(57)【要約】本発明は、（１α，２β，４β，５α，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−臭化物の新規製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のチオトロピウム臭化物の製造方法であって、
【化１】
2004525099.tif 000013
式（ＶＩＩ）のトロペノールエステルを、
【化２】
2004525099.tif 000014
エポキシド化して、式（ＩＶ）のスコピンエステルを形成し、
【化３】
2004525099.tif 000015
次いで、臭化メチルで四級化してチオトロピウム臭化物（Ｉ）を形成することを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】
五酸化バナジウムと過酸化水素との混合物を、（ＶＩＩ）をエポキシド化して（ＩＶ）を形成するためのエポキシド化剤として使用することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
（ＶＩＩ）をエポキシ化して（ＩＶ）を形成する工程を、水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリジノンの中から選ばれる溶剤中で行うことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
（ＩＶ）を四級化して（Ｉ）を形成する工程を、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びジクロロメタンの中から選ばれる溶剤中で、臭化メチルを使用して行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
式（ＶＩＩ）の化合物を、
【化４】
2004525099.tif 000016
式（Ｖ）のトロペノール（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）と
【化５】
2004525099.tif 000017
式（ＶＩ）のエステルとを反応させることにより得ることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【化６】
2004525099.tif 000018
（式中、Ｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、Ｏ−Ｎ−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル及び−Ｓ−フェニルの中から選ばれる基である。）
【請求項６】
トロペノール（Ｖ）を、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸水素塩、硫酸水素塩、テトラフルオロホウ酸塩及びヘキサフルオロホスフェイトの中から選ばれる酸付加塩の形態で使用することを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
（Ｖ）を反応させて（ＶＩＩ）を形成する工程を、適当な有機溶剤中で、好ましくはトルエン、ベンゼン、ｎ−ブチルアセテート、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ及びＮ−メチルピロリジノンから選ばれる溶剤中で行うことを特徴とする請求項５又は６記載の方法。
【請求項８】
（Ｖ）を反応させて（ＶＩＩ）を形成する工程を、有機又は無機塩基の存在下、好ましくは、有機アミン類から、最も好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵまたはピリジンの中から選ばれる塩基の存在下、又はリチウム、ナトリウム、カリウム及びカルシウムのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド及び水素化物を含む無機塩基類から選ばれる塩基の存在下で行うことを特徴とする請求項５〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩ）の化合物においてＲがヒドロキシを示す場合、（Ｖ）を反応させて（ＶＩＩ）を形成する工程を、好ましくはカルボニルジイミダゾール、カルボニルジ−１，２，４−トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びエチル−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの中から選ばれるカップリング剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項５〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）のトロペノール（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の、
【化７】
2004525099.tif 000019
式（Ｉ）のチオトロピウム臭化物を製造するための出発物質としての使用。
【化８】
2004525099.tif 000020
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）のトロペノールエステル（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の、
【化９】
2004525099.tif 000021
式（Ｉ）のチオトロピウム臭化物を製造するための出発物質としての使用。
【化１０】
2004525099.tif 000022
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（１α，２β，４β，５α，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−臭化物の新規製造方法に関する。
発明の背景
化合物（１α，２β，４β，５α，７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン−臭化物は、欧州特許出願ＥＰ ４１８ ７１６ Ａ１から公知であり、次の化学構造を有する：
【０００２】
【化１１】
2004525099.tif 000002
【０００３】
該化合物は、価値ある薬理学的性質を有しており、チオトロピウム臭化物（ＢＡ６７９）の名で知られている。チオトロピウム臭化物は、非常に効果的な抗コリン作用剤であり、喘息またはＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療において、治療上の利点を提供することができる。
チオトロピウム臭化物は、吸入により投与するのが好ましい。適当なカプセルに充填される適当な吸入可能な散剤（インハレット（ｉｎｈａｌｅｔｔｅｓ））を使用することができる。該散剤は、対応する散剤吸入器を使用して投与される。また、適当な吸入可能なエアゾールを使用することにより投与することができる。これらのエアゾールとしてはまた、噴射剤ガスとして例えばＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７またはそれらの混合物を含有する、粉末化した吸入可能なエアゾールがあげられる。
その効能の大きさを考慮すると、チオトロピウム臭化物は、治療上低投与量で使用することができる。一方、このことは、使用する組成物を医薬的に製造するのに特別の要求を課すものである。他方、特に、収率が高いだけでなく純度も非常に高い生成物を確実に製造する、チオトロピウム臭化物を合成するための工業的な方法を開発する必要がある。
欧州特許出願ＥＰ ４１８ ７１６ Ａ１には、チオトロピウム臭化物を合成する方法が開示されている。その方法の概要を、ダイアグラム１に示す。
【０００４】
【化１２】
2004525099.tif 000003
【０００５】
ダイアグラム１：
第一段階で、スコピン（ＩＩ）を、メチル ジ−（２−チエニル）−グリコレート−（ＩＩＩ）と反応させてジ−（２−チエニル）−グリコール酸スコピンエステル（ＩＶ）を形成し、次いで四級化してチオトロピウム臭化物を形成する。
【０００６】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、ＥＰ ４１８ ７１６ Ａ１に記載されている方法とは異なる方法により合成すると、チオトロピウム臭化物が、非常により純粋な形態で得られることが分かった。
この、非常に有利な別の方法の概略を、ダイアグラム２に示す。
【０００７】
【化１３】
2004525099.tif 000004
【０００８】
ダイアグラム２：
【０００９】
当該技術分野で公知のトロペノール（Ｖ）から出発し、ジ（２−チエニル）−グリコール酸誘導体（ＶＩ）と反応して、最初にトロペノール ジ−（２−チエニル）−グリコレート（ＶＩＩ）が得られる。これを、オレフィン性二重結合をエポキシ化することにより、対応するスコピンエステル（ＩＶ）に変換する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）のチオトロピウム臭化物の製造方法であって、
【００１０】
【化１４】
2004525099.tif 000005
【００１１】
式（ＶＩＩ）のトロペノールエステルを、
【００１２】
【化１５】
2004525099.tif 000006
【００１３】
エポキシド化して、式（ＩＶ）のスコピンエステルを形成し、
【００１４】
【化１６】
2004525099.tif 000007
【００１５】
次いで、臭化メチルで四級化してチオトロピウム臭化物（Ｉ）を形成することを特徴とする前記製造方法。
に関する。
本発明の式（ＶＩＩ）のトロペノールエステルの中心的な重要性のため、別の観点において、本発明は、一般的に、チオトロピウム臭化物（Ｉ）を製造するための、トロペノールエステル（ＶＩＩ）（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の使用に関する。別の観点で、本発明は、式（ＩＶ）のスコピンエステルを製造するための、トロペノールエステル（ＶＩＩ）（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の使用に関する。
【００１６】
スコピンエステル（ＩＶ）を製造するのにトロペノールエステル（ＶＩＩ）を酸付加塩の形態で使用するとき、酸付加塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸水素塩、硫酸水素塩、テトラフルオロホウ酸塩及びヘキサフルオロホスフェイトの中から選ばれるのが好ましい。塩酸塩及び臭化水素酸塩が、特に好ましい。
別の観点において、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１７】
【化１７】
2004525099.tif 000008
【００１８】
のチオトロピウム臭化物の製造法であって、第一工程において、式（Ｖ）のトロペノール（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）と
【００１９】
【化１８】
2004525099.tif 000009
【００２０】
式（ＶＩ）のエステルとを反応させ、
【００２１】
【化１９】
2004525099.tif 000010
【００２２】
（式中、Ｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、Ｏ−Ｎ−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル及び−Ｓ−フェニルの中から選ばれる基である。）、（ＶＩＩ）のトロペノールエステルを得、
【００２３】
【化２０】
2004525099.tif 000011
【００２４】
次いで第二工程において、式（ＩＶ）のスコピンエステルを形成し、
【００２５】
【化２１】
2004525099.tif 000012
【００２６】
第三工程において、臭化メチルを使用して四級化することにより式（Ｉ）のチオトロピウム臭化物を形成することを特徴とする、式（Ｉ）のチオトロピウム臭化物の製造方法に関する。
チオトロピウム臭化物（Ｉ）を製造するための出発物質としてのトロペノール（Ｖ）の中心的な重要性のため、別の観点において、本発明はさらに、トロペノール（Ｖ）（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の、チオトロピウム臭化物（Ｉ）を製造するための出発物質としての使用に関する。
【００２７】
トロペノールエステル（ＶＩＩ）を製造するため、トロペノール（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸水素塩、硫酸水素塩、テトラフルオロホウ酸塩及びヘキサフルオロホスフェイトから選ばれる酸付加塩の形態でもよく、好ましくは塩酸塩または臭化水素酸塩の形態でもよく、最も好ましくは塩酸塩の形態でもよい）を、適当な有機溶剤に溶解する。有機溶剤としては、トルエン、ベンゼン、ｎ−ブチルアセテート、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ及びＮ−メチルピロリジノンから選ばれるのが好ましく、トルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ及びＮ−メチルピロリジノンから選ばれるのがより好ましく、トルエンまたはベンゼンが最も好ましく、トルエンが特に最も好ましい。本発明により、トロペノール（Ｖ）１モル当たり、０．５〜３Ｌ、好ましくは０．７５〜２．５Ｌ、最も好ましくは．２５〜１．７５Ｌの有機溶剤を使用する。
【００２８】
トロペノールを、その酸付加塩の形態で使用するとき、得られる混合物に塩基を添加してトロペノールを遊離する。本発明の適当な塩基は、無機又は有機塩基であり、有機アミンが特に好ましい。使用することができる有機アミンとしては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはアンモニアがあげられる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはアンモニアを使用するのが特に好ましく、アンモニアが特に最も好ましい。使用するトロペノール塩１モル当たり、少なくとも１モル、好ましくは１．２５〜２．５モル、最も好ましくは１．５〜２モルのアミンを添加する。アミンは、０−６０℃、好ましくは１５−５０℃、最も好ましくは２０−３０℃の温度で添加することができる。アミンを添加した後、得られる懸濁液を０．１−５時間、好ましくは０．５−２．５時間、最も好ましくは０．７５−１．５時間、一定温度で撹拌する。このようにして得られるアンモニウム塩を濾別し、上述の有機溶剤により洗浄してもよい。トロペノール（Ｖ）１モル当たり、０．１−１．５ Ｌ、好ましくは０．３−１．０ Ｌの溶剤を使用する。
【００２９】
溶剤の一部を、真空下高温で、好ましくは３０−８０℃で、最も好ましくは４０−６０℃で留去する。蒸留温度は、当然使用する溶剤の選択に依存する。溶剤を選択することにより、真空度を調整して、上で規定した温度範囲で蒸留が起こるようにする。トロペノール（Ｖ）１モル当たり、０．２５−２ Ｌ、好ましくは０．５−１．５Ｌの溶剤を留去する。規定量の溶剤を留去した後、反応溶液を、０−５０℃、好ましくは１５−３５℃の温度範囲に冷却し、ジ−（２−チエニル）グリコール酸誘導体（ＶＩ）を添加する。本発明において使用することができるジ−（２−チエニル）グリコール酸誘導体（ＶＩ）は、Ｒがヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、Ｏ−Ｎ−フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル又は−Ｓ−フェニルを示す化合物である。Ｒがヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを示す化合物（ＶＩ）を使用するのが特に好ましい。Ｒがメトキシまたはヒドロキシを示す化合物（ＶＩ）を使用するのが最も好ましい。Ｒがヒドロキシである化合物を化合物（ＶＩ）として使用する場合、反応は、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ−１，２，４−トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはエチル−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド等のカップリング試薬の存在下で行うことができる。トロペノール（Ｖ）１モル当たり、１−２モルの化合物（ＶＩ）を使用する。本発明において、１−１．５モルの（ＶＩ）を使用するのが好ましく、（Ｖ）と比較して化学量論量の（ＶＩ）を使用するのが最も好ましい。得られる反応混合物を、加熱して溶液にしてもよい。３０−８０℃、好ましくは４０−６０℃、最も好ましくは約４５−５５℃の範囲の温度を選択する。
【００３０】
このようにして得られる溶液を、既述の溶剤のうちの１つ、好ましくは（Ｖ）と（ＶＩ）の混合物を調製するのに使用する溶剤中の無機塩基又は有機塩基の混合物又は別の溶液に添加する。塩基を含有する混合物又は溶液を製造するのに、トロペノール（Ｖ）１モル当たり、０．２−２．０Ｌ、好ましくは０．４−１．５ Ｌ、最も好ましくは０．５−１．０Ｌの溶剤を使用する。Ｒが、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、フェニルオキシ、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル又は−Ｓ−フェニルのとき、反応を有機又は無機塩基の存在下で行う。使用する有機塩基は、好ましくは有機アミン、最も好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ又はピリジンのような環状アミンである。適当な無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド及び水素化物があげられ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシド等があげられる。本発明において無機塩基としては、既述の水素化物またはアルコキシドのうちの１つを使用するのが最も好ましく、既述の水素化物のうちの１つを使用するのが好ましく、水素化ナトリウムを使用するのが特に好ましい。トロペノール（Ｖ）１モル当たり、少なくとも化学量論量の塩基を使用する。トロペノール（Ｖ）１モル当たり、好ましくは１−３モル、最も好ましくは１．２５−２．５モル、より好ましくは１．５−２モルの塩基を使用する。
【００３１】
０．２−２．０時間、好ましくは０．５〜１．５時間かけて、（Ｖ）及び（ＶＩ）の溶液を、塩基含有溶液または上述の混合物と一緒にする。例えば、Ｒがメトキシまたはエトキシを示すエステルを化合物（ＶＩ）として使用する場合、得られるアルコールを、４０−９０℃、好ましくは５０−８０℃、最も好ましくは６０−７５℃において、真空中、好ましくは１５０−５００ｍｂａｒ、最も好ましくは２００−３５０ ｍｂａｒ、特に好ましくは２５０〜３００ｍｂａｒにおいて留去する必要があり得る。この手順により、トロペノールエステル（ＶＩＩ）の方へ反応の平衡がシフトする。これらの反応条件の下で、溶剤の一部もまた留去する。蒸留が終了した後（約５〜１０時間）、留去した量の溶剤を所望により反応溶液に添加することができる。
【００３２】
いずれにせよ、一旦蒸留が完了したら、得られた溶液を４０℃未満、好ましくは０−３５℃、最も好ましくは１０−２５℃の温度範囲に再度冷却する。この混合物に、０．２−２時間、好ましくは０．４−０．６時間にわたって、一定温度で塩酸を添加する。塩酸は、水溶液の形態で又はガスとして添加することができる。水溶液を添加するのが好ましい。水に溶解した濃塩酸（３６％）を添加するのが好ましい。使用するトロペノール（Ｖ）１モル当たり、１−４モル、好ましくは１．５−３モル、最も好ましくは２．０−２．５モルのＨＣｌを添加するのが好ましい。トロペノール（Ｖ）１モル当たり、好ましくは０．１−０．４ｋｇ、最も好ましくは０．１５−０．２５ｋｇの３６％塩酸水溶液を、１０−２０リットル、好ましくは１２−１７リットルの水に溶解した溶液を添加する。
【００３３】
全部添加し、混合物を完全に撹拌した後、水層を分離する。次いで、適当な不水溶性（ｗａｔｅｒ−ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ）有機溶剤により洗浄する。好ましい溶剤は、メチレンクロリド及びｎ−ブチルアセテート、好ましくはメチレンクロリドから選ばれる不水溶性溶剤である。所望により、水層を抽出するために使用する最初の有機相を捨て、抽出工程をもう一度繰り返す。
水層を、不水溶性溶剤と共にもう一度混合する。既述の不水溶性溶剤の１種で予め洗浄した後でもよい。トロペノール（Ｖ）１モル当たり、好ましくは１−５Ｌ、より好ましくは２−４Ｌ、最も好ましくは２．５−３．５Ｌの不水溶性溶剤を使用する。このようにして得られる混合物を、無機塩基と、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる無機塩基と、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム等の無機塩基と一緒にする。炭酸ナトリウムが特に好ましい。次いで、ｐＨを７．５−１１、好ましくは８−１０に調整する。無機塩基は、水溶液の形態で添加するのが好ましい。例えば、本発明において、使用するトロペノール（Ｖ）１モル当たり、０．２５−１．５Ｌ、好ましくは０．５−１Ｌ、最も好ましくは０．７−０．８Ｌの水に溶解させた０．０５−０．４ ｋｇ、０．１−０．２ ｋｇの無機塩基を添加するのが特に好ましい。
【００３４】
得られる反応液を完全に混合した後、水層を分離し、前に記載した不水溶性溶剤により一回以上抽出する。既述の不水溶性溶剤を、最初に使用したトロペノール（Ｖ）１モル当たり、合計１−８Ｌ、好ましくは２−６Ｌ、最も好ましくは３−５Ｌ使用して、水層を抽出する。続いて、一緒にした有機相を、高温で、好ましくは３０−９０℃で、最も好ましくは５０−７０℃で、蒸留により溶剤から除去する。当業者には明らかであるが、上に規定した温度範囲は、使用する溶剤の選択に大いに依存する。所望により、溶剤を蒸留除去するのに真空にし、上に規定した温度範囲に温度を保つことができる。上に規定した最大温度範囲より低い温度で留去される溶剤により、最高蒸留温度は、当然にその溶剤の沸点となる。
【００３５】
蒸留の後残っている残渣を、有機溶剤に溶解する。本明細書に記載されている、使用できる溶剤から溶剤を選択して、（Ｖ）と（ＶＩ）とを反応させて（ＶＩＩ）を形成することができる。この反応におけるように同じ溶剤を使用するのが好ましい。最初に使用したトロペノール（Ｖ）１モル当たり、１−５Ｌ、好ましくは１．５−４Ｌ、好ましくは２−３Ｌの溶剤を使用して、残渣を溶解する。このように得られる溶液を、溶剤の沸騰温度以下に、好ましくは５０−１００℃、最も好ましくは８０−９５℃に加熱する。加熱した溶液を、−１０℃〜２０℃、好ましくは０−１０℃の範囲の温度にゆっくりと冷却する。トロペノールエステル（ＶＩＩ）が無色の結晶形態で得られ、分離及び乾燥する。３０−５０℃の温度で不活性気体下で乾燥するのが好ましい。
【００３６】
次いで、このようにして得られるトロペノールエステル（ＶＩＩ）を、以下に記載するようにしてエポキシド化し、スコピンエステル（ＩＶ）を形成する。適当な溶剤を、好ましくは水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチルピロリジノンから選ばれる適当な溶剤を、最も好ましくはジメチルホルムアミドを適当な反応装置に入れ、３０−７０℃、好ましくは４０−６０℃の範囲の温度に加熱する、使用したトロペノールエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、２−１０Ｌ、好ましくは３−８Ｌ、より好ましくは４−７Ｌ、最も好ましくは、５−６Ｌの溶剤を使用する。トロペノールエステル（ＶＩＩ）を、先に記載したように加熱した溶剤に添加し、透明な溶液が得られるまで、得られる混合物を一定温度で撹拌する。
【００３７】
次いでエポキシ化剤を、２０−５０℃、好ましくは３５−４５℃の範囲の温度でこの溶液にバッチで添加する。好ましいエポキシ化剤は、好ましくはＨ２Ｏ２と混合した五酸化バナジウムであり、最も好ましくは五酸化バナジウムと一緒にしたＨ２Ｏ２−尿素錯体である。過酸化水素尿素錯体及び五酸化バナジウムを、交互にバッチで添加するのが好ましい。水も添加するのが最も好ましい。使用したトロペノールエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、０．１−０．５ｋｇ、好ましくは０．１５−０．３ｋｇの過酸化水素−尿素錯体、０．１−１．０Ｌ、好ましくは０．１５−０．７Ｌ、最も好ましくは０．２−０．４Ｌの水、０．００１−０．１ｋｇ、好ましくは０．００５−０．０５ｋｇ、最も好ましくは０．０１−０．０２５ｋｇの五酸化バナジウムを使用するのが好ましい。すべてを添加した後、混合物を１−６時間、好ましくは１．５−４時間、好ましくは２−３時間、３０−７０℃、好ましくは４０−６０℃、最も好ましくは４５−５５℃の温度で撹拌する。
【００３８】
次いで、１０−３０℃、好ましくは１５−２５℃の範囲の温度に冷却し、塩酸でｐＨ２．５−５．５、好ましくはｐＨ３．５−４．５に調整する。塩酸は、水溶液の形態で又は気体として添加することができるが、水溶液の形態で添加するのが好ましい。水に溶解させた濃塩酸（３６％）を添加するのが好ましい。完全に混合した後、無機塩、好ましくは亜硫酸水素ナトリウムを添加する。これは、水溶液の形態で添加するのが好ましい。使用したトロペノールエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、０．１−１Ｌ、好ましくは０．３−０．７ Ｌ（いずれの場合も、使用した化合物（ＶＩＩ）１モル当たりの量）の水に溶解させた、２０−１００ｇ、好ましくは３０−８０ ｇ、最も好ましくは４０−６０ ｇの無機塩を添加するのが最も好ましい。溶剤の一部を、２０−５０℃、好ましくは３０−４０℃の内部温度において留去する。化合物１モル当たり、約２−８Ｌ、好ましくは３−６Ｌの溶剤を除去する。約１５−２５℃に冷却した後に、Ｃｌａｒｃｅｌ（セライト）を添加する（化合物（ＶＩＩ）１モル当たり、約４０−１００ｇ、好ましくは６０−８０ｇの量）。塩酸、好ましくは希塩酸を再度添加することにより、ｐＨ１−３、好ましくはｐＨ１．５−２．５に調整する。使用する化合物（ＶＩＩ）１モル当たり、５−１５Ｌ、好ましくは８−１２Ｌの水に溶解させた１０−３０ｇ、好ましくは１５−２０ｇの３６％塩酸（化合物（ＶＩＩ）１モル当たり）を使用する。
【００３９】
得られる溶液を濾過する。適当な不水溶性溶剤により、１、２又は３回抽出してもよい。メチレンクロリド及びｎ−ブチルアセテート、好ましくはメチレンクロリドから選ばれる不水溶性溶剤を使用するのが好ましい。水層を抽出するのに使用した有機相を捨てる。
水層を不水溶性溶剤と再度混合する。既述の不水溶性溶剤の１種で予め洗浄した後でもよい。最初に入れたトロペノールエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、１−５Ｌ、好ましくは２−４Ｌ、最も好ましくは２．５−３．５Ｌの不水溶性溶剤を使用するのが好ましい。得られる混合物を、無機塩基と、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる無機塩基と、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムと、特に好ましくは炭酸ナトリウムと一緒にし、ｐＨ８−１１、好ましくはｐＨ９−１０．５に調整する。無機塩基は、水溶液の形態で添加するのが好ましい。例えば、及び本発明において、使用したエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、０．２５−２ Ｌ、好ましくは０．７５−１．２５ Ｌに溶解させた、０．０５−０．４ｋｇ、好ましくは０．１５−０．３ｋｇの炭酸ナトリウムを添加するのが最も好ましい。
【００４０】
得られる反応液を完全に混合した後、水層を分離し、既述の不水溶性溶剤により一回以上抽出する。最初に使用したトロペノールエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、合計１−５Ｌ、好ましくは２−４Ｌの既述の不水溶性溶剤を使用して水相を抽出する。続いて、一緒にした有機相を、好ましくは２５−５０℃、最も好ましくは３０−４０℃で蒸留することにより溶剤から除去する。当業者には明らかであるが、上で規定した温度範囲は、使用する溶剤の選択に大いに依存する。所望により、溶剤を蒸留除去するのに真空にすることができ、上で規定した温度範囲内に温度を保つことができる。わずかに真空にし、５００−８００ ｍｂａｒで、好ましくは６００−７００ ｍｂａｒで蒸留するのが好ましい。最初に入れたエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、約２−６Ｌ、好ましくは３−５Ｌの溶剤を留去する。
【００４１】
このとき、第二アミンの形態の不純物を除去するのに必要であろう。これは、本発明において、有機カルボン酸ハロゲン化物を使用することにより、好ましくは塩化アセチル、プロピオン酸塩化物または酪酸塩化物の中から選ばれる酸塩化物を使用することにより行われる。塩化アセチルを使用するのが好ましい。最初に使用されるエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、通常、５−３０ｇ、好ましくは１０−２０ｇのハロゲン化カルボン酸を使用する。１５−２５℃においてハロゲン化カルボン酸を添加した後、混合物を１５分〜１．５時間、好ましくは３０分〜４５分、一定温度で撹拌する。
【００４２】
次いで、該混合物を、１０−３０℃、好ましくは１５−２５℃の範囲の温度にし、塩酸でｐＨ１−３、好ましくはｐＨ１．５−２．５に調整する。塩酸は、水溶液の形態で又は気体として添加することができる。水溶液の形態で添加するのが好ましい。好ましくは、水に溶解させた濃塩酸（３６％）を添加する。使用した化合物（ＶＩＩ）１モル当たり、５−１５Ｌ、８−１２Ｌの水に溶解させた０．０５−０．５ｋｇ、好ましくは０．０７５−１．２５ｋｇの３６％塩酸を使用するのが好ましい。有機相を分離し、捨てる。
【００４３】
水層を、不水溶性溶剤と再度混合する。既述の不水溶性溶剤のうちの１種で予め洗浄した後でもよい。最初に使用したトロペノールエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、１−５Ｌ、好ましくは２−４Ｌ、最も好ましくは２．５−３．５Ｌの不水溶性溶剤を使用するのが好ましい。得られる混合物は、無機塩基と、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる無機塩基と、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムと一緒にする。炭酸ナトリウムが特に好ましい。そして、ｐＨを８〜１１、好ましくは９〜１０．５に調整する。無機塩基は、水溶液の形態で添加するのが好ましい。使用したエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、例えば、及び本発明により、０．２５−２Ｌ、好ましく０．７−１．２Ｌに溶解させた０．０５−０．４ ｋｇ、好ましくは０．１−０．２ ｋｇの炭酸ナトリウムを添加するのが最も好ましい。
【００４４】
得られる反応液を完全に混合した後、水層を分離し、既述の水不溶性溶剤により、１回、好ましくは２回抽出する。最初に使用したトロペノールエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、合計０．５−２．５Ｌ、好ましくは１−２Ｌの既述の不水溶性溶剤を使用して水相を抽出する。続いて、一緒にした有機相を、好ましくは２５−５０℃、最も好ましくは３０−４０℃で蒸留することにより溶剤から除去する（使用したエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、約１−３ Ｌ、好ましくは、１．５−２．５Ｌの溶剤を除去する）。次いで、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジクロロメタンから選ばれる溶剤、好ましくはジメチルホルムアミドを添加する。エステル（ＶＩＩ）１モル当たり、１−５ ｋｇ、好ましくは１．５−４ ｋｇ、最も好ましくは２−３ｋｇの溶剤を使用する。抽出するのに前に使用した残りの微量の水溶性溶剤を、この溶液から、わずかに真空（６００−７００ｍｂａｒ）にして、３０−４０℃の温度で留去する。このようにして得たスコピンエステル（ＩＶ）の溶液を、中間体化合物を更に単離せずに次の工程で直接使用する。
【００４５】
チオトロピウム臭化物（Ｉ）を製造するために、臭化メチルは、上述したようにして得られるスコピンエステル溶液に、１０−３０℃、好ましくは１５−２５℃で導入する。前の工程の収量を全く測定せずにスコピンエステル（ＩＶ）の溶液をこの工程で使用するので、以下に規定する量は、最初に入れたトロペノールエステル（ＶＩＩ）に関連する。使用するスコピンエステル（ＩＶ）１モル当たり、少なくとも１モルの臭化メチルを使用する。本発明において、使用するトロペノールエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、０．１−０．２ｋｇ、好ましくは０．１１−０．１５ｋｇの臭化メチルを使用するのが好ましい。臭化メチルを全て添加した後、該混合物を１５−３５℃で１−３日間、好ましくは４８−７２時間撹拌する。次いで、溶剤のジメチルホルムアミドを、３０−６０℃、好ましくは４５−５５℃において減圧下一部留去する。溶剤が上述の温度範囲内で留去されるように、真空度を選択する。使用したトロペノールエステル（ＶＩＩ）１モル当たり、約０．５−２．０Ｌ、好ましくは１．０−１．７５Ｌの溶剤を留去し、次いで、約５−２０℃、好ましくは１０−１５℃に冷却する。この温度で、粗生成物が完全に結晶化するまで混合物を撹拌し、沈殿した結晶を分離し、不活性気体下、好ましくは窒素下で３０−５０℃で乾燥する。
【００４６】
生成物を、メタノールから結晶化することにより更に精製することができる。チオトロピウム臭化物（Ｉ）１モル当たり、約２−８Ｌ、好ましくは３−７Ｌ、最も好ましくは４−５Ｌのメタノールを使用し、生成物が溶解するまで、このようにして得られた混合物を還流する。次いで、０−１５℃、好ましくは３−７℃に冷却し、生成物を撹拌しながら結晶化する。完全に結晶化した後、結晶を分離し、最後に不活性気体下、好ましくは窒素下、３０−５０℃で乾燥する。
このようにして得られる生成物は、一水和物に変換してもよい。一水和物に変換するために、以下の方法を、使用することができる。
【００４７】
適当なサイズの反応容器の中で、溶剤をチオトロピウム臭化物と混合する。使用したチオトロピウム臭化物１モル当たり、０．４−１．５ ｋｇ、好ましくは０．６−１ ｋｇ、最も好ましくは約０．８ｋｇの水を、溶剤として使用する。得られる混合物を、撹拌しながら、好ましくは５０℃より高い温度で、より好ましくは６０℃より高い温度で加熱する。使用できる最高温度は、溶剤として使用する水の沸点により決まる。混合物を、８０−９０℃の範囲に加熱するのが好ましい。
活性炭（乾いているか、水で湿らせたもの）を、この溶液に添加する。使用するチオトロピウム臭化物１モル当たり、１０−５０ｇ、最も好ましくは１５−３５ｇ、特に好ましくは２５ｇの活性炭を使用するのが好ましい。所望により、チオトロピウム臭化物含有溶液に添加する前に、活性炭を水に懸濁することができる。活性炭を懸濁するために、チオトロピウム臭化物１モル当たり、７０−２００ｇ、好ましくは１００−１６０ｇ、最も好ましくは約１３５ｇの水を使用する。チオトロピウム臭化物含有溶液に添加する前に活性炭を水に懸濁する場合、同量の水ですすぐのが望ましい。
【００４８】
活性炭を添加した後、５−６０分、好ましくは１０−３０分、最も好ましくは約１５分一定温度で撹拌し続け、得られる混合物を濾過して活性炭を除去する。次いでフィルターを、水ですすぐ。使用するチオトロピウム臭化物１モル当たり、１４０−４００ｇ、好ましくは２００−３２０ｇ、最も好ましくは約２７０ｇの水を使用して行う。次いで濾液をゆっくりと、好ましくは２０−２５℃の温度に冷却する。
冷却は、およそ、１０−３０分当たり１−１０℃、好ましくは１０−３０分あたり２−８℃、最も好ましくは１０−２０分あたり３−５℃、特に好ましくは２０分当たり３−５℃の冷却速度で行うのが好ましい。所望により、２０−２５℃に冷却した後、２０℃未満、最も好ましくは１０−１５℃に更に冷却してもよい。冷却した後、完全に結晶化するために、混合物を２０分−３時間、好ましくは４０分−２時間、最も好ましくは約１時間撹拌する。
【００４９】
最後に、形成した結晶を、溶剤をろ過することにより又は吸引ろ過することにより単離する。得られた結晶を更に洗浄工程に供するのが必要であるとき、洗浄溶剤として水またはアセトンを使用することが望ましい。得られたチオトロピウム臭化物一水和物結晶を洗浄するために、使用されるチオトロピウム臭化物１モル当たり、０．１−１．０Ｌ、好ましくは０．２−０．５Ｌ、最も好ましくは約０．３Ｌの溶剤を使用することができる。所望により、洗浄工程を繰り返すことができる。
得られる生成物を真空で乾燥するか、又は循環温風を使用して含水率２．５−４．０％の含水率とする。
【００５０】
以下の実施例は、チオトロピウム臭化物を製造するために例として行われるいくつかの合成方法を具体的に説明するのに提供するものである。以下の実施例は、可能な方法として例示するものであることを意図するものであって、本発明を実施例の内容に限定するものではない。
【００５１】
トロペノールエステル（ＶＩＩ）の製造
アンモニア（１．８ｋｇ）を、２５℃でトルエン（９５Ｌ）中、１０．９ｋｇのトロペノール塩酸塩に添加する。得られる懸濁液を、約１時間、一定温度で撹拌する。次いで、得られるアンモニウム塩酸塩を濾別し、トルエン（２６Ｌ）ですすぐ。約５０℃の外部温度で、トルエンの一部（約６０Ｌ）を、真空で留去する。約２５℃に冷却した後に、１５．８ｋｇのメチルジ−（２−チエニル）グリコレートを添加し、得られる混合物を５０℃に加熱し、該化合物を溶解する。トルエン（４０Ｌ）を別の装置に入れ、水素化ナトリウム（２．７ｋｇ）を、約２５℃で添加する。予めトロペノール及びグリコール酸メチルから調製した溶液を、３０℃において、１時間内でこの溶液に添加する。全て添加した後、混合物を、減圧下、７５℃において撹拌しながら約７時間加熱する。得られるメタノールを留去する。残りの混合物を冷却し、水（９５８Ｌ）及び３６％塩酸（１３．２ｋｇ）の混合物に添加する。次いで水層を分離して、塩化メチレン（５６Ｌ）で洗浄する。更にいくらかの塩化メチレン（１９８Ｌ）を添加した後、このようにして得られる混合物を、製造したソーダ溶液（水４５Ｌ中９．６ｋｇソーダ）でｐＨ ＝ ９に調整する。メチレンクロリド相は分離し、水相を塩化メチレン（２６２Ｌ）と共に撹拌する。メチレンクロリド相は、６５℃において乾燥して残渣を得る。残渣を、トルエン（１６６Ｌ）に溶解して９５℃に加熱する。トルエン溶液を、０℃に冷却する。得られる結晶を分離し、トルエン（３３Ｌ）で洗浄し、窒素流中で最高２４時間、約５０℃で乾燥する。
収量：１８．６ｋｇ（８３％）；融点：約１６０℃（昇温速度１０Ｋ／分でＤＳＣにより測定）；
【００５２】
スコピンエステル（ＩＶ）の製造
２６０ＬのＤＭＦを、適当な反応装置に入れて、５０℃に加熱する。次いで、トロペノールエステル（ＶＩＩ）１６．２ｋｇを添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌する。４０℃に冷却した後、過酸化水素−尿素錯体（１０．２ｋｇ）、水（１３Ｌ）及び酸化バナジウム（Ｖ）（０．７ｋｇ）を、バッチで連続して添加し、装置の内容物を約５０℃に加熱する。一定温度で２−３時間撹拌した後、混合物を約２０℃に冷却する。得られる反応液のｐＨを、塩酸（３６％）で約４．０に調整する。調製した亜硫酸水素ナトリウム溶液（２４Ｌ水中２．４ｋｇ）を添加する。３５℃の内部温度において、溶剤を減圧下一部留去する（約２１０Ｌ）。混合物を、再度約２０℃に冷却し、Ｃｌａｒｃｅｌ（３．２ｋｇ）を添加する。得られる混合物を、希塩酸（３６％、約４４０Ｌ水中０．８ｋｇ）でｐＨ約２．０に調整する。得られる溶液を濾過し、メチレンクロリド（５８Ｌ）で抽出する。メチレンクロリド相を捨てる。メチレンクロリド（１３０Ｌ）を、再度水相に添加し、調製したソーダ溶液（５１Ｌ水中１１．０ｋｇ）を使用してｐＨを約１０．０に調整する。メチレンクロリド相を分離し、水相を、メチレンクロリド（１３６Ｌ）で抽出する。メチレンクロリド（約１７５Ｌ）を、４０℃において、わずかに真空にし（６００−７００ｍｂａｒ）、一緒にしたメチレンクロリド相から留去する。装置の内容物を、２０℃に冷却し、塩化アセチル（約０．５ｋｇ）を添加し、混合物を２０℃で約４０分間撹拌する。反応溶液を、第二の装置に移す。ｐＨは、２０℃で調製した塩酸溶液（４．７ｋｇ塩酸、４６０Ｌの水中３６％強度）で２．０に調整する。メチレンクロリド相を、分離し、捨てる。水相を、メチレンクロリド（３９Ｌ）で洗浄する。次いで、メチレンクロリド（１３０Ｌ）を添加し、２０℃で調製したソーダ溶液（３８Ｌ水中７．８ｋｇのソーダ）でｐＨを１０．０にする。１５分間撹拌した後に有機相を分離し、水層を、メチレンクロリドで二回（９７Ｌ及び６５Ｌ）洗浄する。メチレンクロリド相を一緒にし、３０−４０℃の温度で、わずかに真空にした中でメチレンクロリドを一部（９０Ｌ）を留去する。次いで、ジメチルホルムアミド（１１４ｋｇ）を添加し、残りのメチレンクロリドを、４０℃、減圧下で留去する。装置の内容物を、２０℃に冷却する。
【００５３】
チオトロピウム臭化物（Ｉ）の製造
臭化メチル（５．１ｋｇ）を、２０℃において、上述した手順により得たスコピンエステル溶液に添加した。装置の内容物を、約２．５日間、３０℃で撹拌した。５０℃において、７０ＬのＤＭＦを真空で留去した。該溶液を、より小さい装置へ移し、ＤＭＦ（１０Ｌ）ですすいだ。合計約１００リットルの留出液が得られるまで、真空下、さらにＤＭＦを５０℃で留去した。
１５℃に冷却し、この温度でさらに２時間撹拌した。生成物を吸引ドライヤーを使用して単離し、次いで１５℃において冷ＤＭＦ（１０Ｌ）により、及び１５℃において冷アセトン（２５Ｌ）により洗浄した。窒素流中で３６時間以下の時間で最高温度５０℃において乾燥した。
収量：１３．２ｋｇ（８８％）；融点：２００−２３０℃（粗生成物の純度に依存する）；
【００５４】
このようにして得られる粗生成物（１０．３ｋｇ）を、メタノール（６６Ｌ）に添加する。該混合物を還流して溶解する。該溶液を、７℃に冷却し、この温度で１．５時間撹拌する。生成物を、吸引ドライヤーを使用して単離し、７℃において冷メタノール（１１Ｌ）により洗浄し、最長３６時間、約５０℃において、窒素流中で乾燥する。
収量：９．９ｋｇ（９６％）；融点：２２８℃（昇温速度１０Ｋ／分、ＤＳＣにより測定した）。
【００５５】
所望により、このようにして得られる生成物を、チオトロピウム臭化物の結晶性一水和物に変換することができる。これは、次のように行うことができる。
１５．０ｋｇのチオトロピウム臭化物を、適当な反応容器中で、２５．７ｋｇの水に添加する。該混合物を８０−９０℃まで加熱し、透明な溶液が得られるまで一定温度で撹拌した。水で湿らせた活性炭（０．８ｋｇ）を、４．４ｋｇの水に懸濁し、この混合物を、チオトロピウム臭化物含有溶液に添加し、４．３ｋｇの水ですすいだ。このように得られた混合物を、少なくとも１５分間、８０−９０℃において撹拌し、次いで、外側の温度を７０℃に予熱した装置に、加熱したフィルターを通してろ過した。該フィルターを８．６ｋｇの水ですすいだ。装置の内容物を、２０分当たり３−５℃の速度で２０−２５℃の温度に冷却した。冷水を使用して装置をさらに１０−１５℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌することにより完全に結晶化する。結晶を、吸引乾燥器を使用して単離し、単離した結晶スラリーを、９Ｌの冷水（１０−１５℃）及び冷アセトン（１０−１５℃）により洗浄する。得られる結晶は、窒素流中で約２時間にわたって約２５℃で乾燥する。
収量：１３．４ｋｇのチオトロピウム臭化物一水和物（理論の８６％）
融点：２３０℃（昇温速度１０Ｋ／分において、ＤＳＣにより測定）。
【国際公開パンフレット】
2004525099.tif 000023
2004525099.tif 000024
2004525099.tif 000025
2004525099.tif 000026
2004525099.tif 000027
2004525099.tif 000028
2004525099.tif 000029
2004525099.tif 000030
2004525099.tif 000031
2004525099.tif 000032
2004525099.tif 000033
2004525099.tif 000034
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2004525099.tif 000036
2004525099.tif 000037
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2004525099.tif 000039
2004525099.tif 000040
2004525099.tif 000041
2004525099.tif 000042
2004525099.tif 000043
2004525099.tif 000044
【国際調査報告】
2004525099.tif 000045
2004525099.tif 000046
2004525099.tif 000047
2004525099.tif 000048