(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ａは、炭素原子５個を有する非芳香族環であり、前記環は、少なくとも１個の二重結合を有しており、そして前記環中の１個以上の炭素元素は、基Ｘ（Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される）で置換することができ、そして前記環の１個以上の炭素原子は、置換基Ｒ1を持つことができ、Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ4又はＣＨ2であり、Ｚ1及びＺ2は互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5であり、Ｒ1は互いに独立してＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルであり、Ｒ2はＨ又はＯＲ6であり、Ｒ3はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、アリールアルキル又はハロアルキルであるで表される化合物に関する。
2004536122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004536122.tif 000035
｛式中、
Ａは、炭素原子５個を有する非芳香族環であり、前記環は、少なくとも１個の二重結合を有しており、そして前記環中の１個以上の炭素元素は、基Ｘ（Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される）で置換することができ、そして前記環の１個以上の炭素原子は、置換基Ｒ1を持つことができ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ4又はＣＨ2であり、
Ｚ1及びＺ2は互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5であり、
Ｒ1は互いに独立してＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルであり、
Ｒ2はＨ，ＯＲ6又はＮＨＲ7であり、
Ｒ3はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール又はＳ−シクロアルキルであり、
Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキル又はアリールであり、
Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対掌（アシルオキシ）アルキルジエステル又はジアルキルホスフェートであり、
Ｒ7はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキル又はＯ−シクロアルキルであり、
Ｒ8は水素又はアルキルであり、
Ｅはアルキル又はシクロアルキル基であるかあるいは１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有する単環式、多環式置換又は未置換環系であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有するを含有する単環式、多環式置換又は未置換環系又は
【化２】
2004536122.tif 000036
（ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ｐは０又は１であり、
ｒは０又は１であり、そして
ｑは０から１０である）であり、
アルキルは、所望に応じて１個以上のＲ’で置換される飽和又は不飽和アルキル基であり、
Ｒ’は、互いに独立してＨ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、-ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2ＮＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアロールであり、
Ｒ”は、互いに独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルである。
シクロアルキル基は、環中の１個以上の炭素原子が基Ｘ（Ｘは前記に定義した通りである）で置換されることができる炭素原子２〜８個を有する非芳香族環系を表す。
アルキルオキシ基は、Ｏ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルキル基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルアルコキシ基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルコキシ基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
アルキルアミノ基は、−ＮＨ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アミノアルキル基は、Ｈ2Ｎ−アルキル、モノアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又は沃素であり、
アリール基は、所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された炭素原子５〜１５個を有する芳香族基であり、
アリールアルキル基は、１個から３個で置換されたアルキル基を表し、アルキル及びアリール基は前記に定義した通りであり、
ヘテロアリール基は、他の環と融合してもよくそして所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された少なくとも１個のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を含む５−又は６員ヘテロ環式基を表す｝
で表される化合物またはその塩
[但し、環Ａが炭素原子数５を有し、そしてＣＺ1とＣＺ2との間の二重結合を有する未置換の炭素環である場合（Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏであり、Ｒ2＝ＯＨであり、ｒ＝１である場合、以下の化合物：
ｑ＝0、Ｙ＝水素、Ｅ＝フェニレン又はナフチレン、Ｅ＝１個又は２個の塩素原子であるいは２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、４−エトキシ、２，６−ジエチル、２−クロロ−４−メチル、４−ブロモ、４−シアノ、２，３−ジフロロ、２，６−ジフロロ、２，３，４−トリフロロで置換されたフェニレンである化合物、
ｑ＝0、Ｙ＝フェニル、Ｅ＝フェニレン、
ｑ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ3＝Ｈ、Ｅ＝フェニレン、Ｙ＝４−クロロ−フェニル、Ｄ＝Ｏ、Ｓである化合物、
ｑ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ3＝Ｈ、Ｅ＝フェニレン、Ｙ＝４−フェニル、Ｄ＝Ｏである化合物は除く]。
【請求項２】
下記式（Ｉａ）
【化３】
2004536122.tif 000037
｛式中、
Ａは、炭素原子５個を有する非芳香族環であり、前記環は、少なくとも１個の二重結合を有しており、そして前記環中の１個以上の炭素元素は、基Ｘ（Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される）で置換することができ、そして前記環の１個以上の炭素原子は、置換基Ｒ1を持つことができ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ4又はＣＨ2であり、
Ｚ1及びＺ2は互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5であり、
Ｒ1は互いに独立してＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルであり、
Ｒ2はＨ又はＯＲ6又であり、
Ｒ3はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール又はＳ−シクロアルキルであり、
Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキル又はアリールであり、
Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対掌（アシルオキシ）アルキルジエステル又はジアルキルホスフェートであり、
Ｒ8は水素又はアルキルであり、
Ｅはアルキル又はシクロアルキル基であるかあるいは１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有する単環式、多環式置換又は未置換環系であり、
Ｙは、１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有するを含有する単環式、多環式置換又は未置換環系又は
【化４】
2004536122.tif 000038
（ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ｐは０又は１であり、
ｒは０又は１であり、そして
ｑは０から１０である）である
アルキルは、所望に応じて１個以上のＲ’で置換される飽和又は不飽和アルキル基であり、
Ｒ’は、互いに独立してＨ、−ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、-ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2ＮＲ”、−ＮＲ”、−CO−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアロールであり、
Ｒ”は、互いに独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルである。
シクロアルキル基は、環中の１個以上の炭素原子が基Ｘ（Ｘは前記に定義した通りである）で置換されることができる炭素原子２〜８個を有する非芳香族環系を表す。
アルキルオキシ基は、Ｏ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルキル基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルアルコキシ基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルコキシ基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
アルキルアミノ基は、−ＮＨ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アミノアルキル基は、Ｈ2Ｎ−アルキル、モノアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又は沃素であり、
アリール基は、所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された炭素原子５〜１５個を有する芳香族基であり、
アリールアルキル基は、１個から３個で置換されたアルキル基を表し、アルキル及びアリール基は前記に定義した通りであり、
ヘテロアリール基は、他の環と融合してもよくそして所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された少なくとも１個のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を含む５−又は６員ヘテロ環式基を表す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、そしてｒ＝１である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｒ＝１であり、そしてＥは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオン又はシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、ｒ＝１であり、そしてＥは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｅは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルであり、
ｒ＝１であり、そしてＲ2はＯＨ又はＯＲ6である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、ｒ＝１であり、Ｅは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルでり、そしてＲ2はＯＨ又はＯＲ6である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、そしてｒ＝１である請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ｒ＝１であり、そしてＥは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオン又はシクロアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、ｒ＝１であり、そしてＥは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオン又はシクロアルキルであり、
ｒ＝１であり、そしてＲ2はＯＨ又はＯＲ6である請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、ｒ＝１であり、Ｅは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオン又はシクロアルキルでり、そしてＲ2はＯＨ又はＯＲ6である請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
遊離形態又は薬学的に認容可能な塩及び生理学的官能誘導体の形態の請求項１又は請求項３ないし請求項７のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に認容可能な稀釈剤及びキャリアとともに含む薬学的組成物。
【請求項１４】
遊離形態又は薬学的に認容可能な塩及び生理学的官能誘導体の形態の請求項２又は請求項８ないし請求項１２のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に認容可能な稀釈剤及びキャリアとともに含む薬学的組成物。
【請求項１５】
医薬品として使用するための
前記環Ａが炭素原子５個を有し、ＣＺ1とＣＺ2置換基との間に位置する少なくとも１個の二重結合を含み、Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏであり、そしてｒ＝１であり、そしてＲ2＝ＯＨであり、
ｑ＝０；Ｙ＝ハロゲン；Ｅ＝フェニレン又はナフチレン、１個以上の塩素原子又は２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、４−エトキシ、２，６−ジエチル、２−クロロ−４−メチル、４−ブロモ、４−シアノであり、
ｑ＝０、Ｙ＝フェニル；Ｅ＝フェニレン；
ｑ＝１；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｒ3＝Ｈ；Ｅ＝フェニレン；Ｙ＝４−クロロ−フェニル；Ｄ＝Ｏ、Ｓ；
ｑ＝１；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｒ3＝Ｈ；Ｅ＝フェニレン；Ｙ＝４−フェニル：Ｄ＝Ｏ
である化合物を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬品として使用するための請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１で除外した化合物を含む請求項１、請求項３ないし請求項７のいずれか１項で定義した式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的官能誘導体及びこれらの薬学的認容可能な塩をジヒドロオラテートデヒドロゲナーゼの抑制が有効である疾病又は治療学的兆候の治療に使用する医薬品の製造に使用する方法。
【請求項１８】
請求項２、請求項８ないし請求項１２のいずれか１項で定義した式（Ｉａ）で表される化合物及び生理学的官能誘導体及びこれらの薬学的認容可能な塩をジヒドロオラテートデヒドロゲナーゼの抑制が有効である疾病又は治療学的兆候の治療に使用する医薬品の製造に使用する方法。
【請求項１９】
疾病又は兆候が、リウマチ、急性免疫現象及び疾患、自動免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾病、炎症性疾病、ヒト及び動物における原虫発生により引き起こされた疾病、ウイルス感染又はニューモシスティスカリニ、繊維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息又は関節症によって引き起こされた疾病から成る群から選択される請求項１７に記載の使用する方法。
【請求項２０】
疾病又は兆候が、リウマチ、急性免疫現象及び疾患、自動免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾病、炎症性疾病、ヒト及び動物における原虫発生により引き起こされた疾病、ウイルス感染又はニューモシスティスカリニ、繊維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息又は関節症によって引き起こされた疾病から成る群から選択される請求項１８に記載の使用する方法。
【請求項２１】
ＤＨＯＤＨの抑制に請求項１に定義された化合物を使用する方法。
【請求項２２】
ＤＨＯＤＨの抑制に請求項２に定義された化合物を使用する方法。
【請求項２３】
式（ＩＩ）で表される酸無水物を式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応させるか又は式（ＩＶ）で表されるアミンを式（Ｖ）で表されるホウ素酸と反応させる段階、又は式（ＶＩ）で表されるハロゲン誘導体を一般式（ＶＩＩ）で表されるアリールホウ素酸と反応させる段階を含む式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。
【請求項２４】
式（ＩＩ）で表される酸無水物を式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応させるか又は式（ＩＶ）で表されるアミンを式（Ｖａ）で表されるホウ素酸と反応させる段階、又は式（ＶＩ）で表されるハロゲン誘導体を一般式（ＶＩＩａ）で表されるアリールホウ素酸と反応させる段階を含む式（Ｉａ）で表される化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症剤、免疫調製剤及び増殖防止剤として使用できる新規化合物に関する。特に、本発明は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を抑制する新規化合物、これらの製造方法、これらを含有する薬学的組成物及びこれらを疾病の治療及び予防に使用する方法、特にジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）を抑制する利益がある疾病に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リウマチ性関節炎（ＲＡ）は、一般的な、特に高齢者において一般的な疾病である。例えば、非ステロイド抗炎症剤としての薬剤によるその治療は十分ではない。高齢化社会が進む観点から、特に先進西側諸国及び日本においてＲＡの治療用の新規の薬剤の開発は、急を要するものである。
【０００３】
国際公開第９９／３８８４６号パンフレット及び欧州特許０  ６４６  ５７８号明細書は、ＲＡの治療に有効であると報告される化合物を開示している。
【０００４】
新規の作用のメカニズムを有するリウマチ性関節炎に対する薬剤であるレフノマイド（ｌｅｆｎｏｍｉｄｅ）は、ＡＲＡＶＡの商品名でアベンテス社から最近上市されている[欧州特許第７８０１２８号明細書、国際公開第９７／３４６００号パンフレット]。レフノマイドは、免疫調製能及び抗炎症性を有している[欧州特許第２１７２０６号明細書、ドイツ特許第２５２４９２９号明細書]。この作用のメカニズムは、ピリミジン生体合成の酵素であるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制に基づいている。
【０００５】
体内において、ＤＨＯＤＨは、細胞の生成に必要なピリジンの合成に触媒作用を及ぼすＤＨＯＤＨの抑制（病理学的な）高速増殖細胞の成長を抑制し、一方通常の速度で成長する細胞は、通常の代謝サイクルから必要なピリミジン塩基を得ることができる。免疫応答に最も重要な種類の細胞であるリンパ球は、これらの成長のためのピリミジンの合成を排他的に使用し、そしてＤＨＯＤＨ抑制に特に敏感に反応する。リンパ球の成長を抑制する物質は、自動免疫疾患の治療に重要な薬剤である。
【０００６】
ＤＨＯＤＨを抑制するレフノマイド（ＡＲＡＶＡ）は、この群のリウマチ性関節炎の治療のための化合物（レフノマイド類）の第一の薬剤である。国際公開９９／４５９２６号パンフレットは、ＤＨＯＤＨの抑制剤として作用する化合物を開示する別の文献でである。
【０００７】
特開昭５０第１２１４２８号公報は、除草剤としてのＮ−置換シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸モノアミド及びこれらの合成を開示している。例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸モノアミドは、無水１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸と４−クロロアニリンとを反応させることによって製造される。
【０００８】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９９年、第４２巻、第３３０８〜３３１４頁には、新規の潜在的抗ヘルペス化合物の仮想組み合せ合成及びコンピュータによるスクリーニングが記載されている。第３３１３頁の表３には、２−(２，３−ジフロロフェニルカルバモイル)−１−シクロペンテン−１−カルボン酸、２−(２，６−ジフロロフェニルカルバモイル)−１−シクロペンテン−１−カルボン酸及び２−(２，３，４−トリフロロフェニルカルバモイル)−１−シクロペンテン−１−カルボン酸に関するＩＣ50及び細胞毒に関する実験結果が提供されている。
【０００９】
ドイツ特許第３３４６８１４号明細書および米国特許第４６６１６３０号明細書は、カルボン酸アミドを開示している。これらの化合物は、脳機能障害を伴う疾病に有効であり、そしてまた抗腫瘍、抗喘息、抗炎症及び低コレステロール活性も有している。
【００１０】
欧州特許第００９７０５６号明細書、日本国特許第５５１５７５４７号公報及びドイツ特許第２９２１００２号明細書には、テトラヒドロフタル酸誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、ＤＨＯＤＨの抑制を要求する疾病の治療に使用できる別の有効な薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
これに対して、ＤＨＯＤＨ、特にヒトＤＨＯＤＨに対する抑制効果を有する新規の群の化合物を見出した。
【００１３】
従って、本発明は、式（１）
【００１４】
【化５】
2004536122.tif 000003
【００１５】
｛式中、
Ａは、炭素原子５個を有する非芳香族環であり、前記環は、少なくとも１個の二重結合を有しており、そして前記環中の１個以上の炭素元素は、基Ｘ（Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される）で置換することができ、そして前記環の１個以上の炭素原子は、置換基Ｒ1を持つことができ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ4又はＣＨ2であり、
Ｚ1及びＺ2は互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5であり、
Ｒ1は互いに独立してＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルであり、
Ｒ2はＨ，ＯＲ6又はＮＨＲ7であり、
Ｒ3はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール又はＳ−シクロアルキルであり、
Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキル又はアリールであり、
Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対掌（アシルオキシ）アルキルジエステル又はジアルキルホスフェートであり、
Ｒ7はＨ、アルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキル又はＯ−シクロアルキルであり、
Ｒ8は水素又はアルキルであり、
Ｅはアルキル又はシクロアルキル基であるかあるいは１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有する単環式、多環式置換又は未置換環系であり、
Ｙは、１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有する単環式、多環式置換又は未置換環系又は
【００１６】
【化６】
2004536122.tif 000004
【００１７】
（ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ｐは０又は１であり、
ｒは０又は１であり、そして
ｑは０から１０である）｝
で表される化合物またはその塩
[但し、環Ａが炭素原子数５を有し、そしてＣＺ1とＣＺ2との間の二重結合を有する未置換の炭素環である場合（Ｚ1＝Ｚ2＝０であり、Ｒ2＝ＯＨであり、ｒ＝１である場合、以下の化合物：
ｑ＝0、Ｙ＝水素、Ｅ＝フェニレン又はナフチレン、Ｅ＝１個又は２個の塩素原子であるいは２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、４−エトキシ、２，６−ジエチル、２−クロロー４−メチル、４−ブロモ、４−シアノ、２，３−ジフロロ、２，６−ジフロロ、２，３，４−トリフロロで置換されたフェニレンである化合物、
ｑ＝０、Ｙ＝フェニル、Ｅ＝フェニレン、
ｑ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ3＝Ｈ、Ｅ＝フェニレン、Ｙ＝４−クロロ−フェニル、Ｄ＝Ｏ、Ｓである化合物、
ｑ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ3＝Ｈ、Ｅ＝フェニレン、Ｙ＝４−フェニル、Ｄ＝Ｏである化合物］は除く]に関する。
【００１８】
本発明は、また下記式（Ｉａ）
【００１９】
【化７】
2004536122.tif 000005
【００２０】
｛式中、
Ａは、炭素原子５個を有する非芳香族環であり、前記環は、少なくとも１個の二重結合を有しており、そして前記環中の１個以上の炭素元素は、基Ｘ（Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される）で置換することができ、そして前記環の１個以上の炭素原子は、置換基Ｒ1を持つことができ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ4又はＣＨ2であり、
Ｚ1及びＺ2は互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5であり、
Ｒ1は互いに独立してＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルであり、
Ｒ2はＨ，ＯＲ6又はＮＨＲ7であり、
Ｒ3はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール又はＳ−シクロアルキルであり、
Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキル又はアリールであり、
Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、
非対掌（アシルオキシ）アルキルジエステル又はジアルキルホスフェートであり、
Ｒ7はアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキル又はＯ−シクロアルキルであり、
Ｒ8は水素又はアルキルであり、
Ｅはアルキル又はシクロアルキル基であるかあるいは１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有する単環式、多環式置換又は未置換環系であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有するを含有する単環式、多環式置換又は未置換環系又は
【００２１】
【化８】
2004536122.tif 000006
【００２２】
（ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ｐは０又は１であり、
ｒは０又は１であり、そして
ｑは０から１０である）である｝
で表される化合物またはその塩に関する。
【００２３】
他に断りのない限り、アルキル基は、炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖状の基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はｔ−ブチルが特に好ましい。他に断りのない限り、用語「アルキル」は、「不飽和アルキル」として後でより詳細に定義するような誘導体を含むことを意味する。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合又は三重を有するもの、好ましくはビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロペニル、３−プロピニル、３−ブチニル及び高級類縁体及び異性体である。
【００２４】
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）におけるアルキル基は、所望に応じて１以上の置換基Ｒ’、好ましくはハロゲンにより置換することができる。
【００２５】
Ｒ’は、互いに独立してＨ、−ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、-ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2ＮＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアロールであり、
Ｒ”は、互いに独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルである。
【００２６】
シクロアルキル基は、環中の１個以上の炭素原子が基Ｘ（Ｘは前記に定義した通りである）で置換されることができる炭素原子２〜８個を有する非芳香族環系を表す。
【００２７】
アルキルオキシ基は、Ｏ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
【００２８】
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
【００２９】
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
【００３０】
ハロアルキル基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、ＣＦ3が好ましい。
【００３１】
ハロアルアルコキシ基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルコキシ基は前記に定義した通りであり、ＯＣＦ3が好ましい。
【００３２】
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
【００３３】
アルキルアミノ基は、−ＮＨ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
【００３４】
アミノアルキル基は、Ｈ2Ｎ−アルキル、モノアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
【００３５】
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又は沃素であり、フッ素が好ましい。
【００３６】
アリール基は、好ましくは炭素原子５〜１５個を有する芳香族基であり、特にフェニル基である。このアリール基は、所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）、好ましくはハロアルキルオキシで置換することができる。
【００３７】
アリールアルキル基は、１個から３個、好ましくは１個のアリール基で置換されたアルキル基を表し、アルキル及びアリール基は前記に定義した通りである。
【００３８】
ヘテロアリール基は、少なくとも１個のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を含む５−又は６員ヘテロ環式基を表す。このヘテロ環式基は、他の環と融合することができる。例えば、この基は、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、１，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピローリル、２−ピローリル、３−ピローリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾーリル、３−ピラゾーリル、４−ピラゾーリル、インドーリル、インドーリニル、ベンゾ−［ｂ］−フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾーリル、キナゾーリニル、キノキザゾーリニル又は好ましくはイソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル基から選択することができる。このヘテロ環式基は、所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換することができる。
【００３９】
Ｅの意義には、１個以上の置換基Ｒ’により所望に応じて置換されたアルキル基（アルキルは前記に定義した通りであるかあるいは１個以上の置換基Ｒ’により所望に応じて置換されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、又は炭環式芳香族基、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、特に１−アントラセニル及び２−アントラセニル及びヘテロ環式芳香族基、例えばＮ−イミダゾーリル、２−イミダゾーリル、２−チオエニル、３−チオエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、３−ピラゾーリル、４−ピラゾーリル、５−ピラゾーリル、２−ピラジニル、２−チアゾーリル、４−チアゾーリル、５−チアゾーリル、２−オキサゾーリル、４−オキサゾーリル及び５−オキサゾーリルが包含される。また、Ｅは、炭環式芳香族環又はヘテロ環式芳香族環が１個以上のヘテロアリール環に融合した融合多環式芳香族環系、例えば９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイドも含む。
【００４０】
本発明はまた、遊離形態であるいは薬学的に認容可能な塩及び生理学的官能性の誘導体の形態の請求項１においてディスクレーマーにより排除した化合物を含む式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）で表される化合物を薬学的に認容可能な稀釈剤又はキャリアととも含む薬学的組成物を提供する。
【００４１】
本明細書において使用する用語「生理学的官能性の誘導体」は、それ自身は薬学的に活性ではないが、生体内、すなわち化合物を投与される患者中でその薬学的に活性形態に形質転換する化合物を言う。生理学的官能性の誘導体の例は、本明細書中で以下に記載するもの等のプロドラッグである。
【００４２】
他の実施形態において、本発明は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の抑制に有利である兆候の治療又は予防方法であって、有効量の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される化合物及びその薬学的に認容可能な塩または生理学的官能性の誘導体を投与することを含む方法に関する。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される化合物及びその薬学的に認容可能な塩または生理学的官能性の誘導体をピリミジン生体合成の抑制が有利である疾病の予防及び治療に使用する方法に関する。
【００４４】
加えて、本発明は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される所望のアミドを調製する方法を提供する。
【００４５】
第一の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表されるアミドの合成方法は、式（ＩＩ）で表される酸無水物を式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応させる段階を含む。
【００４６】
【化９】
2004536122.tif 000007
【００４７】
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される所望の化合物を調製する本発明の第二の方法は、式（ＩＶ）で表されるアミンを一般式（Ｖ）で表されるアリールホウ素酸又は式（Ｖａ）：（ＨＯ）2Ｂ−Ｅ−［Ｄm−（ＣＨＲ3）n］q−Ｙと反応させる段階を含む［Ｍ．Ｐ．Ｗｉｎｔｅｒｓ,  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，第39巻， (1998年),第２９３３〜２９３６頁］。
【００４８】
【化１０】
2004536122.tif 000008
【００４９】
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される所望のアミドを調製する本発明の第三の方法は、式（ＶＩ）で表されるハロゲン誘導体を一般式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩａ）で表されるアリールホウ素酸と反応させる段階を含む［Ｎ．Ｅ．  Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ，  Ｓ．Ｍ．Ｒｅｓｏｕｌｙ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第５５巻、1999年，第１１８８９〜１１８９４頁］。Ｑは、ハロゲン基、例えば塩素、臭素、フッ素又は沃素であり、臭素が好ましい。
【００５０】
【化１１】
2004536122.tif 000009
【００５１】
式（Ｉ）［ｒ＝０］又は式（Ｉａ）［ｒ＝０］で表される化合物を調製する本発明の第四の方法は、式（ＩＩＩ）で表されるアミンを式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させる段階を含む［Ｂｅｗ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５年、第１７７５〜１７７７ページ］。
【００５２】
【化１２】
2004536122.tif 000010
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物において、非芳香族環系Ａは、炭素原子５個を有している。式（Ｉａ）で表される化合物において、非芳香族環系Ａは、炭素原子、４、６、７又は８個、好ましくは６個を有している。環系Ａは、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）に示すようにＣＺ1とＣＺ2置換基との間に位置する少なくとも１個の二重結合を含む。好ましい実施の形態において、本発明の化合物は、この二重結合だけを含んでいる。２個以上の二重結合の場合には、これらの二重結合は、非共役である。環系Ａにおける炭素原子の１個以上を、基Ｘ（ＸはＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される）で置換することができる。一つの好ましい実施形態において、炭素原子１個が基Ｘ＝Ｓ又はＸ＝Ｏで置換される。より好ましい実施形態において、炭素原子のいずれも基Ｘで置換されていない。
【００５４】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物において、Ａは、１−シクロペンテン−１，２−ジイル、２，５−ジヒドローチオフェン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドローフラン−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロー１−メチル−ピロール−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロー１−エチルーピロール−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロー１−アセチルーピロール−３，４−ジイル、２，５−ジヒドロー１−メチル−スルホニル−ピロール−３，４−ジイルである。
【００５５】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉａ）で表される化合物において、Ａは、１−シクロブテン−１，２−ジイル、１−シクロヘキセン−１，２−ジイル、１−シクロヘプテン−１，２−ジイル又は１−シクロオクテン−１，２−ジイルである。
【００５６】
式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）で表される化合物において、Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ4又はＣＨ2である。Ｄは、ｍ＝１の場合、Ｓであることが好ましく、より好ましくはＯである。
【００５７】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物において、ｍ及びｑは０であり、そしてＹは水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル又はＥであり、好ましくはＦ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、所望により１個以上の置換基Ｒ’で置換されたフェニルであり、より好ましくは所望により１個以上のＦ、Ｃｌ、メトキシ、ＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルである。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）で表される化合物において、Ｒ1は互いに独立してＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキル、好ましくはＨである。
【００５９】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ2はＨ、ＯＲ6又はＮＨＲ7、好ましくはＯＨ又はＯＲ6である。
【００６０】
式（Ｉａ）で表される化合物において、Ｒ2はＨ又はＯＲ6であり、好ましくはＯＨ又はＯＲ6である。
【００６１】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）で表される化合物において、Ｒ6は、ベンゾイルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、４−アミノブチリルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、１−（ブチリルオキシ）−２，２−ジメチルプロピル、１−ジエチルホスホノオキシエチル、２−（２−メトキシエトキシ）−アセチルオキシメチル、ｐ−アミノベンゾイルメチル、ニコチニルオキシメチル、ピバリルオキシメチル、グルターリルオキシメチル、［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−アセチルオキシメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル、１−ジエチルホスホノオキシメチルである。
【００６２】
式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）で表される化合物において、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール又はＳ−シクロアルキル、アリールアルキルであり、好ましくはＨである。
【００６３】
式（I）又は式（Ｉａ）におけるＲ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである。
【００６４】
式（I）又は式（Ｉａ）におけるＲ8は水素又はアルキルであり、好ましくはＨ又はメチルである。
【００６５】
式（I）又は式（Ｉａ）におけるＺ1及びＺ2は互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5であり、好ましくは両者はＯである。
【００６６】
式（Ｉ）において、Ｙは、水素、ハロゲン、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換Ｅ、置換又は未置換Ｏ-Ｅ、置換又は未置換Ｏ−アルキルアリール、置換又は未置換Ｏ−アリールアルキルであり、前記置換の場合アルキル−、シクロアルキル−又はアリール基の１個以上の水素のハロゲンによる置換が好ましい。Ｙはまた、式
【００６７】
【化１３】
2004536122.tif 000011
【００６８】
（式中、Ａ，Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｚ1、Ｚ2及びｐは前記で定義したものと同じ意味を有する）であることもできる。好ましくは、ＹはＥであり、より好ましくはＹは所望により置換されたフェニルである。
【００６９】
式（Ｉａ）において、Ｙは、Ｅであり、好ましくはＹは所望により置換されたフェニルである。
【００７０】
式（I）又は式（Ｉａ）において、Ｅは所望により１個以上に置換基Ｒ’により置換されたアルキル又はシクロアルキル基であるかあるいはＥは、少なくとも１個の芳香族環を有し、そしてＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される１個以上の基Ｘを有していてもよい単環式、多環式置換又は未置換環系である。好ましい実施形態において、Ｅは、単環式芳香族環であるかあるいは芳香族二環式又は三環式環系であるかシクロアルキルである。環系における炭素原子の置換の場合、好ましくは１個、２個又は３個の炭素原子が前記に定義された通りの基Ｘにより置換されている。
【００７１】
式（I）又は式（Ｉａ）において、Ｅは所望により１個以上の置換基Ｒ’で置換されたフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１―アントラシル及び２−アントラシルである。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態において、式（I）又は式（Ｉａ）において、Ｅは、所望により１個以上の置換基Ｒ’で置換されたフェニル又は所望により１個以上の置換基Ｒ’で置換されたシクロアルキルである。
【００７３】
式（I）又は式（Ｉａ）において、好ましい置換基Ｒ’は、ニトロ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキル又はアリールであり、より好ましくはＲ’は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はメトキシである。
【００７４】
式（I）又は式（Ｉａ）において、好ましいヘテロアリール基は、イミダゾイル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾーリル、ピラジニル、チアノーリル又はオキサゾーリルである。
【００７５】
本発明の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物において、ｑ＝０及びｒ＝１であり、そしてＡは、非芳香族環系であり、ＹはＨ又はＦであるかあるいはＥは未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルである。
【００７６】
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、ｑ＝０及びｒ＝１であり、そしてＡは、炭環式非芳香族環系であり、そしてＥ及びＹは、各々置換又は未置換のフェニレン及びフェニルである。
【００７７】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、Ｄ＝Ｏ（従ってｍ＝１）、Ｒ3がＨ（従って、ｎ＝１）、ｑ＝１又は２、及びｒ＝１であり、Ｅは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであり、そしてＹは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであるか、又はＡは、炭環式非芳香族環式系である。
【００７８】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、Ｄ＝Ｏ（従ってｍ＝１）、ｎ＝０、ｑ＝１又は２及びｒ＝１であり、Ｅは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであり、そしてＹは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであるか、又はＡは、炭環式非芳香族環式系である。
【００７９】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、Ｄ＝Ｓ（従ってｍ＝１）、ｎ＝０、ｑ＝１又は２及びｒ＝１であり、Ｅは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであり、そしてＹは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであるか、又はＡは、炭環式非芳香族環式系である。
【００８０】
本発明の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物において、ｑ＝０及びｒ＝１であり、あるいはＡは炭素原子１個がＯにより置換された炭環式非芳香族環系であるか、あるいはＹがＨ又はＦであり、そしてＥは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルである。
【００８１】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、ｑ＝０及びｒ＝１であり、そしてＡは炭素原子１個がＯにより置換された炭環式非芳香族環系であり、そしてＥ及びＹは各々未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルである。
【００８２】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、Ｄ＝Ｏ（従ってｍ＝１）、Ｒ3＝Ｈ（従ってｎ＝１）、ｑ＝１又は２及びｒ＝１であり、Ｅは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであり、そしてＹは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであるか、又はＡは、炭素原子１個がＯにより置換された炭環式非芳香族環式系である。
【００８３】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、Ｄ＝Ｏ（従ってｍ＝１）、ｎ＝０、ｑ＝１又は２及びｒ＝１であり、Ｅは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであり、そしてＹは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであるか、又はＡは、炭素原子１個がＯにより置換された炭環式非芳香族環式系である。
【００８４】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、Ｄ＝Ｓ（従ってｍ＝１）、ｎ＝０、ｑ＝１又は２及びｒ＝１であり、Ｅは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであり、そしてＹは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであるか、又はＡは、炭素原子１個がＯにより置換された炭環式非芳香族環式系である。
【００８５】
本発明の特に実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物において、ｑ＝０及びｒ＝１であり、あるいはＡは炭素原子１個がＳにより置換された炭環式非芳香族環系であるか、あるいはＹがＨ又はＦであり、そしてＥは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルである。
【００８６】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、ｑ＝０及びｒ＝１であり、そしてＡは炭素原子１個がＳにより置換された炭環式非芳香族環系であり、そしてＥ及びＹは各々未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルである。
【００８７】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、Ｄ＝Ｏ（従ってｍ＝１）、Ｒ3＝Ｈ（従ってｎ＝１）、ｑ＝１又は２及びｒ＝１であり、Ｅは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであり、そしてＹは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであるか、又はＡは、炭素原子１個がＳにより置換された炭環式非芳香族環式系である。
【００８８】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、Ｄ＝Ｏ（従ってｍ＝１）、ｎ＝０、ｑ＝１又は２及びｒ＝１であり、Ｅは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであり、そしてＹは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであるか、又はＡは、炭素原子１個がＳにより置換された炭環式非芳香族環式系である。
【００８９】
更に特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）において、Ｄ＝Ｓ（従ってｍ＝１）、ｎ＝０、ｑ＝１又は２及びｒ＝１であり、Ｅは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであり、そしてＹは、未置換かあるいはＣｌ、Ｆ及び／又はＣＦ3又はＯＣＦ3で置換されたフェニルであるか、又はＡは、炭素原子１個がＳにより置換された炭環式非芳香族環式系である。
【００９０】
式（Ｉ）において、ｑは０〜１０、好ましくはｑは０、１又は２である。ｑが１であり、ｎが０又は１である場合、ＤはＯ（従って、ｍ＝１）であり、ｒ＝１であることが好ましい。
【００９１】
本発明の好ましい化合物は、下記の通りである。
【００９２】
２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−トリフロロメチル−フェニル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（ベンズヒドリル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−ニトロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（１０，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−１０λ6−チオキサンテン−２−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−トリフロロ−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−トリフロロメトキシ−ベンジルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−メチル−４−（４−トリフロロメチル−ベンジル−カルバモイル）−ペンタン酸、４−（３−フロロ−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−ペンタン酸、２−メチル−４−［４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−フェニルカルバモイル］−ペンタン酸、２−［Ｎ’−（ビフェニル−４−カルボニルl）−ヒドラジノカルボニル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フェノキシ−フェニル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、３−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−アクリル酸、２−フェニルカルバモイル−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−トリフロロメチル−フェニル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（メチル−フェニル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、４−ヒドロキシ−６−（４−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−カルボン酸、２−（２−エトキシ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ニトロ−３−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、６−ニトロ−Ｎ−（４−トリフロロ−メチル−フェニル）−フララミック（ｐｈｔｈａｌａｍｉｃ）酸、２−（３，５−ビス−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、３−［（２−カルボキシ−シクロペント−１−エンカルボニル）−アミノ］−５−ニトロ−安息香酸、２−（３−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−トリフロロメチル−ベンジルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−５−トリフロロメチル−ベンジルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−トリフロロメチル−ベンジルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−トリフロロメチル−ベンジル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，５−ビス−トリフロロメチル−ベンジルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−テ��フタル酸、４−［（２−カルボキシ−シクロペント−１−エンカルボニル）−アミノ］−フタル酸、２−（４−アセチルアミノ−フェニル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−アセチル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−アミノ−５−トリフロロ−メチル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２，３，４−トリフロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、、２−（２，３，４，５−テトラフロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−ペンタフロロフェニルカルバモイル−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２，４−ジフロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（２，３，４，６−テトラフロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２，３，５，６−テトラフロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−ニトロ−４−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸，２−（２，４−ビス−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ニトロ−２−トリフロロメチルフェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２，３，５，６−テトラフロロ−４−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２，４，６−トリフロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２，６−ジフロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２，３−ジフロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸、３−（４−トリフロロ−メチル−フェニルカルバモイル）−ピラジン−２−カルボン酸、３−（４−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジチイン−２−カルボン酸、３−（４−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸、３−（４−トリフロロメチルフェニルカルバモイル）−イソニコチン酸、２−（４−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル）−シクロブタン−カルボン酸、２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（４−フェノキシ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（ピリミジン−２−イルスルファモイル）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルスルファモイル）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−ベンジルオキシ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ベンゼン−スルホニル−フェニルカルバモイル）−シクロペン��−１−エンカルボン酸、２−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３−ジオン、２−［４−（４−フロロ−ベンジルオキシ）−フェニル−カルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ヘプチル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−スチリル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ｍ−トルイルスルファニル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２，３，５，６，２’，３’，４’，５’，６’−ノナフロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−フェニルアミノ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸、６−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロヘキセ−３−エン−カルボン酸、２−（２’−フロロ−ビフェニル４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’−トリフロロメトキシ−ビフェニル４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’−クロロ−ビフェニル４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’，４’−ジフロロ−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［３，５−ジブロモ−４−（３，５−ジフロロ−ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（３，５−ジフロロ−ベンジルオキシ）−フェニル−カルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［３，５−ジブロモ−４−（２，６−ジフロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’−エトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３’−エトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３’−トリフロロメトキシ−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−トリフロロメトキシ−ビフェニル−４−イル−カルバモイル��−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［３，５−ジブロモ−４−（２，３−ジフロロ−ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（２，３−ジフロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（２，６−ジフロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−フェニル−カルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−チオフェン−２−イル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ベンゾフラン−２−イル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−チオフェン−３−イル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−フルオロ−４−チオフェン−３−イル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−フロロ−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ベンゾフラン−２−イル−２−フロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−フロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（２，４−ジフロロベンジルスルファモイル）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’−エトキシ−３−フロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３’−エトキシ−３−フロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−３’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３’−アセチル−３−フロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−３’−トリフロロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−４’−トリフロロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、４−［（２−カルボキシ−シクロペント−１−エンカルボニル）−アミノ］−４’−フェノキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、��−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸、２−（３’−シアノ−３−フロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［２−クロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−クロロ−３’−シアノ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−クロロ−４’−フェノキシ−ビフェニル４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−クロロ−４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（２−クロロ−６−フロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（４’−メトキシ−３−トリフロロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−クロロ−３’−シアノ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［２−フロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−クロロ４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（２−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−クロロ−４’−シアノ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（３−クロロ−４’−シアノ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−シアノ−３−フロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［３−クロロ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３’−シアノ−３−トリフロロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−メタンスルホニル−３−トリフロロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（４’−フェノキシ−３−トリフロロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−シアノ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイ��）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−メチル−４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−シアノ−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［３，５−ジブロモ―４−（２，５−ジフロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（３，４−ジフロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（２，５−ジフロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［３，５−ジブロモ−４−（３，４−ジフロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［３，５−ジブロモ−４−（２−クロロ−６−フロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（３−フロロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（３，３’−ジフロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ピリジン−３−イル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−クロロ−４’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−メチルスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［２−シアノ−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−（３−クロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−フロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−メタンスルホニル−２−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、４−［（２−カルボキシ−シクロペント−１−エンカルボニル）−アミノ］−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、４−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジブロモ−フェニルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸、４−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸、２−［（ビフェニル−２−イルメチル）−カルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−フェニル−ベンジルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［（ビフェニル−４−イルメチル）−カルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４’−（２−カルボキシシクロペン��−１−エンカルボニルアミノ）−３，３’−ジ−メトキシビフェニル−４−イルカルバモイル］シクロペント−１−エンカルボン酸、４−（３，５−ジフロロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロフラン−３−カルボン酸、４−［３，５−ジブロモ−４−（２−クロロ−６−フロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−２，５−ジヒドロ−チオフェン−３−カルボン酸、シクロペント−１−エン−１，２−ジカルボン酸モノ−ビフェニル−４−イルエステル、２−（４−ベンジルオキシ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［３−クロロ−４−（２−クロロ−６−フロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［３−クロロ−４−（２−フロロ−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−フェニル−ブチル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、１２−［３−クロロ−４−（２−トリフロロメチル−ベンジルオキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（ビフェニル−４−イル−メチルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４’−フロロ−３，３’−ジメチル−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，５，４’−トリフロロ−３’−メチル−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，５−ジフロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，２’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’−クロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−メトキシ−３’−トリフロロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’−フロロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，２’，４’−トリメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３’−エトキシ−３−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，３’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−フロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−��２’−メトキシ−３−トリフロロメチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２，３，５，６−テトラフロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’−メトキシ−３−メチル−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，５−ジクロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エン−カルボン酸、２−［２−（４−クロロ−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−トリフロロメチル−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−フェニル−カルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（２，４−ジフロロ−フェノキシ）−フェニル−カルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルカルバモイル］−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’−エトキシ−３，５−ジフロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３’−エトキシ−３，５−ジフロロ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、
２−（３，５−ジフロロ−３’−トリフロロメトキシ−ビフェニル４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，５，２’−トリフロロ−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，５−ジフロロ−２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（２’−メトキシ−３−ニトロ−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸、２−（３，５−ジフロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸である。
【００９３】
本発明に従って使用される式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される化合物は、無機又は有機酸あるいは塩基と塩を形成することができる。このような塩の例として、例えばアルカリ金属塩、特にナトリウム及びカリウム塩及びアンモニウム塩が挙げられる。
【００９４】
式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表される化合物は、特開昭５０第１２１４２８号公報に記載された方法を含む種々の方法を介して得ることができる。本発明の方法の好ましい実施形態において、以下の二種類の合成方法が使用される。
【００９５】
方法１：  第一段階において、シクロアルケン−１，２−ジカルボン酸を、Ｒ．Ｎ． ＭｃＤＯＮＡＬＤ 及びＲ．Ｒ．  Ｒｅｉｔｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第３７巻（１９７２年）第 ２４１８〜２４２２頁に記載の通り対応するα，α’−ジブロモアルケンジカルボン酸から得ることができる。また、シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸を、ピメリン酸から多量に得ることができる［Ｄ．Ｃ．  Ｏｗｓｌｅｙ及びＪ．Ｊ．  Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃ．  Ｉｎｔ．第３巻、（１９７１年）、第６１〜７０頁；Ｒ．Ｗｉｌｌｓｔａｅｔｔｅｒ，  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９２６年），第６５５〜６６３頁］。
【００９６】
環系中又は環系上で置換されたジカルボン酸は、一般にシアンヒドリン合成を介して合成することができる［Ｓｈｗｕ−Ｊｉｕｅａｎ，Ｌｅｅ等，Ｂｕｌｌ．Ｉｎｓｔ．Ｃｈｅｍ．Ａｃａｄｅｍｉａ  Ｓｉｎｉｃａ，第４０号、（１９９３年），第１〜１０頁又はＢ．Ｒ．Ｂａｋｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第１３巻，１９４８年、第１２３〜１３３頁；及びＢ．Ｒ．Ｂａｋｅｒ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第１２巻，１９４７年、第３２８〜３３２頁；Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ等。、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９７巻，（１９７５年）， 第６１２４〜６１３４頁］。
【００９７】
次いで、前記ジカルボン酸を、無水酢酸と反応させることによってこれを対応する酸無水物へと転化する[Ｐ．Ｓｉｎｇｈ及びＳ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  第３２巻，（１９７６年），第２３７９〜２３８０頁]。
【００９８】
式（ＩＩ）で表される異なる酸無水物の他の調製方法は、Ｖ．Ａ． Ｍｏｎｔｅｒｏ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ第５４巻，（１９８９年），第３６６４〜３６６７頁；Ｐ．ｔｅｎ  Ｈａｋｅｎ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．第７巻，（１９７０年），第１２１１〜１２１３頁；.Ｋ．Ａｌｄｅｒ，Ｈ．Ｈｏｌｚｒｉｃｈｔｅｒ，Ｊ．Ｌｉｅｂ  Ａｎｎａｌｅｎｄ．Ｃｈｅｍ．第５２４巻，（１９３６年），第１４５〜１８０頁；Ｋ．Ａｌｄｅｒ，Ｅ．Ｗｉｎｄｅｍｕｔｈ，Ｊ．Ｌｉｅｂ．Ａｎｎａｌｅｎ  ｄ．Ｃｈｅｍ．第５４３巻，（１９４０年），第５６〜７８頁及びＷ．Ｆｌａｉｇ，Ｊ．Ｌｉｅｂ．Ａｎｎａｌｅｎ  ｄ．Ｃｈｅｍ．第５６８巻，（１９５０年），第１〜３３頁に記載されている。
【００９９】
次いで、これらの酸無水物を対応するアミンと反応させて式（Ｉ）又は（Ｉａ）で表される所望のアミンとする。この反応は、Ｊ．Ｖ．ｄｅ  Ｊｕｌｉａｎ  Ｏｒｉｔｚ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９２年），第３３０８に記載された反応条件を使用する（実施例１において経路Ａと言う）かあるいは４−ジメチルアミノピリジンを使用する（実施例１において経路Ｂと言う）かのいずれかによって行うことができる。
方法２：  また、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表されるアミンは、式（ＩＶ）で表されるアミンを一般式（Ｖ）で表されるアリールホウ素酸と反応させることによっても合成することができる［Ｍ．Ｐ．Ｗｉｎｔｅｒｓ,  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，第39巻， (1998年),第２９３３〜２９３６頁］。
【０１００】
ビアリールアニリンは、一般にパラジウムカップリングを介して合成することができる［Ｇ．Ｗ．Ｋａｂａｌｋａ等，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，．（２００１年），第７７５頁；Ａ．Ｄｅｍｅｔｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．第３８巻，（１９９７年），第５２１９〜５２２２頁；Ｖ．Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ，第２２巻，（１９９９年），第２２５９〜２２６０頁］。
方法３：  また、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）で表されるアミンは、式（ＩＶ）で表されるハロゲン誘導体と一般式（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩａ）で表されるアリールホウ素酸と反応させることによっても合成することができる［Ｎ．Ｅ．  Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ，  Ｓ．Ｍ．Ｒｅｓｏｕｌｙ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第５５巻、1999年，第１１８８９〜１１８９４頁］。
方法４：    式（Ｉ）［ｒ＝０］又は式（Ｉａ）［ｒ＝０］で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表されるアミンを式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることによって合成することができる［Ｂｅｗ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５年、第１７７５〜１７７７ページ］。
【０１０１】
本発明の化合物は、ピリミジン代謝が有益である種々のヒト及び動物疾病、特にヒトの疾病に使用することができる。かかる疾病は、下記の通りである。すなわち、
−繊維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息又は関節症（ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、特に関節症（ａｒｔｈｒｏｓｉｓ）、
−全ての形態のリウマチ、
−急性免疫現象及び疾患、例えば敗血症、感染性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、急性呼吸困難症候群、脳卒中、再灌流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）、中枢神経損傷、深刻な状況のアレルギ、移植片対宿主及び宿主対移植片反応、アルツハイマー又はピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）、再狭窄、慢性肺炎症、ケイ肺症、骨吸収疾患（これらの免疫現象は免疫系の所望の調整及び抑制も含む）、
−全ての種類の自動免疫疾患、特にリウマチ性関節炎、リウマチ性脊髄炎、骨関節症、通風性関節炎、多発性硬化症、インシュリン依存性糖尿病及び非インシュリン依存性糖尿病及び紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、モーバス  コーエン（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｃｒｏｈｎ）、炎症性腸疾患、並びにその他の急性炎症、慢性下痢症、
−皮膚疾患、例えば乾癬、
−進行性網膜萎縮症、
−日和見感染を含む全ての種類の感染症
である。
【０１０２】
本発明による化合物及びこれを用いて調製された薬剤は、一般に細胞増殖疾患の治療、免疫疾患及び兆候（例えば炎症性疾患、神経免疫学的疾患、自動免疫疾患等）の治療及び予防に有効である。
【０１０３】
また、本発明による化合物は、免疫調節薬剤及び抗炎症薬剤の開発、より一般にはピリミジン生体合成が有益である疾患の治療に有効である。
【０１０４】
また、本発明の化合物は、悪性細胞増殖により引き起こされる疾病、例えば全ての種類の血液性又は固形ガンの治療に有効である。従って、本発明による化合物及びこれを用いて調製された薬剤は、一般に細胞活性、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞サイクル、細胞成熟及び細胞死を調整するのにあるいは代謝の系変化、例えば糖、脂質又は蛋白質代謝の変化を誘導するのに有効である。また、これらを使用して、例えば毒性薬剤、放射、免疫治療、成長欠陥、栄養不良、吸収不良、免疫調節不全、貧血等により引き起こされた細胞の消耗又は破壊後の血液細胞成長及び発生（造血促進作用）を含む細胞発生・生成（ｐｏｉｅｓｉｓ）を補助すること又は組織発生及び分解の治療制御及び細胞及び組織維持及び血液細胞恒常性の治療変更を提供することができる。
【０１０５】
これらの疾病及び兆候として、限定されるものではないが血液性（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）又は固形腫瘍（例えば、乳、前立腺、肝臓、膀胱、肺、食道、胃、結腸直腸、泌尿生殖器、胃腸、皮膚、すい臓、脳、子宮、結腸、頭及び頚及び卵巣、メラノーマ、アストロサイトーマ（星状種）、小細胞肺ガン、神経膠腫、基底細胞及び扁平状細胞腫、カボジ肉腫及び骨肉腫としての肉腫）が挙げられ、疾病の治療として、Ｔ細胞を含む疾病、例えば再生不良性貧血及びディジョージ症候群が挙げられる。
【０１０６】
レフノマイドは、細胞培養液中でＨＣＭＶ増殖を抑制することが先に見出されている。眼球ヘルペスは、先進国における感染性失明の最も一般的な原因（ｃｏｕｓｅ）である。米国だけで年に約５０，０００例があり、そのうち９０％が初期感染の再発である。再発は、抗ウイルス剤又はコルチコステロイドで治療される。他のヘルペスウイルスであるサイトメガウイルスは、手当てを受ける患者における網膜損傷及び失明の一般的な原因である。本発明の化合物を、単独であるいは他の抗ウイルス化合物、例えばガンシクロビル及びフォスカーネットと組合わせて使用してかかる疾病を治療することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、更にヒト及び動物における原生動物感染によって引き起こされる疾病に使用することができる。かかる獣医学的及びヒト病理学的原生動物は、アピコンプレクサ（Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）目又サーコマスティゴフォラ（Ｓａｒｃｏｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ）目、特にトリパノソーマ、プラスモディウム、リーシュマニア、バベジア及びテイレリウム（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）、クリプトスポリジウム、サクロシスディア及びトリコモナヂウムの細胞内活性寄生虫であることが好ましい。これらの活性物質又は対応する薬剤は、プラスモジウム熱帯熱によって引き起こされたマラリアトロピア、プラスモジウムヴィバックス（ｖｉｖａｘ）又はプラスモジウムオーバル（ｏｖａｌｅ）によって引き起こされたマラリアターチアナ（ｔｅｒｔｉａｎａ）の治療、プラスモジウムマラリエによって引き起こされたマラリアクォーターナ（ｑｕａｒｔａｎａ）の治療に特に好適である。また、これらは、トキソプラズマ  ゴンジイ（ｇｏｎｄｉｉ）によって引き起こされるトキソプラズマ症、例えばイソスポーラベリイ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ）によって引き起こされるコクシジウム症、サクロシスティス  シューホミニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓ）によって引き起こされる腸サクロスポリディス症（Ｓａｒｃｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ）、エントアメーバ  ヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）によって引き起こされる赤痢、クリプロスポリジウム  パラベム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）によって引き起こされるクリフォトスポリジウム症（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｏｓｉｓ）、トリマノソーマ  クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）によって引き起こされるチャーガス病、トリパノソーマ  ブルセイ（ｂｒｕｃｅｉ）  ロデシエンセ（ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ）又はガムビエンセ（ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）によって引き起こされる眠り病、皮膚、内臓又は他の形態のリューシュマ症に特に好適である。これらはまた、獣医病理学的原虫、例えばセーレリア  パルヴァ（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｐａｒｖａ）、病原体起因ウシイーストコースト熱、トリパノソーマ
コンゴレーセ  コンゴレーセ（ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ  ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）又はトリパノソーマ  ヴィバックス  ヴィバックス（ｖｉｖａｘ）、トリパノソーマ  ブルセイ  ブルセイ、アフリカにおける病原体起因ナガナウシ症、トリパノソーマ  ぶり製エヴァンシ（ｅｖａｎｓｉ）起因スラ、バベシア  ビゲミナ（ｂｉｇｅｍｉｎａ）、ウシ及びバッファローにおける病原体起因テキサス熱、ベバシアボビス（ｂｏｖｉｓ）、病原体起因ヨーロッパウシベバシア熱並びにイヌ及びヒツジにおけるベバシア熱、ヒツジ、ウシ及びブタにおけるサルコシティス  オビカニス（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｏｖｉｃａｎｉｓ）及びオビフェリス（ｏｖｉｆｅｌｉｓ）病原体起因サルコシティス症、ウシ及びトリにおけるクリポトスポロジア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ）病原体起因クリポトスポロジア症、ラビット、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ及びトリ、特にニワトリ及び七面鳥におけるエイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）及びイソスポラ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ）種病原体起因コクシジニウム症に感染した動物の治療にも有効である。本発明の化合物の使用は、特にコクシジニウム症又はマラリア感染の治療又はこれらの疾病の治療用の薬剤又は試料の調製に特に好ましい。この治療は、予防又は治療であることができる。マラリアの治療において、本発明の化合物は、他の坑マラリア剤と一緒にすることができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、更にウイルス感染又は例えばニューモシスティスカリニによるその他の感染にも使用できる。
【０１０９】
式（Ｉ）で表される又は式（Ｉａ）で表される化合物及びその薬学的に認容可能な塩は、動物、好ましくは哺乳類、特に、ヒト、イヌ及びニワトリに、それ自身治療薬として、互いの混合物又は腸管又は非経口使用を認め、そして活性成分として有効投薬量の式（Ｉ）で表される又は式（Ｉａ）で表される化合物又はその塩少なくとも１種を薬学的に無害の賦形剤又は添加剤とともに含有する薬学的調製剤の形態の混合物として投与することができる。式（Ｉ）で表される又は式（Ｉａ）で表される化合物はまた、対応する化合物と生理学的認容可能な酸又は塩基とを反応させることによって得られるこれらの塩の形態で投与することもできる。
【０１１０】
治療薬は、経口、例えば丸薬、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、乳液又は懸濁液の形態であるいはエアゾール混合物として投与することができる。しかしながら、投与は、非経口的に、例えば座薬の形態であるいは腸管外、例えば接種又は注入の形態であるいは皮下的に例えば軟膏、クリーム又はチンキ剤の形態で行うこともできる。
【０１１１】
式（Ｉ）で表される又は式（Ｉａ）で表される活性化合物に加えて、薬学的組成物は、更に常套の通常不活性なキャリア材料又は賦形剤を含有する。従って、薬学的調合剤は、添加剤、例えばフィラ、増量剤、崩壊剤、バインダ、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、風味着加料又は芳香剤、緩衝物質及びさらに溶剤又は可溶化剤、又は蓄積効果を達成する薬剤並びに浸透圧を変化させる塩、被覆剤又は添加剤も含むことができる。また、これらは、２種類以上の式（Ｉ）で表される又は式（Ｉａ）で表される化合物あるいはこれらの薬学的に認容可能な塩及び別の治療活性物質を含むことができる。
【０１１２】
従って、本発明の化合物は、１種類の物質単独の形態であるいは他の活性剤、例えば前記疾病の治療に周知の医薬品と組合せて使用することができ、後者の場合には有利な天下増加効果が認められる。好適なヒトへの投与量は、５〜５００ｍｇの範囲である。
【０１１３】
薬学的調製物を調製するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を使用することができる。丸薬、錠剤、被覆錠剤及び硬質ゼラチンカプセルを調製するために、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はこれらの誘導体、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセル及び座薬用の賦形剤は、例えば脂肪、ワックス、半固形又は液体ポリオール、天然又は硬化油等である。溶液又はシロップの製造用の好適な賦形剤は、例えば、水、ショ糖、転化糖、グルコース、ポリオール等である。接種溶液の製造用の好適な賦形剤は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
【０１１４】
投与量は、広範な範囲で変化することができ、そして各個体例における個々の兆候に適合すべきである。上記の用途のために。適当な投与量は、投与の形態、特定の兆候及び所望とする効果に応じて変化する。しかしながら、一般には、満足な結果が約１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの投与量で達成される。大型哺乳類、例えばヒトに対する好適な投与量は、約１０ｍｇから３ｇ／日のオーダーであり、便利には一日に１回、２から４回へ分けてあるいは徐放形態で投与する。
【０１１５】
一般には、ヒト個体に対して約１０ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇの一日の投与量が、本発明による投与の好ましい形態である経口投与の場合に適当である。その他の投与形態の場合も一日の投与量は同様の範囲である。
【０１１６】
また、式（Ｉ）で表される又は式（Ｉａ）で表される化合物は、生体内で活性化合物を放出する前駆体（プロドラッグ）の形態又は好適に変更した形態でも使用することができる。このような前駆体、例えばＲ6の好ましい実施形態は、例えば遊離酸をエステル基でマスクし、次いで生体内で順に形質転換することによって得ることができる［Ｆ．Ｗ．  Ｓｕｍ等、Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ、第９巻（１９９９年）、１９２１〜１９２６頁；Ａｄａ  Ｒｅｐｈａｅｌｉ等、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５０巻（２０００年）、第３７９〜３９１頁；Ｈ．  Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．第６巻（１９９９年）、第５７５〜５９７頁］。また、このような前駆体、例えばＲ6の好ましい実施形態は、例えばアミジンを水酸基でマスクし、次いで生体内で順に形質転換することによって得ることができる［Ｒ．Ｍ．［Ｒ.Ｍ.  Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３、第１９巻（２０００年）、第３４５４〜３４７３頁］。
【０１１７】
本発明を、以下の限定しない実施例、表１及び図１により更に説明する。
【０１１８】
図１は、１００μＭの濃度で使用した２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸によるリンパ球細胞増殖の抑制を示す。
【０１１９】
以下の実施例は、本発明の化合物の合成の例を示し、そしてこれらのＤＨＯＤＨ抑制効果を表す。
【実施例】
【０１２０】
１．  式（Ｉ）で表される化合物の合成
式（Ｉ）で表される化合物を合成経路（Ａ）又は（Ｂ）により得た。アミンを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ、Ｇｒｕｅｎｗａｌｄｅｒ  Ｗｅｇ  ３０、Ｄ−８２０４１、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、ｐｌｃ  Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔ、Ｔｉｎｔａｎｇｅｌ、  Ｃｏｒｎｗａｌｌ  ＰＬ３４  ＯＨＷ、Ｅｎｇｌａｎｄから購入したかあるいはビアリールアニリンの一般的方法により合成した。
４−アミノフェニルベンジルエーテルの合成
ｐ−ニトロフェノール（５ｍモル）、ＮａＯＨ（７．５ｍモル）、水（１０ｍｌ）、ｉ−プロパノール（１０ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）、Ｅｔ3Ｎ+ＣＨ2Ｐｈ*Ｃｌ-（１．４ｍモル）及び塩化ベンジル（５．８ｍモル）の混合物を２日間攪拌した。下相を分離し、Ｎａ2ＣＯ3の溶液で洗浄し、次いで水洗し、そして蒸発乾固して収率６０％を得た。Ｆｅ粉末（１．３ｇ）、水（３ｍｌ）、ＡｃＯＨ（０．２５ｍｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（０．０８ｇ）、エタノール（５ｍｌ）及びニトロ化合物（５．２ｍモル）の混合物を攪拌下に６０〜７０℃で２時間還流した。鉄酸化物の沈殿物を濾過し、そしてエタノール３０ｍｌで洗浄した。合わせた液体を蒸発乾固した。残留物を水で希釈し、濾別し、水洗し＜７０℃で乾燥し、そしてヘキサンを添加したＣＣｌ4から再結晶させた。収率５０％。
ビアリールアニリンの合成の一般法：
一般法Ｉ：
臭化アリール（１００ｍｇ、１当量）、アリール又はヘテロアリールホウ素酸（１．２当量、０．６ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３当量）及び炭酸カルシウム（１．５当量）を１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合物に溶解した。この混合物を１６時間還流下で攪拌した。次いで、この混合物を室温に冷却した。水相及び有機相の分離後、水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機相を濃縮し、次いで溶離剤として（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）を使用して調製薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、２０×２０ｃｍ、シリカゲル６０Ｆ254、１ｍｍ）により精製した。
一般法ＩＩ：
アリールホウ素酸（２．５当量）、パラジウムブラック（０．２５当量）、フッ化カリウム（６．５当量）及び４−ヨードアニリン（１当量）をｎ−ブタノール（１当量）中粉砕し、そして還流下で８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、溶剤を真空下除去し、そしてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離剤として使用したシリカゲルクロマトグラフィにより残留物を精製した。
式（Ｉ）で表される化合物の合成の一般法：
合成経路（Ａ）：
対応するアミン（１当量）の溶液を、ゆっくりとジカルボン酸（１当量）のトルエン溶液中に６０℃で加えた。この混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そして濾過した。沈殿物を２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いでエタノール：水（１：１）から再結晶した。このようにして得られたアミドをＨＰＬＣ−マススペクトルにより特徴付けした。
合成経路（Ｂ）：
対応するアミン（１当量）のドライジクロロメタン溶液を、周囲温度でジカルボン酸（１当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１当量）のドライジクロロメタン溶液にゆっくりと添加した。１６時間後、この混合物を真空中蒸発させて濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチル中に取り出して、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中濃縮した。得られた残留物は、ＨＰＬＣ−マススペクトルにより特徴付けされた対応するアミドであった。
合成経路（Ｃ）：
対応するアミン（１当量）のドライジクロロメタン溶液を、周囲温度でジカルボン酸（１当量）のドライジクロロメタン溶液にゆっくりと添加した。１６時間後、この混合物を真空中蒸発させて濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチル中に取り出して、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中濃縮した。得られた残留物は、ＨＰＬＣ−マススペクトルにより特徴付けされた対応するアミドであった。
【０１２１】
化合物１及び２を方法Ａ及びＢに記載の通り合成した。化合物１３〜５２を方法Ｃにより合成した。その他全ての化合物は、方法Ｂに記載の通り合成した。
実施例
（化合物１）（合成経路Ａ）
４−ベンジルオキシフェニルアミン−ヒドロクロリド１１７ｍｇ（０．５ｍモル）のトルエン１ｍｌ中の溶液を、６０℃で５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオン６９ｍｇ（０．５ｍモル）のトルエン２ｍｌ中の溶液にゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そして濾過した。沈殿物を２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いでエタノール：水（１：１）から再結晶し、生成物１５８ｍｇ（８５％）を得た。
（化合物２）（合成経路Ａ）
ビフェニル−４−アミン８．６ｇ（５１ｍモル）のトルエン５０ｍｌ中の溶液を、６０℃で５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオン７．０ｇ（５１ｍモル）のトルエン５０ｍｌ中の溶液にゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そして濾過した。沈殿物を２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いでエタノール：水（１：１）から再結晶し、生成物１４ｇ（９１％）を得た。
（化合物４７）（合成経路Ｃ）
２,３−ジヒドロ−３，４−ジカルボン酸（１当量）をドライジクロロメタンに溶解し、そして無水酢酸（１０当量）を添加した。この混合物を１５時間室温で攪拌した。溶剤を真空下で除去した。アニリン（１当量）を固体生成物に添加し、そしてドライジクロロメタンに溶解した。この混合物を１５時間室温で攪拌した。溶剤を真空下で除去し、そして得られた生成物をエタノール：水（１：１）から再結晶した。収率７５〜９０％。
（化合物４９）（合成経路Ｃ）
４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボン酸（１当量）を合成経路Ｃにより合成し、そして３−クロロパーオキシ安息香酸（１０当量）をジクロロメタンに溶解した。この混合物を室温で５時間攪拌した。溶剤を分離した後、生成物をエタノール／水（１：１）から再結晶した。収率５１％。
【０１２２】
無水２，５−ジヒドロチオフェン−３，４−ジカルボン酸の合成
０℃で冷却したメタノール（７ｍｌ）中の４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４ｇ、２５ｍモル）に、水（１０ｍｌ）中のカリウムシアナミド（１．６８ｇ、３０ｍモル）の溶液を添加した。この混合物を、酢酸（１．５ｍｌ、２５ｍモル）で酸性化し、そして０℃で８時間攪拌した。次いで、この混合物をＨ3ＰＯ4で酸性化し、塩水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（４×３０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して４−シアノ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸メチルエステルを７５％の収率で得た。
【０１２３】
４−シアノ−テトラヒドロチオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、１８．７ｍモル）を酢酸（１０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）の混合物中で２０時間還流した。この溶液を水（５０ｍｌ）で希釈し、次いで活性炭で清澄化した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を水（３０ｍｌ）中に溶解し、そして再び濃縮した。固体残留物をアセトンで粉砕し、塩化アンモニウムから濾過し、そして真空下で濃縮して３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン−３，４−ジカルボン酸４−メチルエステルを８０％の収率で得た。
【０１２４】
３−ヒドロキシ−テトラヒドロチオフェン−３，４−ジカルボン酸−４−メチルエステル（２．８７ｇ、１４．９ｍモル）の酢酸（２０ｍｌ）中の溶液を４時間還流した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。固体残留物をアセトンで粉砕し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下に濃縮した。固体生成物をベンゼンから再結晶して２６％の収率で無水２，５−ジヒドロチオフェン−３，４−ジカルボン酸を得た。
【０１２５】
２，５−ジヒドロフラン−３，４−ジカルボン酸の合成
ナトリウム２．３ｇ（０．１ｍモル）をトルエン下で粉砕し、そして溶剤をエーテル７５ｍｌに代えた。グリコール酸メチル１１ｍｌ（０．１ｍモル）を、攪拌下に水素ガスの発生が終了するまでこの混合物に添加した。反応を４℃に保ちつつ、エーテルの蒸発後に残ったドライナトリウム誘導体に、ＤＭＤＯ  ５０ｍｌ中の蒸留アクリル酸メチルの溶液を添加した。１５分後、この溶液を更に３０〜４０分間室温で攪拌し、そして４℃でＨ2ＳＯ4水溶液中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そしてエーテルを除去した後、減圧下で蒸留して４−オキソ−テトラヒドロフラン３−カルボン酸メチルエステル４．５ｇ（３１％）を得た。
【０１２６】
４℃で水５．５ｍｌ中のＫＣＮ３．９ｇ（６０ｍモル）の攪拌した溶液に、エーテル（２６ｍｌ）中の４−オキソ−テトラヒドロフラン３−カルボン酸メチルエステル２．９ｇ（２０ｍモル）を添加した。塩の沈殿物に、Ｈ2ＳＯ4  ３．５ｍｌ（１８Ｎ）を添加し、そして１６時間攪拌した。次いで、有機溶液を分離し、塩をベンゼンで二回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で乾燥して収率９０％の４−シアノ−２，５−ジヒドロフラン３−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１２７】
４−シアノ−２，５−ジヒドロフラン３−カルボン酸メチルエステル１．１ｇを濃ＨＣｌ  ６ｍｌ中で３時間還流した。この溶液を５℃で一晩放置した。次いで、沈殿物（０．５５ｇ）を濾別し、そして水溶液を真空下で蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃで処理した。有機溶液を乾燥し、そして真空下で蒸発して沈殿物０．４ｇを得た。合わせた沈殿物をシリカゲルで精製して２，５−ジヒドロフラン−３，４−ジカルボン酸（０．８ｇ）を得た。
１ａ  式（Ｉａ）で表される化合物の合成
化合物１１を方法Ｂに記載の通り合成した。
２  ＤＨＯＤＨ活性の抑制検定
標準検定混合物は、デシクロユビキノン５０μＭ、ジヒドロオロテート１００μＭ、２,６−ジクロロインドフェノール  ６０μＭ並びにＤＨＯＤＨ  ２０ｍＵを含有した。使用した組換え酵素の容量活性は３０Ｕ／ｍｌであった。測定を、トリスＨＣｌ  ５０ｍＭ（ＫＣｌ  １５０ｍＭ、０．１％トリトンＸ−１００、ｐＨ８．０）中で３０℃において最終容量１ｍｌで行った。成分を混合し、そしてジヒドロオロテートを添加することによって反応を開始した。反応の経過に続いて６００ｎｍで２分間での吸収の減少を分光光度測定した。
【０１２８】
抑制研究を付加的な可変量の抑制剤の添加を用いて標準検定で行った。ＩＣ50値（５０％抑制に必要とされる抑制剤の濃度）の決定については、少なくとも５つの異なる抑制濃度を適用した。
【０１２９】
これらの研究は、Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ教授、Ｍａｒｂｕｅｒｇ, Ｇｅｒｍａｎｙ［Ｍ．Ｌｏｆｆｌｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．第１２４頁，（２０００年）、第６１〜７６頁］。より提供された組換えヒト並びに組換えマウスＤＨＯＤＨを用いて行った。
【０１３０】
参照として、レフノマイドＡ７７−１７２６（化合物１２）の活性代謝物を使用した［used ［Ｊ．Ｊｏｅｃｋｅｙ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第５６巻（１９９８年）、第１０５３〜１０６０頁］。
【０１３１】
抑制の結果を以下の表１に示す。本発明で使用した化合物がレフノマイドの活性代謝物と匹敵するあるいはよりよいヒト酵素に対する抑制効果を有しているだけでなく、ヒト酵素に対してより高い特異性を有していることがＩＣ50値の比較から明らかである。
【０１３２】
【表１】
2004536122.tif 000012
【０１３３】
【表２】
2004536122.tif 000013
【０１３４】
【表３】
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【０１３５】
【表４】
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【０１３６】
【表５】
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【０１３７】
【表６】
2004536122.tif 000017
【０１３８】
【表７】
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【０１３９】
【表８】
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【０１４０】
【表９】
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【０１４１】
【表１０】
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【０１４２】
【表１１】
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【０１４３】
【表１２】
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【０１４４】
【表１３】
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【０１４５】
【表１４】
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【０１４６】
【表１５】
2004536122.tif 000026
【０１４７】
【表１６】
2004536122.tif 000027
【０１４８】
【表１７】
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【０１４９】
【表１８】
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【０１５０】
【表１９】
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【０１５１】
【表２０】
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【０１５２】
【表２１】
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【０１５３】
【表２２】
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【０１５４】
【表２３】
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【０１５５】
３.  ヒトＴ細胞の増殖活性
健康なドナーのバフィーコートを特定の場所の赤十字から得た；これらバフィーコートからのヒト単核細胞（ＭＮＣ）からＡｃｃｕｓｐｉｎシステム−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７（商標名）（Ｓｉｇｍａ）を使用して製造者の推奨するプロトコールに従って単離した。細胞を、１０％胎児ウシ血清、Ｌ−グルタミン及びペニシリン／ストレプトマイシンで捕捉されたＲＰＭＩ中の９８ウェル平底プレートにおける各ウェル当たり５×１０4又は１×１０5細胞の密度で播種した。細胞をフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ，Ｓｉｇｍａ）１μｇ／ｍｌ又はＰＭＡ（フォルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート）  ２０ｎＭ／イオノマイシン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）１０μＭで活性化し、そして最終容量１００μｌの試験化合物を用いて４８時間インキュベートした。製造者により供給されたリンパ球検定プロトコールに従ってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して増殖を測定した。
【０１５６】
２−（ビフェニル−４−イルカルマモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸（１００μＭ）は、ヒトリンパ球細胞増殖の４０％の減少を引き起こし、この化合物が生体内でＤＨＯＤＨに対して抑制効果を有していることを示す（図１参照）。
【図面の簡単な説明】
【０１５７】
【図１】１００μＭの濃度で使用した２−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸によるリンパ球細胞増殖の抑制を示す。
【図１】
2004536122.tif 000039
【国際公開パンフレット】
2004536122.tif 000040
2004536122.tif 000041
2004536122.tif 000042
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月8日(2003.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2004536122.tif 000186
｛式中、
Ａは、炭素原子５個を有する非芳香族環であり、前記環は、少なくとも１個の二重結合を有しており、そして前記環中の１個以上の炭素元素は、基Ｘ（Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される）で置換することができ、そして前記環の１個以上の炭素原子は、置換基Ｒ1を持つことができ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ4又はＣＨ2であり、
Ｚ1及びＺ2は互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5であり、
Ｒ1は互いに独立してＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルであり、
Ｒ2はＨ，ＯＲ6又はＮＨＲ7であり、
Ｒ3はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール又はＳ−シクロアルキルであり、
Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキル又はアリールであり、
Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対掌（アシルオキシ）アルキルジエステル又はジアルキルホスフェートであり、
Ｒ7はアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキル又はＯ−シクロアルキルであり、
Ｒ8は水素又はアルキルであり、
Ｅはアルキル又はシクロアルキル基であるかあるいは１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有する単環式、多環式置換又は未置換環系であり、
Ｙは、シクロアルキル、１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有するを含有する単環式、多環式置換又は未置換環系又は
【化２】
2004536122.tif 000187
（ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ｐは０又は１であり、
ｒは０又は１であり、そして
ｑは０から１０である）であり、
アルキルは、所望に応じて１個以上のＲ’で置換される飽和又は不飽和アルキル基であり、
Ｒ’は、互いに独立してＨ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、-ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2ＮＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアロールであり、
Ｒ”は、互いに独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルである。
シクロアルキル基は、環中の１個以上の炭素原子が基Ｘ（Ｘは前記に定義した通りである）で置換されることができる炭素原子２〜８個を有する非芳香族環系を表す。
アルキルオキシ基は、Ｏ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルキル基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルアルコキシ基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルコキシ基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
アルキルアミノ基は、−ＮＨ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アミノアルキル基は、Ｈ2Ｎ−アルキル、モノアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又は沃素であり、
アリール基は、所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された炭素原子５〜１５個を有する芳香族基であり、
アリールアルキル基は、１個から３個で置換されたアルキル基を表し、アルキル及びアリール基は前記に定義した通りであり、
ヘテロアリール基は、他の環と融合してもよくそして所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された少なくとも１個のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を含む５−又は６員ヘテロ環式基を表す｝
で表される化合物またはその塩
[但し、環Ａが炭素原子数５を有し、そしてＣＺ1とＣＺ2との間の二重結合を有する未置換の炭素環である場合（Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏであり、Ｒ2＝ＯＨであり、ｒ＝１である場合、以下の化合物：
ｑ＝0、Ｙ＝水素、Ｅ＝フェニレン又はナフチレン、Ｅ＝１個又は２個の塩素原子であるいは２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、４−エトキシ、２，６−ジエチル、２−クロロー４−メチル、４−ブロモ、４−シアノ、２，３−ジフロロ、２，６−ジフロロ、２，３，４−トリフロロで置換されたフェニレンである化合物、
ｑ＝0、Ｙ＝フェニル、Ｅ＝フェニレン、
ｑ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ3＝Ｈ、Ｅ＝フェニレン、Ｙ＝４−クロロ−フェニル、Ｄ＝Ｏ、Ｓである化合物、
ｑ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ3＝Ｈ、Ｅ＝フェニレン、Ｙ＝４−フェニル、Ｄ＝Ｏである化合物は除く]。
【請求項２】
式（１）
【化３】
2004536122.tif 000188
｛式中、
Ａは、炭素原子５個を有する非芳香族環であり、前記環は、少なくとも１個の二重結合を有しており、そして前記環中の１個以上の炭素元素は、基Ｘ（Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される）で置換することができ、そして前記環の１個以上の炭素原子は、置換基Ｒ1を持つことができ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ4又はＣＨ2であり、
Ｚ1及びＺ2は互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5であり、
Ｒ1は互いに独立してＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルであり、
Ｒ2はＨ，ＯＲ6又はＮＨＲ7であり、
Ｒ3はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール又はＳ−シクロアルキルであり、
Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキル又はアリールであり、
Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対掌（アシルオキシ）アルキルジエステル又はジアルキルホスフェートであり、
Ｒ7はアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキル又はＯ−シクロアルキルであり、
Ｒ8は水素又はアルキルであり、
Ｅはアルキル又はシクロアルキル基であるかあるいは１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有する単環式、多環式置換又は未置換環系であり、
Ｙは、Ｙは、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルであり、
（ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ｐは０又は１であり、
ｒは０又は１であり、そして
ｑは０から１０である）であり、そして
アルキルは、所望に応じて１個以上のＲ’で置換される飽和又は不飽和アルキル基であり、
Ｒ’は、互いに独立してＨ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、-ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2ＮＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアロールであり、
Ｒ”は、互いに独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルである。
シクロアルキル基は、環中の１個以上の炭素原子が基Ｘ（Ｘは前記に定義した通りである）で置換されることができる炭素原子２〜８個を有する非芳香族環系を表す。
アルキルオキシ基は、Ｏ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルキル基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルアルコキシ基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルコキシ基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
アルキルアミノ基は、−ＮＨ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アミノアルキル基は、Ｈ2Ｎ−アルキル、モノアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又は沃素であり、
アリール基は、所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された炭素原子５〜１５個を有する芳香族基であり、
アリールアルキル基は、１個から３個で置換されたアルキル基を表し、アルキル及びアリール基は前記に定義した通りであり、
ヘテロアリール基は、他の環と融合してもよくそして所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された少なくとも１個のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を含む５−又は６員ヘテロ環式基を表す｝
で表される化合物またはその塩
[但し、環Ａが炭素原子数５を有し、そしてＣＺ1とＣＺ2との間の二重結合を有する未置換の炭素環である場合（Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏであり、Ｒ2＝ＯＨであり、ｒ＝１である場合、以下の化合物：
ｑ＝0、Ｙ＝水素、Ｅ＝フェニレン又はナフチレン、Ｅ＝１個又は２個の塩素原子であるいは２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、４−エトキシ、２，６−ジエチル、２−クロロー４−メチル、４−ブロモ、４−シアノ、２，３−ジフロロ、２，６−ジフロロ、２，３，４−トリフロロで置換されたフェニレンである化合物、
ｑ＝0、Ｙ＝フェニル、Ｅ＝フェニレン、
ｑ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ3＝Ｈ、Ｅ＝フェニレン、Ｙ＝４−クロロ−フェニル、Ｄ＝Ｏ、Ｓである化合物、
ｑ＝１、ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ3＝Ｈ、Ｅ＝フェニレン、Ｙ＝４−フェニル、Ｄ＝Ｏである化合物は除く]。
【請求項３】
下記式（Ｉａ）
【化４】
2004536122.tif 000189
｛式中、
Ａは、炭素原子４、６、７又は８個を有する非芳香族環であり、前記環は、少なくとも１個の二重結合を有しており、そして前記環中の１個以上の炭素元素は、基Ｘ（Ｘは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ4、ＳＯ又はＳＯ2から成る群から選択される）で置換することができ、そして前記環の１個以上の炭素原子は、置換基Ｒ1を持つことができ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ4又はＣＨ2であり、
Ｚ1及びＺ2は互いに独立してＯ、Ｓ又はＮＲ5であり、
Ｒ1は互いに独立してＨ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ又はアルキルであり、
Ｒ2はＨ，ＯＲ6又はＮＨＲ7であり、
Ｒ3はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、Ｏ−アリール、Ｏ−シクロアルキル、ハロゲン、アミノアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、ヘテロアリール、アルキルチオ、Ｓ−アリール又はＳ−シクロアルキルであり、
Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ5はＨ、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アリール、アルキル又はアリールであり、
Ｒ6はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、アシルメチル、（アシルオキシ）アルキル、非対掌（アシルオキシ）アルキルジエステル又はジアルキルホスフェートであり、
Ｒ7はアルキル、アリール、アルコキシ、Ｏ−アリール、シクロアルキル又はＯ−シクロアルキルであり、
Ｒ8は水素又はアルキルであり、
Ｅはアルキル又はシクロアルキル基であるかあるいは１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有する単環式、多環式置換又は未置換環系であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキル、シクロアルキル、１個以上の基Ｘを含有してもよくそして少なくとも１個の芳香族環を含有するを含有する単環式、多環式置換又は未置換環系又は
【化５】
2004536122.tif 000190
（ｍは０又は１であり、
ｎは０又は１であり、
ｐは０又は１であり、
ｒは０又は１であり、そして
ｑは０から１０である）である
アルキルは、所望に応じて１個以上のＲ’で置換される飽和又は不飽和アルキル基であり、
Ｒ’は、互いに独立してH、−CO2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、-ＣＲ”Ｏ、−ＳO2ＮＲ”、−ＮＲ”、−CO−ハロアルキル、−NO2、−NR”−ＳO2−アルキル、−ＳO2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアロールであり、
Ｒ”は、互いに独立して水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルである。
シクロアルキル基は、環中の１個以上の炭素原子が基Ｘ（Ｘは前記に定義した通りである）で置換されることができる炭素原子２〜８個を有する非芳香族環系を表す。
アルキルオキシ基は、Ｏ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルキル基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロアルアルコキシ基は、１個から５個、好ましくは３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を表し、アルコキシ基は前記に定義した通りであり、
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）2−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表し、アルキル基は前記に定義した通りである。
アルキルアミノ基は、−ＮＨ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
アミノアルキル基は、Ｈ2Ｎ−アルキル、モノアルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を表し、アルキル基は前記に定義した通りであり、
ハロゲン基は、塩素、臭素、フッ素又は沃素であり、
アリール基は、所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された炭素原子５〜１５個を有する芳香族基であり、
アリールアルキル基は、１個から３個で置換されたアルキル基を表し、アルキル及びアリール基は前記に定義した通りであり、
ヘテロアリール基は、他の環と融合してもよくそして所望に応じて１個以上の置換基Ｒ’（Ｒ’は前記に定義した通りである）で置換された少なくとも１個のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を含む５−又は６員ヘテロ環式基を表す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、そしてｒ＝１である請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ｒ＝１であり、そしてＥは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルである請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、ｒ＝１であり、そしてＥは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルである請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルであり、
ｒ＝１であり、そしてＲ2はＯＨ又はＯＲ6である請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、ｒ＝１であり、Ｅは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルでり、そしてＲ2はＯＨ又はＯＲ6である請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、そしてｒ＝１である請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
ｒ＝１であり、そしてＥは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、ｒ＝１であり、そしてＥは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｅは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルであり、
ｒ＝１であり、そしてＲ2はＯＨ又はＯＲ6である請求項３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ1及びＺ2は両方ともＯであり、ｒ＝１であり、Ｅは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル及び２−アントラセニル、９Ｈ−チオキサンテン−１０，１０−ジオキサイド又はシクロアルキルでり、そしてＲ2はＯＨ又はＯＲ6である請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
遊離形態又は薬学的に認容可能な塩及び生理学的官能誘導体の形態の請求項１ないし請求項１４のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に認容可能な稀釈剤及びキャリアとともに含む薬学的組成物。
【請求項１５】
医薬品として使用するための請求項１で排除した化合物を含む請求項１に記載の化合物を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
医薬品として使用するための
前記環Ａが炭素原子５個を有し、ＣＺ1とＣＺ2置換基との間に位置する少なくとも１個の二重結合を含み、Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏであり、そしてｒ＝１であり、そしてＲ2＝ＯＨであり、
ｑ＝０；Ｙ＝水素；Ｅ＝フェニレン又はナフチレン、１個以上の塩素原子又は２−メチル、４−メチル、４−メトキシ、４−エトキシ、２，６−ジエチル、２−クロロー４−メチル、４−ブロモ、４−シアノである化合物を含む請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
医薬品として使用するための請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１５ないし請求項１７のいずれか１項で定義した式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的官能誘導体及びこれらの薬学的認容可能な塩をジヒドロオラテートデヒドロゲナーゼの抑制が有効である疾病又は治療学的兆候の治療に使用する医薬品の製造に使用する方法。
【請求項１９】
疾病又は兆候が、リウマチ、急性免疫現象及び疾患、自動免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾病、炎症性疾病、ヒト及び動物における原虫発生により引き起こされた疾病、ウイルス感染又はニューモシスティスカリニ、繊維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息又は関節症によって引き起こされた疾病から成る群から選択される請求項１８に記載の使用する方法。
【請求項２０】
請求項２で除外された化合物を含み、疾病又は兆候が、リウマチ、急性免疫現象及び疾患、自動免疫疾患、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾病、炎症性疾病、ヒト及び動物における原虫発生により引き起こされた疾病、ウイルス感染又はニューモシスティスカリニ、繊維症、葡萄膜炎、鼻炎、喘息又は関節症によって引き起こされた疾病から成る群から選択される請求項１８に記載の使用する方法。
【請求項２１】
ＤＨＯＤＨの抑制に請求項１ないし請求項１３のいずれか１項に定義された化合物を使用する方法。
【請求項２２】
式（ＩＩ）で表される酸無水物を式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応させるか又は式（ＩＶ）で表されるアミンを式（Ｖ）で表されるホウ素酸と反応させる段階、又は式（ＶＩ）で表されるハロゲン誘導体を一般式（ＶＩＩ）で表されるアリールホウ素酸と反応させる段階を含む式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。
【請求項２３】
式（ＩＩ）で表される酸無水物を式（ＩＩＩ）で表されるアミンと反応させるか又は式（ＩＶ）で表されるアミンを式（Ｖａ）で表されるホウ素酸と反応させる段階、又は式（ＶＩ）で表されるハロゲン誘導体を一般式（ＶＩＩａ）で表されるアリールホウ素酸と反応させる段階を含む式（Ｉａ）で表される化合物の調製方法。
【請求項２４】
式（ＩＩ）で表される酸無水物を対応するジカルボン酸から得る請求項２２又は請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ジカルボン酸がシアンヒドリン合成を経て合成される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１ないし請求項１３のいずれか１項で定義された化合物の調製に式（ＩＩ）で表される化合物を使用する方法。
【請求項２７】
請求項１ないし請求項１３のいずれか１項で定義された化合物の調製に式（ＩＩＩ）で表される化合物を使用する方法。
【請求項２８】
式（ＩＩＩ）で表される化合物。
【国際調査報告】
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2004536122.tif 000192
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