(57)【要約】５−ＨＴ１ＡレセプターのインヒビターおよびドパミンＤ２レセプターのインヒビターとしての式Ｉに記載の新規クロメノン誘導体（式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは特許請求項１に記載の意味の１つを有する）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004506733.tif 000018
（式中、Ｙは、
【化２】
2004506733.tif 000019
または
【化３】
2004506733.tif 000020
であり、
【化４】
2004506733.tif 000021
は、単結合または二重結合であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ４であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立してＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＨまたはＨａｌであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、および
ｎは、２、３、４または５である）
の化合物並びにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
マークした結合
【化５】
2004506733.tif 000022
が二重結合である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
ｎが３である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ａ）７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝クロメン−２−オン、
ｂ）６−（３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−３，４−ジメチルクロメン−２−オン、
ｃ）７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−［３−（４−キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝クロメン−２−オン、
ｄ）６−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−３，４−ジメチルクロメン−２−オン、
ｅ）７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−［２−（４−キノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝クロメン−２−オン、
ｆ）７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］エトキシ｝クロメン−２−オン、
である請求項１に記載の化合物、並びにそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
【請求項７】
（ａ）式ＩＩ
【化６】
2004506733.tif 000023
（式中、Ｙは、請求項１で定義したものである）
の化合物を式ＩＩＩ
【化７】
2004506733.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、請求項１で定義したものであり、
【化８】
2004506733.tif 000025
は、単結合または二重結合であり、および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒまたは反応性エステル化ＯＨ基である）
の化合物と反応させること、または
（ｂ）式ＩＶ
【化９】
2004506733.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、請求項１で定義したものであり、
【化１０】
2004506733.tif 000027
は、単結合または二重結合であり、および
Ｑは、ＣｌまたはＢｒである）
の化合物を式Ｖ
Ｙ−ＮＨ２　　　　　　Ｖ
（式中、Ｙは、請求項１で定義したものである）
の化合物と反応させること、または
（ｃ）式ＶＩ
【化１１】
2004506733.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義したものであり、および
【化１２】
2004506733.tif 000029
は、単結合または二重結合である）
の化合物を式ＶＩＩ
【化１３】
2004506733.tif 000030
（式中、Ｙおよびｎは、請求項１で定義したものであり、および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒまたは反応性エステル化ＯＨ基である）
の化合物と反応させること、
および／または塩基性若しくは酸性の式Ｉの化合物を、酸または塩基での処理によって、その塩または溶媒和物の１つに変換すること、
を特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの塩および溶媒和物の製造方法。
【請求項８】
医薬有効成分としての、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ｄ２レセプターアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａアゴニストとしての、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物の少なくとも１つおよび／またはその生理学的に許容され得る塩または溶媒和物の１つの含有によって特徴付けられる、医薬製剤。
【請求項１１】
医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物の使用。
【請求項１２】
セロトニンおよびドパミン神経伝達系に関連し、高親和性セロトニンレセプター（５−ＨＴ１Ａレセプター）および／またはドパミンＤ２レセプターが関与する疾病に対抗するための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物の使用。
【請求項１３】
精神病、アルツハイマー病の症状、不安の病的状態、過剰興奮、多動、子供および若者の注意障害、重篤な発達障害および精神遅滞を伴なう社会行動の障害、うつ病、狭義（ＯＣＤ）および広義（ＯＣＳＤ）の強迫神経症、性機能の減退、睡眠障害、栄養摂取障害、並びに老年痴呆およびアルツハイマー型痴呆の部分としてのこの種の精神科的症状に対抗するため、認識能力の欠陥を低減するため、または脳梗塞（脳卒中）の予防および制御のため、錐体外路運動疾患の処置のため、従来の抗パーキンソン病用医薬での錐体外路運動疾患の処置において生じる副作用の処置のため、または神経遮断薬によって誘導される錐体外路徴候（ＥＰＳ）の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物の使用。
【請求項１４】
統合失調症に対抗するための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１４】
2004506733.tif 000002
（式中、Ｙは、
【化１５】
2004506733.tif 000003
または
【化１６】
2004506733.tif 000004
であり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ４であり、
【化１７】
2004506733.tif 000005
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立してＨまたはＡであり、
Ｒ５は、ＨまたはＨａｌであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、および
ｎは、２、３、４または５である）
のクロメノン誘導体およびそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物に関する。
【０００２】
部分的に類似の化合物が、ＥＰ ０ ５８４ ０９１に開示されている。
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に用い得るものを見出すことを目的としている。
【０００３】
統合失調症群の病気をも含む精神病は、辺縁系のドパミン系の過度の活動によるものである（Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １８４： １２４３−１２５３， １９７４）。神経遮断薬の抗精神病作用は、そのＤ２−拮抗特性によるものである（レセプターの命名に関して： Ｂａｓｉｃ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄｉｔｏｒｓ： Ｇ．Ｊ． Ｓｉｅｇｅｌ， Ｂ．Ｗ． Ａｇｒａｎｏｆｆ， Ｒ．Ｗ． Ａｌｂｅｒｓ， Ｐ．Ｂ． Ｍｏｌｉｎｏｆｆ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｔｄ．， Ｎ．Ｙ． ＵＳＡ， Ｃｈａｐｔｅｒｓ １２ ａｎｄ １３；また以下の論文： Ｃｒｅｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９２： ４８１−４８３， １９７６； Ｆａｒｄｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９９： ２８−３１， １９８９； Ｆｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２６１： ７１７−７１９， １９７６； Ｗｉｅｓｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｇ． Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． ＆ Ｂｉｏｌ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ． １４： ７５９−７６７， １９９０）。古典的な統合失調症のドパミン仮説では、神経遮断薬は、Ｄ２レセプターと結合する必要があるとする。
【０００４】
古典的なＤ２アンタゴニストの使用は、特に長期投与の場合、その錐体外路性副作用によって極めて制限される。錐体外路性副作用は、例えば、振戦、無動、ジストニアおよびアカシジアを含む（Ｃａｖａｌｌａｒｏ ＆ Ｓｍｅｒａｌｄｉ， ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ４： ２７８−２９３， １９９５）。錐体外路性副作用が有意に少ないかまたは全くない抗精神病薬少数しか存在しない；これらは非定型神経遮断薬として知られている（Ｋｅｒｖｉｎ， Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９６４， １４１−１４８， １９９４）。原型的な非定型神経遮断薬クロザピンは、錐体外路性副作用が極めて小さいが、時々、致命的な無顆粒球症などの他の重篤な合併症を引き起こす（Ａｌｖｉｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２９： １６２−１６７， １９９３）。
【０００５】
５−ＨＴ１Ａアゴニストは、動物中の従来のドパミンＤ２アンタゴニストの抗精神病特性を増強し（Ｗａｄｅｎｂｅｒｇ ＆ Ａｈｌｅｎｉｏｓ， Ｊ． Ｎｅｕｒａｌ． Ｔｒａｎｓｍ． ７４： １９５−１９８， １９８８）、そしてドパミンＤ２アンタゴニストにより誘導されるカタレプシーを妨げるので（Ｃｏｓｔａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４： ８５９−８６８， １９７５）、５−ＨＴ１Ａ−アゴニストの特性は有利であろう。ブスピロン（５−ＨＴ１Ａ−アゴニストおよびドパミンＤ２−拮抗特性を有する薬剤）の効能は、統合失調症の患者において示されてきた（Ｇｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １１： １９３−１９７， １９９１）。５−ＨＴ１Ａレセプターに有意な親和性をも有する種々のドパミンオートレセプターアゴニスト（例えばＵ−８６１７０Ｆ、（Ｌａｈｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３４４： ５０９−５１３， １９９１）、ＰＤ１４３１１８８ （Ｍｅｌｚｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２７４： ９１２−９２０， １９９５）およびロキシンドール（ｒｏｘｉｎｄｏｌｅ）（Ｂａｒｔｏｓｚｙｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２７６： ４１−４８， １９９６））以外に、マザペルチン（ｍａｚａｐｅｒｔｉｎｅ）（Ｒｅｉｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｉｄ． Ｃｈｅｍ． ３７： １０６０−１０６２， １９９４）、Ｓ１６９２４ （Ｍｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １１４： １５６ Ｂ， １９９５）またはジプラシドン（Ｓｅｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２７５： １０１−１１３， １９９５）など、５−ＨＴ１Ａレセプターとの親和性をも有するたった数種のドパミンＤ２アンタゴニストが開発されてきただけであった。これら既に知られていた化合物は、親和性または特異性に関して欠点を有する。従って、マザペルチンは、ａ １レセプターに対する親和性をも示す。Ｓ１６９２４は付加的に５−ＨＴ２Ａ／Ｃ−拮抗特性を有し、そしてジプラシドンは５−ＨＴ１Ｄ／２Ａ／２Ｃレセプターにも結合もする。
【０００６】
式Ｉの化合物およびそれらの塩が非常に有益な薬理学的特性を有し、十分に耐容されることが見出された。それらは特に、中枢神経系に作用する。特に、それらは、５−ＨＴ１Ａタイプのレセプターおよび／またはドパミンＤ２タイプのレセプターに対して、高い親和性を有する。式Ｉの化合物は、特に好ましくは、同時に、５−ＨＴ１Ａレセプターのアゴニストであり、そしてＤ２レセプターのアンタゴニストである。さらなる５−ＨＴ１Ｄ／２Ａ／２Ｃレセプターとの結合は観察されていない。
【０００７】
式Ｉの化合物の結合特性は、既知の５−ＨＴ１Ａ（セロトニン）結合テストおよびドパミン結合テスト（５−ＨＴ１Ａ（セロトニン）結合テスト： Ｍａｔｚｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ４３， １１４９−１１５７， （２０００）、特に１１５６頁とともにＥｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．： １４０， １４３−１５５ （１９８７）を参照；ドパミン結合テスト： Ｂｏｅｔｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．： ３５， ４０２０−４０２６， （１９９２）とともにＪ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．： ４６， １０５８−１０６７ （１９８６）を参照）によって測定され得る。
【０００８】
本発明の化合物は、高親和性セロトニンレセプター（５−ＨＴ１Ａレセプター）および／またはドパミンＤ２レセプターが関与する、セロトニンおよびドパミン神経伝達物質系に関連する病気の処置に用いることができる。
【０００９】
一般式Ｉの化合物の投与のために最も重要な適応は、全てのタイプの精神病であり、特に、統合失調症群からの精神的な病気である。さらに、本化合物はまた、認識能力の欠陥を低減するため、即ち、学習能力および記憶の改善のために用いることができる。一般式Ｉの化合物はまた、アルツハイマー病の症状に対抗するのに適している。さらに、本発明の一般式Ｉの物質は、脳卒中発作および脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の予防および制御に適している。該物質は、さらに、不安の病的状態、過剰興奮、多動（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）、並びに子供および若者の注意障害、重篤な発達障害および精神遅滞を伴なう社会行動の障害、うつ病、狭義（ＯＣＤ）および広義（ＯＣＳＤ）の強迫神経症、性機能のある種の障害、睡眠障害および栄養摂取障害、並びに老年痴呆およびアルツハイマー型痴呆における精神科的症状、即ち最広義での中枢神経系の疾患などの病気の処置に用いられる。
【００１０】
式Ｉの化合物は、同様に、錐体外路運動疾患（ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｍｏｔｏｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ）の処置のため、従来の抗パーキンソン病用医薬での錐体外路運動疾患の処置において生じる副作用の処置のため、神経遮断薬によって誘導される錐体外路徴候（ＥＰＳ）の処置のために適している。
【００１１】
錐体外路運動疾患は、例えば、特発性パーキンソン病、パーキンソン症候群、ジスキネジー性舞踏病症候群またはジストニア症候群、振戦、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、バリズム、筋攣縮、下肢静止不能症候群またはウィルソン病である。
式Ｉの化合物は、特に、従来のパーキンソン病用医薬での特発性パーキンソン病の処置において生じる副作用の処置に適している。従って、それらはパーキンソン病の処置において、アドオン治療（ａｄｄ−ｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）として用いることもできる。既知のパーキンソン病用医薬は、Ｌ−ドパ（レボドパ）およびベンセラチドまたはカルビドパと組み合せたＬ−ドパなどの薬剤、ブロモクリプチン、アポモルヒネ、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、ペルゴリド、ジヒドロ−α−エルゴクリプチンまたはリスリドなどのドパミンアゴニスト、およびドパミンレセプターの刺激に効果のある全ての医薬、エンタカポンまたはトルカポンなどのカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）のインヒビター、セレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）のインヒビター、およびアマンタジンまたはブジピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）などのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプターのアンタゴニストである。
【００１２】
一般式Ｉの化合物並びにそれらの耐容される塩および溶媒和物は、従って、抗不安薬、抗うつ薬、神経遮断薬および／または高圧薬などの医薬の有効成分として用いることができる。
【００１３】
医薬有効成分の吸収（ｔａｋｅ−ｕｐ）の尺度は、その生体利用率である。医薬有効成分を注射液の形で生体に静脈内投与した場合、その絶対的な生体利用率、即ち、変化せずに全身血（即ち、全身循環）に到達する薬剤の画分は、１００％である。治療の有効成分の経口投与の場合、有効成分は、一般的に処方において固形であり、従って、最初に進入障壁（ｅｎｔｒｙ ｂａｒｒｉｅｒｓ）（例えば、消化管、口腔粘膜、鼻粘膜または皮膚、特に、角質層）に打ち勝つことができるように溶解されなければならないか、または身体によって吸収され得る。薬物動態学的データ、即ち、生体利用率については、Ｊ． Ｓｈａｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９９９， ８８， ３１３−３１８の方法と同じように得ることが可能である。治療の有効成分の吸収性のさらなる尺度はｌｏｇＤ値である。なぜなら、この値は、分子の親油性の尺度であるからである。
【００１４】
一般式Ｉの化合物が光学活性である場合、式Ｉは、任意の考えられる組成において、全ての単離された光学的対掌体および対応する可能性のあるラセミ混合物の両方をカバーする。
【００１５】
「式Ｉの化合物の溶媒和物」という用語は、相互の引力により形成される式Ｉの化合物と不活性溶媒分子との付加体という意味である。溶媒和物は、例えば、一水和物若しくは二水和物、または例えば、メタノールやエタノールなどのアルコールとの付加化合物である。
【００１６】
本発明は、請求項１に記載の式Ｉの化合物並びにそれらの塩および溶媒和物に関し、並びに
（ａ）式ＩＩ
【化１８】
2004506733.tif 000006
（式中、Ｙは、請求項１で定義したものである）
の化合物を式ＩＩＩ
【００１７】
【化１９】
2004506733.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、請求項１で定義したものであり、
【化２０】
2004506733.tif 000008
は、単結合または二重結合であり、および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒまたは反応性エステル化ＯＨ基である）
の化合物と反応させること、または
（ｂ）式ＩＶ
【００１８】
【化２１】
2004506733.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、請求項１で定義したものであり、
【化２２】
2004506733.tif 000010
は、単結合または二重結合であり、および
Ｑは、ＣｌまたはＢｒである）
の化合物を式Ｖ
Ｙ−ＮＨ２　　　　　　Ｖ
（式中、Ｙは、請求項１で定義したものである）
の化合物と反応させること、または
（ｃ）式ＶＩ
【００１９】
【化２３】
2004506733.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義したものであり、および
【化２４】
2004506733.tif 000012
は、単結合または二重結合である）
の化合物を式ＶＩＩ
【００２０】
【化２５】
2004506733.tif 000013
（式中、Ｙおよびｎは、請求項１で定義したものであり、および
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒまたは反応性エステル化ＯＨ基）
の化合物および／または塩基性若しくは酸性の式Ｉの化合物を、酸または塩基での処理によって、その塩または溶媒和物の１つに変換すること、
を特徴とする、式Ｉの化合物並びにそれらの塩および溶媒和物の製造方法に関する。
【００２１】
上記式中において、Ａは、アルキルであり、直鎖または分枝状であり、１〜６個、好ましくは１、２または３個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらに、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルである。Ａは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルである。Ａは、特に好ましくは、メチルである。
【００２２】
ＯＡは、アルコキシであり、ここでＡは上記で定義したとおりである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌまたは臭素である。
式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩにおける表示
【化２６】
2004506733.tif 000014
は、このようにマークした結合は、単結合または二重結合のどちらでもよいことを示している。このようにマークした結合は、特に好ましくは二重結合である。
【００２３】
Ｙは、キノリン−８−イルまたは１Ｈ−インドール−４−イルであり、両方のヘテロ環はＲ４で置換され得る（ここで、Ｒ４は以下に定義するとおりである）。置換基Ｒ４は、好ましくは、ヘテロ環の２位にある。
Ｙは、特に好ましくは、２−メチルキノリン−８−イル、キノリン−８−イルまたは１Ｈ−インドール−４−イルである。
Ｘは、ＯまたはＮＲ２であり、ここでＲ２は以下に定義するとおりである。
Ｘは、特に好ましくは、Ｏである。
【００２４】
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、ここでＡおよびＨａｌは上記で定義したとおりである。Ｒ１は、特に好ましくは、ＯＡである。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互い独立して、ＨまたはＡであり、ここでＡは上記で定義したとおりである。
Ｒ２は、特に好ましくは、Ａである。
Ｒ３は、特に好ましくは、Ａである。
Ｒ５は、ＨまたはＨａｌであり、ここでＨａｌは上記で定義したとおりである。Ｒ５は、特に好ましくはＨである。
ｎは、好ましくは、２、３、４または５である。ｎは、特に好ましくは２または３である。
【００２５】
従って、本発明は、特に、前記の基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましいグループは、次の副次式ＩａからＩ３までによって表記することができ、式Ｉに準拠し、より詳細に示していない基は式Ｉで定義したとおりであるが、ここで、
Ｉａにおいて、ＸはＯであり；
【００２６】
Ｉｂにおいて、マークした結合
【化２７】
2004506733.tif 000015
は二重結合であり；
Ｉｃにおいて、ｎは２または３であり；
【００２７】
Ｉｄにおいて、ＸはＯであり、マークした結合
【化２８】
2004506733.tif 000016
は二重結合であり、そしてｎは３であり、または
【００２８】
Ｉｅにおいて、ＸはＯであり、マークした結合
【化２９】
2004506733.tif 000017
は二重結合であり、そしてｎは２である。
【００２９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびまたこの製造のための出発材料は、さらに、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ ［有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究）に記載されているような、それ自体知られている方法により、正確には、前述の反応に適する既知の反応条件の下で製造される。また、ここで、それ自体知られているが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００３０】
所望により、出発材料をまた、インサイチュ（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生成して、それらが反応混合物から単離されず、代わりに直ちにさらに、請求項１に記載の式Ｉの化合物に転化するようにすることができる。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの出発化合物は、一般的に知られている。それらが新規であっても、しかしながら、それらはそれ自体既に知られた方法によって製造され得る。
【００３１】
式Ｉの化合物は、標準的な条件下で、式ＩＩＩの化合物の離脱基Ｌ（ここでＬは、Ｃｌ、Ｂｒまたは反応性エステル化ＯＨ基である）を式ＩＩの化合物のピペラジン窒素で求核置換反応することによって製造することができる。反応性エステル化ＯＨ基は、例えば、アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸でエステル化され、これには例えば、式ＩＩＩの化合物のメシラートまたはトシラートが適していることを意味する。
【００３２】
式Ｉの化合物は、同様に、式Ｖのアミンと式ＩＶのジハリドとの反応によって製造することができる。式Ｉの化合物は、さらに式ＶＩのアルコールと式ＶＩＩの化合物（ここで、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒまたは反応性エステル化ＯＨ基である）との反応によって製造してもよい。反応性エステル化ＯＨ基は、例えば、アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸でエステル化された水酸基であり、式ＶＩＩの化合物のメシラートまたはトシラートが適していることを意味する。
【００３３】
上記のように、求核置換反応の反応条件は、当業者に十分に知られている（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ ［実践有機化学］、１７版、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ ｆｕｅｒ Ｗｉｓｓｅｎ−ｓｃｈａｆｔｅｎ， Ｂｅｒｌｉｎ， １９８８も参照）。
【００３４】
式Ｉの塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基と酸との不活性溶媒、例えばエタノール中での反応、続いて蒸発により、転化することができる。この反応のために、好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生成する酸である。従って、無機酸、例えば、硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸あるいは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−若しくはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリコシル酸、パルミチン酸、パラ−クロロフェノキシイソブチル酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸塩、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることができる。
【００３５】
例えば、ピクリン酸塩などの生理学的に許容し得ない酸の塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製に用いることが可能である。他方で、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩に変換、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。
【００３６】
本発明はまた、医薬有効成分としての、請求項１に記載の式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物に関する。
さらに本発明は、Ｄ２レセプターアンタゴニストおよび５ＨＴ１Ａアゴニストとしての、請求項１に記載の式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物に関する。
本発明はまた、病気に対抗する使用のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物並びにそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物に関する。
【００３７】
さらに本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容され得る塩または溶媒和物を含む、特に化学的でない方法で製造された医薬製剤に関する。この場合、式Ｉの化合物は、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の補形剤または補助剤と共に、および、所望により、１種または２種以上の他の有効成分と組み合わせて、好適な剤形に転化することができる。
【００３８】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所投与に適し、新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内投与に好適なのは、座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくは油を基剤とする溶液、または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたはインプラントであり、そして局所的適用に好適なのは、軟膏、クリームまたは粉末である。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射剤を製造することができる。示した製剤は、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または複数の他の有効成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００３９】
さらに本発明は、ヒトまたは動物の病気の処置のため、特に中枢神経系の病気、例えばストレスの病的状態、うつ病および／または精神病の処置のため、高血圧の処置（例えば、α−メチルドパでの）における副作用の低減のため、内分泌学的な病気および／または婦人科の病気の処置のため、例えば、末端肥大症、生殖機能不全、続発性無月経、月経後症候群（ｐｏｓｔ−ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、思春期の望まない泌乳の処置のため、および特に老人病学における脳の病気（例えば、片頭痛）のある種の麦角アルカロイド類と同様な予防および治療のため、脳卒中発作および脳虚血などの脳梗塞（脳卒中）の制御および予防のため、錐体外路運動疾患の処置のため、従来のパーキンソン病用医薬での錐体外路運動疾患の処置において生じる副作用の処置のため、または神経遮断薬によって誘導される錐体外路徴候（ＥＰＳ）の処置のために適した医薬の製造のための一般式Ｉの化合物またはその耐容される塩若しくは溶媒和物の１つの使用に関する。さらに、一般式Ｉの化合物を含む医薬製剤および医薬は、認識能力の改善のため、およびアルツハイマー病の症状の処置のために適している。特に、このタイプの医薬は、統合失調症群の精神病の処置のため、および精神病的な不安状態に対抗するために適している。本発明の目的に対して、処置という用語は、ヒトまたは動物の病気の予防および治療を含む。
【００４０】
一般式Ｉの物質は、既知の、商業的に利用可能な医薬製剤（例えば、ブロモクリプチンおよびジヒドロエルゴコルニンなど）と同様に普通に投与し、好ましくは、投与単位あたり０．２〜５００ｍｇ、特に０．２〜１５ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇである。低用量（投与単位あたり０．２〜１ｍｇ、体重１ｋｇあたり０．００１〜０．００５ｍｇ）が、特に、片頭痛の処置のための医薬製剤に適している。他の適応については、投与単位あたり１０〜５０ｍｇの用量が好ましい。しかしながら、投与される用量は、多様な因子、例えば、対応する成分の有効性、患者の年齢、体重および健康の一般的状態に依存する。
【００４１】
本明細書中、すべての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用の仕上げ（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｗｏｒｋ−ｕｐ）」とは、最終生成物の構成に依存して、必要に応じ水を加え、ｐＨを必要に応じ２〜１０に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー、分離用ＨＰＬＣおよび／または結晶化により精製することを意味する。所望により、精製した化合物を凍結乾燥する。
【００４２】
例１：
２−メチル−８−ピペラジン−１−イルキノリンヒドロクロライド２．５ｇ、炭酸カリウム２．６ｇおよびヨウ化カリウム１ｇを不活性ガス条件下で、１５０ｍｌのジメチルホルムアミド中、６−（３−ブロモプロポキシ）−７−メトキシ−３，４−ジメチルクロメン−２−オン３ｇの溶液に加え、該混合物を８０℃で４８時間加熱した。慣用の仕上げによって、７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ）クロメン−２−オンを得た。
【００４３】
例２：
例１と同様に、６−（３−クロロプロポキシ）−７−メトキシ−３，４−ジメチルクロメン−２−オンと４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールジヒドロクロライドとの反応によって、６−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−３，４−ジメチルクロメン−１−オンを得た。
【００４４】
例３：
４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール０．６６ｇと炭酸水素ナトリウム０．８４ｇを、３０ｍｌのアセトニトリル中のエチル２−（７−メトキシ−３，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）メタンスルホネート１ｇの溶液に加え、該混合物を２５時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、氷上に注ぎ、慣用の仕上げに供し、６−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−３，４−ジメチルクロメン−２−オン（ｍ．ｐ． ２０１−２０２℃）を得た。
【００４５】
塩を沈殿させるために、６−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−３，４−ジメチルクロメン−２−オンをイソプロパノールに懸濁し、エーテル塩酸（ｅｔｈｅｒｅａｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）を混合物が酸性になるまで加え、６−｛２−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−３，４−ジメチルクロメン−２−オン ジヒドロクロライド（ｍ．ｐ． ２３１−２３７℃）を得た。
【００４６】
例４：
例３と同様に、エチル２−（７−メトキシ−３，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）メタンスルホネートと８−ピペラジン−１−イルキノリンとの反応によって、７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−［２−（４−キノリン−８−イルピペラジン−１−イル）エトキシ］クロメン−２−オン（ｍ．ｐ． １６４−１６５℃）を得て、エーテル塩酸での沈殿の後、７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−［２−（４−キノリン−８−イルピペラジン−１−イル）エトキシ］クロメン−２−オンジヒドロクロライド二水和物（ｍ．ｐ． ２２５−２２８℃）を得た。
【００４７】
２−メチル−８−ピペラジン−１−イルキノリンとの反応により、７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−クロメン−２−オン（ｍ．ｐ． １６８−１７０℃）を得て、エーテル塩酸での沈殿の後、７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−｛２−［４−（２−メチルキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝クロメン−２−オンジヒドロクロライド一水和物（ｍ．ｐ． １９８−２００℃）を得た。
【００４８】
例５：
例３と同様に、プロピル３−（７−メトキシ−３，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）メタンスルホネートと８−ピペラジン−１−イルキノリンとの反応により、７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−［３−（４−キノリン−８−イルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−クロメン−２−オン（ｍ．ｐ． ２２５−２２８℃）を得て、エーテル塩酸での沈殿の後、７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−［３−（４−キノリン−８−イルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−クロメン−２−オンジヒドロクロライド五水和物（ｍ．ｐ． ２３３−２４２℃）を得た。
【００４９】
２−メチル−８−ピペラジン−１−イルキノリンとの反応により、７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝クロメン−２−オン（ｍ．ｐ． １６３−１６４℃）を得て、エーテル塩酸での沈殿の後、７−メトキシ−３，４−ジメチル−６−｛３−［４−（２−メチルキノリン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝クロメン−２−オンジヒドロクロライド四水和物（ｍ．ｐ． １７８−２０１℃）を得た。
【００５０】
４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールとの反応により、６−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−３，４−ジメチルクロメン−２−オン（ｍ．ｐ． １９３−１９５℃）を得て、エーテル塩酸での沈殿の後、６−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−３，４−ジメチル−クロメン−２−オンジヒドロクロライド二水和物（ｍ．ｐ． ２２１−２２４℃）を得た。
【００５１】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
式Ｉの有効成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを３ｌの２回蒸留水中で、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々の注射バイアルは、５ｍｇの有効成分を含む。
【００５２】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉの有効成分を１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物と溶融し、型中に注入し、放冷した。各々の座剤は、２０ｍｇの有効成分を含む。
【００５３】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製した。ｐＨを、６．８に調整し、溶液を１ｌに作成し、照射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【００５４】
例Ｄ：軟膏
式Ｉの有効成分５００ｍｇを、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合した。
【００５５】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの有効成分を含むようにした。
【００５６】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、これを次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆した。
【００５７】
例Ｇ：カプセル
式Ｉの有効成分２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが、２０ｍｇの有効成分を含むようにした。
【００５８】
例Ｈ：アンプル
式Ｉの有効成分１ｋｇを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封した。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【００５９】
例Ｉ：吸入スプレー
式Ｉの有効成分１４ｇを１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、該溶液を商業的に利用可能なポンプ機構を備えたスプレーコンテナ中に移した。溶液は、口または鼻へスプレーすることができる。１回のスプレー噴射（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際公開パンフレット】
2004506733.tif 000031
2004506733.tif 000032
2004506733.tif 000033
2004506733.tif 000034
2004506733.tif 000035
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2004506733.tif 000039
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2004506733.tif 000042
2004506733.tif 000043
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2004506733.tif 000055
2004506733.tif 000056
2004506733.tif 000057
【国際調査報告】
2004506733.tif 000058
2004506733.tif 000059
2004506733.tif 000060
2004506733.tif 000061