(57)【要約】本発明は、リシノレエート担体に少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶けている化合物、フルベストラント、７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有し、該リシノレエート担体に混和性である少なくとも１つのアルコールと非水性エステル溶媒を追加的に含む、注射による投与に適合した持続放出医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１００ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート（ricinoleate）添加剤を含んでなる、筋肉内注射に適合した医薬製剤［但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含み、但し、以下の製剤は除外される：１０２ｍｇ／ｍｌまでのフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％重量のエタノール、製剤担体の体積につき１５％重量のベンジルアルコール、製剤担体の体積につき１５％重量の安息香酸ベンジル、及び製剤担体の体積につき３０％以上の重量のリシノレエート添加剤］。
【請求項２】
１０５ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなる、請求項１に記載の筋肉内注射に適合した医薬製剤［但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む］。
【請求項３】
１１０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなる、請求項１に記載の筋肉内注射に適合した医薬製剤［但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む］。
【請求項４】
１１５ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなる、請求項１に記載の筋肉内注射に適合した医薬製剤［但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む］。
【請求項５】
１２０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなる、請求項１に記載の筋肉内注射に適合した医薬製剤［但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む］。
【請求項６】
１３０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなる、請求項１に記載の筋肉内注射に適合した医薬製剤［但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む］。
【請求項７】
１４０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき１２．５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなる、請求項１に記載の筋肉内注射に適合した医薬製剤［但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも１０％重量のエタノールを含む］。
【請求項８】
１５０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき１７．５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなる、請求項１に記載の筋肉内注射に適合した医薬製剤［但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも１０％重量のエタノールを含む］。
【請求項９】
フルベストランについて少なくともＹｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、筋肉内注射に適合した医薬製剤であって：
１００ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント；
製剤担体の体積につき５％（ｗ／ｖ）以上のヒマシ油；
及び、以下のアルゴリズム：
Ｙ＝−２９．７７＋５．４４ＥＴＯＨ＋２．３８ＢＡ＋１．５７ＢＢ
により決定される、少なくとも以下の量（％重量／製剤担体の体積）のエタノール（ＥＴＯＨ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）［式中、Ｙは少なくとも１００であり、ＥＴＯＨは少なくとも５であり、ＢＡは少なくとも５であり、そしてＢＢは少なくとも５である］を含んでなる、前記製剤。
【請求項１０】
Ｙが、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００からなる群より選択される、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
Ｙが、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００からなる群より選択される、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
Ｙが、１５０、１５５、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００からなる群より選択される、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
Ｙが、１５０、１５５、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００からなる群より選択される、請求項９に記載の医薬製剤であって、少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌのフルベストランを含む、前記製剤。
【請求項１４】
Ｙが２００である、請求項９に記載の医薬製剤であって、少なくとも２００ｍｇ／ｍｌのフルベストランを含む、前記製剤。
【請求項１５】
フルベストラントを少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでなる医薬製剤であって、ヒトへの筋肉内注射に適合し、注射の後で、ヒトにおいて治療上有意な血漿フルベストラント濃度を少なくとも２ヶ月間達成することが可能である、前記製剤［但し、以下の製剤は除外される：１０２ｍｇ／ｍｌまでのフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％重量のエタノール、製剤担体の体積につき１５％重量のベンジルアルコール、製剤担体の体積につき１５％重量の安息香酸ベンジル、及び製剤担体の体積につき３０％以上の重量のリシノレエート添加剤］。
【請求項１６】
フルベストラントを少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでなる医薬製剤であって、ヒトへの筋肉内注射に適合し、注射の後で、ヒトにおいて治療上有意な血漿フルベストラント濃度を少なくとも２ヶ月間達成することが可能である、前記製剤
【請求項１７】
以下の医薬製剤のいずれかの１つであって：
ｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
１５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜５５５ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜７００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｖ）
２０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜１１７５ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖ）
１５％重量／体積のエタノール
１０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜８１０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖｉｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜６３０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｘ）
２０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘ）
１５％重量／体積のエタノール
１０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉ）
９％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
４７％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉｉ）
１４％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
４８％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉｉｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
４５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉｖ）
９％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
４７％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｖ）
１９％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
２８％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｖｉ）
１４％重量／体積のエタノール
９％重量／体積のベンジルアルコール
４７％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｖｉｉ）
１４％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
４７％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｖｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
４５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉｘ）
１５％重量／体積のエタノール
１０％重量／体積のベンジルアルコール
４５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘ）
２０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
２５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｉ）
１０％重量／体積のエタノール
３０％重量／体積のベンジルアルコール
２５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２５％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
３０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｉｖ）
１５％重量／体積のエタノール
２５％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｖ）
１５％重量／体積のエタノール
２５％重量／体積のベンジルアルコール
２５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；並びに
ｘｘｖｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
をほぼ含んでなる、いずれか１つの医薬製剤。
【請求項１８】
製剤的に許容されるアルコールがエタノール及びベンジルアルコールの混合物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
製剤的に許容される非水性エステル溶媒が、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、又はこれらいずれかの混合物より選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
製剤的に許容される非水性エステル溶媒が安息香酸ベンジルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
リシノレエート添加剤がヒマシ油である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
その全量が６ｍｌ以下である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の単位用量の医薬製剤。
【請求項２３】
医学療法における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の筋肉内注射に適合した医薬製剤。
【請求項２４】
乳房又は生殖管の良性若しくは悪性疾患の治療のための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤の調製における、フルベストラントの使用。
【請求項２５】
ヒトにおける乳房又は生殖管の良性若しくは悪性疾患の少なくとも８週の投与間隔での治療のための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤の調製における、フルベストラントの使用。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤を含んでなる無菌のシリンジ若しくはバイアル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、リシノレエート担体（ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ  ｖｅｈｉｃｌｅ）に少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶けている化合物、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有し、該リシノレエート担体に混和性である少なくとも１つのアルコールと非水性エステル溶媒を追加的に含む、注射による投与に適合した持続放出医薬製剤に関する。
【０００２】
エストロゲン奪取は、乳房及び生殖管の多くの良性及び悪性疾患の治療にとって基本的である。このことは、更年期前の女性においては、外科、放射線療法、又は内科の手段による卵巣機能の除去により、そして更年期の女性においては、アロマターゼ阻害剤の使用により達成される。
【０００３】
エストロゲン除去（ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）に代わるアプローチは、抗エストロゲンでエストロゲンと拮抗させることである。これらは、エストロゲン応答性組織の核に存在するエストロゲン受容体（ＥＲ）へ結合し、それについて競合する薬物である。タモキシフェンのような従来の非ステロイド性抗エストロゲンは、ＥＲ結合について効率的に競合するが、それらの有効性は、それらが示す一部の作用性によりしばしば制限され、それがエストロゲン仲介活性の不完全な遮断をもたらす（Furr 及び Jordan, Pharmacology & Therapeutics, 25: 127-206, 1984; May 及び Westley, J Biol Chem 262: 15894-15899, 1987）。
【０００４】
非ステロイド性抗エストロゲンにアゴニスト特性を示す可能性があることは、正常な転写ホルモン応答（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）やその結果としてのエストロゲン顕現を活性化することなく、高いアフィニティーでＥＲへ結合するような新規化合物への探索を促した。そのような分子は、タモキシフェン様リガンドからは明瞭に識別され、エストロゲンの栄養（trophic）効果の完全な除去を誘発することが可能な、「純粋な」抗エストロゲンであろう。こうした化合物は、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（Ｅ．Ｒ．Ｄ）と呼ばれる。新規の純粋な抗エストロゲンの設計及び試験の原理は、Bowler ら，1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c. Wakeling 及び Bowler 1987, 1988 に記載されている。
【０００５】
７α位にアルキルスルフィニル側鎖を有する、エストラジオールのステロイド性類似体は、エストロゲン活性を欠く化合物の最初の例となった（Bowler ら，1989）。これらのうちの１つ、７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールは、その純粋なエストロゲンアンタゴニスト活性と他の利用可能な抗エストロゲンに優る有意に高められた抗エストロゲン効力に基づいて、詳細な研究のために選択された。７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールに関する in vitro 知見と初期の臨床経験は、乳癌やある種の良性婦人科状態のようなエストロゲン依存性適応症への治療剤としての薬物の開発に関心を促してきた。
【０００６】
７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、又はＩＣＩ  １８２，７８０にはフルベストラントという国際一般名が割り当てられ、以下これを使用する。フルベストラントへ言及するときには、その製剤的に許容される塩とそのいずれもの可能な溶媒和物が含まれる。
【０００７】
フルベストラントは、エストラジオールと同等のアフィニティーでＥＲへ結合し、ヒト乳癌細胞に対するエストラジオールの増殖刺激活性を in vitro で完全に遮断する；それは、この点でタモキシフェンより強力で、より有効である。フルベストラントは、ラット、マウス、及びサルにおいてエストラジオールの子宮向性作用を完全に遮断し、タモキシフェンの子宮向性作用も遮断する。
【０００８】
フルベストラントは、タモキシフェン又はトレミフェンのような臨床的に利用可能な抗エストロゲンの特徴となるエストロゲン様刺激活性をひとつも有さないので、それは、より迅速、完全な、又はより長く続く腫瘍退縮；治療への耐性発現のより低い発生若しくは比率；及び、腫瘍浸潤の抑制を特徴とする改善された治療活性を提供するかもしれない。
【０００９】
インタクトな成体ラットにおいて、フルベストラントは、骨密度に不都合に影響を及ぼすことや性腺刺激ホルモン分泌の増加をもたらすことのない用量で子宮の最大退縮を達成する。ヒトでもそうなれば、これらの知見は臨床的にきわめて重要であるということができよう。骨密度が低下すると、子宮内膜症へのエストロゲン除去治療の期間が制限される。フルベストラントは、視床下部のＥＲを遮断しない。エストロゲン除去は、ホットフラッシュ（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈｅｓ）や他の更年期症状（ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ）を引き起こすか又は増悪させるが、フルベストラントは血液脳関門を通過しないので、そうした効果を引き起こさないだろう。
【００１０】
ヨーロッパ特許出願第０  １３８  ５０４号は、ある種のステロイド誘導体が有効な抗エストロゲン剤であることを開示する。この開示には、ステロイド誘導体の製造に関する情報が含まれる。特に、化合物：７α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールの実施例３５にその開示があり、その化合物は請求項４において特に名前が挙げられている。また、その発明の化合物が、該発明のステロイド誘導体を製剤的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物の形態における使用に提供し得ることも開示されている。そこでは、該組成物が経口若しくは非経口投与に適した形態であり得ることが述べられている。
【００１１】
フルベストラントは、他のステロイドベースの化合物と同様に、これら化合物の製剤化を困難にするある種の物理特性を示す。フルベストラントは、他のステロイド性化合物と比べても、特に親油性の分子であり、その水溶性は約１０ｎｇｍｌ-1ときわめて低い（この低い溶解度の測定は水と溶質だけでは成しえないので、水／溶媒混合物と溶質からの推定値である）。
【００１２】
現在、市販されているいくつかの持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）注射用ステロイド製剤がある。通常、これらの製剤は、溶媒としてオイルを使用し、追加の添加剤が存在する場合がある。
【００１３】
ＵＳ５，１８３，８１４、実施例３には、５０ｍｇのフルベストラント、４００ｍｇのベンジルアルコール、及び、溶液を１ｍｌの体積（ｖｏｌｕｍｅ）とするのに十分なヒマシ油を含む、オイルをベースとするフルベストラントの注射製剤が記載されている。製剤の商業スケールでの製造は、ＵＳ５，１８３，８１４に記載されるように、高いアルコール濃度により難しくなるだろう。故に、フルベストラントの製剤からの沈殿を防ぐ一方で、フルベストラント製剤中のアルコール濃度を下げる必要がある。
【００１４】
以下の表は、いくつかの異なる溶媒におけるフルベストラントの溶解度を示す。
フルベストラントの溶解度
溶媒                              溶解度（ｍｇｍｌ-1，２５℃）
水                                ０．００１
落花生油                          ０．４５
ゴマ油                            ０．５８
ヒマシ油                        ２０
Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０            ３．０６
Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２            ２．７２
オレイン酸エチル                  １．２５
安息香酸ベンジル                  ６．１５
ミリスチン酸イソプロピル          ０．８０
Ｓｐａｎ  ８５（界面活性剤）      ３．７９
エタノール                      ＞２００
ベンジルアルコール              ＞２００
これからわかるように、フルベストラントは、試験した他のどのオイルよりもヒマシ油において有意により多く溶解する。ヒマシ油のステロイド化合物へのより大きい溶媒和能力は知られていて、ヒマシ油に存在するトリグリセリド内の脂肪酸の主要構成成分である、リシノール酸（ｒｉｃｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）のヒドロキシ基の数が多いことに起因する。（Riffkin ら, J. Pharm Sci., (1964), 53, 891）を参照のこと。
【００１５】
我々の初期の出願、ＰＣＴ／ＧＢ０１／０００４９、ＷＯ０１／５１０５６は、最も好ましい５０ｍｇ／ｍｌの濃度での特定のフルベストラント製剤を記載する。この出願は、リシノレエート担体中に、製剤の体積（ｖｏｌｕｍｅ）につき１５％重量のベンジルアルコール、製剤の体積につき１５％重量の安息香酸ベンジルを有する、１０２ｍｇ／ｍｌまでの溶解度の１製剤を開示した（その表３の最後の製剤を参照のこと）。しかしながら、より高い用量か又はより頻繁でない間隔でのその投与を容易にする、高濃度のフルベストラントを含有するフルベストラントのさらなる製剤へのニーズがある。
【００１６】
本発明の別の側面によれば、１００ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｖｅｈｉｃｌｅ）の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤（ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含んでなる、筋肉内注射に適合した医薬製剤が提供される。但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含み、但し、以下の製剤は除外される：１０２ｍｇ／ｍｌまでのフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％重量のエタノール、製剤担体の体積につき１５％重量のベンジルアルコール、製剤担体の体積につき１５％重量の安息香酸ベンジル、及び製剤担体の体積につき３０％以上の重量のリシノレエート添加剤。
【００１７】
筋肉内注射に適合した好ましい医薬製剤は、１０５ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む。
【００１８】
筋肉内注射に適合したより好ましい医薬製剤は、１１０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む。
【００１９】
筋肉内注射に適合したより好ましい医薬製剤は、１１５ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む。
【００２０】
筋肉内注射に適合したより好ましい医薬製剤は、１２０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む。
【００２１】
筋肉内注射に適合したより好ましい医薬製剤は、１３０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含む。
【００２２】
筋肉内注射に適合したより好ましい医薬製剤は、１４０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき１２．５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも１０％重量のエタノールを含む。
【００２３】
筋肉内注射に適合したより好ましい医薬製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき１７．５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。但し、該製剤担体は、製剤担体の体積につき少なくとも１０％重量のエタノールを含む。
【００２４】
本発明の別の側面は、最少のエタノール含量が取り除かれたものとして述べられる、本明細書に記載のいずれかの製剤を提供する。例えば、直前のパラグラフに記載される製剤はこのようになる：筋肉内注射に適合した医薬製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤担体の体積につき１７．５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び製剤担体の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。
【００２５】
本発明の別の側面によれば、フルベストランについて少なくともＹｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、筋肉内注射に適合した医薬製剤が提供され、該製剤は：
１００ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント；
製剤担体の体積につき５％（ｗ／ｖ）以上のヒマシ油；
及び、以下のアルゴリズム：
Ｙ＝−２９．７７＋５．４４ｘＥＴＯＨ＋２．３８ｘＢＡ＋１．５７ｘＢＢ
により決定される、少なくとも以下の量（％重量／製剤担体の体積）のエタノール（ＥＴＯＨ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）［式中、Ｙは少なくとも１００であり、ＥＴＯＨは少なくとも５であり、ＢＡは少なくとも５であり、そしてＢＢは少なくとも５である］を含んでなる。
【００２６】
より好ましい医薬製剤は、Ｙが、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００からなる群より選択されるものである。
【００２７】
より好ましい医薬製剤は、Ｙが、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００からなる群より選択されるものである。
【００２８】
より好ましい医薬製剤は、Ｙが、１５０、１５５、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００からなる群より選択されるものである。
より好ましい医薬製剤は、Ｙが、１５０、１５５、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００からなる群より選択されるものであり、該製剤は、少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌのフルベストランを含む。
【００２９】
より好ましい医薬製剤は、Ｙが２００であるものであり、該製剤は、少なくとも２００ｍｇ／ｍｌのフルベストランを含む。
本発明の別の側面によれば、フルベストランについて少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、筋肉内注射に適合した医薬製剤が提供され、該製剤は：
１００ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント；
製剤担体の体積につき５％（ｗ／ｖ）以上のヒマシ油；
及び、以下のアルゴリズム：
１００＝−２９．７７＋５．４４ｘＥＴＯＨ＋２．３８ｘＢＡ＋１．５７ｘＢＢ
により決定される、少なくとも以下の量（％重量／製剤担体の体積）のエタノール（ＥＴＯＨ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）を含んでなる。但し、以下の製剤は除外される：１０２ｍｇ／ｍｌまでのフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％重量のエタノール、製剤担体の体積につき１５％重量のベンジルアルコール、製剤担体の体積につき１５％重量の安息香酸ベンジル、及び製剤担体の体積につき３０％以上の重量のヒマシ油。
【００３０】
本発明の別の側面によれば、フルベストラントを少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでなり、ヒトへの筋肉内注射に適合し、注射の後で、ヒトにおいて治療上有意な血漿フルベストラント濃度を少なくとも２ヶ月間達成することが可能である、医薬製剤が提供される。但し、以下の製剤は除外される：１０２ｍｇ／ｍｌまでのフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％重量のエタノール、製剤担体の体積につき１５％重量のベンジルアルコール、製剤担体の体積につき１５％重量の安息香酸ベンジル、及び製剤担体の体積につき３０％以上の重量のリシノレエート添加剤。
【００３１】
本発明の別の側面によれば、フルベストラントを含んでなり、ヒトへの筋肉内注射に適合し、注射の後で、ヒトにおいて治療上有意な血漿フルベストラント濃度（ｂｌｏｏｄ  ｐｌａｓｍａ  ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を少なくとも２ヶ月間達成することが可能である、医薬製剤が提供される。
【００３２】
本発明の別の側面によれば、フルベストラントを少なくとも１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでなり、ヒトへの筋肉内注射に適合し、注射の後で、ヒトにおいて治療上有意な血漿フルベストラント濃度を少なくとも２ヶ月間達成することが可能である、医薬製剤が提供される。
【００３３】
本発明の別の側面によれば、フルベストラントを少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでなり、ヒトへの筋肉内注射に適合し、注射の後で、ヒトにおいて治療上有意な血漿フルベストラント濃度を少なくとも２ヶ月間達成することが可能である、医薬製剤が提供される。
【００３４】
本発明の別の側面によれば、フルベストラントを少なくとも２００ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでなり、ヒトへの筋肉内注射に適合し、注射の後で、ヒトにおいて治療上有意な血漿フルベストラント濃度を少なくとも２ヶ月間達成することが可能である、医薬製剤が提供される。
【００３５】
本発明の別の側面によれば、フルベストラントを少なくとも３００ｍｇ／ｍｌの濃度で含んでなり、ヒトへの筋肉内注射に適合し、注射の後で、ヒトにおいて治療上有意な血漿フルベストラント濃度を少なくとも２ヶ月間達成することが可能である、医薬製剤が提供される。
【００３６】
本発明の１つの側面によれば、以下の医薬製剤のいずれか１つが提供され、該製剤は：
ｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
１５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜５５５ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜７００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｖ）
２０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜１１７５ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖ）
１５％重量／体積のエタノール
１０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜８１０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖｉｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜６３０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｘ）
２０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘ）
１５％重量／体積のエタノール
１０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉ）
９％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
４７％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉｉ）
１４％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
４８％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉｉｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
４５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉｖ）
９％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
４７％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｖ）
１９％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
２８％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｖｉ）
１４％重量／体積のエタノール
９％重量／体積のベンジルアルコール
４７％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｖｉｉ）
１４％重量／体積のエタノール
１９％重量／体積のベンジルアルコール
４７％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｖｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
４５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｉｘ）
１５％重量／体積のエタノール
１０％重量／体積のベンジルアルコール
４５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘ）
２０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
２５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｉ）
１０％重量／体積のエタノール
３０％重量／体積のベンジルアルコール
２５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２５％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
３０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｉｖ）
１５％重量／体積のエタノール
２５％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘｘｖ）
１５％重量／体積のエタノール
２５％重量／体積のベンジルアルコール
２５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；並びに
ｘｘｖｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
をほぼ含んでなる。
【００３７】
上記文脈における用語「ほぼ含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａｂｏｕｔ）」は、製剤の各成分へ割り当てた数値が、該製剤を調製するときに当業者が遭遇する製造仕様（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）に適合させるために独立して変動してよいことを意味する。典型的には、このことは、プラス又はマイナス５％、より好ましくはプラス又はマイナス４％、より好ましくはプラス又はマイナス３％、より好ましくはプラス又はマイナス２％、より好ましくはプラス又はマイナス１％を意味する。好ましい態様において、他の成分に比べて、薬物レベルではより多くの変動が許容される。例えば：
【００３８】
【表１】
2004534093.tif 000002
【００３９】
本明細書に記載の個々の製剤は、例えば、抗酸化保存剤、着色剤、又は界面活性剤を含む、製剤技術の分野で通常使用される添加剤をさらに含んでよい。
本発明の別の側面によれば、以下の医薬製剤のいずれか１つが提供される：
ｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
１５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜５５５ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜７００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｖ）
２０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜１１７５ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖ）
１５％重量／体積のエタノール
１０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜８１０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖｉｉ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００〜６３０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｖｉｉｉ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｉｘ）
２０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｘ）
１５％重量／体積のエタノール
１０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき７５０ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量。
【００４０】
本明細書に記載の好ましい医薬製剤は、製剤的に許容されるアルコールがエタノール及びベンジルアルコールの混合物であるものである。
本明細書に記載の好ましい医薬製剤は、製剤的に許容される非水性エステル溶媒が、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、又はこれらいずれかの混合物より選択されるものである。
【００４１】
本明細書に記載の好ましい医薬製剤は、製剤的に許容される非水性エステル溶媒が安息香酸ベンジルであるものである。
本明細書に記載の好ましい医薬製剤は、リシノレエート添加剤がヒマシ油であるものである。
【００４２】
本発明の１つの側面によれば、１００ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、医薬製剤の体積につき１０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、医薬製剤の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び医薬製剤の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなる、筋肉内注射に適合した医薬製剤が提供される。但し：
ａ）該医薬製剤は、医薬製剤の体積につき少なくとも５％重量のエタノールを含み；
ｂ）製剤的に許容されるアルコールが１３％以下であれば、該医薬製剤は、少なくとも５０％の非水性エステル溶媒を含まねばならず；並びに、
ｃ）製剤的に許容されるアルコールが２０％より多いが２５％以下であれば、該医薬製剤は、少なくとも３０％の非水性エステル溶媒を含まねばならない；
そしてまた、但し、以下の医薬製剤は除外される：１０２ｍｇ／ｍｌまでのフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％重量のエタノール、製剤担体の体積につき１５％重量のベンジルアルコール、製剤担体の体積につき１５％重量の安息香酸ベンジル、及び製剤担体の体積につき３０％以上の重量のリシノレエート添加剤。
【００４３】
筋肉内注射に適合した好ましい医薬製剤は、１００ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、医薬製剤の体積につき２０％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、医薬製剤の体積につき５％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び医薬製剤の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。但し：
ａ）該医薬製剤は、医薬製剤の体積につき少なくとも１０％重量のエタノールを含み；
ｂ）製剤的に許容されるアルコールが２０％であれば、該医薬製剤は、少なくとも２２．５％の非水性エステル溶媒を含まねばならず；並びに、
ｃ）製剤的に許容されるアルコールが２０％より多いが２５％以下であれば、該医薬製剤は、少なくとも１５％の非水性エステル溶媒を含まねばならない；
そしてまた、但し、以下の医薬製剤は除外される：１０２ｍｇ／ｍｌまでのフルベストラント、製剤担体の体積につき１５％重量のエタノール、製剤担体の体積につき１５％重量のベンジルアルコール、製剤担体の体積につき１５％重量の安息香酸ベンジル、及び製剤担体の体積につき３０％以上の重量のリシノレエート添加剤。
【００４４】
筋肉内注射に適合したより好ましい医薬製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ以上のフルベストラント、医薬製剤の体積につき２５％以上の重量の製剤的に許容されるアルコール、医薬製剤の体積につき３０％以上の重量の製剤的に許容される非水性エステル溶媒、及び医薬製剤の体積につき５％以上の重量のリシノレエート添加剤を含んでなるものである。但し：
ａ）該医薬製剤は、医薬製剤の体積につき少なくとも１０％重量のエタノールを含み；
ｂ）製剤的に許容されるアルコールが３０％未満であれば、該医薬製剤は、少なくとも３５％の非水性エステル溶媒を含まねばならない。
【００４５】
特に好ましい医薬製剤は、１５％（ｗ／ｖ）以下のエタノールを含み、フルベストラントの溶解度が少なくとも１５５ｍｇ／ｍｌであるものである。
本発明の別の側面によれば、その全量が６ｍｌ以下である、本明細書に記載されるような単位用量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）の医薬製剤が提供される。
【００４６】
本発明の別の側面によれば、医学療法（ｍｅｄｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）における使用のための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載される、筋肉内注射に適合した医薬製剤が提供される。
【００４７】
本発明の別の側面によれば、乳房又は生殖管の良性若しくは悪性疾患の治療のための本明細書に記載の医薬製剤の調製における、フルベストラントの使用が提供される。
本発明の別の側面によれば、ヒトにおける乳房又は生殖管の良性若しくは悪性疾患の少なくとも８週の投与間隔での治療のための請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤の調製における、フルベストラントの使用が提供される。
【００４８】
本発明の別の側面によれば、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬製剤を含んでなる無菌のシリンジ若しくはバイアルが提供される。
本明細書に使用される用語「医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」は、薬物＋製剤担体の組合せを意味する。用語「最終製剤（ｆｉｎｉｓｈｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」及び「最終医薬製剤（ｆｉｎｉｓｈｅｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」は、「医薬製剤」と同じものを意味する。
【００４９】
本明細書に使用される用語「製剤担体（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｖｅｈｉｃｌｅ）」は、医薬製剤において使用されるすべての添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）の組合せを意味する（故に、薬物それ自体は除外される）。
【００５０】
医薬製剤と製剤担体の間の差異は、以下の理由で重要である。例えば、添加剤「Ａ」の濃度（ｙ％  ｗ／ｖ）を製剤担体中のその濃度によって測定してから薬物を加えると、薬物の添加は、最終医薬製剤において濃度ｙより低い添加剤Ａの濃度をもたらすだろう。「製剤担体」に関して表された濃度を「最終医薬製剤」の濃度へ変換するには、押しのけ値（displacement value）を使用することが必要である。
【００５１】
「押しのけ値」は、製剤担体の重量の１分量を押しのける（displace）化合物の重量の分量数として定義される。押しのけ値により、化合物が押しのける製剤担体の量の決定が可能になる。押しのけ値は、最終製剤の実組成を添加剤の比率に関して計算するために使用される。化合物の密度は、医薬製剤を正確な濃度にするために必要とされる製剤担体の量に影響を及ぼす。製剤担体と等しい密度を有する化合物の重量の１分量は、製剤担体の等しい量を押しのける。製剤担体の２倍の密度を有する化合物は、半量を押しのける。故に、特別の製剤担体に関しては、押しのけ値を使用して、化合物に幅をもたせることが必要である。
【００５２】
疑念を回避するために言えば、製剤の構成成分について用語「製剤の体積につき％重量」を使用するときは、製剤の単位体積内に、一定比率の重量の構成成分が存在することを意味し、例えば、体積につき１％重量の製剤は、製剤の１００ｍｌ体積内に１ｇの構成成分を含有する。さらに例示すると：
【００５３】
【表２】
2004534093.tif 000003
【００５４】
「製剤の体積につき％重量（％  ｗｅｉｇｈｔ  ｐｅｒ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」について整数値が使用される場合、これらは適宜丸め値を意味する。例えば、４．６％は５％へ丸められる。
【００５５】
本製剤においては、担当医やケア提供者が必須用量を送達することを可能にするために、製剤中に過剰量の製剤を含めてよいと理解される。故に、５ｍｌ用量が必要とされる場合、０．２５ｍｌまで、好ましくは０．１５ｍｌまでの過剰量が製剤中に存在する場合もあると理解されよう。典型的には、製剤は、本明細書に記載の製剤の単位投与量を含有する、バイアル又は前充填シリンジ（ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）、好ましくは前充填シリンジ中に存在し、これらは本発明のさらなる特徴である。
【００５６】
製剤的に許容されるアルコールは、１つのアルコール又は２以上のアルコールの混合物から、好ましくは２つのアルコールの混合物からなってよい。非経口投与に好ましい製剤的に許容されるアルコールは、エタノール、ベンジルアルコール、又はエタノールとベンジルアルコールの両方の混合物である。
【００５７】
製剤的に許容される非水性エステル溶媒は、１つ又は２以上の製剤的に許容される非水性エステル溶媒の混合物、好ましくはただ１つの溶媒からなってよい。非経口投与に好ましい製剤的に許容される非水性エステル溶媒は、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、又はこれらの混合物より選択される。
【００５８】
製剤的に許容されるアルコールは、薬局方標準品（米国、イギリス、ヨーロッパ、及び日本の薬局方に記載されるもの）に適合する品質のものであり、いくらかの水とおそらくは他の有機溶媒を含有する場合があると当業者により理解されよう。例えば、米国薬局方のエタノールは、１５．５６℃で測定するとき、体積９４．９％以上で体積９６．０％以下のエタノールを含有する。米国薬局方の脱水アルコールは、１５．５６℃で測定するとき、体積９９．５％以上のエタノールを含有する。
【００５９】
製剤的に許容される非水性エステル溶媒は、薬局方標準品（米国、イギリス、ヨーロッパ、及び日本の薬局方に記載されるもの）に適合する品質のものであることが当業者により理解されよう。
【００６０】
製剤的に許容されるアルコールと製剤的に許容される非水性エステル溶媒の製剤中の好ましい組合せは、以下に説明する：
用語「リシノレエート添加剤」の使用は、その組成の比率（少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％  ｗ／ｖ）としてリシノール酸のトリグリセリドを有するオイルを意味する。リシノレエート担体は、合成オイルでよいか、又は好便にはヒマシ油であり、理想的には上記のような薬局方標準品である。
【００６１】
我々は、驚くべきことに、本発明の上記製剤が、筋肉内注射後に、延長された時間の期間にわたり満足すべきフルベストラントの放出をもたらすことを見出した。
我々は、添加の可溶化添加剤、即ち、アルコールや製剤的に許容される非水性エステル溶媒が製剤担体から、そして製剤の注射後の注射部位から速やかに消失するにもかかわらず、フルベストラントの治療上有意なレベルでの延長期間にわたる延長放出が本発明の製剤により依然として達成可能であることを見出した。
【００６２】
用語「延長放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」の使用は、少なくとも４週、少なくとも５週、そして好ましくは少なくとも８週のフルベストラントの連続放出が達成されることを意味する。好ましい特徴において、延長放出は少なくとも８週又は２ヶ月の間、より好ましくは少なくとも１２週又は３ヶ月の間達成される。
【００６３】
担当医（ａｔｔｅｎｄａｎｔ  ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）は筋肉内注射を分割用量として投与する（即ち、５ｍｌ製剤を２回の２．５ｍｌの個別注射で連続的に投与する）場合があると理解され、これは本発明のさらなる特徴である。
【００６４】
フルベストラントをオイルベースの液体製剤に可溶化するだけで、良好な放出プロフィールが予測されるわけではない。
好ましくは、５ｍｌの筋肉内注射が投与される。
【００６５】
例えば、抗酸化保存剤、着色剤、または界面活性剤を含む、製剤分野で通常使用される追加の添加剤を使用してよい。好ましい随意の添加剤は界面活性剤であり、より好ましくは抗酸化剤である。
【００６６】
上記のように、フルベストラントは、乳癌や子宮内膜症のような婦人科状態といった、エストロゲン依存性適応症の治療に有用である。
フルベストラントに加えて、別の類似タイプの分子が現在臨床研究下にある。ＳＨ−６４６（１１β−フルオロ−７α−（１４，１４，１５，１５，１５−ペンタフルオロ−６−メチル−１０−チア−６−アザペンタデシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）も、おそらくはフルベストラントと同じ様式の作用をもつ化合物であり、非常に類似した化学構造を有する。この化合物はまた、フルベストラントと類似の物理特性を共有するので、本発明はこの化合物にも適用があると考えられる。
【００６７】
本発明のさらなる特徴は、上記に記載されるものであるが、ここでＳＨ−６４６はフルベストラントの代用となる。
参考文献
１．Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE.「新規ステロイドの純粋な抗エストロゲン（Novel steroidal pure antioestrogens）」Steroids, 54: 71-100, 1989．
２．Wakeling AE.「新規の純粋な抗エストロゲン：作用の様式と治療の展望（Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects）」American New York Academy Science 1990a; 595: 348-56．
３．Wakeling AE.「ステロイド性の純粋な抗エストロゲン（Steroidal pure antioestrogens）」Lippman M, Dickson R, 監修、「乳癌の調節機序（Regulatory mechanisms in breast cancer）」ボストン：クルワー（Kluwer）・アカデミック（１９９０ｂ）中、239-57．
４．Wakeling AE.「乳癌の治療における純粋な抗エストロゲンの治療可能性（Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer）」Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37: 771-5．
５．Wakeling AE, Bowler J.「ステロイド性の純粋な抗エストロゲン（Steroidal pure antioestrogens）」Journal Endocrinology 1987; 112: R7-10．
６．Wakeling AE, Bowler J.「純粋な抗エストロゲンの生物学と作用様式（Biology and mode of action of pure antioestrogens）」Journal Steroid Biochemistry 1988; 3: 141-7．
本発明を、以下の非限定的な実施例により以下例示する。
略号
ＩＭ        筋肉内
ＰＫ        薬物動態
ＡＵＣ      曲線下面積
ＳＤ        標準偏差
参考実施例１
製剤中のフルベストラントの溶解度の測定
１．材料と装置
天秤
ねじ込み口金の付いた２ｍＬガラスバイアル
磁気撹拌子
磁気撹拌能力のある温度制御反応ブロック
適切なマイクロシリンジチップ付き２０〜２５μＬ容積式ピペット（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐｉｐｅｔｔｅ：ＰＤＰ）
ポリカーボネイト超遠心分離管
超遠心分離機
適切なマイクロシリンジチップ付き０．５〜２００μＬピペット（ＰＤＰ）
適切なプラスチックチップ付き２００μＬ〜１ｍＬピペット
２ｍＬのＳｎａｐ  Ｔｏｐ琥珀ガラス製ＨＰＬＣバイアル
ＨＰＬＣバイアル用１ｍｍ  Ｓｎａｐ  Ｃａｐ
ダイオードアレイ検出器付きＨＰＬＣキット
メタノール（ＭｅＯＨ）ＨＰＬＣグレード
アセトニトリル（ＡＣＮ）遠紫外線ＨＰＬＣグレード
超純粋脱イオン水
２５ｃｍ  Ｈ５  ＯＤＳ  ５μ，内径４．６ｍｍのＨＰＬＣカラム
渦（ボルテックス）ミキサー
音波処理浴
適切なプラスチックチップ付き２０〜２００μＬピペット
アルミニウム製ウェーパン
５ｍＬガラス製メスフラスコ
２．実験法
２．１  適正量のアルコール及び安息香酸ベンジルを加えてから、ヒマシ油を秤量して加えることによって、１ｍｌの製剤担体を同一３検体で調製した。
【００６８】
２．２  次いで、それ以上の薬物が明瞭に溶けていることが見えなくなるまで、フルベストラントを過剰に加えた。加えたフルベストラントの重量を記録した。
２．３  各バイアルに磁気撹拌子を入れた。
【００６９】
２．４  すべてのサンプルに窒素をかぶせ、バイアルに蓋をして反応ブロックに入れ、１０００の速度、４℃の温度で撹拌した。
２．５  ＰＤＰ  ２０〜２００μＬピペッターを使用し、６日後に各バイアルから２００μＬのアリコートを取り、超遠心分離管へ移した。これらの管を、８０，０００ｒ．ｐ．ｍ．の速度、２５℃で３０分間遠心分離した。
【００７０】
２．６  １４００ｍＬ  エタノール、４５０ｍＬ  水、及び１５０ｍＬ  アセトニトリルを２リットルのプラスチックコート溶媒ボトルへ加えることによって、ＨＰＬＣ溶出液を調製した。
【００７１】
２．７  １ｍＬピペットを使用し、６０の琥珀ガラス製ＨＰＬＣバイアルへ９９０μＬ  ＨＰＬＣ溶出液を加えた。
２．８  ピペットＰＤＰ  ０．５〜２５μＬピペットを使用し、それぞれの超遠心分離管から３ｘ１０μＬの上清を取り、溶出液を含有するバイアルへ加えた。
【００７２】
２．９  サンプルを再び１／１０に希釈した。９００μＬのＨＰＬＣ溶出液へ１００μＬのサンプルを加えた。
２．１０  琥珀バイアルに蓋をし、１０秒間渦状に混合し、１０分間音波処理してから、ＨＰＬＣ自動サンプラートレイに入れた。
【００７３】
３．カリブレーション（基準目盛）作製
３．１  約１０ｍｇのフルベストラントをミクロ天秤でアルミニウム製ウェーパンにおいて正確に秤量し、５ｍＬガラス製メスフラスコに入れた。実重量を記録した。
【００７４】
３．２  このフラスコへ、プラスチック製殺菌ピペットを使用して、約４．５ｍＬのＨＰＬＣ溶出液を加えた。次いで、このフラスコを５分間音波処理した後で、（約２ｍｇ／ｍＬのスパイク（spiking）溶液となるように正確に一定量とした。
【００７５】
３．３  適正なピペットを使用して、０〜２５０μＬのスパイク溶液を２ｍＬ琥珀ＨＰＬＣバイアルへ加え、以下の表に示すように、１ｍＬピペットを使用して、ＨＰＬＣ溶出液で体積を１ｍＬにした：
【００７６】
【表３】
2004534093.tif 000004
【００７７】
３．４  ＨＰＬＣバイアルに蓋をし、１０秒間渦状に混ぜ、ＨＰＬＣ自動サンプラートレイに入れた。
３．５  ＩＣＩ  １８２７８０の両方のバッチにつき、（３．１〜３．４のように）カリブレーションを作製した。
【００７８】
４．ＨＰＬＣ条件
溶出液：        ７０％  ＭｅＯＨ／２２．５％  水／７．５％  ＡＣＮ
カラム：        ２５ｃｍ  ５μ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＯＤＳ  内径４．６ｍｍ、ガードカラム付き
検出波長：      ２８０ｎｍ
流速：          １．２ｍＬ／分
温度：          周囲温度
注入量：        ５０μＬ
保持時間：      約１２分
実施例１
医薬製剤
フルベストラントをエタノール及びベンジルアルコールと混合し、完全に溶けるまで撹拌する。安息香酸ベンジルを加え、この溶液にヒマシ油を加えて最終重量とし、撹拌する（簡便には、比重を使用することによって、体積ではなく重量を使用する）。このバルク溶液に窒素をかぶせる。１又は２つの０．２μｍ空孔フィルターを使用する濾過により、この溶液を滅菌する。この無菌の濾液を窒素オーバーレイ下に保ち、無菌条件下で、洗浄済み、発熱物質除去済みの滅菌一次容器、例えばバイアル又は前充填シリンジへ充填するこの一次パックに余剰量を含め、一定用量の分取を容易にする。一次パックに無菌窒素をかぶせた後で、無菌的に密封する。以下の処理フロー図は、この製造法を図示する。
【００７９】
製剤の各成分の量は、必要とされる製剤仕様に従って選択し、その例を上記に示す。例えば、各成分の量を加えて、以下の製剤を調製する：
ａ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
１５％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｂ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｃ）
１０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｄ）
２０％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｅ）
１５％重量／体積のエタノール
１０％重量／体積のベンジルアルコール
５０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量；
ｆ）
１５％重量／体積のエタノール
２０％重量／体積のベンジルアルコール
３０％重量／体積の安息香酸ベンジル
各５ｍｌの最終製剤につき５００ｍｇのフルベストラント
及び、ヒマシ油として残りの量。
【００８０】
【化１】
2004534093.tif 000005
【００８１】
実施例２
安定な１００ｍｇ／ｍｌ医薬製剤を選択するための４ヶ月までの安定性試験
【００８２】
【表４Ａ】
2004534093.tif 000006
【００８３】
【表４Ｂ】
2004534093.tif 000007
【００８４】
「対照サンプル」は、以下の医薬製剤を意味する：フルベストラント  ５０ｍｇ／ｍｌ、エタノール  １０％ｗ／ｖ、ベンジルアルコール  １０％ｗ／ｖ、安息香酸ベンジル  １５％ｗ／ｖ、ヒマシ油で一定量とする。
【００８５】
実施例３
in vivo 沈着及び in vitro 沈殿試験用に選択する医薬製剤
さらなる試験のために、以下の医薬製剤を実施例２から選択した。
【００８６】
【表５】
2004534093.tif 000008
【００８７】
in vitro 沈殿及び沈着試験から、さらなる評価のために、７つの医薬製剤（サンプル３、４、５、９、１２、１４、及び１６−以下の実施例３を参照のこと）のマトリックスを同定した。サンプル１６は対照であった。沈殿実験は、アルコールの蒸発により薬物の沈殿がもたらされる条件下での各サンプルの目視検査を伴った。
【００８８】
実施例４
in vivo 試験
さらなる in vivo 評価用に同定された医薬製剤
【００８９】
【表６】
2004534093.tif 000009
【００９０】
（ａ）上記７つの医薬製剤について、in vivo 薬物動態（ＰＫ）試験を３ヶ月の期間にわたり実施した；結果を図１、２、及び３に示す。
ＰＫ結果の解析
血漿レベルは、はじめの３０日にわたり「対照」より変動していたが、その後は対照に類似した変動性であった。２ヵ月後、薬物レベルは「対照」の１ヶ月レベルと同等となり、作用期間が「対照」より長期化することを示した。この放出プロフィールが驚きであったのは、薬物が局部的に沈殿しない「対照」と比べて、試験製剤の注射部位での局部沈殿によりその放出プロフィールが損なわれることが予測されたからである。
【００９１】
最初の３０日にわたる放出プロフィールにいくらかの差異を認めたので、それらを２群に分けた（製剤Ｆ７は中間的な挙動を示す）。
Ａ群：迅速な早期放出（５０％安息香酸ベンジル、１５％以下の低濃度ヒマシ油）−図２Ａを参照のこと。
Ｂ群：より低い放出、平坦なプロフィール（３０％以下の安息香酸ベンジル、２０％以上の高濃度ヒマシ油）−図２Ｂを参照のこと。
【００９２】
（ｂ）組織病理学
７つの医薬製剤と「対照」のＩＭ注射に対する局部耐性を評価した。注射部位（lesions）を５１日の期間にわたり観察した。医薬製剤は、いずれも「対照」より強い組織反応を引き起こした。
【００９３】
（ｃ）１００ｍｇ用量の重要な時点での血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）
【００９４】
【表７】
2004534093.tif 000010
【００９５】
要約
１００ｍｇ用量の作用期間＝少なくとも２ヶ月
１５０ｍｇ用量の作用期間＝少なくとも３ヶ月。
【００９６】
（ｄ）７つの製剤における６日後のフルベストラント溶解度の測定
【００９７】
【表８】
2004534093.tif 000011
【００９８】
実施例５
フルベストラント溶解度のモデル
【００９９】
【表９】
2004534093.tif 000012
【０１００】
１５のサンプルから、製剤中の％エタノール、ベンジルアルコール、及び安息香酸ベンジルのレベルを独立変数として使用し、溶解度データへ線形回帰モデルを適合した。Ｒ２乗値が９３．２％である以下のモデルを得た：
溶解度＝−２９．７７＋５．４４ｘＥＴＯＨ＋２．３８ｘＢＡ＋１．５７ｘＢＢ
ベンジルアルコール＝ＢＡ、安息香酸ベンジル＝ＢＢ、エタノール＝ＥＴＯＨ。
【０１０１】
溶解度はｍｇ／ｍｌとして測定。
以下のデータに基づく、図５及び６を参照のこと。
【０１０２】
【表１０】
2004534093.tif 000013
【０１０３】
以下の表は、安定性について試験した医薬製剤のマトリックスについての予測溶解度を示す。目視観察と良好な相関性が得られた。
【０１０４】
【表１１Ａ】
2004534093.tif 000014
【０１０５】
【表１１Ｂ】
2004534093.tif 000015
【０１０６】
以下の表は、様々なフルベストラント溶解度について予測される製剤を示し；ここで「Ｘ」は溶解状態（ｉｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）にあることを意味する。この表には、成分の合計が１００％を超える実行不能な製剤が含まれることに留意されたい。主たる目的は、フルベストラントの異なる溶解度を達成する、本明細書により教示されるエタノール／ベンジルアルコール／安息香酸ベンジルの広範囲な組合せを例示することである。
【０１０７】
【表１２】
2004534093.tif 000016
【０１０８】
【表１３】
2004534093.tif 000017
【０１０９】
【表１４】
2004534093.tif 000018
【０１１０】
【表１５】
2004534093.tif 000019
【０１１１】
実施例６
１４０ｍｇ／ｍｌのフルベストラントの組成物を使用する in vivo 薬物動態試験
実施例４に記載の製剤Ｆ３及びＦ６を、増加レベルのフルベストラントを１４０ｍｇ／ｍｌまで含有するように一部変更した。変更した製剤を以下に記載のようにＦ８及びＦ９と命名した。
【０１１２】
製剤組成
ＰＫ試験において投薬した製剤の組成を以下の表に示す。
【０１１３】
【表１６】
2004534093.tif 000020
【０１１４】
ＰＫプロフィール
結果を図７に示す。「対照」の組成は、実施例４の記載と同じである。組成物Ｆ８及びＦ９は、「対照」と比べてより高レベルのフルベストラントを延長放出する、改善された性能を有する同様のプロフィールを示した。
【０１１５】
実施例７
フルベストラント  １５０ｍｇ／ｍｌの組成物
１５０ｍｇ／ｍｌのフルベストラントを含んでなること以外はＦ３、Ｆ４、Ｆ５、及びＦ６（実施例４を参照のこと）に類似又は相似した組成物を以下のように調製する。
【０１１６】
【表１７】
2004534093.tif 000021
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】図１は、ＩＭ注射に続いて得られる血漿プロフィールを示し（３．２ｋｇのウサギに基づいて、ウサギ体重のデータを正規化した）、ここでｙ軸は濃度（ｎｇ／ｍｌ）であり、ｘ軸は時間（日数）である。
【図２】図２は血漿プロフィールの比較を示し、ここで；  図２Ａは、Ａ群からの血漿プロフィールを示し、ここでｙ軸は濃度（ｎｇ／ｍｌ）であり、ｘ軸は時間（日数）であり；そして  図２Ｂは、Ｂ群からの血漿プロフィールを示し、ここでｙ軸は濃度（ｎｇ／ｍｌ）であり、ｘ軸は時間（日数）である。
【図３】図３は、製剤１、５、及び対照からの血漿プロフィールを示し（３．２ｋｇのウサギに基づいて、ウサギ体重のデータを正規化した）、ここでｙ軸は濃度（ｎｇ／ｍｌ）であり、ｘ軸は時間（日数）である。
【図４】図４は、３ヶ月ＰＫ試験からの筋肉残量データを示し、ここでｙ軸は注射部位に残存しているフルベストラント（％）であり、ｘ軸は製剤番号である。それぞれのバーは、１つの注射部位を表す（２部位／動物）。
【図５】図５は、「予測溶解度」対「実溶解度」を示す。
【図６】図６は、予測溶解度の信頼区間を示す。
【図７】図７は、ＩＭ注射に続いて得られる血漿プロフィールを示し（３．２ｋｇのウサギに基づいて、ウサギ体重のデータを正規化した）、ここでｙ軸は濃度（ｎｇ／ｍｌ）であり、ｘ軸は時間（日数）である。
【図１】
2004534093.tif 000022
【図３】
2004534093.tif 000023
【図５】
2004534093.tif 000024
【図６】
2004534093.tif 000025
【図７】
2004534093.tif 000026
【国際公開パンフレット】
2004534093.tif 000027
2004534093.tif 000028
2004534093.tif 000029
2004534093.tif 000030
2004534093.tif 000031
2004534093.tif 000032
2004534093.tif 000033
2004534093.tif 000034
2004534093.tif 000035
2004534093.tif 000036
2004534093.tif 000037
2004534093.tif 000038
2004534093.tif 000039
2004534093.tif 000040
2004534093.tif 000041
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【国際調査報告】
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