(57)【要約】本発明は、フェノール官能基のメタ位におけるハロゲン化に関する。このハロゲン化は、中程度の酸、有利には強酸の芳香族誘導体をハロゲン化することからなる工程を含み、芳香族基は誘電効果によって電子を求引する官能基によりオルト位およびパラ位において置換されているフェニルである。本発明は有機合成に適用可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
中程度の酸もしくは有利には強酸の芳香族誘導体のハロゲン化工程を含み、芳香族基が誘導作用により電子求引性となる官能基によってオルトおよびパラ位において置換しているフェニルであることを特徴とする有機合成方法。
【請求項２】
前記誘導体がアニリド、又は好ましくはフェニルエステルより選ばれることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
電子求引性官能基の少なくとも１つ、好ましくは両者が好ましくはメソメリー効果によって電子供与性であることを特徴とする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
電子求引性官能基の少なくとも１つ、好ましくは両者がハロゲンより選ばれることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
電子求引性官能基の少なくとも１つ、好ましくは両者が軽質ハロゲン（塩素及びフッ素）より選ばれることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記電子求引性官能基が各々塩素とフッ素であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記電子求引性官能基がオルト位において塩素であり、パラ位においてフッ素であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記酸が酸素含有酸であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記酸が約４以下、有利には約２以下、好ましくは約０以下のｐＫａを示すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸がα−多ハロゲン化されているリン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはカルボン酸、及びこれらの酸のエステルより選ばれることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸がアルキルスルホン酸、アリールスルホン酸もしくはパーフルオロアルキルスルホン酸を含むスルホン酸であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ハロゲン化が５位において行われることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ハロゲン化が塩素化、又は好ましくは臭素化であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ハロゲン化によって用いられる反応体がカチオンタイプであることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ハロゲン化が臭素化であり、臭素化剤が現場で調製されるもしくは直接添加されるＢｒＣｌであることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
下式１
【化１】
2004500323.tif 000003
（上式中、ＡｃはＡｃＯＨが約４以下のｐＫａを有する酸素含有酸であるように選ばれ、
Ｘ及びＸ’は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、有利には塩素及び／又はフッ素を表し、
Ｙは水素、塩素、臭素又は沃素を表し、
ＺはＮ−Ｒ、又は−Ｏ−Ｏ−であり、Ｒはアリールもしくはアルキル基、アシル（これは前記酸により結合し、環式イミドを形成してもよい）、水素（好ましくは前記酸がラジカルメカニズムによってハロゲン化されないラジカルを示さない場合）を表す）の化合物。
【請求項１７】
ＡｃＯＨが炭素原子を含まない酸又は少なくとも３個、好ましくは少なくとも５個の炭素原子を含む酸、又はハロゲン化されかつ炭素質である酸のいずれかより選ばれることを特徴とする式１の化合物。
【請求項１８】
カチオンタイプのハロゲン化の前にオルト位もしくはメタ位において置換されているフェノールを保護するための中程度の酸もしくは強酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
芳香族酸のメタ位におけるハロゲン化を含む合成法、中間体化合物およびその使用。
本発明は、フェノール又は少なくともその主鎖を選択的に官能化するための、フェノールの保護方法に関する。より詳細には、本発明は、フェニル主鎖のメタ位、有利には５位において官能化するようにオルト及びパラ置換されたフェノールの保護である。
【０００２】
芳香族有機合成の分野では、最も重大な問題の１つは芳香族核の官能化の選択性であり、特に芳香族核の官能化の位置選択性である。
この問題は、官能化が合成の進んだ段階で起こる場合にさらに重大である。この官能化工程において出発材料が高価であるほど、高収率で選択的な反応を行うことが重要である。
【０００３】
これは４回官能化される（すなわち、すでに３個の置換基を含む）３官能化ベンゼン核の場合に顕著である。
この問題は、フェノール官能基及びその誘導体並びにアニリン官能基及びその誘導体の場合のように、官能基が特に著しい直接効果を有する場合に、官能基の直接効果のため厄介である。
【０００４】
上記の同様の生成物のハロゲン化工程を含む一般的合成に関する特開平４−３５６４３８号公報では、ハロゲン化がフェノールのメチルエステルに対して行われ、単離された収率が３０％未満であるため、得られる収率は問題となっておらず、これは選択性がとても低いことを示している。
【０００５】
さらに、最も実施が困難な官能化はハロゲン化であり、これは第一に位置選択性に関して、第二に核がうけるハロゲン化の数に関して、選択性がない。
【０００６】
本発明の目的は、アニリン官能基又はフェノール官能基を示す芳香族誘導体のメタ位における選択的ハロゲン化方法を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、芳香族核がオルト位（２位）及びパラ位（４位）において電子求引性基を示す上記タイプの方法を提供することである。これらの電子求引性基は有利には、誘電効果によって電子求引性となり、この電子求引性基は誘電効果により電子求引性となり、メソメリー効果によって電子供与性となることが好ましい。これらの電子求引性官能基は同一であっても異なっていてもよい。
【０００８】
本発明の他の目的は、上記ハロゲン化の選択性を高める保護システムを提供することである。
本発明の他の目的は、選択的ハロゲン化のためにこうして保護された分子の使用を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、３位と区別される場合に、５位において選択的にハロゲン化するために、こうして保護された分子のハロゲン化方法を提供することである。
本発明の他の目的は、少なくとも８０％、有利には８５％、好ましくは９０％までの選択率（すなわち転化率、すなわち消失した出発材料の量に対する得られた所望の生成物の量の比率、モルで表す）を示す、上記タイプの方法を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、少なくとも６０％、有利には７０％、好ましくは８０％の反応収率（ＲＹ、すなわち出発材料の量に対する得られる生成物の量の比率）を得ることを可能にする上記タイプの方法を提供することである。
本発明の他の目的は、合成中間体化合物を提供することである。
【００１１】
これらの目的及び明らかになるであろう他の目的は、中程度の酸もしくは有利には強酸の芳香族誘導体のハロゲン化工程を含み、芳香族基が誘導作用により電子求引性となる官能基によってオルト及びパラ位において置換しているフェニルであることを特徴とする有機合成方法によって達成される。
【００１２】
本発明によれば、強酸による、及びフェノールもしくはアニリンによる保護が上記タイプの誘導体のメタ位、特に５位に誘導の役割を果たすことが示された。
フェニルエステルの場合、位置選択性が特に著しい。
【００１３】
少なくとも１個（特に保護されたフェノール官能基に対しオルト位）、有利には両方の電子求引性官能基はメソメリー効果によって電子供与性を示す。
最も有利な効果は、前記電子求引性官能基の、少なくとも１つ、好ましくは両方がハロゲン原子である場合に得られる。
【００１４】
副反応を避けるため、少なくとも１つの電子求引性官能基が軽質ハロゲン、すなわち塩素もしくはフッ素原子であることが好ましい。
選択性は、出発材料を得ることが困難となるためますます有利になっている。従って、出発材料もしくは電子求引性官能基はそれぞれ塩素及びフッ素であることが適している。
【００１５】
オルト位において塩素を有し、パラ位においてフッ素を有する化合物が好ましい。
前記強酸もしくは中程度の酸について、これらは酸素含有酸から選択することが好ましい。
また、前記強酸もしくは中程度の酸は４以下、有利には２以下、好ましくは０以下のｐＫａを示すことが望ましい。
【００１６】
最も使用容易な酸は、リン酸（オルト、ピロもしくはポリリン酸）又はホスホン酸（ホスフィン酸、スルホン酸及びα−ポリハロカルボン酸）の酸又は酸エステルより選ばれる。
【００１７】
スルホン酸が本発明に特に適している。従って、アリールスルホン酸（その例はベンゼンスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸である）、アルキルスルホン酸（その例はメタンスルホン酸、これはメシル酸としても知られている、である）を用いてもよい。後者の酸は親水性を示し、時には有利であり、時には不利である。より親油性の高い酸を望む場合、５以上の炭素原子を含む酸又はフッ素化酸が望ましい。より親水性の高い酸を望む場合、リン酸もしくはホスホン酸のような多酸が望ましく、ポリハロカルボン酸が親油性を有する化合物であり、この親油性は有機相への溶解性が良好であることを意味している。
【００１８】
α位、さらにはβ位においてフッ素化されているスルホン酸が好ましい。従ってトリフルオロメチルスルホン酸又はトリフルオロ酸が好ましい。しかし、パーフルオロスルホン酸は脂肪可溶性酸であり、これは水不混和性有機相への良好な溶解を可能にする。
【００１９】
この有機相への溶解性は、有機相に回収することによって最終生成物を分別することを望むか望まないかによって、状況に応じて有利であったり欠点であったりする。
【００２０】
ハロゲン化は有利には、カチオンであるハロゲンを用いる方法を用いて公知の方法で行われる。
このハロゲン化は塩素化又は臭素化であってよい。後者の場合、特に有利な反応体は式ＢｒＣｌの化合物であり、これは媒体に直接導入されるか又は現場で合成することができる。
【００２１】
溶媒及び反応媒体の他の成分について、反応媒体中にエステル化されたフェノール官能基として多くの酸官能基が存在することが好ましい。
これらの酸は好ましくはプロトン酸又はブレンステッド酸であり、特に中程度の酸又は強酸であり、すなわちそのｐＫａが少なくともカルボン酸のｐＫａ（すなわち、約４）に等しい酸である。硫酸又は同様の酸性度（２以下、好ましくは０以下のｐＫａ）を有する他の酸のような強酸を用いることが好ましい。
【００２２】
ハロゲンのカチオン性を与えるため、ハロゲン化剤のカチオン解離のための触媒、特にルイス酸の存在下でハロゲン化を行うことが好ましい。このルイス酸は有利にはハロゲン化される物質に対して１／１０００〜１０モル％、好ましくは１〜５モル％のレベルで存在する。
【００２３】
好ましいルイス酸は金属、硫酸媒体中で容易に解離するその塩、特に三価金属である。その例は、アルミニウム（Ａｌ３＋）及び特に第二鉄である。
【００２４】
溶媒としての酸、又はフェノール官能基の数の少なくとも１倍、有利には１．５倍の量で媒体中に存在する酸（通常かつ好ましくはフェノール官能基は１個のみ存在し、従って存在し及び溶媒として作用する酸の量は基質のモル量の少なくとも１倍であり、１．５倍であってもよい）はハロゲン反応体に対する基質の反応性を低下させる傾向にある。従って、反応媒体を少なくとも３０℃の温度に加熱することが望ましい。通常、１００℃以上に加熱する必要はない。
【００２５】
好ましい基質は下式１においてＹが水素である化合物である。ここでハロゲン化は５位において行われる。
【００２６】
本発明の他の目的は、中間体化合物として下式１の化合物を提供することである。
【化２】
2004500323.tif 000002
上式中、ＡｃはＡｃＯＨが２以下、有利には１以下、好ましくは０以下のｐＫａを有する酸素含有酸であるような基であり、
Ｘ及びＸ’は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、有利には塩素及び／又はフッ素を表し、
Ｙは水素、塩素、臭素又は沃素原子を表し、
Ｚは−Ｎ−Ｒ−基、又はカルコゲン、好ましくは酸素もしくは硫黄、より好ましくは酸素のいずれかを表し、
Ｒはアシル基、すなわちＯＨ基を除去した後の酸素含有酸の残基を表し、Ｒは水素原子であってもよい。ＲはＡｃ基に結合し、窒素原子を有する環式イミド基を形成してもよい。この基は、環式イミドを形成するようにカルボン酸官能基の残基、又は混合カルボン酸もしくはスルホン酸、又は環によってイミドもしくはイミド同族体を形成することのできる同様のもしくは異なる成分からなる混合物を含んでいてもよい。
【００２７】
このように、本発明はアミン官能基又はより好ましくはフェノール官能基を保護するために一酸もしくは多酸を用い、前記アニリンもしくはフェノール官能基に対してメタ位、有利には５位においてハロゲン化（これは塩素化、臭素化もしくは沃素化であってよい）を促進することを目的とする。
【００２８】
炭素質であるかもしくはそれほど炭素質ではない中間体化合物は共に、フッ素化されていなくても良好な結果を与え、合成容易であり有利である。
従って、中間体化合物として、炭素原子を含まないもの、又は少なくとも３個、好ましくは少なくとも５個の炭素を有するもの、又はハロゲン化、好ましくはフッ素化されているものを用いることが好ましい。
以下の例は本発明を説明するものである。
【００２９】
例１−フェノールの保護
２−クロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネートの合成
３４．３２ｇの２−クロロ−４−フルオロフェノール（０．２０１ｍｏｌ）、８０ｇのジクロロメタン、４１．４６ｇの炭酸カリウム（０．３００ｍｏｌ）及び２５．１９ｇの塩化メシル（０．２１８ｍｏｌ）を１５０ｍｌの反応器に入れる。この反応混合物を３時間攪拌する。塩を濾過した後、有機相を回収する。次いでジクロロメタン溶液を１００ｍｌの炭酸カリウム溶液（ｐＨ＝８）、１００ｍｌの２０％（ｗｔ／ｗｔ）炭酸水素カリウム溶液、及び１００ｍｌの水で続けて洗浄する。ジクロロメタンを除去した後、粗生成物をＭｅＯＨ／水（７０／３０ ｗ／ｗ）混合物から再結晶により精製する。単離された生成物の分析値は９８％以上であり、２−クロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネートの収率は６５％である。
【００３０】
２−クロロ−４−フルオロフェニルアセテートの合成
３４．３２ｇの２−クロロ−４−フルオロフェノール（０．２０１ｍｏｌ）、８０ｇのジクロロメタン、４１．４６ｇの炭酸カリウム（０．３００ｍｏｌ）及び１７．７８ｇの塩化アセチル（０．２１８ｍｏｌ）を１５０ｍｌの反応器に入れる。この反応混合物を３時間攪拌する。塩を濾過した後、有機相を回収する。次いでジクロロメタン溶液を１００ｍｌの炭酸カリウム溶液（ｐＨ＝８）、１００ｍｌの２０％（ｗｔ／ｗｔ）炭酸水素カリウム溶液、及び１００ｍｌの水で続けて洗浄する。ジクロロメタン及び過剰の塩化アセチルを除去した後、２−クロロ−４−フルオロフェニルアセテートを回収する。単離された２−クロロ−４−フルオロフェニルアセテートの収率は８４％であり、分析値は９５ｗｔ％である。
【００３１】
例２−保護されたフェノールの臭素化
５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネートの合成
１００ｍｌの９６％硫酸、０．１ｇの鉄粉（０．００１８ｍｏｌ）、２．０４ｇの２−クロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネート（０．００９１ｍｏｌ）及び３．１４ｇの臭素（０．０１９ｍｏｌ）を１５０ｍｌの反応器に入れる。この反応混合物を５０℃に加熱し、１時間かけて塩素（１．３５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加える。反応の最後において、硫酸溶液を窒素によって除去し、次いで２５０ｍｌの氷冷した水に注ぐ。ジクロロメタンによりこの硫酸溶液から粗５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネートを抽出する（３×５０ｍｌ）。このジクロロメタン溶液をｐＨが５になるまで水で洗浄する。ジクロロメタンを蒸発させた後、粗５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネートを集め、乾燥する。単離された収率は９０％であり、粗生成物の純度は９２ｗｔ％である。
【００３２】
トリス（５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）ホスフェートの合成
１００ｍｌの９６％硫酸、０．１ｇの鉄粉（０．００１８ｍｏｌ）、２．０ｇのトリス（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ホスフェート（０．００３７３ｍｏｌ）及び３．１４ｇの臭素（０．０１９ｍｏｌ）を１５０ｍｌの反応器に入れる。この反応混合物を５０℃に加熱し、１時間かけて塩素（１．３５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加える。反応の最後において、硫酸溶液を窒素によって除去し、次いで２５０ｍｌの氷冷した水に注ぐ。ジクロロメタンによりこの硫酸溶液から粗メタントリス（５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）ホスフェートを抽出する（４×５０ｍｌ）。このジクロロメタン溶液をｐＨが５になるまで水で洗浄する。ジクロロメタンを蒸発させた後、粗トリス（５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）ホスフェートを集め、乾燥する。単離された収率は８３％であり、粗生成物の純度は９４ｗｔ％である。
【００３３】
例３−保護されたフェノールの塩素化
２，５−ジクロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネートの合成
１００ｍｌの９６％硫酸、０．１ｇの鉄粉（０．００１８ｍｏｌ）及び２．０４ｇの２−クロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネート（０．００９１ｍｏｌ）を１５０ｍｌの反応器に入れる。この反応混合物を３０℃に加熱し、１時間かけて塩素（１．３５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加える。反応の最後において、硫酸溶液を窒素によって除去し、次いで２５０ｍｌの氷冷した水に注ぐ。ジクロロメタンによりこの硫酸溶液から粗２，５−ジクロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネートを抽出する（３×５０ｍｌ）。このジクロロメタン溶液をｐＨが５になるまで水で洗浄する。ジクロロメタンを蒸発させた後、粗２，５−ジクロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネートを集め、乾燥する。単離された収率は９３％であり、粗生成物の純度は９１ｗｔ％である。
【００３４】
（２，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アセテートの合成
１００ｍｌの酢酸及び２．０ｇの（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセテート（０．０１０６ｍｏｌ）を１５０ｍｌの反応器に入れる。この反応混合物を５０℃に加熱し、１時間かけて塩素（１．３５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加える。反応の最後において、酢酸溶液を窒素によって除去し、次いで２５０ｍｌの氷冷した水に注ぐ。ジクロロメタンの水溶液によりこの酢酸溶液から粗（２，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アセテートを抽出する（４×５０ｍｌ）。このジクロロメタン溶液をｐＨが５になるまで水で洗浄する。ジクロロメタンを蒸発させた後、粗（２，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アセテートを集め、乾燥する。単離された収率は８５％であり、粗生成物の純度は８９ｗｔ％である。
【００３５】
例４−ハロゲン化後のフェノールの脱保護
５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェノールの合成
２ｇの５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェニルメタンスルホネート（０．００６６ｍｏｌ）、３２ｍｌのエタノール及び８ｇの１０ｗｔ％水酸化カリウム水溶液（０．０１４５ｍｏｌ）を１５０ｍｌの反応器に入れる。この反応混合物を周囲温度で３時間攪拌する。反応の最後において、１Ｎの塩酸により反応媒体をｐＨ＝１の酸性にする。ジクロロメタンによりこの水溶液から粗５−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロフェノールを抽出する（３×５ｍｌ）。このジクロロメタン溶液をｐＨが３になるまで水で洗浄する。ジクロロメタン及びエタノールを蒸発させた後、粗生成物を集め、乾燥する。単離された収率は８９％であり、粗生成物の純度は９５ｗｔ％である。
【国際公開パンフレット】
2004500323.tif 000004
2004500323.tif 000005
2004500323.tif 000006
2004500323.tif 000007
2004500323.tif 000008
2004500323.tif 000009
2004500323.tif 000010
2004500323.tif 000011
2004500323.tif 000012
2004500323.tif 000013
2004500323.tif 000014
2004500323.tif 000015
2004500323.tif 000016
2004500323.tif 000017
【国際調査報告】
2004500323.tif 000018
2004500323.tif 000019
2004500323.tif 000020
2004500323.tif 000021
2004500323.tif 000022
2004500323.tif 000023