(57)【要約】本発明は新規なるイミダゾトリアジン、それらの製造方法、および神経変性疾患、特にパーキンソン病の治療および／または予防のための薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。
2004534827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2004534827.tif 000221
{式中、
R1は所望により、同じであっても異なっていてもよいが、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1-C6)-アルキルまたは(C1-C6)-アルコキシからなる群から選択される基により置換されていてもよい、および所望により式-SO2NR5R6の基により置換されていてもよい、(C6-C10)-アリールを表し、ここで、
R5およびR6は互いに独立に水素または(C1-C6)-アルキルを表すか、または
NR5R6 は窒素原子を介して結合した、所望により、同じであっても異なっていてもよいが、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)-アルキルおよび(C1-C6)-アシルからなる群から選択される基により置換されていてもよい、4〜8員のヘテロシクリルを表し、
R2は1〜10個の炭素原子を有する飽和したまたは部分的に不飽和な炭化水素基を表し、
R3はメチルまたはエチルを表し、
AはO、SまたはNR7を表し、ここで、
R7は水素、または所望により(C1-C3)-アルコキシにより置換されていてもよい(C1-C6)-アルキルを表し、
Eは結合または(C1-C3)-アルカンジイルを表し、
R4は(C6-C10)-アリールまたは5〜10員のヘテロアリール(ここでこのアリールおよびヘテロアリールは所望により、同じであっても異なっていてもよいが、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、-SO3H、アミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、1,3-ジオキサ-プロパン-1,3-ジイル、(C1-C6)-アルキルチオ、(C1-C6)-アルキルスルフィニルおよび(C1-C6)-アルキルスルホニルからなる群から選択される基により置換されていてもよい)、-NR8R9および所望によりメチル置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールまたはフェニルを表し、
ここで、R8およびR9は互いに独立して水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C1-C6)-アシルを表す}
の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
R1が所望により、同じであっても異なっていてもよいが、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシまたは式-SO2NR5R6の基からなる群から選択される基によって一置換または二置換されていてもよいフェニルを表し、ここで、
NR5R6が窒素原子を介して結合した5〜7員のヘテロシクリルであり、
R2が(C1-C8)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを表し、
R3がメチルまたはエチルを表し、
AがOまたはNHを表し、
Eが結合を表し、
R4が所望により、同じであっても異なっていてもよいが、フッ素、塩素、メトキシまたはエトキシからなる群から選択される基により置換されていてもよいフェニルを表す、請求項１に記載の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項３】
一般式(VI)
【化２】
2004534827.tif 000222
(式中、R1、R2およびR3は請求項１で示された意味を有する)
の化合物を、
[A]まず、塩素化剤の存在下、適当であれば不活性溶媒中、適当であれば塩基の存在下で1,2,4-トリアゾールと反応させて一般式(II)
【化３】
2004534827.tif 000223
(式中、R1、R2およびR3は上記で示された意味を有する)
の化合物を得、次に一般式(III)
【化４】
2004534827.tif 000224
(式中、R4、AおよびEは請求項１で示された意味を有する)
の化合物と、適当であれば不活性溶媒中、適当であれば塩基の存在下、適当であれば補助試薬の存在下、適当であればクラウンエーテルの存在下で反応させるか、あるいは
AがSを表す場合には、
[B]まず、適当であれば不活性溶媒中で五硫化リンまたはLawesson試薬と反応させて一般式(IV)
【化５】
2004534827.tif 000225
(式中、R1、R2およびR3は上記で示された意味を有する)
の化合物を得、次に一般式(V)
【化６】
2004534827.tif 000226
(式中、R4およびEは上記で示された意味を有し、かつ、
X1は脱離基、好ましくはメシレート、トシレートまたはハロゲン、特に好ましくは臭素またはヨウ素を表す)
の化合物と、不活性溶媒中、適当であれば塩基の存在下で反応させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
疾病の治療および／または予防のための、請求項１または２に記載の一般式(I)の化合物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の少なくとも１種の一般式(I)の化合物を少なくとも１種の医薬上許容される本質的に無毒なビヒクルまたは賦形剤と混合して含む薬剤。
【請求項６】
神経変性疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造を目的とした請求項１または２に記載の一般式(I)の化合物の使用。
【請求項７】
神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なるイミダゾトリアジン、それらの製造方法、神経変性疾患、特にパーキンソン病の治療および／または予防のための薬剤の製造を目的としたそれらの使用に関する。
【０００２】
サイクリックヌクレオチドcGMPおよびcAMPは最も重要な細胞内メッセンジャーに属す。ホスホジエステラーゼ(PDE)はcGMPおよびcAMPの濃度の調節に不可欠な役割を果たす。これまでに11のホスホジエステラーゼのイソ酵素群が知られている(PDE1〜7: Beavo et al. Mol. Pharmacol. 1994, 399-405; PDE8〜10: Soderling and Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179; PDE11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000, 97, 3702-3707)。
【０００３】
PDE 10AはcAMPとcGMPの両方を加水分解する(Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445)。PDE 10A転写物は特に脳の被殻および尾状核領域と甲状腺および精巣組織で確認されている。PDE 10A mRNAは正常組織に比べ、例えば乳癌、肝臓癌、大腸癌および肺癌組織などの特定の腫瘍組織でかなり高い程度で発現する。
【０００４】
4-アミノ-2,5-ジフェニル-7-メチルチオ-イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジンの合成はSynthesis 1989, 843-847から公知のものである。
【０００５】
US-A-3,941,785では、喘息、気管支炎、慢性心不全および皮膚疾患の治療のための鎮痙作用を有するPDE阻害剤としての2-アミノ-イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジンが記載されている。
【０００６】
本発明は一般式(I)
【化１】
2004534827.tif 000003
{式中、
R1は所望により、同じであっても異なっていてもよいがハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1-C6)-アルキルまたは(C1-C6)-アルコキシからなる群から選択される基、および所望により式-SO2NR5R6の基により置換されていてもよい(C6-C10)-アリールを表し、ここで、
R5およびR6は互いに独立に水素または(C1-C6)-アルキルを表すか、または
NR5R6 は窒素原子を介して結合した、所望により同じであっても異なっていてもよいがオキソ、ハロゲン、(C1-C6)-アルキルおよび(C1-C6)-アシルからなる群から選択される基により置換されていてもよい4〜8員のヘテロシクリルを表し、
R2は1〜10個の炭素原子を有する飽和したまたは部分的に不飽和な炭化水素基を表し、
R3はメチルまたはエチルを表し、
AはO、SまたはNR7を表し、ここで、
R7は水素、または所望により(C1-C3)-アルコキシにより置換されていてもよい(C1-C6)-アルキルを表し、
Eは結合または(C1-C3)-アルカンジイルを表し、
R4は(C6-C10)-アリールまたは5〜10員のヘテロアリール(ここでこのアリールおよびヘテロアリールは所望により、同じであっても異なっていてもよいがハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、-SO3H、アミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、1,3-ジオキサ-プロパン-1,3-ジイル、(C1-C6)-アルキルチオ、(C1-C6)-アルキルスルフィニルおよび(C1-C6)-アルキルスルホニルからなる群から選択される基により置換されていてもよい)、-NR8R9および所望によりメチル置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールまたはフェニルを表し、
ここで、R8およびR9は互いに独立に水素、(C1-C6)-アルキルまたは(C1-C6)-アシルを表す}
の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明の化合物は正像および鏡像いずれかで挙動するか(鏡像異性体)、または正像としても鏡像としても挙動しない(ジアステレオマー)、立体異性体で存在し得る。本発明は鏡像異性体にもジアステレオマーにも、またそれらのそれぞれの混合物にも関する。これら鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物はそれ自体公知の方法で立体異性体的に均一な成分へと分割することができる。
【０００８】
本発明の化合物はまたそれらの塩、水和和物および／または溶媒和物の形態でも存在し得る。
【０００９】
本発明に関して好ましい塩は本発明の化合物の生理学上許容される塩である。
【００１０】
本発明の化合物の生理学上許容される塩は、これら化合物と無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であってもよい。特に好ましい塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩がある。
【００１１】
しかしながらさらに挙げられる塩としては、例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばカルシウムまたはマグネシウム塩)、あるいはアンモニアまたは例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、1-エフェナミンまたはメチルピペリジンなどの有機アミンから誘導されるアンモニウム塩のような通常の塩基をとの塩がある。
【００１２】
本発明の化合物の水和物は本化合物またはそれらの塩と水との化学量論的組成物である。
【００１３】
本発明の化合物の溶媒和物は本化合物またはそれらの塩と溶媒との化学量論的組成物である。
【００１４】
本明細書に関して、置換基は一般に次の意味を有する。
本明細書に関して(C1-C6)-アシルとは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アシル基を表す。挙げられる例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびヘキシルカルボニルがある。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アシル基が好ましい。アセチルおよびエチルカルボニルが特に好ましい。
【００１５】
本明細書に関して(C1-C3)-アルカンジイルとは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルカンジイル基を表す。挙げられる例としては、メチレン、エチレン、エタン-1,1-ジイル、プロピレン、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイルがある。メチレンが好ましい。
【００１６】
(C1-C6)-アルコキシとは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基を表す。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基が好ましい。挙げられる例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシがある。1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ基が特に好ましい。
【００１７】
(C1-C6)-アルキルとは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表す。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基が好ましい。挙げられる例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルがある。1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基が特に好ましい。
【００１８】
(C1-C6)-アルキルスルフィニルとは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルスルフィニル基を表す。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルスルフィニル基が好ましい。挙げられる例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n-プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル、n-ペンチルスルフィニルおよびn-ヘキシルスルフィニルがある。1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルスルフィニル基が特に好ましい。
【００１９】
(C1-C6)-アルキルスルホニルとは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルスルホニル基を表す。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルスルホニル基が好ましい。挙げられる例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニルおよびn-ヘキシルスルホニルがある。1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルスルホニル基が特に好ましい。
【００２０】
本明細書に関して(C1-C6)-アルキルチオとは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルチオ基を表す。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルチオ基が好ましい。挙げられる例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオおよびn-ヘキシルチオがある。1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルチオ基が特に好ましい。
【００２１】
本明細書に関して(C6-C10)-アリールとは、6〜10個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルがある。
【００２２】
本明細書に関してハロゲンは一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００２３】
本明細書に関して5〜10員のヘテロアリールとは一般に、5〜10個の環原子と、S、Oおよび／またはN系に由来する5個までのヘテロ原子を有する芳香族単環式または二環式基を表す。4個までのヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し得る。挙げられる例としては、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルがある。
【００２４】
本明細書に関して窒素原子を介して結合した4〜8員のヘテロシクリルとは一般に、4〜8個の環原子と、N、O、S、SO、SO2系に由来する3個まで、好ましくは2個のヘテロ原子またはヘテロ基(ただし、これらヘテロ原子またはヘテロ基のうち少なくとも1つは窒素原子である)を有する単環式または多環式複素環基を表す。5〜7員のヘテロシクリルが好ましい。単環または二環ヘテロシクリルが好ましい。単環ヘテロシクリルが特に好ましい。好ましいヘテロ原子はO、NおよびSである。ヘテロシクリル基は飽和していても部分的に不飽和であってもよい。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。ヘテロシクリル基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し得る。O、NおよびS系に由来する2個までのヘテロ原子を有する5〜7員の単環式飽和ヘテロシクリル基が特に好ましい。挙げられる例としては、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、パーヒドロアゼピニルがある。
【００２５】
本明細書に関して1〜10個の炭素原子を有する飽和したまたは部分的に不飽和な炭化水素基とは、1〜10個の炭素原子を含み、1以上の二重結合および／または三重結合を含んでもよく、かつ、飽和または環化の程度によって水素原子で飽和している直鎖または分枝状の環状または部分的に環状の非芳香族有機基を表す。飽和有機基が好ましい。この炭化水素基は直鎖または分枝アルキル基からなり、このアルキル基のジェミナルな、または隣接した、または隣接していない2個の水素原子が次に直鎖または分枝アルカンジイル基によって置換されてもよい。挙げられる例としては、直鎖または分枝(C1-C10)-アルキル、(C3-C10)-シクロアルキルおよびモノまたはジアルキル-シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、また全部で3〜10個の炭素原子を含む[(アルキル)シクロアルキル]アルキルがある。挙げられる例としては、メチル、エチル、ビニル、n-プロピル、i-プロピル、アリル、プロパーギル、ブチル、ペンチル、ブト-2-イル、n-ヘプト-3-イル、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロプ-1-イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4-ジメチル-シクロヘキサン-1,1-ジイル、4-tert-ブチル-シクロヘキシル、2-シクロヘキシル-プロプ-1-イルがある。
【００２６】
本発明の化合物の基が所望により置換されている場合、特に断りのない限り、3個までの同じまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００２７】
一般式(I)の化合物はまた例えばA=NHとして以下に示されるような互変体としても存在し得る。
【化２】
2004534827.tif 000004
【００２８】
本発明のさらなる実施形態は、
R1が所望により、同じであっても異なっていてもよいがフッ素、塩素、メトキシ、エトキシまたは式-SO2NR5R6の基からなる群から選択される基によって一置換または二置換されていてもよいフェニルを表し、ここで、
NR5R6が窒素原子を介して結合した5〜7員のヘテロシクリルであり、
R2が(C1-C8)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを表し、
R3がメチルまたはエチルを表し、
AがOまたはNHを表し、
Eが結合を表し、
R4が所望により、同じであっても異なっていてもよいがフッ素、塩素、メトキシまたはエトキシからなる群から選択される基により置換されていてもよいフェニルを表す、
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、
AがOまたはNHを表し、かつ、
R1、R2、R3、EおよびR4が上記の意味を有する
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、
Eが結合を表し、かつ、
R1、R2、R3、AおよびR4が上記の意味を有する
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、
R2が(C1-C8)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを表し、かつ、
R1、R3、A、EおよびR4が上記の意味を有する
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態は、
R3がメチルを表し、かつ、
R1、R2、A、EおよびR4が上記の意味を有する
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００３３】
本発明のさらなる実施形態では、
R4がメトキシにより一〜三置換されているフェニルを表し、
R1、R2、R3、AおよびEが上記の意味を有する
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００３４】
本発明のさらなる実施形態は、
R4が3,4,5-トリメトキシフェニルを表し、かつ、
R1、R2、R3、AおよびEが上記の意味を有する
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態は、
R4が3,4,5-トリメトキシフェニルを表し、
AがOまたはNHを表し、
Eが結合を表し、かつ、
R1、R2およびR3が上記の意味を有する
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００３６】
本発明のさらなる実施形態は、
R2が(C1-C8)-アルキルまたは(C3-C8)-シクロアルキルを表し、
R3がメチルまたはエチルを表し、
R4が3,4,5-トリメトキシフェニルを表し、
AがOまたはNHを表し、
Eが結合を表し、かつ、
R1が上記の意味を有する
一般式(I)の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物に関する。
【００３７】
本発明はさらに式(I)の化合物の製造方法に関する。
【００３８】
この方法では、
[A]一般式(II)
【化３】
2004534827.tif 000005
(式中、R1、R2およびR3は上記の意味を有する)
の化合物を一般式(III)
【化４】
2004534827.tif 000006
(式中、R4、AおよびEは上記で示された意味を有する)
の化合物と、不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、好ましい溶媒はピリジン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはジメチルスルホキシドである)中、あるいは溶媒を用いずに溶融物の形態で、所望により塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物；または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；またはナトリウムもしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムエトキシド、またはカリウムtert-ブトキシド；またはナトリウムアミド、リチウムビス-(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド；またはブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物；または水素化ナトリウム、DBU、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのその他の塩基、好ましくは水素化ナトリウム、トリエチルアミン、カリウムtert-ブトキシドもしくはDBUの存在下、所望により補助試薬、好ましくはフッ化カリウムまたはジメチルアミノピリジンの存在下、所望によりクラウンエーテル、好ましくは15-クラウン-5、18-クラウン-8または12-クラウン-4の存在下、好ましくは常圧で室温からそれらの溶媒が還流するまでの範囲の温度で反応させて一般式(I)
【化５】
2004534827.tif 000007
(式中、R1、R2、R3、R4、AおよびEは上記で示された意味を有する)
の化合物を得る。
【００３９】
一般式(III)の化合物は公知のものであるか、または公知の方法に従って適当な出発材料から合成することができる。
【００４０】
この方法では、
[B]一般式(IV)
【化６】
2004534827.tif 000008
(式中、R1、R2およびR3は上記で示された意味を有する)
の化合物を一般式(V)
【化７】
2004534827.tif 000009
(式中、R4およびEは上記で示された意味を有し、かつ、
X1は脱離基、好ましくはメシレート、トシレートまたはハロゲン、特に好ましくは臭素またはヨウ素を表す)
の化合物と、不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、好ましいものはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフランである)中、所望により塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；またはカリウムtert-ブトキシド；またはナトリウムアミド、リチウムビス-(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド；またはブチルリチウムもしくはフェニルリチウムなどの有機金属化合物；または水素化ナトリウム、DBU、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのその他の塩基、好ましくはトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムの存在下、好ましくは常圧で室温からそれらの溶媒が還流するまでの温度で反応させて一般式(Ia)
【化８】
2004534827.tif 000010
(R1、R2、R3, R4およびEは上記の意味を有する)
の化合物を得る。
【００４１】
一般式(V)の化合物は公知のものであるか、または公知の方法に従って適当な出発材料から合成することができる。
【００４２】
式(II)の化合物の製造に関しては、一般式(VI)
【化９】
2004534827.tif 000011
(式中、R1、R2およびR3は上記で示された意味を有する)
の化合物を1,2,4-トリアゾールと、塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リン、五塩化リン、塩化スルフリルおよび／または塩化チオニルの存在下、所望により不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジエチルフェニルアミンもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、好ましいものはピリジン、トリクロロメタン、ジエチルフェニルアミン、ジオキサンまたはアセトニトリルである)中、所望により塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；またはDBU、トリエチルアミン、ジエチルフェニルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのその他の塩基(好ましいものはトリエチルアミン、ピリジンまたはジエチルフェニルアミンである)の存在下、好ましくは常圧で-20℃から室温の範囲の温度で反応させる(例えば、Knutsen et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935参照)。
【００４３】
式(VIa)
【化１０】
2004534827.tif 000012
{式中、
R2およびR3は上記で示された意味を有し、
R5およびR6は互いに独立に水素または(C1-C6)-アルキルを表すか、または
NR5R6 は窒素原子を介して結合した、所望により同じであっても異なっていてもよいがオキソ、ハロゲン、(C1-C6)-アルキルおよび(C1-C6)-アシルからなる群から選択される基により置換されていてもよい4〜8員のヘテロシクリルを表し、
R7は水素、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1-C6)-アルキルまたは(C1-C6)-アルコキシを表す}
の化合物の製造に関しては、一般式(VIb)
【化１１】
2004534827.tif 000013
(式中、R2、R3およびR7は上記で示された意味を有する)
の化合物を二段階で、まずクロロスルホン酸と、次に式(VII)
【化１２】
2004534827.tif 000014
(式中、R5およびR6は上記で示された意味を有する)
と反応させる。
【００４４】
第一段階は所望により不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、好ましいものは塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラヒドロフランまたは1,2-ジクロロエタンである)中、好ましくは常圧で-20℃から室温の範囲の温度で行う。
【００４５】
第二段階は不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、好ましいものは塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドである)中、好ましくは常圧で室温からそれらの溶媒が還流するまでの範囲の温度で行う。
【００４６】
一般式(VII)の化合物は公知のものであるか、または公知の方法に従って適当な出発材料から合成することができる。
【００４７】
式(IV)の化合物の製造に関しては、一般式(VI)の化合物を五硫化リンと、所望により不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、ピリジンが好ましい)中、好ましくは常圧で50℃からそれらの溶媒が還流するまでの範囲の温度で行う(例えば、Knutsen et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1984, 229-238参照)。
【００４８】
所望によりこの反応はまた、不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、好ましいものはトルエンまたはキシレンである)中、好ましくは常圧で50℃からそれらの溶媒が還流するまでの範囲の温度で不活性溶媒Lawesson試薬を用いても行える。
【００４９】
式(VI)の化合物の製造に関しては、一般式(VIII)
【化１３】
2004534827.tif 000015
(式中、R1、R2およびR3は上記で示された意味を有する)
の化合物を好適な脱水試薬(例えばルイス酸)、好ましくはオキシ塩化リン、五酸化リン、ポリリン酸または塩化メチルスルホニルと、所望により不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、好ましいものは1,2-ジクロロエタンである)中、好ましくは常圧で40℃からそれらの溶媒が還流するまでの範囲の温度で反応させる(例えば、Charles et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1980, 1139参照)。
【００５０】
式(VIb)の化合物は、式(VI)の化合物を製造する場合と同様の条件下で、R1が所望によりハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1-C6)-アルキルまたは(C1-C6)-アルコキシにより置換されていてもよいフェニルを表す式(VIII)の化合物から製造する。
【００５１】
式(VIII)の化合物の製造に関しては、一般式(IX)
【化１４】
2004534827.tif 000016
(式中、R1およびR3は上記で示された意味を有する)
の化合物またはそれらの塩、例えば塩酸塩を一般式(X)
【化１５】
2004534827.tif 000017
(式中、R2は上記で示された意味を有し、かつ、
Y1はハロゲン、好ましくは臭素もしくは塩素、またはヒドロキシルを表す)
の化合物と、
Y1がハロゲンの場合には、不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジンもしくはヘキサメチルホスホルアミドなどのその他の溶媒が含まれ、好ましいものはテトラヒドロフランまたは塩化メチレンである)中、所望により塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物；または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；またはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド；またはDBU、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのその他の塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下、好ましくは常圧で0℃から50℃の範囲の温度で、
Y1がヒドロキシルを表す場合には、不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、好ましいものはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンである)中、通常の縮合剤、好ましくは例えばN,N'-ジエチル-、N,N,'-ジプロピル-、N,N'-ジイソプロピル-、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノイソプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N'-プロピルオキシメチル-ポリスチレン(PSカルボジイミド)などのカルボジイミド；またはカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物；または2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム3-スルフェートもしくは2-tert-ブチル-5-メチル-イソキサゾリウムパークロレートなどの1,2-オキサゾリウム化合物；または2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物；無水プロパンホスホン酸；またはクロロ蟻酸イソブチル；またはビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスホリルクロリド；ベンゾトリアゾリルオキシ-トリ(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；またはO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、2-(2-オキソ-1-(2H)-ピリジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)またはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)；または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)；またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)；あるいはこれらの混合物の存在下、所望により塩基、好ましくは例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジン、4-ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、(N-(3-ジメチルアミノイソプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の組合せ、およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)とトリエチルアミンの組合せが特に好ましい)の存在下、好ましくは常圧で室温から50℃までの範囲の温度で反応させる。
【００５２】
一般式(X)の化合物は公知のものであるか、または公知の方法に従って適当な出発材料から合成することができる。
【００５３】
式(IX)の化合物の製造に関しては、一般式(VIIIa)
【化１６】
2004534827.tif 000018
(式中、R1およびR3は上記で示された意味を有する)
の化合物を好適な酸と、不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールもしくはtert-ブタノールなどのアルコール；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれ、好ましいものはメタノールまたはエタノールである)中、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩化水素、臭化水素および酢酸、またはそれらの混合物などの酸の存在下(所望により水、塩化水素または塩化水素／水を添加することが特に好ましい)、好ましくは常圧で室温から100℃までの範囲の温度で反応させる。
【００５４】
式(VIII)の化合物の製造に関しては、一般式(XI)
【化１７】
2004534827.tif 000019
(式中、R1は上記で示された意味を有する)
の化合物またはそれらの塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩を第一段階においてヒドラジンと、この反応条件下では変化しない不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールもしくはtert-ブタノールなどのアルコール；またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどのその他の溶媒(メタノールまたはエタノールが好ましい)中で、常圧で-10℃から50℃の範囲の温度で反応させ(例えば、K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583参照)、
次に式(XII)
【化１８】
2004534827.tif 000020
(式中、R2およびR3は上記で示された意味を有し、かつ、
R8は(C1-C4)-アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す)
の化合物と、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールもしくはtert-ブタノールなどのアルコール；またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどのその他の溶媒(メタノールまたはエタノールが好ましい)中、常圧で室温からこれらの溶媒が還流するまでの範囲の温度で反応させる。
【００５５】
式(VIIIa)の化合物はR2がメチルを表す式(XI)の化合物と式(XII)の化合物を、式(VIII)の化合物を製造する場合と同様の条件下で用いて製造する。
【００５６】
式(XI)の化合物の製造に関しては、一般式(XIII)
R1−Y2        （XIII)）
(式中、R1は上記で示された意味を有し、かつ、
Y2はシアノまたはメトキシカルボニルを表す)
の化合物を、不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；または1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれる)、好ましくはトルエン中で、ヘキサンおよび塩化アンモニウム中のトリメチルアルミニウムとまず常圧-20℃で、次いで室温〜80℃で反応させる(例えば、R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1969-1972参照)か、あるいは
Y2がシアノを表す場合には、オートクレーブにて140℃〜150℃で臭化もしくは塩化アンモニウムおよびアンモニアガスと反応させるか、またはジエチルエーテル中でリチウムビス(トリメチルシリル)アミンおよび塩化水素と反応させる(R.T. Boere et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161-167参照)。
【００５７】
一般式(XIII)の化合物は公知のものであるか、または公知の方法に従って適当な出発材料から合成することができる。
【００５８】
また、式(XI)の化合物の代わりに式(XIV)
【化１９】
2004534827.tif 000021
(式中、R1は上記で示された意味を有する)
の化合物を用いることもでき、これはK.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583に従って製造される。
【００５９】
一般式(XIV)の化合物は公知のものであるか、または公知の方法に従って適当な出発材料から合成することができる。
【００６０】
式(XII)の化合物の製造に関しては、一般式(XV)
【化２０】
2004534827.tif 000022
(式中、R2およびR3は上記で示された意味を有する)
の化合物を一般式(XVI)
【化２１】
2004534827.tif 000023
(式中、R8は上記で示された意味を有し、
X1はハロゲン、好ましくは塩素または臭素である)
の化合物と、不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒が含まれる)、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、所望により塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；またはカリウムtert-ブトキシド；またはナトリウムアミド、リチウムビス-(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド；または水素化ナトリウム、DBU、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのその他の塩基、好ましくはピリジン、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピペリジンまたはトリエチルアミンの存在下、所望によりジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、常圧で室温からそれらの溶媒が還流するまでの温度で反応させる(例えば、Charles, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 1139参照)。
【００６１】
一般式(XVI)の化合物は公知のものであるか、または公知の方法に従って適当な出発材料から合成することができる。
【００６２】
式(XV)の化合物の製造に関しては、一般式(XVII)
【化２２】
2004534827.tif 000024
(式中、R3は上記で示された意味を有する)
の化合物を一般式(XVIII)
【化２３】
2004534827.tif 000025
(式中、R2は上記で示された意味を有し、かつ、
X2はハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表す)
の化合物と、不活性溶媒(これらには塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2-ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲノ炭化水素；ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル；ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分などの炭化水素；またはニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1,2-ジメトキシエタン、2-ブタノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルもしくはピリジンなどのその他の溶媒、好ましくは塩化メチレン中、所望により塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、所望により水との混合物として；または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；またはカリウムtert-ブトキシド；またはナトリウムアミド、リチウムビス-(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアミド；またはDBU、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのその他の塩基、好ましくはトリエチルアミン、水との混合物としての水酸化ナトリウムもしくはカリウムの存在下、所望により常圧で-10℃からそれらの溶媒が還流するまでの温度で塩化トリメチルシリルの存在下で反応させる。
【００６３】
一般式(XVII)および(XVIII)の化合物は公知のものであるか、または公知の方法に従って適当な出発材料から合成することができる。
【００６４】
式(I)の化合物の中間体の合成に関しては、所望によりWO 99/24433およびEP-A-1 092719に記載の合成法を用いてもよい。
【００６５】
合成中、官能基は所望により好適な通常の保護基を用いて保護してもよく、これらは後に再び通常の合成法を用いて除去する(T.W. Greene, P. Woods, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Ed., Wiley; New York, 1991参照)。
【００６６】
上記の方法は次の反応スキームで例示することができる。
【化２４】
2004534827.tif 000026
【化２５】
2004534827.tif 000027
【化２６】
2004534827.tif 000028
【００６７】
本発明の一般式(I)の化合物はヒトおよび動物の治療における薬剤として用いるのに好適である。
【００６８】
本発明の化合物は予見できないような有用な薬理作用スペクトルを示す。
【００６９】
これらをPDE 10A阻害剤と呼ぶ。
【００７０】
本発明の化合物はその薬理特性により、パーキンソン病および癌の治療および／または予防のために単独で用いることもできるし、あるいは他の薬剤と組み合わせて用いることもできる。
【００７１】
さらにパーキンソン病の動物モデルにおいて選択的PDE 10A阻害剤が作用することがはじめて示される。
【００７２】
本発明の化合物のin vitro作用は次の生物アッセイを用いて示すことができる。
【００７３】
In vitro酵素阻害試験:
PDE 10Aの阻害
PDE10A(WO 01/29199、図1A)は、Life Technologies(Gaithersburg, MD)のBac-to-BacTM バキュロウイルス発現系を用い、Sf9昆虫細胞(Invitrogen, Carlsbad, CA)において全長で組換え発現させる。感染48時間後に細胞を回収し、20ml(培養液1リットルあたり)の溶解バッファー(50mM tris HCl、pH 7.4、50mM NaCl、1mM MgCl2、1.5mM EDTA、10%グリセロールに20μlのプロテアーゼ阻害剤カクテルセットIII[CalBiochem, La Jolla, CA USA]を加えたもの)に懸濁させる。この細胞を4℃にて1分間超音波処理した後、4℃にて10000rpmで30分間遠心分離する。その上清(PDE10A画分)を集めて-20℃で保存する。
【００７４】
試験物質のin vitroにおけるPDE 10Aに対する作用を測定するために100％DMSO中に溶解し、一連の希釈を行う。通常、200μM〜1.6μMの希釈系を調製する(この試験で得られる最終濃度は4μM〜0.032μM)。各々の場合において、物質の希釈溶液2μlをマイクロタイタープレート(Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA)のウェルに注入する。次に上記のPDE10A調製物の希釈液50μlを加える。PDE10A調製物の希釈液は、後のインキュベーションで基質の70%未満が反応するように選択する(典型的な希釈：1：10000；希釈バッファー：50mM tris/HCl pH7.5, 8.3mM MgCl2, 1.7mM EDTA, 0.2% BSA)。基質である[5',8-3H]アデノシン3',5'-サイクリックホスフェート(1μCi/μl;Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)を0.0005μCi/μlの濃度となるようアッセイバッファー(50mM tris/HCl pH7.5, 8.3mM MgCl2, 1.7mM EDTA)で2000倍希釈する。この酵素反応は最終的に50μl(0.025μCi)の希釈基質を加えることにより開始させる。試験バッチを室温にて60分間インキュベートし、18mg/mlのイットリウムシンチレーション近接ビーズ(Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)を含有する25μlの懸濁液を加えることにより反応を停止させる。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温にて60分間放置する。その後、このプレートをマイクロベータシンチレーションカウンター(Wallac Inc., Atlanta, GA)にて各ウェル30秒間測定する。阻害率(%)に対する物質濃度のグラフを作成してIC50値を求める。
【００７５】
本発明の化合物のPDE10A阻害作用を以下の実施例により確認する：
【表１】
2004534827.tif 000029
【００７６】
PDE1〜5および7の阻害
pFASTBACバキュロウイルス発現系(GibcoBRL)を用いて、組換えPDE1C(GenBank/EMBL受託番号: NM_005020)、PDE2A(Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95)、PDE3B(Miki et al. Genomics 1996 36, 476-485)、PDE4B(Bolger et al. Mol. Cell. Biol. 1993 13, 6558-6571)、PDE5A(GenBank/EMBL受託番号:AJ004865)およびPDE7B(Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000 97, 472-476)をSf9細胞において発現させた。
【００７７】
組換えPDE3B、PDE4BおよびPDE7Bに対する試験物質のin vitroにおける作用を、PDE10Aに関して上記した試験プロトコールに従って測定する。組換えPDE1C、PDE2AおよびPDE5Aに対して相当する作用を測定するため、そのプロトコールを以下のように改変する：PDE1Cの場合、カルモジュリン10-7MおよびCaCl23mMをさらに反応バッチに加える。PDE2Aは試験ではcGMP 1μMを加えることにより刺激し、0.01%の濃度のBSAを用いて試験する。PDE5Aに関しては、[8-3H]cGMP(Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)を基質として用いる。
【００７８】
パーキンソン病の治療のための本発明の化合物の適合性は次の動物モデルで示すことができる。
【００７９】
ラットにおける6-ヒドロキシドーパミン(6-OH-DA)障害
ドーパミン作動性の黒質線条体および線条体淡蒼球系の神経伝達の変性というのがパーキンソン病の主な徴候である。パーキンソン病の臨床像は神経毒6-OH-DAをラットの脳内に注射した動物モデルにおいて大方のところがシミュレートできる。
【００８０】
記載の実験に関しては、雄のラット(Harlan Winkelmann, Germany; 実験開始時体重180〜200g)を使用する。実験動物を制御された条件下(大気湿度、大気温度)、明暗サイクルは12時間で飼育する。動物には実験時以外は水および餌を自由に摂取させる。
【００８１】
手術当日、6-ヒドロキシドーパミンの代謝を抑制するため、あるいはノルアドレナリン作動性構造への6-ヒドロキシドーパミンの取り込みを妨げるために、人工破壊30分前に動物にパーギリン(Sigma, St. Louis, MO, USA; 50mg/kg腹腔内投与)および塩酸デスメチルイミプラミン(Sigma; 25mg/kg腹腔内投与)を投与する。ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg腹腔内投与)による麻酔開始後、実験動物を定位固定フレームに固定する。4μlの0.01%濃度のアスコルビン酸-生理食塩水溶液に溶解させた8μgの6-OH-DA HBr(Sigma, St. Louis, MO, USA)の片側単回投与により黒質線条体の神経伝達を人工破壊する。この溶液を1μl/分でゆっくりと注射した。Konig and Klippelによれば、注射の組合せは、前部2.4mm、側部1.49mm、腹部-2.7mmである。注射後、神経毒の拡散を促進にするために注射針をin situでさらに5分間留置した。
【００８２】
手術後、動物を保温プレート上に置き、意識が回復した後に制御下のケージに戻し、餌および水を自由に摂取させる。
【００８３】
薬物群においては、術後1日目から術後28日目の試験終了時まで物質での処置を行う。
【００８４】
それぞれの文献に記載されているように下記の試験を用いて破壊後の運動障害を数値化する。
a)階段試験(前肢の協調性試験)：
Barneoud et al.：ドーパミン作動性終脳中心系の完全破壊および部分的破壊がラットの前肢使いに及ぼす影響 Neuroscience 1995, 67, 837-848
b)加速ロータロッド試験(平衡試験)
Spooren et al.：片側性6-OHDA人工破壊ラットにおける、プロトタイプのmGlu5レセプターアンタゴニストである2-メチル6-(フェニルエチニル)-ピリジンがロータロッド、歩行運動および回転性応答に及ぼす影響 Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403-410
c)前肢の牽引力測定：
Dunnet et al.: ラットにおける片側性黒質線条体人工破壊を評価するための片側(laterised)握力試験 Neurosci. Lett. 1998, 246, 1-4
【００８５】
MPTPサルモデル
本発明の化合物のin vivoにおける作用は、パーキンソン病のサルモデルである「慢性MPTPモデル」(Bezard et al. Brain Res. 1997, 766, 107-112)において示すことができる。MPTP(=1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)はヒトおよび動物においてパーキンソン病に特有の黒質におけるドーパミン作動性神経の典型的な変性を引き起こす神経毒である。さらに、ヒトおよびサルMPTPにおいてパーキンソン病に特有の運動徴候を引き起こす。これらの徴候はサルのためのパーキンソンスケールで評価する。
【００８６】
実験のために、アカゲザル(カニクイザル(Macaca fascicularis))に、パーキンソンスケールの評点8に達するまで毎日MPTP(0.2mg/kg静脈内注射)を施す。最初のパーキンソン徴候はMPTP処置の5〜10日後に起こる。長期にわたる神経毒の作用のため、動物の臨床徴候はさらに完全なパーキソン症候群(評点＞15)へと進行する。
【００８７】
新規な有効化合物は、公知の方法により不活性で無毒の医薬上好適なビヒクルまたは溶剤を用いて錠剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアロゾル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤のような通常の製剤とすることができる。このような製剤では、治療上有効な化合物はいずれの場合も総混合物重量の約0.5〜90%の濃度(すなわち示された用量範囲とするために適当な量)で提供すべきである。
【００８８】
製剤は、例えば有効化合物を溶媒および／またはビヒクルを用いて、所望により、例えば有機溶媒の希釈剤として水を用いる場合には、所望により補助溶媒として用いることもできる乳化剤および／または分散剤を用いて有効化合物を増量することにより製造する。
【００８９】
投与は常法、好ましくは経口、経皮または非経口、特に舌下または静脈内投与により行う。しかし、例えばスプレーを用いる口腔もしくは鼻腔を経る吸入、または皮膚への局所投与も可能である。
【００９０】
一般に、約0.001〜10mg/kgの量を投与するのが有利であることがわかっており、経口投与の場合に有効な結果を得るには、約0.005〜3mg/kg体重が好ましい。
【００９１】
しかしこの限りではなく、所望により、すなわち体重または投与経路の種類、薬剤に対する個々の反応、その製剤の方法および投与を行う時間または間隔によって上記の量から外れる必要がある場合もある。従って、上記の最小量よりも少ない量で十分な場合もあり、上記の上限を超える必要がある場合もある。比較的大量を投与する場合には、1日の投与計画を複数の個別用量に分割するのが望ましい。
【００９２】
【表２】
2004534827.tif 000030
【表３】
2004534827.tif 000031
【表４】
2004534827.tif 000032
【表５】
2004534827.tif 000033
【００９３】
出発化合物
【００９４】
実施例1A
3,4-ジメトキシベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド
【化２７】
2004534827.tif 000034
温度計、冷却器、滴下漏斗および機械攪拌装置を備えた三つ口フラスコにてアルゴン雰囲気下、21.4g(400mmol)の塩化アンモニウムを200mlの無水トルエンに懸濁させ、0℃まで冷却する。400mmolのトリメチルアルミニウム(ヘキサン中2Mの溶液200ml)を滴下し、このバッチをガスの発生が見られなくなるまで(約1.5時間)室温で攪拌する。100mlの乾燥トルエン中33.6g(200mmol)の3,4-ジメトキシベンゾニトリルの溶液を滴下し、反応混合物を80℃で18時間攪拌する。
【００９５】
冷却後、この混合物を-10℃で60mlのメタノールを滴下して処理した後、室温で90分間激しく攪拌する。このバッチを吸引濾過し、残渣をメタノール(5 x 200ml)で抽出する。濾液を濃縮し、残渣をメタノール/ジエチルエーテル混合物およびジエチルエーテルで洗浄し、得られた個体(収量：28.2g)を乾燥させる。洗液相を濃縮し、エタノールにとり、活性炭を用いて脱色する。活性炭を濾去し、濾液を濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテルで処理し、吸引濾過する。さらに11.2gの生成物が得られる。
全体の収率は理論値の92%
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H).
実施例2A
【００９６】
4-メトキシベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド
【化２８】
2004534827.tif 000035
実施例1Aと同様にして27.0g(200mmol)のアニソニトリルから製造する。
収量：23.8g(理論値の64%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.86 (s, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 9.09 (s, br. 4H).
【００９７】
実施例3A
3-クロロ-4-メトキシベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド
【化２９】
2004534827.tif 000036
製造は実施例1Aに記載のものと同様にして、トルエン中で4.01g(20mmol)の3-クロロ-4-メトキシ安息香酸メチルを4.81g(90mmol)の塩化アンモニウムおよび90mmolのトリメチルアルミニウム(ヘキサン中2Mの溶液45ml)と反応させることで行う。
収量：4.36g(理論値の91%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 3.97 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 9.19 (s, bar 3H).
【００９８】
4-ブロモベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロブロミド
実施例4A
【化３０】
2004534827.tif 000037
オートクレーブにて、4-ブロモベンゾニトリル(36.4g, 200mmol)、臭化アンモニウム(39.2g, 400mmol)およびアンモニアガス(34.0g, 2mol)を自己圧力下で9時間、140〜150℃まで加熱する。オートクレーブの内容物を濃縮し、エタノールとともに攪拌することで抽出する。残渣を濾去し、再びエタノールとともに攪拌することで濃縮する。抽出液を合し、約100mlまで濃縮する。沈殿した固体を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：21.4g(理論値の38%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.75 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 9.10 (s, 3H).
【００９９】
実施例5A
3,5-ジメトキシベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド
【化３１】
2004534827.tif 000038
製造は実施例1Aに記載のものと同様にして、トルエン中で29.4g(180mmol)の3,5-ジメトキシベンゾニトリルを19.1g(360mmol)の塩化アンモニウムおよび360mmolのトリメチルアルミニウム(ヘキサン中2Mの溶液179ml)と反応させることで行う。
収量：23.7g(理論値の62%)
MS (DCI/NH3): 181 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.82 (s, 6H), 6.83 (t, 1H), 7.00 (s, 2H), 9.02-9.53 (b, 3H).
【０１００】
実施例6A
3-(アセチルアミノ)-2-オキソブタン酸エチル
【化３２】
2004534827.tif 000039
N-アセチル-アラニン(4.92g, 37.5mmol)、9.10mlのピリジンおよび150mgのDMAPを200mlのTHFに溶かし、この溶液を沸騰させる。沸点で8.6ml(10.5g, 75mmol)の塩化エチルオキサリルを滴下し、添加が完了したところで混合物を沸点でさらに3時間攪拌する。冷却後、反応混合物を600mlの氷水に加え、酢酸エチル(4 x 150ml)で抽出し、合した有機相を200mlの飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られた物質をさらにエタノールに溶かして即反応させる。
【０１０１】
実施例7A
N-(シクロペンチルカルボニル)アラニン
【化３３】
2004534827.tif 000040
アラニン(16.8g, 189mmol)および57.8ml(415mmol)のトリエチルアミンを200mlのジクロロメタンに溶かし、52.7ml(415mmol)の塩化トリメチルシリルを滴下する。添加が完了したところで混合物を室温で1時間、40℃で1時間攪拌する。その後、このバッチを-10℃まで冷却し、塩化シクロペンタンカルボニル(25.0g, 189mmol)を滴下し、混合物をこの温度で2時間攪拌する。反応混合物を冷却しながら100mlの水で処理し、10分間攪拌し、吸引濾過する。残渣を水およびジエチルエーテルで洗浄し、60℃で乾燥させる。
収量：25.8g(理論値の74%)
1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4): d = 1.37 (d, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.66 (quint., 1H), 4.35 (q, 1H).
【０１０２】
実施例8A
2-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ブタン酸
【化３４】
2004534827.tif 000041
実施例7Aと同様にして50g(485mmol)の2-アミノブタン酸から製造する。
収量：72g(理論値の75%)
MS (ESI): 200 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 0.89 (t, 3H), 1.47-1.72 (m, 10H), 2.64 (quint., 1H), 4.10 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 12.45 (s, 1H).
【０１０３】
実施例9A
3-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-2-オキソブタン酸エチル
【化３５】
2004534827.tif 000042
実施例6Aと同様にしてN-(シクロペンチルカルボニル)アラニンから製造する。得られた粗生成物をそのままさらに反応させる。
【０１０４】
実施例10A
3-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-2-オキソペンタン酸エチル
【化３６】
2004534827.tif 000043
実施例6Aと同様にして製造する。粗生成物をそのままさらに反応させる。
【０１０５】
実施例11A
N-{1-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}-アセトアミド
【化３７】
2004534827.tif 000044
実施例1A(5.42g, 25mmol)を100mlのエタノールに導入する。1.34mlのヒドラジン水和物(1.34g, 27.5mmol)を加え、このバッチを45℃で3時間攪拌する。その後、実施例6Aを50mlのエタノールに加え、反応混合物を浴温80℃で6時間、その後室温で12時間攪拌する。このバッチを濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離グラジェントはジクロロメタン/メタノール40:1から20:1)により精製する。
収量：2.85g(理論値の35%)非晶質固体
M.p.: 218℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.35 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.00 (quint, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.59-7.77 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 13.93 (s, 1H).
【０１０６】
実施例12A
6-(1-アミノエチル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オンヒドロクロリド
【化３８】
2004534827.tif 000045
1.00g(25.1mmol)の実施例11Aを400mlのエタノールに導入し、攪拌しながら400mlの濃塩酸少量ずつで処理し、このバッチを20時間還流下で攪拌する。冷却後、透明な黄色の溶液を濃縮乾固させ、残渣を約100mlのトルエンで処理し、この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮する。この過程をさらに4回繰り返す。その後、非晶質の黄色生成物を高真空かで20時間乾燥させる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d =  1.51 (d, 3H), 3.87 (s, 6H), 4.51 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.52 (br. s, 3H).
【０１０７】
実施例13A
N-{1-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}-シクロペンタンカルボキサミド
【化３９】
2004534827.tif 000046
実施例12A(9.00g, 25.9mmol)および9.03ml(64.7mmol)のトリエチルアミンをアルゴン下、120mlのTHFに導入する。この懸濁液に0℃にて10mlのTHF中3.43g(25.9mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルに滴下する。この懸濁液を0℃で30分間、さらに室温で1.5時間攪拌する。反応混合物を200mlの水およびジクロロメタン(5 x 100ml)で抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル60(70〜230メッシュ)、溶離剤はジクロロメタン/メタノール9:1]により精製する。高真空下で濃縮、乾燥させた後、7.00gの生成物(理論値の71%)が得られる。
M.p.: 218℃
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 1.33 (d, 3H), 1.41-1.84 (m, 8H), 2.55-2.74 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.02 (quint, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.61-7.78 (m, 2H), 8.09 (d, 2H), 13.84 (s, br 1H).
【０１０８】
実施例14A
N-{1-[3-(4-メトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}-シクロペンタンカルボキサミド
【化４０】
2004534827.tif 000047
実施例2A(0.93g, 5.00mmol)および0.27ml(5.50mmol)のヒドラジン水和物を25mlのエタノールに溶かし、この溶液を40℃で2.5時間攪拌する。その後、15mlのエタノール中の実施例9A(全量)を加え、この混合物を浴温80℃で2時間攪拌した後、室温で一晩静置する。沈殿した固体を吸引濾過し、軽く冷却したエタノールで洗浄し、乾燥させる。
収量：440mg(理論値の26%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.33 (d, 3H), 1.40-1.84 (m, 8H), 2.58-2.73 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 5.02 (quint, 1H), 7.12 (d, 2H), 8.05 (d, 2H).
【０１０９】
実施例15A
N-{1-[3-(4-メトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}-シクロペンタンカルボキサミド
【化４１】
2004534827.tif 000048
実施例14Aと同様にして適当な出発化合物から製造する。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール93:7)により精製する。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 0.91 (t, 3H), 1.51-2.10 (m, 10H), 2.67 (quint, 1H), 3.88 (s, 3H), 5.77-5.94 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 13.76 (s, 1H).
【０１１０】
実施例16A
N-{1-[3-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}-アセトアミド
【化４２】
2004534827.tif 000049
実施例11Aと同様にして4.20g(19.0mmol)の実施例3Aから製造する。
収量：3.30g(理論値の52%)ベージュ色の固体
M.p.: 247℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.33 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.01 (quint, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 13.96 (br s, 1H).
【０１１１】
実施例17A
6-(1-アミノエチル)-3-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オンヒドロクロリド
【化４３】
2004534827.tif 000050
実施例12Aと同様にして3.00g(9.30mmol)の実施例16Aから製造する。得られた生成物をさらに精製することなく反応させる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.50 (d, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.44 (br. s, 3H).
【０１１２】
実施例18A
N-{1-[3-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}-3-メチルブタンアミド
【化４４】
2004534827.tif 000051
実施例17A(700mg, 2.50mmol)およびトリエチルアミン(1.04ml, 7.48mmol)を15mlの乾燥THFに導入する。0℃にて451mg(3.74mmol)の塩化3-メチルブタノイルを滴下し、濁りのある反応混合物を室温で16時間攪拌する。このバッチを濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離グラジェントはジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール20:1)により精製する。
M.p.: 236℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 0.86 (d, 6H), 1.32 (d, 3H), 1.87-2.02 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.04 (quint, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.03-8.19 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 13.96 (s, br 1H).
【０１１３】
実施例19A
N-{1-[3-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}-2-メチルブタンアミド
【化４５】
2004534827.tif 000052
実施例18Aと同様にして700mg(2.50mmol)の実施例17Aおよび451mg(3.74mmol)の塩化2-メチルブタノイルから製造する。
M.p.: 223℃
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.80 (t, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.41-1.55 (m, 1H), 2.03-2.33 (m, 2H), 2.55 (s, masked, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.94-5.12 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.96-8.19 (m, 3H), 13.46 (s, br 1H).
【０１１４】
実施例20A
N-{1-[3-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}-2-エチルブタンアミド
【化４６】
2004534827.tif 000053
実施例18Aと同様にして700mg(2.50mmol)の実施例17Aおよび504mg(3.74mmol)の塩化2-エチルブタノイルから製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 0.80 (t, 6H), 1.22-1.51 (m, 4H), 1.33 (d, 3H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.55 (s, masked, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.01-5.15 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.03-8.20 (m, 3H), 13.92 (s, br 1H).
【０１１５】
実施例21A
N-{1-[3-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}アセトアミド
【化４７】
2004534827.tif 000054
実施例4A(11.8g)を150mlのエタノールの導入する。3.50mlのヒドラジン水和物(3.60g, 27.5mmol)を加え、このバッチを1時間攪拌する。その後、76mlのエタノール中の実施例6A(16.8g)を滴下し、反応混合物を浴温80℃で3時間攪拌した後、室温で一晩攪拌する。このバッチを濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール95:5)により精製する。
収量：4.58g(理論値の15%)非晶質固体
MS (ESI): 337 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.54 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 4.31-4.48 (m, 1H), 5.26-5.41 (m, 1H), 7.43-7.57 (b, 1H), 7.66 (d, 2H), 8.12 (d, 2H).
【０１１６】
実施例22A
N-{1-[3-(4-メチルフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}アセトアミド
【化４８】
2004534827.tif 000055
実施例21Aと同様にして塩酸4-メチルベンズアミジンから出発して製造する。
MS (ESI): 273 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.33 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.02 (quin., 1H), 7.39 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 13.74-14.05 (b, 1H).
【０１１７】
実施例23A
N-{1-[3-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}アセトアミド
【化４９】
2004534827.tif 000056
実施例21Aと同様にして実施例5Aから出発して製造する。
MS (ESI): 319 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.33 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 5.02 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.21 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 13.95-14.10 (b, 1H).
【０１１８】
実施例24A
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化５０】
2004534827.tif 000057
実施例11A(2.60g, 8.13mmol)を100mlの1,2-ジクロロエタンに導入し、この溶液を0.19ml(2.04mmol)の塩化ホスホリルで処理する。このバッチを沸点で24時間攪拌する。冷却後、沈殿を吸引濾過し、残渣を水(2 x 50ml)およびジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、乾燥させる。
収量：1.90g(理論値の77%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H).
【０１１９】
実施例25A
7-シクロペンチル-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化５１】
2004534827.tif 000058
実施例14A(342mg, 1.00mmol)を1,2-ジクロロエタンに導入し、この溶液を塩化ホスホリル(0.02ml, 0.25mmol)で処理する。このバッチを沸点で5時間攪拌する。冷却後、反応混合物 を50mlの氷水に加え、酢酸エチル(5 x 50ml)とともに振盪することで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール40:1)により精製する。
収量：180mg(理論値の56%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.55-2.12 (m, 8H), 3.56 (quint, 1H), 3.83 (s, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.69 (s, 1H).
【０１２０】
実施例26A
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化５２】
2004534827.tif 000059
1.90g(7.79mmol)の実施例13Aおよび0.33ml(3.50mmol)の塩化ホスホリルを200mlの1,2-ジクロロエタンに溶かし、このバッチを還流下で16時間攪拌する。冷却後、反応混合物を500mlの氷水に加え、ジクロロメタンで抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール20:1)により精製する。
収量：2.41g(理論値の87%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.66-2.21 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.72 (quint, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 12.28 (s, 1H).
【０１２１】
実施例27A
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-チオン
【化５３】
2004534827.tif 000060
五硫化リン(666mg, 3.00mmol)および実施例24A(300mg, 1.00mmol)をアルゴン下で20mlのピリジンに溶かし、還流下で24時間攪拌する。冷却後、反応混合物を50mlの水に加え、ジクロロメタン(3 x 100ml)で抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール40:1から20:1)により精製する。198mg(理論値の63%)の生成物が得られる。
M.p.: 217℃
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.52-7.72 (m, 2H), 12.73 (s, 1H).
【０１２２】
実施例28A
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-チオン
【化５４】
2004534827.tif 000061
実施例27Aと同様にして150mg(0.42mmol)の実施例41Aから製造する。
収量：134mg(理論値の85%)
M.p.: 209℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = 1.68-2.21 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 3.63 (quint, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 9.15 (s, 1H)
【０１２３】
実施例29A
7-シクロペンチル-2-[4-メトキシ-3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化５５】
2004534827.tif 000062
2mlのジクロロメタン中130mg(0.40mmol)の実施例25Aの溶液をアルゴン下0℃で、0.54ml(8.02mmol)のクロロスルホン酸に滴下する。この溶液を室温で1.5時間攪拌した後、20gの氷に滴下する。この混合物をジクロロメタン(3 x 10ml)で抽出し、合した有機相を乾燥させる(硫酸ナトリウム)。この溶液にモルホリン(0.07ml, 0.80mmol)を加え、このバッチを室温で一晩攪拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール80:1)により精製する。
収量：103mg(理論値の54%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.65-2.23 (m, 8H), 2.65 (s, 3H), 3.23-3.36 (m, 4H), 3.64 (quint, 1H), 3.68-3.80 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.45 (d, 1H),  9.37 (s, 1H).
【０１２４】
実施例30A
7-シクロペンチル-5-エチル-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化５６】
2004534827.tif 000063
実施例26Aと同様にして製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.22 (t, 3H), 1.56-2.14 (m, 8H), 2.88 (q, 2H), 3.58 (quint, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.68 (s, 1H).
【０１２５】
実施例31A
5-(7-シクロペンチル-5-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド
【化５７】
2004534827.tif 000064
実施例30A(1.02g, 3.00mmol)をアルゴン下で少量ずつ20mlのクロロスルホン酸(氷浴冷却)に導入し、室温で2時間攪拌する。この透明な黄色がかった溶液を約500mlの氷水に少量ずつゆっくり導入し、酢酸エチル/THF2:1の混合物で抽出する(2 x 各200ml)。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮する。1.2g(理論値の92%)の結晶生成物が得られる。
M.p.: 204℃
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 1.30 (t, 3H), 1.57-2.29 (m, 8H), 3.04 (q, 2H), 3.74 (quint, 1H), 3.85 (s, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.92-7.98 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 12.64 (s, 1H).
【０１２６】
実施例32A
7-シクロペンチル-5-エチル-2-[4-メトキシ-3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化５８】
2004534827.tif 000065
実施例31A(103mg, 0.24mmol)をアルゴン下でTHFに溶かし、室温にて0.08ml(0.94mmol)のモルホリンで滴下処理する。混合物を室温で15時間攪拌し、10mlの酢酸エチルで希釈し、2N塩酸(約10ml)で洗浄する。有機相を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮乾固させる。130mgの結晶性粗生成物が得られる。
【０１２７】
この粗物質を酢酸エチルに溶かし、シリカゲル60(70〜230メッシュ)の入ったフリットを通して加え、濾液を濃縮し、結晶残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾過する。この無色の固体を高真空下で乾燥させる。
収量：105mg(理論値の91%)
M.p.: 204℃
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.34 (t, 3H), 1.51-2.23 (m, 8H), 3.05 (q, 2H), 3.24-3.36 (m, 4H), 3.65 (quint, 1H), 3.69-3.80 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 7.18 (d, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.49 (d, 1H),  9.91 (s, 1H).
【０１２８】
実施例33A
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化５９】
2004534827.tif 000066
0.92g(2.85mmol)の実施例16Aを50mlのジクロロメタンに懸濁させ、0.15ml(1.57mmol)の塩化ホスホリルで処理する。混合物を沸騰させながら2時間攪拌し、濃縮する。蒸発残渣をジクロロメタン/メタノール95:5を用いてシリカゲルを通して溶出させる。283mg(理論値の33%)のわずかにベージュ色がかった結晶が得られる。
MS (DCI/NH3): 305 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.45 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).
【０１２９】
実施例34A
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-イソブチル-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化６０】
2004534827.tif 000067
実施例26Aと同様にして250mg(0.69mmol)の実施例18Aから製造する。
収量：190mg(理論値の76%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.94 (d, 6H), 2.07-2.26 (m, 1H), 3.55 (s, masked, 3H), 2.84 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.96-8.07 (m, 3H), 11.86 (s, br 1H).
【０１３０】
実施例35A
7-sec-ブチル-2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化６１】
2004534827.tif 000068
実施例26Aと同様にして295mg(0.81mmol)の実施例19Aから製造する。
収量：240mg(理論値の73%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.83 (t, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.61-1.93 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.31-3.54 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 12.06 (s, br 1H).
【０１３１】
実施例36A
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-(1-エチルプロピル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化６２】
2004534827.tif 000069
実施例26Aと同様にして317mg(0.84mmol)の実施例20Aから製造する。
収量：240mg(理論値の76%)
M.p.: 228℃
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.77 (t, 6H), 1.65-1.88 (m, 4H), 2.55 (s, masked, 3H), 3.11-3.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.95-8.01 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 11.92 (s, br 1H).
【０１３２】
実施例37A
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化６３】
2004534827.tif 000070
0.53ml(879mg, 5.67mmol)の塩化ホスホリルをアルゴン下0℃で、80mlの乾燥ピリジン中568mg(1.89mmol)の実施例24Aの溶液に滴下し、このバッチを20分間攪拌する。次に80mlの乾燥ピリジン中3.33g(47mmol)の1,2,4-トリアゾールの溶液を0℃で加え、添加が完了したところでこのバッチを室温で16時間攪拌する。この暗赤色の反応混合物を濃縮し、残渣を150mlの氷水で処理し、混合物をジクロロメタン(3 x 100ml)で抽出する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール40:1)により精製する。238mg(36%理論値の)の生成物が得られる。
MS  (ESI): 352 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = 2.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (q, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).
M.p.: 220℃
【０１３３】
実施例38A
7-シクロペンチル-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化６４】
2004534827.tif 000071
0.11ml(124mg, 1.15mmol)の塩化ホスホリルを0℃で20mlの乾燥ピリジン中124mg(0.38mmol)の実施例25Aの溶液に滴下し、このバッチを20分間攪拌する。次に20mlの乾燥ピリジン中674mg(9.56mmol)の1,2,4-トリアゾールの溶液を加え、添加が完了したところでこのバッチを50℃で6時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣を50mlの氷水で処理する。この混合物をジクロロメタン(3 x 50ml)で抽出し、合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、 真空下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール20:1)により精製する。
収量：85mg(理論値の59%)
M.p.: 170℃;
MS (ESI): 376 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.67-2.20 (m, 8H), 2.71 (s, 3H), 3.80 (quint, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.10 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).
【０１３４】
実施例39A
エチル2-[5-メチル-7-プロピル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニルエーテル
【化６５】
2004534827.tif 000072
実施例37Aと同様にして2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(4.69g, 15.0mmol; WO 99/24433に従って製造)から製造する。収量：4.06g(理論値の75%)黄色固体
M.p.: 128〜129℃;
MS (ESI): 364 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = 1.05 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.93 (sex., 2H), 2.40 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 4.18 (quart., 2H), 7.08 (quart., 2H), 7.47 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).
【０１３５】
実施例40A
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化６６】
2004534827.tif 000073
実施例37Aと同様にして98mg(0.32mmol)の実施例51Aから製造する。精製はカラムクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール95:5)により行う。
収量：57mg(50%理論値の)固体
M.p.: 258〜259℃;
MS (ESI): 356 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 2.81 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.37 (s, 1H).
【０１３６】
実施例41A
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化６７】
2004534827.tif 000074
実施例37Aと同様にして3.96g(11.2mmol)の実施例26Aから製造する。
収量：3.22g(理論値の71%)
M.p.: 194℃;
MS (DCI): 406 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.69-2.21 (m, 8H), 2.71 (s, 3H), 3.82 (quint, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.02 (q, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.82 (s, 1H).
【０１３７】
実施例42A
7-シクロペンチル-2-[4-メトキシ-3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化６８】
2004534827.tif 000075
実施例37Aと同様にして97mg(0.20mmol)の実施例29Aから製造する。
MS (ESI): 525 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.70-2.33 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 3.24-3.37 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 4H), 3.85 (quint, 1H), 4.04 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.51-8.57 (m, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.36 (s, 1H).
【０１３８】
実施例43A
7-シクロペンチル-5-エチル-2-[4-メトキシ-3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化６９】
2004534827.tif 000076
実施例37Aと同様にして700mg(1.44mmol)の実施例35Aから製造する。
収量：772mg(理論値の97%)暗赤色固体
MS (ESI): 539 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.24 (t, 3H), 1.73-2.27 (m, 8H), 3.24-3.36 (m, 6H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.85 (quint, 1H), 4.04 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.87 (d, 1H),  9.35 (s, 1H).
【０１３９】
実施例44A
4-[7-シクロペンチル-5-エチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル]フェニルメチルエーテル
【化７０】
2004534827.tif 000077
実施例37Aと同様にして605mg(1.79mmol)の実施例30Aから製造する。
収量：636mg(理論値の91%)
MS (ESI): 390 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.16 (t, 3H), 1.65-2.24 (m, 8H), 3.15 (q, 2H), 3.80 (quint, 1H), 3.86 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 8.35 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).
【０１４０】
実施例45A
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-イソブチル-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化７１】
2004534827.tif 000078
実施例37Aと同様にして175mg(0.50mmol)の実施例34Aから製造する。
収量：54mg(理論値の25%)
M.p.: 193℃;
MS (ESI): 398 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 0.99 (d, 6H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 8.37 (q, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
【０１４１】
実施例46A
7-sec-ブチル-2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化７２】
2004534827.tif 000079
実施例37Aと同様にして220mg(0.63mmol)の実施例35Aから製造する。
収量：118mg(理論値の45%)
M.p.: 227℃;
MS (ESI): 347 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.86 (t, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.66-2.05 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.50-3.72 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 8.33-8.45 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
【０１４２】
実施例47A
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-(1-エチルプロピル)-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化７３】
2004534827.tif 000080
実施例37Aと同様にして229mg(0.63mmol)の実施例36Aから製造する。
収量：150mg(理論値の53%)
M.p.: 197℃;
MS (ESI): 412 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.79 (t, 6H), 1.70-1.99 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 3.39-3.58 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 7.33 (d, 1H), 8.30-8.48 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.90 (s, 1H).
【０１４３】
実施例48A
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化７４】
2004534827.tif 000081
実施例37Aと同様にして製造する。
M.p.: 203〜205℃;
MS (ESI): 305 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.76 (d, 6H), 3.87 (s, 6H), 6.71 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.82 (s, 1H).
【０１４４】
実施例49A
5,7-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化７５】
2004534827.tif 000082
実施例37Aと同様にして製造する。
M.p.: 190〜191℃;
MS (ESI): 305 (M)+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 2.41 (s, 3H), 2.72 (d, 6H), 7.36 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
【０１４５】
実施例50A
2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化７６】
2004534827.tif 000083
実施例37Aと同様にして製造する。
MS (DCI/NH3): 370 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.69 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.72 (m, 2H), 8.32
(m, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
【０１４６】
実施例51A
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化７７】
2004534827.tif 000084
1.0g(34.1mmol)の開環N-アセチル化合物を598mlのジクロロエタンに懸濁させた後、7.84g(51.2mmol, 1.5 eq.)の塩化ホスホリルを加え、混合物を還流下で2時間沸騰させる。TLCで確認した後、そこに再び0.5当量の塩化ホスホリルを加え、混合物をさらに沸騰させる。後処理はこのバッチをロータリーエバポレーターで濃縮し、メタノールを加えることにより行う。沈殿したベージュ色の固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥させる(4.52g)。200mgの結晶を塩化メチレン/メタノール(97:3)を用い、30gのシリカゲル60にてクロマトグラフィーに付すと52mgの生成物が得られる。
MS (DCI/NH3): m/z = 305 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.45 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 11.73 (s, 1H).
【０１４７】
実施例52A
5,7-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化７８】
2004534827.tif 000085
5g(18.4mmol)の開環N-アセチル化合物を150mlのジクロロエタンに溶かし、4.22g(27.5mmol, 1.5 eq.)の塩化ホスホリルとともに還流下で2時間沸騰させる。後処理はこのバッチをロータリーエバポレーターで濃縮することにより行う。残渣を塩化メチレン/メタノール(95:5)を用い、25gのシリカゲル60にてクロマトグラフィーに付し、高真空下で乾燥させると4gの生成物(理論値の83%)が得られる。
MS (ESI): m/z = 255 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 12.50 (s, 1H).
【０１４８】
実施例53A
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化７９】
2004534827.tif 000086
1.33g(19.9mmol)の開環N-アセチル化合物を234mlのジクロロエタンに溶かし、4.58g(29.8mmol, 1.5 eq.)の塩化ホスホリルとともに還流下で2時間沸騰させる。冷却後、堆積した沈殿をジクロロエタンで洗浄し、メタノール、アセトン、酢酸エチルに懸濁させ、再び単離する。高真空下で乾燥させると5.83gの生成物(理論値の92%)が得られる。
MS (ESI): m/z = 301 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.61 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 6.77 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 12.35-12.52 (b, 1H).
製造例
【０１４９】
実施例1
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化８０】
2004534827.tif 000087
30mg(0.09mmol)の実施例37Aを2mlのピリジンに導入し、4mlのピリジン中180mg(0.96mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンの溶液で処理する。反応混合物を還流下で一晩攪拌する。冷却後、ロータリーエバポレーター溶媒を除去し、粗生成物をHPLC(溶離剤:アセトニトリル-水混合物)により精製する。
収量：20mg(理論値の46%)
M.p.: 226℃;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.59 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 9H), 7.07 (d, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.84 (q, 1H), 8.79 (s, 1H).
【０１５０】
実施例2
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-[(2-メチル-3-フリル)スルファニル]イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化８１】
2004534827.tif 000088
180.5mg(1.42mmol)の2-メチル-3-フランチオール(約90%強度)および0.32ml(352mg, 1.57mmol)の15-クラウン-5を、5mlの乾燥THF中58mg(1.45mmol)の水素化ナトリウム(パラフィン中60%強度)の懸濁液に加え、このバッチを15分間攪拌する。10mlの乾燥THFおよび3mlの乾燥ジクロロメタン中100mg(0.28mmol)の実施例37Aの溶液を加え、反応混合物を70℃で27時間攪拌する。冷却後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、粗物質をHPLCにより精製する。収量：28mg(理論値の25%)
M.p.: 156℃;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 2.33 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (q, 1H), 7.84 (s, 1H).
【０１５１】
実施例3
N-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化８２】
2004534827.tif 000089
実施例1と同様にして実施例37A(80mg, 0.23mmol)および3,5-ジメトキシベンジルアミン(396mg, 2.32mmol)から製造する。精製はフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール80:1)により行う。
収量：86mg(理論値の84%)
M.p.: 174℃;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2.61 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.90 (d, 2H), 5.68 (t, 2H), 6.40 (t, 1H), 6.57-6.63 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.94-8.03 (m, 1H).
【０１５２】
実施例4
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-[(3-ピリジニルメチル)スルファニル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化８３】
2004534827.tif 000090
5mlのDMSO中実施例27A(50mg, 0.16mmol)の溶液を5mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加える。次に80mg(0.32mmol)の3-ピコリルブロミドヒドロブロミドを加え、反応混合物を60℃で一晩攪拌する。冷却後、このバッチを50mlのジクロロメタンに注ぎ、水(3 x 50ml)で洗浄する。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で溶媒を除去する。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール20:1)により精製する。
M.p.: 161℃;
MS (ESI): 409 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 2.68 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.17-7.31 (m, 1H), 7.75-7.90 (m, 3H), 7.95-8.04 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).
【０１５３】
実施例5
7-シクロペンチル-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化８４】
2004534827.tif 000091
実施例1と同様にして60mg(0.16mmol)の実施例38Aおよび308mg(1.63mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンから製造する。精製はフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール80:1)に付し、ペンタン/ジクロロメタンから再結晶させることにより行う。
収量：46mg(理論値の59%)
M.p.: 180℃;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.65-2.31 (m, 8H), 2.79 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.94 (s, 6H), 6.95 (d, 2H), 7.04 (s, 1H),  7.13 (s, 2H), 8.29 (d, 2H).
【０１５４】
実施例6
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化８５】
2004534827.tif 000092
実施例41A(400mg, 0.99mmol)および3,4,5-ジメトキシアニリン(373mg, 1.97mmol)を5mlのダイグライムに溶かし、このバッチを170℃で16時間攪拌する。冷却後、この暗褐色の溶液を各50mlの水およびジクロロメタンで処理し、有機相を分離する。これを水(4 x 30ml)および2N塩酸(50ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール25:1)に付す。生成物は粘稠なオイルとして得られ、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、再び濃縮し、高真空下で乾燥させる。197mg(理論値の38%)の無色の結晶が得られる。
M.p.: 164℃;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.66-2.92 (m, 8H), 3.64-3.86 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.92-8.01 (m, 1H).
【０１５５】
実施例7
N-(2-ブロモフェニル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化８６】
2004534827.tif 000093
実施例1と同様にして54mg(0.15mmol)の実施例38Aおよび275mg(1.57mmol)の2-ブロモアニリンから製造する。精製はフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール80:1)により行う。
収量：28mg(理論値の40%)
M.p.: 187℃;
MS (EI): 455 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2.72 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.89-8.99 (m, 1H).
【０１５６】
実施例8
N-(2-ブロモフェニル)-7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化８７】
2004534827.tif 000094
80mg(0.20mmol)の実施例41Aおよび68mg(0.39mmol)の2-ブロモアニリンを10mlのTHFに溶かし、このバッチを70℃で4時間攪拌する。冷却後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール80:1)により精製する。79mg(理論値の79%)の生成物が得られる。
M.p.: 159℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = 1.70-2.26 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 3.76 (quint, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H),  7.85 (s, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 8.90-8.97 (m, 1H)
【０１５７】
実施例9
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-[(2-メチル-3-フリル)スルファニル]-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化８８】
2004534827.tif 000095
50mg(0.39mmol)の2-メチル-3-フランチオール(約90%強度)を、3mlの乾燥THF中16mg(0.39mmol)の水素化ナトリウム(パラフィン中60%強度)の懸濁液に加え、このバッチを15分間攪拌する。7mlの乾燥THF中80mg(0.20mmol)の実施例41Aの溶液を加え、反応混合物を70℃で4時間攪拌する。冷却後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール80:1)により精製する。
収量：74mg(理論値の83%)
M.p.: 139℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = 1.69-2.23 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H).
【０１５８】
実施例10
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化８９】
2004534827.tif 000096
実施例37A(117mg, 0.33mol)および4-メトキシアニリン(62mg, 0.50mmol)を10mlのダイグライム中、170℃で一晩攪拌する。冷却後、このバッチを50mlの水で処理し、堆積した沈殿を吸引濾過する。得られた固体を20mlのジクロロメタンにとり、有機相を20mlの水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮する。得られた暗色の残渣をエーテルに懸濁させ、吸引濾過する。無色の固体が得られ、これを高真空下で乾燥させる。
収量：82mg(理論値の61%)
M.p.: 151℃;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 2.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.82-7.10 (m, 4H), 7.61-7.75 (m, 2H), 7.85-7.99 (m, 2H).
【０１５９】
実施例11
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化９０】
2004534827.tif 000097
実施例41A(82mg, 0.20mmol)および2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミン(73mg, 0.40mmol)を10mlのジオキサン中、沸点で18時間攪拌する。冷却後、真空下で溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離グラジェントシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル2:1)により精製する。
収量：76mg(理論値の73%)
MS (ESI): 518 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 0.79-0.93 (m, 2H), 1.62-2.25 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.71 (quint, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.39 (t, 1H), 6.72-6.89 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H).
【０１６０】
実施例12
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-[(3-ピリジニルメチル)スルファニル]-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化９１】
2004534827.tif 000098
実施例4と同様にして55mg(0.15mmol)の実施例28Aおよび75mg(0.30mmol)の3-ピコリルブロミドヒドロブロミドから製造する。精製はフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール40:1)により行う。
収量：55mg(理論値の80%)
M.p.: 143℃;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = 1.69-2.23 (m, 8H), 2.69 (s, 3H), 3.73 (quint, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).
【０１６１】
実施例13
N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化９２】
2004534827.tif 000099
65mg(0.18mmol)の実施例37Aおよび162mg(0.92mmol)の3-クロロアニシジンを実施例14と同様にして反応させる。反応時間は48時間である。粗物質をHPLC(溶離剤はアセトニトリル-水混合物)により精製する。目的生成物(30mg, 理論値の37%)の他、さらに17%の実施例37Aが回収される。
M.p.: 195℃;
MS (ESI): 440 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2.71 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.89-7.03 (m, 2H), 7.17-7.32 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 8.14 (d, 1H).
【０１６２】
実施例14
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化９３】
2004534827.tif 000100
67mg(0.19mmol)の実施例37Aおよび144mg(0.95mmol)の4-メトキシ-3,5-ジメチルアニリン を10mlのピリジン中、還流下で一晩加熱する。冷却後、反応溶液を50mlのジクロロメタンで希釈し、1N塩酸(3 x 50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2 x 50ml)、および水(50ml)で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で溶媒を除去する。精製はフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール100:1)により行う。
収量：32mg(理論値の38%)、その他25%の実施例37Aが回収される。
M.p.: 173℃;
MS (ESI): 434 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = 2.35 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H).
【０１６３】
実施例15
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化９４】
2004534827.tif 000101
実施例14と同様にして、80mg(0.20mmol)の実施例41Aおよび149mg(0.99mmol)の4-メトキシ-3,5-ジメチルアニリンを反応させる。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール80:1)により精製すると15%の実施例41Aが回収され、57mg(理論値の59%)の生成物が得られる。
M.p.: 180℃;
MS (ESI): 488 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.67-2.26 (m, 8H), 2.35 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.86-7.97 (m, 2H).
【０１６４】
実施例16
N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化９５】
2004534827.tif 000102
実施例41A(78mg, 0.19mmol)を15mlのDMSOに導入し、3-クロロ-p-アニシジン(168mg, 0.96mmol)およびフッ化カリウム(23mg, 0.38mmol)を加え、反応混合物を還流下で一晩加熱する。冷却後、このバッチを100mlのジクロロメタンに注ぎ、飽和塩化ナトリウム(3 x 50ml)で洗浄する。合した有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム) 、濃縮する。粗生成物をHPLCにより精製する。
27mg(理論値の28%)の固体が得られる。
M.p.: 107℃;
MS (ESI): 494 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.69-2.25 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.15 (d, 1H).
【０１６５】
実施例17
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-N-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化９６】
2004534827.tif 000103
製造は実施例11と同様にして81mg(0.20mmol)の実施例41Aおよび197mg(0.40mmol)の3,4,5-トリメトキシベンジルアミンから行う。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離グラジェントジクロロメタン-ジクロロメタン/メタノール30:1)により精製する。得られた固体を少量のジエチルエーテル/ペンタン混合物に懸濁させ、吸引濾過する。
収量：75mg(理論値の68%)
M.p.: 188℃;
MS (ESI): 534 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.59-2.12 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63 (quint, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.76  (d, 2H), 6.82 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.70-7.90 (m, 2H), 7.98 (t, 1H).
【０１６６】
実施例18
N-[7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-N-(2,4-ジメトキシフェニル)アミン
【化９７】
2004534827.tif 000104
81mg(0.20mmol)の実施例41Aおよび37mg(0.24mmol)の2,4-ジメトキシアニリンを5mlのTHF中、100℃で16時間攪拌する。冷却後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離グラジェントシクロヘキサン-シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)、その後HPLCにより精製する。
収量：29mg(理論値の30%)
M.p.: 244℃;
MS (ESI): 490 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.55-2.24 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 3.81-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.98 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 6.58-6.67 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.82-8.06 (m, 3H), 8.64 (d, 1H).
【０１６７】
実施例19
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化９８】
2004534827.tif 000105
合成は実施例22と同様にして80mg(0.20mmol)の実施例41Aおよび73mg(0.39mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールから行う。
収量：47mg(理論値の46%)
M.p.: 144℃;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.65-2.30 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 3.77 (quint, 1H), 3.87 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.64-7.81 (m, 2H).
【０１６８】
実施例20
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-メトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化９９】
2004534827.tif 000106
合成は実施例10と同様にして150mg(0.37mmol)の実施例41Aおよび68mg(0.55mmol)の4-メトキシアニリンから行う。
収量：78mg(理論値の46%)無色の固体
M.p.: 185℃;
MS (ESI): 460 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.69-2.25 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 3.74 (quint, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.88-7.07 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.83-7.94 (m, 2H).
【０１６９】
実施例21
7-シクロペンチル-N,2-ビス(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１００】
2004534827.tif 000107
10mlのジオキサン中、100mg(0.25mmol)の実施例41Aおよび57mg(0.37mmol)の4-アミノベラトロールの溶液を還流下で30時間加熱する。冷却後、真空下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール30:1)により精製する。分取TLCから23mg(理論値の19%)の生成物が得られる。
M.p.: 102℃;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.67-2.29 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H).
【０１７０】
実施例22
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１０１】
2004534827.tif 000108
120mlのピリジン中、208mg(1.85mmol)のカリウムtert-ブトキシド、682mg(3.70mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールおよび650mg(1.85mmol)の実施例37Aの溶液を沸点で16時間攪拌する。冷却後、溶媒を除去し、残渣を200mlのジクロロメタンにとる。この溶液を2N塩酸(3 x 50ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去する。混合物をまずフラッシュクロマトグラフィー(溶離グラジェントはジクロロメタン-ジクロロメタン/メタノール20:1)、次にHPLCにより精製し、高真空下で乾燥させる。
収量：525mg(理論値の61%)
M.p.: 184℃;
MS (DCI): 467 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 2.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 9H), 6.84 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H).
【０１７１】
実施例23
7-シクロペンチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(3-メトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１０２】
2004534827.tif 000109
製造は実施例10と同様にして150mg(0.37mmol)の実施例41Aおよび68mg(0.55mmol)の3-メトキシアニリンから行う。
収量：140mg(理論値の82%)
M.p.: 126℃;
MS (ESI): 460 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.67-2.31 (m, 8H), 2.78 (s, 3H), 3.75 (quint, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.69-6.78 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04-7.39 (m, 3H), 7.69-7.77 (m, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H).
【０１７２】
実施例24
7-シクロペンチル-2-[4-メトキシ-3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-5-メチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１０３】
2004534827.tif 000110
合成は実施例14と同様にして68mg(0.13mmol)の実施例42Aおよび119mg(0.65mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンから行う。精製はフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール80:1)により行う。
収量：66mg(理論値の80%)
M.p.: 203℃;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.67-2.29 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 3.21-3.33 (m, 4H), 3.67-3.77 (m, 5H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.04-7.09 (m, 4H), 8.44-8.53 (m, 1H), 8.78 (d, 1H).
【０１７３】
実施例25
7-シクロペンチル-5-エチル-2-[4-メトキシ-3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１０４】
2004534827.tif 000111
18mg(0.16mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび58mg(0.32mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを2mlのTHFに溶かし、混合物を15分間攪拌する。次に85mg(0.16mmol)の実施例43の溶液を加え、このバッチを攪拌しながら20時間加熱還流する。冷却後、暗褐色の反応混合物を20mlの氷水中で攪拌する。これを酢酸エチル(20ml)で抽出し、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤はジクロロメタン/メタノール25:1)により精製する。得られた物質をジエチルエーテルに懸濁させ、吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：45mg(理論値の43%)無色の固体
M.p.: 119℃;
MS (ESI): 654 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 1.09 (t, 3H), 1.63-2.26 (m, 8H), 2.93-3.09 (m, 4H), 3.38 (q, 2H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 6.82 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.23-8.29 (m, 2H), 8.41 (d, 1H).
【０１７４】
実施例26
N-[7-シクロペンチル-5-エチル-2-(4-メトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミン
【化１０５】
2004534827.tif 000112
実施例14と同様にして実施例44A(81mg, 0.21mmol)および3,4,5-トリメトキシアニリン(388mg, 2.12mmol)から製造する。精製はフラッシュクロマトグラフィー(溶離グラジェントはシクロヘキサン中30〜50%酢酸エチル)により行う。
収量：60mg(理論値の57%)
M.p.: 160℃;
MS (ESI): 504 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), d = 1.28 (t, 3H), 1.61-2.16 (m, 8H), 3.11 (q, 2H), 3.67 (quint, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 7.05 (d, 2H), 7.26 (s, 2H), 8.17 (s, 2H), 8.64 (s, 1H).
【０１７５】
実施例27
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１０６】
2004534827.tif 000113
実施例22と同様にして実施例48A(50mg, 0.14mmol)および3,4,5-トリメトキシフェノール (52mg, 0.28mmol)から製造する。
収量：15mg(理論値の22%)
M.p.: 220℃;
MS (ESI): 467 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.62 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.27 (d, 2H).
【０１７６】
実施例28
2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１０７】
2004534827.tif 000114
実施例22と同様にして実施例50A(50mg, 0.14mmol)および3,4,5-トリメトキシフェノール (50mg, 0.29mmol)から製造する。
収量：12mg(理論値の17%)
M.p.: 199℃;
MS (ESI): 485 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), d = 2.62 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 6.85 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.08 (d, 2H).
【０１７７】
実施例29
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１０８】
2004534827.tif 000115
実施例22と同様にして実施例40A(36mg, 0.10mmol)および3,4,5-トリメトキシフェノール (37mg, 0.20mmol)から製造する。
収量：20mg(理論値の42%)
M.p.: 213℃;
MS (ESI): 471 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.62 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 8.06 (d, 1H).
【０１７８】
実施例30
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-イソブチル-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１０９】
2004534827.tif 000116
実施例22と同様にして実施例45A(52mg, 0.13mmol)および3,4,5-トリメトキシフェノール(48mg, 0.26mmol)から製造する。
収量：24mg(理論値の36%)
M.p.: 160℃;
MS (ESI): 513 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.97 (d, 6H), 2.17-2.35 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.90-8.06 (m, 2H).
【０１７９】
実施例31
7-sec-ブチル-2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１１０】
2004534827.tif 000117
実施例22と同様にして実施例46A(105mg, 0.26mmol)および3,4,5-トリメトキシフェノール(97mg, 0.26mmol)から製造する。
収量： 15mg(理論値の11%)
M.p.: 156℃;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.83 (t, 3H), 1.36 (d, 3H), 1.67-2.01 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.40-3.56 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H).
【０１８０】
実施例32
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-(1-エチルプロピル)-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１１１】
2004534827.tif 000118
実施例22と同様にして実施例47A(136mg, 0.33mmol)および3,4,5-トリメトキシフェノール(122mg, 0.66mmol)から製造する。
収量：43mg(理論値の24%)
M.p.: 166℃;
MS (ESI): 527 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.77 (t, 6H), 1.71-1.94 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.27-3.47 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.88 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H).
【０１８１】
実施例33
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-(3,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１１２】
2004534827.tif 000119
2mlのジオキサン中、40mg(0.11mmol)の実施例33Aおよび100mg(0.65mmol)の3,4-ジメトキシアニリンの溶液を100℃で20時間攪拌する。これを濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮する。これをシリカゲルカラムにてジクロロメタン/酢酸エチル[欠文]〜2:1を用いて精製する。結晶が得られ、これをジエチルエーテル/ヘプタンの混合物を用いて吸引濾過する。
収量：29.5mg(理論値の59.65%)
M.p.: 220〜222℃;
MS (ESI): 440 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d =  2.57 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.81 (d, 6H), 3.91 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.08-8.20 (m, 2H), 8.83 (s, 1H).
【０１８２】
実施例34
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１１３】
2004534827.tif 000120
30mg(0.08mmol)の実施例33Aの化合物と100mg(0.55mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンの混合物を融解物の形で浴温120℃にて16時間攪拌する。これを酢酸エチルにとり、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮させる。シリカゲルカラムにてジクロロメタン/酢酸エチル[欠文]〜2:1を用いて精製した後、エーテル/ヘプタンを用いて吸引濾過すると、28.6mg(理論値の43.31%)のほぼ無色の結晶が得られる。
M.p.: 194〜195℃;
MS (ESI): 470 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d =  2.59 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.92 (s, 3H),  7.26 (d, 3H), 8.12-8.22 (m, 2H), 8.72 (s, 1H).
【０１８３】
実施例35
2-(4-ブロモフェニル)-N-[2-(4-エトキシ-3-メトキシフェニル)エチル]-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１１４】
2004534827.tif 000121
3mlのジオキサン中、50mg(0.14mmol)の実施例50Aおよび50mg(0.26mmol)の4-エトキシ-3-メトキシフェンエチルアミンの溶液を室温で一晩攪拌する。これを濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。この結晶性の蒸発残渣をジエチルエーテル/ヘプタンを用いて吸引濾過する。45.9mgの無色の結晶が得られる。
M.p.: 188〜190℃;
MS (ESI): 496 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d =  1.31 (t, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.93 (b, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.82 (b, 2H), 3.94 (quart., 2H), 6.72-6.89  (m, 3H), 7.57-7.72 (m, 3H), 8.21 (d, 2H).
【０１８４】
実施例36
N-(4-{[2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-スルファニル}フェニル)アセトアミド
【化１１５】
2004534827.tif 000122
5mlのTHF中123mg(0.66mmol)の4-アセトアミドチオフェノールをアルゴン下で、5mlのTHF中26mg(0.66mmol)の40%水素化ナトリウムの懸濁液に滴下する。5分後、この懸濁液に5mlのTHF中200mg(0.55mmol)の実施例39Aを滴下する。この黄色の懸濁液を室温で60分間攪拌し、氷水で処理し、酢酸エチルで2回抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。この蒸発残渣をジエチルエーテル/ヘプタンを用いて結晶化させる。243.2mgの結晶が得られる。
M.p.: 226〜228℃;
MS (ESI): 462 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d =  1.00 (t, 3H), 1.36 (t, 3H), 1.82-1.96 (sex., 2H), 2.14 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 4.03 (quart., 2H), 6.88 (quart., 2H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (s, 1H),  7.53 (m, 5H).
【０１８５】
実施例37
2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-N-フェニル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１１６】
2004534827.tif 000123
実施例33と同様にして適当な出発化合物から合成する。
MS (ESI): 388 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  *1.03 (m, 6H), **1.41 (t, 3H), 1.78-1.97 (m, 2H), *2.68 (s, 3H), **2.79 (s, 3H), 2.92-3.09 (quart., 2H), *3.88 (quart., 2H), **4.16 (quart., 2H), 6.85-7.13 (m, 4H),  7.38 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 9.67 (s, 1H).
互変体混合物A*およびB**比1:1
【０１８６】
実施例38
N-[2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-N-(2-フルオロベンジル)アミン
【化１１７】
2004534827.tif 000124
実施例35と同様にして適当な出発化合物から40分間反応させて製造する。
MS (ESI): 420 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  0.97 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.77-1.96 (sex., 2H), 2.52 (s, 3H), 3.02 (t, 2H), 4.06-4.18 (quart., 2H), 4.93 (d, 2H), 5.74 (t, 1H), 6.99 (m, 4H), 7.29-7.50 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H).
【０１８７】
実施例39
N-(3-ブロモフェニル)-2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１１８】
2004534827.tif 000125
実施例33と同様にして適当な出発化合物から2日間反応させて合成する。
M.p.: 96℃;
MS (DCI): 466 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d =  *0.95 (m, 6H), **1.41 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), *2.62 (s, 3H), **2.79 (s, 3H), 2.93-3.09 (m, 2H), *3.93 (quart., 2H), **4.18 (quart., 2H), 6.87-7.12 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.60-7.79 (m, 1H), 8.13-8.30 (m, 1H), 9.68 (s, 1H).
互変体混合物A*およびB**比2.2:1
【０１８８】
実施例40
N-ベンジル-2-(2-エトキシフェニル)-N,5-ジメチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１１９】
2004534827.tif 000126
実施例33と同様にして適当な出発化合物から合成する。
MS (ESI): 416 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  1.01 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.80-1.98 (sex., 2H), 2.58 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 4.07-4.18 (quart., 2H), 4.96 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 6H), 7.79 (dd, 1H).
【０１８９】
実施例41
2-(2-エトキシフェニル)-N-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１２０】
2004534827.tif 000127
実施例35と同様にして適当な出発化合物から製造する。
MS (ESI): 434 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  0.98 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.78-1.96 (sex., 2H), 2.51 (s, 3H), 2.96-3.13 (m, 4H), 3.89-3.98 (quart., 2H), 4.07-4.17 (quart., 2H), 5.42 (t, 1H), 6.98-7.12 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H).
【０１９０】
実施例42
N-[2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-N-(3-フルオロフェニル)アミン
【化１２１】
2004534827.tif 000128
実施例33と同様にして適当な出発化合物から合成する。
MS (ESI): 406 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  *1.05 (m, 6H), **1.42 (t, 3H), 1.78-1.96 (m, 2H), *2.65 (s, 3H), **2.78 (s, 3H), 2.94-3.09 (m, 2H), *3.93 (quart., 2H), **4.18 (quart., 2H), 6.71-6.96 (m, 3H), 7.00-7.18 (m, 2H), 7.31-7.78 (m, 2H), 8.07-8.17 (m, 1H), 9.67 (s, 1H).
互変体混合物A*およびB**比1.5:1
【０１９１】
実施例43
3-{[2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-アミノ}フェノール
【化１２２】
2004534827.tif 000129
実施例33と同様にして適当な出発化合物から合成する。
MS (ESI): 404 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 0.93 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.68-1.86 (sex., 2H), 2.68 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 4.03-4.13 (quart., 2H), 6.56 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
【０１９２】
実施例44
2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１２３】
2004534827.tif 000130
実施例33と同様にして適当な出発化合物から合成する。
M.p.: 112〜114℃;
MS (ESI): 478 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d =  *1.03 (m, 6H), **1.48 (t, 3H), 1.88 (m, 2H), *2.67 (s, 3H), **2.80 (s, 3H), *2.95 (t, 2H), **3.07 (t, 2H), 3.83 (d, 9H), *3.94 (quart., 2H), **4.11 (quart., 2H), 6.28 (s, 1H), 6.90-7.18 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), *7.86 (m, 1H), **8.20 (m, 1H), 9.88 (s, 1H).
互変体混合物A*およびB**比2:1
【０１９３】
実施例45
2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-N-[(5-メチル-2-フリル)メチル]-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１２４】
2004534827.tif 000131
実施例35同様に適当な出発化合物から製造する。
MS (ESI): 406 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d =  0.99 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.81-1.93 (sex., 2H), 2.29 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 4.12 (quart., 2H), 4.80 (d, 2H), 5.58 (t, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H).
【０１９４】
実施例46
N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１２５】
2004534827.tif 000132
実施例35と同様にして適当な出発化合物から製造する。
M.p.: 98〜99℃;
MS (ESI): 462 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  0.99 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.75-1.93 (sex., 2H), 2.60 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.13 (quart., 2H), 4.79 (d, 2H), 6.13 (t, 1H), 6.40-6.51 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.81 (dd, 1H).
【０１９５】
実施例47
N-(2,3-ジメトキシベンジル)-2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１２６】
2004534827.tif 000133
実施例35と同様にして適当な出発化合物から製造する。
MS (ESI): 462 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d =  1.00 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.81-1.91 (sex., 2H), 2.52 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.12 (quart., 2H), 4.88 (d, 2H), 6.12 (t, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.96-7.05 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H).
【０１９６】
実施例48
N-[2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミン
【化１２７】
2004534827.tif 000134
実施例33と同様にして適当な出発化合物から100℃で3日間反応させて合成する。
M.p.: 219〜220℃;
MS (ESI): 484 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d =  2.60 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 7.25 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.81 (s, 1H).
【０１９７】
実施例49
N-[2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-N-(3-メトキシフェニル)アミン
【化１２８】
2004534827.tif 000135
実施例33と同様にして適当な出発化合物から合成する。
MS (ESI): 418 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = *1.02 (m, 6H), **1.41 (t, 3H), 1.87 (m, 2H), *2.68 (s, 3H), **2.79 (s, 3H), *2.95 (t, 2H), **3.07 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), *3.93 (quart., 2H), **4.14 (quart., 2H), 6.58-6.71 (m, 2H), 6.88-7.12 (m, 3H), 7.20-7.42 (m, 2H), 7.78-8.18 (m, 1H), 9.71 (s, 1H).
互変体混合物A*およびB**比1.5:1
【０１９８】
実施例50
N-[2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-N-(3,4,5-トリメトキシベンジル)アミン
【化１２９】
2004534827.tif 000136
実施例33と同様にして適当な出発化合物から合成する。
M.p.: 182〜184℃;
MS (ESI): 498 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = 2.53 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.84 (d, 9H), 4.88 (d, 2H), 5.70 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 8.25 (d, 2H).
【０１９９】
実施例51
2-(4-ブロモフェニル)-N-(3,4-ジメトキシベンジル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１３０】
2004534827.tif 000137
実施例35と同様にして適当な出発化合物から製造する。
M.p.: 119〜122℃;
MS (ESI): 468 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 2.58 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 4.77 (d, 2H), 6.88-7.01 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 8.10-8.23 (m, 3H).
【０２００】
実施例52
N-(1,3-ベンゾジオキソl-5-イルメチル)-2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１３１】
2004534827.tif 000138
実施例35と同様にして適当な出発化合物から製造する。
M.p.: 188〜190℃;
MS (ESI): 457 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz DMSO-d6): d = 2.53 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.76 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.83-6.96 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.68 (d, 2H) 8.08-8.21 (m, 3H).
【０２０１】
実施例53
N-[5,7-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミン
【化１３２】
2004534827.tif 000139
実施例34と同様にして適当な出発物質から製造する。
M.p.: 212〜214℃;
MS (ESI): 420 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.38 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) 3.68 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 7.28 (d, 4H), 8.13 (d, 2H), 8.69 (s, 1H).
【０２０２】
実施例54
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１３３】
2004534827.tif 000140
実施例34と同様にして適当な出発物質から24時間反応させて製造する。
M.p.: 176〜179℃;
MS (ESI): 466 [M+H]+;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 2.61 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.68 (s, 3H) 3.78 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 6.65 (t, 1H), 7.22  (s, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.79 (s, 1H).
【０２０３】
実施例54A
4-ニトロベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド
【化１３４】
2004534827.tif 000141
製造は実施例1Aに記載のようにしてトルエン中で15.0g(101mmol)の4-ニトロベンゾニトリルを16.3g(304mmol)の塩化アンモニウムおよび304mmolのトリメチルアルミニウム(150mlのヘキサン中2Mの溶液)と反応させることにより行う。
収量：17.6g(理論値の86%)
MS (DCI, アンモニア): m/z =  166.1 [M - Cl-]+
【０２０４】
実施例55A
2,4-ジメトキシベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド
【化１３５】
2004534827.tif 000142
製造は実施例1Aに記載のようにしてトルエン中で16.3g(100mmol)の2,4-ジメトキシベンゾニトリルを10.7g(200mmol)の塩化アンモニウムおよび200mmolのトリメチルアルミニウム(100mlのヘキサン中2Mの溶液)を反応させることにより行う。
収量：6.8g(理論値の31%)
MS (DCI, アンモニア): m/z = 181 [M - Cl-]+
【０２０５】
実施例56A
4-(ベンジルオキシ)ベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリド
【化１３６】
2004534827.tif 000143
製造は実施例1Aに記載のようにしてトルエン中で9.40g(44.9mmol)の4-(ベンジルオキシ)ベンゾニトリルを4.81g(89.9mmol)の塩化アンモニウムおよび89.9mmolのトリメチルアルミニウム(45mlのヘキサン中2Mの溶液)と反応させることにより行う。
収量：83.3g(理論値の70%)
MS (DCI, アンモニア): m/z = 227.2 [M - Cl-]+
【０２０６】
実施例57A
N-{1-[3-(4-ニトロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}アセトアミド
【化１３７】
2004534827.tif 000144
実施例11Aと同様にして24.5g(122mmol)の4-ニトロベンゼン-カルボキシイミドアミドヒドロクロリドから製造する。
収量：14.8g(理論値の40%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d = 1.49 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.41 (d, 1H).
【０２０７】
実施例58A
N-{1-[3-(4-メトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}アセトアミド
【化１３８】
2004534827.tif 000145
実施例11Aと同様にして12.8g(68.8mmol)の4-メトキシベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリドから製造する。
収量：5.03g(理論値の24%)
LC/MS (方法1): Rt = 2.04分
MS (ES+): m/z = 289 [M+H]+
【０２０８】
実施例59A
6-(1-アミノエチル)-3-(4-ニトロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化１３９】
2004534827.tif 000146
実施例12Aと同様にして1.62g(5.63mmol)の実施例58Aから製造する。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤は水酸化アンモニウム水溶液を添加したジクロロメタン/メタノール20/1から5/1)により精製する。
収量：745mg(理論値の54%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d = 1.62 (d, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.60 (q, 1H), 7.03 (d, 1H), 8.11 (d, 1H).
【０２０９】
実施例60A
N-{1-[3-(2,4-ジメトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]エチル}-アセトアミド
【化１４０】
2004534827.tif 000147
実施例11Aと同様にして1.90g(8.77mmol)の2,4-ジメトキシ-ベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリドから製造する。
収量：910mg(理論値の32%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d = 1.46 (d, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 8.10 (d, 1H).
【０２１０】
実施例61A
N-(1-{3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル}エチル)-アセトアミド
【化１４１】
2004534827.tif 000148
実施例11Aと同様にして8.26g(31.4mmol)の4-(ベンジルオキシ)-ベンゼンカルボキシイミドアミドヒドロクロリドから製造する。
収量：2.26g(理論値の20%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d = 1.47 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 5.14-5.22 (m, 3H, s at 5.20), 7.18 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
【０２１１】
実施例62A
6-(1-アミノエチル)-3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化１４２】
2004534827.tif 000149
実施例12Aと同様にして20.9g(76.8mmol)の実施例22Aから製造する。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤は水酸化アンモニウム水溶液を添加したジクロロメタン/メタノール20/1から5/1)により精製する。
収量：13.5g(理論値の75%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.50 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.43 (q, 1H), 7.25 (d, 2H), 8.12 (d, 2H).
【０２１２】
実施例63A
7-イソプロピル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１４３】
2004534827.tif 000150
500mg(2.17mmol)の実施例62Aを330mg(3.26mmol)のトリエチルアミンとともにDMFに溶かす。250mg(2.39mmol)の塩化2-メチルプロパノイルを滴下した後、このバッチを室温で18時間攪拌する。完全な変換を行うにはおそらくさらなる量の酸塩化物を加える必要がある。次に真空下で溶媒を完全にストリップし、残渣をジクロロエタンに懸濁させ、766mg(4.99mmol)のオキシ塩化リンで処理する。これを還流下90℃で約2時間攪拌する。その後、このバッチを氷浴中で少量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和した後、濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール100/1、50/1を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付す。
収量：256mg(理論値の55%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.44 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.74 (s, br 1H).
【０２１３】
実施例64A
7-sec-ブチル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１４４】
2004534827.tif 000151
実施例63Aと同様にして500mg(2.17mmol)の実施例62A、288mg(2.39mmol)の塩化2-メチルブタノイルおよび残りの試薬適当量から製造する。
収量：650mg(定量的)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d = 0.88 (t, 3H), 1.38 (d, 3H), 1.71-1.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
【０２１４】
実施例65A
7-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１４５】
2004534827.tif 000152
実施例63Aと同様にして500mg(2.17mmol)の実施例62A、322mg(2.39mmol)の塩化2-エチルブタノイルおよび残りの試薬適当量から製造する。
収量：230mg(理論値の49%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d = 0.91 (t, 6H), 1.88-2.00 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.86 (d, 2H).
【０２１５】
実施例66A
5,7-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１４６】
2004534827.tif 000153
実施例33Aと同様にして3.60g(11.9mmol)の実施例57Aおよび5.46g(35.6mmol)のオキシ塩化リンを反応させる。
収量：3.4g(定量的)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d = 2.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 8.19 (d, 2H), 8.40 (d, 1H).
【０２１６】
実施例67A
2-(4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１４７】
2004534827.tif 000154
実施例33Aと同様にして5.03g(17.5mmol)の実施例58Aおよび8.03g(52.4mmol)のオキシ塩化リンを反応させる。
収量：4.39g(理論値の93%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD+DMSO-d6): d = 2.55 (s, 3H), 2.60 (s, masked, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
【０２１７】
実施例68A
7-イソプロピル-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１４８】
2004534827.tif 000155
実施例63Aと同様にして300mg(1.22mmol)の実施例59A、195mg(1.83mmol)の塩化2-メチルプロパノイルおよび残りの試薬適当量から製造する。
収量：85mg(理論値の23%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d = 1.52 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.14 (d, 2H).
【０２１８】
実施例69A
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１４９】
2004534827.tif 000156
実施例33Aと同様にして1.20g(3.77mmol)の実施例60Aおよび1.73g(11.3mmol)のオキシ塩化リンを反応させる。
収量：412mg(理論値の37%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d = 2.67 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.67-6.74 (m, 2H), 7.76 (d, 1H).
【０２１９】
実施例70A
2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１５０】
2004534827.tif 000157
実施例33Aと同様にして2.19g(6.02mmol)の実施例61Aおよび1.85g(12.0mmol)のオキシ塩化リンを反応させる。
収量：2.1g(定量的)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d = 2.66 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).
【０２２０】
実施例71A
7-イソプロピル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ-[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１５１】
2004534827.tif 000158
実施例37Aと同様にして247mg(0.875mmol)の実施例63Aから出発して製造する。
収量：168mg(58%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.51 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 8.23-8.27 (m, 3H), 9.36 (s, 1H).
【０２２１】
実施例72A
7-sec-ブチル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1f]-[1,2,4]トリアジン
【化１５２】
2004534827.tif 000159
実施例37Aと同様にして865mg(2.92mmol)の実施例64Aから出発して製造する。
収量：216mg(21%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 0.93 (t, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.78-2.12 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.58-3.71 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.21-8.27 (m, 3H), 9,36 (s, 1H).
【０２２２】
実施例73A
7-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１５３】
2004534827.tif 000160
実施例37Aと同様にして634mg(2.04mmol)の実施例65Aから出発して製造する。
収量：413mg(56%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d = 0.86 (t, 6H), 1.85-2.07 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 9.39 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).
【０２２３】
実施例74A
5,7-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１５４】
2004534827.tif 000161
実施例37Aと同様にして1.57g(5.50mmol)の実施例66Aから出発して製造する。
収量：1.06g(54%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d = 2.85 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 8.41-8.46 (m, 3H), 8.70-8.75 (d, 2H), 9.79 (s, 1H).
【０２２４】
実施例75A
2-(4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]- トリアジン
【化１５５】
2004534827.tif 000162
実施例37Aと同様にして1.5g(5.55mmol)の実施例67Aから出発して製造する。
収量：520mg(29%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d = 2.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.03 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.33 (d, 2H), 9.37 (s, 1H).
【０２２５】
実施例76A
7-イソプロピル-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１５６】
2004534827.tif 000163
実施例37Aと同様にして70mg(0.23mmol)の実施例68Aから出発して製造する。
収量：80mg(定量的)
MS (ESI): m/z = 350 [M+H]+
【０２２６】
実施例77A
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１５７】
2004534827.tif 000164
実施例37Aと同様にして410mg(1.37mmol)の実施例69Aから出発して製造する。
収量：290mg(61%)
MS (ESI): m/z = 352 [M+H]+
【０２２７】
実施例78A
2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5,7-ジメチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１５８】
2004534827.tif 000165
実施例37Aと同様にして2.25g(6.50mmol)の実施例70Aから出発して製造する。
収量：1.39g(54%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2.80 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.31-7.50 (m, 5H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (d, 2H), 9.36 (s, 1H).
【０２２８】
実施例79A
2-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5,7-ジメチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１５９】
2004534827.tif 000166
280mg(2.45mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび450mg(2.45mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを30mlのTHF中、室温で1時間半攪拌する。650mg(1.64mmol)の実施例78Aを添加した後、混合物を還流下で2時間攪拌する。その後、この混合物を溶媒から濃縮し、ジクロロメタン/1N水酸化ナトリウム溶液中で抽出し、有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタン/メタノール100/1を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付す。
収量：822mg(理論値の98%)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 2.72 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.29-7.46 (m, 5H), 8.10 (d, 2H).
【０２２９】
実施例80A
3-(アセチルアミノ)-2-オキソペンタン酸エチル
【化１６０】
2004534827.tif 000167
製造は実施例6Aと同様にして、テトラヒドロフラン中で4.35g(30mmol)のN-アセチル-2-アミノブタン酸エチルを8.19g(60mmol)の塩化エチルオキサリルおよび7.12g(90mmol)のピリジンを反応させることにより行う。粗生成物を即さらに反応させる。
【０２３０】
実施例81A
N-{1-[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}-アセトアミド
【化１６１】
2004534827.tif 000168
製造は実施例11Aと同様にして、4.0g(18.5mmol)の実施例1A、1.11g(22.2mmol)のヒドラジン水和物および5.57g(27.7mmol)の実施例80Aを反応させることで行う。
収量：1.10g(理論値の10%)
LC-MS (ESI+): Rt = 2.48分
MS: m/z = 355 [M+Na]+
【０２３１】
実施例82A
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-7-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６２】
2004534827.tif 000169
実施例26Aと同様にして、1,2-ジクロロエタン中で1.10g(3.3mmol)の実施例81Aおよび1.52g(9.9mmol)の塩化ホスホリルを反応させることで製造する。
収量：187mg(理論値の18%)
LC-MS (LCMS8 min-centr): Rt =1.93分
MS: m/z = 315 [M+H]+
【０２３２】
実施例83A
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６３】
2004534827.tif 000170
実施例63Aと同様にして、1.11g(4mmol)の実施例12Aを639mg(6mmol)の塩化イソブチリルと反応させることで製造する。
収量：1.03g(理論値の75%)
LC-MS (ESI+): Rt = 3.61分
MS: m/z = 329 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 1.31 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.49 (quint, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 11.69 (bs, 1H).
【０２３３】
実施例84A
7-sec-ブチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６４】
2004534827.tif 000171
実施例63Aと同様にして、600mg(2.17mmol)の実施例12Aを524mg(4.34mmol)の塩化2-メチルブチリルと反応させることで製造する。
収量：384mg(理論値の51%)
LC-MS (ESI+): Rt = 3.50分
MS: m/z = 343 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 0.92 (t, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.43 (sext, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 9.6 (bs, 1H).
【０２３４】
実施例85A
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-エチルプロピル)-5-メチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６５】
2004534827.tif 000172
実施例63Aと同様にして、600mg(2.17mmol)の実施例12Aを585mg(4.34mmol)の塩化2-エチルブチリルと反応させることで製造する。
収量：432mg(理論値の56%)
LC-MS (ESI+): Rt = 3.70分
MS: m/z = 357 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 0.86 (t, 6H), 1.78-1.98 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 9.55 (bs, 1H).
【０２３５】
実施例86A
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-7-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１６６】
2004534827.tif 000173
製造は実施例37Aと同様にして186mg(0.59mmol)の実施例82Aから行う。
収量：189mg(理論値の87%)
LC-MS (ESI+): Rt = 3.92分
MS: m/z = 366 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 1.19 (t, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
【０２３６】
実施例87A
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１６７】
2004534827.tif 000174
製造は実施例37Aと同様にして128mgの実施例83Aから行う。
収量：135mg(理論値の91%)
LC-MS (ESI+): Rt = 4.40分
MS: m/z = 380 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 1.50 (d, 6H), 2.88 (s, 3H), 3.79 (sept, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.33 (s, 1H).
【０２３７】
実施例88A
7-sec-ブチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１６８】
2004534827.tif 000175
製造は実施例37Aと同様にして360mg(1.05mmol)の実施例84Aから行う。
収量：262mg(理論値の63%)
LC-MS (ESI+): Rt = 4.70分
MS: m/z = 394 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): d = 0.95 (t, 3H), 1.49 (d, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.62 (sext, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).
【０２３８】
実施例89A
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-エチルプロピル)-5-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１６９】
2004534827.tif 000176
製造は実施例37Aと同様にして415mg(1.16mmol)の実施例85Aから行う。
収量：428mg(理論値の90%)
LC-MS (ESI+): Rt = 4.80分
MS: m/z = 408 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 0.88 (t, 6H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).
【０２３９】
実施例55
N-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１７０】
2004534827.tif 000177
並行合成において、18.7mg(0.12mmol)の2-(3-クロロフェニル)エチルアミンを反応容器に導入し、実施例39Aおよびトリエチルアミンの1,2-ジクロロエタン溶液で処理する。添加量は実施例39Aが29.1mg(0.08mmol; 0.08mol/l溶液)、トリエチルアミンが8.10mg(0.08mmol; 0.08mol/l溶液)である。
【０２４０】
このバッチを室温で16時間攪拌した後、100mgの掃去剤の無水N-メチルイサト酸を加え、これをさらに16時間攪拌する。後処理としては、このバッチをシリカゲルカートリッジ(シリカゲル500mg, 充填量3ml)に加え、生成物をジクロロメタン/メタノール100/1で溶出させる。真空遠心分離によりこの物質から溶媒を除去する。
収量：13.4mg(理論値の37%)
LC-MS (ESI+): 保持時間 = 3.63分, m/z = 449 [M]+
【０２４１】
実施例56
2-(2-エトキシフェニル)-N-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１７１】
2004534827.tif 000178
実施例55と同様にして、18.3mg(0.12mmol)の2-(3-メトキシフェニル)エチルアミンを29.4mg(0.08mmol)の実施例39Aおよび8.20mg(0.08mmol)のトリエチルアミンと反応させる。
収量：3.00mg(理論値の5%)
LC-MS (ESI+): 保持時間 = 3.39分, m/z = 445 [M]+
【０２４２】
実施例57
N-ベンジル-2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１７２】
2004534827.tif 000179
並行合成において、3.91mg(0.04mmol)のベンジルアミンを反応容器に導入し、実施例50Aおよびトリエチルアミンのジメチルホルムアミド溶液で処理する。添加量は実施例50Aが9.00mg(0.02mmol; 0.03mol/l溶液)、トリエチルアミンが2.46mg(0.02mmol; 0.12mol/l溶液)である。
このバッチを室温で24時間、次いで80℃でさらに8時間攪拌する。この反応混合物を分取HPLC装置により分離する。
収量：5.00mg(理論値の34%)
MS (DCI/NH3): m/z = 408 [M]+
【０２４３】
実施例58
2-(4-ブロモフェニル)-N-(4-クロロベンジル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１７３】
2004534827.tif 000180
実施例57と同様にして、5.24mg(0.04mmol)の4-クロロベンジルアミンを9.26mg(0.03mmol)の実施例50Aおよび2.53mg(0.03mmol)のトリエチルアミンと反応させる。
収量：3.10mg(理論値の28%)
LC-MS (ESI+): 保持時間 = 3.93分, m/z = 441 [M]+
【０２４４】
実施例59
N-[2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]-N-(4-メトキシベンジル)アミン
【化１７４】
2004534827.tif 000181
実施例57と同様にして、7.13mg(0.05mmol)の4-メトキシベンジルアミンを9.63mg(0.03mmol)の実施例50Aおよび2.63mg(0.03mmol)のトリエチルアミンと反応させる。
収量：11.5mg(定量的)
LC-MS ( ESI+): 保持時間 = 3.55分, m/z = 437 [M]+
【０２４５】
実施例60
2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチル-N-(2-ピリジニルメチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１７５】
2004534827.tif 000182
実施例57と同様にして、5.30mg(0.05mmol)の2-ピリジニルメタンアミンを9.26mg(0.03mmol)の実施例50Aおよび2.53mg(0.03mmol)のトリエチルアミンと反応させる。
収量：5.90mg(理論値の57.7%, 純度: 100%)
LC-MS (ESI+): 保持時間 = 2.81分, m/z = 408 [M]+
【０２４６】
実施例61
2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチル-N-(3-ピリジニルメチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１７６】
2004534827.tif 000183
実施例57と同様にして、5.41mg(0.05mmol)の3-ピリジニルメチルアミンを9.26mg(0.03mmol)の実施例50Aおよび2.53mg(0.03mmol)のトリエチルアミンと反応させる。
収量：16.3mg(定量的)
LC-MS (ESI+): 保持時間 = 2.40分, m/z = 408 [M]+
【０２４７】
実施例62
2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチル-N-(4-ピリジニルメチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１７７】
2004534827.tif 000184
実施例57と同様にして、5.73mg(0.05mmol)の4-ピリジニルメチルアミンを10.0mg(0.03mmol)の実施例50Aおよび2.73mg(0.03mmol)のトリエチルアミンと反応させる。
収量：3.7mg(理論値の34%)
LC-MS (ESI+): 保持時間 = 2.32分, m/z = 408 [M]+
【０２４８】
実施例63
4-[(1H-ベンズイミダゾl-2-イルメチル)スルファニル]-2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチル-イミダゾ-[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１７８】
2004534827.tif 000185
並行合成において、5.75mg(0.04mmol)の1H-ベンズイミダゾl-2-イルメチルチオールを反応容器に導入し、8.51mg(0.02mmol; 0.03mol/l溶液)の実施例50Aおよび2.63mg(0.03mmol; 0.12mol/l溶液)のトリエチルアミンのジメチルホルムアミド溶液で処理する。次にこの混合物を室温で3日間攪拌する。反応混合物を500mgシリカゲルカートリッジにより精製し、酢酸エチルですすいだ後、真空遠心分離で濃縮する。
収量：6.4mg(理論値の57%)
LC-MS (ESI+): 保持時間 = 2.99分, m/z = 464 [M]+
【０２４９】
実施例64
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-(4-メトキシベンジル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１７９】
2004534827.tif 000186
並行合成において、6.86mg(0.05mmol)の4-メトキシベンジルアミンを反応容器に導入し、8.89mg(0.03mmol; 0.05mol/l溶液)の実施例33Aおよび2.53mg(0.03mmol; 0.13mol/l溶液)のトリエチルアミンのジメチルホルムアミド溶液で処理する。
このバッチを室温で24時間、次いで60℃でさらに4時間攪拌する。反応混合物を分取HPLC装置により分離する。
収量：1.2mg(理論値の11%)
LC-MS (ESI+): 保持時間 = 3.57分, m/z = 423 [M]+
【０２５０】
実施例65
N-[4-({[2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル]アミノ}-メチル)フェニル]アセトアミド
【化１８０】
2004534827.tif 000187
2-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジメチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]-トリアジン(3.7mg, 10μmol)を4-アセチルアミノ-ベンジルアミン(3.3mg, 20μmol)およびトリエチルアミン(4μl)を含むジオキサン(100μl)中で処理する。この混合物を振盪しがら80℃で12時間加熱し、濾過し、DMSO(2 x 100μl)で洗浄する。合した濾液を分取LC-MSによるクロマトグラフィーにて精製する。
LC-MS (LCMS8 min-centr) = 488 [M+H]+
Rt  = 4.11分
【０２５１】
表１に示すさらなる例も適当な出発材料から同様にして製造し、同定する。
【表６】
2004534827.tif 000188
【表７】
2004534827.tif 000189
【表８】
2004534827.tif 000190
【表９】
2004534827.tif 000191
【表１０】
2004534827.tif 000192
【０２５２】
実施例87
5,7-ジメチル-2-(4-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]-トリアジン
【化１８１】
2004534827.tif 000193
110mg(0.98mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび180mg(0.98mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを30mlのTHF中、室温で1時間半攪拌する。200mg(0.65mmol)の実施例49Aを添加した後、混合物を還流下で2時間攪拌する。その後溶媒を濃縮し、ジクロロメタン/1N水酸化ナトリウム溶液中で抽出し、有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタン/メタノール100/1を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付す。
収量：264mg(理論値の96%)
MS (ESI): m/z = 421 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  2.39 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.06 (d, 2H).
【０２５３】
実施例88
7-イソプロピル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１８２】
2004534827.tif 000194
実施例87と同様にして、84mg(0.25mmol)の実施例71A、42.4mg(0.38mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび69.6mg(0.38mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを反応させる。
収量：86mg(理論値の76%)
MS (ESI): m/z = 449 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d =  1.46 (d, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
【０２５４】
実施例89
7-イソプロピル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１８３】
2004534827.tif 000195
実施例88と同様にして、750mg(2.25mmol)の実施例71A、619mg(3.37mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンおよび466mg(3.37mmol)の炭酸カリウムを反応させる。生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル1/1を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付す。
収量：693mg(理論値の69%)
MS (ESI): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d =  1.47 (d, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 7.05 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.24 (d, masked, 2H), 8.25 (d, 2H).
【０２５５】
実施例90
7-sec-ブチル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１８４】
2004534827.tif 000196
実施例87と同様にして、100mg(0.29mmol)の実施例72A、48.4mg(0.43mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび79.5mg(0.43mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを反応させる。
収量：55mg(理論値の41%)
MS (ESI): m/z = 463 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  0.92 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.73-2.12 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.47-3.65 (m, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.63 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 8.04 (d, 2H).
【０２５６】
実施例91
7-sec-ブチル-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１８５】
2004534827.tif 000197
実施例88と同様にして、216mg(0.62mmol)の実施例72A、171mg(0.93mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンおよび129mg(0.93mmol)の炭酸カリウムを反応させる。
収量：274mg(理論値の95%)
MS (ESI): m/z = 462 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  0.92 (t, 3H), 1.44 (d, 3H), 1.72-2.09 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.48-3.63 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 7.06 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.25 (d, masked, 2H), 8.24 (d, 2H).
【０２５７】
実施例92
7-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１８６】
2004534827.tif 000198
実施例87と同様にして、200mg(0.55mmol)の実施例73A、93.1mg(0.83mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび153mg(0.83mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを反応させる。
収量：213mg(理論値の81%)
MS (ESI): m/z = 477 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d =  0.83 (t, 6H), 1.81-2.06 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.39-3.51 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.76 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).
【０２５８】
実施例93
7-(1-エチルプロピル)-5-メチル-2-(4-メチルフェニル)-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１８７】
2004534827.tif 000199
実施例88と同様にして、209mg(0.58mmol)の実施例73A、159mg(0.87mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンおよび120mg(0.87mmol)の炭酸カリウムを反応させる。この化合物をHPLCで分離することで精製する。
収量：151mg(理論値の55%)
MS (ESI): m/z = 476 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d =  0.83 (t, 6H), 1.79-2.06 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 6H), 7.26 (d, 2H), 7.33 (s, 2H), 8.18 (d, 2H).
【０２５９】
実施例94
5,7-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１８８】
2004534827.tif 000200
実施例87と同様にして、75mg(0.22mmol)の実施例74A、38mg(0.33mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび62mg(0.33mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを反応させる。
収量：76mg(理論値の75%)
MS (ESI): m/z = 452 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d =  2.75 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.59 (s, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.33 (d, 2H).
【０２６０】
実施例95
5,7-ジメチル-2-(4-ニトロフェニル)-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]-トリアジン-4-アミン
【化１８９】
2004534827.tif 000201
実施例88と同様にして、75mg(0.22mmol)の実施例74A、61mg(0.34mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンおよび46mg(0.34mmol)の炭酸カリウムを反応させる。
収量：52mg(理論値の52%)
MS (ESI): m/z = 451 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d =  2.74 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 7.07 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.52 (d, 2H).
【０２６１】
実施例96
2-(4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１９０】
2004534827.tif 000202
実施例87と同様にして、260mg(0.81mmol)の実施例75A、140mg(1.21mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび220mg(1.21mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを反応させる。
収量：294mg(理論値の83%)
MS (ESI): m/z = 437 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d =  2.68 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 6.75 (s, 2H), 6.94 (d, 2H), 8.07 (d, 2H).
【０２６２】
実施例97
2-(4-メトキシフェニル)-5,7-ジメチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]-トリアジン-4-アミン
【化１９１】
2004534827.tif 000203
実施例88と同様に、260mg(0.81mmol)の実施例75A、220mg(1.21mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンおよび170mg(1.21mmol)の炭酸カリウムを反応させる。ジエチルエーテルとともに攪拌することで洗浄すると生成物が得られる。
収量：158mg(理論値の45%)
MS (ESI): m/z = 436 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): d =  2.65 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.91 (s, 6H), 6.99 (d, 2H), 7.31 (s, 2H), 8.26 (d, 2H).
【０２６３】
実施例98
7-イソプロピル-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化１９２】
2004534827.tif 000204
実施例87と同様にして、146mg(0.42mmol)の実施例76A、70mg(0.63mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび115mg(0.63mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを反応させる。
収量：91mg(理論値の47%)
MS (ESI): m/z = 465 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d =  1.48 (d, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.66-3.79 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.61 (s, 2H), 6.91 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
【０２６４】
実施例99
7-イソプロピル-2-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１９３】
2004534827.tif 000205
実施例88と同様にして、70mg(0.20mmol)の実施例76A、55mg(0.30mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンおよび42mg(0.30mmol)の炭酸カリウムを反応させる。メタノールとともに攪拌することで洗浄すると生成物が得られる。
収量：48mg(理論値の52%)
MS (ESI): m/z = 464 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d =  1.46 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.62-3.79 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.96 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (s, 2H); 8.30 (d, 2H).
【０２６５】
実施例100
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１９４】
2004534827.tif 000206
実施例87と同様にして、125mg(0.36mmol)の実施例77A、60mg(0.53mmol)のカリウムtert-ブトキシドおよび98mg(0.53mmol)の3,4,5-トリメトキシフェノールを反応させる。
収量：150mg(理論値の90%)
MS (ESI): m/z = 467 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CD3OD): d =  2.93 (s, 3H), 2.95 (s, 3H),  4.03 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.06-4.11 (s, 9H), 6.77-6.89 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.87 (d, 1H).
【０２６６】
実施例101
2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン
【化１９５】
2004534827.tif 000207
製造は実施例22と同様にして500mg(1.38mmol)の実施例39Aおよび3,4,5-ジメトキシフェノールから行う。
収量：565mg(理論値の85%)
M.p.: 153℃
MS (ESI+): m/z = 479 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 0.95 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 4.0 (q, 2H), 6.78 (s, 2H), 6.92 (t, 1H),  7.09 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 2H)
【０２６７】
実施例102
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(2-エトキシフェニル)-5-メチル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１９６】
2004534827.tif 000208
製造は実施例1と同様にして500mg(1.38mmol)の実施例39Aおよび3,4-ジメトキシアニリンから行う。
収量：120mg(理論値の19%)
MS (ESI+): m/z = 448 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d = 0.93 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.3-7.6 (m, 4H), 8.62 (s, 1H)
【０２６８】
実施例103
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-5,7-ジメチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f]-[1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１９７】
2004534827.tif 000209
実施例88と同様にして、140mg(0.40mmol)の実施例77A、110mg(0.60mmol)の3,4,5-トリメトキシアニリンおよび83mg(0.60mmol)の炭酸カリウムを反応させる。この生成物をHPLCで分離することで精製する。
収量：48mg(理論値の26%)
MS (ESI): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d =  ca. 2.52 (s, masked, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.29 (s, 2H); 7.57 (d, 1H), 8.64 (s, 1H).
【０２６９】
実施例104
4-[5,7-ジメチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル]-フェノール
【化１９８】
2004534827.tif 000210
アルゴン雰囲気下、洋なし型水素化フラスコにて730mg(1.42mmol)の実施例79Aを250mlのメタノールに溶かす。10%強度のパラジウムカーボン200mgを添加した後、反応混合物を室温、Parr装置にて水素圧3バールで96時間振盪する。その後、水素化触媒をSeitzフィルターで濾去し、溶液を濃縮し、ジクロロメタン/メタノール50/1を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付す。
収量：297mg(理論値の49%)
MS (ESI): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d =  2.61 (s, 3H), 2.64 (s, 3H),  3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 6.78-6.87 (m, 4H), 7.90 (d, 2H), 10.4 (s br, 1H).
【０２７０】
実施例105
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-7-メチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ-[5,1f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化１９９】
2004534827.tif 000211
製造は実施例88と同様にして80mg(0.22mmol)の実施例86Aから行う。
収量：66mg(理論値の63%)
LC-MS (ESI+): Rt = 3.55分
MS: m/z = 480 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 1.29 (t, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 9H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.76 (bs, 1H).
【０２７１】
実施例106
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-7-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化２００】
2004534827.tif 000212
製造は実施例87と同様にして80mg(0.22mmol)の実施例86Aから行う。
収量：69mg(理論値の66%)
LC-MS (ESI+): Rt = 4.28分
MS: m/z = 481 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d = 1.34 (t, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.84 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H).
【０２７２】
実施例107
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-イソプロピル-5-メチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化２０１】
2004534827.tif 000213
製造は実施例88と同様にして60mg(0.16mmol)の実施例87Aから行う。
収量：62mg(理論値の79%)
LC-MS (ESI+): Rt = 4.20分
MS: m/z = 494 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 1.49 (d, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.72 (quint, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (bs, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H).
【０２７３】
実施例108
7-sec-ブチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化２０２】
2004534827.tif 000214
精製は実施例88と同様にして50mg(0.13mmol)の実施例88Aから製造する。
収量：41mg(理論値の64%)
LC-MS (ESI+): Rt = 4.28分
MS: m/z = 508 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 0.93 (t, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.86 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.89 (3H), 3.92 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H).
【０２７４】
実施例109
7-sec-ブチル-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化２０３】
2004534827.tif 000215
製造は実施例87と同様にして50mg(0.13mmol)の実施例88Aから行う。
収量：51mg(理論値の79%)
LC-MS (ESI+): Rt = 5.01分
MS: m/z = 509 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 0.94 (t, 3H), 1.52 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H).
【０２７５】
実施例110
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-エチルプロピル)-5-メチル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【化２０４】
2004534827.tif 000216
製造は実施例88と同様にして60mg(0.15mmol)の実施例89Aから行う。
収量：48mg(理論値の62%)
LC-MS (ESI+): Rt= 4.39分
MS: m/z = 522 [M+H]+
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 0.87 (t, 6H), 1.78-2.10 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.92 (d, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H).
【０２７６】
実施例111
2-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-(1-エチルプロピル)-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン
【化２０５】
2004534827.tif 000217
製造は実施例87と同様にして60mg(0.15mmol)の実施例89Aから行う。
収量：54mg(理論値の70%)
LC-MS (ESI+): Rt = 5.10分
MS: m/z = 523 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d = 0.88 (t, 6H), 1.85-2.10 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.62 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H).
【０２７７】
【表１１】
2004534827.tif 000218
【０２７８】
方法1:
【表１２】
2004534827.tif 000219
【０２７９】
方法: LCMS8min centr
【表１３】
2004534827.tif 000220
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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