(57)【要約】本発明は、皮膚にヒートパルスを与え、また、作用物質のヒートパルスで支援された経皮適用を行う装置に関する。装置は、１つ又はそれ以上の電気加熱素子と、１つの電流源と、制御ユニットとを含む。制御ユニットは、加熱素子のパルス式の加熱に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
作用物質のヒートパルス支援された経皮投与用の装置であって、
裏当て層と、作用物質を含むリザーバと、皮膚に面する側に作用物質浸透電気加熱素子と複数のかかる素子とを有する経皮治療システム（ＴＴＳ）と、
前記加熱素子と電流源とに接続された制御ユニットと含み、前記制御ユニットは前記加熱素子のパルス状の加熱を生じさせるのに適している、装置。
【請求項２】
人間又は動物の皮膚にヒートパルスを与える装置であって、
感圧接着医薬パッチと、
前記パッチに接続された１つ又はそれ以上の電気加熱素子と、
前記加熱素子と電流源とに接続された制御ユニットとを含み、前記制御ユニットは前記加熱素子のパルス状の加熱を生じさせるのに適している、装置。
【請求項３】
前記１つ又はそれ以上の加熱素子の加熱は４０℃乃至２００℃の温度範囲で行われ、望ましくは５０℃乃至１２０℃の範囲で行われること、並びに、
ヒートパルスの持続時間は０．１乃至２秒であり、望ましくは、０．２乃至１秒であり、温度及び／又はヒートパルスの持続時間は制御ユニットによって予め設定されているか又は制御可能であることを特徴とする、請求項１又は２記載の装置。
【請求項４】
前記ヒートパルスを繰り返し発生し、個々のヒートパルス間の時間間隔の長さは少なくとも０．０１秒であり、望ましくは０．１乃至１００秒であり、特に望ましくは１乃至６０秒であり、これらの時間間隔の持続時間は制御ユニットによって予め設定されているか又は制御可能であることを特徴とする、請求項１乃至３のうちいずれか一項記載の装置。
【請求項５】
電流源として、１つ又はそれ以上のガルバニ電池、又は、望ましくはニッケルカドミウム蓄電池、ニッケル水素（ＮｉＭＨ）蓄電池、リチウムイオン蓄電池及びリチウム電池の群から選択される１つ又はそれ以上の蓄電池、又は、１つ又はそれ以上のコンデンサが使用され、蓄電池の場合の静電容量は１．２乃至２４Ｖの電圧では０．１乃至１０Ａｈであることが望ましく、同じ電圧範囲のコンデンサの場合は０．０１乃至１０Ｆであることが望ましいことを特徴とする、請求項１乃至４のうちいずれか一項記載の装置。
【請求項６】
加熱素子はシート状又は層の形状であり、望ましくは薄いシート状の金属膜又は複数のかかる個々の膜の面から構成され、前記金属膜は望ましくは銅、スズ、アルミニウム及び他の軟質金属からなる群から選択された金属、並びに、前記金属の合金から形成されることを特徴とする、請求項１乃至５のうちいずれか一項記載の装置。
【請求項７】
前記加熱素子は、個々の薄いシート状の金属膜から形成され、金属膜抵抗器は望ましくは金属膜として使用されることを特徴とする、請求項６記載の装置。
【請求項８】
前記金属フィルムには孔又はスロットが設けられ、又は、これは格子状に構成され、又は、互いに隣り合う複数の細片へ分割されることを特徴とする、請求項６又は７記載の装置。
【請求項９】
加熱素子として、細いワイヤの平坦な形状の巻線、又は複数のかかる巻線が用いられ、前記ワイヤは、銅、スズ、アルミニウム及び他の軟質金属からなる群から選択された金属、並びに、前記金属の合金から形成されることを特徴とする、請求項１乃至５のうちいずれか一項記載の装置。
【請求項１０】
加熱素子は、実質的に、導電性のプラスチック膜、又はかかる膜の複数の個々の表面部分から構成され、望ましくはカーボン粉末で高濃縮されたポリマー膜が使用されることを特徴とする、請求項１乃至５のうちいずれか一項記載の装置。
【請求項１１】
制御ユニットは、速度制御器、ＢＥＣ制御回路板、並びに、パルス発生器を具備することを特徴とする、請求項１乃至１０のうちいずれか一項記載の装置。
【請求項１２】
０．０１乃至０．５秒のパルス長の間に、望ましくは０．０５乃至０．１秒のパルス長の間に、１．２乃至２４Ｖで、望ましくは１．２乃至７．２Ｖで、１乃至１００Ａの範囲の電流強度、望ましくは５乃至２０Ａの範囲の電流強度を発生することを特徴とする、請求項１乃至１１のうちいずれか一項記載の装置。
【請求項１３】
人間又は動物の治療又は美容法のために医薬又は他の作用物質を局所的投与又は経皮投与するための、請求項１乃至１２のうちいずれか一項記載の装置の使用方法。
【請求項１４】
１又はそれ以上の作用物質が経皮治療システムの作用物質リザーバから放出され皮膚へ運ばれる、人間又は動物の皮膚への作用物質の局所的投与又は経皮投与の方法であって、
適用の期間中、塗布場所は、作用物質の浸透を促進するために、少なくとも４０℃に達する温度でパルス式に加熱されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
人間又は動物の皮膚への作用物質の局所的投与又は経皮投与の方法であって、
第１の段階において、作用物質は作用物質製剤の形で皮膚の領域に塗布され、
第２の段階において、装置は上述の皮膚領域に適用され、それにより塗布場所は作用物質の浸透を促進するために適用の期間中、少なくとも４０℃に達する温度でパルス式に加熱されることを特徴とする、方法。
【請求項１６】
前記第２の段階は、第１の段階の後、１０秒乃至２４時間経ってから、望ましくは１分乃至１時間経ってから行われることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
塗布場所のパルス式の加熱は、適用期間中に皮膚と接触しており電流源及び制御ユニットに接続されている１つの電気加熱素子又は複数のかかる素子によって行われる、請求項１４乃至１６のうちいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
パルス式の加熱は、４０℃乃至２００℃の温度範囲で行われ、望ましくは５０℃乃至１２０℃の範囲で行われること、並びに、ヒートパルスの持続時間は０．１乃至２秒であり、望ましくは、０．２乃至１秒であることを特徴とする、請求項１４乃至１７のうちいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
パルス式の加熱は繰り返し行われ、個々のヒートパルス間の時間間隔の長さは少なくとも０．０１秒であり、望ましくは０．１乃至１００秒であり、特に望ましくは１乃至６０秒であることを特徴とする、請求項１４乃至１８のうちいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
パルス状の加熱中に達する温度又は温度範囲、及び／又は、個々のヒートパルスの持続時間、及び／又は、個々のヒートパルスの間の時間間隔の長さ、及び／又は、ヒートパルスの総数、及び／又は、ヒートパルスによる処置の最大全体持続時間は、夫々、１つの加熱素子又は複数の加熱素子と電流源とに接続される制御装置によって予め設定されるか、又は、続いて変更或いは調整されることを特徴とする、請求項１４乃至１９のうちいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
ヒートパルスは、０．０１乃至０．５秒のパルス長の間に、望ましくは０．０５乃至０．１秒のパルス長の間に、１．２乃至２４Ｖで、望ましくは１．２乃至７．２Ｖで、１乃至１００Ａの範囲の電流強度、望ましくは５乃至２０Ａの範囲の電流強度で発生されることを特徴とする、請求項１４乃至２０のうちいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
請求項１乃至１２のうちいずれか一項記載の装置が使用されることを特徴とする、請求項１４乃至２１のうちいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、浸透を促進するために投与場所の局所的な加熱を生じさせる、作用物質の経皮投与用の装置に関する。更に特定的には、本発明は、人間又は動物の皮膚にヒートパルスを与えるための、経皮治療システム（ＴＴＳ）を含む作用物質を含む上述の種類の装置、並びに、作用物質のない上述の種類の装置に関する。
【０００２】
本発明は更に、温度を上昇させることによって作用物質の浸透が促進される作用物質の経皮投与の方法に関する。
【０００３】
経皮治療システム（ＴＴＳ）は、１又はそれ以上の医薬物質を連続的に、所定の率で所定の期間に亘って、所定の投与場所、即ち特定の皮膚領域へ運ぶ装置又は投与方式である。ＴＴＳは、胃腸管を避けつつ全身的に作用物質を投与することを可能とし、従って、さもなくば「最初の通過の効果（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ ｅｆｆｅｃｔ）」により非常に速く開始されるであろう代謝及び不活性化が回避又は遅延されるため、経口投与方式と比較して有利である。これにより、有効物質の利用が改善されることとなる。更に、このようにして、経口投与の場合に頻繁に生ずるある種の副作用を防止することが可能である。更に、これらのシステムは、活性物質の連続的な一定の搬送を可能とし、血漿のレベルが非常に不変のレベルに維持されるため、有利である。
【０００４】
皮膚を通じて体に入る全身性薬物で種々の病気を処置することは広く知られ説明されてきた。例えばニコチン、ニトログリセリン、クロニジン、エストロゲン、及びゲスターゲンといった多数の医薬物質は、経皮治療システムの形で既に市販されている。
【０００５】
ＴＴＳの構造は、一般的には、以下の要素、即ち、
・作用物質を含むリザーバ、
・リザーバに接続され、皮膚を避けた側の裏当て層、
・システムを皮膚に取り付けるための感圧接着層（作用剤を含むリザーバが自己接着式であればなくともよい）。
・感圧接着剤皮膚接触側を覆い、適用の前に取り外される取り外し可能な保護層、
を含む。
【０００６】
作用物質を含むリザーバは、袋状であるか又は固体マトリックスを構成しうる。袋状のリザーバの場合、平坦な袋の後ろ側は作用物質に対して不浸透性であり、袋の皮膚接触側は浸透性のあるメンブレンによって形成される。このようなシステムでは、作用物質は袋の内部に液体又は半固体の製剤の形で存在する。
【０００７】
「マトリックス」タイプのＴＴＳの場合、作用物質は、作用物質リザーバとしての役割を果たす適当なポリマーマトリックスの中に溶液又は分散剤として存在する。マトリックス層のための感圧ベースポリマーは、例えば、アクリル重合体又はアクリル共重合体、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレンブロック共重合体又はポリシリコーンである。必要であれば、作用物質を含むマトリックスは、複数の層からなるものであってもよい。
【０００８】
上述のＴＴＳでは、皮膚への作用物質の放出は、原理的には受動拡散によって行われる。皮膚を通じて医薬作用剤を与えることに関する大きな問題は、人間の皮膚が十分な投薬速度でかかる物質を受け入れるには限られた能力しかないことである。このことは、現在、経皮治療に適した作用物質が比較的少ない数しかないことの主な理由でもある。一方で、皮膚を通じた作用物質の浸透を促進する方法が知られている。これは、例えば、浸透促進物質を用いること、又は、作用物質リザーバ中の作用物質の熱力学的な働きを高めることによって達成されうる。しかしながら、多くの作用物質では、これらの対策では十分ではなく、浸透を促進するための更なる方法が必要である。
【０００９】
添加剤を用いることは、更に、皮膚上で生ずる耐え難い現象を起こさせる可能性があるという不利点がある。従って、浸透促進物質を用いた場合にしばしば生ずるように皮膚を傷つけること又は不快な感覚が生ずることなく、皮膚浸透を更に促進するか数倍促進することが望まれる。
【００１０】
原理的には、皮膚を通じた作用物質の浸透率は温度が上昇するにつれて高くなることが知られている。しかしながら、約３２℃の通常の皮膚温度は不快な感覚が生ずることなしにはわずかにしか増加されえないため、この効果を実習上で使用するには幾つかの可能性しかない。従って、この可能性はこれまであまり使用されていない。
【００１１】
痛さの知覚は、皮膚温度が約４５℃の値を超えて高まったときに始まる。このことは、浸透を促進するための温度効果の利用の可能性を大きく制限する。このように、幾つかの科学的な発表（例えば、Ｗａｔａｎａｂｅ Ｙ， Ｈｏｎｇｏ Ｓ， Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ Ｍ： ”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｃｉｓｅｄ ｌｏａｃｈ ｓｋｉｎ ｆｏｒ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ”； Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ， １９８９ Ｓｅｐ．， １０９：９， ６５６−６６１）によって確認されている温度の上昇に伴う浸透の増加は、これまでのところ治療実習で実現されなかった。
【００１２】
皮膚に対する人為的に発生された熱の使用は、通常の熱印加装置は一般的に電流の消費が高く、従って携帯可能な形では利用可能でないため、問題が多い。それでもなお、一定の期間に亘って皮膚を加熱又は冷却しうる種々の電気装置が知られている。原理的には、これらの装置は物理療法のために患者に対して使用されている（例えば、米国特許第５７４６７０２号及び米国特許第５０９７８２８号）。
【００１３】
従って、本発明は、作用物質の経皮投与を可能とし、浸透促進物質の存在によるものではなく作用物質の浸透を促進し、皮膚の痛みを伴う損傷又は刺激を防止することを可能とする装置を提供することを目的とする。本発明は、更に、上述のように作用物質の浸透が促進された作用物質の経皮投与を可能とする方法を提案することを目的とする。
【００１４】
この目的は、請求項１又は請求項２による装置によって、また、請求項１４又は１５による方法によって達成され、従属項は本発明の更なる特に有用な実施例に関する。
【００１５】
請求項１によれば、作用物質のヒートパルスで促進された経皮投与のための本発明の装置は、皮膚に面する側に一つの作用物質浸透性電気加熱素子又はいくつかのかかる素子を有する経皮治療システムを含む。更に、本発明の装置は、加熱素子に接続された制御ユニットを含み、この制御ユニットによって上記の加熱素子のパルス式の加熱を生じさせる。
【００１６】
請求項１による装置の構成要素である経皮治療システム（ＴＴＳ）は、加熱素子のほかに、作用物質リザーバと、システムを外側で覆う裏当て層とを含む。作用物質リザーバは、加熱素子に接続され、加熱素子の上にある。加熱素子は、適用の間は皮膚と直接接触する。
【００１７】
本発明は更に、請求項２による皮膚に対してヒートパルスを与える装置を含む。この装置は、装置を皮膚に取り付けるための感圧接着医薬パッチと、パッチに接続された１つ又はそれ以上の電気加熱素子と、加熱素子に接続された制御ユニットと、電流源とを含む。制御ユニットにより、加熱素子にパルス式の加熱を生じさせることが可能である。請求項２による装置は、作用物質を含まず、従って作用物質を含む層を含まず、作用物質無しの医薬ヒートパルスパッチと称されうる。ヒートパルス支援された作用物質投与における使用は、最初に、作用物質を含む製剤が皮膚領域に塗布され、続いて、可能であれば作用の持続時間の後に、請求項２による装置は当該皮膚領域に適用され、それにより加熱素子は皮膚表面と接触する。
【００１８】
以下説明する実施例の変形は、原理的には、請求項１による装置及び請求項２による装置の両方に関する。しかしながら、請求項１による装置の場合は、加熱素子は作用物質浸透性を有さねばならないことが指摘される。請求項２による装置の場合はこのことは必要ではない。
【００１９】
本発明による装置の加熱素子は、エネルギー供給装置としての電流源に結合される。間に置かれた制御ユニットにより、１つの加熱素子又は複数の加熱素子の中で熱が発生され、パルスとして放出され、即ち、加熱素子とこれらの加熱素子に接触する皮膚表面のパルス式の加熱が行われる。
【００２０】
皮膚へパルス式に熱を与えることは、装置が表面の近くに適切に配置されている場合は、特に熱に敏感な低い皮膚層が損傷されることなく、外側の角質層に対して熱の強い影響を与えることが達成されるという利点がある。局所的に非常に速く放出された熱の量により、角質層の外層と、ＴＴＳの作用物質を含む層（作用物質を含むリザーバ）を望ましくは５０℃以上まで短く加熱するヒートインパルスが作られる。数秒後、熱は低い皮膚層へ伝えられ、熱補償により、わずかな熱の近くのみを生じさせ、これは痛いとは感じられない。
【００２１】
パルス化された加熱中の加熱素子の加熱は、４０℃乃至２００℃の温度範囲にあり、望ましくは５０℃乃至１２０℃の範囲にある。示された温度（目標温度）は、加熱素子に関連する。加熱素子が皮膚に直接接触しているため、上述の温度は、短い時間に亘って、皮膚の上層の角質層にも達することが想定される。
【００２２】
本発明の望ましい実施例は、ヒートパルスを発生するために、一回に、１乃至１００Ａの範囲の電流強度が０．０１乃至０．５秒のパルス持続時間の間に１．２乃至２４Ｖの印加電圧で印加される。特に望ましくは、０．０５乃至０．１秒のパルス持続時間に亘る１．２乃至７．２Ｖの範囲の電圧での５乃至２０Ａの範囲の電流強度である。
【００２３】
ヒートパルスの持続時間は限られており、望ましくは０．１乃至２秒であり、特に望ましくは０．２乃至１秒である。ヒートパルスの温度及び／又は持続時間は、制御ユニットによって予め設定されるか、制御ユニットによって制御されうる。本発明による装置によって作用物質を投与するとき、一般的には複数の連続するヒートパルスが放出される。個々のヒートパルス間には、発生された局所的な熱が下層の皮膚層へ放散することが行われうる時間間隔がある。これらの時間間隔の時間間隔は少なくとも０．０１秒であり、数時間まで、例えば１０時間まで持続しうる。望ましくは、個々のパルス間の時間間隔は０．１乃至１００秒に亘り、特に、１乃至６０秒である。
【００２４】
ヒートパルスを特徴付ける個々のパラメータは、上述の制御ユニットによって影響を受けうる。これらのパラメータは、適用の始めにおいて固定に予め設定されうる。更に、かかる実施例は、これらのパラメータの続く又は連続的な制御又は変更が可能な実施例も与えられる。これらのパラメータは、温度又は温度範囲（目標温度）、個々のヒートパルスの持続時間、個々のヒートパルスの間の時間間隔の長さ、ヒートパルスの総数、ヒートパルスによる処置の最大全体持続時間である。制御ユニットの上述の性質に加えて、電流の流れを電圧、電流強度及び／又は時間の経過に関して制御することが可能である。例えば、パルス状に制御された電流の流れの形状が方形波、三角波、鋸歯状波、又は正弦波の形状に対応するようにする制御ユニットによって達成されうる。かかる制御ユニットの概略的な構造を例として図３に示す。
【００２５】
本発明による装置は更に、加熱素子中又は皮膚表面上で達した温度の制御測定を可能とする小型化された熱検出器を具備しうる。例えば、熱検出器としては、ＳＭＤ（「表面実装装置」）型の、そして薄膜技術では低い熱容量を有する、プラチナ温度プローブが使用されうる。
【００２６】
上述の形の制御ユニットの構成は、電気工学の専門家に十分に知られている。電力増幅器には、最大で約２４Ｖである安全な低い電圧領域では少なくとも短い時間期間に亘って最大で１００アンペア及びそれ以上の大きい電流の流れを制御することを可能とする特定の格納部が設けられねばならない。この電力段では、望ましくは、パワー・トランジスタ、電界効果トランジスタ、又はいわゆるＩＧＢＴ（絶縁ゲートバイポーラトランジスタ）が用いられ、特に望ましくはかかる構成要素が幾つか並列に接続される。既にパルス形成制御要素と一体化されているかかる電力段の例は、例えば自動車、飛行機、及び船の模型の作製のために利用可能ないわゆる速度制御器である。
【００２７】
携帯型システムでは、電流源及び制御ユニットは、その寸法により、ＴＴＳと接触しているシート状加熱素子とは空間的に離れていることが望ましい。電流源及び制御ユニットは、例えばベルトや腕に別個のユニットとして装着されてもよく、衣服のポケットの中で携帯されてもよい。制御ユニットとＴＴＳの間のケーブル接続は、ケーブルの小さい断面を通って大きい電流が導かれうるよう、出来る限り低い特定の抵抗を有する材料から構成されるべきである。望ましくは、メッキされた銀の撚り線又は純金のワイヤが考慮に入れられる。
【００２８】
ヒートパルスを発生する電流源として、望ましくはガルバニ電池又は蓄電池が用いられ、特に望ましくはニッケルカドミウム蓄電池、又はコンデンサが用いられる。これらのほかに、ニッケル水素（ＮｉＭＨ）蓄電池及びリチウムイオン蓄電池、並びに、リチウム電池が適している。本発明の装置の全体的な非常に低いエネルギー取り込みのため、可搬であるよう電流伝導装置が設けられても良い。典型的なエネルギー分布では、電流源は、毎回５０Ｗｓのエネルギーが放出される２０回の印加の持続時間の動作中に１０００Ｗｓのエネルギー内容を放電する。原理的には、十分な容量を有する任意のエネルギーの電源が適している。蓄電池の場合、後者は望ましくは１．２乃至２４Ｖの電圧で０．１乃至１０アンペア時（Ａｈ）となることが望ましい。コンデンサでは、同じ電圧範囲では望ましくは０．０１乃至１０Ｆである。
【００２９】
加熱素子については、導電性があり出来る限り低い熱容量を有する材料及び構造が原理的に適している。こうすることによってのみ、ヒートパルスが小さい量子、即ち短い正確なパルスの形で、皮膚表面に対して直接的にできる限り変更されずに伝送されることが確実とされる。より高い熱容量の加熱素子は変形することになり、すなわち、熱発生のパルス形状を偽らせる。
【００３０】
請求項１による装置の場合、更に、作用物質が作用物質リザーバから皮膚表面へ到達しうるよう、加熱素子が作用物質に対して浸透性があることが必要とされる。
【００３１】
本発明による装置の加熱素子は、シート状又は層の形状であることが望ましく、特に望ましくは薄いシート状の金属膜であり、更に、幾つかの個々のかかる膜の面から構成された加熱素子が設けられても良い。金属膜は望ましくは銅、スズ、アルミニウム及び他の軟質金属からなる群から選択された金属、並びに、上記の金属の合金から形成される。特に望ましくは、０．１乃至１０オームの抵抗値を有する金属膜抵抗器の製造において用いられるような金属膜の実施例である。かかる加熱素子のモデル例としては、電気製品専門店（例えばドイツ国、ＨｉｒｓｈａｕのＣｏｎｒａｄ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ社）で規格品として入手可能なＳＭＤ（表面実装装置）中の抵抗器として考えられうる。このような部品は、プラチナ表面上にまとめて組み付けられうる。
【００３２】
更に、加熱素子は、導電性のプラスチック膜、又はかかる膜の複数の個々の表面部分から形成されることが提案される。このために、望ましくはカーボン粉末で高濃縮されたポリマー膜が使用される。
【００３３】
加熱素子が製造される材料、例えば金属膜が作用物質に浸透性がない場合、これらの材料には、孔又はスロットが設けられ、又は、これは格子状に構成され、又は、互いに隣り合う複数の細片へ分割されてもよい。このようにして、要求される浸透性が与えられる。
【００３４】
本発明の更なる実施例では、加熱素子として細いワイヤの平坦な形状の巻線、又は複数のかかる巻線が用いられることが提供される。望ましくは、このために、銅、スズ、アルミニウム及び他の軟質金属のワイヤ、並びに、上述の金属の合金が使用されうる。
【００３５】
個々の場合に、本発明の装置では、上述のように異なる材料から形成される異なる加熱素子の組合せを含むことが有利であることがわかる。また、単一の加熱素子は、このために適した上述の材料の組合せを含みうる。
【００３６】
本発明の装置の加熱素子の面積は、請求項１に記載の種類の装置の場合は、望ましくは出来る限り高い度合いで、それに接続されたＴＴＳの面積と同じであることが望ましい。望ましくは、この面積は、５乃至１００ｃｍ２であり、特に望ましくは２０乃至５０ｃｍ２でありうる。
【００３７】
加熱素子は、ヒートパルスの形状及び特に短さを皮膚の表面に対して減衰されないで伝送するために皮膚の表面にできるかぎり直接接触するべきである。これは、当業者によって知られている方法によって、例えば、加熱素子又はＴＴＳの皮膚を避けた側に設けられた更なる感圧接着固定層によって、又は、感圧接着パッチによって、達成されうる。本発明の装置の皮膚への固定もまた、例えば作用物質リザーバ又はシート状加熱素子の表面を越えて突出する裏当て層を設けることによって可能とされえ、このマージン領域には肌に面する側に感圧接着皮膜が設けられる。
【００３８】
加熱素子の作用物質に対する浸透性は、必要であれば、作用物質を含むマトリックスからの作用物質が加熱素子に入りその後に皮膚に入ることを可能とする気孔、孔、スロット、又は細かい凹部を加熱素子に設けることによって達成される。作用物質は、交差状の拡散により、最上層の皮膚層で蓄積され、その後ヒートパルス中に障壁となりうる。加熱素子の全表面積に対する自由面（即ち気孔、孔、スロット、又は凹部）の比率は、３０乃至７０％となることが望ましい。閉じた表面の部分の最大の幅は、１００乃至５００μｍの範囲内であることが望ましく、なぜならばかかる距離は短い期間内での交差拡散により作用物質分子によって切り抜けられるからである。
【００３９】
請求項１に記載の基本的な形の本発明による方法は、原理的には本願の冒頭に述べたように、ＴＴＳ構成の殆どの変更された種類に関して適している。いずれの場合も、皮膚に面する側、即ちＴＴＳの放出側に作用物質浸透性加熱素子又は作用物質浸透性加熱可能層が配置される。
【００４０】
作用物質リザーバ、また、作用物質マトリックスの製造に適した材料は、基本的には当業者に知られており、同様に製造方法も当業者に知られている。作用物質マトリックスの基材としては、特に、感圧ポリマー、例えばアクリル重合体又はアクリル共重合体、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレンブロック共重合体又はポリシリコーン、又は重合体の適当な混合物、又はホットメルト接着剤が適している。ＴＴＳの裏当て層及び取り外し可能な裏当て層を作るのに適した材料は、同様に当業者によって知られている。例えば、塩化ポリビニル、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、又は、セルロース誘導体が使用されうる。取り外し可能な保護層には、この層が例えばフルオロシリコン処理等の適当な表面処理を受けていれば、基本的には裏当て層と同じ材料が使用されえ、従って、それが覆っている感圧接着層から取り外し可能であり、ＴＴＳの適用の前に剥がされうる。更に、例えば、ポリテトラフルオロエチレン処理紙、セロファン、塩化ポリビニル、又は同様の材料も取り外し可能な保護層として使用されうる。
【００４１】
本発明について図面（図１乃至図３）を参照して詳述する。
【００４２】
図１は、例として本発明によるＴＴＳの場合の構造と、適用時の肌（Ｈ）上での配置を（断面図として）示す図であり、
（１）は裏当て層を示し、
（２）は作用物質を含むマトリックスを示し、
（３）はヒートパルスによって加熱可能な層であるＴＴＳの作用物質を含む層を示し、
（Ｓ）は肌の角質を示し、
（Ｕ）は皮下組織を示す。
【００４３】
図２は、本発明によるヒートパルス支援されたＴＴＳの適用中の皮膚の角質中の温度を時間経過とともに示す図である。適用中の角質中の温度は、通常皮膚温度である３２℃から目標温度である６０℃までパルス状に上昇する。
【００４４】
図３は、本発明による装置の概略的なブロック図である。組立体は、制御ユニットに接続された電流源を含み、制御ユニットは装置の加熱素子に接続される。制御ユニットは、電圧調整器、電流制限器、電力増幅器、及びパルス整形器を具備する。図示する配置は例としてのみ示したものであって、本発明を制限するものではない。
【００４５】
本発明はまた、作用物質の浸透を高めるために適用の期間中にパルスで塗布場所を加熱し、それにより少なくとも４０℃の温度が達成される作用物質の経皮投与の方法に関する。望ましくは、これは、上述のような請求項１又は２に記載の本発明による装置を用いることによって達成される。
【００４６】
請求項１４記載の人間又は動物の皮膚への作用物質の局所的投与又は経皮投与のための装置は、装置が皮膚へ適用されることを提供し、この装置は経皮治療システムを構成する。このＴＴＳの作用物質リザーバから、適用時間中に作用物質が放出され、皮膚を通じた作用物質浸透はパルス状の温度の上昇によって改善される。
【００４７】
更なる実施例（請求項１５）によれば、人間又は動物の皮膚への作用物質の局所的投与又は経皮投与の方法は、
第１の段階において、作用物質は作用物質製剤の形で皮膚の領域に塗布され、
第２の段階において、装置は上述の皮膚領域に適用され、それにより塗布場所は作用物質の浸透を促進するために適用の期間中パルス式に加熱されるよう行われうる。この処理によれば、作用物質の投与、即ちヒートパルスの投与は順次に行われ、一方、請求項１４に記載の方法では、作用物質とヒートパルスは同時に投与される。
【００４８】
上述の作用物質製剤は、例えば、溶液、軟膏、クリーム、又はジェルとして与えられうる。しかしながら、これは、第２の段階で示される作用物質のないヒートパルスパッチとは異なる作用物質を含むＴＴＳでありうる。
【００４９】
作用物質又は作用物質を含む製剤の適用（ステップ１）の後、及び、場合によっては幾らかの培養又は働きの期間（１０秒乃至２４時間、望ましくは１分間乃至１時間）待った後、作用物質製剤の過剰な残留物は塗布場所から表面的に除去され、作用物質のないヒートパルスパッチが続いて適用される。このようにして、作用物質及びヒートパルスの均一な完全に表面が一致した適用が達成されうる。ヒートパルスパッチとしては、請求項２に記載の装置が、また任意には従属項に記載の変形例のうちの１つが使用されうる。
【００５０】
本発明により、経皮投与された作用物質の皮膚浸透の促進が、浸透促進剤の使用とは独立に可能となる。皮膚浸透の更なる増加が必要であれば、ヒートパルスで促進された投与は、公知の皮膚浸透促進物質の使用と組み合わされてもよい。理論的には、ヒートパルスで促進された投与により、２倍乃至１００倍の、望ましくは５倍乃至２０倍の皮膚浸透の促進を期待することができる。
【００５１】
本発明は、原理的には、殆どの変化された作用物質の局所的投与又は経皮投与のために使用されうる。「作用物質」という用語は、ビタミン、酵素、及びホルモンを含む人間用の医薬又は獣医用医薬で用いられる全ての医薬物質、並びに、美容法のための作用物質を意味するものと理解される。本発明の装置の使用は、例えばペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、ポリヌクレオチドといったあまり皮膚に浸透しない物質の投与のために、また、適当な生体分子又はかかる生体分子の部分に免疫性を与えるために特に有利である。更に、分子質量が５００Ｄａよりも大きいこと又は融点が２００℃よりも高いことにより、受動ＴＴＳでの使用にあまり適していない作用物質が考慮に入れられるべきである。
【００５２】
本発明による装置及び本発明による方法は、有利には人間又は動物の治療処置のための医薬の投与に適している。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明によるＴＴＳの場合の構造と、適用時の肌（Ｈ）上での配置を（断面図として）示す図である。
【図２】
本発明によるヒートパルス支援されたＴＴＳの適用中の皮膚の角質中の温度を時間経過とともに示す図である。
【図３】
本発明による装置の概略的なブロック図である。
【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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