(57)【要約】本発明は、押出機中、電解質含有ポリオールの存在でヒドロキシカルボン酸の開環重合により製造される再吸収可能なポリエステルに関する。特に、本発明は押出機中、硫酸デキストランの存在でラクチドとグリコリドの開環重合により製造される、実質的に硫酸デキストラン不含の新規ポリラクチドグリコリドポリエステル、ならびにその製法およびデポー剤におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
再吸収可能なポリエステルにおいて、該ポリエステルは、押出機中、電解質含有ポリオールの存在でヒドロキシカルボン酸の開環重合により製造されることを特徴とする、再吸収可能なポリエステル。
【請求項２】
ポリエステルは実質的に電解質含有ポリオール不含のヒドロキシカルボン酸単位を有する、請求項１に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項３】
ヒドロキシカルボン酸は、ラクチドおよび／またはグリコリドである、請求項１または２に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項４】
電解質含有ポリオールは、硫酸デキストランである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項５】
ポリエステルは、７〜４０ｋＤａの分子量を有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項６】
硫酸デキストランを使用されたモノマー量に対して、１〜６％（ｗ／ｗ）の濃度で添加する、１から５までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項７】
開環重合は、スズ（ＩＩ）少なくとも１０００ｐｐｍの存在で、１７０〜２２０℃で行われる、請求項１から６までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項８】
再吸収可能なポリステルは、０．２５〜０．４５ｄｌ／ｇの固有粘度（クロロホルム中０．１％、２５℃）を有する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載のポリエステルの製法。
【請求項１０】
押出機中、ヒドロキシカルボン酸の開環重合により再吸収可能なポリエステルを製造する方法において、前記方法は、以下の：
（ａ）　電解質含有ポリオールの存在で、ヒドロキシカルボン酸モノマーを混合し、
（ｂ）　（ａ）からの混合物を押出機に供給し、
（ｃ）　触媒を添加し、
（ｄ）　押出機中で重合する
工程を含む、ポリエステルの製法。
【請求項１１】
方法は、押出機中で以下の薬剤：
（ａ）　ラクタムの形のヒドロキシカルボン酸
（ｂ）　使用されたヒドロキシカルボン酸の全体量に対して、電解質含有ポリオール１〜１０％
（ｃ）　使用されたヒドロキシカルボン酸の全体量に対して、重合触媒少なくとも１０００ｐｐｍ
の使用を含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
押出機中、ヒドロキシカルボン酸の開環重合により再吸収可能なポリエステルを製造する方法において、スズ（ＩＩ）少なくとも１０００ｐｐｍを触媒として添加することを特徴とする、再吸収可能なポリエステルを製造する方法。
【請求項１３】
さらに、ポリマー中の触媒含量を３０ｐｐｍ以下の値まで下げることを含む、請求項９から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
押出機中で再吸収可能なポリエステルを製造する際の、電解質含有ポリオールの使用。
【請求項１５】
ヒドロキシカルボン酸は、グリコリドおよび／またはラクチド単位である、請求項９から１４までのいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項１６】
電解質含有ポリオールは、硫酸デキストランである、請求項９から１５までのいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項１７】
医薬品を製造するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステルの使用。
【請求項１８】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステルと薬理学的に活性な作用物質を含む製剤学的調製物。
【請求項１９】
再吸収可能なポリエステルは微粒子の形で存在する、請求項１９に記載の製剤学的調製物。
【請求項２０】
作用物質がペプチドである、請求項１８または１９に記載の製剤学的調製物。
【請求項２１】
ペプチドは、少なくとも２週間の期間にわたり、治療学的に有効な量で放出される、請求項１８から２０までのいずれか１項に記載の製剤学的調製物。
【請求項２２】
作用物質は、プロインシュリンＣ−ペプチドまたはその生物学的に活性な誘導体、塩、フラグメントまたはバイオミメチックスである、請求項１８から２１までのいずれか１項に記載の製剤学的調製物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の簡単な説明
本発明は、押出機中、電解質含有ポリオールの存在で、ヒドロキシカルボン酸の開環重合により製造される再吸収可能な新規ポリエステルに関する。
【０００２】
本発明の背景
急性疾患の治療または持続的な代理治療または予防法のために、医薬品を長い期間にわたり治療学的に適切な方法で放出することができるデポー剤調製物の要求が著しい。
【０００３】
このようなデポー剤調製物は、種々の方法、例えば、経口、局所的、吸引または非経口に投与することができる。
【０００４】
極めて長い時間、変わらない作用物質濃度を所望する全ての作用物質には、例えば、皮下または筋肉に投与するために適切な薬剤形である非経口のデポー剤が特に有利である。これは特に、製剤学的に活性な作用物質が腸管で十分に再吸収されないかまたは分解されない場合である。このような非経口の薬剤形は、例えば、微粒子またはインプラントとして調製することができる。微粒子は、特に有利である。それというのも、その小さなサイズによりカニューレを通過でき、かつ簡単に投与することができるからである。
【０００５】
特にペプチドまたはタンパク質のような高分子量を有する作用物質の適切なデポー剤型を製造する際の主な問題は、放出プロフィールが頻繁に不連続的であるかまたは多相であることである。これを回避するために、ペプチドの放出プロフィールに影響を与える新しい可能性が探求されていた。一方で、例えば、限られた影響力の選択だけしか提供できない微粒子のデポー剤型の製造では、デポー剤型の特性は、デポー剤型の基礎となるポリエステルを変性することにより著しく調節することができる。
【０００６】
適切なデポー剤型を製造する際に、生分解性ポリマーが特に有利である。薬理学的に活性な作用物質は、このポリマーマトリックス中に埋包され、かつその放出は、ポリマー中の拡散速度ならびにポリマーの分解速度によりコントロールされる。作用物質の放出および分解速度に関するポリマーの特性は、本質的に製剤学的デポー剤の品質を決定する。
【０００７】
ヒドロキシカルボン酸をベースとする作用物質植込み剤用の生分解性ポリエステルは、既に１９７３年にＵＳ ３，７７３，９１９に記載されている。この場合に、特にインビボで投与後に、先ず酵素によらずに加水分解されてモノマーになり、次に物質交換されてＣＯ２とＨ２Ｏになる乳酸およびグルコース酸から成るポリエステルが提唱されている。
【０００８】
しかし、記載されたポリエステルは、デポー剤型、特に、微粒子の形で使用する場合には、表面に結合した作用物質が洗い流されることにより、最初に著しく作用物質が大量放出（“ｂｕｒｓｔ”）し、ポリエステル材料の分解によりもたらされる作用物質の放出が生じる前に、著しく少ない放出のフェーズが続くという欠点を有する。通常は、できるだけ直線状の作用物質の放出が望まれるため、ＵＳ ３，７７３，９１９に記載されたポリエステルは、単にデポー剤型の製造にしか適切ではない。
【０００９】
ＵＳ ３，７７３，９１９に記載されたラクチドグリコリド−ポリエステル（ＰＬＧ−ポリエステル）のもう１つの問題は、ゆっくりした分解速度である。製造の際に頻繁に生じる高分子量のポリエステルは、単にゆっくり分解し、かつポリエステル残留物およびデポー剤中に埋包された作用物質が、例えば、皮下または筋肉中に蓄積されかねない。
【００１０】
これに基づき、インビボで所望の時間にわたり直線状の作用物質放出を生じ、かつ同時に十分に加水分解して調節可能であるように生分解性マトリックス材料を開発することが特に重要である。
【００１１】
相応するデポー剤の放出速度および分解速度をコントロールする可能性は、ポリエステルの分子量を下げることである。
【００１２】
ＥＰ ０５８４８１には、種々の分子量を有するＰＬＧ−ポリエステルから成る混合物の使用が記載されている。しかし、この方法は作用物質含有の微粒子を噴霧乾燥により製造するために、殆ど不適切である、極めて不均一で加工しにくいポリエステル混合物を生じる。
【００１３】
ＥＰ ２９９７３０には、Ｄ， Ｌ−ラクチドとグリコリドの開環重合による生物適合性ポリエステルの製造が記載されており、その際、鎖長が乳酸の添加によりコントロールされている。しかし、得られたＰＬＧ−ポリエステルから製造されたデポー調製物は、著しいＳ状の作用物質の放出を有し、かつ劣悪な機械特性を有するのに加えて、微粒子への加工が困難である。
【００１４】
ＥＰ ４０７６１７には、Ｄ， Ｌーラクチドとグリコリドを開環重合させることによる高い加水分解速度を有するＰＬＧ−ポリエステルの製造が記載されている。調節は、重合反応の際に反復するグリコリド−ラクチドの主鎖（Ｒｕｃｋｇｒａｄ）に結合したグリコシドの添加により行われている。このポリエステルをベースとするデポー剤型は、提唱されているが、公開はされていない。
【００１５】
ＥＰ ３７２２２１には、押出機中での再吸収可能なポリエステルの連続的製造が記載されている。医薬品の投与に適切であるポリエステルの製造は、提唱されているが、公開されていない。所望の粘度特性を有するそれぞれのポリエステルを製造するために、“適切な添加剤”が提唱されている。しかし、これらの添加剤の性質に関する示唆が欠けている。
【００１６】
従って、本発明の課題は、高い作用物質負荷が可能であり、製剤学的デポー剤型で直線的に作用物質の放出を生じ、かつ体内でのポリエステルの蓄積が行われないように一定の速度で分解する作用物質の放出に適合させた再吸収可能なポリエステルを提供することであった。
【００１７】
本発明の他の課題は、バッチ法での再吸収可能なポリエステルの製造と結びつくスケールアップの問題を解決することであった。より小さな合成バッチから得られる結果は、拡大した合成バッチにおいては、熱力学的根拠から全く再現できないか、または不十分にしか再現できないことは公知である。
【００１８】
前記の課題は、本発明によれば電解質含有ポリオール、特に硫酸デキストランを添加することによる押出機中での再吸収可能なポリエステルの製造により解決された。
【００１９】
図：
図１は、ＤＳで変性したＰＬＧ−ポリエステルもしくは市販のＰＬＧ−ポリエステルＲＧ５０２に基づくインビボでの微粒子の放出プロフィール（ビーグル犬）を示しており、その際、ポリエステルは、それぞれＣ−ペプチド約７．５％で負荷されている。図１ａは、４匹（４％ ＤＳ； ＲＧ ５０２ Ｈ）もしくは６匹（３％ ＤＳ）の犬におけるＣ−ペプチドの血漿濃度の平均値を示している。図１ｂ〜１ｄは、３％　ＤＳ−ＰＬＧ（図１ｂ）、４％ＤＳ−ＰＬＧ（図１ｃ）および市販のＲＧ　５０２Ｈ（１ｄ）を添加した後の、個々の犬におけるＣ−ペプチドの累積放出量を示している。
【００２０】
図２は、それぞれＣ−ペプチド約７．５％で負荷された微粒子と、ＤＳで変性したＰＬＧ−ポリエステルから成るそれらのマトリックスのインビボでの放出プロフィール（ビーグル犬）を示している。図２ａは、Ｓｎ　１２００ｐｐｍを添加して製造した３％ＤＳで調節されたポリエステルの４つの個々の放出プロフィールを示す。図２ｂは、１６００ｐｐｍ　Ｓｎの使用下に製造した３％ＤＳで調節されたポリエステルの放出プロフィールを示す。
【００２１】
本発明の記載：
意外にも、ヒドロキシカルボン酸、特にグリコリドとラクチドの開環重合の際に、電解質含有ポリオール、特に硫酸デキストラン（ＤＳ）の添加により、長い時間にわたり広範囲に及ぶ直線的な放出プロフィールを有する新規の再吸収可能なポリエステルを生じることが示された。
【００２２】
従って、本発明の対象は、電解質含有のポリオールの存在で、ヒドロキシカルボン酸の開環重合により製造される再吸収可能ななポリエステルである。
【００２３】
本明細書中で、“ポリエステル”という用語は、重合から種々のヒドロキシカルボン酸が生じるホモポリマーおよびコポリマーを意味する。
【００２４】
本明細書中で、“重合”という用語は、同じモノマー、例えば、ラクチドの重合および種々のモノマー、例えば、ラクチドとグリコリドの共重合であると解釈される。
【００２５】
本明細書中で、“モノマー”という用語は、重合されていないポリエステルの構成成分であると解釈される。すなわち、ラクタム形のヒドロキシカルボン酸−ダイマーもここでは“モノマー”と呼ばれる。
【００２６】
本明細書中で“ヒドロキシカルボン酸”という用語は、二量体のヒドロキシカルボン酸、例えば、ラクチドおよびグリコリドまたはラクタムの形のヒドロキシカルボン酸を意味する。
【００２７】
本明細書中で、“ラクチド”という用語は、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチドおよびメソラクチドを意味する。
【００２８】
本明細書中で、“調節剤”という用語は、再吸収可能なポリエステルの製造の際に、重合プロセスの前に添加され、かつ独立の重合触媒として作用せず、かつ実質的な量でポリエステル中に埋包されるか、またはそこに結合することなく、相応する調製物に分子量およびポリエステルの分解速度および放出特性の影響を与える物質であると解釈される。
【００２９】
本明細書中で、“実質的な量”という用語は、モノマーの全体量に対して２００ｐｐｍを上回る割合であると解釈される。
【００３０】
本明細書中で、“調製剤”という用語は、ポリマーと少なくとも１種の薬理学的の活性な作用物質を含む製剤であると解釈される。
【００３１】
重合混合物中の電解質含有ポリマーの含量を変化させることにより、ポリエステルの分子量および加工挙動も、このポリエステルを基礎とするデポー剤型の分解速度および放出プロフィールも特に簡単にかつ有利な方法で調節することができる。
【００３２】
但し、電解質含有ポリオール、特に硫酸デキストランの存在で、バッチ法においてヒドロキシカルボン酸の開環重合をスケールアップする場合には、時として問題が生じる。よって、大量のバッチでは、触媒および硫酸デキストランを添加した後の熱処理は単に不十分にしか調節することができず、このことは、十分に再現可能な結果を生じない。
【００３３】
さらに、制御されていない著しい発熱反応は、多数の電解質含有ポリオール、例えば、硫酸デキストリンの分解傾向および爆発性に関して、最も問題である。その結果、バッチ法でのプロセス処理は、安全性の理由から高い装置の出費を伴う。
【００３４】
これに対して、本発明により意外にも、押出機中、電解質含有ポリオールの存在で、ヒドロカルボン酸、特に、ラクチドおよびグリコリドの開環重合が再現可能であり、かつデポー剤型で際立った加工特性および放出挙動を有する本発明によるポリエステルを確実に生じることが見出された。
【００３５】
押出機、例えば、二軸スクリュー押出機は先行技術から公知であり、かつ工業においては、大抵は顆粒の均一化に使用される、本発明によるポリエステルを製造するために使用される押出機は、モノマーまたはモノマー混合物、調整器、重合触媒および場合によっては助剤を投入することができる供給装置を有する。さらにこの重合混合物は、押出機の縦軸に沿って運搬され、その際、正確に調節可能な温度プロフィールを用意するための、別々に制御可能な１種以上の加熱素子を通過させる。さらに、反応混合物の極めて著しい初期加熱を回避するために、押出機の第一の感温体は冷却器を適切な方法で含む。
【００３６】
所定の温度プロフィールで重合混合物を強制的に供給する重合を実施することにより、正確に再現可能なパラメーターを用いて連続的な方法の実施が可能であり、このことは、アップスケーリングにおいて再現がしにくい不連続的なバッチ法に対して多大な利点を有する。
【００３７】
電解質含有ポリオール、特にＤＳの添加に関して、本発明によるポリエステルの安全な製造に加えて、押出機の使用を可能にする。それというのも、バッチ法とは異なって、単に少量の物質量だけが連続的に反応するからである。従って、バッチ法と比較して、著しい初期温度の発生が生じない。さらに、押出機の脱気領域は、圧力負荷の軽減を保証する。
【００３８】
従って、本発明の対象は、押出機中、電解質含有ポリオールの存在で、ラクトンの形のヒドロキシカルボン酸の開環重合により製造されるポリエステルである。これらのポリエステルは、本明細書中では“ポリオールで調節されたポリエステル”とも呼ばれる。
【００３９】
適切なヒドロキシカルボン酸は、例えば、ラクチド、グリコリド、メチルグリコリド、ジメチルグリコリド、ジエチルグリコリド、ジブチルグリコリド、カプロラクトン、バレロラクトン、プロピオラクトン、ブチロラクトンおよびピバロラクトンである。
【００４０】
押出機中、電解質含有ポリオールの存在で、ラクチドとグリコリドの開環重合により製造されるポリエステルが特に有利である。これらのポリエステルは、本明細書中では“ポリオールで調節されたＰＬＧ−ポリエステル”とも呼ばれる。
【００４１】
押出機中、ＤＳの存在でのラクチドとグリコリドの開環重合により製造されるポリエステルが殊に有利である。これらのポリエステルは、本明細書中では“ＤＳで調節されたＰＬＧ−ポリエステル”または“ＤＳ−ＰＬＧ−ポリエステル”とも呼ばれる。
【００４２】
本発明のポリエステルの場合には、電解質含有ポリオールは、全くまたは単に僅かな量だけ埋包される。よって、ＤＳ−添加下に押出機中で製造された後のポリエステルの硫黄含量は、規則的に５〜１０ｐｐｍの検出範囲を下回り、かつ触媒の割合は２００ｐｐｍ以下で予想外に僅かである。これから、極めて僅かなポリエステルの部分フラクションだけがスルフェートまたは炭水化物で変性されるということが生じる。
【００４３】
本発明による方法により製造されたＤＳ−で調節されたＰＬＧ−ポリエステルは、先行技術から公知の同じ分子量を有するＰＬＧ−ポリエステル（例えば、市販のポリエステルＲＧ５０２ＨおよびＲＧ ５０３Ｈ； Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）に対して、著しく改善された放出プロフィール、ひいては優れた特性を有する（実施例６、図１〜２参照）。これに関する根拠は、一方では押出機中での特に優れた調整能かつ連続的なプロセス条件であり、ならびに他方では電解質含有ポリオールの影響である。
【００４４】
特定の理論に縛られるわけではないが、化学的に変性されていないポリヒドロキシカルボン酸構造から成る主要なフラクションの他に、付加的に、分析により直接にキャラクタリゼーションすることができないが、全体のフラクションの挙動に影響を与える軽度に変性されたポリエステルの微量なフラクションが生じていることを推測することができる。
【００４５】
電解質含有ポリオール、特に、硫酸デキストランは、本発明による製造プロセスの調節剤として解釈することができる。
【００４６】
従って、本発明の有利な対象は、押出機中、電解質含有ポリオールの存在でラクトンの形のヒドロキシカルボン酸を開環重合させることより製造されるポリエステルであり、その際、上記のポリエステルは、実質的に電解質含有ポリオール不含のヒドロキシカルボン酸単位を含有する。
【００４７】
実質的に電解質含有ポリオール不含のラクチドおよびグリコリド単位から構成される、本発明によるポリオールで調節されたＰＬＧ−ポリエステルが特に有利である。
【００４８】
“実質的に電解質含有ポリオール不含”という用語は、本明細書中では、調節剤として添加される電解質含有ポリオールが、最大で２００ｐｐｍの割合でポリエステル中に埋包されることであると解釈される。
【００４９】
この場合に、調節剤の電解質置換基として、ポリオールに結合する例えば、スルフェート、ホスフェート、カルボキシル基またはアミノ基が使用される。
【００５０】
調節剤のポリオールのフラクションは、同じまたは異なって相互に架橋した単位を構成し、かつ線状または環状の構造を有する。このための例は、炭水化物、例えば、イヌリン、デキストラン、キシラン、シクロデキストリンから成るポリマーまたはオリゴマーならびにヒドロキシル基で置換されたポリエステル、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびＰＶＡと例えばアクリル酸から成るコポリマーである。
【００５１】
調節剤として有利な電解質含有ポリオールは、硫酸デキストラン、ジエチルアミノエチル−デキストラン、キシランスルフェート、シクロデキストリンスルフェートおよび部分的にスルフェート化されたＰＶＡであり、その際、硫酸デキストラン（ＤＳ）が特に有利である。
【００５２】
この場合に、高い分子量（ＭＧ ５００ ｋＤａ）を有する硫酸デキストランも中程度の分子量（８〜３０ ｋＤａ）を有する硫酸デキストランも適切である。４０ｋＤａ以下の分子量を有するＤＳが有利であり、１０〜３０ｋＤａの分子量を有するのが殊に有利である。
【００５３】
硫酸デキストランのような電解質含有ポリオールの有利な濃度範囲は、使用されるモノマーの全体量に対して、１〜１０％、特に１〜６％、殊に３〜５％である。
【００５４】
この場合に、押出機の重合混合物中の電解質含有ポリオールの量を変化させることにより、その他のプロセス条件を変えない場合に、表１に記載されているように本発明によるポリエステルの分子量および固有粘度を特に簡単な方法でコントロールすることができる。すなわち、添加するＤＳの濃度が上昇すると、平均分子量および固有粘度が下がる。
【００５５】
【表１】
2004514002.tif 000002
【００５６】
平均分子量７〜５０ｋＤａ、特に１０〜３０ｋＤａを有する本発明によるポリオールで調節されたＰＬＧ−ポリエステルは有利である。それというのも、これらのＰＬＧ−ポリエステルは、デポー剤型を製造するため、特に微粒子を製造するために特に適切であり、かつ特に有利な放出プロフィールを有するからである。
【００５７】
ポリエステルの“平均分子量”とは、本明細書中では、検量線作成のためのポリスチレン標準物の使用下に、テトラヒドロフランを溶離液として使用する場合に、ＧＰＣ−分析から得られる分子量（Ｍｗ）であると解釈される。
【００５８】
本発明の有利な１実施態様において、クロロホルム中の本発明によるＤＳで調節されたＰＬＧ−ポリエステルの０．１％濃度溶液は、２５℃で０．２〜０．４５ｄｌ／ｇの固有粘度および１０〜３０ｋＤａの分子量を有する。
【００５９】
調節剤である乳酸を用いて製造される最も近い先行技術から公知のＰＬＧ−ポリエステルと比較して、本発明によるＤＳで調節されたＰＬＧ−ポリエステルは、所望の作用物質放出のプロフィールに良好に適合する速い分解速度を有する。さらに、ポリエステルの蓄積を回避することができる。
【００６０】
総じて、最初の作用物質の“ｂｕｒｓｔ”は著しく減少され、かつ“ｂｕｒｓｔ”に続くフェーズは、著しく減少した作用物質の放出を相当に短縮するかもしくは取り除く（図１参照）。同時に、全ての放出期間が延長されるので、インビボでの連続的な作用物質の放出が２〜３週間にわたり達成される（図１〜２参照）。
【００６１】
本発明によるＰＬＧ−ポリエステルは、種々の有機溶剤、例えば、ベンゼン、アセトンおよびクロロホルム中で可溶である。本発明の調節されたＰＬＧ−ポリエステルの平均ブロック長さは、２．５〜４の間であり、かつガラス転移温度は、約４０℃である。
【００６２】
有利には、押出機中では定義された熱力学的プロフィールを用いて連続的なプロセスを達成することができ、これは本発明によるポリエステルの大規模な生産に適切である。この場合に、押出機の種々の領域で、様々な温度を設定することができるため、正確に定義可能な温度プロフィールを準備することができる。１７０〜２２０℃、特に１７０〜２００℃の重合温度が、本発明によるポリエステルを製造するために特に適切であることが明らかである。
【００６３】
ヒドロキシカルボン酸の開環重合に適切な触媒は、スズ、亜鉛、チタンまたはアルミニウム化合物であり、その際、スズ（ＩＩ）化合物、例えば、酸化スズ（ＩＩ）および特にスズ（ＩＩ）オクトエートが特に有利である。
【００６４】
本発明によるポリエステルを製造するための有利な触媒濃度は、使用されたモノマーの全体量に対して１０００ｐｐｍ以上、特に１０００〜２０００ｐｐｍ、殊に有利には１２００〜１６００ｐｐｍである。６００ｐｐｍ未満の触媒含量を添加する際には、これとは反対に本発明によるポリエステルは有機溶剤中で溶解しにくく、このことは加工を困難にする。
【００６５】
高い触媒濃度の使用は、毒性的に懸念されないわけではないので、ポリエステルの金属イオン含量は重合の終了後に再び下げるのが有利である。
【００６６】
従って、本発明の有利な対象は、押出機中、電解質含有ポリオールの存在で、ヒドロキシカルボン酸を開環重合させることにより製造されるポリエステルであり、その際、重合をスズ（ＩＩ）−触媒下に行い、かつポリエステルのスズ（ＩＩ）含量は、３０ｐｐｍ以下、有利には２０ｐｐｍ以下に下げる。
【００６７】
先行技術から公知の乳酸で調節されたＰＬＧ−ポリエステルと本発明によるＤＳで調節されたＰＬＧ−ポリエステルの主な違いは、表２に纏められている。
【００６８】
【表２】
2004514002.tif 000003
【００６９】
本発明の他の対象は、本発明による再吸収可能なポリエステルの製法である。
【００７０】
本発明のもう１つの対象は、重合混合物に電解質含有ポリオールを調節剤として添加することに特徴付けられる押出機中でのヒドロキシカルボン酸の開環重合による再吸収可能なポリエステルの製造である。
【００７１】
電解質含有ポリオールの添加は、触媒の添加前に行うのが有利である。調節剤は、押出機中に装入し、１種以上のモノマーと一緒に混合して押出機中に添加するか、または押出機中に装入し、かつ予備混合されたモノマーを添加することができる。これに関する全てのバリエーションは、本発明の対象であり、かつ本明細書中では“重合混合物に電解質含有ポリオール／調節剤を添加する”という用語で解釈される。
【００７２】
有利な１実施態様において、本発明は押出機中での開環重合による再吸収可能なポリエステルの製法を含み、その際、モノマーとしてラクチドおよび／またはグリコリドが使用され、ＤＳが調節剤として添加される。
【００７３】
既に上記したように、本発明により意外にも、ヒドロキシカルボン酸の開環重合の際に高い触媒量を使用するのが特に有利であることが確認された。相応するポリエステルは、高い触媒量を添加する場合に、より良好な放出プロフィールを示し、かつ良好に加工することができる。
【００７４】
従って、本発明のもう１つの対象は、モノマー混合物に使用されたモノマーの量に対して、触媒としてＳｎ（ＩＩ）を少なくとも１０００ｐｐｍ、有利にはＳｎ（ＩＩ）１０００〜２０００ｐｐｍ、特に有利にはＳｎ（ＩＩ）１２００〜１６００ｐｐｍ添加することに特徴付けられる押出機中での開環重合によるポリヒドロキシカルボン酸の製法である。
【００７５】
さらに、前記方法は、触媒の除去を含むことができる。相応する開環重合法は、先行技術から公知である。ＥＰ ２７０９８７には、例えば、ポリマーを二相系で酸またはＥＤＴＡで処理することによるポリマーからの触媒の除去が記載されている。
【００７６】
選択的に、酸を添加した後にポリマーを溶剤系から分離することにより、触媒の除去は１相系でも行われる。触媒を分離するために、カルボン酸、例えば、酢酸、マロン酸、クエン酸または乳酸を使用するのが有利である。この方法により、スズ（ＩＩ）含量を、規則的に３０ｐｐｍ未満まで、有利には２０ｐｐｍ未満まで減少させることができる。
【００７７】
１実施態様において、本発明による再吸収可能なポリエステルの製法は、押出機中での以下の薬剤の使用を含む：
（ａ）ラクタムの形のヒドロキシカルボン酸
（ｂ）使用されたヒドロキシカルボン酸の全体量に対して、電解質含有ポリオール１〜１０％、
（ｃ）重合触媒。
【００７８】
特に有利な１実施態様において、本発明による再吸収可能なポリエステルの製法は、押出機中での以下の薬剤の使用を含む：
（ａ）３：１〜１：３、有利には６０／４０〜４０／６０、特に有利には５５／４５〜４５／５５の割合のラクチド／グリコリド
（ｂ）使用されたモノマーの全体量に対して、硫酸デキストラン１〜６％、有利には３〜５％、
（ｃ）モノマーの全体量に対して、スズ（ＩＩ）少なくとも１０００ｐｐｍ、有利には１０００〜２０００ｐｐｍ、特に有利には１２００〜１６００ｐｐｍ。
【００７９】
本発明のもう１つの対象は、ヒドロキシカルボン酸の重合を含む本発明による再吸収可能なポリエステルの製法であり、この方法は、以下の：
（ａ）電解質含有ポリオールの存在でヒドロキシカルボン酸モノマーを混合し、
（ｂ）（ａ）からの混合物を押出機中に供給し、
（ｃ）触媒を添加し、
（ｄ）押出機中で重合する
工程を含むことに特徴付けられる。
【００８０】
本発明の有利な対象は、ラクチドとグリコリドの重合を含む本発明による再吸収可能なポリエステルの製法であり、この方法は、以下の：
（ａ）モノマーの全体量に対して、ＤＳ　１〜６％の存在で、６０／４０〜４０／６０の割合でラクチドとグリコリドを混合し、
（ｂ）（ａ）からの混合物を押出機中に供給し、
（ｃ）スズ（ＩＩ）１０００〜２０００ｐｐｍを添加し、
（ｄ）押出機中、１７０〜２２０℃で重合する
工程を含むことに特徴付けられる。
【００８１】
本発明のこの実施態様において、どの順番で工程（ａ）で混合した成分を一緒にするかということは重要ではない。よって、例えば、ラクチド、グリコリドおよびＤＳを同時にまたは次々に押出機中に充填することができる。選択的に、２種以上の成分、例えば、ラクチドとＤＳの予備混合物を製造し、次に、これにもう１つの成分、例えば、グリコリドを添加することもできる。これに関して可能な全てのバリエーションも保護範囲の対象であり、かつ“電解質含有ポリオールの存在でのヒドロキシカルボン酸モノマーの混合”の用語で示される。
【００８２】
本発明による電解質含有ポリオールの添加、特に有利にはＤＳの添加により、押出機中での重合の際に、再吸収可能なポリエステルの特性を特に有利かつ簡単な方法でコントロールすることができる。
【００８３】
従って、本発明のもう１つの対象は、押出機中で再吸収可能なポリエステルを製造する際の電解質含有ポリオールの使用である。
【００８４】
有利な１実施態様において、押出機中で再吸収可能なポリエステルを製造する際に、電解質含有ポリオールとしてＤＳを使用する。
【００８５】
本発明によるポリエステルは、デポー剤型の薬理学的に活性な作用物質のマトリックスポリマーとして使用するために特に適切である。このようなデポー剤型の例は、特に非経口医薬品、例えば、微粒子、カプセル、インプラント、粉末、顆粒またはペレットであり、または吸入または局所的な薬剤型、例えば、生分解性の創傷用フィルムまたは肺に投与するためのＰＬＧＡ−ナノ球体である。
【００８６】
従って、本発明のもう１つの対象は、本発明によるポリエステルと少なくとも１種の薬理学的活性作用物質を含有する製剤学的調製物である。
【００８７】
この場合に、ポリエステルは、作用物質が埋包（分散または溶解）されたポリエステルとして存在することができ、このポリエステルは作用物質を包む事ができるかまたはポリエステルは、表面を作用物質で被覆することができる。
【００８８】
有利な１実施態様において、ポリエステルは微粒子の形で存在し、この中に作用物質が埋包されている。このような微粒子の製造は、先行技術から公知である。一般的に行われている手法は、例えば、コアセルベーション、油／水分散液からの溶剤抽出または噴霧乾燥である。
【００８９】
従って、本発明の対象は、本発明によるポリエステルと少なくとも１種の薬理学的作用物質を含有する製剤学的調製物であり、その際、ポリエステルと作用物質は微粒子中に存在する。
【００９０】
本発明による調製物は、一般的には薬理学的に活性な作用物質を投与するために適切である。特に有利であるのは、生物学的に活性なペプチドおよびタンパク質を投与するための調製物である。それというのも、これらは通常は経口で全くもしくは不十分に作用するからである。
【００９１】
限定されないこのようなペプチドは、次のようなものである；オキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、成長因子、例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−９など）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血小板成長因子（ＰＤＧＦ）、ニューロトロフィン（ＮＴ１−３、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ）、エリスロポエチン又はインスリン様成長因子（ＩＧＦ）、放出因子、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＲＦ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ガストリン放出因子又はチロシン放出ホルモン（ＴＲＨ）、副甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ソマトスタチンおよび類似体、ソマトトロピン、ガストリン、プロラクチン、モチリン、カリクレイン、アミリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、カルシトニン、カルシチオニン関連ペプチド、ナトリウム排泄増加タンパク質、アンギオテンシン、レニン、ブランジキニン、エンケファリン、エンドルフィン、インターフェロン（α、β、γ）、ケモカイン、造血増殖因子、例えばエリスロポエチン、幹細胞増殖因子（ＳＣＦ）、インターロイキン（例えばＩＬ−１〜ＩＬ−１２）、顆粒球増殖因子（Ｇ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ）または単球増殖因子（Ｍ−ＣＳＦ）、ペプチド抗生物質、例えばチロシジン、グラミシジン、バシトラシンまたはナイシン、アンギオペプチン、ヒルジン、トロンボポエチン、ウロガストロン、骨形成タンパク質、例えば骨形態形成タンパク質、抗体並びにそのフラグメントおよび誘導体（Ｆａｂ、（Ｆａｂ）２、二重特異性抗体、ｓｃＦＶなど）、転写因子、ペプチド核酸、ウイルスまたは細菌性の起源のワクチン−ペプチド、腫瘍に基づくペプチド、例えばＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＨＬＡ−ペプチドもしくはＭＨＣ−抗原、白血球マーカー（例えばＣＤ３、ＣＤ１１ａ−ｃ、ＣＤ２８、ＣＤ３０、Ｃｄｗ５２）およびそのリガンド（例えばＢ７）、Ｔ細胞受容体およびそのフラグメント、アンギオスタチンペプチド（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｓｃｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ）、例えばアンギオスタチン又はエンドスタチン、オンコナーゼ、インテグリンおよびインテグリン阻害ペプチド（ＲＧＤＳ−ペプチド）、レクチン、例えばヤドリギレクチン、カルモジュリン、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、受精促進ペプチド（ＦＰＰ）、コカインおよびアンフェタミン調節される転写ペプチド（ＣＡＲＴ）、レプチンおよび誘導体、可溶性受容体、エンドセリン、インスリン、プロインスリンおよびＣ−ペプチドならびにその生物学的に活性な変体およびフラグメントである。
【００９２】
この場合に、デポー剤型として形成される調製物が有利である。ここでは、“デポー剤型”とは、作用物質が少なくとも３日、有利には１０日、特に有利には２、３または４週間の時間にわたり治療学的に有効な量で放出される製剤学的薬剤であると解釈される。
【００９３】
特に有利なペプチドは、例えば、ＯＳ ＷＯ ９８／１３３８４に記載されているような糖尿病および糖尿病による後遺症を治療する際に治療学的有効性を有するプロインシュリンから成るヒトプロインシュリンＣ−ペプチド、３１−アミノ酸−ペプチドならびにそれらのフラグメントおよび誘導体である。
【００９４】
最後に、本発明のもう１つの対象は、上記のような製剤学的調製物を含むキットおよび調製物を投与するための装置である。これは、注射器としてまたは針無しの注入装置から構成することができる。相応する例は、先行技術に記載されており、かつ当業者に公知である。
【００９５】
このようなキットは、調製物が乾燥した形で存在しており、投与の直前に溶解させるか、または再懸濁させなくてはならない場合には、製剤学的調製物を再懸濁させるための装置を含むこともできる。
【００９６】
実施例：
例１：押出機中でのＤＳ−ポリエステルの製造
重合：
先ず、ＤＳを少なくとも３日間、室温で真空（約０．１ｍｂａｒ）中で乾燥させた。
【００９７】
混合容器中で、Ｄ， Ｌ−ラクチド　５３ｍｏｌ％、グリコリド　４７ｍｏｌ％および予備乾燥させたＤＳ（２〜４質量％）を秤量供給した。均質化するために、レーンラッド（Ｒｈｏｅｎｒａｄ）ミキサー中で３０分間混合した。
【００９８】
モノマー／ＤＳ−予備混合物を、押出機（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ Ｄｏｐｐｅｌｓｃｈｎｅｃｋｅｎ−Ｅｘｔｒｕｄｅｒ ｔｙｐ ＬＳＭ ３４ ＧＧ）の計量供給器に充填し、かつ次に連続的に供給スクリューを介して押出機中に計量供給した。
【００９９】
触媒である亜鉛（ＩＩ）２−エチルヘキサノエートの所定量をトルエン中に溶解させ、かつこの溶液をＨＰＬＣポンプにより連続的に押出機中に計量供給した。運搬速度は、供給速度を考慮にいれて、触媒量が反応混合物中で１２００ｐｐｍであるように調節した。
【０１００】
さらに重合は押出機中、１７０〜２２０℃の温度で実施した。
【０１０１】
投与
粗製ポリマーを一晩アセトン中で溶解させた。完全に溶解した後に、Ｄ， Ｌ−乳酸を添加し、さらに２〜３時間撹拌した。得られた不透明な溶液（溶剤混合物中１０質量％ポリエステル）を、軽度の窒素圧力を用いて濾別した。
【０１０２】
濾過したポリエステル溶液を脱塩水で沈殿させた。析出したポリエステルを後洗浄し、濾過し、かつ引き続き最大３５℃で、重さが一定になるまで乾燥させた。
【０１０３】
例２：ポリエステルの分析
ＤＳ−ポリエステルを例１に記載したように製造し、その化学組成、その分子量および他の特徴的特性値に関して分析し、かつ市販のＰＬＧ−標準ポリマーと比較した。結果は、以下の表に挙げられている：
【０１０４】
【表３】
2004514002.tif 000004
【０１０５】
分析法の記載：
分子量測定：
分子量（Ｍｗ、Ｍｎ、ＰＤ）は、ポリスチロール−キャリブレーションの使用下に、Ｕｌｔｒａｓｔｙｒａｇｅｌ−カラム上でゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した。移動相として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用した。検出は、ＲＩおよびＵＶにより行った。
【０１０６】
固有粘度（Ｉ Ｖ）
固有粘度は、ウベローデ粘度計（ＤＩＮ ５１５６２による）により、キャピラルサイズ０で測定した。試料溶液は、クロロホルム中のポリマー０．１％濃度溶液であった。測定温度は２５℃であった。
【０１０７】
ガラス転移温度（Ｔｇ）
ガラス転移温度（Ｔｇ）は、示差走査熱分析（ＤＳＣ）により測定した。
【０１０８】
ラクチド−グリコリド比
コポリマーのラクチド−グリコリド比を１Ｈ−ＭＮＲスペクトル分析により測定した。これに、重水素原子で置換したクロロホルム約０．６ｍｌ中の分析すべき物質５〜２０ｍｇを溶解させ、かつ２５℃の温度で２００ＭＨｚ分光計により１Ｈ−ＭＮＲスペクトルを記録した。内部標準として、テトラメチルシランを使用した。ラクチド−グリコリド比の計算は、ラクチド単位（約５．２ｐｐｍでの多重線）ならびにグリコリド単位（約４．８ｐｐｍでの多重線）の積分の定量的測定により実施した。
【０１０９】
ブロック長さの測定
平均ブロック長さの測定を、１３Ｃ−ＮＭＲ分光試験により実施した。
【０１１０】
炭水化物含量
ポリマーの全炭水化物含量を測定するために、ポリマーを１２モルの硫酸中で加水分解した。グルコースとしての定量的測定は、陰イオン交換クロマトグラフィーによる分離により、および引き続くグルコース参照溶液を用いたキャリブレーションに対する電気化学的検出により行った。
【０１１１】
水含量
水含量の測定は、水を乾燥オーブン中で十分に加熱した後に、比色定量的カール・フィッシャー滴定法により行った。
【０１１２】
スズ、ナトリウムおよび硫黄含量
スズ、ナトリウムおよび硫黄含量の測定は、硝酸とフッ化水素酸から成る混合物中でポリマーの圧力処理をした後に、ＩＣＰ−原子発光分光法により行った。
【０１１３】
例３：スズ（ＩＩ）の除去
ポリマー４０ｋｇを１０００リットル撹拌装置中に装入した。引き続き、アセトン３９０リットルを添加した。撹拌しながらポリマーを溶解させた。引き続き、Ｄ， Ｌ−乳酸５４ｋｇ（４５リットル）を添加し、かつこの溶液をさらに２〜３時間撹拌した。
【０１１４】
この溶液を５μ−フィルターを介して予備濾過し、沈殿装置（二成分ノズル）中にポンプ供給し、かつこの中で脱塩水と混合した。沈殿後に、水−アセトン−混合物をサイフォンを介して排出し、かつポリマーを水で洗浄した。さらに、ポリマーを最大３０℃でアレキサンダー卸し器（Ａｌｅｘａｎｄｅｒｒｅｉｂｅ）を用いて篩い上で粉砕し、かつ引き続き濾過乾燥機において水を除去した。
【０１１５】
例４：微粒子の製造
ポリマーもしくはポリマー混合物０．５５ｇをそれぞれ酢酸６ｍｌ中に溶解させ、Ｃ−ペプチド０．０４５ｇを水０．５５ｍｌと酢酸３．０ｍｌ中に溶解させ、かつゆっくりポリマー溶液中に溶解した。この溶液をＢｕｅｃｈｉ １９０噴霧乾燥機中で６０℃で噴霧し、かつ微粒子が細かく、さらさらな粉末として得られるまで乾燥させた。
【０１１６】
例５：製剤学的遅延型調製物Ｃ−ペプチド
Ｃ−ペプチドアセテート（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）２２．５ｍｇ含有の微粒子３００ｍｇを、溶剤（０．９％食塩、０．１％ Ｔｗｅｅｎ）１．５ｍｌ中に再懸濁させた。得られた懸濁液を、十分に振盪した後に患者に投与した。
【０１１７】
例６：乳酸で調節された市販のポリエステルと比較したインビボでのＤＳ−ポリエステルの放出速度
それぞれ７．５％Ｃ−ペプチドで負荷した、ＤＳで調節されたポリマーまたは市販の標準ポリマーを基礎とする微粒子３００ｍｇをビーグル犬に皮下投与した。所定の時間で、動物の血液を取り、かつＬＣ−ＭＳによりＣ−ペプチド−血漿含有量を定量した。結果は、図１および２に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】
図１ａは、４匹（４％ ＤＳ； ＲＧ ５０２ Ｈ）もしくは６匹（３％ ＤＳ）の犬におけるＣ−ペプチドの血漿濃度の平均値を示す図である。
【図１ｂ】
図１ｂは、３％　ＤＳ−ＰＬＧを添加した後の、個々の犬におけるＣ−ペプチドの累積放出量を示す図である。
【図１ｃ】
図１ｃは、３４％ＤＳ−ＰＬＧを添加した後の、個々の犬におけるＣ−ペプチドの累積放出量を示す図である。
【図１ｄ】
図１ｄは、市販のＲＧ　５０２Ｈを添加した後の、個々の犬におけるＣ−ペプチドの累積放出量を示す図である。
【図２ａ】
図２ａは、Ｓｎ　１２００ｐｐｍを添加して製造された３％ＤＳで調節されたポリエステルの４つの個々の放出プロフィールを示す図である。
【図２ｂ】
図２ｂは、１６００ｐｐｍ　Ｓｎの使用下に製造された３％ＤＳで調節されたポリエステルの放出プロフィールを示す図である。
【図１ａ】
2004514002.tif 000005
【図１ｂ】
2004514002.tif 000006
【図１ｃ】
2004514002.tif 000007
【図１ｄ】
2004514002.tif 000008
【図２ａ】
2004514002.tif 000009
【図２ｂ】
2004514002.tif 000010
【国際公開パンフレット】
2004514002.tif 000011
2004514002.tif 000012
2004514002.tif 000013
2004514002.tif 000014
2004514002.tif 000015
2004514002.tif 000016
2004514002.tif 000017
2004514002.tif 000018
2004514002.tif 000019
2004514002.tif 000020
2004514002.tif 000021
2004514002.tif 000022
2004514002.tif 000023
2004514002.tif 000024
2004514002.tif 000025
2004514002.tif 000026
2004514002.tif 000027
2004514002.tif 000028
2004514002.tif 000029
2004514002.tif 000030
2004514002.tif 000031
2004514002.tif 000032
2004514002.tif 000033
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2004514002.tif 000036
2004514002.tif 000037
2004514002.tif 000038
2004514002.tif 000039
2004514002.tif 000040
2004514002.tif 000041
2004514002.tif 000042
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004514002.tif 000043
2004514002.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成15年1月11日(2003.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電解質含有ポリオールの存在で、ラクトンの形で存在するヒドロキシカルボン酸の開環重合により製造される再吸収可能なポリエステルにおいて、開環重合を１７０〜２２０℃の温度で、押出機中で行い、かつ該ポリエステルは２００ｐｐｍ未満までの電解質含有ポリオールを含有することを特徴とする、再吸収可能なポリエステル。
【請求項２】
開環重合を１７０〜２００℃の温度で行う、請求項１に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項３】
開環重合を、使用されたモノマーの量に対して、Ｓｎ（ＩＩ）１０００〜２０００ｐｐｍの存在で実施する、請求項１または２に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項４】
ポリエステルは、７〜４０ｋＤａの分子量を有する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項５】
ヒドロキシカルボン酸は、ラクチドおよび／またはグリコリドである、請求項１から４までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項６】
電解質含有ポリオールは、硫酸デキストランである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項７】
電解質含有ポリオールとして、硫酸デキストランを使用されたモノマーの量に対して、１〜６％（ｗ／ｗ）の濃度で添加する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項８】
再吸収可能なポリステルは、０．２５〜０．４５ｄｌ／ｇの固有粘度（クロロホルム中０．１％、２５℃）を有する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステル。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステルの製法。
【請求項１０】
方法が以下の：
ａ）　ラクタムの形で存在するヒドロキシカルボン酸を電解質含有ポリオールと混合し、
ｂ）　（ａ）からの混合物を押出機に供給し、
ｃ）　触媒を添加し、
ｄ）　押出機中で１７０〜２２０℃の温度で重合する
工程を含む、請求項１から８までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリエステルの製法。
【請求項１１】
触媒を、相応するヒドロキシカルボン酸モノマーの全体量に対して、少なくとも１０００ｐｐｍの濃度で添加する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ａ）の電解質含有ポリオールを、使用されたモノマーの量に対して、１〜６％（ｗ／ｗ）の濃度で添加する、請求項９から１１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、ポリマー中の触媒含量を３０ｐｐｍ以下の値まで下げることを含む、請求項９から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ヒドロキシカルボン酸は、グリコリドおよび／またはラクチド単位である、請求項９から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
電解質含有ポリオールは、硫酸デキストランである、請求項９から１４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
医薬品を製造するための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリステルの使用。
【請求項１７】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の再吸収可能なポリステルおよび薬理学的に活性な作用物質を含有する製剤学的調製物。
【請求項１８】
再吸収可能なポリステルは、微粒子の形で存在する、請求項１７に記載の製剤学的調製物。
【請求項１９】
作用物質はペプチドである、請求項１７または１８に記載の製剤学的調製物。
【請求項２０】
ペプチドは、少なくとも２週間の期間にわたり、治療学的に有効な量で放出される、請求項１７から１９までのいずれか１項に記載の製剤学的調製物。
【国際調査報告】
2004514002.tif 000045
2004514002.tif 000046
2004514002.tif 000047
2004514002.tif 000048