(57)【要約】本発明によれば、修飾された形の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が提供される。本発明による修飾ＮＳＡＩＤは、それらの治療上の利益を与えると同時に、このような薬物で一般的に観察される副作用の発生をはるかに低くする新規な一群の抗炎症剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
Ｘ−Ｌ−Ｚ
（式中、
Ｘ＝非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、
Ｌ＝場合によって用いられるリンカー／スペーサーであり、
Ｚ＝場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基である。）
を有する化合物。
【請求項２】
ＮＳＡＩＤがアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸コリン・マグネシウム、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェン、ケトロラク・トロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチン、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ロルノキシカム、ニメスリド、インドプロフェン、レミフェンゾン、サルサレート、チアプロフェン酸またはフロスリドである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＮＳＡＩＤがナプロキセン、アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェンまたはカルプロフェンである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
硫黄含有官能基がスルホネート、逆スルホネート、スルホンアミド、逆スルホンアミド、スルホン、スルフィネートまたは逆スルフィネートである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
硫黄含有官能基がスルホネートまたは逆スルホネートである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
硫黄含有官能基が場合によって置換されている芳香族スルホネートである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
芳香族スルホネートがトシレートまたはブロシレートである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
硫黄含有官能基が場合によって置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルスルホネートである、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
アルキルスルホネートがメシレートまたはトリフラートである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
硫黄含有官能基がスルホンである請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
硫黄含有官能基が場合によって置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルスルホンである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
スルホンがメチルスルホン、エチルスルホンである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
硫黄含有官能基が場合によって置換されている芳香族スルホンである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
硫黄含有官能基がｐ−置換芳香族スルホンである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
硫黄含有官能基がスルホンアミドまたは逆スルホンアミドである、請求項４記載の化合物。
【請求項１６】
硫黄含有官能基が場合によって置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルスルホンアミドである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
硫黄含有官能基がメチルスルホンアミドである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
硫黄含有官能基が場合によって置換されている芳香族スルホンアミドである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
硫黄含有官能基がトルエンスルホンアミドである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
硫黄含有官能基がスルフィネートまたは逆スルフィネートである、請求項４記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが存在するとき、それは構造：
Ｗ−Ｒ−
（式中、
Ｒは場合によって存在する基であって、この基が存在するとき、それはアルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、複素環、置換複素環、オキシアルキレン、置換オキシアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレンまたは置換アラルキレンであり、そして
Ｗはエステル、逆エステル、チオエステル、逆チオエステル、アミド、逆アミド、ホスフェート、ホスホネート、イミンまたはエナミンである。）
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物を該化合物のための製薬上許容できるキャリアーの中に含む製剤。
【請求項２３】
製薬上許容できるキャリアーが固体、溶液、エマルジョン、分散液、ミセルまたはリポソームである、請求項２２記載の製剤。
【請求項２４】
製薬上許容できるキャリアーが腸溶コーティングをさらに含む、請求項２２記載の製剤。
【請求項２５】
対象に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与することによって誘発される副作用を緩和する方法であって、該ＮＳＡＩＤを対象に対する投与前に化学修飾することを含み、この場合該ＮＳＡＩＤが
ａ）その最大濃度（Ｃｍａｘ）を無修飾ＮＳＡＩＤに対して低下させ、かつ
ｂ）該対象に投与したときに血漿中に治療上有効な濃度の該ＮＳＡＩＤを維持する
ように化学修飾される上記の方法。
【請求項２６】
Ｃｍａｘが無修飾ＮＳＡＩＤに比較して約１０〜９０％低下せしめられる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
Ｃｍａｘが無修飾ＮＳＡＩＤに比較して約２０〜８０％低下せしめられる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
Ｃｍａｘが無修飾ＮＳＡＩＤに比較して約４０〜７０％低下せしめられる、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ＮＳＡＩＤが、ＣＯＸ１酵素についてのＩＣ５０値においてまたはそれ以下において投与したときにＣｍａｘを達成するように化学修飾される、請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
ＮＳＡＩＤが、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基の該ＮＳＡＩＤに対する共有結合によって化学修飾される、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
硫黄含有官能基がスルホネート、逆スルホネート、スルホンアミド、逆スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、スルフィネートまたは逆スルフィネートである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
ＮＳＡＩＤがアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸コリン・マグネシウム、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェン、ケトロラク・トロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチン、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ロルノキシカム、ニメスリド、インドプロフェン、レミフェンゾン、サルサレート、チアプロフェン酸またはフロスリドである、請求項２５記載の方法。
【請求項３３】
ＮＳＡＩＤがナプロキセン、アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェンまたはエトドラクである、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
ＮＳＡＩＤが対象に病理学的状態の治療のために投与される、請求項２５記載の方法。
【請求項３５】
病理学的状態が炎症である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ＮＳＡＩＤが対象に痛覚脱失症の治療のために投与される、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の全身性毒性を緩和する方法であって、該ＮＳＡＩＤを対象に対する投与前に化学修飾することを含み、この場合該ＮＳＡＩＤが
ａ）その最大濃度（Ｃｍａｘ）を無修飾ＮＳＡＩＤに比較して低下させ、かつ
ｂ）該対象に投与したときに血漿中に治療上有効な濃度の該ＮＳＡＩＤを維持する
ように化学修飾される上記の方法。
【請求項３８】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与したときに達成される血漿中の最大濃度を下げる方法であって、ＮＳＡＩＤを、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基の該ＮＳＡＩＤに対する共有結合によって修飾することを含む上記の方法。
【請求項３９】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を生体内で制御放出させる方法であって、該ＮＳＡＩＤを、対象に投与したときに血漿中に達成される最大濃度（Ｃｍａｘ）を低下させるように化学修飾することを含む上記の方法。
【請求項４０】
化学修飾が、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基のＮＳＡＩＤに対する共有結合を含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
病理学的状態に悩む対象の治療方法であって、該対象に、治療上有効な量の化学修飾された非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与することを含み、この場合
該ＮＳＡＩＤは該状態の治療に有効であり、かつ
該修飾ＮＳＡＩＤは低下したＣｍａｘ値を有する
上記の方法。
【請求項４２】
病理学的状態が、敗血症性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、毒素ショック症候群、虚血、脳虚血、サイトカイン類の投与、サイトカイン類の過剰発現、潰瘍、炎症性腸疾患、糖尿病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、肝硬変、同種異系移植拒絶反応、脳脊髄炎、髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、血管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、腎炎、ブドウ膜炎、回腸炎、炎症、熱傷、感染症、血液透析、慢性疲労症候群、卒中、癌、心−肺バイパス、虚血／再潅流外傷、胃炎、成人呼吸窮迫症候群、悪液質、心筋炎、自己免疫異常、湿疹、乾癬、心不全、心疾患、アテローム性硬化症、皮膚炎、じんま疹、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ性痴呆、慢性神経消耗性疾患、疼痛、有痛性持続勃起症、嚢胞性線維症、筋萎縮側索硬化症、分裂病、鬱病、月経前症候群、不安、麻薬中毒、頭痛、偏頭痛、ハンチングトン病、てんかん、神経消耗性障害、胃腸運動性障害、肥満症、過食症、充実性腫瘍、マラリア、血液癌、骨髄線維症、肺障害、移植片対宿主疾患、頭部外傷、ＣＮＳ損傷、肝炎、腎不全、肝疾患、薬物性肺障害、重症筋無力症（ＭＧ）、眼疾患、血管形成後疾患、再狭窄、口峡炎、または冠動脈疾患である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
病理学的状態が関節炎である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
関節炎がリュウマチ性関節炎または変形性関節炎である、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
病理学的状態が頭痛である、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
頭痛が偏頭痛である、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
病理学的状態が月経前症候群である、請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
病理学的状態が疼痛である、請求項４２記載の方法。
【請求項４９】
疼痛が慢性疼痛である、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
疼痛が術後疼痛である、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を対象に病理学的状態の治療のために投与する方法において、その改善が対象に投与したときに達成されるＣｍａｘ値を下げるようにＮＳＡＩＤを修飾することを含む上記の方法。
【請求項５２】
副作用を誘発する性向が低下した修飾された非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の製造方法であって、対象に投与したときに達成されるＣｍａｘ値を下げるようにＮＳＡＩＤを修飾することを含む上記の方法。
【請求項５３】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を対象に病理学的状態の治療のために投与する方法において、その改善が、対象に対する該ＮＳＡＩＤの投与前に、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基に該ＮＳＡＩＤを直接的にまたは間接的に共有結合させることを含む上記の方法。
【請求項５４】
病理学的状態が、敗血症性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、毒素ショック症候群、虚血、脳虚血、サイトカイン類の投与、サイトカイン類の過剰発現、潰瘍、炎症性腸疾患、糖尿病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、肝硬変、同種異系移植拒絶反応、脳脊髄炎、髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、血管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、腎炎、ブドウ膜炎、回腸炎、炎症、熱傷、感染症、血液透析、慢性疲労症候群、卒中、癌、心−肺バイパス、虚血／再潅流外傷、胃炎、成人呼吸窮迫症候群、悪液質、心筋炎、自己免疫異常、湿疹、乾癬、心不全、心疾患、アテローム性硬化症、皮膚炎、じんま疹、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ性痴呆、慢性神経消耗性疾患、慢性疼痛、有痛性持続勃起症、嚢胞性線維症、筋萎縮側索硬化症、分裂病、鬱病、月経前症候群、不安、麻薬中毒、頭痛、偏頭痛、ハンチングトン病、てんかん、神経消耗性障害、胃腸運動性障害、肥満症、過食症、充実性腫瘍、マラリア、血液癌、骨髄線維症、肺障害、移植片対宿主疾患、頭部外傷、ＣＮＳ損傷、肝炎、腎不全、肝疾患、薬物性肺障害、重症筋無力症（ＭＧ）、眼疾患、血管形成後疾患、再狭窄、口峡炎または冠動脈疾患である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
病理学的状態に罹っている対象の、該対象に対する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の投与による治療において、その改善が、対象に対する該ＮＳＡＩＤの投与前に、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基に該ＮＳＡＩＤを共有結合させることを含む、上記の治療。
【請求項５６】
病理学的状態に悩む対象の治療方法であって、該対象に、有効量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与することを含み、この場合
該ＮＳＡＩＤは該状態の治療に有効であり、かつ
該ＮＳＡＩＤは、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基の該ＮＳＡＩＤに対する直接的または間接的共有結合によって修飾されている
上記の方法。
【請求項５７】
保護された形の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の製造方法であって、該ＮＳＡＩＤに、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基を直接的または間接的に共有結合させることを含む上記の方法。
【請求項５８】
ＮＳＡＩＤがアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、サリチル酸コリン・マグネシウム、サリチル酸コリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン、インドプロフェン、ケトロラク・トロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、オキサプロジン、ピロキシカム、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、トルメチン、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ロルノキシカム、ニメスリド、インドプロフェン、レミフェンゾン、サルサレート、チアプロフェン酸またはフロスリドである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
対象に非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与することによって誘発される副作用を低下させる方法であって、該対象に対する投与前に、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基を該ＮＳＡＩＤに直接的または間接的に共有結合させることを含む上記の方法。
【請求項６０】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の有効性を高める方法であって、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基を該ＮＳＡＩＤに直接的または間接的に共有結合させることを含む上記の方法。
【請求項６１】
炎症性または感染性疾病の予防または治療を必要とする対象のその疾病の予防または治療方法であって、該対象に、該疾病状態を緩和するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む上記の方法。
【発明の詳細な説明】
（発明の分野）
【０００１】
本発明は、新規な形の薬理活性のある薬物、並びにそれらの製造方法および使用方法に関する。本発明の特定の面においては、病理学的状態を修飾された形の１種または２種以上の薬理活性薬物で治療し、それによってその薬物により引き起こされる副作用の発生を減少させる方法が提供される。
【０００２】
（発明の背景）
最新の製薬技術の出現にも関わらず、多くの薬物は依然としてその治療可能性をしばしば制限する厄介な毒性を有する。例えば、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は炎症、疼痛および発熱の治療に広く使われる一群の化合物であるけれども、ＮＳＡＩＤ（例えばナプロキセン、アスピリン、イブプロフェンおよびケトプロフェン）は、その使用に対して大きな制限を残す副作用である胃腸の潰瘍を引き起こし得る（例えば、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１１２：１０００−１０１６（１９９７）のＪ．Ｌ．Ｗａｌｌａｃｅ；Ａｎｎ  ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．、１１４：３０７−３１９（１９９１）のＡ．Ｈ．Ｓｏｌｌ等；およびＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１０４：１８３２−１８４７（１９９３）のＪ．Ｂｊａｒｎａｓｏｎ等を参照されたい）。
【０００３】
ＮＳＡＩＤには、（１）胃腸管の上皮組織に対する刺激の作用、および（２）胃腸のプロスタグランジン合成の抑制という２つの主要な潰瘍発生作用がある。近年になって、胃腸管に対する損傷を減少させる新しいＮＳＡＩＤを設計、開発しようとする戦略が数多く試みられた。これらの努力は、しかし、たいていは不成功に終わった。例えば、ＮＳＡＩＤの局所刺激性を低下させるように設計された腸溶コーティングまたは徐放性製剤は、穿孔または出血を含めて臨床上重大な副作用の発生を低下させることに関して効果がないことが示された（例えば、Ｃｌｉｎ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、３８：６５−７０（１９８５）のＤ．Ｙ．Ｇｒａｈａｍ等；およびＡｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．、１４７：１０５４−１０５９（１９８７）のＪ．Ｌ．Ｃａｒｓｏｎ等を参照されたい）。
【０００４】
アスピリン、その他のＮＳＡＩＤがそれらの薬理学的作用をシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素類の非選択的阻害によって発揮し、それによってプロスタグランジン合成を妨げることは十分に認識されている（例えば、Ｎａｔｕｒｅ、２３１：２３２−２３５（１９７１）のＪ．Ｒ．Ｖａｎを参照されたい）。ＣＯＸ酵素には２つのタイプ、即ちＣＯＸ１およびＣＯＸ２がある。ＣＯＸ１は胃、腎臓および血小板を含めて多くの組織で構造的に発現され、これに対してＣＯＸ２は炎症部位においてのみ発現される（例えば、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、１１１：４４５−４５４（１９９６）を参照されたい）。ＣＯＸ１から誘導されるプロスタグランジン類は、胃粘膜の完全性の保持を含めて生理的作用の多くの原因である。
【０００５】
ＣＯＸ２を阻害するだけでＣＯＸ１の活性には悪い影響を与えないＮＳＡＩＤを開発しようとする多くの試みがなされた（例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９０：１１６９３−１１６９７（１９９３）のＪ．Ａ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ等；およびＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８：６６１０−６６１４（１９９３）のＥ．Ａ．Ｍｅａｄｅ等を参照されたい）。現在、市場には、顕著なＣＯＸ２選択性を示す数種のＮＳＡＩＤ（例えば、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）およびセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））が存在する（例えば、前記のＥ．Ａ．Ｍｅａｄｅ；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２８１：１０７−１１１（１９９５）のＫ．Ｇｌａｓｅｒ；およびＡｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３３：９７９−８８（１９９９）のＫａｐｌａｎ−Ｍａｃｈｌｉｓ，ＢおよびＫｌｏｓｔｅｒｍｅｙｅｒ，ＢＳを参照されたい）。これらの薬物は、市場に出ている他のＮＳＡＩＤに比較して低い胃腸毒性を有するように思われる。
【０００６】
有望な臨床および実験データに基礎を置くと、高選択性のＣＯＸ２阻害剤の開発が新世代の抗炎症薬を開発する有効な戦略であるように思われる。しかし、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２の生理的機能は必ずしも十分には明らかになっていない。従って、ＣＯＸ１発現の結果として生成せしめられるプロスタグランジン類も、炎症、疼痛および発熱の一因となる可能性がある。他方、ＣＯＸ２により生成せしめられるプロスタグランジン類は、分娩の開始および持続を含めて、そして骨吸収の調節において重要な生理的機能を果たすことが示されており（例えば、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．、１７２：７７−８２（１９９５）のＤ．Ｍ．Ｓｌａｔｅｒ等；およびＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５６：７５８−７６４（１９９６）のＹ．Ｏｎｏｅ等を参照されたい）、従ってこの経路の阻害は必ずしも有益ではないだろう。これらの点を考えると、高選択性ＣＯＸ２阻害剤は、標準的なＮＳＡＩＤにより観察されるものに加えて追加の副作用を生み、従ってこのような阻害剤はあまり望ましくないだろう。
【０００７】
従って、この技術分野には、無修飾形のＮＳＡＩＤのような薬理活性のある薬物によって引き起こされる副作用の発生に比較して副作用の低い発生をもたらす修飾された形のＮＳＡＩＤの必要が依然として存在する。
【０００８】
（発明の簡単な説明）
本発明によれば、ＮＳＡＩＤを本発明で説明されるように修飾することによって付与される保護作用に因り、副作用を無修飾のＮＳＡＩＤによって典型的に観察されるよりもはるかに低く発生させる新規な一群の修飾されたＮＳＡＩＤが提供される。
【０００９】
本発明による修飾ＮＳＡＩＤによって、次のものの１つまたは２つ以上を含めて多数の利点が与えられる：
【００１０】
（ｉ）ＮＳＡＩＤの刺激作用（例えば、接触刺激）が低下すること、
【００１１】
（ｉｉ）分子、特にナプロキセン、アスピリン、ジクロフェナクおよびイブプロフェンのような酸性ＮＳＡＩＤ用の分子上における正味電荷の減少の結果として薬物の組織送達性が向上し、それによって有効投与量を達成するために送達されなければならない物質の量が低下すること、および
【００１２】
（ｉｉｉ）対象に投与したときに達成される最大濃度（Ｃｍａｘ）が、治療上有効なＮＳＡＩＤ濃度を対象の血漿中に維持しつつ低下すること。
【００１３】
本発明によれば、本明細書に説明される修飾ＮＳＡＩＤのそのＮＳＡＩＤに付いている修飾基からの開裂が製剤活性薬物を放出させる。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明によれば、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基にＮＳＡＩＤが直接かまたはリンカー分子を介してかのいずれかで共有結合されている、修飾されたＮＳＡＩＤから成る化合物が提供される。本発明の典型的な化合物は、構造：
Ｘ−Ｌ−Ｚ
【００１５】
（式中、
Ｘ＝非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、
Ｌ＝場合によって用いられるリンカー／スペーサーであり、そして
Ｚ＝場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基である。）
を有する。
【００１６】
本発明に従って修飾しようと考えられているＮＳＡＩＤとして、アセトアミノフェン（タイレノール（Ｔｙｌｅｎｏｌ）、ダトリル（Ｄａｔｒｉｌ）等々）、アスピリン、イブプロフェン（モトリン（Ｍｏｔｒｉｎ）、アドビル（Ａｄｖｉｌ）、ルフェン（Ｒｕｆｅｎ）、その他）、サリチル酸コリン・マグネシウム（トリアセート（Ｔｒｉａｓａｔｅ））、サリチル酸コリン（アントロパン（Ａｎｔｈｒｏｐａｎ））、ジクロフェナク（ボルタレン（ｖｏｌｔａｒｅｎ）、カタフラム（ｃａｔａｆｌａｍ））、ジフルニサル（ドロビド（ｄｏｌｏｂｉｄ））、エトドラク（ｅｄｏｄｏｌａｃ）（ロジン（ｌｏｄｉｎｅ））、フェノプロフェンカルシウム（ナルフォン（ｎａｌｆｏｎ））、フルルビプロフェン（アンセイド（ａｎｓａｉｄ））、インドメタシン（インドシン（ｉｎｄｏｃｉｎ）、インドメス（ｉｎｄｏｍｅｔｈ）、その他）、ケトプロフェン（オルジス（ｏｒｕｄｉｓ）、オルベール（ｏｒｕｖａｉｌ））、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、インドプロフェン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）・トロメタミン（トラドール（ｔｏｒａｄｏｌ））、サリチル酸マグネシウム（ドアンス（Ｄｏａｎ’ｓ）、マガン（ｍａｇａｎ）、モビジン（ｍｏｂｉｄｉｎ）、その他）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）ナトリウム（メクロメン（ｍｅｃｌｏｍｅｎ））、メフェナム酸（レラファン（ｒｅｌａｆａｎ））、オキサプロジン（デイプロ（ｄａｙｐｒｏ））、ピロキシカム（フェルデン（ｆｅｌｄｅｎｅ））、サリチル酸ナトリウム、スリンダク（クリノリル（ｃｌｉｎｏｒｉｌ））、トルメチン（トレクチン（ｔｏｌｅｃｔｉｎ））、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、ロルノキシカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、インドプロフェン、レミフェンゾン（ｒｅｍｉｆｅｎｚｏｎｅ）、サルサレート、チアプロフェン酸、フロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）等が挙げられる。本発明の実施に際して用いられる、現在のところ好ましいＮＳＡＩＤに、ナプロキセン、アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、カルプロフェン等がある。ＮＳＡＩＤがアスピリンであるとき、硫黄含有官能基・−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３および−ＳＣＨ３は現在のところ好ましくない。
【００１７】
本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤと硫黄含有官能基との直接反応によってか、または適切なリンカー分子を介して間接的にかのいずれかで、色々な道筋によって容易に製造することができる。
【００１８】
本発明の組成物の成分は、色々な結合（随意のリンカーを含む）、例えばエステル結合、ジスルフィド結合、アミド結合、インミン（ｉｍｍｉｎｅ）結合、エナミン結合、エーテル結合、チオエーテル結合、イミド結合、硫酸エステル結合、スルホン酸エステル結合、スルホン結合、スルホンアミド結合、リン酸エステル結合、カーボネート結合、Ｏ−グリコシド結合、Ｓ−グリコシド結合等を用いて直接的にまたは間接的に共有結合せしめられる。このような結合は、この技術分野の当業者がよく知っている標準的な合成技術を用いて、出発物質の直接反応によってか、または出発物質に適切な官能基を組み込み、続いて反応体をカップリングさせることによってかのいずれかによって成し遂げることができる。
【００１９】
本発明で使用しようと考えられている薬理活性のある薬物が、その上に適切な官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、カルボキシ等を含んでいるとき、本発明の修飾ＮＳＡＩＤは２種の試剤間の直接結合によって製造することができる。別法として、ＮＳＡＩＤは、これらを２種の試剤間の結合を促進するように官能化することができる。リンカー／スペーサーＬが存在するとき、それは次の構造：
−Ｗ−Ｒ−
【００２０】
（式中、
Ｒは場合によって存在する基であって、この基が存在するとき、それはアルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、複素環、置換複素環、オキシアルキレン、置換オキシアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アリーレン、置換アリーレン、アルカリーレン、置換アルカリーレン、アラルキレンまたは置換アラルキレンであり、そして
【００２１】
Ｗはエステル、逆エステル、チオエステル、逆チオエステル、アミド、逆アミド、ホスフェート、ホスホネート、イミン、エナミン等である。）
を有する。
【００２２】
本発明が意図する官能基は硫黄に基づく。適した硫黄含有官能基の例に、スルホネート、逆スルホネート、スルホンアミド、逆スルホンアミド、スルホン、スルフィネート、逆スルフィネート等がある。本発明の特定の面において、硫黄に基づく部分はスルホネートまたは逆スルホネートである。本発明の１つの特に好ましい面において、スルホネートはトシレートまたはブロシレートのような場合によって置換されている芳香族スルホネートである。
【００２３】
本発明が意図する他の好ましい硫黄系官能基にスルホンがある。スルホンは場合によって置換されているアルキルまたは芳香族スルホンであるのが好ましい。
【００２４】
本発明の１つの面において、Ｚは次の構造：
−Ｙ−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｙ’−Ｑ
【００２５】
を有していることができる：但し、上記の式において、
【００２６】
ＹおよびＹ’の各々は場合によって存在する基であって、これら基が存在するとき、それらは独立に−Ｏ−または−ＮＲ’−であり、ここでＲ’は場合によって置換されているヒドロカルビル部分であり；
【００２７】
ｎは１または２であり；そして
ＱはＨまたは場合によって置換されているヒドロカルビル部分である。
【００２８】
本発明で用いられる「ヒドロカルビル」は、アルキル、置換アルキル、オキシアルキル、置換オキシアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、単環式複素環、置換単環式複素環、単環式芳香族、一置換単環式芳香族等を包含する。
【００２９】
本発明で用いられる「アルキル」は１〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基を意味し、また「置換アルキル」は、ヒドロキシ、（低級アルキル基の）アルコキシ、（低級アルキル基の）メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリル等から選ばれる１個または２個以上の置換基をさらに有するアルキル基から成る。
【００３０】
本発明で用いられる「オキシアルキル」は部分−Ｏ−アルキル−（アルキルは上記定義のとおりである）を意味し、また「置換オキシアルキル」は上記の１個または２個以上の置換基をさらに有するオキシアルキル基を意味する。
【００３１】
本発明で用いられる「シクロアルキル」は炭素原子を約３〜８個の範囲で含んでいる環式環含有基を意味し、また「置換シクロアルキル」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を意味する。
【００３２】
本発明で用いられる「複素環」は、環構造の一部として１個または２個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を含み、かつ炭素原子を３〜１４個の範囲で有する環式（即ち、環含有）基を意味し、また「置換複素環」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有する複素環基を意味する。
【００３３】
本発明で用いられる「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ炭素原子を約２〜１２個の範囲で有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味し、また「置換アルケニル」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアルケニル基を意味する。
【００３４】
本発明で用いられる「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、かつ炭素原子を約２〜１２個の範囲で有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味し、また「置換アルキニル」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアルキニレン基を意味する。
【００３５】
本発明で用いられる「単環式芳香族」は炭素原子を５〜７個の範囲で有する芳香族基であり、また「一置換単環式芳香族」は前記置換基の１個をさらに有する芳香族基を意味する。
【００３６】
本発明で用いられる「アルキレン」は１〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する二価のヒドロカルビル基を意味し、また「置換アルキレン」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアルキレン基から成る。
【００３７】
本発明で用いられる「シクロアルキレン」は炭素原子を約３〜８個の範囲で含んでいる環式環含有基を意味し、また「置換シクロアルキレン」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するシクロアルキレン基を意味する。
【００３８】
本発明で用いられる「オキシアルキレン」は部分−Ｏ−アルキレン−（アルキレンは前記定義のとおりである）を意味し、また「置換オキシアルキレン」は前記で述べた１個または２個以上の置換基をさらに有するオキシアルキレン基を意味する。
【００３９】
本発明で用いられる「アルケニレン」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ炭素原子を約２〜１２個の範囲で有する二価の直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味し、また「置換アルケニレン」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアルケニレン基を意味する。
【００４０】
本発明で用いられる「アルキニレン」は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、かつ炭素原子を約２〜１２個の範囲で有する二価の直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味し、また「置換アルキニレン」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアルキニレン基を意味する。
【００４１】
本発明で用いられる「アリーレン」は炭素原子を６〜１４個の範囲で有する二価の芳香族基を意味し、また「置換アリーレン」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアリーレン基を意味する。
【００４２】
本発明で用いられる「アルキルアリーレン」はアルキル置換アリーレン基を意味し、また「置換アルキルアリーレン」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアルキルアリーレン基を意味する。
【００４３】
本発明で用いられる「アリールアルキレン」はアリール置換アルキレン基を意味し、また「置換アリールアルキレン」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアリールアルキレン基を意味する。
【００４４】
本発明で用いられる「アリールアルケニレン」はアリール置換アルケニレン基を意味し、また「置換アリールアルケニレン」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアリールアルケニレン基を意味する。
【００４５】
本発明で用いられる「アリールアルキニレン」はアリール置換アルキニレン基を意味し、また「置換アリールアルキニレン」は前記の１個または２個以上の置換基をさらに有するアリールアルキニレン基を意味する。
【００４６】
本発明に従って治療しようと考えられている疾病および状態を挙げると、例えば敗血症性ショック、出血性ショック、アナフィラキシー性ショック、毒素ショック症候群、虚血、脳虚血、サイトカイン類の投与、サイトカイン類の過剰発現（ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）、潰瘍、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）、糖尿病、関節炎（例えば、リューマチ性関節炎および変形性関節炎）、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、肝硬変、同種異系移植拒絶反応、脳脊髄炎、髄膜炎、膵臓炎、腹膜炎、血管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、腎炎、ブドウ膜炎、回腸炎、炎症（例えば、肝臓の炎症、腎臓の炎症等）、熱傷、感染症（細菌性、ウイルス性、菌類性および寄生虫性感染症）、血液透析、慢性疲労症候群、卒中、癌（乳癌、黒色腫、癌腫等）、心−肺バイパス、虚血／再潅流外傷、胃炎、成人呼吸窮迫症候群、悪液質、心筋炎、自己免疫異常、湿疹、乾癬、心不全、心疾患、アテローム性硬化症、皮膚炎、じんま疹、全身性エリテマトーデス、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ性痴呆、慢性神経消耗性疾患、疼痛（例えば、慢性疼痛および術後疼痛）、有痛性持続勃起症、嚢胞性線維症、筋萎縮側索硬化症、分裂病、鬱病、月経前症候群、不安、麻薬中毒、頭痛、偏頭痛、ハンチングトン病、てんかん、神経消耗性障害、胃腸運動性障害、肥満症、過食症、充実性腫瘍（例えば、神経芽細胞腫）、マラリア、血液癌、骨髄線維症、肺障害、移植片対宿主疾患、頭部外傷、ＣＮＳ損傷、肝炎、腎不全、肝疾患（例えば、慢性Ｃ型肝炎）、薬物性肺障害（例えば、パラコート）、重症筋無力症（ＭＧ）、眼疾患、血管形成後疾患、再狭窄、口峡炎、冠動脈疾患等のような炎症性および感染性疾病がある。
【００４７】
本発明のもう１つの態様によれば、ＮＳＡＩＤを、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基に共有結合させることを含む、修飾ＮＳＡＩＤの製造方法が提供される。得られる化合物は薬理活性のある薬物の潜在形態を与え、それはこの化合物が（例えばエステラーゼ、アミダーゼまたは他の適切な酵素によって）開裂されるときにのみその生物学的活性を解放する。
【００４８】
この技術分野の当業者であれば容易に認められるように、本発明の化合物は色々な方法で製造することができる。例えば、カルボン酸部分を有するＮＳＡＩＤ・Ｘを硫黄含有官能基と直接的にか（反応式１Ａ）、またはリンカー分子を介して間接的にか（反応式１Ｂ）のいずれかで反応させることができる反応式１Ａおよび１Ｂを参照されたい。
【００４９】
反応式１Ａ                        反応式１Ｂ
2004517037.tif 000002
【００５０】
これらの一般的な反応式を用いると、本発明の修飾ＮＳＡＩＤは広範囲の薬理活性薬物から製造することができる。例えば、本明細書に与えられる実施例１−５９を参照されたい。
【００５１】
本発明のさらにもう１つの態様によれば、ＮＳＡＩＤを対象に投与することによって誘発される副作用を低下させる方法であって、ＮＳＡＩＤを必要としている対象に投与したときに血漿中に治療上有効な濃度を維持しつつそのＣｍａｘを無修飾ＮＳＡＩＤに比較して低下させることを含む上記の方法が提供される。Ｃｍａｘの低下は、例えば、対象に対する投与前に、反応式１Ａおよび１Ｂに描かれるように、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基をＮＳＡＩＤに共有結合させることによって達成される。
【００５２】
本発明の特定の態様では、Ｃｍａｘは無修飾ＮＳＡＩＤに比較して約１０〜９０％低下せしめられる。現在のところ好ましい態様では、Ｃｍａｘは無修飾ＮＳＡＩＤに比較して約２０〜８０％低下せしめられる。最も好ましい態様では、Ｃｍａｘは無修飾ＮＳＡＩＤに比較して約４０〜７０％低下せしめられる。
【００５３】
本発明のなおもさらにもう１つの態様によれば、ＮＳＡＩＤの有効性を高める方法であって、ＮＳＡＩＤを必要としている対象に投与したときに血漿中に治療上有効な濃度を維持しつつそのＣｍａｘを無修飾ＮＳＡＩＤに比較して低下させることを含む上記の方法が提供される。そのＮＳＡＩＤの向上した有効性は、例えば、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基をそのＮＳＡＩＤに共有結合させることによって達成される。
【００５４】
本発明のなおもさらに他の態様によれば、対象に病理学的状態の治療のためにＮＳＡＩＤを投与する改善された方法であって、その改善が、ＮＳＡＩＤを必要としている対象に投与したときに血漿中に治療上有効な濃度を維持しつつそのＣｍａｘを無修飾ＮＳＡＩＤに比較して低下させることを含む上記の方法が提供される。この改善は、例えば、ＮＳＡＩＤを、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基に、対象に対するその投与前に共有結合させることによって成し遂げられる。
【００５５】
この技術分野の当業者であれば認めるように、本発明で説明される修飾ＮＳＡＩＤは、例えば経口、静脈内、皮下、非経口、直腸内、吸入等のような多様な経路で送達することができる。
【００５６】
使用される送達様式に応じて、本発明で使用しようと考えられている修飾ＮＳＡＩＤは色々な製剤上許容できる形で送達することができる。例えば、本発明の修飾ＮＳＡＩＤは固体、溶液、エマルジョン、分散液、ミセル、リポソーム等の形で送達することができる。
【００５７】
従って、本発明のさらにもう１つの態様によれば、本発明の修飾ＮＳＡＩＤを経口送達、経皮送達、静脈内送達、筋肉内送達、局所送達、経鼻送達等に従わせるようにする適切なビヒクル中に上記修飾ＮＳＡＩＤを含む薬理活性組成物（１つまたは２つ以上）が提供される。
【００５８】
本発明の製剤組成物は固体、溶液、エマルジョン、分散液、ミセル、リポソーム等の形で使用することができ、この場合得られる組成物は、活性成分として本発明の修飾ＮＳＡＩＤの１種または２種以上を、経腸または非経口適用に適した有機または無機のキャリアーまたは添加剤と混合した状態で含んでいる。本発明の修飾ＮＳＡＩＤは、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の任意の剤形のための製薬上許容できる通常は無毒性のキャリアーと配合することができる。使用できるキャリアーを挙げると、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉のり、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモ澱粉、尿素、中鎖長トリグリセリド類、デキストラン類、および製剤の製造時に固体、半固体または液体形で使用するのに適した他のキャリアーがある。加えて、佐剤、安定剤、増粘剤並びに着色剤および香料も用いることができる。本発明の修飾ＮＳＡＩＤは、製剤組成物中にプロセスまたは疾病状態に所望とされる作用を生むのに十分な量で含められる。
【００５９】
本発明の修飾ＮＳＡＩＤを含んでいる製剤組成物は、経口での使用に、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル剤或いはシロップ剤またはエリキシル剤として適した形をしていることができる。経口使用が意図される組成物は、製剤組成物の製造に関してこの技術分野に知られている任意の方法に従って製造することができ、そしてこのような組成物は、製薬上エレガントでかつ医薬品に合った製剤を提供するために、スクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤、ハッカ、ウインターグリーンまたはサクランボの油、着色剤および保存剤より成る群から選ばれる１種または２種以上の試剤を含んでいることができる。本発明の修飾ＮＳＡＩＤを無毒性の製薬上許容できる添加剤と混合状態で含んでいる錠剤も、公知の方法で製造することができる。使用される添加剤は、例えば（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；（２）トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；（３）トラガカントゴム、トウモロコシ澱粉、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑剤であることができる。錠剤は被覆されていなくてもよいし、或いは胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させる公知の技術で被覆されてもよく、それによってより長い期間にわたって持続する作用が与えられる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延物質が用い得る。それらは、制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６０，４５２号；および同４，２６５，８７４号明細書に記載される技術で被覆することもできる。
【００６０】
ある場合には、経口使用用製剤は、本発明の修飾ＮＳＡＩＤが不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルの形をしていることができる。それらは、また、本発明の修飾ＮＳＡＩＤが水、またはオイル媒体、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルの形をしていることもできる。
【００６１】
本発明の製剤組成物は無菌の注射可能な懸濁液の形をしていることができる。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の方法により調合することができる。この無菌注射可能製剤は、非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液であることもできる。無菌の固定油が普通溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド、（オレイン酸を含めて）脂肪酸類、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油等々のような天然産植物油、或いはオレイン酸エチルのような合成脂肪ビヒクル等を含めて任意の無刺激性固定油を用いることができる。必要によって、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤等を配合することができる。
【００６２】
本発明の実施に際して使用しようと考えられている本発明の修飾ＮＳＡＩＤは、また、この薬物を直腸内適用するために坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の修飾ＮＳＡＩＤを、カカオ脂、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルのような、常温で固体であるが、直腸腔中で液化および／または溶解してこの薬物を放出する適切な無刺激性添加剤と混合することによって調製することができる。
【００６３】
個々の対象が呈する症状のひどさは大幅に変わることがあり、また各薬物は独特の治療特性を有するから、各対象に用いられる精密な投与方式および投与量は開業医の裁量に任される。
【００６４】
一般に、本発明で説明されるように用いられる本発明の修飾ＮＳＡＩＤの投与量は、約０．０１ミリモル／対象の体重ｋｇ／時間〜約０．５ミリモル／ｋｇ／時間の範囲に入る。典型的な日用量は、一般に、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ〜約１００ｍｇの範囲内、好ましくは体重１ｋｇ当たり５０μｇ〜１０ｍｇの範囲内にあり、そして１日につき４回まで投与することができる。１日当たりのＩＶ用量は、体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜約１００ｍｇの範囲内、好ましくは体重１ｋｇ当たり１０μｇ〜１０ｍｇの範囲内にある。
【００６５】
本発明のさらにもう１つの態様によれば、病理学的状態に罹っている対象の、この対象に対するＮＳＡＩＤの投与による改善された治療方法であって、その改善が、ＮＳＡＩＤを必要としている対象に投与したときに血漿中に治療上有効な濃度を維持しつつそのＣｍａｘを無修飾ＮＳＡＩＤに比較して低下させることを含む上記の方法が提供される。この改善は、例えば、対象に対するその投与前に、場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基にそのＮＳＡＩＤを共有結合させることによって達成される。
【００６６】
かくして、病理学的状態に悩む対象を治療する本発明の方法は、対象に、有効量の、修飾された薬理学的に活性な薬物を投与することを含むもので、この場合
【００６７】
上記の薬理学的に活性な薬物はＮＳＡＩＤであって、上記状態の治療に有効であり、かつ
【００６８】
上記の薬理学的に活性な薬物は、ＮＳＡＩＤを必要としている対象に投与したときに血漿中に治療上有効な濃度を維持しつつそのＣｍａｘを無修飾ＮＳＡＩＤに比較して低下させるように修飾されている。上記の修飾は、例えば場合によって置換されているヒドロカルビル部分を含む硫黄含有官能基のＮＳＡＩＤに対する共有結合によって成し遂げられる。
【００６９】
今度は、本発明を次の非限定実施例を参照してさらに詳細に説明する。
【００７０】
実施例１−８に記載される合成は、反応式２にその概略が述べられる。
【００７１】
反応式２
2004517037.tif 000003
【００７２】
実施例１
化合物１０（反応式２）。ナプロキセン（１）（２３ｇ、０．１モル）、エチレングリコール（２）（２７．９ｍＬ、０．５モル）およびトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）（１．２７ｇ、６．７ミリモル）のＣＨＣｌ３中混合物を加熱して４時間環流させた。この反応溶液を水、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液および水で洗浄した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。その残分をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサン類からの結晶化で精製して２５．７ｇ（９４％）の化合物１０を白色結晶として与えた；
2004517037.tif 000004
【００７３】
化合物１８（反応式２）。化合物１０（２４．５ｇ、８９ミリモル）のピリジン１００ｍＬ中溶液にトシルクロリド（ＴｓＣｌ）（３４．１ｇ、１７９ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃で２．５時間攪拌した。この反応溶液を次に３００ｍＬの水の中に注加し、次いで２００ｍＬのエーテルを加えた。それらの層を分離し、その有機相を水（３００ｘ５）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後、その残分を溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して３５．１ｇ（９２％）の淡黄色の油を与えた；
2004517037.tif 000005
【００７４】
実施例２
化合物１１（反応式２）。化合物１１は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときナプロキセン（１）および１，３−プロパンジオール（３）が用いられた。得られた化合物１１は、ジクロロメタンおよびヘキサン類からの結晶化により９２％収率で精製された；
2004517037.tif 000006
【００７５】
化合物１９（反応式２）。化合物１９は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物１１およびＴｓＣｌが用いられた。化合物１９はエーテルおよびヘキサンからの結晶化により９５％の収率で精製された；
2004517037.tif 000007
【００７６】
実施例３
化合物１２（反応式２）。化合物１２は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときナプロキセン（１）および１，４−ブタンジオール（４）が用いられた。化合物１２は、ジクロロメタンおよびヘキサン類からの結晶化により９０％収率で精製された；
2004517037.tif 000008
【００７７】
化合物２０（反応式２）。化合物２０は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物１２およびＴｓＣｌが用いられた。化合物２０は、エーテルおよびヘキサンからの結晶化により９３％収率で精製された；
2004517037.tif 000009
【００７８】
実施例４
化合物１３（反応式２）。化合物１３は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときナプロキセン（１）および１，５−ペンタンジオール（５）が用いられた。反応後に、その反応溶液を水で洗浄し、次いで反応溶媒を高真空下で蒸発させて化合物１３を定量的収率で与えた。この化合物をそれ以上精製せずに化合物２１の製造に使用した；
2004517037.tif 000010
【００７９】
化合物２１（反応式２）。化合物２１は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物１３およびＴｓＣｌが用いられた。化合物２１は、エーテルおよびヘキサンからの結晶化により９５％収率で精製された；
2004517037.tif 000011
【００８０】
実施例５
化合物１４（反応式２）。化合物１４は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときナプロキセン（１）および１，６−ヘキサンジオール（６）が用いられた。反応後に、その反応溶液を水で洗浄し、次いで反応溶媒を蒸発させて化合物１４を固体として与えた。この化合物をそれ以上精製せずに化合物２２の製造に使用した；
2004517037.tif 000012
【００８１】
化合物２２（反応式２）。化合物２２は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物１４およびＴｓＣｌが用いられた。化合物２２は、ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて化合物２２を淡黄色の油として与えた；
2004517037.tif 000013
【００８２】
実施例６
化合物１５（反応式２）。化合物１５は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときナプロキセン（１）およびジ（エチレングリコール）（７）が用いられた。反応後に、その反応溶液を水で洗浄し、次いで反応溶媒を蒸発させて化合物１５を与えた。この化合物をそれ以上精製せずに化合物２３の製造に使用した；
2004517037.tif 000014
【００８３】
化合物２３（反応式２）。化合物２３は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物１５およびＴｓＣｌが用いられた。化合物２３は、ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、その化合物を淡黄色の油として９３％収率で与えた；
2004517037.tif 000015
【００８４】
実施例７
化合物１６（反応式２）。化合物１６は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときナプロキセン（１）および１，３−ペンタンジオール（８）が用いられた。反応後に、その反応溶液を水で洗浄し、次いで反応溶媒を蒸発させて化合物１６を３２％収率で与えた。この化合物をそれ以上精製せずに化合物２４の製造に使用した；１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲおよびＭＳは化合物１６の構造と一致する。
【００８５】
化合物２４（反応式２）。化合物２４は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物１６およびＴｓＣｌが用いられた。化合物２４は、ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、その化合物を淡黄色の油として８２％収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲおよびＭＳは化合物２４の構造と一致する。
【００８６】
実施例８
化合物１７（反応式２）。化合物１７は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときナプロキセン（１）および１，４−シクロヘキサンジオール（８）が用いられた。反応後に、その反応溶液を水で洗浄し、次いで反応溶媒を蒸発させて化合物１７を与えた。化合物１７をそれ以上精製せずに化合物２５の製造に使用した；
2004517037.tif 000016
【００８７】
化合物２５（反応式２）。化合物２５は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物１７およびＴｓＣｌが用いられた。化合物２５は、ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、その化合物を淡黄色の油として９３％収率で与えた；
2004517037.tif 000017
【００８８】
実施例９−１４に記載される合成は、反応式３にその概略が述べられる。
【００８９】
反応式３
2004517037.tif 000018
【００９０】
実施例９
化合物３２（反応式３）。化合物３２は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときケトプロフェン（２６）および１，３−プロパンジオール（３）が用いられた。化合物３２は、２００：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物３２を５０％収率で与えた；
2004517037.tif 000019
【００９１】
化合物３８（反応式３）。化合物３８は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物３２およびＴｓＣｌが用いられた。化合物３８は、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物３８を無色の油として８１％収率で与えた；
2004517037.tif 000020
【００９２】
実施例１０
化合物３３（反応式３）。化合物３３は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときフルルビプロフェン（２７）および１，３−プロパンジオール（３）が用いられた。反応後に、その反応溶液を水中で洗浄し、次いで反応溶媒を蒸発させて化合物３３を定量的収率で与えた。化合物３３をそれ以上精製せずに化合物３９の製造に使用した；
2004517037.tif 000021
【００９３】
化合物３９（反応式３）。化合物３９は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物３３およびＴｓＣｌが用いられた。化合物３９は、エーテル／ヘキサン系からの結晶化により７９％収率で精製された；
2004517037.tif 000022
【００９４】
実施例１１
化合物３４（反応式３）。化合物３４は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときイブプロフェン（２８）および１，３−プロパンジオール（３）が用いられた。反応後に、その反応溶液を水中で洗浄し、次いで反応溶媒を蒸発させて化合物３４を定量的収率で与えた。化合物３４をそれ以上精製せずに化合物４０の製造に使用した；
2004517037.tif 000023
【００９５】
化合物４０（反応式３）。化合物４０は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物３４およびＴｓＣｌが用いられた。化合物４０は、エーテル／ヘキサン系からの結晶化により精製されて白色固体を９６％収率で与えた；
2004517037.tif 000024
【００９６】
実施例１２
化合物３５（反応式３）。化合物３５は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときジクロフェナク（２９）および１，３−プロパンジオール（３）が用いられた。反応後に、化合物３５を溶離剤として２００：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３５を白色固体として５６％収率で与えた；
2004517037.tif 000025
【００９７】
化合物４１（反応式３）。化合物４１は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物３５およびＴｓＣｌが用いられた。化合物４１は、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて化合物４１を淡黄色の油として与え、その収率は８９％であった；
2004517037.tif 000026
【００９８】
実施例１３
化合物３６（反応式３）。化合物３６は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときカルプロフェン（３０）および１，３−プロパンジオール（３）が用いられた。反応後に、化合物３６を溶離剤として２００：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３６を無色の油として５４％収率で与えた；
2004517037.tif 000027
【００９９】
化合物４２（反応式３）。化合物４２は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物３６およびＴｓＣｌが用いられた。化合物４２は、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて化合物４２をねばねばした油として与え、その収率は９０％であった；
2004517037.tif 000028
【０１００】
実施例１４
化合物３７（反応式３）。化合物３７は化合物１０の製造について上記で説明したように製造されたが、このときインドメタシン（３１）および１，３−プロパンジオール（３）が用いられた。反応後に、化合物３７を溶離剤として２００：１；１００：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３７を淡黄色の油として４９％収率で与えた。１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲおよびＭＳは化合物３７の構造と一致する。
【０１０１】
化合物４３（反応式３）。化合物４３は化合物１８の製造について上記で説明したように製造されたが、このとき化合物３７およびＴｓＣｌが用いられた。化合物４３は、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて化合物４３を淡黄色の油として与え、その収率は７１％であった；
2004517037.tif 000029
【０１０２】
実施例１５および１６に記載される合成は反応式４にその概略が述べられる。
【０１０３】
反応式４
2004517037.tif 000030
【０１０４】
実施例１５
化合物４６（反応式４）。化合物４６は化合物１８の製造について上記で説明したように製造され、このとき化合物１１および４４が用いられた。化合物４６はエーテル／ヘキサン系からの結晶化により精製されて、化合物４６を白色固体として与えた。収率は９５％であった；
2004517037.tif 000031
【０１０５】
実施例１６
化合物４７（反応式４）。化合物４７は化合物１８の製造について上記で説明したように製造され、このとき化合物１１および４５が用いられた。この化合物は結晶化で精製され、その収率は７０−９０％であった。１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲおよびＭＳは化合物４７の構造と一致する。
【０１０６】
実施例１７および１８に記載される合成は反応式５にその概略が説明される。
【０１０７】
反応式５
2004517037.tif 000032
【０１０８】
実施例１７
化合物５０（反応式５）。ナプロキセン（１）（１．１５ｇ、５ミリモル）、化合物４８（０．６２ｇ、５ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１２ｇ、１ミリモル）の溶液に、０℃においてジシクロヘキシルジカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．０３ｇ、５ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間攪拌した。反応後に、その固体を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。その残分をエーテルで洗浄して１．４ｇ（８３％）の化合物５０を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000033
【０１０９】
実施例１８
化合物５１（反応式５）。化合物５１は化合物５０の製造について上記で説明したように製造され、このとき化合物１（１．１５ｇ、５ミリモル）および４９（１．１６ｇ、５ミリモル）が用いられた。この化合物は、１：１のヘキサン類／酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、０．９１ｇの化合物５１を淡黄色の油として与えた；
2004517037.tif 000034
【０１１０】
実施例１９および２１に記載される合成は反応式６にその概略が説明される。
【０１１１】
反応式６
2004517037.tif 000035
【０１１２】
実施例１９
化合物５５（反応式６）。化合物１９（２．２ｇ、５ミリモル）、化合物５２（０．５７ｇ、６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３．４５ｇ、２５ミリモル）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍＬ中混合物を１週間攪拌した。この反応溶液を１００ｍＬの水の中に注加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機相を水（５０ｘ５）で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、その残分を溶離剤として３：１のヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．３ｇ（１６％）の化合物５５を淡黄色の油として与えた；
2004517037.tif 000036
【０１１３】
実施例２０
化合物５６（反応式６）。化合物５６は化合物５５の製造について上記で説明したように製造され、このとき化合物１９および化合物５３が用いられた。この化合物はＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物５６を淡黄色の油として与えた（３３％）；
2004517037.tif 000037
【０１１４】
実施例２１
化合物５７（反応式６）。化合物５７は化合物５５の製造について上記で説明したように製造され、このとき化合物１９および化合物５４が用いられた。この化合物はＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物５７を淡黄色の油として与えた（１１％）；
2004517037.tif 000038
【０１１５】
実施例２２および２３に記載される合成は反応式７にその概略が説明される。
【０１１６】
反応式７
2004517037.tif 000039
【０１１７】
実施例２２
化合物６０（反応式７）。化合物６０は化合物５０の製造について上記で説明したように製造され、このときナプロキセン１および化合物５８が用いられる。反応後に、この化合物はシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物６０を７５−９５％の収率で与える。
【０１１８】
実施例２３
化合物６１（反応式７）。化合物６１は化合物５０の製造について上記で説明したように製造され、このときナプロキセン１および化合物５９が用いられる。反応後に、この化合物はシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物６１を７５−９５％の収率で与える。
【０１１９】
実施例２４および２５に記載される合成は反応式８にその概略が説明される。
【０１２０】
反応式８
2004517037.tif 000040
【０１２１】
実施例２４
化合物６３（反応式８）。化合物６３は化合物５０の製造について上記で説明したように製造され、このときナプロキセン１および化合物６２が用いられる。反応後に、この化合物はシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物６３を７５−９５％の収率で与える。
【０１２２】
化合物６６（反応式８）。化合物６６は化合物１８の製造について上記で説明したように製造され、このとき化合物６３および化合物６４が用いられる。
【０１２３】
実施例２５
化合物６７（反応式８）。化合物６７は化合物１８の製造について前記で説明したように製造され、このとき化合物６３および化合物６５が用いられる。
【０１２４】
実施例２６および２７に記載される合成は反応式９にその概略が説明される。
【０１２５】
反応式９
2004517037.tif 000041
【０１２６】
実施例２６
化合物７０（反応式９）。化合物７０は化合物６０の製造について上記で説明したように製造され、このとき化合物１および化合物６８が用いられる。
【０１２７】
実施例２７
化合物７１（反応式９）。化合物７１は化合物６０の製造について上記で説明したように製造され、このとき化合物１および化合物６９が用いられる。
【０１２８】
実施例２８に記載される合成は、反応式１０にその概略が説明される。
【０１２９】
反応式１０
2004517037.tif 000042
【０１３０】
実施例２８
化合物７３（反応式１０）。化合物７３は化合物６０の製造について上記で説明したように製造され、このとき化合物１および化合物７２が用いられる。
【０１３１】
実施例２９に記載される合成は、反応式１１にその概略が説明される。
【０１３２】
反応式１１
2004517037.tif 000043
【０１３３】
実施例２９
化合物７５（反応式１１）。ナプロキセン１（１．１５ｇ、５．０ミリモル）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．０３ｇ、５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８０ｍＬ中溶液に、室温において４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド７４（１．１ｇ、５．５ミルモル）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。得られた固体を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。その残分を酢酸エチルに部分的に溶解させ、そして濾過して余分の固体を除去した。濾液を蒸発させ、その残分を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２および１００：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．１ｇ（５％）の化合物７５を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000044
【０１３４】
実施例３０および３１に記載される合成は、反応式１２にその概略が説明される。
【０１３５】
反応式１２
2004517037.tif 000045
【０１３６】
実施例３０
化合物７８（反応式１２）。ナプロキセン１（１．１５ｇ、５ミリモル）およびベンゼンスルホニルヒドラジド７６（０．８６ｇ、５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中溶液に、室温においてＤＣＣ（１．０３ｇ、５ミルモル）を加えた。得られた溶液を室温で２６時間攪拌した。得られた固体を濾別し、その濾液を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液および水で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）により乾燥し、そして濃縮した。その残分を溶離剤として５：１および２：１のヘキサン類−ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．４４ｇ（７５％）の化合物７８を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000046
【０１３７】
実施例３１
化合物７９（反応式１２）。化合物７９は、４−メトキシベンゼンスルホニルヒドラジド７７（１．０１ｇ、５ミリモル）、ナプロキセン１（１．１５ｇ、５ミリモル）およびＤＣＣ（１．０３ｇ、５ミリモル）から、化合物７８について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。この化合物は２００：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、０．６９ｇ（３３％）の化合物７９を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000047
【０１３８】
実施例３２−３５に記載される合成は、反応式１３にその概略が説明される。
【０１３９】
反応式１３
2004517037.tif 000048
【０１４０】
実施例３２
化合物８４（反応式１３）。ナプロキセン１（１．１５ｇ、５ミリモル）、２−（メチルチオ）エタノール８０（０．４６ｇ、５ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１２ｇ、１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中溶液に、０℃においてＤＣＣ（１．０３ｇ、５ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃において２時間攪拌した。その固体を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。その残分をＥｔＯＡｃに部分的に溶解させ、そしてその混合物を濾過して余分の固体を除去した。その濾液を水（５０ｘ２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗生成物のヘキサン類からの再結晶化は、０．９６ｇの化合物８４を白色結晶として与えた；
2004517037.tif 000049
【０１４１】
化合物５０（反応式１３）。化合物８４（０．０９ｇ、０．３ミリモル）のアセトン３ｍＬ中溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（０．２５ｇ、１．５ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃において３時間攪拌した。その反応をＮａ２ＳＯ４の溶液を加えて停止させ、次いでさらなる水を加えた。得られた混合物を濾過し、メタノールで洗浄して、前記実施例１７に記載した方法で製造された化合物５０と同一の１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳの性質を有する化合物を与えた。
【０１４２】
実施例３３
化合物８５（反応式１３）。化合物８５は、ナプロキセン１（６．９ｇ、３０ミリモル）、メチルチオプロパノール８１（３．０６ｍＬ、３．１８ｇ、３０ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．７２ｇ、６ミリモル）およびＤＣＣ（６．１８ｇ、３０ミリモル）から、化合物８４について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。この化合物はヘキサン類からの再結晶化により精製されて、６．７ｇ（７０％）の化合物８５を白色結晶として与えた；
2004517037.tif 000050
【０１４３】
化合物８８（反応式１３）。化合物８８は、化合物８５（１．２７ｇ、４ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（３．４ｇ、２０ミリモル）から、化合物５０について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＥｔＯＡｃ−ヘキサン類からの再結晶化により精製されて、１．１ｇ（８０％）の化合物８８を白色粉末として与えた；
2004517037.tif 000051
【０１４４】
実施例３４
化合物８６（反応式１３）。化合物８６は、ナプロキセン１（６．９ｇ、３０ミリモル）、メチルチオブタノール８２（３．６ｇ、３０ミリモル）、ＤＣＣ（６．１８ｇ、３０ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．７２ｇ、６ミリモル）から、化合物８４について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はヘキサン類からの再結晶化により精製されて、７．３ｇ（７３％）の化合物８６を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000052
【０１４５】
化合物８９（反応式１３）。化合物８９は、アセトン３５ｍＬ中の化合物８６（１．３３ｇ、４ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（３．５ｇ、２０ミリモル）から、化合物５０について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンからの再結晶化により精製されて、１．１３ｇ（７８％）の化合物８９を淡黄色固体として与えた；
2004517037.tif 000053
【０１４６】
実施例３５
化合物８７（反応式１３）。化合物８７は、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中のナプロキセン１（１．１５ｇ、５ミリモル）、２−（フェニルチオ）エタノール８３（０．７７ｇ、５ミリモル）、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ミリモル）から、化合物８４について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はヘキサン類からの再結晶化により精製されて、１．０ｇ（５６％）の化合物８７を白色粉末として与えた；
2004517037.tif 000054
【０１４７】
化合物９０（反応式１３）。化合物９０は、アセトン３５ｍＬ中の化合物８７（１．４６ｇ、４ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（３．５ｇ、２０ミリモル）から、化合物５０について前記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンからの再結晶化により精製されて、１．２ｇ（７５％）の化合物９０を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000055
【０１４８】
実施例３６に記載される合成は、反応式１４にその概略が説明される。
【０１４９】
反応式１４
2004517037.tif 000056
【０１５０】
実施例３６
化合物９２（反応式１４）。化合物９２は、メチルチオベンゼンアルコール９１（４．６ｇ、３０ミリモル）、ナプロキセン１（６．９ｇ、３０ミリモル）、ＤＣＣ（６．１８ｇ、３０ミルモル）およびＤＭＡＰ（０．７２ｇ、６ミリモル）から、化合物８４について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類からの再結晶化により精製されて、８．６ｇの化合物９２を白色結晶として与えた；
2004517037.tif 000057
【０１５１】
化合物９３（反応式１４）。化合物９３は、アセトン３０ｍＬ中の化合物９２（１．１ｇ、３ミリモル）およびｍ−ＣＰＢＡ（１．３４ｇ、７．５ミリモル）から、化合物５０について前記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として使用するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、１．０ｇ（８５％）の化合物９３を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000058
【０１５２】
実施例３７に記載される合成は、反応式１５にその概略が説明される。
【０１５３】
反応式１５
2004517037.tif 000059
【０１５４】
実施例３７
化合物９５（反応式１５）。２，２’−スルホニルジエタノール９４（１２．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中６０％、９．２５ｇ、６０ミリモル）とＣＨＣｌ３との混合物を加熱、環流させて水を除去し、次いで上記混合物にナプロキセン１（４．６ｇ、２０ミリモル）および４−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）（０．２５ｇ、１．３ミリモル）を加えた。得られた混合物を６時間継続環流させた。その反応混合物を水で２回、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で２回、次いで水で１回洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ３）、そして溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＣＨＣｌ３−ヘキサン類からの再結晶化させて、０．４１ｇの化合物９５を白色粉末として与えた；
2004517037.tif 000060
【０１５５】
実施例３８−４５に記載される合成は、反応式１６にその概略が説明される。
【０１５６】
反応式１６
2004517037.tif 000061
【０１５７】
実施例３８
化合物１０２（反応式１６）。化合物１２（３．０２ｇ、１０ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド９６（１．５５ｍＬ、２．２９ｇ、２０ミリモル）のピリジン１０ｍＬ中溶液を０℃において２時間攪拌した。１００ｍＬの水を加え、得られた混合物を濾過し、そしてその固体を水で５回洗浄した。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類からの再結晶化により精製して、３．０ｇ（７９％）の化合物１０２を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000062
【０１５８】
実施例３９
化合物１０３（反応式１６）。化合物１０３は、化合物１３（４．７４ｇ、１５ミリモル）および化合物９６（２．３１ｍＬ、３．４３ｇ、３０ミリモル）から、化合物１０２について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類からの再結晶化により精製されて、５．１ｇ（８６％）の化合物１０３を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000063
【０１５９】
実施例４０
化合物１０４（反応式１６）。化合物１０４は、化合物１４（３．３ｇ、１０ミリモル）および化合物９６（１．５５ｍＬ、２．３１ｇ、２０ミリモル）から、化合物１０２について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類からの再結晶化により精製されて、１．７２ｇ（４２％）の化合物１０４を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000064
【０１６０】
実施例４１
化合物１０５（反応式１６）。化合物１０５は、化合物１２（１．５１ｇ、５ミリモル）および化合物１００（０．９６ｍＬ、１．２８ｇ、１０ミリモル）から、化合物１０３について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。この生成物はＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、１．４５ｇ（７４％）の化合物１０５を淡黄色の油として与えた；
2004517037.tif 000065
【０１６１】
実施例４２
化合物１０６（反応式１６）。化合物１０６は、化合物１２（１．５１ｇ、５ミリモル）および化合物９７（１．２７ｍＬ、１．７６ｇ、１０ミリモル）から、化合物１０２について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物は水で洗浄され、そして乾燥されて、１．９ｇ（８６％）の化合物１０６を淡黄色の油として与えた；
2004517037.tif 000066
【０１６２】
実施例４３
化合物１０７（反応式１６）。化合物１０７は、化合物１２（１．５１ｇ、５ミリモル）および化合物９８（１．５５ｍＬ、２．４５ｇ、１０ミリモル）から、化合物１０２について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、１．１２ｇ（４４％）の化合物１０７を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000067
【０１６３】
実施例４４
化合物１０８（反応式１６）。化合物１０８は、化合物１２（１．５１ｇ、５ミリモル）および化合物９９（２．０６ｇ、１０ミリモル）から、化合物１０２について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類からの再結晶化により精製されて、１．４４ｇ（６１％）の化合物１０８を白色結晶として与えた；１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは化合物１０８と一致する。
【０１６４】
実施例４５
化合物１０９（反応式１６）。化合物１０９は、化合物１３（１．５８ｇ、５ミリモル）および化合物１０１（２．２１ｇ、１０ミリモル）から、化合物１０２について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２を溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、１．５ｇ（６７％）の化合物１０９を淡黄色の油として与えた；
2004517037.tif 000068
【０１６５】
実施例４６および４７に記載される合成は、反応式１７にその概略が説明される。
【０１６６】
反応式１７
2004517037.tif 000069
【０１６７】
実施例４６
化合物１１１（反応式１７）。化合物２０（４．５６ｇ、１０ミリモル）、メタンスルホンアミド１１０（１．９ｇ、２０ミリモル、２当量）およびＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ミリモル、５当量）のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）１００ｍＬ中混合物を加熱して２６時間環流させた。溶媒を蒸発させ、そしてその残分を水およびＥｔＯＡｃに溶解してよく振った。その２つの相を分離し、そして有機相を水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類からの再結晶化により精製して、２．５３ｇ（６７％）の化合物１１１を黄色固体として与えた；
2004517037.tif 000070
【０１６８】
実施例４７
化合物１１２（反応式１７）。化合物１１２は、化合物２２（２．４２ｇ、５ミリモル）および化合物１１０（０．５７ｇ、６ミリモル、１．２当量）から、化合物１１１について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類からの再結晶化により精製されて、０．９ｇ（４５％）の化合物１１２を粉末として与えた；
2004517037.tif 000071
【０１６９】
実施例４８および４９に記載される合成は、反応式１８にその概略が説明される。
【０１７０】
反応式１８
2004517037.tif 000072
【０１７１】
実施例４８
化合物１１６（反応式１８）。アミノペンタノール１１３（３．１ｇ、３０ミリモル）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（４．２ｍＬ、３．０３ｇ、３０ミリモル）の無水ＴＨＦ５０ｍＬ中溶液に、０℃においてＴＨＦ５０ｍＬ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド１１５（５．７ｇ、３０ミリモル）を滴下した。得られた溶液を０℃で、次いで室温で２時間攪拌し続けた。この反応溶液に５００ｍＬの水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。それらの合わせられた有機相を水で２回、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で１回、５％ＮａＨＣＯ３溶液で１回、そして水で１回洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして高真空下で蒸発させて４．８７ｇ（６３％）の化合物１１６を白色の油として与えた。この化合物をそれ以上精製せずに化合物１１８の製造に使用した；
2004517037.tif 000073
【０１７２】
化合物１１８（反応式１８）。化合物１１６（１．２９ｇ、５ミリモル）、ナプロキセン１（１．１５ｇ、５ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、０℃においてＤＣＣ（１．０３ｇ、５ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間、次いで室温でさらに２時間攪拌した。その固体を濾別し、そして溶媒を蒸発させた。その残分をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして濾過して余分の固体を除去した。その濾液を水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この生成物を溶離剤としてエチルエーテルを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．０６ｇ（８８％）の化合物１１８を固体として与えた；
2004517037.tif 000074
【０１７３】
実施例４９
化合物１１７（反応式１８）。化合物１１７は、６−アミノ−１−ヘキサノール１１４（３．５ｇ、３０ミリモル）および化合物１１５（５．７ｇ、３０ミリモル）から、化合物１１６について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はエチルエーテルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、６．５ｇ（８０％）の化合物１１７を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000075
【０１７４】
化合物１１９（反応式１８）。化合物１１９は、化合物１１７（１．３６ｇ、５ミリモル）、ナプロキセン１（１．１５ｇ、５ミリモル）、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ミリモル）から、化合物１１８について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はエチルエーテルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されて、２．０４ｇ（８４％）の化合物１１９を白色固体として与えた；
2004517037.tif 000076
【０１７５】
実施例５０および５１に記載される合成は、反応式１９にその概略が説明される。
【０１７６】
反応式１９
2004517037.tif 000077
【０１７７】
実施例５０
化合物１２３（反応式１９）。ナプロキセンナトリウム１２０（２．５２ｇ、１０ミリモル）およびプロパンスルトン１２１（１．２２ｇ、１０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍＬ中混合物を５０−６０℃において３０分間攪拌した。この反応溶液に１５０ｍＬのアセトンを加え、次いで１時間静置した。濾過およびアセトンによる洗浄は３．２ｇ（８６％）の化合物１２３を白色粉末として与えた；
2004517037.tif 000078
【０１７８】
実施例５１
化合物１２４（反応式１９）。化合物１２４は、ブタンスルトン１２２（１．０２ｍＬ、１．３６ｇ、１０ミリモル）およびナプロキセンナトリウム１２０（２．５２ｇ、１０ミリモル）から化合物１２３について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。反応後にアセトンを加え、そして固体を濾過し、それをアセトンで洗浄して１．３ｇ（３４％）の化合物１２４を白色粉末として与えた；
2004517037.tif 000079
【０１７９】
実施例５２に記載される合成は、反応式２０にその概略が説明される。
【０１８０】
反応式２０
2004517037.tif 000080
【０１８１】
実施例５２
化合物１２５（反応式２０）。ジクロフェナク２９（２．９６ｇ、１０ミリモル）、メチルスルホニルエタノール４８（１．２４ｇ、１０ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．２４ｇ、２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ中混合物に、０℃においてＤＣＣ（２．０６ｇ、１０ミリモル）を加えた。得られた混合物を０℃において２時間攪拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を蒸発させた。その残分をメタノールで洗浄して、１．８３ｇ（９２％）の化合物１２５を白色粉末として与えた；
2004517037.tif 000081
【０１８２】
実施例５３に記載される合成は、反応式２１にその概略が説明される。
【０１８３】
反応式２１
2004517037.tif 000082
【０１８４】
実施例５３
化合物１２７（反応式２１）。４−アミノ−１−ブタノール１２６（９ｇ、１００ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３４．５ｇ、２５０ミリモル、２．５当量）のアセトニトリル２００ｍＬ中混合物に、０℃においてＣＨ３ＣＮ１００ｍＬ中のメタンスルホニルクロリド９６（６．９５ｍＬ、１０．３ｇ、９０ミリモル、３当量）を滴下した。得られた溶液を０℃において１時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残分を溶離剤として５０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．４５ｇ（２１％）の化合物１２７を白色粉末として与えた；
2004517037.tif 000083
【０１８５】
化合物１２８（反応式２１）。化合物１２８は、ジクロフェナク２９（１．４８ｇ、５ミリモル）、化合物１２７（０．８３ｇ、５ミリモル）、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ミリモル）から、化合物１２５について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。その生成物はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類からの再結晶化により精製されて、１．５ｇ（６７％）の化合物１２８を白色粉末として与えた；
2004517037.tif 000084
【０１８６】
実施例５４に記載される合成は、反応式２２にその概略が説明される。
【０１８７】
反応式２２
2004517037.tif 000085
【０１８８】
実施例５４
化合物１３０（反応式２２）。化合物１３０は、ジクロフェナク２９（１．４８ｇ、５ミリモル）、化合物１２９（１．２２ｇ、５ミリモル）、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ミリモル）から、化合物１２５について上記で説明した方法と同様の方法で製造された。この生成物はＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類からの再結晶化により精製されて、１．３ｇ（５０％）の化合物１３０を白色粉末として与えた；
2004517037.tif 000086
【０１８９】
実施例５５に記載される合成は、反応式２３にその概略が説明される。
【０１９０】
反応式２３
2004517037.tif 000087
【０１９１】
実施例５５
化合物１３２（反応式２３）。４−（ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール１３１（３．０４ｇ、２０ミリモル）のピリジン２０ｍＬ中溶液に、０℃において化合物１１５（１５．２ｇ、８０ミリモル、４当量）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間、次いで室温でさらに２時間攪拌した。この反応溶液に２００ｍＬの水を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。それらの合わせられた有機相を水で５回、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液で１回、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液で１回、そして再び水で洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて７．９ｇ（８６％）の化合物１３２を淡黄色の油として与えた；
2004517037.tif 000088
【０１９２】
化合物１３４（反応式２３）。ジクロフェナクナトリウム１３３（１．５９ｇ、５ミリモル）、化合物１３２（２．３ｇ、５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ミリモル）の混合物を室温で２２時間攪拌した。反応後に水およびＥｔＯＡｃを加え、そしてその２つの層を分離した。その有機相を水で４回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残分を溶離剤として５：１のＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン類を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇ（５９％）の化合物１３４を淡黄色の油として与えた；
2004517037.tif 000089
【０１９３】
2004517037.tif 000090
ＮＳＡＩＤは急性および慢性炎症並びに疼痛および発熱の治療に使用される重要な薬物である。ＮＳＡＩＤの使用に対する主要な制限は、胃腸の潰瘍およびびらんの発生である。これらの副作用は局所作用および全身性作用の組み合わせによって生まれる。それらＮＳＡＩＤを、胃をバイパスするプロドラッグとして作ることによってＮＳＡＩＤの局所副作用を回避しようとする試みがなされてきたが、これはこれまで完全には成功していない。本発明の修飾ＮＳＡＩＤは、急性および慢性炎症の両動物モデルで用量当量性効力（ｄｏｓｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）を示しつつＧＩ毒性を実質的に低下させることがここで証明される。
【０１９４】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄、１５０−２００ｇ）に、３日間（急性モデル）かまたは１４日間（亜急性モデル）、１日１回経口投与した。最後の投与２４時間後に、それらラットにエバンスブルー（５ｍＬ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｍＬ）をｉ．ｖ．注射してそれらの潰瘍を染色した。１０〜１２分後に、それら動物をＣＯ２の吸入で致死させ、そして腸を取り出し、縦方向に開いて内容物を除去した。定規を用いて全ての潰瘍の長さ寸法を測定し、合計して総潰瘍評点とした。
【０１９５】
急性モデル（図１）では、本発明の修飾ＮＳＡＩＤ（化合物１９）を投与した後の潰瘍化は、等モル用量のナプロキセンで認められる潰瘍化の１５％であった。ＰＥＧには潰瘍発生作用がなかった。亜急性モデル（図２）では、潰瘍化は、用いられた３つの用量全てで対応する用量のナプロキセンで認められる潰瘍化の５％未満であった。この場合もＰＥＧには作用がなかった。これらの結果は、本発明の修飾ＮＳＡＩＤは潰瘍発生性がナプロキセンよりもはるかに小さいことを示唆している。
【０１９６】
2004517037.tif 000091
ＮＳＡＩＤは慢性および急性の両炎症状態の治療に有用である。慢性炎症における効力はラットのアジュバント性関節炎モデルを使って評価することができる。このモデルにおいて、雄のＬｅｗｉｓラット（１７５−２５０ｇ）の足蹠に、鉱油に５ｍｇ／ｍＬで懸濁されたＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ粉末を経皮注射する。注射されていないかぎ爪足と足関節の、５日目と１５日目の間の進行性腫張を体積測定法で測定する。
【０１９７】
５ｍＬ／ｋｇのナプロキセンをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＥＧ）中３〜３０ｍｇ／ｋｇで、また等モル用量の本発明の修飾ＮＳＡＩＤをＰＥＧ  ３００中１ｍＬ／ｋｇでラットに経口強制栄養法で投与した。結果（図３）は、本発明の修飾ＮＳＡＩＤはこのモデルでナプロキセンの効果に勝るとも劣らない抗炎症効果をもたらしたことを示している。
【０１９８】
2004517037.tif 000092
急性炎症におけるＮＳＡＩＤの効力は、ラットにおいてカラゲナンの足底内注射法を用いることにより評価することができる。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００−２５０ｇ、雄）の足蹠に、ＰＢＳ中１％のカラゲナン溶液５０（ｌが経皮注射する。注射されたかぎ爪足の腫張を３時間後および４時間後に体積測定法を用いて測定する。
【０１９９】
カラゲナン注射１時間前の経口用ナプロキセンによる１０ｍｇ／ｋｇにおける予備治療は、両時間点において腫張に約５０％の低下をもたらした（表１）。等モル用量の本発明の修飾ＮＳＡＩＤは、両時間点において炎症を同程度まで低下させた。これらの結果は、本発明の修飾ＮＳＡＩＤは１０ｍｇ／ｋｇのナプロキセンに対して効果が勝るとも劣らないことを示唆している。
【０２００】
2004517037.tif 000093
【０２０１】
本発明の修飾ＮＳＡＩＤは、慢性アジュバント関節炎および急性カラゲナン後肢浮腫のラットモデルにおいてナプロキセンと同様の抗炎症活性を有することが分かる。腸潰瘍を引き起こす傾向は、本発明の修飾ＮＳＡＩＤで実質的に低下せしめられる。従って、本発明の修飾ＮＳＡＩＤは、低下した腸副作用を有する、ナプロキセンの効果的なプロドラッグ形を提供する。
【０２０２】
2004517037.tif 000094
本発明の化合物（化合物１９）は、ナプロキセンとトシレートとのコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）であるナプロキセンプロドラッグである。本発明の化合物の経口投与は、その結果として遊離ナプロキセンを放出させた。本発明の修飾ＮＳＡＩＤおよびその親薬物からのナプロキセン放出の薬物動態学が、ラットにおいて経口投与後に評価された。
【０２０３】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０−３５０ｇ、雄）の頚動脈に薬物投与の少なくとも１日前にカテーテルを装入し、そして３０％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（４００Ｕ／ｍＬのヘパリン）をフラッシュさせて開通性を維持させた。前もって定めた時間点（表２を参照されたい）において、フラッシング用シリンジを外し、そして血液をカテーテルから外の遠心管へと流入させることによって血液試料（２５０Ｌ）を採取した。遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）後に、血漿試料を採取し、その同じ日に分析した。
【０２０４】
2004517037.tif 000095
【０２０５】
一定量の血漿試料（１００μＬ）を２００μＬのアセトニトリルと混合した。渦巻きおよび遠心分離（１３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）後に、２００（Ｌの上澄み液を取り出し、そして５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ５．０）とアセトニトリルとの５８：４２混合物３００（Ｌに加えた。渦巻きおよび遠心分離を行った後に、２５Ｌの上澄み液を取り出し、そしてＵＶ検出装置を備えるＨＰＬＣで分析した。
【０２０６】
各時間点における平均血漿中濃度を計算し、それを薬物動態学的分析において用いた。非コンパートメント薬物動態学的分析をＷｉｎＮｏｌｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、Ｍｏｕｎｔａｉｎｖｉｅｗ、カリフォルニア州）を用いて行って、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度になる時間（Ｔｍａｘ）、ゼロから最終時間点までの曲線の下の面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、ゼロから無限時間までの曲線の下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）および末期段階半減期（Ｂｅｔａ−ｔ１／２）を計算した。
【０２０７】
ナプロキセン、および本発明によるナプロキセンの修飾形からのナプロキセンのＡＵＣａｌｌ、ＡＵＣｉｎｆおよびｔ１／２は同様であることが見いだされた（表３）。他方、ナプロキセンの本発明の修飾形では、ナプロキセンに比較してＣｍａｘがより低く、またＴｍａｘはより長かった（表３を参照されたい）。
【０２０８】
2004517037.tif 000096
【０２０９】
経口ナプロキセン投与を行った後に、ナプロキセンの血漿中レベルは第一時間点（５分）において最高で、次いで二次の指数関数的に下降した。これに対して、本発明によるナプロキセンの修飾形の経口投与後では、最大ナプロキセンレベルはずっと遅い時間（６．８±１．５時間のＴｍａｘ）において観察された。同様のＡＵＣａｌｌ、ＡＵＣｉｎｆおよびＴ１／２の値であるが、より低いＣｍａｘおよびより長いＴｍａｘの値は、薬理学的研究から得られた結果から導き出された結論、即ち本発明のコンジュゲートによるナプロキセンの修飾形は同等の薬理学的効力、およびナプロキセンに匹敵する著しく改善された胃腸安定性側面を有することを支持している。
【０２１０】
以上、本発明をある種特定の好ましい態様を参照して詳細に説明したが、諸々の修正および変更も、説明され、かつ特許請求される本発明の精神および範囲内にあることは理解されるだろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ビヒクル、ナプロキセンまたは等モルの本発明組成物（化合物１９）で治療された、絶食されていない雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０−２００ｇ）において、ＮＳＡＩＤを３日間投与した後に測定された腸潰瘍の全長を示している図である。不対ｔ試験による＊Ｐ＜０．０５。
【図２】
ビヒクル（バー７）、３つの用量のナプロキセン（バー１：５０ｍｇ／ｋｇ、バー２：４５ｍｇ／ｋｇ、バー３：４０ｍｇ／ｋｇ）、または３つの等モル用量の本発明組成物（化合物１９）（バー４〜６）で治療された、絶食されていない雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０−２００ｇ）において、ＮＳＡＩＤを１４日間投与した後に測定された腸潰瘍の全長を示している図である。対応する用量のナプロキセンに対する不対ｔ試験による＊Ｐ＜０．０５。
【図３】
関節炎が足蹠へのアジュバントの経皮注射によって誘発されている雄のＬｅｗｉｓラットの注射されていない足におけるかぎ爪足容積増加の抑制を示している図である。ラットに０日目に注射し、そのラットを８日目から１５日目までビヒクル、ナプロキセン（１０ｍｇ／ｋｇ）または本発明の組成物（化合物１９）により等用量で１日１回治療した。かぎ爪足は５日目と１５日目に堆積変動記録計により測定した。白抜きの丸＝ナプロキセン；四角＝本発明の組成物。
【図４】
ナプロキセン（黒塗りの丸）を２ｍｇ／ｋｇで、また修飾ナプロキセン（白抜きの三角）をラット中のナプロキセンに対して等用量の２ｍｇ／ｋｇで経口投与した後のナプロキセンの血漿中濃度−時間分布（ｎ＝４、平均±ｓ．ｄ．）を比較している図である。血漿試料を得るために、血液試料が前もって定めた時間に採取され、遠心分離された。血漿中ナプロキセンレベルはＵＶ検出装置を備えたＨＰＬＣにより測定された。
【図１】
2004517037.tif 000097
【図２】
2004517037.tif 000098
【図３】
2004517037.tif 000099
【図４】
2004517037.tif 000100
【国際公開パンフレット】
2004517037.tif 000101
2004517037.tif 000102
2004517037.tif 000103
2004517037.tif 000104
2004517037.tif 000105
2004517037.tif 000106
2004517037.tif 000107
2004517037.tif 000108
2004517037.tif 000109
2004517037.tif 000110
2004517037.tif 000111
2004517037.tif 000112
2004517037.tif 000113
2004517037.tif 000114
2004517037.tif 000115
2004517037.tif 000116
2004517037.tif 000117
2004517037.tif 000118
2004517037.tif 000119
2004517037.tif 000120
2004517037.tif 000121
2004517037.tif 000122
2004517037.tif 000123
2004517037.tif 000124
2004517037.tif 000125
2004517037.tif 000126
2004517037.tif 000127
2004517037.tif 000128
2004517037.tif 000129
2004517037.tif 000130
2004517037.tif 000131
2004517037.tif 000132
2004517037.tif 000133
2004517037.tif 000134
2004517037.tif 000135
2004517037.tif 000136
2004517037.tif 000137
2004517037.tif 000138
2004517037.tif 000139
2004517037.tif 000140
2004517037.tif 000141
2004517037.tif 000142
2004517037.tif 000143
2004517037.tif 000144
2004517037.tif 000145
2004517037.tif 000146
2004517037.tif 000147
2004517037.tif 000148
2004517037.tif 000149
2004517037.tif 000150
2004517037.tif 000151
2004517037.tif 000152
2004517037.tif 000153
2004517037.tif 000154
2004517037.tif 000155
2004517037.tif 000156
2004517037.tif 000157
2004517037.tif 000158
2004517037.tif 000159
2004517037.tif 000160
2004517037.tif 000161
2004517037.tif 000162
2004517037.tif 000163
2004517037.tif 000164
2004517037.tif 000165
2004517037.tif 000166
2004517037.tif 000167
2004517037.tif 000168
2004517037.tif 000169
2004517037.tif 000170
2004517037.tif 000171
2004517037.tif 000172
2004517037.tif 000173
2004517037.tif 000174
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517037.tif 000175
【国際調査報告】
2004517037.tif 000176