(57)【要約】本発明は、ｐ３８、すなわち、哺乳動物のタンパク質キナーゼが関与する細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する応答のインヒビターに関する。本発明はまた、これらのインヒビターを生成する方法に関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含有する薬学的組成物および種々の障害を治療し予防する際にこれらの組成物を使用する方法を提供する。これらのインヒビターは、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有し、ここで、それらの変数は、特許請求の範囲で定義されている。
2004536057.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
【化１】
2004536057.tif 000033
ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲであり；
Ｂは、ＮまたはＣＲであり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＨ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＲ、ＯまたはＺであり；
Ｚは、ＣＨＯＨ、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル］−、−Ｓ−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−、−ＮＨ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）］−アルケニル］−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−、−Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−Ｓ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−、−Ｓ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−ＮＨ−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル］−、−ＮＨ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−Ｓ−、［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−Ｏ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−ＮＨ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル］−Ｏ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−Ｏ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−Ｓ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−Ｓ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−ＮＨ−または−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル］−ＮＨ−であり；
Ｑの炭素原子は、必要に応じて、Ｒで置換され得；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ１０脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ１０脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得；
Ｒ４は、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６から選択され；
各Ｒ５は、独立して、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ５脂肪族から選択され；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ５脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得；
各Ｒは、独立して、Ｈ、ハロ、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、かつ必要に応じて、４個までの置換基で置換され、その各々は、独立して、ハロ；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＣＯＮＲ’２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＣＯＮＲ’２で必要に応じて、置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ＮＲ’２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；ＣＯＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ’；ＯＲ’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２から選択され；
Ｒ３は、独立して、必要に応じて、４個までの置換基で置換され、その各々は、独立して、ハロ；Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ’もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３直鎖または分枝鎖アルキル；Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ’もしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ’；ＯＲ’；ＳＲ’；ＣＯＲ’；Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２；またはＣＮから選択され；
Ｒ’は、水素；（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニルまたはアルキニル；５員〜８員のアリール環系、５員〜８員のヘテロアリール環系または５員〜６員の複素環系から選択され、そのいずれかは、独立して、かつ必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換され得、該置換基は、独立して、ハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから選択され；
但し、式Ｉの化合物では、ＡがＣであり、Ｂが、Ｎであり、Ｙが、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨであり、そしてＲ３が、Ｎ含有ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、アリール、カルボシクリルまたはピリジルではなく；
ＡがＮであり、Ｂが、Ｃであり、Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ３が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである場合、Ｒ１は、１−ピロリンまたは１−インドールではないか；または
ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり、そしてＲ３が、置換フェニルである場合、Ｒ１は、シクロプロピルまたはベンジルではなく；
さらに、但し、式ＩＩの化合物では、ＸがＮであり、ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＣＨ２またはＯであり、Ｒ３が、Ｃ１〜５脂肪族であり、Ｒ４が、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２またはＣ１〜４脂肪族であり、該脂肪族が、置換または非置換ピペラジンまたはピペリジンで置換されている場合、Ｒ１は、ＣＨ３または環系ではなく、該環系は、６員ヘテロアリールを含有するか；または
式ＩおよびＩＩの化合物では、Ｘが、もし存在するなら、Ｎであり、ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｒ１が、Ｃ１〜８脂肪族またはフェニルであり、Ｒ４が、もし存在するなら、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニルであり、そしてＲ３が、置換Ｃ５アルキルまたは４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン置換メチレンであるとき、Ｑは、以下：（ａ）Ｃ１〜１０で必要に応じて置換されたアリール；（ｂ）Ｃ１〜１０脂肪族またはカルボシクリル；および（ｃ）置換されたＣ６アルキルまたはアルケン、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンで置換されたエチルまたはエチレン、Ｈで置換されたＣＨ２Ｏ、Ｃ６〜１０脂肪族、ハロ、フェニル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜８脂肪族もしくはフェニルで置換されたカルボニル、
で同時には置換されない、化合物。
【請求項２】
ＡまたはＢのいずれかが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢの両方が、Ｃである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換アリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、もし存在するなら、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次式：
【化２】
2004536057.tif 000034
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
次式：
【化３】
2004536057.tif 000035
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、１個〜３個の置換基を含有するフェニルまたはピリジルから選択され、該置換基が、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＮＨ２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−４−ピリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、脂肪族、フェニル、ピリジル、チエニルまたはナフチルから選択され、必要に応じて、３個までの置換基を含有し、その各々が、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリル、−ＣＨ２−ピロリジンおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ｎ−ブチル、イソブチル、非置換フェニル、
【化４】
2004536057.tif 000036
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、フェニル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ３、４−ブロモフェニル、シクロヘキサン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−４−フルオロフェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｏ−４−フルオロフェニル、
【化５】
2004536057.tif 000037
から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、表１〜６で示した化合物のいずれか１種から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐ３８を阻害するのに有効な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１６】
患者において、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、脳卒中での再灌流／虚血、心臓麻痺、血管原性障害、臓器低酸素、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集、またはプロスタグランジンエンドペルオキサイドシンターゼ−２に関連した状態を治療または予防する方法であって、該患者に、請求項１５に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記方法が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーまたは成人呼吸窮迫症候群から選択される炎症疾患を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬または移植片対宿主病から選択される自己免疫疾患を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、骨関節炎、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨疾患から選択される破壊性骨障害を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫または多発性骨髄腫から選択される増殖性疾患を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法が、敗血症、敗血ショックまたは細菌性赤痢から選択される感染症を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が、急性肝炎感染、ＨＩＶ感染またはＣＭＶ網膜炎から選択されるウイルス病を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷で引き起こされる神経変性疾患から選択される神経変性疾患を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、脳卒中または心筋虚血、腎虚血、心臓麻痺、臓器低酸素またはトロンビン誘発血小板凝集における虚血／再灌流を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が、浮腫、発熱、痛覚脱失または痛みから選択される、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ−２に関連した状態を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記痛みが、神経筋の痛み、頭痛、癌の痛み、歯痛または関節の痛みから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、固形腫瘍、眼球新血管形成または小児血管腫から選択される血管原性障害を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
ｐ３８媒介疾患を治療または予防する方法であって、前記患者に、請求項１５に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ｐ３８（細胞増殖、細胞死および細胞外刺激に対する応答に関与している哺乳動物プロテインキナーゼ）のインヒビターに関する。本発明はまた、これらのインヒビターを生成する方法に関する。本発明はまた、本発明のインヒビターを含有する薬学的組成物および種々の障害の治療および予防においてそれらの組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、細胞外シグナルに対する種々の細胞応答に関与している。最近では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーが発見されている。このファミリーのメンバーには、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼがあり、これらは、リン酸化により、それらの基質を活性化する［Ｂ．Ｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，ｐｐ．２８９−９８（１９９６）］。ＭＡＰＫは、それ自体、成長因子、サイトカイン、紫外線およびストレス誘発剤を含めた種々のシグナルにより、活性化される。
【０００３】
特に興味深いＭＡＰＫの１つには、ｐ３８がある。サイトカイン抑制性抗炎症剤結合タンパク質（ＣＳＢＰ）およびＲＫとして知られている、ｐ３８は、マウスｐｒｅ−Ｂ細胞から単離され、これらは、リポ多糖（ＬＰＳ）レセプタ、ＣＤ１４を用いて形質移入され、そしてＬＰＳで誘発された。以来、ｐ３８は、ヒトおよびマウスにおいてそれをコードするｃＤＮＡを有するとして、単離され配列決定されている。ｐ３８の活性化は、ストレス（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＵＶ、アニソマイシンまたは浸透圧ショック）およびサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）で刺激した細胞で、観察されている。
【０００４】
ｐ３８キナーゼを阻害すると、ＩＬ−１およびＴＮＦの両方の産生が遮断される。ＩＬ−１およびＴＮＦは、他の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−８）の産生を刺激し、そして急性および慢性の炎症疾患および閉経後骨粗鬆症に関係している［Ｒ．Ｂ．Ｋｉｍｂｌｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１３６，ｐｐ．３０５４−６１（１９９５）］。
【０００５】
この発見に基づいて、ｐ３８は、他のＭＡＰＫと共に、炎症刺激に対する細胞応答（例えば、白血球の蓄積、マクロファージ／単球の活性化、組織再吸収、発熱、急性期応答および好中球増多）の媒介における役割を有する。それに加えて、ＭＡＰＫ（例えば、ｐ３８）は、癌、トロンビン誘発血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および神経変性疾患に関係している。ｐ３８のインヒビターはまた、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ−２の誘発を阻害することにより、痛みを管理する領域に関係している。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの過剰産生に関連した他の疾患は、ＷＯ９６／２１６５４で示されている。
【０００６】
他者によって、既に、ＭＡＰＫを特異的に阻害する薬剤を開発しようと試みられている。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／３１４５１は、ＭＡＰＫ（特に、ｐ３８）を阻害するピラゾール化合物を記述している。しかしながら、これらのインヒビターの効能は、依然として、研究中である。
【０００７】
以下で記述のものを含めて、他のｐ３８インヒビターが生成されている：ＷＯ９８／２７０９８、ＷＯ９９／００３５７、ＷＯ９９／１０２９１、ＷＯ９９／５８５０２、ＷＯ９９／６４４００、ＷＯ００／１７１７５およびＷＯ００／１７２０４。それに加えて、ＷＯ９７／２４３２８、ＷＯ９８／３４９２０、ＷＯ９８／３５９５８および米国特許第５，１４５，８５７号は、治療用途を有するアミノ置換複素環を開示している。しかしながら、開示された治療用途のいずれも、ｐ３８または他のセリン／スレオニンプロテインキナーゼの阻害を含まない。
【０００８】
従って、依然として、ｐ３８活性化に関連した種々の状態を治療する際に有用なｐ３８の他の強力なインヒビター（ｐ３８に特異的なインヒビターを含めて）を開発する必要性が高い。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、ｐ３８の阻害を示す化合物を提供することにより、この問題を検討する。
【００１０】
これらの化合物は、以下の一般式：
【００１１】
【化６】
2004536057.tif 000003
またはこれらの薬学的に受容可能な誘導体を有し、
Ａは、ＮまたはＣＲである。
【００１２】
Ｂは、ＮまたはＣＲである。
【００１３】
Ｘは、ＮまたはＣＨである。
【００１４】
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＨ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＲ、ＯまたはＺである。
【００１５】
Ｚは、ＣＨＯＨ、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル］−、−Ｓ−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−、−ＮＨ−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）］−アルケニル］−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−、−Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−Ｓ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−、−Ｓ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−ＮＨ−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル］−、−ＮＨ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−Ｓ−、［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−Ｏ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−ＮＨ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル］−Ｏ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−Ｏ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−Ｓ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−Ｓ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−ＮＨ−または−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル］−ＮＨ−である。
【００１６】
Ｑの炭素原子は、必要に応じて、Ｒで置換され得る。
【００１７】
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜１０脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得る。
【００１８】
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜１０脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得る。
【００１９】
Ｒ４は、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６から選択される。
【００２０】
各Ｒ５は、別個に、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜５脂肪族から選択され；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜５脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得る。
【００２１】
各Ｒは、別個に、Ｈ、ハロ、または直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００２２】
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、必要に応じて、４個までの置換基で置換され、それらの各々は、別個に、ハロ；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮＲ’２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮＲ’２で必要に応じて、置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ＮＲ’２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；ＣＯＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ’；ＯＲ’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２から選択される。
【００２３】
Ｒ３は、必要に応じて、４個までの置換基で置換され、その各々は、別個に、ハロ；Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３直鎖または分枝鎖アルキル；Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ’；ＯＲ’；ＳＲ’；ＣＯＲ’；Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２；またはＣＮから選択される。
【００２４】
Ｒ’は、水素；（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニルまたはアルキニル；５員〜８員のアリール環系、５員〜８員のヘテロアリール環系または５員〜６員の複素環式環系であって、そのいずれかは、別個に、必要に応じて、該置換基は、別個に、ハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルで置換された１個〜３個の置換基で置換され得る。
【００２５】
但し、式Ｉの化合物では、ＡがＣであり、Ｂが、Ｎであり、Ｙが、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨであり、そしてＲ３が、Ｎ含有ヘテロアリールのとき、Ｒ１は、アリール、カルボシクリルまたはピリジルではない。
【００２６】
ＡがＮであり、Ｂが、Ｃであり、Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ３が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルのとき、Ｒ１は、１−ピロリンでも１−インドールでもない；または
ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり、そしてＲ３が、置換フェニルのとき、Ｒ１は、シクロプロピルでもベンジルでもない。
【００２７】
さらに、但し、式ＩＩの化合物では、ＸがＮであり、ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＣＨ２またはＯであり、Ｒ３が、Ｃ１〜５脂肪族であり、Ｒ４が、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２または置換もしくは非置換のピペラジンもしくはピペリジンで置換されているＣ１〜４脂肪族であるとき、Ｒ１は、ＣＨ３でも６員ヘテロアリールを含有する環系でもなく；または
式ＩおよびＩＩの化合物では、Ｘが、もし存在するなら、Ｎであり、ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｒ１が、Ｃ１〜８脂肪族またはフェニルであり、Ｒ４が、もし存在するならＣ１〜６脂肪族またはフェニルであり、そしてＲ３が、置換Ｃ５アルキルであるかまたは４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン置換メチレンであるとき、Ｑは、以下の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で同時には置換されない：（ａ）Ｃ６〜１０で必要に応じて置換されたアリール；（ｂ）Ｃ１〜１０脂肪族またはカルボシクリル；および（ｃ）置換されたＣ６アルキルまたはアルケン、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンで置換されたエチルまたはエチレン、Ｈで置換されたＣＨ２Ｏ、Ｃ１〜１０脂肪族、ハロ、フェニル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜８脂肪族またはフェニルで置換されたカルボニル。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、本発明のｐ３８インヒビターを含有する薬学的組成物を提供する。これらの組成物は、種々のｐ３８媒介障害（例えば、癌、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス病および神経変性疾患）を治療または予防する方法で、使用され得る。これらの組成物はまた、細胞死および過形成を予防する方法で有用であり、従って、脳卒中での再灌流／虚血、心臓麻痺、および臓器低酸素を治療または予防するのに使用され得る。これらの組成物はまた、トロンビン誘発血小板凝集を予防する方法において有用である。上記方法の各々はまた、本発明の一部である。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物およびこれらの化合物を含有する薬学的組成物を合成する方法を提供する。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
特に指示がない限り、本明細書中で使用する以下の定義を適用すべきである。また、置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合に限って、許容できる。
【００３１】
「脂肪族」との用語は、直鎖または分枝鎖の炭化水素であり、これらは、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含有する炭化水素をいう。例えば、脂肪族基には、置換または非置換の直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる。他に指示がない限り、「脂肪族」との用語は、置換炭化水素および非置換炭化水素の両方をいう。「アルキル」との用語は、１個〜１２個の炭素原子を含有する飽和の直鎖または分枝鎖の両方を意味する。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、２個〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の不飽和単位を含有する直鎖または分枝鎖の両方を包含する。
【００３２】
「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３３】
「ヘテロ原子」との用語は、Ｎ、ＯまたはＳを意味し、窒素またはイオウの任意の酸化形状（例えば、Ｎ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２）および任意の塩基性窒素の四級化形状を含むべきである。
【００３４】
「炭素環式」または「カルボシクリル」との用語は、非芳香族炭素環を意味する。炭素環は、３員〜８員であり得る。さらに、炭素環は、別の環（例えば、複素環式環、アリール環またはヘテロアリール環または他の炭素環）と縮合され得る。炭素環系は、単環式でも二環式でも三環式でもよい。「炭素環」との用語は、飽和であれ不飽和であれ、また、特に述べられていない限り、必要に応じて置換した環をいう。
【００３５】
「複素環式環」または「ヘテロシクリル」との用語は、非芳香族炭素環式環中の１個以上の環炭素が、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）により置換されている非芳香族の複素環式環をいう。当業者は、安定で化学的に適した複素環式環内のヘテロ原子の最大数が、その環の大きさ、不飽和度および原子価により決定されることを認識する。
【００３６】
一般に、複素環式環は、化学的に適して安定である限り、１個〜４個のヘテロ原子を有し得る。この環は、５員、６員、７員もしくは８員であり得、そして／あるいは別の環（例えば、炭素環式環、アリール環、もしくはヘテロアリール環または別の複素環式環）に縮合され得る。複素環式環系は、単環式、二環式または三環式であり得る。本明細書中で使用する「複素環式環」との用語はまた、飽和または不飽和に関らず、他に示されない限り、必要に応じて置換されている。
【００３７】
複素環式環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタリジニル、ベンゾキサン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾキソラン、ベンゾチオランおよびベンゾチアンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アリール」との用語は、５員〜１４員を有する一環式、二環式または三環式の炭素環式芳香環系をいう。「アラルキル」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を含有するアリール基をいい、ここで、このアルキル基は、このアラルキル基を分子の残部に連結する。アラルキル基の例には、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。「アリール」との用語は、他に述べられていない限り、アラルキル環系を包含する。アリール基には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられるが、これらに限定されない。「アリール」、「アリール基」または「アリール環」との用語はまた、他に述べられていない限り、必要に応じて置換された環も意味する。
【００３９】
「ヘテロアリール」との用語は、５員〜１４員を有する一環式、二環式または三環式の複素環式芳香環系を意味する。当業者は、安定で化学的に可能なヘテロアリール環にあるヘテロ原子の最大数が、その環の大きさおよび原子価により決定されることを認識している。一般に、ヘテロアリール環は、化学的に可能で安定である限り、１個〜４個のヘテロ原子を有し得る。「ヘテロアラルキル」との用語は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を含有するヘテロアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、このヘテロアラルキル基を分子の残部に連結する。ヘテロアリールとの用語は、他に述べられていない限り、ヘテロアラルキル環を包含する。ヘテロアリール基には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニルまたは３−チエニルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」との用語はまた、他に述べられていない限り、必要に応じて置換された環も意味する。
【００４０】
縮合多環式ヘテロアリールおよびアリール環系（ここで、炭素環式芳香環またはヘテロアリール環は、１個以上の他の環に縮合される）の例には、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソキサゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。また、本明細書中で使用する「アリール」および「ヘテロアリール」との用語の範囲には、１個以上のアリール環および／またはヘテロアリール環が非芳香族シクロアルキル環または複素環式環（例えば、インダニルまたはテトラヒドロベンゾピラニル）に縮合した基が含まれる。
【００４１】
アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、ハロゲン；ハロアルキル；−ＣＦ３；−Ｒ７；−ＯＲ７；−ＳＲ７、１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；保護したＯＨ（例えば、アシルオキシ）；フェニル（Ｐｈ）；Ｒ７で置換したＰｈ；−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ７で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；−ＣＨ２（Ｐｈ）；Ｒ７で置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）；−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；Ｒ７で置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）；
【００４２】
【化７】
2004536057.tif 000004
から選択される；ここで、各Ｒ７は、別個に、Ｈ、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、非置換５員〜１０員ヘテロアリール環または複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択される；ここで、ｙは、０〜６である；ｚは、０〜１である；そしてＶは、連結基である。Ｒ７は、Ｃ１〜６脂肪族であるとき、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、ハロゲン、−Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択される１個以上の置換基で置換され得る；ここで、各Ｃ１〜４脂肪族は、置換されていない。
【００４３】
脂肪族基、炭素環または非芳香族複素環は、１個以上の置換基を含有し得る。脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものおよび以下から選択される：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ８、＝ＮＮ（Ｒ８）２、＝Ｎ−、ＯＲ８、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ８であり、ここで、各Ｒ８は、独立して、水素、または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基から選択される。Ｒ８は、Ｃ１〜６脂肪族である場合、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシまたはＣＦ３から選択される１個以上の置換基で置換され得る。
【００４４】
非芳香族複素環の窒素上の置換基は、−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ９）２、および−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９から選択され；ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換したフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、または非置換５員〜６員ヘテロアリール環もしくは複素環から選択される。Ｒ９は、Ｃ１〜６脂肪族基またはフェニル環である場合、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、−（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜４脂肪族）、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）または−ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）；ここで、各Ｃ１〜４脂肪族は、置換されていない。
【００４５】
「連結基」または「リンカー」との用語は、ある化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ＊−、−Ｃ（Ｒ＊）２−、−Ｃ（Ｏ）−またはアルキリデン鎖から構成される。このアルキリデン鎖は、飽和または不飽和で、直鎖または分枝のＣ１〜６炭素鎖（これは、必要に応じて、置換されている）であり、ここで、この鎖の２個までの非隣接飽和炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ＊ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＊−、−ＮＲ＊ＮＲ＊−、−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ＊−、−ＳＯ２ＮＲ＊−、または−ＮＲ＊ＳＯ２−によって置き換えられ；ここで、Ｒ＊は、水素または脂肪族から選択される。このアルキリデン鎖上の任意の置換基は、脂肪族基について上で記述したとおりである。
【００４６】
「患者」との用語は、ヒトおよび哺乳動物被験体を含む。
【００４７】
本発明の１つの目的は、以下の一般式を有する化合物、または薬学的に受容可能なその誘導体を提供することにある：
【００４８】
【化１０】
2004536057.tif 000005
ここで：
Ａは、ＮまたはＣＲである。
【００４９】
Ｂは、ＮまたはＣＲである。
【００５０】
Ｘは、ＮまたはＣＨである。
【００５１】
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨＯＨ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＲ、ＯまたはＺである。
【００５２】
Ｚは、ＣＨＯＨ、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル］−、−Ｓ−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−、−ＮＨ−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）］−アルケニル］−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−、−Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−Ｓ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−、−Ｓ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−ＮＨ−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル］−、−ＮＨ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−Ｓ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−Ｏ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−ＮＨ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−Ｏ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−Ｏ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−Ｓ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−Ｓ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−ＮＨ−または−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル］−ＮＨ−である。
【００５３】
Ｑの炭素原子は、必要に応じて、Ｒで置換され得る。
【００５４】
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜１０脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得る。
【００５５】
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜１０脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得る。
【００５６】
Ｒ４は、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６から選択される。
【００５７】
各Ｒ５は、独立して、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜５脂肪族から選択され；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜５脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得る。
【００５８】
各Ｒは、独立して、Ｈ、ハロ、または直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００５９】
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立してかつ必要に応じて、４個までの置換基で置換され、その各々は、独立して、ハロ；必要に応じて、ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮＲ’２で置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル；必要に応じて、ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮＲ’２で置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；Ｒ’；ＮＲ’２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；ＣＯＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ’；ＯＲ’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２から選択される。
【００６０】
Ｒ３は必要に応じて、４個までの置換基で置換され、その各々は独立して、ハロ；必要に応じて、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されたＣ１〜Ｃ３直鎖または分枝アルキル；必要に応じて、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ’；ＯＲ’；ＳＲ’；ＣＯＲ’；Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２；またはＣＮから選択される。
【００６１】
Ｒ’は、水素；（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニルまたはアルキニル；５員〜８員のアリール環系、５員〜８員のヘテロアリール環系または５員〜６員の複素環系から選択され、そのいずれかは、独立してかつ必要に応じて、ハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立して選択される１個〜３個の置換基で、置換され得る。
【００６２】
但し、式Ｉの化合物では、ＡがＣであり、Ｂが、Ｎであり、Ｙが、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨであり、そしてＲ３が、Ｎ含有ヘテロアリールの場合、Ｒ１は、アリール、カルボシクリルまたはピリジルではなく；
ＡがＮであり、ＢがＣであり、ＹがＣ＝Ｏであり、そしてＲ３が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルの場合、Ｒ１は１−ピロリンでも１−インドールでもないか；または
ＡおよびＢが両方ともＣであり、ＹがＣＨＯＨまたはＣＨ２であり、そしてＲ３が置換フェニルの場合、Ｒ１は、シクロプロピルまたはベンジルではない。
【００６３】
さらに、但し、式ＩＩの化合物では、ＸがＮであり、ＡおよびＢが両方ともＣであり、ＹがＣＨ２またはＯであり、Ｒ３がＣ１〜５脂肪族であり、Ｒ４がＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２または置換または非置換のピペラジンまたはピペリジンで置換されたＣ１〜４脂肪族である場合、Ｒ１は、ＣＨ３または６員ヘテロアリールを含有する環系であるか；または
式ＩおよびＩＩの化合物では、Ｘが、存在する場合、Ｎであり、ＡおよびＢが両方ともＣであり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１がＣ１〜８脂肪族またはフェニルであり、Ｒ４が、存在する場合、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニルであり、そしてＲ３が置換Ｃ５アルキルであるかまたは４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン置換メチレンである場合、Ｑは、以下の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で同時には置換されない：（ａ）Ｃ６〜１０で必要に応じて置換されたアリール；（ｂ）Ｃ１〜１０脂肪族またはカルボシクリル；および（ｃ）置換されたＣ６アルキルまたはアルケン、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンで置換されたエチルまたはエチレン、Ｈで置換されたＣＨ２Ｏ、Ｃ１〜１０脂肪族、ハロ、フェニル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜８脂肪族またはフェニルで置換されたカルボニル。
【００６４】
本発明の特定の化合物は、互変異性形状で存在し得、これらの化合物のこのような全ての互変異性形状は、本発明の範囲内であることが、当業者に明らかである。
【００６５】
他に明記しない限り、本明細書中で描写された構造はまた、その構造の全ての立体化学形状（すなわち、各非対称中心に対して、ＲおよびＳの立体配置）を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一立体化学異性体だけでなく、その鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。他に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個以上の同位体に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置き換えること、または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃに富んだ炭素で置き換えることを除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態では、ＡまたはＢのいずれかはＣである。さらに好ましい実施形態では、ＡおよびＢの両方はＣである。他の好ましい実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールである。式ＩおよびＩＩのさらに他の好ましい実施形態では、ＹはＣ（Ｏ）である。式ＩＩおよびＩＩＩの他の好ましい実施形態では、ＸはＮである。
【００６７】
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉａで示される：
【００６８】
【化１１】
2004536057.tif 000006
ここで、Ｒ１およびＲ３は、上で定義されている。なおさらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、１個〜３個の置換基を含有するフェニルまたはピリジルから選択され、そしてＲ３は、０個〜３個の置換基を含有するフェニル、チエニルまたはピリジルから選択される。
【００６９】
本発明の別のさらに好ましい実施形態は、式ＩＩａで示される：
【００７０】
【化１２】
2004536057.tif 000007
ここで、Ｒ１およびＲ３は、上で定義されている。さらに好ましい実施形態では、Ｒ１は、１個〜３個の置換基を含有するフェニルまたはピリジルから選択され、そしてＲ３は、０個〜３個の置換基を含有するフェニル、チエニルまたはピリジルから選択される。
【００７１】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は、１個〜３個の置換基を含有するフェニルまたはピリジルから選択される。さらに好ましくは、該置換基は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＮＨ２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−４−ピリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。なおさらに好ましくは、該置換基の少なくとも１個は、そのオルト位置にある。
【００７２】
Ｒ１については、さらに好ましくは、上記置換基の少なくとも２個（その両方は、オルト位置にある）を含有するフェニルまたはピリジルである。
【００７３】
好ましい実施形態によれば、Ｒ３は、脂肪族、フェニル、ピリジル、チエニルまたはナフチルであり、必要に応じて、３個までの置換基を含有し、その各々は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリル、−ＣＨ２−ピロリジン、および−ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００７４】
好ましいＲ３の一部の具体例には、以下がある：ｎ−ブチル、イソブチル、非置換フェニル、
【００７５】
【化１５】
2004536057.tif 000008
本発明の別の好ましい実施形態によれば、Ｒ４は、もし存在する場合、フェニル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ３、４−ブロモフェニル、シクロヘキサン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−４−フルオロフェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｏ−４−フルオロフェニル、
【００７６】
【化１６】
2004536057.tif 000009
から選択される。
【００７７】
一部の好ましい実施形態を、以下の表１〜６に提供する。
【００７８】
【化１７】
2004536057.tif 000010
2004536057.tif 000011
2004536057.tif 000012
2004536057.tif 000013
2004536057.tif 000014
2004536057.tif 000015
2004536057.tif 000016
別の実施形態によれば、本発明は、上記において特定した化合物を生成する方法を提供する。代表的な合成図式を、以下の実施例１〜９で描写する。
【００７９】
本発明の他の実施形態によれば、本発明のｐ３８インヒビターの活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株でアッセイされ得る。インビトロアッセイには、活性化ｐ３８のキナーゼ活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替インビトロアッセイは、そのインヒビターがｐ３８に結合する性能を定量化し、そして、このインヒビターを結合前に放射標識し、そのインヒビター／ｐ３８複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することによるか、または競合実験（この場合、新しいインヒビターは、公知の放射リガンドに結合したｐ３８と共にインキュベートされる）を実行することによるかのいずれかで、測定され得る。
【００８０】
本発明の化合物の阻害効果の細胞培養アッセイは、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８（これは、全血中、またはインヒビターで処理した細胞内の細胞画分中に産生される）の量を、ネガティブコントロールで処理した細胞と比較して、決定し得る。これらのサイトカインのレベルは、市販のＥＬＩＳＡを使用することにより、決定され得る。
【００８１】
本発明のｐ３８インヒビターの阻害活性を決定するのに有用なインビボアッセイは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ誘発アジュバント関節炎を患うラットの後足浮腫の抑制である。これは、Ｊ．Ｃ．Ｂｏｅｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，ｐｐ．３９２９−３７（１９９６）で記述されており、その開示は、本明細書中で参考として援用されている。本発明のｐ３８インヒビターはまた、Ａ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７９，ｐｐ．１４５３−６１（１９９６）で記述されているように、関節炎、骨再吸収、内毒素ショックおよび免疫機能の動物モデルでアッセイされ得、その開示は、本明細書中で参考として援用されている。
【００８２】
これらのｐ３８インヒビターまたはそれらの薬学的に受容可能な塩は、動物またはヒトに投与する薬学的組成物に処方され得る。ｐ３８媒介性状態を治療または予防するのに有効な量のｐ３８インヒビターと薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物は、本発明の別の実施形態である。
【００８３】
本明細書中で使用する「ｐ３８媒介性状態」とは、ｐ３８がある役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。これは、ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６またはＩＬ−８の過剰産生により引き起こされることが知られている状態を含む。このような状態には、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、脳卒中での再灌流／虚血、心臓麻痺、血管原性障害、臓器低酸素、血管過形成、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ合成酵素−２関連状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本発明の化合物により治療または予防され得る炎症疾患には、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本発明の化合物で治療または予防され得る自己免疫疾患としては、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬および移植片  対  宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明の化合物で治療または予防され得る破壊性骨障害としては、骨粗鬆症、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明の化合物で治療または予防され得る増殖性疾患としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の化合物で治療または予防され得る血管原性障害としては、固形腫瘍、眼球新脈管形成および小児血管腫が挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物で治療または予防され得る感染症には、敗血症、敗血ショックおよび細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明の化合物で治療または予防され得るウイルス病としては、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含めて）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明の化合物で治療または予防され得る神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または神経変性疾患（これは、外傷により引き起こされる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「ｐ３８媒介性状態」には、また、脳卒中、心臓麻痺、心筋虚血、臓器低酸素、血管過形成、心臓肥大、およびトロンビン誘発血小板凝集における虚血／再灌流が挙げられる。
【００９３】
それに加えて、本発明のｐ３８インヒビターはまた、前炎症（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）誘発性タンパク質（例えば、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）；これはまた、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも呼ばれている）の発現を阻害できる。従って、本発明の化合物で治療できる他の「ｐ３８媒介性状態」としては、浮腫、痛覚脱失、発熱および痛み（例えば、神経筋の痛み、頭痛、癌の痛み、歯の痛みおよび関節の痛み）が挙げられる。
【００９４】
本発明のｐ３８インヒビターで治療または予防され得る疾患はまた、その疾患の原因であると考えられるサイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８）により、都合良く分類され得る。
【００９５】
それゆえ、ＩＬ−１媒介疾患または状態としては、慢性関節リウマチ、骨関節炎、脳卒中、内毒血症および／または毒素ショック症候群、内毒素により誘発される炎症反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、糖尿病、膵臓β−細胞疾患およびアルツハイマー病が挙げられる。
【００９６】
ＴＮＦ媒介疾患または状態としては、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収疾患、再灌流傷害、移植片  対  宿主反応、異系移植片拒絶、感染が原因の発熱および筋肉痛、感染に対する２次的な悪質液、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎またはピレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）が挙げられる。ＴＮＦ媒介性疾患としては、また、ウイルス感染（例えば、ＨＩＶ、ＣＭＶ、インフルエンザおよびヘルペス）；および動物のウイルス感染（例えば、レンチウイルス感染（これには、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエジ（ｍａｅｄｉ）ウイルスが含まれるが、これらに限定されない）；またはレトロウイルス感染（これには、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスが含まれる））が挙げられる。
【００９７】
ＩＬ−８媒介性疾患または状態としては、大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再灌流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎）が挙げられる。
【００９８】
それに加えて、本発明の化合物は、ＩＬ−１またはＴＮＦにより、引き起こされるか悪化される状態を局所的に治療または予防するのに使用され得る。このような状態としては、炎症した関節、湿疹、乾癬、炎症性皮膚状態（例えば、日焼け）、炎症性眼状態（例えば、結膜炎、ピレシスおよび痛み）および炎症を伴う他の状態が挙げられる。
【００９９】
「薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグには、本発明の化合物を哺乳動物に投与したとき（例えば、経口投与した化合物を血液に急速に吸収させることにより）、このような化合物の生体利用能を高めたもの、または親種と比較して、親化合物の生体隔室（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）（例えば、脳またはリンパ系）への送達を高めたものがある。
【０１００】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基が挙げられる。適当な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用できる。適当な塩基から誘導した塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ１〜４アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。
【０１０２】
薬学的に受容可能な塩には、有機カルボン酸（例えば、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、イソチオン酸、ラクトビオン酸、ｐ−アミノ安息香酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸およびピロリン酸）の塩が挙げられる。
【０１０３】
好ましい塩には、塩酸、硫酸、酢酸、コハク酸、クエン酸およびアスコルビン酸から形成される塩が挙げられる。
【０１０４】
これらの薬学的組成物で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したレザバを介して投与できる。本明細書中で使用する場合、「非経口的」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的、腹腔内または静脈内で投与される。
【０１０６】
本発明の組成物の無菌の注射可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って処方できる。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の非揮発性油が使用されている。この目的には、任意のブランドの非揮発性油が使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）または類似の分散剤（これらは、乳濁液または懸濁液を含めた薬学的に受容可能な投薬形態を処方する際に、通常使用される）を含有できる。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）または生体利用能エンハンサー（これらは、薬学的に受容可能な固体、液体または他の投薬形態を製造する際に、通例使用される）もまた、処方の目的のために、使用できる。
【０１０７】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、投与できる。経口用途のための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、典型的に、添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口用途に水性懸濁液が必要なとき、その活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味料、香料または着色剤をまた添加してもよい。
【０１０８】
あるいは、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これらは、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて薬物を放出する）と混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０９】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官（目、皮膚または下部腸道の疾患を含めて）を含むとき、局所的に投与できる。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。
【０１１０】
下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤処方（上記を参照のこと）により、または適当な浣腸処方にて影響され得る。局所的な経皮パッチもまた、使用できる。
【０１１１】
局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、１種以上のキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で処方できる。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当なローションまたはクリームで処方できる。適当なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
眼科用途には、この薬学的組成物は、防腐剤（例えば、ベンジルアルコニウムクロライド）と共にまたはそれなしのいずれかで、ｐＨを調整したアイソトニック無菌生理食塩水の微細化懸濁液として、または好ましくは、ｐＨを調整したアイソトニック無菌生理食塩水の溶液として、処方できる。あるいは、眼科用途には、この薬学的組成物は、軟膏（例えば、ペトロラタム）に処方できる。
【０１１３】
本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の当該技術分野で周知の技術に従って、調製され、生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製できる。
【０１１４】
単一投薬形態を製造するキャリア物質と組み合わされ得るｐ３８インヒビターの量は、治療する患者および特定の投与様式に依存して変わる。好ましくは、これらの組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の間の投薬量のインヒビターが投与できるように、処方されるべきである。
【０１１５】
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、および処置する医師の判断、ならびに処置される特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解できるはずである。インヒビターの量もまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１１６】
別の実施形態によれば、本発明は、ｐ３８媒介状態を治療または予防する方法を提供し、該方法は、上記薬学的組成物の１つを患者に投与する工程を包含する。本明細書中で使用する場合「患者」との用語は、動物、好ましくは、ヒトを意味する。
【０１１７】
好ましくは、この方法は、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、変性疾患、アレルギー、脳卒中での再灌流／虚血、心臓麻痺、脈管原性障害、器官低酸素、脈管過形成、心臓肥大およびトロンビン誘発血小板凝集から選択される状態を治療または予防するのに使用される。
【０１１８】
別の実施形態によれば、本発明のインヒビターは、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦが媒介する疾患または状態を治療または予防するのに使用される。このような状態は、上で記述されている。
【０１１９】
治療または予防される特定のｐ３８媒介状態に依存して、さらなる薬物（これは、通常、その状態を治療または予防するために投与される）は、本発明のインヒビターと共に投与され得る。例えば、増殖性疾患を治療するために、本発明のｐ３８インヒビターと組み合わせて、化学療法剤または他の抗増殖剤が組み合わされ得る。
【０１２０】
これらのさらなる薬剤は、複数投薬レジメンの一部として、このｐ３８インヒビター含有組成物から、別々に、投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一投薬形態の一部であり得、単一組成物中にて、このｐ３８インヒビターと共に混合され得る。
【０１２１】
本明細書中に記載される発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのためのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことを理解すべきである。
【実施例】
【０１２２】
（実施例１）
（［６−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）ピリジン−３−イル］アリールメタノンの合成）
【０１２３】
【化１８】
2004536057.tif 000017
水素化ナトリウム（１．９当量［ｅｑ．］）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ／ｇ）攪拌懸濁液に、室温で、２，６−ジフルオロアニリン（１．５当量）のＴＨＦ（８ｍｌ／ｇ）溶液を滴下した。得られた混合物を、室温で、３０分間攪拌した。２，５−ジブロモピリジン（１．０当量）のＴＨＦ（８ｍｌ／ｇ）溶液を加え、得られた混合物を、室温で、１０分間攪拌した後、一晩で、６５℃まで加熱した。その反応物を冷却し、水でクエンチし、そしてジエチルエーテルの３部分で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、所望生成物を得た。さらに精製する必要はなかった。
【０１２４】
【化１９】
2004536057.tif 000018
水素化ナトリウム（２当量）の厳密に脱気したＴＨＦ（約２０ｍＬ／ｇ）攪拌溶液に、０℃で、（５−ブロモピリジン−２−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）−アミンのＴＨＦ（約１０ｍＬ／ｇ）溶液を滴下した。この溶液を、１時間にわたって、室温までゆっくりと暖め、その後、その溶液を−７８℃まで冷却した。１５分間にわたって、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で約１．６Ｍ、１．１当量）を滴下し、得られた溶液を、−７８℃で、１時間攪拌した。この「ジアニオン」溶液を、次いで、冷却したカニューレを経由して、−７８℃で、適当なメトキシアリールカルボニル（１．１当量）のＴＨＦ（約１０ｍＬ／ｇ）溶液に加えた。−７８℃で少なくとも５時間攪拌した後、その反応物を、−７８℃で、塩化アンモニウムの含メタノール溶液でクエンチし、そして室温までゆっくりと暖めた。この溶液を、酢酸エチルと水との間で分配した（等用量、約２５ｍＬ／ｇの２−（２，６−ジフルオロ）アニリン−５−ブロモピリジンを使用して）。その有機層を除去し、その水層を酢酸エチルで再抽出した（約２５ｍＬ／ｇ）。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液（約２５ｍＬ／ｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗反応生成物を得、これを、典型的には、溶離液として種々の割合の酢酸エチル：ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２５】
当業者は、本明細書の教示に従って、他のアリールメタノンを合成し得る。例えば、異なるＲ１を有する化合物を調製するために、（２，６−ジフルオロフェニル）−アミン以外を使用し得る。さらに、Ｒ１にヘテロアリールを有する本発明の化合物を合成するために、ヘテロアリールメタノンを使用し得る。
【０１２６】
（実施例２）
（２−（２，６−ジフルオロ）アニリン−５−アルキル−ピリジンの合成）
【０１２７】
【化２０】
2004536057.tif 000019
これらの化合物は、求電子試薬としてヨウ化アルキル（１．１当量）を使用したこと以外は、図式１で上で示したアリールケトンについて生成し、その「ジアニオン」溶液に直接加えた。その反応物は、低温クエンチングが必要なく、ワークアップ前に、一晩にわたって、室温まで暖めた。当業者は、本明細書の教示に従って、他のアルキルケトンを合成し得る。
【０１２８】
（実施例３）
（２−（２，６−ジフルオロ）アニリン−５−アリールスルフェニル／アリールスルフィニル／アリールスルホニル−ピリジンの合成）
【０１２９】
【化２１】
2004536057.tif 000020
これらの化合物は、求電子試薬として適当なイオウ求電子試薬（スルフェニル−ピリジンに対してジアリールジスルフィドまたはスルホニル−ピリジンに対してハロゲン化アリールスルホニル）（１．１当量）を使用したこと以外は、図式１で上で示したアリールケトンについて生成し、その「ジアニオン」溶液に直接加えた。その反応物を、ワークアップ前に、−７８℃で、塩化アンモニウムの含メタノール溶液でクエンチした。スルフィニル−ピリジンは、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ；約５０重量％の１．１当量）を使用して、０℃で、対応するスルフェニル−ピリジンを酸化することにより、合成した。当業者は、本明細書の教示に従って、他のアリールスルフェニルピリジン、アリールスルフィニルピリジンおよびアリールスルホニルピリジン、またはヘテロアリールスルフェニルピリジン、ヘテロアリールスルフィニルピリジンまたはヘテロアリールスルホニルピリジンを合成し得る。
【０１３０】
（実施例４）
（Ａ部：（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ヨードピリジン−２−イル）−アミンの合成）
【０１３１】
【化２２】
2004536057.tif 000021
水素化ナトリウム（２当量）の厳密に脱気したＴＨＦ（約５０ｍＬ／ｇ）攪拌溶液に、０℃で、（２，６−ジフルオロフェニル）−（５−ブロモピリジン−２−イル）−アミン（１当量）のＴＨＦ（約１５ｍＬ／ｇ）溶液を滴下した。この溶液を、１時間にわたって、室温までゆっくりと暖め、その後、その溶液を−７８℃まで冷却した。１５分間にわたって、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中で約１．６Ｍ、１．１当量）を滴下し、得られた溶液を、−７８℃で、１時間攪拌した。塩化亜鉛／ＴＭＥＤＡ錯体（これは、Ｉｓｏｂｅら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９７７，６７９によって記載されるように調製された）を、固形物として、一度に加え、その溶液を、３０分間にわたって、０℃まで暖め、そして０℃で、さらに１時間攪拌した。ヨウ素（１．１当量）のＴＨＦ（約１０ｍＬ／ｇ）溶液を加え、その溶液を、室温まで暖めた。室温で少なくとも１時間攪拌した後、その反応物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。この溶液をジエチルエーテルで抽出した（約５０ｍＬ／ｇの５−ブロモピリジン−２−イル−（２，６−ジフルオロフェニル）−アミンを使用して、３回）。合わせた有機層を、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（約５０ｍＬ／ｇ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（約５０ｍＬ／ｇ）および水（約５０ｍＬ／ｇ）で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、橙色オイルとして、粗反応生成物を得た。溶離液として１０％酢酸エチル：ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製すると、約５０％の収率で、（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ヨードピリジン−２−イル）−アミン（Ｒｆ  ０．２２）が得られた。
【０１３２】
（Ｂ部：（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ビニルピリジン−２−イル）−アミンの合成）
【０１３３】
【化２３】
2004536057.tif 000022
トルエン（約８０ｍＬ／ｇ）中の（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ヨードピリジン−２−イル）−アミンおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４（約１０モル％）の混合物に、室温で、トリブチルビニルスズ（１．１当量）を加えた。その反応物をＮ２雰囲気に置き、そして一晩で、８０℃まで加熱した。その溶液を冷却し、酢酸エチル（約８０ｍＬ／ｇ）で希釈し、そしてセライトのパッドで濾過した。このセライトを、酢酸エチルのさらなる部分で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、粗反応生成物を得た。溶離液として１０％酢酸エチル：ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製すると、６６％の収率で、（２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ビニル−ピリジン−２−イル）−アミン（Ｒｆ  ０．１４）が得られた。
【０１３４】
（Ｃ部：（２，６−ジフルオロフェニル）−（５−アルキニルピリジン−２−イル）−アミンの合成）
【０１３５】
【化２４】
2004536057.tif 000023
ヨウ化銅（Ｉ）（約５モル％）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（約５モル％）の混合物に、室温で、２−（２，６−ジフルオロ）アニリン−５−ヨード−ピリジンのトリエチルアミン（約２５ｍＬ／ｇ）溶液を加えた。その反応物をＮ２雰囲気に置き、そして適当なアルキン（１．１当量）を滴下した。この反応物を、一晩で、室温または５０℃（そのアルキンに依存して）で攪拌した。その溶液を冷却し、１０％塩酸水溶液上に注いだ（約２５０ｍＬ／ｇの２−（２，６−ジフルオロ）アニリン−５−ヨード−ピリジンを使用した）。その水層をジエチルエーテル（約５００ｍＬ／ｇで２回）で抽出し、その有機層を飽和ブライン水溶液（約５００ｍＬ／ｇ）で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗反応生成物を得、これを、溶離液として種々の割合の酢酸エチル：ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製した。当業者は、本明細書の教示に従って、他のアルキニルピリジニルアミンを合成し得る。
【０１３６】
（実施例６）
（Ａ部：（６−クロロピリダジン−３−イル）−（２，６−ジフルオロフェニル）−アセトニトリルの合成）
【０１３７】
【化２５】
2004536057.tif 000024
適当なフェニルアセトニトリルの厳密に脱気したＴＨＦ（約１０ｍＬ／ｇ）攪拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ（１．１当量）１Ｍ溶液を滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、３，６−ジクロロピリダジン（１当量）の厳密に脱気したＴＨＦ（約１０ｍＬ／ｇ）溶液を加えた。この溶液を室温で１７時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（約２０ｍＬ／ｇ）でクエンチした。この混合物を濾過し、その沈殿物を酢酸エチル（約２０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。その濾液に、水（約２０ｍＬ／ｇ）を加え、その有機層を集め、その水層を酢酸エチル（約２０ｍＬ／ｇ）で再抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液（約２０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗反応生成物を得、これを、溶離液として種々の割合の酢酸エチル：ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１３８】
（Ｂ部：２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−アセトアミドの合成）
【０１３９】
【化２６】
2004536057.tif 000025
２−アリール−２−（６−クロロ−ピリダジン−２，３−イル）アセトニトリル（１当量）を、室温で、濃硫酸（約１０ｍＬ／ｇ）に溶解し、その溶液を９０℃まで加熱し、この温度で、１５分間維持した。次いで、その反応混合物を、粉砕した氷にゆっくりと注いだ（約２５ｇ／ｇの２−アリール−２−（６−クロロ−ピリダジン−２，３−イル）アセトニトリルを使用した）。酢酸エチル（約２５ｍＬ／ｇ）を加え、その有機層を集め、その水層を酢酸エチル（約２５ｍＬ／ｇ）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、反応生成物を得、これは、典型的には、さらに精製する必要がなかった。
【０１４０】
（実施例７）
（方法Ａ：塩基として水素化ナトリウムを使用する２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（６−アリールスルファニル−ピリダジン−３−イル）−アセトアミドの合成）
【０１４１】
【化２７】
2004536057.tif 000026
水素化ナトリウム（１．３当量）の無水ＴＨＦ（約２００ｍＬ／ｇ）攪拌懸濁液に、室温で、Ｎ２下にて、適当なチオフェノール（１．３当量）の無水ＴＨＦ（約５０ｍＬ／ｇ）溶液を滴下した。この溶液を、室温で、３０分間攪拌し、その後、２−アリール−２−（６−クロロ−ピリダジン−２，３−イル）アセトアミド（１当量）の無水ＴＨＦ（約５０ｍＬ／ｇ）溶液を加えた。次いで、この溶液を、１７時間にわたって、６５℃まで加熱した。その反応物を冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液およびジクロロメタン（ＤＣＭ；等容量、約１００ｍＬ／ｇの２−アリール−２−（６−クロロピリダジン−２，３−イル）アセトアミドを使用した）を加えた。その有機層を集め、その水層をＤＣＭ（約１００ｍＬ／ｇ）で再抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液（約１００ｍＬ／ｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗反応生成物を得、これを、典型的には、溶離液として種々の割合の酢酸エチル：ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製した。当業者は、本明細書の教示に従って、類似の化合物（例えば、Ｒ３にヘテロアリール基を含む化合物）を合成し得る。それに加えて、当業者は、本明細書の教示に従って、置換アミド（一置換アミドまたは二置換アミド）を含有する類似の化合物を合成し得る。
【０１４２】
（方法Ｂ：塩基としてＫ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅを使用する２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（６−アルキルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−アセトアミドの合成（Ｆｕｊｉｍｏｔｏら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９９，４０，５５６５））
【０１４３】
【化２８】
2004536057.tif 000027
適当なチオール（１．１当量）の無水ＤＭＥ（約１００ｍＬ／ｇ）攪拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、Ｋ−ＳｅｌｅｃｔｒｉｄｅのＴＨＦ（１．１当量）１Ｍ溶液を滴下した。その溶液を０℃で３０分間攪拌し、その後、２−アリール−２−（６−クロロ−ピリダジン−２，３−イル）アセトアミド（１当量）の無水ＤＭＥ（約５０ｍＬ／ｇ）溶液を加えた。この溶液を室温まで暖め、そして１７時間攪拌した。水酸化ナトリウムおよび酢酸エチル（等容量、約１００ｍＬ／ｇの２−アリール−２−（６−クロロ−ピリダジン−２，３−イル）アセトアミドを使用した）の１Ｍ水溶液を加えた。その有機層を集め、その水層を酢酸エチル（約１００ｍＬ／ｇ）で再抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液（約１００ｍＬ／ｇ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗反応生成物を得、これを、典型的には、溶離液として種々の割合の酢酸エチル：ヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製した。当業者は、本明細書の教示に従って、類似の化合物（特に、アルカンチオール）を合成し得る。当業者は、本明細書の教示に従って、置換アミド（一置換アミドまたは二置換アミド）を含有する類似の化合物を合成し得る。
【０１４４】
（実施例８）
（２−アリール−２−（６−チオアリール／チオアリール−ピリダジン−２，３−イル）アセトアミドの酸化）
【０１４５】
【化２９】
2004536057.tif 000028
２−アリール−２−（６−チオフェニル−ピリダジン−２，３−イル）アセトアミド（１当量）の無水ＤＣＭ（約１００ｍＬ／ｇ）攪拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、ｍ−ＣＰＢＡ（約５０重量％を１．１当量）の無水ＤＣＭ（約５０ｍＬ／ｇ）溶液を滴下した。この溶液を、１７時間にわたって、室温までゆっくりと暖めた。飽和炭酸ナトリウム水溶液（約１００ｍＬ／ｇの２−アリール−２−（６−チオアリール／チオアリール−ピリダジン−２，３−イル）アセトアミドを使用した）を加えた。その有機層を除去し、その水層をＤＣＭ（約１００ｍＬ／ｇ）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、反応生成物を得、これは、さらに精製しなかった。当業者は、本明細書の教示に従って、類似の化合物を合成し得る。
【０１４６】
（実施例９）
（ｐ３８インヒビター化合物１０１（６−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−フェニルメタノン）の合成）
メトキシアリールカルボニルとして安息香酸メチルを使用して、実施例１に従って、化合物１０１を合成した。
【０１４７】
（実施例１０）
（昆虫細胞でのｐ３８キナーゼのクローニング）
ヒトｐ３８キナーゼの２種のスプライス改変体であるＣＳＢＰ１およびＣＳＢＰ２を同定した。テンプレートとしてＨｅＬａ細胞ライブラリ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して、特定のオリゴヌクレオチドプライマーを使用し、ＣＳＢＰ２  ｃＤＮＡのコード化領域を増幅した。そのポリメラーゼ鎖反応産物を、ｐＥＴ−１５ｂベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ）にクローン化した。ｐＥＴ１５ｂ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８のＸｂａＩ−ＢａｍＨＩフラグメントを、プラスミドｐＶＬ１３９２（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）にある相補部位にサブクローン化することにより、バキュロウイルス転写ベクターであるｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を構築した。
【０１４８】
プラスミドｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８は、ＤＮＡ配列決定により、および発現したタンパク質のＮ−末端配列決定により確認されるように、２３個の残基ペプチド（ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥ；ここで、ＬＶＰＲＧＳは、トロンビン切断部位を表す）からなる組換えタンパク質（これは、インフレームで、ｐ３８のＮ−末端に融合した）の合成を指示した。Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ９）昆虫細胞（ＡＴＣＣ）の単層培養物を、ＴＮＭ−ＦＨ培地（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）（これは、２７℃で、Ｔ−フラスコ中にて、１０％ウシ胎児血清で補足した）で維持した。対数期のＳｆ９細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｎｉｃａ核の多核体病ウイルス（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）および転写ベクターｐＶＬ−（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の直鎖ウイルスＤＮＡと共に共トランスフェクトした。１％低融解アガロースを使用してプラークアッセイにより、個々の組換えバキュロウイルスクローンを精製した。
【０１４９】
（実施例１１）
（組換えｐ３８キナーゼの発現および精製）
Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ  ｎｉ（Ｔｎ−３６８）Ｈｉｇｈ−Ｆｉｖｅ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、２７℃で、振盪フラスコにて、Ｅｘｃｅｌ−４０５タンパク質なし培地（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）中の懸濁液で増殖した。１．５×１０６細胞／ｍｌの密度での細胞を、５の感染効率で、上記組換えバキュロウイルスに感染した。組換えｐ３８の発現レベルを、ウサギ抗−ｐ３８抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用する免疫ブロットにより、モニターした。ｐ３８の発現レベルがその最大値に達したとき、その細胞塊を感染の７２時間後に回収した。
【０１５０】
（Ｈｉｓ）６−タグ化ｐ３８を発現する細胞に由来の凍結細胞ペーストを、５容量のＢｕｆｆｅｒ  Ａ（５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４  ｐＨ８．０、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０％グリセロールおよび０．２ｍＭ  ＰＭＳＦ）中で解凍した。これらの細胞をマイクロフリューイダイザーにて機械的に破壊した後、その溶解物を、３０，０００×ｇで、３０分間遠心分離した。その上澄み液を、バッチごとに、４℃で、３〜５時間にわたって、Ｔａｌｏｎ（商標）（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）金属アフィニティー樹脂を使って、２〜４ｍｇの予想ｐ３８あたり樹脂１ｍｌの割合で、４℃でインキュベートした。この樹脂を、５００×ｇで５分間にわたる遠心分離により沈降し、そしてバッチごとに、Ｂｕｆｆｅｒ  Ａで穏やかに洗浄した。この樹脂をスラリーにし、そしてカラム（約２．６×５．０ｃｍ）に注ぎ、そしてＢｕｆｆｅｒ  Ａ＋５ｍＭイミダゾールで洗浄した。
【０１５１】
この（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を、Ｂｕｆｆｅｒ  Ａ＋１００ｍＭイミダゾールで溶出し、引き続いて、２リットルのＢｕｆｆｅｒ  Ｂ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、５％グリセロール、２ｍＭ  ＤＴＴ）に対して、４℃で、一晩透析した。そのＨｉｓ６タグを、１ｍｇのｐ３８あたり１．５単位のトロンビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を加えて２０℃で２〜３時間インキュベートすることにより、除去した。このトロンビンを、０．２ｍＭのＰＭＳＦを加えることによりクエンチし、次いでその全サンプルを、２ｍｌのベンズアミジンアガロース（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）カラム上に装填した。
【０１５２】
その貫流画分を、Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ＋０．２ｍＭ  ＰＭＳＦで予め平衡化した２．６×５．０ｃｍのＱ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラム上に直接装填した。このｐ３８を、２０カラム容量の線形勾配で、Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ中の０．６Ｍ  ＮａＣｌに溶出した。溶出したタンパク質のピークをプールし、そして４℃で、Ｂｕｆｆｅｒ  Ｃ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５％グリセロール、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＰＭＳＦ）で、一晩透析した。
【０１５３】
透析したタンパク質を、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ（Ａｍｉｃｏｎ）にて、３〜４ｍｌまで濃縮し、そして２．６×１００ｃｍのＳｅｐｈａｃｒｙｌ  Ｓ−１００ＨＲ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムに適用した。このタンパク質を、３５ｍｌ／時間の流速で溶出した。その主なピークをプールし、２０ｍＭ  ＤＴＴに調整し、１０〜８０ｍｇ／ｍｌに濃縮し、そしてアリコートにて、−７０℃で凍結するか、または直ちに使用した。
【０１５４】
（実施例１２）
（ｐ３８の活性化）
ｐ３８を、０．５ｍｇ／ｍｌのｐ３８を、２０℃で、３０分間にわたって、Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ＋ｌ０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＡＴＰ、０．２ｍＭ  Ｎａ２ＶＯ４中にて、０．００５ｍｇ／ｍｌのＤＤ−二重変異体であるＭＫＫ６と併用することにより、活性化した。次いで、その活性化混合物を１．０×１０ｃｍのＭｏｎｏＱカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上に装填し、そして線形２０カラム容量勾配で、Ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ中の１．０Ｍ  ＮａＣｌまで溶出した。活性化したｐ３８を、ＡＤＰおよびＡＴＰ後に、溶出した。活性化したｐ３８ピークをプールし、そしてＢｕｆｆｅｒ  Ｂ＋０．２ｍＭ  Ｎａ２ＶＯ４に対して透析して、そのＮａＣｌを除去した。透析したタンパク質を、４．０Ｍストック溶液を加えることにより、１．１Ｍリン酸カリウムに調整し、そして１．０×１０ｃｍのＨＩＣ（Ｒａｉｎｉｎ  Ｈｙｄｒｏｐｏｒｅ）カラム（これは、Ｂｕｆｆｅｒ  Ｄ（１０％グリセロール、２０ｍＭ  β−グリセロホスフェート、２．０ｍＭ  ＤＴＴ）＋１．１ＭＫ２ＨＰＯ４で予め平衡化した）上に装填した。そのタンパク質を、２０カラム容量の線形勾配で、Ｂｕｆｆｅｒ  Ｄ＋５０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４まで溶出した。その二重ホスホリル化ｐ３８を、その主なピークとして溶出し、そしてＢｕｆｆｅｒ  Ｂ＋０．２ｍＭ  Ｎａ２ＶＯ４に対して透析するためにプールした。活性化したｐ３８を、−７０℃で保存した。
【０１５５】
（実施例１３）
（ｐ３８阻害アッセイ）
Ａ．ＥＧＦレセプタペプチドのホスホリル化の阻害
このアッセイは、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１０％グリセロールおよび１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６）の存在下にて、実行した。典型的なＩＣ５０決定のために、上記成分の全てを含有するストック溶液を調製し、そしてｐ３８（５ｎＭ）を活性化した。このストック溶液をバイアルに等分した。各バイアルに、一定量のＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビター（反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、５％であった）を導入し、混合し、そして室温で、１５分間インキュベートした。各バイアルに、２００μＭの最終濃度まで、ＥＧＦレセプタペプチドであるＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（ｐ３８触媒キナーゼ反応（１）でのホスホリルアクセプター）を加えた。このキナーゼ反応をＡＴＰ（１００μＭ）で開始し、これらのバイアルを、３０℃で、インキュベートした。３０分後、これらの反応を、等容量の１０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でクエンチした。
【０１５６】
このホスホリル化ペプチドを、ＨＰＬＣ分析により定量した。非ホスホリル化ペプチドからのホスホリル化ペプチドの分離を、水およびアセトニトリルの二成分勾配を使う逆相カラム（Ｄｅｌｔａｐａｋ、５μｍ、Ｃ１８  １００Ｄ、Ｐａｒｔ  ｎｏ．０１１７９５）で達成し、各々は、０．１％ＴＦＡを含有していた。ＩＣ５０（５０％の阻害を生じるインヒビターの濃度）を、インヒビター濃度に対して残留している活性割合（％）をプロットすることにより、決定した。
【０１５７】
Ｂ．ＡＴＰアーゼ活性の阻害
このアッセイを、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１０％グリセロールおよび１００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６）の存在下にて、実行する。典型的なＫｉを決定するために、活性化ｐ３８反応のＡＴＰアーゼ活性におけるＡＴＰに対するＫｍは、インヒビターの非存在下および２つの濃度のインヒビターの存在下にて、決定する。上記成分および活性化ｐ３８の全て（６０ｎＭ）を含有するストック溶液を調製する。このストック溶液をバイアルに等分する。各バイアルに、一定量のＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のインヒビター（反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、２．５％であった）を導入し、混合し、そして室温で、１５分間インキュベートする。種々の濃度のＡＴＰを加えることにより、この反応を開始し、次いで、３０℃でインキュベートする。３０分後、これらの反応を、５０μｌのＥＤＴＡ（０．１Ｍの最終濃度）（ｐＨ８．０）でクエンチする。ｐ３８  ＡＴＰアーゼ活性、ＡＤＰの生成物を、ＨＰＬＣ分析により定量する。
【０１５８】
ＡＴＰからのＡＤＰの分離は、以下の組成の二成分溶媒勾配を使う逆相カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ、ＬＣ−１８、３μｍ、ｐａｒｔ  ｎｏ．５−８９８５）で達成する：Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ａ−８ｍＭの硫酸テトラブチルアンモニウム水素（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，カタログｎｏ．Ｔ−７１５８）を含有する０．１Ｍリン酸緩衝液、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｂ−３０％メタノールを有するＳｏｌｖｅｎｔ  Ａ。
【０１５９】
Ｋｉは、インヒビターおよびＡＴＰの濃度の関数としての速度データから決定する。
【０１６０】
本発明のｐ３８インヒビターは、ｐ３８のＡＴＰアーゼ活性を阻害する。
【０１６１】
本発明の特定化合物のｐ３８阻害活性を、表７で示す。ｐ３８キナーゼのＩＣ５０値については、「＋＋＋」は、１μＭ以下を表し、「＋＋」は、１．０μＭと１０μＭの間を表し、そして「＋」は、１０μＭ以上を表す。ｐ３８キナーゼのＫｉ値については、「＋＋＋」は、１μＭ以下を表し、「＋＋」は、１．０μＭと１０μＭの間を表し、そして「＋」は、１０μＭ以上を表す。
【０１６２】
（表７）
【０１６３】
【化３０】
2004536057.tif 000029
2004536057.tif 000030
2004536057.tif 000031
2004536057.tif 000032
Ｃ．ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣｓでのＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生の阻害
インヒビターを、ＤＭＳＯにて、２０ｍＭストックから連続希釈した。少なくとも６つの連続希釈物を調製した。次いで、４μｌのインヒビター希釈物を１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０媒体／１０％ウシ胎児血清に加えることにより、４×インヒビターストックを調製した。この４×インヒビターストックは、８０μＭ、３２μＭ、１２．８μＭ、５．１２μＭ、２．０４８μＭ、０．８１９μＭ、０．３２８μＭ、０．１３１μＭ、０．０５２μＭ、０．０２１μＭなどの濃度で、インヒビターを含有していた。この４×インヒビターストックを、使用するまで、３７℃で、予め暖めた。
【０１６４】
１５００×ｇで１５分間遠心分離することにより、Ｂｅｃｔｏｎ  ＆  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製のＶａｃｕｔａｉｎｅｒ  ＣＰＴ（これは、４ｍｌの血液およびＭｇ２＋／Ｃａ２＋なしでそのチューブを満たすのに十分なＤＰＢＳを含有する）にて、他の細胞から、新鮮ヒト血液バフィー細胞を分離した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）（これは、Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒにて、その勾配の上部に位置している）を除去し、そしてＲＰＭＩ１６４０培地／１０％ウシ胎児血清で２回洗浄した。５００×ｇで１０分間遠心分離することにより、ＰＢＭＣｓを回収した。その全細胞数を、Ｎｅｕｂａｕｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｃｈａｍｂｅｒを使用して決定し、それらの細胞は、細胞培地（１０％ウシ胎児血清で補足したＲＰＭＩ１６４０）てにて、４．８×１０６細胞／ｍｌの濃度に調整した。
【０１６５】
あるいは、このアッセイでは、抗凝固剤を含有する全血を直接使用した。
【０１６６】
９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、細胞懸濁液または全血１００μｌを入れた。次いで、これらの細胞に、この４×インヒビターストック５０μｌを加えた。最後に、このアッセイにて、リポ多糖（ＬＰＳ）作業ストック溶液（細胞培養培地中で、１６ｎｇ／ｍｌ）５０μｌを加えて、４ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳの最終濃度にした。そのビヒクル対照の全アッセイ容量もまた、細胞培養培地５０μｌを加えることにより、２００μｌに調整した。次いで、このＰＢＭＣ細胞または全血を、湿潤雰囲気にて、３７℃／５％ＣＯ２で、一晩（１２〜１５時間）、インキュベートした。
【０１６７】
翌日、これらの細胞を、振盪機にて、３〜５分間混合し、次いで、５００×ｇで５分間遠心分離した。細胞培養上澄み液を回収し、そして業者の指示に従って、ＩＬ−１□（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ｋｉｔｓ，＃ＤＢＬ５０）、ＴＮＦ−□（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，＃ＫＨＣ３０１２）、ＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇｅｎ，＃ＥＨ２−ＩＬ６）およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ，＃ＥＨ２−ＩＬ８）のレベルについて、ＥＬＩＳＡにより分析した。このＥＬＩＳＡデータを使用して、ＩＣ５０値が誘導される用量応答曲線を作成した。
【０１６８】
本発明のｐ３８インヒビターはまた、ＥＧＦレセプタペプチドのホスホリル化を阻害し、そしてＬＰＳ刺激ＰＢＭＣｓまたは全血中にて、ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６だけでなく、ＩＬ−８の産生も阻害する。
【０１６９】
Ｄ．ＩＬ−１刺激ＰＢＭＣｓにおけるＩＬ−６およびＩＬ−８産生の阻害
この（ＬＰＳ）作業ストック溶液の代わりに、そのアッセイに、５０μｌのＩＬ−１ｂ作業ストック溶液（細胞培養培地中で２ｎｇ／ｍｌ）を加えること以外は、上記と正確に同じＰＢＭＣｓで、このアッセイを実行する。
【０１７０】
上記のようにして、細胞培養上澄み液を回収し、そして業者の指示に従って、ＩＬ−６（Ｅｎｄｏｇｅｎ，＃ＥＨ２−ＩＬ６）およびＩＬ−８（Ｅｎｄｏｇｅｎ，＃ＥＨ２−ＩＬ８）のレベルについて、ＥＬＩＳＡにより、分析した。そのＥＬＩＳＡデータを使用して、ＩＣ５０値が誘導される用量応答曲線を作成した。
【０１７１】
Ｅ．ＰＢＭＣｓでのＬＰＳ誘発プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２またはＣＯＸ−２）の阻害
Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ＣＰＴ（Ｂｅｃｔｏｎ  ＆  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）での遠心分離により、新鮮なヒト血液バフィーコートから、ヒト末梢単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を単離する。６ウェル組織培養皿（これは、１０％ウシ胎児血清、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび２ｍＭのＬ−グルタミンで補足したＲＰＭＩ  １６４０を含有する）に、１５×１０６細胞を播種する。ＤＭＳＯ中にて、０．２μＭ、２．０μＭおよび２０μＭの最終濃度で、化合物を加える。次いで、４ｎｇ／ｍｌの最終濃度で、ＬＰＳを加え、酵素発現を誘発する。その最終培養物容量は、１０ｍｌ／ウェルである。
【０１７２】
３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした後、これらの細胞を、スクレーピングおよびそれに続く遠心分離により回収し、その上澄み液を除去し、それらの細胞を、氷冷ＤＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）で２回洗浄した。これらの細胞を、５０μｌの冷溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣ１、ｐＨ７．２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１％デオキシコール酸、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２％アプロチニン（Ｓｉｇｍａ）、１０μｇ／ｍｌペプスタチン、１０μｇ／ｍｌロイペプチン、２ｍＭ  ＰＭＳＦ、１ｍＭベンズアミジン、１ｍＭ  ＤＴＴ）（これは、１μｌのＢｅｎｚｏｎａｓｅ（Ｍｅｒｃｋ製のＤＮＡｓｅ）を含有する）にて、１０分間にわたって、氷上で溶解する。各サンプルのタンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）および標準としてウシ血清アルブミンを使用して、決定する。次いで、各サンプルのタンパク質濃度を、冷溶解緩衝液で、１ｍｇ／ｍｌに調整する。１００μｌの溶解物に、等容量の２×ＳＤＳ  ＰＡＧＥ装填緩衝液を加え、そのサンプルを５分間沸騰する。タンパク質（３０μｇ／レーン）を、４−２０％ＳＤＳ  ＰＡＧＥ勾配ゲル（Ｎｏｖｅｘ）にてサイズ分画し、引き続いて、２０％メタノールを含有するＴｏｗｂｉｎ転写緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１９２ｍＭグリシン）にて、１００ｍＡで、２時間にわたって、電気泳動手段により、ニトロセルロース膜上に移す。転写後、この膜を、室温で、１時間にわたって、ブロッキング緩衝液（０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０で補足したＤＰＢＳ中の５％脱脂粉乳）で前処理し、そしてＤＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０にて、３回洗浄する。この膜を、ブロッキング緩衝液中にて、４℃で、モノクローナル抗−ＣＯＸ−２抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の１：２５０の希釈物で一晩インキュベートする。ＤＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０にて３回洗浄した後、この膜を、室温で、１時間にわたって、ブロッキング緩衝液中にて、西洋ワサビペルオキシダーゼ−結合体化ヒツジ抗血清：マウスＩｇ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の１：１０００希釈物でインキュベートする。次いで、この膜を、もう一度、ＤＰＢＳ／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０にて、３回洗浄した。ＥＣＬ検出システム（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）ＣＬ−ＨＲＰ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、ＣＯＸ−２の発現レベルを決定する。
【０１７３】
本発明者は、本発明の多数の実施形態を本明細書中に記述しているものの、本発明者の基本的な構成は、他の実施形態（これらは、本発明の方法を利用する）を提供するように変更できることが明らかである。
【国際公開パンフレット】
2004536057.tif 000038
2004536057.tif 000039
2004536057.tif 000040
2004536057.tif 000041
2004536057.tif 000042
2004536057.tif 000043
2004536057.tif 000044
2004536057.tif 000045
2004536057.tif 000046
2004536057.tif 000047
2004536057.tif 000048
2004536057.tif 000049
2004536057.tif 000050
2004536057.tif 000051
2004536057.tif 000052
2004536057.tif 000053
2004536057.tif 000054
2004536057.tif 000055
2004536057.tif 000056
2004536057.tif 000057
2004536057.tif 000058
2004536057.tif 000059
2004536057.tif 000060
2004536057.tif 000061
2004536057.tif 000062
2004536057.tif 000063
2004536057.tif 000064
2004536057.tif 000065
2004536057.tif 000066
2004536057.tif 000067
2004536057.tif 000068
2004536057.tif 000069
2004536057.tif 000070
2004536057.tif 000071
2004536057.tif 000072
2004536057.tif 000073
2004536057.tif 000074
2004536057.tif 000075
2004536057.tif 000076
2004536057.tif 000077
2004536057.tif 000078
2004536057.tif 000079
2004536057.tif 000080
2004536057.tif 000081
2004536057.tif 000082
2004536057.tif 000083
2004536057.tif 000084
2004536057.tif 000085
2004536057.tif 000086
2004536057.tif 000087
2004536057.tif 000088
2004536057.tif 000089
2004536057.tif 000090
2004536057.tif 000091
2004536057.tif 000092
2004536057.tif 000093
2004536057.tif 000094
2004536057.tif 000095
2004536057.tif 000096
2004536057.tif 000097
2004536057.tif 000098
2004536057.tif 000099
2004536057.tif 000100
2004536057.tif 000101
2004536057.tif 000102
2004536057.tif 000103
2004536057.tif 000104
2004536057.tif 000105
2004536057.tif 000106
2004536057.tif 000107
2004536057.tif 000108
2004536057.tif 000109
【手続補正書】
【提出日】平成15年5月12日(2003.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体
【化１】
2004536057.tif 000110
ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲであり；
Ｂは、ＮまたはＣＲであり；
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ２、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、ＮＲ、ＯまたはＺであり；
Ｚは、ＣＨＯＨ、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル］−、−Ｓ−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−、−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−、−ＮＨ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）］−アルケニル］−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−、−Ｏ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−Ｓ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−、−Ｓ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−ＮＨ−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル］−、−ＮＨ−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−Ｓ−、［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−Ｏ−、−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−ＮＨ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルケニル］−Ｏ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−Ｏ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−Ｓ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキニル］−Ｓ−、−［（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニル］−ＮＨ−または−［（Ｃ２〜Ｃ３）アルキニル］−ＮＨ−であり；
Ｑの炭素原子は、必要に応じて、Ｒで置換され得；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ１０脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ１０脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得；
Ｒ４は、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＲ６から選択され；
各Ｒ５は、独立して、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクリル、ヘテロサイクリルまたはＣ１〜Ｃ５脂肪族から選択され；
Ｒ６は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＣ１〜Ｃ５脂肪族から選択され、そのいずれかは、必要に応じて、置換され得；
各Ｒは、独立して、Ｈ、ハロ、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１、Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、かつ必要に応じて、４個までの置換基で置換され、その各々は、独立して、ハロ；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＣＯＮＲ’２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮＲ’２で必要に応じて、置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ＮＲ’２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；ＣＯＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ’；ＯＲ’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；またはＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２から選択され；
Ｒ３は、必要に応じて、４個までの置換基で置換され、その各々は、独立して、ハロ；Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ’またはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ３直鎖もしくは分枝鎖アルキル；Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、ＲもしくはＣＯＮ（Ｒ’）２で必要に応じて置換されたＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；Ｎ（Ｒ’）２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯＮ（Ｒ’）２；Ｒ’；ＯＲ’；ＳＲ’；ＣＯＲ’；Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２；またはＣＮから選択され；
Ｒ’は、水素；（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニルまたはアルキニル；５員〜８員のアリール環系、５員〜８員のヘテロアリール環系または５員〜６員の複素環系であって、そのいずれかは、独立して、かつ必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換され得、該置換基は、独立して、ハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルで置換され得；
但し、式Ｉの化合物では、ＡがＣであり、Ｂが、Ｎであり、Ｙが、ＣＨＯＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨであり、そしてＲ３が、Ｎ含有ヘテロアリールである場合、Ｒ１は、アリール、カルボシクリルまたはピリジルではなく；
ＡがＮであり、Ｂが、Ｃであり、Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ３が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ７〜Ｃ１２アラルキルである場合、Ｒ１は、１−ピロリンまたは１−インドールではないか；または
ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＣＨＯＨまたはＣＨ２であり、そしてＲ３が、置換フェニルである場合、Ｒ１は、シクロプロピルまたはベンジルではなく；
Ａが、Ｎであり、Ｂが、ＣＣＨ３であり、Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ３が、ＣＨ３である場合、Ｒ１は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルまたは４−メチル−キナゾリン−２−イルではなく；
Ａが、Ｃであり、Ｂが、Ｎであり、Ｙが、ＳＯ２であり、そしてＲ３が、ＣＨ３である場合、Ｒ１は、シクロヘキシルまたはフェニルではなく；
ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＳＯ２であり、そしてＲ３が、モルホリノまたはＮ−メチルピペラジノである場合、Ｒ１は、メタ−トリフルオロメチルではない；
ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ３が、４Ｈ，１０Ｈ−３，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イルまたは５Ｈ，１１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０−イルである場合、Ｒ１は、Ｃ４〜Ｃ７アルキル、メチルシクロヘキシル、または置換もしくは非置換フェニル、ベンゾイル、フラノイルもしくは−Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニルではなく；
Ａが、Ｎであり、Ｂが、ＣＣＨ２ＣＨ３またはＣＣＦ３であり、Ｙが、Ｃ＝Ｏであり、そしてＲ３が、非置換フェニルであるとき、Ｒ１は、シトラコナミドではなく；
さらに、但し、式ＩＩの化合物では、ＸがＮであり、ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＣＨ２またはＯであり、Ｒ３が、Ｃ１〜５脂肪族であり、Ｒ４が、ＮＨＲ５、Ｎ（Ｒ５）２またはＣ１〜４脂肪族であり、該脂肪族が、置換または非置換ピペラジンまたはピペリジンで置換されているとき、Ｒ１は、ＣＨ３または環系ではなく、該環系は、６員ヘテロアリールを含有するか；あるいは
式ＩおよびＩＩの化合物では、Ｘが、存在する場合、Ｎであり、ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、ＣＨ２であり、Ｒ１が、存在する場合、Ｃ１〜８脂肪族またはフェニルであり、Ｒ４が、Ｃ１〜６脂肪族またはフェニルであり、そしてＲ３が、置換Ｃ５アルキルまたは４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン置換メチレンであるとき、Ｑは、以下：（ａ）Ｃ１〜１０で必要に応じて置換されたアリール；（ｂ）Ｃ１〜１０脂肪族またはカルボサイクリル；および（ｃ）置換されたＣ６アルキルまたはアルケン、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンで置換されたエチルまたはエチレン、Ｈで置換されたＣＨ２Ｏ、Ｃ１〜１０脂肪族、ハロ、フェニル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜８脂肪族またはフェニルで置換されたカルボニルで同時には置換されず；
Ｘが、もし存在するなら、Ｎであり、ＡおよびＢが、両方とも、Ｃであり、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ２〜Ｃ３アルキニルであり、Ｒ４が、もし存在するなら、ＣＨ３であり、そしてＲ３が、（ＣＨ２）４ＯＨまたは（ＣＨ２）４−ピリジンまたは（ＣＨ２）４−イミダゾールであるとき、Ｒ１は、４−イソプロピルフェニルではない；
さらに、但し、式ＩＩＩの化合物では、ＸおよびＡが、両方とも、Ｎであり、そしてＢが、ＣＲであり、そしてＺ−Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｓ−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］または−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］−Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル］のとき、Ｒ１は、フェニルではない、
化合物。
【請求項２】
ＡまたはＢのいずれかが、Ｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢの両方が、Ｃである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換アリールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、もし存在するなら、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
次式：
【化２】
2004536057.tif 000111
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
次式：
【化３】
2004536057.tif 000112
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、１個〜３個の置換基を含有するフェニルまたはピリジルから選択され、該置換基が、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＮＨ２、３，４−メチレンジオキシ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−４−ピリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−モルホリン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、脂肪族、フェニル、ピリジル、チエニルまたはナフチルから選択され、必要に応じて、３個までの置換基を含有し、その各々が、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリル、−ＣＨ２−ピロリジンおよび−ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ｎ−ブチル、イソブチル、非置換フェニル、
【化４】
2004536057.tif 000113
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、フェニル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ３、４−ブロモフェニル、シクロヘキサン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−４−フルオロフェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、−Ｏ−４−フルオロフェニル、
【化５】
2004536057.tif 000114
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、表１〜６で示した化合物のいずれか１種から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐ３８を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、薬学的組成物。
【請求項１６】
患者において、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、脳卒中での再灌流／虚血、心臓麻痺、血管原性障害、臓器低酸素、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘発血小板凝集、またはプロスタグランジンエンドペルオキサイドシンターゼ−２に関連した状態を治療または予防する方法であって、該患者に、請求項１５に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記方法が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギーまたは成人呼吸窮迫症候群から選択される炎症疾患を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法が、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬または移植片対宿主病から選択される自己免疫疾患を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、骨関節炎、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨疾患から選択される破壊性骨障害を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫または多発性骨髄腫から選択される増殖性疾患を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法が、敗血症、敗血ショックまたは細菌性赤痢から選択される感染症を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が、急性肝炎感染、ＨＩＶ感染またはＣＭＶ網膜炎から選択されるウイルス病を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷で引き起こされる神経変性疾患から選択される神経変性疾患を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法が、脳卒中または心筋虚血、腎虚血、心臓麻痺、臓器低酸素またはトロンビン誘発血小板凝集における虚血／再灌流を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法が、浮腫、発熱、痛覚脱失または痛みから選択される、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼ−２に関連した状態を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記痛みが、神経筋の痛み、頭痛、癌の痛み、歯痛または関節の痛みから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記方法が、固形腫瘍、眼球新血管形成または小児血管腫から選択される血管原性障害を治療または予防するのに使用される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
ｐ３８媒介疾患を治療または予防する方法であって、前記患者に、請求項１５に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【国際調査報告】
2004536057.tif 000115
2004536057.tif 000116
2004536057.tif 000117
2004536057.tif 000118
2004536057.tif 000119
2004536057.tif 000120