(57)【要約】被験者における炎症性疾患または自己免疫疾患を治療する方法であって、メフロキンを投与することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性疾患または自己免疫疾患治療用医薬製造のためのメフロキンの使用。
【請求項２】
メフロキンが実質的に（−）−エリトロ−メフロキンを含まない（＋）−エリトロ−メフロキンの形態である請求項１記載の使用。
【請求項３】
炎症性疾患が関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、ＣＯＰＤまたは喘息である請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
被験者の炎症性疾患または自己免疫疾患の治療法であって、被験者にメフロキンを投与することを特徴とする方法。
【請求項５】
実質的に（−）−エリトロ−メフロキンを含まない（＋）−エリトロ−メフロキンを投与することを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
炎症性疾患が関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、ＣＯＰＤまたは喘息である請求項４または５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は炎症性疾患の治療に関する。
【０００２】
（背景技術）
サイトカインは細胞増殖の調節因子および炎症と免疫反応の実質的なメディエーターとして超低濃度で作用するポリペプチド−または糖ペプチド−シグナル伝達分子の大きな一群に属する。サイトカインの産生と機能はサイトカインそれ自体と他の数種のファクターにより厳密に調節される。殆どのサイトカインは局所的に作用し、多くの炎症症状に関与している。これらの症状は関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎およびクローン病などである。
【０００３】
抗マラリア化合物クロロキンおよびヒドロキシクロロキンは広範囲活性かつ適度な強度のサイトカイン・インヒビターとして知られる。かかる抗マラリア剤は関節リウマチおよび他の炎症性疾患の第二系列治療における重要な疾患緩和抗リウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）となっている。このクラスの他の薬剤としては金、ペニシラミン、メトトレキセートおよびサイクロスポリンなどであり、これらはすべて強力な活性を有する。しかし、関節リウマチなどの慢性疾患を治療するためのこれら後者の薬物の用途は、重篤な副作用のため制限されている。ＤＭＡＲＤクラスの抗マラリア剤は、その副作用のプロフィールがより緩和であるとされているが、多分他の薬物の効力を欠くためと思われる。しかし、それでもなお、クロロキンとヒドロキシクロロキンの双方の眼に対する副作用には懸念がある。かくして、仮定ではあるが、ＤＭＡＲＤクラスの中で最も重要な抗マラリア剤であるヒドロキシクロロキンを超える改善効力と対する副作用プロフィールを有するならば、そのような関節炎治療用薬剤は有意な臨床的活性を有するはずである。
【０００４】
抗マラリア剤としての効力という意味で、メフロキンは予防と治療の両方の効能・効果が最も有効な薬物の一つであり、クロロキン耐性マラリアでの使用に特に有用である。クロロキンは抗マラリア剤治療と予防の頼みの綱であるが、最も死亡率の高い株であるプラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）でクロロキン耐性の発生したことが、その用途を制限し始めている。このようなときに、メフロキンが悪性マラリアの予防と治療に好適な化合物として登場した。
【０００５】
メフロキンのエナンチオマーについては、プラスモジウム種に対する有効性が動物モデルで評価されている。これら研究の結果、エナンチオマーの抗マラリア効力には差のないことが分かった。
【０００６】
（発明の開示）
驚くべきことに、（＋）−メフロキンは強力な抗リウマチ作用を有することが判明した。事実上純粋なエナンチオマーを使用すると、有効性を最大となし、不所望の副作用を減少させることができる。（＋）−エリトロ−メフロキンは炎症性応答に関与するサイトカインのより強力なインヒビターである。（＋）−エリトロ−メフロキンはヒトのリンパ球増殖を抑制する。
【０００７】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明の少なくともその一部は、メフロキンが抗マラリア療法と矛盾せずに、サイトカイン阻害作用の広範なプロフィールを示すという知見に基づいている。さらに、メフロキンの異性体はインターロイキン−８（ＩＬ−８）に対し良好な活性を有することが示されている。クロロキンもヒドロキシクロロキンもともにＩＬ−８に対して不活性であるが、このサイトカインはＲＡとＯＡの進行に本来的な炎症の進行と組織破壊に関与している。このことは、炎症症状の治療においてメフロキン異性体のプロフィールを高める上で重要な観点である。さらに、表１に示すように、メフロキンの異性体は、ＲＡとＯＡにおける結合組織の破壊に関与するサイトカインＩＬ−２に対して、クロロキンとヒドロキシクロロキンよりも遥かに優れた活性を有する。
【０００８】
【表１】
2004508323.tif 000002
【０００９】
この阻害作用プロフィールはウシ鼻軟骨モデルでの組織破壊の前臨床生体外検定において有意な活性を示した。結果を表２に示す。
【００１０】
【表２】
2004508323.tif 000003
【００１１】
本発明にて使用する場合、活性薬物は、例えば、担体、添加剤または希釈剤などにより製剤化し、ラセミ化合物についてすでに推奨されている既知技術の手法により投与することができる。適切な組成物は意図する投与経路により異なるが、例えば、経口、局所、経鼻、経腸、バッカルまたは経皮などによる。持続性、遅延性、適時型または即時型放出剤が使用し得る。
【００１２】
投与すべき薬剤量は、当業者が通常の因子、例えば、患者のタイプ、治療すべき症状の性質、および投与経路を考慮して容易に決定することができる。エナンチオマーの量はラセミ化合物量よりも多いかまたは同じであるか、あるいは他の薬物の同時投与によって変更し得る。
【００１３】
治療し得る症状とは、軟骨破壊を含む症状、炎症症状、およびＩＬ−２およびＩＬ−６が介在する症状、例えば、関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、過敏性腸管症候群、および全身性エリテマトーデスなどである。その他の関連症状としては、潰瘍性大腸炎、ＣＯＰＤおよび喘息である。患者はＣＮＳの副作用を受け易い可能性があり、および／または他の薬物との同時治療を受けている可能性もある。
【００１４】
個々のエナンチオマーの相対的活性により、混合物として、例えば、ラセミ化合物として、あるいは実質的に一方のエナンチオマーとして投与するのが好ましい。所望のエナンチオマーは互いに他方に関して、少なくとも５０％、７０％、９０％、９５％または９９％過剰であってもよい。活性薬剤は活性な形状、例えば、塩または非塩として使用し得る。
【００１５】
（＋）−エリトロ−メフロキンを使用することが好ましい。本化合物は組織を破壊することなく所望の作用を与える上で特に有用であり、比較的高用量で安全に投与することができる。
【国際公開パンフレット】
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2004508323.tif 000006
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成14年10月9日(2002.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、ＣＯＰＤおよび喘息から選択される炎症性疾患治療用医薬製造のための、実質的に（−）−エリトロ−メフロキンを含まない（＋）−エリトロ−メフロキンの使用。
【請求項２】
炎症性疾患が関節リウマチである請求項１記載の使用。
【請求項３】
炎症性疾患が変形性関節症である請求項１記載の使用。
【国際調査報告】
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