(57)【要約】本発明は、式 （Ｉ） の大きい化合物を高い収率および選択性で提供する、式中、Ｒ１＝Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣｎＨ２ｎ＋１基、ここでｎ＝１、２または３、Ｒ２＝Ｃ１−４アルキル、Ｘ＝Ｅ−またはＺ−ＯＨ、そしてＹ＝Ｏ Ｃ１−６アルキル、Ｓ Ｃ１−６アルキルまたはＯＣＨ２ ＣｎＨ２ｎ＋１、ここでｎ＝１、２または３、一般式 （Ｉ） の４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムを製造する方法に関する。【化１】2004513178.tif 000025
2004513178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 （Ｉ）：
【化１】
2004513178.tif 000018
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣｎＦ２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３であり、Ｒ２はＣ１−４アルキル基であり、ＸはＥ−またはＺ−位におけるＯＨ基であり、そしてＹはＯ Ｃ１−６アルキル基、Ｓ Ｃ１−６アルキル基またはＯＣＨ２ＣｎＦ２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３である）
で表わされる４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムを製造する方法であって、式 （ＩＸ）：
【化２】
2004513178.tif 000019
（式中Ｒ２は上に定義したとおりである）
の３，３−ジメトキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−エン−１７−オンを不活性溶媒中で活性メチレン試薬で、式 （Ｘ）：
【化３】
2004513178.tif 000020
（式中Ｒ２は上に定義したとおりである）
のスピロエポキシドに変換し、不活性溶媒中でアルカリまたはアルカリ土類アルコラート、アルカリまたはアルカリ土類チオールアルコラートにより、またはトリフルオロアルキルアルコールおよびカリウムｔ−ブタノラートにより１７−スピロエポキシ基を切断した後、これを開環して、式 （ＸＩ）：
【化４】
2004513178.tif 000021
（式中Ｒ１は水素原子であり、そしてＲ２およびＹは上に定義したとおりである）の１７α−ＣＨ２Ｙ化合物にし、そしてこの化合物を不活性溶媒中で強塩基の存在下に１７β−ヒドロキシル基とアルキルハロゲン化物またはフルオロアルキルヨウ化物との反応により反応させて、式中Ｒ１がＣ１−６アルキル基またはＣｎＦ２ｎ＋１基であり、そしてＲ２およびＹは上に定義したとおりである、式 （ＸＩ） の１７β−エーテルを形成し、式 （ＸＩ） の化合物を５ （１０）二重結合上でエポキシ化し、これにより式 （ＸＩＩ）：
【化５】
2004513178.tif 000022
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＹは上に定義したとおりである）
の５α，１０α−エポキシ−および５β，１０β−エポキシ−１７α−メチル−置換エステル−９（１１）−エン−３，３−ジメチルケタールから混合物を生成し、これを４−ブロモベンズアルデヒドケタール、マグネシウムおよびＣｕ（Ｉ）Ｃｌで−３５ ℃〜温室の温度において開環して、式 （ＸＩＩＩ）：
【化６】
2004513178.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは上に定義したとおりである）
の対応する３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７α−メチル−置換１１α，β−ベンズアルデヒドジメチルケタールを形成し、これを酸加水分解して保護基を切り離し、これにより式 （ＸＩＶ）：
【化７】
2004513178.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは上に定義したとおりである）
の１１α，β−ベンズアルデヒド誘導体の混合物を生成し、これから式中Ｒ１、Ｒ２およびＹが上に定義したとおりである、式 （ＶＩＩ） の純粋な１１β−ベンズアルデヒドを結晶化により単離し、そしてアルデヒド官能を塩基、好ましくはピリジンの存在下に温室においてヒドロキシルアンモニウム塩により一般式 （Ｉ） のＥ／Ｚ−ベンズアルドキシムの混合物に変換することを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式 （Ｉ） のＥ／Ｚ−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化および／またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−３アルキル基、好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−３アルキル基、好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ＹがＯ Ｃ１−３アルキル基またはＳ Ｃ１−３アルキル基、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロメトキシ基である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
下記の化合物を製造する、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム、
４−［１７β−エトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（イソプロピルオキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（イソプロピルオキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシムおよび
４−｛１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロエトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル｝ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム。
【請求項７】
式中Ｒ１がＣｎＦ２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３であり、そしてＲ２、Ｘ およびＹが請求項１において定義したとおりである、式 （Ｉ） の化合物。
【請求項８】
式中ＹがＯＣＨ２ ＣｎＦ２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３であり、そしてＲ１、Ｒ２およびＸが請求項１において定義したとおりである、式 （Ｉ） の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式 （Ｉ）：
【化８】
2004513178.tif 000003
【０００２】
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣｎＦ２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３であり、Ｒ２はＣ１−４アルキル基であり、ＸはＥ−またはＺ−位におけるＯＨ基であり、そしてＹはＯ Ｃ１−６アルキル基、Ｓ Ｃ１−６アルキル基またはＯＣＨ２ＣｎＦ２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３である）
により表わされる４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムを製造する方法に関する。
【０００３】
４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムは既に知られている。このタイプの物質は、ＤＥ ４３ ３２ ２８３ Ａ１ （ＥＰ ０ ６４８ ７７８ Ｂ１） に記載されている。有利な抗黄体ホルモン作用およびわずかの抗グルココルチコイド作用のために、この化合物は多数のホルモン依存的女性疾患、例えば、子宮内膜炎の治療に一般的重要性を有する。
【０００４】
現存するそれらの製造方法は、好ましくは出発物質としてＣ−３上にジメチルケタールとして保護されている式 （ＩＩ）：
【０００５】
【化９】
2004513178.tif 000004
の５α，１０α−エポキシ−エステル−９ （１１）−エン−１７−オンを使用する。
【０００６】
第１工程において、この分野において知られている方法において、式 （ＩＩ） の５α，１０α−エポキシドを４−ブロモベンズアルデヒドケタール、好ましくは４−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタールとのＣｕ（Ｉ）塩を触媒とするグリニヤール反応により開環して、式 （ＩＩＩ）：
【０００７】
【化１０】
2004513178.tif 000005
の１１β−アリール置換５α−ヒドロキシステロイドにする。
【０００８】
この場合において、この方法は最適ではない。なぜなら、１７−オキソ基の一部分 （３〜１０％） もまた結合され、これにより式 （ＶＩＩ）：
【０００９】
【化１１】
2004513178.tif 000006
の１１β，１７α−ビスアリール置換ステロイドが生成し、これは式 （ＩＩＩ） の所望の１１β−モノアリール置換化合物からクロマトグラフィーにより分離するために非常に費用のかかるからである。
ＣＯＲＥＹおよびＣＨＡＹＫＯＷＳＫＹ （Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ８４、３７８２［１９６２］） によれば、式 （ＩＩＩ） および式 （ＩＶ） の化合物の混合物を主として式 （Ｖ）：
【００１０】
【化１２】
2004513178.tif 000007
のスピロエポキシドに変換する。
【００１１】
これをアルカリメチラートにより開環して式 （ＶＩ）：
【００１２】
【化１３】
2004513178.tif 000008
（式中Ｒ１は水素原子である）
の１７α−メトキシ化合物にする。
【００１３】
式 （ＩＶ） の化合物を直ちに、あるいは１７β−ヒドロキシル基をアルキルハロゲン化物でエーテル化した後、式 （ＶＩＩ） のベンズアルデヒドにおける酸加水分解により、式中Ｒ１がＣ１−６アルキル基である、一般式 （ＶＩ）：
【００１４】
【化１４】
2004513178.tif 000009
（式中Ｒ１は水素原子またはＣ１−６アルキル基である）
の化合物に変換する。
グリニヤール反応において副生物として生成する式 （ＩＶ） の１１β，１７β−ビスアリールステロイドが前述の条件下に絶えず連行され、究極的に式 （ＶＩＩＩ）：
【００１５】
【化１５】
2004513178.tif 000010
のビスアルデヒドに加水分解される。
【００１６】
式 （ＶＩＩＩ） のこれらのビスアルデヒドは式 （ＶＩＩ） のモノアルデヒドと結晶化の挙動およびクロマトグラフィー性質がほんのわずかに異なり、定量的に分離ことは困難であり、こうして本発明による式 （Ｉ） の化合物の製造において問題となる。
したがって、本発明の目的は、Ｃ−１７に対するグリニヤール化合物の攻撃を防止し、式 （Ｉ） の標的化合物をより高い収率およびよりすぐれた選択性で生成する、式 （Ｉ） の４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシムを製造する技術的により簡単なかついっそう有効な方法を提供することである。
【００１７】
この目的は請求項１に記載の方法に従い達成される。
１７−ケト基はグリニヤール化前に所望の１７α−メチル−置換化合物に変換されるので、式 （ＶＩＩＩ） の副生物の生成を防止することができ、これにより標的化合物はより高い収率および純度で得られる。こうして、例えば、ＤＥ ４３ ３２ ２８３ Ａ１の方法に従い出発物質として化合物 （ＩＩ） を使用して、アルデヒド （ＶＩＩｂ） を約５．６％の収率で製造することができ、したがってオキシム （Ｉｃ） を約３．８％の収率で製造することができる。本発明による方法よれば、精製のために使用しなくてはならない特別のクロマトグラフィー条件を使用しないで、オレフィン （ＩＸ） から、アルデヒド （ＶＩＩｂ） を今や約３３％の収率で製造することができるか、あるいはオキシム （Ｉｃ） を約２３％の収率で製造することができる。
【００１８】
本発明の好ましい態様はサブクレイムに示されている。本発明の追加の利点は、下記の説明および態様から明らかとなるであろう。
本発明によれば、式 （ＩＸ）：
【００１９】
【化１６】
2004513178.tif 000011
【００２０】
（式中Ｒ２はＣ１−４アルキル基である）
の３，３−ジメトキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−エン−１７−オンを、溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはトルエン中で活性メチレン試薬 （これは、例えば、ヨウ化トリメチルスルホニウムおよび強塩基、例えば、カリウムｔ−ブタノラートから製造された） で、式 （Ｘ）：
【００２１】
【化１７】
2004513178.tif 000012
【００２２】
（式中Ｒ２は上に定義したとおりである）
のスピロエポキシドに変換し、溶媒、例えば、メタノール、ＤＭＦまたはＤＭＯＳ中でアルカリまたはアルカリ土類アルコラート、アルカリまたはアルカリ土類チオールアルコラートにより、またはトリフルオロアルキルアルコールおよびカリウムｔ−ブタノラートにより、好ましくはナトリウムメタノラートにより１７−スピロエポキシ基を切断した後、これを開環して、式 （ＸＩ）：
【００２３】
【化１８】
2004513178.tif 000013
【００２４】
（式中Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は上に定義したとおりであり、そしてＹはＯ Ｃ１−８アルキル基、Ｓ Ｃ１−６アルキル基またはＯＣＨ２ ＣｎＨ２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３である）
の１７α−ＣＨ２−Ｙ化合物にする。
【００２５】
１７β−ヒドロキシル基をアルキルハロゲン化物またはフルオロアルキルハロゲン化物 （ハロゲン＝塩素、臭素またはヨウ素）、例えば、フルオロアルキルヨウ化物と強塩基、例えば、水酸化カリウム、アルコラート、例えば、カリウムｔ−ブタノラート、銀フッ化物、アルカリ金属およびナフタレンまたはビフェニルの存在下に、不活性溶媒、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン （ＴＨＦ） またはトルエン中で反応させることによって、式 （ＩＸ） の１７β−エーテルが生成し、式中Ｒ１はＣ１−６アルキル基またはＣｎＨ２ｎ＋１基であり、ここでｎは１、２または３であり、そしてＲ２およびＹは上に定義したとおりである。
【００２６】
一般式 （ＸＩ） の化合物は、位置選択的方法において５ （１０）−二重結合上でエポキシ化される。過酸化水素およびヘキサクロロ−またはヘキサフルオロアセトンを使用するエポキシ化は、好ましくは触媒量の第三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に実施し、これにより式 （ＸＩＩ）：
【００２７】
【化１９】
2004513178.tif 000014
【００２８】
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＹは上に定義したとおりである）
の５α，１０α−エポキシ−および５β，１０β−エポキシ−１７α−メチル−置換エステル−９（１１）−エン−３，３−ジメチルケタールから混合物が生成し、これを好ましくは個々の化合物に分離せず、むしろ直接的に４−ブロモベンズアルデヒドケタール、例えば、４−ブロモベンズアルデヒドジメチルケタール、マグネシウムおよびＣｕ（Ｉ）Ｃｌで−３５ ℃〜温室の温度において開環して、式 （ＸＩＩＩ）：
【００２９】
【化２０】
2004513178.tif 000015
【００３０】
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＹは上に定義したとおりである）
の対応する３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−１７α−メチル−置換１１α，β−ベンズアルデヒドジメチルケタールを形成する。この混合物を好ましくは、中間的に単離しないで、溶媒、例えばアセトンまたはＴＨＦ中で、希薄酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸を使用して、直ちに酸加水分解して保護基を切り離す。この場合において、式 （ＸＩＶ）：
【００３１】
【化２１】
2004513178.tif 000016
【００３２】
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＹは上に定義したとおりである）
の１１α，β−ベンズアルデヒド誘導体の混合物を生成し、これから式中Ｒ１、Ｒ２およびＹが上に定義したとおりである、式 （ＶＩＩ） の純粋な１１β−ベンズアルデヒドを結晶化により単離し （すなわち、エポキシド混合物のグリニヤール化において、クロマトグラフィー的性質がほんのわずかに異なり、非常に類似する方法で実際に結晶化する２つの異性体化合物がＣ−１１上で生成する。十分に驚くべきことには、１１β−化合物は溶解度が非常に低いので、１１β−化合物のみが結晶化する。こうして、１１α−アルデヒドの広範な分離および同時にまた非ステロイド副生物の分離が個々の結晶化により可能である。
【００３３】
これは特に重要である。なぜなら、これらの副生物は、そうでなければ４×過剰のグリニヤール試薬のために、特に崩壊作用を有し、クロマトグラフィーによってのみ分離されるからである）、そしてアルデヒド官能を塩基、好ましくはピリジンの存在下に温室においてヒドロキシルアンモニウム塩、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩により、これから、式中Ｒ１、Ｒ２およびＹが上に定義したとおりであり、そしてＹがＥ−またはＺ−位におけるＯＨ基である、一般式 （Ｉ） のＥ／Ｚ−ベンズアルドキシムの混合物に変換する。一般式 （Ｉ） のＥ／Ｚ−ベンズアルドキシムの混合物を再結晶化および／またはクロマトグラフィーにより個々の成分に分離し、精製し、個々の成分として単離することができる。
【００３４】
本発明において、「アルキル基」は分枝鎖状または直鎖状のアルキル基として定義される。Ｃ１−４またはＣ１−６アルキル基として、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルまたは２，３−ジメチルブチルを列挙できる。ＣｎＨ２ｎ＋１基は１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖状または直鎖状のフルオロアルキル基として定義され、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロ−ｎ−イソプロピル基である。Ｒ１およびＲ２は好ましくはＣ１−３アルキル基、特に好ましくはメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００３５】
Ｙは好ましくはＯ Ｃ１−３アルキル基またはＳ Ｃ１−３アルキル基、特に好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルチオまたはエチルチオ基、またはトリフルオロメトキシ基である。
【００３６】
式 （Ｉ） の化合物の範囲内で最も好ましい化合物は次の通りである：
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム、
【００３７】
４−［１７β−エトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（イソプロピルオキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−メトキシ−１７α−（イソプロピルオキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム、
４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシムおよび
４−｛１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロエトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル｝ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム。
【００３８】
化合物は黄体ホルモンレセプターに十分に結合し、動物実験において強い抗黄体ホルモン活性を示し、部分的黄体ホルモン活性を有し、そしてほんのわずかのグルココルチコイドレセプター結合性を示す［表１参照およびＤＥ ４３ ３２ ２８３ Ａ１ （ＥＰ ０ ６４８ ７７８ Ｂ１） 参照］。
【００３９】
本発明による化合物の生物学的特性決定
動物標的器官からの細胞質ゾル中でレセプターに対する特異的結合性３Ｈ−標識化トレーサーおよび試験すべき化合物の競合結合性により、レセプター結合親和性を測定した。この場合において、下記の反応条件の場合においてレセプターの飽和および反応平衡を探求した：
【００４０】
黄体ホルモンレセプター：
ＴＥＤ緩衝液 （２０ ｍｍｏｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ ７．４；１ ｍｍｏｌのエチレンジアミン四酢酸、２ ｍｍｏｌのジチオスレイトール） 中で２５０ ｍｍｏｌのサッカロースとともに−３０ ℃において貯蔵した、エストラジオールプライムドウサギ子宮細胞質ゾル。
トレーサー：３Ｈ− ＯＲＧ ２０５８
参照物質：黄体ホルモン
【００４１】
グルココルチコイドレセプター：
−３０ ℃；ＴＥＤ緩衝液中で貯蔵した胸腺、副腎摘出ラットの胸腺細胞質ゾル
トレーサー：３Ｈ−デキサメタゾン、２０ ｎｍｏｌ
参照物質：デキサメタゾン
妊娠の第５〜第７日に皮下投与後、初期流産作用を測定した［投与、ベンジルベンゾエート／ヒマシ油 （１＋４ ｖ／ｖ） 中の０．２ ｍｌ／投与／日］。妊娠の完全な阻害が達成されるように、未処置動物に比較して少なくとも４動物種に与えなくてはならない量を投与量は示す。
【００４２】
【表１】
2004513178.tif 000017
【００４３】
実施例
実施例１．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム （Ｉａ）
３３ ｇの４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド （ＶＩＩａ） をアルゴ雰囲気下に２５０ ｍｌのピリジン中に溶解し、５．８ ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩と混合した。２時間後、それを氷水中に攪拌しながら入れ、沈殿を吸引し、洗浄し、乾燥した。粗生成物 （４０ ｇ） をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。下記の化合物が得られる：
【００４４】
２０ ｇの４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム （Ｉａ） ［融点：１３５〜１４５ ℃（ＥｔＯＨ／水）；αＤ＝ ＋２３６°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：９．００ （ｓ， １Ｈ， ＮＯＨ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２， Ｈ−３’）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．２， Ｈ−２’）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．１， Ｈ−１１）， ３．５８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０， ＣＨ２Ｏ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．２５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０， ＣＨ２Ｏ）， ０．４８ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）］；および
【００４５】
１．５ ｇの４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム （Ｉｂ） ［融点：１３５〜１４６ ℃ （アセトン）；αＤ＝ ＋１９２°； １Ｈ−ＮＭＲ：８．５６ （ｓ， １Ｈ， ＮＯＨ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， Ｈ−３’）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ７．２６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， Ｈ−２’）， ５．７９， （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， Ｈ−１１）， ３．５７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．１， ＣＨ２Ｏ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．１， ＣＨ２Ｏ）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００４６】
出発化合物の製造
段階１．３，３−ジメトキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７（Ｓ）−スピロ−１’，２’−オキシラン （Ｘａ）
６０ ｍｌのジメチルホルムアミド中の１２ ｇの３，３−ジメトキシ−エストラ−５ （１０），（１１）−ジエン−１７−オン （ＩＸａ） および９ ｇのヨウ化トリメチルスルホニウムを５．５ ｇのカリウムｔ−ブタノラートと、攪拌しながらかつわずかに冷却しながら、混合する。６０分後、５０ ｍｌのｎ−ヘキサンおよび３０ ｍｌの水を添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、結晶化起こるまで真空下に蒸発により濃縮する。ｎ−ヘキサンから再結晶化する。
【００４７】
収率：１１ ｇ。融点９４〜９７ ℃；αＤ＝ ＋１６４°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ （δ， ｐｐｍ， ３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：５．５１ （ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， Ｈ−１１）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ２．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， Ｈ−２０）， ２．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， Ｈ−２０）， ０．８７ （ｓ， ２Ｈ， Ｈ−１８）。
【００４８】
段階２．３，３−ジメトキシ−１７α−（メトキシメチル）−５（１０），９（１１）−ジエン−１７β−オール （ＸＩａ）
１１ ｇの３，３−ジメトキシ−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７（Ｓ）−スピロ−１’，２’−オキシラン （Ｘａ） を４０ ｍｌのメタノール中に懸濁させ、４０ ｍｌのナトリウムメチラート溶液と混合し、２時間還流させる。水を添加した後、メタノールを蒸留除去し、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、蒸発により濃縮する。エタノール／水混合物から再結晶化を実施する。融点７３〜７６ ℃；αＤ＝ ＋１３５°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：（δ， ｐｐｍ）， ５．５６ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−１１）， ３．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．１Ｈｚ， ＯＣＨ２）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ２ＯＣＨ３）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ， ３−ＯＣＨ３）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ， ３−ＯＣＨ３）， ３．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．１Ｈｚ， ＣＯＨ２）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００４９】
段階３．３，３−ジメトキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−（メトキシメチル） −エストル−９（１１）−エン−１７β−オールおよび３，３−ジメトキシ−５β，１０β−エポキシ−１７α−（メトキシメチル） −エストル−９（１１）−エン−１７β−オール （ＸＩＩａ）
３００ ｍｌの塩化メチレン中の３０ ｇの （ＸＩａ） の溶液に、４．２ ｍｌのピリジン、３．７５ ｍｌのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートおよび３７．５ ｍｌの５０％過酸化水素溶液を順次に添加する。温室において４時間後、チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。３１ ｇの粗生成物 （ＸＩＩａ） が得られ、これをグリニヤール反応において直接使用する。
【００５０】
段階４．４−［（３，３−ジメトキシ）−５α，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−エストル−９−エン−１１α，β−イル］ベンズアルデヒド−ジメチルケタール （ＸＩＩＩａ）
１００ ｍｌのＴＨＦ中の７．６ ｇのマグネシウムおよび７２ ｇの４−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールから調製されたグリニヤール溶液に、−３５ ℃において４．５ ｇの塩化銅 （Ｉ） を添加する。それをこの温度において２０分間攪拌し、次いで７０ ｍｌのＴＨＦ中の２８ ｇのエポキシド混合物 （ＸＩＩａ） の溶液を滴下する。次いで、それを温室に放温し、水性塩化アンモニウム溶液と混合し、ステロイドを酢酸エチルで抽出し、有機相を中性に洗浄し、それを乾燥し、真空下に蒸発により濃縮する。粗生成物 （ＸＩＩＩａ） を次の工程において直接使用する。
【００５１】
段階５．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１α，β−イル］ベンズアルデヒド （ＩＶＸａ）
７５ ｇの粗生成物 （ＸＩＩＩａ） を２５０ ｍｌの７０％酢酸中に溶解し、アルゴ雰囲気下に５０ ℃において２時間攪拌する。それを冷却し、塩化メチレンを添加し、相を分離し、中性に洗浄し、メチル−ｔ−ブチルエーテルを添加し、有機相を真空下に蒸発により濃縮する。小部分のみの１１α−ベンズアルデヒドを含有する、２４ ｇの薄黄色粗生成物 （ＸＩＶａ） が得られる。
【００５２】
段階６．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド （ＶＩＩａ）
２４ ｇの粗生成物 （ＸＩＶａ） を塩化メチレン中に溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテルと混合し、真空下に蒸発により濃縮する。この場合において、純粋な１１β−ベンズアルデヒド （ＶＩＩａ） が結晶形態で沈殿し、これを再び酢酸エチルから再結晶化する。
【００５３】
融点２３５〜２４０ ℃；αＤ＝ ＋２０９°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：９．９７ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−３’）， ７．３８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−２’）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， Ｈ−１１）， ３．５７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．２， ＣＨ２Ｏ）， ３．４２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ０．５１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００５４】
実施例２．４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム （Ｉｃ）
温室において１００ ｍｌのピリジン中の１０ ｇの （ＶＩＩｂ） の溶液に１．７５ ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を２時間攪拌する。それを氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、塩化カルシウムで乾燥し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。下記の化合物が得られる：
【００５５】
７ ｇの４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム （Ｉｃ） ［融点１９６〜１９８ ℃（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）；αＤ＝ ＋２２０°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．３８ （ｓ，１Ｈ， ＮＯＨ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−３’）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−２’）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３， Ｈ−１１）， ３．５８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．４１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）］；および
【００５６】
３００ ｍｇの４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｚ−オキシム （Ｉｃ） ［融点１２０〜１３８ ℃ （アセトン／ｎ−ヘキサン）；αＤ＝ ＋２１７°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：９．３８ （ｓ， １Ｈ， ＮＯＨ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９， Ｈ−３’）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ７．２６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．９， Ｈ−２’）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３， Ｈ−１１）， ３．５８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．５， ＣＨ２Ｏ）， ３．４２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．５， ＣＨ２Ｏ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００５７】
出発化合物の製造
段階１．３，３，１７β−トリメトキシ−１７α−（メトキシメチル）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン（ＸＩｂ）
３０ ℃〜４０ ℃において４時間８０ ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテル中に１２ ｇのＸＩａ）、５ ｍｌのヨウ化メチルおよび１０ ｇのカリウムｔ−ブチラートを攪拌して入れる。水を添加した後、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。化合物 （ＸＩｂ） をメタノール中で再結晶化する。
融点９５〜９７ ℃（ＭｅＯＨ）；αＤ＝ ＋１４６°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（δ， ｐｐｍ）：５．５２ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−１１）， ３．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ， ＯＣＨ２）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ２ＯＣＨ３）， ３．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ， ＯＣＨ２）， ３．２９ （ｓ， ３Ｈ， １７β−ＯＣＨ３）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ， ３−ＯＣＨ３）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ， ３−ＯＣＨ３）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００５８】
段階２．１７α−（メトキシメチル）−３，３，１７β−トリメトキシ−５α，１０α−エポキシ−エストル−９（１１）−エンおよび１７α−（メトキシメチル）−３，３，１７β−トリメトキシ−５β，１０β−エポキシ−エストル−９（１１）−エン （ＸＩＩｂ）
０．３ ｍｌのピリジンおよび０．２５ ｍｌのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートを２０ ｍｌの塩化メチレン中の２ ｇの （ＸＩｂ） に添加する。温室において、２．５ ｍｌの過酸化水素を滴下し、４時間後、亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。エポキシ混合物 （ＸＩＩｂ） を次の段階において直接使用する。
【００５９】
段階３．１１α，β−４−［１７α−（メトキシメチル）−３，３，１７β−トリメトキシ−５α−ヒドロキシ−エストル−９−エン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−ジメチルケタール （ＸＩＩＩｂ）
２０ ｍｌのＴＨＦ中の２．４ ｇの４−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールおよび０．２ ｇのマグネシウムから調製されたグリニヤール溶液に、−３５ ℃において６０ ｍｇの塩化銅 （Ｉ） を添加する。それをこの温度において２０分間攪拌し、次いで５ ｍｌのＴＨＦ中の１ ｇの （ＸＩＩｂ） の溶液を滴下する。次いで、それを温室に到達させ、水性塩化アンモニウム溶液と混合し、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを亜硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。粗生成物 （ＸＩＩＩｂ） （１．５ ｇ） を次の工程において直接使用する。
【００６０】
段階４．４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド （ＶＩＩｂ）
１．５ ｇの粗生成物 （ＸＩＩＩｂ） を２０ ｍｌのアセトン中に溶解し、１８０ ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸と混合する。１時間後、それを水性アンモニアで中和し、水で希釈する。この場合において、アルデヒド混合物をアセトンから再結晶化し、沈殿させる。０．７ ｇの４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド （ＶＩＩｂ） が得られる。融点２４５〜２５０ ℃ （アセトン）；αＤ＝ ＋１９３°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：９．９７ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）， ７．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−３’）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−２’）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， Ｈ−１１）， ３．５６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．４２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ０．５１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００６１】
実施例３．４−［１７β−エトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム （Ｉｅ）
１．７ ｇの （ＶＩＩｃ） を２５ ｍｌのピリジン中で温室において２５０ ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩とともに１時間攪拌する。次いで、それを１００ ｍｌの氷水中に注ぎ、沈殿を吸引し、中性に水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥する。粗生成物 （１．７ ｇ） をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。８９０ ｍｇの （Ｉｅ） が得られる。融点１８４〜１８７ ℃ （アセトン／ヘキサン）；αＤ＝ ＋２１４°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：９．１０ （ｓ， １Ｈ， ＣＨ＝Ｎ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， Ｈ−３’）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， Ｈ−２’）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９， Ｈ−１１）， ３．６２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．３６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， １．１１ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００６２】
出発化合物の製造
段階１．３，３−ジメトキシ−１７α−（メトキシメチル） −エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７β−エトキシメチルエーテル （ＸＩｃ）
３５ ℃において４００ ｍｌのトルエン中で４．２ ｇの （ＸＩａ） を１５．６ ｇのカリウムｔ−ブタノラートおよび７６ ｍｌのヨードメタンと１４時間反応させる。水を添加した後、相を分離し、有機相を中性の方法で仕上げ、乾燥後、溶媒を真空蒸発させる。粗生成物 （ＸＩｃ） を精製しないで次の段階において直接使用する。
【００６３】
段階２．３，３−ジメトキシ−５α，１０α−エポキシ−１７α−（メトキシメチル）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７β−エトキシメチルエーテルおよび３，３−ジメトキシ−５β，１０β−エポキシ−１７α−（メトキシメチル）−エストラ−５（１０），９（１１）−ジエン−１７β−エトキシメチルエーテル （ＸＩＩｃ）
０．５ ｍｌのピリジンおよび０．４ ｍｌのヘキサフルオロアセトン−セスキハイドレートを２０ ｍｌの塩化メチレン中の３．３ ｇの （ＸＩｃ） に添加する。温室において、４．５ ｍｌの過酸化水素を滴下し、４時間後、亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させる。エポキシ混合物 （ＸＩＩｃ） を次の段階において直接使用する。
【００６４】
段階３．４−［３，３−ジメトキシ−１７β−エトキシ−５α−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−９−エン−１１α，β−イル］ベンズアルデヒド−１，１−ジメチルケタール （ＸＩＩＩｃ）
２０ ｍｌのＴＨＦ中の４．０ ｇの４−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルケタールおよび０．３ ｇのマグネシウムから調製されたグリニヤール溶液に、−３５ ℃において６０ ｍｇの塩化銅 （Ｉ） を添加する。それをこの温度において２０分間攪拌し、５ ｍｌのＴＨＦ中の１ ｇの （ＸＩＩｃ） の溶液を滴下する。次いで、それを温室に到達させ、このバッチを水性塩化アンモニウム溶液で分解し、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを硫酸ナトリウムで乾燥し、条件下に蒸発により濃縮する。粗生成物 （ＸＩＩＩｃ） （４．５ ｇ） を次の工程において直接使用する。
【００６５】
段階４．４−［１７β−エトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド （ＶＩＩｃ）
２．８ ｇの（ＸＩＩＩｃ） を４０ ｍｌのアセトン中に溶解する。１．０ ｍｌの水を添加した後、１．４ ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加し、１時間後、氷水を添加する。この場合において沈殿する （ＶＩＩｃ） を吸引し、乾燥し、アセトン／ヘキサン中で、再びｔ−ブチルメチルエーテル中で再結晶化させる。
融点１６４〜１６７ ℃；αＤ＝ ＋１９９°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：９．９７ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−３’）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−２’）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．５， Ｈ−１１）， ３．５８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．４１ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｏ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， １．１０ （ｔ， ３Ｈ， ｅｔｈｙｌ）， ０．５１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００６６】
実施例４．４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム
製造を実施例２におけるように実施する。
融点９０〜９５ ℃ （ｔ−ブチルメチルエーテル）；αＤ＝ ＋１７７°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ， ＮＯＨ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−３’）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−２’）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．３， Ｈ−１１）， ３．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．４２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， １．２７ （ｔ， ３Ｈ， ｅｔｈｙｌ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００６７】
実施例５．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム
製造を実施例１におけるように実施する。
泡状物 （ヘキサン）；αＤ＝ ＋２２６°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ， ＮＯＨ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−３’）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−２’）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， Ｈ−１１）， ３．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， １．２５ （ｔ， ３Ｈ， ｅｔｈｙｌ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００６８】
実施例６．４−［１７β−メトキシ−１７α−（イソプロピルオキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム
製造を実施例１におけるように実施する。
融点１９２〜１９６ ℃分解 （ジエチルエーテル）；αＤ＝ ＋２１５°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ， ＮＯＨ）， ７．４７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−３’）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−２’）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．６， Ｈ−１１）， ３．６２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．０２ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， １．２２ （ｍ， ６Ｈ， ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００６９】
実施例７．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（イソプロピルオキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム
製造を実施例２におけるように実施する。
融点１４３ ℃分解 （アセトン／ｎ−ヘキサン）；αＤ＝ ＋１９９°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ， ＮＯＨ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， Ｈ−３’）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， Ｈ−２’）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝６．９， Ｈ−１１）， ３．６１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．５， ＣＨ２Ｏ）， ３．４３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．８， ＣＨ２Ｏ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， １．２２ （ｔ， ６Ｈ， ６．０ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００７０】
実施例８．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（エチルチオメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム
製造を実施例１におけるように実施する。
融点１３２〜１３７ ℃ （アセトン）；αＤ＝ ＋１６５°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．１０ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ， ＮＯＨ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， Ｈ−３’）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， Ｈ−２’）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， Ｈ−１１）， ２．９６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１３．２， ＣＨ２Ｓ）， ２．９０ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ２．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１２．９， ＣＨ２Ｓ）， １．２９ （ｔ， ３Ｈ， １０．２， ＳＣＨ２ＣＨ３）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【００７１】
実施例９．４−［１７β−ヒドロキシ−１７α−（１，１，１−トリフルオロエトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−１Ｅ−オキシム
製造を実施例１におけるように実施する。
融点１３２〜１３６ ℃ （ジエチルエーテル）；αＤ＝ ＋１８２°（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：８．１１ （ｓ， １Ｈ， ＨＣ＝Ｎ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ， ＮＯＨ）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．４， Ｈ−３’）， ７．２０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝８．１， Ｈ−２’）， ５．７９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ−４）， ４．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， Ｈ−１１）， ３．９３ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨ３）， ３．８２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０， ＣＨ２Ｏ）， ３．５０ （ｍ， ＣＨ２ＣＦ３＋ＯＨ）， ０．５５ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ−１８）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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