(57)【要約】本発明は、アテローム、腫瘍、および他の腫瘍性組織、ならびに標的化された酸化ストレスの誘導に応答性の他の状態を処置するのに有用な新規の配位ポリマー、それらの薬学的処方物を開示する。本発明は、腫瘍および他の腫瘍性組織、アテローム性動脈硬化症、ウイルス（ＨＩＶを含む）により引き起こされる斑、ならびに網膜疾患を、本発明のポリマー錯体を使用して処置する方法に関する。本発明はまた、テキサフィリンをシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体で処理することにより形成されるポリマー錯体、およびそれらの薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍性組織、新生血管形成、またはアテロームの存在に起因する哺乳動物における疾患または状態を処置する方法であって：
（ａ）このような処置が必要な哺乳動物に、以下の構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む治療有効量の配位ポリマーを投与する工程を包含し：
【化１】
2004513900.tif 000050
【化２】
2004513900.tif 000051
ここで：
Ｍは３価の金属カチオンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル；および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは共有結合またはリンカーであり、そしてＹは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である）からなる群より選択され、そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである、方法。
【請求項２】
構造単位「Ａ」において、
Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表し；
Ｒ１は、（ＣＨ２）２〜４−ＯＨを表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｒ４は、エチル、メチル、またはプロピルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはメチルを表し；そして
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−［（ＣＨ２）２Ｏ］３−Ｃ１〜２−アルキルまたはＯ−（ＣＨ２）２〜４ＯＨを表わす、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
構造単位「Ａ」が、以下の式：
【化３】
2004513900.tif 000052
により表わされ、
ここで、Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表わす、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
腫瘍性組織に近接する領域を、治療用エネルギー手段または化学療法剤で処置する工程、あるいは新生血管形成またはアテロームに近接する領域を、治療用エネルギー手段で処置する工程をさらに包含する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記任意の治療用エネルギー手段が、光照射、電離放射線、中性子放射線、および超音波から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
以下の構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む、配位ポリマーであって：
【化４】
2004513900.tif 000053
【化５】
2004513900.tif 000054
ここで：
Ｍは３価の金属カチオンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル；および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは共有結合またはリンカーであり、そしてＹは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である）からなる群より選択され、そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである、配位ポリマー。
【請求項７】
構造単位「Ａ」において、
Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表し；
Ｒ１は、（ＣＨ２）２〜４−ＯＨを表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｒ４は、エチル、メチル、またはプロピルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはメチルを表し；そして
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−［（ＣＨ２）２Ｏ］３−Ｃ１〜２−アルキルまたはＯ−（ＣＨ２）２〜４ＯＨを表わす、請求項６に記載の配位ポリマー。
【請求項８】
構造単位「Ａ」が、以下の式：
【化６】
2004513900.tif 000055
により表わされ、
ここで、Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表わす、請求項７に記載の配位ポリマー。
【請求項９】
以下の構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む、配位ポリマーであって：
【化７】
2004513900.tif 000056
【化８】
2004513900.tif 000057
ここで、Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）またはＬｕ（ＩＩＩ）を表わす、配位ポリマー。
【請求項１０】
以下の構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む、配位ポリマーであって：
【化９】
2004513900.tif 000058
【化１０】
2004513900.tif 000059
ここで、Ｍは、Ｇｄ（ＩＩＩ）を表わす、配位ポリマー。
【請求項１１】
以下の構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む、配位ポリマーであって：
【化１１】
2004513900.tif 000060
【化１２】
2004513900.tif 000061
ここで、ＭはＧｄ（ＩＩＩ）を表わす、配位ポリマー。
【請求項１２】
以下の構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む配位ポリマーを作製するプロセスであって：
【化１３】
2004513900.tif 000062
【化１４】
2004513900.tif 000063
ここで、
Ｍは３価の金属カチオンであり；
ＡＬはアピカルなリガンドであり；
ｎは１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル；および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは共有結合またはリンカーであり、そしてＹは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である）からなる群より選択され、そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルであり；
該プロセスは、以下の式Ａの化合物とシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体を接触させて、構造単位「Ａ」および「Ｂ」を含む配位ポリマーを形成する工程を包含し：
【化１５】
2004513900.tif 000064
ここで、
Ｍは３価の金属カチオンであり；
ＡＬはアピカルなリガンドであり；
ｎは１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル；および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは共有結合またはリンカーであり、そしてＹは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である）からなる群より選択され、そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである、プロセス。
【請求項１３】
構造単位「Ａ」において、
Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表し；
Ｒ１は、（ＣＨ２）２〜４−ＯＨを表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｒ４は、エチル、メチル、またはプロピルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはメチルを表し；そして
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−［（ＣＨ２）２Ｏ］３−Ｃ１〜２−アルキルまたはＯ−（ＣＨ２）２〜４ＯＨを表わす、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
構造単位「Ａ」が以下により表され：
【化１６】
2004513900.tif 000065
そして式Ａの化合物が以下により表され：
【化１７】
2004513900.tif 000066
ここで、Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表わす、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
周囲温度および中性ｐＨにて実施される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
請求項１５に記載のプロセスであって、前記シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体が、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、およびグリオキサル酸塩から選択され、そして該プロセスは酸素の存在下で実施される、プロセス。
【請求項１７】
以下の式Ａの化合物をシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と、必要に応じて酸素の存在下で接触させることにより調製される配位ポリマーであって：
【化１８】
2004513900.tif 000067
ここで：
Ｍは３価の金属カチオンであり；
ＡＬはアピカルなリガンドであり；
ｎは１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル；および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは共有結合またはリンカーであり、そしてＹは触媒基、化学療法剤、または部位特異的分子である）からなる群より選択され、そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである、配位ポリマー。
【請求項１８】
構造単位「Ａ」において、
Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表し；
Ｒ１は、（ＣＨ２）２〜４−ＯＨを表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｒ４は、エチル、メチル、またはプロピルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはメチルを表し；そして
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−［（ＣＨ２）２Ｏ］３−Ｃ１〜２−アルキルまたはＯ−（ＣＨ２）２〜４ＯＨを表わす、請求項１７に記載の配位ポリマー。
【請求項１９】
請求項１８に記載の配位ポリマーであって、前記シュウ酸前駆体が、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、およびグリオキサル酸塩、オキサメート、ジメチルオキサレート、およびオキサミドから選択される、配位ポリマー。
【請求項２０】
前記式Ａの化合物が以下によって表され：
【化１９】
2004513900.tif 000068
ここで、Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表わし、そしてｎは１〜３の整数を表す、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、新規な化合物およびそれらの薬学的処方物、ならびにアテローム、腫瘍および他の腫瘍性組織、および標的酸化的ストレスの誘発に対して応答性の他の状態を処置するためのそれらの使用に関する。
【０００２】
（背景情報）
電離放射線を用いる哺乳動物の固形腫瘍の処置は、ヒドロキシルラジカルおよび他の活性酸素種のインサイチュの発生を伴い、これらは電離放射線の集束性（ｆｏｃｕｓａｂｉｌｉｔｙ）に起因して、この腫瘍（すなわち、腫瘍細胞）中に主に位置する。これらの活性種は、Ｂｕｅｔｔｎｅｒら、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ　Ｍｅｔａｌｓ，Ａｓｃｏｒｂａｔｅ　ａｎｄ　Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌｓ：Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ　ｔｏ　Ａｖｏｉｄ，１４５：５３２−５４１（１９９６）により考察されるように、インビボで生体分子を酸化する極度の酸化特性を有し、それにより細胞代謝を妨害する。
【０００３】
電離放射線を使用することによる腫瘍の処置は、腫瘍細胞の放射線感受性を増大することによって、促進され得る。放射線感受性を増大するために提案される１つの方法は、電子に対して高親和性を有する化合物の外部投与であり、この化合物は理想的には腫瘍の中に位置する。提案された放射線増感物質としては、Ｓｅｓｓｌｅｒら、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ，Ｏｎｅ−Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒａｄｉａｔｉｏｎｓ　Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ　Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）Ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ　（ＰＣＩ−１２０）　ａｎｄ　Ｏｔｈｅｒ　Ｗａｔｅｒ　Ｓｏｌｕｂｌｅ　Ｍｅｔａｌｌｏｔｅｘａｐｈｙｒｉｎｓ，１０３：７８７−７９４（１９９９）により記載されるように、五座配位大環状テキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）の、ハロゲン化ピリミジン錯体、ニトロイミダゾール錯体およびガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のような化合物が挙げられる。
【０００４】
テキサフィリンは、放射線増感物質として有用であり、またアテローム性動脈硬化症により引き起こされる斑の処置、網膜疾患の処置、レトロウイルス、特にＨＩＶの破壊などに有用であることが知られている。
【０００５】
テキサフィリンの効力は、細胞膜に浸透し、それによりその細胞内濃度を上昇するその能力に依存する。従って、テキサフィリンの細胞内アベイラビリティは、その生物学的活性および有効性の鍵となる。テキサフィリンは、細胞膜に浸透し、そして有益な生物学的活性を有するのに有効な細胞内濃度を有することが知られている。しかし、細胞膜に侵入する薬物物質の能力における改善は、常に所望される。驚くべきことに、テキサフィリンをシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体（例えば、アスコルビン酸）と予め混合することにより、テキサフィリンの構造とは異なる構造を有するが、腫瘍細胞、斑などに、より迅速に蓄積するような化合物が生じることが発見された。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、腫瘍および他の腫瘍性組織、アテローム性動脈硬化症、ウイルス（ＨＩＶを含む）により引き起こされる斑、ならびに網膜疾患を、本発明のポリマー錯体を使用して処置する方法に関する。
【０００７】
本発明はまた、テキサフィリンをシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体で処理することにより形成されるポリマー錯体、およびそれらの薬学的組成物に関する。
【０００８】
従って、本発明は、腫瘍性組織、新生血管形成またはアテロームの存在により生じる、哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）このような処置を必要とする哺乳動物に、以下の構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む、治療的有効量の配位ポリマーを投与する工程：
【０００９】
【化２０】
2004513900.tif 000002
ここで、
Ｍは、３価の金属カチオンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である）からなる群から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである：
【００１０】
【化２１】
2004513900.tif 000003
本発明の別の局面は、以下の構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む配位ポリマーを提供する：
【００１１】
【化２２】
2004513900.tif 000004
ここで、
Ｍは、３価の金属カチオンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である）からなる群から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【００１２】
【化２３】
2004513900.tif 000005
さらに別の局面において、構造単位「Ａ」が以下により表され：
【００１３】
【化２４】
2004513900.tif 000006
ここで、
Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）またはＬｕ（ＩＩＩ）を表し；そして構造単位「Ｂ」は、以下により表される配位ポリマーが提供される：
【００１４】
【化２５】
2004513900.tif 000007
さらに別の局面は、構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む配位ポリマーを作製するプロセスを提供し：
【００１５】
【化２６】
2004513900.tif 000008
ここで、
Ｍは、３価の金属カチオンであり；
ＡＬは、アピカルなリガンドであり；
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である）からなる群から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルであり：
【００１６】
【化２７】
2004513900.tif 000009
このプロセスは、以下の式Ａの化合物を、シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と反応させて、構造単位「Ａ」および「Ｂ」を含む配位ポリマーを形成する工程を包含する：
【００１７】
【化２８】
2004513900.tif 000010
ここで、
Ｍは、３価の金属カチオンであり；
ＡＬは、アピカルなリガンドであり；
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である）からなる群から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【００１８】
以下の式Ａの化合物を、必要に応じて酸素の存在下で、シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と接触させることにより調製される配位ポリマーもまた、提供される：
【００１９】
【化２９】
2004513900.tif 000011
ここで、
Ｍは、３価の金属カチオンであり；
ＡＬは、アピカルなリガンドであり；
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である）からなる群から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
従って、本発明は、腫瘍性組織、新生血管形成またはアテロームの存在により生じる、哺乳動物における疾患または状態を処置するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）このような処置を必要とする哺乳動物に、以下の構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含む、治療的有効量の配位ポリマーを投与する工程：
【００２１】
【化３０】
2004513900.tif 000012
ここで、
Ｍは、３価の金属カチオンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法剤または部位特異的分子である）からなる群から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【００２２】
【化３１】
2004513900.tif 000013
好ましい実施形態は、構造単位「Ａ」において以下である方法を提供する：
Ｍは、それぞれの例において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表わし；
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４−ＯＨを表わし；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−Ｃ３−アルキルを表わし；
Ｒ４は、エチル、メチルまたはプロピルを表わし；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはメチルを表わし；そして
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−［（ＣＨ２）２Ｏ］３−Ｃ１−２−アルキルまたはＯ−（ＣＨ２）２−４ＯＨを表わす。
【００２３】
さらなる好ましい実施形態は、構造単位「Ａ」が以下で表わされる、請求項２に記載の方法を提供する：
【００２４】
【化３２】
2004513900.tif 000014
ここで、
Ｍは、それぞれの例において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表わす。
別の好ましい実施形態は、治療用エネルギー手段または化学療法薬を用いた腫瘍性組織に近接する領域を処置する工程、あるいは治療用エネルギー手段を用いた新血管新生またはアテロームの近接する領域を処置する工程を包含し、この任意の治療用エネルギー手段は、光照射、電離放射線、中性子照射法、および超音波から選択される、方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の局面は、構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含有する配位ポリマーを提供する：
【００２６】
【化３３】
2004513900.tif 000015
ここで：
Ｍは３価の金属カチオンであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されるアルコキシ、アルキルアルコキシ、糖類、必要に応じて置換されるアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、必要に応じて置換されるカルボキシアミド、必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換される複素環、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルアルキル；および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法薬、または部位特異分子である）、そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキルである。
【００２７】
【化３４】
2004513900.tif 000016
好ましい配位ポリマーは、構造単位「Ａ」において以下であるポリマーである。Ｍは、それぞれの例において独立してＧｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表わし；
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４−ＯＨを表わし；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−Ｃ３−アルキルを表わし；
Ｒ４は、エチル、メチルまたはプロピルを表わし；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはメチルを表わし；そして
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−［（ＣＨ２）２Ｏ］３−Ｃ１−２−アルキルまたはＯ−（ＣＨ２）２−４ＯＨを表わす。
【００２８】
さらに好ましい配位ポリマーは、以下に表わす構造単位「Ａ」を含有する：
【００２９】
【化３５】
2004513900.tif 000017
ここで
Ｍは、それぞれの例において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表わす。
特に好ましい配位ポリマーは、以下で表わされる構造単位「Ａ」および以下で表わされる構造単位「Ｂ」を含有する：
【００３０】
【化３６】
2004513900.tif 000018
ここで、Ｍは、それぞれの例において独立してＧｄ（ＩＩＩ）、またはＬｕ（ＩＩＩ）を表わす。
【００３１】
【化３７】
2004513900.tif 000019
別の特に好ましい配位ポリマーは、以下に表わされる構造単位「Ａ」および以下で表わされる構造単位「Ｂ」を含有する：
【００３２】
【化３８】
2004513900.tif 000020
ここで
Ｍは、Ｇｄ（ＩＩＩ）を表わす。
【００３３】
【化３９】
2004513900.tif 000021
さらになお別の特に好ましい配位ポリマーは、以下に表わされる構造単位「Ａ」および以下で表わされる構造単位「Ｂ」を含有する：
【００３４】
【化４０】
2004513900.tif 000022
ここで
Ｍは、Ｇｄ（ＩＩＩ）を表わす。
【００３５】
【化４１】
2004513900.tif 000023
本発明の別の局面は、構造単位「Ａ」および構造単位「Ｂ」を含有する配位ポリマーを作製するプロセスを提供する：
【００３６】
【化４２】
2004513900.tif 000024
ここで：
Ｍは、３価の金属カチオンであり；
ＡＬは、アピカルなリガンドであり；
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されるアルコキシ、アルキルアルコキシ、糖類、必要に応じて置換されるアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、必要に応じて置換されるカルボキシアミド、必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換される複素環、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルアルキル；および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法薬、または部位特異分子である）、そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキルであり：
【００３７】
【化４３】
2004513900.tif 000025
このプロセスは、式Ａの化合物とシュウ酸塩またはシュウ酸前駆体とを接触させて、構造単位「Ａ」および「Ｂ」を含む配位ポリマーを形成する工程を包含する：
【００３８】
【化４４】
2004513900.tif 000026
ここで
Ｍは、３価の金属カチオンであり；
ＡＬは、アピカルなリガンドであり；
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されるアルコキシ、アルキルアルコキシ、糖類、必要に応じて置換されるアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、必要に応じて置換されるカルボキシアミド、必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換される複素環、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクロアルキルアルキル；および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法薬、または部位特異分子である）、そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるアルコキシ、必要に応じて置換されるカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されるカルボキシアミドアルキルである。
【００３９】
好ましいプロセスは、構造単位「Ａ」において以下であるものである：
Ｍは、それぞれの例において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、またはＹ（ＩＩＩ）を表わし；
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４−ＯＨを表わし；
Ｒ２およびＲ３は、独立してＣ１−Ｃ３−アルキルを表わし；
Ｒ４は、エチル、メチルまたはプロピルを表わし；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＨまたはメチルを表わし；そして
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−［（ＣＨ２）２Ｏ］３−Ｃ１−２−アルキルまたはＯ−（ＣＨ２）２−４ＯＨを表わす。
【００４０】
さらに好ましいプロセスは、構造単位「Ａ」が以下
【００４１】
【化４５】
2004513900.tif 000027
により表され、そして、式Ａの化合物が以下：
【００４２】
【化４６】
2004513900.tif 000028
により表されるプロセスであり、
ここで、
Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）またはＹ（ＩＩＩ）を表し；このプロセスは、周囲温度および中性ｐＨにおいて実施され；シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体は、アスコルビン酸塩，デヒドロアスコルビン酸塩，グリオキサールおよびグリオキシル酸塩から選択され；そしてこのプロセスは、酸素存在下で実施される。
【００４３】
本発明のなお別の局面は、以下の式Ａの化合物を、必要に応じて酸素の存在下で、シュウ酸塩またはシュウ酸前駆体と接触させることにより調製される配位ポリマーを提供する：
【００４４】
【化４７】
2004513900.tif 000029
ここで、
Ｍは、３価の金属カチオンであり；
ＡＬは、アピカルなリガンドであり；
ｎは、１〜５の整数であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、ニトロ、アシル、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキルアルコキシ、サッカリド、必要に応じて置換されたアミノ、カルボキシル、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシアミド、必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキル、必要に応じて置換された複素環、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル；および−Ｘ−Ｙ基（ここで、Ｘは、共有結合またはリンカーであり、そしてＹは、触媒基、化学療法剤または部分特異的分子である）からなる群から選択され；そして
Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたカルボキシアルキル、または必要に応じて置換されたカルボキシアミドアルキルである。
【００４５】
好ましい配位ポリマーは、構造単位「Ａ」を含む以下のものであり：
Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）またはＹ（ＩＩＩ）を表し；
Ｒ１は、（ＣＨ２）２−４−ＯＨを表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｒ４は、エチル、メチルまたはプロピルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはメチルを表し；そして、
Ｒ７およびＲ８は、Ｏ−［（ＣＨ２）２Ｏ］３−Ｃ１−２−アルキルまたはＯ−（ＣＨ２）２−４ＯＨを表し；そして、シュウ酸前駆体は、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、グリオキサル酸塩、オキサメート（ｏｘａｍａｔｅ）、ジメチルオキサレートおよびオキサミドから選択される。
【００４６】
さらに別の好ましい方法は、式Ａの化合物が以下により表され：
【００４７】
【化４８】
2004513900.tif 000030
ここで、
Ｍは、各々の場合において独立して、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｔｂ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｔｍ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）またはＹ（ＩＩＩ）を表し；そして
ｎは、１〜３の整数である。
【００４８】
現在、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキシル酸塩、シュウ酸ジメチルなどから選択された、化学的構成要素を有するテキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）の混合は、テキサフィリンおよびシュウ酸塩を含む錯体を形成することが発見されている。これらの錯体は、５１０ｎｍおよび７８０ｎｍにおいて、出発混合物とは異なる、特徴的なＵＶ吸収を有する。
【００４９】
この配位錯体は、注射による投与の際、所望される部位（腫瘍、プラークなど）において、以前に公知されたテキサフィリン単独注射の方法と比較して、テキサフィリンの局在化を改良し、それによりより効果的な処置法を提供する。
【００５０】
本明細書中で用いられる場合、次の用語は以下に定義されるような意義を有する。
【００５１】
用語「テキサフィリン」は、五座配位大環状「拡張されたポルフィリン（ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）」の金属錯体をいい、これらは１８π電子非局在化経路および２２π電子非局在化経路の両方を含む芳香族ベンズアヌレン（ｂｅｎｚａｎｎｕｌｅｎｅ）としてみなされる。このようなテキサフィリンおよびそれらの合成は、以下に記載されている。（例えばＳｅｓｓｌｅｒら、米国特許第５，４５７，１８３号；Ｓｅｓｓｌｅｒら、Ａｃｃｏｕｎｔｓ　ｏｆ　Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｓ．，　Ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，２７：４３−５０（１９９４）およびＨｅｍｍｉら、米国特許第５，５９９，９２８号（本明細書中で参考として援用される）。
【００５２】
用語「アルキル」とは、モノラジカルな分枝または非分枝飽和炭化水素鎖をいい、これらは、好ましくは１〜４０個の炭素原子を有し、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し、そしてさらにより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
【００５３】
用語「置換されたアルキル」は、１〜５個の置換基および好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記で定義されたアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５４】
用語「アルキレン」は、ジラジカルな分枝または非分枝飽和炭化水素鎖をいい、これらは、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する。この用語は、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００５５】
用語「置換されたアルキレン」は、１〜５個の置換基および好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記で定義されたアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。加えて、このような置換されたアルキレン基は、アルキレン基上の２つの置換基が、アルキレン基に縮合された１つ以上のシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、複素環式またはヘテロアリール基を形成するために縮合された基を含む。好ましくは、このような縮合基は、１〜３個の縮合された環構造を含む。
【００５６】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−およびシクロアルケニル−Ｏ−の基をいい、ここでアルキル、アルケニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、本明細書で定義される通りである。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００５７】
用語「置換されたアルコキシ」は、置換されたアルキル−Ｏ−、置換されたアルケニル−Ｏ−、置換されたシクロアルキル−Ｏ−および置換されたシクロアルケニル−Ｏ−の基をいい、ここで、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、置換されたシクロアルキル、および置換されたシクロアルケニルは、本明細書で定義される通りである。好ましい置換されたアルコキシクラスは、−Ｏ（Ｒ’Ｏ）ｑＲ’’で表現されるポリオキシアルキレン基であり、これらのＲ’は、アルキレン基もしくは置換されたアルキレン基であり、Ｒ’’は、水素、アルキルもしくは置換されたアルキルからなる群から選択され、そしてｑは１〜１０の整数である。好ましくは、このような基において、ｑは、１〜５および最も好ましくは、３である。
【００５８】
用語「アルケニル」は、モノラジカルな分枝または非分枝不飽和炭化水素基をいい、これらは、好ましくは２〜４０個の炭素原子を有し、より好ましくは２〜１０個の炭素原子を有し、そしてさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１、および好ましくは１〜６部位のビニル不飽和を有する。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）およびｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００５９】
用語「置換されたアルケニル」は、１〜５個の置換基および好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記で定義されたアルケニル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６０】
用語「アシル」は、ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換されたシクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−および複素環式−Ｃ（Ｏ）−の基をいい、ここでアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【００６１】
用語「アシルアミノ」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基をいい、ここで各々のＲは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式であるかまたは両Ｒ基は、複素環式基（例えば、モロホリノ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ））を形成するために結合され、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【００６２】
用語「アミノアシル」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基をいい、ここで、各々のＲは、独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは複素環式であり、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【００６３】
用語「アミノアシルオキシ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲの基をいい、ここで各々のＲは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくは、複素環式であり、ここで、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【００６４】
用語「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換されたシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−の基をいい、ここで、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書で定義される通りである。
【００６５】
用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいい、これらは、単環（例えばフェニル）もしくは多重縮合された（融合された）環（例えば、ナフチルまたはアントリル（ａｎｔｈｒｙｌ））を有する。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルなどが挙げられる。
【００６６】
アリール置換の定義により他に制約がない場合、このようなアリール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基および好ましくは１〜３個の置換基で置換され得、これらは、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたアルケニル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から選択される。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシからなるグループが挙げられる。
【００６７】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基をいい、ここで、このアリール基は、上で定義される通りであり、これには必要に応じて置換されたアリールが挙げられる（これもまた、本明細書で定義される）。
【００６８】
用語「アミノ」は−ＮＨ２基をいう。
【００６９】
用語「置換されたアミノ」は、−ＮＲＲ基をいい、ここで、各々のＲは独立して水素、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択されるが、但し両方のＲが水素であることはない。
【００７０】
用語「カルボキシアルキル」は、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換されたアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換されたシクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル」、および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換されたアルケニル」の基をいい、ここで、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、および置換されたアルケニルは、本明細書で定義される通りである。
【００７１】
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基をいい、これらは、単環式環もしくは多重縮合された環を有する。このようなシクロアルキル基としては、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造もしくはアダマンタニル（ａｄａｍａｎｔａｎｙｌ）のような多重環構造などが挙げられる。
【００７２】
用語「置換されたシクロアルキル」は、１〜５個の置換基および好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２ヘテロアリールから選択される。
【００７３】
用語「シクロアルケニル」は、４〜２０個の炭素原子の環状アルケニル基をいい、これらは、単環式環および少なくとも１点の内部不飽和を有する。適切なシクロアルケニル基としては、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニルおよびシクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００７４】
用語「置換されたシクロアルケニル」は、１〜５個の置換基および好ましくは１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７５】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」は、１〜１５個の炭素原子および少なくとも１個の環に（１個より多くの環がある場合）酸素、窒素、および硫黄から選択された１〜４個のヘテロ原子の芳香族基をいう。
【００７７】
ヘテロアリール置換の定義により他に制約がない場合、このようなヘテロアリール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基および好ましくは１〜３個の置換基で置換され得、これらの置換基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたアルキル、置換されたアルコキシ、置換されたアルケニル、置換されたシクロアルキル、置換されたシクロアルケニル、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルからなる群から選択される。好ましいアリール置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｌ）もしくはフリル）または多重縮合された環（例えば、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）もしくはベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ））を有し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、およびフリルが挙げられる。
【００７８】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基をいう。
【００７９】
用語「複素環」または「複素環式」は、単環または多重縮合環を有するモノラジカルな飽和不飽和基をいい、これらは、１〜４０個の炭素原子および１〜１０個のヘテロ原子を有し、好ましくは窒素、硫黄、リン、および酸素から環内に選択された１〜４個のヘテロ原子を有する。
【００８０】
複素環式置換基の定義により他に制約がない場合、このような複素環式基は、必要に応じて、１〜５個の置換基および好ましくは１〜３個の置換基で置換され得、これらの置換基は、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換されたアルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換されたアルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。このような複素環式基は、単環もしくは多重縮合された環を有し得る。好ましい複素環式としては、モルフォリノ（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）およびピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）などが挙げられる。
【００８１】
窒素複素環およびヘテロアリールの例示的な例は、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、など、ならびにＮ−アルコキシ窒素含有複素環である。
【００８２】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、複素環−Ｏ−基をいう。
【００８３】
用語「チオヘテロシクロオキシ」は、複素環−Ｓ−基をいう。
【００８４】
用語「オキシアシルアミノ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書に規定される通りである。
【００８５】
用語「チオール」は、−ＳＨ基をいう。
【００８６】
用語「チオアルコキシ」は、−Ｓ−アルキル基をいう。
【００８７】
用語「置換チオアルコキシ」は、−Ｓ−置換アルキル基をいう。
【００８８】
用語「チオアリールオキシ」は、アリール−Ｓ−基をいい、ここで、アリール基は、上記で規定される通りであり、必要に応じて、上記で規定される置換アリール基を含む。
【００８９】
用語「チオヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基をいい、ここで、ヘテロアリール基は、上記で規定される通りであり、必要に応じて、上記で規定される置換アリール基を含む。
【００９０】
用語「サッカライド」は、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルクロン酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン、シアル酸、イズロン酸、Ｌ−フコースなどのようなヘキソース；Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノースのようなペントース；Ｄ−リブロースまたはＤ−フルクトースのようなケトース；スクロース、ラクトン、またはマルトースのようなジサッカライド；アセタール、アミン、アシル化、硫酸化およびリン酸化糖のような誘導体；２〜１０サッカライド単位をもつオリゴサッカライドの酸化、還元または置換サッカライドをいう。この定義の目的には、これらのサッカライドは、従来の３文字命名法を用いて参照され、そしてこれらサッカライドは、それらの開放形態にあるか、または好ましくはそれらのピラノース形態のいずれかであり得る。
【００９１】
１つ以上の置換基を含む上記の基のいづれに関しても、勿論、立体的に非現実的および／または合成的に実現不能である任意の置換または置換パターンを含まないことが理解される。さらに、本発明の化合物は、これら化合物の置換から生じる、それらの立体化学的異性体および混合物のすべてを含む。
【００９２】
用語「処置」または「処置すること」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、これには：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の進展を阻止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと、が含まれる。
【００９３】
用語「有効量」は、処理される疾患状態の処置を提供するに十分な投与量を意味する。これは、患者、疾患および行われる処置に依存して変動する。
【００９４】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、当該技術分野で周知の種々の有機および無機の対イオンに由来する塩をいい、これには、例示の目的のみで、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ；そして分子が、塩基性官能性を含むとき、塩化水素、臭化水素、酒石酸、メシレート、酢酸、マレイン酸、シュウ酸などの有機または無機酸の塩を含む。
【００９５】
用語「チオール枯渇化合物」は、宿主または細胞への投与に際し、利用可能な還元型チオール（例えば、グルタチオン）濃度の全体の低下を生じる化合物をいう。チオール枯渇化合物の例は、ブチオニンスルホキシミン（「ＢＳＯ」、グルタチオン合成の公知のインヒビター）、ジエチルマレアート（チオール反応性化合物）ジメチルフマレート、Ｎ−エチルマレイミド、ジアミン（ジアゼンジカルボン酸ビス−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミド））などを含む。
【００９６】
用語「電離放射線」は、腫瘍の処置において従来採用されている照射をいい、この照射は、大きな単回投与量としてであるか、または繰り返されるより小さな投与量としてであるのいずれかで、水のイオン化を開始し、それによって反応性酸素種を形成する。電離放射線は、例えば、ｘ線、電子ビーム、γ線などを含む。
【００９７】
用語「シュウ酸」塩は、シュウ酸のジアニオンを表し、その塩を含む。シュウ酸塩の例示の例は、それらのナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩を含む。用語「シュウ酸前駆体」は、（テキサフィリンの存在下で）化学的変換を受け、シュウ酸ジアニオン、すなわち、Ｏ２ＣＣＯ２２−を形成する化合物を表す。シュウ酸前駆体の例示の例は、シュウ酸エステル、シュウ酸ジエステル、アルコルベート、デヒドロアスコルビン酸塩、グリオキサール、オキサメート、オキサミド類、グリコレート、およびオキサリルクロライドである。先のシュウ酸前駆体、特に酸類は、ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩のような対応するそれらの塩として存在し得ることが理解される。
【００９８】
用語「ポルフィリン誘導体」は、それらの化学的構造の一部分としてポリピロールマクロ環を含むような分子をいう。
【００９９】
用語「ＤＮＡアルキレーター」は、ＤＮＡをアルキル化し、それによって細胞プロセスを妨害し、そして細胞死に至る周知のアルキル化剤をいう。適切なアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード類（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メファラン、クロラムブシルおよびエストラムスチン）、エテレンイミン類およびメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート類（例えば、ブスルファン）、ニトロウレア類（例えば、カルムスチン、ロムシン、セムスチン、およびストレプトゾシン）、およびトリアジン類（例えば、ダカルバジン、プロカルバジン、およびアジリジン）を含む。
【０１００】
（実験）
（方法）
以下の実施例は、本発明のシュウ酸配位複合体を提供するための、緩衝化溶液におけるＧｄＴｅｘのデヒドロアスコルビン酸との反応、および同じ産物を提供するための、ＧｄＴｅｘのシュウ酸（ジ）ナトリウムとの反応を記載する。アルコルベート存在下のＧｄＴｅｘの細胞取込みもまた記載される。
【０１０１】
（一般的手順：緩衝液中のＭ−Ｔｅｘシュウ酸複合体の形成を試験するための一般的プロトコール）
４００μＬ緩衝液（１００ｍＭ　塩化ナトリウム、５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５）中のモテキサフィンガドリニウム（１３１μＭ）の溶液に、シュウ酸の供給源として、１０倍モル過剰のニートな（固体または液体）試験される化合物を添加した。次いで、２４時間の間、得られる溶液のＵＶ−可視吸光度をモニターした。以下の種はすべて、５１０ｎｍおよび７８０ｎｍにおける特徴的吸光度の形成を生じる：アスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸、シュウ酸、シュウ酸ナトリウム、シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチル、シュウ酸ジブチル、シュウ酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、グリオキシル酸、グリオキサール、オキサミン酸、およびオキサアミド類（Ｆｌｕｋａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩからのダイマー形態で得たデヒドロアスコルビン酸を除いて、すべての化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、から購入した）。
【０１０２】
（緩衝液中のＭ−Ｔｅｘシュウ酸複合体の形成の一般的記述）
水中のシュウ酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）の１０ｍＭストック溶液を、１０ｍＬのＡＣＳグレードの水に１３．４ｍｇを溶解することにより調製した。緩衝液（５ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ　塩化ナトリウム）中で５０μＭ濃度の種々のテキサフィリン金属カチオン複合体の試験溶液と、シュウ酸ナトリウム（１ｍＭ、すべての濃度は最終濃度）とを、ストックのシュウ酸ナトリウム、緩衝液、およびテキサフィリン複合体溶液類を組合せ、そしてＡＣＳグレードの水を１ｍＬの最終容量まで添加することより調製した。試験溶液は、暗所で２４時間貯蔵し、その際ＵＶ−可視スペクトルを測定した。以下のテキサフィリンのスペクトルが改変されたことが観察され、シュウ酸複合体形成の新たな吸光度特徴を形成した：モテキサフィンユーロピウム（ＩＩＩ）、モテキサフィンガドリニウム（ＩＩＩ）、モテキサフィンテルビウム（ＩＩＩ）、モテキサフィンジスプロシウム（ＩＩＩ）、モテキサフィンホルミウム（ＩＩＩ）、モテキサフィンエルビウム（ＩＩＩ）、およびモテキサフィンルテチウム（ＩＩＩ）。すべてのシュウ酸テキサフィリン複合体のスペクトルは、４７４−４７８ｎｍと７３２−７４６ｎｍの範囲にある、テキサフィリン複合体出発物質の初期吸光度波長にかからわず、５１０ｎｍと７８０ｎｍにおける最大吸光度を提示した。
【０１０３】
（実施例１．緩衝化溶液における、モテキサフィンガドリニウム（Ｇｄ−Ｔｅｘ）のアスコルビン酸との反応）
５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５、１００ｍＭ　ＮａＣｌ（すべての濃度は最終濃度）中のアスコルビン酸（１．２３ｍＭ）の溶液を、室温の１ｍｍの石英キュベットに配置した。この溶液のＵＶ−可視スペクトルを、ＡＣＳ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｇｒａｄｅ）の水中のＧｄ−Ｔｅｘの溶液の添加（６２μＭ最終、０．０５当量）後、３０秒毎に記録した。緩衝液を、使用前に、Ｃｈｅｌｅｘ　１００ＴＭ（ＢｉｏＲａｄ　Ｌａｂｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）で処理し、内因性の遷移金属カチオン汚染物を除去した。Ｇｄ−Ｔｅｘの添加後１時間以内に、２６６ｎｍにおけるアスコルビン酸塩の吸光度が減少することを観察した。さらに、４７０ｎｍと７４０ｎｍにおけるＧｄ−Ｔｅｘの最大吸光度が、Ｇｄ−Ｔｅｘのシュウ酸配位ポリマーの形成に対応する５１０ｎｍおよび７８０ｎｍにおける新たな最大吸光度に変換された。
【０１０４】
（実施例２．緩衝化溶液における、モテキサフィンガドリニウム（Ｇｄ−Ｔｅｘ）のデヒドロアスコルビン酸との反応）
モテキサフィンガドリニウム（Ｇｄ−Ｔｅｘ、５０ｍｇ、４３．６μｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中に配置し、そして室温でＡＣＳグレードの水（２０ｍＬ）中に溶解した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡ、１５．３ｍｇ、８７．９μｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を、１５ｍＬのスクリューキャップバイアル中に配置し、そして緩衝液（１０ｍＬ、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．５）を添加した。２５℃における１０分間の音波処理は、非常に精緻な黄色の懸濁液を生成した。この懸濁液を、すぐに上記のＧｄ−Ｔｅｘ水溶液に添加し、そして室温下で水浴を用い約５０℃まで加熱しながら攪拌した。反応の進行は、７８０ｎｍにおけるＵＶ−可視スペクトルにおける増加した吸光度をモニターすることにより追跡した。約７５分後、かつスペクトルにおけるさらなる変化が観察されなかった後、固形ＤＨＡの別の部分（１５．３ｍｇ、８７．９μｍｏｌ）を、この反応混合物に添加し、そして得られる反応混合物を約１８時間の間攪拌した。この反応は、７４０ｎｍから７８０ｎｍへのＱ様吸光度バンドの完全変換により証明されたとき終了したと判断した。数時間以内で、室温までの冷却に際し、非常に精緻な暗褐色の沈殿物が反応フラスコ中に観察された。この沈殿物を、１０℃および１５，０００ｒ．ｐ．ｍ．における２５分間の遠心分離および上清液の除去により単離した。このペレットを再懸濁し、そしてＡＣＳグレード（×５）とともに遠心分離し、塩類およびその他の不純物を除去し、次いで、５０℃における真空下で４日間乾燥した。
元素分析：［Ｃ４８Ｈ６６Ｎ５Ｏ１０Ｇｄ］（Ｃ２Ｏ４）（Ｈ２Ｏ）に対する計算値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，６．０３；Ｎ，６．１６，Ｇｄ，１３．８４。実測値：Ｃ，５２．４７；Ｈ，６．０１；Ｎ，５．６５；Ｇｄ，１２．３３。
【０１０５】
元素分析は、配位ポリマー中の構造単位「Ａ」および「Ｂ」を表す成分の１：１比を基礎にする。
【０１０６】
（実施例３．水溶液におけるモテキサフィンガドリニウムのシュウ酸ナトリウムとの反応）
モテキサフィンガドリニウム（２００ｍｇ、１７４μｍｏｌ）を、２５０ｍＬエーレンマイヤーフラスコ中に配置し、そしてＡＣＳグレード水（５０ｍＬ）中に溶解した。シュウ酸ナトリウム（２３３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、バイアル中のＡＣＳグレード水（１０ｍＬ）に溶解し、そして次にＧｄ−Ｔｅｘの上記溶液に５分間に亘り滴下して添加した。すぐに深緑から褐色に色が変化したこの反応混合物を、約１時間の間攪拌した。得られる懸濁液を、４つのポリプロピレンチューブに分け、そして１５，０００ｒ．ｐ．ｍ．で２時間遠心分離した。ペレットを再懸濁し、そしてＡＣＳグレード水とともに５回遠心分離し、塩類およびその他の不純物を除去し、そして次に５０℃で真空下４日間乾燥し、褐色−緑粉末（７０ｍｇ）としてＧｄ−Ｔｅｘのシュウ酸複合体を提供した。ＵＶ−可視吸光度スペクトルは、７４０ｎｍから７８０ｎｍへのＱ様吸光度バンドの完全変換を示した。
元素分析：［Ｃ４８Ｈ６６Ｎ５Ｏ１０Ｇｄ］（Ｃ２Ｏ４）（Ｈ２Ｏ）２に対する計算値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，６．０３；Ｎ，６．１６，Ｇｄ，１３．８４。実測値：Ｃ，５１．００；Ｈ，６．０４；Ｎ，６．１３；Ｇｄ，１３．０４。
【０１０７】
元素分析は、配位ポリマー中の構造単位「Ａ」および「Ｂ」を表す成分の１：１比を基礎にする。
【０１０８】
この手順を、緩衝液中のシュウ酸−１３Ｃ２２水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて繰り返した。得られる物質の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトルは、δ２１３．６（一重項）における共鳴を含んでいた。この一重項は、標識シュウ酸からの炭素が、Ｇｄ−Ｔｅｘシュウ酸複合体（配位ポリマー）中に取り込まれ、そして左右対称環境にあることを示す。
【０１０９】
以下の構造は、本発明の配位ポリマーのターメリック形態を表す：
（構造１）（ＧｄＴｅｘおよびシュウ酸）
ＭはＧｄを表す。
【０１１０】
【化４９】
2004513900.tif 000031
（構造２）（ＧｄＴｅｘおよびシュウ酸）
ＭはＧｄを表す。
【０１１１】
【化５０】
2004513900.tif 000032
（構造３）（ＬｕＴｅｘおよびシュウ酸）
ＭはＬｕを表す。
【０１１２】
【化５１】
2004513900.tif 000033
（構造４）（オキサレート＋ＬｕＴｅｘ）
ＭがＬｕである。
【０１１３】
【化５２】
2004513900.tif 000034
（構造５）
Ｍが、出現毎に独立して、ＧｄまたはＬｕである。
【０１１４】
【化５３】
2004513900.tif 000035
（構造６）
Ｍが、出現毎に独立して、ＧｄまたはＬｕである。
【０１１５】
【化５４】
2004513900.tif 000036
（構造７）
Ｍが、出現毎に独立して、ＧｄまたはＬｕである。
【０１１６】
【化５５】
2004513900.tif 000037
（構造８）
Ｍが、出現毎に独立して、ＧｄまたはＬｕである。
【０１１７】
【化５６】
2004513900.tif 000038
（実施例．４　緩衝液中にＧｄ−ＴｅｘおよびＬｕ−Ｔｅｘとオキサレートとから構成されるコポリマーの形成）
水中のシュウ酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）の１０ｍＭのストック溶液を、１０ｍＬのＡＣＳ等級の水中で１３．４ｍｇを溶解することによって調製した。緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１００ｍＭの塩化ナトリウム、全て最終濃度）中の各５０μＭの濃度のＧｄ−ＴｅｘおよびＬｕ−Ｔｅｘの混合物を、緩衝液にテキサフィリン複合体ストック溶液を加えることによって調製し、そしてＡＣＳ等級の水を加えて最終容積を９００μＬとした。得られた混合物を、ボルテックスによって攪拌して均一な溶液を形成して、そして、周囲温度で５分間静置して、その後、シュウ酸ナトリウムストック溶液（１００μＬ、最終濃度１ｍＭ）のアリコートをテキサフィリン溶液に添加し、この溶液をボルテックスによって再び攪拌した。この溶液を暗所で１０分間貯蔵し、その後、ＵＶ−ｖｉｓスペクトルを測定した。このスペクトルが変化して、Ｇｄ−Ｔｅｘ開始物質およびＬｕ−Ｔｅｘ開始物質の初期の吸収極大波長（約４６８ｎｍおよび約７３７ｎｍで、オキサレートの添加の前に測定した）の損失に伴って、オキサレート複合体形成に特徴的な５１０ｎｍおよび７８０ｎｍでの新しい吸収極大を形成していることを観察した。
【０１１８】
（実施例５．ヒト血清中の７８０ｎｍ種の安定性）
ヒト血清中の７８０ｎｍ種の安定性を、ポリスチレン容器中の０．７ｍＬのブランクヒト血清に０．１１ｍｇの７８０ｎｍ種を添加することによって試験した。このサンプルを激しく攪拌して、固体の溶解を容易にした。物質の大部分が溶液中にあるようならば、少量を１ｍｍの石英キュベットに移し、そして７時間にわたって周期的にＵＶ−ｖｉｓスキャンを行った。このキュベットを、スキャンとスキャンとの間、５％のＣＯ２雰囲気下の加湿されたインキュベーターにおいて３７℃で維持した。ＵＶ−ｖｉｓスペクトルを得た。７時間後、７８０ｎｍ種の大部分がまだ存在しており、配位ポリマーがインタクトであることを示した。
【０１１９】
（実施例６　ＧｄＴｅｘおよびＬｕＴｅｘの吸光度の決定）
ＨｅｐＧ２細胞中のＧｄＴｅｘおよびＬｕＴｅｘ（それぞれの異なるテキサフィリン供給源を用いる）の吸光度を、単独の培地およびアスコルビン酸を含有する培地における細胞株中のＧｄＴｅｘおよびＬｕＴｅｘ（細胞株への曝露の前に一定期間にわたってアスコルビン酸塩と予め混合されていたＧｄＴｅｘおよびＬｕＴｅｘを用いる）に関する吸光度を比較することによって、決定した。
【０１２０】
（物質）
ピペット
ＤＩ水
ｐＨ試験紙（ＥＭ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ）
Ｌ−アスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）
モテキサフィンガドリニウム注射剤（５％のマンニトール中に２ｍＭ）
モテキサフィンルテチウム注射剤（５％のマンニトール中に２ｍｇ／ｍＬ）
カタラーゼ（Ｒｏｃｈｅ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ（２６０，０００ユニット／ｍｌ））
水中の２．５ｍＭのアスコルビン酸
５％のマンニトール
天秤：Ｍｅｔｔｌｅｒ　ＡＴ２０１
１．５ｍｌのポリプロピレン遠心管（ＶＷＲ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）
ＮＵＮＣ　４．５ｍｌのクリオチューブ（ｃｒｙｏｔｕｂｅ）（ＶＷＲ）
１５ｍＬのポリプロピレン遠心管（ＶＷＲ）
（細胞株）
ＨｅｐＧ２腫瘍細胞株（肝細胞癌）を、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕｌｔｕｒｅ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ（カタログ番号ＨＢ−８０６５）から得た。このＨｅｐＧ２細胞を、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、および１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム（ＡＴＣＣ、カタログ番号３０−２００３）を含むようにＡＴＣＣによって改変された、アール（Ｅａｒｌ’ｓ）ＢＳＳおよび２ｍＭのＬグルタミンを有するイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）において維持し、そして、１０％の胎児ウシ血清（ＦＢＳ）ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ，ロット番号ＡＨＦ８５５９）および１００Ｕペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を補充した。細胞に、週に１〜２回、養分を与え、そしてこの細胞を、７５ｃｍの組織培養フラスコ（Ｃｏｓｔａｒ）当たり３，０００，０００細胞で継代させる。細胞を、０．２５％トリプシン、０．０２％ＥＤＴＡ溶液（５０／５０　ＰＢＳ／トリプシン（Ｓｉｇｍａ））を用いて継代させる。用いた細胞は、使用時で、９６代目であった。
【０１２１】
（方法）
（ＧｄＴｅｘ細胞関連研究）
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％の胎児ウシ血清（ロット番号ＡＪＣ９９０８）および１００Ｕ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ロット番号５０Ｋ２３０８、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を補充した１０ｍＬのＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を含む、１００ｍｍの組織培養皿において、１皿当たり５００，０００細胞の密度で、プレートした。モテキサフィンガドリニウムでの処理の１〜２日前に、細胞をプレートアウトした。
【０１２２】
この皿をＧｄＴｅｘで処理する前日（９−１９−００）に、５０μＭのＧｄＴｅｘ、１００μＭのアスコルビン酸塩、およびカタラーゼを含む「加齢」溶液を（供給業者によって提供されたストック溶液濃度の１：１０００の濃度で）調製した。この溶液を、適切な試験皿に添加する約２４時間前に、５％のＣＯ２において３７℃でインキュベートした。
【０１２３】
処理の当日、以下の表Ｉに示すように、予めインキュベートされた培地中で試験溶液を調製した。各試験用液を調製するために、予めインキュベートされた培地を、５％のＣＯ２において３７℃で、使用の前に少なくとも１時間平衡化した。予め平衡化された培地に、（示した場合は）最初にカタラーゼを添加し、そして混合して、次いで（示した場合は）アスコルビン酸塩を添加し、そして混合した。（示した場合は）最後にＧｄＴｅｘを添加し、その後、最終混合物を得た。調製から１時間以内に、各々の皿から培地を除去し、そして１０ｍＬの適切な試験溶液で置換した。無細胞コントロール（２つの皿を用いた）を除いて、３連の皿において、各条件を試験した。１０ｍＬの適切な溶液を、いかなる細胞をも含まない空の皿に添加することによって、無細胞コントロールを調製した。
【０１２４】
【表１】
2004513900.tif 000039
（ＬｕＴｅｘ細胞関連研究）
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％の胎児ウシ血清（ロット番号ＡＪＣ９９０８）および１００Ｕ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ロット番号５０Ｋ２３０８、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を補充した１０ｍＬのＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を含む１００ｍｍの組織培養皿において、１皿当たり５００，０００細胞の密度で、プレートした。モテキサフィンガドリニウムでの処理の１〜２日前に、細胞をプレートアウトした。
【０１２５】
この皿をＬｕＴｅｘで処理する前日に、以下の表ＩＩに示すように、２つの「加齢」溶液を調製した。これらの２つの溶液を、適切な試験皿への添加の約２３時間前に、５％のＣＯ２において３７℃でインキュベートした。
【０１２６】
【表２】
2004513900.tif 000040
処理の当日、以下の表ＩＩＩに示すように、予めインキュベートされた培地において、試験溶液を調製した。予めインキュベートされた培地を、各試験溶液を調製するために、５％のＣＯ２において３７℃で、少なくとも１時間平衡化した。予め平衡化された培地に、（示した場合は）最初にカタラーゼを添加し、そして混合して、次いで（示した場合は）アスコルビン酸塩を添加し、そして混合した。（示した場合は）最後にＬｕＴｅｘを添加し、その後、最終混合物を得た。調製から３０分以内に、この培地を各々の皿から除去し、１０ｍＬの適切な試験溶液で置換した。無細胞コントロール（２つの皿を用いた）を除いて、３連の皿において、各条件を試験した。１０ｍＬの適切なスパイク溶液を、いかなる細胞をも含まない空の皿に添加することによって、無細胞コントロールを調製した。
【０１２７】
【表３】
2004513900.tif 000041
（細胞採取および分析）
（ＧｄＴｅｘ細胞会合研究）
４時間のインキュベーション期間の終了時に、１ｍＬの試験溶液の４つのサンプルのアリコートを採って、さらなる分析のために４つの遠心管に入れた。次いで、この試験溶液を各ディッシュから完全に吸引し、次いで各ディッシュを３回、１０ｍＬ　ＰＢＳでリンスした。最後の１０ｍＬのリンス液を吸引した後に、１ｍＬのＰＢＳを各ディッシュに添加し、そして滅菌細胞スクレイパーを使用して、細胞をディッシュから離した。洗浄の開始と掻き取りプロセスの完了との間の時間は、約１時間であった。細胞は浮遊する傾向があるので、全ての細胞を１５ｍＬポリプロピレン製遠心管（ＴＵＢＥ１と標識した）に移すために、複数のＰＢＳ洗浄液（例えば、５〜１０の少量）を使用することが必要であった。ＴＵＢＥ１を、１５ｍＬの最終容量にし、次いで２３℃で１０分間、３８００ｒｐｍで、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＧＨ−３８ロータを使用して遠心分離した。上清を注いで除去し、そして細胞ペレットを、上下にピペッティングすることによって、１ｍＬのＰＢＳ（依然としてＴＵＢＥ１内）に再懸濁させた。さらなるＰＢＳを添加して、最終容量を１０ｍＬにした。上に詳述したものと同じ条件を使用して遠心分離を繰り返し、そして上清をデカンテーションした。細胞ペレットを上下にピペッティングすることによって、１ｍＬのＰＢＳに再懸濁させた。
【０１２８】
次いで、このペレットを新たな１５ｍＬのポリプロピレン製遠心管（ＴＵＢＥ２）に移した。第２の１ｍＬのＰＢＳをＴＵＢＥ１に添加し、上下にピペッティングし、次いで新たなチップを使用して、ＴＵＢＥ２に移した。次いで、８ｍＬのＰＢＳをＴＵＢＥ２に添加して、最終容量を１０ｍＬにした。ＴＵＢＥ２を２３℃で１０分間、３８００ｒｐｍで、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＧＨ−３８ロータを使用して遠心分離した。ペレットを０．５ｍＬのＰＢＳに再懸濁させ、そしてこの容量を、６ｍＬの使い捨てポリプロピレン製試験管（ＴＵＢＥ３）に移した。第２の０．５ｍＬの容量のＰＢＳをＴＵＢＥ２に添加し、次いでＴＵＢＥ３に（新たなチップを使用して）移して、移動を完了させた。最終の細胞懸濁物（ＴＵＢＥ３）を、分析まで、貯蔵のために−８０℃に配置して保管した。
【０１２９】
ｔ＝４時間のディッシュに対して、全ての工程を、上に示したように実施した。しかし、ｔ＝０のディッシュに対しては、ＴＵＢＥ２への移動および引き続く１０ｍＬでの洗浄を実施しなかったことを除いて、全ての工程を、上記のように実施した。Ｔｕｂｅ１への移動（１５ｍＬ　ＰＢＳ中）、遠心分離、デカンテーション、および１０ｍＬでの洗浄を、上記のように、全てＴＵＢＥ１において実施した。しかし、１０ｍＬでの洗浄の後のデカンテーションの後に、細胞ペレットを、０．５ｍＬのリンス液を２回使用して、最終分析のためにＴＵＢＥ１からＴＵＢＥ３へと直接移動させた。細胞を移動させる場合に、ＰＢＳを添加するために新たなチップを使用し、一方で、元のピペットチップを、次の管に細胞を実際に移動させるために使用した。
【０１３０】
（ＬｕＴｅｘ細胞会合研究）
４時間のインキュベーション期間の終了時に、１ｍＬの試験溶液の４つのサンプルのアリコートを採って、さらなる分析のために４つの遠心管に入れた。次いで、この試験溶液を各ディッシュから完全に吸引し、次いで各ディッシュを３回、１０ｍＬ　ＰＢＳでリンスした。最後の１０ｍＬのリンス液を吸引した後に、１ｍＬのＰＢＳを各ディッシュに添加し、そして滅菌細胞スクレイパーを使用して、細胞をディッシュから離した。洗浄の開始と掻き取りプロセスの完了との間の時間は、約１時間であった。細胞は浮遊する傾向があるので、全ての細胞を１５ｍＬポリプロピレン製遠心管（ＴＵＢＥ１と標識した）に移すために、複数のＰＢＳ洗浄液（例えば、５〜１０の少量）を使用することが必要であった。ＴＵＢＥ１を、１５ｍＬ　ＰＢＳの最終容量にし、次いで２３℃で１０分間、３８００ｒｐｍで、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＧＨ−３８ロータで遠心分離した。上清を注いで除去し、そして細胞ペレットを、１ｍＬのＰＢＳ（依然としてＴＵＢＥ１内）に再懸濁させた。細胞を再懸濁させるために使用したピペットチップを、１ｍＬの容量のＰＢＳをこのチップの開口端に２回ピペッティングすることによって２回リンスし、そしてこのリンス液を、ＴＵＢＥ１に収集した。さらなるＰＢＳを添加して、１０ｍＬの最終容量にした。上に詳述したものと同じ条件を使用して遠心分離を繰り返し、そして上清をデカンテーションした。
【０１３１】
次いで、細胞ペレットを上下にピペッティングすることによって、１ｍＬのＰＢＳに再懸濁させた。次いで、このペレットを新たな１５ｍＬのポリプロピレン製遠心管（ＴＵＢＥ２）に移した。第２の１ｍＬのＰＢＳをＴＵＢＥ１に添加し、上下にピペッティングし、次いで元のチップを使用して、ＴＵＢＥ２に移した。さらに１ｍＬでの洗浄を、同じ様式で実施し、そして最後に、３回目の１ｍＬ容量のＰＢＳを、元のチップの開口端部に添加し、そしてＴＵＢＥ２に収集した。次いで、ＰＢＳをＴＵＢＥ２に添加して、１０ｍＬの最終容量にした。ＴＵＢＥ２を２３℃で１０分間、３８００ｒｐｍで、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＧＨ−３８ロータで遠心分離した。ペレットを０．２５ｍＬのＰＢＳに再懸濁させ、そしてこの容量を、６ｍＬの使い捨てポリプロピレン製試験管（ＴＵＢＥ３）に移した。ＴＵＢＥ２のさらに２回の洗浄を、それぞれ０．２５ｍＬのＰＢＳを用い、そして元のチップを使用して移動を行って、実施した。従って、ＴＵＢＥ３の最終容量は、約０．７５ｍＬであった。最終の細胞懸濁物（ＴＵＢＥ３）を、分析まで、貯蔵のために−８０℃に配置して保管した。細胞を移動させる場合に、ＰＢＳを添加するために新たなチップを使用し、一方で、元のピペットチップを、次の管に細胞を実際に移動させるために使用した。
【０１３２】
（結果）
インキュベーションの４時間後、上清のサンプルを選択されたディッシュから取り出し、そしてＵＶ−可視スペクトルを測定した。各群での７４０ｎｍにおける吸光度を、ＧｄＴｅｘ単独でスパイクした群に対して得られたものと比較することによって、各条件に対して沈澱した薬物の百分率を評価した。可視のペレットは、ＧｄＴｅｘ＋アスコルビン酸＋カタラーゼ（消耗された）群についてのみ観察された。７４０ｎｍにおける吸光度の低下に基づいて、この群についての沈殿の百分率を、４時間の研究時間にわたって、６０〜６３％であると評価した。
【０１３３】
類似の分析を、ＬｕＴｅｘ研究において使用したスパイク溶液について実施した。可視のペレットは、ＬｕＴｅｘ＋カタラーゼ（消耗された）群およびＬｕＴｅｘ＋アスコルビン酸＋カタラーゼ（消耗された）群についてのみ観察された。７３０ｎｍにおける吸光度の低下に基づいて、ＬｕＴｅｘ＋アスコルビン酸＋カタラーゼ（消耗された）群についての沈澱の百分率を、４時間の研究時間にわたって、２４〜３１％であると評価した。
【０１３４】
ＧｄＴｅｘ細胞会合研究の一部として、７８０ｎｍで吸収する種がスパイク溶液中に存在するか否かを決定するために、ＵＶ−可視スペクトルを得た。７８０ｎｍで吸収する種は、ＧｄＴｅｘ＋アスコルビン酸＋カタラーゼ（消耗された）群において、スパイクの時点と４時間後との両方に、存在した。しかし、この種は、１６，０００×ｇで３０分間の遠心分離の後に、減少した。このことは、７８０ｎｍで吸収する物質のかなりの割合が、沈殿物として存在することを示唆する。類似の結果が、ＬｕＴｅｘ細胞会合研究に対して得られた。興味深いことに、７８０ｎｍの種は、小さなペレットが遠心分離の後に見られたにもかかわらず、ＬｕＴｅｘ＋カタラーゼ（消耗された）群に対しては観察されなかった。この結果は、この溶液中で形成された沈澱物が、ＬｕＴｅｘ＋アスコルビン酸＋カタラーゼ（消耗された）群において見られたものと異なる組成を有し得ることを示唆する。あるいは、沈澱物の量が、７８０ｎｍにおいて有意な吸光度を生じるためには小さすぎたかもしれない。しかし、これら２つの群についてＰＢＳ中で得られた最後の細胞ペレットは、色のシェードが異なること（それぞれ赤褐色および緑色がかった黒色）が注目された。このことは、沈澱物の組成が、これら２つの群の間で異なったかもしれないことを示唆する。
【０１３５】
ＰＢＳ中に再懸濁させた、ＧｄＴｅｘ研究における細胞ペレットについて得られたＵＶ−可視スペクトルは、スペクトルの７００〜８５０ｎｍの領域での有意な吸光度が、ＧｄＴｅｘ＋アスコルビン酸＋カタラーゼ（消耗された）群についてのみ見られたことを示した。このことは、他の群において比較的低い細胞会合が存在するという事実に一致した。さらに、これらのスペクトルは、細胞に会合した材料の大部分が、７８０ｎｍで吸収する物質であることを示唆した。７３０ｎｍで吸収する種と７８０ｎｍで吸収する種との両方が、ＬｕＴｅｘ＋アスコルビン酸＋カタラーゼ（消耗された）群において観察されたことを除いて、類似の結果が、ＬｕＴｅｘ研究において得られた。
【０１３６】
これらの実験から、ＨｅｐＧ２細胞とのＧｄＴｅｘの会合は、アスコルビン酸の非存在下で、この細胞株とのＬｕＴｅｘ細胞の対応する会合に類似したことが、示される。しかし、アスコルビン酸の存在下で作製された、新たに調製した溶液については、ＧｄＴｅｘおよびＬｕＴｅｘは、匹敵するレベルの会合を示した。消耗された溶液については、ＧｄＴｅｘ＋アスコルビン酸＋カタラーゼ（消耗された）群は、Ｌｕｔｅｘ＋アスコルビン酸＋カタラーゼ（消耗された）群と比較してずっと大きな取り込みを示した。
【０１３７】
（実施例５．インビトロでのＧｄ−Ｔｅｘオキサレート複合体の細胞取り込み）
ヒト子宮癌細胞株ＭＥＳ−ＳＡ細胞（Ｈａｒｋｅｒ　ＷＧ，ＭａｃＫｉｎｔｏｓｈ　ＦＲ，Ｓｉｋｉｃ　ＢＩ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　１９８３；４３：４９４３−４９５０）を、９６ウェルマイクロタイタープレート（１つのウェルあたり２０，０００細胞）に、１０％ウシ胎仔血清を補充した１８０μＬ　ＭｃＣｏｙｓ　５Ａ培地中で一晩接着させた。ストックのシュウ酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，培地中１．０ｍＭ，９０μＬ）を、行Ｂ〜行Ｆに系列希釈した（１：３）（最後の９０μＬを廃棄した）。行Ｇを、オキサレートなしのコントロールのために使用した。培地中で希釈したＧｄ−Ｔｅｘのストック溶液（水中２ｍＭ）を調製し、そしてプレートに添加して、全てのウェル中に２００ｍＬの最終容量を与えた。列２および列３は、１００μＭのＧｅ−Ｔｅｘを含み、列４〜列７は、７５μＭのＧｄ−Ｔｅｘを含み、列８および列９は、２５μＭのＧｄ−Ｔｅｘを含み；そして列１０および列１１は、Ｇｄ−Ｔｅｘを含まなかった（全ての濃度は最終濃度である）。プレートを、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下で、３７℃でインキュベートした。複合体を含む培地を、４９時間後に新たな培地と交換し、このときに、培地を除去し、そして細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（１８０μＬ）で洗浄した。リン酸緩衝化生理食塩水（１０ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＣａＣｌ２および２０ｍＭグルコースを補充され、１００μＬ）をプレートに添加し、そして吸光度を、プレートリーダー（ＶＭａｘ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、５１０〜６５０ｎｍで測定した。
【０１３８】
別の実験において、ＭＥＳ−ＳＡ細胞（２０，０００細胞／ウェル）を、９６ウェルプレートに入れ、そして１０％ウシ胎仔血清を補充した１８０μＬのＭｃＣｏｙｓ　５Ａ培地中で一晩接着させた。ストック溶液のオキサレート（培地中１．０ｍＭ，９０μＬ）を、行Ｂ〜行Ｆに系列希釈した（１：３）（最後の９０μＬを廃棄した）。行Ｇを、オキサレートなしのコントロールのために使用した。培地中で希釈したＧｄ−Ｔｅｘのストック溶液（水中２ｍＭ）を調製し、そしてプレートに添加して、全てのウェル中に２００μＬの最終容量を与えた。列２および列３は、５０μＭのＧｅ−Ｔｅｘを含み；列４〜列５は、３７．５ＭのＧｄ−Ｔｅｘを含み、列６〜列７は、２５μＭのＧｄ−Ｔｅｘを含み、列８および列９は、１２．５μＭのＧｄ−Ｔｅｘを含み；そして列１０および列１１は、Ｇｄ−Ｔｅｘを含まなかった（全ての濃度は最終濃度である）。プレートを、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下で、３７℃でインキュベートした。複合体を含む培地を、２４時間後に新たな培地と交換し、このときに、培地を除去し、そして細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（１８０μＬ）で洗浄した。リン酸緩衝化生理食塩水（１０ｍＭ　ＫＣｌ、１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＣａＣｌ２および２０ｍＭグルコースを補充され、１００μＬ）中のジクロロフルオレシンアセテート（ＤＣＦＡ、５μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をプレートに添加し、そしてこのプレートを１３時間、インキュベーターに戻した。蛍光を、蛍光プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ，ＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、４８５ｎｍの励起波長および５３８ｎｍの発光波長を使用して、測定した（Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ　ＡＲ，Ｓｃｈｍａｌｄｉｅｎｓｔ　Ｓ，Ｓｔｕｈｌｍｅｉｅｒ　ＫＭら、Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｍｅｔｈ　１９９２；１５６：３９−４５）。
【０１３９】
Ｇｄ−Ｔｅｘとオキサレートとの両方の存在下で、細胞をインキュベートすることによって、薬物に起因する５１０〜６５０ｎｍでの吸光度の増加を証拠とする、Ｇｄ−Ｔｅｘオキサレート複合体の細胞取り込みが生じた。類似の条件下で、ジクロロフルオレセインの蛍光が観察され、これは、培地中のオキサレートおよびＧｄ−Ｔｅｘの濃度に比例した。これらの結果は、Ｇｄ−Ｔｅｘオキサレート複合体の細胞取り込みが、Ｇｄ−Ｔｅｘの取り込みより容易であること、および細胞によってこのように取り込まれる化合物は、ジクロロフルオレシンの酸化の対応する増加によって間接的にか、またはその化合物の５１０〜６５０ｎｍでの吸光度によって直接的に、測定され得ることを実証する。
【０１４０】
（実施例６．アスコルビン酸塩およびＧｄ−Ｔｅｘオキサレート複合体（配位ポリマー）の存在下での、テキサフィリン（ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の細胞取り込み）
ヒト肺癌細胞Ａ５４９を、１５％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で、５ｃｍペトリ皿にプレートし、そして６０％コンフルエントまで増殖させた。次いで、培養物を、以下のもので１９時間処理した：１．なし（コントロール群）。２．　５０Ｍ　Ｇｄ−Ｔｅｘ。３．　５０Ｍ　Ｇｄ−Ｔｅｘおよび６０Ｍアスコルビン酸塩。４．　５０Ｍ　Ｇｄ−Ｔｅｘで１６時間、続いて５０Ｍ　Ｇｄ−Ｔｅｘオキサレート複合体で３時間。培養物を、ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水で２回洗浄し、次いでジクロロフルオレシンアセテート（ＤＣＦＡ、Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を含まないかまたは５μｇ／ｍＬジクロロフルオレシンアセテートを含むかのいずれかで、ハンクの緩衝化生理食塩水溶液中で、３７℃で１０分間インキュベートした。培養物を、トリプシンで５分間処理して、単一細胞懸濁物を形成し、そしてフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ）を使用して、２０分間以内で分析した。
【０１４１】
これらの結果を、図４および５に示す。チャネルＦＬ３における蛍光（＞６５０ｎｍ、図４）は、Ｇｄ−Ｔｅｘ由来の蛍光に対応する。Ｇｄ−Ｔｅｘ−オキサレート複合体は、（Ｇｄ−Ｔｅｘと比較して）比較的非蛍光性であり、従って、Ｇｄ−Ｔｅｘの群ならびにＧｄ−Ｔｅｘおよびアスコルビン酸の群においてＧｄ−Ｔｅｘの類似した取り込みが存在するようである。しかし、Ｇｄ−Ｔｅｘオキサレート複合体で処理した培養物において見られる、増強した蛍光は、解離して遊離（すなわち、蛍光性）Ｇｄ−Ｔｅｘに戻ることが、細胞内において起こり得ること、またはこの種の十分な取り込みが存在して、そのより低い蛍光量子収率にもかかわらず、より大きな蛍光シグナルを生じることを示す。チャネルＦＬ１における蛍光（５３０±１５ｎｍ、図５）は、ＤＣＦＡの細胞内酸化の際に生成したジクロロフルオレシン由来の蛍光に対応する。この図において、アスコルビン酸塩の存在下でＧｄ−Ｔｅｘで処理した群、および予め形成したＧｄ−Ｔｅｘオキサレート複合体で処理した群における増強した取り込みは、Ｇｄ−Ｔｅｘ単独で処理した培養物に対して、これらの群において生じた、より大きな酸化的ストレスを介して、間接的に見られる。
【０１４２】
（有用性、試験および投与）
（一般的な有用性）
本発明の化合物は、メタロテキサフィリン（ｍｅｔａｌｌｏｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）治療に応答性であることが公知の状態の処置において、有効である。この状態としては、腫瘍性組織（例えば、肉腫、リンパ種、白血病、癌腫、脳転移、神経膠腫、神経膠芽細胞種、前立腺の癌、黒色腫などの癌）、心臓血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、内膜肥厚、および再狭窄）、および他の活性化マクロファージ関連障害（自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、シェーグレン病、強皮症、全身性エリテマトーデス、非特異的脈管炎、川崎病、乾癬、Ｉ型糖尿病、尋常性天疱瘡、多発性硬化症）、肉芽腫症（例えば、結核、サルコイドーシス、リンパ腫様肉芽腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症）、炎症性疾患（例えば、炎症性肺疾患（例えば、間隙性肺炎および喘息）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、および炎症性関節炎）が挙げられる）、移植拒絶（例えば、心臓／肺移植）ならびに望ましくない新生血管形成から生じる眼の疾患（特に、加齢性黄斑変性）によって特徴付けられる疾患が挙げられる。
【０１４３】
（試験）
活性試験が、上記の本明細書中に参考として援用される特許および特許出願、ならびに以下の参考文献に記載されるように、そしてこれらの改変によって、実施される。本発明の化合物は、種々のインビトロ活性およびインビボ活性を有することが示された。例えば、Ｙｏｕｎｇら、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ、および米国特許第５，７７６，９２５号を参照のこと。
【０１４４】
（薬学的組成物）
本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明は、活性成分として、本発明の１種以上の化合物（配位ポリマー）、またはその薬学的に受容可能な塩、および１種以上の薬学的に樹応可能な賦形剤、キャリア（不活性な固体希釈剤および充填剤、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントが挙げられる）を含む、薬学的組成物を提供する。この化合物は、単独でか、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような化合物は、薬学の分野において周知の様式で調製される（例えば、Ｒａｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ　第１７版（１９８５）、および「Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。
【０１４５】
（投与）
本発明の化合物は、単回用量または複数用量のいずれかで、類似の用途を有する薬剤の投与の認容された様式のいずれかによって投与され得、この様式としては、例えば、上記で本明細書中に参考として援用される特許および特許出願に記載されるように、直腸経路、頬経路、鼻孔内経路および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹膜内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入として、または統合されたかもしくはコーティングされたデバイス（例えば、ステント、または動脈に挿入された円筒形ポリマー）を介してが挙げられ、非経口および動脈内投与が好ましく、そして動脈内がより好ましい。
【０１４６】
投与のための１つの好ましい様式は、非経口であり、特に、注射による。本発明の新規組成物が注射によって投与されるために組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルとの、水または油の懸濁物またはエマルジョンが挙げられる。生理食塩水中の水溶液もまた、注射のために好都合に使用されるが、本発明の観点においてはさほど好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた、使用され得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用によって、分散物の場合には、必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラブル（ｐａｒａｂｌｅｓ）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。
【０１４７】
滅菌注射可能溶液は、活性化合物を、必要とされる量で、適切な溶媒中に、必要に応じて、上に列挙されたような種々の他の成分とともに組み込み、次いで濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒、および上に列挙されるものからの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥の技術であり、これは、活性成分の粉末、および予め滅菌濾過されたその溶液からの任意のさらなる所望の成分を与える。
【０１４８】
本発明の化合物は、例えば、本発明の開示を考慮して、当業者に公知の手順を使用して、例えば、拡散によってステントに染み込まされ得るか、または例えばゲルの形態で、ステントにコーティングされ得る。
【０１４９】
経口投与は、本発明の化合物の投与のための別の経路である。カプセルまたは腸溶コーティングされた錠剤などを介する経口投与が好ましく、これらは、本発明の化合物が胃で分解することを防止する。本発明の化合物を少なくとも１種含む薬学的組成物を作製する際に、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、そして／またはカプセル、少量の包み（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形態であり得るようなキャリア内に収容される。賦形剤が希釈剤として働く場合には、これは固体、半固体、または液体の物質（上記のような）であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリア、または媒体として働く。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、少量の包み、カシェ剤、エリキシル、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてかまたは液体媒体中）、軟膏の形態であり得、例えば、１０重量％までの活性化合物、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンのカプセル、滅菌注射可能溶液、および滅菌パッケージ粉末が挙げられる。
【０１５０】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルルース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方物は、さらに、以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような、滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルのような防腐剤；ならびに矯味矯臭剤。
【０１５１】
本発明の組成物は、当該分野において公知の手順を使用することによって患者に投与した後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延された放出を提供するように、処方され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーコーティングされたリザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む、浸透ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられる。本発明の方法における使用に好ましい別の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御された量での連続的な注入または不連続な注入を提供するために、使用され得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の、連続送達、パルス化送達、または要求に応じた送達のために、構築され得る。
【０１５２】
この組成物は、好ましくは、単位投薬形態で処方される。この用語「単位投薬形態」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物についての単位投薬量として適切な物理的に別個の単位をいい、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療的効果を生じるように算出された活性材料の所定の量を含む（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）。この活性化合物は、広範囲の投薬範囲にわたって有効であり、一般に薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与の場合、各投薬量単位は、１０ｍｇ〜２ｇの本発明の化合物を含み、非経口投与の場合、好ましくは、１０〜７００ｍｇの本発明の化合物を含み、好ましくは、約３５０ｍｇを含む。しかし、実際に投与される化合物の量は、関連する状況（処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重篤度などが挙げられる）を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
【０１５３】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主な活性成分が、薬学的賦形剤と混合され、本発明の化合物の均一混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であるという場合、この組成物が錠剤、丸薬およびカプセルのような等しく有効な単位投薬形態に容易に細分され得るように、この活性成分がこの組成物にわたって均一に分散されることを意味する。
【０１５４】
本発明の錠剤または丸薬は、延長した作用の利点を付与する投薬形態を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、コートされ得るか、または他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸薬は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、外側投薬成分は内側投薬成分のエンベロープの形態である。この２つの成分は、胃内での崩壊に耐性があり、内側成分が十二指腸内にインタクトに通過し得るか、または徐放されることを補助する腸溶性層によって分離され得る。種々の材料は、このような腸溶性の層またはコーティングに使用され得、このような材料として、多くのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物が挙げられる。
【０１５５】
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および散剤が挙げられる。この液体組成物または固体組成物は、上述したような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、この組成物は、局所的効果または全身的効果のために、経口呼吸経路または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧装置から直接に吸入され得るか、またはこの吸息装置は、顔面マスクテントまたは断続正圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液、または散剤の組成物は、適切な様式で、この処方物を送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に、投与され得る。
【０１５６】
（投薬量）
具体的な用量は、選択される本発明の特定の化合物、従われる用量レジメン、および本発明の化合物が投与される特定の治療エネルギーまたは治療剤に依存して変化し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／処置〜約１００ｍｇ／ｋｇ／処置、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／処置〜約５０ｍｇ／ｋｇ／処置の範囲内の投薬量を使用する。しかし、溶解度、親油性、低い毒性、および改善された安定性のような利用可能な広範囲の特性のために、選択された先端リガンドに依存して、最も有効な線量測定において特定の差異が存在することは、当業者に理解される。
【０１５７】
（光力学的療法のための投与）
例えば、テキサフィリンにおける金属としてルテチウムを有する式Ｉの化合物は、溶液中で、必要に応じて５％マンニトールＵＳＰ中で投与され得る。約１．０〜２．０ｍｇ／ｋｇ〜約４．０〜７．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３．０ｍｇ／ｋｇの投薬量が使用されるが、幾つかの場合、最大耐量はより高くなり得、例えば約５ｍｇ／ｋｇである。テキサフィリンは、光照射の投与の前に、血漿および細胞外マトリクスからの細胞内摂取および細胞内浄化を容易にするために、静脈内注射、続いて、（行われる処置に依存して）数分または約３時間ほどの短い時間から約７２時間または９６時間ほどの長い時間待機することによって投与される。
【０１５８】
特定の用途のための用量レベルは、（例えば、照射の各フラクションの前に）単一用量または複数用量で投与される約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。動脈内注射または含浸ステントの場合、低い投薬量範囲が好ましい。
【０１５９】
本発明の化合物の投与後の光処置までの最適な時間の長さは、投与の様式、投与の形態、および標的組織の型に依存して変化し得る。代表的には、本発明の化合物は、本発明の化合物、処方、用量、注入速度、ならびに組織の型および組織サイズに依存して、数分〜数時間の間、持続する。
【０１６０】
光力学的療法を使用する場合、標的領域は、約７８０±１６．５ｎｍの光で処置される。本発明の光感作化合物が投与された後、処置される組織は本発明の化合物の吸光度と同じ波長（通常は、約４４０〜５４０ｎｍまたは約７４０〜８４０ｎｍ、より好ましくは約４９０〜５４０ｎｍまたは約７５０〜８００ｎｍ、あるいは最も好ましくは約４５０〜５００ｎｍまたは約７６５〜７８０ｎｍ）で光照射される。光源は、レーザー、発光ダイオード、または例えばキセノンランプからの濾過光であり得；この光は、局所的に、内視鏡的に、または介入的に（例えば、光ファイバープローブを介して）、あるいは動脈内に投与され得る。好ましくは、光は、スリット−ランプ送達システムを使用して投与される。光照射処置の間の流速量および放射度は、組織の型、標的組織の深さ、および横たわる流体または血液の量に依存して変化し得る。例えば、約１００Ｊ／ｃｍ２の全光エネルギーは、標的組織に依存して、２００ｍＷ〜２５０ｍＷの電力で送達され得る。
【０１６１】
本発明の化合物は、１種以上の化学療法剤の投与前、投与と同時、または投与後に、投与され得る。本発明の化合物は、単一用量として投与され得るか、またはそれはある時間間隔によって分けられた２個以上の用量として投与され得る。本発明の化合物は、化学療法剤の投与と同時に、または投与の約１分〜約１２時間後、好ましくは約５分〜約５時間後、より好ましくは約４〜５時間後に投与され得る。この投与プロトコルは、例えば、１〜３回繰り返され得る。インビボで成功されている時間枠は、化学療法剤の投与の約５分後および約５時間後の本発明の化合物の投与であり、このプロトコルは、三週間にわたって、一週間につき一回実施される。投与は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経口、局所であり得るか、またはステントのようなデバイスを介され得、例えば、非経口投与および動脈内投与が好ましく、動脈内投与がより好ましい。
【０１６２】
本発明の化合物および化学療法剤の被験体への投与は、血管介入の前に、血管介入と同時に、または血管介入の後であり得る。この方法は、例えば、血管形成手順のような血管介入をおよそ伴う時間に開始し得る。この手順の前、この手順と同時、またはこの手順の後の複数の処理または単一の処理が、使用され得る。「血管介入をおよそ伴う」とは、血管介入の効果の領域内の時間をいう。代表的に、本発明の化合物および化学療法剤の初期投与は、血管介入の６〜１２時間内、好ましくは６時間内であり得る。補給される投薬は、一週間毎に、二週間毎に、または一月毎に行われ得る。特定のプロトコルの設計は、個々の被験体、被験体の状態、投薬レベルの設計、および主治医の判断に依存する。
【０１６３】
（放射線感作のための投与）
金属がガドリニウムである本発明の化合物は、代表的に、５％マンニトールＵＳＰ／水に必要に応じて２ｍＭを含有する溶液（滅菌かつ非発熱性の溶液）で、投与される。０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２９．０ｍｇ／ｋｇの投薬量が送達され、好ましくは約３．０〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ（約９０〜４５０ｍＬの容量の場合）の投薬量が使用され得、必要に応じて約６．０ｍｇ／ｋｇを超えて投与する場合、制吐剤を使用する前投薬が行われる。この化合物は、約５〜１０分間にわたって静脈内注射を介して投与され、続いて放射線の投与前に血漿および細胞外マトリクスからの細胞内摂取および浄化を容易にするために、約２〜５時間待機される。
【０１６４】
全脳放射線治療を使用する場合、１０フラクションの放射線での３０Ｇｙのコースが週末および休日を除く連続した日にわたって投与され得る。脳転移の処置において、全脳メガボルト放射線治療が、６０Ｃｏ遠隔放射線療法または少なくとも８０ｃｍの等角点距離を有する＞４ＭＶ線形加速器を用いて、等角点技術（ｉｓｏｃｅｎｔｒｉｃ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を使用して、側方領域に対向して、眼を除いて、送達される。中心軸上の脳内の最小骨盤面（ｍｉｄｐｌａｎｅ）における最小線量速度は、約０．５Ｇｙ／分である。
【０１６５】
放射線感作剤として使用される本発明の化合物は、電離放射線の投与の前、投与と同時、または投与の後に投与され得る。本発明の化合物は、単一用量として、注入として、投与され得るか、またはそれは一定の時間間隔によって分けられた２つ以上の用量として投与され得る。本発明の化合物が２つ以上の用量として投与される場合、本発明の化合物の投与間の時間間隔は、約１分〜多日数、好ましくは約５分〜約１日、より好ましくは約４〜５時間であり得る。この投与プロトコルは、例えば、１回〜１０回以上にわたって繰り返され得る。放射線感作のための用量レベルは、（例えば、各フラクションの放射線の前に）単一用量または複数用量で投与される約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。低い投薬量範囲は、動脈内注射または含浸ステントの場合、好ましい。
【０１６６】
投与は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経口、局所であり得るか、あるいは例えばステントのような含浸または被覆されたデバイス、または動脈挿入された円柱状ポリマーを介され得、静脈内投与および動脈内投与が好ましく、動脈内投与が最も好ましい。本発明の１局面において、再狭窄を有する患者または再狭窄の恐れがある患者に、各線量の放射線の間隔において、本発明のある用量の化合物が投与される。
【０１６７】
被験体への本発明の化合物の投与は、血管介入の前に、血管介入と同時に、または血管介入の後に行われ得、この介入に続いて放射が行われる。この方法は、例えば、およそ血管介入を伴う時間の前に（例えば、２４〜４８時間前に）、またはおよそ血管介入を伴う時間に、開始し得る。この手順の前、同時または後の複数回処置または単回処置が使用され得る。「およそ血管介入を伴う」とは、血管介入の効果の領域内の時間をいう。代表的に、本発明の化合物および放射線の初期投与は、血管介入の１〜２４時間内、好ましくは、約５〜２４時間内である。続けられる投与は、一週間毎に、二週間毎に、または一月毎に行われ得る。特定のプロトコルの設計は、個々の被験体、被験体の状態、投薬量レベルの設計、および主治医の判断に依存する。
【０１６８】
（音響力学療法のための投与）
音響力学療法におけるテキサフィリンの使用は、米国特許出願第０９／１１１，１４８号に記載され、これは本明細書中において参考として援用される。テキサフィリンは、超音波の適用前に投与される。このテキサフィリンは、単一用量として投与され得るか、またはある時間間隔によって分けられた２つ以上の用量として投与され得る。非経口投与が代表的であり、静脈内注射および動脈内注射による投与が挙げられる。他の通常の投与経路もまた、使用され得る。
【０１６９】
超音波は、電力増幅器によって駆動される、焦点の合ったアレイ変換器によって生成される。この変換器は、超音波出力の焦点の変動を可能にするために、直径および球面曲率が変更し得る。市販される治療用超音波装置は、本発明の実施において使用され得る。持続時間および波振動数（使用される波の型を含む）が変化し得、処置の好ましい持続時間は、主治医の判断内でケースによって変化する。進行波モードパターンおよび定在波パターンの両方とも、疾患組織の空洞化を生成するのに成功してきた。進行波を使用する場合、第２の高調波が基本波上に有利に重ねられ得る。
【０１７０】
本発明において使用される超音波の好ましい型は、低強度で非熱性の超音波（すなわち、約０．１ＭＨｚと５．０ＭＨｚの波長内で発生し、約３．０Ｗ／ｃｍ２と５．０Ｗ／ｃｍ２との間の強度の超音波）である。
【０１７１】
（有用性）
（薬学的処方物）
以下の処方実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
【０１７２】
（処方実施例１）
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する：
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【０１７３】
上記成分を混合し、３４０ｍｇ量で硬質ゲラチンカプセル内に充填した。
【０１７４】
（処方実施例２）
錠剤処方を、以下の成分を使用して調製する：
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【０１７５】
これらの成分をブレンドし、圧縮して、各々２４０ｍｇの重量の錠剤を形成する。
【０１７６】
（処方実施例３）
各々、３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する：
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【０１７７】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように製造された顆粒を５０〜６０℃において乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通した。次いで、以前にＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通した、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを、この顆粒に加え、これを混合した後、錠剤機で圧縮し、各々１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１７８】
（処方実施例４）
各々４０ｍｇの薬剤を含むカプセルを、以下のように作製する：
2004513900.tif 000045
【０１７９】
活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、硬質ゼラチンカプセルに１５０ｍｇの量で充填する。
【０１８０】
（処方実施例５）
各々、５．０ｍＬ用量あたり５０ｍｇの薬剤を含む懸濁液を、以下のように作製する：
2004513900.tif 000046
【０１８１】
この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、以前に作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭剤、および色素を幾らかの水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加え、必要な容量を生成する。
【０１８２】
（処方実施例６）
カプセルを以下のように作製する：
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【０１８３】
この活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして硬質ゼラチンカプセル内に４２５．０ｍｇの量で充填する。
【０１８４】
（処方実施例７）
以下の組成を有する、ｐＨ７．４に緩衝化した注射可能な調製物を、調製する：
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【０１８５】
（処方実施例８）
以下の組成を有する注射可能な処方物を調製する：
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【０１８６】
この処方物をガラスバイアルに充填し、次いでこれを窒素でパージし、ヘッド空間から酸素を除外し、次いでシールする。
【０１８７】
直接的にまたは間接的に、脳に薬学的組成物を導入することが所望され得るかまたは必要であり得る。直接の技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために、薬物送達カテーテルを宿主の心室系へ配置することを含む。身体の特定の解剖学的領域に生物学的因子の輸送のために使用される１つのこのような移植可能な送達系が、米国特許第５，０１１，４７２号に記載され、これは本明細書中において参考として援用される。
【０１８８】
一般に好ましい間接的な技術は、通常、親水性薬物の脂溶性薬剤への変換による薬物潜伏を提供するためにこの組成物を処方することを含む。潜伏は、一般に、薬物をより脂溶性にし、血液脳関門を横切る輸送に従順にするために、この薬物に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、および１級アミン基のブロッキングを通して達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、血液脳関門を一過性に開放し得る高浸透圧性溶液の動脈内注射によって改善され得る。
【０１８９】
本発明における使用のための他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，第１７版（１９８５）に見出される。
【０１９０】
（略語）
実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、それはその一般的に受け入れられた意味を有する。
【０１９１】
Ｃｄ−Ｔｅｘ　＝　式Ａの化合物（ここで、ＭはＣｄ２＋である）
Ｃｏ−Ｔｅｘ　＝　式Ａの化合物（ここで、ＭはＣｏ２＋である）
Ｄｙ−Ｔｅｘ　＝　式Ａの化合物（ここで、ＭはＤｙ３＋である）
Ｅｕ−Ｔｅｘ　＝　式Ａの化合物（ここで、ＭはＥｕ３＋である）
Ｇｄ−Ｔｅｘ　＝　モテキサフィンガドリニウム（式Ａで、ＭはＧｄ３＋である）
ＨＰＬＣ　　　＝　高速液体クロマトグラフィー
Ｌｕ−Ｔｅｘ　＝　モテキサフィンルテチウム（式Ａで、ＭはＬｕ３＋である）
ｍｇ　　　　　＝　ミリグラム
ｍＬ　　　　　＝　ミリリットル
ｍｍ　　　　　＝　ミリメートル
ｍＭ　　　　　＝　ミリモーラー
ＭｎＴｅｘ　　＝　式ＩＩの化合物（ここで、ＭはＭｎ２＋である）
ｍｍｏｌ　　　＝　ミリモル
ｎｍ　　　　　＝　ナノメートル
ｐｓｉ　　　　＝　平方インチあたりのポンド
ＳｍＴｅｘ　　＝　式Ａの化合物（ここで、ＭはＳｍ３＋である）
ＹＴｅｘ　　　＝　式Ａの化合物（ここで、ＭはＹ３＋である）
μＬ　　　　　＝　マイクロリットル
μＭ　　　　　＝　マイクロモーラー
ＨｅｐＧ２　　　＝　肝細胞（肝臓）癌細胞の型。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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