(57)【要約】４−（トリフルオロメチル）−フェノールならびに４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの２−および２，５−置換された誘導体の製造方法ならびに新規の誘導体を提案する。該方法は、式（２）の化合物４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルを塩基の存在下に求電子体Ｅ−Ｘまたは求電子体Ｅ−ＸとＥ−Ｙとの組合せと反応させることを特徴とし、その際、ＸおよびＹは詳細な説明中に記載したものを表す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
2004506033.tif 000010
［式中、
Ｒは、水素、テトラヒドロピラン−２−イルを表し、
Ｘは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｙは、Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｒ１は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ８−アルキルを表し、
アリールは、相互に無関係にフェニル、ナフチル、Ｒ１−Ｃ６Ｈ４、Ｒ１Ｏ−Ｃ６Ｈ４を表す］の化合物の製造方法において、式２の化合物４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル
【化２】
2004506033.tif 000011
を塩基の存在下で、ＸおよびＹが上記のものを表す求電子体Ｅ−Ｘまたは求電子体Ｅ−ＸおよびＥ−Ｙの組合せと反応させることを特徴とする、一般式１の化合物の製造方法。
【請求項２】
塩基として有機リチウム化合物を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応をアミンの存在下に実施する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
キレート化するアミンを使用する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
反応を温度−１００〜＋１００℃で実施する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
反応を圧力１〜２００バールで実施する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
次の式
【化３】
2004506033.tif 000012
［式中、
Ｒは、水素またはテトラヒドロピラン−２−イルを表し、かつ
Ｒが水素である場合、
Ｘは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＳＲ２、Ｓ（アリール）、Ｉを表し、
Ｒ１は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ８−アルキルを表し、
Ｒ２は、相互に無関係にＣ２〜Ｃ８−アルキルを表し、
アリールは、フェニル、ナフチル、Ｒ１−Ｃ６Ｈ４、Ｒ１Ｏ−Ｃ６Ｈ４を表し、
Ｒがテトラヒドロピラン−２−イルを表す場合、
Ｘは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｒ１は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ８−アルキルを表し、
アリールは、相互に無関係にフェニル、ナフチル、Ｒ１−Ｃ６Ｈ４、Ｒ１Ｏ−Ｃ６Ｈ４を表す］の４−（トリフルオロメチル）−フェノールならびに４−（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−２−テトラヒドロピラニル）エーテルの２−置換された誘導体。
【請求項８】
次の式
【化４】
2004506033.tif 000013
［式中、
Ｒは、水素、テトラヒドロピラン−２−イルを表し、
Ｘは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｙは、Ｘとは無関係に、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｒ１は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ８−アルキルを表し、
アリールは、相互に無関係にフェニル、ナフチル、Ｒ１−Ｃ６Ｈ４、Ｒ１Ｏ−Ｃ６Ｈ４を表す］の４−（トリフルオロメチル）−フェノールならびに４−（２−トリフルオロメチル）−フェニル）−２−テトラヒドロピラニル）−エーテルの２，５−二置換された誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
序論
本発明は４−（トリフルオロメチル）−フェノールの誘導体および４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの誘導体の分野であり、かつ新規の誘導体ならびに該誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
従来技術
２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの合成は、ＷＯ９８／２９４１１に、４−（トリフルオロメチル）−フェノールとヘキサメチレンテトラミンとの反応により記載されている。不満足な収率（４３％）とならんで長い反応時間（２４時間）、腐食性かつ毒性のトリフルオロ酢酸の使用ならびにクロマトグラフィーによる後処理を必要とすることが欠点である。ＷＯ９８／４２６６４は４−（トリフルオロメチル）−フェノールと四塩化スズおよびパラホルムアルデヒドとを１１０℃および反応時間１２時間で反応させることによる２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの合成を記載している。低い収率（１２％）以外に、ここでもまた生成物をクロマトグラフィーにより後処理する必要があること、ならびに毒性の塩化スズおよび突然変異誘発要因であるパラホルムアルデヒドを使用することが欠点である。
【０００３】
ｐ−トリフルオロメチルアニソールとブチルリチウムおよびＮ−ホルミルピペリジンとの反応による２−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの合成はＫ． Ｋ． Ｌａａｌｉ， Ｇ． Ｆ． Ｋｏｓｅｒ， Ｓ． Ｓｕｂｒａｍａｎｙａｍ， Ｄ． Ａ． Ｆｏｒｓｙｔｈ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５８（１９９３）， １３８５に記載されている。収率はわずか４１％である。
【０００４】
３，３−ジメチル−２−ブタノン（ピナコロン）または１，１，１−トリクロロエタンの存在下での４−（トリフルオロメチル）−フェノールの光分解（光フリース転位）による２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルアセトフェノンの合成は、Ｍ． Ａ． Ｍｉｒａｎｄａ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． （１９９５）， ２００９；Ｆ． Ｇａｌｉｎｄｏ， Ｍ． Ｃ． Ｊｉｍｅｎｅｚ， Ｍ． Ａ． Ｍｉｒａｎｄａ， Ｒ． Ｔｏｒｍｏｓ， Ｊ． Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．， Ａ ９７ （１９９６） １５１およびＨ． Ｇａｒｃｉａ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９８５）， ９０１に記載されている。しかし反応率はわずか２５％であり、その際、２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルアセトフェノンを６３％まで含有する反応生成物が得られる。
【０００５】
ＤＥ２６５３６０１Ａ１は、４−（トリフルオロメチル）−フェノールとカルボン酸ハロゲン化物とのフリーデル・クラフツのアシル化による２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルアセトフェノンの製造を記載している。しかしこの反応は、極めて腐食性で、かつ著しく毒性である無水フッ化水素を使用する必要がある。
【０００６】
ＤＥ２９０７３７９は、Ｏ−メチル保護された２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−フェノールからグリニャール反応における芳香族ケトン（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯ（アリール）の合成を記載している。この合成経路は次の欠点を有している：２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−フェノールは多数の反応工程を介してのみ得られる。グリニャール反応試薬の製造はエダクトを蓄積する危険を含んでいる。メチル保護基を引き続き自体の反応工程で、極めて高価である三塩化ホウ素によりふたたび分離しなくてはならない。
【０００７】
ＦＲ２７３５７７１は４−（トリフルオロメチル）−フェノールのカリウム塩からコルベ合成による２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成を記載している。該反応は１８０℃の反応温度および１０バールの二酸化炭素の過圧を必要とする。このことは特殊な装置を必要とする。さらに収率はわずか４５％である。代替的な製造は、Ｓ． Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｓ． Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ， Ｓ． Ｍｉｋｉ， Ｙ． Ｉｇａｔａ， Ｔ． Ｗａｔａｎａｂｅ， Ｍ． Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４４（１９９６） ７３４に記載されており、５−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルエステルから出発して該エステルをヨウ化銅の存在下に１６０℃でトリフルオロ酢酸ナトリウムと反応させる。メチル基の分離は三臭化ホウ素を用いて行う。両方の工程による収率は１６％である。もう１つの合成経路は、Ｊ． Ａｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｄ． Ｉｎｔ． １８ （１９８６） ２１３により記載されている：ここでは３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−フェノールをジメチルスルフェートでメチル化し、ブチルリチウムによりリチオ化し、二酸化炭素と反応させ、かつ最終的に塩化ピリジニウムにより脱メチル化している。臭素化合物を介した合成ルートおよび、別の反応工程でふたたび分離しなくてはならないメチル基によるヒドロキシル基の保護は煩雑である。ＵＳ５，７１２，２７９には最後に４−（トリフルオロメチル）−フェノールをジエチルカルバモイルクロリドと反応させ、ｓ−ブチルリチウム／二酸化炭素を用いて−７３℃でカルボキシル化し、かつ次いで保護基をクエン酸で分離している。ｓ−ブチルリチウムを用いる処理はｎ−ブチルリチウムと比較して問題のないものではない。さらにジエチルカルバモイルクロリドの使用は毒物学的な理由から望ましくない（発ガン性、遺伝的な損傷を引き起こす）。
【０００８】
ＥＰ２０６９５１Ａ１は２−クロロフェノールのトリフルオロメチル化による２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェノールの合成を記載している。Ｊ． −Ｃ． Ｂｌａｚｅｊｅｗｓｋｉ， Ｒ． Ｄｏｒｍｅ， Ｃ． Ｗａｋｓｅｌｍａｎ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １（１９８７） １８６１は、４−（トリフルオロメチル）−フェノールと亜塩素酸ナトリウムおよび硫酸との反応による２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェノールの合成を記載している。いずれの場合も収率は１０％を下回り、かつ生成物は数多くのその他の成分により汚染されている。４−（トリフルオロメチル）−フェノールの直接塩素化はＥＰ０１８８０３１Ｂ１、ＤＥ２３１１６３８Ｃ１ならびにＣＨ５６７３５９に記載されている。１，２−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−フェノールの塩素の求核性の芳香族置換基もまた所望の生成物を生じる。しかし良好な収率（９０％）を得るためには、反応のために激しい条件（ＤＭＳＯ中の水酸化カリウム）および長い反応時間（４７時間）が必要である（ＦＲ２５２９１９７、ＥＰ１９３８８、ＪＰ５９１３９３３６、ＵＳ４５４８６４０）。
【０００９】
元素の臭素を用いた４−（トリフルオロメチル）−フェノールの直接臭素化による２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−フェノールの製造が記載されている（Ｓ． Ｙａｍａｍｏｔｏ， Ｓ． Ｈａｓｈｉｇｕｃｈｉ， Ｓ． Ｍｉｋｉ， Ｙ． Ｉｇａｔａ， Ｔ． Ｗａｔａｎａｂｅ， Ｍ． Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ４４（１９９６） ７３４；ＷＯ９７４９７１０、ＥＰ４７７７８９、ＥＰ４９３８３）。元素の臭素は毒性かつ腐食性である。この物質を用いる処理は高い安全措置を必要とする。
【００１０】
ＪＰ５７１３６５９１は２−メチルメルカプト−４−（トリフルオロメチル）−フェノール（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＳＲ１）の使用を記載している。
【００１１】
４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジオールは２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−フェノールのジアゾ化および煮沸により得られる。収率は４５％である（Ｊ． Ｐ． Ｃｈｕｐｐ， Ｃ． Ｒ． Ｊｏｎｅｓ， Ｍ． Ｌ． Ｄａｈｌ， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． ｃｈｅｍ． ３０ （１９９３） ７８９）。
【００１２】
従来技術では、４−（トリフルオロメチル）−フェノールの個々の２−置換された誘導体を合成するための多数の方法が記載されている。全ての公知の方法において部分的に長い反応時間、低い収率ならびに毒物学的に懸念のある薬品の使用が欠点である。若干の公知の方法では、反応生成物を得るために、高価なクロマトグラフィーによる精製を必要としている。
【００１３】
４−（トリフルオロメチル）−フェノールの２，５−二置換された誘導体ならびに４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの２−置換および２，５−二置換された誘導体ならびにその製造方法は従来技術では記載されていない。
【００１４】
本発明の課題は、多数の４−（トリフルオロメチル）−フェノールの２−置換および２，５−置換された誘導体ならびに４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの２−置換および２，５−置換された誘導体を高い収率で製造することを可能にする方法を開発することである。この場合、簡単かつ迅速な方法の実施ならびに安全装置に対するわずかな要求が所望されていた。特に毒物学的に懸念のある薬品の取り扱いを回避すべきである。さらに反応バッチからの生成物の長時間に及ぶ精製を回避すべきである。理想的には生成物をそれ以上精製することなく、さらなる反応のために直接使用することが可能である方がよい。もう１つの課題は従来知られていなかった、新規の４−（トリフルオロメチルフェニル）−フェノールの２−および２，５−二置換された誘導体ならびに４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）−エーテルの２−および２，５−二置換された誘導体の製造であった。
【００１５】
発明の記載
本発明による方法によりこれらの化合物は容易な方法で、かつ高い収率で製造することができることが判明した。毒物学的に懸念のある薬品の使用は回避され、かつ装置的な要求はわずかである。
【００１６】
従って本発明の対象は、一般式（１）
【００１７】
【化５】
2004506033.tif 000002
【００１８】
［式中、
Ｒは、水素、テトラヒドロピラン−２−イルを表し、
Ｘは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｙは、Ｈ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｒ１は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ８−アルキルを表し、
アリールは、相互に無関係にフェニル、ナフチル、Ｒ１−Ｃ６Ｈ４を表す］の化合物の製造方法であり、この方法は、式（２）の化合物４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル
【００１９】
【化６】
2004506033.tif 000003
【００２０】
を塩基の存在下で、ＸおよびＹが上記のものを表す求電子体Ｅ−Ｘまたは求電子体Ｅ−ＸおよびＥ−Ｙの組合せと反応させることを特徴とする。
【００２１】
本発明にとって４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの使用が重要であり、該エーテルにより２位もしくは２位と５位とにおける適切な誘導化が可能となる。
【００２２】
この方法により一置換された（Ｙ＝Ｈ）誘導体も、二置換された誘導体（Ｙ≠Ｈ）も得られる。有利な実施態様では一置換された誘導体が製造される。二置換された誘導体（２位および５位における置換）の場合、対称的な誘導体（ＸおよびＹが同一）も、非対称の誘導体（ＸがＹとは異なる）も製造可能である。対称的な誘導体の製造が特に有利である。
【００２３】
４−（トリフルオロメチル）フェノールの相応する誘導体は置換を行った後にテトラヒドロピラニル−保護基を分離することにより得られる。
【００２４】
式（２）の化合物である４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルは公知であり、これはたとえばＡ． Ｏｕｅｄｒａｏｇｏ， Ｊ． Ｌｅｓｓａｒｄ， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６９ （１９９１） ４７４に記載されているような合成により得られる。
【００２５】
合成すべき最終生成物に応じて求電子体として、Ｅが良好な脱離基を表し、かつＸおよび／またはＹが所望の側鎖を挿入するＥ−Ｘおよび／またはＥ−Ｙ化合物を使用する。
【００２６】
Ｘ＝ＣＨＯである誘導体を製造するために、求電子体Ｅ−Ｘとして、一般式Ｘ−ＮＲ１２の化合物（３）
【００２７】
【化７】
2004506033.tif 000004
【００２８】
が適切である。
【００２９】
Ｘ＝ＣＯＲ１もしくはＸ＝ＣＯ（アリール）である誘導体を製造するために、求電子体Ｅ−Ｘとして一般式Ｘ−Ｎ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）の化合物（４）および（５）
【００３０】
【化８】
2004506033.tif 000005
【００３１】
が適切である。
【００３２】
Ｘ＝ＣＯＯＲ１である誘導体を製造するために、求電子体として一般式Ｘ−ＯＲ１の化合物（６）
【００３３】
【化９】
2004506033.tif 000006
【００３４】
が適切である。
【００３５】
Ｘ＝ＣＯＯＨである誘導体を製造するために求電子体として気体もしくは固体の形の二酸化炭素が適切である。
【００３６】
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである誘導体を製造するために求電子体として塩素、臭素、ヨウ素および／または一般式（７）および／または（８）および／または（９）
【００３７】
【化１０】
2004506033.tif 000007
【００３８】
の相応する化合物が適切である。
【００３９】
Ｘ＝ＳＲ１である誘導体を製造するために、求電子体Ｅ−Ｘとして一般式（１０）
Ｘ−ＳＲ１（＝Ｒ１Ｓ−ＳＲ１）
の化合物が適切である。
【００４０】
Ｘ＝Ｓ（アリール）である誘導体を製造するために求電子体として一般式（１１）：
Ｘ−Ｓ（アリール）（＝（アリール）Ｓ−Ｓ（アリール））
の化合物が適切である。
【００４１】
Ｘ＝Ｂ（ＯＲ１）である誘導体を製造するために求電子体として一般式（１２）：
Ｘ−Ｂ（ＯＲ１）２（＝Ｂ（ＯＲ１）３）
の化合物またはＢＦ３もしくはＢＣｌ３と一般式（１２）の化合物とからなる混合物が適切である。
【００４２】
Ｘ＝Ｂ（ＯＨ）２である誘導体を製造するために求電子体として一般式（１２）の化合物またはＢＦ３と（１２）および引き続き水の添加からなる混合物が適切である。
【００４３】
Ｘ＝ＯＨである誘導体を製造するために求電子体として一般式（１２）の化合物、またはＢＦ３と一般式（１２）の化合物および引き続き過酸化水素の添加からなる混合物が適切である。
【００４４】
Ｘ＝Ｂ（Ｏアリール）２である誘導体を製造するために求電子体Ｅ−Ｘとして一般式（１３）：
Ｘ−Ｂ（Ｏアリール）２（＝Ｂ（Ｏアリール）３）
の化合物またはＢＦ３もしくはＢＣｌ３と一般式（１３）の化合物とからなる混合物が適切である。
【００４５】
Ｘ＝ＳｉＲ１３である誘導体を製造するために求電子体Ｅ−Ｘとして一般式（１４）：
Ｘ−Ｃｌ（＝Ｒ１３ＳｉＣｌ）
の化合物が適切である。
【００４６】
Ｘ＝Ｓｉ（アリール）３である誘導体を製造するために求電子体Ｅ−Ｘとして一般式（１５）：
Ｘ−Ｃｌ（＝（アリール）３ＳｉＣｌ））
の化合物が適切である。
【００４７】
Ｘ＝Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）である誘導体を製造するために求電子体Ｅ−Ｘとして一般式（１６）：Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）２もしくは一般式（１７）：Ｂ（ＯＲ１）２（Ｏアリール）の化合物が適切である。非対称の二置換化合物のためには求電子体Ｅ−ＸとＥ−Ｙとの相応する混合物を使用するか、または置換を連続的に実施する。
【００４８】
Ｒ１のためのアルキル基として分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８−アルキル鎖、有利にはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２−エチルヘキシル、ｎ−オクチルが挙げられる。
【００４９】
アリール基としてフェニル、ナフチルならびに置換されたフェニル基Ｒ１−Ｃ６Ｈ４が挙げられ、その際、Ｒ１は上記のものを表す。アリール基Ｒ１はこの場合、ｏ−、ｍ−およびｐ−位に存在していてもよい。
【００５０】
溶剤
溶剤として反応条件下で不活性の全ての溶剤が適切である。有利な溶剤はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよびＣ１〜Ｃ６−エーテル、単独の、もしくは混合されたＣ１〜Ｃ６−エーテル、Ｃ４〜Ｃ１２−炭化水素、たとえばｎ−ブタン、イソブタン（２−メチルプロパン）、ｎ−ペンタン、イソペンタン（２−メチルブタン）、ネオペンタン（２，２−ジメチルプロパン）、ヘキサン、２，２−ジメチルブタン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−ウンデカン、ｎ−ドデカンならびに前記の溶剤の混合物である。
【００５１】
塩基
塩基として有機アルカリ金属化合物を使用することができる。有機リチウム化合物、たとえばｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムおよびメチルリチウムの使用は特に有利である。本発明による方法は、一置換された誘導体を合成するために、塩基を等モルないし最大で１．８モル過剰で添加するという認識を含む。二置換誘導体を合成するために塩基２〜４当量の添加が必要である。
【００５２】
アミン
本発明の有利な実施態様では反応をアミン、特に第三ジアミンの存在下で実施する。適切なアミンとしてテトラメチルエチレンジアミン、テトラエチルエチレンジアミン、テトラ−ｎ−プロピルエチレンジアミン、テトラメチルプロピレンジアミン、テトラエチルプロピレンジアミン、テトラ−ｎ−プロピルプロピレンジアミンが挙げられ、特にキレート化されたアミン、たとえばテトラメチルエチレンジアミンおよびテトラエチルエチレンジアミン、特にテトラメチルエチレンジアミンが適切である。
【００５３】
方法
通常、強塩基を反応条件下で不活性な溶剤中に装入する。ここに、たとえばテトラヒドロフラン中に溶解して存在していてもよいし、または溶融物として直接使用することができる、エダクトの４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルを添加する。その後、求電子体の添加を行う。これは塊状で、または溶液として存在していてもよい。あるいは求電子体を装入しておき、有機リチウム化合物を添加することも可能である。二置換誘導体を合成する場合、塩基およびエーテルを装入し、かつその後、求電子体を添加することが有利であることが判明した。
【００５４】
エダクト対求電子体のモル比は所望の化合物次第であり、かつ一置換された誘導体を合成する場合には通常、１：１〜１：１．９であり、二置換された誘導体の場合には通常、１：２〜１：４である。
【００５５】
反応は−１００〜＋１００℃で、有利には−２０℃〜＋２０℃の温度で実施する。通常、反応は０．０００１〜２００バール、特に０．００１〜２０バール、有利には０．００１〜６バールの圧力範囲で実施する。
【００５６】
アミンを使用する場合、該アミンを通常は塩基と一緒に溶剤中に装入する。アミン対有機リチウムの有利なモル比は０：１〜１０：１、特に０：１〜５：１である。殊に有利には０：１．１：１〜２：１である。
【００５７】
反応の経過は反応バッチ中のエダクト４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルを検出することにより追跡することができ、このためにクロマトグラフィーによる方法、たとえばガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは薄膜クロマトグラフィーが適切である。反応バッチ中でエダクトがもはや検出することができなくなり次第、反応を通常の方法で中断する。所望の場合には、反応バッチの後処理を当業者に公知の方法、たとえば蒸留、濾過、遠心分離または抽出により行うことができる。こうして得られる粗生成物を場合により結晶化、抽出および／またはクロマトグラフィー法によりさらに精製することができる。同様に、反応混合物をそれ以上精製しないでその後の反応のために直接使用することも可能であり、これは本発明の範囲で有利である。
【００５８】
４−（トリフルオロメチル）−フェノールの２−置換もしくは２，５−置換された誘導体は、４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの相応する２−置換もしくは２，５−置換された誘導体のテトラヒドロピラニル基を分離することにより得られる。この分離は通常、酸性触媒作用により実施される。酸性触媒作用によるテトラヒドロピラニル基の分離のためにたとえばカルボン酸および鉱酸が適切である。トリフルオロ酢酸および塩酸が特に有利である。
【００５９】
硼酸を精製するために、Ｓ．　Ｃａｒｏｎ、Ｊ． Ｍ． Ｈａｗｋｉｎｓ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９９８） ６３， ２０５４の教示に相応して実施することが有利な場合がある。
【００６０】
本発明による方法は、たとえば反応管または攪拌反応器カスケードを使用して不連続的に（つまりいわゆるバッチ式で）も連続的にも実施することができる。
【００６１】
本発明による方法により製造される、４−（トリフルオロメチル）−フェノールならびに４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの２−および２，５−置換された誘導体は、染料、農薬および／または医薬を合成するための出発生成物として使用することができる。
【００６２】
本発明のもう１つの対象は、次の式
【００６３】
【化１１】
2004506033.tif 000008
【００６４】
［式中、Ｒは水素またはテトラヒドロピラン−２−イルを表し、かつＲが水素である場合、
Ｘは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、ＣＯＲ２、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＳＲ２、Ｓ（アリール）、Ｉを表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを表し、
Ｒ２は、Ｃ２〜Ｃ８−アルキルを表し、
アリールは、フェニル、Ｒ１−Ｃ６Ｈ４を表し、
Ｒがテトラヒドロピラン−２−イルを表す場合、
Ｘは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを表し、
アリールは、フェニル、Ｒ１−Ｃ６Ｈ４を表す］の４−（トリフルオロメチル）−フェノールの２−置換誘導体および／または４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの２−置換誘導体に関する。
【００６５】
本発明のもう１つの対象は、次の式
【００６６】
【化１２】
2004506033.tif 000009
【００６７】
［式中、
Ｒは、水素、テトラヒドロピラン−２−イルを表し、
Ｘは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｙは、Ｘとは無関係に、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ１）２、Ｂ（Ｏアリール）２、Ｂ（ＯＲ１）（Ｏアリール）、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯ（アリール）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＳｉＲ１３、Ｓｉ（アリール）３、ＯＨ、ＳＲ１、Ｓ（アリール）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｒ１は、相互に無関係にＣ１〜Ｃ８−アルキルを表し、
アリールは、相互に無関係にフェニル、ナフチル、Ｒ１−Ｃ６Ｈ４を表す］の４−（トリフルオロメチル）−フェノールの２，５−二置換誘導体および／または４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの２，５−二置換誘導体に関する。
【００６８】
実施例
出発材料：４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテルの製造
４−トリフルオロメチルフェノール４００ｇ（２．４７モル）をジクロロメタン１ｌ中に装入し、かつジヒドロピラン５２５ｇ（６．２５モル）をジオキサン中４モルの塩化水素１ｍｌと一緒に室温で滴加する。反応は明らかに発熱性である。一夜攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍｌで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ濃縮する。残留物（６１８ｇ、ＧＣ：９０面積％、２．２８モル、収率：９２．３％）をそれ以上精製することなく次の段階で使用する。該残留物は室温に放置する際に次第に結晶化する（融点＝３８〜３８．７℃）。
【００６９】
例１
１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン（Ｒ＝２−テトラヒドロキシピラニル、Ｘ＝Ｃ２Ｈ５ＣＯ、Ｙ＝Ｈ）の製造
テトラメチルエチレンジアミン２４ｇ（０．２０７モル）を−１０℃で装入し、かつ約３０分でヘキサン中のブチルリチウム１３０ｍｌ（１．６３モル濃度、０．２１２モル）を滴加する。１５分後、４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル４０ｇ（ＧＣ９０％、０．１４６モル）の溶融物を−１０℃で３０分以内に滴加する。その際、リチウム錯体が沈澱する。１時間後、プロピオン酸−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２４ｇ（０．２０５モル）を添加する。濁った溶液が生じ、該溶液を１時間後に水４０ｍｌ中の３２％の塩酸６０ｍｌに滴加する。水相を分離し、ヘキサンで抽出し、かつ有機相を濃縮する。残留物をヘキサンから−５０℃で再結晶させる。１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン２７．３ｇ（ＨＰＬＣ９６％、９１ミリモル、収率６２．３％）が無色の結晶の形で得られる（融点：５４〜５６．５℃）。
【００７０】
例２
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨＯ、Ｙ＝Ｈ）の製造
テトラメチルエチレンジアミン２４１ｇ（２．０８モル）を−１０℃で装入し、かつ約３０分でヘキサン中のブチルリチウム１．３ｌ（１．６３モル濃度、２．１２モル）を滴加する。４５分後、４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル４００ｇ（ＧＣ９２％、１．５モル）の溶融物を−１０℃で３０分以内に滴加する。その際、リチウム錯体が沈澱する。２時間後、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５２ｇ（２．０８モル）を滴加する。濁った溶液が生じ、該溶液を１５分後に水５００ｍｌ中の３８％の塩酸７５０ｍｌに３０分以内に最高４５℃で滴加する。著しいガスの発生が起こる。一夜、後攪拌し、水相を分離し、有機相に４Ｍジオキサン／ＨＣｌ溶液７０ｍｌを添加し、かつあらためて一夜攪拌する。−３０℃で（２〜３時間）冷却することにより生成物を析出させ、吸引濾過し、冷ペンタン５００ｍｌで洗浄し、かつ生成物を空気中で乾燥させる。２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルデヒド２２０ｇ（ＧＣ：９８．３％、１．１３モル、収率７５％）が無色の結晶の形で得られる（融点：６０．１〜６１．８℃）。
【００７１】
例３
トリメチル［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シラン（Ｒ＝２−テトラヒドロピラニル、Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝ＳｉＭｅ３）の製造
テトラメチルエチレンジアミン２．９ｇ（２５ミリモル）およびヘキサン中のブチルリチウム１５．９ｍｌ（１５％濃度、２６ミリモル）を−２０℃で装入し、かつテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌ中に溶解した４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル５ｇ（ＨＰＬＣ：９８％、１９．９ミリモル）を滴加する。３０分後、クロロトリメチルシラン２．６３ｇ（２４ミリモル）を添加し、かつ２時間後に水５ｍｌを添加する。反応混合物を２０℃に加温し、相を分離し、有機相を飽和食塩溶液で１回洗浄し、かつ合した水相をそのつどメチル−ｔ−ブチルエーテル５ｍｌで３回洗浄する。有機相を合し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／メチル−ｔ−ブチルエーテル＝５：１）により精製する。トリメチル［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シラン５．８ｇ（ＨＰＬＣ：９８％、１７．９ミリモル、収率９０％）が無色の固体の形で得られる（融点：４３〜４６℃）。
【００７２】
例４
２−［２−（フェニルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｒ＝２−テトラヒドロピラニル、Ｘ＝Ｓ−フェニル、Ｙ＝Ｈ）の製造
テトラメチルエチレンジアミン２．９ｇ（２５ミリモル）およびヘキサン中のブチルリチウム１５．９ｍｌ（１５％濃度、２６ミリモル）を−２０℃で装入し、かつ４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル５ｇ（ＨＰＬＣ：９８％、１９．９ミリモル）をＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解して滴加する。３０分後にジフェニルジスルフィド４．８ｇ（２２ミリモル）および２時間後に水５ｍｌを添加する。反応混合物を２０℃に加温し、相を分離し、有機相を飽和食塩溶液で１回洗浄し、かつ合した水相をそのつどメチル−ｔ−ブチルエーテル５ｍｌで３回洗浄する。有機相を合し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／メチル−ｔ−ブチルエーテル＝２４：１）により精製する。２−［２−（フェニルスルファニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン６．３５ｇ（ＨＰＬＣ：９２．３％、１６．６ミリモル、収率８２．７％）が無色の固体の形で得られる（融点：７２〜７３℃）。
【００７３】
例５
２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＯＨ、Ｙ＝Ｈ）の製造
テトラメチルエチレンジアミン２．９ｇ（２５ミリモル）およびヘキサン中のブチルリチウム１５．９ｍｌ（１５％濃度、２６ミリモル）を−２０℃で装入し、かつ４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル５ｇ（ＨＰＬＣ：９８％、１９．９ミリモル）をＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解して滴加する。３０分後に五酸化リンのカートリッジにより乾燥させた二酸化炭素を３０分間、導通する。反応混合物を２０℃で一夜加温し、水５ｍｌ、濃塩酸８ｍｌおよびメチル−ｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを添加し、かつ無色の固体（０．４ｇ、４−ヒドロキシベンゾトリフルオリド−３，５−ジカルボン酸）を吸引濾過し、相を分離し、有機相を飽和食塩溶液で１回洗浄し、かつ合した水相をそのつどメチル−ｔ−ブチルエーテル５ｍｌで３回洗浄する。有機相を合し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／メチル−ｔ−ブチルエーテル＝９５：５、＋ＡｃＯＨ０．１ｍｌ／溶離剤１００ｍｌ）により、およびメチル−ｔ−ブチルエーテルを用いて塩基中で、およびジクロロメタンを用いて酸中で抽出することにより精製する。２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸２．２ｇ（ＨＰＬＣ：９７．８％、１４．５ミリモル、収率５２．５％）が無色の固体の形で得られる（融点：１４９〜１５１℃）。
【００７４】
例６
４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジオール（Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＯＨ、Ｙ＝Ｈ）の製造
ヘキサン中のブチルリチウム１５．９ｍｌ（１５％濃度、２６ミリモル）を−２０℃で装入し、かつ４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル５ｇ（ＨＰＬＣ：９８％、１９．９ミリモル）をＴＨＦ４０ｍｌ中に溶解して滴加する。３０分後にジエチルエーテル中の硼酸トリメチルエーテル２．７ｇ（２５ミリモル）と三フッ化ホウ素１．６２ｇ（５０％、１２ミリモル）とからなる混合物を−７０℃で添加し、かつ１．５時間後に過酸化水素２．３ｇ（３０％、２０ミリモル）を添加する。反応混合物を２０℃に加温し、希釈した亜ジチオン酸ナトリウムの溶液１０ｍｌを添加し、相を分離し、有機相を飽和食塩溶液で１回洗浄し、かつ合した水相をそのつどＴＨＦ５ｍｌで２回洗浄する。有機相を合し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／メチル−ｔ−ブチルエーテル＝５：１）により精製する。４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジオール２．２ｇ（ＨＰＬＣ：８６．１％、１０．６ミリモル、収率５３％）が赤褐色の油状物の形で得られる。
【００７５】
例７
２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｒ＝２−テトラヒドロピラニル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）の製造
ヘキサン中のブチルリチウム１４．７ｍｌ（１５％濃度、２４ミリモル）を−７０℃で装入し、かつ４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル５ｇ（ＨＰＬＣ：９８％、１９．９ミリモル）をＴＨＦ４０ｍｌ中に溶解して滴加する。３０分後にＴＨＦ２０ｍｌ中のヘキサクロロエタン９．５ｇの溶液を−７０℃で添加する。４時間後に反応混合物を２０℃に加温し、かつ該反応混合物を次の日に濃縮する。残留物を石油エーテルにとり、不溶性の塩を分離し、かつ母液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／メチル−ｔ−ブチルエーテル＝９：１）により精製する。２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン５．２ｇ（ＨＰＬＣ：９５％、１７．６ミリモル、８８．７％）が無色の油状物の形で得られる。
【００７６】
例８
（２−インド−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エーテル（Ｒ＝２−テトラヒドロピラニル、Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｈ）の製造
ヘキサン中のブチルリチウム１２．２ｍｌ（１５％濃度、２０ミリモル）を−７０℃で装入し、かつ４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）エーテル５ｇ（ＨＰＬＣ：９８％、１９．９ミリモル）をＴＨＦ４０ｍｌ中に溶解して滴加する。３０分後にヘキサンおよびＴＨＦ１９ｍｌ中のヨウ素６．３ｇ（５２．５ミリモル）、ブチルリチウム７．５ｍｌの溶液を−７０℃で添加する。４時間後に反応混合物を２０℃に加温し、かつ該反応混合物を濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／メチル−ｔ−ブチルエーテル＝９：１）により精製する。（２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エーテル５．２２ｇ（ＨＰＬＣ：９４．４％、１３．２ミリモル、６６．６％）が無色の油状物の形で得られる。
【００７７】
例９
（２−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エーテル（Ｒ＝２−テトラヒドロピラニル、Ｘ＝Ｂ（ＯＲ）２、Ｙ＝Ｈ）の製造
４−（トリフルオロメチルフェニル）−２−（テトラヒドロピラニル）−エーテル５ｇ（ＨＰＬＣ：９８％、１９．９ミリモル）をＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解して装入し、かつヘキサン中のブチルリチウム２７ｍｌ（１５％濃度、４４ミリモル）を−７０℃で滴加する。４５分後にこの溶液をトリイソプロピルボレート１５．０４ｇ（８０ミリモル）およびＴＨＦ４０ｍｌからなる混合物に−７０℃でゆっくり滴加する。１．５時間後に反応混合物を２０℃に加温し、かつ回転蒸発器で濃縮する。残留物をトルエン１００ｍｌにとり、不溶性の成分を分離し、母液を５０ｍｌに濃縮し、かつジエタノールアミン２．１ｇ（２０ミリモル）を添加する。短時間で生成物が析出する。結晶泥をＭＴＢＥ５０ｍｌにとり、吸引濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、かつ乾燥させる。（２−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−エーテル４．９ｇ（ＨＰＬＣ：９８．４％、１３．４ミリモル、６７．５％）が無色の固体の形で得られる（融点：１９２℃）。
【国際公開パンフレット】
2004506033.tif 000014
2004506033.tif 000015
2004506033.tif 000016
2004506033.tif 000017
2004506033.tif 000018
2004506033.tif 000019
2004506033.tif 000020
2004506033.tif 000021
2004506033.tif 000022
2004506033.tif 000023
2004506033.tif 000024
2004506033.tif 000025
2004506033.tif 000026
2004506033.tif 000027
2004506033.tif 000028
2004506033.tif 000029
2004506033.tif 000030
2004506033.tif 000031
2004506033.tif 000032
2004506033.tif 000033
【国際調査報告】
2004506033.tif 000034
2004506033.tif 000035
2004506033.tif 000036
2004506033.tif 000037
2004506033.tif 000038
2004506033.tif 000039
2004506033.tif 000040
2004506033.tif 000041
2004506033.tif 000042
2004506033.tif 000043
2004506033.tif 000044
2004506033.tif 000045