(57)【要約】医療用具用の滑剤コーティングビヒクルが、水分に暴露されるような用具の摩擦活性を減少させるのに使用される。滑剤コーティングビヒクルは、許容できる薬物動態基準内にある放出速度を有する薬理学的添加剤の導入を可能にする。放出速度は、異なる塩の形の添加剤を使用すること及びウレタンプレポリマーの濃度を調節することによって調整される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的添加剤用の送達ビヒクルを有する医療品滑剤組成物であって、アルキルベンゼン、ポリマー、イソシアネート末端プレポリマー、カルボン酸のアルキルエステル及び薬理学的添加剤を含むことを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記アルキルベンゼンが、トルエン、キシレン及びスチレンからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記アルキルベンゼンがトルエンである、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記アルキルベンゼンが、Ｃ１−１２のアルキルベンゼンからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸及びポリエチレンオキシドからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記ポリマーが、ポリビニルピロリドンである、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記カルボン酸のアルキルエステルが、乳酸エチル、メチルベンゾエート及びプロポリアクリレートからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記カルボン酸のアルキルエステルが、乳酸エチルである、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記カルボン酸のアルキルエステルが、カルボン酸のＣ１−１２のアルキルエステルからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記イソシアネート末端プレポリマーが、ポリオキシエチレンベースのイソシアネートプレポリマーから成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記イソシアネート末端プレポリマーが、トルエン及びイソホロンジイソシアネートベースのプレポリマーからなる群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記薬理学的添加剤が、クロロヘキシジンアセテート、グルコン酸クロロヘキシジン、塩酸クロロヘキシジン、硫酸クロロヘキシジン、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、塩化銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、プロテイン銀、スルファジアジン銀、ポリミキシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシン及びシプロフロキサシン、アンピシリン、アモキシシリン、ピラシル、セファロスポリン、及びバンコマイシンからなる群から選択される抗微生物物質である、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
薬理学的添加剤を含む医療品用の滑剤組成物を製造する方法であって、アルキルベンゼン、ポリマー、イソシアネート末端プレポリマー、カルボン酸のアルキルエステル及び薬理学的添加剤を、溶解するまで混合する工程を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１４】
前記アルキルベンゼンが、トルエン、キシレン及びスチレンからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記アルカリベンゼンが、トルエンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記アルカリベンゼンが、Ｃ１−１２のアルキルベンゼンからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸及びポリエチレンオキシドからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマーが、ポリビニルピロリドンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
前記カルボン酸のアルキルエステルが、乳酸エチル、メチルベンゾエート及びプロポリアクリレートからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
前記カルボン酸のアクリルエステルが、乳酸エチルである、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
前記カルボン酸のアルキルエステルが、カルボン酸のＣ１−１２のアルキルエステルからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
前記イソシアネート末端プレポリマーが、ポリオキシエチレンベースのイソシアネートプレポリマーから成る群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項２３】
前記イソシアネート末端プレポリマーが、トルエン及びジイソシアネートベースのプレポリマーからなる群から選択される、請求項１３記載の組成物。
【請求項２４】
前記薬理学的添加剤が、クロロヘキシジンアセテート、グルコン酸クロロヘキシジン、塩酸クロロヘキシジン、硫酸クロロヘキシジン、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、塩化銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、プロテイン銀、スルファジアジン銀、ポリミキシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシン及びシプロフロキサシン、アンピシリン、アモキシシリン、ピラシル、セファロスポリン、及びバンコマイシンからなる群から選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項２５】
薬理学的添加剤を含む滑性のあるコーティングビヒクルで、医療用具の少なくとも一部を被覆する方法であって、前記医療用具を洗浄する工程、前記医療用具を乾燥する工程、前記滑性のあるコーティングを適用する工程、及び前記医療用具から過剰な滑性のあるコーティングを除去する工程、を含むことを特徴とする、方法。
【請求項２６】
滑性のあるコーティングビヒクルから薬理学的添加剤の放出速度を制御する方法であって、治療投与量の範囲を決定する工程、前記薬理学的添加剤の所望の薬物動態学的性質を決定する工程、及びウレタンプレポリマーの割合を調整して適切な薬物動態を達成する工程、を含むことを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
関連出願のクロスリファレンス
本出願は、１９９８年１０月７日に出願の米国出願番号０９／１６８，０３１号の部分継続出願であり、その内容は参照によって完全にここに組み込まれる。
１．技術分野
本発明は、医療用具用の滑剤コーティングに関し、特に、医療用具が濡れたときに滑りやすくなるのを補助する親水性重合体コーティングに関する。本発明の滑剤コーティングは、カテーテル、動脈静脈シャント、胃腸フィードチューブ、気管内チューブ及び他の医療用インプラントや高分子基体の摩擦係数を減少させるのに使用できる。また、本発明のコーティングには、製薬上許容できる方法で放出される抗微生物のような添加化合物を組み込む。また、本発明の滑剤コーティングの製造方法及び医療用具の表面に滑剤コーティングを適用する方法を提供する。
【０００２】
２．関連技術の背景
医療用具の表面に塗布される、公知の滑剤コーティングには、ポリビニルピロリドン、ポリウレタン、アクリルポリエステル、ポリビニル樹脂、フルオロカーボン、シリコーンゴム及びこれらの基体の組合せのコーティングが挙げられる。例えば、Ｍｉｃｋｌｕｓらの米国特許第４，１００，３０９号及び４，１１９，０９４号は、ポリイソシアネートを使用して形成したポリビニルピロリドン−ポリウレタン共重合体の親水性コーティングに関する。Ｒａｔｎｅｒらの米国特許第３，９３９，０４９号は、滑らかにするために放射線を使用してヒドロゲルを重合体基体にグラフトする方法に関する。Ｈｕｎｇｔｏｎらの米国特許第３，９７５，３５０号は、滑剤として使用するための親水性ポリウレタンポリマーに関する。Ｓｔｏｒｅｙらの米国特許第３，９８７，４９７号は、滑剤ヒドロゲルコーティングを有する腱プロステーシスに関する。多くの公知の滑性のあるコーティングは、医療分野に使用される場合に様々な不都合が生じがちである。このような公知の滑剤の欠点には、摩擦係数の低さが不十分であること、シリコーン又はフルオロカーボンベースのコーティングの性質のように耐久性に欠けること、乾燥したときや濡れたときに滑りやすくなって操作しづらくなること、滑剤の製造で危険な溶剤を利用すること、及び滑剤の製造で不安定な反応性材料を利用すること等が挙げられる。不安定な反応性材料から医療用に製造された滑剤は、コーティング溶液をしばしば要求し、役立つように毎日あるいはもっと頻繁に調製されて、それによって無駄が増えて費用がかかる。医療に使用するために製造された危険な溶剤を含む滑剤は、患者の毒性の心配やＯＳＨＡを考慮すると、望ましくない。また、感染又は血栓形成反応しやすい体の様々な領域の中に外来の用具を促がすためになされた滑剤コーティングは、抗微生物及び抗血栓形成性化合物の製薬上許容できる担体を提供することができなかった。
ここに参照によって組み込まれる前述の特許の欠点のような、滑剤のこれらの欠点及び他の潜在的な欠点を解決するため、滑剤コーティングには、濡れたときに、医療用インプラントのような医療用具分野で有用な十分な滑性を有すること、及び製薬上許容できる方法で放出され得る抗微生物化合物をコーティングした中に組み入れることができることが必要とされる。滑剤コーティングは、広い様々な基体に付着できるべきであり、かつ、ぬれ磨耗に耐えられなければならない。また、化学的に安定でかつ生体適合性の溶剤から調製された前記のような滑剤コーティングを有することが望まれる。
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンベースのイソシアネート末端プレポリマー、乳酸エチル及びトルエンを含む親水性ポリマーを含む滑剤コーティング組成物を提供する。また、本発明は、広いさまざまな基体に付着し、かつぬれ磨耗に耐える本発明の滑剤コーティングを製造する方法を提供する。本発明の滑剤コーティングは、以下により詳しく述べるが、化学的に安定であり、生物学的適合性を有する。
医療用具を被覆する本発明の滑剤コーティング組成物を使用する方法は、クリーニング、又は洗浄、乾燥、ディップコーティング又は滑剤の塗布、空気乾燥又は過剰な滑剤の除去、任意に、医療用具を滅菌する前又は後のどちらかで焼成又は包装を含む方法をここで提供する。
また、本発明は、本発明の滑剤コーティングで、医療用具の少なくとも一部を被覆することによって医療用具を提供し、本発明の滑剤コーティングは、５０％を超える摩擦減少の達成で、ぬれ滑性を達成できるという特徴がある。
また、本発明は、コーティングの滑性性質を妨害することなく、製薬上許容できる薬物動態学的特性を有する抗微生物又は抗血栓形成の薬剤を包含するためのビヒクルを提供する。
【０００４】
（発明の詳細な開示）
本発明の滑剤コーティングは、内在する胸部カテーテルや他の医療用具等の医療用具の摩擦係数を低くするのに、特に有用であることがわかった。本発明のコーティングは、１種類以上のＣ１−１２のアルキルベンゼン（例えば、トルエン、キシレン又はスチレンであり、安定性を上げるのに好ましいのはトルエンである）、カルボン酸のＣ１−１２のアルキルエステル（例えば、乳酸エチル、メチルベンゾエート又はプロポリアクリレートであり、乳酸エチルが安定性を上げるのに好ましい）、ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸又はポリエチレンオキシドであり、親水性及び滑性を上げるのに好ましいのはポリビニルピロリドンである）、及びイソシアネート末端プレポリマー（例えば、トルエンやイソホロン（ｉｓｏｐｈｏｒｏｎｅ）ジイソシアネートベースのプレポリマー等のポリオキシエチレンベースのイソシアネートであり、例えば、マサチューセッツ州レキシントンのハンプシャーコーポレーションで製造しているＨｙｐｏｌ＊  ＰｒｅＭＡ Ｇ６０、ユニロイヤルで製造しているＶｉｂｒａｔｈａｎｅ（登録商標）４，４−ジフェニルメタンジイソシアネート（ｄｉｓｏｃｙａｎａｎｔｅ）（ＭＤＩ）ウレタンプレポリマー、ダウケミカルで製造しているＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ芳香族エーテルポリウレタン、カーディオテックインターナショナルで製造しているＨｙｒｏｔｈａｎｅ、又はユニロイヤルケミカルで製造しているＡｄｉｐｒｅｎｅ（登録商標）ローフリーＴＤＩである）、の混合物から製造される。
【０００５】
ウレタンは、コーティングの結合強さを向上させ、放出の速度を調整するので、抗微生物又は他の薬理学的添加剤の薬物動態を、許容できる製薬上の制限内にすることができ、抗血栓形成性添加剤を共有結合的に結合して組織の吸収を防ぐ。異なるウレタンは、異なる特性を有し、かつ異なる溶剤系を要求するが、ウレタンのデュロメーターは、被覆された医療用具のデュロメーターと合致しなければならず、又は医療用具の機能性を妥協させることになるであろう。溶剤の選択と混合の割合は、適切な溶解性を与え、かつ親水性ウレタン及び添加剤に対して不活性にするのに重要である。抗微生物添加剤、例えば、銀塩又は抗生物質等は、コーティング溶液の中に均一に懸濁できる。これらの添加剤は、水分との接触で放出され、放出速度とコーティングの滑性特性とは、ウレタンとＰＶＰの割合を変更することによって調整される。好適なポリイソシアネートの更なる例については、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｈ．Ｆ．Ｍａｒｋ、Ｎ．Ｇ．Ｇａｙｌｏｒｄ及びＮ．Ｍ．Ｂｉｋｅｌｅｓ（ｅｄｓ．）（１９６９）を参照されたく、参照によってここに組み込まれる。
【０００６】
本発明に利用される抗微生物添加剤には、ビクアナイド、特にクロロヘキシジン及びその塩が挙げられ、クロロヘキシジンアセテート、グルコン酸クロロヘキシジン、塩酸クロロヘキシジン、硫酸クロロヘキシジンが含まれ、また、銀及びその塩が挙げられ、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、プロテイン銀（ｓｉｌｖｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）、及びスルファジアジン銀（ｓｉｌｖｅｒ ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）が含まれ、また、ポリミキシン、テトラサイクリン、トブラマイシンやゲンタマイシン等のアミノグリコシド、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃａｌ）、ミコナゾール、トルナフテート、オキソリン酸等のキノロン、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、エノキサシン及びシプロフロキサシン、アンピシリン等のペニシリン、アモキシシリン及びピラシル（ｐｉｒａｃｉｌ）、セファロスポリン、バンコマイシン及び前述の抗微生物の組合せが挙げられる。
【０００７】
本発明による有用な抗血栓形成添加剤は、ヘパリンであろう。更に、所望の薬理学的特性を有する植物及びハーブ由来の有機化合物を利用できる。植物とハーブの抽出物は、抗微生物活性を有することが知られており、それらの使用は、ヒト及び動物の消費において安全であることが分かっている。植物化学物質として知られるこのような植物の抽出物を、それらの抗微生物特性のため利用することができる。これらの抽出物の幾つか、例えばグレープフルーツの種の抽出物、ティートゥリーオイル及びマートルオイルその他は、滑性のあるコーティングビヒクルに組み込まれ、それらの抗微生物特性が効果的な方法で周囲の組織に放出される。
本発明の幾つかの実例となる態様において、当業者に公知の色素、乳化剤、界面活性剤及び色安定剤が、コーティング製剤に添加される。染料又はピグメントの形の色素は、滅菌の効果により、変色又は退色の期間を短くするのを補助する。乳剤と界面活性剤の添加は、滑性のあるコーティングビヒクルの懸濁安定性と表面の水和性を補助する。色安定剤は、抗微生物が銀塩である場合に時々添加される。
滑性のあるコーティングの薬理学的添加剤の放出速度及びコーティングの滑性は、ウレタンプレポリマーの濃度とＰＶＰの濃度の調節によって調整できる。
【０００８】
本発明の滑剤コーティングビヒクルは、一般的に、最初に得られる溶液を調製するミキシングバットによって調製される。ミキシングバットは、乾燥させ、水とアルコールが存在しないようにすべきである。本発明の滑剤コーティングビヒクル組成物は、好ましくは、以下の所望の成分割合に従って、室温で混合される。成分割合は、１〜４質量％好ましくは１．９質量％のポリビニルピロリドン、０．５〜３質量％好ましくは１．１質量％のポリオキシエチレンベースのイソシアネート末端プレポリマー、１５〜２５質量％好ましくは１８質量％のカルボン酸のアルキルエステル、及び、６０〜８０質量％好ましくは７９質量％のトルエンである。溶液を、ポリビニルピロリドン及びプレポリマーが完全に溶解するまで十分に混合する。成分の混合は、およそ１時間必要である。生成した滑剤コーティング溶液は、透明から淡黄色になるであろう。コーティング溶液は、生来水分感受性であり、保存中にしっかりキャップしておかないと、粘性が上がるであろう。医療用具を本発明の滑剤コーティング溶液で被覆する前に、特定の医療用具、例えばカテーテルは、最善の結果のため、最初に容器を１００％イソプロパノールで満たすことによってきれいにすべきである。次に、医療用具を約５秒間イソプロパノールで浸漬洗浄し、約５０〜９０℃の強制空気で乾燥させ、表面に残ったイソプロパノールとくずを除去する。この時点で、用具は完全にイソプロパノールフリーであるべきである。次に、医療用具を滑剤コーティングビヒクル溶液に約５〜１５秒間浸漬被覆し、１秒当たり約１．３ｃｍ（０．５インチ）の速度で溶液バットからゆっくりと外す。次に、カテーテル又は他の医療用具を、過剰な滑剤コーティング溶液を除けるように、室温で約１０〜３０秒間空気乾燥する。また、任意で、過剰な滑剤を、吸収性タオルを使用して取り除いてもよい。空気乾燥後、被覆した医療用具を、任意に、好ましくは約５０℃〜６０℃の±５℃で、約３０分から３時間、最も好ましくは１時間、強制空気オーブンで焼成し、次にオーブンから取り出す。硬化温度及び時間は、ウレタンプレポリマーに依存し、濃度に従って変化するであろう。硬化中、ジイソシアネートが反応して、医療用具のポリマー構造の一部になる。医療用具は、好ましくは、適当な透明度か、溶剤のにおいが存在しないことを確実にするため検査する。
【０００９】
本発明に従って被覆された本発明の医療用具の包装では、用具が、互いに接触しないようにすべきである。滑剤コーティングによる望ましくない水分吸収を起こす周囲湿度が高い場合に、特にあてはまる。被覆された医療用具同士のこのような接触を防止し、避けるために、それぞれの用具を、特定の用具の形に従って、紙、ポリエチレンチュービング等のいずれかで包装してもよい。必要に応じて、高い大気湿度のため、包装の中に乾燥剤が同様に必要であろう。
本発明の滑剤コーティングビヒクルを作り、使用する好ましい方法を、更なる説明をする目的で提供される以下の例で、更に詳細に述べる。述べられた以下の例は、本発明の範囲を限定して解釈されるものではない。
【００１０】
【実施例】
例１．
滑性のあるコーティングを、以下の組成で、約３０分間ミキシングバットで、澄んだ溶液になるように十分に溶解するまで室温で混合して調製した。
質量％
ポリビニルピロリドン            ２．０
乳酸エチル                    １８．０
トルエン                      ７７．８
イソシアネート末端プレポリマー  １．２
例２．
塩化ポリビニル（ＰＶＣ）で作られた胸部カテーテルを、イソプロパノールで洗浄し、８０℃で３０分乾燥させた。カテーテルはまだ暖かかったが、カテーテルを１０秒間浸漬被覆した。浸漬後、過剰なコーティングをペーパータオルを使って除去した。次に、直ちにカテーテルを８０℃で６０分間焼成した。生成したコーティングは、良好に結合していて、透明で無色であった。コーティングは、濡れると非常に滑性があった。摩擦減少は６０％までであった。
例３．
滑性のあるコーティングビヒクルを、以下の成分で約６０分間、透明から淡色の溶液になるように十分に溶解するまで、ミキシングバットで室温で混合して調製した。特定の溶媒における抗生物質の相溶性のため、以下に与えられる順で成分を混合した。
2004517690.tif 000002
滑性のあるコーティングビヒクルを、室温で調製した。ＴＨＦ／Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ  ＡＥ８０が溶解するまで混合し、混合したＴＨＦ／トルナフテート溶液をＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）溶液に加えた。ＮＭＰ／ＰＶＰ／ノルフロキサシンを完全に溶解し、次に前記溶液に添加した。室温で１５分間混合できるように、溶液の蒸発を防ぐためにしっかりとキャップした。Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅのレベルを、５．０％を超えずかつ０．５％よりも下にならないように調整することにより、抗生物質の放出速度を調整できる。これらの抗生物質は、共有結合でウレタンと結合する。ＰＶＰレベルを調整することによって放出速度は増加／減少しない。ＰＶＰレベルの調整は、用具を高い／低い滑性にするであろう。
【００１１】
例４．
ＰＶＣ医療用具に使用する銀塩を含む、滑性のあるコーティングビヒクルを、透明から淡黄色の溶液になるように十分に溶解するまで約６０分間、ミキシングバットで以下の成分を室温で混合することによって調製した。ウレタンに対して銀塩が共有結合しないので、成分の組合せ順は、強制的ではない。塩の閉じ込め／イオン結合のために、銀塩の放出は、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ対ＰＶＰの比の調整によって調製される。良好な銀塩は、Ｇｉｌｔｅｃｈパウダー０１−０７（ギルテック社で製造される水溶性ガラス銀塩である）、ＡｌｐｈａＳａｎ ＲＣ２００（ミリケンケミカルで製造されるジルコニウム／リン酸塩結晶である）、ケンダルズオリスカニーフォールズのニューヨーク製造施設のＳＳＤ（スルファジアジン酸銀）、及び酸化銀（フィッシャーサイエンティフィクから得られる）である。ヘパリンを、十分なシクロヘキサノンに、０．５〜１．５％の少量でＮＭＰ／ＰＶＰ溶液に添加した。
2004517690.tif 000003
成分を前述の順で室温で混合した、両方の成分が完全に溶解すると、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリジノン（ｎ−Ｍｅｔｈｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）／ＰＶＰ／シロロヘキサノン溶液をＴＨＦ／Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ混合物に添加した。コーティングの付着と銀の放出に悪い影響を及ぼすので、ＰＶＰレベルは、約２．５％を超えるべきでないことが分かった。シクロヘキサノンを十分な溶液レベルで使用した。シクロヘキサノンは、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅに対して攻撃性が少ない溶液であり、ＰＶＰとヘパリンに相溶性である。使用される銀錯体に依存して、シクロヘキサノンのレベルを、ＰＶＣ用具に対してコーティング付着力を最大限にするように調整する。処方に加えられた銀錯体の量は、塩錯体中に配合している銀の全体のパーセントによって決定される。Ｇｉｌｔｅｃｈパウダーは、６〜９．５％の銀配合量の範囲である（また、銀錯体の粒子径は、コーティングの付着力に問題を生じるかも知れない点で、非常に重要である。大きい粒子径は、コーティング付着力と均一性が悪くなった。）。ＳＳＤは、バルクを作るスルファジアジンに３０％の銀配合量である。ＡｌｐｈａＳａｎは、６．２〜１０．０％の銀配合量の範囲である。
【００１２】
生体親和性テスト
被覆されたカテーテルを、先ず溶血に関してテストし、次に１）蛋白質吸着及び２）血小板粘着で、滑性をテストした。これらのテストの結果は、溶血を示さず、以下に示すように、改善された滑性を示し、９０％を超える蛋白質吸着及び血小板粘着の減少によって示される。
１．溶血
蛋白質電気泳動法を使用したが、ＰＶＰ被覆胸部カテーテルの上清にヘモグロビンは見られず、また溶血陰性コントロールサンプルにも見られなかった。比較として、ウサギヘモグロビンと溶血陽性コントロールの染色されたゲルにウサギヘモグロビンが見られた。これらの結果は、親水性コーティングが溶血を起こす様子がないことを示したことを意味する。
２．滑性
蛋白質（フィブリノゲン）吸着
表１は、本発明のコートされたカテーテル表面の蛋白質吸着と１５のコントロールサンプルの蛋白質吸着を要約したものである。
表１
2004517690.tif 000004
“：ＩＤ＝０．４ｃｍ、３．８ｃｍチューブの全表面領域＝４．７ｃｍ２
テスト結果は、親水性表面上のフィブリノゲンの吸着が、コントロールの表面と比較して９０％を超えて減少したことを示す。
血小板粘着
表２は、本発明の被覆されたカテーテル表面の血小板粘着及びコントロールサンプルの血小板粘着を要約したものである。
表２
2004517690.tif 000005
表２は、ＰＶＰ被覆及びコントロールカテーテルの両方の血小板粘着を示す。親水性コーティングは、９５％を越えて血小板粘着を減少させた。更に、血小板粘着の違いは、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって特徴付けられ、コントロールの表面に付着した多数の血小板を有するコントロールカテーテルを示したが、本発明のＰＶＰ被覆カテーテルは、血小板粘着の様子が殆どないことを示した。
本発明に従って調製された滑剤組成物を、薄い表面フィルム、例えば、約０．０１ｃｍ（４．０ミル）未満、最も好ましくは約０．００６ｃｍ（２．５ミル）の厚さで適用でき、水又は体液との接触により、摩擦係数が減少して、医療用具のインビボ置換を補助する。
【００１３】
前述した特定の組成物処方を通じて達成される、本発明の滑性のあるコーティングビヒクルの予測できなかった重大な利点には、減少したぬれ摩擦係数、様々な表面の減少した付着力、ぬれ磨耗に対する抵抗性、及び効果のある抗微生物特性が挙げられる。
本発明の滑性のあるコーティングビヒクルで一度コートした医療用具を、包装して適切な滅菌技術を使って滅菌し、又は滅菌して次に無菌技術を使用して包装してもよい。滅菌と包装の適切な方法は、当業者に公知であり、ガンマ放射線、電子線、エチレンオキシド等の方法が挙げられる。好ましくは、本発明の滑性のあるコーティングで被覆した医療用具を包装して、次に優れた結果のために２つの独立した被爆サイクルで、０．０１〜０．０３ミリグレイ（１〜３ミリラド）、好ましくは０．０２ミリグレイ（２ミリラド）のコバルト６０によるガンマ放射線を使用して滅菌する。
本発明の被覆された医療用具の適切な包装には、アルミニウムホイルポーチ等の金属ホイルポーチ、ポリエチレンフィルム、エチレンビニルアセテートフィルム、ポリプロピレンフィルム、塩化ポリビニルフィルムなどの当業者に公知の包装が挙げられ、好ましくは、エチレンビニルアセテートフィルムの、滑剤による水分吸収を防止するインナーライナーを有するアルミニウムホイルカバーポーチである。
【００１４】
本発明の被覆された医療用具を使用する方法には、その包装から用具を取り出すこと、用具の滑らかになった表面に水分を適用すること、及び特定の医療手順に必要な、用具の配置が含まれる。
従って、医療用具のための本発明の滑性のあるコーティングビヒクルは、効果的なぬれ磨耗抵抗性、医療用具用の低い摩擦係数コーティング、及び抗微生物及び他の薬理学的活性化合物等の送達添加剤用のビヒクルを提供することがわかる。加えて、ヘパリンなどの抗血栓形成薬剤を共有結合する滑性のあるコーティングビヒクル中のウレタンの性能は、全身吸収を防ぐのに役だつ。ここで開示され述べられた、活性のあるコーティングビヒクル、活性のあるコーティングビヒクルを作り使用する方法、被覆した医療用具及び被覆した医療用具を使用する方法は、医療用具用のこれまで公知の滑剤を超える、特有の利点を有する。本発明の活性のあるコーティングビヒクルは、ぬれ磨耗に耐性であり、様々な表面に付着し、濡れたときだけ減少した摩擦係数を有し、生体適合性であり、かつ許容できる薬物動態的特性を有する薬理学的活性薬剤を送達することができる。これらの理由、またその他も、ここで上で述べられた幾つかによって、本発明の滑性のあるコーティングビヒクルが、当該技術における、実質的な商業上の重要性を有する重要な前進を示すことが分かる。
【００１５】
ここで実例となる態様で説明した、滑性のあるコーティングビヒクルは、抗微生物添加剤に関する一連のコーティングであり、薬物動態を効果のある範囲内であることを確実にする方法である。滑性のあるコーティングビヒクル中の添加剤は、局所麻酔剤、非ステロイド及びステロイドの両方の抗炎症化合物、殺精子化合物等の他の所望の医薬活性化合物でよいことが認識されるであろう。同様に、従来の医薬化合物よりもむしろ添加剤は、所望の薬理学的効果を有する有機化合物でよい。
前記のものは、本発明の実例となる態様の説明である。本発明は、発明の個々の面の特定の実例としての意図である、説明された実例の態様によって、範囲を限定されるものではなく、機能的に同じ方法及び成分は本発明の範囲にある。更に、本発明の様々な変更は、個々に示され説明されたものだけでなく、前述の説明から当業者に明らかであろう。このような変更は、添付されたクレームの範囲に入ることを意図する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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