(57)【要約】５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩またはその溶媒和物である化合物；かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含む組成物および医薬におけるかかる化合物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩またはその溶媒和物である化合物。
【請求項２】
新規多形体の形態の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
本明細書に記載するような赤外、ラマン、Ｘ線または核磁気共鳴および融点データ（本明細書に示すその部分的スペクトルデータを含む）のうちの少なくとも一つにより得られるデータにより特徴づけられる請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
メシレートＩ型、メシレートＩＩ型、メシレートＩＩＩ型またはメシレートＩＶ型、あるいはその溶媒和物である請求項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
（ｉ）約１５１５、６７０、６０６ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約８８７、６７１ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約１７．４、１９．６、２０．０、２８．５°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形
により特徴づけられるメシレートＩ型である請求項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
（ｉ）約６７４、６０９ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約８８３、６０９ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約２０．２、２８．０、２８．８、２９．５°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形
により特徴づけられるメシレートＩＩ型である請求項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
（ｉ）約１２０６、６０３、５５９、５４５ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約１２０５、１１７９、６５７、５５７ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約７．７、１４．８、１５．４、１６．９、３２．９°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形
により特徴づけられるメシレートＩＩＩ型である請求項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
（ｉ）約１５４９、７５９、６００ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約１３３８、１１８３、９９０、５５２ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約６．２、１１．９、１５．９、１９．８、２２．７°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形
により特徴づけられるメシレートＩＶ型である請求項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
（ｉ）図１と実質的に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）図２と実質的に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）表１または図３と実質的に一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形；および
（ｉｖ）図４と実質的に一致する固相１３ＣＮＭＲスペクトル
を示すことを特徴とするメシレートＩＶ型である請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
純粋な形態の請求項１ないし９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
結晶形態の請求項１ないし１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
医薬上許容される形態の固体である、請求項１ないし１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩（「メシレート」）またはその溶媒和物を調製する方法であって、溶媒中に分散または溶解させた５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））、またはその塩をメシレートイオンの供給源と反応させ、その後必要ならば、得られたメシレートの溶媒和物を調製し、メシレートまたはその溶媒和物を回収することを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩（「メシレート」）またはその溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
活性な治療物質として使用される請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩（「メシレート」）またはその溶媒和物。
【請求項１６】
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防用医薬を製造するための請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩（「メシレート」）またはその溶媒和物の使用。
【請求項１７】
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防法であって、有効で無毒量の請求項１記載の５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩（「メシレート」）またはその溶媒和物を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規医薬品、該医薬品の調製法、および医学における該医薬品の使用に関する。
【０００２】
ＥＰ−Ａ−０３０６２２８は、低血糖症および低脂血症活性を有するとして開示されている、ある特定のチアゾリジンジオン誘導体に関する。ＥＰ−Ａ−０３０６２２８の実施例３０の化合物は５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書において以下「化合物（Ｉ）」と称する）である。
ＷＯ９４／０５６５９は、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８の化合物のある特定の塩を開示している。ＷＯ９４／０５６５５９の好ましい塩はマレイン酸塩である。メタンスルホン酸は、潜在的なカウンターイオンとして記載されているが、メタンスルホン酸塩の調製は例示されていない。
【０００３】
本発明者らはこの度、化合物（Ｉ）のメタンスルホン酸塩を調製し、特徴付け、大量の調製および取り扱いに特に安定で、したがって好適であるメタンスルホン酸塩の新規形態（本明細書において以下「メシレート」と称する）が形成されることを見いだした。該メシレートはさらに、高い融点を有し、特に良好な水溶性を示し、良好なバルク流動特性を有する。該メシレートは従って大規模調剤プロセッシング、特に大規模ミリングに驚くほど適している。
新規塩は大規模の調製に特に適した、有効で経済的なプロセスにより調製することができる。
新規メシレートは、有用な医薬上の特性を有し、特に糖尿病、糖尿病に付随する症状およびそのある種の合併症の治療および／予防に有用であることが指摘されている。
従って、本発明は５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩、またはその溶媒和物を提供する。
メシレートは１以上の新規多形体において存在することが見いだされている。本発明は、純粋な多形体であるか、またはもう一つ別の多形体などの任意の他の物質と混合した場合のいずれにせよこのような形態の全てに及ぶ。本発明において、メシレートの新規多形体を、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型と称する。前記形態のそれぞれも本明細書において適当ならばメシレートと称する。
【０００４】
適当には、本発明は、本明細書において示される部分スペクトルデータを含む、本明細書において示される赤外、ラマン、Ｘ線粉末回折または核磁気共鳴および融点データの少なくとも一つにより得られるデータにより特徴づけられるメシレート、またはその溶媒和物を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、メシレートＩ型、またはその溶媒和物を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、メシレートＩＩ型、またはその溶媒和物を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、メシレートＩＩＩ型、またはその溶媒和物を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は、メシレートＩＶ型、またはその溶媒和物を提供する。
【０００５】
ある態様において、本発明は
（ｉ）約１５１５、６７０、６０６ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約８８７、６７１ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約１７．４、１９．６、２０．０、２８．５°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形
により特徴づけられる５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩（Ｉ型）を提供する。
メシレートが回収される溶媒に応じて、メシレートは溶媒和物として得られる場合があり、このような溶媒和物は本発明の好ましい態様である。
好ましい態様において、メシレートは図１と実質的に一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、メシレートは図２と実質的に一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、メシレートは表１または図３と実質的に一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。
【０００６】
ある態様において、本発明は
（ｉ）約６７４、６０９ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約８８３、６０９ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約２０．２、２８．０、２８．８、２９．５°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形
により特徴づけられる５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩（ＩＩ型）を提供する。
メシレートが回収される溶媒に応じて、メシレートは溶媒和物として得られる場合があり、このような溶媒和物は本発明の好ましい態様である。
好ましい態様において、メシレートは図４と実質的に一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、メシレートは図５と実質的に一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、メシレートは表２または図６と実質的に一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。
【０００７】
ある態様において、本発明は
（ｉ）約１２０６、６０３、５５９、５４５ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約１２０５、１１７９、６５７、５５７ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約７．７、１４．８、１５．４、１６．９、３２．９°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形
により特徴づけられる５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩（ＩＩＩ型）を提供する。
メシレートが回収される溶媒に応じて、メシレートは溶媒和物として得られる場合があり、このような溶媒和物は本発明の好ましい態様である。
好ましい態様において、メシレートは図７と実質的に一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、メシレートは図８と実質的に一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、メシレートは表３または図９と実質的に一致するＸ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）を示す。
【０００８】
ある態様において、本発明は
（ｉ）約１５４９、７５９、６００ｃｍ−１でのピークを含む赤外スペクトル；および／または
（ｉｉ）約１３３８、１１８３、９９０、５５２ｃｍ−１でのピークを含むラマンスペクトル；および／または
（ｉｉｉ）約６．２、１１．９、１５．９、１９．８、２２．７°２θでのピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形
により特徴づけられる５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩（ＩＶ型）を提供する。
メシレートが回収される溶媒に応じて、メシレートは溶媒和物として得られる場合があり、このような溶媒和物は本発明の好ましい態様である。
好ましい態様において、メシレートは図１０と実質的に一致する赤外スペクトルを示す。
好ましい態様において、メシレートは図１１と実質的に一致するラマンスペクトルを示す。
好ましい態様において、メシレートは表４または図１２と実質的に一致するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。
好ましい態様において、メシレートは図１３と実質的に一致する固相１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。
さらにもう一つの好ましい態様において、メシレートＩＶ型は１４２ないし１５２℃の範囲、たとえば１４８．９〜１５０．３℃の範囲の融点を示す。
【０００９】
最も好ましい態様において、本発明は：
（ｉ）図１０と実質的に一致する赤外スペクトル；および
（ｉｉ）図１１と実質的に一致するラマンスペクトル；および
（ｉｉｉ）表４または図１２と実質的に一致するＸ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）；および
（ｉｖ）図１３と実質的に一致する固相１３ＣＮＭＲスペクトル
を示すことを特徴とする５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメシレート塩ＩＶ型を提供する。
【００１０】
本発明は純粋な形態で単離された、または他の物質と混合されたメシレートまたはその溶媒和物を包含する。
従って、一の態様において、単離された形態のメシレートまたはその溶媒和物が提供される。
さらにもう一つの態様において、純粋な形態のメシレートまたはその溶媒和物が提供される。
さらにもう一つの態様において、結晶性形態のメシレートまたはその溶媒和物が提供される。
さらに、本発明は固体の医薬的に許容される形態、たとえば、特に経口投与される場合の固体投与形態を提供する。
さらに、本発明は医薬的に許容される形態、特にバルク形態のメシレートまたはその溶媒和物を提供し、このような形態は特に粉砕することができる。本発明は従って、粉砕された形態のメシレートまたはその溶媒和物も提供する。
さらに、本発明は、医薬的に許容される形態、特にバルク形態のメシレートまたはその溶媒和物を提供し、このような形態は良好な流動特性、特に良好なバルク流動特性を有する。
適当な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物、たとえば水和物である。
【００１１】
本発明は、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物（Ｉ））、またはその塩であって、好ましくは適当な溶媒中に分散または溶解されたものを適当なメシレートイオンの供給源と反応させ、その後必要ならば、結果として得られるメシレートの溶媒和物を調製し、メシレートまたはその溶媒和物を回収することを特徴とする、メシレートまたはその溶媒和物の調製法も提供する。
メシレートイオンの供給源はメタンスルホン酸であるのが好都合である。メタンスルホン酸は、液体または溶液として添加される。
適当な溶媒は、たとえば、水、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ケトン、たとえばアセトン、低級アルコール、たとえばメタノール、エタノール、またはプロパン−２−オール、または溶媒の混合物を包含する。他の適当な溶媒は、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはジエチルエーテルを包含する。示されるように、適当な溶媒は、前記溶媒の混合物も包含する。
【００１２】
もう一つ別のメシレートイオンの供給源は、メタンスルホン酸の適当に可溶性の塩基性塩、たとえばメタンスルホン酸アンモニウム、またはアミン、たとえば、エチルアミンまたはジエチルアミンのメタンスルホン酸塩により提供される。
化合物（Ｉ）の濃度は、好ましくは２ないし５０％重量／体積の範囲であり、より好ましくは５ないし２０％の範囲である。メタンスルホン酸溶液の濃度は、好ましくは５ないし１５０％重量／体積の範囲である。
反応は通常、周囲温度または高温、たとえば５０〜６０℃または溶媒の還流温度で行われるが、所望の生成物を提供する任意の都合の良い温度を用いることができる。
メシレートの溶媒和物、たとえば、水和物は、通常の手順に従って調製される。
所望の化合物の回収は、一般に、適当な溶媒、好都合には反応溶媒からの結晶化（通常、冷却することにより促進される）を含む。たとえば、メシレートはエーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ニトリル、たとえばアセトニトリル、エステル、たとえば酢酸エチル、または低級アルコール、たとえばプロパン−２−オールから結晶化することができる。溶媒の一部または全部を蒸発させるか、または高温で結晶化させ、続いて制御された、所望により段階的な冷却により塩の収率を上げることができる。生成物形態の再現性を向上させるために、沈殿温度を慎重に制御し、シード添加を用いることができる。
【００１３】
結晶化は、メシレート、特にメシレートＩＶ型、またはその溶媒和物の結晶でシード添加することによっても開始でき、これは、生成物形態の一致についてすでに記載したように好ましいが、必須ではない。
化合物（Ｉ）は、公知方法、たとえば、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９に開示されている方法に従って調製される。ＥＰ−Ａ−０３０６２２８およびＷＯ９４／０５６５９の開示を出典明示により本発明の一部とする。
メタンスルホン酸は商業的に入手可能な化合物である。
本明細書において使用する場合、「Ｔｏｎｓｅｔ」なる用語は、一般に示差走査熱量分析により測定され、当該分野において一般に理解されている意味を有する（たとえば“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”、Ｆｏｒｄ  ａｎｄ  Ｔｉｍｍｉｎｓ、１９８９において「転移前のベースラインと転移の外挿された立ち上がりとの交点に対応する温度」と表現されている）。
【００１４】
ある化合物に関して本明細書において使用される場合、「良好な流動特性」なる用語は、適当には１．５以下、特に１．２５以下のＨａｕｓｎｅｒ比を有する前記化合物により特徴づけられる。
「Ｈａｕｓｎｅｒ比」は当該分野で承認された用語である。
本明細書において用いる場合、「糖尿病に付随する症状の予防」なる用語は、インシュリン抵抗性疾患、低糖能異常、高インシュリン血症および妊娠性糖尿病などの症状の治療を包含する。
糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病を意味する。
糖尿病に付随する症状は、高血糖症およびインシュリン抵抗性疾患および肥満を包含する。糖尿病に付随するさらに症状は、高血圧、心血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症、ある種の摂食障害、特に少食に関連する疾病にかかっている対象における食欲および食物摂取の制限、たとえば神経性食欲不振、および過食に関連する障害、たとえば肥満および貪食症を包含する。糖尿病に付随するさらなる症状は、多嚢胞性卵巣症候群およびステロイド誘発性インシュリン抵抗性疾患を包含する。
【００１５】
本発明に含まれる糖尿病に付随する症状の合併症は、腎臓病、特に糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および末期の腎臓病を含むＩＩ型糖尿病の進行に伴う腎臓病を包含する。
前記のように、本発明の化合物は有用な治療特性を有する：本発明は従って、活性な治療物質として使用されるメシレートまたはその溶媒和物を提供する。
より詳細には、本発明は糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合併症の治療および／または予防において用いられるメシレートまたはその溶媒和物を提供する。
メシレートまたはその溶媒和物はそれ自体で投与してもよいし、あるいは好ましくは医薬的に許容される担体も含む医薬組成物として投与してもよい。メシレートまたはその溶媒和物を処方するための適当な方法は、一般に前記刊行物における化合物（Ｉ）に関して開示されているのと同様である。
従って、本発明はまた、メシレートまたはその溶媒和物とその医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１６】
メシレートまたはその溶媒和物は通常、単位投与形態で投与される。
活性化合物は任意の適当な経路により投与することができるが、通常、経口または非経口経路によりに投与される。このような使用について、化合物は通常、医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で用いられるが、組成物の正確な形態はもちろん投与様式に依存する。
組成物は混合により調製され、適当には経口、非経口または局所投与用に適合させ、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、トローチ剤、復元可能な散剤、注射可能および注入可能な液体または懸濁液、坐剤および経皮装置の形態にすることができる。一般的な用途に、より都合がよいので、経口投与可能な組成物が好ましく、特に成形された経口組成物の形態が好ましい。
経口投与用錠剤およびカプセルは通常、単位投与形態にされ、一般的な賦形剤、たとえば、結合剤、増量剤、希釈剤、錠剤化剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、および湿潤剤を含む。錠剤は当該分野において周知の方法に従ってコートすることができる。
【００１７】
使用に好適な増量剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよびデンプン誘導体、たとえばデンプングリコール酸ナトリウムを包含する。適当な滑剤は、たとえば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬的に許容される湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。
固体経口組成物は、ブレンド、充填、打錠などの通常の方法により調製することができる。ブレンド操作を繰り返して、大量の増量剤を用いた組成物全体にわたって活性剤を分布させることができる。このような操作は、もちろん当該分野において一般的である。
経口液体製剤は、たとえば、水性または油状懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態にするか、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥製品とすることができる。このような液体製剤は、一般的な添加剤、たとえば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂などの沈殿防止剤、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシアなどの乳化剤；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、たとえばアーモンド油、分別ココナツ油、油状エステル、たとえば、グリセリンのエステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；防腐剤、たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸、および所望により一般的な矯味矯臭剤または着色剤を含むことができる。
【００１８】
非経口投与のために、液体単位投与形態は本発明の化合物と滅菌ビヒクルを含むように調製される。化合物は、ビヒクルと濃度に応じて懸濁できるかまたは溶解できるかのいずれかである。非経口溶液は、通常活性化合物をビヒクル中に溶解させ、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することにより調製する。局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントもビヒクル中に溶解させるのが有利である。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。
非経口懸濁液は、活性化合物を溶解させるかわりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンにさらして滅菌する以外は実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して活性化合物の均質な分配を促進する。
慣例として、組成物には通常、関連する医学的治療における使用についての手書きまたは印刷された使用法が添付される。
本発明において用いる場合、「医薬的に許容される」なる用語は、ヒトおよび獣医学的用途の両方についての化合物、組成物および成分を包含する：たとえば、「医薬的に許容される塩」なる用語は、獣医学的に許容される塩を包含する。
【００１９】
本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防法であって、有効で無毒量のメシレートまたはその溶媒和物を、それを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
組成物は、一般的な方法、たとえば、英国および米国薬局方、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)、Martindale The Complete Drug Reference (London, The Pharmaceutical Press)およびHarry's Cosmeticology(Leonard Hill Books)などの標準的参考書に開示されている方法に従って処方される。
活性成分を前記定義の医薬組成物として投与するのが都合がよく、これは本発明の一態様をなす。
さらにもう一つの態様において、本発明は、糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防用医薬の製造のためのメシレートまたはその溶媒和物の使用を提供する。
糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防において、メシレートまたはその溶媒和物は、ＥＰ−Ａ−０３０６２２８、ＷＯ９４／０５６５９またはＷＯ９８／５５１２２に開示されているような適当な用量において化合物（Ｉ）を提供するための量において摂取される。
本発明の化合物について前記治療において有害な毒性はない。
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明をなんら制限しない。
【実施例１】
【００２０】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩Ｉ型
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（４．７ｇ）およびアセトン（１８０ｍｌ）の混合物を還流温度に加熱して、透明な溶液を得た。メタンスルホン酸（０．８３ｍｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中溶液を添加し、混合物を２１℃に冷却した。密封された容器中、５日間、２１℃で静置した後、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩の結晶を濾過により集めた。
【実施例２】
【００２１】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩Ｉ型
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（４．４ｇ）およびトルエン（３５ｍｌ）の混合物を、透明な溶液が観察されるまで還流温度に加熱した。溶液を９０℃に冷却し、実施例１にしたがって調製された５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩の種結晶を添加し、直後にメタンスルホン酸（０．８ｍｌ）を添加した。混合物を２１℃に冷却し、５分間超音波処理し、結晶化が完了するまで２１℃に維持した。混合物を５分間超音波処理し、生成物を濾過により集め、真空下で５時間乾燥して、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（４．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩と一致。
融点：１１９〜１２５℃
【００２２】
実施例の生成物について記録されたメシレートＩ型についての分析データ
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ  ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ−１分解能で観察した（図１）。データを１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。バンドは：２９２５、２８５３、２７７０、１７４７、１６９７、１６３６、１６１０、１５４５、１５１５、１４６６、１４１３、１３７７、１３３０、１３１２、１２８６、１２６０、１２４１、１２１４、１１８０、１１５０、１０９１、１０６９、１０４０、１００３、９８２、９３３、８８７、８２８、７６８、７１５、６７０、６１７、６０６、５４９、５２６、５０９ｃｍ−１で観察された。
ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて固体生成物の赤外スペクトルを記録した。バンドは：２９５８、２７７１、１７４７、１６９６、１６３６、１６１０、１５４５、１５１５、１４６７、１４３８、１４１３、１３８５、１３１２、１２８６、１２４１、１２１４、１１８０、１１４９、１０９１、１０６９、１０３９、１００３、９８２、９３３、８８７、８２７、７６７、７３６、７１５、６６９ｃｍ−１で観察された。
【００２３】
生成物のラマンスペクトル（図２）を、４ｃｍ−１の分解能でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２０００Ｒ  ＦＴ−ラマン分光計（４００ｍＷの出力でＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）から励起）を用いてガラス製バイアル中のサンプルについて記録した。バンドは：３１０５、３０７０、３０１５、２９３７、１７４７、１６１３、１５４７、１４６８、１４４８、１４２５、１３８６、１３３２、１３０２、１２８７、１２６４、１２４８、１２１２、１１８６、１１５７、１０３７、９８２、９５５、９３４、８８７、８４９、８２５、７７４、７３９、７２１、６７１、６３８、６０７、５４８、５１０、４７５、４４２、４２１、４００、３８３、３４１、２９９、２１６ｃｍ−１で観察された。
生成物のＸ線粉末回折図形（図３）を、次の獲得条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップごとの時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表１に記載する。
【００２４】
【表１】
2004520326.tif 000002
【００２５】
実施例１の生成物について記録されたメシレートＩ型の特徴
メシレートの溶解度
物質の溶解度は、粉末が溶解するまで約１５ｍｇの薬剤に対して０．１ないし１ｍｇのアリコートで水を添加することにより測定した。
溶解度：＞１００ｍｇ／ｍｌ
【実施例３】
【００２６】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩ＩＩ型
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（５．０ｇ）およびプロパン−２−オール（７０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら７０℃に暖めた。メタンスルホン酸（１．５ｇ）のプロパン−２−オール（５ｍｌ）中溶液を攪拌された混合物に添加し、温度を７５℃に上昇させた。攪拌を３０分続けて、透明な溶液を得た。溶液を１時間にわたって３０℃に冷却し、実施例２の生成物でシード添加した。混合物を５５℃に暖め、この温度で９０分間攪拌した後、２１℃に冷却した。生成物を濾過により集め、プロパン−２−オール（２０ｍｌ）で洗浄し、５時間真空乾燥して、白色結晶性固体として５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩を得た（５．９５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩と一致。
融点：１１５〜１２０℃
【００２７】
実施例３の生成物について記録された分析データ
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ  ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ−１分解能で観察した（図４）。データを１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。バンドは：１７４９、１６９５、１６３６、１６１０、１５４４、１５１２、１４１３、１３３１、１３１１、１２８６、１２６０、１２２４、１１７９、１１４９、１０９１、１０６８、１０３９、１００３、９９４、９３４、８８３、８２５、７６９、７４０、７１６、６７４、６１７、６０９、５９２、５５０、５２４、および５０９ｃｍ−１で観察された。
ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて固体生成物の赤外スペクトルを記録した。バンドは：２７６８、１７４８、１６８６、１６３６、１６０９、１５４５、１５１２、１４７７、１４１４、１３１２、１２１４、１１７９、１１４８、１０９２、１０６８、１０３９、１００４、９３４、８８３、８２６、７６８、７１６、６７３ｃｍ−１で観察された。
【００２８】
生成物のラマンスペクトルを、４ｃｍ−１の分解能でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２０００Ｒ  ＦＴ−ラマン分光計（４００ｍＷの出力でＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）から励起）を用いてガラス製バイアル中のサンプルについて記録した。バンドは：３１０４、３０６８、３０１６、２９３８、１７４９、１６１１、１５８２、１５４７、１４６７、１４４８、１４２４、１３８７、１３３１、１３００、１２８７、１２６４、１２４５、１２１２、１１８５、１１５６、１０６７、１０３７、９８３、９５５、８８３、８５０、８２４、７７７、７５９、７４０、７２１、６７４、６３８、６０９、５４９、５３３、５０８、４７６、４４４、４０１、３４２、２９９、２１５ｃｍ−１で観察された。
生成物のＸ線粉末回折パタ図形ーン（図６）を、次の獲得条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップごとの時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表２に記載する。
【００２９】
【表２】
2004520326.tif 000003
【００３０】
実施例３の生成物について記録されたメシレートＩＩ型の特徴
メシレートの溶解度
物質の溶解度は、粉末が溶解するまで約１００ｍｇの薬剤に対して０．１ないし１ｍｌのアリコートで水を添加することにより測定した。
溶解度：＞１００ｍｇ／ｍｌ
【実施例４】
【００３１】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩ＩＩＩ型
アセトン（２３０ｍｌ）中５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１５ｇ）を撹拌し、還流温度に３０分間加熱し、この時点で透明な溶液が観察された。メタンスルホン酸（４．０ｇ）を添加し、混合物を還流温度で５分間撹拌し、４０℃に冷却し、結晶化が観察されるまで撹拌した。２１℃に冷却した後、生成物を濾過により集め、真空下、２１℃で乾燥して、白色結晶性固体として５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩を得た（１７．３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩と一致。
融点：１１３〜１２０℃
【実施例５】
【００３２】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩ＩＩＩ型
メタンスルホン酸（１．６９ｇ）を５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（６．０ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の懸濁液に添加し、混合物を撹拌し、加熱して、透明な溶液を得た。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度に加熱し、次いで１時間にわたって２１℃に冷却した。生成物を濾過により集め、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下、２時間２１℃で乾燥して、白色結晶性固体として５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩を得た（６．４０ｇ）。
【００３３】
実施例４の生成物について記録されたメシレートＩＩＩ型についての分析データ
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ  ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ−１分解能で観察した（図７）。データを１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。バンドは：３１１３、２９２６、２８５３、２７６１、１７４７、１６９３、１６４７、１６１０、１５４６、１５１１、１４６６、１４１８、１３３２、１３０４、１２６０、１２３８、１２０６、１１８５、１１５７、１０９７、１０４０、１０２７、１０１０、９８３、９０２、８１９、７７３、７３９、７２２、７１３、６５５、６１８、６０３、５５９、５４５、５２１、５０７ｃｍ−１で観察された。
ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて固体生成物の赤外スペクトルを記録した。バンドは：２９１８、２７５４、１７４７、１６９２、１６４６、１６１０、１５４６、１５１１、１４６８、１４３９、１４１６、１３３２、１３０３０、１２５８、１２３７、１２０５、１１８２、１１５５、１０３９、９８２、９０２、８１９、７７２、７３９、７１２、６６８、６５４ｃｍ−１で観察された。
【００３４】
生成物のラマンスペクトル（図８）を、４ｃｍ−１の分解能でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２０００Ｒ  ＦＴ−ラマン分光計（４００ｍＷの出力でＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）から励起）を用いてガラス製バイアル中のサンプルについて記録した。バンドは：３０９９、３００８、２９３５、１７４７、１６１０、１５４６、１４４１、１３８６、１３３２、１２６６、１２０５、１１７９、１０７９、１０４２、９８５、９２０、８２０、７７６、７４０、６５７、６３６、６１８、６０３、５５７、５４４、５２２、４６９、４０７、３９２、３３９、２２６ｃｍ−１で観察された。
生成物のＸ線粉末回折図形（図９）を、次の獲得条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップごとの時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表３に記載する。
【００３５】
【表３】
2004520326.tif 000004
【００３６】
実施例４の生成物について記録されたメシレートＩＩＩ型の特徴
メシレートの溶解度
物質の溶解度は、粉末が溶解するまで約１００ｍｇの薬剤に対して０．５ないし１ｍｌのアリコートで水を添加することにより測定した。
溶解度：＞１００ｍｇ／ｍｌ
【実施例６】
【００３７】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩ＩＶ型
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液を撹拌し、５０℃に加熱した。メタンスルホン酸（０．５４ｍｌ）を添加し、混合物を還流温度に加熱し、実施例２の生成物でシード添加した。撹拌された混合物を約１時間にわたって２１℃に冷却し、生成物を濾過により集め、真空下で乾燥して、白色結晶性固体として５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩を得た（３．３２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩と一致。
融点：１４５．８℃
【実施例７】
【００３８】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩ＩＶ型
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１２．０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中撹拌懸濁液に２１℃でメタンスルホン酸（２．３ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流温度に３０分間加熱し、次いで２１℃に冷却した。反応を還流温度に加熱し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌し、約１時間にわたって２１℃に冷却し、次いで２１℃で１６時間撹拌した。生成物を濾過により集め、真空下で乾燥して、白色結晶性固体として５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩を得た（１４．８ｇ）。
【実施例８】
【００３９】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩ＩＶ型
メタンスルホン酸（０．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に２１℃で添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで１６時間４℃に冷却した。生成物を濾過により集め、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下、２１℃で３時間乾燥して、白色結晶性固体として５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩を得た（２．９５ｇ）。
【実施例９】
【００４０】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩ＩＶ型
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）中懸濁液を６０℃に加熱した。メタンスルホン酸（０．５４ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌して、透明溶液を得た。２１℃に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、プロパン−２−オール（２０ｍｌ）を残留物に添加し、混合物を２１℃で撹拌して、白色懸濁液を得た。生成物を濾過により集め、プロパン−２−オールで洗浄し、真空下で５時間乾燥して、白色結晶性固体として５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩を得た（３．３７ｇ）。
【実施例１０】
【００４１】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩ＩＶ型
メタンスルホン酸（０．５４ｍｌ）を５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（３．０ｇ）および酢酸エチル（６０ｍｌ）の混合物に添加し、反応混合物を撹拌し、還流温度に加熱して、懸濁液を得た。２１℃に冷却した後、生成物を濾過により集め、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で１６時間乾燥して、白色結晶性固体として５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩を得た（３．７３ｇ）。
【実施例１１】
【００４２】
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩ＩＶ型
５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（１２．０ｇ）およびプロパン−２−オール（３６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、還流温度に１０分間加熱して、この時点で透明な溶液が観察された。メタンスルホン酸（４．０４ｍｌ）を添加し、撹拌された反応混合物を７５℃に冷却し、実施例６の生成物でシード添加し、次いで約１時間にわたって２１℃に冷却した。固体を濾過により集め、プロパン−２−オール（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で１６時間乾燥して、白色結晶性固体として５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩を得た（１３．８ｇ）。
【００４３】
実施例６の生成物について記録されたメシレートＩ型についての分析データ
生成物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ  ７１０ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて２ｃｍ−１分解能で観察した（図１０）。データを１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。バンドは：３１１５、２９２６、２８５４、２７７１、１７４７、１７０２、１６４６、１６１７、１５８６、１５４９、１５１２、１４５９、１４２３、１３７７、１３３６、１３１４、１３０３、１２４３、１１５５、１１０９、１０４０、１００８、９１１、８３０、８１６、７７５、７５９、７３６、７１４、６６２、６２０、６００、５５２、５３１、５０５ｃｍ−１で観察された。
ユニバーサルＡＴＲアクセサリーを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて固体生成物の赤外スペクトルを記録した。バンドは：２７７１、１７４７、１６９８、１６４６、１６１３、１５８７，１５５０、１５１２、１４７８、１４５１、１４２２、１３８８、１３３５、１３１４、１２３９、１１５３、１１１０、１０３２、１００８、９６３、９１１、８２９、８１６、７７４、７５８、７３６、７１３、６６０ｃｍ−１で観察された。
【００４４】
生成物のラマンスペクトル（図１１）を、４ｃｍ−１の分解能でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２０００Ｒ  ＦＴ−ラマン分光計（４００ｍＷの出力でＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｎｍ）から励起）を用いてガラス製バイアル中のサンプルについて記録した。バンドは：３１０７、３０６３、３００７、２９３３、１７４８、１７００、１６１３、１５８７、１５４９、１４５２、１４２２、１３８９、１３３８、１３１３、１２８９、１２６４、１２４８、１２０９、１１８３、１１５０、１１１２、１０８４、１０４２、１０１０、９９０、９６３、９１６、８４０、７７６、７４１、７２０、６６５、６３６、６２０、６０１、５５２、５２９、４９８、４６９、４３０、４１２、３９９、３８９、３４４、３３７、２９８、２６３、２２８ｃｍ−１で観察された。
生成物のＸ線粉末回折図形（図１２）を、次の条件を用いて記録した：管陽極：Ｃｕ、ジェネレーター電圧：４０ｋＶ、ジェネレーター電流：４０ｍＡ、初期角：２．０°２θ、最終角；３５．０°２θ、ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップごとの時間：２．５秒。特徴的なＸＲＰＤ角および相対強度を表４に記載する。
【００４５】
【表４】
2004520326.tif 000005
【００４６】
生成物の固相ＮＭＲスペクトル（図１３）を９０．５５ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ２６０装置で記録した：固体を、Ｋｅｌ−Ｆキャップを備えた４ｍｍジルコニアＭＡＳローター中に充填し、ローターを約１０ｋＨｚでスピンさせた。Ｈａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチプロトンからの公差分極により１３Ｃ  ＭＡＳスペクトルを得（ＣＰ接触時間３分、繰り返し時間５秒）、２パルス期調節（ＴＰＰＭ）コンポジットシーケンスを用いた捕捉中にプロトンをデカップリングした。化学シフトはＴＭＳに対する１７６．４ｐｐｍでグリシンのカルボキシレートシグナルを基準とし：３７．４、４０．１、４９．９、５５．９、６７．８、１１１．２、１１５．６、１１８．９、１３０．７、１３１．４、１３４．３、１４０．３、１４１．５、１５３．０、１５７．２、１５７．７、１７１．８、１７６．７ｐｐｍで観察された。
【００４７】
メシレートＩＶ型の特徴
実施例１１の生成物について記録されたメシレートＩＶ型の固相安定性
約１．０ｇの物質をガラス瓶中にａ）４０℃／相対湿度（ＲＨ）７５％、開放暴露、１ヶ月およびｂ）５０℃、密閉、１ヶ月間貯蔵することにより、薬物の固相安定性を定量した。物質を、両方の場合において最終含量および生成物の劣化についてＨＰＬＣにより分析した。
ａ）４０℃／７５％ＲＨ：有意な劣化は観察されなかった（ＨＰＬＣ分析初期の９８％）。
ｂ）５０℃：有意な劣化は観察されなかった（ＨＰＬＣ分析初期の１００％）
実施例１１の生成物について記録されたメシレートＩＶ型の溶解度
粉末が溶解するまで、約１００ｍｇの薬物に対して１ないし１０００ｍｌのアリコートにおいて水を添加することにより、物質の溶解度を測定した。可視的な溶解度を飽和溶液のＨＰＬＣ分析により確認した。
溶解度：＞１００ｍｇ／ｍｌ
実施例１１の生成物について記録されたメシレートＩＶ型の流動特性
標準的方法（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆＤｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ”、Ｍ．Ａｕｌｔｏｎ編、１９８８、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ出版）を用いてメシレートの嵩密度とタップ嵩密度（Ｈａｕｓｎｅｒ比）間の比を定量した。Ｈａｕｓｎｅｒ比：１．２
実施例１１の生成物について記録されたメシレートＩＶ型のＴｏｎｓｅｔ
Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＤＳＣ７装置を用いて薬物のＴｏｎｓｅｔを示差走査熱量分析により定量した。
Ｔｏｎｓｅｔ（１００℃／分、密封パン）：１４７℃
実施例７の生成物について記録されたメシレートＩＶ型の融点範囲
メシレートの融点範囲を米国薬局方ＵＳＰ２３、１９９５、＜７４１＞「融点範囲または温度、Ｉａクラスの手順」において記載されている方法に従って、Ｂｕｃｈｉ融点装置を用いて定量した。
融点範囲：１４８．９〜１５０．３℃
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】メシレートＩ型の赤外スペクトル
【図２】メシレートＩ型のラマンスペクトル
【図３】メシレートＩ型のＸ線粉末回折図
【図４】メシレートＩＩ型の赤外スペクトル
【図５】メシレートＩＩ型のラマンスペクトル
【図６】メシレートＩＩ型のＸ線粉末回折図
【図７】メシレートＩＩＩ型の赤外スペクトル
【図８】メシレートＩＩＩ型のラマンスペクトル
【図９】メシレートＩＩＩ型のＸ線粉末回折図
【図１０】メシレートＩＶ型の赤外スペクトル
【図１１】メシレートＩＶ型のラマンスペクトル
【図１２】メシレートＩＶ型のＸ線粉末回折図
【図１３】メシレートＩＶ型の固相１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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