(57)【要約】本発明は、徐放型のトラマドールのラセミ化合物と非徐放型のトラマドールの（＋）−エナンチオマーを含有する薬剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放型のトラマドールのラセミ化合物と、速放型のト
ラマドールの（＋）エナンチオマーを含有する薬剤。
【請求項２】
請求項１に記載の薬剤であって、前記２種の有効構成成分の少なくとも１種が、適切な生理学的に許容される塩の少なくとも１種の形態で存在することを特徴とする上記薬剤。
【請求項３】
請求項２に記載の薬剤であって、前記生理学的に許容される塩が、塩化物、臭化物、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、エンボン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ジクロフェナク酸塩、ナプロキセン酸塩、サリチル酸塩、アセチルサリチル酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、サッカリン酸塩、シクラミン酸塩およびアセスルファミン酸塩の群から選ばれること、好ましくは、塩化物、硫酸塩、サッカリン酸塩、テオクル酸塩、エンボン酸塩、ジクロフェナク酸塩、ナプロキセン酸塩およびサリチル酸塩の群から選ばれること、特に好ましくは塩化物であることを特徴とする上記薬剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤であって、遊離有効成分として計算し、有効成分の全量を基準に、（＋）−トラマドール１０〜７５重量％と徐放性ラセミ体トラマドール９０〜２５重量％とを、好ましくは（＋）−トラマドール２０〜５０重量％と徐放性ラセミ体トラマドール８０〜５０重量％とを含むことを特徴とする上記薬剤。
【請求項５】
経口または非経口の、好ましくは経口の投与のための請求項１〜４のいずれかに記載の上記薬剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤であって、前記２種の有効構成成分が、互いに別個に調製されたサブユニットにそれぞれ含有されていることを特徴とする上記薬剤。
【請求項７】
請求項６に記載の薬剤であって、前記の各サブユニットが多層錠の別々の層であること、好ましくは二層錠の別々の層であることを特徴とする上記薬剤。
【請求項８】
請求項６に記載の薬剤であって、前記サブユニットが多粒子形態で存在すること、好ましくはマイクロタブレット、マイクロカプセル、顆粒、有効成分の結晶またはペレットの形で存在することを特徴とする上記薬剤。
【請求項９】
請求項７または８に記載の薬剤であって、前記（＋）エナンチオマー含有コーティングを施した徐放性サブユニット中に前記ラセミ化合物を含有することを特徴とする上記薬剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の薬剤であって、前記ラセミ化合物の徐放化が、徐放化コーティングにより、徐放化マトリックスに埋め込むことにより、イオン交換樹脂に結合することにより、あるいは、これらの徐放化方法の少なくとも２種の組み合わせにより達成されることを特徴とする上記薬剤。
【請求項１１】
請求項１０に記載の薬剤であって、前記徐放化コーティングが、水不溶性の、場合により改質された天然または合成のポリマー、あるいは、天然、半合成もしくは合成のワックスもしくは脂肪もしくは脂肪アルコールまたはこれらの成分の少なくとも２種の混合物に基づくことを特徴とする上記薬剤。
【請求項１２】
請求項１１に記載の薬剤であって、コーティング材料として存在する水不溶性ポリマーがポリ（メタ）アクリレート、好ましくはポリ（Ｃ1-4）−アルキル（メタ）アクリレート、ポリ（Ｃ1-4）ジアルキルアミノ−（Ｃ1-4）−アルキル（メタ）アクリレートおよび／またはそれらのコポリマー、特に好ましくはモノマーのモル比が２：１のエチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー、モノマーのモル比が１：２：０．１のエチルアクリレート／メチルメタクリレート／トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドコポリマー、モノマーのモル比が１：２：０．２のエチルアクリレート／メチルメタクリレート／トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドコポリマー、あるいは、これら前述のポリマーの少なくとも２種の混合物であることを特徴とする上記薬剤。
【請求項１３】
請求項１１に記載の薬剤であって、コーティング材料として存在する水不溶性ポリマーが、セルロース誘導体、好ましくはアルキルセルロース、特に好ましくはエチルセルロースまたはセルロースエステル、好ましくはセルロースアセテートであることを特徴とする上記薬剤。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の薬剤であって、前記ポリマーが水性媒体、好ましくはラテックスまたは擬似ラテックスの水性分散液として適用されたものであることを特徴とする上記薬剤。
【請求項１５】
請求項１１に記載の薬剤であって、ポリビニルアセテートとポリビニルピロリドンとの混合物が、好ましくは擬似ラテックスの水性分散液の形態で、コーティング材料として使用されたことを特徴とする上記薬剤。
【請求項１６】
請求項１１に記載の薬剤であって、コーティング材料として存在する前記ワックスが、カルナウバワックス、蜜蝋、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノベヘネート、グリセロールジトリパルミトステアレート、微結晶性ワックス、または、これらのワックスの少なくとも２種の混合物であることを特徴とする上記薬剤。
【請求項１７】
請求項１１〜１６のいずれかに記載の薬剤であって、前記ポリマーが、少なくとも１種の通常の可塑剤と組み合わせて使用されたことを特徴とする上記薬剤。
【請求項１８】
請求項１７に記載の薬剤であって、使用されている前記可塑剤が、Ｃ6−Ｃ40の脂肪族または芳香族のジカルボン酸とＣ1−Ｃ8の脂肪族アルコールとの親油性ジエステル、クエン酸の親水性または親油性のエステル、ポリアルキレングリコール、グリセロールのエステル、アセチル化モノ−および／またはジグリセリド、中鎖長のトリグリセリド、オレイン酸、あるいは、これらの可塑剤の少なくとも２種の混合物であることを特徴とする上記薬剤。
【請求項１９】
請求項１７または１８のいずれかに記載の薬剤であって、前記可塑剤が、ポリマー性コーティング材料を基準に５〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％の量で使用されていることを特徴とする上記薬剤。
【請求項２０】
請求項１０に記載の薬剤であって、前記徐放化マトリックスが親水性マトリックス材料、好ましくは親水性ポリマー、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロースエステルおよび／またはアクリル樹脂、非常に特に好ましくはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸ならびに／またはそれらの塩、アミドおよび／もしくはエステル、あるいは、これらの親水性マトリックス材料の少なくとも２種の混合物に基づくことを特徴とする上記薬剤。
【請求項２１】
請求項１０に記載の薬剤であって、前記マトリックスが、疎水性マトリックス材料、好ましくは疎水性のポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコールまたは対応するエステルもしくはエーテルあるいはそれらの混合物、特に好ましくはＣ12−Ｃ30の脂肪酸のモノ−もしくはジグリセリドおよび／またはＣ12−Ｃ30の脂肪アルコールおよび／またはワックス、あるいは、これらの疎水性マトリックス材料の少なくとも２種の混合物に基づくことを特徴とする上記薬剤。
【請求項２２】
少なくとも１種の保護コーティングを有することを特徴とする請求項１〜２１のいずれかに記載の上記薬剤。
【請求項２３】
前記保護コーティングが味の改良に役立つことを特徴とする請求項２２に記載の上記薬剤。
【請求項２４】
前記保護コーティングが胃液に耐性があることを特徴とする請求項２２に記載の上記薬剤。
【請求項２５】
請求項２４に記載の薬剤であって、胃液に耐性がある前記コーティングが、モノマーのモル比が１：１のメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、モノマーのモル比が１：２のメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、モノマーのモル比が１：１のメタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、モノマーのモル比が７：３：１のメタクリル酸／メチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、または、これらの成分の少なくとも２種の混合物からなり、適切な場合にはポリ（メタ）アクリレートと組み合わされていることを特徴とする上記薬剤。
【請求項２６】
痛みの抑制のための請求項１〜２５のいずれかに記載の上記薬剤。
【請求項２７】
急性の痛みの抑制のための請求項２６に記載の上記薬剤。
【請求項２８】
慢性の痛みの抑制のための請求項２６に記載の上記薬剤。
【請求項２９】
尿失禁の治療のための請求項１〜２５のいずれかに記載の上記薬剤。
【請求項３０】
咳の治療のための請求項１〜２５のいずれかに記載の上記薬剤。
【請求項３１】
鬱の治療のための請求項１〜２５のいずれかに記載の上記薬剤。
【請求項３２】
下痢の治療のための請求項１〜２５のいずれかに記載の上記薬剤。
【請求項３３】
精神障害の治療のための請求項１〜２５のいずれかに記載の上記薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、徐放型のトラマドールのラセミ化合物と速放型のトラマドールの（＋）エナンチオマーを含有する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
前記薬学的有効成分であるトラマドールは、通常、（＋）−トラマドール―即ち、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールと、（−）−トラマドール―即ち、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール―とからなるラセミ体の形態で、中程度の痛み〜激痛を抑制するために用いられる。しかしながら、痛みがある強さを超えた場合、前記トラマドールの鎮痛効能は、患者の痛みを十分に治療するにはもはや十分ではないことが度々ある。
【０００３】
前記トラマドールの鎮痛効能は、そのエナンチオマーのオピオイド成分に加えて非オピオイド成分を含む機構による複雑な相互作用によって生じる。前記オピオイド成分の作用―それは、トラマドールの鎮痛効能に本質的に寄与する―は、トラマドールの（＋）エナンチオマーとその対応する代謝生成物である（＋）−Ｏ−デメチルトラマドールに起因する。
【０００４】
ところで、（＋）−トラマドールの代謝活性化と（−）−トラマドールの代謝活性化は、酵素ＣＹＰ２Ｄ６によって起こり、患者の体内における該酵素の有効性は無限ではない。したがって、ある痛みの限界を超えた場合、または、患者へ投与した直後には、ラセミ体トラマドールの投与量を増加しても、前記トラマドールの鎮痛効能を十分に改善することはできない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の一つの目的は、特に、痛みの抑制の初期段階において、ひどい激痛を完全に抑えるか、または、少なくとも著しく緩和することにも適したトラマドール系薬剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、この目的は徐放型のトラマドールのラセミ化合物と速放型のトラマドールの（＋）エナンチオマーとを含有する薬剤を提供することにより達成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（＋）トラマドールの調製、および、適切な場合には精製および／または単離は、例えば、Frankus et al., Arzneim.-Forschung. Drug Res. 28、第114-121頁、1978年、または、EP 0 787715 B1に記載されている、当業者に知られている通常の方法により行うことができる。当該文書をここに引用して導入し、本開示の一部とみなす。前記トラマドールのラセミ化合物は、一般に市販されている。
【０００８】
本発明の薬剤は、有効構成成分であるトラマドールのラセミ化合物または（＋）エナンチオマーの少なくとも一種を、少なくとも一種の対応する生理学的に許容される塩の形態で含んでいてもよい。
【０００９】
これらの生理学的に許容される塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、エンボン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ジクロフェナク酸塩(diclofenacate)、ナプロキセン酸塩(naproxenate)、サリチル酸塩、アセチルサリチル酸塩、グルタミン酸塩、フマル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、サッカリン酸塩、シクラミン酸塩およびアセスルファミン酸塩(acesulfamate)の群から選ばれ、特に好ましくは塩化物、硫酸塩、サッカリン酸塩、テオクル酸塩、エンボン酸塩、ジクロフェナク酸塩、ナプロキセン酸塩およびサリチル酸塩の群から選ばれる。非常に特に好ましい前記の各有効構成成分は、その対応する塩化物である。
【００１０】
前記生理学的に許容される塩または酸付加塩は、当業者に知られいている通常の方法、例えば、トラマドールのラセミ化合物または（＋）−トラマドールと適切な酸を、好ましくは水溶液中で、反応させることにより得ることができる。
【００１１】
本発明の薬剤は、好ましくは（＋）−トラマドール１０〜７５重量％と徐放性ラセミ体トラマドール９０〜２５重量％、特に好ましくは（＋）−トラマドール２０〜５０重量％と徐放性ラセミ体トラマドール８０〜５０重量％―ここで、これらの量は有効成分の塩としてではなく有効成分としてそれぞれ計算されたものであり、有効成分の全量を基準とする―を含有する。
【００１２】
本発明の薬剤は、非経口または経口の、特に経口の投与に好適である。この点に関して、本発明によれば、経口投与可能な薬剤とは、口腔部位で吸収される薬剤および口で摂取されるが胃腸管内でしか吸収されない薬剤を意味する。
【００１３】
好ましい剤形では、本発明の薬剤は、シロップ剤、経粘膜治療システム、経皮治療システム、懸濁剤、錠剤、多層錠、コーティングされた錠剤、カプセル剤、座剤、容易に還元可能な乾燥製剤または散剤の形である。特に好ましい実施形態では、本発明の薬剤は、錠剤、多層錠、カプセル剤または懸濁剤の形である。
【００１４】
特に好ましい実施形態では、本発明の薬剤中の前記徐放性トラマドールのラセミ化合物と前記トラマドールの（＋）エナンチオマーは、互いに別個に調製されたサブユニット中にそれぞれ存在する。
【００１５】
本発明の目的のためのサブユニットは、前記の各有効構成成分に加えて、生理学的に許容される添加物も含有していてもよい固形製剤である。
【００１６】
本発明の薬剤の前記サブユニットは、好ましくは多粒子形態である。好ましい多粒子サブユニットは、マイクロタブレット、マイクロカプセル、顆粒、有効成分の結晶またはペレット(pellet)である。この多粒子サブユニットは、特に好ましくは、マイクロタブレット、顆粒またはペレットの形である。
【００１７】
前記多粒子形態を当業者に知られている通常の方法、例えば、カプセルまたはサッシェの中に導入すること、圧縮して錠剤とすること、あるいは、親水性または親油性の液体に懸濁させること等の方法により調製し、本発明の薬剤を与えることができる。本発明の薬剤が多層錠の形である場合、前記の各サブユニットは多層錠の別々の層、好ましくは二層錠の別々の層であってもよく、あるいは、多粒子サブユニットが圧縮されてそのような層を作っていてもよい。
【００１８】
本発明のもう一つの好ましい実施形態では、本発明の薬剤は、サブユニット中に配合された前記徐放性トラマドールのラセミ化合物と、該サブユニットに施されたとりわけ（＋）−トラマドール含有コーティングとを含んで構成されていてもよい。
【００１９】
前記有効成分含有コーティングと、適切な場合には前記ラセミ化合物の徐放性コーティングの他に、前記サブユニットは、適切な場合には徐放性ではなく前記サブユニットの表面の保護層として直接適用される、少なくとも一種のその他のコーティングをも有していてもよい。
【００２０】
前記多粒子サブユニットが顆粒またはペレットである場合、これらは、好ましくは０．１〜３ｍｍの範囲、特に好ましくは０．５〜２ｍｍの範囲のサイズを有する。前記多粒子サブユニットがマイクロタブレットの形である場合、これらは、好ましくは０．５〜５ｍｍ、特に好ましくは１〜３ｍｍ、非常に特に好ましくは１〜２ｍｍの直径を有する。
【００２１】
前記多粒子サブユニットが有効成分の結晶またはマイクロカプセルである場合、これらは、好ましくは１０μｍ〜１ｍｍ、特に好ましくは１５μｍ〜０．５ｍｍの直径を有する。この直径は、非常に特に好ましくは３０μｍ〜２００μｍである。
【００２２】
本発明の薬剤は、実施形態によっては、更なる成分として、当業者に知られている通常の生理学的に許容される添加物をさらに含有していてもよい。
【００２３】
本発明の薬剤が錠剤またはマイクロタブレットの形である場合、これらは、更なる生理学的に許容される添加物として、好ましくは、微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ラクトース、スターチ、スターチ誘導体、糖アルコールおよび／またはリン酸水素カルシウム、ならびに、他の通常の結合剤、流動性調整剤(flow regulator)および／または滑沢剤、および、適切な場合には当業者に知られている崩壊剤を含有していてもよい。
【００２４】
本発明の薬剤がペレット剤または顆粒剤の形である場合、それらは、更なる生理学的に許容される添加物として、好ましくは微結晶性セルロース、セルロースエーテル、ラクトース、スターチ、スターチ誘導体、糖アルコール、リン酸水素カルシウム、脂肪アルコール、グリセリンのエステルおよび／または脂肪酸エステルを含有していてもよい。
【００２５】
本発明の薬剤がマイクロカプセルの形である場合、該マイクロカプセルはそれを製造するのに用いられる方法の特質によっては、当業者に知られている通常の生理学的に許容される添加物を含有していてもよい。
【００２６】
本発明の薬剤が懸濁剤の形の場合、これは、生理学的に許容される懸濁媒体に加えて、当業者に知られている他の通常の生理学的に許容される添加物、例えば、ｐＨ調整剤、モル浸透圧調整剤、界面活性化合物、粘度調整剤、バッファおよび／または保存剤を含有していてもよい。
【００２７】
本発明の薬剤の種々の剤形は、当業者に知られている種々の方法により製造することができる。
【００２８】
本発明の薬剤が錠剤の形である場合、これらは、例えば、湿式、乾式もしくは融解式の顆粒形成により製造された前記エナンチオマーの顆粒、または、同様に製造され、適した形状で放出が緩和された前記ラセミ化合物の顆粒を、適切な場合には、他の生理学的に許容される添加物と圧縮することにより製造することができる。前記錠剤は、多粒子の、場合によりコーティングされた、ペレット、有効成分の結晶またはマイクロカプセルを圧縮することにより、ラセミ体成分を徐放化しながら、製造することもできる。
【００２９】
ペレット剤の形の製剤は、好ましくは、押し出し成形と球状化とにより、凝集ペレット化(agglomerating pelletization)により、または、直接ペレット化(direct pelletization)により、高速ミキサーまたは回転式流動層で、同時にまたは引き続いてラセミ体成分の徐放化を行うことで、製造することができる。前記ペレット剤は、特に好ましくは湿った成分を押し出し成形し、次いで球状化することにより製造される。エナンチオマー成分は、好ましくは前記ペレットにコーティングの形で適用される。
【００３０】
マイクロカプセルは、通常のマイクロカプセル化の方法、例えば、噴霧乾燥、噴霧凝固(spray congealing)またはコアセルベーション等により、ラセミ体成分の所望の徐放化を行いながら、製造される。
【００３１】
本発明の薬剤の好ましい実施形態では、前記ラセミ体トラマドールの徐放化は、徐放化コーティング、徐放化マトリックスへの埋め込み、イオン交換樹脂への結合、または、前述の徐放化方法の少なくとも２種の組み合わせに基づく。
【００３２】
前記徐放化コーティングは、好ましくは、水不溶性の、場合により改質された天然または合成のポリマー、あるいは、天然、半合成または合成のワックスもしくは脂肪もしくは脂肪アルコールまたはこれら前述の成分の少なくとも２種の混合物に基づく。
【００３３】
コーティング材料として徐放化コーティングの製造に用いられる水不溶性のポリマーは、好ましくは、ポリ（メタ）アクリレート、特に好ましくは、ポリ（Ｃ1-4）アルキル（メタ）アクリレート、ポリ（Ｃ1-4）ジアルキルアミノ−（Ｃ1-4）−アルキル（メタ）アクリレートおよび／またはそれらのコポリマー、非常に特に好ましくは、モノマーのモル比が２：１のエチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー、モノマーのモル比が１：２：０．１のエチルアクリレート／メチルメタクリレート／トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドコポリマー、モノマーのモル比が１：２：０．２のエチルアクリレート／メチルメタクリレート／トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリドコポリマー、または、前述のポリマーの少なくとも２種の混合物である。
【００３４】
これらのコーティング材料は、それぞれEudragit RS3OD（登録商標）、Eudragit NE3OD（登録商標）およびEudragit RL3OD（登録商標）の名前で、３０重量％ラテックス水性分散液として市販されており、またコーティング材料と同様に好ましく用いられる。
【００３５】
ポリビニルアセテートを、適切な場合には別の添加物と組み合わせて、本発明の薬剤の徐放化コーティングを製造するために水不溶性ポリマーとして用いることは、同様に可能であり、好ましい。これらは、ポリビニルアセテート２７重量％、ポビドン２．５重量％およびラウリルサルフェートナトリウム（Kollicoat SR 30 D（登録商標））０．３重量％を含有する水性分散液として市販されている。
【００３６】
もう一つの好ましい実施形態では、前記ラセミ体トラマドールの徐放化コーティングは、コーティング材料として、水不溶性のセルロース誘導体、好ましくは、アルキルセルロース―例えば、エチルセルロース等―またはセルロースエステル―例えば、セルロースアセテート等―に基づく。エチルセルロースまたはセルロースアセテートのコーティングは、好ましくは擬似ラテックス(pseudolatex)水性分散液として適用される。エチルセルロース擬似ラテックス水性分散液は、３０重量％分散液(Aquacoat（登録商標）)または２５重量％分散液(Surelease（登録商標）)として市販されており、そのままでもコーティング材料として好ましく用いられる。
【００３７】
ラセミ体トラマドールの徐放化コーティングの基となり得る天然、半合成もしくは合成のワックス、脂肪もしくは脂肪アルコールは、好ましくは、カルナウバワックス、蜜蝋、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノベヘネート（Compritol ATO888（登録商標））、グリセロールジトリパルミトステアレート（Precirol ATO5（登録商標））、微結晶性ワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールまたはこれらの成分の少なくとも２種の混合物である。
【００３８】
前記徐放化コーティングが水不溶性の、場合により改質された天然および／または合成のポリマーに基づくか否かにかかわらず、そのコーティング用分散液または溶液は、適切なポリマーに加えて、フィルム形成に必要な最低温度を下げるために、当業者に知られている通常の生理学的に許容される可塑剤を含有していてもよい。
【００３９】
適した可塑剤の例は、脂肪族または芳香族のＣ6−Ｃ40のジカルボン酸とＣ1−Ｃ8の脂肪族アルコールの親油性ジエステル―例えば、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケートまたはジエチルセバケート等―、クエン酸の親水性または親油性のエステル―例えば、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレートまたはアセチルトリエチルシトレート等―、ポリアルキレングリコール―例えば、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール等―、グリセロールのエステル―例えば、トリアセチン、Myvacet（登録商標）（アセチル化モノ−およびジグリセリド、Ｃ23Ｈ44Ｏ5〜Ｃ25Ｈ47Ｏ7）、中鎖長のトリグリセリド（Miglyol（登録商標））、オレイン酸、あるいは、前述の可塑剤の少なくとも２種の混合物である。Eudragit RS（登録商標）と、適切な場合にはEudragit RL（登録商標）との水性分散液が、可塑剤としてトリエチルシトレートを含有することが好ましい。
【００４０】
前記徐放化コーティングは、用いられる前記ポリマーの量を基準として、前記可塑剤を、好ましくは５〜５０重量％、特に好ましくは１０〜４０重量％、非常に特に好ましくは１０〜３０重量％の範囲で含有している。各々の場合において、例えばセルロースアセテートにおいては、より多量の可塑剤を、好ましくは１１０重量％までで用いてもよい。
【００４１】
さらに、前記徐放化コーティングが当業者に知られている他の通常の添加物、例えば、滑沢剤―好ましくは、タルクもしくはグリセロールモノステアレート―、着色顔料―好ましくは、酸化鉄もしくは二酸化チタン―、または、界面活性剤―例えば、Tween 80（登録商標）等―等を含有することも可能である。
【００４２】
本発明の薬剤中の前記徐放性トラマドールラセミ化合物の放出特性は、当業者に知られている通常の方法により、例えば、前記コーティングの厚さにより、または、前記コーティング成分としての更なる添加物を使用することにより調整することができる。適した添加物の例は、親水性またはｐＨ依存性増孔剤―例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ラクトース、ポリエチレングリコールもしくはマンニトール―、または、水溶性ポリマー―例えば、ポリビニルピロリドンもしくは水溶性セルロース、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース―である。
【００４３】
前記徐放化コーティングは、さらに徐放性を増大するために、不溶性もしくは親油性の添加物―例えば、アルキル化二酸化ケイ素（これは、例えば、Aerosil R972（登録商標）として市販されている）またはステアリン酸マグネシウム―を含有していてもよい。
【００４４】
本発明の薬剤自体は、少なくとも１種の非徐放化コーティングを有していてもよい。これは、例えば、味を改良するコーティングまたは胃液に耐性がありｐＨ依存性の溶解性を示すコーティングであってもよい。胃液に耐性がある前記コーティングは、本発明の薬剤の対応する製剤が胃の管で溶解せずに通過し、有効構成成分が腸管でのみ放出されることを可能にする。胃液に耐性がある前記コーティングは、好ましくは５〜７．５の間のｐＨで溶解する。
【００４５】
胃液に耐性がある前記コーティングは、好ましくは、各モノマーのモル比が１：１のメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー（Eudragit L（登録商標））、各モノマーのモル比が１：２のメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー（Eudragit S（登録商標））、各モノマーのモル比が１：１のメタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー（Eudragit L30D-55（登録商標））、各モノマーのモル比が７：３：１のメタクリル酸／メチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー（Eudragit FS（登録商標））、シェラックヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、または、これらの成分の少なくとも２種の混合物―適切な場合には、前述の水不溶性ポリ（メタ）アクリレートとの組み合わせで、好ましくはEudragit NE30D（登録商標）および／またはEudragit RL（登録商標）および／またはEudragit RS（登録商標）との組み合わせで用いてもよい―に基づくものである。
【００４６】
前記徐放化コーティングおよび／または非徐放化コーティングは、特定のコーティングに適しており当業者に知られている通常の方法、例えば、溶液、分散液または懸濁液をスプレーすることにより、もしくは、融解法(melting methods)により、または、粉末適用法(powder-application methods)により適用することができる。この溶液、分散液または懸濁液は、水性もしくは有機の溶液または分散液の形で使用することができる。この場合には、水性分散液が好ましく用いられる。使用可能な有機溶媒は、アルコール―例えば、エタノールまたはイソプロパノール―、ケトン―例えば、アセトン―、エステル―例えば、酢酸エチル―、塩素化炭化水素―例えば、ジクロロメタンであり、好ましくは、アルコールおよびケトンが使用される。前述の溶媒の少なくとも２種の組み合わせを使用することもできる。
【００４７】
本発明の薬剤が多粒子形態でトラマドールのラセミ化合物を含有する場合、前記徐放化コーティングが、以下のような方法、即ち、ラセミ体トラマドールを含有する前記多粒子形態の製造後に、それぞれの徐放化ポリマーと、適切な場合には生理学的に許容される添加物とで、水性および／または有機の媒体から、好ましくは水性の媒体から、流動層法を用いてコーティングされ、そのコーティングは流動層中で、好ましくは乾燥され、適切な場合には、必要ならば、同時に通常の温度で熱処理されるという方法で適用されることが好ましく、かつ／あるいは、（＋）−トラマドールのコーティングが適用される。
【００４８】
ポリ（メタ）アクリレートコーティングの場合、前記コーティングは、好ましくは３０〜５０℃の範囲、特に好ましくは３５〜４５℃の範囲の入口空気温度で乾燥される。
【００４９】
セルロースに基づくコーティング、例えば、セルロースアセテートのエチルセルロースの場合、前記乾燥は、好ましくは５０〜８０℃の範囲、特に好ましくは５５〜６５℃の範囲の温度で行われる。
【００５０】
ワックスコーティングは、流動層での融解コーティング、そして、そのコーティング後には特定の融点範囲未満の温度で完全に凝固するように冷却することにより行うことができる。ワックスコーティングは、有機溶媒中で、その溶液をスプレーすることにより行うこともできる。
【００５１】
有効成分放出特性を調節するために、本発明の薬剤は、徐放化マトリックス中に、トラマドールのラセミ化合物が、好ましくは不均一に分配されたものを含有していてもよい。
【００５２】
使用可能なマトリックス材料は、当業者に知られている、生理学的に許容される親水性材料である。好ましく用いられる親水性マトリックス材料はポリマーであり、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロースエステルおよび／またはアクリル樹脂である。非常に特に好ましく使用される前記マトリックス材料は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸および／またはそれらの誘導体―例えば、それらの塩、アミドまたはエステル―である。
【００５３】
疎水性材料からなるマトリックス材料、例えば、疎水性ポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコールまたは対応するエステルもしくはエーテル、あるいは、それらの混合物が同様に好ましい。特に好ましく用いられる疎水性材料は、Ｃ12−Ｃ30の脂肪酸のモノ−もしくはジグリセリドおよび／またはＣ12−Ｃ30の脂肪アルコールおよび／またはワックス、あるいは、それらの混合物である。
【００５４】
前述の親水性および疎水性の材料の混合物を徐放化マトリックス材料として使用することも可能である。
【００５５】
前記徐放化マトリックス中に存在するトラマドールラセミ化合物は、当業者に知られている通常の方法により製造することができ、（＋）−トラマドールで調製して本発明の薬剤を作ることは前述したように行うことができる。
【００５６】
患者に投与される徐放性および速放性のトラマドール有効成分の全量は、例えば、患者の体重、痛みまたは疾患の兆候および程度により変わる。前記徐放性および速放性の有効成分の投与量、およびそれらの放出は、前記薬剤の投与が一日にせいぜい２回、好ましくは１回だけ必要であり、同時に、十分な速効が投与後に奏されるように調節されることが好ましい。
【００５７】
本発明の薬剤は、好ましくは痛みの抑制または尿失禁、咳、鬱、下痢もしくは精神障害の治療に好適である。本発明の薬剤は、特に好ましくは、急性または慢性の痛みの抑制に使用される。
【００５８】
本発明の薬剤は、ひどい激痛を十分に抑制できる利点を有する一方、適切な場合には、トラマドールにより生じる、例えば、悪心、嘔吐、着席、口の渇き、めまい、痙攣、傾眠等の医薬品副作用の頻度または強さは、僅かしか増加しないか、あるいは全く増加しない。前記薬剤を患者に投与した直後に、（＋）−トラマドールは、酵素ＣＹＰ２Ｄ６により代謝活性化に利用されて代謝生成物である（＋）−Ｏ−デメチルトラマドールとなるが、これは強い鎮痛活性を有するので、本発明の薬剤は、特に急性のひどい激痛の抑制にも適している。
【００５９】
中程度の痛みまたは激痛を抑制するために患者に投与されるトラマドール有効成分の全投与量を、徐放性トラマドールラセミ化合物に加えて初期投与量のラセミ体トラマドールをも有する従来のトラマドール製剤と比べて、トラマドールの鎮痛効能を減じることなく減らすことができる。このことは、適切な場合にはトラマドールにより生じる前記医薬品副作用があまり起こらない、あるいは、弱まった形でしか起こらないという利点を持つ。
【００６０】
本発明の薬剤の更なる利点は、従来のトラマドール製剤の著しく低い中毒性および依存性のポテンシャルを保つ一方において、痛みの抑制へのオピオイド活性成分の寄与は増大していることである。
【００６１】
本発明の薬剤からの（＋）−および（−）−トラマドールの放出を、以下のようにして測定した：
【００６２】
本発明の薬剤の特定の製剤を、回転バスケット装置またはPharm. Eur.のパドル攪拌装置中、３７±０．５℃の放出媒体温度で、回転バスケット装置の場合には毎分１００回転の回転速度で、パドル攪拌装置の場合には毎分７５回転の回転速度で、ｐＨ１．２の模擬胃液６００ｍｌ中で酵素なしで２時間、試験した。次いで、前記製剤を、ｐＨ７．２の模擬腸液６００ｍｌ中で酵素なしでさらに８時間、試験した。各々の場合に放出された（＋）−および（−）−トラマドールの量を、ＨＰＬＣにより測定した。各場合において示す値は６個のサンプルの平均である。
【００６３】
本発明を以下の例を用いて説明する。これらの説明は単に例であって、本発明の一般的概念を限定するものではない。
【実施例】
【００６４】
例：
例１：
ペレットの製造：
有効成分含有量が５５重量％のトラマドールのラセミ化合物を含有するペレットを、微結晶性セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースを用いる水性顆粒形成と、続く押し出し成形と、球状化により製造した。こうして得られた前記ペレットを乾燥し、８００〜１２５０μｍのサイズにスクリーニングし、次いで、流動層中、６０℃の入口空気温度で、最初に３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクでコーティングとして、次いで１１重量％のSurelease（登録商標） E-7-7050で徐放化コーティングとして、フィルムコーティングした。前記フィルムの形成を、各々の場合において、ペレットまたはコーティングされたペレットの初期重量を基準に、重量％で示す。
【００６５】
有効成分含有量５５重量％でトラマドールの（＋）エナンチオマーを含有するペレットを、微結晶性セルロースおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロースを用いる水性顆粒形成と、続く押し出し成形と、球状化により製造した。こうして得られたペレットを、乾燥し、８００〜１２５０μｍのサイズにスクリーニングした。これらのペレットは、次いで、非徐放化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Opadry OY 29020 clear（登録商標））コーティングでコートした。
【００６６】
次いで、サイズ１のハードゼラチンカプセルを、ラセミ体トラマドール含有徐放性ペレット２１２ｍｇ（ラセミ体トラマドール塩酸塩１００ｍｇに相当）と、トラマドールの（＋）エナンチオマー含有速放性ペレット４７ｍｇ（（＋）−トラマドール塩酸塩２５ｍｇに相当）とともに、適した２ピースカプセル機(two-piece capsule machine)に装填した。
【００６７】
１カプセルあたりの組成：
トラマドールラセミ体含有ペレット：                              ２１２．０ｍｇ、
ラセミ体トラマドール塩酸塩                                      １００．０ｍｇ、
微結晶性セルロース（FMCからのAvicel PH 105（登録商標））          ４２．７ｍｇ、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース（ShinEtsuからのI-HPC LH 31（登録商標））
４０．８ｍｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Opadry OY 29020 clear（登録商標）（Colorcon）                       ４．８ｍｇ、
タルク                                                              １．６ｍｇ、
エチルセルロース
Surelease E-7-7050（登録商標）（Colorcon）                        ２２．１ｍｇ、
トラマドールの（＋）エナンチオマー含有ペレット                    ４７．０ｍｇ、
（＋）−トラマドール塩酸塩                                        ２５．０ｍｇ、
微結晶性セルロース（FMCからのAvicel PH 105（登録商標））          １０．５ｍｇ、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース（ShinEtsuからのI-HPC LH 31（登録商標））
１０．０ｍｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Opadry OY 29020 clear（登録商標）（Colorcon）                       １．２ｍｇ、
タルク                                                              ０．３ｍｇ
【００６８】
放出特性は、上述の方法により回転バスケット装置内で測定したものであり、下記表１に示す。
【００６９】
表１：
【００７０】
【表１】
2004521910.tif 000002
【００７１】
例２：
トラマドールラセミ化合物含有ペレットと、下記に示す組成のトラマドールの（＋）エナンチオマー含有ペレットとを、例１と同様にして、製造し、コートした。
【００７２】
次いで、サイズ０のハードゼラチンカプセルを、ラセミ体トラマドール含有徐放性ペレット２１２ｍｇ（ラセミ体トラマドール塩酸塩１００ｍｇに相当）と、トラマドールの（＋）エナンチオマー含有速放性ペレット９４ｍｇ（（＋）−トラマドール塩酸塩５０ｍｇに相当）とともに、適した２ピースカプセル機に装填した。
【００７３】
１カプセルあたりの組成：
トラマドールラセミ体含有ペレット：                              ２１２．０ｍｇ、
ラセミ体トラマドール塩酸塩                                      １００．０ｍｇ、
微結晶性セルロース（FMCからのAvicel PH 105（登録商標））          ４２．７ｍｇ、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース（ShinEtsuからのI-HPC LH 31（登録商標））
４０．８ｍｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Opadry OY 29020 clear（登録商標）（Colorcon）                       ４．８ｍｇ、
タルク                                                              １．６ｍｇ、
エチルセルロース
Surelease E-7-7050（登録商標）（Colorcon）                        ２２．１ｍｇ、
トラマドールの（＋）エナンチオマー含有ペレット                    ９４．０ｍｇ、
（＋）−トラマドール塩酸塩                                        ５０．０ｍｇ、
微結晶性セルロース（FMCからのAvicel PH 105（登録商標））          ２１．０ｍｇ、
低置換ヒドロキシプロピルセルロース（ShinEtsuからのI-HPC LH 31（登録商標））
２０．０ｍｇ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Opadry OY 29020 clear（登録商標）（Colorcon）                       ２．４ｍｇ、
タルク                                                              ０．６ｍｇ
【００７４】
放出特性は、上述の方法により回転バスケット装置内で測定したものであり、下記表２に示す。
【００７５】
表２：
【００７６】
【表２】
2004521910.tif 000003
【００７７】
例３：
ラセミ体トラマドール塩酸塩を、キューブミキサー中で、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカおよびステアリン酸マグネシウムと均一に混合した。
【００７８】
（＋）−トラマドール塩酸塩を、キューブミキサー中で、微結晶性セルロース、コロイドシリカおよびステアリン酸マグネシウムと均一に混合した。次いで、２つの混合物をタブレット成形機（Korsch EK0）で偏心圧縮して、平均直径１２ｍｍの二層錠とした。これは、まず第１層の粉末混合物２５０ｍｇを成形機に導入し、手で予圧し、第２層の混合物１００ｍｇを添加した後に、最後に錠剤を圧縮することにより行った。
【００７９】
2004521910.tif 000004
【００８０】
放出特性は、上述の方法により回転バスケット装置内で測定したものであり、下記表３に示す。上述の方法との相違点は、模擬腸液中の試験を１０時間としたことである。
【００８１】
表３：
【００８２】
【表３】
2004521910.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004521910.tif 000006
2004521910.tif 000007
2004521910.tif 000008
2004521910.tif 000009
2004521910.tif 000010
2004521910.tif 000011
2004521910.tif 000012
2004521910.tif 000013
2004521910.tif 000014
2004521910.tif 000015
2004521910.tif 000016
2004521910.tif 000017
2004521910.tif 000018
2004521910.tif 000019
2004521910.tif 000020
2004521910.tif 000021
2004521910.tif 000022
2004521910.tif 000023
2004521910.tif 000024
2004521910.tif 000025
2004521910.tif 000026
2004521910.tif 000027
2004521910.tif 000028
2004521910.tif 000029
2004521910.tif 000030
2004521910.tif 000031
2004521910.tif 000032
2004521910.tif 000033
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004521910.tif 000034
【国際調査報告】
2004521910.tif 000035
2004521910.tif 000036
2004521910.tif 000037
2004521910.tif 000038
2004521910.tif 000039
2004521910.tif 000040