(57)【要約】本発明は、胃腸管障害の治療、特に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療における、２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−１−イル）−６−イソプロピルピリミジン、及びその塩又はＮ−オキシドの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする被験者に有効量の２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−ｌ−イル）−６−イソプロピルピリミジン、又はその塩若しくはＮ−オキシドを投与することを含んでなる胃腸管障害の治療方法。
【請求項２】
塩が、塩酸塩又はマレイン酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、前記化合物と薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む組成物の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
障害がＩＢＳである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
胃腸管障害の治療用の医薬品の製造における２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−１−イル）−６−イソプロピルピリミジン又はその塩若しくはＮ−オキシドの使用。
【請求項６】
塩が、塩酸塩又はマレイン酸塩である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、前記化合物と薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む組成物の形態である、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項８】
障害がＩＢＳである、請求項５〜７のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、胃腸（ＧＩ）管の障害の治療、特に、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療に関する。
【０００２】
発明の背景
５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）とも称されるセロトニンは、様々かつ複雑な薬理学的特性を有する神経伝達物質である。５−ＨＴは、多数の別々の５−ＨＴ受容体を介して作用する。現在、セロトニン受容体の１４種のサブタイプが認識され、７つのファミリー（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７）に分類される。５−ＨＴ２ファミリーのなかに、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２Ｃサブタイプが存在することが知られている。５−ＨＴ受容体の学名及び分類については、Ｍａｒｔｉｎ及びＨｕｍｐｈｒｅｙ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．， ３３， ２６１−２７３ （１９９４）、並びに、Ｈｏｙｅｒら、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｖ．， ４６， １５７−２０３ （１９９４）に概説されている。
【０００３】
５−ＨＴ２Ｂ受容体（当初、５−ＨＴ２Ｆ又はセロトニン様受容体と称されていた）は、最初にラットから単離された胃基底部において特性決定された（Ｃｌｉｎｅｓｃｈｍｉｄｔら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２３５， ６９６−７０８ （１９８５）並びにＣｏｈｅｎ及びＷｉｔｔｅｎａｕｅｒ， Ｊ． Ｃａｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １０， １７６−１８１ （１９８７））。
【０００４】
Ｗ０９７／４４３２６は、アリールピリミジン誘導体及び選択的５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬としてのそれらの使用について記載する。記載された多数の化合物のうち、２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−１−イル）−６−イソプロピルピリミジンが注記されている。Ｂｏｎｈａｕｓら、Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９， １２７， １０７５−１０８２は、この化合物（ＲＳ１２７４４５）が、選択的かつ高親和性の５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬であることを報告している。
【０００５】
ＩＢＳは、一般的な障害であり、慢性かつ再発性の胃腸管症状、例えば、腸機能の変化、痛み、鼓腸、鼓張、並びに便秘及び／又は下痢によって特徴づけられるが、該障害に対する明確な生化学的又は形態的原因は見られない。ＩＢＳは、全身的な健康状態の悪化とは関連しない。ＩＢＳの原因は不明であるが、その症状はストレス又は不安と関連することが多い。
【０００６】
ＩＢＳの治療に対する最近のアプローチとして、胃腸管における５−ＨＴ３受容体に対する５−ＨＴの拮抗作用、及び５−ＨＴ４受容体に対する５−ＨＴの作用の模倣又は阻害などが挙げられる。５−ＨＴ４及び５−ＨＴ３拮抗薬の開発は、動物実験での観察に基づいており、該動物実験においては、両種の受容体が腸管筋ニューロン上に存在し、胃腸平滑筋の収縮を引き起こす興奮性神経伝達物質の放出の増大を媒介する。
【０００７】
発明の開示
ＩＢＳの治療に対する最近のアプローチは、胃腸管における５−ＨＴ３受容体に対する５−ＨＴの拮抗作用、及び５−ＨＴ４受容体に対する５−ＨＴの作用の模倣又は阻害を含むものであるが、本発明は、ヒト胃腸管では５−ＨＴ２Ｂ受容体が腸管筋ニューロン上及び平滑筋上に存在し、これらの受容体がニューロン性刺激作用の増大を媒介し、腸管筋ニューロンの刺激によってもたらされる胃腸平滑筋の収縮の増強を引き起こすという発見に基づくものである。このニューロンに媒介される収縮応答の増強は、５−ＨＴ２Ｂ受容体に拮抗薬を与えることによって、阻害又は消去しうる。機能性５−ＨＴ２Ｂ受容体がヒト腸管筋ニューロン上に局在することは、これまでヒトにおいて、又はその他のあらゆる種においても示されていない。
【０００８】
本発明は、胃腸管障害の治療方法を提供する。該方法は、治療を必要とする被験者に、有効量の２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−１−イル）−６−イソプロピルピリミジン、又はその塩若しくはＮ−オキシドを投与することを含む。
【０００９】
さらに本発明は、胃腸管障害の治療のための医薬品の製造における、２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−１−イル）−６−イソプロピルピリミジン、又はその塩若しくはＮ−オキシドの使用を提供する。
【００１０】
この化合物は、該化合物とともに薬学的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる組成物の形態でもよい。
【００１１】
胃腸管障害とは、特にＩＢＳをいう。
【００１２】
詳細な説明
ＩＢＳ
ＩＢＳの診断は、体液過剰症のため、及び信頼できる診断試験がないために困難である。診断は、患者への慎重な質問に基づいて行われることが多い。しかし、下痢をしている患者、その他の症状、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、感染性胃腸炎及び腸癌を有する患者は除外する必要がある。さらに、一般に周知のように、ＩＢＳはしばしばその他の障害を伴い、この事実は医師によって認識される必要がある。１９８９年に、ＩＢＳに対する国際的に承認された診断基準が、有名な専門家のグループによって作成された。これはローマ基準Ｉ（Ｒｏｍｅ Ｉ ｃｒｉｔｅｒｉａ）として知られ、世界中の臨床医及び研究者によって頻繁に使用されている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｗ． Ｇ．， Ｄｏｔｅｖａｌｌ Ｇ．， Ｄｒｏｓｓｍａｎ Ｄ． Ａ．ら、１９８９， ＩＢＳ： 診断のためのガイドライン Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２： ９２−９５）。これは、Ｍａｎｎｉｎｇらによって提案されたものと実質的に同じである（Ｍａｎｎｉｎｇ Ａ． Ｐ．， Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｗ． Ｇ．， Ｈｅａｔｏｎ Ｋ． Ｗ． ＆ Ｍｏｒｒｉｓ Ａ． Ｆ．， １９７８， 「過敏性腸の積極的診断に向けて」Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ． ２， ６５３−４．）。Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ及びＰｒａｔｈｅｒ， １９９２， 「過敏性腸症候群：メカニズム及び処置のための実際的なアプローチ」Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １１６， １００１−８も参照されたい。
【００１３】
概要を述べると、該基準は以下の通りである：
臨床上の特徴
Ａ．３週間又はそれ以上にわたる継続的又は再発性の副次的作用、即ち、
１．排便によって軽快する腹痛、又は排便回数若しくは便の硬さにおける変化と関連する腹痛、
及び／又は
Ｂ．前記期間の２５％以上の時間にわたる以下の３項目以上の症状を含む不規則な又は多様な副次的作用：
１．排便回数の変化
２．便の硬さの変化
３．便通の変化（しぶり腹又は緊迫感、残便感）
４．粘液の排泄
５．鼓張または腹部膨満感
有効量
化合物又はその塩の有効な投与量は、特定の被験者（例えば、ヒト患者又は動物モデル）における疾患の重篤度、及び該被験者の全体的状態を考慮した上で、最終的には医師の判断に委ねられる。好適な用量範囲は、典型的には、１日に体重１ｋｇあたり０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇの範囲にある。
【００１４】
２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−１−イル）−６−イソプロピルピリミジン
この化合物はＷ０９７／４４３２６を参照して製造することができ、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【００１５】
２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−１−イル）−６−イソプロピルピリミジンの塩又はＮ−オキシド
この化合物の塩は、そのうちの塩基が該化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生理的に許容される酸付加塩でよい。このような塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される塩；有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと形成される塩が含まれる。
【００１６】
「Ｎ−オキシド」とは、ピリミジンの窒素原子の１つに形成される安定なアミンオキシドをいう。
【００１７】
酸付加塩及びＮ−オキシドは、当技術分野で慣用の手段によって調製できる。
【００１８】
処置又は治療
これらの用語は、被験者における胃腸管疾患の重篤度の軽減を意図する、該化合物、その塩又はＮ−オキシドの投与を意味し、該疾患を治癒させるための処置、該疾患の症状の軽減をもたらすための処理、及び該疾患が発症する危険性がある個体又は該疾患の発症を示す症状を有する個体において該疾患の発症を予防又は阻止するための処置を含む。
【００１９】
組成物及びその投与
組成物は、任意の好適な投与経路及び投与手段のために製剤化しうる。薬学的に許容される担体又は希釈剤には、経口、直腸、鼻、局所（頬及び舌下を含む）、膣又は非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜上を含む）投与に好適な製剤中に使用されるものが含まれる。この製剤は単位剤形でうまく提供することができ、薬学分野において公知の任意の方法によって製造できる。このような方法は、有効成分を、１種以上の補助的成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に該製剤は、有効成分を、液体担体若しくは微細に粉砕された固体担体、又はその両方と均一かつ密に会合させ、所望により、製品を成形することにより製造する。
【００２０】
固体組成物については、慣用の非毒性固体担体、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを使用できる。上記の活性化合物は、例えば、ポリアルキレングリコール、アセチル化トリグリセリドなどを担体として用い、座剤として製剤化することができる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記の活性化合物と任意に製薬用アジュバントとを、担体、例えば、水、ブドウ糖食塩水、グリセロール、エタノールなどに溶解、分散等して、溶液又は懸濁液を生成させることによって製造できる。所望により、投与する医薬組成物はまた、非毒性の助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、又はｐＨ緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート）などを少量含んでいてもよい。このような剤形を製造する実際の方法は、当業者には公知であるか、または明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９７５を参照されたい。投与する組成物又は製剤は、いずれにしても、活性化合物を一定量、すなわち、治療する被験者の症状を軽減するのに有効な量含有する。
【００２１】
非毒性担体から算出して０．２５〜９５％の範囲で活性成分を含有する剤形又は組成物を製造しうる。
【００２２】
経口投与のため、薬学的に許容される非毒性の組成物は、通常使用される任意の賦形剤、例えば、医薬品クレードのマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを組み込むことによって生成する。このような組成物は、溶液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤などの形態をとる。このような組成物は、１〜９５％、より好ましくは２〜５０％、最も好ましくは５〜８％の活性成分を含みうる。
【００２３】
非経口投与は、一般的に、皮下注射、筋内注射又は静脈内注射のいずれかによって特徴づけられる。注射可能薬物は、通常の形態で、溶液若しくは懸濁液、注射の前に液状の溶液又は懸濁液とするのに適した固体、又は乳剤のいずれかとして製造できる。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどである。さらに、所望により、投与する医薬組成物はまた、非毒性の助剤、例えば湿潤剤、乳化剤又はｐＨ緩衝剤（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート）などを少量含んでいてもよい。
【００２４】
非経口投与のためのごく最近案出されたアプローチは、遅延放出系又は持続放出系の移植を使用することにより、用量を一定レベルに維持するものである。米国特許第３，７１０，７９５号を参照されたい。
【００２５】
このような非経口用組成物に含まれる活性化合物の割合（％）は、活性化合物特有の性質、並びに該化合物の活性及び被験者の該化合物に対する必要性に大きく依存する。しかし、活性成分は、溶液中に０．１〜１０％の割合で使用でき、組成物が固体の場合はもっと高濃度となり、これを上記割合になるように希釈する。好ましくは、該組成物は０．２〜２％の活性薬剤を溶液中に含む。
【００２６】
以下の実施例により本発明を説明する。
【００２７】
材料及び方法
ヒト結腸縦走筋のストリップを、以下のように作成した：
ヒト結腸の切断片をその長軸に沿って切開した。該切断片を平らに開いてピンで止め、鋭い剥離鋏を用いて、粘膜を注意深く除去した。粘膜を除去したら、切片を裏返して、３つの結腸ヒモ （間膜ヒモ（ｔａｅｎｉａ ｍｅｓｅｎｃｏｌｉｃａ）、大網ヒモ及び自由ヒモ）及びそれらの間にある筋肉帯が見えるようにする。
【００２８】
次に、縦走筋ストリップ（幅２ｍｍ、長さ２０ｍｍ）を、結腸ヒモの間の組織から切り取り、３７℃の酸素添加（９５％ Ｏ２／５％ ＣＯ２）Ｋｒｅｂｓ液を含む臓器チャンバー内のステンレス鋼製のフックの間に吊るした。Ｋｒｅｂｓ液の組成は以下の通りである：ＮａＣｌ （１１８．２ｍＭ）、ＫＣｌ （４．６９ｍＭ）、ＭｇＳＯ４−７Ｈ２Ｏ （１．１８ｍＭ）、ＫＨ２ＰＯ４ （１．１９ｍＭ）、グルコース（１１．１ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（２５．０ｍＭ）、ＣａＣｌ２−６Ｈ２Ｏ （２．５ｍＭ）。
【００２９】
組織を１０ｍＮに等しい張力下に置き、少なくとも６０分間にわたって平衡化させた。応答は、ＭａｃＬａｂインターフェースを介してＡｐｐｌｅ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピューターにつないだ等尺性トランスデューサーを用いて記録した。６０分後、ヒト結腸の縦走筋切片を、プラチナワイヤの平衡電極及びＭｕｌｔｉｓｔｉｍ Ｄ３３０ パルススティミュレーターを用いて、電気的に刺激した（連続的刺激の間に６０秒の間隔を設け、準最大の電圧及び周波数で刺激）。電気的刺激を与えると、ヒト結腸縦走平滑筋のストリップは、素早く収縮して応答した。
【００３０】
電気的刺激に対する応答が安定化したら（刺激に対する連続的応答における差違が１０％未満になったら）、ヒト結腸縦走平滑筋のストリップを、５−ＨＴ若しくは５−ＨＴ受容体作動薬に暴露し、これらの濃度を増加させていくか、又は５−ＨＴ受容体拮抗薬の存在下で５−ＨＴに暴露した。
【００３１】
低濃度（約１０−９〜１０−７Ｍ）の５−ＨＴにより、ヒト結腸由来の縦走筋ストリップの電気的に誘導される収縮が、強力に増大されることが観察された。
【００３２】
対照例１　５−ＨＴ受容体作動薬の作用
５−ＨＴ、並びに種々の５−ＨＴ受容体作動薬を添加すると、電気的刺激に対する収縮応答の強力な増大がもたらされることが示された。電気的に誘導される収縮応答は、テトロドトキシン及びアトロピンの双方によって阻害され、これは、その効果が事実上神経性であり、アセチルコリンの放出に媒介されることを示している。
【００３３】
結腸縦走筋における収縮応答の増大における作動薬力価のオーダーは、上記の方法に従って測定した。結果を以下の表１に示し、結腸内の５−ＨＴ受容体に対する作動薬についての平均ｐＥＣ５０（平均±標準誤差：少なくとも３つのドナーの平均）とヒト５−ＨＴ２Ａ、２Ｂ、２ｃ及び５−ＨＴ４受容体に対する値とを比較し、そうして、すべてのデータをヒト５−ＨＴ受容体についてのものとした。ＮＡは、ヒト受容体についてのデータが得られていないことを示す。
【００３４】
【表１】
2004500333.tif 000002
表１．ヒト結腸縦走筋における５−ＨＴ受容体に対する数種の選択的受容体作動薬の力価
【００３５】
作動薬力価のオーダーは、５−ＨＴ２ファミリーの受容体の関与を示す。
【００３６】
対照例２　５−ＨＴ受容体拮抗薬の効果
５−ＨＴによって誘導される活性に対する種々の選択的５−ＨＴ受容体拮抗薬の作用もまた、上記の一連の方法に従って試験した。選択的受容体拮抗薬の、ヒト結腸縦走筋内の５−ＨＴ受容体に対する親和性を測定し（少なくとの３人のドナーについて）、ヒト５−ＨＴ２Ａ、２Ｂ、２ｃ及び５−ＨＴ４受容体に対する拮抗作用についての、平均のｐＫＢ又はｐＡ２と比較した。その結果を表２に示す。５−ＨＴに対する応答は、その５−ＨＴ受容体の特性が既に記載されているヒト単離組織で測定するか（＊）、又はヒト組換え受容体（＃）についての結合データから判定した。ＮＡは、ヒト受容体についてのデータが得られていないことを示し、ＮＳＡは、記録できる拮抗作用が見られないことを示す。作成したプロファイルは、５−ＨＴ２Ｂ受容体クラスの受容体に対応するものである。
【００３７】
【表２】
2004500333.tif 000003
表２．ヒト結腸縦走筋内の５−ＨＴ受容体に対する数種の選択的受容体拮抗薬の親和性及びその比較
【００３８】
実施例　結腸縦走筋に対するＲＳ１２７４４５の効果
０．３ｎＭ〜１００ｎＭの濃度のＲＳ１２７４４５が、電気的に刺激されたヒト結腸縦走筋ストリップにおける５−ＨＴの作用を、ｐＫＢが９．５にて（実験は上記のように実施した）拮抗することを見出した（表３を参照されたい）。ＲＳ１２７４４５によってもたらされる拮抗作用を図１に示す。この図は、ＲＳ１２７４４５の不在下（対照）、並びに１ｎＭ（ｇ）及び１００ｎＭ（Ｏ）で存在するときの、５−ＨＴに対する応答を示す。すべてのデータは、５−ＨＴに対する最大応答（％）として表し、５人以上のドナーについての平均値（平均±標準誤差）として与える。この拮抗作用のシルド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析により、競合的拮抗作用に従って０．９３±０．１７の勾配を有するプロットが得られた。従って、ＲＳ１２７４４５は、ヒト結腸内の５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する５−ＨＴの作用に対する強力 （ｐＫＢ＝９．４５±０．４１）かつ選択的拮抗薬であり、これは、この化合物をＩＢＳ及びその他の胃腸管障害の治療において使用しうることを示している。
【００３９】
【表３】
2004500333.tif 000004
【００４０】
実施例のまとめ
要約すると、５−ＨＴが誘導するヒト結腸におけるニューロン媒介性収縮応答の増大を媒介する受容体に対する機能的リガンドプロファイルは、５−ＨＴ２Ｂ受容体サブタイプに対するプロファイルに対応する。従って、これは、この受容体に対する選択的拮抗薬は、ヒトの腸内における５−ＨＴの過剰運動作用を妨げることができ、それによってＩＢＳに対する効果的治療をもたらしうることを示す。ＲＳ１２７４４５ （２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−１−イル）−６−イソプロピルピリミジン）は、結腸縦走筋において他の拮抗薬より強力であり、かつその他の拮抗薬に比べ、２Ａ及び２Ｃ受容体よりも２Ｂ受容体サブタイプに対してより選択的である。従って、本発明の新規知見によって、胃腸管障害、特にＩＢＳの治療におけるＲＳ１２７４４５の使用が示唆される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
ＲＳ１２７４４５の不在下（対照）、並びにＲＳ１２７４４５が１ｎＭ（ｇ）及び１００ｎＭ（Ｏ）で存在するときの、５−ＨＴに対する応答を示す図である。
【図１】
2004500333.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004500333.tif 000006
2004500333.tif 000007
2004500333.tif 000008
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2004500333.tif 000014
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2004500333.tif 000018
2004500333.tif 000019
2004500333.tif 000020
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500333.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成13年9月11日(2001.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする被験者に有効量の２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−ｌ−イル）−６−イソプロピルピリミジン、又はその塩若しくはＮ−オキシドを投与することを含んでなるＩＢＳ（過敏性腸症候群）の治療方法。
【請求項２】
塩が、塩酸塩又はマレイン酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、該化合物と薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む組成物の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＩＢＳ（過敏性腸症候群）の治療用の医薬品の製造における、２−アミノ−４−（４−フルオロナフタ−１−イル）−６−イソプロピルピリミジン又はその塩若しくはＮ−オキシドの使用。
【請求項５】
塩が、塩酸塩又はマレイン酸塩である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が、該化合物とともに薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む組成物の形態である、請求項４又は５に記載の使用。
【国際調査報告】
2004500333.tif 000022
2004500333.tif 000023
2004500333.tif 000024