(57)【要約】サンプルの可能形態を検索する方法及びその形態にしたがってサンプルをスクリーニングする方法であって、毛管空間を画定している少なくとも１個の容器、例えば毛管中にサンプルを配置する工程を含んでなる方法；サンプルを凝固させて少なくとも１種類の固体形態又は半固体形態を生成させ、次に、生成された形態を分析し分類する。分析により、形態を反映している種々の形態の分子配列の違い又は特性を測定できる。本方法は、種々の形態を生成させる試みにおいて、複数のサンプル、条件、又は容器を使用して、可能な形態をすべて又は高いパーセンテージで得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルの可能形態を検索する方法であって、以下の工程：
サンプルを１又はそれより多い容器上に配置する工程、その際、該容器の少なくとも１つは毛管空間を画定していて、該サンプルは該毛管空間内に配置される；
該サンプルを前記容器中で又は前記容器上で凝固させて、少なくとも１種類の形態を生成させる工程、その際、前記少なくとも１種類の形態は固体又は半固体である；
該分析結果が該生成された形態を示唆する仕方で前記少なくとも１種類の形態を分析する工程；及び
前記少なくとも１種類の形態を分類する工程
を含んでなる方法。
【請求項２】
該サンプルが１種類の化合物の溶液から本質的になる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該サンプルが化合物の混合物を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項４】
少なくとも２個の異なるタイプの容器を含む複数の容器上に該サンプルを配置する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１個の容器が毛管空間を画定していない容器を含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
該サンプルを毛管空間を画定している少なくとも５個の容器中に配置する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
該化合物を毛管空間を画定している少なくとも１００個の容器中に配置する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
該凝固工程が該サンプルを結晶化させることを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該凝固工程が、溶媒蒸発、冷却、加熱、貧溶媒添加、ゲル拡散、及び薄層析出からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
該サンプルの過飽和溶液を生成させる工程を更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
該配置工程が、該サンプルを少なくとも１個の毛管中に配置することを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
該配置工程が、該サンプルを、ウェルプレート、穴又は細孔を有するブロック、及び穴又は細孔を有するシートからなる群より選択される容器中に配置することを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該分析工程が、視覚分析、顕微鏡分析、熱分析、回折分析、及び分光分析からなる群より選択される方法を含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
該回折分析がＸ線回折分析である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該分析工程が、前記分析のための放射線源としてシンクロトロン放射光を用いるＸ線回折分析によって前記形態を分析することを含んでなる、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記形態を分析する工程がラマン分光分析を含んでなる、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記形態を分析する工程が、前記形態を前記容器から取り出さずに分析することを含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
該形態を分析する工程が、前記形態を前記容器から取り出さずに分析することを含んでなる、請求項１１記載の方法。
【請求項１９】
該分析工程が、前記分析のための放射線源としてシンクロトロン放射光を用いるＸ線回折分析によって前記形態を分析することを含んでなる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該生成された形態を既知の形態と比較する工程を更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
前記生成工程が該サンプルの少なくとも１種類の異なる形態を生成させる、請求項１記載の方法。
【請求項２２】
前記容器が前記生成工程の間に実質的に一定の動きをする、請求項１記載の方法。
【請求項２３】
前記容器を前記生成工程の間にその縦軸に沿って回転させる、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記容器を前記生成工程の間に遠心分離にかける、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記遠心分離が、該固体又は半固体を毛管の一端において濃縮するのに充分である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記遠心分離がin-situ分析を容易にするのに充分である、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記遠心分離が環境変化を提供するのに充分である、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
前記遠心分離が、前記容器の一端が閉鎖されているときに、該サンプルを前記容器の該底部に移動させるのに充分である、請求項２４記載の方法。
【請求項２９】
前記容器を前記生成工程の間に遠心蒸発にかける、請求項１記載の方法。
【請求項３０】
前記遠心蒸発が、該固体又は半固体を毛管の一端において濃縮するのに充分である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記遠心蒸発がin-situ分析を容易にするのに充分である、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
前記遠心蒸発が環境変化を提供するのに充分である、請求項２９記載の方法。
【請求項３３】
前記遠心蒸発が、前記容器の一端が閉鎖されているときに、該サンプルを前記容器の該底部に移動させるのに充分である、請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
その形態にしたがってサンプルをスクリーニングする方法であって、以下の工程：
サンプルを複数の容器上に配置する工程、その際、該容器の少なくとも１つは毛管空間を画定し、該サンプルは該毛管空間内に配置される；
該サンプルを前記容器中で又は前記容器上で凝固させて、少なくとも１種類の形態を生成させる工程、その際、前記少なくとも１種類の形態は固体又は半固体である；
分析結果が該生成された形態を示唆する仕方で前記少なくとも１種類の形態を分析する工程；及び
前記少なくとも１種類の形態を分類する工程
を含んでなる方法。
【請求項３５】
前記サンプルから１種類より多い形態が生成されたか否かを測定する工程を更に含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記サンプルが、化合物又は混合物の少なくとも１種類の形態において生物活性を有する該化合物又は混合物を含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
該方法が、該化合物又は混合物の少なくとも１種類の他の形態を生成させることを含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
該サンプルが既知の多形材料を含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項３９】
該サンプルが、多形であると認められない少なくとも１種類の材料を含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項４０】
複数のサンプルをスクリーニングする、請求項３４記載の方法。
【請求項４１】
第二の分析工程を前記生成された形態に関して行い、生物活性又は生物学的利用能に関するデータを提供する、請求項３４記載の方法。
【請求項４２】
該分析工程が、視覚分析、顕微鏡分析、熱分析、回折分析、及び分光分析からなる群より選択される方法を含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項４３】
該回折分析がＸ線回折分析である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
該分析工程が、前記分析のための放射線源としてシンクロトロン放射光を用いるＸ線回折分析によって前記形態を分析することを含んでなる、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
該配置工程が、該サンプルを少なくとも１個の毛管中に配置することを含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項４６】
該分析工程が、前記分析のための放射線源としてシンクロトロン放射光を用いるＸ線回折分析によって前記形態を分析することを含んでなる、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
前記形態を分析する工程がラマン分光分析を含んでなる、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
前記形態を分析する工程が、前記形態を前記毛管から取り出さずに分析することを含んでなる、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
前記形態を分析する工程が、前記形態を前記容器から取り出さずに分析することを含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項５０】
前記分類工程が、各々の前記生成された形態をそのＸ線回折パターンにしたがって分類することを含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも２種類の異なるサンプルを異なる条件に曝し、その際、複数のサンプルを該凝固工程の間に該スクリーニング法にかけることを更に含んでなる、請求項３４記載の方法。
【請求項５２】
該サンプルを複数のサンプル部分に分割して、前記複数のサンプル部分を該スクリーニング法にかける工程を含んでなり、その際、該凝固工程の間に、少なくとも２種類の異なる部分を異なる条件に曝す、請求項３４記載の方法。
【請求項５３】
サンプルをスクリーニングする方法であって、以下の工程：
該サンプルを複数の毛管上に配置する工程；
該複数の毛管を遠心分離する工程；
該サンプルを該毛管中で凝固させる工程；
分析結果が該生成された形態を示唆する仕方で前記少なくとも１種類の形態を分析する工程；及び
該少なくとも１種類の形態を分類する工程
を含んでなる方法。
【請求項５４】
前記遠心分離工程を該凝固工程の間に少なくとも部分的に行なう、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
前記遠心分離工程を周囲圧力より低い圧力で行なう、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
前記遠心分離工程を真空下で行なう、請求項５３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明方法は、サンプルの可能な形態を検索することに関するものであり、毛管空間を画定している少なくとも１個の容器（receptacle）中でサンプルを凝固させることを含む。また、本発明方法は、その形態にしたがってサンプルをスクリーニングすることに関するものであり、サンプルを複数の容器中で凝固させることを含み、少なくとも１個の容器は毛管空間を画定している。サンプルの形態とは、固体における分子又は原子のレベルにおける配列を指している。凝固によって生成される形態は、固体及び半固体を含む。生成された形態を、例えばＸ線回折パターンによって分析し分類する。本発明方法によると、可能な形態を、すべて又は高いパーセンテージで生成する可能性が増大する。
【０００２】
発明の背景
化学分野では、化合物、混合物、及びプロセスの意外性及び可変性が充分に確立されている。ある種の化合物又は混合物は、生体生物学用途を含む多くの異なる用途において有用でありうるが、それらの化合物又は混合物がわずかに変化すると、たとえ１個の原子でも変化すると、それらの有用性が低下又は失われることがある。同様に、ある種の化学プロセスは、表面上は些細な違いであるが、それに基づいて性能が有意に良くなったり悪くなったりすることがある。
【０００３】
薬学分野では、有益な効果を有する特定的な化合物及び混合物を同定するのに多大な時間、労力及び経費が費やされている。更に、そのような化合物及び混合物が有害な効果を有するか否かに関しては、徹底的に研究しなければならない。また、化学的な組成又は構造がわずかでも異なると、生物活性において有意な差が生じることがある。したがって、研究者は、頻繁に、生物活性及び他の効果に関して多くの異なる化合物及び混合物を試験しており、また、そのような化学的な化合物及び混合物を調製するための種々の条件プロセス及び条件を試験している。
【０００４】
異なる化合物、元素、混合物、プロセス、又は構造に関する徹底的した分析法は、通常は、スクリーニングと呼ばれている。スクリーニングは、時間と労力の関数であり、スクリーニングの質又は結果は、調製した及び／又は分析したサンプルの数と、ならびにそれらのサンプルの調製及び／又は分析の質に比例する。スクリーニングは、薬学分野では重要な役割を担っている。生物活性な化合物又は混合物の最も有利な配合は、しばしば、スクリーニング法が成功することによって見出される。
【０００５】
しかしながら、スクリーニング法では、かなりの時間、労力及び費用を要することがある。信頼性と効率が向上した改良スクリーニング法に関するニーズは常に存在している。
化合物の形態にしたがって化合物をスクリーニングする方法が用いられてきた。化合物が異なる固体又は結晶質の形態を有するとき、しばしば、異なる形態は化合物の多形と呼ばれる。本明細書で使用される「多形」化合物という用語は、１種類より多い固体形態を有する化合物を意味している。例えば、多形化合物は、その結晶質構造の異なる形態、もしくは水和に基づく異なる形態を有することができ、または、多形化合物は、結晶質形態及び非晶質形態を有することができる。従来、スクリーニング法においては、割合の高い可能な固体及び半固体の形態が、充分な一貫性と信頼性の下、同定されることはなかった。
【０００６】
化合物又は混合物の形態は、生物活性に影響を与えうる。同じ化合物であっても化合物がとっている形態（例えば、非晶質又は結晶質又は半固体）に依存して、異なる特性を示すことができる。本明細書で使用される「半固体」形態とは、ワックス、懸濁液、ゲル、クリーム、及び軟膏のような材料のことである。本明細書で使用される「固体形態」という用語は、半固体形態を包含している。更に、化合物は異なる固体形態で存在でき、また、それらの異なる固体形態は、異なる特性も示すこともできる。結果として、化合物の異なる固体形態（異なる結晶質形態を含む）は、特有の用途において大なり小なり有効であることができる。光学的固体形態の同定は、薬学分野において、ならびに栄養補給食品、農薬、染料、爆薬、ポリマー添加剤、潤滑剤用添加剤、写真用化学薬品、及び構造電子材料を含む他の分野において重要である。本明細書で説明される新規な方法は、これらの分野で、ならびに固体材料が用いられる他の分野で有用であることができる。
【０００７】
化学的な化合物又は混合物は、特徴として分子の規則的な配列が認められない非晶質であってもよい。別法として（ほとんど非晶質形態の範囲内にあって、限られた程度で）、化合物又は混合物は、分子が固定された配座で存在し且つ規則的に配列されている結晶質状態で配列されていてもよい。同じ化合物又は混合物は、化合物又は混合物がどのような固体形態であるかに依存して、異なる特性を示すことができる。
【０００８】
薬学分野ならびに他の分野では、適切な物理的及び化学的な特性を示す化合物の形態を見出すことは重要である。ある形態は、他の形態に比べて、より安定であるか、又は他の形態を超える好ましい他の特性を有することができる。化学組成物の一つの形態は、他の形態に比べて、より高い生物学的利用能、溶解性、又は吸着特性を有することができ、又は、言い換えれば、治療用量を送達するのにより適しているかもしれない。スクリーニング法の一部として、異なる化合物塩（又は、より厳密には、所定の生物活性イオンの異なる塩化合物）を評価することが望ましいかもしれない。化合物又は混合物の可能な固体形態を高い割合で生成させるか又は少なくとも検索することは、スクリーニング法においてしばしば望ましい。種々の固体形態を生成しようとする過去の試みとしては、フラッシュ蒸発、異なる条件下での冷却及び／又は固体材料の種の添加が挙げられる。しかしながら、いくつかの材料では、新規な固体形態を生成させることは非常に難しい。
【０００９】
１種類又はそれより多い固体形態は、サンプルを結晶化させて生成させることができる。結晶化時の現象としては、核生成及び成長がある。結晶核生成は、液体、過飽和溶液、飽和蒸気、又は非晶質相からの規則正しい固相の形成である。
【００１０】
核生成は、均一又は不均一な機構で達成することができる。不均一な機構では、いくらかの固体粒子を与えて、触媒効果を提供し、新しい相の形成に対するエネルギー障壁を低下させる。結晶は、核生成部位として機能する極微量の外部物質（不純物又は器壁）上で生成し始めることができる。核生成は結晶化プロセスの特性を設定できるので、外部物質の同一性は重要なパラメーターである。結晶化環境において他の結晶質化合物の「種」が存在していると、有益、有害、又はその両方であり得るが、いずれにしても考慮しなければならない。成長は、現に存在している表面上に分子が堆積することによって引き起こされる結晶の大型化である。均一機構では、核生成は、典型的には蒸発、温度低下、又は貧溶媒の添加によって、溶媒中で結晶化される溶質を含んでなる溶液で自然に達成されると理論付けられている。
【００１１】
典型的には、結晶化される固体は、所定の温度における飽和点において、飽和点を超えて、又は飽和点未満で存在する。結晶化は、溶媒を除去し、温度を変化させ、及び／又は貧溶媒を添加することによって、開始又は促進される。溶媒は、蒸発又は他の手段によって除去できる。最終的には、溶液は、結晶が成長するポイントに達する。
【００１２】
特定の化学物質は、異なる形態へと結晶化することができるか、又は一つの多形形態、擬似多形形態、もしくは非晶質形態から別の形態へと移行することができる。この異なる形態への結晶化又は異なる形態への移行は、他の物理的又は化学的な変化を伴うことがある。例えば、ノボビオシンは、少なくとも２種類の異なる形態：すなわち、非晶質形態及び結晶質形態を有する。ノボビオシンのイヌ血漿レベルは、ノボビオシンが投与される形態によって変化する。ある研究では、非晶質形態の薬剤投与後２時間で、ノボビオシンの濃度は２９．３ｍｇ／ｍＬであった。それとは対照的に、結晶質ノボビオシンを投与すると、投与２時間後、イヌ血漿中において検出可能な薬剤は認められなかった。別の例では、フロセミドは、２つの異なる結晶質形態を有しているが、多形に依存して変化する、フロセミドの溶解性をｐＨ３．２の水性緩衝液中において検討した。３時間後、形態Ｉ及びＩＩは約０．０２５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有していた。同じ条件及び溶解時間の下では、フロセミドのＤＭＦ及びジオキサン溶媒化合物は、約０．０３５の溶解度を有し、形態ＩＩＩは約０．０４５ｇ／ｍＬの溶解度を有していた。
【００１３】
毛管中で結晶質サンプルを生成させることは知られている。例えば、米国特許第５，９９７，６３６号では、毛管内で結晶を成長させる方法が考察されている。別の例として、D. Amaro−Gonzalez et al., “Gas Antisolvent Crystallization Of Organic Salts From Aqueous Solution”, Journal Of Supercritical Fluids, 17(2000), 249-258では、毛管中における結晶化を含むロベンザリットの結晶化に関する結果を考察している。ロベンザリットは関節炎治療薬である。Amaro-Gonzalezらは、粒径及び凝集が毛管のサイズに依存して変化したこと、異なる毛管径を用いて粒度分布及び粒子形状を制御できると示されたこと、及び凝集を起こさせずに個々の結晶を得ることができることを記載している。
【００１４】
どちらの引用文献も、異なる形態（分子又は原子のレベルでの異なる配列を意味している）が製造されたことは開示しておらず、また、どちらの引用文献も、可能な形態を検索するための新規な方法又はその形態にしたがってサンプルをスクリーニングするための新規な方法を提案していない。固体形態は多くの異なる形状へと結晶化できるので、異なる粒径又は粒子形状ということは、異なる結晶形態が存在していることを必ずしも意味しない。例えば、雪片は、多くの異なる結晶形状を有する単一の結晶形態を含んでなることができる。
【００１５】
また、毛管内のサンプルを、例えばＸ線回折分析のような回折分析を含む種々の分光分析にかけることも知られている。しかしながら、そのような場合、分析するために毛管中にサンプルを配置する前に、毛管の外で固体サンプルを調製するのが普通であった。
【００１６】
化合物又は混合物を凝固させるために毛管を使用することを思いとどまらせるいくつものファクターがある。一個のファクターは、毛管が、他の容器に比べて取り扱い難い点である。別のファクターは、毛管を使用すると、反応に影響を与える可能性があること、又は組成的又は化学的に異なるものを誘導する可能性があることについて一般的な認識がなかった点である。したがって、同じ形態及び反応は他の容器でも得ることができると考えられていたので、スクリーニング法の一体部分として又は固体及び半固体の形態を検索し生成させるために、毛管が用いられてこなかったと考えられる。
【００１７】
化合物若しくは混合物のすべて又は高い割合の可能な形態を同定する改良されたスクリーニング法に関するニーズが存在する。サンプルの可能な形態を検索する改良された方法に関するニーズが存在する。
【００１８】
発明の概要
一個の側面として、サンプルの可能形態を検索する改良方法を提供する。その方法は、１又はそれより多い容器上にサンプルを配置する工程を含んでなり、その際、該容器の少なくとも１つは、毛管空間を画定し、サンプルは、その毛管空間内に配置する。次に、該方法は、容器の中又は上でサンプルを凝固させて、少なくとも１種類の形態を生成させる工程を含んでなり、その際、生成された形態（一種又は複数種）は固体又は半固体である。次に、その形態（一種又は複数種）を、例えば、どのような形態であるかにしたがって分類することによって、分析し分類する。
【００１９】
別の側面として、その形態にしたがってサンプルをスクリーニングする改良方法を提供する。その方法は、化合物又は混合物の少なくとも１種類の形態において生物活性を有する化合物又は混合物を含むサンプルをスクリーニングするのに特に有用である。そのスクリーニング法は、複数の容器上にサンプルを配置する工程を含んでなり、その際、該容器の少なくとも１つは、毛管空間を画定し、サンプルを、その毛管空間内に配置する。次に、該方法は、容器の中又は上でサンプルを凝固させて、少なくとも１種類の形態を生成させる工程を含んでなり、その際、少なくとも１種類の形態は固体又は半固体である。更に、該方法は、分析結果が生成された形態（一種又は複数種）を示唆する方法で少なくとも１種類の形態を分析する工程、及び例えば形態のタイプによって又は分析結果にしたがって生成された形態（一種又は複数種）を分類する工程を含む。
【００２０】
スクリーニング法は、化合物又は混合物が生物学的用途を有する少なくとも１種類の形態を有する場合、また、他の形態が可能であるか否かを決めることが望ましい場合に、特に有用である。本方法は、化合物又は混合物の少なくとも１種類の他の形態を生成させる工程を含むことができる。
【００２１】
サンプルは、既知の多形化合物を含むか、又は多形化合物として認められない少なくとも１種類の材料を含むことができる。サンプルは、１種類の化合物の溶液から本質的になるか、又は化合物の混合物を含むことができる。
【００２２】
好ましくは、本方法は、少なくとも２個の異なるタイプの容器を含む複数の容器上にサンプルを配置する工程を含む。例えば、サンプルの一部を、毛管空間を画定している毛管中に配置することができ、また、そのサンプルの別の一部を、毛管空間を画定していないスライドガラス上に配置することができる。サンプルは、単一バッチ又は複数バッチで調製することができる。その一部を凝固させた後、毛管中に配置された形態及びスライドガラス上に配置された形態を分析、分類し、そして比較することができる。
【００２３】
毛管を画定している好ましい容器は毛管であり、他の容器としては、ウェルプレート、適当なサイズ及び形状の穴又は細孔を有するブロック及びシートが挙げられる。
本方法は、生成された形態を既知の形態と比較する工程を更に含んでなることができる。多くの場合では、生成工程では、サンプルから少なくとも１種類の異なる形態を製造できる。
【００２４】
容器の少なくともいくつかは、生成工程中に、実質的に一定の動きをさせることができる。例えば、毛管は、生成工程中に、その縦軸に沿って回転させるか、又は、生成工程中に遠心分離機にかけることができる。遠心分離は、毛管の一端において固体又は半固体を濃縮し、生成された形態をin situで分析することを容易にするのに充分であることができる。また、遠心分離を変化させると、環境の変化を提供でき、そのことはスクリーニング法においては望ましい。遠心分離によって、容器の一端が閉じているとき、容器の底部にサンプルを移動させることができる。遠心分離は、周囲圧力に比べてより低い圧力下で又は真空下で行うことができる。
【００２５】
本方法では、サンプルは、化合物の生物活性イオン又は１種類又はそれより多い異なる塩を含んでなる化合物を含むことができる。第二の分析工程を、生成された形態に関して行うことができ、その第二の分析工程により、生物活性又は生物学的利用能に関するデータが得られる。
【００２６】
本方法では、任意の適切な手段によって、例えば、視覚分析、顕微鏡分析、熱分析、回折分析、及び分光分析からなる群から選択される方法によって、生成された形態を分析できる。好ましい分析法としては、ラマン分光分析及びＸ線回折が挙げられ、更に好ましくは、分析のための放射線源としてシンクロトロン放射光を用いる方法が挙げられる。分析によって、固体における分子の配列の違い又は形態を間接的にもしくは直接的に反映する１つ以上の他の特徴を測定できる。
【００２７】
本方法では、生成された形態を分析する工程は、形態が生成された容器からその形態を取り出さずに分析することを含んでなることができる。したがって、本方法は、生成された形態をin situで分析するのに有用である。容器として毛管を使用すると、in situでの分析を容易に行うことができる。
【００２８】
毛管空間を画定している少なくとも５個、又は少なくとも１００個の容器中にサンプルを配置することは有利であることができる。いくつかの態様では、サンプルは、多くの毛管（例えば、５〜２０００本の毛管、又は５〜１００本の毛管）からなるいくつものセット中に配置され、異なるセットは、異なる凝固法又は凝固条件に曝される。
【００２９】
凝固工程は、サンプルを結晶化させることを含むことができ、又は溶媒蒸発、冷却、貧溶媒添加、ゲル拡散、及び薄層析出からなる群から選択することができる。
サンプルの過飽和溶液は、容器（単数又は複数）上にサンプルを配置する前、配置している間、又は配置した後に、形成させることができる。
【００３０】
生成工程は、好ましくはサンプルを結晶化させることを含むか、又は別法として、溶媒蒸発、冷却、貧溶媒添加、ゲル拡散、及び薄層析出からなる（種々の温度の空気を毛管中に強制送風することを含む残留溶媒を迅速に除去するためのその後の処置を有する又は有しない）方法の群より選択される。
【００３１】
毛管空間を画定している容器は、毛管又はふさわしくは標準サイズのマルチウェルプレートであることができる。別法として、毛管空間を画定している容器は、適当な形状・寸法の穴及び細孔を有する、ポリマー、ガラス、又は他の材料から作られたブロック又はシートであってもよい。別法として、いくつかの容器は、毛管空間を画定していることを要せず；実際に、所定のサンプルの固体及び／又は半固体の形態を生成させるために、異なる種類の容器を用いることが好ましいと考えられる。追加の容器としては、毛管空間を画定している容器（単数又は複数）に加えて、スライドガラス又はコンベヤー表面が挙げられる。
【００３２】
好ましい態様の具体的な説明
毛管空間を画定している容器を使用すると、多大な労力を要する固体形態生成方法が改良され、また、可能な固体及び半固体の形態を高い割合で得ることが可能となる。そのような容器の別の利点は、用いる化合物又は混合物の量がより少量で済む点である。化合物は、化学的に組み合わされた原子又はイオンから構成された物質である。通常、化合物は、２種類又はそれより多い元素から構成されるが、本方法によって用いられる場合、化合物は、１種類の元素から構成されていてもよい。
【００３３】
本明細書で使用される「多形」とは、１種類より多い固体若しくは半固体の形態を有する化合物又は混合物を意味している。化合物又は混合物「形態」とは、固体における分子の配列を指している。本明細書で使用される「半固体」形態とは、ワックス、懸濁液、ゲル、クリーム、及び軟膏のような材料を示唆している。本明細書で使用される「固体形態」という用語は、半固体形態を包む。
【００３４】
本明細書で規定される「毛管空間」とは、少なくとも一の寸法において、約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍ〜約５ｍｍ、より好ましくは約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍだけ分離された壁を有する空間を意味している。約０．５ｍｍ〜約２．５ｍｍの内径を有する毛管は、毛管の内部において毛管空間を画定している好ましい容器である。毛管空間の内部形状は環状である。
【００３５】
本明細書で用いているように、固体又は半固体の形態を生成させる方法は、限定するものではないが、結晶化を含む凝固させるための任意の適切な技術を含む。実際に、検索することができるか又は生成させることができる形態としては、非晶質形態、非晶質形態の混合物、共融混合物（eutectic mixture）、混合結晶形態、固体溶液、共晶（cocrystal）、及び他の形態が挙げられる。
【００３６】
本方法のある種の態様では、固体サンプルは、適切な凝固手段によって、容器中で生成される。典型的には、凝固される化合物又は混合物と、溶媒とを含む溶液を、例えば毛管のような毛管空間を画定している容器中に配置する。化合物又は混合物は、毛管中に配置されるときに、所定の温度における飽和点未満で、飽和点で、又は飽和点を超えて、溶液中で存在できる。蒸発、逆溶媒の使用、温度変化、及び／又は他の適切な手段によって、系は、凝固が始まるポイントに達する。適当な時間が経過した後に、固体又は半固体が生成する。その生成したサンプルは直ちに分析できる。
【００３７】
結晶を得るために任意の適切な結晶化技術を用いることができる。例えば、結晶は、冷却、加熱、蒸発、貧溶媒の添加、反応性結晶化、及び溶媒として超臨界流体を用いることによって得ることができる。更に、溶融結晶化技術を用いて、固体形態を生成させることができる。前記技術を用いると、溶媒の使用を回避できる。前記技術では、結晶質材料は、溶液からではなく、結晶化種（crystallizing species）の溶融液から形成される。更に、結晶化プロセスは、昇華法によって行うことができる。
【００３８】
結晶化は、有核運転又は無核運転で行うことができる。有核運転では、選択した量の種結晶を系に入れる。種結晶の特性は、典型的には、系から生成される結晶の特徴に影響を与える。結晶化は、不均一又は均一な機構によって行うことができる。
【００３９】
本方法の他の態様では、結晶化以外の他の方法で形態を生成させる。サンプルは、毛管に加えられ、非晶質形態で凝固させることができる溶融液の形態であってもよい。
別法として、凝固が達成される機構は、ゲル拡散法、薄層析出法、又は他の適切な方法を含むことができる。他の熱力学的及び速度論的な条件を用いて化合物又は混合物を凝固させることができる。飽和溶液の冷却は、典型的な熱力学的条件である。化合物又は混合物の溶液を過剰の低温貧溶媒に加えることは典型的な速度論的条件である。
【００４０】
固体又は半固体を形成できる任意の材料を本方法で用いることができる。特に、本方法は、非結合相互作用（例えば、ファンデルワールス力、水素結合、及びコロンビック相互作用（Columbic interaction））によって会合される分子を特徴とする材料に関して特に適する。
【００４１】
本方法は、周囲条件下、エタノール中で少なくとも１ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する小さい有機薬剤分子に関して有利に用いることができる。また、本方法は、大きな有機分子及び無機分子に関して用いることも企図される。２種類以上の固体形態を有する化合物としては、例えば、５−メチル−２−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−３−チオフェンカルボニトリル及び４−メチル−２−ニトロアセトアニリドが挙げられ、前記化合物のそれぞれは、異なる形態に関連して色が異なっていることができ、またノボビオシン及びフロセミドについては既に上で考察してある。本方法は、その素性（identities）又は少なくともその可能な形態がまだ同定されていない新規な化合物及び混合物に関しても有意な利益を提供できるので、上記リストですべてを網羅することはできない。
【００４２】
種々の形態の生成はスクリーニングの重要な目的である。充分な数の多様な方法及び条件を用いて、化合物の可能な固体形態が高い割合で生成する可能性を最大にする。サンプルは、様々な熱力学的及び速度論的な条件下で生成させるべきである。
【００４３】
容器内における固体形態及び／又は半固体形態の生成は、広範で種々の条件下で行なわれることが好ましい。例えば、溶媒はある種の形態の形成に関与し得るので、固体は種々の溶媒の存在下又は非存在下で生成させるべきである。
【００４４】
別の例として、異なる条件によって異なる固体形態が有利となり得るので、温度及び圧力の異なる条件下で、サンプルを調製することも好ましい。
限定するものではないが視覚分析（例えば、異なる形態が異なる色を示す場合）、電子顕微鏡検査を含む顕微鏡分析、例えば融点を測定するような熱分析、回折分析（例えば、Ｘ線回折分析、電子線回折、中性子回折など）、赤外分光分析、又は他の分光分析を含む任意の適切な方法によって、生成される種々の形態を同定することができる。構造特性、エネルギー特性、又は性能特性を識別するために用いられる任意の適切な分析技術は、本方法と関連させて用いることができる。
【００４５】
分類する工程は、例えば概観、溶解度、又はＸ線回折図形のような分析結果のいずれかにしたがって、生成された形態（一種又は複数種）を分類することを含むことができる。
好ましい態様では、回折分析を行なうための放射源としてシンクロトロンを用いることができる。シンクロトロン放射光は、光速に非常に近い速度で電子又は陽子を周回させると、その副産物として生じる。シンクロトロン放射光は、電磁スペクトルのすべての波長を含み、また、Ｘ線及び紫外線の領域で利用可能な最も強力な波長源である。シンクロトロン放射光によって、他のＸ線放射線源を用いる分析では難しいと考えられるより少量のサンプルの分析が可能となる。
【００４６】
シンクロトロン放射光を用いて研究している研究所の一つは、Stanford Synchrotron Radiation Laboratory（SSRL)であり、米国民利用者の施設としてエネルギー省から研究費が出ている。別の施設は、Argonne National Laboratoryであり、手数料方式で米国民以外の外部利用者も利用できる。
【００４７】
シンクロトロン放射光を用いて、固体サンプルの構造の細部を研究でき、その解像度は、従来のＸ線による計測では実質的に得ることができないものである。それにより、他のＸ線放射線源では得ることができない異なる多形形態間の識別が可能になる。
【００４８】
好ましくは、本方法は、形態の分布が得られるように、１種類より多い形態を生成させることを含む。
しかしながら、毛管空間を画定している容器中で固体形態を生成させることによって、様々な固体形態の生成を有利にし、また、すべてか又は高い割合の可能な形態を生成する可能性を増大させる。
【００４９】
本方法は、最も安定である化合物又は混合物の形態を同定するのに有意に役立つことができるか、又は他の形態に比べてその形態を好ましいものにする他の特性を有する化合物又は混合物の形態を同定するのに有意に役立つことができる。例えば、本方法は、スクリーニング法の一部として用いることができ、また、より良好な生物学的利用能のような生物活性、溶解性、又は吸着特性を有する形態を同定する可能性を向上させることができる。いくつかの場合では、同定された形態は、活性剤としてより良好な活性を有することができる。
【００５０】
容器中にサンプルを配置したら、その容器を遠心分離することができる。遠心分離は、いろいろな理由から用いることができる。第一に、遠心分離は、毛管空間の一端において、固体又は半固体の材料を蒸発させるか又は濃縮するのに役立ち得る。このことは、生成された形態が容器中の一定の場所に配置されるという点で、その場分析では利点となる。同様に又は別法として、遠心分離を用いて、スクリーニング法において望ましい追加の環境変化を提供できる。
【００５１】
（実施例１）
４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−ブタン−２−オン（化合物Ａ）のサンプルの一部を、種々の溶媒（アセトン、アセトニトリル、水性エタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、メチルエチルケトン、メタノール、酢酸ブチル、塩化メチレン、ヘキサン、水性テトラヒドロフラン、水性メタノール、水性アセトン、及び水性アセトニトリル）中に溶かして、溶媒１ｍＬあたり５〜５０ｍｇの濃度で飽和溶液を調製した。その溶液を、０．２μｍナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、自動ピペット中に入れた。溶液のアリコート（５〜２５マイクロリットル）を４０本のガラス製毛管（薄壁、開放両端、４０本のうち半分の毛管が内径０．７ｍｍ、もう半分が１．０ｍｍ）に入れた。いくつかの毛管では、元の飽和溶液を加熱し、濃度が飽和濃度の二倍になるまで、更に４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−ブタン−２−オンを加えた。その過飽和溶液を用いた。
【００５２】
毛管を、室温において、それら毛管の中心点の周囲を回転させ、固体又は半固体の材料が視認できるようになるまで溶媒を蒸発させた。
固体又は半固体の材料を含む毛管を、INEL XRG 3000回折計を用いて、材料を単離せずに毛管中で実験室用Ｘ線粉末回折によって分析した。Ｘ線回折データを分析すると、４個の異なるＸ線粉末図形：すなわち、文献で報告されている元の結晶質形態、２個の新たな結晶質粉末図形、及び一個の非晶質図形が認められた。これらの４個の異なるＸ線回折図形は、４個の異なる固体形態を示唆している。８０の従来のスクリーニング条件（溶媒を変えながら、迅速蒸発、徐冷、及び急速冷却を含む条件を変えながら、バイアルにおいて結晶化させることを含む）を用いた４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−ブタン−２−オンに関する比較研究では、新たな回折図形が一つだけ認められた。
【００５３】
（実施例２）
スルファチアゾール（化合物Ｂ）のサンプルの一部を、種々の溶媒（水性エタノール、アセトニトリル、エタノール、メタノール、水性メタノール、塩化メチレン、アセトン、ヘキサン、ジオキサン）中に溶かして、溶媒１ｍＬあたり５〜５０ｍｇの濃度で飽和溶液を調製する。その溶液を、０．２μｍナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、自動ピペット中に入れる。溶液のアリコート（５〜２５マイクロリットル）を１００本のガラス製毛管（薄壁、一個の閉塞端、内径０．７ｍｍ）に入れ、遠心分離機中で回転させて、毛管の底部に溶液を移動させる。そのいくつかの毛管では、元の飽和溶液を加熱し、濃度が飽和濃度の二倍になるまで、更に化合物Ｂを加える。その過飽和溶液を用いる。
【００５４】
様々な環境中に毛管を配置し、次に、固体又は半固体の材料が視認可能になるまで溶媒を蒸発させる。環境は、６０℃のオーブン、４℃のフリーザー、周囲温度、閉じた末端を上にした状態での貯蔵、閉じた末端を下にした状態での貯蔵、及び毛管の回転を含む。
【００５５】
得られた固体又は半固体の材料を含む毛管を、INEL XRG 3000回折計を用いて、材料を単離せずに毛管中で実験室用Ｘ線粉末回折によって分析できることが予期される。Ｘ線回折データを分析すると、公知の形態に加えて形態を含む様々な形態が存在しているか否かが分かる。異なるＸ線回折図形は異なる形態を示唆している。６０の従来のスクリーニング条件（迅速蒸発、徐冷、及び急速冷却を含む条件を変えながらのバイアルにおける結晶化）を用いたスルファチアゾールに関する比較研究によって、少数の異なるＸ線粉末回折図形が同定されることが予期される。
【００５６】
（実施例３）
多形化合物（化合物Ｃ）のサンプルの一部を、種々の溶媒（水性エタノール、塩化メチレン、エタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、アセトン、水、ブタノール、メタノール、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ヘキサン、ジオキサン、及び酢酸エチル）中に溶かして、溶媒１ｍＬあたり５〜５０ｍｇの濃度で溶液を調製する。その溶液を、０．２μｍナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、自動ピペット中に入れる。その溶液のアリコート（５〜２５マイクロリットル）を２００本のガラス製毛管（薄壁、一個の閉塞端、内径０．７ｍｍ）に入れ、遠心分離機中で回転させて、毛管の底部に溶液を移動させ、その場分析をし易くする。
【００５７】
また、その溶液のアリコート（５〜２５マイクロリットル）を、１００本の両端が開放されているガラス製毛管（薄壁、開放両端、内径１．０ｍｍ）の中に入れた。
様々な環境中に毛管を配置して、固体又は半固体の材料が視認可能になるまで溶媒を蒸発させる。環境は、６０℃のオーブン、４℃のフリーザー、周囲温度、閉じた末端を上にした状態での貯蔵、及び閉じた末端を下にした状態での貯蔵を含む。毛管のうちの何本かは、４０℃における遠心分離及び周囲圧力の下で貯蔵し、溶媒を蒸発させた。溶媒を蒸発させている間、１００本の開放端毛管は、それらの中心点の周囲で回転させる。
【００５８】
得られた固体又は半固体の材料を含む毛管は、シンクロトロンＸ線粉末回折で分析できる。Ｘ線回折データのその場分析により、異なる形態に対応して異なる図形が得られること、また、従来のスクリーニング法によって形態が生成された場合に比べて、より多くの形態が観察されることが予期される。異なるＸ線回折図形は、化合物の異なる形態を示唆している。
【００５９】
従来のスクリーニング法を用いて同じ化合物の異なる形態を調製する比較研究では、同定される異なるＸ線回折図形が少ないことが予期される。
（実施例４）
有機薬剤サンプル（化合物Ｄ）の溶液を、実施例２と同様な仕方で調製する。様々な溶液のアリコート（それぞれ１５〜２０マイクロリットル）を、約２ｍｍ×２ｍｍ×８ｍｍのウェル寸法を有する２個のガラス製薄壁９６ウェルプレート中に入れる。一つのプレートは、３０℃で２５ｍｍＨｇ真空のSpeedVac遠心蒸発器に配置し、もう一方は、５０℃で１００ｍｍＨｇ真空のSpeedVac遠心蒸発器に配置する。異なる蒸発条件によって、異なる蒸発速度及び他の環境変化が提供される。生成された固体又は半固体の残留物を、透過Ｘ線粉末回折によって、その場で分析する。Ｘ線データの分析からは、生成された異なる形態に関して別個の粉末図形が得られることが予期される。
【００６０】
（実施例５）
実施例１と同じ工程を有する手順を行なうと形態が生成する。毛管中の溶液を蒸発させて固体又は半固体の残留物を生成させた後、その残留物を含む毛管を２ｃｍの長さに切り、次に赤外（ＩＲ）分光分析によって分析する。ＩＲデータにより、いくつもの異なる形態の存在、すなわち、いくつもの識別可能なＩＲ図形が得られることが予期される。異なるＩＲ図形は異なる形態を示唆している。
【国際公開パンフレット】
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2004530104.tif 000039
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004530104.tif 000040
【国際調査報告】
2004530104.tif 000041
2004530104.tif 000042
2004530104.tif 000043
2004530104.tif 000044