(57)【要約】【課題】ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、トリプターゼ及びウロキナーゼの阻害剤として有用なセリンプロテアーゼ阻害剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）【化１】2004514669.tif 000245（式中、環Ｂはフェニルまたはピリジルであり、Ｗは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ４Ｒ５であり、Ｌは結合基であり、Ｘ２は窒素または炭素であり、Ｚは所望により置換されてもよい単環式または二環式系であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は明細書に定義されている）の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
2004514669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004514669.tif 000220
（式中、Ｗは、Ｃ２−１０アルキル、 Ｃ２−１０アルケニル、置換Ｃ２−１０アルキル、置換Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ４Ｒ５、−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ４、− Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４ａＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリール及びシクロアルキルから選ばれ；
環Ｂは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、但しＲ１及びＲ２が一緒になって完全不飽和環を形成しているときＸ２はＣであり、
Ｌは、−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｓ−Ｙ−（ ＣＲ１８ａＲ１９ａ）ｔであり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、− ＮＲ１３ＣＲ１４Ｒ１５−、− ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１３−及び−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−から選ばれ；
Ｚは、５−７員の単環式または８−１１員の二環式アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、但しＷがメトキシでありｓが０でありそしてＹが−ＣＨ２−ＣＨ２−であるとき、Ｚはフェニルオキシにより置換されたフェニルではないことを除いて、各Ｚ基は、所望により２つ以下のＲ２０及び／または１つ以下のＲ２１により置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選ばれるか、または（ｉｉ）一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロを形成するが、但しＲ１及びＲ２は、ＷがメトキシでありＺがビフェニルであるとき、一緒になってピラゾールを形成せず、さらにＲ１及びＲ２が、個々にまたは一緒になってヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキルを形成するとき、該環式基は、所望により３つ以下のＲ２６により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４または− ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４（但し、Ｒ２４は、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルである）により置換されたアルキルであり、但しＷがメトキシであるとき、Ｒ３はフェニルではなく；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ６は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選ばれるか；または別に、（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５は、一緒になって５−７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し、但しＷが−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であるとき、Ｒ４は水素ではなく；
Ｒ８及びＲ２６は、（ｉ）独立してそれぞれの場合、水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２、 ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２ａ、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル及びフェニルから選ばれるか、または（ｉｉ）Ｒ８の２つ及び／またはＲ２６の２つは、一緒になって、縮合ベンゾ環、縮合ヘテロアリール、縮合シクロアルキルまたはそのヘテロ原子として２個の酸素原子を有する５または６員のヘテロシクロ以外の縮合ヘテロシクロから選ばれ、但しさらに２個のＲ２６が縮合ベンゾ環を形成するとき、Ｚは、シアノによりパラ位で置換されたフェニルまたは５員の複素環またはヘテロアリールではなく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１８ａ、Ｒ１９及びＲ１９ａは、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシまたはハロゲンにより置換された低級アルキルから選ばれ；
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれの場合独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２２、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２ａ、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ３３、−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ３３、５または６員ヘテロシクロまたはヘテロアリール、フェニル及び４−７員シクロアルキルから選ばれ、Ｒ２０及び／またはＲ２１が互いに独立して環式基からなるとき、各環式基は適切な順序で所望によりＣ１−４アルキル、 Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及び／またはシアノの３つ以下により置換されていてもよく；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ３３は、独立して水素、アルキル及び置換アルキルから選ばれ；
Ｒ２２ａは、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３０は、それぞれの場合、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル及びフェニルから選ばれ；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれの場合独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル及びシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ３２ａは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニルまたはシクロアルキルであり；
ｍは、環Ｂがフェニルであるとき０、１または２であり、そして環Ｂがピリジルであるとき０または１であり；
ｐ及びｑは、独立して１または２であり、そして
ｓ及びｒは、独立して０、１または２である）
を有することを特徴とする化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
環Ｂが、フェニルであり；
Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、所望により置換していてもよい複素環、シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル及びアルコキシにより置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；
Ｌが、−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−であり；
Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選ばれ；
Ｚが、
【化２】
2004514669.tif 000221
から選ばれ、
Ｒ３が、水素、アルキル、置換アルキル、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２４により置換されたアルキルであり；
Ｒ４が、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６が、Ｃ２−４アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ２６が、（ｉ）水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、またはフェニルから選ばれるか、または（ｉｉ）Ｚが５員複素環またはヘテロアリールによりパラ位で置換されたフェニルでないとき、Ｒ２６の２つが一緒になって縮合ベンゾ環を形成し；
Ｒ２０及びＲ２１が、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−ＯＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ２３、５−６員ヘテロシクロまたはヘテロアリール、フェニル、及び４−７員シクロアルキル、またはアミノまたはアルキルアミノにより置換されたアルキルから選ばれ、Ｒ２０及び／またはＲ２１が環式基からなるとき、各環式基は、適切な順序で所望によりＣ１−４アルキル、 Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及び／またはシアノの３つ以下により置換されていてもよく；
ｎが０、１または２であり；そして
ｓが０または１である
請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｚが、
【化３】
2004514669.tif 000222
から選ばれ；
ｎが０、１または２であり、そしてＲ２０ａが、Ｒ２０の基から選ばれるが、但しＲ２０ａはハロゲンまたはＣＯ２Ｈではない
請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
ｔが０であり、そして
（ａ）ｓが０でありそしてＺが
【化４】
2004514669.tif 000223
から選ばれるか、または
（ｂ）ｓが１でありそしてＺが
【化５】
2004514669.tif 000224
から選ばれるかの何れかである
請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
ｓ及びｔが０でありそしてＺが
【化６】
2004514669.tif 000225
である請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｙが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である請求項５の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ２５）−Ｃ（ＣＨ３）３であり、そしてＲ２５が、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルである請求項７の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２の１つが、水素及び低級アルキルから選ばれ、 Ｒ１及びＲ２の他の１つが、アリールまたはアリールアルキルであり、そしてＷが、アリールまたはアルキルアリールではない請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１０】
式
【化７】
2004514669.tif 000226
（式中、Ｘ１は、（ｉ）Ｘ１とＲ２７が結合している隣接する炭素原子（またはｒが０であるとき、Ｒ２６が結合している炭素原子）との間の結合が一重結合であるとき、−ＣＲ９Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ９ａ−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選ばれ、そして（ｉｉ）該結合が二重結合であるとき、−ＣＲ９−及び−Ｎ−から選ばれ；
Ｘ３は、（ｉ）Ｘ３とＲ２６が結合している隣接する炭素原子との間の結合が一重結合であるとき、ＣＨ２及びＮＨから選ばれ、そして（ｉｉ）該結合が二重結合であるとき、−ＣＨ−及び−Ｎ−から選ばれ；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ及びアルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ９ａは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、置換アルキル及び置換アルケニルから選ばれ；
Ｒ２６及びＲ２７は、（ｉ）水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル及びフェニルから選ばれるか、または（ｉｉ）Ｒ２６及びＲ２７は、Ｚがシアノまたは５員複素環またはヘテロアリールによりパラ位で置換されているフェニルではないとき、一緒になって縮合ベンゾ環を形成し；そして
ｒは０または１である）
を有する請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｗが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｒ２５）−ｔ−ブチルであり；
Ｌが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ３が、水素、低級アルキル、または−ＯＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（シクロアルキル）、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−（シクロアルキル）により置換された低級アルキルであり；そして
Ｒ２５が、水素またはヒドロキシメチルである
請求項１の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１２】
（ｉ）
【化８】
2004514669.tif 000227
（式中、Ｒ２５は水素またはヒドロキシメチルであり、そしてＲ３０及びＲ３１は低級アルキルである）
から選ばれる式を有する請求項１の化合物、または（ｉｉ）その製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１３】
式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）
【化９】
2004514669.tif 000228
（式中、Ｗは、Ｃ２−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、置換Ｃ２−１０アルキル、置換Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ４、− Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、 、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ａＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ヘテロシクロ、ヘテロアリール及びシクロアルキルから選ばれ；
Ｘ１は、（ｉ）Ｘ１とＲ２７が結合している隣接する炭素原子（またはｒが０であるとき、Ｒ２６に結合している炭素原子）との間の結合が一重結合であるとき、−ＣＲ９Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲ９ａ−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選ばれ、そして（ｉｉ）該結合が二重結合であるとき、−ＣＲ９−及び−Ｎ−から選ばれ、
Ｘ３は、（ｉ） Ｘ３とＲ２６が結合している隣接する炭素原子との間の結合が一重結合であるとき、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲ１１ａ−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選ばれ、そして（ｉｉ）該結合が二重結合であるとき、−ＣＲ１１−及び−Ｎ−から選ばれ、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１３ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１３−、及び−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−であるか、またはＹは、Ｚが
【化１０】
2004514669.tif 000229
であるとき、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、５−７員の単環式または８−１１員の二環式のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルから選ばれ、各Ｚ基は所望により２つ以下のＲ２０及び／または１つ以下のＲ２１により置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選ばれるか、または（ｉｉ）一緒になって５−７員のヘテロシクロを形成し、Ｒ１及びＲ２は、個々にまたは一緒になって環式基をを形成し、該環式基は所望により２つ以下のＲ２６により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４の１つにより置換されているアルキルであり、Ｒ２４はアルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ５は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選ばれるか；または別に（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５は、一緒になって５−７員のヘテロアリールまたはヘテロシクロ環を形成し、但しＷが−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であるとき、Ｒ４は水素ではなく；
Ｒ６は、Ｃ２−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２６及びＲ２７は、（ｉ）独立してそれぞれの場合、水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２ａ、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル、及びフェニルであるか、または（ｉｉ）ｒが１であるとき、Ｒ２６及びＲ２７は一緒になって縮合ベンゾ環を形成し、但しＲ２６及びＲ２７が縮合ベンゾ環を形成するとき、Ｚはシアノによりパラ位で置換されたフェニルまたは５員複素環またはヘテロアリールではなく；
Ｒ９ａ及びＲ１１ａは、水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル及びフェニルから選択され；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシまたはハロゲンにより置換された低級アルキルから選ばれ；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２２、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２ａ、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ３３、−ＮＲ２２ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ３３、５員または６員のヘテロシクロまたはヘテロアリール、フェニル及び４−７員のシクロアルキルから選ばれ、Ｒ２０及び／またはＲ２１が環式基からなるとき、各環式基は、適切な順序で所望により３つ以下の低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキルまたはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ３３は、独立して水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルから選ばれ；
Ｒ３０は、それぞれの場合、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル及びフェニルから選ばれ；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれの場合独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル及びシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ２２ａ及びＲ３２ａは、それぞれの場合独立してアルキル、置換アルキル及びシクロアルキルから選ばれ；
ｍは０、１または２であり；
ｐ及びｑは、独立して１または２であり；
ｒは０または１であり；そして
ｓは０または１である）
を有することを特徴とする化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｘ３がＮ、ＣＨまたはＣＨ２である式（ＩＡ）を有する請求項１３の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１５】
式
【化１１】
2004514669.tif 000230
を有する請求項１３の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１６】
（ａ）ｓが０であり、そしてＺが
【化１２】
2004514669.tif 000231
から選ばれ、または
（ｂ）ｓが１であり、そしてＺが
【化１３】
2004514669.tif 000232
（式中、Ｒ２６は、Ｃ２−６直鎖または分枝鎖のアルケニル、−ＯＲ３０または−ＮＲ３１Ｒ３２であり；
Ｒ３０は、Ｃ１−５直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ２−６直鎖または分枝鎖のアルケニル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはハロゲン、低級アルコキシ及びＣ３−５シクロアルキルの１つまたは２つにより置換されたＣ１−４直鎖または分枝鎖のアルキルであり；そして
Ｒ３１及びＲ３２は、水素及び低級アルキルから選ばれる）
から選ばれる請求項１５の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１７】
基Ｚ−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−は、一緒になって
【化１４】
2004514669.tif 000233
から選ばれる請求項１３の化合物。
【請求項１８】
式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）
【化１５】
2004514669.tif 000234
（式中、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ６、所望により置換されてもよい複素環、アルケニル、置換アルケニル、及びアルコキシにより置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ、
Ｘ１は、（ｉ）Ｘ１とＲ２７が結合している炭素原子との間の結合（またはｒが０であるとき、 Ｘ１とＲ２６が結合している炭素原子との間の結合）が一重結合であるとき、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選ばれ；そして（ｉｉ）該結合が二重結合であるとき、−ＣＨ−及び−Ｎ−から選ばれ；
Ｘ３は、（ｉ）Ｘ３とＲ２６が結合している炭素原子との間の結合が一重結合であるとき、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選ばれ；そして（ｉｉ）該結合が二重結合であるとき、−ＣＨ−及び−Ｎ−から選ばれ；
Ｙは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選ばれるか、またはＹは、Ｚが
【化１６】
2004514669.tif 000235
であるとき、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｚは、
【化１７】
2004514669.tif 000236
から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）独立して水素、−Ｃ１−４アルキル、フェニル、及びフェニルにより置換された−Ｃ１−４アルキルから選ばれるか、または（ｉｉ）一緒になって５−７員ヘテロシクロを形成し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ａ）Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル及びヒドロキシにより置換されたＣ１−４アルキルから選ばれ；そして
Ｒ５は、
ｉ） Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１０アルケニルであり；
ｉｉ） Ｃ１−６アルキルまたは
ａ．ＯＨ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＣ１−４アルキル；
ｂ．適切な順序で所望によりＣ１−４アルキルまたはヒドロキシにより置換されていてもよい部分的にまたは完全に飽和されたシクロアルキル；
ｃ．適切な順序で所望によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、 Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＮＯ２により置換されていてもよいフェニル；
ｄ．適切な順序で所望によりメチルにより置換されていてもよいヘテロアリール；
ｅ．ヘテロシクロ；及び／または
ｆ．ＮＨフェニル
の１つ−３つにより置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−１０アルケニル；
ｉｉｉ）所望によりＮＨ２により置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロシクロ
から選ばれ；または別に、
ｂ）Ｒ４及びＲ５は、一緒になって所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいヘテロシクロまたはヘテロアリール、Ｃ１−４アルキル、及びヒドロキシ及び／またはフェニルの１つ以上により置換されたＣ１−４アルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｃ２−４アルキル、フェニル及びベンジルから選ばれ；
Ｒ２６及びＲ２７は、それぞれの場合そして独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２、フェニルオキシ及びベンジルオキシからなる群から互いに選択されるか、またはｒが１であるとき、Ｒ２６及びＲ２７は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成し、但しＲ２６及びＲ２７が縮合ベンゾ環を形成するとき、Ｚは５員複素環またはヘテロアリールによりパラ位で置換されたフェニルではなく；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して水素、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ） Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ− Ｃ１−４アルキル、−Ｏ− Ｃ１−４アルキル、 Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２により置換されたＣ１−４アルキル、及び５員または６員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ３０は、それぞれの場合、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル及びフェニルから選ばれ；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれの場合そして独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル及びシクロアルキルから選ばれ；
ｎは０、１または２であり；
ｒは０または１であり；そして
ｓは０または１である）
を有することを特徴とする化合物。
【請求項１９】
Ｚが、
ａ）
【化１８】
2004514669.tif 000237
から選ばれる６、５二環式ヘテロアリール；
ｂ）５、６二環式ヘテロアリール基；
【化１９】
2004514669.tif 000238
ｃ）
【化２０】
2004514669.tif 000239
から選ばれる６、６二環式ヘテロアリールまたはアリール基；
ｄ）
【化２１】
2004514669.tif 000240
から選ばれるフェニル基；
ｅ）
【化２２】
2004514669.tif 000241
から選ばれる単環式ヘテロアリール基；
ｆ）
【化２３】
2004514669.tif 000242
から選ばれるヘテロシクロ基；
または
ｇ）
【化２４】
2004514669.tif 000243
から選ばれるシクロアルキル基
である請求項１８の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項２０】
式
【化２５】
2004514669.tif 000244
（式中、Ｒ２５は水素またはヒドロキシメチルであり、そしてＲ２６はＮＲ３１Ｒ３２である）
を有する請求項１８の化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項２１】
（ａ）請求項１の少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ、並びに（ｂ）製薬上許容できる担体または希釈剤からなることを特徴とする製薬組成物。
【請求項２２】
（ａ）請求項１３の少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ、並びに（ｂ）製薬上許容できる担体または希釈剤からなることを特徴とする製薬組成物。
【請求項２３】
（ａ）請求項１の少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ、（ｂ）炎症または免疫の障害を治療する少なくとも１つの第二の化合物、並びに（ｃ）製薬上許容できる担体または希釈剤からなることを特徴とする製薬組成物。
【請求項２４】
（ａ）請求項１の少なくとも１つの化合物、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ、（ｂ）凝固に伴う障害を治療するのに有効な１つ以上の第二の化合物、並びに（ｃ）製薬上許容できる担体からなることを特徴とする製薬組成物。
【請求項２５】
その必要のある哺乳動物に治療上有効な量の請求項１の少なくとも１つの化合物を投与することからなる凝固に伴う障害、炎症または免疫の疾患、または転移を治療することを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１の少なくとも１つの化合物を血液供給に投与することからなる流体相の血液供給を維持することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セリンプロテアーゼ例えばＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、トリプターゼ及びウロキナーゼの阻害剤である酸誘導体に関する。これらの酸誘導体は、心血管疾患の治療及び予防における抗凝固剤として、抗炎症剤としてそして癌を治療するときの転移阻害剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
正常な条件下では、凝固系は、血液中を循環している多数の蛋白により、抗凝固の方に自然にバランスされている。これらの蛋白は、抗トロンビンＩＩＩ、セリンプロテアーゼ阻害剤、及び蛋白Ｃ、肝臓で形成されるビタミンＫ依存蛋白を含む。損傷または外傷が起こると、トロンビンが、順序だった連続する反応により精密なレベルで生成される。トロンビンは、凝固過程において中心の位置を占める蛋白分解酵素である。トロンビンは、フィブリンへのフィブリノーゲンの転換を触媒化し、血液凝固のための中心的なエフェクター酵素であり、そしてまた他の機能、例えばヘルパー蛋白（Ｖ因子及びＶＩＩＩ因子及びトロンボモジュリンを含む）の活性化及びそれ自体の活性化にとり中心的なものである。凝固力と抗凝固力との間の天然のバランスの障害は、出血または血栓の疾患を生じさせる。
【０００３】
トロンビン生成への一連の反応は、プレカーサーとして血液中に存在する多数の凝固因子を含む（例えばＶＩＩ−ＸＩＩ因子）。凝固系が反応を開始するとき（例えば外傷が発生したとき）、凝固因子は活性化した因子（例えば、ＶＩＩ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子など）に変換される。ＶＩＩ因子は、組織因子とよばれる膜蛋白と複合体を形成し、それにＶＩＩａ因子が固く結合する。従って、ＶＩＩａ因子は、組織因子に結合した複合体として存在する。反応が開始すると、凝固因子及び組織因子の複合体は、順序だった連鎖反応を行い、それは、最終的にＸａ因子へのＸ因子の転換が導かれ、そしてＸａ因子はトロンビンへのトロンビンの転換を触媒化する。
【０００４】
凝固因子特にＶＩＩａ因子の血漿レベルが上昇すると、致命的な心筋梗塞の危険因子となり、そして冠動脈疾患及び凝固系の他の異常、例えば血栓症、虚血性血管疾患、血管内凝固、卒中、塞栓症などを伴う。従って、抗血栓性剤が、心血管及び他の疾患を治療するのに使用されるために探索され開発されてきている。現在画定している抗血栓性剤は、特にヘパリン、クマリン及びアスピリンを含む。しかし、これらの剤には制限がある。例えば、ヘパリン及びクマリンの両者は、投与量に依存する応答が非常に変動し、そしてそれらの抗凝固作用は、重大な出血の危険を避けるために、厳密にモニターされねばならない。ヘパリンの誤った抗凝固応答は、血漿蛋白へ非特異的に結合するその性質によるものと思われる。アスピリンは、その有効性が制限され、そしてその高い投与量では、胃腸の出血の危険をもたらす。トロンビン阻害剤及びそれらの欠点は、特許文献１に詳しく論じられている。
【０００５】
よく知られているように、製薬研究の領域に従事するものは、増大した有効性及びバイオアベイラビリティを有する及び／または副作用の少ない新しい化合物及び組成物を開発することを求め続けている。例えば、非特許文献１及び２参照。複雑な凝固過程で主要な因子を選択的かつ直接阻害できる剤を開発するのに特に関心がある。Ｘａ因子を阻害するのに有効な化合物は、特許文献２、３及び４に記載されている。ＶＩＩａ因子、Ｘａ因子並びにトリプターゼ及びウロキナーゼを阻害するのに有効な化合物は、特許文献５に記載されている。上記の特許文献２−５は、ラクタム化合物を示し、そして本出願人に譲渡されている。Ｘａ因子は、また特許文献６に開示されている。
【０００６】
特許文献７は、一連のアミジノ誘導体例えば２−（３−（４−アミジノフェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イル）−５−（２、２−メチルプロピル）カルバモイル安息香酸を開示しており、それらはＶＩＩａ因子阻害剤であるといわれる。特許文献７は、非特許文献３に論じられており、特許文献７の方法は、表題化合物を製造する有効な方法を完全に記載していないと報告している。ＶＩＩａ因子の阻害剤は、また特許文献８に報告されている。特許文献９は、薬理学的性質を促進するのに有利といわれている或る二環式基例えばイソキノリン基を開示しており、そしてイソキノリン含有化合物は、特許文献１０に開示されている。ビフェニル化合物及び／または酸置換二環式化合物は、また特許文献１１−１５に開示されている。
【０００７】
上記の特許、特許出願及び文献は、本明細書で参考として引用される。
【０００８】
【特許文献１】
ＷＯ９６／２０６８９
【０００９】
【特許文献２】
米国特許出願０９／４７８６３２
【００１０】
【特許文献３】
米国特許出願０９／６３３７５１
【００１１】
【特許文献４】
米国特許出願０９／４９６５７１
【００１２】
【特許文献５】
米国特許出願０９／４５８８４７
【００１３】
【特許文献６】
ＷＯ９８／５７９３７
【００１４】
【特許文献７】
ＷＯ９９／４１２３１
【００１５】
【特許文献８】
ＷＯ０１／４４１７２
【００１６】
【特許文献９】
ＷＯ９８／４７８７６
【００１７】
【特許文献１０】
ＷＯ９４／２９２７３
【００１８】
【特許文献１１】
米国特許５６１２３４１
【００１９】
【特許文献１２】
米国特許６２４８７６７Ｂ１
【００２０】
【特許文献１３】
米国特許３９９５０４５
【００２１】
【特許文献１４】
ＥＰ出願０２０６５６７Ａ２
【００２２】
【特許文献１５】
ＷＯ０１／７０６７８
【００２３】
【非特許文献１】
Ｊａｋｏｂｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ．“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｆａｃｔｏｒ／Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩａ−ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｏｖｅｌ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　２−ａｒｙｌ　Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　４Ｈ−３，１−ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎ−４−ｏｎｅｓ”，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．８（Ａｕｇｕｓｔ　２０００）ｐｐ．２０９５−２１０３
【００２４】
【非特許文献２】
Ｊ．Ｈｉｒｓｈ　ｅｔ　ａｌ．“Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ”，Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．３５３（Ａｐｒｉｌ　２４，１９９９）ｐｐ．１４３１−３６
【００２５】
【非特許文献３】
Ｋｏｈｒｔ　ｅｔ　ａｌ．“Ａｎ　Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　２−（３−（４−Ａｍｉｄｉｎｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−２−ｙｌ）−５−（（２，２−ｍｅｔｈｙｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂａｍｏｙｌ　ｂｅｎｚｏｉｃ　ａｃｉｄ：ａ　Ｆａｃｔｏｒ　ＶＩＩａ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｏｎｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４１（Ｊｕｎｅ　２０００）ｐｐ．６０４１−４４
【００２６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ＶＩＩａ因子、Ｉｘａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、トリプターゼ及びウロキナーゼの阻害剤として有用な酸に基づく化合物を提供する。
【００２７】
【課題を解決するための手段】
式Ｉ
【００２８】
【化２６】
2004514669.tif 000003
【００２９】
（式中、Ｗは、Ｃ２−１０アルキル、 Ｃ２−１０アルケニル、置換Ｃ２−１０アルキル、置換Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ４Ｒ５、−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ４、− Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ４ａＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アリール及びシクロアルキルから選ばれ；
環Ｂは、フェニルまたはピリジルであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、但しＲ１及びＲ２が一緒になって完全不飽和環を形成しているときＸ２はＣであり、
Ｌは、−（ＣＲ１８Ｒ１９）ｓ−Ｙ−（ ＣＲ１８ａＲ１９ａ）ｔであり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、− ＮＲ１３ＣＲ１４Ｒ１５−、− ＣＲ１４Ｒ１５−ＮＲ１３−及び−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−から選ばれ；
Ｚは、５−７員の単環式または８−１１員の二環式アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、但しＷがメトキシでありｓが０でありそしてＹが−ＣＨ２−ＣＨ２−であるとき、Ｚはフェニルオキシにより置換されたフェニルではないことを除いて、各Ｚ基は、所望により２つ以下のＲ２０及び／または１つ以下のＲ２１により置換されていてもよく；
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選ばれるか、または（ｉｉ）一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロを形成するが、但しＲ１及びＲ２は、ＷがメトキシでありＺがビフェニルであるとき、一緒になってピラゾールを形成せず、さらにＲ１及びＲ２が、個々にまたは一緒になってヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキルを形成するとき、該環式基は、所望により３つ以下のＲ２６により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４または− ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４（但し、Ｒ２４は、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルである）により置換されたアルキルであり、但しＷがメトキシであるとき、Ｒ３はフェニルではなく；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ６は、（ｉ）独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキルから選ばれるか；または別に、（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５は、一緒になって５−７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し、但しＷが−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であるとき、Ｒ４は水素ではなく；
Ｒ８及びＲ２６は、（ｉ）独立してそれぞれの場合、水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２、 ＮＲ３１ＳＯ２Ｒ３２ａ、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル及びフェニルから選ばれるか、または（ｉｉ）Ｒ８の２つ及び／またはＲ２６の２つは、一緒になって、縮合ベンゾ環、縮合ヘテロアリール、縮合シクロアルキルまたはそのヘテロ原子として２個の酸素原子を有する５または６員のヘテロシクロ以外の縮合ヘテロシクロから選ばれ、但しさらに２個のＲ２６が縮合ベンゾ環を形成するとき、Ｚは、シアノによりパラ位で置換されたフェニルまたは５員の複素環またはヘテロアリールではなく；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１８ａ、Ｒ１９及びＲ１９ａは、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、及びヒドロキシまたはハロゲンにより置換された低級アルキルから選ばれ；
Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれの場合独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＯＲ２２、−ＣＯ２Ｒ２２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ２２ａ、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＳＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ３３、−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ３３、５または６員ヘテロシクロまたはヘテロアリール、フェニル及び４−７員シクロアルキルから選ばれ、Ｒ２０及び／またはＲ２１が互いに独立して環式基からなるとき、各環式基は適切な順序で所望によりＣ１−４アルキル、 Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及び／またはシアノの３つ以下により置換されていてもよく；
Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ３３は、独立して水素、アルキル及び置換アルキルから選ばれ；
Ｒ２２ａは、アルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ３０は、それぞれの場合、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル及びフェニルから選ばれ；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれの場合独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル及びシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ３２ａは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニルまたはシクロアルキルであり；
ｍは、環Ｂがフェニルであるとき０、１または２であり、そして環Ｂがピリジルであるとき０または１であり；
ｐ及びｑは、独立して１または２であり、そして
ｓ及びｒは、独立して０、１または２である）
を有するセリンプロテアーゼの阻害剤である酸誘導体、またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグが提供される。
【００３０】
本発明の化合物は、驚くべきことにセリンプロテアーゼの選択的阻害剤である。例えば、式Ｉの基「Ｚ−Ｌ−」に関する或る選択が、他のプロテアーゼに対して１つ以上のセリンプロテアーゼの阻害について特に選択的である化合物を提供することが分かっている。説明すると、Ｚ−Ｌ−が
【００３１】
【化２７】
2004514669.tif 000004
【００３２】
から選択されるとき、式Ｉの化合物はＶＩＩａ因子の阻害について特に選択的であることが驚くべきことに分かっている。
【００３３】
他の説明として、Ｚ−Ｌ−が
【００３４】
【化２８】
2004514669.tif 000005
【００３５】
であるとき、式Ｉの化合物はＸａ因子の阻害に特に選択的であることが分かっている。
【００３６】
本発明の範囲に含まれるのは、セリンプロテアーゼ疾患、炎症または免疫の症状または癌を治療するための、式１の少なくとも１つの化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグ、並びに製薬上許容できる担体または希釈剤からなる製薬組成物である。また、本発明に含まれるのは、その必要のある哺乳動物に治療上有効な量の式１の少なくとも１つの化合物またはその製薬上許容できる塩、水和物またはプロドラッグを投与することからなるこれら疾患を治療する方法が含まれる。さらに本発明に含まれるのは、血液の調製、使用、貯蔵または分別中抗凝固剤として使用される組成物、並びにその調製、使用、貯蔵または分別中流体相に血液を維持する方法である。
【００３７】
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書の群または用語について用意される最初の定義は、他に指示されない限り、個々にまたは他の群の一部として、本明細書を通してその群または用語に適用される。
【００３８】
用語「アルキル」は、１−１２個の炭素原子好ましくは１−８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。低級アルキル基すなわち１−４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。
【００３９】
数が、記号「Ｃ］の後の下付けで現れるとき、下付けは、特定の基が含む炭素原子の数をさらに特定して定義する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１−６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどをいう。
【００４０】
用語「置換アルキル」は、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２−アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、ケト（＝Ｏ）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ及びシクロアルキル（フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ及びフェニルチオを含む）からなる群から選ばれる１、２または３個の置換基を有する上記で規定されたアルキル基をいう。「置換アルキル」基の置換基は、また−ＮＲ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ） ＮＲ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ） ＮＲ´Ｒ´´、−ＣＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＣＯ２Ｒ´´、−ＮＲ´Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´、−ＳＯ２ＮＲ´Ｒ´´及び−ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´´（式中、Ｒ´及びＲ´´の何れも独立して水素、アルキル、シクロアルキル、並びにアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシの１−２により置換されたアルキルから選択される）からなる群から選択できる。別に、Ｒ´及びＲ´´は、一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成できる。置換アルキルは、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基を含むとき、該環系は、以下に定義され、従ってまた以下に定義される０、１、２または３個の置換基を有することができる。
【００４１】
用語「アルキル」が他の基例えばアリールアルキル、ヒドロキシアルキルなどと関連して使用されるとき、この用語は、置換アルキルが含む特定の置換基をさらに特定して定義する。例えば、アリールアルキルは、１−１２個の炭素原子及び少なくとも１個のアリール置換基を有する置換アルキル基をいい、そして「低級アリールアルキル」は、１−４個の炭素原子及び少なくとも１個のアリール置換基を有する置換アルキル基をいう。
【００４２】
用語「アルケニル」は、２−１２個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。１個の二重結合を有する２−６個の炭素原子のアルケニル基が最も好ましい。
【００４３】
用語「アルキニル」は、２−１２個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。１個の三重結合を有する２−６個の炭素原子のアルキニル基が最も好ましい。
【００４４】
用語「アルキレン」は、１−１２個の炭素原子好ましくは１−８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば｛−ＣＨ２−｝ｎ（式中、ｎは１−１２好ましくは１−８である）をいう。低級アルキレン基、すなわち１−４個の炭素原子のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、上記のそれぞれアルケニル及びアルキニル基の二価の基をいう。
【００４５】
置換したアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基をいうとき、これらの基は、上記でアルキル基について定義した置換基１−３個により置換されている。アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの環置換基は、末端原子または利用可能な中間（分枝または直鎖）原子で結合でき、従って例えば基
【００４６】
【化２９】
2004514669.tif 000006
【００４７】
などを含むことができる。
【００４８】
用語「アルコキシ」は、アルキル鎖中に１、２または３個の酸素原子（−Ｏ−）を有する上記で定義されたアルキル基をいう。例えば、用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキルなどを含む。
【００４９】
用語「アルキルチオ」は、１個以上の硫黄（−Ｓ−）原子を経て結合している上記で定義されたアルキル基をいう。例えば、用語「アルキルチオ」は、基−Ｓ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｓ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキルなどを含む。
【００５０】
用語「アルキルアミノ」は、１個以上の窒素（−ＮＲ−）基を経て結合している上記で定義されたアルキル基をいう。用語アルキルアミノは、直鎖及び分枝鎖の基をいい、従って例えば基−ＮＨ（Ｃ１−１２アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２を含む。
【００５１】
下付けが、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノに関して使用されるとき、下付けは、ヘテロ原子に加えて基中の炭素原子の数をいう。従って、例えば、一価のＣ１−１２アルキルアミノは、基−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３及び−Ｎ−（ＣＨ３）２を含む。低級アルキルアミノは、１−４個の炭素原子を有するアルキルアミノを含む。
【００５２】
置換アルコキシまたはアルキルチオをいうとき、該基の炭素原子は、上記でアルキル基について定義された１−３個の置換基により置換されている。置換アルキルアミノをいうとき、これらの基の炭素原子及び／または窒素原子は、上記でアルキル基について述べられた置換基の群から適切に選択された１−３個の置換基により置換されている。さらに、アルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノ基は、一価または二価である。「一価」により、基が１つの原子価（すなわち、他の基と結合する能力）を有することを意味し、そして「二価」により、基が２つの原子価を有することを意味する。従って、例えば、一価のアルコキシは、Ｏ−Ｃ１−１２アルキル及び−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキルのような基を含み、一方二価のアルコキシは、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキレン−及び−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−などのような基を含む。
【００５３】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で、２−１２個の炭素原子好ましくは２−８個の炭素原子を有する飽和及び不飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいうのに使用され、直鎖中の１、２または３個の炭素原子は、ヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）により置換される。従って、用語「ヘテロアルキル」は、 上記で定義されたアルコキシ、アルキルチオ、及びアルキルアミノ基並びにＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子の組み合わせを有するアルキル基を含む。「ヘテロアルキル」は、本明細書では、一価または二価であり、例えば、基−Ｏ−（ＣＨ２）２−５ＮＨ−（ＣＨ２）２−または−Ｏ−（ＣＨ２）２−５ＮＨ−ＣＨ３などを含む。「置換ヘテロアルキル」は、アルキル基について上記で述べられたものから適切に選択される１−３個の置換基を有する。
【００５４】
用語「アシル」は、上記で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニル基を含む有機基に結合したカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）をいう。
【００５５】
用語「アルコキシカルボニル」は、上記で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニル基を含む有機基に結合したカルボキシまたはエステル基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）をいう。
【００５６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及び沃素をいう。
【００５７】
用語「ハロアルキル」は、例えばトリフルオロメチルを含む、１個以上のハロゲン置換基を有するアルキルを意味する。
【００５８】
用語「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」は、−ＯＣＦ３を含む。
【００５９】
用語「スルホニル」は、上記で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニル基を含む有機基に結合したスルホキシド基（すなわち−Ｓ（Ｏ）１−２−）をいう。スルホキシド基が結合している有機基は、一価（例えば、−ＳＯ２−アルキル）、または二価（例えば、−ＳＯ２−アルキレンなど）である。
【００６０】
用語「スルホンアミド」は、基−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ´Ｒ´´（式中、Ｒ´及びＲ´´は、上記で定義したような、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルである）をいう。Ｒ´及びＲ´´は、一価または二価（例えば、−ＳＯ２−ＮＨ−アルキレンなど）である。
【００６１】
用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルをいい、フェニルが好ましい。用語「アリール」は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＣＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＣＯ２Ｒ´´、−ＮＲ´Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´、−ＳＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´´、及び／またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＣＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＣＯ２Ｒ´´、−ＮＲ´Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´、−ＳＯ２ＮＲ´Ｒ´´及び／または−ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´´の１−３個により置換されたアルキルからなる群から選ばれる０、１、２または３個の置換基を有する環を含むことができ、但しＲ´及びＲ´´のそれぞれは、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル及びアリールアルキルから選ばれるか、またはＲ´及びＲ´´は、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する。アリールがさらなる環により置換されているとき、該環は、次々とハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシの１−３個により置換されていてもよい。
【００６２】
用語「シクロアルキル」は、３−９個好ましくは３−７個の炭素原子の完全に飽和された及び部分的に不飽和の炭化水素環をいう。用語「シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、５−６員のケタール（すなわち１、３−ジオキソランまたは１、３−ジオキサン）、４−７員の炭素環、−Ｒ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＣＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＣＯ２Ｒ´´、−ＮＲ´Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´、−ＳＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´´、及び／またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＣＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＣＯ２Ｒ´´、−ＮＲ´Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´、−ＳＯ２ＮＲ´Ｒ´´及び／または−ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´´の１−３個により置換されたアルキルからなる群から選ばれる０、１、２または３個の置換基を有する環を含むことができ、但しＲ´及びＲ´´のそれぞれは、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル及びアリールアルキルから選ばれるか、またはＲ´及びＲ´´は、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する。シクロアルキルがさらなる環により置換されているとき、該環は、適切な順序でハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシの１−３個により置換されていてもよい。
【００６３】
用語「ヘテロシクロ」は、環の少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換されたそして置換されていない非芳香族３−７員の単環式基、７−１１員の二環式基、及び１０−１５員の三環式基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基のそれぞれの環は、１または２個の酸素原子または硫黄原子及び／または１−４個の窒素原子を含むことができ、但し各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、さらに環は少なくとも１個の炭素原子を含む。二環式基及び三環式基を完了する縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、そして飽和、部分的に飽和または不飽和でもよい。窒素原子及び硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により四級化していてもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用できる窒素原子または炭素原子に結合していてもよい。ヘテロシクロ環は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、５−６員のケタール（すなわち１、３−ジオキソランまたは１、３−ジオキサン）、−ＮＲ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＣＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＣＯ２Ｒ´´、−ＮＲ´Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´、−ＳＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´´、及び／またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＣＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＣＯ２Ｒ´´、−ＮＲ´Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´、−ＳＯ２ＮＲ´Ｒ´´及び／または−ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´´の１−３個により置換されたアルキルからなる群から選ばれる０、１、２または３個の置換基を含むことができ、但しＲ´及びＲ´´のそれぞれは、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル及びアリールアルキルから選ばれるか、またはＲ´及びＲ´´は、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する。ヘテロシクロがさらなる環により置換されているとき、該環は、適切な順序でハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシの１−３個により置換されていてもよい。
【００６４】
単環式基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキサピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１、３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１、１−ジオキソチエニルなどを含む。二環ヘテロシクロ基の例は、キヌクリジニルを含む。
【００６５】
用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換されたそして置換されていない芳香族５−６員の単環式基、９または１０員の二環式基、及び１１−１４員の三環式基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１または２個の酸素原子または硫黄原子及び／または１−４個の窒素原子を含むことができ、但し各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、さらに環は少なくとも１個の炭素原子を含む。二環式基及び三環式基を完了する縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、そして飽和、部分的に飽和または不飽和でもよい。窒素原子及び硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により四級化していてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香族環を含まねばならないが、他の１つ以上の縮合環は、芳香族でもまたは非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用できる窒素原子または炭素原子で結合できる。ヘテロアリール環系は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、さらなる単環式ヘテロアリール、−ＮＲ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＣＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＣＯ２Ｒ´´、−ＮＲ´Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´、−ＳＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´´、及び／またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、−ＮＲ´Ｒ´´、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ´Ｒ´´、−ＣＯ２ＮＲ´Ｒ´´、−ＮＲ´ＣＯ２Ｒ´´、−ＮＲ´Ｃ（＝Ｏ）Ｒ´´、−ＳＯ２ＮＲ´Ｒ´´及び／または−ＮＲ´ＳＯ２Ｒ´´の１−３個により置換されたアルキルからなる群から選ばれる０、１、２または３個の置換基を含むことができ、但しＲ´及びＲ´´のそれぞれは、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル及びアリールアルキルから選ばれるか、またはＲ´及びＲ´´は、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する。ヘテロアリールがさらなる環により置換されているとき、該環は、適切な順序でハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ及びベンジルオキシの１−３個により置換されていてもよい。
【００６６】
単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００６７】
二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキサキソリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンジイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００６８】
三環式ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンジイドリル、フェンアンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００６９】
用語「炭素環」は、所望により置換されていてもよい芳香族または非芳香族の３−７員の単環式基及び７−１１員の二環式基をいい、１個以上の環のすべての原子は炭素原子である。
【００７０】
用語「不飽和」が、環または基についていうのに本明細書で使用されるとき、環または基は、完全に不飽和または部分的不飽和である。
【００７１】
用語「金属イオン」は、アルカリ金属イオン例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム、並びにアルカリ土類金属イオン例えばマグネシウム及びカルシウム、並びに亜鉛及びアルミニウムをいう。
【００７２】
結合が点線の二重結合として、すなわち
【００７３】
【化３０】
2004514669.tif 000007
【００７４】
において点線として表示される１つの結合により式中に表示されるときはいつでも、これらの結合が、隣接する原子及び結合について選択されて適切とされる一重結合または二重結合から選択できることを理解すべきである。例えば、上記の式Ｉでは、Ｘ２がＮまたはＣＨであるとき、Ｒ１からＸ２へそしてＸ２からＣ６へ結合する結合は一重結合であり、そしてＸ２がＣであるとき、Ｘ２から隣接する原子へ結合する結合の１つは、二重結合であり、すなわちＲ１へまたはＣ６への結合は二重結合である。
【００７５】
本発明の範囲または趣旨から離れることなく、当業者は、請求の範囲に記載された基のそれぞれに関する種々の置換を行うことができることを理解すべきである。例えば、当業者は、請求の範囲に記載されたＷ基を、シアノ、ハロゲンまたはメチル基により置換できる。請求の範囲に記載された結合基「Ｌ」は、基−（Ｒ´）ｎ−Ｙ´−（Ｒ´´）ｖ−（式中、Ｙ´は、請求項１に記載されたＹであるか、結合であるか、または−Ｃ（＝Ｏ）−、−［Ｃ（＝Ｏ）］２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ−（式中、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクロまたは炭素環などから選択される）であり、Ｒ´及びＲ´´は、置換または未置換アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり、そしてｕ及びｖは、０−４である）により置換されてもよい。さらに、酸基−ＣＯ２Ｒ３は、結合基例えばメチレン基によりフェニルまたはピリジル環Ｂに結合するか、または他の酸官能基例えば−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ、−［Ｃ（＝Ｏ）］２ＯＲまたはテトラゾール（式中、Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルなどである）により置換できる。
【００７６】
式Ｉの化合物について、結合基「Ｌ」は、テキストにしめされたのと同じ方向で式Ｉ中に挿入されることをさらに理解すべきである。従って、例えば、もしＬが−ＣＨ２−Ｙ−として記述されるならば、これは、
【００７７】
【化３１】
2004514669.tif 000008
【００７８】
におけるように、−ＣＨ２−基がＺに結合し、そしてＹ基がＣ６炭素原子に結合する（すなわち、それにＸ２が結合する）ことを意味する。同様に、Ｙが−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−として記述されるとき、本明細書の多くの実施例におけるように、カルボニル基Ｃ（＝Ｏ）は、Ｃ６炭素原子に結合し、そして窒素原子−ＮＲ１３−はＺに結合する。逆に、Ｙが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−として記述されるとき、これば、カルボニル基Ｃ（＝Ｏ）がＺに結合しそして窒素基−ＮＲ１３−がＣ６炭素原子に結合していることを意味する。
【００７９】
本明細書を通して、その基及び置換基は、安定な基及び化合物をもたらすように当業者が選ぶことができる。
【００８０】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成する。他に指示されていない限り、本発明の化合物にいうとき、その塩も含んでいっていると理解すべきである。用語「塩」は、無機及び／または有機の酸及び塩基により形成される酸性及び／または塩基性の塩をいう。さらに、用語「塩」は、例えば式Ｉの化合物が塩基性基例えばアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環、並びに酸性基例えばカルボン酸の両方を含むとき、両性イオン（分子内塩）を含む。製薬上許容できる（すなわち、非毒性、生理学的に許容できる）塩が好ましく、例えば許容できる金属及びアミンの塩（カチオンが塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない）である。しかし、他の塩も、例えば製造中に使用できる分離または精製の工程で有用であり、従って本発明の範囲内にある。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を例えば当量の量の酸または塩基と媒体例えば塩が沈澱するものまたは水性媒体中で反応させ、次に凍結乾燥することにより形成できる。
【００８１】
酸付加塩の例は、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸例えばトリフルオロ酢酸により形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ほう酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタノン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩（塩酸により形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素により形成される）、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸により形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸により形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、こはく酸塩、硫酸塩（例えば硫酸により形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書で述べられたもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩例えばトシル酸塩、ウンデカノン酸塩などを含む。
【００８２】
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えばナトリウム、リチウム及びカリウムの塩；アルカリ土類金属塩例えばカルシウム及びマグネシウムの塩；バリウム、亜鉛及びアルミニウムの塩；有機塩基との塩（例えば有機アミン）例えばトリアルキルアミン例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェンエチルアミン、１−エフェンアミン、Ｎ、Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様な製薬上許容できるアミン、並びにアミノ酸例えばアルギニン、リジンなどとの塩を含む。
塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及び沃化物）硫化ジアルキル（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルの硫化物）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及び沃化物）、ハロゲン化アラルキル（例えばベンジル及びフェネチルの臭化物）などのような剤により四級化できる。好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、燐酸塩または硝酸塩を含む。
【００８３】
本発明の化合物のプロドラッグまたは溶媒和物もまた含まれる。用語「プロドラッグ」は、患者に投与されたとき、代謝過程または化学的方法により化学的転換を行って、式Ｉの化合物及び／またはその塩及び／またはその溶媒和物を生ずる化合物をさす。種々の形のプロドラッグは、当業者にとり周知である。これらのプロドラッグの例として、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、５章「Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」 Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｐ．１１３−１９１（１９９１）；並びにｃ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）参照。これらのそれぞれは、本明細書において参考として引用される。
【００８４】
カルボキシ基を含む化合物は、式Ｉの化合物それ自体を生ずるように体内で粕分解されることによりプロドラッグとして働く生理学的に加水分解可能なエステルを形成できる。例えば、式（Ｉ）の化合物では、プロドラッグは、上方の環の置換基−ＣＯ２Ｒ３が体内で加水分解して該置換基が−ＣＯ２Ｈである化合物になる基である化合物からなる。これらのプロドラッグは、加水分解が多くの場合消化酵素の影響下で主として生ずるために、好ましくは、経口投与される。非経口投与は、エステルそれ自体が活性である場合、または加水分解が血液中で生ずる場合に使用できる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解できるエステルの例は、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えばメトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキシ−１、３−ジオキソレン−４−イル）−メチル及び例えばペニシリン及びセファロスポリンの技術で使用される他の周知の生理学的に加水分解できるエステルを含む。これらのエステルは、当業者に周知の従来の技術により製造できる。
【００８５】
式Ｉの化合物及びその塩は、それらの互変異性体の形で存在でき、その場合、水素原子は分子の他の部分に転置され、そして分子の原子間の化学結合は、その結果転位される。すべての互変異性体は、それらが存在できる限り、本発明に含まれる。さらに、本発明の化合物は、トランス異性体及びシス異性体を有することができ、そして１つ以上のキラル中心を含むことでき、そのためエナンチオマー及びジアステレオマーで存在する。本発明は、すべてのこれらの異性体、並びにシス異性体及びトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物及びエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を含む。化合物（または不斉炭素）の構造（シス、トランスまたはＲまたはＳ）について何も言及されていないときは、異性体の１つまたは１つより多い異性体の混合物をいう。製造方法は、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを原料として使用できる。エナンチオマーまたはジアステレオマーが製造されるとき、それらは、従来の方法例えばクロマトグラフィー法または分別結晶法により分離できる。
【００８６】
本発明の化合物は、例えば、遊離または水和物の形であり、そして以下の記述により例示される方法により得ることができる。
【００８７】
好ましい化合物
好ましい化合物は、式（Ｉ）
【００８８】
【化３２】
2004514669.tif 000009
【００８９】
（式中、Ｗは、 −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ４Ｒ５、−ＯＲ６、所望により置換されていてもよい複素環、置換アルキル、アルケニル及び置換アルケニルから選ばれ；
環Ｂは、フェニルであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、但しＲ１及びＲ２が一緒になって完全不飽和環を形成しているときＸ２はＣであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｓ−Ｙ−であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、− ＮＨ−ＣＨ２−、及び−ＣＨ２−ＣＨ２−から選ばれ；
Ｚは、
【００９０】
【化３３】
2004514669.tif 000010
【００９１】
から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２は、（ｉ）独立して水素、低級アルキル、アリール、及びアリールアルキルから選ばれるか、または（ｉｉ）一緒になってアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロを形成し、Ｒ１及びＲ２は、個々にまたは一緒になってヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロまたはシクロアルキルを形成するとき、該環式基は、２つ以下のＲ２６により所望により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４または− ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４（但し、Ｒ２４は、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルである）により置換されたアルキルであり；
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくはＣ２−６アルキル、フェニル、及びベンジルから選ばれ；
Ｒ８及びＲ２６は、（ｉ）独立してそれぞれの場合、水素、ＯＲ３０、ＮＲ３１Ｒ３２、 アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルチオ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−ＣＯ２Ｈ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、スルホニル及びフェニルから選ばれるか、または（ｉｉ）Ｒ８の２つ及び／またはＲ２６の２つは、一緒になって、縮合ベンゾ環、縮合ヘテロアリール、縮合シクロアルキルまたはそのヘテロ原子として２個の酸素原子を有する５または６員のヘテロシクロ以外の縮合ヘテロシクロから選ばれ、但しさらに２個のＲ２６が縮合ベンゾ環を形成するとき、Ｚは、シアノによりパラ位で置換されたフェニルまたは５員のヘテロシクロまたはヘテロアリールではなく；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｓ− Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２により置換されたＣ１−４アルキル、及び５または６員のヘテロシクロまたはヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ３０は、それぞれの場合、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル及びフェニルから選ばれ；
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれの場合独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル及びシクロアルキルから選ばれ；
ｍ及びｎは、独立して０、１または２であり； そして
ｓは、独立して０、１または２である）
を有するものである。
【００９２】
式Ｉの化合物では、基Ｗは、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、基Ｚ−Ｌは、一緒になって好ましくは、
【００９３】
【化３４】
2004514669.tif 000011
【００９４】
から選ばれる。
【００９５】
さらに好ましい化合物は、式
【００９６】
【化３５】
2004514669.tif 000012
【００９７】
（式中、Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、またはＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４及びＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２４（但し、Ｒ２４はアルキルまたはシクロアルキルである）の１つにより置換された低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、またはＣ５−６シクロアルキレンにより置換されたＣ１−２アルキルであり；
（ａ）ｓは０でありそしてＺは
【００９８】
【化３６】
2004514669.tif 000013
【００９９】
から選ばれるか、または
（ｂ）Ｓは１でありそしてＺは
【０１００】
【化３７】
2004514669.tif 000014
【０１０１】
から選ばれるかの何れかであり；
Ｒ２６は、Ｃ２−６直鎖または分枝鎖のアルケニル、−ＯＲ３０また−ＮＲ３１Ｒ３２、そしてＲ２７は水素であるか、またはＲ２６及びＲ２７は一緒になって縮合ベンゾ環を形成し；
Ｒ３０は、Ｃ１−５直鎖または分枝鎖のアルキル、Ｃ２−６直鎖または分枝鎖のアルケニル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはハロゲン、低級アルコキシ及びＣ３−５シクロアルキルの１−２により置換されたＣ１−４直鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ３１及びＲ３２は、水素及び低級アルキルから選ばれる）
を有する化合物である。
【０１０２】
最も好ましいのは、式
【０１０３】
【化３８】
2004514669.tif 000015
【０１０４】
（式中、Ｒ３は、水素、低級アルキル、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２４または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２４（但し、Ｒ２４はアルキルまたはシクロアルキルである）により置換された低級アルキルであり；
Ｚは、
【０１０５】
【化３９】
2004514669.tif 000016
【０１０６】
から選ばれ；
Ｒ２５は、水素またはヒドロキシメチルであり；そして
Ｒ２６は、Ｃ１−３アルコキシまたはＮＨ（Ｃ１−４アルキル）である）
を有する化合物である。
【０１０７】
製造方法
本発明の化合物は、以下のスキームＡ−Ｄに記載された例示の方法により製造できる。適切に保護されたアミンカップリング剤を含む中間体を製造する方法は、スキームＥ−Ｇ及びＩ−Ｘに示され、そしてスキームＨは、保護されていないアミンカップリング剤を製造する方法を示す。これらのアミンは、基体にカップリングして式Ｉの化合物を製造し、そして必要であるかまたは望ましいとき、スキームＡ−Ｄ及び実施例に示されるように、脱保護基される。これらの反応に関する試薬及び方法の例は、以下及び実施例に示される。原料は、市販されているか、または本明細書で示されるかまたは文献に記載されているように、当業者により容易に製造できる。スキームのすべてについて、基Ｒ１−Ｒ２７、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｒ、ｓなどは、他に指示されていない限り、式Ｉの化合物について本明細書に記載された通りである。
【０１０８】
【化４０】
2004514669.tif 000017
【０１０９】
式Ｉａの化合物は、酸１と所望の基ＺすなわちＺ−ＮＨＲ１３を有するアミンとを反応させることにより製造できる。２位の酸基は、好適には保護され（Ｐ´）、そして反応は、１つ以上のカップリング剤例えばＤＣＣ／ＨＯＢＴ／ＤＭＡＰ，ＥＤＣ／ＤＭＡＰまたはＤＩＣ／ＨＯＡＴの存在下実施されて、対応するアミド化合物を得る。基Ｐ´は、所望により、脱保護基されて、式１ａ（式中、Ｒ３は水素である）の化合物を生ずるか、または基Ｐ´は、Ｐ´が所望の基Ｒ３からなる場合、保持される。別のやり方として、基Ｐ´は脱保護基されて基ＣＯ２Ｈを生じ、基ＣＯ２Ｈは次に他の望ましいＲ３基に転換される。説明するために、酸基ＣＯ２Ｈを有する化合物は、塩基の存在下所望のＲ３基を有するハロゲン化物すなわちＸ−Ｒ３（但し、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）と反応させられるか、または酸化合物は、カップリング剤中でアルコール例えばＲ３ＯＨとカップリングされる。当業者が理解するように、カップリング反応を行う前に２位の酸の他に追加の官能基を保護することが必要であるか、または望ましい。これらの追加の保護基は、適切な脱保護基条件を使用してカップリング後除かれる。酸１（但し、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって不飽和炭素環または複素環を形成する）の製造は、ＷＯ９９／０４１２３１（本明細書に参考として引用される）に記載され、そして以下の実施例に記載される。
【０１１０】
【化４１】
2004514669.tif 000018
【０１１１】
スキームＡに類似して、アルデヒド２（但し、２位の酸基は好適には保護されている（Ｐ´））は、還元剤例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下アミンＺ−ＮＨＲ１３とカップリングして、基ＣＯ２Ｐ´を有する対応するアミン化合物を生ずる。基Ｐ´の所望の脱保護基により、そして所望によりスキームＡに記載されたように例えばハライドＸ−Ｒ３またはアルコールＲ３ＯＨとのさらなる反応により、望ましい基Ｒ３を有する式ＩＢの化合物が得られる。またスキームＡにおけるように、カップリング反応を行う前に２位の酸の他に追加の官能基を保護することが必要であるかまたは望ましい。これら追加の保護基は、適切な脱保護基条件を使用して除くことができる。アルデヒド２（但し、Ｒ１及びＲ２は一緒になって不飽和炭素環または複素環の環を形成することは、本明細書に引用されるＷＯ９９／０４１２３１に記載され、そしてさらに以下の実施例に示される。
【０１１２】
【化４２】
2004514669.tif 000019
【０１１３】
フッ化アリール３ａは、塩基例えばＤＩＥＡの存在下ＤＭＳＯ中でアミン４と反応して中間体５を生ずる。別に、トリフレート３ｂは、好適なパラジウム試薬の存在下アミン４と反応して中間体５を生ずる。化合物５のＰ´´基の選択的脱保護基は、酸６を生ずる。酸６は、好適なカップリング剤の存在下適切なアミンと反応する。所望の基Ｒ３を有する化合物は、スキームＡに記載されているように、すなわち所望の脱保護基、さらなる反応またはカップリングにより得られて、上記の式Ｉｉａの化合物を生ずる。
【０１１４】
【化４３】
2004514669.tif 000020
【０１１５】
フッ化アリール３ａは、塩基例えばＤＩＥＡの存在下ＤＭＳＯ中でアミン７と反応して化合物８（但し、Ｒ１は前記同様であるが、但しＲ１及びＲ２が環を形成するとき環はヘテロシクロである）を生ずる。Ｐ´´基の選択的脱保護基は、酸９を生ずる。１つ以上のカップリング剤例えばＤＣＣ／ＨＯＢＴ／ＤＭＡＰ，ＥＤＣ／ＤＭＡＰまたはＤＩＣ／ＨＯＡＴの存在下酸９とアミンＺ−ＮＨＲ１３との反応は、対応するアミド化合物を生ずる。望ましい基Ｒ３を有する化合物は、スキームＡに記載されているように、すなわち所望の脱保護基、さらなる反応またはカップリングにより、上記の式Ｉｉｂの化合物を生ずる。
【０１１６】
【化４４】
2004514669.tif 000021
【０１１７】
化合物１０は、２−メチル−４−ニトロアニリンから、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４２（１９９９）ｐｐ．３５１０−３５１９に従って製造された。乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０と１−（１、１−ジメチルエトキシ）−Ｎ、Ｎ、Ｎ´、Ｎ´−テトラメチル−メタンジアミンとの混合物は、Ｎ２下２時間７０℃で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をヘキサンで処理し、固体を濾過により集め、ヘキサンにより洗って黒色の結晶として化合物１１を得た。化合物１１を２つの別々の方法で化合物１３に転換した。
【０１１８】
１つのアプローチでは、化合物１１は、Ｎ２下乾燥ＴＨＦ中で１１の溶液に１Ｎ　ＬｉＨＭＤＳを添加することにより１３に転換された。反応混合物を２時間６５℃で撹拌した。室温に冷却後、１２Ｎ　ＨＣｌを添加し、そして反応混合物を１時間５０℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出し、そして有機層を水及び飽和ＮａＣｌにより洗った。生成物を濃縮し精製して黄色の固体として化合物１３を得た。
【０１１９】
別の方法として、化合物１１は、先ず化合物１１と２、４−ジメトキシベンジルアミンとをＤＭＦ中で混合しそして混合物を３時間１４０℃で撹拌することにより１３に転換された。溶媒を真空蒸留で除き、そして残存物をＥｔＯＡｃにより処理した。オレンジ色の固体を濾過により集め、ヘキサンで洗って化合物１２を得た。アニソール中の化合物１２の溶液にＴＦＡを添加した。反応混合物を１時間９０℃で撹拌し、溶媒を減圧下除いた。残存物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）により処理し、生成物を濾過により集め、水洗して化合物１３を得た。
【０１２０】
化合物１３（３６６ｍｇ、１．９３ｍモル）及び２、４−ジメトキシベンズアルデヒドを、反応フラスコを通過する窒素の流れで１２５−１３０℃で１６時間加熱し、８０℃での反応混合物のサンプリングは、化合物１４への転換を示した。
【０１２１】
ＴＨＦ中の上記の１４及び２、４−ジメトキシベンズアルデヒドの溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。反応物を２２時間撹拌し、追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２３ｇ、５．８ｍモル）を加えた。４０時間後、反応物を油に濃縮し、それをＥｔＯＡｃ、水、及び希釈重炭酸ナトリウムに移した。ＥｔＯＡｃを水（３×）により洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして油状の残存物に濃縮し、それをクロマトグラフィにかけて１４０ｍｇの化合物１５ａをガラス状の残存物として、そして２２８ｍｇの化合物１５ｂを無定形の固体として得た。
【０１２２】
１気圧での１時間の１０％Ｐｄ／Ｃの存在下のＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ中の化合物１５ｂの水素化は、無定形の固体として化合物１６を生じた。化合物１６は、基体にカップリングされそして脱保護基されて式Ｉの化合物を生成した。
【０１２３】
【化４５】
2004514669.tif 000022
【０１２４】
乾燥ＴＨＦ中の化合物１３とジ−ｔ−ブチルジカーボネートとの混合物を、３時間Ｎ２下還流した。混合物を濃縮し、そして残存物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）により溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として化合物１７を得た。ＭｅＯＨ／ジオキサン中の化合物１７及びＰｄ／Ｃ（１０％）を３．５時間水素化した（Ｈ２によるバルーン）。濾過及び濃縮すると、褐色の泡（５９ｍｇ、８３％）として１８を生じ、それを以下の実施例で式Ｉの化合物を製造するために保護されたアミンカップリング剤として使用した。
【０１２５】
【化４６】
2004514669.tif 000023
【０１２６】
化合物２０は、Ｏｓｂｏｒｎ　ｅｔ　ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５６）ｐｐ．４１９１に記載された方法に従って化合物１９から合成され、そして化合物２１ａは、Ｐｏｒａｄｏｗｓｋａ　ｅｔ　ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７５）ｐｐ．７３２に従って製造された。化合物２１ａ及び無水フタール酸２２を粉末にし良く混合した。混合物を２時間１３０−１５０℃そして最後に２分間２２０℃に加熱すると、反応が完了した。粗化合物２３の冷却した固体物質を粉末にし、エーテル／ＤＣＭ（１０：１）により洗い、そして乾燥するとベージュ色の粉末として化合物２３を得た。
【０１２７】
化合物２３及びＭＣＰＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、〜７７％）をＤＣＥに溶解し、２４時間撹拌した。得られた懸濁物を５０ｍＬのエーテルにより希釈し、そして粗生成物を濾過し、エーテルにより洗い、乾燥し精製して淡黄色の粉末として化合物２４を得た。化合物２４及びＰＯＣｌ３を１２時間９０℃に加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下除き、残存物を１０分間氷水／ＤＣＭと撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。油状の残存物を精製して化合物２５を得た。ＰＯＣｌ３を、物質をＤＣＭに溶解しそしてＮ−ジイソプロピルアミノメチルポリスチロールにより撹拌することにより除いた。濾過、濃縮及び精製すると、白色がかった針状物として化合物２５を得た。
【０１２８】
化合物２５及びＮ−メチルヒドラジンをＤＣＭ中で撹拌して化合物２６を得た。化合物２６及び２、４−ジメトキシベンジルアミンを１１０−１２０℃に加熱しそして撹拌して油状の粗生成物を得て、それを精製してベージュ色の発泡体として保護されたアミンカップリング剤２７を得た。
【０１２９】
【化４７】
2004514669.tif 000024
【０１３０】
スキーム２６からの化合物２６及び縮合したＮ−メチルアミンを２４時間１００℃に加熱した。冷却し、過剰のＮ−メチルアミンを除き、精製すると、白色がかった固体として未保護のアミンカップリング剤２８を得た。
【０１３１】
【化４８】
2004514669.tif 000025
【０１３２】
スキームＧに記載した方法に従って、化合物２９を化合物１９及び無水フタール酸２２から製造し、化合物３０を化合物２９及びＭＣＰＡから製造し、化合物３１を３０及びＰＯＣｌ３から製造し、化合物３２を化合物３１及びメチルヒドラジンから製造し、そして保護されたアミンカップリング剤３３を３２及びジメトキシベンジルアミンから製造した。
【０１３３】
【化４９】
2004514669.tif 000026
【０１３４】
化合物３４及びビス−保護イソチオ尿素３５をＭｅＯＨに懸濁しそして５日間還流した。２日目の後に、ｎ−ＢｕＯＨを添加しＣＨ３ＳＨをＮ２により吹き飛ばした。還流温度を１００℃に設定した。還流してさらに３日後、化合物３６が結晶化し反応が完了した。混合物を５０℃に冷却し、濾過し、灰色の濾過ケーキをＭｅＯＨにより洗い、ＤＭＦ／ＭｅＯＨにより再結晶して灰色の細かい結晶の形で化合物３６を得た。
【０１３５】
化合物３６を撹拌しつつＡｃＯＨに懸濁した。Ｚｎ粉末を添加した。１時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、水を加え、次に濾過し、濾過残存物を洗い、乾燥するとＣｂｚ保護アミンカップリング剤３７を紫色の粉末として得た。
【０１３６】
【化５０】
2004514669.tif 000027
【０１３７】
臭化シアノゲンを、化合物３４、水及びＥｔＯＨを入れたフラスコに添加した。１２時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃ＮＨ４ＯＨを使用してｐＨ＝９にアルカリ性にし、溶液を３分の１の体積に濃縮し、Ｈ２Ｏを加えた。４℃で１時間後、固体を濾過し真空下乾燥して化合物３８を得た。
【０１３８】
ＴＨＦ中のＢｏｃ無水物の溶液をＴＨＦ（９０ｍＬ）中の化合物３８の冷（０℃）溶液に添加した。ＤＭＡＰを添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残存物をＤＣＭに溶解し、次に溶液を２％水性ＮＨ４Ｃｌ及び飽和ＮａＣｌにより洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）しそして濃縮して化合物３９を得た。
【０１３９】
ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃ（３：１）を化合物３９に添加した。１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ２気体をバルーンを通して導入した。１２時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして残存物を真空下においてＢｏｃ保護アミンカップリング剤４０を得た。
【０１４０】
【化５１】
2004514669.tif 000028
【０１４１】
化合物４１をピリジンに溶解し、撹拌しつつ、２．５５ｇ（２５ｍＭ）の酢酸無水物を１５分かけて添加した。撹拌を２４時間続けた。生成物を真空下濃縮し、得られた油をＤＣＭ／水に移した。ｐＨをクエン酸により３．０に調節した。相を分離し、水性相を２回以上それぞれ５０ｍＬのＤＣＭにより洗った。合わせた有機層を塩水により洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮して化合物４２を得た。
【０１４２】
化合物４２及びＣＤＩを４０ｍＬのＴＨＦに溶解した。３０分撹拌後、溶液を０℃でＴＨＦ中のＮＨ３気体の飽和溶液１５０ｍＬに徐々に添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。油状の残存物を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、それから数分後４３ａが結晶化した。母液は、４３ａ及び４３ｂの混合物を含んだ。ＴｏｓＯＨの存在下４時間還流すると、４３ａへの４３ｂの完全な環化が生じた。
【０１４３】
化合物４３ａ及び７６０ｍｇ（１．９０ｍＭ）のＬａｗｅｓｏｎ試薬を７０ｍＬのキシレンに懸濁し、１４０℃で３時間還流した。室温に冷却後、化合物４４が溶液から結晶化した。
【０１４４】
化合物４４及び３ｍＬの１．０Ｎ　ＮａＯＨを１５ｍＬのＤＭＦに溶解した。撹拌した溶液に、１６６ｕＬ（３．１０ｍＭ）のＣＨ３Ｉを添加した。５分後、化合物４５が結晶化し、５０ｍＬの水／ＥｔＯＨを加え、水性層を２回２０ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機相を塩水により洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして生成物４５を濃縮し精製した。
【０１４５】
化合物４５及び２、４−ジメトキシベンジルアミンを１０ｍＬのトルエンに溶解し、２．５時間還流した。３０ｍＬのエーテルを冷却した溶液に添加し、濾過し、乾燥した後、化合物４６を黄色の結晶として得た。
【０１４６】
化合物４６を１０ｍＬのＡｃＯＨに溶解し、撹拌しつつ、２００ｍｇ（３．０６ｍＭ）のＺｎ粉末を添加した。３０分後、過剰のＺｎを濾過し、５ｍＬのＡｃＯＨにより洗い、真空下濃縮すると粗２７ＡｃＯＨ塩の油状の残存物を得た。この物質を２０ｍＬの水に移し、ｐＨをＮａ２ＣＯ３溶液により１０に調節し、次に３回１５ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を塩水により洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮すると、白色の泡状の物質の形で保護されたアミンカップリング剤４７を得た。
【０１４７】
【化５２】
2004514669.tif 000029
【０１４８】
ニトロ及びカルボン酸原料（例えば４８）をＤＣＭ及びＮ、Ｎ−ＤＭＦ（１０：１）に溶解し、１、１´−カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を添加し、そして反応物を５時間室温で撹拌した。水酸化アンモニウム（２当量）を次に添加した。室温で１晩撹拌後、反応物を濃縮し、塩基により洗いそしてＥｔＯＡｃにより抽出して化合物４９を得た。化合物４９を次にＰｄ／Ｃ触媒の存在下ＰＡＲＲ振盪器で４０ｐｓｉで水素化した。濾過及び濃縮すると、適切なＺ−アミンカップリング剤５０を得た。この同じまたは同様な方法を使用して、
【０１４９】
【化５３】
2004514669.tif 000030
【０１５０】
【化５４】
2004514669.tif 000031
【０１５１】
２０ｍＬのピリジン中の化合物５１の溶液に、トルエンスルホニルクロリドを添加した。溶液を８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、そして濃縮した。沈殿物を水に移し、濾過し、そして水洗した。固体が次にＥｔＯＡｃから結晶化して白色の針状結晶として化合物５２を得た。
【０１５２】
２０ｍＬのＮ、Ｎ−ＤＭＦ中の化合物５２の溶液に、室温で、０．７９ｇ（６．１ｍモル）のＤＩＰＥＡ及び１．１３ｇ（６．１ｍモル）のヨードアセトアミドを添加した。溶液を２４時間撹拌し、次に１００ｍＬの水に注ぎそして１時間撹拌した。固体を集めそして真空下乾燥すると化合物５３を得た。化合物５３を２０ｍＬのＤＣＭに移し、そして１．２ｇ（６．１ｍモル）のトリフルオロ酢酸無水物を室温で添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、そして濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃに移し、そして飽和重炭酸ナトリウムにより洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃縮して白色の固体として化合物５４を得た。ＭＳ、ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝２８９。
【０１５３】
得られた化合物５４をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＰｄ／Ｃ触媒を添加した。混合物を２時間４０ｐｓｉでＰＡＲＲ振盪器に置いた。触媒を濾去すると、８０％の収率で望ましい化合物５５を得た。
【０１５４】
【化５５】
2004514669.tif 000032
【０１５５】
室温でＣｃｌ４（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロトルエン（２．０ｇ、１０．５８ｍモル）の溶液に、ＮＢＳ（２．０ｇ）を添加した。反応物を加熱して還流し、ベンゾイルペルオキシド（１２８ｍｇ、０．５３ｍモル）を、３０分間の間隔で３回（合計３８４ｍｇ）加えた。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗った。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮して５６を単離した（２．８ｇ粗製物）。
【０１５６】
室温で窒素下ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の化合物５６（２．８ｇ、〜１０．４ｍモル）の溶液に、ＢＯＣ２ＮＨ（３．４ｇ、１５．７ｍモル）を添加し、次にＫｏｔＢｕ（１．７６ｇ、１５．７ｍモル）を添加した。穏やかな発熱後、反応物を７２時間室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）により希釈し、そして１Ｎ　ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水により洗った。有機物をＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過しそして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２％−１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物５７（１．５６ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４２６、４２８（Ｂｒアイソトープパターン）。
【０１５７】
窒素で脱ガス化したＤＭＦ（１％水、２０ｍＬ）中の５７（１．５６ｇ、３．８４ｍモル）の溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）３（７０．３ｍｇ、０．０７７ｍモル）、ＤＰＰＦ（９５．９ｍｇ、０．１７３ｍモル）及びＺｎ（ＣＮ）２（３１５ｍｇ、２．６９ｍモル）を添加した。反応混合物を３０分間脱ガス化し、密封しそして２０時間１１０℃で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのプラグを通して濾過し、次にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により洗った。溶離液を次に分液漏斗に入れ、水（３×１５０ｍＬ）により洗った。水層を、発生した順序で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の０−１５％ＥｔＯＡｃ）により、５８ａ（０．７１ｇ）及び５８ｂ（０．４５ｇ）を得た。
【０１５８】
室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中のアセトヒドロキサム酸（１３５ｍｇ、１．８ｍモル）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．０Ｍ　ＴＨＦ、１．８ｍＬ、１．８ｍモル）を添加した。ゼラチン状の懸濁物が形成され、それを充分に混合するまで撹拌した。懸濁物を５分間室温で沈降させ、次にＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５８ｂ（４５０ｍｇ、１．８ｍモル）の溶液を添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×）次に塩水（１×）で洗った。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化すると、化合物５９（２４０ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４。
【０１５９】
化合物５９（２４０ｍｇ）を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により室温で３時間処理した。溶媒を除き、残存物をＭｅＯＨに移し、Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗ−Ｘ２（Ｈ型、１０ｇ）樹脂のプラグに添加した。アミンを獲得した樹脂をＭｅＯＨ、ＤＣＭ及びＣＨ３ＣＮにより洗った。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２Ｍ　ＮＨ３による溶離、次に濃縮してＺ−アミンカップリング剤６０（１７０ｍｇ）を得た。
【０１６０】
【化５６】
2004514669.tif 000033
【０１６１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−アミノ−５−ニトロベンズイソオキサゾール（２００ｍｇ、１．１２ｍモル、文献、ＷＯ／００２７６２７）の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（５３６ｍｇ、２．４６ｍモル）次にＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１晩撹拌した。溶媒を除き、そしてフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して化合物６１ａ及び６１ｂの混合物（合わせて３５０ｍｇ）を得た。
【０１６２】
６１ａ及び６１ｂの混合物（合わせて３０７ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に移し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７５１ｍｇ）により処理した。反応物を１．５時間７０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）により希釈した。層を混合しそして分離させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しそして濃縮した。ＲＰ　Ｐｒｅｐ　ＨＰＬＣにより精製してＢＯＣ−保護アミンカップリング剤６２（１０１ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０。
【０１６３】
有用性
本発明の化合物は、 ＶＩＩａ因子、Ｉｘａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子及びトロンビンとして知られている活性化凝固セリンプロテアーゼの阻害剤であり、そしてまた他のセリンプロテアーゼ例えばトリプシン、トリプターゼ及びウロキナーゼを阻害する。従って、化合物は、 ＶＩＩａ因子、Ｉｘａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、トロンビン、トリプシン及び／またはトリプターゼの生成または作用を含む症状を治療または予防するのに有用である。それらのウロキナーゼ阻害活性からみて、それらは癌を治療する転移阻害剤として有用である。以下に記述される有用性について本明細書で使用されるとき、用語「治療する」または「治療」は、疾患または障害の予防、部分的な緩和または治癒を含む。
【０１６４】
それらの上記のセリンプロテアーゼ阻害活性からみて、本発明の化合物は、血栓性または血栓形成傾向の状態における凝固カスケードの活性化に伴う心血管疾患を含むアテローマ性動脈硬化プラークの破裂の結果を治療するのに有用である。これらの疾患は、動脈血栓症、冠動脈疾患、急性冠動脈シンドローム、心筋梗塞、不安定狭心症、血管閉塞性脳梗塞から生ずる虚血、卒中及び関連する脳血管疾患（脳血管発作及び一過性虚血発作を含む）を含む。さらに、化合物は、アテローム性動脈硬化プラーク、移植アテローム性動脈硬化、末梢動脈疾患及び間欠性跛行の形成を予防または治療するのに有用である。その上、化合物は、内因的（アテローム性動脈硬化プラークの破裂による）または外因的（侵襲性心臓病学的症状例えば血管形成術により生ずる血管壁の損傷）に誘導される動脈損傷後の再狭窄を予防するのに使用できる。
【０１６５】
さらに、本発明の化合物は、静脈血栓症、凝固シンドローム、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、播種性血管内凝固、Ｋａｓａｂａｃｈ−Ｍｅｒｒｉｔｔシンドローム、肺塞栓症、脳血栓、動脈細動、及び脳塞栓を予防するのに有用である。化合物は、末梢動脈閉塞、手術の血栓塞栓合併症（例えば、股関節整復、血管内膜切除術、並びに人工心臓弁、血管移植及び機械的器官の挿入）、器官、組織または細胞の挿入（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）及び移植、並びに治療の血栓塞栓的合併症（例えば、経口避妊薬、ホルモン補充及びヘパリン（例えば、ヘパリン誘発血小板減少を治療するため））を治療するのに有用である。本発明の化合物は、人工心臓弁、ステント、及び脳室拡張（拡張型心筋症及び心不全を含む）に伴う血栓症を予防するのに有用である。化合物は、また拘束（すなわち、不動化、入院、床上安静など）による血栓症を治療するのに有用である。
【０１６６】
これらの化合物は、また動脈血栓症または静脈血栓症（活性化蛋白Ｃ抵抗症、ＦＶｌｅｉｄｅｎ、プロトロンビン２０２１０、凝固上昇因子ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ、ＦＸＩ、プロトロンビン、ＴＡＦＩ及びフィブリノーゲンを含む）、上昇したレベルのホモシスティン、及び欠損したレベルのアンチトロンビン、蛋白Ｃ及び蛋白Ｓに遺伝子的に素因のある患者の血栓症及び合併症を予防するのに有用である。本発明の化合物は、先天性及び後天性のアンチトロンビンＩＩＩ欠損症、ヘパリン誘発血小板減少を含むヘパリンに耐性のない患者、並びに高いレベルの多核系の顆粒球エラスターゼを有する患者を治療するのに有用である。
【０１６７】
本発明の化合物は、また全血液の調製、貯蔵、分別または使用に関係する血液の凝固を阻害するのに使用できる。例えば、化合物は、例えば生体外（ｅｘ　ｖｉｖｏ）の血小板及び他の細胞機能の実験、生分析方法及び血液含有成分の定量のための分析及び生物学的テストに必要なような流体相に全血液及び分別した血液を維持するのに使用できる。化合物は、経管の冠血管形成術血管手術、血管の手術（バイパス移植を含む）、動脈再構成、アテローム切除、血管移植及びステント開通、腫瘍細胞転移、並びに器官、組織または細胞の挿入及び移植を受けた患者における血管開通性を維持するための、体外の血液回路における抗凝固剤例えば透析及び手術（例えば、冠動脈バイパス手術）に必要なものとして使用できる。
【０１６８】
それらのトリプターゼ阻害活性からみて、本発明の化合物は、慢性の喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性大腸疾患、乾せん、結膜炎、アトピー性皮膚炎、膵炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、敗血症性ショック、及び慢性の炎症関節疾患、関節軟骨破壊の疾患及び／または（細菌性及び／またはウイルス性）の感染による血管の損傷を治療する、抗炎症薬として有用である。さらに、本発明の化合物は、糖尿病性網膜炎、または運動ニューロン疾患例えば筋萎縮性側索硬化、進行性筋萎縮、及び一次側索硬化を治療するのに有効である。その上、本発明の化合物は、組織再造形疾患について、そしてプラーク不安定及び後遺症を治療するのに有用である。さらに、これらの化合物は、繊維化疾患及び症状、例えば繊維化、皮膚硬化症、肺繊維症、肝硬変、心筋繊維症、神経繊維腫、及び肥厚性瘢痕を治療するのに有効である。
【０１６９】
さらに、本発明の化合物は、癌を治療するのに有用であり、そして癌のプロトロンビン性合併症を予防するのに有用である。それらの転移阻害活性からみて、化合物は、化学療法の助剤として腫瘍の成長を治療するのに有用であり、そしてさらに特に肺癌、前立腺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌及び骨癌を含むが癌に限定されない転移を含む疾患を治療するのに有用である。これらの化合物は、また血管新生を予防するのに有用である。
【０１７０】
本発明の化合物は、また他の抗血栓薬または抗凝固薬例えばトロンビン阻害剤、血小板凝集阻害剤例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはＣＳ−７４７、ワーフリン、低分子量ヘパリン（例えばＬＯＶＥＮＯＸ）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカー、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤例えばＸＲ−３３０及びＴ−６８６、α−２−抗プラスミンの阻害剤例えば抗−α−２−抗プラスミン抗体及びトロンボキサン受容体拮抗剤（例えばイフェトロバン）、プロスタサイクリン類似物、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えばジピリダモールまたはシロスタゾール、トロンボキサン受容体拮抗剤／トロンボキサンＡシンテターゼ阻害剤（例えばピコタミド）と組み合わされたＰＤＥ阻害剤、セロトニン−２−受容体拮抗剤（例えばケタンセリン）、フィブリノーゲン受容体拮抗剤、リピド低下剤例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、イタバスタチン（日産／興和）、及び米国特許出願６０／２１１５９４及び６０／２１１５９５に開示された化合物、ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白阻害剤（例えば米国特許５７３９１３５、５７１２２７９及び５７６０２４６に開示されたようなもの）、抗高血圧剤例えばアンジオテンシン転換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはフォシノプリル）、アンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗剤（例えばイルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）及び／またはＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例えば、オマパトリラート及びゲモパトリラート）、β−ブロッカー（例えば、プロプラノロール、ナドロール及びカルベジロール）、アスピリン、イフェトロバン、ピコタミド、ケタンセリンまたはクロピドグレルと組み合わされたＰＤＥ阻害剤などと組み合わされて使用できる。
【０１７１】
本発明の化合物は、プロトロンビン溶解薬、例えば組織プラスミノーゲン活性剤（天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチバーゼ、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性剤複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲン活性剤などと組み合わせて使用できる。
【０１７２】
本発明の化合物は、またβ−アドレナリン作動薬例えばアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、またはフェノテロール；抗コリン作動薬例えばイプラトロピウムブロミド；抗炎症コルチコステロイド例えばベクロメタソン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、フルニソリドまたはデキサメタソン；並びに抗炎症薬例えばクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジレウトン、ザフィルルカスト、モンテロイカスト及びプランロイカストと組み合わせて使用できる。
【０１７３】
本発明の化合物は、また他の抗癌療法及び化学療法例えばタキソール及び／またはシスプラチンと組み合わせて有用である。
【０１７４】
化合物は、上記の剤の１種以上と相乗的に働くことができる。例えば、本発明の化合物は、上記の剤と相乗的に働いて、成功する血栓溶解療法に伴う再閉塞を防ぐ及び／または再濯流のための時間を短縮できる。従って、１種以上の血栓溶解薬の投与量を減少させ、そのため、出血の副作用の可能性を最低にできる。
【０１７５】
式Ｉの化合物は、治療されるべき症状に好適な任意の手段により投与でき、それは伝達されるべき薬剤の量または部位に特異的な治療の必要性に依存する。全身的な治療は、代表的には、癌的な症状に好ましいが、他の伝達の態様も考慮される。化合物は、例えば錠剤、カプセル、顆粒、粉末または液体の処方物（シロップを含む）のような形で経口で；舌下で；口腔内で；経皮で；例えば皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射または点滴（例えば、滅菌の注射可能な水性または非水性の溶液または懸濁物として）による非経口で；例えば吸入スプレイによる鼻孔内で；例えば座薬の形またはリポソーム粒子の形の直腸内で伝達される。非毒性の製薬上許容できる媒体または希釈剤を含む投与単位処方物が投与される。化合物は、急速な放出または遅延する放出に好適な形で投与できる。急速な放出または遅延する放出は、好適な製薬組成物で達成されるか、または特に遅延する放出の場合では、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのような装置で達成できる。
【０１７６】
経口投与用の組成物の例は、例えば嵩を付与するための微結晶セルロース、沈澱防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度上昇剤としてのメチルセルロース、及び当業者に周知の甘味剤または香料を含む懸濁物、そして例えば微結晶セルロース、燐酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウム及び／または乳糖及び／または他の助剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤例えば当業者に周知のものを含む急速な放出錠剤を含む。本発明の化合物は、例えば成形された、圧縮されたまたは凍結乾燥された錠剤により、舌下及び／または口腔内の投与によって経口的に伝達できる。組成物の例は、急速に溶解する希釈剤例えばマニトール、乳糖、蔗糖及び／またはシクロデキストリンを含むことができる。またこれらの処方物に含まれるのは、高分子量の助剤例えばセルロース（ＡＶＩＣＥＬ（商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；粘膜の接着を助ける助剤例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、及び／または無水マレイン酸コポリマー（例えばＧＡＮＴＲＥＺ（商標））；及び放出をコントロールする剤例えばポリアクリル酸コポリマー（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（商標））である。滑沢剤、潤滑剤、香料、着色料及び安定剤も、製作及び使用の容易さのために添加できる。
【０１７７】
鼻用エロゾルまたは吸入投与用の組成物の例は、例えばベンジルアルコールまたは他の好適な保存料、吸収及び／またはバイオアベイラビリティを増大するための吸収促進剤、及び／または他の可溶化または分散化剤例えば当業者に周知のものを含む溶液を含む。
【０１７８】
非経口投与用の組成物は、例えば好適な非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒、例えばマニトール、１、３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム溶液または他の好適な分散または湿潤及び沈澱防止剤（合成のモノ−またはジグリセリド、及び脂肪酸（オレイン酸を含む）を含む）を含む注射可能な溶液または懸濁物を含む。
【０１７９】
直腸内投与用の組成物の例は、例えば好適な非刺激性の助剤、例えばココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール（通常の温度で固体であるが薬剤を放出するために直腸内で液状及び／または溶解する）を含む座薬を含む。
【０１８０】
本発明の化合物の有効量は、当業者により決定できる。任意の特定の患者への投与の特定の投与レベル及び頻度は、変化でき、そして使用する特定の化合物の活性、代謝的安定性及びその化合物の作用の長さ、患者の種、年令、体重、全般的な健康さ、性別及び食事、投与の方法及び時間、排出の速度、薬剤の組み合わせ、及び特別な症状の程度を含む種々の因子に依存する。式Ｉの化合物の有効量の例は、１回または２−４回の分割した１日あたりの投与の処方に基づいて約０．１−約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２−約５０ｍｇ／ｋｇそしてさらに好ましくは約０．５−約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１−約２５００ｍｇ、好ましくは約５−約２０００ｍｇ）の投与量の範囲内である。
【０１８１】
酵素アッセイ
化合物は、ＤＭＳＯ中の５ｍＭの原体として調製され、さらにＤＭＳＯによりさらに希釈され、そしてアッセイに直接添加された。すべてのこれらの実験に関するＤＭＳＯの濃度は、１％より低くそしてＤＭＳＯ媒体のコントロールと比較された。
【０１８２】
ヒトＶＩＩａ因子をＥｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｓ（Ｃａｔ．＃ＨＦＶＩＩＡ　１６４０）から得た。ヒト組み換え組織因子（Ｄａｄｅ　Ｂｅｈｒｉｎｇ　Ｃａｔ＃Ｂ４２１２−１００からのＩＮＮＯＶＩＮ；「２０ｍＬバイアル」）を１バイアルあたり８ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてさらに１：３０に希釈して３０２μＬの最終アッセイ体積にした。組織因子活性化ＦＶＩＩａ酵素活性を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＣＨＡＰＳ及び１ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ　６０００（ｐＨ７．４）（１ｎＭのＦＶＩＩａを含む）及び１００μＭのＤ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＦＣ（Ｅｎｚｙｍｅ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｋｍ＞２００μＭ）０．６６％ＤＭＳＯを含む緩衝液で測定した。アッセイ物（３０２μＬ合計体積）を、Ｖｉｃｔｏｒ２（Ｗａｌｌａｃ）蛍光プレートリーダーを使用して蛍光測定シグナル（Ｅｘ４０５／Ｅｍ５３５）を読みとる前に２時間室温でインキュベートした。
【０１８３】
ヒトＩＸａ因子（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ　＃４４９ｂ）酵素活性を、９６穴ミクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ　＃４３９４５４）を使用して、５０ｍＭのＴｒｉｓ、１００ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＣａＣｌ２、３３％のエチレングリコールを含む緩衝液中でｐＨ７．５で測定した。酵素を５００ｕＭのＳｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅＦＩＸａ（ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ　＃２９９）との反応を開始する前に、３分間室温で阻害剤とインキュベートした。この基体に関するＫｍは、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａにより１．３ｍＭであると評価された。時間に依存する光学密度の変化は、室温でカイネティックミクロプレートの読み取り（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ　Ｐｌｕｓ）を使用して４０５ｎｍｍで追跡した。阻害剤の存在下の酵素活性は、Ｅｘｃｅｌ　Ｆｉｔを使用して、以下の式に適合したＤＭＳＯ含有コントロールと曲線の分数として表示された。活性＝コントロール活性／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）。
【０１８４】
ヒトＦｘａ（Ｃａｌｉｂｉｏｃｈｅｍ　＃２３３５２６）酵素活性は、９６穴ミクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ　＃４３９４５４）を使用して、０．１４５ＭのＮａＣｌ、０．００５ＭのＫＣｌ、１ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール（ＰＥＧ　８０００）、０．０３０ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む緩衝液で測定した。酵素を１００μＭのＳ−２２２２（フェニル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ、Ｋｍ＝１３７μＭ）との反応を始める前に３分間室温で阻害剤とインキュベートした。この基体及び他の基体に関するＫｍを、Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ　Ｖを使用して、異なる基体濃度及びデータに適合する曲線で酵素活性を測定することにより実験的に決定した。時間に依存する光学密度の変化は、室温でカイネティックミクロプレートの読み取り（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ　Ｐｌｕｓ）を使用して４０５ｎｍｍで追跡した。阻害剤の存在下の酵素活性は、Ｅｘｃｅｌ　Ｆｉｔを使用して、以下の式に適合したＤＭＳＯ含有コントロールと曲線の分数として表示された。活性＝コントロール活性／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）。
【０１８５】
組み換えウロキナーゼ（Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｓ，Ａｂｂｏｋｉｎａｓｅ）をＦｘａと同じ緩衝液でアッセイしたが、反応は１００μＭのＳ−２４４４（Ｌ−ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ、Ｋｍ＝３１μＭ）により開始した。ヒトα−トロンビン（Ｓｉｇｍａ）をＦｘａにおけるように測定したが、但し反応は１０μＭのＳ−２２３８（Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｎＮＡ、Ｋｍ＝２．５４μＭ）で開始した。
【０１８６】
ヒトＦＸＩａアッセイ（ Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｓ）をＦｘａについてと同じように測定したが、但し反応は１００μＭのＳ−２３６６（Ｌ−ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ、Ｋｍ＝８６μＭ）により開始した。
【０１８７】
ウシ及びヒトの膵臓トリプシン（Ｓｉｇｍａ）を、２ｍＭのＣａＣｌ２、５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｃｌ（ｐＨ８．０）でアッセイし、反応を１００μＭのＣｈｒｏｍｏｚｙｍ−ＴＲＹ（Ｃａｒｂｏｘｙｂｅｎｚｏｘｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ、Ｋｍ＝４６μＭ）により開始した。
【０１８８】
トリプターゼ阻害活性は、単離されたヒトの皮膚トリプターゼ、または昆虫細胞中のバキュロウイルスにより発現されたヒト組み換えベータ−プロトリプターゼから調製された組み換えヒトトリプターゼの何れかを使用して測定された。発現されたベータ−プロトリプターゼは、抗トリプターゼモノクローナル抗体を使用する免疫アフィニティカラムを伴う連続する不動化ヘパリンアフィニティ樹脂を使用して精製された。プロトリプターゼは、２個のＮ−末端アミノ酸のジぺプチジルペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）除去を伴う、硫酸デキストランの存在下Ｎ−末端の自動触媒化除去により活性化された（Ｓａｋａｉ　ｅｔ　ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｖｏｌ．９７（１９９６）ｐｐ．９８８−９９５）。本質的に同様な結果は、単離された未処理の酵素または活性化した発現した酵素を使用して得られた。トリプターゼ酵素は、ｐＨ６．８で、２Ｍの塩化ナトリウム、１０ｎＭの４−モルホリン−プロパンスルホン酸中に維持された。アッセイ法は、９６穴のミクロプレートを使用した。ミクロプレート（Ｎｕｎｃ　ＭａｘｉＳｏｒｐ）の各穴に、２５０μＬのアッセイ緩衝液（低分子量ヘパリン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む）を添加し、次に２．０μＬのジメチルスルホキシド中のテスト化合物を添加した。基体（１０μＬ）を次に各穴に添加して１００μＭのベンジルオキシカルボニル−グリシン−プロリン−アルギニン−ｐ−ニトロアニリン（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ）の最終濃度にした。ミクロプレートを次に８００の設定でプラットホーム渦流ミキサー上で振盪した（Ｓａｒｓｔｅｄｔ　ＴＰＭ−２）。合計３分間のインキュベーション後、１０μＬのトリプターゼの作業原液を各穴に加えた。ミクロプレートを１分間再び渦流にし、次にさらに２分間室温で振盪なしにインキュベートした。この時間後、ミクロプレートを、室温で２０分間にわたってカイネティックモード（４０５ｎｍ波長）でミクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｕｖｍａｘ）で読みとった。酵素活性の半分を阻害した化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定するために、コントロール活性の分数（ＦＣＡ）を、ＦＣＡ／（１［Ｉ］／ＩＣ５０）に適合するように阻害剤の濃度及び曲線の関数としてプロットした。各化合物のＩＣ５０は、２−４回測定され、そして得られた値を平均した。
【０１８９】
上記のアッセイを適用して、本発明の化合物は、 ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子、Ｘａ因子、ＸＩａ因子、ＩＸａ因子トリプターゼ及び／またはウロキナーゼの阻害剤としての活性を立証した。
【０１９０】
【実施例】
次の例は本発明の化合物と出発物質の具体例を例証するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。わかり易いように次の略記を用いる場合がある。
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチル
Ｂｏｃ＝第３級ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝カルボベンシルオキシ又はカルボベンゾキシ又はベンシルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ｉ−ＰｒＯＨ＝メソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルフォリン
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
Ｐｄ／Ｃ＝炭素担持白金
ＥＤＣ（又はＥＤＣ・ＨＣｌ）又はＥＤＣｌ（又はＥＤＣｌ・ＨＣｌ）又はＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴ又はＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム
ＣＢＺ−Ｃｌ＝ベンジルクロロホルメート
ＳＡＸ＝強アニオン交換体
ＳＣＸ＝強カチオン交換体
ＰＶＰ＝ポリビニルピリジン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ＝ジイソエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＢＳ＝ｔ−ブチル−ジメチルシリル
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｃｏｎｃ＝濃
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＲＰ　ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ
ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィー／
ＭＳ＝質量分析
ＭＷ＝分子量
ｍｐ＝融点
【０１９１】
例１及び２：
【化５７】
2004514669.tif 000034
【０１９２】
【表１】
2004514669.tif 000035
【０１９３】
式（Ｉｃ）の化合物（但しＸ３とＲ２６とＭＳは表１に示すとおり）を次の方法を用いてつくった（例２の化合物の重量と％は概略値である）。
【０１９４】
工程Ａ：
【化５８】
2004514669.tif 000036
【０１９５】
所望の基Ｘ３とＲ２６をもつ次式（酸−１）の化合物６２．０ｇ（０．１０ミリモルと２−（ＣＢＺ−アミノ）−５−アミノベンゾイミダゾール３１．１ｍｇ（０．１１ミリモル）とＤＣＣ２１ｍｇ（０．１０ミリモルとＨＯＢＴ１０．０ｍｇとＤＭＡＰ２．０ｍｇとを３ｍＬのＤＭＦにとかし室温で１８時間撹拌した。
【０１９６】
【化５９】
2004514669.tif 000037
【０１９７】
その後、ＨＰＬＣで反応の完了を確認した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／水（９：１：０．１）を用いるＳｉＯ２上での濃縮と精製で白色発泡体として化合物１Ａ４０．７ｍｇを得た。酸−１はＷＯ９９／４１２３１に記載の方法でつくることができる。
【０１９８】
工程Ｂ：
【化６０】
2004514669.tif 000038
【０１９９】
化合物１Ａ４０．０ｍｇ（０．０５２ミリモル）とＨＣｌ（ｃｏｎｃ）１０μＬを２ｍＬのＭｅＯＨ中室温にて３０分撹拌した。ＨＰＬＣで反応の完了を確認した。ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／水（８：２：０．１）を用いる１０ｇＳｉＯ２上での残渣の濃縮と精製で白色発泡体として化合物１Ｂを３３．８ｍｇ（９７％）得た。
【０２００】
工程Ｃ：
工程Ｂで得た化合物１Ｂの３３ｍｇ（０．０４４ミリモル）と、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１０ｍｇと１．０Ｎ　ＨＣｌ０．０５ｍＬを５ｍＬのジオキサン中で１２時間水素化（Ｈ２、バルーン圧）した。濾過、濃縮、予備ＨＰＬＣ精製し、凍結乾燥するとＴＦＡ塩の形で白色粉末として目的物２０．３ｍｇ（７２％）を得た。ＨＰＬＣでの純度は１００％であった。
【０２０１】
例３：
【化６１】
2004514669.tif 000039
【０２０２】
工程Ａ：
【化６２】
2004514669.tif 000040
【０２０３】
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５．５ｍｇ、０．０８ミリモル）を、例１からの酸−１（所望の基Ｘ３とＲ２６をもつ）５０ｍｇ（０．０８ミリモル）とＮＭＭ９μＬ（０．０８２ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１１ｍｇ（０．０８ミリモル）とアミンカップリング剤の０−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルアニリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２（１４）１９９９の２５０４頁参照）１８ｍｇ（０．０８ミリモル）を１．５ｍＬのＤＣＭにとかした撹拌溶液にＡｒ下に０℃で加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水に入れた。このＥｔＯＡｃを水（２ｘ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮してガラス状残渣（６９ｍｇ）とし、これを塩化メチレン中の１％ＭｅＯＨを用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理するとガラス状残渣として化合物３Ａを５５ｍｇ得た。
【０２０４】
工程Ｂ：
【化６３】
2004514669.tif 000041
【０２０５】
化合物３Ａ（２４ｍｇ、０．０２９ミリモル）とＤＣＭ１．２ｍＬとＴＦＡ０．３ｍＬとの溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮し、さらにＭｅＯＨ（４ｘ）から濃縮して残渣を得た。この残渣のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）溶液に濃アンモニア（０．５ｍＬ）を加えた。５分撹拌してから、この溶液をＭｅＯＨで希釈し、濃縮して残渣とし、これをＥｔＯＡｃと水中に取った。ＥｔＯＡｃで２回抽出してから、合体したＥｔＯＡｃを水洗し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、透明な油状残渣として粗生成物１９ｍｇを得た。工程３Ｂを化合物３Ａ２６ｍｇ（０．０３２ミリモル）を用いて繰返して粗製の化合物３Ｂのさらなる１３ｍｇをつくり、これらの粗生成物（１９ｍｇと１３ｍｇ）を合体して塩化メチレン中の１０％と次に１５％のＭｅＯＨを用いシリカゲル上でクロマトグラフ処理してガラス状固体として純粋な化合物３Ｂを２２ｍｇ得た。
【０２０６】
工程Ｃ：
化合物３Ｂ（１９ｍｇ、０．０３１ミリモル）とＭｅＯＨ２．５ｍＬと１．０Ｎ　ＨＣｌ３３μＬとの混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ６ｍｇの存在下に２０分間水素化した。濾過し、濾液を濃縮後、残渣をジオキサン−水から凍結乾燥してＨＣｌ塩の形の白色固体として例３の化合物１６．７ｍｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１。
【０２０７】
例４−６：
【化６４】
2004514669.tif 000042
【０２０８】
式（Ｉｄ）の化合物（Ｚとｓは表２に示すとおり）を例３に示した方法と表２に示したアミンカップリング剤を用いてつくった。
【０２０９】
【表２】
2004514669.tif 000043
【０２１０】
例７：
【化６５】
2004514669.tif 000044
【０２１１】
例１からの酸−１（所望の基Ｘ３とＲ２６をもつ）（５０ｍｇ、０．０８５ミリモル）とＨＯＢＴ（１．４８ｍｇ、０．０１１ミリモル）とＤＣＣ（２３ｍｇ、０．１１ミリモル）とＤＭＡＰ（触媒量）との溶液を１０分間撹拌した。この溶液にアミンカップリング剤として２−アミノ−５−アミノメチルピリジン（１３．５ｍｇ、０．１１ミリモル）（ドイツ特許公開Ｎｏ．ＤＥ４３０１１０Ａ１（１９９４）参照）を加えた。この混合物を１夜撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨにとかして濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣで精製して白色固体として例７の化合物２１ｍｇ（８３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１。
【０２１２】
例８−２７
【化６６】
2004514669.tif 000045
【０２１３】
式（Ｉｅ）（ここでｓとＺは表３に示すとおり）をもつ例８−２７の化合物をつくった。例８の化合物は例７に記載したと同様の方法でつくり、また例９−１１の化合物は適宜のアミンカップリング剤を用いて例３に記載したと同様の方法でつくった。例１２−２７の化合物は試薬と出発物質の添加にＴＥＣＡＮ液体処理機を用いる自動化手段を用い下記の方法Ａ及びＢに従って合成した。所望のアミンカップリング剤は当業者に知られている前記のスキーム及び／又は次の文献、たとえばＹａｔｓｕｎａｍｉ等、Ｓ．Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．Ｎｏ．ＥＰ３４３５６０（１９８９）（例９、３１）；Ｋｒａｓｋａ等、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．５８（１９８４）１０２５頁（例１０、１２、１３）；Ｋａｔｏ等、ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／０９５０６Ａ１（例１９）；Ｂｅａｔｔｉｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．２０（１９７７）７１８頁（例２２）；Ｋａｗａｎｏ等、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／０９９８２（例２３）；及びＦｅｎｇ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４０（１９９７）３７２６頁（例２７）に記載の方法でつくった。酸−２はＷＯ９９／４１２３１に記載の方法でつくった。
【０２１４】
【化６７】
2004514669.tif 000046
【０２１５】
方法Ａ：モノ保護ジアミン
ミニ反応器中の３３本の反応チューブ（１２ｍｍ×６５ｍｍ）にＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌにとかした酸−２のストック溶液０．５ｍＬ（３０ｍｇ、０．０５５ミリモル、１当量）とＣＨ２Ｃｌ２にとかしたＥＤＣのストック溶液０．２５ｍＬ（１６ｍｇ、０．０８３ミリモル、１．５当量）とＣｌＣＨ２ＣＨ２ＣｌにとかしたＤＭＡＰのストック溶液０．２５ｍＬ（１０ｍｇ、０．０８３ミリモル、１．５当量）を加えた。このミニ反応器を取りはずして軌道シェーカー上で２０分間振とうした。所望の基ＺとＲ１３をもつアミン（０．００６ミリモル、１．２当量）を加えた。混合物を軌道シェーカー上で３日間振とうした。
【０２１６】
反応混合物をＳＣＸカチオン交換カラム（ＣＵＢＣＸＨＬ５Ｒ３、５００ＭＧ／３ＭＬ／５０ＰＫＧ）を用いて次のように固相抽出して精製した：
１）カラムをＣＨ３ＣＮ−ｉＰｒ２ＯＨの１：１溶液１．５ｍＬで処理し、
２）反応混合物（１ｍＬ）をＳＣＸカラムに入れ、そして
３）カラムをＣＨ３ＣＮ−ｉＰｒ２ＯＨの１：１溶液１．５ｍＬで９ｍｍ×８０ｍｍのマイクロチューブ中に溶離した。
【０２１７】
このＣＨ３ＣＮ−ｉＰｒ２ＯＨ溶液を急速真空器（スピードバク）を用いて１２時間濃縮した。（ＣＢＺ−保護したジアン用に、残渣を２ｍＬのＭｅＯＨ中の５ｍｇのＰｄ／Ｃで水素化し、濾過し、ＭｅＯＨ溶液を濃縮して残渣を得た。）この残渣を１，４−ジオキサン中の４Ｎ　ＨＣｌで処理し、１分間超音波処理し、ＰＶＰカラムに入れた。このＰＶＰカラムを水−１，４−ジオキサン１：１溶液３ｍＬで溶離した。これらの溶液を急速真空器を用いて濃縮して最終生成物を得た。
【０２１８】
方法Ｂ：未保護ジアミン用
ミニ反応器中の１２ｍｍ×６５ｍｍ反応チューブにＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌにとかした酸−２のストック溶液０．５ｍＬ（３０ｍｇ、０．０５５ミリモル、１．１当量）とＤＩＣのストック溶液１１．７５μＬ（９．５ｍｇ、０．０７５ミリモル、１．５当量）とＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ−ＤＭＡ５：１溶液にとかしたＨＯＡＴのストック溶液０．２５ｍＬ（１０ｍｇ、０．０７５ミリモル、１．５当量）を加えた。ミニ反応器を取りはずして軌道シェーカー上で２０分間振とうした。所望の基Ｚ及びＲ１３をもつアミン（０．０６６ミリモル、１．２当量）とｉＰｒ２ＮＥｔ（１９μＬ、１４ｍｇ、２．２当量）（又は２ＨＣｌ塩）を加え別の軌道シェーカー上で３日間振とうした。
【０２１９】
反応混合物をＳＣＸカチオン交換カラム（ＣＵＢＣＸＨＬ５Ｒ３、５００ＭＧ／３ＭＬ／５０ＰＫＧ）を用いて次のように固相抽出して精製した：
１）カラムをＣＨ３ＣＮ−ｉＰｒ２ＯＨの１：１溶液１．５ｍＬで処理し、
２）反応混合物（１ｍＬ）をＳＣＸカラムに入れ、そして
３）カラムをＣＨ３ＣＮ−ｉＰｒ２ＯＨの１：１溶液１．５ｍＬでリンスし、そして
４）カラムを２ＭＮＨ３ＭｅＯＨ溶液１．５ｍＬで９ｍｍ×８０ｍｍのマイクロチューブ中に溶離させた。
【０２２０】
【表３】
2004514669.tif 000047
【０２２１】
【表４】
2004514669.tif 000048
【０２２２】
【表５】
2004514669.tif 000049
【０２２３】
例２８−３１：
【化６８】
2004514669.tif 000050
【０２２４】
式（Ｉｆ）（ここでＺは表４に示すとおり）を例１２−２７用に記載したのと同じ方法で合成した。
【０２２５】
【表６】
2004514669.tif 000051
【０２２６】
例３２：
【化６９】
2004514669.tif 000052
【０２２７】
工程Ａ：
【化７０】
2004514669.tif 000053
【０２２８】
Ａｌｌｔｅｃｈフィルターチューブ（４ｍＬ、２０ミクロン）に酸−１（所望の基Ｘ３とＲ２６をもつ）（５８ｍｇ、０．０９３ミリモル）とＢｏｃ−アミノメチル−４−アニリン（２４ｍｇ、０．１１ミリモル）とＤＩＣ（１３．８４ｍｇ、０．１１ミリモル）とＨＯＡＴ（１５ｍｇ、０．１１ミリモル）とＤＩＥＡ（３５．５ｍｇ、０．２８ミリモル）をＤＭＦ／ＤＣＥ（１．０／１．０ｍＬ）にとかした混合液を加えた。この反応チューブを室温で４日間振とうした。この反応混合物を急速真空器中で濃縮して目的化合物３２Ａを得た。
【０２２９】
工程Ｂ：
化合物３２Ａに４０％ＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、この混合物を２分間超音波処理してから３時間室温に放置した。溶媒を急速真空器で除き、残渣を予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳ　３０×１００ｍｍ）上で精製した。この精製中間体にＭｅＯＨ（３ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた分散液を加え水素（バルーン圧）下に室温で出発物質が消えるまで撹拌した。反応混合物を濾過し、濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ（０．３／１．０ｍＬ）を加え、濾液を急速真空器で濃縮して目的生成物（８．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１。
【０２３０】
例３３：
【化７１】
2004514669.tif 000054
【０２３１】
例３２において４−アミノメチルアニリン（１３ｍｇ、０．１１ミリモル）をＢＯＣ−アミノメチル−４−アニリンの代りに用いた以外は同様の方法で例３３の対応する中間体をつくった。この中間体に４０％ＴＦＡの代りにＭｅＯＨ（６ｍＬ）に１％濃ＨＣｌを加えた液を加え、３０秒間超音波処理し、室温で３０分間放置した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１。
【０２３２】
例３４−４１：
【化７２】
2004514669.tif 000055
【０２３３】
式（Ｉｇ）の化合物（ここでｓとＺは表５に示した値をもつ）を適宜のアミンカップリング剤を用いて上記の例３２と３３に記載した方法でつくった。
【０２３４】
【表７】
2004514669.tif 000056
【０２３５】
例４２：
【化７３】
2004514669.tif 000057
【０２３６】
５−アミノインドール（１３ｍｇ、０．０９１ミリモル）とＴＥＡ（１３μＬ、０．０９１ミリモル）と触媒量のＤＭＡＰとＥＤＣＩ（１８ｍｇ、０．０９１ミリモル）を酸−１（例１）（ここでＸはＣでＲ２６はＨ）（５０ｍｇ、０．０８５ミリモル）の溶液に加えた。室温で１夜撹拌した後、ＴＨＦにとかした３級ブチルアンモニウムフルオライド（５０ｍｇ、０．０８５ミリモル）をこの反応混合物に加えた。１時間室温で放置してから、ＫＯＨ溶液（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、さらに１時間放置した。反応物を１Ｎ　ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、ＨｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相をさらに１Ｎ　ＨＣｌ（２×５ｍＬ）で洗い、ＮａＣｌ溶液で飽和し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除くと褐色固体として上記生成物を得た（４０．６ｍｇ）。
【０２３７】
例４３−４９：
【化７４】
2004514669.tif 000058
【０２３８】
式（Ｉｈ）の化合物（ここでＺは表６に記載されるとおり）を適宜のアミンカップリング剤を用いて例４２の方法でつくった。
【０２３９】
【表８】
2004514669.tif 000059
【０２４０】
例５０：
【化７５】
2004514669.tif 000060
【０２４１】
例５０の化合物を例４２と同じ方法でつくった。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４６。
【０２４２】
例５１及び５２：
【化７６】
2004514669.tif 000061
【０２４３】
式（Ｉｉ）の化合物（ここでＲ３はエチル（例５１）及びメチル（例５２）である）を次のようにしてつくった。
【０２４４】
工程Ａ：
【化７７】
2004514669.tif 000062
【０２４５】
化合物５１Ａ（ここでＲ３はエチル）をつくるために、ナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ溶液を化合物１ＢのＴＨＦ溶液に加えた。この混合物を１夜撹拌した。この反応混合物を濃縮、精製して目的化合物５１Ａを得た。化合物５１Ａ（ここでＲ３はメチル）をつくるために、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液を用いて同様の方法を行った。
【０２４６】
工程Ｂ：所望の基Ｒ３をもつ化合物５１Ａの溶液を１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に１気圧の水素下で撹拌した。１時間後に、触媒を濾過し、溶媒を除いて目的化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５（例５１）；５６１（例５２）。
【０２４７】
例５３：
【化７８】
2004514669.tif 000063
【０２４８】
工程Ａ：
【化７９】
2004514669.tif 000064
【０２４９】
酸−３の７３ｍｇ（０．１２ミリモル）と２−（ＣＢＺ−アミノ）−５−アミノベンズイミダゾールの３５ｍｇ（０．１２ミリモル）と１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの２ｍｇ（０．０１４ミリモル）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの３０ｍｇ（０．１４４ミリモル）の混合物にＤＭＦ０．７ｍＬとＤＭＡＰ１ｍｇを加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、冷蔵庫中で１夜保存し、濾過し濃縮して残渣とした。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、濾過後、ＥｔＯＡｃ液を水、５％硫酸水素カリウム、水及びブラインで順に洗い、（硫酸ナトリウムで）乾燥し、濃縮して油状残渣を得た（９７ｍｇ）。ＤＭＣ中の１−５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィーにかけると６８ｍｇの化合物５３Ａが得られた。酸−３はＷＯ９９／４１２３１に記載の方法でつくった。
【０２５０】
工程Ｂ：
ジオキサン１ｍＬ、ＭｅＯＨ３ｍＬ、１．００Ｎ　ＨＣｌ１００μＬ及び１０％Ｐｄ／Ｃ２２ｍｇの混合物に化合物５３Ａを６５ｍｇ（０．０８８ミリモル）加えて１気圧で４時間水素化した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をジオキサン及び水で処理して白色固体として例５３の化合物を３９ｍｇ得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７。
【０２５１】
例５４：
【化８０】
2004514669.tif 000065
【０２５２】
工程Ａ：
【化８１】
2004514669.tif 000066
【０２５３】
ピリジン２０ｍＬに５−ニトロ−２−アミノピリジン５ｇ（３５ミリモル）をとかした溶液にパラトルエンスルホニルクロリド７．５ｇ（３９ミリモル）を加えた。この溶液を８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。沈殿を水でとり、濾過し、水洗した。次いでこの固体をＥｔＯＡｃから結晶化して針状結晶として４．３ｇ（４０％）の化合物５４Ａを得た。
【０２５４】
工程Ｂ：
【化８２】
2004514669.tif 000067
【０２５５】
ＤＭＦ２０ｍＬに化合物５４Ａを１．５ｇ（５ミリモル）とかした溶液にＤＩＰＥＡ０．７９ｇ（６．１ミリモル）とイオドアセトアミド１．１３ｇ（６．１ミリモル）を室温で加えた。この溶液を２４時間撹拌してから水に注ぎ、１時間撹拌した。固体を集め、真空乾燥した。固体をＤＣＭ２０ｍＬでとり出して、室温で無水トリフルオロ酢酸１．２ｇ（６．１ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると白色固体として化合物５４Ｂを０．３２ｇ得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝２８９。
【０２５６】
工程Ｃ：
【化８３】
2004514669.tif 000068
【０２５７】
化合物５４ＢをＥｔＯＡｃにとかし、Ｐｄ／Ｃ触媒を加えた。この混合物を４０ｐｓｉにてＰＡＳＳシェーカー上に２時間置いた。触媒を濾過すると化合物５４Ｃが８０％の収率で得られた。
【０２５８】
工程Ｄ：
【化８４】
2004514669.tif 000069
【０２５９】
ＥＤＡＣ、ＨＯＡＴ及び４−ＤＭＡＰのＤＣＭ溶液を用いて化合物５４Ｃを酸に結合させた。得られた生成物を予備ＨＰＬＣで精製した。３級ブチル保護基をＴＦＡのＤＣＭ溶液で処理して除いた。トリフルオロアセトアミド保護基は化合物をＤＭＳＯにとかし、１０当量の固体ＮａＯＨを加えて除いた。この混合物を室温で１２時間撹拌し、予備ＨＰＬＣで精製して化合物５４を得た。
【０２６０】
例５５：
【化８５】
2004514669.tif 000070
【０２６１】
工程Ａ：
【化８６】
2004514669.tif 000071
【０２６２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液にスキームＩからのアミンカップリング剤３３（４７．０ｍｇ、０．１５ミリモル）と例１からの酸−１（９３．０ｍｇ、０．１５ミリモル）（ここでＸはＮでＲ２６はＯＣＨ３）とＤＣＣ４５ｍｇ（０．２２ミリモル）とＨＯＡＴ４ｍｇとＤＭＡＰ３ｍｇをとかした。この溶液をＡｒ下室温で２４時間撹拌した。次いでアミンと酸の両方を消費した（ＨＰＬＣ）。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出して粗化合物５５Ａの溶液を得た。この粗化合物をブライン（３×３ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。油状残渣をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２：８）とＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＩＰ（２：８：０．２）を用い１５０ｇのＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにかけて白色発泡体として化合物５５Ａを９０ｍｇ（６７％）得た。
【０２６３】
工程Ｂ：
【化８７】
2004514669.tif 000072
【０２６４】
化合物５５Ａの８５ｍｇ（０．９３ミリモル）を４ｍＬのＴＦＡ／アニソール（１：１）中で室温で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣとＬＣ−マスで５５Ａが消費され２つの新しい化合物、即ち５５Ｂ．１（ここでＲ２８＝ＯＨ（Ｍ＋Ｈ＝６４８）と５５Ｂ．２（ここでＲ２８＝ＯＣ（＝Ｏ）ＣＦ３（Ｍ＋Ｈ＝７４４）が生成したことを確認した。残渣の濃縮とエーテル処理でこれら混合物のＴＦＡ塩の白色固体８５ｍｇが生成した。これらには他の副生物は存在せず、５５Ｂ．１：５５Ｂ．２が１：３の混合物であった。
【０２６５】
工程Ｃ：例５５の化合物
工程Ｂからの混合物８０ｍｇを３ｍＬのジオキサンにとかし、１．０ＮのＮａＯＨ１ｍＬと２４時間撹拌した。この時点でＬＣ−マスにより反応完了を確認した。残渣の濃縮と予備ＨＰＬＣ精製で白色凍結乾燥物としてＴＦＡ塩の形で例５５の化合物３９ｍｇを得た（２工程以上で５０．４％）。ＨＰＬＣ純度１００％、ＬＲ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８。
【０２６６】
例５６：
【化８８】
2004514669.tif 000073
【０２６７】
工程Ａ：
【化８９】
2004514669.tif 000074
【０２６８】
例５３からの酸−３の２５ｍｇ（０．０５１ミリモル）とスキームＩからのアミンカップリング剤３３の１５．４ｍｇ（０．０５ミリモル）とＤＣＣの１５ｍｇ（０．０７ミリモル）とＨＯＡＴの１ｍｇとＤＭＡＰの１ｍｇを２ｍＬの乾燥ＤＭＦにとかしＡｒ下室温にて１８時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の完結を確認した。この懸濁液を濾過し、濾液を１ｍＬのＥｔＯＡｃで洗った。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２：８）を用いＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにかけ化合物５６Ａを３０ｍｇ（７６．７％）得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６８。
【０２６９】
工程Ｂ：
【化９０】
2004514669.tif 000075
【０２７０】
化合物５６Ａの２９ｍｇ（０．０３８ミリモル）を２ｍＬのＴＦＡ／アニソール（１：１）中にて室温で撹拌した。２４時間Ｎ２で保護した後、ＬＣ−マスで反応の完結を確認した。残渣を濃縮し、エーテル処理して化合物５６Ｂの粗ＴＦＡ塩のベージュ色の粉末２５ｍｇを得た。この物質をさらに精製することなく次工程で用いた。
【０２７１】
工程Ｃ：
化合物５６ＢのＴＦＡ塩の２４ｍｇ（０．０２７ミリモル）を２ｍＬのジオキサン中で１．０Ｎ　ＮａＯＨの１ｍＬと共に２４時間撹拌した。反応をＨＰＬＣ／ＬＣ−マスでモニターした。溶媒を真空除去してから、残渣を溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ／１０％水と０．１％ＴＦＡ）にとかし、予備ＨＰＬＣで精製して白色凍結乾燥物としてＴＦＡ塩の形で例５６の化合物１３ｍｇを得た（収率６４％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８、ＨＰＬＣ純度９５％。
【０２７２】
例５７：
【化９１】
2004514669.tif 000076
【０２７３】
工程Ａ：
【化９２】
2004514669.tif 000077
【０２７４】
式：
【化９３】
2004514669.tif 000078
【０２７５】
で示される化合物４２６．５ｍｇ（１．０ミリモル）と５ｍＬのＴＦＡを１０ｍＬのＤＣＭにとかし、この溶液をまず０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌して保護を除去した。この混合物を無色油状物まで濃縮した。各回トルエン３ｍＬを加えて３回濃縮を繰り返して過剰のＴＦＡを除去し、無色油状物として化合物５７Ａを３８２ｍｇ得た。ＨＰＬＣ純度１００％、ＬＣ−マス３７７。
【０２７６】
工程Ｂ：
【化９４】
2004514669.tif 000079
【０２７７】
化合物５７Ａの３８０ｍｇ（０．１０ミリモル）を１５ｍＬのアセトニトリルにとかし、この溶液にＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ミリモル）とＣ２Ｈ５Ｉ（１７０ｍｇ、１．１０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ＨＰＬＣでモニターして反応の完結を確認した。得られた懸濁液を濾過し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗った。濾液を合し濃縮し、残渣を３０ｍＬのＥｔＯＡｃにとかした。残渣をブラインで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、有機相を濃縮すると白色発泡体として化合物５７Ｂの３９８ｍｇ（１００％）を得た。
【０２７８】
工程Ｃ：
【化９５】
2004514669.tif 000080
【０２７９】
化合物５８Ｂの３８０ｍｇ（０．９２ミリモル）にＮａＣｌＯ２（６０７ｍｇ、６．７ミリモル）とＮａＨ２ＰＯ４（２３５ｍｇ、１．８３ミリモル）と２−メチルブテン（２ｍＬ）を加え、この混合物をｔ−ＢｕＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６：１：２）の１５ｍＬ中で０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水３０ｍＬ中に注いだ。有機相を合し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色発泡体として化合物５７Ｃの３８２ｍｇ（１００％）を得た。ＨＰＬＣ純度９９％、ＩＲ。
【０２８０】
工程Ｄ：
【化９６】
2004514669.tif 000081
【０２８１】
化合物５７Ｃの２０７ｍｇ（０．５０ミリモル）と式：
【化９７】
2004514669.tif 000082
【０２８２】
で示される化合物１３０ｍｇ（０．５０ミリモル）とＤＣＣ１１８ｍｇ（０．５５ミリモル）とＨＯＢＴ２０ｍｇとＤＭＡＰ１０ｍｇを２０ｍＬのアセトニトリルにとかし、室温で撹拌した。２４時間で反応が完結した（ＨＰＬＣで確認）。濾過と濃縮により白色固体として粗化合物５７Ｄを３０７ｍｇ（９３．６％）得た。ＨＰＬＣ純度＝８３％。この物質をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５６。
【０２８３】
工程Ｅ：例５７の化合物
化合物５７Ｄを６ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＭにとかし、５℃で４時間撹拌して脱保護を完結した。粗生成物を濃縮し予備ＨＰＬＣで精製するとＴＦＡ塩の形で例５７の化合物の１２８ｍｇ（２工程で４７％）を得た。ＨＰＬＣ純度＝１００％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５５６。
【０２８４】
例５８−６９：
【化９８】
2004514669.tif 000083
【０２８５】
式（Ｉｊ）をもつ化合物（ここでｓとＺは表７に示すとおり）を次の方法でつくった：
【０２８６】
【化９９】
2004514669.tif 000084
【０２８７】
化合物（１）を所望の基−（ＣＨ２）５−Ｚをもつアミンの２当量と共にアセトリトリルにとかした。ＥＤＣＩとＨＯＢＴを加え、混合物を１夜撹拌した。この反応混合物をＳＣＸ樹脂に加え、ＣＨ３ＣＮ１．５ｍＬで洗い、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）１．５ｍＬで溶離させた。溶媒を除き化合物２を得た。化合物２にＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２：１）を加え、２．５時間放置した。溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨとＮＨ４ＯＨを加え、式（Ｉｊ）の化合物を遊離させ、ＭｅＯＨ／水を溶離液として用いてＲＰ　ＨＰＬＣで精製した。
【０２８８】
【表９】
2004514669.tif 000085
【０２８９】
【表１０】
2004514669.tif 000086
【０２９０】
例７０−１６０
【化１００】
2004514669.tif 000087
【０２９１】
式（Ｉｋ）をもつ化合物（ここで基Ｒ４とＲ５は表８に示すとおり）を下記の工程Ａ〜Ｉの方法を用いてつくった。
【０２９２】
工程Ａ：
【化１０１】
2004514669.tif 000088
【０２９３】
ｔ−ＢｕＯＨ（９０ｍＬ）を５−ホルミルサリチル酸（４．９８ｇ、３０．００ミリモル）とＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ミリモル）と共にフラスコに入れた。５−ホルミルサリチル酸は完全にはとけなかった。ＤＣＣ（６．５０ｇ、３１．５０ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴加した。１２時間後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、次いで無水修酸（４．４１ｇ、４８．９８ミリモル）を加えた。１５分間撹拌後、固体を濾過した。濾液を２．５％ＮａＨＣＯ３（３Ｘ）と飽和ＮａＣｌ（２Ｘ）で洗った。この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して化合物７０Ａの６．２０ｇ（粗９３％）を得た。
【０２９４】
工程Ｂ：
【化１０２】
2004514669.tif 000089
【０２９５】
ピリジン（１１．５２ｍＬ、１３５．１０ミリモル）を化合物７０Ａ（６．００ｇ、２７．０２ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に−１０℃で加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．０９ｍＬ、５４．０４ミリモル）のＤＭＣ（１０ｍＬ）溶液を１５分間で滴加した。反応混合物を−１０℃で１．５時間撹拌し、冷凍庫に保存した。次の日にこの溶液を冷Ｈ２Ｏ（１２０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）間に分別した。水性相を分けＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。全有機相を合し飽和ＮａＣｌ（２Ｘ）で洗った。この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ：ヘキサン（１：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて化合物７０Ｂを７．９６ｇ（８３％）得た。
【０２９６】
工程Ｃ：
【化１０３】
2004514669.tif 000090
【０２９７】
２−メチル−２−ブテン（９．６ｍＬ）を化合物７０Ｂ（５．６６ｇ、１５．９８ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（６：１：２）（８５ｍＬ）の溶液に０℃で加えた。ＮａＣｌＯ２（６．２１ｇ、６８．６９ミリモル）を１分間で分割添加した。５分間撹拌した後、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（２．６５ｇ、１９．１８ミリモル）を１分間で分割添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、冷Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）を加えた。この溶液をＥｔＯＡｃ（２Ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ）と飽和ＮａＣｌ（２Ｘ）で洗った。この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物７０Ｃを４．８０ｇ（８１％）得た。
【０２９８】
工程Ｄ：
【化１０４】
2004514669.tif 000091
【０２９９】
化合物７０Ｃ（４．８０ｇ、１２．９６ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）にとかした。ＮａＨＣＯ３（１．３１ｇ、１５．５５ミリモル）を加え、さらにベンジルブロミド（６．１７ｍＬ、５１．８５ミリモル）を加えた。１２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で分別した。有機相を分け、飽和ＮａＣｌ（１Ｘ）で洗った。この溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を３％から２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いるフラッシュクロマトグラフィンで精製して化合物７０Ｄを４．６４ｇ（７８％）得た。
【０３００】
工程Ｅ：
【化１０５】
2004514669.tif 000092
【０３０１】
脱酸素したＤＭＦ（４５ｍＬ）を、化合物７０Ｄ（４．４４ｇ、９．６４ミリモル）と式：
【０３０２】
【化１０６】
2004514669.tif 000093
【０３０３】
をもつスタネン（５．３４ｇ、１２．５４ミリモル（ＷＯ９９／４１２３１及びＪ．Ｈｅｔｅｒｏｕｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ３１、（１９９４）の１１６１頁に記載されているピリジンカルボキシアルデヒドのスズ付加の一般法参照）を含有する丸底フラスコに加えた。粉末状ＣｕＯ（０．７７ｇ、９．６４ミルモル）を加え、さらにジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（０．４６ｇ、０．６５ミリモル）を加えた。この混合物を１１０℃に加熱した。１時間後、室温に冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で分別した。有機相を分け、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をヘキサン：ＤＣＭ（１：２）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物（７０Ｅ）の２．７１ｇ（６３％）を得た。
【０３０４】
工程Ｆ：
【化１０７】
2004514669.tif 000094
【０３０５】
化合物７０Ｅ（２．７１ｇ、６．０６ミリモル）をｔ−ＢｕＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（６：１：２）の混合液３３ｍＬに溶かした液に３−メチル−２−ブテンを加え、そしてＮａＣｌＯ２の２．３６ｇ（２６．０４ミリモル）とＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏの１．００ｇ（７．２７ミリモル）を用い、反応液を３０分間撹拌し、冷Ｈ２Ｏを加えて、工程Ｃの方法に続いた。水溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出相をＨ２Ｏ（２Ｘ）と飽和ＮａＣｌ（２Ｘ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して化合物７０Ｆを２．８５ｇ（１００％）得た。
【０３０６】
工程Ｇ：
【化１０８】
2004514669.tif 000095
【０３０７】
ＨＯＡＣ（８３ｍｇ、０．６１ミリモル）を化合物７０Ｆ（２．８３ｇ、６．１１ミリモル）と式：
【０３０８】
【化１０９】
2004514669.tif 000096
【０３０９】
で示される化合物（１．５２ｇ、６．１１ミリモル）とをＤＭＦ（３０ｍＬ）にとかした液に加えた。ＥＤＡＣ（１．５２ｇ、７．９４ミリモル）を加え、次いでＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．６１ミリモル）を加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３００ｍＬ）間で分別した。水性相を分けてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。全有機抽出物を合し、飽和ＮａＣｌ（２Ｘ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７０Ｇを３．５８ｇ（８５％）得た。
【０３１０】
工程Ｈ：
【化１１０】
2004514669.tif 000097
【０３１１】
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．７５ｇ）を化合物７０Ｇ（３．５２ｇ、５．０７ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を５０ｐｓｉでＰａｒｒ装置上に置き、４８時間後、この溶液をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）で希釈し、濾過した。触媒を数回リンスした。濾液を濃縮して化合物７０Ｈの１．９０ｇ（６２％）を得た。
【０３１２】
工程Ｉ：上記の式Ｉｋをもつ例７０−１６０の方法（表８）
ミニ反応器中の多数の反応チューブ（１２ｍｍ×６５ｍｍ）の各々にＴＥＣＡＮ液体処理器を用いて３５μＬのＤＭＦを加えた。次いで各反応チューブに所望の基Ｒ４とＲ５をもつアミンのＤＭＦ溶液（２．５Ｍ溶液）の１４４μＬ（０．０３６ミリモル）を加えた。不溶性アミンを手で加えた。アミン、塩を含有するチューブにＴＥＡ５．１μＬ（０．０３７ミリモル）を手で加えた。次いでＴＥＣＡＮを用いて、骨格化合物７０ＨをＤＭＦにとかしたストック溶液１５０μＬ（０．０３０ミリモル）を加えた。次いでＤＩＣ５．２μＬ（０．０３３ミリモル）とＨＯＡｔ４．５ｍｇ（０．０３３ミリモル）をＤＭＦにとかしたストック溶液１５０μＬを加え、チューブをシールして、２４時間振とうした。
【０３１３】
この反応混合物をＳＣＸカチオン交換カラム（ＣＵＢＣＸＨＬ５Ｒ３、５００ＭＧ／３ＭＬ／５０ＰＫＧ）を用いる固相抽出によって次のようにして精製した。
１．カラムをＭｅＯＨ（２×１．５ｍＬ）で処理し；
２．反応混合物をＳＣＸカラムに加え；
３．ＳＣＸカラムをＭｅＯＨ（２×１．５ｍＬ）と０．１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で洗い；
４．カラムを２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）でマイクロチューブ（９×８０ｍｍ）中に溶離し；
５．マイクロチューブを急速真空器で濃縮する。
【０３１４】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２）溶液の０．５ｍＬを各マイクロチューブに加えた。チューブの栓をして３時間振とうしてから急速真空器で濃縮した。全粗生成物を溶媒Ｂ（即ち９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏと０．１％ＴＦＡ）の３５−１００％を用いるＰＲＥＰ　ＨＰＬＣで５分間２０ｍＬ／分（カラム：島津ＶＰ−ＯＤＳ　２０×５０ｍｍ）にて精製した。生成物を含有するフラクションを急速真空器で濃縮した。ＴＦＡ塩形で得た化合物を表８に示す。
【０３１５】
【表１１】
2004514669.tif 000098
【０３１６】
【表１２】
2004514669.tif 000099
【０３１７】
【表１３】
2004514669.tif 000100
【０３１８】
【表１４】
2004514669.tif 000101
【０３１９】
【表１５】
2004514669.tif 000102
【０３２０】
【表１６】
2004514669.tif 000103
【０３２１】
【表１７】
2004514669.tif 000104
【０３２２】
例１６１−１７０：
【化１１１】
2004514669.tif 000105
【０３２３】
式（ＩＩ）の化合物（ここで基Ｒ４とＲ５はそれらが結合している窒素と共に表９に示す置換基のある場合も含むヘテロ環及びヘテロアリール環を形成している）を上記の例７０−１６０の方法を用いてつくった。
【０３２４】
【表１８】
2004514669.tif 000106
【０３２５】
工程Ａ：
【化１１２】
2004514669.tif 000107
【０３２６】
５−ホルミスサリシル酸の３．６ｇ（２１ミリモル）とベンジルブロミドの１１ｇ（６５ミリモル）とＮａＨＣＯ３の３．１ｇ（４３ミリモル）を４０ｍＬのアセトンに加えた混合物を還流下に２４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでとり出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して化合物１７１Ａを淡黄色油として１２３．６ｇ（６５％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ１１．３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．３７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４６−７．４５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ’ｓ），７．０９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）。
【０３２７】
工程Ｂ：
【化１１３】
2004514669.tif 000108
【０３２８】
イソアミルトリフェニルホスホニウムブロミドの４ｇ（９．７ミリモル）を−７８℃のＴＨＦ４０ｍＬに加えた懸濁液に２．５Ｍのブチルリチウムのヘキサン液の４．７ｍＬ（１１．７ミリモル）を滴加した。この混合物を−７８℃で２０分間、０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃に再冷却した。化合物１７１Ａを１５ｍＬのＴＨＦにとかした溶液を滴加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで１夜室温にあたため、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで取り出し、ブラインと１ＮのＨＣｌで洗った。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）上でのクロマトグラフィーにかけて化合物１７１Ｂを淡黄色油として０．８ｇ（６６％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ１０．６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４４−７．３９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ’ｓ），６．９０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），６．０５（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），５．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），２．０８，（ｄｔ，２Ｈ，Ｃ＝ＣＣＨ２），１．６７（ｄｑ，１Ｈ，ＣＨＭｅ２），０．９０（ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２）。
【０３２９】
工程Ｃ：
【化１１４】
2004514669.tif 000109
【０３３０】
化合物１７１Ｂの０．３ｇ（０．９ミリモル）を２０ｍＬのＤＣＭにとかした溶液にＴＥＡ０．１１ｇ（１．１ミリモル）とトリフルオロスルホン酸無水物０．３１ｇ（１．１ミリモル）を０℃で加えた。この溶液を０℃で４時間撹拌し、一夜室温にあたため、ＤＣＭで希釈し、ブラインと飽和ＮａＨＣＯ３で洗った。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルの短床に通した。濾液を濃縮して化合物１７１Ｃを淡黄色油として０．３５ｇ（８５％）得た。
【０３３１】
工程Ｄ：
【化１１５】
2004514669.tif 000110
【０３３２】
化合物１７１Ｃの０．３５ｇ（０．８ミリモル）と６−メトキシ−３−トリブチルスタニル−ピリジン−２−カルボアルデヒドの０．４８ｇ（１．１ミリモル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の８０ｍｇ（０．１ミリモル）と酸化第二銅の９０ｍｇ（１．１ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＦに加えた混合物を８０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、飽和ＫＦ溶液３０ｍＬを加え、この溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：７）上でのクロマトグラフィーにかけて化合物１７１Ｄを０．１６ｇ（４７％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ９．７６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．０３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２８−７．１０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ’ｓ），７．０７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．４１（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，＝ＣＨ），５．０４（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．００（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１１（ｍ，２Ｈ，＝ＣＣＨ２），１．７３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ２），０．９３（ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２）。
【０３３３】
工程Ｅ：
【化１１６】
2004514669.tif 000111
【０３３４】
化合物１７１Ｄの８０ｍｇ（０．２ミリモル）をｔ−ブタノール：アセトニトリル：水（６：１：２）の１０ｍＬ溶液にとかした溶液に、亜塩素酸ナトリウムの５５ｍｇ（０．６０ミリモル）とＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏの３３ｍｇ（０．２４ミリモル）と２−メチル−ブテン−２の０．１ｍＬを０℃で加えた。この溶液を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで取り出し、ブラインで洗った。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して表記化合物を黄色油として得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝４４６。
【０３３５】
工程Ｆ：例１７１の化合物
工程Ｅからの酸を５ｍＬのＤＣＭと５ｍＬのＤＭＦにとかした溶液にＮ−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−イソキノリン−１，６−ジアミンの２５ｍｇ（８０ミリモル）とＥＤＡＬの１７ｍｇ（８８ミリモル）とＨＯＡＴの１ｍｇ（９ミリモル）とＤＭＡＰの１ｍｇ（９ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌し、残渣を５ｍＬのアニソールと５ｍＬのＴＦＡで取り出した。次いでこの溶液を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨで取り出した。次いで、ＫＯＨの０．２ｇ（３．５ミリモル）をこの溶液に加え、室温で４時間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌで中和し、濃縮した。残渣をＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳ　２０Ｘ１００を用いるＨＰＬＣで精製し、例１７１の化合物２２ｍｇを白色凍結乾燥体として得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝４９７。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ８．３２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ’ｓ），８．０１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．４７（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），４．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１３（ｍ，２Ｈ，＝ＣＣＨ２），１．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ２），０．９０（ｄ，６Ｈ，（ＣＨ３）２）。
【０３３６】
例１７２：
【化１１７】
2004514669.tif 000112
【０３３７】
工程Ａ：
【化１１８】
2004514669.tif 000113
【０３３８】
化合物１７２Ａの５．３ｇ（２０ミリモル）の溶液にトリフルオロメチルスルホン酸無水物６．３ｇ（２２ミリモル）とＴＥＡの２．３ｇ（２２ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１８時間撹拌し、ブラインと飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗った。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）上でのクロマトグラフィーにかけて化合物１７２Ｂを暗色油として６．５ｇ（７７％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ８．２１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．４３（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ），３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７９（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．６６（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３３９】
工程Ｃ：
【化１１９】
2004514669.tif 000114
【０３４０】
化合物１７２Ｂの６．５ｇ（１６．３ミリモル）と６−メトキシ−３−トリブチルスタニル−ピリジン−２−カルバルデヒドの７．６ｇ（１７．９ミリモル）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の１．３ｇ（１．７９ミリモル）と酸化第二銅の１．４ｇ（１７．９ミリモル）を４０ｍＬのＤＭＦに加えた混合物を８０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次いで飽和ＫＦ溶液の５０ｍＬを加え、１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：７）上でのクロマトグラフィーにかけて化合物１７２Ｃを２．８ｇ（４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ９．８１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．１９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．４７（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ），４．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７９（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．６７（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３４１】
工程Ｄ：
【化１２０】
2004514669.tif 000115
【０３４２】
化合物１７２Ｃの０．３７ｇ（０．９６ミリモル）を１−ブタノール：アセトニトリル：水（６：１：２）の２０ｍＬ溶液に加えた液に、亜塩素酸ナトリウム０．２６ｇ（２．８ミリモル）とＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏの０．１３ｇ（０．９６ミリモル）と２−メチル−ブテン−２の０．１ｍＬを０℃で加えた。この溶液を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで取り出し、ブラインで洗った。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して化合物１７２Ｄを黄色油として０．３０ｇ（７８％）得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝４０２。
【０３４３】
工程Ｅ：例１７２の化合物
化合物１７２Ｄを１０ｍＬのＤＣＭと１０ｍＬのＤＭＣにとかした溶液に３−アミノ−ベンズアミドの０．１５ｇ（１．２ミリモル）とＥＤＡＣの０．２２ｇ（１．２ミリモル）とＨＯＡＴの１５ｍｇ（０．１２ミリモル）とＤＭＡＰの１４ｍｇ（０．１２ミリモル）を室温で加えた。この溶液を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を２０ｍＬのＭｅＯＨで取り出し、ＫＯＨの０．２ｇ（３．５ミリモル）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで中和し、濃縮した。残渣をＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳ　２０Ｘ１００カラムを用いるＨＰＬＣで精製して例１７２の化合物を白色凍結乾燥体として５３ｍｇ得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝５０６。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ９．８６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０１（Ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ），４．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７９（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），３．６８（ｄ，２Ｈ，ＯＣＨ２），１．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３４４】
例１７３：
【化１２１】
2004514669.tif 000116
【０３４５】
工程Ａ：
【化１２２】
2004514669.tif 000117
【０３４６】
例１７１からの化合物１７１Ａ９２ｇ（７．８ミリモル）を１．７ｍＬ（１１．７ミリモル）のＴＥＡと共に２０ｍＬのＤＣＭにとかした。トリフル酸無水物の１．９７ｍＬ（１１．７ミリモル）を１５ｍＬのＤＣＭにとかした溶液を上記フェノール溶液に０℃で徐々に加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗った。有機相を乾燥し、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）で精製して化合物１７３Ａを２．７ｇ（９０％）得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ１０．１４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，６Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０３４７】
工程Ｂ：
【化１２３】
2004514669.tif 000118
【０３４８】
化合物１７３Ａの２．７ｇ（７．０ミリモル）を６−メトキシ−２−トリブチルスタニル−ピリジン−３−カルボアルデヒドの２．９ｇ（７．０ミリモル）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の４９２ｍｇ（０．７ミリモル）と酸化第二銅の５５３ｍｇ（７．０ミリモル）と２０ｍＬのＮ，Ｎ−ＤＭＦ中で混合した。この混合物を１１５℃で５時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、ＫＦの飽和溶液２０ｍＬを加えた。これを室温で１時間撹拌し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、水で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：７）上でのクロマトグラフィーにかけ、化合物１７３Ｂを３４７ｍｇ（１５％）得た。
【０３４９】
工程Ｃ：
【化１２４】
2004514669.tif 000119
【０３５０】
化合物１７３Ｂの３４７ｍｇ（０．９２ミリモル）をエチレングリコール０．０４ｍＬ（０．６５ミリモル）とｐ−Ｔｏｓ−ＯＨの２５ｍｇ（０．１３ミリモル）と共に２０ｍＬのベンゼンにとかした。この混合物を１０分間還流（８５℃）下に撹拌し、室温に冷却した。生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：７）上でのクロマトグラフィーにかけ、化合物１７３Ｃを１７５ｍｇ（４５％）得た。
【０３５１】
工程Ｄ：
【化１２５】
2004514669.tif 000120
【０３５２】
イソアミルトリフェニルホスホニウムブロミド２２４ｍｇ（０．５４ミリモル）を２０ｍＬのＴＨＦに加えた懸濁液に−７８℃でヘキサンにとかした１．６Ｍのブチルリチウムの０．３ｍＬ（０．５ミリモル）を加えた。この懸濁液を０℃で溶液状になるまで１時間撹拌した。次いで化合物１７３Ｃの１７５ｍｇ（０．４２ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦにとかした溶液を０℃で加え、得られた溶液を１時間撹拌した。これを濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに取り出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗った。有機相を乾燥し、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）によって精製して目的のシス生成物を１２０ｍｇ（６０％）得た。エチレングリコール保護基を、上記化合物を２０ｍＬのＴＨＨ／水（１０：１）にとかすことによって除き、１ＮのＨＣｌ数滴を加えた。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗った。有機相を乾燥し、濃縮して化合物１７３Ｄを得た。
【０３５３】
工程Ｅ：例１７３の化合物
工程Ｄからのアルデヒドの１１５ｍｇ（０．２７ミリモル）と亜塩素酸ナトリウムの９７ｍｇ（１．０７ミリモル）と２−メチル−２−ブテンの０．１３ｍＬ（１．２１ミリモル）を１５ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（６：１：２）に０℃でとかすことによって、同アルデヒドを対応するカルボン酸に酸化した。溶液形成後に、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏの５６ｍｇ（０．４０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈した。有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮して目的とする酸を定量的収量で得た。この酸を１−アミノイソキノリンアミンカップリング剤にカップリングさせ、例１７１の工程Ｆのように脱保護して例１７３の化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）でシス体であることを確認した：δ８．２５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９９（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．４５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），５．７４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．０５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），０．８８（ｄ，６Ｈ，２ＣＨ３）。
【０３５４】
例１７４：
【化１２６】
2004514669.tif 000121
【０３５５】
工程Ａ：
【化１２７】
2004514669.tif 000122
【０３５６】
２−ブロモ−５−メチルベンゾエートの２ｇ（８．７ミリモル）とＮＢｓの１．８６ｇ（１０．４ミリモル）とベンゾイルパーオキシドの０．２５ｇ（１．０ミリモル）を２０ｍＬのＣＣｌ４に加えた混合物を還流下に２時間撹拌し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗った。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）上でのクロマトグラフィーにかけて化合物１７４Ａを白色固体として１．７５ｇ（６５％）得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ７．８０（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３５７】
工程Ｂ：
【化１２８】
2004514669.tif 000123
【０３５８】
ネオペンチルアルコールの２１５ｍｇ（２．４４ミリモル）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ＤＭＦにとかした溶液にＮａＨの９７ｍｇ（４．０５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３０分間溶液ができるまで撹拌した。化合物１７４Ａの５００ｍｇ（１．６２ミリモル）を１０ｍＬのＮ，Ｎ−ＤＭＦにとかした溶液を加え、混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで取り出し、ＮａＣｌの飽和溶液で洗った。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮してカップリングした生成物１７０ｍｇ（３３％）を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ｍＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），１．１７（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）。安息香酸（構造）を表記の保護されたメチルエステル（構造）にかえるために、安息香酸化合物をＭｅＯＨにとかした。塩酸ガスを溶液中に泡化させた。フラスコの栓をして、溶液を室温で４時間撹拌し、生成物を真空下に１夜濃縮した。ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝３１６。
【０３５９】
工程Ｃ：
【化１２９】
2004514669.tif 000124
【０３６０】
化合物１７４Ｂの１７０ｍｇ（０．５４ミリモル）とスタネン（例７０の工程７０Ｅ参照）の２３０ｍｇ（０．５４ミリモル）と酸化第二銅の４３ｍｇ（０．５４ミリモル）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の３８ｍｇ（０．０５４ミリモル）の混合物１０ｍＬのＮ，Ｎ−ＤＭＦにとかし、脱酸素し、１１５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＫＦの飽和溶液１０ｍＬを加えた。この溶液を１時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り出し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗化合物１７４Ｃを３６０ｍｇ（８２％）得た。
【０３６１】
工程Ｄ：例１７４の化合物
化合物１７４Ｃを標準条件を用いて対応する２−カルボン酸に変換した。この酸を例７０の工程７０ｂに示すようにしてアミノベンズイミダゾールアミンカップリング剤にカップリングし、ＤＣＭ　ＩＴＦＡ（１：１）を用いて脱保護し、ケト化して例１７４の化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ７．９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．０９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．１９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９４（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ３）。
【０３６２】
例１７５：
【化１３０】
2004514669.tif 000125
【０３６３】
工程Ａ：
【化１３１】
2004514669.tif 000126
【０３６４】
メチル２−ブロモ−５−メトキシベンゾエートの２５０ｍｇ（１．０２ミリモル）とスタネン（例１７３の工程Ｃ参照）の４３３ｍｇ（１．０２ミリモル）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の７０ｍｇ（０．１０ミリモル）と酸化第二銅の８０．６ｍｇ（１．０２ミリモル）を１５ｍＬのＮ，Ｎ−ＤＭＦにとかした。この混合物を脱酸素し、１１５℃で５時間撹拌した。次いで室温に冷却し、ＫＦの飽和溶液１５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して上記アルデヒドを得た。
【０３６５】
工程Ｂ：例１７５の化合物
工程Ａからのアルデヒドの１００ｍｇ（０．３３ミリモル）を例１７３の工程Ｆの条件を用いて酸化して対応するカルボン酸にした。この酸をアミノベンズイミダゾールアミンカップリング剤にカップリングし、例１７４の工程Ｄに従って脱保護して例１７５の化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ７．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０５（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９２（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．７７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ３）。
【０３６６】
例１７６：
【化１３２】
2004514669.tif 000127
【０３６７】
工程Ａ：
【化１３３】
2004514669.tif 000128
【０３６８】
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−安息香酸メチルエステル（Ｈｏａｒａｕ等Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌ．５（２０００）、６５５−６６６頁に記載の方法で製造）の０．７ｇ（２．２ミリモル）とスタネン（工程１７３Ｃ参照）の０．９３ｇ（２．２ミリモル）とＰｄＣｌ２（ＰｈＰｈ３）２の０．１５ｇ（０．２ミリモル）と酸化第二銅の０．１７ｇ（２．２ミリモル）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ＤＭＦに加えた混合物を８０℃で６時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、３０ｍＬの飽和ＫＦ溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、３：７）上でのシクマトグラフィーにかけて化合物１７６Ａを０．５１ｇ（６１％）得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ９．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．６７（ｄ，！Ｈ，ＡｒＨ），７．４６−７．３２（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ’ｓ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．０７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．６４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）。
【０３６９】
工程Ｂ：
【化１３４】
2004514669.tif 000129
【０３７０】
化合物１７６Ａの４００ｍｇ（１．０６ミリモル）を酸化して対応する２−カルボン酸にし、この酸をアミノベンズイミダゾールアミンカップリング剤にカップリングし、例１７４の工程Ｄに従って化合物１７６Ｂを得た。
【０３７１】
工程Ｃ：例１７６の化合物
化合物１７６ＢをＫＯＨのＭｅＯＨ水溶液で脱保護し、次いでＴＦＡのＤＣＭ溶液で処理して例１７６の化合物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ），δ７．７８−６．９１（１３Ｈ，ＡｒＨ’ｓ），５．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）。
【０３７２】
例１７７：
【化１３５】
2004514669.tif 000130
【０３７３】
工程Ａ：
【化１３６】
2004514669.tif 000131
【０３７４】
化合物１７６ＢをＰｄ／Ｃ触媒の存在下４０ｐｓｉで１夜水素化してベンジル基を除いて化合物１７７Ａを得た。
【０３７５】
工程Ｂ：例１７７の化合物
化合物１７７Ａの１０ｍｇ（０．０１８ミリモル）を炭酸カリウムの４ｍｇ（０．０２８ミリモルと１−ブロモ−３，３−ジメチルブタンの６ｍｇ（０．０３６ミリモル）と共に１０ｍＬのアセトンにとかした。この混合物を還流（６５℃）下に１夜撹拌し、濃縮した。ＫＯＨのＭｅＯＨ水溶液を加え、７時間撹拌した。予備ＨＰＬＣで精製して例１７７の化合物を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝５０４。
【０３７６】
例１７８：
【化１３７】
2004514669.tif 000132
化合物１７７ＡをＫＯＨのＭｅＯＨ水溶液で処理して例１７８の化合物を得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝４２０。
【０３７７】
例１７９：
【化１３８】
2004514669.tif 000133
【０３７８】
工程Ａ：
【化１３９】
2004514669.tif 000134
【０３７９】
式：
【化１４０】
2004514669.tif 000135
【０３８０】
をもつエステル（２．０ｇ、６．１５ミリモル）を−７８℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた懸濁液にＤＩＢＡＬのＤＣＭ溶液（１．０Ｍ、３５ｍＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温にあたためてからＭｅＯＨ（５ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して化合物１７９Ａを黄色固体として得た（１．５０ｇ）。ＬＳ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８。
【０３８１】
工程Ｂ：
【化１４１】
2004514669.tif 000136
【０３８２】
アルコール１７９Ａ（９００ｍｇ、３．０ミリモル）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に加えた懸濁液にＢｒ２ＰＰｈ３を加え、得られた混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を除きブロミド１７９Ｂを半固体として得た。
【０３８３】
工程Ｃ：
【化１４２】
2004514669.tif 000137
【０３８４】
粗化合物１７９Ｂのトルエン（２０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（９４５ｍｇ、３．６ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で１時間加熱した。エチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、濾過して固体を集め、エチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、１０％ＤＣＭ／エチルエーテル及びアセトニトリルで洗い、化合物１７９Ｃ（９１５ｍｇ）を明灰色固体として得た。
【０３８５】
工程Ｄ：
【化１４３】
2004514669.tif 000138
【０３８６】
式：
【化１４４】
2004514669.tif 000139
で示されるトリフレート（１．０ｇ、２．１１ミリモル）（化合物２０１Ａ）と式：
【０３８７】
【化１４５】
2004514669.tif 000140
【０３８８】
で示される化合物（１．４６ｇ、３．４２ミリモル）とＣｕＯ（１６８ｍｇ、２．１１ミリモル）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えた混合物を脱気し、１０５℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣで反応の完結を確認した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し化合物１７９Ｄ（９１５ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０３８９】
工程Ｅ：
【化１４６】
2004514669.tif 000141
【０３９０】
化合物１７９Ｃ（２０３ｍｇ、０．３３ミリモル）をＴＨＦ（６．０ｍＬ）に−７８℃で加えた懸濁液にＮａＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、７３０μＬ）を加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、さらに−３０℃で１０分間撹拌した。化合物１７９Ｄ（１４０ｍｇ、０．３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、１時間かけて徐々に室温に加熱し、室温で３０分間撹拌した。次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を黄色発泡体として得た（２２０ｍｇ）。この粗生成物はシス体とトランス体とを含有していた。室温で５日間保存した後、この粗生成物（１２０ｍｇ）をＭｅＯＨを用いて再結晶して化合物１７９Ｅ（１８ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０３９１】
工程Ｆ：例１７９の化合物
化合物１７９Ｅ（１２ｍｇ、０．０１６ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１０％、２ｍｇ）と１ＮのＨＣｌ溶液（２０μＬ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（水素バルーン）下室温で５時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応の完結を確認した。反応混合物をセライトケークを通して濾過し、蒸発、凍結乾燥させて例１７９の化合物（５．６ｍｇ）を白色わた状粉末として得た。ＨＰＬＣ：純度９１％；ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
【０３９２】
例１８０：
【化１４７】
2004514669.tif 000142
【０３９３】
上記化合物を例１７１に従い（但し工程Ｆで２，６−ジアミノ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いた以外）製造した。ＭＳ，ｍ／ｚ，（Ｍ＋１）＋＝４８６。１Ｈ−１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ７．９６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２７（２ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ’ｓ），７．２１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）．６．５２（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝），５．８１（ｄｔ，１Ｈ，＝ＣＨ），４．１１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．２７（ｍ，＝ＣＣＨ２），２．７５（ｍ，１Ｈ，＝ＣＣＣＨ），０．９５（ｄ，６Ｈ，２（ＣＨ３）２）。
【０３９４】
例１８１：
【化１４８】
2004514669.tif 000143
【０３９５】
例１８０の化合物５ｍｇとＰｄ／Ｃの１０ｍｇを２０ｍＬのＭｅＯＨに加えた混合物を４０ｐｓｉで３時間水素化し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳ　２０Ｘ１００カラムを用いるＨＰＬＣで精製して例１８１の化合物２ｍｇを得た。ＭＳ，ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋＝４８６。１Ｈ−１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ７．６５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０７（２ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ’ｓ），６．９７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．８４（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．５２（ｔ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），１．５０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＣＨ２），１．４９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＣＣＣＨ），１．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＣＣＨ２），０．７１（ｄ，６Ｈ，２（ＣＨ３）２）。
【０３９６】
例１８２：
【化１４９】
2004514669.tif 000144
【０３９７】
工程Ａ：
【化１５０】
2004514669.tif 000145
【０３９８】
３−ヒドロキシ−４−フルオロ安息香酸（２．１ｇ、１３．４４ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）にとかした溶液に２，２−ジメチルプロピルアミン（１．７６ｇ、２０．２ミリモル）とＤＩＣ（２．５３ｍＬ、１６ミリモル）とＨＯＡＴ（２．２ｇ、１６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１夜撹拌した。次いでエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１８２Ａ（３．０ｇ、９９％収率）を得た。
【０３９９】
工程Ｂ：
【化１５１】
2004514669.tif 000146
【０４００】
化合物１８２Ａ（３．０ｇ、１３．３ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）にとかした溶液にピリジン（５．４ｍＬ、６７ミリモル）とトリフル酸無水物（４．４８ｍＬ、２６．６ミリモル）を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）を０℃で加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１８２Ｂ（４．４２ｇ、９３％収率）明黄色油として得た。
【０４０１】
工程Ｃ：
【化１５２】
2004514669.tif 000147
【０４０２】
化合物１８２Ｂ（４．１ｇ、１１．５ミリモル）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＴＥＡ（３．２ｍＬ）とＤＰＰＦ（３８０ｍｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）２をＤＭＦに加えた混合物を一酸化炭素を吹き込みながら６０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、エチルエーテル（５×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物１８２Ｃ（２．１ｇ、６８％収率）を白色固体として得た。
【０４０３】
工程Ｄ：
【化１５３】
2004514669.tif 000148
【０４０４】
化合物１８２Ｃ（１２０ｍｇ、０．４５ミリモル）と式：
【化１５４】
2004514669.tif 000149
【０４０５】
で示される化合物（１３０ｍｇ、０．６８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に加えた混合物を１２０℃で３日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５０ｍＬ）及びブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。これをＲＰ予備ＨＰＬＣで精製した。この精製物を集め、濃縮し、飽和重炭酸塩溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合し、濃縮して化合物１８２Ｄ（７２ｍｇ、３６％収率）を得た。
【０４０６】
工程Ｅ：
【化１５５】
2004514669.tif 000150
【０４０７】
化合物１８２Ｄ（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒と過剰のＴＦＡを真空下に除いて粗生成物を得た。これをＭｅＯＨにとかし、ＰＶＰ樹脂カラムを通して化合物１８２Ｅ（６０ｍｇ）を得た。
【０４０８】
工程Ｆ：
【化１５６】
2004514669.tif 000151
【０４０９】
化合物１８２Ｅ（３０ｍｇ、０．０７７ミリモル）と２−（ＣＢＺ−アミノ）−５−アミノベンズイミダゾール（２４ｍｇ、０．０８５ミリモル）とＤＣＣ（１８ｍｇ、０．０８５ミリモル）とＨＯＡＴ（５ｍｇ）とＤＭＡＰ（数結晶）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた混合物を１夜室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物１８２Ｆ（４５ｍｇ）を得た。
【０４１０】
工程Ｇ：例１８２の化合物
化合物１８２Ｆ（４２ｍｇ、０．０６４ミリモル）と１ＮのＨＣｌ（６４μＬ、０．０６４ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加えた混合物を水素雰囲気（水素バルーン）にて室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応の完結を確認した。反応混合物を４μマイクロフィルターで濾過し、濃縮して例１８２の化合物（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０４１１】
例１８３：
【化１５７】
2004514669.tif 000152
【０４１２】
例１８２の化合物（３５ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１：１、２ｍＬ）溶液に５０％ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳで反応の完結を確認した。次いで反応混合物を６ＮのＨＣｌを用いてＰＨ＝５に中和し、濃縮して粗精製物を得た。これをＲＰ予備ＨＰＬＣで精製して例１８３の化合物（２４ｍｇ、ＴＦＡ塩）を白色粉末として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７。
【０４１３】
例１８４−１９０：
【化１５８】
2004514669.tif 000153
【０４１４】
式（Ｉｍ、但し基−Ｌ−（ＣＨＲ２）−Ｘ２（Ｒ１）−は共に表１０に示すとおり）をもつ例１８４−１９０の化合物を、例１８２及び１８３と同じ又は類似する方法に従い、工程Ｄで適宜のアミンを用いてつくった。
【０４１５】
【表１９】
2004514669.tif 000154
【０４１６】
例１９１：
【化１５９】
2004514669.tif 000155
【０４１７】
工程Ａ：
【化１６０】
2004514669.tif 000156
【０４１８】
例７０からの化合物７０Ｃ（６．００ｇ、１６．２ミリモル）をネオペンチルアミン（１．９ｍＬ、１６．２ミリモル）で処理し、例３の合成における化合物３Ａの製造で示した方法を行った。シリカゲル（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、７５：２５）上でのクロマトグラフィーにかけ化合物１９１Ａ（６．０４ｇ）を白色固体として得た。
【０４１９】
工程Ｂ：
【化１６１】
2004514669.tif 000157
【０４２０】
式：
【化１６２】
2004514669.tif 000158
【０４２１】
で示されるアルデヒド（６．３６ｇ、１６．０ミリモル）（例２０７の工程Ａ参照）を例７０の化合物７０Ｃの製造方法に従い亜塩素酸ナトリウムで処理して対応するカルボン酸に変換して油状の同酸の７．７１ｇを得た。この酸（７．７０ｇ、１６ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）、炭酸セシウム（２．６１ｇ、８ミリモル）及びヨウ化メチル（１．２ｍＬ、１９．２ミリモル）と混合した。この混合物を１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。ＥｔＯＡｃ分を水（２Ｘ）、希チオ硫酸ナトリウム（２Ｘ）及び水（２Ｘ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して油状物を得た。これをヘキサン−ＥｔＯＡｃ（最初８０：２０、次７５：２５）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけてメチルエステル（化合物１９１Ｂ）の４．９０ｇを油状物として得た。
【０４２２】
工程Ｃ：
【化１６３】
2004514669.tif 000159
【０４２３】
化合物１９１Ｂ（４．９０ｇ、１１．５ミリモル）と純度７７％の３−クロロパーオキシ安息香酸（３．９０ｇ）を７０ｍＬのＤＣＭに加えた混合物を１９時間撹拌し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出した。このＥｔＯＡｃを希ＮａＨＣＯ３（２Ｘ）及び水（４Ｘ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して粗製化合物１９１Ｃを油状物として５．０９ｇ得た。
【０４２４】
工程Ｄ：
【化１６４】
2004514669.tif 000160
【０４２５】
化合物１９１Ａ（３．４５ｇ、７．８５ミリモル）と化合物１９１Ｃ（４．０３ｇ、９．１１ミリモル）をジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）と粉末酸化銅（ＩＩ）のＤＭＦ液で、例７０の合成において化合物７０Ｅの製造に用いた方法で処理して粗製化合物１９１Ｄの６．９３ｇを得、これを１−４％ＭｅＯＨをＤＣＭに加えた液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して化合物１９１Ｄの２．４２ｇを白色無定形固体として得た。
【０４２６】
工程Ｅ：
【化１６５】
2004514669.tif 000161
【０４２７】
化合物１９１Ｄ（４４３ｍｇ、１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ、１０ミリモル）を加え、室温で１９時間撹拌した。溶媒を真空下に除き、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り出した。このＥｔＯＡｃを水（２Ｘ）、希ＮａＨＣＯ３（２Ｘ）及び水（２Ｘ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して粗製化合物１９１Ｅの５２５ｍｇを黄色油状物として得た。
【０４２８】
工程Ｆ：
【化１６６】
2004514669.tif 000162
【０４２９】
粗製化合物１９１Ｅ（５２３ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液と水（２ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨの４．５ｍＬの混合物を室温で７時間撹拌し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、濃縮して、湿残渣を得、これをＥｔＯＡｃと水中に取り出した。これをＥｔＯＡｃで３回抽出した後、水性相と懸濁固体を少量のクロロホルム（２Ｘ）で抽出した。有機相を合し、水（３Ｘ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して化合物１９１Ｆの３５１ｍｇを無定形白色固体として得た。
【０４３０】
工程Ｇ：
【化１６７】
2004514669.tif 000163
【０４３１】
化合物１９１Ｆ（２５７ｍｇ、０．６０ミリモル）を、例１９４の化合物１９４Ｄについて記載したように、スキームＸからのアミンカップリング剤（２１２ｍｇ、０．５８ミリモル）のＤＭＦ溶液で処理し、２−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して化合物１９１Ｇの２１７ｍｇを無定形残渣として得た。
【０４３２】
工程Ｈ：
【化１６８】
2004514669.tif 000164
【０４３３】
化合物１９１Ｇ（２１．５ｍｇ、０．０３ミリモル）とＮ−フェニルトリフルオロメチルスルホンアミド（Ｂｚ−Ｎ（ＳＯ２ＣＦ３）２）（１０．７ｍｇ、０．０３ミリモル）とＤＣＭ（０．６ｍＬ）とＴＥＡ（５μＬ、０．０３６ミリモル）の混合物を室温で１夜撹拌した。さらにＤＣＭ（０．５ｍＬ）をＴＥＡ（５μＬ、０．０３６ミリモル）と共に加え、混合物を２０時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。上のＤＣＭを水（２Ｘ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、残渣を１−２％ＭｅＯＨのＤＣＭ液を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して化合物１９１Ｈの１４ｍｇをガラス状残渣として得た。
【０４３４】
工程Ｉ：
【化１６９】
2004514669.tif 000165
【０４３５】
化合物１９１Ｈ（１４ｍｇ、０．０１６ミリモル）とトリブチル（ビニル）スズ（６μＬ、０．０２ミリモル）と酸化銅（ＩＩ）（１．３ｍｇ、０．０２ミリモル）と脱ガスしたＤＭＦ（０．５ｍＬ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．８ｍｇ）の混合物を１１０℃で１時間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて濾過した。濾液を水（４Ｘ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、残渣を１−２％ＭｅＯＨのＤＣＭ液を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーで精製して化合物１９１Ｉの９ｍｇをガラス状残渣として得た。
【０４３６】
工程Ｊ：例１９１の化合物
化合物１９１Ｉ（９ｍｇ、０．０１２ミリモル）とアニソール（７μＬ、０．０６ミリモル）の混合物にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。これを３時間撹拌し、数滴の水で希釈し、濃縮して、残渣をＭｅＯＨに入れＳＣＸ樹脂のカラムに通した。ＭｅＯＨで洗った後２Ｍのアンモニアのメタノール液で溶離した。溶離液を濃縮し、固体を得、これをＤＣＭと数滴のＴＦＡからなる液にとかした。これを濃縮し、残渣をエーテルで処理して例１９１の化合物の６ｍｇをＴＦＡ塩の形で固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４。
【０４３７】
例１９２：
【化１７０】
2004514669.tif 000166
【０４３８】
例１９１からの化合物１９１Ｇ（１０．２ｍｇ、０．０１４ミリモル）を、例１９１の最終工程におけるように、ＴＦＡとアニソールで処理して例１９２の化合物の６ｍｇをＴＦＡ塩の形で固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｓ）＋＝５１４。例１９２の化合物の互変異性形（ここで低級ケト基（＝Ｏ）はヒドロキシ（−ＯＨ）で置換）がある種の溶媒の存在下又は異なる生化学的条件下で存在しうる。
【０４３９】
例１９３：
【化１７１】
2004514669.tif 000167
【０４４０】
工程Ａ：
【化１７２】
2004514669.tif 000168
【０４４１】
例１９１からの化合物１９１Ｇ（２０．０ｍｇ、０．０２８ミリモル）のＴＨＦ（１１０μＬ）溶液にＰＰｈ３（２２．０ｍｇ、０．０８４ミリモル）を加えた。これにＥｔＯＨ（１０．０μＬ、０．１６８ミリモル）を加え、さらにＤＩＡＤ１７．０μＬ、０．０８４ミリモル）を加えた。３時間後、反応混合物を予めＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で調整したＳＣＸカチオン交換カラム（ＣＵＢＣＸＨＬ３Ｒ３、３００ＭＧ）の頂部に置いた。このカラムをＭｅＯＨ（３×１．５ｍＬ）で洗い、次いで２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で溶離した。濾液を濃縮し、例１９３Ａの化合物を２１ｍｇ（１００％）得た。
【０４４２】
工程Ｂ：例１９３の化合物
化合物１９３Ａ（２１．０ｍｇ、０．０２８ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）とアニソール（２５μＬ）との撹拌溶液にＴＦＡ（１５０μＬ）を滴加した。３時間後、反応混合物を予めＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で調整したＳＣＸカチオン交換カラム（ＣＵＢＣＸＨＬ３Ｒ３、３００ＭＧ）の頂部に置いた。このカラムをＭｅＯＨ（２×１．５ｍＬ）で洗い、次いで２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で溶離した。濾液を濃縮し、真空下に置いた。残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ（３：１）にとかした。この溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨにとかした。この溶液を濃縮し、真空下に置いて例１９３の化合物の１３．７ｍｇ（７４％）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２。
【０４４３】
例１９４：
【化１７３】
2004514669.tif 000169
【０４４４】
工程Ａ：
【化１７４】
2004514669.tif 000170
【０４４５】
Ｇ．Ｍ．Ｋｅｓｅｒｕ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ｖｏｌ．４８（１９９２）、９１３−９２２頁に記載されている方法で３−ヒドロキシベンズアルデヒドから化合物１９４Ａをつくった。
【０４４６】
工程Ｂ：
【化１７５】
2004514669.tif 000171
【０４４７】
化合物１９４Ａ（１５４ｍｇ、０．６０ミリモル）と式：
【化１７６】
2004514669.tif 000172
【０４４８】
で示される化合物（２８４ｍｇ、０．６０ミリモル）（ＷＯ９９／４１２３１参照）とリン酸カリウム（１９１ｍｇ、０．９０ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ、０．０１８ミリモル）を２．５ｍＬの脱ガスしたＤＭＦ（２．５ｍＬ）中で１００℃で４０分間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、ＥｔｏＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃをブライン（２Ｘ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を得、これを３−５％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ液を用いるシリカ上でのクロマトグラフィーで精製して化合物１９４Ｂの２０８ｍｇを無定形個体として得た。
【０４４９】
工程Ｃ：
【化１７７】
2004514669.tif 000173
【０４５０】
化合物１９４Ｂ（２０２ｍｇ、０．３７７ミリモル）を、例７０での化合物７０Ｃの製造方法に従って、亜塩素酸ナトリウムで処理して粗製化合物１９４Ｃの１２６ｍｇを白色固体として得た。
【０４５１】
工程Ｄ：
【化１７８】
2004514669.tif 000174
【０４５２】
化合物１９４Ｃ（８３ｍｇ、０．１５ミリモル）とスキームＫからのアミンカップリング剤（３９ｍｇ、０．１５ミリモル）とＨＯＡＴ（２ｍｇ、０．０１５ミリモル）とＥＤＡＣ（３８ｍｇ、０．２０ミリモル）とＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００８ミリモル）を０．８ｍＬのＤＭＦに加えて室温で１７時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した後、このＥｔＯＡｃをブライン（３Ｘ）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して油状物を得、これを１％ＭｅＯＨのＤＣＭ液を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ化合物１９４Ｄの６３ｍｇを無定形残渣として得た。
【０４５３】
工程Ｅ：例１９４の化合物
化合物１９４Ｄ（２３ｍｇ、０．０２９ミリモル）とＴＨＦ（８００μＬ）と水（６０μＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１４５μＬ）の混合物を室温で２２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでＰＨ２に酸性化し、濃縮してガムを得た。これにＭｅＯＨ、水及びＴＦＡを加え、この溶液を濃縮してガムにし、これを水と粉砕処理して例１９４の化合物のＴＦＡ塩７．８ｍｇを固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２。
【０４５４】
例１９５：
【化１７９】
2004514669.tif 000175
【０４５５】
例１９４からの化合物１９４Ｄ（３７ｍｇ、０．０４７ミリモル）を１．４ｍＬのＭｅＯＨと０．４ｍＬのジオキサン中にて１０％Ｐｄ／Ｃの１２ｍｇの存在下に１気圧で２１時間水素化した。触媒を含有する沈殿物を濾取し、２．５ｍＬのＭｅＯＨ及び数滴のＴＦＡと共に撹拌し、濾過した。濾液を濃縮してガラス状残渣とし、これをＤＣＭと数滴のＴＦＡにとかし、１時間撹拌した。この溶液を濃縮して例１９５の化合物のＴＦＡ塩の１２．４ｍｇを無定形固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２。
【０４５６】
例１９６：
【化１８０】
2004514669.tif 000176
【０４５７】
例１９５の化合物（１０ｍｇ、０．０１６ミリモル）を１ｍＬのＭｅＯＨと０．４ｍＬのエーテルにとかし、過剰のエテラルジアゾメタンで１時間処理して例１９６の化合物９９．３ｍｇをガラス状残渣として得た。
【０４５８】
例１９７：
【化１８１】
2004514669.tif 000177
【０４５９】
化合物１９６（９ｍｇ、０．０１４ミリモル）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）と水（３０μＬ）と１．０ＮのＮａＯＨ（７０μＬ）を４時間撹拌し、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ１．５に酸性化し、濃縮してガムにし、これを水と粉砕処理して例１９７の化合物のＨＣｌ塩の３．７ｍｇを固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６。
【０４６０】
例１９８：
【化１８２】
2004514669.tif 000178
【０４６１】
工程Ａ：
【化１８３】
2004514669.tif 000179
【０４６２】
例１９４からの化合物１９４Ｃ（２９４ｍｇ、０．５３３ミリモル）をスキームＸＸからのアミノカップリング剤Ｘ（１６７ｍｇ、０．５３３ミリモル）のＤＭＦ溶液で、例１９４での化合物１９４Ｄの製造法に従い、但しＥＤＡＣをＤＣＣにかえて、処理した。１−２．５％ＭｅＯＨのＤＣＭ液を用いシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ化合物１９８Ａの３１１ｍｇを泡状残渣として得た。
【０４６３】
工程Ｂ：
【化１８４】
2004514669.tif 000180
【０４６４】
化合物１９８Ａ（４９ｍｇ、０．０６ミリモル）をＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）と０．５ＮのナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（１８μＬ）にとかした溶液を室温で１８時間撹拌した。さらに０．５ＮのナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ（１２μＬ）溶液を加え１時間加熱還流した。酢酸で中和後、濃縮し、１−２．５％ＭｅＯＨのＤＣＭ液を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、化合物１９８Ｂの２６ｍｇを無定形残渣として得た。
【０４６５】
工程Ｃ：例１９８の化合物
化合物１９８Ｂ（２４ｍｇ、０．０３２４ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）の存在下に１気圧で１時間水素化し、ＴＨＦから濃縮して例１９８の化合物の２１．５ｍｇを無定形固体として得た。
【０４６６】
例１９９：
【化１８５】
2004514669.tif 000181
【０４６７】
例１９８の化合物（１９．０ｍｇ、０．０３７ミリモル）とＰＰｈ３（１９．４ｍｇ、０．０７４ミリモル）のＤＭＦ（３００μＬ）溶液にＥｔＯＨ（４．０μＬ、０．０６５ミリモル）を加え、次いでＤＩＡＤ（１４．６μＬ、０．０７４ミリモル）を加えた。２４時間後、反応混合物を予めＭｅＯＨ（２×１．５ｍＬ）で調整したＳＣＸカートリッジ（３０ｍｇ）の頂部に置き、生成物を２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で溶離した。溶離液を濃縮して例１９９の化合物の１２７ｍｇ（６３％−粗収率）を得た。
【０４６８】
例２００：
【化１８６】
2004514669.tif 000182
【０４６９】
例１９９の化合物（２２．０ｍｇ、０．０４０ミリモル）をＴＨＦ（０．４５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０μＬ）にとかした溶液に１ＮのＮａＯＨ（０．２０ｍＬ）を加えた。１２時間後、反応混合物を０−１００％溶媒Ｂ（９：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏと０．１％ＴＦＡ）を用い８分間２０ｍＬ／分（カラム：ＹＭＣ　Ｓ５　ＯＤＳ（２０×１００ｍｍ）にてＰＲＥＰ　ＨＰＬＣによって直接精製して例２００の化合物のＴＦＡ塩を２．８ｍｇ得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０。
【０４７０】
例２０１：
【化１８７】
2004514669.tif 000183
【０４７１】
工程Ａ：
【化１８８】
2004514669.tif 000184
【０４７２】
ＥＤＣ（２．０８ｍｇ、１０．９ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に式：
【化１８９】
2004514669.tif 000185
【０４７３】
で示されるトリフレート化合物（４．０１ｍｇ、９．９２ミリモル）を加え、次いでＨＯＡＴ（１．４９ｇ、１０．９ミリモル）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。ネオペンチルアミン（３ｍＬ）を加え、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（３ｍＬ）を加え、１夜撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌ：ブライン（１：１、２００ｍＬ×２）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）で順次洗った。水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で生じた順に逆抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を用いシリカゲルを通してフラッシュ濾過して化合物２０１Ａ（４．１２ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．３５。
【０４７４】
工程Ｂ：
【化１９０】
2004514669.tif 000186
【０４７５】
化合物２０１Ａ（７００ｍｇ、１．４８ミリモル）を窒素脱ガスした乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）にとかした液に３−ホルミルチオフェン−２−ボロン酸（２３０ｍｇ、１．４８ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６ｍｇ、０．０７ミリモル）とＫ３ＰＯ４（７８８ｍｇ、３．７ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素で３０分間脱ガスし、密封し、次いで９５℃に６時間過熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）の間で分別した。有機相を分け、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０−１５−２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン液を用いたＢｉｏ＋ａｇｅシリカカートリッジ４０Ｓ）で精製して化合物２０１Ｂ（３８０ｍｇ）を得た。
【０４７６】
工程Ｃ：
【化１９１】
2004514669.tif 000187
【０４７７】
化合物２０１Ｂ（３８０ｍｇ、０．８７ミリモル）をｔＢｕＯＨ：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（６：１：２、２０ｍＬ）にとかした液に２−メチル−２−ブテン（２ｍＬ）とＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１４４ｍｇ、１．０４ミリモル）と最後にＮａＣｌＯ２（３９４ｍｇ、４．３６ミリモル）を加えた。これを室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌ：ブライン（１：１）の間で分別した。有機相を分け、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物２０１Ｃ（３９０ｍｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．３１。
【０４７８】
工程Ｄ：
【化１９２】
2004514669.tif 000188
【０４７９】
化合物２０１Ｄ（３０ｍｇ、０．０６７ミリモル）をＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（２：３、２．５ｍＬ）にとかした液にＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０８８ミリモル）とＨＯＡｃ（１２ｍｇ、０．０８８ミリモル）とＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０８８ミリモル）を加え、さらに２−（ＣＢＺ−アミノ）−５−アミノベンズイミダゾール（２０ｍｇ、０．７ミリモル）とｉＰｒ２ＮＥｔ（２００μＬ）を加えた。これを室温で１夜撹拌した。次いでＥｔＯＡｃ（〜１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗った。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。予備ＨＰＬＣ（ＹＭＣ　ＯＤＳ　Ｓ５　Ｃ１８、２０×１００ｍｍ、２０−１００％Ｂ、１０分傾斜、２分保持、２０ｍＬ／分：Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して化合物２０１Ｄを得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１６．３９。
【０４８０】
工程Ｅ：例２０１の化合物
化合物２０１ＤをＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に取り出し、シクロヘキサジエン（０．５ｍＬ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理した。反応混合物を室温で６時間振とうした。次いでセライトのプラグを通して濾過し、このプラグをＴＨＦで洗った。溶離液を真空下に処理して例２０１の化合物（５．５ｍｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．０７。
【０４８１】
例２０２−２０６：
【化１９３】
2004514669.tif 000189
【０４８２】
式（Ｉｎ）の化合物（但し「Ｂ」は表１１に示すとおり）を例２０１及びそれ以前の例とスキームに記載したと同様の方法で製造した。
【０４８３】
【表２０】
2004514669.tif 000190
【０４８４】
例２０７：
【化１９４】
2004514669.tif 000191
【０４８５】
工程Ａ：
【化１９５】
2004514669.tif 000192
【０４８６】
化合物２０７ＡをＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、Ｖｏｌ．３１、（１９９４）、１１６１頁に記載のピリジンカルボキシアルデヒドのスズ化の一般法を用いて製造した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（６．１２ｍＬ、４８ミリモル）を−７８℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）にとかした液に２．０ＭのｎＢｕＬｉ（２２ｍＬ、４４ミリモル）を加えた。約２分後に、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．３ｇ、４０ミリモル）を加え、−７８℃で１５分間撹拌した。２．０ＭのｎＢｕＬｉの第２部分（４０ｍＬ、８０ミリモル）を加え、−７８℃で１．５時間、次いで−４２℃で４時間撹拌した。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、トリブチルスズクロリド（２７．３ｇ、８４ミリモル）を加えた。冷却バスを除き反応混合物を室温にあたためた。これを氷冷ブライン（２００ｍＬ）に注いで急冷した。このブラインからジエチルエーテル（３００ｍＬ×３）で生成物を抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製してスタナン２０７Ａ（７．０４ｇ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ：δ０．８６（ｔ，９Ｈ，ｊ＝７．３），１．０−１．１９（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，６Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，ｊ＝７．２，４．７），８．０３（ｄ，１Ｈ，ｊ＝６．８），８．７３（ｄ，１Ｈ，ｊ＝４．６），１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０４８７】
工程Ｂ：
【化１９６】
2004514669.tif 000193
【０４８８】
化合物２０７Ａ（１．４１ｍｇ、３．５９ミリモル）とトリフレート化合物７０Ｄ（１．５ｇ、３．２６ミリモル）を窒素脱ガスした乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）にとかした液にＰｄ（ＰＰｈ３）２（１５０ｍｇ、０．２１ミリモル）と粉末ＣｕＯ（１９０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５分間脱ガスし、密封し、１１０℃で、１．２５時間加熱した。次いでジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物２０７Ｂ（０．８４ｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．２。
【０４８９】
工程Ｃ：
【化１９７】
2004514669.tif 000194
【０４９０】
例２０１の工程Ｃの方法に準じ化合物２０７Ｂ（０．８４ｇ、２．０１ミリモル）から化合物２０７Ｃを製造した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．４４。
【０４９１】
工程Ｄ：
【化１９８】
2004514669.tif 000195
【０４９２】
化合物２０７Ｃ（０．１７ｇ、０．３９ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）にとかした液にＥＤＣ（０．１１２ｇ、０．５８９ミリモル）とＨＯＡＴ（０．０８１ｇ、０．５８９ミリモル）と１−ＢＯＣ−２，６−ジアミノベンズイミダゾール（０．１０６ｇ、０．４３１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１８時間加熱した。次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌと飽和ＮａＨＣＯ３で洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２０７Ｄ（１５８ｍｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６４．２８。
【０４９３】
工程Ｅ：
【化１９９】
2004514669.tif 000196
【０４９４】
化合物２０７Ｄ（１５８ｍｇ、０．２３８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）にとかし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５８ｍｇ）を加えた。この溶液に水素を３０分間吹き込み、次いでＨ２（１気圧）下で６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＴＨＦで溶離液中にＵＶ活性化合物が検知されなくなるまで洗った。溶媒を除き化合物２０７Ｅ（８８ｍｇ）を得た。
【０４９５】
工程Ｆ：
【化２００】
2004514669.tif 000197
【０４９６】
化合物２０７Ｅ（４４ｍｇ、０．０７６ミリモル）をＤＭＦ：アセトニトリル（１：１、１．５ｍＬ）にとかした液にＥＤＣ（２２ｍｇ、０．１１４ミリモル）とＨＯＡＴ（３２ｍｇ、０．１１４ミリモル）を加え、さらに（ｓ）−ｔ−ロイシノール（３９μＬ、０．３ミリモル）を加えた。これを室温で１夜内撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと０．５ＮのＨＣｌ間で分別した。有機相を分け、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。予備ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して化合物２０７Ｆ（８ｍｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３．６５。
【０４９７】
工程Ｇ：例２０７の化合物
化合物２０７Ｆを２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中に取り出し、室温で３時間撹拌した。溶媒を除き、試料を水（〜２ｍＬ）に懸濁状で取り出し、ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）で１時間処理し、Ｃ１８固相抽出カートリッジ（３ｇ）上にのせた。次いでカートリッジを水（５ｍＬ）で洗い、ＭｅＯＨ：アセトニトリル（１：１、６ｍＬ）で生成物を溶離し、ＭｅＯＨ：アセトニトリル溶離液を真空処理して例２０７の化合物（３．１ｍｇ）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．４９。
【０４９８】
例２０８−２１１：
表１２の化合物を例２０７と同様の方法で製造した。
【０４９９】
【表２１】
2004514669.tif 000198
【０５００】
例２１２：
【化２０１】
2004514669.tif 000199
【０５０１】
工程Ａ：
【化２０２】
2004514669.tif 000200
【０５０２】
式：
【化２０３】
2004514669.tif 000201
【０５０３】
で示される化合物（２４．６ｍｇ、０．０８７ミリモル）と２−（ＣＢＺ−アミノ）−５−アミノベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．０８７ミリモル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３．１ｍｇ、０．１０９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加えた液にＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を室温で加え、２日間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３で洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、回転真空器で濃縮して化合物２１２Ａを得た。
【０５０４】
工程Ｂ：
【化２０４】
2004514669.tif 000202
【０５０５】
粗製化合物２１２Ａに１％ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を２分間超音波にかけ、室温で３０分間放置し、濃縮して化合物２１２Ｂを得た。
【０５０６】
工程Ｃ：例２１２の化合物
化合物２１２Ｂと１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加え、水素（バルーン圧）下に２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮して粗生成物を得、これを予備ＨＰＬＣ精製（島津Ｓ５　ＶＰ−ＯＤＳ　２０×１００ｍｍ）で精製して例２１２の化合物（６．５ｍｇ、１５％）を白色凍結乾燥物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３。
【０５０７】
例２１３−２２８：
【化２０５】
2004514669.tif 000203
【０５０８】
表１３に示す式（Ｉｏ）の化合物を例１９３の方法を用いて製造しそれによって式Ｒ１−ＯＨの種々のアルコールをＥｔＯＨで置換した。
【０５０９】
【表２２】
2004514669.tif 000204
【０５１０】
例２２９：
【化２０６】
2004514669.tif 000205
【０５１１】
工程Ａ：
【化２０７】
2004514669.tif 000206
【０５１２】
化合物１９１Ｈ（１５ｍｇ、０．０１８ミリモル）をＤＭＳＯ（２２５μＬ）にとかした液にＮ，Ｎ−ジメチルアミン（３６μＬ、０．０７２ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間振とうした後、予めＭｅＯＨ（１．５ｍＬで調整した３００ｍｇのＳＣＸカチオン交換カラム（ＣＵＢＣＸ　１ＨＬ　３Ｒ３）の頂部に置いた。このカラムをＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で洗った。生成物を２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で溶離した。溶離液を濃縮して化合物２２９の９．６ｍｇを得た。
【０５１３】
工程Ｂ：例２２９の化合物
化合物２２９Ａ（９．６ｍｇ、０．０１３ミリモル）をＤＣＭ（２００μＬ）にとかした撹拌液に室温でＴＦＡ（１００μＬ）を加えた。２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）にとかし、予めＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で調整した３００ｍｇのＳＣＸカチオン交換カラム（ＣＵＢＣＸ　１ＨＬ　３Ｒ３）の頂部に置いた。カラムをＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で洗った。生成物を２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で溶離した。溶離液を濃縮し、真空下に置き、残渣を５％ＴＦＡのＭｅＯＨ溶液にとかした。この溶液を濃縮し真空下に置いた。Ｅｔ２Ｏを加え固体を沈殿させた。この固体を濾過して集めた。例２２９の化合物をＴＦＡ塩として７．３ｍｇ（５４％−２工程）得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
【０５１４】
例２３０−２３１：
【化２０８】
2004514669.tif 000207
【０５１５】
式（Ｉｐ）（但し基Ｒ３０とＲ３１は表１４に示すとおり）をもつ化合物を例２２９の方法を用い次の条件変更をして製造した。例２３０と２３１の化合物を、工程ＡにおけるＮ，Ｎ−ジメチルアミンの代りにそれぞれＮ−ベンジルメチルアミンとＮ−ベンジルエチルアミンで置きかえ、反応混合物を９０℃で２４時間加熱して製造した。反応混合を水で処理し、５ＮのＮａＯＨで部分中和し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＰＲＥＰ　ＨＰＬＣで精製し、表１４の化合物を得た。
【０５１６】
【表２３】
2004514669.tif 000208
【０５１７】
例２３２：
【化２０９】
2004514669.tif 000209
【０５１８】
工程Ａ：
【化２１０】
2004514669.tif 000210
【０５１９】
ＮａＨ（２５８ｍｇ、１０．２ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加えた懸濁液に式：
【０５２０】
【化２１１】
2004514669.tif 000211
【０５２１】
で示される化合物（２．０ｇ、８．５ミリモル）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を室温で加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで一部にＴｆ２ＮＰｈ（３．５０ｇ、９．８ミリモル）を加え、混合物を室温で１夜撹拌した。次いでエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、５−１５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で精製して化合物２３２Ａ（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
【０５２２】
工程Ｂ：
【化２１２】
2004514669.tif 000212
【０５２３】
式：
【化２１３】
2004514669.tif 000213
【０５２４】
で示されるトリフレート（１．３４ｇ、２．８３ミリモル）と式：
【０５２５】
【化２１４】
2004514669.tif 000214
【０５２６】
で示されるビス（ピナコレートジボロン（８６２ｍｇ、３．４０ミリモル）と酢酸カリウム（７５０ｍｇ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）と４Ａモレキュラーシーブ（グランド、４．０ｇ）をジオキサン（２５ｍＬ）に加えた混合物を１０７℃で１夜加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。固体を濾過で除き、濾液を水、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して粗生成物を暗褐色油状物として得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して化合物２３２Ｂ（１．０２ｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２。
【０５２７】
工程Ｃ：
【化２１５】
2004514669.tif 000215
【０５２８】
化合物２３２Ｂ（５３０ｍｇ、１．１７ミリモル）を酢酸（２．０ｍＬ）にとかした液に水（３．０ｍＬ）を加えた。この混合物を１夜撹拌した。白色沈殿を濾取し、水で洗い、乾燥して化合物２３２Ｃ（２９５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５２９】
工程Ｄ：
【化２１６】
2004514669.tif 000216
【０５３０】
化合物２３２Ａ（３７ｍｇ、０．１０ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）にとかした液にリン酸カリウム（１０６ｍｇ、０．５ミリモル）とホウ酸２３２Ｃ（４１ｍｇ、０．１１ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．０１ミリモル）を加えた。これを室温でアルゴン下に１夜撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、セライト層を通して濾過し、濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）で精製して化合物２３２Ｄ（４０ｍｇ）を軽黄色油状物として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２。
【０５３１】
工程Ｅ：
【化２１７】
2004514669.tif 000217
【０５３２】
エステル２３２Ｄ（４０ｍｇ、０．７４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）にとかした液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。これを室温で１時間撹拌した。溶媒と過剰のＴＦＡを真空下に除いて化合物２３２Ｅ（３２ｍｇ）を黄色フイルムとして得た。
【０５３３】
工程Ｆ：
【化２１８】
2004514669.tif 000218
【０５３４】
化合物２３２Ｅ（３０ｍｇ、０．０６２ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）にとかした液に式：
【０５３５】
【化２１９】
2004514669.tif 000219
【０５３６】
で示されるアミン（２０ｍｇ、０．０７４ミリモル）とＤＣＣ（１５ｍｇ、０．０７４ミリモル）とＨＯＡｔ（１ｍｇ）とＤＭＡＰ（１ｍｇ）を加え、この混合物を室温で１夜撹拌し、濾過し、蒸発して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して化合物２３２Ｆ（２６ｍｇ）を黄色フイルムとして得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５０。
【０５３７】
工程Ｇ：例２３２の化合物
化合物２３２Ｆ（１６ｍｇ、０．０２１ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に加えた混合物を、水素大気圧（水素バルーン）下室温で２日間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完結を確認した。反応混合物をセライトケークを通して濾過し、凍結乾燥して例２３２の化合物（５．６ｍｇ）を白色綿状粉末として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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