(57)【要約】本発明は、ジクロフェナク又は局部的に好ましいその塩を含有する活性物質含有粘着性貼付薬に関する。前記貼付薬は、外側の不浸透性補助膜、最適なジクロフェナクの局部投与を確実にするために特に適合した組成物及び活性物質を含有したマトリックス層、及び、剥離可能な保護膜からなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不浸透性補助膜（ａ）、
ジクロフェナク又は局部用に許容されるその塩（１）を全マトリックス層中１〜１５％、
スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーから選択されるマトリックス形成ポリマー（２）を全マトリックス層中１５〜４２％、
脂肪族炭化水素樹脂及び熱可塑性テルペン樹脂から選択される粘着性付与剤（３）を全マトリックス層中４２〜７０％、並びに
オレイン酸及びその誘導体、脂肪酸アルキルエステル、並びに、Ｎ−アルキル−ピロリドンからなる群より選択される１つ又はそれ以上の溶媒（４）を合計で全マトリックス層中２〜２０％
含有してなるマトリックス層（ｂ）、並びに、
剥離可能な保護膜（ｃ）
からなる活性物質含有粘着性貼付薬。
【請求項２】
マトリックス層（ｂ）が
ジクロフェナク又は局部用に許容されるその塩（１）を全マトリックス層中１〜１０％、
スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーから選択されるマトリックス形成ポリマー（２）を全マトリックス層中１７〜４０％、
脂肪族炭化水素樹脂及び熱可塑性テルペン樹脂から選択される粘着性付与剤（３）を全マトリックス層中４３〜６５％、並びに、
オレイン酸、脂肪酸アルキルエステル及びＮ−アルキル−ピロリドンからなる群より選択される１つ又はそれ以上の溶媒を（４）合計で全マトリックス層中１２〜１８％
含有することを特徴とする請求項１記載の貼付薬。
【請求項３】
該ジクロフェナク成分が、ジクロフェナク遊離酸、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウム、及び、ジクロフェナクエポールアミンから選択されることを特徴とする請求項１、２のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項４】
該マトリックス形成ポリマー（ｂ）（２）がスチレン−イソプレン−スチレンコポリマーであり、全マトリックス層中に１５〜３５％含有されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項５】
該マトリックス形成ポリマー（ｂ）（２）がスチレン−イソプレン−スチレンコポリマーであり、全マトリックス層中に１５〜２９％含有されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項６】
該マトリックス形成ポリマー（ｂ）（２）がエチレン−ビニルアセテートコポリマーであり、全マトリックス層中に３２〜４２％含有されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項７】
該粘着性付与剤（ｂ）（３）が脂肪族炭化水素樹脂であり、全マトリックス層中に５４〜６５％含有されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項８】
該粘着性付与剤（ｂ）（３）が熱可塑性テルペン樹脂であり、全マトリックス層中に４２〜５０％含有されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項９】
（ｂ）（２）として、全マトリックス層中、１５〜２９％のスチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、及び、３２〜４２％のエチレン−ビニルアセテートコポリマーから選ばれたマトリックス形成ポリマー、並びに、
（ｂ）（３）として、全マトリックス層中、脂肪族炭化水素樹脂５４〜６５％、及び、熱可塑性テルペン樹脂４２〜５０％から選択された粘着性付与剤
を含有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１０】
オレイン酸及びその誘導体、脂肪酸アルキルエステル、並びに、Ｎ−アルキル−ピロリドンからなる群より選択される該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）を、合計で全マトリックス層中６〜２０％含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１１】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）が、オレイン酸又はその誘導体を全マトリックス層中２〜１０％含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１２】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）が、オレイン酸又はその誘導体を全マトリックス層中３〜１０％含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１３】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）が、全マトリックス層中オレイン酸又はその誘導体を３〜１０％含有し、脂肪酸アルキルエステル及びＮ−アルキル−ピロリドンから選択される少なくとも１つの他の溶媒を含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１４】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）が、オレイン酸又はその誘導体を全マトリックス層中３〜１０％、脂肪酸アルキルエステル、及び、Ｎ−アルキル−ピロリドンを共に含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１５】
イソステアリン酸を含有しない請求項１〜１４のいずれか一項に記載の貼付薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
局部用組成物
本発明は、疼痛、炎症性及びリューマチ性症状等を、よく知られている抗炎症性化合物ジクロフェナク及び局部用に許容されるその塩を用いた局部的（＝外用）治療に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジクロフェナクは世界中で最も広く用いられている薬剤の一つで、全ての種類の有痛性症状、及び、リウマチ性関節炎を含む抗炎症性疾患に主に有効である。通常は、例えば錠剤やカプセルの形状で経口的に投与され、また座薬としても市販されている。さらに、ジクロフェナク又はその塩を含有する何種類かの局部用組成物が、軟膏、ゲル、乳化ゲル等として背中痛、捻挫、打撲傷、腰痛等の治療用に市販されている。
【０００３】
１９８０年頃に活性物質含有粘着性貼付薬−しばしば経皮性治療系（ＴＴＳ’ｓ）とも称された−が市場に導入されて以来、ますます一般に普及してきている。それらは例えば、スコポラミン、エストラジオール、ニトログリセリン、ニコチン等の薬剤を含有していた。通常、これらは貼付薬として肌に直接付着させるもので、一定量の薬剤を含有し、一定割合でその薬剤が溶出するようになっている。溶出した薬剤は皮膚に浸透し、患者の血管、及び／又は、作用するように意図された患部まで届く。軟膏やゲル等、公知の局部的形状の貼付薬に対する主な利点は、通常かなり長い時間（例えば２４時間以上）にわたって薬剤が溶出して皮膚に浸透する点である。貼付薬を用いることにより消化管を通しての投与が避けられるので、公知の局部用組成物と比較して、塗布する薬剤の種類によっては多大な利点がある。
【０００４】
ジクロフェナクを含有する非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）の貼付薬の開発は、大変魅力的に思われた。それは、（ａ）胃の炎症や胃潰瘍の形成といった、従来ＮＳＡＩＤｓを用いるに当たって起こり得る副作用として知られていた全ての潜在的な問題が避けられるであろうこと、及び、（ｂ）原則としてＮＳＡＩＤｓは皮膚への浸透性があることが前もって示された（上述の局部用組成物を参照）ためである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
それゆえ、ジクロフェナク又はその塩を含有する貼付薬が現在に至るまでにわずかしか製造されておらず、また本当に満足できるものがなかったということは一見驚きである。しかし本発明者らが実験を始めた時に、満足できるジクロフェナク含有貼付薬を得ることは大変困難であろうということが、かなり早い段階で分かった。その理由は、前記ジクロフェナク貼付薬は様々な性質を併せ持っていなければならないためで、そのことは大変困難だということがすぐに分かった。活性物質ジクロフェナクが（貼付薬から皮膚の表面に）十分に溶出しなければならず、貼付薬が（長時間にわたり）皮膚への良好な粘着性を有することが必要であり、またできるだけ高いジクロフェナクの皮膚への溶出率が要求され、さらに前記貼付薬は人体の皮膚に対して非刺激性のものでなければならない。もうひとつの課題として、可能であれば、活性物質は貼付薬のマトリックス層に完全に溶解していることが好ましい。こうすると活性物質の生物学的利用能がかなり高くなり、活性物質がマトリックス層中に懸濁している状態に比べると、貼付薬中に必要な活性物質の量を大幅に減少させることができる。広範囲にわたる実験を通して、本発明者らは最終的に、意外で驚くべき方法によって全ての必要条件を満たす貼付薬を得ることに成功した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
それゆえ、本発明は、
不浸透性補助膜（ａ）、
ジクロフェナク又は局部用に許容されるその塩（１）を全マトリックス層中１〜１５％、
スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーから選択されるマトリックス形成ポリマー（２）を全マトリックス層中１５〜４２％、
脂肪族炭化水素樹脂及び熱可塑性テルペン樹脂から選択される粘着性付与剤（３）を全マトリックス層中４２〜７０％及び
オレイン酸及びその誘導体、脂肪酸アルキルエステル、並びに、Ｎ−アルキル−ピロリドンからなる群より選択される１つ又はそれ以上の溶媒（４）を合計で全マトリックス層中２〜２０％
含有してなるマトリックス層（ｂ）、並びに、
剥離可能な保護膜（ｃ）
からなる活性物質含有粘着性貼付薬に関する。
【０００７】
該補助膜（ａ）の不浸透性というのは、活性物質及び水等に対して本質的に不浸透性であるという意味である。これに適した物質は数多くある。例えば、補助膜（ａ）はエチレン／ビニルアセテートコポリマー又はポリオレフィン気泡からなるものでもよい。
【０００８】
該マトリックス層（ｂ）は感圧粘着特性を有し、剥離可能な保護膜（ｃ）を取り外した時に皮膚に粘着する部分で、貼付薬は患者の皮膚に付着するようになっている。
【０００９】
（ｂ）（１）：該貼付薬はとりわけ活性物質、ジクロフェナク（ジクロフェナク遊離酸を意味する）及び局部用に許容されるその塩を用いるように作られている。例えば、ナトリウム塩（ジクロフェナクナトリウム）、カリウム塩（ジクロフェナクカリウム）、ジエチルアンモニウム塩（ジクロフェナクジエチルアンモニウム）、又は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジニウム塩（ジクロフェナクエポールアミン）が挙げられる。好ましくは、ジクロフェナクナトリウムである。
【００１０】
該ジクロフェナク成分の量は全マトリックス層中、一般的に１〜１５％、好ましくは１〜１０％、特に好ましくは１〜５％である。本発明の貼付薬は、ジクロフェナク成分がマトリックス層を形成する他の成分の混合物中に完全に溶解していることを特徴とする。これによって、活性物質の生物学的利用能がかなり高くなり（活性物質がマトリックス層中に懸濁している状態に比べて）、その結果、貼付薬中の活性物質の量を大幅に減少させることができる。
【００１１】
（ｂ）（２）：マトリックス形成ポリマーには、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）コポリマー、又は、エチレン−ビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマー又はそれらの混合物のいずれかが用いられる。その量は全マトリックス層中１５〜４２％、好ましくは１７〜４０％、特に好ましくは２０〜４０％である。
【００１２】
ＳＩＳを用いる場合には、その量は全マトリックス層中１５〜３５％が好ましく、より好ましくは１５〜２９％、最も好ましくは１５〜２５％、さらに好ましくは１７〜２５％、特に好ましくは２０〜２４％又は２１〜３４％である。
【００１３】
ＥＶＡを用いる場合には、その量は好ましくは全マトリックス層中３２〜４２％、特に好ましくは３４〜４０％である。
【００１４】
（ｂ）（３）：粘着性付与剤としては、脂肪族炭化水素樹脂及び熱可塑性テルペン樹脂又はそれらの混合物が用いられ、その量は全マトリックス層中４２〜７０％、好ましくは４３〜６５％、特に好ましくは４３〜６２％である。
【００１５】
脂肪族炭化水素樹脂は、一般的に炭素数４〜５のポリアルカジエン、ポリアルケン、ポリシクロアルケン、又は、それらの混合物である。これらの基礎をなすモノマーは、（直鎖又は分岐）ペンタジエン、（直鎖又は分岐）ペンテン、又は、シクロペンテン等である。有用な市販製品としては、Ａｄｔａｃ（登録商標）ＬＶ、Ｐｉｃｃｏｔａｃ（登録商標）１１５、Ｐｉｃｃｏｔａｃ（登録商標）９５−Ｅ、Ｈｅｒｃｕｒｅｓ（登録商標）Ｃ、Ｈｅｒｃｕｒｅｓ（登録商標）ＣＸ、Ｐｉｃｃｏｐａｌｅ（登録商標）１００−Ｅ（全てＨｅｒｃｕｒｅｓ社製）、及び、Ｅｓｃｏｒｅｚ（登録商標）１２７１　Ｕ（Ｅｘｘｏｎ社製）がある。
【００１６】
熱可塑性テルペン樹脂としては、例えば、テルペン又はテルペン／スチレンモノマーを基礎とした熱可塑性変性テルペン樹脂がある。有用な市販製品には、例えば、Ｐｉｃｃｏｌｙｔｅ（登録商標）−Ａ１１５、Ｐｉｃｃｏｌｙｔｅ（登録商標）−Ｃ１１５、Ｐｉｃｃｏｌｙｔｅ（登録商標）−Ｓ１１５（全てＨｅｒｃｕｒｅｓ社製）；Ｓｙｌｖａｒｅｓ（登録商標）ＴＲ７１１５、Ｓｙｌｖａｒｅｓ（登録商標）ＴＲＢ１２５、Ｓｙｌｖａｒｅｓ（登録商標）ＺＴ５１００、Ｓｙｌｖａｒｅｓ（登録商標）ＺＴ１０５ＬＴ、及び、Ｓｙｌｖａｒｅｓ（登録商標）ＺＴ５０１（全てＡｒｉｚｏｎａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）がある。
【００１７】
脂肪族炭化水素樹脂を用いる場合には、その量は全マトリックス層中５４〜６５％が好ましく、さらに好ましくは５４〜６２％、特に好ましくは５８〜６２％である。
【００１８】
熱可塑性テルペン樹脂を用いる場合には、その量は全マトリックス層中４２〜５０％が好ましく、特に好ましくは４３〜４７％である。
【００１９】
該一つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）は、オレイン酸及びその誘導体、脂肪酸アルキルエステル、及び、Ｎ−アルキル−ピロリドンからなる群より選択され、その量は合計で一般的に２〜２０％、好ましくは６〜２０％、さらに好ましくは１０〜２０％、特に好ましくは１２〜１８％、最も好ましくは１３〜１７％である。一般的に、これらは室温においては液状である。
【００２０】
オレイン酸又はその誘導体としては、例えば、オレイン酸、オレイン酸アルコール、及び、オレイン酸のエステルからなる群より選択される。オレイン酸のエステルは一般的に、炭素数１〜２４のアルキル又は炭素数２〜２４のアルケニルエステルであり、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル等がある。特に好ましくはオレイン酸である。
【００２１】
脂肪酸アルキルエステルは、一価又は多価（例えば、ジ−又は３価）アルコール、炭素数１〜２４のアルカノール、エチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンと、炭素数６〜２４の脂肪酸とのエステル等がある。多価アルコールの場合には、アルコールの全ての水酸基がエステル化されていることが好ましく、例えばトリグリセリドが挙げられる。好ましくは、炭素数６〜２４の脂肪酸の炭素数１〜２４のアルキルエステルであり、特に好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソステアリルである。
【００２２】
Ｎ−アルキル−ピロリドンは一般にＮ−Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル−ピロリドンであり、例えば、Ｎ−メチルピロリドンがある。好ましくはＮ−Ｃ１〜Ｃ２４−アルキル−ピロリドンで、特に好ましくはＮ−ドデシルピロリドン、又は、Ｎ−オクチルピロリドンである。
【００２３】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）は、オレイン酸又はその誘導体を含有していることが好ましく、その量は一般的に全マトリックス層中２〜１０％、好ましくは３〜１０％、さらに好ましくは４〜８％、特に好ましくは５〜７％である。より好ましくは、オレイン酸又はその誘導体に加えて、脂肪酸アルキルエステル及びＮ−アルキル−ピロリドンから選択される他の少なくとも一つの溶媒を含有することである。最も好ましくは、オレイン酸又はその誘導体に加えて、脂肪酸アルキルエステル及びＮ−アルキル−ピロリドンを含有することである。
【００２４】
該剥離可能な保護膜（ｃ）は“剥離ライナー”とも呼ばれるが、これは貼付薬を使用する前に取り外すものである。これに用いる材料は、それほど重要ではない。例えばシリコン化されたポリエステル、又は、ＰＥＴ／アルミニウム等を用いることができる。
【００２５】
本発明の形態の特徴は、これまでに定義してきた活性物質含有粘着性貼付薬が、イソステアリン酸を含有しないことであり、特にそのマトリックス層（ｂ）がイソステアリン酸を含有しないことである。
【００２６】
前記貼付薬は原則として、皮膚のどの部分にも用いることができる。本発明の貼付薬の特徴は、皮膚への含有薬剤の浸透性が大変優れている点である。また、シャワーを浴びている時や、貼付している部分の関節を動かしているような時でも（例えば、肘等）容易に皮膚に粘着させることができる。このように、本発明の貼付薬は非常に優れた伸縮性にも特徴がある。さらに、選択したマトリックス組成物は少なくとも２４時間にわたって、確実に貼付薬から皮膚表面に十分な活性物質を溶出することができる。また本発明の貼付薬は、皮膚に残留物が全くなく、簡単に剥がすことができる。
【００２７】
本発明の貼付薬は、薬理学的に価値のある特性を有する。特に、全ての種類の有痛性、炎症性、リウマチ性症状、例えば背中痛、筋肉痛、捻挫（足首の捻挫等）、打撲傷、上顆炎、骨関節炎、リウマチ性関節炎等の治療に有効である。一般的に、本発明の貼付薬は、従来市販の局部用ジクロフェナク組成物（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）等）が有効であると知られている全ての症状に対して有用である。
【００２８】
本発明の貼付薬の有効な性質は、例えば、以下に述べるテストで実証することができる。該テストは、貼付薬の有効生薬／皮膚への粘着、薬剤の浸透、薬剤の溶出といった実用上の特性の両方に関して調べることができる。例えば、無毛モルモットの皮膚を用いた、試験管内での薬剤の浸透テストが挙げられる。このテストにおいて、本発明の貼付薬は１２時間後、２４時間後、さらには３２時間後においても、ジクロフェナクの非常に高い累積浸透度が示された。ヌードマウスを用いて試験管内で薬剤の浸透度を測定した場合にも、優れた結果が得られた。また、無毛モルモット皮膚（皮膚に耐性のあるモルモット）を用いて試験管内で皮膚への刺激作用を調べたところ、本発明の貼付薬の非常に安全な特性が確認された。さらに、試験管内での剥離粘着力（接着面：金属板）の測定により、本発明の貼付薬の粘着力は、意図された目的（確実に貼付できるが、問題なく剥離できること）に完全に適合することが示された。
【００２９】
一方、貼付薬の有効な薬理学的活性を試験管内で、生体内で、又は、臨床的に調べる従来公知のテストは数多くある。その場合には、市販されている通常の局部用ジクロフェナク組成物の有用な特性を立証した、公知のテストが考慮に入ってくる。例えば、抗炎症薬分析としてのラット後ろ足のカラギーナン誘発浮腫〔Ｗｉｎｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１１１（１９６２）５４４−５４７等を参照〕；カオリン水腫テストにおけるラットの後ろ足の腫脹縮小〔Ｈｅｌｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａｃｔａ　２５（１９６７）１５６及びＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ２７（Ｉ）（１９７７）１３２６等を参照〕；クロトン油を用いたマウスの耳中の炎症誘発〔Ｔｏｎｅｌｌｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ７７（１９６５）６２５−６３４等を参照〕；ラットへのカラギーナン皮下投与により誘発された膿瘍形成の抑制〔Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ２７（Ｉ）１３２６等を参照〕；フェニル−ｐ−ベンゾキノリン苦悶テスト（鎮痛）〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．１２５（１９５９）２３７等を参照〕がある。
【００３０】
本発明の組成物の安全性は、無毛モルモットの急性皮膚刺激作用や感作等の典型的な毒物学的試験によって確認されている。
【００３１】
本発明の貼付薬は、２４時間の使用を意図することが好ましい。もちろんもっと早い時間で、例えば１、２、４、８又は１６時間後に取り外すことも可能である。一方、２４時間を超えても溶出が確実である十分な量の薬剤を含有した貼付薬であれば、２４時間以上にわたる使用も可能である。
【００３２】
貼付薬を用いる所用継続時間は、治療する病状、個人の状態、及び患者の好み等の様々な要因により異なる。
【００３３】
さらに本発明は、疼痛、抗炎症性及びリウマチ性症状等の治療を必要とする哺乳動物に、上述の定義のような貼付薬の形態で治療上有効量のジクロフェナク又は局部用に許容されるその塩を局部的に用いる治療方法にも関する。
【００３４】
上記局部投与医薬品の調製は、本質的に公知の方法で行なわれる。例えば、エチルアセテート、エタノール、ヘプタン、メチル−エチル−ケトン、又は、テトラヒドロフラン等の溶媒中に、マトリックス形成ポリマー及び粘着性付与剤（両成分とも水溶性）を含有する溶液（Ａ）を作製する。第二の溶液（Ｂ）は、ジクロフェナク成分が溶解している溶媒中で、随意で追加の溶媒（好ましくは溶液（Ａ）の作製に用いたものと同様のもの）を加えて作製する。溶液（Ａ）及び（Ｂ）を混合し、その後、剥離可能な保護膜（“被膜”）上に均等に分けて、ホットエアートンネル等を用いて加熱することにより、乾燥させる。マトリックス層の何も塗っていない側の片面（剥離可能な保護膜の反対側）に補助膜を重ね、最後に、得られた製品を所望の大きさ、形に切断し、袋等に密封する。
【００３５】
本発明の貼付薬は、全ての成分を溶媒中（例えば、上記溶媒のうちの一つ）で混合し、他は上述と同様に処理して製造することもできる。
以下の実施例により、本発明を説明する。
【００３６】
【実施例】
実施例１：７０ｃｍ２の大きさの、下記の組成からなるジクロフェナクナトリウム１７．５ｍｇ含有貼付薬を用いて、以下の結果を得た。
マトリックス層の組成
（ａ）ジクロフェナクナトリウム　　　　２．５％（＝１７．５ｍｇ）
（ｂ）スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー
２１．０％（＝１４７ｍｇ）
（ｃ）脂肪族炭化水素樹脂　　　　　　　　６０．５％（＝４２３．５ｍｇ）
（ｄ）オレイン酸　　　　　　　　　　　　　６．０％（＝４２ｍｇ）
（ｅ）ミリスチン酸イソプロピル　　　　　１０．０％（＝７０ｍｇ）
補助膜：薄ＥＶＡ気泡フィルム（６００μｍ）
剥離可能な保護膜：シリコン処理されたポリエステルフィルム（７５μｍ）
密封可能な収納袋：紙／アルミニウム／ポリエチレン系合成物
【００３７】
実験結果：
ヌードマウス皮膚への薬剤の浸透量：
３．３９±０．０８μｇ／ｃｍ２／時間（ｎ＝５）
無毛モルモット皮膚への薬剤の累積浸透量：
２４時間後、２８．３μｇ／ｃｍ２（ｎ＝２）
３２時間後、４０．９μｇ／ｃｍ２（ｎ＝２）
連続４日間経過後の無毛モルモット皮膚への刺激作用：
十分な耐性有り　〔ＡＵＣ（“曲線下面積”）＝２．１〕
剥離粘着力　３３８．４Ｎ／ｍ（ｎ＝１０）
【００３８】
実施例２：７０ｃｍ２の大きさの、下記の組成からなるジクロフェナクナトリウム２１ｍｇ含有貼付薬を用いて、以下の結果を得た。
マトリックス層の組成
（ａ）ジクロフェナクナトリウム　３％（＝２１ｍｇ）
（ｂ）エチレン−ビニルアセテートコポリマー　３６％（＝２５２ｍｇ）
（ｃ）熱可塑性変性テルペン樹脂　４５％（＝３１５ｍｇ）
（ｄ）オレイン酸　６％（＝４２ｍｇ）
（ｅ）イソステアリン酸イソステアリル　１０％（＝７０ｍｇ）
補助膜、剥離可能な保護膜、及び、密封可能な収納袋：実施例１と同様
【００３９】
実験結果：
ヌードマウス皮膚への薬剤の浸透量：
４．５３±０．５５μｇ／ｃｍ２／時間（ｎ＝５）
無毛モルモット皮膚への薬剤の累積浸透量：
２４時間後、１２．４μｇ／ｃｍ２（ｎ＝２）
３２時間後、２１．７μｇ／ｃｍ２（ｎ＝２）
連続４日間経過後の無毛モルモット皮膚への刺激作用：
十分な耐性有り（ＡＵＣ＝２．０）
剥離粘着力　１６４．６Ｎ／ｍ（ｎ＝１０）
【００４０】
実施例３：７０ｃｍ２の大きさの、下記の組成からなるジクロフェナクナトリウム２１ｍｇ含有貼付薬を用いて、以下の結果を得た。
マトリックス層の組成
（ａ）ジクロフェナクナトリウム　３％（＝２１ｍｇ）
（ｂ）スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー　２２％（＝１５４ｍｇ）
（ｃ）脂肪族炭化水素樹脂　６０％（＝４２０ｍｇ）
（ｄ）オレイン酸　６％（＝４２ｍｇ）
（ｅ）ミリスチン酸イソプロピル　５％（＝３５ｍｇ）
（ｆ）Ｎ−ドデシルピロリジン　４％（＝２８ｍｇ）
補助膜、剥離可能な保護膜、及び、密封可能な収納袋：実施例１と同様
【００４１】
実験結果：
ヌードマウス皮膚への薬剤の浸透量：
４．６６±０．２１μｇ／ｃｍ２／時間（ｎ＝５）
無毛モルモット皮膚への薬剤の累積浸透量：
２４時間後、３５．４μｇ／ｃｍ２（ｎ＝２）
３２時間後、５２．０μｇ／ｃｍ２（ｎ＝２）
連続４日間経過後の無毛モルモット皮膚への刺激作用：
３日間、十分な耐性有り
４日目、半数の動物が赤くなった
（ＡＵＣ＝２．３）
剥離粘着力　３７５．９Ｎ／ｍ（ｎ＝１０）
【国際公開パンフレット】
2004508397.tif 000002
2004508397.tif 000003
2004508397.tif 000004
2004508397.tif 000005
2004508397.tif 000006
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2004508397.tif 000009
2004508397.tif 000010
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2004508397.tif 000012
2004508397.tif 000013
2004508397.tif 000014
2004508397.tif 000015
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508397.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成14年6月14日(2002.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不浸透性補助膜（ａ）、
ジクロフェナク又は局部用に許容されるその塩（１）を全マトリックス層中１〜１５％、
スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーから選択されるマトリックス形成ポリマー（２）を全マトリックス層中１５〜４２％、
脂肪族炭化水素樹脂及び熱可塑性テルペン樹脂から選択される粘着性付与剤（３）を全マトリックス層中４２〜７０％、並びに
オレイン酸及びその誘導体、脂肪酸アルキルエステル、並びに、Ｎ−アルキル−ピロリドンからなる群より選択される１つ又はそれ以上の溶媒（４）を合計で全マトリックス層中２〜２０％
含有してなるマトリックス層（ｂ）、並びに、
剥離可能な保護膜（ｃ）
からなり、イソステアリン酸を含有しない活性物質含有粘着性貼付薬。
【請求項２】
マトリックス層（ｂ）が
ジクロフェナク又は局部用に許容されるその塩（１）を全マトリックス層中１〜１０％、
スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーから選択されるマトリックス形成ポリマー（２）を全マトリックス層中１７〜４０％、
脂肪族炭化水素樹脂及び熱可塑性テルペン樹脂から選択される粘着性付与剤（３）を全マトリックス層中４３〜６５％、並びに、
オレイン酸、脂肪酸アルキルエステル及びＮ−アルキル−ピロリドンからなる群より選択される１つ又はそれ以上の溶媒（４）を合計で全マトリックス層中１２〜１８％
含有することを特徴とする請求項１記載の貼付薬。
【請求項３】
該ジクロフェナク成分が、ジクロフェナク遊離酸、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクジエチルアンモニウム、及び、ジクロフェナクエポールアミンから選択されることを特徴とする請求項１、２のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項４】
該マトリックス形成ポリマー（ｂ）（２）がスチレン−イソプレン−スチレンコポリマーであり、全マトリックス層中に１５〜３５％含有されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項５】
該マトリックス形成ポリマー（ｂ）（２）がスチレン−イソプレン−スチレンコポリマーであり、全マトリックス層中に１５〜２９％含有されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項６】
該マトリックス形成ポリマー（ｂ）（２）がエチレン−ビニルアセテートコポリマーであり、全マトリックス層中に３２〜４２％含有されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項７】
該粘着性付与剤（ｂ）（３）が脂肪族炭化水素樹脂であり、全マトリックス層中に５４〜６５％含有されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項８】
該粘着性付与剤（ｂ）（３）が熱可塑性テルペン樹脂であり、全マトリックス層中に４２〜５０％含有されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項９】
（ｂ）（２）として、全マトリックス層中、１５〜２９％のスチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、及び、３２〜４２％のエチレン−ビニルアセテートコポリマーから選ばれたマトリックス形成ポリマー、並びに、
（ｂ）（３）として、全マトリックス層中、脂肪族炭化水素樹脂５４〜６５％、及び、熱可塑性テルペン樹脂４２〜５０％から選択された粘着性付与剤
を含有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１０】
オレイン酸及びその誘導体、脂肪酸アルキルエステル、並びに、Ｎ−アルキル−ピロリドンからなる群より選択される該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）を、合計で全マトリックス層中６〜２０％含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１１】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）が、オレイン酸又はその誘導体を全マトリックス層中２〜１０％含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１２】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）が、オレイン酸又はその誘導体を全マトリックス層中３〜１０％含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１３】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）が、全マトリックス層中オレイン酸又はその誘導体を３〜１０％含有し、脂肪酸アルキルエステル及びＮ−アルキル−ピロリドンから選択される少なくとも１つの他の溶媒を含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１４】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）が、オレイン酸又はその誘導体を全マトリックス層中３〜１０％、脂肪酸アルキルエステル、及び、Ｎ−アルキル−ピロリドンを共に含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付薬。
【請求項１５】
不浸透性補助膜（ａ）、
ジクロフェナク又は局部用に許容されるその塩（１）を全マトリックス層中１〜１５％、
スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー及びエチレン−ビニルアセテートコポリマーから選択されるマトリックス形成ポリマー（２）を全マトリックス層中１５〜４２％、
脂肪族炭化水素樹脂から選択される粘着性付与剤（３）を全マトリックス層中５４〜６５％、並びに
オレイン酸及びその誘導体、脂肪酸アルキルエステル、並びに、Ｎ−アルキル−ピロリドンからなる群より選択される１つ又はそれ以上の溶媒（４）を合計で全マトリックス層中２〜２０％
含有してなるマトリックス層（ｂ）、並びに、
剥離可能な保護膜（ｃ）
からなる活性物質含有粘着性貼付薬。
【請求項１６】
該マトリックス形成ポリマー（ｂ）（２）がスチレン−イソプレン−スチレンコポリマーであり、全マトリックス層中に１５〜２９％含有されることを特徴とする請求項１５に記載の貼付薬。
【請求項１７】
該１つ又はそれ以上の溶媒（ｂ）（４）が、オレイン酸又はその誘導体を全マトリックス層中２〜１０％含有することを特徴とする請求項１５又は１６に記載の貼付薬。
【請求項１８】
“オレイン酸又はその誘導体”がオレイン酸を意味する請求項１１〜１４、及び、１７のいずれか一項に記載の貼付薬。
【国際調査報告】
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