(57)【要約】本発明は，罹患している哺乳動物，例えばヒトにおいてエストロゲン依存性癌を治療するための組み合わせ療法であって，その精巣または卵巣のホルモン産出をそれぞれ阻害し，そして前記哺乳動物に少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与する工程を含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする哺乳動物において性ステロイド依存性癌を治療する方法であって，前記哺乳動物に，アロマターゼ阻害剤およびＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを治療上有用な効果を達成するのに十分な量で，同時に，別々に，または逐次的に投与することを含み，ここで，癌が乳癌であり，かつａ）ＬＨＲＨアゴニストがトリプトレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はホルメスタン以外であり，ｂ）ＬＨＲＨアゴニストがゴセレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はボロゾールまたはホルメスタン以外であり，またはｃ）ＬＨＲＨアゴニストがロイプロレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はファドロゾール以外である，上記方法。
【請求項２】
性ステロイド依存性癌が，精巣癌，前立腺癌，卵巣癌，膵臓癌，子宮癌，体腔上皮癌腫，生殖細胞卵巣癌，ファローピウス管卵巣癌，乳癌および肺癌からなる群より選択される，請求項１記載の方法。
【請求項３】
エストロゲン依存性癌が閉経期前女性の乳癌である，請求項１記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物がヒトである，請求項１記載の方法。
【請求項５】
アロマターゼ阻害剤が，エキセメスタン，ホルメスタン，ファドロゾール，レトロゾール，ボロゾール，アナストロゾール，およびこれらの２またはそれ以上の混合物からなる群より選択される，請求項１記載の方法。
【請求項６】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンである，請求項１記載の方法。
【請求項７】
経口的に投与される場合，アロマターゼ阻害剤エキセメスタンの量が約５−約６００ｍｇであり，ファドロゾールの量が約０．５−約１０ｍｇであり，レトロゾールの量が約０．５−約１０ｍｇであり，およびアナストロゾールの量が約０．５−約１０ｍｇである，請求項５記載の方法。
【請求項８】
非経口的に投与される場合，アロマターゼ阻害剤エキセメスタンの量が，約５−約５００ｍｇであり，およびホルメスタンの量が約２５０−約５００ｍｇである，請求項５記載の方法。
【請求項９】
ＬＨＲＨアゴニストが，ロイプロレリン，デスロレリン，トリプトレリン，ブセレリン，ナファレリン，ゴセレリン，アボレリン，ヒステレリン，化合物ＰＴＬ０３００１（５−オキソ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド），化合物ＡＮ２０７（６−［Ｎ６−［５−［２−［１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−６，１１−ジオキソ−４−［［２，３，６−トリデオキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２−ナフトアセチル］−１，５−ジオキソペンチル］−Ｄ−リジン］−，（２Ｓ−ｃｉｓ）−），化合物ＡＮ２３８（Ｌ−トレオニンアミド，Ｎ−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−６，１１−ジオキソ−４−［［２，３，６−トリデオキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２−ナフトアセチル］−２−オキソエトキシ］−１，５−ジオキソペンチル］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−チロシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−システイニル−，環状（２→７）−ジスルフィド），化合物ＳＰＤ４２４（ＬＨＲＨ−ハイドロゲル移植），およびその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の方法。
【請求項１０】
ＬＨＲＨアゴニストが，トリプトレリン，ゴセレリン，およびその薬学的に許容しうる塩から選択される，請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ＬＨＲＨアゴニストがトリプトレリンまたはその薬学的に許容しうる塩である，請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ＬＨＲＨアゴニストがトリプトレリンパモエートである，請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ＬＨＲＨアゴニストであるトリプトレリンパモエートが，約３−約２０ｍｇの投与量のデポ処方の形である，請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ＬＨＲＨアゴニストであるトリプトレリンパモエートが，３．７５ｍｇの１か月デポ処方の形である，請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ＬＨＲＨアンタゴニストが，セトロレリックス，アバレリックス，ラモレリックス，テベレリックス，ガニレリックス，化合物Ａ７５９９８（アセチル−Ｄ−（２−ナフチル）アラニル−Ｄ−（４−クロロフェニル）アラニル−Ｄ−（３−ピリジル）アラニル−セリル−（Ｎ−メチル）チロシル−Ｎ６−（ニコチノイル）−Ｄ−リシル−ロイシル−Ｎ６−（イソプロピル）リシル−プロピル−Ｄ−アラニンアミド），化合物Ａ８４８６１（テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−イルカルボニル−グリシル−Ｄ−（２−ナフチル）アラニル−Ｄ−（４−クロロ）フェニルアラニル−Ｄ−（３−ピリジル）−アラニル−Ｌ−（Ｎ−メチル）チロシル−Ｄ−［Ｎ６−（３−ピリジルカルボニル）］リシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−（Ｎ６−イソプロピル）リシル−Ｌ−プロピル−Ｄ−アラニルアミド），ＧｎＲＨ免疫原，化合物Ｔ９８４７５（イソプロピル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂピリジン−５−カルボキシレート塩酸），化合物ＭＩ１５４４（アセチル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−シクロプロピル−アラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−リシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロピル−Ｄ−アラニンアミド），およびその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される，請求項１記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする閉経期前女性において卵巣癌および乳癌から選択される性ステロイド依存性癌を治療する方法であって，前記女性にエキセメスタンおよびトリプトレリンまたはその薬学的に許容しうる塩を，治療上有用な効果を達成するのに十分な量で投与することを含む方法。
【請求項１７】
女性の卵巣のホルモン産出の阻害およびアロマターゼ酵素の阻害／不活性化の両方が同時に与えられ，このことにより治療上有用な効果が達成される，請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
エストロゲン依存性癌が乳癌である，請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
トリプトレリンがトリプトレリンパモエート塩の形である，請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
トリプトレリンパモエートがデポ処方の形である，請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
トリプトレリンパモエートが３．７５ｍｇの１か月デポ処方の形である，請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
約５−６００ｍｇ／日のエキセメスタンが経口的に投与される，請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
約１０−５００ｍｇ／日のエキセメスタンが経口的に投与される，請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
約２５ｍｇ／日のエキセメスタンが経口的に投与される，請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
約５０−５００ｍｇ／日のエキセメスタンが非経口的に投与される，請求項１６記載の方法。
【請求項２６】
ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストによる同時，別々または順番の治療を受けている哺乳動物において性ステロイド依存性癌を治療するための医薬品の製造におけるアロマターゼ阻害剤の使用であって，癌が乳癌であり，かつａ）ＬＨＲＨアゴニストがトリプトレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はホルメスタン以外であり，ｂ）ＬＨＲＨアゴニストがゴセレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はボロゾールまたはホルメスタン以外であり，またはｃ）ＬＨＲＨアゴニストがロイプロレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はファドロゾール以外である，上記使用。
【請求項２７】
哺乳動物がヒトである，請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンであり，ＬＨＲＨアゴニストがトリプトレリンであり，および性ステロイド依存性癌が卵巣癌および乳癌である，請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
性依存性癌の治療において同時に，別々に，または逐次的に使用するための組み合わせ製剤としてアロマターゼ阻害剤およびＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを含む製品であって，癌が乳癌であり，かつａ）ＬＨＲＨアゴニストがトリプトレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はホルメスタン以外であり，ｂ）ＬＨＲＨアゴニストがゴセレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はボロゾールまたはホルメスタン以外であり，またはｃ）ＬＨＲＨアゴニストがロイプロレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はファドロゾール以外である，上記製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は，罹患の疑いのある哺乳動物，例えばヒトにおけるエストロゲン依存性癌を治療するためのの組み合わせ療法に関する。該方法は，それぞれその精巣または卵巣のホルモン産出を阻害し，そして前記哺乳動物に少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与する工程を含む。
【０００２】
発明の背景
多くの研究者が，ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌を研究してきた。閉経期前女性における内分泌療法の既知の形は卵巣摘出術であり，これは一般に外科手術または放射線照射により行われ，いずれの処置も不可逆的な去勢をもたらす。可逆的な形の卵巣摘出術は，黄体ホルモン放出ホルモンアゴニスト（”ＬＨＲＨアゴニスト”）を用いることにより達成されており，これは，下垂体による黄体ホルモン（”ＬＨ”）の分泌の阻害の後に，血清エストロゲンを去勢レベルまで減少させる（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３９，２６８−２７３，１９７９）。
【０００３】
いくつかの研究は，ＬＨＲＨアゴニストによる閉経期前乳癌患者の治療が他の形の去勢により達成されるものと匹敵する応答を誘導することを示す（Ｋｌｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０，１３８１，１９８４；Ｍａｎｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．７：８９−９４；１９８６）。
【０００４】
米国特許４，７７５，６６０は，化学的または外科的手段により卵巣のホルモン産出が遮断された後の女性に，抗男性ホルモンおよび抗エストロゲンを投与することを含む組み合わせ療法を用いることによる，女性乳癌の治療に関する。
【０００５】
米国特許４，７７５，６６１は，化学的または外科手術的手段により卵巣のホルモン産出が遮断された後に，女性に抗男性ホルモンおよび任意に性ステロイド生合成の阻害剤を投与することを含む療法を用いることによる，女性乳癌の治療に関する。
【０００６】
米国特許４，７６０，０５３は，ＬＨＲＨアゴニストおよび／または抗男性ホルモンおよび／または抗エストロゲンおよび／または少なくとも１つの性ステロイド生合成の阻害剤を組み合わせた，選択された性ステロイド依存性癌の治療を記載する。
【０００７】
米国特許４，４７２，３８２においては，種々のＬＨ−ＲＨアゴニストを用いて，前立腺腺癌，良性前立腺肥大およびホルモン依存性乳腫瘍を治療することができ，ＬＨＲＨアゴニストおよび抗男性ホルモンを用いて，種々の前立腺腺癌および良性肥大を治療することができることが開示されている。
【０００８】
米国特許５，５５０，１０７は，卵巣のホルモン産出が遮断された後の女性に，抗エストロゲン，および例えば，アンドロゲン，プロゲスチン，少なくとも１つの性ステロイド生合成の阻害剤およびプロラクチン分泌の阻害剤から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む療法を用いることによる女性の乳および子宮内膜癌の治療に関する。
【０００９】
また，３種類のＬＨＲＨアゴニスト，すなわちゴセレリン，ブセレリンおよびロイプロリドを用いることによる，乳癌を有する閉経期前女性におけるある程度の臨床的改善が報告されている（Ｃ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ，”Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ  ｖｓ．ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ  ｉｎ  ｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ”（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．１９９８（１６）：９９４−９９９），Ｈ．Ａ．Ｈａｒｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．”ＬＨ−ＲＨ  ａｎａｌｏｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ”，ＬＨＲＨ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ａｎａｌｏｇｓ−Ａ  ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ（Ｂ．Ｈ．ＶｉｃｋｅｒｙａｎｄＪ．Ｊ．Ｎｅｓｔｏｒ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｅ．Ｓ．Ｅ．Ｈａｆｅｚ，ｅｄｓ），Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＭＴＰ  Ｐｒｅｓｓ，（１９８４）ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｊ．Ｇ．Ｍ．Ｋｌｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ）  ｉｎ  ｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ”，Ｌａｎｃｅｔ  １，１２１３−１２１６（１９８２））。
【００１０】
Ｓｔｅｉｎ  Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：６２，６７９−６８３（１９９０））は，乳癌を有する閉経期前女性における，４−ヒドロキシアンドロステンジオン（ホルメスタン）単独およびゴセレリンとの組み合わせの臨床的および内分泌的影響を記載する。Ｃｅｌｉｏ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｓ１５５，６９１（１７  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９７）およびＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：１９，２２６１−２６８（１９９９））は，トリプトレリンおよび４−ヒドロキシアンドロステンジオンを用いる治療による，乳癌を有する閉経期前女性の研究を記載する。Ｄｏｗｓｅｔｔ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：５６，２４−３５（１９９９））は，ボロゾールおよびゴセレリンを用いる閉経期前女性における乳癌の組み合わせ治療を記載する。
【００１１】
Ｔｓｕｃｈｉｙａ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：（２００）５：１８３−１８７）は，ヒト乳癌細胞株における細胞増殖に及ぼすファドラゾールおよびロイプロレリンアセテートの影響を記載する。
【００１２】
本発明は，哺乳動物において，エストロゲン依存性癌，特に性ステロイド依存性癌を治療する方法であって，外科手術ほど侵襲的ではない方法を提供することを目的とする。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は，治療を必要とする哺乳動物，例えばヒトにおいて性ステロイド依存性癌を治療する方法を提供する。該方法は，前記哺乳動物に，治療上有用な効果を達成するのに十分な量でかつ近接した時間で，アロマターゼ阻害剤およびＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを同時に，別々にまたは逐次的に投与することを含み，ここで，癌が乳癌であり，かつ，ａ）ＬＨＲＨアゴニストがトリプトレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はホルメスタン以外であり，ｂ）ＬＨＲＨアゴニストがゴセレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はボロゾールまたはホルメスタン以外であり，またはｃ）ＬＨＲＨアゴニストがロイプロレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はファドロゾール以外である。
【００１４】
好ましくは，そのようなヒトは閉経期前女性である。
【００１５】
本発明はまた，ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストによる同時，別々または逐次治療を受けている哺乳動物，例えばヒトにおいて性ステロイド依存性癌を治療するための医薬品の製造におけるアロマターゼ阻害剤の使用を提供する。ここで，癌が乳癌であり，かつａ）ＬＨＲＨアゴニストがトリプトレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はホルメスタン以外であり，ｂ）ＬＨＲＨアゴニストがゴセレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はボロゾールまたはホルメスタン以外であり，またはｃ）ＬＨＲＨアゴニストがロイプロレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はファドロゾール以外である。
【００１６】
本発明はまた，性ステロイド依存性癌の治療において同時，別々または逐次使用するための，アロマターゼ阻害剤およびＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを組み合わせ製剤として含む製品を提供する。ここで，癌が乳癌であり，かつａ）ＬＨＲＨアゴニストがトリプトレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はホルメスタン以外であり，ｂ）ＬＨＲＨアゴニストがゴセレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はボロゾールまたはホルメスタン以外であり，またはｃ）ＬＨＲＨアゴニストがロイプロレリンである場合，アロマターゼ阻害剤はファドロゾール以外である。
【００１７】
本発明により提供される組み合わせ方法により治療することができるエストロゲン依存性癌は，当該技術分野において”性ステロイド依存性癌”として知られる癌である。そのような癌の例は，精巣癌，前立腺癌，卵巣癌，膵臓癌，子宮癌，体腔上皮癌腫，生殖細胞卵巣癌，ファローピウス管卵巣癌，乳癌および肺癌である。
【００１８】
本発明の１つの態様においては，そのような癌は，前立腺癌，卵巣癌および乳癌，特に閉経期前女性の乳癌である。
【００１９】
本発明にしたがうアロマターゼ阻害剤の例は，エキセメスタン，ホルメスタン，ファドロゾール，レトロゾール，ボロゾールおよびアナストロゾール，好ましくは，エキセメスタン，アナストロゾールおよびレトロゾール，特にエキセメスタンである。
【００２０】
”アロマターゼ阻害剤”との用語は，１つのアロマターゼ阻害剤，または上で定義したアロマターゼ阻害剤の２またはそれ以上，好ましくは，２種の混合物の両方を含むことを意味する。好ましくは，１つのアロマターゼ阻害剤，または混合物の成分の１つはエキセメスタンである。
【００２１】
本発明にしたがうＬＨＲＨアゴニストの例は，例えば，ロイプロレリン，デスロレリン，トリプトレリン，ブセレリン，ナファレリン，ゴセレリン，アボレリン，ヒステレリン，化合物ＰＴＬ０３００１（５−オキソ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド）（Ｐｅｐｔｅｃｈ），化合物ＡＮ２０７（６−［Ｎ６−［５−［２−［１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−６，１１−ジオキソ−４−［［２，３，６−トリデオキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２−ナフトアセチル］−１，５−ジオキソペンチル］−Ｄ−リジン］−，（２Ｓ−ｃｉｓ）−）（ＡＳＴＡ  Ｍｅｄｉｃａ  Ｉｎｃ．），化合物ＡＮ２３８Ｌ−トレオニンアミド，Ｎ−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−２，５，１２−トリヒドロキシ−７−メトキシ−６，１１−ジオキソ−４−［［２，３，６−トリデオキシ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２−ナフトアセチル］−２−オキソエトキシ］−１，５−ジオキソペンチル］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−チロシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−Ｌ−システイニル−，環状（２→７）−ジスルフィド（ＡＳＴＡ  Ｍｅｄｉｃａ  Ｉｎｃ．）および化合物ＳＰＤ４２４（ＬＨＲＨ−ハイドロゲル移植）（Ｓｈｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｇｒｏｕｐ），またはこれらの薬学的に許容しうる塩である。本発明の１つの態様においては，ＬＨＲＨアゴニストはトリプトレリンおよびゴセレリン，またはその薬学的に許容しうる塩であり，特に，トリプトレリンまたはその薬学的に許容しうる塩である。
【００２２】
本発明にしたがうＬＨＲＨアンタゴニストの例は，例えば，セトロレリックス，アバレリックス，ラモレリックス，テベレリックス，ガニレリックス，化合物Ａ７５９９８（アセチル−Ｄ−（２−ナフチル）アラニル−Ｄ−（４−クロロフェニル）アラニル−Ｄ−（３−ピリジル）アラニル−セリル−（Ｎ−メチル）チロシル−Ｎ６−（ニコチノイル）−Ｄ−リシル−ロイシル−Ｎ６−（イソプロピル）リシル−プロピル−Ｄ−アラニンアミド）およびＡ８４８６１（テトラヒドロフラン−２−（Ｓ）−イルカルボニル−グリシル−Ｄ−（２−ナフチル）アラニル−Ｄ−（４−クロロ）フェニルアラニル−Ｄ−（３−ピリジル）−アラニル−Ｌ−（Ｎ−メチル）チロシル−Ｄ−［Ｎ６−（３−ピリジルカルボニル）］リシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−（Ｎ６−イソプロピル）リシル−Ｌ−プロピル−Ｄ−アラニルアミド）（Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｓ．），ＧｎＲＨ免疫原（Ａｐｈｔｏｎ  Ｃｏ．），化合物Ｔ９８４７５（イソプロピル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７−ジヒドロ−２−（４−イソブチリルアミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂピリジン−５−カルボキシレート塩酸）（Ｔａｋｅｄａ），および化合物ＭＩ１５４４（アセチル−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−シクロプロピル−アラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−セリル−Ｌ−チロシル−Ｄ−リシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロピル−Ｄ−アラニンアミド），またはこれらの薬学的に許容しうる塩である。例示的ＬＨＲＨアンタゴニストはアバレリックスまたはその薬学的に許容しうる塩である。
【００２３】
本発明者らはまた，治療上有効量のアロマターゼ阻害剤および治療上有効量のＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ投与による上述の性ステロイド依存性疾患の治療は，治療上有効量のＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストのみの単回投与により得られる治療効果より高い治療効果を生じうることを見いだした。
【００２４】
最も重要なことには，本発明者らは，そのような新たに得られた治療効果は，アロマターゼ阻害剤または，ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかの治療上有効量の単回投与によりもたらされる毒性効果とは平行的でないことを見いだした。
【００２５】
本明細書において用いる場合，”治療する”との用語は，特に，新生物の”成長を制御する”，すなわち，新生物の形成を遅らせ，妨害し，休止させ，停止させ，または逆転させることを意味し，これは，必ずしも新生物を全部排除することを示さない。
【００２６】
したがって，”治療上有用な効果”との用語は，新生物の形成を遅らせ，妨害し，休止させ，停止させ，または逆行させることに加えて，単に癌に罹患した個人の期待寿命が長くなること，疾病の症状の１またはそれ以上が軽減すること，および／または生活の質が高まることをも意味する。
【００２７】
方法および投与
本発明にしたがう療法において患者の治療を行う際には，アロマターゼ阻害剤およびＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを，化合物を有効量で生物利用性とする任意の形またはモードで投与することができ，これには経口経路および非経口経路が含まれる。
【００２８】
本明細書において用いる場合，”投与する”または”投与”との用語は，医学的に許容しうる薬剤を患者に投与する任意の許容しうる方法を意味し，非経口投与および経口投与を含む。
【００２９】
”非経口”とは，静脈内，皮下，皮膚内または筋肉内投与を意味する。
【００３０】
経口投与には，組み合わせ製剤の構成物の一方または両方を適当な経口形態，例えば，錠剤，カプセル，懸濁液，溶液，乳剤，粉体，シロップ等中で投与することが含まれる。
【００３１】
本発明の組み合わせ製剤の投与の実際の好ましい方法および順番は，とりわけ，用いるアロマターゼ阻害剤の特定の医薬処方，用いるＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストの特定の医薬処方，治療すべき特定の性ステロイド依存性癌，および治療する特定の患者により様々でありうる。
【００３２】
”時間的に近い”との用語は，本発明にしたがう治療の組み合わせ方法において，アロマターゼ阻害剤をＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストと同時に投与することができるか，または化合物をいずれの順番でも逐次的に投与することができることを意味する。しかし，化合物は，哺乳動物の精巣または卵巣のホルモン産出の阻害とアロマターゼ酵素の阻害との両方が同時に与えられ，したがって治療上有用な効果が得られるように投与される。
【００３３】
投与量
組み合わせ製剤を投与する投与量の範囲は，患者の年齢，疾病の状態および程度により様々であることができ，当業者が決定することができる。
【００３４】
したがって，投与計画は，患者の状態，応答，および付随する治療の特徴に合わせて，すべての療法について都合がよいように調節しなければならず，状態の変化に対応して，および／または他の臨床状態に鑑みて調節することができる。
【００３５】
アロマターゼ阻害剤抗腫瘍剤の有効量は，１回投与あたり約０．５−約５００ｍｇで，１日に１−２回で様々でありうる。
【００３６】
例えば，ファドロゾールは，約０．５−約１０ｍｇ，特に約１−約２ｍｇの範囲の様々な投与量で経口的に投与することができる。例えば，レトロゾールは，約０．５−約１０ｍｇ，特に約１−約２．５ｍｇの範囲の様々な投与量で経口的に投与することができる。例えば，ホルメスタンは，約２５０−約５００ｍｇ，特に約２５０−約３００ｍｇの範囲の様々な投与量で非経口的に投与することができる。例えば，アナストロゾールは，約０．５−約１０ｍｇ，特に約１−約２ｍｇの範囲の様々な投与量で経口的に投与することができる。例えば，エキセメスタンは，１日に約５ｍｇから約６００ｍｇ，特に約１０−約５０ｍｇ，より詳細には約１０−約２５ｍｇの範囲の様々な投与量で経口的に，または，１回の注射あたり約５０−約５００ｍｇの範囲の投与量で非経口的に投与することができる。
【００３７】
ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストの有効量は，一般にそのような化合物の療法において慣用的に用いられている量である。ゴセレリンは，ゴセレリンアセテートとして，約３−約１２ｍｇの投与量で徐放ゴセレリンの皮下投与により投与することができる。トリプトレリンは，例えばトリプトレリンパモエートとして，各投与間に約１，２，３または４か月のインターバルがあるように，約３−約２０ｍｇの投与量でデポ処方の形で筋肉内投与により投与することができる。特に，トリプトレリンパモエートは，米国特許５，２２５，２０５および５，７７６，８８５に記載されるように，微粒子の形で，特に３．７５ｍｇの１か月デポ処方として，筋肉内に投与することができる。例えば，アバレリックスは，１０−２００ｍｇの徐放アバレリックスの単回筋肉内投与として２週間に１回または１か月に１回投与することができる。
【００３８】
本発明は，治療を必要とする閉経期前女性の卵巣癌および乳癌から選択される性ステロイド依存性癌を治療する方法を提供する。該方法は，前記女性に治療上有用な効果を達成するのに十分な量および近い時間でエキセメスタンおよびトリプトレリンまたはその薬学的に許容しうる塩を実質的に同時に投与することを含む。
【００３９】
”実質的に同時に”との用語は，エキセメスタンおよびトリプトレリンが，卵巣のホルモン産出の阻害とアロマターゼ酵素の阻害の両方が同時に与えられ，したがって，治療上有用な効果が達成されるように投与されることを意味する。
【００４０】
本発明の別の態様として，トリプトレリンまたはその薬学的に許容しうる塩による実質的に同時の治療を受けている，閉経期前女性の卵巣癌および乳癌から選択される性ステロイド依存性癌を治療するための医薬品の製造におけるエキセメスタンの使用が提供される。本発明の１つの態様においては，乳癌を治療する。
【００４１】
本発明の１つの態様においては，治療上有用な効果を達成するために，エキセメスタンおよびトリプトレリンを，特にパモエート塩として，本明細書に記載されるように実質的に同時に投与する。
【００４２】
特に，トリプトレリンパモエートは，各投与の間に約１−４か月のインターバルがあるように，徐放処方として，例えば，米国特許５，２２５，２０５および米国特許５，７７６，８８５に記載されるように，３．７５ｍｇの１か月デポ処方の形で投与することができる。エキセメスタンは，１回注射あたり約５０−約５００ｍｇの範囲の容量で非経口的に，または１日約１０−約２５ｍｇの投与量で経口的に投与することができる。
【００４３】
上述したように，本発明はまた，上述した選択された性ステロイド依存性癌の組み合わせ治療に有用な医薬組成物を含むキットまたは１回包装物を提供する。キットまたは包装物はまた，本発明にしたがって医薬組成物を使用するための指針を含むことができる。
【００４４】
一例として，本発明にしたがうキットは，エキセメスタン２５ｍｇ経口または５０−５００ｍｇ非経口組成物およびトリプトレリン１か月デポ処方３．７５ｍｇを提供する。
【００４５】
トリプトレリンパモエートをデポ処方の形で含む筋肉内投与用医薬組成物は，米国特許５，２２５，２０５および米国特許５，７７６，８８５に記載されるようにして製造することができる。
【００４６】
エキセメスタンを含む医薬組成物は，例えば，米国特許４，８０８，６１６にしたがって製造することができる。
【００４７】
本明細書の開示において引用されるすべての参考文献は，本明細書の一部としてここに引用する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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