(57)【要約】本発明は、水の共沸分離の下、適切な溶媒中でミコフェノール酸と４−（２−ヒロドキシエチル）モルホリンを反応させることを含む、ミコフェノール酸モフェチル（Ｉ）（Ｒ１は２−（−モルホリニル）エチル、Ｒ２は水素原子）の合成に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エーテル中で沸騰させてエステル化を行うことを特徴とする、ミコフェノール酸と２−モルホリノエタノールの直接エステル化によるミコフェノール酸モフェチルの調製方法。
【請求項２】
一般式Ｒ３ＯＲ４中のＲ３およびＲ４が独立してアルキルあるいはアリールであるエーテルを溶媒として使用することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
沸点が１２０℃より高いエーテルを溶媒として使用することを特徴とする、請求項２記載の方法。
【請求項４】
１．０１〜３．０モル当量の２−モルホリノエタノールを使用することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ジブチルエーテルを不活性溶媒として使用することを特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項６】
反応の開始温度が１３０℃〜１３８℃の範囲にあり、反応の最終温度が１４０℃〜１４５℃の範囲にあることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
還流時間が３０〜８０時間であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項８】
ミコフェノール酸とジブチルエーテルの比率が、１ｇ：２ｍｌ〜１ｇ：５ｍｌの範囲にあることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉのミコフェノール酸モフェチルの調製法に関する。式中、Ｒ１は２−（４−モルホリニル）エチル、Ｒ２は水素原子である。
【０００２】
【化１】
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【０００３】
ミコフェノール酸モフェチル（Ｉ）は、腎移植後の患者において、他の免疫抑制薬（シクロスポリンＡ、プレドニゾン）と組み合わせて予防治療に用いるための、あるいは難治性拒絶反応の治療に用いるための免疫抑制薬として用いられている。化学的には、ミコフェノール酸モフェチルは、細胞分裂停止効果を有するミコフェノール酸（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）の２−（４−モルホリニル）エチルエステルである。これは、イノシン一リン酸脱水素酵素を選択的に阻害し、グアノシンヌクレオチドの新規合成経路およびそれらのＤＮＫ内への取り込みを阻害する。リンパ球に対するこのような細胞分裂停止効果は、他の細胞に対する効果より高い。
【背景技術】
【０００４】
式Ｉ（Ｒ１＝２−モルホリノエチル、Ｒ２＝Ｈ）で表されるミコフェノール酸モフェチルの合成は、基本特許である欧州特許第２８１，７１３号Ｂ１（１９８７）およびいくつかの他の特許、例えば米国特許第４，８０８，５９２号（１９８９）、米国特許第４，７５３，９３５号（１９８８）、米国特許第４，９５２，５７９号（１９９０）、米国特許第４，９８４，７９３号（１９９０）、米国特許第４，７８６，６３７号（１９８８）に記載されている。これらの特許によれば、ミコフェノール酸モフェチルは、２つの標準的なエステル化方法（参照：合成有機化学，Ｒ．Ｂ．ＷａｇｎｅｒおよびＨ．Ｄ．Ｚｏｏｋ（ワイリー，ニューヨーク），１９５６，４７９−５３２ページ）である、塩化ミコフェノールと過剰量の２−モルホリノエタノールとの反応、およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＤＣ）を用いた縮合によって調製される。酸塩化物を経るエステル化は、過剰量の２−モルホリノエタノールと、塩化ミコフェノール酸との反応に基づき、この塩化ミコフェノール酸は、適切な塩素化剤（塩化チオニル、塩化オキサリル等）を使用してミコフェノール酸から調製される。過剰量の２−モルホリノエタノール（３当量以下）の使用、二量体の形成（約２％，Ｒ１＝Ｈあるいは２−モルホリノエチル、Ｒ２＝ミコフェノール酸）は、２段階プロセスの不利点を象徴し、生成物の色の点でも問題がある。活性化剤としてＤＣＣを使用する不利点は、不当な量の不純物とクロマトグラフィーによってのみ反応混合物から除去され得るジシクロヘキシルウレアの形成である。
【０００５】
１９９３年の米国特許第５，２４７，０８３号は、共沸水分離の下、適切な溶媒あるいは溶媒混合物中のミコフェノール酸および２−モルホリノエタノールを還流することによってミコフェノール酸モフェチルを調製する方法について記述する。ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレンおよび高級炭化水素が、特許請求の範囲および実施例に記載されている。最も好適な溶媒は、トルエン、キシレンおよびそれらの１：１の混合物である。十分な変換を達成するまでに長い反応時間が必要なこと（使用する溶媒によるが、約６０〜１００時間）および生成物の色（明るい紫色の結晶）がこの方法の欠点である。
【０００６】
２０００年の国際公開第００／３４５０３号の国際出願の主題は、酵素触媒を用いた２−モルホリノエタノールでのミコフェノール酸のエステル化である。この方法では、ミコフェノール酸モフェチルは高収率および高純度で得られうる。しかし、この方法は工業的には使用されないと考えられる。この特許では、溶媒なしで２−モルホリノエタノール中で煮沸することによってミコフェノール酸をエステル化する方法が記載されているが、２−モルホリノエタノールの値段を考えれば、この方法は適切ではない。
【特許文献１】
米国特許第５，２４７，０８３号
【特許文献２】
国際公開第００／３４５０３号
【発明の開示】
【０００７】
水の共沸分離の下、２−モルホリノエタノールでミコフェノール酸を直接エステル化することによるミコフェノール酸モフェチルの調製の最適化において、反応が僅かしか促進されないトルエンあるいはキシレンと異なり、ジブチルエーテルの使用の結果は驚くべきものであった。高級エーテルの使用の結果、トルエンあるいはキシレンで観察された、生成物の色の問題は解消した。高級エーテル中におけるミコフェノール酸モフェチルの低い溶解性も、生成物を高沸点溶媒から容易に単離できるという点で、有利な性質である。この方法は、米国特許第５，２４７，０８３号で記載された方法の最も好ましい代替案を示すものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明に基づくプロセスでは、ミコフェノール酸モフェチルの調製を以下のように行った。
ミコフェノール酸はエーテル（一般式Ｒ３ＯＲ４中、Ｒ３，Ｒ４＝アルキル，アリール）中で還流してエステル化する。エーテルの沸点は最小で１２０℃であり、水の共沸分離の下、過剰量の２−モルホリノエタノール（１．０１〜３モル当量）を用いて行う。使用される溶媒によるが、反応時間は５〜５０時間の範囲内であり、反応温度は１２０℃より高温である。ミコフェノール酸と使用溶媒の比は、１ｇ：２ｍｌ〜１ｇ：５ｍｌの範囲内である。変換は８０〜９８％の範囲内である。原生成物の再結晶化後、ミコフェノール酸モフェチルは、９９．０％以上の純度、７０％以上の収率で得られる。
【０００９】
本発明を以下の実施例を用いて説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。
【実施例１】
【００１０】
ミコフェノール酸モフェチル：溶媒としてジブチルエーテルを使用
１０ｇのミコフェノール酸を２０ｍｌのジブチルエーテルとともに、還流冷却器付き反応フラスコに入れた。混合物を十分にかき混ぜながら、５０〜６０℃の温度まで温め、４ｍｌの２−モルホリノエタノールを滴下した。反応混合物を水の共沸分離下で沸騰するまで加熱した。４８時間後、混合物を実験室の温度まで冷やし、２０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。溶液を、０．５ＭのＫ２ＣＯ３水溶液１０ｍｌで二度、水１０ｍｌで一度抽出した。その後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、懸濁液を１０〜１５℃まで冷却した。結晶化したミコフェノール酸モフェチルを吸引で取り除き、エチルアセテートから再結晶させた。吸引による除去と結晶の乾燥後、１１ｇ（７８％）のミコフェノール酸モフェチルが、９９．０％（ＨＰＬＣ）以上の純度で得られた。
【実施例２】
【００１１】
ミコフェノール酸モフェチル：溶媒としてジペンチルエーテルを使用
１０ｇのミコフェノール酸を２０ｍｌのジペンチルエーテルとともに、還流冷却器付き反応フラスコに入れた。混合物を十分にかき混ぜながら、５０〜６０℃の温度まで温め、４ｍｌの２−モルホリノエタノールを滴下した。反応混合物を水の共沸分離下で沸騰するまで加熱した。６時間後、混合物を実験室の温度まで冷やし、２０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。溶液を、０．５ＭのＫ２ＣＯ３水溶液１０ｍｌで二度、水１０ｍｌで一度抽出した。その後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、懸濁液を１０〜１５℃まで冷却した。結晶化したミコフェノール酸モフェチルを吸引で取り除き、エチルアセテートから再結晶させた。吸引による除去と結晶の乾燥後、１０ｇ（７１％）のミコフェノール酸モフェチルが、９９．０％（ＨＰＬＣ）以上の純度で得られた。
【実施例３】
【００１２】
ミコフェノール酸モフェチル：過剰の２−モルホリノエタノールの使用
１０ｇのミコフェノール酸を２０ｍｌのジブチルエーテルとともに、還流冷却器付き反応フラスコに入れた。混合物を十分にかき混ぜながら、５０〜６０℃の温度まで温め、４．８ｍｌの２−モルホリノエタノールを加えた。反応混合物を水の共沸分離下で沸騰するまで加熱した。１５時間後、混合物を実験室の温度まで冷やし、２５ｍｌのジクロロメタンで希釈した。溶液を、１％アンモニア水１０ｍｌで二度、水１０ｍｌで一度抽出した。その後、ジクロロメタンを減圧下で蒸留し、懸濁液を１０〜１５℃まで冷却した。結晶化したミコフェノール酸モフェチルを吸引で取り除き、エチルアセテートから再結晶させた。吸引による除去と結晶の乾燥後、１１．１ｇ（８２％）のミコフェノール酸モフェチルが、９９．０％（ＨＰＬＣ）以上の純度で得られた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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