(57)【要約】構造式：【化１】2004536813.tif 000138[式中、Ｒ3は、好ましくは、【化２】2004536813.tif 000139(ここで、Ｒ4aは、好ましくは、フェニルなどのアリール)であり、Ｒ1aは、好ましくは、t−ブチルなどのアルキルである]で示されるキラルジオールスルホンの製造方法が提供され、これはＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤の製造に用いられる中間体である。
2004536813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(Ａ)：
【化１】
2004536813.tif 000072
[式中、
Ｘ1は、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−、ＣＨ3Ｓ2Ｏ−またはp−ＣＨ3−(Ｃ6Ｈ5)ＳＯ2Ｏ−；
またはＲ3−Ｓ−
またはＲ3ＳＯ2−、ここで、
Ｒ3は、
【化２】
2004536813.tif 000073
(Ｒ4aは、アルキル、アリールアルキル、アリールまたはシクロアルキル)、
【化３】
2004536813.tif 000074
(Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリール、ＣＦ3、ハロまたはＮＯ2)、
【化４】
2004536813.tif 000075
(Ｘaは、ＯまたはＳ)、または
ＣＦ3であり；
Ｒ1aは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣbＺである]、
構造式(Ｂ)：
【化５】
2004536813.tif 000076
[式中、- - - は、一重結合または二重結合であり、
Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺであり、
Ｒ10aは、
【化６】
2004536813.tif 000077
【化７】
2004536813.tif 000078
である]、
構造式(Ｃ)：
【化８】
2004536813.tif 000079
(ここで、Ｒ4aは、アリール、アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺであり、Ｔfは、トリフルオロメタンスルホニル)である]、または、
構造式(Ｄ)：
【化９】
2004536813.tif 000080
[Ｒ10は、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤または疎水性アンカーの残基である]
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ10が、Ｒ10a、または
【化１０】
2004536813.tif 000081
(式中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、同一または異なって、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノまたはシアノであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイルまたはアルコキシカルボニル)か、または、
【化１１】
2004536813.tif 000082
である化合物、
【化１２】
2004536813.tif 000083
(Ｘ11aは、
【化１３】
2004536813.tif 000084
である化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の構造式：
【化１４】
2004536813.tif 000085
[式中、Ｒ1aは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣbＺであり；
Ｒ3は、
【化１５】
2004536813.tif 000086
(ここで、
Ｒ4aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキル、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ3、ハロまたはＮＯ2、および
Ｘaは、ＯまたはＳ)である]
で示されるキラルスルホンの製造方法であって、スルホネート２：
【化１６】
2004536813.tif 000087
(式中、Ｒ2aは、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、またはＳＯ2(Ｃ6Ｈ5)−p−ＣＨ3である)の溶液を、構造式３：
３     Ｒ3ＳＨ
のチオールで処理し、キラルスルフィド４：
【化１７】
2004536813.tif 000088
を得、上記キラルスルフィドを酸化剤で処理し、キラルスルホン１(式中、Ｒ3は、
【化１８】
2004536813.tif 000089
である)を得ることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の構造式：
【化１９】
2004536813.tif 000090
[式中、Ｙは、アルキル、アリール アリールアルキルまたはＣbＺであり、Ｒ10は、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤または疎水性アンカーの残基である]で示されるトランスオレフィンの製造方法であって、構造式：
【化２０】
2004536813.tif 000091
のアルデヒドを、構造式：
【化２１】
2004536813.tif 000092
(式中、Ｒ1aは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣbＺであり；
Ｒ3は、
【化２２】
2004536813.tif 000093
ここで、
Ｒ4aは、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ3、ハロまたはＮＯ2であり、
Ｘaは、ＯまたはＳである)のキラルスルホンと、塩基の存在下、低温にて反応させ、上記トランスオレフィンを生成させることを特徴とする方法。
【請求項５】
Ｒ10が、
【化２３】
2004536813.tif 000094
【化２４】
2004536813.tif 000095
【化２５】
2004536813.tif 000096
(式中、
Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニル)である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
生成したトランスオレフィンにおいて、
Ｒ10が、
【化２６】
2004536813.tif 000097
(式中、
Ｘは、ＣＨ2であり；
Ｙは、アルキルであり；
Ｒ1は、アリールであり；
Ｒ2は、アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ)である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
生成したトランスオレフィンにおいて、Ｒ1は、p−Ｆ−Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ2は、i−Ｃ3Ｈ7である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
構造式：
【化２７】
2004536813.tif 000098
[式中、Ｒ10は、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤または疎水性アンカーの残基であり、Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺである]で示されるジヒドロキシ酸エステル、塩、または遊離の酸またはそれらのラクトンの製造方法であって、請求項１に記載の構造式：
【化２８】
2004536813.tif 000099
のトランスオレフィンを得、上記トランスオレフィンを酸性条件にし、アセトニドを除去し、上記ジヒドロキシ酸エステルを生成させ；
所望により、上記ジヒドロキシ酸を塩基で処理し、対応する塩を生成させ；
所望により、上記ジヒドロキシ酸塩を酸で処理し、構造式：
【化２９】
2004536813.tif 000100
の遊離の酸を生成させることを特徴とする方法。
【請求項９】
Ｒ10が、
【化３０】
2004536813.tif 000101
【化３１】
2004536813.tif 000102
(式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル,またはアルコキシカルボニル)である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
生成したジヒドロキシ酸エステルにおいて、
Ｒ10が、
【化３２】
2004536813.tif 000103
(式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｒ4は、Ｈ、Ｒ1は、p−Ｆ−Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ2は、i−Ｃ3Ｈ7)である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
構造式：
【化３３】
2004536813.tif 000104
[式中、Ｒ10は、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤または疎水性アンカーの残基である]で示される飽和ジヒドロキシ酸、またはそのエステル、またはその塩、またはそのラクトンの製造方法であって、
(a)請求項１に記載の構造式：
【化３４】
2004536813.tif 000105
(式中、Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺである)のトランスオレフィンを得、
上記トランスオレフィンを水素添加して、飽和アセトニド：
【化３５】
2004536813.tif 000106
を生成させ、
上記アセトニドを酸性条件にし、飽和ラクトン：
【化３６】
2004536813.tif 000107
を生成させ、
所望により、上記飽和ラクトンを塩基性水溶液で処理し、飽和ジヒドロキシ酸エステル塩：
【化３７】
2004536813.tif 000108
を生成させるか、または
(b)構造式：
【化３８】
2004536813.tif 000109
のジヒドロキシ酸エステルを塩基で処理し、対応する酸の塩を生成させ、
上記ジヒドロキシ酸塩を酸で処理し、構造式：
【化３９】
2004536813.tif 000110
の遊離の酸を生成させ、
上記遊離の酸を水素添加し、構造式：
【化４０】
2004536813.tif 000111
の対応する飽和の遊離の酸を生成させることを特徴とする方法。
【請求項１２】
Ｒ10が、
【化４１】
2004536813.tif 000112
【化４２】
2004536813.tif 000113
(式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニル)である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
生成した化合物が、構造式：
【化４３】
2004536813.tif 000114
【化４４】
2004536813.tif 000115
で示される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の構造式：
【化４５】
2004536813.tif 000116
[式中、Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺである]で示されるキラルスルホンの製造方法であって、
構造式：
【化４６】
2004536813.tif 000117
のトリフレートを、構造式：    Ｒ3ＳＨ
(式中、Ｒ3は、
【化４７】
2004536813.tif 000118
であり、Ｒ4aは、フェニルである)のチオールで処理し、キラルスルフィド：
【化４８】
2004536813.tif 000119
を生成させ、上記キラルスルフィドを酸化剤で処理し、上記キラルスルホンを生成させることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の構造式：
【化４９】
2004536813.tif 000120
[式中、Ｘ1は、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−、ＣＨ3ＳＯ2Ｏ−またはp−ＣＨ3−Ｃ6Ｈ5−Ｓ2Ｏ−]で示されるスルホンの製造方法であって、構造式：
【化５０】
2004536813.tif 000121
キラルアルコールを、構造式：  Ｒ2a−Ｏ−Ｒ2a(式中、Ｒ2aは、上記で定義されたＸ1と同じ)の無水物と有機塩基の存在下、スルホネートを生成させることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の構造式：
【化５１】
2004536813.tif 000122
[式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺであり；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである]
で示されるトランスオレフィンの製造方法であって、構造式：
【化５２】
2004536813.tif 000123
のピリジンカルボキシルアルデヒドを、構造式：
【化５３】
2004536813.tif 000124
(式中、Ｘ1は、
【化５４】
2004536813.tif 000125
ここで、Ｒ4aは、アリール、アルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキル(請求項１におけると同じ))
のキラルスルホンと、塩基の存在下で反応させ、上記トランスオレフィンを生成させることを特徴とする方法。
【請求項１７】
構造式：
【化５５】
2004536813.tif 000126
[式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺであり；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノであり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル,またはアルコキシカルボニルである]
で示されるジオールエステル化合物の製造方法であって、構造式：
【化５６】
2004536813.tif 000127
のアルデヒドを、構造式：
【化５７】
2004536813.tif 000128
(式中、Ｘ1は、
【化５８】
2004536813.tif 000129
ここで、Ｒ4aは、アリール、アルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキル(請求項１におけると同じ))のキラルスルホンで、塩基の存在下処理し、構造式：
【化５９】
2004536813.tif 000130
のトランスオレフィンを生成させ、上記トランスオレフィンを酸で処理し、構造式：
【化６０】
2004536813.tif 000131
の上記ジオールを生成させることを特徴とする方法。
【請求項１８】
構造式：
【化６１】
2004536813.tif 000132
[式中、Ｙ1は、Ｈ、アルキルまたはアルカリ金属である]で示されるジヒドロキシ酸またはエステル、塩、またはそれらのラクトンの製造方法であって、構造式：
【化６２】
2004536813.tif 000133
のトランスオレフィンを得、上記トランスオレフィンを酸で処理し、構造式：
【化６３】
2004536813.tif 000134
のジヒドロキシ酸エステルを生成させ、所望により、上記エステルを塩基で処理し、対応するジヒドロキシ酸塩を生成させ、所望により、上記塩を酸で処理し、対応する遊離の酸を生成させ、所望により上記トランスオレフィンを酸で処理し、対応するラクトンを生成させることを特徴とする方法。
【請求項１９】
構造式：
【化６４】
2004536813.tif 000135
で示されるジヒドロキシ酸−L−アルギニン塩の製造方法であって、構造式：
【化６５】
2004536813.tif 000136
のトランスオレフィンを得、上記トランスオレフィンを酸で処理し、構造式：
【化６６】
2004536813.tif 000137
のジヒドロキシ酸エステルを生成させ、上記エステルを塩基で処理し、対応するジヒドロキシ酸塩を生成させ、上記塩を酸で処理し、対応する遊離の酸を生成させ、上記遊離の酸をL−アルギニンで処理し、対応するL−アルギニン塩を生成させることを特徴とする方法。ＨＭＧ ＣoＡレダクタ−ゼ
【請求項２０】
さらに、上記遊離の酸を、L−アルギニンおよび目的のジヒドロキシ酸−L−アルギニン塩の種晶で処理する工程を含む、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロキシ酸ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤およびそれらのラクトンの合成における重要な中間体であるキラルジオールスルホンの新規製造方法、およびこの中間体を用いるＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤の製造方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
発明の要約
本発明はジヒドロキシ酸ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤またはそれらのラクトンの製造に用いられるキラルスルホン中間体(好ましくはトリフレートおよびスルフィド中間体を経てカネカアルコールから製造)の合成に関する。本発明の１つの態様において、キラルスルホン中間体をカルボキシルアルデヒドと反応させるジュリア・コシエンスキー反応を用いて、所望のトランスの中間体を生成させ、これを高い収率および光学純度で分離し、目的のＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤に変換する。
【０００３】
発明の記載
本発明によって、以下に述べるように抗−コレステロール剤として有用なジヒドロキシ酸(またはそれらのラクトン) ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤の製造に用いられる中間体であるキラルスルホンの製造方法を提供する。
【０００４】
本発明の方法は、下記の構造式：
【化１】
2004536813.tif 000003
[式中、Ｒ1aは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはカルボニルベンジルオキシ(ＣbＺ)であり；
Ｒ3は、
【化２】
2004536813.tif 000004
(ここで、
Ｒ4aは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキル、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ＣＦ3、ハロまたはＮＯ2、および
Ｘaは、ＯまたはＳ)である]
で示される新規キラルスルホンを製造する工程を含み、この工程は、構造式２：
【化３】
2004536813.tif 000005
(式中、Ｒ2aは、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2ＣＨ3、またはＳＯ2(Ｃ6Ｈ5)−p−ＣＨ3である)のスルホネート２の溶液を、構造式３：
３     Ｒ3ＳＨ
のチオールで処理し、新規キラルスルフィド４：
【化４】
2004536813.tif 000006
を得、アンモニウム・ヘプタモリブデートなどの適当な触媒の存在下、過酸化水素または他の酸化剤でキラルスルフィド４を酸化し、新規キラルスルホン１を得る。
【０００５】
好ましいキラルスルホン中間体１a：
【化５】
2004536813.tif 000007
[式中、Ｘ11aは、
【化６】
2004536813.tif 000008
(ここで、Ｒ4aは、アリール、アルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキル(好ましくは、Ｒ4aはフェニル))であり、Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺである]の製造のための本発明の方法の好ましい具体例は、トリフレート２a：
【化７】
2004536813.tif 000009
を、構造式３aまたは３b：
【化８】
2004536813.tif 000010
の１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールなどのテトラゾール−チオールまたはベンゾチアゾール−チオールで処理し、新規キラルスルフィド４a：
【化９】
2004536813.tif 000011
を得、アンモニウム・ヘプタモリブデートなどの適当な触媒の存在下、過酸化水素または他の酸化剤でキラルスルフィド４aを酸化し、新規キラルスルホン１aを得る。
【０００６】
トリフレート２aは、キラルアルコール２b：
【化１０】
2004536813.tif 000012
(式中、Ｙは、好ましくは、アルキルであり、最も好ましくは、t−ブチルである)を、トリフリル(triflic)無水物(トリフルオロメタンスルホン酸無水物)および有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で低温(例えば、−４５〜約０℃)にて処理し、新規トリフレート２aを得る。
【０００７】
他のスルホネート出発物質２は、カネカアルコール２bから出発し、これを適当な無水物２c：
２c      Ｒ2a−Ｏ−Ｒ2a
と反応させて製造することができる。
【０００８】
さらに、本発明によれば、トランスオレフィン６：
【化１１】
2004536813.tif 000013
(式中、Ｒ10は、疎水性アンカーまたはＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤の残基である)の製造方法が提供され、
【０００９】
トランスオレフィン６は、例えば、
【化１２】
2004536813.tif 000014
【化１３】
2004536813.tif 000015
【００１０】
[式中、Ｘは、ＣＨ2、Ｏ、ＳまたはＮＲ7、好ましくは、ＣＨ2であり；
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、独立して、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル(Ｒ1は、好ましくは、p−Ｆ−フェニルおよびＲ2は、好ましくは、アルキル、最も好ましくは、イソプロピル)であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ3、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、またはシアノ(Ｒ4は、好ましくは、Ｈ)であり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、またはアルコキシカルボニルである]であってもよい。
【００１１】
トランス−オレフィン６は、ジュリア・コシエンスキー  オレフィン化反応を経て製造され、この反応は、アルデヒド７：
【化１４】
2004536813.tif 000016
を、キラルスルホン１と、ＬiＨＭＤＳまたはＮaＨＭＤＳ、または他の塩基の存在下、低温(例えば、約−７８〜約−３０℃の範囲内)にて反応させ、トランスオレフィン６を得る工程を含む。
【００１２】
トランス−オレフィン６を用いて、トランス−オレフィン６を酸性条件にし、アセトニドを除去し、ジオール８
【化１５】
2004536813.tif 000017
を生成させることによって、ジヒドロキシ酸(またはそのラクタム)・ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤を生成させることができる。
【００１３】
ジオール８を、水酸化アルカリ金属(例えば、ＮaＯＨ)などの塩基で処理し、対応するアルカリ金属塩９
【化１６】
2004536813.tif 000018
を生成させる。
【００１４】
塩９を遊離の酸１０に、９を、ＴＦＡ、ＨＣlなどの酸で処理し、酸１０：
【化１７】
2004536813.tif 000019
を得る。
【００１５】
酸１０のアルケニル二重結合を、水素添加(Ｈ2/Ｐd/Ｃ)し、飽和アルキル酸１１：
【化１８】
2004536813.tif 000020
を得ることができる。
【００１６】
ラクトン１３：
【化１９】
2004536813.tif 000021
は、トランス−オレフィン６を、酸性条件下(例えば、ＴＦＡ、ＨＣl)で処理し、ラクトン１３に変換し、製造することができる。
【００１７】
ラクトン１３の飽和誘導体は、１３から１４への接触還元(Ｐd/Ｃ、Ｐt/Ｃ、Ｐd(ＯＨ)2)によって得ることができる。
【化２０】
2004536813.tif 000022
【００１８】
ラクトン１３および１４は、塩基性水溶液で１３または１４を加水分解して、対応するジオールに変換し、塩９または１２：
【化２１】
2004536813.tif 000023
を生成させることができる。
【００１９】
本発明の方法は、プラバスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ニスバスタチン(ピタバスタチン)、シムバスタチン、ロバスタチンおよび他のジヒドロキシ酸またはラクトン・ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤の製造に用いることができる。
【００２０】
出発物質アルデヒド７は、対応するエステル７a：
【化２２】
2004536813.tif 000024
を、水素化リチウムアルミニウムまたはジバル(Dibal)などのＲed−Ａlまたは他の還元剤で還元し、ついで、次亜塩素酸ナトリウムとともに、２,２,６,６−テトラメチル−１− ピペリジニルオキシ(ＴＥＭＰＯ)で酸化することによって、アルデヒド７を得る。
【００２１】
さらに、本発明による好ましい方法は、ジュリア・コシエンスキ・オレフィン化反応を経て、好ましいトランス−オレフィン６a：
【化２３】
2004536813.tif 000025
を製造する方法を提供し、この反応は、ピリジン・カルボキシルアルデヒド７b：
【化２４】
2004536813.tif 000026
を、キラルスルホン１aと、ＬiＨＭＤＳまたはＮaＨＭＤＳ、または他の塩基の存在下、低温(例えば、約−７８〜約−３０℃の範囲内)にて反応させ、トランス−オレフィン６aを得る工程を含む。
【００２２】
トランス−オレフィン６aを用いて、トランス−オレフィン６aを酸性条件にし、アセトニドを除去し、ジオール８a：
【化２５】
2004536813.tif 000027
を生成させ、ジオール８aを、水酸化アルカリ金属(例えば、ＮaＯＨ)などの塩基で処理し、アルカリ金属塩９a：
【化２６】
2004536813.tif 000028
を生成させ、ジヒドロキシ酸(またはそのラクタム)・ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤９aの生成に用いることができる。
【００２３】
遊離の酸は、アルカリ金属塩９aを、ＨＣlなどの酸で処理し、酸１０a：
【化２７】
2004536813.tif 000029
を得る。
【００２４】
遊離の酸１０aをアルギニンで処理し、アルギニン塩９b：
【化２８】
2004536813.tif 000030
を生成させることができる。
【００２５】
トランス−オレフィン６aを、ＴＦＡまたはＨＣ1などの酸で処理し、対応するラクトンに変換することができる。
【００２６】
ピリジン・カルボキシルアルデヒド７bは、対応するエステル１２a：
【化２９】
2004536813.tif 000031
を、水素化リチウムアルミニウムまたはジバル(Dibal)などのＲed−Ａlまたは他の還元剤で還元し、ついで、ＮaＯＣlとともに、２,２,６,６−テトラメチル−１− ピペリジニルオキシ(ＴＥＭＰＯ)で酸化することによって、ピリジン・カルボキシルアルデヒド７bを得る。
【００２７】
さらに、本発明に従って、本発明の製造方法によって製造される下記の中間体は新規化合物である：
Ｉ．
【化３０】
2004536813.tif 000032
[式中、Ｘ1は、ＣＦ3ＳＯ2Ｏ−、ＣＨ3ＳＯ2Ｏ-またはp−ＣＨ3−(Ｃ6Ｈ5)ＳＯ2Ｏ−；または
Ｒ3Ｓ−またはＲ3ＳＯ2−
ここで、Ｒ3は、
【化３１】
2004536813.tif 000033
および、Ｒ1aは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣbＺである]
【００２８】
II．
【化３２】
2004536813.tif 000034
[式中、- - -  は、一重結合または二重結合を示し、
Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺ、およびＲ10aは、
【化３３】
2004536813.tif 000035
【化３４】
2004536813.tif 000036
である]
【００２９】
III．
【化３５】
2004536813.tif 000037
[式中、Ｘ1aは、
【化３６】
2004536813.tif 000038
ここで、Ｒ4aは、アリール、アルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｙは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはＣbＺである]
【００３０】
IV．
【化３７】
2004536813.tif 000039
【００３１】
発明の詳細な記載
用語、医薬的に許容され得る「塩」および「塩(複数)」は、無機および有機の塩基で形成される塩基性塩である。このような塩には、アンモニウム塩；リチウム、ナトリウム、およびカリウム塩(これらは好ましい塩)などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；アミン様塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン(benzathine)、Ｎ−メチル−D−グルカミン、およびヒドラバミン塩)などの有機塩基との塩；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩；および両性イオン、いわゆる「分子内塩」である。
【００３２】
非毒性であって、医薬的に許容され得る塩が好ましいが、他の塩も、例えば、生成物の分離または精製に有用である。
【００３３】
用語、医薬的に許容され得る「塩」および「塩(複数)」は、また、酸付加塩を含む。これらは、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または、ＨＣlまたはＨＢrなどのハロゲン化水素酸などの強無機酸、非置換または、例えば、ハロゲンで置換された炭素原子１〜４のアルカンカルボン酸、例えば、酢酸などの強有機カルボン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、フタール酸またはテレフタール酸などの飽和または不飽和ジカルボン酸、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などのヒドロキシカルボン酸、またはアミノ酸(例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギニン)など、または安息香酸または、メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸などの非置換または、ハロゲンなどで置換された(Ｃ１− Ｃ4)アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸との塩である。
【００３４】
特に断わらなければ、この明細書中で、単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「低級アルキル」、「アルキル」または「アルク」は、ノルマル鎖の１〜２０の炭素、好ましくは、１〜１０の炭素、より好ましくは、１〜８の炭素を含む、直鎖および分枝鎖の両方の炭化水素を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの種々の分枝鎖異性体など、および例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩなどのハロ、またはＣＦ3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール (アリール)またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオなどの１〜４の置換基を含む基である。
【００３５】
特に断わらなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語、「シクロアルキル」は、飽和または一部不飽和(１または２の二重結合を含有)環状炭化水素基であって、単環アルキル、二環アルキル(またはビシクロアルキル)および三環アルキルを含む１〜３個の環を含み、環を形成する総数３〜２０の炭素、好ましくは、環を形成する３〜１０の炭素を含み、これらはアリールについて記載されている１または２の芳香族環と縮合していてもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化３８】
2004536813.tif 000040
【化３９】
2004536813.tif 000041
を含み、いずれの基も所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール および／またはアルキルチオ、および／またはアルキルについての置換基のいずれかなどの１〜４の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「シクロアルケニル」は、３〜１２の炭素、５〜１０の炭素および１または２の二重結合を含有する環状炭化水素をいう。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが含まれ、これらは所望によりシクロアルキルについて定義されているのと同様に置換されていてもよい。
【００３７】
この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「アルカノイル」は、カルボニル基に結合したアルキルをいう。
【００３８】
特に断らなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、直鎖または分枝状鎖の炭素２〜２０、好ましくは、炭素２〜１２、より好ましくは、直鎖炭素１〜８の残基をいい、直鎖に１〜６の二重結合を含む、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４,８,1２−テトラデカトリエニルなど、および所望により、１〜４の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／またはこの明細書で述べられているアルキルの置換基のいずれか、で置換されていてもよい。
【００３９】
特に断らなければ、この明細書でそれ自体または別の基の一部に用いられる用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、直鎖または分枝状鎖の炭素２〜２０、好ましくは、炭素２〜１２、より好ましくは、直鎖炭素１〜８の残基をいい、直鎖に１つの三重結合を含む、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなど、および所望により、１〜４の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはこの明細書で述べられているアルキルの置換基のいずれか、で置換されていてもよい。
【００４０】
この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、上記のアリール置換基を有するアルケニルおよびアルキニル基をいう。
【００４１】
上記アルキル基が、２つの異なる炭素原子の他の基に結合するための一重結合を有する場合、それらを、「アルキレン基」といい、所望により、アルキル基について記載された上記の１または２の置換基、例えば、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよび／または シクロアルキル基で置換されていてもよい。
【００４２】
上記アルケニル基および上記アルキニル基が、２つの異なる炭素原子に結合するための一重結合を有する場合、それらを、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」といい、所望により、アルケニルおよびアルキニルについて上記で定義された１または２の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素、およびＣＦ3をいい、好ましくは塩素またはフッ素である。
【００４４】
用語「金属イオン」は、アルカリ金属イオン、例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム、およびアルカリ土類金属イオン、例えば、マグネシウムおよびカルシウム、および亜鉛およびアルミニウムをいう。
【００４５】
特に断らなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「アリール」は、環部に６〜１０の炭素を含有する単環および二環の芳香族基(例えば、フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル)、および所望により、炭素環と縮合した１〜３の追加の環、またはヘテロ環(例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、例えば、
【化４０】
2004536813.tif 000042
を含み、所望により、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロフェニル、ベンゾイルオキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ(ここで、アミノは、１または２の置換基(アルキル、アルカノイル、アリールまたは定義に挙げられた他のアリール化合物のいずれか)を含む)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルおよび／またはこの明細書で挙げられたアルキル置換基のいずれか、から選ばれる１、２または３つの置換基によって利用可能な炭素原子を介して置換されていてもよい。
【００４６】
特に断らなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、酸素原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
【００４７】
特に断らなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「置換されたアミノ」は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルであってもよい同一または異なる１または２の置換基で置換されたアミノをいう。これらの置換基はカルボン酸および／または上記で述べられたアルキルについての置換基のいずれかでさらに置換されていてもよい。さらに、アミノ置換基はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されていてもよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−l−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは１−アゼピニルを形成することができる。
【００４８】
特に断らなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、いおう原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。
【００４９】
特に断らなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」は、窒素原子に結合した上記のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基のいずれかを含む。
【００５０】
特に断らなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「アシルは、カルボニル(Ｃ＝Ｏ)基に結合した有機残基をいう；アシル基の例には、カルボニルに結合したＲ1基、例えば、アルカノイル, アルケノイル, アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイルなどが含まれる。
【００５１】
特に断らなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「シクロヘテロアルキル」は、５−、６−または７−員の飽和または一部不飽和の環をいい、炭素原子またはヘテロ原子を介して、所望により、可能な場合は、所望により、リンカー、(ＣＨ2)r(ここで、rは、１，２または３)を経て結合した１〜２のヘテロ原子、例えば、窒素, 酸素および／または硫黄を含み、例えば、
【化４１】
2004536813.tif 000043
【化４２】
2004536813.tif 000044
などである。上記の基は、１〜４の置換基、例えば、アルキル、ハロ、オキソおよび／またはこの明細書で述べたアルキル置換基のいずれかを含むんでいてもよい。さらに、シクロヘテロアルキル環のいずれかは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
【００５２】
特に断らなければ、この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「ヘテロアリール」は、５−または６−員の芳香族環をいい、１、２、３または４のヘテロ原子、たとえば、窒素、酸素または硫黄を含み、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合するような環(例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル)を含み、および可能ならば、Ｎ−オキシドを含む。ヘテロアリール基は、所望により、１〜４の置換基、例えば、アルキルについて上記で述べた置換基のいずれかを含む。ヘテロアリール基の例には下記のものが含まれる：
【化４３】
2004536813.tif 000045
など。
【００５３】
この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「シクロヘテロアルキルアルキル」は、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して(ＣＨ2)r鎖に結合した上記で定義されたシクロヘテロアルキル基をいう。
【００５４】
この明細書で単独または別の基の一部に用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して−(ＣＨ2)r−鎖、上記で定義されたアルキレンまたはアルケニレンに結合した上記で定義されたヘテロアリール基をいう。
【００５５】
この明細書で用いる用語「ポリハロアルキル」は、２〜９、好ましくは、２〜５のハロ置換基、例えば、ＦまたはＣl、好ましくは、Ｆを含む、上記で定義された「アルキル」基をいい、例えば、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3またはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ２である。
【００５６】
この明細書で用いる用語「ポリハロアルコキシ」は、２〜９、好ましくは、２〜５のハロ置換基、例えば、ＦまたはＣl、好ましくは、Ｆを含む、上記で定義された「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいい、例えば、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＦ3ＯまたはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2Ｏである。
【００５７】
混合物または純粋なまたは実質的に純粋な形態でここで製造されるすべての立体異性体が含まれる。化合物は、置換基のいずれかまたはＲの置換基を含む炭素原子のいずれかに不斉炭素中心をもつことができる。従って、式Ｉの化合物は、鏡像異性体またはジアステレオマーまたはそれらの混合物として存在し得る。この製造方法は出発物質としてラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマーまたは鏡像異性体が製造されたときは、通常の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離することができる。
【００５８】
この明細書で用いる用語「プロドラッグ・エステル」は、式Ｉの化合物の１つまたはそれ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシまたはアリール置換されたアシル化剤と、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートを生成させる当業者に公知の方法を用いて、反応させて生成するエステルおよびカーボネートを含む。さらに、例えば、メチル、エチル、ベンジルなどのカルボン酸およびリン酸のエステルについて当分野で公知のプロドラッグ・エステルを含む。
【００５９】
このプロドラッグ エステルの例には下記のものを含む：
【化４４】
2004536813.tif 000046
【００６０】
このプロドラッグ エステルの他の例には下記のものを含む：
【化４５】
2004536813.tif 000047
式中、Ｒaは、Ｈ、アルキル(例えば、メチルまたはｔ−ブチル)、アリールアルキル(例えば、ベンジル)またはアリール(例えば、フェニル)；Ｒdは、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ、Ｒeは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシルおよびｎ1は、０、１または２である。
【００６１】
最終化合物が、酸の形態であるとき、それらは医薬的に許容され得る塩を形成することができ、例えば、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウムおよび 亜鉛またはアルミニウムおよび他のカチオン、例えば、アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン(DまたはL)、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、t−オクチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)、Ｎ−メチル−グルコサミン(NMG)、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンである。
【００６２】
この明細書で用いる用語「ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤の残基」は、ジヒドロキシ酸部分またはラクトン部分に結合したＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤または疎水性アンカーの部分をいう。
【００６３】
下記の反応式に示すように、本発明のキラルジオールスルホンおよびジヒドロキシ酸ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤の製造方法は、下記の化学反応を含む。
【００６４】
反応式１
【化４６】
2004536813.tif 000048
【００６５】
反応式１Ａ
【化４７】
2004536813.tif 000049
【００６６】
上記の方法は、これに限定されないが、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、ニスバスタチン (ピタバスタチン)、ロスバスタチン (アストラ・ゼネカ)、フルバスタチン、セリバスタチンおよびアトルバスタチンを含むＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤の製造に用いることができる。
【００６７】
反応式１は、カルボキシルアルデヒド７およびキラルスルホン１を用いて約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内のモル比でジュリア−コシエンスキ・オレフィン化反応を用いて新規なキラルスルホンジオール１および式８のＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤の製造方法を示す。所望のトランス中間体６は、高い収率および光学純度で分離され、これは本発明の最終生成物に変換される。示されるように、キラルスルホン１、ジュリア−コシエンスキ工程での重要な中間体は、市販されているカネカアルコール(２b)から出発してジオール２およびスルフィド中間体４を経て３工程で製造される。
【００６８】
反応式１に関連して、市販のキラルアルコール２bを無水物２c(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.７:１〜約１.５:１の範囲内の２b:２cのモル比を用いて)および、ジクロロメタン中、例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミンまたはルチジンなどの塩基で、低温(例えば、−４５〜−１５℃)で処理し、２を得る。他のピリジンまたはアミンの塩基を用いることもできる。化合物２(分離せず)をさらに精製することなく次の工程に用いる。２の塩化メチレン(または他の適当な溶媒)溶液をチオール３(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の２:３のモル比を用いて)で処理し、キラルスルフィド４を得、これを触媒量のアンモニウム・ヘプタモリブデート・四水和物(または他の金属触媒、例えば、公知のバナジウム複合体触媒)の存在下過酸化水素で酸化し、結晶性のスルホン１を得る。他の酸化剤、例えば、m−クロロ−過安息香酸(mCPBA)またはオキソン(Oxone(登録商標))(ペルオキシ一硫酸カリウム)を用いることができる。
【００６９】
スルホン１およびカルボキシルアルデヒド７の混合物に対する、例えば、ＬiＨＭＤＳまたはＮaＨＭＤＳなどの塩基(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の塩基:１のモル比を用いて)のＴＨＦ中低温にて(−７８〜−３０℃)の付加によって、高いジアステレオ選択的オレフィン６を得る。
【００７０】
アルデヒド７は、対応するエステル７aから結晶性固体として得られる。エステル７aのＲed−Ａl、水素化リチウム・アルミニウムまたはジバル(Dibal)による還元、ついで、ＴＥＭＰＯ(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ)およびＮaＯＣlによる酸化によって、アルデヒド７を高収率で得る。化合物８は、中間体を分離することなく、６から出発して一ポット方式で製造する。酸性(ＴＦＡ、ＨＣl)条件下でのアセトニドの除去(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の酸:６のモル比を用いて)で、ジオール８を得、これをさらに、水酸化ナトリウムまたは他の水酸化アルカリ金属で処理し、本発明の酸９の対応する塩を得る。ついで、９を酸で処理し(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の酸:９のモル比を用いて)、酸１０を生成させる。アルギニンの付加(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内のアルギニン:１０のモル比を用いて)によって結晶性アルギニン１８を製造する(反応式１Ａ)。
【００７１】
酸性(例えば、ＴＦＡ、ＨＣl)条件下の６の処理 (約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の酸：６のモル比を用いて)によって、６からラクトン１４への変換を行う。９を得る１４の加水分解は、水性塩基による１４の処理によって行うことができ(Ｙ1ＯＨ、ここで、Ｙ1はアルカリ金属またはアルカリ土類金属)(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の塩基：１４のモル比を用いて)、ついで、これを酸性にし、酸１０を得る。さらに、１４をＹ1ＯＨ型のアルコール(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の塩基：１４のモル比を用いて)で塩基性条件下処理し、対応するエステル８を生成させることができる。
【００７２】
反応式１および１Ａに示すように、化合物１０の飽和の誘導体１０(- - - は、ＣＨ２−ＣＨ2)は、１０、６、１４または８の接触還元(Ｐd/Ｃ、Ｐt/Ｃ、Ｐd(ＯＨ)2)によって、１１、１２、１３または１１がそれぞれ得られる。化合物１２は、酸処理を経て１３に、１３は塩基処理を経て１１に変換される。
【００７３】
反応式２
【化４８】
2004536813.tif 000050
【化４９】
2004536813.tif 000051
【００７４】
反応式２Ａ
【化５０】
2004536813.tif 000052
【００７５】
反応式２は、カルボキシルアルデヒド７aおよびキラルスルホン１aを用いるジュリア−コシエンスキ・オレフィン化反応を用いる、キラルスルホン中間体１aおよび式１０aのＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤、それらのエステル８aおよびそれらの塩９aの製造方法を示す。所望のトランス中間体６aは、高い収率および光学純度で分離され、これは本発明の最終生成物に変換される。示されるように、ジュリア−コシエンスキの工程で重要な中間体のキラルスルホン１aは、市販のカネカアルコール２bから出発してトリフレート２aおよびスルフィド中間体４aを経て製造される。
【００７６】
反応式２に関して、市販のキラルアルコール２bを、ジクロロメタン中トリフリル無水物(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の無水物:２bのモル比を用いて)およびトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはルチデンで低温にて(例えば、−４５〜０℃)処理し、トリフレート２aを得る。他のピリジンまたはアミン塩基を用いることができる。トリフレート２a(分離せず)をさらに精製することなく次の工程に用いる。トリフレート２aの塩化メチレン(または他の適当な溶媒)溶液をテトラゾール−５−チオール３a(またはベンゾチアゾール−チオール３bまたは他のＲ3ＳＨ3)で約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の２a:３a(または他のチオール)のモル比を用いて処理し、キラルスルフィド４a(または対応するベンゾチアゾールまたはＲ3スルフィド)を得、これを触媒量のアンモニウム・ヘプタモリブデート・四水和物(または他の金属触媒、例えば、バナジウム複合体)の存在下過酸化水素で酸化し、結晶性のスルホン１aを得る。他の酸化剤、例えば、m−クロロ−過安息香酸(mCPBA)またはオキソン(登録商標)を用いることができる。
【００７７】
スルホン１aおよびカルボキシルアルデヒド７aの混合物に対する、例えば、ＬiＨＭＤＳまたはＮaＨＭＤＳなどの塩基(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の７a:１aのモル比を用いて)のＴＨＦ中低温にて(−７８〜−４０℃)の付加によって、高いジアステレオ選択的(＞９９％)トランス・オレフィン６aを得る。
【００７８】
アルデヒド７aは、対応するエステル７bから結晶性固体として得られる。エステル７bのＲed−Ａl、水素化リチウム・アルミニウムまたはジバル(Dibal)による還元、ついで、ＴＥＭＰＯ(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ)およびＮaＯＣlによる酸化によって、アルデヒド７aを高収率で得る。化合物８aは、中間体を分離することなく、６aから出発して一ポット方式で製造する。
【００７９】
酸性(ＴＦＡ、ＨＣl)条件下でのアセトニドの除去(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の酸:６aのモル比を用いて)(例えば、酢酸エチル、イソプロピルアルコールまたはテトラドロフランなどの溶媒を用いて)によって、ジオール８aを得、これをさらに、水酸化ナトリウムまたは他の水酸化アルカリ金属で処理し、本発明の酸１０aの対応する塩(９a)を得る。ついで、９aを酸で処理し、酸１０aを生成させる。酸１０aに対するアルギニンの付加(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内のアルギニン:１０aのモル比を用いて)(目的アルギニン塩の種晶を用いて、または用いずに)によって結晶性アルギニン１８aを製造する。
【００８０】
酸性条件下(例えば、ＴＦＡ、ＨＣl)の６aの処理(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の酸：６aのモル比を用いて)によって、６aからラクトン１４aへの変換を行う。１４aから９a(Ｙ1ＯＨ、ここで、Ｙ1はアルカリ金属またはアルカリ土類金属)への加水分解は、水性塩基による処理によって行うことができ (約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内の塩基：１４aのモル比を用いて)、ついで、これを酸性にし、酸１０aを得る。さらに、１４aをＹ1ＯＨ型のアルコール(約０.５:１〜約２:１、好ましくは、約０.８:１〜約１.５:１の範囲内のアルコール：１４aのモル比を用いて)で塩基性条件下処理し、対応するエステル８aを生成させることができる。
【００８１】
反応式２および２Ａに示すように、化合物１０aの飽和の誘導体１０a(- - - は、ＣＨ２−ＣＨ2)は、１０a、６a、１４aまたは８aの接触還元(Ｐd/Ｃ、Ｐt/Ｃ、Ｐd(ＯＨ)2)によって、１１a、１３a、１３aまたは１１aがそれぞれ得られる。化合物１２aは、酸処理を経て１３aに、１３aは塩基処理を経て１１aに変換される。
【００８２】
ジヒドロキシ酸 ＨＭＧ−ＣoＡ結合ドメイン側鎖を含む化合物は、好ましくはホモキラル体として、またはラセミ混合物(３Ｓ＊、５Ｒ＊)として製造することができ、後に分割して３Ｓ、５Ｒ異性体を得ることができる。
【００８３】
ここで製造される３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣoＡ)レダクターゼ阻害剤は、コレステロール生合成の阻害および／またはトリグリセリドの低下に、アトルバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスチチン(アストラ・ゼネカ、ZD4522)、フルバスタチン、ピタバスタチンなどと同様に有用である。
【００８４】
医薬組成物は少なくとも１つのＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤化合物および医薬賦形剤または希釈剤を含有して製造することができる。医薬組成物は通常の固体または液体の賦形剤または希釈剤および所望の投与形態に適した種類の医薬添加物を用いて製剤化することができる。化合物は、経口投与、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、粉末の形態で投与するか、または、注射製剤の形態で非経口投与によって投与することができる。これらの投与形態は、処置に用いるために一投与あたり、活性化合物０.１〜１５００mgを含む。投与されるべき投与量は、単位投与量、患者の症状、および年齢および体重によって変わる。
【００８５】
ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤化合物は、コレステロール生合成を阻害する用途につき知られている公知化合物、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、ビサスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンなどと同様に、例えば、ヒト、イヌ、ネコなどの哺乳動物に投与することができる。すなわち、化合物は、単一の投与量中、約０.１〜５００mgの量で、または１日あたり各個別投与量１〜４の形態で、好ましくは、毎日０.２〜１００mg、または除放製剤として投与することができる。
【００８６】
ここで製造されるＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤は、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤と組合わせると有用なすべての医薬製剤と組合わせて用いることができる。
【００８７】
すなわち、所望により、ここで製造される化合物は、１つまたはそれ以上の抗脂血症薬または脂質低下剤、脂質剤、または脂質調整剤、および／または抗糖尿病薬、抗−肥満症薬、血圧降下薬、血小板凝集阻害薬、抗−アルツハイマー病薬、抗骨粗しょう症薬および／またはホルモン補充薬を含む１つまたはそれ以上の他の種類の医薬製剤と組合わせて用いることができ、同一の投与形態中、別の投与形態または注射によって投与することができる。
【００８８】
所望により、本発明の式Ｉの化合物と組合わせて用いられる抗脂血症薬または脂質低下剤、または脂質調整剤は、１、２、３またはそれ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸(fibric acid)誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸 Ｎa＋胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤および／またはニコチン酸およびその誘導体を含む。
【００８９】
高コレステロール血症、高脂血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、またはアテローム性動脈硬化症および関連疾患またはアルツハイマー性疾患または骨粗鬆症の処置方法の行うのに、ここで製造された化合物を含む医薬組成物は、他のコレステロール低下薬、骨粗鬆症薬、アルツハイマー病薬、抗糖尿病薬および／または抗高脂血症薬、および／または他の種類の治療薬の存在または不存在下で製薬賦形剤または希釈剤とともに用いることができる。医薬組成物は通常の固体または液体の賦形剤または希釈剤および所望の投与方法に適した種類の医薬添加剤、例えば、医薬的に許容され得る担体、賦形剤、結合剤など用いて製剤化できる。化合物はヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物に、例えば、錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒または粉末の形態で経口で投与するか、または注射用製剤の形態の非経口投与するか、または鼻腔内にまたは経皮パッチで投与することができる。典型的な固体製剤は式Ｉの化合物約０.１〜約５００mgを含む。成人の投与量は、好ましくは、１日当り０.５〜１０００mgであり、単一の投与または１日当り１−４回の各個別投与で投与することができる。
【００９０】
典型的な注射用製剤は、バイアルに構造Ｉの化合物２５０mgを無菌的に入れ、、無菌的に凍結乾燥させ、密封して製造することができる。用時、バイアルの内容物を２mLの生理食塩水と混合し、注射用製剤を調製する。
【００９１】
下記の省略記号が実施例およびこの明細書に用いられている：
Ｐh＝フェニル
Ｂn＝ベンジル
i−Ｂu＝イソブチル
Ｍe＝メチル
Ｅt エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂoc＝tert−ブトキシカルボニル
Ｃbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピル−エチルアミン
ＰＴＳＨ＝Ｎ−フェニルチオテトラゾール
ＰＰh3＝トリフェニルホスフィン
ＮＭＯ＝メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウム・ペルルテネート
ＤＥＡＤ＝ジエチル−アゾジカルボキシレート
ＨＯＡcまたはＡcＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
Ｅt2ＮＨ＝ジエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチル−モルホリン
オキソン(登録商標)＝一過硫酸化合物(ペルオキシ一硫酸カリウム)
n−ＢuLi＝ｎ−ブチルリチウム
Ｐd/Ｃ＝パラジウム炭素
ＰtＯ2＝酸化プラチナ
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥＤＡＣ＝３−エチル−３'−(ジメチルアミノ) プロピル−カルボジイミド塩酸塩(または１−[(３−(ジメチル)アミノ)プロピル])−３−エチルカルボジイミド塩酸塩)
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ2０＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰyＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ・ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド
ＤＭＰＵ＝１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン
ＡcＣＮ＝アセトニトリル
ＬiＨＭＤＳ＝リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド
ＮaＨＭＤＳ＝ナトリウム・ビス(トリメチルシリル)アミド
Ｒed−ＡＬ＝水素化ナトリウム・ビス(２−メトキシエトキシ)アルミニウム
mＣＰＢＡ＝m−クロロ−過安息香酸
min＝分(複数)
hまたはhr＝時間(複数)
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム(複数)
mg＝ミリグラム(複数)
mol＝モル
mmol＝ミリモル(複数)
meq＝ミリ当量
RT、rt＝室温
satまたはsat'd＝飽和の
aq.＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭＳまたはＭass Ｓpec＝質量分析法
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法
Ｂp＝沸点
下記の実施例は本発明の好ましい具体例を示す。特に断らなければ、すべての温度は℃である。
【００９２】
実施例１
【化５１】
2004536813.tif 000053
Ａ．トリフレートの製造
【化５２】
2004536813.tif 000054
【００９３】
250mLのフラスコに、カネカアルコール(２b、反応式６)(10.0 g, 38.41 mmol)、塩化メチレン(100 mL)およびジイソプロピルエチルアミン(14.8 mL, 84.51 mmol)を入れ、−30℃に冷却した。トリフリル無水物(7.11 mL, 42.25 mmol)をシリンジを用いて、温度を−35〜−25℃に保つ速度で〜15 minで添加した。反応混合物を−30℃にて〜30 min間撹拌し、ＴＬＣによってカネカアルコールの消失を確認した。
【００９４】
Ｂ. スルフィドの製造
【化５３】
2004536813.tif 000055
【００９５】
塩化メチレン(50 mL)中１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール(7.19 g, 40.34 mmol)のスラリーを、Ａ項のトリフレート溶液に添加した。反応完了後、水(100 mL)を添加し、混合物を〜5 min撹拌した。層を分離し、水層を捨てた。有機層を水(100 mL)で〜5 min間洗滌し、層を分離した。目的物を含む有機層を、飽和ＮaＨＣＯ3(100 mL)で〜15 min間洗滌し、層を分離した。目的物を含む有機層を〜50 mLまで濃縮した。溶液をさらに転換するために次の工程に移した。
【００９６】
Ｃ.  スルホンの製造(１a, 反応式２)
【化５４】
2004536813.tif 000056
【００９７】
ＩＰＡ(150 mL)を、上記工程からのＢ項のスルフィド溶液に添加した。溶液を0−5℃に冷却した。スルフィドの撹拌溶液に、30% Ｈ2Ｏ2(過酸化水素)中(ＮＨ4)6ＭＯ7Ｏ24・４Ｈ2Ｏ(ヘプタモリブデン酸アンモニウム四水和物)(4.75 g, 3.84 mmol)の溶液を、溶液の温度を0−5℃に維持しながら、〜15 min間滴下しつつ添加し、ついで、室温にあたためた。スルフィドからスルホンへの変換は、ＨＰＬＣにて〜24 h監視した。反応完了後、塩化メチレンを溜去した。反応ポットの温度を、25℃以下に保った。結晶性のスラリーをＩＰＡで〜230 mLの容量にし直し、得られたスラリーを少なくとも1 h間20−22℃にて撹拌した。固体を真空ろ過して集め、固形物をＩＰＡ/水(4:1, 25 mL)で洗滌後、真空下40℃にて、重量が一定になるまで乾燥し、12.8 g(74%)の標題スルホンを固体白色結晶として得た。
【００９８】
実施例２
ピリジンアルデヒド(７a)の製造(反応式２)
【化５５】
2004536813.tif 000057
Ａ．
【化５６】
2004536813.tif 000058
【００９９】
４−フルオロ−ベンズアルデヒド(935.8 g, 7.54 moles)およびイソブチリル酢酸メチル(1087 g, 7.54 moles)の混合物に、ピペリジン(64.2 g, 0.75 mol)、ついで酢酸(22.6 g, 0.38 mol)を添加した。混合物80〜85℃にて約2時間加熱した。 トルエン16 リットル(4 x 4L)を、添加し、反応混合物と混合した。トルエンを、回転蒸留器を用いて除去し(50−65℃/20−90 torr)、黄色油状物質を得た。黄色油状物質をＭＴＢＥ5Lに溶解し、
− 1 x 3L ＨＣ1(0.5N)
1 x 3L ＮaＨＣＯ3 (飽和溶液)
1 x 3L ＤＩ水
で洗滌した。
【０１００】
ＭＴＢＥを溜去した。その後、ＭＴＢＥ 1.5Lを添加し、混合物を蒸留して水を除去し、標題化合物を黄色油状物質として約1780 g得た(収率 88%)。
【０１０１】
Ｂ．
【化５７】
2004536813.tif 000059
【０１０２】
7.35 LのＮaＨＭＤＳ(7.35 モル, 1.05 eq)に、Ｎ2気流中(−72〜−65℃間に冷却)１−ベンゾスボロン(1177 g, 7.35 モル, 1.05 eq)のＴＨＦ溶液(6 L)を添加した。添加中反応温度を−50℃以下に保った。ついで、反応物を−72〜−65℃間で1 時間撹拌し、化合物Ａ(1751.5g, 7.0 モル、6 L ＴＨＦ中)の溶液を、−50 ℃以下の温度に保ちつつゆっくり反応物に添加した。添加完了後、反応物を、2−3時間−72〜−65℃にて撹拌した。反応をＨＯＡc(1.4L)で−72〜−50 ℃にて終了させた。混合物を放置してRTにし、飽和塩化アンモニウム溶液(ＮＨ4Ｃ1, 15L)およびDI−水7Lを添加し、混合物５−10 min間撹拌した。水層を1 x 8L ＭＴＢＥで抽出した。一緒にした有機層を水(2 x 9L)および食塩水(1 x 9L)で洗滌し、ついで、乾燥した。溶媒を除去し、粗化合物Ｂを得た(3.08 kg)。粗化合物Ｂを直接次の工程に用いた。
【０１０３】
Ｃ．
【化５８】
2004536813.tif 000060
【０１０４】
水性ＨＯＡc(16L)中粗化合物Ｂ(3078 g)の溶液に、酢酸アンモニウム(1446 g)、ついで、酢酸銅・一水和物(1859 g)を添加した。反応物を120〜124℃にて12−15時間還流させた。酢酸の約90%を蒸発させ、緑色のスラリーを得た。ついで、このスラリーをＭＴＢＥ(メチル−ｔ−ブチルエーテル)14Lと混合した。
【０１０５】
得られた溶液をセライトパッド(177gセライト、7"x 8", W x H,ロート)を用いてろ過し、固形物をＭＴＢＥ 16Lで洗滌した。有機層を、
− 2 x 9 L DI−水, 混合水のpＨ＝4.2
− 2 x 3 L ＮaＨＣＯ3, 混合水のpＨ＝6.4
− 1 x 9 L DI−水, pＨ＝6.0
で洗滌した。
【０１０６】
溶媒を蒸発させ、黒色油状物質(2883 g)を得た。メタノール2.5 Lを添加し、混合物を約2−3 h混和した。生成物をろ過し、冷メタノール2 L(−10〜0℃)で洗滌した。生成物を40−50℃/〜20"のＨgで乾燥させ、灰白色固体793 gを得た。 ＨＰＬＣ ＡＰ＝97.8.
収率＝27%
【０１０７】
Ｄ．
【化５９】
2004536813.tif 000061
【０１０８】
500 mLの磁気撹拌器および窒素挿入口付丸底フラスコに、
【化６０】
2004536813.tif 000062
(50.0g, 128.4 mmol)およびトルエン(170 mL)を入れた。混合物を20−25 ℃にて透明な溶液が得られるまで撹拌した。トルエン中65% Ｒed−Ａl(57.8 mL, 192.6 mmol)の溶液を添加し、反応混合物を80℃にてＨＰＬＣで測定して完了するまで加熱した。反応混合物を〜20℃に冷却し、それを冷(0−5℃)20%ＨＣ1(495 mL)に注いで反応を終了させた。層を分離し、不要なトルエン層を捨てた。水層のpＨを＜0〜4−5に1ON ＮaＯＨで調整した。酢酸エチル(500 mL)を添加し、pＨ調整を7−8まで続けた。層を分離した。水層をさらに酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出した。一緒にした目的物を含む酢酸エチル溶液を水(3 x 250 mL)で洗滌し、減圧下で〜465 mLに濃縮した。この溶液を次の酸化工程に用いた。
【０１０９】
上記の目的物を含む酢酸エチル溶液を、撹拌器、温度調節器、さらに漏斗を備えた３つ口１−Lフラスコに入れ、0−5℃に冷却した。このスラリーに、臭化カリウム(1.53 g, 12.8 mmol)およびＴＥＭＰＯ(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ)(0.20 g, 1.28 mmol)を添加した。ＮaＯＣ1(次亜塩素酸ナトリウム)の溶液(212.1 mL)のpＨを〜9.1に飽和ＮaＨＣＯ3で調節し、このスラリーに、温度が0−5℃に保たれるような速度で添加した。ＨＰＬＣによる測定によって反応が完了するまで、撹拌を0−5℃にて継続した。層を分離し、水層をＥtＯＡc(2 x 200 mL)で抽出した。一緒にした目的物を含む有機層を飽和Ｎa2Ｓ2０3(チオ硫酸ナトリウム)水溶液(75 mL)および水(75 mL)の1:1溶液で洗滌後、目的物を含む有機層を1N ＮaＯＨ(250 mL)で洗滌した。目的物を含む有機層を水(250 mL)で洗滌し、〜100 mLに減圧下濃縮した。イソプロパノール(ＩＰＡ)(400 mL)を添加し、得られた混合物を還流するまで加熱した(80−85℃)。溶液を〜250 mLの容量になるまで蒸留した。水(50 mL)を添加し、結晶性スラリーを70−80℃にて1 h撹拌し、ついで、20−25℃に少なくとも1 hかけて放置して冷却した。スラリーを20−25℃に少なくとも1 h保ち、ブフナー漏斗上ろ過して固体を集めた。固形物を冷(0℃)ＩＰＡ/水(4:1)(2 x 50 mL)で洗滌し、一定重量になるまで、真空下40℃にて乾燥させ、標題アルデヒド固体41.5 g(90%)を白色結晶として得た。
【０１１０】
実施例３
オレフィン(６a)の製造
【化６１】
2004536813.tif 000063
【０１１１】
Ｎ2充填250 mLの３−口フラスコに、実施例２のピリジン誘導体(18)(5.0 g, 13.9 mmol), 実施例１のスルホン(16)(6.92 g, 15.3 mmol)およびＴＨＦ(75 mL)を入れた。撹拌溶液を−74〜−78℃に冷却した。ＴＨＦ中ＬiＨＭＤＳ(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)の1M溶液(15.3 mL, 15.3 mmol)をゆっくりと、温度が−70〜−78℃間に保たれるような速度で入れた。塩基の添加終了後、反応混合物を〜−45℃に〜15分かけて温めた。撹拌反応液−70℃にてsat. aq.ＮＨ4Ｃ1(7.5 mL)溶液および水(38 mL)をゆっくり添加して反応を終了させた。反応混合物のドライアイス浴を取り除き、溶液を20−25℃に温めた。酢酸エチル(50 mL)を添加し、混合物を撹拌し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 x 38 mL)、ついで、食塩水(25 mL)で洗滌し、容量50 mLに濃縮した。アセトニトリル(50 mL)を添加し、溶液を容量50 mLに濃縮した。この工程を再度繰り返した。水(〜５−6 mL)を、熱溶液(60−70℃)に曇点に到達するまでゆっくりと添加した。この薄いスラリーを30 min高温度に保ち、ついで、撹拌しながら数時間かけてゆっくり冷却した。生成物をろ過し、固形物を5:1のアセトニトリルおよび水の混合物で洗滌し、乾燥して、白色結晶性物質として標題化合物7.5 g(91%)を得た。
【０１１２】
実施例４
アルギニン塩(18a)としての最終化合物の製造
【化６２】
2004536813.tif 000064
【０１１３】
撹拌器、温度計および隔壁つきの3.0−リットル丸底フラスコに、実施例３のトランス−オレフィン(92.0 g, 157 mmol)およびＴＨＦ(600 mL)を周囲温度にて入れた。撹拌しながら、得られた透明の黄色溶液に、6N ＨＣ1(aq. 74.6 mL, 447 mmol)を周囲温度にて添加し、
【化６３】
2004536813.tif 000065
を生成させた。
【０１１４】
反応混合物を、5.0−6.0 h撹拌後、2 N ＮaＯＨ(aq. 389 mL, 777 mmol)を添加し、薄黄色懸濁液を得た。室温にて反応((20)の加水分解)が、進行中ＨＰＬＣ試験によって完了したと判断されるまで撹拌を維持した。ＴＨＦを回転蒸留器で45℃にて蒸発させた。白色スラリー残渣を水1000 mLで希釈し、ＭＴＢＥ(メチル ｔ−ブチルエーテル)(230 mL x 2)で抽出した。ＭＴＢＥ層を分離後、
【化６４】
2004536813.tif 000066
を含有する水層を、撹拌器、温度計および隔壁つきの5.0−リットル丸底フラスコに入れた。温度を＜29℃に制御しながら、1 N ＨＣ1(aq)を上記の水層にpＨ＝6.94になるまで添加した。ついで、酢酸エチル330 mLを水層に添加後、さらに、1 N ＨＣ1(aq)をpＨ＝2.82になるまで入れた。分離後、酢酸エチル層をとっておき、水層を酢酸エチル(330 mL x 3)で抽出した。
【０１１５】
酸
【化６５】
2004536813.tif 000067
を含有する一緒にした酢酸エチル層を50% 食塩水(265 mL)、食塩水(427 mL)で洗滌し、分離し、エタノール(276 mL)および水(138 mL)中L−アルギニン(27.4 g, 157 mmol)の懸濁液と混合した。混合物を減圧下約45−50℃にて蒸発乾固させた。得られた白色固体に、酢酸エチル(450 mL)、エタノール(316 mL)および水(145 mL)を添加後、白色懸濁液を50℃まで加熱した。
【０１１６】
さらに、水36.7 mLを添加し、すべての固体を56℃にて溶解させた；ついで、酢酸エチル1720 mLを熱溶液に添加すると結晶化が始まった。白色の懸濁液を50℃にて1.5 h、周囲温度にて13 h撹拌した。ろ過後、結晶性固体をＥtＯＡc(200 mL)、ＥtＯＨ(12 mL)およびＨ2０(6 mL)の混合物143 mLで洗滌し、真空にて40−50℃にて24 h乾燥した。白色固体として得られた標題生成物の重量は78.9(g)であった。収率 75.7%。[α]25D＝+23.0(c 0.31, CH3CN:H20, 1:1, v/v)
【０１１７】
1Ｈ ＮＭＲ(CD30D):δ 7.74(dd, J＝2.5 Hz, J'＝1.0 Hz, 1H), 7.41(dt, J＝7.0 Hz, J'＝6.1 Hz, 1H), 7.37(dt, J＝7.3 Hz, J'＝1.4 Hz, 1H), 7.27(d, J＝7.2 Hz, 1H), 7.22(dd, J＝15.4 Hz, J'＝7.0 Hz, 2H), 7.20(d, J＝7.0 Hz, 2H), 6.45(d, J＝16.5 Hz, 1H), 5.43(dd, J＝16.5 Hz, J'＝6.5 Hz, 1H), 4.24(q, J＝6.5 Hz, 1H), 3.79(m, 1H), 3.55−3.50(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.62(t, J＝7.2 Hz, 2H), 2.31−2.21(m, 2H), 2.16(t, J＝6.8 Hz, 2H), 2.05(m, 2H), 1.87(q, J＝7.0 Hz, 2H), 1.74(m, 2H), 1.57(m, 1H), 1.34(d, J＝6.8 Hz, 6H), 1.31(m, 1H).
【０１１８】
13Ｃ ＮＭＲ(CD30D):δ 180.1, 174.7, 164.5, 163.1, 162.5, 158.7, 157.8, 149.1, 141.9, 141.0, 140.8, 136.4, 132.6, 132.3, 131.6, 130.5, 130.1, 129.7, 129.2, 127.6, 126.6, 116.3, 116.0, 71.5, 68.0, 55.6, 45.0, 41.9, 34.2, 33.1, 32.2, 29.6, 27.7, 25.8, 22.5.
【０１１９】
ＭＳ: Ｃ36Ｈ46ＦＮ5Ｏ6(M+ + H)
計算値  490および175、測定値  490および175
【０１２０】
ＩＲ(KBr):3341, 3200, 3070, 2960, 2934, 2860, 1670, 1629, 1602, 1580, 1509, 1465, 1450, 1397, 1357, 1221, 842, 766, 740 cm−1
【０１２１】
Ｃ36Ｈ46ＦＮ5Ｏ6の計算値:C, 65.14, H, 6.98, N, 10.55
実測値: C, 65.15, H, 6.97, N, 10.53
【０１２２】
さらに、下記の修正方法が実施例４のL−アルギニン塩の製造に用いられた。
【０１２３】
修正方法Ａ
オレフィン100.00(g)を、撹拌器、温度計および隔壁つきの1.0−リットル３−口丸底フラスコに入れる。ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)400 mLを上記フラスコに入れる。撹拌すると、透明薄黄色溶液が5−min以内に得られる。約6 N ＨＣ1水溶液(85.40 mL, 3.0 equiv.)を加える。周囲温度にて進行中ＨＰＬＣ試験によって反応が完了したと判断されるまで撹拌を続ける。オレフィンの領域％(ＡＰ)が＜1.00のとき反応が完了したことになる。典型的な実験室規模の反応時間は１−3時間である。約2 N ＮaＯＨ(427.0 mL, 5.0 equiv.)水溶液を、添加中反応浴の温度を＜28℃に維持しながら、上記の反応混合物に加えた。周囲温度にて進行中ＨＰＬＣ試験によって反応(tert−ブチル エステルの加水分解)が完了したと判断されるまで撹拌を維持する。ＨＰＬＣ試験で中間体ＡのＡＰが＜0.5になったとき、反応は完了したことになる。典型的な実験室規模の反応時間は5−20 hである。白色懸濁液を分液ロートに移す。水1550 mLを分液ロートに入れる。ＭＴＢＥ(メチル・t−ブチルエーテル)500 mLを添加し、分液ロートを振盪し、ＭＴＢＥの上層を除去する。約10−30 minかけて層の分離を完了させる。目的物を含む水層を、撹拌器およびpＨメーターつきの丸底フラスコ移す。約1 N ＨＣl水性溶液を上記水層にpＨ＝5.6−7.6になるまで添加する。水性混合物にＥtＯＡc(600 mL)を添加する。約1 N ＨＣ1水性溶液をpＨ＝約2.2−3.2になるまで添加する。上記酸性混合物を分液ロートに移し、分離し、上層のＥtＯＡcを確保しておいた。残部の水層をＥtＯＡc(250 mL x 2)で抽出し、分離し、ＥtＯＡc層を先の含有量の多いＥtＯＡc層と一緒にする。一緒にしたＥtＯＡc層を水中ca. 35%(wt./wt.)塩化ナトリウム溶液(400 mLx2)で洗滌し、分離し、ＥtＯＡc上層を確保する。中間体3含有ＥtＯＡc溶液をろ紙を具備したブブナーロートを通してろ過する。上記ＥtＯＡc溶液を2.0リットルにＥtＯＡcで希釈し、この溶液に重量が増加した(溶液Ａと称した)。
【０１２４】
L−アルギニン(29.50 g, 0.99 equiv.)を、撹拌器、温度対および2個のテフロン栓を備えたカバー付4リットルのガラス製反応容器に入れる。ＥtＯＨ357.3 mlを上記のL−アルギニン含有４−リットル反応容器に入れる。水160.5 mlを上記のL−アルギニン懸濁液含有４−リットル反応容器に入れる。混合物を50−55℃に加熱し、L−アルギニンを溶解させ、L−アルギニン溶液を55−60℃に5 min維持する。溶液Ａと称したＥtＯＡc溶液を早い段階から55℃のL−Arg含有反応容器に入れる。ＥtＯＡc450 mLを上記の混合物に添加した。上記の溶液を約50−55℃に加熱する。約50℃にて1.5−2.5 h撹拌を維持する。結晶スラリーを周囲温度に4−5 h冷却した。加熱装置を除去後、スラリーをさらに5.5−72 h撹拌する。固体をろ紙を具備したブブナーロートを通して減圧下ろ過して集める。結晶をＥtＯＡc(200 mL)、ＥtＯＨ(12 mL)およびＨ2Ｏ(6 mL)の混合物ca. 200 mLで洗滌した。白色固体を真空乾燥器中約＜50℃(乾燥器設定温度)にてLOD＜0.5 % wt.になるまで乾燥させた。この工程は典型的には24−72 hかかる。白色固体の重量は102.10(g)であり、乾燥室中の琥珀ガラスビンに貯蔵した。
【０１２５】
修正方法Ｂ
オレフィン20.0(g)を、撹拌器、温度計および隔壁つきの1.0−リットル３−口丸底フラスコに入れる。ＴＨＦ80 mLを上記フラスコに入れる。撹拌すると、薄黄色溶液が5−min以内に得られる。約6 N ＨＣ1水溶液(17.1 mL, 3.0 equiv.)を加える。周囲温度にて進行中ＨＰＬＣ試験によって反応が完了したと判断されるまで撹拌を続ける。ca. 2 N ＮaＯＨ(85.4 mL, 5.0 equiv.)水性溶液を上記の反応混合物に添加し、添加中反応浴温度を＜28℃に維持する。周囲温度にて進行中ＨＰＬＣ試験によって反応(tert−ブチル エステルの加水分解)が完了したと判断されるまで撹拌を維持する。薄黄色エマルジョンを分液ロートに移す。水307.5 mLを分液ロートに入れる。ＭＴＢＥ(メチル・t−ブチルエーテル)50 mLを添加し、分液ロートを振盪し、ＭＴＢＥの上層を除去した。目的物を含む水層を、撹拌器およびpＨメーターつきの丸底フラスコに移した。約1 N ＨＣl水性溶液を上記水層にpＨ＝5.6−7.6になるまで添加した。水性混合物にＥtＯＡc(120 mL)を添加する。約1 N ＨＣ1水性溶液をpＨ＝約2.5−3.5になるまで添加した。上記酸性混合物を分液ロートに移し、分離し、上層のＥtＯＡcを確保しておく。残部の水層をＥtＯＡc(250 mL x 2)で抽出し、分離し、ＥtＯＡc層を先の目的物を含むＥtＯＡc層と一緒にする。一緒にしたＥtＯＡc層を水中ca. 25%(wt./wt.)塩化ナトリウム溶液(400 mLx2)で洗滌し、分離し、ＥtＯＡc上層を確保する。上記ＥtＯＡc溶液を400 mLにＥtＯＡcで希釈し、この溶液に重量が増加した(溶液Ａと称した)。
【０１２６】
L−アルギニン(5.71 g, 0.96 equiv.)を、撹拌器、温度対および加熱用マントルまたは循環器付水浴を備えた１−リットル丸底フラスコに入れる。ＥtＯＨ50.0 mlを上記L−アルギニン含有１−リットル反応容器に添加する。水32.57 mlを上記L−アルギニン懸濁液含有１−反応容器に添加する。混合物を50−55℃に加熱し、L−アルギニンを溶解させ、L−アルギニン溶液を55−60℃にて5 min維持する。熱L−アルギニン溶液を目的物を含むＥtＯＡc溶液−A含有反応容器に周囲温度にて最初から移した。得られた澄明な溶液を50−55℃に加熱し、その温度で20 min維持した。種晶(最終化合物の結晶)を添加オレフィンの1% wt.の量で反応液に添加する。約50−55℃にて1.0 h撹拌を維持し、ゆっくりと、ＥtＯＡc(100 mL)およびＥtＯＨ(50 mL)の混合物を2 hかけて懸濁液に添加する。ＥtＯＡc／ＥtＯＨ混合物の添加完了後、得られたスラリーを1.0 h.撹拌する。反応液を周囲温度に2.0−6.0 h冷却する。得られた白色スラリーを周囲温度にて1.0−18.0 h撹拌する。固体をろ紙を具備したブブナーロートを通して減圧下ろ過して集める。結晶をＥtＯＡc(100 mL)、ＥtＯＨ(12 mL)およびＨ2Ｏ(6 mL)の混合物ca. 60 mLで洗滌した。結晶をＥtＯＡc(100 mL)、ＥtＯＨ(100 mL)の混合物ca. 60 mLで洗滌した。白色固体を真空乾燥器中約＜50℃(乾燥器設定温度)にてLOD＜0.5 % wt.になるまで乾燥させた。この工程は典型的には完了するのに24−72 hかかる。白色固体の重量は21.0(g)であり、乾燥室中の琥珀ガラスビンに貯蔵した。
【０１２７】
修正方法Ｃ
懸濁オレフィン(3 g, 5.12 mmol)をイソプロパノール9 mL中に室温にて懸濁させる。6 N ＨＣ1(2.6 mL, 3 equiv.)をこの懸濁液に流すようにして添加する。反応混合物を撹拌し、周囲温度に維持した。反応をＨＰＬＣによってモニターする。温度を30−35℃に上昇したとき反応が完了したと判断する。2N ＮaＯＨ(12.8 mL, 5 equiv.)を上記の温かい反応混合物に添加し、その間、反応液温度を35−42℃に維持する。反応液を約40℃にて2 h維持する。反応液を冷却し、一夜rtにて撹拌する。ＭＴＢＥ(30 mL)を混合物に添加する。反応液のpＨを3.0−3.5に3N ＨＣ1(〜3.5 mL)にて調整する。有機上層を分離する。水層をＭＴＢＥ(2x10 mL)で洗滌する。一緒にした有機層を50% 食塩水(20 mL)、ついで、食塩水(20 mL)で洗浄する。目的物を含むＭＴＢＥ溶液をろ過する。目的物を含むＭＴＢＥの溶媒をＩＰＡに入れ代える。目的物を含むＩＰＡ溶液の容量を85−mLに調節する(溶液Ａ)。
【０１２８】
別に、水5.6 mLにL−アルギニン0.845 gを55℃にて溶解する。目的物を含むＩＰＡ溶液Ａ35 mLを、L−アルギニン溶液に55℃にて添加する。種晶100 mgを添加し、ついで、残部の目的物を含むＩＰＡ溶液Ａを、3−5 hの時間をかけて滴下しながら添加し始める。スラリーを10 minかけて50℃に冷却する。スラリーを50℃に2時間維持し、20℃に6時間かけて冷却する。スラリーをろ過し、湿った固形物をＩＰＡ8 mLで洗滌し、真空乾燥器中で50℃にて一夜乾燥させる。白色粉末3.06 gを、88.2 %の収率で得た。
【０１２９】
修正方法Ｄ
磁気撹拌器付の250 mLフラスコに、オレフィン(7 g, 11.95 ミリモル)、イソプロピルアルコール(14 mL)および6N ＨＣ1(6 mL, 3モル当量, 35.85 ミリモル)を入れた。混合物を、室温(20−25 ℃)にて撹拌し、オレフィン(約1時間かかる)の消失をモニターした。2N ＮaＯＨ(30 mL, 5モル当量, 59.75 ミリモル)の溶液を少しずつフラスコに添加し、40℃に加熱し、エステルおよびラクトン(0.5 to lh)の消失をモニターした。混合物を室温に冷却し、pＨを1N ＨＣ1(約10−12 mL)を用いて〜6−7に調節した。この時点で、酢酸エチルを混合物に添加し、およびpＨを1N ＨＣ1を用いて3.5(3および4の間のpＨ)に下げた。混合物を分液ロートに移し、有機層を分離し、17% 食塩水(2 X 35 mL)で洗滌した。
【０１３０】
磁気撹拌器、温度プローブおよび隔壁つきの500 mL ３−口フラスコに、イソプロピルアルコール(158 mL)、種晶1 モル%およびＢＭＳ 423526のL−アルギニン(1.98 g, 0.95モル当量, 11.35 ミリモル)を入れ、55−60℃に加熱した。ついで、酢酸エチル溶液を混合物に6−7hかけて添加し(シリンジポンプを用いて)、2 h、55−60℃にて加熱し、室温に冷却し、12h撹拌した。固体をろ過し、イソプロピルアルコール(固体層の2倍容量)で洗滌した。固体を備え付け真空装置の減圧下40−45℃にて窒素気流下24h乾燥させた。収率: 6.73g(89.3%)
【０１３１】
実施例５
ピリジンアルデヒド(７a)の製造(反応式２)
【化６６】
2004536813.tif 000068
標題アルデヒドは実施例２および反応式２に記載した工程を用いて製造することができる。
【０１３２】
上記アルデヒドの典型的な製造例を下記に記載する。
【０１３３】
磁気撹拌器および窒素吹き込み口付きの500 mL丸底フラスコに、化合物(７b) (反応式２)：
【化６７】
2004536813.tif 000069
(50 g, 128.4 mmol)(実施例に記載と同様の工程を採用して製造)およびトルエン(170 mL)を入れた。混合物を、20−25℃にて澄明な溶液が得られるまで撹拌した。トルエン(57.8 mL, 192.6 mmol)中65% Ｒed−Ａlの溶液を添加し、反応混合物を、ＨＰＬＣによる判断によって完了するまで80℃に加熱した。反応混合物を〜20℃に冷却し、冷(0−5℃)20% ＨＣ1(495 mL)に注いで反応を終了させる。層を分離し、要らないトルエン層を捨てる。水層のpＨを、＜0〜４−5に10N ＮaＯＨを用いて調節する。酢酸エチル(500 mL)を添加し、7−8のpＨ調節を継続する。層を分離した。水層を別の酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出する。一緒にした目的物を含む酢酸エチル溶液を水(3 x 250 mL)で洗滌し、減圧下〜465 mLに濃縮した。この溶液を次の酸化工程に用いる。
【０１３４】
目的物を含む酢酸エチル溶液を上記から、撹拌器、温度調節器および添加用ロートを備えた３つ口１−Lフラスコに移し、0−5℃に冷却する。スラリーに、臭化カリウム(1.53 g, 12.8 mmol)およびＴＥＭＰＯ(2,2,6,6−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ)(0.20 g, 1.28 mmol)を添加した。ＮaＯＣl(次亜塩素酸ナトリウム)溶液(212.1 mL)のpＨを、〜9.１に調節し、温度を0−5℃に保つようにしてスラリーに添加する。ＨＰＬＣによって反応の完了が確認されるまで、0−5℃にて撹拌を継続する。水層をＥtＯＡc(2 x 200 mL)で抽出する。一緒にした目的物を含む有機層を、飽和水性Ｎa2Ｓ2０3(チオ硫酸ナトリウム)(75 mL)および水(75 mL)の1:1溶液、ついで、目的物を含む有機層を1N ＮaＯＨ(250 mL)で洗滌する。目的物を含む有機層を水(250 mL)で洗滌し、減圧下〜100 mLに濃縮した。イソプロパノール(ＩＰＡ)(400 mL)を添加し、得られた混合物を還流加熱する(80−85℃)。溶液を〜250 mLの容量まで蒸留する。水(50 mL)を添加し、結晶スラリーを70−80℃にて1 h撹拌し、ついで放置して20−25℃に少なくとも1 hかけて冷却する。スラリーを、20−25℃にて少なくとも1 h維持し、ブフナーロートでろ過して固体を集めた。固形物を冷(0℃)ＩＰＡ／水(4:1)(2 x 50 mL)で洗滌し、真空下40℃にて一定重量になるまで乾燥させ、標題アルデヒドを得る。
【０１３５】
実施例６
オレフィン(１９)の製造
【化６８】
2004536813.tif 000070
【０１３６】
標題化合物を実施例３および、実施例５のアルデヒドおよび実施例１のスルホンを用いる反応式２に記載した工程を用いて製造する。
【０１３７】
実施例６の具体的な製造例を下記に記載する。
【０１３８】
Ｎ2を充填した250 mL ３−口丸底フラスコに実施例５のピリジン誘導体(１８)(5 g, 13.9 mmol)、実施例１のスルホン(１６)(6.9 g, 15.3 mmol)およびＴＨＦ(75 mL)をいれる。撹拌溶液を−74〜−78℃に冷却する。ＴＨＦ中ＬiＨＭＤＳ(リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド)(15.3 mL, 15.3 mmol)の1M溶液を、温度が−70および−78℃間に維持されるようにゆっくりとした速度で入れる。塩基の添加完了後、反応混合物を〜−45℃に〜15分かけて温めた。撹拌反応液に−70℃にてsat. aq. ＮＨ4Ｃ1(7.5 mL)溶液および水(38 mL)をゆっくり添加して反応を終了させる。反応混合物のドライアイス浴を取り除き、溶液を20−25℃に温める。酢酸エチル(50 mL)を添加し、混合物を撹拌し、層を分離する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 x 38 mL)、ついで食塩水(25 mL)で洗滌し、容量50 mLに濃縮する。アセトニトリル(50 mL)を添加し、溶液を容量50 mLに濃縮する。この工程を繰り返する。曇点に到達するまで、水(〜5−6 mL)をゆっくりと熱溶液(60−70℃)に添加した。薄いスラリーを30 min高温に維持し、ついで、ゆっくりと撹拌しながら数時間かけて冷却する。生成物をろ取し、固形物を、アセトニトリルおよび水の5:1混合物で洗滌し、乾燥させて標題化合物を得た。
【０１３９】
実施例７
最終化合物の製造
【化６９】
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【０１４０】
実施例４の工程に従って、実施例６の化合物を、ナトリウム塩の形態の標題化合物の製造に用いた。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004536813.tif 000226