(57)【要約】酸分解性活性成分の経口投与のための迅速に崩壊する錠剤が開示された。この酸分解性活性成分の経口投与のための迅速に崩壊する錠剤は、複数個の独立した活性成分単位と一緒に製薬学的助剤を含有し、その際、酸分解性活性成分は、少なくとも一つの固形パラフィンおよび脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルの群からの一つまたはそれ以上の物質を含有する混合物から成るマトリックス中の独立した活性成分中に存在し、その際、助剤は、錠剤の経口投与の際に錠剤の迅速な崩壊を生じうる助剤が存在する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数個の独立した活性成分単位と一緒に、一つまたはそれ以上の製薬学的助剤を含有する、酸分解性活性成分の経口投与のための迅速に崩壊する錠剤において、酸分解性活性成分を、少なくとも一つの固形パラフィンおよび一つまたはそれ以上の脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルの群からの物質を含有する混合物から成るマトリックス中で、独立した活性成分単位中で含有し、かつ、錠剤の経口投与時において錠剤の迅速な崩壊を導く助剤を含有する、迅速に崩壊する錠剤。
【請求項２】
複数個の独立した活性成分単位と一緒に、一つまたはそれ以上の製薬学的助剤を含有する、酸分解性活性成分の経口投与のための迅速に崩壊する錠剤において、酸分解性活性成分を、ｉ）少なくとも一つの脂肪族アルコールと少なくとも一つの固形パラフィンとを含有する混合物から成るマトリックス、ｉｉ）少なくとも一つのトリグリセリドと少なくとも一つの固形パラフィンとを含有する混合物から成るマトリックス、またはｉｉｉ）少なくとも一つの脂肪酸エステルと少なくとも一つの固形パラフィンとを含有する混合物から成るマトリックス中で独立した活性成分単位中で含有し、かつ、錠剤の経口投与時において錠剤の迅速な崩壊を導く助剤を含有する、迅速に崩壊する錠剤。
【請求項３】
錠剤の迅速な崩壊を導く助剤が、増量剤および／または崩壊剤の群から選択された一つまたはそれ以上の物質を含有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
増量剤が、糖アルコールと塩基性増量剤、特に炭酸カルシウムとの混合物を含有する、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
助剤が、少なくとも一つの増量剤、一つの崩壊剤および一つの滑剤の混合物を含有する、請求項３に記載の錠剤。
【請求項６】
滑剤、フレーバー、呈味物質および表面活性物質の群からの一つまたはそれ以上の助剤を付加的に含有する、請求項３に記載の錠剤。
【請求項７】
独立した活性成分単位がマイクロスフェアである、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項８】
酸分解性プロトンポンプインヒビターが、活性成分として存在する、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項９】
パントプラゾール、パントプラゾールの塩、パントプラゾールの溶媒和化合物またはこれらの塩が、酸分解性プロトンポンプインヒビターとして存在する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
塩基性増量剤を含有する、請求項１に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、製薬技術の分野に関し、かつ、酸分解性成分、特に酸分解性プロトンポンプインヒビターを含有する、迅速に崩壊する錠剤を記載している。さらに、本発明は、この錠剤を製造するための方法に関する。
【０００２】
背景技術
経口剤形、たとえば、酸分解性活性成分を含有する錠剤またはペレットを、胃を通過した後に、腸のアルカリ性媒体中で迅速に溶解する腸溶コーティングで被覆することは公知である。このような酸分解性活性成分の一つの例は、酸分解性プロトンポンプインヒビター（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ−インヒビター）、特にピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを含み、これらは、たとえば、ＥＰ−Ａ−０００５１２９、ＥＰ−Ａ−０１６６２８７、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６およびＥＰ−Ａ−０２６８９５６中で開示されている。これらのＨ＋／Ｋ＋−抑制効果から、これらは、増加した胃酸分泌由来の疾病の治療において重要である。すでに市販されているこの群からの活性成分の例は、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称：ランゾプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称：ラベプラゾール）である。
【０００３】
中性、特に酸性環境下でのこれらの極めて分解しやすい性質から、高着色の分解生成物が生じるため、経口投与の場合には、活性成分を酸の影響から保護する必要がある。極めて酸分解性のピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの場合には、これを、錠剤コアまたはペレット中で、そのアルカリ塩、たとえばナトリウム塩の形でか、あるいはアルカリ性物質と一緒に加工することは付加的に必要である。腸溶コーティングに適した物質は、遊離カルボキキシル基を有する物質であるので、腸溶コーティングが、内部のアルカリ性媒体の理由から、部分的またはさらに完全に内側から溶解するといった問題が生じ、かつ、遊離カルボキシル基は、活性成分の分解を促進する。したがって、腸溶コーティングとアルカリ性錠剤コアまたはペレットとの間を封着する中間層（サブコーティング）を提供することが必要である。ＥＰ−Ａ−０２４４３８０は、活性成分と一緒にアルカリ性化合物を含有するかまたはアルカリ塩として含有するコアを、腸溶性の層を塗布する前に、水中で可溶であるかまたは水中で迅速に崩壊する、非酸性の不活性の製薬学的認容性の物質で被覆することを提案している。水素イオンを拡散するｐＨ−緩衝領域として外側から作用する１個または複数個の中間層は、アルカリコアの外側で拡散しているヒドロキシルイオンと反応させるることが可能である。中間層の緩衝能力を増加させるために、１個または複数個の中間層中に緩衝物質を混合することが提案されている。この工程によって、実施において適度に安定した製剤を得ることが可能である。しかしながら、相当厚い中間層が、さらにわずかなであっても分解を伴って生じる著しい退色を回避するために必要とされる。加えて、製造中において痕跡量の湿分を回避するために著しい努力が注がれなければならない。
【０００４】
ＷＯ９６／０１６２３、ＷＯ９６／０１６２４およびＷＯ９６／０１６２５は、酸分解性のＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビターのための剤形が記載されており、その際、活性成分単位は、錠剤助剤と一緒になって圧縮され、錠剤を形成する。活性成分単位は、酸分解性Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビターをアルカリ性化合物と一緒に含有するか、あるいはアルカリ塩として含有するコアから成る。活性成分単位のコアは、一つまたはそれ以上の層で被覆され、かつ少なくとも一つの層は腸溶性である。腸溶性層は、この場合、活性成分単位の耐酸性が、錠剤の圧縮時に損なわれない程度の機械的性質を有する。ＷＯ９７／２５０３０では、前記活性成分単位を、多粒子性（複合）発泡性錠剤に加工することが記載されている。この場合においても、腸溶性の層は、活性成分単位の耐酸性が、発泡性錠剤の他の成分との活性成分の圧縮時に損なわれない程度の機械的性質を有することを必要とする。
【０００５】
ＥＰ０５４８３５６では、迅速に崩壊する多粒子性錠剤形が記載されており、その際、活性成分は、被覆された微晶質または被覆された微粒子の形である。この迅速に崩壊する錠剤の形は、患者によって極めて簡単にかつどこででも服用することができるといった利点を有するとされており、それというのも、水なしで服用することができるためである。さらに、この形は、飲み込みが困難な患者、例えば老人および小さい子供に関して有利である。酸分解性成分を同様にこのような形で提供することも望ましい。前記の従来技術で示されているように、剤形、たとえば、特に酸分解性プロトンポンプインヒビターのような、酸分解性成分のための錠剤の製造は、技術的に複雑な工程を必要とし、それというのも必要である場合には、たとえば活性成分の錠剤助剤でも圧縮の際に損なわれる活性成分の単位の耐酸性を回避するために必要である。
【０００６】
発明の開示
本発明の目的は、酸分解性成分の経口投与のための迅速に崩壊する剤形を提供することであり、この場合、これらは、技術的な複雑さなく製造することができ、安定であり、かつ、活性成分送達の良好な制御能力を示す。本発明の他の目的は、酸分解性活性成分を、腸溶コーティングによって保護する必要のない迅速に崩壊する剤形を提供することである。
【０００７】
驚くべきことに、本発明は、複数個の独立した活性成分と一緒に一つまたはそれ以上の製薬学的助剤を含有する迅速に崩壊する錠剤によって達成することができ、その際、酸分解性成分は、独立した活性成分単位中で、少なくとも一つの固形パラフィン、および脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルの群から成る一つまたはそれ以上の物質を含有する混合物からなるマトリックス中に存在し、かつ、助剤は、錠剤の経口投与の際に、錠剤の迅速な崩壊を導く製薬学的助剤である。
【０００８】
したがって、本発明は、複数個の独立した活性成分単位と一緒に一つ又はそれ以上の製薬学的助剤を含有する酸分解性活性成分の経口投与のための迅速に崩壊する錠剤に関し、その際、酸分解性活性成分は、独立した活性成分単位中で、少なくとも一つの固形パラフィン、および脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルの群からの一つまたはそれ以上の物質を含有する混合物から成るマトリックス中に存在し、かつ助剤として、錠剤の経口投与の際に、錠剤の迅速な崩壊を導く助剤が存在する。
【０００９】
さらに本発明の目的は、複数個の独立した活性成分単位と一緒に一つまたはそれ以上の製薬学的助剤を含有する、酸分解性活性成分の経口投与のための迅速に崩壊する錠剤に関し、その際、酸分解性成分は、独立した活性成分中で、ｉ）少なくとも一つの脂肪族アルコールと少なくとも一つの固形パラフィンとを含有する混合物から成るマトリックス、ｉｉ）少なくとも一つのトリグリセリドと少なくとも一つの固形パラフィンとを含有する混合物から成るマトリックス、またはｉｉｉ）少なくとも一つの脂肪酸エステルと少なくとも一つの固形パラフィンとを含有する混合物から成るマトリックス中に存在し、かつ助剤は、錠剤の経口投与の際に、錠剤の迅速な崩壊を導く助剤が存在する。
【００１０】
他の対象については、請求の範囲から明らかである。
【００１１】
本発明の目的のための多くの独立した活性単位（以下製剤とする）は、多くの独立した単位を含有し、その際、少なくとも一つの活性成分粒子、好ましくは複数個の活性成分粒子が、少なくとも一つの固形パラフィン、および一つまたはそれ以上の脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび脂肪酸エステルの群からの一つまたはそれ以上の物質を含有する混合物から成るマトリックス中に存在する。複数個の活性成分粒子は、好ましくは、ｉ）少なくとも一つの脂肪族アルコールと少なくとも一つの固形パラフィンとを含有する混合物から成るマトリックス中、ｉｉ）少なくとも一つのトリグリセリドと少なくとも一つの固形パラフィンとを含有する混合物から成るマトリックス中、ｉｉｉ）少なくとも一つの脂肪酸エステルと少なくとも一つの固形パラフィンとを含有する混合物から成るマトリックス中に存在する。活性成分は、好ましくは本質的に均一に分散しており、特に、マトリックス中の均一な分散液または溶液中に存在する。活性成分単位は、好ましくはマイクロスフェアである。
【００１２】
本発明の活性成分は、特に、高い安定性、粒径およびマトリックスの組成によって制御されうる活性成分の放出、良好な流れ特性、良好な圧縮性および均一な活性成分の送達によって特徴付けられる。さらに本発明の活性成分単位が、さらに、その機能性（たとえば、マスキング、胃液耐性、徐放性）を失うことなく多くの製薬学的剤形に加工可能であることは重要である。したがって、たとえば、本発明の活性成分単位を圧縮する際に、いくつかの状況において、機能の損失は、たとえ活性成分単位が変形する場合であっても観察されることはない。これとは対照的に、機能的被覆（たとえば、マスキング、胃液耐性、徐放性）を有する通常のペレットの場合には、さらに剤形に加工する際、たとえば錠剤に圧縮する際に、被覆に一定度合いのダメージを与える、すなわち機能に対するダメージが観察されている。さらに、これは、任意の場合において活性成分の望ましくない放出を導くことになる。
【００１３】
独立した単位の粒径は、２ｍｍ以下、好ましくは５０〜８００μｍ、特に好ましくは５０〜７００μｍであり、かつ極めて好ましくは５０〜６００μｍである。粒径５０〜５００μｍ、特に好ましくは５０〜４００μｍを有するマイクロスフェアは特に好ましい。粒径５０〜４００μｍ、特に好ましくは５０〜２００μｍを有する単峰性マイクロスフェアが特に好ましい。
【００１４】
本発明における酸分解性活性成分の例は、酸分解性プロトンポンプインヒビターである。
【００１５】
特に挙げられてもよい本発明の酸分解性プロトンポンプインヒビター（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビター）は、置換ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンスイミダゾールであり、たとえば、ＥＰ−Ａ−０００５１２９、ＥＰ−Ａ−１６６２８７、ＥＰ−Ａ−０１７４７２６、ＥＰ−Ａ−０１８４３２２、ＥＰ−Ａ−０２６１４７８およびＥＰ−Ａ−０２６８９５６で開示されている。これに関連して好ましくは挙げられてもよいものは、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称：オメプラゾール）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称：パントプラゾール）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称；ランゾプラゾール）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称：ラベプラゾール）である。
【００１６】
他の酸分解性プロトンポンプインヒビター、たとえば置換フェニルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、シクロヘプタピリジン−９−イルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはピリジン−２−イルメチルスルフィニルチエノイミダゾールは、ＤＥ−Ａ３５３１４８７、ＥＰ−Ａ−０４３４９９９およびＥＰ−Ａ−０２３４４８５に開示されている。挙げられてもよい例は２−［２−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾール（国際一般的名称：レミノプラゾール）および２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称：ネパプラゾール）である。
【００１７】
酸分解性プロトンポンプインヒビターはキラル化合物である。用語“酸分解性プロトンポンプインヒビター”は、さらに酸分解性プロトンポンプインヒビターの純粋なエナンチオマーおよびその任意の混合比での混合物を包含する。例として示されてもよい純粋なエナンチオマーは、５−メトキシ−２−［（Ｓ）−［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（国際一般的名称：エゾメプラゾール）および（−）−パントプラゾールである。
【００１８】
酸分解性プロトンポンプインヒビターは、さらにそれ自体で存在していてもよいか、あるいは好ましくは、塩基との塩の形で存在していてもよい。挙げられてもよい塩基との塩の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である。酸分解性プロトンポンプインヒビターは、結晶形の形で単離され、これらは種々の量の溶剤を含有している。したがって、酸分解性プロトンポンプインヒビターは、本発明によれば、酸分解性プロトンポンプインヒビターのすべての溶媒和物、特にすべての水和物を示し、塩基との酸分解性プロトンポンプインヒビターの塩のこのような水和物は、たとえば、ＷＯ９１／１９７１０中に開示されている。
【００１９】
特に好ましくは挙げられてもよい酸分解性プロトンポンプインヒビターは、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物（＝パントプラゾールナトリウム×１．５Ｈ２Ｏ）、（−）−パントプラゾールナトリウムセスキ水和物、パントプラゾールナトリウム二水和物、オメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールおよびエソムプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌ）である。
【００２０】
脂肪族アルコールは、好ましくは、炭素原子１０〜３０個を有する直鎖、飽和または不飽和の第一アルコールである。好ましくは、直鎖中に炭素原子１０〜１８個を有する第一アルコールである。挙げられてもよい脂肪族アルコールの例は、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールまたはステアリルアルコールであり、好ましくはセチルアルコールである。さらに、好ましい場合には、脂肪族アルコールの混合物が存在していてもよい。
【００２１】
トリグリセリドは、その３個のヒドロキシル基がカルボン酸によってエステル化されているグリセロールである。好ましくは、カルボン酸は、炭素原子８〜２２個を有する一塩基性カルボン酸であり、好ましくは天然由来のカルボン酸である。この場合において、カルボン酸は、異なるかまたは好ましくは同一であってもよい。挙げられてもよい例は、トリステアレート、トリパルミテートおよび特に好ましくはトリミリステート（これらのトリグリセリドは、それぞれＤｙｎａｓａｎ　１１８、１１６および１１４として市販されている）である。さらに、好ましい場合には、トリグリセリドの混合物であってもよい。
【００２２】
脂肪酸エステルは、アルコールと脂肪酸とのエステルである。この場合におけるアルコールは、好ましくは炭素原子１０〜３０個、好ましくは１２〜１８個のを有する直鎖、飽和または不飽和の第一アルコールであり、好ましくは天然由来のカルボン酸である。本発明による好ましい脂肪酸エステルは、３０℃を上廻る融点を有する。挙げられてもよい脂肪酸エステルの例は、セチルパルミテートであり、この場合、これらは、たとえばＣｕｔｉｎａ（Ｒ）ＣＰの名称で市販されている。さらに、好ましい場合には、脂肪酸エステルの混合物であってもよい。
【００２３】
固形パラフィンは、好ましくは固体パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｓｏｌｉｄｕｍ）（セレシン）である。さらに、二者択一的にたとえばオゾケライトを使用することも可能である。また、好ましい場合にはこれらの混合物を使用することも可能である。
【００２４】
好ましくは、独立した活性成分単位中の混合物は、一つまたはそれ以上の他の製薬学的に適した助剤を含有していてもよい。挙げられてもよい他の適した助剤の例は、ポリマー、ステロールおよび塩基性化合物である。
【００２５】
挙げられてもよいポリマーの例はポビドン（たとえば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）１７、３０および９０、ＢＡＳＦ社）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマーおよびポリビニルアセテートである。挙げられてもよい他の例は、セルロースエーテル［たとえば、メチルセルロース、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｏｌ（Ｒ））およびヒドロキシルプロピルメチルセルロース］、セルロースエステル［たとえば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５０およびＨＰ５５）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）］、メトアクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーまたはメトアクリル酸／エチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ （Ｒ） Ｌ）である。ポリマーは、好ましくはピロリドンまたはエチルセルロースである。さらに、好ましい場合には、ポリマーの混合物であってもよい。適したポリマーを添加することによって、たとえば、独立した活性成分単位の製薬学的性質に作用することも可能である（たとえば、活性成分の送達）。
【００２６】
ステロールは、好ましくは植物ステロールまたは動物ステロールである。挙げられてもよい植物ステロールの例は、エルゴステロール、スチグマステロール、シトステロール、ブラシカステロール（ｂｒａｓｓｉｃａｓｔｅｒｏｌ）およびカンペステロールである。挙げられてもよい動物ステロールの例は、コレステロールおよびラノステロールである。さらに、好ましい場合にはステロールの混合物であってもよい。
【００２７】
適した塩基性化合物の例は、無機塩基性塩、たとえば、炭酸アンモニウムおよび炭酸ナトリウム、アミン、たとえばメグルミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンおよびＴＲＩＳ（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）または脂肪族アミン、たとえばステアリルアミンである。好ましくは、ステアリルアミンが挙げられてもよい。独立した単位中での混合物への塩基性化合物の添加は、結果として、特に安定した製剤を生じ、かつ、考えられうる着色を防止する。
【００２８】
独立した活性成分単位中での活性成分の割合（質量％）は、有利には１〜９０％である。活性成分の割合は、好ましくは２〜７０％、特に好ましくは５〜４０％、特に１０〜２０％である。独立した活性成分中での脂肪族アルコールの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜７０％、特に好ましくは２０〜６０％および殊に好ましくは３０〜６０％である。独立した活性成分単位中のトリグリセリドの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜７０％、特に好ましくは２０〜６０％および殊に好ましくは３０〜６０％である。独立した活性成分中の脂肪酸エステルの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜７０％、特に好ましくは２０〜６０％であり、かつ殊に好ましくは３０〜６０％である。固形パラフィンの割合は、有利には１０〜７０％、好ましくは２０〜６０％および殊にこのましくは３０〜６０％である。存在する場合には、独立した活性成分単位中のポリマーの割合は、有利には１〜２５％、好ましくは１〜１０％、特に好ましくは５〜１０％である。存在する場合には、ステロールの割合は有利には１〜１０％、好ましくは１〜５％である。存在する場合には、塩基性化合物の割合は０．０５〜５％、好ましくは０．１〜１％である。
【００２９】
本発明の好ましい独立した活性成分単位は、活性成分２〜７０％、脂肪族アルコール１０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜２％である。本発明による他の特に好ましい独立した成分は、活性成分２〜７０％、トリグリセリド１０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜２％である。本発明による他の特に好ましい独立した成分は、活性成分２〜７０％、脂肪酸エステル１０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜２％である。
【００３０】
本発明の特に好ましい独立した活性成分単位は、活性成分５〜４０％、脂肪族アルコール２０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜１％から成る。本発明の他の特に好ましい独立した成分単位は、活性成分５〜４０％、トリグリセリド２０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜１％である。他の特に好ましい独立した活性成分単位は、活性成分５〜４０％、脂肪酸エステル２０〜６０％、固形パラフィン１０〜６０％、ポリマー１〜１５％および塩基性化合物０．１〜１％から成る。
【００３１】
本発明の活性成分単位の例は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物５〜４０％、セチルアルコール１０〜４０％、固形パラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％である。さらに本発明の活性成分単位の例は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物５〜４０％、グリセリルトリパルミテート１０〜４０％、固形パラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％を含有する。本発明による活性成分単位の他の例は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物５〜４０％、グリセリルトリパルミテート１０〜４０％、固形パラフィン５〜６０％、ポリマー１〜５％および塩基性化合物０．１〜０．２％を含有する。さらに、本発明による活性成分単位の他の例は、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０〜２０％、トリグリセリド２０〜４０％、固形パラフィン４０〜７０％、ステロール１〜５％および塩基性化合物０．０５〜０．１％を含有する。
【００３２】
独立した活性成分単位は、たとえば噴霧乾燥または好ましくはスプレー固化によって、好ましくは噴射造粒によって製造することができる。製造は、特に好ましくは噴射造粒、特に振動造粒（Ｖｉｂｒａｔｉｏｎ ｐｒｉｌｌｉｎｇ）によっておこなわれる。
【００３３】
スプレー固化または噴射造粒のために、有利には脂肪族アルコール、トリグリセリドおよび／または脂肪酸エステルを、固形パラフィンおよび好ましい場合には他の助剤と一緒にして液化し、透明な溶融液にする。活性成分を、この溶液中に溶解させるかまたは分散させ、かつ、生じる溶液または分散液を噴霧するかまたは、好ましくは適した装置中で造粒する。助剤溶融液中の活性成分の分散液が好ましくは使用される。
【００３４】
スプレー固化は、自体公知の方法でおこなわれる。この技術についての詳細は、Ｐ．Ｂ．Ｄｅａｓｙ，Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ（１９８４）で見出すことができる。
【００３５】
独立した活性成分単位は、特に好ましくは、適した媒体（好ましくはガス状または液体）中で乾燥させるかまたは冷却することによってこれらを安定化させた後に、振動ノズルを用いて液滴を生成するかまたは形成された液滴を固化することによって製造される。適した媒体は、たとえば、空気または窒素のような冷却ガスであってもよい。この型の方法および相当する装置は、ＤＥ２７２５９２４、ＥＰ０４６７２２１、ＷＯ９９／３３５５５およびＷＯ００／２４３８２中で開示されている。これに関連して、特に好ましくは、ノズルに流れる液相は、一定の温度に保持される。固化は、好ましくは適した冷却媒体中で急冷することによって生じる。さらに、造粒においては、ノズルへ流れる液相、振動ノズルおよび造粒によって形成される液滴を、これらの球の形状が安定化するまで一定の温度に保持することは好ましく、かつ、これらの安定化後の液滴の固化を、ガス状または液状の冷却媒体で冷却することによって、瞬時に実施することは好ましい。振動ノズルを用いての造粒のために適した系は、たとえば、Ｂｒａｃｅ　ＧｍｂＨ，Ａｌｚｅｎａｕ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されている。振動ノズルを用いての造粒方法によって、粒径５０μｍ〜２ｍｍで、せまい単峰性粒径スペクトルを有するマイクロスフェアの形で、独立した活性成分を得ることが可能である。せまい単峰性粒径スペクトルおよびこの方法で得られたマイクロスフェアの均一な形状は、均一になめらかな表面、均一に定められた活性成分の送達を生じ、かつ、経口剤形の場合に（小さい粒子による）胃を通過することに関しては、溶液の場合と同様の挙動が得られることが期待される。本発明のマイクロスフェアは、特に高い安定性、粒径およびマトリックスの組成によって制御されてもよい活性成分の放出、良好な流れ特性、良好圧縮特性および活性成分の均一な送達によって特徴付けられる。特に重要であるのは、マイクロスフェアが、得られた機能（たとえば、マスキング、胃液耐性、徐放性）を損なうことなく、多くの製薬学的剤形に加工することができることである。たとえば、本発明のマイクロスフェアを、本発明の迅速に崩壊する錠剤に圧縮した場合には、機能の損失、特に耐酸性の損失がないことが観察された。腸溶コーティングを有するペレットの圧縮は錠剤と比較して、前記に示したように困難であり、それというのも、通常これらは、被覆のダメージ、すなわち機能に対するダメージに関連する圧縮のリスクが生じ、活性成分の望ましくない放出または分解を引き起こすためである。
【００３６】
マイクロスフェアは好ましくは、粒径５０〜８００μｍ、好ましくは５０〜５００μｍ、特に好ましくは５０〜４００μｍ、殊に５０〜２００μｍを有する単峰性マイクロスフェアである。マイクロスフェアは、好ましくは酸分解性ポンプインヒビターを含有する。
【００３７】
噴霧乾燥またはスプレー固化、噴射造粒または振動造粒中で使用される活性成分の粒径は、有利には、１００μｍ以下、特に４０μｍ未満である。粒径は好ましくは１〜２０μｍ、特に好ましくは３〜１５μｍである。このような粒径は、たとえば、適したミル中での活性成分の粉砕によって達成することができる。
【００３８】
本発明の独立した活性成分単位（製剤）はその後に、経口投与の際に錠剤の迅速な崩壊を生じうる助剤と一緒に加工することができ、本発明の剤形を生じる。適した助剤は、特に、錠剤の経口投与の際に、錠剤の迅速な崩壊を生じる助剤である。錠剤の経口投与の際に、錠剤の迅速な崩壊を生じる助剤は、好ましくは、増量剤および崩壊剤の群から選択された一つまたはそれ以上の物質を含有する。滑剤、フレーバー、フレーバー物質および表面活性物質の群からの一つまたはそれ以上の他の助剤も、好ましくは、本発明の迅速に崩壊する剤形中に存在する。必要である場合には、結合剤も存在していてもよい。迅速に崩壊する剤形は、特に好ましくは、少なくとも一つの増量剤、一つの崩壊剤および一つの滑剤の混合物を含有する。本発明に適した増量剤は、特に、塩基性増量剤、たとえば、炭酸カルシウム（たとえば、ＭａｇＧｒａｎ（Ｒ）ＣＣまたはＤｅｓｔａｂ（Ｒ）９５）および炭酸ナトリウム、糖アルコール、例えばマンニトール（たとえば、Ｐｅｒｌｉｔｏｌ（Ｒ）またはＰａｒｔｅｃｋ（Ｒ）Ｍ）、ソルビトール（たとえば、Ｋａｒｉｏｎ（Ｒ））、キシリトールまたはマルチトール、澱粉、たとえばコーンスターチ、ジャガイモ澱粉および小麦澱粉、微結晶セルロース、サッカリド、たとえばグルコース、ラクトース、レブロース、ショ糖およびデキストロースである。本発明の好ましい実施態様において、迅速に崩壊する剤形は、塩基性増量剤、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムを含有する。本発明のさらに好ましい改良点において、本発明の迅速に崩壊する剤形は、増量剤として、塩基性増量剤（特に炭酸カルシウム）と糖アルコール（特にソルビトールまたはマンニトール）との混合物を含有する。本発明に適した崩壊剤は、不溶性ポリビニルピロリドン（不溶性ＰＶＰ、クロスポビドン）、カルボキシ−メチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギニン酸および特に、崩壊能力を有する澱粉である（たとえば、Ｓｔａｒｃｈ １５００）。挙げられてもよい適した滑剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、滑石および高分散性シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ）である。挙げられてもよい適した表面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムまたはＴｗｅｅｎ（Ｒ）２０、６０または８０である。本発明による適した結合剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポビドン（Ｒ）Ｋ２５、９０）またはＰＶＰとポリビニルアセテートとの混合物（たとえば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）６４）、ゼラチン、コーンスターチ粘質物、前膨潤（ｐｒｅｓｗｏｌｌｅｎ）スターチ（Ｓｔａｒｃｈ １５００）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣｐ）である。
【００３９】
本発明の他の実施態様において、迅速に崩壊する錠剤は、一つまたはそれ以上の塩基性（アルカリ）助剤、特に、過剰な胃酸分泌に関連する胃腸疾患の治療において、耐酸性の活性を有することが公知の添加剤を含有する。本発明に関連して挙げられてもよい耐酸性活性を有するこのような塩基性添加剤の例は、アルカリ緩衝化合物、たとえば、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸塩、たとえばリン酸アルミニウム、水酸化物、たとえば水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルミニウム−ナトリウム−炭酸塩−二水酸化物、酸化物、たとえば酸化アルミニウムまたは酸化マグネシウム、炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素塩、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アルカリ性アミノ酸またはアミノ酸のアルカリ塩、たとえば、グリシンナトリウムまたは脂肪酸の適した塩、たとえば、オレイン酸カリウム、オレイン酸アンモニウムまたはビスマス塩、たとえばアルカリ性硝酸ビスマス、ビスマスガレート、またはシリケート、たとえばアルミニウム−マグネシウム−シリケート、マグネシウムトリシリケート、またはマガルドレートまたはメグルミン（ＵＳＰ２４）またはトロモメタモール（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）またはヒドロタルシトである。本発明の好ましい実施態様において、塩基性添加剤は、塩基性増量剤である。耐酸性活性を有する、一つまたはそれ以上の塩基性（アルカリ）添加剤を含有する本発明による迅速に崩壊する錠剤に関して、驚くべきことに、前記に示した迅速な作用および治療の継続時間の短縮が、過剰な酸分泌に関連する胃腸疾病の治療において観察された。
【００４０】
迅速に崩壊する錠剤中の増量剤の割合（最終的な錠剤に基づく質量％）は、有利には１〜９９質量％である。増量剤の割合は、好ましくは３０〜９５質量％であり、かつ割合は特に好ましくは６０〜８５質量％である。
【００４１】
迅速に崩壊する錠剤中の崩壊剤の割合（最終的な錠剤に基づく質量％）は、通常は１〜３０質量％である。崩壊剤の割合は、好ましくは２〜１５質量％である。崩壊剤の割合は、特に好ましくは５〜１０質量％である。
【００４２】
迅速に崩壊する錠剤中の滑剤の割合（最終的な錠剤に基づく質量％）は、通常は０．１〜５質量％である。滑剤の割合は、好ましくは０．３〜３質量％である。滑剤の割合は、好ましくは０．５〜２質量％である。
【００４３】
迅速に崩壊する錠剤中の独立した活性成分の割合（最終的な錠剤に基づく質量％）は、通常は１〜９０質量％である。独立した活性成分単位の割合は、好ましくは７０質量％、特に１０〜５０質量％であった。割合は極めて好ましくは１５〜２５質量％である。
【００４４】
結合剤の割合（最終的な錠剤に基づく質量％）は、１０質量％までであって、好ましくは５質量％までであってもよい。
【００４５】
好ましくは、塩基性添加剤は、過剰量の胃酸分泌に関連する胃腸疾病の治療において、迅速な前記の作用を生じさせるのに十分な量で存在する。迅速に崩壊する錠剤中の塩基性添加剤の量（最終的な錠剤に基づく質量％）は、好ましくは０．５〜８０質量％である。特に好ましくは、迅速に崩壊する錠剤剤中での塩基性助剤の量は、３〜３０質量％である。
【００４６】
好ましい場合には、一つまたはそれ以上の呈味物質（たとえば、フレーバーまたは甘味料）は、付加的に、迅速に崩壊する錠剤中に存在していてもよい。これは、たとえば、迅速に崩壊する錠剤の風味の改善を達成することが可能である。これらの物質は、通常の量で添加される。
【００４７】
迅速に崩壊する錠剤は、当業者に公知の方法で製造される。迅速に崩壊する錠剤は、好ましくは、
ｉ）増量剤および／または崩壊剤の乾燥混合；
ｉｉ）増量剤および結合剤の粒子の製造および粒子と崩壊剤との混合、または
ｉｉｉ）一つまたはそれ以上の助剤成分の乾燥造粒（ブリケットまたは圧縮）によって製造される。
【００４８】
独立した活性成分単位は、引き続いてｉ）、ｉｉ）またはｉｉｉ）で得られた混合物と一緒に混合し、その後に、必要である場合には、フレーバー／呈味物質と、および最終的にはさらに一つまたはそれ以上の滑剤とを混合した。この方法で得られた混合物は、通常の条件下でタブレット成形機中で圧縮されてもよい。
【００４９】
錠剤の迅速な崩壊は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（第３版、１９９７年）の錠剤およびカプセルの崩壊時間で記載されているように、錠剤について崩壊試験を行う場合に、本発明による錠剤の崩壊が約６０秒またはそれ未満であることを意味する。
【００５０】
本発明の迅速に崩壊する錠剤が、特別な疾病の治療のための常用の用量で酸分解性成分を含有する。本発明の酸分解性プロトンポンプインヒビターは、すべての疾病を治療および予防するために使用されてもよく、この場合、これらは、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの使用によって治療可能または予防可能であるとみなされる。特に、本発明の迅速に崩壊する錠剤は、胃の疾病の治療のために使用することができる。このように迅速に崩壊する錠剤は、１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇの酸分解性プロトンインヒビターを含有する。挙げられてもよい例は、パントプラゾール１０、２０、４０または５０ｍｇを含有する錠剤である。日用量（たとえば、活性成分　４０ｍｇ）は、たとえば、本発明による錠剤の単一用量の形でかまたは複数個の用量を用いることによって投与されてもよい（たとえば、２×２０ｍｇ活性成分）。
【００５１】
本発明の錠剤は、他の医薬品と一緒に、種々の組合せ物かまたは定められた組合せ物で、組み合わされてもよい。活性成分として酸分解性プロトンポンプインヒビターを含有する本発明の剤形に関して挙げられてもよい組合せ物は、抗菌活性成分およびＮＳＡＩＤｓ（非ステロイド系抗炎症薬）との組合せ物である。特に挙げられてもよいのは、微生物ヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）を抑制するために使用されるような抗菌性成分からなるものである。適した抗菌性活性成分の例（ヘリコバクターピロリに対しての活性成分）は、ＥＰ−Ａ−０２８２１３１に記載されている。微生物ヘリコバクターピロリを抑制するために適した抗菌剤の例は、ビスマス塩［たとえば、ビスマス亜クエン酸塩、ビスマス亜サリチル酸塩、アンモニウムビスマス（ＩＩＩ）カリウムクエン酸塩二水酸化物、硝酸ビスマス酸化物、トリス（テトラオキソジアルミネート）二ビスマス塩］であるが、しかしながら、特にβ−ラクタム抗菌剤、たとえば、ペニシリン（たとえば、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、アジドシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、オキサシリン、アモキシシリン、バカムピシリン、アンピシリン、メツロシリン、ピペラシリンまたはアズロシリン）、セファロスポリン（たとえば、セファドロキシル、セファクロア、セファレキシン、セフィキシン、セフロキシン、セフェタメト、セフチブテン、セフポドキシン、セフォテタン、セファゾリン、セフォペラゾン、セフチゾキシン、セファタキシン、セフタジジン、セファマンドール、セフェピン、セフォキシチン、セフォジジン、セフスロジン、セフォトリアゾン、セフォチアンまたはセフメノキシン）または他のβ−ラクタム抗菌剤（たとえば、アズトレオナン、ロラカルベフまたはメロペネン）；酵素抑制剤、たとえばスルバクタム；テトラサイクリン、たとえばテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリンまたはドキシサイクリン；アミノグリコシド、たとえばトブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、パロモマイシンまたはスペクチノマイシン；アンフェニコール、たとえばクロラムフェニコールまたチアンフェニコール；リンコマイシンおよびマクロライド抗菌剤、たとえば、クリンダマイシン、リンコマイシン、エリトロマイシン、クラリトロマイシン、スピラマイシン、ロキシトロマイシンまたはアジトロマイシン；ポリペプチド抗菌剤、たとえばコリスチン、ポリミキシンＢ、テイコプラニンまたはバノコマイシン；ジャイレースインヒビター、たとえば、ノルフラキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ピペミド酸、エノキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、フレロキサシンまたはオフロキサシン；ニトロイミダゾール、たとえばメチロニダゾール；または他の抗菌剤、たとえば、ホスホマイシンまたはフシジン酸である。これに関連して特に挙げられてもよいのは、酸分解性プロトンポンプインヒビターと一緒に抗菌性活性成分の複数個の組み合わせ物とを投与することであり、たとえば、この場合、ビスマス塩および／またはテトラサイクリンとメトロニダゾールとの組合わせ物、またはアモキシシ��ンまたはクラリトロマイシンとメトロニダゾールとの組合わせ物、およびアモキシシリンとクラリトロマイシンとの組合せ物である。
【００５２】
本発明の錠剤および製剤の製造は、以下の実施例によって記載されている。以下の実施例は本発明を制限することなく詳細に説明するものである。
【００５３】
実施例
活性成分単位の製造
例１
固形パラフィン　５０ｇ、セチルアルコール　３４．９ｇおよびステアリルアミン　０．１ｇを、透明な溶融液に変換した。ポビドン　５．０ｇを透明な溶融液中に溶解した。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物　１０．０ｇを添加し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を、溶融状態で噴射造粒し、これによって得られた液滴を冷却帯域中で固化した。
【００５４】
例２
固形パラフィン　５５ｇ、セチルアルコール　３０．９ｇおよびステアリルアミン　０．１ｇを、透明な溶融液に変換した。ポビドン　４．０ｇを透明な溶融液中に溶解した。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールマグネシウム　１０．０ｇを添加し、かつ均一にホモジナイズした。懸濁液を溶融状態でプリリングし、これによって製造された液滴を冷却帯域中で固化した。
【００５５】
例３
固形パラフィン４５．０ｇ、セチルアルコール３３．８ｇ、β−シトステロール１．０ｇおよびステアリルアミン０．２ｇを透明な溶融液に変換した。ポビドン１．０ｇおよびエチルセルロース４．０ｇを、透明な溶融液中に溶解した。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１５．０ｇを添加し、均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態でプリリングし、このようにして得られた液滴を冷却帯域中で固化した。
【００５６】
例４
固形パラフィン５２．０ｇ、セチルアルコール３０．３ｇおよびステアリルアミン０．２ｇを、透明な溶融液に変換した。ポビドン５．０ｇを透明な溶融液中に溶解した。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．５ｇを添加し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態でプリリングし、このようにして得られた液滴を冷却帯域で固化した。
【００５７】
例５
セチルアルコール７７．２ｇおよびステアリルアミン０．３ｇを透明な溶融液に変換した。ポビドン１０．０ｇを透明な溶融液中に溶解した。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１２．５ｇを添加し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態でプリリングし、このようにして得られた液滴を冷却帯域中で固化した。
【００５８】
例６
固形パラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート４０ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１６， Ｈｕｅｌｓ社）およびシトステロール３ｇを、１００℃で透明な溶融液に変換し、かつ５５〜６０℃に冷却する。ランゾプラゾール　１０ｇを添加し、かつ均質に懸濁した。懸濁液を、噴射造粒ユニット（Ｂｒａｃｅ社）の供給容器中に入れ、かつ約０．１バールで、２００μｍのノズルから噴射造粒した。約３９０Ｈｚの振動数での周期的振動は、この間にノズルヘッドに伝導した。生じる液滴を、−３０℃の温度で空気を含む冷却帯域中で固化した。
【００５９】
例７
グリセリルトリミリステート　１５ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１４）、グリセリルトリパルミテート　１５ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１６）、固形パラフィン　５０ｇおよびコレステロール　５ｇを、約１００℃で透明な溶融液に変換した。透明な溶融液を約５５〜６５℃に冷却した。レブプラゾール　１５ｇを添加し、活性成分を均一に分散させ、かつ均一な懸濁液を例６のように噴射造粒した。
【００６０】
例８
グリセリルトリパルミテート　１０ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１６）、グリセリルトリミリステート　２０ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１４）、固形パラフィン　５２ｇおよびシトステロール　３ｇを約１００℃で、透明な溶融液に変換した。透明な溶融液を５５〜６５℃に冷却した。オメプラゾールＭｇ１５ｇを添加し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を噴射造粒ユニット（Ｂｒａｃｅ社）の供給容器中に入れ、かつ９０ｍｂａｒで２００μｍのノズルを介して噴射造粒した。約４００Ｈｚの振動数を用いての周期的振動を、この間にノズルヘッドに伝導させた。生じる液滴を、冷却帯域中で−３０℃の温度での空気で固化させた。
【００６１】
例９
トリステアリン１８ｇ、固形パラフィン６０ｇおよびコレステロール５ｇを、透明な溶融液に変換した。透明な溶融液を５６〜６０℃に冷却した。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０ｇを導入し、かつ均一に分散させた。懸濁液を、溶融状態で、振動ノズルを有する噴射造粒ユニット（Ｂｒａｃｅ社）中で噴射造粒し、生じた液滴を冷却帯域中で固化させた。
【００６２】
例１０
セチルパルミテート１８ｇ、固形パラフィン４０ｇおよびコレステロール２ｇを、透明な溶融液に変換させた。透明な溶融液を５６〜６０℃に冷却し、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０ｇを導入し、かつ均質な懸濁液が生じるまでホモジナイズした。懸濁液を溶融状態で、振動ノズルを有する噴射造粒ユニット（Ｂｒａｃｅ社）中で噴射造粒し、かつ生じる液滴を冷却帯域で固化させた。
【００６３】
例１１
固形パラフィン５０ｇおよびセチルパルミテート４０ｇ（Ｃｕｔｉｎａ（Ｒ） ＣＰ）を１００℃で透明な溶融液に変換させた。透明な溶融液を、５０〜６０℃で冷却した。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０ｇを導入し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態で、振動ノズル（２００μｍノズル）を有する噴射造粒ユニット（Ｂｒａｃｅ社）中で噴射造粒し、かつ生じる液滴を冷却帯域中で固化させた。
【００６４】
例１２
固形パラフィン５０ｇおよびセチルアルコール４０ｇを、１００℃で透明な溶融液に変換させた。透明な溶融液を５０〜６０℃に冷却した。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物　１０ｇを導入し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態で、振動ノズル（２００μｍノズル）を有する噴射造粒ユニット（Ｂｒａｃｅ社）中で噴射造粒し、かつ生じる液滴を冷却帯域中で固化した。
【００６５】
例１３
固形パラフィン５０ｇおよびグリセリルトリミリステート４０ｇを、１００℃で透明な溶融液に変換させた。透明な溶融液を５０〜６０℃に冷却した。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０ｇを導入し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態で、振動ノズル（２００μｍノズル）を有する噴射造粒ユニット（Ｂｒａｃｅ社）中で噴射造粒し、生じる液滴を冷却帯域中で固化させた。
【００６６】
例１４
固形パラフィン４７ｇ、グリセリルトリパルミテート４０ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１６， Ｈｕｅｌｓ社）およびシトステロール３ｇを、１００℃で透明な溶融液に変換させ、かつ５０〜６０℃で冷却した。ランゾプラゾール１０ｇを添加し、かつ均質に懸濁した。懸濁液を噴射造粒ユニット（Ｂｒａｃｅ社）の供給容器中に入れ、かつ、約０．１バールで２００μｍノズルから噴射造粒した。約３９０Ｈｚの振動数を有する周期的振動は、この間にノズルヘッドに伝導した。生じる液滴を−３０℃の温度での空気を有する冷却帯域で固化させた。
【００６７】
例１５
トリステアリン３０ｇ、固形パラフィン６０ｇおよびシトステロール４ｇおよびステアリルアミン０．０７ｇを透明な溶融液に変換した。透明な溶融液を５６〜６０℃に冷却した。パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１５ｇを導入し、かつ均一に分散させた。懸濁液を溶融状態で、振動ノズルを有する噴射造粒ユニット（Ｂｒａｃｅ社）中で噴射造粒させ、かつ生じる液滴を冷却帯域中で固化させた。
【００６８】
例１６
グリセリルトリミリステート　１７．５ｇ（Ｄｙｎａｓａｎ １１４）、固形パラフィン　６７．５ｇおよびコレステロール　５ｇを約１００℃で、透明な溶融液に変換させた。透明な溶融液を約５５〜６５℃に冷却した。パントプラゾール１０ｇを添加し、かつ活性成分を均一に分散させ、かつ均一な分散液を例６のようにして噴射造粒させた。
【００６９】
例１７
セチルアルコール　５６．７ｇ、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー　３ｇ、固形パラフィン１５ｇ、セチルパルミテート１５ｇおよびステアリン酸ナトリウム０．１ｇを、透明な溶融液に変換させた。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物　１０．０ｇを添加し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態で６０℃で噴射造粒させ、このようにして得られた液滴を冷却帯域中で固化した。
【００７０】
例１８
セトステアリン酸アルコール　４６．７ｇ、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー　４ｇ、固形パラフィン　２３ｇ、ステアリン酸ナトリウム　０．３ｇおよびシトステロール　１ｇを、透明な溶融液に変換した。６０〜６５℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物１０．０ｇを添加し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態で６０〜６５℃で噴射造粒し、このようにして得られた液滴を冷却帯域中で固化した。
【００７１】
例１９
セチルアルコール３９．９ｇ、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー３ｇ、セチルパルミテート２０ｇ、コレステロール２ｇ、固形パラフィン１７ｇおよびステアリン酸ナトリウム０．１ｇを透明な溶液に変換した。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物　１８．０ｇを添加し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態で６０℃で噴射造粒し、このようにして得られた液滴を冷却帯域中で固化させた。
【００７２】
例２０
セトステアリル酸アルコール４７．９ｇ、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー２ｇ、セチルパルミテート２５ｇ、シトステロール１ｇ、固形パラフィン１５ｇおよびステアリン酸ナトリウム０．１ｇを、透明な溶融液に変換した。５６〜６０℃の温度で、パントプラゾールナトリウムセスキ水和物　１５．０ｇを添加し、かつ均一に懸濁した。懸濁液を溶融状態で６０℃で噴射造粒し、このようにして得られた液滴を冷却帯域で固化した。
【００７３】
例１〜２０で得られた製剤は、５０〜７００μｍの粒径を有する。たとえば、種々の工程条件によって大きい粒子を得ることが可能である。
【００７４】
迅速に崩壊する錠剤の製造
例Ａ
１．ＭａｇＧｒａｎ（Ｒ）ＣＣ　　　　　　　　　　　　　　１００８．０ｍｇ
２．Ｋａｒｉｏｎ（Ｒ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３２．０ｍｇ
３．クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３６．０ｍｇ
４．例１からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１〜４を、自由落下型ミキサー（ｆｒｅｅ−ｆａｌｌ ｍｉｘｅｒ）中で混合した。その後に５を適したふるいを介して混合物１〜４に添加し、その後に、再度簡単な混合をおこなった。この方法で得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮した。
【００７５】
例Ｂ
１．Ｄｅａｔａｂ（Ｒ）９５ＳＥ　　　　　　　　　　　　　１０６０．８ｍｇ
２．Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（Ｒ）３００ＤＣ　　　　　　　　　　３８７．２ｍｇ
３．クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３６．０ｍｇ
４．例１６からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１〜４を自由落下型ミキサー中で混合した。その後に５を適したふるいを介して混合物１〜４に添加し、引き続いて再度簡単な混合をおこなった。この方法で得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮した。
【００７６】
例Ｃ
１．Ｄｅｓｔａｂ（Ｒ）９５ＳＥ　　　　　　　　　　　　　１０７２．０ｍｇ
２．Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（Ｒ）３００ＤＣ　　　　　　　　　　４３２．０ｍｇ
３．クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
４．例３からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１〜４を、自由落下型ミキサー中で混合した。その後に５を適したふるいを介して、混合物１〜４に添加し、引き続いて再度簡単な混合をおこなった。この方法において得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮した。
【００７７】
例Ｄ
１．ＭａｇＧｒａｎ（Ｒ）ＣＣ　　　　　　　　　　　　　　１００８．０ｍｇ
２．Ｋａｒｉｏｎ（Ｒ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３２．０ｍｇ
３．カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　　　　１３６．０ｍｇ
４．例８からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６６．６ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８６６．６ｍｇ
製造：１〜４を自由落下型ミキサー中で混合した。その後に５を適したふるいを介して１〜４の混合物に添加し、引き続いて再度混合をおこなった。この方法で得られた混合物をタブレット成形機中で圧縮した。
【００７８】
例Ｅ
１．ラクトース１−水和物　　　　　　　　　　　　　　　　１１３６．０ｍｇ
２．コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２８８．０ｍｇ
３．ポリビドン（Ｒ）Ｋ２５　　　　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
４．カルボキシメチルスターチナトリウム　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
５．例２からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
６．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１および２を、溶液３を用いて造粒した。乾燥およびふるい分けをおこなった。４および５を自由落下型ミキサーで数分間に亘って混合し、その後に６を自由落下型ミキサーを用いて簡単に混合した。この方法で得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮した。
【００７９】
例Ｆ
１．ラクトース１−水和物　　　　　　　　　　　　　　　　１１３６．０ｍｇ
２．コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２８８．０ｍｇ
３．Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎ（Ｒ）Ｋ２５　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
４．ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
５．例１６からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
６．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１および２を、３の溶液を用いて造粒した。乾燥および篩い分けをおこなった。４および５を、自由落下型ミキサーを用いて数分間に亘って混合し、その後に６を自由落下型ミキサーを用いて簡単に混合した。この方法で得られた混合物をタブレット成形機中で圧縮した。
【００８０】
例Ｇ
１．ラクトース１−水和物　　　　　　　　　　　　　　　　１１９２．０ｍｇ
２．コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２８．０ｍｇ
３．Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎ（Ｒ）Ｋ９０　　　　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ
４．クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
５．例１からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
６．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１および２を、３の溶液を用いて造粒した。乾燥および篩い分けをおこなった。４および５を自由落下型ミキサーによって数分間に亘って混合し、その後に６を自由落下型ミキサーを用いて簡単に混合した。この方法で得られた混合物をタブレット成形機中で圧縮した。
【００８１】
例Ｈ
１．ＭａｇＧｒａｎ（Ｒ）ＣＣ　　　　　　　　　　　　　　１００８．０ｍｇ
２．Ｋａｒｉｏｎ（Ｒ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３２．０ｍｇ
３．クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３６．０ｍｇ
４．例１からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
５．微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
６．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４００．０ｍｇ
製造：１〜５を自由落下型ミキサー中で混合した。その後に、６を適したふるいを介して混合物１〜５に添加し、引き続いて再度簡単な混合をおこなった。この方法で得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮した。
【００８２】
例Ｉ
１．Ｄｅｓｔａｂ（Ｒ）９５ＳＥ　　　　　　　　　　　　　１０６０．８ｍｇ
２．Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（Ｒ）３００ＤＣ　　　　　　　　　　３８７．２ｍｇ
３．クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３６．０ｍｇ
４．例１６からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
５．微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
６．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４００．０ｍｇ
製造：１〜５を自由落下型ミキサー中で混合した。その後に６を、適したふるいを用いて混合物１〜５に添加し、引き続いて再度簡単な混合をおこなった。この方法で得られた混合物をタブレット成形機中で圧縮した。
【００８３】
例Ｊ
１．Ｄｅａｔａｂ（Ｒ）９５ＳＥ　　　　　　　　　　　　　１０７２．０ｍｇ
２．Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（Ｒ）３００ＤＣ　　　　　　　　　　４３２．０ｍｇ
３．クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
４．例３からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
５．微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
６．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　１６．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４００．０ｍｇ
製造：１〜５を、自由落下型ミキサー中で混合した。その後に、６を適したふるいを介して、混合物１〜５に添加し、引き続いて再度簡単な混合をおこなった。この方法で得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮した。
【００８４】
例Ｋ
１．ＭａｇＧｒａｎ（Ｒ）ＣＣ　　　　　　　　　　　　　　１００８．０ｍｇ
２．Ｋａｒｉｏｎ（Ｒ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３２．０ｍｇ
３．ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　　　　　１３６．０ｍｇ
４．例８からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６６．６ｍｇ
５．微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６６．６ｍｇ
６．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２４．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１３３．２ｍｇ
製造：１〜５を自由落下型ミキアー中で混合した。その後に６を適したふるいを介して混合物１〜５に添加し、引き続いて再度簡単な混合をおこなった。この方法で得られた混合物を、タブレット成形機で圧縮した。
【００８５】
例Ｌ
１．炭酸ナトリウム無水物　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０．０ｍｇ
２．微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３６０．０ｍｇ
３．カルボキシメチルスターチナトリウム　　　　　　　　　　１００．０ｍｇ
４．例１８からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
５．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１〜４を自由落下型ミキサー中で混合させた。その後に、５を適したふるいを介して混合物１〜４に添加し、引き続いて、再度簡単な混合をおこなった。この方法で得られた混合物をタブレット成形機中で圧縮した。
【００８６】
例Ｍ
１．微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４８０．０ｍｇ
２．カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　　　　１００．０ｍｇ
３．例１９からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
４．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１〜３を自由落下型ミキサー中で混合した。その後に４を適したふるいを介して、混合物１〜３に添加し、引き続いて再度簡単な混合をおこなった。この方法で得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮した。
【００８７】
例Ｎ
１．微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４８０．０ｍｇ
２．例２０からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
３．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９００．０ｍｇ
製造：１および２を自由落下型ミキサー中で混合し、その後に３を適したふるいを介して混合物１〜２に添加した。この方法で得られた混合物を、タブレット成形機で圧縮した。
【００８８】
例Ｏ
１．炭酸ナトリウム無水物　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．０ｍｇ
２．微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３４０．０ｍｇ
３．カルボキシメチルスターチナトリウム　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
４．Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎ（Ｒ）Ｋ２５　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
５．例１７からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
６．カルボキシメチルスターチナトリウム　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
７．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１、２および３を、溶液４を用いて顆粒した。乾燥および篩い分けを実施した。５および６を数分間に亘って自由落下型ミキサーを用いて混合し、その後に７を自由落下型ミキサーを用いて簡単に混合した。この方法で得られた混合物を、タブレット成形機中で圧縮した。
【００８９】
例Ｐ
１．微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　１３３０．０ｍｇ
３．カルボキシメチルスターチナトリウム　　　　　　　　　１５０．０ｍｇ
４．ＨＰＭＣ２９１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
５．例１からの製剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．０ｍｇ
６．カルボキシメチルスターチナトリウム　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
７．ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　２０．０ｍｇ
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０００．０ｍｇ
製造：１および２を溶液３で造粒した。乾燥および篩い分けを実施した。４および５を数分間に亘って自由落下型ミキサーを用いて混合し、その後に６を自由落下型ミキサーを用いて簡単に混合した。この方法で得られた混合物をタブレット成形機中で圧縮した。
【国際公開パンフレット】
2004514737.tif 000002
2004514737.tif 000003
2004514737.tif 000004
2004514737.tif 000005
2004514737.tif 000006
2004514737.tif 000007
2004514737.tif 000008
2004514737.tif 000009
2004514737.tif 000010
2004514737.tif 000011
2004514737.tif 000012
2004514737.tif 000013
2004514737.tif 000014
2004514737.tif 000015
2004514737.tif 000016
2004514737.tif 000017
2004514737.tif 000018
2004514737.tif 000019
2004514737.tif 000020
2004514737.tif 000021
2004514737.tif 000022
2004514737.tif 000023
2004514737.tif 000024
2004514737.tif 000025
2004514737.tif 000026
【国際調査報告】
2004514737.tif 000027
2004514737.tif 000028
2004514737.tif 000029