(57)【要約】本発明は、癌の治療において同時に、別々に又は長期にわたって治療に使用するための物質であって、少なくともミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体を別の抗癌剤の少なくとも１種と組み合わせて含有してなる物質に関する。本発明の好ましい態様においては、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質阻害剤などの酵素阻害剤又はシスプラチンなどのアルキル化剤と組み合わせる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療において同時に、別々に又は長期にわたって治療に使用するための物質であって、製薬学的に許容し得る塩の形であってもよい少なくともミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体を、別の抗癌剤の少なくとも１種と組み合わせて含有してなる物質。
【請求項２】
ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせる抗癌剤が前記のミカノライド、ジヒドロミカノライド又は類縁体の作用機構と異なる作用機構をもつものであることを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３】
前記の別の抗癌剤が 酵素阻害剤、アポトーシス誘導剤、アルキル化剤、 代謝拮抗剤、分化剤、細胞紡錘体毒、血管形成阻害剤、抗ホルモン剤又はステロイド受容体拮抗薬、抗酸化剤、アンチセンス剤、抗p53剤、予防的化学療法剤、抗生物質又は抗ウイルス剤、免疫治療剤 及び抗体の中から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４】
前記の別の抗癌剤が酵素阻害剤及びアルキル化剤の中から選択されるものであることを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項５】
前記の別の抗癌剤がトポイソメラーゼ阻害剤の中から選択される酵素阻害剤であることを特徴とする請求項４に記載の物質。
【請求項６】
トポイソメラーゼ阻害剤がカンプトテシン類縁体の中から選択されるものであることを特徴とする請求項５に記載の物質。
【請求項７】
カンプトテシン類縁体が次の化合物：
−  (5R)-5-エチル-9,10-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-4,5,13,15-テトラヒドロ-1H,3H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15-ジオン；
−  (5R)-1-[9-クロロ-5-エチル-5-ヒドロキシ-10-メチル-3,15-ジオキソ-4,5,13,15-テトラヒドロ-1H,3H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-12-イルメチル]-4-メチル-ヘキサヒドロピリジン；
及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
の中から選択されるものであることを特徴とする請求項６に記載の物質。
【請求項８】
カンプトテシン類縁体が(5R)-5-エチル-9,10-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-4,5,13,15-テトラヒドロ-1H,3H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15-ジオン又はその製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とする請求項７に記載の物質。
【請求項９】
カンプトテシン類縁体が(5R)-1-[9-クロロ-5-エチル-5-ヒドロキシ-10-メチル-3,15-ジオキソ-4,5,13,15-テトラヒドロ-1H,3H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-12-イルメチル]-4-メチル-ヘキサヒドロピリジンであることを特徴とする請求項７に記載の物質。
【請求項１０】
酵素阻害剤が次の下位式(II)1又は(II)2：
2004533456.tif 000045
に対応する次の一般式(II)：
2004533456.tif 000046
｛式中、ＸはＲ12を表し且つＹはＲ8を表すか、又はＸ及びＹは結合して６員環を形成し
〔但し、その際にＸ-Ｙは一緒になって基-CH(R8)-CH(R9)- を表す〕；
Ｒ1はＨ原子、低級アルキル基又は低級アルキルチオ基を表し；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ原子又は低級アルキル基を表し；
Ｒ4はＨ2又はＯ原子を表し；
Ｒ5はＨ原子を表すか、あるいは低級アルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環式基又は複素環低級アルキル基の中の一つを表し〔但し、これらの基は、低級アルキル基、
基 -O-R10、-S(O)mR10 (ｍは０、１又は２を表す)、-N(R10)(R11)、-N-C(O)-R10 、
-NH-(SO2)-R10、-CO2-R10 、-C(O)-N(R10)(R11)及び -(SO2)-N(R10)(R11) からなる群の中から選択される複数の基で置換されていてもよい〕；
Ｒ6及びＲ7は それぞれ独立してＨ原子、基 -C(O)-NH-CHR13-CO2R14 を表すか又は低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環式基もしくは複素環低級アルキル基〔但し、これらの基はOH基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、基-N(R10)(R11)、基-COOH、基-CON(R10)(R11)及びハロゲン原子からなる群の中から選択される複数個の基で置換されていてもよい〕の一つを表すか、あるいはＲ6及びＲ7は一緒になってアリール基又は複素環式基を形成し；
Ｒ8及びＲ9は それぞれ独立してＨ原子を表すか又は低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環式基もしくは複素環低級アルキル基〔但し、これらの基はOH基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、基-N(R10)(R11)、基-COOH、基-CON(R10)(R11)及びハロゲン原子からなる群の中から選択される複数個の基で置換されていてもよい〕の一つを表すか；あるいはＲ8及びＲ9は一緒になってアリール基又は複素環式基を形成し；
Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立してＨ原子、アリール基、複素環式基、低級アルキル基、アリール低級アルキル基又は複素環低級アルキル基を表し；
Ｒ12は基 NR9、Ｓ原子又はＯ原子を表し；
Ｒ13は低級アルキル基、基-OR10、基-S(O)mR10（ｍは０、１又は２を表す）及び
基-N(R10)(R11) の中から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｒ14はＨ原子又は低級アルキル基を表す｝
に対応するヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤又はその製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とする請求項４に記載の物質。
【請求項１１】
ヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤が下記の化合物：
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェニルメトキシ)メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(1-フェニルメトキシ)エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン又はその二量体；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェニルスルホニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
の中から選択されるものであることを特徴とする請求項10に記載の物質。
【請求項１２】
前記の別の抗癌剤がラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式
(III)：
2004533456.tif 000047
〔式中：
Ｒ1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、基 -(CH2)-X-Y 又は
基-(CH2)-Z-NR5R6 を表し、またＲ1は、ＷがＯ原子を表す場合には、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表すこともでき、
Ｘは結合手を表すかあるいは炭素原子を１〜５個含有する線状又は分岐アルキレン基を表し、
Ｙは３〜７員環の中から独立して選択される１〜３個の環が縮合した飽和炭素環系を表すか、あるいはＹは飽和複素環であってＯ、Ｎ及びＳ原子の中から独立して選択される異種原子を１〜２個有し且つ前記の基Ｘに環構成要素Ｎ原子又は基CHを介して結合している飽和複素環を表し（但し、前記の飽和複素環はさらに基-CHR7-、-CO-、-NR8-、-O- 及び
-S- の中から独立して選択される追加の環構成要素を２〜６個含有し、Ｒ7は水素原子又はアルキル基を表し且つＲ8は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表す）、あるいはまたＹはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、前記フェニル基、基SO2NHR9及び基NR10R11からなる群の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し、Ｒ9は水素原子、アルキル基又はフェニル基を表し且つＲ10及びＲ11は独立してアルキル基を表し、
Ｚは結合手を表すかあるいは炭素原子を１〜５個含有する線状又は分岐アルキレン基を表し、
Ｒ5及びＲ6は独立して水素原子、アルキル基、アラルキル基及び基-(CH2)n-OH（基中、ｎは１〜６の整数を表す）の中から選択されるか、又はＲ5及びＲ6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成し（但し、該複素環を形成するのに必要な要素は基-CR12R13-、-O-、-S-及び-NR14- の中から独立して選択され、Ｒ12及びＲ13 は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し且つＲ14は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表すか、あるいはＲ14 はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいフェニル基を表す）、
Ｒ2は水素原子又はアルキル基を表し；
あるいはＲ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成し（但し、該複素環を形成するのに必要な要素は
基-CR15R16-、-O-、-S-及び-NR17- の中から独立して選択され、前記の基のＲ15及びＲ16 は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し且つＲ17は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表す）；
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基 又は アルコキシ基を表し；
Ｒ4はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シアノ基、アミノ基、基-CH2-COOR18、-CH2-CO-NR19R20又は-CH2-NR21R22を表すか、あるいはＲ4はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい複素環式アリール基を表し、
Ｒ18は水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ19は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し（該アラルキル基のアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、前記フェニル基、基SO2NHR23及び基NR24R25からなる群の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよく、前記の基のＲ23は水素原子、アルキル基又はフェニル基を表し且つＲ24及びＲ25は独立してアルキル基を表す）、
Ｒ20は水素原子又はアルキル基を表し、
あるいはＲ19及びＲ20はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成し（但し、該複素環を形成するのに必要な要素は
基-CR26R27-、-O-、-S-及び-NR28- の中から独立して選択され、Ｒ26及びＲ27は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し且つＲ28は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表すか、あるいはＲ28はハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいフェニル基を表す）；
Ｒ21は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し（該アラルキル基のアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、前記フェニル基、基SO2NHR29及び基NR30R31からなる群の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよく、前記の基のＲ29は水素原子、アルキル基又はフェニル基を表し且つＲ30及びＲ31は独立してアルキル基を表す）、
Ｒ22は水素原子又はアルキル基を表し、
あるいはＲ21及びＲ22はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成し（但し、該複素環を形成するのに必要な要素は基-CR32R33-、-O-、-S-及び-NR34- の中から独立して選択され、前記の基のＲ32及びＲ33は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し且つＲ34は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表すか、あるいはＲ34はハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいフェニル基を表す）；且つ
ＷはＯ原子又はＳ原子を表す〕
で示されるCdc25ホスファターゼ阻害剤又はその製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とする請求項４に記載の物質。
【請求項１３】
Cdc25ホスファターゼ阻害剤が5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン及びその製薬学的に許容し得る塩の中から選択されるものであることを特徴とする請求項12に記載の物質。
【請求項１４】
前記の別の抗癌剤が、ラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式(IV)：
2004533456.tif 000048
〔式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノアミノメチレニル基、(1,3-ジヒドロ-2-オキソインドール)-3-イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基又は
基-L-NR1R2を表し、基中のＬはアルキレン基を表し且つＲ1及びＲ2は独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ1及びＲ2はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の構成要素は基 -CH2-、 -NR3-、 -S- 及び -O- からなる群から独立して選択され、前記の基のＲ3は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基-NR4R5を表し、基中のＲ4はアルキル基、ヒドロキシアルキル基；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ4はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ5は水素原子を表し、あるいはＲ4及びＲ5はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の構成要素は基 -CH2-、 -NR6-、 -S- 及び -O- からなる群から独立して選択され、前記の基のＲ6は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；
ＹはNH又は酸素原子を表し；
Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つ
Ar はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及び-NR7R8基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ7及びＲ8は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ7及びＲ8はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の構成要素は基 -CH2-、 -NR9-、 -S- 及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ9は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すか、
あるいは、Arは５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）〕
に対応するサイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤及び／又はグリコーゲンシンターゼキナーゼ-３（GSK-3）あるいはこれらの製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とする請求項４に記載の物質。
【請求項１５】
CDK 及び／又はGSK-3阻害剤が 8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-フルオロフェニルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン、8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン及びこれらの製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とする請求項14に記載の物質。
【請求項１６】
前記の別の抗癌剤が次の一般式(Ｖ)：
2004533456.tif 000049
｛式中：
n1は０又は１を表し；
Ｘは存在する場合には独立して基(CHR11)n3(CH2)n4Z(CH2)n5 を表し；
ＺはＯ原子、基N(R12)、Ｓ原子又は結合手を表し；
n3は存在する場合には独立して０又は１を表し；
n4及びn5はそれぞれ存在する場合には独立して０、１、２又は３を表し；
Ｙは存在する場合には独立して基 CO、CH2、CS 又は結合手を表し；
Ｒ1 は下記の基：
2004533456.tif 000050
のうちの一つを表し、
前記の基のＲ2、Ｒ11及びＲ12 はそれぞれ存在する場合には独立してＨ原子を表すか、あるいは(Ｃ1〜6)アルキル基及びアリール基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表す（但し、前記の置換されていてもよい基は下記の基Ｒ8及びＲ30から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）；
Ｒ3は存在する場合には独立してＨ原子を表すか、あるいは(Ｃ1〜6)アルキル基、
(Ｃ2〜6)アルケニル基、(Ｃ2〜6)アルキニル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル(Ｃ1〜6)アルキル基、アリール基、アリール(Ｃ1〜6)アルキル基、複素環式基及び複素環(Ｃ1〜6)アルキル基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表し（但し、前記の置換されていてもよい基は下記の基Ｒ30から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ存在する場合には独立してＨ原子を表すか、あるいは(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル基、アリール基及び複素環式基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表すか（但し、前記の置換されていてもよい基は下記の基Ｒ30から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）、あるいはＲ4及びＲ5はこれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基を形成し；
Ｒ6は存在する場合には独立してＨ原子を表すか、あるいは(Ｃ1〜6)アルキル基、
(Ｃ2〜6)アルケニル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル(Ｃ1〜6)アルキル基、アリール基、アリール(Ｃ1〜6)アルキル基、複素環式基及び複素環(Ｃ1〜6)アルキル基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表し〔但し、前記の置換されていてもよい基はOH基、(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ1〜6)アルコキシ基、基-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)及びハロ基から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される〕；
Ｒ7は存在する場合には独立してＨ原子、基 ＝O、基 ＝S、Ｈ原子を表すか、あるいは (Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ2〜6)アルケニル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル(Ｃ1〜6)アルキル基、アリール基、アリール(Ｃ1〜6)アルキル基、複素環式基及び複素環(Ｃ1〜6)アルキル基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表し〔但し、前記の置換されていてもよい基はOH基、(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ1〜6)アルコキシ基、基-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)及びハロ基から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）；
Ｒ8及びＲ9は存在する場合には独立してＨ原子、(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ2〜6)アルケニル基、(Ｃ2〜6)アルキニル基、アリール基又はアリール(Ｃ1〜6)アルキル基を表し；
Ｒ10はＣ原子を表し；
あるいは、n1＝０の場合には、Ｒ6及びＲ7 はこれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基又はシクロヘキシル基を形成し；
Ｒ21は存在する場合には独立してＨ原子を表すか、又は(Ｃ1〜6)アルキル基及びアリール(Ｃ1〜6)アルキル基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表し（但し、前記の置換されていてもよい基は基Ｒ8及びＲ30から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）；
Ｒ22 はＨ原子、(Ｃ1〜6)アルキルチオ基、(Ｃ3〜6)シクロアルキルチオ基、基R8-CO- 又は次式：
2004533456.tif 000051
で示される置換基を表し；
Ｒ24及びＲ25は 存在する場合には 独立してＨ原子、(Ｃ1〜6)アルキル基又は
アリール(Ｃ1〜6)アルキル基を表し；
Ｒ30は 存在する場合には 独立して(Ｃ1〜6)アルキル基、基-O-R8、-S(O)n6R8、-S(O)n7N(R8R9)、-N(R8R9)、-CN、-NO2 、-CO2R8、-CON(R8R9)、-NCO-R8 又はハロゲン原子を表し、n6及びn7はそれぞれ存在する場合には独立して０、１又は２を表し；
前記の複素環式基は アゼピニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、クロマニル基、シノリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチオピラニル基、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン基、フリル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、インドリニル基、インドリル基、イソクロマニル基、イソインドリニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、2-オキソアゼピニル基、2-オキソピペラジニル基、2-オキソピペリジニル基、2-オキソピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピリジル-N-オキシド基、キノキサリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、チアモルホリニル基、チアモルホリニルスルホキシド基、チアゾリル基、チアゾリニル基、チエノフリル基、チエノチエニル基又はチエニル基であり；
前記のアリール基はフェニル基又はナフチル基である；
但し、n1＝１であり、Ｒ10がＣ原子であり且つＲ6がＨ原子を表す場合には、Ｒ10及びＲ7は一緒になって次の基：
2004533456.tif 000052
を形成し、又はn1＝１であり、Ｒ10がＣ原子であり且つＲ7が＝O、-Ｈ又は＝Sである場合には、Ｒ10及びＲ6は一緒になって次の基：
2004533456.tif 000053
を形成し〔但し、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3 はそれぞれ独立してＨ原子、ハロゲン原子、基-NO2 、-NCO-R8 、-CO2R8、-CN又は-CON(R8R9)を表す〕；且つＲ1が基N(R24R25)である場合には、n3は１を表し、n4及びn5 はそれぞれ０を表し、Ｚは結合手であり且つＲ3及びＲ11 は一緒になって次の基：
2004533456.tif 000054
〔但し、n2は１〜６の整数を表し且つＸ4及びＸ5は独立してＨ原子、(Ｃ1〜6)アルキル基又はアリール基を表すか、あるいはＸ4及びＸ5は一緒になって(Ｃ3〜6)シクロアルキル基を形成する〕を形成すると解釈される｝
に対応するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤又はその製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とする請求項４に記載の物質。
【請求項１７】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチル-2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c] [1,4]ベンゾジアゼピン及び4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロイミダゾ[1,2a][1,4]-ベンゾジアゼピン及びこれらの化合物の製薬学的に許容し得る塩の中から選択されるものであることを特徴とする請求項16に記載の物質。
【請求項１８】
前記の別の抗癌剤が 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン、シスプラチン、8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン、 8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-フルオロフェニルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン、
1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチル-2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン、4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロイミダゾ[1,2a][1,4]-ベンゾジアゼピン及びこれらの製薬学的に許容し得る塩の中から選択されるものであることを特徴とする請求項４に記載の物質。
【請求項１９】
前記の別の抗癌剤が 7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン及びシスプラチンから選択されるものであることを特徴とする請求項18に記載の物質。
【請求項２０】
次の下位一般式(Ｉ)1又は(Ｉ)2：
2004533456.tif 000055
に対応する次の一般式(Ｉ)：
2004533456.tif 000056
〔式中、Ｒ1は水素原子、基SR4又はNR4R5を表し；
Ｒ2は基SR6又はNR6R7を表し；
Ｒ3は基OH、O(CO)R14 、OSiR15R16R17 、O(CO)OR18又はO(CO)NHR18を表し；
Ｒ4及びＲ6は独立してアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基であってこれらの基のアリール基がアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基から選択される基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基の一つを表し；
Ｒ5及びＲ7は独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基であってこれらの基のアリール基がアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基から選択される基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基の一つを表し；
但し、Ｒ4及びＲ5 はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成できるものであり、その補足の環構成要素は基-CR8R9-、-NR10-、-O- 及び -S- の中から選択されるものであるが、前記の複素環中に-O- 及び -S- の中から選択される単一の構成要素のみが存在することができると解釈され、且つ
Ｒ6及びＲ7はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成できるものであり、その補足の環構成要素は基-CR11R12-、-NR13-、-O- 及び -S- の中から選択されるものであるが、前記の複素環中に-O- 及び -S- の中から選択される単一の環構成要素のみが存在することができると解釈され、
Ｒ8 、Ｒ10 、Ｒ11及びＲ13は存在する場合には独立して水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表し、
Ｒ9及びＲ12は存在する場合には独立して水素原子を表すか、あるいはＲ9及びＲ12のそれぞれはＲ8 及びＲ11のそれぞれとこれらを結合している炭素原子に対してその両端で結合されて基-O-(CH2)2-O- を形成でき（但し、かかる基は基NR4R5又はNR6R7当たりにつき多くて１個存在するだけである）、
Ｒ13 は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ14はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表すか、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であってこれらの基のアリール基又はヘテロアリール基がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はフェニル基の中から選択される基の一つ又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基の一つを表すか、あるいはまたＲ14はR14-COOHが天然アミノ酸又はかかるアミノ酸の光学鏡像異性体を表すようなものであり；
Ｒ15 、Ｒ16及びＲ17は独立してアルキル基又はフェニル基を表し；
Ｒ18はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表すか、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であってこれらの基のアリール基又はヘテロアリール基がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はフェニル基の中から選択される基の一つ又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基のうちの一つを表す〕
に対応する化合物〔但し、前記化合物が下位式(Ｉ)2に対応する場合には、Ｒ1は水素原子を表さないものと解釈される〕又はその製薬学的に許容し得る塩の中から選択されるミカノライド又はジヒドロミカノライドの類縁体からなるものであることを特徴とする請求項19に記載の物質。
【請求項２１】
ミカノライド又はジヒドロミカノライドの類縁体が下記の化合物：
−  12-ジイソプロピルアミノメチル-7-メチル-3,6,10,15-テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.02,4.05,7.09,13]ヘプタデカ-1(17)-エン-11,16-ジオン；
−  12-ジメチルアミノ-3-ジメチルアミノメチル-11-ヒドロキシ-8-メチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  12-ベンジル(メチル)アミノ-3-ベンジル(メチル)アミノメチル-11-ヒドロキシ-8-メチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  11-ヒドロキシ-8-メチル-12-モルホリノ-3-モルホリノメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  12-ジメチルアミノ-11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-12-(4-メチルピペリジノ)-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-12-ピロリジノ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−   エチル=1-[11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-12-イル]-4-ピペリジンカルボキシレート；
−  12-(4-ベンジルピペリジノ)-11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-12-ピペリジノ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  12-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-12-モルホリノ-5.9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  11-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-12-ジメチルアミノ-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  3,8-ジメチル-12-(4-メチルピペリジノ)-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=アセテート；
−  3,8-ジメチル-12-(4-メチルピペリジノ)-4,14-ジオキソ-11-フェニルカルボニルオキシ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン；
−  エチル=3,8-ジメチル-12-(4-メチルピペリジノ)-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イルカーボネート；
−  11-ヒドロキシ-12-イソブチルスルファニル-3-イソブチルスルファニルメチル-8-メチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  11-ヒドロキシ-12-イソブチルスルファニル-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=ベンゾエート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=アセテート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=シクロヘキサンカルボキシレート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=4-フルオロベンゾエート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=ヘプタノエート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=2-チオフェンカルボキシレート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=3,3-ジメチルブタノエート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=2-フロエート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=5-ニトロ-2-フロエート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=2-チエニルアセテート；
−  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.02,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=フェノキシアセテート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=4-tert-ブチルフェニルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=チエン-2-イルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-メトキシフェニルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2(メチルチオ)フェニルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-エトキシフェニルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=チエン-3-イルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=1-ベンゾチエン-3-イルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=チエン-3-イルアセテート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=1-ベンゾチエン-3-イルアセテート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=チオフェン-3-カルボキシレート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=5-フェニルチエン-2-イルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=アダマンチルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-ナフチルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c)オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-tert-ブチル-6-メチルフェニルカルバメート；
−  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[y]オキサシクロウンデシン-9-イル=2,5-ジメトキシフェニルカルバメート；
及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
の中から選択されるものであることを特徴とする請求項20に記載の物質。
【請求項２２】
ミカノライド又はジヒドロミカノライドの類縁体が8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-ナフチルカルバメート及びその製薬学的に許容し得る塩であることを特徴とする請求項21に記載の物質。
【請求項２３】
ジヒドロミカノライドを含有してなるものであることを特徴とする請求項１〜19のいずれか１項に記載の物質。
【請求項２４】
治療が食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、結腸、乳房、子宮頚部、子宮内膜体、卵巣、前立腺、睾丸、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚、眼、脳及び 中枢神経系の癌、並びに甲状腺の癌、白血病、ホジキン病、リンパ腫又はホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫の中から選択される癌を目的とするものであることを特徴とする請求項１〜23のいずれか１項に記載の物質。
【請求項２５】
請求項１〜24のいずれか１項に記載の物質を有効成分として含有してなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療において同時に、別々に又は長期にわたって治療に使用するための物質であって、少なくともミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体を少なくとも１種の他の抗癌剤と組み合わせて含有してなる物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、新規な抗癌剤治療法の開発は、主として異なる治療剤の有効な組み合わせを発見してそれぞれの治療剤の抗腫瘍効果を高め及び／又は毒性及び副作用の程度を減らすことを伴う。
【０００３】
ミカノライド及びジヒドロミカノライド(これらの構造は下記の図を参照)は、植物ミカニア(Mikania)の抽出物から、例えば植物ミカニア・ミクランサ(Mikania micrantha)から得ることができる。ミカノライド及びジヒドロミカノライドは、ゲルマクロン群のセスキテルペン、すなわちその炭化水素骨格として4-イソプロピル-1,7-ジメチルシクロデカンを有するセスキテルペンである〔Herz et al.. Tetrahedron Lett. (1967) 3111-3115； Kiang et al., Phytochemistry (1968) 7: 1035-1037；  Cuenca et al., J. Nat Prod. (1988), 51, 625-626〕。
【０００４】
2004533456.tif 000002
本出願人は、PCT特許出願公開第WO01/39720号明細書において、ミカノライド及びジヒドロミカノライドの抗癌剤としての使用をすでに報告している。また、本出願人は、ジヒドロミカノライド及びミカノライドが真核細胞及び原核細胞並びにウイルスの増殖に必要なDNAポリメラーゼ酵素を阻害することによってDNAの複製を阻害することも例証した。
【０００５】
更に最近、PCT/FR02/00092号明細書にジヒドロミカノライドのある種の類縁体の上記と同じ使用が記載されている。前記の類縁体は、次の下位一般式(Ｉ)1又は(Ｉ)2：
2004533456.tif 000003
に対応する次の一般式(Ｉ)：
2004533456.tif 000004
〔式中、Ｒ1は水素原子、基SR4又はNR4R5を表し；
Ｒ2は基SR6又はNR6R7を表し；
Ｒ3は基OH、O(CO)R14 、OSiR15R16R17 、O(CO)OR18又はO(CO)NHR18を表し；
Ｒ4及びＲ6は独立してアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基であってこれらの基のアリール基がアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基から選択される基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基の一つを表し；
Ｒ5及びＲ7は独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基であってこれらの基のアリール基がアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基から選択される基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基の一つを表し；
但し、Ｒ4及びＲ5 はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成できるものであり、その補足の環構成要素は基-CR8R9-、-NR10-、-O- 及び -S- の中から選択されるものであるが、前記の複素環中に-O- 及び -S- の中から選択される単一の構成要素のみが存在することができると解釈され、且つ
Ｒ6及びＲ7はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成できるものであり、その補足の環構成要素は基-CR11R12-、-NR13-、-O- 及び -S- の中から選択されるものであるが、前記の複素環中に-O- 及び -S- の中から選択される単一の構成要素のみが存在することができると解釈され、
Ｒ8 、Ｒ10 、Ｒ11及びＲ13は存在する場合には独立して水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表し、
Ｒ9及びＲ12は存在する場合には独立して水素原子を表すか、あるいはＲ9及びＲ12のそれぞれはＲ8 及びＲ11のそれぞれとこれらを結合している炭素原子に対してその両端で結合されて基-O-(CH2)2-O- を形成でき（但し、かかる基は基NR4R5又はNR6R7当たりき多くて１個存在するだけである）、
Ｒ13は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ14はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表すか、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であってこれらの基のアリール基又はヘテロアリール基がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はフェニル基の中から選択される基の一つ又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基の一つを表すか、あるいはまたＲ14はR14-COOHが天然アミノ酸又はかかるアミノ酸の光学鏡像異性体を表すようなものであり；
Ｒ15 、Ｒ16及びＲ17は独立してアルキル基又はフェニル基を表し；
Ｒ18はアルキル基、シクロアルキル基又はアダマンチル基を表すか、あるいはアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であってこれらの基のアリール基又はヘテロアリール基がハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はフェニル基の中から選択される基の一つ又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基のうちの一つを表す〕
に対応する〔但し、前記化合物が下位式(Ｉ)2に対応する場合には、Ｒ1は水素原子を表さないものと解釈される〕か又は前記の一般式(Ｉ)に対応する化合物の塩である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これまで、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はジヒドロミカノライド類縁体からなる抗癌化合物の組み合わせは報告されていなかった。今般、本出願人は、これらの化合物を別の抗癌剤と組み合わせて使用すると有用で且つ頻繁に相乗的でさえある抗癌活性が得られることを知見した。
【０００７】
従って、本発明の主題は、癌の治療において同時治療、別々の治療又は長期治療に使用するための物質であって、製薬学的に許容し得る塩の形であってもよい少なくともミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体を、別の抗癌剤の少なくとも１種と組み合わせて含有してなる物質である。
【０００８】
本発明によれば、ミカノライド又はジヒドロミカノライドの類縁体は、前記の一般式
(Ｉ)に対応する。
【０００９】
下記の特徴：
・  前記化合物が下位一般式(Ｉ)1に対応すること；
・  Ｒ1 が水素原子又は基NR4R5を表すこと；
・  Ｒ2 が基NR6R7を表すこと；
・  Ｒ3 が基OH、O(CO)R14 、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18を表すこと
のうちの少なくとも一つを有する一般式(Ｉ)で示される化合物が好ましい。
【００１０】
一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記の特徴：
・  前記化合物が下位一般式(Ｉ)1に対応すること；
・  Ｒ1 が水素原子を表すこと；
・  Ｒ2 が基NR6R7を表すこと；
・  Ｒ3 が基O(CO)R14 、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18を表すこと
のうちの少なくとも一つを有するような化合物であることがさらに好ましい。
【００１１】
一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記の特徴：
・  前記化合物が下位一般式(Ｉ)1に対応すること；
・  Ｒ1 が水素原子を表すこと；
・  Ｒ2 が基NR6R7 、好ましくはＲ6及びＲ7が水素原子及びアルキル基の中から独立して選択される基NR6R7 を表すこと；
・  Ｒ3 が基O(CO)R14 、OSiR15R16R17又はO(CO)NHR18を表すこと
のうちの少なくとも一つを有するような化合物であることが特に好ましい。
【００１２】
また、一般式 (Ｉ)で示される化合物において、Ｒ2はＲ6及びＲ7がアルキルである基
NR6R7 、特にＲ6及びＲ7がメチル基である基NR6R7を表すことが特に好ましい。Ｒ3は
基O(CO)NHR18を表すことが特に好ましい。
【００１３】
また、一般式 (Ｉ)で示される化合物において、Ｒ4がアルキル基又はアラルキル基を表し且つＲ5が水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ4及びＲ5がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（追加の環構成要素は基 -CR8R9-、-NR10-、-O- 及び -S- の中から選択される）を形成することが好ましい。Ｒ8は、存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基（好ましくは水素原子）を表し且つＲ9 は存在する場合には独立して水素原子を表すことが好ましい。Ｒ10 は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表すことが好ましい。
【００１４】
また、一般式 (Ｉ)で示される化合物において、Ｒ6がアルキル基又はアラルキル基を表し且つＲ7 が水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ6及びＲ7 がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環（追加の環構成要素は基 -CR11R12-、-NR13-、-O- 及び -S- の中から選択される）を形成することが好ましい。Ｒ11は 存在する場合には独立して水素原子、アルキル基又はアルコキシカルボニル基（好ましくは水素原子）を表すか、あるいはＲ11及びＲ12 はこれらを結合している炭素原子にその両端で結合された基 -O-(CH2)2-O- を表すことが好ましい。Ｒ13 は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表すことが好ましい。
【００１５】
さらにまた、前記一般式において、Ｒ14はアルキル又はシクロアルキル基を表すか、あるいはハロゲン原子、ハロアルキル基又はフェニル基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基のうちの一つを表すことが好ましい。Ｒ14はシクロアルキル基を表すか、あるいはハロゲン原子又はハロアルキル基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基の一つを表すことが好ましい。Ｒ14はシクロヘキシル基を表すか、あるいはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基又はベンゾチエニル基のうちの一つを表すことがさらに好ましい。
【００１６】
また、一般式(Ｉ)で示される化合物は、Ｒ15 、Ｒ16及びＲ17がアルキル基を表すような化合物であることが好ましい。一般式(Ｉ)で示される化合物は、基Ｒ15 、Ｒ16及びＲ17のうちの一つがtert-ブチル基を表し且つ残りの二つがメチル基を表すような化合物であることが特に好ましい。
【００１７】
最後に、一般式(Ｉ)で示される化合物は、Ｒ18がアルキル基、シクロアルキル又はアダマンチル基を表すか、あるいはアリール基又はヘテロアリール基であってハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基又はフェニル基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基のうちの一つを表すような化合物であることが好ましい。Ｒ18はシクロアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はヘテロアリール基であってアルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基のうちの一つを表すことがさらに好ましい。Ｒ18はフェニル基、チエニル基又はベンゾチエニル基であってアルキル基、アルコキシ基又はアルキルチオ基で置換されていてもよいフェニル基、チエニル基又はベンゾチエニル基のうちの一つを表す。
【００１８】
また、Ｒ4及びＲ5 がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成する場合には、基NR4R5はピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であってその炭素原子又は窒素原子の一つがアルキル基（これは メチル基又はエチル基であることが好ましく、メチル基であることがさらに好ましい）で置換されていてもよいし又は炭素原子に対して両端で結合された基 -O-(CH2)2-O- で置換されていてもよいピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基を表すことが好ましい。Ｒ4及びＲ5 がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成する場合には、基NR4R5 はピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であってその炭素原子又は窒素原子の一つがアルキル基（これはメチル基であることが好ましい）で置換されていてもよいピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基を表すことがさらに好ましい。
【００１９】
同様に、Ｒ6及びＲ7 がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成する場合には、基NR6R7 はピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であってその炭素原子又は窒素原子の一つがアルキル基（これはメチル基又はエチル基であることが好ましく、メチル基であることがさらに好ましい）で置換されていてもよいし又は炭素原子に対して両端で結合された基 -O-(CH2)2-O- で置換されていてもよいピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基を表すことが好ましい。Ｒ6及びＲ7 がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成する場合には、基NR6R7 はピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基であってその炭素原子又は窒素原子の一つがアルキル基（これはメチル基であることが好ましい）で置換されていてもよいピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又はチオモルホリニル基を表すことがさらに好ましい。
【００２０】
本発明の具体的な態様によれば、ミカノライド又はジヒドロミカノライドの類縁体は、次の下位一般式(Ｉ)1又は(Ｉ)2：
2004533456.tif 000005
に対応する次の一般式(Ｉ)：
2004533456.tif 000006
〔式中、Ｒ1は水素原子、基SR4又はNR4R5を表し；
Ｒ2は基SR6又はNR6R7を表し；
Ｒ3は基OH、O(CO)R14 、O(CO)OR14又はOSiR15R16R17を表し；
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6及びＲ7は独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基であってこれらの基のアリール基がアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基から選択される基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基の一つを表し；
Ｒ4及びＲ5 はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成できるものであり、その補足の構成要素は基-CR8R9-、-NR10-、-O- 及び -S- の中から選択されるものであるが、前記の複素環中に-O- 及び -S- の中から選択される単一の構成要素のみが存在することができると解釈され、且つ
Ｒ6及びＲ7はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成できるものであり、その補足の環構成要素は基-CR11R12-、-NR13-、-O- 及び -S- の中から選択されるものであるが、前記の複素環中に-O- 及び -S- の中から選択される単一の構成要素のみが存在することができると解釈され、
Ｒ8 、Ｒ10 、Ｒ11及びＲ13は存在する場合には独立して水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表し、
Ｒ9及びＲ12は存在する場合には独立して水素原子を表すか、あるいはＲ9及びＲ12のそれぞれはＲ8 及びＲ11 それぞれとこれらを結合している炭素原子に対してその両端で結合されて基-O-(CH2)2-O- を形成でき（但し、かかる基は基NR4R5又はNR6R7当たり多くて１個存在するだけである）、
Ｒ13 は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表す；
Ｒ14 、Ｒ15 、Ｒ16及びＲ17は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいははアリール基又はアラルキル基であってこれらの基のアリール基がアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基の中から選択される基のうちの一つ又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基の一つを表す〕
に対応するか又は該一般式(Ｉ)で示される化合物の塩である。
【００２１】
本発明の具体的な態様によれば、ミカノライド又はジヒドロミカノライドの類縁体は、次の下位一般式(Ｉ)1又は(Ｉ)2：
2004533456.tif 000007
に対応する次の一般式(Ｉ)：
2004533456.tif 000008
〔式中、Ｒ1は水素原子、基SR4又はNR4R5を表し；
Ｒ2は基SR6又はNR6R7を表し；
Ｒ3は基OH、O(CO)R14 、O(CO)OR14又はOSiR15R16R17を表し；
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6及びＲ7は独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヒドロキシアルキル基を表すか、あるいはアリール基又はアラルキル基であってこれらの基のアリール基がアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基から選択される基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基の一つを表し；
Ｒ4及びＲ5 はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成できるものであり、その補足の環構成要素は基-CR8R9-、-NR10-、-O- 及び -S- の中から選択されるものであるが、前記の複素環中に-O- 及び -S- の中から選択される単一の構成要素のみが存在することができると解釈され、且つ
Ｒ6及びＲ7はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成できるものであり、その補足の環構成要素は基-CR11R12-、-NR13-、-O- 及び -S- の中から選択されるものであるが、前記の複素環中に-O- 及び -S- の中から選択される単一の構成要素のみが存在することができると解釈され、
Ｒ8 、Ｒ10 、Ｒ11及びＲ13は存在する場合には独立して水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基又はアラルキル基を表し、
Ｒ9及びＲ12は存在する場合には独立して水素原子を表すか、あるいはＲ9及びＲ12のそれぞれはＲ8 及びＲ11のそれぞれとこれらを結合している炭素原子に対してその両端で結合されて基-O-(CH2)2-O- を形成でき（但し、かかる基は基NR4R5又はNR6R7当たり多くて１個存在するだけである）、
Ｒ13は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表す；
Ｒ14 、Ｒ15 、Ｒ16及びＲ17は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいははアリール基又はアラルキル基であってこれらの基のアリール基がアルキル基、ヒドロキシ基又はアルコキシ基の中から選択される基のうちの一つ又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリール基又はアラルキル基の一つを表す〕
に対応するか又は該一般式(Ｉ)で示される化合物の塩である。
【００２２】
アルキル基又は低級アルキル基は、特に明記しない限りは、本出願では炭素原子を１〜12個、好ましくは炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキル基を意味する。シクロアルキル基は、特に明記しない限りは、本出願では炭素原子を３〜７個有する単環式炭素系を意味する。ハロアルキル基は、本出願では該基の水素原子の少なくとも一つ（場合によっては全部）がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。炭素環式又は複素環式アリール基は、特に明記しない限りは、本出願では１〜３個の環が縮合した環からなりその少なくとも１つの環が芳香族環である炭素環式又は複素環式系を意味する。この系は環を形成する複数の環の少なくとも一つが１個又はそれ以上の異種原子(Ｏ、Ｎ又はＳ原子)を含有する場合には複素環と呼ばれる。アリール基は、特に明記しない限りは、本出願では炭素環式アリール基を意味する。ヘテロアリール基は、本出願では複素環式アリール基を意味する。複素環は、特に明記しない限りは、本出願では３〜７員環(好ましくは５〜７員環)からなり、その異種原子が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される芳香族複素環を意味する。ハロアルキル基は、本出願では該基の水素原子の少なくとも一つ（場合によっては全部）がハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。最後に、ハロゲン原子は、本出願では弗素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２３】
アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基及びヘテロアラルキル基はそれぞれ、本出願ではアルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基及びアラルキル基であってそのアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアラルキル基が前記の意味を有するものであるアルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルアルキル基及びアラルキル基を意味する。
【００２４】
天然アミノ酸はバリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、アスパラギン(Asn)、グルタミン酸(Glu)、グルタミン (Gin)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)、アルギニン(Arg)、アスパラギン酸(Asp)、グリシン(Gly)、アラニン(Ala)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、チロシン(Tyr)、トリプトファン(Trp)、システイン(Cys)又はプロリン(Pro)を意味する。
【００２５】
炭素原子を１〜６個有する直鎖又は分岐アルキル基は、本出願では特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基及びtert-ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を意味する。アルコキシ基は、本出願では特にメトキシ基、エトキシ基及びイソプロポキシ基、特にメトキシ基及びエトキシ基を意味する。シクロアルキル基は、本出願では特にシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を意味する。ハロアルキル基は、本出願では特にトリフルオロメチル基を意味する。ハロアルコキシ基は、本出願では特にトリフルオロメトキシ基を意味する。炭素環式アリール基は、本出願では特にフェニル基 、ナフチル基及びフェナントリル基、好ましくはフェニル基及びナフチル基、さらに好ましくはフェニル基を意味する。複素環式アリール基は、本出願では特にピロリル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリル基及びキノリル基、好ましくはフラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基及びベンゾチエニル基を意味する。アラルキル基は、本出願では特にフェニルアルキル基、好ましくはベンジル基を意味する。ヘテロアラルキル基は、本出願では特にチエニルアルキル基、フラニルアルキル基、ピロリルアルキル基及びチアゾリルアルキル基（前記の複数の基のアルキル基はメチル基であることが好ましい)、好ましくはチエニルアルキル基（好ましくはチエニルメチル基)を意味する。複素環は、本出願では特にピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基及びチアゾリジニル基を意味する。
【００２６】
製薬学的に許容し得る塩は、特に本出願では無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩及びステアリン酸塩を意味する。使用できる場合には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基から形成される塩も本発明の範囲に入る。製薬学的に許容し得る塩の別の例は、文献“Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００２７】
ミカノライド及びジヒドロミカノライドの類縁体の中で、実施例１〜52(ある場合には塩の形で)に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩が特に好ましい。実施例２、16、29、37、41及び50(ある場合には塩の形で)に記載の一般式(Ｉ)で示される化合物及びその製薬学的に許容し得る塩がさらに好ましい。実施例50で得られる化合物、すなわち8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-ナフチルカルバメート及びその製薬学的に許容し得る塩(特に塩酸塩)がさらに好ましい。
【００２８】
ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用できる抗癌剤の中から、特に下記のものを挙げることができる：すなわち、
◆  酵素阻害剤、その中で：
−  トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシン及びカンプトテシン類縁体（例えばPCT特許出願公開第WO94/11376号明細書に記載の化合物のような６員Ｅラクトン環を含有する類縁体の形で、例えばPCT特許出願公開第WO97/00876号及び第WO99/11646号明細書に記載の化合物のような７員Ｅラクトン環を含有する類縁体の形で、及び例えばPCT特許出願公開第WO99/33829号明細書に記載の化合物のような四環式類縁体の形で)；
−  プレニルトランスフェラーゼ阻害剤（特に次の特許出願明細書：PCT出願公開第WO97/21701号、第WO97/16443号、第WO98/00409号、第WO96/21456号、第WO97/24378号、
第WO97/17321号、第WO97/18813号、第WO95/00497号、第WO00/39130号各明細書；米国特許第5,532,359号、同第5,523,430号、同第5,510,510号及び同第5,627,202号各明細書に記載のもの)；
−  ヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤（特にPCT出願公開第WO00/02558号及び第WO00/02881号明細書に記載の伝達阻害剤)；
−  Cdc25ホスファターゼの阻害剤（特にCdc25Cホスファターゼの阻害剤)、例えばまだ出願公開されていないフランス特許出願第01/16889号明細書に記載の阻害剤；
−  サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、例えばまだ出願公開されていないPCT特許出願第PCT/FR01/04048号明細書に記載の阻害剤；
−  グリコーゲン合成キナーゼ-３(GSK-3)阻害剤、例えばまだ出願公開されていないPCT特許出願第PCT/FR01/04048号明細書に記載の阻害剤；
−  MAPキナーゼ阻害剤；
−  MAPキナーゼキナーゼ阻害剤、例えば2-(2-アミノ-3-メトキシフェニル)-4H-クロメン-4-オン（Parke Davis社から入手される化合物であって、PCT特許出願公開第WO96/22985号明細書に記載の化合物PD 98059)；
−  プロテインキナーゼＣ阻害剤；
−  チロシンキナーゼ阻害剤；
−  テロメラーゼ阻害剤；
−  プリン塩基の合成阻害剤、例えばメトトレキセート；
◆  アポトーシス誘導剤；
◆  アルキル化剤、例えばシスプラチン、ブスルファン、クロランブシル、イソホスファミド又はプロカルバジン；
◆  挿入剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、エピルビシン、エリプチニウム又はミトキサントロン；
◆  代謝拮抗剤、例えば5-フルオロウラシル、ゲムシタビン又はプリン誘導体、例えばメルカプトプリン；
◆  分化剤；
◆  細胞紡錘体毒、例えばタキソール及びその類縁体；
◆  血管形成阻害剤；
◆  抗ホルモン剤又はステロイド受容体拮抗薬；
◆  抗酸化剤；
◆  アンチセンス剤；
◆  抗p53剤(遺伝子療法剤)；
◆  化学予防剤；
◆  抗生物質又は抗ウイルス剤；
◆  免疫治療剤；
◆  抗体、例えばヘレグリン.
を挙げることができる。
【００２９】
７員Ｅラクトン環を有するカンプトテシン類縁体を使用する場合には、次の化合物：
−  (5R)-5-エチル-9,10-ジフルオロ-5-ヒドロキシ-4,5,13,15-テトラヒドロ-1H,3H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15-ジオン；
−  (5R)-1-[9-クロロ-5-エチル-5-ヒドロキシ-10-メチル-3,15-ジオキソ-4,5,13,15-テトラヒドロ-1H,3H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-12-イルメチル]-4-メチル-ヘキサヒドロピリジン；
及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
の中から選択することが好ましい。
【００３０】
(5R)-1-[9-クロロ-5-エチル-5-ヒドロキシ-10-メチル-3,15-ジオキソ-4,5,13,15-テトラヒドロ-1H,3H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-12-イルメチル]-4-メチル-ヘキサヒドロピリジンの塩の中では、(5R)-1-[9-クロロ-5-エチル-5-ヒドロキシ-10-メチル-3,15-ジオキソ-4,5,13,15-テトラヒドロ-1H,3H-オキセピノ[3´,4´:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-12-イルメチル]-4-メチル-ヘキサヒドロピリジニウムクロリドが好ましい。
【００３１】
一般に、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体のうちの一つを、前記のミカノライド、ジヒドロミカノライド又は類縁体の作用機構と異なる作用機構をもつ抗癌剤と組み合わせることが好ましい。
【００３２】
ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する抗癌剤は、酵素阻害剤、アルキル化剤、挿入剤(intercalating agent)、代謝拮抗剤s、細胞紡錘体毒、抗生物質及び抗体の中から選択することが好ましい。
【００３３】
ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する抗癌剤は、酵素阻害剤及びアルキル化剤の中から選択することがさらに好ましい。
【００３４】
酵素阻害剤の中では、ヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、Cdc25ホスファターゼ阻害剤（特にCdc25Cホスファターゼ）、CDK阻害剤、GSK-3阻害剤及びMAPキナーゼ阻害剤が好ましい。酵素阻害剤は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤、Cdc25ホスファターゼ阻害剤（特にCdc25Cホスファターゼ阻害剤）、CDK阻害剤及びGSK-3阻害剤から選択されることがさらに好ましい。酵素阻害剤はヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤及びプレニルトランスフェラーゼ阻害剤（特に、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤）であることがさらに好ましい。
【００３５】
ヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤の中で、１時間後に活性なもの、例えばPCT特許出願公開第WO00/02881号明細書に記載のもの（例えばPCT特許出願公開第WO00/02558号明細書に記載のもののように24時間後に活性なもの対して）が好ましい。プレニルトランスフェラーゼ阻害剤の中では、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が好ましく、特にPCT特許出願公開第WO00/39130号明細書に記載のもの、例えば4-(2-ブロモフェニル)-1-{2-[1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)イミダゾ-5-イル]-1-オキソエチル}-1,2-ジヒドロフルオロ-イミダゾ[1,2a][1,4]-ベンゾジアゼピンが好ましい。
【００３６】
ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する抗癌剤は、ヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤及びアルキル化剤から選択されることがさらに好ましい。
【００３７】
本発明の好ましい態様によれば、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する抗癌剤がヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤である場合には、該ヘテロ三量体Ｇタンパク質伝達阻害剤は次の下位式(II)1又は(II)2：
2004533456.tif 000009
に対応する次の一般式(II)：
2004533456.tif 000010
｛式中、ＸはＲ12を表し且つＹはＲ8を表すか、又はＸ及びＹは結合して６員環を形成し
〔但し、その際にＸ-Ｙは一緒になって基-CH(R8)-CH(R9)- を表す〕；
Ｒ1はＨ原子、低級アルキル基又は低級アルキルチオ基を表し；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立してＨ原子又は低級アルキル基を表し；
Ｒ4はＨ2又はＯ原子を表し；
Ｒ5はＨ原子を表すか、低級アルキル基、低級シクロアルキルアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環式基又は複素環低級アルキル基の中の一つを表し〔但し、これらの基は、低級アルキル基、
基-O-R10、-S(O)mR10 (ｍは０、１又は２を表す)、-N(R10)(R11)、-N-C(O)-R10 、
-NH-(SO2)-R10、-CO2-R10 、-C(O)-N(R10)(R11)及び -(SO2)-N(R10)(R11) からなる群の中から選択される複数の基で置換されていてもよい〕；
Ｒ6及びＲ7は それぞれ独立してＨ原子、基-C(O)-NH-CHR13-CO2R14を表すか、又は低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環式基もしくは複素環低級アルキル基〔但し、これらの基はOH基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、基-N(R10)(R11)、基-COOH、基-CON(R10)(R11)及びハロゲン原子からなる群の中から選択される複数個の基で置換されていてもよい〕の一つを表すか、あるいはＲ6及びＲ7は一緒になってアリール基又は複素環式基を形成し；
Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立してＨ原子を表すか又は低級アルキル基、アリール基、アリール低級アルキル基、複素環式基もしくは複素環低級アルキル基〔但し、これらの基はOH基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、基-N(R10)(R11)、基-COOH、基-CON(R10)(R11)及びハロゲン原子からなる群の中から選択される複数個の基で置換されていてもよい〕の一つを表すか；あるいはＲ8及びＲ9は一緒になってアリール基又は複素環式基を形成し；
Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立してＨ原子、アリール基、複素環式基、低級アルキル基、アリール低級アルキル基又は複素環低級アルキル基を表し；
Ｒ12は基 NR9、Ｓ原子又はＯ原子を表し；
Ｒ13は低級アルキル基、基-OR10、基-S(O)mR10（ｍは０、１又は２を表す）及び基-N(R10)(R11) の中から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｒ14はＨ原子又は低級アルキル基を表す｝
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【００３８】
前記の一般式(II)で示される化合物は下位一般式(II)iに対応することが好ましい。また、Ｒ1がＨ原子を表し、Ｒ2及びＲ3が独立してＨ原子又はメチル基を表し、Ｒ4がＯ原子を表し、Ｒ5が低級シクロアルキルアルキル基、アリールオキシ低級アルキル基、アラルコキシ低級アルキル基、低級アリールスルホニルアルキル基を表し、Ｒ6がアリール基であってアルキル基又は低級アルコキシ基（好ましくはメチル基又はメトキシ基)で置換されていてもよいアリール基を表し且つＲ7 、Ｒ8及びＲ9 のそれぞれはＨ原子を表すことが好ましい。
【００３９】
前記の一般式(II)1で示される化合物の中で、下記の化合物：
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-(2-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェニルメトキシ)メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(1-フェニルメトキシ)エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェノキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン又はその二量体；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-2-(2-メトキシフェニル)-8-(フェニルスルホニルエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン；
−  及びこれらの製薬学的に許容し得る塩
が特に好ましい。
【００４０】
ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせられる一般式(II)1で示される化合物は、7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン又はその製薬学的に許容し得る塩であることがさらに好ましい。
【００４１】
本発明の別の好ましい態様によれば、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する抗癌剤がCdc25ホスファターゼ阻害剤である場合には、該Cdc25ホスファターゼ阻害剤はラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式(III)：
2004533456.tif 000011
〔式中：
Ｒ1は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、基 -(CH2)-X-Y 又は基-(CH2)-Z-NR5R6 を表し、またＲ1は、ＷがＯ原子を表す場合には、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表すこともでき、
Ｘは結合手を表すかあるいは炭素原子を１〜５個含有する線状又は分岐アルキレン基を表し、
Ｙは３〜７員環の中から独立して選択される１〜３個の環が縮合した飽和炭素環系を表すか、あるいはＹは飽和複素環であってＯ、Ｎ及びＳ原子の中から独立して選択される異種原子を１〜２個有し且つ前記の基Ｘに環構成要素Ｎ原子又は基ＣＨを介して結合している飽和複素環を表し（但し、前記の飽和複素環はさらに基-CHR7-、-CO-、-NR8-、-O- 及び -S- の中から独立して選択される追加の環構成要素を２〜６個含有し、Ｒ7は水素原子又はアルキル基を表し且つＲ8は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表す）、あるいはまたＹはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、前記フェニル基、基SO2NHR9及び基NR10R11からなる群の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい炭素環式又は複素環式アリール基を表し、Ｒ9は水素原子、アルキル基又はフェニル基を表し且つＲ10及びＲ11は独立してアルキル基を表し、
Ｚは結合手を表すかあるいは炭素原子を１〜５個含有する線状又は分岐アルキレン基を表し、
Ｒ5及びＲ6は独立して水素原子、アルキル基、アラルキル基及び基-(CH2)n-OH（基中、ｎは１〜６の整数を表す）の中から選択されるか、又はＲ5及びＲ6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成し（但し、該複素環を形成するのに必要な要素は基-CR12R13-、-O-、-S-及び-NR14- の中から独立して選択され、Ｒ12及びＲ13 は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し且つＲ14は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表すか、あるいはＲ14 はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいフェニル基を表す）、
Ｒ2は水素原子又はアルキル基を表し；
あるいはＲ1及びＲ2はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成し（但し、該複素環を形成するのに必要な要素は基-CR15R16-、-O-、-S-及び-NR17- の中から独立して選択され、前記の基のＲ15及びＲ16 は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し且つＲ17は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表す）；
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基 又は アルコキシ基を表し；
Ｒ4はアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シアノ基、アミノ基、基-CH2-COOR18、-CH2-CO-NR19R20又は-CH2-NR21R22を表すか、あるいはＲ4はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基及びアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよい複素環式アリール基を表し、
Ｒ18は水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ19は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し（該アラルキル基のアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、前記フェニル基、基SO2NHR23及び基NR24R25からなる群の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよく、前記の基のＲ23は水素原子、アルキル基又はフェニル基を表し且つＲ24及びＲ25は独立してアルキル基を表す）、
Ｒ20は水素原子又はアルキル基を表し、
あるいはＲ19及びＲ20はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成し（但し、該複素環を形成するのに必要な構成要素は基-CR26R27-、-O-、-S-及び-NR28- の中から独立して選択され、前記の基のＲ26及びＲ27は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し且つＲ28は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表すか、あるいはＲ28はハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいフェニル基を表す）；
Ｒ21は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表し（該アラルキル基のアリール基はハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、前記フェニル基、基SO2NHR29及び基NR30R31からなる群の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよく、前記の基のＲ29は水素原子、アルキル基又はフェニル基を表し且つＲ30及びＲ31は独立してアルキル基を表す）、
Ｒ22は水素原子又はアルキル基を表し、
あるいはＲ21及びＲ22はこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成し（但し、該複素環を形成するのに必要な構成要素は基-CR32R33-、-O-、-S-及び-NR34- の中から独立して選択され、前記の基のＲ32及びＲ33は存在する場合には独立して水素原子又はアルキル基を表し且つＲ34は水素原子、アルキル基又はアラルキル基を表すか、あるいはＲ34はハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基の中から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいフェニル基を表す）；且つ
ＷはＯ原子又はＳ原子を表す〕
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【００４２】
ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する前記の一般式(III)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
・  Ｒ1がアルキル基、シクロアルキル基、基-(CH2)-X-Y 又は -(CH2)-Z-NR5R6を表すこと；
・  Ｒ2 が水素原子、メチル基又はエチル基を表すこと；
・  Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基を表すこと；
・  Ｒ4 がアルキル基、基-CH2-COOR18、-CH2-CO-NRRR20又は-CH2-NR21R22を表すこと
のうちの少なくとも一つを有することが好ましい。
【００４３】
一般に、本発明の使用については、Ｗが硫黄原子を表す場合の一般式(III)で示される化合物が好ましい。本発明の使用についての別の重要なものは、Ｗが酸素原子を表す場合の一般式(III)で示される化合物を使用することからなる。
【００４４】
また、一般式(III)で示される化合物は、基Ｘが好ましくは結合手を表すか又は炭素原子を１〜５個有する直鎖アルキレン基を表すような化合物であることが好ましい。また、一般式(III)で示される化合物は、基Ｙが３〜７員環の中から独立して選択される１〜３個の環が縮合した飽和炭素環系を表すか、あるいはＹが炭素環式アリール基（好ましくはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、基SO2NHR9及び基NR10R11の中から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、さらに好ましくはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、基SO2NHR9及び基NR10R11の中から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはまたＹが複素環式アリール基を表すような化合物であることが好ましい〔前記の複素環式アリール基は５員アリール基（特にイミダゾリル基及びチエニル基）であって、好ましくはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、基SO2NHR9及び基NR10R11の中から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい５員アリール基、さらに好ましくはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、基SO2NHR9及び基NR10R11の中から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい５員アリール基から選択されることが好ましい〕；Ｒ9は水素原子を表すことが好ましい。また、一般式(III)で示される化合物は、Ｚが炭素原子を１〜５個含有するアルキレン基を表すような化合物であることが好ましい。また、一般式(III)で示される化合物は、Ｒ5及びＲ6が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、又はＲ5及びＲ6がこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７員複素環を形成するような化合物であることが好ましい〔但し、前記の複素環は１〜３個のアルキル基（好ましくは１〜３個のメチル基）で置換されていてもよいアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基の中の一つであることが好ましい〕。また、一般式(III)で示される化合物は、Ｒ18が水素原子、メチル基又はエチル基を表すような化合物であることが好ましい。
【００４５】
また、一般式(III)で示される化合物は、基Ｒ7、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ32、Ｒ33及びＲ34が独立して水素原子及びメチル基から選択されるものであることが好ましく且つ基Ｒ8、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ28及びＲ34が独立して水素原子、メチル基又はベンジル基から選択されるものであることが好ましいような化合物である。
【００４６】
一般式(III)で示される化合物のＲ19及びＲ20については、Ｒ19が水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し且つＲ20 が水素原子又はメチル基を表す場合、並びにＲ19及びＲ20がこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７複素環を形成する場合が好ましい〔この場合、該複素環は１〜３個のアルキル基で置換されていてもよい（好ましくは１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基の中の一つであることが好ましい〕。
【００４７】
最後に、一般式(III)で示される化合物のＲ21及びＲ22については、Ｒ21が水素原子、アルキル基又はベンジル基を表し且つＲ22が水素原子又はメチル基を表す場合、並びにＲ21及びＲ22がこれらが結合している窒素原子と一緒になって異種原子を１〜２個含有する４〜７複素環を形成する場合が好ましい〔この場合、該複素環は１〜３個のアルキル基で置換されていてもよい（好ましくは１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基の中の一つであることが好ましい〕。
【００４８】
ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する前記の一般式(III)で示される化合物は、すなわち本発明は、下記の特徴：すなわち、
・  Ｒ1がアルキル基、シクロアルキル基、(シクロアルキル)アルキル基又は基
-(CH2)-Z-NR5R6を表すこと；
・  Ｒ2 が水素原子又はメチル基を表すこと；
・  Ｒ3 が水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基を表すこと；
・  Ｒ4 がアルキル基又は-CH2-NR21R22を表すこと
のうちの少なくとも一つを有することがさらに好ましい。
【００４９】
ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する前記の一般式(III)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
・  Ｒ1が基-(CH2)-Z-NR5R6を表すこと；
・  Ｒ2 が水素原子を表すこと；
・  Ｒ3が水素原子又はハロゲン原子(該ハロゲン原子は塩素原子であることが好ましい)を表すこと；
・  Ｒ4がアルキル基、好ましくは炭素原子を１〜４個有するアルキル基、さらに好ましくはメチル基又はエチル基を表すこと
のうちの少なくとも一つを有することがさらに好ましい。
【００５０】
本発明の具体的な態様によれば、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する前記の一般式(III)で示される化合物は、ＷがＯ原子を表すような化合物である。この具体的な態様では、Ｒ1がアリール基、特にハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基及びアルコキシ基から独立して選択される置換基で１〜３置換されていてもよいフェニル基を表すことが好ましい。さらにミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する前記の一般式(III)で示される化合物がＷがＯ原子を表すような化合物である場合には、Ｒ1がハロゲン原子(前記のハロゲン原子は弗素原子であることが好ましい)で置換されていてもよいフェニル基を表すことが好ましい。
【００５１】
本発明の組み合わせに使用するのに好ましい一般式(III)で示される化合物は、以下の実施例53〜69に記載の化合物及びこれらの製薬学的に許容し得る塩である。特に、一般式(III)で示される化合物を選択してミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせる場合に、5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン又はその製薬学的に許容し得る塩を使用することが好ましい。
【００５２】
本発明のさらに別の好ましい態様によれば、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する抗癌剤がCDK及び／又はGSK-3阻害剤である場合には、これはラセミ体、鏡像異性体又はこれらの組み合わせの形の次の一般式(IV)：
2004533456.tif 000012
〔式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノアミノメチレニル基、(1,3-ジヒドロ-2-オキソインドール)-3-イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基又は
基-L-NR1R2を表し、基中のＬはアルキレン基を表し且つＲ1及びＲ2は独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ1及びＲ2はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素は基 -CH2-、
-NR3-、 -S- 及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ3は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表し；
Ｘは水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基、アラルキルチオキソ基又は基-NR4R5を表し、基中のＲ4はアルキル基、ヒドロキシアルキル基；シクロアルキル基であってアルキル基、ヒドロキシ基及びアミノ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよいシクロアルキル基；アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ4はヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ5は水素原子を表し、あるいはＲ4及びＲ5はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素は基 -CH2-、 -NR6-、 -S- 及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ6は存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；
ＹはNH又は酸素原子を表し；
Ｚは結合あるいはアルキル基又はアルキルチオアルキル基を表し；且つ
Ar はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及び-NR7R8基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ7及びＲ8は独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ7及びＲ8はこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素は基 -CH2-、 -NR9-、 -S- 及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ9は存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すか、
あるいは、Arは５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく[Arは例えばオキシドピリジル基を表すことができる]且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）〕
に対応する化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【００５３】
前記の一般式(IV)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
・  Ａが水素原子、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノアミノメチレニル基、(1,3-ジヒドロ-2-オキソインドール)-3-イリデンメチル基、アルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基又は基-L-NR1R2を表し、基中のＬがアルキレン基を表し且つＲ1及びＲ2が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ1及びＲ2がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素が基 -CH2-、 -NR3-、 -S- 及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ3が存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すこと；
・  Ｘが水素原子、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルキルチオキソ基又は
基-NR4R5を表し、基中のＲ4がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基、アラルキル基（そのアリール基はハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基から選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）を表すか、あるいはＲ4がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ5が水素原子を表すか、あるいはＲ4及びＲ5がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素が基 -CH2-、 -NR6-、 -S- 及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ6が存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すこと
のうちの少なくとも一つを有するような化合物であることが好ましい。
【００５４】
前記の一般式(IV)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
・  Ａが水素原子、ホルミル基、グアニジノアミノメチレニル基、(1,3-ジヒドロ-2-オキソインドール)-3-イリデンメチル基又はアルキルカルボニル基を表すか、あるいは基-L-NR1R2を表し、基中のＬがメチレン基を表し且つＲ1及びＲ2が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ1及びＲ2がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素が基 -CH2-、 -NR3- 及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ3が存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すこと；
・  Ｘがアルキルチオ基、アルキルチオキソ基又は基-NR4R5を表し、基中のＲ4がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基を表すか、あるいはＲ4がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ5が水素原子を表すか、あるいはＲ4及びＲ5がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素が基 -CH2-、 -NR6- 及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ6が存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すこと；
・  Ｚが結合あるいはアルキル基を表すこと；
・  Arがハロゲン原子及び-NR7R8基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し、基中のＲ7及びＲ8が独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ7及びＲ8がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素が基 -CH2-、 -NR9-及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ9が存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すか、
あるいは、Arが５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子が窒素原子及び酸素原子から選択される（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）こと；
のうちの少なくとも一つを有するような化合物であることがさらに好ましい。
【００５５】
また、前記の一般式(IV)で示される化合物は、下記の特徴：すなわち、
・  Ａが水素原子、ホルミル基、グアニジノアミノメチレニル基、(1,3-ジヒドロ-2-オキソインドール)-3-イリデンメチル基、アルキルカルボニル基又は基-L-NR1R2を表し、基中のＬがメチレン基を表し且つＲ1及びＲ2が独立して水素原子及びアルキル基から選択されるか、あるいはＲ1及びＲ2がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素が基 -CH2-、 -NR3- 及び -O- からなる群から独立して選択され、Ｒ3が存在する場合には水素原子又はアルキル基を表すこと；
・  Ｘがアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ基）、アルキルチオキソ基（好ましくはメチルチオキソ基又は基-NR4R5を表し、基中のＲ4がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、１個又は複数個のアミノ基で置換されていてもよいシクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）を表すか、あるいはＲ4がヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を表し（但し、該ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール基は１個又は複数個のアルキル基で置換されていてもよい）且つＲ5が水素原子を表すか、あるいはＲ4及びＲ5がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素が基 -CH2- 及び -NR6- からなる群から独立して選択され、Ｒ6が存在する場合には水素原子、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表すこと；
・  Ｙが基NHを表すこと；
・  Ｚが結合あるいはアルキル基を表すこと；
・  Arがハロゲン原子及び-NR7R8基から独立して選択される基で１〜３置換されていてもよい炭素環式アリール基を表し（該炭素環式アリール基はフェニル基であることが好ましい）、基中のＲ7及びＲ8が独立して水素原子又はアルキル基を表すか、あるいはＲ7及びＲ8がこれらを結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、該複素環の補足の環構成要素が基 -CH2- 及び -NR9 からなる群から独立して選択され、Ｒ9が存在する場合にはアルキル基を表すか、
あるいは、Arが５又は６員複素環式アリール基を表し且つその１個又は複数個の異種原子が窒素原子及び酸素原子から選択されること(該複素環式アリール基はピリジル基であることが好ましい)（但し、前記の異種原子は場合によっては酸化されていてもよく且つ前記の複素環式アリール基はアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基及びジアルキルアミノアルキル基から独立して選択される１個又は複数個の基で置換されていてもよい）
のうちの少なくとも一つを有するような化合物であることがさらに好ましい。
【００５６】
本発明の組み合わせに使用するのに好ましい前記の一般式(IV)で示される化合物は、以下の実施例70〜102に記載の化合物（塩の形である場合もある)及びこれらの製薬学的に許容し得る塩である。
【００５７】
本発明の物質を得るのに特に好ましい一般式(IV)で示される化合物は、8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-フルオロフェニルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン、8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン又はこれらの化合物の製薬学的に許容し得る塩である。8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン又はその製薬学的に許容し得る塩を使用することが特に好ましい。
【００５８】
また、本発明の好ましい態様によれば、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する抗癌剤はファルネシルトランスフェラーゼであり、これは次の一般式(Ｖ)：
2004533456.tif 000013
｛式中：
n1は０又は１を表し；
Ｘは存在する場合には独立して基(CHR11)n3(CH2)n4Z(CH2)n5 を表し；
ＺはＯ原子、基N(R12)、Ｓ原子又は結合手を表し；
n3は存在する場合には独立して０又は１を表し；
n4及びn5はそれぞれ存在する場合には独立して０、１、２又は３を表し；
Ｙは存在する場合には独立して基 CO、CH2、CS又は結合手を表し；
Ｒ1 は下記の基：
2004533456.tif 000014
のうちの一つを表し、
上記の基のＲ2、Ｒ11及びＲ12 はそれぞれ存在する場合には独立してＨ原子を表すか、あるいは(Ｃ1〜6)アルキル基及びアリール基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表す（但し、前記の置換されていてもよい基は下記の基Ｒ8及びＲ30から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）；
Ｒ3は存在する場合には独立してＨ原子を表すか、あるいは(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ2〜6)アルケニル基、(Ｃ2〜6)アルキニル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル(Ｃ1〜6)アルキル基、アリール基、アリール(Ｃ1〜6)アルキル基、複素環式基及び複素環(Ｃ1〜6)アルキル基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表し（但し、前記の置換されていてもよい基は下記の基Ｒ30から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ存在する場合には独立してＨ原子を表すか、あるいは(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル基、アリール基及び複素環式基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表すか（但し、前記の置換されていてもよい基は下記の基Ｒ30から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）、あるいはＲ4及びＲ5はこれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基を形成し；
Ｒ6は存在する場合には独立してＨ原子を表すか、あるいは(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ2〜6)アルケニル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル(Ｃ1〜6)アルキル基、アリール基、アリール(Ｃ1〜6)アルキル基、複素環式基及び複素環(Ｃ1〜6)アルキル基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表し〔但し、前記の置換されていてもよい基はOH基、(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ1〜6)アルコキシ基、基-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)及びハロ基から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される〕；
Ｒ7は存在する場合には独立してＨ原子、基＝O、基＝S、Ｈ原子を表すか、あるいは
(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ2〜6)アルケニル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル基、(Ｃ3〜6)シクロアルキル(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル基、(Ｃ5〜7)シクロアルケニル(Ｃ1〜6)アルキル基、アリール基、アリール(Ｃ1〜6)アルキル基、複素環式基及び複素環(Ｃ1〜6)アルキル基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表し〔但し、前記の置換されていてもよい基はOH基、(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ1〜6)アルコキシ基、基-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)及びハロ基から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）；
Ｒ8及びＲ9は存在する場合には独立してＨ原子、(Ｃ1〜6)アルキル基、(Ｃ2〜6)アルケニル基、(Ｃ2〜6)アルキニル基、アリール基又はアリール(Ｃ1〜6)アルキル基を表し；
Ｒ10はＣ原子を表すか；
あるいは、n1＝０の場合には、Ｒ6及びＲ7 はこれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基又はシクロヘキシル基を形成し；
Ｒ21は存在する場合には独立してＨ原子を表すか、又は(Ｃ1〜6)アルキル基及びアリール(Ｃ1〜6)アルキル基からなる群の中から選択される置換されていてもよい基を表し（但し、前記の置換されていてもよい基は下記の基Ｒ8及びＲ30から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれぞれについて独立して選択される）；
Ｒ22 はＨ原子、(Ｃ1〜6)アルキルチオ基、(Ｃ3〜6)シクロアルキルチオ基、基R8-CO- 又は次式：
2004533456.tif 000015
で示される置換基を表し；
Ｒ24及びＲ25は存在する場合には独立してＨ原子、(Ｃ1〜6)アルキル基又はアリール(Ｃ1〜6)アルキル基を表し；
Ｒ30は存在する場合には独立して(Ｃ1〜6)アルキル基、基-O-R8、-S(O)n6R8、
-S(O)n7N(R8R9)、-N(R8R9)、-CN、-NO2 、-CO2R8、-CON(R8R9)、-NCO-R8 又はハロゲン原子を表し、n6及びn7はそれぞれ存在する場合には独立して０、１又は２を表し；
前記の複素環式基はアゼピニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、クロマニル基、シノリニル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチオピラニル基、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン基、フリル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、インドリニル基、インドリル基、イソクロマニル基、イソインドリニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、2-オキソアゼピニル基、2-オキソピペラジニル基、2-オキソピペリジニル基、2-オキソピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピリジル-N-オキシド基、キノキサリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、チアモルホリニル基、チアモルホリニルスルホキシド基、チアゾリル基、チアゾリニル基、チエノフリル基、チエノチエニル基又はチエニル基であり；
前記のアリール基はフェニル基又はナフチル基である；
但し、n1＝１であり、Ｒ10がＣ原子であり且つＲ6がＨ原子を表す場合には、Ｒ10及びＲ7は一緒になって次の基：
2004533456.tif 000016
を形成し、又はn1＝１であり、Ｒ10がＣ原子であり且つＲ7が基＝O、-Ｈ 又は ＝Sである場合には、Ｒ10及びＲ6は一緒になって次の基：
2004533456.tif 000017
を形成し〔但し、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3 はそれぞれ独立してＨ原子、ハロゲン原子、基-NO2 、-NCO-R8 、-CO2R8、-CN又は-CON(R8R9)を表す〕；且つＲ1が基N(R24R25)である場合には、n3は１を表し、n4及びn5 はそれぞれ０を表し、Ｚは結合手であり且つＲ3及びＲ11 は一緒になって次の基：
2004533456.tif 000018
〔但し、n2は１〜６の整数を表し且つＸ4及びＸ5は独立してＨ原子、(Ｃ1〜6)アルキル基又はアリール基を表すか、あるいはＸ4及びＸ5は一緒になって(Ｃ3〜6)シクロアルキル基を形成する〕を形成すると解釈される｝
で示される化合物又はその製薬学的に許容し得る塩である。
【００５９】
前記の一般式(Ｖ)で示される化合物を本発明に使用する場合には、該化合物はその基が下記の特徴：すなわち、
・  Ｒ1が次の基：
2004533456.tif 000019
（Ｒ21はアラルキル基を表し、該アラルキル基のアリール基はハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよい）を表すこと；
・  Ｒ4がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基から選択される１つ又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリール基をあらわすこと；
・  Ｘが炭素原子を１〜６個有するアルキレン基を表すこと；
・  Ｙが基COを表すこと；
・  nl＝１であり、Ｒ10 はＣ原子であり、Ｒ6がＨ原子であり且つＲ10及びＲ7 が一緒になって次の基：
2004533456.tif 000020
（Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は独立してＨ原子又はハロゲン原子を表す）
を形成すること
を有することが独立して認められる化合物であることが好ましい。
【００６０】
本発明の組み合わせに使用するのに特に好ましい一般式(Ｖ)で示される化合物は、
1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチル-2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン及び4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2a][1,4]ベンゾジアゼピン及びこれらの製薬学的に許容し得る塩である〔さらに、4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロ-イミダゾ[1,2a][1,4]ベンゾジアゼピン及びその製薬学的に許容し得る塩がさらに好ましい〕。
【００６１】
本発明の具体的な態様によれば、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する抗癌剤は、7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン、シスプラチン、8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン、8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-フルオロフェニルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン、1-(2-(1-((4-シアノ)フェニルメチル)イミダゾール-4-イル)-1-オキソエチル-2,5-ジヒドロ-4-(2-メトキシフェニル)イミダゾ[1,2c][1,4]ベンゾジアゼピン、4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)-イミダゾ-5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロ-イミダゾ-[1,2a][1,4]ベンゾジアゼピン及びこれらの製薬学的に許容し得る塩の中から選択することが好ましい。また、ミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体と組み合わせて使用する抗癌剤は、7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾール[1,2a]ピラジン及びシスプラチンから選択することがさらに好ましい。
【００６２】
また、本発明の物質を用いて治療する癌は、食道、胃、腸、直腸、口腔、咽頭、喉頭、肺、結腸、乳房、子宮頚部、子宮内膜体、卵巣、前立腺、睾丸、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚（例えばメラノーマ）、眼、脳及び中枢神経系の癌、並びに甲状腺の癌、白血病、ホジキン病、リンパ腫又はホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫の中から選択される。
【００６３】
本発明の物質で治療される癌は、消化系の癌、特に口腔、食道、胃、結腸又は直腸の癌であることがさらに好ましい。
【００６４】
また、本発明の主題は、有効成分としてミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体を別の抗癌剤と組み合わせて含有してなる医薬組成物である。
【００６５】
本発明の物質について示される選択は、必要な変更を加えて本発明の医薬組成物に適用できる。
【００６６】
本発明の物質を含有する医薬組成物は、固体の形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル剤、リポソーム又は坐薬の形態であり得る。適当な固形支持体は、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスであり得る。
【００６７】
また、本発明の物質を含有する医薬組成物は、液体の形態、例えば溶液、乳化液、縣濁液又はシロップの形態で提供し得る。適当な液状支持体は、例えば水、有機溶剤例えばグリセロール又はグリコール及びこれらと水との種々の割合の混合物であり得る。
【００６８】
本発明の医薬の投与は、局所、経口、非経口経路によって又は注射（筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射など）などによって投与することができる。投与経路は治療すべき病気の種類によって左右される。
【００６９】
前述の病気又は疾患の治療を意図する本発明の物質の用量は、投与方法、治療すべき患者の年齢及び体重、その状態、並びに主治医又は獣医によってなされる最終判断に従って変化する。主治医又は獣医によって決定されるかかる量を、本明細書では“有効治療量”という。
【００７０】
情報に関して、下記の投与量（特に明記しない限りは１日当たりの量）は、本発明の物質の一部を形成する種々の化合物について意図される：すなわち、
−  前記の一般式(Ｉ)に対応するミカノライド、ジヒドロミカノライド又はこれらの類縁体は、腹腔内経路で１〜100mg/kgであり；
−  一般式(II)で示される化合物は、腹腔内経路で50〜200mg/m2であり；
−  シスプラチンは、50〜80 mg/m2であり；
−  タキソールは、１〜20 mg/kg (腹腔内経路)であるか又は１〜３mg/kg(静脈内経路)である。
【００７１】
本発明の物質の組成物の一部を形成する化合物は、以下に記載の種々の方法によって製造できる。
【００７２】
本発明の物質の製造：
Ａ．一般式(Ｉ)で示される化合物の製造
前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造を以下に記載する(これはPCT特許出願第PCT/FR02/00092号明細書からの適切な抽出である)。
【００７３】
下位一般式(I)1で示される化合物の製造：
ケース１：Ｒ1＝Ｈ：
この型の化合物の製造を以下の反応工程図１に要約する。この化合物は、ジヒドロミカノライドから求核試薬例えば第一級又は第二級アミンHNR6R7、あるいはチオールR6SHを、塩基の存在下に不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアセトン中で、好ましくは０℃〜50℃の温度で、さらに好ましくは周囲温度で加えることによって得られる。
Ｒ3がOH基でない場合には、得られる中間体を一般式R14(CO)-Hal〔又は例えば酸無水物[R14(CO)2O]のような均等の試薬〕、R18O(CO)-Hal、Hal-SiR15R16R17（Halはハロゲン原子を表す）又はR18-NCOで示される試薬 の一つで処理して所望の最終化合物が得られる。一般に、この反応は、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、トリクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はトルエン中で、好ましくは０℃〜110℃の温度で且つ場合によっては塩基、例えばトリエチルアミン又は4-ジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。これらの型の反応は、アルコール又はアミン官能基を保護するのに繁用されることから当業者には周知である(当業者は特に次の文献：Greene et al.,“Protective groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, Wiley, New York, 1991 を有効に考慮に入れることができる)。例えば、シリル化反応に関しては、これは一般にアルコール性化合物を塩化シリルで塩基の存在下に非プロトン性溶媒中で０℃〜50℃の温度で処理することによって行われる。
【００７４】
2004533456.tif 000021
【００７５】
Ｒ3＝OCOR14を有する化合物を得るための別の方法は、中間体アルコールを、酸R14-COOH を用いて塩基、例えばジメチルアミノピリジン及びカップリング剤、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC.HCl) の存在下で処理することからなる。
【００７６】
ケース２：Ｒ1＝Ｒ2≠Ｈ：
式(I)1で示される化合物であって、式中のＲ1＝Ｒ1≠Ｈ原子であり且つＲ3 がヒドロキシル基を表す化合物は、ミカノライドから、求核試薬、例えば第一級又は第二級アミンHNR4R5、あるいはまたチオールR4SHを、塩基の存在下に不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアセトン中で、好ましくは０℃〜50℃の温度、さらに好ましくは周囲温度で加えることによって得られる。
Ｒ3がOH基でない場合には、第二の反応が一般式R14(CO)-Hal〔又は 例えば酸無水物
[R14(CO)2O]のような均等の試薬〕、R18O(CO)-Hal、Hal-SiR15R16R17（Halはハロゲン原子を表す）又はR18-NCOで示される化合物を使用して行われる。この反応は、ケース１に記載の方法と同様の方法で行うことができる。
【００７７】
2004533456.tif 000022
【００７８】
Ｒ3＝OCOR14を有する化合物を得るための別の方法は、中間体アルコールを、酸R14-COOH を用いて塩基、例えばジメチルアミノピリジン及びカップリング剤、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC.HCl) の存在下で処理することからなる。
【００７９】
ケース３：Ｒ1≠Ｈ及びＲ1≠Ｒ2：
この場合には、一般式(I)2で示される化合物をケース１における反応と同じ反応に供してＲ1≠Ｒ2である所望の最終化合物を製造する。
2004533456.tif 000023
【００８０】
下位一般式(I)2で示される化合物の製造：
下位一般式(I)2で示される化合物は、ミカノライドから、求核試薬、例えば第一級又は第二級アミン第一級又は第二級アミンHNR6R7、あるいはまたチオールR6SHを、塩基の存在下に不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアセトン中で、好ましくは０℃〜50℃の温度、さらに好ましくは周囲温度で加えることによって得られる。
2004533456.tif 000024
【００８１】
一般式(Ｉ)で示される化合物の塩：
本発明のある種の化合物は、通常の方法に従って製薬学的に許容し得る塩の形で製造できる。これらの塩に関して、当業者は文献 Gould et al., Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217 を有効に考慮に入れることができる。
【００８２】
Ｂ．一般式(II)で示される化合物の製造
一般式(II)で示される化合物の製造に関して、当業者はPCT特許出願公開第WO97/30053号及び第WO00/02881号明細書の記載ニ基づいて進めることができる。
【００８３】
Ｃ．一般式(III)で示される化合物の製造
以下の製造方法を目安として示し且つ当業者はこれらの製造方法を、試薬並びに反応の条件及び方法を必要であると判断する部分改変に供することができる。
【００８４】
一般方法
一般に、一般式(III)で示される化合物は、以下の反応工程図Ｃ.１に要約した方法に従って製造できる。
2004533456.tif 000025
【００８５】
この方法に従って、一般式(III)で示される化合物であってＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＷが前記の意義を有する化合物は、一般式(A)で示される化合物であってＬがメトキシ基、ハロゲン原子又は水素原子を表し且つＲ3、Ｒ4及びＷが一般式(III)に記載の意義と同じ意義を有する化合物を、一般式NR1R2Hで示されるアミンを用いて、プロトン性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で０℃〜50℃の温度で且つ場合によっては塩基例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で処理することによって得られる〔Yasuyuki Kita et al., J. Org. Chem., (1996), 61, 223-227〕。
【００８６】
一般式(A)で示される化合物がＬ及びＲ3 それぞれがハロゲン原子を表すような化合物である場合には、一般式(III)で示される化合物は２つの位置異性体の混合物の形で得ることができるが、この場合には２つの位置異性体をシリカカラムを用いるクロマトグラフィーにより適当な溶出液で溶出することによって分離できる。
【００８７】
別法として、一般式(III)で示される化合物であってＲ3がハロゲン原子(Hal)を表す化合物は、一般式(III)で示される化合物であってＲ3が水素原子を表す化合物から、例えばプロトン性溶媒、例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中でN-クロロコハク酸イミド又はN-ブロモコハク酸イミドを作用させることによって〔Paquette and Parley, J. Org. Chem., (1967), 32, 2725-2731〕、酢酸などの溶媒中で 次亜塩素酸ナトリウムの水溶液(Javel水)を作用させることによって〔Jagadeesh et al., Synth Commun., (1998), 28, 3827-3833〕、温酢酸などの溶媒中で触媒量のヨウ素の存在下でCu(II)(CuCl2/HgCl2混合物で)を作用させることによって〔Thapliya1, Synth. Commun., (1998), 28, 1123-1126〕、ジクロロメタン／メタノール混合物のような溶媒中でNaHCO3の存在下でベンジルトリメチルアンモニウムジクロリデートのような反応剤を作用させることによって〔Kordik and Reitz, J. Org. Chem., (1996), 61, 5644-5645〕、又はジクロロメタンなどの溶媒中で塩素、臭素又は沃素を使用することによって〔J. Renault, S. Giorgi-Renault et al., J. Med. Chem., (1983), 26, 1715-1719〕得ることができる
(反応工程図Ｃ.1a)。
【００８８】
2004533456.tif 000026
【００８９】
一般式(Ａ)で示される中間体の製造
一般式(Ａ)で示される化合物であって、Ｌ、Ｒ3、Ｒ4及びＷが前記の意義を有する化合物は、一般式(Ｂ)で示される化合物であってＬ、Ｒ3、Ｒ4及びＷが前記の意義を有し且つ
−  Ｑ及びＱ´の一方がアミノ基又はヒドロキシル基を表し且つ他方が水素原子を表すか；又は
−  Ｑ及びＱ´がそれぞれアミノ基を表すか；又は
−  Ｑ及びＱ´がそれぞれヒドロキシル基を表すか；あるいは最後に
−  Ｑ及びＱ´がそれぞれメトキシ基を表す
化合物から得ることができる（反応工程図Ｄ.２）。
2004533456.tif 000027
【００９０】
一般式(Ｂ)で示される化合物が、Ｑ及びＱ´がメトキシ基を表すような化合物である場合には、一般式(Ａ)で示される化合物は幾つかの硝酸セリウム(IV)や硝酸アンモニウムで処理することによって得られる〔Beneteau et al., Eur. J. Med. Chem., (1999), 34 (12), 1053-1060〕。その他の場合には、一般式(Ａ)で示される化合物は、一般式(Ｂ)で示される化合物を、例えば、酸媒体中でFeCl3を使用する〔Antonini et al., Heterocycles (1982), 19(12), 2313-2317〕か又はフレミー塩(ニトロジスルスルホン酸カリウム)を使用することによって〔Ryu et al., Bioorg. Med. Chem, Lett., (2000),
10, 461-464〕、あるいは水性アセトニトリル中で−20℃〜周囲温度(すなわち約25℃)、好ましくは約−５℃の温度で[ビス(アセトキシ)ヨード]ベンゼン又は[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンなどの超原子価ヨウ素を含有する試薬を使用することによって〔Kinugawa et al., Synthesis, (1996), 5, 633-636〕酸化することにより得られる。
【００９１】
Ｌ及びＲ3がハロゲン原子を表す場合には、一般式(Ａ)で示される化合物は、一般式(Ｂ)で示される化合物であってＬ及びＲ3が水素原子を表し且つＱ及び／又はＱ´がアミノ基及びヒドロキシ基から選択される化合物を、例えば酸媒体中で過塩素酸カリウム又はナトリウムを作用させることによりハロ酸化する〔Ryu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1999), 9, 1075-1080〕ことによって得ることができる(反応工程図Ｃ.３)。
2004533456.tif 000028
【００９２】
一般式(Ｂ)で示される中間体の製造
ある種の一般式(Ｂ)で示される化合物（式中、Ｌ、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ、Ｑ´及びＷが前記の意義を有する）は、通常の供給業者から入手できることが知られている工業製品である。
【００９３】
これらの化合物が販売されていない場合、特にＱ又はＱ´がアミノ基を表す場合には、一般式(Ｂ)で示される化合物は、特に式(Ｂ.ii)で示されるニトロ誘導体（式中、Ｑ又はＱ´はニトロ基を表す）から、当業者に周知の還元方法によって、例えばパラジウム触媒の存在下での水素化又は塩酸中で塩化スズを用いた処理によって得ることができる。
【００９４】
市販されていない場合には、式(B.ii)で示される化合物はそれ自体、一般式(Ｂ.i)で示される化合物（式中、基Ｑ及びＱ´に対応する位置は水素原子で置換されている）から、当業者に周知のニトロ化方法によって、例えば硝酸と硫酸の混合物で処理することによって得ることができる〔一般式(Ｂ)で示される化合物がＱ＝NH2及びＱ´＝Hであるような化合物である場合のみ反応工程図Ｃ.４参照)。
2004533456.tif 000029
【００９５】
市販されていない場合、特にＲ4が基-CH2-NR21R22を表す場合には、一般式(Ｂ)で示される化合物は、Ｒ4がメチル基を表す一般式(B.iii)で示される化合物から、該化合物を四塩化炭素(CCl4)のような非プロトン性溶媒中で、開始剤例えば2,2´-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)又はジベンゾイルペルオキシドの存在下に好ましくは周囲温度(すなわち約25℃)〜80℃の温度で且つUVランプからの光照射下でN-ブロモコハク酸イミドを使用するラジカル様反応に供し〔Mylari et al., J. Med. Chem., (1991), 34, 108-122)〕、次いで得られた一般式(B.iv)で示される中間体を式HNR21R22 （Ｒ21及びＲ22 は前記の意義を有する）のアミンで置換することによって得ることができる(反応工程図Ｃ.５)。
【００９６】
2004533456.tif 000030
【００９７】
一般式(Ｂ)で示される化合物が市販されていない場合、特にＲ4が基-CH2-CO-NR19R20を表す場合には、一般式(Ｂ)で示される化合物は、Ｒ4が基-CH2-COOHを表す一般式(Ｂ)で示される化合物から、標準的なペプチド合成法〔M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)〕で、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はジメチルホルムアミド中でカップリング試薬例えばシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1´-カルボニルジイミダゾール(CDI)〔J. Med. Chem., (1992), 35(23), 4464-4472〕又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)〔Coste et al., Tetrahedron Lett., (1990), 31, 205〕の存在下で得ることができる。
【００９８】
Ｒ4が基-CH2-COOHを表す場合の一般式(Ｂ)で示される化合物は、Ｒ4が基-CH2-COOR18(基中、Ｒ18はアルキル基を表す）を表す場合の一般式(Ｂ)で示される化合物から、当業者に知られている条件下でエステル基を加水分解することによって得ることができる。
【００９９】
別の場合には、一般式(Ｂ)で示される化合物は、一般式(Ｃ)で示される化合物（式中、Ｌ、Ｒ3、Ｑ、Ｑ´及びＷは前記の意義を有する）から、これを一般式R4C(OR)3で示されるオルトエステル（式中、Ｒはアルキル基である）と、例えば触媒量のパラトルエンスルホン酸などの酸の存在下に周囲温度〜200℃の温度、好ましくは約110℃で縮合させることによって〔Jenkins et a1, J. Org. Chem., (1961), 26, 274〕又はエタノールのようなプロトン性溶媒中で周囲温度(すなわち約25℃)〜80℃の温度、好ましくは約60℃で縮合させることによって〔Scott et al., Synth. Commun., (1989), 19, 2921〕得ることができる(反応工程図Ｃ.６)。数種のオルトエステルは、通常の供給業者から入手できることが知られている工業製品である。様々なニトリル化合物をアルコール中で塩化水素ガスで処理することにおけるオルトエステルの製造は、当業者には周知である。
【０１００】
2004533456.tif 000031
【０１０１】
また、一般式(Ｂ)で示される化合物であって、式中のＬ、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ、Ｑ´及びＷが前記の意義を有する化合物は、一般式(Ｃ)で示される化合物（式中、Ｌ、Ｒ3、Ｑ、Ｑ´及びＷは前記の意義を有する）から、該化合物を式R4-COClで示される酸塩化物と、不活性雰囲気中で且つ極性及び若干塩基性の溶媒、例えばN-メチル-2-ピロリジノン中で縮合させることによって得ることができる〔Brembilla et al., Synth. Commun., (1990), 20, 3379-3384〕。
【０１０２】
また、一般式(Ｂ)で示される化合物であって、式中のＬ、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ、Ｑ´及びＷが前記の意義を有する化合物は、一般式(Ｃ)で示される化合物（式中、Ｌ、Ｒ3、Ｑ、Ｑ´及びＷは前記の意義を有する）から、該化合物を式R4-CHOで示されるアルデヒドと縮合させ、次いで酸化剤、例えば[ビス(アセトキシ)ヨード]ベンゼン、塩化第二鉄又はジメチルスルホキシキシド〔Racane et al., Monatsh Chem., (1995), 126(12), 1375-1381〕を用いて得られるシッフ塩基で処理するか又は氷酢酸を用いて周囲温度(すなわち約25℃)〜100℃の温度で脱水することによって〔Katritzky and Fan, J. Heterocyclic Chem., (1988), 25, 901-906〕得ることができる。
【０１０３】
また、一般式(Ｂ)で示される化合物であって、式中のＬ、Ｒ3、Ｒ4、Ｑ、Ｑ´及びＷが前記の意義を有する化合物は、一般式(Ｃ)で示される化合物（式中、Ｌ、Ｒ3、Ｑ、Ｑ´及びＷは前記の意義を有する）から、該化合物を一般式R4-CNで示されるニトリルとメタノール/氷酢酸型の溶媒混合物中で周囲温度(すなわち約25℃)〜100℃の温度で縮合させることによって得ることができる〔Nawwar and Shafik, Collect. Czech Chem. Commun., (1995), 60(12), 2200-2208〕。
【０１０４】
一般式(Ｃ)で示される中間体の製造
ある種の一般式(Ｃ)で示される化合物であって、式中のＬ、Ｒ3、Ｑ、Ｑ´及びＷが前記の意義を有する化合物は、通常の供給業者から入手できることが知られている工業製品である。
【０１０５】
ある種の一般式(Ｃ)で示される化合物は、次の一般式(Ｄ)：
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（式中、Ｌ、Ｒ3、Ｑ及びＱ´は前記の意義を有する）で示される化合物から、ＷがＳ原子を表す場合には、硫化ナトリウム水和物と周囲温度(すなわち約25℃)〜100℃の温度で反応させることによって得ることができる〔Katritzky and Fan, J. Heterocyclic Chem., (1988), 25, 901-906〕。
【０１０６】
最後に、ＷがＯ原子を表す場合には、一般式(Ｃ)で示される化合物は、通常の供給業者から入手できることが知られている工業製品であるか又はかかる製品から当業者に知られている現行の方法に従って合成できる。
【０１０７】
Ｄ．一般式(IV)で示される化合物の製造
ある種の一般式(IV)で示される化合物は、米国特許第4,565,815号明細書に記載の方法に従って容易に製造できる。
【０１０８】
その他の本発明の一般式(IV)で示される化合物は、一般式(IV)1で示される化合物（式中、Ａ′は水素原子又はハロゲン原子を表し且つＸ′は水素原子又はアルキルチオ基を表す）から数工程で製造することができる(反応工程図Ｄ.１)。一般式(III)で示される化合物の製造は、米国特許第4,565,815号明細書又はKobe et al., J. Het. Chem., (1974), 11(2), 199 及びそれ以降に記載されている。
2004533456.tif 000033
一般式(IV)で示される化合物の置換基Ａ、Ｘ及び -Ｙ-Ｚ-Arの性質に応じて種々の場合を考慮しなければならない。
【０１０９】
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＡが水素原子又はハロゲン原子を表す場合の化合物の製造：
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＸが水素原子又はアルキルチオ基を表す場合の化合物の製造：
この場合は、一般式(IV)1で示される出発化合物は、ＸがＨ原子又はアルキルチオ基を表し且つＡがＨ原子又はハロゲン原子 Halを表すような化合物である。その合成方法を下記の反応工程図Ｄ.２に要約する。
2004533456.tif 000034
上記の一般式(IV)1で示される化合物を上記一般式(IV)2で示される化合物との求核置換反応に供して一般式(IV)で示される化合物を製造する。反応は、必要ならば、クロロホルムのような溶媒中で行うことができる。
【０１１０】
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＸが基-NR4R5を表す場合の化合物の製造：
この場合は、一般式(IV)1で示される出発化合物は、Ｘ′がアルキルチオ基、好ましくはメチルチオ基を表すような化合物である。その合成方法を下記の反応工程図Ｄ.３に要約する。
【０１１１】
2004533456.tif 000035
一般式(IV)1で示される化合物を、最初に一般式(IV)2で示されるアルコール又はアミンとの置換反応に供して、一般式(IV)3で示される化合物を製造する。次いで、一般式(IV)3で示される化合物をm-クロロ過安息香酸で処理し、次いで一般式R4NHR5で示されるアミンで処理して、最後に一般式(IV)の化合物を製造する。これらの反応は、クロロホルムのような溶媒中で行うことが好ましい。
【０１１２】
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＸがアルキルチオキソ基を表す場合の化合物の製造：
この製造は反応工程図Ｄ.３に記載の方法と同様の方法で行った。その違いは、一般式R4NHR5で示されるアミンで置換する代わりに前記チオキソ誘導体を第二工程中に単離することだけである(反応工程図Ｄ.３a参照)。
【０１１３】
2004533456.tif 000036
【０１１４】
一般式(I)で示される化合物であって、式中のＡが水素原子又はハロゲン原子を表さない場合の化合物の製造：
一般式(I)で示される化合物であって、式中のＡが基-CH2- 又は -NR1R2を表す場合の化合物の製造：
Ａが基 -L-NR1R2（式中、Ｌは基-CH2- を表す）を表す場合には、反応工程図Ｄ.４に示される一般式(IV)4で示される化合物を、例えば出発化合物として使用する。この化合物は、一般式(IV)で示される化合物であって式中のＡがＨ原子を表す化合物であり、従ってその合成は前記で説明してある。一般式(IV)4で示される化合物は、例えば最初にアセトニトリル−ジメチルホルムアミドの混合物などのような非プロトン性極性溶媒中で過剰量の(クロロメチレン)-ジメチルアンモニウムクロリドで処理する。これによって、一般式(IV)で示される化合物であってＡがホルミル基を表す場合の化合物が得られる。これらの化合物は、当業者が標準的な化学反応を使用して、種々の基Ａをもつ一般式(IV)で示される種々の化合物を組み立てることを可能にする。
Ａが基 -L-NR1R2を表し、基中のＬが基 -CH2- を表し且つＲ1及びＲ2がメチル基である具体的な場合には、一般式(IV)で示される化合物は、一般式(IV)4で示される化合物からこれを過剰量の(クロロメチレン)-ジメチルアンモニウムクロリドと反応させ、次いでNaBH4を作用させることによって直接得ることができる。
【０１１５】
2004533456.tif 000037
【０１１６】
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＡが基-L-NR1R2 を表す場合の化合物の製造：
これらの化合物は、一般式(VI)4で示される化合物から出発して標準方法で、例えば反応工程図Ｄ.５に示す方法に従って製造することができる。一般式(VI)4で示される化合物を、例えば低い温度(例えば−78℃)で非プロトン性極性溶媒、例えばエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中でブチルリチウムで処理し、次いで一般式(IV)5で示される化合物であって式中のHalがハロゲン原子を表す場合の化合物で処理して、その後にわずかに酸性の水で加水分解して、一般式(IV)の化合物であって式中のＡが基-L-NR1R2を表す場合の化合物を製造する。
2004533456.tif 000038
【０１１７】
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＡがアルキルカルボニル基、アラルキルカルボニル基、ヘテロアラルキルカルボニル基を表す場合の化合物の製造：
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＡが基-CO-Δ（基中、Δはアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基を表す）を表す場合の化合物を得ることが所望される場合には、一般式(IV)4で示される化合物を、一般式Δ-COClで示される化合物と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中でAlCl3の存在下で反応させる(反応工程図Ｄ.６)。
2004533456.tif 000039
【０１１８】
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＡがグアニジノアミノメチレニル基又は(1,3-ジヒドロ-2-オキソインドール)-3-イリデンメチル基を表す場合の化合物の製造：
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＡがホルミル基を表す場合の化合物を、アミノグアニジン炭酸水素酸塩と、エタノールのような溶媒中で且つピペリジンのような塩基の触媒の存在下で反応させることによって、一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＡがグアニジノアミノメチレニル基を表す場合の化合物に転化させる(反応工程図Ｄ.７)。一般式(IV)で示される化合物であって式中のＡがホルミル基を表す場合の化合物を、前記のアミノグアニジン炭酸水素酸塩をオキソインドールに代えた以外は上記と同じ型の反応により、一般式(IV)で示される化合物であって式中のＡが(1,3-ジヒドロ-2-オキソインドール)-3-イリデンメチル基を表す場合の化合物に転化させる。
【０１１９】
2004533456.tif 000040
【０１２０】
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＡがシアノ基を表す場合の化合物の製造：
一般式(IV)で示される化合物であって 式中のＡがホルミル基を表す場合の化合物を、ヒドロキシルアミンと、ギ酸ナトリウムとギ酸の混合物中で反応させることによって、一般式(IV)で示される化合物であって 式中のＡがシアノ基を表す場合の化合物に転化させる(反応工程図Ｄ.８)。この反応は加熱しながら行うことが好ましい。
2004533456.tif 000041
【０１２１】
一般式(IV)で示される化合物であって、式中のＡがニトロ基を表す場合の化合物の製造：
これらの化合物は、一般式(IV)で示される化合物であって 式中のＡが水素原子を表す場合の化合物から、種々のニトロ化方法によって、例えば該化合物を硝酸と硫酸の混合物と反応させるか、又は無機硝酸塩と硫酸などの酸の存在下で反応させることによって容易に製造することができる〔Cao et al., Synthesis (1998), 1724参照〕。その他の基(Ｘ 及び-Ｙ-Ｚ-Ar)の導入は、好ましくはその後に、前記の方法と同様の方法を使用することによって行う。
【０１２２】
Ｅ．一般式(Ｖ)で示される化合物の製造
これらの化合物はPCT特許出願公開第WO00/39130号明細書に記載の製造方法を使用して製造できる。
【０１２３】
Ｆ．その他の化合物
これらの化合物の製造は、市販されていない場合には前記の特許明細書及び特許出願明細書及び／又は文献に十分に記載されているので、当業者には周知である。
【０１２４】
特に定義しない限りは、本明細書で使用する技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の通常の専門家によって通常に理解される意味と同じ意味を有する。同様に、本明細書で挙げた全ての刊行物、特許出願明細書、特許明細書及びその他の文献は、参考文献として参照される。
【０１２５】
以下の実施例は前記の方法を例証するために示すものであり且つ本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２６】
実施例
α) 実施例１〜52：
実施例１〜52の化合物は、一般式(Ｉ)で示される化合物である。実施例について使用した命名法は、原則としてIUPAC命名法に従った。命名は実施例１〜36についてはソフトウエアACD/Name(登録商標)(version 4.53)を使用して決定し且つ実施例37〜52についてはソフトウエアACD/Name(登録商標)(version 5.0)を使用して決定した。
【０１２７】
下記の図に示した番号は、前記の一般式(Ｉ)1及び(Ｉ)2で示される多重環上の置換基
-CH2-Ｒ1 、Ｒ2及びＲ3の位置に関して実施例１〜36について使用する：
2004533456.tif 000042
【０１２８】
実施例１：  12-ジイソプロピルアミノメチル-7-メチル-3,6,10,15-テトラオキサペンタシクロ[12.2.1.0.2,4.05,7.09,13]ヘプタデカ-(17)-エン-11,16-ジオン：
ジイソプロピルアミン(500μmol；70μl)を、ミカノライド(100μmol；29mg)をアセトン(１ml)に溶解した溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることによって除去した。残留物をエーテルに溶解し、濾過し、次いで減圧下で乾燥した。生成物10mgが白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：0.90-1.30(m, 15H); 1.85(m, 2H); 2.15(t, 2H); 3.15-3.50(m, 4H);
3.95(s, 1H); 4.75(m, 1H); 5.50(s, 1H); 6.00(s, 1H); 6.25(s, 1H); 7.60(s, 1H)。
【０１２９】
実施例２：  12-ジメチルアミノ-3-ジメチルアミノメチル-11-ヒドロキシ-8-メチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
ジメチルアミン溶液(160μmol；80μl；THFに溶解した２Ｍ溶液)を、ミカノライド(30μmol；９mg)をアセトン(0.3ml)に溶解した溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をエーテルに溶解し、濾過し、次いで減圧下で乾燥した。予測した化合物６mgが白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.11(s, 3H); 1.94-1.97(m, 2H); 2.20(s, 6H); 2.47(s, 6H); 2.67
(m, 2H); 2.85(t, 1H); 3.07(d, 1H); 3.15(m, 1H); 3.52(d, 1H); 3.63(m, 1H);
4.62(m, 1H); 5.36(s, 1H); 5.47(s, 1H); 8.00(s, 1H)
13C-NMR (DMSO)：20.68; 42.85; 43.37; 44,71; 45.92; 49.95; 57.84; 58.24; 61.61;
62.97; 67.94; 77.09; 80.67; 131.46; 151.01; 172.03; 174.98。
【０１３０】
実施例３：  12-ベンジル(メチル)アミノ-3-ベンジル(メチル)アミノメチル-11-ヒドロキシ-8-メチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
この化合物は実施例２の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.12(s, 3H); 1.96(m, 2H); 2.10(m, 1H); 2.15(s, 3H); 2.47(m, 2H); 2.83(d, 2H); 2.89(d, 1H); 3.22(d, 1H), 3.26(m, 1H); 3.58(dd, 2H); 3.69(m, 1H); 3.89(d, 1H); 3.93(s, 2H); 4.73(m. 1H); 5.47(d, 1H); 5.52(s, 1H); 7.23-7.40(m, 10H); 8.10(s, 1H)
13C-NMR (DMSO)：20.65; 39.08; 40.54; 42.09; 43.09; 43.52; 50.18; 56.57; 57.85; 60.17; 61.14; 62.21; 62.33; 68.37; 77.22; 81.01; 126.07; 128.30; 131.48; 138.88; 139.67; 150.35; 172.16; 175.18。
【０１３１】
実施例４：  11-ヒドロキシ-8-メチル-12-モルホリノ-3-モルホリノメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
この化合物は実施例２の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.13(s, 3H); 1.85-2.10(m, 2H); 2.36(m, 2H); 2.40(m, 2H); 2.74(m, 4H); 2.88(t, 1H); 2.95(m, 2H); 3.10(d, 1H); 3.24(m, 1H); 3.50-3.70(m, 10H); 4.64(m, 1H); 5.49(s, 1H); 5.50(d, 1H); 8.01(s, 1H)。
【０１３２】
実施例５：  12-ジメチルアミノ-11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
ジメチルアミン溶液(500μmol；250μl；THFに溶解した１Ｍ溶液)を、ミカノライド(100μmol；29mg)をアセトン(１ml)に溶解した溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物をエーテルに溶解し、濾過し、次いで減圧下で乾燥した。生成物25mgが白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.10(s, 3H); 1.25(d, 3H), 1.90(dd, 1H); 1.99(t. 1H); 2.49(s, 6H); 2.58(t, 1H); 2.94(m, 1H); 3.06(d, 1H); 3.51(m, 1H); 3.63(m, 1H); 4.62(m, 1H); 5.34(s, 1H); 5.37(d, 1H); 8.00(s, 1H)。
【０１３３】
実施例６：  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-12-イル(ジメチル)アンモニウムマレエート：
マレイン酸(0.1ミリモル；11.6mg)をアセトン(0.5 ml)に溶解した溶液を、実施例５の化合物(0.1ミリモル；34 mg)をアセトン(0.5 ml)に溶解した溶液に加えた。生成した沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。予測した生成物24mgが白色粉末の形で得られた。融点：178.5℃。
1H-NMR (DMSO)：1.09(s, 3H); 1.28(d, 3H); 1.94(dd. 1H); 2.05(m, 1H); 2.63(t, 1H); 2.70-3.70(m, 9H); 3.79(t, 1H); 4.38(s, 1H); 4.68(m, 1H); 5.45(s, 1H); 6.07(s, 2H); 8.31(s, 1H)。
【０１３４】
実施例７：  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5.9.15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-12-イル(ジメチル)アンモニウムフマレート：
フマル酸(0.1ミリモル；11.6 mg)をアセトン(３ml)に溶解した溶液を、実施例５の化合物(0.1ミリモル；34 mg)をアセトン(0.5 ml)に溶解した溶液に加えた。生成した沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。予測した生成物15mgが白色粉末の形で得られた。融点：159℃。
1H-NMR (DMSO)：1.11(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.92(dd, 1H); 2.02(m, 1H); 2.58(t, 1H); 2.80-4.00(m, 11H); 4.64(m, 1H); 5.34(s. 1H); 6.61(s, 2H); 8.01(s, 1H)。
【０１３５】
実施例８：  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5.9.15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-12-イル(ジメチル)アンモニウムメタンスルホネート：
メタンスルホン酸の溶液(0.1ミリモル；１ml；アセトンに溶解した0.1N溶液)を、実施例５の化合物(0.1ミリモル；34 mg)をアセトン(２ml)に溶解した溶液に加えた。生成した沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。予測した生成物24mgが白色粉末の形で得られた。融点：220℃。
1H-NMR (DMSO)：1.09(s, 3H); 1.29(d, 3H); 1.97(dd, 1H); 2.07(m, 1H); 2.30(s, 3H); 2.65(t, 1H); 2.80-3.15(m, 7H); 3.28(d, 1H); 3.85(t, 1H); 4.66-4.72(m, 2H); 5.49(s, 1H); 6.94(s, 1H); 8.44(s, 1H); 10.04(s, 1H)。
【０１３６】
実施例９：  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-12-[4-メチルピペリジノ)-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
この化合物は実施例５の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得られた。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。融点：210℃
1H-NMR (DMSO)：0.80-3.50(m, 23H); 3.60-3.75(m, 2H); 4.62(m, 1H); 5.32(s, 2H); 8.01(s, 1H)。
【０１３７】
実施例10：  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-12-ピロリジノ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
この化合物は実施例５の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.12(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.69(m, 4H); 1.91(dd, 1H); 2.00(m, 1H); 2.60(t, 1H); 2.80(m, 4H); 2.95(m, 1H); 3.02(d, 1H); 3.45(s, 1H); 3.63(m, 1H); 4.61(m, 1H); 5.34(s, 1H); 5.42(d, 1H); 7.97(s, 1H)。
【０１３８】
実施例11：  エチル=1-[11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-12-イル]-4-ピペリジンカルボキシレート：
この化合物は実施例５の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.00-4.00(m, 25H); 4.04(q, 2H); 4.64(m, 1H); 5.35(s, 1H); 5.48(d, 1H); 8.07(s,1H)。
【０１３９】
実施例12：  12-(4-ベンジルピペリジノ)-11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
この化合物は実施例５の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.00-1.80(m, 12H); 1.85-2.10(m, 2H); 2.35-4.00(m, 6H); 4.63(m, 1H); 5.33(m, 2H); 7.00-7.20(m, 5H); 8.03(s, 1H)。
【０１４０】
実施例13：  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-12-ピペリジノ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
この化合物は実施例５の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.11(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.35-1.70(m, 6H); 1.85-2.14(m, 2H); 2.57-3.18(m, 7H); 3.50-3.75(m, 2H); 4.64(m, 1H); 5.34(m, 2H); 8.04(s, 1H)。
【０１４１】
実施例14：  12-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカ-8-イル)-11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
この化合物は実施例５の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.11(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.40-1.80(m, 6H); 1.85-2.05(m, 2H); 2.58-4.00(m, 17H); 4.67(m, 1H); 5.37(s, 1H); 5.44(d, 1H); 8.08(s, 1H)。
【０１４２】
実施例15：  11-ヒドロキシ-3,8-ジメチル-12-モルホリノ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
この化合物は実施例５の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.10(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.89(dd, 1H); 2.01(m, 1H); 2.61(t, 1H); 2.75(m, 2H); 3.95(m, 3H); 3.08(d, 1H); 3.55-3.75(m, 5H); 4.63(1H); 5.33(s, 1H); 5.54(d, 1H); 8.04(s, 1H)。
【０１４３】
実施例16：  11-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-12-ジメチルアミノ-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
tert-ブチルジメチルシリルクロリド(80μmo1；12mg)を、実施例５の化合物(80μmo1；27 mg)とイミダゾール(160μmo1；11mg)とをDMF(0.5 ml)に溶解した溶液に加えた。得られた溶液を20時間攪拌し、次いで得られた反応混合物を水に注いだ。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機相を水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物をシリカ上で酢酸イソプロピルとジクロロメタンとの混合物(20/80)で溶出した。20mgの生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：0.04(s, 3H); 0.07(s, 3H); 0.89(s, 9H); 1.14(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.90(dd, 1H); 1.99(dd, 1H); 2.48(s, 6H); 2.63(t, 1H); 2.93-2.98(m, 1H); 3.12(d, 1H); 3.43(m, 1H); 3.80(m, 1H); 4.61(m, 1H); 5.36(s, 1H); 8.03(s, 1H)。
【０１４４】
実施例17：  3,8-ジメチル-12-(4-メチルピペリジノ)-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=アセテート：
無水酢酸(150μmol；15μl)を、実施例９の化合物(100 μmol；40 mg)をピリジン(0.5 ml)に溶解した溶液に加えた。得られた溶液を20時間攪拌し、次いで得られた反応混合物を水に注いだ。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機相を水で洗浄し、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発させた。残留物をシリカ上で酢酸イソプロピルとジクロロメタンとの混合物(20/80)で溶出した。生成物16mgが白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：0.90(d, 3H); 1.11(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.35(m, 1H); 1.60(m, 2H); 1.94(dd, 1H); 2.03(d, 1H); 2.09(s, 3H); 2.43(t, 1H); 2.60(t, 1H); 2.98(d, 1H); 2.94-3.05(m, 2H); 3,36-3.45(m, 4H); 4.07(d, 1H); 4.64(dd, 1H); 4.70(m, 1H); 5.38(s, 1H); 8.12(s, 1H)。
【０１４５】
実施例18：  3,8-ジメチル-12-(4-メチルピペリジノ)-4,14-ジオキソ-11-フェニルカルボニルオキシ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン：
塩化ベンゾイル(400μmol；46μl)を、実施例９の化合物(100μmol；40 mg)をピリジン(0.5 ml)に溶解した溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで実施例17の化合物の製造法と同じ方法で処理した。生成物25mgが白色粉末の形で得られた。融点：234℃
1H-NMR (DMSO)：0.73(d, 3H); 1.18(s, 3H); 1.25(m, 1H); 1.27(d, 3H); 1.45-1.60
(m, 2H); 2.00(dd, 1H); 2.10(m, 1H); 2.65(t, 1H); 2.92-3.15(m, 3H); 3.45(m, 2H); 3.54(d, 1H); 4.18(d, 1H); 4.36(t, 1H); 4.74(m, 1H); 4.95(t. 1H); 5.41(s, 1H); 7.58(t, 2H); 7.70(t, 1H); 8.01(d, 2H); 8.19(s, 1H)。
【０１４６】
実施例19：  エチル=3,8-ジメチル-12-(4-メチルピペリジノ)-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イルカーボネート：
クロロギ酸エチル(300μmol；28μl)を、実施例９の化合物(100μmol；40 mg)をピリジン(0.5ml)に溶解した溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで実施例17の化合物の製造法と同じ方法で処理した。生成物20mgが白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：0.88(d, 3H); 1.10-1.40(m, 12H); 1.59(m, 2H); 2.90-2.10(m, 2H); 2.35-2.50(m, 2H); 2.58(t, 1H); 2.80(d, 1H); 2.95-3.07(m, 2H); 3.40(d, 1H); 4.11-4.25(m, 3H); 4.43(dd, 1H); 4.70(m, 1H); 5.39(s, 1H); 8.13(s, 1H)。
【０１４７】
実施例20：  11-ヒドロキシ-12-イソブチルスルファニル-3-イソブチルスルファニルメチル-8-メチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
2-メチル-1-プロパンチオール(500μmol；54μl)を、ミカノライド(100μmol；30mg)とジメチルアミノピリジン(10μmol；1.2mg)をアセトン(１ml)に溶解した溶液に加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。生成物35mgが白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：0.96(m, 12H); 1.15(s, 3H); 1.77(m, 2H); 1.93(d, 2H); 2.50(m, 4H); 2.80-2.98(m, 4H); 3.39(m, 1H); 3.76(m, 1H); 4.07(d, 1H); 4.62(q, 1H); 5.52(s, 1H); 5.62(s, 1H); 8.06(s, 1H)。
【０１４８】
実施例21：  11-ヒドロキシ-12-イソブチルスルファニル-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン：
2-メチル-1-プロパンチオール(500μmol；54μl)を、ジヒドロミカノライド(100μmol；30mg)とジメチルアミノピリジン(10μmol；1.2mg)をアセトン(１ml)に溶解した溶液に加えた。得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、生成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。生成物25mgが白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：0.96(t, 6H); 1.13(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.78(m, 1H); 1.89(dd, 1H); 2.00(t, 1H); 2.48(m, 2H); 2.62(t, 1H); 2.82(d, 1H), 2.98(m, 1H); 3.78(m, 1H); 4.07(d, 1H); 4.57(m, 1H); 5.40(s, 1H); 5.61(d, 1H); 8.06(s, 1H)。
【０１４９】
実施例22：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=ベンゾエート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.21(s, 3H); 1.28(d, 3H); 1.98(dd, 1H); 2.08(t, 1H); 2.48(s, 6H); 2.66(t, 1H); 3.01(m, 1H); 3.51(d, 1H); 4.04(d, 1H); 4.71(m, 1H); 5.06(dd, 1H); 4.43(s, 1H); 7.58(m, 2H); 7.70(t, 1H); 8.01(d, 2H); 8.20(s, 1H)。
【０１５０】
実施例23：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=アセテート：
この化合物は実施例17の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.14(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.94(dd, 1H); 2.05(t, 1H); 2.08(s, 3H); 2.45(s, 6H); 2.62(t, 1H); 3.97(m, 1H); 3.32(m, 1H); 3.90(d, 1H); 4.68(m. 1H); 4.78(m, 1H); 5.39(s, 1H); 8.12(s, 1H)。
【０１５１】
実施例24：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=シクロヘキサンカルボキシレート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.14(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.08-1.48(m, 5H); 1.58(m, 1H); 1.68(m, 2H); 1.84(t, 2H); 1.93(dd, 1H); 2.03(t, 1H); 2.37(m, 1H); 2.44(s, 6H); 2.61(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.32(t, 1H); 3.87(d, 1H); 4.66(m, 1H); 4.77(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 8.12(s, 1H)。
【０１５２】
実施例25：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=4-フルオロベンゾエート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.20(s, 3H); 1.28(d, 3H); 1.97(dd, 1H); 2.08(t, 1H); 2.46(s, 6H); 2.65(t, 1H); 3.00(m, 1H); 3.50(d, 1H); 4.04(d, 1H); 4.71(m, 1H); 5.04(dd, 1H); 5.43(s, 1H); 7.41(t, 2H); 8.06(dd, 2H); 8.20(s, 1H)。
【０１５３】
実施例26：  11-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-4,14-ジオン塩酸塩：
塩酸溶液(0.3ミリモル；0.3 ml；１Nエーテル溶液)を、実施例16の化合物(0.22ミリモル；100 mg)をアセトン(２ml)に溶解した溶液に加えた。生成した沈殿物を濾過し、少量のアセトンで洗浄し、エーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。予測した生成物70mgが白色粉末の形で得られた。
【０１５４】
1H-NMR (DMSO)：0.14(d, 6H); 0.90(s, 9H); 1.15(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.85(dd, 1H); 2.05(t, 1H); 2.72(t, 1H); 2.90-3.25(m, 7H); 3.72(m, 1H); 3.93(m, 1H); 4.76(m,
2H); 5.46(s, 1H); 8.70(d, 1H); 11.64(s, 1H)。
【０１５５】
実施例27：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=ヘプタノエート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：0.86(t, 3H); 1.14(s, 3H); 1.20-1.35(m, 9H); 1.55(m, 2H); 1.95(dd, 1H); 2.02(t, 1H); 2.35(t, 2H); 2.44(s, 6H); 2.61(t, 1H); 2.96(m, 1H); 3.33(t, 1H); 3.89(d, 1H); 4.68(m, 1H); 4.77(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 8.12(s, 1H)。
【０１５６】
実施例28：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.21(s, 3H); 1.28(d, 3H); 2.01(dd, 1H); 2.06(t, 1H); 2.48(s, 6H); 2.66(t, 1H); 3.00(m, 1H); 3.55(d, 1H); 4.09(d, 1H); 4.73(m, 1H); 5.04(dd, 1H); 5.44(s, 1H); 7.96(d, 2H); 8.19(d, 2H); 8.21(s, 1H)。
【０１５７】
実施例29：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=2-チオフェンカルボキシレート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.20(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.99(m, 1H); 2.07(t, 1H); 2.49(s, 6H); 2.65(t, 1H); 3.00(m, 1H); 3.47(d, 1H); 4.00(d, 1H); 4.70(m, 1H); 5.01(dd, 1H); 5.43(s, 1H); 7.26(t, 1H); 7.87(d, 1H); 8.01(dd, 1H); 8.18(s, 1H)。
【０１５８】
実施例30：   12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=3,3-ジメチルブタノエート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.00(s, 9H); 1.15(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.94(dd, 1H); 2.03(t, 1H); 2.24(dd, 2H); 2.45(s, 6H); 2.62(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.32(d, 1H); 3.86(d, 1H); 4.65(m, 1H); 4.81(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 8.12(s, 1H)。
【０１５９】
実施例31:  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.22(s, 3H); 1.28(d, 3H); 2.01(dd, 1H); 2.08(m, 1H); 2.50(s, 6H); 2.66(t, 1H); 3.00(m, 1H); 3.52(d. 1H); 4.05(d, 1H); 4.71(m, 1H); 5.06(dd, 1H); 5.44(s, 1H); 7.50(t, 1H); 7.56(t, 1H); 8.09(t, 2H); 8.21(s, 1H); 8.27(s, 1H)。
【０１６０】
実施例32：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=フロエート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.19(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.97(dd, 1H); 2.07(t, 1H); 2.47(s, 6H); 2.64(t, 1H); 3.00(m, 1H); 3.46(d, 1H); 4.00(d, 1H); 4.70(m, 1H); 4.98(dd, 1H); 5.43(s, 1H); 6.72(d, 1H); 7.36(d, 1H); 8.03(s, 1H); 8.18(s, 1H)。
【０１６１】
実施例33：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=5-ニトロ-2-フロエート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.19(s, 3H); 1.28(d, 3H); 1.98(dd, 1H); 2.08(t, 1H); 2.45(s, 6H); 2.64(t, 1H); 3.00(m, 1H); 3.53(d, 1H); 4.08(d, 1H); 4.72(m, 1H); 4.97(dd, 1H); 5.44(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.80(d, 1H); 8.21(s, 1H)。
【０１６２】
実施例34：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=2-チオフェンカルボキシレート塩酸塩：
塩酸溶液(0.8ミリモル；0.8 ml；１Nエーテル溶液)を、実施例29の化合物(0.44ミリモル；196mg)をアセトン(４ml)に溶解した溶液に加えた。生成した沈殿物を濾過し、少量のアセトンで洗浄し、エーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥した。予測した生成物180mgが白色粉末の形で得られた。
【０１６３】
1H-NMR (DMSO)：1.23(s, 3H); 1.29(d, 3H); 1.90(dd, 1H); 2.13(t, 1H); 2.76(t, 1H); 2.85-3.25(m, 7H); 3.95(m, 1H); 4.78(m, 1H); 5.02(m, 1H); 5.38(m, 1H); 5.51(s, 1H); 7.29(t, 1H); 7.97(s, 1H); 8.08(d, 1H); 8.86(s, 1H); 12.12(s, 1H)。
【０１６４】
実施例35：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=2-チエニルアセテート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.14(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.94(dd, 1H); 2.04(m, 1H); 2.38(s, 6H); 2.61(t, 1H); 2.97(m, 1H); 3.37(d, 1H); 3.88(d, 1H); 4.00(d, 2H); 4.68(m, 1H); 4.78(dd, 1H); 5.39(s, 1H); 6.98(m, 2H); 7.43(d, 1H); 8.12(s, 1H)。
【０１６５】
実施例36：  12-(ジメチルアミノ)-3,8-ジメチル-4,14-ジオキソ-5,9,15-トリオキサテトラシクロ[11.2.1.0.2,6.08,10]ヘキサデカ-13(16)-エン-11-イル=フェノキシアセテート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.23(s, 3H); 1.35(d, 3H); 2.04(dd, 1H); 2.13(t, 1H); 2.58(s, 6H); 2.67(t, 1H); 3.06(m, 1H); 3.48(d, 1H); 4.08(d, 1H); 4.77(m, 1H); 4.86(m, 1H); 4.96(dd, 2H); 5.50(s, 1H); 7.05(m, 3H); 7.38(m, 2H); 8.23(s. 1H)。
【０１６６】
実施例37：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=4-tert-ブチルフェニルカルバメート：
4-tert-ブチルフェニルイソシアネート(250μmol；44 mg)を、実施例５の化合物(200μmol；67mg)を1,2-ジクロロエタン(10ml)に溶解した溶液に加えた。得られた溶液を60℃で20時間攪拌し、その後に溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカ上でアセトンとジクロロメタンの混合物(20/80)を使用して溶出した。残留物をエーテルに溶解し、濾過し、次いで減圧下で乾燥した。生成物36mgが白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.18(s, 3H); 1.25(s, 9H); 1.27(d. 3H); 1.95(dd, 1H); 2.08(t, 1H); 2.48(s, 6H); 2.64(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.37(m, 1H); 3.91(d, 1H); 4.69(m, 1H); 4.80(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 7.29(d, 2H); 7.38(d, 2H); 8.12(s, 1H); 9.67(s, 1H)。
【０１６７】
実施例38：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=チエン-2-イルカルバメート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.18(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.95(m, 1H); 2.06(m, 1H); 2.48(s, 6H); 2.64(t, 1H); 2.97(m, 1H); 3.36(m, 1H); 3.90(m, 1H); 4.68(m, 1H); 4.79(m, 1H); 5.40(s, 1H); 6.61(s, 1H); 6.82(s, 1H); 6.94(s, 1H); 8.13(s, 1H); 10.78(s, 1H)。
【０１６８】
実施例39：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-メトキシフェニルカルバメート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.17(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.94(dd, 1H); 2.05(t, 1H); 2.48(s, 6H); 2.63(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.37(m, 1H); 3.80(s, 3H); 3.87(d. 1H); 4.68(m, 1H); 4.80(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 6.90(t, 1H); 7.02(d, 1H); 7.09(t, 1H); 7.59(d, 1H); 8.12(s,1H); 8.59(s,1H)。
【０１６９】
実施例40：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2(メチルチオ)フェニルカルバメート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.17(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.95(dd, 1H); 2.08(t, 1H); 2.40(s, 3H); 2.48(s, 6H); 2.63(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.37(s, 1H); 3.84(d, 1H); 4.67(m, 1H); 4.80(dd, 1H); 5.39(s, 1H); 7.15-7.25(m, 3H); 7.32(t. 1H); 8.10(s, 1H); 8.90(s, 1H)。
【０１７０】
実施例41：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-エトキシフェニルカルバメート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.17(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.35(t, 3H); 1.95(dd, 1H); 2.05(t, 1H); 2.48(s, 6H); 2.63(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.34(m, 1H); 3.90(d, 1H); 4.07(q, 2H); 4.67(m, 1H); 4.79(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 6.90(t, 1H); 7.01(d, 1H); 7.07(t, 1H); 7.58(d, 1H); 8.12(s, 1H); 8.46(s, 1H)。
【０１７１】
実施例42：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=チエン-3-イルカルバメート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.18(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.95(dd, 1H); 2.05(m, 1H); 2.48(s, 6H); 2.64(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.36(m, 1H); 3.90(d, 1H); 4.68(m, 1H); 4.80(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 7.04(d, 1H); 7.22(s, 1H); 7.43(t, 1H); 8.12(s, 1H); 10.08(s, 1H)。
【０１７２】
実施例43：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=1-ベンゾチエン-3-イルカルバメート：
この化合物は実施例18の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.20(s, 3H); 1.28(d. 3H); 1.98(dd, 1H); 2.07(m, 1H); 2.48(s, 6H); 2.65(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.40(m, 1H); 3.97(d, 1H); 4.70(m, 1H); 4.82(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 7.40(m, 2H); 7.65(s, 1H); 7.95(d, 1H); 8.14(m, 2H); 10.00(s, 1H)。
【０１７３】
実施例44：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート：
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(200μmol；38mg)、N-tert-ブチルオキシカルボニルグリシン(200μmol；35mg)、トリエチルアミン(200μmol；28μl)及びジメチルアミノピリジン(10μmol；３mg)を、実施例５の化合物(200μmol；60mg)をジクロロメタン(５ml)に溶解した溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で３時間攪拌し、NaHCO3溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後にMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸留することにより除去した。残留物を、シリカ上でアセトンとジクロロメタンとの混合物(40/60)で溶出した。残留物をエーテルに溶解し、濾過し、次いで減圧下で乾燥した。生成物 25mgが白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.15(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.39(s, 9H); 1.92(dd, 1H); 2.05(t, 1H); 2.43(s, 6H); 2.62(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.35(t, 1H); 3.75(t, 2H); 3.84(d, 1H); 4.67(m, 1H); 4.81(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 7.25(t, 1H); 8.13(s, 1H)。
【０１７４】
実施例45：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=チエン-3-イルアセテート：
この化合物は実施例44の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.14(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.94(dd, 1H); 2.05(m, 1H); 2.37(s, 6H); 2.61(t, 1H); 2.97(m, 1H); 3.33(t, 1H); 3.77(s, 2H); 3.88(d. 1H); 4.67(m, 1H); 4.78(dd, 1H); 5.39(s, 1H); 7.04(d, 1H); 7.36(s, 1H); 7.50(t, 1H); 8.11(s, 1H)。
【０１７５】
実施例46：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=1-ベンゾチエン-3-イルアセテート：
この化合物は実施例44の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.13(s, 3H); 1.25(d, 3H); 1.94(dd, 1H); 2.04(t, 1H); 2.26(s, 6H); 2.60(t, 1H); 2.96(m, 1H); 3.32(m, 1H); 3.88(d, 1H); 4.04(s, 2H); 4.67(m, 1H); 4.74(dd, 1H); 5.38(s, 1H); 7.40(m, 2H); 7.64(s, 1H); 7.79(d, 1H); 7.99(d, 1H); 8.09(s, 1H)。
【０１７６】
実施例47：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=チオフェン-3-カルボキシレート：
この化合物は実施例44の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.19(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.97(dd, 1H); 2.07(t, 1H); 2.48(s, 6H); 2.65(t, 1H); 2.99(m, 1H); 3.46(d, 1H); 3.98(s, 1H); 4.70(m, 1H); 5.02(m, 1H); 5.43(s, 1H); 7.49(s, 1H); 7.69(s, 1H); 8.18(s, 1H); 8.40(s, 1H)。
【０１７７】
実施例48：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=5-フェニルチエン-2-イルカルバメート：
この化合物は実施例37の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.20(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.97(dd, 1H); 2.03(t, 1H); 2.38(s, 6H); 2.67(m, 1H); 2.98(m, 1H); 3.37(d, 1H); 3.94(m, 1H); 4.69(m, 1H); 4.81(m, 1H); 5.41(s, 1H); 6.60(s, 1H); 7.22(m, 2H); 7.36(t, 2H); 7.55(d, 2H); 8.14(s, 1H); 10.93(s, 1H)。
【０１７８】
実施例49：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=1-アダマンチルカルバメート：
この化合物は実施例37の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.14(s, 3H); 1.26(d, 3H); 1.60(s, 6H); 1.80-1.94(m, 6H); 1,94-2.09(m, 4H); 2.47(s, 6H); 2.62(t, 1H); 2.96(m, 1H); 3.21(d, 1H); 3.38(s, 1H); 3.76(s, 1H); 4.64(m, 2H); 5.37(s, 1H); 6.96(s, 1H); 8.05(s, 1H)。
【０１７９】
実施例50：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-ナフチルカルバメート：
この化合物は実施例37の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.20(s, 3H); 1.28(d, 3H); 1.96(dd, 1H); 2.07(t, 1H); 2.48(s, 6H); 2.66(t, 1H); 3.01(m, 1H); 3.37(m, 1H); 3.95(d, 1H); 4.70(m, 1H); 4.87(dd, 1H); 5.42(s, 1H); 7.38(t, 1H); 7.46(t, 1H); 7.55(d. 1H); 7.82(m, 3H); 8.10(s, 1H); 8.14(s, 1H); 10.01(s, 1H)。
【０１８０】
実施例51：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-tert-ブチル-6-メチルフェニルカルバメート：
この化合物は実施例37の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.14(s, 3H); 1,20-1.42(m, 12H); 1.92(dd, 1H); 2.05(m, 1H); 2.25(s, 3H); 2.52(s, 6H); 2.62(m, 1H); 2.95(m, 1H); 3.36(m, 1H); 3.88(m, 1H); 4.80-4.95(m, 2H); 5.40(s, 1H); 7.13(m, 2H); 7.22(s, 1H); 8.13(s, 1H); 8.69(s, 1H)。
【０１８１】
実施例52：  8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2,5-ジメトキシフェニルカルバメート：
この化合物は実施例37の化合物の合成について記載した方法と同様の方法で得た。予測した生成物が白色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO)：1.17(s, 3H); 1.27(d, 3H); 1.94(dd, 1H); 2.06(m, 1H); 2.48(s, 6H); 2.64(t, 1H); 2.98(m, 1H); 3.33(m, 1H); 3.69(s, 3H); 3.76(s, 3H); 3.89(d, 1H); 4.68(m, 1H); 4.80(dd, 1H); 5.40(s, 1H); 6.63(d, 1H); 6.94(d, 1H); 7.32(s, 1H); 8.12(s, 1H); 8.58(s, 1H)。
【０１８２】
β）実施例53〜69：
実施例53〜69の化合物は一般式(III)で示される化合物である。これらの化合物は、以下に記載のようにして保持時間及び分子質量ピーク(MH＋)によって特定される。
前記化合物は、液体クロマトグラフィー(LC)によって測定される保持時間(r.t)(分で表される)及び質量分光分析(MS)によって測定される分子ピーク(MH＋)によって特定され、エレクトロスプレー源を備えた単一の四重極質量分析計(Micromass, Platform model)を50％valleyに対して0.8 da(0.8da to 50% valley)の分解能で使用した。以下の実施例53〜69については、示した結果に対応する溶出条件は次の通りである：すなわち、アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸が50-950-0.2の混合物(Ａ)をアセトニトリル−水が950-50の混合物(Ｂ)に8.5分の時間にわたって直線勾配で変え、次いで純粋な混合物Ｂで10.5分間溶出する。
【０１８３】
実施例53：  2-メチル-5-{[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ}-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
4-(2-アミノエチル)モルホリン51.2μl(0.39ミリモル；３当量)を、5-メトキシ-2-メチル-4,7-ジオキソベンゾチアゾール27mg(0.129ミリモル)を無水エタノール２mlに溶解した溶液に加えた。この反応混合物を還流下で18時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカカラムで精製した(溶出液：ジクロロメタン中にメタノール５％)。予測された化合物が赤色粉末の形で得られた。
1H-NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：7.45(t, 1H, NH); 5.49(s, 1H, CH); 3.58-3.55(m, 4H, 2CH2); 3.26(t, 2H, CH2); 2.75(s, 3H, CH3); 2.54(t, 2H, CH2); 2.42-2.40(m, 4H, 2CH2)
MS-LC: MH＋＝308.25； r.t.＝6.89分。
【０１８４】
実施例54〜66の化合物は、実施例53について使用した方法と同様の方法で得た。
実施例54：  5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
1H-NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：7.34(t, 1H, NH); 5.48(s, 1H, CH); 3.24-3.20(m, H, CH2); 2.77(s, 3H, CH2); 2.47(m, 2H, CH2); 2.18(s, 6H, 2CH3)
MS-LC：MH＋＝266.27； r.t.＝6.83分。
【０１８５】
実施例55：  5-{(6-(ジメチルアミノ)ヘキシル]アミノ}-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
MS-LC：MH＋＝322.33； r.t.＝7.36分。
【０１８６】
実施例56：  5{[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]アミノ}-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
1H-NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：8.62(t, 1H, NH); 5.45(s, 1H, CH); 3.07-3.06(m, 2H, CH2); 2.74(s, 3H, CH3); 2.29-2.30(m, 2H, CH2); 2.27(s, 6H, 2CH3); 0.93(s, 6H, 2CH3)
MS-LC：MH＋＝308.32； r.t.＝7.16分。
【０１８７】
実施例57：  2-メチル-5-{[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
1H-NMR (DMSO d6, 400MHz, δ)：8.14(t, 1H, NH); 5.46(s, 1H, CH); 3.25-3.26(m, 2H, CH2); 3.21-3.19(m, 2H, CH2); 2.74(s, 3H, CH3); 2.49-2.48(m, 2H, CH2); 2.37-2.32(m, 6H, 3CH2); 2.16(s, 3H, CH3); 1.72(t, 2H, CH2)
MS-LC：MH＋＝335.34； r.t.＝6.87分。
【０１８８】
実施例58：  5-[(1-エチルヘキシル)アミノ]-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
MS-LC：MH＋＝307.32； r.t.＝11.45分。
【０１８９】
実施例59：  5-[(1-アダマンチルメチル)アミノ]-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
MS-LC：MH＋＝343.31； r.t.＝11.73分。
【０１９０】
実施例60:   2-メチル-5-[(2-チエニルメチル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
MS-LC：MH＋＝291.16； r.t.＝9.24分。
【０１９１】
実施例61：  5-[(3-クロロベンジル)アミノ]-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
MS-LC：MH＋＝319.24； r.t.＝9.95分。
【０１９２】
実施例62：  2-メチル-5-[(4-ピリジニルメチル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
MS-LC：MH＋＝286.13； r.t.＝6.97分。
【０１９３】
実施例63：  2-メチル-5-(プロピルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
MS-LC：MH＋＝237.16； r.t.＝8.74分。
【０１９４】
実施例64：  5-{[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]アミノ}-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
MS-LC：MH＋＝303.17； r.t.＝7.07分。
【０１９５】
実施例65：  4-{2-[(2-メチル-4,7-ジオキソ-4,7-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)アミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミド：
MS-LC：MH＋＝378.10； r.t.＝8.31分。
【０１９６】
実施例66：  5-(4-ベンジル-1-ピペラジニル)-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン：
MS-LC：MH＋＝354.19； r.t.＝7.53分。
【０１９７】
実施例67：  5-アニリノ-2-エチル-4,7-ジヒドロベンゾ[d][1.3]オキサゾール-4,7-ジオン：
67.1)  2-エチル-4-ニトロベンゾ[d][1.3]オキサゾール：
2-アミノ-3-ニトロフェノール(１当量)、オルトプロピオン酸トリエチル(２当量)及びp-トルエンスルホン酸(触媒量)の混合物を110℃で、前記アミノフェノールが消失するまで〔これは薄層クロマトグラフィー(２時間)で確認される〕攪拌した。得られた反応混合物を冷却した後に、トルエンに溶解し、減圧下で蒸発させ、次いでイソプロパノールで処理した。精製した沈殿物を濾過して回収し、イソプロパノール及びイソペンタンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して褐色−紫色固体を得た。
1H-NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：8.15(dd, 2H); 7.58(t, 1H); 3.06(q, 2H); 1.38(t,3H) MS-LC：MH＋＝193.02； r.t.＝9.23分。
【０１９８】
67.2)  2-エチルベンゾ[d][1.3]オキサゾール-4-アミン：
2-エチル-4-ニトロベンゾ[d][1.3]オキサゾールを、10％(0.01当量)パラジウムカーボンの存在下に溶媒としてメタノール８バールの圧力下で水素添加した。触媒を濾過して分離し、メタノールを減圧下で除去した。残留物をエチルエーテルに溶解して、淡紫色個体を得、これを濾過して回収し、乾燥した。融点：46℃
1H-NMR (DMSO d6, 400MHz,δ)：6.97(t, 1H); 6.72(d, 1H); 6.47, d, 1H); 5.45(s, 2H); 2.87(q, 2H); 1.32(t, 3H)
MS-LC：MH＋＝162.99； r.t.＝8.72分。
【０１９９】
67.3)  1-エチル-4,7-ジヒドロベンゾ[d][1.3]オキサゾール-4,7-ジオン：
[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(2.2当量)をアセトニトリルと水の混合物(80/20)に溶解した溶液を、2-エチルベンゾ[d][1.3]オキサゾール-4-アミン(１当量)を−５℃に維持した上記と同じアセトニトリル/水混合物に溶解した溶液に滴加した。次いで、得られた反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して褐色ペーストを得た。シリカゲルを用いて中圧力でクロマトグラフィーで精製して、ジイソプロピルエーテルに溶解した後に黄色結晶質固体を得た。融点：99℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：6.75(dd, 2H); 2.99(q, 2H); 1.45(t, 3H)
MS-LC：MH＋＝177.83； r.t.＝8.29分。
【０２００】
67.4)  5-アニリノ-2-エチル-4,7-ジヒドロベンゾ[d][1.3]オキサゾール-4,7-ジオン：
2-エチル-4,7-ジヒドロベンゾ[d][1.3]オキサゾール-4,7-ジオン(１当量) とアニリン (1.1当量)の混合物を、エタノール中で１時間攪拌下で保持した。反応混合物の色が暗紫色に変った。濃縮した後に、残留物をクロマトグラフィーによりシリカを用いて中圧力で精製して紫色粉末を得た。融点：200℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：9.38(s, 1H); 7.44(t, 2H); 7.36(d, 2H); 7.22(t, 1H); 5.69(s; 1H); 2.94(q, 2H); 1.29(t, 3H)
MS-LC：MH＋＝269.11； r.t.＝9.76分。
【０２０１】
実施例68：  5-アニリノ-6-クロロ-2-エチル-4,7-ジヒドロベンゾ[d][1.3]オキサゾール-4,7-ジオン：
5-アニリノ-2-エチル-4,7-ジヒドロベンゾ[d][1.3]オキサゾール-4,7-ジオン(１当量)を酢酸に溶解した溶液を、周囲温度でN-クロロコハク酸イミド(1.1当量)で処理した。反応混合物を攪拌下で２時間保持した後に濃縮し、エタノールに溶解し、次いで再度濃縮した。、残留物をクロマトグラフィーによりシリカを用いて中圧力で精製して紫色粉末を得た。融点：159℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：9.39(s, 1H); 7.30(t, 2H); 7.11(m, 3H); 2.96(q, 2H);
1.30(t,3H)
MS-LC：MH＋＝303.01； r.t.＝10.28分。
【０２０２】
実施例69：  2-エチル-5-(4-フルオロアニリノ)-4,7-ジヒドロベンゾ[d][1.3]オキサゾール-4,7-ジオン：
使用した実験方法は、第４工程及び最終工程でアニリンに代えて４-フルオロアニリンを使用した以外は実施例64に記載の方法と同じ方法であった。融点：232℃
1H-NMR (CDCl3, 400MHz,δ)：9.38(s, 1H); 7.37(t, 2H); 7.26(t, 2H); 5.57(s, 1H);
2.93(q, 2H); 1.30(t,3H)
MS-LC：MH＋＝287.09； r.t.＝9.88分。
【０２０３】
γ）実施例70〜102：
実施例70〜102の化合物は一般式(IV)で示される化合物である。
【０２０４】
実施例70：  8-ブロモ-4-[2-(5-メチル-4-イミダゾリルメチルチオ)-エチルアミノ]-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
この化合物は米国特許第4,565,815号明細書に記載の方法に従って製造した。質量分析（エレクトロスプレー）：416.0
【０２０５】
実施例71：  8-ブロモ-4-{2-{[5-(ジメチルアミノ)メチル-2-フラニル]メチル}チオ}エチルアミノ-2-メチルチオピラゾロト[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
この化合物は米国特許第4,565,815号明細書に記載の方法に従って製造した。質量分析（エレクトロスプレー）：459.1
【０２０６】
実施例72：  8-ブロモ-4-(3-(1-イミダゾリル-プロピルアミノ)-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
1-(3-アミノプロピル)イミダゾール60μlを、8-ブロモ-4-クロロ-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン(50 mg)をクロロホルム２mlとメタノール２mlの混合物に溶解した溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物をクロロホルムと水の間に分配した。次いで、有機相をMgSO4で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた後に、残留物を溶出液としてクロロホルム/メタノール混合物(4/1)を使用してシリカゲルを用いた分取クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム／メタノール混合物で抽出し、次いで溶媒を全圧下で蒸発乾固した。白色固体が得られた。薄層クロマトグラフィー(シリカゲル；クロロホルム/メタノールが4/1の混合物): Ｒf＝0.32。質量分析(エレクトロスプレー)：368.4； 370.1。
【０２０７】
実施例73〜80の化合物は、実施例72の方法と同様の方法に従って製造した。
実施例73：  8-ブロモ-4-[(3-ピリジル)メチルアミノ]-2-メチルチオ-ピラゾロ[1.5-a]-1,3,5-トリアジン
質量分析(エレクトロスプレー)：351.0; 353.0
実施例74：  8-ブロモ-4-(3-クロロアニリノ)-2-メチルチオ-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
質量分析(エレクトロスプレー)：369.9; 371.9
実施例75：  8-ブロモ-2-メチルチオ-4-(4-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
質量分析(エレクトロスプレー)：351.0; 352.9
実施例76：  8-ブロモ-2-メチルチオ-4-(2-ピリジルエチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
質量分析(エレクトロスプレー)：365.0; 366.9
【０２０８】
実施例77：  8-ブロモ-2-メチルチオ-4-(2-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
白色固体。質量分析(エレクトロスプレー)：351.0; 352.9
実施例78：  8-ブロモ-2-メチルチオ-4-(4-フルオロフェニルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
白色固体。質量分析(エレクトロスプレー)：367.9; 369.9
実施例79：  8-ブロモ-2-メチルチオ-4-(3-フルオロフェニルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
白色固体。質量分析(エレクトロスプレー)：367.9; 369.8
実施例80：  8-ブロモ-2-メチルチオ-4-[4-N-メチルピペラジニル)アニリノ]-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
白色固体。融点：223〜224℃。
【０２０９】
実施例81：  8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-クロロアニリノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
81.1)  8-ブロモ-4-(3-クロロアニリノ)-2-メチルチオキソ-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
8-ブロモ-4-(3-クロロアニリノ)-2-メチルチオ-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
(200 mg；8-ブロモ-4-クロロ-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジンと3-クロロアニリンとから出発して実施例72〜74の化合物について使用した方法と同様の方法で製造した)をクロロホルム５mlに溶解した溶液に、m-クロロ過安息香酸280 mgを加えた。混合物を周囲温度で一夜攪拌した。得られた反応混合物をクロロホルム(10 ml)で希釈し、
NaHSO3水溶液で洗浄し、次いでNaHC03で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。褐色固体200 mgが得られた。質量分析(エレクトロスプレー)：402.0； 404.0
81.2)  8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-クロロアニリノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
R-バリノールをプロパノールに溶解した溶液２ml(50 mg/ml)を、中間体81.1(130 mg)をクロロホルム５mlに部分懸濁した部分懸濁液に加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を溶出液としてクロロホルム／アセトン混合物(９：１)を使用してシリカゲルを用いた分取クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−アセトン混合物で抽出し、次いで溶媒を全圧下で蒸発乾固した。褐色固体が得られた。TLC(シリカゲル；クロロホルム/アセトンが９/１の混合物)：Ｒf＝0.28。質量分析(エレクトロスプレー)：425.1; 427.0
【０２１０】
実施例82〜86の化合物は、実施例81の方法と同様の方法に従って製造した。
実施例82：  8-ブロモ-2-(2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-クロロアニリノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
淡黄色固体。質量分析(エレクトロスプレー)：436.1; 438.1
実施例83：  8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-オキシド-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
淡黄褐色液体。質量分析＝422.1
実施例84：  8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-フルオロフェニルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
質量分析(エレクトロスプレー)：424.9
実施例85：  8-ブロモ-2-(4´-ヒドロキシエチルピペラジニル)-4-(3-オキシド-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
質量分析(エレクトロスプレー)：451.0
実施例86：  8-ブロモ-2-(4´-ヒドロキシエチルピペラジニル)-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
質量分析(エレクトロスプレー)：435.0
【０２１１】
実施例87：  2,4-ビス-(3-ピリジルメチルアミノ)-8-ブロモ-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
8-ブロモ-4-クロロ-2-メチルチオ-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン(270 mg) をクロロホルム10mlに溶解した溶液に、m-クロロ過安息香酸430 mgを加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌した。４当量の3-アミノメチルピリジンを加え、混合物を周囲温度で一夜攪拌した。クロロホルム(20 ml)で希釈し、水洗した後に、回収した有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を溶出液としてクロロホルム/メタノール混合物(95／５)を使用してシリカゲルを用いた分取クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、溶媒を減圧下で蒸発乾固した。黄色固体が得られた。TLC(シリカゲル；クロロホルム/メタノールの９/１混合物)：Ｒf＝0.33
質量分析(エレクトロスプレー)：411.2; 413.2
【０２１２】
実施例88：  2,4-ビス-(2-ピリジルメチルアミノ)-8-ブロモ-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
この化合物は、実施例86について記載した操作方法と同様の方法に従って製造した。黄色固体。質量分析(エレクトロスプレー)：383.1; 385.1
【０２１３】
実施例89：  8-アセチル-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a]-
1,3,5-トリアジン
2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ-[1,5-a]-1,3,5-トリアジン(110 mg)をジクロロメタン15 mlに溶解した溶液に、連続して213mgのAlCl3 、次いで90μlの塩化アセチルを加えた。この混合物を４時間還流させた。クロロホルム(20 ml)で希釈した後に、混合物を希HClで酸性にし、次いでNaHCO3水溶液で塩基性にし、次いで回収した有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。残留物を、溶出液としてクロロホルム/アセトン混合物(９：１)を使用してシリカゲルを用いた分取クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。白色固体65mgが得られた。TLC(シリカゲル；クロロホルム/アセトンの９/１混合物)：Ｒf＝0.18。質量分析(エレクトロスプレー)：315.1
【０２１４】
実施例90：  8-ジメチルアミノメチル-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン(50mg)及び(クロロメチレン)-ジメチルアンモニウムクロリド(２当量)をアセトニトリルとジメチルホルムアミドの混合物(４：１；混合物で10ml)に溶解した溶液を４時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。残留物をエタノール20 mlに溶解し、過剰量のNaBH4で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後に、反応混合物に酢酸を加えて過剰の試薬を分解した。溶媒を減圧下で除去した後に、残留物をCHCl3と水の間で分配した。回収した有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後に、残留物を、溶出液としてクロロホルム−メタノール混合物(３：１)を使用してシリカゲルを用いた分取クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。黄赤色粉末19 mgが得られた。TLC(シリカゲル； クロロホルム/メタノールの３/１混合物)：Ｒf＝0.19。質量分析(エレクトロスプレー)：330.1
【０２１５】
実施例91：  8-ホルミル-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン（100 mg) 及び (クロロメチレン)-ジメチルアンモニウムクロリド(４当量)をアセトニトリル−ジメチルホルムアミド混合物(4：1； 50ml)に溶解した溶液を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、次いで0.5Ｍ酢酸ナトリウム水溶液25に溶解した。周囲温度で４時間攪拌した後に、大部分のテトラヒドロフランを減圧下で除去した。濃縮残留物をクロロホルムと水の間で分配した。次いで、回収した有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて8-ホルミル-2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジンを得た。TLC(シリカゲル； クロロホルム/メタノール混合物＝９/１)：Ｒf＝0.5。質量分析(エレクトロスプレー)：301.0●
実施例92：  8-モルホリノメチル-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-2-メチルチオピラゾロ[1,3-a]-1,3,5-トリアジン
8-ホルミル-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン(90mg)と モルホリン(52mg)とを１％酢酸含有ジクロロエチレン40mlに溶解した溶液に、３Åモレキュラーシーブ(0.5g)とNa(OAc)3BH(134mg)とを加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をクロロホルム(50ml)で希釈した。次いで、得られた溶液をNaHCO3水溶液及びNaCl水溶液で洗浄し、その後にMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に、残留物を、溶出液としてクロロホルム/メタノール混合物(９：１)を使用してシリカゲルを用いた分取クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。白味を帯びた固体26mgが得られた。TLC(シリカゲル； クロロホルム/メタノール混合物＝９/１)：Ｒf＝0.19。質量分析(エレクトロスプレー)：372.2
【０２１６】
実施例93：  8-[(1,3-ジヒドロ-2-オキソインドール)-3-イリデンメチル)-2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
8-ホルミル-2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン(70 mg)、オキソインドール(64 mg)及びピペリジン１滴の混合物をエタノール７時間還流させた。反応混合物の温度を周囲温度に戻した後に、濾過して黄色固体を回収し、乾燥した。TLC(シリカゲル； クロロホルム/メタノール混合物＝９/１：Ｒf＝0.49)。質量分析(エレクトロスプレー)：416.2
【０２１７】
実施例94：  8-(グアニジノアミノメチレン)-2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
この化合物は、オキソインドールをアミノグアニジン炭酸水素塩に代えた以外は実施例93に記載の操作方法と同様の操作方法に従って製造した。褐色固体。質量分析(エレクトロスプレー)：359.2
【０２１８】
実施例95：  8-ブロモ-2-メチルチオキソ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
この化合物は、中間体81.1について記載した操作方法と同様の操作方法に従って製造した。暗黄色粉末。融点：70〜71℃。
【０２１９】
実施例96：  8-ブロモ-2-メチルチオキソ-4-(3-クロロアニリノ)ピラゾロ[1,5a]-1,3,5-トリアジン
それは中間体81.1である。
【０２２０】
実施例97：  8-[(1,3-ジヒドロ-2-オキソインドール)-3-イリデンメチル]-2-メチルチオ-4-[3-(1-イミダゾリル)プロピルアミノ]ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
この化合物は、8-ホルミル-2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5a]-1,3,5-トリアジンを8-ホルミル-2-メチルチオ-4-[3-(1-イミダゾリル)プロピルアミノ]ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジンに代えた以外は実施例93について記載した操作方法と同様の操作方法に従って製造した。黄色固体。質量分析(エレクトロスプレー)：433.2
【０２２１】
実施例98：  8-シアノ-2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
この化合物は、実施例91の化合物(１当量)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(２当量)、ギ酸ナトリウム(10当量)及びギ酸(100当量)を含有する混合物を加熱還流することによって製造した〔J. Chem. Soc., (1965), 1564参照〕。淡黄色固体。質量分析(エレクトロスプレー)：298.2
【０２２２】
実施例99：  8-(N-メチルピペラジノメチル)-2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
この化合物は、モルホリンをN-メチルピペラジンに代えた以外は実施例92について記載した操作方法と同様の操作方法に従って製造した。褐色固体。質量分析(エレクトロスプレー)：385.4； 386.4
【０２２３】
実施例100：  2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
4-クロロ-2-メチルチオピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン(2.0g)をクロロホルム40 ml及びメタノール14 mlに溶解した溶液に、3-アミノメチルピリジン(3.0g)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した後に、残留物をクロロホルム及び水の間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。残留混合物を、溶出液としてクロロホルム/メタノール混合物(19：１)を使用してシリカゲルを用いたクロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。白色固体1.47gが得られた、TLC(シリカゲル； クロロホルム/メタノール混合物＝19/１)：Ｒf＝ 0.58。質量分析(エレクトロスプレー)：273.1
【０２２４】
実施例101：  2-メチルチオ-8-ニトロ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン(50mg; 実施例100の化合物) を無水酢酸６mlに懸濁した懸濁物に硝酸第二銅(70mg)を加えた。得られた混合物を周囲温度で一夜攪拌し、その後に、クロロホルムとNaHCO3飽和水溶液の間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させて乾固した。残留物を、溶出液としてクロロホルム−メタノール混合物(15：１)を使用してシリカゲルを用いた分取クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物で抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させると、予測した生成物が白みを帯びた固体の形で得られた。薄層クロマトグラフィー(シリカゲル； クロロホルム−メタノール混合物 ９：１)：Ｒf＝0.46。質量分析(エレクトロスプレー)：318.1
【０２２５】
実施例102：  8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-ピリジルメチルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
102.1)  8-ブロモ-2-メチルチオキソ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-
1,3,5-トリアジン
8-ブロモ-2-メチルチオ-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン塩酸塩(100mg)をエタノール−水の混合物(１:１；50ml)に溶解した溶液に、オキソン10mgを加えた。15分後に、混合物を水(20ml)で希釈し、NaHCO3を加えて前記混合物を塩基性にし、クロロホルム−メタノール混合物(９:１)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を除去して予測した生成物を淡黄色固体(100 mg)の形で得た。質量分析(エレクトロスプレー)：367.2； 369.2
102.2)  8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン
中間体33.1(100 mg)とR-バリノール(２当量；60mg)と３mlのCH3CNとの混合物を３時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をクロロホルム-メタノール混合物(9：1；30ml)に溶解し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固し、残留物を、溶出液としてクロロホルム−メタノール混合物(19：1)を使用してシリカゲルを用いた分取クロマトグラフィーに供した。適当な画分を単離し、クロロホルム−メタノール混合物を使用して抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去して乾固した。予測した生成物が白みを帯びた無定形固体の形で得られた(50mg)。薄層クロマトグラフィー(シリカゲル；クロロホルム−メタノール混合物 ９：1)：Ｒf＝0.32。質量分析(エレクトロスプレー)：406.2； 408.2
【０２２６】
薬理学的研究
本発明の有用性を例証するために、ヒト大腸細胞の腫瘍株HT29に対するジヒドロミカノライド(Ａ1)又は8-(ジメチルアミノ)-3,10a-ジメチル-2,6-ジオキソデカヒドロ-4,7-メテノフロ[3,2-c]オキシレノ[f]オキサシクロウンデシン-9-イル=2-ナフチルカルバメート塩酸塩(Ａ2)による治療効果を、下記の抗癌剤：すなわち、
−  シスプラチン(化合物Ｂ1)；
−  7-(2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル)-8-(シクロヘキシルメチル)-2-フェニル-
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン(化合物Ｂ2)；
−  8-ブロモ-2-(1R-イソプロピル-2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-(3-ピリジルメチルアミノ)-ピラゾロ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン(化合物Ｂ3)；
−  4-(2-ブロモフェニル)-1-(2-(1-((4-シアノ-3-メトキシ)フェニルメチル)イミダゾ--5-イル)-1-オキソエチル)-1,2-ジヒドロ-8-フルオロイミダゾール[1,2a][1,4]-ベンゾジアゼピン(化合物Ｂ4)；及び
−  5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-4,7-ジオン塩酸塩(化合物Ｂ5)
と組み合わせて研究する。
【０２２７】
1) 方法
細胞株
前記の細胞株HT-29(ヒト大腸癌細胞)をAmerican Tissue Culture Collection(米国メリーランド州ロックビル所在)から入手した。
【０２２８】
生体外での細胞増殖の測定
前記HT-29細胞(細胞4000個／ウエル)を96ウエルのプレート上で培養した。０日（すなわち当日）に、これらの細胞を、10％の加熱不活性化したウシ胎児血清(Gibco-Brl,
Cergy-Pontoise, France)、50000単位/リットルのペニシリン及び50mg/lのストレプトマイシン(Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France)及び２mMのグルタミン(Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France)を補足したダルベッコの変性イーグル培地(Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) 90μlに接種した。
同時に、種々の濃度の試験すべき化合物を単独で又は組み合わせて用いて、細胞を120時間処理した。
この時間の最後に、細胞増殖の定量を、ホルマザン(Boehringer Mannheim, Meylan, France)の生成をもたらす生存細胞中でのミトコンドリアヒドロゲナーゼによるテトラゾリウム塩WST1の切断に基づいた比色試験によって評価した。
これらの試験は、試験する単一の物質について及びそれぞれの組み合わせについて６回の測定を４回行った。これにより、それぞれの処理の最後に生存細胞の個数の測定が可能になる。
【０２２９】
2）結果：
試験した組み合わせについて得られた結果を、以下に示す表Ｉ〜VIに報告する。
表に報告した結果は、ジヒドロミカノライドを化合物Ｂ1又は化合物Ｂ2 と組み合わせて含有してなる物質が、ヒト腫瘍細胞HT29の生体外増殖をそれぞれ個々の物質よりも著しく阻害することができることを明らかにしている。化合物Ｂ2 、Ｂ3 、Ｂ4 及びＢ5 と共に試験したジヒドロミカノライドの類縁体についても同様であった。
【０２３０】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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