(57)【要約】本発明は、シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び場合により薬学的に許容し得る賦形剤をローラー圧縮する工程からなる方法によって製造されることを特徴とする、シタロプラムを含有する固形単位投薬形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び場合により薬学的に許容し得る賦形剤をローラー圧縮する工程からなる方法によって製造されることを特徴とする、シタロプラムを含有する固形単位投薬形。
【請求項２】
有効成分が
ａ）ローラー圧縮工程でほとんど希釈されていないか又は
ｂ）ローラー圧縮工程でほとんどすべての賦形剤と混合されている、請求項１記載の固形単位投薬形。
【請求項３】
有効成分２−６０％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して）、好ましくは有効成分１０−４０％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して）、そして更に好ましくは有効成分１５−２５％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して）を含有する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の固形単位投薬形。
【請求項４】
圧縮後の有効成分含有顆粒がメジアン（ｍｅｄｉａｎ）粒子サイズ少なくとも４０μｍ、好ましくは４０〜２５０μｍ、さらに好ましくは４５〜２００μｍ、そして最も好ましくは５０〜１８０μｍの範囲で有する、請求項１〜３のいずれかに記載の固形単位投薬形。
【請求項５】
有効成分がシタロプラム臭化水素酸塩又はシタロプラム塩酸塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の固形単位投薬形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１―〔３―（ジメチルアミノ）プロピル〕―１―（４―フルオロフエニル）―１，３―ジヒドロ―５―イソベンゾフランカルボニトリルを含有する新規薬学的調合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタロプラムは次式の構造を有する周知の抗うつ薬である：
【０００３】
【化学式１】
2004517111.tif 000002
【０００４】
これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン（５―ヒドロキシトリプタミン；５―ＨＴ）再取り込み阻害剤である。
【０００５】
シタロプラムは最初ドイツ特許第２，６５７，２７１号明細書（米国特許第４，１３６，１９３号明細書に対応）に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要が述べられている。製造されたシタロプラムを結晶形で、シュウ酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩としてそれぞれ単離する。さらにシタロプラム塩基は油状物として得られる（Ｂ．Ｐ．１７５Ｃ／０．０３ｍｍＨｇ）。この特許明細書には、またシタロプラムの塩を含有する錠剤の製造の概要が開示されている。シタロプラムはその臭化水素酸塩及びその塩酸塩としてそれぞれ市販されている。
【０００６】
結晶性シタロプラム塩基の製造は同時係属出願中のデンマーク特許出願（ＤＫ）第２０００００４０２号明細書に記載されている。この特許明細書には、結晶性シタロプラム塩基の製造方法及び結晶性シタロプラム塩基を粗シタロプラム臭化水素酸塩の純粋な臭化水素酸塩への精製で中間体として使用する方法が開示されている。この特許明細書には、またシタロプラムの塩基を含有する錠剤の製造の概要が開示されている。
【０００７】
シタロプラムは湿潤顆粒化されたシタロプラム臭化水素酸塩、ラクトース及びその他の賦形剤の圧縮によって製造された錠剤として多くの国々で市販されている。
【０００８】
再現可能な調合物を用いる錠剤の製造はすべての乾燥成分が良好な流動性質を有することを必要とするが十分に認められる。有効成分が良好な流動性質を有する場合、錠剤は成分の直接圧縮によって製造することができる。しかしながら多くの場合有効物質の粒子サイズが小さいので有効物質は粘着性であるか又はわずかな流動性質を有する。
【０００９】
さらに、比較的大きい粒子サイズの賦形剤と混合された小さい粒子サイズの有効物質は、打錠工程の間に通常分離するか（ｓｅｇｒｅｇａｔｅ）又はデミックス（ｄｅ―ｍｉｘｅｄ）される。
【００１０】
小さい粒子サイズ、わずかな流動性及び分離の課題は、有効物質の粒子サイズを大きくし、通常有効成分を単独で又は増量剤及び（又は）その他の通常の錠剤成分と組み合わせて顆粒化することによって常に解決される。
【００１１】
１つのこのような顆粒化法は“湿潤”顆粒化法である。この方法を用いて乾燥固体（有効成分、増量剤、結合剤等々）を混合し、水又は他の湿潤剤（たとえばアルコール）で湿らせ、凝集物又は顆粒を湿った固体によって形成させる。湿潤塊状化（ｗｅｔｍａｓｓｉｎｇ）を所望の均一粒子サイズが達成されるまで続け、その後顆粒化された生成物を乾燥する。
【００１２】
“湿潤”顆粒化法に対する代替法は“溶融”顆粒化であり、これは“熱可塑性”顆粒化法としても周知である。この際低溶融固体を顆粒化剤として使用する。予め乾燥固体を混合し、結合剤が溶融されるまで加熱する。結合剤が液化し、粒子の表面上に散布されるので、粒子は相互の接着し、顆粒を形成する。冷却しながら結合剤を固化し、乾燥顆粒生成物を生じる。
【００１３】
湿潤顆粒化法も、溶融顆粒法もエネルギー集約型ユニット操作であり、これは複雑で高価な装置及び技術上の手腕を必要とする。
【００１４】
シタロプラム臭化水素塩の製造に使用される方法は約２〜２０μｍの極めて小さい粒子サイズを有する生成物をもたらし、これは小さい粒子サイズを有する多くのその他の微粒子生成物のように極めてわずかな流動性質を有する。したがって打錠の間シタロプラムの適切な配量を達成するために、比較的大きい粒子サイズ及び改善された流動性質を有するシタロプラムの顆粒を製造することが必要であると考えられる。
【００１５】
市販されているシタロプラム錠剤は種々の賦形剤と共に、流動床乾燥された、湿潤顆粒化されたシタロプラム臭化水素酸塩から製造された錠剤である。
【００１６】
第三のサイズ拡大法はサイズ拡大を機械的手段によって行うローラー圧縮である。この方法を用いて、乾燥固体をシートを生じる２本のローラーの間で圧縮し、ついでこのシ−トを機械的手段、たとえば回転ミル及び振動スクリーンによって細片化して顆粒とする。
【００１７】
ローラー圧縮で顆粒化を１つの装置に統合することは、この処理を調節するのが困難であり、そしてこの処理が極めて幅広い又は複双峰性（ｂｉｍｏｄａｌ）ですらある粒子サイズ分布を生じがちである結果となる。幅広い又は複双峰性の粒子サイズ分布は、しばしば不都合な作用、たとえば悪い流動性質、分離、デミックス等々を有し、これが一定の組成を有する薬学的に許容し得る固形単位投薬形の合成の後の工程を妨害する。
【００１８】
ローラー圧縮がより少ない処理工程を必要とし、湿潤又は溶融顆粒化に係わる方法に比べてはるかに少ない消費時間及び安価であるという事実を考慮すれば、シタロプラム臭化水素酸塩のローラー圧縮法が所望される。
【００１９】
これまでシタロプラム錠剤のローラー圧縮を妨げていた障害は、現在まで迂回されてきた。
【００２０】
驚くべきことに、本発明者は、実質上希釈されていないシタロプラムのローラー圧縮によって製造され、かつ増量剤のメジアン粒子サイズに匹敵するメジアン粒子サイズを有する顆粒が顆粒の幅広い又は複双峰性（ｂｉｍｏｄａｌ）粒子サイズ分布に拘わらず圧縮錠剤の製造に有用であることを見出した。
【００２１】
同様に驚くべきことに、本発明者は少量の流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を除いて最終調合物のためのすべての賦形剤と混合したシタロプラムをローラー圧縮して製造された顆粒が、顆粒の幅広い又は複双峰性（ｂｉｍｏｄａｌ）粒子サイズ分布に拘わらず圧縮錠剤の製造に有用であることを見出した。
【００２２】
カプセル中での正確な配量もこのようにローラー圧縮された顆粒を用いて可能となる。
【発明の目的】
【００２３】
本発明の目的はローラー圧縮されたシタロプラムを含有する新規の薬学的単位投薬形を提供することにある。
【００２４】
本発明の第二の目的はシタロプラム含有カプセルを提供することにある。
【００２５】
本発明の第三の目的はシタロプラムを含有するローラー圧縮された顆粒を提供することにある。
【００２６】
本発明の第四の目的はシタロプラムのローラー圧縮方法を提供することにある。
【発明の要旨】
【００２７】
本発明はとりわけ下記の事項単独又は組み合わせからなる：
シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩のローラー圧縮によって製造されたシタロプラムを含有する固形単位投薬形であって、この場合その薬学的に許容し得る賦形剤は顆粒化の前に場合により有効成分と混合することができ、そして場合によりローラー圧縮された顆粒を外顆粒層の（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）薬学的に許容し得る賦形剤と混合し、その後該顆粒又は外顆粒層の賦形剤との混合物を圧縮して錠剤とするか又は硬ゼラチンカプセルに充填することを特徴とする、上記固形単位投薬形。
【００２８】
シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩を含有する顆粒であって、該顆粒をシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び場合により薬学的に許容し得る賦形剤を含有する粉末のローラー圧縮によって製造することを特徴とする、上記顆粒。
【００２９】
シタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩を含有する顆粒の製造方法にあって、該方法はシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び場合により薬学的に許容し得る賦形剤を含有する粉末のローラー圧縮からなる、上記製造方法。
【００３０】
シタロプラムを単独で圧縮するか又は場合により少量の流動促進剤、たとえばステアリン酸マグネシウムと混合して、圧縮装置中で表面への付着を最小にすることができる。その後、顆粒を外顆粒層の賦形剤と混合し、混合物を形成させる。この混合物を圧縮して錠剤とするか又は硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００３１】
別の最終工程で、シタロプラムを圧縮の前にすべての賦形剤と混合するか又は場合により圧縮後に添加される少量の流動促進剤以外のすべての成分と混合することができる。したがって場合により流動促進剤と混合された顆粒は、錠剤化のために又は硬ゼラチンカプセルに充填するために用意される。すべての成分を顆粒中に“封じ込め”、したがってデミックス（ｄｅｍｉｘ）することできない。
【００３２】
シタロプラム及び場合により薬学的に許容し得る賦形剤をローラー圧縮して、薬学的に許容し得る固形単位投薬形の製造に使用することができる顆粒にすることは、時間のかかる加熱工程又は乾燥工程を必要とする湿潤又は溶融顆粒化を回避する大きな利点を有する。
【００３３】
本明細書において、“粒子サイズ分布”とはＳｙｍｐａｔｅｃＨｅｌｏｓ装置でレーザー回折によって測定される同等の球形直径の分布を意味する。増量剤及び圧縮されていないシタロプラムに対する粒子サイズ分布は１バールの分散圧で測定され、一方圧縮された顆粒に対する粒子サイズ分布は０．２バールの分散圧で測定され、誤った結果をもたらす顆粒の脱凝集を回避する。対応して“メジアン粒子サイズ”は上記粒子サイズ分布のメジアンを意味する。
【００３４】
したがって本発明の１つの実施態様において、本発明はローラー圧縮されたシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る賦形剤の混合物を圧縮することによって製造された錠剤に関する。
【００３５】
別に実施態様において、本発明はローラー圧縮されたシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る賦形剤の混合物を硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造されるカプセルに関する。
【００３６】
錠剤への圧縮又は硬ゼラチンカプセルに充填するための顆粒の流動性、分離及びデミキシング（ｄｅｍｉｘｉｎｇ）性質、そしてそれ故にその適性はメジアン粒子サイズのほかに粒子サイズの分布に依存する。
【００３７】
本発明の固形単位投薬形は結合剤を含有しないのが好ましい。
【００３８】
本発明の固形単位投薬形は有効成分２−６０％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して）、好ましくは有効成分１０−４０％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して）、そして更に好ましくは有効成分１５−２５％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して）を含有する。本発明の固形単位投薬形は有効成分２０％ｗ／ｗ（シタロプラム塩基として計算して）を含有するのが好ましい。
【００３９】
本発明の１つの好ましい実施態様において、本発明は有効成分がシタロプラム臭素化水素塩又はシタロプラム塩酸塩である固形単位投薬形に関する。本発明の固形単位投薬形に含有される有効成分はシタロプラム臭素化水素塩であるのが好ましい。
【００４０】
本発明の別の好ましい実施態様において、本発明は有効成分がシタロプラム塩基である固形単位投薬形に関する。
【００４１】
本発明の固形単位投薬形はラクトース、又はその他の砂糖、好ましくはソルビトール、マンニトール、デキストロース及び（又は）ショ糖、リン酸カルシウム（二塩基、三塩基、含水及び（又は）無水）、デンプン、化工デンプン、微結晶セルロース、硫酸カルシウム及び（又は）炭酸カルシウムから選ばれた増量剤を含有することができる。好ましい実施態様において、本発明の固形単位投薬形はラクトースを含有しない。
【００４２】
増量剤は微結晶セルロース、たとえばＰｅｎｗｅｓｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造されたＰｒｏＳｏｌｖｅＳＭＣＣ９０又はＦＭＣコポレーションによって製造されたＡｖｉｃｅｌＰＨ２００又はＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１である。
【００４３】
有効成分及び増量剤の他に、固形単位投薬形は種々の他の通常の賦形剤、たとえば崩壊剤及び場合により滑沢剤、着色剤及び甘味料の微量を含むことができる。
【００４４】
本発明により使用される滑沢剤は１種以上の次のステアリン酸金属塩（マグネシウム、カルシウム、ナトリウム）、ステアリン酸、ロウ、植物硬化油、タルク及びコロイドシリカであるのが好ましい。
【００４５】
滑沢剤はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムであるのが好ましい。
【００４６】
崩壊剤はナトリウムデンプングリコラート、クロスカメロース、クロスポビドン、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、化工コーンスターチ、前糊化デンプン及び天然デンプンを含む。
【００４７】
圧縮後、有効成分を含有する顆粒は好ましくはメジアン粒子サイズ少なくとも４０μｍ、更に好ましくは４０〜２５０μｍ、より好ましくは４５〜２００μｍ、そして最も好ましくは５０〜１８０μｍの範囲で有するのが好ましい。
【００４８】
有効成分は圧縮前に粉末形である。これは好ましくはメジアン粒子サイズ２０μｍ以下、さらに好ましくは１５μｍ以下である。
【００４９】
本発明の固形医薬単位投薬形は押込み供給力（ｆｏｒｃｅｄｆｅｅｄｃａｐａｂｉｌｉｔｙ）を有する錠剤プレスを用いて通常の方法で製造することができる。
【００５０】
本発明の充填される硬ゼラチンカプセルは粉末充填に適するカプセル増量剤を用いて通常の方法で製造することができる。
【００５１】
本発明のある実施態様において使用されるシタロプラムの薬学的に許容し得る塩の結晶は、米国特許第４，１３６，１９３号明細書に記載されている方法にしたがって製造することができる。
【００５２】
本発明のある実施態様において使用されるシタロプラムの薬学的に許容し得る塩の結晶は、同時係属出願中のデンマーク特許（ＤＫ）第２０００００４０２号明細書に記載されている方法にしたがって製造することができる。
【００５３】
次に、本発明を例にしたがって説明する。しかしながらこれらの例は単に本発明を説明することを意図しており、これらは本発明を限定するものではない。
【００５４】
例１
シタロプラム臭化水素塩の圧縮
シタロプラム臭化水素塩（８０００ｇ）をＭｇ−ステアリン酸塩（８０ｇ）と通常の混合によって混合する。混合物をＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋＷＰ１２０×４０Ｖローラー圧縮機で圧縮する。
【００５５】
圧縮に関するパラメーターを次の通り設定する：
ローラー速度：８ｒｐｍ
ローラー圧：６．５ｋＮ／ｃｍ２（７０バール）
オーガー速度：３５ｒｐｍ
生成物流動：１４ｋｇ／ｈ
スクリーン：２．０ｍｍ及び０．８ｍｍ
真空：オン
生じた顆粒は例３における引き続きの打錠で外顆粒層を構成する。顆粒は次の性質を有する：
かさ密度：                  ０．４０ｇ／ｍｌ
打たれた密度（１２５０打）：０．５２ｇ／ｍｌ
穴１５ｍｍを通過する流動性：５．３ｇ／ｓ
供給物として使用されるシタロプラム臭化水素塩並びに生じた顆粒に対する粒子サイズ分布を表１に列挙する。
【００５６】
例２
ステアリン酸マグネシウムを除いたすべての成分の圧縮
シタロプラム臭化水素塩（３７４０ｇ）、結合剤としてのＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４（７４８ｇ）及び増量剤としてのＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１（１４２０９ｇ）を通常のミキサーで混合する。混合物を混合物をＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋＷＰ１２０×７５Ｖローラー圧縮機で圧縮する。
【００５７】
圧縮に関するパラメーターを次の通り設定する：
ローラー速度：６ｒｐｍ
ローラー圧：７．８ｋＮ／ｃｍ２（９０バール）
オーガー速度：４５ｒｐｍ
生成物流動：６５ｋｇ／ｈ
スクリーン：２．０ｍｍ及び０．８ｍｍ（それぞれ１００及び７０ｒｐｍ）
真空：オン
生じた顆粒は例４における引き続きの打錠で外顆粒層を構成する。顆粒は次の性質を有する：
かさ密度：                  ０．５５ｇ／ｍｌ
打たれた密度（１２５０打）：０．７５ｇ／ｍｌ
供給材料及び生じた顆粒に対する粒子サイズ分布を表１に列挙する。
【００５８】
表１：シタロプラム臭化水素塩結晶（圧縮に供給）；圧縮材料、例１及び２；及び賦形剤、ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４（７４８ｇ）及び増量剤としてのＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１及びＰｒｏＳｏｌｖＳＣＭＣ９０に関する粒子サイズ分布（ＳｙｍｐａｔｅｃＨｅｌｏｓ）
【００５９】
【表１】
2004517111.tif 000003
【００６０】
例３
外顆粒層賦形剤と混合された、圧縮されたシタロプラム臭化水素塩の打錠
例１からの圧縮された材料（５８００ｇ）を増量剤としてのケイ化された微結晶セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖＳＭＣＣ９０）（２２７６５ｇ）とＢｏｈｌｅＰＴＭ２００（１００Ｌ）ミキサー中で３分間７ｒｐｍで混合する。ステアリン酸マグネシウム（１４４ｇ）を余分の（ｅｘｔｒａ）流動促進剤として添加し、３０秒間混合を続ける。
【００６１】
上記混合物２５ｋｇをＦｅｔｔｅＰ１２００ＩＣ錠剤プレスで５０，０００〜１２５，０００錠剤／時間の速度で打錠する。顆粒を押込供給機によって供給する。
錠剤コア重量は１２５ｍｇであり、これはシタロプラム塩基同等物２０ｍｇの錠剤濃度に相当する。
【００６２】
打錠の間、サンプルを顆粒５００ｇごとに取り出す。これは錠剤４０００個ごとのサンプリングに相当する。打錠を１８４，０００個の錠剤の製造後に終了する。
【００６３】
各サンプルから錠剤２個を、水溶液中でのＵＶ−吸収を用い、したがって全体で９２個の錠剤を分析する認可された方法によって検定する。シタロプラム含量の相対標準偏差は４．４％である。
【００６４】
例４
シタロプラム臭化水素塩、ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４及びＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１と外顆粒層ステアリン酸マグネシウムの圧縮された混合物の打錠
例２から得られた顆粒を流動促進剤としてのＭｇ−ステアリン酸塩と混合する。混合を７ｒｐｍで３０秒間、ＢｏｈｌｅＰＴＭ２００ミキサー（１００Ｌ）中で混合する。
【００６５】
表２：錠剤の組成
内顆粒層                ％―内顆粒層      量（ｇ）    錠剤１個錠剤１個
（Ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒｐｈａｓｅ）          あたりの％  あたりのｍｇ
シタロプラムＨＢｒ          ２０．０％      ３７４０      １９．９％      ２５．０
ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４      ４．０％        ７４８        ４．０％      ５．０
ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０１    ７６．０％      １４２０９    ７５．６％      ９５．０
外顆粒層
Ｍｇ−ステアリン酸塩          ０．５％        ９０        ０．５％        ０．６
上記混合物１８ｋｇをＦｅｔｔｅＰ１２００／ＩＣ錠剤プレスで５０，０００〜１２５，０００錠剤／時間の速度で打錠する。顆粒を押込供給機によって供給する。
錠剤コア重量は１２５ｍｇであり、これはシタロプラム塩基同等物２０ｍｇを有する錠剤濃度に相当する。
【００６６】
打錠の間、サンプルを顆粒５００ｇ毎取り出す。これは錠剤４０００個毎のサンプリングに相当する。打錠を１２４，０００個の錠剤の製造後に終了する。
【００６７】
各サンプルから錠剤２個を、水溶液中でのＵＶ−吸収を用い、したがって全体で９２個の錠剤を分析する認可された方法によって検定する。シタロプラム含量の相対標準偏差は１．２％である。
【国際公開パンフレット】
2004517111.tif 000004
2004517111.tif 000005
2004517111.tif 000006
2004517111.tif 000007
2004517111.tif 000008
2004517111.tif 000009
2004517111.tif 000010
2004517111.tif 000011
2004517111.tif 000012
2004517111.tif 000013
2004517111.tif 000014
2004517111.tif 000015
2004517111.tif 000016
【国際調査報告】
2004517111.tif 000017
2004517111.tif 000018
2004517111.tif 000019