(57)【要約】本発明は、５−カルボキシフタリドを連続的に４−ハロ−フルオロフェニル及び３−ハロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピルアミンのグリニヤール試薬と反応させ、ついで式ＸＩで表わされる得られた化合物の閉環を行って、式ＩＶで表わされる化合物とし、その後この式ＩＶで表わされる化合物をシタロプラムに転化することを特徴とする、シタロプラムの製造方法を開示する。また式ＩＶで表わされる化合物の製造及び転化方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004506730.tif 000013
で表わされるシタロプラムの製造方法において、５−カルボキシフタリドを連続的に４−ハロ−フルオロフェニル及び３−ハロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピルアミンのグリニヤール試薬と反応させ、ついで式ＸＩ
【化２】
2004506730.tif 000014
で表わされる得られた化合物の閉環を行って、式ＩＶ
【化３】
2004506730.tif 000015
で表わされる化合物とし、その後この式ＩＶで表わされる化合物をシタロプラムに転化することを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法。
【請求項２】
ｉ）式ＩＶで表わされる化合物を脱水剤及び
式Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒ
｛式中、Ｒが
ａ）場合により置換されたＮＨ２ 又はＣ１−６ アルキルオキシ、
ｂ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、又は
ｃ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリール又はヘテロアリールである。｝で表わされるスルホンアミドと反応させるか
あるいは
ｉｉ）式ＩＶで表わされる化合物を式Ｖ
【化４】
2004506730.tif 000016
｛式中、Ｒ１ 及びＲ２ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されたＣ１−６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−Ｃ１−６ アルコキシ又はトリ置換されたシリル（この場合置換基は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアリール−Ｃ１−６ アルキルである。）である。｝
で表わされる対応するアミドに転化し、ついで式Ｖで表わされるアミドを脱水剤と反応させ、それによってシタロプラムをその塩基又はその薬学的に許容し得る塩として得る、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式ＩＶで表わされる化合物をＳＯＣｌ２ 及びスルファミドと反応させる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
反応をスルホラン中で実施する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
式ＩＶで表わされる化合物をＰＯＣｌ３ 及びｔ−ブチルアミンと反応させる、請求項２記載の方法。
【請求項６】
式ＩＶで表わされる化合物の製造及び式ＩＶで表わされる化合物の転化を化合物ＩＶで表わされる化合物の単離なしに行う、請求項１記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶで表わされる化合物をシタロプラムに転化する前に少なくとも一部単離する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式Ｉ
【化５】
2004506730.tif 000017
で表わされるシタロプラムの製造方法において、式ＩＶ
【化６】
2004506730.tif 000018
で表わされる化合物を脱水剤及び式
Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒ
｛式中、Ｒが
ｄ）場合により置換されたＮＨ２ 又はＣ１−６ アルキルオキシ、
ｅ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、又は
ｆ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリール又はヘテロアリールである。｝で表わされるスルホンアミドと反応させることを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法。
【請求項９】
５−カルボキシフタリドを連続的に４−ハロ−フルオロフェニル及び３−ハロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピルアミンのグリニヤール試薬と反応させ、ついで式ＸＩ
【化７】
2004506730.tif 000019
で表わされる得られた化合物の閉環を行うことによって式ＩＶで表わされる化合物を得ることを特徴とする、上記式ＩＶで表わされる化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の方法によって製造された塩基又はあらゆるその有利な塩としてのシタロプラム。
【請求項１１】
請求項１０記載の塩基又はあらゆるその有利な塩としてのシタロプラム含有薬学的調合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、即ち１−〔３−（ ジメチルアミノ） プロピル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１，３−ジヒドロ−５− イソベンゾフランカルボニトリルの製造方法、シタロプラムの製造に使用される中間体の製造方法及びこの中間体をシタロプラムに転化する方法に関する。
発明の背景
シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、次式の構造を有する：
【０００２】
【化８】
2004506730.tif 000002
【０００３】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン （５−ヒドロキシトリプタミン； ５−ＨＴ） 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いくつかの文献、たとえば Ｊ． Ｈｙｔｔｅｌ， Ｐｒｏｇ． Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ＆Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ．， １９８２， ６， ２７７−２９５ 及び Ａ． Ｇｒａｖｅｍ， Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｓｃａｎｄ．，１９８７，７５， ４７８−４８６ に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許公開（ＥＰ−Ａ）第４７４，５８０ 号公報に開示されている。
【０００４】
シタロプラムは最初ドイツ特許第２，６５７，０１３ 号明細書 （米国特許第４，１３６，１９３ 号明細書に対応） に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要が述べられている。
【０００５】
これに記載された方法によれば、対応する１−（４− フルオロフエニル）−１，３−ジヒドロ−５− イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニルメチドの存在下に３−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ） プロピル− クロライドと反応させる。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する５−ブロモ誘導体から製造する。
【０００６】
一般的にしか概要が述べられていない方法によれば、シタロプラムは下記式ＩＩで表わされる化合物：
【０００７】
【化９】
2004506730.tif 000003
【０００８】
を脱水剤の存在下に閉環し、次いで５−ブロモ基をシアン化第一銅を用いてシアンと交換することによって得られる。式ＩＩで表わされる出発化合物は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々４−フルオロフエニルマグネシウムクロライド及びＮ，Ｎ− ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロライドとの反応によって５−ブロモフタリドから得られる。
【０００９】
シタロプラムの新規の、驚くべき製造方法及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特許第４， ６５０， ８８４号明細書に記載されている。その方法によれば、式ＩＩＩ
【００１０】
【化１０】
2004506730.tif 000004
【００１１】
で表される中間体を、シタロプラムを得るために強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。式ＩＩＩで表わされる中間体は、２つの連続グリニャール反応、すなわち夫々４−フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドとの反応によって５−シアノフタリドから製造される。
【００１２】
別の処理は国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号、第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載されている。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１２号及び第（ＷＯ）９８／０１９５１３号明細書に記載された発明は、５−アミノ−、５−アルコキシカルボニル−、５−（ｓ−アミノカルボニル）フタリドを２つの連続グリニヤール反応させて、得られた１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体を閉環して、対応する５−シアノ化合物、すなわちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号明細書には、（４−置換された−２−ヒドロキシメチルフェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させ、得られた５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、ついでシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）プロピルハロゲニドでアルキル化することを特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されている。
【００１３】
最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製造する方法は、米国特許第４，９４３，５９０ 号明細書に記載され、この特許から、式ＩＩＩで表わされる中間体の閉環が塩基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明らかである。
【００１４】
本発明者は、シタロプラムを有利な出発化合物を用いる新規の好ましい及び安全な処理によって製造することができることを見出した。
【００１５】
発明の要旨
したがって、本発明は式Ｉ
【００１６】
【化１１】
2004506730.tif 000005
【００１７】
で表わされるシタロプラムの製造方法において、５−カルボキシフタリドを連続的に４−ハロ−フルオロフェニル及び３−ハロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピルアミンのグリニヤール試薬と反応させ、ついで式ＸＩ
【００１８】
【化１２】
2004506730.tif 000006
【００１９】
で表わされる得られた化合物の閉環を行って、式ＩＶ
【００２０】
【化１３】
2004506730.tif 000007
【００２１】
で表わされる化合物とし、その後この式ＩＶで表わされる化合物をシタロプラムに転化することを特徴とする、上記シタロプラムの新規製造方法に関する。
【００２２】
特に、本発明は
ｉ）式ＩＶで表わされる化合物を脱水剤及び
式Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒ
｛式中、Ｒが
ａ）場合により置換されたＮＨ２ 又はＣ１−６ アルキルオキシ、
ｂ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、又は
ｃ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリール又はヘテロアリールである。｝で表わされるスルホンアミドと反応させるか
あるいは
ｉｉ）式ＩＶで表わされる化合物を式Ｖ
【００２３】
【化１４】
2004506730.tif 000008
【００２４】
｛式中、Ｒ１ 及びＲ２ は独立して水素、Ｃ１−６ アルキル、アリール及びヘテロアリールより成る群から選ばれた置換基１個以上によって置換されたＣ１−６ アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−Ｃ１−６ アルコキシ又はトリ置換されたシリル（この場合置換基は独立してＣ１−６ アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアリール−Ｃ１−６ アルキルである。）である。｝
で表わされる対応するアミドに転化し、ついで式Ｖで表わされるアミドを脱水剤と反応させ、それによってシタロプラムをその塩基又はその薬学的に許容し得る塩として得ることを特徴とする方法に関する。
【００２５】
式ＩＶで表わされる５−カルボキシ誘導体の式Ｖで表わされるアミドへの転化を、式ＶＩ
【００２６】
【化１５】
2004506730.tif 000009
【００２７】
（式中、Ｒ３ はハロゲン、Ｃ１−６ アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−Ｃ１−６ アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−６ アルコキシ、アルキルカルボネート、アリールカルボネート、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルチオカルボネート、アリールチオカルボネート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、置換された又は置換されていないアリール又は置換された又は置換されていないヘテロアリールである。）
で表わされる活性化された酸誘導体を介して行うことができる。
【００２８】
別の観点で、本発明は５−カルボキシフタリドを連続的に４−ハロ−フルオロフェニル及び３−ハロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピルアミンのグリニヤール試薬と反応させ、ついで式ＸＩ
【００２９】
【化１６】
2004506730.tif 000010
【００３０】
で表わされる得られた化合物の閉環を行うことによって式ＩＶで表わされる化合物を得ることを特徴とする、上記式ＩＶで表わされる中間体の製造方法に関する。
【００３１】
４−ハロゲン−フルオロフェニルのグリニヤール試薬はハロゲン化マグネシウム、たとえばその塩化物、その臭化物又はそのヨウ化物である。臭化マグネシウムを使用するのが好ましい。使用することができる３−ハロゲン−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンのグリニヤール試薬はハロゲン化マグネシウム、たとえばその塩化物、その臭化物又はそのヨウ化物、好ましくは臭化マグネシウムである。この２つの反応は第一グリニャール反応で生じる中間体を単離せずに連続的に行われるのが好ましい。
【００３２】
式ＸＩで表される化合物の閉環は、酸によって又は不安定なエステルを介して塩基の存在又は不在下で行うことができる。酸性閉環は無機酸、たとえば硫酸又はリン酸あるいは有機酸、たとえばメチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸により行われる。塩基性閉環は、不安定なエステル、たとえばメタンスルホニル− 、ｐ−トルエンスルホニル− 、１０− ショウノウスルホニル− 、トリフルオロアセチル− 又はトリフルオロメタンスルホニル− エステルを介して塩基、たとえばトリエチルアミン、ジメチルアニリン又はピリジン等々の添加と共に行われてよい。この反応を不活性溶剤中で、好ましくは冷却しながら、特に約００Ｃに冷却しながら行い、ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ） 処理法、すなわちエステル化と塩基の同時添加によって行うのが好ましい。
【００３３】
出発化合物として使用される５−カルボキシフタリドは米国特許第３６０７８８４号明細書又はドイツ特許第２６３０９２７号明細書に記載されてた方法によって、すなわち濃テレフタル酸溶液とホルムアルデヒドを液体ＳＯ３ 中で反応させるか又はトリメリト酸の電気化学的水素化によって得ることができる。
【００３４】
また別の観点で、本発明は式Ｉ
【００３５】
【化１７】
2004506730.tif 000011
【００３６】
で表わされるシタロプラムの製造方法において、
式ＩＶ
【００３７】
【化１８】
2004506730.tif 000012
【００３８】
で表わされる化合物を脱水剤及び式
Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒ
｛式中、Ｒが
ａ）場合により置換されたＮＨ２ 又はＣ１−６ アルキルオキシ、
ｂ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、又は
ｃ）場合によりハロゲン、Ｃ１−４ アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４ アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−４ アルキルアミノによって置換されたアリール又はヘテロアリールである。｝で表わされるスルホンアミドと反応させることを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法に関する。
【００３９】
またもう一つ観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロプラムをその塩基又はそのあらゆる有利な塩として含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。
【００４０】
本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“脱水剤”は、すべての適する脱水剤を意味し、当業者は容易に最適な剤を決定することができる。適する脱水剤の例はＳＯＣｌ２ 、ＰＯＣｌ３ 、ＰＣｌ５ 、ＳＯＢｒ２ 、ＰＯＢｒ３ 、ＰＢｒ５ 、ＳＯＩ２ 、ＰＯＩ３，ＰＩ５ 、Ｐ４ Ｏ１０、オキザリルクロライド、カルボニルジイミダゾール及びヴィルスマイヤー試薬である。好ましくは塩素含有剤、最も好ましくはＳＯＣｌ２ 又はＰＯＣｌ３ を使用する。ヴィルスマイヤー試薬はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び脱水剤の混合によって生成される試薬であり、この例はＤＭＦ／ＳＯＣｌ２ 及びＤＭＦ／ＰＯＣｌ３ である。
【００４１】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、Ｃ１−６ アルキルは炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。同様にＣ１−４ アルキルは炭素原子１〜４個を有する基を示し、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−４ アルコキシ及びＣ１−４ アルキルアミンはアルキル部分が上記定義した通りである基を示す。
【００４２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００４３】
本発明の方法ｉ）において、ある可能な、しかし非限定の反応メカニズムは、対応する活性化された誘導体の生成のために式ＩＶで表わされる５−カルボキシ化合物を脱水剤と反応させ、ついでこれをスルホンアミド、Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒと反応させ、それによってシタロプラムを生じる。後者の反応の間、触媒量の酸が必要である。
【００４４】
当該方法で使用されるスルホンアミド、Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −Ｒはスルファミド、Ｈ２ Ｎ−ＳＯ２ −ＮＨ２ であるのが好ましい。
【００４５】
当該方法で使用される場合により置換されていてよいＮＨ２ はｔ−ブチルアミンであるのが好ましい。
【００４６】
本発明の方法で脱水剤との反応をそのまま又は適当な溶剤、たとえばスルホラン又はアセトニトリル中で実施する。溶剤をｉｉ）の脱水反応で使用する場合、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが必要である。
【００４７】
本発明のある実施態様において、式ＩＶで表わされる化合物の製造及び式ＩＶで表わされる化合物のシタロプラムへの転化を化合物ＩＶで表わされる化合物の単離なしに行う、いわゆる“ワンポツト合成”である。
【００４８】
本発明の別の実施態様において、式ＩＶで表わされる化合物をシタロプラムに転化する前に少なくとも一部単離する。
【００４９】
一般式Ｉで表わされる化合物は、その遊離塩基として又はその薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス− メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ− アミノ− 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに８−ハロテオフイリン、たとえば８−ブロモ− テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。
【００５０】
本発明の化合物の酸付加塩は当該技術分野で周知の方法によって製造することができる。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばジエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させることができる。
【００５１】
本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液の形で腸管外に投与することができる。
【００５２】
本発明の薬学的調合物を、当該技術分野で慣用の方法によって製造することができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ） 及び（又は）希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造することができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。
【００５３】
注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術において通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ） 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【００５４】
実施例
本発明を以下の実施例によって説明するが、本発明の範囲はこれによって限定されるものではない。
【００５５】
例１
５−カルボキシ　シタロプラム
窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の５−カルボキシフタリド（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液／溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．２ｍｌ、１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加する。ＴＨＦ（約６０ｍｌ）中にｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（約０．５Ｍ）及び臭化マグネシウム（約０．１２５Ｍ）を有する溶液を５−カルボキシフタリドが残存しなくなるまで滴加する。ついでＴＨＦ／ヘプタン（約２Ｍ、約１５ｍｌ）中に３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロライドを有する溶液を前記中間体が残存しなくなるまで滴加する。ついでこの溶液を蒸発させて、クランチーな（ｃｈｒｕｎｃｈｙ） 固体を生じる。この固体は飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で処理し、ｐＨを塩酸水溶液（１０Ｍ）でｐＨ６に調整する。溶液をエーテルで洗浄する。水相のＨＰＬＣ分析はジオールが十分な純度で存在し続けることを示す（＞９０％純度、ＨＰＬＣピーク面積（ｐｅａｋ ａｒｅａ） −ＵＶ２２０ｎｍ）。ｐＨを塩酸水溶液（１０Ｍ）でｐＨ＜−１に調整し、溶液を２時間攪拌する。ＨＰＬＣ分析は５−カルボキシシタロプラムが次の使用に十分な純度で存在することをを示す（＞８０％純度、ＨＰＬＣピーク面積（ｐｅａｋ ａｒｅａ） −ＵＶ２２０ｎｍ）。
【００５６】
例２
５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（シタロプラム、遊離塩基）
５−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン（５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ） 及びスルファミド（１．６５ｇ、０．０１７モル）をスルホラン（１５ｍｌ）に溶解させる。塩化チニル（２．２５ｇ、０．０１９モル）を室温で添加し、反応混合物の温度を２時間１３０℃に上げる。反応混合物を７５℃に冷却し、水（２５ｍｌ）を添加する。温度を７５℃で１５分間保ち、ついで反応混合物を室温に冷却する。ｐＨを水酸化アンモニウムで９に調整し、ついでｎ−ヘプタン（７５ｍｌ）を添加する。温度を７０℃に上げ、熱いｎ−ヘプタン相を単離し、これから目的化合物を冷却しながら結晶化する。収量３．７７ｇ。純度（ＨＰＬＣ　ピーク面積）＞９７％。
【００５７】
例３
５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン　シュウ酸塩（シタロプラム、シュウ酸塩）
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に５−カルボキシフタリド（５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１４４ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液／懸濁液に、ＴＨＦ中にｐ−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（約０．５Ｍ）及び臭化マグネシウム（約０．１２５Ｍ）を有する溶液をもはや出発フタリドが残存しなくなるまで滴加する。３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムクロライド溶液（ＴＨＦ／ヘプタン中に約２Ｍ）を前記中間体がもはや残存しなくなるまで滴加する。メタンスルホニルクロライド（２２８ｍｍｏｌ）を発熱反応で５分かけて滴加する。３０分後、ＤＭＦ（５ｍｌ）を添加し、その後ＰＯＣｌ３ （２２８ｍｍｏｌ）を穏やかな発熱反応で１０分かけて滴加し、混合物を２時間攪拌する。ｔ−ブチルアミン（２８５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、混合物を一晩攪拌する。ＤＭＦ（５ｍｌ）を、ついでＰＯＣｌ３ （２．３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加する。混合物を一晩攪拌し、ついで１時間還流加熱する。混合物を氷／水浴中で冷却し、水（２００ｍｌ）を発熱反応で１時間かけて慎重に滴加する。混合物をｐＨ＞９に水中にアンモニアを有する水溶液（２５％ｗ／ｖ）塩基性にする。トルエン（１００ｍｌ）を添加し、混合物をろ過する。残留物を別のトルエンで洗浄し、一緒にされたろ液を分離し、有機相を集める。有機相を２回Ｈ２ ＳＯ４ 水溶液（１０％ｖ／ｖ）で抽出する。一緒にされた酸抽出物を水中にアンモニアを有する水溶液（２５％ｗ／ｖ）で塩基性にしてｐＨ＞９とし、トルエンで抽出する。一緒にされたトルエン相を乾燥させ、蒸発させて暗油状物としてシタロプラム塩基を生じる。シュウ酸塩を標準操作を用いて処理し、シタロプラムシュウ酸塩を生じる。収量９．２ｇ。純度（ＨＰＬＣピーク面積）＞９０％。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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