(57)【要約】本発明は、局所的投与のための水性の眼用組成物を提供し、その水性の眼用組成物は、以下を含む。：（ａ）周囲温度で約２５センチポイズ未満の粘度を提供し、かつ患者に局所的に適用された場合、約２５〜約５５センチポイズの粘度を提供するのに十分な濃度のプロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマー；（ｂ）ブロックコポリマーによって形成されたゲルの持続性を改善するのに十分な濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース。本発明は、さらに、眼科の医薬を投与する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的投与のための水性眼用組成物であって、該水性眼用組成物が、以下：
（ａ）周囲温度で約２５センチポイズ未満の粘度を提供し、かつ患者に局所的に適用される場合、約２５センチポイズから約５５センチポイズの粘度を提供するに十分な濃度のプロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマー；
（ｂ）該ブロックコポリマーによって形成されるゲルの持続性を改善するに十分な濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
を含む、水性眼用組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の水性眼用組成物であって、該組成物の滅菌保存に十分な量の殺菌剤をさらに含む、水性眼用組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマーが、少なくとも１つポリエチレンオキシドブロックをさらに含み、該少なくとも１つのポリエチレンオキシドブロックが２つのエチレンオキシドブロックの間に挟まれる、組成物。
【請求項４】
請求項３の組成物であって、前記ブロックコポリマーが以下の化学式を有し：
ＨＯ−（Ｒ１）ｋ−（Ｒ２）ｍ−（Ｒ３）ｎ−］ｐ−Ｈ
ここで
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ２が、−ＣＨ３ＣＨＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
ｋが、２から１２８であり；
ｍが、１６から６７であり；そして
ｐが、２〜１２８である、
組成物。
【請求項５】
約５重量％から約２５重量％のブロックコポリマーおよび約０．１重量％から約２．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
約７重量％から約１８重量％のブロックコポリマーおよび約０．２重量％から約１．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
約１０重量％から約１５重量％のブロックコポリマーおよび約０．４重量％から約０．８重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
緩衝剤をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
ホウ酸酸／ホウ酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、および一塩基性リン酸ナトリウムからなる群より選択される緩衝剤を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
患者の眼に、滅菌の眼用溶液を局所的に適用する工程を包含する、眼用薬物を投与するための方法であって、該点眼剤が、以下：
（ａ）周囲温度で約２５センチポイズ未満の粘度を提供し、かつ患者に局所的に適用される場合、約２５センチポイズから約５５センチポイズの粘度を提供するに十分な濃度のプロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマー；
（ｂ）該ブロックコポリマーによって形成されるゲルの持続性を改善するに十分な濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、前記点眼剤が、前記組成物の滅菌保存に十分な量の殺菌剤をさらに含む、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、前記プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックコポリマーが、少なくとも１つのポリエチレンオキシドブロックをさらに含み、該少なくとも１つのポリエチレンオキシドブロックが、２つのエチレンオキシドブロックの間に挟まれる、方法。
【請求項１３】
請求項１２の方法であって、前記ブロックコポリマーが以下の化学式を有し：
ＨＯ−（Ｒ１）ｋ−（Ｒ２）ｍ−（Ｒ３）ｎ−］ｐ−Ｈ
ここで
Ｒ１が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ２が、−ＣＨ３ＣＨＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
ｋが、２から１２８であり；
ｍが、１６から６７であり；そして
ｐが、２〜１２８である、
方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記眼用組成物が、約５重量％から約２５重量％のブロックコポリマーおよび約０．１重量％から約２．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記眼用組成物が、約７重量％から約１８重量％のブロックコポリマーおよび約０．２重量％から約１．０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記眼用組成物が、約１０重量％から約１５重量％のブロックコポリマーおよび約０．４重量％から約０．８重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む、方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法であって、前記眼用組成物が、緩衝剤をさらに含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記緩衝剤が、ホウ酸酸／ホウ酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、および一塩基性リン酸ナトリウムからなる群より選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、眼用組成物、特に緩衝化された、水溶液として提供される眼用組成物に関する。目的の組成物は、保湿点眼剤および潤滑点眼剤ならびに眼薬の送達ビヒクルとして有用である。
【０００２】
（背景）
「ドライアイ」症状の処置に用いられる眼用組成物は、粘膜表面を潤滑し、かつ乾燥および刺激を軽減するための粘滑剤（または湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ））を含む。本明細書中に使用される場合、用語「粘滑剤」は、粘膜表面を保護しかつ潤滑にするため、ならびに乾燥および刺激を軽減するために局所的に眼に適用される薬剤（通常水溶性ポリマー）を意味することが意図される。その意味において、用語「湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）」および「湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）」はまた、一般的に用いられる。さらに、いくつかの構成物が複数の機能的寄与を有することが理解される。例えば、セルロース誘導体は、一般的な粘滑剤であるが、「粘度増強剤」としても用いられる。同様に、グリセリンは、公知の粘滑剤であるが、「張度調節剤」としても用いられる。最も広範に用いられる粘滑剤の例としては、以下のものが挙げられる：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、およびポリエチレングリコール。
【０００３】
種々の粘滑剤を含む公知の眼用組成物の特定の例が、以下に示される。
【０００４】
Ｄａｂｒｏｗｓｋｉらに対する米国特許第５，５９１，４２６号は、人工の涙として有用な点眼剤を開示する。この参考文献は、ホウ酸緩衝化され、保存化された（例えば、塩化ベンザルコニウム）、水溶液の特定の例を含み、その水溶液は、以下の３種類の粘滑剤を含む：１）グリセリン、２）ポリビニルピロリドン、および３）セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）。
【０００５】
Ｄｉｋｓｔｅｉｎに対する米国特許第５，１０６，６１５号は、等張性の湿潤性点眼剤を開示し、その等張性の湿潤性点眼剤は、アニオン性のポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｍｅｒ９４１）と共にグリセリン、ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコールを含む。
【０００６】
Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎらに対する米国特許第２，７０３，７７７号は、保存化され、緩衝化された、等張性の眼用ゲルを一般的に記載し、その等張性の眼用ゲルは、以下を含む：１）湿潤剤（好ましくはグリセリン（ソルビトールおよびプロピレングリコールもまた列挙される））；２）メチルセルロース、および３）ポリエチレングリコール。
【０００７】
Ｂｌａｎｃｏに対する米国特許第４，０２９，８１７号は、コンタクトレンズを保存する溶液を開示し、その溶液は、ポリソルベート８０および／またはポリビニルピロリドンと組みあわせたプロピレングリコールを含む。同様に、Ｓｈｅｒｍａｎに対する米国特許第５，１４１，６６５号は、コンタクトレンズを洗浄、湿潤、および保存する溶液を開示し、その溶液は、湿潤剤としてプロピレングリコールを含む。Ｓｔａｒｋに対する米国特許第４，５２５，３４６号はまた、ホウ酸緩衝化され、保存化されたコンタクトレンズ溶液を開示し、そのコンタクトレンズ溶液は、プロピレングリコールを含む、。
【０００８】
米国特許第３，７６７，７８８号；同第３，７６７，７８９号；同第３，８５６，９１９号；同第３，９０７，９８５号；同第３，９２０，８１０号；同第３，９４７，５７３号；同第３，９８７，１６３号（全てＲａｎｋｉｎに対する）は、「ドライアイ」を処置するための点眼剤を開示する。これらの参考文献は、ポリアルキレングリコール（例えばポリエチレングリコールまたはプロピレングリコール）を含む、ポリエチレンオキシド、ポリスチレンスルホネート、およびポリアクリルアミドの使用を一般的に教示する。これらの参考文献は、互いに組み合わせたいくつかの粘滑剤を含む、特定の例の溶液を含む；その粘滑剤とはすなわち、１）プロピレングリコール、２）ポリビニルピロリドン、および３）セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）である。
【０００９】
Ｋｒｅｚａｎｏｓｋｉらに対する米国特許第３，５４９，７４７号は、保存化コンタクトレンズ湿潤溶液を開示し、その保存化コンタクトレンズ湿潤溶液は、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）と共にポリビニルアルコールを含む。同様に、Ｓｈａｈらに対する米国特許第４，１３１，６５１号は、ドライアイの処置のための点眼剤を開示し、その点眼剤は、セルロース誘導体と共にポリビニルアルコールを含む。Ｂａｐａｔｌａらに対する米国特許第４，１２０，９４９号は、保存化された点眼剤を開示し、その点眼剤は、１）ポリビニルアルコール、２）ポリビニルピロリドン、および３）１種類以上のセルロース誘導体を含む。Ｓｈｉｖｅｌｙに対する米国特許第４，４０９，２０５号はまた、以下を含む、保存化された点眼剤の特定の例を開示する：ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール６０００、およびデキストロース。この参考文献はまた、以下の群より選択される張度調節剤を一般的に開示する：マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロース、尿素、およびグリセリン。
【００１０】
眼科的に活性な薬物を局所的に送達するためのゲルを処方する技術は、当該分野において公知である（例えば、英国特許出願第２０１３０８４号（眼の結膜嚢に適用するために事前に形成された薬学的水性ゲルを開示する）、ならびに英国特許出願第１５７１８３２号および欧州特許出願第０１２６６８４号（患者の身体によって暖められた場合、インサイチュでゲル化する液体形態であり、かつ種々の眼の状態の処置に有用な薬物送達系を開示する）を参照のこと）。同様に、Ｐｏｔｔｓらに対する米国特許第４，８８８，１６８号およびＨｕらに対する同第５，８００，８０７号は、眼薬を送達するためのゲルシステムを開示する。
【００１１】
眼用ゲルを設計する最終目的は、そのゲルが眼に適切に適用され得るのに十分に流動可能（ｆｌｏｗａｂｌｅ）なゲルを作製することであり、一方で同時に眼における持続時間（接触時間）を延長させるのに十分な粘性であるゲルを提供することである。しかし、インサイチュでのゲル化システムにおいて粘度が公知であるものの、体温での粘度は、確実に予想することが困難であり得る。約５５センチポイズ（ｃｐｓ）を超える粘度を有するゲルは、眼においては、不快でありかつ美的魅力に欠け得る。この理由のために、所望の残存時間を提供しながら、一方で本質的に固まったゲルの不快感および魅力に欠ける美容的外観を回避する眼用ゲルを提供することが、必須である。
【００１２】
従って、標的の眼の組織と活性な医薬との間の接触時間を改善しながら、一方で高粘度ゲルに関連する問題も克服する眼用ゲルを提供すること所望される。一旦形成されたゲル組成物の持続性および有用期間を改善し、標的の眼の組織との接触時間をさらに延長させることも、所望される。
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、適用が快適でありかつより容易であると同時に、眼における滞留時間を効果的に延長する、眼用ゲル組成物を提供する。本発明は、患者に適用された場合に、インサイチュでゲル化する薬学的調製物を使用する、眼の状態の処置に関する。適切な活性薬学的薬剤としては、ほんのいくつかを挙げると、βブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、眼用鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬、抗生物質および抗炎症剤が挙げられる。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明の組成物は、粘滑剤（好ましくはセルロース誘導体）を含む緩衝化水溶液として提供される。本発明の組成物は、非保存性（単回用量の形態で提供される）であり得るか、または、例えば、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、ソルビン酸などを用いて保存され得る。
【００１５】
１つの実施形態において、本発明は、局所投与のための眼用水性組成物を提供し、この組成物は、以下：
（ａ）周囲温度で約２５センチポイズ未満の粘度、および患者に局所的に適用された場合に約２５〜約５５センチポイズの粘度を提供するのに十分な濃度の、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマー；ならびに
（ｂ）ブロックコポリマーにより形成されたゲルの持続性を向上させるのに十分な濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース、を含む。
【００１６】
プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーは、好ましくは、２つのエチレンオキシドブロックの間に挟まれた、少なくとも１つのプロピレンオキシドを含む。これは、一般にＡＢＡブロックコポリマーと称される。特に好ましい実施形態において、このブロックの組成は、化学式：
ＨＯ−（Ｒ１）ｋ−（Ｒ２）ｍ−（Ｒ３）ｎ−］ｐ−Ｈ
を有し、ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ２は、−ＣＨ３ＣＨＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
ｋは、２〜１２８であり；
ｍは、１６〜６７であり；そして
ｐは、２〜１２８である。
最も好ましいブロックコポリマー界面活性剤は：
ＨＯ−（Ｒ１）ｋ−（Ｒ２）ｍ−（Ｒ３）ｎ−］ｐ−Ｈ
を含み、ここで、Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ２は、−ＣＨ３ＣＨＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
ｋは、約９８（平均）であり；
ｍは、は約６７（平均）であり；そして
ｐは、約９８（平均）である。
【００１７】
本発明において有用なメチルセルロースは、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明の使用に好まれる、好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロース組成物は、以下に示される化学式を有する。メチルセルロース組成物の１つの特に好ましい群は、Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＭｉｄｌａｎｄのＤｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙより商品名「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ」として市販される。有用なメチルセルロース組成物の例としては、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ａ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｆ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｊ、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ、ならびにＭｅｔｈｏｃｅｌ３１０シリーズの組成物が挙げられる。本発明の組成物について、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅが、最も好ましいＭｅｔｈｏｃｅｌブランドの組成物である。
【００１８】
【化１】
2004514731.tif 000002
最も好ましいＭＥＴＨＯＣＥＬはＭＥＴＨＯＣＥＬ　Ｅである。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、患者の眼に滅菌眼用溶液を局所的に適用することを包含する、眼用薬物を投与する方法を提供し、この溶液は、（ａ）周囲温度で約２５センチポイズ未満の粘度、および患者に局所的に適用する場合、約２５〜約５５センチポイズの粘度を提供するために十分な濃度の、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマー；および（ｂ）ブロックコポリマーにより形成されるゲルの持続性を向上させるために十分な濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロース、を含む。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
これまでに記載したように、本発明の組成物は、保湿性および潤滑性の点眼液（例えば、人工涙溶液）、眼用薬物の送達ビヒクルとして、ならびにコンタクトレンズの湿潤および潤滑溶液として、特定の用途を見出す。これらの用途の大部分において、本発明の組成物は、緩衝化水溶液として提供される。そのような溶液は、代表的に、（周囲温度で）約１〜約２５センチポイズ（ｃｐｓ）の粘度を有する。
【００２１】
本発明の眼用組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびブロックコポリマー界面活性剤、例えばプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーを含み、ここでプロピレンオキシドブロックは２つのエチレンオキシドブロックの間に挟まれる。
【００２２】
適切なブロックコポリマー界面活性剤は、式：
ＨＯ−（Ｒ１）ｋ−（Ｒ２）ｍ−（Ｒ３）ｎ−］ｐ−Ｈ
を有するブロックコポリマー界面活性剤を含み、ここで、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ２は、−ＣＨ３ＣＨＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であり；
ｋは、２〜１２８であり；
ｍは、１６〜６７であり；そして
ｐは、２〜１２８である。
【００２３】
そのようなブロックコポリマーの好ましい例としては、ＢＡＳＦ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販される、ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭブランドの界面活性剤が挙げられる。
【００２４】
本発明で有用なセルロース誘導体としては：ほんのいくつか明示すると、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。好ましい実施形態において、この組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。適切な濃度範囲を以下に示す。
表１−溶液組成
【００２５】
【表１】
2004514731.tif 000003
他の粘滑剤が、温度と共に粘度の所望の増加を達成するのに適合性である程度まで、組成物に含まれ得る。適切な粘滑剤の例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリエチレンオキシドのような他の成分が挙げられ得、ポリアクリル酸は特定に除外される。なお他の実施形態において、他の粘滑剤またはさらなる粘滑剤は、グリセリンおよびプロピレングリコールと組み合わせて使用され得る。例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールもまた使用され得る。
【００２６】
本発明で使用される粘滑剤は、粘滑効果を提供するような有効量（すなわち、「粘滑量」）で、すなわち、粘膜表面を潤滑させ、且つ乾燥および刺激を緩和するのに十分な量で、使用される。本発明で使用される粘滑剤の特定の量は、用途に依存して変化する；しかし、代表的に、いくつかの粘滑剤の範囲が提供される：グリセリン：約０．２〜約１．５％、しかし好ましくは約１％（ｗ／ｗ）；プロピレングリコール：約０．２〜約１．５％、しかし好ましくは約１％（ｗ／ｗ）；セルロース誘導体：約０．２〜約３％、しかし好ましくは約０．５％（ｗ／ｗ）。さらなる粘滑剤が使用される場合、それらは代表的に、上に記載の一般用研究書において特定される量で使用される。好ましいセルロース誘導体は、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙより入手可能な、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ１５ＬＶ−プレミアムのような、薬物グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００２７】
使用される場合、任意の薬物学的に受容可能な緩衝液系が使用され得る；しかし、好ましい緩衝液系は、ｐＨ約６．０〜約８．０、より好ましくは約７．０〜約７．６を生じるために必要な量のリン酸ナトリウム（二塩基および一塩基の両方）により提供される。
【００２８】
本組成物は、種々の重量モル浸透圧濃度に設計され得るが、大部分の用途においては、（目の流液に対して）等浸透圧の組成物が好ましい。重量モル浸透圧濃度は、代表的に、約１７５〜約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であるが、より好ましくは約２８０〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである。溶液の重量モル浸透圧濃度は、周知の重量モル浸透圧濃度調節剤（例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウム）および有機的オスモライト（ｏｓｍｏｌｙｔｅ）により調節され得る。
【００２９】
先に示されるように、本発明の組成物は、溶液を保存するために有効な量の保存剤を含み得る。当該分野で公知であるように、必要とされる保存剤の量は、特定の保存剤および用途（例えば、保湿性の点眼薬、コンタクトレンズ溶液、など）に応じて変化する。非コンタクトレンズ用途には、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）は、代表的には約０．０１〜約０．１０％（ｗ／ｗ）の濃度で使用される、好ましい保存剤である。ＢＡＫは、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩酸塩の混合物を含む、周知の保存剤である。コンタクトレンズ用途には、他の保存剤（例えば、ソルビン酸、ＰＨＭＢおよび他の多量体物（ｐｏｌｙｑｕａｔ））がより好ましい。あるいは、本発明の組成物は、保存剤を含まなくても良い。
【００３０】
本組成物は、多くのさらなる成分を含み得る。例えば、その溶液は、共保存剤および／またはキレート剤としてエデト酸二ナトリウムを含み得る。
【００３１】
（実施例Ｉ）
本発明の例示として、好ましい湿潤性の点眼処方物を以下に示す。
【００３２】
【表２】
2004514731.tif 000004
溶液を、精製熱水（バッチの総重量の８５％）にＨＰＭＣを溶解することにより調製し、そして２０分間混合した。そのＨＰＭＣ溶液を、５℃まで冷却し、そして再び３０分間混合した。次いで、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ１２７および他の原料物質を、そのバッチに添加し、そしてさらに２時間以上、混合した。
【００３３】
（実施例ＩＩ）
温度の関数としての実施例Ｉからの溶液の粘度特性を、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計により決定した（図１参照）。実施例Ｉの溶液は、室温およびそれ以上の温度（眼の温度）で液体である。
【００３４】
（実施例ＩＩＩ）
抗ヒスタミン薬を、それぞれ、リン酸緩衝液単独、および実施例Ｉの完全溶液に添加した。視認される眼球疾患のないニュージーランドホワイトラビットは各々、１つの眼において試験品３０μＬの単回の眼球内投与を受けた。反対側の眼を、コントロールとして働く１００μＬのコントロール品で処置した。次いで、これらの動物を４つの群に分割した。第一群の動物は、最初の処置の１時間に、両眼において１００μＬの試験品（ヒスタミン溶液）の単回の眼球内投与を受けた。第２群の動物は処置の２時間後に、そして第３群の動物は最初の処置の４時間後に、そして第４群の動物は最初の処置の６時間後に、これと同一操作を受けた。全ての動物の目を洗浄しないままであった。角膜の混濁、虹彩炎および結膜炎の観察を、試験品（ヒスタミン溶液）処置の１０分後に記録した。ウサギの試験からの結果は、試験の群とコントロールの群との間で、ヒスタミン溶液により誘導される充血の減少という点において、活性持続時間の有意な変化があることを示した。ブロックコポリマーゲルは、体温において水系中で水素結合により形成され、界面活性剤のエーテル酸素原子を水素プロトンと結合させることにより生じる。
表３．試験群とコントロール群との間の作用の持続時間の比較
【００３５】
【表３】
2004514731.tif 000005
（実施例ＩＶ）
ヒスタミン薬を、それぞれＨＰＭＣ含有および非含有の実施例Ｉの完全溶液に添加した。ウサギの試験からの結果は、両方の試験群の間で、ヒスタミン溶液により誘導される充血の減少という点において、作用の持続時間の有意な変化があることを示した。ＨＰＭＣ（ＭＥＴＨＯＣＥＬ　Ｅ）の添加は、ブロックコポリマーゲルを強固にし得る。無機塩または強電解質はゲルを柔化させる。ゲルシステムに添加される任意の物質は、ゲルの強度に影響し得、そして所望の生成物特性を達成し得る。
表４．両方の試験群の間の作用の持続時間の比較
【００３６】
【表４】
2004514731.tif 000006
【図１】
2004514731.tif 000007
【国際公開パンフレット】
2004514731.tif 000008
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2004514731.tif 000024
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004514731.tif 000025
【国際調査報告】
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2004514731.tif 000028
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