(57)【要約】式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸが、請求項１に定義したものである、式Ｉのピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン、およびこれらの生理学的に許容し得る塩の使用、ならびにこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および婦人病の処置のための医薬の製造への使用。
2004513963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2004513963.tif 000007
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは、共に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８により単置換されたＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれしたアルキレンであり、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および婦人病の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、
（ａ）５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｂ）４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
（ｃ）４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
（ｄ）５−［７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ペンタン酸、
（ｅ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸、およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および婦人病の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項３】
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
およびこれらの生理学的に許容し得る塩、および／または溶媒和化合物の肺動脈高血圧症の処置のための医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は式Ｉ、
【化２】
2004513963.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは、共に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ８により単置換されたＲ５、Ｒ６またはＲ７であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれしたアルキレンであり、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置のため、および婦人病の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０００２】
ピリミジン誘導体は例えば、ＥＰ　２０１　１８８およびＷＯ　９３／０６１０４に開示されている。
他のＰＤＥ−Ｖ阻害剤は、例えば、ＷＯ　９４／２８９０２に記載されている。
本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬製剤に使用できる化合物を見出す目的を有する。
【０００３】
式Ｉの化合物およびその塩は極めて価値有る薬理学的特性を有し、耐性が非常にあることが見出された。特に、この化合物はｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ　Ｖ）の特異な阻害を示す。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ−阻害活性を有するキナゾリンは例えば、Ｊ．　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３７６５（１９９３）および同書３７，２１０６（１９９４）に記載されている。
【０００４】
式Ｉの化合物の生物活性は、例えば、ＷＯ　９３／０６１０４に記載されているような方法によって決定できる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明に記載の化合物の親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度）を測定することによって決定される。
【０００５】
公知の方法によって単離した酵素を使用すること（例えば、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎなど、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１、１０、３１１）により、その決定を実行できる。Ｗ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９、１８、５２２８）の改善型バッチ方法を使用することで、その実験を実行することができる。
その化合物は従って心臓血管系の障害、特に心不全の治療のために、更に性交能力障害（勃起機能障害）の治療および／または処置に適している。
性交能力障害の治療のための置換ピラゾロピリミジノンの使用は例えば、ＷＯ９４／２８９０２に記載されている。
【０００６】
その化合物はウサギの海綿体標本中のフェニレフリン誘導収縮阻害剤としての効能がある。この生物学的作用を例えば、Ｆ．ＨｏｌｍｑｕｉｓｔなどがＪ．Ｕｒｏｌ．１５０　１３１０−１３１５（１９９３）の中で記載している方法によって示すことができる。収縮阻害は性交能力障害の処置および／または治療のための本発明による化合物の効能を示している。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺動脈高血圧症、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の収縮疎通異常（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｄｕｃｅｄ ｐａｔｅｎｃｙ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｖｅｓｓｅｌｓ）、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の治療のため、および婦人病の治療のための医薬の製造への使用に関する。
【０００８】
本発明は特に、式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の肺動脈高血圧症の治療のための医薬の製造への使用に関する。
本発明は、好ましくは［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル（ｙｌ）メトキシ］−酢酸およびその生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の肺動脈高血圧症の治療のための医薬の製造への使用に関する。遊離酸に加えて、エタノールアミン塩が好ましい。
【０００９】
式Ｉの化合物は、ヒト医薬および獣医学における医薬活性原料として用いることができる。それらはさらに、さらなる医薬活性原料の製造の中間体として用いることができる。
【００１０】
従って、本発明は式Ｉの化合物と請求項１に記載の式Ｉの化合物とその塩の製造方法に関し、
ａ）　式ＩＩ
【化３】
2004513963.tif 000004
式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｘ は上記したようなものであり、更に
ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基であり、
で表される化合物と、式ＩＩＩ
【化４】
2004513963.tif 000005
式中
Ｒ１とＲ２は、上記したようなものであり、で表される化合物と反応させまたはｂ）式Ｉの化合物中のＸ基を例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解することによって、またはＣＯＯＨ基をアミド基またはシアノ基に変換することによって他の基Ｘに変換する、
および／または式Ｉの化合物をその一つの塩に変換することを特徴とする前記方法に関する。
【００１１】
式Ｉの化合物の「溶媒和化合物」という語は、式Ｉの化合物に不活性溶媒分子の、相互の吸引力によって生ずる付加物を意味するものである。溶媒和化合物は、例えば、一−または二水和物またはアルコラートである。
本明細書中では他に特記しない限り、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＬは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの中で定義したものである。
【００１２】
Ａは１〜６個の炭素原子を持つアルキルである。
上記の式の中ではアルキルは好ましくは枝分かれしてなく、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくはメチル、エチルまたはプロピル、更により好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、更にｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである。
Ｘは、Ｒ７により単置換されたＲ５、Ｒ６またはＲ７基である。
【００１３】
Ｒ５は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれしたアルキレン基であり、そのアルキレン基は好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−，１，２−、１，３−，２，２−，２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖状または枝分かれしたヘプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。Ｒ５は従って、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
Ｒ５の中のＣＨ２基は好ましくは酸素で置換することができる。特にエチレン、プロピレン、ブチレンまたはＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２が極めて好ましい。
【００１４】
Ｒ６は５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、好ましくは例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
Ｒ６はあるいは、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルである。そのシクロアルキルは例えば、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシクロヘプチルである。
Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであるが、Ｉでもある。
【００１５】
Ｒ１とＲ２基は同一であっても、異なっていてもよく、好ましくはフェニル環の３または４位に位置する。両者は例えば、それぞれの場合に互いに独立であり、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ又は例えば、ともにプロピレン、ブチレンまたはペンチレンなどのアルキレンであり、さらにエチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。好ましくは、これらはまたそれぞれ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシである。
【００１６】
基Ｒ８は好ましくは、例えば、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣＨ３もしくはＣＯＯＣ２Ｈ５などのＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮであるか、特にＣＯＯＨまたはＣＯＯＡが好ましい。
本明細書全体において、多数回現れる全ての基は同一、または異なっていてもよく、すなわち互いに独立である。
【００１７】
従って、特に本発明は少なくとも前記基が上記の好ましい意味の一つを有する式Ｉのこれらの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましいグループは以下の付属式Ｉａ〜Ｉｆによって示すことができて、これらは式Ｉに対応し、特に詳細に定義しない基は、式Ｉに示した意味を有するが、式中
【００１８】
ＩａのＸは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれがＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換されており、
【００１９】
ＩｂのＲ１およびＲ２は、共に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換されており、ＩｃのＲ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは共に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ５、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換されており、
【００２０】
ＩｄのＲ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは共に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン、シクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルであり、それぞれがＲ８で単置換されており、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
【００２１】
ＩｅのＲ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは共に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）２−５−Ｒ８、４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
【００２２】
ＩｆのＲ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは共に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）２−５−Ｒ８であり、その中で一つのＣＨ２基は酸素で置換されていてもよく、または４−Ｒ８−シクロヘキシル、４−Ｒ８−フェニルまたは４−（Ｒ８−メチル）フェニルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。
【００２３】
式Ｉの化合物およびそれを合成するための出発物質はまた文献記載の公知の方法で（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，［有機化学の方法］Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ）、すなわち公知の、しかも上記の反応に適した反応条件下で別途製造することもできる。この場合公知ではあるが、ここでは詳細には言及しない変法を利用することもできる。
式ＩＩまたはＩＩＩの化合物では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＸは、上述の意味を有し、特に上述の好ましい意味を有する。
【００２４】
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基の場合、これは好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ、更に２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００２５】
式Ｉの化合物は、好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得ることができる。希望するならば、出発物質を反応混合物から単離することなく、インサイチュで直ちにさらに式Ｉの化合物に変換することで生成させることもできる。一方、反応を段階的に行うこともできる。
【００２６】
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、一般的に知られている。これらが公知でない場合、それ自体公知の方法で合成することができる。
式ＩＩの化合物は文献公知の方法、例えば、４−アミノ−３−アルコキシカルボニルピラゾールからニトリルで環化し、その後、環状生成物をオキシ塩化リンと反応させることにより（Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ Ｅ９ｂ／２に類似する）、合成することができる。
【００２７】
詳しくは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、約−２０〜約１５０℃の温度で、好ましくは２０〜１００℃の温度で不活性溶媒の存在下、または存在しない中で行う。
例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは、炭酸水素塩またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属など、好ましくはカリウム、ナトリウムもしくはカルシウムの弱酸のその他の塩などの酸結合試薬の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンもしくはキノリンなどの有機塩基の添加、またはアミン成分の過剰の添加が好ましい。
【００２８】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステルまたは上記溶媒の混合物である。
【００２９】
式Ｉの化合物中のＸ基をさらにまた他のＸ基に変換することもでき、例えば、エステルまたはシアノ基を加水分解することによってＣＯＯＨに変換できる。
エステル基は例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使って、水、水／ＴＨＦ、水／ジオキサン中で０〜１００℃の温度で加水分解できる。
カルボン酸を例えば、塩化チオニルを使って対応するカルボン酸塩化物に変換し、これをさらにカルボキサミドに転換することができる。カルボニトリルは脱水によって公知の方法でこれから得られる。
【００３０】
例えば、エタノールなどの不活性溶媒の中で酸と塩基の等量の反応、その後の濃縮により、式Ｉの酸を塩基を使って、関連する酸付加物塩（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｃｉｄ−ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）に転換することができる。この反応のための適当な塩基は特に生理学的に許容できる塩を与える塩基である。
このようにして式Ｉの酸を塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使って、対応する金属塩に、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換できる。例えばエタノールアミンなどの生理学的に許容できる塩を与える有機塩基もまた、特にこの反応に適切である。
【００３１】
他方では、例えばエタノールの様な不活性溶媒中で等量の酸と塩基の反応、その後の濃縮により、式Ｉの塩基を酸を使って、関連する酸付加物塩に変換することができる。この反応に適当な酸は、特に生理学的に許容できる酸を与える酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−またはジ−スルホン酸またはラウリルスルホン酸である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために使用することができる。
【００３２】
本発明は更に医薬製剤の製造のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩の、特に非化学的方法による使用に関する。これらを少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、および１種または２種以上の更なる活性原料との任意の併用で適当な投与形態に変換することができる。
【００３３】
本発明はホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての、式Ｉおよびその生理学的に許容できる塩の医薬製剤にも関する。
本発明は更に、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩を少なくとも１つ含む医薬製剤に関する。
【００３４】
これら製剤をヒト医学または獣医学において医薬として使用できる。適切な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口投与または局所投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三酢酸、ゼラチン、乳糖または澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。
【００３５】
特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース、ドロップは経口投与用に適切で、座薬は直腸投与用に適切で、さらに溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、乳濁液またはインプラントは、非経口投与用に使用し、軟膏、クリームまたは粉剤は局所投与に適切である。新規化合物は凍結乾燥もできて、得られた凍結乾燥物を、例えば注射用製剤の製造に使用することができる。指摘した製剤は殺菌できて、および／または潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正する塩、緩衝剤、着色剤、香味剤および／または複数のさらなる活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンなどの補助剤を含むこともできる。
【００３６】
式Ｉの化合物とその生理学的に許容できる塩は、ｃＧＭＰ（シクログアノシンモノホスフェート）濃度の増加が炎症の阻害または予防、および筋弛緩をもたらす障害の抑制に使用できる。本発明による化合物は特に心臓血管系の障害の治療、および性交機能障害の処置および／または治療に使用される。
【００３７】
一般的に、その物質は好ましくは投与単位当たり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与する。一日量は好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．０２〜１０ｍｇである。しかし、各患者についての特定の投与量は、例えば、使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間とルート、排泄速度、併用薬、処置を行っている障害の重篤度の広範な様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【００３８】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“通常の後処理”は、必要ならば水を加え、最終生成物の組成次第でｐＨ２〜１０に調整し、必要ならば酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび／または再結晶で精製する。
2004513963.tif 000006
【００３９】
例１
３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチル３ｇおよび３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（”Ａ”）１．９ｇを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中で、１２時間６０℃において、炭酸カリウム存在下で攪拌する。濾過後に溶媒を除去し、その混合物を通常の後処理をし、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルを４．６ｇ無色の油として得る。
【００４０】
”Ａ”と２−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルとの類似反応によって、２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸メチルを得る。
【００４１】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルとの類似反応によって、３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルを得る。
”Ａ”と４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの類似反応によって、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルを得る。
【００４２】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの類似反応によって、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルを得る。
”Ａ”と５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの類似反応によって、５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルを得る。
【００４３】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの類似反応によって、５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルを得る。
”Ａ”と７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルとの類似反応によって、７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルを得る。
【００４４】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと７−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルとの類似反応によって、７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸メチルを得る。
【００４５】
”Ａ”と２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの類似反応によって、２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルを得る。
【００４６】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと２−［４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘクス−１−イル］酢酸メチルとの類似反応によって、２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸メチルを得る。
【００４７】
ベンジルアミンと３−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルとの類似反応によって、３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチルを得、
【００４８】
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルとの類似反応によって、４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸メチルを得、
５−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルとの類似反応によって、５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸メチルを得る。
【００４９】
”Ａ”と４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルとの類似反応によって、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得、
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応によって、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得る。
【００５０】
例２
３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸メチル４．３ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ中に溶解し、１０％のＮａＯＨ１０ｍｌを添加し、混合物を８時間６０℃で攪拌した。１０％のＨＣｌ添加後に、析出した結晶を分離し、メタノールから再結晶すると、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、融点１７８℃を、３．７ｇ得る。
【００５１】
メタノール性の水酸化カリウム溶液の等量ともに濃縮し、酸のカリウム塩を非晶質粉末として得る。
例１で言及したエステルを類似反応により、化合物
２−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酢酸、
３−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１５２℃、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７２℃、
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１５９℃、
【００５２】
５−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１６０℃、
７−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
７−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
【００５３】
２−｛４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
３−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
５−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１８５℃、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
【００５４】
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸
を得る。
類似反応で、化合物
５−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、シクロヘキシルアミン塩、融点１４８℃、
【００５５】
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７６℃、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１８７℃、
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０６℃、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点１７７℃、
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０８℃、
【００５６】
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２５０℃、
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２２５℃、
４−［７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０１℃、
【００５７】
５−［７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１６０℃、
５−［７−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１４１℃、
５−［７−（４−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１４８℃、
５−［７−（３−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、融点１５１℃、
を得る。
【００５８】
例３
４−［７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニルカルボン酸メチル（”Ｂ”）１．８ｇと３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１．５ｇをＮ−メチルピロリドン２０ｍｌに入れた混合物を４時間１１０℃で加熱する。冷却後に混合物に従来の後処理を行い、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチル２．２ｇを得る。
例２と同様にして、エステル１．２ｇにより、４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチルー３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、エタノールアミン塩１．０ｇ、融点１３９℃を得る。
【００５９】
例１と同様に、”Ｂ”と３，４−メチレンジオキシベンジルアミンにより、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチルー３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸メチルを得、これからエステルの加水分解で、４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチルー３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸を得る。
【００６０】
類似反応により、化合物
４−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸、グルカミン塩、融点１１４℃および
４−［７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸を得る。
【００６１】
例４
３−［７−（３−クロロ−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸１当量と塩化チオニル１．２当量をジクロロメタン中で２時間攪拌する。溶媒を除去し、３−［７−（３−クロロ−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸塩化物を得る。
生成品をアンモニア水に移し、１時間攪拌し、通常の後処理をして、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミドを得た。
【００６２】
例５
ＤＭＦ１当量と塩化オキサリル１当量をアセトニトリルに０℃で溶解する。３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオンアミド１当量をその後に加えた。その混合物をさらに１時間攪拌する。通常の後処理をして、３−［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオニトリルを得る。
【００６３】
例６
例１、２および３と同様にして、３，４−エチレンジオキシベンジルアミンと対応するクロロピリミジン誘導体との反応によって、以下のカルボン酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
【００６４】
５−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
【００６５】
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸、
を得る。
【００６６】
３，４−ジクロロベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、融点２０９℃、
３−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３，４−ジクロロシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
【００６７】
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ ］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸、
を得る。
【００６８】
３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３ークロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキシル−１−イル｝酢酸、
【００６９】
４−［７−（３ークロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸を得る。
【００７０】
３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの類似反応によって、以下の化合物、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］酪酸、
３−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロピオン酸、
５−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］吉草酸、
７−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ヘプタン酸、
【００７１】
２−｛４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄｃピリミジン−５−イル］−シクロヘキシル−１−イル］酢酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］安息香酸、
４−［７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル酢酸を得る。
【００７２】
例７
例１および２の類似反応により、化合物
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸、エタノールアミン塩、融点１３８℃を得た。
【００７３】
以下の例は医薬製剤に関する。
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性原料１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リットルに溶解した溶液を２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、滅菌的に濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各注射バイアルは活性原料を５ｍｇ含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉの活性原料２０ｇとソーヤレシチン１００ｇとココアバター１４００ｇとの混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００７４】
例Ｃ：溶液
式Ｉの活性原料１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４ ・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４ ・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇ、塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水に溶解して、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性原料５００ｍｇを無菌条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性原料１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で打錠して、各錠剤が活性原料１０ｍｇを含有するように錠剤を作製した。
【００７５】
例Ｆ：被覆錠
例Ｅに同様にして、打錠し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆した。
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性原料２ｋｇを通常の方法で、各カプセルが活性原料２０ｍｇを含有するように硬ゼラチンカプセルに導入した。
【００７６】
例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇを２回蒸留水６０リットルに溶解した溶液を滅菌的に濾過し、アンプルに移し、滅菌条件で凍結乾燥し、滅菌的に密封した。各アンプルは活性原料１０ｍｇを含有する。
例Ｉ：吸入用スプレ−
式Ｉの活性化合物１４ｇを等張性のＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、その溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または鼻に噴霧することができる。噴霧の吹き（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの投与量に対応する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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