(57)【要約】本発明は哺乳動物へのモノアミン取込みの阻害のための化合物および方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004525912.tif 000011
で表される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
化合物、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩。
【請求項３】
式Ｉ：
【化２】
2004525912.tif 000012
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と共に含有する医薬製剤。
【請求項４】
式Ｉの化合物がＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩である、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
哺乳動物におけるノルエピネフリンおよびセロトニンの取込みの阻害方法であって、そのような阻害を必要とする哺乳動物に式Ｉ：
【化３】
2004525912.tif 000013
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を薬学的に有効な量で投与することを含む方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物を全身投与する、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
哺乳動物におけるモノアミン取込みと多数の神経学的障害との関係が確立されており、３−アリールオキシ−３−置換−１−アミノプロパンは、モノアミンの取込みを阻害する能力において驚くべき多様性を示した。３−アリールオキシ−３−置換−１−アミノプロパンクラスの特定のメンバーは、神経学的障害の治療に有用性を見出した。フルオキセチン（Ｎ−メチル  ３−（（４−トリフルオロメチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩）は、例えば、うつ病の治療において市場で大いに受け入れられている選択的セロトニン取込み阻害剤であり、多数の他の障害に関しても認可されている。アトモキセチン（Ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）（（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩）は、注意欠陥障害／多動性障害の治療に関して臨床試験が行なわれている選択的ノルエピネフリン取込み阻害剤である。デュロキセチン（（＋）−Ｎ−メチル  ３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニル）−１−アミノプロパン塩酸塩）は、ノルエピネフリンおよびセロトニンの両方の取込みを阻害し、現在、うつ病の治療に関する臨床評価の最中である。これらの化合物は、米国特許第４，０１８，８９５号、同第４，１９４，００９号、同第４，３１４，０８１号、同第４，９５６，３８８号、および同第５，０２３，２６９号に教示される多数の３−アリールオキシ−３−置換−１−アミノプロパン類に含まれる。しかしながら、ヒドロキシル化３−フェノキシ−３−フェニル−１−アミノプロパンの用途は、これまでは充分に認識されていなかった。
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2004525912.tif 000002
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０００３】
また、本発明は、製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と共に、式Ｉの化合物を含有する医薬製剤を提供する。
【０００４】
本発明は、哺乳動物におけるノルエピネフリンおよびセロトニンの取込みを阻害する方法を提供し、この方法はそのような阻害を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物を薬学的に有効な量で投与することを含む。
【０００５】
本発明のさらなる実施態様は、哺乳動物におけるセロトニンおよび／またはノルエピネフリンの神経伝達の減少に関連した種々の障害の治療のために哺乳動物におけるノルエピネフリンおよびセロトニンの取込みを阻害する方法である。これらの障害としては、以下のものが挙げられる。うつ病、偏頭痛疼痛、過食症、月経前症候群または後期黄体相障害、アルコール中毒、タバコ濫用、パニック症候群、不安、全身的な疼痛、外傷後症候群、記憶喪失、加齢の痴呆、対人恐怖症、注意欠陥障害／多動性障害、乾癬、反抗的行為障害、行為障害、境界性人格障害、強迫障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、拒食症、睡眠障害、自閉、無言症、アレルギー性鼻炎、かぜの症状、ナルコレプシー、失禁、抜毛狂、三叉神経痛、歯痛または顎関節機能不全疼痛。これらの方法はいずれも式Ｉの化合物を利用する。
【０００６】
また、本発明は、ノルエピネフリンおよびセロトニン取込みの阻害に関する医薬の製造のために式Ｉの化合物の使用を提供する。さらに、本発明は式Ｉの化合物またはその代謝性前駆体を含有するノルエピネフリンおよびセロトニン取込みの阻害に関して適合されている医薬製剤を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、以下の工程、
ａ）式（ｉ）：
【化２】
2004525912.tif 000003
［式中、「Ｐｇ」は酸素保護基である］
に示される化合物を１−クロロ−３−フェニル−３−ヒドロキシプロパンとカップリングさせて式（ｉｉ）：
【化３】
2004525912.tif 000004
［式中、「Ｐｇ」は酸素保護基である］
で示される化合物を得ること、
ｂ）式（ｉｉ）の化合物をヨウ素イオン源と反応させて式（ｉｉｉ）：
【化４】
2004525912.tif 000005
［式中、「Ｐｇ」は酸素保護基である］
で示される化合物を得ること、
ｃ）式（ｉｉｉ）の化合物をメチルアミンと反応させてＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンを得ること、ならびに
ｄ）場合により、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンを製薬上許容される酸で処理すること、を含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０００８】
また、本発明は、以下の工程、
ａ）式（ｉ）：
【化５】
2004525912.tif 000006
［式中、「Ｐｇ」は酸素保護基である］
で示される化合物を（Ｓ）−１−フェニル−３−メチルアミノプロパン−１−オールとカップリングさせて式（ｉｖ）：
【化６】
2004525912.tif 000007
［式中、「Ｐｇ」は酸素保護基である］
で示される化合物を得ること、
ｂ）式（ｉｖ）の化合物を脱保護剤と反応させてＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンを得ること、ならびに
ｃ）場合により、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンを製薬上許容される酸で処理すること、を含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の化合物は、式Ｉの化合物の製造に関する有用な中間体であり、本発明のさらなる態様を示す。
【００１０】
式Ｉの化合物は、一般に、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンと称される。この化合物はアミンであるので、性質は塩基性であり、したがって、多数の無機および有機酸のいずれかと反応して製薬上許容される酸付加塩を形成する。取り扱いおよび投与の簡便さのために、遊離アミンを製薬上許容される酸付加塩に変換することが好ましい。塩を形成するために通常、使用される酸は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）である。従って、製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩（dioate）、ヘキシン−1, 6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい製薬上許容される塩は、塩酸および蓚酸を用いて形成されるものである。
【００１１】
式Ｉの化合物はキラルであり、ラセミ形またはエナンチオマー濃縮した形態の式Ｉの化合物のキラルクロマトグラフィー、あるいはラセミ形またはエナンチオマー濃縮した遊離アミンとキラル酸から製造した塩の分別晶出により製造することができる。あるいは、遊離アミンをキラル助剤と反応させ、クロマトグラフィーおよび続いてのキラル助剤の除去によりエナンチオマーを分離して遊離アミンを再生させることができる。さらに、エナンチオマーの分離は本発明の化合物の合成の任意の都合の良い時点で行なうことができる。好ましくは、本発明の化合物の製造をキラル出発物質を用いて開始する。
【００１２】
本発明は、セロトニンおよびノルエピネフリン取込みの阻害方法を提供する。これらのメカニズムは哺乳動物において実施可能であり、好ましい哺乳動物はヒトである。
【００１３】
３−アリールオキシ−３−置換−１−アミノプロパン構造を持つクラスの化合物は、歴史的にも魅力的な合成目的物であり、多数の有用な合成が文献に記載されてきた。アトモキセチン（Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン、以前はトモキセチンとして公知）およびフルオキセチンの合成は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０（３９），５２０７（１９８９）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５（９），１３３９（１９９４）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３（２０），６７３９（１９９７）；ＷＯ９９／１８９４７；ＷＯ００／５８２６２；およびＷＯ００／６１５４０に記載されている。Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンは、以下の反応式（式中、「Ｐｇ」は酸素保護基であり、「Ｘ」はクロロまたはＮＨＭｅのいずれかである）に例示されるようにして簡便に製造することができる。
【化７】
2004525912.tif 000008
式（ｉ）の必須フェノールは、標準的な合成方法により適切な酸素保護基を導入することにより市販のメチルヒドロキノンから製造することができる。フェノールに対する適切な酸素保護基は当業者に周知であり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））に記載されている。本発明のプロセスに好ましい保護基は、アルカノイルエステルおよびシリルエーテルである。特に好ましい酸素保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの使用が特に好ましい。
【００１４】
式（ｖ）の化合物は当該分野において周知であり、標準的な合成方法により製造することができる。１−フェニル−１−ヒドロキシ−３−クロロプロパン（ｖ，Ｘ＝Ｃｌ）の合成はＣｏｒｅｙおよびＲｅｉｃｈａｒｄ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０（３９），５２０７−５２１０（１９８９））；Ｓｒｅｂｎｉｋら、（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３，２９１６−２０２０（１９８８））；ならびにＳｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＧｏｅｒｇｅｎｓ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，３（４），５２５−５２８（１９９２））により報告された。１−フェニル−１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン（ｖ，Ｘ＝ＮＨＭｅ）の合成は、ＫｏｅｎｉｇおよびＭｉｔｃｈｅｌｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５（９），１３３９−１３４２（１９９４））；ＧａｏおよびＳｈａｒｐｌｅｓｓ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３，４０８１−４０８４（１９８８））ならびにＥＰ０９０９７５４Ａ１により報告されている。
【００１５】
適切なフェノール（ｉ）を、アゾジカルボン酸  ジアルキルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、標準的な光延カップリング条件下で１−フェニル−１−ヒドロキシ−３−クロロプロパン（ｖ，Ｘ＝Ｃｌ）または１−フェニル−１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン（ｖ，Ｘ＝ＮＨＭｅ）のいずれかとカップリングさせ、それぞれ、アリールエーテル（ｉｉ）またはアリールエーテル（ｉｖ）を得る。代表的には、当量のフェノール（ｉ）および当量のアルコール（ｖ）の溶液を、適切な溶媒中で約１．０〜約１．１当量のトリフェニルホスフィンと合わせる。適切な溶媒としては、所望の反応を有意に妨害することなく十分量の反応物質を溶解できる任意の溶媒が挙げられる。適切な溶培としては、ジオキサン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。この溶液を約−５℃〜約５℃、好ましくは約０℃〜約５℃に冷却する。反応混合物を窒素またはアルゴンの雰囲気下で維持する。約１．０〜約１．５当量、好ましくは約１．１当量のアゾジカルボン酸  ジアルキル、好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを反応混合物に加える。次いで、得られた混合物を約１〜約２４時間攪拌し、次いで所望のアリールエーテルを標準的な技術により単離し、精製する。
【００１６】
適切な溶媒（好ましくは、アセトン）中のアリールエーテル（ｉｉ）の溶液を、約１モル当量〜大過剰のヨウ素イオン源で処理する。選択した溶媒およびアリールエーテル（ｉｉ）と両立しうる任意のヨウ素イオン源が許容できる。好ましいヨウ素イオンとしてはヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムが挙げられる。ヨウ化ナトリウムは好ましいヨウ素イオン源である。得られたアリールエーテル（ｉｉｉ）を、標準的な技術により単離および精製する。
【００１７】
アリールエーテル（ｉｉｉ）の適切な溶培（代表的には、テトラヒドロフラン）中の溶液をメチルアミン（約１当量〜大過剰）と反応させる。メチルアミンは気体として加えてもよいし、反応混合物中に液体として圧縮してもよいし、または水溶液として反応混合物に加えてもよい。添加が完了すると、反応物質を約１時間〜約２４時間、攪拌する。次いで、所望のアミンを標準的手法により単離および精製する。用いる特定の酸素保護基（Ｐｇ）の性質に応じて、式（ｉｖ）の化合物またはＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンのいずれかがこの工程で回収されることを、当事者ならば認識するだろう。例えば、Ｐｇがアセチルである場合、保護基をアミノ化工程の間に取り除く。
【００１８】
式（ｉｖ）の化合物の特定の保護基（Ｐｇ）を分離工程で取り除かねばならない場合、フェノール部分を再生するための特定の条件は保護基の性質に依存することを当業者は認識している。酸素保護基を除去するための標準的な方法は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（前述）に記載されている。Ｐｇがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合、例えば、保護基は、適切な溶培中でフッ素イオン源を用いて出発シリルエーテル（ｉｖ）を処理することにより簡便に取り除かれる。あるいは、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、保護基は、酸（代表的には塩酸）を用いて処理することにより簡便に取り除かれる。次いで、得られたＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンを標準的な技術により単離および精製することができる。
【００１９】
以下の製造例および実施例により、本発明の態様およびＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの製造をより具体的に例示する。
【００２０】
製造例Ｉ
４−アセトキシ−２−メチルフェノール
酢酸無水物（４．７３ｇ，４．３７ｍＬ，４６．３ｍＭｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−メチルフェノール（５ｇ，４６．３ｍＭｏｌ）および炭酸セシウム（１５．１ｇ，４６．３ｍＭｏｌ）の混合物に滴下した。一晩攪拌した後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。残渣を、５：１ペンタン：酢酸エチルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た（０．２４ｇ，３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４（１Ｈ，ｂｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｍ）。
【００２１】
製造例ＩＩ
（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール
（Ｓ）−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（１２５ｇ，０．８２２ｍｏｌ）のメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２３０ｇ，０．９２ｍｏｌ）のメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の溶液を３時間かけて滴下した。添加後、反応混合物を０℃で３時間攪拌し、ついで周囲温度まで昇温させた。周囲温度で１８時間、攪拌した後、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２１０ｇ，０．９２ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃で３時間、加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで水で希釈した。有機相を分離後、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を１．０Ｎ塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た（１６０ｇ）。この固体をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離させて表題化合物を得た（１１０ｇ、８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４００ＭＨｚ）δ：２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝１７２．０（１０％），１７０（２３％），１５４（１０％），１３２（２５％），１１７（５％），１０７（１００％），７９（５４％），７７（４５％），５１（１９％）。
【００２２】
製造例ＩＩＩ
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２−メチルフェノール
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネート（５２．４ｇ，０．２４ｍｏｌ）をメチルヒドロキノン（９９．２ｇ，０．８０ｍｏｌ）およびジメチルアミノ−ピリジン（４．８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．１Ｌ）溶液に周囲温度で滴下した。４０分間攪拌した後、反応混合物を１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗油状物になるまで濃縮した（これは静置すると固化した）。９４／６  ヘキサン／酢酸エチル（９４／６）で溶離させるＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５クロマトグラフィーによる粗固体の精製によりオフホワイトの固体を得、これをジクロロメタン／ヘキサン（１５／８５）から再結晶させて表題化合物を得た（２８．５，５３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：（３００ＭＨｚ）１．５５（ｓ，９Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚおよび２．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝２２５．３，２１１．３，１６９．３，１５５．２，１２４．２。
【００２３】
実施例１
Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン蓚酸塩
（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−（２−メチル−４−アセトキシフェノキシ）プロパン
（Ｓ）−（−）−３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノール（０．２０４ｇ，１．２０ｍＭｏｌ）、４−アセトキシ−２−メチルフェノール（０．２００ｇ，１．２０ｍＭｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３４６ｇ，１．３２ｍＭｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下で０〜５℃に冷却した。この混合物を、テトラフラン（２ｍＬ）中のジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２６ｍＬ，１．３２ｍＭｏｌ）で滴下して処理した。得られた混合物を１時間０℃〜５℃で攪拌し、次いで室温まで昇温させた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をペンタン中１０％酢酸エチルを用いてトリチュレートし、懸濁した固体が析出するまで攪拌した。懸濁液をろ過し、回収した結晶固体をペンタン中１０％酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して所望の化合物を淡い黄色の油状物として得た（０．２０５ｇ，５４％）。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋）。
【００２４】
（Ｒ）−３−ヨード−１−フェニル−１−（２−メチル−４−アセトキシフェノキシ）プロパン
（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−（２−メチル−４−アセトキシフェノキシ）プロパン（０．２００ｇ，０．６３ｍＭｏｌ）およびヨウ化カリウムで飽和させたアセトン（１５ｍＬ）の混合物をアルゴン下で一晩、還流させながら攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に注ぎ、得られた懸濁液をろ過した。ろ過物を飽和水性亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、続いて水で洗浄した。残りの有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して無色油状物として所望の化合物を得た（０．１８ｇ，７０％）。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋）。
【００２５】
アミノ化
（Ｒ）−３−ヨード−１−フェニル−１−（２−メチル−４−アセトキシフェノキシ）プロパン（０．１８０ｇ，０．４４ｍＭｏｌ）および４０％水性メチルアミン（５ｍＬ，７１ｍＭｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、蓚酸（０．０４ｇ，０．４４ｍＭｏｌ）で処理した。得られた白色の固体をろ過により回収し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物を得た（０．１０７ｇ，６７％）。
ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２７１（Ｍ＋）
ＥＡ：計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ６：について）
理論値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，６．４１；Ｎ，３．８８。
実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，６．５９；Ｎ，３．９９。
【００２６】
実施例２
Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩
（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−（２−メチル−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシ−フェノキシ）プロパン
オーブンで乾燥させた三つ口丸底フラスコ（２Ｌ）に（Ｓ）−３−クロロ−１−フェニル−プロパノール（５２ｇ，３０４ｍｍｏｌ）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−２−メチルフェノール（７３．８６ｇ，３２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８７．３６ｇ，３３３ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（６００ｍｌ）を入れた。反応混合物を０℃で冷却し、ジイソプロピルアザジカルボキシレート（７６ｍｌ，３６５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を６時間かけて加えた。反応混合物をさらに２時間、０℃で攪拌し、次いで徐々に室温まで昇温させた。反応混合物をさらに室温まで２４時間攪拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を９：１  ペンタン：酢酸エチル（２Ｌ）で処理した。得られた懸濁液を−２０℃で２４時間保存し、不溶性の物質をろ過により除去した。析出物を９：１  ペンタン：酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣（１５０グラム）を、ヘキサン中３％酢酸エチルで溶離する１５０フラッシュＢｉｏｔａｇｅ充填済（ｐｒｅ−ｐａｃｋｅｄ）カラムにより精製して（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−（２−メチル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−フェノキシ）プロパンを得た（１００ｇ，収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：（４００ＭＨｚ）１．５０（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：（７５ＭＨｚ）１５．２７，１６．５９，２７．６９，４１．２５，４１．４８，８３．２０，１１３．１５，１１３．７１，１１８．４２，１１８．８４，１２２．２１，１２３．４２，１２５．３９，１２５．８１，１２７．９３，１２８．１７，１２８．８０，１４０．７７，１４４．２９，１５２．４６，１５３．４４。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝３７６．１４５。
ＥＡ：計算値（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＯ４について）
理論値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，６．６９；Ｃｌ，９．４１。
実測値：Ｃ，６６．９４；Ｈ，６．７４；Ｃｌ，９．６７。
【００２７】
（Ｒ）−３−ヨード−１−フェニル−１−（２−メチル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−オキシ）フェノキシ）プロパン
乾燥したＲ．Ｂ．フラスコ（１Ｌ）に（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニル−１−（２−メチル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）フェノキシ）プロパン（１８．００ｇ，４７．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９０．０ｇ，６００ｍｍｏｌ）および２−ブタノン（５５０ｍＬ）を入れた。反応フラスコを光から保護した。反応混合物を、窒素下で１６時間、還流温度で攪拌した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（１Ｌ）に注いだ。不溶性無機塩（白色沈殿物）をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下で濃縮し、粗残渣をジエチルエーテル（１Ｌ）に溶解した。エタノール性層を冷却した飽和重亜硫酸ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて所望の化合物を得た（２０．５ｇ，９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）δ１．５６（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４６８．０（１００％），３４２（１０％）。
ＥＡ：計算値（Ｃ２１Ｈ２５ＩＯ４について）Ｃ，５３．８６，Ｈ，５．３８。
実測値：Ｃ，５３．３６，Ｈ，４．７９。
【００２８】
アミノ化／脱保護／塩形成
（Ｒ）−３−ヨード−１−フェニル−１−（２−メチル−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）オキシ）フェノキシ）プロパン（２０．０ｇ，４２．６６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。溶液をメチルアミン（３００ｍＬ，テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）で窒素雰囲気下で処理し、反応系を周囲温度で１５時間攪拌し、この時点で反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチルおよび冷水で処理した。２つの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、冷却した飽和重亜硫酸ナトリウム溶液、冷水で徹底的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を氷冷０．１Ｎ塩酸で抽出した。水溶液の凍結乾燥により黄色固体を得、これをメタノールに溶解し、活性炭素、Ｎｏｒｉｔ、１００メッシュ粉末（２％炭）の短いカラムにかけた。溶媒を除去し、得られた塩酸塩を最小量の水を用いてトリチュレーションし、析出させた。塩酸塩を水から再結晶させて所望の生成物を得た（７．２２ｇ，５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ３００ＭＨｚ）δ２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚおよび２．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝２７２．４。
ＥＡ：計算値（Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ２−ＨＣｌについて）Ｃ，６６．３３，Ｈ，７．２０，Ｎ，４．５５，Ｃｌ，１１．５２。
実測値：Ｃ，６６．２３，Ｈ，７．２２，Ｎ，５．３７，Ｃｌ，１１．２３。
【００２９】
濃縮した化合物は全て経口的に利用可能であり、通常、経口投与され、そのような経口投与が好ましい。しかし、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。例えば、経皮投与は経口医薬の摂取を忘れやすい、または短気な患者にとって非常に望ましいかもしれない。また、式Ｉの化合物は、特定の状況下、経皮、静脈内、筋肉内、鼻内または直腸内経路によって投与され得る。投与経路は多少なりとも変更可能であるが、薬物の物理的特性、患者および介護者の都合ならびに他の関連する状況により限定される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。
【００３０】
医薬組成物は製薬分野において周知の方法により製造される。キャリアまたは賦形剤は固体、半固体、または液体物質であってよく、これらは活性成分のためのビヒクルまたは媒体として働き得る。適切なキャリアまたは賦形剤は当該分野において周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所用途のために適合させることができ、錠剤、カプセル剤、エアロゾル、吸入薬、坐剤、液剤、懸濁剤などの形態で患者に投与され得る。
【００３１】
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤またはカプセル剤と共に、または錠剤に圧縮されて経口投与され得る。治療用経口投与のために、化合物を賦形剤とともに組み込むことができ、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウェハ、チューイングガムなどの形態で用いる。これらの製剤は、活性成分である本発明の化合物を少なくとも４％含有するが、特定の形態に依存して変化し得、単位重量あたり４％〜約７０％の間であることが好都合であろう。組成物中に存在する化合物の量は、適切な用量が得られるる。本発明の好ましい組成物および製剤は、当業者により決定され得る。
【００３２】
また、錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、以下の添加物を一種以上含有し得る。結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン）、賦形剤（例えば、でんぷんまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘ）、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）および甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）が添加され得、または香料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料）が添加され得る。投与単位形態がカプセル剤である場合、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液体キャリアを含有し得る。他の投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を修飾する他の種々の物質（例えば、コーティング）を含有し得る。このように、錠剤または丸剤は、糖、シェラックまたは他のコーティング剤でコーティングされ得る。シロップは、本発明の化合物に加えて、甘味料としてスクロースおよび特定の保存剤、色素および着色料および香料を含有し得る。これらの種々の組成物を製造する際に用いられる物質は、使用量では製薬上純粋であり、そして非毒性であるべきである。
【００３３】
Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩（アトモキセチン、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの代謝性前駆体）の投与に有用な製剤は、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩と、希釈剤および滑沢剤の乾燥混合物を含有する。ゼラチン硬カプセルでの使用に関して、デンプン（例えば、予めゼラチン化したコーンスターチ）は適切な希釈剤であり、シリコーン油（例えば、ジメチコン）は適切な滑沢剤である。Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩を約０．４〜２６％、デンプンを約７３％〜９９％、およびシリコーン油を約０．２〜１．０％含有させて適切な製剤を製造する。以下の表に、特に好ましい製剤を例示する。
【表１】
2004525912.tif 000009
【表２】
2004525912.tif 000010
【００３４】
治療用非経口投与のために、本発明の化合物は液剤または懸濁剤に組み込むことができる。これらの製剤は、代表的には、本発明の化合物を少なくとも０．１％含有するが、その量は０．１％〜約９０重量％の間で変動し得る。このような組成物中に存在する式Ｉの化合物の量は、適切な用量が得られる量である。また、溶液または懸濁剤は以下の添加物を一種以上含有し得る：滅菌希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成性溶媒）、抗生物質（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）、キレート化剤（例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸）、緩衝化剤（例えば、酢酸、クエン酸またはリン酸）ならびに浸透圧の調節のための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチックからなるアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアルに封入され得る。好ましい組成物および製剤は、当業者により決定され得る。
【００３５】
また、本発明の化合物は局所的に投与することができ、そのような場合、キャリアは溶液、軟膏またはゲル基剤を適切に含有し得る。基剤は、例えば、以下の成分を１つ以上含有し得る。ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、希釈剤（例えば、水およびアルコール）ならびに乳化剤、および安定化剤。局所用製剤は、一定濃度の式Ｉの化合物、またはその薬学的な塩を、約０．１〜約１０％  ｗ／ｖで含有し得る（単位体積あたりの重量）。
【００３６】
当業者であれば、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンは、例えば、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの代謝性前駆体の、酵素的または酸触媒反応による変換により、得ることができることを理解する。Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの代謝性前駆体は、代謝性前駆体の哺乳動物への投与の後にインビボでＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンへと変換される化合物である。したがって、上記の段落に記載の方法に加えて、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの投与はまた、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの代謝性前駆体の投与により達成され得る。このような代謝性前駆体は、有害なまたは都合の悪い副作用を生じることなくセロトニンおよびノルエピネフリン取込みの有効な阻害を生じる用量で投与される。
【００３７】
Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの代謝性前駆体としては、式Ｉのヒドロキシ部分のカルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステルおよびエーテルが挙げられる。さらに、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンが、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−フェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン（アトモキセチン）のインビボでの酵素的変換により得られ得ることが発見されている。それゆえ、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの全身投与の好ましい方法は、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−フェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩（アトモキセチン）の哺乳動物への経口投与である。すなわち、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの全身投与は、好ましくは、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩（アトモキセチン、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの代謝性前駆体として）の哺乳動物への経口投与により達成され得る。
【００３８】
モノアミンの微小透析アッセイ
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＨａｒｌａｎまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）（体重２７０−３００グラム）に、ＰｅｒｒｙおよびＦｕｌｌｅｒ（ＰｅｒｒｙおよびＦｕｌｌｅｒ、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ｏｎ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ａｆｔｅｒ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ  ｐｌｕｓ  Ｌ−５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５０，１６８３−９０（１９９２））に記載のように、抱水クロラール／ペントバルビタール麻酔（３０％プロピレングリコール、１４％エタノ−ル中１７０および／３６ｍｇ／ｋｇ腹腔内）の下、微小透析プローブを外科手術により埋め込む。Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｐｆ定位固定装置を用いて、吻側−１．５ｍｍ、外側−１．３ｍｍおよび腹側−９．０ｍｍの座標で視床下部の片側にプローブを移植する（ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎ，  １９８６）。４８時間の回復期の後、ラットを、流動性回転軸システム（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｗｉｖｅｌ  ｓｙｓｔｅｍ）（自由に動く動物に対するＣＭＡ／１２０システム、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ）を備えた大きいプラスチックボールに入れる。ろ過した人工脳脊髄液（ＣＳＦ）（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３．０ｍＭ  ＫＣｌ、１．７ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．９ｍＭ  ＭｇＣｌ２）をプローブを通して１．０ｍｌ／分の速度で潅流させる。透析物出力ラインを２０μｌループとともに１０ポートＨＰＬＣバルブに取り付ける。各３０分のサンプリング期間の最後に、ループ中に回収した透析物を分析カラムに注入する（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  ３μＯＤＳ２、２×１５０ｍｍ，Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。
【００３９】
モノアミンを測定するために用いる方法は、ＰｅｒｒｙおよびＦｕｌｌｅｒ（１９９２）に記載されている。簡単に説明すると、２００μｌループ中に回収した透析物を５−ＨＴおよびＮＥに関してアッセイする。２０μｌの注入物を、ＮＥおよび５−ＨＴを溶解する移動相（７５ｍＭ酢酸カリウム、０．５ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸、１．４ｍＭオクタンスルホン酸ナトリウムおよび８％メタノール、ｐＨ４．９）を用いてカラムにのせる。アミンカラムに対する移動相は、プログラム式フローポンプを用いて初速度０．２ｍｌ／分、５分後に０．３ｍｌ／分まで上昇させ、次いで２６分後に０．２ｍｌ／分まで低下させ、全作動時間３０分で送り出す。フロープログラミングを用いて２５分の時間内に５−ＨＴを溶離させる。アミンカラムに対する電気化学的検出器（ＥＧ＆Ｇ，Ｍｏｄｅｌ  ４００）を４００ｍＶの電圧および０．２ｎＡ／Ｖの感度に設定する。薬物投与の前に基底レベルを少なくとも９０分間測定する。所望の用量での投与のために薬物をろ過した脱イオン水中で製造する（体積０．２５〜０．３ｍｌ）。
【００４０】
Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンを、基本的には上記のように試験し、セロトニン（Ｋｉ＝４３ｎＭ）およびノルエピネフリン（Ｋｉ＝３．０ｎＭ）の両方の取込みを阻害することを見出した。
【００４１】
ヒトにおけるＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−フェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンのＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンへの代謝
【００４２】
研究を始める前に７人の健常男性でオープンラベル研究を行ない、ＣＹＰ２Ｄ６表現型をＥＭ（高代謝型（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ））またはＰＭ（低代謝型（ｐｏｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ））として同定した。ＣＹＰ２Ｄ６は遺伝多形性を有する酵素であり、活性型または貧弱型のいずれかの代謝能力を有する、少なくとも２つの個体集団を生じる。人間の大多数は「高代謝型」（ＥＭ）と指摘され、「正常な」ＣＹＰ２Ｄ６活性を有する。ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の変異または欠失は、ＣＹＰ２Ｄ６基質の「低代謝型」（ＰＭ）として知られる少数の人々を生じる（白色人種の５％〜１０％、アジア人の１％）。
【００４３】
Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−フェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンの複数回の２０ｍｇ用量を、５日間にわたり１日２回投与し、続いて６日目の朝に放射標識したトモキセチン（２０ｍｇ用量、活性用量は１９．６６ｍｇ）を１回投与した。放射標識した［３−１４Ｃ］−Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンをＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩の２０ｍｇカプセル（［３−１４Ｃ］−Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩を十分量含有する）として与え、約３．７Ｍｂｑ（１００μＣｉ）の用量を得た。
【００４４】
１〜５日目は朝の投与の約１２時間後に、２回目のカプセル（２０ｍｇ）を２４０ｍＬの水と共に投与した。夜の投薬は最後の残りの夕食の少なくとも３０分後に投与した。６日目に、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩２０ｍｇのカプセル（［３−１４Ｃ］−Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩、１００μＣｉを含有）を標準的な朝食が終了した３０分後に水２４０ｍＬとともに経口投与した。
【００４５】
［３−１４Ｃ］−Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩の投与の１２時間前および直前（投薬前コントロールサンプル）、ならびに投薬後の１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、３６、４８および７２時間目に、全血サンプルをＥＭ被検体から回収した。［３−１４Ｃ］−Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩の投与の１２時間前および直前（投薬前コントロールサンプル）、ならびに投薬後の約１、２、３、４、６、８、１２、１８、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２および２１６時間目に、全血サンプルをＰＭ被検体から回収した。全血サンプル（約１２ｍＬ）を各時点で、抗凝固剤としてへパリンを含むガラスチューブに回収した。遠心分離するまで全血サンプルを氷上に保存した。血漿の調製のために、血液を約３０００ｒｐｍで約１５分間、約４℃で１時間以内で遠心分離し、回収した。血漿のアリコートを放射線当量濃度の測定のために取り除いた。残りの血漿を、結合型および非結合型Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン、３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン濃度または代謝産物グラフ化のためのアッセイの前に、約−７０℃で保存した。
【００４６】
有効ＡＰＣＩ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（大気圧化学イオン化液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析）法を用いて、Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンおよびＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンに関しては１．００〜８００．００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲、および３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンに関しては２．５０〜２０００．００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたり、ヘパリン化ヒト血漿サンプルをＮ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンに対して分析した。Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンおよびＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンに関して１．００〜１００．００ｎｇ／ｍＬ、Ｒ−（−）−３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンに関して０．２５〜２５．００ｎｇ／ｍＬの濃度範囲にわたり、さらに低い範囲の有効ＡＰＣＩ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いてさらなる分析を行なった。
【００４７】
ＣＹＰ２Ｄ６  ＥＭおよびＰＭ被検体の両者により産生されるＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩の主な代謝産物は、Ｒ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンである。ＥＭ被検体はＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩の８６．５％をＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンへと代謝した。ＰＭ被検体はＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチルフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパン塩酸塩の４０％をＲ−（−）−Ｎ−メチル  ３−（（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）オキシ）−３−フェニル−１−アミノプロパンに変換した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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