(57)【要約】式（Ｉ）｛式中、ＺはＣＨまたはＮであって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は種々の置換基である｝の化合物、その塩もしくは溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体はタンパク質キナーゼ阻害剤である。
2004506736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004506736.tif 000198
｛式中、
ＺはＣＨまたはＮであり；
ａは１または２であり；
ｂは１、２または３であり；
ｃは１、２または３であり；
Ｒ１は各々独立に、式
−（Ｘ）ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
［式中、
ｄは０または１であり；
ｅは０〜６であり；
ＸはＯ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｆ（ここで、ｆは０、１または２である）であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（Ｃ＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ７である］
で表される基から選択され；
Ｒ２は各々独立に水素、シアノ、ハロゲン、トリハロメチル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｇＣ１−６アルキル（ここで、ｇは０、１または２である）、ＮＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシルまたはニトロから選択され；
Ｒ４は各々独立に式
−（Ｙ）ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ３
［式中、
ｄは０または１であり；
ｅは０〜６であり；
ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｆ（ここで、ｆは０、１または２である）であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、フタルアミド、Ｃ６Ｈ４ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＣ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８である］
で表される基から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−１２シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリルもしくは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍは０、１または２）であるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成していてもよく；かつ、
該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はいずれも所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される最大３個までの基により置換されていてもよく；かつ、
該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基のいずれかも所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、ＮＲ７Ｒ８、カルボキシおよび所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく；
ただし、（Ｒ２）ｂ、（Ｒ１）ａおよび（Ｒ４）ｃは全てが水素置換基であることはなく；
また、（Ｒ２）ｂが水素またはメチル置換基のみを表すときには、（Ｒ４）ｃの全部が水素置換基であることはなく；
また、Ｒ４は以下のナンバリング：
【化２】
2004506736.tif 000199
のようなピラゾロピリジン環系の７位には位置し得ない｝
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体。
【請求項２】
ＺがＮである、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
ａが１である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
Ｒ１がピリジル環またはピリミジニル環の２位にある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
ｂが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、シアノ、ハロゲン、トリハロメチルおよびＯＣ１−６アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ２がフルオロである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
Ｒ２がフェニル環の４位にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
ｃが１である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がピラゾロピリジン環の６位にある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＣ１−６アルキル、ハロゲン、シアノおよびトリハロメチルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１３】
実施例１〜１２９のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１４】
３−（４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニルアミノ）−１−プロパノールまたはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１６】
治療に用いられる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体。
【請求項１７】
ｐ３８キナーゼ活性によって媒介される、またはｐ３８キナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって媒介される症状または病態の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用。
【請求項１８】
ＪＮＫキナーゼ活性によって媒介される、またはＪＮＫキナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって媒介される症状または病態の治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用。
【請求項１９】
ｐ３８およびＪＮＫキナーゼ活性によって独立に媒介される、またはｐ３８およびＪＮＫキナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって独立に媒介される２以上の症状または病態の同時治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用。
【請求項２０】
被験体においてｐ３８キナーゼによって媒介される、またはその産生がｐ３８キナーゼ活性によって媒介されるサイトカインによって媒介される症状または病態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を該被験体に投与することを含む方法。
【請求項２１】
被験体においてＪＮＫキナーゼによって媒介される、またはその産生がＪＮＫキナーゼ活性によって媒介されるサイトカインによって媒介される症状または病態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を該被験体に投与することを含む方法。
【請求項２２】
ｐ３８およびＪＮＫキナーゼ活性によって独立に媒介される、またはｐ３８およびＪＮＫキナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって独立に媒介される２以上の症状または病態を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を該被験体に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なピラゾール誘導体、それらの製造方法、および特定の疾患または症状を治療するためのそれらの使用に関する。特に本発明は、新規なタンパク質キナーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
タンパク質キナーゼは細胞の増殖および分化の制御に重要な役割を果たし、増殖因子およびサイトカインの産生をもたらす細胞シグナルの鍵となるメディエーターである。例えば、ＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒおよびＵｌｌｒｉｃｈ， Ｎｅｕｒｏｎ １９９２， ９， ３８３参照。限定されるものではないが、このようなキナーゼのリストの一部として、ａｂｌ、ＡＴＫ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＪＮＫ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｔｉｅ１、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＵＬ９７、ＶＥＧＦ−Ｒ １、ＶＥＧＦ−Ｒ ２、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が挙げられる。
【０００３】
タンパク質キナーゼはアルツハイマー病などの中枢神経系障害（Ｍａｎｄｅｌｋｏｗ， Ｅ． Ｍ．ら ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． １９９２， ３１４， ３１５； Ｓｅｎｇｕｐｔａ， Ａ．ら Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９７， １６７， ９９）、痛覚（Ｙａｓｈｐａｌ， Ｋ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９９５， １５， ３２６３−７２）、関節炎などの炎症性疾患（Ｂａｄｇｅｒ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９６， ２７９， １４５３）、乾癬（Ｄｖｉｒら， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．　１９９１， １１３， ８５７）、骨粗鬆症などの骨の疾患（Ｔａｎａｋａら， Ｎａｔｕｒｅ １９９６， ３８３， ５２８）、癌（Ｈｕｎｔｅｒ および Ｐｉｎｅｓ， Ｃｅｌｌ １９９４， ７９， ５７３）、アテローム性動脈硬化症（ＨａｊｊａｒおよびＰｏｍｅｒａｎｔｚ， ＦＡＳＥＢ Ｊ． １９９２， ６， ２９３３）、血栓症（Ｓａｌａｒｉ， ＦＥＢＳ １９９０， ２６３， １０４）、糖尿病などの代謝障害（Ｂｏｒｔｈｗｉｃｋ， Ａ．Ｃ．ら Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９９５， ２１０， ７３８）、脈管形成などの血管の増殖性疾患（Ｓｔｒａｗｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １９９６， ５６， ３５４０； Ｊａｃｋｓｏｎら Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９８， ２８４， ６８７）、再狭窄（Ｂｕｃｈｄｕｎｇｅｒら Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９１， ９２， ２２５８）、自己免疫疾患および移植拒絶（ＢｏｌｅｎおよびＢｒｕｇｇｅ， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １９９７， １５， ３７１）、真菌感染症などの感染性疾患（Ｌｕｍ， Ｒ． Ｔ． ＰＣＴ 国際出願 国際公開第９８０５３３５号、同第９８０２１２号）、慢性心不全 （Ｌｉｕ， Ｉ および Ｚｈａｏ， Ｓ．Ｐ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ １９９９， ６９， ７７−８２）および慢性閉塞性肺疾患（Ｎｇｕｙｅｎ， Ｌ．Ｔ．ら Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒ． １９９９， １８， ２５５−２５７； Ｓｏｌａｒ， Ｎ．ら Ｅｕｒ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｊ． １９９９， １４， １０１５−１０２２）に標的として関与している。
【０００４】
ｐ３８キナーゼは、例えばＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、Ｃｏｘ−２およびマトリックスメタロプロテイナーゼをはじめとするいくつかの炎症因子およびサイトカインの産生に関与している。ｐ３８キナーゼを阻害すると、炎症性刺激で処理された細胞によるこれら炎症メディエーターの産生が阻害される。例えば、Ｌｅｅ， Ｎａｔｕｒｅ １９９４， ３７２， ７３９， およびＧａｌｌａｇｈｅｒ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７， ５， ４９参照。このことは、ｐ３８キナーゼを阻害することが特定のサイトカインによって媒介される疾患の治療方法となりうることを示唆している（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ， Ｃ． Ａ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｇｕｌ． Ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ １９９７， １１， ９１）。
【０００５】
ＪＮＫキナーゼは３種のサブタイプ（ＪＮＫ１、ＪＮＫ２およびＪＮＫ３）、１０種のイソ型で存在する。それらはサイトカイン（例えば、Ｆａｓ、ＩＬ１およびＴＮＦ）などの細胞外刺激および炎症メディエーターに応答して、また、 紫外線、カルシウムホメオスタシスおよび浸透圧の変化などの有害な刺激、ならびに栄養因子の禁断によって活性化される。これらが活性化されるとＡＰ１転写因子複合体が活性化される。転写される遺伝子はその複合体のその他の成分、および活性化される特定のＪＮＫによって異なる。一般に、ＪＮＫキナーゼはアポトーシスおよび炎症応答を媒介することが分かっている。ＪＮＫ３はニューロン細胞のアポトーシス的細胞死の重要なメディエーターであり、これは末梢におけるものでなく、脳のアポトーシスに選択的に関与しているものと思われる。ＪＮＫ １および２はもっと広く分布しており、それらの通常の機能は厳密には分かっていないが、一般に炎症の媒介との関連が深い。このことは、ＪＮＫキナーゼを阻害することが特定のサイトカインによって媒介される疾患の治療方法ともなることを示唆している。
【０００６】
本願の優先日の後に公開された国際公開第 ０１／１４３７５号は、細胞周期阻害活性を有する種々のイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン誘導体およびピラゾロ［２，３−Ａ］ピリジン誘導体を開示している。
【０００７】
本発明はｐ３８キナーゼによって媒介される疾患および症状を治療するための、また、ｐ３８キナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって媒介される疾患および症状を治療するための新規な化合物、組成物および方法を提供する。よって、本発明は、例えば炎症性疾患および症状、ならびに自己免疫疾患および反応を治療するための新規な化合物、組成物および方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、ＪＮＫキナーゼによって媒介される疾患および症状を治療するための、また、ＪＮＫキナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって媒介される疾患および症状を治療するための新規な化合物、組成物および方法を提供する。よって、本発明は、例えば炎症性疾患および症状、ならびに自己免疫疾患および自己免疫反応を治療するための新規な化合物、組成物および方法を提供する。
【０００９】
本明細書において「ｐ３８」または「ｐ３８キナーゼ」とは、α、β、β２、、γおよびδイソ型をはじめとする、その全てのイソ型を含む。
【００１０】
本明細書において「ＪＮＫ」または「ＪＮＫキナーゼ」とは、３種のサブタイプＪＮＫ１、 ＪＮＫ２およびＪＮＫ３、ならびにその全てのイソ型を含む。
【００１１】
ある態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2004506736.tif 000003
｛式中、
ＺはＣＨまたはＮであり；
ａは１または２であり；
ｂは１、２または３であり；
ｃは１、２または３であり；
Ｒ１は各々独立に、式
−（Ｘ）ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
［式中、
ｄは０または１であり；
ｅは０〜６であり；
ＸはＯ、ＮＲ６またはＳ（Ｏ）ｆ（ここで、ｆは０、１または２である）であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（Ｃ＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ７である］
の群から選択され；
Ｒ２ は各々独立に水素、シアノ、ハロゲン、トリハロメチル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｓ（Ｏ）ｇＣ１−６アルキル（ここで、ｇは０、１または２である）、ＮＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシルまたはニトロで表される基から選択され；
Ｒ４は各々独立に式
−（Ｙ）ｄ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ３
［式中、
ｄは０または１であり；
ｅは０〜６であり；
ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｆ（ここで、ｆは０、１または２である）であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、フタルアミド、Ｃ６Ｈ４ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＣ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８である］
で表される基から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ− Ｃ３−１２シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリルもしくは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍは０、１または２）であるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成していてもよく；かつ、
該アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はいずれも所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される最大３個までの基により置換されていてもよく；かつ、
該シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、およびヘテロアリール基はいずれも所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、ＮＲ７Ｒ８、カルボキシおよび所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく；
ただし、（Ｒ２）ｂ、（Ｒ１）ａおよび（Ｒ４）ｃは全てが水素置換基であることはなく；
また、（Ｒ２）ｂが水素またはメチル置換基のみを表すときには、（Ｒ４）ｃの全部が水素置換基であることはなく；
また、Ｒ４は以下のナンバリング：
【化４】
2004506736.tif 000004
のようなピラゾロピリジン環系の７位には位置し得ない｝
で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を提供する。
【００１２】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物の塩または溶媒和物は、その製薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１３】
もう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を、１以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
もう１つの態様では、本発明は、治療に用いる式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を提供する。
【００１５】
本発明はｐ３８キナーゼ活性を阻害もしくは低下させる化合物、またはｐ３８キナーゼ活性によって生じるサイトカインの産生を阻害もしくは低下させる化合物を提供する。よって、もう１つの態様では、本発明は、ｐ３８キナーゼ活性によって媒介される、またはｐ３８キナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって媒介される症状または病態の治療を目的とする薬剤の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用を提供する。
【００１６】
本発明は、ＪＮＫキナーゼ活性を阻害もしくは低下させる化合物、またはＪＮＫキナーゼ活性によって生じるサイトカインの産生を阻害もしくは低下させる化合物を提供する。よって、もう１つの態様では、本発明は、ＪＮＫキナーゼ活性によって媒介される、またはＪＮＫキナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって媒介される症状または病態の治療を目的とする薬剤の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用を提供する。
【００１７】
本発明はまた、ｐ３８およびＪＮＫキナーゼ活性の双方を阻害もしくは低下させる化合物、またはｐ３８およびＪＮＫキナーゼ双方の活性によって生じるサイトカインの産生を阻害もしくは低下させる化合物を提供する。よって、もう１つの態様では、本発明は、ｐ３８およびＪＮＫキナーゼ活性によって独立に媒介される、またはｐ３８およびＪＮＫキナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって独立に媒介される２以上の症状または病態の同時治療を目的とする薬剤の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用を提供する。
【００１８】
もう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を用い、ｐ３８キナーゼ活性によって媒介される、またはｐ３８キナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって媒介される症状または疾患を治療する方法を提供する。
【００１９】
もう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を用い、ＪＮＫキナーゼ活性によって媒介される、またはＪＮＫキナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって媒介される症状または疾患を治療する方法を提供する。
【００２０】
もう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を用い、ｐ３８およびＪＮＫキナーゼ活性によって独立に媒介される、またはｐ３８およびＪＮＫキナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって独立に媒介される２以上の症状または疾患を治療する方法を提供する。
【００２１】
本明細書において「生理学上機能的な誘導体」とは、本発明の化合物の製薬上許容される誘導体、例えばヒトなどの哺乳類へ投与した際に、かかる化合物またはその有効な代謝産物を（直接または間接的に）提供しうるエステルまたはアミドをさす。かかる誘導体は当業者には過度な検討をせずとも、参照により本明細書に組み入れるＢｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， 第５版， 第１巻： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅを参照すれば明らかである。
【００２２】
本明細書において「アルキル」および「アルキレン」とは、示された数の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素鎖をさす。例えばＣ１−６アルキルは少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルを意味する。本明細書における「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、およびイソプロピルが挙げられる。本明細書のおける「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンが挙げられる。かかるアルキル基は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される最大３個までの基により置換されていてもよい。かかるアルキル基の好ましい置換基はＣ１−４アルキルであり、より好ましくはｎ−ブチルである。よって、好ましい置換アルキル基はｎ−オクチルである。
【００２３】
本明細書において「アルケニル」とは、示された数の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖をさす。例えばＣ２−６アルケニルは少なくとも２個、多くとも６個の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分枝アルケニルを意味する。本明細書における「アルケニル」の例としては、限定されるものではないが、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。かかるアルケニル基は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される最大３個までの基により置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書において「アルキニル」とは、示された数の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分枝炭化水素鎖をさす。例えばＣ２−６アルキニルは少なくとも２個、多くとも６個の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分枝アルキニルを意味する。本明細書における「アルキニル」の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。かかるアルキニル基は所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルおよびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される最大３個までの基により置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書において「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する非芳香族系炭化水素環をさす。かかる環は所望により３個までの炭素−炭素二重結合を含んでもよい。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。かかる環は所望により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、ＮＲ７Ｒ８、カルボキシ、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい。かかるシクロアルキル基の好ましい置換基はＣ１−４アルキル、より好ましくはメチルである。よって、好ましい置換シクロアルキルアルキル基はメチルシクロペンチル、より好ましくは３−メチルシクロペンチルである。
【００２６】
本明細書において「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式」とは、単環式５〜７員非芳香族系炭化水素環、またはこのような単環式５〜７員非芳香族系炭化水素環２つからなる縮合二環式非芳香族系炭化水素環構造をさす。Ｎ−オキシド、一酸化硫黄および二酸化硫黄が許容されるヘテロ原子置換である場合には、これらの環はＯ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。かかる環構造は所望により３個までの炭素−炭素、または炭素−窒素二重結合を含んでもよい。また、かかる環構造は所望により１以上のベンゼン環と縮合していてもよい。複素環の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ホモピペリジン、ピペリジン、ベンゼン環縮合ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、イミダゾリン、モルホリン、チオモルホリン、チオキサン、 チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。好ましい複素環としては、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ホモピペリジン、ピペリジン、ベンゼン環縮合ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチオピランが挙げられる。かかる環構造は所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、ＮＲ７Ｒ８、カルボキシ、または、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニルで置換されていてもよい。かかるヘテロシクリル基の好ましい置換基はオキソおよびＣ１−４アルキルであり、より好ましくはメチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。よって、好ましい置換ヘテロシクリル基はイミダゾリジン−２，５−ジオン、２−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−プロピルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンである。
【００２７】
本明細書において「アリール」とは、所望により置換されたフェニルまたはナフチル環である。かかる環は所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アミノ、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、ＮＲ７Ｒ８、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、単環式５〜７員芳香環、またはこのような単環式５〜７員芳香環２つからなる縮合二環式芳香環構造をさす。Ｎ−オキシド、一酸化硫黄および二酸化硫黄が許容されるヘテロ原子置換である場合には、これらのヘテロアリール環は１以上の窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子を含有する。本明細書における「ヘテロアリール」の例としては、限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、フラン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、およびチオフェンがある。かかる環は所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフェニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ペルフルオロアルキル、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいカルバモイル、ＮＲ７Ｒ８、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいアミノスルホニルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書において「アルコキシ」とは、ＲａＯ−基（ここで、Ｒａは上記に定義されるアルキルである）をさす。
【００３０】
本明細書において「アルキルスルフェニル」とは、ＲａＳ−基（ここで、Ｒａは上記に定義されるアルキルである）をさす。
【００３１】
本明細書において「アルキルスルフィニル」とは、ＲａＳ（Ｏ）−基（ここで、Ｒａは上記に定義されるアルキルである）をさす。
【００３２】
本明細書において「アルキルスルホニル」とは、ＲａＳＯ２−基（ここで、Ｒａは上記に定義されるアルキルである）をさす。
【００３３】
本明細書において「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素元素をさす。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素である。特に好ましいハロゲンはフッ素である。
【００３４】
本明細書において「所望により」とは、その後に記載される事柄がそうであってもなくてもよいことを意味し、そうである場合とそうでない場合の双方を含む。
【００３５】
本明細書において「置換されている」とはその名称の置換基での置換をさし、特に断りのない限り複数の置換であってもよい。
【００３６】
本発明において「含む」とは、上記のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換のいずれかの位置での、 Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ、またはＮ−アルキルのいずれか１以上（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−などを含む）による直線的置換をさすことがある。
【００３７】
本明細書において「溶媒和物」とは、溶質（本発明では式（Ｉ）で表される化合物またはその塩）と溶媒によって形成される種々の化学量論的な複合体をさす。本発明の目的ではこれらの溶媒は溶質の生物活性を妨げないものがよい。好適な溶媒としては水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。使用する溶媒は好ましくは製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは溶媒は水である。
【００３８】
式（Ｉ）で表されるある化合物は立体異性体の形態で存在しうる（例えば、１以上の不斉炭素原子を含んでもよいし、またはシス−トランス異性を示してもよい）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物としての、式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体も包含する。同様に、式（Ｉ）で表される化合物はその式で表されるもの以外の互変体形態でも存在しうると考えられ、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
ある実施形態では、ＺはＣＨである。これは下式（ＩＩ）の化合物である。
【００４０】
【化５】
2004506736.tif 000005
【００４１】
式（ＩＩ）で表される実施形態においてａが１であるとき、最も好ましい Ｒ１基の位置はピリジル窒素に最も近い１つの炭素原子、すなわち２位である。これは下式（ＩＩＩ）の化合物である。
【００４２】
【化６】
2004506736.tif 000006
【００４３】
式（ＩＩ）で示される実施形態においてａが２であるとき、最も好ましい Ｒ１基の位置はピリジル窒素に最も近い２つの炭素原子、すなわち２位と６位である。
【００４４】
もう１つの実施形態では、ＺはＮである。これは下式（ＩＶ）の化合物である。
【００４５】
【化７】
2004506736.tif 000007
【００４６】
式（ＩＶ）で示される実施形態においてａが１であるとき、好ましい Ｒ１基の位置はピリジル窒素の間の炭素原子、すなわち２位である。これは下式（Ｖ）の化合物である。
【００４７】
【化８】
2004506736.tif 000008
【００４８】
式（ＩＶ）で示される実施形態においてａが１であるとき、もう１つの好ましい Ｒ１基の位置は式（ＶＩ）の化合物によって示される。
【００４９】
【化９】
2004506736.tif 000009
【００５０】
好ましい実施形態においてａが２であるとき、少なくとも１つのＲ１基がＦである。
【００５１】
好ましくはａは１である。
【００５２】
ある実施形態では、Ｒ１は水素またはハロゲン、好ましくはフッ素から選択される。
【００５３】
もう１つの実施形態では、Ｒ１は式
−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは０〜６、好ましくは０または１であり、かつ、
Ｒ５はＣ１−６アルキル（好ましくはメチルまたはｎ−ブチル）、アリール（好ましくはフェニル）、またはトリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）である｝
で表される基から選択される。よってＲ１の好ましい実施形態としては、ＯＭｅ、ＯｎＢｕ、ＯＰｈおよびＯＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００５４】
もう１つの実施形態では、Ｒ１は式
−Ｓ（Ｏ）ｆ−Ｒ５
｛式中、
ｆは０、１または２であり、かつ、
Ｒ５はＣ１−６アルキル（好ましくはメチル）である｝
で表される基から選択される。よってＲ１の好ましい実施形態としては、ＳＭｅ、ＳＯＭｅおよびＳ（Ｏ）２Ｍｅが挙げられる。
【００５５】
もう１つの実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは０〜６であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（Ｃ＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７およびＲ８各々独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−１２シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、もしくは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍ＝０， １または２）であるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成していてもよい｝
で表される基から選択される。
【００５６】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは０〜６であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（Ｃ＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキル（好ましくはメチル）であり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−１２シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、もしくは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍ＝０， １または２）であるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成していてもよい｝
で表される基から選択される。
【００５７】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは０〜６（好ましくは０）であり；かつ、
Ｒ５はＣ１−６アルキル（好ましくはメチル）である｝
で表される基から選択される。すなわちＲ１の好ましい実施形態はＮ（Ｍｅ）２である。
【００５８】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは０〜６であり；かつ、
Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（Ｃ＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７およびＲ８各々独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−１２シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、もしくは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍ＝０， １または２）であるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成していてもよい｝
で表される基から選択される。
【００５９】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−Ｒ５
｛式中、
Ｒ５ は水素、Ｃ１−６アルキル（好ましくはプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）、Ｃ２−６アルケニル（好ましくはプロペニル）、Ｃ３−１２シクロアルキル（好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリール（好ましくはフェニル）または置換アリール（好ましくは４−フルオロフェニル）である｝
で表される基から選択される。
【００６０】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは１〜６（好ましくは１、２、３または４、より好ましくは１、２または３）であり；かつ、
Ｒ５はヘテロシクリル（好ましくはピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンまたはイミダゾリジン）、アリール（好ましくはフェニル）、置換アリール（好ましくは４−クロロフェニルまたは４−メトキシフェニル）、ヘテロアリール（好ましくはピリジンまたはイミダゾール）、ヒドロキシル、トリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）である｝
で表される基から選択される。すなわちＲ１の好ましい実施形態としては、ＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＮＨＣＨ２（４−クロロフェノール）、ＮＨＣＨ２（４−メトキシフェノール）、ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、
【化１０】
2004506736.tif 000010
が挙げられる。
【００６１】
Ｒ１の特に好ましい実施形態はＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨである。
【００６２】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは１〜６（好ましくは１、２、３または４）であり；かつ、
Ｒ５はＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７またはＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−１２シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、もしくは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍ＝０， １または２）であるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成していてもよい｝
で表される基から選択される。
【００６３】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは２、３または４であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、および（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍ＝０， １または２）から選択される）｝
で表される基から選択される。
【００６４】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）｝
で表される基から選択される。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびブチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ５は以下のアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、イソプロピルアミノ、ジ（イソプロピル）アミノおよびブチルアミノのいずれかから選択される基を示す。さらなる実施形態では、かかるＣ１−４アルキル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。かかるアルキル基の好ましい置換基はＣ１−４アルキルであり、より好ましくはｎ−ブチルである。すなわちＲ５は好ましくはｎ−オクチルアミノ基である。
【００６５】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８ である（ここで、Ｒ７またはＲ８のいずれかは（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−８シクロアルキル基（ここで、ｍは０、１または２であり、好ましくは０または１であり、より好ましくは０である））｝
で表される基から選択される。より好ましくは、Ｒ７またはＲ８のいずれかはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。最も好ましくは、Ｒ５は以下： ＮＨ−シクロペンチル、ＮＨ−ＣＨ２−シクロペンチルおよびＮＨ−シクロヘキシルのいずれかから選択される基で示される。さらなる好ましい実施形態では、かかるＣ３−８シクロアルキル基はいずれも所望によりオキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ７Ｒ８ （ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。かかるアルキル基の好ましい置換基はＣ１−４アルキル、より好ましくはメチルである。すなわちＲ５は好ましくはＮＨ−（３−メチル−シクロペンチル）基である。
【００６６】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８ である（ここで、Ｒ７またはＲ８は（ＣＨ２）ｍ−アリール基（ここで、ｍは０、１または２、好ましくは０または１である）である）｝
で表される基から選択される。より好ましくは、Ｒ７またはＲ８はフェニルまたはベンジルを示す。最も好ましくは、Ｒ５は以下： Ｎ（Ｍｅ）−フェニルおよびＮ（Ｍｅ）−ベンジルのいずれかから選択される基である。さらなる実施形態では、かかるアリール基は所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ７Ｒ８ （ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００６７】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７またはＲ８のいずれかは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル基（ここで、ｍは０、１または２、好ましくは０または２である）である）｝
で表される基から選択される。より好ましくはＲ７またはＲ８はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランである。最も好ましくは、Ｒ５は以下：
【化１１】
2004506736.tif 000011
のいずれかから選択された基である。
【００６８】
さらなる実施形態では、かかるヘテロシクリル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ７Ｒ８ （ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００６９】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７またはＲ８のいずれかは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基（ここで、ｍは０、１または２、好ましくは１である）である）｝
で表される基から選択される。より好ましくは、Ｒ７ またはＲ８はフラン、ピロール， イミダゾールまたはピリジンである。最も好ましくは、Ｒ５は基：
【化１２】
2004506736.tif 000012
である。
【００７０】
さらなる実施形態では、かかるヘテロアリール基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ７Ｒ８ （ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００７１】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７または Ｒ８のいずれかはＳ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル基である）｝
で表される基から選択される。より好ましくは、Ｒ７ またはＲ８はＳ（Ｏ）２Ｍｅである。さらなる実施形態では、かかるＣ１−４アルキル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ７Ｒ８ （ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００７２】
好ましい実施形態では、Ｒ１は式
−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５
｛式中、
ｅは２、３または４、好ましくは２または３、より好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８ である（ここで、Ｒ７およびＲ８の両者はそれらが結合しているＮ原子とともに、所望によりベンゼン環と縮合していてもよいヘテロシクリル基を形成する）｝で表される基から選択される。好ましくはかかるヘテロシクリル基はピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびイミダゾリジンから選択され、これらは各々所望によりベンゼン環と縮合していてもよい。最も好ましくは、Ｒ５は以下：
【化１３】
2004506736.tif 000013
のいずれかから選択される基である。
【００７３】
さらなる実施形態では、かかるヘテロシクリル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ７Ｒ８ （ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。かかるアルキル基の好ましい置換基はオキソおよびＣ１−４アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。すなわちＲ５は好ましくは以下：
【化１４】
2004506736.tif 000014
のいずれかから選択される基である。
【００７４】
好ましい実施形態では、ｂは１または２である。
【００７５】
より好ましい実施形態では、Ｒ２は各々独立に水素、シアノ、ハロゲン、トリハロメチルまたはＯＣ１−６アルキルから選択される。
【００７６】
より好ましい実施形態では、Ｒ２置換基はピラゾロピリジン環構造との結合に関してメタおよび／またはパラ位にある。好ましい実施形態では、Ｒ２は各々クロロ、フルオロおよびトリフルオロメチル基から選択される。より好ましい実施形態では、（Ｒ２）ｂはＦまたはＣｌから選択される１または２個の置換基である。さらなる好ましい実施形態では、（Ｒ２）ｂはＣＦ３置換基である。最も好ましい実施形態では、（Ｒ２）ｂ およびかかる基が結合しているフェニル環は３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニルから選択される。特に好ましい実施形態では、（Ｒ２）ｂおよびかかる基が結合しているフェニル環は４−フルオロフェニルである。
【００７７】
好ましい実施形態では、ｃは１である。
【００７８】
好ましい実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００７９】
好ましい実施形態では、ｃが１であって、Ｒ４が水素でないとき、Ｒ４は以下に示されているような５位または６位と結合している。
【００８０】
【化１５】
2004506736.tif 000015
【００８１】
もう１つの好ましい実施形態では、Ｒ４は４、５または６位に結合しているＣ１−６アルキル（好ましくはメチル） 、４、５または６位（好ましくは６位）に結合しているハロゲン（好ましくはブロモ、クロロまたはフルオロ、より好ましくはフルオロ）、 ６位に結合しているＣＮ、または６位に結合しているトリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）から選択される。
【００８２】
もう１つの好ましい実施形態では、Ｒ４は式
−ＣＨ２−Ｒ３
｛式中、
Ｒ３はＯＨ、フタルアミドまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ７は所望によりハロゲン（好ましくは臭素または塩素）、アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル（好ましくはメチル）もしくはＯＣ１−６アルキル（好ましくはメトキシ）で置換されていてもよいアリール（好ましくはフェニル）またはヘテロアリール（好ましくはピリジンまたはチオフェン））
で表される基から選択される。すなわち好ましいＲ４基としては以下のものが挙げられる。最も好ましくは、Ｒ４は６位に結合したフッ素である。
【００８３】
【化１６】
2004506736.tif 000016
【００８４】
もう１つの好ましい実施形態では、Ｒ４は式
−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ３
｛式中、
ｅは０または１であり、かつ、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル（好ましくはメチルまたはｎ−ブチル）、アリール（好ましくはフェニル）、トリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）またはＣ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ７は（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍは ０である）（好ましくはピリジル）または置換（ＣＨ２）ｍ−アリール（ここで、ｍは０である）（好ましくはメチルフェニル）から選択される）から選択される｝
で表される基から選択される。すなわち、好ましいＲ４基としては、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯｎＢｕ、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）（２−メチルフェニル）およびＯＣ（Ｏ）（４−ピリジル）が挙げられ、その各々は好ましくは５位または６位で置換されている。
【００８５】
もう１つの好ましい実施形態では、Ｒ４は式Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−１２シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル（好ましくはメチル）置換（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、もしくは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍ＝０， １， ２または３）であるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成していてもよい）で表される基から選択される。すなわち好ましいＲ４基としては、ＣＯＮＨ２および
【化１７】
2004506736.tif 000017
が挙げられる。
【００８６】
もう１つの好ましい実施形態では、Ｒ４は式
Ｓ（Ｏ）ｆ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ３
｛式中、
ｅは０〜６である；
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、フタルアミド、Ｃ６Ｈ４ＮＲ７Ｒ８、Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８またはＣ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−１２シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、もしくは（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍ＝０， １または２）であるか、またはそれらが結合している窒素原子とともにヘテロシクリル基を形成していてもよい｝
で表される基から選択される。
【００８７】
本発明の化合物の具体的な基としては、式（Ｉａ）：
【化１８】
2004506736.tif 000018
のもの、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体が挙げられる：
｛式中、
Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５で表される基であり、ここで、
（ｉ） ｅ＝２， ３または４、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、および（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍ＝０， １または２）から選択される）か、または
（ｉｉ） ｅ＝２， ３または４、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合しているＮ原子とともにヘテロシクリル基を形成している）か、または
（ｉｉｉ） ｅ＝１， ２または３、かつ、Ｒ５は窒素以外の原子によってＲ１のアルキレン部分に結合している窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であるかのいずれかであり；
かかるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ２はおのおの独立に水素、ＣＮ， ＯＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはトリハロメチルから選択され；
ａは１であり；
ｃは１であり；かつ
Ｒ４はＣＮ、ハロゲンまたはトリハロメチルから選択される｝。
【００８８】
式（Ｉａ）の好ましい実施形態では、Ｒ１は以下に示されるようなピリミジン環の２位に結合している。
【００８９】
【化１９】
2004506736.tif 000019
【００９０】
式（Ｉａ）のもう１つの好ましい実施形態では、 Ｒ１は上記に示されるようなピリミジン環の４位に結合している。
【００９１】
式（Ｉａ）の好ましい実施形態では、Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５｛式中、ｅは２、３または４であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８ である（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｍ−アリール、（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル、および（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール（ここで、ｍは０、１または２である）から選択される）｝で表される基である。
【００９２】
式（Ｉａ）のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５｛式中、ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）｝で表される基である。より好ましくは、 Ｒ７およびＲ８は各々独立にＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびブチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ５は以下のアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、イソプロピルアミノ、ジ（イソプロピル）アミノおよびブチルアミノのいずれかから選択される基で示される。さらなる実施形態では、かかるＣ１−４アルキル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。かかるアルキル基の好ましい置換基はＣ１−４アルキルであり、より好ましくはｎ−ブチルである。すなわちＲ５は好ましくはｎ−オクチルアミノ基である。
【００９３】
式（Ｉａ）のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５｛式中、ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７またはＲ８は （ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−８シクロアルキル基（ここで、ｍは０、１または２、好ましくは０または１、より好ましくは０である）である）｝で表される基である。より好ましくは、Ｒ７またはＲ８のいずれかがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ５は以下のＮＨ−シクロペンチル、ＮＨ−ＣＨ２−シクロペンチルおよびＮＨ−シクロヘキシルのいずれかから選択される基である。さらなる実施形態では、かかるＣ３−８シクロアルキル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。かかるアルキル基の好ましい置換基はＣ１−４アルキルであり、より好ましくはメチルである。すなわちＲ５は好ましくはＮＨ−（３−メチル−シクロペンチル）基である。
【００９４】
式（Ｉａ）のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５｛式中、ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７またはＲ８は （ＣＨ２）ｍ−アリール基（ここで、ｍは０、１または２、好ましくは０または１である））｝で表される基である。より好ましくは、Ｒ７またはＲ８はフェニルまたはベンジルである。最も好ましくは、Ｒ５は以下のＮ（Ｍｅ）−フェニルおよびＮ（Ｍｅ）−ベンジルのいずれかから選択される基である。さらなる実施形態では、かかるアリール基はいずれもオキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００９５】
式（Ｉａ）のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５｛式中、ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７またはＲ８のいずれかは （ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクリル基（ここで、ｍは０、１または２、好ましくは０または２である）である）｝で表される基である。より好ましくは、Ｒ７またはＲ８はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロチオピランである。最も好ましくは、Ｒ５は以下：
【化２０】
2004506736.tif 000020
のいずれかから選択される基である。
【００９６】
さらなる実施形態では、かかるヘテロシクリル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００９７】
式（Ｉａ）のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５｛式中、ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７またはＲ８のいずれかは （ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基（ここで、ｍは０、１または２、好ましくは１である）である）｝で表される基である。より好ましくは、Ｒ７またはＲ８はフラン、ピロール、イミダゾールまたはピリジンである。最も好ましくは、Ｒ５は基：
【化２１】
2004506736.tif 000021
である。
【００９８】
式（Ｉａ）のさらなる実施形態では、かかるヘテロアリール基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【００９９】
式（Ｉａ）のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５｛式中、ｅは２、３または４、好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７またはＲ８のいずれかは基Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキルである）｝で表される基である。より好ましくは、Ｒ７またはＲ８はＳ（Ｏ）２Ｍｅである。さらなる実施形態では、かかるＣ１−４アルキル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【０１００】
式（Ｉａ）の好ましい実施形態では、Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５｛式中、ｅは２、３または４、好ましくは２または３、より好ましくは３であり、かつ、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８である（ここで、Ｒ７およびＲ８は両者ともそれらが結合しているＮ原子とともに、所望によりベンゼン環と縮合していてもよいヘテロシクリル基を形成している）｝で表される基である。好ましくはかかるヘテロシクリル基はピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびイミダゾリジンから選択され、これらは各々所望によりベンゼン環と縮合していてもよい。最も好ましくは、Ｒ５は以下：
【化２２】
2004506736.tif 000022
のいずれかから選択される基である。
【０１０１】
式（Ｉａ）のさらなる実施形態では、かかるヘテロシクリル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。かかるアルキル基の好ましい置換基はオキソおよびＣ１−４アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。よってＲ５は好ましくは以下：
【化２３】
2004506736.tif 000023
のいずれかから選択される基である。
【０１０２】
式（Ｉａ）の好ましい実施形態では、Ｒ１は式−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５｛式中、ｎは１、２または３、 好ましくは１または２であり、かつ、Ｒ５は窒素以外の原子によってＲ１のアルキレン部分に結合している窒素含有ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である｝で表される基である。好ましくは、Ｒ５はピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびイミダゾリジンから選択されるヘテロシクリルであるか、またはＲ５はピリジンおよびイミダゾールから選択されるヘテロアリール基である。最も好ましくは、Ｒ１は
【化２４】
2004506736.tif 000024
から選択される基である。
【０１０３】
式（Ｉａ）のさらなる実施形態では、かかるヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも所望により、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は各々独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択される）から選択される１または２個の基で置換されていてもよい。
【０１０４】
式（Ｉａ）の好ましい実施形態では、ｘは１または２である。より好ましい実施形態では、Ｒ２置換基はピラゾロピリジン環構造との結合に関してメタおよび／またはパラ位にある。好ましい実施形態では、Ｒ２は各々クロロ、フルオロおよびチリフルオロメチル基から選択される。より好ましい実施形態では、（Ｒ２）ｂはＦまたはＣｌから選択される１または２個の置換基である。さらなる好ましい実施形態では、（Ｒ２）ｂはＣＦ３置換基である。最も好ましい実施形態では、（Ｒ２）ｂ およびかかる基が結合しているフェニル環は３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニルから選択される。特に好ましい実施形態では、（Ｒ２）ｂおよびかかる基が結合しているフェニル環は４−フルオロフェニルである。
【０１０５】
式（Ｉａ）の好ましい実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。
【０１０６】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の群は、ＺがＮであって、かつ、Ｒ１がピリミジン環の２位にある場合はさらに、Ｒ１は所望により置換されていることがあるＮＨ−フェニルではないという限定が加わったものである。
【０１０７】
本発明の化合物の塩もまた本発明の範囲内に含まれ、例えば、酸と式（Ｉ）で表される化合物に存在する窒素原子との反応により生じた酸付加塩を含む。
【０１０８】
「製薬上許容される塩」に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒な塩をさす。代表的な塩としては以下の塩：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、トリメチルアンモニウム塩および吉草酸塩が挙げられる。製薬上許容されるものではないその他の塩も本発明の化合物の製造に有用であり、これらは本発明のさらなる態様をなす。
【０１０９】
ＺがＣＨである本発明の化合物の例としては以下のものが挙げられる（表１）。
【０１１０】
【表１】
2004506736.tif 000025
2004506736.tif 000026
2004506736.tif 000027
【０１１１】
ＺがＮである本発明の化合物としては、以下の化合物（表２）が挙げられる。
【０１１２】
【表２】
2004506736.tif 000028
2004506736.tif 000029
【０１１３】
式（Ｉａ）で表される化合物としては、以下の化合物（表３）およびその塩もしくは溶媒和物、特にその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体が挙げられる。
【０１１４】
【表３】
2004506736.tif 000030
2004506736.tif 000031
2004506736.tif 000032
2004506736.tif 000033
【０１１５】
式（Ｉａ）で表される、好ましい化合物としては、以下の化合物（表４）及びその塩もしくは溶媒和物、特にその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体が挙げられる。
【０１１６】
【表４】
2004506736.tif 000034
2004506736.tif 000035
【０１１７】
式（Ｉａ）で表される、特に好ましい化合物としては、以下の化合物（表５）及びその塩もしくは溶媒和物、特にその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体が挙げられる。
【０１１８】
【表５】
2004506736.tif 000036
【０１１９】
式（Ｉａ）で表される、特に好ましい化合物は、３−（４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニルアミノ）−１−プロパノールである。
【０１２０】
本発明の化合物は標準的な化学反応を含む、種々の方法によって製造することができる。従前に定義した可変部分は特に断りのない限り従前に定義した意味を持つ。合成の一般法の例を以下に示した後に、次に本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
【０１２１】
例えば、式（Ｉ）で表される化合物を製造する一般法（Ａ）は、式（ＶＩＩ）
【化２５】
2004506736.tif 000037
で表される化合物と一般式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
【化２６】
2004506736.tif 000038
（式中、ＺはＣＨまたはＮであって、Ｙはメチルまたはブチルである）
で表される化合物とを反応させることを含む。
【０１２２】
この一般法（Ａ）は好都合には、パラジウム触媒の存在下、不活性溶媒中で２つの化合物を混合し、所望によりこの混合物を約１００℃に加熱することで実施できる。好ましくはこの反応は（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のほぼ等モルの混合物、または（ＶＩＩ）および（ＩＸ）のほぼ等モルの混合物を用いて行う。パラジウム触媒は（ＶＩＩ）に対して１〜５モル％の割合で存在するのが好ましい。使用できるパラジウム触媒としては、限定されるものではないが、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが挙げられる。反応相手の一方が一般式（ＩＸ）の化合物であるとき、式（ＩＸ）と同じまたはそれより高い割合で塩基を加えて反応を行うのがより好都合である。好ましくはこの塩基はトリアルキルアミンまたは炭酸水素ナトリウムである。
【０１２３】
【化２７】
2004506736.tif 000039
【０１２４】
本発明の化合物の製造のもう１つの一般法（Ｂ）としては、以下に要約するように式（ＶＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを反応させて、Ｒ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物を得ることである。
【０１２５】
一般法（Ｂ）で用いるタイプの反応は文献に十分記載されており、通常Ｓｔｉｌｌｅカップリング（Ｓｔｉｌｌｅ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９８６， ２５， ５０８）と呼ばれている。この反応は触媒量のパラジウム種の存在下、不活性溶媒中でこの２つの反応物を混合し、その反応混合物を加熱することにより行う。好都合には溶媒は例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドであり、パラジウム触媒はパラジウムパラジウム（０）種またはその好都合な前駆体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドである。例えば、Ｒ４が水素であるとき、この反応は最も好都合には、トルエン中にて２つの反応物をほぼ等モルの比で混合し、（ＶＩＩ）の約５モル％に相当する量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、 この混合物を、（ＶＩＩ）か（Ｘ）のいずれかがなくなることで反応が完了したものと判断されるまで約１００〜１２０℃で加熱することにより行う。典型的にはこの反応は完了までに１２〜４８時間を要する。生成物は好都合には、このＳｔｉｌｌｅカップリング法に典型的な手順を用いて単離することができる。
【０１２６】
当業者ならば下記の一般法（Ｃ）で示す類似の反応を用いて、（ＸＩＩ）などのホウ素含有反応物を使用して本発明の化合物を製造することができることが分かるであろう。
【０１２７】
【化２８】
2004506736.tif 000040
【０１２８】
このようなカップリング反応においてボロン酸またはエステルを用いる場合を、典型的には鈴木カップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ， Ａ．ら Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９８１， １１， ５１３）と呼ぶ。かかる反応は好都合には、触媒量のパラジウム種と塩基の存在下、不活性溶媒中で２つの反応物を混合し、その反応混合物を加熱することにより行う。好都合には溶媒は例えば トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドであり、パラジウム触媒はパラジウム（０）種、またはその好都合な前駆体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドであり、塩基は重炭酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン（トリエチルアミンなど）である。
【０１２９】
（ＸＩＩ）などのホウ素含有化合物および（Ｘ）などのスズ含有化合物は市販されているか、または当業者に公知な方法を用いて製造することができる（Ｓｔｉｌｌｅ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． １９８６， ２５， ５０８； Ｓｎｉｅｃｋｕｓ， Ｖ．ら Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ２９２−６）。
【０１３０】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は好都合には式（ＸＩＩ）で表される化合物から以下に示すような脱カルボキシル化／臭素化法により製造することができる。
【０１３１】
【化２９】
2004506736.tif 000041
【０１３２】
この反応は、好適な溶媒に溶解した一般式（ＸＩＩ）の化合物を塩基、次いで臭素化剤で処理し、混合物を２５℃付近で、（ＸＩＩ）がなくなることで反応が完了したものと判断されるまで攪拌することにより行うことができる。好適な溶媒としては、限定されるものではないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサンなどが挙げられる。好都合には塩基は炭酸水素ナトリウムであり、臭素化剤は例えば Ｎ−ブロモスクシンイミドでありうる。あるいはまた、一般式（ＶＩＩ）の化合物は、以下に要約するように一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を臭素化剤で処理することにより好都合に製造することができる。
【０１３３】
【化３０】
2004506736.tif 000042
【０１３４】
この反応は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を不活性溶媒に溶解し、この溶液に（ＸＩＩ）の反応を完了させるのに十分な量の臭素化剤を加えることにより容易に行うことができる。好ましくは溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサンなどであり、臭素化剤としては、限定されるものではないが、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミドなどが挙げられる。
【０１３５】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は好都合には、以下に要約するように一般式（ＸＩＩ）の化合物の脱カルボキシル化によって製造することができる。
【０１３６】
【化３１】
2004506736.tif 000043
【０１３７】
かかる脱カルボキシル化は、類似の脱カルボキシル化に関して文献に記載されている種々の方法のいずれかによって行ってもよい。例えば、不活性溶媒中の一般式（ＸＩＩ）で表される化合物の溶液を加熱するか、または「Ｂａｒｔｏｎエステル」に変換した後、ラジカル還元剤、例えば水素化トリブチルスズで処理する（Ｃｒｉｃｈ， Ｄ． Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， １９８７， ２０， ３５）。
【０１３８】
【化３２】
2004506736.tif 000044
【０１３９】
一般式（ＸＩＩ）の化合物は一般式（ＸＩＶ）の低級アルキルエステルの単純な加水分解によって製造することが最も容易である。（ＸＩＶ）などのエステルは一般にピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンと呼ばれ（Ｈａｒｄｙ， Ｃ． Ｒ． Ａｄｖ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９８４， ３６， ３４３）、以下に要約するように、一般式（ＸＶ）の化合物と一般式（ＸＶＩ）のアセチレンとの付加環化反応により製造することができる。
【０１４０】
このような付加環化反応は一般に［３＋２］双極性付加環化反応として知られている。好都合にはこの反応は不活性溶媒中、反応物（ＸＶ）と（ＸＶＩ）を等モル量で混合し、好適な塩基を加えることで行うことができる。次にこの混合物を、反応物の一方がなくなることで反応が完了したものと判断されるまで２０〜１００℃で攪拌する。好ましい溶媒としては、限定されるものではないが、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。好ましい塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどのような非求核性アミン類が挙げられる。
【０１４１】
式（ＸＩＶ）などのエステルは好都合には、同様の加水分解反応を行うのに用いられる標準的な加水分解条件によってそれらの対応するカルボン酸へと加水分解することができる（Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， １９８９， ９８１）。例えば、低級アルコール、例えばメタノール中の一般式（ＸＩＶ）の化合物の溶液を水酸化ナトリウムで処理した後、その混合物を適当な時間混合することで一般式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。
【０１４２】
一般式（ＸＶ）の化合物はアミノ化ピリジン誘導体であり、市販されているか、好適なピリジンをＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンなどのようなアミノ化試薬と反応させることにより好都合に製造することができる。
【０１４３】
一般式（ＸＶＩ）などのアセチレンエステルは公知の化合物であるか、あるいは文献に記載の方法によって製造することができる。好ましい方法としては、以下に要約するように、一般式（ＸＶＩＩ）などのアセチレンを好適な塩基と反応させてアセチレンアニオンを生成した後、そのアニオンをアルコキシカルボニル化剤と反応させるものがある。
【０１４４】
【化３３】
2004506736.tif 000045
【０１４５】
好ましくはアセチレン（ＸＶＩＩ）はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒に溶解し、この溶液を約−７５℃に冷却する。非求核塩基をアセチレン（ＸＶＩＩ）の脱プロトン化を行うのに十分な量で加える。好ましい塩基としては、限定されるものではないが、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。次にこの反応混合物に、アニオンと反応してアルコキシカルボニル基を導入しうる試薬を加える。好ましい試薬としては、限定されるものではないが、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルなどが挙げられる。
【０１４６】
（ＸＶＩＩ）などのアリールアルキンは公知の化合物であるか、あるいは例えばＮｅｇｉｓｈｉ， Ｅ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．　１９９７， ６２， ８９５７などの文献に記載の方法によって製造することができる。
【０１４７】
【化３４】
2004506736.tif 000046
【０１４８】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物はまた、好都合な他の多くの経路によって製造することもできる。式（ＸＶＩＩＩ）で示されるような二置換アセチレンを、所望により塩基の存在下、アミノ化剤で処理して一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。アミノ化剤は好ましくはＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンであり、塩基は炭酸カリウムである。
【０１４９】
（ＸＶＩＩＩ）などの二置換アセチレンは、文献に記載の方法（Ｙａｍａｎａｋｅら， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９８８， １８９０）を用いた、パラジウムによって触媒される、アリールアセチレンと２−ハロピリジンのカップリング反応によって容易に製造される。
【０１５０】
【化３５】
2004506736.tif 000047
【０１５１】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物の合成の別法としては、好適な溶媒中、一般式（ＸＩＸ）のケトンをアミノ化剤で処理し、所望により反応物を加熱することがある。アミノ化剤は好ましくはＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンであり、好ましい溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。
【０１５２】
一般式（ＸＩＸ）などのケトンは文献に記載の方法（Ｃａｓｓｉｔｙ， Ｒ．Ｐ．； Ｔａｙｌｏｒ， Ｌ．Ｔ．； Ｗｏｌｆｅ， Ｊ．Ｆ． Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７８， ２２８６）によって容易に製造することができる。一般式（ＸＩＩＩ）の化合物へのより好ましいアプローチとしては、一般式（ＸＩＸ）のケトンを（ＸＸ）などのオキシムへ変換した後、該オキシムをアミノ化剤で処理することを含む。典型的には、一般式（ＸＸ）のオキシムは、適当な溶媒中、所望により塩基の存在下で一般式（ＸＩＸ）のケトンをヒドロキシルアミン源で処理することにより容易に製造される。好ましくはこのヒドロキシルアミン源は塩酸ヒドロキシルアミンであり、塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム水溶液である。好ましい溶媒としては、メタノールおよびエタノールなどの低級アルコール、またはアセトニトリルが挙げられる。アミノ化剤は好ましくはＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンであり、好ましい溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。
【０１５３】
【化３６】
2004506736.tif 000048
【０１５４】
一般式（ＸＸ）のオキシムから一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造するより好ましい方法としては、塩基の存在下で該オキシムをアシル化剤またはスルホニル化剤で処理して一般式（ＸＸＩ）のアジリンを生成することが挙げられる。（ＸＸＩ）などのアジリンは、好適な溶媒中の該アニリンの溶液を約１００〜１８０℃の温度で加熱することにより、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物へと再構成することができる。より好ましくはこの再構成はＦｅＣｌ２の存在下で行う。ＦｅＣｌ２の存在下ではこの再構成はより低温で、かつ、より高収率で起こる。典型的には、アジリン（ＸＸＩ）は一般式（ＸＸ）のオキシムを不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタンまたはトルエン中、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニルなどで処理することにより製造することができる。好ましい塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。
【０１５５】
【化３７】
2004506736.tif 000049
【０１５６】
一般式（Ｖ）の化合物の製造の一般法（Ｄ）は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させることを含む。
【０１５７】
【化３８】
2004506736.tif 000050
【０１５８】
（式中、Ｑはアルキルオキシ、アルキルチオまたはジアルキルアミノである）
一般法（Ｄ）は、好適な溶媒中、所望により塩基の存在下で一般式（ＸＸＩＩ）の化合物と一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とを混合し、その反応混合物を約５０〜１５０℃に加熱することにより容易に行うことができる。典型的には溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールであり、塩基は例えばナトリウムアルコキシド、炭酸カリウムまたはアミン塩基（トリエチルアミンなど）であってよい。
【０１５９】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物は好都合には、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させてＱがＭｅ２Ｎである式（ＸＸＩＩ）の化合物を得るか、あるいはオルトギ酸トリアルキルまたは酢酸ジアルコキシメチルと反応させてＱがアルコキシ基である式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることにより製造することができる。好都合には、ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールはジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタールであり、この反応は一般式（ＸＸＩＶ）の化合物とジメチルホルムアミドジアルキルアセタールとを混合し、所望によりその反応物を加熱することにより行うことができる。好ましいオルトギ酸トリアルキルとしては、オルトギ酸トリメチルおよびオルトギ酸トリエチルが挙げられる。同様に、酢酸ジエトキシメチルを用いてＱがＥｔＯ−である一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を製造することができる。
【０１６０】
【化３９】
2004506736.tif 000051
【０１６１】
一般式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物からアシル化法によって製造することができる。典型的にはこのアシル化は好都合には、所望により酸触媒の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物をアシル化剤で処理することにより行う。好ましいアシル化剤は無水酢酸であり、好都合な酸は硫酸である。
【０１６２】
【化４０】
2004506736.tif 000052
【０１６３】
式（ＸＩＩＩ）の化合物の合成方法は上記の通りである。
【０１６４】
【化４１】
2004506736.tif 000053
【０１６５】
一般式（Ｖ）の特定の化合物は好都合には、酸または塩基の存在下、一般式（ＸＸＶ）のケトンをＮ−アミノピリジン誘導体と反応させることを含む方法によって製造することができる。典型的にはこの酸はｐ−トルエンスルホン酸であり、塩基は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであってよい。
【０１６６】
一般式（Ｉ）で表される化合物はまた、一般式（Ｉ）で表される他の化合物へと変換することができる。
【０１６７】
Ｒ１が脱離基、例えば塩素などのハロゲン、またはメタンスルホニルなどのスルホンである一般式（Ｉ）で表される化合物は、このクロロまたはメタンスルホニル誘導体をアルコールまたはアミンで処理することにより、Ｒ１がエーテルまたはアミノ基である一般式（Ｉ）で表される化合物へと変換することができる。例えば、Ｒ１が−ＮＨ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５である一般式（Ｖ）の化合物を合成する特に好ましい方法を以下に示す。一般式（ＸＸＶＩ）の化合物を室温にて一般式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ５で表される純粋な（ｎｅａｔ）アミンと混合する。次にこの混合物を、均一な融解物が得られるまでエアガンで加熱する。これには通常約２分間を要する。水を加えて冷却時すると、一般式（Ｉ）で表される化合物が沈殿し、これを濾別することができる。
【０１６８】
【化４２】
2004506736.tif 000054
【０１６９】
一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、以下に示すようにオキソンを一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１７０】
【化４３】
2004506736.tif 000055
【０１７１】
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、ＺがＮであり、Ｒ１が−ＳＭｅであり、かつ、Ｙがブチルである式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。ＺがＮであり、Ｒ１が−ＳＭｅであり、かつ、Ｙがブチルである式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成は文献に記載されている（Ｓａｎｄｏｓｈａｍ， Ｊ．およびＵｎｄｈｅｉｍ， Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４， ５０， ２７５； Ｍａｊｅｅｄ， Ａ．Ｊ．ら Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９， ４５， ９９３）。
【０１７２】
【化４４】
2004506736.tif 000056
【０１７３】
Ｒ４が水素である一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ４が臭素またはヨウ素であって、６位に結合している化合物へと変換することができる。かかる変換は好都合には、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤、またはＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤を適当な溶媒中の一般式（ＸＸＸ）の化合物の溶液へ添加することにより行う。好ましい溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどが挙げられる。
【０１７４】
Ｒ４が臭素またはヨウ素であって、６位に結合している一般式（Ｉ）で表される化合物は様々な方法によって、６位に異なる置換基を有する化合物へと変換することができる。例えば、Ｒ４が臭素またはヨウ素である一般式（ＸＸＸＩ）の化合物を、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応または鈴木カップリング反応のような当技術分野で周知の条件下で処理すると、Ｒ４がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボアルコキシまたはアルキルアミノである化合物が得られる。
【０１７５】
【化４５】
2004506736.tif 000057
【０１７６】
Ｒ４がトリフルオロメチル基（ＣＦ３）である一般式（ＸＸＸＩ）の化合物は、Ｒ４がカルボン酸誘導体である化合物へと変換することができる。好ましくはかかる変換は、一般式（ＸＸＸＩＩ）の化合物をアルコール系溶媒中にて好適な塩基で処理し、所望によりその反応物を約８０℃に加熱することにより行う。好ましくは塩基はナトリウムまたはカリウムアルコキシド（ナトリウムエトキシドなど）などであり、好ましい溶媒としては、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられる。得られたトリアルキルオルトエステルは、好適な溶媒中のかかるオルトエステルを水の存在下、酸で処理することにより低級アルキルエステルへと変換することができる。好ましい酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸および硫酸が挙げられ、好ましい溶媒としては低級アルコールおよびアセトンが挙げられる。一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で示されるもののような低級アルキルエステルはさらに、当技術分野で周知の方法でエステル基を転移することにより異なる化合物へと変換することができる。
【０１７７】
【化４６】
2004506736.tif 000058
【０１７８】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ４がヒドロキシル基を含む一般式（Ｉ）で表される化合物を文献で周知の方法（Ｍａｒｃｈ Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて反応させて、該ヒドロキシル基がエステル、カーボネートまたはカルバメート基に変換された化合物を得ることができる。
【０１７９】
同様に、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４がアミノ基を含む一般式（Ｉ）で表される化合物を文献で周知の方法（Ｍａｒｃｈ Ｊ． Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて反応させて、該アミノ基がアミド、カルバメートまたは尿素基に変換された化合物を得ることができる。
【０１８０】
【化４７】
2004506736.tif 000059
【０１８１】
少なくとも１つのＲ２基がフェニル環のオルト位に置換している式（Ｉ）で表される特定の化合物は、Ｙがメチルまたはブチルであり、かつ、少なくとも１つのＲ２基がフェニル環のオルト位に置換している式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を式（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化４８】
2004506736.tif 000060
【０１８２】
と反応させることにより製造することができる。
【０１８３】
この反応は本質的には式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物間における上記のカップリング反応の逆である。この反応条件は式（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の化合物間のカップリング反応に関して先に記載した条件と同様である。
【０１８４】
Ｙがブチルである化合物（ＸＸＸＩＶ）は、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、低温（例えば−７８℃）で強塩基、ブチルリチウムおよび塩化トリ−ｎ−ブチルスタンニルを用い、式（ＶＩＩ）の化合物から製造することができる。
【０１８５】
本発明の範囲内には、本発明の化合物の製造方法を含み、その方法には一般式（ＸＩＸ）
【化４９】
2004506736.tif 000061
【０１８６】
（式中、ｘ、Ｒ２およびＲ４は上記式（Ｉ）に関して定義した通りである）
で表される化合物と一般式Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５（式中、Ｒ５ は上記式（Ｉ）に関して定義した通りである）で表されるアミンとを混合し、加熱して均一な融解物を得るステップが含まれる。
【０１８７】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の合成における中間体として用いるための、一般式（ＸＩＸ）
【化５０】
2004506736.tif 000062
【０１８８】
｛式中、ｘは１、２または３であって、Ｒ２は各々独立に水素、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはトリハロメチルから選択され；かつ、
Ｒ４はＣＮ、ハロゲンまたはトリハロメチルから選択される｝
で表される化合物が含まれる。
【０１８９】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の合成における中間体として用いるための、一般式 （ＸＸ）
【化５１】
2004506736.tif 000063
【０１９０】
｛式中、ｘは１、２または３であって、Ｒ２は各々独立に水素、ＣＮ、ＯＣ１−４アルキル、ハロゲンまたはトリハロメチルから選択され；かつ、
Ｒ４はＣＮ、ハロゲンまたはトリハロメチルから選択される｝
で表される化合物が含まれる。
【０１９１】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の製造のため有用な中間体として本発明の範囲内に含まれる一般式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物の例としては以下のものが挙げられる：
４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルフィド；
メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルフィド；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルフィド；
メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［３−クロロフェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルフィド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン；
メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン；
メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［３−クロロフェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン；および
メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［３−クロロフェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン。
【０１９２】
本発明の化合物、塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体は新規な化学物質として投与することもできるが、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの製薬上許容される誘導体は医薬組成物の形態で投与するのが好都合である。よって本発明のもう１つの態様では、発明者らはヒトの医療または獣医学で用いるのに適した式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は好都合には１以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合して通常の方法で使用するために提供することができる。
【０１９３】
式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの製薬上許容される誘導体は任意の好適な投与方法に合わせて調剤することができる。例えば、局所投与または吸入投与、あるいはより好ましくは経口、経皮または非経口投与向けに調剤することができる。この医薬組成物は式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの製薬上許容される誘導体の徐放性を達成しうるような形態にすることができる。特に好ましい投与方法および対応する剤形は経口投与である。
【０１９４】
経口投与のためには、本医薬組成物は、許容される賦形剤を用いて常法にて製造される例えば錠剤（舌下錠を含む）およびカプセル剤（各々徐放性製剤および持続放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、エマルション剤、水剤、シロップ剤または懸濁剤の形態であってよく、その形態で投与することができる。
【０１９５】
例えば錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与としては、有効な薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などの無毒で経口用の生理学上許容される不活性担体と組み合わせることができる。散剤は化合物を適宜微細な大きさに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの製薬用担体を同様に粉砕したものと混合することにより調製する。香料、保存剤、分散剤および着色剤を伴ってもよい。
【０１９６】
カプセル剤は上記の粉末混合物を調製し、成形したゼラチン剤皮に充填することにより製造することができる。充填操作前にこの粉末混合物にコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの潤滑剤および滑沢剤を加えてもよい。また、カプセル服用時に薬剤のアベラビリティーを高めるために寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えることもできる。
【０１９７】
さらにまた、所望により、あるいは必要に応じ、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に配合することもできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの投与形で用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は例えば粉末混合物を調製し、造粒または射出成形し、滑沢剤と崩壊剤を加え、打錠することにより調剤する。粉末混合物は適宜粉砕した化合物を上記のような希釈剤または基剤、および所望により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、溶解抑制剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸着剤（ベントナイト、カオリン、リン酸二カルシウムなど）と混合することにより調製する。粉末混合物はシロップ、澱粉ペースト、アラビアガム（ａｃａｄｉａ ｍｕｃｉｌａｇｅ）またはセルロース系素材もしくはポリマー系素材の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通すことにより造粒することができる。造粒の代わりに粉末混合物を打錠機にかけ、不完全な射出成形品を砕いて顆粒とすることもできる。この顆粒は錠剤成形ダイへの付着を防ぐため、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることで滑沢化してもよい。次にこの滑沢混合物を打錠する。本発明の化合物はまた、流動状の不活性担体と合わせ、造粒または射出工程を経ることなく直接打錠することもできる。セラックのシールコート、糖またはポリマー系素材コーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを施してもよい。これらのコーティング剤に染料を加えて異なるの投与形を識別できるようにすることできる。
【０１９８】
水剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用液は、一定量に所定量の化合物を含有する投与単位として調製することができる。シロップ剤は適当な香味水溶液に化合物を溶解することで調製でき、エリキシル剤は無毒なアルコール系ビヒクルを用いて調製する。懸濁剤は無毒なビヒクルに化合物を分散させることで調剤することができる。また、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油またはサッカリンなどの香味添加剤などを加えてもよい。
【０１９９】
適当であれば経口投与向けの単位用量製剤をマイクロカプセル化してもよい。この製剤はまた、例えばポリマーまたはワックスで粒状物質をコーティングするか、ポリマーまたはワックスに粒状物質を包埋するなどして放出を延長または持続するよう調製することもできる。
【０２００】
本発明の化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの種々のリン脂質から形成することができる。
【０２０１】
本発明の化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞などのリポソームエマルション送達系の形態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの種々のリン脂質から形成することができる。
【０２０２】
本発明の化合物はまた、化合物分子が結合したモノクローナル抗体を個々の担体として用いて送達することができる。本発明の化合物はまた、ターゲッティング可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと組み合わせてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基置換ポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらにまた本発明の化合物は薬剤の徐放性を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋ヒドロゲルまたはヒドロゲルの両親媒性ブロック共重合体と結合させてもよい。
【０２０３】
本発明は０．１〜９９．５％、さらに特には０．５〜９０％の式（Ｉ）で表される化合物を製薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。
【０２０４】
同様に本組成物はまた、製薬分野の当業者に周知の形態を用いて、鼻用、眼用、耳用、直腸、局所、静脈内（ボーラスおよび輸液）、腹腔内、関節内、皮下または筋肉内、吸入または通気形態として投与してもよい。
【０２０５】
経皮投与としては、本医薬組成物は経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で提供すればよい。
【０２０６】
非経口投与としては、本医薬組成物は注射剤または点滴剤（例えば、静脈内、脈管内または皮下様の注射剤または点滴剤）として提供できる。本組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとってもよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散剤などの調剤材料を含んでもよい。注射による投与のために、これらは単位投与形または好ましくは保存剤の添加を伴った多回投与形の形態をとってもよい。あるいは非経口投与のために、本有効成分を、好適なビヒクルで再生するための粉末状としてもよい。
【０２０７】
本発明の化合物はまた、デポー製剤として調剤してもよい。かかる持続型製剤は埋植（例えば皮下または筋肉内への埋植）または筋肉内注射によって投与できる。よって例えば本発明の化合物は好適なポリマー素材または疎水性素材（例えば、許容されるオイル中のエマルションとして）、もしくはイオン交換樹脂を用いて調剤するか、または、難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として調剤することができる。
【０２０８】
あるいは本組成物は局所適用向けに、例えば軟膏、クリーム剤、ローション剤、眼用軟膏、点眼剤、点耳剤、口中洗浄剤、含浸包帯および縫合糸、ならびにエアゾル剤の形態で調剤してもよく、例えば保存剤、薬剤の浸透を助ける溶剤、および軟膏やクリーム剤の皮膚軟化剤その他の適当な通常の展開剤を含んでもよい。かかる局所製剤はまた、適合する通常の担体、例えばクリーム基剤または軟膏基剤、およびローションならばエタノールまたはオレイルアルコールを含んでもよい。かかる担体は製剤の約１重量％〜約９８重量％を占めてよく、通常には製剤の約８０重量％までを占める。
【０２０９】
吸入による投与のためには、本発明の化合物は好都合には好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、またはその他の好適なガスの使用を伴った加圧パックまたはネブライザーからのエアゾルスプレー製剤の形態で送達する。加圧エアゾルの場合、投与単位は定用量を送達するバルブを設けることで定めることができる。吸入器または通気器で用いる例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジには、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含むように調剤することができる。
【０２１０】
これらの医薬組成物は通常、特定の症状の治療または予防に有効な量で投与する。ヒトにおける初回投与には選択された症状の徴候の臨床監視を伴う。一般には本組成物は少なくとも約１００μｇ／体重ｋｇの有効剤量で投与する。多くの場合では、約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日を超えないような量で１回以上投与する。好ましくは多くの場合で、用量は一日約１００μｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。特に哺乳類、特にヒトに投与する場合には、有効剤の一日投与レベルは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、典型的には約１ｍｇ／ｋｇであると考えられる。最適用量は適応症、その重篤度、投与形路、合併症などを考慮し、各治療様式および徴候に応じて標準的な方法により決定されるものと考えられる。いずれにしても個々の患者に最適な実際の用量は医師が決定するものであり、これは個々の患者の年齢、体重および応答によって異なる。選択した実際の用量の有効性は例えばその選択量を投与した後の臨床徴候または標準的な抗炎症徴候を測定することで容易に判断することができる。上記の用量は平均的な場合の例である。もちろんそれより多いまたは少ない用量範囲が有効である個々の場合もあり、それらも本発明の範囲内にある。本発明によって治療される症状または病態では、患者における一定の日間レベルを長期にわたって維持すること（例えば、治療計画管理）が特に有効であるといえる。
【０２１１】
本発明の化合物は一般にセリン／トレオニンキナーゼｐ３８阻害剤であることから、ｐ３８キナーゼによって媒介されるサイトカイン産生の阻害剤でもある。「セリン／トレオニンキナーゼｐ３８阻害剤」が意味する範囲には下記のアッセイに従ってリン酸基をＡＴＰからタンパク質基質へと転移させるｐ３８の能力を妨げる化合物も含まれる。
【０２１２】
本発明のある特定の化合物は一般にＪＮＫキナーゼ阻害剤でもあることから、ＪＮＫキナーゼによって媒介されるサイトカイン産生の阻害剤でもある。
【０２１３】
ｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼ活性は上昇することがあり（局部的に、または全身で）、 ｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼは誤って一時的に活性化したり発現したりすることがあり、ｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼは不適切な場所で発現したり活性化したりすることがあり、ｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼは構成的に発現することもあり、あるいはｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼ発現に異常があることもあり、同様にｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼ活性によって媒介されるサイトカイン産生が不適切な時に不適切な場所で起こったり、害を及ぼすような高いレベル起こったりすることがあるということが分かっている。
【０２１４】
従って本発明は、被験体におけるｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼ活性によって媒介される症状または病態の治療方法を提供し、該方法は該被験体に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を投与することを含む。該化合物は単一結晶型または多形結晶型、非晶質型、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物として投与してもよい。
【０２１５】
本発明はまた、被験体、例えばヒトにおけるｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼ活性によって媒介されるサイトカイン産生を阻害する方法を提供し、該方法はサイトカイン産生の阻害を必要とする被験体に、またはサイトカインを阻害する量の本発明の化合物を投与することを含む。該化合物は単一結晶型または多形結晶型、非晶質型、単一の鏡像異性体、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体混合物、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物として投与してもよい。
【０２１６】
本発明は治療上有効量の本発明の化合物を提供することでこれらの症状を治療する。「治療上有効量」とは、化合物の、徴候を緩和する量または徴候を軽減する量、サイトカインを低下させる量、サイトカインを阻害する量、キナーゼを調節する量および／またはキナーゼを阻害する量を意味する。このような量はサイトカインレベルの測定または臨床徴候の緩和の診察などの標準的な方法によって容易に決定することができる。例えば臨床医ならば抗炎症治療に関して認知されている測定値を監視することができる。
【０２１７】
本発明の化合物はｐ３８および／またはＪＮＫ キナーゼの阻害または調節を必要とする、あるいはｐ３８および／またはＪＮＫ キナーゼによって媒介されるサイトカイン産生の阻害または調節を必要とするいずれの被験体にも投与することができる。特に本化合物は哺乳類に投与することができる。かかる哺乳類としては例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類（チンパンジー、ゴリラ、アカゲザルなど）、特にヒトが挙げられる。
【０２１８】
このように本発明は、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸困難症候、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、毒性ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、卒中、刺激性腸症候群、筋肉退化、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染症または悪性腫瘍の続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の続発性悪液質、マラリア、らい病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、痛風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、通風性関節炎、脊椎炎、および非関節性の炎症症状、例えば、椎間板ヘルニア症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ／ｒｕｐｔｕｒｅｄ／ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、滑液包炎、腱炎、結合組織炎症候群およびその他靱帯捻挫や局所筋骨格捻挫に関する炎症症状、疼痛（例えば、炎症および／または外傷に関するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌または前立腺癌を含む）を患うヒトまたは動物被験体の症状を治療または軽減する方法を提供し、該方法はかかる被験体に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を投与することを含む。
【０２１９】
本発明のさらなる態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、および癌（乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む）を患うヒトまたは動物被験体の治療方法を提供し、該方法はかかる被験体に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を投与することを含む。
【０２２０】
本発明のさらなる態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、および癌（乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む）を患うヒトまたは動物被験体の治療方法を提供し、該方法はかかる被験体に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を投与することを含む。
【０２２１】
本発明のさらなる態様は慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、および癲癇を患うヒトまたは動物被験体の治療方法を提供し、該方法はかかる被験体に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を投与することを含む。
【０２２２】
本発明のさらなる態様は治療に用いるための式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を提供する。
【０２２３】
本発明のさらなる態様はｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼ活性により媒介される、あるいはｐ３８および／またはＪＮＫキナーゼ活性によって産生されるサイトカインによって媒介される症状または病態の治療を目的とする薬剤の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用を提供する。
【０２２４】
本発明のさらなる態様は、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、喘息、乾癬、湿疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、成人呼吸困難症候、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、内毒素血症、毒性ショック症候群、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、多発性硬化症、動脈瘤、卒中、刺激性腸症候群、筋肉退化、骨吸収疾患、骨粗鬆症、糖尿病、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、敗血症、全身性悪液質、感染症または悪性腫瘍の続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の続発性悪液質、マラリア、らい病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、糸球体腎炎、痛風、乾癬性関節炎、ライター症候群、外傷性関節炎、風疹性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性滑膜炎、通風性関節炎、脊椎炎、および非関節性の炎症症状、例えば、椎間板ヘルニア症候群（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ／ｒｕｐｔｕｒｅｄ／ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、滑液包炎、腱炎、結合組織炎症候群およびその他靱帯捻挫や局所筋骨格捻挫に関する炎症症状、疼痛（例えば、炎症および／または外傷に関するもの）、大理石骨病、再狭窄、血栓症、脈管形成、癌（乳癌、結腸癌、肺癌または前立腺癌を含む）を患うヒトまたは動物被験体の症状を治療または軽減する方法を提供し、該方法はかかる被験体に治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体を投与することを含む。
【０２２５】
本発明のさらなる態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、癲癇、および癌（乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む）から選択される症状または病態の治療を目的とする薬剤の製造のための式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用を提供する。
【０２２６】
本発明のさらなる態様は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、全身性悪液質、糸球体腎炎、クローン病、および癌（乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌を含む）から選択される症状または病態の治療を目的とする薬剤の製造のための式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用を提供する。
【０２２７】
本発明のさらなる態様は慢性関節リウマチ、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、および癲癇から選択される症状または病態の治療を目的とする薬剤の製造のための式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体の使用を提供する。
【０２２８】
式（Ｉ）で表される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物および生理学上機能的な誘導体は単独で用いてもよいし、上述の症状の治療のための他の治療薬と併用してもよい。特に慢性関節リウマチの治療では、他の化学治療薬または抗体との組合せが考えられる。このように、本発明の組合せ療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体と少なくとも１つの他の製薬上有効な薬剤とを投与することを含む。式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体と他の製薬上活性な薬剤は一緒に投与しても別々に投与してもよく、別々に投与する場合にはいずれの順序で個別投与または逐次投与してもよい。式（Ｉ）で表される化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学上機能的な誘導体と他の製薬上活性な薬剤の量ならびに相互の投与タイミングは望ましい複合治療効果が達成できるよう選択する。慢性関節リウマチの治療のための式（Ｉ）で表される化合物、およびそれら塩、溶媒和物、および生理学上機能的な誘導体と併用できる他の製薬上有効な薬剤の例としては、アムトールメチングアシル、ミゾリビンおよびリメゾロンなどの免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、ジアセレインなどの抗ＴＮＦα剤；レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤；スブレウム（ｓｕｂｒｅｕｍ）などのカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキンなどのインターロイキン１１アゴニスト；インターフェロンβ１アゴニスト；ＮＲＤ−１０１ （Ａｖｅｎｔｉｓ）などのヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラなどのインターロイキン１受容体アンタゴニスト；塩酸アミプリローズ（ａｍｉｐｒｉｌｏｓｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などのＣＤ８アンタゴニスト；ロイマコンなどのβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト；シペマスタットなどのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；およびメトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシルアミンなどのその他の 疾病改善抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が挙げられる。
【０２２９】
【実施例】
以下の実施例は本発明の実施形態を示すが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。試薬は市販されているか文献の手順に従って調製できる。実施例番号は上記の表に挙げた化合物をさす。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶＡＲＩＡＮ Ｕｎｉｔｙ Ｐｌｕｓ ｏｒ Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ＮＭＲ分光光度計の３００または４００ ＭＨｚで得たものである。質量スペクトルはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｌｔｄ．　Ａｌｔｒｉｎｃｈａｍ， ＵＫ製のＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ 質量分析計にて、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）のいずれかを用いて得たものである。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は単離できなかった、あるいは不安定で完全な同定ができないいくつかの中間体の純度を確認したり、反応の進行を追跡したりするために用いた。特に断りのない限り、これはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）を用いて行った。また、特に断りのない限り、いくつかの化合物の精製のためのカラムクロマトグラフィーにはＭｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ （２３０−４００メッシュ）、加圧下で記載の溶媒系を用いた。
【０２３０】
実施例１： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５２】
2004506736.tif 000064
ａ） １−（４−フルオロフェニル）−２−トリメチルシリルアセチレン
４−フルオロヨードベンゼン（１１２ｍＬ， ０．９７モル）およびトリエチルアミン（１７６ ｍＬ， １．２６モル）を乾燥ＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶かし、この溶液に約２０分間窒素ガスを通じた。ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ素（１．０８ｇ， ５．７ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（２．１５ｇ， ３ミリモル）を加えた後、トリメチルシリルアセチレン（１７８ｍＬ， １．３モル）を温度を約２３℃に維持しながら約４０分間にわたって滴下した。沈殿の形成が多ければ（おそらくＥｔ３ＮＨＣｌ）、機械攪拌の必要がある。 トリメチルシリルアセチレンの添加が終了した後、混合物を室温で約１８時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をシクロヘキサンで洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮すると褐色のオイルが得られた。このオイルをシリカゲルパッドに適用し、シクロヘキサンで溶出したところ黄色の溶液が得られた。溶媒を除去して標題の化合物を黄色オイルとして得た； １８２．８ｇ （９５％）。
【０２３１】
ｂ） ３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸メチル
乾燥ジエチルエーテル（４００ｍＬ） 中、１−（４−フルオロフェニル）−２−トリメチルシリルアセチレン（６４ｇ， ０．３３モル）の溶液を窒素雰囲気下、０℃に冷却した。この溶液に、内部温度を２℃未満に維持しながら、滴下漏斗からテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ， ３３０ｍＬ， ０．３３モル）溶液を４５分間にわたって滴下した。混合物を約１時間にわたって室温まで温めた。この混合物にジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、この有機溶液を水、飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）。
硫酸マグネシウムを濾去し、濾液を約−７８℃の冷却した。温度を−６６℃未満に維持しながら滴下漏斗からｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ， ４５０ｍＬ， ０．７２モル）を約１時間にわたって滴下した。添加が完了した後、混合物を−７８℃で約１時間攪拌し、次いで乾燥ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１１０ｍＬ， １．４モル）の予冷溶液をできるだけ速く途切れないように注ぎ込む。混合物を−７８℃に冷却した後、１．５時間にわたって室温まで温めた。この有機反応混合物を水および飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させ、標題の化合物を褐色固体として得た３６．５ｇ （６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９， ５．４ Ｈｚ）， ７．０７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）。 ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） １７８ （３０）， （Ｍ＋）。
【０２３２】
ｃ） ２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
乾燥アセトニトリル（１５０ｍＬ）中、３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸メチル（８．０２ｇ， ４５ミリモル）および１−アミノピリジニウムヨウジド（１０ｇ， ４５ミリモル）の攪拌溶液を約０℃に冷却した。乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（１３．７ｇ， ９０ミリモル）の溶液を１時間にわたって滴下した。混合物を室温で約１８時間攪拌した。この反応混合物を氷浴中で約３０分間冷却し、沈殿を濾過によって回収し、冷アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させ、標題の化合物を白色固体として得た８．４８ｇ （７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．９７ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８， １ Ｈｚ）。 ）。 ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ２７１ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０２３３】
ｄ） ２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（５．０ｇ， １８．５ミリモル）の溶液を還流下で約３時間加熱した。混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で濃縮してもとの量の約半分にした。濃塩酸を加えて約ｐＨ２に調整し、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ、標題の化合物を白色固体として得た４．８ｇ （ほぼ１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １２．４３ （ｂｒｓ， １ｈ）， ８．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．１５ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９， １．２ Ｈｚ）。 ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ２５７ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０２３４】
ｅ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．９６ｇ， ３．７５ミリモル）の溶液に重炭酸ナトリウム（０．９５ｇ， １１．３ミリモル）、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（０．６６７ｇ， ３．７５ミリモル）を加え、混合物を室温、窒素雰囲気下で約９０分間攪拌した。この混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、生じた固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。この固体を１０：１ クロロホルム：メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルパッド（０．５ｃｍ）にて溶離剤として１０：１ クロロホルム：メタノールを用いて濾過した。濾液を蒸発させ、標題の化合物を黄褐色固体として得た０．８７ｇ （８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７， ５．７ Ｈｚ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ７．３８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．０４ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）。 ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ２９３ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０２３５】
ｆ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２ｇ， ０．６８ミリモル）および４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．３８ｇ， １ミリモル）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ， ０．０３ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下、還流温度で約４８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈した。この混合物を１０％フッ化カリウム水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、混合物を１時間攪拌した。この二相混合物を珪藻土パッド（１ｃｍ）で濾過し、有機相を分離した。水相をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出し、合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて溶離剤としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、標題の化合物を灰白色固体として得た０．１６ｇ （８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．５８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ， ９ Ｈｚ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｔ， ２Ｈ， ８．７ Ｈｚ）， ６．８６ ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７， １ Ｈｚ）。 ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ２９０ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例２： ２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５３】
2004506736.tif 000065
ａ） ２，４，６−トリメチルベンジルスルホン酸１−アミノ−３−メチルピリジニウム
冷却した（０℃）トリフルオロ酢酸にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンを約１５分にわたって少量ずつ加えた。この溶液を室温で１５分間攪拌した。この溶液を氷水に注ぎ、生じた沈殿を濾過によって回収し、５分間風乾した。この固体をクロロホルムに溶かし、この溶液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ＭｇＳＯ４を濾去し、濾液をクロロホルム中３−メチルピリジンの溶液に加えた。混合物を４５分間攪拌した後、濾過した。濾液にジエチルエーテルを加え、生成物を沈殿させた。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させ、標題の化合物を得た。
【０２３７】
ｂ） ２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
乾燥アセトニトリル中、３−（４−フルオロフェニル）プロピオール酸メチル（実施例１ｂ）および２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸１−アミノ−３−メチルピリジニウムの攪拌溶液に乾燥アセトニトリル中１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エンの溶液を１０分間にわたって滴下した。この混合物を室温で約１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとで分液し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて溶離剤として１０：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いて精製し、標題の化合物、およびまた２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを得た。
【０２３８】
ｃ） ２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１ｄに記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルから２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．１Ｈｚ）， ７．８４ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．１Ｈｚ）， ７．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１７．７Ｈｚ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ２７０ （１００）， （Ｍ＋）。
【０２３９】
ｄ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例１ｅに記載の方法に従い、２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸から２−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ３０６ （６０）， （ＭＨ＋）。
【０２４０】
ｅ） ２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例１ｆに記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモ−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１ｇ， ０．３３ミリモル）および４−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（０．１７ｇ， ０．４６ミリモル）から標題の化合物を白色固体として得た０．０１５ｇ （１４％）。この物質をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中のＨＣｌ で処理し、対応する塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．３３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ３０４ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０２４１】
実施例３： ２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
【化５４】
2004506736.tif 000066
実施例２ａ、２ｂ、１ｄ、１ｅおよび１ｆに記載の方法と同様にして、４−メチルピリジンから標題の化合物を白色固体として得た。この物質をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中のＨＣｌ で処理し、対応する塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．５０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ７．６７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ３４０ （１０）， （ＭＨ＋）。
【０２４２】
実施例４：　２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
【化５５】
2004506736.tif 000067
実施例１ｄ、１ｅおよび１ｆに記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（実施例２ｂの副生成物として生じたもの）から標題の化合物を白色固体として得た。この物質をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中のＨＣｌ で処理し、対応する塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．７８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ７．８５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ３４０ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０２４３】
実施例５： ２−（４−フルオロフェニル）− ５−メトキシ−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５６】
2004506736.tif 000068
実施例２ａ、２ｂ、１ｄ、１ｅおよび１ｆに記載の方法と同様にして、４−メトキシピリジンから標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ３．８４ （ｓ， ３Ｈ），　６．６９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ）， ６．９５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ）， ８．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ８．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）。
【０２４４】
実施例６： ２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−３−（４−ピリジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５７】
2004506736.tif 000069
ａ） ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６．６ｇ， ０．１１モル）およびイミダゾール（１６．３ｇ， ０．２４モル）の攪拌溶液に４−ピリジンメタノール（１０ｇ， ０．０９モル）を加え、混合物を約１時間攪拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に注ぎ、得られた溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出し、合した有機相を水、ブラインで洗浄し、 乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させ、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンを得た２２．５ｇ。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， ２Ｈ０， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）。
【０２４５】
ｂ） ２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−３−（４−ピリジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
次に、実施例２ａ、２ｂ、１ｄ、１ｅおよび１ｆに記載の方法と同様にして、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンから標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ４．５５ （ｄ， ２Ｈ，　Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ５．４５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．２７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．５１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ８．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＡＰ＋） ｍ／ｚ ３２０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【０２４６】
実施例７： ２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−３−（４−ピリジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化５８】
2004506736.tif 000070
ａ） ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジン
実施例６ａに記載の方法と同様にして、３−ピリジンメタノール（１０ｇ， ０．０９モル）から３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンを得た２２ｇ。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， １ｈ）， ４．７１ （ｓ， １Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ６Ｈ）。
【０２４７】
ｂ） ２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−３−（４−ピリジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例２ａ、２ｂ、１ｄ、１ｅおよび１ｆに記載の方法と同様にして、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピリジンから標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ４．１８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ５．２２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ６．９７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．３０（ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．５６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。
【０２４８】
実施例８： ６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
【化５９】
2004506736.tif 000071
実施例２ａ、２ｂ、１ｄ、１ｅおよび１ｆに記載の方法と同様にして、３−フルオロピリジンから標題の化合物を白色固体として得、これを塩酸塩に変換した。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１７．６Ｈｚ）。　ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ３０８ （４０）， （ＭＨ＋）。
【０２４９】
実施例９： ４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
【化６０】
2004506736.tif 000072
実施例２ａ、２ｂ、１ｄ、１ｅおよび１ｆに記載の方法と同様にして、３−フルオロピリジンから標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ８．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０８ （ＭＨ ＋）。
【０２５０】
実施例１０： ２−メチル安息香酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル
【化６１】
2004506736.tif 000073
２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例６， ５０ｍｇ， ０．１５７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８２ｍｇ， ０．３１４ミリモル）および２−メチル安息香酸（０．３１４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かす。この攪拌溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（５５ｍｇ， ０．３１４ミリモル）を滴下する。得られた溶液を室温で、ＴＬＣにより反応が完了したと判断されるまで攪拌した後、ヘキサン／酢酸エチル（１：１混合物３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄する（３回）。次に有機相を希塩酸とともに振盪する。この段階で生成物の塩酸塩が沈殿した場合にはそれを濾別し、水さらにヘキサンで洗浄し、乾燥させる。沈殿が見られなければ酸性相を分離し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１混合物１５ｍＬ）で１回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とする。次にこれをジクロロメタン（１５ｍＬ）で５回抽出し、そのジクロロメタン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮すると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．３３ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．６， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。　ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３８ （Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
実施例１１： イソニコチン酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル
【化６２】
2004506736.tif 000074
２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例６， ３０ｍｇ， ０．０９４ミリモル）および４−ピリジンカルボン酸 （０．１２ミリモル）をジメチルホルムアミド（０．５ ｍＬ）およびシアノホスホン酸ジエチル（３５ｍｇ， ０．２ミリモル， ９３％級）に溶かした後、トリエチルアミン（３５ｍｇ， ０．３５ミリモル）を滴下する。得られた溶液を室温で、ＴＬＣにより反応が完了したと判断されるまで攪拌した後、ヘキサン／酢酸エチル（１：１混合物３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄する（３回）。次に有機相を希塩酸とともに振盪する。この段階で生成物の塩酸塩が沈殿した場合にはそれを濾別し、水さらにヘキサンで洗浄し、乾燥させる。沈殿が見られなければ酸性相を分離し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１混合物１５ｍＬ）で１回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とする。次にこれをジクロロメタン（１５ｍＬ）で５回抽出し、そのジクロロメタン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮すると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８４−７．８７ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２５ （Ｍ＋１）＋。
【０２５２】
実施例１２： ニコチン酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル
【化６３】
2004506736.tif 000075
実施例１１に記載の方法と同様にして、４−ピリジンカルボン酸の代わりに３−ピリジンカルボン酸を用いると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８０−８．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２５ （Ｍ＋１）＋。
【０２５３】
実施例１３： ３−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル
【化６４】
2004506736.tif 000076
実施例１１に記載の方法と同様にして、４−ピリジンカルボン酸の代わりに３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸を用いると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｔ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８／５１０ （Ｍ＋１）＋。
【０２５４】
実施例１４： ６−アミノニコチン酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル
【化６５】
2004506736.tif 000077
実施例１１に記載の方法と同様にして、４−ピリジンカルボン酸の代わりに２−アミノ−５−ピリジンカルボン酸を用いると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０２５５】
実施例１５： ［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル ５−（メチルスルホニル）−２−チオフェンカルボキシレート
【化６６】
2004506736.tif 000078
実施例１１に記載の方法と同様にして、４−ピリジンカルボン酸の代わりに２−メチルスルホニル−５−チオフェンカルボン酸を用いると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．７， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．，９２ （ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０８ （Ｍ＋１）＋。
【０２５６】
実施例１６： ２−アミノニコチン酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル
【化６７】
2004506736.tif 000079
実施例１１に記載の方法と同様にして、４−ピリジンカルボン酸の代わりに２−アミノ−３−ピリジンカルボン酸を用いると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ８．６， ２Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｍ ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋１）＋。
【０２５７】
実施例１７： ［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル ３−（アミノスルホニル）−４−クロロベンゾエート
【化６８】
2004506736.tif 000080
実施例１１に記載の方法と同様にして、４−ピリジンカルボン酸の代わりに３−アミノスルホニル−４−クロロ安息香酸を用いると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５８ （ｓ， ２Ｈ），　７．８１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．１， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３７／５３９ （Ｍ＋１）＋。
【０２５８】
実施例１８： ［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル ３−メチル−２−チオフェンカルボキシレート
【化６９】
2004506736.tif 000081
実施例１１に記載の方法と同様にして、４−ピリジンカルボン酸の代わりに３−メチル−２−チオフェンカルボン酸を用いると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．６， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４ （Ｍ＋１）＋。
【０２５９】
実施例１９： ２−メトキシ安息香酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル
【化７０】
2004506736.tif 000082
実施例１１に記載の方法と同様にして、４−ピリジンカルボン酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を用いると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２−７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋１）＋。
【０２６０】
実施例２０： ２，３−ジクロロ安息香酸［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル
【化７１】
2004506736.tif 000083
実施例１１に記載の方法と同様にして、４−ピリジンカルボン酸の代わりに２，３−ジクロロ安息香酸を用いると標題の化合物が得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３−７．８７ （ｍ， ２Ｈ），　８．５５ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９２／４９４／４９６ （Ｍ＋１）＋。
【０２６１】
実施例２１： ２−［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化７２】
2004506736.tif 000084
２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例６， ６８ｍｇ， ０．２１３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１６８ｍｇ， ０．６４ミリモル）およびフタルイミド（６３ｍｇ， ０．４３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解する。この攪拌溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（８５％級１０５ｍｇ， ０．５１ミリモル）を滴下する。この溶液を０℃で２時間攪拌すると、その間に白色固体が沈殿し、次にこれを室温で１６時間攪拌する。その後この溶液をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾別する。固体をエーテルで洗浄して乾燥させると第１バッチとしての生成物が得られる（２０ｍｇ）。次にこのエーテル溶液を水で洗浄した後、希塩酸で抽出する。生成物の一部が沈殿し、これを濾別し、エーテルで２回洗浄して乾燥させると生成物が塩酸塩として得られる（１６ｍｇ）。酸性相 をエーテルで洗浄した後、重炭酸ナトリウム溶液でアルカリ溶液とする。酢酸エチル（５０ｍＬ ｘ ３）で抽出した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると生成物が灰白色固体として得られる（３２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ＝ １．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．６， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．８９ （ｍ， ４Ｈ），　８．５４ （ｄ， Ｊ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４９ （Ｍ＋１）＋。
【０２６２】
実施例２２： ［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メタンアミン
【化７３】
2004506736.tif 000085
［２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］メチル
３−（アミノスルホニル）−４−クロロベンゾエート（実施例１７， １０６ｍｇ， ０．２３ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（６４ｍｇ， ２ミリモル）を加える。この溶液を６時間還流させ、冷却する。フタルヒドラジドの沈殿を濾去し、母液を濃縮乾固する。この粗固体を希塩酸（２０ｍＬ）にとり、酢酸エチル（１５ｍＬ）で２回洗浄した後、水酸化ナトリウム溶液で塩基性とする。この溶液ジクロロメタン（２０ｍＬ）で５回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると固体が得られる（４３ｍｇ）。分取ＴＬＣにて酢酸エチル＋２％メタノールで溶出することで精製すると標題の化合物が得られる２３ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．７， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１９ （Ｍ＋１）＋。
【０２６３】
実施例２３： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）−６−（トリフルオロメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７４】
2004506736.tif 000086
実施例２ａ、２ｂ、１ｄ、１ｅおよび１ｆに記載の方法と同様にして、３−トリフルオロメチルピリジンから標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ７．２７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ８．５８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３５８ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【０２６４】
実施例２４： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オール
【化７５】
2004506736.tif 000087
窒素下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）−５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５， ０．０５ｇ， ０．１６ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却した。トリ臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液０．８ ｍＬ， ０．８ミリモル）を滴下し、混合物を攪拌し、約２４時間にわたって室温まで温めた。この反応混合物に氷を加え、得られたスラリーを 約１５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を真空蒸発させ、得られた水性スラリーを濃塩酸（１ｍＬ）で処理して攪拌した。この水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて塩基性とし、生じた固体を濾過によって回収し、真空乾燥させて標題の化合物を得た。
【０２６５】
実施例２５： ５−（ｎ−ブトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７６】
2004506736.tif 000088
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オール（実施例２４， ０．５ ｇ， １．６３ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、その攪拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液２．５ｍＬ， ２．５ミリモル）を滴下した。１０分後、ヨードブタン（２リモル）を加えた後、反応物を室温で攪拌した。４時間後に再度ヨードブタン（０．８８ミリモル）と１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５ｍＬ， １ミリモル）を加え、ＴＬＣにより反応の完了が確認されるまで反応物を攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、得られた水溶液をジクロロメタン（４ ｘ １００ ｍＬ）で抽出し、合した有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過、濃縮すると粗生成物が得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た（５８％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （５重項， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （５重項， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３６２ （Ｍ＋１）＋。
【０２６６】
実施例２６： ５−（ベンジルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７７】
2004506736.tif 000089
実施例２５に記載の方法と同様にして、ヨードブタンの代わりに臭化ベンジルを用いて標題の化合物を得た（４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９６ （Ｍ＋１）＋。
【０２６７】
実施例２７： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
【化７８】
2004506736.tif 000090
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例１ｅ， １．３０ ｇ， ４．５ミリモル）、２−フルオロ−４−ピリジニルボロン酸（実施例４６ａ， ６９４ ｍｇ， ４．９ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１６ ｍｇ， ０．４５ミリモル）の溶液を１１０℃に予熱した油浴に入れた。この反応物に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ， ９．０ミリモル）を滴下した。反応物を２時間攪拌した後、室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。 このセライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下、５０℃で濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルと水とで分液した。層を分離し、有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た（３７８ｍｇ， １．２３ミリモル， ２７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ８．２２（ｄ， １Ｈ，　Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．７（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ７．３３（ｍ， １Ｈ）， ７．１４（ｍ， ３Ｈ）， ６．９５（ｍ， ２Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ） ３０８ （１００， Ｍ＋）。
【０２６８】
実施例２８： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−ピリジンアミン
【化７９】
2004506736.tif 000091
密閉試験管で２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２７， ３０ｍｇ， ０．１０ミリモル）とヒスタミン（４０ｍｇ， ０．３６ミリモル）を合わせ、反応物を１４０℃に予熱した油浴に入れた。反応物を１４０℃で、ＴＬＣ分析（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により出発物質がなくなったと判断されるまで攪拌した。この密閉試験管の内容物をフラスコに移し、強い真空下、５０℃で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た２３ｍｇ（０．０６ミリモル， ６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ １１．８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ７．５７ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．３， ８．６ Ｈｚ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ６．９７ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ６．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｂｒ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ）， ３．４１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ２．７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３９９．１ （５０， Ｍ＋）， ３０５．３ （９０）， １６９．４ （１００）。
【０２６９】
実施例２９： Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジンアミン
【化８０】
2004506736.tif 000092
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりにブチルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ２Ｃｌ２）： δ ８．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１（ｍ， １Ｈ，）， ７．０７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８， ０．８ Ｈｚ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （４重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．５３ （５重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３７ （６重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ Ｈｚ）， ０．９２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ） ３６１ （１００， Ｍ＋）。
【０２７０】
実施例３０： ３−（４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジニルアミノ）−１−プロパノール
【化８１】
2004506736.tif 000093
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりに３−ヒドロキシプロピルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ２Ｃｌ２）： δ ８．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ３．６６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ３．５５ （４重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．７６ （５重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）。 ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３６３ （１００， Ｍ＋）。
【０２７１】
実施例３１： Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジンアミン
【化８２】
2004506736.tif 000094
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりに４−クロロベンジルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ２Ｃｌ２）： δ ８．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．６２ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７， ８．７ Ｈｚ）， ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．１５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．９１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ４２８ （４０， Ｍ＋）， ４３０ （３０， Ｍ＋３）， １２５ （１００）。
【０２７２】
実施例３２： Ｎ１−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジニル−１，３−プロパンジアミン
【化８３】
2004506736.tif 000095
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりに１，３−ジアミノプロパンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ２Ｃｌ２）： δ ８．５５（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ８．０８（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ）， ７．６９（ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．７， ８．７）， ７．１２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．９（ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ６．４（ｓ， １Ｈ）， ５．０２（ｍ， １Ｈ）， ３．３３（ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ２．８２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， １．７２（ｎ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）。 ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３６２ （１００， Ｍ＋）。
【０２７３】
実施例３３： ３−（２−ブトキシ−４−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８４】
2004506736.tif 000096
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりに１−ブタノールを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９， ８．７ Ｈｚ）， ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９， １．２ Ｈｚ）， ６．８０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．７７（５重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ）， １．５（６重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．０（ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）。 ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３６２ （４０， Ｍ＋）， ３０６ （１００）。
【０２７４】
実施例３４： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ヘキシル−２−ピリジンアミン
【化８５】
2004506736.tif 000097
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりにヘキシルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ）， ７．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．００ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９， ０．９ Ｈｚ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ）， ５．８５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ３．３４ （４重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．６１ （５重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。 ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３８９ （１００， Ｍ＋）。
【０２７５】
実施例３５： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ピリジンアミン
【化８６】
2004506736.tif 000098
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりに４−メトキシベンジルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．６２ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ ， ８．４Ｈｚ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０４ （４重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ６．９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）。
【０２７６】
実施例３６： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−ペンチル−２−ピリジンアミン
【化８７】
2004506736.tif 000099
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりにペンチルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．２２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ７．０２ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９， １．２ Ｈｚ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （４重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．６３ （５重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）。
【０２７７】
実施例３７： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−２−ピリジンアミン
【化８８】
2004506736.tif 000100
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりに３−（アミノメチル）−ピリジンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．５０ （ｄ， Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ８．３２ （ｄ， Ｈ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ７．９０ （ｄ， Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．６３ （ｄ， Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５２ （ｍ， Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．１６ （ｍ， Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８５ （ｔ， Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ６．４５ （ｓ， Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３９６ （６０， Ｍ＋）， １０９ （１００）。
【０２７８】
実施例３８： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−プロピル−２−ピリジンアミン
【化８９】
2004506736.tif 000101
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりにプロピルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９， ９．０ Ｈｚ）， ７．２２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （４重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．６３ （６重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．９８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ ＝ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３４７ （１００， Ｍ＋）。
【０２７９】
実施例３９： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−フェニル−２−ピリジンアミン
【化９０】
2004506736.tif 000102
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりにアニリンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９， ８．４ Ｈｚ）， ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｄｔ， １Ｈ， Ｊ ＝６．９， １．２ Ｈｚ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４， １．５ Ｈｚ）。　ＭＳ（ＥＳ＋ｖｅ）： ３８１ （１００， Ｍ＋）。
【０２８０】
実施例４０： Ｎ１−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジニル−１，４−ブタンジアミン
【化９１】
2004506736.tif 000103
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりに１，４−ジアミノブタンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．６， ９．０ Ｈｚ）， ７．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ６．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２８１】
実施例４１： ２−（４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジニルアミノ）−１−エタノール
【化９２】
2004506736.tif 000104
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりに２−ヒドロキシエチルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ８．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７， ６．９ Ｈｚ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝６．６ Ｈｚ）， ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ３．５３ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３４９ （１００， Ｍ＋）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ４３７ （１００， Ｍ＋）。
【０２８２】
実施例４２： Ｎ−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジンアミン
【化９３】
2004506736.tif 000105
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりにベンジルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５， ５．１ Ｈｚ）， ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）。 ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３９５ （１００， Ｍ＋）。
【０２８３】
実施例４３： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンアミン
【化９４】
2004506736.tif 000106
実施例２８に記載の方法と同様にして、ヒスタミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ２Ｃｌ２）： δ ８．５５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ８．１７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）， ７．６４−７．７４（ｍ， ３Ｈ）， ７．２５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝８， １１．５ Ｈｚ）， ７．１２（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ）， ６．９０（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ６．５７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ）， ６．５４（ｓ， １Ｈ）， ３．０６（ｓ， ６Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　３３３．２ （１００， Ｍ＋）。
【０２８４】
実施例４４： ３−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９５】
2004506736.tif 000107
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例１ｅ， ５７０ｍｇ， １．９６ミリモル）、２，６−ジフルオロ−４−ピリジル−ボロン酸（３４０ｍｇ， ２．１５ミリモル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３７ｍｇ， ０．１９６ミリモル）の溶液を１１０℃に予熱した油浴に入れた。この反応物に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．００ｍＬ， ４．００ミリモル）を滴下した。反応物を４５分間攪拌した後、室温まで冷却し、セライト５４５パッドで濾過した。このセライトフィルターを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下５０℃で濃縮乾固した。残渣を塩化メチレンに溶かし、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た（１６０ｍｇ， ０．４９２ミリモル， ２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．５３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．６７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．５３（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６， ８．０ Ｈｚ）， ７．３１（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ６．９３（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ６．７５（ｓ， ２Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　３２６ （９０， Ｍ＋）。
【０２８５】
実施例４５： Ｎ−ベンジル−６−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジンアミン
【化９６】
2004506736.tif 000108
密閉試験管で３−（２，６−ジフルオロ−４−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例４４， ３５ｍｇ， ０．１１ミリモル）とベンジルアミン（３．０ｍＬ， ２．９ ｇ， ２７ミリモル）を合わせ、この反応物を１３０℃に予熱した油浴に入れた。反応物を１３０℃で、ＴＬＣ分析（ヘキサン中５０％酢酸エチル）により出発物質がなくなったと判断されるまで攪拌した。この密閉試験管の内容物をフラスコに移し、強い真空下、５０℃で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た１８ｍｇ（０．０４ミリモル， ３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．６７（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ７．７１（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６， ８．８ Ｈｚ）， ７．５９（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４５（ｍ， ６Ｈ）， ７．２４（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．０５（ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ６．７３（ｂｒ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ６．４６（ｓ， １Ｈ）， ６．０９（ｓ， １Ｈ）， ４．５９（ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　４１３．１ （１００， Ｍ＋）。
【０２８６】
実施例４６： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９７】
2004506736.tif 000109
ａ） ２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸
−７８℃にて、乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ， ２．５Ｍ， ８．０ミリモル）の攪拌溶液に、乾燥エーテル（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．５ｇ， ６．７ミリモル）の溶液を加え、この反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。ボロン酸トリブチル（２．４ｍＬ， ２．０１ｇ， ８．７ミリモル）を加え、反応混合物を２時間にわたって攪拌して室温とした。水（５ｍＬ）、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて固体を溶解した。有機相を分離した。水相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、生じた白色固体を濾過によって回収し、真空乾燥させて標題の化合物を得た０．７４ｇ （７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．６５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．５９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）。
【０２８７】
ｂ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例２７に記載の方法と同様にして、２−フルオロ−４−ピリジルボロン酸と３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例２３の中間体）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ　８．８５（ｓ， １Ｈ，）， ８．２２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．５２（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．２， ８．４ Ｈｚ）， ７．３８（ｄ， １Ｈ， ９．６ Ｈｚ）， ７．０９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ６．９０（ｓ， １Ｈ）。 ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　３７６ （１００， Ｍ＋）。
【０２８８】
実施例４７： ４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−イソプロピル −２−ピリジンアミン
【化９８】
2004506736.tif 000110
実施例２８に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例４６）とジイソプロピルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ９．１２（ｓ， １Ｈ）， ８．０４（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ７．８５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ７．７０ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４， ８．７ Ｈｚ）， ７．５０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ７．２１（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．４９（ｓ， １Ｈ）， ６．４５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ５．６３（ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．０４（ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ）。 ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　４１５ （１００，Ｍ＋）。
【０２８９】
実施例４８： Ｎ−シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジンアミン
【化９９】
2004506736.tif 000111
実施例２８に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例４６）とシクロプロピルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ７．５５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ７．２７（ｍ， ３Ｈ）， ６．９９（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝９ Ｈｚ）， ６．５４（ｓ， １Ｈ）， ６．２１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ６．２１（ｓ， １Ｈ）， ２．０５（ｍ， １Ｈ）， ０．２３（ｍ， ２Ｈ）， ０．０２（ｍ， ２Ｈ）。 ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　４１３ （７５％， Ｍ＋）。
【０２９０】
実施例４９： ３−（４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−３−イル］−２−ピリジニルアミノ）−１−プロパノール
【化１００】
2004506736.tif 000112
実施例２８に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例４６）と３−ヒドロキシプロピルアミンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ９．４１（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ７．７８（ｄ， １Ｈ， ９．２ Ｈｚ）， ７．５８（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．６， ８．８ Ｈｚ）， ７．５０（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ６．５４４（ｂｒ ｔ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．４２（ｓ， １Ｈ）， ６．３３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．４６（ｍ， １Ｈ）， ３．４３（ｍ， ２Ｈ）， ３．２２（ｂｒ ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．６２（５重項， ２Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　４３１（１００，Ｍ＋）。
【０２９１】
実施例５０： ６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０１】
2004506736.tif 000113
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン（実施例２７， ９３７ｍｇ， ３．０５ミリモル）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６５１ｍｇ， ３．６６ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で約５時間加熱した後、室温まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た０．６０４ｇ （５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．６８（ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．３， １．２ Ｈｚ）， ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００（ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ） ３８７ （５０， Ｍ＋， Ｍ＋３）。
【０２９２】
実施例５１： Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリジンアミン
【化１０２】
2004506736.tif 000114
実施例２８に記載の方法と同様にして、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５０）と１，３−ジアミノプロパンを用いて標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．５， ９．６ Ｈｚ）， ７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｓ １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．２， ６．３ Ｈｚ）， ６．０８ （ｍ １Ｈ）， ３．４４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ３．３１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．９０ （５重項， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ） ４４０ （１００， Ｍ＋， Ｍ＋３）。
【０２９３】
実施例５２： ６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０３】
2004506736.tif 000115
実施例２ａ、２ｂ、１ｄ、１ｅおよび１ｆに記載の方法と同様にして、３−シアノピリジンから標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）。　 ＭＳ （ＥＳ ＋ｖｅ）： ３１５ （５， Ｍ＋２）， ３１５ （１００， Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例５３： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【化１０４】
2004506736.tif 000116
６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５２， １００ｍｇ， ０．３１８ミリモル）と濃塩酸（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をエーテルで希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチルで数回十分に抽出した。合した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固した。標題の化合物は８５％の収率で単離された（９０ ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．２２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ ＋ｖｅ）： ３３４ （２５， Ｍ＋２）， ３３３ （１００， Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例５４： ６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０５】
2004506736.tif 000117
実施例２７に記載の方法と同様にして、２−フルオロ−４−ピリジルボロン酸と３−ブロモ−６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５２の中間体）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）。 ＭＳ （ＥＳ ＋ｖｅ）： ３３４ （１０， Ｍ＋２）， ３３３ （１００， Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例５５： ６−シアノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２−ピリジンアミン
【化１０６】
2004506736.tif 000118
実施例２８に記載の方法と同様にして、６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５４）とシクロプロピルアミンから標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｍ， ２Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ −ｖｅ）： ３６９ （１５， Ｍ＋）， ３６８ （７０， Ｍ−１）， ２２８ （１００）。
【０２９７】
実施例５６： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１０７】
2004506736.tif 000119
ａ） １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリミジニル）−エタノン
窒素下０℃にて、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−メチルピリミジン（２０．６４ｇ， ０．２２モル）よび４−フルオロ安息香酸エチル（３６．９ｇ， ０．２２モル）の攪拌溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ， ４４０ｍＬ， ０．４４モル）を２時間にわたって加えた。 添加中に白色沈殿が生じ、この懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応物を水１００ｍＬで希釈して濾過した。濾液を水で洗浄し（３回）、乾燥させた。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。さらに水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、濾液と合わせたころ、合計収量４７ｇ （９８％）の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） はエノールとケト互変異性体の２：１の混合物として存在する： δエノール体： ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ＝ １．２， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−７．１４ （ｍ， ２Ｈ），　７．８３ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８ （ｓ， １Ｈ）； ｋｅｔｏ ｆｏｒｍ： ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．３， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１５ （Ｍ−１）−。
【０２９８】
ｂ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
水（３００ｍＬ）およびイソプロパノール（３００ｍＬ）の混合物中、１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリミジニル）−エタノン（２１．６ｇ， ０．１モル）、ヨウ化１−アミノピリジニウム（２２．２ｇ， ０．１モル）および炭酸カリウム（４１．４ｇ， ０．３モル）の溶液を加熱し、 １００℃で１６時間攪拌した。真空下でイソプロパノールを除去し、得られた水相をジクロロメタンで抽出した（５ ｘ ２００ｍＬ）。このジクロロメタン抽出液を合し、 減圧下で溶媒を蒸発させると赤色固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにてヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、標題の化合物を黄色固体として得た９．１６ｇ （３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ７．０７ （ｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），　７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．７， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ２９１ （Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例５７： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルチオ）ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
【化１０８】
2004506736.tif 000120
ａ） １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−メチルチオ）ピリミジニル）エタノン
窒素下０℃にて、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中、２−メチルチオ−４−メチルピリミジン（６６ｇ， ０．４７モル）および４−フルオロ安息香酸エチル（７９ｇ， ０．４７モル）の攪拌溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｎ， ９４０ｍＬ， ０．９４モル）を時間にわたって加えた。この溶液を氷浴温度で１８時間攪拌した。この溶液を氷冷した０．５Ｎ ＨＣｌ ２Ｌに注いだ。沈殿が生じ、濾別して風乾した。第２、第３の固体生成物を沈殿として得、水で洗浄した。合した沈殿をアセトンおよび水で再結晶させ、生成物を黄色固体として得た：１１７ｇ （９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ （全てエノール体）： ３．０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６１ （Ｍ−１）−。
【０３００】
ｂ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルチオ）ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
イソプロパノール（３００ｍＬ）中、１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（２−メチルチオ）ピリミジニル）エタノン（１３．０ｇ， ５０ミリモル）の溶液を加熱還流した。水（３００ｍＬ）中のヨウ化１−アミノピリジニウム（１４ｇ， ６３ミリモル）溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（３１．５ｍＬ）で処理した。この溶液を、混合物を加熱還流しながら、２時間にわたってケトンに加えた。添加から７時間後、減圧下でイソプロパノールをある程度蒸発させ、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（２ ｘ ３００ｍＬ）。このジクロロメタン抽出液を合して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させると赤色固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによりジクロロメタンを用いて精製し、標題の化合物を黄色固体として得た４．５ｇ （２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ２．５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），　７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３３７ （Ｍ＋１）。
【０３０１】
実施例５８： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニル）ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
【化１０９】
2004506736.tif 000121
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルチオ）ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５７， ０．２８５ｇ， ０．８５ミリモル）の攪拌溶液にジクロロメタン（５ｍＬ）中、５７〜８６％ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．２５７ｇ， ０．８５〜１．２３ミリモル）の溶液を滴下した。１０分後、この溶液に炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えることでクエンチし、有機相を分離した。さらに水相をジクロロメタンで抽出し（２ ｘ ２０ｍＬ）、このジクロロメタン相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにてヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジェント（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶出し、標題の化合物を白色固体として得た０．２１３ｇ （６０％）： １Ｈ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０７−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３５３ （Ｍ＋１）−。
【０３０２】
実施例５９： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルホニル）ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン
【化１１０】
2004506736.tif 000122
実施例５８で副生成物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ＣＨＣｌ３と重複， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３６９ （Ｍ＋１）−。
【０３０３】
実施例６０： Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジン−アミン
【化１１１】
2004506736.tif 000123
ｎ−ブチルアミン（０．５ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニル）ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５８， ０．０３ｇ， ０．０８５ミリモル）の溶液を０．２５時間加熱還流した。冷却すると白色固体が生じ、これを濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、標題の化合物を白色固体として得た０．０２９ｇ （９４％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （６重項， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９（５重項， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．７， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３６２ （Ｍ＋１）−。
【０３０４】
実施例６１： Ｎ−シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１１２】
2004506736.tif 000124
実施例６０に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−２−メチルスルフィニル）ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５８， ０．０５ｇ， ０．１４ミリモル）とシクロプロピルアミンから標題の化合物を白色固体として得た０．０１８ｇ （６０％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．６５−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ０．８９−０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．８５−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．４， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３４６ （Ｍ＋１）−。
【０３０５】
実施例６２： Ｎ−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１１３】
2004506736.tif 000125
実施例６０に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニル）ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５８， ０．０３ｇ， ０．０８５ミリモル）とベンジルアミンから標題の化合物を白色固体として得た０．０２７ｇ （６０％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．３４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．５４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３９６ （Ｍ＋１）−。
【０３０６】
実施例６３： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−プロピル）−２−ピリミジンアミン
【化１１４】
2004506736.tif 000126
実施例６０に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニル）ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５８， ０．０６３ｇ， ０．１８ミリモル）とイソプロピルアミンから標題の化合物を白色固体として得た０．０２２ｇ （６６％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， δ ４．２１ （ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， δ ５．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３４８ （Ｍ＋１）−。
【０３０７】
実施例６４： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１１５】
2004506736.tif 000127
ａ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−アセチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
無水酢酸（２０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２滴）中の２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．００ｇ， ９．４２ミリモル）の混合物を攪拌し、還流下で３０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした（ｐＨ＝１０）。生じた橙色の沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾した後、強い真空下で乾燥させ、標題の化合物を橙色の固体として得た２．６０ｇ （定量的収率）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ２５５ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０３０８】
ｂ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−アセチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０ｇ， ３．９３ミリモル）の混合物を還流下で１７時間、攪拌加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で揮発成分を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製し、標題の化合物を橙色の固体として得た０．８３０ｇ （６８％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．６Ｈｚ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ）， ３．１０ （ｓ． ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ３１０ （９０）， （ＭＨ＋）。
【０３０９】
ｃ） ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６０ｍｇ， ０．１９ミリモル）、塩酸グアニジニウム（３６ｍｇ， ０．３８ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３ （１０５ｍｇ， ０．７６ミリモル）の混合物を１１０℃の油浴中で８時間攪拌した。さらなる塩酸グアニジニウム（３６ｍｇ， ０．３８ミリモル）を加え、この混合物を１１０℃の油浴中で１６時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。生じた黄褐色の沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾した後、強い真空下で乾燥させて標題の化合物を得た０．０３３ｇ （５７％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ７．９８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ５．７６ （ｓ． ２Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ３０６ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０３１０】
実施例６５： ４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１１６】
2004506736.tif 000128
ａ） １−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）エタノン　テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中、４−フルオロアセトフェノン（１３．８ｇ， ０．１００モル）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２０．０ｇ， ０．１１０モル）の溶液に水素化ナトリウム（９５％， ５．５６ｇ， ０．２２０モル）を数回に分けて加えた。この反応物を室温で７２時間攪拌した後、 水（３００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて注意深くクエンチした。有機層を分離し、６Ｎ ＨＣｌで抽出した（２ ｘ ３００ｍＬ）。水性抽出液を０℃に冷却し、６Ｎ ＮａＯＨを用いて溶液をｐＨ１２に調整した。次にこの混合物をジエチルエーテルで抽出し、合した有機抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾去し、濾液を蒸発乾固させ、標題の化合物を互変体混合物として得た２０．９ｇ （７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．８７（ｓ）， ８．６３（ｓ）， ８．１４（ｄｄ， Ｊ＝５．１， ８．４ Ｈｚ）， ８．００−７．８３（ｍ）， ７．５１（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．２２−７．１２（ｍ）， ６．１３（ｓ）， ４．６０（ｓ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　２８４ （１００， Ｍ＋＋１）。
【０３１１】
ｂ） １−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）エタノンオキシム
室温にて、メタノール（１Ｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）エタノン（８０．０ｇ， ０．２８２モル）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（４３６ｍＬ， １．０９モル）を加えた。得られた溶液を激しく攪拌し、固体の塩酸ヒドロキシルアミン（９８．０ｇ， １．４０モル）を加えた。この混合物を２時間加熱還流し、保温しながら脱色活性炭で処理した後、保温しながらセライトで濾過した。濾液をもとの量の半分まで濃縮した後、１時間攪拌しながら０℃に冷却した。生じた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、５０℃にて一晩真空乾燥させ、標題の化合物を淡黄色粉末として得た７３．９ｇ （８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１１．６０（ｓ， １Ｈ）， ８．８６（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１， ８．１ Ｈｚ）， ７．７８（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．５３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．２３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ４．４０（ｓ， ２Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　２９９ （７０， Ｍ＋＋１）。
【０３１２】
ｃ） ３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）−２Ｈ−アジリン
塩化メチレン（４００ｍＬ）中、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）エタノンオキシム（２５．０ｇ， ０．０８４モル）の溶液にトリエチルアミン（４６．７ｍＬ， ０．３３５モル）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（１４．１ｍＬ， ０．１００モル）を加えた。この反応物を０．５時間攪拌した後、水でクエンチした。有機層を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾去し、濾液をから溶媒を蒸発させるとオイルが得られた。この残渣をシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出すると標題の化合物が得られ、これは静置すると固化した１９．４ｇ （８２％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．７６（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４， ８．７ Ｈｚ）， ７．８３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１， ８．４ Ｈｚ）， ７．２７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　２８１ （１００， Ｍ＋＋１）。
【０３１３】
ｄ） ２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）−２Ｈ−アジリン（４０．０ｇ， ０．１４３モル）を１，２，４−トリクロロベンゼン（４００ｍＬ）に溶かし、混合物を２００℃まで１０時間加熱した。次にこの反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラム上に注いだ。カラムをヘキサンで溶出して１，２，４−トリクロロベンゼンを除き、次にヘキサン中２０％のジエチルエーテルで生成物を溶出した。所望の画分を合し、減圧下で溶媒を蒸発させ標題の化合物を得た２８．７ｇ （７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４， ８．７ Ｈｚ）， ７．６５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ７．２８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．２０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．８８（ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　２８１ （１００， Ｍ＋＋１）。
【０３１４】
ｅ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−アセチル−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０．３０ｇ， ３６．７６ミリモル）および無水酢酸（１００ｍＬ）の混合物に濃硫酸（１０滴）を加え、混合物を還流下で１時間、攪拌加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のｐＨを約１０まで高め、生じた橙色の沈殿を濾過によって回収した。この固体水で洗浄し、風乾した後に真空乾燥させ、標題の化合物を橙色のオイルとして得た１１．８７ｇ （定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ３２３ （７０）， （ＭＨ＋）。
【０３１５】
ｆ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（４−フルオロフェニル）−３−アセチル−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１．８５ｇ， ３６．７７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍＬ）の混合物を還流下で１７時間攪拌した。この混合物を室温まで、さらに０℃まで冷却した。生じた橙色の沈殿を濾過によって回収し、冷ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、標題の化合物を橙色の固体として得た１０．１７ｇ （７３％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．３Ｈｚ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ３７７ （８０）， （Ｍ＋）。
【０３１６】
ｇ） ４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ， ０．２７ミリモル）、水酸化グアニジニウム（５２ｍｇ， ０．５４ミリモル）、およびナトリウムエトキシド（７３ｍｇ， １．０８ミリモル）の混合物を還流下で２１時間攪拌した。この混合物に、ＴＬＣにより出発物質がなくなったと判断されるまでグアニジンを少量ずつ追加した。この反応混合物を０℃に冷却し、生じた沈殿を濾過によって回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空乾燥させ、標題の化合物を黄褐色固体として得た９３ｍｇ （９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ３７４ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０３１７】
実施例６６： Ｎ−ブチル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１１７】
2004506736.tif 000129
実施例６５ｇに記載の方法と同様にして、水酸化グアニジニウムの代わりにＮ−ブチルグアニジンを用い、標題の化合物を黄色固体として得た（３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．２Ｈｚ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ４３０ （９５）， （ＭＨ＋）。
【０３１８】
実施例６７： Ｎ−ベンジル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１１８】
2004506736.tif 000130
実施例６５ｇに記載の方法と同様にして、水酸化グアニジニウムの代わりにＮ−ベンジルグアニジンを用い、標題の化合物を黄褐色固体として得た（定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．４２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ４．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ４６４ （９５）， （ＭＨ＋）。
【０３１９】
実施例６８： Ｎ−シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１１９】
2004506736.tif 000131
実施例６５ｇに記載の方法と同様にして、水酸化グアニジニウムの代わりにＮ−シクロプロピルグアニジンを用い、標題の化合物を灰白色固体として得た（７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ４１４ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０３２０】
実施例６９： ４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］− Ｎ−（２−プロピル）−２−ピリミジンアミン
【化１２０】
2004506736.tif 000132
実施例６５ｇに記載の方法と同様にして、水酸化グアニジニウムの代わりにＮ−イソプロピルグアニジンを用い、標題の化合物を白色固体として得た（４０％）。 １Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ４１６ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０３２１】
実施例７０： ４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］− Ｎ−（２−プロペニル）−２−ピリミジンアミン
【化１２１】
2004506736.tif 000133
実施例６５ｇに記載の方法と同様にして、水酸化グアニジニウムの代わりにＮ−（２−プロペニル）グアニジンを用い、標題の化合物を白色固体として得た（４９％）。 １Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．１Ｈｚ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１８．９Ｈｚ）， ５．０９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．４Ｈｚ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ４１４ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０３２２】
実施例７１： ４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］− Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−ピリミジンアミン
【化１２２】
2004506736.tif 000134
実施例６５ｇに記載の方法と同様にして、水酸化グアニジニウムの代わりにＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）グアニジンを用い、標題の化合物として白色固体を得た（２４％）。 １Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ４５６ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０３２３】
実施例７２： ３−（４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニルアミノ）−１−プロパノール
【化１２３】
2004506736.tif 000135
ａ） ４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）プロピル）−２−ピリミジンアミン
２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル）−６−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例６５ｆ， ２．０ｇ， ５．３ミリモル）、Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）プロピル）−グアニジン（２．７ｇ， ７．９５ミリモル）、および炭酸カリウム（２．２ｇ， １５．９ミリモル）の混合物を１００℃の油浴中の Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、この混合物をクロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて溶離剤として３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、標題の化合物を白色固体として得た２．１ｇ （７２％）。 １Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．２Ｈｚ）， ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ （ｍ， ２Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ５５１ （３０）， （Ｍ＋）。
【０３２４】
ｂ） ３−（４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジニルアミノ）−１−プロパノール
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中、４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）プロピル）−２−ピリミジンアミン（２．１ｇ， ３．８ミリモル）の溶液を室温で４．５時間攪拌した後、１時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートして固体を得、これを濾過によって回収して乾燥させ、標題の化合物を白色固体として得た１．３１ｇ （収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （アセトン−ｄ６） δ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．９Ｈｚ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ３．６０−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｍ， ２Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ４３２ （９５）， （ＭＨ＋）。
【０３２５】
実施例７３： Ｎ−シクロプロピル−４−［６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１２４】
2004506736.tif 000136
ａ） ２−（２−（５−シアノピリジル））−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
窒素下、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、６−メチルニコチノニトリル（５．０ｇ， ４２ミリモル）および４−フルオロ安息香酸エチル（６．２ ｍＬ， ４２ミリモル）の冷却溶液（０℃）にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ， ８４ ｍＬ， ８４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で１８時間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルおよび水でトリチュレートした。得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥させ、標題の化合物として黄色固体を得た１０．２ｇ （定量的収率）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）は互変体混合物であることを示した。
【０３２６】
ｂ） ２−（４−フルオロフェニル）−６−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
０℃にてトリフルオロ酢酸にＮ−Ｂｏｃ−Ｏ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン（２６．７ ｇ， ８４．５ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、氷水に注いだ。生じた白色沈殿を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした。この有機溶液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾去し、濾液をフラスコに移した。この溶液に２−（２−（５−シアノピリジル））−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（６．７７ ｇ， ２８．２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で約２４時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。 残渣をクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を褐色固体として得た２．６ｇ （３９％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５， （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９３ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．２， ８．４ Ｈｚ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）。
【０３２７】
ｃ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−アセチル−６−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
無水酢酸（２５ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−６−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．７ ｇ， １１ミリモル）および濃硫酸（２滴）の溶液を加熱し、窒素下１２０℃で５時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、氷水で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１の塩基性とした。この溶液をクロロホルムで抽出し（３回）、合した有機抽出液を乾燥させ、溶媒を真空蒸発させた。メタノールでトリチュレートして淡褐色の固体を得、これを回収、乾燥させて標題の化合物を得た１．６ｇ （８４％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６９ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．０， ８．０ Ｈｚ）， ７．８６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．０， １６ Ｈｚ）， ８．３０ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２８０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【０３２８】
ｄ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル）−６−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
窒素下で一晩１３０℃にて、２−（４−フルオロフェニル）−３−アセチル−６−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．６ ｇ， ５．６ミリモル）およびジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（１５ｍＬ）の混合物を攪拌および加熱した。この溶液を冷却し、生じた固体を濾過によって回収し、アセトンですすいだ。濾液を蒸発させ、得られた固体をクロマトグラフィーで精製した。生成固体を合わせ、標題の化合物を褐色固体として得た１．３ｇ （６８％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）は異性体混合物であることを示した。 ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３３５ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ２６４ （Ｍ＋ − ７０）。
【０３２９】
ｅ） Ｎ−シクロプロピル−４−［６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
窒素下、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル）−６−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．３ｇ， ３．９ミリモル）溶液にＮ−シクロプロピルグアニジン（０．７８ｇ， ７．８ミリモル）および炭酸カリウム（１．１ｇ， ７．８ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で１７時間攪拌および加熱した後、Ｎ−シクロプロピル−グアニジン（０．３９ｇ， ３．９ミリモル）および炭酸カリウム（０．５５ｇ， ３．９ミリモル）を追加した。この混合物を１００℃でさらに４時間加熱した後、反応混合物を冷却し、水を加えた。生じた固体を濾過によって回収した。この固体をジエチルエーテルに溶かし、クロマトグラフィーにて精製し、標題の化合物を黄色固体として得た０．３９ｇ （２８％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３４ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ８．５６ （ｂｒｓ， １Ｈ） ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３７０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【０３３０】
実施例７４： Ｎ−シクロプロピル−４−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
【化１２５】
2004506736.tif 000137
ａ） ２−（２−（５−クロロピリジル））−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
実施例６５ａに記載の方法と同様にして、４−フルオロアセトフェノンおよび２，５−ジクロロピリジンから標題の化合物を得た、１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）は互変体混合物であることを示した。ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ２１６ （Ｍ＋ − ３３）。
【０３３１】
ｂ） ２−（２−（５−クロロピリジル））−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシム
実施例６５ｂに記載の方法と同様にして、２−（２−（５−クロロピリジル））−１−（４−フルオロフェニル）エタノンおよび塩酸ヒドロキシルアミンから標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ， ８．４ Ｈｚ）， ７．７６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．８４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．７， ８．４ Ｈｚ）， ８．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， １１．５５ （ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６５ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ２４７ （Ｍ＋ − １７）。
【０３３２】
ｃ） ３−（２−（５−クロロピリジル））−２−（４−フルオロフェニル）アジリン
実施例６５ｃに記載の方法と同様にして、２−（２−（５−クロロピリジル））−１−（４−フルオロフェニル）エタノンオキシムから標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６， （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４， ８．４ Ｈｚ）， ７．９６ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６， ８．８ Ｈｚ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）。
【０３３３】
ｄ） ２−（４−フルオロフェニル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例６５ｄに記載の方法と同様にして、３−（２−（５−クロロピリジル））−２−（４−フルオロフェニル）アジリンから標題の化合物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５， （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ７．９５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．４， ８．７ Ｈｚ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４７ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ２４８ （Ｍ＋ ＋ ２）。
【０３３４】
ｅ） Ｎ−シクロプロピル−４−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
実施例６５ｅとｆおよび７３ｅに記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−６−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンから標題の化合物を得た。
【０３３５】
実施例７５： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジニル）−６−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニルカルボキシアミド
【化１２６】
2004506736.tif 000138
メタノール（１００ｍＬ）中、ナトリウムメトキシド（１１．７ｇ， ０．２１７モル）の溶液にＮ−シクロプロピル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（実施例６８， ３．０ｇ， ７．２６ミリモル）を加え、混合物を加熱還流し、２４時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えた。生じた橙色の固体を濾過によって回収し、風乾し、オルトギ酸トリメチル生成物を得た３．２５ ｇ （９９％）。このオルトギ酸塩をアセトン（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物に加え、ｐ−トルエンスルホン酸を加えた。この混合物を約４０℃まで２時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、 減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）とで分液した。有機相を分離して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させると、エステルが橙色の粉末として得られた２．５ｇ （８６％）。メタノール（４０ｍＬ）中アンモニア飽和溶液中、このエステル（１．３ｇ， ３．２３ミリモル）の懸濁液を密閉試験管に入れ、この試験管を約１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させ、標題の化合物を灰白色固体として得た１．１７ｇ （９５％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ０．５４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）。 ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）： ３８９ （９５％， ＭＨ＋）。
【０３３６】
実施例７６： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリミジニル）−６−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニルカルボキシアミド
【化１２７】
2004506736.tif 000139
エタノール（４０ｍＬ）中ナトリウムエトキシド（２０ミリモル）の溶液に、エタノール （１５ｍＬ）中Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）グアニジン（５．４ミリモル）（Ｏ−メチルイソ尿素−ヒドロクロリド（０．５９７ｇ， ５．４ミリモル）とプロパノールアミン（０．４０５ｇ， ５．４ミリモル）から製造）の溶液を加えた。この混合物に実施例６５ｆに記載のエナミン（１．８８ｇ， ５．０ミリモル）を加え、反応混合物を２４時間加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液と２：１ 酢酸エチル：ジエチルエーテルとで分液した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して乾燥剤を除き、溶媒を蒸発させた。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーにて、溶離剤としてヘキサン中９０％の酢酸エチルを用いて精製し、ピリミジンオルトエステル化合物を得た１．７０ｇ （３．３ミリモル）。上記のオルトエステル（１．７３ｇ， ３．４０ミリモル）を水を（５ｍＬ）含むアセトン（２００ｍＬ）に溶かした。この溶液にｐ−ＴＳＡ一水和物（０．６４５ｇ， ３．４０ミリモル）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。減圧下でアセトンを除去し、残渣をテトラヒドロフラン：エチルエーテル（３：１）混合物に溶かした。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過によって回収し、エチルエステルを白色固体として得た０．９６５ｇ （２．２０ミリモル）。上記のエステル混合物（１．４６ｇ， ２．９８ミリモル）、シアン化ナトリウム（１５ｍｇ， ０．３０ミリモル）およびメタノール中アンモニア（３０ｍＬ， ７Ｍ溶液）を室温で５日間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を氷水浴で３０分間攪拌した。生じた固体を濾過によって回収し、真空乾燥させた。次にこの体をテトラヒドロフランで５０℃にて１０分間トリチュレートし、濾過によって回収し、真空乾燥させ、標題の化合物を白色粉末として得た０．９３５ｇ（２．３０ミリモル， 収率７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ， ８０℃）：　δ９．３０ （ｓ，１Ｈ）， ８．４４ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ８．１１ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ７．８７ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．６−７．７５ （ｍ，３Ｈ）， ７．３２ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）， ６．８５ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）， ４．２５ （ｂｒ ｔ，１Ｈ）， ３．５６ （ｂｒ ｑ，２Ｈ）， ３．４３ （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， １．７７（ｐｅｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。 ＭＳ （ＥＳ＋） ＝ ４０７ （１００％）。
【０３３７】
実施例７７： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルチオ）ピリミジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン
【化１２８】
2004506736.tif 000140
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−ブロモ−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５ｇ， １．４ミリモル）の溶液を２−メチルチオ−４−トリ（ｎ−ブチル）スタンニルピリミジン（０．５８ｇ， １．５４ミリモルｅｓ）、酸化銀（ＩＩ）（０．３ｇ， １．５４ミリモル）およびパラジウムビスアセトニトリルジクロリド（０．０９８ｍｇ， ０．１４ミリモル）で処理した。この混合物を１００℃で１８時間加熱した後、室温まで冷却し、セライトで濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて、ヘキサン中４％の酢酸エチルを用いて精製し、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルチオ）−ピリミジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２３ｇ， ０．５７ミリモル）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．８５ （ｂｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ７．６０ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９，５．３Ｈｚ）， ７．５０（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０，１．５Ｈｚ）， ７．１８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９，９Ｈｚ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ４０５ （１００）， （ＭＨ＋）。
【０３３８】
実施例７８： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルホニル）ピリミジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン
【化１２９】
2004506736.tif 000141
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルチオ）−ピリミジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例７７． ０．２３ｇ， ０．５７ミリモル）をメタノール（８０ｍＬ）に溶かした。水（４０ｍＬ）中オキソン（２．５３ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、得られた微細な懸濁液を濾過し、標題の化合物を白色固体として得た（０．２４６ｇ， ０．５６ミリモル）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．８８ （ｂｄ， １Ｈ ）， ８．８５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ７．６５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝９，１．５Ｈｚ）， ７．５８（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５， ９Ｈｚ）， ７．２４ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９， ９Ｈｚ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）。
【０３３９】
実施例７９： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−（３−（４−メチルピペラジノ）プロピル） アミノ）ピリミジニル）−６−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニルカルボキシアミド
【化１３０】
2004506736.tif 000142
ａ） Ｎ−（３−（４−メチルピペラジノ）プロピル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン
窒素下、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、実施例６５ｆに記載のエナミン（５．４５ｇ， １４．４５ミリモル）および硫酸水素Ｎ−（３−（４−メチルピプラジノ）プロピル）グアニジン（１２．８８ｇ， ３．０当量， ４３．４ミリモル）の混合物に粉末Ｋ２ＣＯ３（２．７５ｇ， ５．０当量， ２０．０ミリモル）を加えた。混合物を１３０℃で３７時間攪拌および加熱した後、加温しながら焼結ガラス漏斗で濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）でトリチュレートして固体を得、これを濾過によって回収し、真空乾燥させ、所望の生成物を灰白色固体として得た５．０ｇ （６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ，２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）。 ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．１９ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【０３４０】
ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−（３−（４−メチルピペラジノ）プロピル）アミノ）ピリミジニル）−６−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジニルカルボキシアミド
無水メタノール（８０ｍＬ）にナトリウム金属（２．６９ｇ， ２０当量， １１７ミリモル）を溶かして調製された、メタノール中、ナトリウムメトキシドの溶液にＮ−（３−（４−メチルピペラジノ）プロピル）−４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５ａ］ピリジン−３−イル］−２−ピリミジンアミン（３．０８ｇ， １．０当量， ５．８５ミリモル）を加えた。混合物を還流下で８時間、攪拌加熱した後、この反応物を室温まで冷却した。混合物を真空濃縮して約半分の量にし、その後、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、溶媒を蒸発させ、オルトエステルを得た。このオルトエステルを水（５ｍＬ）を含むアセトン（４０ｍＬ）に溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．６４ｇ， １．５当量， ８．６４ミリモル）を加え、混合物を８０℃で約１８時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（１００ｍＬ）、さらに飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を除去し、溶媒を蒸発させるとオイルが得られた。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）でトリチュレートし、メチルエステルを褐色固体として得た３．０ｇ（９９％）。メチルエステル（２．０ｇ， １．０当量， ４．０ミリモル）をメタノール性アンモニア（１０ｍＬ， ２．０Ｍ）に懸濁した。溶液が飽和状態になるまでアンモニアガスを懸濁液にバブリングした。フラスコを密閉した後、１０５℃で１７時間加熱した（圧力に注意する）。試験管の開放は冷却後に行った。溶媒を蒸発させ、固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題の化合物を灰白色固体として得た１．２ｇ（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） δ１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｍ，２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）。 ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８９．２３ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【０３４１】
実施例８０： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−２−ピリミジンアミン
【化１３１】
2004506736.tif 000143
キシレン（３ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニル）ピリミジニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５８． ０．１０５ｇ， ０．３１ミリモル）およびヒスタミン（０．０３７ｇ， ０．３３ミリモル）の溶液を１３５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカにて溶離剤としてメタノール／酢酸エチルを用いて精製し、標題の化合物を白色固体として得た０．０４４ｇ（３３％）。２． １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．６， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．８ （ｂｓ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ４００ （Ｍ＋１）−。
【０３４２】
実施例８１： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−ピリジニル−メチル）−２−ピリミジンアミン
【化１３２】
2004506736.tif 000144
実施例６０に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニル）ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５８， ０．０８３ｇ， ０．２５ミリモル）と３−アミノメチルピリジンから標題の化合物を白色固体として得た０．０７１ｇ（７２％）。１Ｈ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３９７ （Ｍ＋１）−。
【０３４３】
実施例８２： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−２−ピリミジンアミン
【化１３３】
2004506736.tif 000145
実施例６０に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニル）ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５８， ０．０８５ｇ， ０．２５ミリモル）と２−アミノメチルピリジンから標題の化合物を白色固体として得た０．０４７ｇ（４７％）。１Ｈ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１３ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｔ， Ｊ＝ １．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３９７ （Ｍ＋１）−。
【０３４４】
実施例８３： ４−［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（４−ピリジニル−メチル）−２−ピリミジンアミン
【化１３４】
2004506736.tif 000146
実施例６０に記載の方法と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルフィニル）ピリミジニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例５８）と４−アミノメチルピリジンから標題の化合物を白色固体として得た（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）： δ ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．５， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＡＰＥＳＩ＋ＭＳ ｍ／ｚ ３９７ （Ｍ＋１）−。
【０３４５】
実施例８４： ２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１３５】
2004506736.tif 000147
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−メチルスルホニル）ピリミジニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン（実施例７８， ０．１０ｇ， ０．２３ミリモル）、フェノール（０．１０ｇ， １．０６ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．１０ｇ， ０．９４ミリモル）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。水を加え、得られた沈殿を濾過によって回収し、その後、真空乾燥させ、標題の化合物を白色固体として得た（０．０９ｇ）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ６．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ９．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ５１９ （ＭＨ＋）。
【０３４６】
実施例８５： ３−（｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【化１３６】
2004506736.tif 000148
実施例８４に記載の方法と同様にして、３−（ジメチルアミノ）フェノールを用い、標題の化合物を薄紫色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３５−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ９．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）。 ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ４９４ （ＭＨ＋）。
【０３４７】
実施例８６： ３−［２−（２，５−ジメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１３７】
2004506736.tif 000149
実施例８４に記載の方法と同様にして、２，５−ジメチルフェノールを用い、標題の化合物を灰白色の固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， １Ｈ）， ９．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）。 ＭＳ （＋ｖｅ エレクトロスプレー） ４７９ （ＭＨ＋）。
【０３４８】
実施例８７： Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［４−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル］アミン
【化１３８】
2004506736.tif 000150
ａ）１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）エタノン
テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中、４−フルオロアセトフェノン（１３．８ｇ， ０．１００モル）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（２０．０ｇ， ０．１１０モル）の溶液に水素化ナトリウム（９５％， ５．５６ｇ， ０．２２０モル）を数回に分けて加えた。この反応物を室温で７２時間攪拌した後、水（３００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えて注意深くクエンチした。有機層を分離し、６Ｎ ＨＣｌで抽出した（２ｘ３００ｍＬ）。水性抽出液を０℃に冷却し、６Ｎ ＮａＯＨを用いて溶液をｐＨ１２に調整した。次にこの混合物をジエチルエーテルで抽出し、合した有機抽出液を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾去し、濾液を蒸発乾固させ、標題の化合物を互変体混合物として得た２０．９ｇ （７３％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．８７（ｓ）， ８．６３（ｓ）， ８．１４（ｄｄ， Ｊ＝５．１， ８．４ Ｈｚ）， ８．００−７．８３（ｍ）， ７．５１（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．２２−７．１２（ｍ）， ６．１３（ｓ）， ４．６０（ｓ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　２８４ （１００， Ｍ＋＋１）。
【０３４９】
ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）エタノン オキシム
室温にて、メタノール（１Ｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）エタノン（８０．０ｇ， ０．２８２モル）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（４３６ｍＬ， １．０９モル）を加えた。得られた溶液を激しく攪拌し、固体の塩酸ヒドロキシルアミン（９８．０ｇ， １．４０モル）を加えた。この混合物を２時間加熱還流し、保温しながら脱色活性炭で処理した後、保温しながらセライトで濾過した。濾液をもとの量の半分まで濃縮した後、１時間攪拌しながら０℃に冷却した。生じた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、５０℃にて一晩真空乾燥させ、標題の化合物を淡黄色粉末として得た７３．９ｇ（８８％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１１．６０（ｓ， １Ｈ）， ８．８６（ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１， ８．１ Ｈｚ）， ７．７８（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．５３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．２３（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ４．４０（ｓ， ２Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　２９９ （７０， Ｍ＋＋１）。
【０３５０】
ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）−２Ｈ−アジリン
塩化メチレン（４００ｍＬ）中、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）エタノンオキシム（２５．０ｇ， ０．０８４モル）の溶液にトリエチルアミン（４６．７ｍＬ， ０．３３５モル）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（１４．１ｍＬ， ０．１００モル）を滴加した。この反応物を０．５時間攪拌した後、水でクエンチした。有機層を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾去し、濾液から溶媒を蒸発させるとオイルが得られた。この残渣をシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中１５％の酢酸エチルで溶出すると標題の化合物がオイルとして得られ、これは静置すると固化した１９．４ｇ （８２％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．７６（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４， ８．７ Ｈｚ）， ７．８３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝２．１， ８．４ Ｈｚ）， ７．２７（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．２１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ３．５４ （ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　２８１ （１００， Ｍ＋＋１）。
【０３５１】
ｄ） ２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（５−トリフルオロメチル）ピリジル）−２Ｈ−アジリン（４０．０ｇ， ０．１４３モル）を１，２，４−トリクロロベンゼン（４００ｍＬ）に溶かし、混合物を２００℃まで１０時間加熱した。次にこの反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルカラム上に注いだ。カラムをヘキサンで溶出して１，２，４−トリクロロベンゼンを除き、次にヘキサン中２０％のジエチルエーテルで生成物を溶出した。所望の画分を合し、減圧下で溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た２８．７ｇ （７１％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ８．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．９８（ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝５．４， ８．７ Ｈｚ）， ７．６５（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ７．２８（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．２０（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ６．８８（ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋ｖｅ）：　２８１ （１００， Ｍ＋＋１）。
【０３５２】
ｅ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−アセチル−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（４−フルオロフェニル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０．３０ｇ， ３６．７６ミリモル）および無水酢酸（１００ｍＬ）の混合物に濃硫酸（１０滴）を加え、混合物を還流下で１時間、攪拌加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注いだ。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のｐＨを約１０まで高め、生じた橙色の沈殿を濾過によって回収した。この固体を水で洗浄し、風乾した後に真空乾燥させ、標題の化合物を橙色の固体として得た１１．８７ｇ （定量的収率）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ３２３ （７０）， （ＭＨ＋）。
【０３５３】
ｆ） ２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−（４−フルオロフェニル）−３−アセチル−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１．８５ｇ， ３６．７７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍＬ）の混合物を還流下で１７時間攪拌した。この混合物を室温まで、さらに０℃まで冷却した。生じた橙色の沈殿を濾過によって回収し、冷ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、標題の化合物を橙色の固体として得た１０．１７ｇ （７３％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．５Ｈｚ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．４Ｈｚ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１２．３Ｈｚ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）。　ＭＳ （＋ｖｅ イオンエレクトロスプレー） ３７７ （８０）， （Ｍ＋）。
【０３５４】
ｇ）Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［４−｛２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル］アミン
窒素下、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２−プロペノイル）−６−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．５２ｇ， ６．６８ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）グアニジン（３．２３ｇ， ２．０当量， １３．４ミリモル）の混合物にｔ−ブタノール（２６．７ｍＬ， ４．０当量， ２６．７ミリモル）中、カリウムｔ−ブトキシドの溶液を加えた。この混合物を還流下で約１７時間、攪拌加熱した後、この混合物を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を２５％テトラヒドロフラン／エーテルで抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリウムおよび活性炭で乾燥させた。乾燥剤を濾去し、濾液を蒸発させ、標題の化合物を淡黄色の固体として得た２．９ ｇ（９５％）。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７， （ｓ， ６Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．４， １２．４ Ｈｚ）， ５．８７ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ７．１２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．５８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ５．６， ８．８ Ｈｚ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５９．５０ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）， ４１４．５０ （Ｍ＋ − ４４）。
【０３５５】
実施例８８： Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［４−［６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミン
【化１３９】
2004506736.tif 000151
ａ） ３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル） フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例９１（ａ）に記載の方法と同様にして、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを標題の化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．４７（１Ｈ，ｓ）， ８．２１（２Ｈ，ｄ）， ７．９４（２Ｈ，ｄ）， ７．８３（１Ｈ，ｄ）， ７．６２（１Ｈ，ｄ）。
【０３５６】
ｂ） メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルフィド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．８２ｇ）、２−（メチルチオ）−４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．８３ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ）および酸化銀（Ｉ）（０．４３ｇ）の混合物を１８時間加熱還流した。この混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。この残渣をシクロヘキサン：シクロヘキサン−ジエチルエーテル（９４：６）からの漸増勾配を用いて溶出するクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を濃縮乾固し、標題の化合物をクリーム色の固体として得た（０．４６ｇ）。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５８（１Ｈ，ｓ）， ８．５０（１Ｈ，ｄ）， ８．４６（１Ｈ，ｄ）， ７．９０（２Ｈ，ｄ）， ７．８４ （２Ｈ，ｄ）， ７．８２（１Ｈ，ｄｄ）， ６．９４（１Ｈ，ｄ）， ２．４３（３Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ ４５５ （Ｍ＋１）＋。
【０３５７】
ｃ） メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン
水（１１５ｍＬ）中オキソン（６．９３ｇ）をメタノール（２３０ｍＬ）中メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルフィド（０．６６ｇ）と混合し、２時間攪拌した。これを水（１Ｌ）で希釈し、得られた懸濁液を濾去し、減圧下で乾燥させ、標題の化合物をベージュ色固体として得た（０．６３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．９０（１Ｈ，ｓ）， ８．８６（１Ｈ，ｄ）， ８．５９（１Ｈ，ｄ）， ７．８２（２Ｈ，ｄ）， ７．７６（２Ｈ，ｄ）， ７．６７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．１６（１Ｈ，ｄ）， ３．３９（３Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋１）＋。
【０３５８】
ｄ）Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［４−［６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］アミン
３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．０４ｍＬ）とメチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）とを室温で混合し、エアガンを用いて加熱して均一な融解物を得た（２分）。冷却時に水を加えた。沈殿した固体を濾別して乾燥させ、標題の化合物を白色固体として得た（０．０１２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５２（１Ｈ，ｓ）， ８．５０（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．８７（４Ｈ，ｄｄ）， ７．６９（１Ｈ，ｄ）， ７．２６（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３４（１Ｈ，ｂｓ）， ３．２５（２Ｈ，ｂｓ）， ２．２４（２Ｈ，ｂｓ）， ２．１１（６Ｈ，ｓ）， １．６３（２Ｈ， ｂｓ）； ｍ／ｚ ５０９ （Ｍ＋１）＋。
【０３５９】
実施例８９： Ｎ−［４−［２−［３−クロロ−４−フルオロフェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミン
【化１４０】
2004506736.tif 000152
ａ） ３−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例９１（ａ）に記載の方法と同様にして、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを標題の化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．７７（１Ｈ，ｓ）， ８．１４（１Ｈ，ｄｄ）， ７．９７（１Ｈ，ｍ）， ７．６５（１Ｈ，ｄ）， ７．３７ （１Ｈ，ｄｄ）， ７．２７（１Ｈ，ｄｄ）。
【０３６０】
ｂ） ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルフィド
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７９ｇ）、２−（メチルチオ）−４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．８３ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４ｇ）および酸化銀（Ｉ）（０．４３ｇ）の混合物を１８時間加熱還流した。この混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。この残渣をシクロヘキサン：シクロヘキサン−ジエチルエーテル（９４：６）からの漸増勾配を用いて溶出するクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を濃縮乾固し、標題の化合物をクリーム色の固体として得た（０．５４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．８４（１Ｈ，ｓ）， ８．５２（１Ｈ，ｄ）， ８．３４（１Ｈ，ｄ）， ７．７２（１Ｈ，ｄｄ）， ７．５１（１Ｈ，ｄｄ）， ７．４７（１Ｈ，ｍ）， ７．２５（１Ｈ，ｄｄ）， ６．７４（１Ｈ，ｄ）， ２．６１（３Ｈ，ｓ）。
【０３６１】
ｃ） ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン
水（１００ｍＬ）中オキソン（５．９０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）中４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルフィド（０．５４ｇ）と混合し、２時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾去し、減圧下で乾燥させ、標題の化合物を黄色固体として得た（０．５２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．８７（１Ｈ，ｓ）， ８．８３（１Ｈ，ｄ）， ８．６１（１Ｈ，ｄ）， ７．７１（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６６ （１Ｈ，ｄｄ）， ７．４８（１Ｈ，ｍ）， ７．３２（１Ｈ，ｄｄ）， ７．２１（１Ｈ，ｄ）， ３．４０（３Ｈ，ｓ）。
【０３６２】
ｄ） Ｎ−［４−［２−［３−クロロ−４−フルオロフェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミン
実施例８８ｄに記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ９．５０（１Ｈ，ｓ）， ８．５３（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１８（１Ｈ，ｄ）， ７．８４（１Ｈ，ｄｄ）， ７．７０ （１Ｈ，ｄ）， ７．６３（１Ｈ，ｍ）， ７．５７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．２８（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４０（１Ｈ，ｂｓ）， ３．２９（２Ｈ，ｂｓ）， ２．２５（２Ｈ，ｂｍ）， １．６５（６Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ４９３ （Ｍ＋１）＋。
【０３６３】
実施例９０： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミン
【化１４１】
2004506736.tif 000153
ａ） ３−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例９１（ａ）に記載の方法と同様にして、２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを標題の化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．７９（１Ｈ，ｓ）， ８．０６（１Ｈ，ｓ）， ７．９７（１Ｈ，ｍ）， ７．６６（１Ｈ，ｄ）， ７．４５（２Ｈ，ｄ）， ７．３６（１Ｈ，ｄ）。
【０３６４】
ｂ） メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［３−クロロフェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルフィド
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−［３−クロロフェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．０ｇ）、２−（メチルチオ）−４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２．３２ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３７ｇ）および酸化銀（Ｉ）（１．２３ｇ）の混合物を２０時間加熱還流した。この混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。この残渣をシクロヘキサン−酢酸エチル（９０：１０）を用いて溶出するクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を濃縮乾固し、標題の化合物をクリーム色の固体として得た（０．９５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ９．５８（１Ｈ，ｓ）， ８．５３−８．４７（２Ｈ，ｍ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ）， ７．７０（１Ｈ，ｓ）， ７．６３（１Ｈ，ｍ）， ７．５７（２Ｈ，ｍ）， ６．９４（１Ｈ，ｄ） ２．４３（３Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋１）＋。
【０３６５】
ｃ） メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［３−クロロフェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン
水（７５ｍＬ）中オキソン（９．５ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）中メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［３−クロロフェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルフィド（０．９５ｇ）と混合し、２時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去した後、水（２００ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾去し、減圧下で乾燥させ、標題の化合物をピンク色固体として得た（０．８０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．６７（１Ｈ，ｓ）， ８．９０（１Ｈ，ｄ）， ８．６４（１Ｈ，ｄ）， ７．９８（１Ｈ，ｄｄ）， ７．７７（１Ｈ，ｓ）， ７．７１−７．５６（３Ｈ，ｍ）， ７．４４（１Ｈ，ｄ）， ３．４２（３Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋１）＋。
【０３６６】
ｄ） Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミン
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と３−（ジメチルアミノ）プロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．７２−７．６５（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ７．２８（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３２（１Ｈ，ｂｓ）， ３．３０（２Ｈ，ｂｓ）， ２．２５（２Ｈ，ｔ）， ２．１２（６Ｈ，ｓ）， １．６６（２Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ　４７５（Ｍ＋１）＋。
【０３６７】
実施例９１： Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミン
【化１４２】
2004506736.tif 000154
ａ） ３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５ｇ， 実施例１（ｄ））をＮ−ブロモスクシンイミド（３．５ｇ）で処理した。１時間後、混合物を真空濃縮し、ジクロロメタンと２Ｎ ＮａＯＨとで分液した。有機抽出液を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を得た（５．２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．７８（１Ｈ，ｓ）， ８．０５（２Ｈ，ｄｄ）， ７．６５（１Ｈ，ｄ）， ７．３５（１Ｈ，ｄｄ）， ７．２０ （２Ｈ，ｄｄ）； ｍ／ｚ　３５９（Ｍ＋１）＋。
【０３６８】
ｂ） ４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルフィド
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５０ｇ）、２−（メチルチオ）−４−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．５８ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９８ｇ）および酸化銀（Ｉ）（０．３０ｇ）の混合物を１８時間加熱還流した。この混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。この残渣をシクロヘキサン−酢酸エチル（９６：４）を用いて溶出するクロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を濃縮乾固し、標題の化合物をクリーム色の固体として得た（０．２３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．８５（１Ｈ，ｂｄ）， ８．５５（１Ｈ，ｄ）， ８．３０（１Ｈ，ｄ）， ７．６０（２Ｈ，ｄｄ）， ７．５０（１Ｈ，ｄｄ）， ７．１８（２Ｈ，ｄｄ）， ６．７２（１Ｈ，ｄ）， ２．７５（３Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ ４０５ （Ｍ＋１）＋。
【０３６９】
ｃ） ４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン
水（４０ｍＬ）中オキソン（２．５３ｇ）をメタノール（８０ｍＬ）中４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルフィド（０．２３ｇ）と混合し、２時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾去し、減圧下で乾燥させ、標題の化合物を黄色固体として得た（０．２５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．８８（１Ｈ，ｓ）， ８．８５（１Ｈ，ｄ）， ８．５５（１Ｈ，ｄ）， ７．６５（１Ｈ，ｄｄ）， ７．５８（２Ｈ，ｄｄ）， ７．２４（２Ｈ，ｄｄ）， ７．１９（１Ｈ，ｄ）， ３．４０（３Ｈ，ｓ）。
【０３７０】
ｄ） Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミン
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．８３（１Ｈ，ｓ）， ８．５１（１Ｈ，ｄ）， ８．１１（１Ｈ，ｄ）， ７．６３（２Ｈ，ｄｄ）， ７．４３ （１Ｈ，ｄｄ）， ７．１５（２Ｈ，ｄｄ）， ６．３３（１Ｈ，ｄ）， ５．７５（１Ｈ，ｂｓ）， ３．６０（２Ｈ， ｄｔ）， ２．６５（２Ｈ， ｂｔ）， ２．３５（６Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ ４４５ （Ｍ＋１）＋。
【０３７１】
実施例９２： Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１４３】
2004506736.tif 000155
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）と４−（ジエチルアミノ）ブチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．４８（１Ｈ，ｓ）， ８．４４（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１４（１Ｈ，ｄ）， ７．８３（４Ｈ，ｄｄ）， ７．６５（１Ｈ，ｄ）， ６．９６（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３６（１Ｈ，ｂｓ）， ２．３６（２Ｈ，ｂｓ）， ２．２８（４Ｈ，ｂｓ）， １．４４（４Ｈ，ｂｔ）， １．３３（２Ｈ，ｂｄ）； ｍ／ｚ ４５０， ５３５。
【０３７２】
実施例９３： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミン
【化１４４】
2004506736.tif 000156
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と４−（ジエチルアミノ）ブチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１９（１Ｈ，ｄ）， ７．８５（１Ｈ，ｄｄ）， ７．７１ （１Ｈ，ｄ）， ７．６４（１Ｈ，ｍ）， ７．５８（１Ｈ，ｄｄ）， ７．３１（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４０（１Ｈ，ｂｓ）， ３．２６（２Ｈ，ｂｓ）， ２．４３（４Ｈ，ｑ）， ２．３６（２Ｈ，ｂｍ）， １．５３（２Ｈ，ｂｓ）， １．４３（２Ｈ，ｂｓ）， ０．９３（６Ｈ，ｔ）； ｍ／ｚ ５３５ （Ｍ＋１）＋。
【０３７３】
実施例９４： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］アミン
【化１４５】
2004506736.tif 000157
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と４−（ジエチルアミノ）ブチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４７（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１４（１Ｈ，ｄ）， ７．７３−７．６６（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ７．３１（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３２（１Ｈ，ｂｓ）， ３．２７（２Ｈ，ｂｓ）， ２．４１（４Ｈ，ｑ）， ２．３５（２Ｈ，ｔ）， １．５３（２Ｈ，ｍ）， １．４３（２Ｈ，ｍ）， ０．９１（６Ｈ，ｔ）； ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋１）＋。
【０３７４】
実施例９５： Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１４６】
2004506736.tif 000158
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）と２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５３（１Ｈ，ｓ）， ８．４８（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１９（１Ｈ，ｄ）， ７．８７（４Ｈ，ｄｄ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ）， ６．９９（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３８（１Ｈ，ｂｓ）， ０．９３（６Ｈ，ｂｔ）； ｍ／ｚ ４５０， ５２３ （Ｍ＋１）＋。
【０３７５】
実施例９６： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミン
【化１４７】
2004506736.tif 000159
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−（ジエチルアミノ）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４７（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．７２−７．６５（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ７．００（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３４（１Ｈ，ｂｓ）， ０．９３（６Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ　４８９（Ｍ＋１）＋。
【０３７６】
実施例９７： Ｎ−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１４８】
2004506736.tif 000160
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）と２−（ジプロピルアミノ）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５２（１Ｈ，ｓ）， ８．４６（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１８（１Ｈ，ｄ）， ７．８７（４Ｈ，ｄｄ）， ７．６８（１Ｈ，ｄ）， ６．９６（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３７（１Ｈ，ｂｓ）， ２．３３（４Ｈ，ｂｓ）， １．３７（４Ｈ，ｂｓ）， １．４８（４Ｈ， ｂｓ）， ０．７９ （６Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ４５０， ５５１ （Ｍ＋１）＋。
【０３７７】
実施例９８： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］アミン
【化１４９】
2004506736.tif 000161
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−（ジプロピルアミノ）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５０（１Ｈ，ｓ）， ８．４５（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１９（１Ｈ，ｄ）， ７．８４（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６８（１Ｈ，ｄ）， ７．６３（１Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄｄ）， ６．９７（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４１（１Ｈ，ｂｓ）， ２．３４（４Ｈ，ｂｓ）， １．３７（４Ｈ，ｂｓ）， ０．８０（６Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５３５ （Ｍ＋１）＋。
【０３７８】
実施例９９： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］アミン
【化１５０】
2004506736.tif 000162
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−（ジプロピルアミノ）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４７（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．６６（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ６．９７（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３４（１Ｈ，ｂｓ）， ２．３５（４Ｈ，ｂｓ）， １．３７（４Ｈ，ｍ）， ０．８０（６Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ　５１７（Ｍ＋１）＋。
【０３７９】
実施例１００： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミン
【化１５１】
2004506736.tif 000163
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４０（１Ｈ，ｂｓ）， ８．２１（１Ｈ，ｄ）， ７．８４（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６８（１Ｈ，ｄ）， ７．６４（１Ｈ，ｍ）， ７．５７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．０３（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４７（１Ｈ，ｂｓ）， ３．２３（２Ｈ，ｂｓ）， ２．９４（２Ｈ，ｂｓ）， ０．９５（１２Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５３５ （Ｍ＋１）＋。
【０３８０】
実施例１０１： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］アミン
【化１５２】
2004506736.tif 000164
実施例８８（ｄ）に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−（ジイソプロピルアミノ）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ＤＭＳＯ ９．５０（１Ｈ，ｓ）， ８．４０（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．７１−７．６３（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ７．００（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３４（１Ｈ，ｂｓ）， ３．２４（２Ｈ，ｂｓ）， ２．９３（２Ｈ，ｍ）， ０．９５（１２Ｈ，ｄ）； ｍ／ｚ　５１７（Ｍ＋１）＋。
【０３８１】
実施例１０２： Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン
【化１５３】
2004506736.tif 000165
２−ピロリジン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）と４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）とを室温で混合し、エアガンを用いて加熱して均一な融解物を得た（２分）。冷却時に水を加えた。沈殿した固体を濾別して乾燥させ、標題の化合物をベージュ色固体として得た（０．０１２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．８３ （１Ｈ，ｓ）， ８．５１（１Ｈ，ｄ）， ８．１１（１Ｈ，ｄ）， ７．６３（２Ｈ，ｄｄ）， ７．４３ （１Ｈ，ｄｄ）， ７．１５（２Ｈ，ｄｄ）， ６．３３（１Ｈ，ｄ）， ５．７５（１Ｈ，ｂｓ）， ３．５８（２Ｈ， ｄｔ）， ２．７６（２Ｈ， ｔ）， ２．５８（２Ｈ，ｂｔ）， １．８１（２Ｈ，ｂｍ）； ｍ／ｚ ４７１ （Ｍ＋１）＋。
【０３８２】
実施例１０３： Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１５４】
2004506736.tif 000166
実施例１０２に記載の方法と同様にして、メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）と２−ピロリジン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５３（１Ｈ，ｓ）， ８．５０（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１９（１Ｈ，ｄ）， ７．８８（４Ｈ，ｄｄ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ）， ７．１０（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３９（１Ｈ，ｂｓ）， ２．４４（４Ｈ，ｂｓ）， １．６８（４Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋１）＋。
【０３８３】
実施例１０４： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン
【化１５５】
2004506736.tif 000167
２−ピロリジン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）と４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）とを室温で混合し、エアガンを用いて加熱して均一な融解物を得た（２分）。冷却時に水を加えた。沈殿した固体を濾別して乾燥させ、標題の化合物をベージュ色固体として得た（０．０１２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５０（１Ｈ，ｓ）， ８．４８（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１８（１Ｈ，ｄ）， ７．８３（１Ｈ，ｄ）， ７．６８（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６２（１Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄｄ）， ７．１２（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４２（１Ｈ，ｂｓ）， ２．４４（２Ｈ，ｂｓ）， １．６７（４Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５０５ （Ｍ＋１）＋。
【０３８４】
実施例１０５： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミン
【化１５６】
2004506736.tif 000168
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−ピロリジン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１７（１Ｈ，ｄ）， ７．７２−７．６５（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ７．１３（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３７（１Ｈ，ｂｓ）， ２．５７（２Ｈ，ｂｓ）， ２．４５（４Ｈ，ｂｓ）， １．６８（４Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ ４８７（Ｍ＋１）＋。
【０３８５】
実施例１０６： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）アミン
【化１５７】
2004506736.tif 000169
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と４−ピロリジン−１−イルブチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ＤＭＳＯ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４７（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．７２−７．６５（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ７．３１（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３２（１Ｈ，ｂｓ）， ３．２７（２Ｈ，ｂｓ）， ２．３７（６Ｈ，ｂｓ）， １．６４（４Ｈ，ｂｓ）， １．５５（２Ｈ，ｍ）， １．４８（２Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ　５１５（Ｍ＋１）＋。
【０３８６】
実施例１０７： Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン
【化１５８】
2004506736.tif 000170
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−ピペリジン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．８３（１Ｈ，ｓ）， ８．５１（１Ｈ，ｄ）， ８．１１（１Ｈ，ｄ）， ７．６３（２Ｈ，ｄｄ）， ７．４３ （１Ｈ，ｄｄ）， ７．１５（２Ｈ，ｄｄ）， ６．３３（１Ｈ，ｄ）， ５．７５（１Ｈ，ｂｓ）， ３．６０（２Ｈ， ｄｔ）， ２．５５（２Ｈ， ｔ）， ２．５０（４Ｈ，ｂｍ）， １．６０−１．５０ （６Ｈ， ｍ）； ｍ／ｚ ４８５ （Ｍ＋１）＋。
【０３８７】
実施例１０８： Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１５９】
2004506736.tif 000171
実施例１０４に記載の方法と同様にして、メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）と２−ピペリジン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５２（１Ｈ，ｓ）， ８．４７（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１９（１Ｈ，ｄ）， ７．８７（４Ｈ，ｄｄ）， ７．６９（１Ｈ，ｄ）， ７．０２（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４１（１Ｈ，ｂｓ）， ２．４６−２．２４（４Ｈ，ｂｍ）， １．４８（４Ｈ，ｂｔ）， １．３７（２Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ４５０， ５３５ （Ｍ＋１）＋。
【０３８８】
実施例１０９： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン
【化１６０】
2004506736.tif 000172
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−ピペリジン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５２（１Ｈ，ｓ）， ８．４７（１Ｈ，ｂｓ）， ８．２０（１Ｈ，ｄ）， ７．８４（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６９（１Ｈ，ｄ）， ７．６３（１Ｈ，ｍ）， ７．５７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．０４（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４５（１Ｈ，ｂｓ）， ２．４１（２Ｈ，ｂｓ）， ２．３３（４Ｈ，ｂｍ）， １．４９（４Ｈ，ｂｍ）， １．３８（２Ｈ，ｂｍ）； ｍ／ｚ ５１９ （Ｍ＋１）＋。
【０３８９】
実施例１１０： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）アミン
【化１６１】
2004506736.tif 000173
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−ピペリジン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．７０−７．６５（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ７．０３（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３７（１Ｈ，ｂｓ）， ２．４２（２Ｈ，ｍ）， ２．３３（４Ｈ，ｍ）， １．４９（４Ｈ，ｍ）， １．３８（２Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ　５０１（Ｍ＋１）＋。
【０３９０】
実施例１１１： Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルプロピル）アミン
【化１６２】
2004506736.tif 000174
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−ピペリジン−１−イルプロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．８３（１Ｈ，ｓ）， ８．５１（１Ｈ，ｄ）， ８．１１（１Ｈ，ｄ）， ７．６３（２Ｈ，ｄｄ）， ７．４３ （１Ｈ，ｄｄ）， ７．１５（２Ｈ，ｄｄ）， ６．３３（１Ｈ，ｄ）， ５．７５（１Ｈ，ｂｓ）， ３．５５（２Ｈ， ｄｔ）， ２．５０（２Ｈ， ｔ）， ２．４５（４Ｈ，ｍ）， １．８５（２Ｈ，ｍ）， １．５７（４Ｈ，ｍ）， １．５０（２Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ ４９９ （Ｍ＋１）＋。
【０３９１】
実施例１１２： Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１６３】
2004506736.tif 000175
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン酸メチル（０．０２ｇ）と３−ピペリジン−１−イルプロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５３（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１８（１Ｈ，ｄ）， ７．８８（４Ｈ，ｄｄ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ）， ７．３２（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３５（１Ｈ，ｂｓ）， ２．３０（６Ｈ，ｂｓ）， １．６６（２Ｈ，ｂｓ）， １．４８（４Ｈ， ｂｓ）， １．３７ （２Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５４９ （Ｍ＋１）＋。
【０３９２】
実施例１１３： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミン
【化１６４】
2004506736.tif 000176
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と３−ピペリジン−１−イルプロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．２０（１Ｈ，ｄ）， ７．８６（１Ｈ，ｄｄ）， ７．７１（１Ｈ，ｄ）， ７．６５（１Ｈ，ｍ）， ７．５８（１Ｈ，ｄｄ）， ７．３４（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４１（１Ｈ，ｂｓ）， ３．２９（２Ｈ，ｂｍ）， ２．３１（４Ｈ，ｂｓ）， １．６９（２Ｈ，ｂｓ）， １．４９（４Ｈ， ｂｍ）， １．３９（２Ｈ，ｂｍ）； ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋１）＋。
【０３９３】
実施例１１４： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）アミン
【化１６５】
2004506736.tif 000177
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と３−ピペリジン−１−イルプロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．７２−７．６５（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ７．３３（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３１（１Ｈ，ｂｓ）， ３．２９（２Ｈ，ｂｓ）， ２．３（６Ｈ，ｂｓ）， １．６９（２Ｈ，ｍ）， １．４７（４Ｈ，ｂｓ）， １．３６（２Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ　５１５（Ｍ＋１）＋。
【０３９４】
実施例１１５： Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１６６】
2004506736.tif 000178
実施例１０４に記載の方法と同様にして、メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）と２−アゼパン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５４（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．２０（１Ｈ，ｄ）， ７．８９（４Ｈ，ｄｄ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ）， ６．９９（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４０（１Ｈ，ｂｓ）， ２．６０（４Ｈ，ｂｓ）， １．５４（８Ｈ， ｂｓ）； ｍ／ｚ ４５０， ５４９ （Ｍ＋１）＋。
【０３９５】
実施例１１６： Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミン
【化１６７】
2004506736.tif 000179
実施例１０４に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−アゼパン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５０（１Ｈ，ｓ）， ８．４６（１Ｈ，ｂｓ）， ８．２０（１Ｈ，ｄ）， ７．８４（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６８（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６２（１Ｈ，ｍ）， ７．５６（１Ｈ，ｄｄ）， ７．００（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４４（１Ｈ，ｂｓ）， ２．５８（４Ｈ，ｂｓ）， １．５４（８Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５３３ （Ｍ＋１）＋。
【０３９６】
実施例１１７： Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミン
【化１６８】
2004506736.tif 000180
２−アゼパン−１−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）と４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）とを室温で混合し、エアガンを用いて加熱して均一な融解物を得た（２分）。冷却時に水を加えた。沈殿した固体を濾別して乾燥させ、標題の化合物をベージュ色固体として得た（０．０１４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．７０−７．６５（２Ｈ，ｍ）， ７．６０−７．５０（３Ｈ，ｍ）， ７．００（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３６（１Ｈ，ｂｓ）， ２．６（６Ｈ，ｂｓ）， １．６（８Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋１）＋。
【０３９７】
実施例１１８： Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン
【化１６９】
2004506736.tif 000181
実施例１１７に記載の方法と同様にして、４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−モルホリン−４−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ８．８３（１Ｈ，ｓ）， ８．５０（１Ｈ，ｄ）， ８．１４（１Ｈ，ｄ）， ７．６１（２Ｈ，ｄｄ）， ７．４３ （１Ｈ，ｄｄ）， ７．１６（２Ｈ，ｄｄ）， ６．３７（１Ｈ，ｄ）， ５．７２（１Ｈ，ｂｓ）， ３．７６（４Ｈ， ｔ）， ３．５８（２Ｈ，ｄｄｄ）， ２．６７（２Ｈ， ｔ）， ２．５３（４Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋１）＋。
【０３９８】
実施例１１９： Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１７０】
2004506736.tif 000182
実施例１１７に記載の方法と同様にして、メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）と２−モルホリン−４−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５２（１Ｈ，ｓ）， ８．４８（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１９（１Ｈ，ｄ）， ７．８６（４Ｈ，ｄｄ）， ７．７０（１Ｈ，ｄ）， ７．０７（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３９（１Ｈ，ｂｓ）， ３．５６（４Ｈ，ｂｔ）， ２．４４（２Ｈ，ｂｓ）， ２．３６（４Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５３７ （Ｍ＋１）＋。
【０３９９】
実施例１２０： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン
【化１７１】
2004506736.tif 000183
実施例１１７に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−モルホリン−４−イルエチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５０（１Ｈ，ｓ）， ８．４７（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１８（１Ｈ，ｄ）， ７．８３（１Ｈ，ｄｄ）， ７．６９ （１Ｈ，ｄ）， ７．６２（１Ｈ，ｍ）， ７．５７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．０９（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４２（１Ｈ，ｂｓ）， ３．５７（４Ｈ，ｂｔ）， ２．４５（２Ｈ，ｂｓ）， ２．３７（４Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５２１ （Ｍ＋１）＋。
【０４００】
実施例１２１： Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１７２】
2004506736.tif 000184
実施例１１７に記載の方法と同様にして、メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）と３−モルホリン−４−イルプロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５４（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１９（１Ｈ，ｄ）， ７．８７（４Ｈ，ｄｄ）， ７．７２（１Ｈ，ｄ）， ７．２９（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３８（１Ｈ，ｂｓ）， ３．５６（４Ｈ，ｂｓ）， ２．３４（６Ｈ，ｂｓ）， １．６８（２Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５５１ （Ｍ＋１）＋。
【０４０１】
実施例１２２： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミン
【化１７３】
2004506736.tif 000185
実施例１１７に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と３−モルホリン−４−イルプロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４７（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１９（１Ｈ，ｄ）， ７．８５（１Ｈ，ｄｄ）， ７．７１（１Ｈ，ｄ）， ７．６４（１Ｈ，ｍ）， ７．５８（１Ｈ，ｄｄ）， ７．３０（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４１（１Ｈ，ｂｓ）， ３．５７（４Ｈ，ｂｓ）， ２．３５（６Ｈ，ｂｓ）， １．６９（２Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５３５ （Ｍ＋１）＋。
【０４０２】
実施例１２３： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミン
【化１７４】
2004506736.tif 000186
実施例１１７に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と３−モルホリン−４−イルプロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．４９（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．７２−７．６５（２Ｈ，ｍ）， ７．６１−７．５１（３Ｈ，ｍ）， ７．３０（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３５（１Ｈ，ｂｓ）， ３．５５（４Ｈ，ｂｓ）， ２．３３（６Ｈ，ｂｓ）， １．６９（２Ｈ，ｍ）； ｍ／ｚ ５１７（Ｍ＋１）＋。
【０４０３】
実施例１２４： Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミン
【化１７５】
2004506736.tif 000187
窒素下、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、実施例８７ｆに記載のエナミン（５．４５ｇ， １４．４５ミリモル）および硫酸水素Ｎ−（３−（４−メチルピプラジノ）プロピル）グアニジン（１２．８８ｇ， ３．０当量， ４３．４ミリモル）の混合物に粉末Ｋ２ＣＯ３（２．７５ｇ， ５．０当量， ２０．０ミリモル）を加えた。混合物を１３０℃で３７時間、攪拌加熱した後、加温しながら焼結ガラス漏斗で濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）でトリチュレートして固体を得、これを濾過によって回収し、真空乾燥させ、所望の生成物を灰白色固体として得た５．０ｇ （６７％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）。　ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１４．１９ （Ｍ＋ ＋ Ｈ）。
【０４０４】
実施例１２５： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミン
【化１７６】
2004506736.tif 000188
実施例１１７に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５２（１Ｈ，ｓ）， ８．４８（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１９（１Ｈ，ｄ）， ７．８６（１Ｈ，ｄｄ）， ７．７１（１Ｈ，ｄ）， ７．６４（１Ｈ，ｍ）， ７．５８（１Ｈ，ｄｄ）， ７．３０（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４０（１Ｈ，ｂｓ）， ３．３１（２Ｈ，ｂｓ）， ２．３３（８Ｈ，ｂｍ）， ２．１４（３Ｈ，ｂｓ）， １．６８（２Ｈ，ｂｓ）； ｍ／ｚ ５４８ （Ｍ＋１）＋。
【０４０５】
実施例１２６： Ｎ−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミン
【化１７７】
2004506736.tif 000189
塩酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミン（０．０５８ｇ）とジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）を炭酸カリウム（０．０６４ｇ）で処理して５０℃で１６時間加熱した。冷却時に水を加えた。沈殿した固体を濾別して乾燥させ、標題の化合物を白色固体として得た（０．０１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．８２（１Ｈ，ｓ）， ８．５０（１Ｈ，ｄ）， ８．１２（１Ｈ，ｄ）， ７．６５（２Ｈ，ｍ）， ７．４５（１Ｈ，ｄ）， ７．１５（２Ｈ，ｍ）， ６．３６（１Ｈ，ｄ）， ５．７０（１Ｈ，ｂｓ）， ３．５８（２Ｈ，ｄｄｄ）， ２．６６（２Ｈ， ｔ）， ２．５５（８Ｈ，ｍ）， ２．３０（３Ｈ，ｓ）； ｍ／ｚ ５００ （Ｍ＋１）＋。
【０４０６】
実施例１２７： Ｎ−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エチル］−Ｎ−（４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イル）アミン
【化１７８】
2004506736.tif 000190
実施例１１７に記載の方法と同様にして、メチル４−｛６−（トリフルオロメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル｝ピリミジン−２−イルスルホン（０．０２ｇ）と２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５３（１Ｈ，ｓ）， ８．４６（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１８（１Ｈ，ｄ）， ７．８７（４Ｈ，ｄｄ）， ７．６９（１Ｈ，ｄ）， ７．０３（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３９（１Ｈ，ｂｓ）， ２．４６−２．２７（８Ｈ，ｂｍ）， ２．２０（２Ｈ，ｔ）， １．４２（２Ｈ， ｍ）， ０．８３ （３Ｈ，ｔ）； ｍ／ｚ ４５０， ５７８ （Ｍ＋１）＋。
【０４０７】
実施例１２８： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エチル］アミン
【化１７９】
2004506736.tif 000191
実施例１１７に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．５０（１Ｈ，ｂｓ）， ８．２０（１Ｈ，ｄ）， ７．８４（１Ｈ，ｄ）， ７．７２（１Ｈ，ｄ）， ７．６３（１Ｈ，ｍ）， ７．５７（１Ｈ，ｄｄ）， ７．０４（１Ｈ，ｂｓ）， ６．４３（１Ｈ，ｂｓ）， ２．５２−２．２５（８Ｈ，ｂｍ）， ２．２０（２Ｈ，ｔ）， １．４２（２Ｈ，ｍ）， ０．８５（３Ｈ，ｔ）； ｍ／ｚ ５６２ （Ｍ＋１）＋。
【０４０８】
実施例１２９： Ｎ−｛４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エチル］アミン
【化１８０】
2004506736.tif 000192
実施例１１７に記載の方法と同様にして、４−［２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イルメチルスルホン（０．０２ｇ）と２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エチルアミン（０．０４ｍＬ）から標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５１（１Ｈ，ｓ）， ８．５１（１Ｈ，ｂｓ）， ８．１６（１Ｈ，ｄ）， ７．７２−７．６４（２Ｈ，ｍ）， ７．６２−７．５０（３Ｈ，ｍ）， ７．０４（１Ｈ，ｂｓ）， ６．３６（１Ｈ，ｂｓ）， ２．３５（８Ｈ，ｍ）， ２．１９（２Ｈ，ｔ）， １．４（２Ｈ，ｑ）， ０．８３（３Ｈ，ｔ）； ｍ／ｚ　５４４（Ｍ＋１）＋。
【０４０９】
ｐ３８キナーゼアッセイ
ｐ３８アッセイに用いたペプチド基質はビオチン−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＲＲＲ−アミドであった。ｐ３８およびＭＥＫ６タンパク質を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現系から均一に精製した。融合タンパク質をグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）でＮ末端にタグ付けした。１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ， ｐＨ ７．５中、１．５ｕＭ ペプチドおよび１０ｍＭ Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯ２）２の存在下での３０ｎＭ ＭＥＫ６タンパク質と１２０ｎＭ ｐ３８タンパク質との反応混合物２０ｕＬを、６％ＤＭＳＯ中に阻害剤１５ｕＬを含むまたは含まず、０．０８ｕＣｉ ［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰを含有する１．５ｕＭ ＡＴＰ混合物１５ｕＬに加えてインキュベートすることで、最大の活性化がなし遂げられた。このときの対照は５０ ｍＭ ＥＤＴＡの存在（負の対照）または不在（正の対照）下での反応であった。反応を室温で６０分間進行させ、５０ｕＬの２５０ｍＭ ＥＤＴＡの添加によりクエンチして１５０ｕＬのストレプトアビジンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を０．５ｍｇ／反応で混合した。Ｄｙｎａｔｅｃｈ マイクロフルオロ白色Ｕ底プレートを密閉し、ビーズを一晩放置した。このプレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで６０秒間計数した。生データを％Ｉ ＝ １００＊（１−（Ｉ−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））（式中、ＩはバックグラウンドのＣＰＭであり、Ｃ１は正の対照であり、かつＣ２は負の対照である）に当てはめてＩＣ５０値を得た。
【０４１０】
ＪＮＫ３キナーゼアッセイ
Ｊｎｋ−３α−２（末端切断型構築物として、残基３９〜２２４）をＧＳＴ融合タンパク質として大腸菌で発現させた。精製後、トロンビン切断によりＧＳＴ部分を除去した。この酵素を−８０℃で保存した。基質ｃ−Ｊｕｎをシグナルペプチド（ビオチン化部位）を含むＧＳＴ融合タンパク質として大腸菌で発現させた。精製後、基質をビオチンリガーゼを用いてシグナルペプチドのある特定のリジンでビオチン化した。アッセイ前にＪｎｋ−３をＭｇＡＴＰとのインキュベーションにより予備活性化した。酵素（１０ｎＭ）を４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭグリセロホスフェート、１ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭバナデート、２００ｎＭビオチン−ｃ−Ｊｕｎ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および１０ｕＭ ＡＴＰ中、スクリーニングした。阻害剤をＤＭＳＯ（ｆｃ ３％）中０〜１０ｕＭの濃度範囲で添加した。２５ｍＭ ＥＤＴＡの添加により反応を停止させた。Ｅｕ標識抗ホスホセリン（セリン ７３）およびストレプトアビジンＡＰＣを用いる均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）によりホスホ−ｃ−Ｊｕｎを検出した。
【０４１１】
ＰＢＭＮＣにおけるサイトカイン産生についての細胞に基づくアッセイ
ボランティアドナーのヘパリン添加血からＬＳＭ（Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ）によりヒト末梢血単核細胞を単離した。次いで、精製したヒト末梢血単核細胞を１０％熱失活ＦＢＳおよび１％抗生物質を補給したＲＰＭＩ１６４０培地に２ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度で懸濁した。１００μｌアリコート（２ｘ１０５細胞）を９６ウェルマイクロリットルプレートに加えた。次いで、０．１ｎＭ〜１０ｍＭ容量範囲の試験化合物（培養基中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった）を細胞に１０〜１５分間加えた後、リポ多糖（１ｎｇ／ｍｌ）を添加した。３７℃で１８〜２０時間、５％ＣＯ２インキュベーターでインキュベートした後、８００ｇでの遠心分離により細胞を含まない上清を回収した。この後、この上清をＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ （Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）開発のＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ イムノアッセイキットを用いてＴＮＦαおよびＩＬ−１β量についてアッセイした。
【０４１２】
ネズミＬＰＳ刺激による血清ＴＮＦ阻害プロトコール
本発明の化合物のリポ多糖（ＬＰＳ）で処置したマウスの血清ＴＮＦα 上昇に関する阻害剤としての能力を次のように決定した； ａ）皮下（ｓ．ｃ．）投与では、試験化合物をＤＭＳＯに溶かして０．９％塩化ナトリウム溶液および３０％ Ｔｒａｐｐｓｏｌ ＨＰＢ−２０ （Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．， Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ， Ｆｌｏｒｉｄａ ＵＳＡ）の混合物に最終ＤＭＳＯ濃度１％で加えた。投与液を短時間音波処理し、ＬＰＳ注射１０分前に０．２ｍＬを皮下注射した； ｂ）経口（ｐ．ｏ．）投与では、試験化合物を０．２ｍＬのＰＢＳおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０に配合し、ＬＰＳ投与１０分前に胃管栄養法による経口投与を行った。
【０４１３】
Ｃ３／ｈｅｎ雌マウスにＰＢＳ中２００μｇ／ｋｇ ＬＰＳ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｉｌ， Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ０１１１：Ｂ４， Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を腹膜注射し、９０分後ＣＯ２吸入による安楽死法により犠牲にした。直ちに後大静脈から採血し、血漿を調製して−８０℃で冷凍した。ＴＮＦ血漿濃度をＥＬＩＳＡ法（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏ．， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）により測定した。
【０４１４】
細胞に基づく効験（ＭＴＴアッセイ）
本発明の化合物の細胞増殖および細胞生存を阻害するその能力について試験した。臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ， Ｓｉｇｍａ ＃Ｍ２１２８）の還元型への代謝変換が一般的に用いられる細胞生存能力の測定法である。その手順は以下のとおりである。
【０４１５】
使用直前まで細胞を７５ｃｍ２組織培養フラスコで維持した。細胞を増殖させ、１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地でアッセイ用に培養した。例えば、次の細胞系を用いることができる： ａ）ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）、ｂ）ＨＴ２９（ヒト結腸癌細胞系）、ｃ）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ヒト乳癌細胞系）、ｄ）ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞系）、ｅ）ＳＷ６２０（ヒト結腸癌細胞系）、ｆ）Ａ５４９（ヒト肺癌細胞系）、およびｇ）ＭＩＡ ＰＡＣＡ（ヒト膵臓癌細胞系）。細胞を１０％ＣＯ２、９０％湿潤空気中、３７℃で維持する。細胞を以下に記載する密度（表６）で９６ウェル組織培養プレートで培養する。１００μＬの細胞上清を、細胞を含まない、分光光度計の参照となる最上列のプレートを除いた９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。
【０４１６】
【表６】
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【０４１７】
投与に先立ち、細胞を１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコの改変イーグル培地で１０％ＣＯ２、９０％湿潤空気中、３７℃で一晩インキュベートする。細胞を化合物の溶解度に応じて、３０μＭからの１０種類の連続３倍希釈物で投与する。溶解度が３０μＭ未満の化合物は最大溶解濃度で投与する。化合物の原液は１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で作製する。原液を１００ｕｇ／ｍＬゲンタマイシンおよび０．３〜０．６％ＤＭＳＯを含有するダルベッコの改変イーグル培地で細胞に向けられる最大濃度の２倍に希釈する。化合物をＤＭＳＯに溶かす場合には細胞に対するＤＭＳＯの最終濃度を０．３％未満に保った。各化合物に対して３倍連続希釈を行い、投与には１０種類の化合物濃度を準備する。１００μＬの希釈化合物をディッシュに入った１００μＬの培地に加えた。化合物の各濃度に対し、２〜４レプリケートウェルを準備する。
【０４１８】
細胞をインキュベーターに戻し、ＭＴＴの添加前に化合物の存在下で７２時間増殖させる。ＭＴＴはリン酸緩衝溶液（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃９２４０）で２ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した。ウェル当たり５０μＬのＭＴＴ溶液を２００μＬの培地に加えて最終濃度０．４ｍｇ／ｍＬとし、プレートを４時間インキュベーターに戻す。４時間のインキュベーション後、培地、化合物およびＭＴＴ混合物をプレートから吸引し、１００μＬの１００％ＤＭＳＯを２５ｕＬのＳｏｒｅｎｓｏｎ’ｓ バッファー（０．１Ｍグリシン、０．１Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ １０．５）とともに各ウェルに加えた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＵＶｍａｘマイクロプレートリーダーにより５７０ｎｍ波長での光学濃度を読み取り、各プレートにおけるＭＴＴ代謝還元の定量を行った。増殖阻害曲線および５０％阻害濃度はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ エクセルを使用して決定する。
【０４１９】
本発明の化合物（式中、ＺはＣＨである）の典型データを表７に示す。表７の各列は、実施例番号、ｐ３８キナーゼ阻害（ＩＣ５０）、ＬＰＳ刺激後のヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）からのＴＮＦ放出の阻害（ＩＣ５０）、ＬＰＳ抗原投与後のマウスにおけるネズミＴＮＦ産生の％阻害およびＨＦＦ細胞系に対する細胞傷害性（ＩＣ５０）により化合物を示す。
【０４２０】
【表７】
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【０４２１】
本発明の化合物（式中、ＺはＮである）の典型データを表８に示す。表８の各列は、実施例番号、ｐ３８キナーゼ阻害（ＩＣ５０）、ＪＮＫ３キナーゼ阻害（ＩＣ５０）、ＬＰＳ刺激後のヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＮＣ）からのＴＮＦ放出の阻害（ＩＣ５０）、ＬＰＳ抗原投与後のマウスにおけるネズミＴＮＦ産生の％阻害およびＨＦＦ細胞系に対する細胞傷害性（ＩＣ５０）により化合物を示す。
【０４２２】
【表８】
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【０４２３】
凡例（表７および８）
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【０４２４】
さらなる実施例に関するｐ３８アッセイ（上記アッセイＩＩを用いる）およびＪＮＫ３アッセイの結果を以下の表９に示す：
【表９】
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凡例：　＋　　＝　１０μＭ〜１μＭ
＋＋　 ＝　１μＭ〜０．１μＭ
＋＋＋　＝　０．１μＭ〜０．０１μＭ
【０４２５】
本明細書および請求項からなる本願は、後続出願に対して優先権の基礎となるものである。かかる後続出願の請求項は本明細書において記載するいずれの態様または態様の組み合わせにも向けられ、それらは生成物、組成物、方法または使用に関する請求項の形をとりうる。さらに限定するものではなく、例示として、以下の請求項の１以上を包含する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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