(57)【要約】活性物質オキシブチニン投与のための経皮治療システムは、本質的に水−蒸気非透過性バック層（１）、少なくとも一つの圧力感受性接着マトリックス層（２、３）が前記バック層に接着し、かつ、分離可能防護フィルム（４）で構成され、前記マトリックス層が、互いに混ざり合うことのない内部相及び外部相という名前の二つの層で構成され、前記内部相（２）は、活性物質であるオキシブチニン塩基又は塩酸オキシブチニンを含有し、外部相（３）内に液滴の形で分散され、前記外部相が、ハイドロカーボンポリマー及び／又はシリコンポリマーをベースに調製された圧力感受性接着層であることを特徴としている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質であるオキシブチニンの投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）であって：
実質的に水−蒸気非透過性バック層（１）；
前記バック層（１）に接着した少なくとも一つの圧力感受性接着マトリックス層（２，３）；及び
分離可能防護フィルム（４）；
で構成され、
前記マトリックス層が、互いに混和しない内部相及び外部相なる二つの相で構成され；
前記内部相（２）が、活性物質であるオキシブチニン塩基又は塩酸オキシブチニンを含み、かつ、前記外部相（３）中に液滴の形で分散され；
前記外部相が、ハイドロカーボンポリマー及び／又はシリコンポリマーで調製された圧力感受性接着剤；
であることを特徴とするところの、ＴＴＳ。
【請求項２】
前記内部相が、追加でデセシルオキシブチニンを含むことを特徴とする請求項１に記載のＴＴＳ。
【請求項３】
前記オキシブチニン及び前記デセシルオキシブチニンが、重量割合で、それぞれ１：１０以上１０：１以下含有することを特徴とする請求項２に記載のＴＴＳ。
【請求項４】
少なくとも前記オキシブチニンの９０重量％、及び、前記デセシルオキシブチニンが含有されている場合、少なくとも該デセシルオキシブチニンの９０重量％がＳ体のエナンチオマーであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項５】
前記活性物質の少なくとも５０重量％、好ましくは９０以上１００重量％以下が溶解していることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項６】
前記内部相（２）が、追加で接着物質又は厚み付け物質を含有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項７】
前記内部相（２）が、接着又は厚み付け物質として一つ以上のポリマーを含有し、前記ポリマーが、アクリレートとメタクリレートとの共重合体からなるグループより好ましく選ばれることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項８】
前記内部相（２）が、少なくとも一つの塩基性ポリマー、好ましくはアミノ基を含有するメタクリレート共重合体、特に好ましくは中性メタクリル酸エステルとジメチルアミノメチルメタクリレートとのポリメタクリレート共重合体を含むことを特徴とする請求項７に記載のＴＴＳ。
【請求項９】
前記内部相（２）が、少なくとも一つの中性メタクリレート共重合体、好ましくはメタクリル酸メチルエステル及びメタクリル酸ブチルエステルをベースにした共重合メリセート、又はカルボキシル基不含圧力感受性ポリアクリレート接着剤を含むことを特徴とする請求項７乃至８のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１０】
前記内部相（２）の前記圧力感受性接着層に対する重量百分率が、少なくとも１５％、好ましくは少なくとも２５％であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１１】
前記活性物質の前記内部相に対する百分率が、少なくとも２５重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、特に好ましくは７０重量％以上であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１２】
前記外部相（３）が、実質的に、少なくとも二つの異なる分子量を有する少なくとも二つの異なるポリイソブチレンの混液で構成されることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１３】
前記外部相（３）が、実質的に、少なくとも二つの異なる初期接着性を有する少なくとも二つの異なるシリコン製圧力感受性接着剤の混液で構成されることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１４】
前記活性物質含有圧力感受性接着層が、任意でデセシルオキシブチニンと組み合わされて、オキシブチニン塩基又は塩酸オキシブチニンを少なくとも５重量％、好ましくは１０以上２５重量％以下含有することを特徴とする請求項１乃至１３のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１５】
前記活性物質含有マトリックス層が、皮膚透過性を惹起するいかなる添加物（エンハンサー）も含有しないことを特徴とする請求項１乃至１４のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１６】
前記マトリックス層の前記皮膚接触面が、前記活性物質の放出を制御する層、及び／又は皮膚に対する接着性を向上する層を供されることを特徴とする請求項１乃至１５のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１７】
ポリマー溶液をベースに製造されることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれかに記載のＴＴＳ。
【請求項１８】
請求項１乃至１７のいずれかに記載のＴＴＳにおけるオキシブチニン含有マトリックス層の製造方法であって、該方法がポリマー溶液の使用をベースにし、かつ：
ａ）前記内部相（２）及び／又は前記外部相（３）の前記ポリマーが、溶解型あるいは低分子量炭化水素が該外部相の前記ポリマーの溶剤として好ましく含まれるところの前記溶剤及び短鎖アルコールに溶解して存在しており、前記短鎖アルコールが特に好ましくエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、又はこれらの混液であり、かつ、これらが前記内部相の前記ポリマーに対する溶剤として好ましく使用され；
ｂ）任意でデセシルオキシブチニンと組み合わされて、前記活性物質であるオキシブチニン塩基又は塩酸オキシブチニンが、前記内部相（２）の前記ポリマー溶液に混和され；
ｃ）安定なエマルジョンの製造のため、前記内部相及び前記外部相の前記ポリマー溶液のそれぞれが攪拌によって混和され；かつ
ｄ）前記エマルジョンがキャリアフィルム上にコートされ乾燥され得られる；
ことを特徴とするところの、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性物質としてオキシブチニンを投与するための経皮治療システム（ＴＴＳ）に関する。本発明はさらに、ＴＴＳにおけるオキシブチニン含有活性物質層の製造方法に関する。
【０００２】
オキシブチニンは、膀胱、特に有痛性排尿困難、失禁、又は夜間頻尿などの機能不全に対する処置に使用される抗コリン薬及び鎮痙薬である。一般に、この活性物質は、塩酸オキシブチニンとして、例えば錠剤、カプセル剤、又はシロップなどの形で経口的に投与される。
【０００３】
上述とは別に、ＴＴＳは、文献にて述べられてきており、皮膚を介して活性物質を投与することが可能となる。この例によって、関連する参考文献は、ＡＬＺＡ社による特許（米国特許第５，５００，２２２号、第５，４１１，７４０号、第５，９００，２５０号、及び欧州特許第７２１，３４９号）、Ｔｈｅｒａｔｅｃｈ社（米国特許第５，８３４，０１０号）、及びＳｃｈｗａｒｚ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ社（独国特許発明第１９８１２４１３Ｃ１号）などがある。
【０００４】
しかしながら、これら特許の大部分は、オキシブチニンの皮膚を介した治療的に活性化された吸収効率を達成するために、ＴＴＳには浸透促進添加物（エンハンサー）が必要であると述べている。以下の物質は、この意味において、エンハンサーとして提案されたものである：モノグリセリド又は脂肪酸（米国特許第５，５００，２２２、第５，４１１，７４０）、モノグリセリド及び乳酸エステルの混液（米国特許第５，９００，２５０）又はトリアセチン（米国特許第５，８３４，０１０）。しかしながら、エンハンサーを使用することは、皮膚を刺激する可能性を増加することを含む。一般的に、もし可能であれば、エンハンサーの添加は、これら添加物なしに必要とされる経皮吸収率が獲られる場合、避けるべきであることが有用である。
【０００５】
事実、独国特許発明第１９８１２４１３Ｃ１号では、エンハンサーの添加なしに経皮システムを用いて必要な吸収慄を達成できることを示しているが、ここに述べられているシステム組立品は高融点技術にて達成されている。これらエンハンサーフリーの組成は、アンモニア基を有する（メタ）アクリレートポリマーをベースに調製される。この工程に使用される高融点技術では、可塑剤の使用が必要であり、この場合、可塑剤には、クエン酸エステルが使用されている。このことは、ＴＴＳ業界における製品の明確な大部分として重大な制限を構成し、これらにて存在する製品サイトは、高融点技術ではなく、溶剤をベースにした製品に歩調を併せている。
【０００６】
従って、本発明の目的は、透過促進物質（エンハンサー）の添加する必要がなく、治療的に活性のある吸収率を得る事ができ、かつ、高融点工程の使用の必要性なしに、経済的かつ大規模に溶剤含有工程をベースに製造を行うことができる、オキシブチニンを投与するためのＴＴＳを提供することである。
【０００７】
この目的は、驚くほど簡単な、請求項１に述べたシステム組立品にて解決できる；さらに特に、有用な具体例は、従属項に述べた。
【０００８】
本発明におけるＴＴＳは、請求項１に述べた導入部分にある特徴とともに、互いに混ざり合うことのない本質的に少なくとも二つの相（２、３）上に作られた、少なくとも一つの活性的な物質含有マトリックス層で構成されることで特徴づけられる。これら二つの相には、内部相及び外部相が存在し、内部相（２）には、活性物質オキシブチニンをベースに、あるいは、塩酸オキシブチニンが液滴として外部相（３）に形成されている。この外部相は、ハイドロカーボンポリマー及び／又はシリコンポリマーをベースに調製された圧力感受性の接着剤が存在する。
【０００９】
さらなる投与形態が供するのは、内部相において、オキシブチニンを含まず、その薬力学的活性物質である主要代謝物のデセシルオキシブチニンを含んでいる。好ましくは、オキシブチニンとデセシルオキシブチニンは、重量割合で１：１０以上１０：１以下である。さらに、少なくとも９０％のオキシブチニン、及び、もしＴＴＳに存在すればデセシルオキシブチニンの９０％がＳ体のエナンチオマーであることが望ましい。
【００１０】
好ましくは、この活性物質は溶解形で存在することであり、５０重量％の活性物質が溶解していることが好ましく、特に好ましいのは、９０から１００％である。
【００１１】
二つの相からなるマトリックス組立品を介して、活性物質溶液又は活性物質を含有する調製は、周囲のポリマー相の中に液滴の形で分散される、あるいはエマルジョン化されることに関し、この活性物質の熱力学的活性を利用した差異的に作ることができる。結果として、十分な皮膚透過率の達成のために、いかなるエンハンサー物質の添加も必要ない。
【００１２】
本発明における、ＴＴＳの構造は、図１のように示した（断面図）。活性物質又は活性物質溶液（可能であれば、バインダー樹脂との組み合わせで）は、内部相（２）を形成し、周囲の圧力感受性の外部相（３）中に液的の形で分散されている。このシステムには、皮膚から回避された側に、水−蒸気非透過性バック層が（１）及び、皮膚との接触側に、分離可能防護層（４）が供されている。この模範的な基本型は、後述のように様々な様式に改変することができる。加えて、このＴＴＳは、円形、楕円形、長楕円形などの異なる幾何学的表面形状にて製造することができる。
【００１３】
最も簡単な場合、内部相（２）は、液状の活性物質溶液又は分散液で構成される。これは、活性物質によって飽和された外部相内部への活性物質の液滴様分布に対応し、かつ、活性物質に関する最大熱力学的活性を確かなものにする。しかしながら、特に、好ましいのは、活性物質を含有する内部相（２）が、一つ以上の結合物質（厚み付け物質とも呼ぶ）を含むことである。このようにして、液滴型の内部相の活性物質が、境界面及びマトリックス層の表面に蓄積し、圧力感受性接着マトリックス層における接着剤の影響を与えることができるようになる。加えて、境界面に出現したこの活性物質溶液は、これら層がもはやフィルム、例えばバック層（１）に関しＰＥＴフィルムなど、でラミネートされていないため、不粘着剤として機能するだろう。
【００１４】
驚くべきことに、この減少は、結合又は厚み付け物質として内部相（２）に特定のポリマーを添加することにより、効果的に抑制、又は、全体として阻害される可能性のあることが分かった。これら条件を与えると、活性物質の浸出又は活性物質マトリックスの表面での沈積なく、マトリックス層へ、少なくとも５重量％、好ましくは１０以上２５重量％以下の活性物質であるオキシブチニンが取り込まれることが可能となる。
【００１５】
一方、ポリマーは、出来る限り少量、内部相（２）に加えなければならず、その量は、好ましくは、含まれているオキシブチニンの重量百分率と同様な量である。内部相において接着物質ポリマーが過剰量含まれると、接着物質の溶解性が原因で、活性物質の熱力学的活性が不必要に低下する。この接着又は厚み付け物質は、好ましくは、内部相に相対して少なくとも１０重量％、好ましくは、１０以上５０重量％以下含まれる。
【００１６】
二つの相で作られたマトリックス相である、本発明に関するマトリックス層における内部相は、少なくとも２５重量％、好ましくは、少なくとも５０重量％、特に好ましいのは７０重量％以上のオキシブチニンが含まれることであり、可能であれば、デセシルオキシブチニンとの組み合わせで含むことである。
【００１７】
上述した利点を有する接着又は厚み付け物質に関し、アクリレート共重合体及びメタクリレート共重合体からなるグループより選ばれたポリマー、好ましくは、例えばアミノ基を有する（メタ）アクリレート共重合体などの塩基性ポリマーが特に適している。特に好ましいのは、中性メタクリル酸及びヂメチルアミノエチルメタクリレートからなるポリ（メタ）アクリレート共重合体が使用されることであり；このような共重合体は、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製フィルムであるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ下では固体である。
【００１８】
さらに、メタクリル酸メチルエステル及びメタクリル酸ブチルエステルをベースにした共重合メリセート（例えば、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ社製Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ）、又はカルボキシル基を有しないポリアクレート製の圧力感受性接着剤もまた、接着又は厚み付け物質として特に適している。
【００１９】
最後に、内部相において二つ以上の前述のポリマーを組み合わせ又は混合物として存在させることも可能である。
【００２０】
原理的に、接着ポリマーを選ぶと、製法の構築において、安定的な分散又は小さな液滴サイズの活性物質含有内部相を得る事が確実となる。内部相及び外部相のポリマーとの間の低い境界面エネルギーが得られ、好ましい。
【００２１】
外部の圧力感受性接着相（３）は、好ましくは、純粋なハイドロカーボンポリマー及び／又はシリコンポリマーで構成されることである。ハイドロカーボンポリマーに関し、例えば、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブテンと同様に、スチレン−イソプレン−スチレン及びスチレン−ブタジエン−スチレン型の共重合体を使用することができる。圧力感受性接着特性を最適化するために、圧力感受性接着剤又は軟化樹脂なるグループより選ばれた粘着付与剤を加えることが出来る。
【００２２】
代替例として、外部相は、圧力感受性接着シリコン層をベースにした上に調製することができる；特に好ましいのは、アミン耐性のポリジメチル−シロキサンである。
【００２３】
本発明はさらに、外部相が少なくとも二つの異なるポリマー型の組み合わせを含む具体例で構成される。
【００２４】
外部相は、圧力感受性接着特性を有し、システムの皮膚への接着剤として機能する；加えて、活性物質の放出を妨げないために出来るだけ低い濃度である活性物質に対し溶解性を有する。純粋なハイドロカーボネート又はシリコンからなるグループより選ばれたポリマーは、特に活性物質オキシブチニンベースに対し特に低い溶解性に関して突出している。
【００２５】
好適実施例において供されるのは、外部相が少なくとも二つの異なる、少なくとも二つの異なる分子量を有するポリイソブチレンの混液で本質的に構成されることである。さらに、シリコン圧縮感受性接着剤が使用された場合、好適実施例で供されるのは、外部相が、本質的に少なくとも二つの異なるシリコン圧力感受性接着剤の混液で構成され、かつ、少なくとも二つの異なる初期粘着性を有することである。
【００２６】
本発明において特に好ましいＴＴＳに関する実施例では、皮膚を刺激する可能性があるリスクを軽減又は排除するため、活性物質含有マトリックス層が、いかなるエンハンサー物質をも含まない。このようなオキシブチニン含有ＴＴＳは、例えば、マトリックス層に相対して０．１重量％以下の量を含有するなどの、本質的にエンハンサー物質を含まない。
【００２７】
通常本発明のＴＴＳは、外部相における圧力感受性接着特性なる手段により結合される。もし、皮膚に対しより良い固定性のために、活性物質を有しない圧力感受性接着重積層パッチを供することが可能なシステムが必要な場合；この目的に適切な可能性は、当業者に公知である。この皮膚に面したマトリックス層と分離可能な保護層との間の放出面が、さらに、活性物質の送達をコントロールする、及び／又は皮膚に対する結合性を向上するさらなる層でアレンジされる場合、例えば、活性物質の放出をコントロールするメンブレンなどによる場合、より利点を有することになる。この目的に関する適切な手段及び方法は、当業者に対し既知である。
【００２８】
皮膚から回避された側面にある活性物質マトリックスを覆っている活性物質非透過性バック層（１）に関し、強大な強度に耐えるポリエステルフィルムは、特に適しているが、これらとは別に、多くのその他のプラスティック製フィルムもまた皮膚に対し耐性を有している。例えば、ポリビニルクロリド、エチレンビニルアセテート、ビニルアセテート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、セルロース誘導体、及びその他のものである。好ましくは、このフィルムは、水−蒸気非透過性であることである。
【００２９】
個々の場合において、このバック層は、追加コートを供することができる。例えば、当業者公知のシリコンジオキサイド、アルミニウムオキサイド、又は同様の物質などの、蒸気排除材料、又はその他の拡散防止添加物である。
【００３０】
バック層と同様の物質は、分離可能防護フィルム（４）に使用することができ、例えばシリコン処理などの適当な表面処理を施すことにより分離可能を有すべく製造され供される。その他の分離可能防護層、例えば、ポリテトラフルオロエチレン処理紙、セロファン、ポリビニルクロリド、又は同様の材料もまた、同様に利用可能である。
【００３１】
本発明のＴＴＳの製造に関し、内部相の、特に外部相のポリマーは、溶剤にオキシブチニンとともに、可能であればデセシルオキシブチニンとの組み合わせで、追加的に内部相と混和して、溶解される。続いて、この内部相、特に外部相のポリマー溶液は、安定なエマルジョンを製造するため、互いに攪拌しながら混合される。このエマルジョンは、キャリアフィルム上にコートされ、乾燥される。
【００３２】
この結合において、低分子量炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン）は、外部相のポリマーに対する溶剤として好ましく使用される。また、短鎖アルコール、特に好ましくはエタノールやイソプロパノールは、内部相のポリマーに対する溶剤として好ましく使用される。この条件によって、特に安定なエマルジョンを形成することができる。上述の溶剤の混液には、例えば、エチルアセテート又はその他の酢酸アルキルエステルと上述のアルコールとの混液など、が使用できる。
【００３３】
（例）
本発明におけるＴＴＳの調製、特にここに含まれるマトリックス層に関して、は、続く成分式の手段によって述べられる；それに加えて、この成分式で実験的得られた活性物質送達率は、図２及び３に示した。
【００３４】
（成分式の例）
オキシブチニン塩基は、塩酸オキシブチニンより単離された（Ｄｅｎｋ Ｆｅｉｎｃｈｅｍｉｅのフィルムから）。終わりに際し、この塩酸塩の水溶性溶液は、ｐＨを１０から１１に合わせ、このフリーの塩基は、ジエチルエーテルにて抽出した。このエーテル層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、続いて、窒素蒸気にて沈殿させた。
【００３５】
表１に示した典型的な調製例は、有機溶媒中で溶液として調製された。Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０やＢ１００の生材料は、適当量のガソリンにて溶解され、Ｂｉｏ ＰＳＡ ４３０１は、ｎ−ヘプタン中に溶液としてＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ社から供された形で使用された。
【００３６】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００は、エタノール溶液として使用され、Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂは、エタノール／エチルアセテート１：１（ｍ／ｍ）の溶液として使用され、かつ、Ｄｕｒｏｔａｋ ３８７−２５１６は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ社から供された形で使用された。
【００３７】
Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１０及びＢ１００は、ポリイソブチレン類であり（ＢＡＳＦのフィルムとして）、Ｂｉｏ ＰＳＡ ４３０１は、シリコンベースの圧力感受性接着剤である。Ｏｐｐａｎｏｌ、Ｂｉｏ ＰＳＡのそれぞれは、マトリックス層の外部相を形成する。
【００３８】
表１に示した値は、乾燥マトリックス層の重量に相対した重量％として参照する。
【００３９】
表１
【００４０】
【表１】
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ブレード核半期を使って攪拌された後に得られた接着性を有するエマルジョンは、シリコン化されたポリエステルフィルム（ＰＥＴ １００μｍ）上にコートされ、１０分間、室内空気にて、乾燥した後、ドラフト内部にて１０分間、８０度で乾燥した。生じたフィルムは、表１に示したようにおよそ同等の単位面積当たりの重量を持っていた。
【００４１】
オキシブチニンの透過性に関する試験は、改変フランツセル（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｆｒａｎｚ ｃｅｌｌｓ）にて３２度の温度を持つヒト皮膚上にて検討した。受け入れ溶剤として、ｐＨ５．５の水性緩衝液を使用した。すべての数値は、ｎ＝３にて行った。図２及び３にまとめた結果は、同じ皮膚ドナーを使ったものに由来する。それぞれの表は、塩酸オキシブチニンとして算出したオキシブチニンの皮膚透過率を表している。
【００４２】
それぞれのケースにおける本発明を参照にした成分式は、３０平方センチ以下のパッチにおけるオキシブチニンを使った経皮治療に関する吸収率を生じる。
【００４３】
特に、例２及び４は、一定の活性物質の放出が皮膚を介して試験管内にて達成するまでの時間のずれを示している。
【００４４】
これら例において、４ μｍ／ｃｍ２×ｈ−１以上の流出率が、定常状態として得られた。
【００４５】
このように、本発明におけるオキシブチニンを含有するＴＴＳにおいて、いかなるエンハンサー物質の添加も施すことなく、十分な活性物質放出率が得られることが判明した。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明における、ＴＴＳの構造
【図２】
塩酸オキシブチニンとして算出したオキシブチニンの皮膚透過率
【図３】
塩酸オキシブチニンとして算出したオキシブチニンの皮膚透過率
【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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