(57)【要約】本発明は有機硝酸エステルとシクロデキストリンの１：１錯体、前記錯体の製造方法および冠状動脈の薬剤の分野での前記錯体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機硝酸エステルとシクロデキストリンの１：１錯体において、前記錯体が９５％以上、有利に９８％以上の有機硝酸エステルの理論的に必要な量を含有することを特徴とする有機硝酸エステルとシクロデキストリンの１：１錯体。
【請求項２】
有機硝酸エステルがグリセリントリニトレート、イソソルビドジニトレートおよびイソソルビド−５−モノニトレートからなる群から選択される請求項１記載の錯体。
【請求項３】
有機硝酸エステルがグリセリントリニトレート（ＧＴＮ）である請求項１または２記載の錯体。
【請求項４】
シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンからなる群から選択される請求項１から３までのいずれか１項記載の錯体。
【請求項５】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである請求項１から４までのいずれか１項記載の錯体。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項記載の錯体を製造する方法において、以下の処理工程：
シクロデキストリンを水中、高温で分解する工程
有機硝酸エステルを添加する工程
室温に冷却する工程
固体を単離する工程
固体を非対称エーテルで洗浄する工程
錯体を乾燥する工程
を有することを特徴とする錯体の製造方法。
【請求項７】
錯体を製造するために補助溶剤を使用せずに純粋な有機硝酸エステルのみ（１００％）を使用する請求項６記載の方法。
【請求項８】
錯体の製造を４０〜８０℃、有利に４０〜６０℃、特に５０℃で実施する請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
シクロデキストリンと有機硝酸エステルを等モル量で使用する請求項６から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
非対称エーテルとしてｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＭＢＥ）を使用する請求項６から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
請求項６から１０までのいずれか１項記載の方法により製造される有機硝酸エステルとシクロデキストリンの１：１錯体。
【請求項１２】
錯体を薬剤、特に冠状動脈の薬剤に使用する請求項１から５までのいずれかまたは請求項１１に記載の錯体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機硝酸エステルとシクロデキストリンの１：１錯体、前記錯体の製造方法および冠状動脈の薬剤への使用に関する。
【０００２】
α−、β−およびγ−シクロデキストリンは特に有利に使用されるβ−シクロデキストリンを基礎とするシクロデキストリン包接化合物を形成するための公知の錯形成剤である。α−、β−およびγ−シクロデキストリンはゲスト分子としてかなり大きい数の有機化合物および無機化合物および溶剤および水と水溶性錯体を形成し、この錯体は工業的な用途、化粧品および製薬および医学の用途に重要である。この目的のためにシクロデキストリンの内部疎水性または外部親水性の空洞の配置が錯体形成中の化学的および／または物理的特性を変動するために付加的な置換基の導入により場合により変性される。
【０００３】
従って爆発の危険のある液体または固体の硝酸エステル、例えばグリセリントリニトレート（ＧＴＮ）またはイソソルビドジニトレート（ＩＳＤＮ）および５−イソソルビドモノニトレート（ＩＳＭＮ）とのβ−シクロデキストリン錯体は冠状動脈の薬剤への可能な用途が知られている。これらの活性物質はその体積測定による寸法および／または構造のために、例えばＧＴＮの場合のようにβ−シクロデキストリンと１：１錯体を形成することができる。他方で例えば同様の冠状動脈活性ペンタエリスリトールテトラニトレート（ＰＥＴＮ）に存在するようなβ−シクロデキストリンに関して不適合な大きさの関係はβ−シクロデキストリン錯体を形成しなかった。
【０００４】
水溶性β−シクロデキストリン錯体からのこれらの有効な血管拡張作用するＧＴＮのような短時間作用性硝酸エステル活性物質、または長時間作用性硝酸エステル活性物質ＩＳＤＮおよびＩＳＭＮの制御された放出により製薬的に有利な治療効果を達成することができる。しかしこの場合の特別な役割はＧＴＮのような前記の爆発の危険がありおよび機械的、熱的および化学的に部分的にきわめて反応性の活性物質のそれぞれ個々の分子の包接により爆発の危険に関する最適な減感作が達成されることである。これは特に錯化した活性物質が熱的に十分に安定であり、これから製造される薬剤が長い時間保存できることにより示される。
【０００５】
液体または固体の硝酸エステルとのβ−シクロデキストリン包接化合物は公知方法で例えば水中のβ−シクロデキストリンの水溶液またはスラリーを相当するβ−シクロデキストリン濃度に調節された活性物質濃度を有する有機溶剤中の硝酸エステルの溶液と攪拌しながら活性物質溶液を供給することにより反応させ、大部分が決定された組成を有して１：１錯体として製造した。有機溶剤としてメタノールまたはエタノールまたは硝酸エステルの水溶性に依存して水を有利に使用した。反応を４０〜８０℃の範囲の温度で実施した。これに続いて混合物をかなり長い時間かけて室温に制御して冷却することにより得られた錯体を晶出した。錯体を有機溶剤で分離し、引き続き洗浄し、加熱により乾燥した。
【０００６】
しかし実際の経験では特に爆発の危険のある化合物ＧＴＮのような液体の硝酸エステルを取り扱う場合に活性物質ＧＴＮとの所望の１：１錯体の製造は問題なく進行しない。例えばβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）の水溶液にメタノールまたはエタノールのような水溶性の有機溶剤中のＧＴＮの溶液を４０〜７０℃の温度で攪拌しながら供給し、反応混合物を緩慢に制御して室温（２０℃）に冷却する場合に晶出するＧＴＮ／β−ＣＤ錯体は低く、かつかなり変動する収率でのみ得られた。これに関して母液の再利用は著しい改良を生じなかった。従って例えば乾燥後に得られる錯体のＧＴＮ含量は一般にＧＴＮ／β−ＣＤ（１：１）錯体に関してＧＴＮ１６.６７質量％の理論的に必要な含量よりかなり低かった。
【０００７】
これは部分的にかなり緩慢に進行する錯体形成中に複数のゲスト分子（水、有機溶剤、ＧＴＮ）が温度に依存する平衡の枠内で互いに競合し、結果として反応生成物中に所望のＧＴＮ／β−ＣＤ（１：１）錯体の理論的ＧＴＮ含量が完全には達成されないという事実に起因する。さらに分離した反応生成物を洗浄するために一般に使用される溶剤の使用によりかなりのＧＴＮ損失が生じ、溶剤は例えばアルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノール)、エーテル（ジエチルエーテル）、ケトン(アセトン)またはエステル（酢酸エチル）から選択する。これらはなお付着するＧＴＮを除去するために良好な溶剤であるが、特に継続して使用する場合に、包接錯体から含有される活性物質ＧＴＮを完全に洗い落とすことがある。
【０００８】
製造方法に関係なく、製造中に等モルで計算して計量されたβ−ＣＤの量によりもはや吸収されず、安全性に問題を生じる過剰のＧＴＮは常に回避すべきである。従って水に溶解しない過剰のＧＴＮが母液に蓄積するかまたは反応混合物を１５℃未満に（融点１３.２〜１３.５℃）冷却した後に特に反応性の固体として反応生成物と一緒に沈殿することがある。
【０００９】
従って本発明の課題は使用されるシクロデキストリンに関して過剰で使用しなければならない有機硝酸エステルを有しない、ほぼ理論的な含量の有機硝酸エステルを有する有機硝酸エステルとシクロデキストリンの１：１錯体を製造することである。
【００１０】
本発明の課題は請求項１の特徴部分に記載された有機硝酸エステルとシクロデキストリンの１：１錯体により解決される。従属請求項に有利な構成が記載されている。
【００１１】
意想外にも分離した反応生成物を洗浄するために、非対称構造のエーテル、例えば線状構造式：Ｈ３Ｃ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を有するｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を使用する場合に、ほぼ理論的な含量の有機硝酸エステルを有する有機硝酸エステルとシクロデキストリンの１：１錯体のかなり良好な収率が達成されることが判明した。易揮発性溶剤である場合は、これは外部に付着する有機硝酸エステルを残留物を残さずに除去するが、通常の溶剤と異なり錯化した有機硝酸エステルを洗い落とすことがない。
【００１２】
本発明による１：１錯体は例えば適当な安全な措置の下で実施される以下の製造方法により得ることができる。
【００１３】
例
無水β−シクロデキストリン７３.６ｇを５０℃で水１２６０ｍｌに攪拌して完全に溶解した後に純粋ＧＴＮ１５.４ｇを適当な計量供給装置から得られた透明な溶液に２０〜３０分以内で付加的な溶剤を使用せずに、５０℃の熱い溶液中で約５００ｒｐｍで運転するキャビテーションのないタービン攪拌器で攪拌しながら滴加し、乳化する。その際溶液がかなり短い時間の後にＧＴＮ／β−ＣＤ錯体の開始する晶出により濁る。ＧＴＮの添加が終了後、反応混合物を５０℃で更に１〜１.５時間攪拌し、引き続き攪拌しながら２.５〜３時間かけて緩慢に室温に（２０℃）冷却する。得られた固体を吸引濾過し、まず母液で引き続きＴＢＭＥそれぞれ５０ｍｌで３回洗浄し、更に４８〜４９℃で乾燥する。乾燥収率は理論値の８５〜９０％である。ＧＴＮ含量は平均でＧＴＮ１６.５％（理論値ＧＴＮ１６.６７％）であり、理論値の９９％に相当する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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