(57)【要約】本発明は、デラムシクレイン、すなわち（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）２−［Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノエトキシ）］−２−フェニル−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、およびそのヒトにおけるセロトニン作動系に関連する疾患、とくには鬱病および不安症の治療における用途に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおけるセロトニン作動系に関連する疾患の治療用医薬の、経口１日投薬量約２０〜３０ｍｇでの製造におけるデラムシクレインの用途。
【請求項２】
疾患が不安症である請求項１記載の用途。
【請求項３】
不安症が慢性的である請求項２記載の用途。
【請求項４】
患者が疾患の再発をしない請求項３記載の用途。
【請求項５】
疾患が全般性不安症である請求項４記載の用途。
【請求項６】
１日投薬量が約３０ｍｇである請求項５記載の用途。
【請求項７】
ヒトの鬱病に関連する疾患の治療用医薬の製造におけるデラムシクレインの用途。
【請求項８】
デラムシクレインが経口的に投与される請求項７記載の用途。
【請求項９】
約３０ｍｇの経口１日投薬量が使用される請求項８記載の用途。
【請求項１０】
１日１回の処方が用いられる請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９記載の用途。
【請求項１１】
症状の軽減を引き起こすのに充分に長い期間標準１日投薬量でヒトに投与され、そののち投与を突然終了するセロトニン作動系に関連する疾患の治療用デラムシクレインの製品。
【請求項１２】
標準１日投薬量が患者に少なくとも３週間投与される請求項１１記載の製品。
【請求項１３】
標準１日投薬量が約２０から３０ｍｇである請求項１１または１２記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、デラムシクレイン、すなわち（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−（−）２−［Ｎ，Ｎ−（ジメチルアミノエトキシ）］−２−フェニル−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、およびそのセロトニン作動系に関連する疾患の治療における用途に関する。とくには、本発明は、鬱病の治療におけるデラムシクレインの用途に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、不安症、とくにはＧＡＤなどの慢性不安症の治療において、ヒトで約３０ｍｇの経口１日投薬量での、デラムシクレインの用途に関する。１日投薬量は、１日１回の処方で投与されてもよく、分割されてもよい。たとえば、１日１回の処方は、１日複数回投与の処方よりもよりよい患者のコンプライアンスをもたらし得る。
【０００３】
［発明の背景］
遊離塩基としておよびフマル酸塩としてのデラムシクレインの製造は、ハンガリー特許第２１２，５４７号明細書に開示されている。デラムシクレインのほかの薬学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸（たとえば、塩酸、スルホン酸）または有機酸（たとえば、酢酸、酒石酸）と形成される。フマル酸塩はそのような薬学的に許容し得る酸付加塩の１例である。
【０００４】
デラムシクレインは、いくつかの従来の動物モデルにおいて、様々な投与経路で抗不安薬様の効果を示し、インビトロにおける受容体結合試験において、デラムシクレインは、セロトニン５ＨＴ２Ａ−および５−ＨＴ２Ｃ−受容体サブタイプに高いアフィニティーで結合することを示しており、これらの受容体の強力なアンタゴニストである（Ｇａｃｓａｌｙｉ， Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｖ Ｒｅｓ （１９９７） ４０：３３３−３４８）。ラットでのパニッシュドドリンキングテスト（ｐｕｎｉｓｈｅｄ ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｔｅｓｔ）（Ｖｏｇｅｌ， Ｊ．Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ （１９７１）２１：１−７）において、デラムシクレインは、１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ用量の単回経口投与後、活性であった。ラットでの社会的相互関係テスト（Ｆｉｌｅ． Ｓ．Ｅ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ （１９８０） ２：２１９−２３８）において、デラムシクレインは、社会的相互関係時間をある程度増強し、単回腹腔内投与後の最小有効用量は０．７ｍｇ／ｋｇであった。マウスでの２コンパートメントテスト（Ｃｒａｗｌｅｙ， Ｊ． ａｎｄ Ｆ．Ｋ．， Ｇｏｏｄｗｉｎ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ． （１９８０）１３， １６７−１７０＆Ｃｒａｗｌｅｙ， Ｊ．Ｎ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ａｎｄ Ｂｅｈａｖ． （１９８１）１５， ６９５−６９９）においては、デラムシクレインは、３ｍｇ／ｋｇ用量で単回皮下投与後活性であった。マウスでのマーブルベリーングテスト（ｍａｒｂｌｅｂｕｒｙｉｎｇ ｔｅｓｔ）（Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ， Ｃ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９８６）１２６：２２３−２２９）において、有効用量は経口で１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇであった。それにもかかわらず、デラムシクレインは、全体として、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲での単回腹腔内投与後、ラットでの高架式十字迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚｅ）テスト（Ｈａｎｄｌｅｙ， Ｓ．Ｌ． ａｎｄ Ｓ．Ｍｉｔｈａｎｉ， １９８４， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｌｆｈａ−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ａ Ｍａｚｅ−Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ ”Ｆｅａｒ”−Ｍｏｔｉｖａｔｅｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ， Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ３２７， １−５）において効果がなかった。しかしながら、デラムシクレインは、高架式十字迷路テストにおいて、０．５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与量で、探索行動におけるセルレイン誘導性減少を弱めることができた。
【０００５】
また、デラムシクレインの考えられる抗鬱活性は、様々な従来の動物モデルで評価された（Ｇａｃｓａｌｙｉ， Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｖ Ｒｅｓ （１９９７） ４０：３３３−３４８）。ラットにおける学習性無力テスト（Ｇｉｒａｌ ｅｔ ａｌ． Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｈｅｌｐｌｅｓｓ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ ｐｕｔａｔｉｖｅ ５−ＨＴ１Ａ ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｂｉｏｌ． ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２３： ２３７−２４２）において、テスト前、１日２回でそれぞれ８回、１または１０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与した場合、電気足ショックから逃げられないことによって誘導される無力行動は、デラムシクレイン投与量依存的に緩和された。デラムシクレインの効果は、Ｈｏｗａｒｄらの方法にしたがって、マウスにおけるテトラベンザイン誘導下垂症に対して評価した場合、比較的高い経口投与量、４８〜１６０ｍｇ／ｋｇでさえ、無視できるものであることが見出された（Ｈｏｗａｒｄ， Ｊ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， （１９８１） Ｅｍｐｉｒｉｃａｌ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ． Ｉｎ Ｅｎｎａ Ｓ．Ｊ．， Ｍａｌｉｃｋ Ｊ．Ｂ．， Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ Ｅ． （ｅｄｓ．）： Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ： Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ， Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ， ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｒｐｅｃｔｉｖｅｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， ｐ１０７）。ラットでの強制水泳テスト（Ｐｏｒｓｏｌｔ Ｒ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９７８） ４７：３７９−３９１）において、デラムシクレインは明らかに経口投与量２５および１００ｍｇ／ｋｇで無効であった。
【０００６】
したがって、デラムシクレインは、マウスおよびラットでの１ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与後、いくつかの不安症の動物モデルにおいて有効であった。さらに、デラムシクレインは、マウスおよびラットでの高い経口用量ののちでさえ、鬱病の動物モデルにおいて極わずかな効果を示し、５−ＨＴ２ｃ−受容体アゴニストが鬱病の動物モデルにおいて有効であるということを報告している結果と一致している（Ｍｏｒｅａｕ Ｊ−Ｌ． ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６：１６９−１７５， １９９６）。
【０００７】
ラットでの３ｍｇ／ｋｇ用量でトリチウムラベルしたデラムシクレインによる全身オートラジオグラフィー分布研究（Ｈａｚａｉ， Ｉ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５１：１６５−１７４， １９９９）において、静脈内投与後に、血液および脳などの数器官で高い放射性活性（デラムシクレインの量を反映）があり、経口投与後は、その量がとくに脳において実質的に低いということを見出した。
【０００８】
ラット、イヌ、ウサギおよびヒトにおいて経口投与されたデラムシクレインの比較薬物動態試験（Ｋｌｅｂｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ４： １２９−１３６， １９９８）において、ラット（イヌ、ウサギ）およびヒトに３ｍｇ／ｋｇ単回経口用量の投与後得られた血漿濃度曲線は、かなり種特異的相違を示すことが示された。血漿濃度のピーク（Ｃｍａｘ）値において、有意差があった：Ｃｍａｘは、同じ３ｍｇ／ｋｇ経口用量ののちラットで５．４ｎｇ／ｍｌおよびヒトで２１７．５ｎｇ／ｍｌであった。したがって、ラットで用いられるのと同じ最大血漿濃度に結果としてなるため、４０倍低い経口投与量のデラムシクレインがヒトに使用され得る。さらに、曲線値下面積（ＡＵＣ０−∞）として、時間の関数として血漿濃度から計算された血液に吸収されたデラムシクレインの総量は、種による相違がかなり見られた。デラムシクレインの単回経口投与後の平均ＡＵＣ０−∞値は、ラットおよびヒトでそれぞれ１１．９ｎｇ　ｈ／ｍｌおよび３７３７．８ｎｇ　ｈ／ｍｌであった。したがって、ラットにおけるよりも３００倍以上低い経口投与量が結果としてヒトにおいて等しい露出となるべきである。ラットとヒトとのあいだのＣｍａｘの相違のみに基づくと、ラットにおいてよりも相当低い投与量がヒトにおいて主に活性であるべきであるということが予想される。ラットにおける最小経口有効抗不安投与量は、１ｍｇ／ｋｇ（１〜３０ｍｇ／ｋｇ全範囲、前記参照）、すなわち、７０ｋｇのヒトでは、これは７０ｍｇ投与量を意味するであろう。ラットで有効であると示されたのと同じ薬理活性血漿濃度をヒトにおいて到達するためには、ラットの投与量を４０で割るべきである。これは、結果、ヒトにおける有効量として７０ｍｇ／４０＝１．７５ｍｇ（すなわち、０．０２５ｍｇ／ｋｇ）となるであろう。
【０００９】
２０、５０および１５０ｍｇのデラムシクレインの単回経口投与後の、健康な男性のボランティアの前頭皮質における、デラムシクレインのセロトニン５ＨＴ２Ａ−受容体への結合はＫａｎｅｒｖａ， Ｈ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９９） １４５：７６−８１において議論されている。ヒトにおけるデラムシクレインの脳５ＨＴ２Ａ−受容体占有の測定は、９０％および５０％受容体占有が、それぞれ血漿濃度約７０ｎｇ／ｍｌおよび２１ｎｇ／ｍｌのデラムシクレインで達成されたということを示している。デラムシクレインの単回投与、および１０ｍｇ、３０ｍｇおよび６０ｍｇの１日２回、７日間の経口投与のあいだの薬物動態は、Ｋａｎｅｒｖａ， Ｈ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｄｅｒａｍｃｉｃｌａｎｅ． Ｋｕｏｐｉｏ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ａ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３９．１９９９で議論されている。デラムシクレイン２０ｍｇおよび３０ｍｇ投与量の単回経口投与後、Ｃｍａｘ−値は、それぞれ２４±９．４ｎｇ／ｍｌおよび２７±６．１ｎｇ／ｍｌであった。デラムシクレインの１週間の繰り返し投与のあいだ、６０ｍｇおよび２０ｍｇ１日用量に対してＣｍｉｎおよびＣｍａｘは、それぞれ４８−９１ｎｇ／ｍｌおよび１６−３３ｎｇ／ｍｌのあいだの範囲を示した。
【００１０】
前記実験の動物およびヒトのデータは、治療された患者において定常状態血漿濃度を与えるデラムシクレインの繰り返し投与を開示していないので、ヒトの不安症を治療するのに有効なデラムシクレインの正確な経口用量を予見するのは不可能であった。さらに、全体として、デラムシクレインが鬱症状の治療に有効であるということは予期されなかった。
【００１１】
不安症は脅威または恐怖の様々な状況に関する通常の感情的な感覚である。外部の脅威は恐怖として経験されるのに対し、脅威のはっきりとしない正体不明の感情は不安として経験され得る。不安症が持続する場合、神経障害に進行し得る。不安障害は、より具体的に診断学的障害において、たとえばパニック障害、恐怖症、および全般性不安障害（ＧＡＤ）に分けられる。ＧＡＤは、少なくとも６ヵ月間続く過度の心配および悩みに関連した慢性病である。さらに、心配および悩みは、情緒不安、疲労、集中力の低下もしくは空虚な精神状態（ｍｉｎｄ ｇｏｉｎｇ ｂｌａｎｋ）、神経過敏、筋肉の緊張および睡眠障害に関連している。症状は、生活の様々な事象によって誘発され得、不安症の制御は患者にとって非常に難しい。
【００１２】
不安症は、現在、ベンゾジアゼピン、ＳＳＲＩ′ｓおよびバスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎ）で治療されているが、これらは薬物有害作用および効果特性に関して最適な治療ではない。さらに、従来の抗不安薬を使用した場合、ぶり返しおよび再発のみならず、病気のぶり返し、様々な種類の禁断症状、トレランスの発達がしばしば起こる。たとえば、禁断症状を避けるために、医師は通常、治療を停止する前に、医薬の投薬量を徐々に減少させる（すなわち、その１日投薬量を徐々に減少させる）。患者は、同様にこれらの従来の化合物にトレランスを発達させる傾向がある。トレランスの発達は、たとえば患者が、同じ治療効果を達成するために長い時間をかけてより量的に多くの化合物を要求する場合に現れる。
【００１３】
不安症のような慢性的経過を有する精神疾患において、病気のぶり返しおよび再発を防止することが重要である。急性の治療段階ののち、治療に応答している、またはそのあいだ沈静化に達している患者において治療を継続することにより、改善された症状が維持され得、したがって、ぶり返しが防止され得る。該継続治療段階ののち、回復に達した場合、病気は、１日投薬量がたとえば元の半分に減少され得るあいだ治療を継続することにより、さらにいわゆる維持治療により予防できる。
【００１４】
したがって、禁断および中断症状がなく、投与量が患者のトレランスを引き起こさない抗不安薬を得ることは長いあいだの痛切な要求である。さらに、ぶり返しおよび再発の予防における充分な有効性が、よい機能的抗不安薬の重要な資質である。デラムシクレインが当技術においてこのような要求を満たすということが本発明者によって信じられている。
【００１５】
本発明のさらなる目的および利点が、以下の記載にある程度示され、ある程度はその記載から明白であるか、または本発明の実施により確認され得るであろう。本発明の目的と利点は、とくに添付の特許請求の範囲に指摘した要素および組み合わせによって実現され、成し遂げられるであろう。
【００１６】
前記の一般的な記載および以下の詳細な説明はともに、単なる例および説明であり、特許請求の範囲に記載した本発明を制限するものではないということは、理解されるべきである。
【００１７】
［発明の詳細な説明］
本発明の目的は、ヒトにおけるセロトニン作動系の疾患の治療のための、約２０から約３０ｍｇのデラムシクレインの経口１日投薬量を提供することである。本発明によって治療し得るセロトニン作動系の疾患のひとつは、たとえば慢性不安症などの不安症である。本発明はまた、ＧＡＤの治療も含む。本発明のもう１つの目的は、患者が不安症を再発しない慢性不安症の治療に関する。
【００１８】
本発明のもう１つの目的は、ヒトにおける鬱病の治療方法に関する。
【００１９】
また、禁断症状を避けるために、治療の終了前に治療投薬量を減少することを必要としない、デラムシクレインの治療投薬計画を提供することが本発明のさらなる目的である。言い換えると、この態様において、患者は治療投薬量全部を、治療の終了時まで受け続けてもよく、別の方法でほかの従来の治療を使用した場合に受けるであろう禁断症状を被らないであろう。本発明の投薬計画において、デラムシクレインの標準的１日投薬量が患者に長期間、たとえば３週間から１０年、たとえば２ヵ月から５年、たとえば８ヵ月から２年投与され、症状の軽減を引き起こし、そののち、治療は突然終了される。「突然終了される」という表現によって、用量は、標準投薬量から標準用量の４分の１より少なく、好ましくはゼロまで、２４時間以内に減少されるということを意味する。
【００２０】
デラムシクレイン約３０ｍｇの投薬量を、たとえば、従来の比較的速放性の処方（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）において使用し得る。対応する徐放性の処方は使用される場合、投薬量もまた、たとえば約２０ｍｇと低下し得る。
【００２１】
本発明において、デラムシクレインでヒトの不安症に関連する疾患を治療する場合、最も有効な臨床応答が、約３０ｍｇの経口１日投薬量で得られることが見出された。デラムシクレインが不安症、とくにＧＡＤの治療において使用される場合、約３０ｍｇの経口１日投薬量が、ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ−Ａ）で最もよい応答を呈することが見出された。さらに、デラムシクレイン投薬量とプラシーボとのあいだの応答者の基準（ＨＡＭ−Ａ尺度で５０％以上減少）の２つ１組の比較において、３０ｍｇの経口１日投薬量が統計的にプラシーボよりより優れていた。
【００２２】
さらに、本発明において、デラムシクレインはヒトにおける鬱病の治療に有効であるということが見出された。とくに、不安症の治療において有効であったのと、同じ経口１日のデラムシクレイン投薬量３０ｍｇが、モンゴメリーアズバーグ（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ａｓｂｅｒｇ）鬱病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）において鬱病の症状に有効であるということが見出された。
【００２３】
投薬量に関する「約」の使用は、患者に投与される薬物の投薬量における普通の工業的ばらつきを含む。たとえば、本発明の方法において投与される投薬量における±５％のばらつきは、本発明において用語「約」によって包含され得る。たとえば、投薬量３０ｍｇ±５％が、本発明の１実施態様において「約３０ｍｇ」という句に包含される。
【００２４】
［実施例］
不安症、とりわけＧＡＤの治療におけるデラムシクレインの有効性は、無作為的なプラシーボ制御の二重盲目試験によって調べられた。また、デラムシクレインの効果の投薬量依存性が評価された。総数２０８人の患者を本研究に含んだ。被験者を無作為に４つの似たような群に割り当て、１日２回（ｂ．ｄ．ｉ．）１錠のプラシーボ、５ｍｇ（＝１０ｍｇ／日）、１．５ｍｇ（＝３０ｍｇ／日）または３０ｍｇ（＝６０ｍｇ／日）デラムシクレインを投与した。試験は１週間のプラシーボならし期間で開始され、ついで８週間のプラシーボ制御活性治療および２週間のプラシーボ洗い流し期間で行なった。
【００２５】
不安症状におけるデラムシクレインの有効性は、スコアにおける変化を分析し、応答者基準を用いる有効性変動性ハミルトン不安尺度（ＨＡＭ−Ａ）によって試験された（ＨＡＭ−Ａ総尺度で５０％減少以上）。
【００２６】
鬱症状におけるデラムシクレインの有効性は、モンゴメリーアズバーグ鬱病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）を用いて試験された。
【００２７】
結果
不安症
ＨＡＭ−Ａスコアは、１５ｍｇｂ．ｉ．ｄ．または３０ｍｇｂ．ｉ．ｄ．用量のいずれかを服用した群で、基準から１４．５点減少した。しかしながら、１５ｍｇｂ．ｉ．ｄ．群のみがプラシーボから統計的に有意に異なった（ｐ＝０．００６）。５ｍｇｂ．ｉ．ｄ．およびプラシーボのあいだには違いは見られなかった。したがって、１５ｍｇｂ．ｉ．ｄ．を超えた用量の増加は、それ以上有効性を増加させなかった。
【００２８】
応答者の数（ＨＡＭ−Ａ尺度で５０％減少以上）を図１に表わす。応答者基準は、プラシーボ、５ｍｇ、１５ｍｇ、および３０ｍｇｂ．ｉ．ｄ．投薬においてそれぞれ、患者の５４％（ｎ＝２７）、５７％（ｎ＝３１）、７６％（ｎ＝３９）および７０％（ｎ＝３７）に達した。デラムシクレイン用量レベルとプラシーボとの比較において、１５ｍｇｂ．ｉ．ｄ．のみが、統計的にプラシーボより優れていた（ｐ＝０．０２０）。
【００２９】
禁断症状の欠如
前記８週間の治療期間を停止したのち、デラムシクレインの作用は見られなかった（医師用禁断症状チェックリスト、ＰＷＣにより測定）。これは、不安の治療に使用される多くのほかの有効な薬物での経験と異なり、驚くべきことである。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
結論として、デラムシクレインは、治療の突然の停止後、いかなる禁断症状も引き起こさなかった。したがって、いかなる禁断症状をも伴わず、セロトニン作動性疾患の治療として使用され得る。
【００３２】
鬱病
ＭＡＤＲＳスコアは、１５ｍｇｂ．ｉ．ｄ．および３０ｍｇｂ．ｉ．ｄ．群で同様に統計的に有意に減少した（それぞれ、７．７および８．０点、ｐ＝０．０２８および０．０１６）。５ｍｇｂ．ｉ．ｄ．用量は効果がなかった。したがって、デラムシクレイン経口１日投薬量３０ｍｇおよび６０ｍｇは、両方ともに鬱症状に有効であるということが見出された。
【００３３】
本発明は、前実施例によって説明されるが、そこで用いられる物質に限定されるものと解釈されるものではなく、むしろ、本発明は本明細書に開示されたような包括的な領域に関するものである。様々な改変およびそれらの実施態様は、その精神および範囲から逸脱することなく使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】
応答者の数を示す（ＨＡＭ−Ａ尺度で５０％減少以上）。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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