(57)【要約】流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する配置であって、ａ）剤で負荷されたミクロ細孔を有するゼオライトであって、前記剤がそのゼオライトミクロ細孔への親和性を有しかつ防腐特性を有するゼオライトと、ｂ）その流体とを含んでなり、そのゼオライト及び包囲されたその流体が、少なくとも部分的に接触しているか、又は少なくとも部分的に接触することがもたらされるよう配置された配置。その流体は、そのゼオライトのミクロ細孔より大きく、かつ、その剤よりも低いゼオライトへの定義された親和性を有する分子を含有する。その流体は、治療学的に活性な化合物又は組成物を治療学的に有効な量及び濃度で含有し、そのゼオライト中の剤の総量は、その流体についての防腐レベルに対応する量よりも大きい。やはり開示されるものは、流体中の微生物の含有量又は増殖を制御するための方法、使用及びゼオライトである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する配置であって、ａ）剤で負荷されたミクロ細孔を有するゼオライトであって、該剤がそのゼオライトミクロ細孔への親和性を有しかつ防腐特性を有するゼオライトと、ｂ）該流体とを含んでなり、該ゼオライト及び包囲された該流体が、少なくとも部分的に接触しているか、又は少なくとも部分的に接触することがもたらされるよう配置された配置であり、該流体が治療学的に活性な化合物又は組成物を治療学的に有効な量及び濃度で含有し、かつ、該ゼオライト中の剤の総量が該流体についての防腐レベルに対応する量よりも大きいことを特徴とする配置。
【請求項２】
請求項１記載の配置であって、該ゼオライトのミクロ細孔が、ほぼ３〜１１Åの均一な大きさである主要な空洞を有することを特徴とする配置。
【請求項３】
請求項１記載の配置であって、該ゼオライトが、粉末又は粒子密集体を含んでなることを特徴とする配置。
【請求項４】
請求項１記載の配置であって、該ゼオライトが、固められた粉末又は粒子密集体の構造を含んでなることを特徴とする配置。
【請求項５】
請求項４記載の配置であって、該構造のかさ多孔性が、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、そして最も好ましくは少なくとも３５％であり、そして好ましくは多くて８０％、好ましくは多くて７０％、そして最も好ましくは多くて６５％であることを特徴とする配置。
【請求項６】
請求項１記載の配置であって、該ゼオライトが疎水性ゼオライトを含んでなり、該ゼオライトが、一般構造式（ＡｌＯ２）ｘ（ＳｉＯ２）ｙであってそのｙ／ｘ比率が少なくとも１５である、好ましくは１００より大きく、好ましくは２００より大きく、そして最も好ましくは１０００より大きい一般構造式を有することを特徴とする配置。
【請求項７】
請求項１記載の配置であって、該剤が、３０００を下回る、好ましくは２０００を下回る、そして最も好ましくは１５００を下回るモル重量を有する分子を含んでなるか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなることを特徴とする配置。
【請求項８】
請求項１記載の配置であって、該剤が少なくとも１の防腐剤を含んでなることを特徴とする配置。
【請求項９】
請求項１記載の配置であって、該剤が少なくとも１の保存料を含んでなることを特徴とする配置。
【請求項１０】
請求項９記載の配置であって、保存料が、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、コルブトール、クロロヘキシジン、クロロクレゾール、ヒドロキシベンゾエート類、フェニルアルコール、フェノキシアルコール、亜硝酸フェニル水銀、クロラムフェニコール、フェノール、クレゾール、特にｍ−クレゾール、及びそれらの組み合わせからなる群からの１を含んでなることを特徴とする配置。
【請求項１１】
請求項１記載の配置であって、該ゼオライトへの剤親和性であってその最大飽和度におけるゼオライト中の剤のｗ／ｗ量として表現され少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、そして最も好ましくは少なくとも５０％である該ゼオライトへの剤親和性を特徴とする配置。
【請求項１２】
請求項１記載の配置であって、該ゼオライト中の剤のｗ／ｗ量が、最大飽和度に対応する量の１００％未満、好ましくは５０％未満、より好ましくは３０％未満、そして最も好ましくは１０％未満であることを特徴とする配置。
【請求項１３】
請求項１記載の配置であって、該ゼオライト中の剤のｗ／ｗ量が、最大飽和度に対応する量の０．０１％より高く、好ましくは０．１％より高く、そして最も好ましくは１％よりも高いことを特徴とする配置。
【請求項１４】
請求項１記載の配置であって、該ゼオライトに負荷された剤の量が、該流体と接触する時に該流体中の剤の防腐濃度へ剤が放出されることを与えるように適合されていることを特徴とする配置。
【請求項１５】
請求項１記載の配置であって、該ゼオライトが、カラムであって平衡剤濃度を該カラムを部分的に通過した後に該流体中に実質的に提供するのに十分な長さのカラムを形成することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１記載の配置であって、該流体が気体を含んでなることを特徴とする配置。
【請求項１７】
請求項１記載の配置であって、該流体が液体を含んでなることを特徴とする配置。
【請求項１８】
請求項１記載の配置であって、該流体が該剤よりも低い該ゼオライトへの定義された通りの親和性を有する定義された通りの低い重量の分子を含んでなることを特徴とする配置。
【請求項１９】
請求項１８記載の配置であって、該低い重量の分子の親和性が該剤のそれの多くて０．５倍、好ましくは多くて０．１倍、そして最も好ましくは多くて０．０５倍であることを特徴とする配置。
【請求項２０】
請求項１記載の配置であって、該流体が定義された通りの高い重量の分子を含んでなることを特徴とする配置。
【請求項２１】
請求項２０記載の配置であって、高い重量の分子の量が０．０１ｍｇ／ｍｌより大きい、好ましくは０．１より、そして最も好ましくは１ｍｇ／ｍｌより大きいことを特徴とする配置。
【請求項２２】
請求項２０記載の配置であって、該高い重量の分子が、タンパク質、ポリペプチド、炭水化物、核酸配列、脂質又はそれらの混合物からなる群から選択された１を包含することを特徴とする配置。
【請求項２３】
請求項２０記載の配置であって、該高い重量の分子が少なくとも１の治療学的に活性な化合物又は組成物を包含することを特徴とする配置。
【請求項２４】
請求項１記載の配置であって、該流体が微生物のための栄養成分を含有することを特徴とする配置。
【請求項２５】
流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する配置であって、ａ）剤で負荷されたミクロ細孔を有するゼオライトであって、該剤がそのゼオライトミクロ細孔への親和性を有しかつ防腐特性を有するゼオライトと、ｂ）該流体とを含んでなり、該ゼオライト及び包囲された流体は、少なくとも部分的に接触しているか、又は少なくとも部分的に接触することがもたらされるよう配置された配置であり、該流体が、該ゼオライトのミクロ細孔よりも大きい分子でありかつ該剤よりも低い該ゼオライトへの定義された通りの親和性を有する分子を含有することを特徴とする配置。
【請求項２６】
請求項２５記載の配置であって、該分子が治療学的に活性な化合物又は組成物を構成するか又はその一部を形成することを特徴とする配置。
【請求項２７】
請求項２６記載の配置であって、該治療学的に活性な化合物又は組成物が該流体中に医学的に活性な濃度で存在することを特徴とする配置。
【請求項２８】
請求項２５記載の配置であって、請求項１〜２４のいずれの特徴をも特徴とし得る配置。
【請求項２９】
流体が治療学的に活性な化合物又は組成物を治療学的に有効な量及び／又は濃度で含有する、流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する方法であって、該流体の少なくとも一部を、ミクロ細孔を有するゼオライトであってそのゼオライトミクロ細孔への親和性を有しかつ防腐特性を有する剤で該ミクロ細孔が負荷されたゼオライトと接触させて、該ゼオライトから剤を放出して該流体の少なくとも一部中の剤の含有量を増大させる工程を特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２９記載の方法であって、該接触工程が該流体を該ゼオライトに関して実質的に静的な関係に保つ工程を包含すること特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項２９記載の方法であって、該接触工程が該ゼオライトに関して該流体を移動させる工程を包含することを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３１記載の方法であって、該移動工程が該流体及び／又は該ゼオライトの攪拌を包含することを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３１記載の方法であって、該移動工程が該流体を該ゼオライトを越して通過させる工程を包含することを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３１記載の方法であって、該移動工程が該ゼオライト中のマクロ細孔を通じて該流体を通過させる工程を包含することを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３４記載の方法であって、カラム出口の前又はその出口で該流体中に剤の平衡濃度を実質的に与えるのに十分な長さであるゼオライトのカラムを通じて該流体を通過させる工程を特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項２９記載の方法であって、該接触工程が該ゼオライト中のマクロ細孔内で該流体を静的関係に維持する工程を包含することを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３６記載の方法であって、該静的関係の間、該流体中の剤の実質的な防腐レベルが維持されることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項２９記載の方法であって、該流体中の剤の含有量を該流体中の防腐レベルに増大させる工程を特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項２９記載の方法であって、該流体中の剤の含有量を該負荷ゼオライトに関した平衡レベルへ実質的に増大させる工程を特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項２９記載の方法であって、該接触工程が該流体と該ゼオライトの間でのバッチ接触を包含することを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項２９記載の方法であって、該接触工程が１を超える回数投与される該流体と該ゼオライトの間での間欠性接触を包含することを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項４１記載の方法であって、該間欠性接触が該流体投与量の少なくとも一部、好ましくは全てを該ゼオライト中のマクロ細孔内で静的関係に維持する工程を包含することを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項２９記載の方法であって、該接触工程が該流体と該ゼオライトの間での連続的接触を包含することを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項４３記載の方法であって、該ゼオライト中の剤を連続的に又はバッチで補充する工程を特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項４４記載の方法であって、該補充工程が剤を該流体へ送り込んだ後に該ゼオライトに接触させる工程を包含することを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項４４記載の方法であって、該補充工程が該ゼオライトに接触した後の流体から剤を分離してそれを該ゼオライトに送り込む工程を包含することを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項４６記載の方法であって、該分離工程が、剤で負荷されていないか又は該ゼオライト程負荷されていない第二ゼオライトに該流体を接触させることによって該剤を抽出する工程を包含することを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項２９記載の方法であって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得る方法。
【請求項４９】
流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する方法であって、ミクロ細孔を有するゼオライトであってそのゼオライトミクロ細孔への親和性を有しかつ防腐特性を有する剤で該ミクロ細孔が負荷されたゼオライトに該流体の少なくとも一部を接触させて、該ゼオライトから剤を放出して該流体の少なくとも一部中の剤の含有量を増大させる工程を特徴とし、そこにおいて、該流体が、該ゼオライトのミクロ細孔より大きい分子でありかつ該剤よりも低い該ゼオライトへの定義された親和性を有する分子を含有する方法。
【請求項５０】
請求項４９記載の方法であって、該流体が治療学的に有効な量及び／又は濃度の治療学的に活性な化合物又は組成物であることを特徴とする方法。
【請求項５１】
請求項４９記載の方法であって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得る方法。
【請求項５２】
流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する配置であって、ａ）上流チャンバー又は導管、ｂ）下流チャンバー又は導管、ｃ）ベッドであって、該流体が少なくとも該上流チャンバーから該ベッドを通じて該下流チャンバーへ通過できるようにするやり方で該上流チャンバーと該下流チャンバーの間に配置され、剤で負荷されたミクロ細孔を有するゼオライトであって該剤がそのゼオライトミクロ細孔への親和性を有しかつ防腐特性を有するゼオライトを含んでなるベッド、及び、ｄ）該上流チャンバー、該ベッド及び該下流チャンバーの少なくとも１つの中に存在する流体を含んでなる配置であり、該ゼオライトに負荷された剤の量が、該ベッドに接触する時に該流体中の剤の防腐濃度まで剤を放出することを与えるように適合されたことを含んでなる改良を特徴とする配置。
【請求項５３】
請求項５２記載の配置であって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得る配置。
【請求項５４】
流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する配置であって、ａ）上流チャンバー又は導管、ｂ）下流チャンバー又は導管、ｃ）ベッドであって、該流体が少なくとも該上流チャンバーから該ベッドを通じて該下流チャンバーへ通過できるようにするやり方で該上流チャンバーと該下流チャンバーの間に配置され、剤で負荷されたミクロ細孔を有するゼオライトであって該剤がそのゼオライトミクロ細孔への親和性を有しかつ防腐特性を有するゼオライトを含んでなるベッド、及び、ｄ）該上流チャンバー、該ベッド及び該下流チャンバーの少なくとも１つの中に存在する流体を含んでなる配置であり、少なくとも該ベッドの下流の流体容量が該剤の防腐濃度を含有することを含んでなる改良を特徴とする配置。
【請求項５５】
請求項５４記載の配置であって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得る配置。
【請求項５６】
流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する方法であって、ａ）ゼオライトのベッドを提供する工程であって、該ゼオライトが、ミクロ細孔であってそのゼオライトミクロ細孔への親和性を有しかつ防腐特性を有する剤で負荷されているミクロ細孔を有し、かつ、マクロ細孔であって該流体が該ベッドを通じて通過できるようにするマクロ細孔を有する工程、及び、ｂ）該ゼオライトから剤を放出して該流体の少なくとも一部中の剤の含有量を該剤の防腐濃度へ増大させることができるようにするやり方で該ベッドを通じて該流体の少なくとも一部を通過させる工程を特徴とする方法。
【請求項５７】
請求項５６記載の方法であって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得る方法。
【請求項５８】
ミクロ細孔を有する疎水性ゼオライトであって、該ゼオライトが、一般構造式（ＡｌＯ２）ｘ（ＳｉＯ２）ｙであってそのｙ／ｘ比率が少なくとも１５である一般構造式を有するゼオライトであり、そのゼオライトミクロ細孔が、該剤についてのゼオライト最大飽和量の１０％を上回る量に対応しそして該ゼオライトに対して１％ｗ／ｗを上回る絶対量に対応する量の防腐剤で負荷されているという改良を特徴とするゼオライト。
【請求項５９】
請求項５８記載のゼオライトであって、該ゼオライトが該剤についてのゼオライト最大飽和量の２５％を上回る、好ましくは３５％を上回る量に対応する量の防腐剤で負荷されていることを特徴とするゼオライト。
【請求項６０】
請求項５８記載のゼオライトであって、該ゼオライトが該ゼオライトに対して５％ｗ／ｗを上回る絶対量で負荷されることを特徴とするゼオライト。
【請求項６１】
請求項５８記載のゼオライトであって、該負荷ゼオライトが乾燥しているという改良を特徴とするゼオライト。
【請求項６２】
請求項５８記載のゼオライトであって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得るゼオライト。
【請求項６３】
ミクロ細孔を有する疎水性ゼオライトの使用であって、該ゼオライトが一般構造式（ＡｌＯ２）ｘ（ＳｉＯ２）ｙであってそのｙ／ｘ比率が少なくとも１５である一般構造式を有し、そのゼオライトミクロ細孔が防腐剤で負荷されている使用であり、流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する目的で、該流体及び負荷ゼオライトが接触させられて、該流体中の防腐剤の濃度を防腐的に有効な濃度へ上昇させることを特徴とする使用。
【請求項６４】
請求項６３記載の使用であって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得る使用。
【請求項６５】
流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する方法であって、ａ）ミクロ細孔を有する疎水性のゼオライトを提供する工程であって、該ゼオライトがそのｙ／ｘ比率が少なくとも１５である一般構造式（ＡｌＯ２）ｘ（ＳｉＯ２）ｙを有し、そのゼオライトミクロ細孔が防腐剤で負荷されている工程、及びｂ）該流体を該ゼオライトに接触させて該流体の少なくとも一部中の防腐剤の濃度を防腐的に有効な濃度へ上昇させる工程を特徴とする方法。
【請求項６６】
請求項６５記載の方法であって、微生物に関する防腐作用のために十分な時間該流体を該ゼオライトに接触させ続ける工程を特徴とする方法。
【請求項６７】
請求項６５記載の方法であって、該流体が除かれて、該流体の新たな部分が該ゼオライトと接触することを特徴とする方法。
【請求項６８】
請求項６５記載の方法であって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得る方法。
【請求項６９】
流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する方法であって、ａ）該流体の第一部分を、剤で負荷されたミクロ細孔を有するゼオライトであって該剤がそのゼオライトミクロ細孔に親和性を有しかつ防腐特性を有するゼオライトに接触させて、該ゼオライトから剤を放出させて、そして該流体の第一の部分の少なくとも一部中における剤の含有量を増大させる工程、ｂ）該流体の第一部分を、防腐条件のもとで該ゼオライトに静的に接触させ続ける工程、ｃ）該流体の第一部分を、減少させられた剤の含有量を有するゼオライトとの接触状態から取り除く工程、及び、ｄ）前記減少させられた剤の含有量を有するゼオライトに該流体の第二部分を接触させる工程を特徴とする方法。
【請求項７０】
請求項６９記載の方法であって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得る方法。
【請求項７１】
流体中の微生物の含有量又は増殖を制御する方法であって、ａ）該流体の第一部分を、剤で負荷されたミクロ細孔を有するゼオライトであって該剤がそのゼオライトミクロ細孔に親和性を有しかつ防腐特性を有するゼオライトに接触させて、該ゼオライトから剤を放出させて、そして該流体の少なくとも一部中における剤の含有量を増大させる工程、ｂ）該流体の第一部分を該ゼオライトとの接触状態から取り除く工程、ｃ）該流体の第一部分から該剤の少なくとも一部を分離する工程、ｅ）前記剤の少なくとも一部を該流体の第二部分に加える工程、及び、ｄ）該流体の前記第二部分を該ゼオライトに接触させる工程を特徴とする方法。
【請求項７２】
請求項７１記載の方法であって、その前述の請求項のいずれの特徴をも特徴とし得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流体中の微生物の含有量又は増殖を制御するための配置に関する。その配置は、ａ）剤で負荷されたミクロ細孔を有するゼオライトであって、該剤がそのゼオライトミクロ細孔への親和性を有しかつ特性を有するゼオライトと、ｂ）流体とを含んでなり、そのゼオライトとその流体は、少なくとも部分的に接触しているか、又は少なくとも部分的に接触することがもたらされるために配置されている。本発明は、その配置のための適するゼオライト及びそれを使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
微生物の含有量又は増殖を制御するために防腐剤を使用することは、流体を清浄化及び滅菌すること及び流体への保存添加剤のような種々の目的について普通のことである。一般的な問題は、それら剤はそれら微生物だけでなく、ヒト及び動物を包含する他の生命体にも毒性又は有害になる傾向があるということであり、剤の量を最少に制限することが望ましい。一方で、それら防腐剤は、その意図される使用における流体について予測される最もひどい微生物曝露に対応して、過剰に用いられなければならないことが頻繁である。その流体が、例えば、体治療 (body treatment) のための呼吸気や製剤として体への曝露が意図されるときには、それら問題は深刻になる。このことは、注射製剤について最もよくあてはまる。その製剤では、防腐剤のタイプと量が厳格に制限されているが、その製剤治療の治療学的価値に対して比較考量されなければならない必然的な副作用をなお有するのである。
【０００３】
その防腐剤の量及び曝露パターンをよりうまく制御するための努力がなされている。一つの提案は、防腐剤を、その放出速度を制御するために担体中に吸収することである。ＥＰ３０１７１７の特許明細書は、医療チューブを、その挿入されたチューブを囲む体組織中における感染を長期間防止するために、抗菌剤としてのＡｇ、Ｃｕ又はＺｎのような金属イオンで負荷されたゼオライトで被覆することを提案する。しかしながら、得られた制御の程度は限られたものでしかなかった。その放出はもっぱら拡散によって規定され、変動されることも、積極的に制御されることもできない。その効果は薄層にしか広がらないので、そのゼオライトも、効率的な利用のために薄層中に適用されなければならない。その提案されたイオン交換系は、それら吸収される剤を一定の金属イオンに限定する。ＥＰ２４０１６９によって例示されているように、経口投与される医療剤のための吸収剤としてゼオライトを用いると、ピーク濃度の発生は回避され得るが、低く、均一な濃度を得るための制御はできないという類似の問題に遭遇する。
【０００４】
ＷＯ９７／１５３９１の文献は、体に送達される保存料の量を減らすために、医薬製剤から保存料を吸収する共に医薬製剤を追い出すためのゼオライトの使用を提案する。そのゼオライトは、その製剤により通過されると共にその製剤が追い出されるようにシリンジタイプのデバイスの最前部に配置され得る。しかしながら、その製剤とその製剤のための出口開口部の間にゼオライトが位置するということは、最も感染していそうな路において、即ち、開口している出口開口部の中には必ず低含有量の保存料しか存在しないので、この部分が感染していると、その増殖を制御するための十分な保存料が利用できないことを意味する。その問題は、複数回投与配置においてより顕著になる。なぜなら、そのゼオライト吸収剤の前面のデッドスペースにおける液体はそのゼオライトを通過してしまっているので、未制御の微生物増殖を免れないからである。
【０００５】
類似の問題が、廃水処理に関して、ＷＯ８７／０５５９２中に示されている。ここでは、保護されるべき受容体は、その水中の廃棄内容物を分解するために用いられる生物学的ベッド (bed) である。ゼオライトベッドは、そのベッドの前の流入管中に挿入され、流入する水の中に時折群発する毒性成分を吸収することができる。かくして、毒性物質の濃度は、低く、そしてその生物学的ベッドが劣化し得るほど高くならないよう維持される。この系は流入する廃水の中の任意の毒性成分を単に吸収するだけなので、その毒性成分を防腐目的のために使用することも、いわんや効率的に使用することも全くせず、そしてそのような目的の為の制御手段は提供されていない。
【０００６】
従って、流体中の微生物の含有量又は増殖を制御することに関する、改良された方法及び手段の必要性は、未だに存在する。
【発明の要旨】
【０００７】
本発明の主な目的は、従前に用いられていた技術の不利益及び短所を回避する、流体中の微生物の増殖を制御するための系を提供することである。より具体的な目的は、防腐剤の制御されかつ効率的である使用に基づく系を提供することである。別の目的は、防腐作用を維持すると共に剤の量を減少させることを可能とするか、又は剤の量を維持すると共に防腐作用を向上させることを可能とする系を提供することである。更に別の目的は、その目下の微生物負荷に適合された剤量に流体を曝露する系を提供し、最悪の場合を目的とした過剰の剤量についての必要性を減少させることである。更なる目的は、剤の流体含有量とは無関係に、閉じ込められた流体とその周囲環境の間に防腐障壁を提供する系を提供することである。更に別の目的は、処理された流体であってそれの体内への注射を包含するヒト及び動物への曝露をできるようにするのに十分に低い剤含有量であり、医薬製剤である流体に親和性でもある流体を与える系を提供することである。更なる目的は、静的並びに間欠性又は連続的な移動又は投与における小容量及び大容量の両方の流体に適用可能な系を提供することである。更に別の目的は、広範囲の防腐剤の使用をできるようにする系を提供することである。更に他の目的は、気体流体と液体流体の両方に使用可能である系を提供することである。更に別の目的は、デバイス及び配置の柔軟なデザインをできるようにする系を提供することである。
【０００８】
これら目的は、添付された特許請求の範囲に示された特性をもって達せられる。
本発明の系においては、防腐剤を吸収するためにゼオライトが用いられる。一般に、ゼオライトは、他の吸収剤と比較して高度に不活性で構造的に堅固であり、それは非常に柔軟な形態でかさ多孔性(bulk porosity) が変動性である構造に成形されることができ、そして、その高い細孔容量と均一な細孔の大きさに因り選択的で効率的な吸収剤である。更に、ゼオライトは、防腐性の標的分子への適合のためにその細孔の大きさが変動され得る。本文脈における更なる重要な利点は、疎水性ゼオライト、即ち、その結晶格子バックボーン中に高含有量のケイ素と低含有量のアルミニウムを有するゼオライトにおいて獲得される。これらゼオライトは、更に不活性で安定であり、流体がヒト又は動物に曝露される場合に特に重要である。それらは、粒子及びアルミニウムイオンを放出する傾向がないか又は低く、そのことは、例えば、その流体が医薬製剤であるときに重要である。それらは、劣化することなく高温にも水への長期の曝露にも耐え、そのことは、例えば、前充填 (pre-loaded) デバイスの滅菌及び長期保存期間、又は連続的清浄化配列における繰り返し操作若しくは再生をできるようにするために重要である。最後に、それら疎水性ゼオライトは、疎水性で非イオン性の化合物とも親和性であることにより使用可能な防腐剤の範囲を広げており、そのことは、これらクラスの化合物がヒトへの曝露が許容されている多くの防腐剤をカバーしているので重要であり、そして本発明の原理で特にうまく機能する。本発明は、防腐剤で前負荷されたゼオライトであって、その前負荷ゼオライトに接触した流体がそのゼオライトからの制御された放出によってその剤の防腐レベルを達成するようなレベルで、防腐剤で前負荷されたゼオライトを利用する。従って、本発明は、それらゼオライトの活かされていない従来の特性、特に、そのゼオライトに接触した流体がそれの剤の含有量を防腐レベルに増大させるような量の剤を吸収するそれらの能力を利用する。これは、例えば、濾過へのゼオライトの適用であって、その流体が防腐レベルから防腐レベルより低いレベルに減少されたそれの剤含有量を有すると同時にゼオライトフィルター中では剤が中程度レベルへ増大する適用とは対照的である。このゼオライトの新しい使い方は、本発明のいくつかの目的にかなうものである。その負荷されたゼオライトが緩衝剤として作用し、必要な時、例えば、新たな流体容量が接触されたか、又は剤が微生物若しくは他のやり方で消費された時に、剤を追加的に放出することを提供するので、その流体中の防腐剤のレベルは低く維持されることができ、そして最悪の場合での状況のために過剰なレベルへ高められる必要がない。理論により束縛されることなく、流体／ゼオライト系は、その流体及びゼオライトそれぞれの中に一定レベルの剤を有する平衡を確立しようとし、そしてどのような外乱があっても、そのゼオライトによる剤の放出又は摂取 (uptake) により新たな平衡へ駆動することがもたらされるという仮説が立てられる。従って、低く制御された消費及びいつも適切である流体中の剤のレベルは、ゼオライトに吸収されたより多くの量にも関わらず維持されることができ、剤の少なくともある程度静的な (quasi-static) 流体濃度での平衡が���り返し確立されるようにもする。その流体及びゼオライトは、その流体をゼオライト表面若しくはコーティングを越して通過させるか又はそのゼオライトのベッド若しくはカラムを通じて通過させることにより、ゼオライト密集体又は粉末に静的に接触され得る。この故に、そのシステムは、静的、間欠性及び連続性配置に適合性であり、そして拡散、混合又は強制的流れによる平衡の確立にも適合性である。更に、そのゼオライトは本当に高い剤含有量を有し、微生物はその流体の大部分の中ではなく表面で優先的に増殖する傾向があるので、その負荷されたゼオライトはその近辺において優れた障壁特性を有し、それの表面での、それの小孔を通じての、そして存在し得る亀裂、欠陥部及びデッドスペースでの感染を防ぐ。その障壁特性は、その感染リスクが最も高い所に、例えば、その流体とその周囲への開口部との間に、追加の予防措置として、又は大容量の流体中の剤についての必要性を減少させる手段として、ゼオライトを配置するために用いられ得る。流体中の既に低い剤含有量が更に減少される最終濾過工程に本発明の系が組合わされることは妨げられない。このことは、曝露を最少にするために行われるか、又は、破壊のための、若しくは連続的流体処理をできるようにする静的防腐系を創造するようにゼオライトへフィードバックするための剤を回収するために行われ得る。本系の負荷されたゼオライトは、その流体が気体である時とその流体が液体である時のどちらでも、可逆的に制御された剤の放出をできるようにし、その系の組合わされた柔軟性は、本発明を、例示される多くの異なる適用に適合されるようにする。
【０００９】
本発明の更なる目的及び利点は、以下の詳しい説明から明らかとなるであろう。
【発明の詳しい説明】
【００１０】
定義
本明細書において用いられる“系”は、一般に、１又はそれを超えるデバイス／配置、方法、使用又はそれらの組み合わせ物として記載されるか、特許請求されるか、例示されるか、又は実施される、本発明の原理のことをいうものと理解される。
【００１１】
それに反する明示的な陳述又は明白な条件がなければ、本明細書において用いられる“含んでなる”、“包含する”、“有する (having)”、“有する (with)”のような表現及びそれらに類似する用語は、列挙されたデバイス要素、組成化合物／成分又は方法工程にもっぱら制限されるものとは理解されないが、更なる要素、化合物／成分及び工程の存在をも許容するものと理解される。それは、全体形態、再分形態又は集合形態のあらゆるデバイス要素がカバーされることが理解され、そして、“つなげられた”、“付けられた”、“配置された”、“適合された”、“間に”というような表現及びそれらに類似する用語は、それら列挙された要素の間での直接の接触をもっぱらカバーするものとは理解されないが、間に挟まる１又はいくつかの要素又は構造の存在を許容するものと理解される。力又は作用の記載に用いられる時には、それら類似の表現について同じ適用がされる。同様に、それに反する明示的な陳述又は明白な条件がなければ、そのような表現は、存在し得る間に挟まれる化合物／成分を有するあらゆる物理的若しくは化学的集合物又混合物の状態である組成化合物／成分、又は集合の状態、並びにあらゆる時間順序における方法工程を包含するものと理解される。
【００１２】
やはり、本文脈における“微生物”は、栄養分又は宿主生物の存在下で単細胞として生き延びることのできるあらゆる生物、例えば、アメーバ等のような原生動物を意味すると理解される。より厳密には、その概念は、“マイクロオーガニズム (micro organism)”の普通の意味、即ち、細菌、及びカビ又は酵母タイプの菌類の意味を有する。
【００１３】
本発明の目的のための、本文脈における“防腐状態”、“防腐濃度”、“防腐レベル”、“防腐的に有効である”のような表現及びそれらに類似する用語は、少なくとも１の生きている微生物を、その微生物の栄養素として働くことのできる何らかの成分と接触をしているならば及びその時に、少なくともその増殖を遅らせ、好ましくはその増殖を停止させ、そして最も好ましくは死滅させるために適合されたか又は適する状態のことをいうものと理解されるが、それら表現は、そのような栄養素の存在を必要とするものとは理解されない。また、それら表現は、微生物の存在を必要としないが予防措置的な状況をも包含するものと理解される。しかしながら、それら表現は、その接触又は残存時間がその防腐剤と微生物の間の何らかの有意な作用のために十分でない状況及び状態を除外するものと理解される。単一の微生物に対して十分な防腐作用がある系は、負荷ゼオライトを緩衝剤として用いる本発明による可能性を考慮すると、微生物が防腐剤を吸収するか又はそれと相互作用する時に追加の剤を放出して流体の剤の含有量を回復させるものと理解され、そして、１を超えるか若しくは多くの微生物に対して活性となるのに十分な量又は濃度をその流体が有する選択肢を除外するものではない。確かに、必要な剤量は、異なる剤タイプについて変動し得るものである。例えば、的確な代謝作用を有する抗生物質については低く、より大胆な (bold) 酸化性又は有毒性作用の剤については高い。従って、例えば、殺菌性及び静菌性と通常よばれる状態は、それら表現の意味に包含される。
ゼオライト
一般に、ゼオライトは、珪酸アルミニウム又はテクト珪酸塩の結晶骨格(framework) であって、それらの化合物及び結晶構造により特徴づけされうる結晶骨格と説明され得る。一般に、その化合物は、Ｓｉ／Ａｌ比率によって表現される。高シリカゼオライトは、より少ない骨格電荷を帯有し、そして通常疎水性と呼ばれる。その反対のことが、親水性と分類された高アルミナゼオライトについて言える。本目的に適するゼオライトは、一般構造式（ＡｌＯ２）ｘ（ＳｉＯ２）ｙであってその比率ｙ／ｘが後述される異なる値を有しうる一般構造式を有すると記載され得る。このゼオライト骨格中では、Ｐ、Ｂ、Ｆｅ、Ｇａ等のような他のイオンが、一定の程度までＡｌ及びＳｉに代わって置かれ、やはり、本発明の目的に用いられ得る。このゼオライト骨格には、各々のＡｌ原子又は４未満の最大原子価である他の原子にカチオンが結合しており、そして４を上回る最大原子価である各々の原子にアニオンが結合している。ゼオライトは、多かれ少なかれ水を含有し得る。
【００１４】
その結晶格子は、細孔系であって、それら細孔が大きさにおいて高度に均一であるがその大きさは異なるゼオライトタイプの間で多少異なっている細孔系を提供する。一般に、それら細孔は、主要な空洞と出口開口部とを含んでなる。その主要な空洞の大きさは、異なるゼオライトの間では直径約３〜１１Åで変動し、その出口は、それより約１〜３Å小さい。これら均一な細孔は、そのゼオライトの高度かつ選択的な吸収度の原因であり、本明細書においてはミクロ細孔と呼ばれる。そのゼオライト結晶は、更に、それらの化学的及び物理的製造及び処理の履歴によって生じたミクロ亀裂を有し、それら亀裂は均一でなく、そして、本目的のためには、低度に亀裂を有するか又は有さないゼオライトを用いることが好ましい。最後に、ゼオライト結晶は、通常限定された大きさからなり、粉末又は粒子密集体を形成する。そのような密集体は、それ自体、例えば、吸収のために流体中に懸濁されるために用いられ得る。焼結によってか、又は接着成分、例えば、ベントナイト、タルク又はリン酸塩ガラスを添加することによって、その密集体は、固められて、あらゆる形状及び大きさの形態にされ得る。そのようにする際に、マクロ細孔がそれら粒子の間に残され得る。固められていない粉末と固められた形状体のいずれについても、その結晶粒子の間のマクロ細孔はかさ多孔性 (bulk porosity) と呼ばれ、そしてそのゼオライト密集体又は形状体それぞれの総かさ容量に対する総マクロ細孔容量として表現される。かさ多孔性は、その流体がマクロ細孔に入りその個々の粒子に接触できるようにするという目的、そしてその流体がゼオライト密集体又は形状体を通過できるようにするという目的にもかなうものである。そのような目的の為の適するかさ多孔性は、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％、そして最も好ましくは少なくとも３５％であることができ、そして、中でも安定性の理由のためには、そのかさ多孔性は、多くて９０％、好ましくは多くて８０％、そして最も好ましくは、多くて７５％であり得る。確かに、細孔多孔性より他の、透過性を作り出すため及び／又は流体とゼオライトの間の接触表面を増大させるための知られている手段、例えば、ゼオライトベッド又は体を通じた細い溝、ゼオライトの層等を、別のやり方か又は組み合わせて用いることが可能である。
【００１５】
本目的のための１５以下のｙ／ｘ比率を有するゼオライトは親水性であるとされるが、１５より高いｙ／ｘ比率を有するゼオライトは疎水性であるとされる。どちらのタイプも本発明の目的に用いられ得る。親水性ゼオライトは、例えば、防腐剤も親水性である時に用いられ得る。その剤がイオン性であると、周囲のイオン性特性、例えば、ｐＨを変化することによってそれのゼオライトへの親和性を害するという周知の可能性をも利用することが可能であり、その剤が非イオン性になる環境においてその親和性を低下させる。このことは、剤の放出を微調整し自己調節系を作るためか又はその同じ負荷ゼオライトを異なる流体の要求について有用で有らしめるために重要なこととなり得る。親水性ゼオライトは、１５未満のｙ／ｘ非率、例えば、５未満、そして１未満の比率さえ有しうる。示された理由のため、しばしば、脱アルミニウム化ゼオライト若しくは例えばそれらの高い安定性に因り超安定ゼオライトとも呼ばれる疎水性ゼオライトを用いることが好ましく、大クラスの疎水性防腐剤及び非イオン性剤をも用いる可能性があり、その後者は流体のイオン特性に関係なく安定な親和特性を与える。それら疎水性ゼオライトは、好ましくは１００より高い、より好ましくは２００より高い、そして最も好ましくは１０００より高いｙ／ｘ比率を有する。適するゼオライトタイプは、例えば、シリカライト (silicalite)、モルデン沸石そして特にはゼオライトＹであり得る。ミクロ細孔の大きさに関しては、そのゼオライトＹ及びモルデン沸石タイプがそれぞれ約７Å及び７．５Åを有し今日最も大きいものに属するに対し、シリカライトはおよそ５．５Åの異なる２つの細孔の大きさを有する。シリカライト及びゼオライトＹは３次元細孔系を有するのに対して、モルデン沸石は２次元細孔系を有し、その故にやや近づきにくい。知られている様式では、その疎水性ゼオライトは、直接合成を通じて（例えば、シリカライト）又は合成後操作（例えば、モルデン沸石、ゼオライトＹ）、例えば、ゼオライトＹのアルカリ、例えば、アンモニアと、酸、例えば、塩酸とでの交互処理（ＵＳＹ）によって、若しくはゼオライトＹの四塩化ケイ素での処理（ＤＡＹ）によって、例えば製造され得る。それら合成後操作されたゼオライトのうち、そのアルカリ／酸処理されたものは、それの吸着及び放出の点でより速いことが見出されているがその粒子の表面上で高い重量の (high-weight) タンパク質について高い吸着傾向を有するのに対し、四塩化ケイ素処理ゼオライトについてはその反対のことが見出されている。
【００１６】
そのゼオライトは、それ自体用いられてもよく、又はそれの特性を修飾するように処理されてもよい。それは、流体中に含有されるより大きな分子でそのミクロ細孔系が詰まる危険性を減少させるために、例えば、デキストラン又はポリエチレングリコールで、例えば、コートされることができる。
防腐剤
一般に、本目的に有用である防腐剤は、ゼオライトミクロ細孔系中に収容されるのに適する大きさを有するべきである。Ａｇ又はＣｕのような原子及び原子イオンは容易に収容されるので、用いられ得る。好ましくは、その剤は分子を含んでなり、その分子の中でも本当に広い範囲の適する剤化合物が入手可能である。そして、そのような分子は、それらミクロ細孔中に、細長いか分岐した分子の場合には少なくとも部分的に収容されることが可能であるべきであるが、好ましくは、分子全体が収容されるべきである。このことは、適する分子の大きさに制限を加え、そして、おおよそ、それら分子は、３０００を下回る、好ましくは２０００を下回る、そして最も好ましくは１５００を下回るモル重量 (mole weight) を有する。それらミクロ細孔中に収容され得るこれら範囲の化合物は“低い重量 (low-weight)”と呼ばれるのに対して、収容されることができないより大きな分子は、“高い重量 (high-weight)”の分子と呼ばれる。化合物及び分子は、微生物に対して単一体として振舞うのに十分なほど安定である時は、集合体、キレート等を包含するものと理解される。第二の一般的な要求は、その剤が少なくとも１のゼオライトタイプへの十分な親和性を有し、ゼオライトに接触している少なくともそのゼオライトに関して少ない容量の流体中に防腐状態を与えるのに十分な量の吸収ができるようにすることである。示されたように、一般に、ゼオライトタイプに関して剤を選択することが、これを制御する。
【００１７】
上記の要求を満たすあらゆる低重量防腐剤は、本発明により用いられ得る。塩素、過酸化水素等のような純粋に酸化性の物質も、シアニドのような純粋に毒性の物質同様に用いられ得るが、より選択的な作用を有する剤を用いることが好ましい。適するクラスの剤は、低濃度レベルで増殖を阻害するか又は微生物を死滅させることができる抗生物質、例えば、クリンダマイシン又はペニシリンである。好ましいものは、動物又はヒトに対して毒性でないか中程度の毒性でしかなく、医療に用いることをできるようにするものである。細胞壁の合成、タンパク質の合成、葉酸の代謝、核酸の合成等を害するもののような、それらの生物学的メカニズムに関して異なる群に属する抗生物質が用いられ得る。別の適するクラスの剤は、広く保存料と呼ばれるもの、例えば、ＤＤＴ、トリクロサン等のようなハロゲン化化合物、又はアロメート (aromate) 若しくはポリアロメート (polyaromate) である。医療に適用するためには、そのような使用を承認された保存料を用いることが好ましい。このタイプの適する化合物には、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、コルブトール (chorbutol)、クロロヘキシジン (chlorohexidine)、クロロクレゾール、ヒドロキシベンゾエート類、フェニルアルコール、フェノキシアルコール、亜硝酸フェニル水銀、クロラムフェニコール等が含まれる。フェノール及びクレゾール、特に、ｍ−クレゾールで、良好な結果が得られている。
【００１８】
剤の上記の群及び分類は、言及を簡単にするためだけになされたのであり、機能的な要求が満たされている限り、限定であると考えられるものではない。剤の、それらクラス内又はクラス間での、及び親水性タイプ及び疎水性タイプ内又はそれらタイプの間での混合物及び組み合わせ物を用いることも十分に可能である。
負荷ゼオライト
ゼオライトは、あらゆる知られた方法によって、例えば、純粋形態の、又は液体形態若しくは気体形態の媒体の混合物、懸濁物、エマルジョン等の剤と接触させることによって負荷され得る。その接触操作は、例えば、そのゼオライトと剤が接触するようにさせること、一緒に攪拌されること、又はその剤をゼオライトを越して通過させるか若しくはそれを通じて通過させることによって行われることができ、そして、その後者は、そのゼオライト中に剤の勾配が作られることができるようにする。接触は、異なる温度、例えば、その操作を加速させる高温で行われ得る。そのゼオライトは、種々の後処理、例えば、照射、化学処理、加熱等に基づく滅菌操作、保存ために安定な半製品を与える乾燥工程、流体への接触前のデバイスへの前負荷、又は、それの特性を修飾するための添加剤処理工程に供される。これら全ての作業は、それらゼオライトの安定性特性により容易にされる。剤のいくらかの損失は、例えば、加熱又は真空処理をする際に起こり得え、それは、補充量の剤をそのような工程の前又は後に加えることにより不具にされるべきである。例えば、製剤で前もって満たされたシリンジは滅菌工程が必要でありえ、そして、ゼオライトが存在すると、それは同じ処理の影響を受ける。同様に、いくつかの製剤は真空下での凍結乾燥若しくはフリーズドライ工程に付されて、そこに存在するあらゆるゼオライトがその同じ処理に付され得る。そのような工程の間、負荷ゼオライトからいくらかの剤が失われるが、対応する初期の過剰負荷により補充され得る。特に高度の負荷においては、いくらかの剤は、おそらく、ミクロ細孔の外側で、例えば、外側面上又はミクロ亀裂中でいくらか吸収されることに因り、大部分の剤よりも緩く吸収されることが、やはり、時々観測されている。そのような因子により導入される不整合は、例えば、緩く結合した剤を除くためにその負荷ゼオライトを短期洗浄若しくは溶出工程に付すことか、又は不負荷であるか若しくはあまり負荷されていないゼオライトを負荷されたゼオライトの下流に挿入することによってそれがその主要な負荷ゼオライトと同じ飽和度を有するまで最初に放出された剤がその下流のミクロ細孔中に捕獲されることにより、回避されることが好ましい。
【００１９】
負荷ゼオライト中での剤及びゼオライトの最小限の要求は、その負荷ゼオライトが向けられている少容量の流体が、その負荷ゼオライトと接触する時にその流体中の剤の最小防腐レベルに達し、その後にその流体とゼオライトの間での剤の濃度又は分布が実質的に平衡に達することである。これら最小限の状態は、例えば、空気と接触する時、又はもはや湿らされた負荷ゼオライトが防腐障壁として用いられていない時に有用であり得る。一般には、最小限の条件より多く有することが好ましい。例えば、１又はそれを超えて製剤を投与するために、例えば、そのゼオライトを囲んでいるか又はそれを通過する予め決められた容量のであるより多くの容量の流体中で防腐レベルとするための剤量の存在を供給するためには、そうであることが好ましい。より多いこれら剤量は、例えば必要なゼオライトの量を最少にするために、低濃度の剤を有するゼオライトの容量を増大させることによって、好ましくはゼオライト中の剤の濃度を増大させることによって提供され得る。非常に大きいか又は無制限の容量の流体のためには、ゼオライトに直接か若しくはそのゼオライトに接触させるべき流体へ新たな剤を添加するか又は既に処理された流体から剤を分離してそれをゼオライトに直接か若しくはそのゼオライトに接触させるべき流体へ戻すことによって、ゼオライト中に剤を連続的又はバッチで補充することにより、ゼオライト中に最少若しくは緩衝レベルを維持することが好ましい。ゼオライト中の剤の量を最小限の要求より上に増大させて、ゼオライト中での緩衝レベルに、即ち、その剤が最少微生物曝露に関しての安全域を提供するのに十分な量で存在することを確実にするレベルに、好ましくは意図される使用についての最悪の場合の曝露について十分なレベルにすることも好ましい。示されたように、このことは、流体中の剤の濃度の有意な増大を何ら犠牲にすることなく本発明により果たされ得る。なぜなら、ゼオライトと流体の間の平衡が、流体中における防腐レベルを同じ剤濃度へ繰り返しかつ消費制御で回復できるようにするからである。最良のパフォーマンスのためには、その剤が、選択されたゼオライトタイプへ本当に高い親和性を有することが好ましい。その親和性は、本明細書において、最大飽和度、即ち、純粋な剤と接触したゼオライトについて安定化のために十分な接触時間の後に得られる飽和度におけるゼオライト中の剤の量、ゼオライト中の重量％剤率として表現される。このように表現される最大飽和度は、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２５％、そして最も好ましくは少なくとも５０％であり得る。その最大飽和度は測定値と考えられるだけであり、必ずしもそのゼオライトが使用のために負荷される程度ではない。ゼオライトが高飽和度に負荷されて、接触時の評価されるべきカラム効果が十分存在しない時には、後の飽和度が低下してしまった時よりも、初期においてかなり高い量を放出する。流体との連続的又は繰り返しの接触での流体中濃度の低下は、非常に迅速であり、逆一次関数、多項式又は指数関数に近似している。高度の飽和度は、この濃度パターンが望まれるとき、例えば、一気に高度に清浄化した後により低い濃度を維持するときに用いられ得る。しかしながら、多くの目的のためには、負荷ゼオライトと接触した後、例えば、より多くの流体容量の定常的な流体接触又は繰り返し投与の際に、実質的に定常的な流体中の剤の濃度を有することが望ましい。このことを獲得するために、ゼオライトに負荷された剤は、最大飽和度よりも低くあるべきであり、好ましくは、その低下カーブがおよそ定常的な様式に達するほど低い。そのような飽和度の指標としては、ゼオライト中の剤量は最大飽和度に対応する量の５０％未満、好ましくは３０％未満、そして最も好ましくは１０％未満であるべきことが記載される。高親和性の剤とゼオライトの組み合わせのためには、その量はもっと少なくなる。一般に、実際の剤量の、最大飽和度に対応する剤量に対するこの比率は、０．０１％より高く、好ましくは０．１％より高く、そしてより好ましくは１％より高い。接触の際にカラム効果が存在する時は、これら状態はあまりストリンジェントでなくなる。もしその負荷カラムが十分長く、そのカラムを僅かに部分的に通過した後に流体中に平衡剤濃度を実質的に提供するならば、流体中又はゼオライトの剤量はカラムの残余部を通過する間変化が起こらず、そして出口での状態は高度に定常的となるだろう。本目的に大きく関係するパラメーターは、その負荷ゼオライトと平衡にある流体中の剤の濃度である。この濃度は、本発明の原理を利用しない時よりも低くなり得る。例えば、そのような濃度の０．２５倍より低く、好ましくは所与の適用において見込まれる濃度の０．１倍未満、そして最も好ましくは０．０５倍未満となる。絶対的な濃度値を与えることは、例えば、異なるクラスの剤で防腐効力が異なり、そして技術的適用と治療学的適用のそれぞれの間で違いがあるが故に困難である。典型的な要求の厳しい用途は、体注射のための液剤であって、その保存料の典型的な当局承認濃度が約２〜３ｍｇ／ｍＬである液剤であり、上の前記一般的な減少が可能である。０．０１ｍｇ／ｍＬに値が下がっても、まだ有効であることが証明されている。同様に、絶対的な負荷値を与えることは困難であるが、目安として、剤のゼオライトに対する負荷定量 (charging rations) ｗ／ｗは一般的に０．１％より高く、好ましくは１％を上回り、そして最も好ましくは、５％、更には１０％、又は２０％を上回る。
【００２０】
可能性ある変化を見込んで、上記所与の考慮は主にガイドラインとみなされる。ゼオライトと流体の間の接触時間が平衡を生じるためにはあまりに短い場合、又はその剤とゼオライトの組み合わせ物が平衡にゆっくり向かう場合には、より高い剤量への適合が必要とされうる。温度も考慮されるべきである。一般に、所与の負荷ゼオライトと接触している流体中の剤平衡濃度は、温度と共に増大する。微生物も、より高い温度においてはより活動的となり得る。殆どの場合、作業温度は使用の制約によって規定されるが、その流体／ゼオライト組み合わせ物は、いくらか自己調整性であり得る。
流体
本系は、広範な流体において微生物の増殖を制御するために用いられ得る。その流体は、純粋物質でも、同じか異なる状態の集合体である成分の混合物でもよい。連続相としての気体は、液滴又は固体粒子を含有し得る。連続相としての液体は、固体の粒子又は液体の液滴を含有することができ、そしてその混合液は、懸濁液、乳液等であり得る。その流体は、空気若しくは水溶液又は混合物のような単純な混合物でもよく、又は未知の内容物さえ含まれ得る複雑な混合物、例えば、汚染された流水又は体液でもよい。その系を、記載された放出メカニズムをあまり強く干渉し過ぎない流体について用いることが好ましい。ミクロ細孔又はそれらマクロ細孔をふさぐ程度にゼオライト上で析出又はそれに接着し得る化合物又は組成物は、少量だけしかその流体に含有されるべきでない。好ましくは、その流体は、高すぎない粘度、例えば、１００００ｃＰを下回り、好ましくは１０００ｃＰそして最も好ましくは１００ｃＰを下回る粘度を有する。その流体は、ゼオライト親和性についてその剤と競合する化合物を含有し、例えば、そのような競合性化合物の存在量又は添加量に依存して変動する剤量を放出するための制御手段を創造し得る。そのうえ、その競合性化合物は、その剤に類似するか又は更にはその剤より大きい、例えば、その剤の親和性の２倍を上回る、好ましくは１０倍を上回る、そして最も好ましくは２０倍を上回る、ゼオライトへの定義された親和性を有しうる。そのような化合物は、典型的な溶出媒質、例えば、吸収された剤がゼオライトへの親和性がより小さい状態になるよう、例えば、親水性及び疎水性ゼオライトそれぞれについてのそれのイオン性特徴を減少又は増大させることによって作用を及ぼす媒質を包含することも理解される。しかしながら、概説された理由のために、剤の制御された放出は、流体中の剤の実質的に定常的なレベルを意味するということが、しばしば好ましい。そのような目的のために、その液体が、ゼオライトとの親和性についてその剤と競合する化合物、即ち、上で説明された意味で低い分子でもありそのゼオライトへの高い親和性をも有する化合物を、少量しか有さないことが好ましい。その流体は、大量の低い分子の化合物を含有しうる。但し、これらがその剤よりも低いゼオライトへの親和性、例えば、多くてその剤の０．５倍、好ましくは多くて０．１倍、そして最も好ましくは多くて０．０５倍の定義された通りの親和性を有する。そのような化合物は、疎水性ゼオライトへ低い親和性を有する空気又は水分子でも、又は親水性ゼオライトへ低い親和性を有する小さい非イオン性化合物でもよい。同様に、その流体は、定義された通りの大量の高い分子の化合物も含有し得る。なぜなら、これらは、ゼオライトの疎水性特性又は親水性特性のそれぞれに関わらず、それらによって吸収される傾向にないからである。しばしば、そのような化合物を含有する流体に関連して、例えば、それら化合物が例えばタンパク質、ポリペプチド、炭水化物化合物、核酸配列等でありうる医療製剤について本発明を使用することにより、これらの種類の大分子を吸収しないというゼオライト特性を利用することが好ましい。上記の意味での“大量”のおよその指標としては、０．０１ｍｇ／ｍＬより上、好ましくは０．１より上、そして最も好ましくは１ｍｇ／ｍｌより上であり得る。同様に、“少量”は、これら値未満のことが指されることができる。本発明の利点は、特にその流体が微生物の栄養素としての役割を果たす時に、そして特に、そのような栄養素が大量に存在する時に明白である。更に、本発明を用いる時には、流体中に保存剤を含める必要がなく、従って、その流体は、剤か又は好ましくは何らかの他の保存剤を含有しないか又は少量しか含有しないことが好ましい。
流体／ゼオライト接触
示されたように、その流体とそのゼオライトは異なる方式で接触することがもたらされる。その接触は、その流体をそのゼオライトに関して静的に保持することによって果たされ、典型的には、そのゼオライトからその流体への剤の拡散に依拠して、流体容量全体に渡って飽和が達成されてしまう前に少なくともその流体中に濃度勾配をもたらし得る。接触は、流体とゼオライトの間の相対的な運動、例えば、その流体を攪拌するか又はそれを強制的にゼオライトを越して又は通じて流すことによっても果たされ、典型的には、その流体中にあまり濃度勾配をもたらさないこともあり得る。そのゼオライトは、流体中に懸濁された粒子形態をとることができ、典型的には、小さな剤濃度勾配をそのゼオライト中に与える。そのゼオライトは、流体と接触している表面上か、又はその流体がそれを越して若しくは通じて動かされるベッド若しくはカラム上にコーティングの形態で存在し、典型的には、そのゼオライト中に、そのゼオライトの上流から下流側へ移動すると量が増大するその剤についての濃度勾配をもたらし得る。ベッド又はカラムも流体全体との接触を促進する利点を有し、追加の障壁効果を提供し、そしてその流体が占拠して接触を向上させるかさ多孔性又は隙間を提供する。取るに足らない長さでないカラムも、そのカラムの出口又は中間部に既に存在する流体を飽和させることによって高度に定常的な剤濃度をカラム出口に維持して、その出口でのゼオライト中の剤量を実質的に定常的に維持するという目的を果たす。全ての配置について、典型的には、その流体中の剤濃度は少なくとも初期においてゼオライトと接触すると増大する（但し、より早期に接触しているか又は前もって負荷することによって既に平衡が達成されていることはない。）。平衡又は殆ど平衡に達することが有利であり、このことは、例えば、十分な時間流体を負荷ゼオライトに接触状態で入れておく時に獲得され得る。しかしながら、例えば流体が流れる系において、例えば、その剤／ゼオライト組み合わせの速度に関連して、長すぎる接触時間を回避するために、そのような平衡に達することは必ずしもいつも必要ではないが、許容可能な防腐レベル濃度に達するのに十分であり得る。それでもやはり、適する防腐レベルで定常状態条件を獲得することが可能であり好ましい。一般に、その接触は、バッチ作業、間欠性作業又は連続性接触によって起こる。バッチ又は間欠性作業においては、少なくともより少量の流体容量については、流体の多く、好ましくはその殆ど、そして最も好ましくはその全てをマクロ細孔中に収容する、即ち、そのベッドがその流体容量を含有するのに十分なかさ多孔性を有するゼオライトベッド又はカラムを用いることにいくらかの利点がある。数ある中でも、このことが利用可能な残存時間の間の接触状態を最適化する。間欠性作業のためには、収容された流体容量が、少なくとも繰り返される投与の容量に対応するか、又は、変動性投与量の場合には、考慮される最も大きい投与量に対応することが好ましい。
配置
記載されたように、負荷ゼオライトは、例えば、それの優れた障壁特性の故にそれ自体有用性を有し、まさしく、障壁、例えば、封止部内に形成若しくは挿入されるか又は保護される部分、例えば、傷口上に付着させるためのパッチとしてデザインされた障壁として利用されることが意図される具体的な適用に適合され得る。好ましい配置は、少なくとも、流体のためのチャンバーをゼオライトとの組み合わせで有するものである。チャンバーは、開放しているもの、例えば、開口容器であっても、又は、バイアル若しくは他の封入性のもののように閉じているものであっても、又は、流体のゼオライトへの輸送溝におけるもののような導管の一部であってもよい。そのような配置において、負荷ゼオライトは、内容物を滅菌状態に維持するのに役立ち、例えば、流体がそのチャンバーからゼオライトを越して通過して、好ましくはそれを通じて通過してそのチャンバーから外に出る時に、開口部に渡って汚染を防止するため、又は流体中の剤濃度を上昇させるために障壁として働き得る。別の好ましい配置は、第一の上流チャンバー、第二の下流チャンバー及び負荷ゼオライトであって、流体が、少なくともその上流チャンバーを通ってその下流チャンバーへ行く時に剤の流体含有量が増加するような方式でそのゼオライトと接触状態になることができるようにされているものを有するものである。そのような配置は、例えば、あらゆる目的のための流体輸送溝の増殖制御部であっても、又は、流体送達配置の一部であってもよい。所与の理由のため、そのゼオライトを、そのベッドを通じて流体が通過できるようにするベッド又はカラムの形態で適用することが好ましい。
【００２１】
それら配置は流体との相互作用が意図されているが、その配置は、本発明の目的に有用であるか適合されている時には、本系の一部であるとみなされる。その配置は、その流体が必ずしもそのゼオライトと接触状態にならない時、例えば、そのゼオライトが、例えば、封止が偶然破壊されるか又は不具合が生じた場合に活性化されるべき予防措置的的手段として用いられる時にも有用であり得る。いくつかの場合には、そのような限定は、例えば、制御された瞬間、例えば、前もって満たされたデバイスの活性化又は開口に関連して制御された瞬間に流体接触が作り出されるように、弁、断裂しやすい、貫通しやすい若しくは除かれやすい膜、又は他の封止がその配置に挿入される時には、作為的に導入される。
【００２２】
概説された一般的な配置は、多くの適用に適合されることができ、そして、その具体的な適用は、その配置の細部に影響し得る。それらの使用に加えて、既に示された更なる適用は、図との関連において例示されるであろう。
【００２３】
図面の説明
図１は、理想状態のもとでの意図された本発明の平衡系を箱の形態で概略的に示す。その左の箱は負荷ゼオライト１を示し、その中央の箱はそのゼオライト１に接触している流体２を示し、その右の箱はその流体中に存在する微生物３を示す。そのゼオライト及びその流体は、互いに可逆平衡の状態にあり、矢印４及び５で示されている。同様に、その微生物とその流体も可逆平衡の状態にあり、それは矢印６及び７によって示されている。矢印４は、例えば、その流体が剤と釣り合いが取れていない (under-balanced) 初期か、又はその流体が、例えば、微生物による剤の消費若しくは新たな流体の添加に関連して非飽和となるあらゆる状況における、そのゼオライトから流体への剤の流れを示す。矢印５は、その流体が剤で過飽和した場合又はした時の、例えば、液状流体が蒸発されたか又は微生物が破壊されて剤を放出した場合の、その流体からゼオライトへの剤の反対の流れを示す。殆どの使用においては、矢印５による剤の逆流は、矢印４の流れほど重要でない。矢印６は、その流体からここで存在すると仮定される微生物への剤の流れを示す。矢印６による剤の消費は、流体２中の剤濃度を低下させて、矢印４によるゼオライト１から流体２への剤の流れの回復をもたらし得る。矢印７は、剤がその微生物から、例えばそれらの死または崩壊に関連して、流体２に放出されるという理論的可能性を示し、それは、引き続いて対応する矢印５によるゼオライトへ戻る均等化の流れをもたらし得る。矢印７の流れは、剤と微生物の間のメカニズムに高度に依存し、そして必ずしもいつも存在しない。それは、死滅された微生物がその系から除かれる場合には、やはり存在しない。箱３は、流体２からの剤を破壊又は消費するよう作用する、微生物より他のあらゆる成分又は外乱、例えば、剤がそれに結合、吸収等され得る流体中の不純物又は複雑流体製剤中の成分をも示すものと記載されることが注意されるべきである。したがって、示された系は、あらゆる形態の外乱又はあらゆる形態の剤消費に対して高度に回復性であることは明らかである。本発明の目的のためには、流体２中の剤の濃度を防腐レベルであるが非常に低く維持して、その流体を、負荷ゼオライトの緩衝能力が存在しないような場合よりもはるかに有害でないようにすることが望ましい。外乱の際にそのシステムが新たな平衡に向かう速度は変動し得る。一般に、そのゼオライトとその流体の間の平衡はそれらの接触面においてはずいぶん早いが、ゼオライトと接触していない流体容量のために拡散が必要である場合にはより遅いという状況が記載され得る。しかしながら、拡散遅延を直すために攪拌が用いられても、又は流体の流れが用いられてもよい。その流体とその微生物の間の平衡は、防腐メカニズムに高度に依存するがより遅くなることができる。しかしながら、このことは、典型的には、系を通しての性能についてあまり重要でない。
【００２４】
図２は、初期に高い飽和度に負荷されたゼオライトについての溶出曲線２０を概略的に示す。垂直軸２１は、そのゼオライトに接触した流体中の剤の濃度を表し、そして水平軸２２は、流体の容量又は再懸濁の数を表す。黒い曲線２３は、流体を連続的にゼオライトに接触させた時に得られたパターンを表すものと記載され、そして、別々の値２４は、繰り返しバッチ接触で達成された濃度を表すものと記載され得る。その曲線は、初期に高い濃度２５が流体中で得られ、その濃度が、更なる容量又は更なる再懸濁が流体中の剤の実質的に定常的な濃度を与える状態へすばやく低下することを示す。破線２６及び２７は、それぞれおおまかに、処理された流体中の実質的に定常的な剤濃度を与えるよう選択され得る上限及び下限の負荷度を示す。適する初期ゼオライト負荷は、過剰負荷した後に線２６のレベルが達せれるまで剤を溶出又は蒸発させることによって、好ましくは、線２６に対応するレベルへゼオライトを初期負荷すること、例えば、希釈された負荷流体を用いることによって得られ得る。その曲線は流体中の剤濃度を表すがゼオライト中のものは表さないことが注意されるべきである。その剤がゼオライトへの高い親和性を有する場合には、そのゼオライトは、流体中の剤の濃度は低いという事実にも関わらず莫大な量の剤を含んでなることができ、出て行く流体中の実質的に定常的な剤濃度を伴いつつ、大量の流体又は多くの接触の繰り返しをできるようにする。更に、図２中に示された曲線は、十分な剤量変動又は勾配がそのゼオライト中に生じない場合、例えば、カラム効果がない場合の接触パターンについて典型的であることが注目されるべきである。そのような均等化状態は、例えば、そのゼオライトが流体と任意に混ぜられるか又は攪拌される時、又はゼオライトのベッドが薄いか又は浅い時に生じ得る。
【００２５】
図３は、カラム３１の形態のゼオライトベッドであって、そのゼオライト中に剤量の勾配が形成されるようにするのに十分なほど長いカラム形態のゼオライトベッドを有する、一般的に３０と記載される配置を概略的に示す。その流体残存時間が平衡系の速度に関して十分であると、その流体は、典型的には、早期の分画のカラムの高さを通過する間に剤で飽和され、その後にその流体は、ゼオライトと流体の間で剤を交換することなく、即ち、流体もゼオライトも未変化のままカラムの残余を通過する。このことは、カラム全体を通過してもはや目標濃度を与えることがなくなる程度にそのカラムが剤を涸渇してしまうまで、大量の流体について高度に定常的な流体出口濃度を可能とする。その図においては、カラム３１は入り口末端３２及び出口末端３３を有する。初期、何らかの流体と接触する前は、そのカラムはその長さ全体に渡って定常的な剤の負荷を有するものと仮定される。次いで、流体が、矢印３４によって示されるようにカラムの入り口３２末端から、矢印３５によって示されるように出口末端３３へ通される。一定時間の作業の後に、示された状態が達せれる。典型的には、破線３６で示された動的境界線 (dynamic borderline) が形成され、変化を受けない剤量を有するカラムの下方部３７を、減少した剤量を有するカラムの上方部３８から分離する。その流体は、入り口３２と境界線３６の間のカラムの上方部３８を通過する間に剤の飽和濃度に達し、そしてカラムのこの部分は、入り口からその境界へ増加していく剤量の勾配を有する。境界３６から出口３３へのカラムの残余と下方部３７を通過する間、流体中でも、カラム中でも、ほとんど変化は起きず、そして、そのカラムはそれの初期の剤の含有量を実質的に有し、勾配は形成されず、そしてその流体は定常的な出口濃度を有する。流体をそのカラムに送り込みつ続ける時には、境界線３６はゆっくりと下方に移動し、ついには出口末端３３に達する。ここで、カラム全体は、剤量が出口末端に向かって減少する勾配を有し、そしてその流体中の濃度は落ち始める。図２に関連して記載された状況とは対照的に、安定した出口濃度を得るために初めからゼオライト飽和度を限定することはもはや必要でない。代わりに、カラム効果が、初期飽和度とは無関係に定常的な出口濃度を確実にする。例え高い又は最大の飽和度が用いられ得るとしても、その場合には、出口濃度が図２の系のものと類似していることが標的とされると、ゼオライトと、そのゼオライトに結合するより強い剤と組み合わされた剤が選択されうる。
【００２６】
図４は、一般的に４０と示されここでは液状流体４２を含んでなる種々のゼオライト配置を、単一チャンバー４１と共に概略的に示す。そのチャンバーは、閉じていても、破線４３によって示されているように輸送溝又はより大きい系の一部であってもよい。そのチャンバーは、開口部４４と共にも示され、その開口部は、固定円盤４５の形態の負荷ゼオライト、例えば、保持性篩いの間に配置された粒子状のゼオライトの形態のもの、好ましくは、焼結自己支持体 (self-supporting body) の形態のもので封止されている。開口部４４中の負荷ゼオライトは、ここで、周囲に曝露され、そしてそのチャンバーの微生物感染に対する防腐障壁として働く。その図中に示された場所においてはその液体４２はゼオライト円盤４５に接触しておらず、そのゼオライトは安全手段であると考えられ、そしてその液体は剤の防腐レベルを必ずしも有する必要はない。それでもやはり、その開口部は、その液体へ接近すること、例えば、その多孔性の円盤を通じて注がれたり押し込まれたりすることができるようにする。やはり示されているのは、チャンバー内表面上のコーティング４６としてのゼオライトの別の固定配置である。流体中に低い濃度を与えるために高い量の剤でゼオライトを負荷する可能性に因り、かなり少量の負荷ゼオライトを用いることがしばしば可能であり、部分的コーティングで十分足り得る。更に示されているのは、粒子又は粉末形態の非固定量のゼオライト４７であり、それは、チャンバー中に存在することも、攪拌されて懸濁されることもできる。それら示された配置は、種々の目的又は大きさのためのチャンバー、例えば、大きな製造プラントへの流体のための包囲物を、例えば、そのプラントを閉鎖して保存することに関連して、保護するために用いられ得る。
【００２７】
図５は、一般的に５０と示される種々のゼオライト配置を、矢印５３により示されるように上流チャンバーに送り込まれて矢印５４により示されるように下流チャンバーから抽出される流れる流体のための上流チャンバー５１及び下流チャンバー５２と共に概略的に示す。それらチャンバーの間には、負荷ゼオライトが、コーティング５５として壁上に、好ましくは、流体がそれを通じて通されるベッドの傍らに配置される。やはり概略的に記載されているのは、粒子又は粉末形態のゼオライト５７を流入する流体の流れ５３中に、例えば、ゼオライト送り込み管５８を通じて懸濁し、それを更に下流で、例えば、可能な除去のためのフィルターで、或いはそのゼオライト送り込み管５８への繰り返し送り込みのために、例えば、ゼオライト抽出管５９を通じて集めるという可能性である。そのような配置は、管５８内に送り込まれた負荷ゼオライトが、それの状態を最適化するために外部で、例えば、ゼオライトの量を最少にするためか又は流入流体５３中で変動する状態にゼオライトの剤量若しくは剤タイプを適合させるために剤を再負荷することにより処理され得るので、追加の制御の程度を与える。やはり、この図の中に示されている配置も、流れる流体を有する多くの適用に、そして、配置の大きさ、例えば、小さなシリンジから大きな製造又は流体洗浄プラントまでの大きさに適合され得る。
【実施例】
【００２８】
実施例１
本実施例は、吸着されたｍ−クレゾールを有するゼオライトからのｍ−クレゾールの放出を示し、それは、図６中の図表を参照して記載される。
【００２９】
変動する濃度のｍ−クレゾール液でインキュベートした後に、そのゼオライトは、沈殿できるようにされ、そしてその上澄みが除かれた。次いで、乾燥ゼオライト２０ｍｇ／ｍｌに対応する量が懸濁されるようそのゼオライトがＰＢＳ（リン酸緩衝サリン (salin) ）中に懸濁されて、そしてロッカーテーブル (rocker table) 上で３０〜６０分インキュベートした後に、その上澄み中のクレゾールの濃度が、２７６ｎｍでの吸収により測定された。その後、そのゼオライトは新たなＰＢＳ中に懸濁された。クレゾールの濃度は、再度その上澄み中で測定されて、そしてそのゼオライトは再度ＰＢＳ中に懸濁された。
実施例２
本実施例は、吸着されたｍ−クレゾールを含有するゼオライトからのｍ−クレゾールの放出を示し、それは図７中の図表を参照して記載される。
【００３０】
２３．１ｍＭｍ−クレゾールでインキュベートした後、ゼオライトはガラスフィルター上で乾燥され、そしてそのゼオライトは、乾燥ゼオライト５〜２０ｍｇ／ｍｌに対応する量でＰＢＳ中に繰り返し懸濁された。各々の懸濁の間に、そのゼオライトは、ロッカーテーブル上でインキュベートされた。その上澄み中のクレゾールの濃度が、２７６ｎｍ吸光度によって分析された。
実施例３
本実施例は、ゼオライト上に吸着されたｍ−クレゾールとインキュベートした後の Staphylococcus aureus (ATCC 6538)，CFU ml-1) の増殖阻害を示す。Eur. Pharm. 2nd Ed. VIII 14 (1992) に従った試験。抗菌性保存剤の効力。
【００３１】
超安定ゼオライトＹ（ＵＳＹ，６３〜１２５μｍ粒子）が、ｍ−クレゾール５ｍｇ／ｍｌとインキュベートされ、その後にそのゼオライトはそれが吸い取られてからからにされ、更に暖小室 (closet) 中で一晩乾燥された。次いで、吸着されたｍ−クレゾールを有するゼオライトはＰＢＳ中に懸濁され、そして３７℃で Staphylococcus aureus とインキュベートされた。ゼオライトを懸濁した後のその溶液中のｍ−クレゾールの濃度は、０．１４ｍｇ／ｍｌであった。
【００３２】
【表１】
2004533470.tif 000002
【００３３】
実施例４
本実施例は、ゼオライトに吸着されたｍ−クレゾールで処理した後のStaphylococcus aureus (ATCC 6538)，CFU ml-1)の増殖阻害を示す。
【００３４】
Eur. Pharm. 2nd Rd. VIII 14 (1992) に従った試験。抗菌性保存剤の効力。脱アルミニウム化ゼオライトＹ（ＤＡＹ，６３〜１２５μｍ粒子）がｍ−クレゾール５ｍｇ／ｍｌとインキュベートされた後、そのゼオライトはそれが吸い取られてからからにされ、更に暖小室中で一晩乾燥された。次いで、０．２ｍｇグリシン／ｍｌ及び４１ｍｇマンニトール／ｍｌを有し、成長ホルモン（ＧＨ）を添加されたか又はされていないリン酸緩衝液（０．３３３６ｍｇ／ｍｌのリン酸一ナトリウム塩、０．７０６４ｍｇ／ｍｌのリン酸二ナトリウム塩）中に、そのゼオライトは懸濁され、その後にそのゼオライトは、Staphylococcus aureus と３７℃でインキュベートされた。
【００３５】
【表２】
2004533470.tif 000003
【００３６】
実施例５
本実施例は、超安定ゼオライトＹ（ＵＳＹ）への塩化ベンザルコニウムの吸着を示し、それは、図８中の図表を参照して記載される。
【００３７】
塩化ベンザルコニウム（１５６〜２０ｍｇ／ｍｌ）が６０分間ロッカーテーブル上で超安定ゼオライトＹ（ＵＳＹ粒子６３〜１２５μｍ）の２５ｍｇ／ｍｌとインキュベートされた。遊離塩化ベンザルコニウムの量は、２６３ｎｍ吸光度によって測定され、そしてそのゼオライトに吸着された塩化ベンザルコニウムの量が計算された。
実施例６
本実施例は、超安定ゼオライトＹ（ＵＳＹ）からの塩化ベンザルコニウムの放出を示し、それは、図９中の図表を参照して記載される。
【００３８】
超安定ゼオライトＹ（ＵＳＹ粒子６３〜１２５μｍ）が、塩化ベンザルコニウム５ｍｇ／ｍｌとインキュベートされ、その後、そのゼオライトはそれが吸い取られてからからにされ、更に暖小室中で一晩乾燥された。吸着された塩化ベンザルコニウムを有するゼオライトは、最初はＰＢＳ（■）中に、次いで、９５％エタノール（●）中に、繰り返し２０ｍｇ／ｍｌに懸濁された。その溶液中の塩化ベンザルコニウムの濃度が、２６３ｎｍにおける吸光度によって測定された。
実施例７
本実施例は、超安定ゼオライト（ＵＳＹ）からのセファロチンの放出を示し、それは、図１０中の図表を参照して記載される。
【００３９】
超安定ゼオライト（ＵＳＹ）は、防腐剤セファロチン５ｍｇ／ｍｌとインキュベートされ、その後、そのゼオライトはそれが吸い取られてからからにされ、更に暖小室中で乾燥された。吸着されたセファロチンを有するゼオライトは、繰り返し、１０ｍＭグリシンｐＨ２．５液（■）中で２０ｍｇ／ｍｌに懸濁され、そしてその溶液中のセファロチンの濃度は、２６０ｎｍにおける吸光度測定によって測定された。次いで、そのゼオライトは、１０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ８．０（●）中に懸濁された。ｐＨの変化は、セファロチンを脱プロトン化させ、そして導入された電荷はそのゼオライトからのセファロチンの放出の増大をもたらした。
実施例８
本実施例は，種々の抗生物質の吸着及び放出を示す。超安定ゼオライトＹ（ＵＳＹ）は、種々の抗生物質とインキュベートされ、そしてそのゼオライトに吸収された量が計算された。次いで、そのゼオライトは乾燥されて、緩衝液中で２０ｍｇ／ｍｌに懸濁され、そして、その溶液中の放出された抗生物質の濃度が測定された。
【００４０】
【表３】
2004533470.tif 000004
【００４１】
実施例９
脱アルミニウム化ゼオライト（ＤＡＹ；６３〜１２５ミクロン）が、ｍ−クレレゾール液（１０ｍｇ／ｍｌ）で、４０ｍｇＤＡＹ／ｍ−クレゾール溶液ｍｌであるゼオライト含有量で負荷された。E. Coli (CU1867, ATCC♯47092) 懸濁液が、未負荷ゼオライト及びｍ−クレゾールで負荷されたゼオライト混ぜられて、５分間沈殿できるようにされた。その上澄み液が、ゼオライト沈殿物から除かれて、残存する囲まれた細菌懸濁液（８×１０６コロニー形成ユニット、ＣＦＵ）を有するゼオライトが、室温でインキュベートされた。１８時間後、その沈殿物は再懸濁されて、ＬＢ−ａｇａｒ上でのコーティングの後にＣＦＵの数が測定された。その試験は、緩衝液（０．３３３６ｍｇ／ｍｌリン酸一ナトリウム塩、０．７０６４ｍｇ／ｍｌリン酸ニナトリウム塩、２ｍｇ／ｍｌグリシン及び４１ｍｇ／ｍｌマンニトール）中でも、成長ホルモン（ＧＨ，５．５ｍｇ／ｍｌ）を含有する緩衝液中でもなされた。２つの試験からの分布は、以下に、ＣＦＵで与えられる。
【００４２】
【表４】
2004533470.tif 000005
【００４３】
実施例１０
脱アルミニウム化ゼオライト（ＤＡＹ；６３〜１２５ミクロン）が、ｍ−クレゾール（１０ｍｇ／ｍｌ）と、４０ｍｇＤＡＹ／ｍ−クレゾール溶液のゼオライト含有量で負荷された。E. Coli (CU1867, ATCC♯47092) 懸濁液が、未負荷ゼオライト及びｍ−クレゾールで負荷されたゼオライト混ぜられて、その混合液は５分間沈殿できるようにされた。その上澄み液がゼオライト沈殿物から除かれて、残存する囲まれた細菌懸濁液（８×１０６コロニー形成ユニット、ＣＦＵ）を有するゼオライトが、室温及び＋８℃のそれぞれでインキュベートされた。その試験は、ＬＢ−培地中でなされて、室温で１８時間後及び＋８℃で２．５日後のそれぞれでその沈殿物が再懸濁されて、そしてＬＢ−ａｇａｒ上でのコーティングの後にＣＦＵの数が測定された。その結果は、以下にＣＦＵで与えられる。
【００４４】
【表５】
2004533470.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】
図１は、理想状態のもとでの意図された本発明の平衡系を箱の形態で概略的に示す。
【図２】
図２は、初期に高い飽和度へ負荷されたゼオライトについての溶出曲線を概略的に示す。
【図３】
図３は、ゼオライト中に剤量の勾配が形成されることができるほどの十分な長さであるカラムの形態のゼオライトベッドを概略的に示す。
【図４】
図４は、単一のチャンバーに関連した種々のゼオライト配置を概略的に示す。
【図５】
図５は、上流チャンバー及び下流チャンバーに関連した種々のゼオライト配置を概略的に示す。
【図６】
図６は、実施例１に関連した図表を示す。
【図７】
図７は、実施例２に関連した図表を示す。
【図８】
図８は、実施例５に関連した図表を示す。
【図９】
図９は、実施例６に関連した図表を示す。
【図１０】
図１０は、実施例７に関連した図表を示す。
【図６】
2004533470.tif 000007
【図７】
2004533470.tif 000008
【図８】
2004533470.tif 000009
【図９】
2004533470.tif 000010
【図１０】
2004533470.tif 000011
【国際公開パンフレット】
2004533470.tif 000012
2004533470.tif 000013
2004533470.tif 000014
2004533470.tif 000015
2004533470.tif 000016
2004533470.tif 000017
2004533470.tif 000018
2004533470.tif 000019
2004533470.tif 000020
2004533470.tif 000021
2004533470.tif 000022
2004533470.tif 000023
2004533470.tif 000024
2004533470.tif 000025
2004533470.tif 000026
2004533470.tif 000027
2004533470.tif 000028
2004533470.tif 000029
2004533470.tif 000030
2004533470.tif 000031
2004533470.tif 000032
2004533470.tif 000033
2004533470.tif 000034
2004533470.tif 000035
2004533470.tif 000036
2004533470.tif 000037
2004533470.tif 000038
2004533470.tif 000039
2004533470.tif 000040
2004533470.tif 000041
2004533470.tif 000042
2004533470.tif 000043
2004533470.tif 000044
2004533470.tif 000045
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004533470.tif 000046
【国際調査報告】
2004533470.tif 000047
2004533470.tif 000048
2004533470.tif 000049
2004533470.tif 000050