデル３０２の１つまたは複数の数学的関係が、モデルの元になるシステムの特定の部分に関連付けられているものとして識別されることが可能であり、コンフィギュレーションが、例えば１つまたは複数の数学的関係に関する１つまたは複数の境界条件を指定することによって、その特定の部分を表現するように定義されることが可能である。この１つまたは複数の境界条件が、１つまたは複数の数学的関係に関連付けられた１つまたは複数の変数の挙動が他の変数とは実質的に無関係にシミュレートされることを可能にすることもある。例えば、境界条件が、時間経過につれて変化しない形で（例えば、定数として）または時間経過につれて変化する形で（例えば、段階的に、または、周期的に）その他の変数の中の１つまたは複数の変数の挙動を指定することが可能である。
【００３４】
妥当性検証構造
図６は、本発明の実施形態によってコンピュータモデル（例えば、コンピュータモデル３０２）を妥当性検証するために使用されることが可能な妥当性検証構造６０２のアーキテクチャを示す。この妥当性検証構造６０２は１つまたは複数の刺激−反応検査を含む。図６に示されているように、妥当性検証構造６０２は１組の刺激−反応検査６０８と１組の刺激−反応検査６１２とを含む。２つの組の刺激−反応検査が図６に示されているが、これよりも多いか少ない数の組の刺激−反応検査が、個々の応用例に応じて使用されることが可能であるということが理解されなければならない。
【００３５】
刺激−反応検査は、モデルの元になるシステムに加えられることが可能な刺激すなわち外乱をシミュレートするように定義されることが可能である。それぞれに異なる刺激−反応検査が、互いに何らかの形で異なる刺激をシミュレートすることが可能である。一例を挙げると、妥当性検証されるべきコンピュータモデルが生物学的システムを表現する場合には、刺激−反応検査が、その生物学的システムに加えられることが可能な刺激をシミュレートすることが可能である。生物学的システムに加えられることが可能な刺激は、例えば、膵臓鉗子（pancreatic clamp）と、胃吸引（gastric emptying）と、ハイポサルミック検査（hypothalmic test）と、グルコース、インシュリン、グルカゴン、ソマトスタチン、および、ＦＦＡの注入と、静脈内グルコース耐性検査と、経口グルコース耐性検査と、血漿グルコースに対する急性および定常状態のインシュリン反応を示すインシュリン分泌実験とのような検査（例えば、医療検査）を含むことが可能である。刺激のさらに別の例は、摂食挙動（例えば、短期の絶食、長期の絶食、１日につき１回の食事、１日につき複数回の食事、食事前のカロリー前負荷、平衡体重が確立されるまでの自己摂食、および、様々な栄養素組成による食事）に関係する検査のような環境変化に関係する検査と、身体的活動または体運動のレベルの変化に関係する検査とを含む。生物学的システムに加えられることが可能な刺激のさらに別の例は、既存のまたは仮説的な療法または治療養生法と、既存のまたは仮説的な疾患前兆に対する露出とを含む。
【００３６】
図７は、本発明の実施形態によって刺激−反応検査を生じさせる流れ図を示す。この図に示されている最初のステップは、コンピュータモデルに対する変更を定義することである（ステップ７０２）。特定の応用例では、刺激−反応検査は、１つまたは複数のモデルシナリオに関して加えられる刺激をシミュレートするために、コンピュータモデルの１つまたは複数のコンフィギュレーションに対する変更を定義することが可能である。一例を挙げると、コンピュータモデルのコンフィギュレーションは様々な仮想患者を含んでもよく、および、刺激−反応検査は、様々な患者に対して適用されることが可能な検査をシミュレートするために、様々な仮想患者に対する変更を定義することが可能である。
【００３７】
本発明のこの実施形態では、刺激−反応検査は、コンピュータモデルによって表現された１つまたは複数のプロセスに対する変更を定義することによって生じさせられることが可能である。さらに明確に述べると、刺激−反応検査は、コンピュータモデルに含まれている１つまたは複数の数学的関係に対する変更を定義することによって生じさせられることが可能であり、この１つまたは複数の数学的関係は刺激による影響を受ける１つまたは複数のプロセスを表現することが可能である。変更は、例えば、パラメータ変更（例えば、１つまたは複数のパラメータ値の変更または指定）、１つまたは複数の変数の挙動の変更または指定、変数間の相互作用を表現する１つまたは複数の関数の変更または指定、または、これらの組合せを含むことが可能である。刺激−反応検査は、その刺激−反応検査によってシミュレートされた刺激のタイプに応じて、静的に、動的に、または、これらの組合せの形で導入されることになっている変更を定義することが可能である。例えば、刺激に相関する１つまたは複数の変更されたパラメータ値で１つまたは複数のパラメータ値を置き換えることによって、変更が静的に導入されることが可能である。この代わりに、または、これと共に、変更が、時間経過につれて変化する形で（例えば、段階的に、または、周期的に）加えられる刺激をシミュレートするために、動的に導入されることが可能である。例えば、変更が、特定の時点においてまたは特定の持続時間にわたってパラメータ値を変更または指定することによって動的に導入されることが可能である。
【００３８】
図８は、生じさせられることが可能な様々な刺激−反応検査を表示するユーザインタフェース画面の一例を示す。図８に示されているように、様々な刺激−反応検査が、それぞれに「代謝検査」と「摂食挙動検査」と「成分検査」というラベルが付けられているフォルダ８０２、８０４、８０６のもとにグループ化されている形で表示されている。この例では、「短期絶食」というラベルが付けられている刺激−反応検査８０８が生じさせられ、短期絶食をシミュレートするために１つまたは複数の仮想患者に対する変更を定義することが可能である。「刺激プロトコル」ウィンドウ８１０に表示されている通りに、刺激−反応検査８０８が、短期絶食をシミュレートするために、食品摂取に関係付けられたパラメータ値に関する変更を定義する。
【００３９】
図７に戻ると、この図に示されているその次のステップは、変更に関連付けられた１つまたは複数の測定を定義することである（ステップ２０４）。本発明のこの実施形態では、測定は、コンピュータモデルが変更に基づいてすなわち変更の存在下で実行されるときにシミュレートされた反応が生じさせられることが可能であるように、定義されることが可能である。複数の測定が特定の刺激−反応検査に関して定義される場合には、シミュレートされた反応が測定の各々に関して生じさせられることが可能である。特定の応用例の場合には、測定が、刺激に関する実世界の測定に相関するように定義されることが可能である。一例を挙げると、コンピュータモデルが生物学的システムを表現する場合には、測定が、生物学的システムに対して適用される検査に関する実験的測定または臨床的測定に相関するように定義されることが可能である。
【００４０】
典型的には、測定の定義は、コンピュータモデルの１つまたは複数の変数に基づいているか、または、コンピュータモデルの１つまたは複数の変数の関数に基づいている。本発明のこの実施形態では、測定の定義は、１つまたは複数の変数の値に基づいているか、または、１つまたは複数の変数の関数の値に基づいていることが可能である。例えば、測定は、１回または複数回における値と、一定の時間間隔にわたっての値の絶対的または相対的な増加と、一定の時間間隔にわたっての値の絶対的または相対的な減少と、平均値と、最小値と、最大値と、最小値における時間と、最大値における時間と、値が特定の軸（例えば、時間）に沿ってプロットされる時の曲線の下方の区域と、値が特定の軸（例えば、時間）に沿ってプロットされる時の曲線の上方の区域と、値が特定の軸（例えば、時間）に沿ってプロットされる時の曲線に関連付けられたパターンまたは傾向と、値の変化率と、値の平均変化率と、値に関連付けられた曲率と、一定の時間間隔にわたっての値が別の値（例えば、事前定義された値）を超えるか到達するか下回る場合の数と、一定の時間間隔にわたっての値と別の値（例えば、事前定義された値）との間の最小の差と、一定の時間間隔にわたっての値と別の値（例えば、事前定義された値）との間の最大の差と、基準化された値と、値に関連付けられた統計的測度と、２つ以上の値（例えば、２つ以上のそれぞれに異なる変数の値）の組合せ、集合表現、または、関係に基づいた測定を含むことが可能である。
【００４１】
図９は、どのように測定が刺激−反応検査９０２に関して定義されることが可能であるかを示すユーザインタフェース画面の一例を示す。この例では、「短期絶食」というラベルが付けられている刺激−反応検査９０２が１つまたは複数の測定を割り当てられることが可能である。図９に示されているように、様々な測定（例えば、「血漿グルコース（１２時間における値）」、「血漿インシュリン（１２時間における値）」、「門脈インシュリン（１２時間における値）」というラベルがそれぞれに付けられている測定９１０、９１２、９１４）が、刺激−反応検査９０２に関して定義されることが可能である。測定に関する名称が、コンピュータモデルの１つまたは複数の変数に対して測定を関連付けるために入力されることが可能である。この例では、測定９１０は血漿グルコースのレベルを表現する変数に関連付けられている。図９に示されているように、様々なオプション（例えば、値９０４、最小値９０６、最大値９０８等）が、測定が関連付けられている変数に基づいてシミュレートされた反応が生じさせられることが可能であるように表示されている。これらのオプションの１つまたは複数がデフォルトで設定されるか、または、ユーザによって指定された選択にしたがって選択されることが可能である。この例では、オプション９０４が選択され、測定９１０が１２時間における血漿プラズマの濃度を表現する変数の値として定義されている。図９に示されているように、時間間隔が測定に関して指定されることが可能である。例えば、測定が特定の時間間隔（例えば、１時間から２時間）中の変数の最大値として定義されてもよい。
【００４２】
特定の応用例では、刺激−反応検査が、モデルの元になるシステムの一部分を表現するコンピュータモデルの一部分の挙動を評価するために、そのモデルの元になるシステムの一部分に加えられる刺激をシミュレートするように定義されることが可能である。上述したように、モデルの元になるシステムの一部分は、構造的に、機能的に、または、これらの両方の形で定義されてよい。特定の応用例では、コンピュータモデルの１つまたは複数の数学的関係が、そのモデルの元になるシステムの特定の一部分に関連付けられているものとして識別されることが可能であり、および、刺激−反応検査が、例えば１つまたは複数の数学的関係に基づいた変更および測定を定義することによって、その特定の部分に加えられる刺激をシミュレートするように定義されることが可能である。典型的には、刺激−反応検査は、さらに、１つまたは複数の数学的関係に関連付けられている１つまたは複数の変数の挙動が他の変数とは実質的に無関係にシミュレートされることが可能であるように、１つまたは複数の数学的関係に関する１つまたは複数の境界条件を指定するだろう。上述したように、境界条件は、例えば、時間経過につれて変化しない形で（例えば、定数として）または時間経過につれて変化する形で（例えば、段階的に、または、周期的に）その他の変数の１つまたは複数の挙動を指定することが可能である。
【００４３】
刺激−反応検査は、さらに、検査の更新のためのプリファレンスを定義することも可能である。検査の更新は、例えば、（例えば、刺激−反応検査に関連付けられた変更または測定を変更することによって）刺激−反応検査が再定義される場合に、（例えば、コンフィギュレーションに関連付けられた１つまたは複数のパラメータ値を変更することによって）コンピュータモデルの１つまたは複数のコンフィギュレーションが再定義される場合に、（例えば、コンピュータモデルに含まれる１つまたは複数の数学的関係を変更することによって）コンピュータモデル自体が再定義される場合に、または、これらの組合せの場合に、コンピュータに対して刺激−反応検査を再適用することを伴うことが可能である。検査更新に関するプリファレンスは、例えば、１つまたは複数のコンフィギュレーションに対して刺激−反応検査を自動的に再適用すること（すなわち、自動検査更新）と、ユーザによって指定されたコマンドの受取り時に１つまたは複数のコンフィギュレーションに対して刺激−反応検査を再適用すること（すなわち、手動検査更新）とのような様々なオプションを含むことが可能である。特定の刺激−反応検査に関するオプションが、デフォルトで設定されるか、ユーザによって指定された選択にしたがって選択されることが可能である。特定の刺激−反応検査（例えば、平衡体重が得られるまでの自己摂食をシミュレートする刺激−反応検査）が長時間のシミュレーション時間を要することがあるので、こうした刺激−反応検査が手動の検査更新に関してセットアップされることが、必ずしも必要ではないが、望ましいことがある。一方、他の刺激−反応検査（例えば、経口グルコース耐性検査をシミュレートする刺激−反応検査）が比較的短いシミュレーション時間しか必要としないことがあり、自動検査更新に関してセットアップされることが可能である。
【００４４】
図６を参照すると、妥当性検証構造６０２は、さらに、１つまたは複数の刺激−反応検査に対する１つまたは複数の予想された反応を含むことが可能である。図６に示されているように、妥当性検証構造６０２は、１組の刺激−反応検査６０８に関連付けられた１組の予想された反応６１０と、１組の刺激−反応検査６１２に関連付けられた１組の予想された反応６１４とを含む。複数の測定が特定の刺激−反応検査に関して定義される場合には、その刺激−反応検査は測定の各々に関する予想された反応に関連付けられることが可能である。
【００４５】
刺激−反応検査に対する予想された反応は、その刺激−反応検査によってシミュレートされた刺激を受ける時の、モデルの元になるシステムの実際の挙動、予測された挙動、または、所望の挙動に基づいていることが可能である。モデルの元になるシステムの挙動は、例えば、刺激を受ける時のモデルの元になるシステムまたはそのシステムの一部分の集合的な挙動であることが可能である。一例を挙げると、コンピュータモデルが生物学的モデルを表現する場合には、刺激−反応検査に対する予想された反応は、その刺激−反応検査によってシミュレートされた検査を受ける時の生物学的システムの実験上の挙動または臨床的な挙動に基づいていることが可能である。特定の応用例では、刺激−反応検査に対する予想された反応は、刺激を受ける時のモデルの元になるシステムに関連付けられた予想された範囲内の挙動を含むことが可能である。こうした挙動の範囲は、例えば、それぞれに異なる固有特性、それぞれに異なる外部影響、または、これらの両方を有するモデルの元になるシステムの変形物の結果として生じることがあり得る。
【００４６】
図６に示されているように、１組の刺激−反応検査６０８と１組の予想された反応６１０とが反応タイプＡ  ６０４を定義するために使用されることが可能であり、および、１組の刺激−反応検査６１２と１組の予想された反応６１４とが反応タイプＢ  ６０６を定義するために使用されることが可能である。２つの反応タイプが図６に示されているが、個々の応用例に応じて、より多いかより少ない数の反応タイプが定義されることが可能であるということが理解されなければならない。さらに、反応タイプＡ  ６０４と反応タイプＢ  ６０６が１組の予想された反応を含む形で各々に示されているが、特定の反応タイプがすべての応用例において１組の予想された反応を含むことは必ずしも必要ではないということが理解されなければならない。
【００４７】
特定の反応タイプを生じさせるために１組の刺激−反応検査と１組の予想された反応とを選択してグループ化することが、様々な考慮すべき事項にしたがって行われることが可能である。１組の刺激−反応検査と１組の予想された反応の様々な論理的または関数的なグループ化が、コンピュータモデルを妥当性検証するために使用されることが可能な様々な反応タイプを生じさせるために行われることが可能である。特定の応用例では、反応タイプが、１組の刺激−反応検査を受ける時のコンピュータモデルの１つまたは複数のコンフィギュレーションと、その１組の刺激−反応検査によってシミュレートされた１組の刺激を受ける時のモデルの元になるシステムとの間の挙動上の類似性を評価するように、定義されることが可能である。挙動における十分な類似性が存在する場合には、そのコンフィギュレーションの中の１つまたは複数のコンフィギュレーションが妥当性検証されて、さらに別の分析（例えば、予測的分析）のために使用されることが可能である。
【００４８】
必要に応じて、様々な反応タイプが、それぞれに異なる固有特性、それぞれに異なる外部影響、または、これらの両方を有する、モデルの元になるシステムのそれぞれに異なる変形物に関して定義されることが可能である。例えば、反応タイプＡ  ６０４が、その反応タイプＡ  ６０４がコンピュータモデルの１つまたは複数のコンフィギュレーションとモデルの元になるシステムの第１の変形物との間の挙動上の類似性を評価するために使用されることが可能であるように、モデルの元になるシステムの第１の変形物に関して定義されることが可能である。さらに、反応タイプＢ  ６０６が、その反応タイプＢ  ６０６がコンピュータモデルの１つまたは複数のコンフィギュレーションとモデルの元になるシステムの第２の変形物との間の挙動上の類似性を評価するために使用されることが可能であるように、モデルの元になるシステムの第２の変形物に関して定義されることが可能である。
【００４９】
モデルの元になるシステムのそれぞれに異なる変形物は、同一の刺激を受ける時に、互いに同一の予想された反応を示すか、または、それぞれに異なる予想された反応を示すことがあり得る。したがって、こうした刺激をシミュレートする刺激−反応検査が生じさせられて、互いに同一の予想された反応またはそれぞれに異なる反応に関連付けられていると同時に、それぞれに異なる反応タイプを定義するために使用されることが可能である。例えば、反応タイプＡ  ６０４と反応タイプＢ  ６０６とが共通して１つまたは複数の刺激−反応検査を含むことは可能であるが、こうした刺激−反応検査の各々に対するそれぞれに異なる予想された反応を含むことが可能である。図１０は、様々な反応タイプ（ここでは、反応タイプＡ  ６０４と反応タイプＢ  ６０６）を定義するために使用されることが可能な刺激−反応検査と予想された反応との一例を示す。この実施形態では，反応タイプＡ  ６０４と反応タイプＢ  ６０６は両方とも刺激−反応検査α  １００２と刺激−反応検査β  １００４とを含む。反応タイプＡ  ６０４は刺激−反応検査α  １００２と刺激−反応検査β  １００４とにそれぞれに対する予想された反応１００６、１００８を含み、一方，反応タイプＢ  ６０６は刺激−反応検査α  １００２と刺激−反応検査β  １００４とにそれぞれに対する予想された反応１０１０、１０１２を含む。刺激−反応検査α  １００２に対する予想された反応１００６、１０１０は互いに同一であることもそれぞれに異なることもあるだろう。さらに、刺激−反応検査β  １００４に対する予想された反応１００８、１０１２は互いに同一であることもそれぞれに異なることもあるだろう。反応タイプＡ  ６０４と反応タイプＢ  ６０６は共通して２つの刺激−反応検査を含む形で示されているが、反応タイプＡ  ６０４と反応タイプＢ  ６０６とが、個々の応用例に応じて、共通してより多いかまたは少ない数の刺激−反応検査を含むことが可能であるということが理解されなければならない。
【００５０】
一例を挙げると、１つまたは複数の仮想患者が妥当性検証されることになっている場合には、反応タイプが患者反応タイプ（patient response type）と呼ばれることがある。例えば，反応タイプＡ  ６０４と反応タイプＢ  ６０６はそれぞれに患者反応タイプＡと患者反応タイプＢとに対応するだろう。患者反応タイプは、その患者反応タイプが１つまたは複数の仮想患者と特定のタイプの患者または患者グループとの間の挙動上の類似性を評価するために使用されることが可能であるように、特定のタイプの患者または患者グループに関して定義されることが可能である。一般的に，特定のタイプの患者または患者グループは、１組の刺激−反応検査に対する１組の予想された反応を示すように、１組の刺激−反応検査によってシミュレートされた１組の刺激に反応する任意の患者または患者グループであることが可能である。例えば，患者反応タイプＡは、１つまたは複数の仮想患者と、１組の予想された反応６１０を示すように１組の刺激−反応検査６０８によってシミュレートされた１組の検査に対して反応する患者または患者グループとの間の挙動上の類似性を評価するために定義されることが可能である。同様の仕方で、患者反応タイプＢは、１つまたは複数の仮想患者と、１組の予想された反応６１４を示すように１組の刺激−反応検査６１２によってシミュレートされた１組の検査に対して反応する患者または患者グループとの間の挙動上の類似性を評価するために定義されることが可能である。
【００５１】
特定の応用例では、特定のタイプの患者または患者グループが特定の表現型（例えば，特定の疾患表現型）の患者または患者グループに相当することが可能であり、および、患者反応タイプが、１つまたは複数の仮想患者と特定の表現型の患者または患者グループとの間の挙動上の類似性を評価するために定義されることが可能である。例えば，患者反応タイプＡは第１の表現型の患者または患者グループに関して定義されることが可能であり、患者反応タイプＢは第２の表現型の患者または患者グループに関して定義されることが可能である。同一の表現型であるがそれぞれに異なる基礎条件を有する患者グループまたはそれぞれに異なる表現型を有する患者グループの患者が１組の検査を受ける時に挙動の十分な共通性を示すならば、患者反応タイプが、これらの患者グループの各々に関して定義されることが可能であるということが理解されなければならない。
【００５２】
図１１は、１つまたは複数の刺激−反応検査を使用して生じさせられることが可能な患者反応タイプ１１０２を示すユーザインタフェース画面の一例を示す。この実施形態では，患者反応タイプ１１０２は「９０ｋｇ、肥満、非糖尿病」というラベルが付けられており、および、肥満かつ非糖尿病である患者または患者グループに関して定義されている。この患者または患者グループは、例えば、新たな肥満療法に関する大きな市場を代表するだろう。図１１に示されているように、様々な刺激−反応検査が、例えば刺激−反応検査を個別的にまたは一括して「この患者反応タイプに関して定義された刺激／反応検査」ウィンドウ１１０４の中にドラッグアンドドロップすることによって，患者反応タイプ１１０２に関連付けられる。この例では，それぞれに「短期絶食」、「長期絶食」、「経口グルコース耐性検査」、「１食」、「３食／日」、および、「食事１５分前に５００カロリー前負荷」というラベルが付けられている６つの刺激−反応検査１１０６、１１０８、１１１０、１１１２、１１１４、１１１６が、「刺激／反応検査」フォルダ１１１８から選択されることが可能であり、および、患者反応タイプ１１０２に関連付けられている。刺激−反応検査１１０６、１１０８、１１１０、１１１２、１１１４、１１１６は、肥満かつ非糖尿病である患者または患者グループに適用されることが可能な検査をシミュレートすることが可能であり、および、これらの検査を受ける時の患者または患者グループに関する実際の挙動または予想された挙動が得られることが可能だろう。様々な刺激−反応検査１１０６、１１０８、１１１０、１１１２、１１１４、１１１６を患者反応タイプ１１０２に関連付けることによって、１つまたは複数の仮想患者の挙動がこうした実際の挙動または予測された挙動に比較して評価されることが可能であり、および、１つまたは複数の仮想患者が患者反応タイプ１１０２に関して妥当性検証されることが可能である。
【００５３】
コンピュータモデルを妥当性検証するための妥当性検証構造の使用
妥当性検証構造が定義され終わると、この妥当性検証構造はコンピュータモデルを妥当性検証するために使用されることが可能である。図１２は、本発明の実施形態による妥当性検証構造を使用してコンピュータモデルを妥当性検証する流れ図を示している。
【００５４】
図１２に示されている第１のステップは、コンピュータモデルの１つまたは複数のコンフィギュレーションを１つまたは複数の組の刺激−反応検査に関連付けることである（ステップ１２０２）。本発明のこの実施形態では、妥当性検証構造は１つまたは複数の反応タイプを含み，反応タイプの各々は１組の刺激−反応検査を含むことが可能である。したがって、第１のステップ（ステップ１２０２）は、コンピュータモデルの１つまたは複数のコンフィギュレーションを１つまたは複数の反応タイプに関連付けることを含む。コンピュータモデル（ここではコンピュータモデル３０２）のコンフィギュレーションと妥当性検証構造（ここでは妥当性検査構造６０２）の反応タイプとの間の関連付けの例が図１３に示してある。図１３に示されているように、コンフィギュレーションＸ  ３０６が反応タイプＡ  ６０４に関連付けられており、一方，コンフィギュレーションＹ  ３０８が反応タイプＡ  ６０４と反応タイプＢ  ６０６とに関連付けられている。
【００５５】
１つまたは複数のコンフィギュレーションが、ユーザによって指定された選択にしたがって選択されてよく、および、その１つまたは複数の選択されたコンフィギュレーションが妥当性検証構造の特定の反応タイプに関連付けられることが可能である。図１４が、選択されて患者反応タイプ１４０２に関連付けられることが可能な様々な仮想患者を表示するユーザインタフェース画面の一例を示す。様々な仮想患者が、例えば，患者反応タイプ１４０２に関する「仮想患者」ウィンドウ１４０４の中に仮想患者を個別的にまたは一括してドラッグアンドドロップすることによって、選択されることが可能である。この実施形態では、「９０ｋｇ、肥満、非糖尿病」と「９０ｋｇ、非糖尿病、低下した吸収後シグナリング」と、「９０ｋｇ、非糖尿病、低下した脂肪シグナリング」というラベルがそれぞれに付けられている３つの仮想患者１４０６、１４０８、１４１０が「仮想患者」フォルダ１４１２から選択されることが可能であり、「９０ｋｇ、肥満、非糖尿病」というラベルが付けられている患者反応タイプ１４０２に関連付けられる。様々な仮想患者１４０６、１４０８、１４１０を患者反応タイプ１４０２に関連付けることによって、様々な仮想患者１４０６、１４０８、１４１０の挙動が、仮想患者１４０６、１４０８、１４１０の中の１つまたは複数の仮想患者が患者反応タイプ１４０２に関して妥当性検証されることが可能であるように評価されることが可能である。
【００５６】
この代わりに，または、これと共に、ユーザによって指定された選択にしたがって１つまたは複数の反応タイプが選択されてもよく，および、１つまたは複数の選択された反応タイプが、コンピュータモデルの特定のコンフィギュレーションに関連付けられることが可能である。図１５は、選択されて仮想患者１５０２に関連付けられることが可能な様々な患者反応タイプを表示するユーザインタフェース画面の一例を示す。様々な患者反応タイプが、例えば，仮想患者１５０２に関する「患者反応タイプおよび刺激／反応検査」ウィンドウ１５０４の中に患者反応タイプを個別的にまたは一括してドラッグアンドドロップすることによって選択されることが可能である。この例では、「９０ｋｇ、肥満、非糖尿病」と「９０ｋｇ、肥満、糖尿病」というラベルがそれぞれに付けられている患者反応タイプ１５０６、１５０８が「患者反応タイプ」フォルダ１５１０から選択されることが可能であり、「９０ｋｇ、非糖尿病、低下した吸収前シグナリング」というラベルが付けられている仮想患者１５０２に関連付けられる。様々な患者反応タイプ１５０６、１５０８を仮想患者１５０２に関連付けることによって、仮想患者１５０２の挙動が、仮想患者１５０２が患者反応タイプ１５０６、１５０８の１つまたは複数に関して妥当性検証されることが可能であるように評価されることが可能である。
【００５７】
図１５に示されているように、各々の患者反応タイプは、関連付けられた１組の刺激−反応検査１５１２、または、刺激−反応検査１５１４を含む。表示（例えば，１５１６、１５１８、１５２０）が、刺激−反応検査に関連付けられた検査更新に関するプリファレンスを表現するために示されている。この例では、検査更新に関するプリファレンスは、手動検査更新と、様々な時点（例えば、即時または１日の最後）における自動検査更新とを含む。
【００５８】
図１２に戻ると、この図に示されている第２のステップは、１つまたは複数の組の刺激−反応検査をコンピュータモデルの１つまたは複数のコンフィギュレーションに適用することである（ステップ１２０４）。本発明のこの実施形態では、コンフィギュレーションと反応タイプとの間の関連付けが完了すると，反応タイプに関連付けられた１組の刺激−反応検査を受ける時のコンフィギュレーションの挙動を評価するために、幾つかの計算が自動的に行われることが可能である。特に、コンフィギュレーションは、そのコンフィギュレーションに関する１組のシミュレートされた反応を生じさせるために１組の刺激−反応検査に基づいて自動的に実行されることが可能である。
【００５９】
上述したように、刺激−反応検査は、例えばパラメータ変更と、１つまたは複数の変数の挙動の変更または指定と、変数間の相互作用を表現する１つまたは複数の関数の変更または指定と、これらの組合せとを含むことが可能な変更を定義することができる。本発明のこの実施形態では、刺激−反応検査によって導入される変更に加えて、コンピュータモデルの様々な数学的関係が、例えば、William H. Press et al, Numerical Recipes in C: The Art of Scientific Computing,2nd edition (January 1993),Cambridge Univ. Pressに示されているアルゴリズムのような標準的なアルゴリズムを使用してコンピュータによって数値的に解かれることが可能である。例えば、上記で定義した常微分方程式の数値積分が、その変更に基づいて様々な時点における変数の値を得るために行われることが可能である。一方、変数のこうした値は、刺激−反応検査に関して定義された１つまたは複数の測定に関する１つまたは複数のシミュレートされた反応を生じさせるために使用されることが可能である。
【００６０】
特定の応用例では、１つまたは複数の刺激−反応検査が、上述の米国特許出願番号０９／８１４，５３６に記載されている通りの連係シミュレーション演算を使用してコンピュータモデルのコンフィギュレーションに対して適用されることが可能である。例えば、コンフィギュレーションが、初期シミュレーション演算にしたがって実行されてよく、および、刺激−反応検査によって定義された変更の導入の後に、そのコンフィギュレーションが初期シミュレーション演算に連係している１つまたは複数の追加のシミュレーション演算にしたがって実行されてもよい。一例を挙げると、患者反応タイプに関連付けられた１つまたは複数の刺激−反応検査が、上述の連係シミュレーション演算を使用して仮想患者に適用されることが可能である。
【００６１】
複数のコンフィギュレーションが特定の反応タイプに関連付けられている場合には、その反応タイプに関連付けられた１組の刺激−反応検査がそのコンフィギュレーションに対して同時に、逐次的に、または、その組合せの形で適用されてよい。例えば、その１組の刺激−反応検査は、第１のコンフィギュレーションに関する１組のシミュレートされた反応を生じさせるために、最初にその第１のコンフィギュレーションに適用されることが可能である。その次に、その１組の刺激−反応検査が、第２のコンフィギュレーションに関する１組のシミュレートされた反応を生じさせるために、その第２のコンフィギュレーションに適用されることが可能である。その１組の刺激−反応検査は、デフォルトで設定されてもよい順序にしたがって、または、ユーザによって指定された選択に応じて選択されてもよい順序にしたがって、そのコンフィギュレーションに対して逐次的に適用されることが可能である。
【００６２】
複数の反応タイプが特定のコンフィギュレーションに関連付けられている場合には、その反応タイプに関連付けられた複数の組の刺激−反応検査がそのコンフィギュレーションに対して同時に、逐次的に、または、その組合せの形で適用されてよい。例えば、第１の反応タイプに関連付けられた第１の組の刺激−反応検査が、そのコンフィギュレーションに関する第１の組のシミュレートされた反応を生じさせるために、最初にそのコンフィギュレーションに適用されることが可能である。その次に、第２の反応タイプに関連付けられた第２の組の刺激−反応検査が、そのコンフィギュレーションに関する第２の組のシミュレートされた反応を生じさせるために、そのコンフィギュレーションに適用されることが可能である。これらの組の刺激−反応検査は、デフォルトで設定されてもよい順序にしたがって、または、ユーザによって指定された選択に応じて選択されてもよい順序にしたがって、そのコンフィギュレーションに対して逐次的に適用されることが可能である。
【００６３】
図１２を参照すると、この図に示されている第３のステップは、コンピュータモデルの１つまたは複数のコンフィギュレーションに関する１つまたは複数の組のシミュレートされた反応を表示することである（ステップ１２０６）。本発明のこの実施形態では、１組のシミュレートされた反応がコンフィギュレーションと反応タイプとの間の各々の関連に関して表示されることが可能である。１つまたは複数の組のミュレートされた反応を表示することによって、１つまたは複数のコンフィギュレーションの挙動が、その１つまたは複数のコンフィギュレーションが１つまたは複数の反応タイプに関して妥当性検証されることが可能であるように評価されることが可能である。特定の応用例では、レポート、表、または、グラフが、ユーザによる理解を容易にするために提供されることが可能である。
【００６４】
複数のコンフィギュレーションが特定の反応タイプに関連付けられている場合には、そのコンフィギュレーションの中の２つ以上のコンフィギュレーションに関する複数の組のシミュレートされた反応が、比較分析を可能にするために表示されることが可能である。図１６は、患者反応タイプ１６０２に関連付けられた様々な仮想患者に関するシミュレートされた反応を表示するユーザインタフェース画面の一例を示す。この例では、「９０ｋｇ、非糖尿病、低下した吸収前シグナリング」と「９０ｋｇ、非糖尿病、低下した吸収後シグナリング」と「９０ｋｇ、非糖尿病、低下した脂肪シグナリング」というラベルがそれぞれに付けられている３つの仮想患者１６０４、１６０６、１６０８が、「９０ｋｇ、肥満、非糖尿病」というラベルが付けられている患者反応タイプ１６０２に関連付けられている。図１６に示されているように、「短期絶食」というラベルが付けられている刺激−反応検査に対する様々なシミュレートされた反応（例えば、１６１２）が各仮想患者に関して表示されている。このシミュレートされた反応は、１２時間における各仮想患者に関する様々な変数（例えば、血漿グルコース、血漿インシュリン、門脈インシュリン等の濃度を表現する変数）の値を含む。１つの刺激−反応検査に関するシミュレートされた反応が図１６に示されているが、患者反応タイプ１６０２に関連付けられた１つまたは複数の追加の刺激−反応検査に関するシミュレートされた反応も同様に表示されることが可能であるということが理解されなければならない。
【００６５】
複数の反応タイプが特定のコンフィギュレーションに関連付けられている場合には、反応タイプの中の２つ以上の反応タイプについてのコンフィギュレーションに関する複数の組のシミュレートされた反応が、比較分析を可能にするために表示されることが可能である。一例を挙げると、仮想患者が複数の患者反応タイプに関連付けられることが可能であり、および、その複数の患者反応タイプについての仮想患者に関する複数の組のシミュレートされた反応が表示されることが可能である。複数の患者反応タイプに関するシミュレートされた反応を表示することによって、仮想患者の挙動が、その仮想患者が患者反応タイプの中の１つまたは複数の患者反応タイプに関して妥当性検証されることが可能であるように、評価されることが可能である。
【００６６】
本発明のこの実施形態では、１つまたは複数の反応タイプに含まれた１つまたは複数の組の予想された反応が表示されることが可能である。図１６を参照すると、ユーザインタフェース画面は、刺激−反応検査１６１０に対する予想された反応１６１４も表示する。この予想された反応１６１４は、１２時間における血漿グルコース、血漿インシュリン、門脈インシュリン等の予想濃度を含み、および、患者反応タイプ１６０２に関連付けられた患者または患者グループに関する実際のデータ、予想データ、または、所望データに基づいていることが可能である。予想された反応１６１４を表示することによって、様々な仮想患者１６０４、１６０６、１６０８に関するシミュレートされた反応が、仮想患者１６０４、１６０６、１６０８の１つまたは複数が患者反応タイプ１６０２に関して妥当性検証されることが可能であるように、予想された反応１６１４に比較して評価されることが可能である。１つの刺激−反応検査に関する予想された反応が図１６に示されているが、患者応答タイプに関連付けられた１つまたは複数の追加の刺激−反応検査に関する予想された反応も同様に表示されることが可能であるということが理解されなければならない。
【００６７】
図１２に戻ると、この図に示されているその次のステップは、１つまたは複数のコンフィギュレーションに関する１つまたは複数の組のシミュレートされた反応を１つまたは複数の組の予想された反応と比較することである（ステップ１２０８）。本発明のこの好ましい実施形態では、コンフィギュレーションと反応タイプとの間の各々の関連付けに関して、そのコンフィギュレーションに関する１組のシミュレートされた反応が、反応タイプに関連付けられた１組の予想された反応と比較されることが可能である。
【００６８】
特定の応用例では、コンフィギュレーションに関する１組のシミュレートされた反応を、反応タイプに関連付けられた１組の予想された反応と比較することは、その１組のシミュレートされた反応の中のシミュレートされた反応がその１組の予想された反応の中の予想された反応に実質的に合致しているかどうかを判定することを伴うことが可能である。その１組のシミュレートされた反応の中の特定の数（例えば、大部分または全部）のシミュレートされた反応がその１組の予想された反応に実質的に合致している場合には、そのコンフィギュレーションは反応タイプに関して妥当性が検証されていると考えられることが可能である。シミュレートされた反応が、予想された反応と同一であることなしに、予想された反応にほぼ実質的に合致していることが可能であることが理解されなければならない。例えば、シミュレートされた反応と予想された反応との間の差が特定の範囲内（例えば、予想された反応の２０％以内または１０％以内）にある場合には、そのシミュレートされた反応は、その予想された反応に実質的に合致していることがあり得る。別の例としては、シミュレートされた反応と予想された反応とが、互いに類似している相対的な違いを異なる絶対値を伴って示すならば、そのシミュレートされた反応は予想された反応に実質的に合致していることがあり得る。さらに別の例としては、予想された反応が、予想された範囲内の挙動を含むことが可能であり、および、シミュレートされた反応が、そのシミュレートされた反応がその予想された挙動の範囲内にあるならば、予想された反応に実質的に合致していることがあり得る。
【００６９】
本発明のこの実施形態では、１つまたは複数の表示が、コンフィギュレーションに関する１組のシミュレートされた反応を反応タイプに関連付けられた１組の予想された反応と比較することに基づいて提供されることが可能である。特に、１つまたは複数の妥当性表示が、コンフィギュレーションの１組のシミュレートされた反応が反応タイプに関する１組の予想された反応に対してどれだけ類似しているかを表現するために示されることが可能である。
【００７０】
図１６を参照すると、この図には、様々な仮想患者１６０４、１６０６、１６０８が、患者反応タイプ１６０２に関連付けられた患者または患者グループに対してどれだけ類似しているかまたは相違しているかを表示する様々な妥当性表示（例えば、１６１６、１６１８、および、１６０２）が示されている。この例では、１つまたは複数の範囲が、患者反応タイプ１６０２に関連付けられた予想された反応１６１４の各々に関して定義されることが可能であり、および、妥当性表示が、仮想患者に関するシミュレートされた反応が１つまたは複数の範囲内にあるかどうかに基づいて示されることが可能である。予想された反応に関する範囲が、予想された反応に基づいて自動的に定義されてもよく、または、ユーザによって指定されてもよい。この例では、外側範囲と内側範囲とが予想された反応１６１４の各々に関して定義されることが可能であり、この場合に外側範囲は内側範囲を含む。例えば、外側範囲と内側範囲はそれぞれに、７０−１１０ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース予想濃度と、８０−１１０ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース予想濃度とに関して定義されることが可能である。図１６に示されているように、第１の色または輝度レベルの第１の妥当性表示（例えば、１６１８）が、仮想患者に関するシミュレートされた反応が予想された反応に関して定義された内側範囲の範囲内または境界にあるということを表示するように示される。この第１の妥当性表示は、シミュレートされた反応が予想された反応に実質的に合致していることを表示するために使用されることが可能である。第２の色または輝度レベルの第２の妥当性表示（例えば、１６１６）が、仮想患者に関するシミュレートされた反応が予想された反応に関して定義された外側範囲の範囲内または境界にあるが内側範囲の外側にあることを示すために表示される。この第２の妥当性表示は、ユーザによるさらに別の考慮に値することがある境界線上の状況を表示するために使用されることが可能である。第３の色または輝度レベルの第３の妥当性表示（例えば、１６２０）が、仮想患者に関するシミュレートされた反応が予想された反応に関して定義された外側範囲の外側にあることを表示するために示される。この第３の妥当性表示は、シミュレートされた反応が予想された反応に実質的に合致していないということを表示するために使用されることが可能である。３つのタイプの妥当性表示が図１６に示されているが、個々の応用例に応じて、これよりも多いか少ないタイプの妥当性表示が使用されることが可能であるということが理解されなければならない。
【００７１】
特定の応用例では、コンフィギュレーションが反応タイプに関して妥当性検証されるかどうかの判定が、ユーザによって、例えば１つまたは複数の妥当性表示を分析することによって行われることが可能である。この代わりに、または、これと共に、この判定は自動的に行われることが可能であり、および、コンフィギュレーションに関する１組のシミュレートされた反応を反応タイプに関連付けられた１組の予想された反応に対して比較することに基づいて、そのコンフィギュレーションの妥当性が検証されるかどうかを示すために、表示が示されることが可能である。
【００７２】
妥当性が検証できないとみなされた１つまたは複数のコンフィギュレーションが、本発明のこの実施形態によってさらに操作されることが可能である。例えば、特定の反応タイプに関して妥当性が検証されないコンフィギュレーションが、１つまたは複数の追加の反応タイプに関するそのコンフィギュレーションの挙動を評価するために、１つまたは複数の追加の反応タイプに関連付けられて、例えば図１２に示されているように処理されることが可能である。この代わりに、または、これと共に、特定の反応タイプに関して妥当性が検証されないコンフィギュレーションが、例えばそのコンフィギュレーションに関連付けられた１つまたは複数のパラメータ値を変更することによって、再定義されることが可能である。この再定義が終わると、そのコンフィギュレーションは、例えば図１２に示されているステップの中の１つまたは複数のステップにしたがって、特定の反応タイプに関して再処理されることが可能である。必要に応じて、そのコンフィギュレーションの１組のシミュレートされた反応が特定の反応タイプに関連付けられた１組の予想された反応に実質的に合致するまで、そのコンフィギュレーションが、特定の反応タイプに関してさらに再定義され、および、さらに再処理されることが可能である。
【００７３】
妥当性検証されたコンピュータモデルの使用
コンピュータモデルの妥当性が検証され終わると、そのコンピュータモデルは様々な応用例に使用されることが可能である。例えば、妥当性が検証され終わったコンピュータモデルは、モデルの元になるシステムに関連付けられたプロセスを理解するために、モデルの元になるシステムに関する仮説を検査するために、または、変動する条件下でのモデルの元になるシステムの挙動を予測するために、さらに評価されることが可能である。
【００７４】
特定の応用例では、コンピュータモデルの１つまたは複数の妥当性が検証されたコンフィギュレーションの挙動が、予測的分析のために使用されることが可能である。例えば、反応タイプが、モデルの元になるシステムの変形物に関して定義されてもよく、および、反応タイプに関して妥当性が検証された１つまたは複数のコンフィギュレーションが、様々な刺激を受ける時のモデルの元になるシステムの変形物の挙動を予測するために使用されることが可能である。
【００７５】
一例を挙げると、患者反応タイプは、特定のタイプの患者または患者グループに関して定義されてよく、および、患者反応タイプに関して妥当性が検証され終わった仮想患者は、その特定のタイプに患者または患者グループの挙動を予想するために使用されることが可能である。それぞれに異なる患者反応タイプに関して妥当性が検証され終わった仮想患者は、患者反応タイプに関連付けられたそれぞれに異なる患者またはそれぞれに異なる患者グループの挙動を予想するために使用されることが可能である。
【００７６】
特定の応用例では、刺激をシミュレートする仮想刺激が、妥当性検証されたコンフィギュレーションの実世界の等価物がどのようにその刺激に対して反応するかを予想するために、その妥当性検証されたコンフィギュレーションに対して適用されることが可能である。一実施形態では、仮想刺激が、刺激−反応検査を生じさせるために使用される仕方と同様の仕方で生じさせられることが可能である。したがって、仮想刺激は、例えばコンピュータモデルに含まれた１つまたは複数の数学的関係に対する変更を定義することによって、生じさせられることが可能である。この１つまたは複数の数学的関係は、仮想刺激によってシミュレートされた刺激による影響を受ける１つまたは複数のプロセスを表現することが可能である。さらに、仮想刺激は、変更に関連付けられた１つまたは複数の測定を定義することが可能である。
【００７７】
一例を挙げると、１つまたは複数の仮想患者が１つまたは複数の患者反応タイプに関して妥当性が検証され終わると、様々な仮想刺激が、既存のまたは仮説上の療法または治療養生法をシミュレートするために、または、新たな疾患前兆に対する露出をシミュレートするために定義されることが可能である。仮想刺激が、その仮想刺激に対するシミュレートされた反応を生じさせるために妥当性検証された仮想患者に対して適用されることが可能であり、および、その仮想刺激に対するシミュレートされた反応が、その仮想刺激の実世界の等価物を受ける時のその仮想患者の実世界の等価物の挙動を予測するために使用されることが可能である。例えば、仮想刺激は、様々な患者に対する新薬の有効性を予想するために新薬の使用をシミュレートする仮想療法であることが可能である。別の例としては、仮想刺激は、体運動養生法を受ける時の様々な体重超過の患者の反応を予想するために、その体運動養生法をシミュレートすることが可能である。
【００７８】
本明細書において言及または参照された特許出願、特許、出版物、および、他の出版文書の各々が、個々の特許出願、特許、出版物、および、他の出版文書とが引例として組み入れられているものとして明確かつ個別的に示されているのと同じように、その内容全体が引用により本明細書に取り込まれる。
【００７９】
特定の実施形態と具体例を生物学的システムに関して本明細書で説明してきたが、本発明の実施形態が生命科学分野だけ限定されず、特に、仮想患者を妥当性検証する能力だけに限定されないということが当業者によって理解されなければならない。
【００８０】
本発明の実施形態は、コンピュータによって実行される様々な演算を行うためのコンピュータコードが記録されたコンピュータ可読媒体を含むコンピュータ記憶装置製品に関する。コンピュータ可読媒体とコンピュータコードは、本発明の目的のために特別に設計され構成されたものであってもよく、または、コンピュータソフトウェア技術の専門家にとって公知であり使用可能である種類のものであってもよい。コンピュータ可読媒体の例は、非限定的に、ハードディスクとフロッピーディスクと磁気テープのような磁気媒体と、ＣＤ−ＲＯＭとホログラフィック記憶装置のような光学媒体と、フロプティカルディスク（floptical disk）のような光磁気媒体と、特定用途用集積回路（「ＡＳＩＣ」）、プログラム可能論理素子（「ＰＬＤ」）、読出し専用メモリ（「ＲＯＭ」）、ランダムアクセスメモリ（「ＲＡＭ」）、消去可能プログラム可能読出し専用メモリ（「ＥＰＲＯＭ」）、電気的消去可能プログラム可能読出し専用メモリ（「ＥＥＰＲＯＭ」）のような、特にプログラムコードを記憶し実行するために構成されているハードウェア装置とを含む。コンピュータコードの例は、コンパイラによって生じさせられる機械コードのような機械コードと、インタプリタを使用するコンピュータによって実行される高水準コードを含むファイルとを含む。例えば、本発明の実施形態は、Ｊａｖａ、C＋＋、または、他のオブジェクト指向プログラミング言語と開発ツールを使用して実現されてよい。
【００８１】
さらに、本発明の実施形態はコンピュータプログラム製品としてダウンロードされてもよく、この場合にプログラムが、通信リンク（例えば、モデムまたはネットワーク接続）を経由して、搬送波または他の伝搬媒体の形で具体化されたデータ信号によって遠隔コンピュータ（例えば、サーバ）から要求コンピュータ（例えば、クライアント）に伝送されてもよい。したがって、本明細書で使用する場合に、搬送波は、コンピュータ可読媒体を含むものと見なされることが可能である。
【００８２】
本発明の別の実施形態が、機械による実行が可能なソフトウェア命令の代わりに、または、これと組み合わせて、ハードワイヤド回路系の形で実現されてもよい。
【００８３】
本発明をその特定の実施形態に関して説明してきたが、添付されている特許請求項によって定義されている通りの本発明の真の着想と範囲とから逸脱することなしに、様々な変更が加えられてよく、および、等価物が置き換えられてよいということが、当業者に理解されなければならない。さらに、特定の状況、材料、事柄の組合せ、方法、および、１つまたは複数のプロセス段階を、本発明の目的と着想と範囲とに適合させるために、様々な変更が加えられてもよい。こうした変更のすべては、本明細書に添付されている特許請求項の範囲内に含まれることが意図されている。特に、本明細書に開示されている方法を、特定の順序で行われる特定の諸段階に関して説明してきたが、これらの諸段階が、本発明の開示内容から逸脱することなしに等価の方法を形成するように組み合わされ、細分化され、または、再順序付けされてもよいということが理解されるだろう。したがって、本明細書で特に明示していない限りは、これらの諸段階の順序とグループ化は本発明の制約ではない。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】本発明の幾つかの実施形態によって動作させられることが可能なコンピュータのシステムブロック図を示す。
【図２】本発明の実施形態によるコンピュータモデルの妥当性検証の流れ図を示す。
【図３】本発明の実施形態によって妥当性検証されることが可能なコンピュータモデルのアーキテクチャを示す。
【図４】ベースライン仮想患者に基づいて生じさせられることが可能な様々な仮想患者を表示するユーザインタフェース画面の例を示す。
【図５】ベースライン仮想患者に基づいて生じさせられる様々な仮想患者を表示するユーザインタフェース画面の例を示す。
【図６】本発明の実施形態によってコンピュータモデルを妥当性検証するために使用されることが可能な妥当性検証構造のアーキテクチャを示す。
【図７】本発明の実施形態による刺激−反応検査の生成の流れ図を示す。
【図８】生成されることが可能な様々な刺激−反応検査を表示するユーザインタフェース画面の例を示す。
【図９】どのように測定が刺激−反応検査に関して定義されることが可能であるかを表示するユーザインタフェース画面の例を示す。
【図１０】本発明の実施形態によって様々な反応タイプを定義するために使用されることが可能な刺激−反応検査と予想された反応との例を示す。
【図１１】１つまたは複数の刺激−反応検査を使用して生成されることが可能な患者反応タイプを表示するユーザインタフェース画面の例を示す。
【図１２】本発明の実施形態による妥当性検証構造を使用するコンピュータモデルの妥当性検証の流れ図を示す。
【図１３】本発明の実施形態によるコンピュータモデルのコンフィギュレーションと妥当性検証構造の反応タイプとの間の関連を示す。
【図１４】選択されて特定の患者反応タイプに関連付けられることが可能な仮想患者を表示するユーザインタフェース画面の例を示す。
【図１５】選択されて特定の仮想患者に関連付けられることが可能な患者反応タイプを表示するユーザインタフェース画面の例を示す。
【図１６】患者反応タイプに関連付けられた様々な仮想患者に関するシミュレートされた反応を表示するユーザインタフェース画面の例を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図６】
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【図７】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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