(57)【要約】本発明は、細胞からのコレステロール流出を促進し、そして哺乳動物、特にヒトの血漿におけるＨＤＬレベルを増大するＡＢＣＡ−１遺伝子の細胞発現を上昇させる化合物を提供する。この化合物は、冠状動脈疾患の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＢＣＡ−１発現を増大し得る因子を用いた処置によって緩和され得る哺乳動物における疾患状態を処置する方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の以下の式Ｉで表された化合物を投与するステップを包含する方法。
【化１】
2004521878.tif 000025
（式中、ｍ、ｎおよびｐは独立して０または１であり、
Ａは−Ｃ（Ｚ１）−、−Ｃ（Ｚ１）−ＮＨ−、ＳＯ２または共有結合であり、
ここでＺ１は酸素または硫黄であり、
Ｒ１は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれらに結合する窒素原子と合わせる場合に窒素を保有する複素環を形成し、
Ｒ３は必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｔは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｑまたは−ＮＲ５−であり、
これにおいてｑは０、１または２であり、そしてＲ５は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して−ＣＲ６または窒素であり、これにおいてＲ６は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
ただしＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つは窒素であり、
Ｙ１は低級アルキレンまたはカルボニルであり、
Ｙ２は低級アルキレンまたは酸素であり、そして、
Ｚは硫黄、酸素または−ＮＲ５−である。）
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべて窒素であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が水素であることと、Ｒ４が必要に応じて置換されるアルキルであることと、Ｚが硫黄であることと、を特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３が必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ｍが０であることと、ｎが１であることと、ｐが１であることと、を特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、を特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ３が必要に応じて置換されるフェニルであることと、Ｙ２がメチレンであることと、を特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４が１〜８炭素原子のアルキルであることと、Ｔが酸素であることと、を特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ３が４−ｔ−ブチルフェニルであることと、Ｒ４がメチルであること、すなわち６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が４−ｔ−ブチルフェニルであることと、Ｒ４がｎ−ペンチルであること、すなわち６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ４が１〜８炭素原子のアルキルであることと、Ｔが酸素であることと、を特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３が３−クロロフェニルであることと、Ｒ４がメチルであることと、Ｒ５が水素であること、すなわち４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−メチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３が２，４−ジメトキシフェニルであることと、Ｒ４がメチルであることと、Ｒ５が水素であること、すなわちＮ−｛［（３，５−ジメトキシフェニル］アミノメチル｝−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であることと、Ｒ１が水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるシクロアルキルまたは必要に応じて置換されるヘテロシクリルであることと、を特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３が必要に応じて置換されるフェニルであることと、Ｙ２がメチレンであることと、を特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４が１〜８炭素原子のアルキルであることと、Ｔが酸素であることと、を特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が１〜６炭素原子のアルキルまたは１〜６炭素原子のアルケニルであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピルまたはアリルであることと、Ｒ３が４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであることと、を特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル））（エチルアミノ）カルボキサミド、Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル））（メチルエチルアミノ）カルボキサミド、および、Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル））（プロパ−２−エニルアミノ）カルボキサミドから選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であることと、Ｒ２が水素であることと、Ｒ４が１〜８炭素原子のアルキルであることと、を特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項２１】
Ｔが酸素であることと、Ｒ１が１〜６炭素原子のアルキルまたはヘテロシクリルであることと、Ｒ３が必要に応じて置換されるフェニルであることと、を特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が２−チオフェニルであることと、Ｒ４がメチルであること、すなわちＮ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミドを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｘ２およびＸ３が窒素であることと、Ｘ１が−ＣＨ−であることと、を特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２が水素であることと、Ｒ４が必要に応じて置換されるアルキルであることと、Ｚが硫黄であることと、を特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ３が必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ｍが０であることと、ｎが１であることと、ｐが１であることと、を特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３が必要に応じて置換されるフェニルであることと、Ｙ２がメチレンであることと、Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、を特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇させる化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物の疾患または状態（状況）の処置についての方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与するステップを包含する方法。
【請求項２９】
前記疾患状態または状況が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症であることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
低ＨＤＬコレステロールレベルに関連する哺乳動物の疾患または状態の処置についての方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与するステップを包含する方法。
【請求項３１】
前記疾患状態または状況が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症であることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
細胞からのコレステロール流出を促進する化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物の疾患または状態（状況）の処置についての方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与するステップを包含する方法。
【請求項３３】
前記疾患状態または状況が冠状動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症であることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇させる化合物およびＬＤＬコレステロールを低下させる化合物との組み合わせを用いて有用に処置され得る哺乳動物の冠状動脈疾患に関連する状態の処置についての方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物およびＬＤＬコレステロールを低下させる化合物を投与するステップを包含する方法。
【請求項３５】
前記ＬＤＬコレステロール低下化合物が、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート（fenofibrate）、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン（mevastatin）、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン、コレスチラミン（cholestyrine）、コレスチポールおよびプロブコールから選択されることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
以下で表された式Ｉの化合物。
【化２】
2004521878.tif 000026
（式中、ｍ、ｎおよびｐは独立して０または１であり、
Ａは−Ｃ（Ｚ１）−、−Ｃ（Ｚ１）−ＮＨ−、ＳＯ２または共有結合であり、
ここでＺ１は酸素または硫黄であり、
Ｒ１は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれらに結合する窒素原子と合わせる場合に窒素を保有する複素環を形成し、
Ｒ３は必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｔは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｑまたは−ＮＲ５−であり、
これにおいてｑは０、１または２であり、そしてＲ５は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して−ＣＲ６または窒素であり、これにおいてＲ６は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
ただしＸ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つは窒素であり、
Ｙ１は低級アルキレンまたはカルボニルであり、
Ｙ２は低級アルキレンまたは酸素であり、そして
Ｚは硫黄、酸素または−ＮＲ５−であり、
ただしＡが共有結合であり、Ｒ１およびＲ２が両方水素であり、そしてＺが−ＮＨ−である場合に、ｍ、ｎおよびｐはすべて０であることができず、そして
ｍが０であり、Ｙ２がメチレンであり、そしてＺが−ＮＨ−である場合に、Ｒ３は低級アルキルであることができず、そして、
Ｚが−ＮＨ−である場合に、Ｒ４はフェニルエチルであることができず、そして、
Ａが共有結合であり、Ｒ１およびＲ２が両方水素であり、Ｙ２がメチレンであり、そしてＲ４がメチルまたはエチルである場合に、Ｒ３は低級アルキルまたは置換されないフェニルであることができず、そして、
Ａが共有結合であり、Ｒ１およびＲ２が両方水素であり、Ｔが酸素であり、Ｚが窒素であり、そしてＹ２がメチレンである場合に、Ｒ４はシクロアルキルまたは置換されないフェニルであることができない。）
【請求項３７】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべて窒素であることを特徴とする請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が水素であることと、Ｒ４が必要に応じて置換されるアルキルであることと、Ｚが硫黄であることと、を特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであることを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ｍが０であることと、ｎが１であることと、ｐが１であることと、を特徴とする請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、を特徴とする請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が必要に応じて置換されるフェニルであることと、Ｙ２がメチレンであることと、を特徴とする請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が１〜８炭素原子のアルキルであることと、Ｔが酸素であることと、を特徴とする請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３が４−ｔ−ブチルフェニルであることと、Ｒ４がメチルであること、すなわち６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３が４−ｔ−ブチルフェニルであることと、Ｒ４がｎ−ペンチルであること、すなわち６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ３が３−クロロフェニルであることと、Ｒ４がメチルであることと、Ｒ５が水素であること、すなわち４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−メチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が２，４−ジメトキシフェニルであることと、Ｒ４がメチルであることと、Ｒ５が水素であること、すなわちＮ−｛［（３，５−ジメトキシフェニル］アミノメチル｝−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であることと、Ｒ１が水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるシクロアルキルまたは必要に応じて置換されるヘテロシクリルであることと、を特徴とする請求項４１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３が必要に応じて置換されるフェニルであることと、Ｙ２がメチレンであることと、を特徴とする請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ４が１〜８炭素原子のアルキルであることと、Ｔが酸素であることと、を特徴とする請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が１〜６炭素原子のアルキルまたは１〜６炭素原子のアルケニルであることを特徴とする請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピルまたはアリルであることと、Ｒ３が４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであることと、を特徴とする請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル））（エチルアミノ）カルボキサミド、Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル））（メチルエチルアミノ）カルボキサミド、および、Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル））（プロパ−２−エニルアミノ）カルボキサミドから選択される請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であることと、Ｒ２が水素であることと、Ｒ４が１〜８炭素原子のアルキルであることと、を特徴とする請求項４０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｔが酸素であることと、Ｒ１が１〜６炭素原子のアルキルまたはヘテロシクリルであることと、Ｒ３が必要に応じて置換されるフェニルであることと、を特徴とする請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１が２−チオフェニルであることと、Ｒ４がメチルであること、すなわちＮ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミドを特徴とする請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘ２およびＸ３が窒素であることと、Ｘ１が−ＣＨ−であることと、を特徴とする請求項３５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ２が水素であることと、Ｒ４が必要に応じて置換されるアルキルであることと、Ｚが硫黄であることと、を特徴とする請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３が必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであることを特徴とする請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
ｍが０であることと、ｎが１であることと、ｐが１であることと、を特徴とする請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３が必要に応じて置換されるフェニルであることと、Ｙ２がメチレンであることと、Ａが共有結合であることと、Ｒ１が水素であることと、を特徴とする請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤および治療有効量の請求項１に記載の化合物を含んでなる薬学的組成物。
【請求項６３】
少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤および治療有効量の請求項３６に記載の化合物を含んでなる薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０００年１２月７日に出願された米国仮出願一連番号６０／２５１９１６および２００１年８月１７日に出願された米国仮出願一連番号６０／３１３２７４に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物における細胞性ＡＢＣＡ−１産生の上昇に有用な化合物、および、冠状動脈疾患の処置においてこのような化合物を使用する方法に関する。本発明はまた、このような化合物の調製のための方法、および、このような化合物を含む薬学的組成物に関する。
【０００３】
（発明の背景）
コレステロールは高等生物の成長および生存能力に不可欠である。コレステロールは真核生物の膜の流動性を調節する脂質であり、そしてプロゲステロン、テストステロンなどのようなステロイドホルモンに対する前駆体である。コレステロールは食事から得られうるか、または肝臓および腸において内部合成され得る。コレステロールは、体液においてリポタンパク質によって特定の標的に輸送され、このリポタンパク質は漸増密度に従って分類される。例えば、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ）は、肝臓へのコレステロールの輸送および肝臓からのコレステロールの輸送、ならびに末梢組織細胞へのコレステロールの輸送を担い、ここでＬＤＬレセプターがＬＤＬを結合し、そして細胞へのその侵入を媒介する。
【０００４】
コレステロールは哺乳動物における多くの生物学的プロセスに不可欠であるが、上昇した血清レベルのＬＤＬコレステロールは、これが体中の動脈にアテローム硬化性斑の形成に寄与することが公知である点で望ましくなく、この斑の形成は例えば冠状動脈疾患の発生を導き得る。逆に、上昇したレベルの高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が、冠状疾患の発生に対して保護することがヒト臨床データおよび動物モデル系に基づいて見出されている。
【０００５】
一般に過剰のコレステロールは、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）が関与する経路によって体から除去される。コレステロールは、２つのプロセス（成熟ＨＤＬへの受動輸送またはアポリポタンパク質Ａ−１への能動輸送によるいずれか）のうちの１つによって細胞から「流出」される。後者のプロセスは、ＡＴＰ結合カセットトランスポーター１（ＡＢＣ−１あるいはＡＢＣＡ−１と照会される）として公知のタンパク質によって媒介される。後者のプロセスにおいて脂質−原始型（ｐｏｏｒ）ＨＤＬ前駆体は、リン脂質およびコレステロールを獲得し、これは増大した血漿レベルの成熟ＨＤＬ粒子を導く。ＨＤＬコレステロールはついに「逆コレステロール輸送」として公知のプロセスにおいて肝臓に輸送され、ここでこのコレステロールは再循環されるかまたは胆汁として排出されるかのいずれかとなる。
【０００６】
動脈におけるアテローム硬化性斑の形成の危険性を減少させることを目標とする処置の１つの方法は、血漿脂質レベルの減少に関連する。このような方法は、食事変化ならびに／または薬物（例えばフィブリン酸の誘導体（クロフィブラート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ））、ニコチン酸ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えばメビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）およびロバスタチン））を用いた処置を含み、この薬物は、コレステロールの細胞内合成の阻害またはＬＤＬレセプターを介した取り込みの阻害のいずれかによって血漿ＬＤＬコレステロールレベルを減少する。さらに、胆汁酸結合樹脂（例えばコレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒｉｎｅ）、コレスチポールおよびプロブコールは、腸内取り込みの減少および肝臓におけるＬＤＬコレステロールの異化の増大によってＬＤＬコレステロールのレベルを減少する。
【０００７】
特にＨＤＬ経路を介した動脈壁からのコレステロールの除去に欠陥のある個体の動脈におけるアテローム硬化性斑の形成の危険性を減少させることを目標とする代替治療を提供することが所望される。ＨＤＬレベルが一般的にＡＢＣＡ−１の発現に関連すると仮定すると、ＨＤＬレベルを増大する１つの方法は、ＡＢＣＡ−１の発現を増大することである。従って、哺乳動物におけるＡＢＣＡ−１の発現の強力な刺激物質である化合物を提供し、従ってコレステロール流出を増大し、そして血液におけるＨＤＬコレステロールレベルを上昇させることが所望される。これは、低ＨＤＬレベルによって特徴付けられる種々の疾患状態、特に冠状動脈疾患の処置に有用である。
【０００８】
ＬＤＬコレステロールレベルを減少する薬物およびＨＤＬコレステロールを増大する薬物の組み合わせが有益であることがまた示されている。例えばＭａｒｉａｎ  Ｃ．ＣｈｅｕｎｇらによるＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．，Ｔｈｒｏｍｎ．，Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（２００１）、２１（８）、１３２０〜１３２６を参照のこと。従って、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させる化合物とのＡＢＣＡ−１の発現を刺激する化合物の組み合わせを提供することがまた所望される。
【０００９】
マクロファージにおけるＡＢＣＡ−１産生の上昇は、血漿ＨＤＬコレステロールの顕著な上昇を伴わずに冠状動脈におけるコレステロール堆積を局所的に減少することがまた示されていることに注目すべきである。この場合、ＡＢＣＡ−１発現の上昇は、ＨＤＬコレステロールが増大しなくても有益である。
【００１０】
（発明の要旨）
従って、哺乳動物におけるＡＢＣ−１遺伝子の細胞発現を上昇させる化合物を提供することが本発明の目的である。従って第一の態様において、本発明は、ＡＢＣＡ−１発現の増大に有用な以下の式Ｉで表される化合物に関し、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【化１】
2004521878.tif 000002
（式中、ｍ、ｎおよびｐは独立して０または１であり、
Ａは−Ｃ（Ｚ１）−、−Ｃ（Ｚ１）−ＮＨ−、ＳＯ２または共有結合であり、
ここでＺ１は酸素または硫黄であり、
Ｒ１は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１、Ｒ２およびＡはそれらに結合する窒素原子と合わせる場合に窒素を保有する複素環を形成し、
Ｒ３は必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｔは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｑまたは−ＮＲ５−であり、
これにおいてｑは０、１または２であり、そしてＲ５は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して−ＣＲ６または窒素であり、これにおいてＲ６は水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールであり、
ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの少なくとも１つは窒素であり、
Ｙ１は低級アルキレンまたはカルボニルであり、
Ｙ２は低級アルキレンまたは酸素であり、そして、
Ｚは硫黄、酸素または−ＮＲ５−である。）
このような疾患は、動脈の疾患（特に冠状動脈疾患）を含むがこれらに限定されない。
【００１１】
第二の態様において、本発明はＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇させる化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物の疾患または状態の処置において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法はその処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。このような疾患は、動脈の疾患（特に冠状動脈疾患）を含むがこれらに限定されない。
【００１２】
第三の態様において、本発明は細胞からのコレステロール流出を促進する化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物の疾患または状態の処置において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法はその処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。このような疾患は、動脈の疾患（特に冠状動脈疾患）を含むがこれらに限定されない。
【００１３】
第四の態様において、本発明はＨＤＬ−Ｃの血清レベルを上昇させる化合物を用いて有用に処置され得る哺乳動物において低ＨＤＬ−Ｃによって特徴付けられる疾患または状態の処置において式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法はその処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。このような疾患は、動脈の疾患（特に冠状動脈疾患）を含むがこれらに限定されない。
【００１４】
第五の態様において、本発明はＨＤＬコレステロールの血清レベルを上昇させる化合物およびＬＤＬコレステロールを低下させる化合物との組み合わせを用いて有用に処置され得る哺乳動物における冠状動脈疾患に関連した状態の処置において、式Ｉの化合物を使用するための方法に関し、この方法は、その処置を必要とする哺乳動物に治療有効用量の式Ｉの化合物およびＬＤＬコレステロールを低下させる化合物を投与する工程を包含する。
【００１５】
本発明の第六の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的処方物に関する。
【００１６】
本発明の第七の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法に関する。
【００１７】
（定義および一般的パラメータ）
用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。
【００１８】
用語「置換されるアルキル」は以下をいう。
【００１９】
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有する上記で規定されるようなアルキル基である。この定義によって別段束縛されない限りは、すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る、あるいは、
２）酸素、硫黄および−ＮＲａ−（ここでＲａは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜５の原子または基によって妨げられる上記で規定されるようなアルキル基である。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る、あるいは、
３）上記で規定されるような１〜５の置換基を有することと上記で規定されるような１〜５の原子または基によってまた妨げられることの両方である上記で規定されるようなアルキル基である。
【００２０】
用語「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのような基によって例示される。
【００２１】
用語「置換される低級アルキル」は、置換されるアルキルについて規定されるような１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有する上記で規定されるような低級アルキル、あるいは置換されるアルキルについて規定されるような１〜５の原子によって妨げられる上記で規定されるような低級アルキル基、または上記で規定されるような１〜５の置換基を有することと上記で規定されるような１〜５の原子によってまた妨げられることの両方である上記で規定されるような低級アルキル基をいう。
【００２２】
用語「アルキレン」は、好ましくは１〜２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子、より好ましくは１〜６の炭素原子を有するジラジカルの分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって例示される。
【００２３】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは１〜６の炭素原子を有するジラジカルの分枝または未分枝の飽和炭化水素鎖をいう。
【００２４】
用語「置換されるアルキレン」は以下をいう。
【００２５】
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基を有する上記で規定されるようなアルキレン基である。この定義によって別段束縛されない限りは、すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る、あるいは、
（２）酸素、硫黄および−ＮＲａ−（ここでＲａは水素、必要に応じて置換されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜５の原子もしくは基、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基によって妨げられる上記で規定されるようなアルキレン基、あるいは、
（３）上記で規定されるような１〜５の置換基を有することと上記で規定されるような１〜２０の原子によってまた妨げられることの両方である上記で規定されるようなアルキレン基である。置換されるアルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００２６】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合したアリール基（ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中で規定される）をいう。「必要に応じて置換されるアラルキル」は、必要に応じて置換されるアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されるアリール基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−（ここでＲは必要に応じて置換されるアルキルもしくは必要に応じて置換されるシクロアルキルである）をいうか、あるいはＲは基−Ｙ−Ｚ（これにおいてＹは必要に応じて置換されるアルキレンであり、そしてＺは必要に応じて置換されるアルケニル、必要に応じて置換されるアルキニル、または必要に応じて置換されるシクロアルケニルである（ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書中で規定される通りである））をいう。好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換されるアルキル−Ｏ−であり、そして例示としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アルキルチオ」は、基Ｒ−Ｓ−（ここでＲはアルコキシについて規定される通りである）をいう。
【００２９】
用語「アルケニル」は、好ましくは２〜２０の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子、そしてなおより好ましくは２〜６の炭素原子を有し、そして１〜６、好ましくは１つの二重結合（ビニル）を有するモノラジカルの分枝または未分枝の不飽和炭化水素基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合する場合においては、この二重結合は窒素に対してαであることができない。
【００３０】
用語「低級アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する上記で規定されるようなアルケニルをいう。
【００３１】
用語「置換されるアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、そして好ましくは１〜３の置換基を有する上記で規定されるようなアルケニル基をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３２】
用語「アルキニル」は、好ましくは２〜２０の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子、そしてなおより好ましくは２〜６の炭素原子を有し、そして少なくとも１、そして好ましくは１〜６のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有するモノラジカルの不飽和炭化水素をいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合する場合においては、この三重結合は窒素に対してαであることができない。
【００３３】
用語「置換されるアルキニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、そして好ましくは１〜３の置換基を有する上記で規定されるようなアルキニル基をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３４】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ（ここで各々のＲは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、またはここで両方のＲ基が結合して複素環式基（例えばモルホリノ）を形成する）をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３５】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ（ここで各々のＲは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３６】
用語「アシルオキシ」は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリールおよび−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルをいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３７】
用語「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）または複数の環（例えばビフェニル）あるいは複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０の炭素原子の芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３８】
このアリール置換基についての定義によって別段束縛されない限りは、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で必要に応じて置換され得る。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００３９】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−（ここでこのアリール基は上記で規定される通りである）をいい、そしてまた上記で規定されるように必要に応じて置換されるアリール基を含む。用語「アリールチオ」は、基Ｒ−Ｓ−（ここでＲはアリールについて規定される通りである）をいう。
【００４０】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００４１】
用語「置換されるアミノ」は、基−ＮＲＲ（ここで各々のＲは、両方のＲ基が水素でないという条件で、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えばベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）あるいは基−Ｙ−Ｚ（これにおいて、Ｙは必要に応じて置換されるアルキレンであり、そしてＺはアルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである）をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００４２】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル（ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で規定される通りである）をいい、そして必要に応じてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、単一の環状環または複数の縮合環を有する３〜２０の炭素原子の環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例示として単一の環構造（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど）または複数の環構造（例えばアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタン）あるいはアリール基と縮合した環状アルキル基（例えばインダンなど）が挙げられる。
【００４４】
用語「置換されるシクロアルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、そして好ましくは１〜３の置換基を有するシクロアルキル基をいう。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。
【００４５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードをいう。
【００４６】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（これにおいてＲは水素、必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるシクロアルキル、必要に応じて置換されるヘテロシクリル、必要に応じて置換されるアリールおよび必要に応じて置換されるヘテロアリールである）を意味する。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内に１〜１５の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含む芳香族基（すなわち不飽和）をいう。
【００４８】
このヘテロアリール置換基についての定義によって別段束縛されない限りは、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で必要に応じて置換され得る。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えばピリジルまたはフリル）あるいは複数の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチエニル）を有し得る。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびに、ヘテロアリール化合物を含むＮ−アルコキシ−窒素が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、環内に１〜４０の炭素原子ならびに窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０のヘテロ原子、好ましくは１〜４のヘテロ原子を有する単一の環または複数の縮合環を有するモノラジカルの飽和基または部分不飽和基をいう。
【００５１】
この複素環式置換基についての定義によって別段束縛されない限りは、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１〜５の置換基、そして好ましくは１〜３の置換基で必要に応じて置換され得る。すべての置換基は、必要に応じてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換されるアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（これにおいてＲはアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そしてｎは０、１もしくは２である）によってさらに置換され得る。複素環式基は、単一の環または複数の縮合環を有し得る。好ましい複素環式基としては、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００５２】
この定義は、「Ｒ１、Ｒ２およびＡは、それらが結合する窒素原子と合わせる場合において、窒素を保有する複素環を形成する」という特徴付けを含む。この定義は、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、それらが結合する窒素原子と合わせる場合において、以下の式の５員、６員または７員の環状アミド、環状尿素、環状チオアミド、環状チオ尿素または環状スルホンアミドを表すという可能性をいう。
【化２】
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（式中、ＲはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳＯ２であり、Ｄは−Ｃ−または−ＮＨ−であり、そしてＲ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素または低級アルキルである。）
用語「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【００５３】
用語「置換されるアルキルチオ」は、基−Ｓ−置換されるアルキルをいう。
【００５４】
用語「ヘテロアリールチオール」は、基−Ｓ−ヘテロアリール（ここでこのヘテロアリール基は、上記で規定される通りであり、また上記で規定されるように必要に応じて置換されるヘテロアリール基を含む）をいう。
【００５５】
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（これにおいてＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）をいう。「置換されるスルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（これにおいてＲは、本明細書中で規定されるように、置換されるアルキル、置換されるアリールまたは置換されるヘテロアリールである）をいう。
【００５６】
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（これにおいてＲはアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）をいう。「置換されるスルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（これにおいてＲは、本明細書中で規定されるように、置換されるアルキル、置換されるアリールまたは置換されるヘテロアリールである）をいう。
【００５７】
用語「ケト」は、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。用語「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−をいう。用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００５８】
「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象または状況が生じるかもしれないが、生じないかもしれないことを意味し、そしてこの記述が、上記の事象または状況が生じる場合の例、およびこの事象または状況が生じない場合の例を含むことを意味する。
【００５９】
用語「式Ｉの化合物」は、開示されるような本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、このような化合物の薬学的に受容可能なエステルおよびこのような化合物のプロドラッグを包含することが意図される。さらに本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物として産生され得るか、あるいは個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして産生され得る。任意の所定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（２ｎの立体異性体が存在し得る（ｎは不斉中心の数である））。個々の立体異性体は、合成のいくつかの適当な段階における中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物の分解によってか、あるいは従来手段による式Ｉの化合物の分解によって得られ得る。この個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は本発明の範囲内に包含され、これらのすべては特に別段の指示がない限り、本明細書の構造によって描かれることが意図される。
【００６０】
「異性体」は、同じ分子式を有する、かつ、異なる化合物である。
【００６１】
「立体異性体」は、原子が空間に配置される様式のみ異なる異性体である。
【００６２】
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることのできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合のラセミ混合物を表すために使用される。
【００６３】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００６４】
絶対立体配置は、カーン−インゴールド−プレローグＲ−Ｓ系に従って明記される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各々のキラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分解された化合物は、ナトリウムＤ線の波長での偏光面が回転する方向（右旋または左旋）に依存して、（＋）または（−）と表される。
【００６５】
用語「治療有効量」は、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する場合に、以下に規定されるような処置を達成するに十分な式Ｉの化合物の量をいう。この治療有効量は、処置されている被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与の様式などに依存して変化し、これは当業者によって容易に決定され得る。
【００６６】
用語「冠状動脈疾患」は、冠状動脈の「硬化」（アテローム硬化）が存在する慢性疾患を意味する。
【００６７】
用語「アテローム性動脈硬化症」は、コレステロール、リポイド物質および脂肪貪食細胞を含む帯黄色斑の沈着が、大きな動脈および中位の動脈の最も内部の中膜および内部の中膜内に形成される動脈硬化の形態をいう。
【００６８】
用語「処置」または「処置する」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、以下の工程を包含する。
【００６９】
（ｉ）疾患を妨げる工程、すなわち疾患の臨床症状を発達させないようにする工程、
（ｉｉ）疾患を阻害する工程、すなわち臨床症状の発達を抑える工程、および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減する工程、すなわち臨床症状の後退を引き起こす工程。
【００７０】
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはそれに類似の基の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩をいい、そして生物学的または他の点で有害ではない塩をいう。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例示のみとしてナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩および第三級アミンの塩（例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換されるアルキルアミン、ジ（置換されるアルキル）アミン、トリ（置換されるアルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換されるアルケニルアミン、ジ（置換されるアルケニル）アミン、トリ（置換されるアルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換されるシクロアルキルアミン、二置換されるシクロアルキルアミン、三置換されるシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換されるシクロアルケニルアミン、二置換されるシクロアルケニルアミン、三置換されるシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式（ｄｉｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）アミン、三複素環式（ｔｒｉｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）アミン、アミン上の少なくとも２つの置換基が異なり、そしてアルキル、置換されるアルキル、アルケニル、置換されるアルケニル、シクロアルキル、置換されるシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されるシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群より選択される場合の混合されるジアミンおよびトリアミンが挙げられるがこれらに限定されない。また、アミノ窒素と合わせて２つまたは３つの置換基が複素環式基またはヘテロアリール基を形成する場合のアミンが挙げられる。
【００７１】
適切なアミンの特定の例としては、例示のみとしてイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７２】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意かつすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および因子の使用は当該分野で周知である。任意の従来の媒体または因子がこの活性成分と配合禁忌である範囲を除いて、治療的組成物におけるこの使用が意図される。補充活性成分がまた、この組成物に組込まれ得る。
【００７４】
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＮであり、Ｚが硫黄であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルであり、Ｒ４がｎ−ペンチルであり、Ａが共有結合であり、Ｔが酸素であり、（Ｙ１）ｎにおいてｎが０であり、そして（Ｙ１）ｎがメチレンである場合の代表的な式Ｉの化合物を用いて例示される。
【化３】
2004521878.tif 000004
（これは以下と命名される。６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン。）
（合成反応パラメータ）
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それとともに記載されている反応条件下で不活性である溶媒［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］を意味する。それと反対に明記されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は不活性有機溶媒である。
【００７５】
用語「十分な量（ｑ．ｓ．）」は、述べられる機能を達成するに十分な量を付加すること、例えば溶液を所望の容量にすること（すなわち、１００％）を意味する。
【００７６】
（式Ｉの化合物の合成）
式Ｉの化合物の調製についての方法の例を、反応スキームＩに示す。
【００７７】
（反応スキームＩ）
【化４】
2004521878.tif 000005
（Ｒ３ＡがＲ３−Ｙ１−Ｔ−Ｙ２−を表す場合、Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである。）
（ステップ１−式（２）の調製）
式（２）の化合物を、Ｒ４Ｈａｌ（これにおいてＲ４は上記で規定される通りであり、そしてＨａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである）との式（１）の化合物（２−イミノ−４−チオビ尿素）（市販される化合物）の反応によって調製する。この反応を、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）において室温でおよそ１０〜４８時間行う。この反応が実質的に完了するとき、次の反応を精製せずに行う。
【００７８】
（ステップ２−式（３）の調製）
式（３）の化合物を、塩基、好ましくは第三級有機塩基の存在下で、式Ｒ３ＡＣ（Ｏ）Ｃｌ（これにおいてＲ３Ａは、上記で規定されるようにＲ３−Ｙ１−Ｔ−Ｙ２−を表す）の酸塩化物との式（２）の化合物の反応によって調製する。この酸塩化物を、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランに添加し、その後第三級塩基をおよそ室温で添加し、そしてこの混合物を約１０〜４８時間撹拌する。この反応が実質的に完了するとき、式（３）の生成物を、従来手段（例えば、減圧下での溶媒の除去およびシリカゲルに対する残渣のクロマトグラフィー）によって単離する。
【００７９】
（出発物質）
式Ｒ３ＡＣ（Ｏ）Ｃｌ（これは、上記のステップ２において必要とされる）の多くの化合物は、市販されるか、または当該分野で周知の手段によって調製され得る。例えば、式Ｒ３ＡＣ（Ｏ）Ｃｌ（これにおいてＲ３−Ｙ１−Ｔ−Ｙ２−はフェノキシメチルである（すなわち、Ｒ３はフェニルであり、Ｙ１は共有結合であり、Ｔは酸素であり、そしてＹ２はメチレンである））の化合物の調製を、反応スキームＩＩに示す。
【００８０】
（反応スキームＩＩ）
【化５】
2004521878.tif 000006
類似の反応系列を使用して、式Ｒ３ＡＣ（Ｏ）Ｃｌの化合物を調製し得、これは、Ｔが硫黄である場合の式Ｉの化合物を調製するために使用される。
【００８１】
（Ｔが窒素である場合の式Ｉの化合物の調製）
異なる反応系列が、反応スキームＩＩＩに示されるように、Ｔが窒素である場合の式Ｉの化合物を調製するために必要とされる。
【００８２】
（反応スキームＩＩＩ）
【化６】
2004521878.tif 000007
（ステップ１−式（３）の調製）
式（３）の化合物を、塩基、好ましくは第三級有機塩基の存在下で、塩化クロロアセチルとの式（２）の化合物の反応によって調製する。この酸塩化物を、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランに添加し、その後第三級塩基をおよそ室温で添加し、そしてこの混合物をおよそ１０〜４８時間撹拌する。この反応が実質的に完了するとき、式（３）の生成物を、従来手段（例えば、減圧下での溶媒の除去およびシリカゲルに対する残渣のクロマトグラフィー）によって単離する。
【００８３】
（ステップ２−ＴがＮＲ５である場合の式Ｉの調製）
式（３）の化合物を、塩基、好ましくは第三級有機塩基の存在下で、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランにおいて、式Ｒ３Ｒ５ＮＨのアミンと反応する。この反応を、およそ５０〜１００℃において、およそ１０〜４８時間、好ましくはおよそ１６時間行う。この反応が実質的に完了するとき、式Ｉの生成物を、従来手段（例えば、減圧下での溶媒の除去およびシリカゲルに対する残渣のクロマトグラフィー）によって単離する。
【００８４】
（Ｔが酸素または硫黄である場合の式Ｉの化合物の調製）
Ｚが酸素または硫黄である場合の式Ｉの化合物を、反応スキームＩＩＩＡに示されるように調製し得る。
【００８５】
（反応スキームＩＩＩＡ）
【化７】
2004521878.tif 000008
（ここでＺ’は酸素または硫黄である。）
式（５）の出発物質は当該分野で周知であり、そしてＹａｋｕｇａｋｉ  Ｚａｓｓｈｉ（１９７５）、９５（５）、５２１〜３０に記載されるように調製し得る。例えば不活性溶媒における水素化ナトリウムとの反応によって形成される式Ｒ４Ｚ’Ｈの化合物のアニオンとの式（５）の化合物の反応は、好ましくは環塩素を置換して、式（３Ａ）の化合物を提供する。この中間体を、反応スキームＩＩＩに示されるようにさらに反応して、Ｔが窒素である場合の式Ｉの化合物を与え得る。あるいは、式Ｒ３−（Ｙ１）ｎＯＨまたはＲ３−（Ｙ１）ｎＳＨの化合物のアニオンとの式（３Ａ）の化合物の反応は、Ｔが酸素または硫黄であり、Ｒ１およびＲ２が両方水素であり、そしてＡが共有結合である場合の式Ｉの化合物を提供する。この式（３Ａ）の化合物は、上記の反応スキームに示されるように、Ｒ１が水素ではない場合の式Ｉの化合物にさらに転換され得る。
【００８６】
（Ｘ１およびＸ２が窒素であり、そしてＸ３がＣＨである場合の式Ｉの化合物の調製）
Ｘ２およびＸ３が窒素であり、そしてＸ１がＣＨである場合の式Ｉの化合物の調製についての反応系列を、反応スキームＩＶに示す。
【００８７】
（反応スキームＩＶ）
【化８】
2004521878.tif 000009
式（４）の化合物（これは市販される）を、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムと反応させ、その後塩基、好ましくは第三級有機塩基の存在下で、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランにおいて式Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｈａｌｏの酸塩化物と反応させる。この反応を、およそ５０〜１００℃において、およそ１０〜４８時間、好ましくはおよそ１６時間行う。この反応が実質的に完了するとき、式Ｉの生成物を、従来手段（例えば、減圧下での溶媒の除去およびシリカゲルに対する残渣のクロマトグラフィー）によって単離する。
【００８８】
（Ａが−Ｃ（Ｚ１）−である場合の式Ｉの化合物の調製）
Ａが−Ｃ（Ｚ１）−である場合の式Ｉの化合物（ここでＺ１は酸素または水素である）の調製についての反応系列を反応スキームＶに示す。
【００８９】
（反応スキームＶ）
【化９】
2004521878.tif 000010
Ａが共有結合であり、そしてＲ１が水素である場合の式Ｉの化合物を、はじめに強塩基、好ましくは水素化ナトリウムと反応させる。この反応を、不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランにおいて、およそ０℃の温度でおよそ１〜３０分間行う。次いで式Ｒ１Ｃ（Ｘ１）Ｃｌの化合物（ここでＸ１は酸素または硫黄である）を添加し、そしてこの混合物をおよそ８〜２４時間、およそ室温まで温める。この反応が実質的に完了するとき、Ａが−Ｃ（Ｘ１）−である場合の式Ｉの生成物を、従来手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲルに対する残渣のクロマトグラフィー）によって単離する。
【００９０】
（Ａが−Ｃ（Ｚ１）−ＮＨ−である場合の式Ｉの化合物の調製）
Ａが−Ｃ（Ｚ１）−ＮＨ−である場合の式Ｉの化合物（ここでＺ１は酸素または硫黄である）の調製についての反応系列を反応スキームＶＩに示す。
【００９１】
（反応スキームＶＩ）
【化１０】
2004521878.tif 000011
Ａが共有結合であり、そしてＲ１が水素である場合の式Ｉの化合物を、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および第三級塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、イソシアナートまたは式Ｒ１ＮＣＸ１のイソチオシアナート（ここでＸ１は酸素または硫黄である）と反応させる。この反応を、不活性溶媒（例えばアセトニトリル）において、およそ０〜３０℃の温度（好ましくはおよそ室温）でおよそ４〜２４時間行う。この反応が実質的に完了するとき、Ａが−Ｃ（Ｘ１）−ＮＨ−である場合の式Ｉの生成物を、従来手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲルに対する残渣のクロマトグラフィー）によって単離する。
【００９２】
（有用性、試験および投与）
（一般的有用性）
式Ｉの化合物は、哺乳動物細胞におけるＡＢＣＡ−１発現を刺激し、従ってコレステロール流出を増大し、そして血漿におけるＨＤＬレベルを上昇させる。従って、式Ｉの化合物は、哺乳動物における高コレステロール／低ＨＤＬレベルに関連する状態（冠状動脈疾患（糖尿病などによって産生される冠状動脈疾患を含む）が挙げられるがこれらに限定されない）の処置に有用である。
【００９３】
（試験）
活性試験を、上記で参照される特許および特許出願に記載されるように、そして以下の実施例に記載されるように、そして当業者に明らかな方法によって行う。
【００９４】
（薬学的組成物）
式Ｉの化合物は、通常薬学的組成物の形態で投与される。従って本発明は、活性成分として１つ以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、ならびに１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性固形希釈剤およびフィラーを含む）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む）、透過増強剤、可溶化剤および補助薬を含む薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独または他の治療的因子と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、薬学的分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ  第１７版（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。
【００９５】
（投与）
式Ｉの化合物は、類似の有用性（例えば参考として援用される特許および特許出願に記載されるような有用性）を有する因子の投与の容認される様式のいずれかによって（直腸経路、頬経路、鼻内経路および経皮経路、動脈内注入によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、あるいは受精デバイスまたは被覆デバイスを介して（例えばステントまたは動脈に挿入される円柱状ポリマーのような）を含む）、単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。
【００９６】
投与についての１つの様式は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）、特に注入による。本発明の新規の組成物が注入による投与について組込まれ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはラッカセイ油およびエリキシル、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液との水性または油性の懸濁液または乳剤、ならびに類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。生理食塩水における水溶液がまた、注入について従来通り使用されるが、本発明の文脈においてはあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体ならびに植物油がまた利用され得る。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用、分散の場合においては必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の活動の予防が、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって成し遂げられ得る。
【００９７】
滅菌注入可能溶液は、必要であれば適切な溶媒中の必要量における式Ｉの化合物を上記で列挙されるような種々の他の成分に組込み、その後濾過滅菌することによって調製される。一般的に分散は、種々の滅菌活性成分を一般的な分散媒を含む滅菌ビヒクルおよび上記で列挙される成分からの必要とされる他の成分に組込むことによって調製される。滅菌注入可能溶液の調製についての滅菌粉末の場合においては、調製の好ましい方法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、この技術は、あらかじめ滅菌濾過されるその溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末をもたらす。
【００９８】
経口投与は、式Ｉの化合物の投与についての別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性錠剤などを介し得る。少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物の作製において、この活性成分は通常賦形剤によって希釈され、そして／またはカプセル、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容器の形態にあり得るようなキャリア内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、これは、（上記のような）固形物質、半固形物質または液体物質であり得、この物質は、活性成分についてのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。従って、この組成物は錠剤、丸剤、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エーロゾル（固体としてまたは液体媒体において）、例えば活性化合物の１０％重量までを含む軟膏、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル、滅菌注入可能溶液ならびに滅菌包装粉末の形態にあり得る。
【００９９】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。この処方物はさらに以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油のような潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、安息香酸メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾアートのような防腐剤、甘味剤、ならびに香味剤。
【０１００】
本発明の組成物は、当該分野で公知の手順の利用による患者への投与後の活性成分の迅速な放出、徐放性放出または遅延性放出を提供するように処方され得る。経口投与のための徐放性薬物送達システムとしては、浸透ポンプシステムおよび溶解システム（ポリマーコーティングレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む）が挙げられる。徐放システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に与えられる。本発明の方法における使用のための別の処方は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を利用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的注入または断続的注入を提供し得る。薬学的因子の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的因子の連続的送達、拍動性送達または要求送達について構築され得る。
【０１０１】
この組成物は、好ましくは単位投薬形態において処方される。用語「単位投薬形態」は、単位投薬としてヒト被験体および他の哺乳動物に適切な物理的に別個の単位をいい、各々の単位は、適切な薬学的賦形剤と共同して、所望の治療効果を生み出すために計算されたあらかじめ決定される量の活性物質を含む（例えば錠剤、カプセル、アンプル）。式Ｉの化合物は、広範な投薬範囲にわたって有効であり、そして一般的に薬学的に有効な量において投与される。好ましくは、経口投与について各々の投薬単位は、１０ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物、より好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物を含み、そして非経口投与については、好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物、より好好ましくはおよそ５０ｍｇ〜２００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、処置されるべき状態、投与の選択経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連事情に鑑みて医師によって決定されることが理解される。
【０１０２】
錠剤のような固形組成物の調製について、主要な活性成分が薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の相同混合物を含む固形の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を相同という場合、活性成分が組成物の全体にわたって等しく分散され、その結果この組成物が等しく有効な単位投薬形態（例えば錠剤、丸剤およびカプセル）に容易に分割され得ることが意味される。
【０１０３】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティングまたはそうでなければ混合されて、延長作用という利点を提供する投薬形態を提供し得るか、または胃の酸性状態から保護し得る。例えば、この錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、この外部投薬成分は、内部投薬成分を覆う包被の形態にある。この２つの成分は、胃での崩壊の阻止に役立ち、そしてこの内部成分が十二指腸へ無傷で移ることを可能にするか、または放出の遅延に役立つ腸溶層によって分離され得る。種々の物質が、このような腸溶層またはコーティングについて使用され得、このような物質は、多くのポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ならびにシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質とのポリマー酸の混合物を含む。
【０１０４】
吸入または通気のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒における溶液および懸濁液あるいはそれらの混合物、ならびに粉末が挙げられる。この液体組成物または固形組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくはこの組成物は、局所効果または全身性効果のために口呼吸経路または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒における組成物は、不活性ガスの使用によって霧状にされ得る。霧状溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、フェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機械に接続され得る。溶液組成物、懸濁液組成物または粉末組成物は、適切な様式で処方物を送達するデバイスから好ましくは口または鼻を通して投与され得る。
【０１０５】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含められる。続く実施例に開示される技術が、本発明の実施において良好に機能するために本発明者によって発見される技術を代表し、従ってその実施についての好ましい形態を構成すると見なされ得ることが当業者によって認識されるべきである。しかし当業者は本開示に鑑みて、多くの変化が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の実施形態においてなされ得、そしてなお同等または類似の結果を獲得し得ることを認識するべきである。
【０１０６】
（実施例１）
（式（２）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ４がペンチルである場合の式（２）の化合物の調製）
【化１１】
2004521878.tif 000012
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）における２−イミノ−４−チオビ尿素（３ｇ、２５．４ミリモル）の懸濁液に、１−ブロモペンタン（４．６ｇ、３．８ｍｌ、３０．４ミリモル）を添加し、そして室温で１６時間撹拌して、テトラヒドロフランにおけるアミノ（イミノペンチルチオメチル）−カルボキサミジンであるＲ４がペンチルである場合の式（２）の化合物の溶液を提供した。この溶液を、さらに精製せずに式Ｉの化合物に転換した。
【０１０７】
（Ｂ．Ｒ４を変更する式（２）の化合物の調製）
同様に上記の１Ａの手順に従うが、ブロモペンタンを式Ｒ４Ｈａｌの他の化合物で置換し、Ｒ４がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチルプロピル、ベンジルおよび４−ｔ−ブチルベンジルである場合の式（２）の他の化合物を調製した。
【０１０８】
（Ｃ．Ｒ４を変更する式（２）の化合物の調製）
同様に上記の１Ａの手順に従うが、ブロモペンタンを式Ｒ４Ｈａｌの他の化合物で置換し、以下の式（２）の化合物を調製する。
【０１０９】
アミノ［イミノ（３−メトキシプロピル）チオメチル］−カルボキサミジン、
アミノ［イミノ（３−ヒドロキシプロピル）チオメチル］−カルボキサミジン、
アミノ（イミノシクロプロピルチオメチル）−カルボキサミジン、
アミノ（イミノシクロペンチルチオメチル）−カルボキサミジン、
アミノ（イミノシクロペンチルメチルチオメチル）−カルボキサミジン、
アミノ（イミノシクロヘキシルチオメチル）−カルボキサミジン、
アミノ［イミノ（チエニ（ｔｈｉｅｎｙ）−２−イル）チオメチル］−カルボキサミジン、
アミノ［イミノ（イソオキサゾール−３−イル）チオメチル］−カルボキサミジン、
アミノ［イミノ（フラン−２−イル）チオメチル］−カルボキサミジン、
アミノ［イミノ（ピリド−２−イル）チオメチル］−カルボキサミジン、
アミノ｛［２−（４−クロロフェニル）エチルチオ）イミノメチル｝−カルボキサミジン、
アミノ｛［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エチルチオ）イミノメチル｝−カルボキサミジン、
アミノ｛［２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチルチオ）イミノメチル｝−カルボキサミジン、
アミノ｛［２−（４−フルオロフェノキシ）エチルチオ］イミノメチル］−カルボキサミジン、および、
アミノ｛［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）メチルチオ）イミノメチル｝−カルボキサミジン。
【０１１０】
（Ｄ．Ｒ４を変更する式（２）の化合物の調製）
同様に上記の１Ａの手順に従うが、ブロモペンタンを式Ｒ４Ｈａｌの他の化合物で置換し、式（２）の任意の化合物を調製し得る。
【０１１１】
（実施例２）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．ｍが０であり、ｎおよびｐが１であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｒ４がペンチルであり、Ｔが酸素であり、Ａが共有結合であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべて窒素であり、ｍが０であり、ｎおよびｐが両方１であり、そしてＺが硫黄である場合の式Ｉの化合物の調製）
【化１２】
2004521878.tif 000013
１）ジクロロメタン（２５ｍｌ、２Ｍ）における塩化オキサリルの溶液に、反応スキームＩＩにおいて示されるように調製される４−ｔ−ブチルフェノキシ酢酸（５．２ｇ、２５ミリモル）を添加し、そして氷水浴中で冷却した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）をこの溶液に添加し、これを０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、そして気体発生が停止するまで撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をトルエンとともに２回共沸して、２−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）アセチルクロリドの溶液を与えた。
【０１１２】
２）アミノ（イミノペンチルチオメチル）−カルボキサミジンである式（２）の化合物の溶液に、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）における２−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）アセチルクロリドの溶液を添加し、その後無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７５ｍＬ、５６ミリモル）を添加し、そしてこの得られる混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、そして水（３×５０ｍＬ）、１０％  ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）、ブライン（１×５０）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣をヘキサン／酢酸エチル勾配（１０％〜４０％酢酸エチル）を用いてシリカゲル上で精製して、白色固体としてＮ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンである式Ｉの化合物を与えた。（Ｍ＋１）＝３６１．２。
【０１１３】
（Ｂ．ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２を変更する式Ｉの化合物の調製）
同様に上記の２Ａの手順に従うが、必要に応じてアミノ（イミノペンチルチオメチル）−カルボキサミジンを式（２）の他の化合物で置換し、そして必要に応じて２−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）アセチルクロリドを他の酸塩化物で置換し、以下の式Ｉの化合物を調製した。
【０１１４】
４−メチルチオ−６−フェニル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（３−シアノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−ｔ−ブチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（フェニルチオメチル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（２−フェニルシクロプロピル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（１−フェノキシエチル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（２−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−イソプロピル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（トリフルオロメトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（１，２−ジヒドロシクロブタ［１，２−ａ］ベンゼニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（３−フェニルプロピル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−シクロヘキシル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（フェノキシメチル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（３−フルオロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（２−フェニルエチル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−クロロフェノキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−メトキシメチル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−トリフルオロフェノキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−イソプロピルフェノキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−（ｔ−ブチルフェニル）メチルチオ−６−（４−メトキシメチル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−（ｔ−ブチルフェニル）メチルチオ−６−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−フェニルメチルチオ−６−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−（インダン−５−イルオキシメチル）−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−［（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）メチル］−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（３−ジメチルアミノフェノキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（４−アセチルフェノキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（３−イソプロピルフェノキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−｛［４−（ｔ−ブチルフェニル）チオ］メチル｝−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（ナフタ−２−イルオキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−［４−（イミダゾール−１−イルフェノキシ）メチル−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−エチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−プロピルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−イソプロピルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ｎ−ブチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ｓｅｃ−ブチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（３−メチルプロピル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、および、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−ベンジルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン。
【０１１５】
（Ｃ．ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２を変更する式Ｉの化合物の調製）
同様に上記の２Ａの手順に従うが、必要に応じてアミノ（イミノペンチルチオメチル）−カルボキサミジンを式（２）の他の化合物で置換し、そして必要に応じて２−（４−ｔ−ブチルフェノキシ）アセチルクロリドを他の酸塩化物で置換し、以下の式Ｉの化合物を調製する。
【０１１６】
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（３−メトキシプロピル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−シクロプロピルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（３−メトキシプロピル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−シクロペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（シクロペンチルメチル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−シクロヘキシルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（チエン−２−イルメチル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（フラン−３−イル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（イソオキサゾール−３−イルメチル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（ピリド−２−イル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−フルオロフェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−メチルエチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［３−メトキシヘノキシ（ｍｅｔｈｏｘｙｈｅｎｏｘｙ）］メチル｝−４−エチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［３，５−ジクロロフェノキシ］メチル｝−４−ｎ−プロピルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛２−［４−フルオロフェノキシ］エチル｝−４−ｎ−ブチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛２−［４−メチルエチル）フェノキシ］プロピル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛４−［３−メトキシヘノキシ］ブチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛１−［３，５−ジクロロフェノキシ］エチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−［（ピリド−２−イル）メチル］−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−（シクロヘキシルメチル）−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、および、
Ｎ−（６−（フラン−３−イルメチル）−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン。
【０１１７】
（実施例３）
（式（３）の化合物の調製）
（Ａ．Ｒ４がメチルである場合の式（３）の化合物の調製）
【化１３】
2004521878.tif 000014
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）における２−イミノ−４−チオビ尿素（３ｇ、２５．４ミリモル）の懸濁液に、ヨードメタン（１．９ｍＬ、３０．４ミリモル）を添加し、そして室温で１６時間撹拌した。）得られる溶液に、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）におけるクロロアセチルクロリドの溶液を添加し、その後無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７５ｍＬ、５６ミリモル）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、そして水（３×５０ｍＬ）、１０％  ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）、ブライン（１×５０）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣をヘキサン／酢酸エチル勾配（１０％〜４０％酢酸エチル）を用いてシリカゲル上で精製して、６−（クロロメチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンである式（３）の化合物を与えた。
【０１１８】
（Ｂ．Ｒ４を変更する式（３）の化合物の調製）
同様に上記の３Ａの手順に従うが、ヨードメタンを式Ｒ４Ｈａｌの他の化合物で置換し、Ｒ４がエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ベンジルおよび４−ｔ−ブチルベンジルである場合の式（３）の他の化合物を調製する。
【０１１９】
（実施例４）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が３−クロロフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｔが−ＮＨ−であり、Ａが共有結合であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべて窒素であり、ｍが０であり、ｎが１であり、そしてＹ２がメチレンであり、そしてＺが硫黄である場合の式Ｉの化合物の調製）
【化１４】
2004521878.tif 000015
乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）における６−（クロロメチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）における３−クロロアニリン（０．２１０ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１６時間温め、その後溶媒を蒸発させた。この残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−メチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンを与えた。Ｍ＋１＝２６６．１。
【０１２０】
（Ｂ．Ｔが−ＮＲ５−であり、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２を変更する式Ｉの化合物の調製）
同様に上記の４Ａの手順に従うが、必要に応じて６−（クロロメチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを式（３）の他の化合物で置換し、そして必要に応じて３−クロロアニリンを式Ｒ３（Ｙ１）ｎＲ５ＮＨの他のアミンで置換し、Ｔが−ＮＲ５−である場合の以下の式Ｉの化合物を調製した。
【０１２１】
４−メチルチオ−６−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール）フェニルアミノメチル］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−［（ジシクロヘキシルアミノ）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−［（ジベンジルアミノ）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−［（ベンジルイソプロピルアミノ）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−［（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−［４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−｛［４−（（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノメチル］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−［（３−クロロフェニル）アミノメチル］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−［（４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−［（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル］−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
４−メチルチオ−６−［（４−ピペリジルピペリジル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−｛［（３，５−ジメトキシフェニル］アミノメチル｝−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−｛［（４−クロロフェニル］アミノメチル｝−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−［４−（４−メチルピペリジル）メチル］−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、および、
４−メチルチオ−６−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノメチル］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン。
【０１２２】
（Ｃ．Ｔが−ＮＲ５−であり、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１およびＹ２を変更する式Ｉの化合物の調製）
同様に上記の３Ａの手順に従うが、必要に応じて６−（クロロメチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを式（３）の他の化合物で置換し、そして必要に応じて３−クロロアニリンを式Ｒ３（Ｙ１）ｎＲ５ＮＨの他のアミンで置換し、Ｔが−ＮＲ５−である場合の以下の式Ｉの化合物を調製する。
【０１２３】
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−（３−メトキシプロピル）チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−シクロプロピルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−シクロペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−（シクロペンチルメチル）チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−（チエン−２−イル）チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−（フラン−３−イル）チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−（イソオキサゾール−３−イルメチル）チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−（ピリド−２−イル）チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エチル］チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル］チオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（４−フルオロフェニルアミノ）メチル］−６−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（４−メチルエチルフェニルアミノ）メチル］−６−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（４−メトキシフェニルアミノ）メチル］−６−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３，５−ジクロロフェニルアミノ）メチル］−６−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−ｎ−ブチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（３−メトキシフェニルアミノ）メチル］−６−ｎ−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）エチル］−６−ｎ−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（ピリド−２−イルアミノ）メチル］−６−ｎ−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（シクロヘキシルアミノ）メチル］−６−ｎ−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、
４−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノメチル］−６−ｎ−ペンチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン、および、
４−［（フラン−３−イルアミノ）メチル］−６−ｎ−ブチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン。
【０１２４】
（実施例５）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１が２−チエニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｔが酸素−であり、Ａが−Ｃ（Ｚ１）であり、Ｚ１が酸素であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべて窒素であり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｙ２がメチレンであり、そしてｐが１であり、そしてＺが硫黄である場合の式Ｉの化合物の調製）
【化１５】
2004521878.tif 000016
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）における６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンである式Ｉの化合物（ここでＡが共有結合であり、そしてＲ１およびＲ２が両方水素である）の溶液（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、窒素下で水素化ナトリウム（５．７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。この得られる懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍＬ）における２−チオフェン−２−カルボニルクロリドの溶液（０．００９ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応を水で停止し、そしてこの混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、Ｍ＋１＝４１５．１を与えた。
【０１２５】
（Ｂ．Ｒ１がアリルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｔが酸素−であり、Ａが−Ｃ（Ｚ１）であり、Ｚ１が酸素であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべて窒素であり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｙ２がメチレンであり、そしてｐが１であり、そしてＺが硫黄である場合の式Ｉの化合物の調製）
【化１６】
2004521878.tif 000017
乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）における６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンの溶液（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）に、０℃、窒素下でイソシアン酸アリル（０．０２８ｍＬ、０．３２８５ｍｍｏｌ）を滴下によって添加し、そしてこの混合物を１６時間にわたって室温まで温めた。溶媒を蒸発させ、そしてこの混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イル）（プロパ−２−エニルアミノ）カルボキサミドを与えた。Ｍ＋１＝３８８．１。
【０１２６】
（Ｃ．Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｔが酸素−であり、Ａが共有結合であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がすべて窒素であり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｙ２がメチレンであり、そしてｐが１であり、そしてＺが硫黄である場合の式Ｉの化合物の調製）
【化１７】
2004521878.tif 000018
ａ）塩化シアヌル（０．７５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（７７７μｌ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後ベンジルアミン（４４４μｌ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。この冷却された溶液を０℃で２時間撹拌し、そして一晩室温まで温めた。この反応混合物を減圧下で濃縮して、（４，６−ジクロロ（１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンジルアミンを提供し、これをさらに精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０１２７】
ｂ）上記の反応由来の生成物をメタノールに溶解し、その後固体ナトリウムメトキシド（１当量）を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この溶媒を除去し、そしてこの残渣をシリカゲル上で精製して（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃに対する１００％ヘキサン）、６−クロロ−４−メトキシ（１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンジルアミンを提供した。
【０１２８】
ｃ）水素化ナトリウム（３６．７ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、その後４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアルコール（１１１μｌ、０．６２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分間撹拌した。ｂ）由来の生成物（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、そしてベンジルアルコール溶液に添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、その後一晩９０℃まで温めた。この反応物を冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この有機画分を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物である、（６−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メトキシ（１，３，５−トリアジン−２−イル））ベンジルアミンを与えた。
【０１２９】
Ｄ．同様に上記の５Ａ、５Ｂまたは５Ｃの手順に従うが、必要に応じて６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを式Ｉの他の化合物（これにおいてＲ１およびＲ２が水素であり、そしてＡが共有結合である）で置換し、そして必要に応じて２−チオフェン−２−カルボニルクロリド、イソシアン酸アリルおよび臭化ベンジルを式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｒ１ＮＣＯおよびＲ１Ｈａｌｏの他の化合物で置換し、以下の式Ｉの化合物を調製した。
【０１３０】
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（４−クロロフェニル）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（フェニルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（４−ジメチルアミノフェニル）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（エチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（シクロヘキシルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（メチルエチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（プロパ−２−エニルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミン、
Ｎ−（６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルメトキシ）−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンジルアミン、
（４−アミノ−６−メチルチオ（１，３，５−トリアジン−２−イル）メチル］［２−（ジエチルアミノ）−エチル］エチルアミン、
Ｎ−［４−メチルチオ−６−（２−フェニルシクロプロピル（１，３，５−トリアジン−２−イル））（２−フェニルシクロプロピル）カルボキサミド、および、
Ｎ−（４−アミノ−６−メチルチオ（１，３，５−トリアジン−２−イル））［４−ｔ−ブチルフェニル］カルボキサミド。
【０１３１】
Ｅ．同様に上記の５Ａ、５Ｂまたは５Ｃの手順に従うが、必要に応じて６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミンを式Ｉの他の化合物（これにおいてＲ１およびＲ２が水素であり、そしてＡが共有結合である）で置換し、そして必要に応じて２−チオフェン−２−カルボニルクロリド、イソシアン酸アリルおよび臭化ベンジルを式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、Ｒ１ＮＣＯおよびＲ１Ｈａｌｏの他の化合物で置換し、以下の式Ｉの化合物を調製する。
【０１３２】
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルチオカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−３−フラニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（３−メトキシプロピル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−シクロプロピルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（３−メトキシプロピル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−シクロペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（シクロペンチルメチル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−シクロヘキシルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（チエン−２−イルメチル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（フラン−３−イル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（イソオキサゾール−３−イルメチル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（ピリド−２−イル）チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル］チオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−フルオロフェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−メチルエチル）フェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［３−メトキシフェノキシ］メチル｝−４−エチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［３，５−ジクロロフェノキシ］メチル｝−４−ｎ−プロピルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛２−［４−フルオロフェノキシ］エチル｝−４−ｎ−ブチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛２−［４−メチルエチル）フェノキシ］プロピル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛４−［３−メトキシヘノキシ］ブチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛１−［３，５−ジクロロフェノキシ］エチル｝−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−［（ピリド−２−イル）メチル］−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−（シクロヘキシルメチル）−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−（フラン−３−イルメチル）−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
４−［（３−クロロフェニルアミノ）メチル］−６−メチルチオ−［１，３，５］トリアジン−２−チエニルカルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（ブチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（ペンチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（シクロヘキシルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（３−ヒドロキシペンチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（ブタ−２−エニルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（フラン−３−イルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（フェニルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（４−フルオロフェニルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（ピリド−４−イルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（３−メトキシプロピル）チオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（エチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（３−メトキシプロピル）チオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（エチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−シクロペンチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（エチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（チエン−２−イルメチル）チオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（エチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（フラン−３−イル）チオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（イソプロピルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−（ピリド−２−イル）チオ−（１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］チオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（プロパ−２−エニルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ］メチル｝−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）エチル］チオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（エチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛［４−フルオロフェノキシ］メチル｝−４−メチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（エチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−｛２−［４−メチルエチル）フェノキシ］プロピル｝−４−ペンチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（エチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−［（ピリド−２−イル）メチル］−４−ペンチルチオ−（１，３，５−トリアジン−２−イル）（エチルアミノ）カルボキサミド、
Ｎ−（６−［（フラン−３−イルメチル）−４−ペンチルチオ−Ｎ−（６−（シクロヘキシルメチル）−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン、
Ｎ−（６−［（２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル］−４−ペンチルチオ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミン。
【０１３３】
（実施例６）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、（Ｔ）ｎがＮＨであり、Ａが共有結合であり、Ｘ２およびＸ３が窒素であり、Ｘ３がＣＨであり、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてｍが１であり、ｎが１であり、ｐが０であり、そしてＺが硫黄である場合の式Ｉの化合物の調製）
【化１８】
2004521878.tif 000019
無水テトラヒドロフランにおける４，６−ジアミノ−２−メチルメルカプトピリミジン（５０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウムを添加し、その後４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリド（０．０８４ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を５０℃で１６時間加熱し、その後水処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ  ｕｐ）に供した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、そしてＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（６−アミノ−２−メチルチオピリミジン−４−イル）［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミドを与えた。Ｍ＋１＝３１７．３。
【０１３４】
（Ｂ．Ｘ２およびＸ３が窒素であり、そしてＸ３がＣＨであり、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、（Ｔ）ｎ、（Ｙ１）ｎ、（Ｙ２）ｎおよびＺを変更する式Ｉの化合物の調製）
同様に上記の６Ａの手順に従うが、必要に応じて４，６−ジアミノ−２−メチルメルカプトピリミジンを式（４）の他の化合物で置換し、そして必要に応じて４−ｔ−ブチルベンゾイルクロリドを式Ｒ１−（Ｙ１）ｎ−Ｈａｌｏの他の化合物で置換し、以下の式Ｉの化合物を調製する。
【０１３５】
Ｎ−（６−アミノ−２−エチルチオピリミジン−４−イル）［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−（６−アミノ−２−イソプロピルチオピリミジン−４−イル）［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−（６−アミノ−２−イソプロピルチオピリミジン−４−イル）［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド、
Ｎ−（６−アミノ−２−シクロペンチルチオピリミジン−４−イル）［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−（エチルアミノ）カルボキサミド、および、
Ｎ−（６−アミノ−２−イソプロピルチオピリミジン−４−イル）［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］（２−チエニル）カルボキサミド。
【０１３６】
以下の実施例は、式Ｉの化合物を含む代表的な薬学的処方物の調製を例示する。
【０１３７】
（実施例７）
以下の成分を含むハードゼラチンカプセルを調製する。
【０１３８】
2004521878.tif 000020
上記の成分を混合し、そしてハードゼラチンカプセルに入れる。
【０１３９】
（実施例８）
錠剤処方物を以下の成分を用いて調製する。
【０１４０】
2004521878.tif 000021
この成分を混合し、そして圧縮して錠剤を形成する。
【０１４１】
（実施例９）
以下の成分を含む乾燥粉末吸入器処方物を調製する。
【０１４２】
2004521878.tif 000022
この活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０１４３】
（実施例１０）
３０ｍｇの活性成分を各々含む錠剤を以下の通りに調製する。
【０１４４】
2004521878.tif 000023
この活性成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、そして完全に混合する。このポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュのＵ．Ｓ．篩に通す。このように産生される顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュのＵ．Ｓ．篩に通す。次いで、あらかじめ３０番メッシュのＵ．Ｓ．篩に通したデンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に添加し、混合後これを錠剤機械上で圧縮して、各々１２０ｍｇ重量の錠剤を得る。
【０１４５】
（実施例１１）
２５ｍｇの活性成分を各々含む坐剤を以下の通りに作製する。
【０１４６】
成分 量
活性成分                            ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                ２，０００ｍｇ
この活性成分を６０番メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、そして必要最低限の熱を用いてあらかじめ融解される飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称２．０ｇ容量の坐剤鋳型に注ぎ、そして冷却する。
【０１４７】
（実施例１２）
５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの活性成分を各々含む懸濁液を以下の通りに作製する。
【０１４８】
成分 量
活性成分                            ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                      ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）        ５０．０ｍｇ
スクロース                          １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                  １０．０ｍｇ
香味料および着色料                  任意の量
精製水                              ５．０ｍＬ
この活性成分、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、１０番メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、次いであらかじめ作製された水中の微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香味料および着色料をいくらかの水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで十分な水を添加して必要量を産生する。
【０１４９】
（実施例１３）
皮下処方物を以下の通りに調製し得る。
【０１５０】
成分 量
活性成分                            ５．０ｍｇ
トウモロコシ油                      １．０ｍＬ
（実施例１４）
以下の組成物を有する注入可能製剤を調製する。
【０１５１】
成分 量
活性成分                            ２．０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール、ＵＳＰ                ５０ｍｇ／ｍｌ
グルコン酸、ＵＳＰ                  十分な量（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、滅菌）                    十分な量〜１．０ｍｌ
窒素ガス、ＮＦ                      十分な量
（実施例１５）
以下の組成物を有する局所製剤を調製する。
【０１５２】
成分 グラム
活性成分                            ０．２〜１０
Ｓｐａｎ  ６０                      ２．０
Ｔｗｅｅｎ  ６０                      ２．０
鉱油                                ５．０
ペトロラタム                        ０．１０
メチルパラベン                      ０．１５
プロピルパラベン                    ０．０５
ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）０．０１
水                                  十分な量〜１００
水を除くすべての上記の成分を化合し、そして撹拌しながら６０℃まで加熱する。次いで６０℃における十分な量の水を激しく撹拌しながら添加してこの成分を乳化し、次いで水を十分な量１００ｇ添加する。
【０１５３】
（実施例１６）
（徐放性組成物）
2004521878.tif 000024
本発明の徐放性処方物を以下の通りに調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤ならびに任意の賦形剤を十分に混合する（乾燥混合）。次いでこの乾燥混合される混合物を混合粉末に噴霧される強塩基水溶液の存在下で粒状化する。この粒状体を乾燥し、スクリーニングし、任意の潤滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）と混合し、そして錠剤に圧縮する。好ましい強塩基水溶液は、水中（必要に応じて２５％までの水混和性溶媒（例えば低級アルコール）を含む）におけるアルカリ金属水酸化物の溶液（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）である。
【０１５４】
この得られる錠剤は、識別のため、味を消す目的のため、そして嚥下の容易さの改善のために任意の被膜形成因子でコーティングされ得る。この被膜形成因子は、代表的には錠剤重量の２％と４％との間の範囲の量で存在する。適切な被膜形成因子は当該分野で周知であり、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチルコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらの被膜形成因子は、必要に応じて着色料、可塑剤および他の補足成分を含み得る。
【０１５５】
この圧縮される錠剤は、好ましくは８Ｋｐ圧縮に耐えるに十分な堅さを有する。この錠剤サイズは、主に錠剤中の化合物の量に依存する。この錠剤は、３００ｍｇ〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくはこの錠剤は、４００ｍｇ〜６００ｍｇ、６５０ｍｇ〜８５０ｍｇおよび９００ｍｇ〜１１００ｍｇの範囲の化合物遊離塩基の量を含む。
【０１５６】
溶解速度に影響を与えるために、化合物を含む粉末を湿潤混合する時間を制御する。好ましくはこの合計の粉末混合時間、すなわちこの粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間は、１分〜１０分、そして好ましくは２分〜５分の範囲である。粒状化後、この粒子を造粒機から取り出し、そして乾燥のためにおよそ６０℃で流動床乾燥器に配置する。
【０１５７】
（実施例１７）
（ｐＧＬ３ルシフェラーゼアッセイ）
本実施例は、ＡＢＣＡ−１プロモーターの制御下でレポーター遺伝子発現を測定する組換えプラスミドを作製するためのｐＧＬ３ルシフェラーゼレポーターベクター系（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、本発明の化合物のＡＢＣＡ−１遺伝子発現に対する効果を示す。
【０１５８】
（レポータープラスミドの構築）：
プラスミドｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ；カタログ番号Ｅ１７５１）を、プロモーターのないルシフェラーゼ遺伝子を含むコントロールプラスミドとして使用した。ＡＢＣＡ−１プロモーターおよびルシフェラーゼ遺伝子を含むレポーター構築物を、ＡＢＣＡ−１遺伝子の５’フランキング領域（ｈＡＰＲ１  ５’プロモーター、配列番号３のヌクレオチド１０８０〜１６４３番に対応する）からＧＬ３−ＢａｓｉｃプラスミドのＳａｃＩ部位にゲノムフラグメントをクローニングすることによって作製し、プラスミドＧＬ−６ａを作製した。次に、プラスミドＧＬ−６ａをＳｐｅＩおよびＡｃｃ６５Ｉで消化した。λサブクローンから切り出されるＢｓｉＷＩ−ＳｐｅＩフラグメント（配列番号３のヌクレオチド１〜１５３４番に対応するＡＢＣＡ−１ゲノム配列を表す）を、この消化によって産生される残りのベクター／ＡＢＣＡ−１プロモーターフラグメントに連結した。この得られるプラスミド、ｐＡＰＲ１は、１．７５ｋｂのヒトＡＢＣＡ−１プロモーター配列の転写制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子をコードする。
【０１５９】
（レポーター構築物のトランスフェクション）：上記のコントロールプラスミドまたはｐＡＰＲ１プラスミドを、１０％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ中に維持されるＲＡＷ  ２６４．７細胞のコンフルエントな培養物にトランスフェクトした。１２ウェル皿の各々のウェルを、ｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃ、ｐＧＬ３−ＰｒｏｍｏｔｅｒまたはｐＡＰＲ１  ＤＮＡ（１μｇ）、ルシフェラーゼプラスミドＤＮＡ（１μｇ）および１２μｌのＧｅｎｅｐｏｒｔｅｒ試薬（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；カタログ番号Ｔ２０１００７）のいずれかで５時間トランスフェクトした。さらに、０．１μｇのｐＣＭＶβプラスミドＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ、カタログ番号６１７７−１）を、トランスフェクション効率のためのコントロールとして加えた。５時間後、この培養培地をアセチル化ＬＤＬ（１００μｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下の無血清ＤＭＥＭ／ＢＳＡで置換し、そして２４時間インキュベートした。
【０１６０】
ハイスループットスクリーニングにおける便宜を付加するために、培養細胞を以下の手順を用いてレポータープラスミドで安定にトランスフェクトし得る。第一に、５×１０６  ＲＡＷ  ２６４．７細胞を５時間、６０ｍｍ皿において、５０μｌのＧｅｎｅｐｏｒｔｅｒトランスフェクション試薬（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を含む１０ｍｌの無血清ＤＭＥＭにおける９μｇのｐＡＰＲ１プラスミドおよびｐＣＭＶスクリプト（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、ＬａＪｏｌｌａ、ＣＡ）でトランスフェクトする。その後、このトランスフェクション培地を完全培地で置換し、そして細胞を３７℃で一晩インキュベートする。続いて、この細胞を別個の皿に１：５〜１：１０００の範囲の希釈で移し、そして８００μｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を含む選択培地において２０日間インキュベートする。目に見えるコロニーを選び、拡張し、そして以下に記載されるようにルシフェラーゼ活性についてアッセイする。この方法を用いて、ルシフェラーゼ活性に対して陽性の５つのクローン細胞系をハイスループットアッセイにおける使用について同定した。
【０１６１】
（ルシフェラーゼアッセイ）：トランスフェクション後、各々のウェルにおける細胞を、７０μｌの１×細胞溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、カタログ番号Ｅ３９７１）において溶解し、１回の凍結融解サイクルに供し、そしてこの溶解物を、１２，０００ｇでの５分間の遠心分離によって清浄にした。遠心分離後、１００μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ；カタログ番号Ｅ１５０１）を１０μｌの溶解物に添加した。各々の溶解物のルシフェラーゼ活性を、照度計を用いて光単位として測定した。さらに、各々の溶解物のβガラクトシダーゼ活性を、製造業者の指示書に従ってＧａｌａｃｔｏ−ｌｉｇｈｔキットにおいて供給される化学ルミネセンスアッセイ試薬（Ｔｒｏｐｉｘ  Ｉｎｃ．，Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ：カタログ番号ＢＬ１００Ｇ）を用いて測定した。各々の溶解物についての正規化されるルシフェラーゼ活性を、ルシフェラーゼ活性値を決定されるβガラクトシダーゼ値で割ることによって決定し、そして相対的光単位として報告した。
【０１６２】
本発明の化合物は、このアッセイにおいてＡＢＣＡ−１遺伝子発現の増大を実証した。
【０１６３】
（実施例１８）
（ｍＲＮＡアッセイ）
本発明の化合物によるＡＢＣＡ−１  ｍＲＮＡレベルの発現の調節を、以下のアッセイにおいて決定した。
【０１６４】
（定量ＰＣＲ）
ＴＨＰの培養物を、ＤＭＥＭ／ＢＳＡおよび指示添加剤での置換前に、２４時間または４８時間、ＤＭＥＭ／１０％  ＦＢＳにおいてほぼコンフルエンスになるまで増殖した。ＲＮＡを用いる標準的方法。
【０１６５】
定量ＰＣＲを、ＧｅｎｅＡｍｐ  ５７００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて行った。手短に言えば、５００ｎｇのＤＮＡｓｅ処理ｍＲＮＡを、２．５μＭでランダムヘキサマープライマーを用いて逆転写した。およそ５％のこの反応物を、ＳＹＢＲ  ｇｒｅｅｎ  ｃｏｒｅキット（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ；カタログ番号４３０４８８６）、ならびにヒトＡＢＣＡ−１プライマー、ＬＦ：５’−ＣＣＴＣＴＣＡＴＴＡＣＡＣＡＡＡＡＡＣＣＡＧＡＣ（配列番号１１）およびＬＲ：５’−ＧＣＴＴＴＣＴＴＴＣＡＣＴＴＣＴＣＡＴＣＣＴＧ（配列番号１２）を用いたＰＣＲによって増幅して、ヒトＡＢＣＡ−１のヌクレオチド７０１８〜７０９９番に対応する８２ｂｐフラグメントを生じた。ＰＣＲサイクル条件は以下の通りであった。９５℃、１０分間、その後の９５℃、１５秒間を４０サイクル、および６０℃、６０秒間。各々のサンプルにおけるｍＲＮＡを、各々のＰＣＲサイクルの間に作製される二本鎖増幅産物に結合するＳＹＢＲ  ｇｒｅｅｎによって引き起こされる蛍光の増大を検出することによって定量した。すべてのサンプルを三部で走らせ、そしてプライマー、アクチンＦ：５’−ＴＣＡＣＣＣＡＣＡＣＴＧＴＧＣＣＡＴＣＴＡＣＧＡ（配列番号５４）およびアクチンＢ：５’−ＣＡＧＣＧＧＡＡＣＣＧＣＴＣＡＴＴＧＣＣＡＡＴＧＧ（配列番号５５）との並行反応において増幅されるβアクチンｍＲＮＡに対して正規化した。標準曲線を同じＰＣＲプレート上のＡＢＣＡ−１およびβアクチンの両方について走らせた。
【０１６６】
ｍＲＮＡレベルの変化をまた、バイエル社からのＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＫｉｔとともにＲＡＷ  ２６４．７細胞を用いて決定した。
【０１６７】
本発明の化合物は、このアッセイにおいてＡＢＣＡ−１  ｍＲＮＡレベルの発現を調節した。
【０１６８】
（実施例１９）
（脂質流出アッセイ）
本実施例は、細胞膜におけるＡＢＣＡ−１タンパク質の発現の増強が脂質流出に関連することを実証する。
【０１６９】
細胞表面標識および免疫沈降を使用して、細胞膜におけるＡＢＣＡ−１タンパク質の発現の増大がコレステロール流出の増大に相関するか否かを決定する。細胞表面上のＡＢＣＡ−１の相対量を、膜不浸透性因子であるスルホ−ＮＨＳ−ビオチンとのインタクトな細胞上の表面タンパク質の架橋、その後の膜可溶化ステップ、ＡＢＣ１抗体との免疫沈降ステップ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥステップおよびストレプトアビジンを用いた検出ステップによって決定する。
【０１７０】
（細胞培養）：線維芽細胞を、コントロール条件下、およびコレステロール流出を増大することが公知の条件下（Ｏｒａｍら、Ｊ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．、４０：１７６９〜１７８１（１９９９））で培養する。コントロール細胞を、ＤＭＥＭ／１０％  ＦＢＳにおいてコンフルエンスになるまで増殖し、次いで添加剤を加えずにＤＭＥＭ／ＢＳＡにおいて１８時間インキュベートする（コントロール）。ｃＡＭＰ処理細胞を、ＤＭＥＭ／１０％  ＦＢＳにおいてコンフルエンスになるまで増殖し、次いで１ｍＭ  ８−Ｂｒ−ｃＡＭＰとともにＤＭＥＭ／ＢＳＡにおいて１８時間インキュベートする（ｃＡＭＰ）。コレステロールロード細胞を、ＤＭＥＭ／１０％  ＦＢＳにおいてコンフルエンスになるまで増殖し、次いで３０μｇ／ｍｌ  コレステロールとともにＤＭＥＭ／ＢＳＡにおいて４８時間、そして添加剤を加えずに１８時間インキュベートする（コレステロール）。ｃＡＭＰで処理されるコレステロールロード細胞を、ＤＭＥＭ／１０％  ＦＢＳにおいてコンフルエンスになるまで増殖し、次いで３０μｇ／ｍｌ  コレステロールとともにＤＭＥＭ／ＢＳＡにおいて４８時間、そして１ｍＭ  ８−Ｂｒ−ｃＡＭＰとともに１８時間インキュベートする（コレステロール＋ｃＡＭＰ）。
【０１７１】
（細胞表面標識）：細胞膜のＡＢＣＡ−１の選択的標識について、細胞を３０分間０℃で、１ｍｇ／ｍｌ  スルホ−ＮＨＳ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ；カタログ番号２１２１７）を含むＰＢＳとともにインキュベートして、細胞表面タンパク質をビオチン化する（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０：１４００９〜１４０１４（１９９３）を参照のこと）。
【０１７２】
（免疫沈降）：ＡＢＣＡ−１に対するウサギ抗血清を、ヒトＡＢＣＡ−１のＣ末端に位置する推定ペプチドＫＮＱＴＶＶＤＡＶＬＴＳＦＬＱＤＥＫＶＫＥＳに対応する合成ペプチドに対して惹起する。免疫沈降を、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）ならびにプロテアーゼインヒビターであるロイペプチン（１ｍＭ）、ペプスタチン（１ｍＭ）およびアプロチニン（１ｍＭ）を含むＰＢＳにおいて細胞を可溶化することによって行う。この細胞抽出物を、４℃で一晩、１：２００希釈での抗ＡＢＣＡ−１抗血清とともにインキュベートし、その後５μｌ  プロテインＡコート磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ、Ｌａｋｅ  Ｓｕｃｃｅｓｓ、ＮＹ；カタログ番号１００１．０１）とともにさらに１時間インキュベートする。この抗体−抗原複合体を磁石を用いて沈殿させ、このビーズを１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ／ＰＢＳで２回洗浄（ｉｓｈｅｄ）し、そしてこのタンパク質を１％  酢酸で抽出する。
【０１７３】
（ＡＢＣＡ−１タンパク質の検出）：この溶出されるビオチン化タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し（６％ゲル、１５０Ｖ、５時間）、そしてニトロセルロース膜に移す（２００ｍＡ、１８時間）。このニトロセルロースを、３００倍に希釈したストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ；カタログ番号ＲＰＮ１２３１）とともにプローブ化し、そして売り主のプロトコルに従って増強化学ルミネセンス標識（ＥＣＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって検出する。細胞内タンパク質の可能なビオチン化について試験するために、免疫沈降後の上清を、細胞内タンパク質β−ＣＯＰに対するマウスモノクローナル抗体で処理し、そして免疫沈降されるビオチン化β−ＣＯＰを、ストレプトアビジンブロッティングによってアッセイする。
【０１７４】
（実施例２０）
本発明の化合物が細胞からのコレステロール流出を刺激する能力を、以下のアッセイにおいて決定した。
【０１７５】
ＲＡＷ  ２６４．７細胞を、Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１：３０６４７〜３０６５５（１９９６）において記載されるようにコレステロールとともにロードした。手短に言えば、４８ウェル皿にプレーティングされるほぼコンフルエントな細胞を、４．５ｇ／Ｌ  グルコース、０．１ｇ／Ｌ  ピルビン酸ナトリウムおよび０．５８４ｇ／Ｌのグルタミン、１０％  ウシ胎仔血清、５０μｇ／ｍｌ  アセチル化低密度リポタンパク質（ＡｃＬＤＬ）ならびに０．５μＣｉ／ｍｌの［３Ｈ］−コレステロールを補充される０．２ｍｌのＤＭＥＭにおいてインキュベートした。１８時間後、細胞を１％  ＢＳＡを含むＰＢＳで２回洗浄し、そしてＤＭＥＭ／１％  ＢＳＡにおいて一晩（１６〜１８時間）インキュベートして、コレステロールプールの平衡を見込んだ。次いでこの細胞を、ＰＢＳ／ＢＳＡで４回リンスし、そしてＤＭＥＭ／ＢＳＡとともに３７℃で１時間インキュベートした。アルブミン単独（コントロール）、アルブミンおよびＨＤＬ（４０μｇタンパク質／ｍｌ）またはアルブミンおよびアポＡ−Ｉ（２０μｇ／ｍｌ、Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｋｅｎｎｅｂｕｎｋ、ＭＥ）のいずれかを含む流出培地（ＤＭＥＭ／ＢＳＡ）を添加し、そしてこの細胞を、４時間、２４時間または４８時間インキュベートした。
【０１７６】
コレステロール流出を、培地の除去、細胞層の洗浄および細胞の抽出によって測定した。細胞放射能を、０．５ｍｌの０．２Ｍ  ＮａＯＨにおける可溶化後のシンチレーション計数（Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１：３０６４７〜３０６５５（１９９６））またはＦｒａｎｃｉｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９６、７８〜８７（１９９５）に記載されるようなヘキサン：イソプロパノール（３：２  ｖ／ｖ）における抽出によって測定した。この培地に残存する標識されるリン脂質をまた、液体シンチレーション計数によって決定した。コレステロールの流出を、培地におけるトリチウム化脂質計数を細胞および培地から回収される合計のトリチウム化脂質計数で割ったパーセンテージ（ｃｐｍ培地／ｃｐｍ（培地＋溶解物）×１００）として表した。
【０１７７】
コレステロール流出をまた、ＴＨＰ細胞において決定した。ＴＨＰ細胞の複製培養物を、記載される方法（Ｋｒｉｔｈａｒｉｄｅｓら、Ｔｈｒｏｍｂｏ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  １８、１５８９〜１５９９、１９９８を参照のこと）を用いて４８ウェル皿においてプレーティングした。細胞を、１ウェル当たり５００，０００細胞の初期密度でプレーティングした。ＰＭＡの添加後（１００ｎｇ／ｍｌ）、この培養物を３７℃で４８時間インキュベートした。この培地を吸引し、そして２ｍｇ／ｍｌのＦＡＦＡ、５０μｇ／ｍｌのアセチル化ＬＤＬおよび３μＣｉ／ｍｌの放射能標識されるコレステロールを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で置換した。一晩のインキュベーション後、この培地を吸引し、このウェルを広範にＰＢＳで洗浄した。２ｍｇ／ｍｌのＦＡＦＡを含む０．２ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０培地を、各々のウェルに添加した。目的の化合物を、１０μＭの最終濃度に添加した。４時間後、アポリポタンパク質Ａ１（１０μｇ／ｍｌ）をいくつかのウェルに添加し、そしてこの培養物を２４時間インキュベートした。この培地を採取し、そして放射能についてアッセイした。細胞層における放射能の量を、０．２ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨの添加および溶解細胞の計数によって確認した。パーセントコレステロール流出を上記のように計算した。
【０１７８】
本発明の化合物は、このアッセイにおいてコレステロール流出を刺激した。
【０１７９】
（実施例２１）
ＡＢＣＡ−１発現とＨＤＬレベルとの間の関係を、以下のインビボアッセイにおいて決定する。
【０１８０】
インビトロでＡＢＣＡ−１発現を増大し、そして薬理学的に活性かつインビボで利用可能な候補化合物を、腹腔内注入または１０％  Ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ（ＢＡＳＦ）／生理食塩水における栄養のいずれかによって、７週齢の雄性Ｃ５７Ｂ１／６マウスにあらかじめ決定される投薬量で毎日投与する。最終注入の３〜４時間後、抵抗性の（ｆａｓｔｅｄ）ＥＤＴＡ−血漿および適切な組織を分析のために収集する。血漿ＨＤＬを、リンタングステン酸沈殿（Ｓｉｇｍａ）によって単離し、そしてＨＤＬコレステロール、合計のコレステロールおよびトリアシルグリセロールを、キット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて酵素的に決定する。ＨＤＬコレステロールに対する変化およびサイズを、連続して接続される２つのＳｕｐｅｒｏｓｅ  ６／３０カラムを用いたＦＰＬＣによって、酵素的に検出される溶出画分におけるコレステロールを用いてさらに分析する。ＡＢＣＡ−１遺伝子発現におけるインビボ変化を、候補組織から単離されるＲＮＡのＲＴ−ＰＣＲ分析によってさらに確認する。
【０１８１】
ＡＢＣＡ−１発現とＨＤＬレベルとの間の相関を、このアッセイにおいて観察した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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