(57)【要約】本発明は、抗菌物質として役立つ置換１−ベンズアゼピンとその誘導体、またこのような化合物から成る医薬組成物を含む組成物、さらにこれら化合物の製造プロセス、および細菌その他の微生物もしくは抑制細菌やその他の微生物の成長を阻止する為のこれら化合物の使用法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般化学式ＩＩにおいて、
【化１】
2004536079.tif 000081
ここで：
Ｒ１はＨ（ただしＲ１がＨの場合、Ｒ４とＲ５両方がＨとなることはない）、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒ、または、以下の構造：
【化２】
2004536079.tif 000082
を持つ官能基であり、
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基または３−（アミノメチル）ピリジン基であり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒ若しくは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、若しくは−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、または以下の以下の構造：
【化３】
2004536079.tif 000083
を持つ官能基であり；
Ｒ４とＲ５は独立してＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の、第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、若しくは−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は独立して、以下の構造：
【化４】
2004536079.tif 000084
を持つ官能基（ただし、Ｒ４とＲ５両方がＨとなることはできず）であり；
Ｒは、Ｈ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり；
Ａａはアミノ酸であり；
Ｑは、ＯあるいはＳであり；
Ｚは、ＯあるいはＳであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記化学式ＩＩで表される化合物、及び薬学的に許容できる酸添加塩、塩基添加塩あるいはそのプロドラッグ剤形（ｐｒｏｄｒｕｇ  ｆｏｒｍ）。
【請求項２】
一般化学式ＩＩにおいて、
【化５】
2004536079.tif 000085
ここで：
Ｒ１はＨ（ただしＲ１がＨの場合、Ｒ４とＲ５両方がＨとなることはない）、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒ、または以下の構造：
【化６】
2004536079.tif 000086
の官能基であり、
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基あるいは３−（アミノメチル）ピリジン基であり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、または以下の構造：
【化７】
2004536079.tif 000087
の官能基であり、
Ｒ４とＲ５は独立してＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の、第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は独立して以下の構造：
【化８】
2004536079.tif 000088
を持つ官能基（ただしＲ４とＲ５両方がＨとなることはできず）であり；
Ｒは、Ｈ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基であり；
Ａａはアミノ酸であり；
ＱはＯまたはＳであり；
ＺはＯまたはＳであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記一般化学式ＩＩで表される化合物、及び薬学的に許容できる酸添加塩、塩基添加塩あるいはそのプロドラッグ剤形：及び、薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
以下の一般化学式（Ｉ）において：
【化９】
2004536079.tif 000089
ここで：
Ｒ１はＨ（ただしＲ１がＨの場合、Ｒ４とＲ５両方がＨとなることはない）、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒ、または以下の構造：
【化１０】
2004536079.tif 000090
をもつ官能基であり、
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジノ基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基または３−（アミノメチル）ピリジン基であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、または以下の構造：
【化１１】
2004536079.tif 000091
をもつ官能基（ただし、そのＲ２とＲ３両方がＨとなることはできず）であり；
Ｒ４とＲ５は独立してＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、または−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は独立して、以下の構造：
【化１２】
2004536079.tif 000092
を持つ官能基（ただし、Ｒ４とＲ５両方がＨとなることはできず）であり；
Ｒは、Ｈ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基；
Ａａはアミノ酸であり；
Ｑは、ＯあるいはＳであり；
Ｚは、ＯあるいはＳであり；
ａとｂは、単結合または二重結合であり、ａが二重結合である場合はＲ２とＲ３だけが存在し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記一般化学式（Ｉ）で表される化合物、及び薬学的に許容できる酸添加塩、塩基添加塩あるいはそのプロドラッグ剤形。
【請求項４】
以下の化学式（Ｉ）において、
【化１３】
2004536079.tif 000093
ここで、
Ｒ１はＨ（ただしＲ１がＨの場合、Ｒ４とＲ５両方がＨとなることはない）、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒ、または以下の構造：
【化１４】
2004536079.tif 000094
をもつ官能基であり、
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基または３−（アミノメチル）ピリジン基であり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、または以下の構造：
【化１５】
2004536079.tif 000095
をもつ官能基（ただしＲ２とＲ３両方がＨとなることはできず）であり、
Ｒ４とＲ５は独立してＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の、第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は独立して以下の構造：
【化１６】
2004536079.tif 000096
を持つ官能基（ただしＲ４とＲ５両方がＨとなることはできず）であり、
Ｒは、Ｈ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり；
Ａａはアミノ酸であり；
ＱはＯまたはＳであり；
ＺはＯまたはＳであり；
ａとｂは、単結合あるいは二重結合であり、ａが二重結合である場合はＲ２とＲ３だけが存在し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記一般化学式（Ｉ）の構造をもつ化合物、およびその薬学的に許容できる酸添加塩、塩基添加塩あるいはそのプロドラッグ剤形：及び、薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形薬を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に従った化学式ＩＩの治療的に有効な量の化合物を、そのような治療を必要とする宿主へ投与することを含む細菌感染への治療方法。
【請求項６】
請求項３に従った化学式Ｉの治療的に有効な量の化合物を、そのような治療を必要とする宿主へ投与することを含む細菌感染への治療方法。
【請求項７】
請求項１に従った化学式ＩＩの化合物の塗布を含む不活性表面上での殺菌、または前記表面の消毒方法。
【請求項８】
請求項３に従った化学式Ｉの化合物の塗布を含む不活性表面上での殺菌、または前記表面の消毒方法。
【請求項９】
宿主が動物である場合の、請求項５または６の方法。
【請求項１０】
前記宿主が哺乳類である場合の、請求項９の方法。
【請求項１１】
前記宿主が鳥類である場合の、請求項９の方法。
【請求項１２】
前記哺乳類がヒトである場合の、請求項１０の方法。
【請求項１３】
前記動物が更に治療併用薬を投与される場合の、請求項９の方法。
【請求項１４】
治療併用薬が抗生物質ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、インターフェロン、またはサイトカインからなるグル−プから選ばれる場合の請求項１３の方法。
【請求項１５】
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物と治療併用薬が同時に投与される場合の、請求項１４の方法。
【請求項１６】
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物と治療併用薬が連続して投与される場合の、請求項１４の方法。
【請求項１７】
宿主が、腫瘍性疾患、増殖性疾患、乾癬、扁平苔癬、尋常性疣贅、扁平疣贅、若年性骨粗鬆症、骨髄炎、脂漏性角化症、中枢神経障害、精神病、鬱病、疼痛、心血管障害、神経変性障害、発作、静脈炎、肺動脈塞栓、腎機能障害、耳の疾患、炎症性疾患、移殖拒否反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患からなるグル−プから選ばれる１以上の障害を保有する場合の、治療的に有効な量の請求項２に従った組成物の化合物を、そのような治療を必要とする宿主へ投与することを含む、宿主の治療方法。
【請求項１８】
一般化学式ＩＩにおいて、Ｒ１が
【化１７】
2004536079.tif 000097
であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ５がＯＲであり、Ｒ７が請求項１に従う、上記化学式ＩＩで表される化合物若しくは薬学的に許容できる塩類あるいはそのプロドラッグ剤形。
【請求項１９】
一般化学式Ｉにおいて、Ｒ３が
【化１８】
2004536079.tif 000098
であり、Ｒ１が非置換の直鎖アルキル基であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒであり、ｍ＝０であり、Ｒ４が置換の第二級アミン基であり、Ｒ５はＱＲであり、Ｑ＝Ｏである、上記化学式Ｉで表されるの化合物、若しくは薬学的に許容できる塩類あるいはそのプロドラッグ剤形。
【請求項２１】
Ｒ４が７位にあり、及びＲ５が８位にあるような、化学式Ｉ若しくは化学式ＩＩの化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が８位にあり、及びＲ５がＨまたはＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＲであるような、化学式Ｉ若しくは化学式ＩＩの化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が３−フルロベンジルまたはＣＨ２ＣＮであり、かつＲ３がＨまたはＣＯ２Ｂｕｔであるような化学式Ｉ若しくは化学式ＩＩの化合物。
【請求項２４】
治療的に有効な量の、請求項１８−２３のいずれか１項の化合物を、そのような治療を必要とする宿主へ投与することを含む細菌感染への治療方法。
【請求項２５】
請求項１８−２３のいずれか１項の化合物の塗布を含む不活性表面上での殺菌、または前記表面の消毒方法。
【請求項２６】
前記宿主が動物である場合の、請求項２４の方法。
【請求項２７】
前記宿主が哺乳類である場合の、請求項２６の方法。
【請求項２８】
前記宿主が鳥類である場合の、請求項２６の方法。
【請求項２９】
前記哺乳類がヒトである場合の、請求項２７の方法。
【請求項３０】
前記動物が更に治療併用薬を投与される場合の、請求項２４の方法。
【請求項３１】
治療併用薬が抗生物質ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、インターフェロン、またはサイトカインからなるグループから選ばれる場合の請求項３０の方法。
【請求項３２】
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物と治療併用薬が同時に投与される場合の、請求項３０の方法。
【請求項３３】
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物と治療併用薬が連続して投与される場合の、請求項３０の方法。
【請求項３４】
宿主が、腫瘍性疾患、増殖性疾患、乾癬、扁平苔癬、尋常性疣贅、扁平疣贅、若年性骨粗鬆症、骨髄炎、脂漏性角化症、中枢神経障害、精神病、鬱病、疼痛、心血管障害、神経変性障害、発作、静脈炎、肺動脈塞栓、腎機能障害、耳の疾患、炎症性疾患、移殖拒否反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患からなるグル−プから選ばれる１以上の障害を保有する場合の、治療的に有効な量の請求項２、４、または１８から２３に従った組成物の化合物を、そのような治療を必要とする宿主へ投与することを含む、宿主の治療方法。
【請求項３５】
前記宿主が動物である場合の、請求項３４の方法。
【請求項３６】
前記宿主が哺乳類である場合の、請求項３４の方法。
【請求項３７】
前記宿主が鳥類である場合の、請求項３４の方法。
【請求項３８】
前記哺乳類がヒトである場合の、請求項３６の方法。
【請求項３９】
前記動物が更に治療併用薬を投与される場合の、請求項３４の方法。
【請求項４０】
治療併用薬が抗生物質ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、非ステロイド抗炎症剤、制酸剤、抗体、インターフェロン、またはサイトカインからなるグループから選ばれる場合の請求項３９の方法。
【請求項４１】
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物と治療併用薬が同時に投与される場合の、請求項３９の方法。
【請求項４２】
化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物と治療併用薬が連続して投与される場合の、請求項３９の方法。
【請求項４３】
スキーム１に描かれるような、請求項１に従った化合物の製造プロセス。
【請求項４４】
スキーム４に描かれるような、請求項１に従った化合物の製造プロセス。
【請求項４５】
スキ−ム１に描かれるような、請求項３に従った化合物の製造プロセス。
【請求項４６】
スキーム４に描かれるような、請求項３に従った化合物の製造プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する利用分野
本願発明は、抗菌物質として役立つ新規置換１−ベンズアゼピンとその誘導体、これら化合物からなる医薬組成物、これら化合物の製造プロセスや細菌感染治療薬としてのこれら化合物の使用法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ベンズアゼピン化合物は多くの製薬に応用され、有効である。特に、米国特許番号５７８６３５３によると、３環状ベンズアゼピンはバソプレシン拮抗物質として有効である。米国特許番号５２４７０８０によると、置換ベンズアゼピンは、精神病、鬱病、疼痛、および高血圧症などの治療に有効な化合物の中間生成物質のように、薬剤活性物質を生成する中間生成物質としてよく使用される。ＷＯ９７／２４３３６において、ベンズアゼピンとベンゾジアゼピンのアミノカルボニル化の過程が紹介されている。これらの化合物は、薬剤活性物質を生成するための中間生成物質として用いられる。
【０００３】
ベンズアゼピンの合成過程においては他の方法があった。テトラヒドロ１−ベンゾアゼピン類とテトラヒドロ１，４−ベンゾジアゼピン類が薬剤として有効な多種の化合物の中心構造をなす。特に、ＷＯ９３／０００９５（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０５４６３）とＷＯ９４／１４７７６（ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６）において、７−アミノカルボニルのテトラヒドロ１−ベンゾアゼピン類とテトラヒドロ１、４−ベンゾジアゼピン類は、フィブリノーゲンとビトロネクチン受容体の阻止剤であり、血小板凝集、骨粗鬆症、血管新生、および癌転移の阻止剤として有効であると報告されている。
【０００４】
そのような化合物を合成する方法において、通常、３置換フェニル誘導体が出発物質として使われる。３置換フェニル誘導体はその２つの置換基によりアゼピン環、そして／または、ジアゼピン環を形成し、第３の置換基によりは７−カルボニル置換基を導入する。そのような出発物質は、入手が難しく、高価であり、また、アゼピン環を合成するのに使用される化合物は限られている。一般に、先の過程は７−カルボキシル基を介して分子にアミノカルボニル基を導入する。７−カルボキシル基は、アミド結合の合成ための在来法によって、アミノ基と対にされる。ＷＯ９３／０００９５とＷＯ９４／１４７７６で明らかにされた方法は典型的な方法である。
【０００５】
細菌感染は、増加しつづける特筆すべき医学上の問題である。体の免疫系が病原菌の侵入およびその活動を阻止することができないとき、細菌感染は起こる。これらの感染は一つの臓器および組織、あるいは、体中に及ぶことがあり、肺炎、心内膜炎、頭蓋骨骨髄炎、脳膜炎、根深い軟部組織伝染病、菌血および合併尿路感染を含む深刻な病気を引き起こすこともある。
【０００６】
米疾患管理予防センター（ＣＤＣ）の１９９５年の統計によると、合衆国でおよそ１９０万の院内感染例があり、そのうち死亡例は８万８千件、追加医療費は毎年４５億ドルに上る。合衆国において総合的な死亡率は１９８０年から１９９２年にかけて減退した一方、感染病による死亡率は５８％上昇した。感染病は合衆国で３番目に多い死亡原因であった。
【０００７】
抗生物質は細菌感染の防止およびすでに発病した細菌性疾患の治療をのために投与される。感染を予防するために投与する場合、抗生物質は、明確な兆候の発現の前または後に予防薬として投与される。すでに発病した感染症を治療するために投与する場合、臨床試験によって原因菌および特定の抗生物質に対する原因菌の感受性が明らかにされる以前に、抗生物質類が実験的に患者に投与されることがよくある。
【０００８】
抗生物質類は、特定の標的細胞における重要な細菌細胞機能を破壊すること、細菌を殺すこと、あるいはそれらの増殖を阻止することによりその効果を発揮し、それによって、免疫系は患者の体から病原菌を排除できる。現在利用可能な抗生物質類は、抑制タンパク質あるいは細胞壁合成などの機構をとおして、比較的狭い範囲の標的に対してその効果を発揮する。これらの標的は、すべての細菌に存在し、その構造や機能において非常に類似していることが多いため、ある抗生物質類は、広い範囲の細菌種（すなわち、広域抗生物質）の成長を殺すか、または抑制する。
【０００９】
抗生物質類の主要な構造分類にはベータラクタム類、キノロン系、マクロライド系、テトラサイクリン、アミノグルコシド、グリコペプチド、および複合トリメトプリムがある。ペニシリンは、ベータラクタム類（多種のペニシリン、セファロスポリン、およびカルバペナムもこれに含まれる）の一種であり、１９４０年代に開発された。ナリジクス酸は、キノロン系薬剤において最も初期の１９６０年代に発見された。その他多種多様の抗生物質が、１９７０年代および１９８０年代に発見、あるいは合成され、主要な進歩は、１９７０年代の新しいベータラクタム剤の開発、および１９８０年代のフルオロキノロン薬の開発により認められた。これらの抗生物質類はまだ手広く使用されている。主要抗生物質類として新種のものは、オキサゾリジノン系を除いて、ここ２０年間全く発見、あるいは商業化されていない。細菌感染と戦うため、また現在の抗生物質に対する細菌の耐性獲得に打ち勝つために、新種の抗生物質類を特定する必要がある。
【００１０】
しかしながら、上記あるいは他記において、新しい１−ベンズアゼピン化合物の開発および１−ベンズアゼピンの抗細菌剤としての有効性について述べられていない。
１−ベンズアゼピン誘導体は、体内（経口的および局所的な投与に限らず）における細菌性脳動脈瘤、ウイルス性あるいは真菌性伝染病の治療、さらにそれら病原菌の表面上および液中における成長の阻害に効果があり、これを製造することが目標となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の概要
本願発明は一般化学式（Ｉ）において：
【００１２】
【化１９】
2004536079.tif 000002
ここで：
Ｒ１はＨ（ただしＲ１がＨの場合、Ｒ４とＲ５両方がＨとなることはない）、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒ、または以下の構造：
【００１３】
【化２０】
2004536079.tif 000003
を持つ官能基であり、
式中、Ｒ６は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジノ基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基、または、３−（アミノメチル）ピリジン基であり、
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、そして以下の構造：
【００１４】
【化２１】
2004536079.tif 000004
を持つ官能基（ただし、Ｒ２とＲ３両方がＨとなることはできず）であり；
Ｒ４とＲ５は独立してＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、および−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェネチル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は独立して、以下の構造：
【００１５】
【化２２】
2004536079.tif 000005
を持つ官能基（ただし、そのＲ４とＲ５両方がＨとなることはできない）であり、
Ｒは、Ｈ、置換あるいは非置換の直鎖、分岐または環式の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換あるいは非置換のＡｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ａｒは、アリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり；
Ａａはアミノ酸であり；
Ｑは、ＯあるいはＳであり；
Ｚは、ＯあるいはＳであり；
ａとｂは、単結合あるいは二重結合であり、ａが二重結合である場合はＲ２とＲ３だけが存在し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記一般化学式（Ｉ）で表される新規置換１−ベンズアゼピン化合物、及びその薬学的に許容できる塩類あるいはそのプロドラッグ剤形（ｐｒｏｄｒｕｇ  ｆｏｒｍ）に関する。
【００１６】
また、本願発明は一般化学式ＩＩにおいて：
【００１７】
【化２３】
2004536079.tif 000006
ここで、
Ｒ１はＨであり、ただし、Ｒ１がＨであるなら、Ｒ４とＲ５はともにＨではなく、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換のあるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒ、または以下の構造：
【００１８】
【化２４】
2004536079.tif 000007
の官能基であり、
式中、Ｒ６は、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基または３−（アミノメチル）ピリジン基であり；
Ｒ２とＲ３は独立してＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、または以下の構造：
【００１９】
【化２５】
2004536079.tif 000008
の官能基であり、
Ｒ４とＲ５は独立してＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式のアルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここでＲ７は２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基であり、
あるいは、Ｒ４とＲ５は独立して以下の構造：
【００２０】
【化２６】
2004536079.tif 000009
を持つ官能基（ただしＲ４とＲ５両方がＨとなることはできない）であり、
Ｒは、Ｈ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、置換あるいは非置換のＡｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり；
Ａａはアミノ酸であり；
ＱはＯまたはＳであり；
ＺはＯまたはＳであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記一般化学式ＩＩの新規置換１−ベンズアゼピン化合物、及びその薬学的に許容できる塩類かそのプロドラッグ剤形に関する。
【００２１】
好ましくは、化学式（Ｉ）、ＩＩ、またはＺがＯである場合のその薬学的に許容できる塩かそのプロドラッグ剤形の化合物である。
より好ましくは、上に定義される置換基を持つ化学式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶＩを持つ、化学式Ｉで示される化合物である：
【００２２】
【化２７】
2004536079.tif 000010
さらに好ましくは、式（Ｉ）あるいはその薬学的に許容できる塩かそのプロドラッグ剤形の化合物であり、ここで、Ｒ２とＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換あるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）であり、ただしＲ２とＲ３両方がＨとなることはなく；
ａあるいはｂの１つは二重結合であり、ｍは０である。
【００２３】
化学式Ｉの好ましい実施例では、Ｒ３は以下の官能基である。
【００２４】
【化２８】
2004536079.tif 000011
その他の化学式（Ｉ）の別の好ましい実施例では、Ｒ１が非置換直鎖アルキル基であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒであり、ｍ＝０、Ｒ４が置換第二級アミン基であり、Ｒ５がＱＲであり、Ｑ＝Ｏであり、ここでＲがＨ、置換あるいは非置換の直鎖、分岐または環式の低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、あるいは置換あるいは非置換のＡｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒであり；Ａｒは、アリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。また別の化学式Ｉの好ましい実施例では、Ｒ４が７位にあり、Ｒ５が８位にある。また別の化学式Ｉの好ましい実施例では、Ｒ１が３−フルオロベンジル基またはＣＨ２ＣＮであり、Ｒ３がＨまたはＣＯ２Ｂｕｔである。
【００２５】
好ましい化学式Ｉの化合物は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が以下の構造の官能基であり、
【００２６】
【化２９】
2004536079.tif 000012
Ｒ４がＮＨ−Ｃ（＝Ｑ）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲであり、Ｒ５がＯＲであり、ここでＲはＨ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、あるいは、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは−（ＣＨ
２）ｎＡｒであり；
Ａｒは、アリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。
【００２７】
最も好ましくは、化学式（ＩＩＩ−ＩＶ）あるいはその薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグ剤形の化合物であり、ここでＲ１はＨであり、Ｒ２とＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）であり、ただしＲ２とＲ３両方がＨとなることはできず；
Ｒ４とＲ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の、第一級アミン基または第二級アミン基、−ＱＲであり、ただしＲ４およびＲ５両方がＨとなることはできず；
ｍは０であり；
ＱはＯであり；
ＺはＯである。
【００２８】
特に好ましくは、式（Ｉ）あるいはその薬学的に許容できる塩かそのプロドラッグ剤形の化合物であり、ここでＲ１はアルキル基、アルキルフルオロフェニル基、シアノアルキル基あり；
Ｒ２あるいはＲ３は、Ｈ、ハロゲン、エチル基、プロピル基、ベンジル基、フルオロベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、ただしＲ２とＲ３両方がＨとなることはできず、
Ｒ４とＲ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ基、−ＯＲ、置換あるいは非置換のピペラジニル基であり、ただしＲ４とＲ５両方がＨとなることはできず；
そしてａとｂは単結合である。
【００２９】
さらに好ましくは、化学式（ＩＩ）あるいはその薬学的に許容できる塩かそのプロドラッグの化合物であり、
ここでＲ２とＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、あるいは、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）であり、
そしてｍは０である。
【００３０】
【化３０】
2004536079.tif 000013
最も好ましくは、化学式（ＶＩ−ＶＩＩＩ）あるいはその薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグの化合物であり、
ここでＲ１はＨであり；
Ｒ２とＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）であり；
Ｒ４とＲ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の、第一級アミン基または第二級アミン基、−ＱＲであり、ただしＲ４とＲ５両方がＨとなることはできず；
ｍは０であり；
ＱはＯであり；
ＺはＯである。
【００３１】
特に好ましくは、化学式（ＩＩ）あるいはその薬学的に許容できる塩かそのプロドラッグの化合物であり、
ここでＲ１がアルキル基、アルキルフルオロフェニル基、シアノアルキル基、フルオロベンジル基、（ヘテロシクリル）アルコキシ基、ブトキシカルボニルアルキル基であり；
Ｒ２あるいはＲ３はＨ、ハロゲン、エチル基、プロピル基、ベンジル基、フルオロベンジル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ４とＲ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ基、−ＯＲ、置換あるいは非置換のピペラジニル基であり、ただしＲ４とＲ５両方がＨとなることはできない。
【００３２】
別の化学式ＩＩの好ましい実施例では、Ｒ１は以下の構造の官能基である。
【００３３】
【化３１】
2004536079.tif 000014
さらに別の化学式ＩＩの好ましい実施例では、Ｒ１は以下の構造の官能基であり、
【００３４】
【化３２】
2004536079.tif 000015
Ｒ６が３−トリフルオロメチルベンジルアミン基であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ７であり、
ここで、Ｒ７は２−フルオロフェニル基であり、Ｒ５がＯＲであり、ここでＲはＨ、置換あるいは非置換の直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ａｒは、アリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。
【００３５】
別の好ましい実施例では、Ｒ４が７位にあり、Ｒ５が８位にある。別の好ましい実施例では、Ｒ５はＯＨかＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＲであり、８位にある。
別の好ましい実施例では、Ｒ１がフルオロベンジル基かＣＨ２ＣＮであり、Ｒ３がＨあるいはＣＯ２Ｂｕｔである。
【００３６】
本発明の特に好ましい実施例には以下が含まれる：
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  １，３−ジエチル−３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１，３−ジエチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  エチル−８−メトキシ−７−［（４−メチルピペラジン）−１−イル）］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン）−１−イル］−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−７−（ピペラジン−  １−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  １，４−ジ−［（３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン）−７−イル］−ピペラジン；
・  １，４−ジ−［（３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン）−７−イル］ピペラジン；
・  ７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン）−１−イル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  エチル−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩；
・  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−［（４−ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３，７−ジブロモ−１−エチル−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−ブロモ−１−エチル−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノメチル−８−メトキシ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−［（４−ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン１−イル］−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−エトキシ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−ニトロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  １，３（Ｒ，Ｓ）−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−アミノ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ベンジルオキシアミノカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  １，３（Ｒ，Ｓ）−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メトキシ−７−ニトロ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノメチル−８−メトキシ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ヒドロキシアミノカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  １−（アミノカルボニル）メチル３−（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  カルボキシメチル−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ジ（エトキシカルボニルアミノカルボニル）アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）  チアカルボニル］アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−ヒドロキシ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−ヒドロキシ−７−ニトロ−３−カルボキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ８−ヒドロキシ−３−カルボキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−（４−ベンジルオキシカルボニル）ピペラジニル−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）チアカルボニル）］アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）カルボニル）］アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）  カルボニル）］アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル−８−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）］エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  アミジノメチル−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）  チアカルボニル］アミノ−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）チオカルボニル）］アミノ−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）カルボニル）］アミノ−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（エトキシカルボニルアミノ）カルボニル）］アミノ−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ７−アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−ヒドロキシル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−ヒドロキシ）エチル−８−メトキシ−７−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−７−ニトロ１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イロキシ）］エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
・  ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−７−ニトロ１−（２−ヒドロキシルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン；
あるいはその薬学的に許容できる塩かそのプロドラッグ。
【００３７】
本発明では、上記化合物がバクテリア、ウイルス、真菌、原生動物の増殖阻害剤類、およびバクテリア、ウイルス、真菌、原虫症の治療に役立つことが発見された。
また本発明は、化学式（Ｉ）の化合物において、
【００３８】
【化３３】
2004536079.tif 000016
ここで：
Ｒ１は、Ｈ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式のアルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−ＣＨ２（ＯＲ）−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒ；
または以下の構造の官能基であり、
【００３９】
【化３４】
2004536079.tif 000017
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基、または、３−（アミノメチル）ピリジン基であり、
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、または、以下の構造：
【００４０】
【化３５】
2004536079.tif 000018
の官能基（ただし、Ｒ２およびＲ３両方がＨとなることはできない）であり、
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここで、Ｒ７は２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基であり、
または、Ｒ４とＲ５は独立して以下の構造：
【００４１】
【化３６】
2004536079.tif 000019
の官能基（ただしＲ４およびＲ５両方がＨとなることはできない）であり、
Ｒは、Ｈ、置換あるいは非置換の直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり；
Ａａはアミノ酸であり；
ＱはＯまたはＳであり；
ＺはＯまたはＳであり；
ａとｂはそれぞれ単結合あるいは二重結合であり、そして、ａが二重結合である場合、Ｒ２あるいはＲ３だけが存在し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記化学式（Ｉ）で表される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩類またはそのプロドラッグ剤形の薬学的に有効な量を、バクテリア、ウィルス、原生動物あるいは真菌に感染した宿主に投与することにより、これらの感染を治療する方法を提供するものである。
【００４２】
また本発明は、式ＩＩの化合物において、
【００４３】
【化３７】
2004536079.tif 000020
ここで：
Ｒ１はＨ（ただしＲ１がＨである場合、Ｒ４とＲ５両方がＨとはならない）、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、あるいは、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒであり、
あるいは、Ｒ１は以下の構造：
【００４４】
【化３８】
2004536079.tif 000021
の官能基であり、
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基または３−（アミノメチル）ピリジン基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、および（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）であり、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は以下の構造の官能基：
【００４５】
【化３９】
2004536079.tif 000022
となることができ、
Ｒ４およびＲ５は独立してＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒ、または−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここでＲ７は２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４ジクロロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニ−ル基、４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基であり、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は以下の構造：
【００４６】
【化４０】
2004536079.tif 000023
の官能基（ただしＲ４およびＲ５両方がＨとなることはできない）であり、
ＲはＨ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり、
Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環式、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり；
Ａａはアミノ酸であり；
ＱはＯあるいはＳであり；
ＺはＯあるいはＳであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記化学式ＩＩの化合物、及びその薬学的に許容可能な塩類かそのプロドラッグ剤形の薬学的に有効な量を、バクテリア、ウィルス、原生動物あるいは真菌に感染した宿主に投与することにより、これらの感染を治療する方法を提供するものである。
【００４７】
好ましくは、化学式Ｉと式ＩＩあるいは薬学的に許容できる塩あるいはそのプロドラッグ剤形（ただしＺがＯの場合）の化合物を使用する方法である。
さらに好ましくは、化学式ＩＩにおいて、Ｒ１が以下の構造：
【００４８】
【化４１】
2004536079.tif 000024
を持ち、
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基または３−（アミノメチル）ピリジン基であり、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ７であり、またＲ７は２−フルオロフェニル基であり、Ｒ５はＯＲであり、ここでＲはＨ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒである。Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である、上記化学式ＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩、あるいはそのプロドラッグを使用する方法である。
【００４９】
また好ましくは、Ｒ４が７位にあり、Ｒ５が８位にある場合の、化学式ＩおよびＩＩの化合物あるいはその薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを使用する方法である。別の好ましい具体例は、Ｒ５が８位にあり、かつＲ５がＯＨ基あるいはＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＲである場合である。さらに、Ｒ１が３−フルオロベンジル基あるいはＣＨ２ＣＮ、Ｒ３がＨあるいはＣＯ２Ｂｕｔである場合の、化学式ＩおよびＩＩの化合物あるいはその薬学的に許容できる塩またはそのプロドラッグを使用する方法も好ましい。
【００５０】
また、本発明の化合物は、腫瘍性疾患、増殖性疾患、乾癬、扁平苔癬、尋常性疣贅、扁平疣贅、若年性骨粗鬆症、骨髄炎、脂漏性角化症、中枢神経障害、精神病、鬱病、疼痛、心血管疾患、神経変性障害、発作、静脈炎、肺動脈障害、腎臓病、耳の疾患、炎症性疾患、移殖拒否反応、移植片対宿主病、そしてそのような治療を必要とする宿主における自己免疫疾患の治療法にも有効であり、この方法は一般式（Ｉ）で表される化合物の治療法上有効な量の投与を含む。また、本発明は、血管拡張薬、バソプレシン拮抗薬、バソプレシン作用薬、オキシトシン拮抗薬、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗細動作薬、利尿薬、血小板凝集抑制薬、抗凝血薬、免疫調整薬、また化学式（Ｉ）において、
【００５１】
【化４２】
2004536079.tif 000025
ここで：
Ｒ１はＨ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−ＣＨ２（ＯＲ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒ；
あるいは以下の構造：
【００５２】
【化４３】
2004536079.tif 000026
の官能基であり、
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基または３−（アミノメチル）ピリジン基であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒあるいは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、または以下の構造：
【００５３】
【化４４】
2004536079.tif 000027
の官能基であり、
Ｒ４とＲ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここでＲ７は２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基、
あるいはＲ４とＲ５は独立して以下構造：
【００５４】
【化４５】
2004536079.tif 000028
をもつ官能基であり、ただしＲ４およびＲ５両方がＨとなることはできず；
Ｒは、Ｈ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、あるいは、ヘテロアリール基であり；
Ａａはアミノ酸であり；
ＱはＯあるいはＳであり；
ＺはＯあるいはＳであり；
ａとｂはそれぞれ単結合あるいは二重結合であり、ａが二重結合である場合、Ｒ２あるいはＲ３のみが存在し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記化学式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容できる塩あるいはそのプロドラッグの薬学的有効な量を投与することにより成長ホルモンの放出を促進する薬剤として有効であるベンズアゼピンに関連する。
【００５５】
また、本発明の化合物は、腫瘍性疾患、増殖性疾患、乾癬、扁平苔癬、尋常性疣贅、扁平疣贅若年性骨粗鬆症、頭蓋骨骨髄炎、脂漏性角化症、中枢神経障害、精神病、鬱病、疼痛、心血管障害、神経変性障害、発作、静脈炎、肺栓子、腎臓病、耳の疾患、炎症性疾患、移殖拒否反応、移植片対宿主病、そして、一般式ＩＩで表される化合物の適性量の投与を含む方法による治療を必要とする宿主における自己免疫疾患の治療法に有効である。また、本発明は、血管拡張薬、バソプレシン拮抗薬、バソプレシン作動薬、オキシトシン拮抗薬、降圧薬、抗不整脈薬、抗細動作薬、利尿薬、血小板凝集抑制薬、抗凝血薬、免疫調節薬、または、化学式（ＩＩ）において、
【００５６】
【化４６】
2004536079.tif 000029
ここで、
Ｒ１はＨ（ただしＲ１がＨではない場合、Ｒ４とＲ５両方がＨとなることはない）、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式のアルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｑ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＮＨＲ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＡｒ）、−（ＣＨ２）ｎ（ＯＲ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＡｒであり、
あるいはＲ１は以下の構造：
【００５７】
【化４７】
2004536079.tif 000030
の官能基であり、
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）基、１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基または３−（アミノメチル）ピリジン基であり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、あるいは置換あるいは非置換の、−Ａｒ、−（ＣＨ２）ｎＡｒ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ、（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ａａ）であり、
あるいはＲ２またはＲ３は以下の構造の官能基となることができ：
【００５８】
【化４８】
2004536079.tif 000031
Ｒ４とＲ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、アルキル基、アルケニル基、若しくはアルキニル基、置換あるいは非置換の、−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒ、置換あるいは非置換の、第一級アミン基または第二級アミン基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（＝Ｑ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｑ）ＮＨＲ、−ＱＲ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−ＯＳｉ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７であり、ここでＲ７は、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−メチル−３−ニトロフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−プロピルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル基であり、
または、Ｒ４とＲ５は独立して以下の構造：
【００５９】
【化４９】
2004536079.tif 000032
の官能基（ただしＲ４とＲ５両方がＨとなることはできない）であり、
ＲはＨ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは（ＣＨ２）ｎＡｒであり；
Ａｒは、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり；
Ａａはアミノ酸であり；
ＱはＯあるいはＳであり；
ＺはＯあるいはＳであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である；
上記化学式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩かそのプロドラッグの薬学的に有効な量を投与することにより、成長ホルモン放出を促進する薬剤として有効であるベンズアゼピンに関連する。
【００６０】
好ましくは、化学式Ｉおよび化学式ＩＩあるいは薬学的に許容できる塩かそのプロドラッグ剤形の化合物（ただしＺはＯ）を使用する方法である。同様に好ましくは化学式ＩＩにおいて、Ｒ１が以下の構造：
【００６１】
【化５０】
2004536079.tif 000033
をもち、
式中、Ｒ６はＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、ベンジルアミノ基、３−トリフルオロメチルベンジルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、プロピルアミノ基、アリルアミノ基、３−メトキシベンジルアミノ基、２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ基、シクロヘキサンメチルアミノ基、２，４−ジクロロフェンエチルアミノ基、３−ジエチルアミノプロピルジアミノ基、３−エトキシプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ブチルエチレンジアミノ基、１−（２−アミノエチル）ピペリジン基、１−（３−アミノプロピル）イミダゾール基、４−（２−アミノエチル）モルホリン基、２−（アミノメチル）−１−エチル−ピロリジン基、２−（２−アミノエチル）ピリジン基または３−（アミノメチル）ピリジン基であり、
そして、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７は２−フルオロフェニルであり、Ｒ５はＯＲであり、ＲはＨ、置換あるいは非置換の、直鎖、分岐または環式の、低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基、置換あるいは非置換の、Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎＡｒであり、Ａｒはアリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である、
上記化学式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容できる塩あるいはそのプロドラッグの化合物を使用する方法である。
【００６２】
同様に好ましくは、化学式Ｉと化学式ＩＩあるいは薬学的に許容できる塩あるいはそのプロドラッグを使用する方法であり、ただしＲ４が７位、Ｒ５が８位にある。別の好ましい実施例では、Ｒ１が３−フルオロベンジル基あるいはＣＨ２ＣＮであり、Ｒ３はＨあるいはＣＯ２Ｂｕｔである。
【００６３】
本発明のもう一つの論点は、本発明の化合物の調製過程であり、これには３−ベンズアゼピンの骨格にカルボキシル基を導入するステップが含まれる。
本発明の理解を深めるためには、以下の本発明の説明と、膨大な具体例を参照されたい。
【課題を解決するための手段】
【００６４】
発明の説明
ここで記述される化学式Ｉあるいは化学式ＩＩの化合物は、不斉中心があるものを含む。すべてのキラル、ジアステレオマー、およびラセミ構造が本発明に含まれる。また、多くのオレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合、および同様のものもここで説明される化合物の中に含まれる場合があり、それらの安定した異性体がすべて本発明で熟考される。
【００６５】
いずれの変数（例えば、Ｒ１からＲ５、Ｒ、Ａｒ、Ａａ、Ｑ、Ｚ、ｍ、ｎなど）も、いかなる構成成分、あるいは化学式ＩまたはＩＩ、あるいは本説明における他のいかなる式において一度以上現れた場合、それぞれの定義は他のすべての定義から独立している。また、置換基そして／または変数の組み合わせは、それが安定化合物をもたらす場合にだけ許されている。
【００６６】
用語「アルキル基」は、分岐あるいは非分岐の飽和した脂肪族炭化水素基を意味し、炭素数が指定されており、あるいは全く指定されていない場合は、炭素原子数は最大１２個である。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、Ｎ−プロピル基、イソプロピル基、Ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、Ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、Ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、および同様のものが含まれる。用語「低級アルキル基」と「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は同義であり、互換性を持って使用される。
【００６７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」として好ましいのは、メチル基あるいはエチル基である。
用語「アルケニル基」は、１つ以上の炭素原子間の二重結合を含む炭素原子の数が指定された、分岐あるいは非分岐の炭化水素基であり、それぞれの二重結合はｃｉｓ、ｔｒａｎｓあるいは非幾何異性体が独立して存在している。
【００６８】
用語「アルキニル基」は、１つ以上の炭素原子間の三重結合を含む炭素原子の数が指定された、分岐あるいは非分岐の炭化水素基である。
用語「置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基」は、１、２または３つまで置換される上記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基；ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、環式の、分岐または非分岐の低級アルキル基、環式の、分岐または非分岐の低級アルケニル基、環式の、分岐または非分岐の低級アルキニル基、保護ヒドロキシ基、アミノ基、保護アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、およびメチルスルホニルアミノ基を指す。置換アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、同じあるいは異なる置換基により１、２、または３置換される場合がある。
【００６９】
上記置換アルキル基には以下が含まれるがこれに限定されない：シアノメチル基、ニトロメチル基、ヒドロキシメチル基、トリチルオキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、アミノメチル基、カルボキシメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基、アリルオキシカルボニルアミノメチル基、カルバモイルオキシメチルメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、アセトキシメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２，４−ジクロロ（Ｎ−ブチル）基、２−アミノ（イソプロピル）基、２−カルバモイルオキシエチル基、および同様の基。上記「置換アルキル基」の例の好ましい基としては、置換メチル基および置換エチル基が含まれる。置換メチル基に関する例としては、ヒドロキシメチル基、保護ヒドロキシメチル基（例えばテトラヒドロ−ピラニルオキシメチル基）、アセトキシメチル基、カルバモイルオキシメチル基、トリフロロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基やヨ−ドメチル基などの基が含まれる。
【００７０】
用語「アルキルオキシ基」あるいは「アルコキシ基」は、本明細書では同じ意味で用いられ、メトキシ基、エトキシ基、Ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、Ｎ−ブトキシ基、ブトキシ基等の基、またそれらと同様の基を指す。
【００７１】
用語「アシルオキシ基」あるいは「アルカノイルオキシ基」は、本明細書では同じ意味で用いられ、ホルミルオキシ基、アセトキシル基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基等の基、またそれらと同様の基を指す。
【００７２】
用語「アルキルカルボニル基」、「アルカノイル基」、および「アシル基」は、本明細書では同じ意味で用いられ、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、ベンゾイル基などの基、またそれらと同様の基を含む。
【００７３】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３−１４個の炭素原子、好ましくは３−７個の炭素原子を持つ環から成る、単環、二環、三環式脂肪族環を指す。
用語「アルキルチオ基」および「置換アルキルチオ基」は、それぞれアルキル基と置換アルキル基に硫黄が結合したものであり、次にそのアルキルチオ基あるいは置換アルキルチオ基の硫黄部分が、指定された基あるいは置換基との結合点となる。
【００７４】
本明細書および請求項で使用される用語「Ａｒ」は、一般的に有機化学の分野でよく知られた如何なる部分飽和芳香族、または芳香族、アリール基、アリールアルキル基、複素環、複素環基、複素環状、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基を指し、以下に詳細が説明される。
【００７５】
用語「置換Ａｒ」は、一般的に有機化学の分野でよく知られた如何なる置換の、部分飽和芳香族、または芳香族、アリール基、置換アリールアルキル基、置換ヘテロアリール基を指し、以下に詳細が説明される。これには以下のうち１つ、２つ、あるいは３つにより１つ以上の水素が置換された基が含まれるが、これに限定されない：ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、環式の、分岐あるいは非分岐低級アルキル基、環式の、分岐あるいは非分岐低級アルケニル基、環式の、分岐あるいは非分岐低級アルキニル基、アミノ置換基、保護アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アミノメチル基、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、カルボキシメチル基、ヒドロキシメチル基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、トリフルオロメチル基、Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）基、メチルスルホニルアミノ基または他の指定された基。
【００７６】
用語「アリール基」は、５−２１個の炭素原子を持つ環から成る如何なる単環、二環、三環式部分飽和芳香環であり、少なくとも１つの環が五員環、六員環、七員環の炭化水素環であり、窒素、酸素、および硫黄のうち、０から４つの異種原子を含む。
好ましい炭化水素アリール基は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントレニル基、ナフタセニル基、および同様の基を含む（ＬａｎｇのＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ）１４ｔｈ  Ｅｄ．，［１９９２］参照）。
【００７７】
用語「置換基フェニル基」の例としては、４−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基などのモノ−あるいはジ（ハロ）フェニル基やこれらと同様の基が含まれるが、それらに限定されない；４−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、その保護ヒドロキシ誘導体などの基およびそれらと同様の基；３−あるいは４−ニトロフェニル基などのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば４−シアノフェニル基；４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−（イソプロピル）フェニル基、４−エチルフェニル基や、３−（Ｎ−プロピル）フェニル基などのモノあるいはジ（低級アルキル）フェニル基およびそれらと同様の基；２，６−ジメトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−（イソプロポキシ）フェニル基、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル基、３−エトキシフェニル−４−メトキシフェニル基などのモノ−あるいはジ（アルコキシ）フェニル基およびそれらと同様の基；３−あるいは４−トリフルオロメチルフェニル基；４−カルボキシフェニル基などのモノ−あるいはジカルボキシフェニル基または（保護カルボキシ）フェニル基；３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル基あるいは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル基などのモノ−あるいはジ（ヒドロキシメチル）フェニル基または（保護ヒドロキシメチル）フェニル基；２−（アミノメチル）フェニル基か２，４−（保護アミノメチル）フェニル基などのモノ−あるいはジ（アミノメチル）フェニル基または（保護アミノメチル）フェニル基；あるいは、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニル基などのモノ−あるいはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル基。
【００７８】
さらに、用語「置換フェニル基」は、例えば３−メチル−４−ヒドロキシフェニル基、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシ−４−ブロモフェニル基、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル基、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル基などの、置換基が異なる二置換フェニル基およびそれらと同様の基を表す。
【００７９】
好ましい置換フェニル基としては、２−および３−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−アミノメチルフェニル基、および３−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル基が含まれる。
【００８０】
用語「アリールアルキル基」は、３−１４の炭素原子を持つ１つ、２つあるいは３つのアリール基が、１−１２の炭素原子を持つアルキル基に結合した基であり、以下のものを含むがこれに限定されない：ベンジル基、ナフチルメチル基、フェネチル基、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）基、トリチルピペラジニルメチル基、ピペラジニルエチル基、ピペラジニルプロピル基、インドリルブチル基、プリニルメチル基、およびこれらと同様の基。
【００８１】
用語「置換アリールアルキル」は、Ｃ６−Ｃ１２のアリール基がアルキル基の如何なる炭素にも置換した基であり、アリール環上の如何なる位置を介してアルキル基と結合しており、以下のうち１つ、２つ、あるいは３つの基と、アルキル基のＣ１−Ｃ６の部分に置換している；
ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、直鎖、分岐または環式のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖、分岐または環式のＣ１−Ｃ６アルケニル基、直鎖、分岐または環式のＣ１−Ｃ６アルキニル基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、アミノ基、保護アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アシルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基。アリル基は、ハロゲン、直鎖、分岐または環式のＣ１−Ｃ６アルキル基、直鎖、分岐または環式のＣ１−Ｃ６アルケニル基、直鎖、分岐または環式のＣ１−Ｃ６アルキニル基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、カルボキシ基、保護カルボキシ基、カルボキシメチル基、保護カルボキシメチル基、ヒドロキシメチル基、保護ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、保護アミノメチル基またはＮ−（メチルスルホニルアミノ）基のうちの１つ、２つまたは３つの基と任意に置換される場合がある。前記と同様、アルキルのＣ１−Ｃ６部分またはアリール部分のどちらかかその両方が二置換される場合、置換基は同じかあるいは異なる。
【００８２】
用語「置換アリールアルキル基」の例としては、２−フェニル−１−クロロエチル基、２−（４−メトキシフェニル）エチル基、２，６−ジオキシ−４−フェニル（Ｎ−ヘキシル）基、５シアノ−３−メトキシ−２−フェニル（Ｎ−ペンチル）基、３−（２，６−ジメチルフェニル）Ｎ−プロピル基、４−クロロ−３−アミノベンジル基、６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（Ｎ−ヘキシル）基などの基およびそれらと同様の基が含まれる。
【００８３】
他で特定されない限り、用語「複素環」、「複素環基」、「複素環状」あるいは「ヘテロシクリル基」は、本明細書では同じ意味で使用され、如何なる単環、二環、あるいは三環式の飽和、不飽和あるいは芳香環をも含み、ここで、少なくとも１つの環が、窒素、酸素、硫黄のうちの異種原子を１つから４つ含む、五員環、六員環、七員環の炭化水素環である。好ましくは異種原子のうち少なくとも１つは窒素である（ＬａｎｇのＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、上記参照）。
【００８４】
好ましくは、複素環は五員環、六員環、七員環の飽和、不飽和、あるいは芳香性の炭化水素環であり、Ｏ、Ｎ、およびＳのうち１つ、２つあるいは３つの異種原子を含む。典型的には五員環には０−２つの二重結合、六員環あるいは七員環には０−３つの二重結合が含まれ、窒素あるいは硫黄の異種原子が任意に酸化される場合があり、如何なる窒素異種原子も任意に４原子化される場合がある。
定義に含まれているのは、上記複素環のいずれもベンゼン環に融合されるあらゆる二環式基である。窒素がヘテロ原子である複素環が好ましい。
【００８５】
以下の環構造は、「複素環状」という用語により示される複素環（置換・非置換に関係なく）基の例である：チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾイル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、チアトリアゾリル基、オキサトリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、オキサジニル基、トリアジニル基、チアジアジニル基、オキサジアジニル基、ジチアジニル基、ジオキサジニル基、オキサチアジニル基、テトラジニル基、チアトリアジニル基、オキサトリアジニル基、ジチアジアジニル基、ジヒドロピリミジル基、テトラヒドモピリミジル基、テトラゾロ−（１，５ｂ）−ピリダジニル基、プリニル基、およびベンゾ縮環誘導体ベンゾオキサゾリル基、例えばベンゾクサゾイル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、およびインドリル基；
硫黄あるいは酸素原子および１つから３つの窒素原子を含有する複素五員環がまた本願の使用に適している。そのような好ましい基の例としては、チアゾリル基、特にチアゾール−２−イル基とチアゾール−２−イルＮ−酸化物基、チアジアゾリル基、特に１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、オキサゾリル基、好ましくはオキサゾール−２−イル基、および１，３，４−オキサジアゾール−５−イル基や、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基などのようなオキサジアゾリル基がある。２−４つの窒素原子を持つ五員環のさらに好ましい基の例としては、イミダゾリル基、好ましくはイミダゾール−２−イル基；トリアゾリル基、好ましくは１，３，４−トリアゾール−５−イル基；１，２，３−トリアゾール−５−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基およびテトラゾリル基、好ましくは１Ｈ−トリアゾール−５−イル基である。ベンゾ縮環誘導体に関する例の好ましい基は、ベンゾキサゾール−２−イル基と、ベンズチアゾール−２−イル基およびベンズイミダゾール−２−イル基である。
【００８６】
上記複素環構造のさらに適した特定の例としては、１つから３つの窒素原子を含有する六員環構造である。そのような例としては、ピリド−２−イル基、ピリド−３−イル基、およびピリド−４−イル基などのピリジル基；ピリミジル基、好ましくはピリミド−２−イル基、およびピリミド−４−イル基；トリアジニル基、好ましくは１，３，４−トリアジン−２−イル基および１，３，５−トリアジン−４−イル基；ピリダジニル基、特にピリダジン−３−イル基、およびピラジニル基が含まれる。ピリジンＮ−酸化物基、ピリダジンＮ−酸化物基、ピリジル基、ピリミド−２−イル基、ピリミド−４−イル基、ピリダジニル基、および１，３，４−トリアジン−２−イル基が好ましい。任意に、好ましくは六員環複素環は以下の通りである：ピペラジニル基、ピペラジン−２−イル基、ピペリジル基、ピペリド−２−イル基、ピペリド−３−イル基、ピペリド−４−イル−モルフィリノ基、モルホリン−２−イル基、およびモルホリン−３−イル基。
【００８７】
任意の置換複素環構造の置換基と、上記六員環、七員環のさらなる例が、Ｗ．Ｄｕｒｃｋｈｅｉｍｅｒらによる米国特許Ｎｏ．４２７８７９に見られる。
「複素環状」の任意に好ましい基としては、以下が含まれる：
１，３−チアゾール−２−イル基、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−トリアゾール−５−イル基、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル基、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル基、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルナトリウム塩基、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル基、１，３，４−オキサゾール−２−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル基、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル基、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾールｌ−５−イル基、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、２−チオ−ル−１，３，４−オキソジアゾール−５−イル基、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基、１Ｈ−テトラゾル−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−（１−ジメチルアミノ）ｅｔｈ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル基、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イルナトリウム塩基、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩基、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１，２，３−トリアゾール−５−イル基、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル基、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル基、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル基、ピリド−２−イル−Ｎ酸化物基、６−メトキシ−２−（Ｎ−酸化物）−ピリダジン−３−イル基、６−ヒドロキシピリダジン−３−イル基、１−メチロピリジン−２−イル基、１−メチルピリジン−４−イル基、２−ヒドロキシ−４−イル基、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル基、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル基、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩基、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル基、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−２−メトキシ−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル基、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−ａｓ−トリアジン−３−イル基、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル基、また８−アミノテトラゾロ［１，５−Ｂ］−ピリダジン−６−イル基。
【００８８】
「複素環状」の代替基としては以下が含まれる：
４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩基、１，３，４−トリアゾール−５イル基、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５イル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−（１−（ジメチルアミド）エチ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−（カルボキシメチル）−１−Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩基、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩基、１，２，３−トリアゾール−５−イル基、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル基、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル基、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イルナトリウム塩基、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル基、テトラゾロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル基、および８−アミノテトラゾロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル基。
【００８９】
用語「複素アリール基」あるいは「ヘテロアリール基」は、本明細書では同じ意味で用いられ、指定された環原子数を持つ、如何なる単環、二環、三環式の芳香環をも含まれる。ここで、少なくとも１つの環は五員環、六員環、七員環の炭化水素環であり、窒素、酸素、硫黄のうち１−４つの異種原子を持ち、好ましくは少なくとも１つの異種原子が窒素である。
【００９０】
用語「ヘテロアリール基」のアリールの部分は芳香族性を指し、これらの技術分野では良く知られており、その定義については「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．（１９９２））により詳細に述べられている。
【００９１】
本明細書および請求項で使用されている用語「Ａａ」は、「アミノカルボン酸」を指しており、これらの分野で一般に理解され、天然起源のあるいは人工のアミノ酸を指している。典型的な天然アミノ酸には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンが含まれるが、これに限定されない。他の如何なる天然起源あるいは人工のアミノ酸も本発明の範囲の中で議論される。
【００９２】
アミノ酸を表す「Ａａ」の例としては、ラセミ体とそれのすべての光学異性体が含まれる。Ａａのアミノ酸としては、アラニン、セリン、フェニルアラニン、システイン、グルタミン酸アラニン、アスパラギン、Ｎ−β−トリチル−アスパラギン、アスパラギン酸、アスパラギン酸−β−ブチルエステル、アルギニン、Ｎ８−Ｍｔｒ−アルギニン、システイン、Ｓ−トリチル−システイン、グルタミン酸、グルタミン酸−ガンマ−ｔ−ブチルエステル、グルタミン、Ｎ−ガンマ−トリチル−グルタミン、グリシン、ヒスチジン、Ｎｉｍ−トリチル−ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、Ｎε−Ｂｏｃ−リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、Ｏ−ｔ−ブチル−セリン、スレオニン、トリプトファン、Ｎｉｎ−Ｂｏｃ−トリプトファン、チロシン、バリン、サルコシン、Ｌ−アラニン、クロロ−Ｌ−アラニン、２−アミノイソ酪酸、２−（メチルアミノ）イソ酪酸、Ｄ，Ｌ−３−アミノイソ酪酸、（Ｒ）−（−）−２アミノイソ酪酸、α−アミノイソ酪酸（Ｓ）−（＋）−２−アミノイソ酪酸、Ｄ−ロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｄ−ノルバリン、Ｌ−ノルバリン、Ｌ−２−アミノ−４−ペンテン酸、Ｄ−イソロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、２，３−ジアミノプロピオン酸、３−アミノプロピオン酸、Ｌ−ノルロイシン、Ｄ，Ｌ−２−アミノカプリル酸、β−アラニン、Ｄ，Ｌ−３−アミノイソ酪酸、４−アミノイソ酪酸、４−（メチルアミノ）酪酸、５−アミノ吉草酸、５−アミノカプロン酸、７−アミノヘプタン酸、８−アミノカプリル酸、１１−アミノデカン酸、１２−アミノドデカン酸、カルボキシメトキシルアミン、Ｄ−セリン、Ｄ−ホモセリン、Ｌ−ホモセリン、Ｄ−アロトレオニン、Ｌ−アロトレオニン、Ｄ−スレオニン、Ｌ−スレオニン、Ｄ，Ｌ−４−アミノ−３−オキシ酪酸、Ｄ−，Ｌ−３−ヒドロキシノルバリン、（３Ｓ，４Ｓ）−（−）−スタチン、５−ヒドロキシ−Ｄ，Ｌ−リジン、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、５−アミノ−１，３−シクロヘキサジエン−１−カルボン酸、２−アミノ−２−ノルボルナンカルボン酸、（Ｓ）−（−）−２−アゼチジンカルボン酸、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、３，４−デヒドロ−Ｄ，Ｌ−プロリン、３，４−デヒドロ−Ｌ−プロリン、Ｄ−ピペコリン酸、Ｌ−ピペコリン酸、ニペコチン酸、イソニペコチン酸、ミモシン、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｄ，Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸、（Ｓ）−（＋）−ジアミノ酪酸、Ｄ−オルニチン、Ｌ−オルニチン、２−メチルオルニチン、Ｎ−（−メチル−Ｌ−リジン、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ，Ｌ−２−メチルグルタミン酸、Ｄ，Ｌ−２−アミノアジピン酸、Ｄ−２−アミノアジピン酸、Ｌ−２−アミノアジピン酸、（＋／−）−３−アミノアジピン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｌ−ペニシラミン、Ｄ，Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−メチル−Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニン、Ｄ−エチオニン、Ｌ−エチオニン、Ｓ−カルボキシメチルＬ−システ��ン、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシン、２−（Ｒ）−（−）−フェニルグリシン、Ｎ−フェニルグリシン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｄ−フェニルアラニン、（Ｓ）−（−）−インドリン−２−カルボン酸、α−メチル、Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン、β−メチル−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｄ，Ｌ−２−フルオロフェニルグリシン、Ｄ，Ｌ−２−フルオロフェニルアラニン、Ｄ，Ｌ−３−フルオロフェニルアラニン、Ｄ，Ｌ−４−フルオロフェニルアラニン、Ｄ，Ｌ−４−クロロフェニルアラニン、Ｌ−４−クロロフェニルアラニン、４−ブロモ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン、４−ヨ−ド−Ｄ−フェニルアラニン、３，３’，５−トリヨ−ド−Ｌ−チロニン（＋）−３，３’，５−トリヨ−ド−Ｌ−チロニン、Ｄ−チロニン、Ｌ−チロニン、Ｄ，Ｌ−ｍ−チロシン、Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシン、Ｄ−チロシン、Ｌ−チロシン、Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、３−フルオロ−Ｄ，Ｌ−チロシン、３−ヨ−ド−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３，５−ジヨ−ド−Ｌ−チロシン、Ｄ，Ｌ−ド−パ、Ｌ−ド−パ、２，４，５−トリヒドロキシフェニル−Ｄ，Ｌ−アラニン、３−アミノ−Ｌ−チロシン、４−アミノ−Ｄ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、４−アミノ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン、４−ニトロＬ−フェニルアラニン、４−ニトロ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニン、３，５−ジニトロ−Ｌ−チロシン、Ｄ，Ｌ−（−メチルチロシン、Ｌ−（−メチルチロシン、（−）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチル−Ｌ−アラニン、Ｄ，Ｌ−トレオ−３−フェニルセリン、ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、４−（アミノメチル）安息香酸、Ｄ，Ｌ−３−アミノ酪酸、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸、ｃｉｓ−２−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、ガンマ−アミノ−ベータ−（ｐ−クロロフェニル）酪酸（バクロフェン）、Ｄ，Ｌ−３−アミノフェニルプロピオン酸、３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、３−アミノ−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸、および３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ酪酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書および請求項で使用される用語「第一級アミン基」は、本技術分野において一般的に理解され、アミン（−ＮＨ２）部位に結合した如何なる基をも指し、アルキル−アミン基、アルケニル−アミン基、アルキニル−アミン基、アリール−アミン基、およびヘテロアリール−アミン基を含むが、これに限定されない。
【００９４】
第一級アミン基の例としては、グアニジン基、メチルグアニジン基、１，１０−ジアミノデカン基、１，４−ジアミノブタン基、５−アミノ−インダゾール基、７−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−クマリン基、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン基、３−クロロ−４−フルオロアニリン基、２−クロロ−５（トリフルオロメチル）アニリン基、３，５−ジフルオロベンジルアミン基、２−（ジフルオロメトキシ）アニリン基、３−フルオロ−ｐ−アニシジン基、２−フルオロエチルアミン基、３−フルオロ−４−メチルアニリン基、４−フルオロフェニルエチルアミン基、３−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン基、３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン基、ｄ，ｌ，３−フルオロフェニルアラニン基、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン基、６−フルオロ−トリプタミン基、５−フルオロ−Ｌ−トリプトファン基、５−フルオロ−ｄ，ｌ−トリプトファン基、４−（トリフルオロメチル）アニリン基、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン基、４−（トリフルオロメチルチオ）アニリン基、および２−（４−モルフィリノ）エチルアミン基が含まれるが、上に記載のものに限定されない。
【００９５】
本明細書および請求項に使用される用語「第二級アミン基」は、本技術分野において一般的に理解され、アミノ（−ＮＨ−）部位に、対称あるいは非対称に結合した二つの基を指す。
【００９６】
第二級アミン基の例としては、ピペラジン基、ピロリジン基、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ピロリジン基、１−ベンジルピペラジン基、ベンジル−１−ピペラジンカルボキシレート基、４−ベンジルピペリジン基、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン基、２，６−ジメチルモルホリン基、エチルイソニペコテート基、エチル−１−ピペラジンカルボキシレート基、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン基、ヘプタメチレンイミン基、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン基、１−メチルホモピペラジン基、１−メチルピペラジン基、モルホリン基、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン基、１−フェニルピペラジン基、１−フェニルピペラジン基、４’−ピペラジノアセトフェノン基、ピペリジン基、４−ピペリジノピペリジン基、１−（２−ピリジル）ピペラジン基、１−（２−ピリミジル）ピペラジン基、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン基、チオモルホリン基、１−（Ｏ−トリル）ピペラジン基、１−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）ピペラジン基、１−（２，３−キシリル）ピペラジン基、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート基、１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン基、４，４’−ビピペリジン基、ｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジン基、３，５−ジメチルピペラジン基が含まれるが、上に記載のものに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用される「薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ」は、酸性塩あるいは塩基性塩を作ることにより、または化合物中に存在する官能基を、通常の操作あるいは生体内で、修飾が開裂して親化合物となるような修飾を行うことにより合成される公開された化合物を示す。
【００９８】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、これらの化合物の遊離酸あるいは遊離塩基の形態のものを、化学両論的に適正な塩基あるいは酸の量で水あるいは有機溶媒、またはそれらの混合液中で反応させることにより調整される；
一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶媒が好ましい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９５，  ｐ１４１８に適当な塩類の一覧が記載されており、本明細書ではそれを参考文献として取り上げている。
【００９９】
薬学的に許容できる酸添加塩類は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩であり、それらは生物学的ではないあるいは望ましくない酸であり、以下が含まれる。塩化水酸化塩、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸および同様の酸、酢酸、プロピオン酸、そして、グリコ−ル酸、ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸および同様の酸。
【０１００】
薬学的に、許容できる塩基添加塩類は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などの無機塩基やそれらと同様のものから得られた塩である。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムの塩である。薬学的に許容できるに毒性有機塩基から派生する塩には、第一級、二級、三級アミン、天然に生成した置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、またイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノ−ルアミン、２−ジエチルアミノエタノ−ル、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミンや、テオブロミンや、プリン、ピペリジンや、ピペリジンや、Ｎ−エチルピペリジンや、ポリアミンの樹脂などのイオン交換樹脂やそれと同様のものが含まれる。特に好ましい非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノ−ルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
【０１０１】
「プロドラッグ」は、被験者に施す場合に生体内で活性親薬物を放出するいかなる共有結合性のキャリヤーであるとも考えられる。親化合物からなるプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、通常の操作あるいは生体内で、修飾が開裂して親化合物となるような修飾を行うことにより調整される。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が他の如何なる基にも結合した化合物が含まれるが、これに限定されない。ここで、被験者に投与した場合、それらの化合物は開裂し、それぞれヒドロキシ基、アミン基、スルフヒドリル基として遊離する。プロドラッグの例としては、アルコールの誘導体である酢酸、ギ酸、安息香酸、アセチル、および本発明の化合物中のアミン官能基の誘導体であるアセチルやベンゾイル、またそれらと同様のものが含まれるがこれらに限定されない。
【０１０２】
「安定化合物」あるいは「安定構造」が本明細書で意味することにより、その化合物が、反応混合物からの実用的純度での分離と、有効な薬剤への製剤に十分安定であるということが示される。
【０１０３】
合成
本発明の化合物を調製するために、有機化学の分野でよく知られている多くの方法がある。以下に示された一般スキ−ムのＡからＤおよび具体例により、このうちのいくつかを説明する。以下およびその他の項における参考文献は、それぞれそれらの全体における参照のために本明細書に引用されている。
【０１０４】
一般的な変換反応は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−９、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」  、そして  Ｆｉｅｓｅｒ  ＆  Ｆｉｅｓｅｒによる「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に詳細が示されている。本発明の一般的・具体的スキ−ム全体を通して、適当である場合には保護基が用いられる。保護基の調製と脱保護基に関する一般的な参考文献としては、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で用いられる用語「カルボキシ保護基」は、カルボン酸基のエステル誘導体の一つを指し、化合物中の他の官能基が反応する際にカルボン酸基を遮断あるいは保護するために通常用いられる。カルボン酸保護基の例としては、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２，４，６−トリメトキシベンジル基、ペンタメチルベンジル基、３，４−メチレンジオキシベンジル基、ベンズヒドリル基、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル基、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル基、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、トリチル基、４−メトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチル基、４，４’，４”−トリメトキシトリチル基、２−フェニルプロプ−２−イル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２，２，２−トリクロロエチル基、β−（トリメチルシリル）エチル基、β−（ジ（Ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル基、ｐ−トルエンスルホニルエチル基、４−ニトロベンジルスルホニルエチル基、アリル基、シンナミル基、１−（トリメチルシリル）プロプ−１−エン−３−イル基および同様の基が含まれる。カルボキシ保護基に関しては、誘導化されたカルボン酸がその次の１−ベンザゼピン分子の他位での反応条件に対し安定であり、そして適当なポイントで分子の残基に影響を与えることなく脱保護することができる限り、用いられるカルボキシ保護基の種は決定的ではない。特に重要なのは、カルボキシ保護１−ベンザゼピン分子を、求核性の高い塩基あるいはラネーニッケルなどの高活性金属触媒を用いた還元条件で処理するのを避けることである。（以下で議論するように、そのような激しい脱保護条件は、アミノ−保護基およびヒドロキシ−保護基に対しても避けるべきである。）好ましいカルボン酸保護基はアリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、およびｐ−ニトロベンジル基である。また、１−ベンザゼピンのカルボキシ基置換を保護するために、セファロスポリン、ペニシリン、およびペプチドの技術で使用される同様のカルボキシ保護基を使用することができる。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「アミノ−保護基」は、望ましくない副反応からペプチド窒素を保護するためにペプチド技術で通常使用される如何なる基をも指す。
そのような基には、３，４−ジメトキシベンジル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジ−（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、トリフェニルメチル基、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、Ｎ−５−ジベンゾスベリル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、および同様の基が含まれる。これらの基に関する詳細は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，  １９９９，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．に記載されている。
【０１０７】
一般スキーム
一般に、他に示されない限り、出発物質は市販のものを用いた。本発明の化合物は、一般的スキームＡに示す鍵となる中間性生物３から合成されたと考えられる。ベンゾ融合ラクタム３は、場合によっては市販されている、適切に置換されたα−テトラロンから軽便に調合される。さらに、置換α−テトラロンは有機合成技術では周知であり、その調整法は数多く発表されている。置換α−テトラロン１からベンゾ融合ラクタム３への転化は、中間体に対応するオキシム２を介して反応が進行する多くの方法により実現される。オキシム２は分離されるかあるいはそのまま使用される。変換反応１から３までの適した方法には、ベックマン転位あるいはシュミット反応が伴う。鍵となる中間生成物３はその後、ＬＤＡあるいはＬｉ−ヘキサメチルジシラザイドなどの不活性な塩基あるいはそれと同様のものを用いて脱保護基が行われる。通常、そのような反応は、例えばＴＨＦ、ジオキサン、エ−テル中で行われるが、これらに限定されない。なお、反応温度は−７８℃から２５℃である。アミド基の官能性に関連してα位に形成されたアニオンは、多くの求電子試薬によって捕獲される。ある場合では、中間生成物４が不活性溶媒中で不活性塩基と再び反応することもあり、その後求電子試薬の攻撃により、二置換性生成物が１−ベンズアゼピン−２−オン環の３位に生成する。次に、一般スキ−ムＡに示されるように、異種原子にアルキル基が導入される場合がある。一般的には、塩基としてはＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＫＨが含まれるがこれらに限定されず、またアルキル化試薬としては、臭化エチル、ヨウ化エチル、硫酸ジエチル、２−ブロモエタノ−ルおよびそれらと同様のものが含まれるが、それらに限定されない。溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、および同様のものが含まれるがこれらに限定されない。溶媒が含む同様のものに限られていなくて、また限られていない。通常、この種のアルキル化は２５℃から１００℃の温度で行われる。しかし、このようにして得られた中間生成物５は、最終的な新規化学物質となるかあるいはさらに反応に用いられる。
【０１０８】
【化５１】
2004536079.tif 000034
一般スキームＢに、ベンゾ融合ラクタムの芳香環におけるアミノ官能性の付加のための合成系列を示す。中間生成物５に対して、本技術分野では周知の方法を使用することで芳香環をハロゲン化することができる。好ましいハロゲンはブロモ−、ヨード−、クロロ−である。なぜなら、その後のパラジウムカップリング反応の実現を促進するからである。通常、臭素化試薬としては、Ｎ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド＋共同試薬、Ｎ−ブロモアセトアミド、臭素、臭素＋共同試薬、臭化ピリジニウム過臭化物、および同様のものが含まれるが、これらに制限されない。一般的に、クロロホルム、四塩化炭素、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、および同様のものが溶媒として２５−１００℃で使用される。これらの反応は２−１２時間を必要とする。中間生成物６は、パラジウムを触媒とした臭化アリールのアミノ化においてと類似の方法論を使用することによって中間生成物７に変換される。後者のカップリング反応のための詳細な反応条件はＳｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｃｈｅｍｅ  ３（下記参照）における考察にまとめられている。本方法は、Ｓａｄｉｇｈｉ  Ｊ．  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３９：５３２７．から引用した。ハロゲノ脱離基の置換には、窒素複素環が含まれるが、これに制限されない。
【０１０９】
その他の第一級・第二級アルキル／アリールアミン基もまたＢｒ、Ｃｌ、およびＩと置換する。中間体６の７−ブロモは、好ましくはピペラジンや、メチルピペラジンや、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボン酸やベンジル１−ピペラジンカルボン酸などの求核アミンを使用することで置換される。通常、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＢｕｔ、ＫＯＢｕｔ、Ｋ３ＰＯ４などのＣｏ−ｂａｓｅおよび同様のものは、関連反応で発生するハロゲン化水素を捕獲するために使用される。このタイプの反応は、トルエン、ザイレン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ＤＭＦ中で２５℃から１２０℃で起こり、また２−４８時間の反応時間が必要である。スキームＢとＣで示される化合物Ｒ４Ｙにおいて、Ｒ４は本発明に従って定義されるものであり、脱離基ＹによりＲ４が環に挿入される。Ｙには−ＳｎＢｕ３（トリブチルスズ）、Ｓｎ（ＣＨ３）３、および−Ｂ（ＯＨ）２が含まれるが、これに限定されない。
【０１１０】
【化５２】
2004536079.tif 000035
また、中間体６のアミノ化に加えて、ボロン酸エステル炭素環式化合物、アリール、ヘテロアリールのパラジウムあるいはスズ第二銅を触媒としたカップリングにより、ベンゾ融合したラクタム環のＸにカルボシル、アリール、およびヘテロアリールが導入できる。この場合、ＸはＢｒ、Ｉ、Ｃｌ、トリフラートである。
【０１１１】
関連した方法論が本技術分野でよく知られており、Ｃｈａｎ  Ｄ．Ｍ．Ｔらにより発表された方法を記した文献で説明されている（下記参照）；Ｋａｍｉｋａｗａ  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８４０７−８４１０及びＳｔｉｌｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．１９８６，２５，５０８．鈴木カップリング反応の分野で最近報告された進歩としては、以下の文献に報告されているように、パラジウムあるいはニッケル錯体のどちらかを触媒とした、塩化アリールによるアリールボロン酸のカップリング反応条件の最適化の研究がある：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，５５７５；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，３５１３；  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，８０２４。
【０１１２】
一般スキームＣに示すように、１−ベンズアゼピン２−オン系にヒドロキシ基、アルコキシ基、およびアリールオキシル基が導入される場合がある。出発化合物８のＲ１、Ｒ２、Ｒ３の基は、本出願のどこに公開されているとしても、構造式ＩおよびＩＩに示された数々の基とその前駆体から選択することができることに注意するべきである。ベンゾ融合した七員環ラクタムの芳香環への置換基の１つがメトキシ基である場合、ＢＢｒ３、ＢＩ３、ＡｌＩ３、ＡｌＣｌ３、ＡｌＣｌ３＋ＮａＳＥｔ、ＨＢｒ／ＡｃＯＨまたは脱保護基に関する分野では知られている他のいかなる適切な試薬をも使用することで脱保護される。後者の脱保護反応には、ＤＣＭ、クロロホルム、トルエンのような溶媒が用いられ、ここで周囲温度は７０℃まで、また２時間から４８時間が必要である。その結果生じるヒドロキシル基は、一般スキームＡに続く合成のステップにしたがって、中間生成物９をさらに促進するために再び保護されるべきである。中間生成物１２のジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウムあるいは酸処理で取り除かれる。
【０１１３】
【化５３】
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１３のアルキル化は、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などの不活性塩基で行うことができる。一般に、溶媒はジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリルなどであるが、これらに制限されな。反応温度は２５℃から１２５℃である。後者の例におけるアルキル化試薬は、アルキル、置換ヨウ化ベンジル、および臭素に限られる。
【０１１４】
１３から１４への転換反応（本明細書でＲ”はアリール）においては、異種原子−炭素間の結合形成に有機ほう素酸が使用されている。確かに中間生成物１３は、Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ；  ｉｎ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９，２９３７−２９４０およびＣｈａｎ  Ｄ．Ｍ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ，  ｉｎ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２９３３−２９３６により説明されるフェニルほう酸と酢酸銅２によるＯ−アリール化のための適切な塩基と思われる。Ｏ−アリール化のための代替方法論はトリアリールビスマスと酢酸銅２を用いたＮ−Ｈ結合の第三級アミン促進反応におけるものと類似の方法である。
【０１１５】
有機合成の技術分野では、フェニルホウ酸はまた有効なアリール化剤であり、その関連反応は、化合物を含むＯ−ＨとＮ−Ｈ結合をアリール化するための比較的新しく、安定で、また軽便な方法論であることがわかる。このように、元々はＢｕｒｔｏｎ（Ｂａｒｔｏｎ，Ｄ．Ｈ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，８８７−８９０）により報告されたトリアリールビスマスにおけるアリール化と本質的に同じ反応条件を使用することにより、多くの場合ビスマス試薬を対応するアリールボロン酸と置換することができる。我々は、後者の反応は置換１−ベンズアゼピン−２−オン気質の様々な種類に広く適用することができ、また多くの敏感な官能基に対する許容性が非常に高いと信じている。ビスマスのアリール化のように、非常に穏やかな反応条件（例えば室温でアミン塩基を用いた場合）で反応を起こすことができる。ただし反応の収率は基質の性質と有機ほう素酸の置換に大きく依存する可能性があることに注意すべきである。トリエチルアミン対ピリジンなどといった第三級アミン塩基の選択もまた、反応の収率を決定する際に重要である。トリアリールビスマスに代わりアリールボロン酸は、Ｏ−アリール化における魅力的な代替物質である。これは多くのオルガノ有機ほう素酸が市販されいるため、あるいはそれらの合成法が文献に詳説されているからである。いくつかのアリールボロン酸はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ．あるいはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉｎｃ．から入手可能であり、それ以上の精製を必要とせずに使用することができる。
【０１１６】
保護技術で知られているいかなる方法によっても、置換１−ベンズアゼピン−２−オンのフェノールタイプ誘導体１３は対応するトリフラート中間生成物に変換することができる。次に、中間生成物１５に対し、パラジウム（０）触媒反応を介してさまざまなアミン類とのカップリング反応を行うことができる。脱離基がトリフラートである場合、有機すず試薬とほう酸塩は、炭素求核性分子を取り出すためにパラジウム触媒とともに使用される。このようにして、上で説明した一般スキームＢに示した１−ベンズアゼピン−２−オン環に様々なアルキル、アリール、およびヘテロアリール基が導入される場合がある。
【０１１７】
一般スキームＤでは、５位に付加オキソ基をもち、七員環ラクタムのそれぞれ異なる位置に二重結合をもつ１−ベンズアゼピン−２−オンを調製するための合成方法が以下に示される。
【０１１８】
【化５４】
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１７に例示された置換アニリンは出発物質として有効であり、さまざまなアルデヒド（アルキル、アリール、およびヘテロアリール）を用いた還元縮合によりアルキル化することができる。規格の中で明らかにされているとしても、始めのアニリン１７の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は構造式Ｉあるいは化学式ＩＩにおける芳香族環の上に示される様々な基から選ばれる。還元的アミノ化は、本技術分野では周知であり、通常アルコ−ル類（温度２５℃から８０℃の水／ＤＭＦ混合液あるいは水／アルコ−ル混合液）中で行われる。このようにして得られたＮ−アルキル化アニリンはさらにいかなる３−クロロ−３−オキソプロピオン酸（アルキル／ベンジル塩化マロニル）を一般スキ−ムＤで示される中間生成物１９の合成のために選択できる試薬として用いることにより、さらにアシル化することができる。１９タイプの中間生成物は、キノロン系の化学分野で非常によく知られている。例えばｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテ−トによるヘテロ原子上の炭素鎖の伸長により、その後のフリ−デルクラフツ反応に適切な基質が得られる。これらの反応は通常、ＬＤＡ、Ｌｉ−ヘキサメチルジシラザイドなどの不活性基板の存在のもとに行われる。溶媒としては、ＴＨＦ、エ−テル、１，４−ジオキサン、およびＤＭＦ（ただし−７８℃および２５℃の温度）が通常用いられる。
【０１１９】
フリーデルクラフツ反応のように、文献で周知のさまざまな方法により、２０の環化が実現される。例えば、２０から２１はの環化は、トリフリック酸からなる混合酸無水物を介してワンポット反応起こる。二重結合の導入例を２１から２２への転換として示すが、これに限定されない。中間生成物２１の脱水素反応は、ジフェニルジセレニド＋ＬＤＡ、フェニルセレニルクロライド、ＤＤＱ、ベンゼンセレニン酸無水物、水中で自然に生成した二酸化セレン、あるいは脱水素反応技術では周知のいかなる適正な試薬を使用することにより行うことができる。通常、溶媒としてはジオキサン、ＴＨＦ、ベンゼン、クロロベンゼン、酢酸、無水エタノ−ルが含まれる（ただし温度は２５℃から１２０℃）。これら後者の反応には通常２時間から４８時間を要する。
【０１２０】
例えば、ＬＤＡやＣｓ２ＣＯ３などの不活性塩基が存在する場合、ブロモアセトアルデヒドエチレンアセタ−ルを使用することによって中間生成物１９の異種原子上の鎖伸長が生じたとき、中間生成物２３を得る。強酸反応条件における脱水素反応の後、続いて起こる２３の環化により望ましい化合物２４が得られる。通常、強酸としては高温のｐ−トルエンスルホン酸かＰＰＡが含まれる。２４はさらに修飾可能な中間生成物かＮＣＥと考えることもできる。
【０１２１】
本発明における一般式ＩあるいはＩＩで表現される特定の化合物は、どこで規格が明らかにされていても、一般的な中間生成物として８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ａ）から調製することができる。いくつかの鍵となる中間生成物と最終的な新規化学物質の調製は、以下の反応スキーム１、２、３、４、５、および６で説明される。本願発明における、いくつかの中間生成物の合成は、報告的方法で説明される。
【０１２２】
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ａ）は、７−メトキシ−１−テトラロン（１Ａ）から、Ｅａｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）３８，４０７１により説明される既知の手順を用いて簡便に調製される。７−メトキシ−１−テトラロンは市販されており、スキ−ム１に図示されるように、ベックマン転位に続いて対応するオキシム（２Ａ）を介して８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ａ）に変換された。文献で周知の様々な方法でベックマン転位が実現され、それは７−メトキシ−１−テトラロンオキシム（２Ａ）に対する高温におけるメタンスルホン酸および無水リン五酸化物による処理が含まれる。
【０１２３】
【化５５】
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８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが、脱保護剤としての三臭化ホウ素の有効性を調査するために設計された。これは、メトキシ基を有する１−ベンズアゼピン−２−オン基質のためのものである。ＤＣＭ中でＢＢｒ３を使用した８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの脱保護が成功した。メトキシ官能性をもつ他の置換１−ベンズアゼピン−２−オンに対し、上記の脱保護処理が行われた。しかしここで、８−メトキシ−１−ベンズアゼピン−２−オンへの脱保護基反応条件の適用性という問題がある。これらはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を生じる。
【０１２４】
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ａ）が３−エトキシカルボニル中間生成物（４Ａ）に転換された。これを達成させるには様々な方法があり、本技術分野では良く知られた方法である。適当な方法は、ＬＤＡおよび炭酸ジエチルあるいはジエチルピロカルボン酸の使用に関連する。非保護８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ａ）にカルボキシ化が容易に起こったことが認められた。１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが出発物質として使用された場合は、同化学反応は失敗した。炭酸セシウム媒介反応において、アルキル化剤としてヨ−ドエタンを使用することにより、３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２  −オン（４Ａ）はヘテロ原子に保護基が導入された。それは塩基性反応条件における１−エチル−３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−８メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５Ａ）のけん化により、必要な新規化学物質である３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（６Ａ）が得られた。
【０１２５】
３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４Ａ）を、塩基として２当量水素化ナトリウム、アルキル化剤としてヨ−ドエタンにより処理したところ、ジルアルキル化が観察され、１，３−ジエチル−３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（７Ａ）が形成された。これをスキ−ム２に示す。塩基性反応条件におけるさらなるけん化により、１，３−ジエチル−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（８Ａ）が合成された。
【０１２６】
【化５６】
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スキーム３に示すように、８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ａ）は、アルキル化剤としてヨードエタン、塩基として１当量水素化ナトリウムを使用することでアルキル化され、１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（９Ａ）が合成された。室温、メタノ−ル中で、臭素化剤として臭素を利用した臭素化により、７−ブロモ部位異性体（１０Ａ）が排他的に得られ、これは触媒的な交差カップリング方法が使用されたときさらに変換した。このカップリング反応は４−メチルピペラジンを試薬とし、ＢＩＮＡＰをキレ−ト試薬、酢酸パラジウムを触媒としてこの反応は容易に行われた。これは炭酸セシウムが塩基である場合に起こった。
【０１２７】
【化５７】
2004536079.tif 000040
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（６Ａ）と３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−７−ピペラジニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（６Ｂ）の合成が、８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ａ）を介する一般的なル−トが進むよう設計された。この特定の反応順序をスキ−ム４に示す。８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ａ）は、３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル（２Ｂ）および３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（１Ｂ）の誘導体に、それら共通の先駆物質から変換された。ここで、それぞれジエチルピロカルボン酸とジ−ｔｅｒｔ−ブチル炭酸を使用した。３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１Ｂ）は、関連したカルボキシル化の家庭における、より高い収率により、エチルエステルの対に関して望ましい中間生成物として選ばれた。さらに、ｔｅｒｔ−ブチルエステル基はエチルエステル基より容易に取り除くことが出来ることは、周知の事実である。炭酸セシウム媒介反応において、ヨードエタンをアルキル化剤として、異種原子が保護された。
【０１２８】
【化５８】
2004536079.tif 000041
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを低収率で得た。それは３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成における副生成物としてであった。１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの収率を向上させるため、炭酸セシウムあるいは水素化ナトリウムの媒介反応において、３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナ−トにさらした。確かに、必要とされる１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを良い収率で得ることができた。
【０１２９】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−１の合成により、置換１−ベンズアゼピン−２−オンがヘテロ原子におけるベンジル性アルキル化のための適切な基質であることが示された。
【０１３０】
臭素化試薬としてＮブロモコハク酸イミドを使用し、触媒作用量の酢酸がある場合には、３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ｂ）の臭素化により、７−ブロモ部位異性体（４Ｂ）のみを作り出した。同じ臭素化法を使用して、３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンと３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの７−ブロモ誘導体を合成した。７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの形成により、１−ベンズアゼピン−２−オンの骨格の臭素化を実行することができることが示された。しかしながら、異種原子は保護されていない。ＮＢＳによる８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの臭素化と、触媒作用量の過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）を四塩化炭素の中に入れることにより、７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが得られた。
【０１３１】
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４Ｂ）の、必要とされる７−ピペラジニル誘導体への転換がなされた。これは、本技術分野では身近である多くの交さカップリング法によって達成される。１つの方法はＬ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）３９，５３２７−５３３０によって説明される。キレ−ト化配位子ＢＩＮＡＰと酢酸パラジウムを組み合わせ、アリールブロミドとアニリンのカップリングにおける高効率触媒システムを形成する。この触媒システムは、様々な基質、例えば電子が不足したアニリンあるいは電子が過剰なアリールブロミドを含む基質を伴うカップリング反応で有効である。さらに、この交さカップリング反応は、アニリンや臭化アリールの高度の立体的過密に耐えることができる。ピペラジン／保護ピペラジンと電子過剰アリールブロミド残基の結合のため、我々は後者の交さカップリング方法を使用した。これはおそらく反応部位で立体的過密を示す。それは巨大なオルソメトキシ基によって生じる。正確には７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４Ｂ）と１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジンの交さカップリングにより、３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン）−１−イル］−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５Ｂ）が必要とされる新規化学物質の直前前駆体として生成した。これはキレ−ト試薬であるＢＩＮＡＰの存在下、酢酸パラジウムを触媒、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを塩基として用いることにより可能である。ジオキサン中で濃縮塩酸を用いて分子のピペラジン残基の脱保護基とｔｅｒｔ−ブチルエステル基の除去を行うことにより、３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−７−ピペラジニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロクロリド塩（６Ｂ）が生成した。これはワンポット反応である。さらに、１−ベンジロキシカルボニルピペラジンを第二アミン成分として前述の交さカップリングに使用することにより、７−［（４−ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが得られた。これは７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを出発化合物としている。したがって、それはがあるピペラジン／保護されたピペラジンと電子過剰のヘテロアリールブロミドの交さカップリングの方法は、様々な構造とすることができる極めて高い柔軟性をもち、また自動的パラレル合成を用いた生物学的に有効な抗感染症薬の調合への万能ルートであるはずである。１−エチル−８−メトキシ−７−ピペラジニ��−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩の合成が、７−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン）−１−イル］−１−エチル−８−メトキシ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを即時性先駆物質として介して試みられた。
【０１３２】
７−［（４ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンは、１−ベンズアゼピン抗感染症薬の合成のための我々の新戦略開発の中で最も複雑な環構造である。
【０１３３】
３−（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３Ｂ）が、高温状態および触媒作用量の過酸化ベンゾイルの存在下でＮ−ブロモスクニミドと処理された際、スキ−ム５に示すように、臭素化がおそらくベンジル位で起こっている。その結果のＨＢｒの除去により、３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（７Ｂ）が形成された。
【０１３４】
【化５９】
2004536079.tif 000042
スキーム６に示すように、７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４Ｂ）にはいくつかの誘導体がある。エステル基の除去、例えば濃縮トリフルオロ酢酸を使用して室温でエステル基の除去を行うことにより、７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（８Ｂ）が形成された。ＢＩＮＡＰ、酢酸パラジウム、炭酸セシウムをそれぞれキレ−ト試薬、触媒、塩基として用いた７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４Ｂ）とピペラジンとの交さカップリング反応により、３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８メ−トキシ−７−ピペラジニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ベ−ンズアゼピン−２−オン（９Ｂ）が生成した。それはこの交さカップリング反応の収率は低かった。それは１、４−ジ−［（３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン）−７−イル］−ピペラジン（１０Ｂ）形成のためである。
【０１３５】
濃縮トリフルオロ酢酸を脱保護剤として使用した４−ジ−（３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン）−７イル］ピペラジンのけん化により、１，４−ジ−［（３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン）−７−イル］−ピペラジン（１１Ｂ）が生成した。
【０１３６】
【化６０】
2004536079.tif 000043
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが室温、ＭｅＯＨ中で臭素とともに処理され、１−ベンズアゼピン−２−オン環系の３位に臭素化が起こった。さらに、メタノ−ルの存在によるエステル交換反応が観察された。これにより７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが形成された。
【０１３７】
１−ベンズアゼピン−２−オン系エステル内の官能基のアミノカルボニル基による置換反応が、７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成に使用された。ｔｅｒｔ−ブチルアミンが１−［３−（ジメチルアミド）プロピル］−３−エチルカルボジミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を使用している条件で後者の化合物は合成された。反応媒体はトリエチルアミンであった。アミノカルボニルの機能性の一連のＮ−末端基については調査中である。このアミド結合生成は、適切に保護されたアミノ酸のアミノ成分としての使用の可能性を示唆する。さらに、１−ベンズアゼピン−２−オン環系の３位置でペプチド類似側鎖を導入するのにこのカップリング方法を使用することができる。これは置換された４−アミノベンゾイル基の様な疎水性のスペーサを含んでいる。
【０１３８】
本発明の化合物は、１−ベンズアゼピン−２−オン尿素およびチオ尿素と呼ばれる。それらはさまざまな１−ベンズアゼピン−２−オン類のいずれも包含する。それらは１−ベンズアゼピン−２−オン骨格の芳香族環のどんな位置にも置換作用を含む尿素かチオ尿素を持っている。一般的に、１−ベンズアゼピン−２−オン尿素とチオ尿素を合成することができる。一般スキ−ムＥで表される一般的手順によりそれらは合成することができるはずである。
【０１３９】
【化６１】
2004536079.tif 000044
【０１４０】
実施例
本明細書に説明した発明を制限せずにさら詳しく説明することを目的とし、以下に特定の例を挙げる。
【０１４１】
融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ融点測定装置で測定され、補正は行っていない。
特記のない場合、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、クロロホルムを内部標準物質とするｄｅｕｔｅｒｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ（ＣＤＣｌ３）、あるいはＤＭＳＯを内部標準物質とするｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ  ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ−ｄ６）の、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ  ４０００上に記録されている。１Ｈおよび１３Ｃ化学シフトの帰属は、必要に応じて二次元、あるいは、分離したスペクトルの詳細分析に基づいている。１Ｈスペクトルは４００で記録され、通常、収集時間に３．７秒を要した。１３Ｃスペクトルは１００ＭＨzで記録され、収集に１．１秒要した。ＤＥＰＴスペクトルは４００ＭＨzにおいて、通常２５６あるいは５１２のトランジェント、１３５度の１Ｈ読み込みパルスを使用し、ホモスポイルパルスを含む４秒の緩和時間遅れを含んで記録された。
【０１４２】
ＧＣ−ＭＳによって分析されたサンプルは、電子衝突（ＥＩ）イオン化を利用したＦｉｎｎｉｇａｎ４５００の単一の四重極質量分析計を使用して収集された。ダイレクトプローブＥＩイオン化、あるいは高速原子衝突（ＦＡＢ）イオン化を利用した分析サンプルは、ＶＧ７０ＳＱ高解像二重集束磁気セクタ装置（ＥＢ配置）を使用し収集された。
【０１４３】
また、電子衝撃イオン化による分析サンプルにおいては、ＶＧ  Ｔｒｉｏ３三連四重極質量分析計から収集されている。
ＴＬＣはＥＭ試薬を事前にコーティングしたシリカゲル６０Ｆ−２５４の分析プレート（０．２５ｍｍ）上で実施した。順相フラッシュカラムクロマトは、ＩＣＮシリカ、６０Ａ（１８−３２Ｍｅｓｈ、３２−６３Ｍｅｓｈ）にて実施した。順相重力クロマトグラフィーはＩＣＮシリカ、６０Ａ（６３−２００Ｍｅｓｈ）にて実施された。全ての材料に関しその純度および均一性は、ＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、あるいは燃焼分析によってクロマトグラフィーに基いて判断された。ＴＨＦはナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。その他の試薬は特に指定のない場合、市販のものを入手し、そのままの状態で使用した。すべての化学反応は、炎あるいはオーブンで乾燥させたガラス器具類内で、アルゴンあるいは窒素雰囲気下で行われた。元素分析はＱＴＩ（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）社によって実施された。
【実施例１】
【０１４４】
実施例１
７−メトキシ−１−テトラロンオキシム
方法  Ａ
７−メトキシ−１−テトラロン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、硫酸ヒドロキシルアミン（４９２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、および無水ピリジン（２０ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気で１００℃で加熱した。反応の経過はＴＬＣ（ＴＨＦ：ｎ−ヘキサン＝３：７）によってモニタした。５．５時間後、反応混合物は室温まで冷やされ、砕氷（３０ｍｌ）の上に注がれた。結果調製される溶液のｐＨは、ｃｏｎｃ．ＨＣＩ溶液を使って０℃の状態で３．５に調整された。４時間氷でその懸濁液を冷やし、生じた沈殿を、粗生成物の第一産物として濾過し回収した。この濾液をクロロホルムで３回にわたり抽出し、結合した有機抽出物は食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムの上で乾かした。乾燥剤を取り除いた後、溶液を減圧下で蒸発させ、さらに乾燥させた。このようにして得られた第二次生成物を粗７−メトキシ−１−テトラロンオキシム（３８２ｍｇ）の生成を目的として第一次生成物と混合し、１２時間Ｐ２Ｏ３の上のデシケータで真空、室温で乾燥させた。粗生成物を、ＴＨＦとｎ−ヘキサンの混合液（ＴＨＦ濃度２０％）を溶離液として使用したシリカゲル重力クロマトグラフィーにより、３３１ｍｇ（収率６１％）の白色結晶性物質が得られた。
【０１４５】
方法  Ｂ
表題の化合物を上記と同じ手順で調製した。無水ピリジン（２００ｍｌ）の中で７−メトキシ−１−テトラロン（１０．００ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）と（Ｈ２ＮＯＨ）２Ｈ２ＳＯ４（９．８４ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を反応させることにより、ヘキサン／クロロホルム（１：１）の溶媒混合液から再結晶した粗生成物が得られた。結果、最終生成物は白色結晶性物質（９．４３ｇ、８７％）の形で得られた。
融点＝８０−８２℃
Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２（１９１．２３）：ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋
また、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによってこの生成物の分析を行った。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例２】
【０１４６】
実施例２
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
方法Ａ
よく攪拌されたニートメタンスルホン酸（２５ｍｌ）に、五酸化リン（２．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。結果生じた反応混合物を１時間よく撹拌し、１００℃で加熱した。反応混合物が周囲温度まで冷えたら、７−メトキシ−１−テトラロンオキシム（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を乾燥粉末の状態でアルゴン雰囲気下で添加された。すぐに無色から焦茶溶液に変化したこの反応混合物を、３０分間、よく撹拌し１００℃で加熱した。３０分間、０℃で反応混合物を冷やした後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液によって中和した。結果生じた懸濁液を４時間０℃で撹拌し、粗生成物の第一生成物を得るためにに沈殿物を濾過して回収した。この濾液に対しクロロホルムで３回抽出を行い、結合した有機抽出物は食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムの上で乾かした。乾燥剤を取り除いた後、溶液を減圧下で蒸発、乾燥させ、得られた第二次生成物に第一生成物を加え、２７１ｍｇの粗生成物を得た。ｎ−ヘキサンに２０％のＴＨＦを溶離液として使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、２１０ｍｇ（収集率７０％）の薄茶色の結晶性物質を得た。
【０１４７】
方法Ｂ
表題の化合物を上記と同じ手順で調製した。メタンスルホン酸（１００ｍｌ）中で７−メトキシ−１−テトラロンオキシム（９．００ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）とＰ２Ｏ５（１１．００ｇ）を反応させることにより粗生成物が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３）を溶離液としシリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。精製処理によって必要な中間生成物の６．５６ｇ（７３％）と、出発物質０．２７ｇが回収された。
融点＝１０５−１０６℃
Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２（１９１．２３）；  ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｅ１９１（Ｍ）＋
また、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによりこの生成物の分析を行った。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例３】
【０１４８】
実施例３
３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
方法Ａ
−７８℃の状態でＴＨＦ（２５ｍｌ）と８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（１．８ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼンとＬＤＡの２Ｍ溶液）を徐々に加えた。この結果の反応混合物をアルゴン雰囲気下、−７８℃において３０分間撹拌し、その後、−５℃でさらに４５分間撹拌した。この反応時間後、炭酸ジエチルとＴＨＦ（３．４ｍｌ、ｃ＝１３６ｍｇ／ｍｌ）の溶液を−５℃の状態で加え、その反応混合液を−５℃で２０分間撹拌、その後室温となるまで放置した。反応混合物を３時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液にて急冷した。水溶液相の抽出をＴＨＦとエーテル（エーテル中のＴＨＦ濃度２０％）で行い、混合抽出物を塩化アンモニウムと食塩水の飽和溶液を使って洗浄し、乾燥および溶媒蒸発することにより薄茶色の粗生成物を得た。ｎ−ヘキサンとＴＨＦの混合液（ｎ−ヘキサン中のＴＨＦ濃度３０％）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムで粗生成物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、１１９ｍｇ（２８％）の白色固体を得た。
【０１４９】
方法Ｂ
オーブンで乾燥させたフラスコに８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．９７６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加えた。ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（５．９０ｍｌ、１１．２４ｍｍｏｌ）に加えられた１．９ＭのＬＤＡをシリンジにより一滴ずつ、−７８℃、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物が室温になった後、１．５時間攪拌して再び−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（５ｍｌ）のジエチルピロカルボン酸（０．９３ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ添加した。−７８℃で２時間、その後室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）の飽和水溶液で冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶かし、水で洗浄、その後ＭｇＳＯ４上で乾かした。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３）を使用しシリカカラムでフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製を行い、結果、０℃で長時間放置すると徐々に結晶化する０．４５ｇ（３４％）の油状の化合物を得た。
融点＝８９−９１℃
Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４（２６４．２９）ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｅ２６４（Ｍ）＋
また、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによってこの生成物の分析を行った。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例４】
【０１５０】
実施例４
３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．４５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０．４１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．６７２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）懸濁液を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得た固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液と洗浄液を減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を溶離液として短シリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。油状の標記化合物（０．２４１ｇ、４８％）を得た。
沸点＞２００℃
Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４（２９１．３５）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２９１（Ｍ＋）
また、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによってこの生成物の分析を行った。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例５】
【０１５１】
実施例５
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３（Ｒ，Ｓ）−１ＭのＫＯＨのエトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の９０％ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中１Ｍ  ＫＯＨに添加し、一晩かけて還流した。反応の経過はＴＬＣによってモニタした。そして、反応混合物のｐＨをＨＣＬ−ＭｅＯＨ溶液で４．０に調整し（ＭｅＯＨ中のｃｏｎｃ．ＨＣｌ濃度１０％（Ｖ））、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶かし、ＭｇＳＯ４の上で乾かし、さらに乾燥のため、濾過後蒸発させた。このようにして得られた固体残留物を、ヘキサンで洗浄し、真空状態でＰ２Ｏ５の上で乾かした。そして必要な生成物（７３ｍｇ、９０％）を白色粉末として得た。
融点＝１２０−１２１℃
Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４（２６３．１０）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６３（Ｍ＋）
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例６】
【０１５２】
実施例６
１，３−ジエチル３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの混合物（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＩ（４００μｇ、５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）を１８時間室温でアルゴンアルゴン雰囲気で撹拌した。この反応時間後、反応混合物を減圧下で蒸発・乾燥させた。ここに冷水を加え、結果生じる乳濁液・懸濁液を２０分間、０℃で撹拌した。ＴＨＦとエーテルの混合液（エーテル中のＴＨＦ濃度２０％）で有機相を抽出し、その混合抽出物をＨＣｌと食塩水の２％溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムの上で乾かした後、溶液を蒸発・乾燥させた。このようにして得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２３０ｍｇ（７３％）の白色固体を得た。
融点＝無定形化合物
Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４（３１９．４１）；ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｅ３１９（Ｍ）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例７】
【０１５３】
実施例７
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１，３−ジエチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３（Ｒ，Ｓ）−エトキシカルボニル−１，３−ジエチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、および５０％メタノール（２０ｍｌ）の混合物を４８時間かけて還流した。結果生じる反応混合物を０℃で冷却し、ＨＣｌメタノール溶液でｐＨを３．５に調整した（メタノール中のｃｏｎｃ．ＨＣｌ濃度３０％（Ｖ））。沈殿物を濾過により回収し、濾塊を塩化メチレンで洗浄後、濾液を蒸発・乾燥させた。この粗生成物は、クロロホルムとメタノールの混合液を溶離液とし、メタノール濃度を５％から１０％へ変化させる勾配溶離法を使用してフロレシルにて重力クロマトグラフィーにより精製した。１３９ｍｇ（７６％）の白色無定形固体が得られた。
融点：
無定形化合物
Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４（２９１．３５）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例８】
【０１５４】
実施例８
１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６４８ｍｇ、２７ｍｍｏｌ）、およびヨードエタン（３ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合溶液を、１時間撹拌し１００℃で加熱した。反応混合物を乾燥のため減圧下で蒸発させ、残渣を１００ｍｌの冷水に溶かした。結果生じる茶色の乳濁液をクロロホルムで３回抽出を行い、混合抽出物をＨＣｌと食塩水の２％の溶液で洗浄した。有機相を脱色炭によって処理し、室温で１時間撹拌後、セライトで濾過した。無水硫酸マグネシウムの上で乾した後、濾液を蒸発・乾燥させた。溶離液としてｎ−ヘキサンとＴＨＦの混合用媒（ＴＨＦ濃度３０％）を使用し、残留油をシリカゲルの上にて重力カラムクロマトで精製した。浅黄色油の化合物２．２ｇ（７４％）が得られた。
沸点＞２００℃
Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２（２１９．２９）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例９】
【０１５５】
実施例９
７−ブロモ−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および臭素（５８１ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）と無水メタノールの混合物を、室温で１時間撹拌した。反応期間の後、反応混合物を１５０ｍｌのメタノールで薄め脱色炭によって処理した。１時間、周囲温度で反応混合物を撹拌した後、それをセライトを通して濾過し、減圧の下で蒸発、乾燥させた。粗残渣は冷水に溶かし、ＴＨＦとエーテル（エーテル中のＴＨＦ濃度２０％）の溶媒混合物によって抽出した。結合した有機抽出物を炭酸水素ナトリウムと食塩水の５％の溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機相を乾かした後、その水分を蒸発し乾燥させ、ｎ−ヘキサンに３０％のＴＨＦを含む溶離液を使用した重力クロマトグラフィーによって、粗生成物を浄化した。白い結晶固体状の純生成物が２２０ｍｇ（８１％）得られた。
融点＝１３３−１３５℃；Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ２（２９８．１８）；ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｅ  ２９８（Ｍ）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例１０】
【０１５６】
実施例１０
１−エチル−８−メトキシ−７−（４−メチルピペラジン）−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
７−ブロモ−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、およびセシウム炭酸（２３８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と、３ｍｌの無水トルエンの混合物を、全く化学反応のない環境下で２４時間１００℃で加熱した。この反応時間後、反応混合物を１００ｍｌのメタノールで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発・乾燥させ、その粗生成物をシリカゲルカラム上で、５％メタノールを溶離液として使用し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。淡い白色の結晶固体として１１８ｍｇ（５６％）の純生成物を得た。
融点＝１３８−１４０℃
Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（３１７．４４）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは予期した生成物の構造と一致していた。
【実施例１１】
【０１５７】
実施例１１
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−１
オーブンで乾燥させたフラスコに、８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．９５６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を満たした。アルゴン雰囲気下、−７８℃でヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（５．７９ｍｌ、１１．００ｍｍｏｌ）に１．９Ｍ  ＬＤＡを滴下した。そして、反応混合物を室温まで温めた。そして１．５時間攪拌した後、再び−７８℃まで冷却した。シリンジを用いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート溶液（１．０９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に滴下した。その反応混合物を１．５時間−７８℃で攪拌した後、室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）飽和水溶液で冷却した。そしてそれを減圧下で、蒸発・乾燥させた。生成した粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。それをシリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーを使って精製した。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（３：７−５：５）溶離液に溶かしたものをシリカカラムに通したところ、白色粉末として目的化合物（０．５３７ｇと、５３％）が精製され、出発物質（０．２９４ｇ、転換率６９％）が回収された。
融点＝１４５−１４７℃；Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４（２９１．３５）；ＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡ）ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋
またこの生成物は１Ｈおよび１３ＣＮＭＲで分析した。
対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例１２】
【０１５８】
実施例１２
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
アセトニトリル（３５ｍｌ）中に３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３．６４５ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（２．０１ｍｌ、２５．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８．１５３ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を室温で６時間攪拌し、反応混合物を蒸発・乾燥させた。残渣を水に溶解させた後、ＤＣＭで抽出した。有機物層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させたものを濾過し、蒸発・乾燥させた。得られた固体残留物をｎ−ヘキサンで洗浄した。それを真空乾燥させたところ、白い結晶性粉末として目的化合物（３．５０ｇ、８８％）が得られた。
融点＝１３２−１３３℃；Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４（３１９．４０）；ＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡ）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
また、この生成物を１Ｈおよび１３ＣＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例１３】
【０１５９】
実施例１３
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３．３８ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（２．０７２ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（２．５ｍｌ）溶液およびクロロホルム（２５ｍｌ）溶液を、２時間還流加熱した。反応混合物をクロロホルム（２５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させたものを濾過し、蒸発・乾燥させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）を溶離液としたシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。そして白色粉末として目的化合物（３．２５ｇと、７７％）が得られた。
融点：１３１−１３２℃
Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＮＯ４（３９８．３０）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３９８（Ｍ＋）
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析された。
対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例１４】
【０１６０】
実施例１４
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン）−１−イル］−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
オーブンで乾燥させたフラスコに、７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１．２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボン酸塩（０．６７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＯＡｃ）２（３３．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＢＩＮＡＰ（１４０．２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を満たし、５分間アルゴンでパージした。無水トルエン（１５ｍｌ）をシリンジで滴下したところ、透明黄色溶液となった。ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の乾燥粉末を一部加え、３分間アルゴンでパージした。反応混合物を２時間１００℃で加熱しながら激しく攪拌した。反応の経過はＴＬＣによりモニターした。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄したあと、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さた後濾過し、蒸発・乾燥させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９）を溶離液としたシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。得られた固体をクロロホルム／ＥｔＯＡｃ（１：３）からの再結晶法によりさらに精製した。白色結晶性生成物として目的化合物（１．３４ｇ、８９％）が得られた。
融点：１３５−１３７℃
Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ６（５０３．６５）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３ＣＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは、推定構造と一致していた。
【実施例１５】
【０１６１】
実施例１５
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン）−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．５０ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を、０℃で４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（６ｍｌ）溶液へ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、０℃に冷却した。無水エーテル（１５ｍｌ）を加えたところ、生成物が沈殿した。沈殿物を濾過により回収し、無水エーテルを用いて洗浄したあと、真空乾燥させた。白色粉末として目的化合物（３７８ｍｇ、９１％）が得られた。
融点：１７３−１７６℃（分解点）
Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４（３４７．４２）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３４８（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例１６】
【０１６２】
実施例１６
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２  −オン（０．８０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（０．４９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍｌ）中で５時間、還流加熱した。結果生じる反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後蒸発・乾燥させた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（３：７）を溶離液としたシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。速く流出する成分を含むフラクションを回収し、蒸発・乾燥させた。白色結晶性粉末として目的化合物（６０ｍｇ、８％）を得た。
融点：１７３−１７４℃
Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４（３１７．３８）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲを用いて分析した。
対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【０１６３】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの代替調製法
還流冷却器付三口フラスコに３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４．０ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．４５２ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．７１２ｍｌ、６．８８ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（約２０ｍｇ）、四塩化炭素（１６０ｍｌ）を満たした。ＢＰＯを添加しながら（約２０ｍｇ）、懸濁液を還流加熱した。３時間の還流の後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。この反応はさらに５回繰り返され、混合有機物層を濾過し、蒸発させた。残渣は酢酸エチル／ＤＣＭ（２．５％）あるいは酢酸エチル／ヘキサン（２０％）を溶離液として、シリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて繰り返し精製された。得られた結晶性残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０％）によってさらに洗浄し、真空乾燥した。そして白色結晶として標記化合物（４．９７０ｇ、２１％）が得られた。
【実施例１７】
【０１６４】
実施例１７
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン２−オン
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）溶液をＴＦＡ（１ｍｌ）中で室温で３０分間攪拌した。その後、反応混合物中の過剰ＴＦＡを取り除くため、減圧下で蒸発させた。結果生じる生成物をｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、白色粉末（４３ｍｇ、１００％）として目的化合物を得た。
融点：１８８−１８９℃（分解点）。
Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ４（３４２．２）；ＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋
この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例１８】
【０１６５】
実施例１８
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−７（ピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（４８ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１２．６４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．７２ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、およびＢＩＮＡＰ（１１．６５ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させたフラスコに満たし、５分間アルゴンでパージした。これに無水トルエン（１ｍｌ）をシリンジで滴下した後、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１６．７８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、フラスコをアルゴンでパージし、激しく攪拌し、２２時間８０℃で加熱した。反応の経過はＴＬＣでモニタした。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、セライトカラムに通し、蒸発・乾燥した。粗生成物は予備のシリカＴＬＣで精製した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：４）で展開した予備のシリカカラムを用いた精製により、白色結晶性生成物として目的化合物（８．０ｍｇ、１６％）が得られた。
融点：１６５℃（分解点）。
Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（４０３．５２）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例１９】
【０１６６】
実施例１９
１，４−ジ−［（３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン）−７−イル］−ピペラジン
７−ブロモ３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（７８．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、およびＢＩＮＡＰ（７０．１ｍｇ、０．１１２５ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させたフラスコを満たし、５分間アルゴンでパージした。これに無水トルエン（１ｍｌ）をシリンジで滴下し、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３４２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３分間アルゴンでパージし、２２時間激しく攪拌し、１００℃で加熱した。その後反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、セライトカラムに通したあと、蒸発・乾燥させた。粗生成物はＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）を溶離液としてシリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。そして白色結晶性生成物として目的化合物（４０ｍｇ、７％）が得られた。
融点：１４６−１４９℃
Ｃ４０Ｈ５６Ｎ４Ｏ８（７２０．９１）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ７２１（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例２０】
【０１６７】
実施例２０
１，４−ジ−［３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン］−７−イル］−ピペラジン
４−ジ−（３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン）−７−イル］−ピペラジン（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）溶液をＴＦＡ（１ｍｌ）中で室温で３０分間攪拌した。そして、反応混合物中の過剰ＴＦＡを取り除くため、減圧下で蒸発・乾燥させた。固体生成物をｎ−ヘキサンで洗浄後、真空乾燥させ、黄色粉末（５ｍｇ、７５％）として目的化合物を得た。
融点：１４９−１５２℃
Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ８（６０８．６９）；ＭＳ（ＦＡＢ、ＮＢＡ）ｍ／ｅ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例２１】
【０１６８】
実施例２１
７−［（４−第三−ブトキシカルボニルピペラジン）−１−イル］−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
オーブンで乾燥させたフラスコに７−ブロモ−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２６８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ベンジル−１−ピペラジンカルボン酸塩（２０１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０．１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ＢＩＮＡＰ（８４．１２ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）で満たし、５分間アルゴンでパージした。これに無水トルエン（１．５ｍｌ）をシリンジで滴下した。フラスコを開け、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、３分間アルゴンでパージし後、反応混合物を２時間１００℃で攪拌し、加熱した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたことを示していた。反応混合物を室温まで冷却し、水に加え、酢酸エチルを用いて抽出を行った。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させたあと、濾過し、蒸発・乾燥させた。得られた粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ濃度１０％）を溶離液としてシリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、茶色泡沫（２６６ｍｇ、７３％）として標記化合物が得られた。
融点：無定形化合物
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ４  ４０３．５２（計算値）；ｍ／ｅ４０４（Ｍ＋１）＋と判明
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析された。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例２２】
【０１６９】
実施例２２
１−エチル−８−メトキシ−７−（ピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン塩酸塩
７−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を０℃で４Ｍ  ＨＣｌ  １，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液へ加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水槽で冷却し、無水エーテル（１５ｍｌ）を加えることにより最終生成物が沈殿した。沈殿物を濾過により回収し、無水エーテルで洗浄した。それを高真空で乾燥させ、白色泡沫（１３５ｍｇ、９６％）として標記化合物を得た。
融点：無定形化合物
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  ３０３．４１（計算値）；ｍ／ｅ３０４（Ｍ＋１）＋と判明
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例２３】
【０１７０】
実施例２３
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンの合成の際、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンが副産物として得られた。出発化合物としての８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１０．００ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ）に対し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン調製の実験手順が繰り返された。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを含むフラクションより速く流出するフラクションを回収し、蒸発・乾燥させた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル濃度３０％）を溶離液としてシリカゲルカラムを用いてさらに残渣を精製した。クロロホルム／ｎ−ヘキサン（ｎ−ヘキサン中のクロロホルム濃度３０％）を用いた粗生成物の再結晶法により、白色結晶性生成物（２．５ｇ、１２％）として標記化合物が得られた。
融点：９１−９２℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ６  ３９１．４６（計算値）；ｍ／ｅ３９２（Ｍ＋１）＋と判明
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。
対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例２４】
【０１７１】
実施例２４
７−ブロモ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１０３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＢＰＯ（約５ｍｇ）の四塩化炭素（１．５ｍｌ）懸濁液を３時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、それをＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機物層を濾過し、蒸発させたところ、固体残留物が得られた。これをｎ−ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させ、白色結晶生成物（１４０ｍｇ、１００％）として標記化合物を得た。
融点：１８０−１８２℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２  ２７０．１１（計算値）；ｍ／ｅ２７１（Ｍ＋１）＋と判明
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例２５】
【０１７２】
実施例２５
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２．０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルブロマイド（１．６８ｍｌ、１３．７２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．４８ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液を室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を蒸発・乾燥させた。残渣を水に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機物層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させたあと、濾過し、蒸発・乾燥させた。結果生じる粗生成物は、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル濃度３０％）を溶離液として、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色の泡沫として標記化合物（２．１０ｇ、７７％）を得た。
融点：無形化合物
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ４  ３９９．４６（計算値）；ｍ／ｅ３９９（Ｍ）＋と判明
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例２６】
【０１７３】
実施例２６
７−［（４−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
７−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ベンジル１−ピペラジンカルボン酸塩（１５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、およびＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させたフラスコに満たし、５分間アルゴンでパージした。これに無水トルエン（１．５ｍｌ）をシリンジを用いて添加した。フラスコを開けてナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（８０．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、３分間アルゴンでパージした。反応混合物を攪拌し、２時間１００℃で加熱した。そして反応混合物を水に加え酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。それを濾過し、蒸発・乾燥させた。得られた粗生成物は、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ濃度１０％）を溶離液として、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーを使い精製し、茶色泡沫（１５０ｍｇ、４６％）として標記化合物を得た。
融点：無定形化合物
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ６  ５３７．６６（計算値）；ｍ／ｅ５３８（Ｍ＋１）＋と判明
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例２７】
【０１７４】
【実施例２８】
【０１７５】
実施例２７および２８
３，７−ジブロモ−１−エチル−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
および
７−ブロモ−１−エチル−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｂｒ２（３００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物を２４時間室温で攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ反応混合物を乾燥させた。残渣を低真空下で５０℃、２時間乾燥させた。得られた粗生成物をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、脱色炭を加えた。懸濁液を１時間室温で攪拌し、反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を蒸発・乾燥させ、得られた残渣を冷水に溶解し、クロロホルムで抽出した。混合抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させた。粗生成物のＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）により、新たに二つの生成物が形成されたことが判明した。これらは酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：１）を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによって分離された。３，７−ジブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−１−ベンズアゼピン−２−オン４５ｍｇ（４１％）が白色結晶として得られた。また、７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン３６ｍｇ（４０％）が白色無定形生成物として分離された。
【０１７６】
３，７−ジブロモ−１−エチル−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン：
融点：７１−７３℃（分解点）
Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３（３９７．３１）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【０１７７】
７−ブロモ−１−エチル−３（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン：
融点：無定形生成物
Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮＯ４（３５５．２１）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例２９】
【０１７８】
実施例２９
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノカルボニル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−［３−ジメチルアミノ］プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で３０分間室温で攪拌した。純トリエチルアミン（２５０μｌ）を溶液に滴下し、反応混合物を１．５時間室温で攪拌し、次に純ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１００μｌ）を加えた。反応混合物を２０時間室温で攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離液とし、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗混合物精製することにより、標記化合物が得られた。それにｎ−ペンタンを加えて磨砕することにより、オフホワイトの結晶性生成物１３１ｍｇ（５６％）が得られた。
Ｃ１８Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３（３９７．３１）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３９７（Ｍ）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例３０】
【０１７９】
実施例３０
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１．００ｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（０．４９ｇ、２．７５４ｍｍｏｌ）を酢酸（０．８ｍｌ）とクロロホルム（８ｍｌ）に加えた懸濁液を、４時間、還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機物層を濾過し蒸発させ、固体残留物を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル濃度２５％）を溶離液とし、シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、この固体残留物を精製した。
融点：１４６−１４８℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＢｒＮＯ４  ４７８．３６（計算値）；ｍ／ｅ４７８（Ｍ）＋と判明。
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例３１】
【０１８０】
実施例３１
７−［（４−ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１ベンズアゼピン−２−オン
７−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ベンジル１−ピペラジンカルボン酸塩（８３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、およびＢＩＮＡＰ（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をオーブンで乾燥させたフラスコに満たし、５分間アルゴンでパージした。これに無水トルエン（１．５ｍｌ）をシリンジで加えた。フラスコを開け、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（４２．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を乾燥粉末として加え、３分間アルゴンでパージした。反応混合物を１．５時間１００℃で攪拌・加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水に加えた。そして酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。それを濾過し、蒸発・乾燥させた。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（ｎ−ヘキサン中の酢酸エチル濃度５０％）を溶離液とし、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。そして茶色泡沫（６０ｍｇ、３２％）として標記化合物が得られた。
融点：無形化合物
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ２Ｏ６  ６１７．７２（計算値）；ｍ／ｅ６１８（Ｍ＋１）＋と判明
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例３２】
【０１８１】
実施例３２
７−ブロモ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．６７２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の酢酸（０．８ｍｌ）およびクロロホルム（８ｍｌ）に加えた懸濁液を３時間還流加熱した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過後蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とし、ＤＣＭ中の酢酸エチル濃度を５％から１０％まで変化させる勾配溶離法により、シリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで粗残渣を精製した。白色粉末（０．６８９ｇ、５４％）として標記化合物が得られた。
融点：２０７−２０８℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ４  ３７０．２４（計算値）；ｍ／ｅ３７１（Ｍ＋１）＋と判明
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例３３】
【０１８２】
実施例３３
８−オキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を、ＢＢｒ３の１Ｍ  ＤＣＭ（５．２３ｍｌ）溶液に滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を５時間還流加熱した後室温まで冷却し、氷水に加えた。水層をＤＣＭで抽出し（５×１０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し蒸発させた。そして固体残留物をｎ−ヘキサンで洗浄し、高真空で乾燥させ、白色粉末（７０５ｍｇ、７６％）として標記化合物を得た。
融点：２２６−２２７℃；
ＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２  １７７．２（計算値）；ｍ／ｅ１７８（Ｍ＋１）＋と判明
また、この生成物を１Ｈおよび１３ＣＮＭＲで分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【０１８３】
表Ｉは、ａおよびｂが単結合である場合の、化学式ＩまたはＩＩによる本願発明の追加例を含む。
【０１８４】
【表１】
2004536079.tif 000045
表ＩＩは、本願発明の好適な追加例を含む。
表ＩＩ：化学式Ｉにおいて、
【０１８５】
【化６１】
2004536079.tif 000046
ここで：下記の表において二重（ｄｂｌ）結合と表記されない限り、ａとｂは単結合である化合物：
【０１８６】
【表２】
2004536079.tif 000047
【０１８７】
【表３】
2004536079.tif 000048
【０１８８】
【表４】
2004536079.tif 000049
【０１８９】
【表５】
2004536079.tif 000050
【０１９０】
【表６】
2004536079.tif 000051
【実施例３４】
【０１９１】
実施例１７５
８−ヒドロキシ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
氷水を張ったタブ上で冷やされた無水酢酸（１５ｍｌ）中の８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（６４５ｍｇ、３．６４２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、シリンジで９０％硝酸（０．２６ｍｌ、５．４６３ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌後、黄色みを帯びたけん濁液を水中に注ぎ、さらに３０分間撹拌した。水性混合溶媒を、飽和水性重炭酸ナトリウムで中和し、濾過した。固体残留物は洗浄し、真空で乾燥した。黄色みを帯びた水晶として標記化合物（３０１ｍｇ、３７％）を得た。
融点：２３９−２４０℃
Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ４（２２２．１９）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ２２３（Ｍ＋１）＋
また、この生成物は１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析された。
対応するＮＭＲスペクトルは、推定構造と一致していた。
【実施例３５】
【０１９２】
実施例１７６
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）チオカルボニル］アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
エチルイソチオシアナトギ酸塩（２００ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を純粋溶液のまま、無水ＴＨＦ５ｍｌ中の７−アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン溶液３０６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物は、室温で１時間アルゴン雰囲気下で撹拌され、次に、橙色の半固体粗製生成物を加えるために減圧下で乾燥するまで蒸発させた。２時間高真空下で乾燥した後、粗生成物を、ＡｃＯＥｔ  ３：ＣＨＣｌ３  ７を移動相として使用し、ＳｉＯ２（３２−６３，６０Å）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨＣｌ３：ｎ−ヘキサン（１：１）からの色相分析された生成物の再結晶は、オフホワイトの結晶固体として求めていた生成物の３７１ｍｇ（８５％）となった。
融点：１７４−１７６℃
Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３Ｏ６  Ｓ（４３７．５２）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例３６】
【０１９３】
実施例１７７
８−フェノキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例３７】
【０１９４】
実施例１７８
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
ジクロロメタン中の３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−（ｔｅｒｔ）−ブチルジ（メチル）シリルオキシ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３８９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ  ０℃下で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液に滴下した。５分間撹拌後、混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンと共に抽出した。有機物層は洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗製残渣を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ジクロロメタン（３０％）を用いたシリカカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより浄化した。白色結晶として標記化合物（１０５ｍｇ、３７％）を得た。
融点：１５４−１５６℃
Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４（３０５．３６）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例３８】
【０１９５】
実施例１７９
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
ステップ１
８−（ｔｅｒｔ）−ブチルジ（メチル）シリルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３．５０ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１２ｍｌ、２９．６３ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）溶液に、（ｔｅｒｔ）ブチルジメチルシリル塩化（３．５７３ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で夜通し撹拌後、混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンと共に抽出した。有機物層は洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン（２５％）を用いたシリカカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。原料（０．３１ｇ）の部分的な回復と共に、白色結晶として標記化合物（４．６０ｇ、８０％）を得た。
融点：１３８−１４０℃
Ｃ１６Ｈ２５ＳｉＮＯ２（２９１．４５）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２９１（Ｍ＋）
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【０１９６】
ステップ２
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル８−（ｔｅｒｔ）−ブチルジ（メチル）シリルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
８−（ｔｅｒｔ）−ブチルジ（メチル）シリルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（２．５０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦを、オーブンで乾燥したフラスコ内に満たした。−７８℃アルゴン雰囲気下で、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（１０．２８ｍｌ、２０．５６ｍｍｏｌ）中２．０Ｍ  ＬＤＡを滴下した。次に、反応混合物を室温まで温め、３０分撹拌後、再び−７８℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（ｍＬ）中ジ−（ｔｅｒｔ）−ブチルジカルボナート（２．０４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）溶液をシリンジを使用して滴下した。−７８℃下で４時間撹拌後、混合物を室温まで暖め、飽和水溶性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）と共に冷却し、ＴＨＦを取り除くために蒸発させた。粗製残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ（５−７％）を溶離液としたシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより、白泡状の標記化合物（０．９２ｇ、２７％）を得た。
融点：非晶化合物
Ｃ２１Ｈ３３ＳｉＮＯ４（３９１．５６）；  ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋）
また、この生成物を１Ｈおよび１３ＣＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【０１９７】
ステップ３
アセトニトリル（５ｍｌ）中の３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−（ｔｅｒｔ）−ブチルジ（メチル）シリルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（０．５７０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化エチル（０．５ｍｌ、６．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温下で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注いだ後ジクロロメタンと共に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後濾過し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルヘキサン（２０％）によって溶出されたシリカカラムで色相分析した。油状にて標記化合物（４１２ｍｇ、６２％）を得た。
Ｃ２３Ｈ３７ＳｉＮＯ４（４１９．６２）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋１）＋
また、この生成物は１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析された。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例３９】
【０１９８】
実施例１８０
８−エトキシ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４０】
【０１９９】
実施例１８１
８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４１】
【０２００】
実施例１８２
８−ニトロ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４２】
【０２０１】
実施例１８３
１，３（Ｒ，Ｓ）−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４３】
【０２０２】
実施例１８４
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−（３−フルオロベンジル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４４】
【０２０３】
実施例１８５
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４５】
【０２０４】
実施例１８６
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４６】
【０２０５】
実施例１８７
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４７】
【０２０６】
実施例１８８
６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４８】
【０２０７】
実施例１８９
７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例４９】
【０２０８】
実施例１９０
８−アミノ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例５０】
【０２０９】
実施例１９１
８−ブロモ−１−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例５１】
【０２１０】
実施例１９２
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシルｌ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例５２】
【０２１１】
実施例１９３
３−ベンジルオキシアミノカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
クロロホルム（５ｍｌ）中の３（Ｒ，Ｓ）−カルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［３−（ジメチルアミド）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・ヒドロクロライド（４４９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間室温下で撹拌した。Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（４０７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミンを加えた。一晩還流後、反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈、洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後濾過し、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％）を溶離液としたシリカカラムでフラッシュクロマトグラフィーによりさらに浄化した。白色粉末として標記化合物（４７４ｍｇ、６５％）を得た。
融点：１６２−１６４℃
Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４（３４０．３６）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ３４１（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例５３】
【０２１２】
実施例１９４
３−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例５４】
【０２１３】
実施例１９５
１，３（Ｒ，Ｓ）−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メトキシ−７−ニトロ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
氷水を張った浴槽で冷やされた無水酢酸（７ｍｌ）中の１，３（Ｒ，Ｓ）−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（１．００ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）溶液に、９０％硝酸（０．１８ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で３０分間撹拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ、さらに１時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンを用いて抽出後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後濾過し、蒸発させた。残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（２５％）により溶出されたシリカカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色みを帯びた固体として標記化合物（３００ｍｇ、２７％）を得た。
融点：１４２−１４４℃（分解点）
Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ８（４３６．４４）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）＋
また、この生成物を１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析した。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例５５】
【０２１４】
実施例１９６
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−シアノメチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
アセトニトリル（５ｍｌ）の中の３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびイオドアセトニトリル（０．２４９ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）懸濁液を、室温下で夜通し撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンと共に抽出後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後濾過し、蒸発させた。粗残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（２５％）を溶離液としたシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。無色油状の標記化合物（２５ｍｇ、９２％）を得た。
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（３３０．３７）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋１）＋
また、この生成物は１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析された。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例５６】
【０２１５】
実施例１９７
３−ヒドロキシアミノカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例５７】
【０２１６】
実施例１９８
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−７−ニト−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例５８】
【０２１７】
実施例１９９
７−アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例５９】
【０２１８】
実施例２００
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６０】
【０２１９】
実施例２０１
１−（アミノカルボニル）メチル３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６１】
【０２２０】
実施例２０２
１−カルボオキシルメチル−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６２】
【０２２１】
実施例２０３
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−７−ニトロ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６３】
【０２２２】
実施例２０４
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ジ（エトキシカルボニルアミノカルボニル）アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６４】
【０２２３】
実施例２０５
８−ヒドロキシ−７−ニトロ３−カルボキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６５】
【０２２４】
実施例２０６
８−ヒドロキシ−３−カルボキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６６】
【０２２５】
実施例２０７
７−（４−ベンジルオキシカルボニル）ピペラジニル−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−１−エチル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６７】
【０２２６】
実施例２０８
７−アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６８】
【０２２７】
実施例２０９
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）チオカルボニル］アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例６９】
【０２２８】
実施例２１０
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）カルボニル］アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７０】
【０２２９】
実施例２１１
７−アミノ−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７１】
【０２３０】
実施例２１２
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）カルボニル］アミノ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７２】
【０２３１】
実施例２１３
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシル−８−メトキシ−１−［２−（４−モルホリニル）］エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７３】
【０２３２】
実施例２１４
１−アミジノメチル−３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７４】
【０２３３】
実施例２１５
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）チオカルボニル］アミノ−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７５】
【０２３４】
実施例２１６
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）チオカルボニル］アミノ−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７６】
【０２３５】
実施例２１７
３（Ｒ，Ｓ）−カルボキシル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）カルボニル］アミノ−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７７】
【０２３６】
実施例２１８
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［（エトキシカルボニルアミノ）カルボニル］アミノ−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７８】
【０２３７】
実施例２１９
７−アミノー３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−ヒドロキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例７９】
【０２３８】
実施例２２０
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−ヒドロキシル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
無水酢酸（５ｍｌ）中の３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（５００ｍｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、９０％硝酸（０．１２８ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。０℃下で２０分間撹拌後、黄色みを帯びた懸濁液を水中に注ぎ、１時間撹拌後、ジクロロメタンと共に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後濾過し、蒸発させた。黄色みを帯びた固体を、ＤＣＭ／ヘキサン（２０％）でさらに洗浄し、真空で乾燥した。黄色みを帯びた結晶として標記化合物（１３０ｍｇ、２２％）を得た。
融点：１８９−１９１℃（分解点）
Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ６（３２２．３０）；  ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＢＡ）ｍ／ｅ２６７（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８）＋
また、この生成物は１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析された。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例８０】
【０２３９】
実施例２２１
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシエチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例８１】
【０２４０】
実施例２２２
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（２−ヒドロキシ）エチル−８−メトキシー２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例８２】
【０２４１】
実施例２２３
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−１−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【実施例８３】
【０２４２】
実施例２２４
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−７−ニトロ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）］エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
アセトニトリル（３ｍｌ）中の３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ）、炭酸セシウム（６７１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、および２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈピラン（０．３１１ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）懸濁液を、室温下で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンと共に抽出後、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後濾過し、蒸発させた。粗製残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（５％）を溶離液として短シリカカラムに通した。白色固体として標記化合物（３６０ｍｇ、８３％）を得た。
融点：８０−８２℃
Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ６（４１９．５０）；  ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ）＋
また、この生成物は１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲによって分析された。対応するＮＭＲスペクトルは推定構造と一致していた。
【実施例８４】
【０２４３】
実施例２２５
３（Ｒ，Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メトキシ−７−ニトロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
【０２４４】
【化６２】
2004536079.tif 000052
【０２４５】
【化６３】
2004536079.tif 000053
【０２４６】
【化６４】
2004536079.tif 000054
【０２４７】
【化６５】
2004536079.tif 000055
【０２４８】
【化６６】
2004536079.tif 000056
【０２４９】
【化６７】
2004536079.tif 000057
【０２５０】
【化６８】
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【０２５１】
【化６９】
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【０２５２】
【化７０】
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【０２５３】
【化７１】
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【０２５４】
【化７２】
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【０２５５】
【化７３】
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【０２５６】
【化７４】
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【０２５７】
【化７５】
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【０２５８】
【化７６】
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【０２５９】
【化７７】
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【０２６０】
【化７８】
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【０２６１】
【化７９】
2004536079.tif 000069
【０２６２】
【化８０】
2004536079.tif 000070
【０２６３】
【化８１】
2004536079.tif 000071
【０２６４】
【化８２】
2004536079.tif 000072
【０２６５】
【化８３】
2004536079.tif 000073
【０２６６】
【化８４】
2004536079.tif 000074
【０２６７】
【化８５】
2004536079.tif 000075
【０２６８】
【化８６】
2004536079.tif 000076
投与量と調剤
本発明の合成物は、動物、植物、あるいは生物ではない物体表面に起こる細菌、ウィルス、または菌の活動面に対して、それらの治療として処方可能である。
これらは、医薬品との併用が可能な従来の方法により、単独の治療薬として、または治療薬との併用によって投与することができる。
【０２６９】
これらは、単独投与も可能であるが、所定の投与経路と標準的な薬学上の慣習に基づき選定された薬学的キャリアとともに投与されるのが、一般的である。
これらは当然、各投与経路に適切な形態で投与する。例えば、点滴剤や錠剤、またはカプセルの形態であったり、注射や吸入、点眼薬、軟膏剤、坐薬等により投与する。また、局所的、もしくは経直腸的に注入、投入、吸入する。経口または粘膜からの投与が好適である。宿主、特にヒトを含めた哺乳類の感染症の治療用として、本願発明の化合物は役に立つ。具体的には、ヒトや家畜動物（ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、家禽、ネコ、イヌ、そしてペット一般を含むが、これらだけに限定されるわけではない。）そして植物。当該化合物は例えば、感染症治療、とりわけ、ヒトの気道や尿道・生殖管、そして柔組織や骨、血液の感染症に役立つ可能性がある。
【０２７０】
当該化合物は、感染症治療用の併用薬ひとつ、もしくはそれ以上と併用される場合がある。本明細書で、または請求項において用いられる「併用薬」または「治療薬」という用語は、抗生物質（例えば、トブラマイシン、セファロスポリン）ステロイド、ワクチン、抗酸化剤、非ステロイド抗炎症剤、制酸薬、抗体、インターフェロン、またはサイトカインを含んでいるが、これらだけに限定されるわけではない。本願発明による化合物と併用させる可能性のある併用薬の例としては、アスコルビン酸、アスコルベート、デキストラン硫酸、ヒスタミンＨ２受容体拮抗物質、メトロニダゾール、テトラサイクリン、イミペネム、メロペネム、ビアペネム、アズトレオナム、ラタモキセフ（ＭＯＸＡＬＡＣＴＡＭＴＭ）、その他知られているβ−ラクタム系抗生物質、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、アンピシリン、アモキシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン、アズロシリン、メツロシリン、スルベニシリン、ピペラシリン、その他知られているペニシリンを含んでいるが、これらだけに限定されるわけではない。このペニシリンは、そのプロドラッグの形態で、例えば、生体内加水分解型エステル、例としては、アンピシリン、ベンジルペニシリンとアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エソキシカルボニロキシエチル、およびフタリジル・エステルとして、または、６−アルファ−アミノアセタミド側鎖（例えば、ヘタシリン、メタンピシリン、アモキシシリンの類似誘導体）を含むペニシリン類のアルデヒドもしくはケトン付加体として、カルベニシリン、チカルシリンのα−エステル、例としては、フェニル、およびインダニルα−エステルとして用いられる場合がある。本発明による化合物との併用薬として用いられる可能性のあるセファロスポリン類は、セファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファセトリル、セファピリン、セファマンドール・ナファート、セフラジン、４−ハイドロキシセファレキシン、セファログリシン、セホペラゾン、セフスロジン、セフタジダイム、セフロキシム、セフィネタゾール、セホタキシム、セフトリアキソン、また、他の既知のセファロスポリンを含んでいるが、これらに限定されるわけではない。併用薬はすべて、そのプロドラッグの形態で用いられる場合がある。
【０２７１】
本発明の化合物を併用薬と併用するとき、本発明による化合物の量の、併用薬の量に対する比率が、広範囲にわたって変化する可能性がある。前記比率は、例えば、１００：１から１：１００まで変わる場合があるが、より具体的には、例えば、２：１から１：３０までの範囲で変わる可能性がある。併用薬の量は、通常、従来用いられてきた量とほぼ同様であり、例えば、一回量あたり約５０ｍｇ、更に有効とするには約６２．５ｍｇから約３０００ｍｇ、より標準的には約１２５、２５０、５００または１０００  ｍｇまでである。一般に、本発明による化合物を、付加的、相乗的効果をもたらし得る併用薬と混ぜて、もしくは併せて用いることは、益するところが大きい。本発明の化合物は、別個に投与しても、両方の有効成分を含む単一の合成物の形態で投与しても構わない。本発明の化合物と併用薬は同時に、または連続して投与する場合がある。同時投与の例には、２つ以上の同じ、もしくは異なる化合物、合成物、ワクチンを同様の、または異なる処方で投与するか、もしくは、個別に投与するものの、例えば、同様の、または異なる処方ではあるが短期間（分、時間単位）に投与する場合を含む。連続投与の例には、２つ以上の同じ、もしくは異なる化合物、合成物、ワクチンを短期間のうちに一緒に投与せず、例えば、数日や数週、数ヶ月、数年の間をおいて別個に投与する場合を含む。
【０２７２】
本願発明の調剤は、経口、鼻、局所、経皮、頬、舌下、直腸、膣、そして非経口投与に適するものを含む。この調剤は一回量の形で従来、提示したり、薬学においてよく知られている方法により調合したりする。一回量の形で示すための、キャリア媒体と合体する有効成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量に相当する。一般的に、１００パーセント中、この量は約１パーセントから約９９パーセントまで変わり得るが、約５パーセントから約７０パーセントが望まれる。さらには、約１０パーセントから約３０パーセントが好ましい。
【０２７３】
これらの調剤や合成物を調製する方法には、当該発明の化合物をキャリアや、オプションでさらに一つ以上の副成分と関連付けるという工程を含む。一般には、調剤は統一的に、そして密に当該発明の化合物を液体キャリアもしくは粉末固体キャリア、あるいは両方と結合させ、その場合必要なら、その生成物を作製することによって、調合する。
【０２７４】
経口投与に適した本発明の調剤は、カプセルやカシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（通常、蔗糖とアカシアまたはトラガントの風味が添加されたもの）、粉末剤、顆粒の形態か、水、または非水の液体の溶液もしくは懸濁液として、もしくは、水中油乳濁液、あるいは、油中水型乳濁液として、または、エキシールかシロップとして、または、パステル剤（ゼラチンとグリセリンか、蔗糖とアカシア等の不活性基板を使用）として、または含嗽液として等、用いる。これらはおのおの、有効成分として当該発明の化合物の所定量を含んでいる。当該発明の化合物は、ボーラス、紙剤、またはペーストとしても投与可能である。
【０２７５】
本発明の経口投与用の固形投与形態（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末剤、顆粒等）においては、有効成分は、クエン酸ナトリウムかニカルシウムリン酸、または以下の列挙するもの等のような、薬学的に許容し得るキャリア一つ以上と混合される：デンプン、乳糖、蔗糖、グルコース、マンニトール、そして／または、珪酸のなどのフィラーまたは増量剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、そして／または、アカシアなどの結合剤、グリセロールなどの湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、じゃがいもまたはタピオカデンプン、アルギン酸、シリケートまたは炭酸ソーダなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶液緩染剤、第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤、セタノールやグリセロール・モノステアレートなどの湿潤剤、カオリンやベントナイト粘土などの吸収剤、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、そして着色剤がある。また、カプセル剤、錠剤、および丸薬では、製薬の組成は緩衝薬を含むかもしれない。また、同様の固体の組成は、柔らかい、または、硬く詰められたゼラチンカプセル状のフィラーとして使用される場合もあり、それらはラクトースまたは乳糖、あるいは高分子量ポリエチレングリコールなどで形成される。
【０２７６】
錠剤は、一つ、またはそれ以上の付属成分とともに圧縮またはモールドによって製剤される。圧縮錠剤は、結合剤（ゼラチンまたはハイドロキシプロピルメチルセルロースなど）、潤滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（ナトリウムスターチグリコレートか交差結合しているカルボキシルメチルセルロースナトリウムなど）、界面活性剤、分散剤を使用することで調製される。型取られた錠剤は、液体希釈剤によって潤された粉末化合物とともに、適した機械によって製剤される。
【０２７７】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば糖剤、カプセル剤、錠剤、および果粒剤は、製剤技術でよく知られているエンテリックコーティングや他のコーティングに見られるコーティング剤やシェルで調製される。また、それらの製剤は、活性成分の放出スピードの制御を可能にするために行われる。たとえばハイドロキシプロピルメチルセルロースが使用される。割合を変えることにより、必要な放出プロファイルが得られる。また他の重合体マトリックス、リポソーム、そして／または、ミクロスフェアが用いられる。それらは殺菌剤を混ぜた濾紙により殺菌される。例えば、細菌疹を保有するフィルタを通して殺菌される。それらは、殺菌剤を混ぜることにより殺菌することもできる。これらの殺菌薬剤は無菌固体からなる。滅菌水でこれらの固体組成物を溶解する。その他の無菌注射が可能な溶媒を用いることもできる。これは使用の直前に行う。また、これらの組成物には任意に不透明化剤が含まれている場合がある。それらは胃腸管の一部で活性成分のみ放出可能とする組成となっている。任意に放出を遅らせることもできる。使用可能な包埋組成物に関する例としては、ポリマー物質やワックスが挙げられる。また、活性成分がマイクロカプセルに入った状態のものもある。これには上で説明された賦形剤が含まれる。
【０２７８】
本発明の化合物の経口投与用液体投与形態には、薬学的に許容できるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシールが含まれる。活性成分に加えて、液体には不活性希釈剤が含有される場合がある。不活性希釈剤はこの技術分野で一般的に使用されている。例えば、水などの溶媒と可溶化剤や乳化剤である。乳化剤には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、安息香酸ベンジル、油（特に綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、および胡麻油）などがある。また、ソルビタンなどのグリセロールと、テトラヒドロフリルアルコールと、ポリエチレングリコールと脂肪酸エステルなどの乳化剤もある。
【０２７９】
また、不活性希釈剤以外に、液体薬剤には補助剤を含む場合がある。たとえば、湿潤剤、沈殿防止剤、乳状薬剤である。その他、甘味料、風味、着色剤、芳香剤、防腐剤などもある。
【０２８０】
懸濁液には、活性物質に加えて、沈殿防止剤が含まれている。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミメタハイドロキサイド、ベントナイト、寒天、蒼鉛、およびトラガントなどがある。
【０２８１】
直腸、または腟の投与のための製薬の本発明組成物の製剤がある。これらは坐剤の形態をもつ。それらは、刺激性のない適した添加剤あるいはキャリヤの一つ以上を用い、本発明の化合物の一つ以上を調合することにより調製される。例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチラートが含まれる。それは、室温では固体であるが、体温で液体となる。したがって、それは直腸か膣腔で溶解し、活性物質を放出する。
【０２８２】
腟の投与に適した本発明の製剤は、腟坐剤、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー型を含んでいる。これらは適切なキャリヤーを含有している。
局所性投与あるいは経皮投与のための投与形としては、粉末薬、スプレー、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、および吸入剤を含んでいる。活性物質は薬学的に許容できるキャリヤのある無菌条件のもとで調合される。必要な場合には保存薬、緩衡剤、または推進薬が調合される。
【０２８３】
軟膏剤、ペースト、クリーム、およびジェルは添加剤を含有する場合がある。本発明の活性物質には、これが加えられている。添加剤には、獣脂、植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、滑石、酸化亜鉛などが含まれる。粉末薬やスプレーは添加剤を含有している場合があるり、本発明の化合物にもこれが加えられている。乳糖、滑石、珪酸、酸化アルミニウム三水和物、けい酸カルシウムを含む添加剤もある。
【０２８４】
粉とスプレーはこの発明の化合物に加えて付形剤を含有し、これらの付形剤には乳糖、滑石、珪酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉が含まれる。また、これらの物質には混合物が含まれ得る。スプレーは一般的な推進剤を含有し得るが、これらの推進剤の例としては、クロロフルオロ炭化水素と揮発性の非置換の炭化水素であり、その具体例は、ブタンとプロパンである。
【０２８５】
経皮貼布のもうひとつの利点は、適切な媒質の中の化合物を溶かすことにより、そのようなフォームで送られる適用量が作られ、また、適切な媒質の中の化合物を分散することで、適用量を作られ得ることである。皮膚全体に化合物のフラックスを上昇させ得る為に吸収促進剤を使用することが可能である。以下２つの方法のどちらかでそのようなフラックスの程度を制御することが可能である。第一の方法は割合を制御し得る膜の提供で、第二の方法はポリマーマトリックスかゲルで活性物質を分散することである。
【０２８６】
また、目薬の処方、眼軟膏剤、粉、液体溶液などはこの発明の範囲内にあると熟考される。
また、吸入による化合物の投与も可能であり、この場合、この発明に従い使用される化合物はエーロゾルスプレーの形式で容易に届けられる。スプレーは気密のパックかネブライザから放出され、適切な推進剤が使用されている。例としてはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン  、炭酸ガスまたは他の適当なガスを含有し、加圧エーロゾルの例では、弁を提供することにより、投与量の設定が可能であり、この弁は測定量を供給する。カプセルとカートリッジ（例えば、含有ゼラチン）は吸入器か注入器にて使用される。これらに粉の含有が可能で、粉は化合物と適切な粉のベースのミックスである。乳糖かでんぷんが粉のベースとしての例して挙げられる。
【０２８７】
この発明におけるいくつかの調剤の処方が注射による投与に適切で、これらの処方においては、発明の化合物は薬学的に許容できる物質として合成される。物質は、水、または非水系無菌等張液、ばらつき、けん濁液または乳濁、無菌粉末薬であるかもしれない。そして、使用直前、これらの無菌粉末薬は無菌注射剤溶液かばらつきに再編成され得る。溶液かばらつきは酸化防止剤、バッファー、静菌薬、懸架物質、濃縮物質または溶質を含有し得る。（意図された受容者の血液と比べると、溶質は、製剤の等張を引き起こす。）
また、これらの組成は補助を含有し、物質を濡らし、乳状にして、分散し、これらに関する例は予防法だが、微生物の措置を防ぐために、様々な抗菌な物質と抗真菌性物質は含有されている。これらの例はパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸でなどである。また、組成に等張物質が含有可能なことは価値がある点である。例としては砂糖、塩化ナトリウムなど。さらに、吸収を遅らせる物質が含まれることで、注射可能な製薬の形式が長引いている吸収を達成することが可能であり、その例としては、モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンが挙げられる。
【０２８８】
いくつかの場合、薬の効果を長引かせるために、皮下注射か筋肉内注射で投与された薬の吸収を遅くすることは効果的である。これは結晶性物質か非晶質材料の液体懸濁液を使用することにより、達成され得るが、液体懸濁液としては、難溶性が水でなければならない。そして、薬の吸収率は溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶径と結晶形態に依存する。代わりに、注射により投与された薬形式の吸収の遅れは、油剤に薬を溶かすか、または懸濁することにより実行可能である。
【０２８９】
注射可能なデポー剤フォームは、対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作られ、これらのマトリツクスは生分解性重合体で形成される。そのようなポリマーに関しての例はポリラクチドーポリグリコリドである。薬物放出速度の制御が可能であるが、この抑制は次の２つのものによる：  薬対ポリマーの割合、および使用されるポリマーの性質。他の生分解性重合体としての例はポリー（オルソエステル）とポリー（無水物）である。また、デポー剤の注射可能の製剤はリポソームかマイクロエマルションのトラッピングによる薬であると調合され、この場合、リポソームとマイクロエマルションは体組織と互換性がなければならない。
【０２９０】
この発明の製薬の組成における、活性成分の実際の投与量レベルは変更が可能である。この目的は活性成分の有効量を得ることで、有効量は特定の患者、組成、および投与状態をして必要とする治療反応を実現し得る。患者にとっては毒性のものでなく、実現可能である。
【０２９１】
様々な要素に依存して投与量レベル選択される。これらの要素にはその化合物に使用されている特定の化合物のアクティブなレベル、エステル、塩またはアミドが画乳される。他の要素とは、投与時に特定の化合物の排泄レートを投与するルート、使用される化合物と組み合わせて使用される処置、他剤、化合物、そして／または、材料の持続時間である。一方、他の要素には治療される患者の年齢、性別、体重、健康全般、および以前の病歴が含まれる。最終的に、要素とは医学界でよく知られている種々雑多な要素のことである。
【０２９２】
一般的な技術を備えた医師または獣医は、製薬の組成に必要な有効量を容易に見出すことが可能で、かつ、処方箋を書くことが可能である。例えば、医師か獣医は、製薬の組成の一部である発明の化合物の低用量を持って使用を開始することが可能である。この適用量は本来の治療効果に必要とされる量より低いレベルにあると考えられる。所期の効果が達成されるまで、医師または獣医は徐々に投与量を増加させることが可能である。
【０２９３】
一般には、発明の化合物における適切な連日投与は、治療効果の生産を促すには最低の有効量としての量になり得る。一般的には、このタイプの有効量は上記で説明された要素に依存する。この発明の化合物は静脈内および皮下で、適用な量が示された鎮痛作用として時々使用され、その場合、適用量は各患者にとって望ましい投与量の幅の中程に下がる。１日あたり、体重１キログラムあたりおよそ０．０００１−１００ｍｇまでの範囲がある。しかしながら、より望ましい範囲は、１ｋｇあたりおよそ０．０１−５０ｍｇまでが１日の単位であるべきことで、さらに望ましくは、１日１ｋｇあたりおよそ１．０−１００ｍｇの範囲であり、５−５００ｍｇが理想的である。例えば、各ユニット適用量は発明に従った化合物の５、１０、２５、５０、１００、１２５、１５０、２００か２５０ｍｇで、望むなら、２、３、４、５、６つ以上のサブ適用量として活性物質を有効的に連日投与するかもしれない。１日内で別々に適切な間隔で、これらのサブ適用量を投与するか、若しくは任意に、ユニット投与の形で投与することが可能である。
【０２９４】
農業応用では、農業的に許容できる希釈剤を発明の化合物か組成に懸濁する。希釈剤は、水か肥料溶液であり得るが、これらに制限はされず、例えば、けん濁液が植物の表面に付けられる時の例では、最終的に希釈された液体製剤にグリセリンを加えることが可能である。液体のより良い結合はこれにより保証される。発明の化合物か組成は、不活性な、農業的に許容可能な微粒子乾燥キャリヤーか希釈剤に混合される。これは良い粉末状の製剤を起こし、農業的に許容可能な希釈剤は化合物の低濃度か発明の組成のためのキャリヤーとして役目を果たすものである。望ましき点は、乾いた希釈剤は適切な希釈剤により容易にけん濁液を形成することで、これは水のように植物類に投与を可能にする。
【０２９５】
製剤はさまざまな標準的な方法のいずれにおいても植物に適用される。例えば、スプレ塗装で製剤を植物の表面に付けることができ、代わりに、注射は製剤を植物に挿入することが可能である。この場合、例えば、製剤はスポイトで適用され、それは固体の肥よくのような組成として適用される。植物の基部の根によって組成が吸収されるのが意図される。最終的に、根の吸収のために植物の基部で液体溶液を配信することができる。徴候が現れるとすぐに、製剤の適用が可能であり、また、徴候が現れる前に予防的に製剤を適用することができ、適用を繰り返すことも可能である。
【０２９６】
ユーティリティ
この発明は思わぬ発見の結果である。発見は置換の１―ベンズアゼピンがバクテリアの成長、そして／または、一生を抑制するということである。同じ効果は式ＩとＩＩによって定義されるように置換の１―ベンズアゼピンのアナログで認められる。原生動物類の、そして、ウイルス性の細菌性脳動脈瘤のための処置か真菌感染としてこの発明の化合物を投与することが可能である。また、あるタイプのコロニー形成に処置としてそれらを使用することができる。明確に、コロニー形成は反応性物質が以下のどれかに接触する如何なる方法もある。物質の作用部位、動物か植物のボディーのバクテリア、原生動物、藻、ウイルスまたはかび類、最終的に動物骨組か非在住物の表面。それに従って、構造式ＩとＩＩの化合物を含有する製薬の組成が微生物の薬剤を禁止する。組成は動物のための製薬の薬剤として微生物の疾患の処置で役に立つ。動物に関して、特に人間を含む哺乳動物にとって、これは真実である。発明の具体化によると、それらの疾患は、ある微生物によって引き起こされるか、またはそれらの疾患は特定の微生物で伝染病に関連するとされる。含まれているが、以下は微生物が制限されない：連鎖球菌ｓｐｐ、ブドウ状球菌ｓｐｐクロストリジウム属ｓｐｐ、ボレリア属ｓｐｐ、桿菌ｓｐｐ、腸球菌ｓｐｐ、プロピオン酸菌属ｓｐｐ、およびペプトス、トレプトコッカス属ｓｐｐ、ヘモフィールスｓｐｐ、  緑膿菌属ｓｐｐ、ナイセリアｓｐｐ、桿菌ｓｐｐ、エルシニア属ｓｐｐ、フランシセラｓｐｐ、コクシェラｓｐｐ、赤痢菌ｓｐｐ、カンピロバクター菌ｓｐｐ、杆菌ｓｐｐ、腸球菌ｓｐｐ、Ｅ．大腸菌ｓｐｐ  ヘリコバクター種ｓｐｐである、クレブシエラｓｐｐモラクセラｓｐｐである、クラミジア属白癬菌ｓｐｐである、レトロウイルスｓｐｐ小胞子菌ｓｐｐであって、ミコバクテリアｓｐｐである。トリコモナスｓｐｐ、カンジダ属ｓｐｐ、アスペルギルス属ｓｐｐコクシジオイデス属ｓｐｐ。小回虫ｓｐｐ白癬菌ｓｐｐである、ジアルジアｓｐｐ表皮菌ｓｐｐ。
【０２９７】
化膿連鎖球菌によって引き起こされる伝染病よりも効果があるのが、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（”ＭＲＳＡ”）、表皮ブドウ球菌、桿菌アントラシ、ｓナイセリア−ゴノレエ、髄膜炎菌粘液菌結核；バンコマイシン耐性腸球菌（”ＶＲＥ”）、ヘリコバクター・ピロリ、クラミジア・ニューモニエ、トラコーマ・クラミジア、カンピロバクター菌空腸炎、プロピオン酸菌属アクネ、緑膿菌、ヘモフィルス−インフルエンゼ、鵞口瘡カンジダ、カンジダ属ａｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、野兎病菌、  ペスト菌、白癬菌ｒｕｂｒｕｍ、断髪性白癬菌、毛瘡白癬菌、白癬菌ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、白癬菌ｃｕｔａｎｅｕｍ、表皮菌ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、ピチロスポルムｏｒｂｉｃｕｌａｒａｅ、アスペルギルス属ｆｕｎｉｇａｔｕｓ、アスペルギルス・フラーブス、黒色アスペルギルス、コクシジオイデス−イミチス、腸トリコモナス、トリコモナスｔｅｎａx、膣トリコモナス、ランブル鞭毛虫、肺炎レンサ球菌、エンテロコッカス属ｆａｅｃａｌｉｓ、病原性大腸菌、杆菌ジフテリア、モラクセラ属ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、インフルエンザ菌、桿菌ｃｅｒｉｕｓ、ＨＩＶ、および犬回虫である。
【０２９８】
また、この発明もそのような治療を必要とする宿主の伝染病の治療を目指す方法においては有用である。この方法および治療法上、有効な量の化合物が投与され、関連化合物は一般式ＩとＩＩのものである。感染した宿主の具体的な例としては、動物、さらには哺乳動物、最も好ましくは、人間である。宿主にとって、免疫学的に易感染性の個人は特好ましく、別な具体的な例としては植物がある。
【０２９９】
任意に、バクテリアを殺すために土、表面などの生息していない材料を即時の化合物として有効的に扱うことができる。
明確に、コロニー形成が反応性物質が以下のどれかに接触しているどんな方法でもある。
【０３００】
物質の作用部位。
動物か植物のボディーのバクテリア、原生動物、藻、ウイルスまたはかび類。
最終的に動物骨組か非在住物の表面。
【０３０１】
物質の作用部位、細菌疹、原生動物、藻、ウイルスか動物の体か植物、動物骨組か非在住の表面のかび類が反対する。
化膿連鎖球菌によって引き起こされた伝染病であるより都合のよいのが、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（”ＭＲＳＡ”）、表皮ブドウ球菌、桿菌ａｎｔｈｒａｃｉ、ｓナイセリア−ゴノレエ、髄膜炎菌粘液菌結核；    バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃａｅ（”ＶＲＥ”）、ヘリコバクター・ピロリ、クラミジア・ニューモニエ、トラコーマ・クラミジア、カンピロバクター菌jｅjｕｎｉ、プロピオン酸菌属アクネ、緑膿菌、ヘモフィルス−インフルエンゼ、鵞口瘡カンジダ、カンジダ属ａｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、野兎病菌；ペスト菌、白癬菌ｒｕｂｒｕｍ、断髪性白癬菌、毛瘡白癬菌、白癬菌ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、白癬菌ｃｕｔａｎｅｕｍ、表皮菌ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、ピチロスポルムｏｒｂｉｃｕｌａｒａｅ、アスペルギルス属ｆｕｎｉｇａｔｕｓ、アスペルギルス・フラーブス、黒色アスペルギルス、コクシジオイデス−イミチス；腸トリコモナス、トリコモナスｔｅｎａx、膣トリコモナス、ジアルジアｌａｍｂｌｉａ、肺炎レンサ球菌、Ｅｎｔｅｒｃｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、病原性大腸菌、杆菌ジフテリア、Ｍｏｒａzｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、インフルエンザ菌、桿菌ｃｅｒｉｕｓ、ＨＩＶ、および犬回虫；
また、この発明もホストの伝染病を治療するのを目指す方法で役に立つ（そのような処置を必要とする）。
【０３０２】
また、この発明も新生組織の疾患を治療する方法で役に立つ、増殖性疾患、乾癬、扁平苔癬、尋常性疣贅、扁平疣贅、若年骨粗鬆症、骨髄炎、脂漏性角化症、中枢神経障害、精神病、鬱病、疼痛、心血管疾患、潰瘍、神経変性障害、発作、静脈炎、肺動脈塞栓、腎機能障害、耳の疾患、炎症性疾患、移殖拒否反応、移植片対宿主病、そして、そのような処置を必要としたホストの自己免疫疾患。方法は、一般式ＩとＩＩにより表示される、治療法上、有効な量の化合物を表した投与から成る。また、この発明は成長ホルモン放出を促進する血管拡張薬、バソプレッシン拮抗物質、バソプレッシンアゴニスト、オキシトシンきっ抗薬、反血圧降下剤、そして、抗不整脈の抗細動作、利尿剤、血小板凝集抑制薬、抗凝血物質、免疫調節薬、または薬剤として役に立つベンズアゼピンに関連する。
【０３０３】
また、この発明も神経線維腫症、慢性関節リウマチ、アストマ、心筋梗塞、人間の乳頭腫ウイルス感染カポジー筋腫、耳炎、嚢胞性繊維症、および強皮症を治療する方法として役に立つ。具体例として好ましくは、感染した宿主は動物、哺乳動物であり、望ましき大部分は人間である。
【０３０４】
また、さまざまな農業的に有益な種で本発明の組成を使用することが可能である。これらの種に関する例は、大豆や穀類（綿を含んでいる）や米やムラサキウマゴヤシやオート麦や他の穀類や果実（りんご、洋梨、モモ、プラム、トマト、バナナ、プルーン、および柑橘類果実を含んでいる）や塊茎や球（じゃがいもとたまねぎを含んでいる）、ナット（クルミを含んでいる）、草（サトウキビを含んでいる）などのタバコと、野菜（きゅうりを含んでいる）と、十字花科と、えんどうと、とうもろこし、豆である。
【０３０５】
本発明の組成も育児室植物と観賞植物の処置として有益で、これらに相応しい例はキクや、ベゴニアや、グラジオラスや、ゼラニウムや、カーネーションやクチナシなどの花を含んでいる。
【０３０６】
また、日よけの木、森林樹木、年１回あるいは２回の農作物の処置に本発明の組成を使用することができる。本発明の組成を使用することができる他の植物種としては、エスピナス、シャリントウ、Ｐｈｙｒａｃｈａｎｔｈａｓ、Ｓｔｒａｎｖａｅｓｉｓ、トネリコ、Ｐｙｒｕｓ、マリュス、蕃椒、Ｃｙｄｏｎｉａ、サンザシ、およびＳｏｒｅｕｓである。
【０３０７】
また、人間、獣医または植物療法における薬物としての使用以外に、動物成長促進物質として発明の化合物を使用することができる。このために、適当な飼料を介して発明の化合物を経口投与する。使用される正確な濃度は標準量の資料が消費されるとき、成長を促進するのに必要である有効な量である。
【０３０８】
望ましくは、以下の方法により動物飼料へ本発明の活性物質を添加する。有効量の活性物質を含有する適切な飼料のプレミックスを調製し、その後プレミックスを完全飼料に配合させる。あるいは、活性成分を含有する中間濃縮物またはサプリメントを飼料に混合することもできる。そのような飼料プレミックスと完全飼料を調製・投与する方法は、参考資料に述べられている。（例えば、「Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ａｎｄ  ＣＯ．，  Ｓ．Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＵＳＡ，１９６９あるいは「Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ  ａｎｄ  Ｆｅｅｄｉｎｇ」，Ｏ  ａｎｄ  Ｂ  ｂｏｏｋｓ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅｇ．，ＵＳＡ，１９７７）
抗菌作用の測定には、いくつかの標準法がある。これらの方法は、製薬技術分野ではよく知られており、ディスク拡散法、ブイヨン希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ値）方法などが詳説されており、以下に概説する。また、これらの方法は、合衆国で臨床検査室規格の国家特別部会によって定義された方法である。
【０３０９】
抗真菌作用の測定には、いくつかの標準法がある。これらの方法は、製薬技術分野ではよく知られており（例えば、Ｕ．Ｓ．５，８８５，７８２）、ディスク拡散法、ブイヨン希釈最小発育阻止濃度（ＭＩＣ値）方法、マイクロプレート成長測定法などがある。
【０３１０】
ＭＩＣ値、液体希釈法
Ａ  初期培養
初めに、冷凍株からバクテリアの培養を取り出し、チョコレートの寒天プレートに置く。これの一面に線条接種を行う。そして、これを１５％の炭酸ガス恒温器に３５−３７℃の温度で１８時間保温する。
【０３１１】
Ｂ  最初の二次培養
５−１０の群体をチョコレート寒天プレートから取り出す。それらはＢｒａｉｎ−Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ（ＢＨＩ）ブイヨン、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  ｂｒｏｔｈまたはＢＨＩ含有率４％の血清の中の二次培養に使用される。そして、それを序機で説明したように保温する。
【０３１２】
Ｃ  最後の培養
９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルの有機体の光学密度を評価する。テスト化合物のあるなしにかかわらずこの評価を行う。活性物質があるときは有機体の光学密度は、同じ有機体の未処置の光学密度よりもさらに低くなりうる。化合物の活動は成長を抑制する陰性、または、最低濃度として記録される。結果はテーブルＩＩＩに評価される。
【０３１３】
このテーブルでは、＋／−は最低活動状況を表し、そして、＋＋＋＋は最高活動状況を表す。テーブルＩＶにおいては、結果はＭＩＣ値がどの点で細菌増殖を抑制する抗生物質の最低濃度を表すかが示される。
【０３１４】
【表７】
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【０３１５】
【表８】
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【０３１６】
【表９】
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【０３１７】
【表１０】
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抗生物質の評価のための例
実施例：Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種コロニー形成モデル
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種の胃におけるコロニー形成モデルは、一般によく知られた方法を用いて、生体内でのＨ．ｐｙｌｏｒｉあるいはＨ．ｆｅｌｉｓに対する抗生物質活性を評価するのに使用される。本明細書にその一例を取り上げる。多数の雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（生後６週目あるいは体重１８−２２ｇ）を抗生物質効果が検出されるまでの一定期間（およそ４−１４日間）餌を与えて飼育し、その後（およそ７−１２日後）、試薬を投与する。その後、マウスの胃の半分を切り取り、抗生物質とウマ結成を含むＢＨＩ寒天培地で平板培養する。平板は保温し、試薬投与後のマウスの消化管から細菌が検出されるかどうかをみるためにコロニーの数を数える。さらに、一般に良く知られた方法を用い、ウレアーゼ酵素定量法によってＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種のウレアーゼ活性が存在するかどうかを調べる。培養面上の細菌の消失および減少あるいは試薬投与マウスからのウレアーゼ活性は、非治療マウスのものと比べることにより、試薬のＨ．ｐｙｌｏｒおよびＨ．ｆｅｌｉｓに対する抗生物質としての有効性を示すものである。
【０３１８】
実施例：敗血症モデル
敗血症モデルは、一般にその分野でよく知られた方法を用い、多数の細菌に対する試薬の抗菌予防効果を評価するのに使われる。基本的方法のうちのひとつに、例えば、１種以上の細菌の致死量をマウスの腹腔内に投与する方法がある。その例として、黄色ブドウ球菌と７％のムチンがある。投与のおよそ１時間後に、皮下投与、経口投与及び腹腔投与など、あらゆる経路で、それぞれにおいて異なるいくつかの濃度の試薬をマウスに投与する。陽性の対象実験として塩酸バンコマイシンあるいは別の抗生物質をある群のマウスに投与する。プラセボ群マウスには賦形薬のみを与える。死亡率を９６時間観察する。多くの実験グループにおける比較死亡率の低下あるいは生存時間の増大は試薬の有効性を証明するものである。
【０３１９】
実施例：創傷感染モデル
創傷治癒モデルは、その分野において一般的によく知られた方法を用い、あらゆる細菌に対して局所的に投与する薬剤の効力を測定するのに用いられる。その細菌の例としては、黄色ブドウ球菌がある。基本的な方法として、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの付着した縫合糸をマウスの背部の傷に皮下挿入する方法がある。マウスの背骨に沿って切開する。２４時間後に、マウスの傷に対して試薬による局所療法を１日２回行う。その対照試験として、プラセボ軟膏剤またはネオマイシンポリミキシンＢバシトラシンによる局所療法を１日２回行う。感染の９６時間後、傷を細菌性負荷の標本とする。
【０３２０】
代わりに、マウスおよびウサギの背部の体毛を剃り、軽く皮膚を引っ掻いて小さい傷を作る。およそ１０（５）−１０（６）ｃｆｕ／２０ｕｌの細菌を傷に塗る。後者は無菌プラスチック薄膜で密閉し、粘着テープで保護する。およそ２４時間後に上述の方法を用いて局所治療行う。一定時間（およそ２４−３８時間）経過後に、細菌の形跡を調べるため傷口を消毒する。細菌性負荷の減少は薬剤が有効であるという証拠である。
【０３２１】
実施例：赤痢菌消耗性モデル
その分野で一般的によく知られた方法を用いて、赤痢菌亜致死性消耗性モデルにより、フレクスナー菌あるいはソンネ菌に対する抗生物質活性を評価する。その一例としては、多数のマウスに生きたフレクスナー菌あるいはソンネ菌のどちらかの亜致死用量（−１０５ＣＦＵ）を投与し、その経過を観る方法がある。投与の直前、１、２、５、および７日目におけるマウスの重量を量り、その平均値を出す。投与のおよそ１時間後に、皮下投与、経口投与あるいは静脈内投与など、あらゆる経路でそれぞれについて異なるいくつかの濃度の試薬を投与する。陽性対照試験として適当な抗生物質をある群のマウスに投与し、プラセボ群のマウスには賦形薬のみを与える。抗生物質活性は体重の減少によって測られる。
【０３２２】
実施例：カンピロバクター−ジェジュニ致死率モデル
この分野でよく知られている方法を用いて、Ｃ．jｅjｕｎｉ致死量モデルによって、カンピロバクター菌jｅjｕｎｉに対する抗生物質活性を評価する。その一例として、無毒の腹腔内ＰＢＳ中鉄デキストランと混合した生きたＣ．jｅjｕｎｉ（−１０８ＣＦＵ）の致死量を多数のマウスに単回投与する方法がある。およそ１時間後に、皮下投与、経口投与および腹腔内投与などのあらゆる経路によりマウスに様々な濃度の試薬を投与する。陽性対照試験として適当な抗生物質をある群のマウスに投与し、プラセボ群のマウスには賦形薬のみを与えた。抗生物質活性は死亡率の減少により測られる。
【０３２３】
実施例：カンピロバクター−ジェジュニの糞便排出モデル
この分野でよく知られている方法を用い、Ｃ．jｅjｕｎｉの糞便排出モデルによって、カンピロバクター菌jｅjｕｎｉに対する抗生物質活性を評価する。その一例として、経鼻的あるいは経口的に１０８Ｃ．jｅjｕｎｉをＢＡＬＢ／ｃマウスに投与する。およそ１時間後、皮下投与、経口投与および腹腔内投与など、あらゆる経路によって種々の濃度の試薬をマウスに投与する。陽性対照試験として適当な抗生物質をある群のマウスに投与し、プラセボ群のマウスには賦形薬のみを与える。９日間以上の観察により糞便排出の期間を決定する。抗生物質活性は細菌排出数の減少によって測られる。
【０３２４】
実施例：クラミジア・ニューモニエ肺モデル
この分野でよく知られた方法を用い、クラミジア・ニューモニエ肺モデルによりクラミジア・ニューモニエに対する抗生物質活性を評価する。その一例として、ＳＰＧ緩衝溶液１００μｌ中菌株ＡＲ３９、およそ５Ｘ１０５ＩＦＵのＣ型肺炎菌とともにＢＡＬＢ／Ｃを鼻腔内に接種する方法がある。投与のおよそ１時間後に、皮下投与、経口投与および静脈内投与などあらゆる経路で、様々な濃度の試薬をマウスに投与する。陽性対照として適当な抗生物質をある一群のマウスに投与し、プラセボ群のマウスには賦形薬のみを与える。
【０３２５】
投与の５日および９日後にマウスから肺を取り出し、すぐにＳＰＧ緩衝溶液（７．５％蔗糖、５ｍＭグルタミン酸塩、１２．５Ｍｍリン酸ｐＨ７．５）中で粉砕する。それにより得たホモジェネートを、−７０℃で凍結させた状態で分析試験まで貯臓する。感受性の強い細胞（ＨＬ細胞など）の単層にホモジェネートの希釈液を接種し、検査して感染性のクラミジアの存在の有無を調べる。種菌は細胞上に分離され、また、細胞を１μｇ／ｍｌのシクロヘキシミドの存在下において３日間３５℃で保温する。定温で放置した後、単層をホルマリンとメタノールで処理し、免疫ペルオキシダーゼで染色してクラミジア含有物の存在の有無を調べる。このとき、Ｃ型肺炎に感染したウサギの血清およびペルオキシダーゼの基質として金属増強ＤＡＢを用いる。抗生物質活性はクラミジアの数の減少によって測定される。
【０３２６】
実施例：トラコーマクラミジア不妊症モデル
この分野で広く知られた方法を用いて、トラコーマクラミジア不妊症モデルによって、トラコーマクラミジアに対する抗生物質活性を評価する。雌のＣ３ＨｅＯｕＪマウスにプロゲステロン（無発熱性ＰＢＳ中２．５ｍｇ、デポプロベラ、アップジョンにおける）の腹腔内適用量を単回投与する。プロゲステロンは子宮上皮を安定させる。１週間後、リン酸グルタミン酸塩緩衝液（ＳＰＧ）１００μｌ中およそ５Ｘ１０５  形成単体（ＩＦＵ）のＣ型トラコーマ菌（血液型亜型Ｆ、菌株ＮＩ１を含んでいるが、これだけに限られている訳ではない）が含まれているような細菌を卵管内接種によって感染している。適切な時期（およそ１時間あるいは１週間後）に、皮下投与、経口投与および静脈投与などのあらゆる方法で、様々な濃度で試薬をマウスに投与する。陽性対照試験として適当な抗生物質をある群のマウスに投与し、プラセボ群には賦形薬のみを投与する。３週目に、各群からの雌を生後８〜１０週間目の雄Ｃ３Ｈマウスと共に繁殖期の二周期に渡り檻に入れ、受胎力を評価した。（１檻について雌２匹に対し雄１匹がいる。各群の中に男性の入れ替えが毎週ある。異なった実験群からのマウスは混ぜられなかった。）触診と周期的なはかりを利用してそれぞれのペアの雌が妊娠する時期を見積もった。群受胎力を見積もるのに使用されるパラメータ類は以下の通りである。Ｆ：交配期間に少なくとも一度妊娠したマウスの数をその研究班にいるマウスの総数で割った数値、Ｍ：新しく産まれた（出生時の生死はとはない）マウスの数を交配期にその班において同一の母親から同時に産まれた子の数で割った数値、Ｎ：新しく産まれた（出生時の生死は問わない）マウスの数をその班のマウスの総数で割った数値。抗生物質活性は受胎力における増大によって測られる。
【０３２７】
実施例：淋菌致死率モデル
Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ死亡率モデルは、この分野において一般によく知られて方法を用い、淋菌に対する抗生物質活性を評価するために使われる。その一例として、多数のマウスに対して、生きたＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ（−１０８ＣＦＵ）およびない毒素を含まないＰＢＳ中７％ムチンの致死容量を腹腔内に単回投与する方法がある。およそ１時間後、皮下投与、経口投与および腹腔内投与など、あらゆる経路により様々な濃度の試薬を投与する。陽性対照試験として、適当な抗生物質を動物の群に投与し、動物のプラセボ群には賦形薬だけを与えた。抗生物質活性は死亡率の減少で測定される。
【０３２８】
実施例：淋菌の腟の抗原投与モデル
Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ腟感染症モデルは、この分野で一般的によく知られる方法を用い、淋菌に対する抗生物質活性を評価するのに使用される。その一例として、内毒素を含まないＰＢＳ中の生きたＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅの致死用量をマウスの膣に投与する方法がある。およそ１時間後、それらのマウスに対して、皮下投与、経口投与または腹腔内投与など、様々な経路で様々な濃度の試薬を投与する。陽性対照試験として、適当な抗生物質をあるグループに投与し、プラセボ群には賦形薬だけを与える。各グループにおいて、膣分泌液の試料採取（綿棒）と培養を毎日行い、腟の清浄化率を求める。抗生物質活性はＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅの数の減少で測定される。
【０３２９】
本明細書では最も一般的な方法を取り上げ説明してきたが、開発の精神と領域から逸脱しない範囲で様々な改変を行うことが望まれている。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004536079.tif 000299
【国際調査報告】
2004536079.tif 000300