(57)【要約】本発明は、スタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの組合わせを含む医薬組成物、その組合わせを含むキット、ならびにそれらの組合わせを用いてアテローム硬化症および／または糖尿病合併症、たとえば糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋障害、糖尿病性網膜障害、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性大血管障害、白内障または足潰瘍に罹患するヒトを含めた哺乳動物を処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものを含む医薬組成物：
ａ．ある量のスタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩；および
ｂ．ある量のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
さらに、医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、ロバスタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
スタチンがアトルバスタチンまたはアトルバスタチンカルシウムである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬が式Ｉの化合物
【化１】
2004517053.tif 000024
そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項２に記載の医薬組成物：
［式中：
Ｒ１は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、カルバモイルまたは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は、次式の基であり：
【化２】
2004517053.tif 000025
【化３】
2004517053.tif 000026
これらにおいて
式Ｒ３ａの基は、さらに環においてＲ６、Ｒ７およびＲ８により置換されており；
式Ｒ３ｂの基は、さらに環においてＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０により置換されており；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は別個であって、それぞれ水素であり、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、これらは独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧとＧ１は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であり；あるいは
Ｇ１とＧ２は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、共有結合、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、スルホニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり；Ｘの定義におけるオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、それぞれ独立して最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義におけるビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して１または２個のビニレニル炭素において（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義におけるカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、独立して最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、これらは最高５個のフルオロで置換されていてもよく；ただし、ｑ＝０であり、かつＸが共有結合、オキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルである場合、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルではなく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の５〜８員環であって独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を有してもよく、あるいは独立して完全飽和、部分飽和または完全不飽和である２つの５〜７員環が縮合したものからなる二環式環であってそれぞれが独立して窒素、硫黄および酸素から選択される最高４個の異種原子を有してもよく、あるいは独立して完全飽和、部分飽和または完全不飽和である３つの５〜７員環が縮合したものからなる三環式環であってそれぞれが独立して窒素、硫黄および酸素から選択される最高４個の異種原子を有してもよく、これらの完全飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素において置換した１もしくは２個のオキソ基、または硫黄において置換した１もしくは２個のオキソ基を有してもよく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、炭素または窒素において、この部分が単環式である場合は１つの環上で、この部分が二環式環である場合は１つもしくは両方の環上で、または三環式である場合は１、２もしくは３つの環上で、独立してＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される合わせて最高４個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１５Ｒ１６、ナフチル、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３，８−ジアザ［３．２．１］ビシクロオクチル、３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル、、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニリノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるモルホリニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるピロリジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるピペラジニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ピリジル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるテトラゾリルは、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるピペラジンにおいて置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、隣接炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−であり、Ｒ１３およびＲ１４は別個であって、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１６は別個であって、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；あるいはＲ１５およびＲ１６は別個であって、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり；あるいはＲ１５とＲ１６は一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは０であり；Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、これらは独立して、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは１であり；Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、これらは独立して、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３とＧ４は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ５は水素であり；あるいは
Ｇ４とＧ５は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ３は水素であり；
Ｒ１７は、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、Ａｒ２−スルホニル、Ａｒ２−スルフィニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は別個であって、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＡｒ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるアゼチジニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で独立して置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるピペラジニルは、独立してフェニル、ピリジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で独立して置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義における１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で独立して置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義における６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高４個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるピペラジンにおいて置換していてもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ２は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり定義され；
Ａｒ２は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６またはＳＯ２Ｒ２５Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり、Ｒ２６はＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；ただし、Ａｒ３がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、Ｒ２３はＣＯＮＲ２５Ｒ２６（ここでＲ２５は水素またはＡｒ３であり、Ｒ２６はＡｒ３である）ではあり得ず；
Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、これらは独立して、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；
Ａｒ３は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり定義され；
Ａｒ３は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり置換されていてもよく；
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１またはＮＲ３０Ｒ３１であり；Ｒ２８およびＲ２９の定義におけるチエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高２個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ２８およびＲ２９の定義におけるフェニル、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルであり、このフェニルは最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；Ｒ３０およびＲ３１の定義におけるピロリジニルおよびピペリジニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義におけるインドリニルおよびピペラジニルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義におけるモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；
ＡはＮであって、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、かつＢはカルボニルであり；あるいは
Ａはカルボニルであり、かつＢはＮであって、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３３は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサンリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ３３の定義におけるフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサンリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高３個のフェニル、フェノキシ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒ３４およびＲ３５の定義におけるフェニルおよびフェニルスルホニルは、最高３個のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｄは、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ３６およびＲ３７は、別個であって、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ａｒ４、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ａｒ４は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ａｒ４は、最高３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３６とＲ３７は、隣接炭素原子と一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−であり；
ｔは、１、２または３であり；
Ｙは、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１、２または３であり、ただしｍとｎの和は２、３または４であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
Ｙ１は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニル、ＮＲ４７Ｒ４８または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、これらは最高５個のフルオロで置換されていてもよく；ただし、Ｙ１が共有結合またはオキシカルボニルである場合、Ｒ４３はＮＲ４７Ｒ４８ではなく；
Ｒ４７およびＲ４８は、別個であって、それぞれ独立して、水素、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＡｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ４７とＲ４８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ４７およびＲ４８の定義におけるアゼチジニルは、１個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義におけるピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義におけるモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義におけるピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義における６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、最高４個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ａｒ５は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり定義され；
Ａｒ５は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり置換されていてもよく；
Ｒ４２およびＲ４２ａは、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ６−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニル、Ａｒ６−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ａｒ６−カルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ａｒ６は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり定義され；
Ａｒ６は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり置換されていてもよく；そして
Ｒ４１およびＲ４１ａは、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］。
【請求項６】
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩において下記のものである、請求項５に記載の医薬組成物：
Ｒ１は、Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
【化４】
2004517053.tif 000027
であり；
Ｒ３は、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８により置換されており；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は別個であって、それぞれ水素であり、Ｒ６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧとＧ１は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であり；あるいは
Ｇ１とＧ２は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはビニレニルスルホニルであり；Ｘの定義におけるビニレニルカルボニルおよびビニレニルスルホニルは、独立して１または２個のビニレニル炭素において（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義におけるオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、これらは最高５個のフルオロで置換されていてもよく；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；そして
Ａｒ１は、請求項５に記載したとおり置換されていてもよい。
【請求項７】
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩において下記のものである、請求項６に記載の医薬組成物：
Ｘは、共有結合、オキシカルボニルまたはビニレニルカルボニルであり、これらは１または２個のビニレニル炭素において（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、チエノピリジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたはチアゾロピリミジルであり；そして
Ａｒ１は、請求項６に記載したとおり置換されていてもよい。
【請求項８】
式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩において下記のものである、請求項７に記載の医薬組成物：
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、メチルであり；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ８は、水素である。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、下記のもの、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩から選択される、請求項に記載の医薬組成物：
１Ｒ−（４−｛１’−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）エタノール；
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メタノン；
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸６−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
（Ｅ）−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−チオフェン−２−イル−プロペノン；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［４−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｒ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ＊，６Ｓ＊−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、下記のもの、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩から選択される、請求項に記載の医薬組成物：
１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｒ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；および
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【請求項１１】
スタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンもしくはロバスタチン；そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
スタチンがアトルバスタチンまたはアトルバスタチンカルシウムである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
糖尿病合併症を処置するための医薬の製造における、スタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩；およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１４】
アテローム硬化症を処置するための医薬の製造における、スタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩；およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１５】
糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋障害、糖尿病性網膜障害、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性大血管障害、白内障および足潰瘍から選択される、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、スタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの組合わせ医薬、その組合わせを含むキット、ならびにそれらの組合わせを用いてアテローム硬化症および／または糖尿病合併症、特に糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋障害、糖尿病性網膜障害、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性大血管障害、白内障または足潰瘍に罹患するヒトを含めた哺乳動物を処置する方法に関する。本発明はまた、スタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩とソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの相加作用および相乗作用組合わせに関する；これにより、これらの相加作用および相乗作用組合わせは、アテローム硬化症および／または糖尿病合併症、特に糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋障害、糖尿病性網膜障害、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性大血管障害、白内障または足潰瘍に罹患するヒトを含めた哺乳動物を処置するのに有用である。
【０００２】
発明の背景
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）からメバロン酸への変換は、コレステロール生合成経路の初期律速段階である。この工程は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される。スタチン類はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。したがってスタチン類は全体として有効な脂質降下薬である。スタチン類には、たとえば下記のものが含まれる：アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）：ＵＳＰ４，６８１，８９３に開示；アトルバスタチンカルシウム：ＵＳＰ５，２７３，９９５に開示；シンバスタチン（ｓｉｍｂａｓｔａｔｉｎ）：ＵＳＰ４，４４４，７８４に開示；プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）：ＵＳＰ４，３４６，２２７に開示；セリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）：ＵＳＰ５，５０２，１９９に開示；メバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ）：ＵＳＰ３，９８３，１４０に開示；ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）：ＵＳＰ４，４４８，７８４およびＵＳＰ４，４５０，１７１に開示；フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）：ＵＳＰ４，７３９，０７３に開示；コンパクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉｎ）：ＵＳＰ４，８０４，７７０に開示；ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）：ＵＳＰ４，２３１，９３８に開示；ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）：欧州特許出願公開ＥＰＡ７３８５１０Ａ２に開示；フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）：ＥＰＡ３６３９３４Ａ１に開示；ならびにジヒドロコンパクチン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｍｐａｃｔｉｎ）：ＵＳＰ４，４５０，１７１に開示。前記のそれぞれを本明細書に援用する。
【０００３】
ＵＳＰ５，２７３，９９５（本明細書に援用する）に開示されるアトルバスタチンカルシウムは、現在Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売され、次式の構造をもつ：
【０００４】
【化５】
2004517053.tif 000002
【０００５】
アトルバスタチンカルシウムはＨＭＧ−ＣｏＡの選択的競合阻害薬である。したがってアトルバスタチンカルシウムは有効な脂質降下化合物である。遊離カルボン酸形のアトルバスタチンは主に次式のラクトンとして存在し：
【０００６】
【化６】
2004517053.tif 000003
【０００７】
ＵＳＰ４，６８１，８９３（本明細書に援用する）に開示されている。
アテローム硬化症は、冠動脈、頚動脈および末梢動脈を含めた動脈の内膜に脂質滴不規則に分布することを特色とする症状である。アテローム硬化性冠性心疾患（以下、”ＣＨＤ”と呼ぶ）は、冠血管事象に起因する全死亡の５３％を占める。ＣＨＤは毎年、米国の冠血管関連保健費全体のほぼ半分（約５００〜６００億米ドル）、米国医療負債全体の約６％を占める。二次リスク因子、特に喫煙、肥満および運動不足を改善する試みや、食事改善および薬物療法による脂質異常血症治療にもかかわらず、ＣＨＤはなお米国における最も一般的な死因である。
【０００８】
高レベルの血中コレステロールおよび血中脂質は、アテローム硬化症の発症に伴う状態である。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害薬がヒトの血漿コレステロール、特に低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを降下させるのに有効であることは周知である（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９８１，３０５，Ｎｏ．９，５１５−５１７）。現在、ＬＤＬ−Ｃレベルを降下させると冠性心疾患から保護されると確信されている（たとえばスカンジナビアシンバスタチン生存試験グループ：冠性心疾患患者４４４４人におけるコレステロール降下のランダム化試験：スカンジナビアシンバスタチン生存試験（Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｓｉｍｂａｓｔａｔｉｎ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ；４Ｓ），Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１３８３−８９；およびＳｈｅｐｈｅｒｄ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，高コレステロール血症を伴うヒトにおけるプラバスタチンによる冠性心疾患の予防，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，３３３，１３０１−０７参照）。
【０００９】
Ｓ．Ａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４０，７７−８７（１９９１）は、神経フルクトースレベルを薬理学的に降下させると糖尿病ラットの神経機能が有意に改善される（神経伝達速度に基づく）こと、およびそのような改善が神経ソルビトール降下より神経フルクトース降下といっそう密接に相関することを示した。同様な結果がＮ．Ｅ．Ｃａｍｅｒｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ａ．Ｃｏｔｔｅｒ，Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８，Ｓｕｐｐｌ．１，３５Ａ−３６Ａ（１９９１）に報告された。両方の例において、神経フルクトースの降下は比較的高い用量のアルドースレダクターゼ阻害薬を用いて達成された。これは、フルクトースの前駆物質であるソルビトールがグルコースから酵素アルドースレダクターゼにより形成されるのを阻害する。
【００１０】
同一出願人によるＵＳＰ５，７２８，７０４および５，８６６，５７８（本明細書に援用する）は、それぞれ式Ａの化合物を開示する：
【００１１】
【化７】
2004517053.tif 000004
【００１２】
式Ａの化合物において、Ｒ１〜Ｒ５はそこに開示されるとおり定義される。さらにＵＳＰ５，７２８，７０４には、ソルビトールデヒドロゲナーゼ化合物が糖尿病合併症の処置に有用であると示されている。
【００１３】
同一出願人による米国特許出願０９／５３８，０３９（本明細書に援用する）は、次式の化合物を開示する：
【００１４】
【化８】
2004517053.tif 000005
【００１５】
式Ｉの化合物において、Ｒ１〜Ｒ３はそこに開示されるとおり定義される。その出願には、式Ｉの化合物が糖尿病合併症の処置に有用であると示されている。
【００１６】
国際特許出願公開ＷＯ００／４５８１８には、糖尿病性神経障害の治療に用いる医薬の製造にスタチンとアルドースレダクターゼ阻害薬を併用することが開示されている。
【００１７】
発明の概要
本発明は、下記のものを含む医薬組成物に関する：
ａ．ある量のスタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩；
ｂ．ある量のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩；および
ｃ．医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤。
【００１８】
本発明は特に、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬が式Ｉの化合物
【００１９】
【化９】
2004517053.tif 000006
【００２０】
そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩である医薬組成物に関する：
式中：
Ｒ１は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、カルバモイルまたは−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は、次式の基であり：
【００２１】
【化１０】
2004517053.tif 000007
【００２２】
【化１１】
2004517053.tif 000008
【００２３】
これらにおいて
式Ｒ３ａの基は、さらに環においてＲ６、Ｒ７およびＲ８により置換されており；
式Ｒ３ｂの基は、さらに環においてＲ１８、Ｒ１９およびＲ２０により置換されており；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は別個であって、それぞれ水素であり、Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、これらは独立して最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧとＧ１は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であり；あるいは
Ｇ１とＧ２は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、共有結合、−（Ｃ＝ＮＲ１０）−、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、ビニレニルスルホニル、スルフィニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、スルホニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり；Ｘの定義におけるオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、それぞれ独立して最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義におけるビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、独立して１または２個のビニレニル炭素において（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義におけるカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、独立して最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、これらは最高５個のフルオロで置換されていてもよく；ただし、ｑ＝０であり、かつＸが共有結合、オキシカルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルである場合、Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルではなく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、完全飽和、部分飽和または完全不飽和の５〜８員環であって独立して酸素、硫黄および窒素から選択される最高４個の異種原子を有してもよく、あるいは独立して完全飽和、部分飽和または完全不飽和である２つの５〜７員環が縮合したものからなる二環式環であってそれぞれが独立して窒素、硫黄および酸素から選択される最高４個の異種原子を有してもよく、あるいは独立して完全飽和、部分飽和または完全不飽和である３つの５〜７員環が縮合したものからなる三環式環であってそれぞれが独立して窒素、硫黄および酸素から選択される最高４個の異種原子を有してもよく、これらの完全飽和、部分飽和または完全不飽和の単環式環、二環式環または三環式環は、炭素において置換した１もしくは２個のオキソ基、または硫黄において置換した１もしくは２個のオキソ基を有してもよく；
ＡｒおよびＡｒ１は、独立して、炭素または窒素において、この部分が単環式である場合は１つの環上で、この部分が二環式環である場合は１つもしくは両方の環上で、または三環式である場合は１、２もしくは３つの環上で、独立してＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４から選択される合わせて最高４個の置換基により置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ別個であって、それぞれ独立して下記のものであり：ハロ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレニルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ（ＯＨ）Ｒ１５Ｒ１６、ナフチル、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、モルホリニル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミド、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルカルボニルアミド、フェニルカルボニルアミド、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シアノ、ベンゾイミダゾリル、アミノ、アニリノ、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、８−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−３，８−ジアザ［３．２．１］ビシクロオクチル、３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジニル、フェノキシ、チオフェノキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるナフチル、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル、、ピリミジル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリジルオキシ、ピリジルスルファニル、フラニル、チオフェノキシ、アニリノおよびフェノキシは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルは、独立してヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるモルホリニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるピロリジニルは、独立してヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるピペラジニルは、独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ピリジル、（Ｃ０−Ｃ４）アルキルスルファモイル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるトリアゾリルは、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるテトラゾリルは、ヒドロキシ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の定義におけるピペラジンにおいて置換していてもよいフェニルおよびピリジルは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ１１とＲ１２は、隣接炭素原子と一緒になって、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−であり、Ｒ１３およびＲ１４は別個であって、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｒ１５およびＲ１６は別個であって、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；あるいはＲ１５およびＲ１６は別個であって、Ｒ１５は水素であり、Ｒ１６は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルであり；あるいはＲ１５とＲ１６は一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは０であり；Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、これらは独立して、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は別個であって、それぞれ水素であり；ｒは１であり；Ｒ１８は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、これらは独立して、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
Ｇ３とＧ４は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ５は水素であり；あるいは
Ｇ４とＧ５は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり；ｒは０または１であり；Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＧ３は水素であり；
Ｒ１７は、ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、Ａｒ２−スルホニル、Ａｒ２−スルフィニルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２１およびＲ２２は別個であって、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＡｒ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ２１とＲ２２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるアゼチジニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される１個の置換基で独立して置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で独立して置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるピペラジニルは、独立してフェニル、ピリジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で独立して置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義における１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で独立して置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義における６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、独立してヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高４個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２１およびＲ２２の定義におけるピペラジンにおいて置換していてもよいピリミジル、ピリジルおよびフェニルは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ２は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり定義され；
Ａｒ２は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり置換されていてもよく；
Ｒ２３は、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６またはＳＯ２Ｒ２５Ｒ２６であり、Ｒ２５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり、Ｒ２６はＡｒ３−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；ただし、Ａｒ３がフェニル、ナフチルまたはビフェニルである場合、Ｒ２３はＣＯＮＲ２５Ｒ２６（ここでＲ２５は水素またはＡｒ３であり、Ｒ２６はＡｒ３である）ではあり得ず；
Ｒ２４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニルであり、これらは独立して、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されていてもよく、Ｒ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＲ６の定義における（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、独立して最高５個のフルオロで置換されていてもよく；
Ａｒ３は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり定義され；
Ａｒ３は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり置換されていてもよく；
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、フェノキシ、チオフェノキシ、ＳＯ２ＮＲ３０Ｒ３１、ＣＯＮＲ３０Ｒ３１またはＮＲ３０Ｒ３１であり；Ｒ２８およびＲ２９の定義におけるチエニル、ピリミジル、フラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルは、最高２個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ２８およびＲ２９の定義におけるフェニル、ピリジル、フェノキシおよびチオフェノキシは、最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはフェニルであり、このフェニルは最高３個のヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、インドリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成し；Ｒ３０およびＲ３１の定義におけるピロリジニルおよびピペリジニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義におけるインドリニルおよびピペラジニルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ３０およびＲ３１の定義におけるモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；
ＡはＮであって、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、かつＢはカルボニルであり；あるいは
Ａはカルボニルであり、かつＢはＮであって、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ３３は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサンリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであり；Ｒ３３の定義におけるフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンジル、キノリル、イソキノリル、フタリジニル、キノキサンリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルは、最高３個のフェニル、フェノキシ、ＮＲ３４Ｒ３５、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ３４およびＲ３５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはフェニルスルホニルであり；Ｒ３４およびＲ３５の定義におけるフェニルおよびフェニルスルホニルは、最高３個のハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｄは、ＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり；
Ｅは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ３６およびＲ３７は、別個であって、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ａｒ４、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ａｒ４は、フェニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり；Ａｒ４は、最高３個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３６とＲ３７は、隣接炭素原子と一緒になって、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−であり；
ｔは、１、２または３であり；
Ｙは、（Ｃ２−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６は、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して１、２または３であり、ただしｍとｎの和は２、３または４であり；
ｋは、０、１、２、３または４であり；
Ｙ１は、共有結合、カルボニル、スルホニルまたはオキシカルボニルであり；
Ｒ４３は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニル、ＮＲ４７Ｒ４８または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、これらは最高５個のフルオロで置換されていてもよく；ただし、Ｙ１が共有結合またはオキシカルボニルである場合、Ｒ４３はＮＲ４７Ｒ４８ではなく；
Ｒ４７およびＲ４８は、別個であって、それぞれ独立して、水素、Ａｒ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＡｒ５−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルから選択され；あるいは
Ｒ４７とＲ４８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼピニル、アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルまたは５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルを形成し；Ｒ４７およびＲ４８の定義におけるアゼチジニルは、１個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義におけるピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼピニルは、最高２個のヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義におけるモルホリニルは、独立してヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）から選択される最高２個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義におけるピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジルは、最高３個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；Ｒ４７およびＲ４８の定義における６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピニルは、最高４個のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ａｒ５は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり定義され；
Ａｒ５は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり置換されていてもよく；
Ｒ４２およびＲ４２ａは、独立して、水素、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ６−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレニル、Ａｒ６−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ａｒ６−カルボニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（最高５個のフルオロで置換されていてもよい）であり；
Ａｒ６は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり定義され；
Ａｒ６は、独立して、前記のＡｒおよびＡｒ１について記載したとおり置換されていてもよく；そして
Ｒ４１およびＲ４１ａは、それぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００２４】
より具体的には、本発明は式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩において下記のものである、上の節に記載の医薬組成物に関する：
Ｒ１は、Ｃ（ＯＨ）Ｒ４Ｒ５であり、ここでＲ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
【００２５】
【化１２】
2004517053.tif 000009
【００２６】
であり；
Ｒ３は、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８により置換されており；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は別個であって、それぞれ水素であり、Ｒ６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；あるいは
ＧとＧ１は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧ２は水素であり；あるいは
Ｇ１とＧ２は一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＧは水素であり；
ｑは、０または１であり；
Ｘは、共有結合、オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルまたはビニレニルスルホニルであり；Ｘの定義におけるビニレニルカルボニルおよびビニレニルスルホニルは、独立して１または２個のビニレニル炭素において（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義におけるオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルおよびチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニルは、最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ９は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、これらは最高５個のフルオロで置換されていてもよく；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジノピラジニル、ピラジノピリダジニル、ピリミドピリダジニル、ピリミドピリミジル、ピリドピリミジル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、チエノピリジル、イミダゾロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、ピロロピリミジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、イミダゾロピリミジル、オキサゾロピリミジル、チアゾロピリミジル、ピラゾロピリミジル、イソオキサゾロピリミジル、イソチアゾロピリミジル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、イミダゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニルまたはイソチアゾロピリダジニルであり；そして
Ａｒ１は、請求項５に記載したとおり置換されていてもよい。
【００２７】
さらに具体的には、本発明は式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩において下記のものである、上の節に記載の医薬組成物に関する：
Ｘは、共有結合、オキシカルボニルまたはビニレニルカルボニルであり、これらは１または２個のビニレニル炭素において（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルであり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、フラニル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、フロピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、チエノピリジル、フロピリミジル、チエノピリミジル、オキサゾロピリミジルまたはチアゾロピリミジルであり；そして
Ａｒ１は、請求項６に記載したとおり置換されていてもよい。
【００２８】
さらに具体的には、本発明は式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩において下記のものである、上の節に記載の医薬組成物に関する：
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ５は、メチルであり；
Ｇ、Ｇ１およびＧ２は、水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ８は、水素である。
【００２９】
本発明の医薬組成物、方法およびキットに使用するのに好ましいソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬には下記のもの、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩が含まれる：
１Ｒ−（４−｛１’−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）エタノール；
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−メタノン；
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−ピリジン−３−イルエステル；
４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸６−メチル−ピリジン−３−イルエステル；
（Ｅ）−１−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−３−チオフェン−２−イル−プロペノン；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−［４−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロポキシ−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−イソプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−エチル−６−メトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｒ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−モルホリン−４−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−２−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３Ｓ−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−［４−（３Ｓ−メチル−４−キノキサリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−２−イル］−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ＊，６Ｓ＊−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【００３０】
本発明の医薬組成物、方法およびキットに使用するのに好ましいソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬には下記のもの、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩が含まれる：
１Ｒ−｛４−［４−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（２−ヒドロキシメチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｓ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｓ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１−｛４−［４−（２−アセチル−ピリミジン−４−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノン；
１ＲＳ−（４−｛４−［２−（１ＲＳ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノン；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（１Ｒ−ヒドロキシ−エチル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛４−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｒ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−（４−｛２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−シクロプロピル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［４−（４−メトキシ−６−メトキシメチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；
１Ｒ−｛４−［２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−４−（４−メチル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−２−イル｝−エタノール；および
１Ｒ−（４−｛４−［２−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−２Ｒ，６Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−２−イル）−エタノール。
【００３１】
本発明の医薬組成物、方法およびキットに使用するのに好ましいスタチン類には、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、ロバスタチン、そのプロドラッグ、ならびに該スタチン類および該プロドラッグの医薬的に許容できる塩が含まれる。
【００３２】
本発明の医薬組成物、方法およびキットに使用するのに特に好ましいスタチン類には、アトルバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、そのプロドラッグ、ならびに該スタチン類および該プロドラッグの医薬的に許容できる塩が含まれる。
【００３３】
本発明の医薬組成物、方法およびキットに使用するのに殊に好ましいスタチン類には、アトルバスタチンおよびアトルバスタチンカルシウムが含まれる。
【００３４】
本発明はまた、哺乳動物において療法効果を達成するための、下記のものを含むキットに関する：
ａ．第１単位剤形の、ある量のスタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるビヒクル、キャリヤーまたは希釈剤；
ｂ．第２単位剤形の、ある量のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるビヒクル、キャリヤーまたは希釈剤；ならびに
ｃ．容器。
【００３５】
本発明はまた、療法処置を必要とする哺乳動物の処置方法であって、哺乳動物に下記のものを投与する方法に関する：
（ａ）ある量の第１化合物：この第１化合物はスタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩である；および
（ｂ）ある量の第２化合物：この第２化合物はソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩である；
その際、第１化合物および第２化合物をそれぞれ独立して、医薬的に許容できるビヒクル、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に投与してもよい。本発明方法には、糖尿病合併症の療法処置およびアテローム硬化症の療法処置が含まれる。本発明方法により処置できる糖尿病合併症には、特に糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性心筋障害、糖尿病性網膜障害、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性大血管障害、白内障および足潰瘍が含まれる。ヒトは、本発明方法により処置するのに特に好ましい哺乳動物である。
【００３６】
発明の詳細な記述
本発明の組合わせは、２種類の有効成分を含む：スタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩。本発明の組合わせは、医薬的に許容できるビヒクル、キャリヤーまたは希釈剤をも含有してもよい。
【００３７】
本発明の組合わせの第１成分はスタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩である。本明細書および特許請求の範囲で用いる用語”スタチン”は、用語”３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害薬”および”ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬”と同義語である。これら３つの用語を本明細書および特許請求の範囲の全体において互換性をもって用いる。これらの同義語が示唆するように、スタチン類は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼの阻害薬であり、したがって血漿コレステロールレベルを降下させるのに有効である。スタチン類およびその医薬的に許容できる塩は、哺乳動物、特にヒトにおいて、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを降下させるのに特に有用である。
【００３８】
本発明に使用するのに適したＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬には、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチンもしくはロバスタチン、該スタチンのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書に開示するスタチン類は、当業者に周知の方法で製造される。具体的には、アトルバスタチンはＵＳＰ４，６８１，８９３に開示される方法により製造できる。アトルバスタチンカルシウムは、ＵＳＰ５，２７３，９９５に開示開示される方法により製造できる。シンバスタチンは、ＵＳＰ４，４４４，７８４に開示される方法により製造できる。プラバスタチンは、ＵＳＰ４，３４６，２２７に開示される方法により製造できる。セリバスタチンは、ＵＳＰ５，５０２，１９９に開示される方法により製造できる。あるいはセリバスタチンは、欧州特許出願公開ＥＰＡ６１７０１９に開示される方法によっても製造できる。メバスタチンは、ＵＳＰ３，９８３，１４０に開示される方法により製造できる。ベロスタチンは、ＵＳＰ４，４４８，７８４およびＵＳＰ４，４５０，１７１に開示される方法により製造できる。フルバスタチンは、ＵＳＰ４，７３９，０７３に開示される方法により製造できる。コンパクチンは、ＵＳＰ４，８０４，７７０に開示される方法により製造できる。ロバスタチンは、ＵＳＰ４，２３１，９３８に開示される方法により製造できる。ダルバスタチンは、ＥＰＡ７３８５１０Ａ２に開示される方法により製造できる。フルインドスタチンは、ＥＰＡ３６３９３４Ａ１に開示される方法により製造できる。ジヒドロコンパクチンは、ＵＳＰ４，４５０，１７１に開示される方法により製造できる。前記のそれぞれを本明細書に援用する。
【００４０】
本発明の医薬組成物、方法およびキットに使用するスタチン類およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬のうちのあるものは遊離カルボン酸基または遊離アミン基をその化学構造の一部として含むことは理解されるであろう。さらに、本発明に含まれるあるスタチン類はラクトン部分を含み、これらは遊離カルボン酸形と平衡状態で存在する。これらのラクトンは、そのラクトンの医薬的に許容できる塩を製造することによりカルボキシラートとして維持できる。したがって本発明には、これらのカルボン酸基またはアミン基の医薬的に許容できる塩が含まれる。”医薬的に許容できる塩”という表現には、医薬的に許容できる酸付加塩および医薬的に許容できるカチオン塩の両方が含まれる。”医薬的に許容できるカチオン塩”という表現は、たとえば下記の塩類を定義するものであるが、これらに限定されない：アルカリ金属（たとえばナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、およびたとえば下記の有機アミンとの塩：ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）およびプロカイン。”医薬的に許容できる酸付加塩”という表現は、たとえば下記の塩類を定義するものであるが、これらに限定されない：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）。
【００４１】
遊離カルボン酸を含むスタチン類またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬の医薬的に許容できるカチオン塩は、遊離酸形のスタチンまたはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬と適宜な塩基（通常は１当量）を補助溶媒中で反応させることによって容易に製造できる。代表的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は濃縮乾固または非溶媒の添加により単離される。多くの場合、目的カチオン塩が沈殿する溶媒（たとえば酢酸エチル）を用いて、酸の溶液とそのカチオンの異種塩（たとえばエチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液を混合することにより塩類を製造するのが好ましい。あるいは、他の場合には濃縮および／または非溶媒の添加により塩を単離できる。
【００４２】
遊離アミン基を含むスタチン類またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬の医薬的に許容できる酸付加塩は、遊離塩基形のスタチンまたはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬と適宜な酸を反応させることによって容易に製造できる。塩が一塩基酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、水素形の二塩基酸塩（たとえば硫酸水素塩、コハク酸塩）または二水素形の三塩基酸塩（たとえばリン酸二水素塩、クエン酸塩）である場合、少なくとも１モル当量、通常は過剰モルの酸を用いる。しかし、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩またはリン酸塩のような塩類を目的とする場合、一般に適切かつ正確な化学当量の酸を用いる。遊離塩基と酸を、通常は目的カチオン塩が沈殿する補助溶媒中で混合するか、あるいは他の場合には濃縮および／または非溶媒の添加により塩を単離できる。
【００４３】
”プロドラッグ”という表現は、薬物前駆物質であって投与後にインビボで何らかの化学的または生理学的プロセスによりその薬物を放出する化合物を表わす（たとえばプロドラッグが生理的ｐＨに置かれると、または酵素作用により、目的薬物形に変換される）。本発明の組合わせ、医薬組成物、方法およびキットに使用するスタチン類およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬は両方とも、プロドラッグとして製造できる。プロドラッグの製造は簡単であり、当業者に周知の方法で達成できる。そのようなプロドラッグはすべて、本発明の組合わせ、医薬組成物、方法およびキットの範囲に含まれる。
【００４４】
さらに、本発明の組合わせに用いるスタチン類、そのプロドラッグ、ならびに該スタチンおよび該プロドラッグの医薬的に許容できる塩は、水和物または溶媒和物として生成する可能性もある。さらに、本発明の組合わせに用いるソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、ならびに該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬および該プロドラッグの医薬的に許容できる塩も、水和物または溶媒和物として生成する可能性がある。そのような水和物および溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
いかなるソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬も、本発明の組合わせ、医薬組成物、方法およびキットの有効成分のひとつとして使用できる。前記式Ａの化合物は、ＵＳＰ５，７２８，７０４および／またはＵＳＰ５，８６６，５７８の記載に従って製造できる。
【００４６】
一般に本発明の式Ｉのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬は、特に本明細書に含まれる記載を考慮して、化学技術分野で既知の方法を含めた方法により製造できる。本発明の式Ｉのソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬を製造するための特定の方法は本発明の他の態様として提供され、下記の反応式により示される：
【００４７】
【化１３】
2004517053.tif 000010
【００４８】
式１−３（すなわち式Ｉ）の化合物は、反応経路１の記載に従って、具体的には下記により製造される：
式１−３の化合物は、式１−１のピリミジンの置換反応により製造できる。式中のＲ１およびＲ２は前記に定めたものであり、Ｌｖは脱離基であって、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、チオメチル、メチルスルホンまたはＯＳＯ２Ｊから選択され、ここでＪは（Ｃ１−Ｃ６）−低級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フェニルであり、これらは最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ニトロまたはハロで置換されていてもよい。脱離基Ｌｖは、式１−２のアミンで置換される。式中のＲ３は前記に定めたものである。この反応は、非水性塩基、好ましくは有機アミンまたは無機塩基の存在下で実施される。好ましい有機アミンには、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基）が含まれる。好ましい無機塩基には、アルカリ金属炭酸塩および炭酸水素塩、たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウム、および炭酸水素ナトリウムまたはカリウムが含まれる。特に好ましい無機塩基は、炭酸カリウムである。特に好ましい有機塩基は、トリエチルアミンである。あるいは、過剰の反応アミン１−２をこの反応の塩基として用いることもできる。この反応は、溶媒の不存在下で、または反応不活性溶媒中で実施できる。本明細書中で用いる”反応不活性溶媒”は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、目的生成物の収率に不都合な影響を及ぼす様式で相互作用しない溶媒を表わす。好ましい反応不活性溶媒には、水性媒質、ピリジン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ２−Ｃ６）グリコール、ハロカーボン、脂肪族／芳香族炭化水素、エーテル系溶媒、極性非プロトン溶媒、ケトン系溶媒、またはその組合わせが含まれる。反応時間は１５分から３日までであり、反応温度は０〜１８０℃である。用いる溶媒の還流温度で反応を実施するのが好都合である。この反応は、好ましくは周囲圧力で実施される。本明細書中で用いる周囲圧力は、反応を実施する室内の圧力を表わす。本明細書中で用いる周囲温度は、反応を実施する室内の温度を表わす。
【００４９】
Ｒ１がヒドロキシ基を含む場合、そのヒドロキシル基を保護してもよく、保護しなくてもよい。ヒドロキシル基を保護する場合、保護基は適切ないかなるヒドロキシル保護基であってもよい。式１−３の化合物中のＲ１に含まれるそのような任意のヒドロキシル保護基を除去するのに用いる条件は下記のものである。保護基がエステルの場合、そのようなエステル形保護基の除去は、無機水酸化物または炭酸塩、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムを用いて塩基性条件下で実施される。この反応は反応不活性溶媒、好ましくはアルコール系溶媒中で実施される。特に好ましいものは、メタノール、またはメタノールを補助溶媒、たとえば水、テトラヒドロフランまたはジオキサンと組み合わせたものである。反応時間は１５分から２４時間までであり、反応温度は０℃から１００℃まで、または用いる溶媒の還流温度までである。あるいは、酸性条件下でエステルの開裂を行うことができる。塩酸水溶液、一般に２Ｎ濃度のものを、補助溶媒と共にまたは補助溶媒なしで用いるのが好ましい。補助溶媒を用いる場合、ジオキサンまたはメタノールが好ましい。反応時間は４時間から３日までであり、反応温度は０〜６０℃である。
【００５０】
保護基がアルキルエーテルである場合、そのようなアルキルエーテル形保護基の除去は周知の脱アルキル条件を用いて行われる。たとえばアルキルエーテルは、反応不活性溶媒、好ましくはハロカーボン溶媒中で三臭化ホウ素または臭化ジエチルホウ素との反応により開裂させることができる。緩衝剤、たとえばトリエチルアミンがこの反応を促進しうることは当業者には自明であろう。反応時間は１５分から２４時間までであり、反応温度は０〜６０℃である。さらに、ベンジルエーテル形保護基は、パラジウム触媒、たとえばカーボン上パラジウムを用いる、標準的またはトランスファー水素化分解により除去できる。水素化分解反応は、水素雰囲気下に周囲圧力から５０ｐｓｉまでで、反応不活性溶媒、好ましくはメタノール中において行われる。水素源は、水素ガス、ギ酸アンモニウムもしくはギ酸トリアルキルアンモニウムまたはシクロヘキセンであってよい。反応温度は室温から用いる溶媒の還流温度までである。反応時間は１５分から２４時間までである。
【００５１】
シリルエーテル形保護基を用いる場合、そのようなシリルエーテル形保護基の除去は酸性条件下で、好ましくは塩酸水溶液、たとえば１〜６Ｎ塩酸を用いて行われる。この脱保護は補助溶媒、たとえばメタノールまたはテトラヒドロフランの存在下で実施できる。反応時間は２〜４８時間であり、反応温度は０〜１００℃である。あるいは、シリルエーテル形保護基はフッ化物仲介脱保護により除去できる。この場合、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは多様なフッ化水素酸源のひとつを用いて反応不活性溶媒中で脱保護を行う。エーテル系溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランの使用が好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。反応時間は２〜４８時間であり、反応温度は０℃から用いる溶媒の還流温度までである。前記保護基を除去するための他の方法は当業者に周知であり、あるいはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９９１中にみられる。他の適切なヒドロキシル保護基およびそれらの除去方法もそこに記載されている。
【００５２】
反応経路１の方法は、Ｒ３が、Ｒ３ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑである場合に好ましい。たとえば式１−２の化合物を式１−１の化合物と反応させる。Ｒ３がＲ３ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐまたはｑである式１−２の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で製造できる。
【００５３】
【化１４】
2004517053.tif 000011
【００５４】
式２−７の化合物は、反応経路２の記載に従って、具体的には下記により製造される：
Ｒ２７がＨである場合、１−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジン−カルボン酸エチル塩酸塩（式２−１の化合物、Ａｌｄｒｉｃｈから得られる）を式２−２の化合物と縮合させて、式２−３の化合物にする。Ｒ２７がＨでない式２−１の化合物は、当業者に周知の方法で製造できる。上記反応は過剰の塩基の存在下で行われ、これには非水性塩基、有機アミンおよび無機塩基が含まれる。好ましい有機アミンには、トリエチルアミンおよびピリジンが含まれる。好ましい非水性塩基には、アルカリ金属（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドが含まれる。好ましい無機塩基には、炭酸カリウムが含まれる。この反応は、反応不活性溶媒中で行われる。好ましいそのような溶媒には、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、芳香族または脂肪族炭化水素、極性非プロトン溶媒、ハロカーボン、およびエーテル系溶媒が含まれる。（Ｃ１−Ｃ４）アルコールが特に好ましい。反応時間は２時間から３日までである。反応温度は周囲温度から用いる溶媒の還流温度までである。この反応は好ましくは周囲圧力で行われるが、最高２５０ｐｓｉの圧力で実施することもできる。
【００５５】
式２−４の化合物は式２−３の化合物から、式２−３の化合物を式２−４の活性化合物に変換することにより製造される。ここでＬｖ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホナート、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホナート、またはフェニルスルホナートから選択され、このフェニルは最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロまたはニトロで置換されていてもよい。この反応は、式２−３の化合物と塩素化剤、たとえばオキシ塩化リンおよび／または五塩化リンを反応させて、Ｌｖ１がクロロである式２−４の化合物にすることにより行われる。この反応は周囲圧力で、溶媒の不存在下または反応不活性溶媒（好ましくはハロカーボン系溶媒）中、周囲温度から１８０℃までの温度において実施される。こうして形成されたクロロ化合物を必要な鉱酸で処理すると、Ｌｖ１がブロモまたはヨードである式２−４の化合物が得られる。式２−４のスルホナートは、式２−３の化合物とスルホン酸クロリドまたはスルホン酸無水物を、有機アミン塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で反応させることにより製造される。場合によっては触媒を反応に添加する必要があることは、当業者に自明である。その場合、好ましい触媒は４−ジメチルアミノピリジンである。この反応は、周囲圧力で、反応不活性溶媒、好ましくはピリジン、ハロカーボン、たとえばクロロホルム、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、エーテル系溶媒、またはその組合わせ中において実施される。反応温度は−２０〜１００℃であり、反応時間は１５分から１日までである。
【００５６】
式２−５の化合物（Ｒ２９は前記に定めたものである）は、式２−４の化合物から還元反応により、または求核試薬によるＬｖ１置換により製造される。この還元は、還元剤、好ましくはギ酸アンモニウムまたは水素ガスを用いて、反応不活性溶媒中で行われる。還元はパラジウム触媒の存在下に、周囲圧力または最高５０ｐｓｉの水素圧下で実施される。好ましい溶媒には、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、たとえばメタノールおよびエタノール、ならびにエーテル系溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが含まれる。求核置換反応は、求核試薬の直接添加により、または求核試薬を求核試薬前駆物質から予め別個に形成し、もしくはその場で形成することにより実施できる。好ましい求核試薬には、有機アルミニウム、有機ホウ素、有機銅、有機スズ、有機亜鉛またはグリニャール試薬；Ｒ２９−Ｈ；またはＲ２９がヒドロキシルもしくはチオール基を含む場合、Ｒ２９のアニオンが含まれる。有機アルミニウム、有機ホウ素、有機銅、有機スズおよび有機亜鉛という用語中の”有機”という用語は、Ｒ２９から選択される有機基を表わす。特定の置換反応において反応を行わせるのに遷移金属触媒が必要であることは当業者には自明であろう。必要な場合、そのような遷移金属触媒にはパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）およびニッケル（ＩＩ）の錯体が含まれる。パラジウム（ＩＩ）ビス（ジフェニルホスフィノブタン）ジクロリドは、好ましいそのような触媒である。さらに、水性または非水性塩基が置換反応に必要な場合がある。好ましいそのような塩基には、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびナトリウムｔ−ブトキシドが含まれる。この反応は、周囲圧力で、反応不活性溶媒、たとえばハロカーボン、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、エーテル類または極性非プロトン溶媒、あるいはその組合わせ中において実施される。場合によっては（Ｃ１−Ｃ４）アルコールを溶媒または補助溶媒として用いる。反応温度は−２０℃から用いる溶媒の還流温度までである。反応時間は１時間から３日までである。
【００５７】
式２−６の化合物は、式２−３または２−５の化合物から保護基ベンジルを除去することにより製造される。この変換は、遊離塩基を用いて、または好ましくは予め形成した塩酸塩もしくはこれに類する塩を用いて、標準的またはトランスファー水素化分解条件下で実施できる。水素化分解反応に使用できる触媒にはカーボン上パラジウム、カーボン上水酸化パラジウムおよび酸化白金（ＩＶ）が含まれるが、これらに限定されない。この反応は反応不活性溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノール中で実施され、反応温度は室温から用いる溶媒の還流温度までである。水素源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリアルキルアンモニウムまたはシクロヘキセンである。反応時間は１５分から３日までである。一般にこの反応は周囲圧力で行われるが、最高５０ｐｓｉの水素圧を用いることもできる。あるいは適切であれば、保護基ベンジルを２工程で、クロロホルメート誘導体誘発−アシル化脱アルキルにより除去する。これは、クロロホルメート誘導体との反応によりカルバメートを形成した後、そのカルバメートの開裂を伴う。この反応は好ましくはクロロギ酸１−クロロエチルおよびヨウ化ナトリウム触媒を用いて実施されるが、場合によっては触媒が不必要であることは当業者に自明であろう。この反応は、周囲温度で、反応不活性溶媒、たとえばハロカーボン、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、ケトン類、エーテル類または極性非プロトン溶媒中において実施される。反応温度は−７８℃から用いる溶媒の還流温度までであり、反応時間は１５分から１日までである。クロロギ酸１−クロロエチルとの反応により形成されたカルバメートが周囲圧力でメタノールまたはエタノールに曝露されると、開裂して式２−６の化合物が塩酸塩として得られる。この反応は室温から用いる溶媒の還流温度までの温度で行われ、反応時間は１５分から１日までである。他のカルバメートの脱保護条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９９１，ｐｐ３１５−３４８中にみられる。
【００５８】
式２−７の化合物は、反応経路１に記載したようにアミン２−６の置換反応により製造される。この場合、アミン２−６はＲ３−Ｈに相当する。
【００５９】
あるいは、式２−７の化合物（Ｒ２９は前記に定めたものである）は、Ｒ２９がＯＨである式２−３の化合物から、下記の反応経路２ａに概説した順序で製造される。この場合の条件は反応経路２に記載したものと同様である。
【００６０】
【化１５】
2004517053.tif 000012
【００６１】
上記の反応経路２および２ａで用いる式２−２の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法、たとえばＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９８５，ｐ３５９，３７４に記載の方法で製造できる。
【００６２】
【化１６】
2004517053.tif 000013
【００６３】
式３−５の化合物は、上記反応経路３の記載に従って、具体的には下記により製造される：
式３−３の化合物は、式３−１の化合物と式３−２の化合物の縮合により製造される。Ｒ３８およびＲ３９がそれぞれＨである場合、式３−１の化合物は１−ベンジル−４−ピペリドンであり、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。式３−２の化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の方法、特にＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９８５，ｐｐ４９９−５００に記載の方法で製造できる。この反応は周囲圧力で第二級アミンの存在下に実施される。一般に過剰の第二級アミン、好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはジエチルアミンを用いる。特に好ましい第二級アミンはピロリジンである。この反応は、反応不活性溶媒、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、極性非プロトン溶媒、ハロカーボンまたはエーテル類中で実施される。特に好ましい溶媒はエタノールである。反応時間は２時間から３日までであり、反応温度は周囲温度から用いる溶媒の還流温度までである。
【００６４】
式３−４の化合物は、式３−３の化合物から保護基ベンジルを除去することにより製造される。この変換は、前記式２−６の化合物の製造について述べた方法と同様に行われる。
【００６５】
式３−５の化合物は、反応経路１に記載したようにアミン３−４の置換反応により製造される。この場合、アミン３−４はＲ３−Ｈに相当する。
【００６６】
【化１７】
2004517053.tif 000014
【００６７】
式３ａ−１および３ａ−２の化合物は、反応経路３ａに示すように、式３−５の化合物から製造される。たとえば３ａ−１の化合物を製造するためには、式３−５の化合物を一般的な還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムで還元する。ケトン類からアルコール類への還元を行うことができる他の還元剤は当業者に周知である（たとえばＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｄ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社：ニューヨーク，１９８９，ｐｐ５２７−５４７）。同様に式３ａ−２の化合物は、式３−５の化合物から、ケトンを完全にメチレン基に還元しうる還元剤による還元により製造される。そのような好ましい還元剤は、三塩化アルミニウム／ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体である。他のそのような還元剤は当業者に周知である（たとえばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，４３５０；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｄ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社：ニューヨーク，１９８９，ｐｐ３５−３７）。その系の動的特性に応じて、３−５から３ａ−１または３ａ−２への変換を反応経路３の異なる時点で実施できることは当業者に自明であろう。
【００６８】
あるいは、Ｒ３８およびＲ３９が水素である式３−５の化合物は、４−ピペリドン１水和物モノクロリドから、反応経路１に記載した方法と同様に製造できる。この場合、アミン３−６はＲ３−Ｈに相当し、式３−７の化合物が得られる。式３−７の化合物と式３−２の化合物を式３−３の化合物の合成について述べた方法と同様に反応させると、式３−５の化合物が得られる。
【００６９】
【化１８】
2004517053.tif 000015
【００７０】
式４−５の化合物は、上記反応経路４の記載に従って、具体的には下記により製造される：
式４−３の化合物は、式４−２の化合物と式４−１または４−１ａの化合物の反応により製造される。式４−１および４−１ａの化合物は当業者に周知の方法で製造される。Ｒ３２が水素である場合、４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステルと式４−２の化合物を縮合させると、式４−３の化合物が得られる。式４−２の化合物は周知の業者から得られるか、文献既知であるか、あるいは当業者に周知の標準条件下で合成できる。式４−３の化合物を式４−１の化合物（ＡがＣＯであり、ＢがＮＨである場合）または式４−１ａの化合物（ＡがＮＨであり、ＢがＣＯである場合）から合成するのに好ましい条件は、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９８５，ｐ１１６３中にみられる。この反応は周囲圧力で反応不活性溶媒中において実施される。好ましいそのような溶媒には、水性媒質、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、氷酢酸、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、極性非プロトン溶媒、ハロカーボンおよびエーテル類、またはその組合わせが含まれる。反応時間は２時間から３日までであり、反応温度は周囲温度から用いる溶媒の還流温度までである。特定の場合、水性または非水性塩基を用いる任意第２工程を採用でき、これは当業者に自明であろう。この第２工程は周囲圧力で反応不活性溶媒中において実施される。好ましいそのような溶媒には、水性媒質、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、氷酢酸、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、極性非プロトン溶媒、ハロカーボンおよびエーテル類、またはその組合わせが含まれる。反応時間は２時間から３日までであり、反応温度は周囲温度から用いる溶媒の還流温度までである。
【００７１】
式４−３においてＢがＣＯでありかつＡがＮ−アルキルである化合物またはＢがＮ−アルキルでありかつＡがＣＯである化合物は、それぞれ式４−３においてＢがＣＯでありかつＡがＮＨである化合物またはＢがＮＨでありかつＡがＣＯである化合物から製造される。これら式４−３の化合物のアニオンは、適宜な塩基との反応により形成できる。好ましいそのような塩基には水素化ナトリウムおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドが含まれる。ただし当業者の判断により、状況によっては他の塩基も使用できる。この反応は反応不活性溶媒、好ましくはエーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはジグライム、または極性非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中で実施される。反応は周囲圧力および−１００℃から周囲温度までの温度で行われる。反応時間は１０分から２時間までである。ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホナート、たとえばメシラート、トシラートまたはノシラートを４−３のアニオンに添加すると、反応は周囲圧力および−２０〜５０℃の温度で進行する。反応時間は１０分から１日までである。
【００７２】
式４−４の化合物は、式４−３においてＡがＮ−アルキルでありかつＢがＣＯである化合物またはＡがＣＯでありかつＢがＮ−アルキルである化合物から、このＢｏｃカルバメートを標準条件下で、たとえば塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いて反応不活性溶媒中または溶媒の不存在下で、酸触媒脱保護することにより製造される。そのような条件は当業者に既知である。条件の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９９１，ｐｐ３２７−３３０に示されている。
【００７３】
式４−５の化合物は、反応経路１に記載したようにアミン４−４の置換反応により製造される。この場合、アミン４−４はＲ３−Ｈに相当する。
【００７４】
【化１９】
2004517053.tif 000016
【００７５】
式５−４の化合物（Ｘは共有結合であり、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記に定めたものである）は、上記反応経路５の記載に従って、具体的には下記により製造される：
式５−３の化合物は、式５−１の化合物と式５−２の化合物の反応により製造される。式中のＰｒｔは、ベンジルおよびＣＯ２Ｒ９０から選択される任意のアミン保護基であり、Ｒ９０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アリル、トリクロロエチル、および最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたベンジルから選択される。式５−１の化合物［Ｒ９はＡｒ１であり、Ｌｖ３は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン、トリフルオロメタンスルホナート、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホナート、またはフェニルスルホナートから選択され、このフェニルは最高３個のハロ、ニトロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい］は、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造される。たとえばＬｖ３がクロロである式５−１の化合物を製造するためには、式Ａｒ１−ＯＨの化合物またはそのＡｒ１−（＝Ｏ）互変異性体と、塩素化剤、たとえばオキシ塩化リンおよび／または五塩化リンを反応させる。この塩素化反応は、周囲圧力で、溶媒の不存在下または反応不活性溶媒（好ましくはハロカーボン系溶媒）中、周囲温度から１８０℃までの温度において実施される。このクロロ化合物を必要な鉱酸で処理すると、Ｌｖ３がブロモまたはヨードである式５−１の化合物が得られる。Ｌｖ３がトリフルオロメタンスルホナート、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホナートまたはフェニルスルホナートである式５−１の化合物は、式Ａｒ１−ＯＨの化合物またはそのＡｒ１−（＝Ｏ）互変異性体から、塩基、好ましくは有機アミン、たとえばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジンまたはピリジンの存在下で、スルホン酸クロリドまたはスルホン酸無水物との反応により製造される。場合によっては反応を行わせるために触媒が必要であることは当業者に自明である。その場合、好ましい触媒は４−ジメチルアミノピリジンである。この反応は、周囲圧力で、反応不活性溶媒、たとえばピリジン、ハロカーボン、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、エーテル類、またはその組合わせ中において実施される。反応温度は−２０〜１００℃であり、反応時間は１５分から１日までである。Ｌｖ３がチオメチルである式５−１の化合物は、式Ａｒ１−ＳＨの化合物またはそのＡｒ１−（＝Ｓ）互変異性体と、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルを、無機塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で反応させることにより製造される。これらの塩素化反応は、周囲圧力で、反応不活性溶媒、好ましくはエーテル類または極性非プロトン溶媒中において実施される。特に好ましい極性非プロトン溶媒は、０〜１００℃の温度のジメチルホルムアミドである。Ｌｖ３がメチルスルホンである式５−１の化合物は、Ｌｖ３がチオメチルである式５−１の化合物から、それを当業者に周知の方法、特に、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９８５，ｐ１０８９−１０９０に記載の方法で酸化することにより製造される。
【００７６】
市販されているかまたは文献方法と同様な方法で製造できる代表的な式５−１の化合物群には、下記のものが含まれる：４−クロロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ３５５，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ５３２０１，ＵＳＡ）、３−クロロ−６−メチル−ピリダジン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，ｃ／ｏ Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，４４３ Ｌｏｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ Ｄ，Ｍｏｕｎｔ Ｐｌｅａｓａｎｔ，Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ  ２９４６４，ＵＳＡ）、２−クロロ−ピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２，６−ジクロロ−ピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３−クロロ−２，５−ジメチルピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２，４−ジクロロ−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４，６−ジクロロ−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９０４，３７，３６４１）、４−クロロ−６−メチル−ピリミジン（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１８９９，３２，２９３１）、４−クロロ−２，６−ジメチル−ピリミジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１２９９）、４−クロロ−２，６−ビス（トリフルオロメチル）−ピリミジン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，４５０４）、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−クロロ−２−メトキシメチル−ピリミジン（ＵＳＰ５，２１５，９９０）、１−クロロ−イソキノリン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，６８，１２９９）、２−クロロ−キノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−クロロ−キナゾリン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９０９，３１，５０９）、２−クロロ−キノキサリン（ＵＳＰ２，５３７，８７０）、２−クロロ−３−メチル−キノキサリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、２，６，７−トリクロロ−キノキサリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９５６，４７３１）、４−クロロ−プテリジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９５４，３８３２）、７−クロロ−プテリジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９５４，３８３２）、および６−クロロ−９Ｈ−プリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）。式５−１の他の化合物は、当業者に周知の方法、または前記文献に記載のものと同様な方法で容易に製造できる。
【００７７】
式５−３の化合物は、式５−１の化合物と式５−２のアミンの置換反応により製造される。この反応は、非水性塩基、好ましくは有機アミン、たとえばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン；無機塩基、たとえば炭酸カリウムもしくはナトリウムまたは炭酸水素カリウムもしくはナトリウム；あるいはアルカリ金属アルコキシド、たとえばカリウムｔ−ブトキシドの存在下で実施される。あるいは塩基を添加する代わりに過剰の反応アミン５−２を使用できる。脱離基Ｌｖ３が非活性である場合、または当業者に自明の特別な場合、反応を行わせるために、遷移金属触媒、たとえばパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）またはニッケル（ＩＩ）、およびホスフィンベースの配位子、たとえば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）を必要とすることがある。この反応に関するさらに具体的な詳細は下記の文献中にある：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１２６４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１５６８；ＳｙｎＬｅｔｔ．，１９９７，３２９。この反応は、溶媒の不存在下または反応不活性溶媒中で実施できる。好ましい反応不活性溶媒には、水性媒質、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ２−Ｃ６）グリコール、ハロカーボン、脂肪族もしくは芳香族炭化水素、エーテル類、極性非プロトン溶媒、ケトン類、またはその組合わせが含まれる。反応時間は１５分から３日までであり、反応温度は０℃から１８０℃まで、または用いる溶媒の還流温度までである。用いる溶媒の還流温度で反応を実施するのが好都合である。この反応は、好ましくは周囲圧力で実施される。
【００７８】
場合によっては式５−４の化合物を製造するために化合物５−３のＡｒ１中にある既存の官能基を変換する必要があることは、当業者に自明である。これは特に、たとえば５−３中のＲ９が芳香族もしくはヘテロ芳香族ハライド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホナートまたはトリフラートを含む場合に当てはまる。Ａｒ１がハライド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホナートまたはトリフラートから選択される最高２個の置換基を含む式５−３の化合物を、式Ａｒ１においてそれらのハライド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホナートまたはトリフラートが他の官能基に変換された化合物に転化できる。これは、還元反応により、またはそれらのハライド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホナートまたはトリフラートと求核試薬の反応により行われる。この還元反応は、還元剤、好ましくはギ酸アンモニウムまたは水素ガスを用いて、反応不活性溶媒中で実施される。還元はパラジウム触媒の存在下に、周囲圧力または最高５０ｐｓｉの水素圧下で行われる。好ましい溶媒には、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、たとえばメタノールおよびエタノール、ならびにエーテル系溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが含まれる。求核置換反応は、求核試薬の直接添加により、または求核試薬を求核試薬前駆物質から予め別個に形成し、もしくはその場で形成することにより実施できる。好ましい求核試薬には、有機アルミニウム、有機ホウ素、有機銅、有機スズ、有機亜鉛またはグリニャール試薬；Ｒ１１−オキシドもしくはＲ１１−チオキシド；またはアニリノがＲ１１の範囲内にある場合にはアニリノが含まれる。特定の置換反応において反応を行わせるのに遷移金属触媒が必要であることは当業者には自明であろう。必要な場合、そのような遷移金属触媒にはパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）およびニッケル（ＩＩ）の錯体が含まれる。パラジウム（ＩＩ）ビス（ジフェニルホスフィノブタン）ジクロリドは、好ましいそのような触媒である。さらに、水性または非水性塩基がこの置換反応に必要な場合がある。好ましいそのような塩基には、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびナトリウムｔ−ブトキシドが含まれる。この反応は周囲圧力で、反応不活性溶媒、たとえばハロカーボン、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、エーテル類または極性非プロトン溶媒、あるいはその組合わせ中で実施される。場合によっては（Ｃ１−Ｃ４）アルコールを溶媒または補助溶媒として用いる。反応温度は−２０℃から用いる溶媒の還流温度までである。反応時間は１時間から３日までである。
【００７９】
式５−３の化合物中に存在してもよい任意保護基は、前記の方法で、または当業者に周知の方法、特にＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９９１に記載の方法で除去される。
【００８０】
式５−４の化合物は、反応経路１に記載したようにアミン５−３の置換反応により製造される。この場合、アミン５−３はＲ３−Ｈに相当する。市販されているかまたは文献方法と同様な方法で製造できる代表的な式５−３の化合物群には、下記のものが含まれる：１−フェニル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−ピリジン−２−イル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，３５９）、３−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，３５９）、２−ピペラジン−１−イル−キノキサリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，２４，９３）、１−ナフタレン−２−イル−ピペラジン（参照：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，７３３１）および１−（３，５−ジメチルフェニル）−ピペラジン（参照：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，７３３１）。他の式５−３の化合物は当業者に周知の方法または上記文献に記載のものと同様な方法で製造できる。
【００８１】
あるいは、式５−４の化合物は、５−３の製造について前記に述べた条件を用いて、式５−１の化合物と式５−５の化合物の反応により製造できる。式５−５の化合物は、式１−３の化合物の製造に用いたものと同様な方法で製造できる。
【００８２】
式５−４においてＸが下記のものである化合物も、前記反応経路５に従って、具体的には下記により製造される：オキシカルボニル、ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルケニルカルボニル、ビニレニルスルホニルまたはカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり；Ｘの定義におけるオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニルおよびチオ（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニルは、それぞれ独立して最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義におけるビニレニルスルホニルおよびビニレニルカルボニルは、それぞれ独立して最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよい。
【００８３】
式５−４においてＸが上の節に定めたものである化合物は、式５−５の化合物と式５−１の化合物（Ｒ９は前記のものであり、Ｘは上の節に定めたものであり、Ｌｖ３はクロロである）の反応により製造される。この反応は無水条件下で、非水性塩基の存在下に実施される。塩基には、有機アミン、たとえばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ならびにピリジンおよびその誘導体が含まれる。この反応は、一般に反応不活性溶媒中で実施される。好ましい溶媒には、ハロカーボン、脂肪族または芳香族炭化水素、エーテル類、酢酸エチル、ピリジン、およびその組合わせが含まれる。反応時間は１５分から２４時間までであり、反応温度は０℃から８０℃まで、または用いる溶媒の還流温度までである。反応は好ましくは０℃から周囲温度まで、および周囲圧力において行われる。任意保護基の除去は反応経路１の記載に従って実施される。
【００８４】
式５−４においてＸが下記のものである化合物は、前記反応経路５に従って、具体的には下記によっても製造される：ビニレニルカルボニル、オキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニル、チオ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルカルボニルまたはカルボニル（Ｃ０−Ｃ４）アルキレニルカルボニルであり；Ｘの定義におけるオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレニルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ４）アルケニルカルボニルおよびチオ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルカルボニルは、それぞれ独立して最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよく；Ｘの定義におけるビニレニルカルボニルは、それぞれ独立して最高３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたはＡｒで置換されていてもよい。
【００８５】
式５−４の化合物は、式５−５の化合物と式Ｒ９−Ｘ−Ｌｖ３の化合物（Ｒ９は前記のものであり、Ｘは上の節に定めたものであり、Ｌｖ３はＯＨである）の反応により製造される。この反応は、結合剤、好ましくはジシクロヘキシルカルボジイミドまたは塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下で、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，４９５２の記載に従って実施される。反応は反応不活性溶媒中で行われる。好ましい溶媒には、ハロカーボン、脂肪族または芳香族炭化水素、およびエーテル類が含まれる。特に好ましい溶媒には、ジクロロメタンおよびクロロホルムが含まれる。使用できる他の結合剤は当業者に周知であり、各種ホスフィン試薬、クロロギ酸エチルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドが含まれるが、これらに限定されない。これらの試薬および操作は”Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”（編者：Ｉ．Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）に記載されている。具体的参考文献には下記のものが含まれる：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６，１３０５；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１９７１，３０３４；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，１９７１，４４，１３７３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７３，２８，１５９５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９７１，２６，２９６７；およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，１１，５３４。任意保護基の除去は反応経路１の記載に従って実施される。
【００８６】
式５−４においてＸが共有結合であり、Ｒ９が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレニルである化合物は、前記反応経路５に従って、具体的には下記によっても製造される：
式５−４においてＸが共有結合であり、Ｒ９が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレニルである化合物は、式５−１においてＸが共有結合であり、Ｒ９が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレニルであり、Ｌｖ３がハロ、メタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナートである化合物の反応により製造される。この反応は無水条件下で、非水性塩基の存在下に実施される。塩基には、有機アミン、たとえばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ならびにピリジンおよびその誘導体が含まれる。この反応は反応不活性溶媒中で実施される。この反応に好ましい溶媒には、ハロカーボン、脂肪族または芳香族炭化水素、エーテル類、酢酸エチル、ピリジン、およびその組合わせが含まれる。反応時間は１５分から２４時間までであり、反応温度は−２０℃から８０℃まで、または用いる溶媒の還流温度までである。反応は好ましくは用いる溶媒の周囲温度、および周囲圧力において行われる。任意保護基の除去は反応経路１の記載に従って実施される。
【００８７】
【化２０】
2004517053.tif 000017
【００８８】
式６−５の化合物（Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記に定めたものである）は、上記反応経路６の記載に従って、具体的には下記により製造される：
式６−１の化合物は、式５−２のアミンから製造される。式中のＰｒｔは、ベンジルおよびＣＯ２Ｒ９０から選択される任意のアミン保護基であり、Ｒ９０は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アリル、トリクロロエチル、および最高２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたベンジルから選択される。式６−１の化合物を製造するのに好ましい方法は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，４８，７７６７またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１５４０中にみられる。
【００８９】
式６−３の化合物は、式６−２ｂのβ−ジケトンもしくはβ−ケトエステル（Ｒ１１およびＲ１２は独立して、前記のように置換されている）または式６−２ａの化合物（Ｌｖ４は、たとえばヒドロキシ、クロロまたはジメチルアミノである）と式６−１のグアニジンの縮合により製造される。この反応は、水性または非水性塩基、好ましくは水酸化カリウムもしくはナトリウム、カリウムもしくはナトリウム（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシド、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムもしくはナトリウム、または炭酸水素カリウムもしくはナトリウムの存在下で実施される。この反応は反応不活性溶媒、好ましくは水性媒質、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ２−Ｃ６）ジアルコール、芳香族炭化水素、極性非プロトン溶媒、またはその組合わせ中で実施される。反応時間は２時間から３日までであり、反応温度は室温から用いる溶媒の還流温度までである。反応は好ましくは周囲圧力において行われるが、最高２５０ｐｓｉの圧力下でも実施できる。
【００９０】
式６−３の化合物の任意保護基を除去して式６−４の化合物にする反応は、前記に従って実施される。
【００９１】
式６−５の化合物は、反応経路１に記載したようにアミン６−４の置換反応により製造される。この場合、アミン６−４はＲ３−Ｈに相当する。
【００９２】
あるいは式６−５の化合物は、式５−５の化合物から式６−６の化合物を製造し、次いで上記反応経路６に概説した条件下で式６−２ａまたは６−２ｂの化合物と反応させることにより製造される。任意保護基の除去は反応経路１の記載に従って実施される。式５−５の化合物は前記に従って製造される。
【００９３】
【化２１】
2004517053.tif 000018
【００９４】
式７−４の化合物（Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は前記に定めたものである）は、反応経路７の記載に従って、具体的には下記により製造される：
式７−１の化合物は、式７−０のアミンとホスゲンまたはホスゲン均等物、たとえばトリホスゲンの反応により製造される。式７−１においてクロロ基がイミダゾリル基で置換された化合物もこの反応に有用である。そのような化合物は、式７−０のアミンとカルボニルジイミダゾールの反応により製造される。この反応は無水条件下で、非水性塩基の存在下に実施される。好ましいそのような塩基には、トリエチルアミンその他の第三級アミン、ならびにピリジンおよびその誘導体が含まれる。この反応は、反応不活性溶媒中、−７８〜８０℃または用いる溶媒の還流温度で、１５分から２４時間まで実施される。この反応に好ましい溶媒には、ハロカーボン、脂肪族または芳香族炭化水素、エーテル類、酢酸エチル、ピリジン、およびその組合わせが含まれる。反応は好ましくは０℃から周囲温度まで、および周囲圧力で行われる。
【００９５】
式７−４の化合物は、式７−１のカルバモイルクロリドと式７−３のアミン（Ｒ２１およびＲ２２は前記に定めたものである）の反応により製造される。この反応は、溶媒の不存在下で、または反応不活性溶媒中で実施できる。好ましいそのような溶媒には、水性媒質、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、（Ｃ２−Ｃ６）ジアルコール、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、ハロカーボン、エーテル類、極性非プロトン溶媒、ケトン類、ピリジン、またはその組合わせが含まれる。反応時間は１５時間から３日までであり、反応温度は０℃から用いる溶媒の還流温度までである。反応は好ましくは周囲圧力で行われる。反応を行わせるのに塩基の添加が必要な場合があることは当業者には自明であろう。そのような場合、好ましい塩基には水酸化カリウムまたはナトリウム、トリエチルアミンその他の第三級アミン、ピリジンおよびその誘導体、ならびに無機塩基、たとえば炭酸カリウムまたはナトリウム、および炭酸水素カリウムまたはナトリウムが含まれる。Ｒ１に含まれる任意ヒドロキシル保護基の除去は反応経路１の記載に従って実施される。
【００９６】
あるいは式７−４の化合物は、式７−０の化合物から、式７−６のイソシアナートまたは式７−８のカルバモイルクロリドとの反応により製造される。それらのイソシアナートは市販されているか、文献既知であるか、あるいは当業者に周知の標準条件下で、特にＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９８５，ｐ１１６６の記載に従って合成できる。そのようなイソシアナートを製造するのに好ましい方法は、適切なアシルアジドのクルチウス転位である。上記カルバモイルクロリドは、反応経路７に式７−１の化合物の製造について記載したものと同様な方法で合成される。Ｒ１に含まれる任意ヒドロキシル保護基の除去は反応経路１の記載に従って実施される。
【００９７】
基Ｒ３ｃを含む式Ｉの化合物は、反応経路７に記載の方法に従い、対応する出発物質および試薬を用いて製造される。
【００９８】
【化２２】
2004517053.tif 000019
【００９９】
式８−５の化合物は、反応経路８の記載に従って、具体的には下記により製造される：
式８−２の化合物は、式８−１ａの市販フェネチルアミンおよびホルムアルデヒドまたは式Ｒ２７−ＣＨＯのアルデヒドから、ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）条件下で容易に製造される。ピクテット−スペングラー反応はＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，９５，１７９７に概説されている。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類を得るための同様な経路、すなわちＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：ニューヨーク，１９８５，４９５に示されるビシュラー−ナピエラルスキー（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ）反応を用い、続いて生成イミンの標準的還元を行う経路も採用できる。
【０１００】
式８−４の化合物は式８−３の化合物から、適宜な求核電子試薬を用いる芳香族求電子置換により製造される。このタイプの反応についての一般的参考は、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：ニューヨーク，１９８５，４４７−５１１中にみられる。
【０１０１】
式８−２の化合物は、式８−４の化合物から保護基を除去することによっても製造される。好ましくは、保護基はトリフルオロアセトアミドであり、これは塩基性条件下で無機水酸化物または炭酸塩を用いて反応不活性溶媒において除去できる。適切なそのような溶媒には、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、好ましくはメタノールが含まれる。所望により１種類以上の補助溶媒、好ましくは水、テトラヒドロフランおよびジオキサンから選択されるものを使用できる。反応時間は１５分から２４時間までであり、反応温度は０℃から１００℃まで、または用いる溶媒もしくは溶媒系の還流温度までである。この反応は好ましくは周囲温度で行われる。トリフルオロアセトアミドの脱保護のための他の条件および他の適切な保護基の脱保護条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９９１中にみられる。
【０１０２】
式８−４の化合物は、式８−２の化合物に保護基を付加することにより製造される。好ましくは、保護基はトリフルオロアセトアミドまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。式８−２の化合物とトリフルオロアセチルクロリドもしくは二炭酸ジ−ｔ−ブチルまたはその均等物を、塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で反応させることにより、保護基を結合させる。この反応は反応不活性溶媒中で実施される。好ましいそのような溶媒には、エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはジメトキシエタン；ハロカーボン、たとえばジクロロメタン、クロロホルムもしくは四塩化炭素；ならびに芳香族または脂肪族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエンもしくはヘキサンが含まれる。反応時間は１５分から３日までであり、反応温度は０℃から用いる溶媒の還流温度までである。この反応は好ましくは周囲圧力で行われる。アミンをトリフルオロアセトアミドまたはｔ−ブトキシカルボニル基および他の適切な保護基で保護するための他の条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９９１中にみられる。
【０１０３】
置換基Ｒ２８およびＲ２９を操作して、異なる置換基をもつイソキノリンを製造する。好ましくは、式８−４においてＲ２８またはＲ２９がブロミドまたはトリフラートである化合物を遷移金属触媒により交差結合させる反応を用いて、式８−４においてＲ２８またはＲ２９が前記に定めたものである化合物を得る。この反応は当業者に周知の方法、特に下記に記載の方法に従って行われる：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，２６３：スティルおよびスズキ反応（Ｓｔｉｌｌ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ）について；ならびにＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９９８，３１，８０５：ブフワルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）アミノ化反応について。
【０１０４】
式８−５の化合物は、反応経路１に記載したようにアミン８−２の置換反応により製造される。この場合、アミン８−２はＲ３−Ｈに相当する。
【０１０５】
【化２３】
2004517053.tif 000020
【０１０６】
式９−３の化合物は、反応経路２に記載した一般法に従い、１−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩（９−１）から出発して製造される。Ｒ２９がＨである特定の場合、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（ジメチルアミノメチレン）−４−ピペリドン（９−２；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒｕｃｔｓ，１２１：１５７６６１）を出発物質として用いる。
【０１０７】
【化２４】
2004517053.tif 000021
【０１０８】
式１０−６の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３２およびＲ３３は前記に定めたものである）は、反応経路１０の記載に従って、具体的には下記により製造される：
式１０−２においてＲ９１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物は、式１０−１の化合物（Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルである）とＯ−アルキル化剤の反応により製造される。好ましい式１０−１の化合物は３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルである。好ましいＯ−アルキル化剤はテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムである。この反応は周囲圧力で反応不活性溶媒中において実施される。好ましい溶媒には、芳香族または脂肪族炭化水素、ハロカーボンおよびエーテル類が含まれる。ジクロロメタンが特に好ましい。反応時間は２時間から３日までであり、反応温度は−１００℃から周囲温度までである。
【０１０９】
式１０−４の化合物は、式１０−２の化合物と式１０−３の化合物の縮合により製造される。式１０−３の化合物は市販されているか、文献既知であるか、あるいはヒドラジンおよび活性カルボン酸（たとえばカルボン酸クロリド）の標準アミド化反応で容易に製造される。そのような反応は当業者に周知である。この縮合反応は好ましくは周囲圧力で実施されるが、必要であれば最高２５０ｐｓｉの高圧も採用できる。この反応は反応不活性溶媒中で実施され、これは好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、芳香族もしくは脂肪族炭化水素、極性非プロトン媒質、ハロカーボンおよびエーテル類、またはその組合わせから選択される。反応は周囲温度から１８０℃までの温度で行われる。反応時間は２時間から３日までである。
【０１１０】
式１０−５の化合物は、式１０−４の化合物から標準条件下でのルイス酸触媒開裂またはＣｂｚカルバメートの水素化分解により製造される。これは当業者に周知であり、特にＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社：ニューヨーク，１９９１，ｐｐ３３５−３３８に記載されている。
【０１１１】
式１０−６の化合物は、反応経路１に記載したように式１０−５のアミンの置換反応により製造される。この場合、アミン１０−５はＲ３−Ｈに相当する。
【０１１２】
【化２５】
2004517053.tif 000022
【０１１３】
式１１−４の化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９およびＲ４０は前記に定めたものである）は、反応経路１１の記載に従って、具体的には下記により製造される：
Ｒ３８およびＲ３９が水素である場合、１−ベンジル−４−ピペリドン（３−１）（Ａｌｄｒｉｃｈから得られる）を式１１−１の化合物（市販されているか、あるいは当業者に周知である）と縮合させて、式１１−２の化合物にする。Ｒ３８およびＲ３９が水素でない場合、式３−１の化合物は当業者に周知の方法で製造できる。この反応は周囲圧力で、溶媒の不存在下または反応不活性溶媒中において実施される。好ましい溶媒には、（Ｃ１−Ｃ４）アルコール、芳香族または脂肪族炭化水素、極性非プロトン溶媒、ハロカーボンおよびエーテル類が含まれる。反応時間は２時間から３日までであり、反応温度は周囲温度から用いる溶媒の還流温度までである。より詳細な条件はＩｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，１４Ｂ，９８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９８４，２４６５中にみられる。
【０１１４】
式１１−３の化合物は、前記式２−６の化合物の製造に用いた方法と同様にして、式１１−２の化合物から保護基ベンジルを除去することにより製造される。
【０１１５】
式１１−４の化合物は、反応経路１に記載したように式１１−３のアミンの置換反応により製造される。この場合、アミン１１−３はＲ３−Ｈに相当する。
【０１１６】
【化２６】
2004517053.tif 000023
【０１１７】
式１２−３および１２−３ａの化合物［Ｒ１７およびＲ２３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、Ａｒ２−カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、Ａｒ２−スルホニルまたはＡｒ２−スルフィニルである］は、上記の反応経路１２に従って、具体的には下記により製造される：
式１２−３および１２−３ａの化合物（Ｒ１７およびＲ２３は上の節に定めたものである）は、それぞれ式１２−２および１２−２ａの化合物（Ｌｖ４はクロロである）との縮合により製造される。式１２−２および１２−２ａの化合物の例には、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣＯＣｌ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯＣｌ、Ａｒ２−ＣＯＣｌ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳＯ２Ｃｌ、Ａｒ２−ＳＯ２ＣｌまたはＡｒ２−ＳＯＣｌが含まれる。この反応は無水条件下で、非水性塩基の存在下に実施される。塩基には、有機アミン、たとえばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ならびにピリジンおよびその誘導体が含まれる。この反応は反応不活性溶媒中で実施される。この反応に好ましい溶媒には、ハロカーボン、脂肪族または芳香族炭化水素、エーテル類、酢酸エチル、ピリジン、およびその組合わせが含まれる。反応時間は１５分から２４時間までであり、反応温度は０℃から８０℃まで、または用いる溶媒の還流温度までである。反応は好ましくは０℃から周囲温度まで、および周囲圧力において行われる。任意保護基の除去は反応経路１の記載に従って実施される。
【０１１８】
式１２−３および１２−３ａにおいてＲ１７およびＲ２３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはＡｒ２−カルボニルである化合物は、上記の反応経路１２に従い、具体的には下記によっても製造される：
式１２−３および１２−３ａにおいてＲ１７およびＲ２３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルまたはＡｒ２−カルボニルである化合物は、それぞれ式１２−２および１２−２ａにおいてＬｖ４がヒドロキシである化合物と、結合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下で縮合反応させることにより製造される。この反応は反応不活性溶媒中で行われる。好ましい溶媒には、ハロカーボン、脂肪族／芳香族炭化水素、およびエーテル類が含まれる。特に好ましい溶媒には、ジクロロメタンおよびクロロホルムが含まれる。使用できる他の結合剤は当業者に周知であり、各種ホスフィン試薬、クロロギ酸エチルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドが含まれるが、これらに限定されない。任意保護基の除去は反応経路１の記載に従って実施される。
【０１１９】
式１２−３においてＲ１７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物は、上記の反応経路１２に従い、具体的には下記によっても製造される：
式１２−３においてＲ１７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物は、式１２−１の化合物と式１２−２の化合物［Ｒ１７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｌｖ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである］の反応により製造される。この反応は無水条件下で、非水性塩基の存在下に実施される。塩基には、有機アミン、たとえばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ならびにピリジンおよびその誘導体が含まれる。この反応は反応不活性溶媒中で実施される。この反応に好ましい溶媒には、ハロカーボン、脂肪族または芳香族炭化水素、エーテル類、酢酸エチル、ピリジン、およびその組合わせが含まれる。反応時間は１５分から２４時間までであり、反応温度は周囲温度から８０℃まで、または用いる溶媒の還流温度までである。反応は好ましくは周囲温度および周囲圧力で行われる。
【０１２０】
前記化合物の出発物質および試薬は容易に得られるか、あるいは当業者が一般的な有機合成法で容易に合成できる。たとえば本明細書中で用いる多くの化合物が天然化合物に関連するか、あるいはそれから誘導される。それらには大きな化学的関心および商業的需要が向けられ、したがって多数のそのような化合物が市販されているか、または文献に報告され、あるいは一般的に得られる他の物質から文献報告された方法で容易に製造される。
【０１２１】
本発明の組合わせ、医薬組成物、方法およびキットに用いられるソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害活性は、当業者に周知の方法、特に同一出願人による米国特許出願０９／５３８，０３９に記載の方法に従って測定できる。本発明の組合わせ、医薬組成物、方法およびキットに用いられるスタチン類のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害活性を測定する方法は周知であり、たとえばＵＳＰ４，６８１，８９３に開示される方法により実施できる。
【０１２２】
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、ならびに該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬および該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、ならびにスタチン類、そのプロドラッグ、ならびに該スタチンおよび該プロドラッグの医薬的に許容できる塩の、アテローム硬化症および糖尿病合併症の処置における有効性を証明する上記アッセイ法は、本発明化合物の有効性をそれら自身の間で、および他の既知化合物の活性と比較できる手段をも提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含めた哺乳動物においてそれらの疾患を処置するための投与量を決定するのに有用である。
【０１２３】
本発明のスタチンおよびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬を含む医薬組成物の効果は、当技術分野で周知の１以上の公表された糖尿病合併症モデルを用いて試験できる。本発明の医薬組成物は、糖尿病患者にみられる神経機能障害の予防、発症低下または回復に特に有用であり、したがって糖尿病性神経障害の処置に特に有用である。これは、たとえば神経伝達速度、神経振幅、定量的感覚検査、自律機能検査および形態変化などのマーカーの測定により証明できる。実験により、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９９２，Ｖｏｌ．３５．ｐ１２−１８および１９９４，Ｖｏｌ．３７，ｐ６５１−６６３に記載のものと同様な試験、さらに国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１８９に記載のものと同様な試験を実施できる。
【０１２４】
一般に本発明の組合わせ、医薬組成物、方法およびキットに用いられるソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、特に式Ｉの化合物、およびそれらの医薬的に許容できる塩類は、１日当たり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（処置される対象の体重）、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの量で、１回量または分割量として投与されるであろう。ただし、処置される対象の症状に応じて、ある程度の投与量変更は必然的に行われるであろう。いずれにしろ投与担当者が個々の対象に最適な用量を判定するであろう。
【０１２５】
下記の投与量ならびに本明細書および特許請求の範囲のいずれかに記載する他の投与量は、体重約６５〜約７０ｋｇの平均的なヒト対象に関するものである。体重が６５〜７０ｋｇの範囲外にある対象に必要な投与量は、その対象の病歴に基づいて専門家が容易に判定できるであろう。本明細書および特許請求の範囲に記載する投与量はすべて１日量である。
【０１２６】
本発明によれば、一般に前記スタチン類は下記の用量で投与される：
アトルバスタチン：一般に約２．５〜約１６０ｍｇ、好ましくはアトルバスタチンは約１０〜約８０ｍｇの用量で投与される；
シンバスタチン：一般に約２．５〜約１６０ｍｇ、好ましくは約１０〜約４０ｍｇ；
プラバスタチン：一般に約２．５〜約１６０ｍｇ、好ましくは約１０〜約４０ｍｇ；
セリバスタチン：一般に約２５μｇ〜約５ｍｇ、好ましくは約１〜約３．２ｍｇ；
フルバスタチン：一般に約２．５〜約１６０ｍｇ、好ましくは約２０〜約８０ｍｇ；および
ロバスタチン：一般に約２．５〜約１６０ｍｇ、好ましくは約１０〜約８０ｍｇ。
【０１２７】
遊離塩基形または他の塩形の前記スタチン類を本発明に使用できることは当業者に自明であろう。特にアトルバスタチンのカルシウム塩が、本発明の組合わせに使用するのに殊に好ましいスタチンである。他の遊離塩基形またはアトルバスタチンカルシウム以外の塩形の投与量の計算は、用いる化合物種の分子量に対する簡単な比率計算を行うことによって容易に達成できる。
【０１２８】
経口投与のためには、医薬組成物は液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形をとることができる。各種賦形剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを、各種崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくはバレイショおよびタピオカのデンプン）およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に用いる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、錠剤製造用としてきわめて有用な場合が多い。同様なタイプの固体組成物を軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても用いる；これに関して好ましい材料には、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ，ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用として水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、本発明化合物を各種の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ならびにその多様な組合わせと組み合わせることができる。
【０１２９】
本発明の組合わせは、制御放出剤形、たとえば徐放性または即効性剤形で投与することもできる。本発明の組合わせの制御放出剤形は、当業者に周知の方法で製造できる。投与方法は、担当医または他の専門家がその対象の症状や要件を評価した後に決定する。アトルバスタチンについて一般に好ましい剤形はＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）である。
【０１３０】
本発明組成物は非経口剤形でも投与できる。非経口投与用としては、ゴマ油もしくはラッカセイ油または水性プロピレングリコール中の液剤、および対応する水溶性塩の無菌水性液剤を使用できる。そのような水性液剤は必要であれば適切に緩衝化し、液体希釈剤をまず十分な食塩水またはブドウ糖で等張にすることができる。これらの水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用として特に適切である。これに関して用いる無菌水性媒質はすべて、当業者に周知の標準法で容易に得られる。
【０１３１】
一定量の有効成分を含む各種医薬組成物の調製方法は既知であるか、あるいは本明細書の記載を考慮すれば当業者に自明であろう。たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イーストン，第１９版（１９９５）参照。
【０１３２】
本発明による医薬組成物は、０．１〜９５％、好ましくは１〜７０％の本発明化合物（１種類以上）を含有することができる。いずれにしろ、投与する組成物または配合物は、処置される対象の症状または疾患を処置するのに有効な量の本発明化合物（１種類以上）を含有するであろう。
【０１３３】
本発明の組合わせにおける２種類の異なる化合物を同時に共投与するか、または任意の順序で逐次共投与し、あるいは式Ｉの化合物および前記アルドースレダクターゼ阻害薬または前記グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬もしくは心臓血管薬を含む単一の医薬組成物として投与できる。
【０１３４】
本発明は本明細書に記載する疾患／症状を組合わせ有効成分（別個に投与してもよい）で処置することに関する態様をもつので、本発明は別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせることにも関する。このキットは２つの別個の医薬組成物を含む：ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、そのプロドラッグ、または該ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬もしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩、およびスタチン、そのプロドラッグ、または該スタチンもしくは該プロドラッグの医薬的に許容できる塩。このキットは、別個の組成物を収容するための部材、たとえば容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。一般にこのキットは、別個の成分を投与するための指示書を含む。キット形態は、別個の成分を異なる投与形態（たとえば経口と非経口）で投与することが好ましい場合、異なる投与間隔で投与する場合、あるいは処方医が組合わせの各成分の力価を判定することが望ましい場合に、特に有利である。
【０１３５】
そのようなキットの例は、いわゆるＰＴＰ包装である。ＰＴＰ包装は包装業界で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く用いられている。ＰＴＰ包装は一般に、比較的剛性である材料のシートが好ましくは透明プラスチック材料箔で覆われたものからなる。包装過程でプラスチック箔に窪みが形成される。これらの窪みは包装される錠剤またはカプセル剤のサイズと形状をもつ。次いで錠剤またはカプセル剤を窪みに入れ、プラスチック箔の窪みを形成した側と反対の面を比較的剛性である材料のシートでシールする。その結果、錠剤またはカプセル剤はプラスチック箔とシートの間の窪み内にシールされる。好ましくはシートの強度は、窪みの上に手で圧力をかけて窪みの位置でシートに開口を形成することにより錠剤またはカプセル剤をＰＴＰ包装から取り出すことができる程度のものである。次いで錠剤またはカプセル剤をこの開口から取り出すことができる。
【０１３６】
たとえば錠剤またはカプセル剤のすぐ隣につけた数字の形のメモリーエイドをキットに設けることが望ましい；その数字は特定した錠剤またはカプセル剤を摂取すべき療法日付に対応する。そのようなメモリーエイドの他の例は、カードに印刷したカレンダーである；たとえば”第１週、月曜、火曜．．．．など．．．第２週、月曜、火曜．．．．など．．．”。メモリーエイドの他の方式は自明であろう。”１日量”は、特定日に摂取される１個の錠剤もしくはカプセル剤または数個の丸剤もしくはカプセル剤である。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬の１日量が１個の錠剤もしくはカプセル剤からなり、一方スタチンの１日量が数個の錠剤もしくはカプセル剤からなっていてもよい。逆も可能である。メモリーエイドはこれを反映すべきである。
【０１３７】
本発明の他の具体的態様においては、一度に１回の１日量をそれらの意図する使用順序で分配するように設計したディスペンサーを提供する。好ましくは、ディスペンサーは投与方式とのコンプライアンスをさらに促進するメモリーエイドを備えている。そのようなメモリーエイドの例は、分配すべき１日量の回数を示す機械的計数器である。そのようなメモリーエイドの他の例は、液晶読出しまたは可聴注意信号と接続した電池式マイクロチップメモリーである。これらは、たとえば最終１日量を摂取した日付を読み出し、および／または次の１日量をいつ摂取すべきかを思い出させる。
【０１３８】
本発明が本明細書に記載した具体的態様に限定されず、特許請求の範囲に定めた新規概念の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更および修正をなしうることを理解すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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