(57)【要約】本発明は、一般に、α−１Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬であり、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎおよびＡは、明細書中で定義されているとおりである）で示される化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む薬学的組成物、尿路障害、性的機能不全、疼痛もしくは中枢神経系障害などの疾患の制御または予防におけるこのような化合物の使用、ならびにその合成法に関する。
2004507527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004507527.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、非置換のヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリール、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールであり、
Ｒ′およびＲ″は、それぞれ互いに独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ａは、水素、−（ＣＨ２）０−１Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ３または−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、非置換の（Ｃ１−６）アルキル、またはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されている（Ｃ１−６）アルキル、またはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ互いに独立して水素であるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素と一緒になって、場合によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子が組み込まれた５〜７員環を形成し、
Ｒ６は、水素、低級アルキルまたはシアノであり、そして
ｎは、０から２までの整数であり、ｍは、０から３までの整数であり、ｍ＋ｎは２と等しいか、それより大きい）からなる化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２が、（Ｃ１−６）アルキル、非置換のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールもしくはアリール、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているヘテロシクリルもしくはヘテロアリールもしくはアリールであり、
Ｒ′およびＲ″が、それぞれ互いに独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ａが、水素、−（ＣＨ２）０−１Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３が、それぞれ独立して、非置換の（Ｃ１−６）アルキル、またはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されている（Ｃ１−６）アルキル、またはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ互いに独立して、水素であるか、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合する炭素と一緒になって、場合によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子が組み込まれた５〜７員環を形成し、
Ｒ６が、水素、低級アルキルまたはシアノであり、そして
ｎが、０から２までの整数であり、ｍが、０から３までの整数であり、ｍ＋ｎは２と等しいか、それより大きい、請求項１記載の化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が、非置換のアリール、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチルであり、Ｒ２が、非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリル、または（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリル、または２つの隣接する置換基が、それらが結合する炭素と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子が組み込まれた５〜６員環構造を形成する、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−ピロリジン−２−イル−メタノン；または
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−メタノンからなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキル、またはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されている（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、非置換の（Ｃ１−６）アルキル、またはフルオロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されている（Ｃ１−６）アルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−メタノン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン；
Ｎ２−（１−シクロプロパンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン；または
１−〔４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−ブタン−１−オンからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、−ＳＯ２Ｒ３である、請求項５記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリル、または（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または２つの隣接する置換基がそれらが結合する炭素と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子が組み込まれた５〜６員環構造を形成する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、非置換の（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキル、またはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されている（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、（Ｃ１−６）アルキル、またはフルオロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されている（Ｃ１−６）アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミンである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、−（ＣＨ２）０−１Ｒ３である、請求項５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ２−〔１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である、請求項５記載の化合物。
【請求項２０】
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である、請求項５記載の化合物。
【請求項２２】
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ３または−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５である、請求項５記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ２−〔１−（２−シクロプロピル−１−イミノ−エチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン；または
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−メチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジンからなる群より選択される、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
１種以上の薬学的に許容される非毒性の担体と混合した、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
α−１アドレナリン受容体拮抗薬を用いた処置によって緩和される疾患状態の制御または予防のための、請求項２５記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
疾患の制御または予防に使用される、請求項１〜２４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
α−１Ｂアドレナリン受容体拮抗薬を用いた処置によって緩和される疾患状態の制御または予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２９】
尿路障害、性的機能不全、疼痛または中枢神経系障害の制御または予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項３０】
式ＩＩ：
【化２】
2004507527.tif 000032
（式中、Ｌは、脱離基である）を有する化合物を、一般式ＩＩＩ：
【化３】
2004507527.tif 000033
の化合物と反応させて、一般式Ｉ：
【化４】
2004507527.tif 000034
（式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、およびＡは請求項１で定義されたとおりである）の化合物を得ることを含む、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の合成法。
【請求項３１】
式ＩＶ：
【化５】
2004507527.tif 000035
を有する化合物を、一般式：Ａ−Ｌ（式中、Ｌは、脱離基である）の化合物と反応させて、一般式Ｉ：
【化６】
2004507527.tif 000036
（式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、およびＡは請求項１で定義されたとおりである）の化合物を得ることを含む、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物の合成法。
【請求項３２】
上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化７】
2004507527.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、非置換のヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールであるか、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールであり、
Ｒ′およびＲ″は、それぞれ互いに独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ａは、水素、−（ＣＨ２）０−１Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ３または−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ３は、それぞれ独立して、非置換の（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されている（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ互いに独立して、水素であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子が組み込まれた５〜７員環を形成し、
Ｒ６は、水素、低級アルキルまたはシアノであり、そして
ｎは、０から２までの整数であり、ｍは、０から３までの整数であり、ｍ＋ｎは２と等しいか、それより大きい）からなる化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００４】
予期しないことに、式Ｉの化合物がα−１アドレナリン作動性受容体拮抗薬、特にα−１Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬であることが見出された。
【０００５】
α−１アドレナリン作動性受容体は、カテコールアミン、エピネフリンおよびノルエピネフリンの結合を介した交感神経系の種々の作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型膜貫通受容体である。現在、以下のα−１アドレナリン作動性受容体のいくつかのサブタイプ、α−１Ａ（従来、α−１Ｃとして知られていた）、α−１Ｂおよびα−１Ｄが存在することが知られており、それらの遺伝子がクローニングされている。さらなるサブタイプ、α−１Ｌアドレナリン作動性受容体サブタイプが提唱されているが、α−１Ｌアドレナリン作動性受容体サブタイプの遺伝子は未だクローニングされていない。これらのサブタイプは、薬理学的に識別することができるにもかかわらず、既存のサブタイプ選択性の化合物は中程度にしか特異的でなく、２つ以上のαー１アドレナリン作動性受容体サブタイプと相互作用し得る （Ｇｉａｒｄｉｎａ，Ｄ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， ４６０２〜４６０７を参照のこと）。したがって、非選択性α−１アドレナリン作動性受容体拮抗薬の治療での使用については、このような拮抗薬は重大な望ましくない副作用（体位性低血圧症、鎮静またはうつ病、胃腸運動性の亢進および下痢、射精不能、鼻詰まり、運動不能症など）を起こし得るので、慎重にモニターすべきである。
【０００６】
特定のα−１アドレナリン作動性受容体サブタイプと、より選択的に相互作用する化合物は、受容体サブタイプでの異常な活性を伴う病態および疾患のより選択的な治療を提供する点で臨床的に有用であることを証明することができる。例えば、血圧に影響を与えずに、あるいは体位性低血圧症を引き起こすことなく、侵害受容性のおよび／または神経原性の疼痛を選択的に改善することができるα−１アドレナリン作動性受容体拮抗薬が望ましい。
【０００７】
選択的α−１Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬はまた、ＣＮＳ障害（不安症、睡眠障害、および精神分裂病が含まれるが、これらに限定されない）の治療に有用であり得る（例えば、Ｂａｋｓｈｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９， ９２， １１３〜１２１；Ｃａｒａｓｓｏら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８， ３７， ４０１〜４０４および；Ａｃｏｓｔａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． １９９９， ３５， ３８３〜３９１を参照のこと）。最近では、非選択性α−１アドレナリン作動性受容体拮抗薬であるプラゾシンもまた、外傷後ストレス障害の退役軍人における戦争心的外傷性悪夢の改善に有用とされる（例えば、Ｒａｓｋｉｎｄら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０００， ６１（２）， １２９〜１３３を参照のこと）。
【０００８】
本発明の化合物は、α−１Ｂアドレナリン作動性受容体を選択的に拮抗する能力のため、プラゾシン、テラゾシンおよびドキサゾシンなどの非選択性α−１アドレナリン作動性受容体拮抗薬が持つ望ましくない作用がない。
【０００９】
以下の文献には、α−１Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬として有用である化合物、あるいは一般式Ｉの化合物に関連する化合物が記載されている。ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ００／５５１４３（Ｃｏｆｆｅｎら）は、α−１Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬としての特定のオキサゾロン誘導体について言及している。高血圧症の治療に使用された特定の選択性α−１Ｂアドレナリン作動性受容体拮抗薬は、ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ９７／１１６９８（Ｍｅｒｃｋに譲渡）で開示されている。
【００１０】
国際公開公報ＷＯ９７／２３４６２（Ｐｆｉｚｅｒに譲渡）は、良性前立腺肥大症の治療に有用な特定のキノリンおよびキナゾリン化合物について言及している。Ｒａｓｋｉｎｄら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０００， ６１（２）， １２９〜１３３は、外傷後ストレス障害の退役軍人における戦争心的外傷性悪夢を改善するためのプラゾシンの使用について言及している。Ｂｒｏｏｋｓら、Ｐｒｏｃ． Ｗｅｓｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｏｃ． １９９９， ４２， ６７〜６９は、クロザピンおよび他の抗精神病薬とヒトα−１アドレナリン作動性受容体サブタイプとの相互作用を記載している。Ａｃｏｓｔａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． １９９９， ３５， ３８３〜３９１は、ストレスおよび神経内分泌機能に関する雌ラット脳領域中のα−１Ｂアドレナリン作動性受容体の局在化について報告している。Ｂａｋｓｈｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９９， ９２， １１３〜１２１は、感覚氾濫、認識分断および注意欠陥（これらはすべて精神分裂病および薬物誘発性精神状態に共通の特徴である）を発症させると考えられる感覚運動ゲーティング欠損を媒介するα−１アドレナリン作動性受容体について言及している。精神療法における特定の抗精神病薬の作用におけるα−１アドレナリン受容体の役割は、Ｃａｒａｓｓｏら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８， ３７， ４０１〜４０４に記載されている。
【００１１】
シクラゾシンエナンチオマーの合成およびα−１Ｂ拮抗薬としてのそれらの活性は、Ｇｉａｒｄｉｎａら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３９， ４６０２〜４６０７に開示されている。Ｐａｔａｎｅら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， １２０５〜１２０８は、強力、かつ選択的なα−１Ｂ拮抗薬としてのＬ−７６５３１４について言及している。
【００１２】
脊髄神経損傷後のラットＤＲＧにおける、特定のα−１Ｂアドレナリン作動性受容体ｍＲＮＡ発現は、Ｘｉｅら、Ｓｏｃ． ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔ １９９８， ２４， ２０８９に記載されており、疼痛作用のアドレナリン作動性感受性を媒介する特定の受容体サブタイプは、Ｌｅｅら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． １９９９， ８１， ２２２６〜２２３３に記載されている。
【００１３】
上記または下記で、本明細書に引用されている全ての刊行物、特許および特許出願は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００１４】
本発明の目的は、一般式Ｉのキナゾリン誘導体、ならびにそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、および薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。本発明はさらに、少なくとも１種の適切な担体と混合した、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物に関する。好ましい実施態様では、薬学的組成物は、α−１アドレナリン受容体拮抗薬、またはより好ましくはα−１Ｂアドレナリン受容体拮抗薬を用いた治療によって緩和される疾患状態の患者への投与に適している。
【００１５】
別の態様では、本発明は、α−１アドレナリン作動性受容体拮抗薬、またはより好ましくはα−１Ｂアドレナリン受容体拮抗薬を用いた治療によって緩和される疾患状態の制御または治療における、一般式Ｉの化合物の使用に関する。好ましい実施態様では、疾患状態は、失禁、良性前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間多尿症、尿意促迫、過活動膀胱、骨盤内過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症のような尿管障害、または性的機能不全を含む。別の好ましい実施態様では、これらの疾患状態は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛、急性疼痛、慢性疼痛または複合性局所疼痛症候群のような疼痛である。別の好ましい態様では、疾患状態は、精神病、パラノイア、精神分裂病、注意欠陥障害、自閉症、強迫観念性もしくは強迫性障害、食欲不振、過食症、外傷後ストレス障害、睡眠障害、双極性障害、痙攣性障害、うつ病、躁病、季節性感情障害、または不安症のような中枢神経系障害を含む。
【００１６】
別の実施態様では、本発明はさらに、式ＩＩ：
【００１７】
【化８】
2004507527.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｌは、脱離基である）を有する化合物を、一般式ＩＩＩ：
【００１９】
【化９】
2004507527.tif 000005
【００２０】
の化合物と反応させて、一般式Ｉ：
【００２１】
【化１０】
2004507527.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、およびＡは本明細書中で定義されたとおりである）の化合物を得ることを含む方法に関する。
【００２３】
別の実施態様では、本発明はさらに、式ＩＶ：
【００２４】
【化１１】
2004507527.tif 000007
【００２５】
を有する化合物を、一般式：Ａ−Ｌ（式中、Ｌは、脱離基である）の化合物と反応させて、一般式Ｉ：
【００２６】
【化１２】
2004507527.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、およびＡは本明細書中で定義されたとおりである）の化合物を得ることを含む方法に関する。
【００２８】
明細書および特許請求の範囲を含む本出願中で使用する以下の用語は、特記しない限り、以下に示す定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上、明白に別であると記載されない限り、複数形が含まれることに留意しなければならない。
【００２９】
「（Ｃ１−６）アルキル」（「低級アルキル」）は、特記しない限り、１個から６個までの炭素原子を有する一価の直鎖、分岐鎖または環式飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピルメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
「（Ｃ１−６）アルキレン」（「低級アルキレン」）は、特記しない限り、１個から６個までの炭素原子を有する、二価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。低級アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキル基である）を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アリール」は、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノから独立して選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換することができる、１個の各環、または少なくとも１個の環が芳香族性である１個以上の縮合環からなる一価の芳香族炭化水素を、特記しない限り、意味する。あるいは、アリール環の２つの隣接する原子を、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基で置換することができる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イル、６−メチル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５イル、１，３−ベンゾジオキソリル、インダニル、２，４−ジメチル−フェニル、２−シアノ−フェニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アリールアルキル」（または「アラルキル」）は、基Ｒ′Ｒ″−（式中、Ｒ′は本明細書中で定義されているアリール基であり、Ｒ″は本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキレン基である）を意味する。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
「シクロアルキル」は、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノから独立して選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換することができる、１個以上の縮合環からなる一価の飽和炭素環式基を、特記しない限り、意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル基」は、基Ｒ′Ｒ″−（式中、Ｒ′は本明細書中で定義されているシクロアルキル基であり、Ｒ″は本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキレン基である）を意味する。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノから独立して選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換することができる、１環あたり４〜８個の原子を含む環を１個以上、好ましくは１〜３個有し、環中に（窒素、酸素または硫黄から選択される）１、２もしくは３個のヘテロ原子が組み込まれている、一価の芳香族環式基を、特記しない限り、意味し、ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ヘテロアリールアルキル」（または「ヘテロアラルキル」）は、式Ｒ′Ｒ″−（式中、Ｒ′は本明細書中で定義されているヘテロアリール基であり、Ｒ″は本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキレン基である）の基を意味する。ヘテロアリールアルキル基の例には、２−ピリジニルメチル、３−フラニルエチル、２−チエニルアルキルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アリール−カルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノから独立して選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換することができる、１、２もしくは３個の環ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）０−２から選択される）が組み込まれた、１環あたり３〜８個の原子を含む１個以上の環、好ましくは１個または２個の環からなる一価の飽和環式基を、特記しない限り、意味する。ヘテロシクリル基の例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリルアルキル」）は、式Ｒ′Ｒ″（式中、Ｒ′は本明細書中で定義されているヘテロ環式基であり、Ｒ″は本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキレン基である）の基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、１−ピペラジニルメチル、２−モルホリノメチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
「ハロゲン」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよび／またはヨード基を意味する。
【００４１】
「ハロゲンアルキル」は、本明細書中で定義されている１個以上のハロゲン原子により任意の位置で置換された、本明細書中に定義されている（Ｃ１−６）アルキル基を意味する。ハロゲンアルキル基の例には、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシ基により置換された本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
「アルキルアミノ」は、基−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′は本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキル基であり、Ｒ″は水素または本明細書中で定義されている低級アルキルである）を意味する。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、（１−メチルプロピル）−アミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシエチル−エチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−メトキシエチル−エチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アルキルカルボニル」（「アシル」）は、基ＲＣ（Ｏ）−（式中、Ｒは、場合により置換された、本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキル基である）を意味する。アルキルカルボニル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｓｅｃ−ブチリル、ｔ−ブチリル、イソプロピオニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
「アシルオキシ」は、基Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキル基である）を意味する。アシルオキシ基の例には、アセトキシ、プロピオニルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
「アルコキシカルボニル」または「アルキルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されている（Ｃ１−６）アルキル基である）を意味する。アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソプロピル−オキシカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′およびＲ″は、互いに独立して、水素または本明細書中で定義されている低級アルキルである）を意味する。アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノ−カルボニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＣ（Ｏ）−ＯＲ′（式中、Ｒ′は本明細書中で定義されている低級アルキルである）を意味する。アルコキシカルボニルアミノの例には、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
「場合により置換された」とは、基が、独立して特定の基から選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味する。例えば、（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されたフェニルとは、フェニル基が、任意の位置で、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される１個以上、好ましくは１個または２個の置換基で、置換されていても置換されていなくてもよいことを意味する。
【００５０】
「脱離基」は、合成有機化学において通常連想される意味を有する基（すなわち、求核試薬によって置換可能な原子または基）を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシなど）、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシで場合により置換されたジハロゲンホスフィノイルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」または「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、合成化学において通常連想される意味で、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的に遮断する基を意味し、それにより、保護されていない別の反応部位で選択的に化学反応を行うことができる。保護基の例は、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』（Ｊ． Ｗｉｌｅｙ、第２版、１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎら、『Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ』、第１〜８巻（Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７１〜１９９６）に見ることができる。
【００５２】
「アミノ保護基」は、合成手順中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを意図した有機基に該当する保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチルなどが含まれるが、これらに限定されない。例えば、ＢＯＣの場合は中程度の酸により（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸の酢酸エチル溶液）、またはＣＢＺの場合は接触水素化により、比較的容易に除去されるので、アミノ保護基としてＢＯＣまたはＣＢＺのいずれかの使用が好ましい。
【００５３】
「脱保護」または「脱保護する」は、選択的反応の完了後に保護基を除去する過程を意味する。特定の脱保護基が、利便性または除去の容易さから他のものより好ましい。
【００５４】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それらを用いて記述される反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。特記しない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００５５】
「異性」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは配列または原子の空間的配置が異なる化合物を意味する。原子の空間的配置が異なる異性を「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオマー」といい、重ね合すことのできない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」または時折「光学異性体」と呼ぶ。４つの異なる置換基と結合した炭素原子を、「キラル中心」と呼ぶ。
【００５６】
「キラル化合物」は、少なくとも１個のキラル中心を有する化合物を意味する。これはキラリティーが反対である２個のエナンチオマー形態を有し、個々のエナンチオマーか、またはエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在し得る。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー形態を等量含む混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個（ｎはキラル中心の数）のエナンチオマー対を有する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、各ジアステレオマーか、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在し得る。キラル中心が存在する場合、立体異性体を、キラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）によって特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合する置換基の空間的配置を示す。考慮するキラル中心に結合する置換基は、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの『Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅ』（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒ． Ｅｄｉｔ． １９６６， ５， ３８５， ｅｒｒａｔａ ５１１；Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．， １９６６， ７８， ４１３；ＣａｈｎおよびＩｎｇｏｌｄ、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｌｏｎｄｏｎ）， １９５１， ６１２；Ｃａｈｎら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ， １９５６， １２， ８１； Ｃａｈｎ、Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｅｄｕｃ．， １９６４， ４１， １１６）に基づき順位付けしている。
【００５７】
「アトロプ異性体」は、中心結合の回りの巨大な基による回転障害のために、回転が制限されたことで生じる異性体を意味する。
【００５８】
「実質的に純粋な」とは、可能な他の配置に対して、少なくとも約８０モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約９５モル％の所望のエナンチオマーまたは立体異性体が存在することを意味する。
【００５９】
「薬学的に許容される」とは、薬学的組成物の調製において、一般に安全、非毒性であり、そして生物学的にもその他的にも好ましからざることはないことを意味し、人間用だけでなく動物用の薬に使用され得るものが含まれる。
【００６０】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書中に定義されるように薬学的に許容され得、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が含まれる。
（１）無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸など）で形成される酸付加塩、
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）により置き換えられているか、あるいは有機または無機塩基に配位されている場合に形成される塩。許容され得る有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容され得る無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが含まれる。
【００６１】
好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸および２，２，２−トリフルオロ酢酸から形成される塩である。薬学的に許容される塩に関する全ての参照には、同一の酸付加塩の本明細書中で定義されるような溶媒添加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形体）が含まれると理解すべきである。
【００６２】
「結晶型」（または多形体）は、化合物が異なる結晶充填配置（その全てが同一の元素組成を有する）で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶型は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的および電気的性質、安定性ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度および他の要因によって、１つの結晶型で占められることもあり得る。
【００６３】
「溶媒和物」は、化学量論または非化学量論量の溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。化合物によっては、その結晶性固体中に一定のモル比で溶媒分子を取り込む傾向があるため、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。
【００６４】
「プロドラッグ」は、投与後に対象によって、例えば体液または酵素により、薬理学的に活性な形態の化合物へとインビボで代謝されて所望の薬理学的効果が得られる、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。プロドラッグは、吸収前、吸収中、吸収後、または特定の部位で代謝され得る。代謝は、多数の化合物に対し主に肝臓で行われるが、他のほぼ全ての組織および器官、特に肺は、程度は異なるが代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、生物学的利用能を改良するため、苦味または胃腸被刺激性のような不快な特徴をマスキングもしくは減少させることにより対象の容認可能性を改良するため、静脈内使用のために溶解性を変化させるため、放出もしくは送達を延長もしくは持続させるため、製剤化の容易さを向上させるため、または化合物を部位特異的に送達させるために用いることができる。プロドラッグは、『Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ』、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｂ． Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、１９９２、第８章；『Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ』、ｐｐ． ３５２〜４０１；『Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ』、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５；『Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ』、Ｅ． Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９７７；および『Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ』、Ｒ． Ｌ． Ｊｕｌｉａｎｏ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ． Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８０に記載されている。
【００６５】
「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、任意の哺乳動物クラスのメンバーを意味し、ヒト、非ヒト霊長類（チンパンジーおよび他のサルおよびサル種など）；家畜動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなど）、ペット（ウサギ、イヌ、およびネコ）；実験動物（ラット、マウス、およびモルモットを含むげっ歯類を含む）などが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、トリ、爬虫類などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
「治療有効量」は、疾患状態を治療するために対象に投与した場合に、その疾患状態の治療に十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療を受ける疾患状態、治療を受ける疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与経路および形態、担当の医師または獣医師の判断、および他の因子によって変化する。
【００６７】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図する治療目的を達成する対象において生じる効果を含む。１つの好ましい実施態様では、薬理学的効果とは、治療を受けている対象の一次適応を予防、緩和または軽減させることを意味する。例えば、薬理学的効果は、治療される対象中の一次適応を結果として予防、緩和または軽減する効果である。別の好ましい実施態様では、薬理学的効果は、治療を受けている対象の一次適応である障害および症状を、予防、緩和または軽減することを意味する。例えば、薬理学的効果は、治療される対象中の一次適応を予防または低減させる効果である。
【００６８】
「疾患状態」は、任意の疾患、病態、症状または徴候を意味する。
【００６９】
疾患状態の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、以下が含まれる。
（１）疾患状態の予防、すなわち、疾患状態に暴されているか、またはそれに対する素因を有するが、まだ疾患状態にないか、またはその症状を示していない患者に、疾患状態の臨床的症状を発症させないこと
（２）疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状の進行を停止させること）
（３）疾患状態の軽減、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状を一時的または永久的に後退させること。
【００７０】
本明細書中で使用される、「特異的α−１アドレナリン作動性受容体」は、アドレナリン受容体のある明確な群またはクラスのメンバーをいい、ヒトα−１Ａ（従来は、α−１Ｃとして知られていた）、α−１Ｂ、α−１Ｄおよびα−１Ｌアドレナリン作動性受容体から選択することができる。α−１アドレナリン作動性受容体サブタイプポリペプチド、コード遺伝子およびα−１アドレナリン作動性受容体サブタイプ、ならびに／または１種以上のα−１アドレナリン作動性受容体サブタイプを発現する細胞、組織、および器官が得られる。または単離されるのに好ましい種には、ヒト、ウシ、ラット、マウス、ブタなどが含まれる。より好ましい種はヒトである。
【００７１】
「α−１Ｂアドレナリン作動性受容体」または「α−１Ｂアドレナリン受容体」は、多数の組織、特に肝臓、心臓、および大脳皮質で発現する特異的α−１アドレナリン受容体を意味する。α−１Ｂアドレナリン受容体はまた、脳橋排尿中枢からはじまる交感神経からのインプットを受ける脊髄領域にも存在する。
【００７２】
「拮抗薬」は、別の分子または受容体部位の作用を減少させるか、または妨げる、化合物、薬剤、酵素阻害剤またはホルモンなどの分子を意味する。
【００７３】
「外傷」は、あらゆる創傷または損傷を意味する。外傷は、例えば、急性および／または慢性疼痛、炎症性疼痛、ならびに神経障害性疼痛を生じ得る。
【００７４】
「疼痛」は、特殊な神経終末の刺激に起因する不快感、窮迫、またはアゴニーといった、いくらかの局所的感覚を意味する。多数の疼痛型が存在し、電撃痛（ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ ｐａｉｎ）、幻想痛、電撃痛（ｓｈｏｏｔｉｎｇ ｐａｉｎ）、急性痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害などが含まれるが、これらに限定されない（『Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ』、第２８版、Ｗ． Ｂ． Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ）。疼痛治療の目的は、治療対象が認識する疼痛の重症度を減少させることである。
【００７５】
「尿路の症状」と置き換えて用いることのできる「尿路障害」または「尿路疾患」は、尿路中の病理学的変化を意味する。尿路障害の例には、失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間多尿症、尿意促迫、過活動膀胱、骨盤内過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、または特発性膀胱過敏症などが含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
「過活動膀胱」または「排尿筋機能亢進」には、尿意促迫、頻尿、膀胱容量の変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、痙性括約筋、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱障害）、不安定膀胱などの症状として現れる変化が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
「排尿開口部閉塞」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、流速の低下、排尿開始の困難、尿意促迫、恥骨疼痛などが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
「排尿開口部不全」には、尿道過可動性、内因性括約筋不全、混合失禁、ストレス性失禁などが含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
「骨盤内過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺症、会陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱などが含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
「中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する疾患状態」または「ＣＮＳ疾患状態」は、種々の症状を示すＣＮＳ（例えば、脳および脊髄）の神経学的および／または精神医学的変化を意味する。ＣＮＳ疾患状態の例には、脳血管欠損症；パラノイアおよび精神分裂病を含む精神病；注意欠陥および自閉症；双極性障害；予期不安（例えば、手術、歯医者での治療などの前）を含む不安障害；強迫観念性／強迫性障害；外傷後ストレス障害；食欲不振および過食症を含む摂食障害；睡眠障害；癲癇および依存物質の禁断症状を含む痙攣障害；パーキンソン病および痴呆を含む認識疾患；うつ病；躁病；季節性感情障害（ＳＡＤ）；依存物質（アヘン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、アルコール、コカイン、および他の乱用物質）の禁断症状に起因する痙攣および不安；不適切な体温調節が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明の化合物の命名法および番号を以下：
【００８２】
【化１３】
2004507527.tif 000009
【００８３】
に示す。
【００８４】
一般に、本出願で使用した命名法は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの、ＩＵＰＡＣ体系的命名法により作成するためのＡｕｔｏｎｏｍ（商標）バージョン４．０コンピュータシステムに基づく。
【００８５】
例えば、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がフェニルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、ＡがＣＯＲ３（ここで、Ｒ３は（ＣＨ２）３ＯＨである）である式Ｉの化合物は、１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オンと命名される。
【００８６】
同様に、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がフェニルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、ＡがＣＯＲ３（ここで、Ｒ３はフラニルである）である式Ｉの化合物は、１−｛４−〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イルアミノ）−メチル〕−４−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−１−フラン−２−イル−メタノンと命名される。
【００８７】
Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がフェニルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、ＡがＳＯ２Ｒ３（ここで、Ｒ３はイソプロピルである）である式Ｉの化合物は、６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−〔１′−（プロパン−２−スルホニル）−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−１′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−４′−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミンと命名される。
【００８８】
さらに、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がフェニルであり、ｍが２であり、ｎが２であり、ＡがＣＨ２Ｒ３（ここで、Ｒ３はベンジルである）である式Ｉの化合物は、１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−エタノンと命名される。
【００８９】
前記の本発明の化合物のうち、式Ｉの一定の化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が好ましい。
【００９０】
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、好ましくはＲ１は（Ｃ１−６）アルキルであり、さらにより好ましくはＲ１はメチルである。
【００９１】
Ｒ２は、（Ｃ１−６）アルキル、非置換のヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリール、または低級アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールであり、より好ましくはＲ２は、非置換のアリール、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているアリールであり、さらにより好ましくは、Ｒ２は、場合により（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルである。
【００９２】
Ｒ′およびＲ″は、それぞれ独立して（Ｃ１−６）アルキルであり、より好ましくはＲ′およびＲ″は、それぞれ独立してメチルである。
【００９３】
Ａは好ましくは、水素、−（ＣＨ２）０−１Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ３または−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５であり、より好ましくは、Ａは、−（ＣＨ２）０−１Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ３または−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５であり、さらにより好ましくは、Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−ＳＯ２Ｒ３である。
【００９４】
Ｒ３は、それぞれ独立して非置換の（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されている（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルであり、より好ましくは、Ｒ３は、（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキルであるか、またはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されている（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキルであり、さらにより好ましくは、Ｒ３は、それぞれ独立して（Ｃ１−６）アルキル、またはフルオロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されている（Ｃ１−６）アルキルである。
【００９５】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ互いに独立して、水素であるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合する炭素と一緒になって、場合によりＮ、ＳまたはＯから選択される１個または２個の環ヘテロ原子が組み込まれた５〜７員環を形成する。
【００９６】
Ｒ６は、水素、低級アルキルまたはシアノである。
【００９７】
ｎは、０から２までの整数であり、ｍは、０から３までの整数であり、ｍ＋ｎは２と等しいか、それより大きい。より好ましくは、ｎは２であり、ｍは２である。
【００９８】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ２が非置換のアリール、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているアリールである化合物である。
【００９９】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｒ１が（Ｃ１−６）アルキルの化合物である。Ｒ１がメチルである化合物がさらになお好ましい。
【０１００】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルである、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【０１０１】
より好ましい実施態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。より好ましくは、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリル、または２つの隣接する置換基と、それらが結合する炭素と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子が組み込まれた５〜６員環構造を形成する。
【０１０２】
以下は、このような化合物の例である：
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−ピロリジン−２−イル−メタノン；または
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−メタノン。
【０１０３】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。より好ましくは、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキル、またはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されている（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキルである。
【０１０４】
このような化合物の例は、以下のとおりである：
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−メタノン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン；
Ｎ２−（１−シクロプロパンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン；または
１−〔４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−ブタン−１−オン。
【０１０５】
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａは−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、Ｒ３は、非置換の（Ｃ１−６）アルキルであるか、またはフルオロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されている（Ｃ１−６）アルキルである、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【０１０６】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａは−ＳＯ２Ｒ３である。好ましい実施態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は非置換のフェニルであるか、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａは−ＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３は、非置換のアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、または（Ｃ１−６）アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはヘテロシクリル、または２つの隣接する置換基と、それらが結合する炭素と一緒になって、ＮもしくはＯから選択される１個または２個のヘテロ原子が組み込まれた５〜６員環構造を形成する。Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａが−ＳＯ２Ｒ３であり、Ｒ３が、非置換の（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキル、またはハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ニトロもしくはシアノで置換されている（Ｃ１−６）アルキルもしくはシクロアルキルである、これら式１の化合物もまた、好ましく、より好ましくは、Ｒ３が非置換の（Ｃ１−６）アルキル、またはフルオロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換されている（Ｃ１−６）アルキルである。６，７−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミンは、このような化合物の例である。
【０１０７】
さらに好ましい実施態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａは−（ＣＨ２）０−１Ｒ３である。このような化合物の例は、Ｎ２−〔１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミンである。
【０１０８】
別の好ましい実施態様では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドは、このような化合物の例である。
【０１０９】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａが−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である化合物である。このような化合物の例は、４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミドである。
【０１１０】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が非置換のフェニル、または（Ｃ１−６）アルキル、アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されているフェニルであり、Ａが、−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ３または−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５である化合物である、式Ｉの化合物もまた好ましい。このような化合物の例は、以下である：
Ｎ２−〔１−（２−シクロプロピル−１−イミノ−エチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン；または
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−メチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン。
【０１１１】
本発明の他の好ましい化合物には、本発明の化合物の薬学的に許容される塩が含まれ、好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸またはトリフルオロ酢酸から形成される。
【０１１２】
特に好ましい化合物、あるいはそれらの各異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の例には、以下が含まれる：
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−メタノン；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−〔４−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン；
（Ｓ）−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン；
（Ｒ）−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−ピロリジン−２−イル−メタノン；
Ｎ２−（１−シクロプロパンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン；
１−〔４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−ブタン−１−オン；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−メタノン；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
Ｎ２−〔１−（２−シクロプロピル−１−イミノ−エチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−メチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン；または
Ｎ２−〔１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン。
【０１１３】
本発明の化合物は、以下に示して説明した、例示である合成反応スキームに記載の方法によって合成することができる。
【０１１４】
これらの化合物の合成において使用した出発物質および試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの販売者から入手可能であるか、『Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１；第１〜１５巻；『Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ』、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、第１〜５巻、および増補版；ならびに『Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ』、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１、第１〜４０巻などの参考文献に記載の手順にしたがって当業者に既知の方法によって合成される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の例にすぎず、これらの合成反応スキームを様々に変更することは可能であり、それらの変更は本出願に含まれる開示を参照すれば、当業者が連想できるものである。
【０１１５】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望ならば従来技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが限定されない）を使用して単離および精製することができる。このような材料を、従来の手段（物理定数およびスペクトルデータ）を使用して特徴づけることができる。
【０１１６】
特記しない限り、本明細書中に記載されている反応は、好ましくは約−２０℃から還流温度の範囲で、大気圧で行われ、最も好ましくかつ都合よくは、ほぼ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）で行われる。
【０１１７】
一般に、式Ｉの化合物は、以下のスキームＡに記載の方法にしたがって合成される。
【０１１８】
スキームＡ
スキームＡは、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ′およびＲ″が上記のとおりである、式Ｉの化合物の合成法を記載する。
【０１１９】
【化１４】
2004507527.tif 000010
【０１２０】
式Ｉの化合物は、低級アルカノール、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの不活性溶媒中で、場合により炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、ＤｅＧｒａｗら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９６７， １０， １７４にしたがって合成することができる、化合物２の遊離アミン基を、式Ｉ（式中、Ｘはハロゲンなどの脱離基であり、好ましくはクロロである）の化合物と反応させて、化合物３を得ることによって合成することができる。化合物３のベンジル基を、当業者に既知の方法によって除去して、遊離アミノ塩基４が得られる。例えば、脱ベンジル化方法を、水素化によって行うことができる。水素化は、ギ酸アンモニウムの存在下、適切な溶媒（典型的には、アルコール、好ましくはメタノール）中で、好ましくは、約２０〜約１００℃で、より好ましくは還流し、適切な触媒（例えば、１０％パラジウム炭素触媒（Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウム、酢酸パラジウムなど、好ましくは１０％Ｐｄ／Ｃ）を使用して行う。あるいは、１〜５０ｐｓｉ、好ましくは約１５ｐｓｉの水素雰囲気下、約２０〜約１００℃、好ましくは約２０〜約６０℃で、保護された化合物を触媒を用いて処理することによって、ベンジル基を除去することができる。Ａがベンジル以外または水素以外である式Ｉの化合物は、当業者に既知の方法により、適切な試薬を用いて第二級窒素原子を官能化して、化合物４から式Ｉのアミド、尿素、カルバメート、スルホンアミド、グアニジン、スルファミドおよびアミジンを形成させることによって得ることができる。
【０１２１】
式Ｉの化合物の合成の例を、実施例１〜１３に示す。
【０１２２】
本発明の化合物は、α−１アドレナリン作動性受容体拮抗薬である。α−１アドレナリン作動性受容体は、平滑筋の収縮状態に影響し、ヒトの前立腺、膀胱頸部および尿道に存在する。交感神経の働きにより、血管平滑筋が収縮し、血圧が上昇する。α−１アドレナリン作動性受容体刺激により、グリコーゲン分解、心筋細胞の成長および肥大、尿道および膀胱頸部平滑筋の収縮も起こり、尿排出における抵抗が増加する。したがって、α−１アドレナリン受容体拮抗薬は、尿路疾患に関連する障害または症状（良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）による閉塞症など）の治療に有用であり得る（例えば、米国特許第５，８５９，０１４号、Ｌｅｐｏｒ， Ｈ．、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １９９０， ３， ７５〜８４、および国際公開公報ＷＯ９５／２５７２６号を参照のこと）。
【０１２３】
実験から得られた証拠は、前立腺肥大症の治療におけるα−１アドレナリン作動性受容体拮抗薬の治療上の役割を裏付けている。（例えば、Ｌｅｐｏｒ， Ｈ．、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ， １９９０， ３， ７５〜８４を参照のこと）。尿路の閉塞は、前立腺肥大症および尿道の過剰な前立腺収縮の結果として起こり得る。これにより、尿の流速が減少し、排尿の切迫度が高まり、排尿の頻度が高くなる。
【０１２４】
好ましい実施態様では、本発明の化合物は、尿路障害（例えば、骨盤内過敏症（間質膀胱炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、感染性膀胱炎、前立腺痛などを含む）、過活動膀胱、頻尿、夜間多尿症、尿意切迫、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、前立腺炎、切迫尿失禁、尿道炎、特発性膀胱過敏症など）の低減または緩和といった、α−１アドレナリン受容体の調節、好ましくは遮断によって改善することのできる疾患状態の治療に有用である。本発明の化合物はまた、雄の勃起機能不全および雌の性的機能不全の治療に有用であり得る。
【０１２５】
より好ましい実施態様では、本発明の化合物は、α−１Ｂアドレナリン受容体の遮断によって改善することができる疾患状態の治療に有用である。α−１Ｂアドレナリン受容体は、肝臓、心臓および大脳皮質に存在し、血管収縮および血圧応答の媒介に関与すると考えられる。さらに、α−１Ｂアドレナリン受容体はまた、脳橋排尿中枢からはじまる交感神経からのインプットを受ける脊髄領域に存在し、膀胱機能に関与すると予想される。α−１Ｂアドレナリン受容体の選択的遮断により、骨盤内過敏症（間質膀胱炎、前立腺炎、骨盤疼痛症候群、感染性膀胱炎、前立腺痛などを含む）、尿道炎、過活動膀胱（切迫尿失禁として発現）、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞（良性前立腺肥大症および前立腺炎に起因する）、特発性膀胱過敏症などの他の病態症状を治療することができる。
【０１２６】
さらに、α−１Ｂアドレナリン受容体拮抗薬は、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛（温度および機械的痛覚過敏ならびに温度および機械的異痛症を含む）、複合性局所疼痛症候群（反射性交感神経性ジストロフィ−、カウザルギーおよび交感神経依存症疼痛を含む）の症状を含め、疼痛を治療するための鎮痛／抗痛覚過敏治療薬として有用である（ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ００／５５１４３号を参照のこと。その開示全体が参照として本明細書に組み入れられている）。
【０１２７】
さらに、α−１Ｂアドレナリン受容体拮抗薬は、ＣＮＳ障害（一般的な不安障害、パニック障害、睡眠障害、外傷後ストレス障害、および精神分裂病が含まれるが、これらに限定されない）の治療に有用である。
【０１２８】
これらおよび他の治療用途は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎの、『Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ』、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６、第２６章、６０１〜６１６および；Ｃｏｌｅｍａｎ， Ｒ． Ａ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ， １９９４， ４６， ２０５〜２２９に記載されている。
【０１２９】
本発明の化合物の薬理を、当技術分野で容認されている方法によって調べた。放射性リガンド結合および機能アッセイにおける、α−１アドレナリン受容体サブタイプでの試験化合物の親和性を測定するインビトロ技術を、実施例２１に記載する。
【０１３０】
本発明の化合物の血圧に対する効果を、当技術分野で既知の任意の方法によって評価することができる。そのような方法の例は、ラットインビボ血圧アッセイ、ラットインビボＴｉｌｔ応答アッセイならびにイヌインビボ血圧および尿道内圧アッセイである。定常血圧ラットにおける試験化合物の血圧低下効果を測定するためのインビボアッセイを、実施例２２に記載する。
【０１３１】
本発明の化合物の鎮痛作用を、当技術分野で既知の任意の方法によって評価することができる。そのような方法の例は、Ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ試験（Ｄ’Ａｍｏｕｒら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． ａｎｄ Ｔｈｅｒ． １９４１， ７２， ７４〜７９）、ラットテール液浸モデル、カラゲナン誘導性脚痛覚過敏モデル、ホルマリン挙動応答モデル（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ １９７７， ４， １６１〜１７４）、Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ Ｆｉｌａｍｅｎｔ試験（Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ １９９２， ５０， ３５５〜３６３）、慢性狭窄損傷、放射熱モデル、および冷感異痛症モデル（Ｃｏｌｄ Ａｌｌｏｄｙｎｉａ Ｍｏｄｅｌ）（Ｇｏｇａｓら、Ａｎａｌｇｅｓｉａ １９９７， ３， １１１〜１１８）である。神経障害ラットにおける、放射熱に対する疼痛応答についての、試験化合物の効果を測定するためのインビボアッセイを、実施２３に記載する。
【０１３２】
α−１アドレナリン受容体拮抗薬の体位性低血圧症を引き起こす潜在性を、例えば、意識下ラットの脱血モデルを使用して評価することができる。意識あるラットにおける、体位性低血圧に対する、試験化合物の効果を試験するためのインビボアッセイを、実施例２４に記載する。
【０１３３】
本発明の好ましい化合物は、一般に、α−１Ａおよびα−１Ｄサブタイプよりもα−１Ｂサブタイプに選択性を示す。表Ｉは、本発明の特定の化合物についてのα−１Ａ、α−１Ｂ、およびα−１Ｄアドレナリン受容体に対する〔３Ｈ〕プラゾシンの結合データを示す。
【０１３４】
【表１】
2004507527.tif 000011
【０１３５】
本発明の化合物は、ＢＰＨ患者の閉塞症および刺激症状の両方を減少させることができる。さらにこれらは、疼痛の治療またはＣＮＳ障害の治療に有用であり得る。α−１Ａおよびα−１Ｄアドレナリン受容体拮抗性の減少は、サブタイプ非選択薬の使用に伴う副作用を減少させるか、より少なくすると予想される。
【０１３６】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、あるいはそれらのプロドラッグ、異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、場合により他の治療および／または予防成分とともに含む、薬学的組成物を含む。
【０１３７】
一般に、本発明の化合物は、類似用途で使用する薬剤について、許容される任意の投与様式により、治療有効量を投与される。適切な用量の範囲は、種々の要因（治療を受ける疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用化合物の効力、投与経路および形態、投与が指示される適応症、関係する医療従事者の選好および経験など）に依存して、典型的には１日１〜５００ｍｇ、好ましくは１日１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日１〜３０ｍｇである。このような疾患の治療分野の当業者であれば、不適切な実験を行うことなく、個人の知識および本発明の開示を基にして、所与の疾患のための本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。
【０１３８】
一般に、本発明の化合物を、経口（口腔内および舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣、または非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下、および静脈内を含む）投与に適切であるか、あるいは吸入または吸入剤による投与に適切な形態の薬学的処方物として投与する。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の程度によって調整することができる、従来の一日投薬計画を使用した経口投与である。
【０１３９】
本発明の化合物を、１種以上の従来のアジュバント、担体または希釈剤とともに、薬学的組成物および単位投薬形態にすることができる。薬学的組成物および単位投薬形態は、さらなる有効な化合物もしくは有効成分を含むか、または含まずに、従来の成分を従来の比率で含むことができ、そして単位投薬形態は有効成分を、用いられる意図した一日の用量の範囲に対応する、任意の適切な有効量で含むことができる。薬学的組成物を、経口用の、錠剤または充填カプセル、半固体、粉末、徐放性処方物などの固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシルもしくは充填カプセルなどの液体；あるいは直腸または膣投与用の座剤の形態；あるいは非経口用の滅菌注射溶液の形態で使用することができる。したがって、１錠あたり約１ｍｇの有効成分、より広範には、約０．０１〜約１００ｍｇの有効成分を含む処方物が、代表的な適切な単位投薬形態である。
【０１４０】
本発明の化合物を、広範な種々の経口投与用投薬形態に処方することができる。薬学的組成物および投薬形態は、有効成分として本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み得る。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座剤、および分散顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入材としても作用し得る１種以上の物質であり得る。粉末では一般に、担体は、細かく分割された有効成分と混合した、細かく分割された固体である。錠剤では一般に、有効成分は、必要な結合能力を有する担体と、適切な比率で混合されており、所望の形状およびサイズに成形される。粉末および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の有効な化合物を含む。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「調製」は、担体として封入材を用いた有効成分の処方物を含むことが意図され、これにより担体を含むか、または含まずに、有効成分が関係する担体に囲まれたカプセルが得られる。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に適切な固体形態であり得る。
【０１４１】
経口投与に適切な他の形態には、乳濁液、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液を含む液体調製物、または使用直前に液体形態の調製物に変換することが意図される、固体調製物が含まれる。乳濁液は、例えば、プロピレングリコール水溶液などの溶液中で調製することができ、または乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアなど）を含むことができる。水溶液は、有効成分を水へ溶解させ、適切な着色料、香料、安定剤、増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁液は、細かく分割した有効成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤などの粘性物質とともに水へ分散することによって調製することができる。固体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれ、これは、有効成分に加えて、着色料、香料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０１４２】
本発明の化合物を、非経口投与（例えば、ボーラス注射または持続注入などの注射）用に処方することができ、これは、アンプル、予備充填シリンジ、少量の輸液として単回用量形態中、または防腐剤を含む複数回用量容器中に存在し得る。組成物は、懸濁液、溶液または油性もしくは水性の賦形剤中の乳濁液、例えば、ポリエチレングリコール水溶液のような形態をとることができる。油性もしくは非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの調合剤を含み得る。あるいは、有効成分は、滅菌固体の無菌単離によるか、または溶液の凍結乾燥から得られる粉末形態でもあり得、使用前に適切な賦形剤、例えば発熱因子を含まない滅菌水を用いて液へと形成される。
【０１４３】
本発明の化合物を、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして、表皮における局所投与用に処方することができる。軟膏およびクリームを、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した、水性または油性基剤を使用して処方することができる。水性または油性基剤を使用してローションを処方することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色料をも含む。口腔における局所投与用の適切な処方物には、香りをつけた基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に有効成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物を、座剤として投与するために処方することができる。まず脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点ワックスを融解させ、そして有効成分を、例えば撹拌によって、均一に分散させる。次いで、融解させた均一な混合物を、慣用のサイズの型に注ぎ、冷却して固化させる。
【０１４５】
本発明の化合物を、膣投与のために処方することができる。有効成分に加えて当該技術分野で知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームおよびスプレーが適切である。
【０１４６】
本発明の化合物を、鼻に投与するために処方することができる。溶液または懸濁液を、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーなどの慣用の手段により鼻腔に直接塗布する。処方物は、単回形態または複数回形態で得ることができる。ドロッパーまたはピペットについて後者の場合、患者が、予め決められた適切な量の溶液または懸濁液を服用することによって、これを行うことができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段によって、これを行うことができる。
【０１４７】
本発明の化合物を、特に鼻内投与を含む気道へのエアゾール投与のために処方することができる。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子サイズを有する。このような粒子サイズは、当該技術分野で既知の手段、例えば、微粉化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切なプロペラントを使用して、加圧パックに入れて提供される。エアゾールはまた、レシチンなどの界面活性剤を便宜的に含むことができる。薬剤用量は、計量バルブによって制御することができる。あるいは、有効成分を、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で得ることができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末を吸入器を用いて投与することができる、カプセルまたはカートリッジ（例えばゼラチンまたはブリスターパック）である単位投薬形態で存在することができる。
【０１４８】
所望であれば、有効成分の徐放または放出制御投与に適応する、腸溶性コーティングを使用して、処方物を調製することができる。例えば、本発明の化合物を、経皮または皮下薬物送達デバイスとして、処方することができる。これらの送達系は、化合物の徐放が必要である場合、そして患者の治療計画の遵守が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、しばしば皮膚接着性の固体支持体に付着される。目的の化合物を、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達系は、手術または注射によって、皮下層内に向かって皮下挿入される。皮下移植片では、脂溶性膜（例えば、シリコーンゴム）または生体分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に化合物を封入する。
【０１４９】
薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適量の有効成分を含む単位用量に分割されている。単位投薬形態は、パック化錠剤、カプセル、バイアルもしくはアンプル中の粉末など調製物を、別個の量で含むパッケージである、パッケージ化された調製物であり得る。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジであり得るか、またはこれらのあらゆる任意の数のパッケージ形態であり得る。
【０１５０】
他の適切な薬学的担体およびその処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの『Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ』、１９９５、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１９版、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な薬学的処方物を、実施例１３〜１９に記載する。
【０１５１】
実施例
以下の調製物および実施例は、当業者がより明白に、本発明を理解し実施することができるように与えられるものである。これらは、本発明の範囲を限定するのではなく、単なるそれらの例示および代表と考えるべきである。
【０１５２】
実施例１
Ｎ２−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１０
【０１５３】
【化１５】
2004507527.tif 000012
【０１５４】
２−クロロ−６，７−ジメチル−キナゾリン−４−イルアミン、１（Ｘ＝Ｃｌ）（９００ｍｇ）、（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−メチル−アミン、２ａ（Ｒ１＝ＣＨ３およびＲ２＝フェニル）（４４０ｍｇ）および炭酸カリウム（２５０ｍｇ）の混合物を、１−ブタノール（２０ｍｌ）中で、１８時間還流した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンとで層分離させた。有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．３ｇのＮ２−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１０を油状物として得た。ＭＳ：４８５（Ｍ＋）。
【０１５５】
同様に、上記の手順に従い、（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−メチル−アミン、２ａを一般式２の他の適切な化合物に代え、当業者に既知の変更を行い、Ａがベンジルである一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
Ｎ２−（１−ベンジル−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン　、２３、ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；Ｎ２−（１′−ベンジル−〔１，４′〕ビピペリジニル−４′−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、２４、ＭＳ：５０４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；Ｎ２−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２，４−ジアミン、２５、ＭＳ：４８３（Ｍ＋）；
Ｎ２−〔１−ベンジル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、２６、ＭＳ：５２７（Ｍ＋）；
Ｎ２−（１′−ベンジル−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−１Ｈ−〔３，４′〕ビピリジニル−４′−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、２７、ＭＳ：４９９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、２８、ＭＳ：５１６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔１−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、２９、ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−（１′−ベンジル−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−１Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−４′−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、３０、ＭＳ：４９９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、３１、ＭＳ：４３６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
Ｎ２−（１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、３２、ＭＳ：５０４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１５６】
実施例２
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１
【０１５７】
【化１６】
2004507527.tif 000013
【０１５８】
Ｎ２−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１０（１．３ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．２ｇ）の、メタノール２４ｍｌおよび水６ｍｌの溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。還流下で２時間撹拌後、反応混合物を冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し容量を減らし、炭酸カリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー精製し、８００ｍｇの６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を白色粉末として得た。ＭＳ：４０７（Ｍ＋））。
【０１５９】
同様に、実施例２に記載の手順に従い、Ｎ２−（１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１０を一般式３の他の適切な化合物に代え、当業者に既知の変更を行い、Ａが水素である一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、３３、ＭＳ：３９３（Ｍ＋）；
Ｎ２−〔１，４′〕ビピペリジニル−４′−イルメチル−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、３４、ＭＳ：４１５（Ｍ＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−〔４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、３５、ＭＳ：４３７（Ｍ＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、３６、ＭＳ：４１７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−１Ｈ−〔３，４′〕ビピリジニル−４′−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、３７、ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、３８、ＭＳ：４２６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−〔４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、３９、ＭＳ：４３８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−１Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−４′−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、４０、ＭＳ：４０９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、４１、ＭＳ：４１４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（４−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、４２、ＭＳ：３４６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１６０】
実施例３
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−メタノン、１２
【０１６１】
【化１７】
2004507527.tif 000014
【０１６２】
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（１２５ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）の混合物を強く撹拌しながら、シリンジを介してシクロプロピルカルボニルクロリド４０μＬを添加した。３０分後、反応混合物を、通常どおり仕上げて、１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−メタノン、１２を得た。ＭＳ：４７６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。この粗塩基を、白色粉末である塩酸塩へと転化した（１２０ｍｇ）。
【０１６３】
同様に、実施例３に記載の手順に従い、シクロプロピルカルボニルクロリドを、他の適切な塩化カルボニルに代え、場合により、６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、ＡがＣ（Ｏ）Ｒ３である一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−フラン−２−イル−メタノン、４３、ＭＳ：５０１（Ｍ＋）；
１−｛４−〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イルアミノ）−メチル〕−４−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−１−フラン−２−イル−メタノン、４４、ＭＳ：４８８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）−１−フラン−２−イル−メタノン、４５、ＭＳ：５０８（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１−フラン−２−イル−メタノン、４６、ＭＳ：５１１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−エタノン、４７、ＭＳ：５２６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン、４８、ＭＳ：４７８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、４９、ＭＳ：４５０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン、５０、ＭＳ：４６４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン、５１、ＭＳ：４７８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、５２、ＭＳ：４９２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−ピリジン−３−イル−メタノン、５３、ＭＳ：５１３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン、５４、ＭＳ：５４２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド、５５、ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−フェニル−メタノン、５６、ＭＳ：５１２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロ−フェニル）−メタノン、５７、ＭＳ：５４６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−チオフェン−２−イル−メタノン、５８、ＭＳ：５１８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−〔４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−ブタン−１−オン、５９、ＭＳ：４９６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン、６０、ＭＳ：４１６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−イル）−プロパン−１−オン、６１、ＭＳ：４６４（Ｍ＋）；
１−（４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−イル）−１−フラン−２−イル−メタノン、６２、ＭＳ：５０２（Ｍ＋）；
１−（４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン、６３、ＭＳ：４７８（Ｍ＋）；
１−（４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−イル）−エタノン、６４、ＭＳ：４５０（Ｍ＋）；
１−（４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−イル）−ブタン−１−オン、６５、ＭＳ：４７８（Ｍ＋）；
１−（４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、６６、ＭＳ：４９２（Ｍ＋）；
１−（４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−イル）−１−フェニル−メタノン、６７、ＭＳ：５１２（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−シクロプロピル−エタノン、６８、ＭＳ：４９０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロペンチル−メタノン、６９、ＭＳ：５０４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロブチル−メタノン、７０、ＭＳ：４９０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−メタノン、７１、ＭＳ：４７６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−〔４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−ブタン−１−オン、７２、ＭＳ：５０７（Ｍ＋）；
１−〔４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−ブタン−１−オン、７３、ＭＳ：５０８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−〔４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−１−シクロプロピル−メタノン、７４、ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１−オン、７５、ＭＳ：５０７（Ｍ＋）。
【０１６４】
実施例４
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−〔４−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミン、１３
【０１６５】
【化１８】
2004507527.tif 000015
【０１６６】
トリエチルアミン２５０μｌを含む、６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（２５０ｍｇ）の２０ｍｌジクロロメタン溶液に、撹拌しながら、ジクロロメタン７ｍｌ中のイソプロピルスルホニルクロリド７０μｌの溶液を滴下した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を抽出し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで仕上げた。得られた６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−〔４−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミン、１３（ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋））を、塩酸塩に転化させ、エタノール／エーテルから結晶化し、淡黄色結晶として３００ｍｇが得られた。同様に、実施例４に記載の手順に従い、イソプロピルスルホニルクロリドを、他の適切な塩化スルホニルに代え、場合により、６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、ＡがＳ（Ｏ）２Ｒ３である一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
Ｎ２−（１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、７６、ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−（１−エタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、７７、ＭＳ：５００（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−〔４−フェニル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミン、７８、ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−（１′−メタンスルホニル−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−１′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−４′−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、７９、ＭＳ：４８６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−〔１′−（プロパン−１−スルホニル）−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−１′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−４′−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミン、８０、ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−〔１′−（プロパン−２−スルホニル）−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−１′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−４′−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミン、８１、ＭＳ：５１４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−（１′−エタンスルホニル−２′，３′，５′，６′−テトラヒドロ−１′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−４′−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、８２、ＭＳ：５００（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
Ｎ２−（１−シクロプロパンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、８３、ＭＳ：５１２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１６７】
実施例５
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン、１４
【０１６８】
【化１９】
2004507527.tif 000016
【０１６９】
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（２１０ｍｇ）、テトラヒドロ−２−フランカルボン酸（７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１８０μＬ）を含むジクロロメタン溶液に、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（２５０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、蒸発乾固させ、酢酸エチルと水で層分離させた。有機層を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノン、１４（ＭＳ：５０６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋））を得て、ＨＣｌ塩に転化させ、白色結晶１８０ｍｇを得た。
【０１７０】
同様に、実施例５に記載の手順に従い、テトラヒドロ−２−フランカルボン酸を他の適切な酸に代え、場合により、６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、ＡがＣ（Ｏ）Ｒ３である一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
酢酸２−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチルエステル、８４、ＭＳ：５３６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノン、８５、ＭＳ：４８０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−モルホリン−４−イル−メタノン、８６、ＭＳ：５２１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン−１−オン、８７、ＭＳ：４９４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−イル）−１−ピリジン−３−イル−メタノン、８８、ＭＳ：５１３（Ｍ＋）；
３−アミノ−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン、８９、ＭＳ：４７８（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−エタノン、９０、ＭＳ：４７９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン、９１、ＭＳ：４９４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
２−アミノ−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、９２、ＭＳ：４６５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン、９３、ＭＳ：５３２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン、９４、ＭＳ：５２０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−ピリジン−２−イル−メタノン、９５、ＭＳ：５１３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−ピロリジン−２−イル−メタノン、９６、ＭＳ：５０５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
２−アミノ−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オン、９７、ＭＳ：５５５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−ブタン−１−オン、９８、ＭＳ：４９４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、９９、ＭＳ：５０５（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ブタン−１，３−ジオン、１００、ＭＳ：５２８（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン、１０１、ＭＳ：４９１（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノン、１０２、ＭＳ：４６５（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メタノン、１０３、ＭＳ：５０５（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イル−メタノン、１０４、ＭＳ：５０５（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メタノン、１０５、ＭＳ：５０４（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メタノン、１０６、ＭＳ：５０４（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−プロパン−１−オン、１０７、ＭＳ：４８０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−１−オン、１０８、ＭＳ：５０７（Ｍ＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、１０９、ＭＳ：５０７（Ｍ＋）；
３−アミノ−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン、１１０、ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
〔３−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−３−オキソ−プロピル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１１１、ＭＳ：６０７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノン、１１２、ＭＳ：５０４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
（Ｓ）−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン、１１３、ＭＳ：５０４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
（Ｒ）−１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン、１１４、ＭＳ：４９４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１７１】
実施例６
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、１５
【０１７２】
【化２０】
2004507527.tif 000017
【０１７３】
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（３４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、撹拌しながら３−ピリジルイソシアナートのトルエン希釈溶液にゆっくりと滴下した。反応の進行を、ＴＬＣでモニターした。反応完了後、炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付して、４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、１５（ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋））を得た。生成物をＨＣｌのメタノール／酢酸エチル溶液で処理し、塩酸塩２４２ｍｇを得た。
【０１７４】
同様に、実施例６に記載の手順に従い、３−ピリジルイソシアナートを他の適切なイソシアナートに代え、場合により６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を、実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、１１５、ＭＳ：４７９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド、１１６、ＭＳ：４６５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、１１７、ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、１１８、ＭＳ：５２７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ブチルアミド、１１９、ＭＳ：５０７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、１２０、ＭＳ：５３６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔３，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸フェニルアミド、１２１、ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸プロピルアミド、１２２、ＭＳ：４９３（Ｍ＋）；
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、１２３、ＭＳ：５０７（Ｍ＋）；
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸イソプロピルアミド、１２４、ＭＳ：４９３（Ｍ＋）；
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１−カルボン酸エチルアミド、１２５、ＭＳ：４７９（Ｍ＋）；
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸ブチルアミド、１２６、ＭＳ：５０７（Ｍ＋）；
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸フェニルアミド、１２７、ＭＳ：５２７（Ｍ＋）；
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド、１２８、ＭＳ：５４５（Ｍ＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、１２９、ＭＳ：５４６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ＝ピリジン−２−イルアミド、１３０、ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、１３１、ＭＳ：５３４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１７５】
実施例７
Ｎ２−〔１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１６
【０１７６】
【化２１】
2004507527.tif 000018
【０１７７】
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（２５０ｍｇ）および１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（１０５ｍｇ）を含む１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）を一度に添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５ｍｌ）を添加し、１時間撹拌を続けた。生成物を、ジクロロメタンで抽出して単離し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ２−〔１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１６、ＭＳ：５５６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）を得た。生成物をＨＣｌのメタノール／酢酸エチル溶液で処理し、ジヒドロクロリド塩３２０ｍｇを得た。
【０１７８】
同様に、実施例７に記載の手順に従い、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒドを他の適切なカルボキシアルデヒドに代え、場合により６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を、実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、Ａが−（ＣＨ２）０−１Ｒ３である一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−２−イル）−メタノン、１３２、ＭＳ：５７０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔１−（２，５−ジメチル−ベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１３３、ＭＳ：５２６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔１−（２，４−ジメチル−ベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１３４、ＭＳ：５２６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔１−（３−クロロ−ベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１３５、ＭＳ：５３３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔１−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１３６、ＭＳ：５５８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔１−（２−クロロ−ベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１３７、ＭＳ：５３３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−（１−シクロヘキシルメチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１３８、ＭＳ：５０４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−〔１−（２−メトキシ−ベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１３９、ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−〔１−（２−メチル−ベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミン、１４０、ＭＳ：５１２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
２−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル、１４１、ＭＳ：５２３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔１−（２−エトキシ−ベンジル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１４２、ＭＳ：５４２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−〔１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１４３、ＭＳ：５５６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−〔１−（６−メチル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−キナゾリン−２，４−ジアミン、１４４、ＭＳ：５５６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
１−（４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イル−エタノン、１４５、ＭＳ：５２７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−（１−シクロプロピルメチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１４６、ＭＳ：４６２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
Ｎ２−（１−ブチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１４７、ＭＳ：４６４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
Ｎ２−〔１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１４８、ＭＳ：４８８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１７９】
実施例８
Ｎ２−〔１−（１−イミノ−ブチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１７
【０１８０】
【化２２】
2004507527.tif 000019
【０１８１】
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（１２９．８ｍｇ）に、ＣｕＣｌ（３１．８ｍｇ）、ブチロニトリル（８４μｌ）およびエタノール（１．０ｍｌ）を添加した。これを９０℃のブロック中で１日間加熱した。さらにＣｕＣｌ（３１．８ｍｇ）およびブチロニトリル（８４μｌ）を添加し、反応物をさらに１日間加熱した。これをシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ：４７７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）が示す、Ｎ２−〔１−（１−イミノ−ブチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１７を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１８２】
同様に、実施例８に記載の手順に従い、ブチロニトリルを他の適切なニトリルに代え、場合により６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を、実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、Ａが−Ｃ（ＮＲ６）Ｒ３である一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
Ｎ２−〔１−（２−シクロプロピル−１−イミノ−エチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１４９、ＭＳ：４８９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
Ｎ２−〔１−（１−シクロブチル−１−イミノ−メチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１５０、ＭＳ：４８９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１８３】
実施例９
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン、１８
【０１８４】
【化２３】
2004507527.tif 000020
【０１８５】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−チオ尿素（６６．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（６００μｌ）、トリエチルアミン（８４μｌ）、そして最後にＨｇＣｌ２のＤＭＦ溶液（０．５０Ｍ、６００μｌ）を連続して添加した。得られた溶液の一部（２５０μｌ）を、直ちに６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を含むバイアルに添加し、混合物を５５℃のブロック中で一晩加熱した。冷却時にセライト（登録商標）およびシリカゲルを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝８０：２０：５を用いて、混合物をシリカゲルで濾過した。溶媒除去後、生成物をさらに分取ＨＰＬＣで精製して、対応する４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン、１８のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ：５９５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１８６】
同様に、実施例９に記載の手順に従い、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−チオ尿素を他の適切なチオ尿素に代え、場合により６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を、実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、Ａが−Ｃ（ＮＲ６）ＮＲ４Ｒ５である一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−Ｎ−メチル−Ｎ−シアノ−１−カルボキシアミジン、１５１、ＭＳ：５２５（Ｍ＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド、１５２、ＭＳ：４７９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン、１５３、ＭＳ：５６３（Ｍ＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−メチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン、１５４、ＭＳ：５７７（Ｍ＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−エチル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン、１５５、ＭＳ：４７７（Ｍ＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４，Ｎ−ジフェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン、１５６、ＭＳ：５２５（Ｍ＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン、１５７、ＭＳ：６５７（Ｍ＋）；
Ｎ２−〔１−（１−イミノ−１−モルホリン−４−イル−メチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１５８、ＭＳ：６３３（Ｍ＋）；
Ｎ２−〔１−（１−イミノ−１−ピロリジン−１−イル−メチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１５９、ＭＳ：５０４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（２−エチル−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン、１６０、ＭＳ：５５４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボキシアミジン、１６１、ＭＳ：５６１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１８７】
実施例１０
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、１９
【０１８８】
【化２４】
2004507527.tif 000021
【０１８９】
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（３５０ｍｇ）、ジメチルスルファモイルクロリド（１４０μｌ）およびトリエチルアミン（２４０μｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、室温で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーに付して、４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、１９を得た。ＭＳ：５１５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１９０】
同様に、実施例１０に記載の手順に従い、ジメチルスルファモイルクロリドを他の適切なスルファモイルクロリドに代え、場合により６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を、実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、Ａが−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である一般式Ｉの化合物をさらに合成した。
【０１９１】
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ〔２，４′〕ビピリジニル−１′−スルホン酸ジメチルアミド、１６２、ＭＳ：５１５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１９２】
実施例１１
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、２０
【０１９３】
【化２５】
2004507527.tif 000022
【０１９４】
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（３７５ｍｇ）、エチルクロロホルメートおよびトリエチルアミン（２５０μｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、室温で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーに付して、４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、２０を得た。ＭＳ：４７９（Ｍ＋）。
【０１９５】
同様に、実施例１１に記載の手順に従い、エチルクロロホルメートを他の適切なクロロホルメートに代え、場合により６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を、実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、Ａが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である一般式Ｉの化合物をさらに合成した。
【０１９６】
４′−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−〔２，４′〕ビピリジニル−１′−カルボン酸エチルエステル、１６３、ＭＳ：４８０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０１９７】
実施例１２
Ｎ２−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、２１
【０１９８】
【化２６】
2004507527.tif 000023
【０１９９】
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（１７４ｍｇ）および２−クロロイミダゾリン硫酸水素（１０８ｍｇ）を含むアセトニトリル（７．５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１８０μｌ）を添加した。混合物を５５℃で２０時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、生成物を、ジクロロメタンで抽出した。生成物Ｎ２−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル〕−６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、２１、ＭＳ：４７６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）をジヒドロクロリド塩として、エタノール／アセトンから結晶化し単離した。
【０２００】
実施例１３
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、２２
【０２０１】
【化２７】
2004507527.tif 000024
【０２０２】
６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１（２５０ｍｇ）および２−クロロピリジンを含むＮ−メチルピロリドン（５ｍｌ）溶液を、１３０℃、窒素下で４８時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出物を、シリカゲルでクロマトグラフィーに付して、６，７−ジメトキシ−Ｎ２−メチル−Ｎ２−（４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−４−イルメチル）−キナゾリン−２，４−ジアミン、２２を得た。ＭＳ：４８５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０２０３】
同様に、実施例１３に記載の手順に従い、２−クロロピリジンを他の適切なクロロピリジンに代え、場合により６，７−ジメトキシ−Ｎ２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ２−メチル−キナゾリン−２，４−ジアミン、１１を、実施例２のキナゾリンに代え、当業者に既知の変更を行い、Ａがヘテロアリールである一般式Ｉの化合物をさらに合成した：
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−５′−カルボン酸アミド、１６４、ＭＳ：５２８（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）；または
４−｛〔（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−２−イル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピリジニル−３′−カルボン酸ジメチルアミド、１６５、ＭＳ：５５６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
【０２０４】
実施例１４
経口投与用組成物
【０２０５】
【表２】
2004507527.tif 000025
【０２０６】
成分を混合し、それぞれ約１００ｍｇを含むようにカプセルに分配する；１カプセルは、ほぼ１日分の総投薬量である。
【０２０７】
実施例１５
経口投与用組成物
【０２０８】
【表３】
2004507527.tif 000026
【０２０９】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して顆粒化した。次いで、処方物を乾燥させ、適切な打錠機を使用して錠剤（有効な化合物約２０ｍｇを含む）とした。
【０２１０】
実施例１６
経口投与用組成物
【０２１１】
【表４】
2004507527.tif 000027
【０２１２】
成分を混合して、経口投与用懸濁液を形成した。
【０２１３】
実施例１７
非経口処方物（ＩＶ）
【０２１４】
【表５】
2004507527.tif 000028
【０２１５】
有効成分を少量の注射用水に溶解した。次いで、撹拌しながら十分な量の塩化ナトリウムを添加して、これを等張溶液にした。残りの注射用水で溶液を増量し、０．２ミクロンのメンブランフィルターで濾過し、滅菌条件下で密封した。
【０２１６】
実施例１８
坐剤用処方物
【０２１７】
【表６】
2004507527.tif 000029
【０２１８】
成分を、スチームバス上で一緒に融解させて混合し、総重量２．５ｇで鋳型に分注した。
【０２１９】
実施例１９
局所用処方物
【０２２０】
【表７】
2004507527.tif 000030
【０２２１】
水を除く全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、激しく撹拌しながら十分な量の約６０℃の水を添加し、成分を乳化し、次いで約１００ｇとなるまで水を添加した。
【０２２２】
実施例２０
鼻用スプレー処方物
約０．０２５〜０．５％の有効な化合物を含むいくつかの水性懸濁液を、鼻用スプレー処方物として調製した。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの非有効成分を含む。塩酸を添加して、ｐＨを調整することができる。鼻用スプレー処方物を、典型的には、１回あたり約５０〜１００μｌの処方物を送達させる鼻用スプレー計量ポンプを介して送達させることができる。典型的な投薬計画は４〜１２時間ごとにスプレー２〜４回である。
【０２２３】
実施例２１
〔３Ｈ〕パラゾシン結合（α−１アドレナリン受容体）アッセイ
Ｃｈａｎｇら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． １９９８， ４２２， ２７９〜２８３に記載の方法を使用して調製した、α−１Ａ、α−１Ｂおよびα−１Ｄアドレナリン受容体トランスフェクトＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清、ゲネチシン（１５０μｇ／ｍｌ）およびストレプトマイシン／ペニシリン（３０μｇ／ｍｌ／３０μｇ／ｍｌ）を補充したハムズＦ−１２培養培地を含む、Ｔ−１６２組織培養フラスコ中、３７℃、７％ＣＯ２でコンフルエンスまで増殖させた。細胞を、ＥＤＴＡ３０μｌを含むリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）と、３７℃で５〜１０分間インキュベートして回収した。細胞を、５００×ｇで５分間遠心分離してペレット化し、ペレット化細胞を、１０体積（ｗ／ｖ）の５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ（均一化緩衝液、ｐＨ７．４、４℃）中でホモジナイズした（Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー）。ホモジネートを、４５，０００×ｇで２０分間遠心分離した。ペレットを、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁し、等分し、凍結し、さらなる使用のために−８０℃で保存した。
【０２２４】
これらの膜を室温で解凍し、アッセイ用緩衝液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ４）にて３７℃で３０分間希釈した。次いで、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、ポリエチレンイミン処理ＧＦ／Ｂ単フィルタープレートで膜を濾過し、氷冷した５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ緩衝液で洗浄した（３×３秒間の洗浄）。フィルタープレートにシンチレーションカクテルを添加し、結合した放射性リガンドを、液体シンチレーション分光光度計によって測定した。
【０２２５】
各実験では、全結合（あらゆる試験化合物または参照化合物の非存在下）および非特異的結合（１０μＭ　フェントールアミン）を測定した。試験を行う各サンプルについて、５０％結合阻害濃度（ＩＣ５０）およびＨｉｌｌスロープ（ｎＨ）を、カレイダグラフ（Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）または適切なソフトウェアを使用した、反復非線形曲線近似方法を使用して求めた。放射性リガンドＫＤが既知である場合は、各リガンドの阻害解離定数（Ｋｉ）は、ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆの方法（Ｃｈｅｎｇ， Ｙ−Ｃ． ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ， Ｗ． Ｈ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９７３， ２２， ３０９９〜３１０８）にしたがって求めた。
【０２２６】
実施例２１のとおりに進めて、式Ｉの化合物を試験し、これは選択的α−１Ｂアドレナリン受容体拮抗薬であることが認められた。
【０２２７】
実施例２２
ラットインビボ血圧アッセイ
正常血圧ラット（０．２５〜０．４５ｋｇ）を、１８時間絶食させ、エーテルで麻酔した。右大腿静脈を単離し、試験物質のボーラス投与のために流動物充填ポリエチレンカニューレでカニューレ挿入を行った。右大腿動脈を単離し、平均動脈血圧（ＭＡＰ）をモニターするために、外部圧力変換器に接続した流動物充填ポリエチレンカニューレでカニューレ挿入を行った。
【０２２８】
カニューレ挿入後、ラットを、Ｂｌｕｅら（Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ） １９９７， １２０， １０７Ｐ）に記載のようにアンギオテンシン受容体拮抗薬、β−アドレナリン作動性受容体拮抗薬およびα−２アドレナリン作動性受容体拮抗薬で（静脈経路で）前処理した。
【０２２９】
ラットを拘束台に置き、麻酔から回復させた。３０分間の安定化後、試験化合物または媒体を静脈内投与し、投与後少なくとも４時間継続して血圧をモニターした。
【０２３０】
実施例２２のとおりに進めて、式Ｉの化合物を試験し、これは血圧低下作用においてはプラゾシンよりも効力が低いことが認められた。
【０２３１】
実施例２３
放射熱モデル
一般に、ＣＣＩラットを、手術後少なくとも１０日間、熱痛覚過敏について試験した。試験装置は、高温（８０度〜８２°Ｆ）ガラスプラットフォームからなる。全ての試験群について行うため、一度に８匹のラットを、プラットフォームのガラス床上に逆さにしたプラスチックケージ中で、個別に試験前に少なくとも１５分間監禁した。ガラス下面の放射熱源の場所に、各ラットの後肢足底を向けた。後肢を引っ込めるまで（引っ込めるまでの時間）または２０秒間経過するまで熱を加え続けた。この試験は、擬似手術を施した後肢でも行った。各後肢について交互に２〜４回の試験を行ったが、少なくとも５分間試験間隔をおいた。これらの値の平均が、引っ込めるまでの時間を示す。
【０２３２】
実施例２３どおりに進めて、式Ｉの化合物を試験し、放射熱モデルアッセイにおける有意な作用について調べた。
【０２３３】
実施例２４
意識下ラットにおける脱血モデル
立ち上がる時のような、体位が変化している間（心臓へ戻る静脈が、下肢で血液がプールされることによって血流不足になる）の短期間の血圧の維持は、α−１アドレナリン受容体に媒介される、交感神経血管狭窄に強く依存する。非サブタイプ選択性α−１アドレナリン受容体拮抗薬の臨床的使用は、体位性低血圧の有意な発症に関連することが知られているため、脱血によって、静脈でのプールが模倣されている本モデルを使用して、この副作用を引き起こすα−１アドレナリン受容体の拮抗薬の潜在的作用を評価した。
【０２３４】
雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３６０〜５４０ｇ）を、メトファンで麻酔した。動物の後肢上の鼠蹊部の皮膚を切開した。左右両方の大腿動脈および左の大腿静脈を単離し、順に血圧の測定、脱血そして化合物の投与のために、ＰＥ−５０流動物充填カニューレを挿入した。切開部位を、９ｍｍオートクリップで閉じた。次いで、動物の尾をマスキングテープで固定してＢｏｌｌｍａｎケージに入れた。
【０２３５】
麻酔から回復後、１時間の安定期間を与えた。次いで、血液４ｍｌをヘパリン処理シリンジに採血し、血圧および心拍数に対する作用を記録した。５〜７分後、血液をラットに戻した。さらに１時間の安定期間後、試験化合物または媒体を投与した（静脈内）。媒体または試験化合物の投与後１０分後に脱血を繰り返した。血圧および心拍数を、Ｇｏｕｌｄポリグラフ（モデルＭＫ２００Ａ）およびＢｕｘｃｏデータ積算コンピュータシステムを使用して、実験を通して継続的にモニターした。脱血後の血圧の変化を、試験化合物の投与前後で比較した。
【０２３６】
実施例２４のとおりに進めて、式Ｉの化合物を、体位性低血圧について試験した。
【０２３７】
本発明は、その特定の実施態様に関して記載しているが、本発明の真の意図および範囲を逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、均等物に置き換えることができることが、当業者に理解されるべきである。さらに、具体的な状況、材料、物質の組成物、方法、方法の工程または複数の工程について、本発明の目的とする意図および範囲に適合させるために、多数の修正を行うことができる。全てのこのような修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004507527.tif 000097
【国際調査報告】
2004507527.tif 000098
2004507527.tif 000099