(57)【要約】本発明は、カスパーゼ−３介在疾患の治療において有用な式（Ｉ）の新規化合物を包含する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含むある種の医薬組成物ならびにカスパーゼ−３介在疾患の治療方法をも包含する。【化１】2004521080.tif 000069
2004521080.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、エステルもしくは水和物。
【化１】
2004521080.tif 000047
［式中、
Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｚは
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−１１アルキル、
（３）Ｃ３−１１シクロアルキルもしくはそれのベンゾ縮合類縁体、
（４）フェニルもしくはナフチル、
（５）ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体である）
からなる群から選択され；
上記の基（２）、（３）および（５）は１〜２個のオキソ基で置換されていても良く；
上記の基（２）〜（５）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）フェニルもしくはナフチル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジル、
（ｋ）ベンジルオキシおよび
（ｌ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良く；
上記の基（ｄ）〜（ｇ）は、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｈ）〜（ｌ）は、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
基（４）は、ハロ基によってそれの最大数までさらに置換されていても良く；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）Ｈ、
（２）ハロ、
（３）水酸基、
（４）ニトロ、
（５）シアノ、
（６）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルまたは−ＮＨＣ１−１０アルキルであって、それぞれが１〜２個のオキソもしくはカルボキシ基によって置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）−ＮＨＲ７（Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルは−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８はオキソによって置換されていても良く、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソによって置換されていても良い５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体によってさらに置換されていても良いＣ１−５アルキルである）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキルおよび
（ｇ）ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香環もしくは非芳香環であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＨＥＴ２はオキソで置換されていても良く、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いもの；
（７）フェノキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２フェニル、
（８）ベンジルオキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２ベンジル、
（９）ベンゾイル、
（１０）フェニルまたはナフチル、
（１１）−Ｏ−ＨＥＴ２または−Ｓ−ＨＥＴ２（そのＨＥＴ２は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）、および
（１２）ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体であり；そのＨＥＴ３は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）
からなる群から選択され；
上記の基（７）〜（１２）はそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；そのＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシは、１〜３個のハロ基によって置換されていても良く；
あるいはＲ１とＲ２が一体となって、下記の縮合環：
【化２】
2004521080.tif 000048
を表しても良く；
上記式中、ＹおよびＸは独立に、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ（Ｒ１０）２−、−ＮＲ１１−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ３は下記で定義の通りであり；各Ｒ９は独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；各Ｒ１０は独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ１１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；あるいは１個のＲ９が隣接原子上の１個のＲ１０またはＲ１１と一体となって二重結合を形成していても良く；
Ｒ３は、１〜２個のオキソもしくはカルボキシ基で置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）−ＮＨＲ７（Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルは−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８はオキソによって置換されていても良く、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソによって置換されていても良い５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体によってさらに置換されていても良いＣ１−５アルキルである）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキルおよび
（ｇ）ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香環もしくは非芳香環であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＨＥＴ２はオキソで置換されていても良く、ハロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
各Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロ、水酸基、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；そのＣ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシは、オキソで置換されていても良く、１〜３個のハロ基でさらに置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ、フェニル、ナフチル、ＯＲ１２および１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮＲ１３から選択される１個のヘテロ原子を有していても良いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−５アルキル、ならびにハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いベンジルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈまたは１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はＨを表し；
あるいは別の形態として、Ｒ５とＲ６が一体となって、４〜７員の環を表し；その環はＯ、ＳおよびＮＲ１３から選択される１個のヘテロ原子を有していても良い。］
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）ハロ、
（２）水酸基、
（３）ニトロ、
（４）シアノ、
（５）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルまたは−ＮＨＣ１−１０アルキルであって、それぞれが１〜２個のオキソもしくはカルボキシ基によって置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）−ＮＨＲ７（Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルは−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８はオキソによって置換されていても良く、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソによって置換されていても良い５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体によってさらに置換されていても良いＣ１−５アルキルである）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキルおよび
（ｇ）ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香環もしくは非芳香環であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＨＥＴ２はオキソで置換されていても良く、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いもの；
（６）フェノキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２フェニル、
（７）ベンジルオキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２ベンジル、
（８）ベンゾイル、
（９）フェニルまたはナフチル、
（１０）−Ｏ−ＨＥＴ２または−Ｓ−ＨＥＴ２（そのＨＥＴ２は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）、および
（１１）ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体であり；そのＨＥＴ３は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）
からなる群から選択され；
上記の基（６）〜（１１）がそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；そのＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシは、１〜３個のハロ基によって置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が１〜３個のハロ基で置換されていても良いメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一方のＲ４が水酸基であり、他方のＲ４がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がイソプロピルであり、Ｒ６がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが−ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚがフェニルまたはナフチルであり；
そのフェニルまたはナフチルが
（ａ）ニトロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェニルまたはナフチル、
（ｈ）フェノキシ、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）ベンジルオキシ、および
（ｋ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｃ）〜（ｆ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｇ）〜（ｋ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
前記フェニルまたはナフチルが、ハロ基でそれの最大数までさらに置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、１〜２個のオキソ基で置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）フェニルまたはナフチル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジル、
（ｋ）ベンジルオキシ、および
（ｌ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いＣ１−１１アルキルであり；
上記の基（ｄ）〜（ｇ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｈ）〜（ｌ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、１〜２個のオキソ基で置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）フェニルまたはナフチル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジル、
（ｋ）ベンジルオキシ、および
（ｌ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いＣ３−１１シクロアルキルまたはそれのベンゾ縮合類縁体であり；
上記の基（ｄ）〜（ｇ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｈ）〜（ｌ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、１〜２個のオキソ基で置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）フェニルまたはナフチル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジル、
（ｋ）ベンジルオキシ、および
（ｌ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いＨＥＴ１であり；
上記の基（ｄ）〜（ｇ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｈ）〜（ｋ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＨＥＴ１が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェノキシ、
（ｈ）ベンジル、
（ｉ）ベンジルオキシ、および
（ｊ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていても良いピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、フラン、チオフェン、チアゾールおよびオキサゾールまたはそれらのベンゾ縮合類縁体からなる群から選択されるものを表し；
上記の基（ｃ）〜（ｆ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｇ）〜（ｊ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＨＥＴ２が、ハロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でそれぞれ置換されていても良いブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロリジノン、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択され；前記Ｃ１−４アルキルが１〜３個のハロ基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＨＥＴ３が、ハロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でそれぞれ置換されていても良い１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールおよび１，３，４−トリアゾールからなる群から選択され；前記Ｃ１−４アルキルが１〜３個のハロ基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｚが
（１）Ｃ５−６シクロアルキルもしくはそれのベンゾ縮合類縁体、
（２）フェニルもしくはナフチル、
（３）ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体である）
からなる群から選択され；
上記の基（１）および（３）が１〜２個のオキソ基で置換されていても良く；
上記の基（１）、（２）および（３）が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェノキシ、
（ｈ）ベンジル、
（ｉ）ベンジルオキシおよび
（ｊ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良く；
上記の基（ｃ）〜（ｆ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｇ）〜（ｊ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
基（２）が、ハロ基によってそれの最大数までさらに置換されていても良く；
Ｒ１が、
（１）ハロ、
（２）それぞれがオキソおよび１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、
（３）ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体であり；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が、１〜３個のハロ基で置換されていても良く、オキソもしくは−ＮＨＲ７またはその両方でさらに置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；Ｒ７がＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルが−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８がオキソによって置換されていても良く、下記式：
【化３】
2004521080.tif 000049
の基でさらに置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ４が独立に、Ｈおよび水酸基からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５がイソプロピルであり、Ｒ６がＨである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＨＥＴ１が
（１）  （ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェノキシ、
（ｈ）ベンジル、
（ｉ）ベンジルオキシ、および
（ｊ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する              ５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジンまたはそれらのベンゾ縮合類縁体であって、
上記の基（ｃ）〜（ｆ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｇ）〜（ｊ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いもの；
【化４】
2004521080.tif 000050
および
【化５】
2004521080.tif 000051
からなる群から選択され；
ＨＥＴ３が、Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い１，２，４−オキサジアゾールである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の塩、水和物、エステル、エナンチオマーもしくは混合物。
【表１】
2004521080.tif 000052
2004521080.tif 000053
2004521080.tif 000054
2004521080.tif 000055
2004521080.tif 000056
2004521080.tif 000057
2004521080.tif 000058
2004521080.tif 000059
2004521080.tif 000060
2004521080.tif 000061
2004521080.tif 000062
2004521080.tif 000063
2004521080.tif 000064
2004521080.tif 000065
2004521080.tif 000066
2004521080.tif 000067
2004521080.tif 000068
【請求項２１】
薬学的に許容される担体との組合せで請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の塩、エステルもしくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
処置を必要とする哺乳動物患者におけるカスパーゼ−３介在の疾患もしくは状態の治療または予防方法であって、該カスパーゼ−３介在疾患を治療または予防する上で有効な量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与する段階を含む方法。
【請求項２３】
前記疾患または状態が、心臓および大脳虚血／再潅流損傷、脊髄損傷および移植時臓器損傷から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患もしくは状態が、アルツハイマー病、ポリグルタミン反復障害、ダウン症候群、脊髄性筋肉萎縮症、多発性硬化症、免疫不全症、ＨＩＶ、糖尿病、脱毛および加齢から選択される神経変性疾患からなる群から選択される慢性障害である請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患もしくは状態が、
心臓もしくは大脳虚血もしくは再潅流損傷、
Ｉ型糖尿病、
免疫不全症候群もしくはＡＩＤＳ、
大脳もしくは脊髄外傷、
移植時臓器損傷、
脱毛、
加齢、
パーキンソン病、
アルツハイマー病、
ダウン症候群、
脊髄性筋肉萎縮症、
多発性硬化症、
神経変性障害、
敗血病および
細菌性髄膜炎
からなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
カスパーゼ−３介在の疾患もしくは状態を治療または予防するための医薬品製造における、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、エステルもしくは水和物の使用。
【請求項２７】
カスパーゼ−３介在の疾患もしくは状態の治療または予防で使用される請求項１から２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、エステルもしくは水和物。
【請求項２８】
薬学的に許容される担体とともに、許容されるカスパーゼ−３阻害量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、エステルもしくは水和物を含むカスパーゼ−３阻害薬医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
（背景技術）
アポトーシス細胞自殺は、多細胞生物の完全性および恒常性を維持する上で必要な基本的に重要な生物プロセスである。しかしながらアポトーシスが不適切であると、それが原因で非常に難治性のヒト疾患の多くが生じる。過去数年間だけでも、非常に秩序的なアポトーシス細胞自殺プロセスに介在する保存生化学経路に関与する分子が多く確認されている。この経路の中心には、哺乳動物インターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ／カスパーゼ−１）および線虫Ｃ． ｅｌｅｇａｎｓにおけるアポトーシス自殺に必要な遺伝子産物であるＣＥＤ−３に関連するシステインプロテアーゼのファミリーである「カスパーゼ類」がある（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ２２： ２９９−３０６）。これらプロテアーゼの細胞自殺における役割は、必須の恒常性プロセスおよび修復プロセスを機能停止させ、重要な構造成分を開裂させて、死亡すべき細胞の全身的かつ秩序的除去を行うことにある。
【０００２】
これらプロセスにおいてカスパーゼ類が中心的な重要性を有することが、巨大分子系阻害剤およびペプチド系阻害剤（ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでアポトーシスが起こるのを防止）の両方を用い、さらには遺伝的アプローチによって示されている。従って、カスパーゼ活性低下によるアポトーシスの阻害は、不適切なアポトーシスが顕著であるかそれが疾患の病因に寄与しているヒト疾患の治療において有用なはずである。そこでカスパーゼ阻害薬は、心臓および大脳虚血／再潅流損傷（例：卒中）、脊髄損傷および移植時の臓器損傷などの急性障害ならびに神経変性疾患（例：アルツハイマー病、ポリグルタミン反復（ｒｅｐｅａｔ）障害、ダウン症候群、脊髄性筋肉萎縮症、多発性硬化症）、免疫不全症（例：ＨＩＶ）、糖尿病、脱毛および加齢などの慢性障害のような（これらに限定されるものではない）ヒト疾患の治療に有用であると考えられる。
【０００３】
これまでに、ヒト細胞で１０種類のカスパーゼが確認されている。それぞれが、アミノ末端前領域とそれに続くヘテロダイマー活性酵素の大および小サブユニットを有する触媒的に休止しているプロ酵素として合成される。そのサブユニットは、Ａｓｐ−Ｘ接合部での開裂によってプロ酵素から切り離される（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ２２： ２９９−３０６）。基質のＰ１位置でのＡｓｐをカスパーゼが厳密に要求することは、プロ酵素成熟が自己触媒的であるか他のカスパーゼによって行うことができる機序と一致している。成熟カスパーゼ−１および−３の３次元結晶構造は、大きいサブユニットが、保存ペンタペプチド部分ＱＡＣｘＧ，１内に潜在している活性部位Ｃｙｓ残基ならびに四面体遷移状態のオキシアニオンを安定化させる残基を含む触媒機構の主要構成要素を有することを示している（Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｎａｔｕｒｅ ３７０： ２７０−７５； Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｃｅｌｌ ７８： ３４２−５２； Ｒｏｔｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ ３： ６１９−２５）。いずれのサブユニットも基質のＰ１Ａｓｐを安定化させる残基に寄与するが、小さいサブユニットが、基質特異性を指示する決定因子、特には特異性決定Ｓ４サブサイトを形成する決定因子のほとんどを有するように思われる。これらプロテアーゼの一つの明らかな特徴は、基質Ｐ１位置でアスパラギン酸残基が絶対的に必要であるという点である。基質Ｐ１Ａｓｐのカルボキシレート側鎖は、全てのカスパーゼファミリー構成員で絶対的に保存されているカスパーゼ−１中の４つの残基（ｐ２０からのＡｒｇ１７９、Ｇｌｎ２３８およびｐ１０からのＡｒｇ３４１、Ｓｅｒ３４７）によって繋ぎ止められている。触媒作用には、Ｈｉｓ２３７およびＣｙｓ２８５（絶対保存ＱＡＣｘＧペンタペプチド内にある）からなる触媒性二分子が関与する代表的なシステインプロテアーゼ機序ならびにＧｌｙ２３８およびＣｙｓ２８５が関与する「オキシアニオンホール」が関与する。しかしながら阻害薬は予想外の非遷移状態配置で結合し（阻害薬設計において重要な考慮点を提起する）、チオヘミアセタールのオキシアニオンは活性部位Ｈｉｓ２３７によって安定化される。
【０００４】
カスパーゼファミリーの構成員は、位置走査組合せ基質アプローチによって定義されている基質特異性に基づいて３種類の機能小群に分けることができる。アポトーシスの主要エフェクターは（カスパーゼ−２、−３および−７を含むＩＩ類カスパーゼならびにＣ． ｅｌｅｇａｎｓＣＥＤ−３）、アポトーシス時に開裂することが知られているほとんどの蛋白の開裂部位で認められる部分である［Ｐ４］ＤＥｘＤ［Ｐ１］に対する特異性を有する。他方、ＩＩＩ類カスパーゼ（カスパーゼ−６、−８、−９および−１０ならびにＣＴＬ由来グランザイムＢ）の特異性は、ＩＩ類（エフェクター）ファミリー構成員を含む他のカスパーゼプロ酵素の大および小サブユニット間の接合部での活性化部位に相当する［Ｐ４］（Ｉ，Ｖ，Ｌ）ＥｘＤ［Ｐ１］である。上記および他の証拠は、死亡信号を増幅する蛋白分解カスケードにおけるＩＩ類カスパーゼの上流活性化因子としてＩＩＩ類カスパーゼが機能することを示している。Ｉ類カスパーゼ（カスパーゼ−１、−４および−５）の役割はサイトカイン成熟に介在することであるように思われ、アポトーシスにおいて役割があるとしてもその役割については実証されていない。
【０００５】
基質Ｐ４〜Ｐ１残基に相当するテトラペプチドは、カスパーゼによる特異的認識には十分であり、結果的にそれによって阻害薬設計の基礎が形成されてきた。Ｐ１  Ａｓｐについての要件に加えて、Ｐ４残基は特に、基質認識および特異性において最も重要であるように思われる。例えばカスパーゼ−１は、Ｐ４においてＴｙｒなどの疎水性残基（プロＩＬ−１β内のＹＶＨＤ開裂部位に相当する）を好み、カスパーゼ−３（および他のＩＩ群酵素）はアニオン性Ａｓｐ残基（アポトーシス時にこれら酵素によって開裂されるほとんどのポリペプチド類内のＤＸＸＤ開裂部位に相当する）を好む。ペプチドアルデヒド、ニトリルおよびケトンはこれらプロテアーゼの強力な可逆的阻害薬であり、活性部位システインとチオメチルケトン付加物を形成する化合物（例：ペプチド（アシロキシ）メチルケトン類）は強力な不可逆的阻害薬である。例えば、テトラペプチドアルデヒドＡｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ（プロＩＬ−１β内のＹＶＨＤカスパーゼ−１認識配列を模倣するよう設計されたもの）はカスパーゼ−１の強力な阻害薬であるが（Ｋｉ＜１ｎＭ）、カスパーゼ−３の阻害活性は低い（Ｋｉ＝１２μＭ）（Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．， １９９２， Ｎａｔｕｒｅ ３５６： ７６８−７４）。それとは対照的に、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯテトラペプチドアルデヒド（カスパーゼ−３認識部位を模倣するよう設計されたもの）はカスパーゼ−３の非常に強力な阻害薬である（Ｋｉ＜１ｎＭ）。ただしそれは、恐らくはこの酵素のＳ４サブ部位での乱れのために、比較的弱いが妥当なカスパーゼ−１阻害薬でもある（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｎａｔｕｒｅ ３７６： ３７−４３）。
【０００６】
いくつかの特徴により、薬剤設計の基本骨格としてのこれらペプチド由来阻害薬には問題がある。代謝不安定性および膜不浸透性に加えて、低速結合時間依存性の活性阻害（例：ｋｏｎカスパーゼ−１：Ａｃ−ＹＶＡＤ−ＣＨＯ＝３．８×１０５Ｍ−１ｓ−１；ｋｏｎカスパーゼ−３：Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＣＨＯ＝１．３×１０５Ｍ−１ｓ−１）のために、それらはｉｎ ｖｉｖｏでの酵素活性をなくす上で必要と考えられる急速阻害の特性を持たない。本特許出願は、非常に好適なカスパーゼ阻害薬を与えるいくつかの新規なγ−ケト酸類を発見したことで、この問題が解決されることを述べるものである。
【０００７】
（発明の開示）
本発明は、下記式Ｉの新規化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、エステルもしくは水和物を包含するものである。
【０００８】
【化６】
2004521080.tif 000003
式中、
Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｚは
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−１１アルキル、
（３）Ｃ３−１１シクロアルキルもしくはそれのベンゾ縮合類縁体、
（４）フェニルもしくはナフチル、
（５）ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体である）
からなる群から選択され；
上記の基（２）、（３）および（５）は１〜２個のオキソ基で置換されていても良く；
上記の基（２）〜（５）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）フェニルもしくはナフチル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジル、
（ｋ）ベンジルオキシおよび
（ｌ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良く；
上記の基（ｄ）〜（ｇ）は、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｈ）〜（ｌ）は、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
基（４）は、ハロ基によってそれの最大数までさらに置換されていても良く；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）Ｈ、
（２）ハロ、
（３）水酸基、
（４）ニトロ、
（５）シアノ、
（６）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルまたは−ＮＨＣ１−１０アルキルであって、それぞれが１〜２個のオキソもしくはカルボキシ基によって置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）−ＮＨＲ７（Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルは−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８はオキソによって置換されていても良く、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソによって置換されていても良い５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体によってさらに置換されていても良いＣ１−５アルキルである）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルおよび
（ｇ）ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香環もしくは非芳香環であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＨＥＴ２はオキソで置換されていても良く、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いもの；
（７）フェノキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２フェニル、
（８）ベンジルオキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２ベンジル、
（９）ベンゾイル、
（１０）フェニルまたはナフチル、
（１１）−Ｏ−ＨＥＴ２または−Ｓ−ＨＥＴ２（そのＨＥＴ２は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）、および
（１２）ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体であり；そのＨＥＴ３は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）
からなる群から選択され；
上記の基（７）〜（１２）はそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；そのＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシは、１〜３個のハロ基によって置換されていても良く；
あるいはＲ１とＲ２が一体となって、下記の縮合環：
【０００９】
【化７】
2004521080.tif 000004
を表しても良く；
上記式中、ＹおよびＸは独立に、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ（Ｒ１０）２−、−ＮＲ１１−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ３は下記で定義の通りであり；各Ｒ９は独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；各Ｒ１０は独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ１１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；あるいは１個のＲ９が隣接原子上の１個のＲ１０またはＲ１１と一体となって二重結合を形成していても良く；
Ｒ３は、１〜２個のオキソもしくはカルボキシ基で置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）−ＮＨＲ７（Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルは−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８はオキソによって置換されていても良く、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソによって置換されていても良い５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体によってさらに置換されていても良いＣ１−５アルキルである）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキルおよび
（ｇ）ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香環もしくは非芳香環であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＨＥＴ２はオキソで置換されていても良く、ハロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
各Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロ、水酸基、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；そのＣ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシは、オキソで置換されていても良く、１〜３個のハロ基でさらに置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ、フェニル、ナフチル、ＯＲ１２および１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮＲ１３から選択される１個のヘテロ原子を有していても良いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−５アルキル、ならびにハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いベンジルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈまたは１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はＨを表し；
あるいは別の形態として、Ｒ５とＲ６が一体となって、４〜７員の環を表し；
その環はＯ、ＳおよびＮＲ１３から選択される１個のヘテロ原子を有していても良い。
【００１０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、エステルもしくは水和物を包含する。
【００１１】
【化８】
2004521080.tif 000005
式中、
Ｗは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｚは
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−１１アルキル、
（３）Ｃ３−１１シクロアルキルもしくはそれのベンゾ縮合類縁体、
（４）フェニルもしくはナフチル、
（５）ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体である）
からなる群から選択され；
上記の基（２）、（３）および（５）は１〜２個のオキソ基で置換されていても良く；
上記の基（２）〜（５）は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）フェニルもしくはナフチル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジル、
（ｋ）ベンジルオキシおよび
（ｌ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良く；
上記の基（ｄ）〜（ｇ）は、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｈ）〜（ｌ）は、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
基（４）は、ハロ基によってそれの最大数までさらに置換されていても良く；
Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）Ｈ、
（２）ハロ、
（３）水酸基、
（４）ニトロ、
（５）シアノ、
（６）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルまたは−ＮＨＣ１−１０アルキルであって、それぞれが１〜２個のオキソもしくはカルボキシ基によって置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）−ＮＨＲ７（Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルは−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８はオキソによって置換されていても良く、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソによって置換されていても良い５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体によってさらに置換されていても良いＣ１−５アルキルである）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキルおよび
（ｇ）ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香環もしくは非芳香環であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＨＥＴ２はオキソで置換されていても良く、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いもの；
（７）フェノキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２フェニル、
（８）ベンジルオキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２ベンジル、
（９）ベンゾイル、
（１０）フェニルまたはナフチル、
（１１）−Ｏ−ＨＥＴ２または−Ｓ−ＨＥＴ２（そのＨＥＴ２は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）、および
（１２）ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体であり；そのＨＥＴ３は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）
からなる群から選択され；
上記の基（７）〜（１２）はそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；そのＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシは、１〜３個のハロ基によって置換されていても良く；
あるいはＲ１とＲ２が一体となって、下記の縮合環：
【００１２】
【化９】
2004521080.tif 000006
を表しても良く；
上記式中、ＹおよびＸは独立に、−Ｃ（Ｒ１０）２−、−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ（Ｒ１０）２−、−ＮＲ１１−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ３は下記で定義の通りであり；各Ｒ９は独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；各Ｒ１０は独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；Ｒ１１はＨまたはＣ１−４アルキルであり；あるいは１個のＲ９が隣接原子上の１個のＲ１０またはＲ１１と一体となって二重結合を形成していても良く；
Ｒ３は、１〜２個のオキソもしくはカルボキシ基で置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）−ＮＨＲ７（Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルは−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８はオキソによって置換されていても良く、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソによって置換されていても良い５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体によってさらに置換されていても良いＣ１−５アルキルである）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキルおよび
（ｇ）ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香環もしくは非芳香環であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＨＥＴ２はオキソで置換されていても良く、ハロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いＣ１−１０アルキルであり；
各Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロ、水酸基、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；そのＣ１−６アルキルおよびＣ１−４アルコキシは、オキソで置換されていても良く、１〜３個のハロ基でさらに置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｈ、フェニル、ナフチル、ＯＲ１２および１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮＲ１３から選択される１個のヘテロ原子を有していても良いＣ５−７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−５アルキル、ならびにハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いベンジルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈまたは１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６はＨを表し；
あるいは別の形態として、Ｒ５とＲ６が一体となって、４〜７員の環を表し；その環はＯ、ＳおよびＮＲ１３から選択される１個のヘテロ原子を有していても良い。
【００１３】
本発明の１実施形態は、
Ｒ１が、
（１）ハロ、
（２）水酸基、
（３）ニトロ、
（４）シアノ、
（５）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルまたは−ＮＨＣ１−１０アルキルであって、それぞれが１〜２個のオキソもしくはカルボキシ基によって置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）−ＮＨＲ７（Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルは−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８はオキソによって置換されていても良く、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、オキソによって置換されていても良い５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体によってさらに置換されていても良いＣ１−５アルキルである）、
（ｆ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−４アルキルおよび
（ｇ）ＨＥＴ２（ＨＥＴ２は、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜７員の芳香環もしくは非芳香環であり；Ｒ７はＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＨＥＴ２はオキソで置換されていても良く、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いもの；
（６）フェノキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２フェニル、
（７）ベンジルオキシまたは−Ｓ（Ｏ）０−２ベンジル、
（８）ベンゾイル、
（９）フェニルまたはナフチル、
（１０）−Ｏ−ＨＥＴ２または−Ｓ−ＨＥＴ２（そのＨＥＴ２は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）、および
（１１）ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体であり；そのＨＥＴ３は、オキソで置換されていても良く、下記で定義のようにさらに置換されていても良い）
からなる群から選択され；上記の基（６）〜（１１）はそれぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；そのＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシは、１〜３個のハロ基によって置換されていても良い式Ｉの化合物を包含する。
【００１４】
本発明の１実施形態は、Ｒ３が１〜３個のハロ基で置換されていても良いメチルである式Ｉの化合物を包含する。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、一方のＲ４が水酸基であり、他方のＲ４がＨである式Ｉの化合物を包含する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５がイソプロピルであり、Ｒ６がＨである式Ｉの化合物を包含する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、Ｗが結合である式Ｉの化合物を包含する。本発明の別の実施形態は、Ｗが−ＣＨ２−である式Ｉの化合物を包含する。本発明の別の実施形態は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物を包含する。本発明の別の実施形態は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である式Ｉの化合物を包含する。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、Ｚがフェニルまたはナフチルであり；そのフェニルまたはナフチルが
（ａ）ニトロ、
（ｂ）水酸基、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェニルまたはナフチル、
（ｈ）フェノキシ、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）ベンジルオキシ、および
（ｋ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｃ）〜（ｆ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の基（ｇ）〜（ｋ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；前記フェニルまたはナフチルが、ハロ基でそれの最大数までさらに置換されていても良い式Ｉの化合物を包含する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、Ｚが、１〜２個のオキソ基で置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）フェニルまたはナフチル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジル、
（ｋ）ベンジルオキシ、および
（ｌ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いＣ１−１１アルキルであり；
上記の基（ｄ）〜（ｇ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の基（ｈ）〜（ｌ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い式Ｉの化合物を包含する。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、Ｚが、１〜２個のオキソ基で置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）フェニルまたはナフチル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジル、
（ｋ）ベンジルオキシ、および
（ｌ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いＣ３−１１シクロアルキルまたはそれのベンゾ縮合類縁体であり；
上記の基（ｄ）〜（ｇ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の基（ｈ）〜（ｌ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い式Ｉの化合物を包含する。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、Ｚが、１〜２個のオキソ基で置換されていても良く、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）水酸基、
（ｄ）Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）フェニルまたはナフチル、
（ｉ）フェノキシ、
（ｊ）ベンジル、
（ｋ）ベンジルオキシ、および
（ｌ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良いＨＥＴ１であり；
上記の基（ｄ）〜（ｇ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の基（ｈ）〜（ｌ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い式Ｉの化合物を包含する。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、ＨＥＴ１が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェノキシ、
（ｈ）ベンジル、
（ｉ）ベンジルオキシ、および
（ｊ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていても良いピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、フラン、チオフェン、チアゾールおよびオキサゾールからなる群から選択されるものを表し；
上記の基（ｃ）〜（ｆ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；上記の基（ｇ）〜（ｊ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い式Ｉの化合物を包含する。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、ＨＥＴ２が、ハロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でそれぞれ置換されていても良いブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロリジノン、ピリジンおよびピリミジンからなる群から選択され；前記Ｃ１−４アルキルが１〜３個のハロ基で置換されていても良い式Ｉの化合物を包含する。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、ＨＥＴ３が、ハロまたはＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基でそれぞれ置換されていても良い１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールおよび１，３，４−トリアゾールからなる群から選択され；前記Ｃ１−４アルキルが１〜３個のハロ基で置換されていても良い式Ｉの化合物を包含する。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、
Ｗが、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−であり；
Ｚが
（１）Ｃ５−６シクロアルキルもしくはそれのベンゾ縮合類縁体、
（２）フェニルもしくはナフチル、
（３）ＨＥＴ１（ＨＥＴ１は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式もしくは二環式の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体である）
からなる群から選択され；
上記の基（１）および（３）が１〜２個のオキソ基で置換されていても良く；
上記の基（１）、（２）および（３）が、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェノキシ、
（ｈ）ベンジル、
（ｉ）ベンジルオキシおよび
（ｊ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でさらに置換されていても良く；
上記の基（ｃ）〜（ｆ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｇ）〜（ｊ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
基（２）が、ハロ基によってそれの最大数までさらに置換されていても良く；
Ｒ１が、
（１）ハロ、
（２）それぞれがオキソおよび１〜３個のハロ基で置換されていても良いＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ、
（３）ＨＥＴ３（ＨＥＴ３は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環またはそれらのベンゾ縮合類縁体であり；前記Ｃ１−４アルキルは１〜３個のハロ基で置換されていても良い）
からなる群から選択され；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３が、１〜３個のハロ基で置換されていても良く、オキソもしくは−ＮＨＲ７またはその両方でさらに置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；Ｒ７がＨまたはＣ１−５アルキルであり；そのＣ１−５アルキルが−ＮＨＲ８によって置換されていても良く；Ｒ８がオキソによって置換されていても良く、下記式：
【００２６】
【化１０】
2004521080.tif 000007
の基でさらに置換されていても良いＣ１−５アルキルであり；
各Ｒ４が独立に、Ｈおよび水酸基からなる群から選択される式Ｉの化合物を包含する。
【００２７】
この実施形態には、Ｒ５がイソプロピルであり、Ｒ６がＨである式Ｉの化合物の群が包含される。
【００２８】
この群には、
ＨＥＴ１が
（ａ）ハロ、
（ｂ）ニトロ、
（ｃ）Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルキルチオ、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェノキシ、
（ｈ）ベンジル、
（ｉ）ベンジルオキシ、および
（ｊ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香環もしくは非芳香環
からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ置換されていても良いピリジン、ピリダジン、ピリミジンもしくはピラジンまたはそれらのベンゾ縮合類縁体であって、
上記の基（ｃ）〜（ｆ）が、オキソならびにハロおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
上記の基（ｇ）〜（ｊ）が、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いもの；
【００２９】
【化１１】
2004521080.tif 000008
および
【００３０】
【化１２】
2004521080.tif 000009
からなる群から選択され；
ＨＥＴ３が、Ｃ１−４アルキルで置換されていても良い１，２，４−オキサジアゾールである式Ｉの化合物の小群が包含される。
【００３１】
本明細書に関してアルキルとは、別段の断りがない限り、炭素原子数１〜２０の直鎖または分岐の構造ならびにそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニルなどがある。
【００３２】
シクロアルキルとは、別段の断りがない限り、直鎖もしくは分岐構造と組み合わされていても良い、炭素原子数１〜２０の環状構造を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。
【００３３】
アルコキシとは、別段の断りがない限り、直鎖、分岐または環状配置の炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
【００３４】
アルキルチオとは、別段の断りがない限り、直鎖、分岐または環状配置の炭素原子数１〜１０のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例には、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどがある。例えばプロピルチオ基は−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３を意味する。
【００３５】
ハロには、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどがある。
【００３６】
ＨＥＴ１の例には、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾールおよびオキサゾールなどがある。
【００３７】
ＨＥＴ２の例には、ブチロラクトン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロリジノン、ピリジンおよびピリミジンなどがある。
【００３８】
ＨＥＴ３の例には、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールおよび１，３，４−トリアゾールなどがある。
【００３９】
本明細書に関して、下記の略称はここに示した意味を有する。
【００４０】
ＡｃＯＨ＝酢酸、
Ａｌｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル、
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化、
ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ、
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミンテトラ酢酸・４ナトリウム塩水和物、
ＥＳＩ＝電子噴霧イオン化、
ＦＡＢ＝高速原子衝撃、
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析スペクトル測定、
ＩＣｌ＝一塩化ヨウ素、
ＩＢＣＦ＝クロロギ酸イソブチル、
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、
ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル、
ＭｓＯ＝メタンスルホネート＝メシレート、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
ＮＭＭ＝４−メチルモルホリン、
ＰＣＣ＝クロロギ酸ピリジニウム、
ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム、
Ｐｈ＝フェニル、
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、
ｐＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸、
ｒ．ｔ．＝室温、
ｒａｃ．＝ラセミ、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート、
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【００４１】
アルキル基略称
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル、
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル、
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル、
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル、
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル、
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル。
【００４２】
【化１３】
2004521080.tif 000010
【００４３】
式Ｉの化合物の代表例を、以下の表Ｉに示す。
【００４４】
【表２】
2004521080.tif 000011
2004521080.tif 000012
2004521080.tif 000013
2004521080.tif 000014
2004521080.tif 000015
2004521080.tif 000016
2004521080.tif 000017
2004521080.tif 000018
2004521080.tif 000019
2004521080.tif 000020
2004521080.tif 000021
2004521080.tif 000022
2004521080.tif 000023
2004521080.tif 000024
2004521080.tif 000025
2004521080.tif 000026
2004521080.tif 000027
【００４５】
本明細書に記載の化合物および特に表Ｉに示した化合物は、純粋な形態での塩、エナンチオマー、エステルおよび水和物ならびにそれらの混合物を含むものである。さらに、窒素原子がある場合、その窒素原子の原子価を満足するだけの水素原子が存在することは明らかである。
【００４６】
下記においてはキラル構造を示すが、合成図式中で示したもの以外のエナンチオマーに代えることで、あるいはその図式でエナンチオマーの混合物に代えることで、異なる異性体またはラセミ混合物を得ることができる。したがって、そのような全ての異性体および混合物は本発明に含まれるものである。
【００４７】
本明細書に記載の化合物は代表的には不斉中心を有することから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能なジアステレオマーならびにそれのラセミ体および分割されてエナンチオマー的に純粋な形態、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含むものとする。
【００４８】
本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン系二重結合を有するものもあり、別段の断りがない限り、それはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものとする。
【００４９】
本発明はさらに、薬学的に許容される担体とともに式Ｉの化合物からなる医薬組成物をも包含する。
【００５０】
本発明はさらに、処置を必要とする哺乳動物患者でのカスパーゼ−３介在の疾患または状態を治療もしくは予防する方法であって、その患者に対して前記カスパーゼ−３介在疾患を治療もしくは予防する上で有効な量で式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法をも包含する。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、カスパーゼ−３介在疾患の治療もしくは予防方法であって、前記疾患もしくは状態が、心臓もしくは大脳虚血／再潅流損傷、Ｉ型糖尿病、免疫不全症候群、ＡＩＤＳ、大脳および脊髄外傷、移植時臓器損傷、脱毛、加齢、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄性筋肉萎縮症、多発性硬化症および神経変性障害からなる群から選択される方法を包含する。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、カスパーゼ−３介在疾患の治療もしくは予防方法であって、前記疾患もしくは状態が、心臓および大脳虚血／再潅流損傷、脊髄損傷および移植時の臓器損傷から選択される方法を包含する。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、カスパーゼ−３介在疾患の治療もしくは予防方法であって、前記疾患もしくは状態が、アルツハイマー病、ポリグルタミン反復障害、ダウン症候群、脊髄性筋肉萎縮症、多発性硬化症、免疫不全症、ＨＩＶ、糖尿病、脱毛および加齢から選択される神経変性疾患からなる群から選択される慢性障害である方法を包含する。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、カスパーゼ−３介在疾患の治療もしくは予防方法であって、前記疾患もしくは状態が、心臓もしくは大脳虚血／再潅流損傷、Ｉ型糖尿病、免疫不全症候群もしくはＡＩＤＳ、大脳もしくは脊髄外傷、移植時臓器損傷、脱毛、加齢、パーキンソン病、アルツハイマー病、ダウン症候群、脊髄性筋肉萎縮症、多発性硬化症、神経変性障害、敗血病および細菌性髄膜炎からなる群から選択される方法を包含する。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体および適宜に他の治療成分と組み合わせて、有効成分としての式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩を含むものである。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基などの薬学的に許容される塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される代表的な塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機塩基から誘導される代表的な塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００５６】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの薬学的に許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸の例としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５７】
以下に記載の治療方法についての議論では、式Ｉの化合物について言及する場合、それは薬学的に許容される塩も含むものである。
【００５８】
式Ｉの化合物はカスパーゼ−３を阻害する能力を有することから、アポトーシスの分野における有用な研究手段となる。
【００５９】
当然のことながら、式Ｉの化合物の治療用量の大きさは、治療対象の状態の重度の性質ならびに式Ｉの特定の化合物およびそれの投与経路によって変わるものであり、臨床医の判断に応じて変わる。それはまた、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変わる。そこで、活性成分の有効な用量は、全ての基準について検討した後に臨床医が決定することができ、使用については患者利益に基づいて最良の判断を下す。代表的な用量は、０．００１ｍｐｋ／ｄ〜約１００ｍｐｋ／ｄの範囲である。
【００６０】
許容される眼科製剤で式Ｉの化合物の０．００１〜１重量％溶液または懸濁液を含む眼球投与用眼科製剤を用いることができる。
【００６１】
好適な投与経路を用いて、本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口投与、非経口投与および局所投与を行うことができる。製剤には、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【００６２】
組成物には、経口投与、非経口投与および眼球投与（眼科投与）に好適な組成物などがある。それらは簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００６３】
実際の使用では式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、十分に混合された状態で有効成分として医薬担体と組み合わせることができる。担体は、投与において望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態とすることができる。経口製剤用の組成物を製造する場合、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、アルコール類、油類、香味剤、保存剤、着色剤など；あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合にはデンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体のような有用な医薬媒体を用いることができ、固体経口製剤の方が液体製剤より好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【００６４】
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれ含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの個別単位として、粉剤もしくは粒剤として、あるいは水系液体、非水系液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供することができる。そのような組成物はいなかる製薬方法によっても製造することができるが、いずれの方法にも、１以上の必要な成分を構成する担体を有効成分に加える段階がある。概して組成物は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次に必要に応じて生成物を所望の形態に成形することで製造される。例えば錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに、圧縮もしくは成形することで製造することができる。圧縮錠は、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉剤もしくは粒剤などの自由に流動する形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで製造することができる。例えば各用量単位は、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１．０ｇを含むことができる。
【００６５】
合成方法
本発明の化合物は、下記で説明する一般手順を用いて製造される。
【００６６】
【化１４】
2004521080.tif 000028
ブロモメチルケトン１は、図式１に示した方法に従って製造される。Ｎ−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ）（２）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）とクロルギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）とを反応させ、次に反応混合物を過剰のジアゾメタンで処理することで、ジアゾメチルケトン中間体３を得る。その中間体について、ｉｎ ｓｉｔｕでＡｃＯＨおよび４５％臭化水素酸水溶液（ＨＢｒ）の１：１混合液による処理を行って、化合物１を白色粉末として得る。
【００６７】
【化１５】
2004521080.tif 000029
セミカルバジド樹脂Ａは、図式２に従って製造される。化合物４（Ｗｅｂｂ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１４， ３１５６ （１９９２））を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）存在下に塩化メチレン中で市販のアミノ−メリフィールド樹脂で処理し、次に塩化メチレン中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によってＢｏｃ基を脱離させることで、樹脂Ａを得た。
【００６８】
【化１６】
2004521080.tif 000030
フェノキシドＰ１′側鎖またはＰ１′カルボキシレート側鎖を組み込むジペプチドＩの固相合成についての一般的手順を図式３に示してある。ブロモメチルケトン１を、酢酸存在下にＴＨＦ中で樹脂Ａと反応させて樹脂Ｂを得る。それを、ＤＭＦ中フッ化カリウム（ＫＦ）もしくはＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基存在下でフェノールもしくはカルボン酸と反応させて樹脂Ｃを得る。樹脂ＣにおけるＦｍｏｃ基を、ＤＭＦ中２０％（体積基準）ピペリジン（Ｐｉｐ）によって脱離させ、得られた樹脂を活性化剤としてのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および塩基としてのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いてＦｍｏｃＨＮＣＲ５（Ｒ６）ＣＯＯＨと反応させて樹脂Ｄを得る。樹脂ＤにおけるＦｍｏｃ基を同様に開裂させ、次に遊離したアミノ基を図式に示したように酸５と反応させて樹脂Ｅを得る。樹脂Ｄをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液（９／１、体積基準）で処理することで、固体支持体から最終ジペプチドＩを遊離させる。この図式では、ある種のＰ１′カルボキシレート類縁体の製造を行うことはできない。
【００６９】
【化１７】
2004521080.tif 000031
化合物Ｉの液相合成を図式４に示してある。最初に、カップリング試薬としてＥＤＣＩを用いて、酸５を適切なアミン６と反応させる。７におけるｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸によって開裂させてカルボン酸８を得る。それを、ＨＡＴＵおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下にβ−ｔ−ブチルアスパラギン酸メチルエステル（９）とさらに反応させて生成物１０を得る。１０におけるメチルエステルを、ＴＨＦ中ＬｉＯＨを用いて加水分解し、そうして得られた酸１１を、Ｎ−メチルモルホリン存在下にクロルギ酸イソブチルと反応させる。そうして得られた混成無水物をｉｎ ｓｉｔｕでジアゾメタンと反応させる。次に混合物を、４５％ＨＢｒの氷酢酸溶液（１：１、体積基準）で処理して、ブロモメチルケトン１２を得る。ＫＦまたはＣｓ２ＣＯ３などの塩基存在下での好適なフェノールもしくはカルボン酸と１２との反応と、それに続くＴＦＡによるｔ−ブチルエステルの開裂によって、最終生成物Ｉを得る。
【００７０】
以下、実施例を用いて本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７１】
実施例１
（３Ｓ）−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−３−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−オキソペンタン酸
【００７２】
【化１８】
2004521080.tif 000032
段階１：樹脂Ａの製造
アミノ−メリフィード（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｄ）樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、３０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、酸４（１４．７ｇ、４６．８ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．７７ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８．６ｇ、５６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）懸濁液を軌道（ｏｒｂｉｔａｌ）振盪機で１９０ｒｐｍにて終夜振盪した。混合物を濾過し、残留樹脂をＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびメタノールの順で洗浄し、真空乾燥した。樹脂をＴＦＡ／塩化メチレンの溶液（１：２、３００ｍＬ）に懸濁させ、軌道振盪機で２時間振盪した。懸濁液を濾過し、塩化メチレン（５回）およびメタノール（５回）で洗浄し、終夜真空乾燥して、樹脂Ａを得た（４０．５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ／ｇ）。
【００７３】
段階２：標題化合物
フリット容器中、ＡｃＯＨ存在下、樹脂Ａ（０．９ｇ）およびＮ−（アリルオキシカルボニル）−３−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロフェニルメトキシ）−４−オキソ−ペンタン酸ｔ−ブチル（先行技術に記載の方法と同様の方法で製造；Ｂｅｍｉｓ， Ｇ． Ｗ． ｅｔ ａｌ， ＵＳ５６５６６２７参照）のＴＨＦ溶液を終夜混合した。混合物を濾過し、残留樹脂をＴＨＦおよび塩化メチレンで洗浄し、真空乾燥した。ａｌｌｏｃ基の脱保護を、文献法（Ｔｈｉｅｒｉｅｔ， Ｎ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３８， ７２７５ （１９９７））に従って行った。そこで、このようにして得られた樹脂の一部（０．３ｇ）を、フリット容器中窒素下に塩化メチレン（６ｍＬ）に懸濁させた。その懸濁液に、フェニルシラン（０．４１ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１９ｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を加えた。容器を１０分間回転させ、溶媒を真空濾過によって除去した。残留樹脂を塩化メチレンで洗浄し、再度上記条件で処理した。得られた樹脂を、Ｆｍｏｃ−バリン−ＯＨ（０．２８ｇ）およびＨＡＴＵ（０．３２ｇ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ）とＤＭＦ（４ｍＬ）中で２時間反応させ、ＤＭＦで洗浄した。得られた樹脂を２０％（体積）ピペリジンのＤＭＦ溶液で処理し、ＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびメタノールで再度洗浄し、真空乾燥した。そうして得られた樹脂をＤＭＦ（４ｍＬ）中、２，５−ジメトキシフェニル酢酸（０．２７ｇ）、ＨＡＴＵ（０．３２ｇ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ）で２時間処理し、ＤＭＦ、メタノール、塩化メチレン、酢酸エチルおよびエーテルの順で洗浄した。ＴＦＡおよび水からなるカクテル（９：１、１０ｍＬ）を加え、混合物を１時間回転させ、濾過した。濾液を回収し、残留樹脂を塩化メチレンとアセトニトリルで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、減圧下に濃縮し、エーテルで磨砕して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．７０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、６．９０〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、１Ｈ）、３．４９（ｄ、１Ｈ）、２．８８〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９０〜０．８０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：５４６．９（Ｍ−１）−。
【００７４】
実施例２
（３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−２−｛［（５−アセチル−２−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝−５−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］−４−オキソペンタン酸
【００７５】
【化１９】
2004521080.tif 000033
【００７６】
段階１：（５−アセチル−２−メトキシフェニル）酢酸（１３）の製造
【００７７】
【化２０】
2004521080.tif 000034
５−アセチル−２−メトキシベンジルニトリルの酢酸（４０ｍＬ）、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中混合物を１２０℃で４時間加熱し、冷却して室温とした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、所望の生成物１３を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。この酸を、実施例１に記載の方法に従って処理して標題化合物を得た。
【００７８】
実施例４
（３Ｓ）−５−（２−フルオロフェノキシ）−３−｛［（２Ｓ）−２−（｛［２−メトキシ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−オキソペンタン酸
【００７９】
【化２１】
2004521080.tif 000035
【００８０】
段階１：（５−ヨード−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（１４）
【００８１】
【化２２】
2004521080.tif 000036
２−メトキシフェニル酢酸（１４ｇ、８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＩＣｌ（１４ｇ、８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた。混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、水（２リットル）および５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）の混合液に投入した。溶液が透明になった後、固体を減圧濾過によって回収し、水で洗浄した。真空乾燥によって、５−ヨード−２−メトキシフェニル酢酸１０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）。上記で得られた酸を、塩化アセチル（５０ｍＬ）のメタノール（５００ｍＬ）溶液に加え、混合物を終夜撹拌し、２時間加熱還流した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９）で溶離して、所望の生成物１４（９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）。
【００８２】
段階２：［２−メトキシ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］酢酸（１５）の製造
【００８３】
【化２３】
2004521080.tif 000037
以下の反応を、文献法（Ｙｏｕｎｇ， Ｊ． Ｒ． ａｎｄ ＤｅＶｉｔａ Ｒ． Ｊ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９， ３９３１ （１９９８）参照）に従って行った。
【００８４】
ヨウ化物１４（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（３２２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、メチルアミドキシム（５１８ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む混合物を、ＣＯで注意深くパージし、次に９０℃で１０時間加熱し、冷却して室温とした。揮発分を濃縮して粗生成物を得て、それについてカラムクロマトグラフィー精製を行った。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶離することで、所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。得られたエステル（９００ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に溶かした。その溶液に、ＬｉＯＨ（５ｍＬ、１Ｍ水溶液）を加え、混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の酸を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【００８５】
段階３：（３Ｓ）−５−ブロモ−３−［（９Ｈ−９−フルオレニルメトキシ）カルボニル］アミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔ−ブチル（１）
【００８６】
【化２４】
2004521080.tif 000038
Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル（２１．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）溶液に−７８℃で、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、７．９ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ、８．６ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分後、その混合物を昇温させて−１５℃とし１５分経過させた。混合物に、過剰量のジアゾメタンのエーテル溶液（１Ｍ）を、室温で黄色が消えなくなるまで撹拌しながら加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、再度冷却して０℃とし、ＨＢｒ（４５％水溶液）／ＡｃＯＨの溶液（１／１、体積比、１００ｍＬ）で５分間処理し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分液し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離することで、所望の生成物を白色粉末として得た（２０ｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、２Ｈ）、７．０２（ｂｄ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７０（ｄｄ、１Ｈ）、４．５１〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．３０（２×ｄ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【００８７】
段階４：ケトン１の樹脂Ａへの負荷および標題化合物
ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）存在下でケトン１（４．５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）および樹脂Ａ（８．８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液を軌道振盪機で２００ｒｐｍにて終夜振盪した。懸濁液を濾過し、残留樹脂をＴＨＦ、塩化メチレン、酢酸エチルおよびジエチルエーテルの順で洗浄した。高真空下で乾燥することで、樹脂Ｂを得た（１１．７ｇ）。
【００８８】
樹脂Ｂ（０．３３ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、２−フルオロフェノール（７３μＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６８ｍｇ）を加え、混合物を２．５時間撹拌した。濾過後、樹脂をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで十分に洗浄し、真空乾燥した。その樹脂を２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液で２０分間処理し、ＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびメタノールの順で洗浄し、高真空下で乾燥させた。その樹脂にＤＭＦ中で、Ｆｍｏｃ−バリン−ＯＨ（０．２２ｇ）およびＨＡＴＵ（０．２５ｇ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間混合し、濾過した。得られた樹脂をＤＭＦで洗浄し、２０％（体積）ピペリジンのＤＭＦ溶液で処理し、ＤＭＦ、メタノール、塩化メチレンおよびメタノールで再度洗浄し、真空乾燥した。得られた樹脂を再度ＤＭＦに懸濁させ、その懸濁液に酸１５（０．１６ｇ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ）を加え、懸濁液を２時間撹拌し、濾過し、ＤＭＦ、メタノール、塩化メチレン、酢酸エチルおよびエーテルの順で洗浄した。ＴＦＡおよび水からなる溶液（９：１、体積比）を加え、混合物を１時間回転させ、濾過した。濾液を回収し、残留樹脂を塩化メチレンとアセトニトリルで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、減圧下に濃縮し、エーテルで磨砕して、標題化合物を白色固体として得た（１３６ｍｇ）。標題化合物のＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ５６９．５（Ｍ−１）−。
【００８９】
実施例３、７〜１５、３２〜６８の化合物は、実施例５に記載の液相プロトコールと同様にまたはそれに従って製造することができる。
【００９０】
実施例５
（３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−２−（｛［２−メトキシ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝−５−（１−ナフトイルオキシ）−４−オキソペンタン酸
【００９１】
【化２５】
2004521080.tif 000039
【００９２】
方法１：液相合成
段階１：化合物１６の製造
【００９３】
【化２６】
2004521080.tif 000040
臭化物１（４７０ｍｇ）、２−ナフトエ酸（２００ｍｇ）およびフッ化カリウム（１１６ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、エーテルおよび水で希釈した。有機層を分液し、水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去によって、化合物１６を白色粉末として得た（５４０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８９（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、５．２２（ＡＢｄｄ、２Ｈ）、４．７３（ｄｄ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【００９４】
段階２：樹脂Ａへの１６の負荷および標題化合物
フリット容器中、樹脂Ａ（０．５ｇ、０．６ｍｍｏｌ／ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、化合物１６（２６０ｍｇ）および酢酸（９μＬ）を加え、懸濁液を終夜回転させた。混合物を濾過し、残留樹脂をＴＨＦ、酢酸エチル、塩化メチレンおよびエーテルで洗浄した。その残留物を２０％（体積比）ピペリジンのＤＭＦ溶液（５ｍＬ）で１０分間処理し、濾過した。その樹脂を実施例４に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．００〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．６０（３Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、５．２３〜５．１２（ＡＢｄｄ、２Ｈ）、４．６８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６７〜３．５２（ＡＢｄｄ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、６Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＩ）：６３１．０（Ｍ＋１）＋。
【００９５】
方法２：液相合成
この化合物の液相合成を以下の図式に示す。
【００９６】
【化２７】
2004521080.tif 000041
酸１５（２．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−バリンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．３ｇ）、ＥＤＣＩ（２．３ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。ほとんどの溶媒を減圧下に除去し、残留物を１Ｎ  ＨＣｌおよびエーテルで希釈した。層を分液し、水層をエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ、水および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４での脱水および減圧濾過後、溶液を減圧下に濃縮して、所望の生成物１７を白色粉末として得た（３．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ＡＢｄｄ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）および０．９０（２×ｄ、６Ｈ）。
【００９７】
上記からの生成物１７を、２０％ＴＦＡ（体積比）の塩化メチレン溶液で室温にて１時間処理した。減圧下に濃縮して、所望の酸１８を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．００（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ＡＢｄｄ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、０．９２（２×ｄ、６Ｈ）。
【００９８】
酸１８（２．１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸メチルエステル塩酸塩（１．６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５３ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４１ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌し、水およびエーテルで希釈した。層の分液を行い、水層をエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去して白色固体を得て、それを酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶した。そうして得られた生成物１９（３ｇ）は白色粉末固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．０２〜７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７３〜３．６０（ｍ、５Ｈ）、２．８０〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）および０．９１〜０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【００９９】
１９におけるメチルエステルを以下のように加水分解した。１９（２．７ｇ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（５．６ｍＬ、１Ｍ）を室温で加え、混合物を１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して酸２０を白色粉末として得た（２．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．０３〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０１００】
酸２０（２．５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、窒素下−７８℃にて、Ｎ−メチルモルホリン（０．６９ｍＬ）およびクロルギ酸イソブチル（０．７５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、昇温させて−１５℃として３０分間経過させた。過剰量のジアゾメタンのエーテル溶液を加え（溶液の黄色が室温で消えなくなるまで）、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、冷却して０℃とした。それに１：１（体積比）４５％ＨＢｒおよび氷酢酸溶液（４０ｍＬ）を加え、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、トルエンと共留去させて（２回）、白色固体を得た。固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させて、ブロモメチルケトン２１を白色固体として得た（２つの取得物から２．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．０３〜７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ）、４．２８〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７２〜３．６２（ｄｄ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｍ、６Ｈ）。
【０１０１】
標題化合物：ブロモメチルケトン２１（１．０５ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２−ナフトエ酸（０．３３４ｇ）およびフッ化カリウム（０．２０５ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水および重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、抽出液をＮａＨＣＯ３（水溶液）、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で脱水後、溶液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た（１．０５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０５〜７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．６７〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、５．３０〜５．２７（ＡＢｄｄ、２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ＡＢｄｄ、２Ｈ）、２．９０（ｄｄ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）および０．９８（ｍ、６Ｈ）。次にこの化合物を、室温にて塩化メチレン（２０ｍＬ）中ＴＦＡ（５ｍＬ）で１時間処理し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た。
【０１０２】
実施例６、１７〜２４、２６〜３０の化合物をこれに従って製造した。
【０１０３】
実施例７
（３Ｓ）−５−［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）オキシ］−３−｛［（２Ｓ）−２−（｛２−メトキシ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ）−３−メチルブタノイル］アミノ｝−４−オキソペンタン酸
【０１０４】
【化２８】
2004521080.tif 000042
樹脂Ａ（０．３ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフラノール（２２３μＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ）を加え、混合物を２．５時間撹拌した。濾過後、樹脂をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで十分に洗浄し、真空乾燥した。この樹脂を、実施例４に記載の方法に従って処理して（例えば、ａ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ；ｂ）Ｆｍｏｃ−バリン−ＯＨ／ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦ；ｃ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ；ｄ）酸１５／ＨＡＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦ；ｅ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）、標題化合物を得た。標題化合物のＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６２１．９（Ｍ−１）−。
【０１０５】
実施例１６
（３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−２−（｛［５−（｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ｝イミダゾール−４−イル］ペンタノイル｝アミノ｝ペンチル］アミノ｝−２−オキソエチオキシ）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］アセチル｝アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝−５−（１−ナフトイルオキシ）−４−オキソペンタン酸
【０１０６】
【化２９】
2004521080.tif 000043
【０１０７】
段階１：化合物２２の製造
【０１０８】
【化３０】
2004521080.tif 000044
２−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル酢酸メチル（５９０ｍｇ）のＴＨＦ溶液に、ＮａＨ（８９ｍｇ、６０％オイル中分散品）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３３ｍＬ）を一気に加え、混合物を昇温させて室温とし、５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１５％から３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することで、化合物２２（５５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．５９〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１０９】
段階２：化合物２３および２４の製造
ヨウ化物２２（５５０ｍｇ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（４７ｍｇ）およびメチルアミドキシム（３０４ｍｇ）のトルエン（６ｍＬ）中混合物をＣＯで３回パージし、次にＣＯ雰囲気下に９０〜９５℃で６．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分液し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２５％から４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することで、化合物２３（２１４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ８．０２〜７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。２３におけるｔ−ブチルエステルを、２０％ＴＦＡの塩化メチレン溶液を用いて脱保護して、相当する酸２４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９９〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０１１０】
段階３：化合物２５、２６および標題化合物の製造
【０１１１】
【化３１】
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酸２４（５７ｍｇ）、５−（ビオチンアミド）ペンチルアミン（Ｐｉｅｒｃｅ、６１ｍｇ）、ＥＤＣＩ（４３ｍｇ）、ＤＭＡＰ（結晶１個）およびＤＩＥＡ（６５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を、ほとんどのＤＭＦが除去されるまでトルエンと共留去し、水で希釈して白色固体を得た。固体を水（２回）、エーテル（２回）および酢酸エチル（２回）で洗浄し、高真空下に乾燥して、化合物２５（６３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ６１７．４（Ｍ＋１）＋。２５におけるメチルエステルをＬｉＯＨのメタノール溶液で加水分解した。そこで、化合物２５（６１ｍｇ）およびＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、１Ｎ）のメタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を、時々加熱しながら室温で４時間撹拌した。揮発分を留去し、残留物を水で洗浄し、高真空乾燥して、酸２６（３３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（−ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０１．３（Ｍ−１）−。
【０１１２】
酸２６を実施例５に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ９８３．７（Ｍ−１）−。
【０１１３】
生理活性測定のためのアッセイ
（ａ）蛍光基質開裂によるカスパーゼ活性の測定
カスパーゼ−３によって認識され、ＰＡＲＰ開裂部位のＰ１〜Ｐ４アミノ酸に相当するテトラペプチドの蛍光性誘導体であるＡｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣ（ＡＭＣ、アミノ−４−メチルクマリン）を、ｉ）Ｎ−Ａｃ−Ａｓｐ（ＯＢｎ）−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−Ｖａｌ−ＣＯ２Ｈの合成、ｉｉ）Ａｓｐ（ＯＢｎ）−７−アミノ−４−メチルクマリンのカップリング、ｉｉｉ）ベンジル基の脱離によって製造した。
【０１１４】
【化３２】
2004521080.tif 000046
標準的な反応混合物（最終容量３００μＬ）には、Ａｃ−ＤＥＶＤ−ＡＭＣおよび精製もしくは粗カスパーゼ−３−酵素を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ（ｐＨ７．０）、１０％（体積基準）グリセリン、０．１％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭジチオトレイトール中に含有させ、それを２５℃でインキュベートした。励起波長３８０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで分光蛍光計にて反応を連続的にモニタリングした。
【０１１５】
（ｂ）細胞死検出ＥＬＩＳＡ（全細胞アッセイ）
誘発細胞死後の細胞質ヒストン関連ＤＮＡ断片（モノおよびオリゴヌクレオソーム）の定性的および定量的ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定のための測光イムノアッセイ。市販のキット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、カタログ番号１９２０６８５）を用いて、このアッセイを行った。
【０１１６】
（ｃ）ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの心筋虚血および再潅流損傷
雄スプレーグドーリーラット（３００〜４００ｇ）を終夜絶食させ、ペントバルビタールナトリウムの腹腔内投与（６５ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔を施した。心拍数と大動脈圧をモニタリングするため、左頸動脈を摘出し、その血管にカニューレを挿管した。頸動脈カニューレは、生理機能記録装置に接続された圧力変換器と連結させた。左尾静脈を摘出し、カスパーゼ阻害薬化合物または媒体（２％ジメチルスルホキシドの０．９％ＮａＣｌ溶液）を投与するためのカニューレ挿管を行った。心臓と重なっている領域で左開胸術を行い、囲心腔を開放して心臓を露出させた。左冠動脈の起点を目視できるようにし、その動脈の起点から約２〜３ｍｍ離れた所でその動脈下に４．０縫合糸を通した。縫合糸の両端は内径２ｍｍの短チューブに通し、管が動脈を圧迫するように縫合糸に張力を加えることで、冠動脈閉塞を行った。縫合糸／咬合器を最初に取り付けた後、開胸部を小型鉗子で閉じ、前記動脈の閉塞および再還流を行う場合にのみ開放するようにした。真皮下白金リードを取り付けることでリードＩＩ心電計（ＥＣＧ）信号を得て、それを連続的にモニタリングした。２０〜３０分間の基底線期間後、左冠動脈を４５分間閉塞した。再潅流時間は３時間とした。カスパーゼ阻害薬または媒体を、虚血発症の５分前に第１のボラスとして投与し、第２のボラスを再潅流開始時に再度投与した。さらに第１のボラス投与直後に潅流を開始した。対照動物には、カスパーゼ阻害薬投与動物と等容量で媒体のみを投与した。再潅流終了後、動物を屠殺し、二重染色法（梗塞組織を区別するための１．５％（ｗ／ｖ）塩化トリフェニルテトラゾリウムと梗塞の危険のある領域を区別するための０．２５％（ｗ／ｖ）エバンスブルー）を用いて梗塞の大きさを測定した。次に、心臓を横方向に切って厚さの等しい４個の切片とし、平面面積測定を用いて梗塞の大きさおよび危険性のある領域を定量した。
【０１１７】
上記の手順を用いると、カスパーゼ阻害薬を投与することで、４５分間の局部的虚血および３時間の再潅流を行ったラットにおいて梗塞の大きさが小さくなることがわかる。
【０１１８】
（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏでのラット中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）
右中大脳動脈（ＭＣＡ）ならびに右および左総頸動脈の外科的摘出を行うため、雄ウィスターラットに、顔面マスクを用いてイソフルラン（１．５％〜３％）で麻酔を施した。麻酔を施した動物を、水ジャケットを取り付けた加熱パッドに乗せて、正常な体温を維持した。実験を通じて十分な水分補給を行うため、ラットには麻酔後に、無菌０．９％ＮａＣｌを１０〜１５ｍＬ／ｋｇで皮下投与した。次に、ラットを右向きとし、頭部を固定した。耳の丁度前を切開し、耳の根元から約１．５ｃｍ切り進んだ。皮膚を固定し、唾液腺を周囲組織から切開した。唾液腺を前に引き出し、手術領域から外に出す。側頭筋を切開し、収縮させる。頭蓋を覆う筋膜を除去して、頭蓋の清浄な部分を出す。頭蓋骨を手術用ドリル（刻み目２ｍｍ）で「薄く」し、残りの頭蓋を鉗子で硬膜から切り取る。硬膜を除去して、ＭＣＡが見えるようにする。右ＭＣＡを１ｍｍの微小クリップで閉塞させる。右総頸動脈を縫合糸を用いて永久的に閉塞させる。左総頸動脈は、ＭＣＡと同期間にわたって閉塞させる。麻酔終了から１０分以内にラットは覚醒する。獣医の指示に従って、オキシモルホン（０．０１ｍＬ／体重１００ｇ）で１回または２回の鎮痛をラットに施す。
【０１１９】
ＭＣＡの外科的摘出後、ＭＣＡを３０〜１２０分間閉塞する。左総頸動脈を、ＭＣＡと同期間にわたって閉塞させる。これらの実験では、閉塞の前後で、化合物をボラスおよび／または連続注入として異なる経路で（脳室内投与、静脈投与または腹腔内投与）投与する。次に、ＭＣＡと左総頸動脈の両方を再潅流する。次に、動物に予防鎮痛薬を投与し、個々のケージに戻す。再潅流終了後、動物を屠殺し、脳を切って２ｍｍ切片とし、１．５％（ｗ／ｖ）塩化トリフェニルテトラゾリウムで染色する。脳における梗塞の大きさを、市販の画像システムを用いて測定する。
【０１２０】
この手法を用いると、カスパーゼ−３阻害薬を投与することで、ラットに３０〜９０分の虚血と２４時間の再潅流を行った場合に、その動物の脳の皮質領域での梗塞の大きさが小さくなることが示される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004521080.tif 000169
【国際調査報告】
2004521080.tif 000170
2004521080.tif 000171
2004521080.tif 000172