(57)【要約】次のものから選択される１以上の次のクラスの医薬の性的障害における使用：Ｂ）塩化された、または塩化されていない、式　Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ の酸化窒素供与性医薬、Ｃ）ホスホジエステラーゼを阻害する化合物の有機または無機塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
性的機能障害を治療するための、次の群の１またはそれ以上の医薬の使用：
Ａ）式：
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
（式中の記号の意味は下記のとおりである）
の、塩にされた、および塩にされていない酸化窒素ドナー医薬；
Ｃ）次の一般式の化合物中、ホスホジエステラーゼを阻害する化合物の硝酸塩；
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
（式中、
ｚは整数であり、１または２、好ましくは２であり、
Ａ＝Ｒ（ＣＯＸｕ）ｔ（ここで、ｔは整数０または１であり；ｕは０または１である）；
Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１ｃ（ここで、Ｒ１ｃは直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ１０のアルキルである）；
Ｘ１は次の２価の連結基である：
【化１】
2004506619.tif 000022
（式中、
ｎＩＸは０〜３の整数であり；
ｎＩＩＸは１〜３の整数であり；
ＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’は、互いに同一または異なって、ＨまたはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり；
Ｙは一つまたは二つの窒素原子を含み、任意に一つの酸素または硫黄原子を含んでいてもよい複素環であり、該飽和、不飽和または芳香環は５または６原子を有する；
式：
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
の基ＡのＲは、次のグループから選択される：
グループＩ）
式中、ｔ＝１であり、ｕ＝１
【化２】
2004506619.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、ＯＣＯＲ３基（ここで、Ｒ３はメチル、エチルもしくは直鎖状または分枝鎖状のＣ３−Ｃ５のアルキル、あるいは５または６原子を有し、芳香性であっても部分的または全体的に水素化されていてもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される一つまたはそれ以上の複素原子を含む、一つだけの環を有する複素環の残基であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルコキシ；直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４パーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノであり；
ｎＩは整数０または１である；
グループＩＩ）
式中、ｔ＝１、ｕ＝１
【化３】
2004506619.tif 000024
【化４】
2004506619.tif 000025
（式中、
ＲＩＩ５は、Ｈ、直鎖状または可能ならば分枝鎖状のＣ１−Ｃ３のアルキル；
ＲＩＩ６は、ＲＩＩ５と同じ意味を有するか、またはＲＩＩ５がＨのとき、それはベンジルであることができ；
ＲＩＩ１、ＲＩＩ２およびＲＩＩ３は、独立して、水素、直鎖状または可能ならば分枝鎖状のＣ１−Ｃ６のアルキル、または直鎖状もしくは可能ならば分枝鎖状のＣ１−Ｃ６のアルコキシ、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒであり、
ＲＩＩ４は、ＲＩＩ１またはブロムであり；
ＩＩｂ）は２−［（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸の残基であり、−ＣＯＯＨ基が存在するとき、それはフルニキシンとして知られている；
グループＩＩＩ）
式中、ｔ＝１、ｕ＝１であり、Ｒは
【化５】
2004506619.tif 000026
（式中、
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、直鎖状または可能ならば分枝鎖状の、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２のアルキルまたはアリル（ただし、二つのうち一つがアリルであれば、他方はＨである）、好ましくはＲ２ａがＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３ａがＨであり；
Ｒ１ａは、次のものから選択される：
【化６】
2004506619.tif 000027
【化７】
2004506619.tif 000028
ＩＩＩＤ）　Ｒ１ａは次の式に相当する：
【化８】
2004506619.tif 000029
【化９】
2004506619.tif 000030
（式中、各記号の意味は次のとおりである：
−　Ｒ１ａが式（ＩＶ）で定義されるとき、ケトプロフェン残基：ＲＩＩＩ１はＨ、ＳＲＩＩＩ３である（ここで、ＲＩＩＩ３は１〜４の炭素原子を含み、直鎖状または可能ならば分枝鎖状である）；ＲＩＩＩ２はＨ、ヒドロキシである；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＩ）で定義されるとき、カルプロフェン残基：ＲｘｘｉｏはＨ、直鎖状または可能ならば分枝鎖状の炭素原子１〜６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のアルキルに結合したＣ１−Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６のカルボキシアルキル、任意にハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルカノイル、ベンゾイルまたはハロベンゾイルであり；
ＲｘｘｉはＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、任意にＯＨ基を含んでいてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アセチル、ベンジルオキシ、ＳＲｘｘｉ２（ここで、Ｒｘｘｉ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル；任意にＯＨ基を含んでいてもよいＣ１−Ｃ６カルボキシアルキル、ＮＯ２、アミノ；スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するジアルキルスルファモイルまたはＣ１−Ｃ３アルキルを有するジフルオロアルキルスルホニルである）；
Ｒｘｘｉ１はハロゲン、ＣＮ、１以上のＯＨ基を含むＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アセチル、アセタミド、ベンジルオキシ、ＳＲＩＩＩ３（ＲＩＩＩ３は上記で定義したとおりである）、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、ＮＯ２、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノＣ１−Ｃ６；スルファモイル、ジアルキルスルファモイルＣ１−Ｃ６、または上記で定義されたジフルオロアルキルスルファモイル；またはＲｘｘｉはＲｘｘｉ１と一緒になってアルキレンジオキシＣ１−Ｃ６；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶ）で定義されるとき、チアプロフェン酸の残基：
Ａｒはフェニル、任意にハロゲン、アルカノイルおよびアルコキシＣ１−Ｃ６でモノまたはポリ置換されていてもよいヒドロキシフェニル、トリアルキルＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ヘテロアリール、好ましくはＯＨを含んでいてもよいチエニル、フリル、ピリジル；
−　Ｒ１ａが式（ＩＩ）で定義されるとき、スプロフェンの残基：ここで、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、Ｘ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＶＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のときＲはインドプロフェンの残基であり；Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａ＝Ｃ２Ｈ５のときＲはインドブフェンの残基であり；Ｘ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＶＩＩＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｏのときエトドラックの残基であり；
−　Ｒ１ａが式（ＶＩＩ）で定義されるとき、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ａ＝ＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフェノプロフェンの残基であり；
−　Ｒ１ａが式（ＩＩＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフェンブフェンの残基であり；
−　Ｒ１ａが式（ＩＸ）で定義されるとき、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ａ＝ＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフルルビプロフェンの残基であり；
−　Ｒ１ａが式（Ｘ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはトルメチンの残基である；
グループＩＩＩＤ）において、Ｒ１ａは次の式に相当する：
−　ＩＩＩａ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、プラノプロフェンの残基が得られる：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラン−［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸；好ましい化合物はＲ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する：
−　（ＸＸＸ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ベルモプロフェンの残基が得られる：ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸；
−　（ＸＸＸＩ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ＲはＣＳ−６７０化合物：２−［４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェニル］プロピオン酸の基である：
−　（ＸＸＸＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ペメドラックの残基が得られる；
−　（ＸＸＸＩＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ピラゾラックの残基が得られる：４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾール酸；
−　（ＸＸＸＶＩ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ザルトプロフェンの残基が得られる；該残基がヒドロキシまたはアミノ基で、あるいはカルボキシ官能基で飽和されているとき、該化合物はジベンゾチエピン誘導体として知られている；
−　（ＸＸＸＶＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、モフェゾラックの残基が得られる：３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸；
−　（ＸＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ブロムフェナックの残基が得られる：
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢酸；
グループＩＶ）において、ｔ＝１、ｕ＝１、Ｒは
【化１０】
2004506619.tif 000031
（式中、
ＲＩＶｄおよびＲＩＶｄ１は、少なくとも一方がＨであり、他方が直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６の、好ましくはＣ１およびＣ２のアルキル、または１〜６の炭素原子、好ましくはＣ１のアルキルをもったジフルオロアルキルであるか、あるいはＲＩＶｄおよびＲＩＶｄ１は一緒になってメチレン基を形成する；
ＲＩＶは次の意味を有する：
【化１１】
2004506619.tif 000032
ここで、グループＩＶ）の化合物は次の意味を有する：
−　式（ＩＩ）において：
Ｒｉｖ−ｉｉは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ３トリフルオロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったジフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシメチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったアルキルチオメチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったアルキルメチルチオ、シアノ、ジフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルで置換されたフェニル−またはフェニルアルキル；
−　式（Ｘ）ロキソプロフェンの残基；
−　式（ＩＩＩ）において：
Ｒｉｖ−ｉｉｉは、可能ならば任意に分枝していてもよいＣ２−Ｃ５アルキル、Ｃ２およびＣ３アルキルオキシ、アリルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、１位がＣ１−Ｃ２アルキルで任意に置換されていてもよい、炭素原子５〜７のシクロアルキル；
グループＶ）
【化１２】
2004506619.tif 000033
【化１３】
2004506619.tif 000034
グループＶＥ）
【化１４】
2004506619.tif 000035
【化１５】
2004506619.tif 000036
グループＶ）において：
−　Ｒが式（ＩＩ）であるとき、ＲｖｉｉはＨ、または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒｖｉｉ−１は、Ｒｖｉｉであるか、または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒであり；Ｒｖｉｉ−１の位置はオルトまたはメタまたはパラである；
−　Ｒが式（Ｖ）であるとき、公知のテニダップの残基が示される；
−　Ｒが式（Ｖ）であるとき、Ａ＝Ｒであり、ｔ＝０、
−　Ｒが式（ＶＩＩ）であるとき、ＡはＲＣＯであり、ｔ＝１、ｕ＝０、またはＡがＲであり、ｔ＝０；
−　Ｒが式（ＩＸ）であるとき、Ａ＝Ｒであり、ｔ＝０、またはＡ＝ＲＣＯであり、ｔ＝１、そしてｕ＝０；
−　Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１そしてｕ＝０または１；あるいはｔ＝０であり、Ａ＝Ｒ；
−　Ｒが式（ＩＶ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１そしてｕ＝１；
−　Ｒが式（ＬＸ）であり、（ＣＯＸｕ）ｔにおいてｕ＝ｔ＝１であり、Ｘが酸素であるとき、前駆化合物はスリンダックである；
−　Ｒが式（Ｘ）であるとき、それはメロキシカムの残基である
−　Ｒが式（ＸＩ）であり、末端が−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣ２Ｈ５であるとき、残基はアムピロキシカムとして知られている；
−　Ｒが式（ＸＩＩＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、残基はロルノキシカムから導かれる；
−　Ｒが式（ＸＸＸＸ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、その化合物はパラセタモルとして知られている；
−　Ｒが式（ＸＸＸＸＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、その化合物はトラマドールとして知られている。
【請求項２】
Ｙが次のものから選択される請求項１に記載の使用。
【化１６】
2004506619.tif 000037
【請求項３】
Ｙが２位および６位で置換されたＹ１２（ピリジル）である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
の化合物Ａ）において、ｚが２であり、Ｘ１の式（Ｂ）におけるｎＩＸおよびｎＩＩＸが整数１であり、ＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’がＨである、請求項１〜３に記載の使用。
【請求項５】
式Ａ）
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
の化合物において、式Ａ＝Ｒ（ＣＯＸｕ）ｔのＲ、Ｘ、ｕおよびｔならびにＸ１の式（Ｂ）におけるＹが次の意味である、請求項１〜４に記載の使用：
−　ＲがグループＩ）から選択されるとき、式Ｉａ）の化合物において、ＸはＯまたはＮＨであり、Ｒ１はアセトキシであって、好ましくは−ＣＯ−に対してオルト位にあり、Ｒ２は水素である；Ｘ１において、ＲＴＩＸ＝ＲＴＩＸ’＝ＲＴＩＩＸ＝ＲＴＩＩＸ’＝Ｈである、
ｎＩＸ＝ｎＩＩＸ＝１、そしてＹが６原子を有し、一つの窒素原子を含む芳香環であり、該芳香環は２位および６位に二つの遊離原子価を有する；式Ｉｂ）の化合物において、Ｒ３＝ＣＨ３、ｎＩ＝０、ＸはＯであり、Ｘ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；この場合、Ｉｂ）はアセチルサリチルサリチル酸の残基である；
−　ＲがグループＩＩ）で選択されるとき、式ＩＩａにおいて、ＲＩＩ１、ＲＩＩ４は水素であり、ＲＩＩ２およびＲＩＩ３はＮＨに対してオルト位にあるクロルである；ＲＩＩ５およびＲＩＩ６はＨであり、ＸはＯであり、Ｘ１は式Ｉａ）化合物について上で定義されたとおりである；
−　ＲがグループＩＩＩ）で選択されるとき、
−　Ｒ１ａが式（ＩＶ）で定義されたものであるとき、ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２はＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、Ｘ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＩ）で定義されたものであるとき、ＲＸＸｉＯはＨであり、連結基は２位にあり、ＲＸＸｉはＨであり、ＲＸＸｉ１はクロルであり、それは窒素に対してパラ位にある；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶ）で定義されたものであるとき、Ａｒはフェニルであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、ＸはＯである；Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、ＸはＯである；
−　Ｒ１ａが式ＩＩＩａ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＩＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＩＩＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶＩＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｔ＝１、そしてＸ＝Ｏ；
−　Ｒ１ａが式（ＸＩＩ）で定義されたものであるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１、ｔ＝１、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、；またはｔ＝０；
ＲがグループＩＶ）で選択されるとき、
−　ＲＩＶが式（ＩＩ）のとき、Ｒｉｖ−ｉｉ＝ＣＨ３Ｏ−、Ｒｉｖｄ＝Ｈ、そしてＲｉｖｄ１＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、そしてＸ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；
−　ＲＩＶが式（Ｘ）のとき、Ｒｉｖｄ＝Ｈ、Ｒｉｖｄ１＝ＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、そしてＸ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；
−　ＲＩＶが式（ＩＩＩ）のとき、Ｒｉｖ−ｉｉｉは、
【化１７】
2004506619.tif 000038
であり、ＲＩｖｄ＝Ｈ、ＲＩｖｄ１はＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏ、そしてＸ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；
ＲがグループＶで選択されるとき、
−　Ｒが式（ＩＩ）であるとき、ＲｖｉｉおよびＲｖｉｉ−１はＨであり、Ａ＝Ｒ；
−　Ｒが式（Ｘ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１、そしてｕ＝０；
−　Ｒが式（ＸＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１、そしてｕ＝０；
−　Ｒが式（ＸＩＩＩ）であるとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１、そしてｕ＝０；
−　Ｒが式（ＸＸＸＸ）または（ＸＸＸＸＩ）に相当するとき、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１、そしてｕ＝０。
【請求項６】
ホスホジエステラーゼを阻害する化合物の硝酸塩が次のものから選択される、請求項１〜５に記載の使用：
（Ｃ１）　１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（シルデナフィル）、
（Ｃ２）　２−（２−プロピルオキシフェニル）−８−アザプリン−６−オン（ザプリナスト）、
（Ｃ３）　２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（ジピリダモール）、
（Ｃ４）　６−クロロ−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノ−２−（４−カルボキシ−１−ピペリジニル）キナゾリン、
（Ｃ５）　Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］キノリン−４−アミン、
（Ｃ６）　１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピル−６−アミノカルボニルインドール、
（Ｃ７）　１−ベンジル−６−クロロ−２−［１−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］インドール−５−イルアミノカルボニル］ベンズイミダゾール、
（Ｃ８）　２−（１−イミダゾリル）−５−（フェニル）−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノピリミジン、
（Ｃ９）　６−エチニル−４−（２−メトキシエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）キナゾリン、
（Ｃ１０）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（２−プロポキシフェニル）ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１１）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシベンジル）ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１２）　１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メタンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１３）　（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（１，３−ジオキサン−５−イル）ピラジン［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（Ｃ１４）　１−プロピル−３−メチル−６−［２−プロポキシ−５−［（４’−メチル−１−ピラジニル）スルホンアミド］フェニル］−１，５−ジヒドロピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１５）　３−（４−アミノカルボニル−１−ピペリジニル）−６−シアノ−８−（３−クロロ−４−メトキシフタラジン、
（Ｃ１６）　２−（１−イミダゾリル）−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラン［３，２−ｄ］ピリミジン、
（Ｃ１７）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（３−エトキシピリド−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１８）　１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド。
【請求項７】
クラスＡ）およびＣ）の塩を一つ以上含む医薬製剤により得られる、請求項１〜６に記載の使用。
【請求項８】
製剤が経口または舌下ルートで投与される請求項７に記載の使用。
【請求項９】
製剤が局所用であり、活性成分として硝酸塩とは異なった化合物Ｃ）の塩をも含む、請求項１〜７に記載の使用。
【請求項１０】
硝酸塩とは異なった化合物Ｃ）の塩の有機アニオンがオキサレート、タートレート、マレエート、サクシネート、シトレート、グリシネート、リシネートから選択され；無機アニオンがクロライド、サルフェート、ホスフェートから選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
局所用の製剤が、活性成分を０．５〜１０重量％の範囲の量で含む、請求項９〜１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、性的障害、特に男性における性不能症および女性における性的障害の治療における全身および局所用に用いられる医薬に関する。
世界中で人口の老齢化が進んでいる。約５年で人口の１７％が６５歳以上になると予測されている。この現象は、社会学的な観点からだけでなく、疫学的な観点からも重大な影響を含んでいる。今世紀の初めに死亡率および罹患率に大きなインパクトを有する疾患が感染症であったとすると、他の種類の疾患は大きな重要性をもつ。それらのうち、男性および女性における性的障害は考慮されなければならず、特に老齢化の進行により、人口のきわめて大きな比率の人々に影響を与えている。
【０００２】
男性の性不能症または勃起障害は広まった疾患である。米国では、性不能症は１８歳以上で１０００万〜２０００万人とみられ、４０歳以上の男性人口のうち性不能症は５２％に達していると推定されている。同様に、きわめて高い比率（７６％）の女性が性的障害に罹っている。両方の病状に対して、完全に満足できる結果が得られているわけではないが、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）が共通して用いられている。クエン酸シルデナフィルは、経口で男性の性的部分において有利な血管作用を表わす活性薬物である。この薬物の投与に関連した主な問題は、クエン酸シルデナフィルが酸化窒素の高い産生によりもたらされる影響を強める作用があるため、その有効性を毒性の影響から切り離せないという点にある（Ｊ．Ｕｒｏｌ．１９９８，１６０，２５７−６１）。そして、このような状況下でそれは重大な毒性の影響を引き起こす。事実、この薬物は硝酸塩薬物による治療に付された患者に悪い耐性を与え、１６％以上の症例において頭痛を引き起こす。したがって、かかる使用はこれらの臨床治療において禁忌症候を示す。この薬物は、酸化窒素の高い内因性過剰生成により特徴づけられる症状、例えば心筋症（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９，７１６−２４，１９９７）、梗塞（Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．１，１７４−１８２，１９９９）、心不全のような症状に罹っている患者により摂取されたときでも、悪い耐性を与える。事実、クエン酸シルデナフィルが心臓病患者において致命的でさえある重篤な副作用を引き起こしたことが知られている（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８４／５Ｂ，１１Ｎ−１７Ｎ，１９９９）。
【０００３】
特許出願ＷＯ９９／６７２３１から、シルデナフィル硝酸塩および天然のシルデナフィル（クエン酸塩）の空洞性動脈および空洞性身体に対する弛緩効果（末梢レベルでの血管拡張効果）が知られている。この出願に記載されている薬理実験において、種々の症状、例えば心血管の症状に罹っている患者における該化合物の血管忍容性については何も報告されていない。実際、シルデナフィルのクエン酸塩を含む市場にある医薬の特殊性が、上記のように、心臓病患者に禁忌症候を示すことを考慮すると、血管忍容性は重要な局面である。
クエン酸シルデナフィルの上記のような副作用を示さない、性的障害用の薬物を手に入れる必要性が感じられていた。
【０００４】
本出願人は、予期しなかったことに、また驚くべきことに、この技術的な課題を解決し得る化合物を見出した。
【０００５】
本発明の目的は、性的障害の治療のために、次のクラスの１以上の薬物を全身的に、特に経口および舌下で使用することにある：
Ａ）以下に定義されるような、一般式：
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
を有する有機もしくは無機の化合物またはそれらの塩、
Ｃ）一般式：
Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚ
の化合物中、ホスホジエステラーゼを阻害し得る化合物の硝酸塩、
ｚは整数であり、１または２、好ましくは２であり、
Ａ＝Ｒ（ＣＯＸｕ）ｔ（ここで、ｔは整数０または１であり；ｕは０または１である）；
Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１ｃ（ここで、Ｒ１ｃは直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ１０アルキルである）；
Ｘ１は次の２価の連結基である：
【０００６】
【化１８】
2004506619.tif 000002
【０００７】
（式中、
ｎＩＸは０〜３の整数であり、好ましくは１；
ｎＩＩＸは１〜３の整数であり、好ましくは１；
ＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’は、互いに同一または異なって、ＨまたはＣ１−Ｃ４の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであり、好ましくはＲＴＩＸ、ＲＴＩＸ’、ＲＴＩＩＸ、ＲＴＩＩＸ’はＨであり；
Ｙは一つまたは二つの窒素原子を含み、任意に一つの酸素または硫黄原子を含んでいてもよい複素環であり、該飽和、不飽和または芳香環は５または６原子を有する。
Ｒは次のグループから選択される：
グループＩ）
式中、ｔ＝１であり、ｕ＝１
【０００８】
【化１９】
2004506619.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｒ１は、ＯＣＯＲ３基（ここで、Ｒ３はメチル、エチルもしくは直鎖状または分枝鎖状のＣ３−Ｃ５のアルキル、あるいは５または６原子を有し、芳香性であっても部分的または全体的に水素化されていてもよく、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される一つまたはそれ以上の複素原子を含む、一つだけの環を有する複素環の残基であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４のアルキル；直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４のアルコキシ；直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４のパーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル；ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノであり；
ｎＩは整数０または１である；
【００１０】
好ましくは、式Ｉａ）の化合物において、ＸはＯまたはＮＨであり、Ｒ１はアセトキシ、好ましくは−ＣＯ−に対してオルト位にあり、Ｒ２は水素であり；好ましくはＸ１は連結基（Ｂ）であり、ここでＲＴＩＸ＝ＲＴＩＸ’＝ＲＴＩＩＸ＝ＲＴＩＩＸ’＝Ｈ、ｎＩＸ＝ｎＩＩＸ＝１；
好ましくは、式Ｉｂ）の化合物において、Ｒ３＝ＣＨ３、ｎＩ＝０、ＸはＯであり、Ｘ１はＩａ）について上で定義したとおりであり；この場合、Ｉｂ）はアセチルサリチルサリチル酸の残基である；
グループＩＩ）
式中、ｔ＝１、ｕ＝１
【００１１】
【化２０】
2004506619.tif 000004
【００１２】
（式中、
ＲＩＩ５は、Ｈ、直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ３のアルキル；
ＲＩＩ６は、ＲＩＩ５と同じ意味を有するか、またはＲＩＩ５がＨのとき、それはベンジルであることができ；
ＲＩＩ１、ＲＩＩ２およびＲＩＩ３は、独立して、水素、直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ６のアルキル、直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ６のアルコキシ、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒであり、
ＲＩＩ４は、ＲＩＩ１またはブロムであり；
ＲＩＩ１、ＲＩＩ４が水素であり、ＲＩＩ２およびＲＩＩ３がＮＨに対してオルト位にあるクロルである化合物が好ましい；
ＲＩＩ５およびＲＩＩ６はＨであり、ＸはＯであり、Ｘ１は式Ｉａ）の化合物について上で定義されたとおりである；
【００１３】
ＩＩｂ）は２−［（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸の残基であり、−ＣＯＯＨ基が存在するとき、それはフルニキシン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ）として知られている；
グループＩＩＩ）
式中、ｔ＝１、ｕ＝１であり、Ｒは
【００１４】
【化２１】
2004506619.tif 000005
【００１５】
（式中、
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、Ｈ、直鎖状または可能なとき分枝鎖状の、置換または非置換のＣ１−Ｃ１２のアルキルまたはアリル（ただし、二つのうち一方がアリルであれば、他方はＨである）；好ましくはＲ２ａがＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３ａがＨであり；
Ｒ１ａは、次のものから選択される：
【００１６】
【化２２】
2004506619.tif 000006
【００１７】
【化２３】
2004506619.tif 000007
【００１８】
ＩＩＩＤ）　Ｒ１ａは次の式に相当する：
【化２４】
2004506619.tif 000008
【００１９】
【化２５】
2004506619.tif 000009
【００２０】
（式中、各記号の意味は次のとおりである：
−　Ｒ１ａが式（ＩＶ）で定義されるとき、ケトプロフェン残基：
ＲＩＩＩ１はＨ、ＳＲＩＩＩ３である（ここで、ＲＩＩＩ３は１〜４の炭素原子を含み、直鎖状または可能なとき分枝鎖状である）；
ＲＩＩＩ２はＨ、ヒドロキシである；
ＲＩＩＩ１およびＲＩＩＩ２がＨであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ２ａがメチルであり、Ｘ＝Ｏの化合物が好ましい；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＩ）で定義されるとき、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）残基：
【００２１】
ＲｘｘｉｏはＨ、直鎖状または可能なとき分枝鎖状の炭素原子１〜６のアルキル、Ｃ１−Ｃ６のアルキルに結合したＣ１−Ｃ６のアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６のカルボキシアルキル、任意にハロゲン、ベンジルもしくはハロベンジルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６のアルカノイル、ベンゾイルまたはハロベンゾイルであり；ＲｘｘｉはＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、任意にＯＨ基を含んでいてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アセチル、ベンジルオキシ、ＳＲｘｘｉ２（ここで、Ｒｘｘｉ２はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル；任意にＯＨ基を含んでいてもよいＣ１−Ｃ６カルボキシアルキル、ＮＯ２、アミノ；スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルを有するジアルキルスルファモイルまたはＣ１−Ｃ３アルキルを有するジフルオロアルキルスルホニルである）；
【００２２】
Ｒｘｘｉ１はハロゲン、ＣＮ、１以上のＯＨ基を含むＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アセチル、アセタミド、ベンジルオキシ、ＳＲＩＩＩ３（ＲＩＩＩ３は上記で定義したとおりである）、Ｃ１−Ｃ３パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６カルボキシアルキル、ＮＯ２、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノＣ１−Ｃ６；スルファモイル、ジアルキルスルファモイルＣ１−Ｃ６、または上記で定義されたジフルオロアルキルスルファモイル；またはＲｘｘｉはＲｘｘｉ１と一緒になってＣ１−Ｃ６アルキレンジオキシ；
Ｒｘｘｉ０がＨであり、連結基が２位にあり、ＲｘｘｉがＨであり、Ｒｘｘｉ１がクロルであって、窒素に対してパラ位にある化合物が好ましい；
【００２３】
Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、ＸはＯである；
−　Ｒ１ａが式（ＸＸＸＶ）で定義されるとき、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）の残基：
Ａｒはフェニル、任意にハロゲン、アルカノイルおよびアルコキシＣ１−Ｃ６で任意にモノまたはポリ置換されていてもよいヒドロキシフェニル、Ｃ１−Ｃ６好ましくはＣ１−Ｃ３トリアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ヘテロアリール、好ましくはＯＨを含んでいてもよいチエニル、フリル、ピリジル；
【００２４】
（ＸＸＸＶ）の好ましい化合物は、Ａｒがフェニルであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ２ａがメチルであり、ＸがＯである化合物である；
−　Ｒ１ａが式（ＩＩ）で定義されるとき、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）の残基、そのうち好ましいのは既に示されており、：ここで、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ２ａはメチルであり、Ｘ＝Ｏであり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ４，０３５，３７６に記載され、得られている；
【００２５】
−　Ｒ１ａが式（ＶＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のときＲはインドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）の残基であり；Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａ＝Ｃ２Ｈ５のときＲはインドブフェン（ｉｎｄｏｂｕｆｅｎ）の残基であり；Ｘ＝Ｏであり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，９９７，６６９に記載されており、それに従って得られる；
−　Ｒ１ａが式（ＶＩＩＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｏのときエトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）の残基であり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，８４３，６８１に記載されており、それに従って得られる；
【００２６】
−　Ｒ１ａが式（ＶＩＩ）で定義されるとき、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ａ＝ＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）の残基であり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，６００，４３７に記載されており、それに従って得られる；
−　Ｒ１ａが式（ＩＩＩ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈであり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフェンブフェン（ｆｅｎｂｕｆｅｎ）の残基であり、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，７８４，７０１に記載されており、それに従って得られる；
【００２７】
−　Ｒ１ａが式（ＩＸ）で定義されるとき、Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ａ＝ＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはフルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）の残基である；
−　Ｒ１ａが式（Ｘ）で定義されるとき、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｘ＝Ｏのとき、Ｒはトルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）の残基であり、ここで参考文献として組み込まれるＦＲ１，５７４，５７０に記載されており、それに従って得られる；
グループＩＩＩＤ）において、Ｒ１ａは次の式に相当する：
−　ＩＩＩａ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、プラノプロフェン（ｐｕｒｏｎｏｐｒｏｆｅｎ）の残基が得られる：α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラン−［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する：
【００２８】
−　（ＸＸＸ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ベルモプロフェン（ｂｅｒｍｏｐｒｏｆｅｎ）の残基が得られる：ジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−酢酸；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する：
−　（ＸＸＸＩ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ＲはＣＳ−６７０化合物：２−［４−（２−オキソ−１−シクロヘキシリデンメチル）フェニル］プロピオン酸の基である；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
−　（ＸＸＸＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ペメドラック（ｐｅｍｅｄｏｌａｃ）の残基が得られる；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
【００２９】
−　（ＸＸＸＩＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ピラゾラック（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）の残基が得られる：４−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ピラゾール酸誘導体；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
−　（ＸＸＸＶＩ）、Ｒ２ａ＝Ｈであり、Ｒ３ａ＝ＣＨ３のとき、ザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）の残基が得られる；該残基がヒドロキシまたはアミノ基で、あるいはカルボキシ官能基で飽和されているとき、該化合物はジベンゾチエピン誘導体として知られている；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｈ、Ｒ３ａ＝ＣＨ３、ｕ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
−　（ＸＸＸＶＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、モフェゾラック（ｍｏｆｅｚｏｌａｃ）の残基が得られる：残基がＣＨ２−ＣＯＯＨであるとき、３，４−ジ（ｐ−メトキシフェニル）イソキサゾール−５−酢酸；好ましい化合物は、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、ｔ＝１およびＸ＝Ｏを有する；
【００３０】
−　（ＸＩＩ）、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈのとき、ブロムフェナック（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）の残基が得られる：２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）ベンゼン酢酸；好ましい化合物は、ｕ＝１、ｔ＝１、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ；またはｔ＝０を有する；
グループＩＶ）において、ｔ＝１、ｕ＝１、Ｒは次のとおりである
【００３１】
【化２６】
2004506619.tif 000010
【００３２】
（式中、
ＲＩＶｄおよびＲＩＶｄ１は、少なくとも一方がＨであり、他方が直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ６の、好ましくはＣ１およびＣ２のアルキル、または１〜６の炭素原子、好ましくはＣ１のアルキルをもったジフルオロアルキルであるか、あるいはＲＩＶｄおよびＲＩＶｄ１は一緒になってメチレン基を形成する；
ＲＩＶは次の意味を有する：
【００３３】
【化２７】
2004506619.tif 000011
【００３４】
ここで、グループＩＶ）の化合物は次の意味を有する：
−　式（ＩＩ）において：
Ｒｉｖ−ｉｉは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ３トリフルオロアルキル、ビニル、エチニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったジフルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシメチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったアルキルチオメチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキルをもったアルキルメチルチオ、シアノ、ジフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルで置換されたフェニル−またはフェニルアルキル；好ましくは、Ｒｉｖ−ｉｉはＣＨ３Ｏ−であり、ＲＩｖｄはＨであり、ＲＩｖｄ１はＣＨ３であり、それはナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）の残基として知られている；
Ｘ＝Ｏであり、Ｘ１はＩａ）について上で定義したとおりである；
−　式（Ｘ）において、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）残基であり、ここに参考として組み込まれるＵＳＰ４，１６１，５３８に記載されており、既に示されており、ＲＩｖｄがＨであり、ＲＩｖｄ１がＣＨ３であり、Ｘ＝Ｏであり、Ｘ１がＩａ）について上で定義されたとおりであるものが好ましい；
【００３５】
−　式（ＩＩＩ）において：
Ｒｉｖ−ｉｉｉは、可能なとき任意に分枝していてもよいＣ２−Ｃ５アルキル、Ｃ２およびＣ３アルキルオキシ、アリルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、１位がＣ１−Ｃ２アルキルで任意に置換されていてもよい、炭素原子５〜７のシクロアルキル；
【００３６】
Ｒｉｖ−ｉｉｉが式
【化２８】
2004506619.tif 000012
であり、ＲＩｖｄ＝Ｈであり、ＲＩｖｄ１がＣＨ３である化合物が好ましく、化合物はイブプロフェン残基として知られており；Ｘ＝Ｏであり、Ｘ１はＩａ）について上で定義されたとおりである；
【００３７】
グループＶ）
【化２９】
2004506619.tif 000013
【００３８】
【化３０】
2004506619.tif 000014
【００３９】
グループＶＥ）
【化３１】
2004506619.tif 000015
【００４０】
グループＶ）において、化合物は次の意味を有する：
−　Ｒが式（ＩＩ）であるとき、
ＲｖｉｉはＨ、または直鎖状もしくは可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒｖｉｉ−１は、Ｒｖｉｉであるか、または直鎖状もしくは可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒであり；Ｒｖｉｉ−１の位置はオルトまたはメタまたはパラである；
【００４１】
公知のケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）の残基が好ましく、そこではＲｖｉｉおよびＲｖｉｉ−１はＨであり、Ａ＝Ｒ（Ａは式Ａ−Ｘ１−ＮＯ２の基である）であり、ｔ＝０；
−　Ｒが式（Ｖ）であるとき、公知のテニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）の残基が示され、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ４，５５６，６７２に記載のように得られる；
【００４２】
式（Ｖ）のこれらの化合物で、Ａ＝Ｒそしてｔ＝０、
−　Ｒが式（ＶＩＩ）であるとき、公知のテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）の残基が示され、ＡはＲＣＯであり、ｔ＝１、ｕ＝０、またはＡがＲであり、ｔ＝０、ここで参考文献として組み込まれるＤＥ２，５３７，０７０に記載のようにして得られる；
−　Ｒが式（ＩＸ）であるとき、
Ａ＝Ｒであり、ｔ＝０、またはＡ＝ＲＣＯであり、ｔ＝１、そしてｕ＝０、公知のピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）の残基が示され、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，５９１，５８４に記載のようにして得られる；
【００４３】
−　Ｒが式（ＩＩＩ）であるとき、
Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１そしてｕ＝０または１；あるいはｔ＝０であり、Ａ＝Ｒ、そのうち公知のナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）の残基が示され、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ４，０６１７７９に記載のようにして得られる；
−　Ｒが式（ＩＶ）であるとき、
Ａ＝ＲＣＯＯ、ｔ＝１そしてｕ＝１、そのうちインドメタシンの残基が示され、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ３，１６１，６５４に記載のようにして得られる；
【００４４】
−　Ｒが式（ＬＸ）であり、（ＣＯＸｕ）ｔにおいてｕ＝ｔ＝１であり、Ｘが酸素であるとき、前駆化合物は公知のスリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）である；
−　Ｒが式（Ｘ）であるとき、Ｘ残基はメロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）として知られている；好ましい化合物は、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１そしてｕ＝０のものである；
−　Ｒが式（ＸＩ）であり、末端が−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＣ２Ｈ５であるとき、残基はアムピロキシカム（ａｍｐｉｒｏｘｉｃａｍ）として知られている；好ましい化合物は、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１そしてｕ＝０を有する；
【００４５】
−　Ｒが式（ＸＩＩＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、残基はロルノキシカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）から導かれる；好ましい化合物は、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１そしてｕ＝０を有する；
−　Ｒが式（ＸＸＸＸ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）として知られている化合物が得られ、ここで参考文献として組み込まれるＵＳＰ２，９９８，４５０に記載のようにして得られる；
【００４６】
−　Ｒが式（ＸＸＸＸＩ）であり、原子価がＨで飽和されているとき、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）として知られている化合物が得られ、ＵＳＰ３，６５２，５８９に記載のようにして得られる；
式（ＸＸＸＸ）および（ＸＸＸＸＩ）に相当する残基を有し、入手可能な本発明による好ましい化合物は、Ａ＝ＲＣＯ、ｔ＝１およびｕ＝０を有する。
【００４７】
好ましくは、Ｙは次のものから選択される：
【化３２】
2004506619.tif 000016
【００４８】
好ましくは、Ｙは６原子を有し、一つの窒素原子を含む芳香環であり、該芳香環は２つの遊離原子価を２および６位に有する。
Ｙの好ましいのは、２および６位において置換されたＹ１２（ピリジル）である。結合手は非対称位置にあってもよく、例えばＹ１２（ピリジル）は２および３位で置換され得る。Ｙ１（ピラゾール）は３，５−ジ置換であり得る。
【００４９】
式（Ｂ）で定義されるＸ１前駆体は、酸素の遊離原子価がＨで飽和されており、末端炭素の遊離原子価はカルボキシまたはヒドロキシ基で飽和されており、市場で入手できる化合物であるか、あるいは先行技術の公知方法により得られる。
【００５０】
タイプＩａ）のグループＩのＲを含む化合物は、特許出願ＷＯ９２／０１６６８に記載されており、そこに製造方法も述べられている。この特許は、参考としてここに組み込まれる。タイプＩｂ）の化合物は、例えばメルク・インデックス、ＸＩ版、１９８９、１６頁、Ｎｏ．９５において、アセチルサリチルサリチル酸残基について示された方法を用いて製造される。式Ｉｂ）の化合物の変形は、特許出願ＷＯ９２／０１６６８に述べられている方法により得られる。
【００５１】
ＲがグループＩＩ）である化合物は、特許出願ＷＯ９４／０４４８４およびＵＳＰ３，５５８，６９０に記載されており、そこに製造方法も示されている。これらの特許は参考としてここに組み込まれる。
ＩＩｂ）の出発化合物は、その原子価が−ＣＯＯＨで飽和されているとき（フルニキシン）、ＵＳＰ３，３３７，５７０およびＵＳＰ３，６８９，６５３に従って得られ、両方とも参考としてここに組み込まれる。先行特許に述べられている置換基を含む化合物はフルニキシンに等しい。
ＲがグループＩＩＩ）である化合物は、次の特許に記載されており、そこに述べられている方法により得られる：
【００５２】
特許出願ＰＣＴ／ＥＰ／９３　０３１９３；式（ＩＶ）の化合物についてはＵＳＰ３，６４１，１２７も参照；式（ＸＸＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，８９６，１４５も参照；式（ＩＸ）の化合物、フルルビプロフェン残基についてはＵＳＰ３，７５５，４２７も参照；式（ＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ４，ｏ３５，３７６も参照；式（ＶＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，９９７，６６９も参照；式（ＶＩＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，８４３，６８１も参照；式（ＶＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，６００，４３７も参照；式（ＩＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，７８４，７０１も参照。ここに述べられたすべての特許は、参考としてここに組み込まれる。
【００５３】
クラスＩＩＩＤ）の化合物の製造法は次のとおりである：
残基ＩＩＩａ）は、ＵＳＰ３，９３１，２０５に従って、原子価が−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨで飽和されている酸化合物を製造することにより得られる。先行特許に述べられている置換基を含む化合物はプラノプロフェンに等しい。残基（ＸＸＸ）は、ここに参考として組み込まれるＵＳＰ４，２３８，６２０に従って、基−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨをもった化合物（ブロモプロフェン）を経由して製造される。その他の均等物質は上記の特許に記載されている。
【００５４】
残基（ＸＸＸＩ）は、ＵＳＰ４，２５４，２７４に従って、相当する酸−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨから出発して製造される。均等の化合物は同じ特許に記載されている。
残基（ＸＸＸＩＩ）は、原子価が−ＣＨ２−ＣＯＯＨで飽和されているとき、参考としてここに組み込まれるＥＰ２３８，２２６に従って製造される。均等な物質は、１，３，４，９−テトラヒドロピラン［３，４−ｂ］インドール−１−アセチック置換酸として、該特許に報告されている。
【００５５】
残基（ＸＸＸＩＩＩ）はピラゾラックから製造され、参考としてここに組み込まれるＥＰ５４，８１２に示されているように、原子価が−ＣＨ２−ＣＯＯＨで飽和されている。均等な物質は該特許に記載されている。
残基（ＸＸＸＶＩ）は、末端に−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨを有するザルトプロフェンから出発して、参考としてここに組み込まれるＵＫ２，０３５，３１１に従って製造される。均等な物質は該特許に記載されている。
残基（ＸＸＸＶＩＩ）の製造法は、モフェゾラックから出発することにより行なわれ、それはＥＰ２６，９２８に従って製造される。均等な物質は該特許に報告されている。
【００５６】
ＲがグループＩＶ）の化合物は、ＧＢ特許出願２，２８３，２３８に記載されており、そこには製造法も示されている。この特許は参考としてここに組み込まれる。
グループＩＶ）において、化合物は次のようにしても得られる：
式（ＩＩ）の化合物についてはＵＳＰ３，９０４，６８２を用いて；式（Ｘ）の化合物はＵＳＰ４，１６１，５３８に従って；式（ＩＩＩ）の化合物はＵＳＰ３，２２８，８３１に従って。ここで述べられた特許は、参考としてこの出願に組み込まれる。
【００５７】
グループＶ）において、化合物は次のようにしても得られる：
式（ＩＩ）の化合物についてはここに参考として組み込まれるＵＳＰ４，０８９，９６９を用いて；式（Ｖ）の化合物はここに参考として組み込まれるＵＳＰ４，５５６，６７２に従って得られる。
残基（Ｘ）はドイツ特許２，７５６，１１３に従って製造される。均等な物質は該特許に記載されている。
残基（ＸＩ）は、―ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣ２Ｈ５末端を有するアムピロキシカムから出発して、ここに参考として組み込まれるＥＰ１４７，１７７に従って製造される。均等な物質は該特許に記載されている。
【００５８】
残基（ＸＩＩ）は、ここに参考として組み込まれるＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ｖｏｌ．２７， Ｎｏ．１１， Ｎｏｖ． １９８４， Ｗａｌｓｈら　“Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ． ３． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ２−ａｍｉｎｏ−３−ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ”に従って製造される。均等な物質は該刊行物に記載されている。
残基（ＸＩＩＩ）は、原子価がＨで飽和されているロルノキシカムから出発して製造される。それはＧＢ２，００３，８７７に従って製造される。均等な物質は該特許に記載されている。
【００５９】
グループＶにおける残基（ＬＸ）は、ＵＳＰ３，６５４，３４９に従って得られるスリンダックから製造される。
一般に、ＡとＸ１との間の結合は、ＲがグループＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶであるとき、すでに見られているように、エステルまたはアミドのタイプ（Ｘにおいて定義されているように、ＮＨまたはＮＲ１Ｃ）である。そのような結合を形成するためには、そのような結合を形成するために周知のすべての合成ルートを採用することができる。
式（Ｂ）の連結基をもった式Ａ−Ｘ１−Ｎ（Ｏ）Ｚの化合物の製造は、ここに参考として組み込まれる、本出願人による公開されたＰＣＴ出願ＷＯ００／５１９８８に記載されている。
【００６０】
ホスホジエステラーゼを阻害する、硝酸で塩化された化合物Ｃ）は、次のものから選択される：
（Ｃ１）　１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］スルホイル］−４−メチルピペラジン（シルデナフィル）（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、
（Ｃ２）　２−（２−プロピルオキシフェニル）−８−アザプリン−６−オン（ザプリナスト）（Ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、
（Ｃ３）　２，６−ビス−（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペリジンピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（ジピリダモール）、
（Ｃ４）　６−クロロ−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノ−２−（４−カルボキシ−１−ピペリジニル）キナゾリン、
（Ｃ５）　Ｎ−（フェニルメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｂ］キノリン−４−アミン、
【００６１】
（Ｃ６）　１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピル−６−アミノカルボニルインドール、
（Ｃ７）　１−ベンジル−６−クロロ−２−［１−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］インドール−５−イルアミノカルボニル］ベンズイミダゾール、
（Ｃ８）　２−（１−イミダゾリル）−５−（フェニル）−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノピリミジン、
（Ｃ９）　６−エチニル−４−（２−メトキシエチル）アミノ−２−（１−イミダゾリル）キナゾリン、
（Ｃ１０）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（２−プロポキシフェニル）ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
【００６２】
（Ｃ１１）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（４−メトキシベンジル）ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１２）　１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メタンスルホンアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１３）　（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（１，３−ジオキサン−５−イル）ピラジン［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン、
（Ｃ１４）　１−プロピル−３−メチル−６−［２−プロポキシ−５−［（４’−メチル−１−ピラジニル）スルホンアミド］フェニル］−１，５−ジヒドロピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１５）　３−（４−アミノカルボニル−１−ピペリジニル）−６−シアノ−８−（３−クロロ−４−メトキシフタラジン、
【００６３】
（Ｃ１６）　２−（１−イミダゾリル）−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラン［３，２−ｄ］ピリミジン、
（Ｃ１７）　１−シクロペンチル−３−エチル−６−（３−エトキシピリド−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン、
（Ｃ１８）　１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド。
【００６４】
本発明による特定の用途に用いられる医薬製剤は、当業者によく知られた製剤であり、それらの製剤は先行技術で広く知られたテキストに従って製造することができる。例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １５ａ Ｅｄ．”　参照。
医薬製剤における本発明の塩の投与量は等しく、一般に上記のクラスのそれらの前駆体の塩よりも低い。一般にそのような塩はより効果的であり、より忍容性である。
化合物Ａ）およびＣ）の塩は、そのまま用い得るが、好ましくは通常の医薬投与ルートに従って投与し得る製剤の形態で用いられる。例えば、それらは全身的なルート、例えば経口、舌下ルートにより投与され得る。
【００６５】
驚くべきことに、本出願人は硝酸シルデナフィルが、空洞性身体に対する筋弛緩効果と全身性圧力効果との間の比として計算されたときに、明らかに筋弛緩効果に有利な力量比を有することを見出した（表１に報告された大動脈に対するデータを参照）。このことは、血圧に対する影響（大動脈）がきわめて低減されているので、硝酸シルデナフィルが心臓の病状を呈する人々にも性不能症の治療用に用いられ得ることを示している。
【００６６】
性的障害に罹っている患者（男性および女性）にとって、全身用の化合物Ａ）の塩および化合物Ｃ）の硝酸塩は、上記のように計算された力量比が市販のシルデナフィル（クエン酸塩）に対して改善されているので、血圧に対する低い作用を有することが見出された。
予期しなかったことに、本発明の化合物の塩がそのまま、好ましくはそれらを活性成分として含む相当する製剤を用いて、局所的にも投与され得ることが見出された。全身ルートにより活性な化合物が局所ルートでも活性であるということは言われていなかったので、これは驚くべき事実である。化合物Ｃ）の硝酸塩以外の塩がそのまま、あるいは上記の製剤で投与されたときに、局所ルートにより活性であることも、予期に反して見出された。
【００６７】
Ｃ）の有機塩の例は、蓚酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、グリシン塩、リジン塩である；無機アニオンの例は硝酸塩、クロライド、硫酸塩、燐酸塩である。
化合物Ａ）、および化合物Ｃ）の塩、特にホスホジエステラーゼ阻害剤の局所ルートによる投与は、本発明による用途、特に男性の性不能症および女性の性的障害の治療用には予言することができなかった。なぜならば、該物質の筋弛緩作用は、直接的でなく、酸化窒素を介して生成するエンドゲン・メディエータｃＧＭＰの増強を介して起こるからである。
【００６８】
特に、局所用の組成物に関して、本発明による上記の用途に用いる医薬製剤中のクラスＡ）およびＣ）の化合物の塩の量は、組成物の全量に対して０．５〜１０重量％、好ましくは２〜６重量％の範囲である。かかる局所用の製剤は、軟膏、クリームおよびゲルであり、それらは例えば前記の文献に記載されているような当業者に知られた方法によって製造される。
ホスホジエステラーゼを阻害する前記の化合物は、次の文献に記載のようにして合成される。
【００６９】
（Ｃ１）：ＧＢ９２４８０；（Ｃ２）：ＤＥ２１６２０９６；（Ｃ３）Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １２ｔｈ Ｅｄ．；（Ｃ４）：ＷＯ９４２２８５５；（Ｃ５）：ＷＯ９６２８１５９；（Ｃ６）：ＷＯ９６３２３７９；（Ｃ７）ＷＯ９７０３０７０；（Ｃ８）：ＵＳＰ５５２５６０４；（Ｃ９）：ＵＳＰ５４３６２３３；（Ｃ１０）：ＷＯ９６２８４４８；（Ｃ１１）：ＷＯ９６２８４２９；（Ｃ１２）：ＥＰ６３６６２６；（Ｃ１３）：ＷＯ９５１９９７８；（Ｃ１４）：ＥＰ６３６６２６；（Ｃ１５）：ＷＯ９６０５１７６；（Ｃ１６）：ＥＰ７２８７５９；（Ｃ１７）：ＵＳＰ５２９４６１２；（Ｃ１８）：Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ４３， １２５７−１２６３。
【００７０】
次のホスホジエステラーゼ阻害剤のニトロオキシ誘導体は、本発明のさらなる目的を構成する：
式：
Ａ−Ｘ１Ａ−Ｎ（Ｏ）Ｚ　　（ＩＣ）
（式中、Ａは前記のとおりである）の
−　（Ｃ２）　２−（２−プロピルオキシフェニル）−８−アザプリン−６−オン（ザプリナスト）、
−　（Ｃ３）　２，６−ビス−（ジエタノルアミノ）−４，８−ジピペリジンピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン（ジピリダモール）、
−　（Ｃ４）　６−クロロ−４−（１，３−ジオキサインダン−５−イル）メチルアミノ−２−（４−カルボキシ−１−ピペリジニル）キナゾリン
【００７１】
−　（Ｃ２）の場合、ｔ＝０であり、Ｒはザプリナストのフェニル環上のエーテル基をヒドロキシ基で置換することにより導かれるフェニルオキシ基である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ １９６７， ４１３１頁以降およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ １９６８， ２４ ２２８９頁以降参照）；
−　（Ｃ３）の場合、ｔ＝０であり、Ｒは前駆体から誘導されるアルコキシ基である；
【００７２】
−　（Ｃ４）の場合、ｔ＝ｕ＝１であり、Ｘは酸素である；
Ｘ１Ａは、上記のＸ１の意味および次の意味を有することができる：
−　アルキレン基Ｒ’（ここで、Ｒ’は直鎖状または可能なとき分枝鎖状のＣ１−Ｃ２０、好ましくは２〜６の炭素原子を有し、任意に１以上の次の基で置換されていてもよい：―ＮＨＣＯＲ３、（ここで、Ｒ３はＣ１−Ｃ４の、直鎖または分枝アルキル、−ＮＨ２またはＯＨである）
−　５〜７の炭素原子を有し、任意に側鎖Ｒ’（Ｒ’は上記のとおりである）で置換されていてもよいシクロアルキレン、シクロアルキレン環の１以上の炭素原子は任意にヘテロ原子で置き換えられていてもよい；
【００７３】
−
【化３３】
2004506619.tif 000017
（式中、ｎ３は０〜３の整数であり、ｎ３’は１〜３の整数である）
−
【００７４】
【化３４】
2004506619.tif 000018
（式中、ｎ３およびｎ３’は上記の意味を有する）
【００７５】
−
【化３５】
2004506619.tif 000019
（式中、Ｒ１ｆ＝Ｈ、ＣＨ３であり、ｎｆは１〜６、好ましくは１〜４の整数である）。
【００７６】
上記のように定義される式（ＩＣ）の化合物は、公知の方法で製造することができる；２価の連結基が式（Ｂ）であるとき、上記と同じ方法が適用される。連結基が他の意味を有するとき、ＷＯ９５／３０６４１に記載の方法が適用される。
【００７７】
ホスホジエステラーゼ阻害剤の硝酸塩は、公知の方法、例えば特許出願ＷＯ９９／６７２３１に記載のようにして製造することができる；化合物Ｃ）の硝酸塩以外のアニオンとの塩は、例えば特許出願ＷＯ９６／２８４４８に記載のような先行技術の公知方法で製造される。
次の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７８】
実施例１
活性成分として、２−（アセチルオキシ）安息香酸　６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジルエステル塩酸塩（ＮＣＸ　４０５０）を含む、局所用製剤の製造
上記の化合物は、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ００／０１４５４の実施例１に従って製造される。
局所用製剤の成分：
ＮＣＸ　４０５０　　　　　　　　　　　　　　　４．２ｇ
白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　２４　ｇ
シトステアリルアルコール　　　　　　　　　　　９．５ｇ
ポリオキシエチレン（６０　ＯＥ）
ソルビタンモノステアレート
（ポリソルベート（登録商標）６０）　　　　　　４．８ｇ
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．５ｇ
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４８　ｇ
全量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
【００７９】
製剤の製造
秤量された容器中で、白色ワセリン（２４ｇ）およびシトステアリルアルコール（９．５ｇ）を溶融する。ＮＣＸ　４０５０（４．２ｇ）、（ポリソルベート（登録商標）６０）（４．８ｇ）およびグリセリン（９．５ｇ）を沸騰精製水に予め溶解して得られた溶液を、上記の溶融した塊（７０℃）に、撹拌下に加える。添加終了後、塊が完全に冷えるまで撹拌を続け、最後に蒸発水の量を秤量することにより決定される。その水は、所期の全重量（１００ｇ）となるまで製剤に加えられる。
【００８０】
薬理試験例
試験例Ｆ１
試験された犬の空洞性身体組織に対する弛緩効果が、性的不能に対する阻止作用、および望ましくない低血圧効果の表現としての大動脈組織対する阻止作用の手段として、インビトロ試験で評価された。
組織の調製
白色ニュージーランド・ラビットを殺し、空洞の身体および大動脈の標本を取り出し、Ｊ． Ｊｅｒｅｍｙ （Ｂｒ． Ｊ． Ｕｒｏｌｏｇｙ ７９， ９５８−６３， １９９７）　に記載の手順に従って、筋弛緩活性をインビトロで測定するのに適したように調製した。
組織をフェニルエフリン（１０μＭ）で予備収縮させ、本発明の目的化合物の存在下に弛緩を測定した。
この試験で用いられた化合物は表１に報告されている。２−（アセチルオキシ）安息香酸　６−（ニトロキシメチル）−２−メチルピリジルエステル塩酸塩（ＮＣＸ　４０５０）は、特許出願ＰＣＴ／ＥＰ００／０１４５４（実施例１）に記載のようにして製造され、硝酸塩シルデナフィルは特許出願ＷＯ９９／６７２３１（実施例３）に記載のようにして製造された。試験で用いられた物質は、蒸留水に溶解されたナトリウムニトロプルシエートを除いて、ジメチルスルホキサイドに溶解した。表中のデータは、本発明の物質が、空洞の身体を弛緩するのに対照物質より効果的であり、大動脈に対してより低い血管弛緩効果を誘発することを示している。
【００８１】
試験例Ｆ２
クエン酸シルデナフィルおよび硝酸シルデナフィルの大動脈弛緩効果が、通常のＮＯ−ドナー（ナトリウムニトロプルシエート）の存在下に、インビトロ試験で評価された。このような条件下では、クエン酸シルデナフィルは低血圧を引き起こすことが知られている。
試験は、白色ニュージーランド・ラビットから取り出した大動脈組織を用いて、上記の試験例に記載のようにして行なわれた。組織小片をまずナトリウムニトロプルシエート１０−７Ｍで処理し、次いで小片の一部をクエン酸シルデナフィル１０−７Ｍで処理し、他の部分を硝酸シルデナフィル１０−７Ｍで処理した。
試験の結果は、表２に報告されており、ナトリウムニトロプルシエートでの最初の処理に対する大動脈弛緩のパーセントとして表わされている。その結果は、硝酸シルデナフィルが、クエン酸シルデナフィルに比べて、ナトリウムニトロプルシエートにより引き起こされる弛緩効果のより低い増強をもたらすことを示している。したがって、硝酸シルデナフィルは、クエン酸シルデナフィルより低血圧性が少ない。
次の化合物、ＮＣＸ　４０５０、硝酸シルデナフィル、クエン酸シルデナフィルおよび対照としてのナトリウムニトロプルシエートの、空洞身体および大動脈の筋弛緩効果に対するインビトロ試験
【００８２】
【表１】
2004506619.tif 000020
【００８３】
ナトリウムニトロプルシエートで前処理し、次いで硝酸シルデナフィルおよびクエン酸シルデナフィルでそれぞれ処理された大動脈組織に対する筋弛緩効果に関するインビトロ試験
【００８４】
【表２】
2004506619.tif 000021
【国際公開パンフレット】
2004506619.tif 000039
2004506619.tif 000040
2004506619.tif 000041
2004506619.tif 000042
2004506619.tif 000043
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2004506619.tif 000048
2004506619.tif 000049
2004506619.tif 000050
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2004506619.tif 000077
2004506619.tif 000078
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506619.tif 000079
【国際調査報告】
2004506619.tif 000080
2004506619.tif 000081
2004506619.tif 000082
2004506619.tif 000083
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