(57)【要約】ａ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；とｂ）両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応生成物を含む組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；と（ｂ）両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応生成物を含む組成物。
【請求項２】
複合化剤がシリコーン界面活性剤、アルキル・アミノ／アミド・ベタイン類、スルタイン類、ホスホベタイン類、ホスフィタイン類、イミダゾリマムおよび直鎖モノおよびジカルボキシ両性電解質、第四級アンモニウム塩、およびカチオン性アルコキシル化モノおよびジ脂肪族アミンからなる群より選択されたものである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
複合化剤がＮ−ラウリルイミノジプロピオネートである請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
複合化剤が以下の式に従う第三級置換アミンより選択されたものである請求項１に記載の組成物：
ＮＲ１Ｒ２Ｒ３
（式中、Ｒ１はＲ４またはＲ４ＣＯを含む群より選択され、式中、Ｒ４はＣ６ないしＣ２２の直鎖または分枝鎖の混合アルキルラジカルであり；
Ｒ２およびＲ３は両方ともＲ５であるか、又は一方がＲ５で一方がＨであり、式中、Ｒ５はＣＨ２ＣＯＯＸ、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＳＯ３Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＰＯ３Ｘ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＸ、ＣＨ２ＣＯＯＸ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＳＯ３ＸまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＰＯ３Ｘであり、ＸはＨ、Ｎａ、Ｋまたはアルカノールアミンであり；
式中、Ｒ１がＲ４ＣＯである場合には、Ｒ２が（ＣＨ３）でありＲ３が（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）Ｈ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｎａであってよく、又はＲ２およびＲ３が共にＮ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）ＣＨ２ＣＯＯＨであってよい）。
【請求項５】
カチオン性界面活性剤が以下を含む群より選択されたものである請求項１に記載の組成物：
（ａ）ＲＮ＋（ＣＨ３）３Ｃｌ−；
（ｂ）［Ｒ２Ｎ＋ＣＨ３］２ＳＯ４２−；
（ｃ）［ＲＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｃ２Ｈ４ＯＨ］２ＳＯ４２−；
（ｄ）ＲＮ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＯＨ］［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙＣＨ２ＯＨ］（式中、ｘおよびｙは１ないし５０の整数である）；
式中、ＲはＣ８ないしＣ２２の直鎖または分枝鎖のアルキル基または混合アルキル基である。
【請求項６】
複合化剤がアルギニン、リジンまたはヒスチジンより選択されたアミノ酸である請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質が電子移動剤である請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
電子移動剤がトコフェロールである請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
一種のヒドロキシル化活性物質の二種以上のリン酸誘導体がある請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
二種以上のヒドロキシル化活性物質の二種以上のリン酸誘導体がある請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒト、動物または植物に使用するための治療用配合物であって：（ａ）（ｉ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；と（ｉｉ）両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応生成物の有効量；および（ｂ）許容できるキャリアを含む組成物。
【請求項１２】
（ａ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；を（ｂ）両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤と反応させる工程を含む、ヒドロキシル化活性物質のバイオアベイラビリティの改善方法。
【請求項１３】
許容できるキャリアを加える工程をさらに含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の有効量を含む治療用配合物を患者に投与する方法であって、（ａ）（ｉ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；と（ｉｉ）両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応生成物の有効量；および（ｂ）許容できるキャリアを含む治療用配合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
（ａ）トコフェロールの一種または二種以上のリン酸誘導体；と（ｂ）両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応生成物を含む組成物。
【請求項１６】
（ａ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；と（ｂ）両性界面活性剤およびカチオン性界面活性剤からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応生成物を含む組成物。
【請求項１７】
（ａ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；と（ｂ）窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応生成物を含む摂取可能組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明はリン酸誘導体（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）の複合体（ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）に関する。より詳しくは、本発明はヒドロキシル化された活性化合物のリン酸誘導体の複合体に関する。
【０００２】
発明の背景
本願明細書において、知識の文献、行為または記事が参照され又は議論される場合に、その知識の文献、行為または記事が、優先日において、（ａ）一般常識の部分であること；または（ｂ）本願明細書で考慮する問題を解決しようとする試みに関連があると知られていることを認めるものとして、この参照または議論が解釈されるべきではない。
【０００３】
前世紀にわたって、医化学研究プログラムにおいて定量的構造活性相関（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ：ＱＳＡＲ）が開発され支配的となってきた。ＱＳＡＲ法は薬物配合物の生物学的機能を記述するための数学的モデルを生成するものである。生物活性の数学的記述の導出は、化合物の化学構造と生物学的効力との間の相関についての二つの仮定によって特徴付けられる。第一の仮定は、化合物の化学構造を化合物の生物活性に関連する数値的記述に変換することができることである。第二の仮定は、これらの数学的記述と潜在的生物活性との間で定量的相関を確立することである。
【０００４】
数学的記述子は通常、ｐＫａや分配係数などの物理化学によるものか又は官能基（例えば ＣＯ２Ｒ、ＳＨなど）の存在もしくは不存在などの部分構造によるものであり、配合を行う化学者が当該生物活性化合物の溶解性を改善することを支援する。
【０００５】
このことは投与形態に由来する薬物の溶解性および溶出速度を増大させることを目指す基本戦略を中心に展開すると認識されている。理論的には、これらの戦略は薬物の吸収のための利用可能性を増大させ、これらの戦略は共溶媒添加、固体状態操作およびプロドラッグ修飾などの技法を含む。
【０００６】
キャリアとしての脂質
多数の薬物が水溶性でなく脂溶性であるため、かかる薬物のためのキャリアとして脂質が選択されている。脂質はその消化性に基づき薬物ビヒクルとして選択される。界面活性剤および共溶媒の添加により、腸内での可溶化ならびに腸細胞によるキロミクロン／ＶＬＤＬの形成を増大させてリンパ管輸送を向上することによって、消化を促進することができる。
【０００７】
脂質系配合物、特に、トリグリセリド油、非界面活性剤および薬物の等方性混合物を利用する自己乳化型薬物送達システム（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ：ＳＥＤＤＳ）および自己ミクロ乳化型薬物送達システム（ｓｅｌｆ ｍｉｃｒｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ：ＳＭＥＤＤＳ）は、関門（ｂａｒｒｉｅｒｓ）の幾つかを乗り越え、選択薬物について改善された吸収特性および再現性のある血漿特性（ｐｌａｓｍａ ｐｒｏｆｉｌｅ）を生じることが示されている。
【０００８】
ＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳは、軟質または硬質のゼラチンカプセルに充填することができ、水性媒体中でのカプセル内容物の放出と穏やかな攪拌への露出に続いて急速な乳化を可能とする。乳化に続いて、微小油滴（＜５μｍ径）が胃から急速に空になり親油性薬物の胃腸管全体にわたる広範な分布を促進する。微小滴の分布が薬物の腸への分配のための表面積を増大させ、吸収を理論的に改善することになる。
【０００９】
誘導体化
溶解性を改善するためのもう一つの戦略は、当該化合物を誘導体化することであり、プロドラッグ形成としても知られている。多数の望ましくない性質が潜在的に有用な薬物の臨床治療における使用を不可能とし得る。誘導体化は、このような薬物の効力とバイオアベイラビリティを増大させる重要な手段として長らく認識されている。プロドラッグは、当該プロドラッグが十分な安定性、溶解性、浸透性および体循環に吸収された後に元の化合物に戻る能力を示さない限り、有用性が制限され得る。
【００１０】
例えば、この問題に対処する従来の試みの一つとして、糖類および多価アルコールとの共有結合を形成することが含まれる。しかしながら、薬物活性が再生する前にその追加された置換基が除去されなければならないため、更なる問題が生じる。一例として、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）がα−トコフェロールの水溶性誘導体として販売されようとしている。胆汁分泌不全の場合であってもこの誘導体が吸収されるという表示があるが、スクシネートのエステル結合の加水分解およびその結果生じるポリエチレングリコール１０００の代謝の問題が解決されているとは思われない。エステル基が加水分解するかどうか、エステル基が如何なる時に加水分解するかが、確立されていない。エステル基が加水分解しないのであれば、トコフェロールは放出されず体で作用することができない。またエステル基が加水分解するとしても、次の問題は体がポリエチレングリコール副生成物を代謝し処理できるのかである。体が当該副生成物を加水分解できないのであれば、副生成物が蓄積し副作用を招くおそれがある。ＴＰＧＳ製品はまた臨床的に利用することが不便かつ困難でもある。
【００１１】
現在の薬物可溶化戦略の制限
今日、ＱＳＡＲは依然として、生物活性を発見し定量し評価するのを支援するための有用なツールである。しかしながら、ＱＳＡＲは、疎水性および何らかの薬物相互作用の電子的効果（水素結合を含む）などの三次元的な特徴について有効に記述子を生成することができないという問題点が指摘されている。また、ＱＳＡＲは、胃腸の吸収、分布、代謝および排出を含む種々の生物学的プロセスを記述することとの関係において不十分であることも知られている。
【００１２】
脂質形成戦略の開発も有用であるが、重要な生物活性化合物が単に受動的に吸収され、また溶出勾配を提供することが吸収を改善することになるという仮定に基づくものにすぎない。この仮定は不備があり能動的な吸収の可能性を説明しない。したがって、この送達戦略は依然として制限的であり、最適の形成がなされた後でも食事由来の低溶解性の成分の吸収が高くなるという事実を説明できない。
【００１３】
エステル誘導体化およびＳＥＤＤＳにおける可溶化は、小さな脂質人工キロミクロン形成の概念によりリンパ管輸送を改善することが知られているが、この方法は非効率的であり、輸送タンパク質が認識可能な非損傷の脂質ミクロ構造の輸送の増大よりも代謝を認めることの方がむしろ重要であると考えられる。したがって、この代替的な従来からの形成戦略の使用は、α−トコフェロールの臨床的有用性を制限し効力の減少を生じる場合すらある。
【００１４】
ＱＳＡＲ配合アプローチの制限の例
トコフェロール（ビタミンＥ）は低吸収性の脂溶性ビタミンであり、フェノール基の酸化に起因して化学的に不安定である。天然のトコフェロールの大部分は現在、大豆油蒸留物から抽出され、単純置換エステル（スクシネートもしくはアセテート誘導体）として提供されている。このことは主にフェノール基の酸化を防止し安定性を高めるために企図されているが、誘導体化はリンパ管輸送をも改善すると考えられている。α−トコフェロールアセテートのリンパ管輸送を向上させるために脂質形成アプローチによる多数の試みが行われてきた。しかしながら、ある程度の改善はあるものの、経口栄養補助剤投与後のα−トコフェロールエステルの程度は依然として低く、患者間の大きなばらつきを受ける。これと対照的に、食事によるビタミンＥの吸収は血漿中および赤血球中のα−トコフェロールの急速かつ並行的な増加を生じ得る。
【００１５】
他の薬物および栄養素も、フェニトイン、ビタミンＡおよびＣｏＱ１０を含め、現在の経口処方戦略に従って低くてばらつきの多い吸収特性を受けるが、このことは分散、消化および可溶化のほかの生理化学的因子がそのバイオアベイラビリティを制御することを示唆する。
【００１６】
輸送
近年、幾つかの薬理活性化合物、例えば薬物および栄養素（ビタミンＥ、ユビキノン等）およびリン脂質などの内在的に重要な化合物の生体膜を通しての吸収が、バイオアベイラビリティに対する制限因子となり得ることが明らかになっている。示唆されるように、このような生物学的プロセスは多次元であることが多いために数学的に記述することが困難である。したがって、多数の生物活性化合物の胃腸での吸収および輸送が他の輸送機構に依存することが提唱されている。
【００１７】
α−トコフェロールホスフェートが効果的な酸化防止剤であってヒポキサンチン／キサンチンオキシダーゼ誘導酸化損傷を防止できることが研究により示されている。α−トコフェロールホスフェートは、トコフェロールやそのスクシネートエステルよりも水溶性が高い。これらの研究により、α−トコフェロールホスフェートはキロミクロン形成を改善するだけでなく組織浸透をも改善することが示されている。
【００１８】
したがって、効率的な薬物送達の技術は、当該薬物が水性生体媒体中で可溶なだけでなく、個々の薬物分子または薬物分子の微小な凝集体の輸送を可能とする適当な形態にあることも必要とされる。この目的を脂溶性であって有意に水溶性ではない薬物で実現することは困難となり得る。このような薬物分子は疎水性領域を有し、輸送の行われる高誘電率の水に富む媒体中で大きな凝集体を形成するからである。その結果、薬物の水溶性を増大させる薬物送達システムを発見すべく研究が行われている。
【００１９】
公表されていない国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ００／００４５２号は、複合体アルコールを保存する条件におけるリン酸化複合アルコール（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｌｃｏｈｏｌｓ）の形成を教示している。これらの複合体アルコールには、アモキシシリンなどの薬物化合物と同様に、ホルモン、植物ステロール、トコフェロール（クロマン）、ビタミンＫ１および他の油溶性ビタミンおよび栄養補助食品が含まれる。これらのリン酸化複合体アルコールは複合アルコールそれ自体よりも水溶性が高いが、一層高いレベルのバイオアベイラビリティを達成することが望ましい。
【００２０】
要するに、低水溶性化合物の効果的な送達は、腸壁への送達を行うだけでなく腸壁を通過する輸送を促進することも必要とされる。これらの概念を取り入れた薬物送達システムに対するニーズがある。
【００２１】
以下の議論はトコフェロールに関するものであるが、同じ原理が任意の薬物ヒドロキシ化合物にも当てはまることが理解されるべきである。
【００２２】
トコフェロール
ビタミンＥ（トコフェロール）は皮膚動態（ｓｋｉｎ ｄｙｎａｍｉｃｓ）の本質的部分であり、皮膚の健康にとって非常に重要であって、その欠乏が角化、落屑性繊細肌、表皮肥厚、落屑、外傷、慢性感染症、炎症、紅斑として現れることが知られている。ビタミンＥは、ストレスから皮膚を保護する主要な天然産生脂溶性保護剤であり、過酸化から細胞膜脂質を保護する主要な脂溶性保護剤である。
【００２３】
皮膚は日々の要素、日光、風および水に曝されることに起因する定常的なストレスを受ける。その結果、皮膚の健康の維持を支援するため、及び／又は紫外線照射や他の環境的に発生するフリーラジカルから毛髪や皮膚の損傷を緩和し及び／又は防止するために、ローション、モイスチャライザー（保湿剤）、シャンプー、コンディショナーなどの多数の化粧品がビタミンＥを含有している。皮膚の健康の維持を支援するためには、ビタミンＥが真皮の標的部位に到達することが必要である。この目的を達成する最も直接的な方法は局所的配合物を患部に適用することである。しかしながら、現在の配合物を使用したビタミンＥの皮膚への局所的適用は、多くの外部要素に対する浸透できないバリヤーを構築する皮膚の能力に起因して、成功にばらつきがある。したがって、表皮を通じて真皮に至るビタミンＥの浸透を行うことが決定的に重要である。
【００２４】
トコフェロールアセテートを使用した局所的配合物は表皮層を越えて十分なトコフェロールを送達することができず、それ故に殆ど効果を与えないと信じられている。酢酸トコフェリルは、水中油エマルジョンを用いた配合が必要な脂質性物質であるため、このような配合物からの吸収は最適とはいえない。
【００２５】
より生物活性なリン酸トコフェリルの塩も化粧品配合者により使用され始めている。既知のリン酸化方法により生成する生成物は、リン酸モノトコフェリル（ｍｏｎｏ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ：ＴＰ）、リン酸ジトコフェリル（ｄｉ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：Ｔ２Ｐ）、二リン酸モノトコフェリル（ｍｏｎｏ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ｄｉ−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＴＰ２）およびピロリン酸ジトコフェリル（ｄｉ−ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：Ｔ２Ｐ２）の混合物である。ＴＰは親水性であるために既知のリン酸化方法の望ましい生成物である。幾らかの未反応のトコフェロール（Ｔ）も、より多くの望ましい親水性成分ＴＰを生成すべくＴ２Ｐ、ＴＰ２およびＴ２Ｐ２を加水分解するときに生成する。
【００２６】
この混合物を化粧品用途に使用する前に、その水溶性を増大させる必要がある。Ｔ２Ｐは水溶性が低く、そのために先行技術では除去または修飾が行われる。これには時間がかかり、また適当な溶媒が選択されない限り、望ましくない溶媒残留が生じ得る。
【００２７】
配合特性
化粧品はまた、見た目に美しく使用するために快適でなければならない。当然のことながら、化粧品は目、皮膚および口部粘膜との相容性があるとともに局所投与のために全体毒性が適当でなければならない。また、口部粘膜および／または唇のケアを目的とする適用には味が許容できるものでなければならない。リン酸トコフェリルを発泡（ｆｏａｍｉｎｇ）および洗浄（ｃｌｅａｎｓｉｎｇ）製品においてビタミンＥ供給源として使用する場合には、疎水性物質を除去し又は修飾してその発泡抑制特性を減少させる必要がある。消費者は、肌および髪に使用するために、特に乳幼児ケアのために使用するために、清潔さとマイルドさの象徴として、透明なクリーム、ローションおよびジェルのビヒクルを好むようになっている。現在のリン酸トコフェリルは、水溶性が制限され不透明なエマルジョンを形成するので、そのような透明な製品に使用することができない。
【００２８】
さらに、現在のリン酸トコフェリル混合物を用いて製造される不透明なクリームおよびローションは、リン酸トコフェリルの制限された水溶性のために、上昇した温度および氷点より低い温度における安定性の点で考慮すべき問題がある。
【００２９】
したがって、改善されたバイオアベイラビリティおよび／または改善された配合特性を与える薬物送達システムに対するニーズがある。
【００３０】
発明の概要
本願明細書において用語「ヒドロキシル化活性物質」（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ ａｃｔｉｖｅ）は、（非リン酸化形において）望ましい活性を有し、リン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ）され得るヒドロキシ基を有する化学物質をいう。用語「ヒドロキシル化活性物質」には、薬物、ビタミン類、フィトケミカル類（ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ：植物性化学物質）、コスメシューティカル類（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ：美容食品）、ニュートラシューティカル類（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：栄養補助食品）および他の健康補助食品（ｈｅａｌｔｈ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）が含まれるが、これらには限られない。このヒドロキシル化活性物質は、経口、局所、吸入、眼、静脈、経腸、非経口により、又は業務上利用されるものを含む他の適当な投与法により投与し得る。
【００３１】
本発明は、ヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体と、両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質より選択された複合化剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ ａｇｅｎｔ）との反応生成物が、有用な性質を有するという発見に関連するものである。
【００３２】
本発明によれば、（ａ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；と（ｂ）両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応生成物を含む組成物が提供される。
【００３３】
好ましくは、一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質のリン酸誘導体／複合化剤のモル比は１：１０ないし１０：１の範囲にある。好ましくは、一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質のリン酸誘導体／複合化剤のモル比は１：２ないし２：１の範囲にある。使用される複合化剤の量によっては、結果として得られる組成物が、ヒドロキシル化活性物質の複合化したリン酸誘導体と複合化していないリン酸誘導体の混合物になることが当業者には理解されるだろう。
【００３４】
好適な実施形態において、（ｉ）（ａ）と（ｂ）との反応混合物；および（ｉｉ）許容できるキャリアを含む治療用組成物が提供される。
【００３５】
本発明の第二の面によれば、（ａ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；を（ｂ）両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤と反応させる工程を含む、ヒドロキシル化活性物質のバイオアベイラビリティの改善方法が提供される。
【００３６】
好ましくは、許容できるキャリアを加える工程をさらに含む。
【００３７】
また、一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の有効量を含む治療用配合物を患者に投与する方法であって、（ａ）（ｉ）一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体；と（ｉｉ）両性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、窒素官能基を有するアミノ酸およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応生成物の有効量；および（ｂ）許容できるキャリアを含む治療用配合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【００３８】
複合化剤（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、ヒドロキシル化活性物質の疎水性領域を、比較的高い電荷をもち水分子に対して誘引性（より水溶性）のあるものに増大させ、その結果生じる複合体が元のヒドロキシル化活性物質よりも高いバイオアベイラビリティを有するようにすることが可能である。このことは、効率的な輸送と高い組織浸透性を生じさせ得る誘導体形での腸壁の近傍への複合体の送達によって可能である。さらに、この新規な複合体は水によって弱く解離して当該複合体の元の成分に戻ることにより薬剤を放出し、このプロセスはヒドロキシル化活性物質を放出するための酵素作用または他の反応を必要としない。
【００３９】
複合化（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）は脂質を界面活性剤に変換するように作用し、活性化合物のより良好な乳化を可能とする。製薬産業において複合化が有用となり得る多数の状況がある。複合化は、単に注射可能なだけの配合物を、溶解性を改善することによって経口的に利用可能な製品に変換することを可能にし得る。また、複合化は注射時間を減少させ、バイオアベイラビリティの予測可能性を増大させ、また従前は臨床的使用が制限されてきたバイオアベイラビリティの低い化合物の更なる展開を可能にし得る。
【００４０】
好適な実施形態において、上記一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質は電子移動剤（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｇｅｎｔｓ）である。好ましくは、電子移動剤の一種はトコフェロールである。元のリン酸トコフェリルよりも水中での溶解性の高いリン酸トコフェリル複合体を形成できることが判った。さらに、これらの複合体を形成する前にＴ２Ｐを除去することは必要でない。これらのリン酸トコフェリル複合体は、より親水性が高いために、化粧品配合物に有用である。第三級アミンと複合化したリン酸トコフェリルは、界面活性剤およびビタミンＥ供給源の両方として作用し、経口もしくは注射可能配合物で使用される場合にはその高い水溶性または良好なエマルジョンおよび最終的にはキロミクロンを形成する能力のために、律速ＣＭＣに急速に到達することによって高いバイオアベイラビリティを達成する。
【００４１】
詳細な説明
以下の用語は、明細書全体を通じて使用され、以下の意味を有することが意図される。
【００４２】
用語「ヒドロキシル化活性物質」は上で定義した通りである。ヒドロキシル化活性物質の例としては、以下に限られないが、以下が含まれる：
１．電子移動剤（下に定義される通り）；
２．麻薬性鎮痛薬、例えばモルヒネおよびレボルファノールなど；
３．非麻薬性鎮痛薬、例えばコデインおよびアセトアミノフェンなど；
４．コルチコステロイド、例えばコルチゾンなど；
５．麻酔剤、例えばプロポフォールなど；
６．制吐薬、例えばスコポラミンなど；
７．交感神経作動薬、例えばアドレナリンおよびドーパミンなど；
８．抗てんかん薬、例えばフォスフェニトインなど；
９．抗炎症薬、例えばイブプロフェンなど；
１０．甲状腺ホルモンおよび抗甲状腺薬、例えばチロキシンなど；
１１．フィトケミカル類、例えばα−ビサボロール、オイゲノール、シリビン、大豆イソフラボンなど；
１２．イリドイド配糖体、例えばアウクビンおよびカタルポールなど；
１３．セスキテルペンラクトン類、例えばロッキーウサギギク（Ａｒｎｉｃａ ｃｈａｍｉｓｓｏｎｉｓ）由来のシュードグアイアノリド（ｐｓｅｕｄｏｇｕａｉａｎｏｌｉｄｅ）など；
１４．テルペン類、例えばローズマリー酸およびローズマノールなど；
１５．フェノール配糖体、例えばサリシレート類サリシン、サリゲニンおよびサリチル酸など；
１６．トリテルペン類テクサステロール（ｔａｘａｓｔｅｒｏｌ）またはα−ラクツセロール（ｌａｃｔｕｃｅｒｏｌ）、およびイソラクツセロール（ｉｓｏｌａｃｔｕｃｅｒｏｌ）など；
１７．ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸誘導タラクサコシド（ｔａｒａｘａｃｏｓｉｄｅ）；
１８．ヒドロキノン誘導体、例えばアルブチンなど；
１９．フェニルアルカノン類、例えばジンジャーロール類（ｇｉｎｇｅｒｏｌｓ）およびシャガオール類（ｓｈａｇａｏｌｓ）など；
２０．ハイパーシン（ｈｙｐｅｒｃｉｎ）；および
２１．アシルフロログルシド類（ａｃｙｌｐｈｌｏｒｏｇｕｌｕｃｉｄｅｓ）、例えばキサントフモール（ｘａｎｔｈｏｈｕｍｏｌ）、ルプロン（ｌｕｐｕｌｏｎｅ）、フムロン（ｈｕｍｕｌｏｎｅ）および２−メチルブト−３−エン−２−オール。
【００４３】
用語「電子移動剤」（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｇｅｎｔｓ）は、本願明細書において、（非リン酸化形において）電子を受容でき比較的安定な分子ラジカルを生成するか又は２電子を受容することができ当該化合物が可逆的な酸化還元系に関与することを可能とするヒドロキシル化活性物質の分類をいうために使用される。リン酸化され得る電子移動剤の分類の例としては、ヒドロキシクロマン類、例えばα、βおよびγトコール類（例えばトコフェロール）、およびエナンチオマーおよびラセミ体の形のトコトリエノール類；ビタミンＫ１およびユビキノンの還元形であるキノール類；ヒドロキシカロテノイド類、例えばレチノール；カルシフェロールおよびアスコルビン酸が含まれる。
【００４４】
用語「有効量」（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）は、本願明細書において、一種または二種以上の症状の減少において測定できる程度に有効な量でヒトまたは動物の標的部位に到達する量をいうために使用される。
【００４５】
用語「許容できるキャリア」（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）は、本願明細書において、ヒト、動物または植物を非経口的または経腸的な配合物で処置するために使用する場合に製薬、食品または化粧品分野の当業者によって非毒性である考えられるキャリアをいうために使用される。例えば、摂取可能組成物は、レシチン、セファリンおよび関連化合物が含まれ得る。
【００４６】
「ヒドロキシル化活性物質のリン酸誘導体」（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ ａｃｔｉｖｅｓ）は、リン酸基のリン原子に対して酸素により共有結合した化合物を含む。この酸素原子は通常は電子移動剤のヒドロキシル基に由来する。リン酸誘導体は、遊離リン酸またはエステル、その塩、二リン酸エステル（それにより２分子の電子移動剤を含む）、混合エステル（電子移動剤より選択された２種類の異なる化合物を含む）、ホスファチジル化合物（遊離リン酸の酸素がアルキル基または置換アルキル基と結合を形成する）の形で存在してよい。例えば、リン酸トコフェリルを、リン酸アスコルビルと混合して又はリン酸アスコルビル／トコフェリルとして提供してよい。同様に、リン酸アスコルビルを、リン酸トコトリエノールおよび／またはリン酸ユビキノールと組み合わせて提供してもよい。同様に、リン酸レチニルを、リン酸トコフェリルおよび／またはリン酸アスコルビルと組み合わせて提供し得る。
【００４７】
リン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）は任意の適当な方法で達成し得る。好ましくは、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ００／００４５２号の方法に従い Ｐ４Ｏ１０を用いてヒドロキシル化活性物質のヒドロキシル基をリン酸化する。過剰量の二リン酸誘導体は、当業者に既知の方法を用いて加水分解してよい。
【００４８】
複合化剤は、アルキル・アミノ／アミド・ベタイン類（ａｌｋｙｌ ａｍｉｎｏ／ａｍｉｄｏ ｂｅｔａｉｎｅｓ）、スルタイン類（ｓｕｌｔａｉｎｅｓ）、ホスホベタイン類（ｐｈｏｓｐｈｏｂｅｔａｉｎｅｓ）、ホスフィタイン類（ｐｈｏｓｐｈｉｔａｉｎｅｓ）、イミダゾリマム（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｍｕｍ）および直鎖モノおよびジカルボキシ両性電解質、第四級アンモニウム塩、およびカチオン性アルコキシル化モノおよびジ脂肪族アミン、窒素官能基を有するアミノ酸、およびこれらのアミノ酸が豊富なタンパク質より選択してよい。好適な複合化剤は、Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート（Ｎ−ｌａｕｒｙｌ ｉｍｉｎｏ ｄｉ−ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。
【００４９】
窒素官能基を有するアミノ酸としては、グリシン、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが含まれる。また、これらのアミノ酸が豊富なタンパク質、例えばカゼインも複合化剤として使用し得る。これらの複合化剤は、組成物が摂取可能である必要がある場合に使用される。
【００５０】
両性界面活性剤（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）は、特定のｐＨ範囲内で目立った等電点を示す両性界面活性剤（ａｍｐｈｏｌｙｔｉｃ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）；または全ｐＨ範囲にわたってカチオン性で通常は目立った等電点を示さない両性イオン界面活性剤（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ）であってよい。これらの両性界面活性剤の例としては、第三級置換アミン、例えば以下の式に従うものがある：
ＮＲ１Ｒ２Ｒ３
式中、Ｒ１はＲ４またはＲ４ＣＯを含む群より選択され、式中、Ｒ４はＣ６ないしＣ２２の直鎖または分枝鎖の混合アルキルラジカルである。
【００５１】
Ｒ２およびＲ３は両方ともＲ５であるか、又は一方がＲ５で一方がＨであり、式中、Ｒ５はＣＨ２ＣＯＯＸ、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＳＯ３Ｘ、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＰＯ３Ｘ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＸ、ＣＨ２ＣＯＯＸ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＳＯ３ＸまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＰＯ３Ｘであり、ＸはＨ、Ｎａ、Ｋまたはアルカノールアミンである。
【００５２】
また、Ｒ１がＲＣＯである場合には、Ｒ２が（ＣＨ３）でありＲ３が（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）Ｈ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｎａであってよく、又はＲ２およびＲ３が共にＮ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）ＣＨ２ＣＯＯＨであってよい。
【００５３】
商業的な例としては、ヘンケル／コグニス（Ｈｅｎｋｅｌ／Ｃｏｇｎｉｓ）により販売されているデリファット（ＤＥＲＩＰＨＡＴ）、ヘンケル／コグニスにより販売されているデヒトン（ＤＥＨＹＴＯＮ）、ゴールドシュミット（Ｇｏｌｄｓｈｍｉｄｔ）により販売されているテゴベタイン（ＴＥＧＯＢＥＴＡＩＮＥ）およびローヌ・プーラン（Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ）により販売されているミラノール（ＭＩＲＡＮＯＬ）がある。
【００５４】
カチオン性界面活性剤、例えば第四級アンモニウム化合物も、薬物ヒドロキシ化合物のリン酸化誘導体、例えばリン酸トコフェリルと複合体を形成する。カチオン性界面活性剤の例としては、以下のものが含まれる：
（ａ）ＲＮ＋（ＣＨ３）３Ｃｌ−；
（ｂ）［Ｒ２Ｎ＋ＣＨ３］２ＳＯ４２−；
（ｃ）［ＲＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）２Ｃ２Ｈ４ＯＨ］２ＳＯ４２−；
（ｄ）エソミン類（Ｅｔｈｏｍｅｅｎｓ）：ＲＮ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＯＨ］［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙＣＨ２ＯＨ］（式中、ｘおよびｙは１ないし５０の整数である）；
式中、ＲはＣ８ないしＣ２２の直鎖または分枝鎖のアルキル基または混合アルキル基である。
【００５５】
親水性および疎水性官能基を有するシリコーン界面活性剤、例えばジメチコンＰＧベタイン、アモジメチコンまたはトリメチルシリルアモジメチコンを使用してもよい。例えば、ゴールドシュミットケミカル社（Ｇｏｌｄｓｈｍｉｄｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）からのＡＢＩＬＥ９９５０がある。疎水性部分はＣ６ないしＣ２２の直鎖または分枝鎖のアルキルまたは混合アルキル（フルオロアルキル、フルオロシリコーンおよびそれらの混合物を含む）であってよい。親水性部分はカルボキシアルキル基またはスルホキシアルキル基のアルキル金属塩、アルキル土類金属塩またはアルカノールアミン塩、すなわち、スルタイン類、ホスフィタイン類もしくはホスホベタイン類またはこれらの混合物であってよい。
【００５６】
これらの複合体は、一種または二種以上のヒドロキシル化活性物質の一種または二種以上のリン酸誘導体と、両性界面活性剤およびカチオン性界面活性剤より選択された一種または二種以上の複合化剤との反応によって形成され得る。ヒドロキシル化活性物質のリン酸誘導体の複合体は、配合に適した原材料として製造する時に直接的に遊離リン酸エステルの中和によって、又は最終的な化粧品配合工程の時に混合ナトリウム塩と複合化剤とのその場での混合（ｉｎ−ｓｉｔｕ ｂｌｅｎｄｉｎｇ）によって製造することができる。
【００５７】
本発明による配合物は、組成物の全重量を基準として、約０．５ないし約３０重量％、好ましくは約１ないし約２０重量％、より好ましくは約２ないし約１５重量％、さらに好ましくは約３ないし約１２重量％のヒドロキシル化活性物質のリン酸誘導体の複合体を含有してよい。最も好ましいヒドロキシル化活性物質のリン酸誘導体の複合体の量は約５ないし約１０重量％である。
【００５８】
リン酸トコフェリルの複合体は、本発明において有用な特に好適な電子移動剤のリン酸複合体である。既知のリン酸化方法により生成するリン酸トコフェリル生成物は、リン酸モノトコフェリル（ＴＰ）、リン酸ジトコフェリル（Ｔ２Ｐ）、二リン酸モノトコフェリル（ＴＰ２）およびピロリン酸ジトコフェリル（Ｔ２Ｐ２）の混合物である。好適な結果物は通常は約７０／３０のＴＰ／Ｔ２Ｐの混合物であるが、これは水溶性が制限されることになる。この混合物を化粧品用途に使用する前に、本発明により複合体を形成することによって水溶性を増大させる必要がある。
【００５９】
消費者は、肌および髪に使用するために、特に乳幼児ケアのために使用するために、清潔さとマイルドさの象徴として、透明なクリーム、ローションおよびジェルのビヒクルを好むようになっている。本発明の以前に利用可能なリン酸トコフェリルは、水溶性が制限され不透明なエマルジョンを形成するので、そのような透明な製品に使用することができなかった。さらに、かかる先行のリン酸トコフェリル混合物を用いて製造される不透明なクリームおよびローションは、リン酸トコフェリルの制限された水溶性のために、上昇した温度および氷点より低い温度における安定性の点で考慮すべき問題があった。
【００６０】
ヒドロキシル化活性物質のリン酸誘導体の複合体は水溶性であり、従って水系（ｗａｔｅｒ−ｂａｓｅｄ）の薬物および化粧品配合物へのヒドロキシル化活性物質の取込みを向上させる。また、当該複合体の水溶性は、広範囲の温度にわたって配合物の安定性をも増大させ、また清澄または透明な溶液の製造をも可能とする。当該複合体が増大した界面活性を有し良好な発泡特性を示すことも判った。このことは当該複合体をクレンジング剤およびシャンプーなどの化粧品にとって有用なものとする。したがって、当該複合体は現在のヒドロキシル化活性物質配合品に伴う問題を少なくしつつ消費者が許容できる安定な化粧品を提供する。
【００６１】
ヒドロキシル化活性物質のリン酸誘導体の複合体は、制汗スティック、脱臭スティック、サンスクリーン、フェーシャル・クレンザー、メーキャップ・リムーバー、ヘア・ポマード、フェーシャル・ジェル、水中油（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）モイスチャライザー、ローション、コンディショナー、シャンプー、コンディショニング・シャンプー、歯磨き粉、発泡ボディ・ウォッシュを含む種々の製品に使用できる。
【００６２】
本発明に係る配合物または方法はまた、パッチ、ゲル、デポー（貯留物）、プラスター（膏薬）、エアゾールおよび他の吸収速度を変えることを目的とする持続型または遅延型放出システムを含め、真皮に適用される適当な薬物送達システムで送達できる。
【００６３】
当業者は、本発明に係る組成物のための許容できるキャリアとして、どのような成分を使用し得るかが分かるであろう。これらの成分としては、溶媒、界面活性剤、皮膚軟化剤、保存料、着色料、香料などのような賦形剤が含まれる。
【００６４】
また、リン酸化トコフェロールを、両性界面活性剤およびカチオン性界面活性剤からなる群より選択された一種または二種以上の複合化剤と反応させる工程を含むリン酸トコフェリル誘導体の水溶性および／または界面活性剤特性を増大させる方法も提供される。
【００６５】
実施例
以下の非限定的な実施例を参照することによって本発明をさらに説明する。
【００６６】
以下の成分を実施例において使用した。
【００６７】
ブリジ（Ｂｒｉｊ）７２：ユニケマ・アメリカス（Ｕｎｉｃｈｅｍａ Ａｍｅｒｉｃａｓ）からのＰＯＥ２ステアリルエーテル；
ブリジ（Ｂｒｉｊ）７２１：ＩＣＩまたはユニケマ・アメリカスからのＰＯＥ２１ステアリルエーテル；
カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４　２５％：ＢＦグッドリッチ（ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）から；
セチオール（Ｃｅｔｉｏｌ）ＬＣ：ヘンケル／コグニス（Ｈｅｎｋｅｌ／Ｃｏｇｎｉｓ）から；
セチオール（Ｃｅｔｉｏｌ）Ｖ：ヘンケル／コグニスから；
セチオール（Ｃｅｔｉｏｌ）３６００：ヘンケル／コグニスから；
クエン酸：ヘンケル／コグニスから；
コカミド（Ｃｏｃａｍｉｄｅ）ｍｅａ：クロダ（Ｃｒｏｄａ）から；
コカミドプロピルベタイン（Ｃｏｃａｍｉｄｅｐｒｏｐｙｌｂｅｔａｉｎｅ）：ベルブテックス（Ｖｅｌｖｅｔｅｘ）ＢＡ３５と称される３５％業務用配合物；
デヒクォート（Ｄｅｈｙｑｕａｒｔ）Ｆ：ヘンケル／コグニスからのカチオン性コンディショナー；
デリファット（Ｄｅｒｉｐｈａｔ）１６０：ヘンケル／コグニスからのラウリル−イミノ−ジプロピオネートの９７％自由流動性パウダー；
Ｎ−ラウリルβイミノジプロピオネート二ナトリウム（ｄｉ−ｓｏｄｉｕｍ−Ｎ−ｌａｕｒｙｌ ｂｅｔａ ｉｍｉｎｏ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）： ヘンケル／コグニスから；
ドラケオール（Ｄｒａｋｅｏｌ）９：ペンレコ（Ｐｅｎｒｅｃｏ）からのＬＴ鉱油；
エメレスト（Ｅｍｅｒｅｓｔ）１３２：コグニス（Ｃｏｇｎｉｓ）からのステアリン酸；
エメレスト（Ｅｍｅｒｅｓｔ）２４００：ヘンケル／コグニスから；
エメレスト（Ｅｍｅｒｅｓｔ）２３１４：ヘンケル／コグニスから；
エマルジン（Ｅｍｕｌｇｉｎ）Ｂ２：ヘンケル／コグニスから；
ゲルマーベン（Ｇｅｒｍａｂｅｎ）ＩＩ：サットン・ラボズ（Ｓｕｔｔｏｎ Ｌａｂｓ）からの保存料；　グリセリン：ヘンケル／コグニスから；
イソステアリルイミダゾリン（ｉｓｏｓｔｅａｒｙｌ ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ）：ローヌ・プーラン（Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ）からのミラノール（Ｍｉｒａｎｏｌ）ＢＭ；
カソーン（Ｋａｔｈｏｎ）ＣＧ：ローム・エンド・ハース（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａｓｓ）から；
ラネット（Ｌａｎｅｔｔｅ）Ｏ：ヘンケル／コグニスから；
ラウラミド（Ｌａｕｒａｍｉｄｅ）ｍｅａ：ヘンケル／コグニスからのスタンダミド（Ｓｔａｎｄａｍｉｄｅ）ｍｅａと称される１００％業務用配合物；
極微粒（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）ＴｉＯ２ ：タイカ社（Ｔａｙｃａ Ｃｏｒｐ）から；
混合ワックス：クロダ（Ｃｒｏｄａ）からのカーニューブ（ｃａｒｎｕｂｅ）、パラフィン、蜜蝋；
ナトラゾール（Ｎａｔｒａｓｏｌ）２５０ＨＨＲ：ヘラクレス（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）から；
オイルズ・エモリエンツ（ｏｉｌｓ ｅｍｏｌｌｉｅｎｔｓ）：クロダ（Ｃｒｏｄａ）から；
ペレモル（Ｐｅｌｅｍｏｌ）ＰＤＤ：フェニックス（Ｐｈｏｅｎｉｘ）からのプロピレングリコール・ジカプリレート／ ジカプレート；
ペパーミント油：フィルメニッヒ（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）から；
Ｐ４Ｏ１０：中国から；
レッド・アイアン・オキシド（Ｒｅｄ Ｉｒｏｎ Ｏｘｉｄｅ）：ワーナー・ジェンキンソン（Ｗａｒｎｅｒ Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ）から；
シリコーン：ダウ・コーニング（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）からのポリジメチルシロキサンポリマー；
ラウリル２エーテル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ２ ｅｔｈｅｒ ｓｕｌｆａｔｅ）：ヘンケル／コグニスからのスタンダポール（Ｓｔａｎｄａｐｏｌ）ＥＳ２５０と称される５０％業務用配合物；
ラウリル−３−エーテル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ−３−ｅｔｈｅｒ ｓｕｌｆａｔｅ）：ヘンケル／コグニスから；
ステアリルアルコール：クロダ（Ｃｒｏｄａ）から；
トコフェロール：ホフマン・ラ・ロシュ（Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ）から；
トリエタノールアミン：ヘンケル／コグニスから。
【００６８】
実施例１
リン酸トコフェリルの両性界面活性剤との複合体を調製する（複合体Ａ）。
【００６９】
トコフェロールをＰＣＴ／ＡＵ００／００４５２で概説されたようにＰ４Ｏ１０で処理した後にＴ２Ｐ２の加水分解を行った。その結果得られたリン酸トコフェリル混合物を等モル量のＮ−ラウリルβイミノジプロピオネート二ナトリウムと反応させた。含水量を調整して約３０〜７０％ｗｔ／ｗｔ全固体の粘性スラリーとした。クエン酸または追加のβイミノ界面活性剤を用いてｐＨを６．０〜６．５に調整した。このスラリーは、任意の従来の乾燥法、例えば、オーブン・トレー・ドライヤーによりスラリーまたはパウダーとして所望の活性濃度まで乾燥して、フィッツミル（ｆｉｔｚｍｉｌｌ）により所望の粒子サイズまで粉砕することができる。最終生成物は自由流動性の白色ないしはオフホワイト色のパウダーまたは水性スラリーであり、その何れも水中で分散性であった。
【００７０】
実施例２
リン酸トコフェリルのナトリウム塩から、リン酸トコフェリルの両性イオン界面活性剤との複合体を調製した（複合体Ｂ）。これらのリン酸トコフェリルのナトリウム塩、両性イオン界面活性剤および複合体Ｂについてハンドラザー試験（手による泡立ち試験）を行った。
【００７１】
パートＡ：リン酸トコフェリルのナトリウム塩の調製
トコフェロールをＰＣＴ／ＡＵ００／００４５２で概説されたようにＰ４Ｏ１０で処理した後に Ｔ２Ｐ２の加水分解を行った。加水分解の後に、リン酸トコフェリル混合物を中和して一ナトリウム塩および二ナトリウム塩にした。その結果得られた生成物はｐＨ８．０〜８．５およびガーディナー・カラー（Ｇａｒｄｉｎｅｒ ｃｏｌｏｒ）約８〜１０の黄褐色の粘性ペーストであった。
【００７２】
このペーストの２％ｗｔ／ｗｔ水溶液は、１０ミクロン以上の粒子サイズのエマルジョン（ミルキー）を形成し、ハンドラザー試験については殆ど又は全く泡を生じなかった。このエマルジョンは５０℃において２日後、また周囲温度において１週間後に不安定であった。
【００７３】
パートＢ：複合体Ｂの調製
パートＡで生成したリン酸トコフェリルのペースト４０部を、充分な水を含有するコカミドプロピルベタイン（Ｃｏｃａｍｉｄｅｐｒｏｐｙｌｂｅｔａｉｎｅ）６０部と、ワーリング（Ｗａｒｉｎｇ）ブレンダーを使用して混合し、４０％ｗｔ／ｗｔスラリーを形成した。ベタイン／リン酸トコフェリルの重量比は１．５：１であった。クエン酸を用いてｐＨを６．０〜６．５に調整した。
【００７４】
４０％リン酸トコフェリルを含有する５％活性溶液（パートＡで調製した２％ｗｔ／ｗｔ水溶液と等価）は、２ミクロン未満の粒子を有する半透明なエマルジョンを形成し、ハンドラザー試験により大量の泡を生じた。この泡は、コカミドプロピルベタインまたはパートＡからのリン酸トコフェリル単独による泡よりも濃密であった。ハンドラザー試験は残留量の生成物が触感のある肌触りを与えることを示し、皮膚およびケラチン繊維に対する付着性を示した。
【００７５】
性質
外観：半透明エマルジョン、
そのままのｐＨ：６．０〜６．５、
泡立ち：大量の泡、
５０℃での安定性：少なくとも１週間安定かつ透明
【００７６】
実施例３
この実施例では複合体をドライブレンドした。ある一定の複合体は、スラリーを形成する前に又はその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で配合する前にドライブレンドすることもできる。
【００７７】
リン酸トコフェリルの混合ナトリウム塩４０部を凍結乾燥によりパウダーに粉砕し、デリファット（Ｄｅｒｉｐｈａｔ）１６０（９７％自由流動性パウダー）６０部とワーリングブレンダー中で２０分間混合して、ラウリル−イミノ−ジプロピオネート・二ナトリウム・リン酸トコフェリル複合体からなる均一な自由流動性パウダーを形成した。
【００７８】
実施例４
この実施例では、実施例１からの複合体Ａを用いて、ハンド・アンド・ボディ・ウォッシュを配合した。
【００７９】
当該リン酸トコフェリル塩を透明かつ均一になるまで水とともに加熱した。ラウリル硫酸アンモニウムを添加し、透明になるまで混合した。コカミド（Ｃｏｃａｍｉｄｅ）ｍｅａを添加し、クエン酸を用いてｐＨを５．５ないし６．０に調整した。この溶液を３５℃まで冷却し、カーソン（Ｋａｔｈｏｎ）ＣＧを添加して１０分間混合した。最終生成物を完了すべく、脱イオン水を１００部全体となるまで添加した。塩化ナトリウムを添加して２５℃における粘度を４０００〜５０００センチポアズ（４〜５Ｐａ・ｓ）に調整した。
【００８０】
成分：％ｗｔ／ｗｔ
実施例１からの複合体Ａ：１０％、
ラウリル硫酸アンモニウム３０％：４０％、
コカミド（Ｃｏｃａｍｉｄｅ）ｍｅａ：２％、
カーソン（Ｋａｔｈｏｎ）ＣＧ：０．０５％、
ＮａＣｌ，クエン酸，脱イオン水：１００％になるまでの充分量、
性質
２５℃における粘度：４０００〜５０００、
そのままのｐＨ：５．５〜６．０
【００８１】
実施例５
実施例２からの複合体Ｂを用いて、スポーツおよび塩素除去用スキン／ヘア用発泡シャワー・ジェルを配合した。
【００８２】
実施例２からの４０％複合体Ｂ１５部を水５０部と混合し、５０℃まで加熱して、透明かつ均一になるまで混合した。３０％活性ラウリル−３−エーテル硫酸ナトリウム３０部を添加し、溶液が透明かつ均一になるまで混合した。コカミド（Ｃｏｃａｍｉｄｅ）ｍｅａ３部を添加し、乳酸を用いてｐＨを６〜６．５に調整した後に３５℃まで冷却した。０．１部の保存料カーソン（Ｋａｔｈｏｎ）ｃｇ０．２を添加した後に、脱イオン水を１００％全体となるまで添加して以下の配合物を得た。
【００８３】
成分：％ｗｔ／ｗｔ
実施例２からの複合体Ｂ（４０％）：１５％、
ラウリル−３−エーテル硫酸ナトリウム：３５％、
コカミド（Ｃｏｃａｍｉｄｅ）ｍｅａ：３％、
保存料，着色料，香料，脱イオン水：１００％になるまでの充分量、
性質
粘度：２５，０００ｃＰ（２５Ｐａ・ｓ）、
２５℃におけるそのままのｐＨ：６．０〜６．５
【００８４】
この複合体は最終化粧品を配合する間にその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）でつくることもできる。
【００８５】
実施例６
リン酸トコフェリル複合体のその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）での形成により、スポーツ・シャンプー／シャワー・ジェルを調製した。
【００８６】
脱イオン水６０部を６０〜７０℃まで加熱した後に、３５％コカミドベタイン７部を添加し、透明になるまで混合した。リン酸トコフェリルの混合ナトリウム塩２部を添加し、透明かつ均一になるまで混合した。５０％ラウリル２エーテル硫酸ナトリウム２５部を添加し、透明になるまで混合した。コカミドｍｅａ３部を添加し、透明になるまで混合した。クエン酸を用いてｐＨを５．０〜５．５に調整し、３５℃まで冷却した。保存料、着色料および香料を添加し、このバッチを脱イオン水により１００％となるまで調整し、以下の配合物を得た。
【００８７】
成分：％ｗｔ／ｗｔ
ラウリル２エーテル硫酸ナトリウム：２５％、
コカミドプロピルベタイン（Ｃｏｃａｍｉｄｅｐｒｏｐｙｌｂｅｔａｉｎｅ）：７％、
リン酸トコフェリルナトリウム：２％、
ラウラミド（Ｌａｕｒａｍｉｄｅ）ｍｅａ：３％、
クエン酸：充分量、
保存料および脱イオン水：１００％になるまでの充分量、
性質
外観：透明な粘性ジェル、
粘度：２５，０００ｃＰ（２５Ｐａ・ｓ）、
そのままのｐＨ：５．０〜６．０、
泡立ち：豊かで滑らか、
５０℃での安定性：少なくとも２週間透明かつ安定、
凍結／解凍−２サイクル：安定
【００８８】
この種のジェルは、必要に応じてセルロース系ガム等の半合成ポリマーを用いたレオロジー改良を必要とする場合が多い。
【００８９】
実施例７
実施例６の配合物からエコノミー・コンディショニング・シャンプーを調製した。
【００９０】
実施例６からの生成物を脱イオン水で希釈して、実施例６からの配合物７５部／水２５部のｗｔ／ｗｔ比とし、２５℃における粘度３０００ｃＰ（３Ｐａ・ｓ）を有するシャンプーを得た。この生成物は実施例６のように透明かつ安定であった。この生成物は高い発泡／洗浄特性を有し、体もしくは全身ないし毛髪まで認められる追加的な利点も有する。
【００９１】
ヘア・コンディショナー、ボディ・アンド・フェーシャル・クリーム、サンスクリーン、シェーブおよびリップ製品などのように非発泡部位を目的とする当該複合体塩の適用については、当該複合体の両性部分上の疎水性基として高級アルキル鎖を使用すること及び／又はヘア・コンディショナーに使用されるようなカチオン性の塩を使用することによって行うことができる。これらの製品は上記の複合体形成方法の何れを使用して製造することもできる。
【００９２】
実施例８
複合体を形成するためのカチオン性界面活性剤とリン酸トコフェリルを用いて以下のリンスオフ・ヘアコンディショナーを調製した。
【００９３】
成分：％ｗｔ／ｗｔ
デヒクォート（Ｄｅｈｙｑｕａｒｔ）Ｆ：２％、
リン酸トコフェリル：２％、
ステアリルアルコール：１％、
ブリジ（Ｂｒｉｊ）７２１：２％、
ナトラゾール（Ｎａｔｒａｓｏｌ）２５０ＨＨＲ：１％、
クエン酸：０．５％、
保存料，着色料および脱イオン水：１００％になるまでの充分量、
性質
外観：透明な粘性ジェル、
粘度：５０００ｃＰ（５Ｐａ・ｓ）、
そのままのｐＨ：４〜５、
泡立ち：豊かで滑らか、
５０℃での安定性：少なくとも２週間安定、
凍結／解凍−２サイクル：安定
【００９４】
実施例９
イミダゾリンのステアリル類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）（両性界面活性剤）を用いて、フェーシャル・アンチエージング・クリームを調製した。
【００９５】
成分：％ｗｔ／ｗｔ
Ａ部
イソステアリルイミダゾリン：１．０％、
エマルジン（Ｅｍｕｌｇｉｎ）Ｂ２：１．４％、
エメレスト（Ｅｍｅｒｅｓｔ）２４００：２．０％、
ラネット（Ｌａｎｅｔｔｅ）Ｏ：２．０％、
エメレスト（Ｅｍｅｒｅｓｔ）２３１４：５．０％、
セチオール（Ｃｅｔｉｏｌ）ＬＣ：３．５％、
セチオール（Ｃｅｔｉｏｌ）Ｖ：３．５％、
セチオール（Ｃｅｔｉｏｌ）３６００：３．０％、
Ｂ部
カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４（２５％）：１０．０％、
リン酸トコフェリル：２．０％、
脱イオン水：５７．６％、
グリセリン：５．０％、
Ｃ部
トリエタノールアミン：０．５％、
Ｄ部
ゲルマーベン（Ｇｅｒｍａｂｅｎ）ＩＩ保存料：１．０％
【００９６】
Ａ部とＢ部を別々の容器内で混合し８０℃まで加熱する。Ａ部をＢ部に加えて８０℃において１０分間混合する。６０℃まで冷却してＣ部を加える。６０℃まで冷却してＤ部を加える。
【００９７】
性質
外観：快適な触感の肌触りをした安定な白色クリーム、
５０℃での安定性：１ヶ月間安定、
凍結／解凍−２サイクル：安定
【００９８】
実施例１０
実施例９の複合体を用いてラノリンを含まないリップスティックを調製した。
【００９９】
成分：％ｗｔ／ｗｔ
イソステアリルイミダゾリニウム・リン酸トコフェリル：３％、
混合ワックス：３０％、
オイルズ・エモリエンツ：４５％、
レッド・アイアン・オキシド：５％、
極微粒ＴｉＯ２ ：５％、
シリコーン：１００％になるまで
【０１００】
良好なペイ・オフおよび快適な味をもった安定なリップステッィクである。
【０１０１】
実施例１４
以下に従ってローションを調製した。以下の成分を混合した。
【０１０２】
成分：ｗ／ｗ％
セチルアルコール：０．７５％、
安息香酸Ｃ１２−１５アルコール：５％、
ブチル化ヒドロキシアニソール：０．１％、
ステアリン酸ＰＥＧ−１００：０．２５％、
水、脱イオンまたは蒸留：７０．４％、
プロピレングリコール：３．０％、
リン酸トコフェリル複合体（実施例２のＴＰＣ）：１０．５％、
アセトン：１０．０％
【０１０３】
実施例１５
以下の成分を混合することによりクリームを製造した。
【０１０４】
成分：ｗ／ｗ％
セチル−ステアリルアルコール：１．２５％、
安息香酸Ｃ１２−１５アルコール：５％、
ブチル化ヒドロキシアニソール：０．０１％、
ステアリン酸ＰＥＧ−１００：０．８５％、
水、脱イオンまたは蒸留：６９．１％、
プロピレングリコール：３％、
リン酸トコフェリル複合体（実施例１のＴＰＣ）：１０．５％、
アセトン：１０．０％
【０１０５】
実施例１４
以下の成分を混合することによって本発明に従うジェルを調製した。
【０１０６】
成分：ｗ／ｗ％
水、脱イオンまたは蒸留：５０．６５％、
ヴィガム（Ｖｅｅｇｕｍ）．ＲＴＭ．（Ｒ．Ｔ． Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏ．）：１．５％、
カルボキシビニルポリマー（酸）：１％、
ジイソプロパノールアミン：０．７５％、
エチルアルコール，２００°：３０．１％、
リン酸トコフェリル複合体（実施例１のＴＰＣ）：１５％
【０１０７】
実施例１５
１５ｍｇのカーボマー（１５ｍｇ）を蒸留水（４９５ｍｇ）に攪拌しながら添加した。約４５分間攪拌を続けた。蒸留水（４．９ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（４．０９ｍｇ）を添加し、１０分間攪拌を続けた。この攪拌溶液にエチルアルコール（１５０ｍｌ）およびサリチル酸メチル（１ｍｇ）を添加した後に、リン酸トコフェリル複合体（実施例１の５０％ＴＰ複合体−５０％水）（４００ｍｇ）および蒸留水（８０ｍｌ）を添加した。その結果得られた混合物を滑らかなジェルが得られるまで攪拌した。
【０１０８】
実施例１６
実施例１５で説明した手順に従って以下のジェル配合物を調製した。
【０１０９】
成分：ｗ／ｗ％
リン酸トコフェリル複合体：２０％、
テトラサイクリン：２％、
エチルアルコール：２０％、
カプリン酸ＰＥＧ−８：６％、
コロイド状ケイ酸マグネシウムアルミニウム：２．５％、
ヒドロキシエチルメチルセルロース：０．７５％、
クエン酸：０．０５％、
水：残量
【０１１０】
実施例１７
以下の配合に従って水性ジェル組成物を調製した。
【０１１１】
成分：ｗ／ｗ％
リン酸トコフェリル複合体：１５％、
レチン（ｒｅｔｉｎ）Ａ：０．５％、
カーボマー．ＲＴＭ．９４０：１％、
望ましいｐＨとなるまでの水酸化ナトリウム、
水：残量
【０１１２】
実施例１８
以下に従ってサンスクリーンを含むローションを調製した。
【０１１３】
成分：ｗ／ｗ％
Ａ：　ブリジ（Ｂｒｉｊ）７２（ＰＯＥ２ステアリルエーテル）：０．５％、
エメレスト（Ｅｍｅｒｅｓｔ）１３２（ステアリン酸）：２．０％、
ペレモール（ｐｅｌｅｍｏｌ）ＰＤＤ（プロピレングリコール・ジカプリレート／ジカプレート）：１０．０％、
ドラケオール（Ｄｒａｋｅｏｌ）９（ＬＴ鉱油）：９．０％、
ブリジ（Ｂｒｉｊ）７２１（ＰＯＥ２１ステアリルエーテル）：１．０％、
オクチルメトキシシンナメート：７．０％、
ベンゾフェナン−３：２．０％、
ジコーニング（Ｄｉｃｏｒｎｉｎｇ）２００液体（ジメチカン（Ｄｉｍｅｔｈｉｃａｎｅ））：１．０％、
プロピルパラベン：０．１％、
Ｂ：　カーボポールアルトレッツ（Ｕｌｔｒｅｚ）１０スラリー３％：５．０％、
水：１０．０％、
Ｃ：　ＴＥＡ９９％：１．２％、
蒸留水：１０．０％、
メチルパラベン：０．２５％、
ラウリルイミノジプロピオン酸・リン酸トコフェリル−４０％，ＤＭＤＭＨ含む：７．５％、
蒸留水，残量：３３．４５％
【０１１４】
ＡとＣを別々に８０℃まで加熱する。ホモジェナイザーを用いて２〜３分間攪拌しながらＡをＣに加える。ホモジェナイザーから混合物を取り出して、（７０℃まで加熱しておいた）Ｂを加え、次に室温まで冷却する。
【０１１５】
実施例１９
以下に従って歯磨き粉を調製した。
【０１１６】
成分：ｗ／ｗ％
Ａ：　ソルビトールＵＳＰ：１５．０％、
４０％ラウリルイミノジプロピオン酸・リン酸トコフェリル：７．５％、
Ｂ：　グリセリンＵＳＰ９６％：１０．０％、
トリクロサン：０．３％、
Ｎａ−サッカリンＵＳＰ４０／６０メッシュ：０．２％、
ヴィガム（Ｖｅｅｇｕｍ）Ｄ−顆粒：２．０％、
ペパーミント油：１．１％、
ステパノール（Ｓｔｅｐａｎｏｌ）ＷＡ／１００（ラウリル硫酸Ｎａ）：２．２％、
Ｃ：　ヴィガム（Ｖｅｅｇｕｍ）ＨＦ−６％（ケイ酸Ａｇ／Ａｌ）：１６．６４％、
ブルー＃１　ＦＤ＋Ｃ（０．６％）：０．０６％、
Ｄ：　Ｎａ−ＣＭＣ　７Ｈ　５％：４５．０％
【０１１７】
Ａの成分を一緒に混合し、次にＢの全成分をＡに加えて均一になるまで混合する。Ｃを加えて均一になるまで混合する。最後にＤをゆっくり加えて均一になるまで混合する。
【０１１８】
実施例２０
以下に従ってリン酸トコフェリル・両性界面活性剤複合体配合物を調製する。
【０１１９】
成分：ｗ／ｗ％
二ナトリウム・リン酸αトコフェリル・Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート複合体：３０％、
水：６７％、
ラノリン・クリーム：３％
【０１２０】
実施例２１
二ナトリウム・リン酸αトコフェリル・Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート複合体（Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート／混合リン酸の重量比６０／４０）を以下の試験において分析した。
【０１２１】
３１Ｐ　ＮＭＲ
ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸスペクトロメータを使用して周囲温度において３１Ｐスペクトルを測定した。
【０１２２】
当該複合体混合物をＣＤＣｌ３ に溶解した。スペクトルは、−２．９ｐｐｍにおけるシングルピークおよび−７．９ｐｐｍにおけるシングルピークを有した。また、１．０ｐｐｍにおいて無機リン酸に対する小さなピークがあった。
【０１２３】
純粋なリン酸モノトコフェリル二ナトリウム（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ （２：１）に溶解）に対するスペクトルは１．１ｐｐｍにおけるシングルピークからなる。純粋なリン酸ジトコフェリルナトリウム（ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ （２：１）に溶解）に対するスペクトルは−７．５ｐｐｍにおけるシングルピークからなる。
【０１２４】
この情報から、形成されたリン酸モノトコフェリル・Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート複合体は−２．９ｐｐｍにおけるピークに対応すると結論付けることができる。
【０１２５】
エレクトロスプレー質量分光測定法
次に当該複合体生成物を、４０Ｖの加速電圧を使用するマイクロマス・プラットフォームＩＩスペクトロメータ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）でのエレクトロスプレー質量分光測定法（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）により分析した。スペクトルは、Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネートに対する３２８におけるピーク、リン酸モノトコフェリルに対する５０９におけるピーク、リン酸モノトコフェリル・Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート複合体に対する８３８におけるピーク、およびリン酸ジトコフェリルに対する９２２におけるピークを有していた。
【０１２６】
このリン酸モノトコフェリル・Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート複合体は強い加速電磁場に耐えて生き残ったものである。典型的な塩であればそのような電磁場で解離してしまうことから、リン酸モノトコフェリル・Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート複合体が典型的な塩でないことは明らかである。
【０１２７】
浸透圧測定法
蒸気圧オスモメータを使用して、溶質の相対モル数の表示として種々の溶液に対する純水の降下（ｄｒｏｐ）の前後で水蒸気の同一分圧を与える平衡温度の低下を比較することによって、二ナトリウム・リン酸αトコフェリル・Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート複合体の解離について研究した。この機器は絶対的な温度を出力しないが代わりに溶質としての塩化ナトリウムと直接相関する任意目盛を与え、０．１Ｍ塩化ナトリウムに対する出力は２９単位効果であった。
【０１２８】
Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート単独では３個のイオンを与え、０．０５Ｍでの効果は３８単位であった。当該複合体が容易に解離するのであれば、追加的なリン酸トコフェリルが、カチオンとしての帯電アミノ基およびリン酸水素トコフェリルアニオンを追加することにより３：５の比でその効果を増加させると考えられる。しかしながら、０．０５ＭのＮ−ラウリルイミノジプロピオネートに対して０．０５Ｍのリン酸トコフェリルを加えることにより生じた溶液は３６単位の結果を示した。
【０１２９】
この結果は、当該複合体が水中で電離せず、そのため当該複合体が水などの高誘電率溶媒によってイオン結合が容易に破壊される典型的な塩でないことを実証するものである。当該複合体のこのような挙動は、フェリシアン化カリウム（鉄−シアニド結合が溶媒である水によって破壊されないためにフェリシアニドイオンを塩であるとみなさず、そのようなイオンを錯体とよぶ。）と類似している。
【０１３０】
実施例２１
リン酸トコフェリル二ナトリウム（１．３ｇ）を２ｍｌの水に溶解した。アルギニン塩酸塩（０．５ｇ）を添加し、混合物を１時間入念に混合した。この混合物はゲルを形成するまで粘度が増大し、反応が起こったことを示した。
【０１３１】
この複合体生成物を、４０Ｖの加速電圧を使用するマイクロマス・プラットフォームＩＩスペクトロメータでのエレクトロスプレー質量分光測定法により分析した。スペクトルは、５１０質量単位（リン酸トコフェリル）におけるピークおよび６８３質量単位（リン酸トコフェリル・アルギニン複合体）におけるピークを示した。この６８３ピークは、アルギニンとリン酸トコフェリルとの間の結合が強い加速電磁場に耐えて生き残ったものであり、したがって非常に強いものであることを示す。典型的な塩であればこのような電磁場に耐えて生き残れないと考えられる。
【０１３２】
実施例２２
アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）をＰＣＴ／ＡＵ００／００４５２で概説されたようにＰ４Ｏ１０で処理して、そのリン酸誘導体を調製した。４４５．４ｇ（１モル）のリン酸アモキシシリンを２Ｌの水に分散し、３２７．６ｇのデリファット（Ｄｅｒｉｐｈａｔ）を添加し１０分間混合して複合体を形成した。次に溶液を乾燥して、複合体を得た。この複合体は水に易溶であることを示した。
【０１３３】
実施例２３
チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）点眼液は毛様体上皮からの水分泌を減少し開放隅角緑内障の症状を緩和するために使用される。２．５ｍｇ／ｍｌのチモロールを含有する無菌点眼液を３ｍｇ／ｍｌのヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）溶液と混合することにより「刺すような痛み」（ｓｔｉｎｇｉｎｇ）の感覚を減少するとともに薬剤吸収を改善することができる。
【０１３４】
無菌水中で３０ｍｇのチモロールをリン酸および過剰量の脂肪酸と混合するとリン酸チモロールが生成する。このリン酸チモロールに等モル量のデリファット（Ｄｅｒｉｐｈａｔ）を添加し１０分間混合して複合体を形成した。この複合体はチモロールヒプロメロース溶液よりも水溶性が高い。
【０１３５】
実施例２４
リン酸ユビキニル（ｕｂｉｑｕｉｎｙｌ）二ナトリウム（０．３ｇ）を２ｍｌの水に溶解した。デリファット（Ｄｅｒｉｐｈａｔ）（０．１４ｇ）を２ｍｌの水に溶解し、次にリン酸ユビキニル混合物に添加して１時間入念に混合した。この混合物はゲルを形成するまで粘度が増大し、反応が起こったことを示した。
【０１３６】
この生成物を、４０Ｖの加速電圧を使用するマイクロマス・プラットフォームＩＩスペクトロメータでのエレクトロスプレー質量分光測定法により分析した。スペクトルは、９４５（リン酸ユビキニル）におけるピークおよび１２７３（リン酸ユビキニル・Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネート複合体）におけるピークを示した。この１２７３ピークは、Ｎ−ラウリルイミノジプロピオネートとリン酸ユビキニルとの間の結合が強い加速電磁場に耐えて生き残ったものであり、したがって非常に強いものであることを示す。典型的な塩であればこのような電磁場に耐えて生き残れないと考えられる。
【０１３７】
実施例２５
複合化したリン酸トコフェリルおよび複合化していないリン酸トコフェリル（複合化していない（ナトリウム塩））の皮膚浸透特性を酢酸トコフェリルに対して比較した。
【０１３８】
試験配合物
試験材料は、ｐＨを（必要ならばクエン酸または希ＮａＯＨにより６．５〜７．０に）調整した９５／５の蒸留水／エタノールからなるビヒクル中の５％の混合活性物質トコフェロール（Ｔ）、リン酸トコフェリル（ＴＰ）および二リン酸トコフェリル（Ｔ２Ｐ）または酢酸トコフェリルに基づいて配合した。
【０１３９】
リン酸トコフェリル複合体（ＴＰＣ）
使用したＴＰＣは、ラウリル−イミノジプロピオン酸・リン酸トコフェリル；ラウリルイミノプロピオン酸（デリファット１６０）およびリン酸トコフェリル類から形成された両性界面活性剤・リン酸エステル複合体である。
【０１４０】
活性物質：ＴＰＣ（適用された投与量あたりのマイクログラム数）
リン酸トコフェリル：１８８、
リン酸ジトコフェリル：７１３、
トコフェロール：２０
【０１４１】
ＴＰＣの溶液は、両性界面活性剤／混合リン酸の重量比６０／４０（モル比１．９〜１）で反応／混合された４０％活性混合リン酸に基づくものである。１２．５ｗ／ｗ％のＴＰＣを８７．５ｗ／ｗ％の９５／５の水／エタノール混合物中に溶解した。
【０１４２】
リン酸モノおよびジトコフェリルの二ナトリウム塩（ＤＳＳ）
ＤＳＳはＴＰおよびＴ２Ｐの内容において類似するが、ＴＰＣと異なり、ＤＳＳは混合ナトリウム塩として存在する。９３．７５ｗ／ｗ％の９５／５の水／エタノール混合物中の６．２５ｗ／ｗ％の８０％ＤＳＳのスラリーを調製した。
【０１４３】
活性物質：ＤＳＳ（適用された投与量あたりのマイクログラム数）
リン酸トコフェリル：２５２、
リン酸ジトコフェリル：１１９４、
トコフェロール：２４
【０１４４】
酢酸トコフェリル（ＴＡ）
酢酸トコフェリルはロシュ（Ｒｏｃｈｅ）／ＢＡＳＦから入手した。５ｗ／ｗ％のＴＡを９５．０ｗ／ｗ％の９５／５の水／エタノール混合物中に溶解した。
【０１４５】
方法
上記試験配合物をｉｎ ｖｉｔｒｏヒト皮膚浸透研究において評価した。高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により、リン酸モノおよびジトコフェリル、遊離α−トコフェロールおよび酢酸トコフェリルについてサンプルを分析した。試験はダーム・テック・インターナショナル（Ｄｅｒｍ Ｔｅｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）（ＣＡ，サンディエゴ）によって行われた。ヒト死骸の皮膚を入手し調製した。各ドナーからの３箇所の部分について、典型的に適用される投与量の５μＬ／ｃｍ２ で各配合物を評価した。所定時間間隔で４８時間にわたりレセプター溶液を採集した。４８時間後にイソプロピルアルコールで皮膚表面を洗浄し、この皮膚を集め、表皮と真皮に切り分けた。皮膚部分をイソプロピルアルコールで抽出した。集めた全てのサンプルを処理し、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リン酸トコフェリルおよびリン酸ジトコフェリルについてアッセイを行った。
【０１４６】
サンプルからのマスバランス（物質収支）は適用された投与量の８０〜１２０％の間であった。
【０１４７】
レセプター溶液中にはトコフェロール類は全く検出されなかった。これは検出限界を下回る量であった結果か、あるいは種々のトコフェロール種が他の未だ特徴付けられていない化合物に分解した結果ではないかと考えられる。
【０１４８】
【表１】
2004513183.tif 000002
【０１４９】
結果のまとめ
（ａ）ＤＳＳ配合物およびＴＰＣ配合物中のＴ、ＴＰおよびＴ２Ｐは、ＴＡよりも効果的に皮膚に浸透する。
（ｂ）ＴＰＣは、真皮／表皮における高いＴＰ浸透比によって示されるように、ＤＳＳよりも良好な送達システムである。
（ｃ）ＴＰＣからのリン酸トコフェリル類の高い浸透性は多分、ＴＰＣの界面活性特性の結果である。ＴＰＣは、ＤＳＳおよびＴＡの両方と比較して液／皮膚界面における表面張力を低下するのに効果的である。後者は３種類の試験材料のうち最も疎水性が高く、水／アルコールビヒクル中で低分散しか形成しない。
【０１５０】
本願明細書および請求の範囲において使用される「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の語および「含む」の語形は、変形物または付加物を除外するように特許請求される発明を限定するものでない。
【０１５１】
当業者には本発明に対する変形および改良が容易に明らかになるであろう。かかる変形および改良が本発明の範囲内であることを意図するものである。
【国際公開パンフレット】
2004513183.tif 000003
2004513183.tif 000004
2004513183.tif 000005
2004513183.tif 000006
2004513183.tif 000007
2004513183.tif 000008
2004513183.tif 000009
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2004513183.tif 000011
2004513183.tif 000012
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2004513183.tif 000039
2004513183.tif 000040
2004513183.tif 000041
【国際調査報告】
2004513183.tif 000042
2004513183.tif 000043
2004513183.tif 000044
2004513183.tif 000045
2004513183.tif 000046