(57)【要約】式（Ｉ）の化合物の使用であって、ここで、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され；Ｒ２は、不飽和炭素を介して結合したヘテロアリールから選択され；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＳＲ５、およびＮＲ６Ｒ７から選択され；Ｒ４は、Ｈ、非環式アルキル、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ８およびＳＯ２Ｒ８から選択され；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ６およびＲ７がＮＲ６Ｒ７基中に存在する場合、Ｒ６およびＲ７は連結されて、複素環式環を形成し得る。
2004517861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プリンレセプターの遮断が有益であり得る障害の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
2004517861.tif 000026
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用であって、ここで、
Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、不飽和炭素を介して結合したヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＳＲ５、およびＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、非環式アルキル、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ８およびＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７がＮＲ６Ｒ７基中に存在する場合、Ｒ６およびＲ７は連結されて、複素環式環を形成し得るか、またはＲ５、Ｒ６およびＲ７が（ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７）基中に存在する場合、Ｒ５およびＲ６は連結されて複素環式環を形成し得；そして
Ｒ８は、アルキルおよびアリールから選択される、
使用。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１が、ＮＨ２から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１が、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され、そしてＲ５がＨまたはアルキルである、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１が、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され、そしてＲ５がＨである、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロアルキルおよびアリールアルキルから選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２が、５員または６員の単環式ヘテロアリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２が、式（Ｉ）のピリミジン環に結合したヘテロアリール基であり、その結果、ヘテロ原子が、該ピリミジン環に結合した該不飽和炭素原子に隣接する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｎ含有ヘテロアリール基、Ｏ含有ヘテロアリール基またはＳ含有ヘテロアリール基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ２が、少なくとも１つのオルト位で置換されていない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ２が、両方のオルト位で置換されていない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ２が、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ２が、２−フリル、２−チエニル、２−チアゾリル、３−ピラゾリルおよび２−ピリジルから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ２が、２−フリルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ４が、Ｈおよび置換された非環式アルキルから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ４が、置換または非置換のアリール、シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７およびＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７によって置換された非環式アルキルである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
Ｒ４が、置換または非置換のアリールあるいはＣＯＮＲ６Ｒ７によって置換された非環式アルキルである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
Ｒ４が、置換または非置換のアリールあるいはＣＯＮＲ６Ｒ７によって置換されたメチルである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ４が、（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１から選択され、ここで、ｎが、１〜６であり、Ｒ９およびＲ１０が、Ｈ、アルキルおよびアリールから独立して選択され、そしてＲ１１が、置換および非置換のアリール、シクロアリール、非芳香族複素環式、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７ならびにＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
ｎが１である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ９およびＲ１０が、Ｈおよびアルキルから独立して選択され、そして好ましくはＨである、請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ１１が、置換または非置換のアリールおよびＣＯＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項２２、２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ１１が、式Ａｒ（Ｒ１２）ａ（Ｒ１３）ｂ（Ｒ１４）ｃによって示される置換されたアリール基であり、ここでＡｒがアリール基であり；Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、同じかまたは異なる置換基であり；そしてａ、ｂおよびｃが０または１であり、その結果ａ＋ｂ＋ｃが１以上である、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＨＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、ＯＣＯ２Ｒ８およびアリールから独立して選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、ＮＲ６Ｒ７、アルキルおよびハロゲンから独立して選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立してアルキルから選択され、該アルキルが、置換アルキルであり、そしてアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキルから選択される、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、非置換アルキル、ＮＨ２およびフルオロから独立して選択される、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３１】
前記置換または非置換のアリール基が、置換または非置換のフェニル、チエニル、フリル、ピリジルまたはインドリルである、請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】
前記置換または非置換のアリール基が、置換または非置換のフェニル、チエニル、フリルまたはピリジルである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ１１がＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ６がＨであり、そしてＲ７が、Ｈ、非置換アルキル、アリールアルキルおよびアリールから選択される、請求項２２、２３または２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ６がＨであり、そしてＲ７がアリールアルキルから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ７がアリールメチルから選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
Ｒ５〜Ｒ８が、低級アルキルから独立して選択される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が２−フリルであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がアリールメチルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３８】
前記式（Ｉ）の化合物が、本明細書に開示される実施例１〜６６から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３９】
請求項１に記載の使用であって、前記式（Ｉ）化合物が、以下：
４−（２−フリル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
１−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−フリル）−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−フリル）−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；および
１−（２−フルオロベンジル）−４−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン、
から選択される、使用。
【請求項４０】
プリンレセプターの遮断が有益であり得る障害を処置または予防する方法であって、該方法は、有効用量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
前記障害が、プリンレセプターの機能亢進によって引き起こされる、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項４２】
前記プリンレセプターが、アデノシンレセプターである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項４３】
前記アデノシンレセプターが、Ａ２Ａレセプターである、請求項４２に記載の使用または方法。
【請求項４４】
前記障害が、運動障害である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項４５】
前記運動障害が、パーキンソン病である、請求項４４に記載の使用または方法。
【請求項４６】
薬物誘導性の振せん麻痺、脳炎後振せん麻痺、被毒によって誘導される振せん麻痺または外傷後のパーキンソン病の処置のための、請求項４５に記載の使用または方法。
【請求項４７】
請求項４４に記載の使用または方法であって、前記運動障害が、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン−シュパッツ病、進行性淡蒼球萎縮症、ドパ反応性失調症−振せん麻痺、痙性または運動異常症を生じる大脳基底核の他の障害である、使用または方法。
【請求項４８】
前記式（Ｉ）の化合物が、運動障害の処置において有用な１以上のさらなる薬物と組み合わされ、該成分が、同時投与または連続投与のために、同じ処方物中または別個の処方物中に存在する、請求項４４〜４７のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項４９】
前記運動障害の処置において有用なさらなる薬物が、パーキンソン病の処置において有用な薬物である、請求項４８に記載の使用または方法。
【請求項５０】
前記さらなる薬物またはその１つが、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドパミンアゴニストである、請求項４８または４９に記載の使用または方法。
【請求項５１】
前記障害が、うつ病、認知障害もしくは記憶障害、急性もしくは慢性の疼痛、ＡＤＨＤまたはナルコレプシーである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項５２】
前記認知障害または記憶障害が、アルツハイマー病である、請求項５１に記載の使用または方法。
【請求項５３】
被験体における神経保護のための医薬の製造のための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項５４】
神経保護のための方法であって、該方法は、有効用量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、このような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
前記医薬または前記方法が、神経変性障害に罹患しているか、または神経変性障害の危険性のある被験体における神経保護のためである、請求項５３または５４に記載の使用または方法。
【請求項５６】
前記神経変性障害が、運動障害である、請求項５５に記載の使用または方法。
【請求項５７】
前記運動障害が、請求項４５、４６または４７に記載の障害である、請求項５６に記載の使用または方法。
【請求項５８】
前記被験体がヒトである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の使用または方法。
【請求項５９】
治療において使用するための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６０】
Ｒ２がピラゾロピリミジンから選択される化合物以外の、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ自体。
【請求項６１】
前記化合物が、Ｒ２が５員または６員の単環式へテロアリール基である化合物から選択される、請求項６０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体および治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、プリン作動性神経伝達の減少が有益である障害の処置に関する。本発明は、特に、アデノシンレセプター、特にアデノシンＡ２Ａレセプターの遮断、およびパーキンソン病のような運動障害の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
運動障害は、特に、高年齢集団の中で、深刻な健康上の問題となる。これらの運動障害は、しばしば、脳損傷の結果である。運動障害を生じる脳幹神経節に関わる障害としては、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびウィルソン病が挙げられる。さらに、運動異常症は、しばしば、大脳虚血および他の神経学的障害の後遺症として生じる。
【０００３】
パーキンソン病の以下の４つの典型的な症状がある：振せん、硬直、運動不能および姿勢変化。この疾患はまた、一般に、鬱病、痴呆および全般的な認識低下に関連する。パーキンソン病は、全人口１，０００人あたり１人の罹患率を有する。発生率は、６０歳を超えるヒトについては、１００分の１に増加する。黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変性、およびその後の線条におけるドーパミンの間質濃度の減少は、パーキンソン病の発症に重要である。パーキンソン病の臨床症状が現れる前に、黒質由来の細胞の約８０％を破壊する必要がある。
【０００４】
パーキンソン病の処置のための現在のストラテジーは、伝達物質置換療法（Ｌ−ジヒドロキシフェニル酢酸（Ｌ−ＤＯＰＡ））、モノアミンオキシダーゼ（例えば、Ｄｅｐｒｅｎｙｌ（登録商標））、ドーパミンレセプターアゴニスト（例えば、ブロモクリプチンおよびアポモルフィン）、および抗コリン作用剤（例えば、ベンズトロフィン、オルフェナドリン）の阻害に基づく。詳細には、伝達物質置換療法は、「オン−オフ」症状が発症した場合、特に、長期の処置の後には、一致した臨床的利点を提供せず、この処置はまた、アテトーシスおよび舞踏病の不随意の運動、吐気および嘔吐に関連する。さらに、現在の治療は、患者において連続した認識低下を引き起こす根本的な神経変性障害を処置しない。新規な薬物認可にもかかわらず、運動障害、特に、パーキンソン病のための改良された治療の点において医療的必要性が未だ存在する。特に、より少ない頻度の投薬を必要とする有効な処置、重篤度がより小さい副作用に関連する有効な処置、および根本的な神経変性障害を制御または排除する有効な処置が、必要である。
【０００５】
Ａ２アデノシンレセプターの遮断は、最近、パーキンソン病のような運動障害の処置（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９７，１８，３３８−３４４）および大脳虚血の処置（Ｇａｏ，Ｙ．およびＰｈｉｌｌｉｓ，Ｊ．Ｗ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９４，５５，６１−６５）と関連付けられた。パーキンソン病のような運動障害の処置におけるアデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストの潜在的な有用性が、最近総説されている（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．およびＳｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９８，１０，３１１−３２０）。
【０００６】
アデノシンは、広範な十分に実証された調節機能および生理学的効果を有する、天然に存在するプリンヌクレオシドである。この内因性ヌクレオシドの中枢神経系（ＣＮＳ）の効果は、ＣＮＳ障害におけるプリン作動性因子の治療的可能性に起因して、薬物発見において特に注目されている（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４０７−４２２）。この治療的可能性のためのかなりの研究が、最近、アデノシンレセプターアゴニストおよびアデノシンレセプターアンタゴニストの分野において、試みられた（Ｂｈａｇｗｈａｔ，Ｓ．Ｓ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  １９９５，５，５４７−５５８）。
【０００７】
アデノシンレセプターは、サブクラス（Ｐ１）の、プリノレセプターとして公知のプリンヌクレオチドレセプターおよびプリンヌクレオシドレセプターの群を示す。主な薬理学的に異なるアデノシンレセプターのサブタイプは、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ（高親和性および低親和性を有する）、およびＡ３として知られている（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９４，４６，１４３−１５６）。このアデノシンレセプターは、ＣＮＳ中に存在する（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．，Ｎｅｗｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９５，１０，１２２−１２８）。
【０００８】
Ｐ１レセプター媒介因子の設計が、総説され（Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９７，３９，２８９−３００；Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２，７０７−７２２）、そしてこのような化合物は、大脳虚血または神経変性障害（例えば、パーキンソン病）の処置において有用であることが主張される（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．およびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７），３−２６．編集者：Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ａ．；Ｊａｒｖｉｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆ．出版社：Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）。
【０００９】
キサンチン誘導体（例えば、カフェイン）は、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）のためのある形態の処置を与え得ると考えられた。多数の研究によって、ＡＤＨＤの症状の制御に対するカフェインの有益な効果が証明された（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９８１，２６，３９５−４０１）。アデノシンレセプターの拮抗作用は、ヒトにおけるカフェインの行動効果の大部分の原因であり、従ってアデノシンＡ２Ａレセプターの遮断は、ＡＤＨＤ患者におけるカフェインの観察される効果の原因であり得ると考えられる。従って、選択的Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、現在の治療に関連する好ましくない副作用を伴うことなく、ＡＤＨＤの効果的な処置を提供し得る。
【００１０】
アデノシンレセプターは、睡眠パターンの調節において重要な役割を果たすことが認識され、そして実際に、アデノシンアンタゴニスト（例えば、カフェイン）は、強力な刺激効果を発揮し、そして覚醒状態を延長するために使用され得る（Ｐｏｒｋｋａ−Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ，Ｔ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，１２６５−１２６８）。最近の証拠は、睡眠の調節におけるアデノシンの作用のかなりの部分が、アデノシンＡ２Ａレセプターを介して媒介されることを示唆する（Ｓａｔｏｈ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９６）。従って、選択的Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、睡眠障害（例えば、過眠症または睡眠発作）における過剰な眠気を弱める際に有益であり得る。
【００１１】
大鬱病を有する患者は、血小板におけるアデノシンアゴニスト誘導性刺激に対する鈍い応答を示すことが、最近観察され、このことは、Ａ２Ａレセプター機能の調節不全が、鬱病の間に生じ得ることを示唆する（Ｂｅｒｋ，Ｍ．ら、２００１，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１，１８３−１８６）。動物モデルにおける実験的証拠により、Ａ２Ａレセプター機能の遮断が抗鬱活性を与えることが示された（Ｅｌ  Ｙａｃｏｕｂｉ，Ｍら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，６８−７７）。従って、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、患者における大鬱病および他の情動障害の処置のための新規な治療を提供し得る。
【００１２】
アデノシンＡ２Ａレセプターの薬理学が、総説された（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．，；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９３，１７（１０），３６４−３７２）。Ａ２アデノシンレセプターの遮断による運動障害の上記の処置における１つの潜在的な基礎をなす機構は、ＣＮＳにおけるドーパミンＤ２レセプターとアデノシンＡ２Ａレセプターとの間の機能的連結の証拠である。初期の研究のいくつか（例えば、Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８，７２３８−４１）は、２つのより最近の論文において要約された（Ｆｕｘｅ，Ｋ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｄｅｎｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，［Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．］，第５版（１９９５）、４９９−５０７．編集者：Ｂｅｌａｒｄｉｎｅｌｌｉ，Ｌｕｉｚ；Ｐｅｌｌｅｇ，Ａｍｉｒ．出版社：Ｋｌｕｗｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，；Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９７，２０，４８２−４８７）。
【００１３】
ＣＮＳにおけるアデノシンＡ２Ａレセプターの機能的役割のこれらの研究、特に、Ａ２レセプターとカタレプシーとを関連付けるインビボ研究（Ｆｅｒｒｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１９９１，１３０，１６２−４；Ｍａｎｄｈａｎｅ，Ｓ．Ｎ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１）の結果として、パーキンソン病のための潜在的に効果的な処置としてアデノシンＡ２Ａレセプターに選択的に結合する因子の研究が行われた。
【００１４】
パーキンソン病の処置のための潜在的な薬物の多くは、運動障害の処置において有益であることが示されているが、アデノシンＡ２Ａアンタゴニスト治療の利点は、そのもとにある神経変性障害もまた処置され得ることである。アデノシンＡ２Ａアンタゴニストの神経保護効果が、総説された（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ａｄａｍｉ，Ｍ．；Ｆｅｒｒｉ，Ｃ．；Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｒ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，８２５（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ），３０−４８）。特に、強力な最近の証拠は、Ａ２Ａレセプター機能の遮断は、マウスにおいて、ＭＰＴＰ誘発性神経毒性に対する神経保護を提供することを示唆する（Ｃｈｅｎ，Ｊ−Ｆ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，２１，ＲＣ１４３）。さらに、いくつかの最近の研究により、食事カフェイン（公知のアデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニスト）の消費は、男性において、減少したパーキンソン病の危険性と関連することが示された（Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．ら、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，５０，５６−６３；Ｒｏｓｓ  Ｇ  Ｗ  ら、ＪＡＭＡ，２０００，２８３，２６７４−９）。従って、Ａ２Ａレセプターアンタゴニストは、パーキンソン病のような神経変性疾患における神経保護を与えるための新規な処置を提供し得る。
【００１５】
キサンチン誘導体は、アデノシンＡ２レセプターの機能亢進により生じる種々の疾患（例えば、パーキンソン病）を処置するために有用であるアデノシンＡ２レセプターアンタゴニストとして開示された（例えば、ＥＰ−Ａ−５６５３７７を参照のこと）。
【００１６】
１つの際だったキサンチン由来アデノシンＡ２Ａ選択的アンタゴニストは、ＣＳＣ［８−（３−クロロスチリル）カフェイン］である（Ｊａｃｏｂｓｏｎら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３２３，１４１−１４４）。
【００１７】
テオフィリン（１，３−ジメチルキサンチン）、（アデノシンＡ１レセプターおよびアデノシンＡ２Ａレセプターにおいて混合アンタゴニストである気管支拡張薬）が、臨床的に研究された。このアデノシンレセプターアンタゴニストの処方物がパーキンソン病における価値を有するか否かを決定するために、公開実験を、１５人のパーキンソン病患者について行い、１２週まで遅延放出経口テオフィリン調製物（１５０ｍｇ／日）で処置し、１週間後に４．４４ｍｇ／Ｌの血清テオフィリンレベルを生じた。これらの患者は、平均客観的障害スコアにおいて有意な改善を示し、そして１１人は、中程度かまたは顕著な主観的改善を報告した（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，５１５−５１７）。
【００１８】
ＫＦ  １７８３７［（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジプロピル−７−メチルキサンチン］は、経口投与において、アデノシンＡ２ＡレセプターアンタゴニストのＣＧＳ  ２１６８０の脳室内投与によって引き起こされるカタレプシー応答を有意に改善する、選択的アデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストである。ＫＦ  １７８３７はまた、ハロペリドールおよびレセルピンにより引き起こされるカタレプシーを軽減する。さらに、ＫＦ  １７８３７は、Ｌ−ＤＯＰＡとベンセラジドの閾値以下の用量の抗カタレプシー効果を増強した。このことは、ＫＦ  １７８３７が、中枢活性なアデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストであり、黒質線状体経路のドーパミン作動性機能が、アデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニストによって増強されることを示唆す（Ｋａｎｄａ，Ｔ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５６，２６３−２６８）。ＫＦ  １７８３７の構造活性相関（ＳＡＲ）は、公表されている（Ｓｈｉｍａｄａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９７，７，２３４９−２３５２）。Ａ２ＡレセプターアンタゴニストのＫＷ−６００２についての最近のデータもまた、示された（Ｋｕｗａｎａ，Ｙら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９７，２３，１１９．１４；およびＫａｎｄａ，Ｔ．ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４３（４）５０７−５１３）。
【００１９】
これらの薬理学的特性を共有する新規の非キサンチン構造としては、ＳＣＨ  ５８２６１およびその誘導体（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｅ］−１，２，４−ｔｒｉａｚｏｌｏ［１，５−ｃ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａ２Ａ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１１６４−７１）が挙げられる。ＳＣＨ  ５８２６１（７−（２−フェニルエチル）−５−アミノ−２−（２−フリル）−ピラゾロ−［４，３−ｅ］−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）は、運動障害の処置において有用であると報告され（Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９７，４２（２），６３−７０）、そして後の一連の化合物により追跡された（Ｂａｒａｌｄｉ，Ｐ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１（１２），２１２６−２１３３）。
【００２０】
上記の考察は、ヒトにおける運動障害のための潜在的に有効な処置が、アデノシンＡ２Ａレセプターにおけるアンタゴニストとして作用する因子を含むことを示す。
【００２１】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体（これは公知のアデノシンレセプターアンタゴニストと構造的に無関係である）は、現在、アデノシン（Ｐ１）レセプター、特に、アデノシンＡ２Ａレセプターにおける予想外のアンタゴニスト結合親和性を示すことが見出されている。従って、このような化合物は、プリンレセプター、詳細には、アデノシンレセプター、そしてより詳細には、アデノシンＡ２Ａレセプターの遮断が有益であり得る、障害の処置のために有用であり得る。特に、このような化合物は、運動障害（例えば、運動異常を生じる脳幹神経節の障害）の処置のために適切であり得る。本発明で特に注目される障害としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、痙性、ハンティングトン舞踏病およびウィルソン病が挙げられる。
【００２２】
このような化合物はまた、鬱病、認識または記憶障害（アルツハイマー病を含む）、急性または慢性の疼痛、ＡＤＨＤ、ナルコレプシーの処置のため、または神経保護のために特に適切であり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグの、プリンレセプター、詳細には、アデノシンレセプター、より詳細には、Ａ２Ａレセプターの遮断が有益であり得る障害の処置または予防のための医薬の製造における使用が提供される：
【００２４】
【化２】
2004517861.tif 000003
ここで、
Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ２は、ヘテロアリールの不飽和炭素を介して結合したヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＳＲ５およびＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、非環式アルキル、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ８およびＳＯ２Ｒ８から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ６およびＲ７がＮＲ６Ｒ７基中に存在する場合、Ｒ６およびＲ７は、連結されて複素環式基を形成し得るか、あるいはＲ５、Ｒ６およびＲ７が（ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７）基中に存在する場合、Ｒ５およびＲ６は、連結されて複素環式基を形成し得；そして
Ｒ８は、アルキルおよびアリールから形成される。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」とは、他に述べない限り、置換または非置換であり得る、分枝鎖または非分枝鎖の、環式または非環式の、飽和または不飽和（例えば、アルケニルもしくはアルキニル）のヒドロカルビル基を意味する。環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１２、より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７である。非環式である場合、アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくは第三級−ブチル）、またはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソ−ペンチルを含む）、より好ましくは、メチルである。従って、本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、他に述べない限り、アルキル（分枝鎖もしくは非分枝鎖）、アルケニル（分枝鎖もしくは非分枝鎖）、アルキニル（分枝鎖もしくは非分枝鎖）、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含むことが理解される。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、用語「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルもしくは第三級−ブチル）を意味する。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、用語「アリール」とは、芳香族基（例えば、フェニルもしくはナフチル（好ましくはフェニル））、または好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基（例えば、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリニル、ピラジニルもしくはインダゾリル）を意味する。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、芳香族基（例えば、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニルまたはインダゾリル）を意味する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「非芳香族ヘテロシクリル」とは、好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、非芳香族環式基（例えば、環状アミノ基（アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルを含む）または環状エーテル（テトラヒドロフラニルを含む））を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−を意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の遊離基を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「オルト，オルト−二置換ヘテロアリール基」とは、ピリミジン環へのヘテロアリール基の結合点に対して、そのヘテロアリール基の両方のオルト位で置換されている、ヘテロアリール基をいう。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能なプロドラッグを意味する。
【００３４】
上記で定義された式（Ｉ）に従って、任意のＲ１〜Ｒ１４が、アルキル、アルコキシおよびチオアルキルから選択される場合、そのアルキル基、あるいはそのアルコキシ基またはチオアルキル基のアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。上記で定義された式（Ｉ）に従って、任意のＲ１〜Ｒ１４が、アリール、アリールオキシおよびチオアリールから選択される場合、そのアリール基、あるいはそのアリールオキシ基またはチオアリール基のアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。Ｒ６およびＲ７、またはＲ５およびＲ６が連結されて、複素環式基を形成する場合、その複素環式基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。置換されている場合、一般的に、１〜３個の置換基が存在し、好ましくは、１個の置換基が存在する。置換基としては、以下が挙げられ得る：
以下のような炭素含有基：
アルキル、
アリール（例えば、置換および非置換フェニル（（アルキル）フェニル、（アルコキシ）フェニル、（アルキルスルホニルアミノ）フェニルおよび（アリールスルホニルアミノ）フェニルならびにハロフェニルを含む））、
アリールアルキル（例えば、置換および非置換ベンジル）；
以下のようなハロゲン原子およびハロゲン含有基：
ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
ハロアリール（例えば、クロロフェニル）；
以下のような酸素含有基：
アルコール（例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリール、（アリール）（ヒドロキシ）アルキル）、
エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アリールオキシアリール）、
アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、
ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアリール、アリールカルボニルアルキル、アリールカルボニルアリール、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルアルキル、アリールアルキルカルボニルアリール）、
酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール）、
以下のような酸誘導体：
エステル（例えば、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アリールオキシカルボニルアリール、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、
アミド（例えば、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル、環状アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキルもしくはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノまたはアリールアルキルカルボニルアミノ）
カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノアルキルアミノカルボニルオキシもしくはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシまたはアリールアルキルアミノカルボニルオキシ）、および
尿素（例えば、モノアルキルアミノカルボニルアミノもしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノまたはアリールアルキルアミノカルボニルアミノ）；
以下のような窒素含有基：
アミン（例えば、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、環状アミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルもしくはジアルキルアミノアルキル）、
アジド、
ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、
ニトロ、
スルホンアミド（例えば、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニルもしくはジアルキルアミノスルホニル、モノアリールアミノスルホニルもしくはジアリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノもしくはアリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニル（アルキル）アミノもしくはアリールスルホニル（アルキル）アミノ、アルキルスルホニル（アリール）アミノもしくはアリールスルホニル（アリール）アミノ）；
以下のような硫黄含有基
チオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；ならびに
１個以上（好ましくは１個）のヘテロ原子を含む複素環式基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）。
【００３５】
任意のＲ１〜Ｒ１４が、アリールまたはアリール含有基（例えば、アリールオキシまたはアリールチオ）から選択される場合、好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル（置換または非置換；そして置換されている場合、特に、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミン（アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノおよびアリールから選択され、そして特に、非置換アルキル、置換アルキル（アルコキシアルキルおよびアミノアルキルを含む）、ハロゲンおよびアミンから選択される。
【００３６】
１つの実施形態において、任意のＲ１〜Ｒ１４が、アルキル置換基によってか、またはアルキル含有置換基（例えば、アルコキシまたはアルキルカルボニルアミノのような）によって直接置換される場合、任意のＲ１〜Ｒ１４に直接結合する置換基のアルキル部分は、本明細書中の先に記載の置換基によって、そして特に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、アミン（アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）およびアリールによって、さらに置換され得る。
【００３７】
さらなる実施形態において、任意のＲ１〜Ｒ１４が、アリール置換基によってか、またはアリール含有置換基（例えば、アリールオキシまたはアリールアミノカルボニルアミノのような）によって直接置換される場合、任意のＲ１〜Ｒ１４に直接結合する置換基のアリール部分は、本明細書中の先に記載の置換基によって、そして特に、ハロゲン、アルキル（置換または非置換；そして置換されている場合、特に、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、アミン（アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノおよびアリールによって、さらに置換され得る。さらなる実施形態において、このアリール部分は、ハロゲン、アルキル（ＣＦ３を含む）、ヒドロキシ、アルコキシ、ＣＮ、アミン（アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）およびＮＯ２によって置換される。さらなる実施形態において、このアリール部分は、非置換アルキル、置換アルキル（特に、アルコキシアルキルおよびアミノアルキル）、ハロゲンおよびアミンによって置換される。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「直接置換された」および「直接結合された」とは、置換基が、いかなる介在する二価の原子も基も伴わずに、任意のＲ１〜Ｒ１４に直接的に結合されることを意味する。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、アルキル（分枝アルキルおよび非分枝アルキル、置換アルキルおよび非置換アルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキルを含む）、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール（ヘテロアリールを含む）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択される。
【００４０】
Ｒ１が、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオから選択される場合、このアルキル基またはこのアルコキシもしくはアルキルチオのアルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル（分枝アルキルおよび非分枝アルキル、置換アルキルおよび非置換アルキル、ならびに環式アルキルおよび非環式アルキルを含む）から選択され、好ましくは飽和Ｃ１〜６アルキル、そしてより好ましくは低級アルキルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ１は、置換アルキル、特にハロアルキル（ＣＦ３を含む）ならびにアリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）および特にハロアルキル（ＣＦ３を含む）から選択される。
【００４１】
Ｒ１が、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から選択される場合、好ましくは、Ｒ５は、Ｈまたはアルキル、好ましくはＨである。
【００４２】
Ｒ１が、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２を含む）、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から、好ましくはＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２を含む）、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８およびＮＲ５ＳＯ２Ｒ８から、より好ましくはＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２を含む）から、そしてより好ましくはＮＨ２から選択されることが好ましい。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、不飽和炭素原子を介して結合した置換へテロアリールまたは非置換ヘテロアリールである。好ましくは、このヘテロアリール基は、５員または６員の単環式基である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ２は、式（Ｉ）のピリミジン環に結合したヘテロアリール基であり、その結果、少なくとも１つのヘテロ原子は、このピリミジン環に結合した不飽和炭素に隣接する。好ましくは、Ｒ２は、Ｎ、ＯまたはＳ含有のヘテロアリール基である。Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み得る。
【００４５】
Ｒ２は、オルト，オルト−二置換ヘテロアリール基ではなく、そして好ましくはＲ２は、いずれのオルト位においても置換されないことが好ましい。本明細書中で使用する場合、Ｒ２基のオルト置換に対する参照は、式（Ｉ）のピリミジン部分に対するＲ２の結合点に対してＲ２基がオルト位であることを意味する。
【００４６】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、フリル（２−フリルを含む）、チエニル（２−チエニルを含む）、ピリジル（２−ピリジルを含む）、チアゾリル（２−チアゾリルおよび５−チアゾリルを含む）、ピラゾリル（３−ピラゾリルを含む）、トリアゾリル（４−トリアゾリルを含む）、ピロリル（２−ピロリルを含む）およびオキサゾリル（５−オキサゾリルを含む）から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、２−フリル、２−チエニル、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピラゾリル、２−ピロリル、４−トリアゾリルおよび５−オキサゾリルから選択される。さらなる好ましい実施形態において、Ｒ２は、フリル、チエニル、ピリジル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択され、そして特に、２−フリル、２−チエニル、２−チアゾリル、２−ピリジルおよび３−ピラゾリルから選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、フリル、チエニルおよびピリジルから、好ましくは、２−フリル、２−チエニルおよび２−ピリジルから選択される。特に好ましい実施形態において、Ｒ２はフリルから選択され、好ましくは置換または非置換の２−フリルから選択される。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、Ｈ、アルキル（分枝鎖および非分枝鎖のアルキル、置換および非置換のアルキル、ならびに環式および非環式アルキルを含む）、ハロゲン、ＯＲ５、ＳＲ５、およびＮＲ６Ｒ７から選択される。
【００４８】
Ｒ３がアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオから選択される場合、このアルキル基、またはアルコキシもしくはアルキルチオのアルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜６アルキル（分枝鎖および非分枝鎖のアルキル、置換および非置換のアルキル、ならびに環式および非環式のアルキルを含む）から選択され、好ましくは、飽和Ｃ１〜６アルキルであり、そしてより好ましくは、低級アルキルである。
【００４９】
好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、Ｈ、非環式アルキル（分枝鎖および非分枝鎖の非環式アルキル、ならびに置換および非置換の非環式アルキルを含む）、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ８およびＳＯ２Ｒ８から選択される。
【００５１】
Ｒ４が非環式アルキルから選択される場合、Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１〜６非環式アルキル（アルケニルおよびアルキニルを含む）である。１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜６の飽和非環式アルキルから選択され、好ましくは、低級アルキルである。
【００５２】
１つの実施形態において、Ｒ４は、置換非環式アルキル（飽和非環式アルキルおよび非環式アルケニルを含む）から選択される。好ましい置換基は、置換または非置換のアリール（ヘテロアリールを含む）、シクロアルキル、非芳香族ヘテロシクリル、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７およびＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７であり、好ましくは、アリール（ヘテロアリールを含む）およびＣＯＮＲ６Ｒ７であり、より好ましくは、アリール（ヘテロアリールを含む）である。
【００５３】
Ｒ４がアリール（ヘテロアリールを含む）によって置換された非環式アルキルから選択される場合、このアリール（ヘテロアリールを含む）基は、Ｒ１１と称される基に関して以下にさらに詳細に定義されるように、非置換であっても置換されていてもよい。好ましくは、このアリール置換非環式アルキルは、アリール置換されたメチル基である。好ましいアリール基は、Ａｒと称される基に関して、以下にさらに詳細に記載される。
【００５４】
１つの実施形態において、Ｒ４は、（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１から選択され、ここで、ｎは、１〜６（好ましくは、ｎは１、２または３であり、より好ましくは、ｎは１である）であり、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアリールから選択され、そしてＲ１１は、アリール（ヘテロアリールを含む）、シクロアルキル、非芳香族複素環式、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７およびＣ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７から選択され、ここで、Ｒ１１は、好ましくは、アリール（ヘテロアリールを含む）またはＣＯＮＲ６Ｒ７である。より好ましくは、Ｒ１１は、アリール（ヘテロアリールを含む）である。好ましくは、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈおよびアルキルから選択され、より好ましくは、Ｈである。
【００５５】
Ｒ１１がＣＯＮＲ６Ｒ７から選択される場合、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル（アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）のような置換アルキルを含む）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、結合して、複素環式環を形成し得る。１つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、非置換アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。これらのアリール基は、置換されても置換されなくても良い。好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ７の１つは、水素である。
【００５６】
Ｒ１１がアリール（ヘテロアリールを含む）である場合、このアリール（ヘテロアリールを含む）基は、非置換であり得るか、または置換され得る。１つの実施形態において、Ｒ１１は、置換アリール（ヘテロアリールを含む）基からなる群より選択され、好ましくは、式Ａｒ（Ｒ１２）ａ（Ｒ１３）ｂ（Ｒ１４）ｃによって表される一置換、二置換または三置換のアリール（ヘテロアリールを含む）基であり、ここで、Ａｒは、アリール（ヘテロアリールを含む）基であり；ここで、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なる置換基であり；そしてここで、ａ、ｂおよびｃは、ａ＋ｂ＋ｃ≧１であるように、０または１である。
【００５７】
１つの実施形態において、基Ａｒは、フェニルから選択される。代替の実施形態において、基Ａｒは、本明細書中で上記されるもののような、ヘテロアリール基から選択され、好ましくは、単環式または二環式のヘテロアリール基、より好ましくは、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが挙げられ、好ましくは２−ピリジルである）、インドリル（２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルおよび７−インドリルが挙げられる）、フリル（２−フリルおよび３−フリルが挙げられ、好ましくは、２−フリルである）、チエニル（２−チエニルおよび３−チエニルが挙げられ、好ましくは、２−チエニルである）、イソインドリル、インドリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびジヒドロベンゾフラニルから選択され、より好ましくは、ピリジル（好ましくは、２−ピリジル）インドリル、フリル（好ましくは、２−フリル）、およびチエニル（好ましくは、２−チエニル）から選択され、そして最も好ましくは、ピリジル（好ましくは、２−ピリジル）、フリル（好ましくは、２−フリル）、およびチエニル（好ましくは、２−チエニル）から選択される。
【００５８】
１つの実施形態において、基Ａｒは、フェニル、ピリジル（好ましくは、２−ピリジル）、フリル（好ましくは、２−フリル）、チエニル（好ましくは、２−チエニル）およびインドリルから選択され、そして特に、フェニル、ピリジル（好ましくは、２−ピリジル）、フリル（好ましくは、２−フリル）およびチエニル（好ましくは、２−チエニル）から選択される。
【００５９】
置換基Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、本明細書中に上記された置換基のいずれかから選択され得る。
【００６０】
好ましい実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、ＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２およびＮＨＲ６を含む）、アルキル（置換または非置換；好ましくは、Ｃ１〜６非環式アルキル）、アルコキシ（フルオロアルコキシを含む）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩが挙げられる）、ＮＯ２、ＣＮ、ヒドロキシ、ＮＨＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ６（好ましくは、ＮＨＣＯＲ６）、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８（好ましくは、ＮＨＣＯ２Ｒ８）、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８（好ましくは、ＮＨＳＯ２Ｒ８）、ＯＣＯ２Ｒ８およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。
【００６１】
より好ましい実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、ＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２およびＮＨＲ６を含む）、アルキル（置換または非置換；好ましくは、Ｃ１〜６非環式飽和アルキル）、およびハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、特にＦ）から選択される。
【００６２】
特に好ましい実施形態において、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、ＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２およびＮＨＲ６を含む、好ましくは、ＮＨ２）およびアルキル（置換または非置換；好ましくは、Ｃ１〜６非環式飽和アルキル）から選択される。
【００６３】
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、置換アルキルから選択される場合、このアルキルは、好ましくは、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル（ＮＨ２−アルキル、モノアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルが挙げられる）、ハロアルキル（特に、フルオロアルキル（ＣＦ３を含む））、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルカルボキシアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルおよびアルキルスルホニルアミノから選択され、より好ましくは、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル（特に、フルオロアルキル（ＣＦ３を含む））から選択され、そして最も好ましくは、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選択される。
【００６４】
１つの実施形態において、置換基Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、ハロゲン、アルキル（ＣＦ３を含む）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ＣＮ、アミン（アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）およびＮＯ２から選択される。
【００６５】
Ａｒ基がフェニルである場合、このフェニル環は、一置換、二置換、または三置換であり得、好ましくは、この置換基は、上記のように、ＮＲ６Ｒ７、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ５、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８およびＯＣＯ２Ｒ８から選択され、そしてより好ましくは、ＮＲ６Ｒ７（ＮＨ２およびＮＨＲ６を含み、そして好ましくは、ＮＨ２）、アルキル（置換または非置換；好ましくは、Ｃ１〜６非環式飽和アルキル；置換される場合、好ましくは、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル（特に、フルオロアルキル（ＣＦ３を含む））から選択され、そしてより好ましくは、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選択される）およびハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ、特に、Ｆ）から選択される。（ａ＋ｂ＋ｃ）が２または３である場合、置換基の少なくとも１つがＮＲ６Ｒ７であり、特にＮＨ２であることが好ましい。
【００６６】
Ａｒ基がピリジルである場合、このピリジル基（これは、好ましくは、２−ピリジル基である）は、好ましくは、一置換であり、好ましくは、６−置換である。好ましい置換基は、上記のように、アルキル（置換および非置換、飽和および不飽和（例えば、ビニルが挙げられるアルケニル）であり；そして好ましくは、Ｃ１〜６非環式アルキル）、アルコキシ、ハロゲン、アリール、ＮＯ２、ＮＨＯＨおよびＣＨＯから選択され、そしてより好ましくは、アルキル（置換または非置換；好ましくは、Ｃ１〜６非環式飽和アルキルであり；置換される場合、好ましくは、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびハロアルキル（特に、フルオロアルキル（ＣＦ３を含む））から選択され、そしてより好ましくは、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルから選択される）から選択される。
【００６７】
Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７から選択される場合、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル（アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）のような置換アルキルを含む）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、結合して、複素環式環を形成し得る。１つの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、非置換アルキル、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。これらのアリール基は、置換されても置換されなくても良い。好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ７の１つは、水素である。さらに好ましい実施形態において、Ｒ６はＨであり、そしてＲ７は、アリールアルキル（ヘテロアリールアルキルを含む）から選択され、好ましくは、アリールメチル（ヘテロアリールメチルを含む）である。
【００６８】
好ましい実施形態において、Ｒ４は、Ｈおよび置換非環式アルキルから選択され、好ましくは、ここでこの非環式アルキルが、アリール（ヘテロアリールを含む）またはＣＯＮＲ６Ｒ７で置換され、そして好ましくは、本明細書中に記載されるように、アリール（ヘテロアリールを含む）で置換される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、アルキル（分枝鎖および非分枝鎖のアルキル、置換および非置換のアルキル、環式および非環式のアルキルを含む）、およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、任意のＮＲ６Ｒ７基に存在する場合、Ｒ６およびＲ７は、結合して、複素環式基を形成し得るか、あるいはＲ５、Ｒ６およびＲ７が、（ＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７）基に存在する場合、Ｒ５およびＲ６は、結合して複素環式基を形成し得る。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８は、アルキル（分枝鎖および非分枝鎖のアルキル、置換および非置換のアルキル、ならびに環式および非環式アルキルを含む）、およびアリール（ヘテロアリールを含む）から選択される。
【００７１】
Ｒ５〜Ｒ８が独立して、アルキルから選択される場合、好ましくは、Ｒ５〜Ｒ８は、Ｃ１〜６アルキル、好ましくは、Ｃ１〜６の飽和アルキル、そしてより好ましくは、低級アルキルから選択される。
【００７２】
Ｒ６およびＲ７、またはＲ５およびＲ６が結合して複素環式環を形成する場合、この複素環式環は、飽和であっても、部分的に不飽和であっても、芳香族であってもよく、そして好ましくは、飽和である。この複素環式環は、好ましくは、５員環、６員環または７員環であり、好ましくは、５員環または６員環であり、そして１つ以上のさらなるヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）が、含まれ得る。
【００７３】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ２であり、Ｒ２は、２−フリルであり、Ｒ３は、Ｈであり、そしてＲ４は、アリールメチル（ヘテロアリールメチルを含む）である。
【００７４】
本発明の特に好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
４−（２−フリル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
１−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−フリル）−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−フリル）−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン；および
１−（２−フルオロベンジル）−４−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン。
【００７５】
キラルの場合、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー対のラセミ混合物の形態でかまたはエナンチオマー的に純粋な形態であり得る。
【００７６】
本発明のさらなる局面に従って、プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、およびより詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置が必要な被験体に、有効用量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００７７】
この障害は、プリンレセプターの機能亢進によって引き起こされ得る。
【００７８】
本発明は、ヒト被験体または動物被験体、より好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒト被験体に関して使用され得る。
【００７９】
特に興味のある障害は、プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、より詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る障害である。これらとしては、運動障害（例えば、パーキンソン病、薬物誘発性振せん麻痺、脳炎後振せん麻痺、毒（例えば、ＭＰＴＰ、マンガン、一酸化炭素）によって誘導される振せん麻痺、および外傷後パーキンソン病（拳闘酔態症候群））が挙げられ得る。
【００８０】
プリンレセプターのブロックが有利であり得る他の運動障害としては、進行性核上性麻痺、ハンティングトン病、多発性全身性萎縮症、大脳皮質基底核変性症、ウィルソン病、ハレルフォルデン−シュパッツ病、進行性淡蒼球萎縮、ＤＯＰＡ応答性失調−振せん麻痺、痙性または異常な運動もしくは体位を生じる大脳基底核の他の障害が挙げられる。本発明はまた、徴候が出たり出なかったりする（ｏｎ−ｏｆｆ）パーキンソン病；凍結を伴うパーキンソン病（投与悪化の最後）；および顕著な運動異常を伴うパーキンソン病を処置するのに有効であり得る。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、運動障害の処置に有用な１つ以上のさらなる薬物（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡまたはドーパミンアゴニスト）と組み合わせて使用または投与され得、その成分は、同時または連続的に投与されるために同じ処方物中または別々の処方物中にある。
【００８２】
プリンレセプター（詳細には、アデノシンレセプター、より詳細にはアデノシンＡ２Ａレセプター）のブロックが有利であり得る他の障害としては、以下が挙げられる：急性および慢性の疼痛；例えば、神経障害の疼痛、癌の疼痛、三叉神経痛、片頭痛および頭部の疼痛と関連する他の状態、一次および二次の痛覚過敏、炎症性の疼痛、侵害受容の疼痛、脊髄ろう、幻想肢痛、脊髄損傷の疼痛、中枢性の疼痛、疱疹後の疼痛およびＨＩＶの疼痛；気分の障害を含む情動障害（例えば、双極性障害、季節性情動障害、うつ病、躁鬱病、非定型うつ病および単極性うつ病（ｍｏｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ））；中枢神経系変性障害および末梢神経系変性障害（大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患（多発性硬化症、散在性硬化症）、Ｆｒｅｉｄｒｉｃｈ失調症、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、進行性球麻痺）、多発性全身性萎縮症、ミエロパシー、神経根障害、末梢ニューロパシー（糖尿病性ニューロパシー、脊髄ろう、薬物誘発性ニューロパシー、ビタミン欠乏）、全身性エリテマトーデス、慢性肉芽腫症、オリーブ橋小脳萎縮、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上性麻痺、痙性を含む）；精神分裂病および関連精神病（ｐｙｓｈｏｓｅｓ）；認識障害（痴呆、アルツハイマー病、前頭側頭骨性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、ハンティングトン病と関連する痴呆、レーヴィ小体痴呆、老年痴呆、年齢関連記憶障害、痴呆と関連する認識障害、Ｋｏｒｓａｋｏｆｆ症候群、拳闘家痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌａｎｓ）を含む）；注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、微小脳機能不全、脳損傷児童症候群、運動過剰活動児童（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ）、および過活動児童症候群）；中枢神経系損傷（外傷性脳損傷を含む）、脳神経外科（外科的外傷）、頭部の損傷に対する神経保護、頭蓋内圧上昇、大脳水腫、水頭症、脊髄損傷；大脳虚血（一過性虚血性発作を含む）、発作（血栓性発作、虚血性発作、塞栓性発作、出血性発作、ラクナ発作（ｌａｃｕｎａｒ  ｓｔｒｏｋｅ））、クモ膜下出血、大脳血管痙攣、発作に対する神経保護、周産期仮死、溺死、心拍停止、硬膜下血管腫；心筋虚血；筋肉虚血；睡眠障害（例えば、睡眠過剰および睡眠発作）；眼の障害（例えば、網膜虚血再灌流障害および糖尿病性ニューロパシー）；心臓血管障害（例えば、跛行および低血圧）；ならびに糖尿病およびその合併症。
【００８３】
本発明のさらなる局面によれば、被験体における運動障害の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００８４】
本発明のさらなる局面によれば、運動障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効用量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００８５】
本発明のさらなる局面によれば、被験体における神経保護のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００８６】
本発明のさらなる局面によれば、神経保護の方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効用量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００８７】
神経保護の医薬または神経保護の方法は、神経変性疾患（例えば、運動障害）を罹患しているか、またはその危険性のある被験体の処置において使用され得る。
【００８８】
本発明のさらなる局面によれば、治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００８９】
本発明のさらなる局面によれば、Ｒ２がピラゾロピリミジン類から選択される化合物以外の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ自体が提供される。好ましい実施形態において、Ｒ２が５員環または６員環の単環式ヘテロアリール基である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ自体が提供される。
【００９０】
本発明のさらなる局面によれば、本発明の新規化合物を調製する方法が提供される。式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に記載されるような、従来の合成方法に従って調製され得る。
【００９１】
【化３】
2004517861.tif 000004
Ｒ４がアルキルまたは置換アルキル（アリールアルキル、ヘテロアルキルアリールおよび（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１が挙げられ、ここでＲ１１は、ＣＯ２Ｒ５またはＣＮである）である、式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下での、適切なアルキルハライドまたは置換アルキルハライドとの反応）によって調製され得る。
【００９２】
Ｒ４が（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１であり、ここでＲ１１がＣＯＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７である、式（１）の化合物は、Ｒ４が（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１であり、ここでＲ１１がＣＯ２Ｒ５である、式（１）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切なアミンもしくはヒドラジンの誘導体との直接的な反応、またはエステル基ＣＯ２Ｒ５をまずカルボン酸に加水分解し、次いで標準的なカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ）の存在下で適切なアミンもしくはヒドラジンの誘導体と反応させること）によって調製され得る。
【００９３】
Ｒ４が（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１であり、ここでＲ１１がＣ（＝ＮＲ５）Ｒ６Ｒ７である、式（１）の化合物は、Ｒ４が（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＲ１１であり、ここでＲ１１がＣＮである、式（１）の化合物から、標準的な方法（例えば、トリメチルアルミニウムの存在下での適切なアミンでの処理）によって調製され得る。
【００９４】
Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６またはＲ７の一方がＨである、式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切なイソシアネート（Ｒ６ＮＣＯまたはＲ７ＮＣＯ）との反応）によって調製される。Ｒ４がＣＯＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６およびＲ７がアルキルまたはアリールであるか、あるいは結合してヘテロ環式基を形成する、式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下での適切なカルバモイルクロリド（Ｒ６Ｒ７ＮＣＯＣｌ）との反応）によって調製される。
【００９５】
Ｒ４がＣＯＮＲ５ＮＲ６Ｒ７である、式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下での適切なカルバモイルクロリド（Ｒ６Ｒ７ＮＲ５ＮＣＯＣｌ）との反応）によって調製される。
【００９６】
Ｒ４がＣＯＲ６またはＳＯ２Ｒ８である、式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下での適切な酸クロリド（ＣｌＣＯＲ６）またはスルホニルクロリド（ＣｌＳＯ２Ｒ８）との反応）によって調製される。
【００９７】
Ｒ４がＣＯ２Ｒ８である、式（１）の化合物は、式（２）の化合物から、標準的な方法（例えば、必要な場合には適切な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下で、そして必要な場合には適切な触媒（例えば、ＤＭＡＰ）の存在下での、適切なクロロホルメート（ＣｌＣＯ２Ｒ８）またはジカーボネート（Ｏ（ＣＯ２Ｒ８）２）との反応）によって調製される。
【００９８】
あるいは、式（１）の化合物は、式（３）の化合物から、標準的な反応（例えば、アリールカップリング反応）によって調製される。適切なアリールカップリング反応は、式（３）の化合物と、ヘテロアリールトリアルキルスタナン、ヘテロアリールボロン酸もしくはボロン酸エステルまたはヘテロアリールハロゲン化亜鉛試薬との、適切な触媒（例えば、パラジウム触媒）の存在下での反応を包含する。適切なヘテロアリールトリアルキルスタナン、ヘテロアリールボロン酸もしくはボロン酸エステル、またはヘテロアリールハロゲン化亜鉛試薬は、市販されているか、文献で公知であるか、または文献に記載されているものと類似の標準的な方法によって合成され得るかの、いずれかである。特定の場合において、保護基を使用して、ヘテロアリールカップリングパートナーに存在し得る攻撃を受けやすい官能基を保護することが有利であり得る。このことは、ヘテロアリール基Ｒ２がイミダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり、カップリング反応を容易にするために、置換されていない環窒素の保護が必要である場合には、特に適切である。このような場合の適切な保護基としては、トリメチルシリルエトキシメチルが挙げられ、これは、合成における好都合な時点で、標準的な方法によって、導入および除去され得る。
【００９９】
式（２）の化合物は、式（４）の化合物から、標準的な方法（例えば、上記のようなアリールカップリング反応）によって調製される。Ｒ１がアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロゲンおよびＮＲ６Ｒ７である、式（４）の化合物は、文献で公知であるか、または文献に記載されるものと類似の方法によって調製されるかの、いずれかである。
【０１００】
式（３）の化合物は、式（４）の化合物から、標準的な方法（例えば、上記の方法）によって調製される。Ｒ１がアルキル、アリール、アルキルチオ、ハロゲンまたはＮＲ６Ｒ７である、式（３）の化合物は、文献で公知であるか、または文献に記載されるものと類似の方法によって調製されるかの、いずれかである。
【０１０１】
あるいは、式（１）の化合物は、反応スキーム２に示される方法のような、標準的な合成方法によって調製され得る。
【０１０２】
【化４】
2004517861.tif 000005
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオまたはＣＮである、式（１）の化合物は、式（５）の化合物から、標準的な方法（例えば、必要な場合には適切な塩基の存在下で、適切な求核試薬（例えば、アミン（ＨＮＲ６Ｒ７）、アルコール、チオールまたはシアニド）での処理）によって調製される。
【０１０３】
式（５）の化合物は、式（６）の化合物から、標準的な方法（例えば、上記のようなアリールカップリング反応）によって調製される。
【０１０４】
式（６）の化合物は、文献で公知であるか、または文献に記載されるものと類似の方法によって調製されるかのいずれかである。例えば、式（６）の化合物は、式（７）の化合物から、標準的な方法（例えば、ＰＯＣｌ３のような塩素化試薬での処理）によって調製される。
【０１０５】
式（７）の化合物は、文献で公知であるか、または文献に記載されるものと類似の方法によって調製されるかのいずれかである。例えば、式（７）の化合物は、式（８）の化合物から、標準的な方法（例えば、尿素の存在下での加熱）によって調製される。式（８）の化合物は、文献で公知であるか、または文献に記載されるものと類似の方法によって調製されるかのいずれかである。
【０１０６】
Ｒ１がＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ８、またはＮＲ５ＳＯ２Ｒ８であり、ここでＲ５がＨ、アルキルまたはアリールである、式（１）の化合物は、Ｒ１がＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６またはＲ７の一方がＨであり、そして他方がアルキルまたはアリールである、式（１）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切な酸クロリド（ＣｌＣＯＲ６）、クロロホルメート（ＣｌＣＯ２Ｒ８）またはスルホニルクロリド（ＣｌＳＯ２Ｒ８）との反応）によって調製される。
【０１０７】
Ｒ１がＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ５がＨ、アルキルまたはアリールである、式（１）の化合物は、Ｒ１がＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６またはＲ７の一方がＨであり、そして他方がアルキルまたはアリールである、式（１）の化合物から、標準的な方法（例えば、適切なイソシアネート（Ｒ６ＮＣＯもしくはＲ７ＮＣＯ）または適切なカルバモイルクロリド（Ｒ６Ｒ７ＮＣＯＣｌ）との反応）によって調製される。
【０１０８】
Ｒ３がＨ、アルキル、ハロゲン、ＯＲ５、ＳＲ５またはＮＲ６Ｒ７である、式（１）の化合物は、上記の方法によって調製され得る。適切な中間体（例えば、Ｒ３が上記のようなものである式（３）および（４）の化合物）は、文献で公知であるか、または文献に記載されるものと類似の方法によって調製されるかの、いずれかである。
【０１０９】
基Ｒ１〜Ｒ８のいずれかがアルキル基またはアリール基である、本発明の化合物、または基Ｒ１〜Ｒ８のいずれかがアルキル置換基またはアリール置換基を含む、本発明の化合物において、このアルキル基またはアリール基もまた、置換され得る。上述のアルキル基またはアリール基における特定の置換基は、上記の合成方法の使用によって、置換基Ｒ１〜Ｒ８の一体的な部分として直接導入され得ることが、当業者に明らかである。他の場合において、特定の置換基を、上述のアルキル基またはアリール基に、他の置換基の化学的転換によって導入することが、有利であり得る。例えば、上述のアルキル基またはリール基がアミノ置換基を含む場合、この置換基は、標準的な方法によって、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基に（アルキル化または還元的アルキル化のような標準的な方法によって）、あるいはアミド、カルバメート、尿素またはスルホンアミドに（上記の方法のような標準的な方法によって）転換され得る。さらに、例えば、上述のアルキル基またはアリール基がカルボン酸エステル置換基を含む場合、この置換基は、アミドまたはヒドラジン誘導体に（アミンまたはヒドラジンとの直接的な反応のような標準的な方法によって、または必要であれば、Ｍｅ３Ａｌのような触媒の存在下で）転換され得る。アミノ基またはカルボン酸エステル基のような置換基はまた、標準的な方法によって、広範なさらなる置換基に転換され得ることが、当業者に理解される。
【０１１０】
本発明のさらなる局面によれば、式（Ｉ）の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物、および式（Ｉ）の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物を作製する方法が、提供される。
【０１１１】
本発明において使用される薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含有し、そしてまた、薬学的に受容可能なキャリア、および必要に応じて、当業者に公知の他の治療成分を含有し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸が挙げられる）から調製された塩をいう。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸が挙げられる）から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいものは、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸であり、そして最も特に好ましいものは、塩酸塩である。
【０１１３】
任意の適切な投与経路が、患者に有効用量の式（Ｉ）の化合物を提供するために使用され得る。例えば、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内）、経皮、皮下などが、使用され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ、分散物、懸濁物、溶液、カプセル、パッチなどが挙げられる。任意の所定の場合において最も適切な経路は、処置される状態の重篤度に依存する。本発明の最も好ましい投与経路は、経口経路である。この組成物は、好都合には、単位投薬形態で存在し、そして薬学の分野において周知の任意の方法によって、調製され得る。
【０１１４】
実際の使用において、式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的合成の技術に従って、密接混合物中で活性成分として、薬学的キャリアと混合され得る。このキャリアは、投与（例えば、経口または非経口（例えば、静脈内））のために所望される調製物の形態に依存して、広範な種々の形態を採り得る。経口投薬形態のための組成物の調製において、通常の薬学的媒体の任意のものが、キャリアとして使用され得る。この媒体は、例えば、経口液体調製物（例えば、懸濁物、溶液およびエリキシル）またはエアロゾルの場合には水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤などであり；あるいはデンプン、糖、微晶質セルロール、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのキャリアが、経口固体調製物（例えば、散剤、カプセルおよび錠剤のような）の場合に使用され得、固体調製物が、液体調製物より好ましい。最も好ましい固体経口調製」物は、錠剤である。
【０１１５】
投与が容易であるので、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態の代表であり、この場合、固体の薬学的キャリアが使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な水性技術または非水性技術によって、コーティングされ得る。
【０１１６】
上に記載された通常の投薬形態に加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、制御放出手段および／または送達デバイス（例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第３，６３０，２００号；同第４，００８，７１９号；同第４，６８７，６６０号；および同第４，７６９，０２７号（これらの開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載されるようなもの）によって、投与され得る。
【０１１７】
本発明において使用される、経口投与に適切な薬学的組成物は、各々が所定の量の活性成分を、粉末または顆粒、水性液体中の溶液もしくは懸濁物、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョンとして含む、カプセル、カシェ剤または錠剤のような別個の単位として、あるいはエアロゾルスプレーとして、存在し得る。このような組成物は、薬学の方法のいずれかによって調製され得るが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成するキャリアと会合させる工程を包含する。一般に、これらの組成物は、活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリア、あるいはその両方と、均一かつ密接に混合すること、次いで、必要であれば、その生成物を所望の体裁に形成することによって、調製される。
【０１１８】
例えば、錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することによって、調製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械内で、活性成分を、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）で、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤と混合させて圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械内で、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を成形することによって、作製され得る。
【０１１９】
本発明を、以下の実施例を参照してさらに規定する。多くの改変（材料と方法との両方）が、本発明の目的および興味から逸脱することなくなされ得ることが、当業者に明らかである。
【実施例】
【０１２０】
（合成実施例）
本発明を、表１に示すように、以下の実施例を参照して例示する。これらの化合物の合成を、本明細書中以下に記載される一般的な合成方法Ａ〜Ｑを使用して行う。各実施例の調製のために使用される合成方法を、表１の欄１に括弧で与える。分析データを、表２に与える。
【０１２１】
（表１）
【０１２２】
【表１】
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（合成方法）
（方法Ａ）
（ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート）
２−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８４８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（８３４μＬ、６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３１ｇ、６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰで処理し、室温にて１時間攪拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１）により精製して、クリーム色の固形物として表題化合物を得た（３１２ｍｇ、２３％）。
【０１２３】
（方法Ｂ）
（ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（実施例４））
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（２６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）フラン（３１５μＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１６時間攪拌し、そして得られた固形物を、濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄して、クリーム色の固形物として表題化合物を得た（２９８ｍｇ、９９％）。
【０１２４】
（方法Ｃ）
（４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（実施例５））
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−アミノ−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、水中のジメチルアミン（０．５ｍＬ、４０％）で処理し、１時間還流し、冷却し、そして得られた固形物を、濾過し、そして水で洗浄して、クリーム色の固形物として表題化合物を得た（９５ｍｇ、７０％）。
【０１２５】
（方法Ｄ）
（１−（２−フルオロベンジル）−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（実施例１４））
４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（２１９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、０℃にて、ＮａＨ（４０ｍｇ、６０％，１ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌し、２−フルオロベンジルブロミド（１２０μＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：４）により精製して、クリーム色の固形物として表題化合物を得た（２５０ｍｇ、７６％）。
【０１２６】
（４−（２−フリル）−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（実施例３０））
４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（６０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、０℃にて、ＮａＨ（１２０ｍｇ、６０％、３ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌し、３−ニトロベンジルブロミド（６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間攪拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１）により精製して、クリーム色の固形物（４７２ｍｇ、４７％）として表題化合物を得た。この固形物の一部（７０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ中に懸濁し、ジオキサン（４−Ｍ、１ｍＬ）中、ＨＣｌで処理し、ジエチルエーテルで希釈し、そして濾過して、黄色固形物として表題化合物の塩酸塩を得た（７９ｍｇ、１００％）。
【０１２７】
（４−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン）
これを、方法Ｄによって、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンから調製して、クリーム色の固形物として表題化合物を得た（５６２ｍｇ、３４％）：ｍｐ  １９７〜１９８℃；ＮＭＲ  δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、５．５１（２Ｈ，ｓ）、７．０３−７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３１（１Ｈ，ｍ）および７．９１（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ  ｖｍａｘ（Ｎｕｊｏｌ）／ｃｍ−１  ３４８９、３２８８、３１６９、２９２３、１６３１、１４５４、１３７８、１２２３および７６０；保持時間：２．６０分。
【０１２８】
（４−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン）
これを、方法Ｄによって、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンから調製して表題化合物を得た：ＩＲ  ｖｍａｘ（ＤＲ）／ｃｍ−１  ３４３５、３３２１、３２１７、２９２３、１６０３、１４５６、１３７８、１２５４、１１５５、１０３４、９８０および７８８；ＮＭＲ  δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．０３（１Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ９．０，３．５Ｈｚ）、６．７９−６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ，ｓ）および３．７１（３Ｈ，ｓ）。
【０１２９】
（方法Ｅ）
（１−（３−アミノベンジル）−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（実施例３２））
４−（２−フリル）−１−（３−ニトロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（３９６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）懸濁液を、５０℃まで加熱し、濃ＨＣｌ（１．８ｍＬ）中、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（７９８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、５０℃にて２時間攪拌し、次いで７０℃にて２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、塩基性化し（５−Ｍ  ＮａＯＨ）、濾過し、そして得られた固形物を、ＭｅＯＨ中に懸濁し、ジオキサン（４−Ｍ、２ｍＬ）中、ＨＣｌで処理し、ジエチルエーテルで希釈し、そして濾過して、黄色固形物として表題化合物を得た（４１９ｍｇ、９４％）。
【０１３０】
（方法Ｆ）
（Ｎ−（（３−（６−アミノ−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル）フェニル−２−チオフェンスルホンアミド（実施例５４））
１−（３−アミノベンジル）−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（１５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を、２−チオフェンスルホニルクロライド（９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１６時間攪拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、１：９９）により精製して、クリーム色の固形物として表題化合物を得た（４９ｍｇ、２２％）。
【０１３１】
（方法Ｇ）
（６−アミノ−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル酢酸（実施例２７））
エチル  ６−アミノ−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルアセテート（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ（１−Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間還流し、冷却し、酸性化し、そして濾過して、白色固形物として表題化合物を得た（３００ｍｇ、９５％）。
【０１３２】
（方法Ｈ）
（６−アミノ−４−（２−フリル）−Ｎ−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルアセトアミド（実施例２９））
６−アミノ−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル酢酸（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、カルボニルジイミダゾール（１２５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２時間攪拌し、２−アミノピリジン（７２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、３時間５０℃まで加熱し、冷却し、そして水で希釈した。得られた白色固形物を、濾過し、ＭｅＯＨ中に懸濁し、ジオキサン（４−Ｍ、１ｍＬ）中、ＨＣｌで処理し、ジエチルエーテルで希釈し、そして濾過して、黄色固形物として表題化合物を得た（１８７ｍｇ、５９％）。
【０１３３】
（方法Ｉ）
（１−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（実施例２８））
４−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液を、２−チオフェンボロン酸（１２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で処理し、３０分間還流し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた暗褐色油状物を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１：１）、次いで（１：３）］により精製して、クリーム色の固形物として表題化合物（３２ｍｇ、２０％）を得た。
【０１３４】
（方法Ｊ）
（１−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チアゾリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（実施例３８））
チアゾール（０．１４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液を、−７８℃にて、アルゴン下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６−Ｍ、１．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌し、ＺｎＣｌ２溶液（Ｅｔ２Ｏ中１−Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温まで徐々に温めた。この混合物を、４−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（２７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、１０ｍｏｌ％）で処理し、２時間還流し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた褐色油状物を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（４：１）、次いで（３：１）］により精製して、クリーム色の固形物として表題化合物を得た（１０１ｍｇ、３１％）。
【０１３５】
（方法Ｋ）
（１−（２−フルオロベンジル）−４−（３−ピラゾリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（実施例５５））
１−（２−トリメチルシリルエチル）ピラゾール（６１５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液を、−７８℃にて、アルゴン下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６−Ｍ、１．９ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌し、ＺｎＣｌ２溶液（Ｅｔ２Ｏ中１−Ｍ、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温まで徐々に温めた。この混合物を、４−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（４３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）で処理し、１時間還流し、飽和ＮＨ４Ｃ１溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した、得られた褐色油状物を、クロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（３：１）］により精製して、クリーム色の固形物として結合生成物を得た。この物質を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、無水ＨＣｌ（ジオキサン中４−Ｍ、５ｍＬ）で処理し、１７時間攪拌し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そして濾過して、クリーム色の固形物として表題化合物を得た（２１６ｍｇ、４０％）。
【０１３６】
（方法Ｌ）
（５−アミノ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸）
濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との混合物を、５−アミノ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて１時間加熱し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして、再結晶化して（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）、クリーム色の固形物として表題化合物を得た（２．５３ｇ、４７％）。
【０１３７】
（方法Ｍ）
（６−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール）
５−アミノ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．８７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）と尿素（１．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）との混合物を、１８０℃にて５時間加熱し、冷却し、そして得られた固形物を、沸騰水中に懸濁し、濾過し、そして水で洗浄して、クリーム色の固形物として不純な表題化合物を得た（２．１８ｇ、１０５％）。
【０１３８】
（方法Ｎ）
（４，６−ジクロロ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）
６−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（２．１３ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＰｈＰＯＣｌ２（８ｍＬ）溶液を、１６時間１６５℃まで加熱し、冷却し、氷上に注ぎ、そしてこの固形物を、濾過によって単離した。この固形物を、ＤＣＭ中に懸濁し、シリカパッドを通して濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮して、無色油状物として表題化合物（５５６ｍｇ、２３％）を得た。
【０１３９】
（方法Ｏ）
（４−（２−フリル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（実施例３））
６−クロロ−４−（２−フリル）−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を、エタノールアミン（６０μＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃にて１６時間加熱し、冷却し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、２：１）により精製した。得られた無色油状物を、結晶化し（ＭｅＯＨ／水）、そして濾過して、白色固形物として表題化合物（１００ｍｇ、５７％）を得た。
【０１４０】
（方法Ｐ）
（６−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボキサミド（実施例６））
４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（２１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ベンジルイソシアネート（１２３μＬ、１ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰで処理し、室温にて１時間攪拌し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、そして分取用ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配）により精製して、淡黄色固形物として表題化合物を得た（８０ｍｇ、２４％）。
【０１４１】
（方法Ｑ）
（４−（２−フリル）−１−（４−インドリルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミン（実施例６５））
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−アミノ−４−（２−フリル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル）インドール−１−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、ＮａＯＭｅ（４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流し、冷却し、水で希釈し（１５ｍＬ）、そして濾過して、オフホワイトの粉末として表題化合物を得た（４５ｍｇ、８２％）。
【０１４２】
（表２−分析データ）
ＨＰＬＣを、以下の条件を用いて実行する：カラム、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋（１７０×４．６ｍｍ）、粒子サイズ５μＭ、移動相ＭｅＯＨ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（８０：５０）水溶液、流速１．０ｍＬ／分、検出波長λ＝２３０ｎＭ。保持時間を、表２に提供する。
【０１４３】
【表２】
2004517861.tif 000013
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（アデノシンレセプター結合）
（ｈＡ２Ａレセプターでの結合親和性）
この化合物を、標準技術を用いて、アデノシンＡ２Ａレセプター選択的に放射標識した［３Ｈ］−ＣＧＳ  ２１６８０の置換を決定することによって、ヒトアデノシンＡ２Ａレセプターに対するインビトロでの結合を測定するアッセイにおいて試験した。結果を、表３中に要約する。
【０１４４】
【表３】
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（インビボでの潜在的抗パーキンソン症候群活性の評価）
（ハロペリドール誘導性低歩行運動（ｈｙｐｏｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）モデル）
アデノシンアンタゴニスト（例えば、テオフィリン）が、げっ歯類において、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ハロペリドール）の行動抑制剤効果を逆転し得ることが、以前に実証されている（Ｍａｎｄｈａｎｅ  Ｓ．Ｎ．ら、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｔａｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３２８，１３５−１４１）。このアプローチはまた、潜在的な抗パーキンソン症候群効果を有する薬物をスクリーニングする有効な方法と考えられる。従って、マウスにおける歩行運動活性におけるハロペリドール誘導性の欠損をブロックする新規アデノシンアンタゴニストの能力が、インビボおよび潜在的な抗パーキンソン症候群効力の両方を評価するために使用され得る。
【０１４５】
（方法）
ＴＵＣＫ、ＵＫから得られたメスのＴＯマウス（２５〜３０ｇ）が、全ての実験について用いられる。動物は、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）の制御された環境において、１２時間の明／暗周期（０８：００時間点灯）下で、８つの群で収容される［ケージサイズ−４０（幅）×４０（長さ）×２０（高さ）ｃｍ］。動物は、自由に食物および水とアクセスし、そして実験での使用前に、送達後、少なくとも７日間順応させる。
【０１４６】
（薬剤）
液体注射用ハロペリドール（それぞれハロペリドールＢＰ  ５ｍｇを含む、Ｂａｋｅｒ  Ｎｏｒｔｏｎ  Ｈａｒｌｏｗ、Ｅｓｓｅｘからの１ｍｌ  Ｓｅｒｅｎａｎｃｅアンプル  バッチ＃Ｐ４２４）を、生理食塩水を用いて０．０２ｍｇ／ｍｌの終濃度に希釈する。試験化合物は、代表的に８％Ｔｗｅｅｎ中の水性懸濁物として調製される。全ての化合物を、１０ｍｇ／ｋｇの容量で腹腔内に投与する。
【０１４７】
（手順）
試験の１．５時間前、マウスに、少なくとも５０％まで歩行運動活性のベースラインを減少する用量である、０．２ｍｇ／ｋｇのハロペリドールを投与する。試験物質を、代表的に試験の５〜６０分前に投与する。次いで、動物を、個々に、清潔で透明なポリカーボネートケージ［２０（幅）×４０（長さ）×２０（高さ）ｃｍ、平たんで穴のあいたパースペクックスの蓋を有する］中に置く。水平歩行運動活性を、ケージを、ビームブレイクを表にするコンピューターと連結された３×６アレイの光電セルを含むフレーム内に置くことによって決定する。マウスを、調査のために１時間平静に放置し、そしてこの期間の間に生成されたビームブレイクの数は、統計学的に有意な差異についてコントロール動物についてのデータと比較される歩行運動活性の記録として働く。
【０１４８】
（６−ＯＨＤＡ  モデル）
パーキンソン病は、筋肉硬直、震え、動作の欠乏（運動低下）、および姿勢の不安定性の症状によって特徴づけられる進行性の神経変性障害である。ＰＤにおける主用な欠乏は、線条体に突出する黒質におけるドーパミン作用性ニューロンの損失であり、そして確かに線条体のドーパミンの実質的な割合は、症状が観察される前に損失される（約８０〜８５％）ことが、いくつかの場合について確立されている。線条体ドーパミンの欠損は、滑らかかつ充分に調和した移動を調節する一連の核である、基底核の異常な活性を生じる（Ｂｌａｎｄｉｎｉ  Ｆら、Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９６，１２，７３〜９４）。パーキンソン病において見られる神経化学的欠損は、ドーパミン作用性神経毒６−ヒドロキシドーパミンを、細胞体または黒質線条体ニューロンの軸索線維のいずれかを含む脳の領域中に局部注射することによって再生され得る。
【０１４９】
脳の片側のみにおける黒質線条体経路の片側の損傷によって、運動阻害における行動の非対称が、観察される。片側損傷動物は、なお移動性があり、そして自己維持し得るが、損傷側の残りのドーパミン感受性ニューロンは、刺激に過敏になる。これは、ドーパミンアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）の全身性投与後に、動物が、損傷側の反対側方向での明白な回転を示すことを観察することによって、実証される。６−ＯＨＤＡ損傷ラットにおける反対側の回転を誘導する化合物の能力が、パーキンソン病の処置における薬物効力を予測する感受性モデルとして証明されている。
【０１５０】
（動物）
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手したオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットが、全ての実験について使用される。動物は、温度（２０±２℃）および湿度（５５±１５％）の制御された環境において、１２時間の明／暗周期（０８：００時間点灯）下で、５つの群で収容される。動物は、食物および水に自由にアクセスし、そして実験での使用の前に、送達後、少なくとも７日間順応させる。
【０１５１】
（薬剤）
アスコルビン酸、デシプラミン、６−ＯＨＤＡおよびアポモルヒネ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐｏｏｌｅ，ＵＫ）。６−ＯＨＤＡは、手術の前に４ｍｇ／ｍＬの濃度で０．２％アスコルベート中の溶液として新しく調製される。デシパラミンは、暖かい生理食塩水に溶解され、そして１ｍｌ／ｋｇの容量で投与される。アポモルヒネは、０．０２％アスコルベートに溶解され、そして２ｍＬ／ｋｇの容量で投与される。試験化合物は、８％Ｔｗｅｅｎに懸濁され、そして２ｍＬ／ｋｇの容量で注射される。
【０１５２】
（手術）
手術の１５分間前、動物に、ノルアドレナリン作用性取込みインヒビターであるデシパラミン（２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を与え、非ドーパミンニューロンへの傷害を予防する。次いで、動物を、麻酔チャンバに置き、そして酸素とイソフランとの混合物を用いて麻酔する。一旦意識を失うと、動物を、定位のフレームに移動させ、ここで麻酔はマスクを介して維持される。動物の頭頂部を悌毛し、そしてヨウ素溶液を用いて消毒する。一旦乾かし、２ｃｍの長さ、頭皮の正中線に沿って切開し、そして皮膚をひっぱり、そして切り取って頭蓋骨を曝露する。次いで、小さい孔を、上記技術によって注射部位に穿孔する。黒色線条体経路を損傷するために、注射カニューレを、ゆっくりと、ブレグマから−３．２ｍｍ前後、−１．５ｍｍ内外、そして硬膜下７．２ｍｍの深さまで、右の内側前脳束上の位置に下げる。カニューレを下げて２分後、２μＬの６−ＯＨＤＡを、０．５μＬ／分の速度で４分間にわたって注入し、８μｇの最終用量を得る。次いで、カニューレをさらに５分間置き、ゆっくりと取り除く前の拡散を容易にする。次いで、皮膚をＥｔｈｉｃｏｎ  Ｗ５０１  Ｍｅｒｓｉｌｋを用いて縫合して閉じ、そして動物を定位のフレームから移動させ、そして収容ケージに戻す。ラットを、行動試験をする前に、手術から回復させるために２週間放置する。
【０１５３】
（装置）
回転性の行動を、Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡによって提供される８つのステーションロタメータシステムを用いて測定する。各ステーションは、ステンレスの鋼ボウル（直径４５ｃｍ×高さ１５ｃｍ）から成り、ボールの縁の周りを一周し、そして２９ｃｍの高さに伸長する透明なプレキシガラスカバーに封入される。回転を評価するために、ラットを、上記のボウルに配置された光学的ロタメータに連結されるスプリングテザー（ｔｅｔｈｅｒ）に装着される布カバーに配置し、これは、部分的（４５°）または完全（３６０°）回転のいずれかとして、左または右への移動を評価する。全ての８つのステーションを、データを表にするコンピュータにインターフェースする。
【０１５４】
（手順）
薬物試験の間のストレスを減少するために、ラットを、始めに、４日間連続して、装置に１５分間慣らす。試験日に、ラットに試験の３０分前に試験化合物の腹腔内注射を与える。試験のすぐ前に、動物を、閾値下の用量のアポモルヒネの皮下注射を与え、次いでハーネスに置き、そして回転数を１時間記録する。試験期間の時間の間の完全な反対側の回転の総数を、抗パーキンソン症候群薬物効力の指標として働く。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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