(57)【要約】本発明は下記化学式(Ｉ)で表される２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルピニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(ランソプラゾール)及びその中間体である下記化学式(II)で表される２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾールを製造する方法に関するもので、反応溶媒の下で２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン又はその塩と２-メルカプトベンゾイミダゾールにハロゲン化剤及び添加剤を加えて、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を高収率で製造し、これを反応溶媒及びベンゼンセレニン酸触媒の下で過酸化水素を以って酸化させてランソプラゾール(Ｉ)を製造するための方法である。
2004525927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式(III)の２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン又はその塩と、下記の化学式(IV)の２-メルカプトベンゾイミダゾールを反応溶媒及びハロゲン化剤の下で反応させ、上記の反応により生成された下記化学式(II)の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール化合物を反応溶媒及びベンゼンセレニン酸触媒の下で過酸化水素を以って酸化させることを特徴とする、下記化学式(Ｉ)のランソプラゾールを製造する方法。
【化１】
2004525927.tif 000011
【請求項２】
下記化学式(III)の２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン又はその塩と、下記の化学式(IV)の２-メルカプトベンゾイミダゾールを反応溶媒及びハロゲン化剤の存在下で反応させることを特徴とする、下記化学式(II)の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール化合物を製造する方法。
【化２】
2004525927.tif 000012
【請求項３】
上記の２-メルカプトベンゾイミダゾール（IV）は２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)に対して１〜４当量で使用される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
上記の２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)及び２-メルカプトベンゾイミダゾール(IV)を反応させる際、チオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)、チオ硫酸カリウム(K2S2O3)、チオ硫酸カルシウム(CaS2O3)及びチオ硫酸テトラブチルアンモニウム((Bu4N)2S2O3)から成る群より選ばれるチオ硫酸化合物を上記の化合物(III)に対して０．００１〜０．５当量で添加する、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
上記のハロゲン化剤は三臭化燐(PBr3)、三塩化燐(PCl3)、五臭化燐(PBr5)、五塩化燐(PCl5)、オキシ臭化燐(POBr3)、オキシ塩化燐(POCl3)及びこれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
上記のハロゲン化剤は上記化学式(III)の化合物に対して１当量(モル比で1/3倍)〜１５当量(モル比で５倍)範囲で使用される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
上記のベンゼンセレニン酸は上記化学式(II)の化合物に対して０．０００１〜０．２当量に使用される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
上記の過酸化水素は上記化学式(II)の化合物に対して０．９５〜２．０当量で使用される、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は胃酸分泌の抑制及び胃粘膜保護に優れた効果を表す抗潰瘍剤の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール及びその中間体の新しい製造方法に関するものである。より具体的に本発明は、２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン又はその塩と２-メルカプトベンゾイミダゾールとをハロゲン化剤と添加剤の下で反応させ、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾールを高収率(９６％以上)で製造し、これをベンゼンセレニン酸触媒の下で過酸化水素を以って酸化させ、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールを製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ランソプラゾールとも呼ばれる下記の化学式(Ｉ)の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールは、胃酸分泌の抑制及び胃粘膜の保護に優れた効果を表す抗潰瘍剤の主要成分と知られている化合物である。２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(Ｉ)とその中間体である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(下記の化学式II)との製造方法は、ヨーロッパ特許第0302720(Kato et al.)及び同第0446961(Makino et al.)、米国特許第4,689,333号(Nohara et al.)、同第5,374,730号(Slemon et al.)、及びＷＯ第97/29103号(Bekhazi et al.)、Tetrahedron 42/17, 5459(1986)、Chemical Abstract, 97/5, 547(1982)などに記載されている。
【化１】
2004525927.tif 000003
【０００３】
上記の文献に記載の製造方法などを要約すると次の通りである。
上記の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)は下記の反応式１にて示されたように、化学式(IV)で表される２-メルカプトベンゾイミダゾールと化学式(V)で表される３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン誘導体との結合反応を通じて、又は下記の化学式(VI)で表されるベンゾイミダゾール誘導体と下記の化学式(VII)で表される２-メルカプトメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジンとの結合反応を通じて製造されることができる(米国特許4,689,333号)。
【化２】
2004525927.tif 000004
式中、Ｘは脱離基を意味し、具体的にハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、Ｃ1-4アルキルスルホニルオキシ基、又は有機ホスホリルオキシ基である。
【０００４】
上記の方法では、反応性を高めるためにアルカリ金属、アルカリ金属水素化合物や炭酸塩、ソジウムアルコレート又は有機アミンのような塩基を使用し、反応溶媒としてアルコール又はジメチルホルムアミドを使用する。
【０００５】
この方法における短所とは、第一に、下記の化学式(III)で表される２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジンから上記の３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン誘導体(V)を得てから、２-メルカプトベンゾイミダゾール(IV)との結合反応を実施しなければならないため、実質的に２段階の作業が要されるという点である。例えば、３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン誘導体(V)でＸが塩素原子である場合、２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)とチオニルクロライドを反応させた後、残留するチオニルクロライドを除くために分離作業や濃縮過程が要される。
【化３】
2004525927.tif 000005
第二に、反応性を高めるために塩基を使用しなければならず、第三に、大量合成においては不適切なカラムクロマトグラフィーを通じて分離過程が進められ、第四に、最終生成物の収率(64.5%)が低いという点である。
【０００６】
一方、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(Ｉ)は下記の反応式２に示されたように、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を酸化させて製造される。
【化４】
2004525927.tif 000006
【０００７】
上記の酸化反応は次のように２つに要約されることができる。
第一の方法は、米国特許第4,689,333号に開示されたように、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を酸化させて、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(Ｉ)を製造する方法である。この時、酸化剤としては過酸、ソジウムブロマイド、次亜塩素酸ナトリウム、又は過酸化水素が使用され、反応溶媒としてはハロゲン化炭化水素、エーテル、アミド、アルコール、又は水が用いられる。
【０００８】
上記の第一方法の短所は、第一に、酸化反応において目的とする化合物である化学式(Ｉ)のみ得られるものではなく、化学式(Ｉ)のピリジン環に存在する窒素が酸化され生成された下記の化学式(VIII)の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールＮ-オキサイドが反応副産物として相当量で得られるという点である。
【化５】
2004525927.tif 000007
第二に、反応液の色相が濃い紫色に変色され、これにより化学式(Ｉ)の化合物を分離しても上記色相が完全に除かれにくい。第三に、生成物の収率が７７％程度で低調であり、カラムクロマトグラフィーを通じて分離するため大量合成に不適切である。
【０００９】
化学式(Ｉ)の第二の製造方法はヨーロッパ特許0302720に記載の方法として、上記第一の方法をもう少し改良した方法である。触媒のバナジウム化合物の存在下で、高価の酸化剤(ｍ-クロロ過安息香酸)の代わりに、低価の酸化剤の過酸化水素を以って２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を酸化させて、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(Ｉ)を製造する方法である。上記の方法は、公知の技術よりは生成物の収率を高める一方、副産物の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールＮ-オキサイド(VIII)の生成量を減らすことができる長所がある。
【００１０】
しかし、上記第二の方法も化学式(Ｉ)の化合物を合成する際反応完結度が落ちるため、これを解消するためにバナジウム化合物を増量させなければならず、又反応副産物である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールＮ-オキサイド(VIII)が約４％程度多量生成される短所がある。
【００１１】
よって、本発明者らは２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)から、より簡便な方法で高品質の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を高収率で製造し、化合物(II)から目的とする生成物の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(Ｉ)を高収率で製造する方法を開発することになったものである。２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールＮ-オキサイド(VIII)のような副産物は最終的に目的とする生成物の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(Ｉ)と物理的性質が類似しており、再結晶のような一般的な精製方法では２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(Ｉ)から除かれにくいため、本発明者らは反応段階において２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールＮ-オキサイド(VIII)が１％内外で生成の少ない条件を見付けることに重点をおいて研究した。
【００１２】
その結果本発明者らは、２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)のみならず、その塩から塩基を用いることなくハロゲン化剤と２-メルカプトベンゾイミダゾールを加えて２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を高収率で製造し、これを反応溶媒及びベンゼンセレニン酸触媒の下で過酸化水素を以って酸化させ、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(Ｉ)を製造する方法を開発することになった。
【００１３】
本発明によると、全く塩基を使用しなくても反応を効果的に進めることが可能であり、２段階の工程を経る従来の反応工程とは異に別途の分離工程や濃縮工程が要されない１段階の工程だけで公知の方法より高収率で２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を製造することができる。又本発明によると、上記の化合物(II)をベンゼンセレニン酸触媒の下で過酸化水素を以って酸化させ、高品質、高収率で２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルピニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(Ｉ)を製造することにより、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールＮ-オキサイド(VIII)のような副産物の生成が少ない簡便で経済的に酸化工程を実施することができる。
【００１４】
本発明の目的は、胃酸分泌の抑制及び胃粘膜保護に優れた効果を表す抗潰瘍剤である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールを製造する新しい方法を提供することである。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、公知の技術とは異に別途の濃縮工程や分離工程を経ることなく、又塩基を使わずに反応液状態の酸性条件下で１段階反応で２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールの反応中間体である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾールを製造する方法を提供することである。
【００１６】
本発明の他のもう一つの目的は、より容易で経済的に高純度の２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールとその中間体を高収率で製造する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の他のもう一つの目的は、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールの大量製造に適する方法を提供することである。
【００１８】
本発明の上記及びその他の目的は、下記の通り説明される本発明により全て達成することができる。
【００１９】
発明の具体的な説明
本発明は２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(以下、「ランソプラゾール」とする)及びその中間体である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾールを製造する方法に関するものである。上記のランソプラゾールは、下記反応式３に示したように化学式(III)の２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン又はその塩化合物と化学式(IV)の２-メルカプトベンゾイミダゾールを反応溶媒及びハロゲン化剤の存在下で反応させる段階、及び上記の反応により生成された２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を反応溶媒及びベンゼンセレニン酸触媒の下で過酸化水素を以って酸化させる段階から成る。上記の酸化段階は触媒としてベンゼンセレニン酸を使用して反応完結度を高め、副産物の生成を最少化した。
【化６】
2004525927.tif 000008
【００２０】
本発明をより詳細に説明すると次の通りである。
第１段階：２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)の製造
反応溶媒下で、２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)、又はその塩化合物にハロゲン化剤と２-メルカプトベンゾイミダゾール(IV)を同時に又は順次的に加えて反応させ、ランソプラゾールの中間体である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を製造する。
【００２１】
反応に使用される溶媒はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素；又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましく、この中でジクロロメタン又はクロロホルムがより好ましい。
【００２２】
上記の２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)は米国特許第４，６８９，３３３号に開示された通り、２、３-ルチジンから製造されることが可能であり、化学式(III)の化合物は酸と結合されたその塩形態、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩又は沃化水素酸塩の形で使用されることもできる。
【００２３】
上記反応に使用される２-メルカプトベンゾイミダゾール(IV)は、２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)と等量又はそれ以上に使用され、好ましくは１〜４当量、より好ましくは１〜１．５当量が使用される。
【００２４】
反応温度は０℃乃至反応溶媒の沸点で好ましくは２０〜８５℃であり、より好ましくは３５〜６０℃である。反応時間は反応の始った直後から２４時間の間で、好ましくは１０分乃至３時間である。ハロゲン化剤と２-メルカプトベンゾイミダゾールを順次的に加える場合、適切な時間間隔はハロゲン化剤を投入した直後乃至８時間で、好ましくは５分乃至３時間である。
【００２５】
反応に使用されるハロゲン化剤はハロゲン化燐化合物、例えば三臭化燐(PBr3)、三塩化燐(PCl3)、五臭化燐(PBr5)、五塩化燐(PCl5)、オキシ臭化リン(POBr3)、オキシ塩化リン(POCl3)；又はこれらの混合物であり、好ましくは三ハロゲン化燐である。ハロゲン化剤は２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジンに対して１当量(モル比で1/3倍)〜１５当量(モル比で５倍)で使用され、より好ましくは２当量〜３当量で使用される。
【００２６】
自由選択的に上記反応に添加剤を添加させることができる。添加剤としてチオ硫酸化合物を使用すれば２％位の収率上昇効果があり、この時使用されるチオ硫酸化合物はチオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)、チオ硫酸カリウム(K2S2O3)、チオ硫酸カルシウム(CaS2O3)又はチオ硫酸テトラブチルアンモニウム((Bu4N)2S2O3)であり、最も好ましくはチオ硫酸ナトリウムである。チオ硫酸化合物は２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)に対して０．００１当量〜０．５当量で使用され、好ましくは０．０１当量〜０．２当量で使用される。
【００２７】
上記のように得られたランソプラゾール中間体(II)は、反応液を冷却した後塩基性化し、有機層として抽出し濃縮して回収されることが可能であり、又一般的な精製方法で、例えば酢酸エチルとヘキサンを用いてより優れた純度で精製されることができる。
【００２８】
本発明の製造方法によると、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)は２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン(III)又はその塩から９６％以上の高収率と高純度で製造されることができる。特に、本発明は反応中間体である下記の化学式(V)の２-ハロメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジンに対する別途の濃縮工程や分離工程を経ることなく、１段階反応で２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾールを、別途塩基を添加することなく反応液状態である酸性条件の下で合成することができるという特徴がある。
【化７】
2004525927.tif 000009
式中、Ｘはハロゲン原子、例えば臭素や塩素である。
【００２９】
第２段階：ランソプラゾール(Ｉ)の製造
上記の第１段階で生成された２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)を反応溶媒及び触媒の存在下で過酸化水素を以って酸化させランソプラゾール(Ｉ)を製造する。
【００３０】
本発明の第２段階で使用される反応溶媒はハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン；又は水であり、この中でジクロロメタンやクロロホルムが好ましい。
【００３１】
反応に使用される触媒はベンゼンセレニン酸(benzeneseleninic acid: PhSeO2H)で、使用量は化学式(II)の化合物に対して０．０００１〜０．２当量、好ましくは０．００１〜０．１当量、最も好ましくは０．００２〜０．０１当量である。
【００３２】
過酸化水素は２０〜５０％程度の水溶液を使用することが一般的であるが、上記の範囲に限られるものではない。過酸化水素の使用量は化学式(II)の化合物に対して０．９５〜２．０当量、好ましくは０．９５〜１．４当量で、最も好ましくは１．０〜１．１当量である。
【００３３】
反応温度は０〜５０℃であり、好ましくは５〜３５℃、より好ましくは１０〜２５℃である。反応時間は５分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜１０時間で、より好ましくは１〜６時間である。
【００３４】
上記の方法で得られた生成物は、一般的な過酸化水素分解方法(例えば、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて)で酸化反応を終結させ、ジクロロメタンのような溶媒を以って抽出してから濃縮し、アセトニトリル水溶液又はエタノール水溶液を以って結晶化することができる。又、より高品質の生成物を得るためにエタノール又は水などの溶媒を使用し再結晶などの一般的精製方法で精製することができる。
【００３５】
上記の通り本発明により、２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)からランソプラゾール(Ｉ)を高品質でありながら高収率(約９０％以上)で製造することができる。特に、反応副産物である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールＮ-オキサイドの生成量を１．５％以下に顕著に減らすことができる。又、必要である場合、下記の実施例７-８のような一般的な精製過程により、生成物中２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルスルフィニル-１Ｈ-ベンゾイミダゾールＮ-オキサイドの量を０．１％以下まで減らすことができる。
【００３６】
本発明は下記の実施例及び参考例からより容易に理解することができる。又、下記の実施例は本発明を例示するためのものであり、特許請求範囲による本発明を制限しようとするものではない。
【実施例】
【００３７】
実施例１-５及び比較例１：２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール(II)の製造
実施例１
２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン２３ｇ(０．１０mol)をジクロロメタン１Ｌに溶かしてから４℃に冷却し、三臭化燐(PBr3)９．９ml(０．１０mol)と２-メルカプトベンゾイミダゾール１５．６ｇ(０．１０mol)、チオ硫酸ナトリウム３．３ｇ(０．０２mol)を１０℃以下で順次に投入した後２．５時間還流させた。反応完了の後、還流過程により昇温された反応液を室温まで冷却の上４Ｎ-苛性ソーダを添加し、反応液のｐＨを１３．５〜１４にした。上記の反応液を２０分間強く攪拌の後、有機層を分離した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを以って乾燥の後、減圧下で濃縮させた。有機層を分離してから余った残留液を酢酸エチル：ヘキサン＝１：６混合液６３０ｍｌに結晶化して、微白色の結晶である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール３４．２ｇを得た。結晶の収率は９３％であった。
【００３８】
実施例２
２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン２３ｇ(０．１０mol)をジクロロメタン１Ｌに溶かした後４℃に冷却し、三臭化燐(PBr3)９．９ｍｌ(０．１０mol)を１０℃以下でゆっくり投入してから１時間還流させた。還流により昇温された反応液を室温まで冷却し、２-メルカプトベンゾイミダゾール１５．６ｇ(０．１０ml)とチオ硫酸ナトリウム３．３ｇ(０．０２mol)を投入後２．５時間還流させた。反応完了の後、反応液を再に室温まで冷却し、４Ｎ-苛性ソーダを添加し反応液のｐＨを１３．５〜１４にした。上記の反応液を２０分間強く攪拌の後有機層を分離した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを以って乾燥させ減圧下で濃縮させた。残留液を酢酸エチル：ヘキサン＝１：６混合液６３０mlに結晶化し、微白色結晶である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール３５．３ｇを得た。結晶の収率は９６％であった。
【００３９】
実施例３
２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン塩酸塩２６．８ｇ(０．１０mol)をジクロロメタン１Ｌに懸濁してから４℃に冷却し、三臭化燐(PBr3)９．９ｍｌ(０．１０mol)と２-メルカプトベンゾイミダゾール１５．６ｇ(０．１０mol)、チオ硫酸ナトリウム３．３ｇ(０．０２mol)を１０℃以下で順次に投入してから２．５時間還流させた。反応完了の後、反応液を室温まで冷却し、４Ｎ-苛性ソーダを利用して反応液のｐＨを１３．５〜１４にした。上記の反応液を２０分間強く攪拌してから、有機層を分離した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを以って乾燥して、減圧下で濃縮させた。残留液を酢酸エチル：ヘキサン＝１：６混合液６３０ｍｌに結晶化し、微白色結晶である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール３３．８ｇを得た。結晶の収率は９２．１％であった。
【００４０】
実施例４
２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン１０ｇ(０．０４５２mol)をジクロロメタン４００molに溶かしてから４℃に冷却し、三塩化燐(PCl3)３．９４ｍｌ(０．０４５２mol)を１０℃以下でゆっくり投入してから１時間還流させた。反応液を室温まで冷却し、２-メルカプトベンゾイミダゾール６．７９ｇ(０．０４５２mol)とチオ硫酸ナトリウム１．４３ｇ(０．００９０４mol)を投入してから２．５時間還流させた。反応完了の後、反応液を室温まで冷却し、４Ｎ-苛性ソーダを添加して反応液のｐＨを１３．５〜１４にした。上記の反応液を２０分間強く攪拌してから、有機層を分離させた。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを以って乾燥してから、減圧下で濃縮させた。残留液を酢酸エチル：ヘキサン＝１：６混合液２８０ｍｌに結晶化し、微白色結晶である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール４．９ｇを得た。結晶の収率は９３％であった。
【００４１】
実施例５
２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン２．０ｇ(９．０４mmol)をジクロロメタン８０ｍｌに溶かしてから４℃に冷却し、オキシ臭化燐(POBr3)２．５９ｇ(９．０４mmol)を１０℃以下でゆっくり投入してから１時間還流させた。反応液を室温まで冷却し、２-メルカプトベンゾイミダゾール１．３６ｇ(９．０４mmol)とチオ硫酸ナトリウム０．２９ｇ(１．８１mmol)を投入してから２．５時間還流させた。反応完了の後、反応液を更に室温まで冷却し、４Ｎ-苛性ソーダを添加して反応液のｐＨを１３．５〜１４にした。上記の反応液を２０分間強く攪拌してから、有機層を分離した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを以って乾燥してから、減圧下で濃縮させた。残留液を酢酸エチル：ヘキサン＝１：６混合液５６ｍｌに結晶化し、微白色結晶である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール２．６９ｇを得た。結晶の収率は８４．３％であった。
【００４２】
比較例１
２-ヒドロキシメチル-３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)ピリジン５ｇ(０．０２２６mol)をジクロロメタン２００ｍｌに溶かした後４℃に冷却し、チオニルクロライド(SOCl2)１．６５ｍｌ(０．０２２６mol)と２-メルカプトベンゾイミダゾール３．３９ｇ(０．０２２６mol)とチオ硫酸ナトリウム０．７２ｇ(０．００４５２mol)を順次に投入してから２．５時間還流させた。反応完了の後、反応液を室温まで冷却し、４Ｎ-苛性ソーダを添加して反応液のｐＨを１３．５〜１４にした。上記の反応液を２０分間強く攪拌してから、有機層を分離した。分離された有機層を無水硫酸マグネシウムを以って乾燥してから、減圧下で濃縮させた。残留液を酢酸エチル：ヘキサン＝１：７混合液１４０ｍｌに結晶化し、淡紅色結晶である２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール３．８６ｇを得た。結晶の収率は４８．３％であった。
【００４３】
ハロゲン化剤として、一般的に用いられるチオニルクロライドを添加した比較例１を本発明による実施例１-５と比べてみると、生成物収率で顕著に異なることが確認できる。
【００４４】
実施例６：ランソプラゾールの製造
上記の実施例２で製造された２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール１．５ｇ(４．２４mmol)をジクロロメタン３０ｍｌに懸濁した後、ベンゼンセレニン酸(PhSeO2H)２．０１ｍｇ(０．０１０６mmol)を投入し懸濁液を１０℃に冷却した。これにtert-ブタノール２ｍｌと３５．７％の過酸化水素溶液０．３７６ｍｌ(４．４６mmol)を１０℃以下で投入した。反応液の温度を１５〜２０℃に維持しながら５時間攪拌して反応が完了されれば反応液を５℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム０．４ｇを水２０ｍｌに溶かした水溶液を１０℃以下でゆっくり滴下し１０℃程度で３０分間強く攪拌した。有機層を分離し水２０ｍｌで洗浄した。洗浄された有機層を無水硫酸マグネシウムを以って乾燥した後、減圧下で濃縮し、これを結晶析出の前にエタノール５ｍｌ程度を以って溶かした後、再濃縮して結晶化した。結晶を集めて真空乾燥して、薄いベージュ色固体の生成物１．５１ｇを得た。この生成物の収率は９５．１％であった。
【００４５】
参考例１-２：公知の技術によるランソプラゾールの製造
参考例１
２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール１．６８ｇをジクロロメタン３０ｍｌに懸濁した後、１５〜２０℃でバナジウムペンタオキシド５ｍｇを含有するtert-ブタノール(０．２gの過酸化水素に対して２．７５ml)に溶かした過酸化水素溶液を滴下の後、１５〜２０℃で約１時間反応させた。反応完了の後、チオ硫酸ナトリウム水溶液(０．５g/３０ml)を反応混合物に加え、約１０分間激しく攪拌の上放置し層に分離させた。ジクロロメタン層を水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムを以って乾燥した後、減圧下で濃縮し、結晶析出の前にエタノール５ｍｌ程度を以って溶かした後、再濃縮して結晶化した。結晶を集めて真空乾燥し、薄い茶色-紫色固体の目的化合物１．６３ｇを得た（収率：９３．０％）。
【００４６】
参考例２
２-[３-メチル-４-(２，２，２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジル]メチルチオ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール１．５ｇをクロロホルム２０ｍｌに懸濁し、５℃に冷却させ、５℃以下でクロロホルム１５ｍｌにｍ-クロロ過安息香酸１．０ｇを溶かした溶液を３０分間ゆっくり滴下投入した。そして、反応が完了されるまで０〜５℃で攪拌した(約１時間程度)。反応完了の後、反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液を以って洗浄した。分離された有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、結晶析出の前にエタノール５ｍｌ程度を以って溶かした後、再濃縮して結晶化した。結晶を集めて真空乾燥して、紫色固体の目的化合物１．６１ｇを得た（収率：１０３％）。
【００４７】
本発明による実施例６と公知の技術(ヨーロッパ特許０ ３０２ ７２０)による参考例１及び２により製造された各々のランソプラゾール生成物の収率、含量及び高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)の分析結果を下記の表１に示した。
【００４８】
高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)の分析条件は次の通りである。
使用装置：ヤングリン高性能液体クロマトグラフィータイプＭ９３０(YOUNG-LIN High Performance Liquid Chromatography Type M930)
カラム：クロマシル(Kromasil) ODS2(4.6 x 250mm i.d.)
検出器：ヤングリンＵＶ吸収光度計タイプ Ｍ７２０
資料処理装置：オートクロ-ウィン(Autochro-Win)
測定波長：２５４ｎｍ
移動相：燐酸を加えることによりｐＨが７．０に調整されたメタノール：水：トリエチルアミン(６０：４０：１)の混合物
流速：０．７ｍｌ/分
分析に要される時間：５０分
カラム温度：約２５℃の固定温度
【００４９】
下記の表１における「含量」は、市販される標準品に基づいて実験の結果得られた生成物見本の含量を示したもので、下記式によって算出した。
含量(％)＝［標準品の重量(ｇ)/見本の重量(ｇ)］×［ＨＰＬＣにおける標準品の面積/見本の面積］×［標準品のうち水分の重量/見本の水分重量］×１００
【表１】
2004525927.tif 000010
上記の表１に示されたように生成物の理論的収率は実施例６と参考例１-２との間に差がなかった。しかし、外部標準品対比の含量及び高性能液体クロマトグラフィーにおける面積率を比べてみると、実施例６の場合が公知の技術により実施された参考例の場合より生成物の純度及び実際収率が優れていることがわかる。特に高性能液体クロマトグラフィーを分析の結果、実施例６の本発明によると、反応副産物である上記化学式（VIII）のＮ-オキシド化合物の生成量を１％内外まで顕著に減らすことができる。
【００５０】
実施例７-８：ランソプラゾールの精製
実施例７
実施例６から得られた精製しなかったランソプラゾール１．５１ｇにエタノール１２．１ｍｌを投入してから、４５〜５０℃で加熱し結晶を完全に溶かした。ここに水４．０３ｍｌを投入して、５℃でゆっくり冷却した。５℃を維持のまま３時間放置し結晶を完全に析出した後、この結晶を濾過し５℃のエタノール：水＝３：１の混合液で洗浄した。結晶を集めた後真空乾燥し、白色結晶であるランソプラゾール１．４５ｇを得た。結晶の収率は９６．１％であった。得られた結晶に更にエタノール１１．６ｍｌを投入後、４５〜５０℃で加熱して固体を完全に溶かした。保温濾過を通じて不溶性物質を除去した後、水１．６６ｍｌを投入し５℃でゆっくり冷却した。同一温度で３時間放置して結晶を完全に析出してから得られた結晶を濾過し、５℃のエタノール：水＝７：１の混合液を以って洗浄した。結晶を集めた後、真空乾燥して、白色結晶であるランソプラゾール１．４０ｇを得た。結晶の収率は９６．３％であった。
【００５１】
実施例８
実施例６で得られた精製しなかったランソプラゾール１．５１ｇにアセトニトリル５２．９ｍｌを投入してから、５０〜５５℃で加熱し固体を完全に溶かした。ここに水５．２９ｍｌを投入して、室温でゆっくり冷却した後減圧の下で約４８ｍｌ程度を濃縮除去する。５℃で３時間放置し結晶を完全に析出した後、得られた結晶を濾過し５℃のアセトニトリル：水＝１０：１の混合液で洗浄した。結晶を集めた後真空乾燥し、微白色結晶であるランソプラゾール１．４８ｇを得た。結晶の収率は９８．０％であった。得られた結晶に更にエタノール１１．８ｍｌを投入した後、４５〜５０℃で加熱して固体を完全に溶かした。保温濾過を通じて不溶性物質を除去した後、水１．６９ｍｌを投入し５℃でゆっくり冷却した。５℃で３時間放置して結晶を完全に析出した後得られた結晶を濾過し、５℃のエタノール：水＝７：１の混合液を以って洗浄した。結晶を集めた後、真空乾燥し、白色結晶であるランソプラゾール１．４１ｇを得た。結晶の収率は９５．０％であった。
【００５２】
本発明の単純な変形乃至変更は、この分野で通常の知識を持つ当業者により容易に理解可能であり、このような変形や変更は全て本発明の範囲に含まれるものとみられる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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