(57)【要約】眼用組成物を保存する方法を開示する。1つの態様において、そのような組成物は、液体媒体および実質的に非毒性であるのが好ましい抗微生物成分を含有する。液体媒体、および保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチドを含有する組成物も開示する。治療成分を眼に投与するかまたはコンタクトレンズをケアするのに有用な保存組成物も、本発明に含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体およびそれらの混合物から成る群から選択される成分を含んで成る眼用組成物であって、治療有効成分を含有する組成物。
【請求項２】
該成分が、約10mg／mL未満の量で存在する請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
該成分が、約1mg／mL未満の量で存在する請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
該成分が、約0.1mg／mL未満の量で存在する請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
水、および該組成物に所望のpHを与える有効量の緩衝剤成分をさらに含んで成る請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
該組成物に所望の重量オスモル濃度を与える有効量の浸透圧成分をさらに含んで成る請求項1に記載の組成物。
【請求項７】
該組成物が外科用灌注剤である請求項1に記載の組成物。
【請求項８】
該成分が単独の保存剤である請求項1に記載の組成物。
【請求項９】
該組成物が水中油型乳剤である請求項1に記載の組成物。
【請求項１０】
該組成物が溶液である請求項1に記載の組成物。
【請求項１１】
該組成物が懸濁剤である請求項1に記載の組成物。
【請求項１２】
該組成物が眼の上または中に適用される請求項1に記載の組成物。
【請求項１３】
該成分がマガイニン抗微生物ペプチドである請求項1に記載の組成物。
【請求項１４】
該成分が、アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体である請求項1に記載の組成物。
【請求項１５】
保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体およびそれらの混合物から成る群から選択される成分を含んで成る眼用組成物であって、該成分が該組成物中の単独の保存剤である組成物。
【請求項１６】
該成分が、約10mg／mL未満の量で存在する請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
該成分が、約1mg／mL未満の量で存在する請求項15に記載の組成物。
【請求項１８】
該成分が、約0.1mg／mL未満の量で存在する請求項15に記載の組成物。
【請求項１９】
水、および該組成物に所望のpHを与える有効量の緩衝剤成分をさらに含んで成る請求項15に記載の組成物。
【請求項２０】
該組成物に所望の重量オスモル濃度を与える有効量の浸透圧成分をさらに含んで成る請求項15に記載の組成物。
【請求項２１】
該組成物が外科用灌注剤である請求項15に記載の組成物。
【請求項２２】
該組成物が溶液である請求項15に記載の組成物。
【請求項２３】
該組成物が懸濁剤である請求項15に記載の組成物。
【請求項２４】
該組成物が水中油型乳剤である請求項15に記載の組成物。
【請求項２５】
該成分がマガイニン抗微生物ペプチドである請求項15に記載の組成物。
【請求項２６】
該成分が、アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体である請求項15に記載の組成物。
【請求項２７】
該組成物が眼の上または中に適用される請求項15に記載の組成物。
【請求項２８】
保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体およびそれらの混合物から成る群から選択される成分を含んで成る眼用組成物であって、水中油型乳剤である組成物。
【請求項２９】
該成分が、約10mg／mL未満の量で存在する請求項28に記載の組成物。
【請求項３０】
該成分が、約1mg／mL未満の量で存在する請求項28に記載の組成物。
【請求項３１】
該成分が、約0.1mg／mL未満の量で存在する請求項28に記載の組成物。
【請求項３２】
該組成物に所望のpHを与える有効量の緩衝剤成分をさらに含んで成る請求項28に記載の組成物。
【請求項３３】
該組成物に所望の重量オスモル濃度を与える有効量の浸透圧成分をさらに含んで成る請求項28に記載の組成物。
【請求項３４】
該組成物が外科用灌注剤である請求項28に記載の組成物。
【請求項３５】
該成分がマガイニン抗微生物ペプチドである請求項28に記載の組成物。
【請求項３６】
該成分が、アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体である請求項28に記載の組成物。
【請求項３７】
該組成物が眼の上または中に適用される請求項13に記載の組成物。
【請求項３８】
アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体である成分を含んで成る眼用組成物であって、該成分が組成物中に保存剤として有効な量で存在する組成物。
【請求項３９】
該成分が、約10mg／mL未満の量で存在する請求項38に記載の組成物。
【請求項４０】
該成分が、約1mg／mL未満の量で存在する請求項38に記載の組成物。
【請求項４１】
該成分が、約0.1mg／mL未満の量で存在する請求項38に記載の組成物。
【請求項４２】
水、および該組成物に所望のpHを与える有効量の緩衝剤成分をさらに含んで成る請求項38に記載の組成物。
【請求項４３】
該組成物に所望の重量オスモル濃度を与える有効量の浸透圧成分をさらに含んで成る請求項38に記載の組成物。
【請求項４４】
該組成物が溶液である請求項38に記載の組成物。
【請求項４５】
該組成物が懸濁剤である請求項38に記載の組成物。
【請求項４６】
該組成物が眼の上または中に適用される請求項38に記載の組成物。
【請求項４７】
保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体およびそれらの混合物から成る群から選択される成分を含んで成る眼用組成物であって、眼の上または中に適用される組成物。
【請求項４８】
該組成物が外科用灌注剤である請求項47に記載の組成物。
【請求項４９】
該成分が、約10mg／mL未満の量で存在する請求項47に記載の組成物。
【請求項５０】
該成分が、約1mg／mL未満の量で存在する請求項47に記載の組成物。
【請求項５１】
該成分が、約0.1mg／mL未満の量で存在する請求項47に記載の組成物。
【請求項５２】
水、および該組成物に所望のpHを与える有効量の緩衝剤成分をさらに含んで成る請求項47に記載の組成物。
【請求項５３】
該組成物に所望の重量オスモル濃度を与える有効量の浸透圧成分をさらに含んで成る請求項47に記載の組成物。
【請求項５４】
該組成物が溶液である請求項47に記載の組成物。
【請求項５５】
該組成物が懸濁剤である請求項47に記載の組成物。
【請求項５６】
該組成物が外科用灌注剤である請求項47に記載の組成物。
【請求項５７】
該成分がマガイニン抗微生物ペプチドである請求項47に記載の組成物。
【請求項５８】
保存剤として有効な量で存在する抗微生物ペプチド擬似体を含んで成る眼用組成物。
【請求項５９】
該成分が、約10mg／mL未満の量で存在する請求項58に記載の組成物。
【請求項６０】
該成分が、約1mg／mL未満の量で存在する請求項58に記載の組成物。
【請求項６１】
該成分が、約0.1mg／mL未満の量で存在する請求項58に記載の組成物。
【請求項６２】
水、および該組成物に所望のpHを与える有効量の緩衝剤成分をさらに含んで成る請求項58に記載の組成物。
【請求項６３】
該組成物に所望の重量オスモル濃度を与える有効量の浸透圧成分をさらに含んで成る請求項58に記載の組成物。
【請求項６４】
該組成物が外科用灌注剤である請求項58に記載の組成物。
【請求項６５】
該成分が単独の保存剤である請求項58に記載の組成物。
【請求項６６】
該組成物が水中油型乳剤である請求項58に記載の組成物。
【請求項６７】
該組成物が溶液である請求項58に記載の組成物。
【請求項６８】
該組成物が懸濁剤である請求項58に記載の組成物。
【請求項６９】
該組成物が眼の上または中に適用される請求項58に記載の組成物。
【請求項７０】
該組成物が治療有効成分を含有する請求項58に記載の組成物。
【請求項７１】
眼用組成物を保存する方法であって、該組成物中に保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体およびそれらの混合物から成る群から選択される成分を、眼用組成物に接触させることを含んで成り、該組成物が水中油型乳剤である方法。
【請求項７２】
眼用組成物を保存する方法であって、該組成物中に保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチドを、眼用組成物に接触させることを含んで成り、該組成物が水中油型乳剤である方法。
【請求項７３】
眼の治療法であって、マガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体およびそれらの混合物から成る群から選択される成分を保存剤として有効な量で含有する液体媒体を、眼に接触させることを含んで成り、該組成物が水中油型乳剤である治療法。
【請求項７４】
眼の治療法であって、マガイニン抗微生物ペプチドを保存剤として有効な量で含んで成る液体媒体を、眼に接触させることを含んで成る治療法。
【請求項７５】
保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体およびそれらの混合物から成る群から選択される成分を含んで成る眼用組成物であって、該組成物が多用量形態で提供され、該組成物が水中油型乳剤である組成物。
【請求項７６】
保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチドを含んで成る眼用組成物であって、該組成物が多用量形態で提供され、該組成物が水中油型乳剤である組成物。
【請求項７７】
アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体である成分を含んで成る眼用組成物であって、該成分が該組成物中に保存剤として有効な量で存在し、該組成物が多用量形態で提供され、該組成物が水中油型乳剤である組成物。
【請求項７８】
眼用組成物を保存する方法であって、該組成物中に保存剤として有効な量で存在する抗微生物ペプチド擬似体に、眼用組成物を接触させることを含んで成る方法。
【請求項７９】
眼用組成物であって、該組成物中に保存剤として有効な量で存在する抗微生物ペプチド擬似体を含んで成り、該組成物が多用量形態で提供される組成物。
【請求項８０】
眼の治療法であって、眼に液体媒体を接触させることを含んで成り、該液体媒体が保存剤として有効な量のマガイニン抗微生物ペプチドを含んで成る治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保存眼用組成物に関する。本発明は特に、例えば眼の治療成分の投与、および、例えばコンタクトレンズのケアに有用な、保存眼用組成物であって、1つまたはそれ以上のペプチドおよび／またはペプチド誘導体を抗微生物剤として含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼への治療成分の投与に関して、種々の組成物、例えば、溶液（液剤）、乳剤および懸濁剤が使用されている。例えば、水中油型乳剤は、眼に投与される治療成分の担体として使用しうる。
【０００３】
現在、水中油型乳剤製品に関して、安全で有効な保存剤（防腐剤）が存在しない。この理由は、最も許容しうる保存剤である塩化ベンザルコニウムが、油相への分配により、その有効性が減少するからである。その結果、現在、水中油型エマルジョン眼用組成物の単一（投与）用量容器のみを市販することができる。
【０００４】
眼用組成物を保存する単一用量容器の使用は、汚染および微生物の増殖を防止する。しかし、単一用量容器は、使用するのに不便であり、消費者にとって高価格である。有効な保存剤の適切な使用は、水中油型乳剤のような保存眼用組成物の多（投与）用量容器の製造を可能にする。
【０００５】
コンタクトレンズを安全、快適かつ便利に装着することを確実にする種々の組成物が、コンタクトレンズに関して使用されている。コンタクトレンズケア組成物、例えば、洗浄組成物、湿潤組成物、コンディショニング組成物等は、組成物の種類に依存して、レンズケア組成物自体を保護する少なくとも1つの保存剤を含有する場合が多い。
【０００６】
保存コンタクトレンズケア組成物は、組成物がコンタクトレンズと接した際に、レンズ上または組成物中の微生物集団の増加を実質的に生じないようにする充分な抗微生物活性を有する。保存コンタクトレンズケア組成物は、微生物停止組成物とも称しうる。コンタクトレンズケア組成物は、組成物中の汚染微生物の集団のあらゆる実質的増加を防止するかまたは徐々に減少させるように保護され、それによって、組成物の保存寿命を延長させる場合が多い。
【０００７】
保存眼用組成物における保存剤として使用される種々の化合物が既知である。その例は、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよびクロルヘキシジンである。しかし、これらの保存剤は、眼への刺激または過敏性を生じうる眼への毒性を示すことが既知である。さらに、ソフトコンタクトレンズ、硬質気体透過性コンタクトレンズ（RGP）、またはハードコンタクトレンズは、これらの化合物を吸収または吸着しうる。これによって、コンタクトレンズは刺激化合物を保持し、生じうる眼の刺激および眼の過敏性の一因となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このように、眼用組成物を保存するのに使用しうる安全かつ有効な組成物が、現在も必要とされていることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
新規保存組成物およびそのような組成物の使用法、特に、眼のケアおよびコンタクトレンズケアに関する組成物および使用法が見出された。本発明組成物は、汚染微生物の増殖に対して保護する有効な保存剤を含有する。重要なことに、そのような保存（防腐）活性は、眼の刺激または過敏性のリスクをほとんど有さないか、または有さない本発明組成物を使用することによって得られる。
【００１０】
本発明の1つの態様において、眼用組成物を保存するのに有効な組成物を提供する。そのような組成物は、保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体またはそれらの混合物を含有する。この有効量は、約10mg／mL未満、または約1mg／mL未満、または約0.1mg／mL未満である。治療成分も組成物に含有される。本発明の特に有効な態様において、組成物は、マガイニン抗微生物ペプチドを含有する。本発明の他の特に有効な態様において、組成物は、アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体を含有する。組成物は、水、および所望のpHを組成物に与える有効量の緩衝剤も含有しうる。さらに、組成物は、所望の重量オスモル濃度を組成物に与える有効量の浸透圧成分も含有しうる。
【００１１】
組成物は種々の形態で存在する。例えば、組成物は、水中油型乳剤、溶液（液剤）または懸濁剤であってよい。さらに、本発明に使用される単独の保存剤も提供する。
組成物は、眼の上または中に適用しうる。例えば、組成物を外科用灌注剤として使用しうる。
【００１２】
本発明の他の態様において、眼用組成物を保存するのに有効な組成物を提供する。そのような組成物は、保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体またはそれらの混合物を含有する。この有効量は、約10mg／mL未満、または約1mg／mL未満、または約0.1mg／mL未満である。この態様において、組成物中に単一の保存剤を使用する。本発明の特に有効な態様において、組成物は、マガイニン抗微生物ペプチドを含有する。本発明の他の特に有効な態様において、組成物は、アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体を含有する。組成物は、水、および所望のpHを組成物に与える有効量の緩衝剤も含有しうる。さらに、組成物は、所望の重量オスモル濃度を組成物に与える有効量の浸透圧成分も含有しうる。
【００１３】
組成物は種々の形態で存在する。例えば、組成物は、水中油型乳剤、溶液または懸濁剤であってよい。
組成物は、眼の上または中に適用しうる。例えば、組成物を外科用灌注剤として使用しうる。
【００１４】
本発明のさらに他の態様において、眼用組成物を保存するのに有効な組成物を提供する。そのような組成物は、保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体またはそれらの混合物を含有する。この有効量は、約10mg／mL未満、または約1mg／mL未満、または約0.1mg／mL未満である。この態様において、組成物は油および水の乳剤である。本発明の特に有効な態様において、組成物は、マガイニン抗微生物ペプチドを含有する。本発明の他の特に有効な態様において、組成物は、アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体を含有する。組成物は、水、および所望のpHを組成物に与える有効量の緩衝剤も含有しうる。さらに、組成物は、所望の重量オスモル濃度を組成物に与える有効量の浸透圧成分も含有しうる。
【００１５】
組成物は、眼の上または中に適用しうる。例えば、組成物を外科用灌注剤として使用しうる。
【００１６】
本発明のさらに他の態様において、眼用組成物を保存するのに有効な組成物を提供する。そのような組成物は、保存剤として有効な量で存在する、アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体を含有する。この有効量は、約10mg／mL未満、または約1mg／mL未満、または約0.1mg／mL未満である。組成物は、水、および所望のpHを組成物に与える有効量の緩衝剤も含有しうる。さらに、組成物は、所望の重量オスモル濃度を組成物に与える有効量の浸透圧成分も含有しうる。
組成物は、溶液または懸濁剤として存在しうる。
組成物は、眼の上または中に適用しうる。
【００１７】
本発明のさらに他の態様において、眼用組成物を保存するのに有効な組成物を提供する。そのような組成物は、保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体またはそれらの混合物を含有する。この有効量は、約10mg／mL未満、または約1mg／mL未満、または約0.1mg／mL未満である。これらの組成物は、眼の上または中に適用しうる。本発明の特に有効な態様において、組成物は、マガイニン抗微生物ペプチドを含有する。組成物は、水、および所望のpHを組成物に与える有効量の緩衝剤も含有しうる。さらに、組成物は、所望の重量オスモル濃度を組成物に与える有効量の浸透圧成分も含有しうる。
【００１８】
眼用組成物を保存する方法も提供する。1つのそのような方法は、組成物中に保存剤として有効な量で存在するマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体またはそれらの混合物に、眼用組成物を接触させることを含んで成る。1つの態様において、組成物は油および水の乳剤である。
【００１９】
眼を治療する方法も提供する。1つのそのような方法は、マガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体またはそれらの混合物を保存剤として有効な量で含有する液体媒体を、眼に接触させることを含んで成る。1つの態様において、組成物は油および水の乳剤である。
【００２０】
本発明は、保存剤として有効な量のマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体またはそれらの混合物を含有する眼用組成物も提供する。本発明の特に有効な態様において、組成物は、アミノ酸配列GIGKFLKKAKKFGKAFVKILKKを有するマガイニン抗微生物ペプチド類似体を含有する。さらに、好ましい態様において、組成物は水中油型乳剤であり、組成物は多用量形態で提供される。
【００２１】
本明細書に開示するいずれかのおよび全ての特徴ならびにそのような特徴の組み合わせは、任意のそのような組み合わせのそのような特徴が互いに矛盾しないことを条件として、本発明に含まれる。
【００２２】
本発明のこれらおよび他の局面および利点は、下記の詳細な説明、および請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、眼用組成物、例えば、保存することによって利益を得る眼のケア組成物およびコンタクトレンズケア組成物の保存に適用できる。
【００２４】
本発明の組成物の1つの重要な特徴は、1つまたはそれ以上の抗微生物ペプチドを組成物に含有することである。
【００２５】
1つの態様において、本発明は、組成物を有効に保存するのに充分な量の抗微生物ペプチドを含有する。好ましい態様において、抗微生物ペプチドは、マガイニン抗微生物ペプチドである。
【００２６】
本発明に有効な抗微生物ペプチドは、天然抗微生物ペプチド、好ましくは細胞溶解ペプチド、合成抗微生物ペプチド、抗微生物ペプチ擬似体およびナノチューブを包含する。そのようなペプチドは、L型、D型、または両方の型の組み合わせまたは混合物であってよい。これらの抗微生物ペプチドの少なくともいくつかは膜活性であってよい。1つまたはそれ以上のこれらの抗微生物ペプチドは、細胞膜を崩壊させることによって作用しうる。
【００２７】
抗微生物ペプチドのうち、デフェンシン、デフェンシンに関連したペプチド、セクロピン、セクロピンに関連したペプチド、および抗細菌、抗真菌および／または抗ウイルス活性を有する他のアミノ酸ポリマーから選択される物質を使用するのが好ましい。本発明に使用するのに特に好ましい抗微生物ペプチドは、マガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチドに関連したペプチド、およびそれらの混合物である。
【００２８】
マガイニン抗微生物ペプチドは、1987年に最初に報告された（Zasloff（1987） Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 5449−5453）。マガイニン抗微生物ペプチドは、直鎖、両親媒性カチオン抗微生物ペプチドのファミリーであり、約21〜27残基の長さである。マガイニン抗微生物ペプチドは、細胞膜透過性の阻害によって、その抗微生物作用を発揮すると考えられる。
【００２９】
マガイニン抗微生物ペプチドは、眼用組成物における使用に関して、それらを優れた保存剤にする多くの特性を有する。例えば、マガイニン抗微生物ペプチドは、グラム陰性およびグラム陽性細菌、真菌および原生動物に対して殺菌活性を示す広域スペクトル抗微生物剤である。さらに、マガイニン抗微生物ペプチドは、眼用組成物用の既存の保存剤と比較して、減少した眼の刺激を示す。例えば、塩化ベンザルコニウムは、眼の刺激および過敏性を生じうる眼への毒性を示すことが知られている。さらに、マガイニン抗微生物ペプチドは高水溶性であり、水中油型乳剤において有効な抗微生物作用を可能にする。この高水溶性は、プラスチック容器への吸着による有効性の損失も最小限にする。さらに、多くのマガイニン抗微生物ペプチドおよびマガイニン抗微生物ペプチド誘導体が入手可能であり、これは、本発明組成物の特定の配合における特定の薬剤または賦形剤との不適合性を避ける機会を増加させる。さらに、マガイニン抗微生物ペプチドは、低い細菌耐性を有し、極めて低い濃度において有効であり、化学合成または異種遺伝子発現によって容易に製造できる。これらおよび他の要因により、マガイニン抗微生物ペプチドは、本発明に使用するのに極めて適している。
【００３０】
マガイニン抗微生物ペプチドの例は、下記のアミノ酸配列を有するペプチドである：
マガイニンI
2004534843.tif 000002
マガイニンII
2004534843.tif 000003
【００３１】
マガイニン抗微生物ペプチド類似体の例は、下記のアミノ酸配列を有するペプチドである。
MSI−78
2004534843.tif 000004
MSI−344
2004534843.tif 000005
【００３２】
他の有効なマガイニン抗微生物ペプチド類似体および誘導体は、N末端陽荷電連鎖延長を有するマガイニン抗微生物ペプチド（例えば、ペプチドの抗微生物活性を増加する(Lys)10−マガイニン）を包含する。
【００３３】
本発明に使用しうると考えられる他のマガイニン抗微生物ペプチド、マガイニン抗微生物ペプチド類似体および誘導体は、下記に記載されている：米国特許第5912231号、第5847047号、第5792831号および第5643876号、ならびにZasloffら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 910-913（1988年2月）；Zasloff, Proc, Natl. Acad. Sci. USA 84, 5449-5453（1987年8月）；およびBessaleら、Antimicrobial Agents, Chemotherapy 36（No.2, 313-317（1992年2月）、およびMaloyおよびKari、Biopolymer 37, 105-122（1995）（それぞれ全体として、本明細書に参照して組み入れられる）。
【００３４】
本発明に有用なセクロピンは、下記のアミノ酸配列を有するペプチドを包含する：
セクロピンA：
2004534843.tif 000006
およびセクロピンB：
2004534843.tif 000007
セクロピンDも使用できる。
【００３５】
抗微生物活性を増加させるかまたは阻害しないC末端修飾、置換および／または切断を有するセクロピン誘導体も本発明に使用しうると考えられる。有効な誘導体は、セクロピンAアミド（CA−NH2）、およびC末端エチレンジアミン修飾モホセリンを有するセクロピンA（CA−Hse−NH−Et−NH2）を包含する。セクロピンのN末端部分の一般配列相同性は活性に必要であり、従って、切断、修飾または置換に適していない。しかし、原型に類似した化学的特性を有するアミノ酸の置換によって得られる類似体を設計することができる。原ペプチドに類似した両親媒性螺旋構造を維持することによって、抗微生物活性が保存される。セクロピンBの置換類似体の例は、Shiva−1である：
2004534843.tif 000008
抗微生物活性を有するShiva−1および他のセクロピン置換類似体は、本発明に有用であると考えられる。
【００３６】
本発明に有用なデフェンシンは、下記のものを包含する：
HNP−1（ヒト好中球ペプチド1）：
2004534843.tif 000009
HNP−2：
2004534843.tif 000010
HNP−3
2004534843.tif 000011
NP−1（ウサギ好中球ペプチド1）：
2004534843.tif 000012
およびBNP−1（ウシ好中球ペプチド）：
2004534843.tif 000013
【００３７】
他のデフェンシンおよびデフェンシン類似体、例えば、Selstedら、J. Clin. Invest. 76, 1436-1439（1985年10月）、およびKaganら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 210-214（1990年1月）（それぞれ全体として、本明細書に参照して組み入れられる）に記載されているデフェンシンも、本発明に有効である。
【００３８】
タキプレシン、例えばタキプレシンIおよびII、ならびにポリフェムシン、例えば、ポリフェムシンIおよびIIは、デフェンシン様ペプチドである。例えば、全体として本明細書に参照して組み入れられるOhtaら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36（No.7）, 1460-1465（1992年7月）参照。これらのペプチド、および抗微生物的に活性なそれらの誘導体も、本発明に有用であると考えられる。
【００３９】
他のペプチド、例えば、ハイブリッド（1を超える抗微生物種の配列から成るペプチド）、例えば、セクロピン−メリチンハイブリッド、および1つまたはそれ以上のLアミノ酸が他のLアミノ酸で置換されたペプチド類似体も、それらが充分に抗微生物活性を保持することを条件として使用できる。
【００４０】
ハイブリッドペプチドの例は、セクロピンA−（1−8）−メリチン−（1−18）−NH2：
2004534843.tif 000014
およびセクロピンA−（1−3）−メリチン−（1−13）−NH2：
2004534843.tif 000015
を包含する。しかし、メリチン自体は、その高い毒性により、使用に適していない。
【００４１】
抗微生物ペプチド擬似体も、本発明に使用しうると考えられる。抗微生物ペプチド擬似体は、平均的大きさの抗微生物ペプチドより低い分子量を有しうる。これらのペプチドは、改質チアゾールおよび／またはオキサゾール成分のような成分を含有しうる。抗微生物ペプチド擬似体は、細胞膜を崩壊させることによって作用する膜活性分子であってよい。少なくとも1種類の抗微生物ペプチド擬似体を、Genaera Corp., Plymouth Meeting, PAから得ることができる。
【００４２】
抗微生物剤は、保存される組成物と適合性であるべきである。抗微生物ペプチドはヒトに対して非毒性でもあるべきである。
【００４３】
本発明に有効な抗微生物剤は、当業者によく知られている方法によって調製できる。例えば、固相合成によるか、または異種遺伝子発現を使用して、抗微生物ペプチドを製造することができる。抗微生物ペプチドの製造法の例は、Wadeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 4761-4765（1990年6月）、Bessaleら、FEBS Letters 274, no.1, 2, 151-155（1990年11月）、およびBiochem. Biophys. Res. Commun. 277（3）675-580（2000年11月）（それぞれ全体として、本明細書に参照して組み入れられる）に記載されている。
【００４４】
第一抗微生物成分以外の第二抗微生物成分を、本発明に使用することができる。この第二抗微生物成分は、実質的に非酸化性の抗微生物成分およびそれらの混合物から選択できる。
【００４５】
本明細書において使用される場合、「実質的に非酸化性の抗微生物成分」は、細菌または微生物との化学的または生理化学的相互作用によって抗微生物活性を引き出す、事実上非酸化性の有機化学物質、例えば合成ポリマーを包含する。好適な非酸化性抗微生物成分は、下記のものを包含するがそれらに限定されない：眼科用途に使用される第四級アンモニウム塩、例えば、ポリ［ジメチルイミノ−2−ブテン−1，4−ジイル］クロリド、α−［4−トリス（2−ヒドロキシエチル）アンモニウム］ジクロリド（化学物質登録番号75345−27−6、ONYX Corporationから商品名Polyquarternium 1（登録商標）で入手可能）、ハロゲン化ベンザルコニウム、およびビグアニド、例えば、アレキシジンの塩、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニドおよびそれらのポリマー、抗微生物ポリペプチド等およびそれらの混合物。特に有効な実質的に非酸化性の抗微生物成分は、下記から選択される：ポリヘキサメチレンビグアニド（PHMB）、N−アルキル−2−ピロリドン、クロルヘキシジン、ポリクォーテルニウム−1、ヘキセチジン、ブロノポール、アレキシジン、眼科的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物。
【００４６】
アレキシジンおよびクロルヘキシジンの塩は、有機または無機であってよく、一般に、グルコン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物等である。一般に、ヘキサメチレンビグアニドポリマーは、ポリアミノプロピルビグアニド（PAPB）とも称され、約100,000までの分子量を有する。そのような化合物は既知であり、Ogunbiyiらの米国特許第4758595号に開示され、該特許の開示は全体として本明細書に参照して組み入れられる。
【００４７】
本発明に有効な実質的に非酸化性の抗微生物成分は、約0.000005％または約0.00001％〜約2％（w／v）の濃度で、液体水性媒体に存在するのが好ましい。
【００４８】
より好ましくは、実質的に非酸化性の抗微生物成分は、眼科的に許容されるかまたは安全な濃度で液体水性媒体中に存在する。
【００４９】
選択される保存剤濃度は、例えば、保存組成物において細菌、真菌および／または原生動物の増殖を防止するかまたはそれらを殺す特定保存剤の有効性に依存する。選択される保存剤濃度は、コンタクトレンズに負荷された微生物を減少させる特定保存剤の有効性にも依存しうる。
【００５０】
本発明組成物は、好都合にも、水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁剤、または水中油型または油中水型液体乳剤として存在しうる。本発明組成物は、同様の一般的な種類の組成物に一般に使用される1つまたはそれ以上の付加的成分を含有しうる。
【００５１】
水性懸濁剤の形態の本発明組成物は、水性懸濁剤を製造するのに好適な賦形剤を含有しうる。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヒキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等、およびそれらの混合物であってよい。
【００５２】
油状懸濁剤の形態の本発明の組成物は、植物油、例えば、オリーブ油、ヒマシ油、大豆油、ゴマ油またはココヤシ油、または鉱油、例えば流動パラフィン中において配合しうる。そのような懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。
【００５３】
本発明組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、ヒマシ油、オリーブ油、大豆油または落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン等、およびそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。
【００５４】
眼に投与すると直ぐに粘度が増加する保存化合物も本発明に含まれる。例えば、全体として本明細書に参照して組み入れられる米国特許第5212162号に開示されている「ゲル化多糖」である。点眼すると直ぐにゲル化する部分ゲル化液体として投与される、カラゲナンおよびフルセラランを含有する眼用配合物もこの特許に開示されている。さらに、米国特許第4136173号、第4136177号および第4136178号は、液体形態で眼に投与され、点眼すると直ぐにゲル化する、キサンタンゴムおよびイナゴマメゴムを含有する治療組成物の使用を開示している。米国特許第4861760号は、非ゲル化液体として眼に投与され、点眼すると直ぐにゲル化する、ゲランゴムを含有する眼科用組成物を開示している。これらの4つの特許はそれぞれ全体として本明細書に参照して組み入れられる。
【００５５】
防腐化された油、軟膏、ゲルなども本発明に含まれる。
【００５６】
組成物を配合する特定の目的に基づいて、1つまたはそれ以上の付加的成分を本発明組成物に含有しうる。例えば、眼に投与される治療成分を含有するように本発明組成物を配合しうる。1つの態様において、治療成分は抗生物質である。好ましい態様において、抗生物質はシクロスポリンAである。他の態様において、治療成分はステロイドである。好ましい態様において、ステロイドは酢酸プレドニゾロンである。これらは、本発明組成物に含有しうる治療成分の例にすぎない。本発明組成物に含有することが有利なあらゆる治療成分が、本発明に含まれる。
【００５７】
本発明組成物は、組成物に含有されている1つまたはそれ以上の他の成分の溶解性を増加させるシクロデキストリンのような成分を含有しうる。シクロデキストリンは、低水溶性医薬または薬剤の溶解性を増加させ、および／または医薬／薬剤の安定性を増加させ、および／または医薬／薬剤の好ましくない副作用を減少させることが文献において広く知られている。例えば、疎水性であるステロイドは、シクロデキストリンの存在下に、1またはそれ以上の大きさの程度で水溶性の増加を示すことが多い。あらゆる好適なシクロデキストリン成分を、本発明に使用しうる。有用なシクロデキストリン成分は、低溶解性活性成分の見掛溶解度、好ましくは水への溶解度を増加させるのに有効であり、および／または活性成分の安定性を増加させ、および／または活性成分の好ましくない副作用を減少させる物質を包含するがそれらに限定されない。有用なシクロデキストリン成分の例は下記のものを包含するがそれらに限定されない：β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン誘導体、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−エチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン等およびそれらの混合物。本明細書において使用される、シクロデキストリンに関連した「誘導体」という用語は、本明細書に開示するように、シクロデキストリン成分として機能し、例えば、活性成分の溶解性および／または安定性を増加させ、および／または活性成分の好ましくない副作用を減少させ、および／または活性成分との包含複合体を形成するのに充分な、シクロデキストリンに特徴的な化学構造を有するあらゆる置換されたまたはそうでなければ改質された化合物を意味する。
【００５８】
選択される特定のシクロデキストリン成分は、所望の適用に許容される特性を有すべきである。シクロデキストリン成分は、特に組成物を感受性体組織、例えば眼組織などに暴露した場合に、減少した毒性を有すかまたは示すべきである。極めて有用なシクロデキストリン成分は、β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン誘導体およびそれらの混合物を包含する。特に有用なシクロデキストリン成分は、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびそれらの混合物を包含する。スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンは、例えば、そのかなり減少した毒性により、特に有用である。
【００５９】
本発明組成物におけるシクロデキストリン成分の量は、本発明組成物において所望の機能を果たし、および／またはヒトまたは動物への投与後に所望の機能を果たすのに有効な量であるべきである。シクロデキストリン成分の量は、少なくとも大部分の、より好ましくは全ての、本発明組成物中の活性成分と複合するのに充分な量であるのが好ましい。1つの有効な態様において、本発明組成物中のシクロデキストリン成分の量は、組成物の約0.1％〜約30％（w／v）またはそれ以上である。
【００６０】
本発明組成物に含有される1つまたは複数の付加的成分は、1つまたはそれ以上のコンタクトレンズケア組成物に一般に使用される成分から選択しうる。例えば、本発明組成物は、保存組成物、殺菌組成物、洗浄組成物、湿潤組成物、コンディショニング組成物、浸漬組成物等として処方しうる。そのような付加的成分の例は、緩衝剤、洗浄剤、湿潤剤、金属イオン封鎖剤、粘度上昇剤、浸透圧剤、栄養剤、コンタクトレンズコンディショニング剤、酸化防止剤、pH調整剤等である。これらの付加的成分はそれぞれ、有益なまたは所望される特性を組成物に付与または提供するのに有効な量で、本発明組成物に含有される。例えば、そのような付加的成分は、他の眼用組成物に使用されるそのような成分の量と同様の量で、本発明組成物に含有しうる。
【００６１】
さらに、本発明組成物は、2つまたはそれ以上のコンタクトレンズケア操作を行うのに有用であるように処方しうる。例えば、コンタクトレンズケア用の、保存殺菌／洗浄組成物、または保存洗浄／コンディショニング組成物、または多目的レンズケア組成物を処方でき、そのような多機能組成物も本発明に含まれる。
【００６２】
界面活性剤成分を本発明組成物に含有しうる。界面活性剤成分は、非イオン性であるのが好ましい。界面活性剤成分の例は、ノニオン界面活性剤、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート80−商標Tween 80）、4−（1，1，3，3−テトラメチルブチル）フェノール／ポリ（オキシエチレン）ポリマー（例えば、商標Tyloxapolとして市販されているポリマー）、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマー、脂肪酸のグリコールエステル等およびそれらの混合物であるがそれらに限定されない。界面活性剤は、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマーおよびそれらの混合物から選択しうる。そのような界面活性剤成分は、商標Pluronic（登録商標）としてBASF Corporationから商業的に入手しうる。そのようなブロックコポリマーは、第一級ヒドロキシル基を末端とするポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン縮合ポリマーであると一般に説明しうる。
【００６３】
界面活性成分が存在する場合、その量は、多くの要因、例えば、使用される1つまたは複数の特定の界面活性剤、組成物中の他の成分等に依存して、広範囲に変化する。多くの場合、界面活性剤の量は、約0.005％または約0.01％〜約0.1％または約0.5％または約1.0％または約2.5％（w／v）である。
【００６４】
有用な緩衝剤は、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、燐酸緩衝剤および硼酸緩衝剤を包含するがそれらに限定されない。必要であれば、酸および塩基を使用して本発明組成物のpHを調節してよい。
【００６５】
有用な湿潤剤は、ポリビニルアルコール、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。
【００６６】
有用な金属イオン封鎖剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、アルカリ金属ヘキサメタホスフェート、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。
【００６７】
有用な浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコールおよびそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。
【００６８】
有用な粘度上昇剤は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。
【００６９】
有用な酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、N−アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびそれらの混合物を包含するがそれらに限定されない。
【００７０】
本発明の保存組成物は、眼に投与しうる。適切に配合したこれらの組成物を、従来の組成物の代わりに使用しうる。例えば、治療成分を眼に投与する場合に、組成物を使用しうる。1つの態様において、抗生物質を、本発明組成物において眼に投与する。他の例において、本発明組成物を外科用灌注剤として使用しうる。これらおよび他の本発明組成物は、多用量形態容器に充填しうる。
【００７１】
本発明組成物をコンタクトレンズのケアに使用して、例えばレンズの装用を安全かつ快適なものにしうる。適切に配合した本発明組成物を、従来の組成物の代わりに使用することによって、従来のコンタクトレンズケア法に使用しうる。多くの場合、これらのコンタクトレンズケア法は、有益なまたは所望のコンタクトレンズケア結果を得るのに有効な量および条件において、レンズを本発明組成物に接触させることを含む。
【００７２】
下記の実施例は、本発明を例示するものであり、限定するものではない。
【実施例１】
【００７３】
成分をブレンドすることによって下記の組成物を製造する。
2004534843.tif 000016
【００７４】
この組成物は、ドライアイの処置用組成物として配合され、有効である。
【実施例２】
【００７５】
34人の患者が、中等度ないし重度のドライアイの症状（小砂の入った感じ、乾燥、何かが眼に入っている感覚、流涙、焼灼感）を報告する。多用量容器中の実施例1の組成物（点眼液）で、患者を1日に2回処置する。治療期間は12週間である。8〜12週間の治療後に、全患者のドライアイ症状の改善が観察される。全患者は、ざらざらした砂の入った感覚の改善、ならびに乾燥およびむずがゆさの改善を報告する。眼科医が患者を検査した際に（角膜および表在性点状角膜炎のローズベンガル染色）、ドライアイの徴候の改善も確認される。
【００７６】
実施例1のマガイニン抗微生物ペプチド含有組成物の使用による、明らかな副作用は見られない。例えば、細菌増殖、眼感染の増加したリスクは示されない。治療は、顕著な刺激または増加した過敏性を生じず、患者に充分に許容されるものである。
【実施例３】
【００７７】
下記成分をブレンドすることによって組成物を製造する。
2004534843.tif 000017
【００７８】
この組成物は、保存ソフトコンタクトレンズ洗浄組成物として配合され、有効である。
【実施例４】
【００７９】
下記成分をブレンドすることによって組成物を製造する。
2004534843.tif 000018
【００８０】
この組成物は、保存ソフトコンタクトレンズ浸漬／コンディショニング組成物として配合され、有効である。
【実施例５】
【００８１】
下記成分をブレンドすることによって組成物を製造する。
2004534843.tif 000019
【００８２】
この組成物は、眼組織の炎症性疾患の治療用に配合され、有効である。
【国際公開パンフレット】
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2004534843.tif 000021
2004534843.tif 000022
2004534843.tif 000023
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2004534843.tif 000032
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2004534843.tif 000034
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2004534843.tif 000058
2004534843.tif 000059
【国際調査報告】
2004534843.tif 000060
2004534843.tif 000061
2004534843.tif 000062