(57)【要約】本発明は、１）Ｙが架橋ヘテロ原子を含有するブリッジである式Ｉの化合物及びそれらの医薬品としての使用；２）特に精神治療薬におけるセロトニン１（５−ＨＴ１）受容体リガンドとしての式Ｉの化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004517085.tif 000059
［式中、
Ｒ１は、以下に示す式Ｇ８又はＧ９の基：
【化２】
2004517085.tif 000060
であり；
ａは０〜８であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｇ１又はＧ２のそれぞれピペラジン又はピペリジン環の環炭素の一つから、利用可能な結合部位を有するＧ１又はＧ２のそれぞれピペラジン又はピペリジン環の同じ又は別の環炭素もしくは環窒素へ、又は利用可能な結合部位を有するＲ６の環炭素への（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）メチレンブリッジであり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｔは０、１又は２｝、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｙは、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジで、それが結合している原子と一緒になって、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、及び２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルからなる群から選ばれる、２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロ環を形成し、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｋ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｋは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＢであり、式中、ｍは０、１、２又は３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｎは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｑは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｇ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｇは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｒ２の定義中に記載したラジカルから選ばれるか、又はＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして、
破線は任意の二重結合を示すが、ただし、Ｒ１がＧ８の場合、破線位置に任意の二重結合はなく、Ｒ２はＲ１４及びＲ１５と一緒になって、それらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成する］の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＧ８である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＧ９であり、破線位置に任意の二重結合がなく、Ｒ２がＲ１４及びＲ１５と一緒になって、それらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、それが結合している原子と一緒になって、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル；１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル；チオモルホリン−３−オン−２−イル；１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル；及びモルホリン−３−オン−２−イルから選ばれる、場合により置換された５〜７員のヘテロ環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、場合により置換されたフェニル又は−（ＣＨ２）−場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、全形態のうつ、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害、双極性障害、双極性障害のうつ病相、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害、過食障害、神経性食欲不振、神経性過食、肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症及び嗜癖；群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血症、血管痙攣、脳血管系における血管痙攣、小脳性運動失調；運動及び分泌の変化が関与する消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん、肺小細胞がん、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、そのような障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、そのような障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
高血圧、全形態のうつ、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害、双極性障害、双極性障害のうつ病相、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害、過食障害、神経性食欲不振、神経性過食、肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症及び嗜癖；群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血症、血管痙攣、脳血管系における血管痙攣、小脳性運動失調；運動及び分泌の変化が関与する消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん、肺小細胞がん、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
哺乳動物におけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
哺乳動物におけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、
ａ）製薬上許容しうる担体；
ｂ）請求項１に記載の化合物；及び
ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害薬又はその製薬上許容しうる塩；
を含み、活性化合物の量は、該組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような医薬組成物。
【請求項１１】
５−ＨＴ再取込み阻害薬がセルトラリン又はその製薬上許容しうる塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物におけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬の製造における
ａ）請求項１に記載の化合物；及び
ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害薬又はその製薬上許容しうる塩
の使用であって、活性化合物の量は、該組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような使用。
【請求項１３】
５−ＨＴ再取込み阻害薬がセルトラリン又はその製薬上許容しうる塩である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
障害又は状態が、高血圧、全形態のうつ、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害、双極性障害、双極性障害のうつ病相、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害、過食障害、神経性食欲不振、神経性過食、肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症及び嗜癖；群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血症、血管痙攣、脳血管系における血管痙攣、小脳性運動失調；運動及び分泌の変化が関与する消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん、肺小細胞がん、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれ、活性化合物の量は、該組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
哺乳動物、好ましくはヒトにおける注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害のうつ病相；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、産後うつ、老人性うつ、慢性うつ、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安を伴う適応障害、抑うつ気分、不安とうつの混合、物質誘発性気分障害、全身的病状に続発する気分障害、社会不安、分離不安障害、過食障害、マリファナに対する依存症及び嗜癖、広場恐怖症を伴うパニック障害；自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、及び月経前不快気分障害から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉ：
【化３】
2004517085.tif 000061
［式中、
Ｒ１は、以下に示す式Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８又はＧ９の基：
【化４】
2004517085.tif 000062
であり；
ａは０〜８であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｇ１又はＧ２のそれぞれピペラジン又はピペリジン環の環炭素の一つから、利用可能な結合部位を有するＧ１又はＧ２のそれぞれピペラジン又はピペリジン環の同じ又は別の環炭素もしくは環窒素へ、又は利用可能な結合部位を有するＲ６の環炭素への（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）メチレンブリッジであり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｔは０、１又は２｝、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｙは、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジで、それが結合している原子と一緒になって、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、及び２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルからなる群から選ばれる、２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロ環を形成し、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｋ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｋは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＢであり、式中、ｍは０、１、２又は３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｎは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｑは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｇ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｇは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｒ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｒは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ及び−ＳＯｊ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｊは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
又は、Ｒ６及びＲ７は一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ９は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
又はＲ６及びＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；
そしてｐは、１、２、又は３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｒ２の定義中に記載したラジカルから選ばれるか、又はＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして、
破線は任意の二重結合を示すが、ただし、Ｇ２中の破線が二重結合の場合、Ｒ８は存在せず；そしてまた
Ｒ１がＧ８の場合、破線位置に任意の二重結合はなく、Ｒ２はＲ１４及びＲ１５と一緒になって、それらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成する］の化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害のうつ病相；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、産後うつ、老人性うつ、慢性うつ、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安を伴う適応障害、抑うつ気分、不安とうつの混合、物質誘発性気分障害、全身的病状に続発する気分障害、社会不安、分離不安障害、過食障害、マリファナに対する依存症及び嗜癖、広場恐怖症を伴うパニック障害；自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、及び月経前不快気分障害から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬製造における式Ｉ：
【化５】
2004517085.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、以下に示す式Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８又はＧ９の基：
【化６】
2004517085.tif 000064
であり；
ａは０〜８であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｇ１又はＧ２のそれぞれピペラジン又はピペリジン環の環炭素の一つから、利用可能な結合部位を有するＧ１又はＧ２のそれぞれピペラジン又はピペリジン環の同じ又は別の環炭素もしくは環窒素へ、又は利用可能な結合部位を有するＲ６の環炭素への（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）メチレンブリッジであり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｔは０、１又は２｝、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｙは、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジで、それが結合している原子と一緒になって、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、及び２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルからなる群から選ばれる、２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロ環を形成し、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｋ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｋは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＢであり、式中、ｍは０、１、２又は３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｎは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｑは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｇ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｇは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｒ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｒは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ及び−ＳＯｊ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｊは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
又は、Ｒ６及びＲ７は一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ９は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
又はＲ６及びＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；
そしてｐは、１、２、又は３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｒ２の定義中に記載したラジカルから選ばれるか、又はＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして、
破線は任意の二重結合を示すが、ただし、Ｇ２中の破線が二重結合の場合、Ｒ８は存在せず；そしてまた
Ｒ１がＧ８の場合、破線位置に任意の二重結合はなく、Ｒ２はＲ１４及びＲ１５と一緒になって、それらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成する］の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、新規なアラルキル及びアラルキリデンヘテロ環式ラクタム類及びイミド類、それらを製造するための中間体、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬としての使用に関する。本発明の化合物は、セロトニン１（５−ＨＴ１）受容体、特に５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体の一つ又は両方の選択的アゴニスト及びアンタゴニストを含む。本発明の化合物は、高血圧、全形態のうつ（例えば、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害）、双極性障害（うつ病相にあるのものを含む）、全般性不安障害、社会不安、分離不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害（例えば、過食障害、神経性食欲不振、及び神経性過食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、マリファナ、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害；広場恐怖症を伴う及び伴わないパニック障害；記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳性運動失調、消化管障害（運動及び分泌の変化が関与する）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん（例えば、肺小細胞がん）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に伴う）、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙（場面緘黙）、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、並びに５−ＨＴ１アゴニスト又はアンタゴニストが適応される他の障害の治療に有用である。
【０００２】
１９９１年６月２６日公開の欧州特許公開第４３４，５６１号は、７−アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレン類について記述している。該化合物は、片頭痛、うつ、不安、統合失調症、ストレス及び疼痛の治療に有用な５−ＨＴ１アゴニスト及びアンタゴニストとされている。
【０００３】
１９８９年１１月２３日公開の欧州特許公開第３４３，０５０号は、有用な５−ＨＴ１Ａリガンド治療薬として、７−非置換、ハロゲン化、及びメトキシ置換−１−（４−置換−１−ピペラジニル）−ナフタレン類について記述している。
【０００４】
１９９４年９月２９日公開のＰＣＴ公開ＷＯ９４／２１６１９は、５−ＨＴ１アゴニスト及びアンタゴニストとしてのナフタレン誘導体類について記述している。
１９９６年１月１１日公開のＰＣＴ公開ＷＯ９６／００７２０は、有用な５−ＨＴ１アゴニスト及びアンタゴニストとしてのナフチルエーテル類について記述している。
【０００５】
１９９６年３月２０日公開の欧州特許公開第７０１，８１９号は、５−ＨＴ再取込み阻害薬と組み合わせた５−ＨＴ１アゴニスト及びアンタゴニストの使用について記述している。
【０００６】
Ｇｌｅｎｎｏｎらは、論文“５−ＨＴ１Ｄ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（５−ＨＴ１Ｄセロトニン受容体）”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，２２，２５−３６（１９９１）の中で、有用な５−ＨＴ１リガンドとして７−メトキシ−１−（１−ピペラジニル）−ナフタレンを引用している。
【０００７】
Ｇｌｅｎｎｏｎの論文“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（セロトニン受容体：臨床的意味）”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，３５−４７（１９９０）は、セロトニン受容体に付随する、食欲抑制、体温調節、心血管／降圧効果、睡眠、精神病、不安、うつ、吐き気、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病を含む薬理効果について記述している。
【０００８】
１９９５年１１月３０日公開の国際特許出願ＷＯ９５／３１９８８は、うつ、全般性不安、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、記憶障害、神経性食欲不振及び神経性過食、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、高プロラクチン血症のような内分泌障害、血管痙攣（特に脳血管系）及び高血圧のようなＣＮＳ障害、運動及び分泌の変化が関与する消化管障害、並びに性機能障害を治療するために５−ＨＴ１Ａアンタゴニストと組み合わせた５−ＨＴ１Ｄアンタゴニストの使用について記述している。
【０００９】
Ｇ．ＭａｕｒａらによるＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，６６（１），２０３−２０９（１９９６）は、５−ＨＴ１Ａ受容体に対する又は５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｄ両方の受容体に対する選択的アゴニストの投与が、確立された療法がない多方面にわたる症候群であるヒトの小脳性運動失調の治療に多大な改善を示しうることについて記述している。
【００１０】
１９９５年８月９日公開の欧州特許公開第６６６，２６１号は、チアジン及びチオモルホリン誘導体類について記述し、それらが白内障の治療に有用であるとクレームしている。
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2004517085.tif 000002
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、以下に示す式Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８又はＧ９の基：
【００１３】
【化２】
2004517085.tif 000003
【００１４】
であり；
ａは０〜８であり；
各Ｒ１３は、独立して、Ｇ１又はＧ２のそれぞれピペラジン又はピペリジン環の環炭素の一つから、利用可能な結合部位を有するＧ１又はＧ２のそれぞれピペラジン又はピペリジン環の同じ又は別の環炭素もしくは環窒素へ、又は利用可能な結合部位を有するＲ６の環炭素への（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）メチレンブリッジであり；
Ｅは、酸素、硫黄、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｔは０、１又は２｝、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｙは、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジで、それが結合している原子と一緒になって、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、及び２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルからなる群から選ばれる、２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロ環を形成し、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｋ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｋは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＢであり、式中、ｍは０、１、２又は３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｎは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｑは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｇ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｇは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｒ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｒは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ及び−ＳＯｊ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｊは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
又は、Ｒ６及びＲ７は一緒になって２〜４個の炭素鎖を形成し；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ９は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
又はＲ６及びＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；
そしてｐは、１、２、又は３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｒ２の定義中に記載したラジカルから選ばれるか、又はＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして、
破線は任意の二重結合を示すが、ただし、Ｇ２中の破線が二重結合の場合、Ｒ８は存在せず；そしてまた
Ｒ１がＧ９の場合、破線位置に任意の二重結合はなく、Ｒ２はＲ１４及びＲ１５と一緒になって、それらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成する］の化合物又はその製薬上許容しうる塩に関する。
【００１５】
以下は、Ｇ１及びＧ２基のより具体的な態様である。
【００１６】
【化３】
2004517085.tif 000004
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物の製薬上許容しうる酸付加塩にも関する。本発明の前述の塩基性化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の製造に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））の各塩を形成する酸である。
【００１８】
本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。本質的に酸性である式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩基性塩の製造に試薬として使用しうる化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、アルカリ金属カチオン（例えばカリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）のような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）のようなアンモニウム又は水溶性アミン付加塩、並びに製薬上許容しうる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム及び他の塩基性塩などであるが、これらに限定されない。
【００１９】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体（例えば、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体）及びすべての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳ鏡像異性体）、並びにそのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び他の混合物を含む。本発明の化合物はオレフィン様二重結合を含有しうる。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物はシス及びトランス形の立体配置として、またその混合物として存在する。
【００２０】
別途記載のない限り、本明細書中に記載のアルキル及びアルケニル基、並びに本明細書中に記載の他の基（例えばアルコキシ）のアルキル部分は、線状又は分枝であってよく、また環状（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）であっても、又は線状もしくは分枝で環状部分を含有していてもよい。別途記載のない限り、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【００２１】
式Ｉの好適な化合物は、Ｒ１が、
【００２２】
【化４】
2004517085.tif 000005
【００２３】
［式中、Ｒ６はメチルで、Ｒ１３とＲ２はそれぞれ水素］のものを含む。
他の好適な化合物は、Ｒ１がＧ８のものである。
他の好適な化合物は、Ｒ１がＧ９で、破線位置に任意の二重結合がなく、Ｒ２がＲ１４及びＲ１５と一緒になってそれらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成するものである。
【００２４】
式Ｉの好適な化合物は、Ｙが、それが結合している原子と一緒になって、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル；１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル；チオモルホリン−３−オン−２−イル；１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル；及びモルホリン−３−オン−２−イルから選ばれる、場合により置換された５〜７員のヘテロ環を形成するものを含む。
【００２５】
式Ｉの好適な化合物は、Ｙが、それが結合している原子と一緒になって、場合により置換された１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イルを形成するものを含む。
式Ｉの好適な化合物は、Ｙが、それが結合している原子と一緒になって、場合により置換された１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イルを形成するものを含む。
【００２６】
式Ｉの好適な化合物は、Ｙが、それが結合している原子と一緒になって、場合により置換されたチオモルホリン−３−オン−２−イルを形成するものを含む。
式Ｉの好適な化合物は、Ｙが、それが結合している原子と一緒になって、場合により置換された１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イルを形成するものを含む。
【００２７】
式Ｉの好適な化合物は、Ｙが、それが結合している原子と一緒になって、場合により置換されたモルホリン−３−オン−２−イルを形成するものを含む。
式Ｉの好適な化合物は、Ｒ３が、場合により置換されたフェニル又は−（ＣＨ２）−場合により置換されたフェニルであるものも含む。
【００２８】
式Ｉの好適な化合物は、式ＩＡ：
【００２９】
【化５】
2004517085.tif 000006
【００３０】
のものである。式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述の定義の通りであるが、ベンジル基をラクタム環に接続する二重結合がある場合、ベンジル芳香環とラクタム間のカルボニル基は該二重結合に関して互いにトランスのものである。
【００３１】
式Ｉの好適な化合物の具体例は次の通りである。
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−チオモルホリン−３−オン；
４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジン−１−イルベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−４−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
１０−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−チオモルホリン−２−イル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イウム；
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１，１−ジオキソチオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−オキソ−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３，６−ジフルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−フェニル−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニル−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−４−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−チオモルホリン−２−イリデンメチル］−６−ジメチルアミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−２−フェニルチアゾリジン−４−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［４−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−ピリジン−３−イル−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，５−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−メチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−［２−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−フルオロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−［２−（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−フェニルチオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（２，４，６−トリメチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
及び
２−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
並びにそのような化合物の製薬上許容しうる塩である。
【００３２】
式Ｉの他の化合物は次の通りである。
５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−［２，４−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［１，４］オキサゼパン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［１，４，５］オキサジアゼパン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［１，４］チアゼパン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［（２−ジメチルアミノエチル）−メチル−アミノ］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３，５−ジオン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−３−イルメチル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［メチル−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン；
４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−２−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−３−オン；
２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチリデン｝−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−４−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［１，４］オキサゼパン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４Ｈ−［１，４］チアジン−３−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４，６，６−トリメチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン；
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−４−オン；
及び
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−４−オン。
【００３３】
本発明は、式Ｖ：
【００３４】
【化６】
2004517085.tif 000007
【００３５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは前述の定義の通り］の中間体にも関する。
式Ｖの好適な化合物の具体例は次の通りである。
４−ベンジル−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］メチル｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］メチル｝−チオモルホリン−３−オン；
２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］メチル｝−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］メチル｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−モルホリン−３−オン；
２−｛［２，４−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−ヒドロキシメチル｝−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；及び
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オン。
【００３６】
本発明の他の好適な化合物は、式ＩＢ：
【００３７】
【化７】
2004517085.tif 000008
【００３８】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前述の定義の通り］の化合物である。これらの式ＩＢの化合物は式ＩＡの化合物の異性体で、ベンジル基をラクタム環に接続している二重結合があり、ベンジル芳香環とラクタム環のカルボニル基は該二重結合に関して互いにシスである。従って、本発明は、式ＩＢの幾何学的構造を有する前述のような化合物及び種の群を包含する。
【００３９】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、高血圧、全形態のうつ（例えば、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害）、双極性障害（うつ病相にあるのものを含む）、全般性不安障害、社会不安、分離不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害（例えば、過食障害、神経性食欲不振、及び神経性過食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、マリファナ、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害；広場恐怖症を伴う及び伴わないパニック障害；記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳性運動失調、消化管障害（運動及び分泌の変化が関与する）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん（例えば、肺小細胞がん）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に伴う）、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物にも関し、該組成物は、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体を含む。
【００４０】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬組成物にも関し、該組成物は、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体を含む。そのような障害又は状態の例は前段落に列挙したものである。
【００４１】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害のうつ病相；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、産後うつ、老人性うつ、慢性うつ、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安を伴う適応障害、抑うつ気分、不安とうつの混合、物質誘発性気分障害、全身的病状に続発する気分障害、社会不安、分離不安障害、過食障害、マリファナに対する依存症及び嗜癖、広場恐怖症を伴うパニック障害；自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、及び月経前不快気分障害から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物にも関し、該組成物は、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体を含む。
【００４２】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、高血圧、全形態のうつ（例えば、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害）、双極性障害（うつ病相にあるのものを含む）、全般性不安障害、社会不安、分離不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害（例えば、過食障害、神経性食欲不振、及び神経性過食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、マリファナ、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害；広場恐怖症を伴う及び伴わないパニック障害；記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳性運動失調、消化管障害（運動及び分泌の変化が関与する）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん（例えば、肺小細胞がん）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に伴う）、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれる障害又は状態を治療するための方法にも関し、該方法は、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００４３】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害のうつ病相；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、産後うつ、老人性うつ、慢性うつ、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安を伴う適応障害、抑うつ気分、不安とうつの混合、物質誘発性気分障害、全身的病状に続発する気分障害、社会不安、分離不安障害、過食障害、マリファナに対する依存症及び嗜癖、広場恐怖症を伴うパニック障害；自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、及び月経前不快気分障害から選ばれる障害又は状態を治療するための方法にも関し、該方法は、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００４４】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための方法にも関し、該方法は、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００４５】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、高血圧、全形態のうつ（例えば、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害）、双極性障害（うつ病相にあるのものを含む）、全般性不安障害、社会不安、分離不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害（例えば、過食障害、神経性食欲不振、及び神経性過食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、マリファナ、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害；広場恐怖症を伴う及び伴わないパニック障害；記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳性運動失調、消化管障害（運動及び分泌の変化が関与する）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん（例えば、肺小細胞がん）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に伴う）、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物にも関し、該組成物は、セロトニン受容体拮抗効果又は作用効果量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体を含む。
【００４６】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬組成物にも関し、該組成物は、セロトニン受容体拮抗効果又は作用効果量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体を含む。
【００４７】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害のうつ病相；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、産後うつ、老人性うつ、慢性うつ、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安を伴う適応障害、抑うつ気分、不安とうつの混合、物質誘発性気分障害、全身的病状に続発する気分障害、社会不安、分離不安障害、過食障害、マリファナに対する依存症及び嗜癖、広場恐怖症を伴うパニック障害；自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、及び月経前不快気分障害から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物にも関し、該組成物は、セロトニン受容体拮抗効果又は作用効果量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体を含む。
【００４８】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、高血圧、全形態のうつ（例えば、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害）、双極性障害（うつ病相にあるのものを含む）、全般性不安障害、社会不安、分離不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害（例えば、過食障害、神経性食欲不振、及び神経性過食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、マリファナ、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害；広場恐怖症を伴う及び伴わないパニック障害；記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳性運動失調、消化管障害（運動及び分泌の変化が関与する）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん（例えば、肺小細胞がん）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に伴う）、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれる障害又は状態を治療するための方法にも関し、該方法は、セロトニン受容体拮抗効果又は作用効果量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００４９】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための方法にも関し、該方法は、セロトニン受容体拮抗効果又は作用効果量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００５０】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害のうつ病相；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、産後うつ、老人性うつ、慢性うつ、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安を伴う適応障害、抑うつ気分、不安とうつの混合、物質誘発性気分障害、全身的病状に続発する気分障害、社会不安、分離不安障害、過食障害、マリファナに対する依存症及び嗜癖、広場恐怖症を伴うパニック障害；自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、及び月経前不快気分障害から選ばれる障害又は状態を治療するための方法にも関し、該方法は、セロトニン受容体拮抗効果又は作用効果量の式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００５１】
本発明の化合物は、前述の障害を二つ以上有する患者の治療にも有用である。本発明の新規化合物を用いて治療できる前述の障害のある種のものについては、他のそのような障害が患者に一つ以上合併するのも珍しいことではない。例えば、うつは不安と合併することが多く、その両方とも本発明の化合物又は医薬組成物を用いて治療しうる。
【００５２】
本発明のセロトニン１（５−ＨＴ１）受容体アゴニスト／アンタゴニスト化合物の更に特別な利点は、選択的セロトニン再取込み阻害薬に通常みられる作用開始の遅延なく薬理活性及び治療活性を示すことである。
【００５３】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬組成物にも関し、該組成物は、
ａ）製薬上許容しうる担体；
ｂ）式Ｉの化合物又はその製薬上許容しうる塩；及び
ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、又はその製薬上許容しうる塩；
を含み、活性化合物（すなわち、式Ｉの化合物及び５−ＨＴ再取込み阻害薬）の量は、この組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような量である。
【００５４】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための方法にも関し、該方法は、そのような治療を必要としている哺乳動物に、
ａ）上に定義した式Ｉの化合物、又はその製薬上許容しうる塩；及び
ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリン、又はその製薬上許容しうる塩；
を投与することを含み、活性化合物（すなわち、式Ｉの化合物及び５−ＨＴ再取込み阻害薬）の量は、この組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような量である。
【００５５】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための方法にも関し、該方法は、そのような治療を必要としている哺乳動物に、
ａ）５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト又はその製薬上許容しうる塩；及び
ｂ）式Ｉの５−ＨＴ１Ｄアンタゴニスト又はその製薬上許容しうる塩；
を投与することを含み、各活性化合物（すなわち、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト及び５−ＨＴ１Ｄアンタゴニスト）の量は、この組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような量である。
【００５６】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬組成物にも関し、該組成物は、
ａ）５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト又はその製薬上許容しうる塩；及び
ｂ）式Ｉの５−ＨＴ１Ｄアンタゴニスト又はその製薬上許容しうる塩；
を含み、各活性化合物（すなわち、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト及び５−ＨＴ１Ｄアンタゴニスト）の量は、この組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような量である。
【００５７】
“治療する”とは、疾患、障害又は状態、又はそれらの症状の一つ以上を、逆転、緩和、進行抑制、又は予防することを言い且つ含み、“治療”及び“治療的に”とは、前述の定義のような治療をする行為のことである。
【００５８】
本明細書中で使用している“セロトニン作動性神経伝達の増強”とは、セロトニンが興奮時にシナプス前細胞によって放出され、シナプスを横断してシナプス後細胞を刺激又は阻害する神経細胞のプロセスを増大又は改善させることをいう。
【００５９】
本明細書中で使用している“化学物質依存症”とは、薬物に対する異常な渇望もしくは欲求、又は嗜癖を意味する。こうした薬物は、一般的に、経口、非経口、鼻腔内又は吸入を含む様々な投与手段のいずれかで中毒患者に投与される。本発明の方法で治療可能な化学物質依存症の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、及びベンゾジアゼピン類（例えばＶａｌｉｕｍ（商標））への依存症である。本明細書中で使用している“化学物質依存症を治療する”とは、そうした依存性を低減又は緩和することを意味する。
【００６０】
本明細書中で使用しているセルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンは、以下の構造式：
【００６１】
【化８】
2004517085.tif 000009
【００６２】
を有しており、通常その塩酸塩の形態で使用される。セルトラリンの合成は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃに譲渡された米国特許第４，５３６，５１８号に記載されている。塩酸セルトラリンは抗うつ薬及び食欲抑制薬として有用であり、また、うつ、化学物質依存症、不安強迫性障害、恐怖症、パニック障害、外傷後ストレス障害、及び早期射精の治療にも有用である。
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム及び説明に従って製造できる。別途記載のない限り、反応スキーム及び後続の説明中の、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６〜Ｒ１５、Ｇ１〜Ｇ９、Ｘ、Ｂ、Ｅ、Ｙ、Ｚ、ｇ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ及びｔ、並びに構造式Ｉは、前述の定義の通りである。
【００６３】
【化９】
2004517085.tif 000010
【００６４】
【化１０】
2004517085.tif 000011
【００６５】
スキーム１は、破線が炭素−炭素二重結合を表し、Ｒ１が、式Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６又はＧ７の基である式Ｉの化合物の合成法を示す。スキーム１を参照すると、式ＩＩＩの化合物｛式中、Ｑは適切な脱離基（例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、メシレート、トシレートなど）｝を、式Ｒ１Ｈの化合物（式中、Ｈは、基Ｅ上又はＧ１、Ｇ３、Ｇ５、Ｇ６又はＧ７の窒素原子上の水素原子であり、Ｒ１は、式Ｇ１、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、Ｇ６又はＧ７の基である）と塩基の存在下で反応させると、対応する式ＩＩの化合物が生成する。本反応は、一般的に、約０℃〜約１４０℃の温度、好ましくはおよそ還流温度で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、好ましくはＤＭＦのような極性溶媒中で実施する。適切な塩基は、無水炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び水酸化カリウム（ＫＯＨ）、並びにピロリジン、トリエチルアミン及びピリジンのようなアミン類などである。無水炭酸カリウムが好適である。
【００６６】
式ＩＩの化合物は、アルドール縮合又はウィッティヒ反応を受けさせることにより、Ｒ３が水素以外の式Ｉの化合物に転化できる。例えば、アルドール縮合の場合、式ＩＩの化合物を、式ＩＶ：
【００６７】
【化１１】
2004517085.tif 000012
【００６８】
の化合物と塩基の存在下で反応させると、式Ｖ：
【００６９】
【化１２】
2004517085.tif 000013
【００７０】
のアルドール中間体を形成できる。これを脱水することによって同じ反応工程中で直接式Ｉの化合物に単離又は転化できる。式ＩＩの化合物から式Ｉのアルドール生成物への転化の完了度は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）又は質量分析のような一つ以上の分析技術を用いて査定できる。場合によっては、式Ｖの中間体を単離するのが可能又は望ましいこともある。そのような場合、式Ｖの化合物は、当業者に周知の技術を用いて水を除去することによって、式Ｉの化合物に転化することができる。例えば、式Ｖの化合物のベンゼン、トルエン又はキシレンのような溶媒中溶液を、生成する水の除去に備えて、触媒量のベンゼン−又はｐ−トルエン−スルホン酸の存在下で還流温度に加熱することによる。このような脱水技術は、分子ふるい又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、溶媒との共沸混合物として生じる水を単離することを含みうる。
【００７１】
アルドール反応は、典型的には、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール又はエタノールのような極性溶媒中、約−７８℃〜約８０℃の温度で実施される。好ましくは、この反応はＴＨＦ中約２５℃で実施される。アルドール形成ステップに使用される適切な塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピロリジン及びピペリジンなどである。水素化ナトリウムが好適である。アルドール縮合については、“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｏ．Ｈｏｕｓｅ，第２版，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，カリフォルニア州メンローパーク，６２９−６８２（１９７２）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３８（２０），３０５９（１９８２）に記載されている。
【００７２】
Ｒ３が水素以外の式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物から、Ｒ３が水素又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３でＲ１３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はトリフルオロメチルである式ＩＶの化合物との反応後、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３が存在する場合はそれを除去し、次いで式Ｒ３−Ｌ’の化合物（式中、Ｌ’は脱離基で、前述のＱの定義のように定義される）との反応によって製造することもできる。これらの反応は、ジ−（アルキル）エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＤＭＳＯのような溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムのような塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で実施できる。反応温度は、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２５℃〜およそ溶媒の還流温度の範囲であり得る。
【００７３】
あるいは、式ＩＶの化合物をウィッティヒオレフィン化によって式Ｉの化合物に転化することもできる。これについては、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ，４６，１５８０（１９６３）に記載されており、以下に図示する。
【００７４】
【化１３】
2004517085.tif 000014
【００７５】
このようにして、式ＩＶの化合物は、標準の臭素化条件を用いて対応する式ＸＩの臭化物に転化でき、次いで無水ＴＨＦ中トリフェニルホスフィンで処理することにより、式ＸＩＩの中間体が形成される。次に、式ＸＩＩの化合物を塩基（例えばＮａ２ＣＯ３水溶液）で処理して対応するホスホニウムイリドを生成させ、これを式ＩＩの適当な中間体と反応させると一般式Ｉの化合物を製造できる。この変換については、Ａ．Ｍａｅｒｃｋｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１４，２７０（１９６５）に記載されている。
【００７６】
破線が炭素−炭素単結合を表す式Ｉの化合物は、破線が炭素−炭素二重結合を表す対応する化合物を、当業者に周知の標準技術を用いて水素化することによって製造できる。例えば、二重結合の還元は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチルのような適切な溶媒中、パラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パラジウム担持硫酸バリウム（Ｐｄ／ＢａＳＯ４）、白金担持炭素（Ｐｔ／Ｃ）、又はトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（ウィルキンソン触媒）のような触媒を用い、約１〜約５気圧の圧力及び約１０℃〜約６０℃の温度で、水素ガス（Ｈ２）で実行できる。これについては、Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐａｕｌ  Ｒｙｌａｎｄｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，サンジエゴ，３１−６３（１９７９）に記載されている。以下の条件：Ｐｄ担持炭素、２５℃のメタノール、及び水素ガス圧５０ｐｓｉが好適である。当該方法は、上記工程で１Ｈ２を２Ｈ２又は３Ｈ２に換えることによって水素の同位体（すなわち、ジュウテリウム、トリチウム）の導入も提供する。
【００７７】
不活性雰囲気下（例えば窒素又はアルゴンガス）、還流温度で、メタノール中ギ酸アンモニウム及びＰｄ／Ｃのような試薬を使用する代替の方法でも、式Ｉの化合物の炭素−炭素二重結合の還元が実行できる。別の代替法は、炭素−炭素結合の選択的還元を用いる。これは、Ｒ．ＹａｎａｄａらのＳｙｎｌｅｔｔ．，４４３−４（１９９５）に記載されているように、サマリウムとヨウ素、又はヨウ化サマリウム（ＳｍＩ２）をメタノール又はエタノール中、およそ室温で使用することによって達成できる。
【００７８】
式ＩＩＩ及びＩＶの出発物質は、市販されているか又は当該技術分野で公知である。例えば、Ｒ２が水素である式ＩＩＩの化合物は、市販品を容易に入手できるか又は化学文献に開示されている方法を用いて製造できる。式ＩＩＩの化合物は、市販されている対応するカルボン酸又はエステル（すなわち、Ｒ２＝ＯＨ又はＯ−アルキルである式ＩＩＩ）から製造することもできる。これらの酸又はエステルは、以下に示した式ＸＩＩＩ（式中Ｑは式ＩＩＩの場合と同様に定義される）の対応するアルコールに、置換基Ｑ及びＸの性質に応じて多様な還元剤及び条件の一つ以上を用いて、還元できる。
【００７９】
【化１４】
2004517085.tif 000015
【００８０】
そのような還元剤は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジエチルエーテル及びジオキサンのような溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）及びＴＨＦ中ボラン（ＢＨ３・ＴＨＦ）などである。式ＸＩＩＩのアルコールの、対応する式ＩＩのアルデヒドへの酸化は、ジョーンズ試薬（クロム酸水素（Ｈ２ＣｒＯ４））、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、又は二酸化マンガン（ＭｎＯ２）のような選択的酸化剤を用いて達成できる。このような転化に関する参考文献は容易に入手できる（例えば、Ｋ．Ｂ．Ｗｉｂｅｒｇ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐａｒｔ  Ａ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ，ニューヨーク，６９−７２（１９６５））。
【００８１】
式ＩＶの化合物は市販もされており、又は当業者に周知の方法によって製造することもできる。式ＩＶの種々の化合物の出典の例を表１〜３に示す。
【００８２】
【表１】
2004517085.tif 000016
【００８３】
【表２】
2004517085.tif 000017
【００８４】
【表３】
2004517085.tif 000018
【００８５】
【表４】
2004517085.tif 000019
【００８６】
【表５】
2004517085.tif 000020
【００８７】
【表６】
2004517085.tif 000021
【００８８】
【表７】
2004517085.tif 000022
【００８９】
Ｙが−Ｌ−Ｍ−Ｐ−Ｑであり、Ｌが硫黄又は酸素、Ｍ及びＰが−ＣＨ２−、そしてＱが−（Ｃ＝Ｏ）−である式ＩＶの化合物は、以下の手順に従って製造できる。以下に図示した前記式ＩＶの化合物：
【００９０】
【化１５】
2004517085.tif 000023
【００９１】
［式中、Ｌは硫黄又は酸素］は、式：
【００９２】
【化１６】
2004517085.tif 000024
【００９３】
［式中、Ｌは硫黄又は酸素］の無水物を、Ｍｅｙｅｒｓ（ＪＯＣ，５４（１７）４２４３（１９８９））、Ｆｉｃｋｅｎｓｃｈｅｒ（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３０７，５２０（１９７６））又はＣｏｌｅら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，５６５（１９７０））によって詳報されている方法に従って、式Ｒ３ＮＨ２のアミンと反応させることによって製造される。
【００９４】
式ＸＸＸＩの無水物は、式：
【００９５】
【化１７】
2004517085.tif 000025
【００９６】
［式中、Ｌは硫黄又は酸素］の二酸を、ＶｏｇｅｌのＴｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９９−５０１（第４版，Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｈｏｕｓｅ、英国ロンドン、１９７０）に記載されている方法に従って無水酢酸と反応させることによって製造できる。
【００９７】
式ＸＸＸの化合物は市販されているか、又はＷｏｏｄｗａｒｄ及びＥａｓｔｍａｎ，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，６８，２２２９（１９４６）の手順に従って製造できる。
Ｙが−Ｌ−Ｍ−Ｐ−Ｑであり、Ｌ及びＭが炭素、Ｐが酸素、そしてＱが−（Ｃ＝Ｏ）−である式ＩＶの化合物は、以下の手順に従って製造できる。以下に図示した前記式ＩＶの化合物：
【００９８】
【化１８】
2004517085.tif 000026
【００９９】
は、式：
【０１００】
【化１９】
2004517085.tif 000027
【０１０１】
の化合物から、Ｂａｃｋら、Ｔｅｔ．ｌｅｔｔ．，２６５１−２６５４（１９７７）に記載の方法に従って製造される。式ＸＸＸＩＶの化合物は、Ｋｓａｎｄｅｒら、ＪＯＣ，４２，（７），１１８０−１１８５（１９７７）の方法に従って製造できる。
【０１０２】
Ｒ３が水素である式ＩＶの化合物（式ＩＶＡの化合物）は、当業者の利用可能な標準技術を用いてアルキル化することにより、Ｒ３が水素でない対応する化合物にすることができる。例えば、（ａ）ＮａＨ／ＴＨＦ、ＮａＨ／ＤＭＦ又はｎ−ブチルリチウム／ＴＨＦ（ｎ−ｂｕＬｉ／ＴＨＦ）のような強塩基／極性溶媒系を用いて、約−３０℃〜溶媒のおよそ還流温度の温度で、約５分〜約２４時間かけて式ＩＶＡの所望の化合物のアニオンを生成させ、それから（ｂ）該アニオンを式Ｒ３Ｌ’（式中、Ｌ’はクロロ、ブロモ、ヨード又はメシレートのような脱離基）のアルキル化剤で処理する。本方法を以下に図示する。
【０１０３】
【化２０】
2004517085.tif 000028
【０１０４】
式ＩＶＡの化合物から式ＩＶＢの化合物への前記転化は、Ｔａｋａｈａｔａら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９７９，１２（１１），ｐｐ．１４４９−１４５１に記載のような相間移動触媒作用条件を用いて達成することもできる。
【０１０５】
Ｒ３がアリール又はヘテロアリールである式ＩＶＢの化合物は、式ＩＶＡの化合物から、銅（０）又は銅（Ｉ）（例えば、銅、銅−青銅、又は臭化銅）のような触媒と、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式Ｒ３Ｌ’（式中、Ｌ’はクロロ、ブロモ又はヨードのような脱離基）のアリール又はヘテロアリール試薬との反応により製造できる。当該反応は、原液のままで又はジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような極性溶媒を用いて実施できる。ウルマン縮合と呼ばれている本反応は、Ｙａｍａｍｏｔｏ  ＆  Ｋｕｒａｔａ，Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，７３７−７３８（１９８１）に記載されている。
【０１０６】
式ＩＩの中間体の製造に使用される式Ｒ１Ｈの化合物は、容易に入手できるか、又は当業者に公知の有機合成の標準法を用い、化学文献に開示されている手順を適応して製造できる。例えば、Ｒ１がＧ１である式Ｒ１Ｈの化合物の製造は、市販品のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（ＶＩ）を出発物質として、以下の反応順を用いて達成しうる。
【０１０７】
【化２１】
2004517085.tif 000029
【０１０８】
式ＶＩの化合物を、式Ｒ６Ｌ’［式中、Ｌ’は脱離基で前述のＱの定義の通り、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛式中、アリール部分はフェニル又はナフチル｝、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−｛式中、ｑは０、１、２、３又は４で、ヘテロアリール部分はピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、及びベンズイソチアゾリルから選ばれる｝］の化合物で、酸捕捉剤｛例えば炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）又は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）｝の存在下、アセトンのような極性溶媒中、約１０℃〜溶媒のおよそ還流温度の温度で、アルキル化することによって式ＶＩＩの中間体が得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は、反応が完了したと判断されるまで酸性条件、例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸中ＨＢｒを用いることによって達成できる。
【０１０９】
Ｒ１がテトラヒドロピリジン又はピペリジン（すなわち式Ｇ２の化合物）で、Ｒ２が水素である式ＩＩの化合物は、スキーム２に図示したように、式ＩＩＩの２−ブロモベンズアルデヒド（その多くは市販されている）から製造できる。スキーム２を参照すると、式ＩＩＩの化合物は、当該技術分野で周知の方法を用いて、式ＸＩＶの保護されたアルデヒド（式中、Ｐは保護されたアルデヒド又はケトン部分全体を表す）にまず転化される。例えば、該アルデヒドの１，３−ジオキソラン誘導体は，Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｅら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４４（１９６２）に記載の方法に従って、式ＩＩＩのアルデヒドと１，３−プロパンジオールの無水ベンゼン中溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と共に還流することによって製造できる。式ＩＩＩのＲ２が水素でない場合、該ケトンは適当な保護基を用いて保護できる。適当な保護基は、置換基Ｘの存在及び性質に基づいて、多くのそのような基から選ぶことができる。適切な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版、ニューヨーク、１９９１の中に見つけることができる。最も好適な保護基は、接触水素化に抵抗性のあるもの（例えば、１，３−ジオキソラン）で、ゆえに、式ＸＶＩＡのテトラヒドロピリジンの炭素−炭素二重結合を、必要であれば、続けて還元することが可能になろう。
【０１１０】
次に、式ＸＩＶの化合物を、触媒の存在下、式：
【０１１１】
【化２２】
2004517085.tif 000030
【０１１２】
のビニルスタンナン、例えば１−ＢＯＣ−４−トリメチルスタニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（式中、ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのことである）で処理することにより、対応する式ＸＶＩＡの化合物が形成できる。パラジウムが好適な触媒である（例えば、（（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ）４Ｐｄ又はＰｄ２（ｄｂａ）３、式中ｄｂａはジベンジリデンアセトンのことである）。前述の反応の適切な溶媒は、原液の、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンなどで、好ましくはジメチルホルムアミドである。本反応は、約２０℃〜約１６０℃、好ましくは約６０℃〜約１３０℃で実施するのが都合がよい。本反応は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２７，３４５−３９０，（Ｗ．Ｇ．Ｄａｕｂｅｎ編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州ニューヨーク、１９８２）の中の“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｖｉｎｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｈａｌｉｄｅｓ（有機ハロゲン化物のパラジウム触媒ビニル化）”に記載のようにして実施できる。
【０１１３】
式ＸＶＩＡの化合物は、アルデヒド又はケトン保護基を除去することにより、Ｒ１がテトラヒドロピリジンである式ＩＩの化合物に転化できる。アルデヒド又はケトンの保護基Ｐは、Ｇｒｅｅｎｅに記載の一つ以上の技術、例えばＴＨＦ中式ＸＶＩの化合物と５％塩酸の溶液を室温で２０時間撹拌する、を用いて式−（＝Ｏ）Ｒ２の非保護ケトン又はアルデヒドに転化できる。
【０１１４】
あるいは、式ＸＶＩＡの化合物は、前段落の式ＸＶＩＡのテトラヒドロピリジンの接触水素化により、Ｒ１がピペリジン（Ｇ２）である式ＩＩの化合物に転化できる。すなわち、当該技術分野で公知の標準法、一般的には触媒としてパラジウム担持炭素を用いて対応する式ＸＶＩＢの化合物を形成させる。本反応は、典型的には、エタノール又は酢酸エチルのような不活性溶媒中で、酢酸又は塩酸（ＨＣｌ）のようなプロトン酸を使用して、又は使用せずに、実施される。酢酸が好適である。Ｇ２上の保護基（例えばＢＯＣ）は、上に引用したＧｒｅｅｎｅに記載の一つ以上の技術、例えば酢酸エチル中の式ＸＶＩの化合物と３モルの塩酸をおよそ室温で約３０分間撹拌する、を用いて除去できる。アルデヒド又はケトンの保護基Ｐは、前述のように非保護ケトン又はアルデヒドに転化できる。
【０１１５】
スキーム２の式ＸＩＶの化合物は、スキーム３に示されているように、不活性溶媒中で、アルキルリチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムで処理し、式ＸＶＩＩのリチウムアニオン中間体にすることもできる。本反応の適切な溶媒は、例えばエーテル又はテトラヒドロフランなどで、好ましくはテトラヒドロフランである。反応温度は約−１１０℃〜約０℃の範囲であり得る。次に、式ＸＶＩＩのリチウムアニオン中間体は更に、適切な求電子試薬と反応させることができる。該求電子試薬の選択は置換基の存在と性質による。Ｒ１が式Ｇ２の基である式ＩＩの化合物の製造に使用される適切な求電子試薬は、例えばカルボニル誘導体又はアルキル化剤（例えば、１−ＢＯＣ−４−ピペリドン）などである。アルデヒド又はケトンを求電子試薬として使用する場合、対応する式ＩＩの化合物を形成するためには、以下に図示したように、式ＸＶＩＩＩの中間体からヒドロキシ基を除去しなければならない。
【０１１６】
【化２３】
2004517085.tif 000031
【０１１７】
本工程は、当該技術分野で公知のいくつかの標準法の一つによって達成できる。例えば、キサンテート（キサントゲン酸エステル）のようなチオカルボニル誘導体は、遊離基法によって製造及び除去でき、そのいずれもが当業者には公知である。あるいは、ヒドロキシル基は、酸性条件下、例えばトリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素を用いて、トリエチルシランのような水素化物源を用いて還元することにより除去してもよい。更なる代替法は、ヒドロキシル基を当該技術分野で公知の標準法を用いて、まずトシレート又はクロリドのような適切な脱離基に変換し、次いで該脱離基を例えば水素化アルミニウムリチウムのような求核水素化物を用いて除去してもよい。後者の反応は、典型的には、エーテル又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で実施される。また、還元剤を用いてベンジル型置換基を還元的に除去してもよい。適切な還元剤は、例えば、エタノール中ラネーニッケル、及び液体アンモニア中ナトリウム又はリチウムなどである。ヒドロキシル基を除去する別の代替法は、式ＸＶＩＩＩのアルコールをまず、Ｂｕｒｇｅｓｓ塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，２６（１９７３））のような試薬を用いて脱水して式ＸＶＩＡのオレフィンにし（すなわちスキーム２参照）、次いで標準条件下でパラジウム担持炭素のような触媒を用いて二重結合を接触水素化する。該アルコールは、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸で処理して脱水し、オレフィンにすることもできる。
【０１１８】
Ｒ１がＧ２でＲ６が水素である式ＩＩの化合物は、該化合物を、式ＶＩＩの化合物の製造の際スキーム１で前述したような式Ｒ６Ｌ’の化合物と反応させることにより、Ｒ１がＧ２でＲ６が水素以外の対応する式ＩＩの化合物に転化することができる。
【０１１９】
別途記載のない限り、上記各反応の圧力は重要ではない。一般的に、反応は約１〜約３気圧の圧力、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で実施されることになろう。
Ｒ１がＧ８又はＧ９である式Ｉの化合物は、生合成技術によって製造できる。そのような化合物の生合成を実施するための一つの特別の手段は、Ｒ１がＧ１である式Ｉの化合物を、ラット、モルモット、サル、イヌ及びヒトの肝ミクロソーム、並びに発現されたＣＹＰ３Ａ４とインキュベートすることである。好ましくはヒト肝ミクロソーム及びｒＣＹＰ３Ａ４を使用する。Ｒ１がＧ１である式Ｉの化合物を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液に加える。５分間のプレインキュベーション後、ＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）を加えて反応を開始させる。２０分の時点で一部（〜２００μＬ）を取り、４００μＬのアセトニトリルを含有する試験管に加える。該混合物を渦流撹拌してタンパク質を沈殿させ、次いで遠心分離し、上清を−７０℃で保存した。
【０１２０】
生成物、すなわち式Ｉ（Ｒ１がＧ１）の化合物の代謝産物である式ＸＸＸＶ（すなわちＲ１がＧ８）及びＸＸＸＶＩ（Ｒ１がＧ９）の化合物の混合物：
【０１２１】
【化２４】
2004517085.tif 000032
【０１２２】
の分析は、ポジティブモードで運転されるＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００  ＬＣ／β−ＲＡＭ／ＭＳ／ＭＳ又はその等価物を用いて実施できる。式ＸＸＸＶ及びＸＸＸＶＩの化合物を検出し特徴付けするには、ＨＰＬＣの溶出液をβ−ＲＡＭ：質量分析計＝９：１の比率に分割すればよい。２個の検出器間の応答の遅れは約０．２分で、質量分析計の応答のほうが遅く記録される。ターボイオンスプレー源の温度は３５０℃にセットせねばならず、オリフィス電圧は３０Ｖであった。他の状態ファイルパラメータは、信号が最適化されるように調整した。２０μＬを系に注入する。ＨＰＬＣ系は、流速１．０ｍＬ／分のＡ／Ｂ（Ａ＝１０ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ４．５；Ｂ＝メタノール）＝９５／５で平衡化されたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を有しうる。この組成を運転の最初の５分間維持し、その後２０分かけてＡ／Ｂ＝２０／８０になるまで直線的に勾配をつけて運転した。次にこのカラムをＡ／Ｂ＝２０／８０に１０分間保持した。その後、該カラムをＡ／Ｂ＝９５／５に再度平衡化して１０分間保持した。
【０１２３】
式ＸＸＸＶの化合物は、還元剤に暴露することによって式Ｉ（Ｒ１がＧ１）の化合物に容易に還元して戻すことができる。さらに、注目すべきは、Ｎ−オキシド化合物はヒトを含む哺乳動物の体内で還元されることが知られている。
【０１２４】
あるいは、式ＸＸＸＶのＮ−オキシド化合物は、当業者に公知の方法に従って、Ｒ１がＧ１である式Ｉの化合物の化学酸化（Ｈ２Ｏ２のような酸化剤を用いて）によって製造することもできる。“Ａｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｒｔｉａｒｙ  Ａｍｉｎｅ  Ｎ−Ｏｘｉｄｅｓ（第三級アミンＮ−オキシドの改良された製造法）”，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３５：１７２１−１７２２（１９７０）も参照。
【０１２５】
本質的に塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与用として製薬上許容しうるものに違いないが、実際的には式Ｉの化合物を反応混合物から製薬上非許容の塩としてまず単離し、次いで、単にそれをアルカリ試薬で処理することによって遊離の塩基性化合物に戻し、それから該遊離塩基を製薬上許容しうる酸付加塩に変換するのが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を、水性溶媒中又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると所望の固体塩が得られる。
【０１２６】
本発明の塩基性化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の製造に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））の各塩を形成する酸である。
【０１２７】
例えばＲ３がＣＯＯＨ又はテトラゾール部分を含む場合、本質的に酸性でもある式Ｉの化合物は、薬理学的に許容しうる種々のカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナトリウム及びカリウム塩などである。これらの塩はいずれも従来技術によって製造される。本発明の製薬上許容しうる塩基性塩の製造に試薬として使用される化学塩基は、本明細書中に記載の式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。これらの非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩などである。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって容易に製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前のような様式で蒸発乾固させることによって製造してもよい。いずれの場合も、反応の完了と最大の生成物収量を確実にするために、化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。
【０１２８】
式Ｉの化合物及びその製薬上許容しうる塩（以後まとめて“活性化合物”とも呼ぶ）は、有用な精神治療薬であり、セロトニン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）及び／又はセロトニン１Ｄ（５−ＨＴ１Ｄ）受容体の強力なアゴニスト及び／又はアンタゴニストである。当該活性化合物は、高血圧、全形態のうつ（例えば、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害）、双極性障害（うつ病相にあるのものを含む）、全般性不安障害、社会不安、分離不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害（例えば、過食障害、神経性食欲不振、及び神経性過食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、マリファナ、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害；広場恐怖症を伴う及び伴わないパニック障害；記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳性運動失調、消化管障害（運動及び分泌の変化が関与する）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん（例えば、肺小細胞がん）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に伴う）、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に有用である。
【０１２９】
本発明の化合物の種々のセロトニン−１受容体に対する親和性は、文献に記載されているような標準の放射性リガンド結合アッセイを用いて測定できる。５−ＨＴ１Ａ親和性はＨｏｙｅｒら（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３７６．８５（１９８６））の方法を用いて測定できる。５−ＨＴ１Ｄ親和性は、Ｈｅｕｒｉｎｇ及びＰｅｒｏｕｔｋａ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７，８９４（１９８７））の方法を用いて測定できる。
【０１３０】
５−ＨＴ１Ｄ結合部位における本発明の化合物のインビトロ活性は、以下の手順に従って測定できる。ウシ尾状核組織をホモジナイズし、５０ｍＭのトリス・塩酸塩（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩）を含有するｐＨ７．７の緩衝液２０体積中に懸濁させる。次に、該ホモジネートを４５，０００Ｇで１０分間遠心分離する。次に、上清を廃棄し、得られたペレットを約２０体積の５０ｍＭトリス・塩酸塩緩衝液、ｐＨ７．７に再懸濁させる。次に、この懸濁液を３７℃で１５分間プレインキュベートし、その後、該懸濁液を再度４５，０００Ｇで１０分間遠心分離し、上清を廃棄する。得られたペレット（約１ｇ）を、最終ｐＨ７．７、０．０１％のアスコルビン酸を含有し、１０μＭのパルギリン及び４ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）も含有する１５ｍＭのトリス・塩酸塩の緩衝液１５０ｍｌ中に再懸濁させる。この懸濁液は少なくとも３０分間氷上に保持した後使用する。
【０１３１】
次に、阻害薬、対照又はビヒクルを以下の手順に従ってインキュベートする。２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水溶液５０μｌに、５０ｍＭのトリス・塩酸塩緩衝液中トリチウム化５−ヒドロキシトリプタミン（２ｎＭ）２００μｌを加える。この緩衝液は、ｐＨ７．７、０．０１％アスコルビン酸を含有し、また１０μＭのパルギリン及び４μＭの塩化カルシウム、それに１００ｎＭの８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）及び１００ｎＭのメスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）も含有する。この混合物に、７５０μｌのウシ尾状核組織を加え、得られた懸濁液を渦流撹拌して確実に均一な懸濁液を作る。次に、該懸濁液を２５℃の振盪水浴中で３０分間インキュベートする。インキュベーション完了後、該懸濁液をガラス繊維フィルタ（例えば、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ−フィルタ（商標））を用いてろ過する。次にペレットを、ｐＨ７．７の５０ｍＭトリス・塩酸塩緩衝液４ｍｌで３回洗浄する。次に、該ペレットを、５ｍｌのシンチレーション液（ａｑａｓｏｌ  ２（商標））と共にシンチレーションバイアルに入れ、一晩放置する。各用量の化合物についてパーセント阻害率が計算できる。次に、ＩＣ５０値は、その阻害率の値から計算できる。
【０１３２】
５−ＨＴ１Ａ結合能に関する本発明の化合物の活性は以下の手順に従って測定できる。ラットの脳皮質組織をホモジナイズし、１ｇロットの試料に分割して１０体積の０．３２Ｍショ糖溶液で希釈する。次に、懸濁液を９００Ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離して再度７０，０００Ｇで１５分間遠心分離する。上清を廃棄し、ペレットを１０体積の１５ｍＭトリス・塩酸塩（ｐＨ７．５）に再懸濁させる。該懸濁液を３７℃で１５分間インキュベートする。プレインキュベーション完了後、懸濁液を７０，０００Ｇで１５分間遠心分離し、上清を廃棄する。得られた組織ペレットを、４ｍＭの塩化カルシウムと０．０１％のアスコルビン酸を含有するｐＨ７．７の５０ｍＭトリス・塩酸塩緩衝液中に再懸濁させる。該組織は実験の準備が整うまで−７０℃で保存する。該組織は使用直前に解凍し、１０μｍのパルギリンで希釈し、氷上に保持する。
【０１３３】
次に、該組織を以下の手順に従ってインキュベートする。５０マイクロリットルの対照、阻害薬、又はビヒクル（１％ＤＭＳＯ最終濃度）を様々な用量で用意する。この溶液に、４ｍＭの塩化カルシウム、０．０１％のアスコルビン酸、及びパルギリンを含有するｐＨ７．７の５０ｍＭトリス・塩酸塩緩衝液中１．５ｎＭの濃度のトリチウム化ＤＰＡＴ２００μｌを加える。次に、該溶液に７５０μｌの組織を加え、得られた懸濁液を渦流撹拌して確実に均一にする。次に、該懸濁液を振盪水浴中、３７℃で３０分間インキュベートする。次に、該溶液をろ過し、１５４ｍＭの塩化カルシウムを含有するｐＨ７．５の１０ｍＭトリス・塩酸塩４ｍｌで２回洗浄する。パーセント阻害率を各用量の化合物、対照又はビヒクルについて計算する。ＩＣ５０値は、その阻害率の値から計算する。
【０１３４】
以下の実施例に記載する本発明の式Ｉの化合物は、前述の方法を用いて５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｄ親和性について検定した。試験した本発明のそのような化合物はすべて、５−ＨＴ１Ｄ親和性については０．６０μＭ未満のＩＣ５０値を、５−ＨＴ１Ａ親和性については１．０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１３５】
本発明の化合物の５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体におけるアゴニスト及びアンタゴニスト活性は、以下の手順に従って単一飽和濃度を用いて測定できる。雄のＨａｒｔｌｅｙモルモットを断頭し、５−ＨＴ１Ａ受容体を海馬から切離する。一方、５−ＨＴ１Ｄ受容体は、ＭｃＩｌｗａｉｎ電動ティッシュチョッパー上で３５０ｍＭでスライスし、適当な切片の黒質から切離することによって得られる。個々の組織を、１ｍＭのＥＧＴＡを含有する５ｍＭのヘペス緩衝液（ｐＨ７．５）中で手持ち式のガラス−テフロン（登録商標）ホモジナイザを用いてホモジナイズし、３５，０００×ｇ、４℃で１０分間遠心分離する。ペレットを、１ｍＭのＥＧＴＡを含有する１００ｍＭのヘペス緩衝液（ｐＨ７．５）中に再懸濁させ、各管あたりの最終タンパク質濃度が２０ｍｇ（海馬）又は５ｍｇ（黒質）のタンパク質となるようにする。以下の薬剤を加えて、各管中の反応混合物が、２．０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＡＴＰ、１．０ｍＭのｃＡＭＰ、０．５ｍＭのＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチン、０．３１ｍｇ／ｍＬのクレアチンホスホキナーゼ、１００μＭのＧＴＰ及び０．５−１マイクロキュリーの［３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−００３  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有するようにする。インキュベーションは、シリコーン処理したマイクロフュージ管（３組）に組織を加えることによって開始し、３０℃で１５分間行う。各管には、２０μＬの組織、１０μＬの薬物又は緩衝液（１０×最終濃度）、１０μＬの３２ｎＭアゴニスト又は緩衝液（１０×最終濃度）、２０μＬのフォルスコリン（３μＭ最終濃度）及び４０μＬの前記反応混合物が入る。インキュベーションは、１００μＬの２％ＳＤＳ、１．３ｍＭのｃＡＭＰ、４０，０００ｄｐｍ［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２７５  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有する４５ｍＭのＡＴＰ溶液を加えて終了させ、カラムからのｃＡＭＰの回収をモニタする。［３２Ｐ］−ＡＴＰと［３２Ｐ］−ｃＡＭＰの分離は、ＳａｌｏｍｏｎらによるＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，５８，５４１−５４８の方法を用いて達成される。放射能は液体シンチレーション計数によって定量化される。最大阻害は、５−ＨＴ１Ａ受容体については１０μＭの（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、５−ＨＴ１Ｄ受容体については３２０ｎＭの５−ＨＴによって定義される。次に、試験化合物によるパーセント阻害率は、５−ＨＴ１Ａ受容体については（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、又は５−ＨＴ１Ｄ受容体については５−ＨＴの阻害効果との関係で算出する。フォルスコリン刺激によるアデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘発性阻害の逆転は、３２ｎＭのアゴニスト効果との関係で算出される。
【０１３６】
本発明の化合物は、以下の手順に従って、モルモットにおける５−ＨＴ１Ｄアゴニスト誘発性低体温の拮抗作用に関するインビボ活性について検定できる。
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社の雄のＨａｒｔｌｅｙモルモット（到着時体重２５０〜２７５ｇ、試験時体重３００〜６００ｇ）を実験の被験動物とする。モルモットは、実験前最低７日間、標準実験室条件下、午前７時から午後７時までの照明スケジュールで飼育する。食餌と水は試験時まで任意に与える。
【０１３７】
本発明の化合物は溶液として１ｍｌ／ｋｇの体積で投与できる。使用するビヒクルは化合物の溶解度によって異なる。試験化合物は、典型的には、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト、例えば［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３−イル）−アミン（１９９３年６月１０日公開のＰＣＴ公開番号ＷＯ９３／１１１０６に記載の方法に従って製造できる）を５．６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与する６０分前に経口投与（ｐ．ｏ．）するか、又は０分前に皮下投与（ｓ．ｃ．）する。各モルモットを木材チップと金属格子の床を含む透明プラスチック製の靴箱に入れ、３０分間環境に順応させた後最初の体温読み取りを行う。動物は各体温読み取り後、同じ靴箱に戻す。各温度測定の前に、各動物を片手で３０秒間きつく保持する。小動物用プローブを有するデジタル温度計を用いて体温測定をする。プローブはエポキシチップを有する半可撓性のナイロン製である。温度プローブを直腸に６ｃｍ挿入し、３０秒間又は安定な記録が得られるまでそのまま保持する。次に温度を記録する。
【０１３８】
経口スクリーニング実験では、“薬物前”のベースライン温度の読みを−９０分に実施し、試験化合物を−６０分に投与し、さらに−３０分の読みを取る。次に５−ＨＴ１Ｄアゴニストを０分に投与し、３０、６０、１２０及び２４０分後に温度を取る。
【０１３９】
皮下スクリーニング実験では、薬物前のベースライン温度の読みを−３０分に実施する。試験化合物と５−ＨＴ１Ｄアゴニストを同時に投与し、３０、６０、１２０及び２４０分後に温度を取る。
【０１４０】
データは、ニューマン−クルーズの事後分析法で、反復測定値を用いた二元分散分析で分析する。
本発明の活性化合物は、該化合物が、イヌの摘出伏在静脈片の収縮においてどの程度スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）を擬似するかを試験することによって抗片頭痛薬としての評価ができる（Ｐ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９４，１１２８（１９８８））。この作用は、セロトニンアンタゴニストとして知られているメチオテピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）によって遮断できる。スマトリプタンは片頭痛の治療に有用であることが知られており、麻酔したイヌの頸動脈の血管抵抗を選択的に増大させる。スマトリプタンの薬効の薬理学的基礎についてはＷ．Ｆｅｎｗｉｃｋら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９６，８３（１９８９）の中で考察されている。
【０１４１】
セロトニン５−ＨＴ１アゴニスト活性は、受容体源としてラットの皮質を、放射性リガンドとして［３Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いる５−ＨＴ１Ａ受容体の場合（Ｄ．Ｈｏｙｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１８，１３（１９８５））、及び受容体源としてウシ尾状核を、放射性リガンドとして［３Ｈ］セロトニンを用いる５−ＨＴ１Ｄ受容体の場合（Ｒ．Ｅ．Ｈｅｕｒｉｎｇ及びＳ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７，８９４（１９８７））で述べたように、インビトロの受容体結合アッセイによって測定できる。試験した活性化合物のすべてがいずれのアッセイでも１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０１４２】
式Ｉの化合物は、一つ以上の他の治療薬、例えば異なる抗うつ薬、例えば三環系抗うつ薬（例えばアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ブトリピリン（ｂｕｔｒｉｐｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デジプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イプリンドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）又はプロトリプチリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ））、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）又はトラニルシクロプラミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒａｍｉｎｅ））又は５−ＨＴ再取込み阻害薬（例えば、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）又はパロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ））と合わせて、及び／又は抗パーキンソン薬、例えばドパミン作動性抗パーキンソン薬（例えばレボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害薬、例えばベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）又はカルビドパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）と組み合わせて、又はドパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、リスリド（ｌｙｓｕｒｉｄｅ）又はペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）と組み合わせて）と共に使用するのが好都合であろう。本発明は、当然のことながら、一般式（Ｉ）の化合物又はその生理学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、一つ以上の他の治療薬と組み合わせて使用することも包含する。
【０１４３】
式Ｉの化合物及びその製薬上許容しうる塩と、５−ＨＴ再取込み阻害薬（例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン）、好ましくはセルトラリン、又はその製薬上許容しうる塩もしくは多形との組合せ（式Ｉの化合物と５−ＨＴ再取込み阻害薬との組合せを本明細書中では“活性組合せ”と呼ぶ）は、有用な精神治療薬であり、治療がセロトニン作動性神経伝達の増強によって促進される障害（例えば、高血圧、全形態のうつ（例えば、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害）、双極性障害（うつ病相にあるのものを含む）、全般性不安障害、社会不安、分離不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害（例えば、過食障害、神経性食欲不振、及び神経性過食）、肥満、化学物質依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、マリファナ、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害；広場恐怖症を伴う及び伴わないパニック障害；記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管系における）、小脳性運動失調、消化管障害（運動及び分泌の変化が関与する）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん（例えば、肺小細胞がん）、慢性発作性片頭痛、頭痛（血管障害に伴う）、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））の治療に使用できる。
【０１４４】
セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンは、ヒトを含む哺乳動物における、うつ；化学物質依存症；パニック障害、全般性不安障害、広場恐怖症、単純恐怖症、社会恐怖症、及び外傷後ストレス障害を含む不安障害；強迫性障害；回避的人格障害及び早期射精に対して陽性の活性を示す。その理由の一部は、この阻害薬がシナプトソームによるセロトニンの取込みを遮断する能力を有するからである。
【０１４５】
米国特許第４，５３６，５１８号に、うつに用いるセルトラリンの合成法、医薬組成物及びその使用が記載されており、その全内容を引用によって本明細書に援用する。
抗うつ薬としての活性組合せの活性及び関連の薬理学的性質は、Ｋｏｅ，Ｂ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２２６（３），６８６−７００（１９８３）に記載されている以下の（１）〜（４）の方法によって測定できる。具体的には、活性は、（１）水槽から逃げ出そうとするマウスの努力（Ｐｏｒｓｏｌｔマウス“水中もがき”試験）に影響を及ぼすそれらの能力、（２）インビボにおけるマウスの５−ヒドロキシトリプトファン誘発性の行動症状を増強するそれらの能力、（３）インビボにおけるラットの脳の塩酸ｐ−クロロアンフェタミンのセロトニン枯渇活性に拮抗するそれらの能力、及び（４）インビトロにおけるラット脳細胞のシナプトソームによるセロトニン、ノルエピネフリン及びドパミンの取込みを遮断するそれらの能力を調べることによって測定できる。インビボにおけるマウスのレセルピン低体温に拮抗する活性組合せの能力は、米国特許第４，０２９，７３１号に記載の方法に従って測定できる。
【０１４６】
本発明の組成物は一つ以上の製薬上許容しうる担体を用いて従来の様式で製剤化できる。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬内、鼻腔内、非経口（例えば静脈内、筋肉内又は皮下）、又は直腸投与用に、あるいは吸入又は吹入による投与に適した形態に製剤化できる。
【０１４７】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、製薬上許容しうる賦形剤、例えば結合剤（例えばプレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来手段によって製造される錠剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は当該技術分野で周知の方法によって被覆されてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとるか、又は使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで還元する乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、製薬上許容しうる添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂肪類）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）と共に従来手段によって製造できる。
【０１４８】
頬内投与の場合、組成物は従来様式で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態をとることができる。
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術又は注入を用いることを含む注射による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、保存剤を加えた単位剤形、例えばアンプルに入れて、又は多用量容器に入れて提供できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンの形態をとり、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化用剤を含むことができる。あるいは、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の病原体除去水で還元する粉末の形態をとることもできる。
【０１４９】
本発明の活性化合物は、例えばココアバター又は他のグリセリド類のような従来の坐剤基剤を含有する坐剤又は停留浣腸剤のような直腸組成物に製剤化することもできる。
鼻腔内投与又は吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者が圧搾又はポンプで押し出すポンプスプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で、又は加圧容器もしくはネブライザから適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを使用してエアゾールスプレーとして都合よく送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は計測した量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧容器又はネブライザは活性化合物の溶液又は懸濁液を含有できる。吸入器又は吹入器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物とラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末ミックスを含有して製剤化できる。
【０１５０】
本発明の活性化合物を、前述の状態（例えば、うつ）の治療のために平均的成人に経口、非経口又は頬内投与するための提案用量は、活性成分が単位用量当たり０．１〜２００ｍｇで、これを例えば１日に１〜４回投与できる。
【０１５１】
平均的成人における前述の状態（例えば、片頭痛）を治療するためのエアゾール製剤は、好ましくはエアゾールの各計測用量又は“パフ”に２０μｇ〜１０００μｇの本発明の化合物が含まれるように調整される。エアゾールを用いた総日用量は１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与は一日に数回、例えば２、３、４又は８回で、各回に例えば１、２又は３用量を投与する。
【０１５２】
本発明の活性化合物を５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンと共に前述のいずれかの状態を有する患者の治療に使用することに関連して、これらの化合物は単独で又は製薬上許容しうる担体と組み合わせて前述のいずれかの経路で投与でき、このような投与は１回量又は複数回量の両方で実施できることに注意する。特に、活性組合せは多様に異なる剤形で投与できる。すなわち、様々な製薬上許容しうる不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注入用溶液、エリキシル、シロップなどの形態で投与できる。このような担体は、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体及び様々な非毒性有機溶媒などである。さらに、このような経口用製剤は適切に甘味及び／又は香味を付けることができ、その手段は、そのような目的のために通常使用されている種類の様々な薬剤による。一般的に、式Ｉの化合物は、そのような剤形中に全組成物の約０．５％〜約９０重量％の範囲の濃度、すなわち所望の単位用量を提供するに足る量で存在し、５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンは、そのような剤形中に全組成物の約０．５％〜約９０重量％の範囲の濃度、すなわち所望の単位用量を提供するに足る量で存在する。
【０１５３】
前述の状態の治療のために平均的成人に経口、非経口、直腸又は頬内投与する組合せ製剤（本発明の活性化合物と５−ＨＴ再取込み阻害薬を含有する製剤）中の本発明の活性化合物の提案日用量は、単位用量当たり式Ｉの活性成分が約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇで、これを例えば１日１〜４回投与できる。
【０１５４】
前述の状態の治療のために平均的成人に経口、非経口、又は頬内投与する組合せ製剤中の５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンの提案日用量は、単位用量当たり５−ＨＴ再取込み阻害薬が約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇで、これを例えば１日１〜４回投与できる。
【０１５５】
前述の状態の治療のために平均的成人に経口、非経口、又は頬内投与する組合せ製剤中のセルトラリンの、本発明の化合物に対する好適な用量比は約０．００００５〜約２０，０００、好ましくは約０．２５〜約２，０００である。
【０１５６】
平均的成人における前述の状態の治療のためのエアゾール組合せ製剤は、好ましくはエアゾールの各計測用量又は“パフ”に本発明の活性化合物が約０．０１μｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１μｇ〜約１０ｍｇ含まれるように調整される。投与は１日数回、例えば２、３、４又は８回で、各回に例えば１、２又は３用量を投与できる。
【０１５７】
平均的成人における前述の状態の治療のためのエアゾール製剤は、好ましくはエアゾールの各計測用量又は“パフ”に５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンが約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇ含まれるように調整される。投与は１日数回、例えば２、３、４又は８回で、各回に例えば１、２又は３用量を投与できる。
【０１５８】
前に指摘したように、式Ｉの化合物と組み合わせた５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンは、抗うつ薬として治療用に容易に適応される。一般に、５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンと式Ｉの化合物を含有するこれらの抗うつ薬組成物は、通常、５−ＨＴ再取込み阻害薬、好ましくはセルトラリンを体重１ｋｇ当たり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくはセルトラリンを体重１ｋｇ当たり１日約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ；式Ｉの化合物を体重１ｋｇ当たり１日約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは式Ｉの化合物を体重１ｋｇ当たり１日約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの用量範囲で投与する。しかしながら、治療を受ける患者の状態及び選択した特定の投与経路により変動は必然的に発生するであろう。
【０１５９】
実施例
以下の実施例に本発明の化合物の製造法を示す。融点は未補正である。ＮＭＲデータはｐｐｍ（ｄ）で報告し、試料溶媒（別途記載のない限りジュウテリオクロロホルム）からのジュウテリウムロック信号に参照させてある。比旋光度は室温でナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて測定した。市販の試薬はそれ以上精製せずに使用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランのことである。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのことである。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍのシリカゲルを用いて実施したカラムクロマトグラフィーで、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行する。室温又は周囲温度は２０〜２５℃である。すべての非水性反応は便宜上及び収率を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮は回転蒸発器を使用したことを意味する。
実施例１
３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
窒素雰囲気下、火炎乾燥フラスコ中、水素化ナトリウム（４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、６０％油性分散物）をヘキサンで洗浄し、次に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）、続いて３−（４−クロロベンジル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（２３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（２０９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、そしてさらに２ｍＬのＴＨＦで処理した。混合物を一晩還流後、溶媒を除去し、残渣を塩化アンモニウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液で処理してｐＨ８とし、次いで塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ真空下で濃縮して黄色泡沫を得た。該泡沫を熱酢酸エチル：ヘキサンから結晶化し、２４０ｍｇ（５７％）の固体を得た。
【０１６０】
【数式１】
2004517085.tif 000033
【０１６１】
以下の実施例は、別途記載のない限り、実施例１と同様の手順で製造した。
実施例２
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１６２】
【数式２】
2004517085.tif 000034
【０１６３】
実施例３
３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩水和物
【０１６４】
【数式３】
2004517085.tif 000035
【０１６５】
実施例４
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン
【０１６６】
【数式４】
2004517085.tif 000036
【０１６７】
実施例５
４−（３，４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン塩酸塩二水和物
【０１６８】
【数式５】
2004517085.tif 000037
【０１６９】
実施例６
５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン半水和物
【０１７０】
【数式６】
2004517085.tif 000038
【０１７１】
実施例７
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩半水和物
窒素雰囲気下、火炎乾燥フラスコ中、３−（４−クロロフェニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（１５８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（１４２ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１７１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の１ｍＬ氷酢酸中混合物を加熱して約６時間還流し、室温に冷却した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３）をｐＨが約１０になるまで加え、該混合物を塩化メチレンで数回抽出した。有機層を食塩水、すなわち飽和塩化ナトリウムで洗浄し、蒸発乾固させて褐色固体を得た。これを酢酸エチルから再結晶化させた。
【０１７２】
【数式７】
2004517085.tif 000039
【０１７３】
上記化合物（５６ｍｇ）を、塩化水素ガスを飽和させたジエチルエーテルで処理し、生成物を熱エタノールから再結晶化させて、３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩半水和物を５４ｍｇの固体として得た。融点２５４〜２５８℃
【０１７４】
【数式８】
2004517085.tif 000040
【０１７５】
以下の実施例は、別途記載のない限り、実施例７と同様の手順で製造した。
実施例８
３−（４−［トリフルオロメチル］−フェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩二水和物【０１７６】
【数式９】
2004517085.tif 000041
【０１７７】
実施例９
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン塩酸塩三水和物
【０１７８】
【数式１０】
2004517085.tif 000042
【０１７９】
実施例１０
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン
水素化ナトリウム（９３０ｍｇ、６０％油性分散物２３．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でヘキサンで洗浄し、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中に懸濁させた。チオモルホリン−３−オン（１．０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加え、その後直ちに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（１．５８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応を加熱して一晩還流し、室温に冷却して真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ）及び飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、２−｛ヒドロキシ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−メチル｝−チオモルホリン−３−オンを白色固体として得た。融点１３７〜１３９℃。質量スペクトル３２２（Ｍ＋１）。
【０１８０】
前記中間体１９０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の２５ｍＬトルエン中混合物を、１３５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸で処理し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ凝縮器を用いて一晩還流し、共沸した水を回収した。冷却後、溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３）及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して褐色泡沫を得た。酢酸エチル／ヘキサンから遊離塩基を結晶化させ、結晶固体を得た。
【０１８１】
【数式１１】
2004517085.tif 000043
【０１８２】
以下の実施例は、別途記載のない限り、実施例１０と同様の手順で製造した。
実施例１１
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン
融点１４６〜１４７℃。質量スペクトル４６６（Ｍ＋１）、４６８。
実施例１２
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン
融点１６９〜１７１℃（分解）。質量スペクトル４３２（Ｍ＋）、４３４、４３６。
実施例１３
２−［２，４−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン
【０１８３】
【数式１２】
2004517085.tif 000044
【０１８４】
実施例１４
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン
融点１７１〜１７３℃。質量スペクトル４４８（Ｍ＋１）。
【０１８５】
塩酸塩に転化するには、エーテル中１．０ＭのＨＣｌを用い、イソプロパノールから再結晶化させると淡黄色結晶が得られた。
【０１８６】
【数式１３】
2004517085.tif 000045
【０１８７】
実施例１５
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル−チオモルホリン−３−オン塩酸塩三水和物
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン（２０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の３ｍＬ無水メタノール（３ｍｌ）中スラリーを、ＴＨＦ中ヨウ化サマリウム（ＳｍＩ２）（０．１ｍの１５ｍｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ウィスコンシン州ミルウォーキー）で処理し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ＳｍＩ２溶液５ｍＬを追加し、さらに１時間してから溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノールで溶離して遊離塩基の生成物を得た。塩酸塩はエーテル中１．０ＭのＨＣｌを用いて製造し、淡褐色固体を得た。
【０１８８】
【数式１４】
2004517085.tif 000046
【０１８９】
実施例１６
４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン塩酸塩半水和物
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（４９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６０％油性分散物）をヘキサンで洗浄し、６ｍＬの無水ＴＨＦで層化した。０℃に冷却後、２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン（２５０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０分間撹拌した。得られた溶液にヨードメタン（６２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、その１５分後、追加のヨードメタン１０ｍＬを加えた。３０分後、溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。遊離塩基を実施例１５に記載のようにして塩酸塩に転化し、標記生成物を淡黄色固体として得た。
【０１９０】
【数式１５】
2004517085.tif 000047
【０１９１】
実施例１７
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジン−１−イルベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン
窒素雰囲気下、４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン（３３８ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン９ｍＬ中混合物をａ−クロロエチルクロロホルメート（９８ｍＬ、０．９０７ｍｍｏｌ）で処理し、一晩還流した。次に溶媒を真空下で除去し、１０ｍＬのメタノールを加え、３０分間還流した。溶媒の除去後、残渣を塩化メチレン中に抽出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（Ｎａ２ＣＯ３）と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して泡沫を得た。トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル（１：２：９７）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記化合物の精製遊離塩基を得た。
【０１９２】
【数式１６】
2004517085.tif 000048
【０１９３】
ＣＨ３ＯＨ中１ＭのＨＣｌを用いて塩酸塩に転化し、次いでイソプロパノールから再結晶化させ、結晶固体を得た。融点１５４〜１５５℃。
実施例１８
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−オキシ−４−メチル−４−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンの生合成
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン（１０μＭ）を、ヒト肝ミクロソーム（２ｍｇ／ｍＬ）及び１ｍＭのＮＡＤＰＨの存在下で３０分間インキュベートした。インキュベーションは、インキュベーション体積５ｍＬで、３組にして実施した。等体積（５ｍＬ）の０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ｐＨ１１を用いて反応を停止させた。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１０ｍＬ）を各代謝産物の混合物に加えた。該混合物を１０分間渦流撹拌し、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。水性層をアセトン／ドライアイス浴中で凍結した後、上清をアンバーバイアルに移し、窒素流下で蒸発させた。蒸発させた代謝産物の混合物をＬＣ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。
【０１９４】
代謝産物の混合物の２個の試料を用いて標記化合物の特徴付けを行った。そのうちの１個は、約１５０μＬのＣＤ３ＯＤ及び緩衝液中に溶解させた。該溶液の８０μＬを以下のＬＣ−ＮＭＲ条件下で分析した。すなわち、Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  ３．２×１５０ｍｍのカラム、０．５ｍＬ／分の流速で４０分間かけて８０−２０から４０−６０への（Ｄ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ−ｄ）−（ＡＣＮ−ｄ３）の傾斜移動相、３３０ｎｍＵＶ検出。２６．２２分におけるピークがループストレージ法（ｌｏｏｐｓｔｏｒａｇｅｍｅｔｈｏｄ）を用いてＮＭＲに捉えられた。同一条件下（ジュウテリウム化溶媒の代わりにプロトン化溶媒を用いて）で薬物代謝によって実施されたＬＣ／ＭＳ分析によれば、このピークは親化合物より１６質量単位大きい分子量を有していることが示され、従って標記代謝産物化合物であった。プロトンスペクトルを取り、移動相中に得られた親化合物４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オンのクエン酸塩のプロトンスペクトルと比較した。
【０１９５】
Ｎ−メチルの共鳴が、親化合物の２．８２ｐｐｍから代謝産物の３．５１ｐｐｍへとダウンフィールドにシフトしており、Ｎ−オキシドの形成と一致する。スペクトルの他のすべての変化は、分子の構造変化を期待するまでもなくそのままで説明可能である。
【０１９６】
元のＬＣ／ＭＳ／ＭＳデータが、親化合物（ｍ／ｚ＝４６４  Ｍ＋Ｈ＋）よりも１６質量単位の増加を示しているので、製造された化合物はＮ−オキシドに違いないという結論に達した。
【０１９７】
【数式１７】
2004517085.tif 000049
【０１９８】
実施例１９
１０−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソ−チオモルホリン−２−イル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イウム（“インドリニウム”）
実施例１８で製造したようなインビトロバイオトランスフォーメーションの２個の同様の試料を用いて標記化合物の特徴付けを行った。これらの試料は、合計〜１３５μＬのＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６／緩衝液に溶解させた。これの１００μＬを以下のＬＣ−ＮＭＲ条件下で分析した。すなわち、Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  ３．２×１５０ｍｍのカラム、０．５ｍＬ／分の流速で４０分間かけて７０−３０から６５−３５への（Ｄ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ−ｄ）−（ＡＣＮ−ｄ３）の傾斜移動相、３３０ｎｍＵＶ検出。１９．７７分における問題のピークがループストレージ法を用いてＮＭＲプローブに捉えられた。プロトン及びｇＣＯＳＹスペクトルを取り、親化合物のクエン酸塩で取ったプロトン及びｇＣＯＳＹスペクトルと比較した。
【０１９９】
測定したスペクトルを検査すると、親化合物から代謝産物への大きな変化があったことが明らかである。Ｎ−メチル共鳴に２．８２ｐｐｍから３．６９ｐｐｍへのシフトがあり、Ｎ−メチル窒素に第４級アンモニウム塩のような陽電荷があることを示す。また、２個の新たな一重線共鳴がある。一つは著しくダウンフィールドの９．０２ｐｐｍに、もう一つはオレフィン領域の５．６８ｐｐｍにある。さらに、７．７９ｐｐｍにあった一重線が消失した。標記化合物の構造は、プロトン及びＣＯＳＹスペクトル、並びに質量スペクトル及びＵＶ−可視スペクトルとも一致する。
【０２００】
【数式１８】
2004517085.tif 000050
【０２０１】
製造例１
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
この化合物は、Ｗ．Ｎｉｊｈｕｉｓら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６４１−６４５（１９８７）又はＪ．Ｗａｔｔｈｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，１１１６−１１２２（１９８３）の方法を用いて製造した。
【０２０２】
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造と同じ方法で、以下の類似体も製造した。
４，６−ジブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
収率７２％。融点９２〜９３℃。質量スペクトル３６２。
【０２０３】
【数式１９】
2004517085.tif 000051
【０２０４】
６−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド
収率６９％。淡褐色油状物。質量スペクトル２２３（Ｍ＋１）。
【０２０５】
【数式２０】
2004517085.tif 000052
【０２０６】
製造例２
２，４−ジブロモ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド
火炎乾燥させた、添加漏斗と磁気スタラ付き２５０ｍＬ丸底フラスコの中で、１００ｍＬの無水ＴＨＦ中ジイソプロピルアミン（４．８２ｍＬ、３４．６６ｍｍｏｌ）混合物を−７８℃に冷却し、１滴ずつのＴＨＦ中２．５Ｎのｎ−ブチルリチウム（１３．８６ｍＬ、３４．６６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、１６ｍＬのＴＨＦ中３，５−ジブロモ−１−フルオロベンゼン（８．０ｇ、３１．５１ｍｍｏｌ）混合物を滴下添加し、さらに３０分間撹拌を続けた。この時点で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．６８ｍＬ、３４．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、−７８℃でさらに１０分間撹拌を続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、溶媒を回転蒸発器上で除去した。残渣をエーテルに溶解させ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸カルシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して７．３６ｇの油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサン（１：９９）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で標記生成物を白色固体として得た。
【０２０７】
【数式２１】
2004517085.tif 000053
【０２０８】
製造例３
３−（４−クロロベンジル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
窒素雰囲気下、火炎乾燥フラスコ中、磁気撹拌しながら、イミダゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩（１．３８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と４−クロロベンジルブロミド（２．０５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と合わせ、１７０〜１７５℃に５時間加熱した。次に反応を室温に冷却し、５０ｍＬの水に注いで白色ろう状沈殿を生じさせた。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶化させ、０．７７５ｇ（３４．５％）の標記化合物を白色結晶固体として得た。
【０２０９】
【数式２２】
2004517085.tif 000054
【０２１０】
同様にして、チアゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を０．９７ｇ（６２％）の３−（４−クロロベンジル）−チアゾリジン−２，４−ジオンに転化した。
【０２１１】
【数式２３】
2004517085.tif 000055
【０２１２】
製造例４
４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン
窒素雰囲気下、火炎乾燥フラスコ中、水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、６０％油性分散物）をヘキサンで洗浄し、次いで６ｍＬの無水ＤＭＦで処理して０℃に冷却した。チオモルホリン−３−オン（２００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一度に加えた。ガスの発生が停止した後（約３０分）、４−ヨード−１，２−ジクロロベンゼン（７００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、その５分後に臭化銅（Ｉ）（４９０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。７５℃で一晩加熱後、該混合物を酢酸エチルと１Ｎの塩化リチウムの間に分配させ、珪藻土を通してろ過し、珪藻土のろ過ケーキを洗浄した追加の酢酸エチル洗浄液と合わせた。有機層を追加の１Ｎ塩化リチウム、食塩水（飽和塩化ナトリウム）で洗浄し、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）上で乾燥させた。真空下で濃縮し、３６３ｍｇの淡褐色油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル）にかけ、１０８ｍｇの白色固体を得た。
【０２１３】
【数式２４】
2004517085.tif 000056
【０２１４】
製造例５
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン
チオモルホリン−３−オン（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−１−ヨードベンゼン（１．２５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）及び金属銅（８１４ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の混合物を密封ガラス管中１８５〜２００℃で１８時間加熱した。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２６０ｍｇの標記生成物を白色固体として得た。
【０２１５】
融点８５〜８７℃。質量スペクトル２６２（Ｍ＋１）。
【０２１６】
【数式２５】
2004517085.tif 000057
【０２１７】
同様にして、４−（３，４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オンを、銅青銅（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ウィスコンシン州ミルウォーキー）を用い、窒素雰囲気下、丸底フラスコ中で１７０℃で加熱して製造した。単離された収率３７〜４６％、融点７９〜８０℃。
製造例６
４−ベンジルチオモルホリン−３−オン
窒素雰囲気下、火炎乾燥フラスコ中、水素化ナトリウム（４．６５ｇ、０．１０５ｍｏｌ、５４％油性分散物）を１５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に加え、該懸濁液を０℃に冷却した。チオモルホリン−３−オン（１１．７ｇ、０．１ｍｏｌ）を撹拌しながら３０分かけて少しずつ加えた。ガス発生が停止した後（約３０分）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中塩化ベンジル（１２．１ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。次に反応を８０℃に１５分間温め、そして冷却した。水（２５０ｍＬ）を加え、該混合物をクロロホルムで抽出し、それを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で粉砕し、ドライアイスで冷却して１２．７５ｇの生成物を固体として得た。融点６０〜６２℃。
【０２１８】
５ｇを１００ｍＬのＥｔ２Ｏから再結晶化させ、融点６２〜６３℃を有する３．５ｇの純生成物を、融点６２〜６３℃を有する第二の収量０．７５ｇと共に得た。
同様にして、４−（３，４−ジクロロベンジル）−チオモルホリン−３−オンを、８９％の収率で３，４−ジクロロベンジルブロミドとチオモルホリン−３−オンから白色固体として得た。融点８６〜８７℃。
【０２１９】
【数式２６】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月3日(2003.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004517085.tif 000137
［式中、
Ｒ１は、以下に示す式Ｇ８又はＧ９の基：
【化２】
2004517085.tif 000138
であり；
ａは０〜８であり；
各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｔは０、１又は２｝、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｙは、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジで、それが結合している原子と一緒になって、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、及び２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルからなる群から選ばれる、２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロ環を形成し、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｋ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｋは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＢであり、式中、ｍは０、１、２又は３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｎは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｑは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｇ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｇは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｒ２の定義中に記載したラジカルから選ばれるか、又はＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして、
破線は任意の二重結合を示すが、ただし、Ｒ１がＧ９の場合、破線位置に任意の二重結合はなく、Ｒ２はＲ１４及びＲ１５と一緒になって、それらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成する］の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１がＧ８である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＧ９であり、破線位置に任意の二重結合がなく、Ｒ２がＲ１４及びＲ１５と一緒になって、それらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、それが結合している原子と一緒になって、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル；１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル；チオモルホリン−３−オン−２−イル；１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル；及びモルホリン−３−オン−２−イルから選ばれる、場合により置換された５〜７員のヘテロ環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、場合により置換されたフェニル又は−（ＣＨ２）−場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
哺乳動物、好ましくはヒトにおける高血圧、全形態のうつ、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害、双極性障害、双極性障害のうつ病相、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害、過食障害、神経性食欲不振、神経性過食、肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症及び嗜癖；群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血症、血管痙攣、脳血管系における血管痙攣、小脳性運動失調；運動及び分泌の変化が関与する消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん、肺小細胞がん、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、そのような障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、そのような障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
高血圧、全形態のうつ、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害、双極性障害、双極性障害のうつ病相、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害、過食障害、神経性食欲不振、神経性過食、肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症及び嗜癖；群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血症、血管痙攣、脳血管系における血管痙攣、小脳性運動失調；運動及び分泌の変化が関与する消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん、肺小細胞がん、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
哺乳動物におけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
哺乳動物におけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、
ａ）製薬上許容しうる担体；
ｂ）請求項１に記載の化合物；及び
ｃ）５−ＨＴ再取込み阻害薬又はその製薬上許容しうる塩；
を含み、活性化合物の量は、該組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような医薬組成物。
【請求項１１】
５−ＨＴ再取込み阻害薬がセルトラリン又はその製薬上許容しうる塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物におけるセロトニン作動性神経伝達を増強することによって治療できる障害又は状態を治療するための医薬の製造における
ａ）請求項１に記載の化合物；及び
ｂ）５−ＨＴ再取込み阻害薬又はその製薬上許容しうる塩
の使用であって、活性化合物の量は、該組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような使用。
【請求項１３】
５−ＨＴ再取込み阻害薬がセルトラリン又はその製薬上許容しうる塩である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
障害又は状態が、高血圧、全形態のうつ、がん患者のうつ、パーキンソン病患者のうつ、心筋梗塞後のうつ、亜症候群性症候性うつ、不妊女性のうつ、小児うつ、大うつ病障害、単一エピソードうつ、反復性うつ、小児虐待誘発性うつ、産後うつ、気分変調；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、老人性うつ、慢性うつ；抑うつ気分を伴う又は不安と抑うつ気分を伴う適応障害；不安とうつの混合；物質誘発性気分障害；及び全身的病状に続発する気分障害、双極性障害、双極性障害のうつ病相、全般性不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会不安、社会恐怖症、単純恐怖症、分離不安障害、外傷後ストレス症候群、回避的人格障害、早期射精、摂食障害、過食障害、神経性食欲不振、神経性過食、肥満；アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン、マリファナ及びベンゾジアゼピン類に対する化学物質依存症及び嗜癖；群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、及び年齢関連の認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬誘発性パーキンソン症及び遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血症、血管痙攣、脳血管系における血管痙攣、小脳性運動失調；運動及び分泌の変化が関与する消化管障害；統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、がん、肺小細胞がん、慢性発作性片頭痛、血管障害に伴う頭痛、自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、月経前不快気分障害、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）から選ばれ、活性化合物の量は、該組合せがそのような障害又は状態の治療に有効であるような、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
哺乳動物、好ましくはヒトにおける注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害のうつ病相；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、産後うつ、老人性うつ、慢性うつ、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安を伴う適応障害、抑うつ気分、不安とうつの混合、物質誘発性気分障害、全身的病状に続発する気分障害、社会不安、分離不安障害、過食障害、マリファナに対する依存症及び嗜癖、広場恐怖症を伴うパニック障害；自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、及び月経前不快気分障害から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉ：
【化３】
2004517085.tif 000139
［式中、
Ｒ１は、以下に示す式Ｇ８又はＧ９の基：
【化４】
2004517085.tif 000140
であり；
ａは０〜８であり；
各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｔは０、１又は２｝、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｙは、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジで、それが結合している原子と一緒になって、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、及び２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルからなる群から選ばれる、２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロ環を形成し、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｋ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｋは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＢであり、式中、ｍは０、１、２又は３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｎは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｑは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｇ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｇは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｒ２の定義中に記載したラジカルから選ばれるか、又はＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして、
破線は任意の二重結合を示すが、ただし、Ｒ１がＧ９の場合、破線位置に任意の二重結合はなく、Ｒ２はＲ１４及びＲ１５と一緒になって、それらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成する］の化合物又はその製薬上許容しうる塩と製薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、双極性障害のうつ病相；非定型的特徴、憂うつ型特徴、精神病型特徴、緊張病型特徴を伴う又は伴わない軽度、中等度、又は重度のうつ；季節的情動障害、産後うつ、老人性うつ、慢性うつ、気分変調、抑うつ気分を伴う適応障害、不安を伴う適応障害、抑うつ気分、不安とうつの混合、物質誘発性気分障害、全身的病状に続発する気分障害、社会不安、分離不安障害、過食障害、マリファナに対する依存症及び嗜癖、広場恐怖症を伴うパニック障害；自閉症、特定不能の広汎性発達障害、アスペルガー障害、選択性緘黙、慢性運動性又は音声チック障害、身体化障害、不眠症、間欠性爆発障害、放火癖、病的賭博、衝動調節障害、及び月経前不快気分障害から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬製造における式Ｉ：
【化５】
2004517085.tif 000141
［式中、
Ｒ１は、以下に示す式Ｇ８又はＧ９の基：
【化６】
2004517085.tif 000142
であり；
ａは０〜８であり；
各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｘは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯｔ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｔは０、１又は２｝、−ＣＯ２Ｒ１０又は−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｙは、場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジで、それが結合している原子と一緒になって、１，３−オキサゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、４，５−ジヒドロ−１，２−オキサゾリジン−３−オン−４−イル、１，３−チアゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，３−ピラゾリジン−４−オン−５−イル、１，３−イミダゾリジン−２，４−ジオン−５−イル、１，２−ピラゾリジン−３−オン−４−イル、１，２−チアゾリジン−１，１，３−トリオン−４−イル、１，２−チアゾリジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−オン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２，４−ジオン−５−イル、モルホリン−３−オン−２−イル、モルホリン−３，５−ジオン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−オン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２，４−ジオン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−チアジン−３−オン−４−イル、チオモルホリン−３−オン−２−イル、チオモルホリン−３，５−ジオン−２−イル、１−オキソ−チオモルホリン−３−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアジン−３−オン−４−イル、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアジン−２，４−ジオン−５−イル、ピペラジン−２−オン−３−イル、ピペラジン−２，６−ジオン−３−イル、テトラヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−５−オン−６−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−トリアジン−５−オン−６−イル、テトラヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、５，６−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアジン−５−オン−６−イル、１，２，４−オキサジアジン−３，５−ジオン−６−イル、１，２，４−トリアジン−６−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−４−オン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−オキサゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−チアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−３−オン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−２−イル、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン−３，５−ジオン−６−イル、２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、６，７−ジヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３−チアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，２−ジアゼピン−３−オン−４−イル、ヘキサヒドロ−１，３−ジアゼピン−２，４−ジオン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−２−オン−３−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５，７−ジオン−６−イル、ヘキサヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−３−オン−７−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，５−チアジアゼピン−６−オン−７−イル、及び２，３，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゼピン−３，５−ジオン−７−イルからなる群から選ばれる、２〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロ環を形成し、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の炭素原子上の置換基は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル又はシアノであり、前記（Ｃ１−Ｃ４）ヘテロアルキルブリッジの、追加の結合を支持できる任意の窒素原子上の置換基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｋ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｋは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＢであり、式中、ｍは０、１、２又は３であり、Ｂは、水素、フェニル、ナフチル又は環中に１〜４個のヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール基であり、前記フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｎは０、１又は２｝から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又は１〜３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アリールからなる群から選ばれ、前記アリール部分は、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリール−（ＣＨ２）ｑ−であり、前記へテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル及びベンズイソチアゾリルからなる群から選ばれ、ｑは、０、１、２、３又は４であり、前記アリール及びヘテロアリール部分は、場合により、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＳＯｇ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛式中、ｇは０、１又は２｝からなる群から独立して選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれは、独立して、Ｒ２の定義中に記載したラジカルから選ばれるか、又はＲ１１とＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる０〜４個のヘテロ原子を含有しうる５〜７員のヘテロアルキル環を形成し；そして、
破線は任意の二重結合を示すが、ただし、Ｒ１がＧ９の場合、破線位置に任意の二重結合はなく、Ｒ２はＲ１４及びＲ１５と一緒になって、それらが結合している炭素原子を接続する二重結合を形成する］の化合物の使用。
【国際調査報告】
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