(57)【要約】【課題】血圧低下効果を有する機能製品中のベタインの使用の提供【解決手段】本発明は、医薬品、機能食品、補助食品、自然品等のような機能製品中のベタインの使用に関する。特に、本発明は、血圧を低下させる効果を有する機能製品の製造の為のベタインの使用、及び血圧を低下させる方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血圧を低下させる製品の製造の為のグリシンベタインの使用。
【請求項２】
前記血圧は、正常血圧である請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記血圧は、高血圧である請求項１記載の使用。
【請求項４】
高血圧を治療又は予防する製品の製造の為のグリシンベタインの使用。
【請求項５】
添加されたグリシンベタインの１日投与量の０．０５ないし２０ｇが供給される請求項１ないし４のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
添加されたグリシンベタインの１日あたり０．１ないし８ｇ、好ましくは１日あたり０．５ないし６ｇの１日投与量が供給される請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記グリシンベタインは、無水物、一水和物、又は塩の形態にある請求項１ないし６のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
前記グリシンベタインは、合成で又はクロマトグラフィー分離により調製される請求項１ないし７のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
前記グリシンベタインは、塩又は誘導体に変換される請求項８記載の使用。
【請求項１０】
製造された製品は、最小血圧を低下させる請求項１ないし９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
前記製品は、医薬品、食品、補助食品、補助規定食、自然品又は他の機能性、食用品である請求項１ないし９のいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
前記製品は機能性食品である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
望ましい結果を達成するのに十分な量でグリシンベタインを患者に投与することを含む、正常血圧を維持する方法。
【請求項１４】
望ましい結果を達成するのに十分な量でグリシンベタインを患者に投与することを含む、血圧を低下させる方法。
【請求項１５】
望ましい結果を達成するのに十分な量でグリシンベタインをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、高血圧の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、医薬品、機能性食品、補助食品、自然品等のような機能製品中のベタインの使用に関する。特に、本発明は、血圧を低下させる効果を有する機能製品中のベタインの使用、及び血圧を低下させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ベタインは、消化管の健康を改善することと食品の摂取と動物の成長を高める両方であると報告されている。ベタインはまた、例えば魚、ひよこ、子豚及び成長豚の体脂肪を減少させることが分かっている（例えば、バータネン，Ｅ．他，幼者アトランティク  サーモンの浸透圧適応に対するベタイン／アミノ酸添加剤を含有する食品の効果，Ｓａｌｍｏ  ｓａｌａｒ  Ｌ．  Ａｑｕａｃｕｌｔｕｒｅ  ８３（１９８９）１０９−１１２；サウンダースン，Ｃ．Ｌ．及びマッキンレイ，Ｊ，．成長するヒヨコにおける食餌メチオニン、ベタイン及びコリンレベルに反応する体重、組織及び肝酵素活性の変化，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｏｎ  ６３（１９９０）３３９−３４９；及びバータネン，Ｅ．及びキャンベル，Ｒ．，Ｒｅｄｕｚｉｅｒｕｎｇ  ｄｅｒ  Ｒｕｃｋｅｎｓｐｅｃｋｄｉｃｋｅ  ｄｕｒｃｈ  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｖｏｎ  Ｂｅｔａｉｎ  ｂｅｉ  Ｍａｓｔｓｃｈｗｅｉｎｅｎ（肥満豚に対する食餌のベタインの補助による背中の脂肪の減少。Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｔｉｅｒｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｅｄｌｕｎｇ．Ｖｅｒｌａｇ  Ｈ．Ｋａｍｌａｇｅ，Ｏｓｎａｂｒｕｃｋ，ドイツ連邦共和国，１９（１９９４）１４５−１５０参照。）。
【０００３】
ベタインは、動物において薬理学的な効果を有することが報告されている。例えばプロリンベタインはヒヨコにおいて飛節症を予防することが報告され、そしてグリシンベタインはブロイラー中のコクシジウム症の有害な影響を予防ことが報告されている（ＰＣＴ／ＦＩ９４／００１６６）。ベタインは動物の生殖行動を高めることがまた報告されている（ＰＣＴ／ＦＩ９６／００２１１）。
【０００４】
ヒトにおいて、ベタインは、ホモシステイン尿症の３種類の一次型のいずれかを患う患者における上昇した血中のホモシステインレベルを低下させることが報告されている（例えば、Ｗｉｌｃｋｅｎ，Ｄ．Ｅ．Ｌ．，ダッドマン，Ｎ．Ｐ．Ｂ．及びティレル，Ｐ．Ａ．，Ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａ  Ｄｕｅ  ｔｏ  Ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅ  β−Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ−Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｂｅｔａｉｎ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ３４（１９８５）１２：１１１５−１１２１；Ｓｕｒｔｅｅｓ，Ｒ．，Ｂｏｗｒｏｎ，Ａ．，Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ．４２（１９９７）５７７−５８２）参照。）。健康な被験者における血漿ホモシステインレベルに対するベタインの効果がまた研究されている（ブロウワー，Ｉ．Ａ．及びアーガート，Ｂ．Ｂｅｔａｉｎｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｌａｓｍａ  Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｍ  Ｍｅｄ  １６０（２０００）２５４６−２５４７）。メチオニンレベル及びそのアミノ転換反応に対するベタインの正の効果がＡ．タンガーマン他によって報告されている（タンガーマン，Ａ．，ウィルケン，Ｂ，レビー，Ｈ．Ｌ．，ボアズ，Ｇ．Ｈ．Ｊ．，及びムッド，Ｓ．Ｈ．Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ｔｒａｎｓａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｕｒｉａ  Ｄｕｅ  ｔｏ  Ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅ  β−Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４９（２０００）８：１０７１−１０７７）。
【０００５】
ホモシスチン尿症の治療の為のベタインの調製は、登録商標Ｃｙｓｔａｄａｎｅ、ミネトンカ，ミネソタ州  ５５３０５のＯｒｐｈａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社のもとで商業上入手出来る。その製品は、水に容易に溶解する白色の、顆粒状の、吸湿性の粉体としての無水ベタインを含有する。使用の為、粉体の処方量が水に添加され、完全に溶解されるまで混合され、そしてその後すぐに経口的に摂取される（Ｏｒｐｈａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社，リッジデール  ドライブ  １３９１１，スィート４７５，ミネトンカ，ミネソタ州  ５５３０５，Ｃｙｓｔ  ０６，改訂１１９６）。ホモシステインレベルを低下させる為の、及び成分の一つとしてのベタインを所望により含む他の医薬品の調製は、例えばＢｏｇｙｅ  ＧａｂｏｒのＷＯ００／４４３８５，及びＡ１，Ｖｅｓｔａ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ社のＥＰ  ０  ５９５  ００５  に記載されている。
【０００６】
心臓血管病のようなメチル基転移疾患の治療及び予防の為の医薬品の調製は、Ｍｅｒｃｋ  Ｇ．ｍ．ｂ．Ｈ社のＷＯ  ００／２５７６４に記載されている。組成物は、好ましくは３種類の異なる活性成分、すなわちメチル基又はメチレン基供与体、メチル基運搬体、及びビオフラボノイドを含む。例として、ベタイン６００ｍｇ、Ｃａ  Ｌ−５−メチルテトラヒドロ葉酸塩０．５ｍｇ及びイソケルセチン５００ｍｇを含む組成物が記載されている。
【０００７】
ベタインはまた、肝障害、特に脂肪肝の治療に有用であることが報告されている（バブケ，Ｇ．及びサレ，Ｈ．Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ  Ｅｒｆａｈｒｕｎｇｅｎ  ｍｉｔ  Ｂｅｔａｉｎｃｉｔｒａｔ．Ｍｅｄ．Ｋｌｉｎ．６８（１９７３）１１０９−１１１３）。ベタインはまた、血漿トリグリセリド及び血中アルコールの濃度を低下させることが示唆されている。しかしながら、これらの問題に関してコントロールされた研究はない。
【０００８】
Ｄａｌ’ｎｅｖｏｓｔｏｃｈｎｙｊ  ｋｏｍｍｅｒｃｈｅｓｋｉｊ  ｉｎｓｔｉｔｕｔのＲＵ  ２１０５５０９，は、“レッド  ビート  ローズ（Ｒｅｄ  Ｂｅｅｔ  Ｒｏｓｅ）”と呼ばれるビート根ジュースを記載している。そのジュースは糖シロップ、クエン酸、及びビート根の先端部分からのジュースを含んでいる。ジュースの調製の為に、ビート根の先端部分が洗浄され、１０５℃のスチームで処理され、すりつぶされそして圧縮される。圧縮されたジュースは濾過されそして糖シロップ及びクエン酸と混合される。その記載された発明の利点は、従来の刊行物が無駄な材料として認めていたビート根の先端部分が今や有益であり得、及びこのような植物ジュースの種類が広げられ、そして美しいチェリー色を有する製品が得られるということである。
【０００９】
高い血圧、又は高血圧は、先進国における最も一般的な病気の一つである。高い血圧は１４０ｍｍＨｇ又はそれ以上の最大血圧、９０ｍｍＨｇ又はそれ以上の最小血圧を通常的に記録する症状として定義される。血圧に影響する２つの主要な要因は、末梢抵抗、すなわち血液が送入される動脈の幅、及び心臓の分体積、すなわち心臓がポンピングする血液量である。しかしながら、血圧は非常に複雑に制御されており、及び多くの他の要因がまた重要な役割を果たしている。
【００１０】
高血圧の殆どの人は、病因が未知である一次性又は本質性高血圧を患っており、そして生活習慣の要因が重大な役割を果たしている。高血圧の少数の場合のみが、腎臓病又はホルモンの失調のような他の疾患により引き起こされる（第二次高血圧）。
【００１１】
臨床的試験は、およそ１０ないし１２ｍｍＨｇの最大及び５ないし６ｍｍＨｇの最小の上昇した血圧の低下が、３８％の脳卒中の危険度及び１６％の冠動脈心疾患の危険度の相当な低下を与えることを示している（コリンズ  Ｒ．，マクマホン  Ｓ．Ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｄｒｕｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋｓ  ｏｆ  ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ５０（１９９４）２７２−９８）。高血圧患者は一般的に、利尿薬、β−ブロッカー、カルシウム拮抗剤及びＡＣＥ（アンギオテンシン転移酵素）阻害剤により治療される。治療は個人で選択されそしていつも医者の制御のもとに置かれる。投薬の代わりとして、又はその上に、上昇した血圧レベルを低下させる他の方法が調査され、そして今日では、主要な目的は、血圧が投薬が必要とされるレベルまで上昇することを予防することである。生活習慣の要因及び毎日の食べ物が本質性高血圧の病因に重要な役割を果たしている。このように、食べ物の成分の血圧を低下させる効果は集中的な調査の下にある。正常な血圧を維持する為の、普通食としての機能性食品の使用は、消費者に認められた高く評価されたている選択である。
【００１２】
従来の文献においては、ペプチド様製品は血圧を低下させることが伝統的に既知である。例えばタウリンは本質性高血圧及びいくつかの実験的高血圧モデルにおいて血圧を低下させることが知られている（原田，Ｈ．，北崎，Ｋ．，辻野，Ｔ．，渡，Ｙ．，岩田，Ｓ．，野中，Ｈ．，林，Ｔ．，竹下，Ｔ．，森本，Ｋ．，横山，Ｍ．Ｏｒａｌ  ｔａｕｒｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｔｈａｎｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｓ  ２３（２０００）３：２７７−２８４）。アルギニンがまた血圧を低下させ及びアテローム形成を阻害し得るようである。しかしながら、ヒトにおけるこれら２つの化合物の有益な効果の証拠は不十分である（Ｎｉｉｔｔｙｎｅｎ，Ｌ．，Ｎｕｒｍｉｎｅｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｋｏｒｐｅｌａ，Ｒ．，Ｖａｐａａｔａｔｏ，Ｈ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｒｇｉｎｉｎｅ，ｔａｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｎ  Ｍｅｄ  ３１（１９９９）５：３１８−３２６）。
【非特許文献１】バータネン，Ｅ．他，幼者アトランティク  サーモンの浸透圧適応に対するベタイン／アミノ酸添加剤を含有する食品の効果，Ｓａｌｍｏ  ｓａｌａｒ  Ｌ．  Ａｑｕａｃｕｌｔｕｒｅ  ８３（１９８９）１０９−１１２
【非特許文献２】サウンダースン，Ｃ．Ｌ．及びマッキンレイ，Ｊ，．成長するヒヨコにおける食餌メチオニン、ベタイン及びコリンレベルに反応する体重、組織及び肝酵素活性の変化，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｏｎ  ６３（１９９０）３３９−３４９
【非特許文献３】バータネン，Ｅ．及びキャンベル，Ｒ．，Ｒｅｄｕｚｉｅｒｕｎｇ  ｄｅｒ  Ｒｕｃｋｅｎｓｐｅｃｋｄｉｃｋｅ  ｄｕｒｃｈ  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｖｏｎ  Ｂｅｔａｉｎ  ｂｅｉ  Ｍａｓｔｓｃｈｗｅｉｎｅｎ（肥満豚に対する食餌のベタインの補助による背中の脂肪の減少。Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｔｉｅｒｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｅｄｌｕｎｇ．Ｖｅｒｌａｇ  Ｈ．Ｋａｍｌａｇｅ，Ｏｓｎａｂｒｕｃｋ，ドイツ連邦共和国，１９（１９９４）１４５−１５０
【特許文献１】ＰＣＴ／ＦＩ９４／００１６６
【特許文献２】ＰＣＴ／ＦＩ９６／００２１１
【非特許文献４】Ｗｉｌｃｋｅｎ，Ｄ．Ｅ．Ｌ．，ダッドマン，Ｎ．Ｐ．Ｂ．及びティレル，Ｐ．Ａ．，Ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｕｒｉａ  Ｄｕｅ  ｔｏ  Ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅ  β−Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ−Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｂｅｔａｉｎ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ３４（１９８５）１２：１１１５−１１２１
【非特許文献５】Ｓｕｒｔｅｅｓ，Ｒ．，Ｂｏｗｒｏｎ，Ａ．，Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ．４２（１９９７）５７７−５８２
【非特許文献６】ブロウワー，Ｉ．Ａ．及びアーガート，Ｂ．Ｂｅｔａｉｎｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｌａｓｍａ  Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｍ  Ｍｅｄ  １６０（２０００）２５４６−２５４７
【非特許文献７】タンガーマン，Ａ．，ウィルケン，Ｂ，レビー，Ｈ．Ｌ．，ボアズ，Ｇ．Ｈ．Ｊ．，及びムッド，Ｓ．Ｈ．Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ｔｒａｎｓａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｗｉｔｈ  Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｕｒｉａ  Ｄｕｅ  ｔｏ  Ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅ  β−Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ４９（２０００）８：１０７１−１０７７
【非特許文献８】Ｏｒｐｈａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社，リッジデール  ドライブ  １３９１１，スィート４７５，ミネトンカ，ミネソタ州  ５５３０５，Ｃｙｓｔ  ０６，改訂１１９６
【特許文献３】ＷＯ００／４４３８５
【特許文献４】ＥＰ  ０  ５９５  ００５  Ａ１
【特許文献５】ＷＯ  ００／２５７６４
【非特許文献９】バブケ，Ｇ．及びサレ，Ｈ．Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ  Ｅｒｆａｈｒｕｎｇｅｎ  ｍｉｔ  Ｂｅｔａｉｎｃｉｔｒａｔ．Ｍｅｄ．Ｋｌｉｎ．６８（１９７３）１１０９−１１１３
【特許文献６】ＲＵ  ２１０５５０９
【非特許文献１０】コリンズ  Ｒ．，マクマホン  Ｓ．Ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｄｒｕｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋｓ  ｏｆ  ｓｔｒｏｋｅ  ａｎｄ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｂｕｌｌ  ５０（１９９４）２７２−９８
【非特許文献１１】原田，Ｈ．，北崎，Ｋ．，辻野，Ｔ．，渡，Ｙ．，岩田，Ｓ．，野中，Ｈ．，林，Ｔ．，竹下，Ｔ．，森本，Ｋ．，横山，Ｍ．Ｏｒａｌ  ｔａｕｒｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｔｈａｎｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｓ  ２３（２０００）３：２７７−２８４
【非特許文献１２】Ｎｉｉｔｔｙｎｅｎ，Ｌ．，Ｎｕｒｍｉｎｅｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｋｏｒｐｅｌａ，Ｒ．，Ｖａｐａａｔａｔｏ，Ｈ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｒｇｉｎｉｎｅ，ｔａｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｎｎ  Ｍｅｄ  ３１（１９９９）５：３１８−３２６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
このように、血圧を低下させる効果を有する新規の機能製品を提供する一定の及び明確な必要性がまだある。理想的には、前記製品は、正常血圧を維持し及び高血圧を治療する両方の為に適切であるべきである。さらに、製品は消費者に良く知られている型のものであり及び普通食の一部として容易に使用されるものであるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の簡単な説明
したがって、本発明の目的は、そのような特性を有する製品を提供することである。本発明によると、この目的はベタインの使用により達成される。
【００１５】
本発明はこのように、正常血圧を維持するか又は（上昇した）血圧を低下させる製品の製造の為のベタインの使用に関する。
【００１６】
とりわけ、本発明は、高血圧を治療又は予防する製品の製造の為のベタインの使用に関する。
【００１７】
本発明の好ましい態様において、前記製品は医薬品、食品、補助食品、補助規定食、自然品のような食用品である。
【００１８】
本発明はまた、望ましい結果を達成するのに十分な量でベタインを患者に投与することを含む、正常血圧を維持する方法に関する。
【００１９】
さらに本発明は、望ましい結果を達成するのに十分な量でベタインを患者に投与することを含む、（上昇した）血圧を低下させる方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、望ましい結果を達成するのに十分な量でベタインをそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、高血圧の予防又は治療方法に関する。
【００２１】
本発明の好ましい態様において、ベタイン無水物、ベタイン一水和物、又はベタイン塩の形態にあるグリシンベタインが使用される。
【００２２】
他の好ましい態様において、本発明にしたがって使用されるベタインは、合成で又はクロマトグラフィー分離により調製され、及び、必要に応じて又は所望により、塩又は誘導体に転換される。
【００２３】
本発明に従うと、ベタインは特に最小血圧を低下させることが分かる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明は、ベタインが血圧、そして特に最小血圧に対して非常に有益に低下させる効果を有しているという発見に基づいている。
【００２５】
ベタインは完全にＮ−メチル化アミノ酸に言及する。ベタインは植物及び動物両方の代謝に重要な機能を有する自然品である。最も多いベタインの１つは、３個のメチル基がグリシン分子の窒素原子に結合されたグリシン誘導体である。このベタイン化合物は通常、ベタイン、グリシンベタイン、トリメチルグリシン又はトリメチル−酢酸アンモニウムと呼ばれ、そしてそのベタインは以下の構造式：
【化１】
2004520341.tif 000002
を有する。
【００２６】
他のベタインは、例えば、アラニンベタイン、プロリンベタイン及びヒスチジンベタインを包含する。ベタインの詳細な記載が、引用文献によりここに組み込まれている、ウィン  ジョーンズ，Ｒ．Ｇ．及びストレイ，Ｒ．により、Ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｏｕｇｈｔ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｐｌａｎｔｓ，編集．パレグ，Ｌ．Ｇ．及びアスピナル，Ｄ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｌｉａ，１９８１中に与えられている。
【００２７】
ベタインはこのように二極性構造を有し及びそれは酵素触媒される反応において供与し得る幾つかの化学的反応性メチル基を含む。殆どの生物は少量のベタインを、例えばメチル基の機能の為に合成し得るが、多量のベタインを生成し及び貯蔵することは出来ない。ベタインを蓄積する最も良く知られた生物はテンサイのようなケノポディアセアエ（Ｃｈｅｎｏｐｏｄｉａｃｅａｅ）属の植物、及び幾つかの微生物並びに海洋性無脊椎動物である。おそらくはこれら生物がベタインを貯蔵する主要な理由は、ベタインが浸透物質として機能し及びそれにより浸透圧ストレスの影響から細胞を保護することである。ベタインはまた、細胞膜中の高分子の作用を安定化させることが観察されている。
【００２８】
ヒト細胞はまたベタインを含有する。ヒトの体内では、ベタインは同様にメチオニン代謝にする：それはメチル基をホモシステインに供与し、それはメチオニンに変わる。異なる器官におけるベタインの量は大きく変化し、多くの量が、例えば肝臓のクッパー細胞中に及び腎臓細胞中に存在し、そしてベタインは血液中及び尿中の両方に存在する。健全なヒトからの血漿中において、ベタイン濃度はおよそ２０ないし６０μｍｏｌ／Ｌであり、その濃度は成人女性よりも成人男性の方が相当に高い。尿中においては、ベタイン濃度は新生児及び生後１２ヶ月以内の子供において大変に高く、最初の鋭い下降の後に子供時代に着実に低下する（Ｌｅｖｅｒ，Ｍ．，Ｓｉｚｅｌａｎｄ，Ｐ．Ｃ．Ｂ．，Ｂａｓｏｎ．Ｌ．Ｍ．，Ｈａｙｍａｎ，Ｃ．Ｍ．及びＣｈａｍｂｅｒｓ，Ｓ．Ｔ．ｇｌｙｃｉｎｅ  ｂｅｔａｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｎｅ  ｂｅｔａｉｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  ｕｒｉｎｅ．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １２００（１９９４）２５９−２６４）。
【００２９】
ベタインはこのようにヒトの細胞中に自然にある化合物であり、及びそれは我々の普通食の一部であり、テンサイ、ホウレンソウ、及び海産食物、特に軟体動物及び甲殻類のような食品に存在する。
【００３０】
ベタインは２５年以上動物の食品に安全に使用されている。ベタインは、真水／海水転換段階の間の誘引薬及び浸透圧保護剤としてサーモン及びマスの為の魚の餌に最初は使用された（Ｖｉｒｔａｎｅｎ他，１９８９，スプラ）。その使用は、ニワトリ及びブタの餌の為の、メチル基供与体及び浸透圧保護剤としての添加剤として最近１０年で発達している。いくつかの研究は、ベタインが脂肪の少ない組織の量に影響することなしにブタにおける脂肪細胞の量を減少し得ることを示している（Ｖｉｒｔａｎｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，１９９４，スプラ）。
【００３１】
ベタインはまた、ホモシスチン尿症の治療において数年間使用され、そして安全であり、また小児科において使用され及び重大な有害な影響もないことが示されている。
【００３２】
ベタインは、例えば、テンサイからクロマトグラフィー方法により得られ得る（例えば、ＷＯ  ９７／４５１８５，Ｃｕｌｔｏｒ  Ｌｔｄ．，及びここに与えられる背景技術の記載、特にｐ．４，ｌ．９−２６；ＥＰ５４５４４  Ｓｕｏｍｅｎ  Ｓｏｋｅｒｉ  Ｏｙ；ＥＰ３４５５１１，Ｓｕｏｍｅｎ  Ｓｏｋｅｒｉ  Ｏｙ参照。）。択一的に、ベタインは有機合成、生合成又は遺伝子技術を使用することにより合成で調製され得る。適切な合成の手順は、例えば、カルター社のＷＯ００／１１１４２号公報に記載されている。ベタインはフィンフィーズ  フィンランド社（Ｆｉｎｎｆｅｅｄｓ  Ｆｉｎｌａｎｄ  Ｌｔｄ）から商業上入手出来る。無水、一水和物、塩化水素及び濃縮されたベタイン溶液のようなベタイン製品がまた入手でき、そして最近の文献に記載された方法で使用され得る。他のベタイン塩及び誘導体がまた使用され得る。例として言及されるのは、限定されない方法におけるグルタミン酸ベタイン又はクエン酸ベタインである。
【００３３】
好ましくは、ベタイン製品はクロマトグラフィー方法により調製され、及び所望により、塩又は誘導体に転換される。テンサイはおよそ０．２０％のグリシンベタインを含有しそしてベタイン製造の最も好ましい出発物質として考えられる。
【００３４】
本発明にしたがった使用の為に、ベタイン又はその塩が、そのまま又は医薬品、食品、補助食品、補助規定食又は自然品として被験者に投与される。好ましい投与の形態は、丸薬、カプセル、乾燥粉体、顆粒、及び液体配合を包含するが限定はされない。ベタインは、水又はフルーツジュース、野菜ジュース、ネクター、乳製品、ソフトドリンク、コーヒー又は紅茶、ビール及び他のアルコール飲料等のようないかなる種類の飲料中に容易に溶解される。ベタインはまた、乾燥形態、例えばミルク粉体、又はインスタントコーヒー、紅茶又はココアで使用され得る。他の主要な製品群は、いかなる種類の塩辛い及び甘いスナック、ピーナッツ、エネルギーバー、飴、リコライススティック及び粉体、液体、粉体又は錠剤形態にある塩化アンモニウム、菓子類、クッキー、チューインガム、乾燥させたフルーツ、野菜、干しブドウ等のような乾燥製品を包含する。医薬品、食品、食品添加剤、及び自然品の調製に使用する為に、乾燥粉体、顆粒又は（水）溶液の形態にあるベタイン好ましく考えられ；これらの形態において、ベタインはその調製の間又は後のどちらかにおいて最終製品に容易に添加される。
【００３５】
本発明に関して、食品なる用語は、液体ないし固体の形態にあり得るいかなる食用品を包含し、及びインスタント製品及び本発明の製品が補助品として又は製品の成分となる為の消費の際に添加される製品の両方をカバーするものと広く解釈される。例えば、食品は飲料工業、菓子工業、食品加工工業、肉加工工業、魚加工工業、パン工業、及び乳工業の製品であり得、上述したように、飲料及びスナック製品が好ましいものと考えられる。
【００３６】
本発明にしたがった血圧を低下させる物質としてのベタインを含有する最終製品は、このようにベタインの他に、そのような製品に通常使用される成分を含有し、及びそれらは医薬品工業及び飲料並びに機能製品を含む食品及び補助食品工業において慣習的に使用される方法にしたがって調製される。
【００３７】
ベタインは、血圧を維持させるか又は低下させる望ましい効果を達成する十分な量で使用される。その量は例えば、健康、年齢、及び患者の投薬に応じて、広い範囲内で変化し得、及び本発明の公開後に医師により容易に決定され得る。適切な添加量は、例えば１日あたりおよそ０．０５ないし２０ｇのベタインであり得る。１日あたり０．１ないし８ｇ、特に１日あたり０．５ないし６ｇのベタイン量が好ましいと考えられる。
【００３８】
本発明にしたがって、ベタインは血圧を低下させることが示された。実施例は、血圧の大きな低下が達成されたことを示している。さらに、最小血圧が特に低下する。市場に存在する殆どの医薬品が主として最大血圧を低下させることを考え合わせると、これは重要な発見である。
【００３９】
ベタインが、正常血圧の患者、すなわち通常の血圧を有する人々にさえも血圧を低下させる効果を発揮することがまた注目されるべきである。ベタインの血圧を低下させる効果は、高血圧患者にずっとさらに意味深い。ベタインは、例えば口腔粘膜に対して、心臓血管病の予防において、肝臓保護剤として、及び腎臓における浸透圧保護剤として有用な効果を有することがまた考えられている。ベタインはこのように医薬品として及び我々全体的健康状態に対する有益な効果を有する機能薬の両方としての使用に適している。
【００４０】
ベタインの重大に増加した量は、実験においてベタインを投与された人の血液及び尿中に見られた。この発見は、ベタインが吸収されそして腎臓を通して分泌されることを示している。しかしながら、血液及び尿のベタインレベルの間の相互関係は明らかではない。１、３又は６ｇのベタインの投与後、それぞれおよそ３、５及び７％の量がベタイン及びジメチルグリシン（ＤＭＧ）として２４時間で尿中に回収された。１００ｍｇ／ｋｇのベタインを投与後、ピークの血清濃度が投与後１ないし２時間で見られ；その濃度は個人で
大きく変化している（１４８ないし２５８μｍｏｌ／Ｌ）。
【００４１】
本発明は以下の実施例によってより詳細に記載される。実施例は本発明を示す為に提供されているだけであり、そしてそれらは、本発明の範囲をいかなる方法によっても制限されるものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４２】
実施例
血圧に対するベタイン補助の効果、及び体重の他に、身体組成、休息時のエネルギー消費、及びヒト中の血清全及びリポタンパク質の脂質及び血漿のホモシステインの濃度を研究した。参加者は正常血圧を有する健康で、肥満な成人であった。
【００４３】
いかなる慢性病を持たず及び正常な肝臓、腎臓及び甲状腺機能を有する４２人の被験者（１４人の男性、２８人の女性）が実験に参加した。ボディマスインデックス（ＢＭＩ）の為の包括判断基準は２８ないし４０ｋｇ／ｍ2及び年齢２５ないし６０歳である。総ト
リグリセリドの血清濃度は＜３．５ｍｍｏｌ／Ｌに、及び総コレステロールの値は＜７．５ｍｍｏｌ／Ｌにならなければならなかった。空腹時の血漿のグルコース濃度は＜６．７ｍｍｏｌ／Ｌであった。月経直前の女性の他に、脂質を低下させる投薬をしている患者は除外した。４人の女性が対照群において閉経しておりそして６人がベタイン群において閉経していた。参加者は誰も高血圧の投薬をしていなかった。
被験者は実験の間に又は実験前１ヶ月は栄養補助品を使用することが許されなかった。
【００４４】
実験計画
実験は制御された、無作為の二重盲式の平行実験であった。１２週間の介入期間の前に被験者は１ｄＬオレンジジュースあたり６ｇのグレープフルーツジュースを有する１ｄＬ／ｄオレンジジュースを１日に２回（朝に１ｄＬ、夜に１ｄＬ）を消費する４週間のならし期間を持った。グレープフルーツジュースはベタインの苦味をまねる為に添加した。被験者はこの期間の間に規制されたカロリー食事の下にあった。低カロリー（−２１００ｋＪ又は−５００ｋｃａｌ）食事での介入期間に、被験者を無作為に２つのグループに割り当てた（対照群は２０人、ベタイン群は２２人）。被験者をＢＭＩ、性別及び月経周期で合せた。
【００４５】
対照群は１ｄＬのオレンジジュースを１日に２回消費し、及びベタイン群はベタインを添加した１ｄＬのオレンジジュースを１日に２回消費した。ベタインの量は１ｄＬのオレンジジュースあたり３ｇであり、１日に６ｇのベタイン投与量を与える。
【００４６】
統計的分析
データをＳＰＳＳ／ＰＣ＋統計プログラム（Ｖ８．０、ＳＰＳＳ；シカゴ，イリノイ州）。を用いて分析した。他の分析の前に、変数の正常の分布を、リリエフォルス（Ｌｉｌｌｉｅｆｏｒｓ）有意修正を用いてコルモゴロフ−スミルノフ（Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ）試験によりチェックした。異常な分布（ＴＧ）を示す変数を対数化し、及び対数化した数値を更なる分析に使用した。反復測定の為のＧＬＭを時間内の変化を試験するのに使用した。この分析の結果が有意である場合、対のｔ−試験を群の間の両側検定の比較の為に使用した。スチューデントｔ−検定を群の間の比較の為に使用した。これら変数の分布が対数化又は他の算術的手順により正常には変わらないので、マン−ホイットニー（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ）のＵ−検定及びウイルコクソン検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ  ｍａｔｃｈｅｄ−ｐａｉｒｓ  ｓｉｇｎｅｄ−ｒａｎｋｓ  ｔｅｓｔ）をそれぞれ、ｋｇとしての脂肪のない体重、パーセントとしての脂肪のない体重とバイオエレクトリックインピーダンスにより測定されるパーセントとしての脂肪の重さの変化を試験するのに使用した。全てのデータは平均±ＳＤとして表現した。
【００４７】
血圧に対するベタインの効果
血圧は、座った位置にて５分間の休憩後に水銀血圧計を用いて右腕で測定した。２つの測定を実施し、及びそれらの平均を計算しそして他の分析の為に使用した。
【００４８】
結果を表１及び２に示す。血圧、とりわけ最小血圧はベタイン群において重大に低下した（表１）。結果はこのように、正常血圧の被験者においてさえも最小血圧の低下に対するベタインの効果を示しており；その効果は（少し）血圧が高い被験者においてずっとさらに大きいことが期待される。
【表１】
2004520341.tif 000003
【表２】
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【００４９】
体重は、実験の間中、同様の校正された電気スケールを使用して測定した。身体組成はバイオエレクトリックインピーダンスにより測定した（Ｂｏｄｙｇｒａｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ａｋｅｒｎ  Ｓ．ｒ．Ｉ．Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ，イタリア国、によるＢＩＡ  １０１Ｓ）。結果を表３に示す。
【００５０】
介入期間の間の上述した変数の変化を群の間で比較したが、重大な相違は見られなかった（表４）。結果はこのように、より低カロリーの摂取によるものであり、そしてベタインの摂取によるものではないように見える。この結果は、血圧を低下させる効果がベタインの摂取から生じ、そして全体の体重を減少させる効果からは生じないことを確かにしている。
【表３】
2004520341.tif 000005
【表４】
2004520341.tif 000006
【００５１】
血漿の総ホモシステインは、Ｕｂｂｉｎｋ他により記載される高速液体クロマトグラフィー法の変性により決定した（Ｕｂｂｉｎｋ，Ｊ．Ｂ．，Ｖｅｒｍａａｋ，Ｗ．Ｊ．Ｈ．，Ｂｉｓｓｂｏｒｔ，Ｓ．Ｒａｐｉｄ  ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｏｔａｌ  ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ．Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ（１９９１）５６５：４４１−４４６）。変性された移動相は０．３７ｍｏｌ／Ｌの酢酸及び０．５％メタノール、ｐＨ４．１５からなる。
【００５２】
血漿及び赤血球の葉酸濃度はフルオレッセンス  ポラリゼーション  イムノメトリック
アイエムエックス法（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍｘ−ｍｅｔｈｏｄ）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＩＬ）により決定した。
【００５３】
血清の正常なホモシステイン濃度（＜１５μｍｏｌ／Ｌ）は、ベタイン群において有意に低下した（８．７６±１．６３に対して７．９３±１．５２、４週間に対して１６週間、Ｐ＝０．０２５）。対照群においては、その濃度は変化しなかった（８．０１±２．４７に対して８．１２±２．２５、Ｐ＝Ｎ．Ｓ．）。中間期間の間の血清ホモシステイン濃度における変化はまた二つの群の間で有意に異なっている（０．１７±０．２７に対して−０．８３±０．３４、Ｐ＝０．０３０）。断食した血漿の葉酸の濃度は群のどちらかの実験の間に変化はなかったが、赤血球における葉酸の濃度は、ベタイン群において有意に減少したが（Ｐ＝０．０２４）対照群においては変化しなかった。このように、患者の血清又は赤血球の葉酸水準はホモシステインを低下させる効果を引き起こさなかった。したがって、ホモシステイン水準に対するベタイン単独の有利な効果が本発明に関連して明確に提供された。
本実験はまた、６ｇの毎日の投与が良好に許容され及び副作用は観察されなかった。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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