(57)【要約】本発明は、攻撃性、強迫性障害、高血圧症、月経困難症、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、水腫、虚血、発作、血栓症、水分滞留、ネフローゼ症候群、中枢神経損傷、肥満、食欲不振、高血糖症、糖尿病、不安、鬱、喘息、記憶喪失、性的機能不全、睡眠および他の日周期リズムの障害およびクッシング病のような状態を処置するためにバソプレッシン受容体アンタゴニストまたはニューロペプチドＹモジュレーターとして有用である式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、明細書中に定義した通りである）の置換ベンズイミダゾール−２−オンを対象とする。
2004517872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004517872.tif 000044
式中、
Ａは、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＮから選択され；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、メチレンジオキシ、ニトリル、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａおよびＮＨＣＯＯＲａから選択される１〜３個の基であり、ここでＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、ベンズヒドリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＲｃおよびＲｄは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、あるいはＮＲｃＲｄは一緒にヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキル、フェニル、置換フェニルから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５はｎが０である時は存在せず；
ｐは０〜２であり；
ｎは０または１であり；そして
ｍは０または１であるが、ただしｍが０であり、ＸがＯであり、そしてＲ３がヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＲｃおよびＲｄが、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、あるいはＮＲｃＲｄが一緒にヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される基を形成することができるならば、ｎは０である、
の化合物、あるいはそれらの光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＳ、ＯおよびＮＨから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフェニルまたは置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳまたはＮＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がシクロアルキル、アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基で置換されたアルキルであり、ここでＲｃおよびＲｄが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、あるいはＮＲｃＲｄは一緒にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される基を形成することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＳであり、そしてＲ３がアリールまたは置換アリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯであり、そしてｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が水素であり、そしてＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が独立してフェニルまたは置換フェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［３−（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−（２−アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−（４−アミノブチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−（４−アミノブチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−（３−アミノプロピル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
フェニルアラニン、Ｎ−［［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］カルボノチオイル］−、メチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるキャリアーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２４】
バソプレッシン受容体またはニューロペプチドＹ受容体活性に関連する状態に罹患している個体の処置法であって、治療に効果的な量の請求項１に定義した式Ｉの化合物を個体に投与することを含んで成る上記方法。
【請求項２５】
個体のバソプレッシン受容体またはニューロペプチドＹ受容体活性に関連する状態の発症を抑制する方法であって、予防に効果的な用量の請求項１に定義した式Ｉの化合物を個体に投与することを含んで成る上記方法。
【請求項２６】
上記状態が、攻撃性、強迫性障害、高血圧症、月経困難症、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、水腫、虚血、発作、血栓症、水分滞留、ネフローゼ症候群、中枢神経損傷、肥満、食欲不振、高血糖症、糖尿病、不安、鬱、喘息、記憶喪失、性的機能不全、睡眠および他の日周期リズムの障害およびクッシング病から選択される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
上記状態が肥満、糖尿病、不安、鬱、喘息および高血圧症から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式４または５
【化２】
2004517872.tif 000045
式中、Ｐは水素またはベンジルもしくはＢＯＣから選択される保護基であり、ｉは１〜８の整数であり、そしてＡおよびＲ１は請求項１に定義した通りである、の構造を有する中間体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
関連出願との関係
本出願は、２０００年１０月２７日に出願された米国特許出願第６０／２４３，８１７号の優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、新規ナ置換ベンズイミダゾール−２−オンに関する。より詳細には本発明の化合物はペプチドホルモンであるバソプレッシンおよびニューロペプチドＹのそれらの各受容体への結合をモジュレートするので、それらは血管抵抗の上昇、心不全およびエネルギー代謝の障害が関与する状態を処置するために有用である。
発明の背景
バソプレッシンは下垂体後葉から主に分泌されるノナペプチドホルモンである。このホルモンはその作用を血管Ｖ−１および腎臓Ｖ−２受容体サブタイプを通して発揮する。バソプレッシンの機能には、子宮、膀胱および平滑筋の収縮；肝臓のおけるグリコーゲンの分解の刺激；血小板凝固の誘導；下垂体前葉からコルチコトロピンの放出および腎臓の水再吸収の刺激を含む。中枢神経系内（ＣＮＳ）の神経伝達物質としてバソプレッシンは攻撃的な行動、性的行動、ストレス応答、社会的行動および記憶に影響を及ぼし得る。Ｖ−１ａ受容体は中枢神経系の効果、平滑筋の収縮およびバソプレッシンの肝臓のグリコーゲン溶解効果を媒介するが、Ｖ−１ｂ受容体はバソプレッシンの下垂体前葉効果を媒介する。恐らく腎臓にのみ見いだされるＶ−２受容体は、アデニル酸シクラーゼの刺激を介してバソプレッシンの抗利尿的作用を発揮する。
【０００２】
血漿バソプレッシンレベルの上昇は、うっ血性心不全の発病に役割を果たすようである（Ｐ．Ａ．Ｖａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ，Ｐｒｏｇｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，７，４９）。うっ血性心不全の処置に対する進歩として、非ペプチドのバソプレッシンＶ−２受容体アンタゴニストは、うっ血性心不全の意識のあるイヌにおいて、低い重量オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）のアクアレシス（ａｑｕａｒｅｓｉｓ）および減少した末梢抵抗を誘導した（Ｈ．Ｏｇａｗａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３５４７）。特定の病理学的状態では、血漿バソプレッシンレベルが所定の重量オスモル濃度に関して不適切に上昇し、これにより腎臓の水分滞留および低ナトリウム症をもたらす。水腫状態（肝硬変、うっ血性心不全、腎不全）に付随する低ナトリウム症は、抗利尿ホルモン（ＳＩＡＤＨ）の不適切な分泌の一連の兆候を伴う。ＳＩＡＤＨ−妥協（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）ラットのバソプレッシンＶ−２アンタゴニストを用いた処置は、それらの既往の低ナトリウム症を治した（Ｇ．Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．１９９３，４４（１），１９）。部分的には血管におけるＶ−１受容体でのバソプレッシンの収縮作用により、バソプレッシンＶ−１アンタゴニストは高血圧症の有望な処置としても血圧を下げた。このように、バソプレッシン受容体アンタゴニストは、高血圧症、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、大脳水腫および虚血、発作、血栓症および水分滞留の状態に治療薬として有用である。
【０００３】
数種の非−ペプチドアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）アンタゴニストが報告された。Ｖ１ａ選択的アンタゴニストの１つはＯＰＣ ２１２６８
【０００４】
【化３】
2004517872.tif 000003
【０００５】
として知られ（Ｊ．Ｄｏｎａｌｄ Ａｌｂｒｉｇｈｔ ａｎｄ Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，１９９７，３，６１５−６３２を参照にされたい）、これはラットでのみ活性であり、ヒトのＶ１ａ受容体への結合を試験した時には活性がなかったと言われている。
【０００６】
両方ともＭａｌｔａ ｅｔ ａｌ．への米国特許第５，８４９，７８０号および同第５，５８５，３９４号明細書は、それぞれ以下の構造：
【０００７】
【化４】
2004517872.tif 000004
【０００８】
を有する化合物を示す。Ｓｒ−１２１４６３Ａは、有望な選択的経口活性Ｖ２受容体アンタゴニストであると述べられている。
【０００９】
ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）は、中枢および末梢神経系の両方に広く存在する３６残基のアミド化されたポリペプチドである。これは心臓血管系、血小板、内皮、副腎髄質、膵臓、腎臓および他の器官にも存在する。ＮＰＹはＹ１、Ｙ２およびＹ３のような多数のＧ−タンパク質共役受容体に結合する。Ｙ１受容体はＮＰＹまたはＰＹＹ（ペプチドＹＹ）により刺激され、そして主要な血管受容体であると考えられている。Ｙ２受容体はＮＰＹまたはＰＹＹのＣ−末端フラグメントにより刺激され、そして中枢および末梢で豊富に発現される。副腎髄質、心臓および脳幹に存在すると、Ｙ３はもっぱらＮＰＹに反応性である。この受容体ファミリーの他のサブタイプも存在することが知られている。ＮＰＹは多くの生物学的効果を有する。ＮＰＹの鼻内投与は、鼻気道抵抗および血管透過性を下げる。ＮＰＹはまた、心臓血管系、行動、不安および特定のホルモンの分泌のモジュレーションに重要な役割を果たし；中枢および末梢の血圧制御、摂食行動の調節、肥満、糖尿病および精神的障害に寄与する。
【００１０】
Ｙ１アンタゴニストは血圧ならびに摂食行動の上昇を引き起こすことが報告された。一方Ｙ２アゴニスト／アンタゴニストは、神経伝達物質の放出をモジュレートすることができる。
発明の要約
本発明は以下の式Ｉ：
【００１１】
【化５】
2004517872.tif 000005
【００１２】
式中、
Ａは、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＮから選択され；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、メチレンジオキシ、ニトリル、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａおよびＮＨＣＯＯＲａから選択される１〜３個の基であり、ここでＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、ベンズヒドリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＲｃおよびＲｄは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、あるいはＮＲｃＲｄは一緒にヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキル、フェニル、置換フェニルから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５はｎが０である時は存在せず；
ｐは０〜２であり；
ｎは０または１であり；そして
ｍは０または１であるが、ただしｍが０であり、ＸがＯであり、そしてＲ３がヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＲｃおよびＲｄが、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、あるいはＮＲｃＲｄが一緒にヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される基を形成することができるならば、ｎは０である、
により表される化合物、あるいはそれらの光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの医薬的に許容される塩を対象とする。
【００１３】
本発明の化合物は、内耳障害、攻撃性、強迫性障害、高血圧症、高血糖症、月経困難症、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、大脳水腫および虚血、発作、血栓症、水分滞留、ネフローゼ症候群、中枢神経損傷、糖尿病、不安、鬱、ストレス、および／またはクッシング病の疾患状態に有用なバソプレッシン受容体アンタゴニストである。
【００１４】
また本発明の化合物は、高血圧症、うっ血性心不全／心不全、肥満、糖尿病、食欲不振、高血糖症、不安、鬱、喘息、記憶喪失、性的機能不全および睡眠および他の日周期リズムの障害の疾患状態に有用なニューロペプチドＹモジュレーターでもある。
【００１５】
本発明の態様は、バソプレッシン受容体活性またはニューロペプチドＹ受容体活性に関連する状態の処置が必要な個体の処置法であり、この方法は治療に効果的な量の化合物またはそれらの医薬的組成物を個体に投与することを含んで成る。
【００１６】
本発明の態様は、ニューロペプチドＹ受容体活性に関連する状態の処置が必要な個体の処置法であり、この方法は治療に効果的な量の化合物またはそれらの医薬組成物を個体に投与することを含んで成る。
【００１７】
本発明の別の態様は、個体のバソプレッシン受容体活性またはニューロペプチドＹ受容体活性に関連する状態の発症を抑制する方法であって、この方法は予防に効果的な用量の式Ｉの化合物の医薬組成物を個体に投与することを含んで成る。
【００１８】
本発明のさらる例示は、肥満、糖尿病、不安、鬱、喘息または高血圧の処置法であり、ここで化合物の治療に効果的な量は約１〜約３０ｍｇ／Ｋｇ／日である。
【００１９】
さらに本発明の例示は、肥満、糖尿病、不安、鬱、喘息または高血圧の発症の抑制法であり、ここで化合物の予防に効果的な量は約１〜約３０ｍｇ／Ｋｇ／日である。
【００２０】
本発明のさらなる具体例は、攻撃性、強迫性障害、高血圧症、月経困難症、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、水腫、虚血、発作、血栓症、水分滞留、ネフローゼ症候群、中枢神経損傷、肥満、食欲不振、高血糖症、糖尿病、不安、鬱、喘息、記憶喪失、性的機能不全、睡眠および他の日周期リズムの障害およびクッシング病から選択される状態の処置法である。好ましくはこれらの任意の状態を処置するために投与する治療に効果的な量の化合物は、約１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００２１】
また本発明に含まれるのは、攻撃性、強迫性障害、高血圧症、月経困難症、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、水腫、虚血、発作、血栓症、水分滞留、ネフローゼ症候群、中枢神経損傷、肥満、食欲不振、高血糖症、糖尿病、不安、鬱、喘息、記憶喪失、性的機能不全、睡眠および他の日周期リズムの障害およびクッシング病から選択される状態を処置するための薬剤の調製における上記の任意の化合物を使用である。
発明の詳細な説明
本発明は、バソプレッシンのアンタゴニストおよび／またはニューロペプチドＹ活性のモジュレーターとして有用な非ペプチド置換ベンズイミダゾール−２−オン化合物を提供する。特にこれらの化合物はバソプレッシンのＶ−１ａ、Ｖ−１ｂおよび／またはＶ−２受容体への結合、ならびにニューロペプチドＹの変化した（Ｖａｒｉｅｄ）ニューロペプチドＹ受容体への結合を阻害する。また本発明の化合物は、ヒトのＶ−１ａまたはＶ−１ｂ受容体を発現しているトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞におけるバソプレッシンが誘導する細胞内のカルシウム可動化を阻害し、および／またはヒトのＶ−２受容体を発現しているトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞におけるバソプレッシンが誘導するｃＡＭＰ蓄積を阻害する。
【００２２】
より詳細には、本発明は式Ｉ：
【００２３】
【化６】
2004517872.tif 000006
【００２４】
式中、
Ａは、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を有するヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮＣＮから選択され；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、メチレンジオキシ、ニトリル、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａおよびＮＨＣＯＯＲａから選択される１〜３個の基であり、ここでＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
Ｒ２は、水素、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、ベンズヒドリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＲｃおよびＲｄは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、あるいはＮＲｃＲｄは一緒にヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される基を形成することができ；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキル、フェニル、置換フェニルから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５はｎが０である時は存在せず；
ｐは０〜２であり；
ｎは０または１であり；そして
ｍは０または１であるが、ただしｍが０であり、ＸがＯであり、そしてＲ３がヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され、ここでＲｃおよびＲｄが、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、あるいはＮＲｃＲｄは一緒にヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される基を形成することができるならば、ｎは０である、
の化合物、あるいはそれらの光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの医薬的に許容される塩を対象とする。
【００２５】
本発明の置換ベンズイミダゾール−２−オン化合物は、バソプレッシン受容体アンタゴニストである。好適な態様では、化合物は経口的に活性である。これから記載する薬理学試験の結果により証明されるように、化合物は組換えＶ−１ａ、Ｖ−１ｂおよび／またはＶ−２へのバソプレッシン結合を遮断する能力を示し、したがって内耳障害、攻撃性、強迫性障害、高血圧症、高血糖症、月経困難症、うっ血性心不全／心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血、肝硬変、腎臓血管痙攣、腎不全、水腫、虚血、発作、血栓症、水分滞留、ネフローゼ症候群、ストレスおよび中枢神経損傷のような状態に治療薬または予防薬として有用である。
【００２６】
また本発明の置換ベンズイミダゾール−２−オン化合物は、ニューロペプチドＹ受容体のモジュレーターでもある。好適な態様では、化合物はは経口的に活性である。化合物はニューロペプチドＹ受容体へのニューロペプチドＹの結合をモジュレートする能力を示し、したがって肥満、食欲不振、糖尿病、高血糖症、不安、鬱、喘息、記憶喪失、性的機能不全、および睡眠および他の日周期リズムの障害のような状態に対する治療薬または予防薬として有用である。
【００２７】
特にＡがフェニルまたは置換フェニルである式Ｉの化合物は、本発明の態様である。ＸがＳまたはＮである式Ｉの化合物は、本発明のさらなる態様である。
【００２８】
Ｒ２がシクロアルキル、アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＲｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される１以上の基で置換されたアルキルあり、ここでＲｃおよびＲｄが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから独立して選択されるか、あるいはＮＲｃＲｄは一緒に、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから選択される基を形成することができる式Ｉの化合物も、本発明の態様である。より特別には、ＸがＳであり、そしてＲ３がアリールまたは置換アリールである。
【００２９】
Ａがアリールであり、ＸがＳであり、Ｒ２が置換アルキルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ３およびＲ４が両方ともアリールであり、そしてＲ５がＨである式Ｉの化合物は、本発明の特別な態様である。
【００３０】
より具体的には、以下の化合物が本発明の特定の態様である：
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［３−（３，５−ジメチル−１−ピペリジニル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−（２−アミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［３−［（アミノイミノメチル）アミノ］プロピル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−（４−アミノブチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−（４−アミノブチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−（３−アミノプロピル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−；
フェニルアラニン、Ｎ−［［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］カルボノチオイル］−、メチルエステル；および
１−ピペリジンカルボチオアミド、４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−。
【００３１】
式Ｉの化合物は種々の既知の合成経路に従い、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。
【００３２】
本発明は、式４または５
【００３３】
【化７】
2004517872.tif 000007
【００３４】
式中、Ｐは水素またはベンジル（Ｂｎ）もしくはＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）から選択される保護基であり、ｉは１〜８の整数であり、そしてＡおよび
Ｒ１は上記定義の通りである、
の中間体も対象とする。
【００３５】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩（１つまたは複数）の状態でも存在することができる。薬剤として使用するために、本発明の化合物の塩（１つまたは複数）は、非毒性の「医薬的に許容される塩（１つまたは複数）」と称する。しかし他の塩も本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の調製に有用となり得る。代表的な有機または無機酸には限定するわけではないが、塩酸、塩化臭素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パーム酸（ｐａｍｏｉｃ）、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を含む。代表的な塩基性／カチオン性塩には限定するわけではないが、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛を含む。
【００３６】
本発明の化合物が少なくとも１つの立体中心を有する場合、したがってそれらはエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２以上の立体中心を有する場合、さらにそれらはジアステレオマーとして存在することができる。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解される。さらに化合物の結晶形の中には多形として存在することができるものもあり、そしてそれ自体が本発明に含まれる。さらに化合物の中には水（水和物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができるものもあり、そしてそのような溶媒和物も本発明の範囲に包含すると意図する。
【００３７】
本明細書で使用する用語「個体」は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを称する。
【００３８】
本明細書で使用する用語、障害を「処置する」とは、障害の原因および／または効果を排除または改善することを意味する。障害の発症を「抑制」または「抑制する」ことは、そのような発症を防止し、遅らせ、または見込みを下げることを意味する。
【００３９】
本医薬組成物に関して、「治療に効果的な用量」および「予防に効果的な用量」を決定するための方法は、当該技術分野では周知である。本明細書で使用する用語「治療に効果的な量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師が考える組織系、動物またはヒトにおいて、生物学的または医学的応答を現す活性化合物または薬剤の量を意味し、そのような応答には処置する疾患または障害の症状の軽減を含む。用語「予防に効果的な量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床技師が考える障害の発症を個体において抑制する活性化合物または薬剤の量を意味し、そのような障害の遅れは、上昇した血管抵抗の低下により媒介される。
【００４０】
特に言及しない限り、本開示を通して使用する標準的な命名法の下、示した側鎖の末端部分を最初に記載し、続いて隣接する官能基を結合点に向かって記載する。
【００４１】
特に言及しない限り、本明細書で使用する用語「アルキル」は、単独または置換基の一部として使用されても、１〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖、ならびに３〜８個の環の原子、そして好ましくは５〜７個の環の原子を含む、またはこれらの範囲内の任意の数で含むシクロアルキル基を含む。例えばアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は前述の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。本明細書で使用するアルキルは、例えばシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび／またはフェニルもしくはベンジルのような非置換または置換アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆまたは−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および／または非置換もしくは置換アリールから独立して選択される）を含む１以上の独立した基で置換されてもよい。
【００４２】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子から成る、３−ないし８−員の飽和もしくは部分的に飽和の単または融合環系である。ヘテロシクリル基は任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができ、これは安定な構造の生成をもたらす。ヘテロシクリル基の例には限定するわけではないが、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。「ヘテロシクリル」または「複素環」は、限定するわけではないがＨ、ハロゲン、オキソ、ＯＨ、アルキル、置換アルキル、アミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシルおよびアルコキシを含む１以上の独立した基で置換されてもよい。
【００４３】
本明細書で使用する「Ａｒ」または「アリール」は、単独または置換基の部分として使用される場合でも、フェニル、ナフチルおよびフルオレニルのような芳香族基を称する。Ａｒまたはアリール基が置換される時、これはＣ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ（例えばＣ１−Ｃ４アルキルアミノまたはＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ここでアルキル基は同じかまたは異なってもよい）、ニトロ、カルボキシルおよび非置換のモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニル基（ここでフェニル上の置換基は、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロアリールから独立して選択される）から独立して選択される１〜３個の置換基を有することができる。「Ｐｈ」または「ＰＨ」は、フェニルを表す。「Ｂｎ」はベンジルを表す。
【００４４】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子から成る安定な５もしくは６−員の単環式もしくは二環式芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができ、これは安定な構造の生成をもたらす。ヘテロアリール基の例には限定するわけではないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはキノリニルを含む。好適なヘテロアリール基には、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、および
【００４５】
【化８】
2004517872.tif 000008
【００４６】
を含む。ヘテロアリール基が置換される時、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシルおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有することができる。
【００４７】
本明細書で使用する用語「アシル」は、単独または置換基の部分として使用される場合でも、ヒドロキシル基の除去により有機酸から誘導される２〜６個の炭素原子（分枝もしくは直鎖）を有する有機基を意味する。
【００４８】
本明細書で使用する用語「Ａｃ」は、単独または置換基の部分として使用される場合でもアセチルを意味する。
【００４９】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【００５０】
「アルキル」、「アシル」または「アリール」あるいはそれらのいずれかの接頭辞（ｐｒｅｆｉｘ ｒｏｏｔｓ）が置換基の名前の中に現れる時はいつでも（例えばアラルキル、ジアルキルアミノ）、「アルキル」、「アシル」および「アリール」について上記に与えた限定を含むと解釈するべきである。炭素原子の示した数（例えばＣ１−Ｃ６）は、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルがその接頭辞として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子の数を独立して称する。
【００５１】
分子の特定の場所での任意の置換基または可変性（ｖａｒｉａｂｌｅ）の定義は、分子のどこの定義からも独立していることを意図する。本発明の化合物の置換基および置換パターンは当業者により選択されて、化学的に安定な、しかも当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書で説明する方法により容易に合成することができる化合物を提供することができると考える。
【００５２】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定した材料を特定した量で、ならびに特定した材料の特定した量の組み合わせから直接的または間接的に生成される任意の生成物を含んで成る生成物を包含することを意図する。
【００５３】
したがって本発明は、血管抵抗障害の処置が必要な患者の処置法を提供し、この方法は本明細書に定める任意の化合物を血管抵抗障害の処置に効果的な量で投与することを含んで成る。化合物は限定するわけではないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口を含む通常の投与経路により患者に投与することができる。
【００５４】
本発明はまた、本発明の１以上の化合物を医薬的に許容されるキャリアーと一緒に含んで成る医薬組成物も提供する。
【００５５】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として１以上の本発明の式Ｉの化合物またはそれらの塩を通常の製薬技法に従い医薬キャリアーと完全に混合し、このキャリアーは投与に望ましい調製物の形態、例えば経口または筋肉内のような非経口に依存して、広い様々な形態を取ることができる。経口剤形の組成物を調製するには、任意の通常の医薬用媒質を使用することができる。すなわち例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液のような液体経口調製物に適当なキャリアーおよび添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤等を含み；例えば粉末、カプセル、キャプレッツ、ゲルカップおよび錠剤のような固体の経口調製物に適当なキャリアーおよび添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。それらの投与し易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の医薬キャリアーが明らかに使用される。所望により錠剤は標準的技法により糖衣または腸溶性のコートを施してもよい。非経口にはキャリアーは通常、滅菌水を含んで成るが、例えば溶解性を助ける目的で、または保存のために他の材料を含むこともできる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用してもよい。本明細書に記載する医薬組成物は単位投薬用量、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ一杯等あたり上記の効果的量を送達するために必要な有効成分を含む。本明細書の医薬組成物は単位投薬用量単位、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射、座薬、茶サジ一杯等あたり、約１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇを含み、そして約１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬用量で与えることができる。しかし投薬用量は患者の要件、処置する状態の重症度および使用する化合物に依存して変動し得る。毎日の投与または周期的投与後にも使用できる。
【００５６】
好ましくはこれらの組成物は、経口非経口、鼻内、舌下または直腸投与用に、あるいは吸入または吹送による投与用の、錠剤、ピル、カプセル、粉剤、粒剤、滅菌の非経口溶液または懸濁液、計量供給エーロゾルまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬のような単位剤形である。あるいは組成物は１週間に１回または１カ月に１回の投与に適する形態で与えることができ；例えばデカノエート塩のような活性化合物の不溶性塩を、筋肉内注射用の貯蔵調製物を提供するために適合させることができる。錠剤のような固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬キャリアー、例えばコーンスターチ、ラクトース、シュクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムのような通例の打錠剤、および他の医薬用希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の均一な混合物を含む固体の前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物が均一であると言う時、有効成分が組成物全体に等しく分散しているので、組成物を錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく効果的な剤形に容易に分割できることを意味する。この固体の前製剤組成物を次いで本発明の有効成分を０．１〜約５００ｍｇで含有する上記の種類の単位剤形に分割する。この新規組成物の錠剤またはピルはコートを施すか、あるいはそうではなく打錠して長期作用の利点を提供する剤形を提供することができる。例えば錠剤またはピルは内側の投薬用量および外側の投薬用量成分を含んで成ることができ、後者が前者を覆う状態である。２つの成分は腸溶性層により分けることができ、この層は胃内の崩壊に抵抗し、そして内側の成分が完全なまま十二指腸を通過するか、または放出を遅らせることを可能とする。種々の材料をそのような腸溶性層またはコーティングに使用でき、そのような材料にはシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料を含む多数のポリマー性の酸を含む。
【００５７】
本発明の新規組成物を経口または注入により投与するために包含され得る液体状態には、水溶液、適当に風味を付けたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油のような可食性の油を用いて風味を付けた乳液、ならびにエリキシルおよび類似の医薬用賦形剤を含む。水性懸濁液用の適当な分散剤または沈殿防止剤には、トラガカント、アラビア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然のガムを含む。
【００５８】
本発明の化合物の調製のための方法が立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は調製用クロマトグラフィーのような通例の技法により分離することができる。化合物はラセミ体で調製してもよく、または個々のエナンチオマーをエナンチオマー特異的合成または分割により調製してもよい。化合物は例えば、塩の形成によるジアステレオマー対の形成のような標準技法によりそれらの成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成により分割、続いてクロマトグラフィー分離、そしてキラル補助剤の除去により分割してもよい。あるいは化合物は立体認知ＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
【００５９】
本発明の化合物の任意の工程中、任意の関連する分子の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。これは有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、プレナム（Ｐｌｅｎｕｍ）出版、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、ジョン ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９９９に記載されているような通例の保護基により達成することができる。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して後の工程で都合よく除去することができる。
【００６０】
本発明は以下のスキームおよび実施例を参照にすることにより、より良く理解されるが、当業者はこれらが前記の特許請求の範囲により詳細に記載される本発明の単なる具体的説明であると容易に理解するだろう。
【００６１】
【化９】
2004517872.tif 000009
【００６２】
Ｐが水素またはベンジル（Ｂｎ）またはＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）のような保護基であり、Ｘ’がＯまたはＳであり、Ｒ２ａが水素、アルキル、およびシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および非置換もしくは置換アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆから選択される１以上の基で置換されたアルキルから選択され、Ｒ２ｂが−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲｅＲｆの１以上で置換されたアルキルから選択され、またはｉが１〜８の整数であり、そしてＡ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲｃおよびＲｄは上記に定義した通りであるスキームＩに従い、ベンズイミダゾール−２−オン ２は、ジアミン １（これはＡがアリールである時、既知の方法：例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，８１４−８１９（１９８７）により作成することができる）から、既知の条件および手順を使用して調製することができる。Ａがヘテロアリールである時、化合物１は既知である２−ニトロヘテロアリールアミンの還元的アミノ化により調製することができ、あるいは市販のＢＯＣまたはベンジル保護４−ピペリドンを用いて既知の手順（例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ ３８，５２９−５４０（１９９４），Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．３１４，５６４−５６７（１９８１），ＪＡＣＳ，７８，２４２（１９５６））を使用し、続いてパラジウム触媒化水素化反応条件下でニトロ基の還元により調製することができる。次いで中間体２をアルキル、ベンジルまたはジアルキルアミノアルキルハライドと、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはアセトンのような溶媒中にて加熱して、対応する３ａの化合物を与えることができる。２は保護されたフタルイミドアルキルハライドまたはクロロアルキルハライドで処理して、対応する化合物４および５ａを与えることもできる。化合物４のクロライドは、さらにモノ−またはジ−置換アミンまたは環式アミンと置き換えて、対応する化合物６ａを与えることができる。
【００６３】
中間体３ａ、５ａまたは６ａはトリフルオロ酢酸を用いて処理して保護基Ｐ（ＰはベンジルまたはＢＯＣのいずれかであることができる）を除去するか、またはα−クロロエチルクロロホルメートを用いるか、または水素化条件下でベンジル保護基を除去することができる。これによりそれぞれ中間体３ｂ、５ｂまたは６ｂを形成する。次いでピペリジンの窒素を、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適当な溶媒中にて置換イソシアネートまたは置換イソチオシアネートを用いて処理することにより置換して、それぞれ生成物Ｉａ、Ｉｂ１およびＩｃを与えることができ、ここでＹはＯである。次いで化合物Ｉａ、Ｉｂ１およびＩｃ（ここでＹはＯである）は、トルエンまたはベンゼンのような適当な溶媒中にてＰ２Ｓ５を用いて水酸化カリウムのような塩基を用いて処理することによりＩａ、Ｉｂ１およびＩｃ（ここでＹはＳである）に転換することができる。イソシアネートまたはイソチオシアネートは市販されていないが、それらはホスゲン、チオホスゲンまたはジ−２−ピリジルチオノカルボネートのような試薬を用いて適当なアミンを処理することにより調製することができる。化合物Ｉｂ１はさらにエタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）またはＴＨＦのような溶媒中でヒドラジンを用いて処理して、遊離アミンＩｂ２を与えることができる。次いでアミンＩｂ２はアシルハライドまたは無水物の付加によりアシル化して化合物Ｉｄを与えることができる。化合物３ｂ、５ｂまたは６ｂは、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒に溶解し、次いで１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレアの存在下で加熱して、置換グアニジニル中間体７を与えることができる。ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒に溶解したこの中間体７は、塩基性条件下（ＮａＨまたはＫＨのような）でアルキルまたはアリールハライドを用いて処理し、次いでトリフルオロ酢酸を用いて処理してＢＯＣ基を除去して化合物Ｉｅ（ここでｍまたはｎのいずれかが１であり、すなわちＲ３は水素、アルキル、置換アルキル、ベンズヒドリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される）を与える。
【００６４】
【化１０】
2004517872.tif 000010
【００６５】
Ｚがアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、Ｚ’が
【００６６】
【化１１】
2004517872.tif 000011
【００６７】
であり、そしてＡ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りであるスキームＩＩに従い、式Ｉｆの化合物は、化合物３ｂ、５ｂまたは６ｂを適当な置換されたイソチオウロニウム塩８（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，２３６２−２３７０（２０００）に記載されているように調製）およびトリエチルアミンと、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような溶媒中で加熱することにより調製することができる。化合物３ｂ、５ｂまたは６ｂは、ナトリウムシアンアミドと対応するイソチオシアネートを、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドのような水溶性のカルボジイミドおよびＤＭＦおよびエタノールのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０，７３１３−７３１６（１９８９）に記載されている手順）置換チオウレア９に加えて、対応するＩｇの化合物を形成することができる。
【００６８】
本発明で記載するバソプレッシン受容体またはニューロペプチドＹ受容体活性に関係する状態を処置する方法は、本明細書に定義する任意の化合物および医薬的に許容されるキャリアーを含んで成る医薬組成物を使用して行うことができる。医薬組成物は約１００ｍｇから１０００ｍｇの間、好ましくは約１００〜５００ｍｇの化合物を含むことができ、そして選択した投与様式に適する任意の形態に構成することができる。キャリアーには必要かつ不活性な医薬補形剤を含み、それらには限定するわけではないが、結合剤、沈殿防止剤、潤滑剤、香料、甘味料、保存剤、染料およびコーティングを含む。経口投与に適する組成物は、ピル、錠剤、キャプレッツ、カプセル（各々が即時放出、時限放出および徐放性の製剤を含む）、粒剤および粉剤のような固体状、ならびに溶剤、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液のような液体状を含む。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳液および懸濁液を含む。
【００６９】
有利には本発明の化合物を１日１回の用量で投与してもよく、または毎日の全投薬用量を１日に２、３または４回の用量に分割して投与してもよい。さらに本発明の化合物は、適当な鼻内賦形剤の局所的使用を介して、または当業者に周知の経皮的パッチを介して鼻内形態で投与することができる。経皮送達系の状態で投与するために、投与される投薬用量はもちろん、投薬処方を通じて断続的というよりは連続的となる。
【００７０】
例えば錠剤またはカプセルの状態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水等のような経口の非−毒性の医薬的に許容される不活性キャリアーと混合することができる。さらに所望または必要に応じて、適当な結合剤；潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に包含することができる。適当な結合剤には、限定するわけではないが澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースのような天然糖、トルモロコシ甘味料、アラビア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等のような天然および合成のガムを含む。崩壊剤には限定するわけではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等を含む。
【００７１】
液体形態は、合成および天然ガム、例えばトラガカント、アラビア、メチルセルロース等のような適当な風味を付けた懸濁剤または分散剤であることができる。非経口投与には、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。一般に適当な保存剤を含む等張性の調製物は、静脈内投与が望まれる時に使用する。
【００７２】
本発明の化合物は、小さい一枚膜小胞、大きい一枚膜小胞および多重層小胞のようなリポソーム送達系の状態で投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、化合物分子をカップリングする個々のキャリアーとしてモノクローナル抗体の使用により送達することができる。本発明の化合物は標的化可能な薬剤キャリアーとして可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は薬剤の放出制御を達成するために有用な種類の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋化もしくは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングすることができる。
【００７４】
本発明の化合物は、血管抵抗の障害の処置が必要な時はいつでも、任意の前記組成物中で、そして当該技術分野で確立された投薬処方に従い投与することができる。
【００７５】
生成物の毎日の投薬用量は、成人１日あたり１００〜３０００ｍｇの広い範囲にわたり変動してよい。経口投与に関して、組成物は好ましくは処置する患者に対する投薬用量の全身的調整に十分な有効成分を含む錠剤の状態で提供される。薬剤の効果的な量は１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬用量レベルで通常に供給される。好ましくはこの範囲は１日あたり約３〜１５ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１日あたり約５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は１日に１〜２回の処方で投与することができる。
【００７６】
投与する最適な投薬用量は当業者により容易に決定することができ、そして使用する特定の化合物、投与様式、調製物の濃度、投与様式および疾患状態の進行度で変動する。さらに患者の年齢、体重、食事および投与時期を含む処置する特定の患者に関係する因子は、投薬用量の調整の必要性をもたらすだろう。
【００７７】
以下の実施例は本発明を具体的に説明することを意図するが、限定するものではない。融点の決定はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ毛細管融点装置で行い、そして補正していない。核磁気共鳴（１ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ３００（３００ＭＨｚ）分光計で記録した。化学シフトは、標準としてテトラメチルシランに対する百万分の１（ｄ）のダウンフィールドで報告する。マススペクトル（ｍ／ｚ）はＨＰ１１００ ＬＣ／ＭＳＤで得た。
【００７８】
【実施例】
実施例１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１）
４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（１．０ｇ、４．６１ｍＭ）およびベンズヒドリル イソチオシアネート（１．０ｇ、４．４ｍＭ）（２０ｍｌのアセトニトリル中）を室温で４８時間撹拌した。白色固体沈殿物を集め、そして乾燥させて生成物を得た（１．７８ｇ、８７％）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４４３
実施例２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−（４−クロロフェニル）エチル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載のように処理して、白色固体として生成物を得た（０．２８ｇ、８６％）。融点２３４〜２３６℃。
分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｃ１Ｎ４ＯＳの理論値；Ｃ，６０．７９；Ｈ，５．５９；Ｎ，１３．５０．測定値；Ｃ，６０．８３；Ｈ，５．６３；Ｎ，１３．３３．ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４１５
実施例３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−フェニルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをフェニル イソチオシアネートに代えて、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載のように処理して、白色固体として生成物を得た。融点２５０〜２５２℃。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３５３
実施例４
１−［Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−メトキシフェニル）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物４）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−メトキシフェニル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載のように処理して、白色固体として生成物を得た。融点１９６〜１９９℃。
ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３８３
実施例５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（４−メトキシフェニル）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物５）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを４−メトキシフェニル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載のように処理して、白色固体として生成物を得た。融点２３８〜２４３℃。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３８３
実施例６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを３，４，５−トリメトキシフェニル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載のように処理して、白色固体として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４４３．
実施例７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物７）
４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（０．１１ｇ、０．５１ｍＭ）および（Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルイソシアネート（０．０９９ｇ、０．５１ｍＭ）（５ｍｌのアセトニトリル中）を室温で一晩撹拌し、そして真空下にて蒸発させた。残渣の半固体をヘキサンで希釈した。固体沈殿物を濾過により単離し、そして乾燥させて生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４１５．
実施例８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルベンゾイルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物８）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンゾイル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載のように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３８１．
実施例９
１−［Ｎ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物９）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３０ｇ、０．１４Ｍ）を、市販されている４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（３０ｇ、０．１４Ｍ）（２５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中）の冷却（０℃）溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、そして撹拌を４時間続行した。水（２５０ｍｌ）をゆっくりと加え、そして撹拌を一晩続行した。ＴＨＦを減圧下で除去し、そして水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍｌ）。合わせた酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）抽出物をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体生成物を得た（４２．２ｇ、９６％）。
実施例１０
３−メチル−１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０）
水素化ナトリウム（０．０６ｇ、１．４８ｍＭ、鉱物油中の６０％分散物）を、実施例９で調製した化合物９（０．４１ｇ、１．３ｍＭ）の混合物（２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中）に加えた。混合物を室温（ＲＴ）で１時間撹拌し、そしてヨウ化メチル（０．０８ｍｌ、１．３ｍＭ）を加えた。混合物を還流で１時間撹拌し、ＲＴに一晩冷却し、そして水（２０ｍｌ）で止めた。ＴＨＦは減圧下で除去し、そして水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、そして残る半固体を塩化メチレン（８０ｍｌ）で希釈した。生成した溶液を氷浴中で冷却し、そして過剰なトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴで２ １／２時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍｌ）をゆっくり加えた。層が分離し、有機層を再度、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×８０ｍｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして固体の生成物（０．１２２ｇ、０．５２ｍＭ）をアセトニトリルで希釈した。次いでベンズヒドリルイソチオシアネートを加え、そして混合物をＲＴで一晩撹拌した。白色固体沈殿物を集め、そして乾燥させて生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４５７．
実施例１１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルベンジルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンジル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３６７．
実施例１２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−クロロベンジルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−クロロベンジル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。融点１８１−１８４℃ ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４０１．
実施例１３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２，２−ジフェニルエチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１３）
ジ（２−ピリジル）チオノカルボネート（０．１４ｇ、０．６１ｍＭ）を、２，２−ジフェニルエチルアミン（０．１２ｇ、０．６１ｍＭ）の冷却（０℃）溶液（１０ｍｌのアセトニトリル中）に加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、室温で３時間撹拌し、そして４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（０．１４０ｇ、０．６４ｍＭ）を加えた。生成した溶液を室温で一晩撹拌し、ヘキサン（５ｍｌ）で希釈し、さらに１時間撹拌し、そして濾過して固体の生成物を得た。融点２３０−２３３℃。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４５７．
実施例１４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−メトキシベンジルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１４）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−メトキシベンジル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３９７
実施例１５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（１−ナフタレンメチル）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１５）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを１−ナフタレンメチル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４１７
実施例１６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１６）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを３，４−メチレンジオキシベンジル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４１１
実施例１７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２，４−ジクロロベンジルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１７）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２，４−ジクロロベンジル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４３６
実施例１８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２，３−ジメトキシベンジルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１８）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２，３−ジメトキシベンジル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４２７
実施例１９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（２−Ｎ−モルホリノエチル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１９）
ヨウ化メチルを４−（２−クロロエチル）モルホリン ヒドロクロライド（ＥｔＯＡ中の塩酸塩の混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて洗浄することにより遊離塩基に転換し、そして次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた）に代えて、実施例９で調製した化合物９を実施例１０に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５５６
実施例２０
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２０）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを３，４，５−トリメトキシベンジルイソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４５７
実施例２１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（４−エチルベンジルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２１）
２，２−ジフェニルエチルアミンを４−エチルベンジルアミンに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１３に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４０９
実施例２２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−フェネチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２２）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−フェネチルイソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３８１
実施例２３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２３）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−（３−クロロフェニル）エチルイソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４１５
実施例２４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（４−ジメチルアミノベンジルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２４）
２，２−ジフェニルエチルアミンを４−ジメチルアミノベンジルアミンに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１３に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４１０
実施例２５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルトリフェニルメチルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２５）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをトリチルイソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５１９
実施例２６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−Ｎ−モルホリノエチルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２６）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−モルホリノエチルイソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３９０
実施例２７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（４−フルオロ−α−メチルベンジルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２７）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを４−フルオロ−α−メチルベンジル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３９９
実施例２８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（４−クロロベンジルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２８）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを４−クロロベンジル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４０１
実施例２９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（３−ピリジルメチルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物２９）
４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（０．０６７ｇ、０．３０８ｍＭ）、３−ピコリル イソチオシアネート ヒドロブロミド（０．０７１ｇ、０．３０８ｍＭ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．３０８）の混合物（５ｍｌのアセトニトリル中）をＲＴで一晩撹拌した。生成した白色固体沈殿物を集め、そして乾燥させて生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３６８
実施例３０
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−１−メチル−２−（４−クロロフェニル）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３０）
２，２−ジフェニルエチルアミンを４−クロロアンフェタミン ヒドロクロライドに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１３に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４２９
実施例３１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−（４−ニトロフェネチル）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３１）
２，２−ジフェニルエチルアミンを４−ニトロフェネチルアミン ヒドロクロライドに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１３に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４２６
実施例３２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−１，２−ジフェニルエチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３２）
２，２−ジフェニルエチルアミンを１，２−ジフェネチルアミンに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１３に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４５７．
実施例３３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−９−アミノフルオレン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３３）
２，２−ジフェニルエチルアミンを９−アミノフルオレン ヒドロクロライドに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１３に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４４１
実施例３４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−４−クロロジフェニルメチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３４）
２，２−ジフェニルエチルアミンを４−クロロベンズヒドリルアミン ヒドロクロライドに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１３に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４７８
実施例３５
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ−４−イル）−３−（２−ジエチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３５）
実施例９で調製した化合物９を、ヨウ化メチルをＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルクロライドに代えて実施例１０に記載したように処理して生成物を得た。
【００７９】
ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３１７
実施例３６
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（４−フルオロ−□−メチルベンジルアミノ）−４−イル）−３−（２−ジエチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物３６）
実施例９で調製した化合物９を、ヘンズヒドリル イソチオシアネートを４−フルオロ−α−メチルベンジル イソチオシアネートに代えて実施例３５に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４９８．
実施例３７
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ−４−イル）−３−（ベンジル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール ベンズイミダゾール−２−オン（化合物３７）
実施例９で調製した化合物９を、ヨウ化メチルをベンジル ブロミドに代えて実施例１０に記載したように処理して生成物を得た。 ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５３３
実施例３８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−フェンプロピルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物３８）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−フェンプロピル イソチオシアネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３９５
実施例３９
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−（４−クロロフェニル）エチルアミノ−４−イル）−３−ベンジル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物３９）
実施例９で調製した化合物９を、ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−（４−クロロフェニル）エチル イソチオシアネートに代えて実施例３７に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５０６
実施例４０
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フェニル−１−Ｌ−カルボキシメチル）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物４０）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをメチルＬ−２−イソチオシアナト−３−フェニルプロピオネートに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４３９
実施例４１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フェニル−１−Ｌ−カルボキシ）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物４１）
６．６ＮのＮａＯＨ（０．１ｍｌ）溶液を、実施例４０で調製した化合物４０（０．１ｇ、０．２２８ｍＭ）の混合物（２０ｍｌのメタノール中）に加えた。反応混合物を５時間撹拌し、次いで濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。メタノールを減圧下で除去し、そして残渣の半固体を水（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を撹拌し、そして白色の固体沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて生成物を得た（０．６ｇ、６２％）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４２５
実施例４２
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フェニル−１−Ｌ−カルボキシメチル）アミノ−４−イル）−３−（２−ジエチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物４２）
実施例９で調製した化合物９を、ベンズヒドリル イソチオシアネートをメチル Ｌ−２−イソチオシアナト−３−フェニルプロピオネートに代えて実施例３５に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５３８
実施例４３
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フェニル−１−Ｌ−カルボキシ）アミノ−４−イル）−３−（２−ジエチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物４３）
実施例４２で調製した化合物４２を、実施例４１に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５２４
実施例４４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フェニル−１−Ｌ−アセトアミドエチルカルバモイル）アミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物４４）
実施例４１で調製した化合物４１（０．１ｇ、０．２４ｍＭ）、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（０．０２ｍｌ、０．２４ｍＭ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロライド（０．１１ｇ、０．５８）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１６ｇ、０．１２ｍＭ）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）をＲＴで一晩撹拌し、そして１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔＡＯｃで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発乾固した。固体残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＲＴで一晩静置した。固体沈殿物を集め、そして乾燥させて生成物（０．０６６ｇ、５５％）を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５０９
実施例４５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−１−Ｎ−メチルピペラジノカルボニル−２−フェネチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物４５）
実施例４１で調製した化合物４１を、Ｎ−アセチルエチレンジアミンをＮ−メチルピペラジンに代えて実施例４４に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５０７
実施例４６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェネチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物４６）
実施例４１で調製した化合物４１を、Ｎ−アセチルエチレンジアミンをｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメートに代えて実施例４４に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５６７
実施例４７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（１−カルバモイル−２−フェニルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物４７）
炭酸水素アンモニウム（０．６１ｇ、０．７７ｍＭ）を、実施例４１で調製した化合物４１（０．３０ｇ、０．７０ｍＭ）、ＢＯＣ無水物（０．１７ｇ、０．８０ｍＭ）およびピリジン（０．１ｍｌ）の混合物（５ｍｌのジオキサン中）に加えた。生成した混合物をＲＴで一晩撹拌し、そしてＨ２Ｏ（３０ｍｌ）を加えた。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×３０ｍｌ）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し（１×６０ｍｌ）、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして原油をカラムクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル６０、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）により精製して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４２４
実施例４８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−メチルフェニルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物４８）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−メチルフェニル イソシアネートに代えて、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た（０．１６ｇ、８２％）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３５１
実施例４９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−フェニルフェニルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物４９）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−フェニルフェニル イソシアネートに代えて、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１に記載したように処理して生成物を得た（０．１８５ｇ、５５％）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４１３
実施例５０
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−Ｄ−トリプトファンカルボキシメチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物５０）
チオホスゲン（０．０４ｍｌ、０．５１ｍＭ）を、Ｄ−トリプトファン メチル エステル ヒドロクロライド（０．１０ｇ、０．３９ｍＭ）およびピリジン（０．１ｍｌ、１．２ｍＭ）の冷却（０℃）混合物（２０ｍｌの塩化メチレン中）に加えた。０℃でさらに２時間撹拌した後、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（０．０８５ｇ、０．３９ｍＭ）を加え、そして混合物をＲＴで一晩撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏで洗浄し（１×２０ｍｌ）、そしてＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。すべての溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣の油をクロマトグラフィーにかけて（ＥＭ シリカゲル６０；ＥｔＯＡｃ）、生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４７８
実施例５１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−Ｄ−ベンジルカルボキシメチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物５１）
Ｄ−トリプトファン メチル エステル ヒドロクロライドをＤ−フェニルアラニン メチル エステル ヒドロクロライドに代えて、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例５０に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４３９
実施例５２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フェニル−１−Ｌ−カルボキシメチル）アミノ−４−イル］−３−（３−Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）プロピル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物５２）
ブロモプロピルアミン ヒドロブロミド（３ｇ、１３．７ｍＭ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ、３５．９ｍＭ）および塩化メチレン（１００ｍｌ）の冷却（０℃）混合物に、ベンジルクロロホルメート（２．３ｍｌ、１３．７ｍＭ）をゆっくりと加えた。生成した混合物をＲＴにゆっくり温め、ＲＴでさらに１時間撹拌し、そしてＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。層が分離し、そして塩化メチレン層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して油を得た。油（３００ｍｇ、１．１ｍＭ）をアセトン（５０ｍｌ）で希釈し、実施例９で調製した化合物９（０．３５ｇ、１．１ｍＭ）およびＫ２ＣＯ３（０．３ｇ、２．２ｍＭ）を加えた。混合物を一晩、還流で撹拌し、ＲＴに冷却し、真空下で蒸発させ、そしてＨ２Ｏ（５０ｍｌ）を加えた。アセトンを減圧下で除去し、そして水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×６０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させてＣｂｚ保護した中間体（０．４５ｇ、８１％）を得た。ＢＯＣ基は、塩化メチレン（２０ｍｌ）中のＣｂｚ保護した中間体（０．４５ｇ、８９ｍＭ）の冷却（０℃）溶液を過剰なトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理することにより除去した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固させた。ジエチルエーテルを用いたトリチュレーションにより、所望の中間体をＴＦＡ塩として得た。この中間体を４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンに代え、そして実施例４０に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ６３０
実施例５３
１−（ピペリジン−４−イル）−３−（３−フタルイミドプロピル）ベンズイミダゾール−２−オン（化合物５３）
実施例９で調製した化合物９（４２．２ｇ、０．１３Ｍ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（３５ｇ、０．１３Ｍ）の混合物を、ＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（１００ｇ、０．３Ｍ）を１回で加え、そして生成した不均一な混合物を８０℃の油浴中で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を氷水（８００ｍｌ）に注ぎ、そして室温で一晩撹拌した。白色固体沈殿物を集め、そして乾燥させて所望の生成物（６０ｇ、９２％）を得た。ＢＯＣ基は、塩化メチレン溶液（５００ｍｌ）中の化合物を過剰なトリフルオロ酢酸（４６ｍｌ、０．６Ｍ）で処理することにより除去した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして減圧下で蒸発乾固させた。生成した白色固体をジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして乾燥させて所望するＴＦＡ塩を得た。融点１７３〜１７５℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，４Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ．１Ｈ）；７．０７−６．９０（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｍ．１Ｈ）；３．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３，６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２，６０（ｍ，２Ｈ）；２．０７（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ４０５
実施例５４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−フタルイミドプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物５４）
実施例５３で調製した化合物５３（４６ｇ、０．０８７Ｍ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ、０．１７７Ｍ）の撹拌混合物（５００ｍｌの塩化メチレン中）に、ベンズヒドリル イソチオシアネート（２０ｇ、０．０８７Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そしてＨ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、そしてさらに４００ｍｌのＨ２Ｏを加えた。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空下で蒸発させて、半固体の生成物を得た。ＥｔＯＨからの再結晶化により、生成物を白色固体として得た（４０ｇ、７１％）。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ６３０
実施例５５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−アミノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン モノヒドロクロライド（化合物５７）
実施例５４で調製した化合物５４（２２ｇ、０．０３５Ｍ）の懸濁液（２５０ｍｌのＥｔＯＨ中）に、無水ヒドラジン（２ｍｌ、０．０７Ｍ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。固体残渣を塩化メチレンで希釈し、そして濾過してフタルヒドラジド副産物を除去した。上清を真空下で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨ）にかけて生成物を得た（１２．２ｇ、７０％）。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５００。ＨＣｌ塩はメタノール中の遊離塩基の混合物に１Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ溶液中）を加えることにより調製した。生成した白色固体沈殿物を集め、そして乾燥させて生成物を得た（１１ｇ、８５％）。融点１８９〜１９０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）□８．４６（ｄ，Ｊ＝８，５５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，１０Ｈ）；７．１８−７．０２（ｍ，４Ｈ）；４．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｍ．１Ｈ）；３．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．２９（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）．
分析：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５ＯＳ ＨＣｌ ３／４Ｈ２Ｏの理論値；Ｃ，６３．４１；Ｈ，６．５１；Ｎ，１２．７５．測定値Ｃ ６３．４２；Ｈ，６．３２；Ｎ，１２．６１．
実施例５６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（１−Ｌ−カルボキシメチル−２−フェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−フタルイミドプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物５６）
実施例５３で調製した化合物５３を、ベンズヒドリル イソチオシアネートをメチル Ｌ−２−イソチオシアナト−３−フェニルプホロピオネートに代えて、実施例５４に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ６２６
実施例５７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（１−Ｌ−カルボキシメチル−２−フェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−アミノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン ヒドロクロライド（化合物５７）
実施例５６で調製した化合物５６を、実施例５５に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５３３
実施例５８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（１−Ｌ−カルボキシメチル−２−フェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−グアニジノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン （化合物５８）
実施例５７で調製した化合物５７（０．１６７ｇ、０．３３Ｍ）、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジンニトレート（０．０６７ｇ、０．３３ｍＭ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６６ｍＭ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で合わせ、そして４５℃の油浴中で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、そして粗生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。生成した半固体のカラムクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ ＭｅＯＨ）による精製により、生成物を得た（０．０４０ｇ、２２％）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５４２
実施例５９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−グアニジノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物５９）
化合物５７を５５で調製した化合物５５に代え、そして実施例５８に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５７５．
実施例６０
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（２−カルボエトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６０）
実施例９で調製した化合物９（１．１ｇ、３．５ｍＭ）、エチル ３−ブロモプロピオネート（０．５１ｍｌ、３．８ｍＭ）  および２当量の炭酸セシウムの混合物（アセトン中）を４８時間、還流で撹拌した。いったんＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏを加え、そしてアセトンを減圧下で除去した。生成した水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×６０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。生成した半固体を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈し、氷浴中で０℃に冷却し、そして過剰なトリフルオロ酢酸（３．０ｍｌ）で処理した。６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍｌ）を加え、そして層が分離した。水性層を再度ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（６０ｍｌ）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて半固体を得た。この半固体（０．８ｇ、２．５ｍＭ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、そしてベンズヒドリル イソチオシアネート（０．６ｇ、２．７ｍＭ）で処理した。生成した混合物をＲＴで一晩撹拌し、真空圧下で蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＥｔＯＡｃ）にかけて生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５４３．
実施例６１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（２−カルボキシエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン （化合物６１）
実施例６０で調製した化合物６０（０．１１０ｇ、０．２０ｍＭ）の懸濁液（１０ｍｌのＭｅＯＨ中）に、５０％ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（０．１５ｍｌ）を加えた。懸濁液をＲＴですべての固体が溶解するまで撹拌した（１６時間）。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、そして１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）溶液を加えた。白色固体沈殿物を濾過により集め、水で数回すすぎ、そしし乾燥させて生成物を得た（０．０８１ｇ、７９％）。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５４３．
実施例６２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニル−２−ビフェニルイルアミノ）−４−イル］−３−（３−アミノプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン ヒドロクロライド（化合物６２）
実施例５３で調製した化合物５３を、ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−ビフェニルイル イソチオシアネートに代えて実施例５４に記載したように処理した。生成した半固体の生成物を化合物５４に代えてさらに実施例５５に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５０７．
実施例６３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン ヒドロクロライド（化合物６３）
実施例９で調製した化合物９（１．２ｇ、３．７７ｍＭ）およびＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（０．９ｇ、３．７７ｍＭ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（２．５ｇ、７．５ｍＭＭ）を１回で加え、そして生成した不均一な混合物を８０℃の油浴中で１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、そして氷Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）を加えた。水性混合物を８０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回、抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で蒸発させて固体の中間体を得た。ＢＯＣ基は、塩化メチレン（３０ｍｌ）中の固体中間体の混合物を過剰なトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理することにより除去した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固させ、そしてＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（１×８０ｍｌ）。水性層を再度、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×８０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて生成物を得た（１．１ｇ、７５％）。さらに精製することなく、この生成物（０．４０ｇ、１．０ｍＭ）をベンズヒドリル イソチオシアネート（０．２３ｇ、１．０ｍＭ）（３０ｍｌのアセトニトリル中）と合わせた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、真空下で蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル ６０、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）にかけて半固体の生成物を得た。ＭｅＯＨからの再結晶化により、白色の固体生成物を得た。これらの固体（０．２ｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、そして２当量の無水ヒドラジンで処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。固体残渣を塩化メチレンで希釈し、そして濾過してフタルヒドラジド副産物を除去した。上清を真空下で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）にかけて生成物を得た。ＨＣｌ塩は、Ｅｔ２Ｏ溶液中の１Ｍ ＨＣｌをメタノール中の遊離塩基の混合物に加えることにより調製した。生成した白色の固体沈殿物を集め、そして乾燥させて生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５２３．
実施例６４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（４−アミノブチル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６４）
実施例９で調製した化合物９を、Ｎ−（２−ブロモエチルフタルイミド）をＮ−（４−ブロモブチル）フタルイミドに代えて、実施例６３に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５５１．
実施例６５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−４−クロロジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（４−アミノブチル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６５）
ジ（２−ピリジル）チオノカルボネート（０．４６ｇ、１．９６ｍＭ）を、４−クロロベンズヒドリルアミン ヒドロクロライド（０．５ｇ、１．９６ｍＭ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１，９６ｍＭ）の冷却（０℃）溶液（２０ｍｌの塩化メチレン中）に加えた。混合物をゆっくり室温に温め、次いで室温で一晩撹拌して４−クロロベンズヒドリル イソチオシアネートを形成した。実施例９で調製した化合物９を、ベンズヒドリルチオイソシアネートを上記のように調製した４−クロロベンズヒドリル イソチオシアネートに代えて、実施例６４に記載したように処理して生成物を得た。
ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５８５
実施例６６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチルアミノ）−４−イル］−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物６６）
２，２−ジフェニルエチルアミンを１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチルアミンに代えて４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例１３に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５０３．
実施例６７
５，６−ジクロロ−１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルベンズヒドリルアミノ）−４−イル］−３−（３−アミノプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物６７）
１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼン（５．５ｇ、２６．２ｍＭ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（４．９８ｇ、２６．２ｍＭ）およびＫ２ＣＯ３（７．２３ｇ、５．２４ｍＭ）の混合物（４０ｍｌのＤＭＦ中）を、８０℃の油浴中で６時間撹拌し、ＲＴに一晩冷却し、そしてＨ２Ｏ（１８０ｍｌ）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて暗い油を得た。この油をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１０％ Ｐｄ／Ｃ（５モル％）を加えた。生成した混合物をＰａｒｒ装置中で５０ｐｓｉのＨ２圧で２４時間にわたり水素添加した。混合物はＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾過物を真空下で蒸発させて粗ジアミン生成物を得た。トリホスゲン（４．２ｇ、１４ｍＭ）を、塩化メチレンに溶解したジアミン（５ｇ、１４ｍＭ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ、１４ｍＭ）の混合物に加えた。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、そして固体沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させてジクロロ置換ベンズイミダゾロン生成物を得た。このジクロロ置換ベンズイミダゾロン（５．５ｇ、１５．７ｍＭ）、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（３．９ｇ、１５．７ｍＭ）および炭酸セシウム（９．８５ｇ、３０ｍＭ）（５０ｍｌのＤＭＦ中）を、８０〜８５℃の油浴中で４８時間撹拌し、ＲＴに冷却し、そして真空下で蒸発させてＤＭＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて生成物を含有する粗混合物を得た。Ｅｔ２Ｏからの再結晶化により、オフ−ホワイト色の固体生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５６２．
オフ−ホワイト色の固体（０．３２ｇ、０．５７ｍＭ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷−浴中で０℃に冷却し、そして１−クロロエチルクロロホルメート（０．０８ｍｌ、０．７４ｍＭ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、真空下で蒸発させ、そしてメタノール（３０ｍｌ）を加えた。２時間還流した後、混合物を冷却し、真空下で蒸発させ、塩化メチレンで希釈し、そしてＲＴで１時間撹拌した。固体沈殿物を集め、そして乾燥させて脱ベンジル中間体をＨＣｌ塩として提供した ｍ／ｚ （ＭＨ＋）４７２。次いでベンズヒドリルイソチオシアネート（０．６０ｇ、０．２６ｍＭ）を脱ベンジル中間体（０．１３４ｇ、０．２６ｍＭ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２６ｍＭ）の混合物（２０ｍｌの塩化メチレン中）に加えた。生成した混合物をＲＴで一晩撹拌し、水（１５ｍｌ）で希釈し、そして層が分離した。水性層を再度、塩化メチレンで抽出した（２０ｍｌ）。合わせた塩化メチレン抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、次いで２当量の無水ヒドラジンで処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。固体残渣を塩化メチレンで希釈し、そして濾過してフタルヒドラジド副産物を除去した。上清を真空下で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）にかけて生成物を得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５６８
実施例６８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチルアミノ）−４−イル］−３−（３−アミノプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン ヒドロクロライド（化合物６８）
ジ（２−ピリジル）チオカルボネート（０．２８６ｇ、１．２ｍＭ）を、１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチルアミン（０．３ｇ、１．２ｍＭ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｌ）の冷却（０℃）溶液（１０ｍｌの塩化メチレン中）に加えた。生成した混合物を４時間にわたりゆっくりＲＴに温め、次いでＲＴでさらに１時間撹拌して１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチル イソチオシアネートを提供した。調製したイソチオシアネートを、塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した実施例５３で調製した化合物５３（０．９４ｇ、０．４３ｍＭ）に加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、水（２０ｍｌ）で希釈し、そして層が分離した。水性層を再度、塩化メチレンで抽出した（２×２０ｍｌ）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル ６０、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）にかけてフタルイミド中間体を得た。化合物５４をこの中間体に代えて実施例５５に記載したように処理して、生成物のＨＣｌ塩を得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５６０
実施例６９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン （化合物６９）
炭酸水素アンモニウム（０．０１４ｇ、０．１７８ｍＭ）を、実施例６１で調製した化合物６１（０．０４６ｇ、０．０８９ｍＭ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０２０ｇ、０．０８９ｍＭ）およびピリジン（０．１ｍｌ）の混合物（４ｍｌのジオキサンに溶解）に加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、そして水（５０ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴでさらに４時間撹拌し、そして固体沈殿物を集め、そして乾燥させて白色固体の生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５１４
実施例７０
１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物７０）
実施例９で調製した化合物９（１．７ｇ、５．３ｍＭ）、ブロモプロピルクロライド（５．３ｍｌ、５．３ｍＭ）および炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．６ｍＭ）の混合物（６０ｍｌのアセトン中）を２４時間、還流で撹拌し、次いでＲＴに冷却した。アセトンを減圧下で除去し、そして残渣を水（６０ｍｌ）で希釈し、そして水性の混合物を酢酸エチルで抽出した（２×６０ｍｌ）。合わせた酢酸エチル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて、静置すると固化する油として生成物（２．１ｇ、１００％）を得た。
ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３９３
実施例７１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルベンズヒドリルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン （化合物７１）
実施例７０で調製した化合物７０（０．４９０ｇ、１．２５ｍＭ）、過剰なジメチルアミン（２ｍｌ、４０％水溶液）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を密閉管中で合わせ、そして６８℃の油浴で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。水（３０ｍｌ）を加え、そして生成した水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて半固体を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４０３。ＢＯＣ基は、塩化メチレン（１０ｍｌ）中の半固体溶液を過剰なトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理することにより除去した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２×６０ｍｌ）。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、そして塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解した残る半固体（０．３３２ｇ、０．０１１ｍＭ）を、１当量のベンズヒドリル イソチオシアネート（０．２５ｇ、０．０１１ｍＭ）で処理した。生成した混合物をＲＴで一晩撹拌し、真空下で蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿物を集め、そして乾燥させて白色の固体生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５２８
実施例７２
１−（ピペリジノ−４−イル）−３−（３−Ｎ−ピロリジノプロピル）−１，３−ジヒドロべンズイミダゾール−２−オン（化合物７２）
実施例７０で調製した化合物７０（２．２６ｇ、５．７ｍＭ）、ピロリジン（１．０ｍｌ、１０．４ｍＭ）、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．５ｍＭ）および触媒量のヨウ化ナトリウムの混合物（４０ｍｌのＤＭＦ中）を、７０℃の油浴中で１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、次いで水（２００ｍｌ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて油として生成物（２．４ｇ、１００％）を得た。この油を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物をＲＴにゆっくり温め、そして６時間撹拌した。溶媒および過剰なＴＨＦを減圧下で除去し、そして生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、トリフルオロ酢酸（ＴＨＦ）塩として白色の固体生成物を得た（２．８２ｇ、８９％）。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ３２７
実施例７３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルベンズヒドリルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピロリジノプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物７３）
実施例７２で調製した化合物７２をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を再度、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて化合物７２の遊離塩基を得た。この遊離塩基（０．１３２ｇ、０．４０ｍＭ）およびベンズヒドリル イソチオシアネート（０．０９１ｇ、０．４０ｍＭ）のの混合物（２０ｍｌの塩化メチレン中）をＲＴで一晩撹拌した。塩化メチレンを減圧下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿物を集め、そして乾燥させて白色の固体生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５５４
実施例７４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルベンジルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物７４）
４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（０．１１ｇ、０．５１ｍＭ）およびベンジルイソシアネート（０．０６８ｇ、０．５３ｍＭ）の混合物（１０ｍｌの塩化メチレン中）をＲＴで一晩撹拌し、そして濾過して白色の固体生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ３５１
実施例７５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルジフェニルメチルアミノ−４−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物７５）
ベンジルイソシアネートをベンズヒドリルイソシアネートに代えて、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを実施例７４に記載したように処理して、白色の固体生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４２７
実施例７６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−アセトアミドプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物７６）
１滴の硫酸を、実施例５５で調製した化合物５５（０．２８６ｇ、０．５７ｍＭ）の遊離塩基の混合物（２０ｍｌの無水酢酸に溶解）に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、そして氷水（８０ｍｌ）に注いだ。生成した水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×８０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて粗半固体を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製で、オフ−ホワイト色の固体生成物を生じた。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５４２．
実施例７７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−アミノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物７７）
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドをＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドに、そしてベンズヒドリルイソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例９で調製した化合物９を実施例６３に記載したように処理して、白色の固体生成物を得た（０．１８ｇ、６５％）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４８４．
実施例７８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジノ）プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物７８）
実施例７０で調製した化合物７０（０．１５０ｇ、０．３８ｍＭ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．０５ｍｌ、０．４５ｍＭ）、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５７ｍＭ）および触媒量のヨウ化ナトリウムの混合物（１０ｍｌのＤＭＦ中）を、７０℃の油浴中で１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、次いで水（３０ｍｌ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて油を得た（１６７ｍｇ、９５％）。この油を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物をＲＴにゆっくり温め、そして６時間撹拌した。溶媒および過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、そして生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、ＴＦＡ塩として白色の固体を得た。この白色固体（０．１５０ｇ、０．２６ｍＭ）をトリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．６４ｍＭ）およびベンズヒドリル イソチオシアネート（０．０５８ｇ、０．２６ｍＭ）（ＣＨ２Ｃｌ２中）と合わせ、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして層が分離した。水性層を再度、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、そして短いシリカゲルカラム（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）を通して濾過して、生成物を固体として得た。（８６ｍｇ、５７％）。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５８３
実施例７９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物７９）
Ｎ−メチルピペラジンをジプロピルアミンに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して、固体として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５８４
実施例８０
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物８０）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７９に記載したように処理して、固体として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５６８
実施例８１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物８１）
Ｎ−メチルピペラジンをピペリジンに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して、固体として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５６８
実施例８２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３，４−ジメチルピペリジン−１−イル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物８２）
Ｎ−メチルピペラジンを３，５−メチルピペリジンに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して、固体として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５９６
実施例８３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−［３−（４−エチルカルボキシピペリジン）プロピル］−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物８３）
Ｎ−メチルピペラジンを４−エチルカルボキシピペリジンに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して、固体として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ６４０
実施例８４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−モルホリノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物８４）
Ｎ−メチルピペラジンをモルホリンに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して、固体として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５７０．
実施例８５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物８５）
Ｎ−メチルピペラジンをジエチルアミンに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して、固体として生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５５６
実施例８６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フェニル−１−Ｌ−カルボキシメチル）アミノ−４−イル）−４−イル］−３−（３−ピロリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物８６）
実施例７２で調製した化合物７２（０．２６ｇ、０．４７ｍ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４ｍＭ）およびメチルＬ−２−イソチオシアナト−３−フェニル プロピオネート（０．１０４ｇ、０．４７ｍＭ）の混合物（３０ｍｌの塩化メチレン中）をＲＴで一晩撹拌し、水（３０ｍｌ）で希釈し、そして層が分離した。水性層を再度、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１×３０ｍｌ）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、次いで短いシリカゲルカラム（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）を通して濾過して、生成物を固体として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５５０
実施例８７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−メトキシフェニル）アミノ）−４−イル］−３−（３−ピロリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物８７）
メチル Ｌ−２−イソチオシアナト−３−フェニルプロピオネートを２−メトキシフェニル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８６に記載したように処理して、固体生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４９４
実施例８８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−シクロヘキシルメチルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物８８）
実施例５５で調製した化合物５５の遊離塩基（０．０５０ｇ、０．１ｍＭ）およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．０１２ｇ、０．１ｍＭ）の混合物（１０ｍｌのメタノール中）に、酢酸（３滴）を加えた。生成した混合物をＲＴで３時間撹拌し、そしてシアノ硼水素化ナトリウム（０．００６ｇ、０．１ｍＭ）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌し、氷浴中で冷却し、そして６Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えて塩基性ｐＨとした。水（５０ｍｌ）を加え、そして生成した混合物を酢酸エチルで抽出した（２×６０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を白色固体として得た。ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５９６
実施例８９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フルオロベンジル）アミノ）−４−イル］−３−（３−ピロリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物８９）
メチル Ｌ−２−イソチオシアナト−３−フェニルプロピオネートを２−フルオロベンジル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８６に記載したように処理して、生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４８０．
実施例９０
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フェニルベンジルアミノ）−４−イル）−３−（２−ジエチルアミノエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（化合物９０）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−フェニルベンジル イソチオシアネート（実施例６８の１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチル イソチオシアネートを調製するために使用した手順に従い、２−フェニルベンジルアミンをジ（２−ピリジル）チオノカルボネートで処理することにより調製した）に代えて、実施例９で調製した化合物９を実施例３５に記載したように処理して、生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５４２
実施例９１
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボニルジフェニルメチルアミノ−４−イル）−３−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（化合物９１）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例９で調製した化合物９を実施例３５に記載したように処理して、生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５２６．
実施例９２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニル−２−メチルフェニルアミノ）−４−イル］−３−（２−Ｎ，Ｎジエチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物９２）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−メチルフェニル イソシアネートに代えて、実施例９で調製した化合物９を実施例３５に記載したように処理して、生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４５０
実施例９３
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ−４−イル）−３−（３−１Ｎ−メチルピロリジン−２−イル−プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物９３）
ヨウ化メチルを２−２−（クロロエチル）−１−メチルピロリジン ヒドロクロライド（塩酸塩の混合物をＥｔＯＡｃ中で飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄することにより遊離塩基に転換し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させた）に代えて、実施例９で調製した化合物９を実施例１０に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５３８
実施例９４
１−（Ｎ１−ピペリジノカルボニルジフェニルメチルアミノ−４−イル）−３−（３−１Ｎ−メチルピロリジン−２−イル−プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物９４）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例９で調製した化合物９を実施例９３に記載したように処理して生成物を得た。
実施例９５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−モルホリノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物９５）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例８４に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５５４．
実施例９６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピロリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物９６）
メチル Ｌ−２−イソチオシアナト−３−フェニルプロピオネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８６に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５３８．
実施例９７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物９７）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５５２．
実施例９８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ，Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物９８）
Ｎ−メチル ピペラジンをＮ−メチルシクロヘキシルアミンに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して生成物として固体を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５９６．
実施例９９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（４−メチルピペリジン−１−イル−プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物９９）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例１１３に記載するように処理して表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５６６．
実施例１００
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジノ）プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１００）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５６７．
実施例１０１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３，４−ジメチルピペリジンン−１−イル−プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０１）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネートに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例８２に記載したように処理して表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５８０．
実施例１０２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（Ｎ−ジヒドロピロリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０２）
Ｎ−メチルピペラジンを３−ピロリンに、そしてベンズヒドリル イソチオシアネートをベンズヒドリル イソシアネート代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５３６．
実施例１０３
１−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４イル］−３−（３−クロロプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０３）
表題化合物は、３−ブロモプロピルクロライドを４−ブロモブチルクロライドに代えて、実施例７０に記載したように調製した。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４０７．
実施例１０４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピロリジニルブチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０４）
実施例１０３で調製した化合物１０３（０．２８０ｇ、０．６９ｍＭ）、ピロリジン（０．０８ｍｌ、０．９６ｍＭ）、炭酸カリウム（０．１９０ｇ、１．４ｍＭ）および触媒量のヨウ化ナトリウムの混合物（１０ｍｌのＤＭＦ中）を、７０℃の油浴中で１６時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、次いで水（２００ｍｌ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で蒸発させて油を得た。この油を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３ １／２時間撹拌した。溶媒および過剰なＴＦＡを減圧下で除去し、そして生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として半固体の中間体を得た（０．３５０ｇ、８９％）。この中間体（０．３５０ｇ、０．６１ｍＭ）をトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５ｍＭ）およびベンズヒドリル イソチオシアネート（０．１３８ｇ、０．６１ｍＭ）（４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）と合わせ、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、そして層が分離した。水性層を再度、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、そして粗半固体をカラムクロマトグラフィー（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物を得た。（８６ｍｇ、５７％）．ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５６８．
実施例１０５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルベンジルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０５）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンジル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４９２．
実施例１０６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルベンジルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０６）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをベンジル イソシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４７６
実施例１０７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピロリジニルブチル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０７）
ピロリジンをピペリジンに代えて、実施例１０３で調製した化合物１０３を実施例１０４に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５８２．
実施例１０８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０８）
Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドを２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランに代えて、実施例９で調製した化合物９を実施例５３に記載したように処理した。生成したＴＦＡ塩はさらに実施例５４に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５０１
実施例１０９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−メチルフェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１０９）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−メチルフェニル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４９２．
実施例１１０
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニル−２−メチルフェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１０）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−メチルフェニル イソシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４７６
実施例１１１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−メトキシベンジルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１１）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−メトキシベンジル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５２２．
実施例１１２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−１−ナフタルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１２）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを１−ナフタレンメチル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５４２．
実施例１１３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（４−メチルピペリジン−１−イル−プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１３）
Ｎ−メチルピペラジンを４−メチルピペリジンに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５８２．
実施例１１４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニル−２−フルオロフェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１４）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−フルオロフェニル イソシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４８０．
実施例１１５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボンチオイル−２−フルオロフェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１５）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−フルオロフェニル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４９６．
実施例１１６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボンチオイル−Ｒ−（−）−アルファ−メチルベンジルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１６）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをＲ−（−）−アルファ−メチルベンジル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５０６．
実施例１１７
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニル−２−プロピルフェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１７）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−プロピルフェニル イソシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５０４．
実施例１１８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２，２−ジフェニルエチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１８）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２，２−ジフェニルエチル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５８２．
実施例１１９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−メトキシフェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１１９）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−メトキシフェニル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５０８．
実施例１２０
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボニルトリフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２０）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをトリチル イソシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ６２８．
実施例１２１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルトリフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２１）
４−フルオロ−３−ニトロベンゾトリフルオリドを１，２−ジクロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゼンに代え、そして実施例６７に記載したように処理し、またＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドをＮ−（ガンマ−クロロプロピル）ピペリジンＨＣｌに代えて、生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ６３６．
実施例１２２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルビフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（４−プロピルピペリジン−１−イル−プロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２２）
Ｎ−メチルピペラジンを４−Ｎ−プロピルピペリジンに代えて、実施例７０で調製した化合物７０を実施例７８に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ６１０．
実施例１２３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−（２，３−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−イル］−３−（３−ピロリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２３）
メチル Ｌ−２−イソチオシアナト−３−フェニルプロピオネートを２，３−ジメトキシベンジル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８６に記載したように処理して固体生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５００．
実施例１２４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−４−クロロベンジルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２４）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを４−クロロベンジル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５２７．
実施例１２５
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルシクロヘキシルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２５）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをシクロヘキシル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４８４
実施例１２６
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルトリフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２６）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをトリチル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）．
実施例１２７
１−（Ｎ−１−ピペリジノカルボチオイル−（２−フェニルベンジルアミノ）−４−イル）−３−（３−Ｎ−ピロリジノプロピル）ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２７）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−フェニルベンジル イソチオシアネート（実施例６８の１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチル イソチオシアネートを調製するために使用した手順に従い、２−フェニルベンジルアミンをジ（２−ピリジル）チオノカルボネートで処理することにより調製した）に代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して、生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５６８
実施例１２８
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルプロピルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２８）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをプロピル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４４４
実施例１２９
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−１−アダマンチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１２９）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを１−アダマンチル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５３６
実施例１３０
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルｔ−ブチルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１３０）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをｔ−ブチル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ４４４
実施例１３１
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルフルオレニルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１３１）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを９−フルオレニル イソチオシアネート（実施例６８の１，１−ジ（ｐ−アニシル）メチル イソチオシアネートを調製するために使用した手順に従い、９−アミノフルオレンをジ（２−ピリジル）チオノカルボネートで処理することにより調製した）に代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して、生成物を固体として得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５６６
実施例１３２
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイル−２−イソプロピルフェニルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１３２）
ベンズヒドリル イソチオシアネートを２−イソプロピルフェニル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５２０
実施例１３３
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルフェンプロピルアミノ）−４−イル］−３−（３−Ｎ−ピペリジニルプロピル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物１３３）
ベンズヒドリル イソチオシアネートをフェンプロピル イソチオシアネートに代えて、実施例７２で調製した化合物７２を実施例８１に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５２０
実施例１３４
１−［（Ｎ１−ピペリジノカルボチオイルジフェニルメチルアミノ）−４−イル］−３−（３−シクロヘキシルプロピル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１３４）
ヨウ化メチルをシクロヘキシルプロヒルブロミドに代えて、実施例９で調製した化合物９を実施例１０に記載したように処理して生成物を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋） ５６７
実施例１３５
１−［（Ｎ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルベンジル）グアニジン−４−イル］−３−ピロリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（化合物１３５）
実施例７２で調製した化合物７２（０．２６６ｇ、０．４８ｍＭ）のＴＦＡ塩、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイドウレア（０．１３８ｇ、０．４８ｍＭ）および過剰なトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８ｍＭ）の混合物を、４０℃の油浴で穏やかに加熱し、そしてその温度で３日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、そして粗混合物をクロマトグラフィーにかけて（ＥＭ シリカゲル ６０；ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）、所望のグアニジン中間体（０１２６ｇ、４６％）を得た。水素化ナトリウム（０．００７ｇ、０．２５ｍＭ）を、グアニジン中間体（０．１２６ｇ、０．２２ｍＭ）の冷却（０℃）混合物（５ｍｌの乾燥ＤＭＦ中）に加えた。生成した混合物をＲＴにゆっくり温め、ＲＴで１時間撹拌し、そして２−フェニルベンジルブロミドをゆっくり加えた。撹拌をさらに４時間続行し、そしてＨ２Ｏ（４０ｍｌ）をゆっくり加えた。水性混合物を酢酸エチルで抽出した（（２×５０ｍｌ）。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。Ｅｔ２Ｏでのトリチュレーションにより単離した生成物を、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、そしてＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。混合物をＲＴに温め、次いでＲＴで一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）で希釈し、さらに（２０ｍｌ）の塩化メチレンを加え、そして層が分離した。塩化メチレン層を再度、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）にかけて生成物を得た。（ＭＨ＋） ５３７
実施例１３６
Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ２結合アッセイ
受容体結合実験は、組換えヒトＶ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ２受容体を使用して行った。細胞膜は、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ２受容体のいずれかを発現するようにトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞から回収した。化合物をそれらが３Ｈ−アルギニンバソプレッシンと置き換わる能力について評価した（３Ｈ−ＡＶＰ；比活性４０〜８７Ｃｉ／ミリモル；ＮＥＮライフ サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ボストン、マサチューセッツ州）。化合物はジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、そしてアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．５）を用いて１０％ ＤＭＳＯの作業濃度に希釈した。アッセイバッファーには数種のプロテアーゼインヒビターが補充された（１ｍＭ Ｐｅｆａｂｌｏｃ、５μｇ／ｍｌ アプロチニン／ロイペプチン／ペプスタチンＡ、５０μｇ／ｍｌ バシトラシン；シグマ ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、セントルイス、モンタナ州）。非特異的結合は、１．２５μＭのアルギニン バソプレッシン（ＡＶＰ；ペニンシュラ ラボス（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｓ）、ベルモント、カリフォルニア州）を使用して決定した。アッセイ試薬および試験化合物を９６−ウェルの丸底ポリプロピレンプレート（１４５μｌバッファー、１０％ ＤＭＳＯ中に５μｌ化合物、１０，０００ｃｐｍのトレーサーを含む２５μｌのバッファー、２５μｌの細胞膜）に加えた。室温で１時間インキューベーションした後、ウェルの内容物はペプチドの粘着を防止するために０．３％ポリエチレンイミンに浸漬したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃプレート（パッカード インスツルメンツ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ダウナーズ クローブ、イリノイ州）を通して吸引した。ウェルは０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０を含む冷却生理食塩水で繰り返し洗浄した。次いでプレートを乾燥させ、そして２５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０カクテル（パッカード インスツルメンツ）を各ウェルに加えた。プレートを密閉し、そして冷却補正を使用してＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（パッカード インスツルメンツ）でカウントした。
実施例１３７
ニューロペプチドＹ受容体結合アッセイ
材料：
ＮＰＹ２受容体を有するＫＡＮ−ＴＳ細胞に由来する細胞膜
１２５Ｉ−ＰＹＹ（ＮＥＮ、ｃａｔ．＃ＮＥＸ２４０）
ＰＹＹ ３−３６ヒト、（バッケム（Ｂａｃｈｅｍ）、ｃａｔ．＃ Ｈ−８５８５．０５００）
バッファー：
均一化バッファー：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．７
５ｍＭ ＥＤＴＡ
結合バッファー：２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
１２０ｍＭ ＮａＣｌ
０．２２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４
１．３ｍＭ ＣａＣｌ２
０．８ｍＭ ＭｇＳＯ４
化合物希釈剤：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中の３０％ＤＭＳＯ
洗浄バッファー：ＰＢＳ（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）、ｃａｔ．＃１４０４０−１３３）
化合物：３０％ ＤＭＳＯ／５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７中の４００μＭ
方法：
・ＲＩＡバイアルを有する９６−ウェル ＲＩＡラック（サーステッド（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）、ｃａｔ．＃ ７３．１０５５）に乗せる
・膜を準備する−−−２×１５ｃｍのコンフルエントプレート／９６−ウェルアッセイプレート
１４ｍｌｓの均一バッファー／細胞ペレットを加える
高速で１５秒間、均一化する
１５ｍｌのコニカル管に移し、そしてＲＴ６０００遠心機にて３の設定で４℃で５’間、遠心する
上清を３０ｍｌのＣｏｒｅｘ 管に移す
バランスを取り、そして１５，０００ｒｐｍで４℃で２５’間、遠心する
ペレットを１０ｍｌｓの結合バッファーに再懸濁する
高速で１５秒間、均一化する
結合バッファーで容量を５０ｍｌｓにする（２５ｍｌｓ／２×９６−ウェルプレート）
使用するまで氷上で維持するか、またはアリコートとして−７０℃で凍結する（２プレート／管）
・１２５Ｉ−ＰＹＹを準備する（２×９６−ウェル化合物プレート用）
１ｍｌのＨ２Ｏで５０ｕＣｉ １２５Ｉ−ＰＹＹを希釈する
０．４ｍｌの１０％  ＢＳＡを２０ｍｌの結合バッファーに加える
１５０μｌの１２５Ｉ−ＰＹＹを加え、十分に混合する
・対照を準備する：
ＮＳＢ（１μＭ ＰＹＹ 最終濃度）：４０μｌ ＰＹＹ（１００μＭ ストック）＋ ６０μｌの３０％ＤＭＳＯ（ＨＥＰＥＳ中）＝４０μＭ ＰＹＹ−−−５μｌ／ウェルを加える
総結合：５μｌ／ウェルの化合物希釈剤
・反応を開始するために
５μｌの化合物（最終濃度＠１０μＭ）を加える
９５μｌの１２５Ｉ−ＰＹＹを加える
１００μｌの膜を加える
ＲＴで１時間インキューベーションする。
・反応を止めるために：
プレートはＲＴ６０００遠心機で９の設定にて１０’間、遠心する
管から上清を吸引し、３００μｌのＰＢＳを加え、そして再度吸引する。
【００８０】
プレートを洗浄し、そして吸引し、１２×７５ｍｍポリプロピレンキャリアー管の個別の管に入れる。
【００８１】
ガンマカウンターで計数する。
【００８２】
以下の表Ｉは、本発明の幾つかの化合物のバソプレッシン受容体およびニューロペプチドＹ受容体結合データを説明する。
【００８３】
【表１】
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【００８４】
【表２】
2004517872.tif 000013
【００８５】
【表３】
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【００８６】
【表４】
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【００８７】
【表５】
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【００８８】
【表６】
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【００８９】
【表７】
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【００９０】
【表８】
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【００９１】
【表９】
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【００９２】
【表１０】
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【００９３】
【表１１】
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【００９４】
【表１２】
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【００９５】
【表１３】
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【００９６】
【表１４】
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【００９７】
【表１５】
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【００９８】
【表１６】
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【００９９】
【表１７】
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【０１００】
【表１８】
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【０１０１】
【表１９】
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【０１０２】
【表２０】
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【０１０３】
【表２１】
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【０１０４】
【表２２】
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【０１０５】
【表２３】
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【０１０６】
【表２４】
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【０１０７】
【表２５】
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【０１０８】
【表２６】
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【０１０９】
【表２７】
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【０１１０】
【表２８】
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【０１１１】
【表２９】
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【０１１２】
【表３０】
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【０１１３】
【表３１】
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【０１１４】
実施例１３８
Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ２機能アッセイ：
ＨＥＫ−２９３細胞は、１０％ＦＢＳおよびグルタミンを補充したＤＭＥＭ培地（ギブコ ＢＲＬ、グランド アイランド、ニューヨーク州）で成長させた。いったんトランスフェクトしたら、細胞をトリプシン処理に週２回通し、そしてウェルあたり３３，０００細胞で９６ウェルプレートにまいた。ＨＥＫ−２９３をヒトＶ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ２ ＤＮＡでＤＭＲＩＥ−Ｃ試薬（ライフテクノロジーズ社、グランド アイランド、ニューヨーク州）を使用してトランスフェクトした。細胞はトランスフェクションから４８時間後にそれらのバソプレッシンに対する反応性について試験した。安定な系は、選択した細胞をジェネティシン（５００μｇ／ｍｌ、ライフ テクノロジーズ）を含む培養基中で成長させることにより生成した。
【０１１５】
ｃＡＭＰの蓄積は、ヒトＶ２受容体を発現するトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３中で測定した。細胞は９６ウェルプレート中で４〜７日間培養した。アッセイの日に、細胞をアッセイ培地（０．１％ＢＳＡを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で２回、洗浄した。細胞を試験化合物で５分間処理し、そして次いで１ｍＭ イソブチルメチルキサンチンを含むアッセイ培地にＡＶＰ（１ｎＭ）を与えた。５分後、細胞を破壊するために０．５Ｎ ＨＣｌを加え、そしてｃＡＭＰを可溶化した。各ウェル中の２０μｌの細胞溶解物のｃＡＭＰ含量は、ｃＡＭＰ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅｓ（ＮＥＮ ライフサイエンス）を使用して測定した。データはｐｍｏｌ ｃＡＭＰ／ウェルで表す。アッセイを至適化してアンタゴニストの活性を検出し、そして定量すると同時に、アゴニスト活性もより高濃度の試験化合物で現れる。
【０１１６】
細胞内のカルシウム可動化は、ヒトＶ１はａ、オキシトシンまたはＶ１ｂ受容体のいずれかを発現するようにトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞で測定した。細胞はブラック９６−ウェルパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）Ｃｌｅａｒ−Ｖｉｅｗプレートに、使用の４〜７日前にまいた。細胞にＰｌｕｒｏｎｉｃ（モレキュラープローブ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ））を含むバッファー（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｇｍ／１グルコース、０．１％ ＢＳＡ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４５）中のｆｌｕｏ−３ ＡＭ（モレキュラープローブ社、ユージーン、オレゴン州）をのせた。細胞を５μＭのｆｌｕｏ−３ ＡＭと室温で遮光しながら１時間インキューベーションした。細胞内蛍光はＦＬＩＰＲ（蛍光測定造影プレートリーダー；モレキュラー デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）社、サニーバレ、カリフォルニア州）を使用して測定した。ＦＬＩＰＲプロトコールは、最初の１０画像後に加えた５０μｌの試験化合物を用いて、１秒間隔で集める画像を呼び出す。任意の化合物アゴニスト活性を検出するためにさらに７０画像を取った。次いでＦＬＩＰＲでは５０μｌのアゴニストペプチドを加え、そして化合物のアンタゴニスト活性を定量するために最後の４０画像を取った。Ｖ１ａ−およびＶ１ｂ−発現ＨＥＫ細胞は、それぞれ１ｎＭおよび０．５ｎＭ のＡＶＰで攻撃した。オキシトシンを発現しているＨＥＫ細胞は、０．５ｎＭのオキシトシン（ペニンシュラ ラボ（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂｓ））で攻撃した。
【０１１７】
ｃＡＭＰ蓄積およびカルシウム可動化アッセイからのデータは、用量応答曲線から定めるＩＣ５０値として表す。
【０１１８】
以下の表ＩＩは、本発明の幾つかの化合物のバソプレッシンＶ１ａ、Ｖ１ｂ受容体細胞に基づく機能的活性を説明する。
【０１１９】
【表３２】
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【０１２０】
前述の明細書は本発明の原理を教示するが、実施例は具体的説明のために提供され、本発明の実施には前記の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に入るすべての通常の変更、適合および／または修飾が包含されると理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004517872.tif 000178
2004517872.tif 000179
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