(57)【要約】適度な強度を有する、速溶性製薬伝達手段の製造方法。前記伝達手段は、容易に入手できる糖と、強度を付与するための重合体と、活性成分とともに用いられる揮発性賦型剤と、所望により香味剤とから構成される、完成された錠剤である。該完成錠剤は、水性媒体中、例えば唾液中において１５秒未満で崩壊し、錠剤を噛み砕く必要が無いか、少なくとも一度か二度噛むだけでよい。本発明の必須成分は、容易に得られる粒子径範囲を有する糖、および最適な放出性と錠剤強度とを与える揮発性賦型剤である。本発明は、標準的な粒子被覆技術により活性成分を効果的に矯味することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解、除去により揮発する賦型剤を含んでなる製薬錠剤において、錠剤中の前記揮発性賦型剤の粒子径を７０ミクロン未満に調整することを含んでなる、改良。
【請求項２】
前記揮発性賦型剤が、重炭酸アンモニウムおよび炭酸アンモニウムの一方であり、かつ、前記賦型剤の粒子径を、粉砕およびふるい分けして調整することにより、３７〜７０ミクロンの粒子を得る、請求項１に記載の改良。
【請求項３】
前記揮発性賦型剤が、重炭酸アンモニウムおよび炭酸アンモニウムの一方であり、かつ、前記賦型剤の粒子径を、粉砕およびふるい分けして調整することにより、５３ミクロン未満の使用可能な画分を得る、請求項１に記載の改良。
【請求項４】
粉砕して５３ミクロン未満にふるい分けされた、約３５％の炭酸アンモニウムと、
約１０％の微結晶セルロースと、
約１０％のポリビニルピロリドンと、
約２０％のマンニトールと、
約２５％のソルビトール、
とを含んでなる、多孔質送達手段。
【請求項５】
錠剤成分を混合してある形状にプレスして得られる、速溶性多孔質錠剤の製造において、粉砕して７０ミクロン未満にふるい分けされた、約３５％の炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムと、約１０％の微結晶セルロースと、約１０％のポリビニルピロリドンと、約２０％のマンニトールと、約２５％のソルビトールとを混合した後、その混合物を錠剤型中でプレスし、次いで真空下約６０℃で約３時間加熱する工程を含んでなり、それにより、多孔質で、強度に優れ、迅速に崩壊し得る錠剤が得られる、改良。
【請求項６】
前記炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムが、５３ミクロン未満にふるい分けされてなる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムが、ふるい分けされることにより、約３７〜７０ミクロンの粒子が得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記混合物が、前記錠剤型中、約２０００ｐｓｉでプレスされる、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
錠剤成分を混合してある形状にプレスして得られる、速溶性多孔質錠剤の製造において、粉砕して７０ミクロン未満にふるい分けされた、約２５％の炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムと、約５％の微結晶セルロースと、約４２％のラクトースと、約２３％のソルビトールと、約５％のデンプンとを混合した後、その混合物を錠剤型中にプレスし、次いで真空下約６０℃で約４時間加熱する工程を含んでなり、それにより、多孔質で、強度に優れ、迅速に崩壊し得る錠剤が得られる、方法。
【請求項１０】
前記炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムが、５３ミクロン未満にふるい分けされてなる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムがふるい分けされることにより、約３７〜７０ミクロンの粒子が得られる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物が、前記錠剤型中、約２０００ｐｓｉでプレスされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも一種の炭水化物と、錠剤強度を改良するための重合体と、揮発性賦型剤と、生理活性成分とを含んでなる成分の混合物からなる製薬錠剤であって、使用する際に崩壊する製薬錠剤の製造において、前記揮発性賦型剤が、前記混合物の少なくとも２５％であり、７０ミクロン未満の粒子径を有してなる、改良。
【請求項１４】
前記揮発性賦型剤が、前記混合物の３５％である、請求項１３に記載の改良。
【請求項１５】
前記揮発性賦型剤が、約３７〜７０ミクロン未満にふるい分けされた炭酸アンモニウムである、請求項１３に記載の改良。
【請求項１６】
前記揮発性賦型剤が、５３ミクロン未満にふるい分けされた炭酸アンモニウムである、請求項１３に記載の改良。
【請求項１７】
前記揮発性賦型剤が、約３７〜７０ミクロン未満にふるい分けされた炭酸アンモニウムである、請求項１４に記載の改良。
【請求項１８】
前記揮発性賦型剤が、５３ミクロン未満にふるい分けされた炭酸アンモニウムである、請求項１４に記載の改良。
【請求項１９】
錠剤強度を改良するための前記重合体が、マンニトール顆粒を含んでなり、かつ、前記混合物の約４０％である、請求項１３に記載の改良。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は伝達手段に関し、より詳しくは、速溶性の製薬錠剤を製造する方法に関する。
【０００２】
【関連技術】
経口投与された医薬を飲み込むのに、多くの者、特に幼年者や高齢者は苦労する。この原因として、丸薬や錠剤を噛み砕いたり飲み込んだりできないことが挙げられる。それゆえ、錠剤は、迅速に、好ましくは水無しで崩壊するのが非常に好ましい。
【０００３】
迅速に溶解させるには、錠剤は十分に多孔質である必要がある。しかしながら、投与前には錠剤の形態が完全に維持されていなければならない。したがって、構造的完全性が強化された、迅速に崩壊する錠剤が必要とされている。
【０００４】
米国特許第４，１３４，９４３号には、錠剤の全成分に不活性な溶剤を必要とする錠剤であって、速溶性に優れる錠剤の製造方法が開示されている。錠剤の全成分を当該溶剤に溶解させた後、この混合物を凍結して錠剤にプレス加工する。次いで、当該溶剤を蒸発させて多孔質の錠剤を形成する。この製法は、複雑でありかなりのコストを必要とする。
【０００５】
多孔質の錠剤を形成するための別の方法として、米国特許第４，３７１，５１６号には凍結乾燥製法が開示されている。ゼラチンまたは他の水溶性結合剤を、調合薬および許容できる糖と共にすべて溶解し、その混合物を適当な型の中に入れる。当該混合物を凍結して溶剤を真空下で除去する。このようにして得られた錠剤は製造コストがかかるとともに、強度が不足しているために特殊な包装を必要とする。
【０００６】
米国特許第５，５１６，５３０号には、凍結乾燥を利用して多孔質錠剤を形成するためのさらに複雑な方式が開示されている。米国特許第５，２９８，２６１号には、従来の凍結乾燥製法よりも多孔度の低い錠剤を形成する方法である、凍結させて真空乾燥する方法が開示されている。
【０００７】
米国特許第３，８８５，０２６号には、固体の易揮発性賦型剤を、錠剤中に混合して昇華させることにより、多孔質でしかも強度のある形状の錠剤を形成する方法が開示されている。溶解時間は１０５〜２７０秒であることが記載されているが、本発明が目指す目的にはこの溶解時間は長すぎる。
【０００８】
従来の方法のもう一つの弱点は、錠剤の全成分が水中に溶解または分散することである。賦型剤のみならず活性成分が溶解してしまうと、制御しながら放出したり、矯味のために活性成分を被覆したりすることができなくなる。より詳しくは、凍結乾燥前の水性懸濁液を製造する際に、被覆された粒子が活性成分を大量に放出してしまい、乾燥後の最終段階で錠剤の味を悪落とすことがある。したがって、矯味しながらも、迅速な溶解に必要とされる錠剤の多孔度を維持できるような、水を必要とせずに全乾燥成分を使用できる方法が必要とされている。
【０００９】
【発明の概要】
上記の観点から、本発明の目的の一つは、飲水を必要とせずに容易に飲み込むことができる口腔内速溶性の錠剤を製造することにより、医薬品を経口投与する際に一部の患者が遭遇する困難を克服することにある。
【００１０】
本発明の別の目的は、最適な放出性と錠剤強度とを向上させるために成分粒子径範囲を最適化して速溶性の錠剤を製造することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、賦型剤の量を特定範囲内に調整することにより、十分な強度を有する錠剤を製造することである。
【００１２】
また、本発明のさらに別の目的は、製造の際に全成分を水中に懸濁させる必要のない錠剤であって、したがって、活性成分の効果的な矯味が可能な錠剤である。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、市販の原料と標準的な錠剤型と、それに関連する機械とだけを必要とする、経済的な錠剤の製法である。
【００１４】
本発明の目的ならびに他の目的により、本発明は、適度な強度を有する錠剤であって、速溶性に優れる薬剤を送達する手段に関する。本発明による方法で用いられる調合物は、少なくとも一種の炭水化物と、強度を付与するための重合体と、細孔を形成するための揮発性賦型剤と、生理活性成分とを使用するものである。錠剤の調合前に、各成分の、特に、細孔を形成する賦型剤の粒子径分布範囲を調整して最適化することにより、速放性に優れる錠剤が得られる。
【００１５】
本発明のこれらの目的および他の目的、ならびに本発明の意図する優位性の多くは、添付の実施例とともに以下の記述を参照することにより、即座に理解することができる。
【００１６】
【好ましい実施態様の詳細な説明】
本発明の好ましい実施態様を説明するにあたり、明確にするために特定の用語を使用する。しかしながら、本発明はそのように選択した特定の用語に制限されるものではなく、それぞれの特定用語には、類似の目的を達成するために類似の方法で操作する、技術的に同等な全ての内容が含まれる。
【００１７】
本発明の調剤方法は、一種以上の炭水化物と、錠剤の強度を改良するための重合体と、重炭酸アンモニウム等の揮発性の賦型剤とを、矯味用の香味剤と生理活性成分と共に使用するものである。該炭水化物は、以下の例、すなわちラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、または、他の高水溶性糖もしくは糖アルコールの一種以上であってよい。
【００１８】
該炭水化物の粒子径および性質は、最終段階での錠剤の強度および味の両方に影響することがある。ラクトースとソルビトールとの組合せは、溶解速度を改良するのに最適であり、ソルビトール濃度は、加工前の錠剤質量の約１０〜３５％、特に１５〜２０％である。ラクトース濃度が１５〜５０％であっても効果的であることが判明しており、加工前質量の３０〜４０％が最適である。ここで定義する「加工」とは、揮発性錠剤成分を昇華により除去することを示す。
【００１９】
ソルビトールは味覚改良特性が満足できるものであることから用いられ、一方、ラクトースはその優れた溶解特性のために用いられる。マンニトールは、崩壊時間が僅かに低下するものの、ラクトースの代替として使用できる。少量のマルトデキストリンの使用においては、錠剤強度は改善されるが放出時間が犠牲になる。
【００２０】
糖の粒子径は、強度や溶解時間が改善されるよう最適化され、粒子径は７５ミクロン未満が望ましく、特に３７〜７０ミクロンが最適である。
【００２１】
炭酸アンモニウムや重炭酸アンモニウム等の揮発性賦型剤は、真空下で数時間加熱することにより、多孔性に錠剤を形成できることが知られている。しかしながら、本発明においては、微粉砕した炭酸アンモニウムを用いることにより、最終段階での錠剤の崩壊時間が著しく短縮される。より詳しくは、炭酸アンモニウムの粒子径が、すべて７０ミクロン未満、好ましくは３７〜７０ミクロンである場合に、水中に設置された回転バスケット中で測定した崩壊時間は大幅に短縮される。炭酸塩のさらに細かくした粒子を使用しても、崩壊時間はほんの僅かしか改善されなかった。
【００２２】
本発明においては、炭酸アンモニウムおよび重炭酸アンモニウムを、ある程度互換的に用いてもよい。したがって、炭酸アンモニウムにおいては、その代替として重炭酸アンモニウムの使用を含み、またその逆の代替をも含むものである。しかしながら、実際には、分解の際に水が存在しないので、炭酸塩の方が好ましいことが留意される。
【００２３】
粒子径をこのような範囲内に調整することにより、放出時間が短縮されるのみならず、最終段階での錠剤の強度も増加する。重炭酸塩からなる大きな粒子を使用した場合のように、錠剤表面上に大きな孔が発生しないため、錠剤の外観も著しく改善される。
【００２４】
重炭酸アンモニウムからなる小さな粒子を使用すると、錠剤強度が少々低下する。３８ミクロン未満のふるい分けされた重炭酸アンモニウムを用いて製造した錠剤は、１００ミクロン未満のふるい分けされた重炭酸アンモニウム（平均粒子径約６０ミクロン）を含む錠剤よりも約４０％強度が低かった。しかしながら、５３ミクロン未満のふるい分けされた重炭酸アンモニウムを使用することにより、崩壊時間を大幅に犠牲にすることなく、強度低下が緩和された。
【００２５】
錠剤形成に使用する重炭酸塩の量（加工前の質量）は、錠剤強度に対するよりも崩壊に対してさらに顕著な影響を及ぼす。例えば、加工前の質量が５００ｍｇの、重炭酸アンモニウム２５％を含む直径０．５インチの錠剤は、同じ圧力でプレスした重炭酸アンモニウム３５％を含み他の成分の比は等しい錠剤よりも放出が４０％遅かった。この二種類の錠剤の強度差は小さく、重炭酸アンモニウム２５％の錠剤の強度が僅かに高かった。したがって、狭い濃度範囲内で重炭酸塩の含有量を増やすことにより、錠剤強度をそれほど犠牲にすることなく、崩壊特性を改良することができる。
【００２６】
微結晶セルロース、デンプン、またはマルトデキストリンを少量添加することにより、崩壊時間をそれほど増加させることなく錠剤強度を改善することができる。これらの賦型剤の粒子径は、崩壊時間にはそれほど影響を及ぼさない。微結晶セルロース（例えばＦＭＣのＡｖｉｃｅｌｌ（商品名））およびデンプン（例えばＣｏｌｏｒｃｏｎのＳｔａｒｃｈ １５００）を、それぞれ約２％〜８％、より詳しくはそれぞれ５％添加することにより、錠剤強度が改善された。約３％までの少量のポリビニルピロリドン（ＩＳＰ Ｋ−３０）を添加することにより、放出時間にそれほど影響を及ぼさずに錠剤強度が改善された。マンニトールの添加によっても、溶解挙動をそれほど犠牲にすることなく、錠剤強度が改善された。
【００２７】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するために記載するものである。錠剤溶解性能は、回転バスケット法を使用して測定した。放出時間は、１００ｒｐｍで回転する棒の末端に配置した小型のワイヤバスケット中に錠剤を入れて測定した。これを水中に入れ、錠剤が完全に崩壊し、バスケットスクリーン中に一片も残らなくなった時を溶解時間とした。
【００２８】
例１
炭酸アンモニウムと、微結晶セルロースと、ポリビニルピロリドンと、マンニトールと、ソルビトールとを混合することにより、下記の混合物４００ｍｇを作製した。
2004517859.tif 000002
【００２９】
得られた混合物を１ｃｍの錠剤型中に入れ、約３０００ポンドの力を作用させた。次いで、錠剤を真空加熱炉中６０℃で３時間加熱した。
【００３０】
ボールミルにかけた炭酸アンモニウムを使用した場合、得られた錠剤は５秒間で完全に崩壊した。
【００３１】
製造元から購入した状態で炭酸アンモニウムを使用した場合、得られた錠剤は約７秒間で崩壊した。
【００３２】
例２
炭酸アンモニウムと、微結晶セルロースと、ポリビニルピロリドンと、マンニトールと、ソルビトールとを混合することにより、下記の混合物１ｇを製造した。
2004517859.tif 000003
【００３３】
得られた混合物を２１ｍｍ（０．８７５インチ）の錠剤型中に入れ、約２０００ポンドの力を作用させた。次いで、錠剤を真空下６０℃で３時間加熱した。
【００３４】
３個の錠剤の崩壊時間の平均はちょうど３秒強であった。
【００３５】
例３
炭酸アンモニウムと、微結晶セルロースと、ラクトースと、ソルビトールと、デンプンとを混合することにより、下記の混合物８００ｍｇを製造した。
2004517859.tif 000004
【００３６】
得られた混合物を５／８インチの錠剤型中に入れ、約２０００ポンドの力を作用させた。次いで、錠剤を真空加熱炉中６０℃で４時間加熱した。
【００３７】
粉砕して５３ミクロン未満にふるい分けされた炭酸アンモニウムを使用した場合、得られた錠剤は３０秒間で完全に崩壊した。
【００３８】
炭酸アンモニウムを購入した状態で（粉砕せずに）使用した場合、得られた錠剤は約４２秒間で崩壊した。
【００３９】
例４
炭酸アンモニウムと、微結晶セルロースと、ラクトースと、ソルビトールと、デンプンとを混合することにより、下記の混合物８００ｍｇを製造した。
2004517859.tif 000005
【００４０】
得られた混合物を５／８インチの錠剤型中に入れ、約２０００ポンドの力を作用させた。次いで、錠剤を真空加熱炉中６０℃で４時間加熱した。
【００４１】
得られた錠剤は１３秒間で崩壊した。これは、実施例３における、炭酸アンモニウム１５％のみを使用して、炭酸アンモニウムを粉砕して５３ミクロン未満にふるい分けした錠剤よりも速い。
【００４２】
例５
炭酸アンモニウムと、微結晶セルロースと、ラクトースと、ソルビトールと、デンプンとを混合することにより、下記の混合物１ｇを製造した。
2004517859.tif 000006
【００４３】
得られた混合物を５／８インチの錠剤型中に入れプレスした。この混合物から得た一つの群は２０００ｐｓｉでプレスし、もう一つの群は２５００ｐｓｉでプレスした。次いで、すべての錠剤を真空加熱炉中６５℃で４時間加熱した。
【００４４】
低い圧力でプレスした錠剤は１３秒間で崩壊したのに対し、高い圧力でプレスした錠剤は２６秒間で崩壊した。
【００４５】
例６
炭酸アンモニウムと、微結晶セルロースと、マンニトールと、ソルビトールと、デンプンとを混合することにより、下記の混合物８００ｍｇを製造した。
2004517859.tif 000007
【００４６】
マンニトールと、ソルビトールと、デンプンとの混合物を、小型のプラネタリードライブミキサー中で混合する際に、これら混合物上に水を噴霧しながら造粒した。乾燥後、得られた顆粒に炭酸塩および微結晶セルロースを混合し、この混合物８００ｍｇを５／８インチの錠剤型中に入れ、２０００ｐｓｉでプレスした。次いで、錠剤を真空加熱炉中６０℃で４時間加熱した。
【００４７】
崩壊時間は約１０秒であった。
【００４８】
上記の説明および図面は、本発明の原理の実例としてのみ考慮されるべきである。本発明は、種々の形状や大きさで実施することができ、好ましい実施態様の寸法に限定されるものではない。当業者は、本発明の種々の応用を容易に考えることができる。したがって、本発明は、開示された特定の実施例、または図示され記載された正確な構造や操作に限定されるものではなく、むしろ適当に修正されたものや均等物はすべて本発明の範囲に含まれる。
【国際公開パンフレット】
2004517859.tif 000008
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2004517859.tif 000019
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2004517859.tif 000021
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2004517859.tif 000023
2004517859.tif 000024
2004517859.tif 000025
2004517859.tif 000026
2004517859.tif 000027
2004517859.tif 000028
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517859.tif 000029
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517859.tif 000030
【国際調査報告】
2004517859.tif 000031
2004517859.tif 000032
2004517859.tif 000033
2004517859.tif 000034
2004517859.tif 000035
2004517859.tif 000036
2004517859.tif 000037
2004517859.tif 000038