(57)【要約】本発明は、熱傷の局所治療用（外用薬を製造するための）ジクロフェナク、または、外用薬として許容されるその塩の局所使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
日焼けを含む熱傷の局所治療用（外用薬を製造するための）ジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩の使用。
【請求項２】
ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウムまたはジクロフェナクエポラミンを使用することを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ジクロフェナクナトリウムを使用することを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ジクロフェナク成分が外用薬の全重量の０．０１−１５重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
ジクロフェナク成分が外用薬の全重量の０．１−２重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ジクロフェナク成分が外用薬の全重量の０．５−２重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
ジクロフェナク成分が外用薬の全重量の０．１−０．７重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
ジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩が、エマルジョン−ジェル、ジェル、クリーム、ローション、溶液、経皮貼付薬、硬膏または絆創膏の形態で適用されることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
ジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩が、エマルジョン−ジェルまたは経皮貼付薬の形態で適用されることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
製造された外用薬が、エマルジョン−ジェル、ジェル、クリーム、ローション、溶液、経皮貼付薬、硬膏または絆創膏の形態であることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
製造された外用薬が、エマルジョン−ジェルまたは経皮貼付薬の形態であることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
治療有効量のジクロフェナクまたは外用薬として適用し得るその塩を治療を要する哺乳動物に局所投与することから成る日焼けを含む熱傷の治療方法。
【請求項１３】
エマルジョン−ジェルまたは経皮貼付薬を局所投与することを特徴とする請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩を用いた日焼けを含む熱傷の局所（＝外的）治療に関する。
【０００２】
背中の痛み、筋肉痛、捻挫、挫傷、腰痛、上顆炎、骨関節炎またはリウマチ性関節炎を治療するためにジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩を局所使用することは当業界で公知である。
【０００３】
意外にも、ジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩の局所使用によって、日焼けを含む皮膚の熱傷を極めて有効に治療できることが見いだされた。有効な治療という表現は特に、治癒過程が劇的に促進されること、及び、熱傷に苦しむ患者の苦痛が迅速に軽減されることを意味する。
【０００４】
従って本発明は、日焼けを含む熱傷の局所治療用（外用薬を製造するための）ジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩の使用に関する。
【０００５】
熱傷は、例えば日焼けのように放射線によって生じたり、または、ホットプレートのような高熱の固体、熱湯のような高熱の液体もしくは高熱の気体に接触することによって生じたりする。
【０００６】
ジクロフェナクは２−（２，６−ジクロロアニリノ）−フェニル酢酸（＝ジクロフェナク遊離酸）である。外用薬として使用し得るジクロフェナクの塩としては例えば、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウム及びジクロフェナクエポラミンがあり、ジクロフェナクジエチルアンモニウム、ジクロフェナクエポラミン及びジクロフェナクナトリウムが好ましい。ジクロフェナクジエチルアンモニウム及びジクロフェナクナトリウムが特に好ましく、１つの特定実施態様ではジクロフェナクジエチルアンモニウムが好ましく、別の特定実施態様ではジクロフェナクナトリウムが好ましい。
【０００７】
ジクロフェナクは典型的には外用医薬組成物の形態で皮膚のいかなる部分にも適用できる。
【０００８】
日焼けを含む熱傷の治療に局所投与されたときのジクロフェナクの有益な特性は例えば以下の試験で証明できる。
【０００９】
（１）６０匹のモルモットに、ＵＶ輻射によって日焼け紅斑を誘発する［１．５−１０ＭＥＤの範囲の種々の照射線量を使用する（１　ＭＥＤ＝紅斑誘発性最小線量、即ち、紅斑の誘発にちょうど十分な照射線量）］。１．１６％のジクロフェナクジエチルアンモニウム［１％のジクロフェナクナトリウムに対応］を含む外用製剤（ＶｏｌｔａｒｅｎＲＴＭ　ＥｍｕｌｇｅｌＲＴＭ）を被照射皮膚に（２ｍｇ／ｃｍ２、１０ｍｇ／ｃｍ２または５０ｍｇ／ｃｍ２で）塗布する。紅斑は用量相関的に著しく縮小し、偽薬よりも有意に良好である。
【００１０】
（２）前項（１）の記載と同様にして、１％のジクロフェナクナトリウムを含む被験外用製剤を被照射皮膚に（２ｍｇ／ｃｍ２、１０ｍｇ／ｃｍ２または５０ｍｇ／ｃｍ２で）塗布する。紅斑は用量相関的に著しく縮小し、偽薬よりも有意に良好である。
【００１１】
（３）（１）の記載と同様にして、０．２９％のジクロフェナクジエチルアンモニウム［０．２５％のジクロフェナクナトリウムに対応］を含む被験外用製剤を被照射皮膚に（２ｍｇ／ｃｍ２、１０ｍｇ／ｃｍ２または５０ｍｇ／ｃｍ２で）塗布する。紅斑は用量相関的に著しく縮小し、偽薬よりも有意に良好である。
【００１２】
（４）（１）の記載と同様にして、０．５８％のジクロフェナクジエチルアンモニウム［０．５％のジクロフェナクナトリウムに対応］を含む被験外用製剤を被照射皮膚に（２ｍｇ／ｃｍ２、１０ｍｇ／ｃｍ２または５０ｍｇ／ｃｍ２で）塗布する。紅斑は用量相関的に著しく縮小し、偽薬よりも有意に良好である。
【００１３】
（５）複数グループの２５匹のヘアレスラットの各々にＵＶ線を照射し、全部のラットに日焼け紅斑を誘発する。次に、全部のラットを１．１６％のジクロフェナクジエチルアンモニウムを含む外用製剤（ＶｏｌｔａｒｅｎＲＴＭ　ＥｍｕｌｇｅｌＲＴＭ）によって治療したが、各グループ毎に異なる時期に治療を開始した。ＵＶ輻射後の治療開始が早いほど紅斑の回復が速いことを証明できる。
【００１４】
（６）ＵＶ輻射によって紅斑を誘発したヘアレスラットを前項（５）に記載のＶｏｌｔａｒｅｎＲＴＭ　ＥｍｕｌｇｅｌＲＴＭで治療する。紅斑のない対照グループのヘアレスラットも同様にＶｏｌｔａｒｅｎＲＴＭ　ＥｍｕｌｇｅｌＲＴＭで処置する。双方のグループでジクロフェナクの全血漿濃度を測定する。双方のグループでジクロフェナクの濃度が本質的に同じであることを証明できる。従ってジクロフェナクを被照射皮膚に塗布するとき（照射されない皮膚に比較して）ジクロフェナクの全身性吸収が増加しないことが観察される。
【００１５】
本発明組成物の安全性は、特に背中の痛み及び筋肉痛のような別の適応症に対する外用ジクロフェナク組成物、例えば、ＶｏｌｔａｒｅｎＲＴＭ　ＥｍｕｌｇｅｌＲＴＭのような市販薬品やジクロフェナクナトリウム、ジエチルアンモニウムまたはエポラミンを含む別の多くの市販外用製剤が安全に長期間使用できることによって保証されている。
【００１６】
より特定的には本発明はジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩の使用に関する。ジクロフェナク成分は外用組成物全体の０．０１−１５重量％まで、好ましくは０．１−５重量％、特別には０．３−３重量％まで、もっと特別には０．４−２．５重量％まで、最も好ましくは０．５−２重量％までの量で存在する。本発明の特定実施態様は、ジクロフェナク成分、特にジクロフェナクジエチルアンモニウム及びジクロフェナクナトリウム、特別にはジクロフェナクナトリウムを、全組成物の０．０１−２重量％まで、または、０．０５−１．３重量％まで、または、０．１−２重量％まで、好ましくは０．１−１重量％まで、より好ましくは０．１−０．７重量％まで、最も好ましくは０．１−０．５重量％までの量で使用することを特徴とする。異なる指定がない限り、与えられたパーセンテージはすべて重量％（ｗ／ｗ）である。
【００１７】
好ましくは、これらの外用組成物はジクロフェナク成分を治療有効量で含んでいる。
【００１８】
有効成分の用量は、患者の性別、年齢及びそれぞれの状態並びに生じている熱傷の種類のような多様な要因に従属する。典型的には、例えばエマルジョン−ジェル、ジェル、クリームまた軟膏の形態の外用医薬組成物を１日あたり１回、２回、３回または４回の割合で塗布する。熱傷の発生後、できるだけ速やかに治療を開始することが重要である。典型的には、外用ジクロフェナクの第一回目の使用後、使用を繰り返す前に例えば３−４時間待ってもよい。ジクロフェナク成分を含む経皮貼付薬及び絆創膏も外用製剤として考察できる。これらは、例えば１６時間毎に１回、１日あたり１回または２日もしくは３日毎に１回の使用でもよく、１６時間毎に１回または１日あたり１回が好ましい。
【００１９】
本発明は更に、治療有効量のジクロフェナクまたは外用薬として使用できるその塩を治療を要する哺乳動物に局所投与することら成る日焼けを含む熱傷の治療方法に関する。
【００２０】
局所投与に適当な医薬組成物は例えば、クリーム、ローション、軟膏、マイクロエマルジョン、脂肪性軟膏、ジェル、エマルジョン−ジェル、パスタ剤、フォーム、チンキ剤、溶液；経皮治療系（ＴＴＳ）、特に経皮貼付薬；硬膏及び絆創膏である。好ましい組成物は、エマルジョン−ジェル、ジェル、クリーム、ローション、溶液、経皮貼付薬、硬膏または絆創膏が特に好ましい。特にエマルジョン−ジェル、ジェル及び経皮貼付薬、特別にはエマルジョン−ジェル及び経皮貼付薬が好ましく、エマルジョン−ジェルが最も好ましい。このような組成物はいずれも当業界で公知である。その他の詳細に関しては、米国特許第４，５５１，４７５号の７−９欄及び米国特許第４，９１７，８８６号の１０−１２欄を参照するとよい。
【００２１】
例えば、エマルジョン−ジェルは、ジェルの特性と水中油型エマルジョンの特性とを組合せた外用組成物を表す。エマルジョン−ジェルはジェルと違って脂質相を含んでおり、脂質相の脂肪復原性を利用して製剤を擦り込みながら同時に皮膚に直接吸収させることができるので使い心地がよい。典型的には澄んだ透明なジェルと違って、エマルジョン−ジェルは濁った不透明な外観を特徴とする。
【００２２】
例えば、経皮治療系（ＴＴＳ）はジクロフェナク成分を典型的には担体と共に含有している。有用な担体は、有効成分が皮膚に浸透することを補助する薬理学的に適性な吸収性の溶媒である。ＴＴＳは例えば、（ａ）支持体（＝支持層またはフィルム）と、（ｂ）ジクロフェナク成分と場合によっては担体と場合によっては系を皮膚に付着させる特殊接着剤とを含有するマトリックスと、通常は（ｃ）保護箔（＝剥離ライナー）とから成る経皮貼付薬の形態である。マトリックス（ｂ）は例えば単層として存在するが、複数の異なる層から構成されてもよい。
【００２３】
外用医薬製剤の製造は一般に当業界で公知である。また、ジクロフェナク成分を含む外用医薬組成物の例も当業界で公知である。例えば、米国特許第４，９１７，８８６号、実施例１（及び実施例２−７）、または、米国特許第４，５５１，４７５号、実施例８−１６、または、欧州特許公開ＥＰ３７２　５２７　Ａ１（例えば実施例１−６）または欧州特許公開ＥＰ６２１　２６３　Ａ２（例えば実施例１−３）参照。
【００２４】
実施例１：
６０匹のモルモットにＵＶ光（ＵＶ−Ｂ）を照射線量１０ＭＥＤ（ここで１　ＭＥＤは１分間に約７８ｍＪ／ｃｍ２の輻射線暴露に対応する）で照射して紅斑を誘発する。照射面積は約９ｍｍの直径を有している。照射後、被照射皮膚をＶｏｌｔａｒｅｎＲＴＭ　ＥｍｕｌｇｅｌＲＴＭ（異なる３濃度：２ｍｇ、１０ｍｇまたは５０ｍｇ／ｃｍ２のジクロフェナクジエチルアンモニウム）または偽薬で処置する。処置の１時間後に動物の皮膚の被照射部分を検査する。結果は、ＶｏｌｔａｒｅｎＲＴＭ　ＥｍｕｌｇｅｌＲＴＭは３つの用量の全部で１０　ＭＥＤの照射によって誘発された紅斑を縮小するために偽薬よりも統計的に有意な効力を示す（ｐ＜０．０５）。
【００２５】
実施例２：
２４人の患者に二重盲検の管理臨床試験を行う。各人のＭＥＤを算定した後、各患者にＵＶ光（ＵＶ−Ｂ）を照射して日焼けを誘発する。各場合に異なる２つの部位を照射する。被照射皮膚をＶｏｌｔａｒｅｎＲＴＭ　ＥｍｕｌｇｅｒｌＲＴＭまたは偽薬によって治療する。治療の１及び２時間後、ＶｏｌｔａｒｅｎＲＴＭ　ＥｍｕｌｇｅｒｌＲＴＭで治療した患者のＵＶ誘発疼痛（自然発生した疼痛及び刺激によって惹起した疼痛）及び紅斑（目視評価及びクロマトグラフィー）の統計的に有意な軽減が観察される。
【００２６】
実施例３：
３０人の患者に二重盲検の管理臨床試験を行う。各人のＭＥＤを算定した後、各患者にＵＶ光（ＵＶ−Ｂ）を照射して日焼けを誘発する。各場合に異なる４つの部位を照射する。被照射皮膚を１％ジクロフェナクナリトウム含有の被験外用製剤または偽薬によって治療する。被照射皮膚の回復に要した時間を測定する。ジクロフェナクナリトウムで治療したグループでは偽薬グループよりもこの時間が統計的に有意に短い。ジクロフェナクナリトウムで治療したグループと違って、偽薬グループでは、明白な水腫の発生及び紅斑の拡大のような皮膚病変の悪化が最初に観察される。
【国際公開パンフレット】
2004507497.tif 000002
2004507497.tif 000003
2004507497.tif 000004
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2004507497.tif 000006
2004507497.tif 000007
2004507497.tif 000008
2004507497.tif 000009
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004507497.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成14年8月21日(2002.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
日焼けを含む熱傷の局所治療用外用薬を製造するための、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウム及びジクロフェナクエポラミンから成るグループから選択された医薬有効物質の使用であって、
前記外用薬は、選択された医薬有効物質が医薬として許容される担体溶媒中で亜酸化窒素の溶液と共存しないことを特徴とし、
前記外用薬は更に、選択された医薬有効物質が薬用植物の全草部分またはその油から成る植物性生薬の一部でないことを特徴とする使用。
【請求項２】
ジクロフェナクナトリウムが医薬有効物質として選択されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
医薬有効物質が全組成物の０．０１−２重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
医薬有効物質が全組成物の０．０１−０．７重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
ジクロフェナク成分が全組成物の０．０５−０．３重量％までの量で存在することを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
日焼けを含む熱傷の局所治療用外用薬を製造するためのジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩の使用において、前記外用薬が、ジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩だけを医薬有効物質として含有することを特徴とする使用。
【請求項７】
日焼けを含む熱傷の局所治療用外用薬を製造するためのジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩の使用において、前記外用薬が、ジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩だけを医薬有効物質として含有することを特徴とし、
前記外用薬は更に、医薬有効物質であるジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩が医薬として許容される担体溶媒中で亜酸化窒素の溶液と共存しないことを特徴とする使用。
【請求項８】
ジクロフェナクナトリウムが医薬有効物質として選択されることを特徴とする請求項６または７に記載の使用。
【請求項９】
医薬有効物質が全組成物の０．０１−２重量％までの量で存在することを特徴とする請求項６から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
ジクロフェナク成分が全組成物の０．０５−０．３重量％までの量で存在することを特徴とする請求項６から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
日焼けを含む熱傷の局所治療用外用薬を製造するためのジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩の使用において、前記医薬中にジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩が全組成物の０．０１−０．７重量％までの量で存在することを特徴とする使用。
【請求項１２】
ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウムまたはジクロフェナクエポラミンを使用することを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウムまたはジクロフェナクエポラミンを使用することを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
ジクロフェナクナトリウムを使用することを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
日焼けを含む熱傷の局所治療用外用薬を製造するためのジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩の使用において、前記医薬中にジクロフェナクまたは外用薬として許容されるその塩が全組成物の０．０５−０．３重量％までの量で存在することを特徴とする使用。
【請求項１６】
ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウムまたはジクロフェナクエポラミンを使用することを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウムまたはジクロフェナクエポラミンを使用することを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
ジクロフェナクナトリウムを使用することを特徴とする請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
製造された外用薬が、エマルジョン−ジェル、ジェル、経皮貼付薬または硬膏の形態であることを特徴とする請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
製造された外用薬が、エマルジョン−ジェルまたは経皮貼付薬の形態であることを特徴とする請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
製造された外用薬が、エマルジョン−ジェルまたはジェルの形態であることを特徴とする請求項２、８、１４または１８に記載の使用。
【請求項２２】
製造された外用薬が、エマルジョン−ジェルの形態であることを特徴とする請求項２、８、１４または１８に記載の使用。
【国際調査報告】
2004507497.tif 000011
2004507497.tif 000012
2004507497.tif 000013
2004507497.tif 000014