(57)【要約】本発明は、（ａ）４種類のジアステレオマーの混合物としてのフォシノプリルの調製及び（ｂ）アルカリ金属塩の形成とその後に続く結晶化を通して混合物から所望の異性体を分離する段階から成る２つの段階で高純度の所望の単独異性体としてフォシノプリルを合成する方法を開示している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
主として多形性Ａの形態での、下記の式Ｉ：
【化１】
2004520440.tif 000033
で表されるフォシノプリルナトリウムの製造方法において、
（ａ）（ｉ）下記式ＩＶ：
【化２】
2004520440.tif 000034
（式中、Ｒ７は炭素原子１〜４の低級アルキルである）
で表される化合物と、下記式Ｖ：
【化３】
2004520440.tif 000035
（式中、Ｒ８は、水素化分解によって容易に除去できる基であり、ベンジル、又はオルト、メタ又はパラ位置でアルキル、アルコキシ、アルカノイル、フェニル、ニトロ若しくはジアルキルアミノ基により置換されているベンジルである）
で表される（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン又はその塩とを、溶剤及び塩基の存在下で反応させることにより、下記式ＶＩ：
【化４】
2004520440.tif 000036
（式中、Ｒ７及びＲ８は上記の定義通りである）
で表される化合物を得；
（ｉｉ）アルカリ金属ハロゲン化物及び溶剤の存在下で、シリル化合物との反応により、式（ＶＩ）の化合物中でアルキル基Ｒ７を加水分解して、Ｒ７基が水素であり、そしてＲ８が上記定義通りである式ＶＩの化合物を得；
（ｉｉｉ）Ｒ７が水素であり、そしてＲ８は上記定義通りである式ＶＩの化合物と、下記式ＶＩＩ ：
【化５】
2004520440.tif 000037
（式中、Ｘは塩素、臭素及びヨウ素の中から選択されたハロゲンである）
により表される化合物とを、塩基及び溶剤の存在下で反応させて、下記式ＩＩａ：
【化６】
2004520440.tif 000038
で表される化合物を得；
（ｉｖ）溶剤の存在下、触媒としてのパラジウム又は炭素の存在下で水素と反応させることにより、式ＩＩａの化合物中のＲ８基を脱保護し、４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）：
【化７】
2004520440.tif 000039
の混合物としてフォシノプリルを得；
（ｂ）（ｖ）４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）のフォシノプリルの混合物を、溶剤の存在下でセシウム金属担体と一緒に混合し、かくして形成されたセシウム塩の混合物を同じ溶剤、又は化合物（ＩＩＡ）／（ＩＩＢ）／（ＩＩＣ）／（ＩＩＤ）に関して１〜１０モルの水を含む溶剤の混合物から結晶化させ、下記式ＩＩＩ Ａ：
【化８】
2004520440.tif 000040
で表される化合物を得；
（ｖｉ）式（ＩＩＩＡ）の化合物を、溶剤及び水の存在下で酸と反応させて、下記式ＩＩＡ：
【化９】
2004520440.tif 000041
で表されるフォシノプリルジアステレオマーを得る；
ことを含んで成る、４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物からフォシノプリルジアステレオマー（ＩＩＡ）を分離し；そして
（ｃ）（ｖｉｉ）溶剤又は溶剤混合物の存在下でナトリウム金属担体と化合物（ＩＩＡ）とを互いに混合して、構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを得；そして
（ｖｉｉｉ）同じ溶剤又は０．２０％未満の含水量の溶剤混合物の中で、かくして形成された構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを結晶化させて、多形形態Ａのフォシノプリルナトリウムを得る；
ことを含む、多形形態Ａのフォシノプリルナトリウムへと化合物（ＩＩＡ）を変換する段階；
を含んで成る方法。
【請求項２】
構造式（ＩＶ）及び（Ｖ）の前記化合物が結合剤の存在下で互いに反応させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記結合剤がジシクロヘキシルカルボジイミドである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
構造式（ＩＶ）の化合物が、その混合無水物、対称無水物、酸ハロゲン化物又は酸エステルの形成によるそのカルボキシル官能基の活性化の後に、前記構造式（Ｖ）の化合物と反応させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
構造式（ＩＶ）の前記化合物が、塩化ピバロイルとのその混合無水物の形成によるそのカルボキシ官能基の活性化の後、前記構造式（Ｖ）の化合物と反応させられる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
段階（ａ）（ｉ）で利用される前記溶剤が、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランのうちの単数又は複数のものから成るグループの中から選択され、なかでもアセトニトリル、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランが好ましい、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
段階（ａ）（ｉ）で利用された前記塩基が、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジアゾビシクロウンデセン及びＮ−メチルモルフォリンから成るグループの中から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
塩基が、約１：３、好ましくは約１：１．５〜１：２の範囲内にある構造式（ＩＶ）の化合物に対するモル比で利用される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
段階（ａ）（ｉｉ）で利用される溶剤が、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンのうちの単数又は複数のものから成るグループの中から選択されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
段階（ａ）（ｉｉ）で利用される前記シリル化合物が、トリメチルクロロシラン、トリメチルブロモシラン及びヘキサジメチルシラザンの中から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
段階（ａ）（ｉｉ）で利用されるアルカリ金属ハロゲン化物が、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム及びヨウ化カリウムの中から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階（ａ）（ｉｉｉ）で利用される溶剤が、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンのうちの単数又は複数のものから成るグループの中から選択され、なかでも酢酸エチル、トルエン及びキシレンが好ましい、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ７が水素である前記化合物（ＶＩ）が、約１：４、好ましくは約１：１．５〜約１：２の範囲内にある、化合物（ＶＩＩ）に対するモル比で利用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階（ａ）（ｉｉｉ）で利用される塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、トリプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン及びＮ−メチルモルフォリンの中から選択されている、請求項１（ａ）（ｉｉｉ）に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ７が水素であるものとして、約１：４、好ましくは約１：１．５〜約１．２の範囲内にある化合物（ＶＩ）に対するモル比で塩基が利用される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
段階（ａ）（ｉｖ）で利用される溶剤がアセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンのうちの単数又は複数のものから成るグループの中から選択され、なかでもジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン及びキシレンが好ましい、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記セシウム金属担体が、炭酸セシウム、重炭酸セシウム及びエチルヘキサン酸セシウムの中から選択されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
セシウム金属担体が、約１：３好ましくは約１：１．５の範囲内の化合物（ＩＩＡ）／（ＩＩＢ）／（ＩＩＣ）／（ＩＩＤ）に対するモル比で利用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
段階（ｂ）（ｖ）で利用される溶剤が、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、第３ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレン又はそれらの混合物のうちの１又は複数のものの中から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
段階（ｂ）（ｖ）において、化合物（ＩＩＩ Ａ）の結晶化の間の溶剤中の含水量がモル比で、化合物（ＩＩＡ）／（ＩＩＢ）／（ＩＩＣ）／（ＩＩＤ）に対し１：１０好ましくは約１：５の範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
段階（ｂ）（ｖｉ）において利用される酸が、塩酸、硝酸、硫酸及び硫酸水素カリウムの中から選択され、なかでも硫酸水素カリウムが好まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
段階（ｂ）（ｖｉ）において利用される溶剤がジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンの中から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
段階（ｂ）（ｖ）で得られた廃流の中に含まれたジアステレオマー（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）のいずれかのセシウム塩を、
（ｄ）（ｉｘ）前記段階（ｂ）（ｖ）の廃流中に含まれたジアステレオマー（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物を加水分解して、下記式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2004520440.tif 000042
により示される化合物を得；
（ｘ）塩基又は酸の存在下及び溶剤の存在下で化合物（ＶＩＩＩ）中のカルボン酸基を選択的にエステル化して、下記式ＶＩ：
【化１１】
2004520440.tif 000043
（式中、Ｒ７は水素であり、そしてＲ８は上述のように水素化分解により容易に除去できる基である）
で表される化合物を得；
（ｘｉ）塩基及び溶剤の存在下で、下記式ＶＩＩ ：
【化１２】
2004520440.tif 000044
で表される化合物と化合物（ＶＩ）を反応させて、下記式ＩＩａ：
【化１３】
2004520440.tif 000045
で示される化合物を得；
（ｘｉｉ）溶剤の存在下で、触媒としてのパラジウム又は炭素の存在下で水素と反応させることにより、構造式（ＩＩａ）の化合物中のＲ８基を脱保護して、４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物としてのフォシノプリルを得；
（ｘｉｉｉ）４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）のフォシノプリル混合物を溶剤の存在下でセシウム金属担体と一緒に混合し、かくして形成されたセシウム塩の混合物を同じ溶剤又は化合物（ＩＩＡ）／（ＩＩＢ）／（ＩＩＣ）／（ＩＩＤ）に関して１〜１０モルの水を含む溶剤の混合物から結晶化させて、下記式ＩＩＩ Ａ：
【化１４】
2004520440.tif 000046
で表される化合物を得；
（ｘｉｖ）構造式（ＩＩＩＡ）の化合物を溶剤及び水の存在下で酸と反応させて、下記式ＩＩＡ：
【化１５】
2004520440.tif 000047
で表されるフォシノプリルジアステレオマー（ＩＩＡ）を得る；
ことにより、４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物からフォシノプリルジアステレオマー（ＩＩＡ）を分離し；
（ｅ）（ｘｖ）溶剤又は溶剤混合物の存在下でナトリウム金属担体と化合物（ＩＩＡ）とを互いに混合して、構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを得；そして
（ｘｖｉ）同じ溶剤又は０．２０％未満の含水量の溶剤混合物の中で、かくして形成された構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを結晶化させて、多形形態Ａのフォシノプリルナトリウムを得る；
ことにより、化合物（ＩＩＡ）を多形形態Ａのフォシノプリルナトリウムに変換する；
ことを含んで成る、式（ＩＩＡ）の化合物にと変換する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記段階（ｄ）（ｉｘ）において、加水分解が、塩基又は酸又はトリクロロメチルシラン及びヨウ化ナトリウムの混合物を利用することによって実施され、なかでも塩基が好まれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記段階（ｄ）（ｘ）において、エステル化中の塩基が、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及びＮ−メチルモルフォリンの中から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
塩基の存在下での前記エステル化が、アセトン及びアセトニトリルの中から選択された溶剤中で実施される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記段階（ｄ）（ｘ）において、エステル化中の酸が、硫酸及びｐ−トルエンスルフォン酸の中から選択されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
酸の存在下でのエステル化が、ベンゼン、シクロヘキサン及びトルエンの中から選択された溶剤（なかでもシクロヘキサンが好ましい）の存在下で実施される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
段階（ｄ）（ｘｉ）における溶剤が、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラントルエン及びキシレンの中から選択され、なかでも酢酸エチル、トルエン及びキシレンが好ましい、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記段階（ｄ）（ｘｉ）において、Ｒ７が水素である化合物（ＶＩ）が、約１：４、好ましくは約１：１．５〜約１：２の範囲内にある、化合物（ＶＩＩ）に対するモル比で利用される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
段階（ｄ）（ｘｉ）で、塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、トリプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン及びＮ−メチルモルフォリンの中から選択されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ７が水素であるものとして、約１：４、好ましくは約１：１．５〜約１．２の範囲内にある化合物（ＶＩ）に対するモル比で塩基が利用される、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
段階（ｄ）（ｘｉｉ）で溶剤がアセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンのうちの単数又は複数のものから成るグループの中から選択され、なかでもジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン及びキシレンが好ましい、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
前記セシウム金属担体が、前記段階（ｄ）（ｘｉｉｉ）で、炭酸セシウム、重炭酸セシウム及びエチルヘキサン酸セシウムの中から選択されている、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
セシウム金属担体が、約１：３好ましくは約１：１．５の範囲内の化合物（ＩＩＡ）／（ＩＩＢ）／（ＩＩＣ）／（ＩＩＤ）に対するモル比で利用される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記段階（ｄ）（ｘｉｉｉ）で溶剤が、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、第３ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレン又はそれらの混合物のうちの単数又は複数のものの中から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記段階（ｄ）（ｘｉｉｉ）において、化合物（ＩＩＩＡ）の結晶化の間の溶剤中の含水量がモル比で、化合物（ＩＩＡ）／（ＩＩＢ）／（ＩＩＣ）／（ＩＩＤ）に対し１：１０好ましくは約１：５の範囲内である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３８】
前記段階（ｄ）（ｘｉｖ）において、酸が、塩酸、硝酸、硫酸及び硫酸水素カリウムの中から選択され、なかでも硫酸水素カリウムが好まれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
前記段階（ｄ）（ｘｉｖ）において溶剤がジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンの中から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項４０】
前記段階（ｅ）（ｘｖ）において、ナトリウム金属担体が、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びエチルヘキサン酸ナトリウムの中から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項４１】
前記段階（ｅ）（ｘｖ）において、溶剤がアセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンのうちの単数又は複数のものから選択され、なかでもジクロロメタン及び酢酸エチルが好まれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項４２】
前記段階（ｅ）（ｘｖｉ）において、全溶剤の含水量が約０．０３〜０．０５％の範囲内にある、請求項２３に記載の方法。
【請求項４３】
前記段階（ｃ）（ｖｉｉ）において、ナトリウム金属担体が、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びヘキサンナトリウムエチル中から選択されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
前記段階（ｃ）（ｖｉｉ）において、溶剤がアセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンのうちの単数又は複数のものから選択され、なかでもジクロロメタン及び酢酸エチルが好まれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
前記段階（ｃ）（ｖｉｉｉ）において、全溶剤の含水量が約０．０３〜０．０５％の範囲内にある、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
下記の式ＩＩＩ Ａ：
【化１６】
2004520440.tif 000048
で表される結晶質フォシノプリルナトリウム中間体。
【請求項４７】
表Ｉに示されているＸ線（粉末）回折パターンを示す、請求項３８に記載の構造式（ＩＩＩＡ）の中間体。
【請求項４８】
主として多形性Ａの形態での、下記式Ｉ：
【化１７】
2004520440.tif 000049
で表されるフォシノプリルナトリウムの製造方法において、
（ａ）溶剤の存在下で、下記式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）：
【化１８】
2004520440.tif 000050
で表される４種類ののジアステレオマーを含有する混合物をアルカリ金属担体と反応させ、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の前記４種類のジアステレオマーのアルカリ金属塩を含有する混合物を得；
（ｂ）前記溶剤から、式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のジアステレオマーの主としてアルカリ金属塩を含有する混合物を再結晶化し；
（ｃ）前記混合物を酸で処理し；
（ｄ）このように得られた遊離酸を溶剤の存在下でセシウム塩と反応させ；
（ｅ）下記式ＩＩＩ Ａ：
【化１９】
2004520440.tif 000051
で表される化合物を水の存在下で前記溶剤から結晶化させ；
（ｆ）式（ＩＩＩＡ）の前記化合物を溶剤及び水の存在下で酸と反応させて、下記式ＩＩＡ：
【化２０】
2004520440.tif 000052
で表されるフォシノプリルジアステレオマー（ＩＩＡ）を得；
（ｇ）溶剤又は溶剤混合物の存在下で、ナトリウム金属担体と化合物（ＩＩＡ）とを互いに混合して、構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを得ることによって、該化合物（ＩＩＡ）を多形形態Ａのフォシノプリルナトリウムに変換し；そして
（ｈ）同じ溶剤又は０．２０％未満の含水量の溶剤混合物の中で、かくして形成された式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを結晶化させて、多形形態Ａのフォシノプリルナトリウムを得る；
ことを含んで成る方法。
【請求項４９】
段階（ａ）の前記溶剤が、アセトン、アセトニトリル、ジシクロメタン、酢酸エチル及びその混合物のうちの単数又は複数のもの及び、それらのうちの単数又は複数のものとジエチルエーテルがジイソプロピルエーテルの混合物の中から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５０】
前記アルカリ金属がナトリウム又はカリウムである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
段階（ｄ）のセシウム塩との混合に先立ち、前記遊離酸が、アミン化合物で処理され、再び酸で処理されて遊離酸を得る、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記セシウム塩との前記混合が、無水又は近無水条件で行なわれる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
酸が有機又は無機酸である、請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質である構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを高純度で合成するための改良型プロセスに関する。
【０００２】
発明の背景
米国特許第４，３３７，２０１号（Ｐｅｔｒｉｌｌｏ， Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．）は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害物質としてのホスフィニルアルカノイルプロリン又はホスフィニルアルカノイル置換プロリンの或る種のエステルについて記述している。これらの酵素は、アンギオテンシンＩを、高血圧症をひき起こす強力な血管収縮剤であるアンギオテンシンＩＩへと変換する。ＡＣＥの阻害の結果として、血圧は低下し、かくして高血圧症になる可能性のある又は高血圧症に苦しむ患者の生活の質が改善されることになる。
【０００３】
米国特許第４３３７２０１号に記述されているホスフィニルアルカノイルエステルの中には、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（商標）という商品名で市販されているフォシノプリルナトリウムとして包括的に知られる化合物がある。フォシノプリルナトリウムは、高血圧症の治療のため、単独でか、又は利尿剤と組合わせた形で経口投与される。これは同様に、うっ血性心不全の治療における補助治療薬としても使用される。
【０００４】
フォシノプリルは、炭素上に３つ、リン原子上に１つの計４つの非対称中心をもつ光学活性ある化合物である。この化合物について考えられる１６種類の異性体のうち１つの異性体のみが治療向け、すなわち医薬向けである。治療上の価値ある所望の異性体は、［１〔Ｓ＊（Ｒ＊）〕，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［〔［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル］−Ｌ−プロリン、モノナトリウム塩であり、従って、フォシノプリルナトリウムは、構造式（Ｉ）によって表わされる。
【０００５】
【化２１】
2004520440.tif 000002
【０００６】
フォシノプリル合成のための先行技術の方法は、基本的に、以下のものから成る：
（ｉ）  Ｐｅｔｒｉｌｌｏ Ｊｒ． ｅｔ ａｌ． は、米国特許第４３３７．２０１号において、構造式（１）のホスフィニル酢酸と構造式（２）のプロリン誘導体を反応させることから成る一般構造式（３）のホスフィニルアルカノイルプロリンエステルの調製プロセスを開示している。
【０００７】
【化２２】
2004520440.tif 000003
【０００８】
あるいは、構造式（３）の化合物は、構造式（５）のハロ化合物と構造式（４）のヒドロキシ化合物のアルキル化及びそれに続く塩基性加水分解によって調製される。
【０００９】
【化２３】
2004520440.tif 000004
【００１０】
上述の構造式（１）〜（５）の化合物においては、フォシノプリルの合成は、Ｒ１がフェニルブチル； Ｒ２がプロピオン酸イソブチル、Ｒ３が水素、Ｒ４ａがアルキル又はアリルアルキル、好ましくはベンジル； Ｒ４が水素； Ｒ５が４−シクロヘキシルプロリン、ｎがゼロ、Ｘがハロゲンであるときに達成され完了する。
しかしながら、この特許は、
【００１１】
（ａ）  所望のフォシノプリルナトリウム異性体（ＩＩ）を特異的に獲得するための合成方法を遠回しにさえ全く示唆しておらず、かくして該特許内で記述された方法によって得られる生成物が、考えられる１６種類の異性体全ての混合物であるか又は考えられる異性体の一部の混合物であることは明らかである；
（ｂ）  異性体の混合物から所望のフォシノプリル異性体を分離するためのいずれかの方法も示唆、教示又は開示していない；又
【００１２】
（ｃ）  （トランス）構成をもつプロリン環の４位置においてシクロアルキル基を伴うホスフィニルアルカノイルプロリンのエステルの合成について全く示唆、教示又は開示していない。特許中に記述された全ての例は、（シス）構成をもつ前記シクロアルキル基を伴うかかるエステルの合成に関する。シクロヘキシル環の（トランス）構成は、フォシノプリルナトリウムにおいて必要とされる。
（ｉｉ）  米国特許第４，８７３，３５６号において Ｐｅｔｒｉｌｌｏ， Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．は、米国特許第４，３３７，２０１号で記述された一般的方法に対する１つの改良である所望のフォシノプリルナトリウム異性体（Ｉ）の合成方法について記述している。これは、前記特許第４，３３７，２０１号に付随する短所に対処するものである。
【００１３】
この特許中で開示されている方法は、トリエチルアミン、ピリジン、トリプロピルアミン及びＤＢＵの中から選択された有識塩基の存在下で構造式（７）のハロエステルを用いて構造式（６）のホスフィニル酢酸をアルキル化して、２種類のジアステレオマーの混合物として構造式（８）の対応するエステルを得ることから成る。カルボン酸エステル保護基は、一対のラセミ形態の混合物すなわち２種類のジアステレオマーの混合物つまり構造式（９Ａ）の化合物とその鏡像（９Ｂ）（９Ｃ）及びその鏡像（９Ｄ）の混合物として得られる構造式（９）のホスフィニル酢酸化合物を提供するべく、水素化分解によって除去される。
【００１４】
化合物（９Ａ）及びその鏡像（９Ｂ）のラセミ混合物は、酢酸イソブチル又はメチルイソブチルケトンといったような適切な溶剤からの再結晶化により、その他の対（９Ｃ）及びその鏡像（９Ｄ）から分離され、これはＬ−シンコニジンといったような光活性アミン又はその他の従来の分割剤での処理によりさらに分割されて、鏡像異性体の分割塩（９Ｂ）を提供する。強酸での処理は、フォシノプリルナトリウムへ向かうさらなる合成のための所望の追加物である純粋ホスフィニル酢酸異性体（９Ｂ）を提供する。
【００１５】
かくして、純粋単独異性体（９Ｂ）は、（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンと反応させた時点でフォシノプリルを提供し、これは従来の方法により構造式（Ｉ）のナトリウム塩に変換される。
米国特許第４，８７３，３５６号において実施された化学作用は、スキーム１に概略的に要約されている。
【００１６】
【化２４】
2004520440.tif 000005
【化２５】
2004520440.tif 000006
【００１７】
米国特許第４，８７３，３５６号はさらに、その全てのステレオマーを含む化合物（８）、その全てのステレオマーを含む化合物（９）すなわち化合物（９Ａ）及びその鏡像（９Ｂ）；化合物（９Ｃ）及びその鏡像（９Ｄ）及び化合物（９Ｂ）の中間塩が、全て新規の化合物であることを主張している。
このことはさらに、反応中に形成されたかかるラセミ混合物又はジアステレオマー混合物の分離が、米国特許第４，３３７，２０１号内で開示されたプロセス（単複）の精神及び範囲の一部を成すようには全く意図されていなかったという以前の考察事実を実証している。
【００１８】
（ｉ）  米国特許第５，００８，３９９号（Ｓｅｄｅｒｇｒａｎ ｅｔ ａｌ．） は、米国特許第４，８７３，３５６号で開示されたものに対する改善である１つのプロセスについて記述している。もたらされた改善は、４−メチルモルフォリン、ジアザビシクロオクタン、キヌクリジン、１−メチルピロリジン又はシンコニジンといった有機塩基の存在下で化合物（６）及び化合物（７）の反応を行なって４種類の異性体の混合物として化合物（８）を得、これが水素化分解時点で、２種類のジアステレオマー対の混合物すなわち化合物（９Ａ）とその鏡像（９Ｂ）；（９Ｃ）とその鏡像（９Ｄ）の混合物として化合物（９）を提供する。ジアステレオマーは、米国特許第４，８７３，３５６号に記述されているように分離及び分割されて純粋異性体（９Ｂ）を提供する。
【００１９】
米国特許第５，００８，３９９号は、その中で言及されている有機塩基を利用することにより、ジアステレオ選択性の増強が達成され、その他のラセミ混合物すなわち（９Ｃ）及びその鏡像に比べ１．５の比率で化合物（９Ａ）とその鏡像（９Ｂ）のラセミ混合物を提供する。これは、米国特許第４，８７３，３５６号において開示された通りトリエチルアミンといったような塩基を利用することにより達成される１．２の比率に比べ、１つの改善である。かくしてフォシノプリルナトリウム（Ｉ）の調製効率の全体的増加が達成される。
【００２０】
米国特許第４，８７３，３５６号及び５，００８，３９９号で記述されているプロセスには、それが所望の光学純度をもつフォシノプリルナトリウムの合成を導く一方で、以下のような欠点が付随している。特にこの特許のプロセスには、
・  互いの鏡像である異性体すなわち鏡像異性体又はラセミ混合物（９Ａ）及びその鏡像（９Ｂ）を（９Ｃ）及びその鏡像（９Ｄ）から分離することが関与している。
・  鏡像異性体（９Ａ）のさらなる分離のために光学分割が必要とされる。
・  鏡像異性体（９Ａ）及びその鏡像（９Ｂ）のさらなる分離のために光学分割が必要とされる。
【００２１】
・  鏡像異性体の分離とそれに続く光学分割において、所望の異性体（９Ｂ）の著しい浪費及び高価な分割剤（１〜２モル当量）及び有機塩基（約２モル当量）の利用が関与し、その結果、効率の全体的減少及び最終生成物すなわちフォシノプリルナトリウムの製造コストの増加がもたらされる。
・  望ましくない異性体（９Ａ）（９Ｃ）及び（９Ｄ）を所望の異性体（９Ｂ）に再循環し戻すための方法が全く教示又は開示されていない。
【００２２】
（ｉ）上述のプロセス特許以外に、フォシノプリルの合成に必要とされる主要な中間体の調製のためのさまざまな方法が報告されている。例えば、米国特許第４，１６８，２６７（Ｐｅｔｒｉｌｌｏ， Ｊｒ．， ｅｔ ａｌ．）、 ４，３８４，１２３（Ｐｅｔｒｉｌｌｏ． Ｊｒ．， ｅｔ ａｌ．）、 ４，４４８，７７２（Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．）． ４，５９４，１９９（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ ｅｔ ａｌ．）及び４，６０２，０９２（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ ｅｔ ａｌ．）号は、フォシノプリルのフォシノプリル酢酸フラグメントの合成についてのプロセスを開示している。
【００２３】
米国特許第４ ３１６ ９０５（Ｋｒａｐｃｈｏ ｅｔ ａｌ．）、４ ５０１ ９０１（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ ｅｔ ａｌ．）、 ４ ５８８ ８１９（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ ｅｔ ａｌ．）、 ４ ７３４ ５０８（Ｔｈｏｔｔａｔｈｉｌ ｅｔ ａｌ．）、 ４ ９１２，２３０（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）、 ４ ９１２ ２３１（Ｋｒｏｎｅｎｔｈａｌ ｅｔ ａｌ．）及び４ ９３７ ３５５（Ｋｌｏｓｓ ｅｔ ａｌ．） 号は光学活性をもつ（シス／トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンフラグメントの合成プロセスについて記述している。
【００２４】
（ｉｉ）さらに、フォシノプリルのナトリウム塩が、形態Ａ及び形態Ｂと呼ばれる２つの多形形態で存在し得るということがわかっている。多形形態は、そのそれぞれの固体状態ＩＲ、１３Ｃ ＮＭＲ及び３１Ｐ．ＮＭＲスペクトル並びにＸ線（粉末）回折パターンにおいて異なっている。２つの形態のうち、治療用である形態Ａは、熱力学的により安定したものであると考えられている。これまで、フォシノプリルナトリウムについてその他の多形形態は全く報告されていない。
【００２５】
（ｉｉｉ）  米国特許第５，１６２，５４３号（Ｇｒｏｓｓｏ ｅｔ ａｌ．）は、フォシノプリルナトリウムの２つの多形のうちのいずれか１つの調製用の選択的プロセスならびに１つの形態からもう１方の形態への相互変換のためのプロセスを開示している。多形形態Ａは、水の存在下でケト又はヒドロキシル溶剤又はその混合物中でフォシノプリルナトリウムを結晶化させることによって得られ、その必要条件は、水が合計溶剤の２％以上を構成していなくてはならないということである。結晶化が含水量が０．２％以下であるケト又はヒドロキシ溶剤又はその混合物の中で実施される場合、形態Ｂが得られる。０．２％以下の水を含有する形態Ａのメタノール溶液の急速な蒸発は、それをもう１つの形態すなわち形態Ｂに変換する。
【００２６】
（ｉｖ）米国特許第５，１６２，５４３号に記述されている方法から推測できるのは、それぞれの多形の形成が、利用される溶剤のみならず溶剤（単複）中に存在する水の量にも依存するということである。
【００２７】
Ｈ．Ｇ． Ｂｒｉｔｔａｉｎ ｅｔ ａｌ．［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ， １９９３、Ｖｏｌ １１（Ｎｏ． １１／１２）、ｐｐ１０６３−１０６９］は、２つの多形形態の調製のための方法について記述している。例えば、形態Ａは、水を含有するアセトン、アセトニトリル、アルコールなどといったさまざまな有機溶剤からのフォシノプリルナトリウムの結晶化によって得られる。著者らは、結晶化が低速であるかぎり、この多形形態の形成が、使用される溶剤とは独立したものであるということを主張している。この形態の形成のために必要な水の量についての言及は全く存在しない。
【００２８】
一方、形態Ｂは、その溶剤内のフォシノプリルナトリウムの溶液からの溶剤の高速／フラッシュ蒸発によって得られる。
リチウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムとのアルキル金属塩、又はベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムとのアルカリ土類金属塩又はフォシノプリルと重金属の塩といったようなフォシノプリルのその他の塩についての多形形態の存在については、いかなる報告書も入手不可能である。
【００２９】
かくして、先行技術を要約すると：
ａ）  米国特許第４，３３７，２０１号に記述されている一般的方法は、考えられる１６種類の異性体全ての混合物又は考えられるフォシノプリル異性体の混合物を導く。純粋な所望の異性体の分離及び単離のための方法についての言及は全く無い。
ｂ）  米国特許第４，８７３，３５６号及び５，００８，３９９号に開示されている特異的方法は、フォシノプリルの４種類の異性体のみの形成を導く。ただし、互いの鏡像である鏡像異性体が混合物から分離される。
【００３０】
ｃ）  ラセミ混合物からの純粋な所望の異性体の分離は、光学分割を必要とする。
ｄ）  光学分割は、所望の異性体の著しい浪費を導き、低い効率及び製造コストの増加等を導く。
ｅ）  望ましくない異性体を所望の異性体に戻るよう再循環させる方法については全く記述されていない。
ｆ）  フォシノプリルナトリウムの多形形態Ａの形成は、利用される溶剤（単複）及び溶剤（単複）内に存在する水の量によって左右される。
【００３１】
従って、先行技術の方法に付随する欠点、特に光学分割を削除するか最小限にすることに加えて、目標化合物の合成のための費用効果性の高い便利な方法を提供するフォシノプリルナトリウムの合成用方法に対するニーズが存在する。
【００３２】
発明の要約
従って１つの態様においては、本発明は、所望の単独異性体としてのフォシノプリルの合成方法において、
（ａ）下記式ＩＶ：
【化２６】
2004520440.tif 000007
【００３３】
（式中、Ｒ７は炭素原子１〜４の低級アルキルである）
で表される化合物と、下記式Ｖ：
【化２７】
2004520440.tif 000008
【００３４】
（式中、Ｒ８は、水素化分解によって容易に除去できる基であり、ベンジル、又はオルト、メタ又はパラ位置でアルキル、アルコキシ、アルカノイル、フェニル、ニトロ若しくはジアルキルアミノ基により置換されているベンジルである）
で表される（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン又はその塩とを、溶剤及び塩基の存在下で反応させることにより、下記式ＶＩ：
【００３５】
【化２８】
2004520440.tif 000009
（式中、Ｒ７及びＲ８は上記の定義通りである）
で表される化合物を得；
【００３６】
（ｂ）Ｒ７が水素である式ＶＩの化合物と、下記式ＶＩＩ ：
【化２９】
2004520440.tif 000010
【００３７】
（式中、Ｘはハロゲンである）
により表される化合物とを、有機塩基及び溶剤の存在下で反応させて、下記式ＩＩａ：
【００３８】
【化３０】
2004520440.tif 000011
【００３９】
で表されるホスフィニルアルカノイルプロリンエステルを得；
（ｃ）こうして得られた式ＩＩａの化合物中のＲ８基を脱保護し、４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）：
【００４０】
【化３１】
2004520440.tif 000012
の混合物としてホスフィニルアルカノイルプロリンエステル、即ち式ＩＩのフォシノプリルを得る。
【００４１】
４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物として構造式（ＩＩ）の化合物の合成のために利用される化学作用は、スキームＩＩに要約されている。
【００４２】
【化３２】
2004520440.tif 000013
【００４３】
本発明の１つの態様においては、４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物から高純度でジアステレオマー（ＩＩＡ）を分離するためのスキームＩＩＩに要約された通りの費用効果性ある一段階方法において、
ｄ）  溶剤の存在下でセリウム塩と構造式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の４種類のジアステレオマーの混合物を互いに混合し、１〜１０モルの水の存在下で同じ溶剤又は溶剤混合物から化合物（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）のセシウム塩の対応する混合物を結晶化させて、高純度で構造式（ＩＩＩＡ）の二水和物として単離されるジアステレオマー（ＩＩＡ）のセシウム塩を得る段階を含んで成る方法が提供されている。
【００４４】
【化３３】
2004520440.tif 000014
【００４５】
本発明のさらにもう１つの態様においては、下記ＩＩＩ Ａ：
【化３４】
2004520440.tif 000015
で表される構造を有し、そして式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムの合成のための中間体として役立つフォシノプリルセシウム塩二水和物が提供される。
【００４６】
本発明のさらにもう１つの態様は、スキームＩＶに要約されているように主として多形形態Ａで構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを調製するための便利な方法であって、
ｅ）  構造式（ＩＩＩＡ）のフォシノプロリルセシウム塩二水和物を酸と反応させて対応する遊離酸化合物を得；
ｆ）  かくして得られた遊離カルボン酸化合物を有機溶剤の存在下でナトリウム塩と互いに混合して構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを得；そして
ｇ）  １０〜２４時間０．２％未満の水を含有する溶剤からかくして得られたフォシノプリルナトリウムをゆっくりと結晶化させてフォシノプリルナトリウム多形Ａを得る；
ことを含んで成る方法を提供することにある。
【００４７】
【化３５】
2004520440.tif 000016
【００４８】
本発明のさらなる態様においては、主として多形形態Ａの形で、構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムへ戻るように廃流から構造（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の望ましくないフォシノプリルジアステレオマーを再循環させるための方法において、
ｈ）  廃流母液中に含まれる構造式（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）、（ＩＩＤ）及び（ＩＩＡ）のジアステレオマー又はそのアルカリ金属塩の混合物を加水分解に付し、下記式ＶＩＩＩ ：
【００４９】
【化３６】
2004520440.tif 000017
で表される化合物を得；
ｉ）  式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸を選択的にエステル化して、下記式ＶＩ：
【００５０】
【化３７】
2004520440.tif 000018
【００５１】
（式中、Ｒ８は水素化分解により容易に除去できる基である）
で表される化合物を得；
ｊ）  化合物（ＶＩ）を、下記式ＶＩＩ ：
【００５２】
【化３８】
2004520440.tif 000019
【００５３】
（式中、Ｘはハロゲンである）
で表されるハロエステルと、酸又は塩基及び溶剤の存在下で反応させて化合物（ＩＩａ）を得、これを、副項（ａ）及び（ｂ）に記述されているように水素化分解して、下記式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）：
【００５４】
【化３９】
2004520440.tif 000020
【００５５】
で表される４種類のジアステレオマーの混合物としてホスフィニルアルカノイルプロリンエステルを提供する化合物（Ｉｉａ）を得；
ｊ）  本書で副項（ｄ）において前述したように、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の４種類のジアステレオマーの化合物混合物を構造式（ＩＩＩＡ）のフォシノプロリルセシウム塩二水和物に変換し；そして最後に、
ｋ）  本書で副項（ｅ）〜（ｇ）において前述したように、式（ＩＩＩＡ）の化合物をフォシノプリルナトリウム多形形態Ａに変換する；
ことを含んで成る方法を提供する。
【００５６】
【化４０】
2004520440.tif 000021
【００５７】
所望の治療用異性体に戻るように廃異性体を再循環させるための方法は、スキームＶに要約されている。
我々が知る限りにおいて、特に鏡像異性体の分離ではなくむしろジアステレオマーの分離から成る上述のプロセスを用いた高い光学及び化学純度でのフォシノプリルナトリウムの合成は、これまで報告されていない。
【００５８】
【化４１】
2004520440.tif 000022
【００５９】
【化４２】
2004520440.tif 000023
【００６０】
発明の詳細な説明
フォシノプリルすなわち構造式（ＩＩ）の１〔［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル］（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンは、分子内に４つの非対称中心をもつ。かかる中心のうち２つは、化合物のプロリンフラグメント内すなわちシクロヘキシル基が付着されているプロリン環の４位置及びカルボン酸官能基を担持するプロリン環の２位置に存在する。第３の中心は、酸素リンケージを通してリン原子に付着される１２番の炭素原子上にある。最後の中心は、イソブチルプロピオネート基が付着された時点でラセミ化に起因して発生するリン原子の上にある。
【００６１】
【化４３】
2004520440.tif 000024
【００６２】
分子内に存在する４つの非対称中心のため、構造式（ＩＩ）の化合物は１６個の異性体を発生させることになる。そのうち１つの異性体のみが治療向けである。先行技術から明らかであるように、米国特許第４，３３７，２０１号に記述された方法は、おそらくは考えられる１６の異性体全ての混合物としてか又は考えられる異性体のうちの一部分の混合物として得られるフォシノプリルの合成を導く。
さらに、米国特許第４，３３７，２０１号は、その他の望ましくない異性体の混合物から治療上の価値ある所望の異性体を分離するための方法も、必要とされる異性体を主として含む生成物を合成するための方法も示唆していない。
【００６３】
かくして、要約すると、構造式（５）のハロエステルと構造式（４）の化合物を反応させて構造式（３）の化合物を得ること（なお式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４、Ｒ５、ｎ及びｘはそれぞれフェニルブチル、プロピオン酸イソブチル、水素、アルキル又はアラルキル、水素、４−シクロヘキシル−プロリン、ゼロ及びハロゲンである）から成る米国特許第４，３３７，２０１号にて実施されている化学作用を実践すると、考えられる１６の異性体全ての混合物として、又は考えられる異性体の一部分の混合物として構造式（ＩＩ）のフォシノプリルが得られることになる。異性体の分離は、きわめて単調で、達成されても、フォシノプリルの合成のための実践的に実現可能な方法を成すものではない。
【００６４】
【化４４】
2004520440.tif 000025
高純度の所望の単独異性体としてのフォシノプリルの合成
本発明においては、これは以下の２段階において達成された。すなわち、
ａ）  ４種類のジアステレオマーの混合物としてのフォシノプリルの調製及び
ｂ）  アルキル金属塩の形成とそれに続く結晶化を通した、混合物からの所望の異性体の分離。
【００６５】
４種類のジアステレオマーの混合物としてのフォシノプリルの調製プロセスは、スキームＩＩに要約されているように、次のことにより達成される。
（ｉ）  （なお、ここで、カルボン酸基を担持する第２の位置及びシクロヘキシル基が付着されている第４の位置にある炭素原子は両方共（Ｓ）−構成にあり、Ｒ８は、水素化分解により容易に除去できる基であり好ましくは、ベンジル又はオルト、メタ又はパラ位置でアルキル、アルコキシ、アルカノイル、フェニル、ニトロ又はジアルキルアミノ基により置換されているベンジルである）構造式（Ｖ）の（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン誘導体と構造式（ＩＶ）のホスフィニル酢酸誘導体（なお式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキルである）を反応させその後、従来の手段により保護基Ｒ７を除去して構造式（ＶＩ）のホスフィニルアセトアミドプロリン誘導体（なお式中Ｒ７は水素でありＲ８は上述のものと同じ意味をもつを得ること。
【００６６】
基本的にアミド結合の形成が関与する該反応は、文献中に報告されているような数多くの方法で達成できる。例えば、ジシクロヘキシカルボジイミドといったようなカップリング剤の存在下で構造式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物をカップリングすることによって実施でき、そうでなければ、構造式（ＩＶ）の化合物を、その混合無水物、対称無水物、酸ハロゲン化物及び酸エステルの形成によりカルボン酸官能基の活性化させた後、構造式（Ｖ）の化合物と反応させることができる。
【００６７】
好ましくは、本発明においては、アミノ結合形成は、塩基及び溶剤の存在下で、塩化ピバロイルとのその混合無水物の形成により活性化されるカルボン酸官能基をもつ構造式（Ｖ）の化合物と構造式（ＩＶ）の化合物を反応させて、構造式（ＶＩ）の化合物（なお式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキルである）を得ることによって達成される。
この反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフラン又はその混合物の中から選ばれた溶剤の中で実施できる。反応物を溶解させるために充分な溶剤が適切である。
【００６８】
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、及びＮ−メチルモルフォリンといったようなその他の塩基も、反応のために使用できる。塩基は、約１：３、好ましくは約１：１．５〜約１：２の範囲内にある構造式（ＩＶ）の化合物に対するモル比で利用できる。
通常、化合物（Ｖ）との関係においてわずかに余剰の又は約１モル当量の混合無水物が、カルボン酸官能基の活性化のために充分である。
【００６９】
反応は、−６０〜＋３０℃、好ましくは−４０〜１５℃の範囲内の温度で実施できる。
好ましい実施形態においては、化合物（ＩＶ）（式中Ｒ７はメチル又はエチルである）の、有機塩基を含み好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランである溶剤中の溶液が、約０．５〜１．０時間、−６０〜−１０℃の範囲内の温度で塩化ピバロイルと反応させられる。この溶液に対し、同じ温度で、アセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランから選択された溶剤中の（トランス）−４−シクロヘキシル）−Ｌ−プロリン（Ｖ）の溶液を添加し、−４０〜５０℃の範囲内の温度で１〜２時間反応させる。反応の終りで、反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで水相を抽出する。酢酸エチルを蒸発させると、化合物（ＶＩ）（なお式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキルである）が得られる。
【００７０】
（ｉｉ）  構造式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ７は水素である）を得るための、構造式（ＶＩ）の化合物中のアルキル保護基Ｒ７の除去。これは、アルコキシエステルの加水分解について当該技術分野で既知の標準的方法によって達成可能である。１つのかかる方法は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２１９（１９８２）及び米国特許第４３３７２０１号の例４８に記述されている方法にある通り溶剤の存在下で任意にはアルカリ金属ハロゲン化物の存在下でシリル化合物又はその混合物と、構造式（ＶＩ）の化合物（式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキルである）を反応させることから成る。
【００７１】
好ましくは、脱保護は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラントルエン及びキシレンの中から選択された有機溶剤中の臭化ナトリウム及びヨウ化ナトリウムといったようなアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で０〜１１０℃の範囲内の温度で１〜２時間、トリメチルクロロシラン、トリメチルブロモシラン及びヘキサジメチルシラザンの中から選択されたシリル化合物又は混合物と、構造式（ＶＩ）の化合物（式中Ｒ７は１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキルである）を反応させることによって実施される。反応の終りで、かくして得られたヒドロキシ化合物（ＶＩ）を、従来の方法により単離する。
【００７２】
シリル化合物は、約１：３好ましくは約１：１．５から約１：２までの範囲内の構造式（ＶＩ）の化合物（式中Ｒ７は低級アルキルである）に対するモル比で利用可能である。同様にしてアルキル金属ハロゲン化物を、約１：３、好ましくは約１：１．５から約１：２までの範囲内の構造式（ＶＩ）（式中Ｒ７は低級アルキルである）に対するモル比で利用可能である。
プロリンフラグメントの光学的無欠性は、アミド形成反応中維持される。すなわち、プロリン環の２及び４番目の位置にある両方の炭素原子共、構造式（ＶＩ）の化合物（式中Ｒ７は低級アルキル又は水素である）において（Ｓ）構成を保持する。
【００７３】
（ｉｉｉ）  有機溶剤及び塩基の存在下で２〜５時間約０〜１００℃の範囲内の温度で、構造（ＶＩＩ）のハロエステル（式中Ｘは塩素、臭素及びヨウ素の中から選択されたハロゲンである）と反応させてホスフィニルアルカノイルエステル（Ｉｉａ）（式中Ｒ８は前述のものと同じ意味をもつ）を得ることによる、構造式（ＶＩ）の化合物のアルキル化。
【００７４】
ホスフィン酸エステル（ＶＩ）（式中Ｒ７は水素である）は、約１：４、好ましくは約１：１．５〜約１：２の範囲内のハロエステル（ＶＩＩ）に対するモル比で利用することができる。反応が行なわれ得る溶剤には、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレンが含まれる。
ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエンが好ましい溶剤である。
【００７５】
利用可能な有機溶剤としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ及びＮ−メチルモルフォリンが含まれるが、トリエチルアミンが好ましい。塩基は、約１：４、好ましくは約１：１．５から約１：２の範囲内の、ヒドロキシ化合物（ＶＩ）（式中Ｒ７は水素である）に対するモル比で利用可能である。反応は、好ましくは、５〜２５℃の範囲内の温度で実施される。
【００７６】
化合物（ＩＩａ）は標準的方法により反応混合物から単離し、Ｒ８基の脱保護に付すことができる。代替的には、反応の終了後に得られた有機溶剤内の構造式（ＩＩＡ）の化合物の溶液は、化合物の単離無く、脱保護のために使用することができる。
（ｉｖ）  前段階から単離無く油又はその溶液として得られた構造式（ＩＩＡ）の化合物を、溶剤の存在下で木炭上のパラジウム又はその他の従来のパラジウム触媒といった水素化分解触媒の存在下での水素処理によるカルボン酸保護基Ｒ８の除去のため、水素化分解に付し、単離の後油として得られるＫＧ（ＩＩ）のフォシノプリルを提供する。
【００７７】
反応は、アセトニトリル、エタノール、酢酸エチル、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンの中から選択された、（なかでもエタノール、酢酸エチル、トルエン及びキシレンが好ましい）溶剤の中で実施することができる。
【００７８】
カルボン酸及びシクロヘキシル基を担持する第２及び第４の炭素原子がそれぞれ明確な構成をもつ、すなわち両方共が（Ｓ）−構成をもつことから、考えられる１６種類の異性体のうち、４種類の異性体のみの混合物として本発明の化合物（ＩＩ）が得られる。分子の中にはその他に２つキラル中心が存在し、各々が（Ｒ）−又は（Ｓ）−として分類される独自の構成をもつ。このことはそれ自体、第１の中心が（Ｒ）−でも（Ｓ）でもあり得、第２の中心も同様であることから、４種類の異性体を発生させる。
【００７９】
【化４５】
2004520440.tif 000026
【００８０】
かくして、化合物（ＩＩ）について２つのキラル中心で形成された４種類の異性体は、次のように分類できる：
Ａ）  リン−酸素リンケージが（Ｒ）−構成をもち、Ｃ（１２）−Ｃ（１３）リンケージが（Ｓ）−構成をもつもの。すなわち構造式ＩＩＡの化合物（ＳＲＣＣ−構成）。
Ｂ）  リン−酸素リンケージが（Ｓ）−構成をもち、Ｃ（１２）−Ｃ（１３）リンケージが（Ｒ）−構成をもつもの。すなわち構造式ＩＩＢの化合物（ＲＳＳＳ−構成）。
Ｃ）  リン−酸素リンケージが（Ｒ）−構成をもち、Ｃ（１２）−Ｃ（１３）リンケージが（Ｒ）−構成をもつもの。すなわち構造式ＩＩＣの化合物（ＲＲＳＳ−構成）。
Ｄ）  リン−酸素リンケージが（Ｓ）−構成をもち、Ｃ（１２）−Ｃ（１３）リンケージが（Ｓ）−構成をもつもの。すなわち構造式ＩＩＤの化合物（ＳＳＳＳ−構成）。
【００８１】
本発明で利用される出発化合物、すなわち、構造式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は、当該技術分野において既知の方法により得られる。
これらの４種類の異性体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、互いの鏡像ではない。すなわち、これらはジアステレオマーであって、鏡像異性体ではない。ジアステレオマーはその物理的及び化学的特性、可溶性及び反応性において異なっている。
このことは特に、立体電子因子が反応の過程を制御するときに言えることである。
【００８２】
この局面、特にジアステレオマーの可溶性挙動の差異は、本発明において、４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物から所望のフォシノプリル異性体（ＩＩＡ）を分離するために、有利に使用される。さまざまな溶剤中の混合物内の個々のジアステレオマーの可溶性プロフィールはさほど異なるものではないが、それらが１つの塩、特にアルカリ金属及びアミンとの塩に変換される場合により顕著なものとなる。
【００８３】
一般に、アルカリ金属塩の形成は、１〜４時間アルキル金属担体と適切な溶剤中の４種類のジアステレオマーの混合物を合わせて混合することによって達成できる。化合物のジアステレオマー混合物が可溶性な溶剤が使用可能である。これらには、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンが含まれる。
【００８４】
アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム及びセシウムの中から選択することができる。利用可能なアルキル金属担体は、アルキル金属交換のために一般に使用されるものであり、それぞれのアルキル金属の炭酸塩、炭酸水素塩及びエチルヘキサン酸塩を内含する。
アルキル金属交換は、エチルヘキサン酸のアルカリ金属塩が使用される場合、水の無い状態で、無水又は近無水条件下で達成可能である。利用される溶剤中に存在する通りの水は、単なる水源である。アルキル金属炭酸塩及びアルキル金属炭酸水素塩が使用される場合、塩を溶解するのに必要とされる通りの水が、交換のために必要である。
【００８５】
反応は、約−５０から５０℃好ましくは約−２０〜２０℃で行われ得る。
アルキル金属担体は、約１〜３、好ましくは約１〜１．５の範囲内の化合物（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）のジアステレオマー混合物に対するモル比で利用可能である。
本発明の好ましい態様においては、４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物からの所望の異性体（ＩＩＡ）の分離は、セシウム塩の形成とそれに続く結晶化により、スキームＩＩＩに要約した通りの１段階にて達成可能である。
【００８６】
従って、ジアステレオマー混合物は、前述の適切な溶剤の中でセシウム塩と混合物される。適切な溶剤又は溶剤混合物からの結晶化の時点で、ジアステレオマー（ＩＩＡ）のセシウム塩は、きわめて純粋な形で析出する。
その他のアルキル金属塩を調製することも可能であるが、セシウム単独では１つの単結晶化における所望のジアステレオマーの明確な分離が達成されることから、これが最も特異的でかつ最も好ましい塩である。
【００８７】
セシウム塩の結晶化は好ましくは、化合物（ＩＩＡ）／（ＩＩＢ）／（ＩＩＣ）／（ＩＩＤ）のセシウム塩の、約１〜１０モルの範囲内の含水量をもつアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル及び第３ブチルエチルエーテル又はその混合物の中から選択された溶媒中で実施される。好ましくは、水が２〜５モルの範囲内にあるとき、ジアステレオマー（ＩＩＡ）のセシウム塩は、構造式（ＩＩＩＡ）のフォシノプリルセシウム塩二水和物としてスムーズに晶出する。
【００８８】
水の量が好ましいモル範囲より低い場合、化合物（ＩＩＩＡ）は適切に晶出せず、粘着する傾向をもつ。水の量が好ましい範囲より高い場合、著しい量の化合物（ＩＩＩＡ）が、生成物のろ過中に母液に失なわれる。
フォシノプロリルセシウム塩二水和物（ＩＩＩＡ）は、ろ過により単離され、約９９．２〜９９．５％の範囲の高純度で得られる。生成物は、フォシノプリルナトリウムについて報告されたものとは違ったものである全く異なるＩＲスペクトル、１Ｈ ＮＭＲスペクトル及びＸ線（粉末）回折パターンを有する。生成物のＴＧ自記温度記録図は、それが２つの水分子を含有する、すなわちそれが２水和物であることを確認している。
【００８９】
化合物（ＩＩＩＡ）のＩＲスペクトル、Ｘ線（粉末）回折パターン、ＤＳＣ及びＴＧ自記温度記録図は、図−１、図−２、図−３及び図−４にそれぞれ再現されている。
代替的には、分離は、多段階式に達成することができる。第１の段階では、４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）とナトリウム及びカリウムの混合物のアルキル金属塩が調製され、前述の溶剤のうちのいずれか、好ましくはアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン及び酢酸エチル又はこれらの溶剤とジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化させられる。
【００９０】
主としてそのアルキル金属塩としてのジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のうちの２種類すなわち（ＩＩＡ−アルキル金属塩）及び（ＩＩＣ−アルキル金属塩）を含有する混合物（ここでアルキル金属塩はナトリウム又はカリウムである）が析出し、これはろ過により単離され乾燥され得る。アルキル金属のうち、０．５３：０．４７の比率で得られるジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）の混合物を分離するナトリウムが最も好ましい。利用される化学作用は、スキーマ−ＶＩに要約されている。
２種類のジアステレオマーアルキル金属塩（ＩＩＡ−アルキル金属塩）及び（ＩＩＣ−アルキル金属塩）の混合物は、酸での処理によりさらに、ジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）の対応する遊離酸混合物に変換され得る。
【００９１】
好ましくは、アルキル金属加水分解は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及びキシレンの中から選択された溶剤中の２種類のジアステレオマー（ＩＩＡ−アルキル金属塩）及び（ＩＩＣ−アルキル金属塩）の混合物の溶液と、水中硫酸水素カリウム溶液を、５〜３５℃の範囲内の温度で、約１．０〜４．０、好ましくは約２．０〜２．５の範囲内の酸性ｐＨで、混合させることによってもたらされる。溶剤の蒸発により、油として２種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）の混合物が得られる。
【００９２】
２種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）の混合物のさらなる分離は、スキーム−ＶＩＩに要約されているような２つの方法で達成できる。
１つの方法においては、２種類のジアステレオマー遊離酸（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）の混合物を溶剤の存在下でアルキル金属塩と混合して対応するアルキル金属塩を形成させることができ、これから、１つのジアステレオマーの優先的結晶化により２種類のジアステレオマーを分離することができる。使用可能なアルキル金属塩には、ナトリウム、カリウム及びセシウムが内含される。これらのうちでも、再び、２種類のジアステレオマーの明確な分離を達成することから、セシウムが最も特異的で最も好ましい塩である。
【００９３】
もう１つの方法では、有機溶剤中でアミノ化合物と２種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）の混合物を反応させて対応するアミン塩を形成することができる。塩を形成するために使用可能なアミノ化合物は、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、（＋）−Ｄ−２−アミノブタノール、ニコチンアミド、ジシクロヘキシルアミン及び１−アダマンタンアミンの中から選択され、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールが好ましい。塩形成は、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルの中から選択された溶剤の中で、約−３０〜＋３０℃の範囲の温度で実施可能である。
【００９４】
【化４６】
2004520440.tif 000027
【００９５】
【化４７】
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【００９６】
【化４８】
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【００９７】
【化４９】
2004520440.tif 000030
【００９８】
塩形成に用いられるものと同じ溶剤及び助ＣＶとの混合物から、かくして得られたアミン塩を結晶化することにより、ろ過により分離される望ましくないジアステレオマー（ＩＩＣ）を主として含有する固体化合物が得られる。母液は、約１０％のジアステレオマー（ＩＩＣ）で汚染された所望のジアステレオマー（ＩＩＡ）を含有する。母液から回収された生成物のさらなるグレードアップは、前述のようなセシウム塩と生成物混合物を反応させその後結晶化させて高純度の化合物（ＩＩＩ Ａ）を得ることにより達成できる。
【００９９】
スキームＩＩＩ 、ＶＩ及びＶＩＩ に要約されている全ての方法を、分離を達成するために利用することができる。この中に要約されている単段階分離は、たとえ高価なセシウム塩をさらに多く使用する必要がありスキーム−ＶＩ及びＶＩＩで示されたその他のもの（ただしこれらは、多数の段階を必要としよりわずらわしいものである）に比べややコスト高であるにせよ、最も好ましいものである。
【０１００】
構造式（ＩＩＩ Ａ）の化合物、すなわち［１〔Ｓ＊（Ｒ＊），２α，４β〕−４−シクロヘキシル−１−［〔〔２−メチル−１−（１−オキシプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アセチル］（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン、モノセシウム塩二水和物は、全く異なるＸ線（粉末）回折パターンをもつ新規の結晶質化合物であり、特に、以下で記述する方法（単複）から明らかとなるような高純度のフォシノプリルナトリウムの合成のための有用な中間体である。
【０１０１】
フォシノプロリルセシウム塩二水和物（ＩＩＩ Ａ）からの多形形態Ａの形のフォシノプリルナトリウム（Ｉ）の調製：
スキーム−ＩＶに要約したように、セシウム塩（ＩＩＩＡ）は、前述のものと類似の要領で強酸で処理することによって、遊離酸へと変換される。
【０１０２】
遊離酸すなわちフォシノプリル異性体（ＩＩＡ）は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＨＦ、トルエン及びキシレンの中から選択された有機溶剤（ただしジクロロメタン及び酢酸エチルが好ましい）の中に溶解させられ、１〜４時間、好ましくは２時間、５〜３５℃の温度で、エチルヘキサン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの中から選択されたナトリウム金属担体と混合させて、ナトリウム塩すなわち構造式（Ｉ）のフォシノプリルナトリウムを形成させることができる。
【０１０３】
ナトリウム金属担体としてエチルヘキサン酸ナトリウムが利用される場合、反応混合物には全く水を加える必要がない。反応は、無水又は近無水条件下で実施することができる。しかしながら、利用される溶剤（単複）に通常付随しているように、水が存在していてもよい。存在する含水量は、通常０．２％未満である。
好ましくは、含水量は、合計溶剤（単複）の０．０３〜０．０５％の範囲内にある。
ナトリウム塩として炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムが利用される場合には、反応系は２相であり、１相は、溶解したフォシノプリル遊離酸異性体（ＩＩＡ）を含有する溶剤相であり、もう１つは、アルキル金属塩が溶融した水相である。１〜４時間で交換が完了し、その後、ナトリウム塩を含有する有機相を水相から分離することができる。分離後の有機溶剤中のフォシノプリルナトリウム溶液は、通常約１〜２％の範囲内の含水量をもつ。
【０１０４】
かくして形成されたフォシノプリルナトリウムは、反応混合物から標準的方法により単離され得、そうでなければ、好ましくは、単離無く、同じ溶剤又は溶剤混合物から結晶化されてナトリウム塩の多形形態Ａを提供することができる。
結晶化は、前述の溶剤又は好ましい溶剤すなわちジクロロメタン又は酢酸エチル又はそれらの混合物のうちの１つの中のフォシノプリルナトリウム溶液を約１０〜２４時間好ましくは１０〜１５時間の長時間にわたり撹拌して多形形態Ａを晶出させこれをろ過により単離できるようにすることによって達成される。
【０１０５】
ナトリウム塩が単離されず、単独又はもう１つの溶剤と混合した形でエチルヘキサン酸ナトリウムとの交換により得られたこのナトリウム塩を含有する溶液が結晶化された場合、溶剤中の含水量は、通常０．２％より低く、より精確には約０．０３〜０．０５％の範囲内にある。単独又はもう１つの溶剤と同時混合した形で炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムとの交換により得られたフォシノプリルナトリウムを含有する溶液が結晶化させられた場合、溶剤中の含水量は通常１〜２％の範囲内にある。緩慢な結晶化により、多形形態Ａが得られる。
【０１０６】
あるいは、水を溶液から共沸により除去し、含水量を０．０３〜０．０５％のレベルにして、次に、結晶化のために凝結させて再び多形形態Ａを得ることもできる。
結晶化速度は、多形形態Ａの形成にとっては決定的要因であるが、使用される溶剤又は溶剤中に存在する含水量はそうではない。
結晶化のために与えられた時間が不充分である場合、得られた結晶質形態は、形態Ｂといったようなその他の多形形態で汚染されていることがわかる。
【０１０７】
上述の方法を利用してすなわち０．０３〜０．０５％の範囲内の水を含有する溶液から及び１〜２％の範囲内の水を含有する溶液から低速結晶化で得られた生成物は、文献中のフォシノプリルナトリウム多形Ａについて報告されたものと同一のＩＲスペクトル、固体状態３１Ｐ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル及びＸ線（粉末）回折パターンを有し、これに適合している。
多形形態Ａは、それがそこから結晶化され乾燥される溶剤又は溶剤混合物からろ過によって単離され得、９９％を超える純度をもつ。
【０１０８】
望ましくないフォシノプリル異性体をフォシノプリルナトリウム多形性Ａに戻すための変換
本発明のさらなる目的及び態様は、本書で上述したプロセスにおいて形成され分離された望ましくないジアステレオマーをスキームＶに要約されているようなジアステレオマーＡとしてのフォシノプリルナトリウム（Ｉ）に戻すように変換する方法を提供することにある。
【０１０９】
この方法は、まず最初に廃流からの望ましくない全てのジアステレオマーすなわち、ジアステレオマー（ＩＩＡ）で汚染された（ＩＩＢ），（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）及びそのアルカリ金属塩を合わせてプールし、プールされた混合物を加水分解に付してリン原子に付着したプロピオン酸イソブチルエステル官能基の分割をもたらして構造式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることから成る。
【０１１０】
加水分解は、塩基又は酸を用いて行なうことができる。その上、この加水分解は、トリメチルクロロシラン及びヨウ化ナトリウムといったようなアルカリ金属ハロゲン化物を用いて達成され得る。最小限の不純物の形成しか伴わず固体としての生成物の容易な単離を助長することから、基本的加水分解が好ましい。加水分解は、約−１０〜８０℃の温度範囲で実施可能である。
【０１１１】
プロリン環上のカルボン酸官能基を次にエステル化して、構造式（ＶＩ）のエステル（なお式中Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素化分解により容易に除去できる基であり好ましくはベンジル又はｐ−ニトロベンジル基である）を得る。
エステル化は、酸又は塩基の存在下で、溶剤及びベンジルアルコール又はｐ−ニトロベンジルアルコールの存在下で化合物（ＶＩＩＩ）を混合することによって実施できる。
【０１１２】
酸性エステル化は、シクロヘキサン、ベンゼン及びトルエンの中から選択された炭化水素溶剤中で１０〜１５時間溶剤の還流温度でｐ−トルエンスルフォン酸及び硫酸の中から選択された酸及びベンジルアルコール又はｐ−ニトロベンジルアルコール及び化合物（ＶＩＩＩ）を共に加熱することによって達成される。好ましい溶剤及び酸は、それぞれシクロヘキサン及びｐ−トルエンスルフォン酸である。酸は、化合物（ＶＩＩＩ）の重量で０．１対０．５、好ましくは０．１対０．２５の範囲内の比率で利用できる。
【０１１３】
基本的エステル化は、約２５〜８０℃の範囲内の温度で５〜１０時間、アセトン及びアセトニトリルから選択された溶剤の存在下でトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及びＮ−メチルモルフォリンの中から選択された塩基及びベンジルブロミド又はｐ−ニトロベンジルプロミド及び化合物（ＶＩＩＩ）を合わせて撹拌することによって達成される。
ｐ−ＯＨ結合は、酸性及び塩基性エステル化の間、無傷の状態にとどまる。化合物（ＶＩ）は、従来の方法により反応混合物から単離され得る。
【０１１４】
化合物（ＶＩ）は次に、上述の方法の通り構造式（ＶＩＩ）のハロエステルでアルキル化され、水素化分解による保護基Ｒ８の除去後、フォシノプリル（ＩＩ）が４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ），（ＩＩＢ），（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物として得られる。
その後、スキームＩＩＩ、ＶＩ、及びＶＩＩ、好ましくはスキームＩＩＩに要約されている方法のいずれかにより、ジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物から調製可能である。次に、化合物（ＩＩＩＡ）は、スキームＩＶに要約されている方法の通り多形形態Ａのフォシノプリルナトリウム（Ｉ）へと変換される。
以下の例は、本発明の好ましい実施形態を表わしているが、決して本発明の範囲を制限するものとみなされるべきものではない。
【０１１５】
例１． １［［メトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル［化合物（ＶＩ）、なおＲ７はメチルである］
（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩［（Ｖ）、１００ｇｍ、０．３０９モル］をジクロロメタン（１０５０ｍｌ）及び水（４６８ｍｌ）の混合物中に取込み、５〜１０℃まで冷却した。同じ温度で、ｐＨが９．５〜９．８になるまで、アンモニア水溶液（２５％）をゆっくりと添加した。有機相を分離し、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し濃縮させた。残渣をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中で溶解させ、次の段階に添加するために準備できた状態に（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルを保つ。
【０１１６】
［Ｍ４Ｄ］酢酸［（ＩＶ、Ｒ７はメチル）、９８．２ｇｍ、０．３６３モル）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）中に溶解させ、−２０℃まで冷却した。Ｎ−メチルモルフォリン（５５ｇｍ、０．５４４モル）を添加し、それに続いて同じ温度で塩化ピバロイル（４３．９ｇｍ、０．３６４モル）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、次に−４０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン中の（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル溶液を同じ温度で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（７００ｍｌ）で希釈した。これに１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え、１０分間かき混ぜた。有機相を分離し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ×２）で洗浄し、溶剤を蒸発させて１６６．５ｇｍ（定量的）の表題化合物を油として得た。
【０１１７】
ＩＲ（ニート）；２９２７．７，２８５２．５，１７４３．５，１６５１．０，１４３３．０，１１７２．６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．４−７．１（ｍ、１０Ｈ、芳香族プロトン）；５．２−５．０５（ｍ、２Ｈ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ）；４．７−４．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ．−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；４．０−３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．８−３．６５（ｍ，３Ｈ，−ＯＣＨ３）；３．４−２．５（ｍ，５Ｈ，−Ｐ−ＣＨ２−ＣＯ−，Ｐｈ−ＣＨ２及び−Ｎ−ＣＨ）；２．２５−１．５（ｍ，１４Ｈ）；１．３−０．８（ｍ，６Ｈ）
【０１１８】
例２． １［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル［化合物（ＶＩ）、なおＲ７は水素である］
例１で得た  １［［メトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（ＶＩ）（１６６．５ｇｍ、０．３０９モル）をアセトニトリル（１７５０ｍｌ）中に溶解させ、１０〜１５℃まで冷却した。ヨウ化ナトリウム（７８．７ｇｍ，０．５２５モル）及び塩化ジメチルシリル（５７ｇｍ，０．５２５モル）を溶液に添加し、同じ温度で１．５時間、撹拌した。
【０１１９】
３３％で炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、ｐＨを約４．５に調整した。固体をろ過し、ろ液を濃縮させ、酢酸エチル（１１６５ｍｌ）中で残渣を溶解させ、かき混ぜて透明な溶液を得た。酢酸エチル溶液に水（１６６ｍｌ）及び５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１６６ｍｌ）で洗浄した。水（１６６ｍｌ）を酢酸エチル部分に添加し、３３％の炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって混合物のｐＨを８．４−８．５に調整した。有機部分を分離させ水（１６６ｍｌ）と混合した。濃ＨＣｌを混合物に添加し、ｐＨを２．２−２．５に調整した。有機相をさらに分離させ、溶剤を蒸発させて１３８ｇｍ（８５％）の表題生成物を油として得た。
【０１２０】
ＩＲ（ニート）；２９２５．８，２８５２．５，１７４３．５，１６４５．２，１６０４．７，１４３４．９，１１７２．６，９６０．５ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．４−７．１（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）；５．２５−５．０５（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ）；４．７−４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ．−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；４．０−３．８（ｍ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−）；３．３−３．１５（ｍ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−）；３．０−２．５（ｍ，４Ｈ，−Ｐ−ＣＨ２−ＣＯ−，Ｐｈ−ＣＨ２）；２．２−１．５（ｍ，１４Ｈ）；１．３−０．７（ｍ，６Ｈ）
【０１２１】
例３． １［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］−４−フェニルブチル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル［化合物（ＩＩ２）］
例２で得た、１［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（ＶＩ）（６４ｇｍ、０．１２２モル）をトルエン（４００ｍｌ）中に取り込み、トリエチルアミン（２１．５ｇｍ、０．２１３モル）を２５℃で添加した。
【０１２２】
１−ブロモイソブチルプロピオネート（３７ｇｍ、０．１７７モル、化合物（ＶＩＩ）］を添加し、反応混合物を３時間９０−９５℃で加熱し、室温まで冷却した。水（１５０ｍｌ）を添加し、２０分間かき混ぜた。有機相を分離させ、０．１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させて７１．６ｇｍ（９０％）の表題生成物を油として得た。
【０１２３】
ＩＲ（ニート）：２９２５．８，２８５２．５，１７４７．４，１６５１．０，１４３４．９，１１７４．６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３−７．０（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）；６．３−６．１（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；５．２５−５．０（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ）；４．６−４．４５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；４．１−３．６（ｍ，１Ｈ）；３．４５−２．６５（ｍ，３Ｈ，−Ｐ−ＣＨ２−ＣＯ−，−Ｎ−ＣＨ−）；２．６−２．５（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２）；２．４−２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．１５−１．７５（ｍ，５Ｈ）；１．７５−１．４５（ｍ，９Ｈ）；１．３−０．７（ｍ，１５Ｈ）
【０１２４】
例４． １［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン［４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物としての化合物（ＩＩ）］
１［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル〔例３で得たＩＩＡ）７９．６ｇｍ、０．１２２モル）をトルエン（２４０ｍｌ）中に取り込み、パーボトルに移し、添加した１０％のＰｄ／Ｃ（８ｇｍ）と混合し、反応混合物を６５〜７０ｐｓｉの水素ガス圧下で１．５時間かき混ぜた。パラジウム触媒をろ過し、ろ液を濃縮して１〔［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル］アセチル〕（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン（定量的）の４種類のジアステレオマーの表題化合物混合物を油として得た。
【０１２５】
ＩＲ（ニート）：２９２５．８，１７５５．１，１６５１．０，１６０４．７，１４５０．４，１１７４．６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．２５−７．０（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）；６．３−６．１（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；４．６−４．５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ−ＣＯＯＨ）；４．０５−３．７（ｍ，２Ｈ）；３．５−２．７（ｍ，３Ｈ）；２．６−２．５（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２）；２．５−２．２５（ｍ，３Ｈ）；２．２−１．８（ｍ，５Ｈ）；１．８−１．４（ｍ，９Ｈ）；１．３−０．７（ｍ，１５Ｈ）
【０１２６】
例５． １［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンナトリウム塩［ジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のナトリウム塩の混合物］
１［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ｝−４−フェニルブチル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン〔例４で得た４種類のジアステレオマー（ＩＩＡ），（ＩＩＢ），（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物、６８．７ｇｍ，０．１２２モル〕を酢酸エチル（２７６ｍｌ）中に溶解させ、１０℃まで冷却した。１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（１２３ｍｌ，０．１４６４モル）を添加し、２時間かき混ぜた。有機部分を分離し、減圧下で濃縮した。ジイソプロピルエーテル（３１０ｍｌ）を残渣に添加し、６時間２０℃でかき混ぜた。晶出する固体をろ過し、真空下で乾燥させて、白色固体として０．５３：０．４７の比率でジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のナトリウム塩の化合物混合物を２２ｇｒ得た。
【０１２７】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２５．８，２８５６．４，１７５７．０，１６２４．０，１６００．８，１４５２．３，１４０９．９，９５０．８ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３−７．０５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）；６．３５−６．２（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；４．５−４．３５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ−ＣＯＯＮＡ）；３．９５−３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．４−２．８５（ｍ，３Ｈ，−Ｐ−ＣＨ２−ＣＯ−，−Ｎ−ＣＨ−）；２．７−２．５５（ｔ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２）；２．５−２．２５（ｍ，３Ｈ）；２．２−１．８５（ｍ，５Ｈ）；１．８−１．５（ｍ，９Ｈ）；１．４−０．８（ｍ，１５Ｈ）
【０１２８】
例６． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンモノセシウム塩二水和物［化合物（ＩＩＩＡ）］：ナトリウム塩混合物を経由
例５で得たジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のナトリウム塩の混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の混合物に対し添加し、０〜５℃まで冷却した。これに対し、ｐＨが２．５に調整されるまでゆっくりと硫酸水素カリウム水溶液を加えた。有機相を分離し、溶剤を蒸発させた。ジイソプロピルエーテル（３５ｍｌ）を残渣に添加し、かきまぜて透明な溶液を得た。
【０１２９】
これに対し、−１０℃で炭酸セシウム水溶液（１．３３ｇｍ，０．００４１モル；０．６ｍｌの水）を添加し、２時間かき混ぜた。反応質量を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（７５ｍｌ）と混合し、−１０℃でさらに２時間かき混ぜた。沈殿した固体をろ過し、固体をジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥後に、固体をジクロロメタン（３０ｍｌ）中で溶解し、ジイソプロピルエーテル（９０ｍｌ）と混合させ、１時間撹拌した。固体生成物をろ過し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、９９．５％の純度をもつ１．３ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１３０】
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７８．８，２９２２．０，２８５０．６，１７３９．７，１６３３．６，１５８９．２，１４６１．９，１３９６．４，１２１５．１，１１８６．１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１５−６．９５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）；６．１５−６．０５（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；４．２８−４．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＨ−ＣＯＯＣｓ）；３．７５−３．６（ｍ，１Ｈ，−ＮＣＨ−）；３．２８−３．１（ｍ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−）；３．０８−２．６８（ｍ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２−ＣＯ−）；２．５８−２．４（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２）；２．３５−２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．１−１．７（ｍ，５Ｈ），１．７−１．３５（ｍ，９Ｈ）；１．２５−０．６５（ｍ，１５Ｈ）
【０１３１】
例７． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンモノセシウム塩二水和物［化合物（ＩＩＩＡ）］
２種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のナトリウム塩の混合物〔５ｇｍ，０．００８５４モル〕を、まさに例６に記述されている通りに調製した。ジクロロメタン（２５ｍｌ）を残渣に添加し、かき混ぜて透明な溶液を得た。炭酸セシウム（１．３３ｇｍ，０．００４１モル）を水中（０．６ｍｌ）で溶解させ、−１０℃で溶液に添加し、混合物を２時間かき混ぜた。
【０１３２】
反応質量を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（７５ｍｌ）と混合し、−１０℃でさらに２時間かき混ぜた。沈でんした固体をろ過し、固体をジイソプロピルエーテル（２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥後に、固体をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、ジイソプロピルエーテル（９０ｍｌ）と混合させ、１時間撹拌した。固体生成物をろ過し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄した。これを乾燥させて、９９．５％の純度をもつ１．３ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１３３】
例８． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンモノセシウム塩二水和物［化合物（ＩＩＩＡ）］
２種類のジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のナトリウム塩の混合物〔５ｇｍ，０．００８５４モル〕を、まさに例６に記述されている通りに調製した。酢酸エチル（２５ｍｌ）を残渣に添加し、かき混ぜて透明な溶液を得た。炭酸セシウム（１．３３ｇｍ，０．００４１モル）を水中（０．６ｍｌ）で溶解させ、−１０℃で溶液に添加し、混合物を２時間かき混ぜた。
【０１３４】
反応質量を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３５ｍｌ）と混合し、さらに２時間−１０℃でかき混ぜた。結晶化した固体をろ過し、乾燥させ、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、ジイソプロピルエーテル（９０ｍｌ）と混合させ、１時間撹拌した。固体生成物をろ過し、ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、９９．５％の純度をもつ１ｇｍの表題化合物を白色固体として得た。
【０１３５】
例９． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンモノセシウム塩二水和物［化合物（ＩＩＩＡ）］
ジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のセシウム塩を、例６と全く同様に、そのナトリウム塩から調製した。乾燥した固体をジクロロメタン（３０ｍｌ）の中に溶解させて、これに酢酸エチル（９０ｍｌ）を添加し、混合物を１時間かき混ぜた。晶出する固体をろ過し乾燥させて１ｇｍの表題の化合物を９９．５％の純度をもつ白色固体として生成した。
【０１３６】
例１０． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンモノセシウム塩二水和物［化合物（ＩＩＩ Ａ）］
ジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のセシウム塩を、例６と全く同様に、そのナトリウム塩から調製した。乾燥した固体をアセトン（４０ｍｌ）中に４０〜４５℃で溶解させ、溶液を２０〜２５℃まで冷却し、１時間かき混ぜた。生成物を晶出する固体をろ過し乾燥させて１．１ｇｍの表題の化合物を９９．５％の純度をもつ白色固体として生成した。
【０１３７】
例１１． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンモノセシウム塩二水和物［化合物（ＩＩＩＡ）］
ジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のセシウム塩を、例６と全く同様に、そのナトリウム塩から調製した。乾燥した固体をアセトニトリル（３０ｍｌ、含水量２０％）中に４０〜４５℃で溶解させ、次にさらに２０〜２５℃冷却させ、１時間かき混ぜた。生成物を晶出する固体をろ過し乾燥させて１．１ｇｍの表題の化合物を９９．５％の純度をもつ白色固体として生成した。
【０１３８】
例１２． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンモノセシウム塩二水和物［化合物（ＩＩＩ Ａ）］：アミン塩混合物を経由
第Ａ部：  １［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩〔ジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩の混合物］
例５で得たジアステレオマー（ＩＩＡ）及び（ＩＩＣ）のナトリウム塩の混合物を、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の混合物に対し添加し、０〜５℃まで冷却した。これに対し、ｐＨが２．５に調整されるまでゆっくりと硫酸水素カリウム水溶液を加えた。
【０１３９】
有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、５℃まで冷却した。冷却した溶液に対し、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．７６９ｇｍ，０．００８６３モル）を添加し、４５分間かき混ぜた。反応質量を濃縮し、ジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を残渣に添加して０〜５℃で１時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。乾燥した固体を１時間０〜５℃でアセトニトリル（４０ｍｌ）と共にかき混ぜ、ろ過した。固体をアセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄した。固体アミン塩を再び酢酸エチル（２０ｍｌ，含水量１．５％）と共に３０分間かき混ぜた。ろ過すると、主としてジアステレオマー（ＩＩＣ）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩を含有する１ｇｍの固体が得られた。
【０１４０】
ジイソプロピルエーテルとアセトニトリルの母液を組合せ、濃縮して、約９０％のジアステレオマー（ＩＩＡ）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩と約１０％のジアステレオマー（ＩＩＣ）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩の混合物から成る残渣２．５ｇｍを得た。
【０１４１】
第Ｂ部：アミン塩からのセシウム塩の調製
ジアステレオマー（ＩＩＡ）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩約９０％とジアステレオマー（ＩＩＣ）の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール塩約１０％の混合物から成る第Ａ部の組合せ母部分から得られた固体アミン塩を、酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）と混合し、０〜５℃まで冷却した。これに対し、反応混合物のｐＨが２．５に調整されるまで硫酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加した。有機相を分離し、水とブラインで洗浄し、溶剤を蒸発させた。
残渣を、例６−１１に記述されている方法のいずれかにある通りにセシウム塩に変換し、表題化合物（ＩＩＩＡ）を得た。
【０１４２】
例１３． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンモノセシウム塩二水和物［化合物（ＩＩＩ Ａ）］：４種類のジアステレオマーの混合物から直接
−２０±２℃まで冷却したジクロロメタン（２４ｍｌ）中のジアステレオマー（ＩＩＡ），（ＩＩＢ），（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の混合物２．４ｇｍ（０．００４２６モル）溶液に対して、０．６６ｇｍ（０．００４／モル）の炭酸セシウムを０．２６ｍｌの水中に溶かした溶液を添加し、混合物を４時間、−２０±２℃でかき混ぜた。
【０１４３】
反応混合物を濃縮させ、残渣をジイソプロピルエーテル（１０８ｍｌ）中に溶解させ、２時間−１０℃でかき混ぜた。晶出スル固体をろ過し、ジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。乾燥した固体（０．５ｇｍ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させ、ジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）と混合し、３時間かき混ぜた。晶出した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて、９９．５％の純度をもつ白色固体として０．４ｇｍの表題化合物を得た。
【０１４４】
例１４． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンナトリウム塩多形体Ａ［化合物（Ｉ）］
フォシノプリルセシウムすなわち［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ｝−４−フェニルブチル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンセシウム塩二水和物（ＩＩＩＡ）［２０ｇｍ，０．０２８８モル、例６−１３のいずれかから得たもの］をジクロロメタン（２７０ｍｌ）及び水（１３０ｍｌ）の混合物中に取り込み、０〜５℃まで冷却した。これに対して、ｐＨが２．５に調整されるまでゆっくりと硫酸水素カリウム水溶液を添加した。
【０１４５】
有機相を分離し、溶剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１７０ｍｌ）中で再溶解させ、溶液を１０℃まで冷却し、重炭酸ナトリウムの１０％水溶液（２３ｍｌ，０．０２７３５モル）と混合し、２時間かき混ぜた。有機相を分離させ、水を、含水量が約０．０３％となるまで溶剤から共沸によって除去した。溶液に対し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加し、溶液を１５時間かき混ぜた。晶出スル固体をろ過し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄し、４０℃で６時間真空下で乾燥させて１４．５ｇｍ（８６％）のフォシノプリルＳ（Ｉ）を多形形態Ａで９９．５％の純度をもつ白色固体として得た。
【０１４６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４．９，２８５６．２，１７５９．３，１６２２．６，１６００．２，１４５２．１，１４０９．１，１３８４．６ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１５−６．９５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン），６．１５−６．０５（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ−Ｏ）；４．２８−４．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＨ−ＣＯＯＮＡ）；３．７５−３．６（ｍ，１Ｈ，−ＮＣＨ−），３．２８−３．１（ｍ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−）；３．０８−２．６８（ｍ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２−ＣＯ−）；２．５８−２．４（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２）；２．３５−２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．１−１．７（ｍ，５Ｈ）；１．７−１．３５（ｍ，９Ｈ）；１．２５−０．６５（ｍ，１５Ｈ）
【０１４７】
８ｋＨｚでの１３ＣＣＰ−ＭＡＳ：１７３．３，１６７．５，１６０．１，１３７．９５，１２０．６，１０９．７４，１０３．９８，９５．９８， ７４．３２，
６０．８７，６０．４６，５９．３２， ５６．７８，４９．４５，４７．８，４５．４，３８．８，３５．９，３２．５，２８．７，２３．５，２０．９，２０．１，１６．２，１５．０８， ３．４２
８ｋＨｚでの３１ＰＨＰＤＥＣ：５３．３５５
−２３℃での［α］Ｄ−５．１（ｃ＝２，ＭｅＯＨ）
【０１４８】
例１５． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンナトリウム塩多形体Ａ［化合物（Ｉ）］
フォシノプリル酸を、まさに例１４に記述されているように、セシウム塩二水和物［（ＩＩＩＡ），１ｇｍ，０．００１４４モル］から調製した。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウムの１０％水溶液（１．１５ｍｌ，０．００１３６モル）と混合させ、２時間かき混ぜた。有機相を分離させ、含水量が約０．０３％となるまで溶剤から共沸煮より除去した。反応混合物の体積を、計算上５ｍｌまでに低下させ、溶液を１５時間かき混ぜた。晶出スル固体をろ過し、６時間４０℃で真空下で乾燥させて０．５ｇｍの表題化合物を９９．５％の純度をもつ白色固体として得た。
【０１４９】
例１６． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンナトリウム塩多形体Ａ［化合物（Ｉ）］
フォシノプリルセシウムすなわち［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ｝−４−フェニルブチル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンセシウム塩二水和物（ＩＩＩＡ）［６ｇｍ，０．００８６３８モル，例６−１３のいずれかか羅得たもの］をジクロロメタン（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の混合物中に取り込み、０〜５℃まで冷却した。これに対して、ｐＨが２．５に調整されるまでゆっくりと硫酸水素カリウム水溶液を添加した。
【０１５０】
有機相を分離し、水（２５ｍｌ×２）で共沸し、溶剤を蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）内で溶解させ、溶剤中の含水量が計算上０．０３％となるまで共沸煮より水を除去した。これに対し、酢酸エチル（６５ｍｌ，含水量計算値０．０３％）中のエチルヘキサン酸ナトリウム（１．３６ｇｍ、０．００８２０６モル）溶液を添加し、混合物を１５時間かき混ぜた。晶出する固体をろ過し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄し、４０℃で６時間真空下で乾燥させて４．３ｇｍ（８６％）の表題化合物を、９９．５％の純度をもつ白色固体として得た。
【０１５１】
例１７． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンナトリウム塩多形体Ａ［化合物（Ｉ）］
フォシノプリルセシウムすなわち［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ｝−４−フェニルブチル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンセシウム塩二水和物（ＩＩＩＡ）［１ｇｍ、０．００１４４モル、例６−１３のいずれか〜得たもの］をジクロロメタン（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の混合物中に取り込み、０〜５℃まで冷却した。
【０１５２】
これに対して、ｐＨが２．５に調整されるまでゆっくりと硫酸水素カリウム水溶液を添加した。有機相を分離し、水（２５ｍｌ×２）で洗浄し、溶剤を蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で溶解させ、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のエチルヘキサン酸ナトリウム（０．２２７ｇｍ，０．００１３７モル）溶液と混合させ、混合物を１５時間かき混ぜた。晶出する固体をろ過し、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で６時間真空下で乾燥させて０．７ｇｍ（８５％）の表題化合物を９９．５％の純度をもつ白色固体として得た。
【０１５３】
例１８． ［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ）−４−フェニルブチル）アセチル｝−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンナトリウム塩多形体Ａ［化合物（Ｉ）］
フォシノプリルセシウムすなわち［１［Ｓ＊（Ｒ＊）］，２α，４β］−４−シクロヘキシル−１−［［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ｝−４−フェニルブチル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンセシウム塩二水和物（ＩＩＩＡ）［１ｇｍ，０．００１４４モル、例６−１３のいずれかから得たもの］をジクロロメタン（８０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の混合物中に取り込み、０〜５℃間で冷却した。
【０１５４】
これに対して、ｐＨが２．５に調整されるまでゆっくりと硫酸水素カリウム水溶液を添加した。有機相を分離し、水（２５ｍｌ×２）で共沸し、溶剤を蒸発させた。残渣をトルエン（１０ｍｌ）内で溶解させ、酢酸エチル（１６ｍｌ）中のエチルヘキサン酸ナトリウム（０．２２７ｇｍ、０．００１３７モル）溶液と混合し、混合物を１５時間かき混ぜた。晶出する固体をろ過し、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、４０℃で６時間真空下で乾燥させて０．７ｇｍ（８５％）の表題化合物を、９９．５％の純度をもつ白色固体として得た。
【０１５５】
例１９． １［｛ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン［化合物（ＶＩＩＩ）］
例６からの母液内に含まれているような１［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ｝−４−フェニルブチル］アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンセシウム塩３８ｇｍ（０．０５４７モル）を水（１１４ｍｌ）と混合し、混合物を０〜５℃まで冷却した。これに対し水３６ｍｌ中の水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｇｍ，０．１１２モル）を添加し、３時間混合物をかき混ぜた。酢酸エチル（７６ｍｌ）を反応に添加し、濃ＨＣｌを添加することによりｐＨを２．０〜２．１に調整した。有機相を分離し、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル（１９０ｍｌ）と混合し、３時間かき混ぜた。沈殿した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４０℃で乾燥させて２０グラム（８４％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０１５６】
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２５．８，２８５２．５，１７１６．５，１６２５．９，１６０４．７，１４５０．４，１１３６．０ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２−６．９５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン），４．５−４．４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ−ＣＯＯＨ）；３．８５−３．５５（ｍ＋ｂｓ、１Ｈ、Ｐ−ＯＨ及び −ＣＯＯＨ）；３．０５−２．８５（ｍ，３Ｈ，−Ｐ−ＣＨ２−ＣＯ−及び−Ｎ−ＣＨ−）；２．５２−２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２）；２．２８−１．４（ｍ，１４Ｈ）；１．３−０．７（ｍ，６Ｈ）
【０１５７】
例２０． １［｛ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン［化合物（ＶＩＩＩ）］
例５からの母液内に含まれているような１［｛２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ−４−フェニルブチル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンナトリウム塩３．９ｇｍ（０．００６６モル）を水（１６ｍｌ）と混合し、０〜５℃まで冷却した。これに対し８ｍｌの水中の水酸化ナトリウム水溶液（０．５４６ｇｍ，０．０１３６モル）を添加し、３時間混合物をかき混ぜた。酢酸エチル（７６ｍｌ）を反応に添加し、濃ＨＣｌを添加することによりｐＨを２．０〜２．１に調整した。有機相を分離し、減圧下で溶剤を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）と混合し、３時間かき混ぜた。沈殿した固体をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４０℃で乾燥させて１．９グラムの表題化合物を白色固体として得た。
【０１５８】
例２１． １［｛ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル［化合物（ＶＩ）、なおＲ７は水素でＲ８はベンジル基である］
シクロヘキサン（５００ｍｌ）中の１［｛ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン［（ＶＩＩＩ，５０ｇｍ，０．１１４９モル）溶液に対して、ｐ−トルエンスルフォン酸二水和物（１０ｇｍ）とベンジルアルコール（１４．９ｇｍ，０．１３７９モル）を添加し、１４時間同時に共沸除去しながら還流させた。シクロヘキサンを蒸留させ、残渣に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加し、かき混ぜて、透明な溶液を得た。酢酸エチル溶液を水（５０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硝酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させて５９ｇｍ（９８％）の表題化合物を油として得た。
【０１５９】
ＩＲ（ニート）：２９２５．８，２８５２．５，１７４３．５，１６４５．２，１６０４．７，１４３４．９，１１７２．６，９６０．５ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４−７．１（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）；５．２５−５．０５（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ）；４．７−４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ２Ｐｈ）；４．０−３．８（ｍ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−）；３．３−３．１５（ｍ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−）；３．０−２．５（ｍ，４Ｈ，−Ｐ−ＣＨ２−ＣＯ−及びＰｈ−ＣＨ２−）；２．２−１．５（ｍ，１４Ｈ）；１．３−０．７（ｍ，６Ｈ）
【０１６０】
例２２． １［｛ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル［化合物（ＶＩ）、なおＲ７は水素でＲ８はｐ−ニトロベンジル基である］
アセトニトリル（５ｍｌ）中の１｛ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル｝アセチル］−（トランス）−４−シクロヘキシル−Ｌ−プロリン［（ＶＩＩＩ，０．５ｇｍ，０．００１１４９モル）溶液に対し、トリエチルアミン（０．２５ｇｍ，０．００２５２８モル）を添加し、ｐ−ニトロ−ブロミド（０．３ｇｍ，０．００１３７８モル）を添加し、６時間かき混ぜた。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）中で溶解させ、水中で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、酢酸エチル及びヘキサンの混合物からの残渣の結晶化により、０．３５ｇｍの表題化合物が白色固体として得られた。
【０１６１】
ＩＲ（ニート）：２９２９．７，２８５２．５，１７４７．４，１６５１．０，１６０８．５，１５２５．６，１４４０．７，１１３７．９ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１−８．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ−７．５Ｈｚ，芳香族プロトン）；７．４−７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，芳香族プロトン）；７．１５−６．９５（ｍ，５Ｈ，芳香族プロトン）；５．２−５．０（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２−ＰＮＢ）；４．４−４．３（ｄ，１Ｈ，−ＣＨ−ＣＯＯ−）；３．８５−３．７（ｔ，１Ｈ）；（ｔ，１Ｈ）；３．１５−３．０５（ｔ，１Ｈ）；２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．５５−２．４（ｔ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−），２．１−１．４（ｍ，１４Ｈ）；１．１５−０．７（ｍ，６Ｈ）
【０１６２】
【表１】
2004520440.tif 000031
【０１６３】
【表２】
2004520440.tif 000032
【図１】
2004520440.tif 000053
【図２】
2004520440.tif 000054
【図３】
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【図４】
2004520440.tif 000056
【国際公開パンフレット】
2004520440.tif 000057
2004520440.tif 000058
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2004520440.tif 000119
2004520440.tif 000120
2004520440.tif 000121
2004520440.tif 000122
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520440.tif 000123
【国際調査報告】
2004520440.tif 000124
2004520440.tif 000125
2004520440.tif 000126
2004520440.tif 000127