(57)【要約】肺容積減少を達成することが、空気が肺の少なくとも一領域に流れることを防止するために肺の気管支管内腔を閉塞することを含む。重合性材料等の気管支閉塞体および縫合、ステイプル、クリップ、クランプ、フォーム、バルーン、アンブレラ、ボールベアリング等の機械的装置を気管支管を閉塞するために提供する。本方法は、増粘剤または発泡剤を重合性組成物と混合すること、および、混合物を気管支管内腔に導入することを含む。成分混合のメカニズムおよび気管支管内腔への混合物の配送を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺容積減少を達成するためのキットの形態における製品であって、
肺の少なくとも一領域への空気流れを、肺の前記領域を外科的に除去することなく、実質的に減少または防止する少なくとも１つの気管支閉塞体；および
前記閉塞体のための少なくとも１つの気管支内アプリケータ
を有する製品。
【請求項２】
肺容積減少を達成するためのキットの形態における製品であって、
医学的に受け入れ可能なポリマーを形成する少なくとも１種の重合性モノマーを含有する生体適合性組成物を収容する第１容器；および
少なくとも１種のプリフォーム化した物理的気管支閉塞体を収容する第２容器を有する販売可能なパッケージを含む製品。
【請求項３】
肺容積減少を達成するためのキットの形態における製品であって、
少なくとも１種の成分を、医療的に受け入れ可能なポリマーを形成する少なくとも１種のモノマーを含有する生体適合性組成物と混合して混合物を形成する手段；および
前記混合物を肺の気管支管内腔に導入し前記内腔を閉塞して、これにより実質的に肺の少なくとも一領域への空気流れを減少または防止する手段、
を有する製品。
【請求項４】
キットの形態における製品であって、
少なくとも１種の重合性モノマーを含有する生体適合性組成物を収容する第１容器；および
前記重合性モノマーと適合性を有する増粘剤および前記重合性モノマーの重合を促進するための開始剤または促進剤を含有する組成物であって、かつ実質的に前記モノマーを含有しない組成物を収容する第２容器、
を具えた販売可能なパッケージを有する製品。
【請求項５】
前記開始剤または促進剤が前記増粘剤上に少なくとも部分的に塗布される請求項４記載の製品。
【請求項６】
少なくとも１つの気管支閉塞体をさらに含む請求項４または５記載の製品。
【請求項７】
成分を混合するためのキットの形態の製品であって、
混合弁に第１および第２シリンジのそれぞれを結合するための少なくとも１つの結合点を有する混合弁に除去可能に取り付けられた第１および第２シリンジ；および
前記第１および第２シリンジ内でそれぞれ可動である第１および第２プランジャであってプランジャを交互に押すことにより成分がシリンジ間を往復して成分が混合し、混合した成分を排出する第１および第２プランジャ、
を有する製品。
【請求項８】
前記第１および第２シリンジのそれぞれがネジ分注端を有し、前記混合弁が前記分注端を受容する第１および第２相補的ネジ結合点を有する、請求項７記載の製品。
【請求項９】
前記混合弁が混合成分を排出するための開口を有する請求項７または８記載の製品。
【請求項１０】
前記第１シリンジが医学的に受け入れ可能なポリマーを形成する少なくとも１種のモノマーを含有する生体適合性組成物を収容する、請求項７、８または９に記載の製品。
【請求項１１】
前記第２シリンジが前記モノマーに対する重合開始剤または促進剤を収容する請求項１０記載の製品。
【請求項１２】
前記開始剤または促進剤が増粘剤上に少なくとも部分的に被覆される請求項１１記載の製品。
【請求項１３】
前記生体適合性組成物が空気と予め混合されてなる、請求項１０〜１２のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項１４】
気管支閉塞製品であって、
隙間および外側を有する圧縮性フォーム、および
前記フォーム隙間および前記フォーム外側のうち少なくとも１つの中または上に含まれた少なくとも１種の重合性モノマーを含有する生体適合性組成物、
を有する製品。
【請求項１５】
前記フォームが気管支管に詰め込む形にされる、請求項１４記載の製品。
【請求項１６】
中央軸および前記中央軸から外側に延びる複数のリブを有する拡張可能なアンブレラの形態における気管支閉塞体を有する気管支閉塞体製品。
【請求項１７】
前記複数のリブのそれぞれが遠心端を有しかつ各リブの前記遠心端がさらに爪を有する請求項１６記載の製品。
【請求項１８】
前記アンブレラが前記複数のリブを覆うキャノピーを有する請求項１６または１７記載の製品。
【請求項１９】
前記キャノピーが外周を有し、前記外周がさらに爪を有する請求項１８記載の製品。
【請求項２０】
前記複数のリブがさらに複数の突起部を有する請求項１６〜１８のうち少なくとも１項に記載の製品。
【請求項２１】
前記拡張可能なアンブレラが、開いたとき５ｍｍ〜７ｍｍの直径を有する請求項１６〜２０のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項２２】
少なくとも１種の重合性モノマーおよび前記重合性モノマーとの組み合わせに適合性がありかつ安定である加圧ガスを含有する生体適合性組成物を収容する分注容器を有する気管支閉塞製品。
【請求項２３】
前記重合性モノマーが前記分注容器内の第１チャンバ内に収容され；
増粘剤、開始剤、可塑化剤、放射線不透過添加剤、着色剤、保存剤、放熱剤、界面活性剤、およびホルムアルデヒドスカベンジャからなる群から選択される少なくとも１種の成分が前記分注容器内の第２チャンバ内に収容される、
請求項２２記載の製品。
【請求項２４】
前記分注容器がエーロゾル缶である、請求項２２または２３季題の製品。
【請求項２５】
前記第１チャンバが発泡剤をさらに含有する請求項２３記載の製品。
【請求項２６】
前記発泡剤がペンタン、ヘキサン、ヘプタン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン、１，１，１−トリクロロトリフルオロエタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、四塩化炭素、クロロホルム、メチルシクロペンタン、ジメチルスルフィド、１，１−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロヘプタン、および１−ブルモプロパンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項２５記載の製品。
【請求項２７】
前記加圧ガスにより前記重合性モノマーを分注する際前記重合性モノマーが拡張される、請求項２２〜２６のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項２８】
重合性モノマーに適合性のある増粘剤；および
前記重合性モノマーの重合を促進するための開始剤または促進剤
を含有し、前記モノマーを実質的に含有しない組成物である、
安定な組成物の形態における製品。
【請求項２９】
前記閉塞体が、医学的に受け入れ可能なポリマーを形成する少なくとも１種のモノマーを含有する生体適合性組成物を有する請求項１記載の製品。
【請求項３０】
前記閉塞体が、フォーム、バルーン、アンブレラ、ボールベアリング、および虹彩絞りからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１、２または６記載の製品。
【請求項３１】
前記フォームが前記重合性モノマーに適合性のある重合開始剤または促進剤で含浸される、請求項１４、１５または３０に記載の製品。
【請求項３２】
前記閉塞体が、シアノアクリレート、アクリレート、エポキシ、ウレタン、シリコーン、シリコーンラバー、光重合性組成物、ビニル末端モノマー、ゼラチンレゾルシノールホルムアルデヒド、ゼラチンレゾルシノールグルタルアルデヒド、ポリオール架橋無水物、ヒドラジン架橋ヒアルロン酸、混合モノマー系およびコポリマーからなる群から選択される少なくとも１種を有する請求項１、２、６または２９記載の製品。
【請求項３３】
前記閉塞体が、重合性組成物、プリフォーム固体ポリマー、堆積性溶液、粘性液体、半固体および固体からなる群から選択される少なくとも１種を有する請求項１記載の製品。
【請求項３４】
前記閉塞体が粘性液体を有する請求項３３記載の製品。
【請求項３５】
前記閉塞体が堆積性溶液を有する請求項３３記載の製品。
【請求項３６】
前記閉塞体がプリフォームポリマー装置を有する請求項３３記載の製品。
【請求項３７】
前記生体適合性組成物がさらに増粘剤を有する請求項２〜６、１０〜１５、２２〜２７、２９〜３６のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項３８】
開始剤が前記増粘剤上に堆積される請求項３７記載の製品。
【請求項３９】
前記増粘剤がヒュームドシリカである、請求項４〜６、１２、２８、３７、および３８のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項４０】
前記開始剤または促進剤が塩化ブチリルコリンである請求項４〜６、１１、１２、２３、２８、３１、３２、３８、３９のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項４１】
前記閉塞体が１０−３〜１０−６の無菌保証レベル（ＳＡＬ）である請求項１、２、６、１６〜２１、２９〜４０のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項４２】
前記キットが１０−３〜１０−６の無菌保証レベル（ＳＡＬ）である請求項１〜１３、２９〜４０のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項４３】
前記製品が１０−３〜１０−６の無菌保証レベル（ＳＡＬ）である請求項１〜４２のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項４４】
前記アンブレラが風向き逆方向に開く、請求項１６〜２１、３０、３１、および３７〜４３に記載の製品。
【請求項４５】
前記モノマーに対する気管支内アプリケータを有する請求項２〜６、１０〜１５、２２〜２７、２９〜３２、３７〜４４のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項４６】
前記モノマーが３０秒から１５分で重合する請求項２〜６、１０〜１５、２２〜３２、３７〜４５のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項４７】
前記モノマーが１〜６分で重合する請求項４６記載の製品。
【請求項４８】
前記モノマーが１，１−ニ置換エチレンモノマーである請求項２〜６、１０〜１５、２２〜３２、３７〜４７のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項４９】
前記モノマーがα−シアノアクリレートモノマーである請求項４８記載の製品。
【請求項５０】
前記モノマーがエチルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、および２−オクチルシアノアクリレートからなる群から選択される少なくとも１種である請求項４９記載の製品。
【請求項５１】
前記モノマーが２−オクチルシアノアクリレートである請求項４９記載の製品。
【請求項５２】
前記閉塞体または生体適合性組成物が少なくとも１種の生物活性剤をさらに含有する請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の製品。
【請求項５３】
前記少なくとも１種の生物活性剤が、抗生物質、抗微生物剤、防腐剤、バクテリオシン、静菌剤、殺菌剤、ステロイド剤、麻酔剤、防かび剤、抗炎症剤、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬、成長促進物質からなる群から選択される請求項５２記載の製品。
【請求項５４】
前記生物活性剤が肺分泌物を減少させる少なくとも１種の抗分泌剤を含有する請求項５２記載の製品。
【請求項５５】
前記閉塞体または生体適合性組成物が放射線不透過性でありまたは放射線不透過添加剤を前記閉塞体または組成物の非侵略的視覚化を助けるのに有効な量で含有する、請求項１〜５４のうちいずれか１項に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明が属する技術分野）
本発明は、モノマーおよびポリマー接着剤組成物を含む気管支閉塞体の使用に関する。特に、本発明は肺の容積を減少させるためにこのような閉塞体および組成物を使用することに関する。
【０００２】
（従来の技術）
肺容積減少手術（ＬＶＲＳ）は、肺気腫等の慢性肺疾患を患う患者の肺容積を減少させる唯一一般的に受け入れられる外科的手段である。ＬＶＲＳは機能が低下した肺組織領域を除去し、健康なあるいは損傷のより少ない機能がより良好な肺組織を残すことにより損傷した肺の大きさを減少させる。しかし、ＶＲＳは開胸術の必要があり、痛みや危険が加わる。また、ＬＶＲＳを受けた後、患者によっては肺機能がより悪化する場合がある。
【０００３】
ＬＶＲＳでは、外科医が肺気腫等の肺疾患により最もひどく侵された肺の領域を確認し、これらの領域を限定的に切除する。これは外科的な傷を閉じるために肺を縫合したりステイプル止めする必要がある。外科医は、深く切り込んだ組織をつなげるために、Ｌｅｕｎｇ氏等の米国特許第５，９２８，６１１号、および第５，３２８，６８７号明細書に開示されたフィブリングルーまたはシアノアクリレート医療用接着剤を選択的に使用して傷を閉じる。しかし、肺切除は長期の空気漏れのためにしばしば困難となり、長期入院となり、排気のための胸腔チューブ設置がしばしば必要となる。
【０００４】
肺容積を減少させることなく、瘻孔および／または気管支胸腔瘻を治療するために種々の方法が使用されてきた。参照：Ｓ．Ｏｋａｄａ 氏等の「Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ｂｒｏｎｃｈｏｆｉｂｅｒｏｐｔｉｃ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｐｎｅｕｍｏｔｈｏｒａｘ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ」Ｊｐｎ Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ，４６（１１）、１９９８年、１１月、１０７８〜８１頁； ｃ． Ｊｏｎｅｓ 氏等の「Ｃｌｏｓｕｒｅ ｏｆ ａ ｂｅｎｉｇｎ ｂｒｏｎｃｈｏ−ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｆｉｓｔｕｌａ ｂｙ ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ， ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ ｇｌｕｅ ａｎｄ ｇｅｌｆｏａｍ」Ａｕｓｔ Ｎ Ｚ Ｊ Ｓｕｒｇ．， ６６（１） １９９６年１月、５３〜５５頁； Ｊ． Ｅｎｇ氏等の「Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｃｌｏｓｕｒｅ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｌｅｕｒａｌ ｆｉｓｔｕｌａ ｗｉｔｈ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｔｉｓｓｕｅ ［ｓｉｃ］」Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ， ２４（２），１９９０年１５７〜５９頁； Ｊ．Ｗ． Ｍｅｎａｒｄ氏等の「ｅｈｄｏｓｃｏｐｉｃ ｃｌｏｓｕｒｅ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｌｅｕｒａｌ ｆｉｓｔｕｌａｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｉｓｓｕｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ」Ａｍ Ｊ Ｓｕｒｇ， １５５（３）， １９８８年３月、４１５〜１６頁； およびＧ． Ｉｎａｓｐｅｔｔａｔｏ氏等の「ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｐｌｅｕｒａｌ ｆｉｓｔｕｌａｓ ｕｓｉｎｇ ｎ−ｂｕｔｙｌ−２−ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ」Ｓｕｒｇ Ｌａｐａｒｏｓｃ Ｅｎｄｏｓｃ ４（１） １９９４年６２〜６４頁。Ｏｄａｋａ氏等は、肺気腫にも罹患した患者の気管支胸腔瘻を塞ぐために、フィブリングルーおよびメッシュの使用を開示する。この方法は肺容積を減少させず、むしろ瘻孔部位での瘻孔を治療する。これには、外科医が肺をより深く探査する必要があり、さらに患者の肺気腫の治療に対しては効果がない。
【０００５】
（課題を解決するための手段）
本発明は、肺の容積を減少させる方法を提供する。本発明は外科的侵略をせず、あるいは侵略的方法と併せて使用される。本発明は種々の気管支閉塞体を使用する方法を提供し、この方法は、損傷した肺組織への空気流れを遮断するために、非制限的に１，１−二置換エチレンモノマー等の重合性モノマーを含有する接着剤組成物等の接着剤組成物を含む。
【０００６】
本発明は肺の容積を減少させる方法を提供し、この方法は肺の少なくとも一領域への空気流れを阻害するために肺の気管支管の内腔を閉塞することを含む。
さらに、本発明は肺を閉塞するために肺に少なくとも１つの気管支閉塞体を導入することを含む、気管支管の内腔を閉塞する方法を提供する。このような気管支管閉塞体は、非制限的に金属性装置等の固体肺閉塞装置（例えばボールベアリング、クリップ、クランプ、および縫合）、ポリマー（例えば重合性材料、プリフォーム固体ポリマー、堆積溶液、粘性液体、および種々の前記したものの組成物）を含む。
さらに、本発明は増粘剤または充填剤を医学的に受け入れ可能なポリマーを形成する少なくとも１つのモノマーを含む生体適合性組成物と混合し、混合物を形成し、肺の少なくとも一領域への空気流れを防止するために肺の気管支管の内腔にこの混合物を導入することを含む、肺容積を減少させる方法を提供する。
さらに、本発明は少なくとも１つの成分を医学的に受け入れられるポリマーを形成する少なくとも１つのモノマーを含む生体適合性組成物と混合し混合物を形成する手段と、肺の少なくとも一領域への空気流れを防止するために肺の気管支管の内腔にこの混合物を導入する手段とを有する、肺の容積を減少させる装置を提供する。
【０００７】
さらに、本発明は、混合弁に第１および第２シリンジのそれぞれを連結するための少なくとも１つの結合点を有する混合弁に除去可能に取り付けられた少なくとも第１および第２シリンジと；各シリンジ内で運動可能な少なくとも第１および第２プランジャとを有する、成分を混合するための装置であって、前記成分がプランジャを交互に押すことによりシリンジ間を往復運動して、成分を混合して、その後混合された成分を排出する装置を提供する。
【０００８】
（発明の実施の形態）
本発明は肺疾患、慢性的な肺疾患、気胸症、瘻孔、および気管支胸腔瘻を患う患者を治療するために使用される。例えば、気腫性または病的または損傷した肺の領域に至る気管支管を閉塞する場合、その閉塞に対して先端側の肺領域は収縮し、閉塞に対して先端側の肺組織が無気肺に至る。したがって、困難、複雑、高価、危険な肺組織の吸引または除去を必要としない。この方法によると、健康な肺組織が拡張および膨張する空間をもたらし、瘻孔の場合に空気が肺から胸膜空間または胸腔に逃げるのを防止する。
【０００９】
外傷または病気によりもたらされた損傷の場合、本発明は損傷した肺またはその部分から血液その他の流体が損傷していない肺またはその部分に逃げて出血性呼吸停止等の合併症を防止するためにも使用される。本発明の方法は、破れたり、切ったり、刺したりした肺組織に医学または軍使用のために特に適用される。さらに、この方法は損傷した肺から空気が漏れることを止めるためにも使用される。傷ついた肺から胸膜空間または胸腔への空気流れを無くすことにより胸腔チューブの設置および長期入院の必要性を減少させることができる。
さらに本発明は本発明に記載の機械的および化学的成分を含むキットを含む。これらは好ましくは無菌容器に入れられ、さらに好ましくは本発明の方法を実施するための指示を含む。
【００１０】
本発明は、少なくとも肺の一領域への空気流れを防止するために肺の気管支管の内腔を閉塞することを有する肺容積を減少させる方法を提供する。
本発明の目的のために、「気管支管」は気管支またはその枝のいずれかを意味し、中間型気管支、細気管支、または肺胞を含む。
本発明の目的のために、「閉塞する」または「閉塞」は通路に栓を形成する、または閉鎖および妨害することを意味し、特に気管支管を通る空気流れを遮断または実質的に遮断することをいう。
【００１１】
本発明の目的のために、「気管支閉塞体」は気管支管を閉塞するために使用される装置、物質または材料を意味する。気管支閉塞体の例としては、重合性モノマーおよびシアノアクリレート等の接着剤；ボールベアリング、カテーテル型のバルーン、小さい傘型の装置（さらに以下に記載し、「アンブレラ」という）、ＷＬ　Ｇｏｒｅ　ＨＥＬＥＸ（登録商標）中隔閉塞体等の虹彩絞り、縫合、ステイプル、またはクランプ；およびシアノアクリレート接着剤と組み合わせたて気管支管内に挿入される中実または中空装置等の種々の気管支閉塞体の組み合わせの等の中実または中空装置がある。
【００１２】
本発明の目的のために、「胸腔」は内部開口空間または気管支管キャビティをいう。
本発明の目的のために、「肺容積減少」は肺の全体容積または容量を減少させる結果または手順を意味する。
本発明の方法は、具体的に、気管内チューブを介して行われる等のカテーテルデリバリを介して行われ、直接視覚化するために、気管支鏡法および／または硬いあるいは気管支ファイブロスコピー等の気管支鏡法を使用する。本発明の閉塞体と共に放射線不透過性剤を使用することにより、例えば蛍光透視による視覚化が可能になる。さらに、本発明の方法は、具体的に、腹腔鏡検査法を用いて行われる。さらに本発明の方法は、具体的に、開腹術等の観血術と併せて行われる。しかし、本発明の態様の特別な利益は侵略的手順の必要性を除去することである。
【００１３】
種々の材料のうちのいずれかを使用して気管支管を閉塞し、空気の流れを防止するかまたは遮断した領域への空気流れを実質的に減少させることができる。例えば、重合性モノマー、医学的接着剤、プリフォーム多孔質体、中実または中空体、堆積溶液、粘性液体、半固体、軟材料または固体、ボールベアリング、バルーン、アンブレラ、およびこれらの組み合わせを使用できる。ボールベアリング、バルーン、アンブレラ、およびプリフォーム体等の気管支閉塞体は好ましくは気管支管の内腔に楔式に留まるおよび／または接着する形を有する。空気流れおよび好ましくは微生物の通過を適当に制限しまたは防止することができる医療的装置として適切な非毒性材料を充分な時間使用することができる。
【００１４】
気管支閉塞体は種々の内視鏡法および気管支鏡法を使用して気管支管内に配置することができる。鉗子、カテーテルその他の適切な器具を使用して気管支閉塞体を気管支管内の適当な位置に配置することができる。機械的装置の場合、粘性液体、堆積溶液、重合性モノマー、接着剤等、単一または２つの内腔カテーテル等の種々のカテーテル、および他の気管内アプリケータを使用できる。
【００１５】
閉塞位置および／または気管支閉塞体の配置は肺の傷、損傷、または病気の位置に応じて変わる。具体的には、さらに気管支閉塞を確実にするために、選択された気管支閉塞体を分岐に配置することが好ましく、これにより、気管支閉塞体が移動の力にさからうことを助ける。したがって、例えば気管支または亜区域気管支の完全な閉塞により長期間にわたる閉塞を良好に確実にできる。１以上の領域の分岐における複数の気管支分岐を満たして閉塞する方法における閉塞は、例えば液体、ゲル、またはペーストの固化によることが特に有利である。粘液で覆われた気管支壁への接着は不完全であることが多く、このようなアプローチにより閉塞体と肺との間に強い機械的結合を生み出し、これにより滑りや漏れを回避する。
【００１６】
好ましくは、気管支閉塞体および／またはパッキングは感染の危険を制限するために無菌化される。好ましくは。１０−３〜１０−６気管支閉塞体は無菌保証レベル（ＳＡＬ：Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒａｎｃｅ Ｌｅｖｅｌ）を有する。無菌化の際、気管支閉塞体は適当な無菌化法で無菌化される。無菌化または非無菌化の上記気管支閉塞体は生物活性材料を組み合わせて（例えば被覆または混合により）使用される。
【００１７】
適当な生物活性材料としては、非制限的に、抗生物質等の薬剤、抗微生物剤、防腐剤、抗菌剤、バクテリオシン、静菌剤、殺菌剤、ステロイド剤、麻酔剤、防かび剤、抗炎症剤、抗細菌薬、抗ウイルス薬、抗腫瘍薬（放射性薬および化学療法薬を含む）、成長促進物質、感染の拡がりを防止するのを助けるおよび／または肺組織に特定の医療薬を配送する他の所望の活性剤、またはこれらの混合物を含む。このような化合物は、非制限的に、酢酸、酢酸アルミニウム、バシトラシン、亜鉛バシトラシン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベータダイン、クロロ白金酸カルシウム、セトリミド、クロラミンＴ、クロルヘキシジンホスファニレート、クロルヘキシジン、硫酸クロルヘキシジン、クロロペニジン（ｃｈｌｏｒｏｐｅｎｉｄｉｎｅ）、クロロ白金酸、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、クリオキノール、リソスタフィン、硫酸ゲンタマイシン、過酸化水素、ヨウ化ポリビニリドン、ヨウ素、ヨードフォア、ミノサイクリン、ムピロシン、ネオマイシン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ノノキシノール９、過マンガン酸カリウム、ペニシリン、ポリマイシンＢ、ポリミキシン、硫酸ポリミキシンＢ、ポリビニルピロリドンヨウ素、ポビドンヨウ素、８−ヒドロキシキノリン、キノロンチオ尿素、リファンピン、リファマイシン、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、塩化銀、クエン酸銀、ヨウ化銀、硝酸銀、酸化銀、硫酸銀、クロロ白金酸ナトリウム、次亜鉛塩素酸ナトリウム、スフィンゴリピド、テトラシンクリン、酸化亜鉛、スルファジアジンの塩（銀、ナトリウム、亜鉛等）、およびこれらの混合物を含む。好ましくは、生物活性材料は、ＵＳＰで許可されており、より好ましくはモノグラムを付されている。
【００１８】
付加的に、気管支閉塞体は少なくとも１カ月、１年、２年、３年、それ以上の期間、生分解しないことが好ましい。決して生分解しない気管支閉塞体が好ましい場合もある。好ましくは上記気管支閉塞体は気管支管の閉塞を永久的に、または半永久的に行う。本発明の目的のために、「永久」は少なくとも２年は実質的に生分解しない閉塞体を意味する。本発明のために、「半永久」はある期間、好ましくは１カ月から２年の期間で除去されるか生分解される閉塞体を意味する。例えば、肺気腫等の慢性的疾患の治療のために、気管支閉塞体好ましくは永久的である。しかし、ある場合には、例えば肺が外科的または外傷的傷から治癒した後、閉塞体が除去または生分解される半永久的な閉塞体であると好ましい。好ましくは、気管支閉塞体は気管支管に導入した後気管支管に永久的または半永久的に存在する。気管支閉塞体が気管支管に存在する期間は本発明の開示に照らして当業者によって決定され、あるいはコントロールされる。
【００１９】
本発明の態様では、非制限的に、固体、液体、ゲル、ペーストまたは金属装置等の肺疾患閉塞装置（例えばボールベアリング、クリップ、クランプ、縫合）、ポリマー。重合性材料、プリフォーム固体重合体、堆積溶液、粘性液体、および上記の種々の組み合わせ、プリフォームおよび体内で形成される閉塞装置の組み合わせ、を使用して影響を受ける肺組織の領域を閉塞する。具体的には傘、バルーン、フォーム、またはボールベアリング等のプリフォームの物理的気管支閉塞体を使用してもよい。重合性材料としては、例えば、モノマーおよびモノマーシステム、シアノアクリレート、アクリレート、エポキシ、ウレタン、シリコーン、シリコーンラバー、光重合性組成物、ビニル末端モノマー、ゼラチンレゾルシノールホルムアルデヒド、ゼラチンレゾルシノールグルタルアルデヒド、ポリオールで架橋された無水物、ヒドラジンで架橋されたヒアルロン酸、混合モノマーシステム、および共重合体である。例えば、本発明に記載のバルーン、傘、フォームは特に役立つプリフォームされた重合体である。堆積溶液は、溶液におけるモノマーまたはポリマーであり、ここで、例えば表面上に溶液を堆積した後生物適合性溶媒等の溶媒を蒸発させ、または溶液中にあったモノマーまたはポリマーを残して溶媒が分散する。粘性液体、半固体、軟性材料または固体も使用可能であり、例えば、吸収性ゼラチンスポンジ（例えば水または塩水等の液体を伴うＧｅｌｆｏａｍ（登録商標））、ヒドロゲル、ラテックス、アルギナート化合物、ワックス（吸収性または非吸収性）、ペトロラタム等の石油基化合物、または生物適合性溶媒等の溶媒中の種々のポリマーである。適当な糖、アルコール、エステル、酢酸エステル、デンプン等もこの目的のために使用できる。ステント等の機械的装置は１つまたはそれ以上の閉塞装置を固定するのを助けるために使用される。例えば、格子細工ステントは非常に強いアンカー効果をその場で形成される例えば重合性閉塞装置にもたらすことができる。
【００２０】
種々のプリフォームのフォームは気管支管の内腔を閉塞するために使用される。好ましくは、フォームはスポンジおよび／または多孔質である。また気管支閉塞品は隙間および外側を有する圧縮性フォームおよびフォーム隙間およびフォーム外側の少なくとも１つに含まれる重合性材料を含有して提供される。前記フォームは気管支管内に詰め込むことができるように形作ってもよい。フォームには、好ましくは種々の重合性材料に適合する重合開始剤または促進剤を含浸させてもよい。
【００２１】
例えばシリコーンまたはラテックスで構成されたバルーンカテーテル法に使用されるような種々の医療的バルーンも、肺を閉塞するために使用される。閉塞バルーンは肺を閉塞するために所望の位置に配置される前、好ましくは配置後に膨らませることができる。バルーンは膨らませた際種々のサイズをとることができ、非制限的に０．５〜５０ｍｍ、好ましくは１〜４０ｍｍ、より好ましくは１．５〜３０ｍｍ、さらに好ましくは３〜２０ｍｍ、さらにより好ましくは４〜１０ｍｍ、およびさらに好ましくは５〜７ｍｍの範囲の直径を有し、例えば、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍまたはそれ以上の直径を有し、種々のサイズの気管支管を閉塞する。このようなバルーンの拡張する特性のために、バルーンは特定のサイズの気管支管用に特にサイズを揃える必要がない。バルーンは非制限的に球形、円柱形等種々の形をとることができ、気管支管内で膨らませたとき、バルーンは気管支管を閉塞することができる。
【００２２】
例えば、図２は円筒形閉塞バルーン２１０を示し、図３は反転した球形閉塞バルーン３１０を示す。バルーン２１０および３１０は任意の方向で気管支管２００に挿入され、気管支管２００内で膨張されてバルーン２１０および３１０は気管支管２００を閉塞する。
【００２３】
図２は、気管支閉塞を形成する工程を例示する。工程ａでは、閉塞バルーン２１０を支持するカテーテル２０５を気管支管２００に挿入する。その後、バルーン２１０を工程ｂにて膨らませる。工程ｃで、重合性材料２３０をカテーテル２０５を介して膨らませたバルーン２１０の表面に導入する。重合性材料２３０が自己支持する場合、バルーン２１０はしぼませて工程ｄに示すようにホール２４０を介して引き抜く。付加的な重合性材料等を供給してホール２４０を充填してもよく、工程ｅに示すように完全な閉塞２６０を形成する。図３は類似の方法を示し、ここでは対応する工程を同じ符号で示し、対応する部材は同じ符号で示す。反転したバルーンには３１０を使用する。あるいは、重合性材料２３０をカテーテル末端からバルーン２１０に押し出してもよい。この場合、ホール２４０に対する必要性がないか、またはカテーテルを除去するときに充填することができるポリマー栓として単に同一である。
【００２４】
バルーン２１０を膨らませることおよび／または充填することまたは被覆することができる。その材料としては、接着剤、重合可能な重合性材料、または付加的な支持および閉塞への永久性を与える他の適当な材料である。また、付加的にあるいは択一的にワセリン等の離型剤で被覆してもよい。具体的には重合性材料２３０は膨らんだバルーン上にポリマーボタン栓として形成される。これは図２および３に示され、重合した材料２３０を通って延びるホール２４０を含む。材料を完全に重合すると、バルーンをしぼませて重合性材料に存在するバルーン除去ホール２４０から除去できる。バルーンを除去すると、重合材料にある残りのホールは同じか異なる重合性材料で封止され、または充填され、閉塞２６０を完全にする。
【００２５】
本発明の他の態様では、例えば、図４に示すように、対応する工程および対応する部材には同じ符号を付す。気管支管２００を閉塞するためにカテーテル２０５により配送される、例えばシリコーンまたはラテックスで構成された小さい成形し易いアンブレラには４１０を付す。種々の気管支管を閉塞するために、このアンブレラは拡張した際種々のサイズがあり、非制限的に０．５〜５０ｍｍ、好ましくは１〜４０ｍｍ、より好ましくは１．５〜３０ｍｍ、さらに好ましくは３〜２０ｍｍ、さらに好ましくは４〜１０ｍｍ、さらに好ましくは５〜７ｍｍの直径を有し、例えば、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍまたはそれ以上の直径である。閉塞アンブレラ４１０は任意の方向で使用でき、非制限的に工程ｂ’に示すように拡張／オープン方向、または工程ｂ”に示すように「風方向」／過拡張方向を含む。したがって、重合性材料２３０はアンブレラ４１０の外部に添加され、またはアンブレラ４１０の内部に重合性材料２３０を充填できる。重合性材料２３０をアンブレラ４１０上で重合する場合、気管支管２００は少なくとも部分的に閉塞される。（２６０）。アンブレラは付加的な支持のために体内に残される。
【００２６】
アンブレラ４１０は付加的に爪（４３０）を有し、爪はアンブレラ４１０の各リブ先端または周囲に位置し、あるいはシアノアクリレート接着剤等の重合性材料で被覆され、気管支管２００にアンブレラ４１０を確実にする。アンブレラ４１０は種々の材料のリブを有し、非制限的にプラスチックであり、構造に安定性と硬さを与える。アンブレラ４１０はキャノピーを作るアンブレラ４１０のリブにかかる固体材料を持っていてももっていなくてもよい。具体的には、重合性材料はアンブレラの骨格に添加され、気管支管を閉塞する。本発明の目的のために、アンブレラの骨格はリブ間領域に完全に亘る材料がないアンブレラである。具体的にはアンブレラは、図５に部分的に示された「雪片」模様を作る付加された領域のためにリブからの付加的な突起を有するアンブレラ骨格として構成することができる。その後、重合性材料はリブおよび「雪片」模様の突起に塗布されて気管支管を閉塞するために重合することができる。
【００２７】
本発明の他の態様では、ステイプル、クリップ、クランプ、および／または縫合、を単独でまたは上記気管支閉塞体と組み合わせて使用してもよい。例えば、ステイプル、クリップ、クランプ、および／または縫合を使用して、気管支管を閉塞し、肺の一部への空気流れを防止するために気管支管の外側につぶす力を与えてもよい。一般的にステイプル、クリップ、クランプ、および／または縫合を開胸術の間外部的力または圧力を適用するために病んだ肺の気管支管の外側に使用して気管支管をつぶすことができる。しかし、このようなステイプル、クリップ、クランプ、および縫合は、閉塞を開始するために例えばかぎ針を用いその後接着剤を用いて病んだ肺組織の領域を閉塞するために内部的に非侵略的または低侵略的内視鏡的または腹腔鏡的方法で使用することができる。このような態様の好ましい観点から、接着剤も完全に空気流れを封止するために使用される。
【００２８】
本発明の好ましい態様では、重合性モノマー等の重合性材料が気管支管閉塞体として使用される。体内にてポリマー形成に付されるかまたはポリマーを形成する重合性モノマー等の重合性材料を使用して本発明で開示する方法にしたがって気管支管の内腔を閉塞できる。適当な重合性材料は、例えばモノマーおよびモノマーシステム、シアノアクリレート、アクリレート、エポキシ、ウレタン、シリコーン、シリコーンラバー、光重合性組成物、ビニル末端モノマー、ゼラチンレゾルシノールホルムアルデヒド、ゼラチンレゾルシノールグルタルアルデヒド、ポリオールで架橋された無水物、ヒドラジンで架橋されたヒアルロン酸、混合モノマーシステム、および共重合体である。重合性モノマー等の特に適当な重合性材料はおよびその重合品は、熱、または発泡剤等の添加した薬品等、ある条件下で拡張する。
【００２９】
本発明の態様では、重合性接着剤を使用することが好ましい。フィブリングルーおよび好ましくは単量体のシアノアクリレート接着剤等の重合性１，１−置換エチレン接着剤等の種々の接着剤を本発明において使用できる。接着剤は単独であるいは固体装置と組み合わせて使用してもよい。例えば、少量の湿った無菌の外科的吸収性のゼラチンスポンジまたは小さい無菌の外科的フォームを気管支管に導入して内腔を少なくとも部分的に満たし、その後、接着剤を内視鏡の誘導にしたがって気管支管内に注いでもよい。上記気管支閉塞体を１，１−二置換エチレンモノマー接着剤等の接着剤で被覆してもよく、または接着剤を、気管支管への気管支閉塞を確実にするために気管支管の内部または外部表面に配置してもよい。
【００３０】
本発明で役立つ、プレポリマーを含むモノマーの組成物は１以上の重合性モノマーを含むことができる。
本発明で使用できるモノマーは重合が容易なものを含む。例えば、アニオン重合、ラジカル重合、両性イオンまたはイオン対による重合によりポリマーを形成する。
例えば、重合性１，１−二置換エチレンモノマー、およびこのようなモノマーを含む接着剤組成物はＬｅｕｎｇ 氏等の米国特許第６，０１０，７１４号、第５，５８２，８３４号、第５，５７５，９９７号、第５，５１４，３７２号、第５，５１４，３７１号、第５，３２８，６８号７明細書、およびＣｌａｒｋ氏等の第５，９８１，６２１号明細書に開示されており、これらを参照して本発明に取り込む。
【００３１】
有益な１，１−二置換エチレンモノマーは、非制限的に下式のモノマーを含む：
（Ｉ）ＨＲＣ＝ＣＸＹ
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ強い求電子基であり、ＲはＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、またはＸおよびＹが共にシアノ基のときＣ１−Ｃ４のアルキル基である。）
式（Ｉ）の範囲内にあるモノマーの例としては、α−シアノアクリレート、好ましくはアルキル−２−シアノアクリレート、ビニリデンシアニド、Ｃ１−Ｃ４アルキル類似体のビニリデンシアニド、ジアルキルメチレンマロナート、アシルアクリロニトリル、ＣＨ２＝ＣＸ’Ｙ’のビニルスルフィナートおよびビニルスルフォナートを含む（式中、Ｘ’は−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯ３Ｒ’およびＹ’は−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＣＨ３、−ＳＯ２Ｒ’または−ＳＯ３Ｒ’、およびＲ’はＨまたはヒドロカルビルである）。
【００３２】
本発明で使用される好ましいモノマーはアルキルα−シアノアクリレートである。このようなモノマーは業界で知られており、下式で表される。
【化１】
2004508140.tif 000002
（式中、Ｒ１はアルキルまたは置換アルキル基、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビル基、式−Ｒ４−Ｏ−Ｒ５−Ｏ−Ｒ６で表される基（Ｒ４は２〜４個の炭素原子を有する１，２−アルキレン基であり、Ｒ５は２〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）、または
【化２】
2004508140.tif 000003
で表される基（式中、Ｒ７は
【化３】
2004508140.tif 000004
（式中、ｎは１〜１０であり、好ましくは炭素原子数が１〜５である）およびＲ８は有機部分である））
【００３３】
適当なアルキルおよび置換アルキル基の例としては炭素数１〜１６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、およびハロアルキル基で置換された炭素数１〜１６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、またはハロアルキル基を含む。
適当なヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルの例としては、炭素数１〜１６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基；アシルオキシ基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、またはハロアルキル基で置換された炭素数１〜１６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基；炭素数２〜１６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基；炭素数２〜１２の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニル基；シクロアルキル基；アラルキル基；アルキルアリール基；およびアリール基を含む。
【００３４】
有機部分Ｒ８は置換、非置換いずれでもよく、さらに直鎖、分岐鎖または環状、飽和、不飽和、または芳香族でもよい。このような有機部分の例としては、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル部分、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル部分、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル部分、Ｃ３〜Ｃ１２の環状脂肪族部分、フェニル、置換フェニル等のアリール部分、ベンジル、メチルベンジル、およびフェニルエチル等のアラルキル部分を含む。他の有機部分は、ハロ（例えばクロロ、フルオロ、およびブロモ、置換ヒドロカルボン）等の置換ヒドロカルボン部分およびオキシ置換ヒドロカルボン（例えばアルコキシ置換ヒドロカルボン）部分を含む。好ましい有機基は、１〜約８の炭素数のアルキル、アルケニル、およびアルキニル部分、およびこれらのハロ置換誘導体である。特に好ましくは４〜６の炭素数のアルキル部分である。
【００３５】
式（ＩＩ）のシアノアクリレートモノマーでは、Ｒ１は好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基または式−ＡＯＲ９を有する基である（式中、Ａは二価の、２〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレンまたはオキシアルキレン部分であり、Ｒ９は１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル部分である）。
式−ＡＯＲ９により表される基の例としては１−メトキシ−２−プロピル、２−ブトキシエチル、イソプロポキシエチル、２−メトキシエチル、および２−エトキシエチルを含む。
【００３６】
本発明において使用されるα−シアノアクリレートモノマーの例としては、２−オクチルシアノアクリレート等のオクチルシアノアクリレートを含むアルキルα−シアノアクリレート；ドデシルシアノアクリレート；２−エチルヘキシルシアノアクリレート；ｎ−ブチルまたはイソブチルシアノアクリレート等のブチルシアノアクリレート；エチルシアノアクリレート；およびメチルシアノアクリレートである。より好ましいモノマーはｎ−ブチルおよび２−オクチルシアノアクリレートである。本発明の医療目的に使用されるモノマーは非常に純粋であり、不純物を殆ど含まないことが要求される（例えば外科的等級）。
【００３７】
式（ＩＩ）のα−シアノアクリレートは業界で知られた方法に準じて調製することができる。米国特許第２，７２１，８５８号、第３，２５４，１１１号明細書はα−シアノアクリレートを調製する方法を開示する。これらを参照して本発明に取り込む。例えば、α−シアノアクリレートはアルキルシアノアクリレートを非水有機溶媒中で塩基性触媒の存在下でホルムアルデヒドと反応させ、続いて重合開始剤の存在下で無水中間ポリマーの熱分解により調製できる。低水分量で調製しかつ本質的に不純物のないα−シアノアクリレートモノマーは生物医学的な使用に対して好ましい。
【００３８】
種々の重合、硬化時間は重合モノマー等の重合性材料のタイプおよび／または量を変えることにより、および／または重合性材料に添加される種々の添加剤または開始剤のタイプおよび／または濃度を変えることにより得られる。重合、硬化時間は１５〜２５分または１０分等１〜２時間またはそれより短いオーダーである。好ましくは、重合、硬化時間は３０秒から１５分であり、より好ましくは１，２，３，４，５または６分、３０〜９０秒、１２０、１５０または１８０秒等である。
【００３９】
種々のモノマー、特にシアノアクリレートモノマーは有機液体、または発泡剤、および好ましくは開始剤と混合して、例えばポリシアノアクリレートフォームに重合かつ拡張する組成物を形成することができる。適当な発泡剤はペンタン、ヘキサン、ペプタン、１，１，２−トリクロロトリフルオロ−エタン、１，１，１−トリクロロトリフオロエタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、四塩化炭素、クロロホルム、メチルシクロペンタン、ジメチルスルフィド、１，１−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、ペルフルオロヘキサン、ペルフルオロヘプタン、および１−ブロモプロパンを含む。ポリシアノアクリレートフォームを形成する組成物の例は国際特許出願９２／０９６５１に記載されている。参照によりこの開示を完全に本発明に取り込む。
【００４０】
モノマー、特にシアノアクリレートモノマーはエーロゾル缶内に含まれ、発泡のために加圧ガスを介して放出できる。膨張性加圧ガスは材料に発泡、膨張を引き起こす。エーロゾル缶は従来のエーロゾル缶、または他の分注装置、または未混合成分を配送するための２室スプレイフォーミング装置でもよい。重合開始、および／またはポリマーに混合され、または肺に配送される付加的な化合物、薬剤、または活性剤配送のために分注器に付する前に界面活性剤を混合物にさらに添加してもよい。
【００４１】
本発明は、増粘剤を医学的に受け入れ可能なポリマーを形成する少なくとも１種のモノマーを有する生体適合性組成物と混合して混合物を形成すること、および肺の少なくとも一領域への空気流れを防止するために肺の気管支管の内腔にこの混合物を導入することを含んで構成される、肺の容積を減少させる方法をも提供する。
【００４２】
種々の増粘剤を添加することができ、非制限的にヒュームドシリカ、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）およびセルロースアセタートブチラートを含む増粘剤のなかから選択することができる。適切な増粘剤は、例えば、ポリシアノアクリレート、ポリオキサラート、乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン、乳酸−カプロラクトンコポリマー、ポリ（カプロラクトン＋ＤＬ−ラクチド＋グリコリド）、ポリオルトエステル、ポリアルキルアクリレート、アルキルアクリレートおよびビニルアセタートのコポリマー、ポリアルキルメタクリレート、およびメタクリレートとブタジエンのコポリマーを含む。アルキルメタクリレートおよびアクリレートはポリ（ブチルメタクリレート）およびポリ（ブチルアクリレート）を含み、さらに、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−メチルメタクリレート）等種々のアクリレートおよびメタクリレートモノマーのコポリマーを含む。生分解性ポリマー増粘剤は吸収性接着剤と使用する等の用途に好ましい。好ましくは、増粘剤は室温（すなわち２０〜２５℃）でモノマー組成物に可溶であり、これによりモノマー組成物を過度に加熱することなくモノマー組成物に添加して、組成物中に均一に混合させておくことができる。
【００４３】
本発明に有益な組成物は少なくとも１種のチキソトロープ剤を含む。適当なチキソトロープ剤は当業者には分かるが、非制限的に、シリルイソシアナートで処理したもの等、ヒュームドシリカ、シリカゲルを含む。具体的にはセルロース基材料等生分解性チキソトロープ剤をも使用できる。適当なチキソトロープ剤の例としては例えば米国特許第４，７２０，５１３号明細書に開示され、この開示を全体として本発明に取り込む。
表面処理のあるまたはないヒュームドシリカ等のチキソトロープ剤および／または増粘剤を、処方した液体（混合した可塑化剤およびモノマー）の部に対して約１：５〜約１：１２部の重量比で添加することができる。得られた材料はゲル状であり、流動性がないか殆ど流れない。例えば材料はその容器から流れることなく、開いた容器を逆さますることができる。好ましくは、このような増粘剤対処方液体の重量比は約１：８〜１：１０である。最も好ましくは重量比は約１：８．５である。
【００４４】
本発明では種々の開始剤をも使用できる。適当な開始剤は、非制限的に洗浄性組成物；界面活性剤：例えばポリソルベート２０（例えばＩＣＩアメリカからのＴｗｅｅｎ２０（登録商標））、ポリソルベート８０（例えばＩＣＩアメリカからのＴｗｅｅｎ８０（登録商標））およびポロキサマー等の非イオン性界面活性剤、テトラブチルアンモニウムブロマイド、ブチリルコリンクロライド等のカチオン性界面活性剤、テトラデシル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、ドデシルジメチル（３−スルホプロピル）アンモニウムヒドロキシド、内塩等の両性界面活性剤；イミダゾール、トリプトアミン、ウレア、アルギニンおよびポビドン等のアミン、イミンおよびアミド；トリフェニルホスフィンおよびトリエチルホスファイト等のホスフィン、ホスファイトおよびホスホニウム塩；エチレングリコール等のアルコール、メチルガラート、アスコルビン酸、タンニン、およびタンニン酸；亜硫酸水素ナトリウム、水酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、および珪酸ナトリウム等の無機塩基および塩；チオウレアおよびポリスルフィド等の硫黄化合物；モネンシン、ノナクチン、クラウンエーテル、カリックスアレーンおよび重合性エポキシド等の重合性環状エーテル；ジエチル炭酸塩等の環式および非環式炭酸エステル；Ａｌｉｑｕａｔ ３３６等の相転移触媒；ナフテン酸コバルトおよびアセチルアセトン酸マンガン等の有機金属；およびジ−ｔ−ブチルペルオキシドおよびアゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤およびラジカルを含む。重合性および／または架橋性材料は触媒または促進剤により活性化されるまで不活性である開始剤をも含むことができる。
【００４５】
本発明において有益な組成物から形成されるポリマーおよび接着剤の粘着性強度の改良のために、二官能性単量体架橋剤をモノマー組成物と一緒に使用してもよい。このような架橋剤は知られている。Ｏｖｅｒｈｕｌｔｓ氏の米国特許第３，９４０，３６２号明細書はこのような架橋剤を開示しており、これを参照して本発明に取り込む。適当な架橋剤の例としては、アルキルビス（２−シアノアクリレート）、トリアリルイソシアヌレート、アルキレンジアクリレート、アルキレンジメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、およびアルキルビス（２−シアノアクリレート）を含む。触媒量のアミン活性化フリーラジカル開始剤または速度調節剤を重合を開始するためにまたはシアノアクリレートモノマー／架橋剤ブレンドの重合速度を変えるために添加することができる。
【００４６】
本発明の態様にしたがって、開始剤の溶液を特定量の例えばヒュームドシリカに注ぐことにより、例えばブチリルコリンクロライド等の接着開始剤または重合性モノマーをヒュームドシリカ等の固体増粘剤に堆積してもよい。その後、溶媒を、好ましくは蒸発により除去し、固体増粘剤に堆積した開始剤を残す。固体増粘剤に堆積した開始剤のレベルは「濃縮」処理した増粘剤を作るために幾分変えることができる。シアノアクリレート等の接着剤または重合性モノマーを混合すると、処理した固体増粘剤により重合性モノマーまたは接着剤が重合を開始する。種々の重合、硬化時間を、処理固体増粘剤の添加量を変えることによりおよび／または使用した初期溶液中の開始剤濃度を変えることにより得て、固体増粘剤を処理することができる。重合、硬化時間は例えば１５〜２５分または１０分等、１〜２時間またはこれより短い時間のオーダーであってもよい。好ましくは重合、硬化時間は３０秒〜１５分、より好ましくは、３０秒〜９０秒、１２０、１５０、１８０秒等、１、２、３、４、５、または６分等である。
【００４７】
具体的には、ポリジメチルシロキサンポリマー含有表面を得るために例えばジメイルシリコーンで処理したヒュームドシリカ表面を本発明の重合性モノマーで混合した後、開始することができる。このような予備混合はモノマー中の種々の接着剤の分散を高めることができ、均一な重合の達成を助ける。ヒュームドシリカは全組成物中２０％まで、１５％まで、１２％まで、約１０．５％までの量である。
【００４８】
本発明で有益な組成物は、任意に、モノマーから形成されたポリマーに可撓性を与える、少なくとも１種の可塑化剤を含むことができる。可塑化剤は好ましくは水分を全くあるいは殆ど含まず、モノマーの安定性や重合に有意な影響を与えないことが必要である。ポリ−２−エチルヘキシルシアノアクリレート等の増粘剤はポリマーに可撓性を与えることができる。
モノマーおよび可塑化剤の重量に対して、約０．５重量％〜約６０重量％、約１重量％〜約６０重量％、約３〜５０重量％、約５〜５０重量％の範囲の量で可塑化剤を添加することにより、可塑化剤を含まない重合モノマーに対して、重合モノマーの伸びおよび靱性が高まる。
【００４９】
適当な可塑化剤の例としては、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリ（２−エチルヘキシル）、リン酸トリ（ｐ−クレシル）、三酢酸グリセリル、三酪酸グリセリル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、三メリト酸トリオクチル、グルタル酸ジオクチル、ポリジメチルシロキサン、およびこれらの混合物を含む。好ましくは可塑化剤は、クエン酸トリブチルおよびクエン酸アセチルトリブチルである。適当な可塑化剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エステルおよびキャップドＰＥＧエステルまたはエーテル、ポリエステルグルタラートおよびポリエステルアジペート等の重合性可塑化剤を含む。
【００５０】
外科手術または処置の間に組成物に導入されるものを含め、微生物の成長を阻害するために、保存剤を組成物に入れてもよい。本発明に有益な組成物に役立つ保存剤は、既知の抗微生物剤のなかから選択できる。具体的には保存剤は非制限的にパラベンおよびクレゾールを含む保存剤の中から選択できる。例えば、安定なパラベンは非制限的に、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、エチルパラベン、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、ブチルパラベン等のアルキルパラベンおよびその塩を含む。適当なクレゾールは、非制限的に、クレゾール、クロロクレゾール等を含む。保存剤は、非制限的にヒドロキノン、ピロカテコール、レゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノール、キャプタン（即ち、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−（（トリクロロメチル）チオ）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズアルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウイム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、ｏ−フェニルフェノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀および酢酸フェニル水銀等のフェニル水銀化合物、ホルムアルデヒド、およびホルムアルデヒド生成体（例えば、保存剤Ｇｅｒｍａｌｌ ＩＩ（登録商標）およびＧｅｒｍａｌｌ１１５（登録商標）（イミダゾリジニル）ウレア、ニュージャージー州、Ｃｈａｒｔｈａｎ， Ｓｕｔｔｏｎラボラトリーズから入手）を含む既知の薬剤からも選択できる。具体的には、２種以上の保存剤の混合物を使用してもよい。
【００５１】
本発明で有益なモノマー組成物は、無菌である。無菌化は当業者が既知の方法で達成され、好ましくは、非制限的に化学的方法、物理的方法、照射方法により達成される。物理的方法の例としては、非制限的に、無菌充填、無菌濾過、熱滅菌（乾式、または湿式）、レトルト缶詰化を含む。照射法の例としては、非制限的に、ガンマ線照射、電子線照射、およびマイクロ波照射を含む。好ましい方法は乾式および湿式熱滅菌、および電子線ビーム照射である。無菌化組成物は使用可能期間に生きている組織に対して毒性レベルが低いことを示す必要がある。
【００５２】
重合性材料、バルーン、アンブレラ等の、本発明の気管支閉塞体は放射線不透過性であるか、または放射線不透過添加剤を含有するか、被覆されるとよい。これは非侵略的視覚化（例えばＸ線等）および閉塞の監視を助けるためである。例えば、本発明で有益なモノマー組成物は、放射線不透過性添加剤を含んでもよい。不透過性添加剤を含む組成物から形成されるポリマーはＸ線視覚化によって見ることができる。ポリマーまたは他の気管支閉塞体の大きさまたは方向をＸ線により視覚化してポリマーが適正に形成されているか、ポリマーまたは他の気管支閉塞体が移動していないかを調査できる。適当な放射線不透過添加剤の例としてはタンタル金属その他の金属、硫酸バリウム等のバリウム化合物、ヨード酸、特にヨードカルボン酸、トリヨードフェノール、ヨードフォルム、およびテトラヨードエチレンである。具体的には、ヨウ素はモノマー組成物に約２〜１５モル％の量で、好ましくは７〜１０モル％の量で含まれる。
【００５３】
本発明で有益なモノマー組成物は放熱剤をも含んでもよい。放熱剤はモノマーに溶解性または不溶解性である固体または液体を含む。液体は揮発性であり、重合の間に蒸発し、これにより組成物から熱を放出する。適当な放熱剤は例えばＬｅｕｎｇ氏等の米国特許第６，０１０，７１４号明細書に開示されており、これを参照して本発明に取り込む。
【００５４】
本発明で有益な組成物は安定化剤、好ましくは少なくとも１種のアニオン気相安定化剤および少なくとも１種のアニオン液相安定化剤を共に任意に含む。これらの安定化剤は早期の重合を阻害する。このような安定化剤はアニオン安定化剤およびラジカル安定化剤の混合物をも含む。安定化剤の混合物はモノマーの所望の重合を阻害しない限り含まれる。安定化剤および安定化剤の混合物は１９９８年６月１８日に出願された米国特許出願０９／０９９，４５７に記載され、参照により本発明に取り込む。
【００５５】
組成物は、対衝撃性を付与するために、少なくとも１種の天然または合成ゴムをも任意に含むことができる。適当なゴムは当業者には知られている。このようなゴムは、非制限的に、ジエン、スチレン、アクリロニロリル、およびこれらの混合物を含む。適当なゴムの例としては例えば米国特許第４，３１３，８６５号明細書、および第４，５６０，７２３号明細書に開示されており、参照して本発明に取り込む。
【００５６】
本発明で有益な組成物は、繊維補強材、染料、顔料、顔料色素のような着色剤をさらに含んでもよい。適当な繊維補強材の例としては、シルク繊維、ナイロン繊維、ＰＧＡ微小繊維、コラーゲン微小繊維、セルロース微小繊維、およびオレフィン微小繊維を含む。適当な着色剤の例としては、１−ヒドロキシ−４−［４−メチルフェニル−アミノ］−９、１０アントラセンジオン（Ｄ＋ＣバイオレットＮｏ．２）；６−ヒドロキシ−５−［（４−スルフォフェニル）アキソ］２−ナフタレン−スルホン酸（ＦＤ＋Ｃ黄色Ｎｏ．６）のニナトリウム塩；９−（ｏ−カルボキシフェノイル）−６−ヒドロキシ−２，４，５，７−テトラヨード−３Ｈ−キサンセン−３−オン、ニナトリウム塩、一水和物（ＦＤ＋Ｃ赤Ｎｏ．３）；２−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−スルフォ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈインドール−５−スルホン酸ニナトリウム塩（ＦＤ＋Ｃ青Ｎｏ．２）；および［フタロシアニナト（２−）］銅を含む。
【００５７】
本発明の医学的組成物は、ポリマーのインビボにおける生分解の間に生成される活性ホルムアルデヒド濃度レベルを下げる効果のある少なくとも１種の生体適合性剤をも含むことができる（「ホルムアルデヒド濃度減少剤」）。好ましくは、この成分はホルムアルデヒドスカベンジャー化合物である。本発明で有益なホルムアルデヒドスカベンジャー化合物の例としては、亜硫酸塩；亜硫酸水素塩；亜硫酸塩および亜硫酸水素塩の混合物；亜硫酸アンモニウム塩；アミン；アミド；イミド；ニトリル；カルバミン酸塩；アルコール；メルカプタン；蛋白質；アミン、アミド、蛋白質の混合物；環状ケトンおよびｂ−ジカルボニル基を有する化合物等の活性メチレン化合物；およびカルボニル基のないおよびＮＨ基を有するヘテロ環式化合物であってその環が窒素または炭素原子で構成され、その環が不飽和であり、あるいはフェニル基に結合したとき不飽和または飽和であり、かつＮＨ基が炭素または窒素原子に結合し、その原子は直接に二重結合により別の炭素または窒素原子に結合する化合物を含む。
【００５８】
化合物および組成物を減少するホルムアルデヒドレベルの他の例としては米国特許第６，０１０，７１４号、第５，６２４，６６９号、第５，５８２，８３４号、第５，５７５，９９７号明細書に例示されている。これらを参照して本発明に取り込む。
本発明で有益な他の組成物は米国特許第５，６２４，６６９号、第５，５８２，８３４号、第５，５７５，９９７号、第５，５１４，３７１号、第５，５１４，３７２号、第５，２５９，８３５号、および米国特許出願第０８／７１４，２８８号明細書に例示されている。これらを参照して本発明に取り込む。
【００５９】
特に医学的用途において、基体にこのような組成物を塗布するのに適した方法およびアプリケータは例えばＬｅｕｎｇ氏等の米国特許第５，９２８，６１１号、第５，５８２，８３４号、第５，５７５，９９７号、第５，６２４，６６９号明細書および１９９９年１１月３０日に出願した米国特許出願第０９／４５０，６８６号明細書に開示されており、これらの開示を参照して本発明に取り込む。
【００６０】
重合性モノマーおよび好ましくは接着剤組成物を使用する本発明の方法は１回または複数回の適用において実施される。モノマーまたは接着剤は第１層またはプラグに塗布され、この第１層またはプラグが完全にまたは部分的に重合した後、１以上の次の層またはプラグが先の層またはプラグに隣接してまたはこれから離れて加えられる。ある場合には、モノマーまたは接着剤は気管支環の内腔に塗布してもよいが、形成されたプラグは充分な強度または管支壁に対して長期間にわたって体内に残るための充分な接着性を持たない場合がある。したがって、モノマーまたは接着剤を２回またはさらに多く適用することが閉塞を強く厚くするのに役立ち得る。このような方法は気管支管の内腔のサイズ、各回に使用される重合性モノマーまたは接着剤の量に応じて何度も繰り返されてもよい。モノマーまたは接着剤の初期の適用では、不完全な閉塞が第１回の塗布では形成されるように塗布されてもよい。したがって、第１回の塗布において塗布されたモノマーまたは接着剤に対する付加的なモノマーまたは接着剤の塗布により、気管支管の内腔の完全な閉塞ができる。複数の離間したプラグを配置することにより、単一のプラグ周りでの動きまたは漏れがある場合に漏れることを回避するのを助ける。
【００６１】
完全な閉塞は、閉塞体で処理された肺の部分または肺の粘液の分泌を減少させるかまたは防止する抗分泌剤を投与することにより促進可能である。抗分泌剤は閉塞体の前または同時に投与することができる。このような抗分泌剤の非制限的な例は、例えばＲｏｂｉｎｕｌ（登録商標）（グリコピロレート）等のアトロピン様剤、アトロピン、抗コリン作用薬を含む。
本発明に準じた閉塞に関連する肺の予備処理は有利である。例えば、上記の生物活性剤を用いた肺または肺の疾患部分を洗浄することにより、予め存在する状態を処理しまたは本閉塞手順に関連する感染等を回避することに役立つ。このような洗浄および／または閉塞の前に肺の粘液を排出することにより治療効果が促進、改良される。
【００６２】
閉塞と他の医療的処理の組み合わせが有利である。例えば、腫瘍等癌性組織が存在する場合、１以上の閉塞装置の配置を組み合わせて化学的または放射性薬剤をこのような組織に適用することができる。
好ましくは、気管支管への配送の前に種々の成分を混合できる装置を使用することができる。種々の装置はＬｅｕｎｇ氏等の米国特許第５，９２８，６１１号明細書に開示されるもの等を使用することができる。これを参照してこの開示全体を本発明に取り込む。
【００６３】
本発明は、少なくとも１種の成分を、医学的に受け入れ可能なポリマーを形成する少なくとも１種のモノマーを有する生体適合性組成物と混合して混合物を形成する手段、および肺の少なくとも一領域への空気流れを防止するために肺の気管支管の内腔に前記混合物を導入するための手段を有する、肺の容積を減少するための装置を提供する。
成分を混合する装置は、第１および第２シリンジのそれぞれを混合弁に連結するために、少なくとも１つの結合点を有する混合弁に除去可能に取り付けた少なくとも第１および第２シリンジ；および各シリンジ内で動くことのできる少なくとも第１および第２プランジャを有し、前記成分がブランジャを交互に押すことによりシリンジ間を往復運動して、成分を混合して、その後混合された成分を排出する。本発明の目的のために、「混合弁」は成分を互いに混合できる混合装置またはコネクタを意味し、成分は混合弁を出入り可能である。混合弁の例としては３方コックである。
【００６４】
本発明の観点から、肺閉塞配送システムを提供する。図１の混合装置において、２つのシリンジ１００を使用する。好ましくは各シリンジには異なる成分が入っている。本発明の目的のために、「シリンジ」は少なくとも１種の成分を保持可能でありシリンジから成分を射出しおよび／またはシリンジへ成分を引き込むことが可能な器具または装置を意味する。例えば、一方のシリンジが重合性モノマーまたはアクリレート接着剤等の液体を含み、他方が固体、好ましくは粉末、ヒュームドシリカ、タンタルおよび／または開始剤等の成分を含む。各シリンジは単一成分を含んでもよく、あるいは成分の混合物を含んでもよい。多くの場合、重合、硬化、または反応を望むまで、成分を別々にしておくことが有益である。混合装置の特別の利益は、不適合な材料を使用時に導入して、成分の保存期間または早期重合に対する不安を無くすことができる。
【００６５】
シリンジ１００は好ましくは混合弁１１０に取り外し可能に結合され、好ましくは３方コックまたはシリンジ１００内の成分を混合するための他の適当な手段である。好ましくは、シリンジ１００は分注端を貫いて混合弁１１０の貫通結合点に結合する。この結合は混合の間における装置に付加的な安定をもたらす。シリンジ１００の内容は、各シリンジ１００のプランジャ１２０を交互に押すことによりシリンジ１００および混合弁１１０内を往復して、所望の混合、均一性、反応性、または粘性レベルを達成するまで混合される。混合弁１１０は混合のためにシリンジ間を成分が往復可能とする。その後、混合物は分注のために一つのシリンジ１００内に押し込まれる。あるいは、混合弁１１０は混合内容物を押し出すための開口を有する。混合物を含むシリンジ１００または混合弁１１０は、気管支間の内腔に混合物を配送するための、適切な内視鏡カテーテル、ニードル、あるいは類似の装置の端部に取り付けられてもよい。他の混合装置をも使用できる。
【００６６】
前記混合装置は、激しく混合することにより、または意図的に空気あるいは他のガスを混合物中に導入することにより、混合中に空気の泡すなわちミクロバブルを生じるので有利である。例えば、空気の泡またはミクロバブルを生じるために混合物に導入される少なくとも１つのシリンジ内に空気の空間を作る。あるいは、混合物または重合性材料を、混合物中に泡を形成するために、空気、酸素等のガスと予備混合してもよい。液体が重合性である場合、材料が重合し昇温するので、泡は混合物内で膨張し混合物の嵩が増え、このことは気管支管を閉塞するためには特に役立つ。このような泡を作るには、バキュームの使用も役立つ。
【００６７】
【実施例】
本発明は以下の非制限的な実施例を参照することによりさらに理解されるであろう。
実施例１
２．５ｇのヒュームドシリカを、塩化ブチリルコリンとメタノール含有の４０ｍｌの開始剤溶液で覆う。この溶媒を蒸発させてヒュームドシリカとヒュームドシリカに堆積した塩化ブチリルコリンの固体材料を残す。この材料を粉末に粉砕して重合性モノマーをイニシエートするために処理増粘剤として使用する。
【００６８】
実施例２
２ｍｌの２−オクチルシアノアクリレートモノマー／ＡＴＢＣ（１００部対６部）を２０ｍｌのガラス製シンチレーションバイアルに入れる。実施例１の処理増粘剤を連続操作で入れる。開始剤の量は連続操作で変わる。結果を下表に示す。
【表１】
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【００６９】
実施例３
ゲル様材料を作るために、イニシエートされていないヒュームドシリカ（保存状態から供給）を、２−オクチルシアノアクリレート／ＡＴＢＣ混合物に添加する。ヒュームドシリカ対２−オクチルシアノアクリレート／ＡＴＢＣの比は１：８．５である。２−オクチルシアノアクリレート対ＡＴＢＣの比は１００部対６部である。約２．５ｃｃのこのゲルを３ｃｃのシリンジに移入する。第２の３ｃｃシリンジに、０．０３６０ｇの９７４６ｐｐｍ処理ヒュームドシリカおよび０．１９ｇのタンタル粉末を添加した。使用の前に、２つのシリンジは図１に示すように３方コックに結合される。約３０秒間往復させて材料を混合し、その後混合物を山羊の気管支管の内腔に堆積し重合する。モノマーは配置後約４０秒で山羊内で重合する。重合性モノマーと適用した後、３カ月、Ｘ線による視覚化により肺を観察する。肺は、肺の遮断領域に無気肺を示す。
【００７０】
実施例４
気管支管の５ｍｍ幅領域を閉塞するために、６ｍｍ直径に膨らませることのできるラテックスバルーンを気管支管に挿入した。気管支管内の所定の位置にバルーンを配置した後、バルーンを気管支管を閉塞するまで膨らませる。膨らませたバルーンの外側露出最上端部分に２−オクチルシアノアクリレート組成物を加え、バルーンの露出領域を覆い、重合させる。その後、バルーンをしぼませて、引き抜き、付加的な２−オクチルシアノアクリレートを使用して引き抜いた孔を塞ぎ、重合させ、閉塞を完全にする。
【００７１】
実施例５
気管支管の５ｍｍ幅領域を閉塞するために、直径６ｍｍに拡がる閉塞アンブレラを気管支管に挿入する。アンブレラを気管支管内の所望の位置に配置した後、気管支管内に固定するまでアンブレラを開く。開いたアンブレラの外側最上端露出部分に、２−オクチルシアノアクリレート組成物を加え、アンブレラの露出領域を覆い、重合して閉塞を完全にする。
本発明は、好ましい態様について記載しており、これらの特定の例に限定されるものではなく、当業者には、本発明の範囲内で、他の態様や改変が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の混合装置を示す。
【図２】本発明の閉塞アンブレラおよび重合性材料を使用した本発明の方法を示す。
【図３】本発明の反転球形閉塞バルーンおよび重合性材料を使用した本発明の方法を示す。
【図４】本発明の閉塞アンブレラおよび重合性材料を使用した本発明の方法を示す。
【図５】「雪片」パターンのアンブレラリブおよび突出部を示す閉塞アンブレラの態様を示す。
【図６】爪を有する本発明の閉塞アンブレラの斜視図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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