(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、新規抗肥満症および血中コレステロール低下剤化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。より詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規β−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。
2004534733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物：
【化１】
2004534733.tif 000061
ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換または無置換のアラルキル基を表すか、あるいは隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表すか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素または低級アルキル基を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｒ４は、水素、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
Ｙは、酸素またはＮＲ５（ここでＲ５は水素、あるいはアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）を表し、
Ｒ４およびＲ５は一緒に、炭素原子、窒素原子を含有し、かつ酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい置換もしくは無置換の５あるいは６員環構造を形成してもよく、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化２】
2004534733.tif 000062
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）。
【請求項２】
Ｒ３で表される基は置換され、その置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、またはニトロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換もしくは無置換の基から選択され得る、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項３】
炭素原子により結合される場合のＲ６で表される基は置換され、その置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸基もしくはその誘導体から選択される置換もしくは無置換の基から選択され得る、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項４】
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価のフェニレン、ナフタレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンズオキサゾリル基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項５】
窒素により結合される場合のＲ６で表される基は置換され、その好ましい置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ基から選択され得る、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項６】
炭素原子に結合されたＲ７およびＲ８で表される基は置換され、その置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸またはスルホン酸から選択される置換あるいは無置換の基から選択され得る、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項７】
窒素に結合される場合のＲ７およびＲ８で表される基は置換され、その好ましい置換基は、フッ素、塩素のようなハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、またはアミノ基から選択され得る、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物の調製方法であって：
【化３】
2004534733.tif 000063
〔ここで、
Ｒ１は、隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換基であり得るが、但し、Ｒ４が水素または低級アルキル基を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｒ４は、水素、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
Ｙは、酸素を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化４】
2004534733.tif 000064
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）〕
前記方法は、
ａ）式（ＩＩＩａ）：
Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａｒ−ＣＨＯ      （ＩＩＩａ）
（式中、記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を、式（ＩＩＩｂ）：
【化５】
2004534733.tif 000065
（式中、Ｒ９は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物と反応させて、一般式（Ｉ）（式中、記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を得ること、または
ｂ）式（ＩＩＩａ）：
Ａ−（ＣＨ２）ｎ・Ｏ−Ａｒ−ＣＨＯ      （ＩＩＩａ）
（式中、記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を、ウィッティヒ試薬と反応させて、式（Ｉ）（式中、記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を得ること、または
（ｃ）式（ＩＩＩｃ）：
Ａ−Ｈ      （ＩＩＩｃ）
（式中、Ａは上記に定義した通りである）を有する化合物を、式（ＩＩＩｄ）：
【化６】
2004534733.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２は一緒に結合を表し、他の記号は全て上記に定義した通りであり、Ｌ１は脱離基である）を有する化合物と反応させて、上記に定義した一般式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、または
ｄ）式（ＩＩＩａ）：
Ａ−（ＣＨ２）ｎ・Ｏ−Ａｒ−ＣＨＯ      （ＩＩＩａ）
（式中、記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を、式（ＩＩＩｅ）：
【化７】
2004534733.tif 000067
（式中、Ｒ２は水素原子を表し、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物と反応させて、上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、または
ｅ）式（ＩＩＩｇ）：
Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ１      （ＩＩＩｇ）
（式中、Ａおよびｎは上記に定義した通りであり、Ｌ１は脱離基である）を有する化合物を、式（ＩＩＩｆ）：
【化８】
2004534733.tif 000068
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合を表し、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物と反応させて、上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、または
ｆ）式（ＩＩＩｈ）：
Ａ−（ＣＨ２）ｎ・ＯＨ      （ＩＩＩｈ）
（式中、Ａおよびｎは上記に定義した通りである）を有する化合物を、一般式（ＩＩＩｆ）：
【化９】
2004534733.tif 000069
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合を表し、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物と反応させて、上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、または
ｇ）式（ＩＩＩｉ）：
【化１０】
2004534733.tif 000070
（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、Ａ、Ａｒおよびｎは上記に定義した通りである）を有する化合物を、式（ＩＩＩｊ）：
【化１１】
2004534733.tif 000071
（式中、Ｒ３＝Ｒ４であり、水素を除いて上記に定義した通りである）を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、および
（ｈ）上述の方法のいずれかで得られた式（Ｉ）を有する化合物を、従来法により薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物に変換すること
を含む方法。
【請求項９】
式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物の調製方法であって：
【化１２】
2004534733.tif 000072
〔ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素または低級アルキル基を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｒ４は、水素、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
Ｙは、酸素を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化１３】
2004534733.tif 000073
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）〕
上記方法は、
ａ）式（ＩＶａ）：
【化１４】
2004534733.tif 000074
（これは、Ｒ１およびＲ２が一緒に結合を表し、Ｙが酸素原子を表し、他の記号は全て上記に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を表す）
を有する化合物を還元して、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子を表し、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を得ること、または
ｂ）式（ＩＶｂ）：
【化１５】
2004534733.tif 000075
（式中、Ｒ４は、水素を除いて上記に定義した通りであり、Ｌ３は脱離基であり、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を、一般式（ＩＶｃ）：
Ｒ３ＯＨ      （ＩＶｃ）
（式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）
を有するアルコールと反応させて、上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、または
ｃ）式（ＩＩＩｇ）：
Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ１      （ＩＩＩｇ）
（式中、Ｌ１は脱離基およびＡであり、ｎは上記に定義した通りである）
を有する化合物を、式（ＩＩＩｆ）：
【化１６】
2004534733.tif 000076
（式中、記号は全て上記に定義した通りである）
を有する化合物と反応させて、上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、または
ｄ）式（ＩＩＩｈ）：
Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ      （ＩＩＩｈ）
（式中、Ａおよびｎは上記に定義した通りである）を有する化合物を、一般式（ＩＩＩｆ）：
【化１７】
2004534733.tif 000077
（式中、記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物と反応させて、上述の式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、
ｅ）式（ＩＶｄ）：
【化１８】
2004534733.tif 000078
（これは、Ｒ３が水素原子を表し、他の記号は全て上記に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を表す）
を有する化合物を、式（ＩＶｅ）：
Ｒ３−Ｌ３      （ＩＶｅ）
（式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、Ｌ３はハロゲン原子である）
を有する化合物と反応させて、上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、または
ｆ）式（ＩＩＩａ）：
Ａ−（ＣＨ２）ｎ・Ｏ−Ａｒ−ＣＨＯ      （ＩＩＩａ）
（式中、記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を、式（ＩＩＩｅ）：
【化１９】
2004534733.tif 000079
（式中、Ｒ２は水素を表し、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物と反応させて、脱水酸化した後に上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物を得ること、または
ｇ）式（ＩＩＩｃ）：
Ａ−Ｈ      （ＩＩＩｃ）
（式中、Ａは上記に定義した通りである）を有する化合物を、式（ＩＩＩｄ）：
【化２０】
2004534733.tif 000080
（式中、Ｌ１は脱離基であり、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物と反応させて、上記に定義した一般式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、または
ｈ）式（ＩＶｆ）：
【化２１】
2004534733.tif 000081
（式中、記号は全て上記に定義した通りである）
を有する化合物を、上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物に変換すること、または
ｉ）式（ＩＶｇ）：
【化２２】
2004534733.tif 000082
（式中、Ｒ４は、水素を除いて上記に定義した通りであり、他の記号は全て上記に定義した通りである）
を有する化合物を、式（ＩＶｃ）：
Ｒ３ＯＨ      （ＩＶｃ）
（式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルカノイル、アロイル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）
を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）を有する化合物を生産すること、および
ｊ）上述の方法のいずれかで得られる式（Ｉ）を有する化合物を、従来法により薬学的に許容可能塩または薬学的に許容可能な溶媒和物に変換すること
を含む方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物の調製方法であって：
【化２３】
2004534733.tif 000083
〔ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表すか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｙは、酸素を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化２４】
2004534733.tif 000084
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）〕
前記方法は、請求項８のいずれかに記載の式（Ｉ）（ここで、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を従来法により加水分解することを含む方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物の調製方法であって：
【化２５】
2004534733.tif 000085
〔ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表すか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｙは、酸素を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化２６】
2004534733.tif 000086
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）〕
前記方法は、請求項９のいずれかに記載の式（Ｉ）（ここで、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、他の記号は全て上記に定義した通りである）を有する化合物を従来法により加水分解することを含む方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物の調製方法であって：
【化２７】
2004534733.tif 000087
〔ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表すか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素または低級アルキル基を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｒ４は、水素、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
Ｙは、ＮＲ５（ここでＲ５は水素、あるいはアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）を表し、
Ｒ４およびＲ５は一緒に、炭素原子、窒素原子を含有し、かつ酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい置換もしくは無置換の５あるいは６員環構造を形成してもよく、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造：
【化２８】
2004534733.tif 000088
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）
を表す）〕
前記方法は、
ａ）式（Ｉ）（ここで、記号は全て上記に定義した通りであり、Ｙは酸素を表すか、またはＹＲ４は、ハロゲン原子を表すか、またはＣＯＹＲ４は混合無水物基を表す）を有する化合物を、式ＮＨＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した通りである）を有する適切なアミンと反応させること、および望ましい場合、
ｂ）上記で得られる式（Ｉ）を有する化合物を、従来法により薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物に変換すること
を含む方法。
【請求項１３】
請求項８に記載の方法に従って調製される、式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物：
【化２９】
2004534733.tif 000089
ここで、
Ｒ１は、隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素または低級アルキル基を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｒ４は、水素、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
Ｙは、酸素を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化３０】
2004534733.tif 000090
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）
【請求項１４】
請求項９に記載の方法に従って調製される、式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物：
【化３１】
2004534733.tif 000091
ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素または低級アルキル基を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｒ４は、水素、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
Ｙは、酸素を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化３２】
2004534733.tif 000092
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）。
【請求項１５】
請求項１０に記載の方法に従って調製される、式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物：
【化３３】
2004534733.tif 000093
（ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表すか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｙは、酸素を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化３４】
2004534733.tif 000094
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）〕。
【請求項１６】
請求項１１に記載の方法に従って調製される、式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物：
【化３５】
2004534733.tif 000095
ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表すか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｙは、酸素を表し、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化３６】
2004534733.tif 000096
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）。
【請求項１７】
請求項１２に記載の方法に従って調製される、式（Ｉ）を有する化合物、その誘導体、その類縁体、その互変異性体、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物：
【化３７】
2004534733.tif 000097
ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表すか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素または低級アルキル基を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｒ４は、水素、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
Ｙは、ＮＲ５（ここでＲ５は水素、あるいはアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）を表し、
Ｒ４およびＲ５は一緒に、炭素原子、窒素原子を含有し、かつ酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい置換もしくは無置換の５あるいは６員環構造を形成してもよく、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化３８】
2004534733.tif 000098
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）。
【請求項１８】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（±）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（＋）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（−）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（±）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸、またはその塩、
（＋）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸、またはその塩、
（−）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（±）２−エトキシ−３−［４−［２−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−５−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（＋）２−エトキシ−３−［４−［２−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−５−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（−）２−エトキシ−３−［４−［２−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−５−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
［２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）］−２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド、および
［２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）］−２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド。
【請求項１９】
前記薬学的に許容可能な塩は、Ｌｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、またはアルミニウム塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
下記殻なる群から選択される、請求項１８に記載の化合物：
（±）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（＋）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（−）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（±）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（＋）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（−）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩、および
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはそのＬｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩、リシン塩、アルギニン塩、グアニジン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩、もしくはアルミニウム塩。
【請求項２１】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
【化３９】
2004534733.tif 000099
を有する化合物および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、または溶媒を含む薬学的組成物。
【請求項２２】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、または懸濁液の形態の請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性が基本的病態生理学的メカニズムである疾患を防止または治療する方法であって、請求項１で定義される式（Ｉ）を有する化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記疾患は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症(dyslipidaemia)、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患および他の心血管障害）、ある特定の腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む）、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）であり、痴呆における認識機能を改善するため、並びに糖尿病の合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫および癌を治療するためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用である方法。
【請求項２５】
シンドロームＸに関連した障害の治療および／または予防の方法であって、有効量の式（Ｉ）を有するＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２６】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減する方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物を、それらを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）を有する化合物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２１に記載の組成物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
式（Ｉ）を有する化合物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）を有する化合物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減する方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物を、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与することを含む方法。
【請求項３２】
請求項１８に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、または溶媒和物を含む薬学的組成物。
【請求項３３】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、または懸濁液の形態の請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
請求項２０に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、または溶媒和物を含む薬学的組成物。
【請求項３５】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、または懸濁液の形態の請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性が基本的病態生理学的メカニズムである疾患を防止または治療する方法であって、請求項１で定義される式（Ｉ）を有する化合物、または請求項１８に記載の薬学的組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、前記疾患は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患および他の心血管障害）、ある特定の腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む）、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）であり、痴呆における認識機能を改善するため、並びに糖尿病の合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫および癌を治療するためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用である方法。
【請求項３８】
シンドロームＸに関連した障害の治療および／または予防の方法であって、有効量の請求項１８に記載の式（Ｉ）を有するＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項３９】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減する方法であって、有効量の請求項１８に記載の式（Ｉ）を有する化合物を、それらを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項４０】
式（Ｉ）を有する化合物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
式（Ｉ）を有する化合物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
式（Ｉ）を有する化合物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減する方法であって、有効量の請求項１８に記載の式（Ｉ）を有する化合物を、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与することを含む方法。
【請求項４４】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース不耐症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性が基本的病態生理学的メカニズムである疾患を防止または治療する方法であって、請求項１で定義される式（Ｉ）を有する化合物、または請求項２０に記載の薬学的組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、前記疾患は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、冠状動脈疾患および他の心血管障害）、ある特定の腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む）、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）であり、痴呆における認識機能を改善するため、並びに糖尿病の合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫および癌を治療するためのアルドースレダクターゼ阻害剤として有用である方法。
【請求項４６】
シンドロームＸに関連した障害の治療および／または予防の方法であって、有効量の請求項２０に記載の式（Ｉ）を有するＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストを、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項４７】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減する方法であって、有効量の請求項２０に記載の式（Ｉ）を有する化合物を、それらを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）を有する化合物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）を有する化合物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｉ）を有する化合物は、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および遊離脂肪酸を低減する方法であって、有効量の請求項２０に記載の式（Ｉ）を有する化合物を、それらを必要とする患者に、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随して投与することを含む方法。
【請求項５２】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース寛容減損、アテローム性動脈硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性が基本的病態生理学的メカニズムである疾患を防止または治療するための、請求項１に記載の式（ｉ）を有する化合物、または請求項１８もしくは２０に記載の化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５３】
前記疾患は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、冠状動脈疾患および他の心血管障害）、ある特定の腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む）、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、痴呆、糖尿病の合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であるか、または炎症剤としての、請求項５３に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、または遊離脂肪酸を低減するか、またはＨＤＬを増加させるための、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、または請求項１８もしくは２０に記載の化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５５】
必要とする患者へのＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγのアゴニストとしての、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、または請求項１８もしくは２０に記載の化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５６】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース寛容減損、アテローム性動脈硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性が基本的病態生理学的メカニズムである疾患を防止または治療するための、一緒に、あるいは一緒に相乗作用するような期間内に投与され得る、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随した、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、または請求項１８もしくは２０に記載の化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５７】
前記疾患は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、冠状動脈疾患および他の心血管障害）、ある特定の腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む）、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、痴呆、糖尿病の合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であるか、または炎症剤としての、請求項５６に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、または遊離脂肪酸を低減するか、またはＨＤＬを増加させるための、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールと組み合わせて／付随した、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、または請求項１８もしくは２０に記載の化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項５９】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース寛容減損、アテローム性動脈硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性が基本的病態生理学的メカニズムである疾患を防止または治療するための薬剤であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、または請求項１８もしくは２０に記載の化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物を投与することを含む薬剤。
【請求項６０】
前記疾患は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、冠状動脈疾患および他の心血管障害）、ある特定の腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む）、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、痴呆、糖尿病の合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であるか、または炎症剤としての、請求項５９に記載の薬剤。
【請求項６１】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、または遊離脂肪酸を低減するかまたはＨＤＬを増加させるための薬剤であって、有効量の式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物、または請求項１８もしくは２０に記載の化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物を含む薬剤。
【請求項６２】
高脂血症、高コレステロール血症、高血糖症、骨粗しょう症、肥満症、グルコース寛容減損、アテローム性動脈硬化症、レプチン抵抗性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性が基本的病態生理学的メカニズムである疾患を防止または治療するための薬剤であって、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、または請求項１８もしくは２０に記載の化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物、ならびにＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールを含む薬剤。
【請求項６３】
前記疾患は、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、異常脂血症、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、冠状動脈疾患および他の心血管障害）、ある特定の腎疾患（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含む）、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、痴呆、糖尿病の合併症、骨粗しょう症、炎症性腸疾患、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫、摂食障害、癌であるか、または炎症剤としての、請求項６２に記載の薬剤。
【請求項６４】
血漿中の血漿グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、または遊離脂肪酸を低減するかまたはＨＤＬを増加させるための薬剤であって、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、または請求項１８もしくは２０に記載の化合物、または請求項２１および２２に記載の薬学的組成物、ならびにＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはフィブレートまたはニコチン酸またはコレスチラミンまたはコレスチポールまたはプロブコールを含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、新規抗肥満剤および血中コレステロール低下剤化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。より詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規β−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物に関する。
【化４０】
2004534733.tif 000003
本発明はまた、上記新規化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物の調製方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、新規中間体、それらの調製方法、および式（Ｉ）を有する化合物の調製におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
本発明の化合物は、血漿グルコース、トリグリセリドを低減し、総コレステロール（ＴＣ）を低減し、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を減少させ、冠状心疾患およびアテローム性動脈硬化症に対して有益な効果がある。
【０００４】
一般式（Ｉ）を有する化合物は、体重を減少させる際に、ならびにアテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管疾患、および関連障害のような疾患の治療および／または予防に有用である。これらの化合物は、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症の治療、アテローム発生リポタンパク質、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）およびＬＤＬの低減に有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、および腎症を含む、ある特定の腎疾患の治療に使用することができる。一般式（Ｉ）を有する化合物はまた、ＩＩ型糖尿病、レプチン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、グルコース寛容減損、シンドロームＸに関連した障害（例えば、高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、冠状心疾患および他の心血管障害）の治療および／または予防にも有用である。これらの化合物はまた、アルドースレダクターゼ阻害剤として、痴呆の認識機能を改善するため、糖尿病の合併症、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、摂食障害、炎症を治療するため、および癌の治療のために有用であり得る。本発明の化合物はまた、１つまたは複数のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、低脂血性／低リポタンパク質血性剤（例えば、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、およびプロブコール）と組み合わせて／付随して、上記疾患の治療および／または予防に有用である。
【発明の背景】
【０００５】
アテローム性動脈硬化症および他の末梢血管疾患は、多数の人々の生活の質に影響を及ぼす主な原因である。したがって、高コレステロール血症および高脂血症の病因の理解および効果的な治療戦略の開発に関してかなり注目されてきた。
【０００６】
高コレステロール血症は、「正常」レベルと呼ばれる任意に定義される値を超過する血漿コレステロールレベルとして定義されてきた。最近では、コレステロールの「理想的な」血漿レベルは、一般母集団におけるコレステロールの「正常」レベルをかなり下回り、コレステロールレベルが「最適」（または「理想的な」）値を上回るにつれ冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の危険性が増加すると理解されている。高コレステロール血症とＣＡＤの間には、特に多発性の危険要因を有する個体に関しては、明確な原因および結果の関係が明らかに存在する。コレステロールの多くは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のように、また超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）のように部分的に、様々なリポタンパク質を伴ったエステル化形態で存在する。研究により、血清ＨＤＬ−コレステロール濃度とＣＡＤおよびアテローム性動脈硬化症との間に逆相関が存在すること(Stampfer et al., N. Engl. J. Med., 325 (1991), 373-381))、ならびにＬＤＬおよびＶＬＤＬのレベルが増加するにつれＣＡＤの危険性が増すことが明確に示されている。
【０００７】
ＣＡＤでは、一般に頚動脈、冠状動脈および大脳動脈において、主に遊離およびエステル化コレステロールである「脂肪線条」が見られる。Miller等(Br. Med. J., 282 (1981), 1741-1744)は、ＨＤＬ粒子の増加がヒトの冠状動脈における狭窄部位数を減少させ得て、高レベルのＨＤＬ−コレステロールがアテローム性動脈硬化症の進行を防ぎ得ることを示している。Picardo等(Arteriosclerosis 6 (1986) 434- 441)は、ＨＤＬが細胞からコレステロールを除去することが可能であることをｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験により示している。彼等は、ＨＤＬが過剰の遊離コレステロールの組織を枯渇させ、それを肝臓へ運び得ることを示唆している(Macikinnon et al., J. Biol. chem. 261 (1986), 2548-2552)。したがって、ＨＤＬコレステロールを増加する作用物質は、高コレステロール血症および冠状心疾患（ＣＨＤ）の治療にとって治療上の重要性を有する。
【０００８】
肥満症は、豊かな社会および発展途上国世界において非常に一般的な疾患であり、罹患率および死亡率の主な原因である。肥満症とは、過剰な体内脂肪蓄積の状態である。肥満症の原因は明らかではない。肥満症は、遺伝性であるか、または遺伝型と環境との間の相互作用により促進されると考えられている。原因に関わらず、その結果は、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡による脂肪堆積である。節食、運動および食欲抑制が肥満治療の一部である。肥満症は、冠状心疾患、糖尿病、発作、高脂血症、通風、変形性関節症、受精能の減少、ならびに多くの他の心理学的および社会的問題を招き得るため、この疾患と闘うための効率的な療法が必要である。
【０００９】
糖尿病およびインスリン抵抗性は、世界の多くの人々の質に大きく影響を及ぼすさらに別の疾患である。インスリン抵抗性は、広範囲の濃度にわたって生物学的作用を発揮するインスリンの能力が低下することである。インスリン抵抗性では、この欠陥を埋め合わせるために、身体は、大量のインスリンを異常に分泌し、それができない場合は、血漿グルコース濃度が必然的に上昇し、糖尿病を発症する。先進国の間では、真性糖尿病は共通の問題であり、肥満症、高血圧、高脂血症(J. Clin. Invest., (1985) 75: 809-817; N. Engl. J. Med. (1987) 317: 350-357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68:957-969)、および他の腎合併症（特許出願国際公開第９５／２１６０８号を参照）を含む様々な異常と関連されている。現在、インスリン抵抗性および関連高インスリン血症は、肥満症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、およびＩＩ型真性糖尿病における一因の役割を果たすことがますます認識されている。インスリン抵抗性の、肥満症、高血圧症、およびアンギナとの関連は、中心的病原性リンク−シンドロームＸのようなインスリン抵抗性を有する症候群として記載されている。
【００１０】
高脂血症は、心血管疾患（ＣＶＤ）および他の末梢血管疾患に関する主な原因である。ＣＶＤの高い危険性は、高脂血症に見られるより高いＬＤＬ（低密度リポタンパク質）およびＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）に関連する。高脂血症のほかにグルコース不耐症／インスリン抵抗性を有する患者は、ＣＶＤのより高い危険性を有する。過去の数多くの研究は、血漿トリグリセリドおよび総コレステロール、特にＬＤＬおよびＶＬＤＬの低減、ならびにＨＤＬコレステロールの増加が心血管疾患の防止を助長することを示している。
【００１１】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核受容体スーパーファミリーの成員である。ＰＰＡＲのガンマ（γ）アイソフォーム（ＰＰＡＲγ）は、脂肪細胞の分化の調節(Endocrinology, (1994) 135: 798-800)、およびエネルギー恒常性(Cell, (1995) 83: 803-812)に関与する一方で、ＰＰＡＲのアルファ（α）アイソフォーム（ＰＰＡＲα）は、脂肪酸酸化を媒介し(Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4:291-296)、それにより血漿中の循環遊離脂肪酸を減少させる(Current Biol. (1995) 5: 618-621)。ＰＰＡＲαアゴニストは、肥満症の治療に有用であることが見出されている（国際公開第９７／３６５７９号）。最近、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方にとってアゴニストである分子に関して相乗作用が存在することが開示され、シンドロームＸの治療に有用であると示唆されている（国際公開第９７／２５０４２号）。インスリン感作物質（ＰＰＡＲγアゴニスト）とＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との間の同様の相乗作用が観察されており、アテローム性動脈硬化症および黄色腫の治療に有用であり得る（欧州特許第０  ７５３  ２９８号）。
【００１２】
ＰＰＡＲγは、肥満細胞分化において重要な役割を果たすことが知られている(Cell, (1996) 87, 377-389)。ＰＰＡＲのリガンド活性化は、細胞周期中止を含む完全な終末分化を引き起こすのに十分である(Cell, (1994) 79, 1147-1156)。ＰＰＡＲγは、ある特定の細胞において一貫して発現され、ＰＰＡＲγアゴニストによるこの核受容体の活性化は肥満細胞前駆体の終末分化を刺激し、より分化し、より悪性が低い状態の特性の形態学的変化および分子変化(Molecular Cell, (1998), 465-470; Carcinohenesis, (1998), 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci., (1997) 94, 237-341)、ならびに前立腺癌組織の発現の阻害(Cancer Research (1998) 58:3344-3352)を引き起こす。このことは、ＰＰＡＲγを発現するある特定の型の癌の治療に有用であり、非常に無毒性の化学療法をもたらすことができる。
【００１３】
レプチン抵抗性は、標的細胞がレプチンシグナルに応答することが不可能な状態である。これは、過剰の食物摂取およびエネルギー消費の減少により肥満症を引き起こし、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、かかる他の相関する合併症を引き起こす可能性がある。Kallen等(Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93, 5793-5796)は、インスリン感作物質がおそらくＰＰＡＲアゴニスト発現に起因し、したがって血漿レプチン濃度を低減することを報告している。しかしながら、インスリン感作特性を有する化合物はまた、レプチン感作活性を保有することが最近開示されている。それらは、レプチンに対する標的細胞の応答を改善することにより、循環血漿レプチン濃度を低減する（国際公開第９８／０２１５９号）。
【００１４】
数種のβ−アリール−α−ヒドロキシプロピオン酸、それらの誘導体、およびそれらの類縁体が、高血糖症および高コレステロール血症の治療に有用であると報告されている。従来技術で記載されるかかる化合物の幾つかを以下に概説する：
ｉ）米国特許第５，３０６，７２６号、国際公開第９１／１９７０２号は、低脂血性剤および低血糖性剤としての一般式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）を有する幾つかの３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を開示する。
【化４１】
2004534733.tif 000004
これらの化合物の例を式（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）：
【化４２】
2004534733.tif 000005
で示す。
【００１５】
ｉｉ）国際特許出願国際公開第９５／０３０３８号および国際公開第９６／０４２６０号は、式（ＩＩｅ）：
【化４３】
2004534733.tif 000006
（式中、Ｒａは、２−ベンズオキサゾリルまたは２−ピリジルを表し、Ｒｂは、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、またはＣＨ３を表す）を有する化合物を開示する。典型的な例は、（Ｓ）−３−［４−［２−［Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸（ＩＩｆ）である。
【化４４】
2004534733.tif 000007
ｉｉｉ）国際特許出願国際公開第９４／１３６５０号、国際公開第９４／０１４２０号、および国際公開第９５／１７３９４号は、一般式（ＩＩｇ）：
Ａ１−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａ２−Ａ３−Ｙ．Ｒ２      （ＩＩｇ）
（式中、Ａ１は芳香族複素環を表し、Ａ２は置換ベンゼン環を表し、Ａ３は式（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ−（ＯＲ１）（ここで、Ｒ１はアルキル基を表し、ｍは整数である）部分を表し、Ｘは、置換もしくは無置換のＮを表し、Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表し、Ｒ２はＯＲ３（ここで、Ｒ３は、アルキル、アラルキル、またはアリール基であり得る）を表し、ｎは２〜６の範囲の整数である）を有する化合物を開示する。これらの化合物の例を式（ＩＩｈ）：
【化４５】
2004534733.tif 000008
で示す。
【００１６】
ｉｖ）国際出願国際公開第９９／０８５０１号は、一般式（ＩＩｉ）：
【化４６】
2004534733.tif 000009
（式中、Ｘは、ＯまたはＳを表し、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、炭素原子に結合される場合、同じであってもよく、あるいは異なってもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される任意に置換される基であってよく、Ｒ１、Ｒ２はまたそれらが結合される隣接原子と一緒に、１つまたは複数の二重結合を有する炭素原子を含有する５〜６員環置換もしくは無置換の環状構造を形成してもよく、それらは酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意に含有してもよく、Ｒ３は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸誘導体、またはスルホン酸誘導体から選択される任意に置換される基を表し、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは１〜４の範囲の整数である）で表される連結基は、窒素原子または炭素原子のいずれかを介して結合されてもよく、Ａｒは、任意に置換される二価の単一もしくは融合芳香族または複素環基を表し、Ｒ４は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、任意に置換されるアラルキル基を表すか、または隣接基Ｒ５と一緒に結合を形成し、Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、任意に置換されるアラルキルを表すか、またはＲ５はＲ４と一緒に結合を形成し、Ｒ６は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される任意に置換される基を表し得るが、但しＲ７が水素または低級アルキル基を表す場合はＲ６は水素を表さず、Ｒ７は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される任意に置換される基であり得て、Ｙは、酸素またはＮＲ８（ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基を表す）を表し、Ｒ８およびＲ７は一緒に、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１つまたは複数のへテロ原子を任意に含有してもよい炭素原子を含有する置換または無置換の５あるいは６員環の環状構造を形成してもよい）を有する化合物を開示する。
【００１７】
これらの化合物の例を式（ＩＩｊ）：
【化４７】
2004534733.tif 000010
で示す。
【００１８】
ｖ）欧州特許第０９０３３４３号は、一般式（ＩＩｋ）：
【化４８】
2004534733.tif 000011
（式中、Ａは、アルキレン、アルキレンオキシ、またはアルキレンカルボニルであり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、Ｙ１は、アミノ、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、ヒドロキシ、または低級アルコキシ基であり、Ｒ１は、水素原子、低級アルキル、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル、ハロゲンアルキル、またはＣＯＹ２（ここで、Ｙ２は、アミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、環状アミノ、ヒドロキシ、または低級アルコキシ基である）であり、Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはハロゲンアルキル基、ＣＯＹ２またはフェニル、ピリジルまたはアラルキル（これらは置換されてもよい）であり、Ｒ３は、水素またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲンアルキル、アミノ、ヒドロキシまたはアシル基、あるいはそれらの塩であり、Ｗは、置換されてもよい下記式：
【化４９】
2004534733.tif 000012
（ここで、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲンアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、アシル、ニトロ、カルボキシ、スルホンアミド、フェニル、またはベンジル（これらは置換されてもよい）であり、Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、またはピリジル（これらは置換されてもよい）であり、Ｒ６は、水素または低級アルキル基であり、Ｒ７は、低級アルキル、フェニル、またはアラルキル基であり、Ｚ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ５であり、Ｚ２は、ＮまたはＣＨであり、ｍは、１〜４の整数である）
から選択される単環式または環式ラクタム環である）を有する化合物を開示する。
【００１９】
これらの化合物の例を式（ＩＩｌ）：
【化５０】
2004534733.tif 000013
で示す。
【発明の開示】
【発明の目的】
【００２０】
脂質レベル増加に関連した疾患、即ち、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、シンドロームＸ、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病を引き起こすインスリン抵抗性およびそれらの糖尿病合併症の治療および／または予防において有益な効果を伴ってコレステロールを低減し、体重を減少させるために、インスリン抵抗性が病態生理学的メカニズムである疾患を治療するために、また高血圧症を治療するために、より良好な有効性、効力、およびより低い毒性を有する新規化合物を開発する目的で、本発明者等は、上述の疾患の治療に効果的な新規化合物を開発することに本発明者等の研究の焦点を当てた。この方向性での努力により、一般式（Ｉ）を有する化合物を導きだした。
【００２１】
したがって、本発明の主な目的は、新規β−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらまたはそれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに対してアゴニスト活性を有し得て、ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性を有するほかにＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを任意に阻害する、新規β−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらまたはそれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、毒性の影響なしで、または毒性の影響が減少して、活性の増大を有する、新規β−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、およびそれらまたはそれらの混合物を含有する薬学的組成物を提供することである。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）を有する新規β−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物の調製方法である。
【００２５】
本発明のさらなる別の目的は、一般式（Ｉ）を有する化合物、それらの類縁体、それらの誘導体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの塩、溶媒和物またはそれらの混合物を、かかる組成物を調製する際に一般に使用される適切なキャリア、溶媒、希釈剤および他の媒体と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、新規中間体、それらの調製方法、ならびに一般式（Ｉ）を有するβ−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの塩、およびそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物の調製におけるそれらの使用を提供することである。
【００２７】
本発明のβ−アリール−α−オキシ置換プロピオン酸、それらの誘導体、およびそれらの類縁体は、一般式（Ｉ）を有する：
【化５１】
2004534733.tif 000014
ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表すか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得るが、但し、Ｒ４が水素または低級アルキル基を表す場合、Ｒ３は水素を表さず、
Ｒ４は、水素、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
Ｙは、酸素またはＮＲ５（ここでＲ５は水素、あるいはアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）を表し、
Ｒ４およびＲ５は一緒に、炭素原子、窒素原子を含有し、かつ酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含有してもよい置換もしくは無置換の５あるいは６員環構造を形成してもよく、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化５２】
2004534733.tif 000015
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）。
【００２８】
Ｒ１で表される適切な基は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、置換もしくは無置換のアラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）であり得るか、またはＲ１はＲ２と一緒に結合を表す。アラルキル基が置換される場合、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、またはアミノ基から選択され得る。
【００２９】
Ｒ２で表される適切な基は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、線状または分岐状（Ｃ２〜Ｃ１０）アルカノイル基（例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル等）、アラルカノイル基（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル等）、置換もしくは無置換のアラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル等）であり得るか、またはＲ２はＲ１と一緒に結合を形成する。置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、またはアミノ基から選択され得る。
【００３０】
Ｒ１およびＲ２は水素原子を表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒に結合を表すことが好ましい。
【００３１】
Ｒ３で表される適切な基は、水素、置換もしくは無置換の線状または分岐状（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等）、置換もしくは無置換の線状または分岐状（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル基（例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、オクタノイル、デカノイル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル等）、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）（シクロアルキル基は置換されてもよい）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等）（アリール基は置換されてもよい）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ナフチルメチル等）（アラルキル基は置換されてもよく、置換アラルキルは、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、Ｈａｌ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２等）、ヘテロシクリル基（例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等）（ヘテロシクリル基は置換されてもよい）、ヘテロアリール基（ピリジル、チエニル、フリル等）（ヘテロアリール基は置換されてもよい）、ヘテロアラルキル基（例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等）（ヘテロアラルキル基は置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシプロピル等）（アルコキシアルキル基は置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）（これらは置換されてもよい）、アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等）（これらは置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等）（これらは置換されてもよい）、アリールアミノカルボニル（例えば、ＰｈＮＨＣＯ、ナフチルアミノカルボニル等）（これらは置換されてもよい）から選択され得る。置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、またはニトロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基から選択され得る。
【００３２】
Ｒ４で表される適切な基は、水素、置換もしくは無置換の線状または分岐状（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等）、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）（シクロアルキル基は置換されてもよい）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等）（アリール基は置換されてもよい）、アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル等）（アラルキル基は置換されてもよい）、ヘテロシクリル基（例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等）（ヘテロシクリル基は置換されてもよい）、ヘテロアリール基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル等）（ヘテロアリール基は置換されてもよい）、ヘテロアラルキル基（例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等）（ヘテロアラルキル基は置換されてもよい）から選択され得る。Ｒ４上の置換基は、Ｒ７およびＲ８の同じ基から選択され得る。
【００３３】
適切なＹは、酸素またはＮＲ５を表す。
【００３４】
Ｒ５で表される適切な基は、水素、置換もしくは無置換の線状または分岐状（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキル、特に（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等）（アリール基は置換されてもよい）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、置換もしくは無置換の線状または分岐状（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイル基（例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル等）、アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル等）（アラルキル基は置換されてもよい）、アロイル基（例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル等）、アラルカノイル基（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル等）（これらは置換されてもよい）、ヘテロシクリル基（例えば、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル等）（ヘテロシクリル基は置換されてもよい）、ヘテロアリール基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル等）（ヘテロアリール基は置換されてもよい）、ヘテロアラルキル基（例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等）（ヘテロアラルキル基は置換されてもよい）から選択され得る。置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基から選択され得る。
【００３５】
Ｒ４およびＲ５により一緒に形成される適切な環構造は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、ジアゾリニル等から選択され得る。
【００３６】
Ｒ４およびＲ５により一緒になって形成される環構造上の適切な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、オキソ、アラルキル等から選択され得る。
【００３７】
適切なｎは、１〜４の範囲の整数であり、好ましくはｎは、１または２の整数を表す。
【００３８】
Ａｒで表される適切な基としては、二価のフェニレン、ナフチレン、ピリジル、キノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル等から選択される置換もしくは無置換の基が挙げられる。Ａｒで表される基上の置換基は、任意にハロゲン化される置換もしくは無置換の線状または分岐状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、任意にハロゲン化される（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、アルカノイル、アミノ、アシルアミノ、チオ、またはカルボン酸もしくはスルホン酸およびそれらの誘導体から選択され得る。
【００３９】
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価のフェニレン、ナフチレン、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、キノリニル、アザインドリル、アザインドリニル、ベンゾチアゾリル、またはベンズオキサゾリルを表すことが好ましい。
【００４０】
Ａｒは、二価のフェニレンまたはナフチレン（これらは、メチル、ハロメチル、メトキシ、またはハロメトキシ基により置換されてもよく、あるいは無置換であってもよい）で表されることがより好ましい。
【００４１】
Ｒ６で表される適切な基は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、置換もしくは無置換の（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基、特に線状または分岐状（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）（シクロアルキル基は置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ等）（アルコキシ基は置換されてもよい）、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等）（シクロアルコキシ基は置換されてもよい）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等）（アリール基は置換されてもよい）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等）（アリールオキシ基は置換されてもよい）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ナフチルメチル等）（アラルキル基は置換されてもよく、置換アラルキルは、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、Ｈａｌ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２等のような基である）、アラルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等）（アラルコキシ基は置換されてもよい）、ヘテロシクリル基（例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等）（ヘテロシクリル基は置換されてもよい）、ヘテロアリール基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等）（ヘテロアリール基は置換されてもよい）、ヘテロアラルキル基（例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等）（ヘテロアラルキル基は置換されてもよい）、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシ（ここで、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル部分は上記で定義した通りであり、置換されてもよい）、アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル等）（アルカノイル基は置換されてもよい）、アロイル（例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル等）、アルカノイルオキシ基（例えば、ＯＯＣＭｅ、ＯＯＣＥｔ、ＯＯＣＰｈ等（これらは置換されてもよい）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、アミノ、アシルアミノ基（例えば、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ６Ｈ５（これらは置換されてもよい）、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基（例えば、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣ３Ｈ７、ＮＨＣ６Ｈ１３等）（これらは置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）等）（これらは置換されてもよい）、アリールアミノ基（例えば、ＨＮＣ６Ｈ５、ＮＣＨ３（Ｃ６Ｈ５）、ＮＨＣ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ４−Ｈａｌ等）（これらは置換されてもよい）、アラルキルアミノ基（例えば、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＨ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＣＨ３等）（これらは置換されてもよい）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）（これらは置換されてもよい）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等）（これらは置換されてもよい）、アラルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等）（これらは置換されてもよい）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等）（アルコキシアルキル基は置換されてもよい）、アリールオキシアルキル基（例えば、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＨ２、ナフチルオキシメチル等）（これらは置換されてもよい）、アラルコキシアルキル基（例えば、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２等）（これらは置換されてもよい）、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（これらは置換されてもよい）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ＮＨＣＯＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＯＣＨ３等）（これらは置換されてもよい）、アリールオキシカルボニルアミノ基（例えば、ＮＨＣＯＯＣ６Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＯＣ６Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＣＯＯＣ６Ｈ５、ＮＨＣＯＯＣ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣＯＯＣ６Ｈ４ＯＣＨ３等）（これらは置換されてもよい）、アラルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３等）（これらは置換されてもよい）、カルボン酸もしくはその誘導体（例えば、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ２、ＣＯＮＨＰｈ等のようなアミド、またはＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７等のようなエステル）（カルボン酸誘導体は置換されてもよい）、スルホン酸もしくはその誘導体（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＨＣＦ２等、またはＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＯＣ３Ｈ７等のようなエステル）（スルホン酸誘導体は置換されてもよい）から選択され得る。
【００４２】
炭素原子に結合したＲ６で表される基が置換される場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基から選択され得る。
【００４３】
Ｒ６上の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、ヒドロキシ基、アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル）、アリール基（例えば、フェニル）、アラルキル基（例えば、ベンジル）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ベンジルオキシ、アルカノイル、またはアルカノイルオキシ基から選択される任意にハロゲン化される基を表すことが好ましい。
【００４４】
Ｒ６で表される適切な基は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは無置換の（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基、特に線状または分岐状（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等）、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）（シクロアルキル基は置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ等）（アルコキシ基は置換されてもよい）、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルコキシ基（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等）（シクロアルコキシ基は置換されてもよい）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等）（アリール基は置換されてもよい）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等）（アリールオキシ基は置換されてもよい）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ナフチルメチル等）（アラルキル基は置換されてもよく、置換アラルキルは、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、Ｈａｌ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２等のような基である）、アラルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等）（アラルコキシ基は置換されてもよい）、ヘテロシクリル基（例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等）（ヘテロシクリル基は置換されてもよい）、ヘテロアリール基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等）（ヘテロアリール基は置換されてもよい）、ヘテロアラルキル基（例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等）（ヘテロアラルキル基は置換されてもよい）、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアラルコキシ（ここで、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル部分は上記で定義した通りであり、置換されてもよい）、アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル等）（アルカノイル基は置換されてもよい）、アロイル（例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル等）、アルカノイルオキシ基（例えば、ＯＯＣＭｅ、ＯＯＣＥｔ、ＯＯＣＰｈ等）（これらは置換されてもよい）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、アミノ、アシルアミノ基（例えば、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＣＯＣ３Ｈ７、ＮＨＣＯＣ６Ｈ５）（これらは置換されてもよい）、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基（例えば、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣ３Ｈ７、ＮＨＣ６Ｈ１３等）（これらは置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）等）（これらは置換されてもよい）、アリールアミノ基（例えば、ＨＮＣ６Ｈ５、ＮＣＨ３（Ｃ６Ｈ５）、ＮＨＣ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ４−Ｈａｌ等）（これらは置換されてもよい）、アラルキルアミノ基（例えば、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＨ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＣＨ３等）（これらは置換されてもよい）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）（これらは置換されてもよい）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等）（これらは置換されてもよい）、アラルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル等）（これらは置換されてもよい）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等）（アルコキシアルキル基は置換されてもよい）、アリールオキシアルキル基（例えば、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２、Ｃ６Ｈ５ＯＣＨ２ＣＨ２、ナフチルオキシメチル等）（これらは置換されてもよい）、アラルコキシアルキル基（例えば、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２等）（これらは置換されてもよい）、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（これらは置換されてもよい）、カルボン酸もしくはその誘導体（例えば、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＥｔ、ＣＯＮＥｔ２、ＣＯＮＨＰｈ等のようなアミド）（カルボン酸誘導体は置換されてもよい）、スルホン酸もしくはその誘導体（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＳＯ２ＮＨＣＦ３等）（スルホン酸誘導体は置換されてもよい）から選択され得る。
【００４５】
窒素に結合されたＲ６で表される基が置換される場合、好ましい置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ヒドロキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ基から選択され得る。
【００４６】
Ｒ７およびＲ８で表される適切な基は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、置換もしくは無置換の（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基、特に線状または分岐状（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ等）（アルコキシ基は置換されてもよい）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等）（アリール基は置換されてもよい）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等）（アリールオキシ基は置換されてもよい）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２等）（アラルキル基は置換されてもよく、置換アラルキルは、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、Ｈａｌ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２等のような基である）、アラルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等）（アラルコキシ基は置換されてもよい）、ヘテロシクリル基（例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等）（ヘテロシクリル基は置換されてもよい）、ヘテロアリール基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等）（ヘテロアリール基は置換されてもよい）、ヘテロアラルキル基（例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等）（ヘテロアラルキル基は置換されてもよい）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基（例えば、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣ３Ｈ７、ＮＨＣ６Ｈ１３等）（これらは置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）等）（これらは置換されてもよい）、アリールアミノ基（例えば、ＨＮＣ６Ｈ５、ＮＣＨ３（Ｃ６Ｈ５）、ＮＨＣ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ４−Ｈａｌ等）（これらは置換されてもよい）、アラルキルアミノ基（例えば、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＨ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＮＣＨ３等）（これらは置換されてもよい）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等）（アルコキシアルキル基は置換されてもよい）、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（これらは置換されてもよい）から選択され得る。
【００４７】
炭素原子に結合されたＲ７およびＲ８で表される基が置換される場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸、またはスルホン酸から選択される置換あるいは無置換の基から選択され得る。
【００４８】
Ｒ７およびＲ８上の置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、ヒドロキシ基、アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル）、アリール基（例えば、フェニル）、アラルキル基（例えば、ベンジル）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、またはベンジルオキシ基から選択される任意にハロゲン化される基を表すことが好ましい。
【００４９】
Ｒ７およびＲ８で表される適切な基は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、置換もしくは無置換の（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基、特に線状または分岐状（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ等）（アルコキシ基は置換されてもよい）、アリール基（例えば、フェニル等）（アリール基は置換されてもよい）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等）（アリールオキシ基は置換されてもよい）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２等）（アラルキル基は置換されてもよく、置換アラルキルは、ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、Ｈａｌ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２、ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２等のような基である）、アラルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ等）（アラルコキシ基は置換されてもよい）、ヘテロシクリル基（例えば、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル等）（ヘテロシクリル基は置換されてもよい）、ヘテロアリール基（例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル等）（ヘテロアリール基は置換されてもよい）、ヘテロアラルキル基（例えば、フランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチル等）（ヘテロアラルキル基は置換されてもよい）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは置換されてもよい）、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基（例えば、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＣ３Ｈ７、ＮＨＣ６Ｈ１３等）（これらは置換されてもよい）、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ基（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）等）（これらは置換されてもよい）、アリールアミノ基（例えば、ＨＮＣ６Ｈ５、ＮＣＨ３（Ｃ６Ｈ５）、ＮＨＣ６Ｈ４ＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ４−Ｈａｌ等）（これらは置換されてもよい）から選択され得る。
【００５０】
窒素に結合されたＲ７およびＲ８で表される基が置換される場合、好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素）、ヒドロキシ、アルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ基から選択され得る。
【００５１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、またはＡｒが置換される場合、置換基は先に定義した通りである。
【００５２】
式（Ｉ）（ここで、Ｒ３は水素原子を表し、Ｒ４は水素または低級アルキル基を表す）を有する化合物は、本発明者等の米国特許第５，８８５，９９７号および同第５，９８５，８８４号に記載されている。
【００５３】
本発明の一部を形成する薬学的に許容可能な塩としては、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫ塩のようなアルカリ金属塩、ＣａおよびＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩、ジエタノールアミン、コリン等のような有機塩基の塩、アルキルフェニルアミン、フェニルグリシノール等のようなキラル塩基、リシン、アルギニン、グアニジン，メチオニン、アラニン、バリン等のような天然アミノ酸の塩、Ｄ異性体または置換アミノ酸のような非天然アミノ酸、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩、およびアルミニウム塩のようなカルボン酸部分の塩が挙げられる。塩には、適切な場合には酸付加塩（これらは、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩(pamoate)、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等である）を包含しもてよい。薬学的に許容可能な溶媒和物は、水和物であってもよく、あるいはアルコールのような結晶化の他の溶媒を含んでもよい。
【００５４】
本発明による特に有用な化合物としては、下記のものが挙げられる：
（±）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（＋）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（−）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（±）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸、またはその塩、
（＋）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸、またはその塩、
（−）２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（±）２−エトキシ−３−［４−［２−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−５−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（＋）２−エトキシ−３−［４−［２−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−５−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（−）２−エトキシ−３−［４−［２−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−５−トリフルオロメチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］プロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（１，５−ジメチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（５−ベンジル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸エチル、
（±）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（＋）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
（−）３−［４−［２−（３，５−ジプロピル−１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−２−フェノキシプロパン酸、またはその塩、
［２Ｒ，Ｎ（１Ｓ）］−２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド、および
［２Ｓ，Ｎ（１Ｓ）］−２−エトキシ−３−［４−［２−（５−エチル−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）プロパンアミド。
【００５５】
本発明の態様によれば、一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合を表し、Ｙは酸素原子を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｎおよびＡｒは上記で定義した通りである）を有する化合物は、下記のスキームＩに示す以下の経路のいずれかにより調製することができる。
【化５３】
2004534733.tif 000016
経路（１）：一般式（ＩＩＩａ）〔式中、Ａ、Ａｒ、およびｎは上記で定義した通りである〕を有する化合物と式（ＩＩＩｂ）〔式中、Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、他の記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物とを反応させて、一般式（Ｉ）〔ここで、記号は全て上記に定義した通りである〕を有する化合物を得るための反応は、ＮａＨまたはＫＨのような水素化アルカリ金属、ＣＨ３Ｌｉ、ＢｕＬｉ等のような有機リチウム、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、Ｋ＋ＢｕＯ−等のようなアルコキシド、またはそれらの混合物のような塩基の存在下で実施され得る。該反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等、またはそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施され得る。ＨＭＰＡは補助溶媒として使用され得る。反応温度は、−７８℃〜５０℃の範囲、好ましくは−１０℃〜３０℃の範囲の温度であり得る。反応は、無水条件下では更に効果的である。一般式（ＩＩＩｂ）を有する化合物は、アルブーゾフ反応により調製され得る。
【００５６】
あるいは、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩＩａ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を、上述に記載するように同様の反応条件下で、ＨａｌＰｈ３Ｐ＋ＣＨ−（ＯＲ３）ＣＯ２Ｒ４のようなウィッティヒ試薬と反応させることにより調製され得る。
【００５７】
経路（２）：一般式（ＩＩＩｃ）〔式中、Ａは上記で定義した通りである〕を有する化合物と、一般式（ＩＩＩｄ）〔式中、Ｌ１は、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等のような脱離基、好ましくはハロゲン原子であり、Ｒ１、Ｒ２はともに結合を表し、他の記号は全て上記で定義した通りである〕とを反応させて、一般式（Ｉ）〔ここで、記号は全て上記に定義した通りである〕を有する化合物を製造するための反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル等、またはそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施され得る。該反応は、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ等のような不活性ガスを用いることで維持され得る不活性雰囲気中で実施され得る。反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基、ソーダアミドのようなアルカリ金属アミド、またはそれらの混合物のような塩基の存在下で達成され得る。塩基の量は、式（ＩＩＩｃ）を有する化合物量に基づいて１〜５当量の範囲であればよく、好ましくは塩基の量は、１〜３当量の範囲であり得る。ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムまたは水酸化テトラアルキルアンモニウムのような相間移動触媒を添加してもよい。ＬｉＢｒのようなハロゲン化アルカリ金属のような添加剤を添加してもよい。反応は、０℃〜１５０℃の範囲の温度、好ましくは１５℃〜１００℃の範囲の温度で実施され得る。反応時間は、０．２５〜４８時間、好ましくは０．２５〜２４時間の範囲であり得る。
【００５８】
経路（３）：一般式（ＩＩＩａ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物と、式（ＩＩＩｅ）〔式中、Ｒ２は水素原子を表し、他の記号は全て上記で定義した通りである〕との反応は、塩基の存在下に実施され得る。塩基の性質は重要ではない。アルドール縮合反応に一般に使用される任意の塩基を使用してもよく、ＮａＨ、ＫＨのような水素化金属、ＮａＯＭｅ、ｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋、ＮａＯＥｔのような金属アルコキシド、ＬｉＮＨ２、ＬｉＮ（ｉｐｒ）２のような金属アミドのような塩基が使用され得る。ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンのような非プロトン性溶媒が使用され得る。この反応は、Ｎ２、Ａｒ、またはＨｅのような不活性ガスを用いることで維持され得る不活性雰囲気中で実施することができ、無水条件下では更に効果的である。−８０℃〜３５℃の範囲の温度が使用され得る。最初に生産されるβ−ヒドロキシ生成物は、ベンゼンまたはトルエンのような溶媒中で、ｐＴＳＡでの処理のような従来の脱水条件下で脱水され得る。溶媒および脱水剤の性質は重要ではない。２０℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲の温度、好ましくはDean Stark水分離器を用いた水の連続除去により溶媒の還流温度で使用され得る。
【００５９】
経路（４）：上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物を生産するための、式（ＩＩＩｇ）〔式中、Ａおよびｎは、上記で定義した通りであり、Ｌ１は、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等のような脱離基、好ましくはハロゲン原子を表す〕を有する化合物と、式（ＩＩＩｆ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合を表し、他の記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等、またはそれらの混合物のような非プロトン性溶媒の存在下で実施され得る。該反応は、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ等のような不活性ガスを用いることで維持され得る不活性雰囲気中で実施され得る。反応は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＮａＨ、またはそれらの混合物のような塩基の存在下で達成され得る。Ｎａ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３が塩基として使用される場合、アセトンが溶媒として使用され得る。反応温度は、０℃〜１２０℃の範囲、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間の範囲であり得る。式（ＩＩＩｆ）を有する化合物は、ベンジルオキシアリールアルデヒドのようなヒドロキシ保護アリールアルデヒドと式（ＩＩＩｂ）を有する化合物とのウィッティヒホルナー反応、続く脱保護による既知の手順に従って調製することができる。
【００６０】
経路（５）：一般式（ＩＩＩｈ）〔式中、Ａおよびｎは上記で定義した通りである〕を有する化合物と、一般式（ＩＩＩｆ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合を表し、他の記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物との反応は、ジシクロヘキシル尿素、トリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレート（例えば、ＰＰｈ３／ＤＥＡＤ等）のような適切なカップリング剤を用いて実施され得る。反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等のような溶媒の存在下で実施され得る。不活性雰囲気は、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ等のような不活性ガスを用いることで維持され得る。反応は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴの存在下で達成することができ、それらは０．０５〜２当量、好ましくは０．２５〜１当量の範囲で使用され得る。反応温度は、０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは６〜１２時間の範囲であり得る。
【００６１】
経路６：式（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合を表す〕を生産するための、式（ＩＩＩｉ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物と、式（ＩＩＩｊ）〔式中、Ｒ３＝Ｒ４であり、水素を除いて上記で定義した通りである〕を有する化合物との反応は、ＮａＨ、ＫＨのような水素化アルカリ金属、またはＣＨ３Ｌｉ、ＢｕＬＩ等のような有機リチウム、またはＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋等のようなアルコキシド、あるいはそれらの混合物のような塩基の存在下においてニートで実施され得る。この反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等、またはそれらの混合物のような非プロトン性溶媒の存在下で実施してもよい。ＨＭＰＡを補助溶媒として使用してもよい。反応温度は、−７８℃〜１００℃の範囲、好ましくは−１０℃〜５０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００６２】
本発明のさらに別の実施形態では、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表し、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、Ａｒ、およびＡは上記で定義した通りであり、Ｙは酸素原子を表す〕を有する化合物は、以下のスキームＩＩに示す１つまたは複数のプロセスにより調製することができる。
【化５４】
2004534733.tif 000017
経路７：一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子を表し、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物を得るための、上述（スキームＩ）に記載するように得られる、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合を表し、Ｙは酸素原子を表し、他の記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物を表す式（ＩＶａ）を有する化合物の還元は、気体水素、およびＰｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ等のような触媒の存在下で実施され得る。触媒の混合物を使用してもよい。反応はまた、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール等）のような溶媒の存在下で行ってもよい。大気圧〜８０ｐｓｉの圧力を使用してもよい。触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり得て、使用する触媒の量は、５〜１００％ｗ／ｗの範囲であり得る。反応はまた、アルコール中のマグネシウム、またはアルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることで実施され得る。水素化は、光学的に活性な形態で式（Ｉ）を有する化合物を得るために、キラルリガンドを含有する金属触媒の存在下で実施してもよい。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等を含有してもよい。キラルリガンドは、好ましくは、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（２−メトキシフェニルフェニルホスフィノ）エタン、２，３−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等の光学的に純粋なエナンチオマーのようなキラルホスフィンであり得る。生成物（Ｉ）の所要の光学純度を付与する任意の適切なキラル触媒を使用してもよい（参照文献：Principles of Asymmetric Synthesis, Tetrahedron Series Vol 14, pp311-316, Ed. Baldwin J.E.)。
【００６３】
経路８：上述に定義した式（Ｉ）を有する化合物を生産するための、式（ＩＶｂ）〔式中、Ｒ４は水素を除いて上記で定義した通りであり、他の記号は全て上記で定義した通りであり、Ｌ３は、ハロゲン原子のような脱離基である〕と、一般式（ＩＶｃ）〔式中、Ｒ３は水素を除いて上記で定義した通りである〕を有するアルコールとの反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等、またはそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施され得る。反応は、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ等のような不活性ガスを用いることで維持され得る不活性雰囲気中で実施され得る。反応は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋、またはＮａＨ、あるいはそれらの混合物のような塩基の存在下で達成され得る。ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムまたは水酸化テトラアルキルアンモニウムのような相間移動触媒を使用してもよい。反応温度は、２０℃〜１２０℃の範囲、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、１〜１２時間、好ましくは２〜６時間の範囲であり得る。一般式（ＩＶｂ）〔式中、Ｒ４は、水素または低級アルキル基を表す〕を有する化合物、およびその調製は、本発明者等の米国特許第５，８８５，９９７号および同第５，９８５，８８４号に開示されている。
【００６４】
経路９：上述に定義した式（ＩＩＩｇ）を有する化合物と、式（ＩＩＩｆ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物とを反応させて、上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物を生産するための反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等、またはそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施することができる。該反応は、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ等のような不活性ガスを用いることで維持される不活性雰囲気中で実施され得る。この反応は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨ等、またはそれらの混合物のような塩基の存在下で達成され得る。Ｋ２ＣＯ３、またはＮａ２ＣＯ３が塩基として使用される場合、アセトンが溶媒として使用され得る。反応温度は、２０℃〜１２０℃の範囲、好ましくは３０℃〜８０℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間の範囲であり得る。式（ＩＩＩｆ）を有する化合物は、ヒドロキシ保護アリールアルデヒドと式（ＩＩＩｂ）を有する化合物との間のウィッティヒホルナー反応、続く二重結合の還元および脱保護により調製され得る。あるいは、式（ＩＩＩｆ）を有する化合物は、国際公開第９４／０１４２０号に開示される手順に従うことで調製され得る。
【００６５】
経路１０：上述に定義した一般式（ＩＩＩｈ）を有する化合物と、一般式（ＩＩＩｆ）〔式中、記号は全て上記に定義した通りである〕を有する化合物との反応は、ジシクロヘキシル尿素、トリアリールホスフィン／ジアルキルアザジカルボキシレート（例えば、ＰＰｈ３／ＤＥＡＤ等）のような適切なカップリング剤を用いて実施され得る。反応は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、トルエン、アセトニトリル、四塩化炭素等のような溶媒の存在下で実施され得る。不活性雰囲気は、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ等のような不活性ガスを用いることで維持され得る。反応は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴの存在下で達成することができ、それらは０．０５〜２当量、好ましくは０．２５〜１当量の範囲で使用され得る。反応温度は、０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは６〜１２時間の範囲であり得る。
【００６６】
経路１１：式（ＩＶｄ）を有する化合物〔これは式（Ｉ）（式中、記号は全て上記に定義した通りである）の化合物を表す〕と、式（ＩＶｅ）〔式中、Ｒ３は水素を除いて上記で定義した通りであり、Ｌ３はハロゲン原子である〕を有する化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等のような溶媒の存在下で実施され得る。不活性雰囲気は、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ等のような不活性ガスを用いることで維持され得る。反応は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ、ｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋、ＮａＨ等のような塩基の存在下で達成され得る。ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムまたは水酸化テトラアルキルアンモニウムのような相間移動触媒を使用してもよい。反応温度は、２０℃〜１５０℃の範囲、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、１〜２４時間、好ましくは２〜６時間の範囲であり得る。
【００６７】
式（ＩＶｄ）〔式中、Ｒ４は、水素または低級アルキル基を表す〕を有する化合物、およびその調製は、本発明者他の米国特許第５，８８５，９９７号および同第５，９８５，８８４号に記載されている。式（ＩＶｄ）を有する化合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ６は水素原子を表し、他の記号は全て上記で定義した通りである）を有する化合物を表す。
【００６８】
経路１２：上記に定義した一般式（ＩＩＩａ）を有する化合物と、式（ＩＩＩｅ）〔式中、Ｒ２は水素原子を表し、他の記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物との反応は、従来の条件下で実施され得る。塩基は重要ではない。アルドール縮合反応に一般に使用される任意の塩基、すなわちＮａＨまたはＫＨのような水素化金属、ＮａＯＭｅ、ｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋またはＮａＯＥｔのような金属アルコキシド、ＬｉＮＨ２、ＬｉＮ（ｉＰｒ）２のような金属アミドが使用され得る。ＴＨＦのような非プロトン性溶媒を使用してもよい。アルゴンのような不活性雰囲気を使用することができ、反応は無水条件下においては更に効果的である。−８０℃〜２５℃の範囲の温度が使用され得る。β−ヒドロキシアルドール生成物は、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下でのトリアルキルシランでの処理のようなイオン水素化技法により利便性良く、従来法を用いて脱水酸化され得る。ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒が使用され得る。好適には、反応は２５℃で進行する。反応が遅い場合にはより高温を使用してもよい。
【００６９】
経路１３：一般式（Ｉ）〔式中、記号は全て上記に定義した通りである〕を有する化合物を生産するための、一般式（ＩＩＩｃ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物と、一般式（ＩＩＩｄ）〔式中、Ｌ１は、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等のような脱離基、好ましくはハロゲン原子であり、他の記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物との反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル等、またはそれらの組合せのような溶媒の存在下で実施され得る。該反応は、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ等のような不活性ガスを用いることで維持され得る不活性雰囲気中で実施することができる。該反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウムのような有機金属塩基、ソーダアミドのようなアルカリ金属アミド、またはそれらの混合物のような塩基の存在下で達成され得る。塩基の量は、式（ＩＩＩｃ）を有する化合物量に基づいて、１〜５当量の範囲であればよく、好ましくは、塩基の量は１〜３当量の範囲である。ＬｉＢｒのようなハロゲン化アルカリ金属のような添加剤を添加してもよい。反応は、０℃〜１５０℃の範囲の温度、好ましくは１５℃〜１００℃の範囲の温度で実施され得る。反応時間は、０．２５〜４８時間、好ましくは０．２５〜２４時間の範囲であり得る。
【００７０】
経路１４：式（ＩＶｆ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物の式（Ｉ）を有する化合物への変換は、塩基または酸のいずれかの存在下で実施することができ、塩基または酸の選択は重要ではない。ニトリルの酸への加水分解に通常使用される任意の塩基、すなわち水性溶媒中のＮａＯＨまたはＫＯＨのような水酸化金属を使用してもよく、ニトリルのエステルへの加水分解に通常使用される任意の酸、例えば過剰のアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール等）中の乾燥ＨＣｌを使用してもよい。反応は、０℃〜使用される溶媒の還流温度範囲の温度、好ましくは２５℃〜使用される溶媒の還流温度の範囲の温度で実施され得る。反応時間は、０．２５〜４８時間の範囲であり得る。
【００７１】
経路１５：式（Ｉ）を有する化合物を生産するための、式（ＩＶｇ）〔式中、Ｒ４は水素を除いて上記で定義した通りであり、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物の、式（ＩＶｃ）〔式中、Ｒ３は水素を除いて上記で定義した通りである〕を有する化合物との反応（ロジウムカルベノイド媒介性挿入反応による）は、酢酸ロジウム（ＩＩ）のようなロジウム（ＩＩ）塩の存在下で実施され得る。該反応は、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、エーテル、ＴＨＦ等、またはそれらの組合せのような溶媒の存在下で、あるいは実施可能な場合、所要の生成物形成の都合の良い速度を提供する任意の温度で、溶媒の還流温度のような一般に高温で、溶媒としてＲ６ＯＨの存在下で実施され得る。不活性雰囲気は、Ｎ２、Ａｒ、Ｈｅ等のような不活性ガスを用いることで維持され得る。反応時間は、０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜６時間の範囲であり得る。
【００７２】
Ｒ４は水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、従来法を用いて、式（Ｉ）〔式中Ｒ４は水素を除く上述に定義した基すべてを表す〕を有する化合物を加水分解することにより調製され得る。加水分解は、Ｎａ２ＣＯ３のような塩基、およびメタノール、エタノール、水等、またはそれらの混合物のような適切な溶媒の存在下で実施され得る。反応は、２０〜１２０℃、好ましくは２５〜３０℃の範囲の温度で実施され得る。反応時間は、２〜４８時間、好ましくは４〜１２時間の範囲であり得る。
【００７３】
Ｙが酸素を表し且つＲ４が上記で定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物は、適切なアミンとの反応により、ＹがＮＲ５を表す式（Ｉ）の化合物に変換され得る。適切には、式（Ｉ）〔式中、ＹＲ４はＯＨを表す〕を有する化合物は、塩化オキサリル、塩化チオニル等のような適切な試薬と反応させることにより、酸ハロゲン化物（好ましくはＹＲ４＝ハロゲン）に変換され、続いてアミンで処理され得る。あるいは、混合無水物は、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ジクロロベンゾイル等のような酸ハロゲン化物で処理することにより、式（Ｉ）〔式中、ＹＲ４はＯＨを表し、他の記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物から調製され得る。反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のような適切な塩基の存在下で実施され得る。ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような炭水化物のような溶媒が使用され得る。反応は、−４０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃の範囲の温度で実施され得る。こうして調製される酸ハロゲン化物または混合無水物は、適切なアミンでさらに処理され得る。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＶｆ）を有する新規中間体が提供される：
【化５５】
2004534733.tif 000018
ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは隣接基Ｒ２と一緒に結合を形成し、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、置換もしくは無置換のアラルキルを表すか、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒に結合を形成し、
Ｒ３は、水素原子、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカノイル、アロイル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化５６】
2004534733.tif 000019
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）。また、β−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸の調製における上記中間体の使用が提供される（スキームＩＩＩ）。
【化５７】
2004534733.tif 000020
式（ＩＶｉ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りであり、Ｒ３は水素を除いて上記で定義した通りである〕を有する化合物を生産するための、式（ＩＩＩａ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物と、式（ＩＶｈ）〔式中、Ｒ３は水素を除いて上記で定義した通りであり、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン原子を表す〕を有する化合物との反応は、塩基の存在下で、従来の条件下にて実施され得る。塩基は重要ではない。ウィッティヒ反応に通常使用される任意の塩基、すなわちＮａＨ、ＫＨのような水素化金属、ＮａＯＭｅ、Ｋ＋ＢｕＯ−、ＮａＯＥｔのような金属アルコキシド、ＬｉＮＨ２、ＬｉＮ（ｉＰｒ）２のような金属アミドが使用され得る。ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＤＭＥ等のような非プロトン性溶媒が使用され得る。溶媒の混合物を使用してもよい。ＨＭＰＡは補助溶媒として使用され得る。アルゴンのような不活性雰囲気を使用することができ、反応は無水条件下において更に効果的である。−８０℃〜１００℃の範囲の温度が使用され得る。
【００７５】
式（ＩＶｉ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りであり、Ｒ３は水素を除いて上記で定義した通りである〕を有する化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸のような強力な無水酸の存在下で、無水条件下にてアルコールで処理することにより、式（ＩＶｊ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物に変換され得る。
【００７６】
上記に定義した式（ＩＶｊ）を有する化合物は、シアン化トリメチルシリルのようなシアン化トリアルキルシリルで処理すると、式（ＩＶｆ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物を生産する。
【００７７】
本発明のさらなる別の実施形態では、式（ＩＶｇ）を有する新規中間体が提供される：
【化５８】
2004534733.tif 000021
ここで、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシ、置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、
Ｒ４は、水素、あるいはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基から選択される置換もしくは無置換の基であり得て、
ｎは、１〜４の範囲の整数であり、
Ａｒは、置換もしくは無置換の二価の単一または融合芳香族あるいは複素環基を表し、
Ａは、以下に与える環状構造を表す：
【化５９】
2004534733.tif 000022
（式中、
Ｘは、Ｏ、またはＳを表し、
Ｒ６は、炭素原子に結合される場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノ、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ６は、窒素原子に結合される場合、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルカノイル、アロイル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基、カルボン酸もしくはその誘導体、またはスルホン酸もしくはその誘導体から選択される置換あるいは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、炭素原子に結合される場合、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ホルミル、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキル、アルキルチオ基から選択される置換もしくは無置換の基を表し、
Ｒ７およびＲ８は、窒素に結合される場合、同じであってもよく、または異なってもよく、水素、ヒドロキシ、あるいはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ基から選択される置換もしくは無置換の基を表す）。また、β−アリール−α−オキシ置換アルキルカルボン酸の調製における上記中間体の使用が提供される。
【００７８】
式（ＩＶｇ）〔式中、他の記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物は、式（ＩＶｋ）を有する化合物：
【化６０】
2004534733.tif 000023
〔式中、Ｒ２は水素原子であり、他の記号は全て上記で定義した通りである〕
を適切なジアゾ化剤と反応させることで調製され得る。
【００７９】
ジアゾ化反応は従来の条件下であり得る。適切なジアゾ化剤は、イソアミルニトリルのようなアルキルニトリルである。反応は、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、ベンゼン等、またはそれらの組合せのような溶媒の存在下で実施され得る。−５０℃〜８０℃の範囲の温度が使用され得る。反応は、Ｎ２、Ａｒ、またはＨｅのような不活性ガスを用いることで維持され得る不活性雰囲気中で実施され得る。反応時間は、１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間の範囲であり得る。
【００８０】
式（ＩＶｋ）を有する化合物はまた、（ＩＩＩｈ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕と式（ＩＶｌ）：
【化６１】
2004534733.tif 000024
〔式中、Ｒ２は水素原子であり、他の記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物との間の反応により調製され得る。
【００８１】
式（ＩＩＩｈ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物と、式（ＩＶｌ）〔式中、記号は全て上記で定義した通りである〕を有する化合物との反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等、またはそれらの混合物のような溶媒の存在下で実施され得る。反応は、Ｎ２、Ａｒ、またはＨｅのような不活性ガスを用いることで維持される不活性雰囲気中で実施され得る。反応は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＮａＨ、あるいはそれらの混合物のような塩基の存在下で達成され得る。Ｋ２ＣＯ３、またはＮａ２ＣＯ３が塩基として使用される場合、アセトンが溶媒として使用され得る。反応温度は、２０℃〜１２０℃の範囲、好ましくは３０℃〜８０℃の範囲の温度であり得る。反応時間は、１〜２４時間、好ましくは２〜１２時間の範囲であり得る。
【００８２】
上述の反応のいずれにおいても、基質分子中の反応性基は従来の化学的実践に従って保護され得ることが理解されよう。上述の反応のいずれかにおける適切な保護基は、当該技術分野で従来使用されるものである。かかる保護基の形成および除去の方法は、保護される分子に適した従来法である。
【００８３】
薬学的に許容可能な塩は、適用可能な場合には、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中で、式（Ｉ）を有する化合物を、１〜４当量の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）と反応させることにより調製される。溶媒の混合物を使用してもよい。リシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、トロメタミン、グアニジンおよびそれらの誘導体等のような有機塩基もまた使用され得る。あるいは、適用可能である場合、酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等のような溶媒中で、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸で処理することにより調製される。溶媒の混合物もまた使用され得る。
【００８４】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能な場合、プロセスにおいて単一エナンチオマー形態の反応体を使用することにより、または単一エナンチオマー形態の試薬または触媒の存在下で反応を行うことにより、または従来法により立体異性体の混合物を分解することにより調製され得る。好ましい方法の幾つかとしては、微生物分解、適用可能な場合は、マンデル酸、カンファスルホン酸、酒石酸、乳酸等のようなキラル酸、またはブルシン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導体等のようなキラル塩基により形成されるジアステレオマー塩の分解が挙げられる。一般に使用される方法は、「Enantiomers, Racemates and Resolution」 (Wiley Interscience, 1981)においてJaques他により編集されている。より具体的には、式（Ｉ）〔式中、ＹＲ４はＯＨを表す〕を有する化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸に由来するアミノアルコールで処理することにより、ジアステレオマーアミドの１：１混合物に変換され得る。従来の反応条件を用いて、酸はアミドに変換され得て、ジアステレオマーは、分別結晶またはクロマトグラフィのいずれかにより分離され得て、式（Ｉ）を有する化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーアミドを加水分解することにより調製され得る。
【００８５】
本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）および（ＩＩＩｍ）を有する化合物の様々な多形体は、種々の条件下での式（Ｉ）を有する化合物の結晶化により調製され得る。例えば、結晶化に一般に使用される種々の溶媒またはそれらの混合物、種々の温度での結晶化、様々な冷却様式、結晶化中の非常に迅速な冷却から非常に遅い冷却範囲を使用する。多形体はまた、化合物の加熱または融解、続く徐冷または迅速な冷却により得られ得る。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折、またはかかる他の技法により決定され得る。
【００８６】
本発明はまた、高血圧症、冠状心疾患、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管疾患、および関連障害のような疾患の治療および／または予防に有用な、上記に定義した一般式（Ｉ）を有する化合物、それらの誘導体、それらの類縁体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物を、通常薬学的に使用されるキャリア、希釈剤等と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供する。これらの化合物は、家族性高コレステロール血症、高トリグリセリド血症の治療、アテローム発生リポタンパク質、ＶＬＤＬおよびＬＤＬの低減に有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、網膜症、腎症を含むある特定の腎疾患の治療に使用することができる。一般式（Ｉ）を有する化合物はまた、インスリン抵抗性（ＩＩ型糖尿病）、レプチン抵抗性、グルコース寛容減損、異常脂血症、高血圧症、肥満症、インスリン抵抗性、冠状動脈心疾患、および他の心血管障害のようなシンドロームＸに関連した障害の治療／予防に有用である。これらの化合物はまた、アルドースレダクターゼ阻害として、痴呆における認識機能を改善するために、糖尿病の合併症、内皮細胞活性化に関連した障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗しょう鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵炎、動脈硬化症、黄色腫を治療するために、および癌の治療のために有用である。本発明の化合物は、１つまたは複数のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、低脂血性／低リポタンパク質血性剤（例えば、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール）と組み合わせて／付随して、上記疾患の治療および／または予防に有用である。ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、低脂血性／低リポタンパク質血性剤と組み合わせた本発明の化合物は、一緒に、または相乗的に作用するような期間内に投与され得る。ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、およびそれらの類縁体のような高脂血症の治療または防止に使用されるものから選択され得る。適切なフィブリン酸誘導体は、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、シプロフィブレート、ベンザフィブレート、およびそれらの類縁体であり得る。
【００８７】
薬学的組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等のような一般に使用される形態であり得て、適切な固体または液体キャリアもしくは希釈剤中、あるいは注射可能溶液または懸濁液を形成するための適切な滅菌媒質中に風味物質、甘味物質等を含有してもよい。かかる組成物は通常、１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％の活性化合物を含有し、組成物の残部は、薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、または溶媒である。
【００８８】
上記に定義した式（Ｉ）を有する化合物は、経口経路または非経口経路のいずれかにより、ヒトを含む哺乳類に臨床的に投与される。経口経路による投与が好ましく、より利便性が高く、注射の考え得る痛みおよび刺激を回避する。しかしながら、疾患または他の異常などにより、患者が薬剤を飲み込むことができないか、または経口投与後の吸収に障害がある状況では、薬剤は非経口的に投与されることが必須である。いずれかの経路により、投薬量は、一回であるいは分割用量で投与される、１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、または好ましくは１日当たり約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内である。しかしながら、治療される個々の被験体に関する最適投薬量は、治療責任者によって決定され、一般に最初は少ない用量が投与され、その後増加して、最も最適な投薬量を決定する。
【００８９】
適切な薬学的に許容可能なキャリアとしては、固体充填剤または希釈剤、および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。活性化合物は、上述するような範囲の所望の投薬量を提供するのに十分な量で、かかる薬学的組成物中に存在する。したがって、経口投与に関して、化合物は、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成するための適切な固体もしくは液体キャリアまたは希釈剤と組み合わせることができる。薬学的組成物はまた、望ましい場合、風味物質、甘味物質、賦形剤等のようなさらなる成分を含有してもよい。非経口投与に関して、組成物は、注射可能溶液または懸濁液を形成するための滅菌水性媒質または有機媒質と組み合わせることができる。例えば、ゴマ油または落花生油、水性プロピレングリコール等中の溶液、ならびに水溶性薬学的許容可能な酸付加塩または化合物の塩基との塩の水溶液を使用することができる。続いて、この方法で調製される注射可能溶液は、静脈内、腹腔内、皮下、または筋内に投与することができ、ヒトにおいては筋内投与が好ましい。
【００９０】
本発明は、以下の実施例で詳細に説明されるが、実施例は、単なる説明の手段として提供され、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９１】
調製１  2,4-ジオキソヘプタン酸エチル
【化６２】
2004534733.tif 000025
ナトリウム(11.5g，500mmol)を、室温で数回に分けて勢いよく撹拌しながらエタノール(130mL)に添加した。ナトリウムが溶解した後、この溶液を０℃にまで冷却した。メチルプロピルケトン(53.0mL，500mmol)を滴下添加し、撹拌をさらに15〜20分続けた。シュウ酸ジエチル(68.0mL，500mmol)を、得られた溶液に０℃で滴下添加し、撹拌をさらに15分０℃で続けた。次いでこの反応混合物を室温にし、この温度で撹拌を12時間続けた。次いで反応混合物を24時間冷蔵庫内に置いた。溶剤を室温にて真空下で除去した。得られた残渣を、氷浴で希塩酸を用いて希釈し、水層をジエチルエーテルを用いて抽出した(4×50mL)。合体したエーテル抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗製の塊を、石油エーテル中の３％酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィにかけて標題化合物を得た(60.0g，64.5％)。
【００９２】
1H NMR(CDCl3)：δ14.45(broad s，D2O 交換可能，1H)，6.33(s，lah)，4.32(q，J＝7.10Hz，2H)，2.44(t，J＝7.40Hz，2H)，1.72-1.57(m，2H)，1.35(t，J＝7.30Hz，3H)，0.94(t，J＝7.40Hz，3H)。
【００９３】
調製２  3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボン酸エチル(2A)，3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボン酸(2B)
【化６３】
2004534733.tif 000026
調製１で得た2,4-ジオキソヘプタン酸エチル(28.0g，150mmol)、酢酸(225mL)およびメトキシエタノール(225mL)の撹拌混合物に、塩酸ヒドラジン(31.6g，300mmol)を添加し、105℃にまで３時間加熱した。酢酸およびメトキシエタノールを真空下にて90℃で除去した。残渣を水中に取り出し、酢酸エチルを用いて３回抽出した。合体した有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、液体中に懸濁下固体を得た。この固体を濾過し、石油エーテルを用いて洗浄し、標題化合物２Ｂ(5.0g，21.6％)を得た。溶剤を濾液から蒸発させて２Ａ(16.0g，58.4％)を液体で得た。
【００９４】
２Ａ  1H NMR(2A)(CDCl3)：δ6.57(s，1H)，4.34(q，J＝7.10Hz，2H)，2.65(t，J＝7.50Hz，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.33(t，J＝7.20Hz，3H)，0.92(t，J＝7.30Hz，3H)。
【００９５】
調製３  1-メチル-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボン酸
【化６４】
2004534733.tif 000027
硫酸ジメチル(6.0g，48.35mmol)を、調製２で得たピラゾールエステル(16.0g，88mmol)に添加し、この反応混合物を160℃にまで２時間加熱した。この反応混合物を90℃にまで冷却し、5N 水酸化ナトリウム溶液(64mL)を添加し、反応混合物を80〜90℃で30分加熱した。この反応混合物を氷浴で冷却し、2N 塩酸を用いてｐＨ４にまで酸性にし、生成物が沈澱した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて標題化合物(12.0g，81％)を得た。
【００９６】
1H NMR(CDCl3)：δ6.70(s，1H)，4.14(s，3H)，2.64(t，J＝7.60Hz，2H)，1.72-1.61(m，2H)，0.95(t，J＝7.30Hz，3H)。
【００９７】
調製４  1-メチル-4-ニトロ-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボン酸
【化６５】
2004534733.tif 000028
濃縮した硫酸(13.8mL)に90％硝酸(7.18mL)を75〜78℃で添加することにより硝化剤を調製した。この硝化剤に、調製３で得た1-メチル-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボン酸(11.5g，68.4mmol)を、温度が〜85℃に維持されるように、数回に分けて撹拌しながら添加した。完全に添加した後、混合物を100℃にまで２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、砕いた氷中に注いだ。この懸濁液を濾過し、冷却し（10℃）、この固体を氷冷した塩水で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た(5.0g，34％)。1H NMR(CDCl3)：δ6.90(broad s，D2O 交換可能，1H)，4.20(s，3H)，2.90(t，J＝7.60Hz，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.02(t，J＝7.40Hz，3H)。
【００９８】
調製５  1-メチル-4-ニトロ-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボキシアミド
【化６６】
2004534733.tif 000029
塩化チオニル(7.2mL，98mmol)を、調製４で得た1-メチル-4-ニトロ-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボン酸(3.3g，15.5mmol)に添加し、3.5時間還流させた。反応混合物から真空下にて過剰な塩化チオニールを除去し、残渣を乾燥アセトン中に取り出した(20mL)。この溶液に、ｐＨが８〜９に達するまでアンモニアガスを通過させた。形成された沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、次いで酢酸エチル中に溶解させた。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して標題化合物を綿毛状の材料で得た(3.1g，94％)。
【００９９】
1H NMR(CDCl3)：δ7.50(broad s，D2O 交換可能，1H)，6.08(broad s，D2O 交換可能，1H)，4.05(s，3H)，2.86(t，J＝7.70Hz，2H)，1.75-1.60(m，2H)，0.98(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１００】
調製６  4-アミノ-1-メチル-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボキシアミド
【化６７】
2004534733.tif 000030
調製５で得た1-メチル-4-ニトロ-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボキシアミド(3.2g，15.0mmol)のメタノール(30mL)中の溶液に、ラネーニッケル(450mg)を添加し、50psiで水素を10時間通過させることにより水素化した。この反応混合物をセライト製ベッドを介して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液および洗浄液を合体させ、濃縮し、酢酸エチル-石油エーテル(1：1)を溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけて標題化合物を得た(2.0g，73％)。
【０１０１】
1H NMR(CDCl3)：δ7.05(broad s，D2O 交換可能，2H)，4.07(s，3H)，2.75(broad s，D2O 交換可能，2H)，2.51(t，J＝7.60Hz，2H)，1.69-1.50(m，2H)，0.95(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１０２】
調製７  5-エチル-1-メチル-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【化６８】
2004534733.tif 000031
キシレン中の(10.5mL)、調製６で得た4-アミノ-1-メチル-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボキシアミド(1.3g，7.1mmol)に、プロピオン酸(10.5mL)を添加し氷浴で冷却した。この反応混合物にトリエチルアミン(2.2mL，15 7mmol)を添加し、15分撹拌した。塩化プロピオニルを添加し、同温で30分撹拌した。この反応混合物を36時間還流させ、溶剤を真空下で除去した。得られた残渣を水を用いて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。合体した有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗製の化合物を、石油エーテル中の30％酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た(560mg，36％)。
【０１０３】
1H NMR(CDCl3)：δ11.1(broad s，D2O 交換可能，1H)，4.23(s，3H)，2.89-2.69(m，4H)，1.85-1.71(m，2H)，1.37(t，J＝7.50Hz，3H)，0.98(t，J＝7.40Hz，3H)。
【０１０４】
調製８  1,5-ジメチル-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【化６９】
2004534733.tif 000032
調製６から得た4-アミノ-1-メチル-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボキシアミド(950mg，5.2mmol)、塩化アセチル(450mg，5.74mmol)、トリエチルアミン(1.15g，11.48mmol)および酢酸(7.5mL)から、調製７の記載と同様の手順に従い、キシレン(7.5mL)中で72時間還流させ、標題化合物(360mg，36％)を綿毛状の固体で得た。1H NMR(CDCl3)：δ11.18(broad s，D2O 交換可能，1H)，4.23(s，3H)，2.84(t，J＝7.60Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.84-1.75(m，2H)，0.98(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１０５】
調製９  1-メチル-3-プロピル-5-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【化７０】
2004534733.tif 000033
調製６で得た4-アミノ-1-メチル-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボキシアミド(200mg，1.09mmol)、無水トリフルオロ酢酸(0.17mL，1.2mmol)およびプロピオン酸(2.5mL)から、調製７に記載と同様の手順に従い、キシレン(2.5mL)中で24時間還流させて標題化合物(275mg，96.2％)を綿毛状の固体で得た，融点198.5-200.5℃。
【０１０６】
1H NMR(CDCl3)：δ11.40(broad s，D2O 交換可能，1H)，4.29(s，3H)，2.91(t，J＝7.60Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.00(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１０７】
調製10  5-ベンジル-1-メチル-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【化７１】
2004534733.tif 000034
調製６で得た4-アミノ-1-メチル-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボキシアミド(200mg，1.09mmol)、塩化フェニルアセチル(0.159mL，1.2mmol)、トリエチルアミン(0.336mL，2.40mmol)およびプロピオン酸(2.5mL)から、調製７の記載と同様の手順に従いキシレン(2.5mL)中で36時間還流させることにより、標題化合物(115mg，37％)を綿毛状の固体で得た，融点174-179℃。
【０１０８】
1H NMR(CDCl3)：δ7.32-7.26(m，5H)，4.21(s，3H)，4.04(s，2H)，2.89(t，J＝7.50Hz，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.02(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１０９】
調製11  3,5-ジプロピル-1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【化７２】
2004534733.tif 000035
調製６で得た4-アミノ-1-メチル-3-プロピル-1H-5-ピラゾールカルボキシアミド(600mg，3.3mmol)、塩化ブチリール(0.38mL，3.62mmol)、トリエチルアミン(1mL，7.25mmol)およびプロピオン酸(4mL)から、調製７の記載と同様の手順に従い、キシレン(4mL)中で48時間還流させることにより標題化合物(550mg，71.3％)を綿毛状の固体で得た，融点180-182℃。
【０１１０】
1H NMR(CDCl3)：δ11.00(broad s，D2O 交換可能，IH)，4.22(s，3H)，2.84(t，J＝7.60Hz，2H)，2.68(t，J＝7.80Hz，2H)，1.92-1.65(m，4H)，1.01(t，J＝7.20Hz，3H)，0.97(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１１１】
例１  2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]プロパン酸エチル
【化７３】
2004534733.tif 000036
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、調製７で得た5-エチル-1-メチル-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(100mg，0.454mmol)および無水K2CO3(188mg，1.36mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下にて30分室温で撹拌した。米国特許出願09/012,585の開示と同様に調製した3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(188mg，0.545mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中に取り出したものを添加した。この反応混合物を室温で８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。合体した有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。石油エーテル中の20％酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲルカラムで精製して標題化合物(150mg，68％)を得た，融点112℃。
【０１１２】
1H NMR(CDCl3)：δ7.10(d，J＝8.60Hz，2H)，6.76(d，J＝8.40Hz，2H)，4.49(t，J＝5.20Hz，2H)，4.29-4.10(m，7H)，3.93(t，J＝〜7.00Hz，1H)，3.65-3.20(m，2H)，3.09-2.81(m，6H)，1.93-1.75(m，2H)，1.38(t，J＝7.30Hz，3H)，1.26-1.11(m，6H)，0.99(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１１３】
例２  2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]プロパン酸
【化７４】
2004534733.tif 000037
メタノール(10mL)中の、例１で得た2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]プロパン酸エチル(95mg，0.196mmol)の溶液に、水(10mL)中の炭酸ナトリウム(104mg，0.98mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。この反応混合物からメタノールを真空下で除去し、得られた水層を酢酸エチルを用いて抽出した。この水層を低温で2N 塩酸を用いて酸性にした。この固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて標題化合物を得た(60mg，67％)，融点171℃。
【０１１４】
1H NMR(CDCl3)：δ7.13(d，J＝8.40Hz，2H)，6.77(d，J＝8.60Hz，2H)，4.50(t，J＝5.00Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.01(t，J＝3.70Hz，1H)，3.69-3.35(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(t，J＝7.50Hz，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.38(t，J＝7.30Hz，3H)，1.16(t，J＝7.00Hz，3H)，0.97(t，J＝7.40Hz，3H),
例３  3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル
【化７５】
2004534733.tif 000038
調製８で得た1,5-ジメチル-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(150mg，0.728mmol)を、米国特許出願09/012,585で開示されたとおりに調製した3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(502mg，1.45mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中に取り出したものとともに、無水K2CO3(300mg，2.18mmol)の存在下にて24時間室温で、例１の記載と同様の手順に従って濃縮し、標題化合物(200mg，58.4％)を白色の固体で得た。
【０１１５】
1H NMR(CDCl3)：δ7.10(d，J＝8.40Hz，2H)，6.75(d，J＝8.60Hz，2H)，4.47(t，J＝5.00Hz，2H)，4.30-4.08(m，7H)，3.92(t，J＝6.40Hz，1H)，3.65-3.50(m，1H)，3.39-3.25(m，1H)，2.91(d，J＝6.30Hz，2H)，2.82(t，J＝7.70Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，1.20(t，J＝7.30Hz，3H)，1.12(t，J＝7.20Hz，3H)，0.98(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１１６】
例４  3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化７６】
2004534733.tif 000039
例３で得た3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(134mg，0.258mmol)から、メタノール-水(1：1,20mL)中で炭酸ナトリウム(112mg，1.06mmol)を用い、室温で24時間、例２の記載と同様の手順に従い加水分解することにより、標題化合物(74mg，78％)を白色の固体で得た，融点172℃。
【０１１７】
1H NMR(CDCl3)：δ7.13(d，J＝8.30Hz，2H)，6.78(d，J＝8.30Hz，2H)，4.48(t，J＝4.60Hz，2H)，4.35-4.15(m，5H)，4.10-3.97(m，1H)，3.56-3.38(m，2H)，3.12-2.90(m，2H)，2.83(t，J＝7.80Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.89-1.71(m，2H)，1.16(t，J＝7.00Hz，3H)，0.98(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１１８】
例５  2-エトキシ-3-[4-[2-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-5-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]プロパン酸エチル
【化７７】
2004534733.tif 000040
調製９で得た1-メチル-3-プロピル-5-トリフルオロメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(200mg，0.77mmol)を、米国特許出願09/012,585に開示されたとおりの3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(510mg，1.48mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中に取り出したものとともに、無水K2CO3(318mg，2.30mmol)の存在下にて48時間室温で、例１の記載と同様の手順に従い濃縮し、標題化合物(145mg，36％)を得た。
【０１１９】
1H NMR(CDCl3)：δ7.15(d，J＝8.50Hz，2H)，6.84(d，J＝8.50Hz，2H)，4.96(t，J＝〜4.70Hz，2H)，4.38(t，J＝4.50Hz，2H)，4.24-4.07(m，5H)，3.95(t，J＝6.50Hz，1H)，3.62-3.25(m，2H)，3.01-2.86(m，4H)，1.89-1.72(m，2H)，1.21(t，J＝7.00Hz，3H)，1.14(t，J＝6.80Hz，3H)，0.98(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１２０】
例６  3-[4-[2-(5-ベンジル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル
【化７８】
2004534733.tif 000041
調製10で得た5-ベンジル-1-メチル-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(100mg，0.354mmol)から、米国特許出願09/012,585の開示のとおりに調製した3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(159mg，0.46mmol)およびN,Nジメチルホルムアミド(2mL)中の無水K2CO3(146mg，1.06mmol)を用いて例１の記載と同様の手順に従い、標題化合物(110mg，56.8％)を液体で得た。
【０１２１】
1H NMR(CDCl3)：δ7.31-7.12(m，7H)，6.78(d，J＝8.50Hz，2H)，4.46(s，2H)，4.33(t，J＝4.80Hz，2H)，4.23-4.09(m，7H)，3.94(t，J＝6.60Hz，1H)，3.63-3.28(m，2H)，2.99-2.80(m，4H)，1.90-1.76(m，2H)，1.23(t，J＝7.10Hz，3H)，1.14(t，J＝7.10Hz，3H)，1.01(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１２２】
例７  3-[4-[2-(5-ベンジル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化７９】
2004534733.tif 000042
例６で得た3-[4-[2-(5-ベンジル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(85mg，0.15.6mmol)から、炭酸ナトリウム(81mg，0.587mmol)を用いてメタノール-水(1:1，5mL)中にて室温で17時間、例２の記載と同様の手順に従って加水分解することにより、標題化合物(37mg，46％)を固体で得た。融点149-151℃。
【０１２３】
1H NMR(CDCl3)：δ7.32-7.13(m，7H)，6.79(d，J＝6.50Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.34(t，J＝4.90Hz，2H)，4.24-4.19(m，5H)，4.05(dd，J＝4.40および7.10Hz，1H)，3.63-3.37(m，2H)，3.13-2.85(m，4H)，1.89-1.72(m，2H)，1.18(t，J＝7.00Hz，3H)，1.02(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１２４】
例８  3-[4-[2-(5-ベンジル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル
【化８０】
2004534733.tif 000043
調製10で得た5-ベンジル-1-メチル-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(100mg，0.35mmol)、3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル(278mg，0.70mmol)および塩基としての無水K2CO3(145mg，1.05mmol)から、例１の記載と同様の手順に従い、標題化合物(180mg，85.4％)を液体で得た。
【０１２５】
1H NMR(CDCl3)：δ7.30-7.15(m，9H)，6.93-6.75(m，5H)，4.72(t，J＝6.50Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.33-4.10(m，9H)，3.17(d，J＝6.60Hz，2H)，2.88(t，J＝7.50Hz，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.19(t，J＝7.10Hz，3H)，1.01(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１２６】
例９  3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル
【化８１】
2004534733.tif 000044
調製７で得た5-エチル-1-メチル-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(250mg，1.136mmol)、3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル(670mg，1.70mmol)および無水K2CO3(470mg，3.40mmol)をベースとして、例１の記載と同様の手順に従い、標題化合物(450mg，74.5％)を固体で得た，融点84-86℃。
【０１２７】
1H NMR(CDCl3)：δ7.22-7.17(m，4H)，6.97-6.76(m，5H)，4.71(t，J＝6.50Hz，1H)，4.49(t，J＝5.10Hz，2H)，4.28-4.10(m，7H)，3.16(d，J＝6.60Hz，2H)，3.04(q，J＝7.30Hz，2H)，2.85(t，J＝7.60Hz，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.38(t，J＝7.30Hz，3H)，1.18(t，J＝7.10Hz，3H)，0.99(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１２８】
例10  3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸
【化８２】
2004534733.tif 000045
メタノール-水(1：1)中の、例９で得られた3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル(330mg，0.620mmol)および塩基としての炭酸ナトリウム(328mg，3.10mmol)から、例２の記載と同様の手順に従い、標題化合物を固体で得た(246mg，78％），融点148-150℃。
【０１２９】
1H NMR(CDCl3)：δ7.21(broad s，4H)，6.98-6.70(m，5H)，4.77(broad s，1H)，4.47-4.20(m，7H)，3.20-2.79(m，6H)，1.84-1.73(m，2H)，1.36(t，J＝7.00Hz，3H)，0.97(t，J＝7.20Hz，3H)。
【０１３０】
例11  3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル
【化８３】
2004534733.tif 000046
調製８で得られた1,5-ジメチル-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(150mg，0.694mmol)、3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル(546mg，1.39mmol)および塩基としての無水K2CO3(192mg，1.39mmol)から、例１の記載と同様の手順に従い、標題化合物(250mg，69.4％)を白色の固体で得た，融点128-132℃。
【０１３１】
1H NMR(CDCl3):δ7.20(d，J＝7.30Hz，4H)，6.95-6.75(m，5H)，4.71(t，J＝6.50Hz，1H)，4.48(t，J＝4.70Hz，2H)，4.29-4.11(m，7H)，3.16(d，J＝6.60Hz，2H)，2.84(t，J＝7.20Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.90-1.71(m，2H)，1.19(t，J＝7.10Hz，3H)，0.99(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１３２】
例12  3-[4-[2-(1, 5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸
【化８４】
2004534733.tif 000047
メタノール-水(5：1，12mL)中の、例11で得た3-[4-[2-(1,5-ジメチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル(150mg，0.270mmol)および塩基としての炭酸ナトリウム(143mg，1.35mmol)から、例２の記載と同様の手順に従い、標題化合物(100mg，75.5％)を白色の固体で得た，融点172-174℃。
【０１３３】
1H NMR(CDCl3)：δ7.20-7.15(m，4H)，6.96-6.72(m，5H)，4.75(t，J＝5.80Hz，1H)，4.50-4.40(m，2H)，4.24(t，J＝〜5.00Hz，2H)，4.18(s，3H)，3.17(d，J＝5.60Hz，2H)，2.80(t，J＝7.50Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.83-1.67(m，2H)，0.96(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１３４】
例13  3-[4-[2-(3,5-ジプロピル-1-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル
【化８５】
2004534733.tif 000048
調製11で得た3,5-ジプロピル-1-メチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(200mg，0.855mmol)を、塩基としての無水K2CO3(360mg，2.56mmol)の存在下で、米国特許出願09/012,585の開示のとおりに調製した3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(737mg，2.14mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中に取ったものを用いて、例１の記載と同様の手順に従い48時間室温で処理することにより、標題化合物(240mg，57.1％)を白色の固体で得た，融点110-114℃。
【０１３５】
1H NMR(CDCl3)：δ7.12(d，J＝8.50Hz，2H)，6.75(d，J＝8.50Hz，2H)，4.48(t，J＝5.10Hz，2H)，4.28-4.13(m，4H)，4.21(s，3H)，3.92(t，J＝6.40Hz，1H)，3.65-3.22(m，2H)，3.00-2.79(m，6H)，1.95-1.70(m，2H)，1.21(t，J＝7.20Hz，3H)，1.13(t，J＝6.90Hz，3H)，1.06(t，J＝7.20Hz，3H)，0.98(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１３６】
例14  3-[4-[2-(3,5-ジプロピル-1-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸
【化８６】
2004534733.tif 000049
メタノール-水(5：1，12mL)中の例13で得た3-[4-[2-(3,5-ジプロピル-1-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(120mg，0.241mmol)、および塩基としての炭酸ナトリウム(128mg，1.20mmol)から、例２の記載と同様の手順に従って48時間室温で反応させ、標題化合物(75mg，66.2％)を白色の固体で得た，融点160-161℃。
【０１３７】
1H NMR(CDCl3)：δ7.13(d，J＝8.30Hz，2H)，6.78(d，J＝8.30Hz，2H)，4.49(t，J＝〜5.10Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.10-3.98(m，1H)，3.65-3.40(m，2H)，3.12-2.80(m，4H)，1.95-1.75(m，4H)，1.17(t，J＝〜7.00Hz，3H)，1.07(t，J＝7.50Hz，3H)，0.99(t，J＝7.50Hz，3H)。
【０１３８】
例15  3-[4-[2-(5-ベンジル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸
【化８７】
2004534733.tif 000050
メタノール-水(1：1)中の、例８で得た3-[4-[2-(5-ベンジル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル(130mg，0.219mmol)および炭酸ナトリウム(116mg，1.09mmol)から、例２の記載と同様の手順に従い、標題化合物(65mg，52.3％)を固体で得た，融点68-72℃。
【０１３９】
1H NMR(CDCl3)：δ7.29-7.18(m，9H)，7.03-6.76(m，5H)，4.82(t，J＝〜6.50Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.36-4.10(m，7H)，3.22(d，J＝5.90Hz，2H)，2.88(t，J＝7.80Hz，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.00(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１４０】
例16  3-[4-[2-(3,5-ジプロピル-1-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル
【化８８】
2004534733.tif 000051
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)中の、調製11で得た1-メチル-3,5-ジプロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(200mg，0.855mmol)、3-[4-(2-ブロモエトキシ)フェニル]-2-フェノキシプロパン酸エチル(1.16g，2.95mmol)およびK2CO3(0.59g，4.27mmol)から、例１の記載と同様の手順に従い、標題化合物(296mg，63.5％)を白色の固体で得た，融点82℃。
【０１４１】
1H NMR(CDCl3)：δ7.21-7.17(m，4H)，6.92-6.75(m，5H)，4.70(t，J＝〜5.60Hz，1H)，4.48(t，J＝5.00Hz，2H)，4.28-4.11(m，7H)，3.15(d，J＝6.30Hz，2H)，2.97(t，J＝7.70Hz，2H)，2.84(t，J＝7.30Hz，2H)，1.95-1.75(m，4H)，1.18(t，J＝7.10Hz，3H)，1.06(t，J＝7.30Hz，3H)，0.98(t，J＝7.40Hz，3H)。
【０１４２】
例17  3-[4-[2-(3,5-ジプロピル-1-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-フェノキシプロパン酸
【化８９】
2004534733.tif 000052
メタノール-水(10：1，33mL)中の、例16で得た3-[4-[2-(3,5-ジプロピル-1-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸エチル(246mg，0.450mmol)および炭酸ナトリウム(239mg，2.25mmol)から、例２の記載と同様の手順に従い、標題化合物(207mg，88％)を白色の固体で得た，融点159-163℃。
【０１４３】
1H NMR(CDCl3)：δ7.24-7.16(m，4H)，6.92-6.73(m，5H)，4.74(t，J＝〜5.60Hz，1H)，4.46(t，J-4.60Hz，2H)，4.27-4.18(m，2H)，4.19(s，3H)，3.16(d，J＝5.10Hz，2H)，2.95(t，J＝7.30Hz，2H)，2.82(t，J＝7.50Hz，2H)，1.95-1.72(m，4H)，1.04(t，J＝7.30Hz，3H)，0.97(t，J＝7.50Hz，3H)。
【０１４４】
例18  [2R,N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イルエトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(18A)
【化９０】
2004534733.tif 000053
[2S,N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イルエトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(18B)
【化９１】
2004534733.tif 000054
乾燥ジクロロメタン(10mL)中のS(+)-2-フェニルグリシノール(390mg，2.85mmol)の低温の溶液に、トリエチルアミン(0.79mL，5.70mmol)を滴下添加し、15分０℃で撹拌した。別の装置(separate arrangement)において、乾燥ジクロロメタン(10mL)中の例２で得た3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]-2-エトキシプロパン酸(1.3g，2.85mmol)の溶液に対して、０℃でトリエチルアミン(0.99mL，7.12mmol)を添加し、15分撹拌した。この溶液に塩化ピバロイル(0.386mL，3.136mmol)を滴下添加し、30分  ℃で撹拌した。この混合物をフェニルグリシノール混合物に０℃で滴下添加し、同温で１時間撹拌した。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、石油エーテル中の60％酢酸エチル-100％酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、何れも暫定的に指定されるジアステオレオマーとして、[2R,(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イルエトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(18A)(500mg，30.5％），融点138-139℃，およびこれに続き、[2S,N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イルエトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(18B)(400mg，24.4％），融点182-183℃，を得た。
【０１４５】
18A：[α]25D＝+20.2゜(C＝0.5，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ：7.32-7.27(m，4H)，7.16(d，J＝8.50Hz，2H)，7.00(d，J＝7.30Hz，1H)，6.80(d，J＝8.30Hz，2H)，5.05-4.89(m，1H)，4.51(t，J＝5.00Hz，2H)，4.28(t，J＝4.80Hz，2H)，4.22(s，3H)，3.95(dd，J＝3.90および2.20Hz，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.48(q，J＝〜7.20Hz，2H)，3.12-2.92(m，4H)，2.86(t，J＝7.50Hz，2H)，1.91-1.75(m，2H)，1.39(t，J＝7.30Hz，3H)，1.13(t，J＝6.90Hz，3H)，1.00(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１４６】
18B：[α]25D＝-12.6゜(C=0.5，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ：7.23-7.01(m，7H)，6.68(d，J＝8.50Hz，2H)，5.06-4.90(m，1H)，4.51(t，J＝5.00Hz，2H)，4.27-4.22(m，5H)，3.96(dd，J＝〜4.00および2.90Hz，1H)，3.84(d，J＝4.20Hz，2H)，3.60-3.45(m，2H)，3.13-2.75(m，6H)，1.91-1.78(m，2H)，1.39(t，J＝7.30Hz，3H)，1.13(t，J＝7.00Hz，3H)，1.00(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１４７】
例19  (+)2-エトキシ 3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]プロパン酸
【化９２】
2004534733.tif 000055
例18Aで得た[2R,N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イルエトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(300mg，0.52mmol)を、ジオキサン(1.4mL)、水(1.4mL)および1M 硫酸(1.36mL)の混合物中に室温で取り出し、還流下にて34時間撹拌した。水およびジオキサンを真空下で除去した。残渣を水中に取り出し、酢酸エチルを用いて抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、乾燥するまで蒸発させて粗製の化合物を得た。この粗製化合物を、石油エーテル中の50％酢酸エチルを溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た(120mg，50.6％)，融点144=145℃。
【０１４８】
[α]25D＝17.2゜(c＝0.5，CH3OH)；1H NMR(CDCl3)：δ7.12(d，J＝8.50Hz，2H)，6.76(d，J＝8.50Hz，2H)，4.49(t，J＝5.00Hz，2H)，4.28-4.21(m，5H)，4.01(dd，J＝4.50および2.90Hz，1H)，3.65-3.33(m，2H)，3.12-2.90(m，4H)，2.84(t，J＝7.50Hz，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.37(t，J＝7.30Hz，3H)，1.15(t，J＝7.10Hz，3H)，0.98(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１４９】
例20  (-)2-エトキシ 3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)エトキシ]フェニル]プロパン酸
【化９３】
2004534733.tif 000056
例18Bで得た[2S,N(1S)]-2-エトキシ-3-[4-[2-(5-エチル-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イルエトキシ]フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)プロパンアミド(180mg，0.31mmol)を、ジオキサン(1.1mL)、水(1.10mL)および1M 硫酸(1.00mL)を用い、例19の記載と同様の手順に従い加水分解することにより、標題化合物(69mg，48.3％)を得た，融点134-136℃。
【０１５０】
[α]25D＝-1.76゜(c＝0.5，CH3OH)；1H NMR(CDCl3)：δ7.13(d，J＝8.50Hz，2H)，6.77(d，J＝8.50Hz，2H)，4.50(t，J＝5.10Hz，2H)，4.29-4.22(m，5H)，4.02(dd，J＝4.40および2.90Hz，1H)，3.63-3.38(m，2H)，3.10-2.94(m，4H)，2.85(t，J＝7.40Hz，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.38(t，J＝7.30Hz，3H)，1.16(t，J＝7.10Hz，3H)，0.99(t，J＝7.30Hz，3H)。
【０１５１】
本発明の化合物は、無作為血糖レベル、トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ，ＶＬＤＬを低減し、ＨＤＬを増加させた。このことは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏならびにｉｎ  ｖｉｖｏの動物実験により実証された。
【０１５２】
化合物の有効性の実証
Ａ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏ：
ａ）ｈＰＰＡＲα活性の測定：
ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメインを、真核生物発現ベクターにおいて酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインと融合させた。トランスフェクト試薬としてスーパーフェクト(Qiagen, Germany)を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞を、このプラスミドおよびＧＡＬ４特異的プロモーターにより駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を保有するレポータープラスミドでトランスフェクトした。このトランスフェクションの４２時間後に、化合物を種々の濃度で添加し、一晩インキュベートした。ＰＰＡＲαの化合物結合／活性化能力の機能としてのルシフェラーゼ活性を、Top Count(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Superfect Transfection Reagent Handbook. February 1997. Qiagen, Germany)において、Packard Lucliteキット(Packard, USA)を用いて測定した。
【０１５３】
ｂ）ｈＰＰＡＲγ活性の測定
ｈＰＰＡＲγ１のリガンド結合ドメインを、真核生物発現ベクターにおいて酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインと融合させた。トランスフェクト試薬としてリポフェクトアミン(Gibco BRL, USA)を用いて、ＨＥＫ−２９３細胞を、このプラスミドおよびＧＡＬ４特異的プロモーターにより駆動されるルシフェラーゼ遺伝子を保有するレポータープラスミドでトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後に、化合物を１μＭの濃度で添加し、一晩インキュベートした。ＰＰＡＲγ１の薬剤結合／活性化能力の機能としてのルシフェラーゼ活性を、Packard Top Count(Ivan Sadowski, Brendan Bell, Peter Broag and Melvyn Hollis. Gene. 1992. 118: 137-141; Guide to Eukaryotic Transfections with Cationic Lipid Reagents. Life Technologies, GIBCO BRL, USA)において、Packard Lucliteキット(Packard, USA)を用いて測定した。
【表１】
2004534733.tif 000057
ｃ）ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害活性の測定：肝臓ミクロソーム結合性レダクターゼを、中暗サイクル（mid-dark cycle）で、２％コレステラミンを与えたラットから調製した。１００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、４ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、０．３ｍＭ  ＨＭＧ  ＣｏＡ、および肝臓ミクロソーム酵素１２５μｇ中で、分光光度アッセイを実施した。総反応混合物容量を１ｍｌとして保持した。反応は、ＨＭＧ  ＣｏＡの添加により開始された。反応混合物を３７℃で３０分間インキュベートし、３４０ｎｍでの吸光度の減少を記録した。基質なしの反応混合物をブランクとして使用した(Goldstein, J. L and Brown, M. S.、血漿コレステロールを調節する２つの膜タンパク質であるＬＤＬ受容体およびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの理解の向上(Progress in understanding the LDL receptor and HMG CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol. J. Lipid Res. 1984, 25: 1450-1461)。試験化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ酵素を阻害した。
【０１５４】
Ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏ：
ａ）遺伝モデルにおける有効性
実験動物のコロニーの突然変異、および食事レジメンに対する種々の感受性により、肥満症およびインスリン抵抗性と関連がある非インスリン依存性糖尿病ならびに高脂血症を有する動物モデルの開発が可能となった。ｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂ(Diabetes, (1982) 31 (1):1-6)マウスおよびｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットのような遺伝モデルが、疾患の病態生理学を理解し、新たな抗糖尿病化合物の有効性を試験するために、様々な研究所で開発された(Diabetes, (1983) 32:830-838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. (1994). 46:1-57)。Jackson Laboratory, USにより開発されたホモ接合性動物であるＣ５７  ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスは、過度に肥満の高血糖症で高インスリン血症でかつインスリン抵抗性である(J. Clin. Invest., (1990) 85: 962-967)のに対して、ヘテロ接合性は脂肪が少なく、血糖正常である。ｄｂ／ｄｂモデルでは、マウスは年齢とともに、血糖レベルが不十分に制御される場合にヒトＩＩ型糖尿病の後期段階で一般に観察される特徴であるインスリン欠乏症を次第に発症する。膵臓の状態およびその進行はモデルにより様々である。このモデルがＩＩ型真性糖尿病のモデルに類似するため、本発明の化合物を、血糖およびトリグリセリド低減活性に関して試験した。
【０１５５】
Dr. Reddy's Research Foundation（ＤＲＦ）動物小屋で繁殖させた３５〜６０グラムの範囲の体重を有する、８〜１４週齢の雄Ｃ５７  ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスを実験に使用した。マウスに標準的な飼料(National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India)および酸性化水を随意与えた。３５０ｍｇ／ｄｌ（血糖）を超える動物を試験に使用した。各群の動物数は４匹であった。
【０１５６】
試験化合物を、０．２５％カルボキシメチルセルロースに懸濁させて、毎日０．００１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口により６日間、試験群に投与した。対照群には賦形剤を与えた（用量１０ｍｌ／ｋｇ）。６日目に、試験化合物／賦形剤の投与の１時間後に、生物的活性を評価するために血液試料を収集した。
【０１５７】
無作為血糖およびトリグリセリドレベルを、ＥＤＴＡを含有するチューブ中にヘパリン化キャピラリーを用いて、眼窩洞から採血（１００μｌ）して、遠心分離して、血漿を得ることにより測定した。血漿グルコースおよびトリグリセリドレベルは、それぞれグルコースオキシダーゼおよびグリセロール−３−ＰＯ４オキシダーゼ／ペルオキシダーゼ酵素(Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, India)方法により分光分析的に測定した。
【０１５８】
試験化合物の血糖およびトリグリセリド低減活性は、下記式に従って算出した。
【０１５９】
上記試験において、上述の本発明の化合物いずれに関しても、有害な影響は観察されなかった。
【表２】
2004534733.tif 000058
ｏｂ／ｏｂマウスをBomholtgard, Denmarkから５週齢で入手し、８週齢で使用した。Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａ脂肪ラットをIffaCredo, Franceから１０週齢で入手し、１３週齢で使用した。動物は、２５±１℃で１２時間の明暗サイクル下に維持した。動物には標準的な実験室の食事(NIN, Hyderabad, India)および水を随意与えた(Fujiwara, T., Yoshioka, S., Yoshioka, T., Ushiyama, I and Horikoshi, H.、新規経口高糖尿病剤ＣＳ−０４５の特性化、ＫＫおよびｏｂ／ｏｂマウス、ならびにＺｕｃｋｅｒ脂肪ラットでの研究(Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045. Studies in KK and ob/ob mice and Zucker fatty rats)。Diabetes. 1988. 37:1549-1558)。
【０１６０】
試験化合物を、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で９日間投与した。対照動物には賦形剤（０．２５％カルボキシメチルセルロース、用量１０ｍｌ／ｋｇ）を経口チューブ補給により与えた。
【０１６１】
処置の０日目および９日目に、薬剤投与の１時間後、食事を与えた状態で血液試料を収集した。採血は、ＥＤＴＡ含有チューブ中にヘパリン化キャピラリーにより眼窩後洞から行った。遠心分離後、血漿試料を、トリグリセリド、グルコース、遊離脂肪酸、総コレステロール、およびインスリン評価のために分離した。血漿トリグリセリド、グルコース、総コレステロールの測定は、市販のキット(Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division kits, Hyderabad, India)を用いて行った。血漿遊離脂肪酸は、Boehringer Mannheim, Germanyからの市販のキットを用いて測定した。血漿インスリンは、ＲＩＡキット(BARC, India)を用いて測定した。検査した各種パラメータの減少は、下記式に従って算出した。
【０１６２】
ｏｂ／ｏｂマウスでは、９日処置後に経口ブドウ糖負荷試験を実施した。マウスを５時間絶食させ、３ｍｇ／ｋｇのグルコースで経口的に攻撃した。血漿グルコースレベルの評価のために、０分、１５分、３０分、６０分、および１２０分時に血液試料を収集した。
【０１６３】
ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットからの実験結果は、本発明の新規化合物がまた糖尿病、肥満症、高血圧症、高脂血症および他の疾患のような心血管障害（かかる疾患が互いに相関されることは文献から既知である）の予防的処置または定期的な処置としての治療上の有用性を保有することを示唆する。
【０１６４】
血中グルコースレベルおよびトリグリセリドはまた、１０ｍｇ／ｋｇより多い用量で低減された。通常、減少量は用量依存性であり、ある特定の用量で水平状態に達する。
【０１６５】
ｂ）高コレステロール血症ラットモデルにおけるコレステロール低減活性：
雄ＳＤラット(NIN stock)をＤＲＦ動物小屋で繁殖させた。動物を２５±１℃で１２時間の明暗サイクル下に維持した。１８０〜２００グラムの体重範囲のラットを実験に使用した。標準的な実験室の食事（National Institute of Nutrition (NIN), Hyderabad, India)と混合した２％コレステロールおよび１％コール酸ナトリウムを６日間与えることにより動物を高コレステロール血症にした。実験期間全体にわたって、動物は同じ食事で維持した(Petit, D., Bonnefis, M. T., Rey, C and Infante, R.、正常脂血性ラットおよび高脂血症ラットにおける肝臓脂質およびリポタンパク質合成に対するシプロフィブレートの影響(Effects of ciprofibrate on liver lipids and lipoprotein synthesis in normo- and hyperlipidemic rats)。Atherosclerosis. 1988. 74: 215-225)。
【０１６６】
試験化合物を、用量０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日で３日間経口投与した。対照群は賦形剤のみ（０．２５％カルボキシメチルセルロース、用量１０ｍｌ／ｋｇ）で処置した。
【０１６７】
化合物処置の０日目および３日目に、薬剤投与の１時間後、食事を与えた状態で血液試料を収集した。採血は、ＥＤＴＡ含有チューブ中にヘパリン化キャピラリーにより眼窩後洞から行った。遠心分離後、血漿試料を、総コレステロール、ＨＤＬ、およびトリグリセリド評価用に分離した。血漿トリグリセリド、総コレステロール、およびＨＤＬの測定は、市販のキット(Dr. Reddy's Laboratory, Diagnostic Division, India)を用いて行った。ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールは、総コレステロール、ＨＤＬ、およびトリグリセリドに関して得られたデータから算出した。各種パラメータの減少は、式に従って算出した。
【表３】
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ｃ）スイスアルビノマウスにおける血漿トリグリセリドおよび総コレステロール低減活性：
雄スイスアルビノマウス（ＳＡＭ）および雄モルモットをＮＩＮから入手し、ＤＲＦ動物小屋に収容した。これらの動物は全て、２５±１℃で１２時間の明暗サイクル下に維持した。動物には標準的な実験室の食事(NIN, Hyderabad, India)および水を随意与えた。２０〜２５ｇの体重範囲のＳＡＭ、および５００〜７００ｇの体重範囲のモルモットを使用した(Oliver, P., Plancke, M.O., Marzin, D., Clavey, V., Sauzieres, J and Fruchart, J.C.、正常脂血性マウスおよび高脂血症マウスにおける血漿リポタンパク質レベルに対するフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、およびニコチン酸の影響(Effects of fenofibrate, gemfibrozil and nicotinic acid on plasma lipoprotein levels in normal and hyperlipidemic mice)。Atherosclerosis. 1988. 70: 107-114)。
【０１６８】
試験化合物を、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日用量で６日間、スイスアルビノマウスに経口投与した。対照マウスは賦形剤（０．２５％カルボキシメチルセルロース、用量１０ｍｌ／ｋｇ）で処置した。試験化合物を、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日用量で６日間モルモットに経口投与した。対照動物は賦形剤（０．２５％  カルボキシメチルセルロース、用量５ｍｌ／ｋｇ）で処置した。
【０１６９】
処置の０日目および６日目に、薬剤投与の１時間後、食事を与えた状態で血液試料を収集した。採血は、ＥＤＴＡ含有チューブ中にヘパリン化キャピラリーにより眼窩後洞から行った。遠心分離後、血漿試料を、トリグリセリド、および総コレステロール用に分離した(Wieland, O. Methods of Enzymatic analysis. Bergermeyer, H.O., Ed., 1963. 211-214; Trinder, P. Ann. Clin. Biochem. 1969. 6:24-27)。血漿トリグリセリド、総コレステロール、およびＨＤＬの測定は、市販のキット(Dr. Reddy's Diagnostic Division, Hyderabad, India)を用いて行った。
【表４】
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算出式：
１．血糖／トリグリセリド／総コレステロール中の％減少は下記式に従って算出された：
減少率（％）＝［１−（ＴＴ／ＯＴ）／（ＴＣ／ＯＣ）］×１００
ＯＣ＝０日目の対照群の値
ＯＴ＝０日目の処置群の値
ＴＣ＝試験日の対照群の値
ＴＴ＝試験日の処置群の値
２．ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロールレベルは下記式に従って算出された：
ｍｇ／ｄｌでのＬＤＬコレステロール＝［総コレステロール−ＨＤＬコレステロール−（トリグリセリド／５）］ｍｇ／ｄｌ
ｍｇ／ｄｌでのＶＬＤＬコレステロール＝［総コレステロール−ＨＤＬコレステロール−ＬＤＬコレステロール］ｍｇ／ｄｌ
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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