(57)【要約】本発明は、コーティングされていること、ならびにACE阻害剤の単結晶、および特にセルロース系ポリマー、とりわけエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルポリマー、ポリビドン、ポリビニルアルコール、およびその混合物を含む群から選択される1種またはいくつかの結合剤、任意選択で、特にセルロース誘導体、デンプン、ラクトース、ポリオール、とりわけマンニトールからなる群から選択される希釈剤、ならびに特にコロイドシリカ、沈降シリカ、および超微粉タルクまたは超微粉砕していないタルクを含む群から選択される帯電防止剤を含有することを特徴とする、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、その異性体またはその薬剤として許容される塩に基づく顆粒剤に関する。本発明はまた、前記顆粒剤、およびそれを使用した口腔内分散錠の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤、その異性体またはその薬剤として許容される塩(CEI)に基づく顆粒剤であって、
コーティングされていること、ならびに
CEI微結晶、
特にセルロース系ポリマー、とりわけエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、ならびにその混合物を含む群から選択される1種または複数の結合剤、
任意選択で、特にセルロース誘導体、デンプン、ラクトース、ポリオール、とりわけマンニトールを含む群から選択される希釈剤、ならびに特にコロイドシリカ、沈降シリカ、および超微粉タルクまたは超微粉砕していないタルクを含む群から選択される帯電防止剤を含むことを特徴とする顆粒剤。
【請求項２】
CEIが、特にベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ソシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル、その異性体ならびにその薬剤として許容される塩を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の顆粒剤。
【請求項３】
CEIが、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびトランドラプリル、その異性体またはその薬剤として許容される塩からなる群から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の顆粒剤。
【請求項４】
少なくとも顆粒剤の80%が100〜500μmのサイズであり、顆粒剤の15%未満が100μm未満のサイズであるような粒度分布を有することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の顆粒剤。
【請求項５】
コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、結合剤の量が15重量%以下、好ましくは10重量%以下であり、
コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、希釈剤の量が85重量%以下、好ましくは50重量%以下であり、
コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、帯電防止剤の量が10重量%以下、好ましくは3重量%以下であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の顆粒剤。
【請求項６】
セルロース系ポリマー、特にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルポリマー、およびその混合物を含む群から選択されるコーティングポリマー、ならびに任意選択で帯電防止剤、可塑剤、および溶解剤、特にポリオールを含むコーティング組成物でコーティングされていることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の顆粒剤。
【請求項７】
コーティングしていない顆粒剤の結合剤を構成しているポリマーおよびコーティングポリマーが同じであることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の顆粒剤。
【請求項８】
CEI微結晶10〜95%、
希釈剤、好ましくはマンニトール0〜85%、
帯電防止剤、好ましくはコロイドシリカ0〜10%、
コーティングポリマーまたは結合剤、好ましくはエチルセルロース5〜10%
を含む(パーセント値は被覆顆粒剤の重量に対する重量で表されている)ことを特徴とする、請求項7に記載の顆粒剤。
【請求項９】
CEI微結晶を、希釈剤、および任意選択で帯電防止剤と乾式混合するステップと、
結合剤の溶液または懸濁液を噴霧することにより、前のステップで得られた混合物を造粒するステップと、
コーティング組成物の懸濁液を噴霧することにより、このようにして得られた顆粒剤をコーティングするステップと、
このようにして得られた被覆顆粒剤を乾燥するステップとを連続して含むことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の被覆顆粒剤の調製方法。
【請求項１０】
様々なステップが流動空気装置中で行われることを特徴とする、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
造粒ステップにおける結合剤の溶液または懸濁液の噴霧速度が、コーティングステップにおけるコーティング組成物の懸濁液の噴霧速度よりも速く、噴霧圧力がコーティングステップよりも造粒ステップで低いことを特徴とする、請求項9および10のどちらかに記載の方法。
【請求項１２】
請求項1から8のいずれか一項に記載の被覆顆粒剤、または請求項9から11の方法によって調製される被覆顆粒剤、ならびに少なくとも1種の崩壊剤、希釈用溶解剤、滑剤、および任意選択で膨張剤、浸透剤、甘味料、矯味剤を含む賦形剤の混合物に基づくことを特徴とする、唾液と接触して60秒未満で、好ましくは40秒未満で口中で分解して、嚥下しやすい懸濁液を生成するタイプの急速分解または速崩壊する錠剤。
【請求項１３】
崩壊剤が、特にクロスカルメロース、クロスポビドン、およびその混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の錠剤。
【請求項１４】
溶解剤が、結合特性を有し、かつ平均粒径が100〜500μmの直接製錠可能な生成物の形または平均粒径が100μm未満の粉末の形で存在する、炭素原子が13個未満のポリオールからなり、前記ポリオールが、好ましくはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールからなる群から選択され、ただしソルビトールは単独で使用できず、また結合特性を有する希釈用溶解剤が単独の場合、直接製錠可能な生成物の形で使用されるが、結合剤特性を有する希釈用溶解剤が少なくとも2種ある場合、すなわち一方が直接製錠可能な形態で、もう一方が粉末形態で存在する場合、ポリオールが同一であることが可能であり、直接製錠可能なポリオールと粉末ポリオールの比率が99/1〜20/80、好ましくは80/20〜20/80、さらにより好ましくは80/20〜50/50であることを特徴とする、請求項12および13のどちらかに記載の錠剤。
【請求項１５】
被覆CEI顆粒剤に対する賦形剤の混合物の比率が、0.4〜10、好ましくは1〜10、さらにより好ましくは1〜4重量部であることを特徴とする、請求項12から14のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１６】
錠剤の質量に対する崩壊剤の比率が1〜15%、好ましくは2〜7重量%であり、錠剤の質量に対する溶解剤の比率が30〜90%、好ましくは40〜70重量%であることを特徴とする、請求項12から15のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１７】
浸透剤が、特に沈降シリカなど水性溶媒に対して高い親和性を示すシリカ、マルトデキストリン、β-シクロデキストリン、およびその混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項12から16のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１８】
滑剤が、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、超微粉ポリエチレングリコール、およびその混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項12から17のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１９】
甘味料が、特にアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン酸カリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム、およびその混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項12から18のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２０】
滑剤が粉末形態であり、少なくともその大部分が錠剤の表面に分布していることを特徴とする、請求項12から19のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(CEI)に基づく被覆顆粒剤、およびまたその調製方法、および前記被覆顆粒剤を含む口腔内分散錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明において「口腔内分散錠」という表現は、唾液と接触して60秒未満で、好ましくは40秒未満で口中で分解して、嚥下しやすい懸濁液を生成し得る錠剤を意味する。
【０００３】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤(CEI)は、左心室機能障害の兆候を示している安定化した患者における本態性動脈性高血圧とその後の心筋梗塞の治療にも治療上使用されている。
【０００４】
最もよく知られているCEIは以下のものである。すなわち、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、タンドラプリルである。
【０００５】
これらの様々なCEIは、錠剤またはゲルカプセル剤の形で入手可能である。
【０００６】
たとえば、ラミプリルは、国によっては、錠剤またはゲルカプセル剤の形で入手可能であり、どちらもAventis社からAltace(登録商標)という商品名で販売されている。
【０００７】
これらの形態は、その使用が簡単なので、外来治療に申し分なく適している。しかし、ある種の患者、特に年配者は、嚥下することに困難を覚える、すなわち、嚥下するのが難しく、したがって、液体を一緒に摂取しても、錠剤またはゲルカプセル剤を摂取するのは彼等にとって不愉快である。
【０００８】
人口の50%が、錠剤またはゲルカプセル剤を飲み込むのに苦労していると推定されている。この問題の結果、処方された医薬品が服用されず、したがって、治療の有効性が著しく影響を受ける(H.Seager、1998年、J.Pharm.Pharmacol.50、375〜382頁)。
【０００９】
ゲルカプセル剤の形態では、外部ケーシング(ゼラチンドーム)を開けてその内容物を飲料や食物に投与することが可能になるが、これらのCEIの味は極めて不愉快なため、この投与方法は患者にとって満足する見込みがもてない。
【００１０】
これまで、嚥下に問題がある患者または液体を同時摂取しないで治療薬を服用したい人々のために、投与を容易にする薬剤CEI組成物は存在していない。
【００１１】
急速分解または速崩壊する多粒子錠は、すでに本出願人によって、フランス特許第99 02516号、第97 09233号、第98 14034号、第92 08642号、および第91 09245号に記載されているが、これらの特許のどれもCEIを含有する口腔内分散錠について記載していない。
【非特許文献１】
H.Seager、1998年、J.Pharm.Pharmacol.50、375〜382頁
【特許文献１】
フランス特許第99 02516号
【特許文献２】
フランス特許第97 09233号
【特許文献３】
フランス特許第98 14034号
【特許文献４】
フランス特許第92 08642号
【特許文献５】
フランス特許第91 09245号
【非特許文献２】
フランス薬局方(第10版、「V.5.1-friability des comprimes」、[tablet friability]、1993年1月)
【非特許文献３】
欧州薬局方、第3版
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、この錠剤の投与が不愉快ではないように、この状況を改善し、またCEIを含み、味と口当たりが完全に許容できる口腔内分散錠を開発することが望ましいと思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本出願人は、これらの特徴が、被覆顆粒剤の形のCEIならびに少なくとも1種の崩壊剤、溶解剤、滑剤、および任意選択で膨張剤、浸透剤、甘味料、矯味剤を含む賦形剤の混合物に基づく錠剤によって得られることを発見した。
【００１４】
さらに、このような錠剤では、既存の錠剤やゲルカプセル剤で得られるのと同等の薬物動態学的パラメータを得ることが可能になる。
【００１５】
本発明による錠剤は、驚くべきことに、口中で錠剤が分解し既存の形態のものと同等の活性成分を放出するにもかかわらず、好ましい味を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明による錠剤は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、前記阻害剤の異性体または薬剤として許容される塩に基づく被覆顆粒剤を含む。
【００１７】
同様に、本発明はこれらの被覆顆粒剤を提供する。
【００１８】
本発明による顆粒剤の有利な一実施形態によれば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤は、特にベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ソシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル、それらの異性体ならびにそれらの薬剤として許容される塩からなる群から選択される。
【００１９】
CEIの味のマスキングは、造粒したCEIの微結晶を1種または複数のポリマーでコーティングすることによって達成される。これらの顆粒剤の粒度分布および機械的性質により、急速分解多粒子錠の製造におけるその使用が可能になる。
【００２０】
CEI微結晶、その異性体およびその薬剤として許容される塩に基づく本発明による顆粒剤は、コーティングされていること、ならびに
-  CEI微結晶、
-  1種または複数の結合剤、
-  任意選択で希釈剤および帯電防止剤
を含むことを特徴とする。
【００２１】
CEIの大半は、小サイズの微結晶の形で入手可能である。たとえば、ラミプリルは、平均サイズが100μm未満の微結晶の形で市販されている。このような粒度分布の欠点は、流動空気層装置内でこれらの微結晶にコーティング液または懸濁液を噴霧することからなる方法によるコーティングが困難であり長期に渡ることにある。
【００２２】
本発明によれば、この欠点を改善するために、CEI微結晶を造粒し、少なくとも粒子の80%が100〜500μmのサイズであり、粒子の15%未満が100μm未満のサイズであるような粒度分布を有する粒子をもたらすようにコーティングする。
【００２３】
本発明による被覆顆粒剤では、造粒およびコーティングによって活性成分の固有特性が決して改変されず、CEIはその物理化学的完全性を保持する。
【００２４】
本発明によれば、コーティング操作を容易にすることができるサイズの顆粒剤が得られるように、顆粒剤には、CEI微結晶とその他の任意選択の成分を結合させる結合剤が含まれる。
【００２５】
前記結合剤は、特にセルロース系ポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、およびアクリルポリマーからなる群から選択することができる。
【００２６】
セルロース系ポリマーとしては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を単独または混合物で選択すると有利である。
【００２７】
アクリルポリマーとしては、アンモニオ-メタクリレートコポリマー(オイドラギット(登録商標)RLおよびRS)、ポリアクリレート(オイドラギット(登録商標)NE)、およびポリメタクレート(オイドラギット(登録商標)E)を選択すると有利である。オイドラギット(登録商標)は登録商標である。これらのポリマーは、単独または混合物で使用する。
【００２８】
結合剤は、コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、15重量%以下、好ましくは10重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【００２９】
CEIの造粒を促進するために、希釈剤を使用すると有利である。この希釈剤を使用すると、錠剤中の被覆顆粒剤の比率を増大させることも、低用量のCEIに関連する不均質性のリスクを限定することも可能になる。
【００３０】
前記希釈剤は、特にセルロース誘導体、好ましくは微結晶セルロース、デンプン、ラクトース、ポリオール、好ましくはマンニトールからなる群から選択することができる。
【００３１】
前記希釈剤は、コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、85重量%以下、好ましくは50重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【００３２】
有利には、流動空気層を用いて造粒する場合に原料の流動化を容易にするために、帯電防止特性を有する薬剤を用いることが可能である。
【００３３】
前記帯電防止剤は、とりわけ、特にAerosil(登録商標)の商品名で販売されているコロイドシリカ、好ましくは、特にSyloid(登録商標)FP244の名前で販売されている沈降シリカ、超微粉タルクまたは超微粉砕していないタルク、およびその混合物からなる群から選択することができる。
【００３４】
前記帯電防止剤は、コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、10重量%以下、好ましくは3重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【００３５】
造粒後に得られた顆粒剤に、特にポリマー溶液または懸濁液の形のコーティング組成物を噴霧することによってコーティングし、それによってCEIの味をマスクすることが可能になる。
【００３６】
コーティング組成物は、CEIの物理化学的特性に応じて選択され、少なくとも1種のコーティングポリマー、ならびに任意選択で帯電防止剤、可塑剤、および溶解剤、特にポリオールからなる。
【００３７】
コーティングポリマーは、有利にはセルロース系ポリマー、アクリルポリマー、およびその混合物を含む群から選択される。
【００３８】
セルロース系ポリマーとしては、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を単独または混合物で選択すると有利である。
【００３９】
アクリルポリマーとしては、アンモニオ-メタクリレートコポリマー(オイドラギット(登録商標)RLおよびRS)、ポリアクリレート(オイドラギット(登録商標)NE)、およびポリメタクレート(オイドラギット(登録商標)E)を選択すると有利である。オイドラギット(登録商標)は、ROHMによって登録された商標である。
【００４０】
コーティングポリマーは、コーティングしていない顆粒剤の重量に対して、30重量%以下、好ましくは15重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【００４１】
帯電防止剤は、とりわけ、特にAerosil(登録商標)の商品名で販売されているコロイドシリカ、好ましくは、特にSyloid(登録商標)FP244の商品名で販売されている沈降シリカ、超微粉タルクまたは超微粉砕していないタルク、およびその混合物を含む群から選択することができる。
【００４２】
この薬剤は、コーティングポリマーに対して、10重量%以下、好ましくは5重量%以下の範囲であり得る比率で存在する。
【００４３】
本発明の有利な一実施形態によれば、顆粒剤およびコーティングポリマーの結合剤を構成しているポリマーは同じである。
【００４４】
有利な一実施形態によれば、本発明の被覆顆粒剤は、
-  CEI微結晶10〜95%、
-  希釈剤0〜85%、
-  帯電防止剤0〜10%、
-  コーティングポリマー5〜50%
を含み、このパーセント値は被覆顆粒剤の重量に対する重量で表されている。
【００４５】
希釈剤の濃度が85%より高いと、造粒を容易にするという点から有利ではなく、CEIの大量希釈をもたらし、したがって大きなサイズの錠剤が生成する。
【００４６】
コーティングポリマー濃度が5%未満の場合、味の有効なマスキングを可能にするにはコーティングが不十分である。50%より高い濃度の場合、CEIの放出は過剰に抑制される。
【００４７】
帯電防止剤の濃度が10%より高いと、粒子の流動化におけるどんな追加の改善も生じない。
【００４８】
別の有利な実施形態によれば、本発明の被覆顆粒剤は、
-  CEI微結晶10〜95%、
-  マンニトール0〜85%、
-  コロイドシリカ0〜10%、および
-  エチルセルロース5〜50%
を含み、このパーセント値は被覆顆粒剤の重量に対する重量で表されている。
【００４９】
本発明は同様に、被覆CEI顆粒剤の調製方法に関するものである。
【００５０】
本発明によるプロセスは、
-  CEI微結晶を、希釈剤、および任意選択で帯電防止剤と乾式混合するステップと、
-  結合剤の溶液または懸濁液を噴霧することにより、前のステップで得られた混合物を造粒するステップと、
-  コーティング組成物の懸濁液を噴霧することにより、このようにして得られた顆粒剤をコーティングするステップと、
-  このようにして得られた被覆顆粒剤を乾燥するステップ
とを連続して含む。
【００５１】
このプロセスによれば、混合、造粒、およびコーティングのステップは、異なる装置または同じ装置で実施することができ、また各ステップにおいて、同一または異なる賦形剤の混合物の存在下で実施することができる。
【００５２】
本発明による造粒プロセスの第1の実施形態では、最初の乾式混合、造粒、コーティング、および乾燥のステップは流動空気層中で行われる。
【００５３】
この場合、活性成分、希釈剤、および任意選択の帯電防止剤の粉末の最初の混合物をまず流動化させてから、少なくとも1種の結合剤を含む賦形剤の溶液または懸濁液を前記粉末上に噴霧することによって造粒し、続いて得られた粒子にコーティング組成物の懸濁液を噴霧することによりコーティングし、生成した被覆顆粒剤を乾燥する。これら全てのステップは流動層中で行う。
【００５４】
有利な一実施形態によれば、造粒ステップで使用する賦形剤の混合物およびコーティングステップで使用するコーティング懸濁液は、単一混合物を形成する。この場合、賦形剤の混合物の噴霧速度および前記混合物の噴霧圧力など様々に異なるパラメータによって、造粒ステップをコーティングステップと区別する。したがって、賦形剤の混合物の一部だけを造粒ステップで使用し、その残りをコーティングステップで使用する。
【００５５】
賦形剤の懸濁液の噴霧速度は、コーティングステップよりも造粒ステップで速いが、賦形剤の懸濁液の噴霧圧力は、コーティングステップよりも造粒ステップで低い。
【００５６】
実際、実験室規模における流動空気層装置、たとえば、GLATT  GPCG3型では、造粒ステップにおいて、賦形剤の混合物の噴霧速度は15〜30グラム/分であり、噴霧圧力は1〜2.5バールである。
【００５７】
コーティングステップでは、コーティング懸濁液の噴霧速度は10〜25グラム/分であり、噴霧圧力は1.5〜3バールである。
【００５８】
有利な一実施形態によれば、賦形剤の混合物の10%〜30%を造粒ステップ中に噴霧し、その残りないし100%をコーティングステップ中に噴霧する。
【００５９】
この有利なプロセスによれば、活性成分、希釈剤、および有利には帯電防止剤を乾式混合した後、流動層にコーティングポリマーまたはポリマーおよび帯電防止剤を含む賦形剤の懸濁液を噴霧する。前記懸濁液の噴霧速度および噴霧圧力は、まず造粒、続いて形成した粒子のコーティングを達成できるように様々である。
【００６０】
このように調製したCEIに基づく被覆顆粒剤は、特に、本発明でさらに提供する急速分解錠の構成の一部を形成するものである。
【００６１】
本発明による錠剤は、唾液と接触して60秒未満で、好ましくは40秒未満で口中で分解して、嚥下しやすい懸濁液を生成するものであり、またCEIの被覆顆粒剤ならびに少なくとも1種の崩壊剤、希釈用溶解剤、滑剤、および任意選択で膨張剤、浸透剤、甘味料、矯味剤を含む賦形剤の混合物に基づくものである。
【００６２】
この分解時間は、錠剤を唾液と接触するように口中に入れた瞬間と、唾液と接触した錠剤が咀嚼されることなく分解して生じる懸濁液を飲み込む瞬間の間に経過する時間に相当する。
【００６３】
有利な一実施形態によれば、本発明による錠剤は、固有製錠特性を有する被覆CEI顆粒剤および賦形剤の混合物に基づくものである。この被覆顆粒剤に対する賦形剤の混合物の比率は、0.4〜10、好ましくは1〜10、さらにより好ましくは1〜4重量部であり、この賦形剤の混合物は、
-  崩壊剤、
-  結合特性を有する希釈用溶解剤、
-  滑剤、
-  浸透剤、ならびに
-  任意選択で甘味料、矯味剤、および着色剤
を含む。
【００６４】
崩壊剤は、特に、当技術分野でクロスカルメロースという名称で呼ばれている架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、およびその混合物からなる群から選択される。
【００６５】
結合特性を有する希釈用溶解剤は、平均粒径が100〜500μmの直接製錠可能な生成物の形または平均粒径が100μm未満の粉末の形で存在する、炭素原子が13個未満のポリオールから構成される。前記ポリオールは、好ましくはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、およびマルチトールからなる群から選択され、ただしソルビトールは単独で使用できず、また結合特性を有する希釈用溶解剤が単独の場合、直接製錠可能な生成物の形で使用されるが、結合特性を有する希釈用溶解剤が少なくとも2種ある場合、すなわち一方が直接製錠可能な形態で、もう一方が粉末形態で存在する場合、ポリオールが同一であることが可能であり、直接製錠可能なポリオールと粉末ポリオールの比率は99/1〜20/80、好ましくは80/20〜20/80である。
【００６６】
賦形剤の構成に使用する崩壊剤と溶解剤のそれぞれの比率は、錠剤の質量に対して、前者は1〜15%、好ましくは2〜7重量%であり、後者は30〜90%、好ましくは40〜70重量%である。
【００６７】
滑剤は、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、超微粉ポリエチレングリコール(超微粉マクロゴール6000)、ロイシン、安息香酸ナトリウム、およびその混合物からなる群から選択される。
【００６８】
滑剤の量は、0.2〜20ppth(parts per thousand)(滑剤の重量/錠剤の全重量)、好ましくは5〜10ppthである。
【００６９】
滑剤は賦形剤内に分布していてよく、または有利な一実施形態によれば、滑剤全体が錠剤の表面に分布していてもよい。
【００７０】
浸透剤としては、特にSyloid(登録商標)の商品名でよりよく知られている沈降シリカなど水性溶媒に対する親和性が高いシリカ、マルトデキストリン、β-シクロデキストリン、およびその混合物を含む群から選択される化合物を使用する。この浸透剤を使用すると、唾液の浸透を容易にし、したがって錠剤のよりよい分解の一因となる、親水性網状組織の形成が可能になる。
【００７１】
錠剤の質量に対する浸透剤の比率は、0.5%〜5重量%である。
【００７２】
甘味料は、特にアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン酸ナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウム、およびその混合物を含む群から選択することができる。
【００７３】
矯味剤および着色剤は、製薬で錠剤の調製に一般に用いるものである。
【００７４】
本発明は、本発明による急速分解CEI錠の有利な例示的な実施形態を参照する、以下の説明によってよりよく理解されよう。しかし、これらの実施例は、単に例示として、また本発明の有利な実施形態として示したものにすぎず、それに対して何ら限定を加えるものではないことを理解されたい。
【実施例１】
【００７５】
ラミプリルに基づく被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、流動空気層造粒機を用いて顆粒剤を製造すると有利である。
【００７６】
まず、エチルセルロース109gをイソプロピルアルコール2050gに溶解してポリマー溶液を調製した。
【００７７】
続いて、ラミプリル500グラム、マンニトール500グラム、およびシリカ53グラムからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【００７８】
様々な粉末の粒度分布は100μm未満であった。
【００７９】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液全体の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力2バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約20分間噴霧することによって造粒を実施した。
【００８０】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。
【００８１】
次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2.5バールであった。
【００８２】
これにより、被覆顆粒剤の均質混合物が得られた。
【００８３】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【００８４】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【００８５】
たとえば、ラミプリル10mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物24.62mgを使用する必要がある。均質混合物24.62mgの組成を以下の表Iに示す。
【００８６】
【表１】
2004534024.tif 000002
【実施例２】
【００８７】
ラミプリル10mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
ラミプリル10mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表IIから明らかである。
【００８８】
前記表から得られた比率に対応するそれぞれの比率を考慮して、以下の表IIに示した量のそれぞれの賦形剤を、まとめてメッシュ口径が約800μmの篩にかけた。
【００８９】
続いて、乾式混合機中で、表IIから得られた顆粒剤の比率に対応する量の被覆顆粒剤を、篩い分けした賦形剤の混合物と均質に混合した。
【００９０】
【表２】
2004534024.tif 000003
【００９１】
続いて、得られた混合物を分配し、成形型および直径8mmのパンチを備えたロータリー式製錠機で成形した。
【００９２】
得られた錠剤の硬度は、約30Nであった。
【００９３】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、20秒未満であった。
【００９４】
摩耗性は、本発明による錠剤の重要な特性である。これは、ブレードを有する装置を用いてフランス薬局方(第10版、「V.5.1-friability des comprimes」、[tablet friability]、1993年1月)に記載されている方法によって測定し、1%未満であることが判明した。
【００９５】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、ラミプリルの不愉快な味は認められなかった。
【００９６】
回転ブレードを備えたII型装置で、欧州薬局方、第3版に基づいて溶解速度を決定した。
【００９７】
この目的のために、1錠をこの装置に0.1N HCl媒体中溶解体積500mlになるように導入し、75rpm(毎分回転数)の速度で攪拌を実施した。媒体中に溶解したラミプリルの濃度を一定間隔で測定した。
【００９８】
得られた結果を、活性成分の溶解を時間の関数として示す曲線C1の形で図1に報告した。
【００９９】
前記曲線C1によって示されるように、ラミプリルの急速分解多粒子錠では、ラミプリルの遅れのない放出を得ることが可能になる。
【実施例３】
【０１００】
ラミプリル7.5mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
ラミプリル7.5mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表IIIから明らかである。
【０１０１】
【表３】
2004534024.tif 000004
【０１０２】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表IIIから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【０１０３】
錠剤の重量は162mgであった。
【０１０４】
得られた錠剤の硬度は、約30Nであった。
【０１０５】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、20秒未満であった。
【０１０６】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【０１０７】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、ラミプリルの不愉快な味は認められなかった。
【実施例４】
【０１０８】
ラミプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【０１０９】
まず、オイドラギット(登録商標)E100をイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【０１１０】
続いて、ラミプリル500g、マンニトール750g、および沈降シリカ53gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【０１１１】
様々な粉末の粒度分布は100μm未満であった。
【０１１２】
この粉末混合物は、流動空気層造粒機中で造粒すると有利である。
【０１１３】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力1.5バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【０１１４】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2バールであった。
【０１１５】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【０１１６】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【０１１７】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【０１１８】
たとえば、ラミプリル10mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物31.5mgを使用する必要がある。均質混合物31.5mgの組成を以下の表IVに示す。
【０１１９】
【表４】
2004534024.tif 000005
【実施例５】
【０１２０】
ラミプリル10mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
ラミプリル10mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表Vから明らかである。
【０１２１】
【表５】
2004534024.tif 000006
【０１２２】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表Vから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【０１２３】
錠剤の重量は300mgであった。
【０１２４】
得られた錠剤の硬度は、約35Nであった。
【０１２５】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、25秒未満であった。
【０１２６】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【０１２７】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、ラミプリルの不愉快な味は認められなかった。
【０１２８】
回転ブレードを備えたII型装置で、欧州薬局方、第3版に基づいて溶解速度を決定した。
【０１２９】
この目的のために、1錠をこの装置に0.1N HCl媒体中溶解体積500mlになるように導入し、75rpm(毎分回転数)の速度で攪拌を実施した。媒体中に溶解したラミプリルの濃度を一定間隔で測定した。
【０１３０】
得られた結果を、活性成分の溶解を時間の関数として示す曲線C2の形で図2に報告した。
【０１３１】
前記曲線C2によって示されるように、ラミプリルの急速分解多粒子錠では、ラミプリルの遅れのない放出を得ることが可能になる。
【実施例６】
【０１３２】
ラミプリル5mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
実施例4に記載したラミプリル顆粒剤を用いて、ラミプリル5mgを含有する急速分解多粒子錠を調製した。その組成は以下の表VIから明らかである。
【０１３３】
【表６】
2004534024.tif 000007
【０１３４】
表VIに示した比率で様々な賦形剤および活性成分を用いて、実施例2の方法によって錠剤を製造した。
【０１３５】
錠剤の重量は150mgであった。
【０１３６】
得られた錠剤の硬度は、約35Nであった。
【０１３７】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、20秒未満であった。
【０１３８】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【０１３９】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、ラミプリルの味は認められなかった。
【実施例７】
【０１４０】
カプトプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【０１４１】
まず、オイドラギット(登録商標)E100をイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【０１４２】
続いて、カプトプリル750g、マンニトール250g、および沈降シリカ53gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【０１４３】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力1.5バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【０１４４】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2バールであった。
【０１４５】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【０１４６】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【０１４７】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【０１４８】
たとえば、カプトプリル50mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物76.9mgを使用する必要がある。均質混合物76.9mgの組成を以下の表VIIに示す。
【０１４９】
【表７】
2004534024.tif 000008
【実施例８】
【０１５０】
カプトプリル50mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
カプトプリル50mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表VIIIから明らかである。
【０１５１】
【表８】
2004534024.tif 000009
【０１５２】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表VIIIから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【０１５３】
錠剤の重量は224mgであった。
【０１５４】
得られた錠剤の硬度は、約40Nであった。
【０１５５】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、30秒未満であった。
【０１５６】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【０１５７】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、カプトプリルの不愉快な味は認められなかった。
【実施例９】
【０１５８】
エナラプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【０１５９】
まず、エチルセルロースをイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【０１６０】
続いて、エナラプリル500g、マンニトール500g、および沈降シリカ50gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【０１６１】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力2バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【０１６２】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2.5バールであった。
【０１６３】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【０１６４】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【０１６５】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【０１６６】
たとえば、エナラプリル10mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物23mgを使用する必要がある。均質混合物23mgの組成を以下の表IXに示す。
【０１６７】
【表９】
2004534024.tif 000010
【実施例１０】
【０１６８】
エナラプリル10mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
エナラプリル10mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表Xから明らかである。
【０１６９】
【表１０】
2004534024.tif 000011
【０１７０】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表Xから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【０１７１】
錠剤の重量は161mgであった。
【０１７２】
得られた錠剤の硬度は、約30Nであった。
【０１７３】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、25秒未満であった。
【０１７４】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【０１７５】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、エナラプリルの不愉快な味は認められなかった。
【実施例１１】
【０１７６】
リシノプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【０１７７】
まず、オイドラギット(登録商標)E100をイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【０１７８】
続いて、リシノプリル500g、マンニトール500g、および沈降シリカ50gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【０１７９】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力1.5バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【０１８０】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2バールであった。
【０１８１】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【０１８２】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【０１８３】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【０１８４】
たとえば、リシノプリル20mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物49mgを使用する必要がある。均質混合物47.2mgの組成を以下の表XIに示す。
【０１８５】
【表１１】
2004534024.tif 000012
【実施例１２】
【０１８６】
リシノプリル20mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
リシノプリル20mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表XIIから明らかである。
【０１８７】
【表１２】
2004534024.tif 000013
【０１８８】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表XIIから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【０１８９】
錠剤の重量は188mgであった。
【０１９０】
得られた錠剤の硬度は、約35Nであった。
【０１９１】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、25秒未満であった。
【０１９２】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【０１９３】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、リシノプリルの不愉快な味は認められなかった。
【実施例１３】
【０１９４】
トランドラプリルの被覆顆粒剤の調製
以下のプロセスによって、顆粒剤を製造した。
【０１９５】
まず、オイドラギット(登録商標)E100をイソプロピルアルコールに溶解してポリマー溶液を調製した。
【０１９６】
続いて、トランドラプリル250g、マンニトール750g、および沈降シリカ50gからなる均質な粉末混合物を流動空気層中で流動化させた。
【０１９７】
この均質粉末混合物の流動層に、ポリマー溶液の約15〜25%の最初の部分を、溶液の噴霧圧力1.5バール下で噴霧速度約20〜25グラム/分で約30分間噴霧することによって造粒を実施した。
【０１９８】
これにより、粒度分布が主に100〜500μmの顆粒剤の流動層が得られた。次いで、顆粒剤の流動層にポリマー溶液の残りの部分を噴霧することによって、この顆粒剤をコーティングした。噴霧時間は約2時間、噴霧速度は約15〜20グラム/分、および溶液の噴霧圧力は2バールであった。
【０１９９】
これにより、被覆顆粒剤の混合物が得られた。
【０２００】
この被覆顆粒剤の均質混合物は、統計的に一定の組成を有していた。
【０２０１】
したがって、所与の質量のこの被覆顆粒剤の均質混合物中に存在する活性成分の量を決定することが可能であり、反対に、活性成分の所望量によって、それに対応する被覆顆粒剤の均質混合物の量が決まる。
【０２０２】
たとえば、トランドラプリル4mgを得るためには、被覆顆粒剤の均質混合物18.4mgを使用する必要がある。均質混合物18.4mgの組成を以下の表XIIIに示す。
【０２０３】
【表１３】
2004534024.tif 000014
【実施例１４】
【０２０４】
トランドラプリル4mgを含有する急速分解多粒子錠の調製
トランドラプリル4mgを含有する錠剤を調製した。その組成は以下の表XIVから明らかである。
【０２０５】
【表１４】
2004534024.tif 000015
【０２０６】
これらの錠剤を調製するための手順は実施例2の通りであり、上記の表XIVから得られる相対的な比率で賦形剤および活性成分を使用した。
【０２０７】
錠剤の重量は160mgであった。
【０２０８】
得られた錠剤の硬度は、約35Nであった。
【０２０９】
このようにして得られた錠剤の口中での分解時間は、15秒未満であった。
【０２１０】
実施例2の通りに測定した摩耗性は、1%未満であることが判明した。
【０２１１】
錠剤の口中での残留時間中、すなわち、それを投与した瞬間と飲み込む瞬間の間に、トランドラプリルの不愉快な味は認められなかった。
【図面の簡単な説明】
【０２１２】
【図１】ラミプリルの溶解を時間の関数として示した図である。
【図２】ラミプリルの溶解を時間の関数として示した図である。
【図１】
2004534024.tif 000016
【図２】
2004534024.tif 000017
【国際公開パンフレット】
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2004534024.tif 000019
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2004534024.tif 000026
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2004534024.tif 000028
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2004534024.tif 000057
2004534024.tif 000058
2004534024.tif 000059
2004534024.tif 000060
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【国際調査報告】
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2004534024.tif 000063
2004534024.tif 000064
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