(57)【要約】本発明は非経口方法により投与される医薬製剤に関し、局所鎮痛効果が持続された医薬製剤に関する。さらに具体的には、本発明は局所鎮痛剤を含む医薬的に許容しうる生体適合性で、生分解性の担体、および局所鎮痛効果が持続するような様式による該担体の非経口投与に関する。【選択図】図１
2004521111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブピバカイン遊離塩基と、遊離カルボン酸末端基を有する乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有する、多数の放出制御型マイクロスフェアを含む製剤を、ヒトの部位に投与することを含む、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断をもたらす方法であって、該コポリマーの分子量は約４０ｋＤａ〜約１２０ｋＤａであり、該マイクロスフェアは約６０重量％〜約８５重量％のブピバカイン遊離塩基を含み、該マイクロスフェアは非経口投与用の製薬上許容可能な媒体中に含まれ、該製剤は約２．２５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌの濃度のブピバカイン遊離塩基を有し、該製剤が投与前には、総量約４５ｍｇから約３６０ｍｇのブピバカイン遊離塩基を含んでおり、その結果、該製剤が投与部位において初回投与後約２時間未満で局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらし、初回投与後少なくとも約１日間局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が持続するような方法。
【請求項２】
該製剤がさらに、増強剤を含まない製剤の投与により得られる時間より長い時間、局所麻酔効果を長期化するのに有効な量の増強剤を含み、その結果、局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断が初回投与後少なくとも約２日間持続するような、請求項１の方法。
【請求項３】
局所鎮痛の持続時間が、初回投与後約２日間から約４日間である、請求項１または２の方法。
【請求項４】
局所鎮痛の持続時間が、初回投与後約４日間から約７日間である、請求項１または２の方法。
【請求項５】
投与部位における局所麻酔レベルが、全身血漿中の局所麻酔レベルの少なくとも１５０倍である、請求項１または２の方法。
【請求項６】
製剤がさらに、約２．５ｍｃｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｃｇ／ｍｌの濃度のデキサメタゾンを含む、請求項１の方法。
【請求項７】
マイクロスフェアがさらに、０．０４重量％のデキサメタゾンを含む、請求項１の方法。
【請求項８】
マイクロスフェアが、約７２重量％のブピバカイン塩基を含む、請求項１または２の方法。
【請求項９】
マイクロスフェアがさらに、ポリ酸無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、タンパク質および多糖類からなる群より選択されたポリマーを含む、請求項１または２の方法。
【請求項１０】
製剤が、１００ＲＰＭ、３７℃、ｐＨ３．０、９００ｍｌの１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中での、ＵＳＰ  ＩＩパドル法により明記されたインビトロ条件下で、以下のような生体適合性で生分解性の担体からの局所麻酔薬のインビトロ溶出をもたらす、請求項１または２の方法。
2004521111.tif 000126
【請求項１１】
製剤が、１００ＲＰＭ、３７℃、ｐＨ３．０、９００ｍｌの１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中、ＵＳＰ  ＩＩパドル法により明記されたインビトロ条件下で、以下のような生体適合性で生分解性の担体からの局所麻酔薬のインビトロ溶出をもたらす、請求項１または２の方法。
2004521111.tif 000127
【請求項１２】
製剤が神経周膜に投与される、請求項１または２の方法。
【請求項１３】
製剤が皮下投与される、請求項１または２の方法。
【請求項１４】
製剤が筋肉内に投与される、請求項１または２の方法。
【請求項１５】
製剤が、半数の刺激が疼痛感または不愉快感を生じるフォン・フライ毛の最小号数が、投与の約２時間後から少なくとも約４８時間後までは約１６〜約１８であり、基線検査中央値が約１５である、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果を提供する、請求項１２から１４の方法。
【請求項１６】
製剤が、ヒト患者により知覚される３２℃からの最小の温度上昇の中央値が、以下のような温度：約３９．９〜約４１．９５℃という基線検査中央値に基づき、投与２時間後に約４０．５〜約４４．０５℃；投与４時間後に約４０．１５〜約４４．８５℃；投与８時間後に約４０．１５〜約４６．３℃；投与２４時間後に約４１．７〜約４６．３５℃；投与４８時間後に約４１．５５℃；投与７２時間後に約４０．４〜約４６．５５℃；投与９６時間後に約４１．１〜約４５．７℃であるように、温検出閾値検査により特徴づけられる効果を提供する、請求項１２から１４の方法。
【請求項１７】
製剤が、温度を痛いと知覚することにより特徴づけられる効果を提供し、該温度は製剤の投与前に痛いと知覚される温度より少なくとも３℃高く、少なくとも約１時間後に開始され、少なくとも約２日間持続する、請求項１２から１４の方法。
【請求項１８】
ヒト患者が注射領域を５回フォン・フライ毛１７号で刺激した時の疼痛を、検査した患者の結果の中央値に基づき、バーバル・ランク尺度０〜１０（ただし、０＝無痛、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）：基線検査結果中央値が約２であることに基づき、投与２時間後に約１；投与４時間後に約１；投与８時間後に約１；投与２４時間後に約０〜約０．５；投与４８時間後に約０〜約０．５；投与７２時間後に約０〜約１；投与９６時間後に約０〜約１；投与１４４時間後に約１のように特徴づけられる、機械的疼痛応答検査により特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項１２から１４の方法。
【請求項１９】
投与が肋間に行われる、請求項１または２の方法。
【請求項２０】
疼痛度を肋間神経により神経支配される領域にピンを刺すことにより評価し、Ｏ、１または２により（ただし、Ｏは被験者がピン刺しを全く感じなかったことを意味し、１は、２回または３回のピン刺しを被験者が接触または圧力と感じたことを意味し、２は、被験者が２回または３回のピン刺しを痛烈と感じたことを意味する）、検査した患者の結果平均値に基づいて、投与１時間後に約１〜約２；投与２時間後に約０．５〜約１．５；投与６時間後に０〜約１；投与２４時間後に約０〜約０．７５と評価した、ピン刺し疼痛応答検査により特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項１９の方法。
【請求項２１】
ヒト患者が注射部位刺激時の知覚麻痺を、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝無感覚ではない、１０＝完全に無感覚）で、検査した患者の結果平均値に基づいて、投与２時間後に約０〜約４；投与６時間後に約０〜約３；投与１２時間後に約０〜約２および２４時間後に０〜約２と特徴づけた、知覚麻痺応答検査により特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項１９の方法。
【請求項２２】
ブピバカインのＣｍａｘの平均値が、肋間投与した場合に、２５０ｎｇ／ｍＬを超えない、請求項１９の方法。
【請求項２３】
ブピバカインのＣｍａｘの平均値が、肋間投与した場合に、約１０〜約２０ｎｇ／ｍＬである、請求項２２の方法。
【請求項２４】
投与は単一神経に行ない、局所鎮痛はピン刺し応答検査により測定し、疼痛度は、表在腓骨神経の神経支配する領域をピンで刺すことにより評価し、Ｏ、１または２で評価し、ただし、Ｏは被験者がピン刺しを全く感じなかったことを意味し（麻酔）、１は、被験者が２回または３回のピン刺しを接触または圧力として感じたか、あるいは、１回は接触または圧力として感じ、１回は痛烈と感じたことを意味し（鎮痛）、２は、被験者が２回または３回のピン刺しを痛烈と感じたことを意味する、請求項１または２の方法。
【請求項２５】
投与を単一神経に行ない、血漿中ブピバカイン最高濃度が約２５ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１の方法。
【請求項２６】
投与を単一神経に行ない、ヒト患者が注射部位刺激時の知覚麻痺を、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝無感覚ではない、１０＝完全に無感覚）で、検査した患者の結果平均値に基づいて、投与１時間後に約０〜約５；投与６時間後に約０〜約４；１２時間後に約０〜約３および２４時間後に０〜約３と特徴づけた、知覚麻痺応答検査により特徴づけられる効果を投与が提供する、請求項１の方法。
【請求項２７】
単一神経が表在腓骨神経である、請求項２４から２６の方法。
【請求項２８】
投与が表在橈骨神経に対して行われる、請求項１の方法。
【請求項２９】
局所鎮痛はピン刺し応答検査により測定し、その疼痛度が表在橈骨神経の神経支配する領域にピンを刺すことにより評価され、Ｏ、１、または２により評価し、ただし、Ｏは被験者がピン刺しを全く感じなかったことを意味し（麻酔）、１は、被験者が２回または３回のピン刺しを接触または圧力として感じたか、あるいは、１回は接触または圧力と感じ、１回は痛烈と感じたことを意味し（鎮痛）、２は、被験者が２回または３回のピン刺しを痛烈と感じたことを意味する、請求項２８の方法。
【請求項３０】
血漿中ブピバカイン最高濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項２８の方法。
【請求項３１】
ヒト患者が注射部位刺激時の知覚麻痺を、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝無感覚ではない、１０＝完全に無感覚）で、検査した患者の結果平均値に基づいて投与１時間後に約０〜約５；投与６時間後に約０〜約４；投与１２時間後に約０〜約３、２４時間後に０〜約３のように特徴づけた、知覚麻痺応答検査により特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項２８の方法。
【請求項３２】
ポリマーが約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇの粘度を有する、請求項１の方法。
【請求項３３】
ヒトの投与部位における局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後約２時間未満に生じ、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断を初回投与後少なくとも約１日間持続させるに有効な、生体適合性で生分解性の担体およびブピバカインもしくは製薬上許容可能なその塩を含む１単位量のマイクロスフェアを、ヒトの部位に投与することを特徴とする、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす方法であって、微小透析により測定した該部位の組織中のブピバカインのＣｍａｘの平均値が、約３５，０００ｎｇ／ｍｌから該部位における毒性濃度より低い濃度までであり、該投与部位における局所麻酔レベルは、全身の血漿中へと吸収される該局所麻酔レベルの少なくとも１５０倍である方法。
【請求項３４】
該マイクロスフェアがさらに、前記増強剤を含まない前記製剤の投与により得られる時間より長い時間、ブピバカインの効果を長期化するのに有効な量のデキサメタゾンもしくは製薬上許容可能なその塩を含み、その結果として局所鎮痛、麻酔または神経遮断が、初回投与後少なくとも約２日間持続するような方法であって、微小透析により測定した該部位の組織中のデキサメタゾンのＣｍａｘの平均値が、約４５ｎｇ／ｍｌから部位における毒性濃度より低い濃度までであり、投与部位における増強剤のレベルが全身の血漿中に吸収された増強剤のレベルの少なくとも２５０倍である、請求項３３の方法。
【請求項３５】
ヒトに局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす方法であって、ヒトの投与部位における局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後約２時間未満に生じ、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断を初回投与後少なくとも約１日間持続させるに有効な、生体適合性で生分解性の担体およびブピバカインもしくは製薬上許容可能なその塩を含む１単位量のマイクロスフェアを投与することを特徴とし、該部位の組織中のブピバカインのＴｍａｘの平均値が初回投与の約１０時間後から約４５時間後までの時点に存在する方法。
【請求項３６】
該マイクロスフェアがさらに、デキサメタゾンを含まない前記マイクロスフェアの投与により得られる時間より長い時間、ブピバカインの効果を長期化するのに有効な量のデキサメタゾンもしくは製薬上許容可能なその塩を含み、その結果として局所鎮痛、麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも約２日間持続するような方法であって、該部位の組織中のデキサメタゾンのＴｍａｘの平均値が初回投与の約５時間後から約４０時間後までの時点に存在する、請求項３５の方法。
【請求項３７】
微小透析により測定した９６時間後の該部位の組織中のブピバカインのＡＵＣｔの平均値が約２，０００，０００ｎｇ／ｍｌ＊ｈ〜約４，０００，０００ｎｇ／ｍｌ＊ｈである、請求項３３および３５の方法。
【請求項３８】
該マイクロスフェアがさらに、デキサメタゾンを含まない前記マイクロスフェアの投与により得られる時間より長い時間、ブピバカインの効果を長期化するのに有効な量のデキサメタゾンもしくは製薬上許容可能なその塩を含み、その結果として局所鎮痛、麻酔または神経遮断が、初回投与後少なくとも約２日間持続するような方法であって、微小透析により測定した９６時間後の該部位の組織中のデキサメタゾンのＡＵＣｔの平均値が約８００ｎｇ／ｍｌ＊ｈ〜約３，０００ｎｇ／ｍｌ＊ｈである、請求項３７の方法。
【請求項３９】
血漿中のブピバカインのＣｍａｘの平均値が約２５０ｎｇ／ｍｌより低い、請求項３３または３４の方法。
【請求項４０】
血漿中のデキサメタゾンのＣｍａｘの平均値が約０．５０ｎｇ／ｍｌより低い、請求項３４の方法。
【請求項４１】
ブピバカインのＴｍａｘの平均値が初回投与の約２５時間後から約５０時間後までの時点に存在する、請求項３５または３６の方法。
【請求項４２】
デキサメタゾンのＴｍａｘの平均値が初回投与の約１２時間後から約３０時間後までの時点に存在する、請求項３５または３６の方法。
【請求項４３】
血漿中の９６時間後のブピバカインのＡＵＣｔの平均値が約１２，０００ｎｇ／ｍｌ＊ｈより低い、請求項３３または３５の方法。
【請求項４４】
血漿中の９６時間後のデキサメタゾンのＡＵＣｔの平均値が約１５ｎｇ／ｍｌ＊ｈより低い、請求項３８の方法。
【請求項４５】
初回投与３時間後に、ピン刺し疼痛応答検査平均値が１．０未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項４６】
初回投与２４時間後に、ピン刺し疼痛応答検査平均値が１．０未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項４７】
初回投与４８時間後に、ピン刺し疼痛応答検査平均値が１．０未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項４８】
初回投与７２時間後に、ピン刺し疼痛応答検査平均値が１．０未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項４９】
初回投与９６時間後に、ピン刺し疼痛応答検査平均値が１．０未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５０】
初回投与３時間後に、体感応答検査平均値が０．６未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５１】
初回投与２４時間後に、体感応答検査平均値が０．６未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５２】
初回投与４８時間後に、体感応答検査平均値が０．６未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５３】
初回投与７２時間後に、体感応答検査平均値が０．６未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５４】
初回投与９６時間後に、体感応答検査平均値が０．６未満であることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５５】
初回投与３時間後に、温検出閾値結果平均値が基線より少なくとも３℃上回ることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５６】
初回投与２４時間後に、温検出閾値結果平均値が基線より少なくとも３℃上回ることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５７】
初回投与４８時間後に、温検出閾値結果平均値が基線より少なくとも３℃上回ることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５８】
初回投与７２時間後に、温検出閾値結果平均値が基線より少なくとも３℃上回ることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項５９】
初回投与９６時間後に、温検出閾値結果平均値が基線より少なくとも３℃上回ることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項６０】
初回投与３時間後に、温検出閾値結果平均値が基線より少なくとも３℃上回ることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項６１】
初回投与２４時間後に、熱疼痛検出閾値結果平均値が基線より少なくとも３℃上回ることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項６２】
初回投与４８時間後に、熱疼痛検出閾値結果平均値が基線より少なくとも３℃上回ることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項６３】
初回投与７２時間後に、熱疼痛検出閾値結果平均値が基線より少なくとも３℃上回ることにより特徴づけられる効果を製剤が提供する、請求項３３から３６の方法。
【請求項６４】
生体適合性で生分解性の担体が乳酸とグリコール酸のコポリマーである、請求項３３から３６の方法。
【請求項６５】
局所麻酔薬がブピバカイン遊離塩基である、請求項３３から３６の方法。
【請求項６６】
局所麻酔薬がブピバカイン遊離塩基であり、増強剤がデキサメタゾンであり、ポリマーが乳酸とグリコール酸のコポリマーである、請求項３３から３６の方法。
【請求項６７】
担体がポリ酸無水物、ポリエステル、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリオルトエステル、タンパク質および多糖類からなる群より選択されるポリマーを含む、請求項３３から３６の方法。
【請求項６８】
担体が注射用の製薬上許容可能なベヒクル中に懸濁されている、請求項３３から３６の方法。
【請求項６９】
ブピバカイン遊離塩基と、遊離カルボン酸末端基を有する乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有する、多数の放出制御型マイクロスフェアを含む製薬的製剤であって、該コポリマーが約４０ｋＤａ〜約１２０ｋＤａの分子量を有し、該マイクロスフェアが約６０重量％〜約８５重量％のブピバカイン遊離塩基を含み、該マイクロスフェアが非経口投与用の製薬上許容可能な媒体中に含まれており、その結果、該製剤が約２．２５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌの濃度のブピバカイン遊離塩基を有し、投与前に総量約４５ｍｇから約３６０ｍｇのブピバカイン遊離塩基を含む、製薬的製剤。
【請求項７０】
ブピバカイン遊離塩基と、遊離カルボン酸末端基を有する乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有する、多数の放出制御型マイクロスフェアを含んでおり、非経口投与用の製薬上許容可能な媒体で復元すると、ヒトへの非経口投与に適した１単位量の製薬的製剤であって、該コポリマーが約４０ｋＤａ〜約１２０ｋＤａの分子量を有し、該マイクロスフェアが約６０重量％〜約８５重量％のブピバカイン遊離塩基を含み、該マイクロスフェアが投与前に、総量約４５ｍｇから約３６０ｍｇのブピバカイン遊離塩基を含む、１単位量の製薬的製剤。
【請求項７１】
ポリマーの分子量が約４０ｋＤａである、請求項６９または７０の製剤。
【請求項７２】
ポリマーの分子量が約１２０ｋＤａである、請求項６９または７０の製剤。
【請求項７３】
ポリマーが約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇの粘度を有する、請求項６９または７０の製剤。
【請求項７４】
マイクロスフェアが媒体中に、約６．２５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している、請求項６９の製剤。
【請求項７５】
該製剤中のブピバカイン遊離塩基濃度が約４．５ｍｇ／ｍｌである、請求項６９および７４の製剤。
【請求項７６】
マイクロスフェアが媒体中に、約１２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している、請求項６９の製剤。
【請求項７７】
該製剤中のブピバカイン遊離塩基濃度が約９．０ｍｇ／ｍｌである、請求項６９および７６の製剤。
【請求項７８】
マイクロスフェアが媒体中に、約２５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在している、請求項６９の製剤。
【請求項７９】
該製剤中のブピバカイン遊離塩基濃度が約１８．０ｍｇ／ｍｌである、請求項６９および７８の製剤。
【請求項８０】
該製剤中にデキサメタゾンをさらに約２．５ｍｃｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｃｇ／ｍｌの濃度で含む、請求項６９の製剤。
【請求項８１】
ヒトに局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす方法であって、ヒトの投与部位における局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後約２時間未満で生じ、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断持続が初回投与後少なくとも約１日間持続するに有効な、生体適合性で生分解性の担体および局所麻酔薬を含む、１単位量のマイクロスフェアを、ヒトの部位に投与することを特徴とし、微小透析により測定した該部位の組織中の局所麻酔薬のＣｍａｘの平均値が、治療的に３５，０００ｎｇ／ｍｌのブピバカインに等価なＣｍａｘから該部位における毒性濃度より低い濃度までである方法。
【請求項８２】
該製剤がさらに、増強剤を含まない該製剤を投与することにより得られる時間より長い時間、局所麻酔薬の効果を長期化するに有効な量の増強剤を含み、その結果として局所麻酔が、初回投与後少なくとも約２日間持続するような方法であって、投与部位における増強剤のレベルが血漿中の増強剤のレベルの少なくとも２５０倍である、請求項８１の方法。
【請求項８３】
該マイクロスフェアがさらに、増強剤を含まない該製剤の投与により得られる時間より長い時間、局所麻酔薬の効果を長期化するに有効な量のコルチコステロイドを含み、その結果として局所鎮痛、麻酔、または神経遮断が、初回投与後少なくとも約２日間持続するような方法であって、微小透析により測定した該部位の組織中のコルチコステロイドのＣｍａｘの平均値が、治療的に４５ｎｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等価であるＣｍａｘから該部位における毒性濃度より低い濃度までである、請求項８１の方法。
【請求項８４】
ヒトの部位に局所麻酔薬を投与し、微小透析により、１つ以上の時間区間の、該部位の組織中の該局所麻酔薬の濃度を測定することを特徴とする、投与部位における局所麻酔薬の局所濃度を検出する方法。
【請求項８５】
ヒトの部位にコルチコステロイドを投与し、微小透析により、１つ以上の時間区間の、該部位の組織中の該局所麻酔薬の濃度を測定することを特徴とする、投与部位におけるコルチコステロイドの局所濃度を検出する方法。
【請求項８６】
ブピバカイン遊離塩基と、遊離カルボン酸末端基を有する乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性ポリマーとを含有する、多数の放出制御型マイクロスフェアを調製することを特徴とする、ヒトにおいて局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断を行なうに適した局所麻酔製剤を調製する方法であって、該コポリマーが約４０ｋＤａ〜約１２０ｋＤａの分子量を有し、該マイクロスフェアが約６０重量％〜約８５重量％のブピバカイン遊離塩基を含み、該マイクロスフェアが非経口投与用の製薬上許容可能な媒体中に含まれており、その結果、該製剤のブピバカイン遊離塩基濃度が約２．２５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌとなり、該製剤が投与前に、総量約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇのブピバカイン遊離塩基を含むような方法。
【請求項８７】
該マイクロスフェアがマイクロカプセルである、請求項１から６８または８１から８６の方法。
【請求項８８】
該マイクロスフェアがマイクロカプセルである、請求項６９から８０の製剤。
【請求項８９】
ブピバカイン遊離塩基と、遊離カルボン酸末端基を有する乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性ポリマーとを含有する、多数の放出制御型マイクロスフェアを含む製剤を、ヒトの部位に投与することを特徴とする、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断をもたらす方法であって、該コポリマーが約４０ｋＤａ〜約１２０ｋＤａの分子量を有し、該マイクロスフェアが約６０重量％〜約８５重量％のブピバカイン遊離塩基を含み、該マイクロスフェアが投与用の製薬上許容可能な媒体中に含まれ、該製剤のブピバカイン遊離塩基濃度は約２．２５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌであり、投与前に、総量約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇのブピバカイン遊離塩基を含んでおり、その結果、該製剤が初回投与後約２時間未満で、投与部位に局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらし、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも約１日間持続するような方法。
【請求項９０】
ヒトの投与部位における局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後約２時間未満で生じ、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも１日間持続するに有効な、生体適合性で生分解性の担体およびブピバカインもしくは製薬上許容可能なその塩を含む、１単位量のマイクロスフェアを含む製薬的製剤であって、微小透析により測定した該部位の組織中のブピバカインのＣｍａｘを平均値として、約３５，０００ｎｇ／ｍｌから該部位における毒性濃度より低い濃度まで調製し、投与部位における局所麻酔薬のレベルが全身の血漿中に吸収された該局所麻酔薬のレベルの少なくとも１５０倍である、製薬的製剤。
【請求項９１】
該マイクロスフェアがさらに、増強剤を含まない製剤の投与により得られる時間より長い時間、ブピバカインの効果を長期化するに有効な量のデキサメタゾンもしくは製薬上許容可能なその塩を含み、その結果、局所鎮痛、麻酔、または神経遮断が、初回投与後少なくとも２日間持続する製剤であって、該製剤が微小透析により測定した該部位の組織中のデキサメタゾンのＣｍａｘを平均値として、約４５ｎｇ／ｍｌから該部位における毒性濃度より低い濃度をもたらし、投与部位における増強剤のレベルが全身の血漿中に吸収された該局所麻酔薬のレベルの少なくとも２５０倍である、請求項９０の記載の方法の製剤。
【請求項９２】
ヒトの投与部位における局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後約２時間未満に生じ、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも約１日間持続するに有効な、生体適合性で生分解性の担体およびブピバカインもしくは製薬上許容可能なその塩を含む１単位量のマイクロスフェアを含む、製薬的製剤であって、該製剤では、該部位の組織中のブピバカインのＴｍａｘの平均値が初回投与の約１０時間後から約４５時間後までの時点に存在する、製薬的製剤。
【請求項９３】
該マイクロスフェアがさらに、デキサメタゾンを含まない製剤の投与により得られる時間より長い時間、ブピバカインの効果を長期化するに有効な量のデキサメタゾンもしくは製薬上許容可能なその塩を含み、その結果、局所鎮痛、麻酔、または神経遮断が、初回投与後少なくとも約２日間持続するような製剤であって、該製剤では該部位の組織中のデキサメタゾンＴｍａｘの平均値が、初回投与の約５時間後〜約４０時間後までの時点に存在する、請求項９２の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、局所鎮痛効果の長期化をもたらす、非経口的方法により投与する製薬的製剤に関する。より具体的には、本発明は、局所麻酔薬を含む製薬上許容可能な生体適合性で生分解性の担体、および局所麻酔効果をより長期間得られる方法による、該担体の非経口投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
局所麻酔薬は、局所知覚麻痺および／または鎮痛をもたらす薬物である。全身麻酔薬として利用される化合物は、意識消失により疼痛を軽減するが、局所麻酔薬は、身体中の限局された投与領域の感覚を消失させることにより作用する。局所麻酔薬は、手術および痛みを伴う措置のための局所麻酔を提供してきた長い歴史をもつ薬物の一員である。一般に、これらの製品は、作用開始が急速であるが、比較的作用持続時間は短い。
【０００３】
局所麻酔薬の投与技術において、様々な器具および製剤が知られている。例えば、局所麻酔薬は、溶液または懸濁液として、注射、注入、浸潤、灌注、塗布などにより送達される。注射または注入は迅速に行うことができる。また、局所効果の長期化が望ましい場合には、局所麻酔剤を重力点滴または注入ポンプを用いて継続的に投与すればよい。
【０００４】
局所麻酔薬は、以下の米国特許：米国特許第５，６１８，５６３号；米国特許第５，７４７，０６０号；米国特許第５，７００，４８５号；米国特許第５，９４２，２４１号；米国特許第５，９２２，３４０号；米国特許第６，０４６，１８７号に開示されている。
【０００５】
比較的長時間作用する局所麻酔薬である、塩酸ブピバカインは、例えばエピネフリン（二酒石酸塩として、１：２００，０００）含有および非含有の無菌等張溶液中、塩酸マーカイン（登録商標）およびセンソルカイン（Ｓｅｎｓｏｒｃａｉｎｅ）として市販されている。これは、局所浸潤、末梢神経ブロック、仙骨ブロック、および腰椎硬膜外ブロックを介した注射のためのものである。仙骨ブロック、腰椎ブロック、または末梢神経ブロックのためにヒトにマーカイン（登録商標）を注射すると、３０分から４５分以内にブピバカインの血中ピーク濃度に達し、その後、３〜６時間の間に微々たるレベルにまで低下する。
【０００６】
より長い期間にわたり局所麻酔、疼痛寛解または鎮痛が得られる、局所麻酔薬の送達システムおよび送達法が望まれる。特に、鎮痛作用／麻酔作用の長期化が得られる投与可能な送達システムおよび送達法、または注射が非常に望まれると考えられる。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の目的および要約）
本発明の目的は、例えば、注射、浸潤、または植え込みにより投与でき、投与部位において、局所知覚麻痺、疼痛寛解、局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の長期化をもたらす、局所麻酔製剤を提供することである。
【０００８】
本発明の別の好適な実施態様の別の目的は、ヒト患者の所望の部位に投与した場合に、投与後に鎮痛活性が望むように開始され、持続時間が長期化された、適切な（例えば部分的または完全な）感覚ブロック（例えば局所鎮痛、局所麻酔、または両方）が得られ、しかも安全に得られる、生体適合性で生分解性の局所麻酔薬の放出制御型製剤を提供することである。
【０００９】
前記の目的および他の目的に従って、本発明は、一部には局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の放出制御性担体をヒト患者の所望の部位に投与することを特徴とする、放出制御型製剤およびヒトに局所麻酔を施す方法に関し、該製剤によりヒトの投与部位において、局所麻酔もしくは疼痛寛解（局所鎮痛）、局所知覚麻痺もしくは神経遮断が発現され（初回投与時の投与後約２時間未満に起こる）、効果は投与後少なくとも約１日間持続する。
【００１０】
特定の実施態様において、本発明は、ブピバカイン遊離塩基と、遊離カルボン酸末端基を有する乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性ポリマーとを含有する、複数の放出制御型マイクロスフェアを含む製剤を、ヒトの部位に投与することを特徴とする、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断をもたらす方法に関する。該コポリマーは約４０ｋＤａ〜約１２０ｋＤａの分子量を有し、該マイクロスフェアは約６０重量％〜約８５重量％のブピバカイン遊離塩基を含み、該マイクロスフェアは非経口投与用の製薬上許容可能な媒体中に含まれ、該製剤は約２．２５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌの濃度のブピバカイン遊離塩基を有し、該製剤は投与前に、総量約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇのブピバカイン遊離塩基を含み、その結果として該製剤が初回投与後約２時間未満で投与部位において局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらし、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも約１日間持続するようになる。本発明は、この方法に利用される製剤に関する。
【００１１】
特定の好適な実施態様において、局所鎮痛薬の持続時間は少なくとも約２日間であり、所望により、持続時間は投与後約２日間〜約７日間であり得る。特定の他の好適な実施態様において、局所鎮痛薬の持続時間は投与後約２日間〜約４日間であるか、または約３日間〜約５日間、または約４日間〜約７日間である。
【００１２】
特定の実施態様において、製剤はさらに、即時放出形の第二の局所麻酔薬の投与量を含み、前記の第二の局所麻酔薬により、製剤投与後約５分間未満で活性が発現する。
【００１３】
他の実施態様において、製剤は局所麻酔薬を含む多数の放出制御型マイクロスフェアを含む。特定の好適な実施態様において、製剤はさらに局所麻酔薬の作用を長期化するのに有効な量の増強剤を含む。
【００１４】
特定の好適な実施態様において、製剤中に取り込まれた局所麻酔薬はブピバカイン遊離塩基である。
【００１５】
本発明はさらに、患者のある部位で局所麻酔または局所鎮痛または疼痛寛解または神経遮断をもたらし、１用量の局所麻酔薬を含む多数の生体適合性で生分解性の放出制御型マイクロスフェアを含み、投与部位において局所鎮痛が発現され（投与後約２時間未満で）、局所鎮痛を投与後少なくとも約１日間持続させる製剤に関する。マイクロスフェアは、所望の部位に投与する前に、非経口的な注射用または浸潤用の製薬上許容可能な媒体に懸濁し得る。
【００１６】
特定の好適な実施態様において、マイクロスフェアはさらに増強剤を含み、投与後少なくとも７２時間持続する局所鎮痛をもたらす。
【００１７】
特定の好適な実施態様において、マイクロスフェアはさらに増強剤を含み、投与後少なくとも約４日間続く局所鎮痛をもたらす。
【００１８】
特定の好適な実施態様において、製剤は投与後約２日間から約７日間の期間にわたり、ヒト患者の投与部位において測定可能な感覚応答の変化をもたらす。
【００１９】
特定の好適な実施態様において、本発明の局所麻酔製剤は増強剤を含み、投与後約４日間から約７日間の期間にわたり、ヒト患者の投与部位において測定可能な感覚応答の変化をもたらす。
【００２０】
他の好適な実施態様において、製剤は有効量の増強剤を含まず、投与後約１日間から約３日間の期間にわたり、ヒト患者の投与部位において測定可能な感覚応答の変化をもたらす。所望により、製剤は増強剤を全く含まない。
【００２１】
特定の好適な実施態様において、局所麻酔製剤はさらに、即時放出形の第二の局所麻酔薬を含み、該製剤の非経口投与後５分以内に活性が発現される。
【００２２】
本発明はさらに、局所麻酔薬（任意の増強剤を含有または非含有）を含む本明細書に記載したものなどの、生体適合性で生分解性の放出制御担体を含む有効量の製剤を、ヒト患者または哺乳動物に投与することを特徴とする処置法に関する。
【００２３】
放出制御型局所麻酔薬投与形は、麻酔薬が放出されるべき部位に、注射、浸潤、植え込み、または当業者に既知の任意の他の様式で投与し得る。これは、手術前でも、手術時でも、全身麻酔または外傷もしくは損傷の除去（中止）後または回復後でもよい。
【００２４】
特定の好適な実施態様において、局所麻酔薬を生体適合性で生分解性のポリマー、好適にはマイクロスフェアまたはマイクロカプセルの形に取り込み、次にこれを、患者の所望の部位（例えば皮下）に投与（例えば注射、外套針または他の浸潤手段）するために製薬上許容可能な担体に懸濁する。マイクロスフェアに取り込まれた局所麻酔薬は、鎮痛持続時間が例えば投与後約４〜５日間に延長された、持続時間の延長された局所麻酔製剤（「ＥＤＬＡ」）でもよい。ＥＤＬＡ製剤の持続時間長期化は、増強剤（例えばデキサメタゾンなどのグルココルチコイド）の取り込みにより可能となる。他の好適な実施態様において、マイクロスフェアに取り込まれた局所麻酔薬は増強剤を取り込んでおらず、鎮痛持続時間は投与後約１〜約３日間である。このような製剤は、本明細書で、中程度の持続時間を有する局所麻酔薬（「ＩＤＬＡ」）と称する。好適な実施態様において、ＥＤＬＡ製剤でもＩＤＬＡ製剤でも、投与部位における測定可能な感覚所見の変化の開始は（鎮痛の指標となる）、約２時間以内に起こる。
【００２５】
特定の好適な実施態様において、本発明の製剤は、局所麻酔薬（ブピバカイン塩基など）が、任意選択の増強剤（デキサメタゾンなど）と共にまたはその不在下で、放出制御担体（ＰＬＧＡなど）全体に均一に分布していない、マイクロカプセルを含む。特定の好適な実施態様において、マイクロカプセルは「殻」および「芯」を含み、薬物（群）の大部分は芯（例えば約６０〜１００％、好ましくは約７０〜９０％）に見出され、残りの薬物（群）は、マイクロカプセルの殻に見出される。さらに好適な実施態様において、このようなマイクロカプセルは好ましくは２００ミクロンより小さい平均粒子サイズを有し、好ましくは約５〜約１５０ミクロン、より好ましくは約２５〜約１２５ミクロンの粒度分布を有している。さらに好適な実施態様において、マイクロカプセルの「殻」は平均厚さが約１〜約１０ミクロンであり、より好ましくは平均厚さは約３〜約５ミクロンである。
【００２６】
特定の実施態様において、本発明はさらに、微小透析により測定できる、本明細書に開示したような特定の薬物動態パラメータを示す、開示の製剤および方法に関する。
【００２７】
本明細書に使用したような「局所麻酔剤」または「局所麻酔薬」なる語は、局所の知覚麻痺、疼痛寛解、神経遮断、鎮痛、および／または麻酔をもたらす任意の薬物を意味する。この語はまた、例えば局在的にまたは浸潤もしくは注射などにより局所投与した場合に、感覚知覚および／または運動機能の局所的な完全または部分的な阻止をもたらす任意の薬物を含むが、これに限定されない。いずれの定義の下でも、このように誘導された局所状態は、本明細書では「局所鎮痛」とも称する。本発明の意図では、「局所麻酔薬」なる語はまた、例えば局在的にまたは浸潤もしくは注射などにより局所投与した場合に、感覚知覚および／または運動機能の局所的な完全または部分的な阻止をもたらす薬物を含むが、これに限定されない。一般的に知られている局所麻酔剤は、ブピバカイン、レボ−ブピバカイン、ロピバカイン、ベンゾカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカイン、およびキシロカイン、並びに、その麻酔活性誘導体、類似体およびその混合物も含む。「局所麻酔剤」なる語句はまた、典型的には全身投与されるが、局所効果のみが得られるように投与することもできる薬剤も含むことができる。「局所麻酔薬」なる語句は、従来の局所麻酔特性を伴うクラスの薬物（例えば、モルヒネ、フェンタニル、および、例えば侵害受容経路（求心性および／または遠心性）の領域性遮断を行なうことのできる薬剤）とは異なるクラスの薬物も含むことができる。局所麻酔薬は、塩の形、例えば、塩酸塩、臭化物塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩または硫酸塩、あるいは遊離塩基の形を取りうる。遊離塩基は一般に、初期放出がよりゆるやかで、注射部位における局所麻酔薬の早期「ダンピング」は回避される。
【００２８】
本発明の放出制御型製剤および方法は、これに限定されないが、微粒子、例えばマイクロスフェアまたはマイクロカプセルなど、リポソーム、ゲル、ペースト、トロカール、錠剤、植え込み可能な棒、ペレット、プレートまたはファイバーなどを含み、当分野で既知の用途、浸潤、植え込み、挿入、または注射用の任意のシステムと共に使用し得る。本明細書に使用した「マイクロスフェア」なる語は、薬物、例えば局所麻酔薬が生体適合性で生分解性のポリマー全体に（均一にまたは非均一に）分布しているマトリックスを包含するものとする。薬物（群）がポリマー全体に均一に分布していないマイクロスフェアは、これとは別に、本明細書ではマイクロカプセルと称する。「微粒子」なる語は、本明細書では、マイクロスフェアと同義語として使用する。ある好適な実施態様において、局所麻酔薬マイクロスフェアは、マイクロカプセルである。
【００２９】
本明細書に使用した放出制御および持続放出なる語は、活性薬剤の放出持続時間長期化および／または作用持続時間長期化を示し、当分野ではよく理解されており、特記しない限り同義語であるものとする。
【００３０】
本明細書に使用した、「患者」なる語は、広義には、本明細書に開示した組成物および方法で処置される任意の動物、好適にはヒトを意味する。開示された持続時間の延長された微粒子製剤により、活性薬剤の長期化した、ならびに効果的な投与ができる。特に、開示の方法および組成物は、局所麻酔の長期化が簡便または望ましい、鳥類および哺乳類などの、獣医療および畜産業に有用である。ある実施態様において、製剤は、好ましくは、イヌまたはネコなどのペット動物に使用され、他にはウマにも使用し得る。好適な実施態様において、「患者」なる語は、局所鎮痛または局所神経遮断または局所知覚麻痺の長期化が必要である、または望まれるヒトを含む。
【００３１】
本明細書に使用したような「単位量」なる語は、哺乳動物被験体用の単位量として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は活性成分として、所定の量の局所麻酔薬を含む。本発明によると局所麻酔薬の適切な単位量の例は、適切な注射用容器中の液体調製物、適切な液体ベヒクル中で無菌注射用調製物を即時に調製するための、もしくは固形状植え込み剤として投与するための無菌乾燥調製物を含む。
【００３２】
本明細書に使用した「Ｃｍａｘ」なる語は、１回投与後に得られる血漿中または組織中の薬物の最高濃度である。
【００３３】
本明細書に使用した「Ｔｍａｘ」なる語は、投与形の投与後に、血漿中または組織中の薬物濃度が１回投与後に最高濃度に達するまでに経過する時間である。
【００３４】
本明細書に使用した「ＡＵＣ」なる語は、血漿中または組織中の濃度−時間の曲線下面積である。ＡＵＣｔは、測定した区間の曲線下面積であり、ＡＵＣ∞なる語は、曲線下の外挿面積である。
【００３５】
本発明の目的における「平均」なる語は、薬物動態値の定義に使用する場合、例えば添付の実施例で検査したようなヒト個体群またはより大きな個体群で測定した算術的平均値を示す。
【００３６】
詳細な説明
本発明の製剤は、非経口投与し得る。適切な投与位置としては、これに限定されないが、皮下、筋肉内、肋間、単一神経、硬膜外、または関節内が含まれる。本発明の別の好適な実施態様の目的は、生体の以下の領域：頚部の表在および／または深在頚神経叢ブロック、斜角筋間、鎖骨上、鎖骨下、および腋窩から近づく腕神経叢、上肢筋皮神経、肘領域の神経（尺骨神経、正中神経、橈骨神経、外側前腕皮神経）；手首領域の神経（尺骨神経、正中神経、橈骨神経）；腰仙骨神経叢（大腰筋区画、腰神経叢、坐骨神経、総腓骨神経、表在および深在腓骨神経、前脛骨神経、腓骨神経、前脛骨神経、筋皮神経、脛骨神経）；膝関節神経（総腓骨神経、脛骨神経、伏在神経）；腰硬膜外、頚部、胸部および腰部脊髄神経根、肋間神経、胸部脊髄神経、脊髄副神経、舌下神経；外側大腿皮神経、肩甲上神経大腿神経、閉鎖神経、仙骨神経；産科学における子宮頚管傍および陰部ブロックに、局所鎮痛または麻酔を行なうことである。さらに本発明の製剤は、疼痛療法領域の遮断、特に交感神経遮断に感受性である、以下の神経：星状神経節叢、腹腔神経叢、腰交感神経、内臓神経、迷走神経；ガッセル神経節、翼口蓋神経節、後上歯槽神経、歯槽神経、眼窩下および前上歯槽神経、下歯槽神経、舌神経、上咽頭神経、下咽頭神経もしくは半回神経、眼神経の分枝（涙腺、前頭、および鼻毛様体）、下顎神経、篩骨神経、おとがい神経、舌神経、顔面神経、舌咽神経、眼窩上神経および滑車上神経を含む頭部領域；上顎神経および口蓋神経；眼窩下神経、おとがい神経、後頭神経、筋膜発痛点および肋間ブロック（胸部脊髄神経根、手背枝、肋骨角における腹側枝、後腋窩腺における腹側枝の遮断；背外側肋間ブロック）；鼠径神経および腸骨下腹神経；頚神経叢；横隔神経；硬膜外ブロック（分節ブロック、連続的硬膜外ブロック、仙骨およびくも膜下ブロック、および脳脊髄幹ブロック、並びに本発明の製剤が有用であると考えられる任意の他の位置に関して使用できる。
【００３７】
ある好適な実施態様において、本発明の製剤および方法は以下のように、インビトロで、生体適合性で生分解性の担体から局所麻酔薬を溶出することによりさらに特徴づけられる。
【表１】
2004521111.tif 000003
【００３８】
前記したインビトロでの溶出範囲を、１００ＲＰＭ、３７℃、ｐＨ３．０、９００ｍｌの１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中、ＵＳＰ  ＩＩパドル法により明記されたインビトロ条件に局所麻酔製剤をかけることにより決定することができる。
【００３９】
ある好適な実施態様において、溶出範囲（前記に示したように決定）は、以下の通りである。
【表２】
2004521111.tif 000004
【００４０】
本発明の製剤および方法のインビボでの効力は、ラットで、ホットプレートモデルを使用して、例えばＩＡＣＵＣ  Ｎｏ９５１１−２１９９に詳述した手順に従ってさらに評価することができる。本発明の製剤で確立された効力基準は、１２秒間のカットオフ（このカットオフは、動物に対してあらゆる可能性のある傷害を予防するために課される）を用い、平均潜伏時間が約２秒間より長いことである。２秒間の潜伏時間は、局所麻酔薬が統計学的に有意な効果を有することを示すものである。好ましくは、ラットのホットプレートモデル下での平均潜伏時間は７秒間より長い。好ましくは、レスポンダーの比率は５０％以上である。好ましくは、本発明の製剤ではラットホットプレートモデル下での平均潜伏時間は約７秒間より長く約１２秒間までであり、効果を示すラットの比率は検査したラット中少なくとも約５０％である。
【００４１】
ヒトモデルにおける感覚検査は、局所麻酔製剤の検査に有用である。添付の実施例では、本発明による局所麻酔活性を、７つの特異的な様式：１）機械的感覚検査（フォン・フライ毛を使用した機械的疼痛検出閾値）；２）１本のフォン・フライ毛を使用した閾値上（機械的）検査；３）温熱感覚検査（温検出閾値）；４）熱疼痛検出閾値；５）閾値上（熱）検査；６）冷検出閾値；および７）触覚感覚検査（機械的接触検出閾値）を使用して、効果の発現、ピーク密度および持続時間に関して調べた。種々の程度またはレベルの結果は、患者が局所疼痛寛解、局所知覚麻痺、および／または局所神経遮断にかかっていることを示す。本発明の製剤および方法の麻酔活性を、局所部位における投与後に達成された全身の血漿中レベルなどの種々の活性の目安により、安全性の点でさらに特徴づけた。
【００４２】
本発明の製剤は、好ましくはヒトの投与部位において、投与後約２時間未満に局所鎮痛効果が始まり、その効果は投与後少なくとも約１日間〜約７日間持続する。効果の持続時間は少なくとも１日間であるが、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、またはそれ以上でもよい。
【００４３】
ある好適な実施態様において、該製剤はさらに、局所麻酔薬の効果を長期化するに有効な量の増強剤を含む。このような実施態様において、該製剤は投与後少なくとも約４日間局所鎮痛が持続し、場合によっては、好ましくは投与後約４日間〜約７日間持続する。このような製剤の例として、添付実施例の、特に実施例２の製剤が挙げられる。ある他の好適な実施態様において、局所鎮痛の持続時間はより短く、例えば投与後約２４時間〜約３６時間持続する。このような製剤の例として、添付実施例の、特に実施例１の製剤が挙げられる。
【００４４】
しかし、以下に説明するように、当業者には、例示した製剤は結果として生じる鎮痛または麻酔の持続時間を変化させることなく改変できることが容易に理解されるだろう。
【００４５】
製剤
必要時間持続する局所麻酔および／または鎮痛を提供するために、活性薬剤の持続放出を提供することができる、麻酔部位への局所浸潤もしくは注射に適した製薬上許容可能なベヒクルまたは製剤を使用することができる。当分野で知られている放出の緩徐な製剤は、特に、外科挿入用、または植え込み、挿入、注入または注射用の持続放出微粒子、例えばマイクロスフェアまたはマイクロカプセルとしてのコーティングされたペレット剤、ポリマー製剤もしくはポリマーマトリックスを含む。これらにおいて、活性医薬の緩徐な放出はマトリックスからの持続的拡散もしくは制御拡散および／または調製物のコーティングの選択的な分解またはポリマーマトリックスの選択的分解を介して達成される。患者の好適な局所部位へ薬剤を持続的にまたは即時に送達するための他の製剤またはベヒクルは、例えば、懸濁液、エマルジョン、ゲル、リポソーム、および皮下または筋肉内投与に許容される当技術分野で知られるあらゆる他の好適な送達ベヒクルまたは製剤を含む。
【００４６】
局所麻酔薬の放出を制御するために、放出制御担体として、種々の生体適合性材料を使用することができる。当業者に知られているあらゆる製薬上許容可能な生体適合性ポリマーを利用することができる。生体適合性の放出制御性物質は、インビボで約１年以内に分解することが好ましく、好ましくは約３ヶ月以内に、より好ましくは約２ヶ月以内に分解する。より好ましくは、放出制御性物質は１〜３ヶ月以内に相当量が分解し、該物質の少なくとも５０％は無毒性残渣に分解して体外に排出され、約２週間以内に、好ましくは約２日後から約７日後までの期間に薬物の１００％が放出される。放出を持続させるだけでなく、所望の放出速度を提供するために、分解性で放出制御性の物質は、好ましくは加水分解により、表面侵食またはバルク侵食により分解する。しかし、これらの製剤の薬物動態的放出プロファイルは、所望の時間にわたり所望の可逆的局所麻酔効果を提供するためには、１次、０次、２段階または多段階であってもよい。
【００４７】
適切な生体適合性ポリマーを、放出制御性材料として使用することができる。ポリマー材料は、生体適合性で生分解性のポリマーを含むことができ、ある好適な実施態様において、好ましくは乳酸とグリコール酸のコポリマーである。本発明の製剤に有用である好適な放出制御性物質は、ポリ酸無水物、ポリエステル、乳酸とグリコール酸のコポリマー（好ましくは、乳酸とグリコール酸の重量比が４：１以下、すなわち、８０重量％以下の乳酸対２０重量％以上のグリコール酸）、および、触媒または分解促進化合物を含む（例えば、無水マレイン酸などの無水触媒を少なくとも１重量％含む）ポリオルトエステルを含む。ポリエステルの例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマーが含まれる。他の有用なポリマーには、タンパク質ポリマー、例えばコラーゲン、ゼラチン、フィブリンおよびフィブリノーゲン、並びに多糖類、例えばヒアルロン酸が含まれる。
【００４８】
ポリマー材料は、当業者に知られている任意の方法により調製することができる。例えば、ポリマー材料が、乳酸とグリコール酸のコポリマーからなる場合、このコポリマーは米国特許第４，２３９，５３９号（ルードヴィッヒら）に示された手順により調製することができる。あるいは、乳酸とグリコール酸のコポリマーを、当業者に知られている任意の他の手順により調製してもよい。
【００４９】
本発明のマイクロスフェアの調製において、市販されている様々なポリ（ラクチド−コ−グリコリド）材料（ＰＬＧＡ）を使用することができる。例えば、アルカミーズ社（旧メディソルブ・テクノロジーズ・インターナショナル・エル・ピー（オハイオ州シンシナティ））から、ポリ（ｄ，ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）が市販されている。Ｍｅｄｉｓｏｒｂから市販されている好適な製品は、ＭＥＤＩＳＯＲＢ  ５０５０  ＤＬとして知られている、５０：５０のポリ（Ｄ，Ｌ）乳酸−コ−グリコール酸である。この製品は、５０％ラクチドと５０％グリコリドのモル％組成を有する。市販されている他の好適な製品は、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ６５：３５ＤＬ、７５：２５ＤＬ、８５：１５ＤＬおよびポリ（ｄ，ｌ−乳酸）（ｄ，ｌ−ＰＬＡ）である。また、ベーリンガー・インゲルハイム（ドイツ）からそのＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）の商標名で、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（例えばＰＬＧＡ５０：５０（ＲＥＳＯＭＥＲ  ＲＧ  ５０２）、ＰＬＧＡ７５：２５（レソマーＲＧ  ７５２）およびｄ，ｌ−ＰＬＡ（ＲＥＳＯＭＥＲ  ＲＧ２０６））が市販されており、そしてバーミンガム・ポリマー（アラバマ州バーミンガム）からもポリ（ラクチド−コ−グリコリド）が市販されている。これらのコポリマーは、様々な範囲の分子量および乳酸対グリコール酸比率で入手可能である。
【００５０】
他の有用なポリマーには、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、多糖類、タンパク質性ポリマー、可溶性多糖類誘導体、可溶性タンパク質性ポリマー誘導体、ポリペプチド、ポリエステルおよびポリオルトエステル、またはこれらのいずれかの混合物もしくはブレンドが含まれる。本発明で有用な製薬上許容可能なポリ酸無水物は、水に不安定な無水物結合を有する。薬物放出速度は、利用する具体的なポリ酸無水物ポリマーおよびその分子量により調節できる。多糖類は、ポリ−１，４−グルカン、例えばデンプングリコーゲン、アミロース、アミロペクチンおよびその混合物であり得る。生分解性の親水性または疎水性ポリマーは、加水分解されたアミロペクチン、加水分解されたアミロペクチンのヒドロキシアルキル誘導体（例えばヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、ヒドロキシエチルアミロース、ジアルデヒドデンプンなど）などを含む、ポリ−１，４−グルカンの水溶性誘導体であってもよい。ポリ酸無水物ポリマーは、分岐でも鎖状でもよい。本発明に有用であるポリマーの例には、（ポリ（乳酸）および／またはポリ（グリコール酸）のホモポリマーおよびコポリマーの他に）、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン無水物］（ＰＣＰＰ）、ポリ［ビス（ｐ−カルボキシ）メタン無水物］（ＰＣＰＭ）、オリゴマー化した不飽和脂肪酸のポリ酸無水物、追加のカルボン酸を含むように修飾されているアミノ酸から調製したポリ酸無水物ポリマー、芳香族ポリ酸無水物組成物、および他の物質とポリ酸無水物のコポリマー、例えば脂肪酸末端のポリ酸無水物、例えば不飽和脂肪酸または不飽和脂肪族酸のダイマーおよび／またはトリマーのモノマーから重合したポリ酸無水物が含まれる。ポリ酸無水物は、参照して本明細書に組み込まれた、米国特許第４，７５７，１２８号に示した方法に従って調製し得る。ポリオルトエステルポリマーは、例えば、参照して本明細書に組み込まれた、米国特許第４，０７０，３４７号に示したように調製し得る。ポリホスホエステルは、米国特許第６，００８，３１８号、第６，１５３，２１２号、第５，９５２，４５１号、第６，０５１，５７６号、第６，１０３，２５５号、第５，１７６，９０７号および第５，１９４，５８１号に示したように調製および使用することができ、これら文献の全体を本明細書に参照して組み込まれる。
【００５１】
また、タンパク質様ポリマーも使用することもできる。タンパク質様ポリマーおよびこれらの可溶性誘導体には、ゲル化生分解性合成ポリペプチド、エラスチン、アルキル化コラーゲン、アルキル化エラスチンなどが含まれる。生分解性合成ポリペプチドには、ポリ−（Ｎ−ヒドロキシアルキル）−Ｌ−アスパラギン、ポリ−（Ｎ−ヒドロキシアルキル）−Ｌ−グルタミン、Ｎ−ヒドロキシアルキル−Ｌ−アスパラギンおよびＮ−ヒドロキシアルキル−Ｌ−グルタミンと他のアミノ酸とのコポリマーが含まれる。提唱されるアミノ酸には、Ｌ−アラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−チロシンなどが含まれる。
【００５２】
他の実施態様において、実際に局所麻酔薬の担体として作用する放出制御性物質は、生体接着性ポリマー、例えばペクチン（ポリガラクツロン酸）、ムコ多糖類（ヒアルロン酸、ムチン）または無毒性レクチンをさらに含むことができ、あるいは、ポリマー自体が生体接着であることもできる（例えばポリ酸無水物または多糖、例えばキトサン）。
【００５３】
生分解性ポリマーがゲルを含む実施態様において、１つのこのような有用なポリマーとしては、熱でゲル化するポリマー、例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド（ＰＥＯ−ＰＰＯ）ブロックコポリマー、例えばＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅのプルロニック（登録商標）Ｆ１２７である。このような場合、局所麻酔製剤は、３０℃を超える温度（例えば患者に注射する場合）で急速にゲル化する自由に流動する液体として注射器により注射し得る。その後、ゲルシステムは投与部位において、定常的に局所麻酔薬の用量を放出する。
【００５４】
マイクロスフェア
本発明のある実施態様において、マイクロスフェアは圧縮成形などの方法ではなく、製剤全体に局所麻酔薬を均一に分散する方法、例えばエマルジョン調製、溶媒流し込み、噴霧乾燥または加熱融解を使用して製造する。ある好適な実施態様において、マイクロスフェアはマイクロスフェアの中心へと局所麻酔薬を集中させる、すなわちマイクロカプセルを形成する方法を使用して製造される。ある好適な実施態様においては、マイクロスフェアの外側へと局所麻酔薬を集中させることが許容される。
【００５５】
本発明のある好適な実施態様において、基剤は増強剤と共にまたはその不在下で、局所麻酔剤の負荷された多数のマイクロカプセルを含む。マイクロカプセルは、例えば、局所麻酔剤を有機溶媒に溶解または分散し、壁形成材料（ポリスチレン、アルキルセルロース、ポリエステル、多糖類、ポリカーボネート、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル、ポリビニルブチラール、ポリビニルホルマール、ポリビニルアセタール−ジエチルアミノアセテート、２−メチル−５−ビニルピリジンメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、ポリプロピレン、ビニルクロリド−ビニルアセテートコポリマー、ジステアリン酸グリセロールなど）を該溶媒に溶かし；その後、局所麻酔剤と壁形成材料を含む溶媒を連続相処理媒体に分散させ、その後、一部の溶媒を蒸発して、局所麻酔剤を懸濁液に含むマイクロカプセルを得て、最後に残りの溶媒をマイクロカプセルから抽出することにより調製することができる。この手順は、米国特許第４，３８９，３３０号および第４，５３０，８４０号に、より詳細に記載されている。
【００５６】
ポリマー材料の場合、生体適合性は、標準的な技術を使用してポリマーを形成するモノマーおよび／またはポリマーを再結晶化することにより増強できる。
【００５７】
所望の放出プロファイルは、特定のポリマー分子量および親水性、異なる放出速度を有するポリマー混合物および／または、局所麻酔剤および／または増強剤の種々の負荷量％を用いて達成することができる（例えば、１日、３日および１週間で放出する局所麻酔剤および／または増強剤）。さらに、同じまたは異なる放出制御プロファイルを有する１種以上の異なる局所麻酔剤を有するマイクロスフェアの混合物を使用して、処置過程において種々の活性強度および活性スペクトルという利点を得ることができる。
【００５８】
マイクロスフェアは好ましくは、局所浸潤または注射に適したサイズ分布範囲で製造される。マイクロカプセル、マイクロスフェアもしくは他の粒子の直径および形状を操作して、放出特性を改変することができる。例えば、平均直径は異なるが組成は同じマイクロスフェアと比較した場合、直径のより大きなマイクロカプセルまたはマイクロスフェアは、一般的に、放出速度が遅く組織浸透度が低いが、直径がより小さいマイクロカプセルまたはマイクロスフェアは、これと反対の結果をもたらす。注射可能なマイクロカプセルまたはマイクロスフェアの平均直径は、例えば、直径約５ミクロン〜約２００ミクロンなどのサイズ範囲にある。より好適な実施態様において、マイクロカプセルまたはマイクロスフェアの平均直径範囲は約２０〜約１３０ミクロンである。
【００５９】
本発明の局所麻酔製剤の調製に使用し得る、例えば円柱形などの他の粒子形状を使用しても、放出速度を改変することができる。なぜなら、これらの形状は球状に比べて質量に対する表面積の比率が大きいためである（これはこのような代替的な幾何学的形状に固有な特徴である）。
【００６０】
本発明のある好適な実施態様に使用されるポリマー、特に、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（本明細書では「ＰＬＧＡ」と称する）は、好ましくは約５キロダルトン（ｋＤａ）〜約２００ｋＤａの分子量を有している。好ましくは、分子量は約２０ｋＤａ〜約５０ｋＤａである。好適なポリマー材料のインヘレント粘度は約０．１９〜約０．７ｄｌ／ｇであり、最も好ましくは約０．２５〜約０．４３ｄｌ／ｇである。ある好適な実施態様において、これらのポリマーの末端はカルボン酸の酸末端である。ある好適な実施態様において、マイクロスフェアに使用されるポリマーはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であり、乳酸とグリコール酸の比は、約７５：２５から約５０：５０、好ましくは６５：３５である。ある好適な実施態様において、ポリマーは乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーである（インヘレント粘度は約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇ；分子量は約４０ｋＤａで、遊離カルボキシル基を有する）。ある好適な実施態様において、ポリマーに取り込まれた局所麻酔薬はブピバカイン塩基である。
【００６１】
局所麻酔薬は、好ましくは０．１重量％〜９０重量％またはそれ以上、好ましくは５重量％〜８０重量％またはそれ以上、より好ましくは６５〜８０重量％の比率で、マイクロスフェアに取り込まれる。さらにより好適な実施態様において、局所麻酔薬は約７０〜７５重量％で負荷される。
【００６２】
本発明のマイクロスフェアからの局所麻酔薬の拡散放出は、ポリマー特性（分子量（ＭＷ）、コモノマー比および親水性）の改変を含み、プロセスパラメータの変更またはポロソゲン（無機塩およびポリエチレングリコール）の添加によるマトリックス有孔度の増加、および薬物の溶出速度／溶解度の増加による多くの方法で変化させることができる。
【００６３】
マトリックスの拡散率
スフェアからの拡散は、以下の式に示すフィックの第一法則の改変により数学的に表現される。
【数１】
2004521111.tif 000005
【００６４】
ポリマーマトリックスを通る薬物の流出（ｄＭ／ｄｔ）は、拡散係数（Ｄ）、マトリックスの有孔度（ε）、放出媒体中の薬物の溶解度（Ｃｓ）、マトリックスの半径（Ｒ）、スフェア境界層表面（ｒ）、薬物が表面に到達するために移動しなければならない距離（ｈ）、および細孔屈曲度（Ｔ）に依存する。式１で証明されるように、薬物の特性を変化させることなく拡散放出を変化させる選択肢は、マトリックスの有孔度を増加（細孔屈曲度を減少）し、スフェアの半径（粒子サイズ）を変化させ、ポリマーの分子量を減少（Ｄを増加）することにより制御できる。
【００６５】
ある好適な実施態様において、マイクロスフェアは多孔性マイクロカプセルである。このような環境では、マイクロカプセルからの拡散率は、以下の式２により、より良く特徴づけできる。
【数２】
2004521111.tif 000006
【００６６】
ポリマーマトリックスを通る薬物の流出（ｄＭ／ｄｔ）は、拡散係数（Ｄ）、マトリックスの有孔度（ε）、放出媒体中の薬物の溶解度（Ｃｓ）、スフェア境界層表面（ｒ）、薬物が表面に到達するために移動しなければならない距離（ｈ）、および細孔屈曲度（Ｔ）に依存する。式２で証明されるように、薬物の特性を変化させることなく拡散放出を変化させる選択肢は、マトリックスの有孔度を増加（細孔屈曲度を減少）させること、カプセル化したポリマー殻の厚さを変化（ｈを減少）させること、スフェア表面積（ｒ）を増加させることに限定されない。
【００６７】
ポリマー特性の変化
ポリマー特性、例えば、分子量（ＭＷ）、コモノマー比およびポリマー末端基の種類は、カプセル化している殻の構造の決定、および殻を通しての薬物拡散に役割を果たすことができる。カプセル化している殻マトリックスの水和が増加するにつれて、膨潤マトリックスにおける細孔屈曲度（拡散抵抗性）の減少および溶出と輸送の増加により、拡散速度も増加する。
【００６８】
ポリマーの分子量は、放出プロファイルの操作に使用できる。一般に、低分子量のポリマーでは、より大きな孔（細孔屈曲度の減少）および流出の増加を有するカプセル化殻の形成により放出は増加する。
【００６９】
コモノマー比
コモノマー比はポリマーの別の重要な特性であり、放出パターンの改変に使用できる。乳酸はグリコール酸よりも疎水性が高いので、乳酸含量を減少することによりマトリックスの親水性を増加でき、マトリックスの水和を増加できる（同時に細孔屈曲度は減少する）。コモノマー比の改変は投与形の効力に大きな影響を及ぼす。
【００７０】
末端基
ＰＬＧＡは、合成プロセスの性質に応じて、エステルまたは遊離カルボン酸の末端となる。カルボン酸末端のポリマーは、イオン化できる官能基があるため、より親水性が高い。これらのポリマーは、より親水性の低いエステルが末端にあるポリマーに比べて、より急速に水和して、より急速に水解する。より親水性の高いポリマーはまた、より多孔性のカプセル化殻を生じる。これらの効果は、分子量のより小さいポリマーでは末端基に対する外形の長さの比が小さくなるので、より顕著である。より分子量の大きいポリマーでは、ポリマーの物理化学的特性はポリマー骨格により支配されるので、末端基を変化させてもあまり効果はない。さらに親水性ポリマーを急速に水和すると、ポリマー殻マトリックスを通るブピバカインの溶出はより速くなり、放出速度はより速くなる。
【００７１】
薬物の溶出を増加させる関連した現象が、微小環境効果である。これは、より分子量の小さい親水性ＰＬＧＡを使用した場合、マイクロスフェア中をより低いｐＨ環境にできることを指す。ｐＨは、最初に存在するカルボン酸残基をイオン化することにより生じる。このような局所酸性環境は、ブピバカイン塩基の溶出を助け、これによりその放出速度を増加する。
【００７２】
ポリマーブレンド
ポリマーブレンド化により、放出を変化させる別の潜在的な可能性が提供される。ポリマーブレンド化により、薬物をカプセル封入したままで放出プロファイルは改変される。
【００７３】
ポロソゲン
カプセル化殻マトリックスを通る拡散を増加させる別の可能性は、有孔度を増加させることである。ポロソゲンを製剤に加えると、容易に孔が形成できる。無機塩および水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコールを含む種々の可能性がある。
【００７４】
ポロソゲンとしての無機塩
塩化カルシウムはエチルアセテートに可溶性であり、それ故、インライン滅菌ろ過を台無しにすることなく有機相に直接使用できる。ＣａＣｌ２の他に、ＮａＣｌ、クエン酸塩およびアスコルビン酸塩を使用して有孔度を増加できる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、多孔性を誘導するのに使用できる水溶性ポリマーである。その実用において多能性である広い範囲の分子量でＰＥＧが入手可能である。有用なＰＥＧには、例えば分子量８０００および４６００のＰＥＧが含まれる。
【００７５】
放出速度を変化させる他の技術
局所麻酔薬の塩（例えばブピバカインＨＣｌ）は、塩基（例えばブピバカイン塩基）よりも良好な水溶性を示す。これは、カプセル封入された薬物の溶出速度を高め、それにより放出速度を増加させる傾向がある。ブピバカインＨＣｌのブピバカイン塩基への添加によっても、ポロソゲンである薬物物質を得ることができる。
【００７６】
薬物負荷
例えば、より低分子量のポリマーにシフトした場合には、急激な放出、作用の持続時間の短縮または毒性学的懸念を回避するために、マイクロスフェアへ負荷する薬物を減少させてもよい。
【００７７】
溶媒抽出速度
溶媒をマイクロスフェアから取り除く速度は、マイクロスフェアの形態に影響を及ぼす場合がある（以下に示した製造法を参照のこと）。急速に溶媒を除去すると、非常に多孔性の内部構造を有するマイクロスフェアが得られ、一方、溶媒をゆっくりと除去するとポリマーが欠けた内腔が生じる。
【００７８】
マイクロスフェアの製造法
ある好適な実施態様において、局所麻酔製剤は薬物を含むマイクロカプセルの製造中に調製される。製剤は、増強剤と共にまたはその不在下で、局所麻酔剤を負荷した複数のマイクロカプセルとして調製し得る。
【００７９】
本発明の好適な実施態様において、局所麻酔マイクロスフェア製剤は、（ｉ）界面活性剤および／または増粘剤（処理水）を含む水溶液と、ブピバカイン塩基原料および生体適合性で生侵食性ポリマーを含む有機溶媒（油）から「水中油滴型」エマルジョンを形成し；（ｉｉ）乳化後にクエンチ水を使用して、局所麻酔薬を負荷したマイクロカプセルを形成および硬化させ、溶媒を除去することにより調製される。ある好適な実施態様において、水相は適当量のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を水に加え、加熱してＰＶＡを溶かし、その後、適当量のエチルアセテートを加えることにより、エマルジョンのプロセス水（水相）を形成する。ある好適な実施態様において、有機相は、ポリマーを適切な溶媒に溶かし、その後、ブピバカイン塩基を加え、溶けるまで混合することにより調製される。
【００８０】
増強剤がマイクロカプセルに含まれる実施態様において、増強剤はまた、局所麻酔薬の添加前または添加後に有機相に添加できる。ある好適な実施態様において、増強剤はデキサメタゾンであり、ブピバカイン塩基の添加前または添加後に有機溶媒に加える。
【００８１】
マイクロカプセルは、例えば、有機溶媒中に局所麻酔剤を溶解または分散し、そして該溶媒中に壁形成材料（ポリスチレン、アルキルセルロース、ポリエステル、多糖類、ポリカーボネート、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジブチルアミノヒドロキシプロピルエーテル、ポリビニルブチラール、ポリビニルホルマール、ポリビニルアセタール−ジエチルアミノアセテート、２−メチル−５−ビニルピリジンメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、ポリプロピレン、ビニルクロリド−ビニルアセテートコポリマー、グリセロールジステアレートなど）を溶解し、次に、局所麻酔剤と壁形成物質を含む溶媒を連続相処理媒体中に分散させ、次に溶媒の一部を蒸発または抽出して、カプセル化懸濁液として局所麻酔剤を含むマイクロカプセルを得て、最後に、マイクロカプセルから残りの溶媒を抽出することにより調製される。この手順は、米国特許第４，３８９，３３０号および第４，５３０，８４０号に、より詳細に記載されている。
【００８２】
マイクロカプセルおよびマイクロスフェアの製造法は公知であり、添付の実施例に代表される。マイクロカプセルおよび／またはマイクロスフェアの適切な製造法の例には、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離および流動床コーティングが含まれる。
【００８３】
溶媒抽出／蒸発法では、有機溶媒に溶解可能である場合、生分解性ポリマーを揮発性または水溶性の有機溶媒に溶解し、薬物をこの有機層に添加し、この有機相を２％未満のポリビニルアルコールを含む水中で乳化し、最後に減圧下において溶媒を除去して、または大過剰の水の添加により、個々の硬化した単一構造のマイクロスフェアを形成することで、局所麻酔剤を生分解性ポリマー中に閉じ込めることができる。
【００８４】
相分離マイクロカプセル化法は、水溶性の薬剤をポリマーの中に捕捉してマイクロカプセルおよびマイクロスフェアを調製するのに適している。相分離には、シリコーン油などの非溶媒の添加による、有機溶媒からのポリマーのコアセルベーションが含まれる。当該出願の開示内容は全て、参照して本明細書に組み込まれるが、マイクロカプセル／マイクロスフェアは第ＷＯ９５／１３７９９号に記載のようなラムスタックらのプロセスにより調製される。ラムスタックらのプロセスは、実質的に、活性薬剤およびポリマーを含む第一相および第二相を用意し、これらの相を、スタティックミキサーを通してクエンチ液中にポンピングし、活性薬剤を含む微粒子を形成させる。第一相および第二相は、場合により、実質的に非混和性であってもよく、第二相は、好ましくはポリマーおよび活性薬剤のための溶媒を含まず、乳化剤の水溶液を含む。
【００８５】
流動床コーティングにおいて、薬物はポリマーと共に有機溶媒中に溶解される。次に、例えばワースタ式エア・サスペンションコーティング装置によりこの溶液が処理され、最終的なマイクロカプセル製品が形成される。
【００８６】
植え込み剤
生分解性持続放出性材料は、放出制御性局所麻酔植え込み剤の製造に使用される。この植え込み剤は、例えば圧縮成形、射出成形、およびスクリュー押出しなどにより製造され、それにより局所麻酔剤がポリマーに負荷される。植え込み可能なファイバーは、例えば局所麻酔剤を持続放出性材料とブレンドし、次に、この混合物を例えば加圧下において押出して、生分解性ファイバーを得ることによって製造することができる。ある好適な実施態様において、増強剤を植え込み剤に取り込むこともできるし、あるいは植え込み剤の表面上にコーティングすることもできる。
【００８７】
特定の位置、例えば関節にフィットするように形成されたペレット剤、平板状剤、または固形製剤は、外科的に麻酔剤を放出させたい部位に配置される。また、微粒子を含むゲル、ペーストまたは懸濁液を含む持続放出性ゲル、ペーストまたは懸濁液を、局所麻酔を得るために投与することもできる。背中または頚部の関節を処置するために、関節内注射により１箇所以上の椎間関節に投与形を投与することができる。
【００８８】
他の製剤
ある製剤は、米国特許第６，１２０，７８９号および第５，９９０，１９４号に記載の製剤など、ヒトまたは動物において、固体マトリックスのインサイチューでの形成のための非ポリマー組成物を含み得る。このような組成物は、生体適合性の非ポリマー材料および製薬上許容可能な有機溶媒からなり、生分解性および／または生体内侵食性であり、水性液体または体液に実質的に不溶性である。有機溶媒成分は、非ポリマー材料を可溶化し、水または他の水性媒体への混和性から分散性までの溶解性を示す。動物またはヒトの植え込み部位に配置した場合、非ポリマー組成物は最終的に固体構造へと変換される。
【００８９】
米国特許第５，７４７，０５８号に記載のような、他のある製剤において、（ｉ）周囲条件または生理的条件下でニートで結晶化しないような、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有する非ポリマー性で水不溶性で高粘性の液体担体材料（ＨＶＬＣＭ）；および（ｉｉ）送達される物質を含む、物質を放出制御するための組成物が提供される。ＨＶＬＣＭは、粘度を下げる水溶性または混和性溶媒、例えばエタノール、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、トリアセチン、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、グリコフロール、トリクロロフルオロメタンおよびジクロロフルオロメタンなどのフレオン、ジメチルエーテル、プロパン、ブタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチレンカーボネート、ブチレングリコール、Ｎ−（ベータ−ヒドロメチル）ラクトアミド、ジオキソラン、および他のアミド、エステル、エーテル、アルコールと混合して、より粘性の低い液体担体材料（ＬＶＬＣＭ）を形成することができ、投与前に送達したい物質と混合される。ＬＶＬＣＭは、好ましくは、１０００ｃＰより低い、より特定すると２００ｃＰより低い粘度を有し、インビボでの用途に有用である。投与時に、組成物は生体内または表面上に配置され、溶媒がＬＶＬＣＭから散逸または拡散して除去され、時間をかけて物質を放出するような粘性の高い植え込み剤または組成物がインサイチューで形成される。溶媒およびＨＶＬＣＭを適切に選択することにより、多種多様な投与前および投与後の組成物粘度を達成できる。本明細書に記載したようなＨＶＬＣＭは生分解性である。ＨＶＬＣＭは、溶媒と混合すると粘度がかなり減少し、制御送達するための基剤と混合できるＬＶＬＣＭを形成する。ＬＶＬＣＭ／基剤組成物は、典型的には、ＨＶＬＣＭ／基剤組成物よりも生体内に配置し易い。なぜなら、シリンジまたは他の植え込み手段により、容易に流入または流出でき、エマルジョンとして容易に製剤化できるからである。ある場合では、２つの酢酸と６つのイソ酪酸部分を用いてエステル化したスクロース分子であるスクロースアセテートイソブチレート（「ＳＡＩＢ」）がＨＶＬＣＭとして使用される。ＳＡＩＢは、経口的に無毒性であり、食品産業でエマルジョンを安定化させるのに現在使用されている。ＳＡＩＢは非常に粘性の液体であり、少し熱を加えるか、溶媒を加えると、粘度が劇的に変化するという異常な特性を有する。多くの生体適合性溶媒に可溶性である。溶液中またはエマルジョン中にある場合、ＳＡＩＢは注射またはエアゾールスプレーにより施薬できる。ＳＡＩＢは、物質の送達速度に影響を及ぼし得るセルロースエステルおよび他のポリマーと適合性を有する。他の場合では、ＨＶＬＣＭは、ステアレートエステル、例えばプロピレングリコール、グリセリル、ジエチルアミノエチルおよびグリコールのエステル、ステアレートアミドおよび他の長鎖脂肪酸アミド、例えばＮ，Ｎ’−エチレンジステアラミド、ステアラミドＭＥＡおよびＤＥＡ、エチレンビステアラミド、ココアミドオキシド、長鎖脂肪酸アルコール、例えばセチルアルコールおよびステアリルアルコール、長鎖エステル、例えばミリスチルミリステート、ベヘニルエルケートおよびグリセリルホスフェートである。他の場合では、ＨＶＬＣＭは、アセチル化スクロースジステアレート（Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ａ−１０）である。ＨＶＬＣＭは、所望の効果を達成する任意の量で組成物に存在する。例えば、組織コーティングとしてまたは粘着予防のために、ＨＶＬＣＭは、保護フィルムまたはボーラスとして単独で使用しても、または、材料の特性または効果を増強する基剤と共に使用してもよい。ＨＶＬＣＭは組成物の全重量に対して、典型的には約９９．５重量％〜約１０重量％、より典型的には９５重量％〜２５重量％、最も典型的には８５〜４５重量％の範囲の量で制御送達組成物中に存在する。
【００９０】
本発明の他の実施態様において、放出制御性材料は、人工脂質小胞すなわちリポソームを含む。薬物送達システムとしてのリポソームの使用は公知であり、その特性および臨床的な応用についての総合的な総説が入手可能でり、例えばバレンホルツおよびアムセレム、「Liposome Technology」第二版、ジー・グレゴリアディス編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９２２；リヒテンベルクおよびバレンホルツ、Methods for Biochemical Analysis、３３、デー・グリックら編、１９８８を参照のこと。リポソームは、水または水性緩衝液の区画により仕切られた１以上の同心脂質二重層からなる構造として定義される。これらの中空構造、これは内部に水性区画を有するが、２０ｎｍから１０μｍの直径を有するように調製される。これらは、その最終サイズおよび調製方法に応じて、ＳＵＶ、小さな単ラメラ小胞（２０〜５０ｎｍ）；ＬＵＶ、大きな単ラメラ小胞（１００ｎｍ）；ＲＥＶ、逆層蒸発小胞（０．５μｍ）；およびＭＬＶ、多重層小胞（２〜１０μｍ）に分類される。
【００９１】
本明細書に記載したリポソームのサイズは変化する。好ましくは、リポソームは、１００ｎｍ〜１０μまたはそれ以上の直径を有する。天然レシチン、例えば卵および大豆から得たもの、および合成レシチンを含む多種多様な脂質材料が、リポソームを形成するために使用される、ただし脂質は免疫原性がなく生分解性であることが好ましい。また、ドンブの米国特許第５，１８８，８３７号に記載されたようなポリマーの組合せで形成される脂質ベースの材料が使用される。
【００９２】
それぞれの相転移温度と共に使用される合成レシチンの例としては、ジ−（テトラデカノイ）ホスファチジルコリン（ＤＴＰＣ）（２３℃）、ジ−（ヘキサデカノイル）ホスファチジルコリン（ＤＨＰＣ）（４１℃）およびジ−（オクタデカノイル）ホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）（５５℃）が挙げられる。ジ−（ヘキサデカノイル）ホスファチジルコリンが、単独の、または主要のレシチンとして好ましく、任意で少量のジ−（オクタデカノイル）またはジ−（テトラデカノイル）化合物と共に用いられる。使用される他の合成レシチンは不飽和合成レシチン、例えばジ−（オレイル）ホスファチジル−コリンおよびジ−（リノレイル）ホスファチジルコリンである。他の脂質（例えば全脂質の５〜４０重量％の割合）は、例えばコレステロールまたはコレステロールステアレートが主要なリポソーム形成脂質、通常リン脂質であるが、これに加え、リポソーム膜構造を改変し、主要リポソーム形成脂質の性質に応じてより流動性にするかまたは剛性にするために含まれていてもよい。
【００９３】
ある実施態様において、脂質内に局所麻酔剤と共に増強剤が取り込まれる。他の好適な製剤において、局所麻酔剤を含む脂質は製薬上許容可能な水性媒体に分散される。この水性媒体の中に増強剤は取り込まれる。他の実施態様において、局所麻酔薬の用量の一部は、即時放出形で水性媒体中に取り込まれる。得られた製剤は水性懸濁液であり、この懸濁液は、遊離水性相とリポソーム相の間に分配された局所麻酔剤および／または増強剤を含む。
【００９４】
さらに他の実施態様において、局所麻酔薬を含むリポソームは、麻酔すべき患者の所望の部位に投与するのに有用な水性の製薬的懸濁液を形成するための増強剤をリポソームが含むような水相で合わされる。これは注射または植え込みにより行なわれる。リポソームは、適量のリン脂質またはリン脂質混合物、または適切な溶媒（エタノールなど）中で流動している任意の他の所望の脂質可溶性成分（例えばコレステロール、コレステロールステアレート）をもつリン脂質と溶解し、蒸発乾固することにより調製される。次に、局所麻酔薬の水溶液を、任意で増強剤を含む水溶液が添加され、脂質膜が分散するまで混合される。得られた懸濁液は、サイズの異なるリポソームを含み、必要であれば分画して望まれないサイズのものは除去される。この分画は、カラムゲルクロマトグラフィー、遠心分離、超遠心分離により、或いは同じく当分野では公知である透析により行なうことができる。リポソームの前記調製法は、可能な手順の単なる例である。当業者であれば、多くの異なるリポソーム調製法を考え得る。これらは全て本開示により包含される。
【００９５】
用途
可能な用途としては、局所神経もしくは神経エレメント遮断が望まれる任意の状態が含まれ、局所麻酔および／または局所鎮痛の両方、運動神経遮断および他の医学目的のための局所麻酔が含まれる。使用には、手術または措置の最中およびその後の疼痛を軽減するための、術前、術中および術後の投与が含まれる。利点は、特に、形成外科措置、および強力な鎮痛を必要とする措置に重要であり、長期化された局所鎮痛により罹患率は減少し、転帰は改善および向上するだろう。
【００９６】
他の用途には、裂傷、骨折または結合組織歪みおよび分裂の結果、組織傷害が生じている、外傷患者に使用することが含まれる。使用にはまた、蛇または昆虫にかまれたための疼痛、または、医学的容態、例えば、膵炎または腎結石に因る疼痛の処置も含み得る。これらの製剤はまた、術後の痛み、交感神経により維持される痛み、複合性局所性疼痛症候群、神経因性疼痛、または他の形態の慢性的な痛みのような種々の形態の持続する痛みの処置に用いられ得る。本発明の方法の前記の適用は単に例として記載され、ヒトおよび獣の両方に実践するための他の用途は、直ちに当業者に理解されるだろう。
【００９７】
局所麻酔薬は、ゼンツ、パンハス、ニーセル、クロイシャー、Regional Anesthesia、イヤー・ブック・メディカル・パブリッシャーズ社、シカゴ（１９８８）およびアドリアニ、Labat’s Regional Anesthesia、ウォレン・エイチ・グリーン社、セントルイス（１９８５）（両方の全体を参考として本明細書に組み込まれる）に記載のように、特定の神経を標的化することにより疼痛を遮断するために使用される。手術前、最中または手術後に、疼痛を、当分野で公知の種々の技術により以下の身体領域に適用した局所麻酔剤（ＥＤＬＡを含む多くの形態で存在する）を使用して、疼痛を遮断し得る：頚部の表在および／または深在頚神経叢ブロック、斜角筋間、鎖骨上、鎖骨下、および腋窩から近づく腕神経叢、上肢筋皮神経、肘領域の神経（尺骨神経、正中神経、橈骨神経、外側前腕皮神経）；手首領域の神経（尺骨神経、正中神経、橈骨神経）；腰仙骨神経叢（大腰筋区画、腰神経叢、坐骨神経、総腓骨神経、表在および深在腓骨神経、前脛骨神経、腓骨神経、前脛骨神経、筋皮神経、脛骨神経）；膝関節神経（総腓骨神経、脛骨神経、伏在神経）；腰硬膜外、頚部、胸部および腰部脊髄神経根、肋間神経、胸部脊髄神経、脊髄副神経、舌下神経；外側大腿皮神経、肩甲上神経大腿神経、閉鎖神経、仙骨神経；産科学における子宮頸管傍および外陰部ブロック。
【００９８】
以下は、疼痛療法領域の遮断、特に交感神経遮断に感受性の神経である：星状神経節叢、腹腔神経叢、腰交感神経、内臓神経、迷走神経。頭部領域は以下を含む：ガッセル神経節、翼口蓋神経節、後上歯槽神経、眼窩下および前上歯槽神経、下歯槽神経、舌神経、上咽頭神経、下咽頭神経もしくは半回神経、眼神経の分枝（涙腺、前頭、および神経鼻毛様体）、下顎神経、篩骨神経、おとがい神経、舌神経、顔面神経、舌咽神経、眼窩上神経および滑車上神経；上顎神経および口蓋神経；眼窩下神経、おとがい神経、後頭神経、筋膜発痛点および肋間ブロック（胸部脊髄神経根、手背枝、肋骨角における腹側枝、後腋窩腺における腹側枝の遮断；背外側肋間ブロック）。鼠径神経および神経腸骨下腹；頚神経叢；横隔神経；硬膜周囲ブロック（分節ブロック、連続的硬膜外ブロック、仙骨およびくも膜下ブロック、脳脊髄幹ブロック。
【００９９】
ある実施態様において、製剤は局所麻酔薬（例えば、ブピバカイン）および生体適合性で生分解性のポリマーを含むマイクロカプセルを含む。ある好適な実施態様において、ポリマーは、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である。ある好適な実施態様において、ポリマーは、インヘレント粘度が約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇであり、分子量が約４０ｋＤａである、乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーである。他の好適な実施態様において、製剤は、局所麻酔薬、所望により増強剤、およびポリマー、例えば約４０ｋＤａ〜約１２０ｋＤａの分子量を有する乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含むマイクロスフェアを含む。他のある実施態様において、ポリマーの分子量は、約１２０ｋＤａである。他の実施態様において、製剤は例えば約２０ｋＤａ〜約１２０ｋＤａまでの、種々の分子量のポリマーを利用したマイクロスフェア混合物を含む。
【０１００】
製剤を皮下または筋肉内注射に使用する、ある好適な実施態様において、製剤は約２．２５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌの濃度のブピバカイン遊離塩基を与え、約２２．５ｍｇ〜約３６０ｍｇのブピバカイン遊離塩基の１単位量を与え、該製剤は投与部位において局所鎮痛および／または局所麻酔を投与後約２時間未満で発現し、その効果は投与後少なくとも約２日間持続する。製剤を皮下または筋肉内注射に使用するある好適な実施態様において、製剤および方法は、例えば、媒体約１６ｍｌに対し、ブピバカインの強度を約４．５ｍｇ／ｍｌで、媒体中に約６．２５ｍｇ／ｍｌの濃度のマイクロスフェアを含む。ある他の好適な実施態様において、製剤および方法はさらに、該媒体約８ｍｌに対し、ブピバカインの強度は約９ｍｇ／ｍｌで、媒体中に約１２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれるマイクロスフェアを含む。製剤を皮下または筋肉内注射に使用する、ある好適な実施態様において、製剤および方法はさらに、デキサメタゾンを例えば約２．５ｍｃｇ／ｍｌから約１０．０ｍｃｇ／ｍｌの濃度で含む。ある好適な実施態様において、製剤および方法は、該媒体約４ｍｌに対し、ブピバカインの強度は約１８ｍｇ／ｍｌで、マイクロスフェアを約２５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。
【０１０１】
投与法
本発明の製剤は好ましくは、処置される局所領域に効果持続時間の延長をもたらす。例えば、このような製剤により、局所鎮痛、局所知覚麻痺（麻酔）または局所疼痛寛解が、投与部位に、１日間、２日間、３日間またはそれ以上の期間にもたらされる。それ故、製剤は勿論、このような望ましい結果を得るために改変することができる。
【０１０２】
本発明の製剤は、これに限定されないが、切創または傷害（例えば裂傷）組織である筋肉、顔面、皮下および皮膚の組織への浸潤を含む注射、浸潤または注入により投与される。動脈内投与も考えられる。これらの使用は、手術後（例えば、開復術および腹腔鏡を含む切開）および外傷後（例えば裂傷）が考えられる。特定の適応症としては、ヘルニア修復のための外科的切開、腸骨稜移植部位、乳腺手術、帝王切開、会陰切開および一般的な腹部切開（胆嚢切除、大腸摘除／修復、胃修復など）の近傍組織における浸潤を含む。
【０１０３】
本明細書に記載したマイクロスフェアおよび他の注射可能な基剤を、製薬上許容可能なベヒクル（例えば、水）に取り込んで、注射のための懸濁液を調製可能である。最終復元製品の粘度は、投与経路に適した範囲となる。ある例では、最終復元製品の粘度は、所望の部位における皮下または筋肉内注射に適していると考えられるようなものであり、例えば約５〜１５ｃｐｓ、好ましくは約８〜１２ｃｐｓである。マイクロスフェアに好適な希釈剤としては、等張性を維持するための約５％のマンニトールまたは０．９％の塩化ナトリウム；分散剤として約０．０１％〜約０．５％のポリソルベート８０（またはポリソルベート２０）；および、所望の粘度を得るための約０．５％〜約３．０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（またはメチルセルロース）が含まれる。
【０１０４】
本発明のマイクロスフェアは好ましくは、注射、浸潤、注入などにより、所望の投与部位に注射するのに適したサイズ範囲で単位量として取り込まれる。注射および／または浸潤または注入による投与のために、本発明に記載の製剤は、マイクロスフェアの分散および懸濁、およびその後の注射および／または浸潤または注入に適した、当分野で既知のベヒクル中に懸濁（例えばマイクロスフェア用）または溶解（例えば製剤の即時放出性局所麻酔成分用）される。該ベヒクルには、単に例として、適切な界面活性剤および増粘剤などを含む等張な緩衝化または非緩衝化ベヒクルが含まれ、所望により、任意の他の既知の成分または薬剤、例えば着色剤、保存剤、抗生物質、エピネフリンおよび他の当分野で既知の成分を含み得る。全身投与および／または局所注射および／または浸潤により製剤を投与するための当分野で既知のベヒクルのより完全な列挙は、当分野で標準的な参考テキスト、例えば、REMINGTONS PHARMACEUTICAL SCIENCES、第１６版１９８０および第１７版１９８５、両者共、マック・パブリッシング・カンパニー（ペンシルバニア州イーストン）により出版されているが、これに記載されている。
【０１０５】
好適な投与法において、マイクロスフェアは、麻酔剤を放出したい部位に注射することにより投与される。このような投与は、シリンジおよび針またはトロカールを使用して行われる。また、本明細書に記載の製剤は、これらの教示は本明細書に組み込まれるが、シュナイダーら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、７４：２７０−２８１（１９９１）により報告されたような様式特異的な遮断を生じる、あるいはマスターズら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．、１８：２９９（１９９２）により報告されたような、単回注射による遮断よりも持続放出に有用である物理化学的特性を有する局所麻酔剤を投与するために用いられる。
【０１０６】
皮下注射に適した形状で調製したマイクロスフェアの懸濁液は、当分野で公知の方法を使用して注射される。針の使用が好ましい。選択した針は、必要である限り、可能な限り、内径の小さい（大きな）ゲージである。一般に、皮下投与では、２０〜２３ゲージの１インチの針が使用される。本発明で使用される微粒子では、内径サイズを大きくすべきである（例えば１８ゲージまで）。またこれにより、プラスチック注入カテーテルに入れている、穿刺針を取り出すことができる。いくつかの手順では、「皮膚のような」針が使用される。このような針は、内径は同じであるが長く、よって「皮膚のように」見える。心臓周囲などの位置では、皮膚のような針用のゲージは、同じであるが、針の長さは３〜４インチである。
【０１０７】
局所麻酔または鎮痛の必要な患者の部位に設置するに適した本発明に記載の微粒子（例えばマイクロカプセル）は所望により、例えば使用前に再水和する凍結乾燥形で調製することができる。例えば凍結乾燥粒子形の製剤はまた、望ましくは、滅菌された単位投与形で調製され、患者に設置するに許容される溶液中に懸濁した場合に、少なくとも１名の患者において、長期化された局所麻酔を誘発するに十分な量の該凍結乾燥粒子を含む容器に提供される。
【０１０８】
局所麻酔薬
本発明の製剤および方法に含まれる局所麻酔剤には、単に例として、ブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン（Ｎ−ブチルテトラカインを含むがこれに限定されない）、リドカイン（Ｎ−β−フェニルエチルリドカインを含むがこれに限定されない）、アミノ安息香酸エチル、オキシブロカイン、オキセサゼイン、ベンゾキサジネート、プロパラカイン、ベンゾカイン、ブタンベン、ハロタン、イソフルラン、エンフルラン、メトキシフラン、キシロカイン、および、ブピバカインの通常の結晶形、並びに麻酔活性のあるその誘導体、類似体および混合物などが挙げられる。局所麻酔薬は、塩の形、例えば塩酸塩、臭化物塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩または硫酸塩である。より好ましくは、局所麻酔剤は遊離塩基の形である。好適な局所麻酔剤はブピバカイン遊離塩基である。
【０１０９】
ある実施態様において、ブピバカイン遊離塩基は、１種以上の結晶状ブピバカイン多形を含む。ある好適な実施態様において、マイクロスフェアは、ブピバカインの結晶多形を含むマイクロスフィアである。ブピバカイン塩基原料のＸ線回折パターンと、マイクロスフェア中の変化した結晶形のブピバカインのそれとを比較すると、回折パターンに違いが認められる。主な違いは、約７．５、１２．５、および２０という°２θにおいて観察される。ブピバカイン塩基の融解転移（ＤＳＣサーモグラムで示されているように）は、本明細書で、ブピバカイン塩基（原料）について１０７．６℃と同定された。結晶状ブピバカイン多形の融解温度は、少なくとも２つの多形に対応して、９４．４℃および１００．８℃と同定された。このようなブピバカインの結晶状多形の粉末Ｘ線回折により、°２θが約７〜約９では約４００〜約６００カウント／秒（好ましくは約５００カウント／秒）のピークが出現し；°２θが約１２．５では実質的にピークはなく（例えば約１００カウント／秒）、°２θが約２０〜約２１では約１３００〜約１５００カウント／秒のピークが出現する。これは、ブピバカイン原料において、°２θが約７〜約９では実質的にピークがなく（例えば約０カウント／秒）、°２θが約１２．５では約７００カウント／秒のピークが出現し（例えば約１００カウント／秒）；および°２θが１９〜２０では約７５０カウント／秒のピークが出現し、°２θが２０〜２１では実質的にピークがない（例えば２００カウント／秒）ことで区別される。
【０１１０】
本発明のブピバカインの新規結晶多形（群）はまた、表１に示した以下のＸ線回折特性を本質的に示すものとして特徴づけられる。
【表３】
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【０１１１】
ある好適な実施態様において、製剤の鎮痛活性の発現時間は、即時放出形の比較的即効性の有効量の局所麻酔薬、例えばリドカインを併用投与または組合せ投与することにより短縮される。このような場合、鎮痛活性の開始は、即時から、投与約２時間後未満、好ましくは製剤投与約０分後から約５分間後までのいずれでもありうる。リドカインの濃度範囲は、例えば約０．５％〜約２％である。例えば本発明のさらなる実施態様には、希釈剤中にすぐ使用できるおよび／または濃縮されたリドカイン溶液（例えば２０％）を混合することを含み、これにより、懸濁したマイクロスフェアの性能は、リドカインと希釈剤を混合した後の希釈剤の品質（例えば、望ましい懸濁ベヒクル特性を維持しながらの、リドカインの希釈効果）に依存する。本発明の別の実施態様において、リドカイン１０％（濃縮）を希釈剤と合わせ、希釈剤による希釈を最小限にし、これによりリドカインの治療レベルを達成する。本発明のさらに別の実施態様において、リドカイン２０％（濃縮）を希釈剤と合わせ、希釈剤による希釈をさらに最小限にし、これによりリドカインの治療レベルを達成する。好ましくは、このような混合溶液の粘度の最適な範囲は約８ｃＳｔ〜約１２ｃＳｔである。
【０１１２】
増強剤
ある好適な実施態様において、局所麻酔製剤はまた、ある量の増強剤、例えばグルココルチコステロイド剤または非グルココルチコイド剤を含み、これは投与に適したどのような形状で提供されてもよい。本発明に記載の増強剤は、局所麻酔薬の投与前、同時または投与後に、局所麻酔薬を投与する部位に送達されると、局所麻酔薬の持続時間を長期化および／または局所麻酔剤の効力を増強する組成物または化合物である。増強剤の使用により得られる効力の増強は、放出制御型ブピバカインのインビトロ放出（溶出）に基づいては予測できない。本発明の放出制御性製剤が増強剤を含有することによって、インビトロにおいて製剤からのブピバカイン薬剤の溶出速度が実質的に変化したり、長期化されたりすることはないが、同製剤を、インビボで投与した場合には、局所麻酔の迅速な発現、および投与部位における局所麻酔の有意な時間延長をもたらす。ヒト臨床用途の増強剤の最適濃度も、以下に記載するような通常の動物スクリーニングによって容易に決定され、さらに特に記載した場合には通常の臨床的経験により調整することができる。
【０１１３】
本明細書に開示した増強剤は、持続放出形の局所麻酔剤の投与、例えば、局所用途、浸潤および／または注射の前、同時に、もしくはその後に投与することができ、それぞれ、インビボにおける局所麻酔の実質的な長期化を伴う。１つの実施態様において、局所麻酔剤および増強剤は、浸潤用の注射に用いる単一媒体中に局所麻酔剤と増強剤の両方を含むマイクロスフェア中で同時に投与される。これとは別に、局所麻酔剤および増強剤は、例えば注射または浸潤に適した単一（または別々）の媒体（群）に懸濁された別々のマイクロスフェアの形で投与される。さらなる実施態様において、単なる例として、局所麻酔剤と血管収縮剤を合わせた放出制御型マイクロスフェアの投与後に、このような組合せ製剤および／または活性成分として局所麻酔剤のみまたは血管収縮剤のみを含むマイクロスフェアを１回以上さらに投与してもよい。
【０１１４】
本発明に記載のマイクロスフェアは、単独で、あるいは局所麻酔薬の持続時間を長期化するのに有効な量のグルココルチコイドまたは非グルココルチコステロイド増強剤を含む溶液と組合せて投与することができる。さらに、好適な実施態様において、マイクロスフェアは局所麻酔薬の持続時間を長期化するに有効な量の増強剤を含む。別の方法において、増強剤が持続性放出のための別個のマイクロスフェア製剤に製剤化される場合、１つ以上の増強剤を、持続放出性局所麻酔剤の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。増強剤のための放出制御速度は、局所麻酔薬の放出制御速度と同じであっても異なっていてもよい。この別個のマイクロスフェアは、１回の注射で、即ち単一の注射ベヒクルで、あるいは同時または別々の時間に数回に分けて注射することによって投与することができる。他の実施態様において、注射用担体または持続放出性担体中の注射用溶液として、持続放出性局所麻酔薬の効力が弱まった後に、追加の局所麻酔薬を同時投与せずに初回の局所麻酔薬を再活性化するために、遮断すべき神経に追加量の増強剤を投与することもできることが判明した。
【０１１５】
増強剤が製剤に含まれている製剤に関する本発明の実施態様において、増強剤を放出制御形または即時放出形で含むことができる。増強剤は、任意の製薬上許容可能な担体に取り込まれる。例えば、増強剤を局所麻酔薬を含むマイクロカプセル中またはその表面上に取り込んでも、投与に適した別々の粒子（例えばマイクロスフェア、マイクロカプセル）に取込んでもよい。別法として、増強剤を放出制御形または即時放出形で、浸潤または注射に適した製薬上許容可能な水性媒体に取り込んでもよい（別々に、または局所麻酔薬を含むマイクロカプセルと共に）。
【０１１６】
本発明のある実施態様において、増強剤は、グルココルチコステロイド剤、アルカリ化剤、非グルココルチコイドステロイドを含む以下の一般的なタイプまたはクラスの薬剤の１つ以上から得られ、それは例えば、神経活性ステロイドおよび／またはγ−アミノ酪酸（「ＧＡＢＡ」）受容体のステロイド性モジュレーターもしくは非ステロイド性モジュレーター、細胞膜横断イオン輸送モジュレーター、例えばナトリウム、カリウムおよび／もしくはカルシウム細胞膜横断輸送の遮断剤または増強剤のような一価および二価金属イオンの膜輸送モジュレーター、解熱剤、アドレナリン作動性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、例えばα−２受容体アゴニスト、例えば細胞内微小管の形成または破壊のいずれかを生じさせうる薬剤を含むチューブリン結合剤、浸透圧性多糖類、カリウムＡＴＰチャネルのアゴニストおよびアンタゴニスト、すなわちカリウムＡＴＰチャネルを開閉可能）、Ｎａ，Ｋ−ＡＴＰアーゼ阻害剤および増強剤、ニューロキニンアンタゴニスト、ＰＬＣ（すなわちホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼＣ）阻害剤、白血球グルコース代謝拮抗剤、並びに抗痙攣薬である。増強剤はまた、例えばｃＡＭＰに基づく中枢神経刺激薬、精神安定剤、鎮静剤、抗うつ薬、抗発作剤、ロイコトリエンアゴニストおよび阻害剤、プロスタグランジンアゴニストおよび阻害剤、ホスホジエステラーゼアゴニストおよび阻害剤、並びに前記のいずれかの組合せでもよい。放出制御形で提供される血管収縮剤も、当分野でこれまで知られてきた即時放出性形の血管収縮剤と比べて、局所麻酔薬の持続期間および効力の予想外かつ驚くべき増強をもたらす。前記した種類の増強剤は、単独でも各々のこのような薬剤の混合物または組合せ剤としても使用でき、望みのときに局所麻酔薬の有効な増強をもたらすことができる。
【０１１７】
一つの実施態様において、増強剤は、当分野において公知の任意のグルココルチコステロイド剤、単に例示として、デキサメタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、メチルプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、アムシノニド、クロベタゾール、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロメトロン、フルランドレノリド、ハルシノニド、メドリゾン、およびモメタゾン、ロピドカインおよび、これらの製薬的に許容可能な混合物およびその塩、並びにその他の誘導体およびその類似体などが挙げられる。
【０１１８】
グルココルチコステロイド剤が、局所麻酔薬を含む放出制御性製剤のマイクロカプセルに含まれている場合には（例えばマイクロカプセル）、グルココルチコステロイド剤の有用な負荷量は、例えば基剤の０．００５重量％〜３０重量％であるということがわかっている。
【０１１９】
グルココルチコステロイド剤が、局所麻酔薬を含む微粒子が懸濁された適切なベヒクルに含まれている場合、グルココルチコステロイド剤は、例えば、局所麻酔薬に対し約０．００５重量％〜約１５重量％の範囲で存在する。
【０１２０】
別の実施態様において、増強剤はアルカリ化剤を含む。本明細書で使用するアルカリ化増強剤は、持続放出形の局所麻酔剤が存在する媒体（例えば注射媒体または注射部位環境）のｐＨを高め、約６．０〜約８．５、好ましくは約７．５〜約８．５のｐＨにすることが好ましい。好ましくは、アルカリ化剤は、例えば炭酸塩緩衝液、例えば炭酸ナトリウムである。局所注射または浸潤に製薬上許容可能なその他のアルカリ化剤ももちろん有効に使用され得る。増強剤にはまた、非グルココルチコイドステロイドを含んでもよく、これには例えば、アンドロゲン、例えばテストステロン、その活性誘導体、類似体および代謝産物；エストロゲン、例えばエストラジオール、その活性誘導体、類似体および代謝産物；プロゲスチン、例えばプロゲステロン、その活性誘導体、類似体および代謝産物；並びにこれらのいずれかの混合物などがある。
【０１２１】
さらに別の実施態様において、増強剤は、神経活性ステロイド、例えば、１つ以上のクラスの麻酔薬ステロイドである。本発明の増強剤として有用な神経活性ステロイドには、ＧＡＢＡ受容体を調節するものも含まれる。好適な神経活性ステロイドには、単に例示として、アルテシンとその主要成分、アルファキサロンとその活性類似体、誘導体およびその混合物、並びに５−α−プレグナン−３α−２１−ジオール−２０−オン（テトラヒドロ−デオキシコルチコステロンすなわちＴＨＤＯＣ）および／またはアロテトラヒドロコルチゾン（１７−β構造）；並びにデヒドロエピアンドロステロン（「ＤＨＥ」）、その活性類似体、誘導体および混合物が含まれる。好ましくは、神経活性ステロイドは、マイクロスフェアを担持するベヒクル中に約０．０１重量％〜約１重量％、最も好ましくは約０．０５重量％〜約０．５重量％の濃度の添加物として存在する。
【０１２２】
増強剤には、ＧＡＢＡ受容体の非ステロイド性モジュレーターも含まれ、これにはＧＡＢＡ受容体に対するＧＡＢＡ阻害効果を増強できるものが含まれる。好ましくは、これにはベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、その活性誘導体、類似体および代謝産物ならびのこれらの混合物が含まれる。より好ましくは、ジアゼパムはベヒクル中に約０．０１重量％〜約１重量％、最も好ましくは約０．０５重量％〜約０．５重量％の濃度の添加物として存在する。当然、当業者はベンゾジアゼピンの効力が大幅に変化することを理解し、その他のベンゾジアゼピンの濃度範囲をジアゼパムの効力を参考にして調節するであろう。
【０１２３】
本発明のさらに別の態様において、増強剤は、細胞膜横断イオン輸送のモジュレーターである。一価金属イオンおよび多価金属イオンの輸送が調節される。薬剤には、例えば、ナトリウム、カリウム、およびカルシウムチャネルモジュレーター（例えば、ニフェジピン、ニトレンジピン、ベラパミルなど）が含まれる。好適な実施態様において、これらには、限定はされないが、アミノピリジン、ベンザミル、ジアゾキシド、５，５ジフェニルヒダントイン、ミノキシジル、テトラエチルアンモニウムおよびバルプロ酸も含まれる。本発明に従って使用できる、このような増強剤には、天然に存在する部位１ナトリウムチャネル遮断剤、例えばテトロドトキシン、サキシトキシン、デカルバモイルサキシトキシン、ネオサキシトキシンおよび他の類似作用を示す構造的に相同な毒素が含まれる。さらに、これらの毒素と、他の薬剤、例えば血管収縮剤、グルココルチコイド、αアゴニスト（エピネフリン、フェニレフリン）、β−遮断剤（プロプラノロール）、および中枢末梢混合α−２アゴニスト（クロニジン）および／またはアドレナリン作用薬物との組合せを、増強剤として使用してもよい。このような組合せは、国際特許公開公報ＷＯ９８／５１２９０号に記載されており、これは参照して本明細書に組み込まれる。両親媒性および／または親油性溶媒を、このような毒素を使用して一緒に、本発明の製剤に包含することは、国際特許公開公報ＷＯ９８／５１２９０号に記載のように、本発明に関する、さらに他の代替的な増強法と考えられる。好ましくは、イオン輸送調節剤は、マイクロスフェアを担持するベヒクル中に約０．０１重量％〜約５重量％、最も好ましくは約０．０５重量％〜約１．５重量％の濃度の添加剤として存在する。
【０１２４】
増強剤は、例えば解熱剤、例えば、アミノピリン、フェナゾン、ジピロン、アパゾン、フェニルブタゾン、それらの誘導体および類似体も含む。好ましくは、アミノピリンが、マイクロスフェアを含むベヒクル中に約０．０１重量％〜約０．５重量％の濃度、より好適な実施態様では約０．０５重量％〜約０．５重量％の濃度で含まれる。
【０１２５】
別の好適な増強剤は、アドレナリン作動性受容体モジュレーター、例えば、α−２受容体アゴニストを増強剤として含み、増強剤として使用できる。単に例として、α−２受容体アゴニストのクロニジンは、局所麻酔薬の有用な増強をもたらすが、本発明で局所麻酔を増強可能なその他の公知のα−２受容体モジュレーターも使用できる。クロニジンが、マイクロスフェアを含有するベヒクル中に、約０．０１重量％〜約０．５重量％の濃度、好適な実施態様においては約０．０５％〜約１％の濃度で含まれることが好ましい。
【０１２６】
細胞質微小管の形成または破壊を促進できるチューブリン結合剤を本発明の増強剤として用いてもよい。このような薬剤には、例えばコルヒチンおよびビンカアルカロイド類（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、タキソール、並びにそれらの活性誘導体、類似体、代謝産物および混合物が含まれる。当然、薬剤によっては２つ以上のカテゴリーに分類されるものもあり、例えばコルヒチンは白血球におけるグルコース代謝を阻害することも知られている。コルヒチンはマイクロスフェアを含有するベヒクル中に約０．０１重量％〜約１．０重量％の濃度で、そしてより好適な実施態様においては約０．０５重量％〜約０．５重量％の濃度で含まれることが好ましい。
【０１２７】
本発明と共に使用し得る他の増強剤には、バニロイド、例えば天然および合成カプサイシン、レシニフェラトキシンが含まれる。
【０１２８】
浸透圧性多糖類も、増強剤として使用できる。一つの好適な実施態様において、浸透圧性多糖類にはデキストランが含まれる。より好ましくは、本発明のデキストラン増強剤は、約２０ｋＤａ〜約２００ｋＤａ、またはそれ以上の分子量を有する。患者の所望の部位への注射または浸潤に適した形のデキストランを含有する溶液は、約３．０〜約８．５のｐＨ、好適な態様においては約７．０〜約８．５のｐＨ範囲に緩衝化されることが好ましい。
【０１２９】
本発明の別の好適な実施態様は、カリウム−ＡＴＰチャネルアゴニストを増強剤として用いる。好適なカリウム−ＡＴＰチャネルアゴニストは、例えば増強剤として有用なジアゾキシド、その活性誘導体、類似体、代謝産物および混合物である。
【０１３０】
ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ阻害剤も、本発明の増強剤として好ましい。好ましくは、ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ阻害剤は局所麻酔を増強するのに有効な強心配糖体である。本発明において有用な強心配糖体には、例えばウアバイン、ジゴキシン、ジギトキシン、これらの活性誘導体、類似体、代謝産物、並びにこれらのいずれかの混合物が含まれる。
【０１３１】
さらに、本発明に従って使用し得る増強剤には、例えば、ニューロキニンアンタゴニストが含まれ、これには例えば、例えば受容体およびイオンチャネル命名法補刊行、Trends in Pharmacological Sciences  １８：６４−６５（その全開示内容が参照して本明細書に組み込まれる）に一覧されているような当分野で周知のスパンチド（ｓｐａｎｔｉｄｅ）およびその他のサブスタンスＰ受容体のペプチド阻害剤などがある。ＰＬＣ（即ち、ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼＣ）阻害剤としては、例えば１−［６−［［１７−β−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−イル］アミノ］ヘキシル］−１−Ｈ−ピロール−２，５−ジオンなどがあり、細胞膜電位を安定させる抗発作剤としては、例えばベンゾジアゼピン、バルビツレート、デオキシバルビツレート、カルバマゼピン、スクシンアミド、バルプロ酸、オキサザリジンビオン、フェナセミド、これらの活性誘導体、類似体、代謝産物および混合物などがある。好ましくは、抗発作増強剤はフェニトイン、最も好ましくは５，５−ジフェニルヒダントインである。
【０１３２】
局所的に作用する血管収縮剤はまた、即時放出性血管収縮剤よりも優れた有効な局所麻酔増強をもたらす。放出制御形の血管収縮剤がいかにして局所麻酔活性を大幅に長期化するのかについてのいずれの仮説にも限定されるつもりはないが、放出制御性血管収縮剤は、制御された無毒性の血管収縮活性をもたらし、これが処置組織領域からの局所麻酔薬の流出率を低下して、組織中の局所麻酔薬の有効な濃度を長期化すると信じられている。当分野において、血管収縮剤、例えば、エピネフリンが局所麻酔薬活性を最長約１時間長期化すること、そして局所麻酔をさらに長期化しようとして過剰量のエピネフリンまたは他の血管収縮剤を投与すると、局所循環が中断されて組織の壊死および壊疽につながることが知られている。放出制御性血管収縮剤が、局所麻酔を実質的に長期化できる有効な血管収縮活性をもたらす安全かつ有効な局所組織濃度を生じることができる。さらに予想外だったのは、局所循環床、即ち血管が、血管収縮剤に対して長期間の間応答しつづけたことである、すなわち、例えば受容体脱感作または平滑筋疲労または耐性により長期化効果が妨げられない。放出制御型製剤からの緩やかな放出はまた、毒素反応、例えば局所組織壊死の危険性を大幅に低下させる。
【０１３３】
先に記載した血管収縮増強剤は、局所麻酔薬の投与前、投与と同時、または投与後に投与することができる。本発明の一つの実施態様において、血管収縮剤の少なくとも一部は局所麻酔薬と共に放出制御性製剤中に製剤化される。別の実施態様において、血管収縮剤は単一のまたは別個の放出制御性製剤中で調製される。
【０１３４】
本発明で増強剤として使用し得る血管収縮剤には、カテコールアミン、例えばエピネフリン、ノルエピネフリンおよびドーパミン、同様にメタラミノール、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メチセルギド、エルゴタミン、エルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタンおよび類似体、α−１およびα−２アドレナリン作動性アゴニスト、例えばクロニジン、グアンファシン、グアナベンズおよびドパ（即ち、ジヒドロキシフェニルアラニン）、メチルドパ、エフェドリン、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、エチルノルエピネフリン、リタリン、ペモリン、およびその他の交換神経作用剤が含まれ、これらの活性代謝産物、誘導体および混合物も含まれる。
【０１３５】
より好適な実施態様において、前記列挙した増強剤の少なくとも一部は、局所麻酔剤と共に、製剤の重量に対して約０．０１重量％〜約３０重量％以上の濃度で持続放出性製剤に含有されている。好ましくは、血管収縮剤は、製剤の総重量に対して、約０．００５重量％〜約２０重量％、より好ましくは約０．０５重量％〜約５重量％の量で、持続放出性製剤に含有されている。血管収縮剤が即時放出性形で注射ベヒクルに存在する場合には、注射ベヒクルに対して、約０．０１重量％〜約５重量％またはそれ以上の量で存在する。血管収縮剤はまた、局所麻酔薬の割合、例えば、血管収縮薬に対するブピバカインの割合が、約１０：１〜約２０，０００、好ましくは約１００：１〜約２０００：１、そして約５００：１〜約１５００：１となるようにしてもよい。
【０１３６】
当業者にはまた、本発明のその他の増強剤が他の種類および分類に属する公知の薬剤もしくは活性薬剤をあまねく含むことが理解されよう。このような増強剤は、以下に記載される当分野で公知の動物感覚および運動量プロトコールを用いた通常のスクリーニングにより容易に同定される。
【０１３７】
当業者には、増強剤および局所麻酔薬の量が、選択される薬剤の相対効力、局所鎮痛、局所麻酔および／または局所神経遮断の所望の深度および持続期間に応じて変化することが理解されよう。特定の任意の増強剤の最適濃度および／または最適分量もしくは量が、局所麻酔が誘発される前、途中または後に別個に投与される注射ベヒクル中に存在するにしても、マイクロスフェア製剤中に含有させるにしても、処置パラメーター内での変動を配慮するように調節され得ることが理解されよう。このような処置パラメーターには、特定のマイクロスフェア製剤のポリマー組成、使用される特定の局所麻酔薬、並びに、例えばヒトもしくは非ヒト、成人もしくは子供、麻酔される感覚刺激の種類について、製剤を適用する臨床的用途、局所麻酔の処置部位、患者のタイプが含まれる。
【０１３８】
さらに、所与の製剤のための任意の特定の増強剤の濃度および／または量は、動物内（例えばラット）での通常のスクリーニングによって、また、以下に記載するホットプレート足引っ込みアッセイおよび／または運動機能アッセイを使用して、増強剤の濃度および／または量の範囲をスクリーニングすることによって容易に同定することができる。
【０１３９】
局所麻酔薬を含む持続放出性基剤（例えば微粒子）中に増強剤が含まれる場合、増強剤の有効な負荷量は、基剤の約０．００１％〜約３０重量％であり、好ましくは基剤の約０．０１％〜約５重量％であることが判明した。局所麻酔薬を含まない持続放出性基剤（例えばマイクロスフェア）の中に増強剤が含まれる場合、増強剤の有効な負荷量は基剤の約０．００１重量％〜約９０重量％またはそれ以上、好ましくは基剤の約０．００１重量％〜約３０重量％、より好ましくは基剤の約０．０１重量％〜約５重量％であることが判明した。
【０１４０】
増強剤が（水性）注射媒体の一部として含まれる場合、増強剤は、局所麻酔薬に対して約０．０１重量％〜約１５重量％で存在することができる。
【０１４１】
実施例は、前記増強剤が局所麻酔薬のインビボでの持続時間を長期化し、局所麻酔薬のインビトロ放出の時間経過を有意に変化させないことを示す。
【０１４２】
追加の活性薬剤
本発明の製剤はさらに、類似の治療効果、他の治療効果、または異なる治療効果をもたらす１つ以上の他の活性薬剤を含む。他の活性薬剤（群）は、ヒトまたは獣医用途のための薬剤および／または診断物質などの、製薬上活性な薬剤である。例えば、局所麻酔薬により与えられる局所鎮痛に加えて、従来の局所麻酔薬の特性を伴う薬物とは異なるが、鎮痛を与えることのできるクラスの薬物も製剤に含まれる。このような薬物は限定されないが、オピオイド、例えばモルヒネ、フェンタニル、コカイン、コデイン、侵害受容経路、すなわち求心性および／または遠心性の領域的遮断をもたらすことのできる薬剤が含まれる。
【０１４３】
本発明の製剤に取り入れることのできる別の製薬的活性薬剤には、例えば、スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン、並びにこれらの誘導体、塩、および混合物などの抗生物質；アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾールなどの抗真菌性剤；アシクロビル、アマンタジンなどの抗ウイルス剤；シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナートなどの抗癌剤、およびその他の当分野で公知の抗感染剤、抗腫瘍剤またはそれらの組合わせなどが含まれる。
【０１４４】
活性薬剤は、製薬的および／または診断的な用途またはそれらの組合わせのための酵素、抗体、抗原または他の生物学的タンパク質もしくはペプチドでもよい。活性薬剤はまた、単に例示であるが、当分野で公知の薬剤、例えば軟骨および／または結合組織を保護または再生するのに有効なポリペプチドまたはペプチド誘導体でもよい。
【０１４５】
本発明に従って、追加薬剤として関節内に投与することのできる診断剤には、例えば、色素、生体色素、放射線不透過性色素、磁気共鳴画像色素、電子スピン色素、放射性同位元素標識された部分および当業者に明白なその他の薬剤、またはそれらの組合せが含まれる。好適な実施態様において、製剤は、例えば当分野で公知の任意の無毒性かつ放射線不透過性の色素、例えば、ヨウ素化合物などを含み、投与部位の可視化の精度向上を助け、所望であれば時間が経過しても部位に残存している放出制御性材料の位置をモニターすることができるように調製できる。別の実施態様において、このような任意の放射線不透過性色素の少なくとも一部は懸濁用ベヒクル中に存在して、注射部位の位置決定を助ける。
【０１４６】
プロドラッグは当分野において周知であり、酸素の存在下でもしくは不在下で、高温、代謝酵素、空洞化および／もしくは圧力にさらされると、または本発明に記載の製剤（例えばマイクロカプセル）から放出されると細胞間または細胞内環境において活性薬剤を形成する不活性薬剤前駆体を含む。追加活性薬剤として含まれる適切なプロドラッグは当業者に明らかである。
【０１４７】
本方法の製剤に取り入れられる抗体の例として、一般に、工業用抗体、並びに生物工学プロセスで用いる抗体およびその誘導体、並びに診断および治療の目的のための抗体が挙げられる。このような抗体には、例えばモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体および組換え抗体の形態のＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭおよびこれらの組合せ、触媒性抗体、並びに抗原結合抗体が含まれる。さらに、抗体の断片を完全な抗体と共にまたは別々に取り入れることもできる。例えば、抗体断片には、軽鎖および／または重鎖、軽鎖または重鎖の組合せ、並びにＦａｂ、Ｆｖ、Ｆｃ、Ｆｄおよびより小さい断片が含まれ、これには可変領域の活性部分、並びにこのような断片および／もしくは軽鎖および重鎖の非天然的組合せの活性部分、またはそれらの組合せなどが挙げられる。抗体活性を有する組換えポリペプチドもまた、他の分子、例えば薬剤、プロドラッグおよび／または診断標識部分、分析標識部分またはそれらの組合せと連結される工学操作された抗体または抗体断片と同様、この方法により微粒子に取り込むことができる。
【０１４８】
取り入れることのできる遺伝物質の例として、例えば、天然または合成起源のＲＮＡおよびＤＮＡなどの核酸が挙げられ、これには組換えＲＮＡおよびＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡ、並びにこれらの核酸の化学誘導体、例えば、ホスホンアミドが含まれる。取り入れることのできる遺伝物質の型には、例えば、発現ベクター、例えばプラスミド、ファージミド、コスミド、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、欠質または「ヘルパー」ウイルス、抗遺伝子核酸、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、並びにインビボまたはインビトロで細胞を形質転換するための、または遺伝子治療のためのウイルスベクター、例えばレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクターなど、またはこれらの組合せに担持されている遺伝子が含まれる。
【０１４９】
本方法の製剤に取り入れることのできる酵素の例として、一般に、診断および治療目的の酵素が含まれ、これには例えばリボヌクレアーゼ、ノイラミニダーゼ、トリプシン、グリコーゲンホスホリラーゼ、アミノペプチダーゼ、トリプシン、キモトリプシン、アミラーゼ、ムラミダーゼ、ジエステラーゼ、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ、並びに繊維素溶解酵素、リゾチーム、デキストラナーゼ、およびリボザイムまたはそれらの組合わせが列挙されるが、これらは当業者には容易に思い付くもののほんの一部である。
【０１５０】
追加の活性薬剤（群）はポリマー溶媒に可溶性でも不溶性でもよく、液体、溶液、ペースト、固体などを含む、任意の製薬上許容可能な状態であっても、局所麻酔薬および所望により増強剤と共に、例えばマイクロスフェアに含まれていてもよい。
【０１５１】
当分野において公知の方法も、本発明の局所麻酔製剤の投与前および投与後における局所組織濃度、マイクロスフェアからの拡散速度、および局所血流をアッセイするのに利用できる。このような方法の１つに、微小透析法がある（ティー・イー・ロビンソンら，１９９１，MICRODIALYSIS IN THE NEUROSCIENCES，Techniques，第７巻，第１章，１−６４頁に総説があり、その全内容は参照して本明細書に組み込まれる）。
【０１５２】
ロビンソンによって概説される方法は、簡単に説明すると以下のとおりである。微小透析用ループを試験動物内にインサイチューで配置する。透析液をループにポンプで流す。本発明のマイクロスフェアをループ近くに注射すると、放出された薬物、例えばブピバカインおよび血管収縮薬増強剤が、それらの局所組織濃度に比例して透析物に回収される。ここで、活性薬剤の拡散の進行具合は、公知の活性薬剤濃度を使用した適切な較正手順によって決定することができる。血管収縮薬増強剤については、血管収縮効果の減衰および持続期間を、マーカー物質、例えばメチレンブルーまたは放射性同位元素標識アルブミンの局所組織からのクリアランス速度によって測定できる。
【０１５３】
前記の用語の定義またはさらなる説明は、当分野で公知であり、アルバート・Ｌ・レーニンジャーの「生化学」、ワース・パブリッシャーズ社およびルーバート・ストライヤーの「生化学」、ダブリュ・エイチ・フリーマン・アンド・カンパニー、両文献とも本明細書中に参照して組み込まれるが、などの標準的な生化学の参考テキストを参照すれば見つけられよう。
【０１５４】
局所麻酔薬の形態や混合状態（例えば遊離塩基か塩か）および調製方法を変更するだけでなく、ポリマー物質に取り込まれる薬物の％、および、カプセル化している殻マトリックスの厚さおよび有孔度を操作することにより、所定の負荷量および結果的な維持量を送達するようなシステムを作成することができる。
【０１５５】
本明細書に引用した全ての文献は、あらゆる目的で全体が参照して組み込まれる。
【０１５６】
本発明の実施態様
ある実施態様において、本発明は、ヒトの投与部位において、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後２時間未満に起こり、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも約１日間持続するに有効な生体適合性で生分解性の担体および局所麻酔薬を含む、多数のマイクロスフェアを含む製剤をヒトの部位に投与することを含む、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす方法に関し、投与部位における局所麻酔レベルは全身血漿中の局所麻酔薬レベルの少なくとも１００倍、１５０倍、１７５倍または２００倍である。本発明はまた、この方法に使用される製剤にも関する。
【０１５７】
ある実施態様において、本発明は上記製剤および方法に関し、該製剤がさらに、初回投与後少なくとも約２日間局所鎮痛が持続するように、前記増強剤を含まない該製剤を投与して得られる時間より長い時間、局所麻酔作用を長期化するに有効な量の増強剤を含んでおり、投与部位における増強剤のレベルが、全身血漿中の増強剤レベルの少なくとも２００倍、２５０倍または３００倍である製剤および方法に関する。
【０１５８】
ある実施態様において、本発明はヒトの投与部位において局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後約２時間未満に起こり、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも約１日間持続するに有効な、生体適合性で生分解性の担体およびブピバカインもしくはその製薬上許容可能な塩を含む１単位量のマイクロスフェアをヒトの投与部位に投与することを特徴とする、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす方法に関し、微小透析法により測定される該部位の組織中のブピバカインのＣｍａｘの平均値が、約３５，０００ｎｇ／ｍｌから投与部位における毒性濃度より低い濃度までである方法に関する。本発明は本方法で使用される製剤に関する。
【０１５９】
ある実施態様において、本発明は上記製剤および方法に関し、該製剤がさらに、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも約２日間持続するように、前記増強剤を含まない該製剤を投与して得られる時間より長い時間、ブピバカインの効果を長期化するに有効な量のデキサメタゾンもしくは製薬上許容可能な塩を含んでおり、微小透析法により測定した該部位の組織中のデキサメタゾンのＣｍａｘの平均値が、約４５ｎｇ／ｍｌから投与部位における毒性濃度より低い濃度までである製剤および方法に関する。
【０１６０】
ある実施態様において、本発明は局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後約２時間未満に起こり、初回投与後少なくとも約１日間持続する、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をヒトの投与部位にもたらすに有効な生体適合性で生分解性の担体およびブピバカインもしくはその製薬上許容可能な塩を含む１単位量のマイクロスフェアを投与することを特徴とする、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす方法に関し、ブピバカインのＴｍａｘの平均値が投与後約１０時間〜約４５時間の時点に存在する方法に関する。本発明はまた、本方法に使用される製剤に関する。
【０１６１】
ある実施態様において、上記製剤および方法に関し、該製剤がさらに、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも約２日間持続するように、デキサメタゾンを含まない該マイクロスフェアを投与して得られる時間より長い時間、ブピバカインの効果を長期化するに有効な量のデキサメタゾンもしくは製薬上許容可能な塩を含んでおり、デキサメタゾンのＴｍａｘの平均値が投与後約５時間〜約４０時間の時点に存在する製剤および方法に関する。
【０１６２】
ある実施態様において、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後約２時間未満に起こり、初回投与後少なくとも約１日間持続する、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をヒトの投与部位にもたらすに有効な、生体適合性で生分解性の担体およびブピバカインもしくはその製薬上許容可能な塩を含む１単位量のマイクロスフェアを投与することを特徴とする、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす方法に関し、微小透析法により測定した９６時間後の該部位の組織中のブピバカインのＡＵＣｔの平均値が、微小透析法により測定したところ、約２，０００，０００ｎｇ／ｍｌ＊ｈ〜約４，０００，０００ｎｇ／ｍｌ＊ｈである方法に関する。本発明はまた、本方法に利用される製剤に関する。
【０１６３】
ある実施態様において、本発明は前記製剤および方法に関し、該製剤がさらに、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が初回投与後少なくとも約２日間持続するように、デキサメタゾンを含まない該マイクロスフェアを投与して得られる時間より長い時間、ブピバカインの効果を長期化するに有効な量のデキサメタゾンもしくは製薬上許容可能な塩を含んでいる、微小透析法により測定した９６時間後の該部位の組織中のデキサメタゾンのＡＵＣｔの平均値が約８００ｎｇ／ｍｌ＊ｈ〜約３，０００ｎｇ／ｍｌ＊ｈである製剤および方法に関する。
【０１６４】
ある実施態様において、本発明は、血漿中ブピバカインのＣｍａｘの平均値が約２５０ｎｇ／ｍｌより低い、前記製剤および方法に関する。
【０１６５】
ある実施態様において、本発明は、血漿中デキサメタゾンのＣｍａｘの平均値が約０．５０ｎｇ／ｍｌより低い、前記製剤および方法に関する。
【０１６６】
ある実施態様において、本発明は、血漿中ブピバカインのＴｍａｘの平均値が約２５〜約５０時間である、前記製剤および方法に関する。
【０１６７】
ある実施態様において、本発明は、血漿中デキサメタゾンのＴｍａｘの平均値が約１２〜約３０時間後の時点に存在する、前記製剤および方法に関する。
【０１６８】
ある実施態様において、本発明は、９６時間における血漿中ブピバカインのＡＵＣｔの平均値が約１２，０００ｎｇ／ｍｌ＊ｈより低い、前記製剤および方法に関する。
【０１６９】
ある実施態様において、本発明は、９６時間における血漿中デキサメタゾンのＡＵＣの平均値が約１５ｎｇ／ｍ＊ｈより低い、前記製剤および方法に関する。
【０１７０】
ある実施態様において、本発明は、製剤が投与３時間後で１．０未満；投与２４時間後で１．０未満；投与４８時間後で１．０未満；投与７２時間後で１．０未満；または投与９６時間後で１．０未満という、ピン刺し疼痛応答検査平均値により特徴づけられる効果をもたらす前記製剤および方法に関する。ある実施態様において、本発明は、前記の２つ以上の時点または全時点で、前記のピン刺し検査結果をもたらす方法および製剤に関する。
【０１７１】
ある実施態様において、本発明は、製剤が投与後３時間後に０．６未満；投与２４時間後に０．６未満；投与４８時間後に０．６未満；投与７２時間後に０．６未満；または投与９６時間後に０．６未満である体感応答検査平均値により特徴づけられる効果をもたらす前記製剤および方法に関する。
【０１７２】
ある実施態様において、本発明は、製剤が投与３時間後に基線より少なくとも３℃高い；投与２４時間後に基線より少なくとも３℃高い；投与４８時間後に基線より少なくとも３℃高い；投与７２時間後に基線より少なくとも３℃高い；または投与９６時間後に基線より少なくとも３℃高い、温検出閾値結果平均値により特徴づけられる効果をもたらす前記製剤および方法に関する。
【０１７３】
ある実施態様において、本発明は、製剤が投与３時間後に基線より少なくとも３℃高い；投与２４時間後に基線より少なくとも３℃高い；投与４８時間後に基線より少なくとも３℃高い；または投与７２時間後に基線より少なくとも３℃高い、熱疼痛検出閾値結果平均値により特徴づけられる効果をもたらす前記製剤および方法に関する。
【０１７４】
ある実施態様において、本発明は本明細書に開示した製剤の調製法に関する。
【０１７５】
ある実施態様において、本発明は、ヒトの部位に局所麻酔薬を投与し、１つ以上の時間区間で、微小透析法により該部位の組織中の該局所麻酔薬濃度を測定することを特徴とする、投与部位における局所麻酔薬の局所濃度を検出する方法に関する。
【０１７６】
ある実施態様において、本発明は、ヒトの部位にコルチコステロイドを投与し、１つ以上の時間区間で、微小透析法により該部位の組織中の該局所麻酔薬濃度を測定することを特徴とする、投与部位におけるコルチコステロイドの局所濃度を検出する方法に関する。
【０１７７】
１つの実施態様において、本発明は、局所麻酔薬を含む、生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす製剤に関し、該製剤は、ヒトの投与部位に、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断を初回投与時の投与後約２時間未満にもたらし、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が投与後少なくとも約２日間持続し、投与後の血漿中局所麻酔薬レベルは毒性レベルに達しない。
【０１７８】
該製剤がさらに、放出制御形の局所麻酔薬のみを使用して得られる時間よりも長い時間、局所麻酔薬の効果を長期化するに有効な量で増強剤を含んでおり、該製剤が局所鎮痛を投与後少なくとも約４日間持続する、前記実施態様。
【０１７９】
局所鎮痛の持続時間が投与後約２日間〜約４日間である、前記実施態様。
【０１８０】
局所鎮痛の持続時間が投与後約４日間〜約７日間である、前記実施態様。
【０１８１】
即時放出形で第二の局所麻酔薬の用量をさらに含み、第二の局所麻酔薬により、該製剤が前記製剤の投与後約５分以内に活性を発現する、前記実施態様。
【０１８２】
該担体が該局所麻酔薬および生体適合性で生分解性のポリマーを含むマイクロスフェアを含む、前記実施態様。
【０１８３】
局所麻酔薬がブピバカイン遊離塩基である、前記の任意の実施態様。
【０１８４】
効果が少なくとも約２日間持続する、前記の任意の実施態様。
【０１８５】
該製剤がさらに、グルココルチコステロイド、ニューロステロイド、血管収縮剤、細胞膜横断イオン輸送モジュレーター、チューブリン結合剤、ナトリウム／カリウムＡＴＰアーゼ阻害剤、および前記のいずれかの組合せからなる群より選択される、有効量の増強剤を含む、前記の任意の実施態様。
【０１８６】
ポリマーが、インヘレント粘度を約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇの範囲で有し、分子量が約４０ｋＤａであり、遊離カルボン酸末端基を有する、乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーである、前記の任意の実施態様。
【０１８７】
局所麻酔薬がブピバカイン遊離塩基であり、増強剤がデキサメタゾンであり、ポリマーが乳酸とグリコール酸のコポリマーである、前記の任意の実施態様。
【０１８８】
担体がポリ酸無水物、ポリエステル、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリオルトエステル、タンパク質、および多糖類からなる群より選択されるポリマーを含むマイクロスフェアを含む、前記の任意の実施態様。
【０１８９】
担体がさらに、約０．００１〜約３０重量％の負荷量で取り込まれるグルココルチコステロイドを含む、前記の任意の実施態様。
【０１９０】
グルココルチコイドがデキサメタゾンである、前記の実施態様。
【０１９１】
局所麻酔薬が約６０重量％〜約８５重量％の負荷比率で放出制御形態に取り込まれている、前記の任意の実施態様。
【０１９２】
製剤が多数のマイクロカプセルを含む、前記の任意の実施態様。
【０１９３】
担体が注射用の製薬上許容可能なベヒクルに懸濁されている、前記の任意の実施態様。
【０１９４】
ブピバカイン遊離塩基と、インヘレント粘度が約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇであり、分子量が約４０ｋＤａであり、遊離カルボン酸末端基を有する、乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有する多数の放出制御型マイクロスフェアを含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該ブピバカイン遊離塩基は、約６０重量％〜約８５重量％の薬剤負荷量で該マイクロスフェアに含まれており、該マイクロスフェアは約２．２５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌのブピバカイン遊離塩基濃度をもたらすのに十分な濃度で非経口投与用の製薬上許容可能な媒体に含まれ、約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇの単位量のブピバカイン遊離塩基をもたらし、該製剤は投与部位において局所鎮痛を投与後２時間未満に発現し、局所鎮痛は投与後少なくとも約１日間持続する。
【０１９５】
マイクロスフェアが約６．２５ｍｇ／ｍｌの濃度で媒体に含まれており、約１６ｍｌの媒体で、ブピバカインの強さが約４．５ｍｇ／ｍｌである、前記実施態様。
【０１９６】
マイクロスフェアがさらにデキサメタゾンを含み、該製剤が約２．５ｍｃｇ／ｍｌのデキサメタゾンを含む、前記実施態様。
【０１９７】
マイクロスフェアが約１２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で媒体に含まれており、約８ｍｌの媒体で、ブピバカインの強さが約９ｍｇ／ｍｌである、前記実施態様。
【０１９８】
マイクロスフェアがさらにデキサメタゾンを含み、該製剤が約５．０ｍｃｇ／ｍｌのデキサメタゾンを含む、前記実施態様。
【０１９９】
マイクロスフェアが約２５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で媒体に含まれており、約４ｍｌの媒体で、ブピバカインの強さが約１８ｍｇ／ｍｌである、前記実施態様。
【０２００】
マイクロスフェアがさらにデキサメタゾンを含み、該製剤が約１０．０ｍｃｇ／ｍｌのデキサメタゾンを含む、前記実施態様。
【０２０１】
マイクロスフェアが約３．１２５ｍｇ／ｍｌの濃度で媒体に含まれており、約１６ｍｌの媒体で、ブピバカインの強さが約２．２５ｍｇ／ｍｌであり、デキサメタゾンの強さが約１．２５ｍｃｇ／ｌである、前記実施態様。
【０２０２】
ポリマーが、遊離カルボン酸基を末端に有する、乳酸とグリコール酸のコポリマーである、前記の任意の実施態様。
【０２０３】
担体が約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇのインヘレント粘度、約１０ｋＤａ〜約１５０ｋＤａの分子量を有する、乳酸とポリグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーである、前記の任意の実施態様。
【０２０４】
担体が約０．２〜約０．６ｄＬ／ｇのインヘレント粘度および約２０ｋＤａ〜約８０ｋＤａの分子量を有する、乳酸とポリグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーである、前記の任意の実施態様。
【０２０５】
担体が約０．７〜約１．０ｄＬ／ｇのインヘレント粘度および約１００ｋＤａ〜約１５０ｋＤａの分子量を有する、乳酸とポリグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーである、前記の任意の実施態様。
【０２０６】
担体が約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇのインヘレント粘度および約４０ｋＤａ〜約１２０ｋＤａの分子量を有する、乳酸とポリグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーである、前記の任意の実施態様。
【０２０７】
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす製剤であって、該製剤は局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をヒトの投与部位に初回投与時の投与後約２時間未満でもたらし、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断が投与後少なくとも約２日間持続し、投与後の血漿中局所麻酔薬レベルが毒性レベルに到達せず、該製剤が１００ＲＰＭ、３７℃、ｐＨ３．０、１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍｌ中、ＵＳＰ  ＩＩパドル法により特定されるインビトロ条件下で、以下のようにインビトロで生体適合性で生分解性の担体からの局所麻酔薬の溶出をもたらす：
【表４】
2004521111.tif 000008
【０２０８】
製剤がさらに、ラットにおいてホットプレートモデルを使用して評価され、約２秒間〜約１２秒間より長い平均潜伏時間をもたらす、前記の任意の実施態様。
【０２０９】
製剤がさらに、ラットにおいてホットプレートモデルを使用して評価され、約７秒間〜約１２秒間より長い平均潜伏時間をもたらす、前記の任意の実施態様。
【０２１０】
検査したラットの少なくとも５０％が、記載した潜伏時間範囲を経験する、前記実施態様。
【０２１１】
製剤が１００ＲＰＭ、３７℃、ｐＨ３．０、１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液９００ｍｌ中、ＵＳＰ  ＩＩパドル法により特定されたインビトロ条件下で、以下のようなインビトロでの生体適合性で生分解性の担体からの局所麻酔薬の溶出をもたらす、前記の任意の実施態様：
【表５】
2004521111.tif 000009
【０２１２】
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体に局所麻酔薬を含む製剤を投与することを特徴とするヒトの部位における局所鎮痛を長期化する方法であって、該製剤は非経口投与でき、該製剤により局所麻酔または疼痛寛解または神経遮断が初回投与時の投与後約２時間未満に発現され、局所鎮痛が投与後少なくとも約２日間持続する。
【０２１３】
本発明の実施態様：非経口投与
製剤を非経口投与した場合に、ヒト患者において機械的疼痛検出閾値検査で疼痛感覚を生じる、最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数により特徴づけられる効果をもたらす以下のような、前記の任意の実施態様：約１３〜約１７という基線検査値に基づいて、投与２時間後に約１３〜約１８；投与４時間後に約１３〜約１８；投与８時間後に約１４〜約１８；投与２４時間後に約１３〜約１８；投与４８時間後に約１３〜約１８；投与７２時間後に約１３〜約１８；投与９６時間後に約１２〜約１８；投与１４４時間後に約１１〜約１８；投与約１６８時間後に約１５〜約１８；投与１９２時間後に約１５〜約１８。
【０２１４】
製剤を非経口投与した場合に、ヒト患者において機械的疼痛検出閾値検査で疼痛感覚を生じる、最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数により特徴づけられる効果をもたらす以下のような、前記の任意の実施態様：フォン・フライ毛の最小号数１０およびフォン・フライ毛の最大可能号数１８という基線値に基づいて、投与２時間後に少なくとも約１３；投与４時間後に少なくとも約１３；投与８時間後に少なくとも約１４；投与２４時間後に少なくとも約１３；投与４８時間後に少なくとも約１３；投与７２時間後に少なくとも約１３；投与９６時間後に少なくとも約１２；投与１４４時間後に少なくとも約１２；投与１６８時間後に少なくとも約１２；投与１９２時間後に少なくとも約１２。
【０２１５】
製剤を非経口投与した場合に、以下のように、ヒト患者において機械的疼痛検出閾値検査で疼痛感覚を生じる、最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数により特徴づけられる、患者個体群間の作用の中央値をもたらす、前記の任意の実施態様：約１５という基線検査値に基づいて、投与２時間後に約１６〜約１７；投与４時間後に約１６〜約１７；投与８時間後に約１８；投与２４時間後に約１７．５〜約１８；投与４８時間後に約１７〜１８；投与７２時間後に約１６〜約１８；投与９６時間後に約１５〜約１６．５；投与１４４時間後に約１５〜約１６。
【０２１６】
製剤を非経口投与した場合に、ヒト患者において機械的疼痛検出閾値検査で疼痛感覚を生じる、最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数により特徴づけられる、患者個体群間の効果の中央値をもたらす以下のような、前記の任意の実施態様：約１５という基線検査値に基づいて、投与２時間後に約１３．５〜１７．５；投与４時間後に約１１．５〜約１８；投与８時間後に約１１．５〜約１８；投与２４時間後に約１３〜約１８；投与４８時間後に約１５〜約１８；投与７２時間後に約１５．５〜約１８；投与９６時間後に約１５〜約１８；投与１４４時間後に約１５〜約１６。
【０２１７】
製剤を非経口投与した場合に、刺激の半数が、疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記の任意の実施態様：約１５という基線検査中央値に基づいて、投与２時間後に約１６〜約１７；投与４時間後に約１６〜約１７；投与８時間後に約１８；投与２４時間後に約１７．５〜約１８；投与４８時間後に約１７〜約１８；投与７２時間後に約１６〜約１８；投与９６時間後に約１５〜約１６．５；投与１４４時間後に約１５〜約１６。
【０２１８】
製剤を非経口投与した場合に、刺激の半数が、疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記の任意の実施態様：約１５という基線検査中央値に基づいて、投与２時間後に約１６〜約１７；投与４時間後に約１６〜約１７；投与８時間後に約１８；投与２４時間後に約１７．５〜約１８；投与４８時間後に約１７〜約１８；投与７２時間後に約１６〜約１８；投与９６時間後に約１５〜約１６．５；投与１４４時間後に約１５〜約１６。
【０２１９】
製剤を非経口投与した場合に、刺激の半数が、疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記の任意の実施態様：投与２時間後に約１７；投与４時間後に約１７；投与８時間後に約１８；投与２４時間後に約１８；投与４８時間後に約１８；投与７２時間後に約１８；投与９６時間後に約１６．５。
【０２２０】
製剤を非経口投与した場合に、刺激の半数が、疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記の任意の実施態様：約１５という基線検査値に基づいて、投与２時間後に約１３．５〜約１７．５；投与４時間後に約１１．５〜約１８；投与８時間後に約１１．５〜約１８；投与２４時間後に約１３〜約１８；投与４８時間後に約１５〜約１８；投与７２時間後に約１５．５〜約１８；投与９６時間後に約１５〜約１８；投与１４４時間後に約１５〜約１６。
【０２２１】
投与１４４時間後に機械的疼痛検出閾値が約１６である、前記の任意の実施態様。
【０２２２】
基線の機械的疼痛検出閾値の中央値が約１４．５〜約１６．５である、前記の任意の実施態様。
【０２２３】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記の任意の実施態様：約１５という基線検査値に基づいて、投与２時間後に約１６；投与４時間後に約１６；投与８時間後に約１８；投与２４時間後に約１７．５；投与４８時間後に約１７。
【０２２４】
投与７２時間後に約１６という機械的疼痛検出閾値により特徴づけられる効果をもたらす、前記の任意の実施態様。
【０２２５】
局所麻酔薬を含む、生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該製剤は非経口投与でき、該製剤は製剤を神経周囲、皮下または筋肉内投与した場合に、刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数が、基線検査中央値が約１５である場合に、投与約２時間後〜約４８時間後に約１６〜約１８となる、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす製剤。
【０２２６】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数が、投与約２時間後〜７２時間後に約１６〜約１８である、前記に示した任意の実施態様。
【０２２７】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数が、投与約２時間後〜９６時間後に少なくとも約１６である、前記に示した任意の実施態様。
【０２２８】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数が、投与約２時間後〜少なくとも５日後に少なくとも約１６である、前記に示した任意の実施態様。
【０２２９】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内投与した場合に、刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の平均値が以下の通りである、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与２時間後に約１５．６〜約１６．９；投与４時間後に約１５．７〜約１７．３；投与８時間後に約１６．４〜約１７．７；投与２４時間後に約１６．２〜約１８；投与４８時間後に約１５．７〜約１７．８；投与７２時間後に約１５．５〜約１７．５；投与９６時間後に約１５．１〜約１６．９；投与１４４時間後に約１５．１〜約１６．８。
【０２３０】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内投与した場合に、刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の平均値が以下の通りである、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与２時間後に約１３〜約１７．７；投与４時間後に約１１〜約１８；投与８時間後に約１１〜約１８；投与２４時間後に約１３〜約１８；投与４８時間後に約１４〜約１８；投与７２時間後に約１４〜約１８；投与９６時間後に約１５〜約１８．４；投与１４４時間後に少なくとも約１５。
【０２３１】
刺激の半数が、疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の平均値が以下の通りである、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与２時間後に約１６．４６±０．３９；投与４時間後に約１６．８５±０．４２；投与８時間後に約１７．３８±０．３１；投与２４時間後に約１７．９２±０．０８；投与４８時間後に約１７．３３±０．４７；投与７２時間後に約１７．０±０．５４；投与９６時間後に約１６．３３±０．５４。
【０２３２】
投与１４４時間後に機械的疼痛検出閾値が約１６．１７±０．６である、前記に示した任意の実施態様。
【０２３３】
基線の機械的疼痛検出閾値の平均値が約１５．３８±０．２７である、前記に示した任意の実施態様。
【０２３４】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の平均値が以下の通りである、ヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約１５．３１±０．３３の基線に基づいて、投与２時間後に約１６．０８±０．４９；投与４時間後に約１６．２３±０．５３；投与８時間後に約１６．８５±０．４４；投与２４時間後に約１６．７５±０．５１；投与４８時間後に約１６．２５±０．５７。
【０２３５】
投与７２時間後の機械的疼痛検出閾値が約１６．０８±０．５４であることにより特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２３６】
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該製剤は非経口投与でき、該製剤は非経口投与した場合に、刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の平均値が、投与約２時間後〜約９６時間後で約１５．１〜約１８であるヒト患者における機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす。
【０２３７】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の平均値が投与約２時間後〜少なくとも約４８時間後で約１５．７〜約１７．８である、前記に示した任意の実施態様。
【０２３８】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数が以下の通りである、機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与２時間後に約８〜約１５；投与４時間後に約９〜約１８；投与８時間後に約９〜約１８；投与２４時間後に約９〜約１８；投与４８時間後に約９〜約１８；投与７２時間後に約９〜約１５；投与９６時間後に約９〜約１４；投与１４４時間後に約９〜約１４。
【０２３９】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数が以下の通りである、機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与２時間後に約４〜約１５；投与４時間後に約４〜約１８；投与８時間後に約５〜約１８；投与２４時間後に約３〜約１８；投与４８時間後に約４〜約１６；投与７２時間後に約４〜約１８；投与９６時間後に約３〜約１８。
【０２４０】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約９という基線検査中央値に基づいて、投与２時間後に約１１；投与４時間後に約１１〜約１２；投与８時間後に約１２〜約１４；投与２４時間後に約１３〜約１４；投与４８時間後に約１１〜約１３；投与７２時間後に約１０〜約１１．５；投与９６時間後に約１０．５〜約１１；投与１４４時間後に約１０〜約１１．５。
【０２４１】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約９という基線検査中央値に基づいて、投与２時間後に約１１；投与４時間後に約１２；投与８時間後に約１４；投与２４時間後に約１４；投与４８時間後に約１３；投与７２時間後に約１１．５；投与９６時間後に約１１；投与１４４時間後に約１１．５。
【０２４２】
ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約９という基線検査中央値に基づいて、投与２時間後に約１１；投与４時間後に約１１；投与８時間後に約１２；投与２４時間後に約１３；投与４８時間後に約１１。
【０２４３】
ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、ヒト患者における機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与７２時間後に約１０。
【０２４４】
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該製剤は非経口投与でき、該製剤は神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の中央値が投与約２時間後〜少なくとも約９６時間後に約１１〜約１４である、ヒト患者における機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす。
【０２４５】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が、投与約２時間後〜少なくとも約１４４時間後に約１１〜約１４である、前記に示した任意の実施態様。
【０２４６】
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該製剤は非経口投与でき、該製剤は神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の中央値が、基線検査中央値が約９である場合に、投与約２時間後〜少なくとも約４８時間後に約１１〜約１３である、ヒト患者における機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす。
【０２４７】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が投与約２時間後〜少なくとも約７２時間後に約１０〜約１３である、前記に示した任意の実施態様。
【０２４８】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の平均値が以下の通りである、機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約８．８〜９．２という基線検査平均値に基づいて、投与２時間後に約１０．４〜約１１．７；投与４時間後に約１１．０〜約１２．５；投与８時間後に約１２．１〜約１４．０；投与２４時間後に約１２．０〜約１５．０；投与４８時間後に約１０．８〜約１４．０；投与７２時間後に約９．９〜約１２．４；投与９６時間後に約１０．１〜約１１．７；投与１４４時間後に約９．８〜約１１．７。
【０２４９】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の平均値が以下の通りである、機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約５〜約９．９という基線検査平均値に基づいて、投与２時間後に約５〜約１２．９；投与４時間後に約４〜約１３．５；投与８時間後に約５〜約１５；投与２４時間後に約５〜約１５．６；投与４８時間後に約５〜約１６．２；投与７２時間後に約５〜約１６．２；投与９６時間後に約３〜約１５．２。
【０２５０】
ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の平均値が以下の通りである、機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約９．０±０．２３という基線値に基づいた、９．１±０．２３という基線機械的疼痛検出閾値の平均値に基づいて、投与２時間後に約１１．０８±０．６４；投与４時間後に約１１．７７±０．７２；投与８時間後に約１３．５±０．８２；投与２４時間後に約１４．０８±０．８８；投与４８時間後に約１３．５±０．５３；投与７２時間後に約１２±約０．４１；投与９６時間後に約１１．２５±約０．４６。
【０２５１】
投与１２０時間後に約１１．３３±０．３８という機械的接触検出閾値の平均値をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２５２】
ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の平均値が以下の通りである、機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与２時間後に約１０．９２±０．５７；投与４時間後に約１１．６９±０．６７；投与８時間後に約１２．８５±０．７４；投与２４時間後に約１２．８３±０．８４；投与４８時間後に約１１．６７±０．９。
【０２５３】
投与７２時間後に約１０．４２±０．４８という機械的接触検出閾値の平均値によりさらに特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２５４】
基線の機械的疼痛検出閾値の平均値が約８．８５±０．１である、前記に示した任意の実施態様。
【０２５５】
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該製剤は非経口投与でき、該製剤が神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の中央値が、約８．８〜約９．２という基線検査平均値に基づいて、投与約２時間後〜約９６時間後に約１０．４〜約１５である、ヒト患者における機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす。
【０２５６】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の平均値が投与約２時間後〜少なくとも約１４４時間後に約１０．４〜約１５である、前記に示した任意の実施態様。
【０２５７】
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該製剤は非経口投与でき、該製剤が神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の平均値が、基線検査平均値が約８．８〜約９．０である場合に、投与約２時間後〜少なくとも約４８時間後に約１０．４〜約１３．７である、ヒト患者における機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす。
【０２５８】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の平均値が投与約２時間後〜少なくとも約７２時間後に約９．９〜約１３．７である、前記に示した任意の実施態様。
【０２５９】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が知覚する３２℃からの最少の温度上昇の中央値が以下のような温度℃に存在する、温検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約３９．９〜４１．９５という基線検査中央値に基づいて、投与２時間後に約４０．５〜約４４．０５；投与４時間後に約４０．１５〜約４４．８５；投与８時間後に約４０．１５〜約４６．３；投与２４時間後に約４１．７〜約４６．３５；投与４８時間後に約４１．５５；投与７２時間後に約４０．４〜約４６．５５；投与９６時間後に約４１．１〜約４５．７。
【０２６０】
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該製剤は非経口投与でき、該製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が知覚する３２℃からの最少の温度上昇の中央値が、約４１．６〜約４２．６という基線検査中央値に基づいて、投与約２時間後〜少なくとも約４８時間後に約４３〜約４６．９である、温検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす。
【０２６１】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が知覚する３２℃からの最少の温度上昇の平均値が以下のような温度℃に存在する、加温検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約４１．１〜４２．５という基線検査平均値に基づいて、投与２時間後に約４３．２〜約４６．５；投与４時間後に約４４．１〜約４６．２；投与８時間後に約４４．８〜約４６．９；投与２４時間後に約４５．６〜約４６．９；投与４８時間後に約４４．１〜約４６．９；投与７２時間後に約４２．６〜約４５．９；投与９６時間後に約４１．５〜約４４．９；投与１４４時間後に約４２．０〜約４３．５。
【０２６２】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が知覚する３２℃からの最少の温度上昇の平均値が以下のような温度℃に存在する、加温検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約３９〜約４４．０８という基線検査平均値に基づいて、投与２時間後に約４０．２〜約４４．７；投与４時間後に約４０．３〜約４５．６；投与８時間後に約３９〜約４６．４；投与２４時間後に約４０．１〜約４７．２；投与４８時間後に約３９．１〜約４７．２；投与７２時間後に約３９〜約４６．９；投与９６時間後に約３９．７〜約４６．２。
【０２６３】
ヒト患者が知覚する３２℃からの最少の温度上昇の平均値が以下のような温度℃に存在する、温検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約４１．９７±０．５６という基線の温検出閾値の平均値に基づいて、投与２時間後に約４３．８２±約０．６５；投与４時間後に約４４．６９±約０．６４；投与８時間後に約４５．３５±０．５６；投与２４時間後に約４６．３９±０．５４；投与４８時間後に約４６．０９±０．７６；投与７２時間後に約４５．１９±０．６７；投与９６時間後に約４４．１９±０．７。
【０２６４】
投与１４４時間後に温検出閾値の平均値が約４３．０１±０．５となる、前記に示した任意の実施態様。
【０２６５】
ヒト患者が知覚する３２℃からの最少の温度上昇の平均値が以下のような温度℃に存在する、温検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約４１．６４±０．５４という基線検査値に基づいて、投与２時間後に約４５．７２±約０．７６；投与４時間後に約４５．４２±約０．７８；投与８時間後に約４６．２２±０．６５；投与２４時間後に約４６．１１±０．４９；投与４８時間後に約４４．７２±０．６５。
【０２６６】
投与７２時間後の温検出閾値の平均値が約４２．９７±０．４であることによりさらに特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２６７】
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛および／または麻酔をもたらす製剤であって、該製剤は皮下投与でき、該製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が知覚する３２℃からの最少の温度上昇の平均値が、基線検査平均値が約４１．１〜約４２．５である場合に、投与約２時間後〜少なくとも約９６時間後に約４１．５℃〜約４６．９℃に存在する、温検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす。
【０２６８】
ピン刺しは接触または圧力として知覚される、少なくとも０．５時間後に発現し、少なくとも約１４時間持続する効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２６９】
効果が約１１０時間持続する、前記に示した任意の実施態様。
【０２７０】
少なくとも約１時間後に開始され、少なくとも約３時間持続する、触覚知覚ブロックをもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２７１】
少なくとも約１時間後に発現し、少なくとも約２日間持続する、５２℃の温度が痛いと知覚されない効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２７２】
効果が少なくとも約２日間持続する、前記に示した任意の実施態様。
【０２７３】
温度が痛いと知覚されることにより特徴づけられ、少なくとも約１時間後に発現し、少なくとも約２日間持続する効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様であって、該温度は製剤投与前に痛いと知覚される温度より少なくとも３℃高い。
【０２７４】
持続時間が少なくとも約４日間である、前記に示した任意の実施態様。
【０２７５】
少なくとも約１時間後に発現し、少なくとも約４日間続く、５２℃の温度が温かいと知覚されない効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２７６】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が痛いと知覚する３２℃を超える最低温度の中央値が以下の通りである、熱疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約４８．９〜約４９．１という基線検査中央値に基づいて、投与２時間後に約４９．１〜約５０．２；投与４時間後に約４９．９〜約５０．９；投与８時間後に約５０．９〜約５１；投与２４時間後に約５０．４〜約５０．７５；投与４８時間後に約５０．１〜約５１．０５；投与７２時間後に約４９．４〜約５０．６５；投与９６時間後に約４９．０５〜約５０．３；投与１４４時間後に約４９．４〜約５０．４（℃）。
【０２７７】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が痛いと知覚する３２℃を超える最低温度の中央値が以下の通りである、熱疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約４６．８〜約４９という基線検査中央値に基づいて、投与２時間後に約４７．１５〜約４９．２；投与４時間後に約４７．０５〜約５０．３；投与８時間後に約４７．３〜約５０．３５；投与２４時間後に約４７．３〜約５１．７；投与４８時間後に約４７．７５〜約５１．８５；投与７２時間後に約４６．８５〜約５０．９５；投与９６時間後に約４７．４５〜約５１．２（℃）。
【０２７８】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が痛いと知覚する３２℃を超える最低温度の平均値が以下の通りである、熱疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約４７．９〜約４９．２という基線検査平均値に基づいて、投与２時間後に約４８．８〜約５０．２℃；投与４時間後に約４９．２〜約５０．９；投与８時間後に約４９．８〜約５０．９；投与２４時間後に約５０．５〜約５１．６；投与４８時間後に約４９．４〜約５１．８；投与７２時間後に約４８．６〜約５１．２；投与９６時間後に約４７．９〜約５１．１；投与１４４時間後に約４８．９〜約５０．５。
【０２７９】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が痛いと知覚する３２℃を超える最低温度の平均値が以下の通りである、熱疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約４８．５２±０．５９という基線熱疼痛検出閾値の平均値に基づいて、投与２時間後に約４９．２５±０．４２；投与４時間後に約４９．６５±０．４１；投与８時間後に約５０．１５±０．３６；投与２４時間後に約５１．０９±０．４６；投与４８時間後に約５１．１７±０．６４；投与７２時間後に約５０．７３±０．４８；投与９６時間後に約５０．７±０．４３（℃）。
【０２８０】
投与１４４時間後に熱疼痛検出閾値の平均値が約４９．９３±０．５２となる、前記に示した任意の実施態様。
【０２８１】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が痛いと知覚する３２℃を超える最低温度の平均値が以下の通りである、熱疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約４８．６３±０．５５という基線検査値に基づいて、投与２時間後に約４９．５４±０．６３；投与４時間後に約５０．３８±０．５３；投与８時間後に約５０．３５±０．５２；投与２４時間後に約５０．８８±０．４２；投与４８時間後に約４９．８４±０．４７（℃）。
【０２８２】
投与７２時間後に熱疼痛検出閾値の平均値が約４９．１１±０．４８であることによりさらに特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２８３】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が冷たいと知覚する３２℃の基線からの最低温度の平均値が以下の通りである、冷検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与２４時間後に約２４〜約２４．５℃；投与４８時間後に約２４．５〜約２９．５；投与７２時間後に約２７．５〜約２９．８；投与９６時間後に約２９〜約３０；投与１２０時間後に約２９．７〜約３０．２（℃）。
【０２８４】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射領域を５回、フォン・フライ毛１７号で刺激することで、検査した患者の結果の中央値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける機械的疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約２という基線検査結果中央値に基づいて、投与２時間後に約１；投与４時間後に約１；投与８時間後に約１；投与２４時間後に約０〜約０．５；投与４８時間後に約０〜約０．５；投与７２時間後に約０〜約１；投与９６時間後に約０〜約１；投与１４４時間後に約１。
【０２８５】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射領域を５回、フォン・フライ毛１７号で刺激することで、検査した患者の結果の中央値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける機械的疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約１〜約２．５という基線検査結果中央値に基づいて、投与２時間後に約１〜約３．５；投与４時間後に約１〜約４；投与８時間後に約０〜約４．５；投与２４時間後に約０〜約３．５；投与４８時間後に約０〜約４；投与７２時間後に約０〜約３；投与９６時間後に約０〜約２．５。
【０２８６】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射領域を５回、フォン・フライ毛１７号で刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける機械的疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約１．６〜約２．２という基線検査結果平均値に基づいて、投与２時間後に約０．９〜約１．５；投与４時間後に約０．７〜約１．３；投与８時間後に約０．５〜約１．３；投与２４時間後に約０．２〜約０．８；投与４８時間後に約０．２〜約１．０；投与７２時間後に約０．３〜約１．３；投与９６時間後に約０．４〜約２．１；投与１４４時間後に約０．６〜約２．０。
【０２８７】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射領域を５回、フォン・フライ毛１７号で刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける機械的疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約１．２〜約３．３という基線検査結果平均値に基づいて、投与２時間後に約０．９〜約４；投与４時間後に約０．５〜約５；投与８時間後に約０．１〜約６；投与２４時間後に約０〜約４；投与４８時間後に約０〜約５；投与７２時間後に約０〜約３；投与９６時間後に約０〜約３。
【０２８８】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射領域を５回、フォン・フライ毛１７号で刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける機械的疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約１．８５±０．３という基線機械的疼痛応答平均値に基づいて、投与２時間後に約１．３１±０．１７；投与４時間後に約１．０８±０．１８；投与８時間後に約０．７７±０．２６；投与２４時間後に約０．３３±０．１４；投与４８時間後に約０．５８±０．４２；投与７２時間後に約０．８３±０．４９；投与９６時間後に約１．０８±０．６６。
【０２８９】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射領域を５回、フォン・フライ毛１７号で刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける機械的疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約１．８５±０．２７という基線機械的疼痛応答平均値に基づいて、投与２時間後に約１．１５±０．２２；投与４時間後に約０．９２±０．１８；投与８時間後に約１．０８±０．２６；投与２４時間後に約０．５８±０．１９；投与４８時間後に約０．７５±０．２８；投与７２時間後に約１±０．３３；投与９６時間後に約１．４２±０．７１。
【０２９０】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射領域を５回、フォン・フライ毛１７号で刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように約１．６〜約２．２という基線検査結果平均値に基づいて、投与約２時間後〜約７２時間後に約０．２〜約１．５という検査した患者の結果の平均値に基づいて特徴づける、機械的疼痛応答検査により特徴づけられる作用をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０２９１】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射部位を４５℃で５秒間刺激することで、検査した患者の結果の中央値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける熱疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約２という基線検査結果中央値に基づいて、投与２時間後に約０〜約１；投与４時間後に約０；投与８時間後に約０；投与２４時間後に約０；投与４８時間後に約０〜約１；投与７２時間後に約０〜約１；投与９６時間後に約０〜約０．５；投与１４４時間後に約０。
【０２９２】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射部位を４５℃で５秒間刺激することで、検査した患者の結果の中央値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける熱疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約１．５〜約５という基線検査結果中央値に基づいて、投与２時間後に約１〜約５．５；投与４時間後に約１〜約５；投与８時間後に約０．５〜約５．５；投与２４時間後に約０〜約５；投与４８時間後に約０〜約５；投与７２時間後に約０〜約４．５；投与９６時間後に約０〜約４。
【０２９３】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射部位を４５℃で５秒間刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける熱疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約１．９〜約２．９という基線検査結果中央値に基づいて、投与２時間後に約０．５〜約１．４；投与４時間後に約０．２〜約１．３；投与８時間後に約０．１〜約１．１；投与２４時間後に約０〜約０．８；投与４８時間後に約０．４〜約１．５；投与７２時間後に約０．３〜約１．２；投与９６時間後に約０．３〜約１．８；投与１４４時間後に約０．５〜約２．０。
【０２９４】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射部位を４５℃で５秒間刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける熱疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約１．５〜約５．５という基線検査結果平均値に基づいて、投与２時間後に約０．７５〜約６；投与４時間後に約０．６〜約６；投与８時間後に約０．４〜約７；投与２４時間後に約０〜約６；投与４８時間後に約０〜約６；投与７２時間後に約０〜約６；投与９６時間後に約０〜約５。
【０２９５】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射部位を４５℃で５秒間刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける熱疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約２．４６±約０．４８という基線熱疼痛応答平均値に基づいて、投与２時間後に約０．６９±０．２４；投与４時間後に約０．９２±０．４２；投与８時間後に約０．６９±０．３８；投与２４時間後に約０．５±０．２９；投与４８時間後に約０．９２±０．５３；投与７２時間後に約０．７５±０．４９；投与９６時間後に約０．８３±０．５８。
【０２９６】
製剤を神経周囲、皮下または筋肉内に投与した場合に、ヒト患者が、注射部位を４５℃で５秒間刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように特徴づける熱疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：約２．３８〜約０．５１という基線熱疼痛応答平均値に基づいて、投与２時間後に約０．９２±０．４７；投与４時間後に約０．４６±０．２４；投与８時間後に約０．３８±０．２４；投与２４時間後に約０．１７±０．１７；投与４８時間後に約０．９２±０．４７；投与７２時間後に約０．９２±０．２９。
【０２９７】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与２時間後に約１７；投与４時間後に約１７；投与８時間後に約１８；投与２４時間後に約１８；投与４８時間後に約１８；投与７２時間後に約１８；投与９６時間後に約１６．５。
【０２９８】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が以下の通りである、機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様：投与２時間後に約１６；投与４時間後に約１６；投与８時間後に約１８；投与２４時間後に約１７．５；投与４８時間後に約１７。
【０２９９】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の中央値が、基線検査中央値が約１５である場合に、投与約２時間後〜約４８時間後に約１６〜約１８である機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０３００】
刺激の半数が疼痛感覚または不愉快感を生じるようなフォン・フライ毛の最小号数の平均値が投与約２時間後〜約９６時間後に約１５．１〜約１８である、機械的疼痛検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０３０１】
ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の中央値が、基線検査中央値が約９である場合に、投与約２時間後〜少なくとも約９６時間後に約１１〜約１４である、ヒト患者における機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０３０２】
ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす、最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の中央値は、投与約２時間後〜少なくとも約４８時間後に約１０〜約１３である（ただし、基線検査中央値は約９である）、ヒト患者における機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる作用をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０３０３】
ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす、最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の平均値が、基線検査平均値が約８．８〜約９．２である場合に、投与約２時間後〜少なくとも約９６時間後に約１０．４〜約１５である、ヒト患者における機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０３０４】
ヒト患者において接触または圧力の感覚をもたらす最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数の平均値が、基線検査平均値が約８．８〜約９．０である場合に、投与約２時間後〜少なくとも約４８時間後に約１０．４〜約１３．７である、ヒト患者における機械的接触検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０３０５】
ヒト患者が知覚する３２℃からの最少の温度上昇の中央値が、約４１．６〜約４２．６という基線検査中央値に基づいて、投与約２時間後から少なくとも約４８時間後に約４３〜４６．８である、温検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０３０６】
ヒト患者が知覚する、３２℃からの最少の温度上昇の平均値が、基線検査平均値は約４１．１〜約４２．５である場合、投与約２時間後〜約９６時間後に約４１．５℃〜約４６．９℃に存在する、温検出閾値検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０３０７】
ヒト患者が、注射領域を５回、フォン・フライ毛１７号で刺激することで、検査した患者の結果の平均値に基づいて、バーバル・ランク尺度０〜１０（０＝疼痛なし、１０＝患者が想像できる最悪の疼痛）で疼痛を以下のように、約１．６〜約２．２という基線検査結果平均値に基づいて、投与約２時間後〜約７２時間後の約０．２〜約１．５という検査患者の結果平均値に基づいて特徴づける機械的疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した任意の実施態様。
【０３０８】
肋間投与のための実施態様
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断をもたらす前記に示した実施態様であって、該製剤はヒトにおいて、肋間投与後に、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断を初回投与時の投与後約６時間未満で発現し、局所鎮痛は投与後少なくとも約１日間持続する。
【０３０９】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断が肋間投与約１時間後から約３時間後以内にもたらされる、前記に示した実施態様。
【０３１０】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の持続時間が肋間投与後少なくとも約２日まである、前記に示した実施態様。
【０３１１】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の持続時間が肋間投与後少なくとも約４日まである、前記に示した実施態様。
【０３１２】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の持続時間が肋間投与後少なくとも約１０日まである、前記に示した実施態様。
【０３１３】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の最大効果が得られるまでの時間が肋間投与の約６時間後から約２日後までに存在する、前記に示した実施態様。
【０３１４】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の最大作用が得られるまでの時間が肋間投与の９日後までに存在する、前記に示した実施態様。
【０３１５】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の発現が肋間投与の約３時間後から約６時間後までに生じる、前記に示した実施態様。
【０３１６】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の持続時間が肋間投与した場合に、約４４時間〜約７５時間である、前記に示した実施態様。
【０３１７】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の持続時間が効果発現後、約５時間〜約１１０時間である、前記に示した実施態様。
【０３１８】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の持続時間が効果発現後、約３０時間〜約１００時間である、前記に示した実施態様。
【０３１９】
局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断の持続時間が効果発現後、約４４時間〜約７５．０時間である、前記に示した実施態様。
【０３２０】
肋間神経により神経支配される領域にピンを刺すことにより評価され、Ｏ、１または２により、ここでＯは被験者がピン刺しを全く感じなかったことを意味し、１は、被験者が２回または３回のピン刺しを接触または圧力と感じたことを意味し、２は、被験者が２回または３回のピン刺しを痛烈と感じたことを意味するが、検査した患者の結果の平均値に基づいて、疼痛度を以下のように、すなわち投与１時間後に約１〜約２；投与２時間後に約０．５〜約１．５；投与６時間後に０〜約１；投与２４時間後に約０〜約０．７５のように評価した、ピン刺し疼痛応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した実施態様。
【０３２１】
投与６時間後〜２４時間後までにピン刺し検査に基づいて１００％の感覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３２２】
投与約２日後にピン刺し検査に基づいて１００％の感覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３２３】
投与約３日後にピン刺し検査に基づいて１００％の感覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３２４】
投与約４日後にピン刺し検査に基づいて１００％の感覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３２５】
効果の持続時間が少なくとも投与約４日後まで続く、前記に示した実施態様。
【０３２６】
該製剤の鎮痛／麻酔の効果の平均持続時間が約２日間〜約４日間である、前記に示した実施態様。
【０３２７】
投与後２時間以内に体感検査に基づいて１００％の感覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３２８】
投与約２時間後から約２４時間後までに体感検査に基づいて１００％の感覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３２９】
ヒト患者が、注射部位刺激時の知覚麻痺を、バーバル・ランク尺度０〜１０、すなわち０＝無感覚ではない、１０＝完全に無感覚）で、検査した患者の結果の平均値に基づいて、以下のように、すなわち投与２時間後に約０〜約４；投与６時間後に約０〜約３；投与１２時間後に約０〜約２；２４時間後に約０〜約２で特徴づける、知覚麻痺応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した実施態様。
【０３３０】
投与２日後で完全な無感覚を示す、前記に示した実施態様。
【０３３１】
投与４日後で完全な無感覚を示す、前記に示した実施態様。
【０３３２】
投与６日後で完全な無感覚を示す、前記に示した実施態様。
【０３３３】
投与８日後で完全な無感覚を示す、前記に示した実施態様。
【０３３４】
局所麻酔薬の血漿中最高レベルが肋間投与した場合に、全身毒性反応を引き起こす濃度を超えない、前記に示した実施態様。
【０３３５】
麻酔薬がブピバカインであり、ブピバカインの血漿中最大濃度（Ｃｍａｘ）が肋間投与した場合に、４０００ｎｇ／ｍＬを超えない、前記に示した実施態様。
【０３３６】
ブピバカインのＣｍａｘの平均値が肋間投与した場合に、２５０ｎｇ／ｍＬを超えない、前記に示した実施態様。
【０３３７】
ブピバカインのＣｍａｘの平均値が肋間投与した場合に、約５０ｎｇ／ｍＬを超えない、前記に示した実施態様。
【０３３８】
ブピバカインのＣｍａｘの平均値が肋間投与した場合に、約１０〜約２０ｎｇ／ｍＬである、前記に示した実施態様。
【０３３９】
増強剤がデキサメタゾンであり、デキサメタゾンのＣｍａｘの平均値が３００ｎｇ／ｍＬを超えない、前記に示した実施態様。
【０３４０】
デキサメタゾンのＣｍａｘが２５０ｎｇ／ｍＬを超えない、前記に示した実施態様。
【０３４１】
デキサメタゾンのＣｍａｘが２００ｎｇ／ｍＬを超えない、前記に示した実施態様。
【０３４２】
ブピバカイン遊離塩基と、インヘレント粘度が約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇであり、分子量が約２０ｋＤａ〜約８０ｋＤａであり、遊離カルボン酸末端基を有する、乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有する、多数の放出制御型マイクロスフェアを含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該ブピバカイン遊離塩基は、該マイクロスフェアに約６０重量％〜約８５重量％の薬物負荷量で含まれており、該マイクロスフェアは約４．５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌのブピバカイン遊離塩基濃度をもたらすに十分な濃度で、肋間注射用の製薬上許容可能な希釈剤に含まれており、約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇの単位量のブピバカイン遊離塩基をもたらし、該製剤は投与部位において局所鎮痛を投与後約６時間未満に発現し、局所鎮痛は投与後少なくとも１日間持続する。
【０３４３】
即時放出形の第二の局所麻酔薬の用量をさらに含む、前記に示した実施態様であって、前記の第二の局所麻酔薬は、肋間投与後約５分以内に活性を発現する製剤をもたらす。
【０３４４】
ブピバカイン遊離塩基と、インヘレント粘度が約０．２５〜約０．４２ｄＬ／ｇであり、分子量が約４０ｋＤａであり、遊離カルボン酸末端基を有する、乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有する、多数の放出制御型マイクロスフェアを含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす製剤であって、該ブピバカイン遊離塩基は、該マイクロスフェアに約６０重量％〜約８５重量％の薬物負荷量で含まれており、該マイクロスフェアが約４．５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌのブピバカイン遊離塩基濃度をもたらすに十分な濃度で、肋間注射用の製薬上許容可能な希釈剤に含まれており、約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇの単位量のブピバカイン遊離塩基をもたらし、該製剤は投与部位において局所鎮痛を投与後約２時間未満に発現し、局所鎮痛は投与後少なくとも約１日間持続する。
【０３４５】
即時放出形の第二の局所麻酔薬の用量をさらに含む、前記に示した実施態様であって、前記の第二の局所麻酔薬は、肋間投与後約５分以内に活性を発現する製剤をもたらす。
【０３４６】
表在腓骨投与の実施態様
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断をもたらす製剤であって、該製剤はヒトの単一神経に投与した後に、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断を初回投与時の投与後約６時間未満で発現し、局所鎮痛は単一神経への投与後少なくとも約１日間持続する。
【０３４７】
単一神経が表在腓骨神経である、前記に示した実施態様。
【０３４８】
局所鎮痛発現が投与後３０分以内である、前記に示した実施態様。
【０３４９】
発現後の局所鎮痛持続時間が約１日間〜約７日間である、前記に示した実施態様。
【０３５０】
疼痛度を表在肋間神経により神経支配される領域にピンを刺すことにより評価し、Ｏは被験者がピン刺しを全く感じなかったことを意味し（麻酔）、１は、被験者が２回または３回のピン刺しを接触または圧力と感じたか、または、１回を接触または圧力として感じ、１回を痛烈と感じたことを意味し、２は、被験者が２回または３回のピン刺しを痛烈と感じたことを意味する、Ｏ、１または２により評価するピン刺し応答検査により、局所麻酔薬を測定する、前記に示した実施態様。
【０３５１】
血漿中ブピバカイン最高濃度が２７ｍｇのブピバカイン投与に基づく約２５ｎｇ／ｍＬ未満である、前記に示した実施態様。
【０３５２】
血漿中ブピバカイン最高濃度が２７ｍｇのブピバカイン投与に基づく約１５ｎｇ／ｍＬ未満である、前記に示した実施態様。
【０３５３】
血漿中ブピバカイン最高濃度が２７ｍｇのブピバカイン投与に基づく約５ｎｇ／ｍＬ未満である、前記に示した実施態様。
【０３５４】
投与後７日間まで、ヒト患者に温度知覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３５５】
投与後５日間まで、ヒト患者に温度知覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３５６】
投与後２日間まで、ヒト患者に温度知覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３５７】
投与後１日間まで、ヒト患者に温度知覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３５８】
温度変化を、評価領域に冷アルコール綿で触れ、ヒトに「この綿で皮膚に触った時に、温度変化を感じたら教えてください」と指示することにより測定する、ここで「はい」は、ヒトが、温度変化を感じたことを示し、「いいえ」は、ヒトが温度変化を感じなかったことを示す、前記に示した実施態様。
【０３５９】
投与後３０分以内にヒト患者の知覚麻痺が発現される、前記に示した実施態様。
【０３６０】
ヒト患者が注射部位刺激時の知覚麻痺を、０＝無感覚ではない、１０＝完全に無感覚であるバーバル・ランク尺度０〜１０で特徴づける知覚麻痺応答検査により、知覚麻痺を測定する、前記に示した実施態様。
【０３６１】
ヒト患者は、注射部位刺激時の知覚麻痺を、０＝無感覚ではない、１０＝完全に無感覚であるバーバル・ランク尺度０〜１０で、検査した患者の結果の平均値に基づいて、以下のように、すなわち投与１時間後に約０〜約５；投与６時間後に約０〜約４；投与１２時間後に約０〜約３、２４時間後に０〜約３で特徴づける、知覚麻痺応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した実施態様。
【０３６２】
ブピバカイン遊離塩基と、インヘレント粘度が約０．２〜約１．０ｄＬ／ｇであり、分子量が約２０ｋＤａ〜約１５０ｋＤａである、乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有する多数の放出制御型マイクロスフェアを含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす、前記に示した実施態様であって、該ブピバカイン遊離塩基は、該マイクロスフェアに約６０重量％〜約８５重量％の薬物負荷量で含まれており、該マイクロスフェアは約４．５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌのブピバカイン遊離塩基濃度をもたらすに十分な濃度で、表在腓骨神経への注射用の製薬上許容可能な希釈剤に含まれており、約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇの単位量のブピバカイン遊離塩基をもたらし、該製剤は投与部位において局所鎮痛を投与後約６時間未満に発現し、局所鎮痛は投与後少なくとも１日間持続する。
【０３６３】
即時放出形の第二の局所麻酔薬の用量をさらに含む、前記に示した実施態様であって、前記の第二の局所麻酔薬は、腓骨神経への投与後約５分以内に活性を発現する製剤をもたらす。
【０３６４】
ブピバカイン遊離塩基と、インヘレント粘度が約０．２〜約１．０ｄＬ／ｇであり、分子量が約２０ｋＤａ〜約１５０ｋＤａである、乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有す多数の放出制御型マイクロスフェアを含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす、前記に示した実施態様であって、該ブピバカイン遊離塩基は、該マイクロスフェアに約６０重量％〜約８５重量％の薬物負荷量で含まれており、該マイクロスフェアは約４．５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌのブピバカイン遊離塩基濃度をもたらすに十分な濃度で、表在腓骨神経への投与用の製薬上許容可能な希釈剤に含まれており、約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇの単位量のブピバカイン遊離塩基をもたらし、該製剤は投与部位において局所鎮痛を投与後約２時間未満に発現し、局所鎮痛は投与後少なくとも１日間持続する。
【０３６５】
即時放出形の第二の局所麻酔薬の用量をさらに含む、前記に示した実施態様であって、前記の第二の局所麻酔薬は、該製剤の表在腓骨神経への投与後約５分以内に活性を発現する製剤をもたらす。
【０３６６】
表在橈骨神経への投与のための実施態様
局所麻酔薬を含む生体適合性で生分解性の担体を含む、ヒトに局所鎮痛、局所麻酔、または神経遮断をもたらす前記の任意の実施態様の製剤であって、該製剤はヒトの表在橈骨神経に投与した後に、局所鎮痛、局所麻酔または神経遮断を初回投与時の投与後約６時間未満で発現し、局所鎮痛は単一神経への投与後少なくとも約１日間持続する。
【０３６７】
該神経が表在橈骨神経である、前記実施態様。
【０３６８】
局所鎮痛発現が投与約０．２５時間後〜約６時間後である、前記に示した実施態様。
【０３６９】
発現後の局所鎮痛持続時間が約１５時間〜約２４０時間である、前記に示した実施態様。
【０３７０】
疼痛度が表在橈骨神経により神経支配される領域にピンを刺すことにより評価され、Ｏは被験者がピン刺しを全く感じなかったことを意味し（麻酔）、１は、被験者が２回もしくは３回のピン刺しを接触もしくは圧力と感じたか、または、１回を接触もしくは圧力と感じ、１回を痛烈と感じたことを意味し（鎮痛）、２は、被験者が２回または３回のピン刺しを痛烈と感じたことを意味する、Ｏ、１または２により評価する、ピン刺し応答検査により局所鎮痛を測定する、前記に示した実施態様。
【０３７１】
血漿中ブピバカイン最高濃度が５６．２５ｍｇのブピバカイン投与に基づく約５０ｎｇ／ｍＬ未満である、前記に示した実施態様。
【０３７２】
血漿中ブピバカイン最高濃度が５６．２５ｍｇのブピバカイン投与に基づく約３５ｎｇ／ｍＬ未満である、前記に示した実施態様。
【０３７３】
血漿中ブピバカイン最高濃度が５６．２５ｍｇのブピバカイン投与に基づく約２５ｎｇ／ｍＬ未満である、前記に示した実施態様。
【０３７４】
血漿中ブピバカイン最高濃度が５６．２５ｍｇのブピバカイン投与に基づく約１５ｎｇ／ｍＬ未満である、前記に示した実施態様。
【０３７５】
投与７日後まで、ヒト患者の温度知覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３７６】
投与５日後まで、ヒト患者の温度知覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３７７】
投与２日後まで、ヒト患者の温度知覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３７８】
投与１日後まで、ヒト患者の温度知覚ブロックをもたらす、前記に示した実施態様。
【０３７９】
温度変化を、評価領域に冷アルコール綿で触れ、ヒトに「この綿を皮膚に触れた時に、温度変化を感じたら教えてください」と指示することにより測定する、ここで「はい」は、ヒトが、温度変化を感じたことを示し、「いいえ」は、ヒトが温度変化を感じなかったことを示す、前記に示した実施態様。
【０３８０】
投与後３０分以内にヒト患者の知覚麻痺開始をもたらす、前記に示した実施態様。
【０３８１】
ヒト患者が注射部位刺激時の知覚麻痺を、０＝無感覚ではない、１０＝完全に無感覚であるバーバル・ランク尺度０〜１０で特徴づける、知覚麻痺応答検査により知覚麻痺を測定する、前記に示した実施態様。
【０３８２】
ヒト患者が、注射部位刺激時の知覚麻痺を、０＝無感覚ではない、１０＝完全に無感覚であるバーバル・ランク尺度０〜１０で、検査した患者の結果平均値に基づいて、以下のように特徴づける、すなわち投与１時間後に約０〜約５；投与６時間後に約０〜約４；投与１２時間後に約０〜約３、２４時間後に０〜約３のような、知覚麻痺応答検査により特徴づけられる効果をもたらす、前記に示した実施態様。
【０３８３】
投与２日後に完全に無感覚（０）をもたらす、前記に示した実施態様。
【０３８４】
投与５日後に完全に無感覚（０）をもたらす、前記に示した実施態様。
【０３８５】
投与７日後に完全に無感覚（０）をもたらす、前記に示した実施態様。
【０３８６】
麻酔薬がブピバカインであり、製剤のブピバカインＣｍａｘが２７ｍｇの用量に基づく２５０ｎｇ／ｍｌ未満である、前記に示した実施態様。
【０３８７】
製剤のブピバカインＣｍａｘが２７ｍｇの用量に基づく２００ｎｇ／ｍｌ未満である、前記に示した実施態様。
【０３８８】
製剤のブピバカインＣｍａｘが２７ｍｇの用量に基づく１５０ｎｇ／ｍｌ未満である、前記に示した実施態様。
【０３８９】
製剤のブピバカインＣｍａｘが２７ｍｇの用量に基づく１００ｎｇ／ｍｌ未満である、前記に示した実施態様。
【０３９０】
血漿中最大ブピバカイン濃度が２７ｍｇの用量に基づく約５０ｎｇ／ｍｌ未満である、前記に示した実施態様。
【０３９１】
ブピバカイン遊離塩基と、インヘレント粘度が約０．２〜約１．０ｄＬ／ｇであり、分子量が約２０ｋＤａ〜約１５０ｋＤａである、乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有する、多数の放出制御型マイクロスフェアを含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす前記に示した実施態様であって、該ブピバカイン遊離塩基は、該マイクロスフェアに約６０重量％〜約８５重量％の薬物負荷量で含まれており、該マイクロスフェアは約４．５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌのブピバカイン遊離塩基濃度をもたらすに十分な濃度で表在橈骨神経への投与用の製薬上許容可能な希釈剤に含まれており、約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇの単位量のブピバカイン遊離塩基をもたらし、該製剤は投与部位において局所鎮痛を投与後約６時間未満に発現し、局所鎮痛は投与後少なくとも約１日間持続する。
【０３９２】
即時放出形の第二の局所麻酔薬の用量をさらに含む、前記に示した実施態様であって、前記の第二の局所麻酔薬は、単一神経への投与後約５分以内に活性を発現する製剤をもたらす。
【０３９３】
ブピバカイン遊離塩基と、インヘレント粘度が約０．２〜約１．０ｄＬ／ｇであり、分子量が約２０ｋＤａ〜約１５０ｋＤａである、乳酸とグリコール酸の６５：３５ＤＬコポリマーを含む生体適合性で生分解性のポリマーとを含有する、複数の放出制御型マイクロスフェアを含む、ヒトに局所鎮痛をもたらす前記に示した実施態様であって、該ブピバカイン遊離塩基は、該マイクロスフェアに約６０重量％〜約８５重量％の薬物負荷量で含まれており、該マイクロスフェアは約４．５ｍｇ／ｍｌ〜約３６．０ｍｇ／ｍｌのブピバカイン遊離塩基濃度をもたらすに十分な濃度で表在橈骨神経への投与用の製薬上許容可能な希釈剤に含まれており、約４５ｍｇ〜約３６０ｍｇの単位量のブピバカイン遊離塩基をもたらし、該製剤は投与部位において局所鎮痛を投与後約２時間未満に発現し、局所鎮痛は投与後少なくとも約１日間持続する。
【０３９４】
即時放出形の第二の局所麻酔薬の用量をさらに含む、前記に示した実施態様であって、前記の第二の局所麻酔薬は、該製剤の表在橈骨神経への投与後約５分以内に活性を発現する製剤をもたらす。
【０３９５】
好適な実施態様の説明
以下の実施例は、本発明の種々の態様を例示する。それらはいかなる場合にも特許請求の範囲を限定するものではない。
【０３９６】
実施例１
ブピバカイン／ポリマーマイクロカプセル（ＩＤＬＡ）の製造
実施例１で、ポリマーとブピバカインを含むマイクロカプセルを、以下のように調製した。水中油滴型エマルジョンを、界面活性剤を含む水溶液（処理水）と、薬物とポリマーを含む有機溶媒（油状）溶液とから形成した。乳化に続き、水でクエンチしてマイクロカプセルを硬化させ、溶媒を除去した。
【０３９７】
材料：
以下のように処理水（水相）を調製した：１Ｋｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、１００Ｌの注射用水（ＷＦＩ）に加えた。ＷＦＩを混合し、約９５℃まで加熱し、ＰＶＡを溶解した。ＰＶＡの溶解には、約３時間要し、その後、溶液の温度を約２５℃まで下降させた。最後に、７．３Ｌ（６．５Ｋｇ）のエチルアセテートＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を、ＰＶＡ溶液中に加え攪拌し、エマルジョンの処理水（水相）を形成した。
【０３９８】
ポリマー／薬物溶液（有機相）を以下のように調製した：周囲条件下、１．４ＫｇのＭｅｄｉｓｏｒｂ６５：３５ＤＬ−３Ａ  ＰＬＧＡ（インヘレント粘度＝０．２５〜０．４２ｄＬ／ｇ、分子量約４０ｋＤａ、「４０Ｋ」、親水性（酸性末端基））を、３７．３Ｌ（３３．４Ｋｇ）のエチルアセテートＮＦに溶解した。次に、３．６Ｋｇのブピバカイン塩基（Ｏｒｇａｍｏｌ）をこのポリマー溶液に加え、溶けるまで混合した。クエンチ溶液は、約１８〜２２℃で約２５００ＬのＷＦＩから構成されていた。このバッチの調製処方を、以下の表２に示す：
【表６】
2004521111.tif 000010
【０３９９】
プロセス：
６エレメントスタチックミキサーにより、１．３７５インチ直径を介して有機相および水相を同時に注入し、エマルジョンを形成した。有機相は２Ｋｇ／分の速度で、水相は４Ｋｇ／分の速度で、クエンチ溶液中に注入し、これを機械的に攪拌した。有機相と水相の両方を、インラインフィルターを通してろ過し、その後、スタチックミキサーに移した。次に、クエンチ溶液を１．５時間攪拌したあと、生成物を１２５および２５μｍのふるいにかけた。これらのふるいは、ＳＷＥＣＯサニタリーセパレーターに設置されていた。ＳＷＥＣＯセパレーターは、マイクロカプセルの収集および乾燥用に設計されており、振動を起こすことのできるモーターの上に存在する積み重ねられた２つのふるいからなる。ＳＷＥＣＯセパレーターでマイクロカプセルを収集した後、ＳＷＥＣＯを減圧することによりマイクロカプセルを乾燥した。約６０時間後に乾燥したマイクロカプセルを収集し、収量（２５〜１２５μｍ）は３．１５７Ｋｇであった。
【０４００】
実施例２
ブピバカイン／デキサメタゾン／ポリマーマイクロカプセル（ＥＤＬＡ）の製造
実施例２で、ポリマー、ブピバカインおよび増強剤（デキサメタゾン）を含むマイクロカプセルを以下のように調製した。水中油滴型エマルジョンを、界面活性剤を含む水溶液（処理水）と、薬物とポリマーを含む有機溶媒（油状）溶液とから形成した。乳化に続き、水でクエンチしてマイクロカプセルを硬化させ、溶媒を除去した。
【０４０１】
材料：
処理水（水相）は、以下のように調製した：１Ｋｇのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、１００Ｌの注射用水（ＷＦＩ）に加えた。ＷＦＩを混合し、約９５℃まで加熱し、ＰＶＡを溶解した。ＰＶＡの溶解には、約３時間要し、その後、溶液の温度を約２５℃まで下降させた。最後に、７．３Ｌ（６．５Ｋｇ）のエチルアセテートＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を、ＰＶＡ溶液中に加え攪拌し、エマルジョンの処理水（水相）を形成した。
【０４０２】
ポリマー／薬物溶液（有機相）は以下のように調製した：周囲条件下、１．４ＫｇのＭｅｄｉｓｏｒｂ６５：３５ＤＬ−３Ａ  ＰＬＧＡ（インヘレント粘度＝０．２５〜０．４２ｄＬ／ｇ、分子量約４０ｋＤａ、「４０Ｋ」、親水性（酸性末端基））を、３７．３Ｌ（３３．４Ｋｇ）のエチルアセテートＮＦに溶解した。次に、２．８ｇのデキサメタゾン（アップジョン）を加えた。その後、３．６Ｋｇのブピバカイン塩基（Ｏｒｇａｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、溶けるまで混合した。クエンチ溶液は、約１８〜２２℃で約２５００ＬのＷＦＩから構成されていた。
【０４０３】
このバッチの調製処方を、以下の表３に示す：
【表７】
2004521111.tif 000011
【０４０４】
プロセス：
６エレメントスタチックミキサーにより、１．３７５インチ直径を介して有機相および水相を同時に注入し、エマルジョンを形成した。有機相は２Ｋｇ／分の速度で、水相は４Ｋｇ／分の速度で、クエンチ溶液中に注入し、これを機械的に攪拌した。有機相と水相の両方を、インラインフィルターを通してろ過し、その後、スタチックミキサーに移した。次に、クエンチ溶液を１．５時間攪拌したあと、該生成物を１２５および２５μｍのふるいにかけた。ふるいは、ＳＷＥＣＯサニタリーセパレーターに設置されていた。ＳＷＥＣＯセパレーターは、マイクロカプセルの収集および乾燥用に設計されており、振動を起こすことのできるモーターの上に存在する積み重ねられた２つのふるいからなる。ＳＷＥＣＯセパレーターでマイクロカプセルを収集した後、ＳＷＥＣＯを減圧することによりマイクロカプセルを乾燥した。約６０時間後に乾燥したマイクロカプセルを収集し、収量（２５〜１２５μｍ）は３．３６５Ｋｇであった。
【０４０５】
実施例２Ａ
３％過剰な４０Ｋマイクロスフェアの製造
実施例２Ａで、７５％のブピバカイン塩基負荷量を有する、ポリマー、ブピバカイン、および増強剤（デキサメタゾン）を含むマイクロカプセルを、実施例２の材料およびプロセスを使用して調製した。このバッチの調製処方を表３Ａに示す：
【表８】
2004521111.tif 000012
【０４０６】
実施例２Ｂ
４０Ｋマイクロスフェアの１０Ｋｇ規模のバッチの製造
実施例２Ｂで、７５％のブピバカイン塩基負荷量を有する、ポリマー、ブピバカイン、および増強剤（デキサメタゾン）を含むマイクロカプセルを、実施例２の材料およびプロセスを使用して調製した。このバッチの調製処方を表３Ｂに示す：
【表９】
2004521111.tif 000013
【０４０７】
実施例３
１２０Ｋマイクロスフェアの製造
高分子量のポリマーを使用して製剤を製造するために、実施例２に使用したのと同じプロセスを、１２０ｋＤａのポリマー、例えば、酸末端基を有する６５／３５ＤＬ  ＰＬＧＡ「１２０Ｋ」に使用した。薬物とポリマーの相対量比は、高分子量製剤（「１２０Ｋ」）でも同じであった。
【０４０８】
このバッチの調製処方を、以下の表４に示す：
【表１０】
2004521111.tif 000014
【０４０９】
実施例４
８０Ｋ  ＥＤＬＡマイクロスフェアの製造
材料：
処理水（水相）は、以下のように調製した：３０ｇのＰＶＡ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を３．０Ｌの脱イオン水に加え、溶けるまで混合しながら６５〜７０℃まで加熱することにより、１％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）貯蔵溶液を調製した。ＰＶＡ溶液を周囲温度まで冷却し、９．５〜３．０Ｌであった。次に、３７５ｍｌのＶＡ貯蔵溶液を、１１２５ｍｌの脱イオン水で希釈した。最後に、９０ｍｌ（８０．１ｇ）のエチルアセテートＮＦ（Ｆｉｓｈｅｒ）を、エマルジョン形成前に処理水に加えて攪拌した。
【０４１０】
ポリマー／薬物溶液（有機相）は、以下のように調製した：周囲条件下、５．６ｇのＭｅｄｉｓｏｒｂ６５：３５ＤＬ  ＰＬＧＡ（インヘレント粘度＝０．５〜０．６ｄｌ／ｇ）を、１５０ｍｌ（１３３．５Ｋｇ）のエチルアセテートＮＦに溶解した。次に、０．０１１５ｇのデキサメタゾン（アップジョン）を加えた。その後、１４．４ｇのブピバカイン塩基（Ｏｒｇａｍｏｌ）をポリマー溶液に加え、溶解するまで超音波処理した。最後に、有機相を０．２２μｍのＰＴＦＥフィルターを通してろ過した。
【０４１１】
クエンチ溶液は、室温（ＲＴ）で８Ｌの脱イオン水から構成されていた。
【０４１２】
プロセス：
２１エレメントスタチックミキサー（Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ）により、１／２インチ直径を介して有機相および水相を同時に注入し、エマルジョンを形成した。有機相は５００ｍｌ／分の速度で、水相は１０００ｍｌ／分の速度で、クエンチ溶液中に注入し、これを機械的に攪拌した（５００ｒｐｍ）。クエンチ溶液を１．５時間攪拌し、その後、生成物を１２５および２５μｍのふるいにかけた。２５〜１２５μｍの部分を１０μｍろ紙上に収集し、減圧下で４時間乾燥させ、その後、一晩風乾させた。ブピバカイン／デキサメタゾンを負荷したマイクロスフェア（ＥＤＬＡ）のプロセス収量は１４．２ｇであった。
【０４１３】
実施例４Ａ
８０Ｋ  ＥＤＬＡマイクロスフェアの製造（スケールアップ）
高分子量を有する別のポリマーを使用して製剤を製造するために、実施例２に使用したのと同じプロセスを、８０ｋＤａのポリマー、例えば、酸末端基を有する６５／３５ＤＬ  ＰＬＧＡ、「８０Ｋ」にも使用した。薬物とポリマーの相対量比は高分子量製剤（「８０Ｋ」）と同じであった。
【０４１４】
このバッチの調製処方を以下の表５に示す：
【表１１】
2004521111.tif 000015
【０４１５】
実施例４では、ポリマー、ブピバカイン、および増強剤（デキサメタゾン）を含むマイクロカプセルを、以下のように調製した。界面活性剤を含む水溶液（処理水）と薬物とポリマーを含む有機溶媒（油状）溶液から、水中油滴型懸濁液を形成した。乳化に続き、水でクエンチしてマイクロカプセルを硬化させ溶媒を除去した。
【０４１６】
実施例５
注射液媒体の調製
注射液媒体は、下記の表６に示したような成分を使用して調製した。媒体は等張性である。等張性媒体はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、マンニトールを滅菌水中で混合することにより調製した。その後、得られた等張性希釈剤をろ過し、最終的にオートクレーブにかけて滅菌した。
【表１２】
2004521111.tif 000016
【０４１７】
十分量の注射用滅菌水ＵＳＰ／ＥＰ（ＷＦＩ）を、滅菌容器中で、５００〜６００ＲＰＭで混合した。ＷＦＩの温度は、＋１５℃〜＋３０℃であった。混合速度を上げて渦を発生させ、カルボキシメチルセルロースナトリウムＵＳＰ（ＣＭＣ）をＷＦＩ中に移した。混合速度を、その後５００〜６００ＲＰＭまで下げた。この溶液を、６０±５分間混合した。ＣＭＣを溶解後、ポリソルベート８０、ＮＦ（Ｔｗｅｅｎ８０）を容器に加えた。この溶液を１０±３分間混合した。Ｔｗｅｅｎ８０を分散させた後、マンニトールＵＳ／ＥＰを容器に加えた。この溶液を１０±３分間混合した。マンニトールＵＳ／ＥＰを溶解後、溶液のｐＨを測定した。ｐＨが７．２を超えている場合、少量の追加分の０．０１Ｎ氷酢酸を加えることによりｐＨを調整した。ｐＨが７．６より低い場合、少量の追加分の０．０１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを調整した。溶液を各々の追加分を加えた後に、５００〜６００ＲＰＭで、５±１分間混合した。ｐＨを調整した後、十分量のＷＦＩを加えて最終の溶液重量とした。溶液を１０±２分間混合した。溶液のｐＨを測定した。ｐＨが７．２を超えている場合、少量の追加分の０．０１Ｎ氷酢酸を加えることによりｐＨを調整した。ｐＨが７．６より低い場合、少量の追加分の０．０１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨを調整した。溶液を各々の追加分を加えた後に、５００〜６００ＲＰＭで、５±１分間混合した。
【０４１８】
得られた等張性希釈剤に、０．２μｍのミリポア・デュラポアフィルターを使用して、清澄ろ過を行なった。滅菌したバイアルに、ろ過した等張性希釈剤を無菌的に充填した。その後、バイアルを滅菌シールで封をした。その後、封じたバイアルを、最後にバリカン滅菌装置中１２３℃±１℃で、４２±１分間、Ｄ値２．１７で滅菌した。
【０４１９】
インビトロでの、実施例１および２のマイクロカプセルからのブピバカインの放出
インビトロでの、実施例１および２のマイクロカプセルからのブピバカインの放出を調べた。溶出は、１００ｒｐｍ、３７℃、ＵＳＰ装置２パドル法＜７１１＞を使用して実施した。１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．０）９００ｍｌを含む容器１個あたり、マイクロカプセル製剤に関係なく８０ｍｇ±３ｍｇの試料を使用した。試料（透明溶液）を、予め設定された時間区間で取り出して、ブピバカイン塩基についてＨＰＬＣで解析した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：
カラム：ウォーターズ・ノバパック、Ｃ１８、１５０×３．９ｍｍ
温度：２５℃
流速：２．０ｍＬ／分
移動相：３０：７０  ＣＨ３ＣＨ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＭ  Ｃ６Ｈ５Ｏ７Ｎａ３と０．２％ＴＥＡを含む、ｐＨ６．０）
注入容量：５０μｌ
検出：２４０ｎｍ
【０４２０】
インビトロでの、実施例１および２の放出を図１に示す。ブピバカインとデキサメタゾンを含む、ブピバカイン負荷ＰＬＧＡ（約４０ｋＤａ）マイクロカプセル（実施例２；代替的に本明細書では「ＥＤＬＡ」とも称する）からのインビトロでのブピバカインの放出は、デキサメタゾンを含まないマイクロカプセル（実施例１；代替的に本明細書では「ＩＤＬＡ」とも称する）からのその放出と実質的に同じである。それ故、デキサメタゾンの存在もしくは不在は、インビトロでのマイクロカプセルからのブピバカインの放出機序に全く影響を及ぼさない。
【０４２１】
インビトロでの４０Ｋ、８０Ｋおよび１２０Ｋマイクロスフェアからの
ブピバカインの放出
インビトロでの、実施例２（バッチ１〜４）、２Ａ、３および４のマイクロスフェアからのブピバカインの放出を調べた。溶出は、ＵＳＰ装置２パドル法を使用して１００ｒｐｍ、３７℃で実施した。１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．０）９００ｍｌを含む容器１個あたり、マイクロカプセル製剤に関係なく８０ｍｇ±３ｍｇの試料を使用した。試料（透明溶液）を予め設定された時間区間で取り出し、ブピバカイン塩基についてＨＰＬＣで解析した。ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：
カラム：ウォーターズ・ノバパック、Ｃ１８、１５０×３．９ｍｍ
温度：２５℃
流速：２．０ｍＬ／分
移動相：３０：７０  ＣＨ３ＣＨ：Ｈ２Ｏ（５０ｍＭ  Ｃ６Ｈ５Ｏ７Ｎａ３と０．２％ＴＥＡを含む、ｐＨ６．０）
注入容量：５０μｌ
検出：２４０ｎｍ
【０４２２】
結果：
インビトロでの、低分子量ＰＬＧＡ（約４０Ｋ）マイクロスフェアからのブピバカインの放出は、図２に示したように、高分子量ＰＬＧＡ（約８０Ｋおよび約１２０Ｋ）からの放出に比べてかなり放出が多いことが示される。８０Ｋおよび１２０Ｋのマイクロスフェアからの放出は、４時間経過するとほぼ無視できる。しかし、４時間経過すると薬物の１１．２８９％が８０Ｋポリマーから放出され、これに対し、１２０Ｋポリマーでは１％である。これは放出の拡散性に基づくと考えられ、高分子量のポリマーでは、低分子量のポリマーに比べて強固な障壁が付与される。さらに、低分子量のポリマーが示す親水性により、マイクロスフェアの水和（湿潤）が促進され、従ってブピバカインの溶出速度はより速くなる。
【０４２３】
インビトロでの３つのポリマー（約４０Ｋ、８０Ｋおよび１２０Ｋ）からのブピバカインの放出パターンと、ブピバカイン塩基からの放出パターンとを、以下の表７に列挙する：
【表１３】
2004521111.tif 000017
【０４２４】
データを図１にグラフで示す。
製剤に関する前記のインビトロデータおよびインビボ効力に基づいた溶出範囲を、以下の表７Ａに列挙する。
【表１４】
2004521111.tif 000018
【０４２５】
インビトロでの、実施例２Ｂのマイクロスフェアからのブピバカインの放出を調べた。溶出は、１００ｒｐｍ、３７℃で、ＵＳＰ装置２パドル法＜７１１＞を使用して実施した。１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．０）９００ｍｌを含む容器１個あたり、マイクロスフェア製剤に関係なく８０ｍｇ±３ｍｇの試料を使用した。試料（透明溶液）を予め設定された時間区間で取り出し、ブピバカイン塩基についてＨＰＬＣで解析した。表７Ｂのその後の２４時間の溶出放出速度は、実施例２Ｂの製剤により製造したバッチ（１０Ｋｇの規模のバッチ）に基づく好適な放出速度である。
【表１５】
2004521111.tif 000019
【０４２６】
前記のインビトロでの溶出データに基づいた好適な溶出範囲を以下の表７Ｃに列挙する。
【表１６】
2004521111.tif 000020
【０４２７】
インビボでのブピバカインマイクロカプセル検査−ホットプレートモデル
インビボでのいくつかの製剤の効力を、ラットにおいてホットプレートモデルを使用して評価した。手順は、ＩＡＣＵＣ  Ｎｏ  ９５１１−２１９９に詳述されている。以下は手順を言い換えている。
【０４２８】
平均体重２７５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（インディアナ州インディアナポリス、ハーラン・ラボラトリーズ）を使用した。ホットプレート試験は、動物の身体をやさしく抑え、一方で後足の足裏表面を、５６℃に加熱したホットプレートに置くことからなる。潜伏時間の基線値は、ラット片側坐骨神経周囲に、局所麻酔薬を注射する前に決定した。
【０４２９】
マイクロスフェアを注射するために、ラットをイソフルランで簡潔に麻酔し、神経刺激措置中の随意的骨格筋収縮を防いだ。局所麻酔薬を注射するために、無菌で２２ゲージのＳＴＩＭＥＸ−４パリレンコーティング針（ニュージャージー州フランクリンレークス、ベクトン・ディッキンソン）を、１  １／２インチの１８ゲージ針（ベクトン・ディッキンソン）に挿入した（使用前、１８ゲージ針から古いＳＴＩＭＥＸ−４非コーティング針を繰り返し挿入することにより、バールが除去された。バールは、マイクロスフェア注射中に針が詰まった報告の原因の場合がある。バールは、パリレンコーティングが削り出されるのを防ぐためにも除去する。その後、針をパッケージングし、オートクレーブ中で滅菌した）。ＳＴＩＭＥＸ−４針をパリレンでコーティングし、コーティングされていない先端を除く、針全体の電気伝導性を防いだ。注射部位の毛を抜き、１０％プロビドンアイオダインで飽和した滅菌綿棒で清潔にし、滅菌等張生理食塩水で飽和させた綿棒で濯いだ。表面皮膚に１８ゲージ針をやさしく刺し、１８ゲージ／ＳＴＩＭＥＸ−４針の組合せが、神経周囲の組織に挿入できるようにした。電極の取り付けられた、１８ゲージ／ＳＴＩＭＥＸ針を、大腿の大転子と骨盤の坐骨結節の間の皮膚に挿入した。電極を前肢に配置した。坐骨神経に送られる電気パルス（Ｄｉｇｉ  Ｓｔｉｍ  ＩＩ（登録商標）：＜０．９ｍＡ、および１Ｈｚ）により後肢は屈曲し、骨格組織または結合組織に針を間違えて配置すると、後肢を刺激できなかった。事実、極めて近傍に配置すると、Ｄｉｇｉ  Ｓｔｉｍの解読値は≦０．２ｍＡとなった。１８ゲージ／ＳＴＩＭＩＸ−４針を組合せて配置する場合、ＳＴＩＭＥＸ−４針を除去しても、１８ゲージ針は坐骨神経の近傍に配置したままであった。注射直前に、マイクロスフェアを手短にボルテックスにかけて懸濁し、その後、１ｍｌ使い捨てシリンジに入れた。シリンジ容量をさらに０．０７ｍｌ（すなわち０．６ｍｌの注射容量＋０．０７ｍｌ＝０．６７ｍｌ；０．６ｍｌが送達される）増加した。これは１８ゲージ針のデッドスペースを示すからである。従って、０．６７ｍｌの注射により、０．６ｍｌマイクロスフェアが坐骨神経の周囲に堆積した。
【０４３０】
医師および獣医師は、日常的に、ＳＴＩＭＥＸ針および神経刺激物質を使用して、ヒトおよび動物の神経周囲に局所麻酔薬を注射する。ヒトにより０．９ｍＡ未満は検出されないという点で、刺激は痛くもストレスもない。注射の成功は、注射した後肢における、ほぼ即座の局所麻酔および筋肉脱力により裏付けられた。動物を寝床のあるプラスチックケージ内で飼い、注射した肢に損傷が生じるのを防いだ。我々の経験から、注射した肢の外皮は完全に無傷であり、発赤、圧痛またはひりひり感は観察されないことが示された。外皮の健康状態は毎日視診する。ラットは措置後にストレスを全く示さず、食物および水を獲得する上での難儀さは全くなかった。薬物注射後の試験肢の引っ込み潜伏時間検査を評価し、１２秒間のカットオフ時間を使用して、結果を混乱させる可能性のある全ての傷害を予防した。局所麻酔は、ホットプレート潜伏時間（秒）として数量化した。
【０４３１】
時間経過試験が、２因子反復測定分散分析ＡＮＯＶＡを用いて解析された。薬物処理と時間の相互作用に関する有意Ｆ値により、Ｔｕｋｅｙ検定を使用したこの後の比較が可能になった。Ｔｕｒｋｅｙ検定により、治験担当医師は、時間経過全体を通じた、あらゆる対のデータ間の多重比較ができる。
【０４３２】
用量−応答曲線を、最小二乗線形回帰分析を使用して分析した。５０％有効投与量（ＥＤ５０）値を計算するために、各ラットのホットプレート潜伏時間の基線値および検査値の両方が最大可能効果％（ＭＰＥ％）値へと変換された。１２秒間の最大カットオフ時間を使用して、注射した肢への傷害を予防した。ＭＰＥ％値をＭＰＥ％＝［（検査値−対照値）（１２−対照値）−１］×１００のように、ハリス＆ピアソン（１９６４）の方法に従って計算した。９５％信頼限界のＥＤ５０値は、ブリス（１９６７）の方法に従って計算された。ＥＤ５０の計算は、全ての用量−応答曲線における個々のラットの散布図の線形回帰分析に基づいていた。ブリス（１９６７）は、ＥＤ５０値の標準誤差を計算する以下の公式を開発した。９５％信頼限界（以下、右）は、ブリス（１９６７）の式に基づく。
【数１】
2004521111.tif 000021
【０４３３】
計算
インビボでの、実施例１および２のマイクロカプセルの検査
結果：
データを、実施例１については図２に、実施例２については図３にグラフで示した。２つのデータセット：平均潜伏時間およびレスポンダーの比率をグラフにした。平均潜伏時間は、検査した全動物の平均潜伏時間を示す。エラーバーは平均の標準誤差を示す。７秒間におよぶ潜伏時間を好ましいと判断する。レスポンダーの比率は、注射した全動物数に対する比率としての、７秒より長い潜伏時間を有する動物数の目安である。このモデルで確立された効力基準は、平均潜伏時間は７秒より長く、レスポンダーの比率は５０％以上である。
【０４３４】
図２は、実施例１の７２％ブピバカインを負荷した４０ｋＤａマイクロスフェア製剤についての、平均潜伏時間およびレスポンダーの比率のデータを示す。デキサメタゾンを全く含まないこと以外は実施例２と同一である、この製剤は２４時間を通じて麻酔効果を示し、２４時間後の時点ではレスポンダーの比率は５０％を下回る。
【０４３５】
図２は、実施例２の、７２％ブピバカインと０．０４％デキサメタゾンを負荷した４０ｋＤａマイクロカプセル製剤についての、平均潜伏時間およびレスポンダーの比率のデータを示す。この製剤は４０時間続く有意な麻酔効果を示す（平均潜伏時間は７秒より長く；レスポンダーの比率は５０％以上である）。
【０４３６】
インビボでの４０Ｋ、８０Ｋ、および１２０Ｋマイクロスフェアの検査
結果：
ラットホットプレートモデル潜伏時間（秒）により示された、３つのポリマー（約４０Ｋ、８０Ｋおよび１２０Ｋ）のインビボでの効力を以下の表８に列挙する：
【表１７】
2004521111.tif 000022
【０４３７】
上記の表のデータセットを図２にグラフで示した。７秒間を超える潜伏時間が好ましいが、２秒後でも、統計学的に有意な効果を示した。１２秒間のカットオフを課して、結果を混乱する可能性のある全ての傷害を予防した。
【０４３８】
実施例６
コモノマー比
コモノマー比は、放出パターンを改変するのに使用できる別の重要なポリマーの特性である。乳酸はグリコール酸よりも疎水性が高いので、乳酸含量を低減すると、マトリックスの親水性が増加し、マトリックスの水和が増加する。これらのポリマー間の分子量には差があるが、これだけではこれらのマイクロスフェアの放出特性の大きな差異を説明できない。
【０４３９】
実施例７
ポリマー分子量およびコモノマー比の複合操作
ポリマー分子量は、放出プロファイルを操作するのに使用される。一般に、低分子量のポリマーは細孔屈曲度が低く流入量が大きいために、放出が増加する。近年の研究は、低分子量の５０／５０ＰＬＧＡに焦点を当てている。低分子量の５０／５０ポリマーを使用した場合には、放出は有意に増強される。しかし、２つの低分子量ポリマー、分子量約１２Ｋおよび約３０Ｋの放出プロファイルを区別することは難しい。
【０４４０】
これらの製剤を、１つの神経あたり１用量５０ｍｇのマイクロスフェアでインビボで検査した（ラットホットプレート検査）。黒丸は平均潜伏時間（秒）±平均標準誤差を示す。７秒より長い潜伏時間（破線）は十分な麻酔効果を示した。バーは７秒間より長い潜伏時間を記録した動物の％を示し、破線は５０％に対応する。５０／５０マイクロスフェアは、平均潜伏時間が７秒間を超過したまま、即座に麻酔をもたらし、４８時間中に５０％を超える応答する動物数をもたらす。５４および６０時間後に麻酔効果は中程度になり、平均潜伏時間は７秒間より短くなり、応答する動物数は５０％を下回る。この製剤は優れた効果発現時間および持続時間を示した。これに対し７５／２５ＰＬＧＡマイクロスフェアは、試験した期間（２４時間）中、麻酔効果を全く示さなかった。即時麻酔が必要であるため、これは許容不可能な製剤と見なされた。このインビボでの応答は、インビトロ検査により予測されており、過酷な条件下（ｐＨ１．２）でさえ、製剤はほんの中程度の放出しか示さなかった。これらのインビボでのプロファイルは、コモノマー比の改変が投与形の効力に有意な影響を及ぼし得ることを適切に示す。６５／３５低分子量ＰＬＧＡが放出速度を増強できない場合、現在の６５／３５ＰＬＧＡからのコモノマー比の変化が示される。
【０４４１】
実施例８
（末端基）
ＰＬＧＡは、合成プロセスの性質に応じて、エステルまたは遊離カルボン酸を末端とする。カルボン酸末端ポリマーは、官能基がイオン化可能であるために、親水性がより高い。これらのポリマーは、より親水性の低いエステル末端ポリマーと比べて、より急速に水和して、より急速に分解する。分子量の小さいポリマーでは、末端基に対する外形長さの比が小さいので、この効果はより顕著である。より高分子量のポリマーでは、ポリマーの物理化学特性はポリマー骨格により支配されるため、末端基を変化させてもあまり効果がない。分解が増えることにより、細孔屈曲度は減少し、拡散速度は増加する。さらに、急速な水和により、ブピバカインの溶出は速くなり、ポリマーマトリックスを通っての放出速度も速くなる。
【０４４２】
薬物の溶出を増加する関連した現象は、微小環境効果である。これは、より低分子量の親水性ＰＬＧＡを使用した場合に、ミクロスフェア中のｐＨ環境がより低い可能性があることを意味する。低ｐＨは、最初から存在し、水性媒体中でこのポリマーが分解すると絶えず生成されるカルボン酸残基のイオン化により生じる。このような局所の酸性環境は、ブピバカインの溶出を助け、これによりその放出速度は増加する。
【０４４３】
実施例９
ポリマーブレンド
ポリマーをブレンドすることで、所望の増強剤を含むまたは含まない局所麻酔薬を含むポリマーマイクロスフェアからの放出を操作できる別の潜在的な可能性がもたらされる。前記したように、５０／５０ＰＬＧＡ（分子量１０〜１２Ｋ）では放出速度の増加が示されたが、貯蔵時に結晶が形成されることから不安定であると見なされた。５０／５０低分子量および６５：３５高分子量のポリマーのブレンド（現在のプロセスに使用されたポリマー）数個を、安定な製剤を形成する試みから、１：１、３：１、および９：１の比で評価した。ポリマーを活性成分と共に有機相中で合わせ、溶液をろ過した。他のプロセス段階は通常通りに進行させた。
【０４４４】
１：１のブレンドは０．５時間で６６％を放出し、２４時間で約９６％を放出した。３：１および９：１は、薬物を非常に迅速に放出し、０．５時間で１００％を超えて放出した（アッセイにより変動）。これらの放出条件は非常に攻撃的であったことに注意すべきである。より高いｐＨ（３．０または５．０）のような僅かに攻撃性の低い条件では、より緩徐な放出プロファイルが得られ、インビボでの放出と良好に相関する。これらの結果は、薬物をカプセル封入したままで放出プロファイルを改変する上での、ポリマーブレンドの有用性を示している。
【０４４５】
５０／５０（約１２Ｋ）および６５／３５（約１２０Ｋ）のＰＬＧＡマイクロスフェアの１：１ブレンドを投与した後の、インビボでの動物の応答を検査した。製剤を投与した１時間後、潜伏時間は、１２秒間まで増加した（最大の許容可能な潜伏時間）。麻酔効果は１２時間を通じて持続され、潜伏時間は約１０秒であった。２４時間までに、平均潜伏時間は約７秒まで下降し、応答する動物数は４０％を下回る。これは疼痛の遮断が不十分であることを示し、それ故、この製剤は２４時間以前に効力を失った。一見したところでは、このプロファイルはインビトロデータと良好に相関していないようである。しかし、インビトロデータをより詳しく調べると、インビボ挙動についての説明が示唆される。インビトロデータは、使用した極めて酸性（ｐＨ１．２）な条件下でさえ、非常に急速な初期放出を示し、その後、非常にゆっくりとした放出がなされている。インビボでは、ｐＨ条件が中性に近く（ｐＨ６．８〜７．４）、初期放出後の放出は、麻酔を生じるには十分ではない場合がある。インビボデータを考えると、この製剤では所望の作用持続時間が得られない。
【０４４６】
５０／５０（約１２Ｋ）および６５／３５（約１２０Ｋ）ＰＬＧＡマイクロスフェアの３：１ブレンドを投与後の、インビボでの動物の応答を検査した。この場合、麻酔は急速に生じ、３０時間を通じて維持された。３６時間後まで、平均潜伏時間は約７秒間であり、応答した動物の％は５０％を下回り、麻酔の減衰を示した。インビトロでの放出は極めて迅速であるので、インビボでの結果と殆ど相関させることができなかった。しかし、現在のインビトロ放出条件下では、極めて迅速な放出によっても、より長時間におよび効力が得られると思われる。これらのポリマーの９：１ブレンドを投与した後のインビボでの応答を調べると、このことはより明らかとなる。
【０４４７】
これらのポリマーの９：１ブレンドの投与後の応答プロファイルが示される。前と同じように、麻酔効果は投与後１時間以内に実現され、３６時間にわたり持続した。４８時間後までに、潜伏時間は基線潜伏時間に近づき、どの動物も７秒間より長い潜伏時間を示さなかった。
【０４４８】
要約すると、ブレンドのインビボでの結果は、１：１ブレンドが僅か１日間しか効果がないことを示した。３：１および９：１ブレンドは、約２日間持続する効力を示し、３日後に消失した。これらの結果は、低分子量ポリマーと高分子量ポリマーの他の比を用いてさらに調べると、３日間の間効力を延長できるという点で見込みがあるようである。
【０４４９】
実施例１０
ポロシノゲン
マトリックスからの拡散を増加させる別の可能性は、マトリックス有孔度を増加させることである。ポロシノゲンを製剤に加えて、孔形成を容易にすることができる。無機塩および水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコールを含む種々の可能性がある。
【０４５０】
ポロシノゲンとしての無機塩
塩化カルシウムはエチルアセテートに可溶性であり、それ故、インライン滅菌ろ過を台無しにすることなく、有機相に直接使用できる。溶媒抽出技術を使用して、０．０１％、０．０２５％、０．０５％および０．１％を取り込んだＥＤＬＡマイクロスフェアが製造された。これらのマイクロスフェアの放出プロファイルを図Ａ１０に示す。ｐＨ１．２および３７℃での放出プロファイルは、０．０１％の最も低い塩濃度の放出さえ、５ｍＬのＥｔＯＨが、ＣａＣｌ２なしで添加されている対照マイクロスフェアと比べて、かなり増加していることを示している。これらのマイクロスフェアのＳＥＭは球状で、結晶がないことを示す。０．０１％ＣａＣｌ２マイクロスフェアの投与後のインビボでの応答プロファイル（ホットプレート検査）を図Ａ１１に示す。麻酔は投与後１時間以内に生じ、３０時間持続する。３６ないし４８時間でいくつかの辺縁麻酔が明白に認められたが、５４時間までに消失した。
【０４５１】
塩化カルシウムに加え、２つの他のナトリウム塩（アスコルビン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム）が、有孔度を増加させて製造するために使用された。これらの塩はエチルアセテートに可溶性である。放出プロファイルは対照マイクロスフェアに類似している。これらの塩は極めて低い比率（０．１％および０．２％）で取り込まれ、濃度を５倍〜１０倍から１％まで増加させることは、系の放出速度論により重大な影響を及ぼす。
【０４５２】
使用された塩の比率が低くても放出は増加するので、使用された最も効果的な塩はＣａＣｌ２である。さらに、ＥｔＯＨに可溶であることから、有機相のインライン滅菌ろ過は損なわれない。
【０４５３】
ポロシノゲンとしてのＰＥＧ
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、有孔度を誘導するために使用できる水溶性ポリマーである。多種多様な分子量のＰＥＧが入手可能であり、汎用性がある。２つのＰＥＧ（分子量８００および４６００）はＥｔＯＨに溶解され、ポロシノゲンとしてＥＤＬＡマイクロスフェアに取り込まれた。マイクロスフェアはＰＡに提出され、インビトロ放出検査は実行中である。薬物負荷はＰＥＧの添加によって損なわれなかった。
【０４５４】
実施例１１
放出速度を増加させるための他の技術
塩形のブピバカインは、塩基よりも良好な水溶解性を有する。これは、カプセル封入された薬物の溶出速度を増加させ、これにより放出速度は増加する。ブピバカインＨＣｌを使用する上での限界は、現在の製造プロセスにおける有機溶媒であるエチルアセテートへの溶解の限界にある。
【０４５５】
溶媒がマイクロスフェアから除去される速度は、マイクロスフェアの形態に影響を及ぼすことが示された。溶媒を急速に除去すると、非常に有孔率の高い内部構造を有するマイクロスフェアが生じるが、溶媒をゆっくりと除去するとポリマーの欠失した内腔が生じる。
【０４５６】
実施例１２
薬物負荷
バーストを減少するための最も簡単な方法の１つは、薬物負荷を減少することである。３７℃、ｐＨ１．２の緩衝液中、５０／５０低分子量ＰＬＧＡ（分子量１０〜１２Ｋ）の２つのロットの相対放出を検査した。負荷量の少ないマイクロスフェアは５６％のバーストを示し、一方、７２％負荷マイクロスフェアは７７％のバーストを示す。前回同様、この放出はインビボ条件を模倣しておらず、バーストの差とは無関係に放出プロファイルはかなり変化する。それにも関わらず、バースト効果に対する負荷の効果はこの放出プロファイルで適切に示され、低分子量ポリマーからのバーストが所望より多いと確認された場合には、有用であると立証できる。
【０４５７】
実施例Ａ
皮下注射として投与された、持続時間の延長した局所麻酔薬の感覚遮断プロファイル
実施例２に従って調製した局所麻酔製剤（ＥＤＬＡ）を、ヒト被験者の各腓腹の内側面に皮下注射として投与し、所望の感覚ブロックを生じる濃度を決定する。試験の第１部では、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤では最大濃度５．０％まで、４０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤では２．５％までの濃度を増加させて評価する。各ＥＤＬＡ製剤は、参照のためブピバカイン水（０．５％）と比較する。第１部に続いて、さらに比較試験（第２部）を実施して、実施例１の製剤（ＩＤＬＡ）により得られる感覚ブロックと、同量（１．２５％）のＥＤＬＡ製剤により得られる感覚ブロックとを比較する。
【０４５８】
被験者および評価者の両者が、評価の最初の４日間の間は、各部位に注射する処置について知らされていない。無作為計画で、ＥＤＬＡを注射する腓腹、ブピバカイン水を注射する腓腹が指定される。両方のセットの実験で、ヒト被験者は２回の注射、すなわち１回のＥＤＬＡ注射を一方の腓腹に１回のブピバカイン水０．５％注射を他方の腓腹に（第１部）、あるいは１回のＥＤＬＡ注射を一方の腓腹に１回のＩＤＬＡ注射を他方の腓腹に受ける（第２部）。被験者は、処理４８時間前に各腓腹を剃るように指示される。３５×６０ｍｍの長方形が右腓腹と左腓腹の内側面上に描かれた。２２ゲージで１  １／２インチの針およびルアーロックシリンジを使用して、計５ｍＬの試験薬が、２回に分割して、各２．５ｍＬずつ注射され：針は長方形の反対の角に挿入され、針の挿入毎に２．５ｍＬの薬物を「扇を広げたような」様式で注射し、長方形内の皮下組織を飽和する（全容量５ｍｌ）。各浸潤液は、１回の注射として、試験薬の調製１時間以内に投与される。
【０４５９】
試験に使用された製剤が、以下の表Ａ１に記載され、ここで、「ＬＭＷ−ＥＤＬＡ」は低分子量（４０ｋＤ）ポリマーを使用した実施例２の製剤を意味し；「ＨＭＷ−ＥＤＬＡ」は、高分子量（１２０ｋＤ）ポリマーを使用した実施例２の製剤を意味し；「ＩＤＬＡ」は、低分子量（４０ｋＤ）ポリマーを使用した実施例１の製剤（デキサメタゾン非含有）を意味する。ＨＭＷ−ＥＤＬＡ（「１２０Ｋ−ＥＤＬＡ」）の用量は、表Ａ１に記載したのと同じ手順に従って再構成し使用される。
【表１８】
2004521111.tif 000023
【０４６０】
各試験は、全体で１４日間と６週間の安全性評価期間、および６ヶ月の長期安全性評価の期間を有する。
【０４６１】
効力検査
ヒトモデルにおける局所麻酔薬の検査は、しばしば３つの一般的領域に焦点を当てる：機械的試験（ピン刺し、フォン・フライ毛）、温熱検査（温、熱、冷）、および触覚検査（接触）である。大きさ、伝導速度、髄鞘形成などに基づいて、種々の伝導神経に対する局所麻酔薬の作用を広く定義するために、複数の検査様式が使用される。これらの異なる様式で検査する特異性は、これら全文献の全体を本明細書に参照して組み込まれるが、例えばＤａｈｌら、Pain、５３：４３−５１（１９９３）；モイニッチェら、Brit.J.of Anaesthesia、７１：２０１−２０５（１９９３）；ペダーセンら、Anesthesiology、８４（５）：１０２０−１０２６（１９９６）；モイニッチェら、Regional Anesthesia、１８：３００−３０３（１９９３）；ペダーセンら、Brit.J.of Anaesthesia、７６（６）：８０６−８１０（１９９６）；およびペダーセンら、Pain、７４：１３９−１５１（１９９８）に記載されている。
【０４６２】
本明細書に報告した試験では、以下の７個の特異的様式が感覚応答の測定した変化に基づく、効果の発現、ピーク密度、および持続時間を参考にしながら、局所鎮痛薬、局所麻酔薬および神経遮断の目安として使用される。評価は、注射の２、４、６、８、２４、４８、７２および９６時間後、ならびに、６、７、および８日後に実施される。
【０４６３】
機械的：
１）漸増的に硬くなるフォン・フライ毛を使用した機械的疼痛検出閾値；
２）フォン・フライ毛１７号を使用した、閾値上機械的疼痛応答；
触覚的：
３）漸増的に硬くなるフォン・フライ毛を使用した機械的接触検出閾値
熱的：
４）温検出閾値；
５）熱疼痛検出閾値；
６）閾値上熱疼痛応答；および
７）冷検出閾値。
【０４６４】
これらの各様式および、これらの様式を使用して検査した効力の結果を以下に詳しく考察する。
【０４６５】
機械的および触覚的検査
機械的疼痛検出閾値は、明確な疼痛感または不快感を生じる最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数として定義される。機械的接触検出閾値は、接触または圧力の感覚を生じる最小の力すなわちフォン・フライ毛の最小号数として定義される。機械的接触検出閾値および機械的疼痛検出閾値は、漸増的に硬いフォン・フライ毛（ＶＦＨ）（スウェーデン、ストックホルム、Ｓｏｍｅｄｉｃ  Ａ／Ｂ）を使用して同時に決定した。平衡に対抗して僅かに曲がるまで押した各ＶＦＨは力を示し、これは毛の号数の増加と共に、対数的に増加し、全部で３〜４０２ミリニュートン（ｍＮ）を網羅している（ＶＦＨ７号＝３ｍＮ；ＶＦＨ８号＝１３ｍＮ；ＶＦＨ９号＝２０ｍＮ；ＶＦＨ１０号＝３９ｍＮ；ＶＦＨ１１号＝５９ｍＮ；ＶＦＨ１２号＝９８ｍＮ；ＶＦＨ１３号＝１２８ｍＮ；ＶＦＨ１４号＝１３３ｍＮ；ＶＦＨ１５号＝３１４ｍＮ；ＶＦＨ１６号＝３５０ｍＮ；ＶＦＨ１７号＝４０２ｍＮ）。
【０４６６】
注射領域を、各ＶＦＨで８回、１秒間あたり約２回の刺激という速度で、ＶＦＨ７号から始めてＶＦＨ１７号まで刺激する。接触または圧力として感じられるＶＦＨの最小号数（機械的接触検出閾値）および８回中半分の刺激が痛いまたは不愉快である毛の最小号数（機械的疼痛検出閾値）を記録する。手順をさらに２回繰り返し、３回の測定の中央値を報告する。ＶＦＨ１７号が接触または圧力の感覚を生じない場合、機械的接触検出閾値に１８を割り当てた。ＶＦＨ１７号が疼痛または不快を全く生じない場合、機械的疼痛検出閾値に１８を割り当てる。１本のフォン・フライ毛に対する閾値上機械的疼痛応答を、注射領域を５回、ＶＦＨ１７号（４０２ｍＮ）で刺激することにより決定する。被験者は、ゼロ（０）＝疼痛なし、１０＝想像できる最悪の疼痛である０〜１０のＶＲＳ尺度を使用して疼痛を評価する。
【０４６７】
これらの実験を行いたい場合には、以下のデータが予期される。
【０４６８】
機械的疼痛検出閾値
第１部の機械的疼痛検出閾値検査の結果を下記の表Ａ２に作表し、図Ａ１に示す。表Ａ２および図Ａ１から分かるように、２時間後の検査時点ですでに、機械的疼痛検出閾値検査において、基線からの測定可能な変化が認められる。その効果は製剤（ＬＭＷ−ＥＤＬＡ）によっては約６時間後〜約２４時間で最大に達するが、８日目に終了する検査期間中に機械的疼痛検出閾値が連続的に増加し続けることにより、ある例では最大効果が観察されない（ＨＭＷ−ＥＤＬＡ）。効力が測定される最後である、少なくとも８日間検査したいくつかの製剤で、この効果が持続する。
【表１９】
2004521111.tif 000024
2004521111.tif 000025
【０４６９】
第２部の１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡの時間に対する平均疼痛検出閾値を図Ａ２に示す。
【０４７０】
機械的疼痛検出ブロックの発現および持続時間
機械的疼痛検出閾値を使用した機械的疼痛検出ブロックの発現時間は、フォン・フライ毛１７号を用いた検査で疼痛が全く生じない最初の時間であり、すなわち８回適用中４回未満で、３回中少なくとも２回の反復検査で疼痛を感じる。４０Ｋ  ＥＤＬＡの機械的疼痛検出ブロックの開始は平均３〜３８時間後で、中央値は３〜１６時間後の範囲である。より高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡでは、最低濃度（３８時間）に比べて平均発現時間が早いことが示される（３時間後）。１．２５％の１２０Ｋ  ＥＤＬＡの機械的疼痛検出ブロックの発現時間は、８１および６０時間後（平均値および中央値）であり、これは１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡで観察されたものより遅い（５時間後、平均値および中央値）。
【０４７１】
第２部では、第１部で最小有効量として選択された１．２５％濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡを、同濃度の４０Ｋ  ＩＤＬＡと比較する。１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡの、時間に対する機械的疼痛検出閾値の平均値を図Ａ２および添付の表に示す。機械的疼痛検出ブロックの発現は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ（１２および６時間後、平均値および中央値）の方が１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡ（４９および８時間後、平均値および中央値）に比べて早い。結果を以下の表Ａ３に示す。
【表２０】
2004521111.tif 000026
【０４７２】
機械的疼痛検出ブロックの持続時間は、機械的疼痛検出ブロックの発現から終了までの時間である。機械的疼痛検出ブロックの終了は、ＶＦＨ１７号が疼痛を生じない最後の評価時点と１７号以下のＶＦＨが疼痛を生じた最初の評価時点の間の中点である。結果を表Ａ４に示す。
【表２１】
2004521111.tif 000027
【０４７３】
第１部では、４０Ｋ  ＥＤＬＡにおける機械的疼痛検出ブロックの持続時間の平均値の範囲は５０〜１２９時間であり、中央値の範囲は２０〜１２９時間である。より高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡは、最低濃度（５０時間）に比べて、より長い平均持続時間（１２９時間）を示す。持続時間は１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡでは８０および７６時間（平均値および中央値）であり、１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは１１１および１０４時間（平均値および中央値）である。ブピバカイン水の機械的疼痛検出ブロックの持続時間は予期したよりも短い（４８時間および３４時間、平均値および中央値）。
【０４７４】
第２部では、第１部で最低有効量として選択された１．２５％濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡを、同濃度の４０Ｋ  ＩＤＬＡと比較する。機械的疼痛検出ブロック持続時間の長さは、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて（４２および１２時間、平均値および中央値）、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡではほぼ２倍である（８０および７６時間、平均値および中央値）。さらに、機械的疼痛検出閾値平均値は、４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて、４０Ｋ  ＥＤＬＡではより緻密なブロックを示す。図Ａ２および要約の表Ａ１０に示したように、機械的疼痛閾値の平均値を使用すると、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは機械的疼痛閾値の基線からの最大増加は＋２．５で、これは注射２４時間後に生じ、これに対して４０Ｋ  ＩＤＬＡでは注射８時間後に生じるが、＋１．６である。
【０４７５】
要約すると、機械的疼痛検出閾値検査の結果は、感覚所見の測定可能な変化は２時間以内に起こり、その効果はＩＤＬＡとＥＤＬＡとでは類似していることを示す。効果の持続時間は、デキサメタゾンにより明らかに影響を受ける。この効果はＩＤＬＡでは２〜３日間であるが、ＥＤＬＡでは４〜５日間である。機械的疼痛検出閾値が基線に戻ることにより評価されるブロックの持続時間については、４０Ｋ  ＩＤＬＡよりも４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が僅かに遅い。
【０４７６】
閾値上機械的疼痛応答
上記で考察したように、本検査は被験者に疼痛の応答を生じると判定された１本の硬いフォン・フライ毛を用いて行なう。疼痛応答は、注射領域を５回、ＶＦＨ１７号で刺激することにより判定する。被験者は疼痛を、０＝疼痛なし、１０＝想像できる最悪の疼痛であるバーバル・ランク尺度０〜１０（ＶＲＳ）でランク付けする。
【０４７７】
第１部では、閾値上機械的疼痛応答（ＶＲＳスコア）の基線平均値は約１．７〜約２．５の範囲である。感覚ブロックは、ＶＲＳスコアの変化により示され、ＥＤＬＡ製剤投与後に基線（２．０）からの減少を示し、投与２時間後で約１に、投与２４時間後に約０〜約０．５まで減少する。この効果は投与後少なくとも８日間の間観察される。基線からの最大減少は、４０Ｋおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡの両方について、投与約２４時間後に起こる。高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡは、最低濃度に比べて基線からの大きな減少とより長い持続時間を示す。時間に対する閾値上機械的疼痛応答平均値（ＶＲＳ）スコアを、図Ａ５および図Ａ３に示す。
【表２２】
2004521111.tif 000028
2004521111.tif 000029
【０４７８】
第２部では、閾値上機械的疼痛応答検査のＶＲＳスコア平均値を使用して測定されたように、機械的刺激（ＶＦＨ１７号）に対する疼痛応答の遮断の密度は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて大きく、基線からの最大下降はそれぞれ１．６対１．３であり、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方がブロックはより長く持続する。基線から８日目までの各評価時点における、閾値上機械的疼痛応答（ＶＲＳ）スコア平均値を図Ａ４に示す。
【０４７９】
機械的接触検出閾値
機械的接触検出閾値は、８回中４回のＶＦＨ適用における、接触または圧力の感覚を生じるＶＦＨの最小号数である。第１部では、機械的接触検出閾値の基線平均値は、約４．５〜約９．５の範囲である。感覚ブロックは測定した閾値の変化により示され、ＥＤＬＡ製剤投与後に基線からの増加を示し、投与２時間後に約１に増加し、投与２４時間後に約９〜約１５に増加する。この効果は投与後少なくとも８日間観察される。基線からの最大増加は、４０Ｋおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡの両方共、投与約２４時間後に起こる。高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡは、最低濃度に比べて基線からの大きな変化とより長い持続時間を示す。時間に対する機械的接触検出閾値の平均値を図Ａ６および図Ａ５に示す。
【表２３】
2004521111.tif 000030
2004521111.tif 000031
【０４８０】
第２部では、機械的接触検出閾値平均値は同様に、４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が緻密なブロックを示す。疼痛閾値の基線平均値からの最大増加は、検査により決定した閾値平均値を使用すると、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは＋５であり、これに対して、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは＋４であり、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＩＤＬＡでは、それぞれ２日後、１日後まで続く。全濃度のＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する機械的接触検出閾値の平均値を図Ａ６に示す。
【０４８１】
温熱検査
注射領域における閾値上熱疼痛応答は、注射領域上でコンピューター管理された１５×２５ｍｍのサーモード（サーモステスト、スウェーデン、ストックホルム、ＳｏｍｅｄｉｃＡ／Ｂ）を使用して、５秒間続く４５℃の刺激により判定される。被験者は、その疼痛を０＝疼痛なし、１０＝想像できる最悪の疼痛であるバーバル・ランク尺度０〜１０（ＶＲＳ）で評価される。
【０４８２】
温検出閾値は知覚される３２℃からの温度の最小増加として定義され、熱疼痛検出閾値は疼痛として知覚される最小温度として定義され、冷検出閾値は知覚される３２℃からの最小減少として定義される。温検出閾値、熱疼痛検出閾値および冷検出閾値は、注射領域におけるコンピューター管理したサーモステスト（スウェーデン、ストックホルム、ＳｏｍｅｄｉｃＡ／Ｂ）で判定する。特定の感覚に到達するとすぐに、被験者はボタンを押すように指示されている。熱閾値は３２℃の基線から判定され、１秒間あたり１℃の変化速度で増加（温検出閾値および熱疼痛検出閾値）または減少（冷検出閾値）する。温検出閾値および熱疼痛検出閾値におけるカットオフ上限は５２℃である。冷検出閾値におけるカットオフ下限は２５℃である。
【０４８３】
温検出閾値、熱疼痛検出閾値および冷検出閾値は、各刺激の間には１０秒間の間隔をおいて３回の測定の中央値として計算される。被験者が温感または疼痛を５２℃で知覚しない場合には５３℃の値が温検出閾値として記録され、被験者が５２℃まで疼痛を知覚しない場合には、５３℃の値が熱疼痛検出閾値として記録され；被験者が２５℃で冷感または疼痛を知覚しない場合には、２４℃の値が冷検出閾値に記録される。
【０４８４】
閾値上熱疼痛応答
第１部における閾値上熱疼痛応答検査（ＶＲＳスコア）の結果を、以下の表Ａ７および図Ａ７に示す。結果は、投与前のＶＲＳスコアの基線平均値２．３から最大値５は、投与２４時間後には約０〜１まで減少することを示し、検査期間中、ほぼこの低いレベルで維持される。
【表２４】
2004521111.tif 000032
2004521111.tif 000033
【０４８５】
第２部では、閾値上熱疼痛応答の遮断は全体的に、４０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて４０Ｋ  ＩＤＬＡの方が僅かに大きく、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは熱疼痛閾値の最大減少は２．２であるのに対し、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは２．０である（基線に対して、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは−２．２、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは−２．０）。しかし、遮断は４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が長く続き、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは基線からの変化−１．５が７日後および８日後に観察されたが、これに対して、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは３日後および４日後に観察された。４０Ｋ  ＩＤＬＡの基線からの下降は８日後に−１．１であり、４０Ｋ  ＥＤＬＡ（８日後に−１．５）に比べて基線の神経機能により速く戻ったことを示す。時間に対する１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＩＤＬＡの閾値上熱疼痛応答平均値を図Ａ８に示す。
【０４８６】
熱疼痛検出閾値
３２℃に設定された電気サーモードが注射領域に装着された場合に、熱疼痛検出閾値は疼痛として知覚される最低温度である。温度を５２℃まで１℃／秒で上昇させる。第１部の熱疼痛検出閾値検査結果を、以下の表Ａ８および図Ａ９に示す。結果は、痛いと知覚される最低温度として定義される熱疼痛検出閾値は、投与前の基線平均値４８から、２４時間後には約５１まで増加し、少なくとも４日間はほぼこのレベルで維持されることを示す。
【表２５】
2004521111.tif 000034
2004521111.tif 000035
【０４８７】
第２部では、熱疼痛検出閾値を使用した熱疼痛検出ブロックの発現時間は、熱疼痛検出閾値検査の３回中少なくとも２回の反復試験で、５２℃のカットオフ点を使用して、疼痛が示されない最初の時間として定義される。熱疼痛検出ブロックの終了は、熱疼痛検出閾値が５２℃より高い最後の検査時点と熱疼痛検出閾値＝５２℃である最初の検査時点の間の中点である。熱疼痛検出ブロックの持続時間は、熱疼痛検出ブロックの発現から熱疼痛ブロックの終了までの時間である。これらの結果は表Ａ８に提示し、図Ａ１０に示す。
【０４８８】
熱疼痛検出ブロックの発現時間および持続時間
熱疼痛検出ブロックの発現時間は、熱疼痛検出閾値の３回中２回の反復試験で、５２℃のカットオフ点まで疼痛検出が示されない最初の時間、すなわち５３℃という中央値が記録される最初の時間と定義される。被験者は７日間（１６８時間）検査する。平均発現時間が１６８時間ということは、効果が全くないことを示す。
【表２６】
2004521111.tif 000036
【０４８９】
温度知覚は機械的疼痛前に遮断されるので、熱疼痛検出ブロックはより感度の高いブロックの目安である。これは、２．５％および５．０％の濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡについての熱疼痛検出ブロック（機械的疼痛検出ブロックは、これらのどちらの濃度でも、効果を全く示さない）、および３つの濃度全ての４０Ｋ  ＥＤＬＡの感覚ブロックにより裏付けられる。第１部（参照としてのブピバカイン水を用いての、ＥＤＬＡの用量応答と比較）では、１．２５％濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは、熱疼痛検出ブロックの開始は全く観察されない。１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡにおける熱疼痛検出ブロックの発現時間は、１０８時間および１３２時間（平均値および中央値）である。ブピバカイン水における熱疼痛検出ブロックの発現時間は、１４０および１６８時間（平均値および中央値）である。１．２５％濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは効果が全く観察されないので、２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡと比較する。熱疼痛検出ブロックの発現時間は、２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて速い（それぞれ、１２０および１６８［平均値および中央値］並びに１３６および１６８時間）。
【０４９０】
第２部では、熱疼痛検出ブロックの発現時間は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡでは９０および４８時間後（平均値および中央値）であり、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡでは１１９および１６８時間後（平均値および中央値）である。熱疼痛検出閾値の平均値は、４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が僅かに緻密なブロックであることを示す。熱疼痛閾値の基線からの最大増加は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡでは同じ（＋２）であるが；最大のブロック密度は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ（４日間まで）の方が４０Ｋ  ＩＤＬＡ（１日間）に比べてより長く続く。
【０４９１】
熱疼痛検出ブロックの持続時間
熱疼痛検出ブロック持続時間は、熱疼痛ブロックの開始から終了までの時間である。熱疼痛検出ブロックの終了は、熱疼痛検出閾値は５２℃より高い最後の評価時点と熱疼痛検出閾値が５２℃以下である最初の評価時点の間の中点である。熱疼痛検出ブロックの持続時間を表Ａ１０に示す。
【表２７】
2004521111.tif 000037
【０４９２】
第１部では、熱疼痛検出ブロックの持続時間は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡでは２２および１８時間（平均値および中央値）である。熱疼痛検出ブロックは、１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは全く観察されない。ブピバカイン水における熱疼痛検出ブロックの持続時間は、短い（１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ／ブピバカイン水処理の対では、０．５および０時間（平均値および中央値））。
【０４９３】
１．２５％濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは効果が観察されないので、２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡと比較する。熱疼痛検出ブロックの持続時間は、２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて長い（それぞれ、２４および０（平均値および中央値）ならびに１２および０時間）。
【０４９４】
第２部では、第１部で最小有効量として選択された１．２５％濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡを、同濃度の４０Ｋ  ＩＤＬＡと比較する。熱疼痛検出ブロックの持続時間は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ（１８および０時間、平均値および中央値）の方が１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡ（６および０時間、平均値および中央値）と比べて３倍長い。
【０４９５】
時間に対する温検出閾値
温検出閾値は知覚される温度の最小上昇であり、基線温度の３２℃から始まり、５２℃まで１℃／秒で温度を上昇させる。被験者が５２℃まで温かいと知覚しない場合、温検出閾値として５３℃の値が記録される。
【０４９６】
第１部では、測定可能な最初の変化は、２時間以内に起こり、３時間までにピークに達する。基線平均値４０〜４２から約４６までの温検出閾値の増加が観察され、２４時間以内から遅くて７２時間後までに生じる。時間に対する温検出閾値は、表Ａ１１および図Ａ１１に示す。
【表２８】
2004521111.tif 000038
2004521111.tif 000039
【０４９７】
第２部の結果を図Ａ１２に示す。温検出閾値の平均値は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡのブロック密度が等しいことを示し（基線から＋４）、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて発現が遅く（それぞれ２４時間対６時間）、終了が遅い（４０Ｋ  ＥＤＬＡ対４０Ｋ  ＩＤＬＡで、それぞれ２日間対１日間）。効果の持続時間はＥＤＬＡで劇的に長い。
【０４９８】
冷検出閾値
この検査は、冷たいと検出できるように設計された温度に１回さらすことにより行われる。これらの結果を図Ａ１３に示す。
【０４９９】
結論
全体的に、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて、より緻密で長い感覚ブロックが観察される。効果の密度は基線からの増加により測定される。以下の表Ａ１２に示したように、機械的疼痛閾値および熱疼痛閾値、ならびに機械的接触閾値および温閾値において、密度は、４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて４０Ｋ  ＥＤＬＡでは等価かまたはより大きく、持続時間は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて一般に長い。
【表２９】
2004521111.tif 000040
【０５００】
実施例Ｂ
デキサメタゾンおよびブピバカイン水を含む長時間作用型ブピバカイン
（１２０Ｋ  ＥＤＬＡ）を皮下浸潤した後の感覚ブロックの発現時間および持続時間
二重盲検無作為不完全ブロック試験を実施して、ヒト被験者の各腕に投与した場合の、ブピバカイン水（ＡＢ）と比較した１２０Ｋ  ＥＤＬＡの感覚遮断の特徴（鎮痛および麻酔の発現時間および持続時間）および安全性プロファイルを評価した。試験の全期間は、１４日間のスクリーニング期間は含まない１４日間であり、これに先立って初回来診と試験薬の投与が行なわれた。１２０ｋＥＤＬＡについて最大２．５％までの漸増濃度で評価が行われた。
【０５０１】
１５名の健常な男性および女性のボランティアが参加した。被験者は、妊娠および尿中薬物検診並びに生命徴候および感覚の鋭敏さ（ピン刺し検査、熱検査、および触覚検査）の基線評価について、注射前の夕方に施設に報告した。ＥＤＬＡ注射が翌朝に投与された。被験者は、注射後の最初の２４時間施設に留まり、感覚遮断の発現時間およびその程度並びに有害事象について、特定の間隔をおいて評価された。退院時に被験者は、施設に、注射後の６日間毎日（ほぼ２４時間毎に）、そして再度、最終の経過観察評価のために１４日後（２週間後）に戻るように指示された。ピン刺し検査、熱検査、および触覚検査を使用した感覚遮断検査が来診時に毎回行われ、注射部位の反応、残留効果または他の副作用を決定するために被験者を評価した。
【０５０２】
デキサメタゾン含有または不含の、ブピバカインを含むマイクロスフェア調製物である、すなわち、それぞれ１２０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％および１２０Ｋ  ＩＤＬＡ１．２５％、およびマイクロスフェア粉末（プラセボ）を検査した。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％、１２０Ｋ  ＩＤＬＡ１．２５％、およびマイクロスフェア粉末（プラセボ）の製剤が、皮下注射液（６ｍＬ）として各腕の掌側に投与された。各注射部位が、治験担当医師が毎日３日間、その後の８週間は７日間毎に検査し、注射６ヵ月後に再度検査された。遅くに膨潤または硬化が出現した注射部位が、輪郭を描いた硬化領域の腕の写真と共に、硬化領域を測定することにより、周期的に評価された。治験担当医師および出資者が病変について生検に適していると考えた場合、生検が実施された。膨潤または硬化は軽度で疼痛を伴わない傾向があり、思いがけない出来事が起こることなく寛解した。
【０５０３】
機械的刺激（ピン刺し）および触覚刺激（綿ボール）の評価において、基線およびその後の注射後の時点：１５、３０、４５および６０分後、１．５、２、２．５、３、６および１２時間後、並びに１、２、３、４、５、６、７、および１４日間後に評価が行われた。温熱刺激評価、温検出閾値および熱疼痛検出閾値（それぞれＷＤＴおよびＨＰＤＴ）が、基線および注射の１、２、３、６および１２時間後、注射の１、２、３、４、５、６、７、および１４日後に行われた。縫合が注射３時間後に行われ、感覚ブロック深度の他の目安として使用された。
【０５０４】
感覚ブロック度の評価において、ピン刺しに対する知覚変化により評価が行われた。被験者の目を横に向けて、評価者は５回、各注射領域にピンを刺した。評価者は、被験者に「ピン刺しを感じましたか」と質問した。被験者がピン刺しを感じたと答えれば、ピン刺しは、痛烈であったか、それとも接触感または圧力感のようなものであったかを尋ねた。
【０５０５】
感覚ブロックに関するピン刺し検査に対する応答は、以下のように分類された：
麻酔  ０＝被験者はピン刺しを全く感じなかった。
鎮痛  １＝被験者はピン刺しを感じたが、穿刺は接触または圧力として感知された。
ブロックなし  ２＝被験者は痛烈なピン刺しを感じた。
【０５０６】
鎮痛／麻酔
１２０Ｋ  ＥＤＬＡの注射２０回中１０回（５０％）で鎮痛または麻酔が得られた。鎮痛／麻酔の発生率は濃度により変動した。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％の注射５回中４回（８０％）、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％の注射５回中３回（６０％）、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．３１２％の注射５回中２回（４０％）、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％の注射５回中１回（２０％）で鎮痛が得られた。０．２５％および０．５％ＡＢを投与された全被験者（１００％）が、鎮痛／麻酔を報告した。
【０５０７】
鎮痛／麻酔の持続時間は、鎮痛／麻酔の発現時間から痛烈な感覚に戻った時間までの時間として定義された。鎮痛／麻酔の発現時間および持続時間は共に変動的であった。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．３１２％注射後の鎮痛／麻酔の平均発現時間は、３．１時間後であり（０．３〜６時間後の範囲）；鎮痛／麻酔の平均持続時間は０時間である（すなわち、開始直後の評価時に、鎮痛／麻酔が全くなかった）。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％の注射では、鎮痛／麻酔の平均発現時間は１．２時間後であった（０．３〜３時間後の範囲）。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％のレシピエントが、最長の鎮痛／麻酔平均持続時間（５６．３時間）を示したが、持続時間の幅も最も広かった（０．０〜１６７．８時間）。１回の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％注射後に鎮痛／麻酔が生じ、注射０．５時間後に開始され、０．５時間持続した。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％の注射後の平均発現時間は、２４．７時間後（０．３〜７２．０の範囲）であり、平均持続時間は１４．９時間（０．０〜４８．０の範囲）であった。
【０５０８】
０．２５％および０．５％ＡＢの両方の注射後の鎮痛／麻酔の平均発現時間は０．３時間後（０．３〜０．５時間の範囲）であった。０．２５％ＡＢの注射による鎮痛／麻酔の平均持続時間は１６．３時間（１．５〜４７．８の範囲）であり、０．５％ＡＢの注射による鎮痛／麻酔の平均持続時間は３８．８時間（２．８〜１４３．８の範囲）であった。鎮痛／麻酔の発生率、発現時間および持続時間に関する結果を表Ｂ１に要約する。
【表３０】
2004521111.tif 000041
【０５０９】
１２０Ｋ  ＥＤＬＡのどの注射によっても、上で定義したような麻酔が得られなかった（被験者はピン刺しを全く感じなかった）。０．２５％ＡＢの注射の５回中３回（６０％）および０．５％ＡＢの注射５回中４回（８０％）により麻酔が得られた。０．２５％ＡＢ注射の平均麻酔発現時間は０．７時間後（０．３〜１．０時間の範囲）であり、０．５％ＡＢ注射では平均発現時間は０．９時間後（０．３〜１．５の範囲）であった。
【０５１０】
温熱刺激
温検出閾値および熱疼痛検出閾値の判定を、実施例Ａに記載したようなコンピューター管理した半導体サーモードを使用して行なった。検出閾値は、３２℃という基線温度から１℃温度上昇／秒で、最大５２℃まで判定した。被験者は、温感が検出されたら（温検出閾値）、そして再度、疼痛感が知覚されたら（熱疼痛検出閾値）、押しボタンを作動させるように指示された。これらの値を記録し、サーモードを基線温度まで戻した。５２℃のカットオフ限界に達し、被験者が疼痛を知らせなかった場合、サーモードは自動的に基線に戻った。５２℃まで温感または疼痛を知覚しなかった被験者は、５３℃とランク付けされた。
【０５１１】
温検出閾値は温感が知覚された最低温度と定義され、熱疼痛検出閾値は痛いと知覚される最低温度と定義された。「疼痛」の解釈は被験者にまかせ、試験中、同じ解釈を適用するように指示された。各閾値は、各刺激間に１０秒間間隔をとって行なった３回の判定の中央値として計算した。時点別の、温検出閾値および熱疼痛検出閾値の平均値は、各評価時点における平均検出温度と定義された。温熱疼痛ブロックは、５３℃を熱疼痛検出閾値として定義された。
【０５１２】
温熱疼痛ブロック
１２０Ｋ  ＥＤＬＡの２０回中１９回（９５％）の注射により温熱疼痛ブロックが得られ、ＡＢの１０回中９回（９０％）の注射により温熱疼痛ブロック得られた。温熱疼痛ブロックの発現時間および持続時間を表Ｂ２に要約する。温熱疼痛ブロックの持続時間は、温熱疼痛ブロックの発現時間と熱刺激による疼痛感が戻った時間の間の時間であった（熱疼痛検出閾値≦５２℃）。発現は、ＡＢ（平均発現時間は、０．２５％では１．３時間であり、０．５％では０．６時間であった）および１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％（平均発現時間、１．６時間）では急速に起こった。他の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理の平均発現時間はより変動が大きく、３〜７日間後という発現が遅い場合があったために、はるかに遅い。熱疼痛ブロックの平均持続時間も変動し、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％の８８．８時間から１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％の２３３．６時間の範囲に及んだ。０．２５％ＡＢのブロックの平均持続時間は１６１．３時間であり、０．５％ＡＢでは１３３．８時間であった。
【表３１】
2004521111.tif 000042
【０５１３】
温熱疼痛閾値変化の発生率、発現時間および持続時間を表Ｂ３に要約する。温熱疼痛閾値変化は５３℃未満であり、初期の数値とは３℃以上異なる熱疼痛検出閾値スコアとして定義された。１２０Ｋ  ＥＤＬＡの注射２０回中１６回（８０％）で温熱疼痛閾値が変化した。ＡＢ注射の全１０回（１００％）で疼痛閾値が変化した。
【０５１４】
疼痛閾値変化の平均発現時間は、大半の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理（１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．３１２％、０．６２５％、および１．２５％で、それぞれ、２．０、５．４および５．０時間後）よりもＡＢ処理（０．２５％ＡＢで１７．２時間後および０．５％ＡＢで３１．８時間後）の方が長かった。しかし、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％の発現時間は、この処理による疼痛閾値発現時間の変化が１つにおいて遅いため、１１８時間後であった。
【０５１５】
温熱疼痛変化検出の持続時間は、温熱疼痛ブロック発現時間と熱疼痛検出閾値が基線レベルに戻った時間までの間の時間であった。疼痛閾値変化の平均持続時間は０．２５％ＡＢで１６２．８時間であり、０．５％ＡＢでは２０５．８時間であった。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理では、平均持続時間の範囲は１０８時間（１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％）〜２６８．２時間（０．６２５％）であった。
【表３２】
2004521111.tif 000043
【０５１６】
熱ブロック
被験者は、温検出閾値が５３℃に達した場合には、熱ブロックを有すると考えられた。１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された２０名中３名（１５％）の被験者は、熱ブロックを経験した。ＡＢを投与された１０名中６名（６０％）の被験者は、表Ｂ４に示したように、熱ブロックを示した。２つのＡＢ処理群における熱ブロックの発現は比較的迅速であり：０．２５％ＡＢでは１．０時間後で、０．５％ＡＢでは１．５時間後であった。１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された被験者では、熱ブロックの平均発現はより遅く：１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％では１２時間後であり、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％では１８時間後であった。熱ブロックの持続時間はＡＢ処理群で類似していたが（０．２５％ＡＢでは８時間、０．５％ＡＢでは６．５時間）、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群では大きく異なっていた（１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％では１０８時間、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％群では持続せず）。
【表３３】
2004521111.tif 000044
【０５１７】
触覚知覚ブロック
触覚刺激（綿ボール）の評価において、接触に対する感受性を、綿ボールを注射領域の皮膚に軽くブラッシングした時の被験者の「接触」知覚能により評価した。評価者が綿ボールで該領域を検査している間、被験者は横を向いていた。被験者は、「腕に何かが触れていると感じるかどうか教えてください」と頼まれた。被験者は「はい」または「いいえ」と答えた。
【０５１８】
表Ｂ５に示したように、２０回中僅か２回（１０％）の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理で触覚がブロックされたが、ＡＢ処理では１０回中７回（７０％）で触覚知覚がブロックされた。ＡＢ注射における触覚知覚ブロックの平均発現時間は、温熱疼痛ブロックまたは熱ブロックよりも速かった：０．２５％ＡＢでは０．４時間後、０．５％ＡＢでは０．３時間後。１２０Ｋ  ＥＤＬＡで注射した後、触覚知覚ブロックの平均発現時間は短かった：１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％および１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％は両方共に２．５時間後で、これは触覚知覚ブロックを経験した唯一の処理群であった。
【０５１９】
触覚ブロックの平均持続時間は０．２５％ＡＢでは２．２時間であり、０．５％ＡＢでは７．８時間であった。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％による処理から生じた触覚ブロックは全く持続せず、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％による処理では触覚ブロックの持続時間は３．５時間となった。
【表３４】
2004521111.tif 000045
【０５２０】
総合固定時の疼痛
縫合固定時の疼痛は、感覚ブロックの深度を評価する他の方法として使用された。４−０絹縫合糸を十分な厚さで固定し、注射領域のいくらかの皮下組織を取り込んだ。被験者は、０＝「疼痛なし」、１０＝「想像できる最悪の疼痛」である１１ポイントのバーバル・ランク尺度を使用して、縫合糸挿入時の疼痛をランク付けした。１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された全被験者が、表Ｂ６に示したように、縫合固定時に少なくともいくらかの疼痛を報告した。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％を投与された被験者が最も高く報告し（平均値６．６）、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を投与された被験者は最も低く報告した（平均値３．２）。ＡＢ（０．２５％または０．５％のいずれか）を投与された被験者は誰も、縫合配置時に疼痛を報告しなかった。
【表３５】
2004521111.tif 000046
【０５２１】
注射時の疼痛
注射時の疼痛の評価において、注射毎に、被験者は注射の疼痛（針の挿入によるものではない）を評価するように依頼された。注射時の疼痛は、０＝疼痛なし、１０＝想像できる最悪の疼痛を示す１１ポイントのバーバル・ランク尺度を使用してランク付けした。スコア平均値を表Ｂ７に要約する。注射時の疼痛は１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％処理群で最も高く（平均値５．２）ランク付けされ、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理群で最も低く（平均値、２．６）ランク付けされた。
【表３６】
2004521111.tif 000047
【０５２２】
効力の要約
感覚遮断データを表Ｂ８に要約する。１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された被験者間の鎮痛／麻酔の発生率は濃度依存的ではなかった。全体的に、１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された被験者の５０％が鎮痛を経験し、麻酔を報告した者はいなかった。ＡＢを投与された全被験者が鎮痛を報告し、７０％が麻酔を経験した。鎮痛／麻酔の平均持続時間は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理群では０〜５６時間であり、ＡＢ処理群では１６〜３９時間であった。
【０５２３】
温熱疼痛ブロックは、１２０Ｋ  ＥＤＬＡレシピエントの９５％で生じたが、ＡＢを投与された被験者では９０％であった。温熱疼痛ブロックの平均発現時間の範囲は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは注射後１．６時間〜５０時間であり、ＡＢでは０．６時間〜１．３時間であった。温熱疼痛ブロックの平均持続時間の範囲は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは８９〜２３４時間であり、ＡＢでは１３４〜１６１時間であった。
【０５２４】
１２０Ｋ  ＥＤＬＡでの処理は、被験者の８０％で温熱疼痛検出に変化を生じ；ＡＢ処理により、全被験者の温熱疼痛検出が変化を生じた。温熱疼痛検出変化の平均発現時間は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ０．３１２％、０．６２５％および１．２５％では注射後６時間未満であり、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％では１１８時間後であった。温熱疼痛検出変化の平均発現時間の範囲は、ＡＢでは注射後１７〜３２時間後であった。温熱疼痛検出変化の持続時間の範囲は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは１０８〜２６８時間であり、ＡＢでは１６３〜２０６時間であった。
【０５２５】
熱ブロックは１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された被験者の１５％に生じたが、ＡＢレシピエントでは６０％に生じた。熱ブロックの平均発現時間は、ＡＢを投与された被験者においてほぼ１０倍短かった。熱ブロック持続時間の範囲は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは０〜１０８時間であり、ＡＢでは６．５〜８時間であった。
【０５２６】
１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理中僅か１０％でしか触覚がブロックされなかったが、一方、ＡＢ処理の７０％で触覚がブロックされた。触覚ブロックの平均発現時間は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ被験者では注射２．５時間後であり、ＡＢ被験者では０．５時間後未満であった。触覚ブロックの持続時間の範囲は１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは０〜３．５時間であり、ＡＢでは２〜８時間であった。
【０５２７】
１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された全被験者が縫合固定時に疼痛を報告したが、ＡＢを投与された被験者は誰も縫合固定時に疼痛を経験しなかった。
【表３７】
2004521111.tif 000048
【０５２８】
結論
１２０Ｋ  ＥＤＬＡの皮下浸潤後の感覚遮断は、発現時間、持続時間および１２０Ｋ  ＥＤＬＡ濃度により変動した。１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された被験者の半分は鎮痛を報告したが、麻酔を報告した者はいなかった。ＡＢの皮下浸潤を投与された全被験者が鎮痛を経験し、７０％が麻酔を経験した。１２０Ｋ  ＥＤＬＡまたはＡＢにさらされた大半の被験者が、温熱疼痛ブロックおよび温熱疼痛検出変化を経験した。１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された被験者は、ＡＢを投与された被験者よりも熱ブロックおよび触覚ブロックの発生率がはるかに低かった。
【０５２９】
大半の有害事象は部位特異的であり、この製剤では予想されていた。大半は軽度で、介入なく寛解した。どの有害事象も重度または重篤ではなかった。全身的有害事象が相対的になかったことから、血漿中ブピバカイン最小濃度を特徴とする安全性プロファイルが示唆された。
【０５３０】
実施例Ｃ
肋間神経遮断剤として投与したＥＤＬＡおよびＩＤＬＡの感覚遮断および薬物動態
実施例２に従って調製された局所麻酔製剤（ＥＤＬＡ）が肋間神経Ｔ９、Ｔ１０、およびＴ１１に投与された。試験の第１部において、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡを漸増量で使用して、両側肋間神経遮断剤がヒト被験者に投与された。被験者は、一方に１２０Ｋまたは４０Ｋ  ＥＤＬＡを、他方にブピバカイン水０．２５％を投与され、これにより、検査製品の有効量を決定する上での被験者自体の対照として作用する。第２部では、第１部で４日間のブロック持続時間を示した１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＥＤＬＡの２用量を、等用量の１２０Ｋおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡと比較した（実施例１に従って調製した、デキサメタゾンを含まないマイクロスフェア中にブピバカインを取り込んだ、中程度の持続時間の局所麻酔薬）。４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡを使用した肋間神経遮断剤を片側のみに（左側）投与し、等量の４０Ｋ  ＩＤＬＡまたは１２０Ｋ  ＩＤＬＡを比較のため他の被験者に投与した。第３部では、５．０％の４０Ｋ  ＥＤＬＡを一方の側（左側）に投与した。各処理群における血漿中ブピバカインおよびデキサメタゾン濃度を決定した。
【０５３１】
どちら側に試験薬か活性比較対照薬（０．２５％ブピバカイン水）を投与するかに関して、全被験者が無作為に割り当てられた。肋間神経Ｔ９、Ｔ１０およびＴ１１の両側分節ブロックを、参照して本明細書に組み込まれるコパック・ディー・ジェイおよびトンプソン・ジー・イー、Neural Blockade、第３版、クーザン・エム・ジェイおよびブリデンバウフ・ピー・オー編、ニューヨーク、ＮＹ：リッピンコット・レーベン・パブリッシャーズ、１９９８による、「胸部および腹部の、腹腔および下腹神経叢、肋間、胸膜、および抹消神経の遮断」に記載のように、ヴァージニア・メイソン・クリニックで使用される標準的な慣行に従って実施した。各ブロック部位における皮膚への浸潤は、エピネフリンを含まないリドカイン０．５〜１％を使用して、該部位上に皮膚膨疹を作ることにより行なった。このように使用したリドカインの総量は、４０ｍｇ（４〜８ｍＬ）を超えなかった。遮断は、腹臥位の被験者の肋骨角に行なった。全てのＥＤＬＡまたはＩＤＬＡ製剤が、１神経あたり２ｍＬの容量で投与された（片側あたり６ｍＬ）。
表Ｃ１およびＣ２に、比較した試験処理を列挙する。
【表３８】
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【表３９】
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【０５３２】
１００ｍｇのブピバカインを負荷したマイクロスフェア（約７２重量％のブピバカインおよび０．０４％重量％のデキサメタゾン）を含むＥＤＬＡ（１２０Ｋおよび４０Ｋ）が１０ｍｌバイアルで供給された。１００ｍｇのブピバカイン負荷マイクロスフェア（約７２重量％のブピバカイン）を含むＩＤＬＡ（１２０Ｋおよび４０Ｋ）が１０ｍＬバイアルで供給された。
【０５３３】
効力検査
全被験者において、基線ピン刺し検査、体感試験検査（温度知覚ブロック）、および知覚麻痺レベル検査（これらは両側に行なった）を使用して、注射０分後、１５分後、１、２、３、６、１２、２４、４８、７２、および９６時間後およびその後ブロックが寛解するまで毎日（約２４時間毎）、感覚ブロックが評価された。全３部の試験の被験者から血液サンプルを、血漿中ブピバカインおよびデキサメタゾンレベルについて判定するために同時に採取した。ピン刺しに対する応答についての鎮痛／麻酔の発現時間および持続時間（初期）、麻酔発生率、温度知覚ブロックの発現時間および持続時間、ブロック不成功割合、知覚麻痺度、時間に対する血漿中薬物濃度、薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ）および血漿中薬物濃度に関連した麻酔度／鎮痛度が判定された。安全性の変数には、注射時の疼痛、注射部位での局所反応、他の感覚／反応の存在（痒み、刺痛、灼熱感、疼痛、知覚過敏）、有害事象の発生率および重度、生命徴候の基線からの変化、および、臨床検査値（血液検査、臨床化学検査、尿検査を含む）の基線からの変化が含まれる。
【０５３４】
ピン刺し検査を以下のように実施した：治験担当医師は、肋間神経により神経支配される領域の、対応する腹部の四分の一区の鎖骨中央線にピンを刺すことにより、感覚ブロック度を評価した。歯科用針（または類似のタイプの針）の尖っていない末端を使用して、前記の腹部の四分の一区上の皮膚を軽く叩くことにより評価がなされた。感覚ブロックの密度は以下の基準を使用して分類した：
０＝被験者は、ピン刺しを全く感じなかった。
１＝被験者は、２回または３回（３回中）のピン刺しを、接触または圧力と感じた。
２＝被験者は、２回または３回（３回中）のピン刺しを、痛烈と感じた。
【０５３５】
２回のピン刺ししか感じられず、１回は接触または圧力と感じられ、もう１回は痛烈と感じられた場合、あるいは１回のピン刺ししか感じられなかった場合、レベル「１」（接触／圧力）を割り当てた。
【０５３６】
鎮痛および／または麻酔の発現時間、終了時間および持続時間の点についても、効力が評価された。鎮痛発現時間は、ピン刺し検査により特定の領域で鎮痛（接触／圧力）または麻酔（ピン刺しが全く感じられない）が示される時間と定義した。一旦、感覚ブロックの発現時間が決定されると、ブロックを示す領域（群）に外科用ペンで印を付けた。ペンで輪郭を描いた領域は、ピン刺し検査領域と称した。検査を一貫性をもって行なうために、その後の全てのピン刺し検査はこれらの部位（群）内に含まれた。感覚ブロック発現時間のためのピン刺し検査は、投与開始前（基線）および注射約３０分後、１、２、３、６、および１２時間後に、治験担当医師が行なった。
【０５３７】
鎮痛／麻酔の持続時間は、鎮痛／麻酔発現時間とピン刺しに応答して痛烈な感覚が戻った時間の間の時間として定義された。ブロックの終了時点は、鎮痛／麻酔が報告された最後の評価時間と鎮痛／麻酔がもはやなくなった次の評価時間との中点として見積もられた。鎮痛が断続的に生じる場合には、全持続時間は、これらの期間の合計であった。被験者は、感覚遮断が終了したと判定されるまで、治験担当医師によるピン刺し検査のために、注射後約２４時間毎に試験施設に戻った。被験者は、１日に少なくとも１回、治験担当医師の評価後約１２時間毎に、自宅でピン刺し法を実施し、感覚ブロックの密度を自己評価し、日記に結果を記録するやり方について指示された。自己評価は、終了に関係なく計１４日間続けた。温度知覚ブロック（体感検査）を、アルコール綿棒で処理領域に触れることにより評価した。被験者は、温度変化が感じられれば「はい」と答え、変化が知覚されなければ「いいえ」と答えるように指示された。温度知覚ブロックの発現時点は、被験者が温度変化を感じなくなった最初の時間と定義された。終了は体感検査で基線値に戻ることと定義された。
【０５３８】
知覚麻痺度は、各時点における知覚麻痺ランク分布として測定され、０＝全く無感覚ではない、１０＝完全に無感覚である１１ポイントの数字によるランク付け尺度に基づいた。被験者は、腹部の感覚遮断領域への接触後に、知覚麻痺度をランク付けするように依頼された。
【０５３９】
全ての検査様式を使用した効力評価が、基線（時間０）、注射の約３０分後、１、２、３、６および１２時間後、および遮断が終了するまで２４時間毎に１回、治験担当医師により行なわれ、ブロックの終了に関係なく、治験担当医師の評価の約１２時間後、２４時間毎に１回（＋／−９０分）、１４日間、被験者により行なわれた。血漿中ブピバカインおよびデキサメタゾン濃度、並びに、標準的な薬物動態目安（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ）の判定のために、０時間（投与前）、注射の１５分後、１、２、３、６、１２、２４、４８、７２および９６時間後、および遮断が終了するまで２４時間毎に、試験の第１部、第２部、第３部で血液を採取した。
【０５４０】
結果：
ピン刺しに対する応答により評価される鎮痛および／麻酔を、ＥＤＬＡ製剤もしくはＩＤＬＡ製剤またはブピバカイン水の投与後の時間の関数として表Ｃ３および図Ｃ１〜Ｃ５に示す。
【表４０】
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【０５４１】
表Ｃ３および図Ｃ１〜Ｃ５に示した結果から分かるように、接触または圧力としてのピン刺し感覚あるいはピン刺し無感覚が、ＥＤＬＡ製剤またはＩＤＬＡ製剤の投与後６時間以内に達成され、場合によっては１〜３時間以内に達成された。通常感覚に戻るまでの時間は、１〜４日間まで変動し、製剤によっては少なくとも１０日間かかった。最大効果までの時間も同じように変動し、最大効果は６時間から２日間の間で達成され、ある製剤の投与後では９日間かかった。これに対し、０．２５％ブピバカイン水による鎮痛／麻酔は０．５から１時間以内で達成されたが、投与後１２時間までに完全に消失した。
【０５４２】
鎮痛発現時間は、ピン刺し検査で、特定領域での鎮痛（接触／圧力）または麻酔（ピン刺しを全く感じない）が示された時間として定義された。鎮痛／麻酔の持続時間は、鎮痛／麻酔の発現時間とピン刺しに応答して痛烈な感覚が戻った時間の間の時間として定義された。ブロック終了は、鎮痛／麻酔が報告された最後の評価時間と鎮痛／麻酔がもはやなくなった次の評価時間との間の中点として見積もられた。
【０５４３】
表Ｃ４に報告し、図Ｃ１、Ｃ２およびＣ５にグラフで示したように、（上で定義した）ブロック発現は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの全用量で被験者の８９％において３〜６時間以内に起こり、これに対し、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群では被験者の２２％に起こった。４０Ｋ  ＥＤＬＡによるブロックでは、ブロック発現が１〜３時間以内に８０％で観察された。ブピバカイン水０．２５％は鎮痛／麻酔の発現が最短であり、被験者の１００％において１時間以内に発現された。２．５％用量／濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡにおいて最も急速に発現され、被験者の１００％で、２時間以内に鎮痛／麻酔が発現されたと報告している（これに対して、０．３１２％＝０％、０．６２５％＝５０％、１．２５％＝５０％）。本試験で投与した最大用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡは、５．０％が他の４０Ｋ群と発現時間が類似しており、被験者の６６％において、１時間以内に鎮痛／麻酔が発現された。１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された被験者の中で、１．２５％用量が最も急速に発現され、被験者の６７％が３〜６時間以内に鎮痛／麻酔を報告した。
【０５４４】
第１部において、２．５％濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡが、第２部の等量の４０Ｋ  ＩＤＬＡと比較するために選択された。結果は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％が４０Ｋ  ＩＤＬＡ２．５％と比較して、僅かにブロック発現時間が早く、２時間以内に成功した感覚ブロックの６６％が起こり、これに対して、ＩＤＬＡでは５０％であることを示した。これらの結果から、４０Ｋ製剤（ＥＤＬＡおよびＩＤＬＡの両方）は、１２０Ｋ製剤よりも、鎮痛／麻酔の発現がより早く生じること、ＥＤＬＡはＩＤＬＡよりも僅かにより発現が急速であることが示唆される。表Ｃ４は、これらの結果を要約する。
【０５４５】
図Ｃ３は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％および４０Ｋ  ＩＤＬＡ２．５％の鎮痛全時間経過を示し、ブロック発現時間が４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％および４０Ｋ  ＩＤＬＡの両方で類似しているが、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が持続時間はより長かった（それぞれ、１日間対２日間）ことを示す。１２０Ｋ  ＩＤＬＡ１．２５％の鎮痛全時間経過は、ブロック発現時間および持続時間の両方において４０Ｋ製剤より長く、効果のピークは４８時間後であり、５日後までに通常の感覚に戻った（図Ｃ４参照）。図Ｃ５に示したような、４０Ｋ  ＥＤＬＡ５．０％の鎮痛全時間経過により、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＩＤＬＡ２．５％製剤と同等なブロック発現時間が示され、より低濃度の４０Ｋ製剤の局所麻酔薬による処理と比べて、ブロック持続時間は長いことが示される。
【表４１】
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【０５４６】
鎮痛／麻酔の持続時間は、鎮痛／麻酔の発現時間とピン刺し検査に対する痛烈な感覚が戻った（すなわち鎮痛／麻酔の消失）時間の間の時間として定義された。鎮痛の持続時間は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％の方が４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％に比べて長く（７５．０時間対４４．３時間）、両方の製剤がブピバカイン水（７〜１０時間）よりも持続時間が長かった。表Ｃ５は、結果を要約する。
【０５４７】
用量−反応相関は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ（１．２５％＝６４時間、２．５％＝７５時間）および４０Ｋ  ＥＤＬＡ（０．３１２％＝５時間、０．６２５％＝３９時間、１．２５％＝４３時間、２．５％＝４４時間）の両方で明白であった。０．３１２％の濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡは僅かな効力を示し、ブロック持続時間は、ＡＢよりも短かった（５時間対８時間）。４０Ｋ  ＥＤＬＡ（５．０％）の最大濃度は２．５％濃度と比べ、ブロック持続時間はほぼ２倍であった（それぞれ８６時間と４５時間）。１．２５％の１２０Ｋ  ＩＤＬＡ製剤は比較的長い鎮痛／麻酔持続時間を生じた（７２時間）。
【０５４８】
第１部で、２．５％濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡが、第２部の４０Ｋ  ＩＤＬＡと比較するために選択された。図Ｃ３が示すように、鎮痛／麻酔の持続時間は２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ（４５時間）の方が、２．５％４０Ｋ  ＩＤＬＡ（２０時間）に比べて長かった。これらのデータは、デキサメタゾンがブピバカインの作用持続時間を延長することを示す以前の所見を支持する。
【表４２】
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【０５４９】
鎮痛／麻酔の発生率
全ての４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量群において、被験者の６７％〜１００％で鎮痛が観察された。用量−応答効果は、鎮痛および麻酔を経験した被験者の比率から明白であった：鎮痛：０．３１２％＝被験者の６７％、０．６２５％＝８３％、１．２５％＝６７％、２．５％＝１００％；５．０％＝１００％、麻酔：０．３１２％＝被験者の３３％、０．６２５％＝６７％、１．２５％＝１００％、２．５％＝１００％、５．０％＝８３％。比較のために、ブピバカイン水で検査した被験者において、被験者の１００％で鎮痛が観察され、被験者の８３％に麻酔が観察された。対照的に、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群では被験者の０〜１００％が鎮痛を報告し；被験者の０〜６７％が麻酔を経験した。
【０５５０】
４０Ｋ２．５％の比較では、ＥＤＬＡは、ＩＤＬＡよりも鎮痛がより多く認められた（ＥＤＬＡ＝被験者の１００％；ＩＤＬＡ＝被験者の６７％）。５．０％濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡにより被験者の８３％に麻酔が生じ、被験者の１００％に鎮痛が生じた。結果を、表Ｃ６の処理群により要約する。
【表４３】
2004521111.tif 000056
【０５５１】
体感検査
体感検査（温度知覚）に対する応答により評価される鎮痛および麻酔を以下の表Ｃ７に、ＥＤＬＡ製剤もしくはＩＤＬＡ製剤またはブピバカイン水投与後の時間の関数として示す。
【表４４】
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【０５５２】
体感検査に対する応答により定義される温度知覚ブロックは、ＥＤＬＡ製剤またはＩＤＬＡ製剤投与後６時間以内に達成された。ある場合では、温度知覚ブロックが１〜３時間以内で達成された。通常感覚に戻るまでに、１〜４日間の間で変動した。最大効果までの時間も同じように変動し、最大効果はＥＤＬＡ製剤またはＩＤＬＡ製剤投与後２時間から２日間の間で達成された。
【０５５３】
温度知覚ブロックの発現時間は、被験者が温度変化を感じなくなった最初の時間と定義された。鎮痛／麻酔データと同様、温度知覚ブロック発現までの時間の結果により、大方、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群の被験者は、１２０Ｋ群よりも発現時間が短かったことが判明した。表Ｃ８で分かるように、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群の被験者（用量を通じて１１％）に比べてより多くの４０Ｋ群の被験者が３〜６時間以内に温度知覚遮断を経験した（用量を通じて８３％）。ブピバカイン水０．２５％において、温度知覚ブロックの発現が最も急速であり、被験者の８９％において１時間以内に発現された。
【０５５４】
鎮痛／麻酔発現と同様に、２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡが、発現までの時間の点で、最も有効な用量であり、被験者の１００％が２時間以内に温度知覚ブロックを示した（これに対して、０．３１２％＝０、０．０６２５％＝１７％、１．２５％＝３３％）。最大用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡ５．０％は、他の４０Ｋ群よりも僅かに発現時間が遅く、被験者の５０％が最初の６時間以内に温度知覚ブロックを示し、その他は次の６時間で温度知覚ブロックを示した。
【０５５５】
４０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤は、４０Ｋ  ＩＤＬＡよりも温度知覚ブロック開始がより急速であった（４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝１時間以内に３３％；ＩＤＬＡ＝１時間以内に１７％）。ＩＤＬＡ１２０Ｋ群の１名の被験者は、注射１２時間後まで、温度知覚遮断を示さなかった。これらのデータの結果は鎮痛／麻酔結果と類似しており、ＥＤＬＡをこれらの肋間神経に選択した用量で投与することにより、ＩＤＬＡより迅速に効果が発現されることが示唆される。
【表４５】
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【０５５６】
表Ｃ８から分かるように、温度知覚ブロックの持続時間は、用量を通じて、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群（温度知覚ブロックを経験した患者において全体で５３時間）の方が４０Ｋ  ＥＤＬＡ群（３１時間）に比べて長かった。この効果は、主に１２０Ｋ１．２５％群では事実であり、温度知覚ブロックの平均持続時間は７０時間であった。これは他のどの群よりも長かった。鎮痛／麻酔結果と同様に、ブピバカイン水は平均作用持続時間が比較的短かった（約９時間）。
【０５５７】
４０Ｋ  ＥＤＬＡ群内で、用量−効果相関が観察され、最低用量では温度知覚ブロック持続時間は最短であり、最高用量では持続時間は最長であった（０．３１２％＝３時間、０．６２５％＝２７時間、１．２５％＝２５時間、２．５％＝４０時間）。相関は１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群ではあまり明瞭ではなかった（０．６２５％＝ブロックなし、１．２５％＝７０時間、２．５％＝３６時間）。これらの結果により、ＥＤＬＡは、ブピバカイン水よりも長時間効果を有することを示している。
【０５５８】
図Ｃ６および表Ｃ８が示すように、温度知覚ブロックの持続時間は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％群（３２時間）の方が４０Ｋ  ＩＤＬＡ２．５％群（１３．５時間）よりも長く、デキサメタゾンをＥＤＬＡ製剤に添加すると、作用持続時間が延長するという概念が支持される。４０Ｋ  ＥＤＬＡ最大用量５．０％では、他のあらゆる４０Ｋ  ＥＤＬＡ群（６０時間）で見られるよりも、温度知覚ブロック平均持続時間が長いが、試験第１部の１２０Ｋ群（１．２５％＝７０時間）で見られる最長持続時間ほどではない。
【０５５９】
知覚麻痺度
０＝無感覚ではない、１０＝完全に無感覚という０〜１０の尺度で知覚麻痺度として評価した鎮痛および麻酔を、以下の表Ｃ９および図Ｃ７〜Ｃ１０に、ＥＤＬＡ製剤もしくはＩＤＬＡ製剤またはブピバカイン水投与後の時間の関数として示す。
【表４６】
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【０５６０】
知覚麻痺尺度０〜１０で定義される知覚麻痺度は、ＥＤＬＡ製剤またはＩＤＬＡ製剤投与後６時間以内に達成された。ある場合では、知覚麻痺が１〜３時間以内に達成された。通常の感覚に戻るまでの時間は１〜４日間で変動した。
【０５６１】
図Ｃ７、Ｃ８およびＣ１０は、４０Ｋおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡについての、時間に対する知覚麻痺度の結果を示す。選択した用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡ（２．５％）の平均知覚麻痺スコアは、選択した用量の１２０Ｋ  ＥＤＬＡのスコアよりも（１．２５％、注射１２時間後にピーク知覚麻痺スコア４．７）早く（注射後３時間）、高い（平均知覚麻痺スコア１０）ピークを示した。４０Ｋ  ＥＤＬＡ群内では、選択した２．５％の用量を除いた全ての用量群が注射１２時間後にピークに達する知覚麻痺スコアを示した。用量−応答相関を、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群のピークスコアの点から観察した（０．３１２％＝２．７、０．６２５％＝７．３、１．２５％＝１０、２．５％＝１０）。
【０５６２】
用量−応答相関は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ用量群ではあまり明瞭ではなかった（０．６２５％＝ブロックなし、１．２５％＝４．７、２．５％＝１．７）。４０Ｋ製剤と同様に、ピーク知覚麻痺までの時間は注射１２時間後において一貫していた。最も早いピークの知覚麻痺スコアは活性対照群、すなわち０．２５％ブピバカイン水で見られた（注射２時間後にピーク知覚麻痺スコア９．２）。４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％用量群（注射３時間後に完全に無感覚）は、早く高いピークを示し、この薬物の大半の用途に理想的である。５％の４０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤のピーク知覚麻痺スコアは８．７であり、発現は６時間後であった（図Ｃ１０参照）。
【０５６３】
ＩＤＬＡ製剤に関して、１２０Ｋ  ＩＤＬＡ１．２５％を投与された被験者１名について、ピークの知覚麻痺スコア１０が２日後に報告された。４０Ｋ  ＩＤＬＡ２．５％製剤は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％に比べて（注射１２時間後にピーク知覚麻痺スコア７．８）、ピークまでの時間が短く（６時間）、ピーク知覚麻痺スコアが小さかった（６．２）（図Ｃ９）。試験のこの部におけるＥＤＬＡ群の１２時間という発現時間は、試験第１部のこの用量群で見られる早いピーク（３時間）とは対照的である。これらのデータは、４０Ｋ  ＩＤＬＡと比べて４０Ｋ  ＥＤＬＡの方がピーク知覚麻痺が高い（しかし遅い）ことを示唆する。
【０５６４】
薬物動態結果
結果を、表Ｃ１０に、時間に対する、処理別に要約し、図Ｃ１１〜Ｃ１５にグラフで提示する。この試験で有効な鎮痛／麻酔を生じた、ＥＤＬＡ、ＩＤＬＡおよびＡＢの全ての血漿中ブピバカインレベルは、ムーア・デー・シー、マーサー・エル・イー、ブリデンバウフ・ピー・オー、「Arterial and venous plasma levels of bupivacaine following peripheral nerve block」、Anesth Analg．１９７６、５５巻、７６３−６８頁（参照して本明細書に組み込まれる）によれば、全身毒性反応が生じると考えられているレベル（すなわち４０００ｎｇ／ｍＬ）よりもかなり低かった。
【０５６５】
図Ｃ１１、Ｃ１２およびＣ１５が示すように、４０Ｋ  ＥＤＬＡのブピバカイン濃度は、特に３つの最も高い４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量群（１．２５％、２．５％、５．０％）において、１２０Ｋ  ＥＤＬＡで見られる濃度より高い傾向があった。１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの両方において、早い血漿中濃度のピーク（注射約１５分後）、これは１２０Ｋ用量群で見られるものと類似していたが、並びに注射約６〜１２時間後に起こる第二ピークが示された。第二ピークは１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは観察されなかった。この第二ピークの正確な理由は不明であるが、初めの早いピークは本試験で対照として投与したブピバカイン水の放出に起因し、後のピークはＥＤＬＡマイクロスフェアからのブピバカインの持続放出に起因することが示唆される。デキサメタゾンレベルの第二ピークも、同時に１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは観察された。
【０５６６】
第２部では、２．５％ＥＤＬＡ４０Ｋ製剤と２．５％ＩＤＬＡ４０Ｋ製剤の比較により、図Ｃ１３に示したように、血漿中ブピバカイン濃度（約５０ｎｇ／ｍＬ）の小さな初めの早いピークのみが示された。１．２５％の高分子量製剤である１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＩＤＬＡでは、約４８時間後にそれぞれ、約１０ｎｇ／ｍＬおよび４０ｎｇ／ｍＬの遅いピークのみが示された（図Ｃ１４）。５．０％４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量群（図Ｃ１５）は、早い濃度ピークを示されなかったが、むしろ、遅いピーク（ピーク時間＝２４時間）を示した。これらの観察は、第１部の試験で見られた初めの早いピークが主に、対照処理として投与されたブピバカイン水の放出に起因するというさらなる証拠である。
【０５６７】
５．０％を除く全ての４０Ｋ群において、血漿中ブピバカイン濃度は、注射７２時間後までに（５．０％群では９６時間後までに）、基線（検出不可能）レベルに戻った。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群では、血漿中ブピバカイン濃度は、第１部の１．２５％および２．５％の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群のみで見られるいくらかの残留低レベル（８．７〜１３．０ｎｇ／ｍＬ）を除いて、実質的に注射９６時間後までに基線（注射前）の検出不可能レベルに戻った。これらのデータは、１．２５％および２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを介して投与されたブピバカインが最大用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡを除いた全てのものよりも、より長時間、体内に留まることを示唆する。
【０５６８】
全ての用量の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤において、血漿中平均デキサメタゾンレベルは測定した時点で検出不可能（ゼロ）であった。しかし、いくつかの４０Ｋ  ＥＤＬＡ群では、検出可能なデキサメタゾン濃度が認められた（データは示していない）。特に、３つの最も高い用量群（１．２５％、２．５％、および５．０％）において、血漿中デキサメタゾンが検出可能であった。これらのレベルは、注射の約６〜１２時間後にピークに達し（１．２５％ピークレベル＝４２．９ｎｇ／ｍＬ；２．５％＝９１．０ｎｇ／ｍＬおよび１０３．２ｎｇ／ｍＬ（それぞれ第１部および第２部）；５．０％＝１９６．８ｎｇ／ｍＬ）、図Ｃ１１に示した、１．２５％および２．５％４０Ｋ群に見られる血漿中ブピバカインレベルの第二ピーク、および４０Ｋ５．０％群に見られる遅いピークと相関しているようであった。どのＩＤＬＡ群にもデキサメタゾンは検出できなかった。
【０５６９】
ブピバカインおよびデキサメタゾン薬物動態パラメータ
表Ｃ１０で分かるように、ブピバカインのピーク濃度が生じる時間（ｔｍａｘ）は、第２部および第３部に比べて、第１部の１２０Ｋおよび４０Ｋ群の方がより短く；第１部ではブピバカイン水を併用投与することに因る可能性が最も高い。薬物の最大濃度（Ｃｍａｘ）は、１２０Ｋおよび４０Ｋ  ＥＤＬＡ群内および群間の両方で、用量間で類似しているが（それぞれ１３０．３ｎｇ／ｄｌおよび１６７．０ｎｇ／ｄＬ）、２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ（１６７ｎｇ／ｄｌ）および５．０％４０Ｋ  ＥＤＬＡ（２２７．８ｎｇ／ｄｌ）群で見られる濃度はより高く例外である。どの患者も検出可能なブピバカインレベルを示さなかったので、試験の第２部の１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群のＣｍａｘデータは報告されていなかった。なぜなら、；しかし、４０Ｋ製剤では、ＥＤＬＡ群に比べて、ＩＤＬＡ群の方が、より高いＣｍａｘが観察された。
【０５７０】
第１部の被験者では、ブピバカインの総ＡＵＣは、ＥＤＬＡおよびＡＢの両方の注射に由来するブピバカインを反映する。検査した４つの濃度のＥＤＬＡ  ４０Ｋでは、ブピバカイン平均ＡＵＣｔｓの範囲は、１０９３〜４０８７ｎｇ／ｍＬ−ｈｒであり；ＥＤＬＡ濃度とブピバカインＡＵＣの間には直接的な相関があった。第２部で２．５％ＥＤＬＡ４０Ｋを投与された（同時にＡＢを投与しない）被験者のブピバカイン平均ＡＵＣｔは、第１部の同濃度のＥＤＬＡ４０Ｋを投与された（同時にＡＢを投与する）被験者より低かった。第３部の被験者（５．０％ＥＤＬＡ５０Ｋ、ＡＢを投与せず）が、最も高い総ＡＵＣ（７９４３ｎｇ／ｍＬ−ｈｒ）を示した。第２部で２．５％ＩＤＬＡ４０Ｋを投与された被験者は、ＥＤＬＡを投与された被験者よりも高い平均ブピバカインＡＵＣｔｓを有し、おそらく平均Ｃｍａｘがより高いからと考えられる。ＥＤＬＡ１２０Ｋを投与された９名の被験者およびＩＤＬＡ１２０Ｋを投与された被験者のブピバカインＡＵＣｔｓも、表Ｃ１０に示す。
【表４７】
2004521111.tif 000064
【０５７１】
血漿中デキサメタゾンの薬物動態パラメータが試験第１部または第２部において報告された。第３部（４０Ｋ  ＥＤＬＡ５．０％）では、血漿中デキサメタゾンでは、平均ｔｍａｘは７時間であり、Ｃｍａｘは１９８ｎｇ／ｄｌであった。
【０５７２】
要約および結論
用量群間で、４０Ｋ  ＥＤＬＡは１２０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて、鎮痛／麻酔発現が早かったが、ブピバカイン水は両方のＥＤＬＡ群よりも発現が急速であった（２時間以内に１００％発現）。２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量が最も効力が高く（２時間以内に１００％開始）、次いで、１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡ用量であったが（３〜６時間以内に６７％）；４０Ｋ  ＥＤＬＡほど効果が高くなかった。ＥＤＬＡでは、ＩＤＬＡと比べて、発現がより急速であった（ＥＤＬＡ、２時間以内に６６％；ＩＤＬＡ、２時間以内に５０％）。
【０５７３】
試験第１部で選択された用量（１２０Ｋ  ＥＤＬＡ＝１．２５％、４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝２．５％）での鎮痛／麻酔の持続時間は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群（６８時間）の方が、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群（３５時間）よりも長かった。ブピバカイン水は、作用持続時間が比較的短かった（８〜９時間）。用量群の中で、用量−効果相関は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群（１．２５％＝６４時間、２．５％＝７５時間）および４０Ｋ  ＥＤＬＡ群（０．３１２％＝５時間、０．６２５％＝３９時間、１．２５％＝４３時間、２．５％＝４４時間）の両方で明白であった。ＥＤＬＡとＩＤＬＡの比較に関して、ＥＤＬＡはＩＤＬＡに比べて、鎮痛／麻酔効果の持続時間がより長かった（ＥＤＬＡ＝４５時間、ＩＤＬＡ＝２０時間）。これらのデータは、デキサメタゾンがＥＤＬＡの鎮痛／麻酔効果の持続時間を延長することを示唆する。
【０５７４】
全てのブピバカイン水による感覚ブロックは、鎮痛を伴わない麻酔のみを示した。４０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤によるブロックは、最も多くの鎮痛をもたらした（０．３１２％＝ブロックの６７％、０．６２５％＝ブロックの１７％；５．０％＝ブロックの１７％）。これらの所見は、全体的に、ＥＤＬＡはブピバカイン水に比べて鎮痛を伴うことが多いようであり、４０Ｋ用量製剤は、この点で１２０Ｋ製剤よりも効果が高いことを示唆する。ＥＤＬＡ対ＩＤＬＡの比較においては、ＩＤＬＡ（０％）被験者に比べて、ＥＤＬＡ被験者（５０％）の方が、より多くの鎮痛が見られた。
【０５７５】
温度知覚ブロックデータの発現時間は鎮痛／麻酔データに非常に似ていた。最も早い温度知覚ブロックの発現はブピバカイン水群において見られた（１時間以内に８９％）。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群に比べて（１１％）、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群（用量間）の方において、より多くの被験者が３〜６時間以内の発現時間を有していた。４０Ｋ  ＥＤＬＡ群内で、２．５％用量群が最も効果が高かった（２時間以内に１００％開始）。４０Ｋ  ＥＤＬＡは、ＩＤＬＡと比較して温度知覚ブロックの発現がより急速であった（１時間以内に３３％対１時間以内に１７％）。
【０５７６】
温度知覚ブロック持続時間は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群（用量間）の方が４０Ｋ  ＥＤＬＡ群に比べて長かった（それぞれ５６時間対２４時間）。ブピバカイン水は、最も持続時間が短かった（９時間）。ＥＤＬＡはまた、ＩＤＬＡよりも温度知覚ブロック持続時間が長く（それぞれ３２時間対１３．５時間）、デキサメタゾンがブピバカイン水の作用持続時間を延長するという概念を支持する。
【０５７７】
選択された用量（２．５％）で、４０Ｋ  ＥＤＬＡは、選択された用量の１２０Ｋ  ＥＤＬＡよりも、ピーク知覚麻痺スコアまでの時間が短く、より高いピークスコアを示した［（１．２５％）４０Ｋ＝注射３時間後にスコア１０；１２０Ｋ＝注射１２時間後にスコア４．７］。ピークスコアの用量−効果相関が４０Ｋ  ＥＤＬＡで観察されたが、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群では観察されなかった。最も早いピーク知覚麻痺スコアが、ブピバカイン水群で見られた（注射２時間後にスコア９．２）。ＥＤＬＡ群およびＩＤＬＡ群は、ピーク知覚麻痺スコアの発現に関して類似していた（ＥＤＬＡ＝１２時間後に７．８；ＩＤＬＡ＝６時間後に６．２）。
【０５７８】
４０Ｋ  ＥＤＬＡ群の３つの最も高い用量群の血漿中ブピバカイン濃度は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群で見られる濃度よりも高かった。１．２５％および２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量群はまた、注射の約６〜１２時間後に生じる、血漿中の予期せぬ第二のピークレベルを示し；この効果は他のどの群にも見られなかった。最も高い４０Ｋ  ＥＤＬＡ群以外の全ての群において、血漿中ブピバカインレベルは注射の７２時間後までに基線（０）に戻り、一方、ブピバカインは、注射の少なくとも９６時間後までは、１２０Ｋ  ＥＤＬＡで処理した被験者の血漿中に依然として検出可能であった。重要なことには、本試験で効果的な鎮痛／麻酔を生じたＥＤＬＡ、ＩＤＬＡおよびＡＢについての全ての血漿中ブピバカインレベルが、全身毒性反応が生じると考えられているレベル（すなわち４０００ｎｇ／ｍＬ）よりかなり下であった。
【０５７９】
血漿中デキサメタゾン濃度は、３つの最も高い４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量（１．２５％、２．５％、および５．０％）を除く全ての被験者において検出不可能であり、血漿中レベルは注射の約６〜１２時間後にピークに達した。これらのピークは、１．２５％および２．５％４０Ｋ群に見られる血漿中ブピバカインレベルの第二ピーク、および４０Ｋ５．０％群に見られる遅いピークと相関していると思われた。
【０５８０】
表在橈骨神経の例
実施例Ｄ
表在橈骨神経ブロックにおける、デキサメタゾンを含むおよび含まないＥＤＬＡ
二重盲検無作為２期交差比較試験により、デキサメタゾンを含む０．５％ブピバカイン水（ＡＢ−Ｄ）と比べた２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡの効力および安全性を評価し、各々、表在橈骨神経ブロック剤として投与した。
【０５８１】
マイクロスフェア濃度が２．５％となり、１ｍＬあたり１８．７５ｍｇのブピバカインおよび１０μｇのデキサメタゾンを供給するような、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ（２．５％）懸濁液を調製した。３ｍＬの１２０Ｋ  ＥＤＬＡ懸濁液を、１回の注射液として投与し、これにより５６．３ｍｇのブピバカインおよび３０μｇのデキサメタゾンを供給した。
【０５８２】
ブピバカイン水濃度が０．５％となるように、ＡＢ−Ｄ溶液を調製した。ＡＢ−Ｄ溶液には、５ｍｇのブピバカインおよび１０μｇのデキサメタゾンを含んでいた。３ｍＬのＡＢ−Ｄを１回の注射液として投与し、１５ｍｇのブピバカイン水および３０μｇのデキサメタゾンを供給した。
【０５８３】
処理を右手首または左手首に注射液として投与した。各被験者は、処理期間１の間に一方の手首に１回の試験薬を１回注射され、期間２に交差した後、被験者は逆の手首に第二の処理を投与された。注射部位は、親指を伸ばすと突出する、解剖学的「タバコ窩」に同定した。長母指伸筋腱および短母指伸筋腱に印を付け、第１中手骨の底部とは逆の長伸筋腱上で同定した。２１ゲージ針を、背側結節と同じくらい遠位の腱に沿って近位に向け、２ｍＬの２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡ懸濁液または０．５％ＡＢ−Ｄ溶液を皮下注射した。その後、針を引き抜き、タバコ窩を横切って正しい角度で、短母指腱を丁度越えた点に再度向ける。その後、さらに他の１ｍＬ溶液を注射した。
【０５８４】
効力測定としては、鎮痛／麻酔の発現時間および持続時間、温度知覚ブロックの発現時間および持続時間、鎮痛／麻酔の発生率および完全にブロックされる割合、並びに薬物動態的および薬力学的測定であった。安全性評価には注射時の疼痛が含まれた。
【０５８５】
鎮痛／麻酔ブロック検査および温度知覚ブロック検査を、基線感覚知覚を確立するために０時間目に、および注射後１時間まで、またはブロック発現まで５分毎に実施した。１時間後、鎮痛／麻酔ブロックおよび温度知覚ブロック検査は１２時間の間を１時間毎に、またはブロックが終了するまで継続した。その後、ブロックが終了しなかった場合、鎮痛／麻酔ブロック検査および温度知覚ブロック検査は、薬物を投与した日の起きている間は１時間毎に実施し、その後はブロックが終了するまで約４〜６時間毎に実施した。ブロックの終了は、手の全部分に通常の感覚が戻ること、および鎮痛／麻酔ブロックおよび温度知覚ブロックの基線値に戻ることと定義された。被験者は、注射の２４、４８、および７２時間後に経過観察の効力および安全性評価のため、および採血のために、その施設に戻った。
【０５８６】
鎮痛／麻酔の発現時間および持続時間（ピン刺し）
鎮痛／麻酔ブロックの評価において、図Ｄ１に示したように、手の甲の三角形領域にピンを刺した。歯科用針の尖っていない末端で皮膚を、痛烈な感覚を生じるに十分な圧力（非罹患領域を最初に検査することにより決定）を使用して、軽く叩くことにより評価した。各領域を３回ピンで刺し、被験者はもし感じれば何回感じたかを尋ねられた。感覚ブロックは以下のようにランク付けした：麻酔＝被験者は３回中０回のピン刺しを感じた：鎮痛＝被験者は、３回中２回または３回の、接触または圧力として知覚されるピン刺しを感じた；または、ブロックなし＝被験者は３回中２回または３回の、痛烈と知覚されるピン刺しを感じた。
【０５８７】
被験者が２回のピン刺しを感じ、その１回は接触または圧力と知覚され、他方は痛烈と知覚されたと報告した場合、ブロックは鎮痛と記載された。３回中２回のピン刺しが鈍痛（すなわち、痛烈ではなく、接触または圧力として知覚される）である場合には、被験者は鎮痛を示すと判断した。また、僅か１回のピン刺ししか感じられない場合には、被験者は麻酔を示すと判断した。
【０５８８】
表Ｄ１は、領域Ｃのみで生じる鎮痛の発現時間および持続時間を示す。
【表４８】
2004521111.tif 000065
【０５８９】
麻酔／鎮痛の発現時間は、ピン刺しの疼痛感覚が全く記録されない最初の時間（鎮痛の場合）、あるいは接触または圧力の感覚が全く記録されない最初の時間（麻酔の場合）として表された。１２０Ｋ  ＥＤＬＡまたはＡＢ−Ｄ処理により、どの被験者も麻酔にかからなかった。鎮痛の発現はより遅かった（２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは１５分〜６時間に対して、０．５％ＡＢ−Ｄでは１５分〜１時間）。両方の処理終了（初回）は変動的であった（２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは６〜３８時間、０．５％ＡＢ−Ｄでは２〜１９時間）。
【０５９０】
鎮痛／鎮痛の持続時間は、麻酔／鎮痛の発現時間と疼痛（ブロックが鎮痛とランク付けされた場合）あるいは接触または圧力（ブロックが麻酔とランク付けされた場合）の感覚に戻った時間の間の時間として表された。１２０Ｋ  ＥＤＬＡによる鎮痛／麻酔の持続時間は評価領域によって異なっていた。大半の被験者は領域Ｃで鎮痛を経験した。被験者の中には、領域Ｄ、すなわち、母指球および親指の領域（図Ｄ１参照）で、発現の遅い鎮痛（７日目を過ぎて）を報告した者もいた。初回ブロック終了後の鎮痛の再発現は、手の中の異なる部分で生じた（領域Ｄとして同定される母指球の領域）。
【０５９１】
表Ｄ１に示したように、１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された２名の被験者は、２期以上の鎮痛／麻酔を経験し；それ故、全持続時間は、ブロック全期間の総計として表される。２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された３名の被験者の領域Ｃでのブロック持続時間の範囲は１９時間〜７日間であった。０．５％ＡＢ−Ｄ（被験者６）を投与された１名の被験者は、３期間のブロックを経験し、最後の終了は注射後の９３：３０時間後であった。全体の鎮痛持続時間は、この群では１３〜１９時間であった。
【０５９２】
完全なブロックの割合は、注射後３時間以内に麻酔が記録されたブロックの比率として定義された。「部分的ブロック」は、成功裡な神経ブロックとして定義された。部分的ブロックは、ピン刺しに応答して鎮痛を示すが、麻酔は示さない被験者を含むものであった。
【０５９３】
１２０Ｋ  ＥＤＬＡでもＡＢ−Ｄでも麻酔が得られなかった。１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢ−Ｄの両方共から鎮痛が得られ、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理群では３名、ＡＢ−Ｄ処理群では３名であった。３ｍＬの０．５％ブピバカイン水を投与された被験者に麻酔が生じなかったことは、この用量では通常麻酔を生じることから意外であった。麻酔が生じなかったことは、おそらく高度に分岐している表在橈骨神経の解剖学的形態により、そしてこの神経の被験者間の解剖学的ばらつきにより説明できる。
【０５９４】
温度知覚ブロックの発現時間および持続時間
温度知覚（体感検査）は、４つの各評価領域を、冷アルコール綿棒で接触することにより評価された。被験者は、「この綿で皮膚に触れた時に、温度変化を感じたら教えてください」と指示された。応答は、「はい」（被験者は温度変化を感じた）または「いいえ」（被験者は温度変化を感じなかった）と記録された。
【０５９５】
温度知覚ブロックの発現は、２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを注射した１５分後から６時間後の間に起こったが、疼痛ブロックより僅かに遅く、ＡＢ−Ｄでは疼痛ブロック発現と同時に起こった（１時間後）。温度知覚ブロック持続時間は、温度ブロック開始と冷たい感覚に戻るまでの間の時間として表された。温度ブロック持続時間は、疼痛知覚遮断の時間経過に追随したが、通常、両方の処理においてより短く、終了は、通常、感覚遮断の終了の数時間前になされた。
【０５９６】
薬物動態的／薬力学的測定
血漿中ブピバカイン濃度を、各サンプリング時に決定した。血漿中ブピバカイン濃度を決定するために、注射１５分後、３０分後、および、１、２、３、６、９、および１２時間後、７日後の経過観察時に血液を採取した。血漿中ブピバカインの薬物動態（ＰＫ）パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｔ）を決定した。ブロックなし、鎮痛、または麻酔として測定した、血漿中ブピバカイン濃度と応答度の関係を観察した。
【０５９７】
１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された３名全員の被験者の薬物動態パラメータは推定不可能であった。ＡＢ−Ｄでは、最大暴露（Ｃｍａｘ）は２０４、２４９、および１８２ｎｇ／ｍＬであり、全暴露（ＡＵＣｔ）は被験者２、４、および６について、それぞれ、３５６．８、４２４．１、および４７７．９ｎｇ／ｍＬ・ｈであった。
【０５９８】
２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された被験者間で、２名の被験者（被験者１および３）の血漿中ブピバカイン濃度が検出不可能であるか、または実質的に検出不可能であった（表Ｄ２）。
【表４９】
2004521111.tif 000066
【０５９９】
いずれかの被験者における２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡによる最大濃度は、３１．３ｎｇ／ｍＬ（被験者５）であったが、一方、ブピバカイン水では２４９．０ｎｇ／ｍＬ（被験者４）であった。同時に、３ｍＬの２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡで送達された最大ブピバカイン用量は５６．２５ｍｇであったが、一方、３ｍＬの０．５％ブピバカイン水として送達されたのは１５ｍｇであった。
【０６００】
２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡによる鎮痛の発現および終了は変動的であり、血漿中濃度との明白な関係は全く示されず、注射部位に限局された局所薬力学効果が示唆される（図Ｄ２）。対照的に、ブピバカイン水（０．５％ＡＢ−Ｄ）を投与された被験者２、４および６の血漿中ブピバカイン濃度は、予測した通りに挙動し、即座の放出と比較的速い下降を示し、ほぼ鎮痛効果と一致した（図Ｄ３）。
【０６０１】
実施例Ｅ
表在橈骨神経ブロック剤におけるＥＤＬＡの漸増用量
非盲検、比較対照、用量−反応試験により、表在橈骨神経ブロック剤として投与した漸増用量の１２０Ｋ  ＥＤＬＡを評価した。両側神経ブロック剤は、最低用量の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ（３ｍＬの０．３１２％懸濁液）を一方の手首に、最低用量のＡＢ（３ｍＬの０．２５％溶液）を反対の手首に使用して、３名の被験者に投与された。感覚ブロックの発現時間および持続時間が評価された。１２０Ｋ  ＥＤＬＡの活性の持続時間が３日間未満である場合、さらに３名の被験者が参加し、より高用量（濃度および／または容量）の１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよびより高用量のＡＢ（０．５％）使用した神経ブロック剤が第二群に投与された。前の群への神経ブロック剤投与では、所望の３〜４日間の作用持続時間が示されなかった場合、各々の追加群の３名の被験者が参加し、より高用量の１２０Ｋ  ＥＤＬＡが投与された。１２０Ｋ  ＥＤＬＡの最大濃度は２．５％であり；最大容量は３ｍＬであった。
【０６０２】
効力の目安には、鎮痛／麻酔の発現時間および持続時間、温度知覚ブロックの発現時間および持続時間、麻酔発生率および失敗したブロックの割合、並びに知覚麻痺度が含まれていた。安全性の目安には注射時の疼痛が含まれていた。
【０６０３】
鎮痛／麻酔の発現時間および持続時間（ピン刺し）
鎮痛／麻酔は、効力の目安であるピン刺しに対する応答を使用して評価された。感覚ブロックは、表在橈骨神経ブロックにより神経支配されている、図Ｄ１に示したような、各々の手の甲の４つの各指定領域にピンを刺すことにより評価された。
【０６０４】
鎮痛／麻酔（感覚ブロック）の発現時間を、６時間まで間隔をおいて、すなわち３０分間以内、３０分から１時間；１〜２時間；２〜３時間；３〜６時間、および６時間を過ぎて実施した評価の結果に従ってカテゴリー化した。鎮痛持続時間は、注射後６時間まで、その後はブロック終了まで約１２時間毎に実施した評価の結果によりカテゴリー化した。鎮痛／麻酔の発現時間および持続時間の評価は４つの評価領域で行ない、神経支配の個々の変動を決定した。最も一貫したブロック発生率が、領域Ａ、Ｂ、およびＣではなく、親指の母指球および橈側境界である評価領域Ｄで観察された。表Ｅ１は、処理別の、領域Ｄでのブロックの発現時間および持続時間に関するデータを提供する。
【表５０】
2004521111.tif 000067
【０６０５】
表Ｅ１に提供した結果から分かるように、領域Ｄにおいて、ＡＢに比べて１２０Ｋ  ＥＤＬＡの方が鎮痛／麻酔の発現時間はより遅く、持続時間はより長かった。発現時間の範囲は１〜６時間であり、平均持続時間は３．６０±１．４２日間であった。範囲は０．０２〜９．１８日間であり、これは、０．５％ＡＢで観察された持続時間（平均値、０．５２日間；範囲、０．０４〜１．１９日間）よりもかなり長かった。
【０６０６】
領域Ｄにおいて、１．２５％濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは６名中５名の被験者にある程度のブロックがなされ、これに対し０．６２５％および０．３１２％濃度では、それぞれ３名中２名および３名中１名であった。１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された３名の被験者（被験者００８、０１０、および０１１）に、それぞれ注射の１５日後、１７日後、および５０日後に感覚ブロックが再発現した。
【０６０７】
最も明確なブロックが低濃度ＥＤＬＡではなく、最も高い濃度のＥＤＬＡ（１．２５％）で観察された。評価領域における効果の差異を評価し易くするために、１．２５％ＥＤＬＡにおけるブロックの発現時間および持続時間を、評価領域別に表Ｅ２に示す。
【表５１】
2004521111.tif 000068
【０６０８】
１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡによる感覚ブロック発現時間は、４つの評価領域で同じように変動的であったが、領域Ｄでの持続時間は顕著により長かった（領域Ａ、ＢおよびＣでは、それぞれ０．５５±０．５３、０．３６±０．２４、および０．７８±０．３４日間に対して、５．３８±１．８６日間）。１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された１名の被験者では、ブロックが再発現され、これは注射の５０日後まで続いた。
【０６０９】
０．５％ＡＢ処理では、発現は一般に、１５分後から１時間後の間に起こり；ブロック持続時間は、評価領域Ｂ、ＣおよびＤの間で同等であった（約１２時間）。領域Ａにおけるブロックの持続時間は、幾分より短かった（０．３５±０．１４、すなわち、約１０時間）。
【０６１０】
図Ｅ１は、５０日間までの、各処理におけるピン刺しスコア平均値を示し、これは全ての被験者が示したブロック持続時間の最大値であった。１．２５％の濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡは最も明確なブロックを示し、治療の可能性のある用量として最も関心が高い。表Ｅ３は、７日間までの、各評価領域毎、および合わせた領域における０．５％ＡＢの場合と比較した１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡのピン刺しスコア平均値を要約したものである。
【表５２】
2004521111.tif 000069
【０６１１】
ブロックの持続時間延長が、領域Ｃで１２０Ｋ  ＥＤＬＡにより起こり、被験者８および１０において１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡで観察された鎮痛の持続時間延長（それぞれ１５日間および１７日間まで）で説明された。図Ｅ１に示したように、領域Ａ、ＣおよびＤのスパイクは、４１日後に被験者１１が経験したブロックの再開を示し、これは５０日後まで寛解することなく、領域Ｄで継続された。一般に、ＡＢに比べて１２０Ｋ  ＥＤＬＡによるブロックは遅く確立されるが、領域Ｄでは開始が早い（３０分後）。１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは、領域ＡおよびＢでは持続時間はＡＢと類似しており、領域ＣおよびＤではより長く、持続時間はそれぞれ、２日後および７日後まで延長された。０．５％ＡＢでは、ブロックは３０分後から３時間後までの間に起こり、全領域で１日後の終わりまでに終了した。
【０６１２】
温度知覚ブロックの発現時間および持続時間
温度知覚を実施例Ｄに示したように評価した。温度ブロックの発現時間は、６時間まで間隔をおいて、すなわち３０分間以内、３０分〜１時間；１〜２時間；２〜３時間；３〜６時間、および６時間を過ぎて実施した評価の結果に従ってカテゴリー化した。温度ブロックの持続時間は、注射６時間後まで、その後はブロック終了まで約１２時間毎に実施した評価の結果によりカテゴリー化した。温度ブロックの発現時間および持続時間の評価は４つの評価領域で行ない、マイクロスフェア調製物の分散性、および局所麻酔薬の処分を決定した。
【０６１３】
ＥＤＬＡにより、領域Ａ、Ｂ、およびＣに比べて、親指の母指球および橈側境界である評価領域Ｄで、最も明確な温度ブロックが得られた。領域Ｄでのブロックの発現時間および持続時間は、処理別に表Ｅ４に示す。
【表５３】
2004521111.tif 000070
【０６１４】
評価領域Ｄにおける温度ブロックを試験することにより、１．２５％濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡが、より低い濃度に比べて、最も一貫した効果を示すことが判明した（表Ｅ６）。発現時間は１時間〜６時間の間であり、平均持続時間は２．０８±１．５６日間であった。範囲は０．０２〜８．１６日間であり、０．５％ＡＢを投与した同じ群で観察された持続時間よりも長かった（平均、０．４５±０．１７日間；範囲、０．０１〜１．１８日間）。最低（０．１３２％）濃度は、温度知覚に対する効果が全くなく、０．６２５％濃度はほんの小さな効果しかなかった。それに比べて、ＡＢ０．５％では、１時間以内に温度ブロックが得られ；ブロックは約１時間から１日間の間持続した。
【０６１５】
ピン刺し評価と同様に、最も一貫した温度知覚ブロックが１．２５％濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡで観察された。表Ｅ５は、４つの評価領域における１．２５％濃度についての温度ブロックの発現時間および持続時間を要約する。
【表５４】
2004521111.tif 000071
【０６１６】
１．２５％濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは、温度ブロック発現時間は全ての評価領域間で、約１時間から６時間超過まで変動した。持続時間の上限は、領域Ａ（１．１２日間）、Ｂ（１．０８日間）、およびＣ（１．４２日間）に比べて、領域Ｄ（８．１６日間）において顕著に長かった。領域Ａでは発現時間はより遅く、持続時間はより短くなる傾向があったが、０．５％ＡＢにおける領域間評価では、活性の差異は殆ど示されなかった。
【０６１７】
１２０Ｋ  ＥＤＬＡによる温度知覚ブロックの発現時間は疼痛知覚ブロックの発現時間と認め得る程に異なっていなかったが、持続時間は短かった（それぞれ温度および疼痛のブロックについて、２．０８±１．５６対５．３８±１．８６）
【表５５】
2004521111.tif 000072
【０６１８】
処理間の主な差異は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡを用いて、特に１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを用いて、領域ＣおよびＤで生じるブロックの持続時間延長であった。領域Ｃでは、これらの差異は主に、２名の被験者における１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡの効果時間延長により説明された。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理では、温度知覚遮断は１から３時間の間に起こり、２日目までに終了（感覚ブロックの終了よりも１日遅い）するが、領域Ｄは例外で、温度ブロックは７日後を過ぎても継続された。ＡＢ処理を用いての温度知覚ブロックは３０分間以内に起こり、２日後までに終了し、感覚ブロック終了（１日後）よりも後であった。
【０６１９】
鎮痛／麻酔の発生率
表Ｅ７は、処理別の、領域Ｄにおける麻酔、鎮痛、およびブロック不成功の発生率を示す。
【表５６】
2004521111.tif 000073
【０６２０】
領域Ｄでは、１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された３名の被験者（２５％）、および０．５％ＡＢを投与された４名の被験者（３３％）に麻酔が報告された。麻酔は、最低濃度（０．３１２％）の１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された３名中０名の被験者に、０．６２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された３名中１名の被験者に、１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された３名中２名の被験者に麻酔が生じた。ＡＢでは、０．５％濃度でしか麻酔が得られなかった（３ｍＬ）。
【０６２１】
鎮痛／麻酔は、１２中８箇所（６７％）の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ注射部位で生じ、全ての用量で少なくとも１回は生じ、低い１２０Ｋ  ＥＤＬＡ用量／濃度よりも高い方が、より一貫して生じた（１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡで８３％の発生率、０．６２５％で６７％、０．３１２％で３３％）。鎮痛／麻酔は、ＡＢで処理した部位の１００％で観察された（０．２５％および０．５％）。４名の被験者（３３％）が、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理でブロックなしを報告し、２名が０．３１２％を投与され、１名が０．６２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与され、１名が１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された。
【０６２２】
表Ｅ８は、評価領域別の麻酔、鎮痛、および感覚ブロック不成功の全体的発生率（１２０Ｋ  ＥＤＬＡ全体およびＡＢ全体）を示す。
【表５７】
2004521111.tif 000074
【０６２３】
注射した手の上の４つの指定した評価領域の中で、親指の母指球および外側境界の近位にある領域Ｄが、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理で最も一貫したブロックを示し、被験者の６７％が少なくとも鎮痛を示し、２５％は麻酔を示した。領域Ａは１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理に対して最も小さい応答性を示し、３３％が鎮痛を示し、８％が麻酔を示した。この結果は、マイクロスフェアの挙動の内因的な変動性ではなく、表在橈骨神経の解剖学的構造の既知の変動性に関連していると考えられた。
【０６２４】
ブピバカイン水０．５％より、比較的一貫したブロックがなされ、鎮痛／麻酔に関して評価領域間にはほんの小さな差異しか認められなかった。しかし、麻酔のみは、他の評価領域に比べて領域Ｄでより頻繁に観察され、この観察は１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理で見られる領域Ｄにおける比較的高い応答性と一致していた。
【０６２５】
知覚麻痺度
知覚麻痺レベルの評価において、被験者または治験担当医師は、各手の上の４つの各評価領域に触れることにより、知覚麻痺レベルを評価した。被験者は、０は、「全く無感覚ではない」に相当し、１０は、「完全に無感覚」に相当する１１ポイント尺度に基づいた知覚麻痺度をランク付けするように依頼された。知覚麻痺スコアレベルは、ＡＢの急速な発現およびより短い持続時間、１２０Ｋ  ＥＤＬＡのより緩徐な発現およびより長い持続時間を反映する傾向があった。表Ｅ９に、時間毎の、７日までの知覚スコアの平均レベルを要約する。
【表５８】
2004521111.tif 000075
【０６２６】
表Ｅ９に示したように、ＡＢについては３０分間後から２日後までの各時点で、ある程度のレベルの知覚麻痺が生じたが、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは、３０分間後から７日後を超過するまでの間にある程度のレベルの知覚麻痺が生じた。知覚麻痺スコアレベルは、範囲の大きさは１２０Ｋ  ＥＤＬＡ（０．３３〜４．２５）とＡＢ（１．２５〜８．１７）では類似していたが、１２０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて、ＡＢでは全時点で高くなる傾向があった。１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡでの、時間に対する知覚麻痺レベルスコアは、ＡＢに比べて、１日後の遅い時間帯までの全時点では低かったが、１日後の遅い時間帯には、ＡＢスコアが下降し、１２０Ｋ  ＥＤＬＡスコアが最も高かった。知覚麻痺スコアレベルは、ＡＢでは注射１時間後に最も高く、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは１日目午後に最も高く、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ処理を続けると、７日後まである程度の知覚麻痺レベルが示された。ピン刺しおよび温度知覚評価の結果と一致して、知覚麻痺スコアレベル平均値により、大半の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ活性は、領域ＣおよびＤで起こり、領域Ｄでは効果がより早く発現され、顕著な持続時間延長が示された。
【０６２７】
結論
領域Ｄでは、最高濃度（１．２５％）の１２０Ｋ  ＥＤＬＡにより、被験者の８３％に麻酔／鎮痛が得られ、被験者の３分の２に麻酔または鎮痛が得られた。１．２５％用量／濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡにより、全ての効力の目安によれば、より濃度の低いＥＤＬＡに比べて、最も一貫した鎮痛効果が示された。発現は１から６時間の間であり、持続時間は少なくとも５日間であった。評価領域Ｄは他の評価領域に比べて、１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢに対して比較的より大きな応答を示した。この結果は、マイクロスフェアの挙動の内因的な変動性ではなく、表在橈骨神経の解剖学的構造の既知の変動性に関連していると考えられた。
【０６２８】
実施例Ｆ
表在橈骨神経に投与した場合の、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡの
安全性および感覚遮断特徴の評価
非盲検、比較対照、漸増用量−応答試験により、４０Ｋ  ＥＤＬＡ、４０Ｋ  ＩＤＬＡ、およびブピバカイン水（ＡＢ）を比較した。この試験は２部構成で実施した。第１部では、１用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡが、約３〜５日間の持続時間の感覚ブロックを示すまで、両側表在橈骨神経ブロック剤を一連の３名の被験者の群に投与した。ブピバカイン水（０．５％）を、参照処理（ＡＢ）として使用した。感覚ブロックの持続時間を評価した後（３日間未満の場合）、次の３名の被験者の群が参加し、より高い用量（濃度）の４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび一定用量の参照処理（ＡＢ）を使用して、両側神経遮断剤が投与された。前の群の神経ブロックの評価および寛解後に、その他の３名の被験者の群が参加した各々の次の３名の被験者の群における、４０Ｋ  ＥＤＬＡ濃度の調整を決定した。４０Ｋ  ＥＤＬＡの濃度は、０．６２４％、１．２５％および２．５％であった。１回の注射あたりの容量は３ｍＬであった。同容量（３ｍＬ）を、４０Ｋ  ＥＤＬＡ、４０Ｋ  ＩＤＬＡおよびＡＢの注射に使用した。
【０６２９】
第２部では、６名の被験者が、一方の手首（利き手でない方の手首）にのみ、表在橈骨神経ブロック剤を投与された。３名の被験者に、第１部で１．２５％と同定された、選択された用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡが投与された。他の３名の被験者には、等量の４０Ｋ  ＩＤＬＡが投与された。注射の０、３、および６時間後に、その後ブロックが寛解するまで毎日、血漿中ブピバカインおよびデキサメタゾンレベルのために血液試料を採取した。さらに、橈骨神経伝導の振幅および速度の変化を評価した。
【０６３０】
効力評価には、鎮痛／麻酔の発現時間および持続時間、温度知覚ブロックの発現時間および持続時間、鎮痛／麻酔の発生率、およびブロック不成功率、知覚麻痺度、機械的接触検出閾値、および薬物動態目安が含まれていた。延長遮断後の神経回復の程度および時期を決定するために、神経伝導試験を実施して、橈骨感覚応答の潜伏時間および振幅を測定した。
【０６３１】
表在橈骨神経は、親指の近くの橈側境界から手の甲の中央までの、手の領域を神経支配する。この領域は、図Ｄ１に示したように、４つの検査領域に分割し、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤと命名した。効力評価は、これらの４つの評価領域で実施した。おそらく遠位橈骨神経支配のパターンの多様性のために、Ａ領域からＤ領域までの局所麻酔効果のパターンは被験者内および被験者間で変動がある。４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量間では、ブロックの最も一貫した発生率および持続時間が、領域Ａ、ＢおよびＤではなく、評価領域Ｃで観察された。それ故、領域Ｃのデータを、全ての効力の目安（一時および二次）に提示する。
【０６３２】
鎮痛／麻酔の発現時間および持続時間
ピン刺し検査を４つの各々の指定領域（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）で行ない、基線ピン刺し結果から最も顕著に変化を示したようである領域に、ほぼ１０セント硬貨のサイズの円で印を付けた。全てのその後のピン刺し検査は、これらの４つの各円内で、および４つの指定した各領域内で行なった。領域が感覚ブロックを示さない場合には、領域をピン刺しで検査しても、円を描かなかった。各円を約３回、針の尖っていない末端で「突き刺し」、被験者に何回のピン刺しを感じたかを述べるように依頼した。被験者が何回かのピン刺しを感じた場合、被験者に何回を痛烈として、または接触／圧力として感じたかを尋ねた。痛烈として、または接触／圧力（鎮痛とランク付け）として感じたピン刺しの数を、各領域について、０＝被験者はピン刺しを感じなかった（麻酔とランク付け）；１＝被験者は、接触／圧力として、３回中２回（ブロック不成功とランク付け）または３回中３回のピン刺しを感じた；または２＝被験者は、痛烈として、３回中２回または３回中３回のピン刺しを感じた、と記録した。僅か２回のピン刺ししか感じられず、１回は接触／圧力として感じ、他方は痛烈と感じた場合、あるいは、１回のピン刺ししか感じなかった場合、レベル「１」（接触／圧力）を割り当てた。
【０６３３】
麻酔を伴うまたは伴わない鎮痛の発現時間および持続時間を、治験担当医師および被験者が評価した。麻酔を伴うまたは伴わない鎮痛の発現時間は、手の甲上でのピン刺し検査で、鎮痛（接触／圧力）または麻酔（ピン刺しを全く感じない）が示される最初の時間と定義した。感覚ブロックの発現時間のためのピン刺し検査は、基線、注射約０．５、１、２、３、および６時間後に実施した。
【０６３４】
麻酔を伴うまたは伴わない鎮痛の持続時間は、特定の領域における、麻酔を伴うまたは伴わない鎮痛の発現時間とピン刺しに対する痛烈な感覚が戻るまでの時間の間の時間として定義された。被験者は、感覚ブロックが終了と判定されるまで、治験担当医師によるピン刺し検査のために、約２４時間毎に試験施設に戻った。
【０６３５】
最初の自己評価は、注射の１２時間後、その後は毎日の再受診時毎の治験担当医師の評価に従って、約１２時間毎に実施した。自己評価は午前に１回、夕方にもう１回、注射後１４日間連続的に、終了に関係なく継続した。全被験者は、終了に関係なく、７日後および１４日後に評価するため戻った。
【０６３６】
鎮痛／麻酔の発現時間：４０Ｋ  ＥＤＬＡ対ＡＢ
試験第１部で評価領域における差異の効果を説明するために、表Ｆ１に、評価領域別に、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡについての、ブロックの発現時間および持続時間を示す。
【表５９】
2004521111.tif 000076
【０６３７】
１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡによる鎮痛／麻酔の発現は、評価領域ＣおよびＤの方が領域ＡおよびＢに比べて僅かに速かった。領域ＣおよびＤでは６時間以内に発現され、６７％ブロックされたが、一方、領域ＡおよびＢでは６時間以内に発現され、３３％ブロックされた。０．５％ＡＢ処理では、発現は一般に、全領域で３時間以内に起こった。領域ＡおよびＣでは、３０分間未満に１００％のブロックが起こった。４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量間で、ブロック発現は、領域Ｃで６時間以内に起こり、７８％ブロックされ、これに対し、ＡＢでは３０分間以内に１００％ブロックされた。表Ｆ２はこれらの結果を要約する。
【表６０】
2004521111.tif 000077
【０６３８】
ブロックの開始は、高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて、低濃度の方が僅かに遅く、表Ｆ２に示したように、発現は６時間以内に起こり、０．６２５％および１．２５％濃度では６７％ブロックされ、２．５％濃度では１００％ブロックされた。図Ｆ１は、ブピバカイン水と比較した、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡにより６時間以内に鎮痛／麻酔の発現を示す被験者の比率を示す。
【０６３９】
鎮痛／麻酔の持続時間は、最初の鎮痛発現時間とピン刺し検査に応答して痛烈な感覚が戻った（すなわち鎮痛消失）時間の間の時間として定義された。
【０６４０】
表Ｆ２に示したように、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡにおける感覚ブロックの持続時間は、他の領域（領域Ａ、ＢおよびＤでそれぞれ、０．１６±０．１０、０．３７±０．１７、および０．９８±０．９７日間）に比べて、領域Ｃ（１．５３±０．８２）で顕著に長かった。０．５％ＡＢ処理では、持続時間は領域Ｂ（０．３８±０．３５日間）と領域Ｃ（０．３３±０．２０日間）では類似していた。０．５％ＡＢ処理後に、より短い持続時間が、領域Ａ（０．０５±０．０２日間）および領域Ｄ（０．０４±０．０２日間）で観察された。従って全体的に、ＡＢでの鎮痛持続時間は領域ＣおよびＤで４０Ｋ  ＥＤＬＡで見られるものより短いが、領域ＡおよびＢで見られるものとほぼ等しかった。
【０６４１】
領域Ｃにおける鎮痛／麻酔の平均持続時間は、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは１．８０日間（用量間）であり、ＡＢでは０．６２日間であった。１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ濃度を、持続時間をＡＢと比較するために選択された。鎮痛持続時間は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が、ＡＢに比べて長かった（１．５日間対０．３日間）。２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ群は、低濃度に比べて、長い感覚ブロック平均持続時間を示した（０．６２５％＝１．７日間；１．２５％＝１．５日間；２．５％＝２．２日間；図Ｆ２）。
【０６４２】
第１部の１．２５％濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡが、第２部の等濃度の４０Ｋ  ＩＤＬＡと比較するために選択された。鎮痛の時間経過を図Ｆ３に示す。第２部の領域Ｃの結果は、鎮痛発現が４０Ｋ  ＥＤＬＡと４０Ｋ  ＩＤＬＡとでは類似しており、６時間以内に起こり、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは１００％ブロックされ、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは６７％ブロックされることを示した。鎮痛発現は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡの両方において、３０分間以内に起こり、６７％ブロックされた。領域Ｃでのブロック持続時間は、両方の群が類似していた（１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡでは０．８４日間、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡでは１．０９日間）。
【０６４３】
１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡは、領域ＣおよびＤ（６７％のブロックが６時間未満に生じた）の方が、領域ＡおよびＢに比べて（３３％のブロックが、６時間未満に生じた）、僅かに発現が速かった。用量間で、ブロック発現は、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは６時間以内に７８％のブロックが領域Ｃで起こり、これに対し、０．５％ＡＢでは３０分間以内に１００％のブロックが起こった。
【０６４４】
１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡでは、鎮痛／麻酔の持続時間は、領域Ｃにおいて顕著により長かった（領域Ａ、ＢおよびＤで、それぞれ、０．１６、０．３７および０．９８日間に対して、１．５日間）。用量間で、鎮痛／麻酔の持続時間は、４０Ｋ  ＥＤＬＡによる感覚ブロックの方がＡＢ群による感覚ブロックよりも長かった。４０Ｋ  ＥＤＬＡによるブロックでの鎮痛の平均持続時間は１．５３日間〜２．２３日間であり、最長の持続時間は最高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡで認められた（０．６２５％＝１．６５日間、１．２５％＝１．５３日間および２．５％＝２．２３日間）。ＡＢブロックにおける鎮痛の平均持続時間は、０．３３日間〜１．００日間であった。
【０６４５】
温度知覚ブロックの発現時間および持続時間
温度知覚ブロックは、実施例Ｄに示したように、基線および、注射０．５、１、２、３および６時間後に評価した。最初の自己評価は注射の１２時間後、その後は毎日の再受診時毎の治験担当医師の評価に従って、約１２時間毎に実施した。自己評価は午前に１回、夕方にもう１回、注射後１４日間連続的に、終了に関係なく継続した。温度知覚遮断は、０＝「はい」（温度変化が知覚された）、１＝「いいえ」（温度変化は知覚されなかった）という尺度０〜１でランク付けした。以下に提示したデータは領域Ｃのものであり、その領域は最長の鎮痛持続時間を与えることが示された。結果を表Ｆ３に示す：
【表６１】
2004521111.tif 000078
【０６４６】
温度知覚ブロックの結果は鎮痛の結果と類似していた；４０Ｋ  ＥＤＬＡは、僅かに発現が早かった（４０Ｋ  ＥＤＬＡでは６時間以内に１００％、これに対し４０Ｋ  ＩＤＬＡでは６時間以内に６７％）。表Ｆ３に示した結果から確認できるように、領域Ｃでの温度知覚ブロック発現は、全用量間でＡＢ（３０分間以内に１００％）の方が全用量間の４０Ｋ  ＥＤＬＡ（３０分間以内に２２％）よりも早かった。図Ｆ４に示したように、６時間以内の温度知覚ブロック発現は、漸進的に高い濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡでより確実に観察された（０．６２５％では３３％、１．２５％では６７％、２．５％では１００％）。２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ群は、２時間以内に１００％応答率であった。
【０６４７】
用量間で、温度知覚ブロック持続時間は、領域Ｃでは、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方がＡＢよりも長かった（それぞれ１．４１日間対０．６４日間）。領域Ｃでの温度知覚ブロックは、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が、より高濃度およびより低濃度に比べて長かった（０．６２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝１．１１日間；１．２５％＝３．１０日間；２．５％＝０．０３日間）（表Ｆ３）。４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量間での温度知覚ブロックの平均持続時間は４０Ｋ  ＥＤＬＡ群では０．０３〜３．１０日間であり、一方ＡＢでは、感覚ブロックの平均持続時間は０．３７〜０．９５日間であった。２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ群における温度知覚ブロックの温度持続時間が短いのは、一部には、ブロックの持続時間を報告する場合に、初めの温度知覚ブロック時間のみを利用したためであった。図Ｆ５に示したように、領域Ｃでの温度知覚遮断は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡよりも長かった（４０Ｋ  ＥＤＬＡでは２．８５日間、これに対し４０Ｋ  ＩＤＬＡでは０．４９日間）。
【０６４８】
鎮痛／麻酔の発生率
鎮痛／麻酔の発生率の評価において、被験者が２回または３回のピン刺しを接触／圧力として感じたと報告した場合に、感覚ブロックを鎮痛とランク付けた。被験者がピン刺し応答で感覚がないと報告した場合、感覚ブロックを麻酔とランク付けた。あらゆる時点における、麻酔対鎮痛を経験した被験者数（％）を計算した。感覚ブロック不成功率は、麻酔も鎮痛も示されなかったブロックの比率として定義された。あらゆる時点におけるブロック不成功率を計算した。結果を表Ｆ４に示す：
【表６２】
2004521111.tif 000079
【０６４９】
領域Ｃにおける鎮痛発生率は、表Ｆ４に示したように、４０Ｋ  ＥＤＬＡとＡＢでは同じであった（鎮痛＝両方の群共に１００％）。麻酔発生率は４０Ｋ  ＥＤＬＡが僅かに高かった（全ての投与群間で、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは５６％の麻酔発生率、ＡＢでは４４％）。４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量群間で、領域Ｃにおけるブロック発生率はかなり一貫していた。４０Ｋ  ＥＤＬＡの全ての用量によるブロックの１００％に鎮痛が生じた。０．６２５％および２．５％群（６７％）の被験者に比べて１．２５％群（３３％）の被験者の方が、麻酔頻度が僅かに低かった。
【０６５０】
１．２５％濃度では４０Ｋ  ＥＤＬＡ群および４０Ｋ  ＩＤＬＡ群の両方で、領域Ｃにおいて同じ割合（１００％）の鎮痛が示された。麻酔発生率は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ群（６７％）の方が１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡ群（３３％）に比べて高かった。本試験で投与した全ての感覚ブロック剤が領域Ｃでは成功した。
【０６５１】
領域Ａでは、試験第１部中、４０Ｋ  ＥＤＬＡの用量間で６７％のブロックが不成功であり、ＡＢでは１１％のブロックが不成功であった。領域Ａでは、試験第２部で、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡでは３３％のブロックが不成功であり、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡでは６７％のブロックが不成功であった。試験領域Ｂでは、第１部中、４０Ｌ  ＥＤＬＡおよびＡＢの両方について１１％のブロックが不成功であった。領域Ｂでは、試験第２部中、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ群では不成功なブロックは全くなかったが、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡ群では６７％のブロックが不成功であった。最後に、領域Ｄでは、試験第１部中に観察された不成功なブロックは全くなかった。試験第２部中に、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ群では、領域Ｄで、不成功なブロックは全く見られず；１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡ群では、領域Ｄで、３３％のブロックが不成功であった。
【０６５２】
知覚麻痺度
知覚麻痺度は、手の甲の感覚遮断領域に触れた後に知覚麻痺度をランク付けするように被験者に尋ねることにより評価された。各時点における知覚麻痺ランク分布として定義される知覚麻痺度は、１１ポイントのランク付け尺度、すなわち０は、全く無感覚ではないに相当し、１０は完全に無感覚に相当、に基づく。知覚麻痺度は、基線、注射０．５、１、２、３および６時間後において評価された。最初の自己評価は注射の１２時間後、その後は毎日の再受診時毎の治験担当医師の評価に従って、注射後１４日間連続的に、終了に関係なく、約１２時間毎に実施された。
【０６５３】
１．２５％群のピーク知覚麻痺スコアは注射１日後に見られたが、ＡＢのピーク知覚麻痺スコアは注射３０分後に観察された。４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量間では、領域Ｃにおける平均ピーク知覚麻痺スコアが注射１日後では７．８９であり、ＡＢで見られるのとほぼ等しく、ピーク知覚麻痺スコアは９．３３であり、注射３０分後という早くに生じた。領域Ｃにおける最も高い知覚麻痺スコア平均値および各用量群でのピーク知覚麻痺時間は、以下の通りであった：０．６２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝注射１２時間後および１日後の両方においてスコア７；１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝１日後にスコア９、２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝１日後にスコア７．６７。ピーク知覚麻痺スコアは、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群では、より遅くに見られた。
【０６５４】
図Ｆ６に示したように、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡの領域Ｃにおけるピーク知覚麻痺スコアは極めて類似していた。注射６時間後に生じた４０Ｋ  ＩＤＬＡではスコアは８．３３であったのに比べ、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの平均知覚麻痺スコアは８で、注射１２時間後および１日後の両方で生じた。従って、ピーク知覚麻痺スコアは類似しているが、ピーク知覚麻痺スコアは４０Ｋ  ＩＤＬＡ群でははるかに早くに達成された。
【０６５５】
機械的接触検出閾値
機械的接触検出閾値は、接触感または圧力感を生じる最小の力すなわちフォン・フライ毛（ＶＦＨ）の最小号数として定義された。機械的接触検出閾値は、２０個の漸進的に硬いフォン・フライ毛（スウェーデン、ストックホルム、Ｓｏｍｅｄｉｃ  Ａ／Ｂ）を使用して決定した。手の甲の上の各４つの指定領域を３回、ＶＦＨ１．６５号（最も硬くない）からＶＦＨ６．６５号（最も硬い）までの各ＶＦＨで刺激した。３回中２回の刺激が検出（接触または圧力として感知）されるＶＦＨの最少号数を記録した。ＶＦＨ６．６５号が全く接触感または圧力感を生じない場合（３回中２回の刺激）、７という数値を割り当てた。主任の治験担当医師が、機械的接触検出閾値を、基線、注射の０．５、１、２、３および６時間後に；その後は終了まで２４時間毎に；終了に関係なく７日後および１４日後に評価した。
【０６５６】
試験第１部では、４０Ｋ  ＥＤＬＡ感覚ブロックとＡＢ感覚ブロックは類似した機械的接触検出閾値スコアを示した。用量間で、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群での領域Ｃにおけるピーク機械的接触検出閾値スコアは５．１０であり、注射１日後に生じた。ＡＢでのピーク機械的接触検出閾値スコアは５．０４であり、注射１時間後に起こった。従って、ピーク機械的接触検出閾値スコアは、ＡＢ群の方が４０Ｋ  ＥＤＬＡ群に見られるよりも早い発現が見られた。類似した機械的接触検出閾値スコアが、３つの４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量群間で得られた：０．６２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝１日後に４．７８；１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝１日後に５．５４；２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝１日後に４．９８。
【０６５７】
４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡの機械的接触検出閾値は、図Ｆ７に見られるようなものであった。１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡのピーク機械的検出閾値スコアは４．８５であり、１日後に起こり、これに対して、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡではスコアは４．３６であり、注射６時間後に生じた。従って、類似したピークが４０Ｋ  ＥＤＬＡ群および４０Ｋ  ＩＤＬＡ群で見られ、ピークスコアまでの潜伏発現時間がより長いことが４０Ｋ  ＥＤＬＡ群で観察された。類似した機械的接触検出閾値スコアが、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢ群で観察された。用量間で、領域Ｃにおける４０Ｋ  ＥＤＬＡ群のピーク機械的接触検出閾値スコアは５．５４であり、一方、ＡＢ群のピーク機械的接触検出スコアは５．０４であった。類似した機械的接触検出閾値スコアが、３つの４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量群で得られた（０．６２５％＝４．７８、１．２５％＝５．５４、２．５％＝４．９８）。
【０６５８】
薬物動態結果
時間に対する血漿中ブピバカイン濃度およびデキサメタゾン濃度を、第２部で、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理被験者および４０Ｋ  ＩＤＬＡ処理被験者について決定した。薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ）を、血漿中４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡ濃度から計算した。
【０６５９】
被験者から、投与前（基線）、注射の３および６時間後、およびブロック終了と判定されるまで約２４時間毎に採血した。デキサメタゾンおよびブピバカイン濃度を、液体クロマトグラフィーを使用して決定した。較正範囲は、デキサメタゾンで０．０５〜３００ｎｇ／ｍＬであり、ブピバカインでは５．００〜３００ｎｇ／ｍＬであり、一方、定量限界は、デキサメタゾンで０．０５ｎｇ／ｍＬであり、ブピバカインでは５．００ｎｇ／ｍＬであった。
【０６６０】
血漿中ブピバカイン濃度に関するデータを、図Ｆ８に処理群別に要約する。４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける血漿中平均ブピバカイン濃度対時間の曲線は、互いに顕著に異なっていた。１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ群は、注射３時間後に、早期のピーク平均値９２．６７ｎｇ／ｍｌを示した。このピークレベル（４０Ｋ  ＩＤＬＡ群よりも早く見られた）は、注射６時間後および２日後に、ほぼこのレベルに維持されていたが、注射１日後には４５．７３ｎｇ／ｍｌに下降した。４０Ｋ  ＥＤＬＡ群の血漿中ブピバカインレベルは、依然として、注射４日後にも５２．８５ｎｇ／ｍｌに上昇していた。５および６日後に収集した１名の被験者試料では、血漿中ブピバカインレベルは、２８．２ｎｇ／ｍｌ（５日後）および１９ｎｇ／ｍｌ（６日後）という基線に近いレベルまで戻っていた。
【０６６１】
１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡ注射後に、血漿中ブピバカインレベルは、２４時間後にピーク平均値１０６．０３ｎｇ／ｍｌを示した（図Ｆ８）。血漿中ブピバカインレベルの上昇が、依然として注射２日後にも観察された（６０．２３ｎｇ／ｍｌ）。しかし、注射３日後および４日後に、ブピバカインレベルは、それぞれ１４．８ｎｇ／ｍｌおよび６．２８ｎｇ／ｍｌまで下降した。
【０６６２】
１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡまたは４０Ｋ  ＩＤＬＡの注射後に測定したが、血漿中デキサメタゾン濃度は大半の時点で検出不可能であった。検出可能である４０Ｋ  ＥＤＬＡ群における血漿中デキサメタゾン平均濃度は、注射の３時間後（０．１ｎｇ／ｍｌ）、６時間後（０．１２ｎｇ／ｍｌ）、および２日後（０．０２ｎｇ／ｍｌ）で観察された。血漿中ブピバカイン薬物動態パラメータを以下の表Ｆ５に要約する：
【表６３】
2004521111.tif 000080
【０６６３】
表Ｆ５で分かるように、ピークのブピバカイン濃度の出現時間（Ｔｍａｘ）は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群と４０Ｋ  ＩＤＬＡ群では類似していた（４０Ｋ  ＥＤＬＡ群では注射２７時間後、４０Ｋ  ＩＤＬＡ群では注射２４時間後）。しかし、薬物の最大濃度（Ｃｍａｘ）は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群の方がより高かった（４０Ｋ  ＥＤＬＡ群は１５３．０３ｎｇ／ｍｌで、４０Ｋ  ＩＤＬＡ群は１０６．０３ｎｇ／ｍｌ）。４０Ｋ  ＥＤＬＡ群のＣｍａｘがより高いこと、およびブピバカイン濃度上昇が維持される時間がより長いことにより、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群の方が４０Ｋ  ＩＤＬＡ群に比べて、総ブピバカインＡＵＣは増加した。４０Ｋ  ＥＤＬＡ群の総ＡＵＣ平均は６８４２．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌであるが、４０Ｋ  ＩＤＬＡ群では３３３３．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌであった。
【０６６４】
試験第２部で、４０Ｋ  ＥＤＬＡまたは４０Ｋ  ＩＤＬＡ群のいずれかについても血漿中デキサメタゾン薬物動態パラメータは報告されなかった。４０Ｋ  ＥＤＬＡ群で検出可能である非常に低い血漿中デキサメタゾン平均濃度が、注射３時間後（０．１ｎｇ／ｍｌ）、６時間後（０．１２ｎｇ／ｍｌ）および２日後（０．０２ｎｇ／ｍｌ）に観察された。
【０６６５】
神経伝導検査
潜在的な神経傷害を評価するために、基線（注射前）からの神経伝導の振幅および速度の変化を評価した。神経伝導試験を実施して、薬物の神経生理学的効果の時間経過、特に、時間に対する神経生理学的感覚応答の振幅、潜伏時間および長さ、および通常の感覚に戻るまでの時間を決定した。神経伝導試験を、試験薬の注射に割り当てられた手の右および／または左の表在橈骨神経に実施した。手の皮膚温度を、標準的な慣行／方法を使用して測定した。最小皮膚温度を、神経伝導検査中３２℃に維持し、温度が最小値より下降した場合には、温熱パックを使用して手を温めた。導電ゲルでコーティングされた２つの記録用の環状電極を、親指根に装着し、刺激用電極を、手首から約２ｃｍという近くの手首に装着した。電極ペーストに結合させた外側電極を、刺激用電極と記録用電極の間の皮膚にテープでとめた。段階的な強度の刺激を使用して、１秒間の１，０００分の１以下（１ｍ秒）持続する、１回の電気パルスを、最大感覚応答が得られるまで次第に増加させた。その後、強度を僅かに増加させて、標準的な慣行に従って、確実に最大を超える刺激とした。
【０６６６】
この神経の解剖学的変動性に追随するような、表在橈骨神経およびその分岐の道程の幾分のばらつきが予期された。従って、ディスク記録電極を、皮膚の最初のくもの巣状空間にテープで固定した。くもの巣状空間の応答振幅は、５マイクロボルト以上であった。応答振幅により、別の部位がより優れていると示唆された場合、治験担当医師は、神経の遠位分岐上の記録電極の配置を変更した。一旦、ある被験者における信頼性のある評価モンタージュが決定されると、同一のモンタージュを、試験課程を通じて使用し、橈骨応答の潜伏時間および振幅を測定した。感覚応答振幅、潜伏時間および距離［刺激用電極と記録用電極の間の］、並びに、皮膚温度を記録した。さらに、刺激用電極と記録用電極の配置を記載した。
【０６６７】
神経伝導検査を、基線、注射の１、６、および２４時間後に、その後は７日後および１４日後に；そして、６週間後の経過観察時に実施した。神経伝導検査の結果は、６週間後の評価で異常であり（正常範囲から＋／−２０％逸脱）、検査を３および６ヵ月後の経過観察来診時に繰り返した。結果が６週間後の評価で正常であった場合、これ以上の神経伝導検査は必要とされなかった。神経伝導の振幅および／または速度の変化を、処置別に要約した。注射後の生命徴候を、対応があるｔ検定を使用して基線評価と比較した。注射前および注射後に記録した臨床検査値をシフト表を使用して分析した。
【０６６８】
表Ｆ６は、神経伝導振幅の変化に関して得られたデータを提供する。
【表６４】
2004521111.tif 000081
【０６６９】
ブピバカイン水（０．５％）、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡの全てにおいて、１時間後に始まる伝導インパルスの振幅が減少した。一般に、神経伝導振幅に対する効果は、より高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡでは大きく、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡよりも大きかった。０．５％ＡＢの効果は、１時間後にどの濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡよりも大きく、その差異は２４時間までに逆転した。
【０６７０】
表Ｆ７は、神経伝導速度の変化に関して得られたデータを提供する。
【表６５】
2004521111.tif 000082
【０６７１】
神経伝導速度に対する効果は、全ての薬剤および濃度について小さかった。この効果は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が４０Ｋ  ＩＤＬＡ群よりも僅かに大きく、効果は漸増濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡと相関していた。全ての処理群で、伝導および振幅の変化は７日後の評価時に寛解またはほぼ寛解していた。
【０６７２】
結論
一般に、４０Ｋ  ＥＤＬＡは、鎮痛および温度知覚ブロックの両方において、０．５％ＡＢよりも長い作用発現時間および作用持続時間を示した。領域Ｃにおける鎮痛／麻酔の平均持続時間は、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは１．８０日間（用量間）であり、ブピバカイン水（用量間）では０．６２日間であった。評価領域Ｃでは、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群の中で、最も一貫した発現時間および最長の持続時間が得られた。従って、報告された効力の結果は、領域Ｃから得た結果に焦点を置いた。デキサメタゾンは一般に、効力の目安である４０Ｋ  ＥＤＬＡの作用を延長する上で、より効果的であった（すなわち、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ群では２．８５日間の温度知覚ブロックに対して、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡ群では０．４９日間、）。４０Ｋ  ＥＤＬＡ群は、４０Ｋ  ＩＤＬＡ群よりも、ブピバカインへの全身暴露がより多いことが示された（４０Ｋ  ＥＤＬＡでは総ＡＵＣ平均は６８４２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌであり、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは３３３３．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ）。従って、１．２５％および２．５％の４０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤は、持続時間の延長された局所麻酔薬の安全かつ効果的な製造法であるようである。
【０６７３】
感覚神経遮断に対するデキサメタゾンの効果
第２部の結果は、極めて低い用量のデキサメタゾンが、４０Ｋ  ＥＤＬＡの持続時間および効力を延長するという潜在的な効果を示しているようである。試験第２部では、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡにより、より急速に鎮痛／麻酔が発現され（６時間以内に被験者の１００％）、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡと比べて（発現＝６時間以内に６７％；平均持続時間＝１．０９日間）、作用持続時間が類似していた（平均＝０．８４日間）。
【０６７４】
温度知覚ブロック開始までの時間の結果（体感検査）は、鎮痛の結果と類似していた；４０Ｋ  ＥＤＬＡは、僅かに開始が早かった（４０Ｋ  ＥＤＬＡでは６時間以内に１００％であるのに対して、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは６時間以内に６７％）。温度知覚ブロック持続時間は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が、４０Ｋ  ＩＤＬＡと比較して、はるかに長かった（４０Ｋ  ＥＤＬＡでは２．８５日間に対して、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは０．４９日間）。
【０６７５】
４０Ｋ  ＥＤＬＡは、４０Ｋ  ＩＤＬＡと比べて（ピーク知覚麻痺スコア＝８．３３）、類似した知覚麻痺スコア度（ピーク知覚麻痺スコア＝８）を生じた。
【０６７６】
同じ割合（１００％）の鎮痛が、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡの両方で認められた。麻酔の発生率は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群（６７％）の方が、４０Ｋ  ＩＤＬＡ群（３３％）に比べて僅かに高かった。
【０６７７】
類似した様式で、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡの機械的接触検出閾値は、類似した応答を生じた。４０Ｋ  ＥＤＬＡのピーク機械的接触検出閾値スコアは４．８５であり、注射１日後に生じ、一方、４０Ｋ  ＩＤＬＡのピーク機械的接触検出閾値スコアは４．３６であり、注射６時間後に生じた。従って、ピーク機械的接触検出閾値スコアは、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群と４０Ｋ  ＩＤＬＡ群では類似しているが、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群のピークスコアに到達するには、より長い時間が必要とされた。
【０６７８】
安全性の要約
４０Ｋ  ＥＤＬＡ、４０Ｋ  ＩＤＬＡおよびＡＢは全て、橈骨神経伝導振幅の時間限定減少を伴った。１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ／０．５％ＡＢ群中の０．５％ＡＢおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにさらされた橈骨神経の１４日後の評価の際に出現した２つの統計学的に有意な変化を含む、橈骨神経伝導速度の小さな変化が観察されたが、臨床的に重要であると判断されなかった。
【０６７９】
実施例Ｇ
表在腓骨神経に投与した場合の持続時間の延長された局所麻酔薬（ＥＤＬＡ）
および中程度の持続時間を有する局所麻酔薬（ＩＤＬＡ）の感覚遮断特徴
非盲検、比較対照、２部、用量−応答試験は、漸増用量レベルの１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＥＤＬＡを評価して、有効量を同定した。有効量における最適な製剤の感覚ブロック期間は３〜５日間である。ブピバカイン活性の持続時間を延長する上でのデキサメタゾンの役割も評価された。５回の処理は、実施例２に従って調製した１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＥＤＬＡ、および、１２０Ｋ  ＩＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡ（実施例１に従って調製）、およびブピバカイン水（ＡＢ）であった。検査薬および濃度を、全て３ｍＬの注射液で投与したが、以下の表Ｇ１に示す。
【表６６】
2004521111.tif 000083
【０６８０】
ブピバカイン局所活性の持続時間を延長する上でのデキサメタゾンの役割を評価するために、４０Ｋ  ＩＤＬＡ製剤が含まれる。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ対１２０Ｋ  ＩＤＬＡおよび４０Ｋ  ＥＤＬＡ対４０Ｋ  ＩＤＬＡを検査する手順は僅かに異なっていた。１２０Ｋ  ＥＤＬＡまたは１２０Ｋ  ＩＤＬＡを片側に注射することにより、血漿中のブピバカインおよびデキサメタゾン濃度を評価できた。４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡを両側に投与された被験者の血漿中濃度は評価されなかった。投与処理を以下の表Ｇ２に示す。
【表６７】
2004521111.tif 000084
【０６８１】
投与された各表在腓骨神経遮断剤について、最大に足底を屈曲させ、足を僅かに内転させることにより表在腓骨神経の中間分岐を突出させ、その表在道程の最も容易に同定され、外側（腓骨）踝のちょうど内側および僅かに離れた場所に印を付けた。針を内側踝に再度向けて、追加的な医薬を皮下注射した時に２〜４ｃｍ進め、表在腓骨神経の内側分岐を麻酔した。
【０６８２】
第１部では、被験者は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ（０．６２５％、１．２５％、または２．５％）を、表在腓骨神経ブロック剤として一方の足に、ＡＢ０．５％を表在腓骨神経ブロック剤として反対の足に投与された。４０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤を評価するために、被験者は４０Ｋ  ＥＤＬＡ（０．３１２％、０．６２５％、１．２５％または２．５％）を表在腓骨神経ブロック剤として一方の足に、ＡＢ０．５％を表在腓骨神経ブロック剤として反対の足に投与された。
【０６８３】
第２部で、４０Ｋ  ＥＤＬＡを、１２０Ｋ  ＥＤＬＡと、および４０Ｋ  ＩＤＬＡと比較するために、１．２５％濃度が選択された。被験者は、１．２５％の１２０Ｋ  ＥＤＬＡまたはＩＤＬＡを、左足への片側注射を受けた。その他の被験者は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡを片足に、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡを他方の足にと、両側注射を受けた。
【０６８４】
効力測定は、鎮痛（麻酔を伴うまたは伴わない）の発現時間および持続時間、鎮痛（麻酔を伴うまたは伴わない）の発生率、温度知覚ブロックの発現時間および持続時間、知覚麻痺度、感覚ブロック不成功数（％）、および薬物動態的／薬力学的目安であった。安全性変数には、注射時の疼痛が含まれていた。
【０６８５】
鎮痛（麻酔を伴うまたは伴わない）の発現時間および持続時間
感覚遮断は、歯科用針（または類似のタイプの針）の尖っていない末端を使用して、足の背側上の皮膚を軽く叩くことにより評価された。第三および第四中足骨上の領域を一時検査領域として指定した。その他の領域（群）も、感覚ブロックを示すとして同定され；これらの領域は二次検査領域として指定した。感覚ブロックを示す一次および二次領域に、外科用ペンで印を付け、ピン刺し検査領域を指定した。その後、ピン刺し検査を一貫してこれらの部位内で実施した。
【０６８６】
一次および二次領域を、ピン刺しを使用して３回検査し、被験者は何回のピン刺しを感じたかを尋ねられた。感覚ブロックの密度は、０＝麻酔、１＝鎮痛、２＝ブロックなしという０〜２尺度でランク付けた。ランク付けは、０＝被験者は０回（３回中）のピン刺しを感じた；１＝被験者は２回または３回（３回中）のピン刺しを接触または圧力と感じたか、あるいは、被験者は２回（３回中）のピン刺しを、１回は接触または圧力と感じ、１回は痛烈と感じた；２＝被験者は２回または３回（３回中）のピン刺しを痛烈と感じた、とスコアを付けた。
【０６８７】
鎮痛（麻酔を伴うまたは伴わない）の発現時間は、足の上面のピン刺し検査により、鎮痛（接触または圧力）または麻酔（ピン刺しを全く感じない）が示された最初の時間と定義された。感覚ブロックの発現時間についてのピン刺し検査を、投与前（基線）および注射約３０分後、１、２、３および６時間後に実施した。
【０６８８】
全用量間では（第１部および第２部）、ブロック発現は、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは３時間以内に起こり、６７％ブロックされ、これに対し、ＡＢでは１００％ブロックされ、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは４％ブロックされた。１．２５％濃度では、ブロック発現は、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは３時間以内に起こり、１００％ブロックされ、これに対し、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは１１％ブロックされた（図Ｇ１およびＧ２）。ブロック発現は、低濃度や高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡに比べてより速く、０．６２５％および２．５％濃度では、発現は３時間以内に起こり、６７％ブロックされたが、１．２５％濃度では１００％ブロックされた。これらの結果を表Ｇ３に要約する。
【０６８９】
ブロック発現は、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が速く、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは１時間以内に起こり、３３％ブロックされるが、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは０％ブロックであった。図Ｇ３および表Ｇ３に示したように、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは、発現は３時間以内に起こり、８３％ブロックされるが、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは３３％ブロックされた。試験第２部で、１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％１２０Ｋ  ＩＤＬＡでは、応答が全く観察されなかった。この所見に関する明白な理由はなかった。１名の被験者（被験者２１）が、最適状態には及ない注射を投与された（薬物は懸濁液調製の１時間後に注射されなかった）。これらの被験者で見積もった血漿中ブピバカイン濃度は、検出限界より低かった。
【表６８】
2004521111.tif 000085
【０６９０】
鎮痛持続時間は、鎮痛（麻酔を伴うまたは伴わない）発現時間とピン刺しに対する痛烈な感覚が戻った時間の間の時間と定義された。被験者は、感覚遮断終了と判定されるまで、評価者によるピン刺し検査のために、注射後約２４時間毎に試験施設に戻った。評価は、ブロックの終了まで１２時間毎に１回、その後は終了に関係なく、２４時間毎に１回全１４日間実施した。用量間で、ブロック持続時間（麻酔を伴うまたは伴わない鎮痛）は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が、ＡＢと比べて、より長く（４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝２．３日間、ＡＢ＝０．５日間）、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ（２．８日間）で観察されたものより短かった。鎮痛持続時間は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が、１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡよりも長く（３．１日間対１．７日間）、両方の製剤が参照薬物（０．２〜０．６日間）よりも持続時間が長かった。表Ｇ４は、これらの結果を要約する。
【０６９１】
１．２５％および２．５％濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡ（３ｍＬ）において、より低濃度と比較して、感覚ブロックの平均持続時間がより長いことが観察された（０．３１２％＝１．２日間；０．６２５％＝２．３日間；１．２５％＝３．１日間；２．５％＝２．５日間；図Ｇ１およびＧ２参照）。２．５％濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡにより、最長のブロック平均持続時間が得られた（４．２日間）。１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された個々の被験者の感覚ブロック持続時間は延長された。１．２５％および２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与された６名の被験者は、試験１４日後まで通常の感覚に戻らなかった。
【０６９２】
鎮痛持続時間は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡ（３ｍＬ）の方が、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡと比べて長かった（それぞれ、２．１日間対０．６日間）。図Ｇ３に示したように、ピン刺しスコア平均値により、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が、４０Ｋ  ＩＤＬＡよりも速く発現されたことが示され（２時間対３時間）、かなり長く持続した（３日間対１２時間）。４０Ｋ  ＩＤＬＡおよびＡＢ（４０Ｋ／ＡＢ処理対の用量間）のブロックの持続時間は、類似していた（範囲、それぞれ０．１〜０．８日間対０．２〜０．８日間）。
【表６９】
2004521111.tif 000086
【０６９３】
麻酔を伴うまたは伴わない鎮痛の発生率
鎮痛（麻酔を伴うまたは伴わない）の発生率の評価において、被験者が２回または３回のピン刺しを接触または圧力と感じた場合に、感覚ブロックを鎮痛としてランク付けした。被験者がピン刺しに応答した感覚はないと報告した場合、感覚ブロックを麻酔とランク付けた。あらゆる時点で、鎮痛を経験した被験者の数（％）を計算した。
【０６９４】
４０Ｋ  ＥＤＬＡ濃度間で、鎮痛および麻酔の発生率はＥＤＬＡとＡＢは類似していた（４０ＥＤＬＡおよびＡＢの両方において、鎮痛＝１００％、麻酔＝９３％）。鎮痛および麻酔の発生率は、４０Ｋ  ＥＤＬＡにおいてより確実であった。麻酔を伴うまたは伴わない鎮痛はそれぞれ、４０Ｋ  ＥＤＬＡ対１２０Ｋ  ＥＤＬＡで、被験者の１００％対６７％で生じた。麻酔はそれぞれ、４０Ｋ  ＥＤＬＡ対１２０Ｋ  ＥＤＬＡで、被験者の１００％対２２％で生じた。これらの結果を表Ｇ５に示す。
【表７０】
2004521111.tif 000087
【０６９５】
麻酔を伴うまたは伴わない鎮痛の発生率は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量群間で信頼できるものであり、全被験者および全用量群の１００％で生じた。麻酔は０．３１２％の濃度では６７％のブロックが生じたが、これに対し、他の全ての４０Ｋ  ＥＤＬＡ濃度では１００％で生じた（表Ｇ５参照）。１２０Ｋ製剤は、用量間でより一貫性が低く、鎮痛は２．５％濃度では１００％のブロックが生じたが、１．２５％では６７％で、０．６２５％では５０％であった。麻酔はより頻度が低く、２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡ濃度では８３％のブロックが生じ、１．２５％では２２％、０．６２５％では１７％であった。麻酔を伴うまたは伴わない鎮痛は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡで被験者のそれぞれ１００％対６７％で生じ、麻酔も同じ割合で生じた（４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡで、それぞれ１００％対６７％）。
【０６９６】
温度知覚ブロックの発現時間および持続時間
温度知覚ブロックの評価において（体感検査−発現時間および持続時間）、温度知覚は、感覚遮断領域をアルコール綿で触れた時の、知覚される温度変化により評価された。被験者は、温度変化を感じた場合には「はい」と答え、変化が知覚されなかった場合には「いいえ」と答えるよう指示された。答えは、１＝「いいえ」、０＝「はい」である０〜１の尺度に変換した。温度知覚遮断は、ブロック終了まで１２時間毎に１回、その後は終了に関係なく全１４日間、２４時間毎に１回評価された。
【０６９７】
発現時間は、被験者が温度変化を感じなくなった最初の時間として定義された。終了は、体感検査で基線値へ戻ることとして定義された。表Ｇ６の第１部で示したように、用量間で、温度知覚ブロック発現時間は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡで観察されたもの（６時間後に４８％ブロック、４８％ブロックを確立できない）に比べて、１２０Ｋ  ＥＤＬＡよりも４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が早かった（６時間後またはそれより前に、８０％のブロック発現）。温度知覚ブロック発現時間は、１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が早かった（６時間以内で、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは１００％に対して１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは１１％）。両方の製剤が、ＡＢより遅く発現され、１時間未満で１００％ブロックされた（図Ｇ４参照）。
【０６９８】
３時間以内の温度知覚の発現時間は、より高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡでより確実に観察された（０．６２５％＝６７％、１．２５％＝６７％、２．５％＝６７％）。温度知覚遮断は、３時間以内に、最低濃度（０．３１２％）の４０Ｋ  ＥＤＬＡで、または全ての濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡでも観察されなかった（表Ｇ６の第１部参照）。
【０６９９】
温度知覚ブロックの結果は、鎮痛の結果と一致し；１時間以内のブロック開始は、４０Ｋ  ＩＤＬＡよりも、４０Ｋ  ＥＤＬＡでより確実に生じた（４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝３３％、４０Ｋ  ＩＤＬＡ＝０％（表Ｇ６の第２部）。図Ｇ５に示したように、温度知覚ブロックの平均スコアにより、１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡよりも１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が発現が早く、より長く持続したことを示した。
【表７１】
2004521111.tif 000088
【０７００】
温度知覚ブロック持続時間の評価において、温度知覚ブロック持続時間は、冷たさに応答するブロックの発現時間と冷たい感覚が戻った時間の間の時間として定義された。温度知覚ブロック持続時間の結果を表Ｇ７に要約する。用量間で、温度知覚ブロック持続時間は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が、ＡＢに比べて（それぞれ、３．２日間対０．５日間）、また１２０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて（１．４日間）、より長かった。温度知覚ブロック持続時間は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が、１２０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて、長かった（４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝３．２日間；１２０Ｋ  ＥＤＬＡ＝１．４日間）。温度知覚ブロック持続時間は、低濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡよりも、高濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が長かった（０．３１２％＝１．２日間；０．６２５％＝２．３日間；１．２５％＝３．２日間；２．５％＝４．２日間）。平均持続時間は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が、４０Ｋ  ＩＤＬＡに比べて長かった（それぞれ１．４日間対０．５日間）。４０Ｋ  ＩＤＬＡでのブロック持続時間は、ＡＢで観察されたものと類似していた（０．５日間に対して、ＡＢの０．２〜０．８日間）。
【表７２】
2004521111.tif 000089
【０７０１】
知覚麻痺度
知覚麻痺は、各時点における知覚麻痺ランク分布として定義されるパラメータ、すなわち知覚麻痺度により評価し、０＝全く無感覚ではない、１０＝完全に無感覚という１１ポイントのバーバル・ランク付け尺度に基づくものであった。被験者は、足の上面の感覚遮断領域に触れた後に知覚麻痺度をランク付けするように依頼された。知覚麻痺度は、ブロック終了まで１２時間毎に１回、その後は終了に関係なく２４時間毎に１回全１４日間評価した。
【０７０２】
図Ｇ６に示したように、４０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤は１２０Ｋ  ＥＤＬＡに比べて、より高い知覚麻痺度を示した。４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量間で、注射後のピーク知覚麻痺スコア平均値は８．２であり、これに対して１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは２．４であった。知覚麻痺ピーク平均値は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡの両方において、注射１２時間後に生じた。ＡＢにおける同等な知覚麻痺レベル（スコア平均値、８．６）は、注射２時間後に生じた。
【０７０３】
４０Ｋ  ＥＤＬＡ群内で、各濃度における、最も高い知覚麻痺スコア平均値およびピーク知覚麻痺時間は、以下の通りであった：０．３１２％＝１２時間後に７．７；０．６２５％＝１２時間後に７．５；１．２５％＝６時間後に１０；２．５％＝２日後に９．３。１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群内での、各濃度における、最も高い知覚麻痺スコア平均値およびピーク知覚麻痺時間は、以下の通りであった：０．６２５％＝２日後に１．８；１．２５％＝１２時間後に２．８；２．５％＝３日後に３．７。４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび４０Ｋ  ＩＤＬＡのピーク知覚麻痺スコアは、顕著に異なっていた。１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡのピーク知覚麻痺スコア平均値は９で、２日後に生じ、これに対し、４０Ｋ  ＩＤＬＡでは４．８で、注射６時間後に生じた（図Ｇ７）。
【０７０４】
感覚ブロック不成功数（％）
感覚ブロック不成功の比率の評価において、麻酔も鎮痛も示されなかった評価の比率を、各々の標準化検査で、時点別に計算した。用量間で（第１部および第２部）、ブロック不成功の割合は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢでは０％であるのに対し、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは３８％のブロックが不成功であった。ブロック不成功の割合は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの方が４０Ｋ  ＩＤＬＡよりも低かった（それぞれ０％対３３％）。１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＩＤＬＡによる全（１００％）てのブロックが、表Ｇ８に示したように、不成功であった。
【表７３】
2004521111.tif 000090
【０７０５】
薬物動態的／薬力学的目安
薬物動態的／薬力学的目安の評価において、被験者から、投与前（基線）、注射の３および６時間後、およびブロック終了と判定されるまで約２４時間毎に採血した。時間に対する血漿中ブピバカインおよびデキサメタゾン濃度を、１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＩＤＬＡについて決定した。デキサメタゾン濃度およびブピバカイン濃度を、ＭＳ−ＭＳ検出技術を使用して、液体クロマトグラフィーを使用して決定した。較正範囲は、デキサメタゾンでは５０．０〜６４００ｐｇ／ｍＬであり、ブピバカインでは５．００〜６４０ｎｇ／ｍＬであり、定量限界（ＬＯＱ）はデキサメタゾンでは５０．０ｐｇ／ｍＬであり、ブピバカインでは５．００ｎｇ／ｍＬであった。
【０７０６】
結果は、血漿中ブピバカイン濃度およびデキサメタゾン濃度がアッセイの検出限界より低いことを示した（ブピバカインでは５．０ｎｇ／ｍＬ、デキサメタゾンでは５０．０ｐｇ／ｍＬ、データは示していない）。
【０７０７】
注射時の疼痛
注射時の疼痛スコア平均値を表Ｇ９に示す。注射時の疼痛スコアに関して、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ群は、ＡＢおよび１２０Ｋ  ＩＤＬＡと比べた場合に、注射時に僅かにより多くの疼痛を経験したようであった（平均スコアの範囲は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡでは３．８〜５．７；ＡＢでは３．８〜４．７；２．７が、１２０Ｋ  ＩＤＬＡ群のスコア平均値であった）。この効果は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群では、その活性対照または４０Ｋ  ＩＤＬＡほど明白ではなかった。
【表７４】
2004521111.tif 000091
【０７０８】
結論
一般にＥＤＬＡは、鎮痛（麻酔を伴うまたは伴わない）および温度知覚ブロックの両方の点で、０．５％ＡＢよりも作用発現時間および作用持続時間が長かった。デキサメタゾンは、ＥＤＬＡの作用を持続するのに効果的であり；ＩＤＬＡは一般に、ＡＢに類似した作用持続時間を示した。４０Ｋ  ＥＤＬＡ製剤、特に１．２５％および２．５％濃度のものは、持続時間の延長された局所麻酔薬の安全かつ効果的な製造法のようであった。
【０７０９】
実施例Ｈ
足療手術後の術後鎮痛のために
末梢神経ブロック剤として投与した４０Ｋ  ＥＤＬＡの効力
二重盲検、無作為、用量範囲探索試験で、手術後に３〜５日間持続する鎮痛ブロックが得られるような、４０キロダルトン（Ｋ）の持続時間の延長された局所麻酔薬（ＥＤＬＡ）の用量を評価した。試験に参加した各患者が、片側足療手術（１箇所の骨切除を伴う腱膜瘤切除）を受けるように計画された。患者に、手術用麻酔のために１８ｍＬのブピバカイン水０．５％（９０ｍｇ）を含む末梢神経ブロック剤（Ｍａｙｏ  Ｂｌｏｃｋ）を投与した。手術終了時に、１８ｍｌの４０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％、１．２５％または２．５％（それぞれ８１ｍｇ、１６２ｍｇまたは３２４ｍｇのブピバカイン）、あるいは、１８ｍｌの注射用生理食塩水（プラセボ）を使用した他の麻酔ブロック剤を受けるように、患者は無作為に割付けられた。手術後に、全患者は、術後疼痛寛解のために必要時、ヒドロコドン５ｍｇ／５００ｍｇアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ（Ｌｏｒｔａｂ））を４時間毎に服用する処方箋を受け取った。
【０７１０】
試験の期間は、約６日間（＋／−１日間）であった。手術の１４日後（＋／−２日間）、３ヶ月後（＋／−２週間）に経過観察評価が必要とされ、６ヶ月後（＋／−２週間）に長期の経過観察が必要とされた。さらに、患者に、１日後から６日後の評価まで毎日、手術の６週間後（＋／−１週間）に再び電話で連絡をとった。
【０７１１】
特定量の希釈剤を、１００ｍｇ４０Ｋ  ＥＤＬＡミクロスフェア（７２重量％のブピバカインおよび０．０４％のデキサメタゾン）粉末を含むバイアルに加えて、以下の表Ｈ１に示したような、特定のミクロスフェア濃度とした：
【表７５】
2004521111.tif 000092
【０７１２】
患者の手術当日およびその前に実施した基線評価／手順には、基線疼痛スコア（０〜１０の尺度）および知覚麻痺度評価が含まれていた。
【０７１３】
足療手術（１箇所の骨切除を伴う腱膜瘤切除）前に、全患者に、手術用麻酔のために、１８ｍＬの０．５％ブピバカイン水を含む末梢神経ブロック剤（Ｍａｙｏ  Ｂｌｏｃｋ）を投与した。追加の０．５％ブピバカイン水を、１０ｍＬまで必要であれば、さらに麻酔するために術中に投与した。
【０７１４】
創傷を閉じた後、患者に対照として１８ｍＬの注射用標準生理食塩水、または１８ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ０．６２５％、１．２５％もしくは２．５％を使用した追加のブロック剤を投与した。術後のＭａｙｏ  Ｂｌｏｃｋを、術前Ｍａｙｏ  Ｂｌｏｃｋと同じ様式および技術で投与した。
【０７１５】
手術後に、全ての患者が、標準的な術後介護に関する指示、並びに効力評価の結果の記録に関する指示を受けた。評価者は、初回の術後１時間目の評価を実施した。評価者に助けられ、患者は退院時に第二回目の評価を実施し、結果を記録した。
【０７１６】
患者は、６日後の術後来診までに、毎日評価を完了させるように指示された。患者は、０〜１０の尺度に基づいて、１日２回、起床時に１回、就寝前に再度疼痛スコアをつけ、疼痛救出医薬を服用する前にも追加の疼痛スコア（疼痛により夜中に起きることを含む−「睡眠の質」）をつけた。また、毎晩就寝前に、疼痛の質の評価（最近２４時間の疼痛のタイプ）を記録し、服用した疼痛救出医薬の錠剤の数および服用した時刻を記録した。全ての患者が、手術６日後に、術後疼痛評価（疼痛スコアおよび疼痛の質）および知覚麻痺度のために、実施施設に戻ることが必要とされた。
【０７１７】
効力
評価／手順には、疼痛スコア、疼痛強度（疼痛の質）、睡眠の質、知覚麻痺度、および疼痛救出医薬が含まれていた。
【０７１８】
疼痛スコア
０〜１０の尺度に基づいた疼痛スコアを、１日２回（朝および晩）、および疼痛救出医薬服用前に測定した。患者に、横に並んだ１１ポイント尺度を見てから、疼痛が最もよく表現されている数字を囲むことにより、術後疼痛度（０＝疼痛なし；１０＝想像できる最悪の疼痛）を評価するように依頼した。
【０７１９】
毎日の疼痛スコア平均値は、プラセボと比べて、１．２５％および２．５％ＥＤＬＡ濃度による処理の間には差異があることを示していた。これらの差異は術後の最初の２日間で最も明白であった。
【０７２０】
最初の疼痛までの時間
患者は、前記で考察した０〜１０の尺度を使用して、３より大きい最初の疼痛までの時間を記録するように指示された。１．２５％および２．５％のＥＤＬＡは、ヒト患者において、疼痛の知覚を少なくとも１日間遅延するという効力を示した。図Ｈ１に示したように、製剤はまた、１．２５％および２．５％のＥＤＬＡで、３より大きな最初の疼痛までの時間の中央値が約２１時間および４３時間という用量反応相関を示した。
【０７２１】
疼痛強度（疼痛の質）
疼痛強度（疼痛の質）を１日の最後に測定した。患者に、疼痛レベルを、尺度０〜３と以下の各形容詞、すなわち０＝なし；１＝軽度；２＝中等度；３＝重度：ズキズキ、撃たれるような、突き刺すような、痛烈な、痙攣するような、差し込むような、熱く燃えるような、うずくような、深刻な、触ると痛い、割れるような、疲れ消耗するような、吐き気のあるような、怖い、および罰を受け悲惨なような、でランク付けすることにより、過去２４時間に経験した疼痛の質を評価するように依頼した。
【０７２２】
睡眠の質
睡眠の質を測定した。患者に、何回夜中に起きて疼痛救出医薬を服用したかを記録するように依頼した。患者が疼痛のために起きた場合、時刻、疼痛スコア（０〜１０の尺度）評価、および服用した疼痛救出医薬の錠剤の数を記録した。処置間には、疼痛のために夜に起きた回数における有意な差異はなかった。
【０７２３】
知覚麻痺度
知覚麻痺度（接触に対する）を１日２回測定した（朝および晩）。患者は、遮断領域の知覚麻痺度を判定するように依頼された。患者は、人差し指を使用して術足の上面領域に接触し、１１ポイント尺度（０＝全く無感覚ではない；１０＝完全に無感覚）に基づいて、知覚麻痺度をランク付けするように依頼された。
【０７２４】
疼痛救出医薬
疼痛救出医薬を測定した。全患者が、術後の抑えきれない疼痛の際に服用する４０錠のＬｏｒｔａｂの処方箋を受け取った。患者は、１〜２個の錠剤を４時間毎に随時、すなわち術後疼痛が不愉快になった場合のみであって、疼痛が予期される時ではない場合に、服用するよう指示された。患者は、医薬の服用前に疼痛レベル（０〜１０尺度に基づいた疼痛スコア）を記録し、服用した時刻および錠剤の数と共に、疼痛スコアを記録するように指示された。
【０７２５】
救出薬の全用量（使用した救出用錠剤の総数）は、プラセボと比べて、全用量のＥＤＬＡについて、統計学的に差異があり、２．５％ＥＤＬＡ製剤が最大の効力を示した。最初に救出用医薬を使用するまでの時間も効力を示した。図Ｈ２に示したように、最初に救出薬を使用するまでの時間についての用量反応相関を観察し、効力のランク順位は２．５％＞１．２５％＞０．６２５％ＥＤＬＡ＞プラセボであった。
【０７２６】
実施例Ｉ
安全性評価
持続時間延長局所麻酔薬（ＥＤＬＡ）が、組織刺激を引き起こす能力を評価するために、並びに皮下注射後に遅くに発症した膨潤／硬化の安全性および病因を評価するために、試験を実施した。製剤は安全であることが示された。
【０７２７】
これらの試験に使用した注射用医薬には、１．２５％、２．５％、５．０％濃度の１２０Ｋ  ＥＤＬＡ、１．２５％濃度の１２０Ｋ  ＩＤＬＡ、並びに０．２５％および０．５％濃度のブピバカイン水が含まれていた。これらの試験にはまた、２つのプラセボ注射液が含まれていた：１）マイクロスフェア自体に起因するあらゆる作用を分離除去するための希釈剤（ブピバカインを含まない）に懸濁した空のマイクロスフェア（濃度１．２５％）；２）希釈剤の作用を研究するための希釈剤のみを含む注射液。
【０７２８】
腕の掌側表面に全ての注射液（０．２〜６ｍＬ）を皮下投与した。１ｍＬあたりに投与する実際の活性薬物の用量（ｍｇ）を以下の表Ｉ１に示す。
【０７２９】
【表７６】
2004521111.tif 000093
【０７３０】
安全性評価には、注射液に対する有害事象および局所応答が含まれていた。
【０７３１】
安全性評価
１．有害事象の要約
６名の被験者（３７．５％）が、８件の有害事象を報告し、その中の６件は試験薬に関連があると判断された。最も一般的な有害事象は、それぞれ、そう痒症および疼痛として定義される痒みおよび灼熱感である。医薬に関連していない有害事象は２件あった。
【０７３２】
疼痛（火傷）の有害事象が、２名の被験者（１番、１３番）により報告され、空マイクロスフェア、並びに０．２５％および０．５％ＥＤＬＡを投与された部位が含まれていた。そう痒症は被験者１５番に観察され、７箇所中５箇所の部位に出現し、３つのＥＤＬＡ濃度、ブピバカイン水０．５％および希釈剤の部位が含まれていた。
【０７３３】
生命徴候の臨床的に有意な変化は、試験中いかなる時刻にも全く記録されなかった。重度の有害事象または死亡はなかった。
【０７３４】
注射に対する局所反応
この試験で測定したような注射時の疼痛には、処理間での明確な差異はなかった。しかし、３つのＥＤＬＡ濃度では、「疼痛なし」のカテゴリーに属する部位の比率が最も高く、この応答を示すのは１６名中１５名の被験者（８７．５％）であるのに対し、０．５％ブピバカイン水では１６名中３名（１８．８％）であった。
【０７３５】
７箇所の注射部位で２５％〜６４％までの多様に記録された皮膚の色変化についてのパターンは観察されなかった。部位の８０％以上が２４〜３７時間後までに通常に戻ると記録された。皮膚色の領域（ｍｍ）は、処理部位の差はなく、初回領域は７つの検査部位の間で１０〜１４ｍｍであった。その後、変色領域は３時間後までに、２〜６ｍｍの範囲までに著しく消失した。
【０７３６】
注射部位での膨疹の上昇は、注射の１５分後、大半の部位で「盛り上がる」と認められ、その後、３〜６時間後に大半が寛解してなくなった。上昇の発生率は、希釈剤のみでは部位の８１．３％で上昇があったが、２つのブピバカイン水注射液ほど頻繁ではなかった。この効果は、ブピバカインの生理的特性に起因する可能性が最も高い。空マイクロスフェアおよび３つのＥＤＬＡ濃度では、その検査部位の７５％以上において上昇した。
【０７３７】
痒み、灼熱、膨潤などの局所反応は、３件の灼熱に関する報告、および３件の痒みに関する報告では稀であった。３件の灼熱感が、空マイクロスフェア並びに２．５％および５．０％ＥＤＬＡで報告された。３件の痒み応答が希釈剤で報告され、１．２５％ＥＤＬＡで２回報告された。
【０７３８】
前記の要約は、組織刺激試験におけるこれらの濃度のＥＤＬＡ注射の良性で安全なプロファイルを提供する。ＥＤＬＡに対する応答は、希釈剤、空マイクロスフェアまたは２つのブピバカイン水濃度で見られるものとは差はなかった。結果は、これらの容量および濃度のＥＤＬＡ注射に対する皮膚または皮膚内組織刺激反応は全くないことを示している。
【０７３９】
特別安全性変数は、発症の遅い膨潤／硬化、これは、注射部位内または注射部位の近傍で生じた硬化／膨潤と規定されたが、を評価し、注射の約５日後以降、および薬物容量および／または針（機械的）刺激に因る即時の注射後膨潤の寛解後に評価した。遅くに膨潤／硬化が発症した全ての注射部位を生検し、組織を組織学的に調べた。計１０回の生検を実施し、その中の５回は両側であった。
【０７４０】
組織学的な検討の結果
組織反応
組織性／細胞性反応（例えば、膿瘍、線維症、壊死および新血管新生）を、組織／マイクロスフェア界面に見られる細胞（例えば、好酸球、線維芽細胞、異物巨細胞、リンパ球、マクロファージ、単球、および多形核白血球）を分類および定量することにより特徴づけ、０（なし）、１（最小）、２（軽度）、３（中程度）、または４（大規模）とランク付けた。
【０７４１】
全３つの処理に由来する生検から、有意な組織反応が生じた。プラセボ生検の５０％が、少なくともいくらかの組織反応を示した。ＩＤＬＡ注射部位の生検では、何らかの（最小、軽度または中程度）組織反応を示した試料の比率が最も高く（６４％）、その次はＥＤＬＡ注射部位の生検であり（５８％）、その次はプラセボ注射部位の生検（５０％）であった。
【０７４２】
生検に存在する細胞タイプに見られる最大の処理特異的差異は、線維芽細胞、マクロファージおよび多形核白血球の存在であった。ＥＤＬＡ生検の８０％が線維芽細胞に関して「最小の」ランク付けを受けたが、ＩＤＬＡ試料の全部が「最小」ランク付けを受け、プラセボ生検の唯１つ（５０％）が「最小」とランク付けた。マクロファージに関しては、全３つのＩＤＬＡ生検が、「軽度」（３３％）または「中程度」（６７％）とランク付けられ、一方、ＥＤＬＡ試料の４０％およびプラセボ試料の５０％が、「軽度」または「中程度」とランク付けられた。ＥＤＬＡ試料の４０％が、多形核白血球の存在に関して最小または軽度とランク付けられたが、全てのプラセボ生検が「なし」とランク付けられた。
【０７４３】
全３つの処理の生検が、膿瘍および壊死に関して類似したランク付けを示した。線維症のランク付けは、線維芽細胞で観察されたものと類似し：ＥＤＬＡ生検の８０％が最小とランク付けられ、ＩＤＬＡ試料の１００％が最小とランク付けられ、プラセボ試料の僅か５０％が最小とランク付けられた。ＥＤＬＡおよびＩＤＬＡ生検ではまた、プラセボ試料よりも、僅かにより多くの新血管新生が示された。
【０７４４】
マイクロスフェアの配置および分解
マイクロスフェアの配置／生分解の評価において、マイクロスフェアは、存在または不在とマークされた。マイクロスフェアが存在する場合、マイクロスフェアの生分解程度は、１）眼で見て明らかな分解がない、２）部分的に分解、または３）大規模に分解とランク付けた。
【０７４５】
マイクロスフェアは、１つのＥＤＬＡ試料を除き、全ての生検に存在していた。２つのプラセボ生検は、ポリマー粒子の明らかな分解を全く示さなかったが、ＩＤＬＡおよびＥＤＬＡ注射部位に由来する試料中の全てのマイクロスフェアが部分的な分解を示した。
【０７４６】
組織反応の全体的な特徴
組織反応の病因プロファイルは、以下のカテゴリー：１）急性炎症、２）慢性炎症、３）肉芽組織、４）異物反応、５）線維症、６）線維膜、７）感染、および８）薬物／化学物質による反応の中から選択された。
【０７４７】
組織反応位置は、焦点性（マイクロスフェアの植え込み部位内）または分散性（マイクロスフェアの植え込み部位外）であることが示された。０（なし）から４（大規模）までの５点のランク付け尺度がここでも使用され、反応にスコアを付けた。ＩＤＬＡで処理した注射部位に由来する生検が最大の全体的な組織反応を示したが、ＥＤＬＡ試料のみがマイクロスフェアの植え込み部位外の組織反応を示した。３つのＥＤＬＡ生検が、分散性で慢性の炎症を示し、３つが、分散性の薬物／化学物質による毒性反応を示した。あらゆる処理に由来するその他のどの生検も、マイクロスフェアの植え込み部位外（分散性）では組織反応を示さなかった。急性炎症、肉芽組織および感染は、どの生検でも観察されなかった。１つのＥＤＬＡ生検を除く、全ての生検が慢性炎症を示した。ＥＤＬＡ試料の６０％がマイクロスフェアの植え込み部位（分散性）外に慢性炎症を示した。マイクロスフェアの植え込み部位内（焦点性）の慢性炎症が、ＩＤＬＡおよびプラセボ生検の全部と、ＥＤＬＡ試料の２０％に観察された。薬物／化学物質による毒性反応の評価は慢性炎症と同じであった：ＥＤＬＡ試料の６０％が分散性な位置を示し、ＩＤＬＡおよびプラセボ試料の全部が焦点性な位置を示した。１つのＩＤＬＡ生検が、線維膜を示す唯一の生検であった。線維症および異物反応（存在する場合）は、マイクロスフェアの植え込み部位内でのみ観察された。
【０７４８】
全体的な評価ランク付け
全体的に、ＥＤＬＡ注射部位の生検が、最も少ない組織反応を示し、次いでプラセボ注射部位の生検であり、さらにＩＤＬＡ注射部位の生検であった。どの生検も、肉芽組織または感染を示すと評価されなかった。ＥＤＬＡ注射部位の１つの生検が、急性炎症に関して軽度のランク付けで評価されたが、全ての他の生検は、急性炎症が全くないとランク付けされた。ＥＤＬＡ生検の２つ（４０％）が、中程度の慢性炎症を有するとランク付けされ、１つ（２０％）が、慢性炎症はないと示された。残りの２つのＥＤＬＡ生検が、最小または軽度の慢性炎症を有するとランク付けされ、これは全てのＩＤＬＡおよびプラセボ生検も同様であった。ＩＤＬＡ試料の１つ（３３％）が、線維膜に関して最小とランク付けされ、全ての他のＩＤＬＡ生検、並びにＥＤＬＡ生検およびプラセボ生検は全く示さないとランク付けされた。
【０７４９】
全３つの処理注射部位の生検がいくつかの異物反応を示した。１つのＥＤＬＡ（２０％）、２つのＩＤＬＡ（６７％）および１つのプラセボ（５０％）の生検が、異物反応に関して中程度とランク付けされた。１つのＥＤＬＡ試料（２０％）が全く示さないとランク付けされ、残りの生検は最小の異物反応を示すとランク付けされた。唯１つのＥＤＬＡ生検（２０％）が、薬物／化学物質による毒性反応を全く示さないとランク付けされた。全ての他の生検が、最小または軽度の薬物／化学物質による毒性反応を示した。
【０７５０】
より有意な組織反応を有する部位
ＩＤＬＡ／プラセボ処理対は全く生検せず、それ故、比較した唯一の処理対はＥＤＬＡ／プラセボおよびＥＤＬＡ／ＩＤＬＡであった。これらの処理対を、より多くの組織について分析した場合、ＥＤＬＡ／プラセボ対ではカテゴリーの５１．５％、ＥＤＬＡ／ＩＤＬＡ対ではカテゴリーの５４．５％に差異が全く認められなかった。しかし、差異が認められた場合、プラセボ対よりもＥＤＬＡ生検が選択されることが多く（３６．４％対９．１％）、ＥＤＬＡ生検よりもＩＤＬＡ生検が選択されることが多かった（３３．３％対１５．２％）。ＥＤＬＡ／プラセボ対に認められた最大の１つの差異は、新血管新生の比較においてであった：ＥＤＬＡ生検は、どちらの場合においても、より多くの新血管新生を有する部位として選択された。ＥＤＬＡ／ＩＤＬＡ処理対では最も顕著なことに、３個中２個（６７％）のＩＤＬＡ生検が、異物巨細胞、リンパ球、マクロファージおよび単球の存在をより多く有するとして選択された。
【０７５１】
より多くのマイクロスフェア分解および全体的な反応を示す部位
２個中２個（１００％）のＥＤＬＡ生検がそのプラセボ対よりも、より顕著な分解を示すとして選択され、３個中１個（３３％）のＩＤＬＡ生検がそのＥＤＬＡ対よりも、より顕著なマイクロスフェア分解を示すとして選択された。他の２つの対は、マイクロスフェア分解に全く差異を示さなかった。
【０７５２】
大半の処理対が、８つの分類で全体反応を分析した場合、差異を全く示さなかった。ＥＤＬＡ／プラセボ対の６３％に、ＥＤＬＡ／ＩＤＬＡ対の５４％に差異が全く認められなかった。ＥＤＬＡ生検とプラセボ生検の間の差異が明白である場合、ＥＤＬＡが、反応分類の３１％において、より多くの全体反応を有するとして選択され、プラセボは事例の僅か６％でしか選択されなかった。両方のＥＤＬＡ試料が、そのプラセボ対よりも、より顕著な慢性炎症を示した。ＥＤＬＡ／ＩＤＬＡ対の間で、ＩＤＬＡ生検は、全体的に、機会の３３％で選択され、ＥＤＬＡは１３％で選択された。ＩＤＬＡ生検は、３中２個（６７％）の対において、より顕著な全体的慢性炎症、薬物／化学物質による毒性反応、および異物反応を示すとして選択された。
【０７５３】
発現の遅い膨潤／硬化および生検評価：発現の遅い膨潤／硬化が、全注射部位の半数より多く（５４％）で観察されたが、ＥＤＬＡ注射部位で最も頻繁であった。１０個中８個（８０％）のＥＤＬＡ注射部位が、発現の遅い膨潤／硬化を示したが、僅か９個中５個（５６％）のＩＤＬＡ注射部位および９個中２個（２２％）のプラセボ注射部位で、発現の遅い膨潤／効果が示された。膨潤／硬化発現までの平均時間は、全ての処理で類似しており、２８．５〜３０．１日間であった。プラセボ注射部位における発現の遅い膨潤／硬化の平均持続時間（７０．４日間）は、ＥＤＬＡ（３５．０日間）およびＩＤＬＡ（２８．１日間）注射部位の平均持続時間の二倍を上回った。膨潤／硬化の持続時間の範囲は、ＥＤＬＡ（７〜６４日間）およびＩＤＬＡ（７〜６０日間）の注射部位で同等に幅広いが、プラセボ注射部位でははるかに密接していた（６８〜７２時間）。膨潤／硬化の最大面積の平均は、全処理において類似していた。
【０７５４】
結論
大半の有害事象は部位特異的であり、この製剤では予期されていた。大半が軽度で、介入することなく寛解した。全身有害事象が比較的ないことは、血漿中の最小ブピバカイン濃度により特徴づけられる安全なプロファイルを示唆した。６ヵ月後の経過観察時に全身有害事象は全くなく、６ヵ月後の経過観察時の有害事象は重篤または重度ではなかった。
【０７５５】
注射部位の５４％で、本試験が基本的に評価するように設計された、発現の遅い膨潤／効果が出現した。これらの中の８箇所が、ＥＤＬＡを投与され、５箇所がＩＤＬＡを投与され、２箇所がプラセボを投与された。遅い膨潤／硬化発現までの平均時間は、３つの処理で類似し、膨潤／硬化の最大平均面積も同様であった。
【０７５６】
両側の発現の遅い膨潤／硬化を示す５名の被験者を生検し、１０個の生検を得た。５個の生検は、ＥＤＬＡ、３つのＩＤＬＡおよび２つのプラセボを投与された注射部位からのものであった。全ての生検が顕著な組織反応を示したが、ＩＤＬＡ生検が最も多く示し、プラセボ生検が最も少なかった。生検評価の第二部で生検対を再統合し、比較評価した。ＥＤＬＡ／ＩＤＬＡ生検を比較評価する場合、ＩＤＬＡ投与部位の生検をより顕著な組織および全体反応を有するとして選択することが多かった。ＥＤＬＡ／プラセボ生検を評価する場合、ＥＤＬＡ投与部位の生検を選択することが最も多かった。ＥＤＬＡ処理により、最も発現の遅い膨潤／硬化が生じたが、ＩＤＬＡを投与された被験者の生検では、最も多くの組織反応が示され、プラセボを投与された被験者のかなりの割合で発現の遅い膨潤／硬化が出現した。
【０７５７】
実施例Ｊ
微小透析試験
ＤＵＲＡＩＮ（登録商標）（４０Ｋ  ＥＤＬＡ（持続時間の延長された局所麻酔薬とも称する））を、浸潤により小さな神経末端を遮断することにより、および末梢投与により選択した末梢神経を遮断することにより、急性の術後／手法による疼痛の管理のための長時間作用局所麻酔薬を提供する手段として調査中である。
【０７５８】
製品は、アミドクラスの局所麻酔薬であるブピバカイン遊離塩基と、ブピバカインの作用持続時間を延長できることが観察されたために、ＤＵＲＡＩＮ（登録商標）に単独で含まれる合成副腎皮質ステロイドであるデキサメタゾンを配合している。２つの活性成分が、６５：３５の比のポリ乳酸とグリコール酸のポリマー（分子量＝４０ｋＤ）からなる僅かに有孔性の殻に封入されている。以前に研究した製剤である１２０Ｋ  ＥＤＬＡは、分子量１２０ｋＤのポリマーを使用している点で、ＤＵＲＡＮ（登録商標）とは異なっていた。ブピバカイン（遊離塩基）は、全マイクロカプセル質量の約７２％を含み、デキサメタゾンは０．０４％を含む。デキサメタゾンを含まない、ブピバカイン負荷マイクロスフェアは、４０Ｋ  ＩＤＬＡと称する（中程度の持続時間の局所麻酔薬）。どちらの製品でも、無菌で、成分を負荷したマイクロカプセルは、貯蔵および発送のために乾燥粉末へと成形されている。特殊な希釈水に懸濁すると、注射に適した微細な懸濁液を形成する。
【０７５９】
ＤＵＲＡＩＮ（登録商標）の投与後、活性成分は、最終的に注射部位で生分解可能であるマイクロカプセルから緩徐に拡散する。効果の発現（３０〜６０分以内）は、水性形態の局所麻酔薬で観察されたものよりかなり遅く、一方、効果の持続時間はかなり長い（５日間まで）。より発現が遅く、より持続時間が長く、（目的の）ブロック密度が低いことから、ＤＵＲＡＩＮ（登録商標）は麻酔よりも鎮痛に適している。
【０７６０】
局所感覚検査を用いて、皮下組織と、血漿中のブピバカイン濃度およびデキサメタゾン濃度の相関を決定するための、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびブピバカイン水の皮下投与の評価に、微小透析法が使用された。４０Ｋ  ＥＤＬＡ由来のブピバカインおよびデキサメタゾンの局所組織濃度と局所感覚応答の間の関係を研究するための、微小透析技術の利用可能性を決定するために、この試験を使用した。さらに、局所組織濃度と血漿中薬物濃度の間の関係も調べた。試験によりまた、時間に対する４０Ｋ  ＥＤＬＡマイクロスフェア配置をモニタリングするための、非侵襲的ＭＲＩ法の利用可能性も調査した。試験によりまた、局所血流に対する４０Ｋ  ＥＤＬＡの効果を評価するために、レーザードップラーの利用可能性も探索した。局所麻酔薬は一般に、皮膚血管拡張を引き起こす。レーザードップラーによる皮膚血流速度の測定は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの効果持続時間の目安として評価された。
【０７６１】
２部構成の試験を、１つの実施施設で行なった。第１部は、組織中および血漿中ブピバカイン／デキサメタゾン濃度と局所感覚応答の間の関係を評価するために行なった、正常で健康な若い成人男性および女性の被験者における、非盲検、無作為化、並行群間比較法であった。各４名の被験者からなる３つの群を、以下の３つの処理の１つの皮下浸潤を投与されるように無作為に割り当てた：１５ｍＬ  ４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を片側の左の腓腹に投与；１５ｍＬ  ４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を両側の両方の腓腹に投与；または１５ｍＬブピバカイン水０．５％を両側の両方の腓腹に投与。血漿中および局所組織中の薬物濃度を評価し、感覚検査を、注射日に特定の間隔で、さらに３日間毎日実施した。ＭＲＩスキャニングを使用して滞留時間およびマイクロスフェアに対する局所組織応答を評価し、レーザードップラー評価を使用して、特定の時点における局所血流量を評価した。ＭＲＩスキャニングは、４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％の投与を無作為に割り当てられた被験者にのみ実施した。試験第１部の中核時間（１日後〜４日後）は、第２部の開始前に完了した。
【０７６２】
第２部は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの用量（容量および濃度）と感覚応答の間の関係を探索するための、二重盲検（被験者／評価者）、無作為化、並行群間試験であった。各６名の被験者からなる２つの群は、７．５ｍＬ  ４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を右腓腹に、１５ｍＬ  ４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を左の腓腹に、または、１５ｍＬ  ４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％を右の腓腹に、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を左の腓腹に投与された。４人の別の被験者は、両方の腓腹に、ブピバカイン水０．２５％を両側投与されるように無作為に割付された。この部の被験者は、第１部と同じ時点で、類似の評価を受けた。組織中および血漿中薬物濃度は、第１部と同様に測定する予定であった。
【０７６３】
被験者は、４日間、薬力学変数、薬物動態変数、薬物動態−薬力学的変数、および安全性変数について評価された。安全性の追跡評価が、注射の２週間後（±２日間）、６週間後（±２週間）、３ヵ月後および６ヵ月後に実施された。薬力学変数には、感覚検査（ピン刺し検査、体感検査、温検出閾値、および熱疼痛検出閾値）、レーザードップラー評価を使用しての皮膚血流量評価、およびＭＲＩ評価が含まれていた。一次薬物動態変数には、ＡＵＣｔ（投薬開始から最後の定量可能な濃度までの、血漿中または組織中濃度時間経過プロファイル下の面積）、ＡＵＣ∞（投薬開始から無限大の、血漿中または組織中濃度時間経過プロファイル下の面積）、Ｃｍａｘ（観察された最大の血漿中または組織中濃度）が含まれていた。薬物動態−薬力学変数には、皮下組織中および血漿中ブピバカイン濃度と、局所感覚応答の間の相関が含まれていた。安全性変数には、臨床検査、既往歴、生命徴候、理学的検査、心電図および有害事象が含まれていた。試験法は、図Ｊ−１に要約する。
【０７６４】
試験第１部には、３つの異なる処理群が存在した：片側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％による第一の処理群は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの投与によるブピバカインおよびデキサメタゾンの局所組織中および血漿中濃度の間の関係を決定するだけでなく、血漿中ブピバカイン濃度と感覚検査の関係、および組織中ブピバカイン濃度と感覚検査の関係を決定するためにも選択した。
【０７６５】
両側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％による第二の処理群は、全身暴露における用量比例性を確立するために、第一の処理の薬物動態プロファイルと比較するために選択された。さらに、微小透析用プローブを植え込みした腓腹を使用して、４０Ｋ  ＥＤＬＡの局所組織濃度と感覚検査の間の関係を決定した。微小透析用プローブを植え込みした腓腹の感覚検査の結果は、プローブの存在が感覚検査に影響を及ぼすかどうかを決定するために、透析プローブを有さない反対の腓腹から得た結果と比較する予定であった。
【０７６６】
両側１５ｍＬのブピバカイン水０．５％による第三の処理群の合理性は、両側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％と類似していた。微小透析用プローブを植え込みした腓腹を使用して、ブピバカインの局所組織濃度と感覚検査の間の関係を決定した。微小透析用プローブを植え込みした腓腹の感覚検査の結果は、プローブの存在が感覚検査に影響を及ぼすかどうかを決定するために、透析プローブを有さない反対の腓腹から得た結果と比較する予定であった。
【０７６７】
第１部の全３つの処理群では、レーザードップラーを使用して、局所血流の変化を評価し、試験薬の効果持続時間を評価した。さらに、第１部の全３つの処理群は、微小透析用プローブを植え込みした部位における、ブピバカインの局所放出に対する、局所ｐＨ変化の効果を調べるために、評価する予定であった。ＭＲＩを使用して、４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を注射した部位のみでの、時間に対するマイクロスフェアの滞留時間および配置を評価した。
【０７６８】
第２部には、３つの異なる処理群が存在した：右腓腹に７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％、左腓腹に１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％による第一の処理群が、局所組織ブピバカイン暴露および感覚検査に対する、４０Ｋ  ＥＤＬＡの容量および用量の効果（濃度を一定に維持しながら）を調べるために選択された。
【０７６９】
右腓腹に１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％、左腓腹に１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％による第二処理群が、局所組織ブピバカイン暴露および感覚検査に対する、４０Ｋ  ＥＤＬＡの用量および濃度の効果（濃度を一定に維持しながら）を調べるために選択された。この処理群の１５ｍＬ４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％処理はまた、４０Ｋ  ＥＤＬＡの濃度および容量の効果（濃度を一定に維持しながら）を調べるために、第一処理群の７．５ｍＬ４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％と比較する予定であった。
【０７７０】
両側に１５ｍＬのブピバカイン水０．２５％による第三の処理群が、第２部の他の２つの処理群の血漿中濃度および局所血流評価と比較するための対照として選択された。
【０７７１】
第２部の全３つの処理群では：血漿中濃度は、各々の両側の処理組合せのために決定する予定であり；局所血流は、各部位においてレーザードップラーにより評価する予定であった。
【０７７２】
試験で投与した処理を、以下の表Ｊ−１に示す。
【表７７】
2004521111.tif 000094
【０７７３】
試験に使用した調査薬を、以下の表Ｊ−２に列挙する：
【表７８】
2004521111.tif 000095
【０７７４】
４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび希釈剤は、ＰＰＬＰのために、プルデュー・フレデリック社によりラベルを貼った容器で供給された。４０Ｋ  ＥＤＬＡは、１バイアルあたり１００ｍｇの非盲検医薬を含む１０ｍＬバイアルで供給され、−５℃（２３°Ｆ）で貯蔵された。希釈剤は、非盲検医薬の３０ｍＬバイアルで供給され、制御された室温で貯蔵された。ＡＢ（ブピバカイン水）は、アボット製薬会社製を購入した。
【０７７５】
来診および手順の計画を以下の表Ｊ−３に示す。
【表７９】
2004521111.tif 000096
【０７７６】
薬物動態／薬力学の評価
薬物濃度測定
血漿中濃度
血漿中ブピバカイン濃度およびデキサメタゾン濃度を決定するための血液試料を、投薬直前（０時間）；注射の０．５、１、３、６、１２、２４、４８、７２、および９６時間後に２つの各試験期間中に入手した。各時点で、約４ｍＬの静脈血液をＥＤＴＡ含有チューブに入れた。
【０７７７】
組織濃度
組織中ブピバカインおよびデキサメタゾン濃度を、微小透析技術により決定した。微小透析用プローブを、中央下の腓腹上の注射部位に植え込んだ（膝と足首の間の中ほど）。注射は、約６ｃｍ×６ｃｍ平方の皮下組織の領域に行なった（図Ｊ−２に示したように）。Ａ点およびＢ点の皮膚を、最初に、他に何も含まない０．５％リドカイン（計１ｍＬ）で麻酔した。その後、２インチで１８ゲージの静注用カテーテルおよび針を、Ａ点の皮膚を通し、皮下組織を通して約５ｃｍの距離を進め、その後Ｃ点の皮膚で出した。その後、針を取り外し、静注用カテーテル先端を皮膚から２〜３ｍｍ突出した。特別注文のループ微小透析用プローブ（２０ｍｍ「窓」、分子量排除６０００ダルトン、１０ｍｃＬ／分で灌流している微小透析液で２０分間準備）を、この遠位先端を通して挿入し、最終的に皮下組織の距離Ｃ−Ｄの距離に及んだ。微小透析プローブを１０分間で平衡にし、（さらに１０分間かけて基線試料を得た）後、初回の試験薬総容量の４０％（処理に応じて６ｍＬまたは３ｍＬ）を、扇を広げたように（４回通す）Ｂ点から注入した。第二の医薬４０％を、同一の様式でＡ点（前記カテーテルの入口に近い）から注入した。最後の２０％の試験薬（３ｍＬまたは１．５ｍＬ）を、静注用カテーテルを通して注入すると、Ｃ点からＤ点へと引き出され、その後、完全に除去された。これは、微小透析プローブが、この最後の２０％の注射液の中心に完全に存在ことを確実にするためであった。全量の試験薬の注入に要した時間は約５分間であった。透析液の回収は、最初の３時間は連続的であった（１０ｍｃＬ／分）−２０分間のサンプリング期間（９つの試料、各２００ｍｃＬ）。この３時間の期間の後、微小透析プローブの接続を切り、キャップをした。各々のその後の試料回収前に、プローブのキャップを外し、再接続し、１０分間透析溶液（１０ｍｃＬ／分）で１０分間流した。その後、２０分間の回収を、注射の５時間５０分後、１１時間５０分後、２３時間５０分後に行なった。透析回収の中間時点が、感覚検査および採血に対応するように、回収を４７、７２および９６時間後にも繰り返した。全ての局所組織透析試料のｐＨを、試験実施施設の実験室で測定した（実施施設は約５０ｍｃＬを保持する予定であった）。残りの透析液を、薬物濃度の決定に使用した。
【０７７８】
薬物動態測定基準
以下の薬物動態測定基準は、血漿中濃度対時間データおよび組織濃度対時間データに由来するものであった。
一次：
・ＡＵＣｔ（ｎｇ／ｍＬ・ｈ）：時間＝０から最後の定量可能な濃度までの、血漿中濃度−時間経過プロファイル下の面積
・ＡＵＣ∞（ｎｇ／ｍＬ・ｈ）：時間＝０から無限大までの、血漿中濃度−時間経過プロファイル下の面積
・Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）：濃度−時間経過プロファイルから直接採用した、観察された最大の血漿中／組織中濃度
二次：
・ｔｍａｘ（ｈ）：投薬開始から観察された最大濃度までの時間
・ｔ１／２（ｈ）：見かけの終末半減期
・ＭＲＴ（ｈ）：平均滞留時間、すなわち、任意の特定の分子が生体内に存在する推定平均時間。
【０７７９】
薬力学目安
感覚検査
評価の計画：感覚検査は、基線、注射の３０分後、１、３、６、１２、２４、４８、７２および９６時間後に行なう予定であった。感覚検査には、以下が含まれていた。
・ピン刺し検査：評価者は、注射部位にピンを刺すことにより、感覚遮断度を評価した。痛烈な感じを生じるに十分な圧力（痛烈な感じを生じるに必要な圧力は、非処理領域で検査することにより決定した）を使用して、歯科用針の尖っていない末端を使用して、皮膚を軽く叩くことにより評価した。該領域を、針で３回刺し、被験者は、何回のピン刺しを感じたかを質問された。被験者が、ピン刺しを感じたと答えれば、被験者に、３回のピン刺しの中で何回痛烈と感じ、何回接触または圧力と感じたかを質問した。各検査領域のブロックの密度を決定し、元の文書に記録し、以下のようにＣＲＦに文書化した：
０＝被験者はピン刺しを全く感じなかった。
１＝被験者は、２回または３回（３回中）のピン刺しを接触または圧力と感じた。
２＝被験者は、２回または３回（３回中）のピン刺しを痛烈と感じた。
【０７８０】
２回しかピン刺しを感じず、１回は接触または圧力と感じ、もう１回は痛烈と感じた場合、あるいは、１回のピン刺ししか感じなかった場合、レベル１＝接触または圧力を割り当てた。
【０７８１】
・温熱閾値：温検出閾値（ＷＤＴ）および熱疼痛検出閾値（ＨＰＤＴ）を決定するための温熱刺激は、３０℃から始めて、５０℃のカットオフ限界まで１．５℃／秒の率で上昇する、特別注文のサーモード−サーモカップルを用いて実施した。被験者は、温感が検出された場合（ＷＤＴ）、および再度疼痛感が感じられた場合（ＨＰＤＴ）にもボタンを押すように指示された。これらの数値を記録し、サーモードを基線温度に戻した。限界５０℃に到達しても被験者が疼痛を指摘しなかった場合、サーモードは自動的に基線に戻った。５０℃まで温感または疼痛を知覚しなかった被験者は、５１℃とランク付けた。各閾値は、３回の判定（各判定は１０秒間隔で行なった）の中央値として計算した。
・体感検査：体感評価は、注射領域をアルコール綿棒で触れることにより実施した。被験者は「この綿棒を皮膚に触れた時に、温度変化を感じたかどうか教えてください」と依頼された（綿棒を、腓腹の異なる部分にあて、知覚基線値を決定した）。被験者は、変化が知覚された場合には「はい」と答え、あるいは、変化が知覚されなかった場合には「いいえ」と答える予定であった。応答は０（被験者は温度変化を感じなかった）または１（被験者は温度変化を感じた）としてスコアを付けた。
【０７８２】
皮膚血流
評価計画：皮膚血流量を、基線、注射の３０分後、１、３、６、１２、２４、４８、７２および９６時間後に測定する予定であった。
【０７８３】
全注射部位、および左腓腹上から８ｃｍの近傍にある対照部位における皮膚血流速度を、レーザードップラーフロープローブを使用して基線で検査した。注射部位での流速は、下記の式を使用して、対照部位での流れの変化について修正した：
血流速度の変化率＝（［Ｓｘ−Ｓ０］／Ｓ０）−［（Ｃｘ−Ｃ０）／Ｃ０］）×１００
ここでＳｘは、注射部位の血流速度×注射後の分（ｍ）であり、Ｓ０は、注射部位での血流速度基線値であり、Ｃｘは、対照部位での血流速度×注射後の分（ｍ）であり、Ｃ０は、対照部位での血流速度基線値である。
【０７８４】
薬物動態／薬力学の評価
血漿中ブピバカイン濃度と感覚検査の関係は、時間に対する血漿中ブピバカイン濃度変化と感覚検査結果を直接比較することにより、第１部の片側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理について調べた。
【０７８５】
ブピバカインの局所組織濃度と感覚検査の間の関係を、時間に対するブピバカイン組織濃度変化と感覚検査結果を直接比較することにより、第２部の全処理間で調べた。第１部の組織データは、この分析には使用しなかった（９．８．２章参照）。
【０７８６】
ＭＲＩ評価
評価計画：ＭＲＩスキャニングは、基線（試験薬の注射７日前以内）、注射の３および９６時間後（±２日間）２（±２日間）週間後、６（±２週間）週間後で行なう予定であった。第１部では、４０Ｋ  ＥＤＬＡを投与するように無作為割付された被験者のみがＭＲＩ評価を受けた。
【０７８７】
標準的なＭＲＩシーケンスパラメータを使用して、可視化を行なった：
・マイクロスフェア：注射領域における密度シグナルおよび分布
・注射液／浮腫：密度シグナル。
【０７８８】
被験者の配置
表Ｊ−４は、処理群別に、処理に無作為割付された２８名の被験者の配置を要約する。
【表８０】
2004521111.tif 000097
【０７８９】
被験者の配置を、図Ｊ−３に示す。
【０７９０】
分析するデータセット
治療意図（ＩＴＴ（Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ））個体群には、試験薬に無作為割付され、少なくとも１用量の試験薬を投与された全２８名の被験者が含まれていた。
【０７９１】
薬物動態評価可能な個体群、効力評価可能な個体群、並びに効力および薬物動態評価可能な個体群は全て同じであり、プロトコール侵害のために、効力評価可能な個体群から完全に除外された被験者を差し引いたＩＴＴ個体群が含まれていた。
【０７９２】
ＩＴＴ個体群は、安全性評価の可能な個体群に使用した。
【０７９３】
各個体群に含まれる被験者の数を表Ｊ−５に提示する。
【表８１】
2004521111.tif 000098
【０７９４】
暴露の程度
表Ｊ−６は、投与した試験薬の濃度および容量に基づいた、各処理群のブピバカインおよびデキサメタゾンの絶対用量を列挙する。
【表８２】
2004521111.tif 000099
【０７９５】
血漿中濃度データ：第１部
表Ｊ−７は、第１部の全ての処理群の、時間に対する血漿中ブピバカインおよびデキサメタゾン平均濃度を示す。
【表８３】
2004521111.tif 000100
【０７９６】
血漿中濃度データ：第２部
表Ｊ−８は、第２部の全処理群の、時間に対する血漿中ブピバカインおよびデキサメタゾン平均濃度を示す。
【表８４】
2004521111.tif 000101
【０７９７】
血漿中薬物動態測定基準：第１部および第２部
表Ｊ−９（Ａ）は、第１部の血漿中ブピバカインおよびデキサメタゾン濃度の薬物動態測定基準を示す。表Ｊ−９（Ｂ）は、第２部の血漿中ブピバカインおよびデキサメタゾン濃度の薬物動態測定基準を示す。
【表８５】
2004521111.tif 000102
【０７９８】
試験第１部（表Ｊ−９（Ａ））では、両側１５ｍＬ  ＡＢ０．５％処理により、比較的低いｔｍａｘ平均値（０．８１時間）を特徴とする、全身循環へのブピバカインの急速な分布が示された。対照的に、片側および両側の１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理により、全身循環へのブピバカインの緩徐な分布が示された（ｔｍａｘ平均値＝それぞれ５９．４および５８．９時間）。デキサメタゾンのｔｍａｘ平均値はブピバカインよりも低く、片側および両側４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理群間で類似していた（片側では２２．５時間、両側では１９．９時間）。ＡＢ処理のｔ１／２平均値およびＭＲＴより、片側および両側４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理の両方のｔ１／２平均値およびＭＲＴの方がより長かった。
【０７９９】
漸増用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡで処理した後に、血漿中ブピバカイン濃度の用量比例性を決定するために、片側および両側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理のＣｍａｘおよびＡＵＣｔを比較した。両側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理の血漿中Ｃｍａｘ平均値（２８７．８ｎｇ／ｍＬ）は、片側処理のＣｍａｘ（１６２．０ｎｇ／ｍＬ）の２倍より僅かに低かった。同様に、両側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理で達成されたＡＵＣｔ平均値（１９２２０．４ｎｇ／ｍｇ・ｈ）は、片側処理（９７４４．２ｎｇ／ｍＬ・ｈ）の２倍より僅かに低かった。デキサメタゾン濃度は類似した用量比例関係を示した。両側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理から生じたＣｍａｘ（０．４５ｎｇ／ｍＬ）は、片側処理（０．２８ｎｇ／ｍＬ）の２倍より僅かに低かった。同様に、両側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理で達成されたＡＵＣｔ平均値（１４．４ｎｇ／ｍＬ・ｈ）は、片側処理（８．５ｎｇ／ｍＬ）の２倍より僅かに低かった。
【０８００】
４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理被験者におけるブピバカイン全用量はより多いにも関わらず、片側および両側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理の両方のＣｍａｘは、両側ＡＢ処理（Ｃｍａｘ＝４４３．５ｎｇ／ｍＬ）より低かった（片側４０Ｋ  ＥＬＤＡ＝２７０．０ｍｇブピバカイン、両側４０Ｋ  ＥＤＬＡ＝５４０．０ｍｇブピバカイン、両側ＡＢ＝１５０．０ｍｇブピバカイン）。
【表８６】
2004521111.tif 000103
【０８０１】
試験第２部では、１つの４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理群は、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を投与され、他方の群は、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を投与された。両方の処理が、同じ全用量のブピバカインを送達したが、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔおよびｔｍａｘの平均値は、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理よりも僅かに高かった。しかし、これらのパラメータの変動は幾分大きいものである。デキサメタゾンの絶対用量も、これらの２つの処理で同じであったが、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔおよびｔｍａｘの平均値も、１５ｍＬ  ４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理より僅かに高かった。第１部のように、ＡＢ処理（７５．０ｍｇのブピバカイン）よりも、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理（４０５．０ｍｇのブピバカイン）のブピバカイン全用量の方が多いにも関わらず、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理のＣｍａｘ平均値（１５３．１および１７０．８ｎｇ／ｍＬ）は、ＡＢのＣｍａｘ（２０１．８ｎｇ／ｍＬ）よりも低かった。
【０８０２】
試験第１部のように、第２部のＡＢでの処理により、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％（ｔｍａｘ＝３１．３時間）または１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％（ｔｍａｘ＝４２．３時間）に比べて、血漿中へのブピバカインの分布は急速であった（ｔｍａｘ＝０．７１時間）。さらに、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理のＭＲＴ平均値は、ＡＢ処理のほぼ２倍であった（４０Ｋ  ＥＤＬＡでは４１．２および４５．１時間に対して、ＡＢでは２０．５時間）。デキサメタゾンの平均ＭＲＴ（２１．７および２０．７時間）は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理によるブピバカイン（４１．２および４５．１時間）のほぼ半分であった。
【０８０３】
組織中ブピバカインおよびデキサメタゾン
組織中濃度データ：第１部
試験第１部では、ブピバカインの組織濃度は、使用したアッセイ条件下で測定するにはあまりにも高すぎる場合が多く；それ故、第１部には組織中ブピバカイン濃度または薬物動態測定基準の要約的な統計はない。
【０８０４】
組織中濃度データ：第２部
第２部の選択された時点におけるブピバカインおよびデキサメタゾン濃度を、表Ｊ−１０（Ａ）（ブピバカイン）およびＪ−１０（Ｂ）（デキサメタゾン）に提示する。
【表８７】
2004521111.tif 000104
【表８８】
2004521111.tif 000105
【０８０５】
組織薬物動態測定基準：第２部
表Ｊ−１１（Ａ）およびＪ−１１（Ｂ）は、それぞれ、試験第２部の組織中ブピバカインおよびデキサメタゾン濃度の薬物動態測定基準を示す。
【表８９】
2004521111.tif 000106
【表９０】
2004521111.tif 000107
【０８０６】
ブピバカインの局所濃度の測定における微小透析法の信頼性は、同一用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡを使用して、異なる部位で得られたブピバカインの組織薬物動態測定基準の類似性を決定することにより評価した。２つの１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理では、得られた組織Ｃｍａｘ平均値（５８４７２．７対５４７１９．２ｎｇ／ｍＬ）およびＡＵＣｔ（３７５６９３８．８対３５２６５３２．３ｎｇ／ｍＬ・ｈ）は類似しており、微小透析法は、２つの異なる部位に４０Ｋ  ＥＤＬＡとして送達された類似用量のブピバカイン投与後の、類似ピークおよびブピバカインへの全組織暴露を確実に検出できる。１５ｍＬ  ＡＢ０．２５％で処理した２つの部位では、得られた組織Ｃｍａｘ（２８９１９．８対２４８１０．８ｎｇ／ｍＬ）およびＡＵＣｔ（１００５６３．５対１３７５０６．０ｎｇ／ｍＬ・ｈ）も類似しており、これは、この方法が、同様にＡＢとして送達された組織中ブピバカインを検出するのにも信頼できることを示す。
【０８０７】
４０Ｋ  ＥＤＬＡ用量と組織中ブピバカイン濃度の間の関係が、種々の用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡを送達した異なる部位で得られたブピバカインの組織薬物動態測定基準を比較することにより調べられた（表１１．２．１．２．３Ａ）。
【０８０８】
１５ｍＬのＥＤＬＡ２．５％処理は、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理の２倍の用量のブピバカインを送達するが、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理に関するアッセイにより測定した平均Ｃｍａｘは、同じ被験者において、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理の２倍ではなかった（それぞれ４６７１０．３対５８４７２．７ｎｇ／ｍＬ）。同様に、同じ被験者の２つの処理の平均ＡＵＣｔ（それぞれ２６８８３３０．３対３７５６９３８．８ｎｇ／ｍＬ・ｈ）は、２つの処理の間の全暴露の２倍を反映しなかった。注射容量は２つの処理間で異なっていたので、この差異が組織部位に送達されたブピバカインの全用量に影響を及ぼしたと考えられる。
【０８０９】
しかし、一方は２倍用量のブピバカインを送達するが、類似の注射容量（１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％対１５ｍＬ４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％）を使用するような、同被験者における２つの処理の比較によっても、ブピバカインのＣｍａｘまたはＡＵＣｔの平均値の倍化は示されない。１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％処理により、Ｃｍａｘ４１０８２．２ｎｇ／ｍＬおよびＡＵＣｔ２２９４１１３．０ｎｇ／ｍＬ・ｈが得られ、一方、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理により、Ｃｍａｘ５４７１９．２ｎｇ／ｍＬおよびＡＵＣｔ３５２６５３２ｎｇ／ｍＬ・ｈが得られる。
【０８１０】
それ故、４０Ｋ  ＥＤＬＡとして送達されたブピバカインの組織ＣｍａｘおよびＡＵＣｔは、用量を注射容量の増加によりまたは濃度の増加により増加するかどうかに関係なく、現在の試料サイズで検査した２つの用量における用量比例性は示されないと思われる。より高用量では、より高い組織ブピバカインＣｍａｘおよびＡＵＣｔが得られるが、用量を２倍にしても、これらの終点は正確に二倍にならない。
【０８１１】
ブピバカインの組織ｔｍａｘ平均値は、３つの４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理間で、大まかには類似しており、投与濃度は２．５％（３１．６、３３．７、および３２．８時間）であり、１．２５％濃度で投与した４０Ｋ  ＥＤＬＡのｔｍａｘ平均値は、ほぼ半分であった（１５．０時間）。これは、ｔｍａｘが投与した４０Ｋ  ＥＤＬＡ濃度に依存していることを示唆し；７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％および１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％処理では、４０Ｋ  ＥＤＬＡの全用量は同一であるにも関わらず、これが生じた。ＡＢ処理の組織ｔｍａｘ平均値（０．５および１．９時間）は、あらゆるＥＤＬＡ処理よりもはるかに短かった。
【０８１２】
ブピバカインの組織ｔ１／２平均値は、変動が大きかったが、２つの１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理（３２．６および２５．０時間）の方が、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理（４６．３時間）および１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％処理（４９．１時間）に比べて、僅かに短かった。ＡＢとして送達されたブピバカインのｔ１／２平均値（３４．０および３６．４時間）は、４０Ｋ  ＥＬＤＡとして送達されたブピバカインのｔ１／２と幾分の類似性を示した。
【０８１３】
ブピバカインの組織ＭＲＴ平均値は、種々の４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理間で大まかに均一であり（４２．４、４１．７、３９．１および４１．０時間）、ＡＢ処理よりも一貫して長かった（１４．６および１４．２時間）。
【０８１４】
デキサメタゾンの局所濃度測定における微小透析法の信頼性もまた、同一用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡを使用して、異なる部位で得られたデキサメタゾンの組織薬物動態測定基準の類似性を決定することにより評価された。２つの１５ｍＬのＥＤＬＡ２．５％処理では、得られた組織Ｃｍａｘ平均値（９１．５ｎｇ／ｍＬ対９７．３ｎｇ／ｍＬ）およびＡＵＣｔ平均値（２４９５．８対２７２３．６ｎｇ／ｍＬ・ｈ）は、大まかに類似しており、微小透析法が、２つの異なる部位に４０Ｋ  ＥＤＬＡとして送達した類似用量のデキサメタゾン投与後に、類似ピークおよび全デキサメタゾン暴露量を確実に検出できることを示す。
【０８１５】
４０Ｋ  ＥＤＬＡの用量と組織中デキサメタゾン濃度の間の関係を、異なる用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡを送達した異なる部位で得られたデキサメタゾンの組織薬物動態測定基準を比較することにより調べた。１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理では、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％の２倍の用量のデキサメタゾンが送達されるが、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理に関するアッセイにより測定したＣｍａｘは、大きな変動はあったが、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理の２倍未満であった（５８．４対９１．５ｎｇ／ｍＬ）。同様に、２つの処理のＡＵＣｔ（１８３１．２対２４９５．８ｎｇ／ｍＬ・ｈ）は、２つの処理間での全暴露量の倍化は反映されず、これはおそらく変動が大きいことに起因するものである。注射容量は２つの処理の間で異なっているので、この差異は組織に送達されるデキサメタゾンの全用量に影響を及ぼし得るようである。
【０８１６】
一方は、２倍の用量のデキサメタゾンを送達するが、同じ注射容量を送達する（１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％対１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％）ような２つの処理の比較でも、デキサメタゾンのＣｍａｘの倍化は示されないが（６２．２対９７．３ｎｇ／ｍＬ）、２つの処理間のＡＵＣは大まかに二倍である（１３９６．５対２７２３．６ｎｇ／ｍＬ・ｈ）。ここでも、変動が大きいこと、および試料サイズが比較的少ないことが、用量比例がない一因となる場合がある。
【０８１７】
それ故、ブピバカインと同様に、デキサメタゾンの組織ＣｍａｘおよびＡＵＣｔは、用量を注射容量の増加によりまたは濃度の増加により増加するかに関係なく、検査した２つの用量における許容可能な用量比例を示さない。より高用量では、より高い組織ブピバカインＣｍａｘおよびＡＵＣｔが得られるが、用量の倍化により一貫して、これらの測定基準が倍化するわけではない。
【０８１８】
デキサメタゾンのｔｍａｘは、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理の平均値（２４．０時間）を大きく歪める９５．２時間の数値を除いて、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理間でかなり一貫している（９．１、７．４、９．５時間）。ｔ１／２は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理間で幾分より一貫しており（２０．８、２１．４、２６．９、１９．０時間）、これはＭＲＴも同様であった（３１．７、２８．３、２５．２、２６．９時間）。
【０８１９】
薬力学結果
薬動力学結果の分析は、効力の評価可能な個体群からのデータを使用して実施された。
【０８２０】
時間に対する感覚検査結果：第１部
表Ｊ−１２（Ａ）、Ｊ−１２（Ｂ）、Ｊ−１２（Ｃ）、およびＪ−１２（Ｄ）は、それぞれ、ピン刺し検査、体感検査、ＷＤＴ検査およびＨＰＤＴ検査における、第１部の、時間に対する感覚検査結果を示す。
【表９１】
2004521111.tif 000108
【表９２】
2004521111.tif 000109
【表９３】
2004521111.tif 000110
【表９４】
2004521111.tif 000111
【０８２１】
時間に対する感覚検査結果：第２部
表Ｊ−１３（Ａ）、Ｊ−１３（Ｂ）、Ｊ−１３（Ｃ）およびＪ−１３（Ｄ）は、それぞれピン刺し検査、体感検査、ＷＤＴ検査およびＨＰＤＴ検査における、第２部の時間に対する感覚検査結果を示す。
【表９５】
2004521111.tif 000112
【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
2004521111.tif 000115
【０８２２】
薬物動態−薬力学の関係
血漿中薬物動態−薬力学の関係
血漿中ブピバカイン濃度と感覚検査の間の関係を、第１部で、片側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理について調べた。ピン刺し検査では、鎮痛（スコア≦１．０）は、最初に、注射の３時間後に観察され、最後は注射の９６時間後に観察された。片側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理後の血漿中ブピバカイン濃度は、１時間から６時間の観察の間に減少しており、それ故、鎮痛の発現と相関していなかった。同様に、体感検査結果は、血漿中ブピバカイン濃度が減少している間、１、３および６時間後の観察では一貫して０であった（０＝なし、温度変化は知覚されなかった）。温検出閾値は、全ての注射後時点間で、基線からほぼ最大近くまで増加しているようであり、血漿中ブピバカイン濃度の変化と共に変化しなかった。熱疼痛検出閾値は、３および６時間後の観察時には僅かに減少したが、血漿中ブピバカイン濃度が上昇している間、２４時間後の時点およびそれ以後でも減少した。それ故、局所感覚検査は、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％の投与後の血漿中ブピバカイン濃度とは関連していないようである。
【０８２３】
血漿中ブピバカイン濃度と感覚検査の間の関係はまた、第１部の両側ＡＢ０．５％処理について調べられた。両側ＡＢ０．５％処理後の血漿中ブピバカイン濃度は、注射３０分後までに急速に増加し、その後、注射後９６時間かけて次第に減少した。全ての感覚検査間の結果は、血漿中ブピバカイン濃度を反映した、大まかに類似したパターンを示し、最大またはほぼ最大の作用が注射３０分後で、注射後９６時間かけて作用が次第に減少した。
【０８２４】
組織薬物動態−薬力学の関係
組織ブピバカイン濃度および感覚検査の間の関係を、第２部の各処理について調べた。一般に、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理間でブピバカイン組織濃度は、時間と共に１１時間５０分または２３時間５０分の時点まで最大値まで増加し、その後、次第に時間と共に減少した。ピン刺し検査では、スコア平均値は、一般に時間をかけて最小値まで減少し、その６時間後から４８時間後に再び増加した。体感検査では、スコア平均値は６時間後より前では最小値まで減少し、一般に９６時間後の時点までほぼ最小値に留まった。ＷＤＴおよびＨＰＤＴ検査では、最大作用は、一般に最大ブピバカイン濃度の時間窓に対応していた（注射の１２〜２４時間後）。それ故、ピン刺し、ＷＤＴおよびＨＰＤＴ検査では、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理後の組織中ブピバカイン濃度は、時間的に感覚作用に大まかに対応しているようであるが、将来の研究では、これを決定的に実証する必要があるだろう。一般に、ＡＢ処理間では、ブピバカイン組織濃度は、注射１時間後に最大であり、その後、次第に注射後９６時間かけて減少した。全感覚検査間の結果により、組織中ブピバカイン濃度に対する大まかに類似したパターンが示され、注射の３０分後に最大または最大に近い作用が生じ、注射後９６時間かけて作用が次第に減少した。
【０８２５】
時間に対する局所血流量変化
レーザードップラーにより評価した局所血流に対する、種々の容量および濃度の４０Ｋ  ＥＤＬＡの効果を評価するために、血流速度に対する変化率に関する記述統計を、各時点で、各部位について計算し、局所血流量を第１部および第２部の各処理について評価した。第１部では、表Ｊ−１４（Ａ）およびＪ−１４（Ｂ）は、それぞれ４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢでの、時間に対する、局所血流速度の変化率を示す。第２部では、表Ｊ−１４（Ｃ）およびＪ−１４（Ｄ）は、それぞれ４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢに関する時間に対する局所流速の変化率を示す。
【表９９】
2004521111.tif 000116
【表１００】
2004521111.tif 000117
【表１０１】
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【表１０２】
2004521111.tif 000119
【０８２６】
血流速度は、注射３０分後に、４０Ｋ  ＥＤＬＡ群間で、基線の約８５〜２３５％まで増加した。血流速度の増加はまた、３０分後にＡＢでも見られた（基線の１７〜１４２％）。４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢの両方における３０分後の時点の後に、血流速度は、基線から、一貫性なく変化した。血流速度の差は、投与した４０Ｋ  ＥＤＬＡの濃度または容量には関連していないようであった。
【０８２７】
効力および／または薬理的考察および結論
・両側ＡＢ０．５％での処理により、片側（５９．４時間）または両側（５８．９時間）の４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理に比べて、急速にブピバカインが全身循環中に分布した（ｔｍａｘ＝０．８１時間）。血漿中ブピバカインへのピークおよび全暴露量は、片側４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理に比べて、両側４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理では約２倍であり；デキサメタゾンへのピークおよび全暴露量により、類似した用量比例的関係が示された。全処理間で、４０Ｋ  ＥＤＬＡとしての血漿中ブピバカインのＣｍａｘは、４０Ｋ  ＥＤＬＡ処理被験者のブピバカイン全用量はより多いにも関わらず、ＡＢより一貫して低かった。
【０８２８】
・微小透析法により、同じ用量の４０Ｋ  ＥＤＬＡで処理した２つの異なる部位、および、同じ用量のＡＢで処理した２つの異なる部位における、ブピバカインの類似ピークおよび全組織暴露量が測定され；これは、デキサメタゾンについても同様であった。４０Ｋ  ＥＤＬＡとしてのブピバカインのピークおよび全暴露量は、用量の増加と共に増加したが、用量を、容量の増加によりまたは濃度の増加により増加させたかどうかに関係なく、送達用量を倍化しても、ピークおよび全暴露量は２倍未満であり；これは、デキサメタゾンでも同様であった。
【０８２９】
・局所感覚検査は、片側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理における、血漿中ブピバカイン濃度とは関係ないようであったが、局所感覚検査結果は、両側１５ｍＬのＡＢ０．５％処理における血漿中ブピバカイン濃度と大まかに相関していたようであった。局所感覚検査結果は、４０Ｋ  ＥＤＬＡまたはＡＢとして送達したブピバカインの局所組織濃度と大まかに相関しているようであった。
【０８３０】
・局所血流速度は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢ処理の両方で、注射３０分後に増加したが、その後の時点では処理により一貫性なく変化した。
【０８３１】
・現在の条件下におけるＭＲＩ検査は、４０Ｋ  ＥＤＬＡの将来の研究において有用性は限定されていると結論づけられた。
【０８３２】
安全性評価
安全性分析は、試験薬を投与された全被験者に実施した。全体的に、計２８名の被験者が含まれた。表Ｊ−１５（Ａ）は、処理別の局所有害事象の発生率を示す。表Ｊ−１５（Ｂ）は、処理別の全身性有害事象の発生率を示す。
【表１０３】
2004521111.tif 000120
【０８３３】
局所有害事象は、各処理において、特定の注射部位の７５〜１００％で起こった。３つの最も一般的な局所有害事象は斑状出血、注射部位、および知覚減退であった。
【０８３４】
斑状出血が、第１部の３つの１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理間で、１２個中３個（２５％）の特定の注射部位で起こり；第１部の２つの１５ｍＬのＡＢ０．５％処理間で、８個中８個（１００％）の特定の注射部位で起こった。第２部では、斑状出血が、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理では６個中４個（６７％）の特定の注射部位で起こり、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％処理では６個中４個（６７％）の特定の注射部位で起こった。斑状出血は、２つの１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理間で、１２個中９個（７５％）の特定の注射部位で起こった。斑状出血は、２つの１５ｍＬのＡＢ０．２５％処理間で８個中２個（２５％）の特定の注射部位で起こった。
【０８３５】
注射部位反応は、第１部で、３つの１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理間で、１２個中６個（５０％）の特定の注射部位で起こったが、１５ｍＬのＡＢ０．５％を注射した部位では起こらなかった（８個中０個の部位）。第２部では、注射部位反応は、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％では６個中２個（３３％）の注射部位で起こり、１５ｍＬの１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡでは６個中４個（６７％）の注射部位で起こった。注射部位反応は、第２部で、２つの１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理間で、１２個中５個（４２％）の特定の注射部位で起こった。注射部位反応は、第２部で、２つの１５ｍＬのＡＢ０．２５％処理間で、８個中２個（２５％）の特定の注射部位で起こった。
【０８３６】
第１部では、知覚減退は、３つの１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理間で、１２個中４個（３３％）の特定の注射部位で起こり；１５ｍＬのＡＢ０．５％処理では起こらなかった（８個中０個）。第２部では、知覚減退が、２つの１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理間で、１２個中３個（２５％）の特定の注射部位で起こった。知覚減退は、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％処理では６個中２個（３３％）の注射部位で起こったが、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理では起こらなかった。知覚減退は、２つの１５ｍＬのＡＢ０．２５％処理間で８個中１個（１３％）の特定の注射部位で起こった。
【表１０４】
2004521111.tif 000121
【０８３７】
第１部の片側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理は、全身性有害事象の最も高い発生率を伴った（４名中３名［７５％］の被験者）。少なくとも１つの全身性有害事象を有する被験者の出現率は、他の処理間で１７〜３３％であった。
【０８３８】
最も一般的な全身性有害事象は、咽頭炎およびめまいであった。咽頭炎は、片側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を投与された４名中１名（２５％）の被験者、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を投与された６名中１名（１７％）の被験者、および両側１５ｍＬのＡＢ０．２％を投与された４名中１名（２５％）の被験者に起こった。咽頭炎は、両側１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％（４名中０名の被験者）、両側ＡＢ０．５％（４名中０名の被験者）、または７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％（６名中０名）を投与された被験者には起こらなかった。
【０８３９】
めまいは、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理の６名中１名（１７％）の被験者、および、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理の６名中１名（１７％）の被験者に起こった。めまいは、片側（４名中０名の被験者）または両側（４名中０名の被験者）の１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で処理した被験者には起こらず、ＡＢの両方の濃度の両側注射で処理した被験者にも起こらなかった（８名中０名の被験者）。
【０８４０】
死亡または重篤な有害事象はなかった。中止に至るような有害事象はなかった。
【０８４１】
有害事象データを調べて、局所皮下組織反応（すなわち、注射部位反応、注射部位浮腫、および注射部位塊）および局所神経効果（すなわち、知覚減退、知覚過敏、知覚異常、および注射部位疼痛）を評価した。
【０８４２】
報告された局所皮下組織反応には、注射部位反応および注射部位塊が含まれていた。注射部位反応は、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で処理した２４個中１１個（４６％）の注射部位、ＡＢ０．５％で処理した８個中０個の注射部位、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で処理した６個中２個（３３％）の注射部位、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％で処理した６個中４個（６７％）の注射部位、および１５ｍＬのＡＢ０．２５％で処理した８個中２個（２５％）の注射部位で起こった。注射部位塊は、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で処理した２４個中２個（８％）の注射部位で起こったが、他の全ての処理では起こらなかった。
【０８４３】
局所神経効果には、知覚減退および注射部位疼痛が含まれていた。知覚減退は、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で処理した２４個中７個（２９％）で、１５ｍＬのＡＢ０．５％で処理した８個中０個の注射部位で、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で処理した６個中０個の注射部位で、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％で処理した６個中２個（３３％）の注射部位で、および１５ｍＬのＡＢ０．２５％で処理した８個中１個（１３％）の注射部位で起こった。注射部位疼痛は、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％処理でのみ起こった（２４個中１個［４％］の注射部位）。
【０８４４】
個々の被験者の変化：基線からのシフト
臨床検査値の大半は、検診時および注射９６時間後には正常であった。臨床パラメータの、基線における正常値または高値から、終点における低値への変化、基線における正常値または低値から終点における高値へのシフトを、表Ｊ−１６に提示する。
【表１０５】
2004521111.tif 000122
【０８４５】
シフト分析により、血液または臨床化学パラメータの臨床的に懸念されるシフトはないことが判明した。低値から高値または高値から低値へとシフトした被験者はいなかった。
【０８４６】
最も一般的な正常値から低値へのシフトはＣＯ２で起こった。ＣＯ２は、１５ｍＬのＡＢ０．５％を両側投与された４名中１名（２５％）の被験者、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を投与された６名中２名（３３％）の被験者、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を投与された４名中１名（２５％）の被験者で正常値から低値へとシフトしていた。ＣＯ２のシフトがなかったのは、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を片側投与された被験者（４名中０名の被験者）、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を両側投与された被験者（４名中０名の被験者、または１５ｍＬのＡＢ０．５％を両側投与された被験者（４名中０名の被験者）においてであった。
【０８４７】
最も一般的な正常値から高値へのシフトは、塩化物で起こった。塩化物が正常値から高値へとシフトしたのは、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を片側投与された４名中１名（２５％）の被験者、７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を投与された６名中２名（３３％）の被験者、および１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％を投与された６名中１名（１７％）の被験者においてであった。塩化物のシフトがなかったのは、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％（４名中０名の被験者）を両側投与、１５ｍＬのＡＢ０．５％（４名中０名の被験者）を両側投与、または１５ｍＬのＡＢ０．２５％（４名中０名の被験者）を両側投与された被験者においてであった。
【０８４８】
肝機能検査の特殊分析
ＳＧＯＴまたはＳＧＰＴの肝機能検査値が正常値の上限の３倍より高いことは、臨床的に重要と考えられた。検診と最後の来診の間に、正常値から正常値の上限の３倍より高くまで変化した肝機能検査値を示した被験者はいなかった。１名の被験者は、検診（１３６Ｕ／Ｌ）および注射９６時間後（１２４Ｕ／Ｌ）の両方で、正常値の上限（３５Ｕ／Ｌ）の３倍を超えるＳＧＰＴを示した。
【０８４９】
臨床的に顕著な臨床検査値異常
表Ｊ−１７は、被験者およびパラメータ別の、臨床的に顕著な臨床検査値の異常を列挙する。
【表１０６】
2004521111.tif 000123
【０８５０】
１名の被験者（１５ｍＬのＡＢ０．５％で両側処理）は、試験終了時に、臨床的に顕著に高いトリグリセリドレベルを示したが、この被験者のトリグリセリドレベルは、検診時には測定しなかった。第二の被験者（７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で処理）も、試験終了時に、臨床的に顕著に高いトリグリセリドレベルを示した。第三の被験者（１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で両側処理）および第四の被験者（１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ１．２５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で処理）は、試験終了時に、臨床的に顕著な低いヘマトクリット値を示した。第五の被験者（７．５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％＋１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％で処理）は、試験終了時に、臨床的に顕著な低いＣＯ２値を示した。
【０８５１】
時間に対する要約的統計：生命徴候
表Ｊ−１８は、基線および注射９６時間後における、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数、呼吸数、および体温の要約的統計を提示する。
【表１０７】
2004521111.tif 000124
【０８５２】
検診から最後の来診（注射９６時間後）までの以下の変化が、統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）：１５ｍＬのＡＢ０．５％の両側処理における橈骨動脈拍動の減少、並びに、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％片側処理、１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％両側処理、および１５ｍＬのＡＢ０．２５％両側処理における体温の低下。基線から最後の来診までの生命徴候結果の変化平均値はいずれも、臨床的に意義があるとは判断されなかった。
【０８５３】
臨床的に顕著な生命徴候の異常
表Ｊ−１９は、臨床的に顕著な生命徴候の異常を、被験者およびパラメータ別に、該生命徴候およびパラメータの試験中の、全ての他の数値およびパラメータ、および選択した時点における他の関連した生命徴候パラメータと共に列挙する。
【表１０８】
2004521111.tif 000125
【０８５４】
被験者２１３番の拡張期血圧は薬物注射後に減少した。この被験者の拡張期血圧は、注射前は６５であり、注射３０分後に４６であり、注射１時間後に４３であり、注射３時間後に４１であり、注射６時間後に４７であり、注射１２時間後に４３であった。この被験者の拡張期血圧はまた、注射４８および７２時間後に臨床的に顕著に低下したが、注射９６時間後には正常範囲に戻った。この被験者の他の生命徴候はいずれも臨床的に顕著に異常ではなかった。被験者１０７番は、注射１時間後に心拍数が低下した（４９ｂｐｍ）。この被験者の心拍数は、注射３時間後に正常範囲に戻り、その後も正常範囲に留まった。この被験者には、その他の臨床的に顕著な生命徴候の異常はなかった。
【０８５５】
被験者１０６番は、注射２４時間後に、１０回呼吸／分で呼吸数が臨床的に顕著に低かった。この被験者には、その他の臨床的に顕著な生命徴候の異常はなかった。検診後の呼吸数の数値が、臨床的に顕著な範囲の境界上にあったのは２１名の被験者であった。これらの中で１０名の被験者が、１２回呼吸／分という呼吸数値であり、１１名が、２０回呼吸／分という呼吸数値であった。これらの数値はいずれかの１つの処理により一貫してもたらされるわけではなく、正常範囲の上限および下限の間に均一に分布しているので、試験薬投与の作用を反映していないようである。
【０８５６】
理学的検査所見および既往歴
試験終了時の異常な理学的検査所見が大半の被験者（２８名中２２名）に見られ、通常、皮膚および四肢に関連していた。大半が、試験薬の注射に対する局所反応を伴っているようであった。既往歴所見は注目すべきものではなかった。
【０８５７】
安全性の考察および結論
・死亡あるいはその他の重篤または重大な有害事象はなかった。
【０８５８】
・局所有害事象は、各処理において、独特な注射部位の７５〜１００％で起こった。３つの最も一般的な局所有害事象は、斑状出血、注射部位反応、および知覚減退であった。これらの事象は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢ処理の両方で起こった。
【０８５９】
・１５ｍＬの４０Ｋ  ＥＤＬＡ２．５％の片側処理では、全身性有害事象の発生率が最も高かった（４名中３名［７５％］の被験者）。最も一般的な全身性有害事象は、咽頭炎およびめまいであった。咽頭炎は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよびＡＢ処理の両方で生じるが、一方、めまいは、４０Ｋ  ＥＤＬＡでは生じるが、ＡＢ処理では生じなかった。
【０８６０】
・検診から最後の来診までのシフト分析により、臨床検査パラメータに臨床的に懸念されるシフトはないことが判明した。臨床的に顕著な臨床検査値または生命徴候の異常はいずれも、重篤または重大な有害事象と判断されなかった。
【０８６１】
・検診の既往歴および理学的検査時、および、試験終了時のＥＣＧ評価は、注目すべきものではなかった。
【０８６２】
微小透析の全体的な結論
この浸潤モデルでは、４０Ｋ  ＥＤＬＡとして送達されたブピバカインのピークおよび血漿中全暴露量は、用量にほぼ比例した。ブピバカインの局所組織濃度を調べるために使用した微量透析法は、信頼性があるようであった。ブピバカインの局所組織濃度は、局所感覚検査に相関していないと思われた。全体的に、４０Ｋ  ＥＤＬＡの皮下浸潤は十分な耐容性を示した。
【０８６３】
試験第１部：
ブピバカイン水
−ブピバカイン水は、急速に全身循環中に分布する。
−組織におけるブピバカインへのピーク暴露量は、例えば、血漿中の約４０倍である。
【０８６４】
ＥＤＬＡ
−ＥＤＬＡ由来のブピバカインは、緩徐に全身循環中へ分布する。
−組織におけるブピバカインへのピーク暴露量は、例えば、血漿中の約２００倍である。
−組織におけるデキサメタゾンへのピーク暴露量は、例えば、血漿中の約３００倍である。
【０８６５】
試験第２部：
ＥＤＬＡ
−ＥＤＬＡ由来のブピバカインは、緩徐に全身循環中へ分布する。
−１．２５％ＥＤＬＡ１５ｍｌ（４０５ｍｇブピバカイン）由来の組織におけるブピバカインへのピーク暴露は、２．５％ＥＤＬＡ７．５ｍｌ（４０５ｍｇブピバカイン）と類似している。
−組織におけるブピバカインへのピークおよび全暴露量は、用量の増加と共に増加する。全暴露量の増加は、比例しない。しかし、ピーク暴露量は比例的に増加する。
−局所的にもまたは全身的にも、ブピバカインおよびデキサメタゾンへのピークまたは全暴露量に対する、容量／濃度の見かけの効果はなかった。
【０８６６】
インビボ試験における全体的な安全性の結論
１回の注射に、一般的に認識され推奨されているブピバカイン水の最大用量は、エピネフリン（１：２００，０００）（マーカイン（登録商標）ＰＩ）と同時投与した場合、２２５ｍｇである。推奨されるブピバカインの最大用量を確立する基本は、中枢神経系（ＣＮＳ）および心血管系の毒性の危険性を最小限にすることである。文献において、血漿中のブピバカイン濃度の絶対毒性閾値に関して、一般的な合意がなされていないが、ブピバカイン毒性は、２〜４μｇ／ｍＬを超える濃度で最も多く報告されている。ブピバカイン濃度は全身毒性の重要な決定因子のようであるが、特定の血液レベルが達成される速さは、局所麻酔剤の毒性プロファイルにも影響を及ぼす場合がある。
【０８６７】
最大の標識した１回量２２５ｍｇを十分に超えるブピバカイン水の用量を、数日間にわたり、術後疼痛のために、留置用カテーテルにより慣用的に投与する。適切に配置された場合、これらのカテーテルにより、通常、安全かつ効果的な鎮痛が得られる。ＥＤＬＡは、注射部位での無傷マイクロスフェアからの緩徐で局所的な拡散によりブピバカインを所望の神経エレメントに放出することによる、従来の連続的な局所麻酔薬の注入を模倣した、ポリマー性徐放性製剤である。
【０８６８】
血漿中局所麻酔薬濃度は、注射部位の関数としてかなり変動する。肋間神経研究において、ＥＤＬＡおよびＩＤＬＡを、肋間神経の近傍に注入した。この区画は、微小透析研究（腓腹での浸潤）に使用したものより、より血管が多いことが知られ、一般に、局所麻酔薬水を投与した場合に最大Ｃｍａｘおよび最も早いＴｍａｘを伴う区画として認められている。例えば、肋間神経ブロックは、局所浸潤後に見られる血漿中局所麻酔薬最大濃度の３倍より高い濃度を生じることが示されている。
【０８６９】
浸潤によるＥＤＬＡ処理被験者（腓腹に５４０ｍｇのブピバカイン）の血漿中ブピバカイン最大値Ｃｍａｘは、０．４９３μｇ／ｍＬ（Ｔｍａｘ＝７２時間）であった。同様に、観察された血漿中ブピバカイン濃度は、局所麻酔薬をより迅速に全身循環中に取り込むことが知られる、肋間投与について調べた。この場合、このモデルのＥＤＬＡ処理被験者（２１６ｍｇのブピバカイン）で観察された血漿中ブピバカインＣｍａｘ最大値は、０．３２３μｇ／ｍＬ（Ｔｍａｘ＝２４時間）であった。同じ研究で、ＩＤＬＡ処理被験者（１０８ｍｇ）で観察された血漿中ブピバカイン最大値Ｃｍａｘは、０．２５９μｇ／ｍＬ（Ｔｍａｘ＝２４時間）であった。ＥＤＬＡおよびＩＤＬＡを表在橈骨神経近傍に投与した後（各場合共に２７ｍｇのブピバカイン）、このモデルのＥＤＬＡ処理被験者で観察された血漿中ブピバカイン最大値Ｃｍａｘは、０．２６２μｇ／ｍＬ（Ｔｍａｘ＝７２時間）であり、一方、ＩＤＬＡ処理被験者のそれは、０．１５１μｇ／ｍＬ（Ｔｍａｘ＝２４時間）に達した。これらの全ての研究において、ブピバカインのＣｍａｘは、毒性閾値より十分に低かった。
【図面の簡単な説明】
【０８７０】
【図１】図１は、種々の実施例のインビトロでの放出を示したグラフである。
【図２】図２は、種々の実施例におけるインビボでの効力（ラットにおいてホットプレートモデルを使用して評価した平均潜伏時間およびレスポンダーの比率）を示したグラフである。
【図３】図３は、実施例２ｂの平均放出プロファイルを示したグラフである。
【図４】図Ａ１は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与した後に観察された、時間に対する、機械的疼痛検出閾値の平均値のグラフである。
【図５】図Ａ２は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、機械的疼痛検出閾値の平均値グラフである。
【図６】図Ａ３は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与した後に観察された、時間に対する、閾値上機械的疼痛応答平均値（ＶＲＳ）スコアのグラフである。
【図７】図Ａ４は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、閾値上機械的疼痛応答平均値（ＶＲＳ）スコアのグラフである。
【図８】図Ａ５は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡを投与した後に観察された、時間に対する、機械的接触検出閾値の平均値のグラフである。
【図９】図Ａ６は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、機械的接触検出閾値のグラフである。
【図１０】図Ａ７は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡにおける、時間に対する、閾値上熱疼痛応答検査平均値（ＶＲＳスコア）のグラフである。
【図１１】図Ａ８は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、閾値上熱疼痛応答検査平均値（ＶＲＳスコア）のグラフである。
【図１２】図Ａ９は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡにおける、時間に対する、平均熱疼痛検出閾値の平均値のグラフである。
【図１３】図Ａ１０は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、熱疼痛検出閾値の平均値のグラフである。
【図１４】図Ａ１１は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡにおける、時間に対する、温検出閾値の平均値のグラフである。
【図１５】図Ａ１２は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、温検出閾値の平均値のグラフである。
【図１６】図Ａ１３は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡの投与後に観察された、時間に対する、冷却検出閾値の平均値のグラフである。
【図１７】図Ｃ１は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ投与後に観察された、時間に対する、ピン刺しに対する平均応答のグラフである。
【図１８】図Ｃ２は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ投与後に観察された、時間に対する、ピン刺しに対する平均応答のグラフである。
【図１９】図Ｃ３は、２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび２．５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、ピン刺しに対する平均応答のグラフである。
【図２０】図Ｃ４は、１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、ピン刺しに対する平均応答のグラフである。
【図２１】図Ｃ５は、５．０％４０Ｋ  ＥＤＬＡにおける、時間に対する、ピン刺しに対する平均応答のグラフである。
【図２２】図Ｃ６は、２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび２．５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、体感検査に対する平均応答のグラフである。
【図２３】図Ｃ７は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡ投与後に観察された、時間に対する、知覚麻痺度の平均値のグラフである。
【図２４】図Ｃ８は、４０Ｋ  ＥＤＬＡ投与後に観察された、時間に対する、知覚麻痺度の平均値のグラフである。
【図２５】図Ｃ９は、２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび２．５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、知覚麻痺度の平均値のグラフである。
【図２６】図Ｃ１０は、５．０％４０Ｋ  ＥＤＬＡにおける、時間に対する、知覚麻痺度の平均値のグラフである。
【図２７】図Ｃ１１は、１２０Ｋ  ＥＤＬＡにおける、時間に対する、血漿中ブピバカイン濃度平均値のグラフである。
【図２８】図Ｃ１２は、４０Ｋ  ＥＤＬＡにおける、時間に対する、血漿中ブピバカイン濃度平均値のグラフである。
【図２９】図Ｃ１３は、２．５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび２．５％４０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、血漿中ブピバカイン濃度平均値のグラフである。
【図３０】図Ｃ１４は、１．２５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％１２０Ｋ  ＩＤＬＡにおける、時間に対する、血漿中ブピバカイン濃度平均値のグラフである。
【図３１】図Ｃ１５は、５．０％４０Ｋ  ＥＤＬＡにおける、時間に対する、血漿中ブピバカイン濃度平均値のグラフである。
【図３２】図Ｄ１は、ピン刺し検査に使用した、手の甲上の評価領域を示す。
【図３３】図Ｄ２は、２．５％１２０Ｋ  ＥＤＬＡで処置した被験者の経験した鎮痛度／麻酔度、および、投与後の時間に対する血漿中ブピバカイン濃度を示す。
【図３４】図Ｄ３は、ブピバカイン水（０．５％ＡＢ−Ｄ）で処理した被験者の経験した鎮痛度／麻酔度、および、投与後の時間に対する血漿中ブピバカイン濃度を示す。
【図３５】図Ｅ１は、５０日間までの時間に対する、１２０Ｋ  ＥＤＬＡまたはブピバカインのピン刺しスコア平均値を示す。
【図３６】図Ｆ１は、４０Ｋ  ＥＤＬＡまたはブピバカイン水で処理した場合の、鎮痛／麻酔を経験した被験者の比率を示す。
【図３７】図Ｆ２は、４０Ｋ  ＥＤＬＡまたはブピバカイン水で処理した被験者の経験した鎮痛／麻酔の持続時間の平均値および範囲を示す。
【図３８】図Ｆ３は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡまたは１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡで処理した被験者の経験した、時間に対する、鎮痛／麻酔のグラフである。
【図３９】図Ｆ４は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡまたはブピバカイン水で処理した場合の、時間に対する、温度知覚ブロックを経験している被験者の比率を示す。
【図４０】図Ｆ５は、４０Ｋ  ＥＤＬＡまたはブピバカイン水で処理した被験者が経験した、時間に対する、温度知覚ブロックの持続時間の平均値および範囲のグラフである。
【図４１】図Ｆ６は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡで処理した被験者の経験した、時間に対する、知覚麻痺スコアのグラフである。
【図４２】図Ｆ７は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡまたは１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡで処理した被験者の経験した、時間に対する、ピーク機械的接触検出閾値のグラフである。
【図４３】図Ｆ８は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡで処理した被験者における、時間に対する、血漿中平均ブピバカイン濃度平均値のグラフである。
【図４４】図Ｇ１は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡで処理した被験者が経験した鎮痛度／麻酔度のグラフである。
【図４５】図Ｇ２は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡで処理した被験者が経験した、鎮痛／麻酔の発現時間のグラフである。
【図４６】図Ｇ３は、１．２５％４０Ｋおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡで処理した被験者が経験した鎮痛／麻酔レベル平均値のグラフである。
【図４７】図Ｇ４は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡで処理した被験者が経験した、温度知覚ブロックのレベル平均値のグラフである。
【図４８】図Ｇ５は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡで処理した被験者が経験した温度知覚ブロックのグラフである。
【図４９】図Ｇ６は、４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１２０Ｋ  ＥＤＬＡで処理した被験者が経験した知覚麻痺度のグラフである。
【図５０】図Ｇ７は、１．２５％４０Ｋ  ＥＤＬＡおよび１．２５％４０Ｋ  ＩＤＬＡで処理した被験者が経験した知覚麻酔度のグラフである。
【図５１】図Ｈ１は、４０Ｋ  ＥＤＬＡまたはプラセボで処理した足手術患者が経験した、最初の疼痛が３より高くなるまでの時間のヒストグラムである。
【図５２】図Ｈ２は、４０Ｋ  ＥＤＬＡまたはプラセボで処理した足手術患者による、救出医薬を初めて使用するまでの時間のヒストグラムである。
【図５３】図Ｊ１は、微小透析研究の第一部および第二部の試験法の要約を示す。
【図５４】図Ｊ２は、微小透析研究における、皮下組織領域に行なった注射点を示す。
【図５５】図Ｊ３は、微小透析研究における、被験者の生体内動態を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【国際調査報告】
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