(57)【要約】アリールオキシ酢酸置換基を有するある種のＮ−置換インドール類はＰＰＡＲγの作働薬または部分作働薬であり、非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血糖、異常脂血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、肥満、血管再狭窄、炎症ならびに他のＰＰＡＲ介在の疾患、障害および状態の治療、管理または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の医薬として許容される塩およびプロドラッグ。
【化１】
2004513076.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、１〜３個のＦで置換されていても良いメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｏ−アリール、ＯＨ、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ２〜Ｃ６アルケニル、ＳＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＳＯ２Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣＮからなる群から選択され；いずれの場合もアルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖または分岐であることができ；いずれの場合もアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、アリール、Ｏ−アリールおよびＯＭｅからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６は各場合において独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；同一炭素上にあるＲ５基およびＲ６基が一体となって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＦおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択され；あるいはＲ７およびＲ８が一体となって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ９はＨおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；そのアルキルは直鎖または分岐であることができ；
Ａｒ１はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジルまたはキノリルであり；Ａｒ１は、Ｒ４から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２およびシクロプロピリデンからなる群から選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
ｎは０〜５である。］
【請求項２】
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｏ−アリール、ＯＨ、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ２〜Ｃ６アルケニル、ＳＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣＮからなる群から選択され；いずれの場合もアルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖または分岐であることができ；いずれの場合もアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、アリール、Ｏ−アリールおよびＯＭｅからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２およびシクロプロピリデンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ３からなる群から選択され；ＣＨ３が、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣｌからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣ＝Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０、１または２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ１がフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ１がフェニルまたは２−ナフチルであり；Ａｒ１が、Ｒ４から独立に選択される１〜３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
アリールがフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
ＸがＣ＝Ｏであり；
ＹがＯであり；
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
哺乳動物患者への投与時または投与後の生理条件下で容易に脱離して、Ｒ９がＨであるカルボン酸またはそれのカルボン酸アニオンあるいはそれの医薬として許容される塩を与える基と定義され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、Ｘ、Ｙおよびｎが請求項１で定義の通りである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
−ＣＯ２Ｒ９基のＯＲ９が−ＯＲ１０、−ＯＣＨ２ＯＲ１０、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲ１０、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１１および−ＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され；
各Ｒ１０が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、ＮＨＡｃおよびフェニルから選択される１個または２個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルから独立に選択され；
各Ｒ１１がＨおよびＲ１０から独立に選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
下記のものからなる群から選択される化合物。
【化２】
2004513076.tif 000049
2004513076.tif 000050
2004513076.tif 000051
2004513076.tif 000052
2004513076.tif 000053
2004513076.tif 000054
2004513076.tif 000055
2004513076.tif 000056
【請求項１９】
（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（２−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
２−（４−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
２−（２−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（４−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（２−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（４−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（２−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（３−｛［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（２−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
（２Ｒ）−２−（３−｛２−［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝フェノキシ）プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−｛３−［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］フェノキシ｝プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−（３−｛１−｛１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］シクロプロピル｝フェノキシ）プロパン酸；および
２−｛３−［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
からなる群から選択される化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
処置を必要とする哺乳動物患者における非インシュリン依存型（ＩＩ型）糖尿病を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２２】
処置を必要とする哺乳動物患者における高血糖を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２３】
処置を必要とする哺乳動物患者における脂質障害、高脂血症および低ＨＤＬを治療し、抑制しまたは予防する方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２４】
処置を必要とする哺乳動物患者における肥満を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２５】
処置を必要とする哺乳動物患者における高コレステロール血症を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２６】
処置を必要とする哺乳動物患者における高トリグリセリド血症を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２７】
処置を必要とする哺乳動物患者における異常脂血症および／または低ＨＤＬコレステロールを治療し、抑制しまたは予防する方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２８】
処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２９】
（１）非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異常脂血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびそれの後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、（２５）前立腺癌ならびに胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌などの他の癌、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）Ｘ症候群、（３１）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害からなる群から選択される１以上の疾患、障害または状態を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３０】
（１）糖尿病、特には非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異常脂血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびそれの後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、（２５）前立腺癌ならびに胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌などの他の癌、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）Ｘ症候群、（３１）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害からなる群から選択される１以上の疾患、障害または状態を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物ならびに
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）ならびにＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；および（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬などのＩＩ型糖尿病の治療で用いられる他の化合物；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２その他）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ｈ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；ならびに
（ｉ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジンおよびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態用の薬剤
からなる群から選択される有効量の１以上の他の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３１】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂血症から選択される１以上の状態を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３２】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂血症から選択される１以上の状態を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有する方法。
【請求項３３】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンであある請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
炎症状態、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される１以上の状態を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３６】
処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化を治療し、予防しまたは抑制する方法であって、該患者に対して、請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の組み合わせの有効量を投与する段階を有する方法。
【請求項３７】
アテローム性動脈硬化を治療し、予防しまたは抑制するための医薬組成物であって、（１）請求項１に記載の化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および（３）医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３８】
（１）請求項１に記載の化合物；
（２）
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）ならびにＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；および（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬などのインシュリン感作剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２その他）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ｈ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；ならびに
（ｉ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジンおよびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態用の薬剤
からなる群から選択される１以上の化合物；ならびに
（３）医薬として許容される担体
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、特に、多くの場合非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と称されるＩＩ型糖尿病の治療、この疾患に伴う場合が多い状態の治療ならびに脂質障害の治療において、治療化合物として有用なアリールオキシアルカン酸置換基を有するＮ−置換インドール類ならびにそれの医薬として許容される塩およびプロドラッグに関する。
【０００２】
（背景技術）
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態でのまたは経口糖負荷試験時のグルコース投与後における高レベルの血漿グルコースすなわち高血糖を特徴とする疾患過程を指す。持続しまたは抑制できない高血糖は、死亡率上昇および早期死亡を伴う。多くの場合、グルコース恒常性異常が、直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患を伴う。従ってＩＩ型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険性が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的抑制が非常に重要である。
【０００３】
糖尿病の一般に認められている形には２種類がある。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんど産生しない。ＩＩ型糖尿病、すなわち非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では患者は多くの場合、非糖尿病者と比較して同等またはそれより高い血漿インシュリンレベルを有する。しかしながらその患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要なインシュリン感受性組織でのグルコースおよび脂質の代謝へのインシュリンの刺激効果に対して耐性を形成しており、血漿インシュリンレベルは高くはなるが、顕著なインシュリン耐性を克服するには不十分である。
【０００４】
インシュリン耐性は、インシュリン受容体数の減少が主因ではなく、未だ未解明の後インシュリン受容体結合の欠陥によるものである。このインシュリン応答性に対する耐性によって、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリン活性化不足；脂肪組織での脂肪分解のインシュリン抑制不足；肝臓でのグルコース産生および分泌のインシュリン抑制不足が生じる。
【０００５】
利用可能なＩＩ型糖尿病治療は実質的に長年変わっておらず、限界のあることが認められている。身体運動と食事でのカロリー摂取低減によって糖尿病状態は大幅に改善されるが、すっかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取のため、その治療での遵守程度は非常に低い。膵臓β−細胞を刺激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピジド）の投与、ないしはスルホニル尿素類への応答が不首尾であった後のインシュリン注射によって、インシュリンの血漿レベルを上昇させると、非常にインシュリン耐性の組織を刺激するだけの高いインシュリン濃度となる。しかしながら、前記の最後の２種類の治療では、血漿グルコースレベルが危険なレベルまで低下する可能性があり、かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシュリン耐性が高くなる場合がある。ビグアニド類はインシュリン感受性を高めることで、高血糖を幾分改善する。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンという２種類のビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢をそれぞれ誘発する場合がある。
【０００６】
グリタゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、ＩＩ型糖尿病の多くの症状を予防または改善する新規な作用機序において効果を有し得る化合物であると最近報告されている。この薬剤は、ＩＩ型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコースの血漿レベル上昇を部分的または完全に改善する。
【０００７】
脂質代謝の障害、すなわち異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｓ）には、１種類以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド類）および／またはアポリポ蛋白（すなわち、アポリポ蛋白Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）および／またはリポ蛋白（すなわち、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＩＤＬなどの、脂質と脂質が血中を循環できるようにするアポリポ蛋白とによって形成される巨大分子複合体）の異常濃度を特徴とする各種状態などがある。コレステロールは大半が、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）で運搬され、ＬＤＬ−コレステロールにおける上昇が冠状動脈性心疾患の危険性と密接に相関していることが明らかになっていることから、その成分は一般に「悪玉」コレステロールとして知られている。それより小さいコレステロール成分は、高比重リポ蛋白で運搬され、一般には「善玉」コレステロールとして知られている。実際、ＨＤＬの主要な機能は、動脈壁に沈着したコレステロールを受け取り、それを輸送して肝臓に戻して、腸から排出させるというものであることが知られている。高レベルのＬＤＬコレステロールを低下させることが望ましいが、ＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させることも望ましい。ＨＤＬレベル上昇は冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）リスクの低下に関連していることが認められている（例えば、Ｇｏｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ６２， ７０７−７１４ （１９７７）； Ｓｔａｍｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ． Ｍｅｄ．， ３２５， ３７３−３８１ （１９９１）；およびＫａｎｎｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄ．， ９０， ８５−９１ （１９７９）参照）。ＨＤＬ上昇剤の例としてはニコチン酸があるが、ＨＤＬ上昇を生じさせる用量では潮紅などの望ましくない効果を伴うことから、その薬剤の利用性には制限がある。
【０００８】
異常脂血症は、上記の変化の組み合わせに応じてフレドリクソン（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ）が最初に分類したものである。フレドリクソンの分類には６種類があり（すなわち、Ｉ型、ＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型）、最も一般的なものは孤立性高コレステロール血症（またはＩＩａ型）であり、それは通常は総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの高濃度を伴う。高コレステロール血症の所期治療は多くの場合、適切な身体運動と組み合わせて食事を低脂肪・低コレステロールのものに変えるというものであり、次に食事および運動のみでＬＤＬ低下が達成されない場合には薬物療法が行われる。
【０００９】
第２の一般的な形の異常脂血症は、高脂血症またはフレドリクソン分類のＩＩｂ型およびＩＩＩ型の混合または組み合わせである。この異常脂血症は、ＩＩ型糖尿病、肥満および代謝症候群患者で広く認められる場合が多い。この異常脂血症ではＬＤＬコレステロールにわずかに上昇があり、小型で密集したＬＤＬコレステロール粒子、ＶＬＤＬおよび／またはＩＤＬ （すなわち、トリグリセリド豊富リポ蛋白）および総トリグリセリドのより顕著な上昇を伴う。さらに、ＨＤＬ濃度が低い場合が多い。
【００１０】
ペルオキシゾーム増殖因子は、齧歯類に投与した場合に、肝臓および腎臓のペルオキシゾームの大きさおよび数の大幅な上昇を誘発し、同時にβ−酸化サイクルの酵素発現増加を介した脂肪酸を代謝するペルオキシゾームの能力を上昇させる、構造的に多様な化合物群である。この群の化合物には、フィブレート類の脂質調節薬、除草剤およびフタレート系可塑剤などがあるが、これらに限定されるものではない。ペルオキシゾーム増殖は、高脂肪食および低温順応などの食事上または生理上の要素によっても誘発される。
【００１１】
ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の３種類のサブタイプが発見および報告されている。これらはペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）である。ペルオキシゾーム増殖因子によって活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーの一種であるＰＰＡＲαが特定されたことで、ペルオキシゾーム増殖因子がその多面発現効果を行う機序の分析が容易になった。ＰＰＡＲαは、多くの中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸のβ酸化刺激に関与している。ＰＰＡＲαはまた、齧歯類およびヒトにおけるフィブレート類および脂肪酸の活性にも関連している。クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート（ｃｉｐｒｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベクロフィブレート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）およびエトフィブレートなどのフィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体ならびにゲムフィブロジルは、それぞれがＰＰＡＲαリガンドおよび／または活性化剤であり、血漿トリグリセリドの大幅な低下ならびにＨＤＬの若干の上昇を生じさせる。ＬＤＬコレステロールに対する効果には一貫性がなく、化合物および／または異常脂血表現型によって決まるものと考えられる。これらの理由から、この種類の化合物は主として、高トリグリセリド血症（すなわちフレドリクソンＩＶ型およびＶ型）および／または混合型高脂血症の治療に用いられてきた。
【００１２】
ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与し、肝臓でのペルオキシゾーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲγにはＰＰＡＲγ１とＰＰＡＲγ２という２種類の公知の蛋白イソ型があり、それらはＰＰＡＲγ２受容体がアミノ末端にさらに２８個のアミノ酸を有するという点のみで異なっている。これらヒトイソ型のＤＮＡ配列は、エルブレヒトらの報告に記載されている（Ｅｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．， ＢＢＲＣ ２２４； ４３１−４３７ （１９９６））。マウスにおいてＰＰＡＲγ２は、脂肪細胞で特異的に発現される。トントノツらは（Ｔｏｎｔｏｎｏｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ７９： １１４７−１１５６ （１９９４））、ＰＰＡＲγ２の一つの生理的役割が脂肪細胞分化の誘発であることを示す証拠を提供している。核ホルモン受容体スーパーファミリーの他のものと同様にＰＰＡＲγ２は、他の蛋白との相互作用および例えば応答遺伝子の５′隣接領域におけるホルモン応答要素への結合によって、遺伝子発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例としては、組織特異的脂肪細胞Ｐ２遺伝子である。フィブレート類および脂肪酸などのペルオキシゾーム増殖因子はＰＰＡＲ類の転写活性を活性化するが、ＰＰＡＲγサブタイプの可能な天然リガンドとしてはプロスタグランジンＪ２誘導体のみが同定されており、それも高親和性でチアゾリジンジオン系抗糖尿病薬に結合する。
【００１３】
ヒト核受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリからクローニングされており、シュミットらの報告に詳細に記載されている（Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ６： １６３４−１６４１ （１９９２））。留意すべき点として、この文献中でＰＰＡＲδは、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも称されており、これらの各名称は同一受容体を指すものである。シュミットらの報告では、この受容体はＮＵＣ１と称されている。
【００１４】
ＷＯ９６／０１４３０には、ヒトＰＰＡＲサブタイプであるｈＮＵＣ１Ｂが開示されている。ｈＮＵＣ１Ｂのアミノ酸配列は、１個のアミノ酸のみ、すなわち２９２位のアラニンのみがヒトＰＰＡＲδ（この出願ではｈＮＵＣ１と称されている）と異なっている。この出願に記載のｉｎ ｖｉｖｏ実験に基づいて、その著者らは、ｈＮＵＣ１Ｂ蛋白がｈＰＰＡＲαおよび甲状腺ホルモン受容体活性を抑制することを示唆している。
【００１５】
ＷＯ９７／２８１４９には、ＰＰＡＲδの作働薬がＨＤＬ血漿レベル上昇において有用であることが開示されている。ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７には、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗アテローム性動脈硬化薬および抗高脂血症薬として有用であって、ＰＰＡＲ類の活性化によって効果を発揮できる化合物が開示されている。
【００１６】
グリタゾン類が、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの受容体に結合して、上記の生物体に関係するある種の転写因子を制御することで、その効果を発揮することが示唆されている（Ｈｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ （１９９６） ２， ８５−１０２参照）。詳細には、グリタゾン系のインシュリン増感剤の主要な分子標的としてＰＰＡＲγが示唆されている。
【００１７】
ＰＰＡＲ作働薬である多くのグリタゾン類が、糖尿病治療での使用に関して承認されている。それはトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）であり、これらはいずれも主としてまたは専らＰＰＡＲγ作働薬である。グリタゾン類はＮＩＤＤＭの治療において有用であるが、この化合物の使用に関連する重篤な有害事象がいくつかあった。このうちの最も重篤なものは肝臓毒性であり、それによって多くの死亡があった。最も重大な問題は、トログリタゾンを用いた場合に生じ、この薬剤は、最近毒性の懸念があることから市場から撤退している。
【００１８】
肝臓毒性の可能性に加えて、グリタゾン類には、下記のようないくつかの欠点がある。（１）ＮＩＤＤＭの単独療法では効力がかなり低く、平均血漿グルコースでは約２０％の低下またはヘモグロビンＡＩＣでは約９．０％から約８．０％への低下があるのみである。（２）脂質効果には改善の余地があり；トログリタゾンによってＬＤＬコレステロールに若干の上昇が生じ、トリグリセリド低下はフィブレート類の効果と比較してかなり低く；ロシグリタゾンを用いた場合について今日までに報告されている結果は、トリグリセリドに対して効果がなく、ＬＤＬ：ＨＤＬ比に正味の上昇が生じる可能性のあることを示唆している。ピオグリタゾンについて現在得られているデータは、それによるトリグリセリド低下がごくわずかであり、ＬＤＬ対ＨＤＬに対しても中性または陽性の効果を有し得ることを示しているように思われる（すなわち、ＬＤＬに対して効果がなく、ＨＤＬがわずかに上昇）。（３）３種類全てのグリタゾン類が、有意な体重増加ならびに他の有害事象（軽度の浮腫および軽度の貧血）に関連していた。これらの欠点は、類似の作用機序を介して機能するＩＩ型糖尿病に対するより良好なインシュリン増感剤を開発する機会を提供するものである。
【００１９】
グリタゾン類を用いた場合に生じた問題のため、多くの研究施設の研究者が、グリタゾン類ではなく、１，３−チアゾリジンジオン部分を持たないが、共同でまたは単独で、多様な程度まで（本来の効力、機能的応答の最大程度または遺伝子発現における変化のスペクトラムによって測定）、上記３種類の既知のＰＰＡＲサブタイプを調節するＰＰＡＲ作働薬類について研究を進めている。そのような種類の化合物は、糖尿病および関連する状態、異常脂血症および関連する状態、ならびにいくつかの他の適応症の治療において有用であるものと予想され、グリタゾン類の多くで認められている副作用の一部がない可能性がある。
【００２０】
（発明の開示）
本明細書に記載の種類の化合物は、１，３−チアゾリジンジオン部分を持たないことからグリタゾン類ではない新たな種類のＰＰＡＲ作働薬である。この種類の化合物には、主としてＰＰＡＲγ作働薬およびＰＰＡＲγ部分作働薬である化合物などがある。一部の化合物は、ＰＰＡＲγ活性以外にＰＰＡＲα活性も有し得ることから、その化合物は混合ＰＰＡＲα／γ作働薬である。これらの化合物は、糖尿病、高血糖およびインシュリン耐性の治療、管理および／または予防において有用である。本発明の化合物は、ロシグリタゾンなどの他のＰＰＡＲγ化合物と比較して、前臨床動物試験での体重増および心臓重量増に関係する副作用が少ない。
【００２１】
この化合物は、混合型または糖尿病性の異常脂血症および他の脂質障害（ＬＤＬ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃの上昇および／または高アポＢリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症および／またはトリグリセリド豊富リポ蛋白の増加または低ＨＤＬコレステロール濃度によって発現される孤立性高コレステロール血症）、アテローム性動脈硬化、肥満、血管再狭窄、炎症状態、腫瘍状態、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群ならびに他のＰＰＡＲ介在の疾患、障害および状態の治療においても有用となり得る。
【００２２】
本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の医薬として許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００２３】
【化３】
2004513076.tif 000002
【００２４】
式中、
Ｒ１は、１〜３個のＦで置換されていても良いメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｏ−アリール、ＯＨ、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ２〜Ｃ６アルケニル、ＳＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＳＯ２Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣＮからなる群から選択され；いずれの場合もアルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖または分岐であることができ；いずれの場合もアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、アリール、Ｏ−アリールおよびＯＭｅからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６は各場合において独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；同一炭素上にあるＲ５基およびＲ６基が一体となって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ＦおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択され；あるいはＲ７およびＲ８が一体となって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成していても良く；
Ｒ９はＨおよびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択され；そのアルキルは直鎖または分岐であることができ；
Ａｒ１はフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジルまたはキノリルであり；Ａｒ１は、Ｒ４から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２およびシクロプロピリデンからなる群から選択され；
ＹはＯまたはＳであり；
ｎは０〜５である。
【００２５】
本発明の化合物は、糖尿病動物におけるグルコース、脂質およびインシュリンならびに非糖尿病動物における脂質を低下させる上で有効である。この化合物は、ヒトにおける非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療、管理および／または予防において、さらには高脂血症、異常脂血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症状態、腫瘍状態ならびに他のＰＰＡＲ介在の疾患、障害および状態などのＮＩＤＤＭに関連する状態の治療、管理および／または予防において有効であることが予想される。
【００２６】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は多くの実施形態を有する。本発明は、式Ｉの化合物であって、この化合物の医薬として許容される塩、この化合物のプロドラッグを包含するもの、ならびに上記化合物のいずれかおよび医薬として許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２７】
式Ｉの化合物における１実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。
【００２８】
式Ｉの構造を有する化合物の別の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｏ−アリール、ＯＨ、ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、ＳＣ２〜Ｃ６アルケニル、ＳＣ２〜Ｃ６アルキニル、ＯＣＯＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣＮからなる群から選択され；いずれの場合もアルキル、アルケニルおよびアルキニルは直鎖または分岐であることができ；いずれの場合もアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールは、ハロゲン、アリール、Ｏ−アリールおよびＯＭｅからなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２およびシクロプロピリデンからなる群から選択される。
【００２９】
式Ｉの構造を有する化合物における別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｆ、ＣｌおよびＣＨ３からなる群から選択され；ＣＨ３は、Ｆ、ＣｌおよびＯＣＨ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。より具体的な実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣｌからなる群から選択される。
【００３０】
式Ｉの構造を有する化合物の別の群では、Ｒ５およびＲ６はＨである。
【００３１】
式Ｉの構造を有する化合物の別の群では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、ＣＨ３またはＨである。
【００３２】
式Ｉの構造を有する化合物の好ましい群では、Ｒ９はＨである。
【００３３】
式Ｉの構造を有する他の化合物では、ＸはＣ＝Ｏである。
【００３４】
式Ｉの構造を有する他の化合物では、ＹはＯである。
【００３５】
式Ｉの構造を有する化合物の別の群では、ｎは０、１または２である。その化合物群のより具体的な小群では、ｎは１である。
【００３６】
式Ｉの構造を有する化合物の別の群には、Ａｒ１がフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルである化合物が含まれる。この化合物群の１小群には、Ａｒ１がフェニルまたは２−ナフチルである化合物が含まれる。いずれの場合もＡｒ１は、Ｒ４から独立に選択される１〜３個の基で置換されている。
【００３７】
好ましい化合物群において、アリール置換基はフェニル基類である。
【００３８】
式Ｉの構造を有する化合物の好ましい集合は、以下の置換基を有する。
【００３９】
すなわち、Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＣＨ３およびＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９がＨであり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
ＸがＣ＝Ｏであり；
ＹがＯであり；
ｎが１である。
【００４０】
本発明の化合物の具体例には、下記の名称を有する実施例化合物１〜３１がある。
【００４１】
実施例１：（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例２：２−（２−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
実施例３：２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
実施例４：２−（４−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
実施例５：２−（２−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例６：２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例７：２−（４−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例８：２−（２−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
実施例９：２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
実施例１０：２−（４−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
実施例１１：２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
実施例１２：２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸；
実施例１３：２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例１４：２−（２−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例１５：（２Ｒ）−２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例１６：（２Ｓ）−２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例１７：２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例１８：２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例１９：２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例２０：２−（３−｛［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例２１：（２Ｒ）−２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例２２：（２Ｒ）−２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例２３：（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例２４：２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
実施例２５：２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
実施例２６：２−（２−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
実施例２７：２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸；
実施例２８：（２Ｒ）−２−（３−｛２−［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝フェノキシ）プロピオン酸；
実施例２９：（２Ｓ）−２−｛３−［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］フェノキシ｝プロピオン酸；
実施例３０：（２Ｓ）−２−（３−｛１−｛１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］シクロプロピル｝フェノキシ）プロパン酸；
実施例３１：２−｛３−［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸。
【００４２】
これらの具体的な化合物の構造を、下記の実施例化合物表に示してある。
【００４３】
実施例化合物表
【００４４】
【表１】
2004513076.tif 000003
2004513076.tif 000004
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【００４５】
上記で定義の化合物は、下記の疾患の治療、管理および予防方法、ならびに下記に挙げていない他の疾患において有用である。
【００４６】
（１）処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病、特に非インシュリン依存型糖尿病を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、この患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（２）処置を必要とする哺乳動物患者での高血糖を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、この患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（３）処置を必要とする哺乳動物患者での脂質障害、高脂血症または低ＨＤＬを治療し、抑制しまたは予防する方法であって、この患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（４）処置を必要とする哺乳動物患者での肥満を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、この患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（５）処置を必要とする哺乳動物患者での高コレステロール血症を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、この患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（６）処置を必要とする哺乳動物患者での高トリグリセリド血症を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、この患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（７）処置を必要とする哺乳動物患者での低ＨＤＬコレステロールなどの異常脂血症を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、この患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（８）処置を必要とする哺乳動物患者でのアテローム性動脈硬化を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、この患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。アテローム性動脈硬化の後遺症（狭心症、跛行、心臓発作、卒中など）がこれによって治療されることは明らかである。
【００４７】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であるアセチルである。
【００４８】
「アルキル」という用語ならびにアルコキシまたはアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖が別途定義されていない限り、直鎖または分岐あるいはこれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【００４９】
「アルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはこれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００５０】
「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはこれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。
【００５１】
「シクロアルキル」とは、別段の断りがない限り、それぞれ炭素原子数３〜１０個の単環式または二環式飽和炭素環を意味する。この用語には、結合箇所が非芳香族部分であるアリール基に縮合した単環式環も含まれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。
【００５２】
ある構造における置換基または基について説明するのに使用される場合の「アリール」（および「アリーレン」）とは、全ての環が芳香族であって、炭素環原子のみを有する単環式、二環式または三環式の化合物を指す。「アリール」という用語は、結合点が芳香族部分にある単環式シクロアルキルまたは単環式複素環に縮合したアリール基を指すこともできる。「複素環の」、「複素環」および「複素環式」とは、各環が３〜１０個の原子を有するＮ、ＳおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を有する完全または部分的に飽和した単環式、二環式または三環式の環系を意味する。アリール置換基の例としては、フェニルおよびナフチルなどがある。シクロアルキルに縮合した環は、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルで認められる。複素環基に縮合したアリールの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどで認められる。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジンおよびモルホリンなどがある。好ましいアリール基はフェニル環である。
【００５３】
「ヘテロアリール」（およびヘテロアリーレン）とは、各環が５〜６個の原子を有するＮ、ＯおよびＳ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択される１以上の環ヘテロ原子を有する単環式、二環式または三環式芳香環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキサイドおよびジオキサイドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフランなどがある。
【００５４】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
【００５５】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００５６】
医薬組成物における「組成物」という用語は、有効成分、担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、あるいは１以上の前記成分の解離から、あるいは１以上の前記成分の他の種類の反応または相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を含むものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬として許容される担体を混合することで製造される組成物を含む。
【００５７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体を含むものである。
【００５８】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有することができ、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００５９】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される水素の結合位置が異なった形で存在する場合がある。そのような例としては、ケト−エノール互変異体として知られるケトンおよびそれのエノール型があり得る。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００６０】
２個の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合液などの好適な溶媒からの分別結晶によってエナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。こうして得られたエナンチオマー対および一般にエナンチオマー対は、従来の手段、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基またはキラル分離カラムの使用によって個々の立体異性体に分離することができる。
【００６１】
別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーを、配置が既知の光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００６２】
塩
「医薬として許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの医薬として許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００６３】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの医薬として許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００６４】
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、医薬として許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００６５】
代謝物−プロドラッグ
他の化合物の治療活性を有する代謝物は、その代謝物が本発明の特許請求の範囲に含まれる場合、それも特許請求される。患者に投与している時に、あるいは患者に投与した後に特許請求の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも、本発明の一部として特許請求される。本発明のカルボン酸のプロドラッグの例としては、これに限定されるものではないが、例えば、直鎖または分岐であることができ、代謝されて本明細書で特許請求される化合物となるＣ１〜Ｃ６エステルなどのカルボン酸基のエステルがあると考えられる。患者に投与された後に、より容易に加水分解を受ける官能基を有するエステルも、プロドラッグとなり得る。
【００６６】
前記種類の本発明の化合物のプロドラッグは、哺乳動物患者への投与時または投与後の生理条件下で容易に脱離して、Ｒ９がＨである式Ｉの構造を有する化合物またはそれのカルボン酸アニオン（溶液で）あるいはそれの医薬として許容される塩を与える基と定義される式Ｉの化合物であって、前記置換基および基ならびにｎの値が式Ｉの構造を有する化合物について前記で定義の通りであるものと記載することができる。
【００６７】
式Ｉのプロドラッグの例には、ＣＯ２Ｒ９基のＯＲ９が−ＯＲ１０、−ＯＣＨ２ＯＲ１０、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲ１０、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１１および−ＯＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択され；各Ｒ１０が、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、ＮＨＡｃおよびフェニルから選択される１個または２個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルから独立に選択され；各Ｒ１１がＨおよびＲ１０から独立に選択される化合物などがある。Ｒ９が上記の化学構造を有する式Ｉａの構造を有する化合物は、プロドラッグと記載される。しかしながら、それがプロドラッグとして活性であって式Ｉの化合物または塩を生じるか否か、あるいはそれが医薬活性を示す異なった手段を有するか否かとは無関係に、そのような化合物は本発明に含まれる。そのような化合物は、それの活性を生じる機序とは無関係に、本明細書で特許請求される。
【００６８】
用途
本発明の化合物は、各種ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体サブタイプ、特にはＰＰＡＲγに対して作働薬活性または部分作働薬活性を有する強力なリガンドである。本発明の化合物はまた、ＰＰＡＲαサブタイプのリガンドまたは作働薬であって、混合型ＰＰＡＲα／γ作働作用または主としてＰＰＡＲαサブタイプの作働作用を生じる場合もある。これらの化合物は、個々のＰＰＡＲサブタイプ（γまたはα）の活性化またはＰＰＡＲサブタイプの組合せ（例：α／γ）の活性化、特にはＰＰＡＲγサブタイプの活性化が処置に介在する疾患、障害または状態の治療、管理または予防において有用である。そこで本発明の１態様は、哺乳動物でのそのような疾患、障害または状態を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、そのような哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。本発明の化合物は、多くのＰＰＡＲが介在する疾患および状態の治療、管理または予防において有用であることができ、これには（１）糖尿病、特に非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異常脂血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびそれの後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、（２５）前立腺癌ならびに胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌などの他の癌、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）高血圧、（３０）Ｘ症候群、（３１）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本発明の別の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および／または異常脂血症を治療し、抑制しまたは予防する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の式ＩのＰＰＡＲ作働薬または部分作働薬を投与する段階を有する方法を提供する。このＰＰＡＲ作働薬は単独で用いることができるか、あるいは有利には、コレステロール生合成阻害薬、特にはロバスタチン、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはＺＤ−４５２２などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬とともに投与することができる。このＰＰＡＲ作働薬は有利には、コレステロール吸収阻害薬（例えば、スタノールエステル類、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）などのステロールグリコシド類、およびエゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）などのアゼチジノン類）、ＡＣＡＴ阻害薬（アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））などの他の脂質低下薬、ならびにナイアシン、胆汁酸隔離剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害薬および胆汁酸再取り込み阻害薬との併用で用いることもできる。これらの併用処置は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、異常脂血症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬからなる群から選択される１以上の関連する状態を治療、抑制または予防においても有効となり得る。
【００７０】
本発明の別の態様は、有効量のＰＰＡＲ作働薬（これは、ＰＰＡＲα作働薬、ＰＰＡＲγ作働薬またはＰＰＡＲα／γ二重作働薬であることができる）を投与することによる、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症状態の治療方法を提供する。本発明によって治療可能な別の炎症疾患には、痛風、慢性関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、脈管炎、虚血／再潅流損傷、凍傷および関連疾患などがある。
【００７１】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与される。
【００７２】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。
【００７３】
糖尿病および／または高血糖または高トリグリセリド血症または式Ｉの化合物が適応である他の疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００７４】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくはプロドラッグを含み、医薬として許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの医薬として許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。
【００７５】
その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
【００７６】
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【００７７】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、この場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
【００７８】
錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、これには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
【００７９】
他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。
【００８０】
式Ｉの化合物はさらに、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
【００８１】
注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。この製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。
【００８２】
併用療法
式Ｉの化合物は、やはり式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療、予防、抑制または緩和において有用となり得る他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、このような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
【００８３】
式Ｉの化合物と併用投与可能であって、別個にあるいは同じ医薬組成物で投与される他の有効成分の例としては、
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）ならびにＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などの他のＰＰＡＲ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；および（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２その他）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン（ｆｅｎｏｆｉｂｒｉｃ）酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）およびベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンチラミン（ｐｈｅｎｔｉｒａｍｉｎｅ）、スルビトラミン（ｓｕｌｂｉｔｒａｍｉｎｅ）、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ｈ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；ならびに
（ｉ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）およびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態用の薬剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
上記の併用には、１種類の他の活性化合物との併用だけでなく、２種類以上の他の活性化合物と本発明の化合物の併用が含まれる。例を挙げると、ビグアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、他のＰＰＡＲ作働薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰ−ＩＶ阻害薬および抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物と式Ｉの構造を有する化合物との併用などがあるが、これに限定されるものではない。
【００８５】
生物アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαを製造するため、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδおよびヒトＰＰＡＲαを、大腸菌でｇｓｔ融合蛋白として発現させた。ＰＰＡＲγ２についての全長ヒトｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαについての全長ヒトｃＤＮＡは、ｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローニングした。個々のプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘発させ、遠心によって回収した。再懸濁ペレットをフレンチプレスで破壊し、残屑を１２０００×ｇでの遠心によって除去した。グルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって、組換えヒトＰＰＡＲ受容体を精製した。カラムに負荷し、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離させた。グリセリン（１０％）を加えて受容体を安定化させ、小分けしたサンプルを−８０℃で保存した。ＰＰＡＲγへの結合については、ベルガーらの報告（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９９）， ２７４： ６７１８−６７２５）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ　β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ　ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）でカウントした。
【００８６】
ＰＰＡＲδへの結合については、ベルガーらの報告（Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｏｖｅｌ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒγ （ＰＰＡＲγ） ａｎｄ ＰＰＡＲδ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ． １９９９ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４： ６７１８−６７２５）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３、（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ　β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ　ＰＭＳＦ）中でインキュベートした（Ｌ−７８３４８３は、３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸である。ＷＯ　９７／２８１３７の実施例２０）。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００８７】
ＰＰＡＲαへの結合については、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３、（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ　β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ　ＰＭＳＦ）中でインキュベートした（Ｌ−７９７７３３は、（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸である。ＷＯ　９７／２８１３７の実施例６２）。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【００８８】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランスアクチベーションアッセイ
キメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合領域（ＬＢＤ）に隣接する酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することで得た。ヘルペスウィルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答要素のコピー５個を挿入することで、レポーター構築物ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃを形成した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺには、サイトメガロウィルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼＺ遺伝子がある。１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃で、９６ウェル細胞培養プレートにて、１０％活性炭除去ウシ胎仔血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｃａｌａｂａｓａｓ， ＣＡ）、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）に細胞１２×１０３個／ウェルでＣＯＳ−１細胞を接種した。２４時間後、製造者の説明に従って、リポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ， ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）を用いてトランスフェクションを行った。すなわち、各ウェルのトランスフェクション混合物には、リポフェクタミン０．４８μＬ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇおよびトランスアクチベーション効率についての内部対照としてのｐＣＭＶ−ｌａｃＺ　０．０００２μｇを含有させた。１０％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で、細胞をトランスフェクション混合物中にて５時間インキュベートした。次に、５％活性炭除去ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン±濃度を上昇させていく被験化合物を含む新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中、細胞を約４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で溶解させたことから、同等濃度のＤＭＳＯとともに対照細胞のインキュベートを行った。最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかになった。製造者の説明に従って、レポーター溶解緩衝液（Ｒｅｐｏｒｔｅｒ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）を用いて細胞溶解物を得た。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、ＭＬ３０００光度計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ， ＶＡ）でルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）を用いて測定した。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を用いて測定した。部分作働作用は、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどの標準的なＰＰＡＲ作働薬と最大トランスアクチベーション活性を比較することで確認した。トランスアクチベーションの最大刺激が前記標準化合物を用いて認められる効果の５０％未満であった場合、そ��化合物は部分作働薬であるとした。
【００８９】
Ｃ）インビボ試験
オスｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ， ＭＥ）をケージ当たり５匹ずつ飼育し、粉砕プリナ（Ｐｕｒｉｎａ）齧歯類固型飼料および飲料水を自由に摂取させた。動物およびそれの飼料の重量を２日に１回測定し、指定の用量で媒体（０．５％カルボキシメチルセルロース）±被験化合物を強制経口投与によって１日１回投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。試験期間中３〜５日間隔で尾放血によって得た血液から、血漿のグルコースおよびトリグリセリド濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリドの測定は、通常の生理食塩水で１：６（容量基準）に希釈したヘパリン添加血漿を用いて、自動分析装置（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ ９１１自動分析装置；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ， ＩＮ）で実施した。非肥満動物は、同じ方法で維持した、年齢を一致させた雑種マウスとした。
【００９０】
実施例
下記の実施例は、本発明の化合物の製造方法を含む本発明について説明するためのものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【００９１】
【化４】
2004513076.tif 000010
【００９２】
実施例１
【００９３】
【化５】
2004513076.tif 000011
【００９４】
（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
段階１：（３Ｅ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−ブテン−２−オン（２）
【００９５】
【化６】
2004513076.tif 000012
【００９６】
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６５ｍＬ）に溶かし、１−トリフェニルホスホルアニリデン−２−プロパノン（２０．９ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣモニタリングで反応完結が確認されるまで、溶液を加熱還流した。溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーを行って、標題化合物を収率６５％で単離した。
【００９７】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【００９８】
段階２：４−（３−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン（３）
【００９９】
【化７】
2004513076.tif 000013
【０１００】
段階１からの化合物２（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶かした。反応溶液を排気し、窒素ガスを充填した。次に、１０％パラジウム／活性炭を加えた（２００ｍｇ）。反応容器を排気し、水素ガスを充填し、反応をＴＬＣでモニタリングした。１時間後、反応液をセライト濾過し、濾液を溶媒留去して、ほぼ定量的収率で標題化合物を得た。
【０１０１】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０１０２】
段階３：３−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノール（４）
【０１０３】
【化８】
2004513076.tif 000014
【０１０４】
ｐ−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２．５８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）および化合物３（１．８６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を酢酸中、１１０℃で４５分間撹拌したところ、その時点で反応はＨＰＬＣにより完結した。酢酸をロータリーエバポレータ留去によって除去し、得られた残留物を順相クロマトグラフィーによって精製して、橙赤色油状物を得た（２．８３ｇ、７８％）。
【０１０５】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０１０６】
段階４：（２Ｓ）−２−（３−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸アリル（５）
【０１０７】
【化９】
2004513076.tif 000015
【０１０８】
前記フェノール系インドール（４）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした。得られたフェノール溶液に、（Ｓ）−乳酸アリル（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（０．０３０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了した時点で、反応液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４４．１ｍｇ、６４％）。
【０１０９】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｑ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｄ、３Ｈ）。
【０１１０】
段階５：（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸アリル（６）
【０１１１】
【化１０】
2004513076.tif 000016
【０１１２】
化合物５（４６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１．３ｍＬ（１．０ＮのＴＨＦ溶液）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、ｐ−アニソイルクロライド（２２１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて０℃とし、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。エーテル層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を溶媒留去して、シリカゲルクロマトグラフィー後に標題化合物を得た（４９０ｍｇ、７９％）。
【０１１３】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｑ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ）。
【０１１４】
段階６：（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸（７）
【０１１５】
【化１１】
2004513076.tif 000017
【０１１６】
化合物６（４９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶かした。５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１８１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）および（テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、溶液を塩化メチレンで繰り返し抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を溶媒留去した。粗単離物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３９５ｍｇ、８７％）。
【０１１７】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｑ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、３Ｈ）。
【０１１８】
実施例２〜３１
市販の原料から、上記の図式および実施例１に示した方法と同様にして、下記の化合物を製造した。
【０１１９】
実施例２
【０１２０】
【化１２】
2004513076.tif 000018
【０１２１】
２−（２−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０１２２】
実施例３
【０１２３】
【化１３】
2004513076.tif 000019
【０１２４】
２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０１２５】
実施例４
【０１２６】
【化１４】
2004513076.tif 000020
【０１２７】
２−（４−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０１２８】
実施例５
【０１２９】
【化１５】
2004513076.tif 000021
【０１３０】
２−（２−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、４．９２（ｑ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ）。
【０１３１】
実施例６
【０１３２】
【化１６】
2004513076.tif 000022
【０１３３】
２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｔ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、３Ｈ）。
【０１３４】
実施例７
【０１３５】
【化１７】
2004513076.tif 000023
【０１３６】
２−（４−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｑ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）４７８、４８０。
【０１３７】
実施例８
【０１３８】
【化１８】
2004513076.tif 000024
【０１３９】
２−（２−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）。
【０１４０】
実施例９
【０１４１】
【化１９】
2004513076.tif 000025
【０１４２】
２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０１４３】
実施例１０
【０１４４】
【化２０】
2004513076.tif 000026
【０１４５】
２−（４−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）。
【０１４６】
実施例１１
【０１４７】
【化２１】
2004513076.tif 000027
【０１４８】
２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０１４９】
実施例１２
【０１５０】
【化２２】
2004513076.tif 000028
【０１５１】
２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）酢酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０１５２】
実施例１３
【０１５３】
【化２３】
2004513076.tif 000029
【０１５４】
２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｑ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０１５５】
実施例１４
【０１５６】
【化２４】
2004513076.tif 000030
【０１５７】
２−（２−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、２Ｈ）、４．９１（ｑ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）。
【０１５８】
実施例１５
【０１５９】
【化２５】
2004513076.tif 000031
【０１６０】
（２Ｒ）−２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｑ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０１６１】
実施例１６
【０１６２】
【化２６】
2004513076.tif 000032
【０１６３】
（２Ｓ）−２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｑ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ）。
【０１６４】
実施例１７
【０１６５】
【化２７】
2004513076.tif 000033
【０１６６】
２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｑ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、３Ｈ）。
【０１６７】
実施例１８
【０１６８】
【化２８】
2004513076.tif 000034
【０１６９】
２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｑ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、３Ｈ）。
【０１７０】
実施例１９
【０１７１】
【化２９】
2004513076.tif 000035
【０１７２】
２−（３−｛［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．６９（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｑ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）５３２、５３４。
【０１７３】
実施例２０
【０１７４】
【化３０】
2004513076.tif 000036
【０１７５】
２−（３−｛［１−（２，４−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、４．９３（ｑ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）５６６、５６８、５７０。
【０１７６】
実施例２１
【０１７７】
【化３１】
2004513076.tif 000037
【０１７８】
（２Ｒ）−２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｑ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、３Ｈ）。
【０１７９】
実施例２２
【０１８０】
【化３２】
2004513076.tif 000038
【０１８１】
（２Ｒ）−２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｑ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、３Ｈ）。
【０１８２】
実施例２３
【０１８３】
【化３３】
2004513076.tif 000039
【０１８４】
（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：ｄ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．７８（ｑ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、３Ｈ）。
【０１８５】
実施例２４
【０１８６】
【化３４】
2004513076.tif 000040
【０１８７】
２−（２−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）５４２。
【０１８８】
実施例２５
【０１８９】
【化３５】
2004513076.tif 000041
【０１９０】
２−（３−｛［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）５４２。
【０１９１】
実施例２６
【０１９２】
【化３６】
2004513076.tif 000042
【０１９３】
２−（２−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｔ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）５６２。
【０１９４】
実施例２７
【０１９５】
【化３７】
2004513076.tif 000043
【０１９６】
２−（３−｛［１−（２−ナフトイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７９（Ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）３６３。
【０１９７】
実施例２８
【０１９８】
【化３８】
2004513076.tif 000044
【０１９９】
（２Ｒ）−２−（３−｛２−［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝フェノキシ）プロピオン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５〜７．６０（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．９７〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．１１〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）５４２。
【０２００】
実施例２９
【０２０１】
【化３９】
2004513076.tif 000045
【０２０２】
（２Ｓ）−２−｛３−［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］フェノキシ｝プロピオン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｑ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、３Ｈ）。
【０２０３】
実施例３０
【０２０４】
【化４０】
2004513076.tif 000046
【０２０５】
（２Ｓ）−２−（３−｛１−｛１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］シクロプロピル｝フェノキシ）プロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、６．６９〜６．６６（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｑ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋１）５５４。
【０２０６】
実施例３１
【０２０７】
【化４１】
2004513076.tif 000047
【０２０８】
２−｛３−［１−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、５Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
2004513076.tif 000057
2004513076.tif 000058
2004513076.tif 000059
2004513076.tif 000060
2004513076.tif 000061
2004513076.tif 000062
2004513076.tif 000063
2004513076.tif 000064
2004513076.tif 000065
2004513076.tif 000066
2004513076.tif 000067
2004513076.tif 000068
2004513076.tif 000069
2004513076.tif 000070
2004513076.tif 000071
2004513076.tif 000072
2004513076.tif 000073
2004513076.tif 000074
2004513076.tif 000075
2004513076.tif 000076
2004513076.tif 000077
2004513076.tif 000078
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2004513076.tif 000080
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2004513076.tif 000085
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2004513076.tif 000099
2004513076.tif 000100
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2004513076.tif 000106
2004513076.tif 000107
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【国際調査報告】
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