(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を提供する。この化合物はＴＡＦＩａ阻害剤に分類される。本発明は、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患を治療または予防するための医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物：
【化１】
2004506044.tif 000279
｛式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０〜３であり、
Ｒ１は、
ａ）直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキル、
ｂ）直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルケニル、
ｃ）直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキニル、
ｄ）複素環、
ｅ）芳香族複素環、
ｆ）アリール、
ｇ）水素のいずれかであり、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は、場合によっては、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、複素環、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１１Ｒ１２、ハロ、ＮＨＳＯ２Ｒ１１のいずれかによってさらに置換されており、
Ｒ１は、イミダゾール環の任意の位置に結合させることができ、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立で、水素とＣ１−６アルキル（場合によっては、ＯＲ１１またはハロでさらに置換されている）の中から選択される；あるいは
Ｒ２とＲ３は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−６アルケニルとなっており、
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキル（場合によっては、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ＯＲ１１、ハロ、Ｒ１１でさらに置換されている）である；あるいは
Ｒ４とＲ１０は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ１−４アルキレン（場合によっては、ＯＲ１１、ハロ、Ｒ１１でさらに置換されている）となっており、
Ｒ５とＲ６は、水素、アリール、Ｃ１−６アルキル（場合によっては、Ｃ３−７シクロアルキル、芳香族複素環、複素環、アリール、ＯＲ１１、Ｒ１１、ハロでさらに置換されている）の中から選択される；あるいは
Ｒ１０とＲ５、またはＲ１０とＲ６は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ１−３アルキレン（場合によっては、ＯＲ１１、ハロ、Ｒ１１でさらに置換されている）となっている；あるいは
Ｒ５とＲ６は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−６アルキレンとなっており、
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立で、水素、Ｃ１−６アルキル（場合によっては、ＯＲ１１、ハロ、アリール、Ｒ１１でさらに置換されている）の中から選択される；あるいは
Ｒ７とＲ８は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−６アルキレンとなっており、
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立で、水素、Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキル（場合によっては、ＯＲ１１、ハロ、アリール、Ｒ１１でさらに置換されている）となっている；あるいは
Ｒ９とＲ１０は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−６アルキレンとなっており、
Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立で、水素またはＣ１−６アルキルである；あるいはＲ１１とＲ１２がＮＲ１１Ｒ１２部分を形成している場合には、Ｒ１１とＲ１２を結合させることもできてこの結合部がＣ２−６アルキレンとなっており、
ｐは０、１、２のいずれかである。
アリールは、６〜１４員の芳香族炭素環（場合によっては、Ｒ１１、ハロ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２でさらに置換されている）として定義され、
芳香族複素環は、１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択され、この芳香族複素環は、場合によってはＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されており、
複素環は、１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択され、環の全体または一部が飽和しており、この複素環は、場合によってはＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている｝、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ。
【請求項２】
上記化合物が、一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表わされる立体構造の化合物：
【化２】
2004506044.tif 000280
である、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の、一般式（ＩＡ）で表わされる化合物。
【請求項４】
イミダゾール部分が１，４二置換であり、Ｒ１がＮ１位に結合している、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
イミダゾール部分が２，４二置換であり、Ｒ１がＣ４位に結合している、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アリール基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基のいずれかであり、このアルキル基は、場合によっては、ＣＯ２Ｒ１１、ＯＲ１１、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ハロ、芳香族複素環の中から選択した１つ以上の基によって置換されている、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルである、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２とＲ３が水素である、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、独立に、水素とＣ１−３アルキルの中から選択される；あるいはＲ４とＲ１０は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−３アルキレンとなっている、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素である、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５とＲ６が、好ましくはそれぞれ独立に、水素とＣ１−６アルキルの中から選択され、場合によってはこのアルキルがフェニルで置換されている；あるいはＲ５とＲ１０は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ１−３アルキレンとなっている、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５とＲ６が水素である、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７とＲ８が、それぞれ独立に、水素とＣ１−６アルキルの中から選択される、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７とＲ８が水素である、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９とＲ１０が、それぞれ独立に、水素とＣ１−３アルキルの中から選択される；あるいはＲ１０とＲ４は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−３アルキレンとなっている、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９とＲ１０が水素である、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１とＲ１２が、それぞれ独立に、水素とＣ１−６アルキルの中から選択される、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１とＲ１２が、それぞれ独立に、水素とＣＨ３の中から選択される、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＣＨである、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが０である、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
アリールがフェニルである、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
芳香族複素環が５〜６員の環として定義され、１〜２個のヘテロ原子を含んでおり、各ヘテロ原子が独立にＯ、Ｓ、Ｎの中から選択される、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表わされる化合物：
【化３】
2004506044.tif 000281
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘは、請求項１〜２２のいずれか１項において説明したのと同じものであり、Ｒ９、Ｒ１０は、請求項１〜２２のいずれか１項において説明したのと同じもの、あるいは、それに加えて一方の基または両方の基が適切な窒素保護基であってもよく、Ｒ１３は、適切な酸素保護基である｝。
【請求項２４】
一般式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）で表わされる化合物：
【化４】
2004506044.tif 000282
｛式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｚは、請求項１〜２２のいずれか１項において説明したのと同じものであり、Ｒ４は水素であり、ＸはＣＨであり、Ｒ９は、請求項１〜２２のいずれか１項において説明したのと同じもの、あるいは適切な窒素保護基である｝。
【請求項２５】
請求項２〜２２のいずれか１項に記載の、一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表わされる化合物の調製方法であって、
ａ）　一般式（ＸＸＩＩＩ）で表わされる化合物：
【化５】
2004506044.tif 000283
｛式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、請求項１〜２２のいずれか１項において説明したのと同じものであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、ＸはＣＨであり、Ｒ９は、請求項１〜２２のいずれか１項において説明したのと同じもの、あるいは適切な窒素保護基である｝を加水分解して、
一般式（ＸＸＩＶ）で表わされる化合物：
【化６】
2004506044.tif 000284
｛式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、Ｘ、Ｒ９は、上に説明したのと同じものであり、Ｒ１０は水素である｝を取得し；
ｂ）こうやって得られた一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を水素処理し；
ｃ）鏡像異性体混合物を分割して一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物を取得し；
ｄ）Ｒ９が窒素保護基である場合には窒素保護基を除去し；
ｅ）必要に応じて一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を、その薬理学的に許容可能な塩に変換する操作を含む方法。
【請求項２６】
上記水素処理が、非対称な水素処理である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
一般式（Ｉ）で表わされる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグのいずれかと、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物。
【請求項２８】
医薬品として使用される、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ。
【請求項２９】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患の中から選択した疾患を治療または予防するための医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法。
【請求項３０】
上記ＴＡＦＩａ阻害剤が、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
上記疾患が、心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症、外科的血管再形成後または外科手術後の心臓血管疾患の中から選択した血栓疾患である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
上記疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
上記疾患が癒着または皮膚の傷である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３４】
上記疾患がガンである、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３５】
上記疾患が、嚢胞性線維症、肺性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋異形成、線維性肺疾患、目の手術中に起こる眼内フィブリン堆積、関節リューマチの中から選択された線維疾患である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３６】
上記疾患が、喘息、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、神経変性疾患（アルツハイマー病とパーキンソン病）の中から選択された炎症性疾患である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３７】
上記疾患が、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患であり、その疾患が、高血圧、アンギナ、心不全、肺高血圧症、腎不全、臓器不全の中から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３８】
血栓症を治療するため、抗血栓剤と組み合わせる医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法。
【請求項３９】
上記ＴＡＦＩａ阻害剤が、一般式（Ｉ）で表わされる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグのいずれかである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
上記抗血栓剤が繊溶促進剤である、請求項３８または３９に記載の方法。
【請求項４１】
上記抗血栓剤が、組み換え組織プラスミノーゲン・アクチベータ（ｔＰＡ）である、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、ＴＡＦＩａ阻害剤と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与することを含む方法。
【請求項４３】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与することを含む方法。
【請求項４４】
上記疾患が、心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症、外科的血管再形成後または外科手術後の心臓血管疾患の中から選択した血栓疾患である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
上記疾患が癒着または皮膚の傷である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４６】
上記疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４７】
上記疾患がガンである、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４８】
上記疾患が、嚢胞性線維症、肺性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋異形成、線維性肺疾患、目の手術中に起こる眼内フィブリン堆積、関節リューマチの中から選択された線維疾患である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４９】
上記疾患が、喘息、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、神経変性疾患（アルツハイマー病とパーキンソン病）の中から選択された炎症性疾患である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項５０】
上記疾患が、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患であり、その疾患が、高血圧、アンギナ、心不全、肺高血圧症、腎不全、臓器不全の中から選択される、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項５１】
血栓症を治療または予防する方法であって、このような治療を必要としている患者に対し、治療に有効な量のＴＡＦＩａ阻害剤を抗血栓剤と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項５２】
上記ＴＡＦＩａ阻害剤が、一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグのいずれかである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
上記血栓症が繊溶促進剤である、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
上記抗血栓剤が、組み換え組織プラスミノーゲン・アクチベータ（ｔＰＡ）である、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
ＴＡＦＩａ阻害剤および／またはＴＡＦＩ阻害剤を利用して血管内装置の表面にコーティングする方法。
【請求項５６】
ＴＡＦＩａ阻害剤が、一般式（Ｉ）で表わされる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＴＡＦＩａ阻害剤でコーティングされた血管内装置。
【請求項５８】
上記ＴＡＦＩａ阻害剤が、一般式（Ｉ）で表わされる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物である、請求項５７に記載の血管内装置。
【請求項５９】
ａ）一般式（Ｉ）で表わされる、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグと、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
ｂ）抗血栓剤と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
ｃ）容器と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＴＡＦＩａ阻害剤として病気治療に役立つ一連の置換されたイミダゾールを記述している。
【０００２】
トロンビンによって活性化させることが可能な繊溶阻害剤（ＴＡＦＩ）は、ヒトの血漿で見いだされた６０ｋＤａの糖タンパク質である。ＴＡＦＩは、プロカルボキシペプチダーゼＢ、カルボキシペプチダーゼＢ、血漿カルボキシペプチダーゼＢ、カルボキシペプチダーゼＵ、カルボキシペプチダーゼＲとしても知られている。ＴＡＦＩは、凝血プロセスにおいて本質的な役割を果たす。このプロセスにおいて、ＴＡＦＩは活性化された形態であるＴＡＦＩａに変換され、そのＴＡＦＩａが、形成されつつあるクロットを含むフィブリン・マトリックスに作用して、クロットが溶解するのを妨げる。凝血プロセスにおける平衡の崩れが、フィブリンの望ましからぬ形成と関係した多数の互いに異なる疾患の原因になっていると考えられている。フィブリン形成の程度は、ヒトの体内における２つの生化学的カスケード（すなわち、凝血カスケードと繊溶カスケード）の間の微妙な平衡によって決まる。止血状態を維持するには、これらのカスケードが欠かせない。
【０００３】
哺乳類は、血液のホメオスタシスを維持するため、血管が損傷した際に修復するメカニズムを発達させてきた。損傷した血管は、その損傷領域への血流を減らすために収縮する。その領域から失われる血液が少なくなるよう血小板が凝集し、次いでフィブリノーゲンが重合してフィブリン塊を形成する。この塊は血管の損傷領域をカバーし、血液が失われないようにする。凝血カスケードがクロットの形成に重要な役割を果たしているのに対し、繊溶カスケードはクロットの溶解に重要な役割を果たしている。
【０００４】
さまざまな研究により、α−トロンビンの生成を通じてこの２つのプロセスが本質的に結びついていることが明らかになった。α−トロンビンは、凝血カスケードの最終生成物であり、可溶性血漿フィブリノーゲンを不溶性フィブリン・マトリックスに変換する上で重要な役割を果たしている。重合したフィブリンは、血管損傷部位から血液が失われるのを防ぐ止血栓になると同時に、続く修復プロセスを促進する一時的なマトリックスにもなる。α−トロンビンは、凝血に関与しているだけでなく、クロットがセリン・プロテアーゼ・プラスミンによって壊される速度を遅くしてもいる。α−トロンビンのこのような抗繊溶活性は、α−トロンビンがＴＡＦＩを活性化することによって生じている。ＴＡＦＩは、不活性な形態になって正常な血漿中を約７５ｎＭの濃度で循環している。トロンビンが、この不活性なチモーゲンを活性なＴＡＦＩ（ＴＡＦＩａ）に変換する。この反応は、トロンボモジュリンによって効果が約１２５０倍になる。活性化されたＴＡＦＩａは、形成中のフィブリン塊からＣ末端のアルギニン残基とリシン残基の両方を切断する。フィブリン・マトリックスの表面から２塩基性アミノ酸を除去すると、繊溶で中心的な役割を果たすメディエータ（組織プラスミノーゲン・アクチベータ（ｔＰＡ）とその基質であるプラスミノーゲン（プラスミンの前躯体））の結合が阻害されるため、クロットの溶解が少なくなる。ｔＰＡとプラスミノーゲンの両方とも、Ｃ末端のリシン残基と強固に結合するクリングル・ドメインと呼ばれる構造モチーフを含んでいる。この結合部位を除去すると、ｔＰＡ、プラスミノーゲン、フィブリンの三者間で複合体が形成されず、プラスミノーゲンからプラスミンへの変換が阻害され、その結果としてクロットが急速には分解しなくなる。
【０００５】
凝血と繊溶の間の平衡が凝血側に傾いている場合には、正常時よりも多いフィブリンが存在することになることがわかる。すると患者は、血栓の形成に関係した１つ以上の疾患を発症する可能性が大きくなる。ＴＡＦＩａ阻害剤を用いると、ＴＡＦＩａは、クロットの繊溶を抑制するという上記の作用を形成中のフィブリン塊に対して及ぼすことができなくなる。したがってＴＡＦＩａ阻害剤は、繊溶カスケードを促進するのに役立つはずである。
【０００６】
ある種の疾患を治療するのにＴＡＦＩ阻害剤を使用することが従来技術で知られている。その疾患の治療にＴＡＦＩａ阻害剤を使用することは知られていないが、弱い非特異的なＴＡＦＩａ阻害剤がいくつか同定されている。
【０００７】
アメリカ合衆国特許第５，９９３，８１５号には、ＴＡＦＩチモーゲンと結合するペプチドを使用してＴＡＦＩチモーゲンの活性化を抑制することにより、Ｃ末端のリシンまたはアルギニンが完全なペプチドから切断されることによって生じる疾患を治療する方法が記載されている。この方法を適用するのに適した疾患は、関節リューマチ、敗血症、血栓症、脳卒中、深静脈血栓症、心筋梗塞である。使用するペプチドは、抗体、または機能的に活性な断片である。そのペプチドは、体内で繊溶を促進する量を使用する必要がある。
【０００８】
マッケイら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７８年、第１７巻、４０１ページ）は、ウシ膵臓由来のカルボキシペプチダーゼＢを競合的に阻害する多数の化合物をテストしたことを報告している。阻害の評価は、阻害剤が、ウシのカルボキシペプチダーゼＢの活性中心であるチロシンとグルタミン酸を、ブロモアセチル−Ｄ−アルギニンまたはブロモアセトアミドブチルグアニジンによる不可逆的なアルキル化から保護する性能を測定することにより行なった。このような阻害剤がブラジキニンの増強剤として作用しうることが示唆されている。
【０００９】
ウシ膵臓由来の酵素は、ヒトの血漿で見つかった酵素とは非常に異なっている。そのため、一方の阻害剤が他方の阻害剤を抑制するとは想像できないであろう。しかもこのような阻害剤は、用途が非常に異なっている。したがって上記の参考文献は、ＴＡＦＩａ阻害剤やその用途に関しては何も述べていない。
【００１０】
レドリッツら（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５年、第９６巻、２５３４ページ）は、血漿のカルボキシペプチダーゼＢ（ｐＣＰＢまたはＴＡＦＩ）がクロットの形成に関与していることを示している。ｐＣＰＢの不在下および存在下でクロットの溶解が調べられた。その結果、ｐＣＰＢが存在していることによってクロットの溶解が遅くなることが見いだされた。ｐＣＰＢが重要であることを確認するため、２つの対照反応実験が行なわれた。１つは、溶解実験をｐＣＰＢとカルボキシペプチダーゼ阻害剤の存在下で繰り返すというもので、もう１つは、ｐＣＰＢを除去した血漿の存在下で溶解反応を行なわせるというものである。どちらのケースでも、溶解は抑制されなかった。
【００１１】
ボッファら（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第２７３巻、２１２７ページ）は、グリコシル化、活性化、熱安定性、酵素特性に関し、血漿と組み換えＴＡＦＩとＴＡＦＩａを比較している。ε−アミノカプロイン酸（ε−ＡＣＡ）、２−グアニジノエチルメルカプトコハク酸（ＧＥＭＳＡ）、ジャガイモのカルボキシペプチダーゼ阻害剤（ＰＣＩ）という３つの競合的阻害剤の阻害定数が決定された。
【００１２】
ペプチドからＣ末端のアミノ酸を切断することを特徴とする多数のカルボキシペプチダーゼが存在している。これらは、どのようなタイプのアミノ酸を切断するかに応じ、酸性、中性、塩基性に分類することができる。塩基性カルボキシペプチダーゼは、アルギニン、リシン、ヒスチジンを切断する。ＴＡＦＩａは、塩基性カルボキシペプチダーゼの特別な一部である。本発明との関連では、レドリッツらとボッファらが報告している阻害剤は、弱過ぎたり、非特異的だったりし、そうでない場合でも治療に用いるＴＡＦＩａ阻害剤としては適していない。しかも、クロットの溶解におけるＴＡＦＩａの役割は説明されているものの、ＴＡＦＩａ阻害剤を病気治療に使用できることはまったく示唆されていない。
【００１３】
ＷＯ ００／６６５５０では、カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤として有効な多数の化合物が考察されている。カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤が繊溶を容易にするという前提のもとで、これらの化合物が血栓疾患の治療に有効であると述べられている。しかし適切なアッセイに関する詳細は記載されているものの、この主張を裏付けるデータはない。
【００１４】
ＷＯ ００／６６１５２には、カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤とトロンビン阻害剤を含む製剤が開示されている。適切なカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤は、ＷＯ ００／６６５５０に記載されているものである。この製剤は、血栓疾患の治療に非常に有効であると述べられている。
【００１５】
本発明では、一群のＴＡＦＩａ阻害剤を開示する。ＴＡＦＩ阻害剤よりもＴＡＦＩａ阻害剤を使用するほうが非常に好ましい。ＴＡＦＩは、トロンビンとの反応によって活性化されてＴＡＦＩａになる。ＴＡＦＩ阻害剤は、これら２つの大きなペプチドが適切な部位に集まって反応することを阻止せねばならない。現在までのところ、この反応を妨げることのできる大きなペプチドだけが報告されている（アメリカ合衆国特許第５，９９３，８１５号）。しかし形成中のクロットと反応する際に重要なＴＡＦＩａ上の活性部位は小さいため、その部位を小さな分子（分子量が１０００未満、好ましくは５００未満の分子）を用いてブロックできる可能性がある。薬剤中に低分子量の化合物が“有効成分”として含まれていると非常に好ましい。分子量は経口での生体利用性と関係しており、患者は一般に経口製剤を好む。さらに、ペプチド療法は免疫応答を誘起する可能性がある。小分子の場合にはこの問題が起こる可能性は少ない。小分子は、一般に、血漿中で非常に安定であるため、作用持続時間が長くなる。大分子、中でもペプチドの場合には、こうなることは少ない。このような理由により、ＴＡＦＩａ阻害剤のほうが好ましい。本発明は、一群の強力なＴＡＦＩａ阻害剤を提供する。
【００１６】
本発明は、好ましいＴＡＦＩａ阻害剤として、以下の一般式（Ｉ）で表わされる化合物群を提供する。
【化７】
2004506044.tif 000002
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０〜３であり、
Ｒ１は、
ａ）直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキル、
ｂ）直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルケニル、
ｃ）直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルキニル、
ｄ）複素環、
ｅ）芳香族複素環、
ｆ）アリール、
ｇ）水素のいずれかであり、
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）は、場合によっては、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、複素環、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１１Ｒ１２、ハロ、ＮＨＳＯ２Ｒ１１のいずれかによってさらに置換されており、
Ｒ１は、イミダゾール環の任意の位置に結合させることができる。
【００１７】
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立で、水素とＣ１−６アルキル（場合によっては、ＯＲ１１またはハロでさらに置換されている）の中から選択される；あるいは
Ｒ２とＲ３は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−６アルケニルとなっている。
【００１８】
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキル（場合によっては、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ＯＲ１１、ハロ、Ｒ１１でさらに置換されている）である；あるいは
Ｒ４とＲ１０は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ１−４アルキレン（場合によっては、ＯＲ１１、ハロ、Ｒ１１でさらに置換されている）となっている。
【００１９】
Ｒ５とＲ６は、水素、アリール、Ｃ１−６アルキル（場合によっては、Ｃ３−７シクロアルキル、芳香族複素環、複素環、アリール、ＯＲ１１、Ｒ１１、ハロでさらに置換されている）の中から選択される；あるいは
Ｒ１０とＲ５、またはＲ１０とＲ６は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ１−３アルキレン（場合によっては、ＯＲ１１、ハロ、Ｒ１１でさらに置換されている）となっている；あるいは
Ｒ５とＲ６は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−６アルキレンとなっている。
【００２０】
Ｒ７とＲ８は、それぞれ独立で、水素、Ｃ１−６アルキル（場合によっては、ＯＲ１１、ハロ、アリール、Ｒ１１でさらに置換されている）の中から選択される；あるいは
Ｒ７とＲ８は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−６アルキレンとなっている。
【００２１】
Ｒ９とＲ１０は、それぞれ独立で、水素、Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−６アルキル（場合によっては、ＯＲ１１、ハロ、アリール、Ｒ１１でさらに置換されている）となっている；あるいは
Ｒ９とＲ１０は結合させることもでき、その場合にはこの結合部がＣ２−６アルキレンとなっている。
【００２２】
Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立で、水素またはＣ１−６アルキルである；あるいはＲ１１とＲ１２がＮＲ１１Ｒ１２部分を形成している場合には、Ｒ１１とＲ１２を結合させることもできてこの結合部がＣ２−６アルキレンとなっている。
【００２３】
ｐは０、１、２のいずれかである。
【００２４】
アリールは、６〜１４員の芳香族炭素環（場合によっては、Ｒ１１、ハロ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２でさらに置換されている）として定義される。
【００２５】
芳香族複素環は、１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択され、この芳香族複素環は、場合によってはＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている。
【００２６】
複素環は、１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択され、環の全体または一部が飽和しており、この複素環は、場合によってはＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されている。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物には、双極性イオン、薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物と、これらの多形体が含まれる。
【００２８】
ハロとしては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。
【００２９】
アルキルには、直鎖と分岐鎖が含まれる。
【００３０】
６〜１４員の芳香族炭素環としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。
【００３１】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な塩は、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の溶液に、望ましい適切な酸または塩基の溶液を混合することにより、容易に調製することができる。この塩は、溶液から沈殿したものを濾過によって回収するか、あるいは溶媒を蒸発させることによって回収する。
【００３２】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な塩としては、この化合物の酸添加塩と塩基性塩が挙げられる。
【００３３】
適切な酸添加塩は、毒性のない塩を形成する酸から形成される。その具体例は、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩である。
【００３４】
適切な塩基性塩は、毒性のない塩を形成する塩基から形成される。その具体例は、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ジエタノールアミン塩である。
【００３５】
適切な塩に関する概説としては、ベルゲらのＪ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、１９７７年、第６６巻、１ページを参照のこと。
【００３６】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な溶媒和物には、その水和物が含まれる。
【００３７】
一般式（Ｉ）で表わされる化合物には、その多形体も含まれる。
【００３８】
本発明の化合物には、そのプロドラッグが含まれることも理解されよう。すなわち、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容可能な誘導体のうち、具体的に示した上記の官能基が誘導体化されて生体内で親化合物に変換されるプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ、１９８３年、第１９巻、４９９〜５３８ページと、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの年次報告書、１９７５年、第１０巻、第３１章、３０６〜３２６ページで考察されている。適切なプロドラッグとしては、以下の一般式（ＩＩ）と（ＩＩＩ）で表わされる化合物が挙げられる。
【化８】
2004506044.tif 000003
【００３９】
これらの一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｚは上に説明したのと同じものであり、Ｒ９、Ｒ１０は、上に説明したのと同じもの、あるいは、それに加えて一方の基または両方の基が適切な窒素保護基であってもよく、Ｒ１３は、適切な酸素保護基である。適切な窒素保護基としては、カルバミン酸塩（中でもＢＯＣ）とベンジル基が挙げられる。適切な酸素保護基は当業者に知られており、アリル基、アリール基、アルキル基（アルキル基は、場合によっては、アリールまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されている）が挙げられる。適切な酸素保護基をさらに特定するならば、ベンジル、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、Ｃ１−６アルキルなどの基である。『有機合成における保護基』、第２版、Ｔ．Ｗ．グリーンとＰ．Ｇ．Ｍ．ヴュッツ著、ワイリー−インターサイエンス社、１９９１年も参照のこと。
【００４０】
一般式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を１つ以上含んでいるため、２つ以上の立体異性体が存在する。一般式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合には、シス（Ｅ）とトランス（Ｚ）という異性体が生まれる可能性がある。本発明には、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の個々の立体異性体のほか、場合によってはこの化合物の個々の互変異性体、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【００４１】
一般式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物としては、立体構造が以下のようになっているものが挙げられる。
【化９】
2004506044.tif 000004
【００４２】
一般式（ＩＡ）の化合物が特に好ましい。
【００４３】
ジアステレオ異性体の分離、またはシス異性体とトランス異性体の分離は、従来法によって実現することが可能である。例えば、一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、あるいはその適切な塩または誘導体のジアステレオ異性体混合物は、分別結晶化、クロマトグラフィ、ＨＰＬＣによって分離する。一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表わされる化合物の個々の鏡像異性体は、対応する光学的に純粋な中間体から調製すること、あるいは、適切な支持体を用いて対応するラセミ体をＨＰＬＣなどの方法で分割することによって調製すること、あるいは、対応するラセミ体を光学的に活性な適切な酸または塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって調製することも可能である。『鏡像異性体、ラセミ体、分割』、Ｊ．ジャックとＡ．コレット著、ワイリー社、ニューヨーク、１９８１年；『キラル化学薬品ハンドブック』、第８章、Ｄ．エイガーとＭ．デッカー編、ＩＳＢＮ：０−８２４７−１０５８−４を参照のこと。
【００４４】
一般式（Ｉ）の好ましい化合物としては、イミダゾール部分の任意の位置がＲ１で置換されていて、イミダゾール部分のＣ２位とＣ４位がアミノ酸断片で置換されているものが挙げられる。特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ１がイミダゾール部分のＮ１位に結合して（１，４）二置換イミダゾールとなっているものと、Ｒ１がイミダゾール部分のＣ４位に結合して（２，４）二置換イミダゾールとなっているものである。
【００４５】
Ｒ１は、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル（ただしアルキルとアルケニルは、場合によっては、Ｃ３−７シクロアルキル、複素環、芳香族複素環、ＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、アリール、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１（ｐは０〜２）の中から選択した１つ以上の基で置換されている）のいずれかであることが好ましい。
より好ましいＲ１は、アリール、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル（ただしアルキルは、場合によっては、ＣＯ２Ｒ１１、ＯＲ１１、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ハロ、芳香族複素環の中から選択した１つ以上の基で置換されている）のいずれかである。
さらに好ましいＲ１は、ＣＦ３またはＣ１−６アルキル（ただしアルキルは、場合によっては、Ｃ３−７シクロアルキル、芳香族複素環、ＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、アリールのいずれかで置換されている）である。
それ以上に好ましいＲ１は、Ｃ１−６アルキル（場合によっては、Ｃ３−４シクロアルキルまたはアリールで置換されている）である。
最も好ましいＲ１は、Ｃ１−３アルキルである。
【００４６】
Ｒ２およびＲ３としては、それぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルキルを選択することが好ましい。
最も好ましいＲ２とＲ３は水素である。
【００４７】
Ｒ４として独立に水素またはＣ１−６アルキル（場合によってはフェニルで置換されている）を選択すること；あるいはＲ４とＲ１０が結合し、この結合部がＣ２−３アルキレンとなっていることが好ましい。
さらに好ましいのは、Ｒ４として独立に水素またはＣ１−３アルキルを選択すること；あるいはＲ４とＲ１０が結合し、この結合部がＣ２−３アルキレンとなっていることである。
それ以上に好ましいのは、Ｒ４として独立に水素を選択すること；あるいはＲ４とＲ１０が結合し、この結合部がＣ２−３アルキレンとなっていることである。
最も好ましいＲ４は水素である。
【００４８】
Ｒ５およびＲ６として、それぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルキル（場合によってはフェニルで置換されている）を選択すること；あるいはＲ５とＲ１０が結合し、この結合部がＣ１−３アルキレンとなっていることが好ましい。
さらに好ましいのは、Ｒ５およびＲ６として、それぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキル（場合によってはフェニルで置換されている）を選択すること；あるいはＲ５とＲ１０が結合し、この結合部がＣ２アルキレンとなっていることである。
それ以上に好ましいのは、Ｒ５およびＲ６として、それぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキルを選択することである。
最も好ましいＲ５とＲ６は水素である。
【００４９】
Ｒ７およびＲ８として、それぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルキル（場合によってはフェニルで置換されている）を選択することが好ましい。
さらに好ましいのは、Ｒ７およびＲ８として、それぞれ独立に、水素またはＣ１−６アルキルを選択することである。
それ以上に好ましいのは、Ｒ７とＲ８として、それぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキルを選択することである。
より一層好ましいのは、Ｒ７とＲ８として、それぞれ独立に、水素またはＣＨ３を選択することである。
最も好ましいＲ７とＲ８は水素である。
【００５０】
Ｒ９およびＲ１０として、それぞれ独立に、水素、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルの中から選択すること；あるいはＲ１０とＲ４が結合し、この結合部がＣ２−３アルキレンとなっていることが好ましい。
さらに好ましいのは、Ｒ９およびＲ１０として、それぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキルを選択すること；あるいはＲ１０とＲ４が結合し、この結合部がＣ２−３アルキレンとなっていることである。
それ以上に好ましいのは、Ｒ９およびＲ１０として、それぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキルを選択することである。
最も好ましいＲ９とＲ１０は水素である。
【００５１】
Ｒ１１およびＲ１２として、それぞれ独立に、水素またはＣ１−３アルキルを選択することが好ましい。
より好ましいのは、Ｒ１１およびＲ１２として、それぞれ独立に、水素またはＣＨ３を選択することである。
【００５２】
ＸはＣＨであることが好ましい。
【００５３】
ｎは０または１であることが好ましい。
ｎは０であることが最も好ましい。
【００５４】
アリールは、フェニル（場合によっては、Ｒ１１、ハロ、ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＣＮ、ハロアルキルの中から選択した１〜３個の基で置換されている）であることが好ましい。
最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００５５】
芳香族複素環は、１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択され、この複素環は、場合によってはＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２の中から選択した１〜３個の基で置換されていることが好ましい。
【００５６】
より好ましいのは、芳香族複素環が、１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択され、この複素環は、場合によってはＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２の中から選択した１〜３個の基で置換されていることである。
【００５７】
最も好ましいのは、芳香族複素環が、１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択されることである。
【００５８】
複素環は、１〜２個のヘテロ原子を含む３〜８員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択され、環の全体または一部が飽和しており、この複素環は、場合によってはＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２の中から選択した１〜３個の基で置換されていることが好ましい。
【００５９】
より好ましいのは、複素環が、１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択され、環の全体または一部が飽和しており、この複素環は、場合によってはＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｒ１１、ハロ、ＣＮ、ハロアルキル、Ｏ（ハロアルキル）、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２の中から選択した１〜３個の基で置換されていることである。
【００６０】
最も好ましいのは、複素環が、１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の環として定義され、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎの中から選択され、環の全体または一部が飽和していることである。
【００６１】
本発明の好ましい化合物として挙げられるのは以下のものである。
（±）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸（実施例２）、
（＋）−（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸（実施例５）、
（＋）−（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸（実施例７）、
（＋）−（２Ｓ）−５−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ペンタン酸（実施例９）、
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（実施例２５）、
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（実施例２６）、
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１−ｎ−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（実施例２９）、
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１−ｎ−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（実施例３０）。
特に好ましいのは、（＋）−（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸（実施例７）である。
【００６２】
本発明には、以下の一般式（ＸＸＩＩＩ）と（ＸＸＩＶ）で表わされる化合物も含まれる。
【化１０】
2004506044.tif 000005
これらの一般式において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０は、上に説明したのと同じものであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、ＸはＣＨであり、Ｒ９は、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基である。適切な窒素保護基としては、カルバミン酸塩（中でもＢＯＣ）とベンジル基が挙げられる。これらの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物を合成する際の中間体として特に有効である。
【００６３】
本発明は、本発明の化合物の調製方法も提供する。それについては、後出の実施例と調製例の項で説明する。当業者であれば、本発明の化合物を、ここに説明した以外の方法で作ること、および／または、ここに説明した方法を改変した方法で作ること、および／または、従来技術で知られている極めて多くの方法を改変した方法で作ることが可能であることが理解できよう。この明細書で特に言及する変換式合成法は、望む物質が効率的に組み立てられるよう、異なるさまざまな順序で実施することができる。化学の当業者であれば、目的とする物質を合成するための一連の反応を最も効果的な順序にすることに関し、判断力と能力を訓練しているはずである。
【００６４】
当業者にとって、本発明の化合物を合成するときに感受性のある官能基を保護したり、その官能基から保護をはずしたりする必要があることは明らかであろう。この操作は従来法で実現することができ、例えば、『有機合成における保護基』、第２版、Ｔ．Ｗ．グリーンとＰ．Ｇ．Ｍ．ヴュッツ著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、１９９１年に説明されている。
【００６５】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を反応させることによって調製できる。
【化１１】
2004506044.tif 000006
この一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘは上に説明したのと同じものであり、Ｒ９、Ｒ１０は、上に説明したのと同じもの、あるいは、それに加えて一方の基または両方の基が適切な窒素保護基であってもよく、Ｒ１３は、適切な酸素保護基である。この酸素保護基は、適切な試薬を用いて除去される。
【００６６】
適切な酸素保護基としては、アリル基、アルキル基が挙げられる。アルキル基は、場合によってはアリール基で置換されている。
【００６７】
酸素保護基を除去するための適切な試薬と条件は当業者には周知であり、加水分解と水素化を利用することが可能である。
【００６８】
Ｒ９および／またはＲ１０が窒素保護基である場合には、一般式（ＩＩ）の化合物を適切な試薬と反応させて上記酸素保護基を除去した後に、この窒素保護基を除去する必要があろう。適切な窒素保護基と、その窒素保護基を除去するのに適した条件は、当業者には周知である。
【００６９】
一般式（ＩＩ）においてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｘが上に説明したのと同じものであり、Ｒ２が水素である化合物は、一般式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物をもとにして、以下の反応スキームに従って調製することができる。
【化１２】
2004506044.tif 000007
【００７０】
一般式（ＩＶ）の化合物は、ステップ（ａ）において一般式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物の間でワッズワース−エモンズ反応を起こさせることによって形成することができる。この反応は、標準的な条件下で行なわせることができる。例えば、Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ．、１９８８年、第６巻、３５８ページと１９９３年、第８巻、２６５ページを参照のこと。適切な条件としては、適切な塩基（ＮａＨなど）を用いて０℃でホスホン酸アニオンを形成した後、室温で１当量の適切なアルデヒドと１８時間にわたって反応させる操作が挙げられる。適切な溶媒はテトラヒドロフランであろう。
【００７１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、ステップ（ｂ）の水素化によって形成することができる。そのためには、室温〜６０℃の温度にてアルコール溶媒（メタノールまたはエタノール）中で触媒を利用した水素化（例えば４気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ）を４〜７２時間にわたって行なうという方法、あるいは、活性化した水素化金属（例えば、３０当量のＮａＢＨ４、１．５〜２．５当量のＣｕＣｌ）を室温にてメタノール中で２時間にわたって還元するという方法を利用することができる。このとき、アルケン結合を非対称に水素化することもできる。これらの方法は当業者には周知であり、『非対称合成法』、第９章、Ｄ．エイガーとＥ．イースト編、ＣＲＣプレス社、１９９６年、ＩＳＢＮ：０−８４９３−８４９２−９に述べられている。
【００７２】
一般式（Ｖ）の化合物は、市販されているものを入手するか、あるいは数多くの文献に記載されている当業者に周知の方法を利用して調製することができる。この明細書の調製例の項と、Ｇ．Ｓｈａｐｉｒｏ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９５年、第４１巻、２１５ページ；Ｌ．Ａ． Ｒｅｉｔｅｒ、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第５２巻、２７１４ページ；Ｂ．Ｈ． Ｌｉｐｓｈｕｔｚ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８６年、第２７巻、４０９５ページ；Ｆ． Ａｌｄｅｂｂａｇｈ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９７年、第３８巻、７９３７ページ；Ｓ．Ｍ．Ａｂｄｅｌａａｌ、Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．、１９９５年、第３２巻、９０３ページを参照のこと。
【００７３】
一般式（ＶＩ）においてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３が上に説明したのと同じものであり、ＸがＣＨである化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
【化１３】
2004506044.tif 000008
【００７４】
一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）においてＹがハロである化合物をもとにして、ステップ（ｃ）のアルキル化反応によって調製することができる。そのためには、標準的な条件下で、典型的には一般式（ＶＩＩ）の化合物１当量を１．１当量のＮａＨで処理した後、還流させながら１８−クラウン−６（ｃａｔ）の存在下で一般式（ＶＩＩＩ）の化合物と１８時間にわたって反応させる。
【００７５】
一般式（ＶＩ）においてＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３が上に説明したのと同じものであり、Ｒ４が適切な窒素保護基であり、ＸがＮである化合物は、上記の反応スキームを利用して調製することができる。
【００７６】
一般式（Ｉ）の化合物は、ラクタム加水分解反応の条件下で一般式（ＩＩＩ）の化合物を処理することによっても調製することができる。適切な条件としては、ステップ（ｄ）のラクタム加水分解の条件が挙げられる。そのためには、標準的な条件として、典型的には塩基性条件（例えばテトラヒドロフランにＬｉＯＨを溶かした水溶液）のもとで、室温にて４〜１８時間にわたって反応させる。
【００７７】
一般式（ＩＩＩ）においてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、Ｘ、Ｚが上に説明したのと同じものであり、Ｒ２が水素である化合物は、以下の方法によって調製することができる。
【化１４】
2004506044.tif 000009
【００７８】
一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（Ｖ）と（Ｘ）の化合物を、上記のステップ（ａ）の条件下で反応させることによって調製することができる。一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物を上記のステップ（ｂ）の条件下で反応させることによって調製することができる。
【００７９】
一般式（Ｘ）においてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３が上に説明したのと同じものであり、Ｒ９とＲ１０が結合しておらず、ＸがＣＨである化合物は、一般式（ＸＩ）においてＹがハロである化合物をもとにして、以下の反応スキームに従って調製することができる。
【化１５】
2004506044.tif 000010
【００８０】
一般式（Ｘ）の化合物は、上記のステップ（ｃ）の条件下で、一般式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
【００８１】
一般式（ＩＩ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１３が上に説明したのと同じものであり、Ｒ９が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基であり、ＸがＮであり、Ｒ６が水素である化合物は、一般式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の化合物をもとにして、以下の反応スキームに従って調製することができる。
【化１６】
2004506044.tif 000011
【００８２】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の化合物を、ステップ（ｅ）の条件下で反応させることによって調製することができる。これは還元アルキル化反応であり、当業者に知られた条件下で実施される。適切な条件としては、酢酸ナトリウムとシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で一般式（ＸＩＩ）と（ＸＩＩＩ）の化合物を反応させる操作が挙げられる。
【００８３】
一般式（ＩＩ）においてＲ９がＨである化合物は、窒素保護基を除去するためのオプションのステップ（ｋ）により、一般式（ＩＩ）においてＲ９が適切な窒素保護基である化合物から得ることができる。窒素保護基Ｐ１を除去するための適切な条件は、『有機合成における保護基』、第２版、Ｔ．Ｗ．グリーンとＰ．Ｇ．Ｍ．ヴュッツ著、ワイリー−インターサイエンス社、１９９１年に記載されている。適切な条件としては、６Ｎの塩酸水溶液を室温で１〜３時間にわたって還流させてＢＯＣ保護基を外すこと；
金属（例えばＮａ）を−７８℃で液体ＮＨ３に溶解させて還元することによりベンジル保護基を外すことが挙げられる。
【００８４】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているものを入手するか、あるいは当業者に周知の方法を利用して調製することができる。
【００８５】
上記の一般式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されているものを入手することができる。あるいは一般式（ＸＩＩ）においてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１３が上に説明したのと同じものであり、Ｒ２が水素である化合物は、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ．、１９９４年、第７７巻、１３９５ページに記載されている方法によって、あるいは以下に示す方法によって合成することができる。
【化１７】
2004506044.tif 000012
【００８６】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）と（ＸＩＶ）の化合物を上記のステップ（ａ）の条件下で反応させることによって調製することができる。一般式（ＸＩＩａ）の化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を上記のステップ（ｂ）の条件下で反応させることによって調製することができる。一般式（ＸＩＩ）においてＲ４が水素でない化合物が必要な場合には、一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＩａ）の化合物を上記のステップ（ｅ）の条件下で反応させることによって調製することができる。
【００８７】
一般式（ＸＩＩａ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３が上に説明したのと同じものであり、Ｒ２とＲ３が結合しておらず、Ｒ１３がメチルである化合物は、一般式（ＸＶＩ）においてＹがハロである化合物をもとにして以下の反応スキームに従って非対称に調製することもできる。
【化１８】
2004506044.tif 000013
【００８８】
一般式（ＸＶ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）と（ＸＶＩ）の化合物をステップ（ｆ）の条件下で反応させることによって調製することができる。この反応はシェルコップ非対称アルキル化反応であり、ハロゲン化物を脱プロトン化した適切なシェルコップ・キラル補助剤と反応させる操作を含んでいる（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．、１９８１年、第２０巻、７９８ページ）。適切な条件は、シェルコップ補助剤をテトラヒドロフラン中で−７８℃にてＢｕＬｉで処理した後、一般式（ＸＶＩ）の化合物を添加し、２４時間室温に放置するというものである。一般式（ＸＩＩａ）の化合物は、上記文献（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．、１９８１年、第２０巻、７９８ページ）に記載されているようにして、一般式（ＸＶ）の化合物をステップ（ｇ）の条件下で反応させること（加水分解反応）によって調製することができる。適切な条件は、５当量の０．２５Ｎ塩酸を室温で２時間というものである。
【００８９】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、当業者に周知の方法によって、あるいは実施例に具体的に示した方法によって得ることができる。一般式（ＸＩＩ）においてＲ１がＨではない化合物とこの化合物に至る中間体は、一般式（ＸＩＩ）においてＲ１がＨである化合物とこの化合物に至る中間体を、上に説明したのと同じＲ１を含む適切な試薬とカップリングさせることによって得ることができる。
【００９０】
一般式（ＩＩ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３が上に説明したのと同じものであり、Ｘが窒素である化合物は、一般式（ＸＩＸ）と（ＸＶＩＩＩ）においてＹがハロである化合物をもとにして、以下の反応スキームに従う方法によって調製することもできる。
【化１９】
2004506044.tif 000014
【００９１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）と（ＸＩＸ）の化合物をステップ（ｈ）の条件下で反応させること（過剰なアミンをハロゲン化物と反応させるアルキル化反応）によって調製することができる。適切な条件は、アセトニトリル中で一般式（ＸＩＸ）の化合物６当量と一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物１当量を室温で２時間にわたって反応させた後、１８時間にわたって還流させるというものである。
【００９２】
一般式（ＸＩＸ）の化合物は、数多くの文献に記載されている当業者に周知の方法を利用して調製するか、あるいは市販されているものを入手することができる。
【００９３】
一般式（ＸＸ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３が上に説明したのと同じものであり、Ｒ２とＲ３が結合していない化合物は、以下の反応スキームに従う方法によって調製することができる。
【化２０】
2004506044.tif 000015
【００９４】
一般式（ＸＸ）の化合物は、一般式（ＸＩＩａ）の化合物をステップ（ｉ）の条件下で反応させること（アミノ基をジアゾ基に変換した後、適切なハロゲン化物と一般にその場で反応させる操作を含むジアゾ化／ハロゲン化反応）によって調製することができる。適切な条件は、濃塩酸：水（３０：５）の中で−５℃にて１当量のアミンを３．３当量のＮａＮＯ２で処理した後、１７時間にわたって室温で処理するというものである。
【００９５】
一般式（ＩＡ）と（ＩＢ）においてＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が上に説明したのと同じものであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０が水素であり、Ｒ９が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基であり、ｎが０であり、ＸがＣＨである化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（Ｅ異性体とＺ異性体の両方）をもとにして、以下のスキームに従って調製することができる。
【化２１】
2004506044.tif 000016
【００９６】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は、上記のステップ（ｂ）の条件下で一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。適切な窒素保護基としては、カルバミン酸塩（中でもＢＯＣ）とベンジル基が挙げられる。ステップ（ｂ）は、当業者に知られている方法を利用して非対称にすることもできる。
【００９７】
一般式（ＸＸＩ）の化合物は、上記のステップ（ｄ）の条件下で一般式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製することができる。これはラクタム加水分解反応であり、適切な酸性条件または塩基性条件で実施することができる。
【００９８】
一般式（ＩＡ）と（ＩＢ）の化合物は、一般式（ＸＸＩ）の化合物をもとにして、上記のステップ（ｊ）の条件下で鏡像異性体の分離を行ない、Ｒ９が窒素保護基である場合には、その後にオプションのステップ（ｋ）で窒素保護基を除去することによって調製することができる。
【００９９】
ステップ（ｊ）では、一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表わされる化合物の個々の鏡像異性体は、適切な支持体を用いて対応するラセミ体をＨＰＬＣなどの方法で分離することによって、あるいは、対応するラセミ体を光学的に活性な適切な酸または塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶化によって調製することも可能である。『鏡像異性体、ラセミ体、分離』、Ｊ．ジャックとＡ．コレット著、ワイリー社、ニューヨーク、１９８１年；『キラル化学薬品ハンドブック』、第８章、Ｄ．エイガーとＭ．デッカー編、ＩＳＢＮ：０−８２４７−１０５８−４を参照のこと。
【０１００】
一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）においてＲ９がＨである化合物は、窒素保護基を除去するオプションのステップ（ｋ）により、一般式（ＩＩ）においてＲ９が適切な窒素保護基である化合物から得ることができる。窒素保護基Ｒ９を除去するための適切な条件は、『有機合成における保護基』、第２版、Ｔ．Ｗ．グリーンとＰ．Ｇ．Ｍ．ヴュッツ著、ワイリー−インターサイエンス社、１９９１年に記載されている。適切な条件としては、６Ｎの塩酸水溶液を室温で１〜３時間にわたって還流させてＢＯＣ保護基を外すこと；
金属（例えばＮａ）を−７８℃で液体ＮＨ３に溶解させて還元することによりベンジル保護基を外すことが挙げられる。
【０１０１】
一般式（ＩＡ）と（ＩＢ）においてＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘが上に説明したのと同じものであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０が水素であり、Ｒ９が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基である化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（Ｅ異性体またはＺ異性体）から以下の反応スキームに従って非対称に調製することもできる。
【化２２】
2004506044.tif 000017
【０１０２】
一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は、上記のステップ（ｄ）の条件下で一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１０３】
一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、水素化ステップ（ｂ）および鏡像異性体の分離ステップ（ｊ）と、Ｒ９が窒素保護基である場合のオプションである窒素保護基Ｐ１の除去ステップ（ｋ）という条件下で、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物から調製することができる。
【０１０４】
別の実施態様では、一般式（ＩＡ）においてＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｘが上に説明したのと同じものであり、Ｒ２、Ｒ４が水素であり、Ｒ９が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基である化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物（Ｅ異性体またはＺ異性体）から以下の反応スキームに従って非対称に調製することもできる。
【化２３】
2004506044.tif 000018
【０１０５】
一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物は、非対称な水素化ステップ（ｉ）および鏡像異性体の分離ステップ（ｊ）と、Ｒ９が窒素保護基である場合のオプションである窒素保護基の除去ステップ（ｋ）という条件下で、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物から調製することができる。鏡像異性体の分離ステップ（ｊ）はオプションであり、非対称な水素化ステップ（ｉ）で得られる鏡像異性体の選択性の程度に応じて行なうか行なわないかを決める。ステップ（ｊ）は、ステップ（ｉ）を実施している間にその場で実行することもできる。ステップ（ｊ）と（ｋ）はすでに説明してあり、実施例においてさらに具体的に示す。
【０１０６】
ステップ（ｉ）の実施方法は、当業者には周知であり、『非対称合成法』、第９章、Ｄ．エイガーとＥ．イースト編、ＣＲＣプレス社、１９９６年、ＩＳＢＮ：０−８４９３−８４９２−９に述べられている。
【０１０７】
一般式（ＸＸＩＩＩ）においてＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘが上に説明したのと同じものであり、Ｒ９が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基である化合物は、一般式（Ｖ）と（ＸＸＶＩ）の化合物から以下の反応スキームに従って調製することができる。
【化２４】
2004506044.tif 000019
【０１０８】
一般式（ＸＸＶ）の化合物は、アルドール・タイプの反応を行なわせるステップ（ｍ）の条件下で、一般式（Ｖ）と（ＸＸＶＩ）の化合物から調製することができる。このような反応にとって適切な条件は、当業者には周知である。ジェリー・マーチ著、『高等有機化学』（第４版）、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社を参照のこと。
【０１０９】
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、除去反応を行なわせるステップ（ｎ）の条件下で、一般式（ＸＸＶ）の化合物から調製することができる。一般式（ＸＸＶ）の化合物を処理することにより、ヒドロキシ基が脱水反応において直接除去されるようにすること、あるいはまず最初にヒドロキシ基がトシラート基またはメシラート基などの好ましい離脱基へと変換されて除去されるようにすることができる。
【０１１０】
一般式（ＸＸＩＩ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘが上に説明したのと同じものであり、Ｒ９が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基であり、ｎが０である化合物は、一般式（ＸＸＸ）と（ＸＸＶＩ）の化合物から以下の反応スキームに従って調製することもできる。
【化２５】
2004506044.tif 000020
【化２６】
2004506044.tif 000021
【０１１１】
一般式（ＸＸＸＩ）の化合物は、上記のステップ（ｍ）の条件下で、一般式（ＸＸＶＩ）と（ＸＸＸ）においてＲ３が上に説明したのと同じものであり、Ｐ２が適切な窒素保護基である化合物から調製することができる。
【０１１２】
一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、上記のステップ（ｎ）の条件下で一般式（ＸＸＸＩ）の化合物から調製することができる。
【０１１３】
一般式（ＸＸＩＩａ）においてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘが上に説明したのと同じものであり、Ｒ９が、上に説明したのと同じもの、あるいは、適切な窒素保護基であり、ｎが０であり、Ｒ１が水素である化合物は、上記ステップ（ｂ）の後に上記ステップ（ｋ）を行なうという条件下で一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から調製することができる。
【０１１４】
一般式（ＸＸＩＩ）においてＲ１が水素でない化合物は、カップリング反応を行なわせるステップ（ｒ）の条件下で一般式（ＸＸＩＩａ）の化合物から得ることができる。適切な条件としては、当業者には周知のアルキル化反応とアリール化反応を行なわせるステップ（ｈ）または（ｐ）において説明した条件が挙げられる。適切なアルキル化条件としては、
ＤＭＦの中に１．５当量の塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）と１．２５当量のアルキル化剤（例えばＲ１Ｂｒ）を入れて３時間にわたって処理する操作が挙げられる。
適切なアリール化条件としては、
ＤＣＭの中に２当量のＲ１−Ｂ（ＯＨ） ２、１．５当量の酢酸銅（ＩＩ）触媒、２当量のピリジンを入れて２日間にわたって圧縮空気を流す操作が挙げられる（Ｐ．Ｙ．Ｓ． Ｌａｍ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第３９巻、２９４１ページ、１９９８年）。
【０１１５】
一般式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が上に説明したのと同じものであり、Ｒ４が水素であり、Ｘが窒素であり、Ｒ９とＲ１０の一方が水素でなく、Ｒ１がイミダゾールの窒素原子と結合している化合物は、一般式（ＸＸＩＸ）の化合物から以下の反応スキームに従って調製することができる。
【化２７】
2004506044.tif 000022
【化２８】
2004506044.tif 000023
【０１１６】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、カルボニル化反応を行なわせるステップ（ｏ）により、一般式（ＸＸＩＸ）においてＲ４が水素であり、Ｒ９とＲ１０の一方が水素でない化合物から調製することができる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６年、第５２巻、５３６３ページに記載されているような標準的な条件下で行なわせることができる。適切な条件は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で６０℃にて一般式（ＸＸＩＸ）の化合物１当量を１当量のカルボニルジイミダゾールと１７時間にわたって反応させるというものである。
【０１１７】
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、アルキル化反応を行なわせるステップ（ｐ）の条件下で、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。この反応は、標準的な条件下で行なわせることができる。例えば、適切な溶媒の中で、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、必要に応じて触媒の存在下で、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤と反応させる。適切な条件は、例えば、還流させているアセトニトリル中で一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物１当量を２当量のＲ１−Ｃｌと１８時間にわたって処理するというものである。
【０１１８】
一般式（Ｉ）の化合物は、加水分解によって保護基をはずす反応を行なわせるステップ（ｑ）の条件下で、一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製することができる。出発材料は、酸の水溶液（好ましくは塩酸または硫酸）で処理する。
【０１１９】
一般式（ＸＸＩＸ）の化合物は、この明細書に開示した経路で調製することができる。その場合、Ｒ１は水素になる。
【０１２０】
上記の方法で使用した新規な出発材料の反応と調製物はすべて従来から知られている。出発材料を反応させたり調製したりするための適切な試薬および反応条件と、望む生成物の分離法は、当業者には周知であり、文献に記載されている方法ならびに以下の実施例と調製例を参照されたい。
【０１２１】
本発明は、医薬品として使用するための一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを提供する。
【０１２２】
本発明はさらに、血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患の中から選択した疾患を治療または予防するための医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法も提供する。
【０１２３】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、この明細書に記載した一般式（Ｉ）の化合物であることが好ましい。そこで本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患の中から選択した疾患を治療または予防するための医薬品を、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法を提供する。
【０１２４】
さらに本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、ＴＡＦＩａ阻害剤と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。
【０１２５】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、この明細書に記載した一般式（Ｉ）の化合物であることが好ましい。そこで本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、癒着、皮膚の傷、ガン、線維疾患、炎症疾患のほか、体内のブラジキニンのレベルを維持するか上昇させることが好ましい疾患を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法を提供する。
【０１２６】
血栓疾患は、先進国において最も一般的な死因の１つである。この疾患を治療するための抗血栓剤が多数存在している。たいていの薬剤には血栓の形成を減らす機能がある。これら薬剤はすべて、程度はさまざまであるが、出血という好ましくない副作用を伴っている。したがってこのような治療を受けている患者は、好ましくない出血が起こらないよう定期的に観察する必要がある。
【０１２７】
効果的だが出血を起こさない抗血栓剤が必要とされている。しかし血栓疾患を予防するためにクロットの形成を阻止することと、患者の出血を予防するために血栓の形成を許容することは本質的に矛盾するため、これは不可能であるように思われる。
【０１２８】
驚くべきことに、この問題が、本発明の化合物である一群のＴＡＦＩａ阻害剤によって解決された。従来のほとんどの治療法では、凝血を抑制するか、血小板の活性化を抑制している。ＴＡＦＩａ阻害剤は、繊溶を促進し、したがってクロットが溶解する速度を大きくする作用がある。すると凝血と繊溶の間の平衡が繊溶の側にシフトする効果が生まれる。臨床で見られるたいていの血栓は準急性である。すなわち血栓が時間をかけてゆっくりと形成される。平衡が繊溶の側にシフトするというのは、クロットが臨床的に重要な問題になる前に溶解することを意味する。
【０１２９】
血管が損傷した場合には、平衡が凝血の側に戻る。血管が収縮し、血小板が凝集するという身体の最初の反応は、ＴＡＦＩａ阻害剤を使用しても弱まることはない。身体は次に凝血カスケードを急速に活性化させる。そのため平衡が一時的に凝血の側にシフトし、フィブリンを用いた止血栓の形成が可能になる。血管の傷が閉じられると、身体は損傷前の平衡状態に戻ることになる。
【０１３０】
本発明は、血栓症、中でも心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症といった疾患を治療または予防するための医薬品と、外科手術後の心臓血管疾患を予防するための医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法も提供する。このＴＡＦＩａ阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるＫｉが２０μＭ未満であることが好ましい。このＴＡＦＩａ阻害剤は、カルボキシペプチダーゼＮよりもＴＡＦＩａに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は＞５０：１であることが好ましく、＞１０００：１であることがさらに好ましい。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。
【０１３１】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、この明細書に開示した一般式（Ｉ）の化合物であることが好ましい。そこで本発明は、心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症の中から選択した血栓疾患を治療するための医薬品と、外科的血管再形成後または外科手術後の心臓血管疾患を予防するための医薬品を、一般式（Ｉ）の化合物を利用して調製する方法を提供する。
【０１３２】
本発明は、血栓症、中でも心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症といった疾患を治療または予防するため、また外科手術後の心臓血管疾患を予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。
【０１３３】
本発明の治療法が適している血栓疾患の患者としては、過剰凝血と関係した疾患を有する患者が挙げられる。疾患としては、Ｖ因子の突然変異、アンチトロンビンＩＩＩ欠損症、プロテインＣ欠損症、プロテインＳ欠損症、真性赤血球増加症、ヘパリン補因子１１欠損症、高ホモシステイン血症、ホモシスチン尿症が挙げられるが、これだけに限定されるわけではない。
【０１３４】
本発明には、血栓に対する適応として、凝血を減らして機能を維持することにより、移植後の臓器の機能を改善する方法も含まれる。
【０１３５】
外科手術後の冠状動脈疾患としては、経皮経管的冠状動脈血管形成、移植、ステントの設置、冠状動脈バイパス手術などの手術や、これ以外の外科的血管再形成または外科手術を行なった後に起こる再狭窄や再閉塞といった疾患が挙げられる。
【０１３６】
本発明における播種性血管内凝固症候群には、凝血プロセスが血管内で活性化することによるあらゆる疾患が含まれる。このような事態は、凝血促進物質の放出（例えば、出産時の緊急事態、ヘビに噛まれる、悪性の挫傷）、血液の異常な接触（例えば、感染、火傷、体外循環、移植）、血液内での凝血促進物質の産生によって急に起こったり、ゆっくりと起こったり（例えば、毒血症、悪性高血圧、重い肝硬変）する可能性がある。
【０１３７】
深静脈血栓症には、“エコノミー・クラス症候群”として知られる疾患も含まれる。この疾患では、航空機のエコノミー・クラスの狭い座席に座っているなど、窮屈な状態をかなりの時間にわたって我慢することを強いられた人にクロットが形成される。
【０１３８】
本発明は、血栓症、中でも心筋梗塞、深静脈血栓症、脳卒中、若年性脳卒中、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓症、末梢血管疾患、アンギナ、他の形態の急性冠状動脈症候群、播種性血管内凝固症候群、敗血症、肺塞栓症、心臓不整脈から派生する塞栓症といった疾患を予防するため、また、経皮経管的冠状動脈血管形成、移植、ステントの設置、冠状動脈バイパス手術や、これ以外の外科的血管再形成または外科手術を行なった後に起こる再狭窄や再閉塞などの心臓血管疾患を予防するため、ＴＡＦＩａ阻害剤および／またはＴＡＦＩ阻害剤を利用して血管内装置（例えば、透析のための留置カテーテル、置換した心臓弁、動脈ステント）や体外血液循環装置（例えば、心臓、肺、腎臓の透析装置）をコーティングする方法も提供する。コーティングとして特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグである。
【０１３９】
そこで本発明は、ＴＡＦＩａ阻害剤および／またはＴＡＦＩ阻害剤を利用した血管内装置のコーティングを提供する。
【０１４０】
さらに本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を利用した血管内装置のコーティングを提供する。
【０１４１】
本発明には、血管内部分がＴＡＦＩａ阻害剤および／またはＴＡＦＩ阻害剤でコーティングされた血管内装置と、患者の血液と接触する部分がＴＡＦＩａ阻害剤および／またはＴＡＦＩ阻害剤でコーティングされた体外血液循環装置（例えば、心臓、肺、腎臓の透析装置）が含まれる。特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグでコーティングされた血管内装置と体外血液循環装置である。ＴＡＦＩａ阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるＫｉが２０μＭ未満であることが好ましい。このＴＡＦＩａ阻害剤は、カルボキシペプチダーゼＮよりもＴＡＦＩａに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は＞５０：１であることが好ましく、＞１０００：１であることがさらに好ましい。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。
【０１４２】
そこで本発明は、ＴＡＦＩａ阻害剤でコーティングされた血管内装置を提供する。
【０１４３】
さらに本発明は、一般式（Ｉ）の化合物でコーティングされた血管内装置を提供する。
【０１４４】
本発明の化合物を冠状動脈再灌流モデルにおいてＷ．Ｅ．ロートらの方法（Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９４年、第２３巻、２０３ページ）と同様の方法でテストしたところ、有効であることがわかった。
【０１４５】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、アテローム性動脈硬化症の治療にも有効である。アテローム性動脈硬化症は、末梢血管疾患の患者、インスリン抵抗性がある患者、“Ｘ症候群”と一般に呼ばれる一群の疾患を患っている患者でよく見られる疾患である。Ｘ症候群は、相互に関連した多数の疾患をまとめて表わすのにしばしば用いられる用語である。Ｘ症候群の第１段階は、インスリン抵抗性、異常に多いコレステロールとトリグリセリド、肥満、高血圧である。Ｘ症候群の始まりを診断するには、これらの条件のいずれか１つを用いることができる。一群の疾患のうちの１つの疾患が別の疾患の進行につながるという具合にしてこの疾患が進行していく。例えばインスリン抵抗性は、高脂、高血圧、肥満と関係している。その後はカスケード式に病気が進行し、進行する疾患が１つ加わるごとに、それぞれの疾患がより深刻になるリスクが増大する。その結果、糖尿病、腎臓疾患、心疾患へと展開する可能性がある。また、個々の疾患から、脳卒中、心筋梗塞、臓器不全へと移行する可能性もある。
【０１４６】
臨床的に安定な冠状動脈疾患における心筋虚血に関する従来の治療法は、ほとんどが、心臓の負荷を減らし、血流を増やすように設計されている。このような方法によって明らかに心筋虚血が減り、生活の質が向上する。しかしこの方法は、アテローム性冠状動脈硬化症の病因に対してはほとんど効果がない。というのも、この疾患は、血管損傷の程度に応じて分岐血管が連続的に再構成される慢性プロセスだからである。
【０１４７】
安定な狭心症の病理生理における血栓形成の役割が、いくつかのグループによって独立に強調されている。血栓が形成されても閉塞が起こらない場合には、血流が制限される。それだけでなく、血管内部で血栓が十分に溶解しないため、固化したプラークとして動脈壁に組み込まれ、アテローム性動脈硬化症の発症を促進する可能性がある。ＴＡＦＩａ阻害剤の長期にわたる投与は、血栓形成を予防するため、狭心症の症状を軽くする安全で効果的な治療法となる。血栓が存在していない場合には血栓が動脈壁に組み込まれることはないため、ＴＡＦＩａ阻害剤はこの病気の進行を抑制する。
【０１４８】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するための医薬品を、一般式（Ｉ）の化合物の使用法、または、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法も提供する。
【０１４９】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するため、治療を必要としている患者に対し、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。
【０１５０】
さらに本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するための医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法も提供する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるＫｉが２０μＭ未満であることが好ましい。このＴＡＦＩａ阻害剤は、カルボキシペプチダーゼＮよりもＴＡＦＩａに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は＞５０：１であることが好ましく、＞１０００：１であることがさらに好ましい。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。
【０１５１】
アテローム性動脈硬化症は、原発性と続発性の冠状動脈疾患の両方が関係する。というのも、アテローム性動脈硬化症によって心臓への血液の供給が制限されるからである。冠状動脈疾患の一次予防とは、冠状動脈疾患の既往歴はないが１つ以上の危険因子を有する患者が、心筋梗塞などの虚血性合併症になるのを予防することを意味する。冠状動脈疾患の二次予防とは、冠状動脈疾患を患っている患者（かつて心筋梗塞を起こしたことのある患者など）が虚血性合併症になるのを予防することを意味する。
【０１５２】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、腫瘍の成熟と発達を抑制するのにも有効である。転移は、まだ十分にわかっていない複雑な多因子性のプロセスである。そのためどれかの理論に囚われることは望まないが、止血系は、血管新生、原発性腫瘍からの細胞流出、血液供給源の浸潤、血管壁への接着、転移部位における増殖など、ガンの病理学のいくつかの段階と関係していると考えられている。ＴＡＦＩａ阻害剤が効果をもたらすのは、ＴＡＦＩａ阻害剤が固形腫瘍の周辺に堆積するフィブリンを減らす能力を有するため、上記のプロセスが抑制されるからであると考えられている。
【０１５３】
本発明は、ガンを治療または予防するための医薬品を、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法も提供する。
【０１５４】
本発明は、ガンを治療または予防するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。
【０１５５】
さらに本発明は、ガンを治療または予防するための医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法も提供する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるＫｉが２０μＭ未満であることが好ましい。このＴＡＦＩａ阻害剤は、カルボキシペプチダーゼＮよりもＴＡＦＩａに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は＞５０：１であることが好ましく、＞１０００：１であることがさらに好ましい。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。
【０１５６】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、体内で癒着が形成されるのを防止するのにも効果的である。外科手術や物理的な外傷により、たいていの場合に組織と組織の隙間に血液が入る。このような部位に集まる血液は、フィブリンが豊富な血栓を形成する。血栓は互いに隣接した組織間のギャップに橋を架け、炎症細胞と繊維芽細胞が集積する場所となる。侵入してくる繊維芽細胞は、コラーゲンが豊富な細胞外マトリックスを表面に被せるため、この細胞外マトリックスが組織の癒着を強める。すると強固な結合が生まれて動きが制限される可能性がある。癒着は、起こる位置に応じて特徴が異なる。癒着は、何らかの外科手術（例えば、開腹、整形外科、神経、心臓血管、目）の結果として生まれる可能性がある。手術後または傷を負った後のこの不適切な癒着は大きな問題であり、その結果としてさまざまなことが生じる可能性がある。例えば、“うずきと痛み”、“苦痛”、局所的炎症、可動性の制限、苦痛、腸閉塞などであり、最悪の場合には死に至る。婦人科の手術では、不妊になることもある。さらに、クロットを形成するフィブリンが豊富な血栓は、皮膚の傷や再狭窄に関係する。
【０１５７】
何らかの理論に囚われるわけではないが、癒着の形成は、繊溶が不足した結果、クロットの形成が促進または維持されることによって促進されると考えられている。外科手術の前および／または後にＴＡＦＩａ阻害剤を用いて治療を行なうと、フィブリンが豊富な血栓の繊溶が促進され、血栓の形成、癒着、安定化が抑制され、したがって癒着の形成が抑制される可能性がある。ＴＡＦＩａ阻害剤は、全身投与すると、あるいは局所的塗布剤として局所投与すると、いろいろな外科手術において有効である可能性がある。さらに、ＴＡＦＩａ阻害剤の投与により、内出血を起こした非外科的な他の形態の物理的傷による癒着を治療できる可能性がある。そのような傷の具体例として、スポーツによる外傷や、身体に生じるそれ以外の裂傷、切り傷、打撲傷、硬結が挙げられる。
【０１５８】
本発明は、癒着または皮膚の傷を治療または予防するための医薬品を、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法も提供する。
【０１５９】
本発明は、癒着または皮膚の傷を治療または予防するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。
【０１６０】
さらに本発明は、癒着または皮膚の傷を治療または予防するための医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法も提供する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるＫｉが２０μＭ未満であることが好ましい。このＴＡＦＩａ阻害剤は、カルボキシペプチダーゼＮよりもＴＡＦＩａに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は＞５０：１であることが好ましく、＞１０００：１であることがさらに好ましい。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。
【０１６１】
ＴＡＦＩａは、ブラジキニンと結合したりブラジキニンを壊したりする（Ｔａｎ他、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９５年、第３４巻、５８１１ページ）。ブラジキニンのレベルを維持するか上昇させると好ましい結果になることが知られている疾患が数多くある。そこで本発明は、ブラジキニンのレベルを維持するか上昇させると好ましい結果が生まれる疾患を治療または予防するための医薬品を、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法も提供する。
【０１６２】
本発明は、ブラジキニンのレベルを維持するか上昇させると好ましい結果が生まれる疾患を治療または予防するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。
【０１６３】
ブラジキニンのレベルを維持するか上昇させると好ましい結果になることが知られている疾患としては、高血圧、アンギナ、心不全、肺高血圧症、腎不全、臓器不全などが挙げられる。
【０１６４】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、線維症が１つの原因となっているあらゆる疾患の治療に効果がある。そこで本発明は、線維症を治療または予防するための医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法も提供する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるＫｉが２０μＭ未満であることが好ましい。このＴＡＦＩａ阻害剤は、カルボキシペプチダーゼＮよりもＴＡＦＩａに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は＞５０：１であることが好ましく、＞１０００：１であることがさらに好ましい。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグである。
【０１６５】
適用可能な線維症としては、嚢胞性線維症、肺線維症（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋異形成、線維性肺疾患、目の手術中に起こる眼内フィブリン堆積などが挙げられる。
【０１６６】
そこで本発明は、嚢胞性線維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋異形成、線維性肺疾患、目の手術中に起こる眼内フィブリン堆積の中から選択した線維症を治療または予防するための医薬品を、この明細書に開示した一般式（Ｉ）の化合物を利用して調製する方法を提供する。
【０１６７】
本発明は、嚢胞性線維症、肺性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、線維筋異形成、線維性肺疾患、目の手術中に起こる眼内フィブリン堆積の中から選択した線維症を治療または予防するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。
【０１６８】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、炎症の治療に有効である。そこで本発明は、炎症を治療または予防するための医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法も提供する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、後出のアッセイを利用して測定されるＫｉが２０μＭ未満であることが好ましい。このＴＡＦＩａ阻害剤は、カルボキシペプチダーゼＮよりもＴＡＦＩａに対する選択性があることが好ましい。後出のアッセイを利用して測定される選択性の比は＞５０：１であることが好ましく、＞１０００：１であることがさらに好ましい。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ペプチドではないことが好ましい。特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグである。
【０１６９】
本発明は、特に、喘息、関節リューマチ、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、神経変性疾患（アルツハイマー病やパーキンソン病）などの炎症性疾患の治療または予防に用いることができる。
【０１７０】
そこで本発明は、喘息、関節リューマチ、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、神経変性疾患（アルツハイマー病やパーキンソン病）の中から選択した炎症性疾患を治療するための医薬品を、一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを利用して調製する方法を提供する。
【０１７１】
本発明は、喘息、関節リューマチ、子宮内膜症、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、神経変性疾患（アルツハイマー病やパーキンソン病）の中から選択した炎症性疾患を治療するため、そのような治療を必要としている患者に対し、一般式（Ｉ）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。
【０１７２】
この明細書で「治療」と書いた場合には、いつでも、その「治療」という用語に治癒、緩和、予防が含まれることに注意されたい。
【０１７３】
本発明の化合物を以下のアッセイ法でテストした。ＴＡＦＩａの阻害度を明らかにするため、化合物を、活性化したＴＡＦＩとともにインキュベートし、阻害量をＫｉとして表現した。このアッセイは、ボッファら（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第２７３巻、２１２７ページ）の方法に基づいている。
【０１７４】
ＴＡＦＩａ阻害アッセイ
ｉ）ＴＡＦＩの活性化
２０μｌの貯蔵溶液（３６０μｇ／ｍｌ）を、１０μｌのヒト・トロンビン（１０ＮＩＨ単位／ｍｌ）、１０μｌのウサギ・トロンボモジュリン（３０μｇ／ｍｌ）、６μｌの塩化カルシウム（５０ｍＭ）とともに、１５０ｍＭの塩化ナトリウムと０．０１％のトゥイーン８０（ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレアート）を含む２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸］）緩衝液（ｐＨ７．６）５０μｌの中で２２℃にて２０分間にわたってインキュベートすることにより、ヒトＴＡＦＩ（組み換えのもの、または精製したもの）を活性化した。インキュベーションが終わると、１０μｌのＰＰＡＣＫ（Ｄ−フェニルアラニン−プロリン−アルギニン・クロロメチルケトン）（１００ｎＭ）を用いてトロンビンを中和した。ＴＡＦＩａ溶液は、氷上に５分間保持し、最終的に１７５μｌのＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈した。
【０１７５】
ｉｉ）Ｋｉの決定（ＴＡＦＩａ）
Ｋｉ値の計算
テスト化合物を水に溶かした多数の異なる希釈液を作った。それぞれの希釈液２０μｌに、１５０μｌのＨＥＰＥＳと１０μｌのＴＡＦＩａを添加し、２４℃にて１５分間にわたって予備培養した。次に、それぞれの希釈液に、標準的な濃度のフリルアクリロイル−アラニル−リシン（ＦＡＡＬ）を２０μｌ添加した。この反応混合物の３３０ｎｍにおける吸光度を１５秒ごとに３０分間にわたって読み取ることにより、基質の変化を測定した。反応は２４℃で行なわせ、サンプルは、吸光度を読み取る前に、毎回３秒間混合した。
【０１７６】
テスト化合物の濃度と阻害度（％）の関係を示すグラフをプロットした。このグラフからＩＣ５０の値を計算した。次に、チェン−プルソフの式を用いてＫｉ値を計算した。
【０１７７】
２つの対照（正の対照と負の対照）を用いてそれぞれのケースにおける正確さをチェックした。第１の対照では、テスト化合物の希釈液の代わりに水２０μｌを用いて上記のアッセイを行なった。このアッセイでは阻害は最小だった。第２の対照では、テスト化合物の希釈液の代わりに非特異的なカルボキシペプチダーゼ阻害剤の有効量を用いて上記のアッセイを行なった。このアッセイでは阻害が最大になった。
【０１７８】
２つの対照がそれぞれ最小の阻害と最大の阻害を示さない場合には、その結果を無視し、テスト化合物を再度分析した。
【０１７９】
上記のアッセイにより、本発明の化合物がＴＡＦＩａの強力かつ選択的な阻害剤であることが明らかになった。すべての化合物においてＫｉの値は２０μＭ未満だった。いくつかの化合物に関するＫｉの具体的な値は以下の通りである。
（±）−６−アミノ−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ヘキサン酸（実施例３）Ｋｉ＝３１０ｎＭ、
（＋）−（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸（実施例７）Ｋｉ＝１３ｎＭ、
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（実施例１１）Ｋｉ＝３４４ｎＭ、
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−［１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸（実施例４５）Ｋｉ＝１９７ｎＭ。
【０１８０】
本発明の化合物がカルボキシペプチダーゼＮよりもＴＡＦＩａに対する選択性を有することも確認された。これは、カルボキシペプチダーゼＮに対する本発明の化合物のＫｉを計算した後、その値をＴＡＦＩａに対するＫｉと比較することによって行なった。Ｋｉは、ＴＡＦＩａに対するＫｉを計算するためのアッセイにおいて１０μｌのＴＡＦＩａの代わりに１０μｌのヒト・カルボキシペプチダーゼＮを用いたアッセイを利用して計算した。
【０１８１】
本発明の化合物は、カルボキシペプチダーゼＮよりもＴＡＦＩａに対する選択性があり、その程度は＞５０：１のオーダーである。
【０１８２】
本発明の化合物はＴＡＦＩａ阻害剤であり、その有効性は、形成中の血栓とＴＡＦＩａの間の反応を妨げることに基づいている。
【０１８３】
本発明の化合物が、ＴＡＦＩａと形成中のクロットの間の反応が行なわれる部位でＴＡＦＩ分子と結合しうることも明らかになった。上記の範囲と用途で利用されるＴＡＦＩａ阻害剤には、ＴＡＦＩに結合するＴＡＦＩａ阻害剤も含まれる。
【０１８４】
一般式（Ｉ）の化合物は、他の抗血栓剤（抗血小板、抗凝血剤、繊溶促進剤など）と合わせて投与することもできる。適切な抗血栓剤として挙げられるのは、アスピリン、プラビックス（登録商標）、チクロピジン、ワルファリン（クマリン（登録商標））、分画されていないヘパリン、ヒルジン（レピルジン（登録商標））、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組み換え組織プラスミノーゲン・アクチベータ（ｔＰＡ）、ジピリダモール、レオプロ（登録商標）、アグラスタット（登録商標）、インテグリリン（登録商標）などである。一般式（Ｉ）の化合物は、抗高血圧剤や、スタチン（例えばリピトール（登録商標））などの異常脂血症治療薬と合わせて投与することもできる。さらに、同時に投与するのに適した薬剤としては、Ｘ因子阻害剤や、アミオダロンまたはジゴキシンなどの抗不整脈剤が挙げられる。
【０１８５】
本発明は、血栓症を治療するため、抗血栓剤と組み合わせる医薬品を、ＴＡＦＩａ阻害剤を利用して調製する方法を提供する。
【０１８６】
本発明は、血栓症を治療するため、抗血栓剤と組み合わせる医薬品を、上記一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０１８７】
好ましい実施態様では、抗血栓剤は繊溶促進剤である。
さらに好ましい実施態様では、抗血栓剤は、組み換え組織プラスミノーゲン・アクチベータ（ｔＰＡ）である。
【０１８８】
本発明は、血栓症を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、抗繊溶剤と組み合わせて治療に有効な量のＴＡＦＩａ阻害剤を投与する操作を含む方法を提供する。
【０１８９】
本発明は、血栓症を治療または予防するため、このような治療を必要としている患者に対し、繊溶促進剤と組み合わせて、ＴＡＦＩａ阻害剤と、その薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを、治療に有効な量だけ投与する操作を含む方法も提供する。
【０１９０】
好ましい実施態様では、抗血栓剤は繊溶促進剤である。
さらに好ましい実施態様では、抗血栓剤は、組み換え組織プラスミノーゲン・アクチベータ（ｔＰＡ）である。
【０１９１】
本発明は、
ａ）この明細書に開示した一般式（Ｉ）の化合物と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
ｂ）抗血栓剤と、薬理学的に許容可能な希釈剤または基剤とを含む組成物と；
ｃ）容器と
を含むキットを提供する。このキットの成分は、別々に投与すること、同時に投与すること、順番に投与することが可能である。
【０１９２】
血栓を溶解させるために抗血栓剤と組み合わせて使用するＴＡＦＩａ阻害剤の性能は、Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９４年２月、第２３巻（２）、１９４〜２０２ページと２０３〜２１１ページに概略が記載されている外科的方法と同様の方法を利用して調べた。
【０１９３】
研究は４つのグループで行なうように設計した（１グループにつきイヌ８匹）。
（ｉ）アスピリンで予備治療／賦形剤輸液；
（ｉｉ）予備治療なし／賦形剤輸液；
（ｉｉｉ）予備治療なし／ＴＡＦＩａ阻害剤；
（ｉｖ）アスピリンで予備治療／ＴＡＦＩａ阻害剤。
【０１９４】
方法
アスピリンによる予備治療は、１日に３２５ｍｇを３日間である。ＴＡＦＩａ阻害剤（実施例７の化合物）を投与した後に連続的輸液を行ない、定常状態における遊離血漿の濃度が４０００ｎＭとなるようにした（ＴＡＦＩａに関して２２０×ＩＣ５０、インビトロ）。賦形剤または本発明の化合物の輸液を開始してから３０分後、連続電流を左回旋（ＬＣＸ）冠状動脈に流して内皮に損傷を与え、血栓の生成を促進した。血栓を１時間にわたって成長させた後、その血栓を溶解させるためｔＰＡを血管に再灌流させた。ｔＰＡを１５分間隔で合計４回投与した（１回につき０．４５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与）。次に、冠状動脈の血流をさらに２時間にわたってモニターし、血管の開通性を評価した。血管の閉塞時間と再灌流時間を記録し、血管再灌流後の血流の量と質を分析した。さらに、外科的出血に対する治療の効果、血栓形成が活性化される時間、皮膚の出血、血小板の凝集も評価した。
【０１９５】
結果
データを図１に示す。この図１から、以下のことが見てとれる。
１）単独のｔＰＡは、ｔＰＡとアスピリンの組み合わせよりも優れている。
２）ＴＡＦＩａ阻害剤とアスピリンの組み合わせは、単独のｔＰＡよりもはるかに優れている。
３）ＴＡＦＩａ阻害剤によって起こった冠状動脈における血流の改善は、灌流期間全体（１６５分間）を通じて維持され、それぞれの対照よりも有意に大きな血流だった。特に、ＴＡＦＩａ阻害剤では、プロトコル終了時に血流が基準値の７５％以上になったイヌの割合が有意に増加した。実験終了時、血管が開通していたイヌは、予備治療なし／賦形剤輸液のグループでは２／８匹だけ、アスピリンで予備治療／賦形剤輸液のグループでは１／８匹だけであった。それに対してＴＡＦＩａ阻害剤で治療したグループでは、損傷した血管が８／８匹で開通した。
４）ｔＰＡによる治療前であれ治療後であれ、どの治療も、外科的出血、皮膚の出血時間、血栓形成が活性化される時間、ＡＤＰによって誘導される血小板の凝集に対しては効果がなかった。
【０１９６】
組み合わせ（ｉｖ）はここでは考慮しない。
【０１９７】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物と、薬理学的に許容可能な添加剤、または希釈剤、または基剤とを含む組成物を提供する。
【０１９８】
一般式（Ｉ）の化合物は単独で投与することができるが、一般には、予定する投与経路と医薬品の標準的な処方例を考慮して選択した適切な添加剤、希釈剤、基剤と混合して投与される。
【０１９９】
例えば、一般式（Ｉ）の化合物は、即時放出、遅延放出、変更放出、持続放出、間断放出、制御放出のいずれかの方式で放出させることを目的として、錠剤、カプセル、丸薬、エリキシル剤、溶液、懸濁液の形態にして経口投与、口内投与、舌下投与することができる。上記形態の薬剤の中には、風味剤や着色剤が含まれていてもよい。
【０２００】
錠剤は、微小結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン、分解剤（例えばデンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、タピオカのデンプンが好ましい））、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、ある種のケイ酸塩錯体、粒子状結合剤（例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、アラビアゴム）などの添加剤を含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルクなどの光沢剤も含むことができる。
【０２０１】
似たタイプの固形組成物もゼラチン・カプセルの充填剤として使用することができる。この点に関する好ましい添加剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどが挙げられる。懸濁液および／またはエリキシル剤の場合には、一般式（Ｉ）の化合物を、さまざまな甘味剤や風味剤、着色物質や染料、乳化剤および／または懸濁剤、希釈剤（水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなど）、およびこれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【０２０２】
一般式（Ｉ）の化合物は、液体または懸濁液を充填した柔らかいゼラチン・カプセルまたは固いゼラチン・カプセルの形態にして投与することもできる。このようなカプセルは、一般に、ゼラチン、グリセリン、水、ソルビトールでできている。固いカプセルが柔らかいカプセルと異なっているのは、含まれる水分が少ないためにシェルがその分だけ強くなっている点である。このようなカプセルで使用するのに適したさらに別の添加剤としては、プロピレングリコール、エタノール、水、グリセロール、食用油などが挙げられる。
【０２０３】
一般式（Ｉ）の化合物は、非経口投与することもできる。例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、包膜内、脳室内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、皮下に投与することができる。あるいは一般式（Ｉ）の化合物は、輸液法で投与することもできる。このような非経口投与を行なうためには、一般式（Ｉ）の化合物を無菌水溶液の形態にしたものが最もよく用いられる。この水溶液の中には、他の物質が含まれていてもよい。それは、例えば、この水溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースである。この水溶液は、必要に応じて適度に緩衝させておかなくてはならない（ｐＨが３〜９になっていることが好ましい）。当業者に周知の標準的な薬理学の方法を利用すると、適切な非経口投与用製剤を無菌状態で簡単に調製することができる。
【０２０４】
一般式（Ｉ）の化合物は、鼻孔内に投与すること、あるいは吸入によって投与することもできる。一般式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末またはエーロゾル・スプレーの形態にして、加圧容器、ポンプ、スプレー、霧吹き、噴霧器から供給すると便利である。その際、適切な推進剤を用いても用いなくてもよい。推進剤としては、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４Ａ（登録商標））、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ（登録商標）））、二酸化炭素その他の適切なガスが挙げられる。加圧エーロゾルの場合には、投与単位は、所定量を供給するバルブを取り付けることによって決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、霧吹き、噴霧器は、例えばエタノールと推進剤の混合物を溶媒とした活性成分の溶液または懸濁液を含むことができる。この中には、光沢剤（例えばトリオレイン酸ソルビタン）がさらに含まれていてもよい。吸入器または散布器で用いられるカプセルとカートリッジ（例えばゼラチン製）は、一般式（Ｉ）の化合物と、ベースになる適切な粉末（ラクトースやデンプンなど）の粉末混合物を含むようにすることができる。
【０２０５】
別の方法として、一般式（Ｉ）の化合物は、座薬またはペッサリーの形態で投与すること、あるいはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、パウダーの形態で局所的に塗布することもできる。一般式（Ｉ）の化合物は、例えば皮膚パッチを用いて皮膚に、あるいは経皮的に投与することもできる。一般式（Ｉ）の化合物は、肺または直腸から投与することもできる。
【０２０６】
一般式（Ｉ）の化合物は、目から投与することもできる。目で用いるには、この化合物を、ｐＨを調節した等張無菌生理食塩水中の微細化懸濁液または溶液にすることができるが、ｐＨを調節した等張無菌生理食塩水中の溶液のほうが好ましい。この中には、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を添加してもよい。別の方法として、一般式（Ｉ）の化合物は、ペトロラクタムなどの軟膏の形態にすることができる。
【０２０７】
局所的に塗布するためには、一般式（Ｉ）の化合物を、活性化合物を含む適切な軟膏の形態にすることができる。その場合、活性化合物は、鉱物油、液体ペトロラクタム、白ペトロラクタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンの混合物、乳化用の臘、水のうちの１つ以上の成分からなる混合物中に分散または溶解させる。別の方法として、一般式（Ｉ）の化合物は、適切なローションまたはクリームの形態にすることもできる。その場合、一般式（Ｉ）の化合物は、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル臘、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水のうちの１つ以上の成分からなる混合物中に分散または溶解させる。
【０２０８】
一般式（Ｉ）の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬剤分子と包接錯体または非包接錯体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン錯体の形成により、薬剤分子の可溶性、および／または溶解速度、および／または生体利用性、および／または安定性が変化する可能性がある。一般に、薬剤−シクロデキストリン錯体は、ほとんどの投与形態と投与経路で利用することができる。薬剤との錯体を形成させる別の方法として、シクロデキストリンを補助添加剤（基剤、希釈剤、可溶化剤）として用いる方法もある。α−、β−、γ−シクロデキストリンが最もよく用いられており、その適切な具体例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、ＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０２０９】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。ただし本発明がこれら実施例に限定されることはない。
【０２１０】
融点は、ガラス製毛細管を用いたガレンカンプ融点装置で測定し、補正はしていない。特に断わらない限り、すべての反応は、市販されている無水溶媒を用いて窒素雰囲気中で行なわせた。“０．８８アンモニア”は、市販されている比重が約０．８８のアンモニア水溶液を意味する。薄層クロマトグラフィは、ガラス基板付きであらかじめコーティングされたメルク・シリカゲル（６０ Ｆ２５４）プレート上で行なった。シリカゲル・カラム・クロマトグラフィは、４０〜６３μｍのシリカゲル（メルク・シリカゲル６０）を用いて行なった。イオン交換クロマトグラフィは、脱イオン水であらかじめ洗浄した特別なイオン交換樹脂を用いて行なった。プロトンのＮＭＲスペクトルは、分光装置としてヴァリアン・イノヴァ３００、ヴァリアン・イノヴァ４００、ヴァリアン・マーキュリー４００を用い、所定の溶媒中で測定した。ＮＭＲスペクトルにおいては、溶媒のピークとはっきり区別できた交換可能なプロトンだけを記載してある。低分解能質量スペクトルは、サーモスプレーによる正イオン化を利用したフィゾンズ・トリオ１０００で測定するか、あるいは、エレクトロスプレーによる正または負のイオン化を利用したフィンニガン・ナヴィゲータで測定した。高分解能質量スペクトルは、エレクトロスプレーによる正イオン化を利用したブルーカー・アペックスＩＩ ＦＴ−ＭＳで測定した。燃焼分析は、エクセター・アナリティカルＵＫ社（アックスブリッジ、ミドルセックス）が実施した。旋光は、所定の溶媒と濃度を用い、２５℃にてパーキン・エルマー３４１偏光計で測定した。実施例の化合物で（＋）または（−）の記号がついた光学異性体は、脱イオン水中で測定した旋光の符号に基づいている。
【０２１１】
略号と定義
2004506044.tif 000024
2004506044.tif 000025
【０２１２】
実施例１
（±）−５−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ペンタン酸
【化２９】
2004506044.tif 000026
ジオキサン（２ｍｌ）に溶かした調製例１からのエステル（１５０ｍｇ、０．２５ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ、２Ｎ）の混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌した。塩酸水溶液（６ｍｌ、６Ｎ）を注意深く添加し、この反応物を還流させながら２４時間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換カラム・クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製した。生成物をメタノールを用いて研和したところ、表題の化合物が白色固形物として２８ｍｇ（収率５７％）得られた。
【化３０】
2004506044.tif 000027
【０２１３】
実施例２
（±）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸
【化３１】
2004506044.tif 000028
ジオキサン（１ｍｌ）に溶かした調製例２からのエステル（８５ｍｇ、０．１７ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、２Ｎ）の混合物を室温にて７２時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発材料が残っていることがわかった。そこでこの反応物を３時間にわたって７０℃に加熱した。塩酸水溶液（２ｍｌ、６Ｎ）を冷却した溶液に添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発材料が残っていることがわかった。そこでこの反応物を７０℃でさらに２時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却してヘキサンで抽出し、残った水溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換カラム・クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製した。生成物を最少量の脱イオン水に溶かして凍結乾燥させたところ、表題の化合物がゴムとして１８ｍｇ（収率４３％）得られた。
【化３２】
2004506044.tif 000029
【０２１４】
実施例３
（±）−６−アミノ−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ヘキサン酸
【化３３】
2004506044.tif 000030
調製例３からの保護されたアミン（１７ｍｇ、０．０５ミリモル）と塩酸水溶液（２ｍｌ、６Ｎ）の混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した。この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で直接精製したところ、表題の化合物が７ｍｇ（収率５５％）得られた。
【化３４】
2004506044.tif 000031
【０２１５】
実施例４
（−）−（２Ｒ）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸
【化３５】
2004506044.tif 000032
ジオキサン（６ｍｌ）に溶かした調製例６からのエステル（１８５ｍｇ、０．３５ミリモル）と水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ、２Ｎ）の混合物を５０℃にて３時間にわたって撹拌した。塩酸水溶液（１２ｍｌ、６Ｎ）を注意深く添加し、この反応物を７０℃にてさらに１８時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、エーテルで洗浄し、水溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９５：５）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製した。生成物はエーテルとうまく共沸混合物を形成し、それを真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が灰白色の固形物として４５ｍｇ（収率５１％）得られた。
【化３６】
2004506044.tif 000033
【０２１６】
実施例５
（＋）−（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸
【化３７】
2004506044.tif 000034
実施例４と同様の方法に従うと、調製例７からのエステルをもとにして表題の化合物が３５％の収率で得られた。
【化３８】
2004506044.tif 000035
【０２１７】
実施例６
（−）−（２Ｒ）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸
【化３９】
2004506044.tif 000036
調製例９からの保護されたアミン（１．０１ｇ、２．９７ミリモル）を塩酸水溶液（１５ｍｌ、６Ｎ）に溶かした水溶液を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製したところ、表題の化合物が６８０ｍｇ（収率９４％）得られた。
【化４０】
2004506044.tif 000037
【０２１８】
実施例７
（＋）−（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸
【化４１】
2004506044.tif 000038
調製例１１からのラクタム（３ｇ、９．３３ミリモル）をテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）に溶かした溶液に水酸化リチウム・モノ水和物（１．１ｇ、２８ミリモル）と水（２８ｍｌ）を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたった撹拌した。塩酸水溶液（６Ｎ）を用いてこの溶液を中和した後、さらに酸（１５ｍｌ、６Ｎ）を添加し、この溶液を室温にて４時間にわたった撹拌した。この混合物を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で直接精製したところ、表題の化合物が固形物として２．１ｇ（収率９４％）得られた。これをアセトンを用いて研和し、上清を除去して残った固形物を真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として得られた。
【化４２】
2004506044.tif 000039
【０２１９】
実施例７の別法
水（９５ｍｌ）に調製例１１０からのキニジン塩（１９ｇ、２８．６ミリモル）入れたスラリーを、５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調節し、ジクロロメタン（１×４０ｍｌ、２×２０ｍｌ）を用いてこの混合物を抽出した。５Ｎの塩酸を用いて残った懸濁液のｐＨを０．５にし、この溶液を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この溶液を、勾配溶離液（水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてダウェックス（登録商標）ＨＣＲ−Ｓイオン交換樹脂カラム（４０ｇ）で精製した。得られた泡をアセトン（２０ｍｌ）でスラリー化し、固形物を濾過し、真空中で４０℃にて乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として４．６ｇ（収率６８％）得られた。
【化４３】
2004506044.tif 000040
【０２２０】
実施例８
（−）−（２Ｒ）−５−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ペンタン酸
【化４４】
2004506044.tif 000041
調製例１２からの保護されたアミン（８５ｍｇ、０．１４ミリモル）を水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、２Ｎ）とジオキサン（１ｍｌ）に溶かした混合物を室温にて３日間にわたって撹拌した。ＴＬＣ分析により、出発材料が残っていることがわかった。そこで水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ、２Ｎ）を追加し、この反応物を５０℃にて１８時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、塩酸水溶液（５ｍｌ、６Ｎ）で処理した。次にこの溶液を８０℃にて１８時間にわたって撹拌し、室温まで冷却し、ヘキサンを添加してこの混合物を１時間にわたって撹拌した。層が分離したので、水相を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で直接精製したところ、表題の化合物が２０ｍｇ（収率７３％）得られた。
【化４５】
2004506044.tif 000042
【０２２１】
実施例９
（＋）−（２Ｓ）−５−アミノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ペンタン酸
【化４６】
2004506044.tif 000043
実施例８に記載した方法に従うと、調製例１３からの保護されたアミンをもとにして表題の化合物が９６％の収率で得られた。
【化４７】
2004506044.tif 000044
【０２２２】
実施例１０
（±）−５−アミノ−２−［４−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ペンタン酸
【化４８】
2004506044.tif 000045
調製例１４からの保護されたアミン（１０８ｍｇ、０．２３ミリモル）と塩酸水溶液（１．５ｍｌ、６Ｎ）の混合物を還流させながら１．５時間にわたって撹拌した。この溶液を冷却した後、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９６：４）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製したところ、表題の化合物が３０ｍｇ（収率５５％）得られた。
【化４９】
2004506044.tif 000046
【０２２３】
実施例１１
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化５０】
2004506044.tif 000047
調製例１６からの生成物（２．５８ｇ、８．２ミリモル）をメタノール：水（２７ｍｌ：１４ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）を一滴ずつ添加した。この反応物はわずかに発熱し、二酸化炭素ガスが発生した。この混合物を室温にて４時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、無色の油が得られた。この油を真空中で一晩かけて乾燥させた。得られた油を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で処理してこの溶液のｐＨを８にした。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、３０ｍｌ）をさらに添加し、この溶液を室温にて７２時間にわたって撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して１０ｍｌにした後、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、黄色の油が得られた。この油を脱イオン水（１５ｍｌ）に溶かし、一晩かけて凍結乾燥させたところ、泡が得られた。この泡を脱イオン水：メタノール（９５：５）に溶かし、勾配溶離液（脱イオン水：メタノール＝９５：５）を用いてＭＣＩ（登録商標）ゲル・クロマトグラフィでさらに精製したところ、表題の化合物が１．１３ｇ（収率６９％）得られた。
【化５１】
2004506044.tif 000048
【０２２４】
実施例１２
（２Ｒ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化５２】
2004506044.tif 000049
実施例１１の方法を用い、調製例１７の生成物から表題の化合物を調製した。
【化５３】
2004506044.tif 000050
【０２２５】
実施例１３
（±）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸
【化５４】
2004506044.tif 000051
調製例１８からの生成物（１０５ｍｇ、０．３４ミリモル）をメタノール：水（２ｍｌ：１ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を一滴ずつ添加し、この混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）で処理して溶液のｐＨを７にした。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５ｍｌ）をさらに添加し、この溶液を室温にて７２時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）にかけた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、白色の固形物が得られた。この固形物を脱イオン水：メタノール（９５：５）に溶かし、勾配溶離液（脱イオン水：メタノール＝９５：５）を用いてＭＣＩ（登録商標）ゲル・クロマトグラフィでさらに精製したところ、表題の化合物が４ｍｇ（収率６％）得られた。
【化５５】
2004506044.tif 000052
【０２２６】
実施例１４
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸
【化５６】
2004506044.tif 000053
調製例１９からの生成物（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）を塩酸水溶液（６Ｎ、４ｍｌ）で処理し、還流させながら３時間にわたって加熱した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製した。次に、単離された物質を凍結乾燥させたところ、表題の化合物が泡として６２ｍｇ（収率６９％）得られた。
【化５７】
2004506044.tif 000054
【０２２７】
実施例１５
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（アミノメチル）プロピル］−アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化５８】
2004506044.tif 000055
調製例２１からの生成物（９１ｍｇ、０．２６ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸を一滴ずつ添加し、この混合物を窒素雰囲気中で室温にて１７時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をトルエンとの共沸混合物にした。得られた物質を水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、２Ｎ）に溶かし、室温にて７２時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９５：５）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製したところ、表題の化合物が３７．３ｍｇ（収率６２％）得られた。
【化５９】
2004506044.tif 000056
【０２２８】
実施例１６
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−（アミノメチル）プロピル］−アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化６０】
2004506044.tif 000057
調製例２２からの生成物（１６７ｍｇ、０．４９ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸を一滴ずつ添加し、この混合物を窒素雰囲気中で室温にて１７時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をトルエンとの共沸混合物にした。得られた物質を水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、２Ｎ）に溶かし、室温にて７２時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９５：５）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製したところ、表題の化合物が３８．７ｍｇ（収率３５％）得られた。
【化６１】
2004506044.tif 000058
【０２２９】
実施例１７
（２Ｓ）−２−｛［（１ＲＳ）−１−（アミノメチル）−２−メチルプロピル］−アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化６２】
2004506044.tif 000059
調製例２３からの生成物（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気中で室温にて１７時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をトルエンとの共沸混合物にした。次に、得られた物質を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２ｍｌ）に溶かし、室温にて７２時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製した。単離された物質（３５ｍｇ）を、溶離液として脱イオン水を用いて逆相シリカゲル・クロマトグラフィ（Ｃ１８ セプ−パック（登録商標））で精製した後、凍結乾燥させると、表題の化合物（ジアステレオ異性体の混合物）が２０ｍｇ（収率３０％）得られた。
【化６３】
2004506044.tif 000060
ＴＬＣ：メタノール：酢酸エチル：０．８８アンモニア：酢酸：水（６０：１２：４：４：８）Ｒｆ＝０．５２と０．４４。
【０２３０】
実施例１８
（２Ｓ）−２−｛［（１ＲＳ）−２−アミノ−１−ベンジルエチル］アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化６４】
2004506044.tif 000061
調製例２４からの生成物（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、室温にて１７時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をトルエンとの共沸混合物にした。次に、残留物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２ｍｌ）に溶かし、室温にて１７時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製した。単離された物質を凍結乾燥させると、表題の化合物が４１ｍｇ（収率５８％）得られた。
【化６５】
2004506044.tif 000062
【０２３１】
実施例１９
（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［（３ＲＳ）−ピロリジニルアミノ）］プロパン酸
【化６６】
2004506044.tif 000063
調製例２０からの生成物（２００ｍｇ、０．８ミリモル）を脱イオン水（２０ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ、５Ｎ）を一滴ずつ添加し、この溶液を室温にて一晩撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝９５：５）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製したところ、表題の化合物がピンク色の泡として９０ｍｇ（収率５０％）得られた。
【化６７】
2004506044.tif 000064
【０２３２】
実施例２０
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−メチルプロピル］アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化６８】
2004506044.tif 000065
調製例２６からの生成物（２６０ｍｇ、７．６４ミリモル）をジオキサン（２ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ、２Ｎ）を添加し、この溶液を室温にて２．５時間にわたって撹拌した。塩酸水溶液（５０容積％、４ｍｌ）を添加し、この混合物を室温にて１７時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製したところ、白色の固形物が得られた。この固形物を脱イオン水に溶かし、溶離液として脱イオン水を用いて逆相シリカゲル・クロマトグラフィ（Ｃ１８ セプ−パック（登録商標））で精製したところ、表題の化合物が１５ｍｇ（収率９％）得られた。
【化６９】
2004506044.tif 000066
【０２３３】
実施例２１
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化７０】
2004506044.tif 000067
調製例２７からの生成物（９００ｍｇ、２．８ミリモル）をメタノール：脱イオン水（１０ｍｌ：８ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を２時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、明るい茶色の油が得られた。この油を過剰な水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）に溶かし、１７時間にわたって撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９６：４）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製したところ、表題の化合物が白色の泡として３８１ｍｇ（収率６０％）得られた。
【化７１】
2004506044.tif 000068
【０２３４】
実施例２２
（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（１−ピペラジニル）プロパン酸
【化７２】
2004506044.tif 000069
調製例２８からの生成物（５０ｍｇ、０．０１２ミリモル）を水（数滴）に溶かした溶液を撹拌している中に水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、１７０μｌ）を添加し、この溶液を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、この溶液を、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９５：５）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物をジエチルエーテルに分散させた後、再び蒸発させたところ、表題の化合物が白色の固形物として１７ｍｇ（収率７３％）得られた。
【化７３】
2004506044.tif 000070
ＴＬＣ：メタノール：酢酸エチル：０．８８アンモニア：酢酸：水（６０：１２：４：４：８）Ｒｆ＝０．２０。
【０２３５】
実施例２３
（２Ｓ）−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化７４】
2004506044.tif 000071
調製例６１からの生成物（３５０ｍｇ、１．８６ミリモル）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中にホモピペラジン（１．８６ｇ、１８．６ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した後、還流させながら１８時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した（３×２０ｍｌ）。有機相を減圧下で濃縮し、得られた油を脱イオン水に溶かし、勾配溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９５：５）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製したところ、表題の化合物がベージュ色の固形物として３００ｍｇ（収率６８％）得られた。
【化７５】
2004506044.tif 000072
【０２３６】
実施例２４
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化７６】
2004506044.tif 000073
調製例３０からの生成物（１１８ｍｇ、０．３２ミリモル）を水（５ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に濃塩酸（５ｍｌ）を添加し、この混合物を還流させながら１７時間にわたって加熱した。この混合物を放置して室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物を、溶離液（脱イオン水：０．８８アンモニア＝９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製した。単離された物質を凍結乾燥させたところ、表題の化合物が３４ｍｇ（収率４７％）得られた。
【化７７】
2004506044.tif 000074
【０２３７】
実施例２５〜４０
次の一般式で表わされる以下の表に掲載した実施例の化合物：
【化７８】
2004506044.tif 000075
を、対応する調製例３１〜４６からの生成物を用い、実施例２４の方法と同様の方法で調製した。
【表１】
2004506044.tif 000076
【表２】
2004506044.tif 000077
【表３】
2004506044.tif 000078
【表４】
2004506044.tif 000079
【表５】
2004506044.tif 000080
【０２３８】
脚注：
１．濃塩酸（６Ｍ）の代わりに濃硫酸（４Ｍ）を用いた。
２．濃塩酸（６Ｍ）の代わりに硫酸（２Ｍ）を用いた。
３．単離された生成物を、勾配溶離液（水：トリフルオロ酢酸：アセトニトリル＝１００：０．１：０〜５０：０．０５：５０）を用いて５μｍのハイパーシル・ハイパーカーブ（登録商標）カラムでさらに精製した後、再びイオン交換クロマトグラフィを（実施例２４のようにして）行なった。
４．単離された生成物を脚注（３）に記載したようにしてさらに精製したが、そのとき、勾配溶離液（水：トリフルオロ酢酸：メタノール＝１００：０．１：０〜５０：０．０５：５０）を用いた。
【０２３９】
実施例４１
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化７９】
2004506044.tif 000081
調製例４７からの生成物（１４５ｍｇ、０．２９６ミリモル）を濃硫酸（４ｍｌ）に溶かし、この溶液を還流させながら１８時間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、溶離液（０．８８アンモニア：水＝３：９７）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で直接精製した。得られた油をメタノールを用いて研和したところ、固形物が得られた。この固形物を凍結乾燥させると、表題の化合物が白色の泡として６１ｍｇ（収率７７％）得られた。
【化８０】
2004506044.tif 000082
【０２４０】
実施例４２
（２Ｓ）−３−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２−ピペリジノン
【化８１】
2004506044.tif 000083
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした調製例１１からの化合物（５００ｍｇ、１．６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、得られた溶液を室温にて２時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて残留物を中和した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮して乾燥させ、残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア＝９９．８：０：０．２〜９４．８：５：０．２）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が油として２５０ｍｇ（収率７３％）得られた。
【化８２】
2004506044.tif 000084
【０２４１】
実施例４３
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化８３】
2004506044.tif 000085
調製例９０からの保護されたアミノ酸（２００ｍｇ、０．６１ミリモル）をジオキサン（２ｍｌ）に溶かした溶液に２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．６１ｍｌ、１．２２ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。濃塩酸（２ｍｌ）を注意深く添加し、この溶液をさらに２４時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水に溶かし、溶離液として５％アンモニア水溶液を用いてアンバーリスト（登録商標）１５イオン交換樹脂上のカラム・クロマトグラフィで精製した。凍結乾燥後、ゴム状の生成物が８０ｍｇ（収率５５％）得られた。
【化８４】
2004506044.tif 000086
【０２４２】
実施例４４〜４７
次の一般式：
【化８５】
2004506044.tif 000087
で表わされる以下の実施例の化合物は、保護された適切なアミノ酸（調製例９１〜９４）をもとにして、実施例４３に記載したのと同様の方法で調製した。
【表６】
2004506044.tif 000088
【表７】
2004506044.tif 000089
【０２４３】
実施例４８
（２Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化８６】
2004506044.tif 000090
調製例９５からの化合物（２８８ｍｇ、０．５７ミリモル）を４Ｍの硫酸（１０ｍｌ）に溶かした溶液を３６時間にわたって１１５℃に加熱した。この溶液を冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて中和した後、溶離液として５％アンモニア水溶液を用いてアンバーリスト（登録商標）１５イオン交換樹脂カラムを通過させた。凍結乾燥後、ゴム状の生成物が７０ｍｇ（収率３９％）得られた。
【化８７】
2004506044.tif 000091
【０２４４】
実施例４９
（±）−５−アミノ−２−［（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸
【化８８】
2004506044.tif 000092
調製例１０５からの化合物（４２０ｍｇ、１．２０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（１９２ｍｇ、４．８０ミリモル）を水（６ｍｌ）に溶かした溶液を添加し、この反応物を７２時間にわたって激しく撹拌した。濃塩酸（６ｍｌ）を注意深く添加し、この混合物を室温にて３時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍｌ）に溶かし、この溶液を、勾配溶離液（水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９８：２）を用いてアンバーリスト（登録商標）１５イオン交換樹脂上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が１２０ｍｇ（収率３５％）得られた。
【化８９】
2004506044.tif 000093
【０２４５】
実施例５０
（±）−２−［（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−（メチルアミノ）ペンタン酸
【化９０】
2004506044.tif 000094
調製例１０６からの化合物（１７０ｍｇ、０．６５ミリモル）をジオキサン（１ｍｌ）と濃塩酸（２ｍｌ）に溶かした溶液を還流させながら１８時間にわたって加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を水（５０ｍｌ）に溶かした。この溶液を、勾配溶離液（水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９８：２）を用いてアンバーリスト（登録商標）１５イオン交換樹脂上のカラム・クロマトグラフィで精製した。精製物を凍結乾燥させたところ、表題の化合物が茶色の固形物として１２０ｍｇ（収率６６％）得られた。
【化９１】
2004506044.tif 000095
【０２４６】
実施例５１
（±）−５−アミノ−２−［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタン酸
【化９２】
2004506044.tif 000096
調製例１０８からの化合物（２４０ｍｇ、０．６８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かした溶液に水酸化リチウム溶液（２ｍｌ、１Ｍ、２ミリモル）を添加し、この反応物を室温で５時間にわたって撹拌した。濃塩酸（２ｍｌ）を注意深く添加し、この反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を水に溶かした。この溶液を、勾配溶離液（水：０．８８アンモニア＝１００：０〜９５：５）を用いてアンバーリスト（登録商標）１５イオン交換樹脂上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として８８ｍｇ（収率４５％）得られた。
【化９３】
2004506044.tif 000097
【０２４７】
調製例１
（±）−エチル−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−（トリチルアミノ）ペンタノエート
【化９４】
2004506044.tif 000098
調製例４９からのアルケン（４６０ｍｇ、０．７７ミリモル）と木炭表面の１０％パラジウム（１００ｍｇ）をエタノール（２５ｍｌ）中で混合し、１．５気圧で室温にて７２時間にわたって水素処理した。この反応混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、エタノール（２００ｍｌ）の中を通過させて洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留した油を、溶離液として酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）を用いてシリカゲル上でカラム・クロマトグラフィにより精製したところ、表題の化合物が１５０ｍｇ（収率３３％）得られた。
【化９５】
2004506044.tif 000099
【０２４８】
調製例２
（±）−エチル ２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−（トリチルアミノ）ペンタノエート
【化９６】
2004506044.tif 000100
メタノール（１２０ｍｌ）に調製例５０からのアルケン（３．２ｇ、６．３ミリモル）と塩化銅（Ｉ）（９２８ｍｇ、９．５ミリモル）を溶かした溶液にホウ水素化ナトリウム（７．２ｇ、１９０ミリモル）を２時間かけて少しずつ添加し、反応温度が約４５℃に維持されるようにした。この反応物をこの温度にて２時間にわたって撹拌した（塩化銅（Ｉ）（３１０ｍｇ、３．１ミリモル）をさらに２回、約４０分後と約８０分後に添加した）。この反応混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分けると層が分離し、水相を酢酸エチルを用いて抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液として酢酸エチル：ペンタン（５０：５０〜１００：０）を用いてシリカゲル上でカラム・クロマトグラフィにより精製したところ、表題の化合物が２ｇ（収率６２％）得られた。
【化９７】
2004506044.tif 000101
【０２４９】
調製例３
（±）−６−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ヘキサン酸
【化９８】
2004506044.tif 000102
０．８８アンモニア（３ｍｌ）にナトリウム（２０ｍｇ、０．８７ミリモル）を溶かして冷却した溶液（−７８℃）に、調製例４からの化合物（３２ｍｇ、０．０７ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とエタノール（５０μｌ）に溶かした溶液を添加し、この溶液を１５分間にわたって撹拌して青い色を消した。この反応物を放置して室温まで暖め、アンモニアを蒸発させて除去した後、残留溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液として水：０．８８アンモニア（１００：０〜９７：３）を用いてイオン交換クロマトグラフィ（ダウェックス（登録商標）５０ＷＸ８−２００）で精製したところ、表題の化合物が１７ｍｇ（収率６９％）得られた。
【化９９】
2004506044.tif 000103
【０２５０】
調製例４
ナトリウム ６−［ベンジル（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ヘキサノエート
【化１００】
2004506044.tif 000104
調製例５からのエステル（５０ｍｇ、０．１０６ミリモル）をジオキサン（２ｍｌ）に溶かした溶液に水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ、２Ｎ）を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が３２ｍｇ（収率６５％）得られた。
【化１０１】
2004506044.tif 000105
【０２５１】
調製例５
（±）−エチル ６−［ベンジル（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ヘキサノエート
【化１０２】
2004506044.tif 000106
調製例５１からのアルケン（６２０ｍｇ、１．３２ミリモル）と木炭表面の１０％パラジウム（７０ｍｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中で混合し、１気圧で室温にて４時間にわたって水素処理した。この反応混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮したところ、透明なゴム状になった表題の化合物がかなりの量得られた。このゴムは、それ以上精製せずに使用した。
【化１０３】
2004506044.tif 000107
【０２５２】
調製例６
エチル（２Ｒ）−２−［（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−（トリチルアミノ）ペンタノエート
【化１０４】
2004506044.tif 000108
と調製例７
エチル（２Ｓ）−２−［（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−（トリチルアミノ）ペンタノエート
【化１０５】
2004506044.tif 000109
キラルセル（登録商標）ＯＤ２５０カラム（２０ｍｍ）を用い、溶離液としてヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（８５：１５：０．４５）を１０ｍｌ／分の速度にしたＨＰＬＣにより、調製例８からのラセミ化合物を分割したところ、調製例６の表題の化合物（９８．３％ｅｅ）
保持時間：１３．３６分、
【化１０６】
2004506044.tif 000110
と、調製例７の表題の化合物（９４．２％ｅｅ）
保持時間：１４．９１分、
【化１０７】
2004506044.tif 000111
が得られた。
【０２５３】
調製例８
（±）−エチル ２−［（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−（トリチルアミノ）ペンタノエート
【化１０８】
2004506044.tif 000112
メタノール（１５ｍｌ）に調製例５２からのアルケン（４００ｍｇ、０．７６ミリモル）と塩化銅（Ｉ）（１１２ｍｇ、１．１５ミリモル）を溶かした溶液にホウ水素化ナトリウム（８７１ｍｇ、２３ミリモル）を１時間かけて少しずつ添加した。ＴＬＣ分析によって出発材料が残っていることがわかったので、塩化銅（Ｉ）（７５ｍｇ、０．７６ミリモル）とホウ水素化ナトリウム（２９０ｍｇ、７．７ミリモル）を追加し、この反応物を室温にてさらに２時間にわたって撹拌した。この反応混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインに分けた。層が分離したので、水相を酢酸エチルを用いて抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が１８５ｍｇ（収率４７％）得られた。
【化１０９】
2004506044.tif 000113
【０２５４】
調製例９
リチウム（２Ｒ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ペンタノエート
【化１１０】
2004506044.tif 000114
調製例１０からのラクタム（２０７ｍｇ、０．６４ミリモル）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に溶かした溶液に水（２ｍｌ）と水酸化リチウム・モノ水和物（８１ｍｇ、１．９３ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて２３時間にわたった撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア＝９０：１０：０〜９０：１０：１）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が２００ｍｇ（収率９２％）得られた。
【化１１１】
2004506044.tif 000115
【０２５５】
調製例１０
（−）−ｔ−ブチル（３Ｒ）−２−オキソ−３−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１１２】
2004506044.tif 000116
と調製例１１
（＋）−ｔ−ブチル（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１１３】
2004506044.tif 000117
調製例５３からのアルケン（６．６ｇ、２０．６ミリモル）とパラジウム黒（７００ｍｇ）をエタノール（１２０ｍｌ）中で混合し、４気圧で６０℃にて１８時間にわたって水素処理した。この混合物を冷却した後、アーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、酢酸エチルの中を通過させて洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９７：３）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物のラセミ体が黄色の油として４．３ｇ（収率６５％）得られた。キラルセル（登録商標）ＯＧ２５０カラム（２０ｍｍ）を用い、溶離液としてヘキサン：イソプロパノール（７０：３０）を１０ｍｌ／分の速度にしたＨＰＬＣにより、このラセミ化合物を分割したところ、調製例１０の表題の化合物（１．５６ｇ、９９．５％ｅｅ）
保持時間：１０．１０分、
【化１１４】
2004506044.tif 000118
［α］Ｄ＝−３４．３４（ｃ０．１２、ジクロロメタン）
と、調製例１１の表題の化合物（１．５６ｇ、９８．９％ｅｅ）
保持時間：１５．２３分、
【化１１５】
2004506044.tif 000119
が得られた。
【０２５６】
調製例１２
エチル（２Ｒ）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−（トリチルアミノ）ペンタノエート
【化１１６】
2004506044.tif 000120
と調製例１３
エチル（２Ｓ）−２−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−（トリチルアミノ）ペンタノエート
【化１１７】
2004506044.tif 000121
キラルセル（登録商標）ＯＤ２５０カラム（２０ｍｍ）を用い、溶離液としてヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（９０：１０：０．５）を１０ｍｌ／分の速度にしたＨＰＬＣにより、調製例１からの化合物を分割したところ、調製例１２の表題の化合物（収率２５％、９９．４％ｅｅ）
保持時間：１６．９０分、
【化１１８】
2004506044.tif 000122
と、調製例１３の表題の化合物（収率３６％、９６．５％ｅｅ）
保持時間：２２．２７分、
【化１１９】
2004506044.tif 000123
が得られた。
【０２５７】
調製例１４
リチウム ５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［４−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ペンタノエート
【化１２０】
2004506044.tif 000124
調製例１５からのラクタム（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）に溶かした溶液に水酸化リチウム・モノ水和物（４２ｍｇ、０．９９ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて４時間にわたった撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が１０８ｍｇ（収率７０％）得られた。
【化１２１】
2004506044.tif 000125
【０２５８】
調製例１５
ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（４−ｎ−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２２】
2004506044.tif 000126
調製例１０／１１に記載したのと同様の方法に従い、調製例５４のアルケンをもとにして表題の化合物が収率７５％で得られた。
【化１２３】
2004506044.tif 000127
【０２５９】
調製例１６
メチル（２Ｓ）−２−（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１２４】
2004506044.tif 000128
ｔ−ブチル Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（５．２２ｇ、３２．８ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（７．９３ｇ、３２．８ミリモル）と酢酸ナトリウム（１０．７５ｇ、１３１ミリモル）を添加した。４オングストロームのモレキュラーシーブとシアノホウ水素化ナトリウム（４．１２ｇ、６５．６ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて１７時間にわたって撹拌した。塩酸水溶液（２Ｎ、４ｍｌ）を添加した後、この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１０のアルカリ性にした。この混合物を濾過して固形物を取り出し、その固形物をメタノールで洗浄した。減圧下で蒸発させることによりメタノールを除去し、残留水溶液を酢酸エチルで抽出した（２×３００ｍｌ）。次に、合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９６：４〜９２：８）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として８．０７ｇ（収率７９％）得られた。
【化１２５】
2004506044.tif 000129
【０２６０】
調製例１７
メチル（２Ｒ）−２−（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１２６】
2004506044.tif 000130
調製例１６に記載した方法に従い、Ｄ−ヒスチジンメチルエステルをもとにして表題の化合物を調製した。
【化１２７】
2004506044.tif 000131
【０２６１】
調製例１８
（±）−メチル ２−（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノエート
【化１２８】
2004506044.tif 000132
調製例５５からのアミン（１８３ｍｇ、１０．８ミリモル）の溶液をメタノール（７ｍｌ）に溶かし、ｔ−ブチル Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（１７２ｍｇ、１０．８ミリモル）を添加した。酢酸ナトリウム（３５４ｍｇ、４３．２ミリモル）と４オングストロームのモレキュラーシーブを、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（１３５ｍｇ、２１．６ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、塩酸水溶液（２Ｎ、１ｍｌ）を添加し、この反応混合物を完全に撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１０のアルカリ性にした。次に、得られた混合物を濾過して固形物を取り出し、濾液を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（メタノール：ジクロロメタン＝１：９９〜５：９５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が１０５ｍｇ（収率３１％）得られた。
【化１２９】
2004506044.tif 000133
【０２６２】
調製例１９
メチル（２Ｓ）−２−（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノエート
【化１３０】
2004506044.tif 000134
調製例５６からのアミン（１２０ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液をメタノール（３．５ｍｌ）に溶かし、ｔ−ブチル Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（５１ｍｇ、０．３３ミリモル）を添加した。酢酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．６０ミリモル）と４オングストロームのモレキュラーシーブを、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（５０ｍｇ、０．８０ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、塩酸水溶液（１Ｎ、１ｍｌ）を添加し、この反応混合物を完全に撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝１０のアルカリ性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア＝５５：５：０．５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が３０ｍｇ（収率２１％）得られた。
【化１３１】
2004506044.tif 000135
【０２６３】
調製例２０
メチル（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−［（３ＲＳ）−ピロリジニルアミノ］プロパノエート
【化１３２】
2004506044.tif 000136
酢酸（３０ｍｌ）に調製例２５からの生成物（０．４ｇ、１．２２ミリモル）を溶かした溶液を、３．５気圧で５０℃にて白金触媒（炭素表面に１０％、５０ｍｇ）上で７２時間にわたって水素処理した。この溶液をアーボセル（登録商標）／ハイフロ（登録商標）上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油をジクロロメタンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した（３×２０ｍｌ）。水相を減圧下で濃縮し、得られた白色の固形物を、熱い酢酸エチル（２×５０ｍｌ）を用い、次いで熱いメタノール（２×５０ｍｌ）を用いて研和した。メタノール抽出液を合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８０：２０：２）に溶かした後、溶離液（ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア＝８０：２０：５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物がオレンジ色の油として２００ｍｇ（収率７０％）得られた。
【化１３３】
2004506044.tif 000137
【０２６４】
調製例２１と２２
メチル（２Ｓ）−２−［（（１Ｒまたは１Ｓ）−１−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロピル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエートと、
メチル（２Ｓ）−２−［（（１Ｓまたは１Ｒ）−１−｛［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロピル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１３４】
2004506044.tif 000138
調製例７７からの生成物（７３０ｍｇ、３．９ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中に、Ｌ−ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロリド（９４５ｍｇ、３．９ミリモル）と酢酸ナトリウム（１．２８ｇ、１５．６ミリモル）を添加した。４オングストロームのモレキュラーシーブとシアノホウ水素化ナトリウム（４９１ｍｇ、７．８ミリモル）を添加し、この混合物を室温にて１７時間にわたって撹拌した。この混合物を濾過し、減圧下で濾液を１０ｍｌに濃縮した。塩酸水溶液（２Ｎ、２ｍｌ）を添加し、この混合物を２分間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５〜９０：１０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ（バイオテージ（登録商標）カラム）で精製したところ、調製例２１の表題の化合物が１７８ｍｇ（収率１３％）得られ、
【化１３５】
2004506044.tif 000139
調製例２２の表題の化合物が２７１ｍｇ（収率２０％）得られた。
【化１３６】
2004506044.tif 000140
【０２６５】
調製例２３〜２６
次の一般式で表わされる以下の表に掲載した化合物：
【化１３７】
2004506044.tif 000141
を、Ｌ−ヒスチジンメチルエステルジヒドロクロリドと適切なアルデヒド／ケトン出発材料（調製例７８〜８０からの生成物、または市販されている１−ベンジル−３−ピロリジノン）を用い、調製例２１と２２に記載したのと同様の方法で調製した。
【表８】
2004506044.tif 000142
【表９】
2004506044.tif 000143
【０２６６】
調製例２７
メチル（２Ｓ）−２−［｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１３８】
2004506044.tif 000144
（２Ｓ）−３−（４−イミダゾリジニル）−２−（メチルアミノ）プロパノエート（１ｇ、４．５５ミリモル）、ｔ−ブチル Ｎ−（２−オキシエチル）カルバメート（８３３ｍｇ、５．２３ミリモル）、酢酸ナトリウム（１．４９４ｇ、１８．２２ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム（５７２ｍｇ、９．１０ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かした溶液を窒素雰囲気中で０℃にて撹拌した。この混合物を放置して室温まで暖めた後、塩酸水溶液（５ｍｌ、１Ｎ）を添加し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。この溶液を濾過し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝１００：５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が９００ｍｇ（収率６１％）得られた。
【化１３９】
2004506044.tif 000145
【０２６７】
調製例２８
メチル（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（１−ピペラジニル）プロパノエート
【化１４０】
2004506044.tif 000146
調製例２９からの生成物（２００ｍｇ、０．３１５ミリモル）を、臭化水素溶液（酢酸中に４５％、５ｍｌ）に４−ヒドロキシ安息香酸（０．２２ｇ、１．５ミリモル）を分散させた０℃の懸濁液に添加し、室温にて７２時間にわたって撹拌した。脱イオン水（２０ｍｌ）を添加したところ懸濁液が得られたので、それを酢酸エチルを用いて抽出した（３×２０ｍｌ）。次に、残留水溶液を減圧下で抽出した。得られたオレンジ色の泡をメタノール：酢酸エチルから結晶化させたところ、表題の化合物である三臭化水素酸塩が無色の固形物として８２ｍｇ（５４％）得られた。融点は２１１〜２１３℃である。
【化１４１】
2004506044.tif 000147
【０２６８】
調製例２９
メチル（２Ｓ）−２−｛４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−ピペラジニル｝−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１４２】
2004506044.tif 000148
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（１ｇ、２．４ミリモル）をジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）に分散させた懸濁液を室温にて２０分間にわたって撹拌した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（７２０ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、この混合物を還流させながら３時間にわたって撹拌した。この混合物を放置して冷やし、アセトニトリルで希釈した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液に分散させ、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。単離された物質をエーテルに溶かし、得られた溶液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が無色の泡として３００ｍｇ（収率１９％）得られた。
【化１４３】
2004506044.tif 000149
【０２６９】
調製例３０
（７Ｓ）−６−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−２−エチル−７−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウムイオジド
【化１４４】
2004506044.tif 000150
調製例４８からの生成物（２００ｍｇ、０．５９２ミリモル）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶かした溶液にヨウ化エチル（９９μｌ、１．２４３ミリモル）を添加し、この混合物を還流させながら窒素雰囲気中で１７時間にわたって加熱した。この混合物を放置して室温まで冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の泡として１１８ｍｇ（収率４０％）得られた。
【化１４５】
2004506044.tif 000151
【０２７０】
調製例３１〜４６
次の一般式で表わされる以下の表に掲載した化合物：
【化１４６】
2004506044.tif 000152
を、調製例４８の生成物と適切なアルキル化剤を用い、調製例３０の方法と同様の方法で調製した。
【表１０】
2004506044.tif 000153
【表１１】
2004506044.tif 000154
【表１２】
2004506044.tif 000155
【表１３】
2004506044.tif 000156
【表１４】
2004506044.tif 000157
【０２７１】
調製例４７
（７Ｓ）−６−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−７−（メトキシカルボニル）−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウムブロミド
【化１４７】
2004506044.tif 000158
調製例４８からの生成物（３００ｍｇ、０．８９ミリモル）と２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９５年、第４１巻、２４２７ページ）（２７０ｍｇ、１．７８ミリモル）とアセトニトリル（７ｍｌ）の混合物を７２時間にわたって８０℃に加熱した。この反応物を冷却した後、減圧下で濃縮し、残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５〜９０：１０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。生成物をエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物が白色の固形物として３８０ｍｇ（収率８７％）得られた。
【化１４８】
2004506044.tif 000159
【０２７２】
調製例４８
メチル（７Ｓ）−６−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【化１４９】
2004506044.tif 000160
調製例１６からの生成物（３００ｍｇ、０．９５９ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした溶液を撹拌している中にカルボニルジイミダゾール（１５６ｍｇ、０．９５９ミリモル）を添加し、この混合物を１７時間にわたって６０〜７０℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として２１０ｍｇ（収率６７％）得られた。
【化１５０】
2004506044.tif 000161
【０２７３】
調製例４９
エチル（２Ｅと２Ｚ）−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−（トリチルアミノ）プロピル］−２−プロペノエート
【化１５１】
2004506044.tif 000162
調製例５２で説明したのと同様の方法に従うと、調製例６０からの化合物と調製例６８からのアルデヒドをもとにして、表題の化合物の幾何異性体がそれぞれ３２％と３８％の収率で得られた。
【化１５２】
2004506044.tif 000163
【化１５３】
2004506044.tif 000164
【０２７４】
調製例５０
エチル（２Ｅと２Ｚ）−３−（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−（トリチルアミノ）プロピル］−２−プロペノエート
【化１５４】
2004506044.tif 000165
水素化ナトリウム（４５７ｍｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、１１．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かして氷で冷やした溶液に、調製例６０からの化合物（５．９ｇ、１１．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かした溶液を添加し、この混合物を４５分間にわたって撹拌した。次に、調製例６６からのアルデヒド（１．５６ｇ、１１．３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かした溶液を添加した。次に、この反応物を放置して室温まで暖め、１８時間にわたって撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈したところ、層が分離したので水相を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン＝４０：６０〜６０：４０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物の２つの幾何異性体が、１．８７ｇ（収率３３％）（異性体１）と
【化１５５】
2004506044.tif 000166
【化１５６】
2004506044.tif 000167
【０２７５】
調製例５１
エチル（２Ｅと２Ｚ）−２−｛４−［ベンジル（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝−３−（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペノエート
【化１５７】
2004506044.tif 000168
調製例５２で説明したのと同様の方法に従うと、調製例５９の化合物と調製例６６からのアルデヒドをもとにして、表題の化合物の幾何異性体がそれぞれ２４％と２１％の収率で得られた。
【化１５８】
2004506044.tif 000169
【０２７６】
調製例５２
エチル（２Ｅと２Ｚ）−３−（１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−［３−（トリチルアミノ）プロピル］−２−プロペノエート
【化１５９】
2004506044.tif 000170
水素化ナトリウム（１０６ｍｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、２．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かして氷で冷やした溶液に、調製例６０からの化合物（１ｇ、２．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を添加し、この混合物を４５分間にわたって撹拌した。次に、調製例６７からのアルデヒド（４００ｍｇ、２．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、シリカに吸着させ、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン＝２０：８０〜４０：６０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物の２つの幾何異性体が、３９０ｍｇ（収率２９％）（異性体１）と
【化１６０】
2004506044.tif 000171
【０２７７】
調製例５３
ｔ−ブチル（３Ｅ）−２−オキソ−３−［（１−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１６１】
2004506044.tif 000172
テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）にｔ−ブチル ２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８３年、第４８巻、２４２４ページ）（８．７ｇ、４３，５ミリモル）を溶かして冷却した溶液（−７８℃）に、テトラヒドロフラン（４３．５ｍｌ、１Ｍ、４３．５ミリモル）にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを溶かした溶液を一滴ずつ添加した。添加終了後、この溶液を放置して０℃まで暖め、１時間にわたって撹拌した。この溶液を再び−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に調製例６６からのアルデヒド（４ｇ、２８．９ミリモル）を溶かした溶液を添加した後、この反応物を放置して室温まで暖めた。この反応混合物を１８時間にわたって撹拌した後、水と酢酸エチルに分けた。相が分離したので有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が単一の幾何異性体として４ｇ（収率４３％）得られた。
【化１６２】
2004506044.tif 000173
【０２７８】
調製例５３の表題の化合物を合成する別の方法
調製例９９からの化合物（７６．５ｇ、２２７ミリモル）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶かし、この溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（５７ｇ、５６０ミリモル）を添加した。次に、この溶液を撹拌している中に、ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶かした塩化メタンスルホニル（２３．７ｇ、２０７ミリモル）を０．５時間かけてゆっくりと添加した。その間、反応温度が０〜５℃に維持されるようにした。次に、この反応物を放置して室温まで暖め、３時間にわたって撹拌した。次に、この反応混合物に水（３１５ｍｌ）を添加して反応を停止させると、有機相が分離した。次に、水相をジクロロメタンで抽出し（１×５０ｍｌ）、合わせた有機抽出液を水で洗浄し（１×１００ｍｌ）、乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が固形物として５８．０ｇ（収率８８％）得られた。
【０２７９】
調製例５４
ｔ−ブチル（３Ｅまたは３Ｚ）−２−オキソ−３−［（４−ｎ−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン］−１−ピペリジンカルボキシレート、または
ｔ−ブチル（３Ｅまたは３Ｚ）−２−オキソ−３−［（５−ｎ−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１６３】
2004506044.tif 000174
調製例５３で説明したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの溶離液としてヘキサン：エーテル（５０：５０）を用いた）、調製例６９と７０からのアルデヒドとｔ−ブチル ２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８３年、第４８巻、２４２４ページ）をもとにして、表題の化合物が単一の立体異性体として１０％の収率で得られた。
【化１６４】
2004506044.tif 000175
【０２８０】
調製例５５
メチル（２ＲＳ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノエート
【化１６５】
2004506044.tif 000176
調製例５７からのアルケン（３６６ｍｇ、１２ミリモル）と木炭上の１０％パラジウム（５０ｍｇ）をメタノール（８ｍｌ）中で混合し、３．５気圧で５０℃にて１８時間にわたって水素処理した。この混合物を冷却し、アーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、メタノールの中を通過させて洗浄し、濾液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が２００ｍｇ（収率９８％）得られた。
【化１６６】
2004506044.tif 000177
【０２８１】
調製例５６
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパノエート
【化１６７】
2004506044.tif 000178
調製例５８からの生成物（９５０ｍｇ、２．４０ミリモル）を塩酸水溶液（４８ｍｌ、０．２５ＮのＨＣｌ、１２．０ミリモル）で処理し、得られた混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。次に、０．８８アンモニアを用いてこの反応物をアルカリ性のｐＨ＝９にし、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア＝９５：５：０．５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が６００ｍｇ（収率８３％）得られた。
【化１６８】
2004506044.tif 000179
【０２８２】
調製例５７
メチル（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−プロペノエート
【化１６９】
2004506044.tif 000180
メチル ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（ジメトキシホスホリル）−プロパノエート（１ｇ、３０ミリモル）とテトラヒドロフラン（７ｍｌ）の混合物を−４０℃にて撹拌し、テトラメチルグアニジン（３８０ｍｇ、３３ミリモル）を添加した。この反応混合物を−４０℃にて２０分間にわたって撹拌した後、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（３１７ｍｇ、３３ミリモル）を添加した。次に、この反応物を放置して室温まで暖め、室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。次に、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン＝３０：７０〜８０：２０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が３６６ｍｇ（収率４０％）得られた。
【化１７０】
2004506044.tif 000181
【０２８３】
調製例５８
（２Ｒ，５Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−５−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル−２，５−ジヒドロピラジン
【化１７１】
2004506044.tif 000182
テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に（２Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（１１１ｍｇ、０．６０ミリモル）に溶かして冷却した溶液（−７８℃）をｎ−ブチルリチウム（０．３８８ｍｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ、０．６２ミリモル）で処理した。この反応物を−７８℃にて４５分間にわたって撹拌し、調製例７３からの有機溶液を添加した。次に、この反応物を放置して室温まで暖め、さらに１８時間にわたって撹拌した。次に、この反応物にメタノールを添加して反応を停止させた後、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去した。残留物を水と酢酸エチルで希釈した。層が分離し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（２回）。次に、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０〜１００：０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が４０ｍｇ（収率１７％）得られた。
【化１７２】
2004506044.tif 000183
【０２８４】
調製例５９
エチル（２ＲＳ）−６−［ベンジル（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（ジエトキシホスホリル）ヘキサノエート
【化１７３】
2004506044.tif 000184
テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に水素化ナトリウム（５７６ｍｇ、１４．２ミリモル）を溶かした溶液にホスホノ酢酸トリエチル（２．６ｍｌ、１２．９ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて３０分間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に調製例６４からのヨウ化物（５．０ｇ、１２．９ミリモル）を溶かした溶液と、１８−クラウン−６（４０ｍｇ）とを添加し、この反応物を還流させながら１８時間にわたって加熱した。この反応物を冷却した後に塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、黄色い油が得られた。この粗生成物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン＝４０：６０〜１００：０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が２．６９ｇ（収率４９％）得られた。
【化１７４】
2004506044.tif 000185
【０２８５】
調製例６０
エチル（２ＲＳ）−２−（ジエトキシホスホリル）−５−（トリチルアミノ）ペンタノエート
【化１７５】
2004506044.tif 000186
調製例５９で説明したのと同様の方法に従い、調製例６２からの臭化物をもとにして表題の化合物を調製したところ、収率は３４％であった。
【化１７６】
2004506044.tif 000187
【０２８６】
調製例６１
メチル（２Ｒ）−２−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化１７７】
2004506044.tif 000188
−５℃の濃塩酸（３０ｍｌ）にＤ−ヒスチジン（２ｇ、１１．５ミリモル）を分散させた懸濁液を撹拌している中に、水（５ｍｌ）に亜硝酸ナトリウム（２．６３ｇ、３８ミリモル）を溶かした冷たい溶液を一滴ずつ添加した。この混合物を０℃にて１時間にわたって撹拌し、次いで室温にて１７時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、水酸化アンモニウム水溶液（２Ｎ）を用いてｐＨを４〜５にした。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去したところ、（２Ｒ）−２−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸が得られた。
【化１７８】
2004506044.tif 000189
【０２８７】
０℃のメタノール（６０ｍｌ）に（２Ｒ）−２−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸を分散させた懸濁液を撹拌している中に塩化水素ガスを２０分間にわたって吹き込み、この懸濁液を室温にて１７時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、冷たい残留物を冷たい飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）の中に分散させ、ジクロロメタンで抽出した（４×２０ｍｌ）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、この残留溶液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が油として３５０ｍｇ（収率１４％）得られた。
【化１７９】
2004506044.tif 000190
【０２８８】
調製例６２
Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−トリチルアミン
【化１８０】
2004506044.tif 000191
ジクロロメタン（１３６０ｍｌ）に調製例６３からのアルコール（１３９ｇ、０．４４モル）と四臭化炭素（１５３ｇ、０．４６モル）を溶かして氷で冷やした溶液に、トリフェニルホスフィン（１２１ｇ、０．４６モル）を少しずつ添加し、添加終了後、この反応物を室温にて４８時間にわたって撹拌した。この反応物を水で希釈すると層が分離したので、水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９５：５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が８１．５ｇ（収率４９％）得られた。
【化１８１】
2004506044.tif 000192
【０２８９】
調製例６３
３−ヒドロキシ−Ｎ−トリチル−１−プロパンアミン
【化１８２】
2004506044.tif 000193
ジクロロメタン（１０００ｍｌ）に、３−アミノ−１−プロパノール（５１ｍｌ、０．６６モル）、クロロトリフェニルメタン（１８４ｇ、０．６６モル）、トリエチルアミン（９２ｍｌ、０．６６モル）を混合し、室温にて１８時間にわたって撹拌した。この反応混合物を水で希釈すると層が分離した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルを用いてうまく研和し、得られた固形物を濾過し、乾燥させた。次に、この固形物をメタノールを用いて研和し、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が白色の固形物として１３９．１ｇ（収率６６％）得られた。
【化１８３】
2004506044.tif 000194
【０２９０】
調製例６４
ｔ−ブチルベンジル（４−ヨードブチル）カルバメート
【化１８４】
2004506044.tif 000195
アセトン（２００ｍｌ）の中で調製例６５からの塩化物（９．３ｇ、３１．３ミリモル）とヨウ化ナトリウム（１４．９ｇ、１００ミリモル）を混合し、還流させながら１８時間にわたって加熱した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をエーテルと水に分けた。層が分離したので水相をエーテルで抽出した。次に、合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が黄色い油として１０．５ｇ（収率８７％）得られた。
【化１８５】
2004506044.tif 000196
【０２９１】
調製例６５
ｔ−ブチルベンジル（４−クロロブチル）カルバメート
【化１８６】
2004506044.tif 000197
テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）に水素化ナトリウム（２．１４ｇ、５３ミリモル）を溶かした溶液にｔ−ブチルベンジルカルバメート（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９３年、第５８巻、５６ページ）（９．１ｇ、４４ミリモル）を添加し、この溶液を室温にて２０時間にわたって加熱した。次に、１−ブロモ−４−クロロブタン（５．０７ｍｌ、４４ミリモル）を添加し、この反応物を還流させながら１８時間にわたって加熱した。この反応物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液（酢酸塩：ペンタン＝９５：５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が透明な油として６．１ｇ（収率４７％）得られた。
【化１８７】
2004506044.tif 000198
【０２９２】
調製例６６
１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド
【化１８８】
2004506044.tif 000199
テトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（１３．９ｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、０．３４８モル）を溶かした溶液にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（３０ｇ、０．３１モル）を添加し、この溶液を４５分間にわたって撹拌した。次に、臭化ｎ−プロピル（３１．２ｍｌ、０．３４４モル）を少しずつ添加した後、１８−クラウン−６（１５０ｍｇ）を添加し、この反応物を還流させながら１８時間にわたって加熱した。冷却した反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチル（２回）とジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液（酢酸エチル：ペンタン＝４０：６０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が２０．２ｇ（収率４７％）得られた。
【化１８９】
2004506044.tif 000200
【０２９３】
調製例６７
１−ｎ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド
【化１９０】
2004506044.tif 000201
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に水素化ナトリウム（４．５６ｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、１１４ミリモル）を溶かした溶液にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１０ｇ、１０４ミリモル）を添加し、この溶液を３０分間にわたって撹拌した。次に、臭化ｎ−ブチル（１５．７ｇ、１１４ミリモル）を少しずつ添加した後、１８−クラウン−６（５０ｍｇ）を添加し、この反応物を還流させながら１８時間にわたって加熱した。冷却した反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチル（２回）とジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ペンタン：酢酸エチル＝５０：５０〜２５：７５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が４．４５ｇ（収率２８％）得られた。
【化１９１】
2004506044.tif 000202
【０２９４】
調製例６８
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド
【化１９２】
2004506044.tif 000203
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に水素化ナトリウム（４６３ｍｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、１１．４ミリモル）を溶かした溶液にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１ｇ、１０．４ミリモル）を少しずつ添加し、この溶液を室温にて３０分間にわたって撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．０３ｍｌ、１１．４ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液（メタノール：酢酸エチル＝３：９７）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が１．８ｇ（収率７７％）得られた。
【化１９３】
2004506044.tif 000204
【０２９５】
調製例６９と７０
４−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドと
５−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド
【化１９４】
2004506044.tif 000205
テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に調製例７１と７２からのイミダゾール（４．６ｇ、１９．１４ミリモル）を溶かして冷却した溶液（−４０℃）に、ｎ−ブチルリチウム（１１．９ｍｌ、ヘキサン中に１．６Ｍ、１９．１４ミリモル）を一滴ずつ添加し、添加終了後、得られた赤い溶液を２０分間にわたって撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３６ｍｌ、１９．１４ミリモル）を１５分間かけて一滴ずつ添加した後、この反応物を放置して室温まで暖め、１８時間にわたって撹拌した。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、エーテルで抽出し、合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、調製例６９と７０の表題の化合物が、３：１の比で混合した位置異性的混合物として３．４ｇ（収率６６％）得られた。
【化１９５】
2004506044.tif 000206
【０２９６】
調製例７１と７２
４−ｎ−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾールと５−ｎ−プロピル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【化１９６】
2004506044.tif 000207
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に水素化ナトリウム（１．９６ｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、４９．１ミリモル）を溶かした溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に調製例７６からのイミダゾール（４．９ｇ、４４．６ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、添加終了後、この溶液を１時間にわたって撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（８．２８ｍｌ、４６．８ミリモル）を２０分間かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと水に分けると層が分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留した茶色の油を、溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、調製例７１と７２の表題の化合物が、３：１の比で混合した位置異性的混合物として７ｇ（収率６５％）得られた。
【化１９７】
2004506044.tif 000208
【０２９７】
調製例７３
２−（クロロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
【化１９８】
2004506044.tif 000209
ジクロロメタン（３．７ｍｌ）に調製例７４からのアルコール（１５０ｍｇ、０．６６ミリモル）を溶かした溶液をトリエチルアミン（０．１３８ｍｌ、０．９９ミリモル）で処理した。次に、塩化メタンスルホニル（０．０６１ｍｌ、１．７９ミリモル）を添加し、この反応混合物を１時間にわたって撹拌した。次に、この反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。得られた溶液の少量のアリコートを減圧下で濃縮し、表題の化合物の特性を調べるためのサンプルとした。残った有機溶液をわずかな堆積になるまで濃縮し（０．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）で希釈した。この有機溶液を調製例５８でそのまま用いた。
【化１９９】
2004506044.tif 000210
【０２９８】
調製例７４
（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
【化２００】
2004506044.tif 000211
メタノール（３０ｍｌ）に調製例７５からのアルデヒド（２．３ｇ、１０．２ミリモル）を溶かした溶液を−２０℃まで冷却した。この溶液を撹拌している中にホウ水素化ナトリウム（４６２ｍｇ、１２．２ミリモル）を少しずつ添加し、この反応物を放置し、１時間かけて室温まで暖めた。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物がベージュ色の固形物として２．１５ｇ（収率９３％）得られた。
【化２０１】
2004506044.tif 000212
【０２９９】
調製例７５
（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド
【化２０２】
2004506044.tif 000213
水素化ナトリウム（４６３ｍｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、１１．４ミリモル）を乾燥した窒素雰囲気下でヘキサンを用いて洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて撹拌し、イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１ｇ、１０．４ミリモル）を少しずつ添加した。次に、この反応物を１．５時間にわたって撹拌し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．０３ｍｌ、１１．４ミリモル）を添加した後、得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この反応物に塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した後、キシレンとの共沸混合物にしたところ、表題の化合物が２．３ｇ（収率９８％）得られた。
【化２０３】
2004506044.tif 000214
【０３００】
調製例７６
４−プロピル−１Ｈ−イミダゾール
【化２０４】
2004506044.tif 000215
２−ブロモペンタナール（１５ｇ、９１ミリモル）（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｉｍ． Ｓｏｃ． Ｆｒ．、１９７３年、１４６５ページ）とホルムアミドの混合物を８時間にわたって１８０℃に加熱した後、放置して冷やした。真空蒸留によって過剰なホルムアミドを除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分けた。層が分離し、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９３：７〜９０：１０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が９ｇ（収率９０％）得られた。
【化２０５】
2004506044.tif 000216
【０３０１】
調製例７７
ｔ−ブチル Ｎ−（２−オキソブチル）カルバメート
【化２０６】
2004506044.tif 000217
０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）にｔ−ブチル ２［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９８年、第１８巻、２２７３ページ）（１ｇ、４．５８ミリモル）を溶かした溶液を撹拌している中に、臭化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、１３．７ｍｌ、１３．７ミリモル）を添加した後、０℃にて１５分間にわたって撹拌した。この溶液を放置して室温まで暖め、４５分間にわたって撹拌した。酢酸エチル（５ｍｌ）を添加した後、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とブラインで洗浄した。次に、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜７０：３０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として７３０ｍｇ（収率８４％）得られた。
【化２０７】
2004506044.tif 000218
【０３０２】
調製例７８と７９
次の一般式で表わされる以下の表に掲載した化合物：
【化２０８】
2004506044.tif 000219
を、ｔ−ブチル ２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチルカルバメート（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９８年、第１８巻、２２７３ページ）と適切なグリニャール出発材料を用い、調製例７７の方法と同様の方法で調製した。
【表１５】
2004506044.tif 000220
【０３０３】
調製例８０
ｔ−ブチル（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソプロピルカルバメート
【化２０９】
2004506044.tif 000221
−６０℃の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）にｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチルカルバメート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９６年、第７巻、９８５ページ）（１ｇ、４．３ミリモル）を溶かした溶液を窒素雰囲気中で撹拌している中に、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液、４．３ｍｌ、１２．９ミリモル）を添加した。この混合物を放置して０℃まで暖めた後、さらに室温まで暖め、室温にて１時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、水相をジエチルエーテルで抽出した（２×７６ｍｌ）。次に、合わせた有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄した。次に、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝９９：１〜９８：２）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として４１２ｍｇ（収率５１％）得られた。
【化２１０】
2004506044.tif 000222
【０３０４】
調製例８１
（±）−２−メトキシ−１−メチルエチル ４−メチルベンゼンスルホネート
【化２１１】
2004506044.tif 000223
ジクロロメタン（２５ｍｌ）とピリジン（５ｍｌ）に１−メトキシ−２−プロパノール（２．３ｇ、２５．５ミリモル）を溶かした溶液を−５〜０℃まで冷却した。塩化４−メチルベンゼンスルホニル（５．３５ｇ、２８．１ミリモル）を一滴ずつ添加し、この混合物を０℃にて１５分間にわたって撹拌した。次に、この混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。氷を添加し、この混合物を１時間にわたって撹拌した。有機相が分離したので１０％硫酸水溶液（４回）と水（１回）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を、溶離液としてジクロロメタンを用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が無色の油として４．３ｇ（収率６９％）得られた。
【化２１２】
2004506044.tif 000224
【０３０５】
調製例８２
メチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化２１３】
2004506044.tif 000225
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）にメチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（１．０８ｇ、４ミリモル）を溶かした溶液に、炭酸セシウム（１．９５ｇ、６ミリモル）と１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン（９５４ｍｇ、５ミリモル）を添加し、この反応物を７０℃にて３時間にわたって撹拌した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に分けた。層が分離したので有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が油として８４０ｍｇ（収率５５％）得られた。
【化２１４】
2004506044.tif 000226
【０３０６】
調製例８３
メチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート
【化２１５】
2004506044.tif 000227
メチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエートと５−（クロロメチル）−１，３−チアゾールヒドロクロリド（ヨーロッパ特許第３７３８９１号）をもとにして、調製例８２に記載したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの溶離液として、メタノール：酢酸エチル（１０：９０）を用いた）、表題の化合物が油として２０％の収率で得られた。
【化２１６】
2004506044.tif 000228
【０３０７】
調製例８４
メチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−｛１−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロパノエート
【化２１７】
2004506044.tif 000229
メチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエートと２−（２−ブロモエチル）ピリジンヒドロブロミド（Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．、１９７３年、第１０巻、３９ページ）をもとにして、調製例８２に記載したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの溶離液として、メタノール：酢酸エチルを用いた）、表題の化合物が１６％の収率で得られた。
【化２１８】
2004506044.tif 000230
【０３０８】
調製例８５
メチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化２１９】
2004506044.tif 000231
ジクロロメタン（６０ｍｌ）にメチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（２．６９ｇ、１０ミリモル）を溶かした溶液に、フェニルボロン酸（２．４４ｇ、２０ミリモル）、酢酸銅（２．７２ｇ、１５ミリモル）、４オングストロームのモレキュラーシーブ（３ｇ）、ピリジン（１．６２ｍｌ、２０ミリモル）を添加し、この反応混合物に圧縮空気を吹き込みながら室温にて２日間にわたって撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）にエチレンジアミン四酢酸（５ｇ、１７ミリモル）を溶かした溶液を添加し、この混合物を室温にて２０分間にわたって撹拌した。相が分離したので水相をジクロロメタンで抽出し（２×１００ｍｌ）、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（３００ｍｌ）との共沸混合物にした後、勾配溶離液（ペンタン：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が黄色いゴムとして１．８７ｍｇ（収率５２％）得られた。
【化２２０】
2004506044.tif 000232
【０３０９】
調製例８６
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエートジヒドロクロリド
【化２２１】
2004506044.tif 000233
氷で冷やしたフラスコに入れた調製例８２からの保護されたアミン（８３０ｍｇ、２．１９ミリモル）に、ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ塩酸を添加した。この溶液を放置して室温まで暖め、３時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）との共沸混合物にした後、真空中で乾燥させた。すると表題の化合物が白色の泡として大量に得られた。
【化２２２】
2004506044.tif 000234
【０３１０】
調製例８７
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエートジヒドロクロリド
【化２２３】
2004506044.tif 000235
調製例８５からの保護されたアミンをもとにして、調製例８６に記載したのと同様の方法に従って操作を行ない、ジエチルエーテルを用いて研和したところ、表題の化合物が黄色い固形物として９０％の収率で得られた。
【化２２４】
2004506044.tif 000236
【０３１１】
調製例８８
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエートジヒドロクロリド
【化２２５】
2004506044.tif 000237
氷で冷やしたフラスコに入れた調製例８３からの保護されたアミン（１．３ｇ、３．５ミリモル）に、ジオキサン（６ｍｌ）中の４Ｍ塩酸を添加した。水（５ｍｌ）を添加した後、濃塩酸を添加し、この溶液を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、エタノールとの共沸混合物にしたところ、表題の化合物が１．２ｇ（収率１００％）得られた。
【化２２６】
2004506044.tif 000238
【０３１２】
調製例８９
メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−｛１−［２−（２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロパノエートジヒドロクロリド
【化２２７】
2004506044.tif 000239
調製例８４からの保護されたアミンをもとにして、調製例８８に記載したのと同様の方法に従うと、ゴム状になった表題の化合物が９５％の収率で得られた。
【化２２８】
2004506044.tif 000240
【０３１３】
調製例９０
メチル（２Ｓ）−２−（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化２２９】
2004506044.tif 000241
メタノール（１０ｍｌ）にｔ−ブチル Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（６３７ｍｇ、４ミリモル）を溶かした溶液に、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエートジヒドロクロリド（１．０６ｇ、４ミリモル）、酢酸ナトリウム（１．３ｇ、１３ミリモル）、４オングストロームのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を添加し、この溶液を１０分間にわたって撹拌した。次に、シアノホウ水素化ナトリウム（１．３ｇ、１６ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて７２時間にわたって撹拌した。２Ｍ塩酸（２ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を添加した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（５×１００ｍｌ）、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン＝１００：０：０〜９６：２：２）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として２２０ｍｇ（収率１７％）得られた。
【化２３０】
2004506044.tif 000242
【０３１４】
調製例９１
メチル（２Ｓ）−２−（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート
【化２３１】
2004506044.tif 000243
メタノール（５ｍｌ）に調製例８６からのアミン（７８０ｍｇ、２．２ミリモル）を溶かした溶液に、４オングストロームのモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）、ｔ−ブチル Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメート（３５０ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、この混合物を２０分間にわたって撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（２７６ｍｇ、４．４ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。２Ｍ塩酸（５ｍｌ）を添加した後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、アーボセル（登録商標）を通過させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分けた。層が分離したので有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９０：１０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が無色の油として３００ｍｇ（収率３２％）得られた。
【化２３２】
2004506044.tif 000244
【０３１５】
調製例９２〜９４
次の一般式：
【化２３３】
2004506044.tif 000245
で表わされる化合物を、適切なアミン（調製例８７〜８９）とｔ−ブチル Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメートをもとにして、調製例９１に記載したのと同様の方法に従って調製した。
【表１６】
2004506044.tif 000246
【０３１６】
調製例９５
（７Ｓ）−２−ベンジル−６−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−７−（メトキシカルボニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イウムブロミド
【化２３４】
2004506044.tif 000247
アセトニトリル（５ｍｌ）に調製例４８からの化合物（２７０ｍｇ、０．８ミリモル）を溶かした溶液に臭化ベンジル（１１９μｌ、１ミリモル）を添加し、この混合物を１８時間にわたって６０℃に加熱した。この混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９０：１０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が２９９ｍｇ（収率５９％）得られた。
【化２３５】
2004506044.tif 000248
【０３１７】
調製例９６
１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド
【化２３６】
2004506044.tif 000249
水素化ナトリウム（２０ｇ、鉱物油中の６０％懸濁液、０．５モル）とテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物を０℃まで冷却し、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（４５ｇ、０．４７モル）を少しずつ３０分間かけて添加した。添加終了後、この反応物を０℃にて３０分間にわたって撹拌した後、放置して室温まで暖めた。１−ブロモ−３−メチルブタン（６０．８ｍｌ、０．５モル）と１８−クラウン−６（１４０ｍｇ）を添加し、この反応物を還流させながら１８時間にわたって加熱した。反応物を冷却し、水（４００ｍｌ）を添加して反応を停止させ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した（合計で８００ｍｌ）。合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残留したオレンジ色の油を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン：メタノール＝４０：６０：０〜１００：０：０〜９８：０：２）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が１９．６ｇ得られた。
【０３１８】
バイオテージ（登録商標）シリカゲル・カラムと溶離液（酢酸エチル：シクロヘキサン＝４０：６０）を用いて不純物を含む分画をさらに精製したところ、表題の化合物がさらに１１．４ｇ得られた。２つのバッチを合わせると表題の化合物が３１ｇ（収率４１％）になった。
【化２３７】
2004506044.tif 000250
【０３１９】
調製例９７
ｔ−ブチル ３−［ヒドロキシ（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２３８】
2004506044.tif 000251
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）にｔ−ブチル ２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８３年、第４８巻、２４２４ページ；Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｉ、１９８９年、７２１ページ）（２．６ｇ、１３ミリモル）を溶かして冷却した溶液（−７８℃）に、リチウムジイソプロピルアミド（６．５ｍｌ、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中に２Ｍ、１３ミリモル）を一滴ずつ５分間かけて添加し、温度を−７０℃未満に維持した。添加終了後、この溶液を３０分間にわたって撹拌した後、放置して−１０℃まで暖め、さらに３０分間にわたって撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に調製例９６からのアルデヒド（１．６６ｇ、１０ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ添加し、温度を−７０℃未満に維持した。添加終了後、この溶液を３０分間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）を添加し、この混合物を放置して室温まで暖めた後、水と酢酸エチルに分けた。層が分離したので水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた黄色の油を、勾配溶離液（酢酸エチル：ジエチルアミン：メタノール＝１００：０：０〜８８：６：６）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が１．１ｇ（収率３０％）得られた。
【化２３９】
2004506044.tif 000252
【０３２０】
調製例９８
３−［ヒドロキシ（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−２−ピペリジノン
【化２４０】
2004506044.tif 000253
調製例９６からのアルデヒドと１−メチル−２−ピペリジノンをもとにして、調製例９７に記載したのと同様の方法に従うと、表題の化合物が６７％の収率で得られた。
【化２４１】
2004506044.tif 000254
【０３２１】
調製例９９
ｔ−ブチル ３−［ヒドロキシ（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２４２】
2004506044.tif 000255
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）にｔ−ブチル ２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８３年、第４８巻、２４２４ページ；Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｉ、１９８９年、７２１ページ）（４８．７ｇ、２４４ミリモル）を溶かして冷却した溶液（−７５℃）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４４ｍｌ、テトラヒドロフラン中に１Ｍ、２４４ミリモル）を一滴ずつ１時間かけて添加し、温度を−７０℃未満に維持した。この混合物を０℃まで暖め、９０分間にわたって撹拌した後、再び−７５℃に冷却した。テトラヒドロフラン（８６ｍｌ）に調製例６６からのイミダゾール（２６．０ｇ、１８８ミリモル）を溶かした溶液を一滴ずつ３０分間かけて添加し、添加終了後、この反応物を−７５℃にて２時間にわたって撹拌した。この混合物を１５％クエン酸水溶液（６５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×２５０ｍｌ）。１０％水酸化ナトリウムを用いてこの水溶液をｐＨ＝８のアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した（３×２５０ｍｌ）。これら有機抽出液を乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が黄色い固形物として５４．１ｇ得られた。
【０３２２】
酢酸エチルによる上記抽出液を合わせ、減圧下で蒸発させ、残留物を再び１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）の中に分散させた。これを酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、１０％水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ＝８のアルカリ性にした。この水溶液をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍｌ）、これら有機抽出物を乾燥させ、減圧下で蒸発させたところ、淡い黄色の固形物がさらに２２．４ｇ得られた。表題の化合物の全収量はしたがって７６．５ｇ（収率９３％）であった。
【化２４３】
2004506044.tif 000256
【０３２３】
調製例１００
ｔ−ブチル ３−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２４４】
2004506044.tif 000257
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）にｔ−ブチル ２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８３年、第４８巻、２４２４ページ；Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｉ、１９８９年、７２１ページ）（１．９９ｇ、１０ミリモル）を溶かして冷却した溶液（−７８℃）に、リチウムジイソプロピルアミド（８ｍｌ、シクロヘキサン中に１．５Ｍ、１２ミリモル）を一滴ずつ５分間かけて添加し、温度を−７０℃未満に維持した。添加終了後、この溶液を２０分間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に１−トリチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９７７年、第２０巻、７２１ページ）（４．０６ｇ、１２ミリモル）を溶かした溶液をゆっくりと添加し、添加終了後、この反応物を−７８℃にて２時間にわたって撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、この混合物を放置して室温まで暖めた後、水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）に分けた。層が分離したので有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が５．３ｇ（収率９９％）得られた。
【化２４５】
2004506044.tif 000258
【０３２４】
調製例１０１
ｔ−ブチル（３Ｅ）−３−［（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］−２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２４６】
2004506044.tif 000259
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に調製例９７からの化合物（１．１ｇ、３．０ミリモル）を溶かした溶液に、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ、９．０ミリモル）と塩化メタンスルホニル（２５６μｌ、３．３ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この溶液を水（２００ｍｌ）の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３００ｍｌ）。有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ペンタン：酢酸エチル＝２５：７５〜０：１００）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が白色の固形物として４３０ｍｇ（収率４１％）得られた。
【化２４７】
2004506044.tif 000260
【０３２５】
調製例１０２
（３Ｅ）−３−［（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］−１−メチル−２−ピペリジノンと
（３Ｚ）−３−［（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］−１−メチル−２−ピペリジノン
【化２４８】
2004506044.tif 000261
調製例９８からの化合物をもとにして、調製例１０１で説明したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの溶離液として酢酸エチル：ジエチルアミン：メタノール＝１００：０：０〜９６：２：２）、表題の化合物が黄色い固形物として４６％の収率で得られた。
【化２４９】
2004506044.tif 000262
【０３２６】
調製例１０３
ｔ−ブチル（３Ｅ）−２−オキソ−３−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］−１−ピペリジンカルボキシレートと
ｔ−ブチル（３Ｚ）−２−オキソ−３−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２５０】
2004506044.tif 000263
ジクロロメタン（５０ｍｌ）に調製例１００からの化合物（５．３ｇ、１０．０ミリモル）を溶かして氷で冷やした溶液に、トリエチルアミン（２．７８ｍｌ、２０．０ミリモル）と塩化メタンスルホニル（７７３μｌ、１０．０ミリモル）を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した後、還流させながらさらに４時間にわたって撹拌した。この溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、勾配溶離液（トルエン：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が２．６ｇ（収率５０％）得られた。
【化２５１】
2004506044.tif 000264
【０３２７】
調製例１０４
（２Ｅ）−２−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−３−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペン酸
【化２５２】
2004506044.tif 000265
テトラヒドロフラン（２．２７５ｌ）に調製例５３からの化合物（４５５ｇ、１．４２モル）を溶かした溶液に、水（４．５５ｌ）に水酸化ナトリウム（１７１．３ｇ、４．２８モル）を溶かした溶液を添加し、この反応物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残った水溶液を酢酸を用いてｐＨ＝５に調節した。得られた沈殿物を氷浴の中で１時間にわたって粉末化した後、濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。この固形物をイソプロパノールと水から再結晶させると、表題の化合物が白色の固形物として３０４ｇ（収率６３％）で得られた。
【化２５３】
2004506044.tif 000266
【０３２８】
調製例１０５
（±）−ｔ−ブチル ３−［（１−イソペンチル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２５４】
2004506044.tif 000267
調製例１０１からのアルケン（４３０ｍｇ、１．２５ミリモル）と木炭上の１０％パラジウム（デガッサ（登録商標）１０１）（１００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中で混合し、６０ｐｓｉで室温にて１８時間にわたって水素処理した。この混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、エタノールの中を通過させて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮したところ、表題の化合物が無色の油として４２０ｍｇ（収率９７％）得られた。
【化２５５】
2004506044.tif 000268
【０３２９】
調製例１０６
（±）−３−［（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−２−ピペリジノン
【化２５６】
2004506044.tif 000269
調製例１０２からのアルケンをもとにして、調製例１０５で説明したのと同様の方法に従うと（ただし、カラムの勾配溶離液として酢酸エチル：ジエチルアミン：メタノール（１００：０：０〜９０：５：５）を用いた）、表題の化合物が無色の油として２４％の収率で得られた。
【化２５７】
2004506044.tif 000270
【０３３０】
調製例１０７
（±）−ｔ−ブチル ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２５８】
2004506044.tif 000271
調製例１０３からのアルケン（２．４ｍｇ、４．６ミリモル）と木炭上の１０％パラジウム（デガッサ（登録商標）１０１）（２００ｍｇ）をエタノール（４００ｍｌ）中で混合し、６０ｐｓｉで５０℃にて１８時間にわたって水素処理した。ＴＬＣ分析により出発材料が残っていることがわかったため、木炭上の１０％パラジウム（デガッサ（登録商標）１０１）（１００ｍｇ）を追加し、この混合物をさらに７２時間にわたって水素処理した。この混合物をアーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、勾配溶離液（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１００：０：０〜０：１００：０〜０：９０：１０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物が固形物として１．２ｇ（収率９３％）得られた。
【化２５９】
2004506044.tif 000272
【０３３１】
調製例１０８
（±）−ｔ−ブチル ２−オキソ−３−［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化２６０】
2004506044.tif 000273
ジクロロメタン（１０ｍｌ）に調製例１０７からのイミダゾール（４１９ｍｇ、１．５ミリモル）を溶かした溶液に、フェニルボロン酸（３６６ｍｇ、３ミリモル）、４オングストロームのモレキュラーシーブ（１ｇ）、酢酸銅（４０８ｍｇ、２．２５ミリモル）、ピリジン（２４３μｌ、３ミリモル）を添加し、圧縮空気をゆるやかに流した状態でこの反応混合物を室温にて４時間にわたって撹拌した。空気流を止め、この反応物を室温にてさらに１８時間にわたって撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）にエチレンジアミン四酢酸（２ｇ）を溶かした溶液を添加し、この混合物を１０分間にわたって撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を用いて希釈した。層が分離したので有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、勾配溶離液（酢酸エチル：ペンタン＝５０：５０〜８０：２０）を用いてシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィで精製したところ、表題の化合物がゴムとして２５３ｍｇ（収率４７％）得られた。
【化２６１】
2004506044.tif 000274
【０３３２】
調製例１０９
（±）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ペンタン酸
【化２６２】
2004506044.tif 000275
調製例１０４からの化合物（３０２ｇ、０．８９５モル）と木炭上の５％パラジウム（３０ｇ）をエタノール（３．０ｌ）中で混合し、６０ｐｓｉで６０℃にて１８時間にわたって水素処理した。この反応物を冷却し、アーボセル（登録商標）を通過させて濾過し、濾液を減圧下で蒸発させたところ、無色の油が得られた。これを酢酸エチルとペンタンから結晶化させると、表題の化合物が白色の固形物として２９１．７ｇ（収率９６％）得られた。
【化２６３】
2004506044.tif 000276
【０３３３】
調製例１１０
キニジンを含む（２Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−ペンタン酸
【化２６４】
2004506044.tif 000277
圧力容器の中に入れた調製例１０４からの酸（２０ｇ、５９ミリモル）、キニジン（１９．２３ｇ、５９ミリモル）、メタノール（１６０ｍｌ）の混合物を窒素でパージした後、水素でパージし、圧力を３ｐｓｉにした。この容器を６０℃まで加熱し、脱酸素メタノール（１ｍｌ）に［（Ｒ）−ｉＰｒＦｅｒｒｏＬＡＮＥ Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４（カイロテック・テクノロジー社）を溶かした溶液を添加し、この反応混合物を１４５ｐｓｉで４０時間にわたって水素処理した。この溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、６０℃に暖めながら粗生成物を酢酸エチルに溶かした。撹拌しながら室温まで冷やすと沈殿が起こった。沈殿した固形物を濾過し、真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が２９．８ｇ（収率７６％）得られた（ＣＥによって９４％ｅｅと決定された）。
【０３３４】
調製例１１０の表題の化合物を合成する別の方法
酢酸エチル（１．７５ｌ）に調製例１０９からの酸（５０ｇ、１４７ミリモル）とキニジン（４７．８ｇ、１４７ミリモル）を混合し、蒸気浴の上で５０℃に加熱して溶液にした。この溶液を６０℃まで加熱した後、加熱源を除去してこの溶液を放置した状態で冷やし、室温にて１８時間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、８０℃にて真空中で乾燥させたところ、表題の化合物が白色の固形物として４５．１ｇ（収率４６％）得られた。
【化２６５】
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【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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