(57)【要約】本発明は、ａ）式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１、Ｘおよびｎは、本明細書中で記述した値のいずれかを有する）またはその薬学的に受容可能な塩；およびｂ）放射性核種を含有する錯体を提供する。これらの錯体は、診断薬および治療薬として有用である。本発明はまた、本発明の錯体を調製するのに有用な方法および中間体だけでなく、治療方法および診断方法を提供する。本発明は、骨を標的にし、それゆえ、診断剤（例えば、造影剤）および治療剤（例えば、骨髄の抑制、癌の治療、骨の痛みの治療、または他の骨関連疾患の治療）として有用な構造上異なる一群の放射性核種錯体に関する。
2004536034.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錯体であって、以下：
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって：
【化１】
2004536034.tif 000024
ここで、
各Ｒ１は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシで置換され；
各Ｘは、独立して、（ＣＨ２）ｎまたは
【化２】
2004536034.tif 000025
であり、そして
各ｎは、独立して、２、３または４であり；ここで、式Ｉの該化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個以上の炭素上にて、１個以上の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換され；ここで、Ｙは、リンカー基であり；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である、化合物；および
ｂ）検出可能または治療用放射性核種、
を含有する、錯体。
【請求項２】
各Ｒ１が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、カルボキシで置換されている、請求項１に記載の錯体。
【請求項３】
各Ｒ１が、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルである、請求項１に記載の錯体。
【請求項４】
各Ｒ１が、カルボキシメチルである、請求項１に記載の錯体。
【請求項５】
各ｎが、独立して、２または３である、請求項１に記載の錯体。
【請求項６】
各ｎが、２である、請求項１に記載の錯体。
【請求項７】
前記リンカー基Ｙが、約５オングストローム〜約１００オングストロームの長さである、請求項１に記載の錯体。
【請求項８】
前記リンカー基が、約１０オングストローム〜約５０オングストロームの長さである、請求項１に記載の錯体。
【請求項９】
式Ｉの前記化合物が、Ｒ１の炭素以外の炭素上にて、１個または２個の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されており、ここで、ｍが、１、２、３、４、５または６である、請求項１に記載の錯体。
【請求項１０】
前記リンカー基Ｙが、アミノ酸、ペプチド、糖類または二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、必要に応じて、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の錯体。
【請求項１１】
前記リンカー基Ｙが、アミノ酸である、請求項１０に記載の錯体。
【請求項１２】
前記アミノ酸が、非親油性である、請求項１１に記載の錯体。
【請求項１３】
前記リンカー基Ｙが、糖類である、請求項１０に記載の錯体。
【請求項１４】
前記糖類が、単糖類、二糖類または三糖類である、請求項１３に記載の錯体。
【請求項１５】
前記糖類が、多糖類である、請求項１３に記載の錯体。
【請求項１６】
前記リンカー基Ｙが、ペプチドである、請求項１０に記載の錯体。
【請求項１７】
前記ペプチドが、２個〜２５個のアミノ酸残基を含有する、請求項１６に記載の錯体。
【請求項１８】
前記アミノ酸残基が、非親油性である、請求項１７に記載の錯体。
【請求項１９】
前記リンカー基Ｙが、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、必要に応じて、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１０に記載の錯体。
【請求項２０】
前記リンカー基Ｙが、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１０に記載の錯体。
【請求項２１】
前記リンカー基Ｙが、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、必要に応じて、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１０に記載の錯体。
【請求項２２】
前記リンカー基Ｙが、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１０に記載の錯体。
【請求項２３】
各−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍが、独立して、４−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−ベンジル；４−［４−（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−ベンジル；４−［４−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−｛［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−プロピオニルアミノ）ベンジル；４−（４−｛ビス−［（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛３−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−２−［（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−メチル］−［プロピオニルアミノ｝−ベンジル；４−（４−｛ビス［（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛４−［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−ブチリルアミノ｝−ベンジル；または４−［４−（ビス−｛［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジルである、請求項１に記載の錯体。
【請求項２４】
式Ｉの前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の錯体であって：
【化３】
2004536034.tif 000026
ここで、
各Ｒ１は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換され；各ｎは、独立して、２、３または４であり；ここで、式（ＩＩ）の該化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個以上の炭素上にて、１個以上の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換され；ここで、Ｙは、リンカー基であり；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である、
錯体。
【請求項２５】
各Ｒ１が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、カルボキシで置換されている、請求項２４に記載の錯体。
【請求項２６】
各Ｒ１が、カルボキシメチルである、請求項２４に記載の錯体。
【請求項２７】
式ＩＩの前記化合物が、Ｒ１の炭素以外の炭素上にて、１個または２個の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている、請求項２４に記載の錯体。
【請求項２８】
式ＩＩの前記化合物が、炭素上にて、１個の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている、請求項２４に記載の錯体。
【請求項２９】
前記リンカー基Ｙが、アミノ酸、ペプチド、糖類または二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、必要に応じて、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２４に記載の錯体。
【請求項３０】
前記リンカー基Ｙが、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、必要に応じて、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項２４に記載の錯体。
【請求項３１】
各−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍが、独立して、４−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−ベンジル；４−［４−（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−ベンジル；４−［４−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−｛［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−プロピオニルアミノ）ベンジル；４−（４−｛ビス−［（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛３−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−２−［（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−メチル］−［プロピオニルアミノ｝−ベンジル；４−（４−｛ビス［（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛４−［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−ブチリルアミノ｝−ベンジル；または４−［４−（ビス−｛［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジルである、請求項２４に記載の錯体。
【請求項３２】
式Ｉの前記化合物が、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の錯体であって：
【化４】
2004536034.tif 000027
ここで、
各Ｒ１は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換され；ここで、式ＩＩＩの該化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個以上の炭素上にて、１個以上の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換され；ここで、Ｙは、リンカー基であり；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である、
錯体。
【請求項３３】
各Ｒ１が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、カルボキシで置換されている、請求項３２に記載の錯体。
【請求項３４】
各Ｒ１が、カルボキシメチルである、請求項３２に記載の錯体。
【請求項３５】
式ＩＩＩの前記化合物が、１個または２個の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている、請求項３２に記載の錯体。
【請求項３６】
式ＩＩＩの前記化合物が、１個の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている、請求項３２に記載の錯体。
【請求項３７】
前記リンカー基Ｙが、アミノ酸、ペプチド、糖類または二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、必要に応じて、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項３２に記載の錯体。
【請求項３８】
前記リンカー基Ｙが、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、必要に応じて、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項３２に記載の錯体。
【請求項３９】
各−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍが、独立して、４−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−ベンジル；４−［４−（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−ベンジル；４−［４−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−｛［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−プロピオニルアミノ）ベンジル；４−（４−｛ビス−［（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛３−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−２−［（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−メチル］−［プロピオニルアミノ｝−ベンジル；４−（４−｛ビス［（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛４−［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−ブチリルアミノ｝−ベンジル；または４−［４−（ビス−｛［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジルである、請求項３２に記載の錯体。
【請求項４０】
各Ｒ１が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換され、ここで、前記環が、炭素上にて、−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている、請求項３２に記載の錯体またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４１】
式Ｉの前記化合物が、式ＩＶの化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の錯体であって：
【化５】
2004536034.tif 000028
ここで、
各Ｒ１は、独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換され；各ｎは、独立して、２、３または４であり；ここで、式ＩＶの該化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個以上の炭素上にて、１個以上の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換され；ここで、Ｙは、リンカー基であり；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である、
錯体。
【請求項４２】
各Ｒ１が、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、カルボキシで置換されている、請求項４１に記載の錯体。
【請求項４３】
各Ｒ１が、カルボキシメチルである、請求項４１に記載の錯体。
【請求項４４】
式ＩＶの前記化合物が、１個または２個の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている、請求項４１に記載の錯体。
【請求項４５】
式ＩＶの前記化合物が、１個の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている、請求項４１に記載の錯体。
【請求項４６】
前記リンカー基Ｙが、アミノ酸、ペプチド、糖類または二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、必要に応じて、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項４１に記載の錯体。
【請求項４７】
前記リンカー基Ｙが、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり、必要に応じて、該鎖内または該鎖の末端で、１個以上の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、該鎖が、必要に応じて、炭素上にて、１個以上のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され、ここで、Ｒｄが、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項４１に記載の錯体。
【請求項４８】
各−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍが、独立して、４−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−ベンジル；４−［４−（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−ベンジル；４−［４−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−｛［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−プロピオニルアミノ）ベンジル；４−（４−｛ビス−［（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛３−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−２−［（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−メチル］−［プロピオニルアミノ｝−ベンジル；４−（４−｛ビス［（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛４−［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−ブチリルアミノ｝−ベンジル；または４−［４−（ビス−｛［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジルである、請求項４１に記載の錯体。
【請求項４９】
式Ｉの前記化合物が、（６−｛４−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデク−１−イル）−酢酸；（６−｛４−［４−（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル｝−４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデク−１−イル）−酢酸；｛３−［４−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデク−１−イル｝−酢酸；（４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−３−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノプロピルカルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル｝−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデク−１−イル）−酢酸；｛３−［４−（３−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−｛［２−（ビスホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル｝−酢酸；｛６−［４−（４−｛ビス−［（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−ブチリルアミノ）−ベンジル］−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル｝−酢酸；［３−（４−｛３−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−２−［（３，３−ビス−ホスホノプロピオニルアミノ）−メチル］−プロピオニルアミノ｝−ベンジル）−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル］−酢酸；｛６−［４−（４−｛ビス−［（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−ブチリルアミノ）−ベンジル］−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル｝−酢酸；［６−（４−｛４−［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−ブチリルアミノ｝−ベンジル）−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル］−酢酸；または（６−｛４−［４［（ビス−｛［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル｝−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル）−酢酸である、請求項１に記載の錯体。
【請求項５０】
検出可能放射性核種を含有する、請求項１に記載の錯体。
【請求項５１】
前記検出可能放射性核種が、テクネチウム−９９ｍ、ルテニウム−９７、インジウム−１１１、ガリウム−６７または−６８、または鉛−２０３である、請求項５０に記載の錯体。
【請求項５２】
治療用放射性核種を含有する、請求項１に記載の錯体。
【請求項５３】
前記治療用放射性核種が、ホルミウム−１６６、イットリウム−９０、サマリウム−１５３またはガドミウム−１５９である、請求項５２に記載の錯体。
【請求項５４】
前記治療用放射性核種が、ホルミウム−１６６である、請求項５２に記載の錯体。
【請求項５５】
哺乳動物内の石灰化組織標的部位の存在または非存在を検出する方法であって、該方法は、以下：
該哺乳動物に、検出可能用量の請求項５０に記載の錯体を投与する工程；および
該哺乳動物内の該化合物を検出して、該標的部位の存在または非存在を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項５６】
治療が必要な哺乳動物の骨髄を抑制する治療方法であって、該哺乳動物に、骨髄抑制有効量の請求項５２に記載の錯体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
治療が必要な哺乳動物の癌を治療する治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項５２に記載の錯体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
治療が必要な哺乳動物の骨の痛みを処置する治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項５２に記載の錯体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
治療が必要な哺乳動物の骨関連疾患を処置する治療方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項５２に記載の錯体を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
前記骨関連疾患が、免疫学的障害、代謝疾患、感染、感染性疾患、炎症性疾患、造血障害、または遺伝子療法と共にまたはそれなしで幹細胞移植で処置可能な状態であって、骨髄切除を利用する疾患である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患が、クローン病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨髄炎、パジェット病、鎌状赤血球貧血、またはリソソームもしくはペルオキシソーム貯蔵疾患である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
請求項１に記載の錯体および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項６３】
医学的治療または診断に使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の錯体。
【請求項６４】
哺乳動物において骨髄を抑制するのに有用な医薬を調製するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の錯体の使用。
【請求項６５】
哺乳動物において癌を処置するのに有用な医薬を調製するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の錯体の使用。
【請求項６６】
哺乳動物において骨の痛みを処置するのに有用な医薬を調製するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の錯体の使用。
【請求項６７】
哺乳動物において骨関連疾患を処置するのに有用な医薬を調製するための、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の錯体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
癌細胞が骨組織に侵入して成長すると、しばしば、激しい痛みの症状を引き起こし、最後には、死に至り得る。痛みを減らすために、電離放射線が使用されている。特に、骨の痛みが病巣領域に限られている場合には、外部放射線療法が適用されている。しかしながら、汎発性骨転移には、その放射線を骨組織（特に、骨転移）に集中させる治療が望ましい。
【０００２】
治療前には、信頼できる診断情報を得る必要があり、このために、いくつかの方法が試みられている。多数の特許（例えば、Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎらの米国特許第３，９７４，２６８号）の主題になっている方法は、骨格造影剤として、テクネチウム−９９ｍジホスホネート錯体を使用することに関与している。この方法は、骨親和剤および放射性核種錯化剤の両方として、ジホスホネートを使用する。このような方法には、少なくとも３つの欠点がある。第一に、この骨親和剤を金属放射性核種の錯化に関与させることにより、その薬剤が放射性核種を所望部位に向ける（すなわち、「標的化する」）性能が低下し得る。第二に、ジホスホネートの塩またはキレートは、重合体を形成することが知られているので、ジホスホネートおよび放射性核種の調製物は、代表的に複数の形状のジホスホネート−放射性核種錯体を含み、これらは、異なる電荷および取り込み特性を有する。第三に、ジホスホネートと放射性核種との間で形成される錯体は、安定性が最適ではなく、使用前に、このジホスホネート錯体を精製する必要があり得る。さらに、精製したジホスホネート錯体でも、その使用中にて、この放射性核種を失い得る。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第４，８５３，２０９号は、骨髄の成長を抑制するために、以下から選択された配位子で錯化したＳｍ−１５３、Ｇｄ−１５９またはＨｏ−１６６の使用に関する：エチレンジアミンテトラメチレン−ホスホン酸（ＥＤＴＭＰ）、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ）、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ）、ニトリロトリメチレンホスホン酸（ＮＴＭＰ）およびトリス（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ）。
【０００４】
米国特許第４，８８２，１４２号は、骨髄を抑制する方法およびその方法で使用する組成物に関する。この方法は、放射線核種Ｓｍ−１５３、Ｇｄ−１５９またはＨｏ−１６６から構成された少なくとも１種の組成物の骨髄抑制量を投与する工程を包含し、これは、その大環状キレート化部分として、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンメチレンホスホン酸で錯化されている。
【０００５】
米国特許第５，０５９，４１２号は、粒子放射する放射性核種を含有する組成物に関し、これは、大環状アミノホスホン酸で錯化されており、ここで、その窒素およびリンは、アルキレン基で相互連結されている。
【０００６】
米国特許第５，２０２，１０９号および第５，０８９，２４９号は、石灰化組織標的剤および放射標識化合物から形成された共役物に関する。１つの共役物は、キレートおよび標的剤（これは、石灰化組織と会合できる）を含有し、ここで、このキレートは、少なくとも１個の窒素原子または少なくとも１個のイオウ原子またはそれらの組合せを含有する。
【０００７】
上記開示にもかかわらず、骨髄の抑制、癌の治療、骨の痛みの治療に有用で、かつ診断剤として有用な治療剤および診断剤が引き続いて必要とされている。好ましい薬剤は、改良された安定性、改良された骨への取り込み、または改良された骨での保持を有し得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
出願人は、骨を標的にし、それゆえ、診断剤（例えば、造影剤）および治療剤（例えば、骨髄の抑制、癌の治療、骨の痛みの治療、または他の骨関連疾患の治療）として有用な構造上異なる一群の放射性核種錯体を発見した。
【０００９】
従って、本発明は、以下のａ）およびｂ）を含有する本発明の錯体を提供する：
ａ）式Ｉ：
【００１０】
【化６】
2004536034.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、
ここで、
各Ｒ１は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換されている；
各Ｘは、別個に、（ＣＨ２）ｎまたは
【００１１】
【化７】
2004536034.tif 000004
であり、そして
各ｎは、別個に、２、３または４である；
ここで、式Ｉの該化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている；ここで、Ｙは、リンカー基である；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である；および
ｂ）検出可能または治療用放射性核種。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物内の石灰化組織標的部位の存在または不在を検出する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：該哺乳動物に、検出可能用量の本発明の錯体を投与する工程；および該哺乳動物内の該化合物を検出して、該標的部位の存在または不在を決定する工程。
【００１３】
本発明はまた、このような治療が必要な哺乳動物の骨関連疾患を治療する治療方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、有効量の治療的放射線核種を含む本発明の錯体を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、このような治療が必要な哺乳動物の骨髄を抑制する治療方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、骨髄抑制有効量の治療的放射線核種を含む本発明の錯体を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明はまた、このような治療が必要な哺乳動物の癌を治療する治療方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、有効量の治療的放射線核種を含む本発明の錯体を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明はまた、このような治療が必要な哺乳動物の骨の痛みを治療する治療方法を提供し、該方法は、該哺乳動物に、有効量の治療的放射線核種を含む本発明の錯体を投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の錯体および薬学的に受容可能な担体を含有する製薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、医学的治療または診断に使用するための本発明の錯体を提供する。
【００１９】
本発明はまた、哺乳動物において骨髄を抑制するのに有用な医薬、哺乳動物において癌を治療するのに有用な医薬、哺乳動物において骨の痛みを治療するのに有用な医薬、または哺乳動物において骨関連疾患を治療するのに有用な医薬を調製するための本発明の錯体の使用を提供する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の錯体（例えば、式Ｉの化合物）を調整するのに有用な中間体だけでなく、本発明の錯体を調製するのに有用な方法および式Ｉの化合物を調製するのに有用な方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、安定化有効量のアスコルビン酸または他の安定化剤（例えば、ゲンチシン酸）（これは、ｐＨ７〜８に緩衝された）と組み合わせて本発明の錯体を含有する組成物だけでなく、これらの組成物を調製する方法を提供する。このアスコルビン酸は、この放射性核種錯体の安定性を維持し、インビボで送達される遊離の放射性核種の量を減らす。例えば、アスコルビン酸は、約３５〜７５ｍｇ／組成物１ｍｌで、本発明を実施する際に有用に単位投薬形状で、存在し得る。安定化は、予想外に、これらの錯体の放射線分解を阻止し、それにより、高いレベルの放射性核種で、高純度で、病院に配送できるようになる。
【００２２】
（詳細な説明）
他に述べられていなければ、以下の定義が使用される：ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルは、直鎖基および分枝基の両方を意味する；しかし、「プロピル」のような個々の基の言及は、その直鎖基だけを含み、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体は、はっきりとそう呼んでいる。アリールとは、フェニル基またはオルト縮合二環式炭素環基（これは、約９個〜１０個の環原子を有し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）を意味する。
【００２３】
キラル中心を有する本発明の化合物が光学活性形状およびラセミ形状で存在し単離され得ることは、当業者に認識されている。一部の化合物は、多形性を示し得る。本発明は、本発明の化合物の任意のラセミ形状、光学活性形状、多形形状または立体異性形状またはそれらの混合物を包含し、これは、本明細書で記述した有用な特性を有することが理解されるはずであり、いかにして光学活性形状を調製するかは、当該分野で周知である（例えば、再結晶技術によるラセミ形状の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離）。
【００２４】
「骨髄修復」との用語は、骨髄移植または幹細胞移植による骨髄の部分的または完全な再生または増強、および／または成長因子（例えば、サイトカイン、糖タンパク質など）の投与による骨髄再生の刺激を含む。
【００２５】
「骨髄移植（ＢＭＴ）」との用語は、自家、同種、異種の骨髄移植および幹細胞移植を含む。
【００２６】
「石灰化組織」との用語は、病理学的な石灰化を受け得る骨および他の組織を含む。
【００２７】
「疾患」との用語は、病状および有害な状態（例えば、炎症性応答および遺伝障害）を含む。
【００２８】
「哺乳動物」との用語は、ヒトを含めた温血動物を意味し、これは、骨髄抑制が必要な哺乳動物（特に、ヒト）を包含することを意味する；それゆえ、ある場合には、哺乳動物に代えて、「患者」または「被験体」との用語が代替的に使用される。
【００２９】
「骨髄を抑制する」との用語は、骨髄の部分的または本質的に全体的な根絶（切除または骨髄切除）、特に、造血幹細胞個体群の一時的または永久的な減少を含む。
【００３０】
本発明の錯体および方法はまた、哺乳動物の骨に関連した（または骨かその近くの）癌以外の病状を治療するのに使用でき、これらは、部分的な骨髄抑制または完全な骨髄切除に続く骨髄移植により、改善できる。それゆえ、「骨関連疾患」との用語は、免疫障害（例えば、自己免疫疾患（例えば、クローン病、慢性関節リウマチまたは多発性硬化症））；代謝病（例えば、骨粗鬆症または骨減少症）；感染および感染症、炎症性疾患（例えば、骨髄炎またはパジェット病）；造血障害、および遺伝子療法と共にまたはそれなしで幹細胞移植で治療可能で骨髄切除を利用する病気（例えば、鎌状赤血球貧血、およびリソソームまたはペルオキシソームの貯蔵症）を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
（錯体）
典型的には、この放射性核種錯体は、骨髄抑制線量の放射線を骨髄に送達できるように、骨で優先的に吸収される。この放射性核種はまた、血液から急速に取り除かれるべきである。その放射線暴露は、Ｇｒｅｙスケール（Ｇｙ）を使用して報告されている。所望線量を骨髄を送達するのに必要な放射活性の量は、診断用量の約１２００〜２０００ＭＢｑ（約３０ｍＣｉ〜約５０ｍＣｉ）の放射性核種／配位子を使用して、決定できる。本発明の錯体により送達される放射線の線量の決定は、以下の文献の方法を使用して、行うことができる：
【００３２】
【化８】
2004536034.tif 000005
2004536034.tif 000006
これらの錯化放射性核種の半減期は、骨髄抑制または根絶を達成するのに十分な放射能を依然として維持しつつ、その錯体が骨組織で局在化できるのに十分に長いことが重要ではある。一般に、骨髄の照射を急速に達成するために、この放射性核種の骨組織での急速な生体局在化を生じる放射性核種錯体を使用することが好ましい。骨髄の照射を達成した後、骨髄の移植および患者の回復の見込みを高めるために、骨髄または幹細胞の移植をできるだけ早く進行できるように、十分なβエネルギーを有するが、比較的短い半減期を有する放射性核種を使用することもまた、有益である。
【００３３】
本発明の錯体に取り込むのに適当な検出可能または治療用の放射線核種（すなわち、放射性同位体または常磁性原子）には、以下が挙げられる：アンチモン−１２４、アンチモン−１２５、砒素−７４、砒素−７７、バリウム−１０３、バリウム−１４０、ベリリウム−７、ビスマス−２０６、ビスマス−２０７、ビスマス−２１２、カドミウム−１０９、カドミウム−１１５ｍ、カルシウム−４５、セリウム−１３９、セリウム−１４１、セリウム−１４４、セシウム−１３７、クロム−５１、コバルト−５５、コバルト−５６、コバルト−５７、コバルト−５８、コバルト−６０、コバルト−６４、銅−６７、エルビウム−１６９、ユーロピウム−１５２、ガリウム−６４、ガリウム−６８、ガドリニウム−１５３、ガドリニウム−１５７、ガドリニウム−１５９、金−１９５、金−１９８、金−１９９、ハフニウム−１７５、ハフニウム−１７５〜１８１、ホルミウム−１６６、インジウム−１１０、インジウム−１１１、イリジウム−１９２、鉄−５５、鉄−５９、クリプトン−８５、鉛−２０３、鉛−２１０、ルテチウム−１７７、マンガン−５４、水銀−１９７、水銀−２０３、モリブデン−９９、ネオジム−１４７、ネプツニウム−２３７、ニッケル−６３、ニオブ−９５、オスミウム−１８５＋１９１、オスミウム−１９３、パラジウム−１０３、白金−１９５ｍ、プラセオジム−１４３、プロメチウム−１４７、プロメチウム−１４９、プロトアクチニウム−２３３、ラジウム−２２６、レニウム−１８６、レニウム−１８８、ルビジウム−８６、ルテニウム−９７、ルテニウム−１０３、ルテニウム−１０５、ルテニウム−１０６、サマリウム−１５３、スカンジウム−４４、スカンジウム−４６、セレン−７５、銀−１１０ｍ、銀−１１１、ナトリウム−２２、ストロンチウム−８５、ストロンチウム−８９、ストロンチウム−９０、硫黄−３５、タンタル−１８２、テクネチウム−９９ｍ、テルル−１２５、テルル−１３２、テルル−２０４、トリウム−２００、トリウム−２２８、トリウム−２３２、タリウム−１７０、スズ−１１３、スズ−１１４、スズ−１１７ｍ、チタン−４４、タングステン−１８５、バナジウム−４８、バナジウム−４９、イッテルビウム−１６９、イッテルビウム−１７５、イットリウム−８６、イットリウム−８８、イットリウム−９０、イットリウム−９１、亜鉛−６５およびジルコニウム−９５。
【００３４】
「検出可能放射性核種」との用語は、インビボまたはインビトロにて診断手順で検出できる任意の適当な金属性放射性核種または常磁性原子を含む。
【００３５】
「治療用放射性核種」との用語は、哺乳動物において治療効果（例えば、骨髄の抑制または切除、骨の痛みの減少、骨の癌の治療、または骨関連疾患の治療）を与えるのに適当な任意の金属性放射性核種を含む。このような放射性核種は、所望の治療結果（例えば、痛みの軽減、腫瘍の成長阻止、腫瘍の退行および／または腫瘍の破壊の誘発（ｃａｕｓｅ））を達成するのに十分に高い局在化イオン化密度を送達できるべきである。
【００３６】
骨髄の抑制に適当な放射性核種は、典型的には、約＜５日間、好ましくは、＜３日間の有効半減期で、＞０．５ＭｅＶ、好ましくは、＞１ＭｅＶのβエネルギーを示す。ある種の放射性核種（例えば、ストロンチウム−８９）は、選択的に骨に蓄積するとき、骨髄を抑制することが証明されている。［例えば、、Ｙ．Ｓｈｉｂａｔａら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．３８（６），６５９〜６６９（１９８５年１２月）を参照のこと］。しかしながら、この化合物は、ストロンチウム−８９の半減期が長い（５０日間）ことから許容できる時間で新しい骨髄を移植を妨げるので、骨髄代替物には臨床的に有用ではない。
【００３７】
「アミノ酸」との用語は、Ｄ形状またはＬ形状の天然アミノ酸の残基（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）だけでなく、非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン（ｓｔａｔｉｎｅ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシンおよび第三級ブチルグリシン）を含む。この用語はまた、通常のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を有する天然および非天然アミノ酸だけでなく、そのカルボキシ末端（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステルまたはアミド）で保護した天然および非天然アミノ酸を含む。他の適当なアミノおよびカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中に引用された参考文献を参照のこと）。非親油性アミノ基との用語は、ＤおよびＬ形状の天然アミノ酸Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、ＡｓｐおよびＧｌｕだけでなく、同程度の親水性を有する非天然アミノ酸（すなわち、疎水性側鎖を欠いているもの）を含む。アミノ酸は、そのカルボン酸末端、アミノ末端、または任意の他の好都合な結合点（例えば、システインのイオウ）を介して、式Ｉの化合物の残部に連結できる。アミノ酸との用語はまた、窒素上で（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルで置換した天然および非天然アミノ酸を含む。
【００３８】
「糖類」との用語は、単糖類、二糖類、三糖類および多糖類を含む。この用語は、グルコース、スクロース、フルクトースおよびリボースだけでなく、デオキシ糖（例えば、デオキシリボース）などを含む。糖類誘導体は、好都合には、国際特許出願公報番号ＷＯ９６／３４００５および９７／０３９９５で記述されているようにして、調製できる。糖類は、好都合には、エーテル結合によって、式Ｉの化合物の残部に連結できる。
【００３９】
「ペプチド」との用語は、２個〜２５個のアミノ酸（例えば、上で定義したもの）またはペプチジル残基の配列を表す。この配列は、直鎖または環状であり得る。例えば、環状ペプチドは、ある配列内の２個のシステイン残基間のジスルフィド架橋の形成から調製できるか生じ得る。ペプチドは、そのカルボキシ末端、アミノ末端、または任意の他の好都合な結合点（例えば、システインのイオウ）を介して、式Ｉの化合物の残部に連結できる。好ましくは、ペプチドは、３個〜２５個または５個〜２１個のアミノ酸を含有する。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；第４，８５３，３７１号；および第４，６８４，６２０号で開示されているようにして、または以下の実施例で記述されているようにして、調製できる。本明細書中で詳細に列挙したペプチド配列は、その左側のアミノ末端および右側のカルボキシ末端と共に、記載されている。好ましいペプチドは、主に非親油性のアミノ酸残基（例えば、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、ＡｓｐおよびＧｌｕ）を含有する。好ましいペプチドは、窒素上で（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルで置換した１種またはそれ以上のアミノ酸を含む。
【００４０】
本発明の診断方法のために、本発明の錯体は、錯体中の金属を検出するのに適切な当該技術分野で公知の任意の画像化技術を使用して、検出され得る。本発明の錯体を検出するのに適切な画像化技術として、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴおよびＭＲＩが挙げられる。
【００４１】
本発明の錯体は、骨格系が最初の関与部位である原発性腫瘍、原発腫瘍が骨格系に侵入した浸潤性腫瘍または石灰化する他の組織腫瘍、および新生物が他の主要部位（例えば、前立腺または乳房）から骨格系に広がった転移性骨癌を治療するのに特に有用である。
【００４２】
リンカー基Ｙの構造は、このリンカー基を含有する本発明の錯体が造影剤または治療剤としての意図する用途に適当であり、かつリンカー基が式Ｉの化合物に提供されるようなホスホノ基で置換され得る限り、重要ではない。このリンカー基を含有する治療用錯体は、その錯体を哺乳動物に投与できるように、適当に安定で適当に非毒性であるべきである。
【００４３】
基、置換基および範囲について以下で挙げた特定の好ましい値は、例示の目的のためのみである；それらは、他に規定した値、または基および置換基について規定した他の範囲内の他の値を除外するものではない。
【００４４】
具体的には、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルであり得る；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｓｅｃ−ブチルであり得る；そしてアリールは、フェニル、インデニルまたはナフチルであり得る。
【００４５】
Ｒ１の特定の値は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、カルボキシで置換されている。
【００４６】
Ｒ１の他の特定の値は、カルボキシメチルまたは２−カルボキシエチルである。
【００４７】
ｎの特定の値は、２または３である。
【００４８】
具体的には、このリンカー基は、そのホスホノ基を式（Ｉ）の化合物の残部から約５オングストローム〜約１００オングストローム分離し得る。さらに具体的には、このリンカー基は、そのホスホノ基を式（Ｉ）の化合物の残部から約１０オングストローム〜約５０オングストロームだけ分離し得る。
【００４９】
具体的には、このリンカー基は、アミノ酸、ペプチド、糖類または二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり得、必要に応じて、鎖内または鎖の末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、この鎖は、必要に応じて、炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され得る（Ｒｄは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）。
【００５０】
具体的には、リンカー基がペプチドの場合、２個〜約２５個のアミノ酸残基を含有し得る。
【００５１】
具体的には、このリンカー基は、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり得、鎖内または鎖の末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、この鎖は、必要に応じて、炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され得る。ここで、Ｒｄは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００５２】
具体的には、このリンカー基は、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり得、必要に応じて、鎖内または鎖の末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、この鎖は、炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され得る。ここで、Ｒｄは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００５３】
具体的には、このリンカー基は、二価（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル鎖であり得、鎖内または鎖の末端で、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の非ペプチドオキシ（−Ｏ−）、−Ｎ（Ｒｄ）−または二価アリールを含有し、鎖は、炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）またはヒドロキシで置換され得える。ここで、Ｒｄは、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００５４】
具体的には、−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基は、４−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−ベンジル；４−［４−（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−ベンジル；４−［４−（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル；４−（３−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−｛［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−プロピオニルアミノ）ベンジル；４−（４−｛ビス−［（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛３−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−２−［（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−メチル］−［プロピオニルアミノ｝−ベンジル；４−（４−｛ビス［（３−ヒドロキシ−３，３−ビス−ホスホノ−プロピルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝ブチリルアミノ）−ベンジル；４−｛４−［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−ブチリルアミノ｝−ベンジル；または４−［４−（ビス−｛［（ビス−ホスホノ−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジルであり得る。
【００５５】
本発明の特定の錯体は、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である錯体である：
【００５６】
【化９】
2004536034.tif 000007
ここで、
各Ｒ１は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換されている；各ｎは、別個に、２、３または４である；ここで、式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている；ここで、Ｙは、リンカー基である；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である。
【００５７】
本発明の他の特定の錯体は、式Ｉの化合物が式ＩＩＩの化合物である錯体である：
【００５８】
【化１０】
2004536034.tif 000008
ここで、
各Ｒ１は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換されている；ここで、環は、炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている；ここで、Ｙは、リンカー基である；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である。
【００５９】
本発明の他の特定の錯体は、式（Ｉ）の前記化合物が式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である錯体である：
【００６０】
【化１１】
2004536034.tif 000009
ここで、
各Ｒ１は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換されている；各ｎは、別個に、２、３または４である；ここで、式ＩＶの化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている；ここで、Ｙは、リンカー基である；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である。
【００６１】
本発明の他の特定の錯体は、本明細書中記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含有する錯体である。ここで、各Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換されており；この化合物は、−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されており；ここで、Ｙは、リンカー基であり；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である。
【００６２】
本発明の特定の錯体は、検出可能放射性核種を含有する錯体である。
【００６３】
本発明の特定の錯体は、治療用放射性核種を含有する錯体である。
【００６４】
特定の検出可能放射性核種には、Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ−９９ｍ、Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ−９７、Ｉｎｄｉｕｍ−１１１、Ｇａｌｌｉｕｍ−６７または−６８、あるいはＬｅａｄ−２０３がある。
【００６５】
特定の治療用放射性核種には、Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−１５９、Ｈｏｌｍｉｕｍ−１６６＊、Ｌｕｔｅｔｉｕｍ−１７７、Ｓａｍａｒｉｕｍ−１５３、Ｙｔｔｒｉｕｍ−９０＊、Ｙｔｔｅｒｂｉｕｍ−１７５、Ｒｈｅｎｉｕｍ１８６＊または−１８８＊、Ｃｏｐｐｅｒ−６４または−６７、Ｇｏｌｄ−１９８または−１９９、Ｂｉｓｍｕｔｈ−２１２、Ｓｃａｎｄｉｕｍ−４６、−４７または−４８、Ｇａｌｌｉｕｍ−７２または−７３、Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ−９７、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−１００または−１０９、Ｒｈｏｄｉｕｍ−１０１ｍまたは−１０５、Ｒｈｅｎｉｕｍ−１８９、Ｒａｄｉｕｍ−２１２、あるいはＬｅａｄ−２１２がある。
【００６６】
骨髄の抑制に適当な特定の放射性核種には、Ａｒｓｅｎｉｃ−７７、Ｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ−９９、Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ−１０５、Ｌｕｔｅｔｉｕｍ−１７７、Ｃａｄｍｉｕｍ−１１５、Ａｎｔｉｍｏｎｙ−１２２、Ｐｒｏｍｅｔｈｉｕｍ−１４９、Ｏｓｍｉｕｍ−１９３、Ｇｏｌｄ−１９８、またはＴｈｏｒｉｕｍ−２００がある。骨髄の抑制に適当なさらに特定の放射性核種には、Ｓａｍａｒｉｕｍ−１５３、Ｙｔｔｒｉｕｍ−９０、Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ−１５９、Ｒｈｅｎｉｕｍ−１８６または−１８８、またはＨｏｌｍｉｕｍ−１６６がある。骨髄の抑制に好ましい放射性核種には、Ｈｏｌｍｉｕｍ−１６６があり、これは、高エネルギーβ粒子および画像化可能γ放射線（８０ＫｅＶ、６％）を放射し、そして２６．８時間の半減期を示す。
【００６７】
特定の治療用放射性核種には、Ｈｏｌｍｉｕｍ−１６６、Ｙｔｔｒｉｕｍ−９０、Ｓａｍａｒｉｕｍ−１５３、またはＧａｄｏｌｉｎｉｕｍ−１５９がある。
【００６８】
さらに特定の治療用放射性核種には、Ｈｏｌｍｉｕｍ−１６６がある。
【００６９】
式Ｉの化合物および本発明の錯体を調製するのに有用な方法および中間体は、本発明のさらに他の実施態様として提供され、以下の手順により表わされ、ここで、それらの一般基の意味は、他に限定されていなければ、上で示したとおりである。
【００７０】
（放射性核種錯体の調製）
この放射性核種および式Ｉの化合物は、両者が錯体を形成できる任意の条件下にて、合わされ得る。一般に、この錯体を形成するには、制御されたｐＨ（ｐＨの選択は、配位子および放射性核種の選択に依存している）にて水中で混合することだけが必要である。錯化後、そのｐＨを、投与に適当なレベルに調節する必要があり得る。この錯体は、典型的には、電子供与性基によって放射性核種をキレート化することにより形成され、その結果、比較的に安定な放射性核種錯体が得られ、これは、例えば、この配位子からの放射性核種の解離に対して安定である。従って、本発明は、本発明の錯体を調製する方法を提供し、この方法は、本明細書中に記載の式Ｉの対応する化合物と検出可能放射性核種または治療用放射性核種とを反応させて、この錯体を提供する工程を包含する。
【００７１】
本発明はまた、式Ｉの中間体化合物を提供する：
【００７２】
【化１２】
2004536034.tif 000010
ここで、
各Ｒ１は、別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、必要に応じて、カルボキシ（ＣＯＯＨ）で置換されている；
各Ｘは、別個に、（ＣＨ２）ｎまたは
【００７３】
【化１３】
2004536034.tif 000011
であり、そして
各ｎは、別個に、２、３または４である；
ここで、式Ｉの化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている；ここで、Ｙは、リンカー基である；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である。式（Ｉ）のこのような中間体化合物は、本発明の錯体を調製するのに有用である。
【００７４】
本発明はまた、本明細書中に記載される式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの中間体化合物を提供する。
【００７５】
１個またはそれ以上のカルボキシ基（例えば、Ｒ１中のもの）を含有する式Ｉの化合物は、好都合には、そのカルボキシ基を適当なカルボキシ保護基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはベンジルエステル）で保護した対応する化合物を脱保護することにより、調製され得る。カルボキシ基に適当な保護基およびそれらの除去に適当な条件は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第２版、１９９１，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参照のこと。従って、本発明は、１個またはそれ以上のＲ１がカルボキシ基を含有する式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、この方法は、１個またはそれ以上のＲ１カルボキシ基を適当なカルボキシ保護基で保護した対応する化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を提供する工程を包含する。
【００７６】
従って、本発明はまた、式Ｉの中間体化合物を提供する：
【００７７】
【化１４】
2004536034.tif 000012
ここで、
各Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ＣＯＯＲで置換されている；Ｒは、適当なカルボキシ保護基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはベンジル）である；
各Ｘは、別個に、（ＣＨ２）ｎまたは
【００７８】
【化１５】
2004536034.tif 000013
であり、そして
各ｎは、別個に、２、３または４である；
ここで、式Ｉの化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換されている；ここで、Ｙは、リンカー基である；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である。
【００７９】
本発明はまた、本明細書中に記載の式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのカルボキシ保護中間体化合物を提供し、ここで、Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ＣＯＯＲで置換されている；Ｒは、適当なカルボキシ保護基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはベンジル）である。
【００８０】
１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換した式Ｉの化合物は、好都合には、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｒ２）ｍ基（ここで、Ｒは、適当なホスホン酸保護基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはベンジルエステル）である）で置換した対応する化合物を脱保護することにより、調製され得る。ホスホン酸基に適当な保護基およびそれらの除去に適当な条件は、当該技術分野で周知である。従って、本発明は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｈ２）ｍ基で置換した式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、この方法は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｒ２）ｍ基（ここで、各Ｒは、適当なホスホン酸保護基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはベンジルエステル）である）で置換した対応する化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を提供する工程を包含する。
【００８１】
本発明はまた、式Ｉの中間体化合物を提供する：
【００８２】
【化１６】
2004536034.tif 000014
ここで、
各Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ＣＯＯＲで置換されている；Ｒは、適当なカルボキシ保護基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはベンジル）である；
各Ｘは、別個に、（ＣＨ２）ｎまたは
【００８３】
【化１７】
2004536034.tif 000015
であり、そして
各ｎは、別個に、２、３または４である；
ここで、式Ｉの化合物は、Ｒ１の炭素以外の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｒ２）ｍ基で置換されている；ここで、Ｙは、リンカー基である；各Ｒは、適当な保護基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはベンジル）である；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である。
【００８４】
本発明はまた、本明細書中に記載の式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのホスホノ保護中間体化合物を提供し、これらは、Ｒ１の炭素以外の１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素上にて、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）の−Ｙ（ＰＯ３Ｒ２）ｍ基で置換されており；ここで、Ｙは、リンカー基であり；各Ｒは、適当な保護基（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはベンジル）であり；そしてｍは、１、２、３、４、５または６である。
【００８５】
（放射性核種の調製）
各々の放射性核種は、当該技術分野で周知の手順を使用して獲得され得る。典型的には、所望の放射性核種は、適当な標的（例えば、金属、金属酸化物または塩）を照射することにより調製され得る。放射性核種を得る他の方法は、線形加速器またはサイクロトロンにて、核種を粒子で衝突させることによる。放射性核種を得るさらに他の方法には、核分裂生成物の混合物からそれらを単離することである。この放射性核種を得る方法は、重要ではない。
【００８６】
（安定化剤）
本発明の錯体を放射線分解による崩壊から保護する薬学的に受容可能な手段が使用され得る。本発明の好ましい放射線防護剤には、酸化防止剤、すなわち、酸化ラジカルの数または活性のいずれかを低下させる化合物がある。本発明を実施する上で使用され得る代表的な放射線防護剤には、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、ニコチン酸、アスコルビン酸パルミテート、ＨＯＰ（Ｏ）Ｈ２、モンチオグリセロール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ＳＯ２、あるいはＢＨＡ、ＢＨＴ、焦性没食子酸塩またはトロフェロールなどと組み合わせた還元剤がある。アスコルビン酸は、本発明を実施する上で使用するのに好ましい放射線防護剤であり、約３５〜７５ｍｌ／ｍＬの液体組成で、使用され得る。
【００８７】
本発明の処方物は、固体形態または液体形態であり得、その配位子と錯化した活性放射性核種を含有する。これらの処方物は、そのキレート剤および放射性核種が適当な液体担体中で使用前に適当な時点で混合されるように、キット形態であり得る。予め混合されていようとキットとして提供されようと、これらの処方物は、通常、薬学的に受容可能な担体を必要とする。
【００８８】
（医薬投薬形態）
注射または注入に適当な医薬投薬形態には、滅菌溶液、分散体、乳濁液または微小乳濁液を挙げることができ、これらは、活性成分を含有し、この活性成分は、無菌の注射可能または注入可能な溶液または分散体を即座に調製するように適合されており、必要に応じて、保護マトリックス（例えば、ナノ粒子またはマイクロ粒子）にカプセル化される。いずれの場合でも、その最終的な投薬形態は、無菌で、流動性であり、かつ、製造および保存条件下にて、安定でなければならない。その液体キャリアまたはビヒクルは、溶媒または液状分散媒体であり得、これには、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、ホスホネートまたは炭酸エステル、ＤＭＳＯ、およびそれらの適当な混合物が挙げられる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）により、果たすことができる。多くの場合、等張剤（例えば、ショ糖、緩衝剤または塩化ナトリウム）を含有させることが好ましい。これらの注射可能組成物の長期的な吸収は、吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物を使用することにより、引き起こすことができる。
【００８９】
本発明の組成物としての注射可能懸濁液は、キャリアとしてのアジュバントと共にまたはそれなしで、液状懸濁媒体を含有できる。この懸濁媒体は、例えば、ポリビニルピロリドン水溶液、不活性油（例えば、植物油または高度に精製した鉱油）、またはカルボキシメチルセルロース水溶液であり得る。この錯体を懸濁液中に保つ必要があるなら、増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアルギン酸塩）の中から、適当な生理学的に受容可能なアジュバントが選択できる。懸濁剤としては、多くの界面活性剤（例えば、レシチン、アルキルフェノール、ポリエチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、およびポリオキシエチレンソルビタンエステル）もまた、有用である。この液状懸濁媒体の親水性、密度および表面張力に影響を与える多くの界面活性剤は、個々の場合において、注射可能懸濁液を製造するのを補助できる。例えば、シリコーン消泡剤、ソルビトールおよびショ糖は、全て、有用な懸濁剤である。
【００９０】
骨髄抑制を達成するために投与される「骨髄抑制量」または他の治療有効量の放射性核種組成物は、患者の年齢、体重および健康状態、治療する疾患状態、選択した治療レジメン、および投与する特定の放射性核種組成物の性質のような因子に従って、変わる。例えば、半減期が長い放射性核種には、低い活性しか必要とされない。その放射のエネルギーもまた、必要な活性の量を決定する際の要因である。１用量あたりで好ましい活性の量は、該哺乳動物の体重１キログラムあたり、約２５０〜約３０００メガベクレルである。さらに好ましい用量は、該哺乳動物の体重１キログラムあたり、約７５０〜約２５００メガベクレルを送達する。最も好ましい用量は、該哺乳動物の体重１キログラムあたり、約１０００〜約２０００メガベクレルを送達し得る。その有効量は、典型的には、一般に、単回用量または複数回用量の注入での血流への投与により、投与される。
【００９１】
本発明の方法で使用される放射性核種組成物は、非標的軟組織に悪影響を与えることなく、その組成物中に存在している放射能の相当部分、好ましくは、約１５％を超える部分を骨組織に送達できる。従って、その治療レジメンに骨髄抑制が必要な疾患状態には、本発明は、全身照射（ＴＢＩ）の手段に訴える必要なく、造血細胞集団の選択的な減少を達成する手段を提供し、それにより、非標的細胞に対する損傷を最小にするので、特に有利である。さらに、（全身照射だけを使用する場合と比較して）非標的細胞に送達される放射線用量が少なくなるので、本発明は、通常の化学療法レジメンと同量またはそれより多い量を使用する機会を与える。それに加えて、もし、例えば、白血病の治療において、本明細書中で記載した骨髄抑制方法と併用して、全身照射を使用することが望ましいなら、全身照射に使用される放射線用量を少なくすることが可能であり得、依然として、同レベルまたはそれより高いレベルの白血病細胞の減少が得られる。
【００９２】
本明細書中で使用する場合、「単回投薬量」または「単回用量」との用語は、放射性核種錯体の全投薬量が短時間（例えば、約２４時間未満）で１回またはそれ以上の用量（単位投薬形態）で投与されることを意味する。好ましくは、これらの用量は、１２時間以内、最も好ましくは、８時間以内に投与される。さらに好ましくは、これらの用量は、４時間以内に投与される。さらに好ましくは、これらの用量は、２時間以内に投与される。最も好ましくは、この用量は、単回注入形態または他の単位投薬形態で、投与される。
【００９３】
（骨髄移植および修復）
骨髄移植の一般的な技術は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｆ．Ｒ．Ａｐｐｅｌｂａｕｍら、「Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ」、（ｐｐ．２２９〜２６２），Ｃ．Ｄ．Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ（編），Ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ａｃｕｔｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，１９８５，Ｍａｒｔｉｎｕｓ  Ｎｉｊｈｏｆｆ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｂｏｓｔｏｎ；Ｅ．Ｄ．Ｔｈｏｍａｓ，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ」（ｐｐ．２３９〜２５３），Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ.；  Ｅ．Ｄ．Ｔｈｏｍａｓ，「Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」、（ｐｐ．５１７〜５３１），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｎｏ．９（Ｓｅｐｔ.）１９８３；Ｅ．Ｄ．Ｔｈｏｍａｓら、「Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ」、（ｐｐ．４１７〜４２７），Ａｎｎａｌｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，４４５，１９８５を参照。
【００９４】
全身麻酔または脊髄麻酔の下で、標準的な骨髄吸引針を使用して、ドナーの前部および後部腸骨稜から、そして、時には、胸骨から、複数の吸引が実行される。骨髄は、ヘパリン処理した組織培養培地に置かれ、次いで、金属スクリーンを使用して濾過されて、骨片および脂肪小球を除去し、単細胞懸濁液を作り出す。骨髄の所望の投与を行うに際して、骨髄は、静脈注入され、それに続いて、骨髄幹細胞は、骨髄空間に移動して、増殖し、最終的には、正常な造血機能および免疫機能を回復する。骨髄移植の見込みを高めるために、できるだけ多くの骨髄細胞を与えるのが好ましい。同種移植に続いて、患者は、通常、移植片対宿主疾患を防止するか少なくとも改善しようとして、例えば、メトトレキセートまたはサイクロスポリンの投与により、一定の免疫抑制形態を受容する。
【００９５】
骨髄幹細胞を回収するさらに好ましい方法は、造血細胞マーカーに特異的な抗体を使うネガティブ選択のような技術により、これらの細胞を末梢血から収集して、血液中の幹細胞の濃度を高める工程を包含する。患者は、化学療法で予め治療されるか、コロニー刺激因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦまたはＳＣ−ＣＳＦ）で予め治療される。これらのサイトカインはまた、移植を高めるために、ＴＢＩおよび骨髄または幹細胞の移植後に、使用される。
【００９６】
高い用量の化学療法を使用することに続いて、幹細胞支持体を使用することは、従来の化学療法に関連して、完全寛解（ＣＲ）の数、事象なし生存（ＥＦＳ）およびおそらく、全生存（ＯＳ）の持続時間を長くするので、多発性骨髄腫において、最も魅力的な治療的アプローチの１つとなっている。この高用量化学療法の設定では、悪性クローンをさらに効果的に根絶するために、骨髄を抑制（切除）するのに本発明の錯体を使用するには、幹細胞支持体が必要である。本発明の錯体を使用する全骨髄切除では、治療の前に、収集した自家幹細胞を使用して幹細胞を救済する必要がある。患者の幹細胞の切除後療法を回復させる能力は、失われた造血機能を再生するのを助け、それにより、生命にかかわるおそれがある合併症から患者を保護する。
【００９７】
（癌の治療）
（Ａ．化学療法薬）
白血病または多発性骨髄腫のような癌を有する患者の治療では、本明細書中で記載された放射性核種組成物を使用すると、骨髄中の新生物細胞の集団を少なくするかなくすことができる。本発明のホスホネート錯体はまた、新生物性の骨の外傷（これは、活性骨マトリックスの代謝回転領域に相当する）により、骨の貫通および放射性核種の取り込みを高める。しかしながら、通常、骨髄以外の位置または骨髄内の保護区域にある望ましくない細胞を破壊するためか、あるいは放射線の効果に付け加えるために、１種以上の化学療法薬（例えば、メルファラン、ジメチルブスルファン、サイトキサンおよび／またはシクロホスファミド）を投与する必要がある。癌を排除する効力は、癌細胞中の損傷したＤＮＡの修復を阻害するために、タンパク質合成阻害剤を使用することにより、高めることができる。
【００９８】
化学療法は、患者の耐性に依存して、本発明の方法と併用して標準量用量で、または本発明と共に標準用量よりも高い用量で、行うことができる。本発明の骨髄抑制方法と関連した他の場合には、しばしば、例えば、二重対向コバルト−６０源から患者へと放射線を送達することにより、悪性細胞または新生物細胞の集団を少なくする治療として、化学療法薬を使ってまたはそれなしで、全身照射を使用することが望ましい。当業者は、この化学療法、本発明の錯体の照射または用量のいずれかまたは両方の耐性限界を決定する第Ｉ段階の研究の実施方法を知っている。
【００９９】
本発明を実施する際に有用な化学療法薬には、アドリアマイシン、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン、エストラムスチン、ブレオマイシン、ベルバン、タキサン、サリドマイド、エトポシド、ホスフェート、タキソール、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ブスルファン、サイトキサン、シクロホスファミド、ビスクロロエチルニトロソ尿素、サイトカインアラビノアシド、６−チオグアニンなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明を実施する際に有用な好ましい化学療法薬には、アドリアマイシン、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン、エストラムスチン、ブレオマイシン、ベルバン、タキサン、サリドマイド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ブスルファンおよびそれらのアナログがある。例えば、メルファランアナログは、米国特許第３，０３２，５８４号および第３，０３２，５８５号で開示されている（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１１版）の９１４ページを参照）。
【０１００】
「化学療法薬」との用語はまた、抗癌剤（例えば、トリシン）を含み、これらは、癌細胞抗原に対する抗体により、癌細胞に標的化される。このような免疫複合体は、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ／９７／００４７６およびＷＯ／９５／１０９４０で記載されている。
【０１０１】
哺乳動物（患者）はまた、ある種の腫瘍（例えば、肺癌、多発性骨髄腫、腎細胞癌、気管支癌、乳癌、リンパ腫、および頭部や頸部の癌）に関連した高カルシウム血症の影響を弱めるために、ビスホスホネートのような薬剤で治療できる。パミドロン酸二ナトリウムおよびアレンドロン酸二ナトリウムは、この病気を治療するのに好ましい薬剤である。これらの薬剤は、骨髄取り込みの治療剤と競合しないように選択され使用すべきであることが理解される。
【０１０２】
哺乳動物（患者）は、水分補給され、本発明を実施するときに骨髄の抑制に付随し得る悪心および嘔吐を少なくするために、制吐剤を前投薬される。好ましい制吐剤には、化学受容体誘発ゾーンの刺激を減らすものがある。本発明を実施する際に有用な共通レジメンには、セロトニン５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンなど）；ドーパミンアンタゴニスト（例えば、プロクロルペラジン、プロメタジン、ドロペリドール、メトクロプラミドなど）；抗ヒスタミン薬および抗コリン薬（例えば、ジフェニルヒドラミン、スコポラミン、ジメチルヒドリネート、メクリジンなど）；コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾンなど）；および鎮静薬（例えば、ジアゼパム、ロラゼパムなど）が挙げられる。
【０１０３】
本発明の錯体を使って、多種多様な白血病および固形腫瘍が治療でき、これらには、骨形成腫瘍、軟骨形成腫瘍、線維および線維−骨腫瘍、白血病（例えば、慢性リンパ性白血病および骨髄球性白血病）、および骨格への転移性腫瘍が挙げられる。これらの骨格系腫瘍には、肉腫、例えば、ユーイング肉腫、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫および軟骨肉腫、非骨化線維腫、線維性組織球腫、線維肉腫、脂肪肉腫、骨膜の肉腫、骨肉腫、骨腫、骨芽細胞腫、および骨の巨細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。治療できる他の腫瘍には、脊索腫、アダマントーマ、血管内皮腫、血管外皮細胞腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭部および頸部の癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、膵臓癌、腎細胞癌、脊髄形成異常症候群、胚細胞癌および神経芽細胞腫、特に、骨へと転移した癌、骨に癒着する癌、または骨格系に付随した癌が挙げられる。骨髄増殖障害（真性赤血球増加症、マクログロブリン血症、巨核球性脊髄症または悪性組織球増殖症を含めて）もまた、本発明の錯体で治療できる。
【０１０４】
それゆえ、本発明は、癌を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、本発明の錯体（これは、化学療法薬、ビスホスホネートまたは制吐剤と組み合わせて、治療用放射性核種を含有する）を投与する工程を包含する。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、本発明の錯体と、化学療法薬、ビスホスホネートまたは制吐剤とを含有する薬学的組成物を提供する。
【０１０５】
（Ｂ．補助放射線療法）
放射線を注意深く目標に向けかつ用量を調節することにより、本発明の放射性核種療法と組み合わせて、癌細胞を破壊するために、高エネルギー放射線が使用できる。放射線療法（これはまた、放射線治療、Ｘ線療法、コバルト治療または照射法とも呼ばれる）は、現在、全ての癌患者の約半分の患者について、治療の一部であるか唯一の治療であるかの、いずれかとなっている。この形態の治療は、放射線を受ける領域（場）内の癌細胞にだけ有効であり、その領域は、特定の腫瘍部位への暴露の場合、被験体の身体全体（全身照射またはＴＢＩ）を含むか、または局在化できる。
【０１０６】
放射線は、手術前には、癌性腫瘍を収縮するのに使用され得、手術後には、残っている癌細胞の成長を停止するか、単独でまたは抗癌剤を使って、悪性腫瘍を破壊するのに使用され得る。それは、ある種の局在化した癌（例えば、リンパ節または声帯の悪性腫瘍）を治療するのに使用するとき、特に有効である。
【０１０７】
放射線は、通常、癌細胞が身体全体または照射領域外に広がっているなら、それだけでは治療できない。それは、腫瘍を収縮しそれらが引き起こす圧力および痛みを減らすか出血を停止できるので、治療が有望ではなくても、使用できる。
【０１０８】
一般に、放射線は、根治手術ほどには身体の美観を損なわないが、激しく副作用を生じ得る。それらの副作用は、血液または骨髄のような正常な組織に対してＸ線が起こす損傷に関連している。副作用には、炎症を起こした肌、嚥下の困難、口渇、悪心、下痢、脱毛、および活力喪失が挙げられる。これらの副作用がどれほど重大で広範囲にわたるかは、どこにどの程度の放射線を使用するかに依存している。
【０１０９】
本発明の放射性核種錯体を使用すると、身体全体にわたる外部放射線療法または対象を絞った外部放射線療法の必要性をなくすか少なくできるか、または治療レジメン（これは、通常、ＴＢＩを使用する）の全有効性を高めることができる。本発明の方法で有用なＴＢＩの用量は、約７５０〜１３５０ｃＧｙ、例えば、約８００〜１０００から１２００ｃＧｙの全照射を送達できる。この全照射は、複数画分（すなわち、１〜１０回）または単回用量で投与され得る。
【０１１０】
それゆえ、本発明は、癌を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、放射線療法と組み合わせて、本発明の錯体を投与する工程を包含する。
【０１１１】
（自己免疫疾患および免疫抑制の治療）
本発明の方法および錯体はまた、一時的な部分骨髄抑制が原因の免疫抑制または骨髄移植と併用した骨髄パージにより、免疫障害（例えば、自己免疫疾患）を治療するのに有用である。しかしながら、当業者は、本発明の方法および組成物がまた他の免疫抑制療法と併用して一般的な免疫抑制に使用できることを認識する。現在、自己免疫疾患は、種々の非特異的な免疫抑制薬およびステロイドにより、治療されている。自己免疫疾患の治療で使用される一群の抗炎症薬には、コルチコステロイドがある。コルチコステロイドは、合成型の身体ホルモンコルチゾンであり、これは、副腎により、少量で生成される。合成的に生成されたコルチコステロイドは、炎症を減らし、免疫系を抑制する。自己免疫障害を治療する際に最も一般的に処方されるコルチコステロイドは、プレドニゾンおよびデキサメタゾンである。
【０１１２】
自己免疫障害は、時には、免疫抑制薬、例えば、細胞毒性剤（例えば、メトトレキセート、アザチオプリンおよびシクロホスファミド）で治療される。それに加えて、自己免疫障害を治療する際に炎症および免疫系を抑制するために、抗マラリア薬（クロロキンおよびヒドロキシクロロキン）が使用できる。自己免疫疾患はまた、非ステロイド抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、エトドラクおよびトルメチン）で治療できる。半世紀にわたって、自己免疫関節炎を治療するのに、金塩が使用されているのに対して、最近の研究の進歩により、新しい自己免疫関節炎療法（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）が得られた。ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、スーパーアスピリン）は、著しい副作用を生じることなく、炎症および痛みを阻止するように作用する。それに加えて、数種の関節炎（関節リウマチ、狼蒼、筋肉炎および強皮症を含めて）の治療には、異常なサイトカイン生成を標的にした他の種類の薬剤（例えば、抗−ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）薬）も使用できる。
【０１１３】
さらに、本発明の方法および錯体はまた、単独で、または、例えば、特定の過敏性反応を阻止することにより免疫系にさらに特異的に作用する薬物と併用できる。それに加えて、これらの錯体は、静脈免疫グロブリン療法または他の抗体系療法、循環している免疫複合体または特定のＴ細胞集団を少なくするために種々の免疫疾患に使用される治療と併用できる。例えば、本発明の方法および錯体は、移植した細胞、組織または器官の宿主拒絶を阻止するための免疫抑制薬として、使用できる。
【０１１４】
患者の回復の可能性を高めるために、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）または顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような物質を使用することが有益であり得、そして、骨髄の再生および修復を刺激するか高めるための血小板新生には、ＩＬ−１１を使用することが有益であり得る。また、治療前に、収集できる血液への幹細胞の放出を誘発するために、幹細胞成長因子であるＧ−ＣＳＦおよび／またはＧＭ−ＣＳＦを使用することも、有益であり得る。
【０１１５】
それゆえ、本発明は、免疫障害を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、他の免疫抑制療法または免疫抑制薬と組み合わせて、本発明の錯体を投与する工程を包含する。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、本発明の錯体および免疫抑制薬を含有する薬学的組成物を提供する。
【０１１６】
（感染および感染症）
本発明の方法および錯体はまた、細菌感染、真菌感染、および骨やその周りに局在化する感染症（例えば、結核、細菌性骨髄炎、真菌性骨髄炎など）を治療するのに有効である。抗真菌薬および抗菌薬は、しばしば、骨および骨で囲まれた部位（例えば、骨髄）への貫入が乏しい。骨に局在化した感染症に患者が罹る状況では、患者は、高用量の放射線を骨に送達することにより、治療を達成できる。
【０１１７】
本発明を実施する際に標的化照射と併用して有用な薬剤の例には、抗生物質（例えば、抗菌尿路剤）；抗感染薬、駆虫薬および抗真菌薬が挙げられるが、これらに限定されず、これには、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５０版、１９９６で開示されたものが含まれる。
【０１１８】
有用な抗生物質には、全身抗生物質、例えば、アミノグリコシド、セファロスポリン（例えば、第一、第二および第三世代）、マクロライド（例えば、エリスロマイシン）、モノバクタム、ペニシリン、キノロン、スルホンアミドおよびテトラサイクリンが挙げられ、これには、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０版、１９９６で開示されたものが含まれる。
【０１１９】
それに加えて、抗菌剤には、２−イソセフェムおよびオキサセフェム誘導体（これらは、米国特許第５，９１９，９２５号で開示されている）；ピリドンカルボン酸誘導体（これらは、米国特許第５，９１０，４９８号で開示されている）；モノグリセリドおよびジグリセリドの水混和性エステル（これらは、米国特許第５，９０８，８６２号で開示されている）；ベンズアミド誘導体（これらは、米国特許第５，８９１，８９０号で開示されている）；３−アンモニオプロペニルセファロスポリン化合物（これらは、米国特許第５，８７２，２４９号で開示されている）；６−Ｏ−置換ケトリド（これらは、米国特許第５，８６６，５４９号で開示されている）；ベンゾピランフェノール誘導体（これらは、米国特許第５，８６１，４３０号で開示されている）；ピリジン誘導体（これらは、米国特許第５，８５９，０３２号で開示されている）；２−アミノチアゾール誘導体（これらは、米国特許第５，８５６，３４７号で開示されている）；ペネムエステル誘導体（これらは、米国特許第５，８３０，８８９号で開示されている）；リポデプシペプチド（これらは、米国特許第５，８３０，８５５号で開示されている）；ジベンズイミダゾール誘導体（これらは、米国特許第５，８２４，６９８号で開示されている）；アルキレンジアミン誘導体（これらは、米国特許第５，８１４，６３４号で開示されている）；有機溶媒可溶性ムコ多糖（これらは、米国特許第５，７８３，５７０号で開示されている）；アリールヒドラゾン誘導体（これらは、米国特許第５，７６０，０６３号で開示されている）；カルバペネム化合物（これらは、米国特許第５，７５６，７２５号で開示されている）；Ｎ−アシルピペラジン誘導体（これらは、米国特許第５，７５６，５０５号で開示されている）；ペプチド（これらは、米国特許第５，７１４，４６７号で開示されている）；オキサチアジンおよびそれらの酸化物（これらは、米国特許第５，７１２，２７５号で開示されている）；５−アミノメチルα，β−飽和およびα，β−不飽和３−アリールブチロラクトン化合物（これらは、米国特許第５，７０８，１６９号で開示されている）；ハロゲン化ベンゼン誘導体（これらは、米国特許第５，９１９，４３８号で開示されている）；イオウ含有複素環化合物（これらは、米国特許第５，８８８，５２６号で開示されている）；および経口抗菌薬（これらは、米国特許第５，７０７，６１０号で開示されている）が挙げられる。
【０１２０】
駆虫薬には、節足動物（例えば、シラミおよび疥癬）；蠕虫（例えば、回虫、蟯虫、鈎虫、円虫、吸虫および鞭虫）；および原生動物類（例えば、アメーバ、マラリア、トキソプラズマおよびトリコモナス）を殺傷し得る薬剤が挙げられ、これには、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０版、１９９６で開示されたものが含まれる。
【０１２１】
本発明の方法および組成物はまた、骨またはその周りに局在化する真菌感染（例えば、真菌骨髄炎など）を治療するのに有効である。これらの方法および組成物はまた、真菌感染の治療に有効であることが知られている抗真菌薬と併用できる。抗真菌薬には、皮膚抗真菌薬、局所抗真菌薬、全身抗真菌薬および膣抗真菌薬が挙げられ、これには、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０版、１９９６で開示されたものが含まれる。
【０１２２】
それに加えて、抗真菌薬には、テルペン、セスキテルペン、ジテルペンおよびトリテルペン（これらは、米国特許第５，９１７，０８４号で開示されている）；イオウ含有複素環化合物（これらは、米国特許第５，８８８，５２６号で開示されている）；カルボザミド（これらは、米国特許第５，８８８，９４１号で開示されている）；フィロケイ酸塩（これらは、米国特許第５，８７６，７３８号で開示されている）；コリンルカンジン誘導体（これらは、米国特許第５，８６３，７７３号で開示されている）；ソルダリジン誘導体（これらは、米国特許第５，８５４，２８０号で開示されている）；シクロヘキサペプチド（これらは、米国特許第５，８５４，２１３号で開示されている）；テルペン化合物（これらは、米国特許第５，８４９，９５６号で開示されている）；ａｓｐｅｒｇｉｌｌｉｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓから誘導した薬剤（これらは、米国特許第５，８７３，７２６号で開示されている）；イヌラ抽出物（これらは、米国特許第５，８３７，２５３号で開示されている）；リポデプシペプチド（これらは、米国特許第５，８３０，８５５号で開示されている）；ポリペプチド（これらは、米国特許第５，８２４，８７４号で開示されている）；ピリミドン誘導体（これらは、米国特許第５，８０７，８５４号で開示されている）；ｓｐｏｒｏｍｉｅｌｌａ  ｍｉｎｉｍｉｚｅｓ由来の薬剤（これらは、米国特許第５，８０１，１７２号で開示されている）；環状ペプチド（これらは、米国特許第５，７８６，３２５号で開示されている）；ポリペプチド（これらは、米国特許第５，７７３，６９６号で開示されている）；トリアゾール（これらは、米国特許第５，７７３，４４３号で開示されている）；フサカンジン（これらは、米国特許第５，７７３，４２１号で開示されてるい）；テルベンズイミダゾール（これらは、米国特許第５，７７０，６１７号で開示されている）；およびホルモンから得られる薬剤（これらは、米国特許第５，７５６，４７２号で開示されている）が挙げられる。
【０１２３】
それゆえ、本発明は、感染または感染症を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療が必要な哺乳動物に、抗生物質、抗感染薬、駆虫薬または抗真菌薬と組み合わせて、本発明の錯体を投与する工程を包含する。本発明はまた、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、本発明の錯体と、抗生物質、抗感染薬、駆虫薬または抗真菌薬とを含有する製薬組成物を提供する。
【０１２４】
（ＢＭＴまたは幹細胞置換により治療できる症状）
本発明の方法は、「欠陥のある」造血細胞を「正常な」自家または同種の骨髄または幹細胞と置換することにより、種々の障害を矯正する目的の治療レジメンにおいて、骨髄を除去するのに有用であり得る。これは、赤血球の疾患および出血障害の治療で使用できる。これらには、造血性遺伝子病（例えば、溶血性貧血、すなわち、鎌状赤血球貧血またはサラセミア）が挙げられる。他のこのような障害には、種々の貧血、赤血球増加症、血小板減少症が挙げられ、また、欠陥のある血小板機能または凝固因子での異常に関連した出血障害が挙げられる。
【０１２５】
正常なドナーからの造血性幹細胞の移植は、リソソームまたはペルオキシソーム貯蔵疾患（例えば、球様細胞白質萎縮症、異染性白質萎縮症、副腎白質萎縮症、マンノシドーシス、フルコシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症）を治療するのに有効であると報告されている；Ｈａｒｄｅｒ，Ｍａｒｏｔｅａｕｘ−Ｌａｍｙ  ａｎｄ  Ｓｌｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｇａｕｃｈｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｔｙｐｅ  ＩＩＩ．Ｗ．Ｋｒｉｖｉｔら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏ．，１２，１６７（１９９９）。
【０１２６】
（遺伝子療法）
本発明の方法はまた、遺伝子療法の一部として使用でき、これには、骨髄の除去に続いて遺伝子の欠陥を矯正するために遺伝子操作した幹細胞を移植することが関与している。例えば、被験体自身の幹細胞は、欠陥のある遺伝子を効果的に相殺するか欠けた遺伝子を置換する遺伝子を含むベクターを導入することにより、「正常にできる」。Ｄ．Ｂ．Ｋｏｈｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｅｄｉａｔｒ．，７，５６（１９９５）を参照。
【０１２７】
骨髄の抑制に続いた遺伝子操作（形質転換）幹細胞の投与は、例えば、ヒト初代細胞（例えば、幹細胞であって、これは、腫瘍に成熟血球を特異的に「標的化」する）に外生遺伝子を挿入することにより、ヒトの癌の治療において、使用できる。好ましくは、これらの幹細胞は、癌患者から除去され、そして培養液中で増殖される。これらの成熟細胞の抗腫瘍効果を高める遺伝子もまた、使用できる。これらの血球は、遺伝子の挿入前後に、数を多くできる。血球を形質転換する方法は、米国特許第５，２８６，４９７号で記述されている。それゆえ、その手順は、形質転換した血球が、患者に注入すると、患者の身体（好ましくは、腫瘍自体の部位）で抗癌剤を産生するような様式で、実行される。
【０１２８】
形質転換した幹細胞により運ばれた遺伝子は、得られる成熟血球の治療効果を間接または直接的に高める任意の遺伝子であり得る。これらの幹細胞により運ばれる遺伝子は、普通は血球が持っていない治療効果を血球に発揮させる任意の遺伝子（例えば、血友病の治療で有用な凝固因子をコード化する遺伝子）であり得る。他の適切な遺伝子の例には、サイトカイン（例えば、ＴＮＦ、インターロイキン（インターロイキン１〜１２）、インターフェロン（α、β、γ−インターフェロン））、Ｔ細胞レセプタタンパク質、および抗体（例えば、免疫グロブリン）の抗原結合ドメイン用のＦｃレセプタをコード化する遺伝子が挙げられる。
【０１２９】
適切な遺伝子のさらなる例には、血球が通常は「標的にしない」身体部位を「標的にする」ように血球を改変してその部位での血球の治療特性の使用を可能にする遺伝子が挙げられる。この様式で、血球は、例えば、モノクローナル抗体のＦａｂ部分を幹細胞に導入して成熟血球が選択した抗原を認識可能にすることにより、改変できる。癌の治療で有用な他の遺伝子は、特定部位で炎症応答を引き起こす走化因子をコード化するのに使用でき、それにより、治療効果を有する。適切な遺伝子の他の例には、可溶性ＣＤ４（これは、ＡＩＤＳの治療で使用される）をコード化する遺伝子、および予め選択したポリペプチドまたはタンパク質（これは、不十分または欠陥のある酵素を生じる遺伝子病を矯正または改善するように作用できる）をコード化する遺伝子が挙げられる。このような遺伝子には、α−アンチトリプシン遺伝子（これは、α−アンチトリプシンの欠乏により引き起こされる肺気腫の治療で有用である）、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子（パーキンソン病）、グルコセレブロシダーゼ遺伝子（ゴーシェ病）、”α−ガラクトシダーゼ遺伝子（ファーブレ病）、アリールスルファターゼＡ遺伝子（異染性白質萎縮症）、または他のポリペプチドまたはタンパク質をコード化する遺伝子が挙げられる。
【０１３０】
本発明の遺伝子療法はまた、種々の疾患の治療で有用であり、これらには、アデノシンデアミナーゼ欠損、鎌状赤血球貧血、サラセミア、血友病、糖尿病、”−アンチトリプシン欠損、脳傷害（例えば、アルツハイマー病）、および他の病気（例えば、成長障害および心臓病、例えば、コレステロールが代謝される方法の変化や免疫系の欠陥により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
当業者は、本明細書中で上で述べた病気が複数の原因を有し得、命名や分類が重なり合い得ることを認識している。
【０１３２】
（塩）
錯体が安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、塩としての投与が適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例には、生理学的に受容可能なアニオンを形成する酸で形成した有機酸付加塩（例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩）がある。適切な無機塩もまた形成され得、これには、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩が挙げられる。
【０１３３】
薬学的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）を、生理学的に受容可能なアニオンを生じる適切な酸と反応させることにより、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、製造できる。
【０１３４】
診断または治療で使用するのに必要な錯体または塩の量は、選択する特定の錯体と共に変わるだけでなく、投与経路、治療する病気の性質、患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、担当医または臨床医の自由裁量にまかされる。画像化に典型的な線量範囲は、体重７０ｋｇあたり、３〜４５ｍＣｉ、好ましくは、体重７０ｋｇあたり、５〜３５ｍＣｉ、さらに好ましくは、体重７０ｋｇあたり、１０〜３０ｍＣｉである。Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇら（米国特許第５，０８９，２４９号）を参照。治療に典型的な線量範囲は、体重７０ｋｇあたり、１０〜４５０ｍＣｉ、好ましくは、体重７０ｋｇあたり、２０〜３００ｍＣｉ、さらに好ましくは、体重７０ｋｇあたり、４０〜２００ｍＣｉである。Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇら（米国特許第５，０８９，２４９号）を参照。
【０１３５】
本発明の化合物が骨髄増殖を抑制する性能は、当該技術分野で周知の薬理学モデルを使用して、決定できる。有用なアッセイの例は、Ｃｌｅｙｎｈｅｎｓ，Ｂ．ら、（Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ．Ｒｈｅｎｉｕｍ，ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９９）ｐ．６０５），Ｌａｒｓｅｎ，Ｒ．Ｈ．ら、（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＸＬＩ，８２３（１９９８）），Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇら、（米国特許第５，０８９，２４９号）およびＳｉｍｏｎら、（米国特許第５，０６４，６３３号）で見られる。
【０１３６】
さて、本発明は、他に述べられていなければ、以下の非限定的な実施例により説明する：試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から得た；無水溶媒は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ，ＰＡ）から得た；他の溶媒は、試薬またはＨＰＬＣ等級であり、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得た；空気感受性反応は、窒素下またはアルゴン下で実行した；プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−２００分光器で得た；化学シフトは、内部標準として残留溶媒プロトンを使用して、ｐｐｍ（δ）で表した；質量スペクトルは、大気圧イオン化（ＡＰＩ）源およびエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）プローブを備えたＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ／Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用して、得た；フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）を使用して、実行した；ＴＬＣは、予め被覆したガラスプレート（Ｂａｋｅｒ，２５４ｎｍ蛍光指示薬を使ったＳｉ２５０Ｆ）上で実行し、スポットは、ＵＶ光、ヨウ素、ニンヒドリンスプレー（ＥｔＯＨ中で０．２％）または水溶液（これは、ホスホモリブデン酸、Ｃｅ（ＳＯ４）２およびＨ２ＳＯ４を含有する）を使用して、検出した；逆相フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄオクタデシル（Ｃ−１８）４０μｍＰｒｅｐ  ＬＣパッキングを使用して、実行した；逆相ＴＬＣは、予め被覆したガラスプレート（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＲＰ−１８Ｆ２５４Ｓ）上で実行した；分析用ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ６００マルチ溶媒送達システムおよびＷａｔｅｒｓ  ４９０プログラム化可能マルチ波長検出器（これは、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）製の５μｍＣ−１８カラムを備えている）を使用して、行った；そして分離用ＨＰＬＣは、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ（Ｗａｌｎｕｔ  Ｃｒｅｅｋ，ＣＡ）製のＣ−１８逆相カラムを使用して、Ｍｏｄｅｌ  ４８１分光光度計（２５４ｎｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ３０００システム上で、実行した。化合物１、１７および２０（図４、７および９）は、公知文献の手順により、合成した。（Ｙａｕ，Ｅ．Ｋ．；Ｔｈｅｏｄｏｒｅ，Ｌ．Ｊ．；Ｇｕｓｔａｖｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．米国特許第５，８４７，１２１号（１９９８年１２月８日）；Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．；Ｊｏｂｓｏｎ，Ｒ．Ｂ．；Ｍｅｌｉｌｌｏ，Ｄ．Ｇ．；Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｄ．Ｆ．；Ｇｒｅｎｄａ，Ｖ．Ｊ．；Ｓｈｉｎｋａｉ，Ｉ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，８３１０〜８３１２；およびＮａｎｊａｐｐａｎ，Ｐ．；Ｒａｊｕ，Ｎ．；Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ，Ｋ．；Ｎｏｗｏｔｎｉｋ，Ｄ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，８６１７〜８６３２）。
【実施例】
【０１３７】
（実施例１）（６−｛４−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−ベンジル｝−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル）−酢酸（８、図４）
保護ＤＯＴＡキレート７（４９．２ｍｇ；４５．１μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（６００μＬ）を加えた。この溶液を一晩攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、攪拌を３０分間継続した。濃縮すると、粗製物質６６．１ｍｇが得られ、これらを、溶離溶媒として１００％Ｈ２Ｏ（これは、０．１％ＴＦＡを含有する）を使用するＣ−１８逆相カラム上の分離用ＨＰＬＣにより、精製した：収量＝１５．６ｍｇ（２９％）；
【０１３８】
【化１８】
2004536034.tif 000016
。
【０１３９】
その中間体保護ＤＯＴＡキレート７は、以下のようにして調製した。
【０１４０】
ａ．テトラｔ−ブチルニトロベンジルＤＯＴＡ２（図４）。（Ｓ）−２−（ｐ−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン三塩酸塩１（３５０ｍｇ；０．８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ；８．４ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．６２ｍＬ；４．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を５０〜５５℃まで加熱し、その反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。３時間後、この混合物を室温まで冷却し、次いで、４℃で、一晩保存した。沈殿した固形物を集め、そして追加ＤＭＦ（５ｍＬ）でリンスした。これにより、粗製物質７８６ｍｇが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、５２８ｍｇ（８２％）の２を得た；
【０１４１】
【化１９】
2004536034.tif 000017
。
【０１４２】
ｂ．テトラｔ−ブチルアミノベンジルＤＯＴＡ３（図４）。Ｐａｒｒ振盪ボトルで、ニトロベンジル化合物２（５２８．７ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。次いで、その溶液を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下にて、このＰａｒｒ装置に入れた。３時間後、この溶液を濾過し、そして濃縮して、粗製物質４７２ｍｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、３７０ｍｇ（７３％）の３が得られた；
【０１４３】
【化２０】
2004536034.tif 000018
。
【０１４４】
ｃ．保護ＤＯＴＡキレート７（図４）。アミノベンジルＤＯＴＡ３（８０．７ｍｇ；１１０μｍｏｌ）およびアミノ酸塩酸塩６（５０ｍｇ；１２１μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ；Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ；Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ；５３．５ｍｇ；１２１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５４μＬ；８８３μｍｏｌ）を加えた。この混合物を、アルゴン下にて、室温で、一晩攪拌し、次いで、濃縮した。その粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濃縮すると、粗製物質１４１ｍｇが得られ、これらを、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、９８．４ｍｇ（８２％）の保護ＤＯＴＡキレート７を得た：Ｒｆ＝０．４５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；
【０１４５】
【化２１】
2004536034.tif 000019
。
【０１４６】
中間体アミノ酸塩酸塩６は、以下のようにして調製した。
【０１４７】
ｄ．メチルエステル５（図４）。（米国特許第５，７１４，６０４号および同第４，９７６，９５０号を参照）。パラホルムアルデヒド（１．３２ｇ；４４ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩４（２．５１ｇ；２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、亜リン酸トリエチル（７．５４ｍＬ；４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１６時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。その物質をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮すると、７．２０８ｇ（９３％）のメチルエステル４が得られ、これは、次の工程で使用するのに十分に純粋であった：
【０１４８】
【化２２】
2004536034.tif 000020
。
【０１４９】
ｅ．アミノ酸塩酸塩６（図４）。メチルエステル５（７．２０８ｇ；１８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、続いて、１Ｎ  ＮａＯＨ（２２ｍＬ）を滴下した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、濃縮した。その粗製物質をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（２２ｍＬ）を加えることにより、ｐＨ約２まで酸性化した。この水溶液をＮａＣｌで飽和し、次いで、３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ｉＰｒＯＨ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）真空中で濃縮すると、３．５１９ｇ（４６％）の酸６が得られ、これは、次の工程で使用するのに十分に純粋であった：
【０１５０】
【化２３】
2004536034.tif 000021
。
【０１５１】
（実施例２）（６−｛４−［４−（ビス−ホスホノメチル−カルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル｝−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル）−酢酸（１１、図５）
テトラｔ−ブチルエステル１０（２３．２ｍｇ；１６．９μｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。濃縮に続いてＨ２Ｏ（１２ｍＬ）で溶解し、凍結乾燥すると、羽毛のような白色固形物として、１６．５ｍｇ（８５％）の１１が得られ、これは、ＨＰＬＣにより、９８％を超える純度であることが分かった：
【０１５２】
【化２４】
2004536034.tif 000022
。
【０１５３】
中間体テトラｔ−ブチルエステル１０は、以下のようにして調製した。
【０１５４】
ａ．ＤＯＴＡリンカー酸９（図５）。ＤＯＴＡアニリン３（１１０．６ｍｇ；１５１μｍｏｌ）および無水グルタル酸（３４．３ｍｇ；３０１μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ；１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮して、１４６ｍｇの粗製物質を得た。Ｃ−１８逆相カラム（これは、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出し、３０分間にわたって、４０〜６４％のＭｅＣＮ勾配を使用する）上の分離用ＨＰＬＣで精製することにより、そのトリＴＦＡ塩として、１２１ｍｇ（６７％）の９が得られた。
【０１５５】
【化２５】
2004536034.tif 000023
。
【０１５６】
ｂ．保護ＤＯＴＡキレート１０（図５）。酸９（４５．２ｍｇ；３８μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（１８．５ｍｇ；４１．８μｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（９９μＬ；５７０μｍｏｌ）を加えた。その溶液を、アルゴン下にて、室温で、３０分間攪拌し、次いで、イミノビス（メチルホスホン酸）（８．６ｍｇ；４１．８μｍｏｌ）を加えた。その反応の進行は、ＨＰＬＣでモニターした。７時間後、この溶液を濃縮して、粗製物質１０７．４ｍｇを得、これを、Ｃ−１８逆相カラム（これは、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出し、３０分間にわたって、４０〜６４％のＨ２Ｏ勾配を使用する）上の分離用ＨＰＬＣにより、精製した。これにより、そのトリＴＦＡ塩として、２３．２ｍｇ（４４％）の１０が得られた：ＥＳＩ−ＭＳ  ５１８．３（［Ｍ＋２Ｈ］／２）、１０３５．３（Ｍ＋Ｈ）、１０５７．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５７】
（実施例３）｛３−［４−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル｝−酢酸（１６、図６）
化合物１５（１３２ｍｇ；１２４μｍｏｌ、図６）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルブロマイド（１．２５ｍＬ）を加えた。この混合物を、窒素下にて、一晩攪拌した。水（１ｍＬ）を加え、攪拌を３０分間継続した。濃縮すると、粗製物質２２９ｍｇが得られ、これを、Ｃ−１８逆相カラム（これは、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出し、３０分間にわたって、０％〜８％ＭｅＣＮの勾配を使用する）での分取ＨＰＬＣにより、精製した。これにより、そのトリトリフルオロ酢酸塩として、４９．７ｍｇ（３８％）の１６が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、４．３９−２．４０（複雑な多重線、２８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ７２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
中間体化合物１５は、以下のようにして調製した。
【０１５９】
ａ．ｔ−ブチルエステル１３（図６、Ｅｂｅｔｉｎｏ．Ｆ．Ｈ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９０．３０，８５５〜８６２を参照のこと）。ＫＨ（１６０ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）の鉱油スラリーに、アルゴン下にて、無水トルエン（４ｍＬ）を加えた。この混合物を約３０秒間攪拌し、次いで、注射器を経由して、溶媒を除去した。このプロセスを繰り返した。さらなるトルエン（４ｍＬ）を加え、その溶液を氷冷した。テトラエチルメチレンジホスホネート（０．７５ｍＬ；３．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８ｍＬ）溶液を、５分間にわたって、滴下した。その氷浴を取り除き、その溶液を室温まで暖めた。２時間後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．４４ｍＬ；３．０ｍＬ）を滴下した。次いで、この溶液を、２時間にわたって、８０〜８５℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下することにより、クエンチした。濃縮に続いてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、濾過して不溶なＫＢｒを除去し、次いで、さらに濃縮すると、１．１０９ｇ（９２％）のｔ−ブチルエステル１３が得られた。この物質は、引き続いた実験で使用するのに十分に純粋であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１８（五重線、８Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｔ、１２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ  ４２５．０（Ｍ＋Ｎａ）、４４０．９（Ｍ＋Ｋ）。
【０１６０】
ｂ．酸１４（図６）。ｔ−ブチルエステル１３（５５５ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、６時間攪拌し、次いで、濃縮した。定量的収率を想定し、その物質を、次の工程で、直ちに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１９（五重線、８Ｈ）、３．１５（ｍ  １Ｈ）、２．８８（ｄｔ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、１２Ｈ）。
【０１６１】
ｃ．保護ＤＯＴＡキレート１５（図６）。酸１４（８３．１ｍｇ；２４０μｍｏｌ）およびアミン３（１４７ｍｇ；２００μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（１０６ｍｇ；２４０μｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ；２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌し、次いで、濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０〜７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１３２ｍｇ（６２％）の１５を得た：Ｒｆ＝０．４６（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、８Ｈ）、３．５０−１．７０（複雑な多重線、２８Ｈ）１．４５−１．３５（４ｓ、３６Ｈ）、１．３２（ｍ、１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １０８４．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６２】
（実施例４）  （４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−３−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−３，３−ビスホスホノ−プロピルカルバモイル）−ブチリルアミノ］−ベンジル｝−１，４，７，１０−テトラアザシクロデク−１−イル）−酢酸（１９、図７）
化合物１８（３２．４ｍｇ；２２．７μｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌した。濃縮すると、粗製物質３６．４ｍｇが得られた。Ｃ−１８逆相カラム（これは、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出し、３０分間にわたって、０〜１６％ＭｅＣＮの勾配を使用する）での分取ＨＰＬＣにより精製すると、そのトリＴＦＡ塩として、１８．６ｍｇ（６９％）の１９が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２７−２．３５（複雑な多重線、３６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ５３３．８（［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］／２）、１０４２．３（Ｍ＋Ｈ）、１０６６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６３】
中間体化合物１８は、以下のようにして調製した。
【０１６４】
ａ．化合物１８（図７）。酸９（５９．９ｍｇ；５０．３μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（２６．７ｍｇ；６０．４μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（８７．７μＬ；５０３μｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌し、次いで、アミノジホスホネート１７（６４．７ｍｇ；２５１．６μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加え、続いて、さらなるＤＩＥＡ（３５μＬ）を加えた。この反応の進行は、ＨＰＬＣでモニターした。１６時間後、この溶液を濾過し、その濾過ケークをＤＭＦ（５ｍＬ）でリンスした。母液を濃縮すると、粗製物質１４３ｍｇが得られ、これを、Ｃ−１８逆相カラム（これは、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出し、３０分間にわたって、４０〜６４％ＭｅＣＮの勾配を使用する）での分取ＨＰＬＣにより精製すると、そのトリＴＦＡ塩として、３２．４ｍｇ（４５％）の化合物１８が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．５５−１．７３（複雑な多重線、３５Ｈ）、１．６５−１．３８（４ｓ、３６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  １０６５．３（Ｍ＋Ｈ）、１０８７．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６５】
（実施例５）  ｛３−［４−（３−［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−２−｛［２−（ビス−ホスホノメチル−アミノ）−アセチルアミノ］−メチル｝−プロピオニルアミノ）−ベンジル］−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル｝−酢酸（２４、図８）
化合物２３（２５．９ｍｇ；１２．２μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、窒素下にて、ＴＭＳＢｒ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を一晩攪拌し、次いで、氷浴で冷却した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加え、攪拌を３０分間継続した。濃縮すると、粗生成物２３．９ｍｇが得られた。Ｃ−１８逆相カラム（これは、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出し、３０分間にわたって、０〜８％ＭｅＣＮの勾配を使用する）での分取ＨＰＬＣにより精製すると、そのペンタＴＦＡ塩として、８．７ｍｇ（４３％）の２４が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、４．４７−２．４８（複雑な多重線、２７Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ８４１．４（Ｍ＋Ｈ）、８７９．２（Ｍ＋Ｋ）。
【０１６６】
中間体化合物２３は、以下のようにして調製した。
【０１６７】
ａ．テトラホスホネートメチルエステル２１（図８）。ビスアミン２０（５１．３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）および酸６（２１８ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（２３４ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（０．６５ｍＬ；３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌し、次いで、濃縮して、６３５ｍｇの粗製物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０．１％Ｅｔ３Ｎを含有する０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、４２８ｍｇ（＞１００％）の２１（これはなお、いくらかのＨＭＰＡ不純物を含んだ）が得られた。この物質を、次の工程で、さらに精製することなく、使用した：Ｒｆ＝０．２７（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．１％  Ｅｔ３Ｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｔ、２ＮＨ）、４．１２（五重線、１６Ｈ）、３．７８−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、８Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、２４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ８４７．０（Ｍ＋Ｈ）、８６９．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６８】
ｂ．テトラホスホネートカルボン酸２２（図８）。メチルエステル２１（１５３．９ｍｇ；１６７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、一晩攪拌し、次いで、濃縮し、その粗残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。その水溶液を、１Ｎ−ＨＣｌ（１ｍＬ）で、ｐＨ約２まで酸性化し、次いで、濃縮した。その残留物にＭｅＣＮ（５ｍＬ）を加え、不溶なＮａＣｌを濾過により除去した。母液を濃縮すると、１０１ｍｇ（２段階で６７％）の酸２２が得られ、これは、次の実験で使用するのに十分な純度であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｔ、２ＮＨ）、４．１１（多重線、１６Ｈ）、３．８０−３．３５（ｍ、８Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、３．１７（ｄ、８Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、２４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ８３３．０（Ｍ＋Ｈ）、８５５．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６９】
ｃ．化合物２３（図８）。アミン３（８２ｍｇ；１１２μｍｏｌ）および酸２２（１０１．３ｍｇ；１１２μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（４９．５ｍｇ；１１２μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（２９３μＬ；１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌し、次いで、濃縮して、３２３ｍｇの粗製物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０．１％Ｅｔ３Ｎを含有する０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、６４ｍｇの２３が得られ、これを、Ｃ−１８逆相カラム（これは、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出し、３０分間にわたって、４０〜６４％ＭｅＣＮの勾配を使用する）での分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、そのペンタＴＦＡ塩として、２５．９ｍｇ（１１％）の２３を得た：Ｒｆ＝０．１１（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％  Ｅｔ３Ｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、４．１１（五重線、１６Ｈ）、４．００−２．２８（複雑な多重線、３８Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）、１．５９−１．４２（４ｓ、３６Ｈ）、１．３５（ｔ、２４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ７７４．９（［Ｍ＋２Ｈ］／２）、１５４８．５（Ｍ＋Ｈ）、１５７０．６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７０】
（実施例６）  ［３−（４−｛３−（３，３−ビス−ホスホノ−プロピオニルアミノ）−２−［（３，３−ビスホスホノ−プロピオニルアミノ）−メチル］−プロピオニルアミノ｝−ベンジル）−４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロデク−１−イル］−酢酸（２８、図９）
化合物２７（６４ｍｇ；４３．０μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、窒素下にて、ＴＭＳＢｒ（０．５ｍＬ）を加えた。この溶液を一晩攪拌し、次いで、氷浴で冷却した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、攪拌を３０分間継続した。濃縮すると、粗生成物７８．６ｍｇが得られた。Ｃ−１８逆相カラム（これは、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ／ＭｅＣＮで溶出し、３０分間にわたって、０〜２０％ＭｅＣＮの勾配を使用する）での分取ＨＰＬＣにより精製すると、そのトリＴＦＡ塩として、２６．５ｍｇ（４５％）の化合物２８が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２７−２．３５（複雑な多重線、３６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３３．８（［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］／２）、１０４２．３（Ｍ＋Ｈ）、１０６６．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７１】
中間体化合物２７は、以下のようにして調製した。
【０１７２】
ａ．テトラホスホネートメチルエステル２５（図９）。ビスアミン２０（５１．３ｍｇ；２５０μｍｏｌ）および酸１４（１９０．４ｍｇ；５５０μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（２４３ｍｇ；５５０μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（８７１ｍＬ；５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌し、次いで、濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ−ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮すると、２２４ｍｇの粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、９６．４ｍｇ（４９％）の２５が得られた：Ｒｆ＝０．３２（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｔ、２ＮＨ）、４．０９（ｍ、１６Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｔ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、２４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ７８９．０（Ｍ＋Ｈ）、８１１．２（Ｍ＋Ｎａ）、８２７．１（Ｍ＋Ｋ）。
【０１７３】
ｂ．テトラホスホネートカルボン酸２６（図９）。メチルエステル２５（９５ｍｇ；１２０μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ（１５０μＬ）を加えた。この溶液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、濃縮した。その粗残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｎ−ＨＣｌ（１５０μＬ）で、ｐＨ約２まで酸性化した。その水溶液を３：１のＣＨ２Ｃｌ２：ｉＰｒＯＨ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、８８．１ｍｇ（９５％）の２６を得、これは、次の実験で使用するのに十分な純度であった：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｔ、２ＮＨ）、４．１８（五重線、１６Ｈ）、３．６３−３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｔ、４Ｈ）、１．３３（ｔ、２４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ７７５．０（Ｍ＋Ｈ）、７９７．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７４】
ｃ．化合物２７（図９）。アミン３（８３ｍｇ；１１４μｍｏｌ）および酸２６（８８ｍｇ；１１４μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（５０ｍｇ；１１４μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＥＡ（２００μＬ；０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、窒素下にて、室温で、一晩攪拌し、次いで、濃縮して、２５９ｍｇの粗製物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、１２８．３ｍｇ（７９％）の２７が得られた：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３８（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１６Ｈ）、３．６５−１．７０（複雑な多重線、３６Ｈ）、１．５０−１．３８（４ｓ、３６Ｈ）、１．３３（ｔ、２４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ７４６．０（［Ｍ＋２Ｈ］／２）、７５６．９（［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］／２）、７６８．０（［Ｍ＋２Ｎａ］／２）、１４９０．４（Ｍ＋Ｈ）、１５１２．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７５】
全ての刊行物、特許および特許文献は、個々に参考として援用されているかのように、本明細書中で参考として援用されている。本発明は、種々の特定の好ましい実施形態および技術に関連して、記述されている。しかしながら、本発明の精神および範囲内で、多くの変更および改良を行い得ることが理解できるはずである。
【図面の簡単な説明】
【０１７６】
【図１】図１は、式（Ｉ）の代表的な化合物を図示している。
【図２】図２は、式（Ｉ）の代表的な化合物を図示している。
【図３】図３は、式（Ｉ）の代表的な化合物を図示している。
【図４】図４は、式（Ｉ）の代表的な化合物、および式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体の合成を図示している。
【図５】図５は、式（Ｉ）の代表的な化合物、および式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体の合成を図示している。
【図６】図６は、式（Ｉ）の代表的な化合物、および式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体の合成を図示している。
【図７】図７は、式（Ｉ）の代表的な化合物、および式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体の合成を図示している。
【図８】図８は、式（Ｉ）の代表的な化合物、および式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体の合成を図示している。
【図９】図９は、式（Ｉ）の代表的な化合物、および式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体の合成を図示している。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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