(57)【要約】【課題】本発明は、優れた毛髪回復活性を有し、且つ副作用のない新たな毛髪再生剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、例えば、サイクロスポリンＢ ７−チオアミド（［Ａｌａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、サイクロスポリンＣ ７−チオアミド（［Ｔｈｒ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、サイクロスポリンＤ ７−チオアミド（［Ｖａｌ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）等のサイクロスポリン７−チオアミドを有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤に関する。また、本発明は、液状、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、クリーム、コンディショナー及びシャンプーから成る群より選ばれた形状に剤形化されてなる、上記毛髪成長促進剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式［１］で表されるサイクロスポリン７−チオアミドを有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤。
【化１】
2004533988.tif 000015
上記式中、
Ａは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニン（ＭｅＢｍｔ）、（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、６Ｅ）−３−スルフヒドリル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−６−オクテン酸、又は（２Ｓ、４Ｒ、６Ｅ）−３−オキソ−４−メチル−２−（メチルアミノ）−６−オクテン酸を示し、
Ｂは、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）、又はＬ−ノルバリン（Ｎｖａ）を示し、
Ｃは、ザルコシン、Ｄ−メチルアラニン（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−）、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−エノイル（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＣＨ２）−ＣＯ−）、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＣＨ）−ＣＯ）、又はＤ−メチルチオザルコシン（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＳＣＨ３）−ＣＯ−）を示し、
Ｄは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−バリンを示し、
Ｅは、Ｌ−バリン又はＬ−ノルバリンを示し、
Ｆは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルＬ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
Ａｌａｔｈｉｏは、Ｌ−アラニンチオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］、ＮＨ−ＣＨＣＨ３−ＣＳ−）を示し、
Ｇは、Ｄ−アラニン又はＤ−セリンを示し、
Ｈは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−ロイシンを示し、
Ｉは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−ロイシンを示し、
Ｊは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリン又はＬ−バリンを示す。
【請求項２】
有効成分としてのサイクロスポリン７−チオアミドが下式［２］で表される、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【化２】
2004533988.tif 000016
上記式中、
ＭｅＢｍｔは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを示し、
Ａ’は、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）、又はＬ−ノルバリン（Ｎｖａ）を示し、
Ｂ’は、ザルコシン、Ｄ−メチルアラニン（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−）、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−エノイル（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＣＨ２）−ＣＯ−）、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＣＨ）−ＣＯ）、又はＤ−メチルチオザルコシン（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＳＣＨ３）−ＣＯ−）を示し、
Ｃ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−バリンを示し、
Ｄ’は、Ｌ−バリン又はＬ−ノルバリンを示し、
Ｅ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
Ａｌａｔｈｉｏは、Ｌ−アラニンチオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］、ＮＨ−ＣＨＣＨ３−ＣＳ−）を示し、
Ｆ’は、Ｄ−アラニン又はＤ−セリンを示し、
Ｇ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−ロイシンを示し、
Ｈ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−ロイシンを示し、
ＭｅＶａｌは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを示す
【請求項３】
有効成分としてのサイクロスポリン７−チオアミドが下式［３］で表される、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【化３】
2004533988.tif 000017
上記式中、
ＭｅＢｍは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを示し、
Ａ”は、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）、又はＬ−ノルバリン（Ｎｖａ）を示し、
Ｓａｒは、ザルコシンを示し、
ＭｅＬｅｕは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンを示し、
Ｖａｌは、Ｌ−バリンを示し、
Ｂ”は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
Ａｌａｔｈｉｏは、Ｌ−アラニンチオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］、ＮＨ−ＣＨＣＨ３−ＣＳ−）を示し、
ＤＡｌａは、Ｄ−アラニンを示し、
Ｃ”は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
Ｄ”は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
ＭｅＶａｌは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを示す。
【請求項４】
有効成分としてサイクロスポリンＢ ７−チオアミド（［Ａｌａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項５】
有効成分としてサイクロスポリンＣ ７−チオアミド（［Ｔｈｒ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項６】
有効成分としてサイクロスポリンＤ ７−チオアミド（［Ｖａｌ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項７】
有効成分としてサイクロスポリンＧ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項８】
有効成分としてサイクロスポリンＩ ７−チオアミド（［Ｖａｌ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−［Ｌｅｕ］１０サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項９】
有効成分としてサイクロスポリンＭ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［Ｎｖａ］５−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項１０】
有効成分としてサイクロスポリンＮ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−［Ｌｅｕ］１０サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項１１】
有効成分としてサイクロスポリンＯ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項１２】
有効成分としてサイクロスポリンＴ ７−チオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−［Ｌｅｕ］１０サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項１３】
有効成分としてサイクロスポリンＵ ７−チオアミド（［Ｌｅｕ］６−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項１４】
有効成分としてサイクロスポリンＸ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−［Ｌｅｕ］９サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項１５】
有効成分としてサイクロスポリンＹ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［Ｌｅｕ］６−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）を含んでなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【請求項１６】
液状、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、クリーム、コンディショナー及びシャンプーから成る群より選ばれた形状に剤形化されてなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明はサイクロスポリン誘導体を有効成分とする毛髪成長促進剤に関する。更に詳しくは、本発明は、サイクロスポリンから化学的に誘導されるサイクロスポリン７−チオアミドを有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤に関する。
【０００２】
背景技術
人間の頭皮には、平均して約１０万から１５万本ほどの毛髪が含有されている。それぞれの毛髪は、主として三つの成長段階、即ち、発育期（ａｎａｇｅｎ）、退行期（ｃａｔａｇｅｎ）、休止期（ｔｅｌｏｇｅｎ）を有し、その後、脱落する。このような毛髪成長サイクルは、３〜６年の周期で繰り返され、一つのサイクルの長さは他のサイクルのそれとは異なる。その結果、平均的な成人で、通常、毎日約５０本から１００本の毛髪が脱落する。一般に脱毛症とはこのような発育成長期の期間が短くなり、退行期及び休止期の毛髪の割合が多くなって、抜け毛の数が過剰に且つ異常に増加する現象に因るものである。
【０００３】
脱毛の原因としては血液循環不良説、男性ホルモン過剰作用説、皮脂の産生・分泌過剰説、過酸化物、細菌などによる頭皮機能低下説、遺伝的要因、老化、ストレスなどが論議されてきた。しかしながら、明確なメカニズムは明らかにされていない。最近は食生活の変化、現代の社会環境などによるストレスの増加などにより脱毛で悩んでいる人口が増えつつある傾向にある。また、脱毛症に罹る人の年齢も低くなっており、しかも女性の脱毛症人口も上昇しつつある現状である。
【０００４】
このような脱毛症の治療や予防のために、これまで幅広く使用されている製剤の一つはミノキシジル含有製剤である。アメリカＦＤＡの承認を受けている毛髪再生剤は二つあり、ミノキシジルはそれら承認を受けている毛髪再生剤のうちの一つである。ミノキシジルは、当初は血圧降下を目的とした高血圧薬剤として開発された。しかしながら、この薬剤を使用した際に、副作用として発毛効果が観察されたことから、それ以後、この薬剤は、毛髪再生剤として有名になった。ミノキシジルが毛髪再生剤として作用するメカニズムについては明確に解明されていないが、ミノキシジルが血管を拡張させることにより血流量が増加し、それによって毛根に多くの栄養が供給され、その結果として毛髪の成育が増進されると推測されている。
【０００５】
このような血流量増加モデルはミノキシジルが毛根を構成する主要細胞である真皮乳頭で血管拡張に関わる成長因子である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の発現を増幅させるという最近の報告（Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９８，１３８，４０７〜４１１）によって間接的に支持されている。また、ミノキシジルの毛髪回復メカニズムにおける血管拡張効果以外にも、ミノキシジルが体外培養で毛根中の真皮乳頭細胞の活性化を増進すると共に、体外での小胞の細胞培養において毛嚢の成育を増進させることが報告されている（Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，９，３〜８及びＪ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９８９，９２，３１５〜３２０）。
これらの事実は、ミノキシジルが成長因子として毛根に直接作用していることを示している。
【０００６】
更に、最近メルク（Ｍｅｒｃｋ）社が発売開始したプロぺシア（Ｐｒｏｐｅｃｉａ）の主成分であるフィナステライド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）は、脱毛症の治療剤として使用される。それは、男性ホルモンであるテストステロンが、テストステロンよりも更に強力な男性ホルモンであるジヒドロテストステロンに転換されることを抑制する。
１９９７年１２月、フィナステライドの１ｍｇタブレットが男性型脱毛症の治療のための毛髪再生剤としてＦＤＡから使用承認を受けて現在販売中である。臨床試験において、それは有意な毛髪成長促進効果を有することが証明されている。しかしながら、フィナステライドには、副作用として男性機能を抑制する虞があることも報告されている（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９８，３９，５７８〜５８９）。
フィナステライドもミノキシジルも臨床試験における効果がさほど優れず、しかも副作用に対する虞があることから、新たな改善された毛髪再生剤の開発のための研究が活発になされている。
【０００７】
サイクロスポリン系の薬剤は免疫抑制活性を有している。これらはまた、ウィルス、真菌類、原虫等の成長を抑制する効果を有していると共に、腎臓毒性、肝毒性、高血圧、歯周組織肥大、発毛効果等々の様々な生理学的な効果を副作用として有している（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，３５，１１４〜２４６及びＤｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ，１９９４，１０，３１０〜３１７）。
代表的なサイクロスポリンであるサイクロスポリンＡは多数個のＮ−メチルアミノ酸と８番目の位置にＤ−アラニンを有する１１個のアミノ酸で構成された環状のペプチドであって、以下の構造式［４］で表される。
【０００８】
【化４】
2004533988.tif 000002
【０００９】
上記式中、ＭｅＢｍｔは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを示し、ＡｂｕはＬ−α−アミノ酪酸を示し、Ｓａｒはザルコシンを示し、ＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシンを示し、ＶａｌはＬ−バリンを示し、ＡｌａはＬ−アラニンを示し、ＤＡｌａはＤ−アラニンを示し、ＭｅＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリンを示す。
【００１０】
前記サイクロスポリンＡのアミノ酸の形態は、特に指定がなければＬ−配置であり、アミノ酸残基の番号は上記構造式［４］で示した通り、ＭｅＢｍｔから出発して、即ち、ＭｅＢｍｔを１番にして、時計方向の順序で最後のＭｅＶａｌ（Ｎ−メチル−Ｌ−バリン）を１１番とした。サイクロスポリンＡからサイクロスポリンＺの多様な誘導体命名法は一般的に使用される方法に基づいた（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８７、７０、１３−３６）。
例えば、サイクロスポリンＡの２番目の残基であるＡｂｕ（Ｌ−α−アミノ酪酸）だけがＬ−アラニンに置換されたサイクロスポリンＢとＬ−スレオニンに置換されたサイクロスポリンＣを異なる残基だけ表示する方法で、それぞれ［Ａｌａ］２サイクロスポリンと［Ｔｈｒ］２サイクロスポリンで表した。
【００１１】
サイクロスポリン分子の４番目又は７番目の残基のアミノ酸、或いはそれら両方のアミノ酸のカルボニルの酸素が硫黄で置換された３種のチオアミド誘導体は、周知の方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９１，７４，１９５３−１９９０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，６７３−６７７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，７２４９−７２５８）に従って、それぞれサイクロスポリン ４−チオアミド（［４Ψ５ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、サイクロスポリン ７−チオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）及びサイクロスポリン ４、７−ビス（チオアミド）（［４Ψ５ＣＳ−ＮＨ；７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）と命名した。
【００１２】
これまで、サイクロスポリンの毛髪再生剤としての開発可能性について多くの研究グループによって検討されてきた。特に、動物の発毛試験（Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，１９９６，２８８，４０８〜４１０）、ヒトの円形脱毛症（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９０，２２，２４２〜２５０）、ヒト男性型脱毛症（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９０，２２，２５１〜２５３及びＳｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，７，１０１〜１０４）及び動物モデルでの化学療法による脱毛抑制効果（Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９５，１９０，１９２〜１９６及びＡｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９７，１５０，１４３３〜１４４１）などについての研究が幅広くなされてきた。マウスの背中での比較試験結果によれば、サイクロスポリンは、ミノキシジルより約１００倍ほど優れた発毛効果を有することが示されている。この結果に基づいて、サイクロスポリンを男性型脱毛症の治療剤として利用する試みがなされており、数多くの特許出願がなされている。
【００１３】
例えば、日本国特開昭６０−２４３００８号公報、特開昭６２−１９５１２号公報、及び特開昭６２−１９５１３号公報は、サイクロスポリン誘導体の毛髪再生剤としての利用を開示している。
また、ヨーロッパ公開特許第０４１４６３２号公報は、８番目の残基が修飾されたサイクロスポリン誘導体を開示しており、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９３／１７０３９号公報及びＷＯ００／５１５５８号公報は、それぞれイソサイクロスポリン及び免疫抑制サイクロスポリン誘導体を開示している。これらのサイクロスポリン及びその誘導体は、毛髪再生剤として提示されている。
更に、アメリカ特許第５、８０７、８２０号及びイギリス特許第２、２１８、３３４Ａ号には、経皮吸収性に優れたサイクロスポリンを含んだ製剤の新しい用途として毛髪再生剤が示唆されている。
しかしながら、優れた毛髪回復活性を有し、且つ副作用のない新たな毛髪再生剤に対する要望は依然として無くならない。
【００１４】
発明の開示
本発明は前述したような従来の技術の問題点を解決するために案出されたもので、サイクロスポリン分子の４番目のアミノ酸又は７番目のアミノ酸、或いはそれら両方のアミノ酸のカルボニル基の酸素が硫黄で置換されたサイクロスポリンのチオアミド誘導体から選ばれた毛髪再生活性を有する新規毛髪成長促進剤を提供することを目的とする。
硫黄で置換されたサイクロスポリンのチオアミド誘導体はサイクロスポリン分子の種々の誘導体化研究のために使用されてきた（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９１，７４，１９５３−１９９０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，６７３−６７７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，７２４９−７２５８）。
本発明者らは、３種のサイクロスポリンチオアミド誘導体、即ち、サイクロスポリン分子の４番目のアミノ酸のカルボニル基の酸素が硫黄で置換されたサイクロスポリン４−チオアミド（［４Ψ５ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、サイクロスポリン分子の７番目のアミノ酸のカルボニル基の酸素が硫黄で置換されたサイクロスポリン７−チオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、及び４番目と７番目のアミノ酸のカルボニル基の酸素が硫黄で置換されたサイクロスポリン４，７−ビス（チオアミド）（［４Ψ５ＣＳ−ＮＨ；７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）を合成し、これらの毛髪再生効果について調べた。その結果、これら誘導体の全てが毛髪再生効果を有するわけではなく、サイクロスポリン７−チオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン、Ｃ６２Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１１Ｓ）だけが毛髪再生効果を有することが判った。
【００１５】
斯くして、本発明は、毛髪成長促進剤としての下式［１］で表されるサイクロスポリン７−チオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン、Ｃ６２Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１１Ｓ）に関する。
【００１６】
【化５】
2004533988.tif 000003
【００１７】
上記式［１］において、
Ａは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニン（ＭｅＢｍｔ）、（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、６Ｅ）−３−スルフヒドリル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−６−オクテン酸、又は（２Ｓ、４Ｒ、６Ｅ）−３−オキソ−４−メチル−２−（メチルアミノ）−６−オクテン酸を示し、
Ｂは、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）、又はＬ−ノルバリン（Ｎｖａ）を示し、
Ｃは、ザルコシン、Ｄ−メチルアラニン（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−）、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−エノイル（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＣＨ２）−ＣＯ−）、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＣＨ）−ＣＯ）、又はＤ−メチルチオザルコシン（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＳＣＨ３）−ＣＯ−）を示し、
Ｄは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−バリンを示し、
Ｅは、Ｌ−バリン又はＬ−ノルバリンを示し、
Ｆは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルＬ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
Ａｌａｔｈｉｏは、Ｌ−アラニンチオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］、ＮＨ−ＣＨＣＨ３−ＣＳ−）を示し、
Ｇは、Ｄ−アラニン又はＤ−セリンを示し、
Ｈは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−ロイシンを示し、
Ｉは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−ロイシンを示し、
Ｊは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリン又はＬ−バリンを示す。
【００１８】
毛髪再生活性を有する上記式［１］で表されるサイクロスポリンの好ましい誘導体としては、下式［２］で表される化合物が挙げられる。
【００１９】
【化６】
2004533988.tif 000004
【００２０】
上記式［２］において、
ＭｅＢｍｔは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを示し、
Ａ’は、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）、又はＬ−ノルバリン（Ｎｖａ）を示し、
Ｂ’は、ザルコシン、Ｄ−メチルアラニン（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−）、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−エノイル（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨＣＨ２）−ＣＯ−）、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＣＨ）−ＣＯ）、又はＤ−メチルチオザルコシン（（Ｄ）−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＳＣＨ３）−ＣＯ−）を示し、
Ｃ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−バリンを示し、
Ｄ’は、Ｌ−バリン又はＬ−ノルバリンを示し、
Ｅ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
Ａｌａｔｈｉｏは、Ｌ−アラニンチオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］、ＮＨ−ＣＨＣＨ３−ＣＳ−）を示し、
Ｆ’は、Ｄ−アラニン又はＤ−セリンを示し、
Ｇ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−ロイシンを示し、
Ｈ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、又はＬ−ロイシンを示し、
ＭｅＶａｌは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを示す
【００２１】
毛髪再生活性を有する上記式［１］で表される、より好ましいサイクロスポリンのチオアミド誘導体としては、下式［３］で表される化合物が挙げられる。
【００２２】
【化７】
2004533988.tif 000005
【００２３】
上記式［３］において、
ＭｅＢｍは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを示し、
Ａ”は、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）、又はＬ−ノルバリン（Ｎｖａ）を示し、
Ｓａｒは、ザルコシンを示し、
ＭｅＬｅｕは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンを示し、
Ｖａｌは、Ｌ−バリンを示し、
Ｂ”は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
Ａｌａｔｈｉｏは、Ｌ−アラニンチオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］、ＮＨ−ＣＨＣＨ３−ＣＳ−）を示し、
ＤＡｌａは、Ｄ−アラニンを示し、
Ｃ”は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
Ｄ”は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを示し、
ＭｅＶａｌは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを示す。
【００２４】
毛髪再生活性を有する上記式［１］で表される、更に好ましいサイクロスポリンの７−チオアミド誘導体としては、下記の化合物が挙げられる。
【００２５】
サイクロスポリンＡ ７−チオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリンＡ）、
サイクロスポリンＢ ７−チオアミド（［Ａｌａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＣ ７−チオアミド（［Ｔｈｒ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＤ ７−チオアミド（［Ｖａｌ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＧ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＩ ７−チオアミド（［Ｖａｌ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−［Ｌｅｕ］１０サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＭ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［Ｎｖａ］５−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＮ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−［Ｌｅｕ］１０サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＯ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＴ ７−チオアミド（［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−［Ｌｅｕ］１０サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＵ ７−チオアミド（［Ｌｅｕ］６−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＸ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］−［Ｌｅｕ］９サイクロスポリン）、
サイクロスポリンＹ ７−チオアミド（［Ｎｖａ］２−［Ｌｅｕ］６−［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）
【００２６】
上記において、ＡｌａはＬ−アラニン、ＴｈｒはＬ−スレオニン、ＶａｌはＬ−バリン、ＮｖａはＬ−ノルバリン、ＬｅｕはＬ−ロイシン、［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］はＬ−アラニンチオアミド（ＮＨ−ＣＨＣＨ３−ＣＳ−）である。
化合物の括弧で括った名前は、従来から一般的に使用されている方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９８７，７０，１３−３６）に従って記載した。即ち、種々の誘導体は、元々のサイクロスポリン分子のそれと異なる残基を記載することにより表される。
例えば、サイクロスポリンＡの２番目の残基であるＬ−α−アミノ酪酸がＬ−アラニン及びｌ−スレオニンに置換されたサイクロスポリンＢ及びサイクロスポリンＣは、サイクロスポリンＡと異なった残基とその位置を記載することにより、例えば［Ａｌａ］２サイクロスポリン及び［Ｔｈｒ］２サイクロスポリンと言うように表される。
サイクロスポリン７−チオアミドは、サイクロスポリン分子の７番目のアミノ酸のカルボニル基の酸素が硫黄が置き換わったサイクロスポリン誘導体であり、［７Ψ８ＣＳ−ＮＨ］（ＮＨ−ＣＨＣＨ３−ＣＳ−）サイクロスポリン（Ｃ６２Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１１Ｓ）と記載される。
【００２７】
他方、本発明はまた、液状、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、クリーム、コンディショナー又はシャンプーに剤形化された毛髪成長促進剤に関する。
【００２８】
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は新規な毛髪再生剤を開発するために種々のサイクロスポリン誘導体を合成し、合成した誘導体について毛髪再生評価試験を行なった。その結果、サイクロスポリン７−チオアミドが、その他の化合物と比べて毛髪再生（回復）効果が著しく優れていることが判った。
【００２９】
【実施例】
以下の参考例及び実施例は、本発明の発明者らが実際に実施したベストモードの例示であり、本発明の範囲や発明思想を逸脱しない限りにおいて、これに種々の修正、付加、置換を行うことが可能であることは、当業者であれば十分理解出来るであろう。
【００３０】
参考例１
（１）アセチルサイクロスポリンＡの合成
サイクロスポリンＡ（２．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌ及び無水酢酸２０ｍｌの混合溶媒中に入れ室温で１８時間撹拌した後、減圧蒸留した。残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物２．３ｇを得た。
【００３１】
（２−１）アセチルサイクロスポリンＡ ４，７−ビス（チオアミド）の合成
アセチルサイクロスポリンＡ（１．８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をキシレン５０ｍｌに溶解した溶液を１３０℃で加熱した後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１３０℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧蒸留して除いた後、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物（０．５７ｇ）を得た。
【００３２】
（２−２）アセチルサイクロスポリンＡ ４−チオアミドの合成
アセチルサイクロスポリンＡ（１．８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をキシレン５０ｍｌに溶解した溶液を１３０℃で加熱した後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１３０℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧蒸留して除いた後、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物であるアセトキシ化合物（０．０８ｇ）を得た。
【００３３】
（３−１）サイクロスポリンＡ ４，７−ビス（チオアミド）の合成
アセトキシ化合物であるアセチルサイクロスポリンＡ ４，７−ビス（チオアミド）（０．３２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をメチルアルコール５０ｍｌに溶解した後、０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸で中和後、溶媒を減圧蒸留して除き、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、次いで、ＨＰＬＣで精製して標題化合物０．２７ｇを得た。
【００３４】
（３−２）サイクロスポリンＡ ４−チオアミドの合成
アセトキシ化合物であるアセチルサイクロスポリンＡ ４−チオアミド（０．２ｇ）をメチルアルコール５０ｍｌに溶解した後、０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸で中和後、溶媒を減圧蒸留して除き、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、次いで、ＨＰＬＣで精製して標題化合物０．１６ｇを得た。
【００３５】
実施例１  サイクロスポリンＢ  ７−チオアミドの合成
（１）アセチルサイクロスポリンＢの合成
サイクロスポリンＢ（２．４ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌ及び無水酢酸２０ｍｌの混合溶媒中に入れ、室温で１８時間撹拌した後、減圧蒸留した。残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物２．３ｇを得た。
【００３６】
（２）アセチルサイクロスポリンＢ ７−チオアミドの合成
アセチルサイクロスポリンＢ（１．８ｇ）をキシレン５０ｍｌに溶解した溶液を１３０℃で加熱した後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１３０℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧蒸留して除いた後、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物であるアセトキシ化合物（０．１９ｇ）を得た。
【００３７】
（３）サイクロスポリンＢ ７−チオアミドの合成
アセトキシ化合物であるアセチルサイクロスポリンＢ ７−チオアミド（０．２ｇ）をメチルアルコール５０ｍｌに溶解した後、０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸で中和後、溶媒を減圧蒸留して除き、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、次いで、ＨＰＬＣで精製して標題化合物０．１７ｇを得た。
【００３８】
実施例２  サイクロスポリンＣ ７−チオアミドの合成
（１）アセチルサイクロスポリンＣの合成
サイクロスポリンＣ（２．４ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌ及び無水酢酸２０ｍｌの混合溶媒中に入れ、室温で１８時間撹拌した後、減圧蒸留した。残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物２．１ｇを得た。
【００３９】
（２）アセチルサイクロスポリンＣ ７−チオアミドの合成
アセチルサイクロスポリンＣ（１．８ｇ）をキシレン５０ｍｌに溶解した溶液を１３０℃で加熱した後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１３０℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧蒸留して除いた後、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物であるアセトキシ化合物（０．１６ｇ）を得た。
【００４０】
（３）サイクロスポリンＣ ７−チオアミドの合成
アセトキシ化合物であるアセチルサイクロスポリンＣ ７−チオアミド（０．２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をメチルアルコール５０ｍｌに溶解した後、０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸で中和後、溶媒を減圧蒸留して除き、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、次いで、ＨＰＬＣで精製して標題化合物０．１５ｇを得た。
【００４１】
実施例３  サイクロスポリンＤ ７−チオアミドの合成
（１）アセチルサイクロスポリンＤの合成
サイクロスポリンＤ（２．４ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌ及び無水酢酸２０ｍｌの混合溶媒中に入れ、室温で１８時間撹拌した後、減圧蒸留した。残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物２．１ｇを得た。
【００４２】
（２）アセチルサイクロスポリンＤ ７−チオアミドの合成
アセチルサイクロスポリンＤ（１．６ｇ）をキシレン５０ｍｌに溶解した溶液を１３０℃で加熱した後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１３０℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧蒸留して除き、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物であるアセトキシ化合物（０．１８ｇ）を得た。
【００４３】
（３）サイクロスポリンＤ ７−チオアミドの合成
アセトキシ化合物であるアセチルサイクロスポリンＤ ７−チオアミド（０．２ｇ）をメチルアルコール５０ｍｌに溶解した後、０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。酢酸で中和後、減圧蒸留して溶媒を除き、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、次いで、ＨＰＬＣで精製して標題化合物０．１６ｇを得た。
【００４４】
実施例４  サイクロスポリンＧ ７−チオアミドの合成
（１）アセチルサイクロスポリンＧの合成
サイクロスポリンＧ（２．４ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌ及び無水酢酸２０ｍｌの混合溶媒中に入れ、室温で１８時間撹拌した後減圧蒸留した。残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物２．１ｇを得た。
【００４５】
（２）アセチルサイクロスポリンＧ ７−チオアミドの合成
アセチルサイクロスポリンＧ（１．８ｇ）をキシレン５０ｍｌに溶解した溶液を１３０℃で加熱した後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．３５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１３０℃で３０分間撹拌した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧蒸留して除き、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物であるアセトキシ化合物（０．１５ｇ）を得た。
【００４６】
（３）サイクロスポリンＧ ７−チオアミドの合成
アセトキシ化合物であるアセチルサイクロスポリンＧ ７−チオアミド（０．２ｇ）をメチルアルコール５０ｍｌに溶解した後、０．５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液（２０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸で中和後、減圧蒸留して溶媒を除き、残査に塩化メチレン１００ｍｌを加えて水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、次いで、ＨＰＬＣで精製して標題化合物０．１５ｇを得た。
【００４７】
実施例５  サイクロスポリンＩ ７−チオアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、サイクロスポリンＩ ７−チオアミドを合成した。
【００４８】
実施例６  サイクロスポリンＭ ７−チオアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、サイクロスポリンＭ ７−チオアミドを合成した。
【００４９】
実施例７  サイクロスポリンＮ ７−チオアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、サイクロスポリンＮ ７−チオアミドを合成した。
【００５０】
実施例８  サイクロスポリンＯ ７−チオアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、サイクロスポリンＯ ７−チオアミドを合成した。
【００５１】
実施例９  サイクロスポリンＴ ７−チオアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、サイクロスポリンＴ ７−チオアミドを合成した。
【００５２】
実施例１０  サイクロスポリンＵ ７−チオアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、サイクロスポリンＵ ７−チオアミドを合成した。
【００５３】
実施例１１  サイクロスポリンＸ ７−チオアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、サイクロスポリンＸ ７−チオアミドを合成した。
【００５４】
実施例１２  サイクロスポリンＹ ７−チオアミドの合成
実施例１に記載の方法に従って、サイクロスポリンＹ ７−チオアミドを合成した。
【００５５】
処方例１  サイクロスポリンＣ ７−チオアミド含有発毛トニックの調製
表１に記載されている如く、サイクロスポリンＣ ７−チオアミドの含有量が異なる３種の発毛トニックを調製した。
固体成分が溶解して発毛トニックが均一な溶液になるように、各成分はよく混合し撹拌した。得られたトニックは、後述する試験例１に従って、動物モデルにおいて毛髪再生効果を調べた。動物試験において、サイクロスポリンＣ ７−チオアミドを０．１％含有する組成物１は、サイクロスポリンＡを０．１％含有する発毛トニックと同等の毛髪再生効果を有することが判った。
【００５６】
【表１】
2004533988.tif 000006
【００５７】
処方例２  サイクロスポリンＧ ７−チオアミド含有発毛トニックの調製
表２に記載されている如く、サイクロスポリンＧ ７−チオアミドの含有量が異なる３種の発毛トニックを調製した。
固体成分が溶解して発毛トニックが均一な溶液になるように、各成分はよく混合し撹拌した。
得られたトニックは、後述する試験例１に従って、動物モデルにおいて毛髪再生効果を調べた。動物試験において、サイクロスポリンＧ ７−チオアミドを０．１％含有する組成物１は、サイクロスポリンＡを０．１％含有する発毛トニックと同等の毛髪再生効果を有することが判った。
【００５８】
【表２】
2004533988.tif 000007
【００５９】
処方例３  サイクロスポリンＣ ７−チオアミド含有ヘアークリームの調製
表３に記載されている如く、サイクロスポリンＣ ７−チオアミドの含有量が異なる３種のヘアークリームを調製した。
各成分が均一な混合物になるように、油状成分は混合して、８０℃に加熱した。また、これとは別に、各成分が均一な混合物になるように、水性成分も混合して、８０℃に加熱した。調製した８０℃の油相原料と水相原料を混合し乳化した。乳化後、常温まで冷却した後、香料と着色剤を添加してヘアークリームを製造した。この段階で、ヘアークリームの全量が１００重量％になるように水を添加した。
得られたヘアークリームは、後述する試験例１に従って、動物モデルにおいて毛髪再生効果を調べた。動物試験において、サイクロスポリンＣ ７−チオアミドを０．１％含有する表３に記載の組成物１は、サイクロスポリンＡを０．１％含有するヘアークリームと同等の毛髪再生効果を有することが判った。
【００６０】
【表３】
2004533988.tif 000008
【００６１】
処方例４  サイクロスポリンＧ７−チオアミド含有ヘアークリームの調製
表４に記載されている如く、サイクロスポリンＧ ７−チオアミドの含有量が異なる３種のヘアークリームを調製した。
各成分が均一な混合物になるように、油状成分は混合して、８０℃に加熱した。また、これとは別に、各成分が均一な混合物になるように、水性成分も混合して、８０℃に加熱した。調製した８０℃の油相原料と水相原料を混合し乳化した。乳化後、常温まで冷却した後、香料と着色剤を添加してヘアークリームを製造した。この段階で、ヘアークリームの全量が１００重量％になるように水を添加した。
得られたヘアークリームは、後述する試験例１に従って、動物モデルにおいて毛髪再生効果を調べた。動物試験において、サイクロスポリンＧ ７−チオアミドを０．１％含有する表４に記載の組成物１は、サイクロスポリンＡを０．１％含有するヘアークリームと同等の毛髪再生効果を有することが判った。
【００６２】
【表４】
2004533988.tif 000009
【００６３】
処方例５  サイクロスポリンＣ ７−チオアミド含有シャンプーの調製
表５に記載されている如く、サイクロスポリンＣ ７−チオアミドの含有量が異なる３種のシャンプーを調製した。
香料、着色剤及び水以外の成分を混合し、各成分が均一な混合物になるように、撹拌しながら加熱した。得られた混合物を常温まで冷却した後、これに香料と着色剤を添加し、最後に水を添加してシャンプーの全量が１００重量％になるようにした。
【００６４】
【表５】
2004533988.tif 000010
【００６５】
処方例６   サイクロスポリンＧ ７−チオアミド含有シャンプーの調製
表６に記載されている如く、サイクロスポリンＧ ７−チオアミドの含有量が異なる３種のシャンプーを調製した。
香料、着色剤及び水以外の成分を混合し、各成分が均一な混合物になるように、撹拌しながら加熱した。得られた混合物を常温まで冷却した後、これに香料と着色剤を添加し、最後に水を添加してシャンプーの全量が１００重量％になるようにした。
【００６６】
【表６】
2004533988.tif 000011
【００６７】
処方例７  サイクロスポリンＣ ７−チオアミド含有ヘアーコンディショナーの調製
表７に記載されている如く、サイクロスポリンＣ ７−チオアミドの含有量が異なる３種のヘアーコンディショナーを調製した。
各成分が均一な混合物になるように、油状成分は混合して、８０℃に加熱した。また、これとは別に、各成分が均一な混合物になるように、水性成分も混合して、８０℃に加熱した。調製した８０℃の油相原料と水相原料を混合し乳化した。乳化後、常温まで冷却した後、香料と着色剤を添加してヘアーコンディショナーを製造した。ここで、水を添加してヘアーコンディショナーの全量が１００重量％になるようにした。
【００６８】
【表７】
2004533988.tif 000012
【００６９】
処方例８  サイクロスポリンＧ７−チオアミド含有ヘアーコンディショナーの調製
表８に記載されている如く、サイクロスポリンＧ ７−チオアミドの含有量が異なる３種のヘアーコンディショナーを調製した。
各成分が均一な混合物になるように、油状成分は混合して、８０℃に加熱した。また、これとは別に、各成分が均一な混合物になるように、水性成分も混合して、８０℃に加熱した。調製した８０℃の油相原料と水相原料を混合し乳化した。乳化後、常温まで冷却した後、香料と着色剤を添加してヘアーコンディショナーを製造した。ここで、水を添加してヘアーコンディショナーの全量が１００重量％になるようにした。
【００７０】
【表８】
2004533988.tif 000013
【００７１】
試験例１   サイクロスポリン７−チオアミド誘導体の毛髪再生効果試験
生後４２〜４９日のＣ５７ＢＬ／６マウス（雌）を使用して試験を行った。
先ず初めに、マウスの背中部位の毛を電気剃刀を用いて除去し、体重を測定した。体重が均一に分散されるようマウスを幾つかのグループに分けた。順応期間を１日設けた後、サイクロスポリンＡ及びサイクロスポリン誘導体をその除毛部位に、個体あたり１日１回、３０日間塗布した。ここで、サイクロスポリンＡ及びその誘導体の塗布量は、１００μｌ（０．１％ ｗ／ｖ）とした。
育毛の程度は肉眼で観察した。除毛した部位に対する、新たに育毛した部位の比率（面積比）を求めた。
【００７２】
下記表９に示したように、サイクロスポリン誘導体を用いた場合には、ビヒクルだけを塗布した対照群と比べて顕著な毛髪再生効果が認められた。毛髪再生効果の程度は、サイクロスポリンＡのそれと同等であった。また、誘導体間相互の効果の差異は極めて僅少であった。
３０日の試験期間の間中、マウスの背中の状態を観察したが、対照群及び全ての処理群で特異な皮膚刺激所見は観察されなかった。
【００７３】
【表９】
2004533988.tif 000014
【００７４】
本発明の毛髪再生剤において、毛髪再生を促す投与量は、組成物の全重量に対して０．０１〜３０％、好ましくは０．１〜１０％濃度である。
【００７５】
【発明の効果】
サイクロスポリン７−チオアミドを有効成分として含んでなる本発明の毛髪成長促進剤は、より優れた毛髪回復効果に通じる、優れた毛髪成長促進効果を有する。
【国際公開パンフレット】
2004533988.tif 000018
2004533988.tif 000019
2004533988.tif 000020
2004533988.tif 000021
2004533988.tif 000022
2004533988.tif 000023
2004533988.tif 000024
2004533988.tif 000025
2004533988.tif 000026
2004533988.tif 000027
2004533988.tif 000028
2004533988.tif 000029
2004533988.tif 000030
2004533988.tif 000031
2004533988.tif 000032
2004533988.tif 000033
2004533988.tif 000034
2004533988.tif 000035
2004533988.tif 000036
2004533988.tif 000037
2004533988.tif 000038
2004533988.tif 000039
2004533988.tif 000040
2004533988.tif 000041
2004533988.tif 000042
2004533988.tif 000043
2004533988.tif 000044
2004533988.tif 000045
2004533988.tif 000046
2004533988.tif 000047
2004533988.tif 000048
2004533988.tif 000049
2004533988.tif 000050
2004533988.tif 000051
2004533988.tif 000052
2004533988.tif 000053
【国際調査報告】
2004533988.tif 000054