(57)【要約】本発明は、メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるための組成物および方法、ならびにパーキンソン病の症状を軽減するかまたはパーキンソン病の症状の出現および／もしくは進行を停止させるための方法、ならびに特発性および非定型パーキンソン病、黒質線条体変性によって特徴付けられる状態、および多器官系萎縮からなる群より選択される疾患の症状を罹患する患者のドーパミンまたはドーパミンアゴニストを用いた処置に関連したオン−オフ症候群の症状を予防するための方法を提供し、この方法は、この患者に、適切な薬学的キャリア中にキノリン環を有する神経メラニン結合組成物の有効量を投与する工程を包含する。好ましくは、この組成物は、（−）−クロロキンを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるために有用な組成物であって、標的化剤と共有結合した、混合された、または複合体化された、クロロキン、クロロキンホスフェート、ヒドロキシクロロキンおよびこれらの鏡像異性体、それらの受容可能な薬学的塩、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される化合物を含む、組成物。
【請求項２】
前記化合物が、
有効量の（−）−ＣＱ；
該（−）−ＣＱの量よりも少ない量の（＋）−ＣＱ；および
適切な薬学的キャリア
を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記（＋）−ＣＱの量が、（＋）−ＣＱと（−）−ＣＱとの合計の約０％〜約２０％である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物の、抗マラリア剤としての成体への単一投薬量よりも少なく、メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるために有効な、成人に投与するための単一投薬量からなり、該成人に投与するための単一投薬量が、約１ｍＭ塩基当量未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるために有用な組成物であって、以下：
有効量の（−）−ＣＱまたはその受容可能な薬学的塩；
該（−）−ＣＱまたはその受容可能な薬学的塩の量よりも少ない量の（＋）−ＣＱまたはその受容可能な薬学的塩
を含む、組成物。
【請求項６】
メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるために有効な薬学的組成物の作製方法であって、以下の工程：
（ａ）クロロキン、クロロキンホスフェート、ヒドロキシクロロキンおよびこれらの鏡像異性体からなる群より選択される化合物から選択される神経メラニン結合剤であって、該化合物が、標的化剤と混合、複合体化または共有結合されている、神経メラニン結合剤、それらの受容可能な薬学的塩、ならびにこれらの混合物を提供する工程；
（ｂ）適切な薬学的キャリアを提供する工程；ならびに
（ｃ）工程（ａ）の材料と工程（ｂ）の材料とを混合して、メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるために有効な組成物を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項７】
前記神経メラニン結合剤が、（−）−ＣＱである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（＋）−ＣＱを提供する工程および該（＋）−ＣＱと前記（−）−ＣＱおよび前記薬学的キャリアとを混合する工程もまた包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
パーキンソン病の症状を軽減するかおよび／またはパーキンソン病の症状の出現および／もしくは進行を停止させるための方法において使用するための組成物であって、クロロキン、クロロキンホスフェート、ヒドロキシクロロキンおよびこれらの鏡像異性体からなる群より選択される化合物の有効量を含み、該方法が、パーキンソン病の症状を示す危険性がある哺乳動物またはパーキンソン病の症状を示す哺乳動物に、該組成物を投与する工程を包含する、組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、（−）−ＣＱである、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（背景）
特発性パーキンソン病（ＩＰＤ）は、漸進性神経変性障害である。ＩＰＤの症状の発症は、線条体ドーパミン流出量における８０％〜９０％の減弱を伴う６０％〜７０％の黒質ニューロンの閾値減少に達した場合に発現し始める（Ｋｏｌｌｅｒ，Ｗ．Ｃ．，「Ｗｈｅｎ　ｄｏｅｓ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｂｅｇｉｎ？」，（１９９２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　４２（Ｓ４）：２７−３１）。症状としては、振せん、姿勢の不均衡、硬直、運動緩徐および運動不能が挙げられる（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，Ｂｉｇｌｅｒ，Ｅ．およびＣｌｅｍｅｎｔ，Ｐ．編，第３版、１９９７）。これらの症状は、疾患が進行するにつれて激しくなる。重篤な病期のＩＰＤでは、運動不能の発症後に、最も単純な運動でさえ、しばしば激痛の点までの、途方もない程度の集中および精神的努力を必要とする（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｇｕｙｔｏｎ，Ａ．Ｃ．およびＨａｌｌ，Ｊ．Ｅ．編，第９版，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１９９６）。ＩＰＤはまた、多数の自律神経症状（Ｖａｉｎｓｈｔｏｋ，Ａ．Ｂ．，「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ　ｗｉｔｈ　ｄｅｌａｇｉｌ」，（１９７２）Ｋｌｉｎ．Ｍｅｄ（Ｍｏｓｋ）５０（９）：５１−５６）および非運動症状（鬱病（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｌ．，「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ　Ｒｅｖｉｅｗ」，（１９９２）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　１４９（４）：４４３−４５４）および前頭葉機能不全（Ｇｏｔｈａｍ，Ａ．Ｍ．ら，「Ｌｅｖｏｄｏｐａ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｍａｙ　ｂｅｎｅｆｉｔ　ｏｒ　ｉｍｐａｉｒ’ｆｒｏｎｔａｌ’ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９８６）Ｌａｎｃｅｔ　２５；２（８５１３）：９７０−９７１）を含む）によって特徴付けられる。
【０００２】
米国では、１００，０００人あたり５〜２４人がＩＰＤに罹患しており、低所得者（ｌｏｗ　ｉｎｃｏｍｅ）症例の大部分は、診断されなくなりつつあると見積もられている（Ｃｈｒｉｓｃｈｉｌｌｅｓ，Ｅ．Ａ．ら，「Ｔｈｅ　ｈｅａｌｔｈ　ｂｕｒｄｅｎｓ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９９８）Ｍｏｖｅｍｅｎｔ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　１３（３）：４０６−４１３）。１９９５年には、世界保健機関が、ＩＰＤの発生数の世界的疫学的評価を行い、６５歳を超えた１００，０００人あたり４９．３３人という仰天する発生率とともに、１００，０００人あたり５．３２人という世界的な発生数を示した（Ｍ．Ｐｒｉｖｅｔｔ，ＷＨＯ）。より近年の疫学的数字は利用可能でないが、１９９６年には世界人口が約５７億であるので、見積もりによれば、２８０万人の人々が、ＩＰＤと確定診断された。
【０００３】
ＩＰＤおよび他のパーキンソン様運動障害についての現行の薬理学的処置としては、抗コリン作用剤、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼインヒビターおよびドーパミン作用剤が挙げられる（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２０００，第５４版，Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）。６０年代後半から、ドーパミン前駆体Ｌ−ＤＯＰＡが、ＩＰＤ運動機能不全の症候軽減のために用いられている（Ｍｅｎａ，Ｍ．Ａ．ら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　Ｌ−ＤＯＰＡ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９８６）Ａｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　４５：４８１−４８６）。しかし、Ｌ−ＤＯＰＡの長期使用（一般的に、５〜８年間）の後には、減少した治療効力が、約５０％のＩＰＤ患者において観察される（Ｒｏｏｓ，Ｒ．Ａ．ら，「Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９９０）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　４０（９）：１３４４−１３４６）。Ｌ−ＤＯＰＡ効力が徐々になくなることは、深刻な運動副作用（例えば、オン／オフ運動振動およびジスキネジー）の発生の前に生じる（Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ａｒｖｉｄ，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９８６）Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　４５：５１３−５１８）。さらに、これらの新たな運動機能不全の発生を補償するように薬物適用が増加した場合、最少の治療的利益しか生じないのに、精神医学的合併症を含めて、より深刻な副作用が一般的に観察される（Ｓｔｏｏｆ，Ｊ．Ｃ．ら，「Ｌｅａｄｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　ｉｍａｇｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｅｆｆｉｃａｃｙ」，（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７５（１−３）：７５−８６）。
【０００４】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）Ｂインヒビターの１つであるデプレニールは、この病気の症状を緩和し、そしてこの病気の進行を減弱することにより、パーキンソン病の原因処置を提供することが示唆された最初の薬物であった（Ｍｙｔｉｌｉｎｅｏｕ，Ｃ．ら，「Ｌ−（−）−ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ａ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ　ｏｆ　ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ［Ｌ−（−）−ｄｅｐｒｅｎｙｌ］，ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ　ｄｏｐａｍｉｎｅ　ｎｅｕｒｏｎｓ　ｆｒｏｍ　ｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ」，（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　６８（１）：４３４−４３６）。しかし、デプレニールの治療的効力に関しては多くの議論が残されている。何人かの医師は患者がパーキンソン病の症状を最初に表したときにデプレニールを処方することを好む（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｍ．およびＬｉｅｂｅｒｍａｎ，Ａ．，「Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｅｎｚｙｍｅｓ　ｏｆ　ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９９２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　４２（Ｓ４）：８−１２）とはいえ、他の医師は、神経保護の請求に対して議論を差し挟む（Ｏｌａｎｏｗ，Ｃ．Ｗ．およびＣａｌｎｅ，Ｄ．，「Ｄｏｅｓ　ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ　ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｃｔ　ｂｙ　ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ　ｏｒ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ？」（１９９２）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　４２（Ｓ４）：１３−２６）。
【０００５】
ＰｏｅｗｅおよびＷｅｎｎｉｎｇ（Ｐｏｅｗｅ，Ｗ．Ｈ．およびＷｅｎｎｉｎｇ，Ｇ．Ｋ．，「Ｔｈｅ　ｎａｔｕｒａｌ　ｈｉｓｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９９８）Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　４４（Ｓ１）：Ｓ１−Ｓ９）は、いくつかのパーキンソン病薬物適用を評価した経時的研究を概説した。Ｔｈｅ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｇｒｏｕｐ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｋｉｎｇｄｏｍは、デプレニールをＬ−ＤＯＰＡと同時投与した場合、患者の死亡率における、Ｌ−ＤＯＰＡのみで処置された群と比較して、６０％の増加が観察されることを見出した。デプレニールは現在、ＩＰＤの処置のために欧州の医師によっては滅多に処方されない。対照的に、アメリカの研究者は、デプレニールがＬ−ＤＯＰＡ処置を開始する必要性を、９ヶ月の期間まで遅延させ得ることを決定した。しかし、神経保護は、２年間の患者の追跡実験において見出されなかった（ＰｏｅｗｅおよびＷｅｎｎｉｎｇ，１９９８，前出）。パーキンソン病では、平均寿命は、最初の診断後９．４年である。さらに、歩行障害の発症は、死亡率と密接に関連している。現行の原因処置（すなわち、デプレニール）よりも優れたものであるためには、薬理学的処置は、ａ）Ｌ−ＤＯＰＡを開始する必要性を９ヶ月よりも長く長期化させなければならない；ｂ）２年間の期間を超えて効力を保持しなければならない；およびｃ）歩行障害を、予防、遅延、さもなければ緩和しなければならない。
【０００６】
ＩＰＤと最初に診断された人々のうち２０％までは実際に、非定型ＩＰＤ（ＡＰＤ）、線条体黒質変性（ＳＮＤ）または多症状性萎縮（ＭＳＡ）を罹患している（Ａｎｔｏｎｉｎｉ，Ａ．ら，「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ　ｗｉｔｈ　［１８Ｆ］  Ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ  ａｎｄ  ＰＥＴ」，（１９９８）Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １３  （２）：２６８−２７４）。従来のパーキンソン病薬物治療に対する応答がほとんどまたは全くないのは通常、ＩＰＤに対して、ＡＰＤ、ＳＮＤおよびＭＳＡの診断を区別する要因である（Ｄｅｔｈｙ，Ｓ．ら，「Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉａ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｄｏｐａ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ」，（１９９８）Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  １３  （２）：２７５−２８０）。しばしば、これらの非定型の病気に罹患している人々に対してはほとんど何もできない。それゆえ、非定型パーキンソン病ならびにＩＰＤの症状を緩和し得る薬理学的手段が同定されれば、かなり有益である。
【０００７】
ＩＰＤの正確な原因はまだ不明である。それにもかかわらず、科学者らは、パーキンソン症候群脳における多数の病理学的異常を発見した。これらの知見としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ａ）神経メラニン（ＮＭ）合成の間の毒性代謝産物形成（Ｇｒａｈａｍ，Ｄ．Ｇ．，「Ａｕｔｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｕｓ  ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｑｕｉｎｏｎｅｓ  ａｓ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ，６−ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ，ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｔｏｗａｒｄ  Ｃ１３００  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」（１９７８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １４：６４４−６５３）；ｂ）ＮＭについての内因性毒素および外因性毒素の高められた親和性（Ｔｉｐｔｏｎ，Ｋ．Ｆ．およびＳｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ｐ．，「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｏｕｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ＭＰＴＰ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，（１９９３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６１（４）：１１９１−１２０６）；ｃ）ミトコンドリア欠陥（Ｍｉｚｕｎｏ，Ｙ．ら，「Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９９８）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４４（Ｓ１）：Ｓ９９−Ｓ１０９）；ｄ）減少したレベルの抗酸化剤によって高められた増加した酸化的ストレス（Ｍｅｒａｄ−Ｂｏｕｄｉａ，Ｍ．ら，「Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ａｓ  ａｎ  ｅａｒｌｙ  ｅｖｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ：ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｔｏ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５６：６４５−６５５）；ｅ）タンパク質酸化および脂質過酸化（Ｊｅｎｎｅｒ，Ｐ．ら，「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，（１９９８）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４４（１）：Ｓ７２−Ｓ８４）；ｆ）増強された鉄含有量および異常なＦｅ（ＩＩ）／Ｆｅ（ＩＩＩ）比（Ｒｉｅｄｅｒｅｒ，Ｐ．ら，「Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｔａｌｓ，ｆｅｒｒｉｔｉｎ，ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，  ａｎｄ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ  ｂｒａｉｎｓ」，（１９８９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５２（２）：５１５−５２０）；およびｇ）細胞外タンパク質ペプチドフラグメントの蓄積（Ｌｏｏ，Ｄ．Ｔ．ら，「Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｎｅｕｒｏｎｓ」，（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：７９５１−７９５５）。これらの細胞外アミロイドペプチドフラグメントの一例は、アポトーシスカスケードの引き金を引��、Ｌｅｗｙ小体における非Ａβ成分である（Ｃｕｌｖｅｎｏｒ，Ｊ．Ｇ．ら，「Ｎｏｎ−Ａβ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ（ＮＡＣ）ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ」，（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １５５：１１７３−１１８１）。個々に考慮すると、これらの病理学的知見は、甚だしい細胞脅威（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｈｒｅａｔ）を与えない。集合的におよび同時に生じると、これらは、中脳中に存在するメラニン化カテコールアミンニューロンを徐々に殺傷するように作用し、最後に、パーキンソン病の古典的徴候を生じる。
【０００８】
（クロロキン化合物）
クロロキン［７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン］（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，２２２０頁，１９９６）は、合成によって製造された、キノリン核を含む抗マラリア剤である。クロロキンは、５０有余年以上前に開発された。クロロキンは、無性の赤血球形態のＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの処置のために最も広範に使用される薬物であり続けている（Ｄｅｅｐａｌａｋｓｈｍｉ，Ｐ．Ｄ．ら，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｏｎ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ」，（１９９４）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３２（１１）：７９７−７９９）。あいにく、クロロキンが広範に使用されたことに起因して、１９６１年に最初に報告された、処置抵抗性系統のマラリアが、世界中で発生し続けており、クロロキンの使用を多くの地域で廃れされている（Ｂｉｔｏｎｔｉ，Ａ．Ｊ．ら，「Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｍａｌａｒｉａ  ｐａｒａｓｉｔｅ  ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ｂｙ  ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ」，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４１：１３０１−１３０３）。多数のクロロキン誘導体は、抗マラリア剤および他の使用のために同定されている。米国特許第５，９４８，７９１号、同第５，８３４，５０５号、同第５，７３６，５５７号、同第５，６３９，７３７号、同第５，６２４，９３８号、同第５，５９６，００２号および同第４，４２１，９２０号を参照のこと。
【０００９】
クロロキンが広範に使用されていることに起因して、従来のマラリア剤処置以外での多数の有益な治療的特性および医薬的適用が同定されている。以下の研究の大部分は、クロロキンホスフェートを用いた。
【００１０】
クロロキンホスフェートは、軟骨に存在する酸性コンドロムコプロテアーゼ（ｃｈｏｎｄｒｏｍｕｃｏｐｒｏｔｅａｓｅ）の強力なインヒビター、およびタンパク質分解の開始において特に重要であるプロテアーゼであるカテプシンＢ１の強力なインヒビターである（Ｄｅ  Ｄｕｖｅ，Ｃ．ら，「Ｌｙｓｏｓｏｍｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔｓ」，（１９７４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２３：２４９５−２５３１）。これらの特性は、クロロキンホスフェートを慢性関節リウマチの処置において有用にした（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，前出，第ＩＩＩ節，３５５−３６２頁）。さらに、クロロキンホスフェートは、高血圧を減少させることが公知である（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２３０１−２３０２頁，１９９６）。クロロキンホスフェートおよび他の４−アミノキノリン化合物は、心臓不整脈の処置のために処方されている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，前出，第ＩＩＩ節，３５５−３６２頁）。Ｃａｒｄｉｏｑｕｉｎ（登録商標）と呼ばれるバージョンの抗マラリア薬は、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙによって、心房性細動からの転換後に洞調律の維持のために生成される（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２５２１−２５２２頁，２０００）。クロロキンホスフェートはまた、一般的に、メラニンの蓄積を有する悪性転移性黒色腫を標的とする。これらの腫瘍の処置のためのクロロキンホスフェートの利用は、容易に明らかになるメラニン欠乏性形態における蓄積の欠如によって制限される（Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，Ｎ．Ｇ．，「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｍｅｌａｎｉｎ」，（１９７３）Ａｃｔａ  Ｒａｄｉｏｌ．Ｄｉａｇ．（Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ）３２５：１−９２）。クロロキンホスフェートのより近年の適用は、Ｔ細胞および単球内でのヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）の複製をインビボで抑制することである（Ｓｐｅｒｂｅｒ，Ｋ．ら，「Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １」，（１９９５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １７（４）：６２２−６３６；Ｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｈ．およびＳｐｅｒｂｅｒ，Ｋ．，「Ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，（１９９６）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３９（１）：１５７−１６１）。
【００１１】
クロロキンホスフェートの上記の医薬適用は一般的に、ＵＳＡにおける医療実施者には公知である。クロロキンホスフェートの以下の適用は、世界中の医師によって発見されており、そして成功裡に用いられた。クロロキンホスフェートを用いて、腎臓障害（例えば、糸球体腎炎およびアミロイドーシス）が処置され、腎臓機能における改善および種々の長さの寛解の達成が観察された（Ｍａｋａｒｅｎｋｏ，Ｉ．Ｅ．およびＬｅｖｉｔｓｋｙ，Ｅ．Ｐ．，「Ｒｅｓｏｑｕｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｉｌｌｎｅｓｓｅｓ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｕｓｅ」，（１９５０）。進行した肺性サルコイドーシスを処置するためのクロロキンホスフェートの長期使用のランダム化された試験は、患者がクロロキンホスフェートに対してより良好に応答し、そして従来のコルチコステロイドを用いたよりも良好に薬物適用の副作用に対して抵抗したことを示唆する（Ｂａｌｔｚａｎ，Ｍ．ら，「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ」，（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６０：１９２−１９７）。急性高血圧の状態は、クロロキンホスフェートの投与から利益を受け得、クロロキンホスフェートは、心臓の収縮性（ｃｏｎｔｒａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ）を抑制することなく、血管拡張剤として作用する（Ａｂｉｏｓｅ，Ａ．Ｋ．ら，「Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖｅｎｏｄｉｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈａｎｄ  ｖｅｉｎｓ」，（１９９７）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１（６）：６７７−６８３）。クロロキンホスフェートは、リソソーム性タンパク質分解をインビトロで阻害し、そしていくつかの異化性疾患において観察されているタンパク質浪費を打ち消す際に有用な薬剤であることが示唆されている（Ｄｅ  Ｆｅｏ，Ｐ．ら，「Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｗｈｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ」，（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２６７：Ｅ１８３−Ｅ１８６）。クロロキンホスフェートは、鉄の生物学的利用能を阻害し、そして鉄負荷（ｉｒｏｎ−ｌｏａｄｉｎｇ）障害の処置のために有利であることが示唆された（Ｌｅｇｓｓｙｅｒ，Ｒ．ら，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｉｒｏｎ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｉｖｅｒ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｃｕｌｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｏｎ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」，（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５７（８）：９０７−９１１）。クロロキンホスフェートを、生長（ｔｈｒｉｖｅ）不全、頻呼吸および低酸素を提示する、剥離性間質性肺炎を罹患している乳児に投与する際の効力に関するいくつかの症例歴が発表された（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃ．ら，「Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ」，（１９８７）Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ６２：７６−７７）、およびステロイドに対して非応答であった（Ｌｅａｈｙ，Ｆ．ら，「Ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｔｏ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ」，（１９８５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２４（４）：２３０−２３２）。
【００１２】
さらに認識されているが、ＦＤＡは承認していない、クロロキンホスフェートの用途としては、以下についての処置が挙げられる：コレラ、特発性肺性ヘモジデリン沈着、紅斑性狼瘡、リンパ球性間質性肺炎、回旋糸状虫症（ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ）、晩発性皮膚ポルフィリン症、ｍ．サルコイドーシスおよび潰瘍性大腸炎（ＭＩＣＲＯＭＥＸＥＸ（登録商標），２０００，以下で入手可能：ｈｔｔｐ／／ｐｈａｍｔｏｍ．ｕｃｈｓｃ．ｅｄｕ／ｍｄｘｃｇｉ／ｄｉ）。米国特許第５，４３０，０３９号は、このような障害としてパーキンソン病を誤って特徴付ける、中枢神経系または末梢神経系のカルシウム関連障害から生じるニューロン細胞死を阻害するためのクロロキンの使用を示唆する。Ｖａｉｎｓｈｔｏｋ，Ａ．Ｂ．，「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ｗｉｔｈ  ｄｅｌａｇｉｌ」，（１９７２）Ｋｌｉｎ．Ｍｅｄ（Ｍｏｓｋ）５０（９）：５１−５６は、中程度応答から劇的な応答を有する、パーキンソン病に関連した症状を罹患している、薬物適用のない患者へのＤｅｌａｇｉｌ（クロロキン化合物）またはアナログ（正確な化合物は不明）の投与（投薬量不明）を報告する。
【００１３】
（クロロキンの鏡像異性体）
クロロキンおよびヒドロキシクロロキンは、（−）鏡像異性体と（＋）鏡像異性体とのラセミ混合物である。（−）鏡像異性体は、（Ｒ）鏡像異性体（物理的回転）およびｌ鏡像異性体（光学回転）としても公知である。（＋）鏡像異性体は、（Ｓ）鏡像異性体（物理的回転）およびｒ鏡像異性体（光学回転）としても公知である。（＋）鏡像異性体は、末梢で（−）鏡像異性体よりも約８倍早く代謝され、脱エチルクロロキンを含む毒性代謝産物を生じる（Ａｕｇｕｓｔｉｊｉｎｓ，Ｐ．およびＶｅｒｂｅｋｅ，Ｎ．［１９９３］「Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ａｎｄ  ｄｅ−ｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ」，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ２４（３）：２５９−６９；Ａｕｇｕｓｔｉｊｉｎｓ，Ｐ．ら［１９９９］，「Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｅ−ｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ２４（１）：１０５−８；ＤｕＣｈａｒｍｅ，Ｊ．およびＦａｒｉｎｏｔｔｉ  Ｒ．［１９９６］，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ」，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ３１（４）：２５７−７４）。（＋）−クロロキンを投与することは、毒性の代謝産物形成に起因する心臓の副作用効果を引き起こし得る。（−）鏡像異性体は、（＋）鏡像異性体と比較してより長い半減期およびより低いクリアランスを有する（Ｄｕｃｈａｒｍｅ，Ｊ．ら［１９９５），「Ｅｎａｎｔｉｏ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ａｆｔｅｒ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｏｒａｌ  ｄｏｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｃｅｍａｔｅ  ｔｏ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ」，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４０（２）：１２７−３３）。クロロキンおよびヒドロキシクロロキンの鏡像異性体は、当該分野で公知の手順によって調製され得る。
【００１４】
本明細書中で言及される全ての刊行物は、本明細書と矛盾しない程度で援用される。
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、メラニン化カテコールアミンニューロン（例えば、黒質におけるドーパミンニューロン、エピネフリンニューロンおよびノルエピネフリンニューロン）の細胞呼吸を増加させるための、このようなニューロンを酸化的分解から保護する、ならびに、症状の軽減および症状の発症または進行の予防の両方を含めて、パーキンソン病の処置のための組成物および方法を提供する。本発明の組成物は、長期にわたって投与され得る。本発明の組成物はまた、オン−オフ症候群（Ｌ−ドーパおよび他のドーパミンアゴニストが、最初の有効な期間の後にはパーキンソン病の症状を改善する能力を一時的または永続的に失う状態）を予防するために有用である。
【００１６】
用語「ＣＱ」は、クロロキン（７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン）、クロロキンホスフェート（７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリンホスフェートおよびヒドロキシクロロキン（７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン）、ならびにそれらの混合物を包含する。同様に、用語（−）−クロロキンおよび（＋）−クロロキンはそれぞれ、（−）−および（＋）−クロロキンホスフェートならびに（−）−および（＋）−ヒドロキシクロロキンを包含する。
【００１７】
メラニン化カテコールアミン（ｃａｔｅｃｈｏｌｉｎｅ）ニューロンの細胞呼吸を増加させるため、および／またはパーキンソン症状の進行を改善、妨害もしくは停止させるために有用な組成物は、キノリン核を含む、神経メラニン結合クロロキンのアナログおよび誘導体を含み、好ましくは、以下からなる群より選択される：
７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン（クロロキン）；
７−ヒドロキシ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン；
クロロキンホスフェート；
７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−ブチルアミノ）キノリン（デスメチルクロロキン）；
７−ヒドロキシ−４−（４−ジエチルアミノ−１−ブチルアミノ）キノリン；
７−クロロ−４−（１−カルボキシ−４−ジエチルアミノ−１−ブチルアミノ）キノリン；
７−ヒドロキシ−４−（１−カルボキシ−４−ジエチルアミノ−１−ブチルアミノ）キノリン；
７−クロロ−４−（１−カルボキシ−４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン；
７−ヒドロキシ−４−（ｌ−カルボキシ−４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン；
７−クロロ−４−（４−エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン（ヒドロキシクロロキン）；
７−ヒドロキシ−４−（４−エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン；
ヒドロキシクロロキンホスフェート；
７−クロロ−４−（４−エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−１−ブチルアミノ）キノリン（デスメチルヒドロキシクロロキン）；
７−ヒドロキシ−４−（４−エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−１−ブチルアミノ）キノリン；
７−クロロ−４−（１−カルボキシ−４−エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−１−ブチルアミノ）キノリン；
７−ヒドロキシ−４−（１−カルボキシ−４−エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−１−ブチルアミノ）キノリン；
７−クロロ−４−（１−カルボキシ−４−エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン；
７−ヒドロキシ−４−（１−カルボキシ−４−エチル−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−１−メチルブチルアミノ）キノリン；
８−［（４−アミノペンチル）アミノ）−６−メトキシジヒドロクロリドキノリン；
１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
８−［４−アミノペンチル）アミノ］−６−メトキシキノリンジヒドロクロリド；
１−ブチリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン；
７−クロロ−２−（ｏ−コレスチリル）−４−［４−ジエチルアミノ−１−メチルブチル］アミノキノリン（ａｍｉｎｏｑｕｉｉｎｏｌｉｎｅ）ホスフェート；
３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−α，α’−ビス（２−メチル−１−ピロリジニル）−２，５−キシリジノキノリン，４−［（４−ジエチルアミノ）−１−メチルブチル）アミノ］−６−メトキシキノリン；
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリンカルボキシアルデヒド；
１，１’−ペンタメチレンジキノレイニウムジヨージド；および８−キノリノールスルフェート、それらの鏡像異性体、標的化剤とのそれらの複合体およびそれらの混合物、ならびにそれらの適切な薬学的塩。クロロキンおよびヒドロキシクロロキンが好ましい；それらの（−）鏡像異性体がより好ましく、そして標的化剤とのこれらの複合体が最も好ましい。神経メラニン結合化合物（例えば、クロルプロマジンおよびドーパミンレセプターに結合する他の抗精神病剤）は、本発明のＰＤ有効神経メラニン結合化合物の範囲に包含されない。当該分野で公知であり、そして神経メラニンに結合し得る、任意のクロロキンアナログまたは誘導体は、本発明の方法において有用であり得る。
【００１８】
好ましくは、神経メラニン結合化合物は、有効量で血液脳関門を横切り得る化合物からなる群より選択される。このような化合物としては、より親油性であるか、血液脳関門を横切った後に有効なキラリティーへと変換し得るか、血液脳関門輸送体機構を介した化合物の輸送を増強する側鎖置換基を有するか、または抗体もしくは他の標的化部分と複合体化される側鎖置換基を有するか、または当該分野で公知であるような血液脳関門をそれらが横切るのを容易にする他の化合物と組み合わせて投与される、化合物が挙げられる。クロロキンの（−）鏡像異性体（本明細書中で、活性な鏡像異性体といわれる）は、その立体異性体よりも多く血液脳関門を横切り得、それゆえ、好ましい。
【００１９】
好ましい実施形態では、メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるために有用な組成物は、（−）−ＣＱまたは標的化剤と複合体化された（−）−ＣＱを含む有効量の組成物；上記の（−）−ＣＱまたは標的化剤と複合体化された（−）−ＣＱの量よりも少ない量の（＋）−ＣＱ；および適切な薬学的キャリアを含む。
【００２０】
標的化剤は、ＣＱと複合体化した場合、ＣＱを運んで血液脳関門を横切るのを助ける物質である。好ましい標的化剤は、神経メラニンに結合するキノリン環の能力を妨害しない位置で活性な分子に結合する当該分野で公知の親油性部分、および抗体（例えば、脳毛細管細胞上のトランスフェリンレセプターに結合し得る抗体）（例えば、本明細書と矛盾しない程度で援用される米国特許第６，０１５，５５５号に記載されるような）である。
【００２１】
（−）−クロロキンを含むこのような組成物は、（＋）−ＣＱなしから約４９％（＋）−ＣＱのどこかで含み得る。より多くの（−）−ＣＱに血液脳関門を横切らせる、ＣＱの末梢分解を引き起こす酵素に結合するに充分な量の（＋）−ＣＱが好ましく、血液脳関門で、その治療的効果が生じる。好ましくは、組成物は、約１０％と約２０％との間の（＋）−ＣＱを含む。
【００２２】
１つの実施形態では、メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるに有効な成体への単一投薬量の上記組成物が提供され、好ましくは抗マラリア剤の成体への単一投薬量未満の、より好ましくは約１ｍＭ塩基当量未満の、そして最も好ましくは約０．５ｍＭ塩基当量のＣＱである。当該分野で公知のように、用語「塩基当量」とは、活性成分の量をいう（例えば、クロロキンホスフェートに対する言及において、クロロキン−ホスフェートおよびフィラー成分をいう）。パーキンソン病の症状を軽減するための、その進行を予防もしくは停止させるための使用または他の使用に関する成体への単一投薬量は、毎日投与された場合に上記の治療的効果を提供するに有効な量である。
【００２３】
本発明の組成物はまた、以下からなる群より選択される有効量の少なくとも１つのアジュバントを含み得る：抗酸化剤、網膜保護剤、他の神経保護化合物、ドーパミンまたはドーパミンアゴニスト、およびフリーラジカルデアクチベーター。抗酸化剤は、フリーラジカル形成および組織の酸化的分解を妨げる当該分野で公知の任意の抗酸化剤であり得、そして好ましくは、プロブコール、ピクノジェノール（ｐｙｎｃｎｏｇｅｎｏｌ）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、スーパーオキシドジスムターゼ、好ましくは、合成の、ＢＨＴ、ＢＨＡおよびメラトニンからなる群より選択される。網膜保護剤は好ましくは、当該分野で公知のように、局所投与されて、網膜メラニンとＣＱとの結合を妨げる組成物（例えば、Ｃ１〜Ｃ４のアルカンおよびアルコール、ならびにｇｉｎｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）である。神経保護化合物は、当該分野で公知の任意の化合物であり、好ましくは、セレジリンヒドロクロリドおよび他のモノアミンオキシダーゼインヒビターからなる群より選択される。ドーパミンアゴニストは、当該分野で抗パーキンソン処置として公知の任意の化合物であり、好ましくは、Ｌ−ＤＯＰＡ、プラミペキソール、ロピネロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、ブロモクリプチン、トルカポン（ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）およびカルビドパからなる群より選択される。フリーラジカルデアクチベーターは、当該分野で公知の任意の化合物であり、好ましくは、スーパーオキシドジスムターゼ、セレジリン、ヒドロクロリドおよびトルカポンからなる群より選択される。
【００２４】
本発明はまた、例えば、容器またはブリスターパック中に、極めて近接して、単一用量または１週間もしくは他の適切な期間あたりの用量のために有効な投薬量および形態の本発明の組成物を、この組成物との同時投与に適切な、上記のような、好ましくは、有効な投薬形態および量のアジュバント（例えば、抗酸化剤、ドーパミンもしくはドーパミンアゴニスト、または他のアジュバント）と組み合わせて含むキットを提供する。
【００２５】
適切な薬学的キャリアは、当該分野で公知であり、そして血液／脳関門を横切る輸送を助けるキャリア（例えば、例えば、本明細書と矛盾しない程度まで本明細書中に参考として援用される、Ｂｅｇｌｅｙ，Ｄ．Ｊ．（１９９６）「Ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（２）：１３６−４６に記載されるような、組成物が吸着、界面活性剤と共にコーティングされるナノパーティクル）を含む。
【００２６】
本発明はまた、メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるための方法、ならびにパーキンソン病の症状を軽減するかまたはパーキンソン病の症状の出現および／もしくは進行を停止させるための方法、ならびに特発性および非定型パーキンソン病、黒質線条体変性によって特徴付けられる状態、多器官系萎縮および血管のパーキンソン病からなる群より選択される疾患の症状を罹患する患者のドーパミンまたはドーパミンアゴニストを用いた処置に関連したオン−オフ症候群の症状を予防するための方法を提供し、この方法は、この患者に有効量の本発明の上記組成物を投与する工程を包含する。この方法は、このようなメラニン化ニューロンまたはパーキンソン病の症状を有する任意の哺乳動物に適切である。パーキンソン病の症状を処置または予防するための方法はまた、このような症状またはこのような症状を発症する危険を有する患者を同定する工程を包含する。
【００２７】
さらに提供されるのは、メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるために有効な薬学的組成物を作製する方法であり、本発明の上記の化合物または複合体を提供する工程、適切な薬学的キャリアを提供する工程；およびこの化合物または複合体を薬学的キャリアと混合して、メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるために有効な組成物を形成する工程を包含する。
【００２８】
（＋）−ＣＱと（−）−ＣＱとを混合する代わりに、（＋）−ＣＱを含む本発明の組成物を作製する方法は、ラセミ体クロロキンで開始し、ある量の（＋）−ＣＱを除去して、メラニン化カテコールアミンニューロンの細胞呼吸を増加させるのに有効なＣＱ組成物を残すことによって実施され得る。
【００２９】
（詳細な説明）
用語「細胞呼吸を増加させる」とは、例えば、脳脊髄液中のラクテートを測定した場合に、酸素消費量を測定可能に増加させること、有気細胞呼吸を増加させること、および嫌気性細胞呼吸を減少させることを意味する。
【００３０】
用語「黒質中のドーパミンニューロンの酸化的分解を減少させる」は、遊離の鉄イオン利用能および酸化ラジカル形成の測定を含めて、当該分野で公知のアッセイによって測定した場合にこのような分解を測定可能に減少させることを意味する。
【００３１】
用語「パーキンソン病」は、本明細書中で使用される場合、特発性パーキンソン病（ＩＰＤ）、非定型パーキンソン病（ＡＰＤ）、線条体黒質変性（ＳＮＤ）、多症状性萎縮（ＭＳＡ）および血管パーキンソン病を包含する。
【００３２】
用語「パーキンソン病の症状を改善する」は、パーキンソン病の少なくとも１つの症状（例えば、振せん、姿勢の不均衡、硬直、運動緩徐、運動不能、歩行障害およびオン／オフ彷徨（ｏｎ／ｏｆｆ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）を測定可能に減少させる、阻害すること、緩和すること、および／または補償することを意味する。これらの症状は、神経メラニン（ＮＭ）合成の間の毒性代謝産物形成、ＮＭについての内因性および外因性の毒性の高められた親和性、ミトコンドリア欠陥、減少したレベルの抗酸化剤によって高められた増加した酸化的ストレス、タンパク質酸化および脂質過酸化、増強された鉄含有量および異常なＦｅ（ＩＩ）／Ｆｅ（ＩＩＩ）比、および細胞外タンパク質ペプチドフラグメントの蓄積（これらの状態はまた、本発明の組成物によって軽減され得る）から生じ得る。
【００３３】
（−）−ＣＱを含む本発明の組成物は、（＋）−ＣＱよりも多くの（−）−ＣＱまたは標的化剤と複合体化された（−）−ＣＱを有するべきである。なぜなら、（＋）−ＣＱの毒性代謝産物は、これを長期の使用にそれほど適切ではないようにし、そして（−）−ＣＱのより良好なメラニン結合特性、そのより長い半減期、より低いクリアランス、および血液脳関門を横切るより良好な能力は、長期の投与（例えば、少なくとも約６週間、より好ましくは約２年間および最も好ましくは少なくとも約１０年以上）により有効であるようにするからである。
【００３４】
本発明の組成物の有効量は、測定可能な効果を生じるのに必要な量である。例えば、細胞呼吸を増加させるために有効な量の本発明の組成物は、上記のような当該分野で公知のアッセイによって細胞呼吸を測定可能に増加させる。（−）−ＣＱを含む組成物では、効果が（−）−ＣＱによって、または（−）ＣＱによって部分的におよび部分的に（＋）ＣＱによって生じ得る。同様に、パーキンソン病の症状の進行を軽減または停止するのに有効な量の本発明の組成物は、当該分野で公知の試験（例えば、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  ＳｃａｌｅおよびＴｉｎｅｔｔｉ  ＧａｉｔおよびＢａｌａｎｃｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｔｏｏｌ）に基づいて、処置された患者の症状を、処置の前および／もしくは後の同じ患者の症状と、またはパーキンソン病の同じ病気の未処置の患者の症状と比較することによって、そのように行う量である。
【００３５】
パーキンソン病の症状を予防することは、このような症状を発症する危険のある患者を同定することを包含する。パーキンソン病の発症に感受性の患者の同定は、遺伝試験、家族歴からの予測または当該分野で公知の他の手段（例えば、ＰＥＴスキャン）によって行われ得る。パーキンソン病の症状が発症しないかまたは予測された（平均の）程度まで発達しない場合、これらは、本発明の方法および組成物によって予防されたと考えられる。
【００３６】
Ｌ−Ｄｏｐａまたは同様の薬物適用を用いて処置された患者におけるオン−オフ症状を予防することは、このような薬物適用で処置された、パーキンソン病の類似の病期の患者と比較してこのような症状を測定可能に停止または減少させることを意味する。
【００３７】
本発明の化合物は、ニートで処方され得るか、または投与のための１以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、溶媒、希釈剤など）と組み合わされ得、そして錠剤、カプセル剤、分散可能な散剤、顆粒剤または例えば、約０．０５％〜５％の懸濁化剤を含む懸濁剤、例えば、約１０％〜５０％の砂糖を含むシロップ剤および例えば、約２０％〜５０％エタノールを含むエリキシル剤などのような形態で経口投与され得るか、または約０．０５％〜５％の懸濁化剤を等張性媒体中に含む無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁物の形態で非経口投与され得る。このような薬学的調製物は、例えば、約０．０５％〜約９０％の、より通常は約５重量％と６０重量％との間の活性成分を、キャリアと組み合わせで含み得る。
【００３８】
用いられる有効投薬量の活性成分は、用いられる特定の混合物、投与形態および処置される状態の重篤度に依存して変動し得る。しかし、一般に、快適性結果は、本発明の化合物が、必要に応じて１日２回〜４回の用量に分けられて、または持続放出形態で与えられる、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの１日成体投薬量で投与される場合に得られる。大部分の大型哺乳動物については、総日投薬量は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ〜５００ｍｇである。内科的使用のために適切な投薬形態は、約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの活性な化合物を、固体または液体の薬学的に受容可能なキャリアと完全に混合して含む。この投薬量レジメンは、最適な治療的応答を提供するように調整され得る。例えば、いくつかの分割された用量は、毎日投与され得るか、またはこの用量は治療的状況の緊急性によって示されたように比例して減少し得る。好ましくは、単一の成体日用量は、約１ｍＭ未満の、より好ましくは約０．５ｍＭ未満の塩基当量、より好ましくは約１ｍＭ未満、より好ましくは約０．５ｍＭ塩基当量未満を含む。
【００３９】
本発明の化合物は、経口投与され得、ならびに静脈内経路、筋肉内経路または皮下経路によって投与され得る。固体キャリアとしては、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロースおよびカオリンが挙げられ、一方、液体キャリアとしては、活性成分の性質および所望される特定の投与形態にとって適切であるような、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油（例えば、トウモロコシ油、落花生油およびゴマ油）が挙げられる。薬学的組成物の調製において習慣的に用いられるアジュバントは、例えば、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤および抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ）を有利に含み得る。
【００４０】
調製および投与の容易さの観点から好ましい薬学的組成物は、固体組成物（特に、錠剤および硬質充填（ｈａｒｄｆｉｌｌｅｄ）カプセル剤または液体充填カプセル剤）である。化合物の経口投与が好ましい。いくつかの場合には、化合物をエアゾールの形態で患者の気道に投与することが所望され得る。
【００４１】
本発明の化合物はまた、非経口的にまたは腹腔内に投与され得る。遊離の塩基または薬学的に受容可能な塩としてのこれらの活性な化合物の溶液または懸濁物は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシ−プロピルセルロース）と適切に混合された水中で調製され得る。分散剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中に調製され得る。保存および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。
【００４２】
注射可能な使用のために適切な薬学的形態としては、無菌で水性の溶液または懸濁物、および無菌で注射可能な溶液もしくは懸濁物の即時調製のための無菌の粉末が挙げられる。全ての場合において、この形態は、無菌でなければならず、そして容易な注射性能（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動性でなければならない。これは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用が防がれなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適切な混合物および植物油を含む、溶媒または懸濁媒体であり得る。
【００４３】
本明細書中で言及される場合、「適切な薬学的キャリア」は、蒸留された、および薬学的等級の水を包含するが、ヒト患者への投与に適切でない水も緩衝液も包含しない。
【００４４】
脂質過酸化およびＮＡＤＨの酸化を触媒して、ニューロンの呼吸の破壊をもたらし、そして有気呼吸を介してニューロンに対する利用可能なエネルギーの量を減らす、毒性産物の形成に寄与することによって（スーパーオキシドラジカルおよびヒドロキシラジカルを含む）、神経メラニンがパーキンソン病の症状に寄与し得るいくつかの機構が存在する。
【００４５】
神経メラニンは、カテコールアミン分解の老廃物と考えられ得、そして生涯を通じてカテコールアミンニューロンの細胞質ゾル中に徐々に蓄積する。ドーパミンは、細胞傷害性でかつ反応性の酸化種（例えば、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）ラジカルおよびセミキノンラジカル）へと自己酸化される。低グルタチオンレベルは、パーキンソン病における酸化的ストレスに寄与し、そして利用可能な過酸化水素が、鉄によって、非常に毒性の高いスーパーオキシドラジカル種およびヒドロキシルラジカル種ならびにセミキノンラジカルへとさらに触媒されるのを可能にする。スーパーオキシドラジカルとのドーパミンおよびＬ−ＤＯＰＡ相互作用は、グルタチオンの枯渇を増強して、有害な反応の悪循環をもたらす。
【００４６】
モノアミンオキシダーゼは、パーキンソン病の人々の脳脊髄液中に過剰な量で存在する、多数の物質（例えば、β−カルボリン（ｂｅｔａ−ｃａｒｂｏｌｉｎｅ）誘導体およびテトラヒドロイソキノリン）から毒性代謝産物を形成する。これらの毒性代謝産物は、神経メラニンに対する高い親和性を有し、そして一旦結合すると、ＡＴＰ産生のほぼ完全な停止を生じて、損なわれた呼吸、ニューロンに対して利用可能なエネルギーの喪失および大量のメラニン化細胞の喪失をもたらし、これらは、パーキンソン病の症状をもたらし得る。モノアミンオキシダーゼＢのインヒビター（例えば、デプレニール）は、これらの毒性代謝産物の形成を妨げる。鉄もまた、神経メラニンに結合する傾向があり、病原性反応のカスケードにおいて、ニューロンの死をもたらす。脳底神経節における漸増濃度の鉄は、正常な加齢に伴って観察され、およびパーキンソン病を有する患者においては、鉄は、高い第二鉄イオン／第一鉄比イオンを伴って病的に上昇する。第二鉄イオンは、６−ＯＨＤＡと共に、有害なスーパーオキシドラジカルおよびヒドロキシルラジカルの形成に寄与して、脂質過酸化および細胞破壊をもたらす。
【００４７】
鉄キレート剤は、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼの６−ＯＨＤＡ阻害によって引き起こされた、損なわれたミトコンドリア呼吸を逆転させることが示された。６−ＯＨＤＡは、細胞内フェリチン貯蔵からの鉄の遊離を触媒し、これは次いで、脂質過酸化を触媒する。この毒性事象鎖は、スーパーオキシドジスムターゼによって阻害され得る。鉄キレート剤およびクロロキンホスフェートは両方とも、遊離の鉄の利用能を制限することが示され、その結果、これらは、これらの毒性反応を触媒するために利用可能ではない。
【００４８】
鉄輸送タンパク質であるダイフェリックトランスフェリンは、鉄を身体中に送達し、また、還元型ＮＡＤＨの利用能を妨害することによってニューロンに利用可能なエネルギーの損失に寄与する。クロロキンホスフェートは、メラニンによるＮＡＤＨの細胞内酸化を阻害することが見出されている。
【００４９】
クロロキンホスフェートは、神経メラニンに結合し、そして生物学的に必須の化合物への鉄の酵素的合成を阻害しない。クロロキンホスフェートは、ニューロンへの鉄の取り込みを妨げるだけでなく、細胞内鉄プールからの鉄の阻害および遊離もする。さらに、クロロキンホスフェートは、アルツハイマー病に寄与するる、脳における細胞外タンパク質沈着物の蓄積に対して星状細胞免疫応答を高めることが見出された。
【００５０】
クロロキンの（−）異性体は、ラセミ体クロロキンよりもさらにより効果的な神経メラニン結合剤である。なぜなら、これは、末梢でより少なく分解し、より長い半減期およびより低いクリアランスを有し、そしてそれ故、血液脳関門を横切るためにより利用可能であり、ならびにＤＮＡに対する安定化効果を有するからである。それゆえ、これは、本発明における使用のために好ましい。
【００５１】
（実施例）
（実施例１）クロロキンホスフェートの鏡像異性体を、Ｓｔａｌｃｕｐ，Ａ．Ｍ．ら（１９９６），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６８：２２４８−５０の手順に従って単離した。ジアミンオキシダーゼを阻害し、そして神経メラニンに結合する能力に関するこれらの鏡像異性体の比較を、インビトロで行う。結果は、両方のアッセイにおいて、活性な鏡像異性体が、ジアミンオキシダーゼを阻害する能力および神経メラニンを結合する能力の、有意な増強を示す。
【００５２】
（実施例２）公然と標示した被験体内で、並行研究を行って、処置の前、処置の間および処置２週間後の評価のためにＵｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  ＳｃａｌｅおよびＴｉｎｅｔｔｉ  ＧａｉｔおよびＢａｌａｎｃｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｔｏｏｌを用いて、ＣＱおよび鏡像異性体ＣＱ（試験化合物）の、特発性パーキンソン病（ＩＰＤ）および症候性パーキンソン障害と診断された成体における、運動障害の処置についての効力を評価する。処置期間は、８週間までにわたって安全性および応答の持続性を評価する。最初の２週間の処置前期間は、各々の参加者のベースラインの神経生理学および快適性状態の尺度を確立する。２週間の処置中止期間後に行われた最終的な評価は、症状回復について各参加者を評価する。
【００５３】
３０歳〜７５歳の３０人の成人（第Ｉ期〜第ＩＩＩ期のＩＰＤとの診断が確定した１５人の被験体（第Ｉ群と称される）ならびに血管障害、多発性脳梗塞状態、低酸素、正常圧水頭症および／または脳炎後から生じる症候性パーキンソン障害と診断された１５人の被験体（第ＩＩ群と称される）を含む）に処置第１週の間に、試験薬物適用の逆力価滴定（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）を受けさせる。この後、夕飯の際に摂取される１日あたり１５５ｍｇという１日１回の維持用量が続く。
【００５４】
最初の２４時間の処置時間の間、被験体に、１５５ｍｇの試験薬物適用を１日あたり４回摂取するように指示する。試験２日目および３日目に、被験体に、１５５ｍｇの試験薬物を１日あたり３回摂取するように指示する。試験４日目、５日目および６日目に、被験体に、１５５ｍｇの試験薬物を１日あたり２回摂取するように指示する。試験７日目に、被験体に、１５５ｍｇの試験薬物適用を毎日、１日の最後の食事の際に摂取するように指示する。処置１０日目に、医師は、処置期間の持続の間、各夕方に、被験体のその日の最後の食事の際に摂取すべき最終的な維持用量を決定する。維持用量は、１日あたり１５５ｍｇの試験薬物適用で保たれ得るか、またはより低い用量もしくはより高い用量に調整され得る（例えば、被験体が改善を示すが胃腸の不快感または他の不快感を有する場合に１００ｍｇに減らされる）。この用量は、被験体が症状の軽減を経験しない場合、１日あたり２００ｍｇまたは２５５ｍｇまで増加され得る。
【００５５】
上記のまたは類似の測定装置についての処置前（ベースライン）スコアにおける改善、および／または薬物適用中止期間後の機能およびスコア値の減少は、評価のために用いられる。被験体は、研究の間１週間あたり３回、有害な事象の出現についてチェックされる。実験室評価（化学的プロフィールおよび血液学的プロフィール）を、処置前スクリーニング時に、ならびに処置期間の間に１０日目、２８日目および５６日目に、ならびにまた処置終了評価後２週間の間に行う。
【００５６】
処置前（ベースライン）測定を、最初の２週間の処置前評価期間の間、朝、昼および夕方という１日３回の３回の異なった機会に行う。処置前スコアを平均化して、各患者のベースライン神経生理学的測定値および快適性（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）測定値を決定する。５つの別個の神経生理学評価および快適性評価を、処置７日目、１４日目、２８日目、４２日目および５６日目に行う。薬物適用を、処置５６日目に神経生理学的評価および快適性評価を行った後に直ちに中断する。患者は、実験的処置が中止された２週間後に、完全な神経生理学的評価、快適性評価および研究室評価を含めて１つのさらなる終了面談のために面会される。
【００５７】
処置前２週間の期間の間に得られたベースライン（平均スコア）を、処置７日目、１４日目、２８日目、４２日目および５６日目の間に得られたスコアに対して比較して、処置期間を通じての、患者の状態における任意の変化を決定する。最終的な処置後２週間の評価スコアを用いて、処置後２週間の評価スコアを、処置前ベースライン測定値に対して比較することによって、効果の持ちこたえを決定する。処置前からの、処置の間の、および処置後の運動症状の改善、ならびに改善された快適性を評価する。群内改善スコアを、０．０５のｐ値を用いて、試験前状態から試験後状態までのスコアについての差のｔ検定を用いて分析する。変数は、性別、人種および年齢のサブグループに従って処置群によってまとめられる。処置群はさらに、上記の変数による層別化を伴ってＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて比較される。
【００５８】
各臨床的徴候および症状における７日目、１４日目、２８日目、４２日目および５６日目への処置前評価からの変化を、処置群によってまとめる。２つの処置群を、徴候および症状を提示する被験体の間での、徴候および症状における消散または改善を示した被験体百分率に関して、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定を用いて比較する。生命徴候データの潜在的に臨床的に有意な実験室値およびベースラインからの平均変化を、両方の処置群内でまとめる。処置後の症状の消散／改善までの時間をまた、処置群によってまとめ、そして対数順位検定を用いて比較する。質問表から集計した被験体満足度データおよび被験体の症状をまた、処置群によってまとめ、そして分析する。３％という有害な事象の比率に基づいて、使用した処置群の大きさは、０．０５（両側）有意性レベルで有意差を検出する、約８０％の検出力を提供する。
【００５９】
処置の間および処置後の両方における、症状の有意な改善および症状の進行の中止が観察される。
【００６０】
本発明を特定の用語において記載してきたが、本発明は、明細書に制限されないが、添付の特許請求の範囲の範囲全体およびそれに対する全等価物が提供される。例えば、当該分野で公知の他の神経メラニン結合化合物およびキノリン環構造を含む複合体は、特に記載されたものと同等であり、血液／脳関門を横切ること、生物学的半減期または他の所望の特性を増強する、組成物に対する他の改変もまた同等である。
【国際公開パンフレット】
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2004500331.tif 000034
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500331.tif 000035
【国際調査報告】
2004500331.tif 000036
2004500331.tif 000037