(57)【要約】【課題】非侵入法で関節症、特に変形性股関節症、上顆炎及び回旋筋キャップ症を解決するのに適した製品を提供することである。【解決手段】筋肉内への投与を意図し、関節症、特に変形性股関節症、又は腰の関節症、肘の上顆炎及び回旋筋キャップ症の治療に緩やかな効果を有する製品得るために、ボツリヌス菌毒素の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
筋肉内への投与を意図し、関節症、特に変形性股関節症、又は腰の関節症、肘の上顆炎及び肩の内旋筋キャップ症の治療に緩やかな効果を有する製品を得るためにボツリヌス菌の毒素の使用。
【請求項２】
前記製品を得るために、ボツリヌス菌の毒素は亜類型のＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ及びＧから成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記製品は、基本用量として、ＤｙｓｐｏｒｔＡ型を使用する例として２５〜１００ＭＵ、好適には５０ＭＵから成る一定量のボツリヌス菌の毒素を提供することを特徴とする請求項１又は請求項２記載の使用。
【請求項４】
使用する前記製品は、いくつかの基本用量を含むことができる、又は基本用量を有するいくつかの製品は同時に使用できることを特徴とする請求項１乃至請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記製品は、ボツリヌス菌の毒素と共にヒトのアルブミンも含むことを特徴とする請求項１乃至請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記製品は、ボツリヌス菌の毒素と共に少くとも１つのラクト−スも含むことを特徴とする請求項１乃至請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記製品は、ボツリヌス菌の毒素と共に少くとも１つのナトリウムを主成分とした化合物も含むことを特徴とする請求項１乃至請求項６記載の使用。
【請求項８】
前記製品は、０．４５％〜１．０％、好適には０．９％の塩化ナトリウムを含有する生理的溶液から成ることを特徴とする請求項１乃至請求項７記載の使用。
【請求項９】
変形性股関節症に使用される場合に、前記製品が、特に大きな内転筋、長い内転筋、大腿筋膜の腸腰筋又は張筋のような影響を受けた大腿筋に投与されることを特徴とする請求項１乃至請求項８記載の使用。
【請求項１０】
上顆炎に使用される場合に、前記製品が、肘、指の共通伸筋、小指の伸筋、手根関節の尺骨伸筋のような影響を受けた上顆筋に投与されて、前記筋の腱挿入座における張力を減少させることを特徴とする請求項１乃至請求項９記載の使用。
【請求項１１】
内旋筋キャップ症に使用される場合に、前記製品が、脊柱上、棘下、脊柱下及びテレズ・マイナ−（ｔｅｒｅｓ  ｍｉｎｏｒ）のような影響を受けた内旋筋に投与されることを特徴とする請求項１乃至請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
前記製品の筋肉内投与が、筋電計のガイドの使用と関係することを特徴とする請求項１乃至請求項１１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、筋肉の伸長及び収縮に関係した関節症、特に変形性股関節症、腰の関節症、肘の上顆炎、又は肩の関節周囲の構造に関係する回旋筋キャップ症に使用される生成物（製品）を得るために、ボツリヌス菌の毒素の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
技術の状態における関節症という名称は、第一に関節軟骨に、そして第２に滑膜及び被膜成分に影響を与える慢性、変性関節症を意味する。母集団の平均年齢の漸進的上昇及び病気の進展及び不具にする特性は、共に病気を最も頻繁な病気の１つにさせて、社会に最大の衝撃を与える。
【０００３】
さらに詳しくは、それらが受ける連続的ストレスのために、関節はしばしば関節症を被る。腰の関節症又は変形性股関節症は、先天的及び後天的変形にも起因する。関節症は、関節の領域、例えば、腰に痛みをもたらす、それは特徴的に鼠径部のレベルを表し、大腿に広がり、そして安静によって軽減する。以後、我々は腰の関節の場合を記載するが、その記載は本発明にしたがった他の可能な適用の場合に等しくトランスファ−できる。
【０００４】
しばしば、腰の関節症の症候は大腿におけるある筋肉の苦痛を伴う拘縮で証明できる。変形性股関節症の機能制限はかなり重要であって、この関節が毎日の生活の活動に有する重要性を与える。
【０００５】
最後の２０年間に、変形性股関節症の外科治療は、腰の関節人工装具の導入で急速かつ本質的な進展をした。得られた直接の結果は、従来の技術、例えば、Ｖｏｓｓの手術、又は大腿及び／又は骨盤の骨切術と比較して、変形性股関節症の治療に多くの人々に新しくかつ決定的な進路をもたらした。
【０００６】
実際に、関節の人工装具の到来の前に、１９５２年にＶｏｓｓによって提案された最も一般的に行なわれた手術の１つは、変形性股関節症中に拘縮される腰の最も重要な関節周囲の筋肉の外科的リ−シス（ｌｙｓｉｓ）を含んだ、したがって痛み−拘縮及び拘縮−痛みの組合せによって生じる悪循環を有効かつ永続的方法で中断する目的を達した。
【０００７】
実際に、Ｖｏｓｓによって提案された手術は，腰の筋漏斗を構成する数グル−プの筋の切断にあり；この切断はすぐに出る効果で腰の移動を回復させ、患者が起きたときに痛みが大なり小なりに完全に消失した。しかしながら、手術の外傷性で不利な性質を与える腰人工装具の導入は、この実施を徐々に置換して、最近では傷ついた又は縮退関節を修復する最も効率的な技術として認められてきた。
【０００８】
しかしながら、人工装具の採用は、特に現在使用されている人工装具が平均耐用年数が１０〜１５年以下であり、それが古い人工装具を除去して新しいものにする手術の必要を意味することを考慮すると、変型性股関節症に関係した問題を完全に解決していない。かかる手術は、特に既に問題である臨床状態にある時にはしばしば極めて複雑である。したがって、腰の人工装具の取付けをできるだけ遅らし、同時に手術を待つ間に患者が生活の高い質、無痛及び効率的な関節接合を楽しむことができることを保証する必要がある。
【０００９】
一方、上顆炎は急性及び慢性の経過を辿る挿入腱痛であって、筋肉の近位の腱挿入に影響を与える（肘、指の共通伸筋、小指の伸筋、手根関節の尺骨伸筋）。この状態の原因は機能的ストレス及び反復損傷である。その症状は上顆における腱の挿入座での痛みを特徴とする。
【００１０】
保存治療は、鎮痛剤又はコルチゾンの局部浸潤から成り；その浸潤が痛みの症状を解消しないとき、通常外科治療が始まり、それは包含される筋肉の腱挿入座における緊張を減じるために上顆筋を部分的に剥離することから成る。
【００１１】
一方、回旋筋キャップ症は、肩の関節周囲の構造の全体の病変で、痛いが外傷ではない。これら症候群の大部分は肩の外回旋筋の腱病であって、特に肩峰−鎖骨ア−チ下の部分における脊柱上の腱病を意味する；しかしながらそれは他の外回旋筋を含む。
【００１２】
回旋筋キャップ症は、４０才以上の被験者又は上肢に大きな努力を要するスポ−ツをする若い人々に生じる傾向がある腱痛である。
【００１３】
その症状は急性と慢性に区別される。急性の症状は、一般に努力の結果であって、肩甲の上腕骨関節の重大な機能制限を伴う。
【００１４】
慢性の形態は、痛みの再発性の形態を特徴とし、それは外転及び内−外回転の両方でさらに強調され、生じる摩擦に関係する；この理由で、それは「衝突症候群」と呼ばれる。その治療は急性の形態において及び慢性の形態への第１のの解決法において外科手術を必要としない；それはコルチゲン及び麻酔薬の局部的浸潤から成り、そして能動的及び受動的な激しい肉体の運動療法が続く。
【００１５】
摩擦症候群においは、烏口肩峰靭帯の切除が適切であって、その包み及び肩峰プラスチックを除去する。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
上記の病状は全て共通して筋張力が存在して、拘縮した筋肉をもたらし、関係の関節（腰、肘、肩）に圧力を与え、痛みの間隔を一層激しくし、関節自体の関節症の現象の急速な変化をもたらす。
【００１７】
現在、前記のように、これらの病状は、筋肉の切断、又は人工装具等の介在、又は前記他の治療、主として手術によって解決している。
【００１８】
本出願人は、最近の技術の欠点を解消し以後に説明した利点を得るために、この製品を発明し、かつ実施した。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、非侵入法で関節症、特に変形性股関節症、上顆炎及び回旋筋キャップ異常を解決するのに適した生成物（製品）を提供することである。この製品は、筋肉を切断する外科手術又はコルチゾンのような汚染物質の使用を回避させ、かつさらに置換手術の必要性をなくするために人工装具の適用をできるだけ遅らせることができる。別の目的は、患者に不快感及び副作用をもたらさないように本発明の製品を使用することである、したがってこの製品は、入院を必要とすることなく、特別の装置を必要とすることなく容易に使用でき、かつ比較的低コストである。
【００２０】
本発明は、基本物質としてボツリヌス菌の毒素の使用を提供する、そのボツリヌス菌の毒素はＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ又はＧ型であって、脱収縮及び次第に緩やか効果を及ぼす筋肉レベルで関与する能力を有する。
【００２１】
さらに詳しくは、出願人は、筋肉レベルで使用した本発明の製品は結果として変形性股関節症となる筋肉拘縮、又は筋肉拘縮に由来する他の症状に作用できる。
【００２２】
変形性股関節症の特殊な場合に、本出願人は、本発明の製品を長い内転筋又は大きな内転筋に周期的に注入すると、大腿筋膜の腸腰筋又は張筋が大腿ヘッドによって本来の座又は腰における関節窩にかかる圧力を顕著に低下する；この圧力低下は腰の最大移動を実質的に直ちに修復させて、関節の自律可動化及び痛みの減少をさせることができる。
【００２３】
この直観の根拠は、腰関節が断続的な静圧と永続的な筋圧を受けていることにある。この関節表面への筋拘縮の実体は、特殊な異常条件下、作動筋及び拮抗筋が同時に動くとき（変形性股関節症の場合には骨盤−転子筋及び内転筋の両方）に強調される。
【００２４】
その結果、変形性股関節症の患者における大腿ヘッドは、釣り合いを失った重量によって関節窩へ押し付けられる；したがって腰の場合には、関節症は激しい進行、激痛、したがって高無力化を呈する。
【００２５】
本発明による製品の筋レベルでの注入使用は、したがって関係筋の作用を低減させ、筋の異常活性を下げ、活動のし過ぎの場合には、他の作動筋及び拮抗筋によって決まる移動の可能性を少くし、したがって移動をより生理的にさせる。同様に、筋活性の低下は、痙攣又は痛い拘縮の場合に痛みの症状を低減又はなくする。
【００２６】
上顆炎の場合に、本発明による製品の使用は、外科手術と同じ基本理論を共有し、挿入座における筋の緊張を排除することを目指す。この使用は、本発明の製品を可能な筋電計のサポ−トで包含される上顆筋に浸潤させる。
【００２７】
反対に、回旋筋キャップ症の場合に、本発明の製品の使用は、筋電計のサポ−トで包含される回旋筋に投与されるボツリヌス菌毒素の拘縮緩和作用に基づき、それは殆どの場合に挿入座における筋の緊張の排除の目的で脊柱上であり；この使用は肩峰下のスペ−スの増加をもたらして、良好なリハビリテ−ションを可能にする。
【００２８】
本発明により、毒素の全ての亜類型（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ及び）を使用して本発明の製品を製造することができる。
【００２９】
本発明の発明力のある着想による製品の使用は全く新規であって、膨大なこれまでの実験から予測できないものである。その拘縮緩和作用は、特殊なシナプス前部のレセプタ、内部移行、及び毒素の活性に関係した３つの主工程で生じる。
【００３０】
本発明の製品は、末梢のコリン作用伝達を遮断し、アセチルコリンのシナプス空間への放出、したがってコリン作用シナプス後部のレセプタとの結合を妨げる。筋肉のサイズに無関係に、本発明の製品の使用は、多くの場合に注入場所の精度を改善する筋電計ガイドの使用によってサポ−トされる。
【００３１】
変形性股関節症、上顆炎及び回旋筋キャップ症に対する本発明による使用において、有効な用量はさまざまであって治療される筋肉の質量に比例して変わり、異なる場所に数注入を行なうことができることが証明されている。効果の出現も主観的であって、ある患者は数時間後、他の患者は１週間後である。この発明力のある着想の効能は、平均して３か月以下の限定持続を有することを強調することも重要である。
【００３２】
本発明による製品は、基本物質としてヒトのアルブミン及び他の集合体と共同するボツリヌス菌の毒素を使用する；これらの集合体は毒素の種類及び抽出の方法に依存する。これらの他の集合体はナトリウムを主成分とした化合物、ラクトン及び／又はその他、例えば、塩酸にすることができる。
【００３３】
全体を塩化ナトリウムを有する生理溶液で希釈して０．４５％〜１．０％，好適には０．９％から成る値にする。生理溶液の量は、ボツリヌス菌毒素の型、及び集合体の種類に従って決める。この型及び種類は用いる抽出法によって決まる。
【００３４】
【発明の実施の形態】
次の記載において、我々は変形性股関節症の場合の製品の使用を記載する。存在しなければならないボツリヌス菌毒素の量は、その使用における必要な結果を得るために製品における平均値を示す。
【００３５】
以後、例えば、ボツリヌス菌毒素の型をその商品名に従って使用する、即ち、Ａ型毒素は「Ｄｙｓｐｏｒｔ」（ＩＰＳＥＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ社、Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄによって登録された商標である）と呼ぶ。「ＢＯＴＯＸ］（ＡＬＬＥＲＧＡＮ社、Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡによって登録された商標）と呼ぶＡ型毒素も実験した。「ＭＬＹＯＢＬＯＣ］（ＥＬＡＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ社、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡによって登録された商標）として商的に知られているＢ型のボツリヌス菌毒素の使用も本発明の範囲内である。異なる出処のボツリヌス菌毒素Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ又はＧを使用することも本発明の範囲内である。
【００３６】
変形性股関節症の治療に本発明の製品の使用は、被検者１０名、内女性６名と男性４名で、年齢は４９才〜７７才（平均６６．４才）（人工装具手術を待っていた）について試験した。
【００３７】
患者は全て（表１参照）、筋電計装置に単磁極法によって接続されたテフロン被覆カニュ−レニへ接続された注射器によって、大きな内転筋及び長い内転筋のレベルで製品の局部注射を受けた。
【００３８】
次の記載において、患者に投与された製品に存在する毒素の量は、Ｂｏｔｏｘ毒素の測定単位が異なるので、Ｄｙｓｐｏｒｔ毒素の測定単位を表す。種々の出処及び型の種々のボツリヌス毒素は異なる作用特性を有するが、それらの使用は、製品を得るのに必要な用量が単純な比較の結果であるから本発明の範囲内にある。一般に、５０ＭＵ  ｄｙｓｐｏｒｔは約７．５ＭＵ  Ｂｏｔｏｘに対応する。
【００３９】
本発明により、本発明にしたがった製品を得るのに必要なボツリヌス毒素の基本用量は、２５〜１００ＭＵ  Ｄｙｓｐｏｒｔから成る。１つ以上の基本用量の製品を使用することは本発明の範囲内である。それぞれが基本用量を有する１つ以上の製品の使用も本発明の範囲内である。
【００４０】
【実施例】
【表１】
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【００４１】
実験において、主観的及び客観的デ−タを得るために、伸長が評価されなかった場合の腰の標準の客観的検査をすることを決めた、なぜならこれは変形性股関節症の最初からすでに解決されているからである、そしてハリス・尺度によってその機能を明確に試験することを決めた。
【００４２】
患者は、製品を使用する前、及び後続の１週間後及び３か月後の検査によって検討した。予備使用において、我々は客観的妥当性及び機能を評価し、１週間後の検査で機能のみ、そして３か月後の検査で客観的妥当性及び機能を評価した。８人の患者（２−５、７−１０）に、長い内転筋のレベルで２００ＭＵのＤｙｓｐｏｒｔ毒素及び大きな内転筋に５０ＭＵを含有する製品を注射し；１人の患者（６）に長い内転筋に１５０ＭＵそして大きな内転筋に１００ＭＵを含有する製品を注射し；１人の患者（１）に長い内転筋に４００ＭＵを含有する製品を注射した。
【００４３】
最後の２つの場合に使用された製品における毒素の異なる用量は、患者のタイプにしたがって、この症状の解決策として使用する最適の用量を実験的に規定する試みによって動機付けられた。可能な最高の精度を得るために、注射は全て筋電計のガイドで行なった。さらに、全ての患者は，内転筋の伸長運動を毎日１週間の間行なうこと、及び脚の伸長を約１０秒間、５回反復、練習バイクで２０分間行なうことをアドバイスして、筋組織における毒素の広がりを促進させた。
【００４４】
【表２】
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【００４５】
客観的検査に見られる改善に従って、それらの結果を下記から成る個々の項目に細分した：
Ｉ）腰屈曲中の正常な移動値：０゜〜１３５゜
平均値予備使用：  １０３，３゜（８５゜〜１２０゜の範囲）
平均値後使用：  １１５゜（８５゜〜１３０゜の範囲）
平均値の改善：  １１，７゜
状態無変化：    ４人の患者
ＩＩ）腰外転中の正常な移動値：０゜〜４５−５０゜
平均値予備使用：  ３１゜（０゜〜４０゜の範囲）
平均値後使用：  ３６，５゜（０゜〜４５゜の範囲）
平均値の改善：  ５，５゜
状態無変化：    ４人の患者
ＩＩＩ）腰内転中の正常な移動値：０゜〜２０゜−３０゜
平均値予備使用：  ６゜（０゜〜２５゜の範囲）
平均値後使用：  １４，５゜（０゜〜３０゜の範囲）
平均値の改善：  ８，５゜
状態無変化：    ３人の患者
ＩＶ）腰の余分の回転中の正常な移動値：０゜〜４５゜
平均値予備使用：  ３１゜（０゜〜４５゜の範囲）
平均値後使用：  ３６，２゜（５゜〜４５゜の範囲）
平均値の改善：  ５，２゜
状態無変化：    ４人の患者
Ｖ）腰内転中の正常な移動値：０゜〜３５゜
平均値予備使用：  １３゜（０゜〜２５゜の範囲）
平均値後使用：  ２０゜（０゜〜３５゜の範囲）
平均値の改善：  ７゜
状態無変化：    ４人の患者
ＶＩ）腰の屈曲−外転中の正常な移動値：０゜〜７０゜
平均値予備使用：  ３３，５゜（５゜〜４５゜の範囲）
平均値後使用：  ４３゜（５゜〜６０゜の範囲）
平均値の改善：  ９，５゜
状態無変化：    ２人の患者
ＶＩＩ）腰の屈曲−内転中の正常な移動値：０゜〜３０゜
平均値予備使用：  ７゜（０゜〜２０゜の範囲）
平均値後使用：  １１゜（０゜〜２０゜の範囲）
平均値の改善：  ４゜
状態無変化：    ５人の患者
ＶＩＩＩ）０゜〜３０゜の間のハリス尺度の正常値
平均値予備使用：  ５５，４゜（２７゜〜８３゜の範囲）
１週間後の平均値：  ８２，６゜（４８゜〜１０４゜の範囲）
３か月後の平均値：  ７９，４゜（５７゜〜１０３゜の範囲）
【００４６】
したがって、ボツリヌス菌毒素をベ−スにした本発明の製品の使用は、腰の人工装具の必要性を遅らせ、手術を待つている患者の生活の質を改善し、腰の手術が残っていても、いずれの場合においても、変形性股関節症治療における望ましい治療を提供できることを実験的に示すことができた。
【００４７】
提案された使用は、リバ−シブルで外科的方法の「非侵入バリアント」であって、今日使用されている外科治療を統合し、鎮痛剤の使用を少くし、手術が行なわれる時期を遅らせ、多くの場合に長い時間である患者の待っている間の生活の質を改善する。
【００４８】
本発明の製品を得るために基本単位用量の認定は他の毒素、Ａ型毒素及びＢ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，及びＦ型の特性の単純な比較の結果であるから、特許請求の範囲において、本発明の製品を得るためにＡ型Ｄｙｓｐｏｒｔボツリヌス菌毒素の使用を意味する。
【国際公開パンフレット】
2004517114.tif 000004
2004517114.tif 000005
2004517114.tif 000006
2004517114.tif 000007
2004517114.tif 000008
2004517114.tif 000009
2004517114.tif 000010
2004517114.tif 000011
2004517114.tif 000012
2004517114.tif 000013
2004517114.tif 000014
2004517114.tif 000015
2004517114.tif 000016
2004517114.tif 000017
2004517114.tif 000018
2004517114.tif 000019
2004517114.tif 000020
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517114.tif 000021
【国際調査報告】
2004517114.tif 000022
2004517114.tif 000023