(57)【要約】本発明は、ヒトの血漿Ｌｐ（ａ）を低下させるための組成物及び方法を提供する。本発明は、心臓血管疾患に関する危険因子を低下させるための組成物及び方法を提供する。更に、本発明は、コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及び他の代謝的な危険因子を減ずるための現在の医薬の介入に対する治療的な代替物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコルビン酸、ナイアシン、リジン、及びプロリンを含んで成る生化学物質の組成物であって、哺乳類におけるリポタンパク質の血漿濃度を低下させるのに治療的に有効な量の組成物。
【請求項２】
アスコルビン酸が、アスコルビン酸及び医薬として許容されるその塩から成る群から選択される、請求項１に記載の生化学物質の組成物。
【請求項３】
ナイアシンが、ニコチン酸、ナイアシンアミド及び医薬として許容されるそれらの塩から成る群から選択される、請求項１に記載の生化学物質の組成物。
【請求項４】
リジンが、リジン、リジン塩酸塩、及び医薬として許容されるそれらの塩から成る群から選択される、請求項１に記載の生化学物質の組成物。
【請求項５】
プロリンが、プロリン、プロリン塩酸塩及び医薬として許容されるそれらの塩から成る群から選択される、請求項１に記載の生化学物質の組成物。
【請求項６】
リポタンパク質が、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質及びホモシステインから成る群から選択される、請求項１に記載の生化学物質の組成物。
【請求項７】
リポタンパク質がＬｐ（ａ）である、請求項１に記載の生化学物質の組成物。
【請求項８】
哺乳類がヒトである、請求項１に記載の生化学物質の組成物。
【請求項９】
アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ベータ−、ガンマ−、デルタ−トコフェロール混合体、ベータカロテン、ビオチン、アスコルビン酸カルシウム、グリシン酸カルシウム、カロテノイド混合体、コレカルシフェロール、グリシン酸クロム、シトラスバイオフラボノイド、コエンザイムＱ１０、グリシン酸銅、シアノコバラミン、ｄ−アルファ−トコフェロール、ｄ−パントテン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、葉酸、イノシトール、Ｌ−アルギニン、Ｌ−カルニチン、Ｌ−システイン、Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セレノメチオニン、アスコルビン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、キレートマンガン、グリシン酸モリブデン、ナイアシン、ナイアシンアミド、キレートカリウム、ピクノジェノール、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン、及びグリシン酸亜鉛を含んで成る生化学物質の組成物であって、哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させるのに治療的に有効な量の組成物。
【請求項１０】
リポタンパク質が、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質及びホモシステインから成る群から選択される、請求項９に記載の生化学物質の組成物。
【請求項１１】
リポタンパク質がＬｐ（ａ）である、請求項９に記載の生化学物質の組成物。
【請求項１２】
哺乳類がヒトである、請求項９に記載の生化学物質の組成物。
【請求項１３】
錠剤、丸剤、注射液、輸液、吸入薬、座剤又は他の医薬として許容される送達手段の形態でヒトに提供される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の生化学物質の組成物。
【請求項１４】
哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させるための方法であって、アスコルビン酸、ナイアシン、リジン、及びプロリンを含んで成る生化学物質の組成物であって、哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させるために治療的に有効な量の組成物を当該哺乳類に対し投与することを含んで成る方法。
【請求項１５】
リポタンパク質が、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質及びホモシステインから成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
リポタンパク質がＬｐ（ａ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳類がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
リポタンパク質の血漿濃度が少なくとも４％低下する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
リポタンパク質の血漿濃度が少なくとも８％低下する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
リポタンパク質の血漿濃度が少なくとも１２％低下する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度低下させるための方法であって、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ベータ−、ガンマ−、デルタ−トコフェロール混合体、ベータカロテン、ビオチン、アスコルビン酸カルシウム、グリシン酸カルシウム、カロテノイド混合体、コレカルシフェロール、グリシン酸クロム、シトラスバイオフラボノイド、コエンザイムＱ１０、グリシン酸銅、シアノコバラミン、ｄ−アルファ−トコフェロール、ｄ−パントテン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、葉酸、イノシトール、Ｌ−アルギニン、Ｌ−カルニチン、Ｌ−システイン、Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セレノメチオニン、アスコルビン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、キレートマンガン、グリシン酸モリブデン、ナイアシン、ナイアシンアミド、キレートカリウム、ピクノジェノール、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン、及びグリシン酸亜鉛を含んで成る生化学物質の組成物であって、哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させるのに治療的に有効な量の組成物を当該哺乳類に対し投与することを含んで成る方法。
【請求項２２】
リポタンパク質が、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質及びホモシステインから成る群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
リポタンパク質がＬｐ（ａ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳類がヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
リポタンパク質の血漿濃度が少なくとも４％低下する、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
リポタンパク質の血漿濃度が少なくとも８％低下する、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
リポタンパク質の血漿濃度が少なくとも１２％低下する、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、２０００年１０月３日に出願された仮特許出願番号第６０／２３７，１８６号の利益を主張するものであり、この中の開示は引用によって本明細書の全体に組み入れられる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、ヒトの血漿リポタンパク質を低下させ、且つ心臓血管疾患の危険因子を減少させるための組成物及び方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
心臓血管疾患は、工業世界における一番の死亡原因である。世界保健機構によると、１２００万人以上の人々が毎年心臓発作及びその拍動に苦しんでいる。心臓血管疾患に関する危険因子の制御は、この高い死亡率を低下させることにおける重要な予防的且つ治療的な標的である。心臓血管疾患について定着している危険因子は、コレステロール（高コレステロール血症）、トリグリセリド、ホモシステイン、及びあるリポタンパク質（例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及びリポタンパク質（ａ）［以降「Ｌｐ（ａ）」と略す］）について上昇した血漿レベルを含む。
【０００４】
血液脂質の多くは、リポタンパク質粒子に結合した血漿中に輸送される。リポタンパク質は、コレステリルエステルの形態の、血漿コレステロールとトリグリセリドの高分子量担体である。それらは、コレステロールを含むコアを覆う極性脂質と会合した１又は複数のタンパク質を含んで成るミセル脂質タンパク質複合体である。リポタンパク質の５つの主要な密度のクラスが認識されており、キロミクロン、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）である。
【０００５】
これらの５つの主要なリポタンパク質のクラスに加え、Ｌｐ（ａ）が同定されてきた。Ｌｐ（ａ）の構造はＬＤＬに密接に極めて近く、それはＬＤＬと、「アポ（ａ）」として知られている高分子量の接着タンパク質である、追加のジスルフィド結合型アポリポタンパク質（ａ）とから構成される。アポ（ａ）は、続いて、「アポリポタンパク質Ｂ−１００」としても知られ、ＬＤＬの不可欠な部分である、糖タンパク質アポＢ１００に共有結合する。アポＢ１００は、ＬＤＬ分子に血漿及び組織液中の疎水性のコレステロール分子を担持させるが、アポ（ａ）は水溶性であり、脂質には結合しない。血漿アポ（ａ）の合成の主要部位は肝臓のようである。Ｌｐ（ａ）がどこで構築されるかは現時点では不明である。Ｌｐ（ａ）コレステロールは、増大したＬｐ（ａ）が、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、脳梗塞、及びバルーン血管形成後の再狭窄の発症と関連しているため、コレステロールの悪い形態であると思われる。
【０００６】
Ｌｐ（ａ）の構造はプラスミノーゲンのものに対する高い相同性を持ち合わせており、これはアテローム発生と凝結系との間の関連を示している。Ｌｐ（ａ）がフィブリン分解系を阻害しうることが仮定されてきた。Ｌｐ（ａ）は、プラスミノーゲン結合部位に対して競合的に結合することが示されており、そして組織プラスミノーゲン活性化因子によって産生されるプラスミンの量を減少させる。更に、Ｌｐ（ａ）はフィブリンと結合しうることが示されており、プラスミンによる既存の血栓の分解を阻害しうる。
【０００７】
種々のリポタンパク質の中でも、Ｌｐ（ａ）は、しばしば心臓血管疾患についての最大の危険性を伴う。Ｌｐ（ａ）についての複数の因子が本発明において特に注目される（概要については、引用によって本明細書に組み入れられる、Ｒａｔｈ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， ”Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ（ａ） ｉｎ ｔｈｅ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｗａｌｌ ｏｆ １０７ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｂｙｐａｓｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ， ”Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ９：５７９−５９２（１９８９）を参照のこと）。例えば、Ｌｐ（ａ）はアテローム硬化性プラーク中で選択的に蓄積し、そして、最終的に心臓発作及び拍動を引き起こすこれらのプラークのサイズに寄与し、そして動脈壁の内側に沈着したＬｐ（ａ）の量は、このリポタンパク質の血漿レベルに依存している。研究によって、グリコサミノグリカンに結合したＬｐ（ａ）がマクロファージによって更に取り込まれやすくなり、それにより泡沫細胞への変換の促進について働くと考えられうることが証明された。
【０００８】
これらの観点により、Ｌｐ（ａ）は、アテローム性動脈硬化症の開始及び悪化における役割を果たすと考えられる。虚血性の心臓病、脳梗塞、頸動脈硬化症、脳血管性痴呆及び糖尿病にとって、Ｌｐ（ａ）は有害因子であると考えられる。
【０００９】
このように、Ｌｐ（ａ）の血漿レベルの低下は、何百万の人々における心臓血管疾患に関する危険性を低下させうる望ましい治療的な標的となる。
【００１０】
Ｌｐ（ａ）の個々の血漿レベルが遺伝因子によって大部分が決定されるという広く支持されている考えにも関わらず、ヒトの血漿レベルに影響を及ぼすために使用される異なる化合物を示す報告もある。ステロイドホルモンは、Ｌｐ（ａ）の血漿レベルを低下させうることが報告されている。例えば、Ｌｐ（ａ）の血漿濃度は、閉経後の女性におけるアナボリックステロイド、プロゲステロン及びエストロゲンの投与によって影響を受けることが示されている。前立腺ガンを有する男性におけるエストロゲン治療は、血漿Ｌｐ（ａ）を５０％減少させた。欧州公開特許出願番号第０ ６０５ １９３号は、血清中の総コレステロールレベル及びＬＤＬレベルを低下させる抗エストロゲン薬及び抗アンドロゲン薬を開示している。米国特許第５，６６８，１６２号は、血漿Ｌｐ（ａ）を低下させる抗菌性で且つ消毒性の化合物であるイソチアゾロンを記載している。米国特許第５，６０７，９６５号は、プロアントシアニジンとして知られ、Ｌｐ（ａ）低下活性を有する、植物に存在する縮合タンニンを記載している。米国特許第５，４８９，６１１号は、ＬＰ（ａ）レベルを低下させる有機化合物、レチノイドを記載している。しかしながら、これらの化合物はみな、ヒトにおける長期間投与についての疑問を投げかける重大な副作用を有する。
【００１１】
米国特許第５，６２７，１７２号は、血漿コレステロール、脂質又はリポタンパク質を低下させるクレアチン誘導体を記載している。しかしながら、この化合物は血漿Ｌｐ（ａ）に対しては何も示していない。米国特許第５，９２９，０９１号は、ミクロソームのトリグリセリド転移を阻害することによって血漿Ｌｐ（ａ）を低下させるための方法を記載している。上記特許は全て、その全体が引用によって本明細書に組み入れられる。
【００１２】
血漿Ｌｐ（ａ）を低下させうる安全な組成物の治療が必要とされている。我々は、ヒトの血漿Ｌｐ（ａ）を低下させるのに有効な生化学的化合物の組成物を発見した。
【００１３】
本発明の要約
本発明の目的は、有効で、安全で、且つ長期間血漿Ｌｐ（ａ）を低下させるための予防的且つ治療的な物質として推奨されうる利用可能な、適当な医薬による処置を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及び／又は他の代謝性の危険因子を低下させるための現在の医薬の障害物、一般には副作用に関連しているもの、に対して治療的な代替物を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、血漿Ｌｐ（ａ）の顕著な低下作用を示す、Ｌｐ（ａ）を低下させる生化学的化合物を提供することにある。
【００１６】
本発明の別の目的は、肝細胞の代謝の機能障害を補正し、それにより血漿Ｌｐ（ａ）を低下させるための方法を提供することにある。
【００１７】
本発明の別の目的は、肝細胞の代謝の機能障害を補正するための方法を提供し、そして肝臓で主に産生される危険因子、例えばＬＤＬ−コレステロール、トリグリセリド及びホモシステインを低下させることである。
【００１８】
本発明の別の目的は、Ｌｐ（ａ）が関連している、虚血性心臓疾患、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患等を有するヒトを処置するための治療組成物を提供することにある。
【００１９】
本発明は、アスコルビン酸、ナイアシン、及びプロリンを含んで成る生化学物質の組成物であって、哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させるのに治療的に有効な量の組成物を提供する。
【００２０】
本発明は、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ベータ−、ガンマ−、デルタ−トコフェロール混合体、ベータカロテン、ビオチン、アスコルビン酸カルシウム、グリシン酸カルシウム、カロテノイド混合体、コレカルシフェロール、グリシン酸クロム、シトラスバイオフラボノイド、コエンザイムＱ１０、グリシン酸銅、シアノコバラミン、ｄ−アルファ−トコフェロール、ｄ−パントテン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、葉酸、イノシトール、Ｌ−アルギニン、Ｌ−カルニチン、Ｌ−システイン、Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セレノメチオニン、アスコルビン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、キレートマンガン、グリシン酸モリブデン、ナイアシン、ナイアシンアミド、キレートカリウム、ピクノジェノール、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン、及びグリシン酸亜鉛を含んで成る生化学物質の組成物であって、哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させるのに治療的に有効な量の組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させる方法であって、哺乳類に対し、アスコルビン酸、ナイアシン、リジン、及びプロリンを含んで成る生化学物質の組成物であって、哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させるのに治療的に有効な量の組成物を投与することを含んで成る方法を提供する。
【００２２】
本発明は、哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させる方法であって、哺乳類に対し、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ベータ−、ガンマ−、デルタ−トコフェロール混合体、ベータカロテン、ビオチン、アスコルビン酸カルシウム、グリシン酸カルシウム、カロテノイド混合体、コレカルシフェロール、グリシン酸クロム、シトラスバイオフラボノイド、コエンザイムＱ１０、グリシン酸銅、シアノコバラミン、ｄ−アルファ−トコフェロール、ｄ−パントテン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、葉酸、イノシトール、Ｌ−アルギニン、Ｌ−カルニチン、Ｌ−システイン、Ｌ−リジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セレノメチオニン、アスコルビン酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、キレートマンガン、グリシン酸モリブデン、ナイアシン、ナイアシンアミド、キレートカリウム、ピクノジェノール、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン、及びグリシン酸亜鉛を含んで成る生化学物質の組成物であって、哺乳類のリポタンパク質の血漿濃度を低下させるのに治療的に有効な量の組成物を投与することを含んで成る方法を提供する。
【００２３】
本発明の詳細な説明
以下の定義は、本明細書を通じて使用される用語のいくつかについて示す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「正常なＬｐ（ａ）濃度」は、２５ｍｇ／ｄｌ未満の平均血漿Ｌｐ（ａ）濃度を言及する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「上昇したＬｐ（ａ）濃度」は、２５ｍｇ／ｄｌ超の平均血漿Ｌｐ（ａ）濃度を言及する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「Ｌｐ（ａ）濃度の急性的な上昇」は、一週間未満の２５ｍｇ／ｄｌ超の平均血漿Ｌｐ（ａ）を言及する。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「Ｌｐ（ａ）濃度の慢性的な上昇」は、一週間超の２５ｍｇ／ｄｌ超の平均血漿Ｌｐ（ａ）を言及する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「総コレステロール」は、主要な血漿リポタンパク質中に含まれる血漿コレステロール、例えばキロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ及びＨＤＬの合計を言及する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ＬＤＬ−コレステロール」は、血漿ＬＤＬリポタンパク質に含まれるコレステロールを言及する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「心臓血管疾患」は、本発明の文脈においては、高レベルの血漿Ｌｐ（ａ）及び他のリポタンパク質、例えばＬＤＬと関連する病状を言及し、特に、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、心筋梗塞、発作、再狭窄及びバイパスグラフト狭窄を含む。
【００３１】
本明細書で使用する場合、本明細書で使用される用語「有効量」は、本出願で開示される生化学組成物の量が、それを必要とするヒトの対象者に投与される場合に、血漿Ｌｐ（ａ）濃度を低下させ、アポ（ａ）の産生を阻害し、又は他のリポタンパク質の血漿濃度を低下させるのに十分であることを言及する。
【００３２】
本明細書で使用する場合、本明細書で使用される用語「治療的に有効な量」は、本出願で開示される生化学組成物の量が、それを必要とするヒトの対象者に投与される場合、Ｌｐ（ａ）又は他のリポタンパク質の減少によって緩和される病状を処置するのに十分であることを言及する。治療的に有効な量は、自身の知識及び本開示を考慮した当業者によって慣習的に決定されうる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「処置」は、Ｌｐ（ａ）又は他のリポタンパク質の血漿レベルの低下によって緩和されるヒトの病状を処置することを言及し、そして当該病状の阻害又は当該病状の緩和を含む。本明細書で使用される「処置」は、前記病状がヒトで発生するのを防ぎ、阻害し、又は緩和することも含む。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「医薬として許容される塩」は、前記生化学組成物の活性成分の生物学的な有効性及び特性を保持する塩であって、他の点でも不所望でない塩を言及する。医薬として許容される塩は、限定しないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等を含む。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アスコルビン酸塩」は、アスコルビン酸の任意な医薬として許容される塩、例えばアスコルビン酸ナトリウム、及びアスコルビン酸自体を含む。用語「リジン」は、電気的に中性な型のリジン又は医薬として許容されるリジンの塩であって、リジン塩酸塩、リジン二塩酸塩、リジンコハク酸塩、リジングルタミン酸塩、及びリジンオロチン酸塩を含むものを言及する。用語「プロリン」は、プロリン及び、プロリンの医薬として許容される塩のプロリンであって、プロリン塩酸塩、プロリングルタミン酸塩等を含むものを言及する。
【００３６】
血漿Ｌｐ（ａ）の濃度の増大は、発作及び心筋梗塞に関する危険因子を表す。血漿Ｌｐ（ａ）は肝臓において独占的に産生されるので、我々は、Ｌｐ（ａ）の過剰産生の第一の原因が肝臓細胞（肝細胞）における代謝障害であるはずであると結論づけた。この代謝障害の原因は、クレブス回路、呼吸鎖における補酵素として、そして肝細胞中の他の代謝機能のために必要とされるある生化学化合物の欠損であろう。
【００３７】
クレブス回路は、トリカルボン酸（ＴＣＡ）回路及びクエン酸回路とも称される。これは、燃料分子の酸化のための、最終的な共通の代謝経路である。２つの炭素がアセチルＣｏＡとしてクエン酸回路に入り、そして２つの炭素はＣＯ２として排出される。一連の回路において、４つの酸化還元反応が起こり、３つの分子のＮＡＤＨ及び１つの分子のＦＡＤＨ２の形態の還元電位をもたらす。高エネルギーのリン酸結合（ＧＴＰ）も形成される。
【００３８】
本発明の追加の態様及び利点は以下の説明に記載され、そしてある程度その記載から明らかであり、又は本発明の実施によって学習されうる。本発明は、下記の説明及び図面、並びに特許請求の範囲に由来する、特に指摘した組成物及び処置方法によって実現され、そして得ることができる。
【００３９】
生化学物質の組成物は、アスコルビン酸、医薬として許容されるアスコルビン酸塩及び／又はそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つのアスコルビン酸塩を、ニコチン酸、ナイアシンアミド又は別のナイアシン塩、リジン塩酸塩又は医薬として許容されるそれらの塩、プロリン塩酸塩又は医薬として許容されるそれらの塩及び／又はこれらの化合物の混合物から成る群から選択された少なくとも１つのナイアシン化合物と一緒に含んでもよい。当該組成物は、リポタンパク質、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、コレステロール、トリグリセリド、ホモシステイン及び／又は心臓血管疾患についての他の代謝性の危険因子の血漿レベルを低下させるのに有効でありうる。
【００４０】
心臓血管疾患の予防又は処置に有用な医薬組成物の例は、例えば米国特許第５，２７８，１８９号、第５，６５０，４１８号、第５，２３０，９９６号に記載されており、これらはその全体が引用によって本明細書に組み入れられる。
【００４１】
本発明の化合物の、純粋な型又は適当な医薬組成物での投与は、許容される投与形態、又は、同様の役割を果たしうる、医薬として許容される送達手段のいずれかを介して実行されうる。当該投与形態及び医薬として許容される送達手段は、限定しないが、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体の剤形での経口、経鼻、非経口、局所又は経皮の投与又は送達を含む。当該剤形は、錠剤、座剤、丸薬、柔らかくて弾性のあるカプセル及び硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等、好ましくは正確な量の単純な投与に適した単位剤形のものを含む。
【００４２】
当該組成物は、常用の医薬担体又は賦形剤及び活性剤としての本発明の化合物を含んでもよく、そして更に、他の薬剤、医薬剤、担体、アジュバント等を含んでもよい。
【００４３】
好ましい投与経路は経口であり、これには処置される病状の深刻度に従い調整されうる一日の投与計画を用いられる。そのような経口投与の場合、本発明の化合物を含む医薬として許容される組成物、又は医薬として許容されるその塩が、任意の通常利用される医薬として許容される賦形剤、例えば医薬品用のマンニトール、ラクトース、デンプン、あらかじめゼラチン化したデンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石剤、セルロースエーテル誘導体、グルコースゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル、等の取り込みによって形成される。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出製剤等の形態をとる。
【００４４】
好ましくは、そのような組成物は、カプセル、キャプレット、又は錠剤の形態をとり、それ故に、希釈剤、例えばラクトース、スクロースリン酸二カルシウム等；崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム又はその誘導体；潤滑剤、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含むこともある。
【００４５】
医薬として許容される形態の本発明の化合物は、利用される特定の化合物の活性；当該化合物の代謝の安定性及び長さ；患者の年齢、体重、全身の健康状態、、性別及び食餌；投与形態及び時間；排泄率；薬物の組み合わせ；特定の病状の深刻度；並びに患者が受けている処置、を含む様々な因子に依存して変化する治療的に有効な量で投与される。通常、治療的に有効な一日量は、表１に列記した個々の成分の量の約１０％以上で、且つ２００％以下である。最も好ましくは、治療的に有効な一日量は、表１の成分表の約５０％と同一である。
【００４６】
以下の具体例は、本発明の実施を手助けする手引きとして供され、そして本発明の範囲を限定するものとしてはみなされない。
【００４７】
実施例
実施例１
本実施例は、以下の表（表１）に列記した生化学的化合物を含む代表的な医薬組成物の調製を例示する。
【００４８】
【表１】
2004525080.tif 000002
【表２】
2004525080.tif 000003
【００４９】
実施例２
血漿Ｌｐ（ａ）レベルの低下によって緩和される病状を処置するための治療剤としての、本発明の組成物の有用性を証明するために、我々は、ヒトにおける血漿Ｌｐ（ａ）及び他のリポタンパク質を低下させる能力について、これらの生化学的化合物の組成物を評価した。
【００５０】
我々は、１４人の患者を有する、プロスペクティブな臨床的研究において、表１に列記した化合物を含む生化学的組成物を投与した。種々の臨床的パラメーターは、当該組成物の投与前に記録された。血液試料は、当該研究の開始時に静静脈穿刺を介して回収され、そして種々のリポタンパク質の血漿レベルがＥＬＩＳＡアッセイを用いてモニタリングされた。
【００５１】
この群の１４人の患者の年齢は３４〜６８才に及んだ。このヒトの対象者群は、多遺伝子の高脂血症として臨床的に分類された。Ｌｐ（ａ）の平均血漿レベルは７１ｍｇ／ｄｌであった。平均血漿総コレステロールレベルは２９３ｍｇ／ｄｌであった。平均血漿ＬＤＬ−コレステロールレベルは１９５ｍｇ／ｄｌであった。平均血漿トリグリセリドレベルは１９３ｍｇ／ｄｌであった。
【００５２】
これらの患者は、一日の投与量として、表１に列記した生化学的化合物を投与された。当該患者は、３ヶ月間本発明の化合物を投与された。治療開始から３ヶ月経過後、血液試料が再び静脈穿刺を介して研究の終わりに回収された。種々のリポタンパク質の血漿濃度がＥＬＩＳＡアッセイを用いてモニタリングされた。
【００５３】
図１及び図２に例示したような本研究の結果は、患者が、組成物の治療的な投与後に、血漿レベルの以下のような平均低下に至ったことを示す。
１． Ｌｐ（ａ） ７１ｍｇ／ｄｌから６４ｍｇ／ｄｌへの１３％の低下；
２． 総コレステロール ２９３ｍｇ／ｄｌから２５３ｍｇ／ｄｌへの１４％の低下；
３． ＬＤＬ−コレステロール １９５ｍｇ／ｄｌから１７６ｍｇ／ｄｌへの１０％の低下；
４． トリグリセリド １９３ｍｇ／ｄｌから１５１ｍｇ／ｄｌへの２２％の低下。
【００５４】
当該結果を更に図１及び図２において図面によって表す。
【００５５】
図１は、脂質障害（高リポタンパク血症）の形態を有する１４人の患者で行ったパイロット研究についてのグラフである。研究参加時の彼らの平均リポタンパク質レベルは７１ｍｇ／ｄｌ（ミリグラム／デシリットル）であった。表１の式の治療的な使用後、リポタンパク質レベルは１２週以内に平均６２ｍｇ／ｄｌに低下した。これは、この危険因子の血漿濃度の１３％の低下に等しい。
【００５６】
図２は、心臓血管疾患についての更なる危険因子に対する、表１の組成物の低下作用を示すグラフである。治療の１２週間以内に、合計のコレステロールレベルは、平均して２９３ｍｇ／ｄｌから２５２ｍｇ／ｄｌ（−１４％）に、ＬＤＬ−コレステロールは１９５ｍｇ／ｄｌから１６ｍｇ／ｄｌ（−１０％）に、そしてトリグリセリドは１９３ｍｇ／ｄｌから１５１ｍｇ／ｄｌ（−２２％）に低下した。
【００５７】
本発明の化合物が組み合わされる場合、血漿リポタンパク質の濃度は有意に低下する。この組み合わせの効果は、これらのリポタンパク質の血漿濃度を低下させるその有効性及び心臓血管疾患の危険性において驚くべきものである。１２週の期間に及ぶ血漿濃度の低下は、ヒトのリポタンパク質の慢性的な上昇を制御することにおける生化学的組成物の治療的な可能性を示す。
【００５８】
本発明がその具体的な態様に関して記載されている場合、当業者によって、種々の変化が行われることがあり、そして本発明の精神及び範囲を逸脱することなく等価のもので置き換えられることがあることを理解すべきである。当業者にとって、当該生化学的化合物が、様々な患者、処置の期間等に依存して変化しうることは自明である。修飾は、特定の状況、及び問題の組成物に適合するように実施されうる。本発明の多くの態様が本出願において記載されているが、そのような修飾の全てが、特許請求の範囲内にあることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、治療前と１２週間後の、ヒトのＬｐ（ａ）の血漿濃度の変化を表す。
【図２】
図２は、治療前と１２週間後の、ヒトの総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、及びトリグリセリドの血漿濃度の変化を表す。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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