(57)【要約】本発明は、パラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、もう一つの薬物とを含む組み合わせに関する。該組み合わせにおいて、もう一つの薬物は、場合により１個以上の薬学的に許容される担体と混和されていてもよい、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。ここで、パラセタモール又はＮＳＡＩＤとミルタザピンとは、組成物の作用が、その量の各薬物の別々の作用の和よりも好都合であるような量で、組み合わされて存在する。この組み合わせは、頭痛治療において使用されうる。従って、本発明は、新規な頭痛治療法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、もう一つの薬物とを含む組み合わせであって、もう一つの薬物が、場合により１個以上の薬学的に許容される担体と共にあってもよい、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、組み合わせ。
【請求項２】
場合により１個以上の薬学的に許容される担体と共にあってもよい、ミルタザピンとパラセタモール又はＮＳＡＩＤとの両方を含む医薬組成物を含むことを特徴とする、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
ＮＳＡＩＤであるイブプロフェンを含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
頭痛治療用の医薬品の製造におけるパラセタモール又はＮＳＡＩＤと組み合わせたミルタザピンの使用。
【請求項５】
医薬品の製造におけるミルタザピンの使用であって、該医薬品が、パラセタモール又はＮＳＡＩＤと組み合わせたミルタザピンの投与を含む頭痛治療のためのものであることを特徴とする、使用。
【請求項６】
医薬品の製造のためのミルタザピンの使用であって、該医薬品が、０．１から５ｍｇのミルタザピンを含む単位治療用量によるミルタザピンの投与を含む頭痛治療のためのものであることを特徴とする、使用。
【請求項７】
医薬品の製造におけるパラセタモール又はＮＳＡＩＤの使用であって、該医薬品が、ミルタザピンとの組み合わせ投与のためのものであることを特徴とする、使用。
【請求項８】
頭痛が緊張性頭痛であることを特徴とする、請求項４から８のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
対象における頭痛治療のための方法であって、パラセタモール又はＮＳＡＩＤと組み合わせた有効量のミルタザピンで該対象を治療することを含む、方法。
【請求項１０】
ある量のミルタザピンの投与を含む、対象における頭痛治療の方法であって、該量が０．１から５ｍｇのミルタザピンであることを特徴とする、方法。
【請求項１１】
頭痛が緊張性頭痛であることを特徴とする、請求項３に記載の治療の方法。
【請求項１２】
定量型投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わせた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックであって、該患者用パックが、ミルタザピンを含み、かつパラセタモール又はＮＳＡＩＤを含み、場合により、パッケージング材料が、頭痛治療にとって最も適当に受容者が投与ユニットを使用することを助ける手段を含んでいることを特徴とする、患者用パック。
【請求項１３】
定量型投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わせた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックであって、投与ユニットが、薬学的補助剤及び０．１から５ｍｇの量のミルタザピンを含み、場合により、パッケージング材料が、頭痛治療にとって最も適当に受容者が投与ユニットを使用することを助ける手段を含んでいることを特徴とする、患者用パック。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、パラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、もう一つの薬物とを含む組み合わせに関し、パラセタモール又はＮＳＡＩＤ又はミルタザピンを含む投与ユニットを含有する患者用パックに関し、頭痛及び関連愁訴の治療法に関する。
【０００２】
頭痛は、不快感の主要な原因であり、日常生活能力の喪失の大きな原因である。その愁訴を抑えるための薬物は、多く利用可能となっている。最も重篤な型の頭痛は、片頭痛と定義される症候群の一部である。その他の型の頭痛は、月経中に、又はストレスにより、偶発的に、又は周期的に発生する。後者は、緊張性頭痛として知られている。その愁訴を抑えるためには、パラセタモールのような鎮痛薬、又は非ステロイド性抗炎症薬が、通常使用されている。多くの頭痛の発生において、１種の薬物の使用では充分でなく、その分野の薬物の組み合わせが利用されることとなる。片頭痛のためのそのような組み合わせは、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、麦角アルカロイド、抗セロトニン作用薬、及び抗ヒスタミン薬を含む。これらの組み合わせは、組み合わせの成分の相加作用による利益を有しうる。より望ましいのは、組み合わせの作用が、個々の患者における両方の薬物の作用の相加作用よりも優れているという意味で、２種の薬物の真に相乗的な作用である。頭痛治療の分野において許容されている治療薬の相乗的な相互作用は、極わずかしか知られていない。従って、より有効な薬物療法及びより有効な組み合わせを見出すための努力が現在なされている。頭痛治療のための手段、より具体的には緊張性頭痛の治療のための手段を改良することが、本発明の目的である。緊張性頭痛の治療のための一般的な鎮痛薬及びＮＳＡＩＤの効力を増強することが、本発明のさらなる目的である。
【０００３】
パラセタモール又はＮＳＡＩＤと他の薬物との組み合わせは、既知であるが（例えば、ｖａｎ　Ｇｅｒｖｅｎら、Ｂｒｉｔｉｃｈ　Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第４１巻、４７５から４８１頁、１９９６）、パラセタモール又はＮＳＡＩＤの、抗うつ薬ミルタザピンとの組み合わせが、頭痛治療において極めて好都合な作用を有することが、本発明において見出された。
【０００４】
本発明は、もう一つの薬物が、場合により１個以上の薬学的に許容される担体が共にあってもよい、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であるような、冒頭に記載の組み合わせを提供する。より具体的には、本発明は、場合により１個以上の薬学的に許容される担体が共にあってもよい、ある量のミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、ある量のパラセタモール又はＮＳＡＩＤ又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む組み合わせを提供する。ここで、パラセタモール又はＮＳＡＩＤの量及びミルタザピンの量は、組み合わせの作用が、その量の各薬物の個々の作用の和よりも好ましいような量である。従って、パラセタモール又はＮＳＡＩＤとミルタザピンとの組み合わせは、頭痛治療において使用された場合、真に相乗的な相互作用を有する。結果として、ミルタザピンとパラセタモール又はＮＳＡＩＤとの組み合わせ使用は、パラセタモール又はＮＳＡＩＤの単独使用と比較して、より多くの患者において、より良好な作用を有する。より良好な作用とは、個々の患者において又は患者群の治療の全体的な結果において、副作用がより少なく、又は回復がより速く、もしくはより完全なことでありうる。
【０００５】
ミルタザピン（Ｏｒｇ３７７０；米国特許第４，０６２，８４８号に開示）は、好都合な副作用プロフィールを有し、致死的な過剰服用のリスクが極めて低い、抑うつ及び不安の治療のための最新の薬物である。
【０００６】
ミルタザピンと組み合わせるための好ましい薬物である非ステロイド性抗炎症薬としては、サリチル酸類、ピラゾロン類、又はアリールプロピオン酸類のような様々な化学クラスのものが知られている。特に既知のＮＳＡＩＤの例は、アセクロフェナク（ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、アンチピリン（ａｎｔｉｐｙｒｉｎｅ）、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ジピロン（ｄｉｐｙｒｏｎｅ）、エトドラク（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、フロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ＦＲ１４０４２３、イブフェナク（ｉｂｕｆｅｎａｃ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ロルノキシカム（ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ）、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、リジンクロニキシネート（ｌｙｓｉｎｅ　ｃｌｏｎｉｘｉｎａｔｅ）、Ｍ−５０１１、メクロフェナミン酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、メチアジン酸（ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ＮＳ−３９８、ヌメスリド（ｎｕｍｅｓｕｌｉｄｅ）、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ピラゾロン（ｐｙｒａｚｏｌｏｎｅ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、サリチレート（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ＳＣ−５８２３６、ＳＣ−５８５６０、スルファサラシン（ｓｕｌｆａｓａｌａｓｉｎｅ）、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ　ａｃｉｄ）、テニダップ（ｔｅｎｉｄａｐ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、テポキサリン（ｔｅｐｏｘａｌｉｎ）、トルフェナミン酸（ｔｏｌｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、及びザルトプロフェン（ｚａｌｔｏｐｒｏｆｅｎ）である。これらのＮＳＡＩＤは全て、ミルタザピンとの組み合わせ使用により、所望の作用の改善を示しうる。イブプロフェンとミルタザピンとの組み合わせは、本発明のより好ましい組み合わせである。
【０００７】
ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンの生合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害剤として作用すると考えられている。ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２と呼ばれる２つのイソ酵素が発見されている。炎症応答している組織において主として発現されるのは、酵素ＣＯＸ−２である。ＮＳＡＩＤによる阻害がＣＯＸ−２に対して選択的であるほど、全身系、特に胃における副作用が少ないと推測されている。より選択的にＣＯＸ−２を阻害するＮＳＡＩＤは、カルプロフェン、セレコキシブ、エトドラク、フロスリド、ナブメトン、ヌメスリド、ロフェコキシブ、及びＳＣ−５８２３６である。
【０００８】
従って、本発明は、一方の薬物が、もう一方の薬物の頭痛治療における治療効力を増強するような、異なる薬理学的カテゴリに属する２つの異なる薬物の投与に関する。
【０００９】
ミルタザピン及びＮＳＡＩＤ及びそれらの塩は、一個以上のキラル中心を有し、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む立体異性体として存在するかもしれないことが理解されよう。本発明は、前記の立体異性体をその範囲内に含み、他のエナンチオマーを実質的に含まない、即ち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の他のエナンチオマーが含まれる、化合物の個々の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー及びそれらの塩、並びに実質的に等量のエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含む、そのようなエナンチオマーを任意の比率で含む混合物を含む。
【００１０】
前記において使用された用語の以下の説明は、本発明により提供されるものを、より明快にするためのものである。
【００１１】
薬物名ミルタザピンとは、ミルタザピンの個々の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーをもさす。これらは、塩として、他のエナンチオマーを実質的に含まずに、又は任意の比率のそのようなエナンチオマーの混合物として、使用されうる。
【００１２】
特記しない限り、活性成分の量は、全て、塩基としてのミルタザピン、又は塩基もしくは酸としてのパラセタモールもしくはＮＳＡＩＤの重量をさし、結晶水、又は付加塩を形成するために付加された酸もしくは塩基の量は含まない。本明細書における用語法によると、少なくとも１つの成分としてのパラセタモール又はＮＳＡＩＤ、及び少なくとも第二の成分としてのミルタザピンが、組み合わせの活性要素又は活性成分である。
【００１３】
薬学的に許容される付加塩は、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、又は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムによって得られうるものである。
【００１４】
薬学的に許容される担体及び賦形剤という用語は、丸剤、錠剤、カプセル剤等における増量剤又は担体の材料として許容されることが当分野において既知である物質をさす。物質は、通常、保健医療当局により、この目的に関して承認されており、薬理学的薬剤としては不活性である。薬学的に許容される担体及び賦形剤の編集は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第２版、Ａ．Ｗａｄｅ及びＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）及びＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ（Ｌｏｎｄｏｎ）出版、１９９４年）に見出される。特に、乳糖、デンプン、セルロース誘導体等、又はそれらの混合物が、本発明に係る組み合わせの活性成分のための担体として使用されうる。
【００１５】
組み合わせという用語は、パラセタモール又はＮＳＡＩＤと組み合わせたミルタザピンの使用という意図が認識されうる任意の提示形態をさす。そのようなミルタザピンとの組み合わせは、本明細書において、本発明に係る組み合わせとも呼ばれる。
【００１６】
組み合わせの化合物は、同一もしくは異なる医薬製剤として同時に投与されてもよいし、又は逐次的に投与されてもよいことが理解されよう。逐次投与の場合、第二（又は追加的な）活性成分を投与するまでの間隔は、活性成分の組み合わせの効果的な作用の利益を損なうようなものであってはならない。本明細書に記載された組み合わせの最小要件は、組み合わせが、活性成分の組み合わせの効果的な作用の利益を有する組み合わせ使用を意図するものであるべき点である。意図された組み合わせの使用は、施設、設備、適応、及び／又は本発明に係る組み合わせの使用を助けるその他の手段により推論されうる。例えば、組み合わせは、使用説明書もしくは補助器具を付加することにより、又は組み合わせ使用のためのデタミナント（ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ）をも付加することにより適当なものとなりうる。組み合わせ使用のためのデタミナントは、例えば、組み合わせの活性成分の投薬ユニットのディスペンサーの特性でありうる。従って、活性要素は、別々の投薬ユニット中に存在してもよいが、組み合わせは、ディスペンサーの特性により予定された順序及び／又は予定された時点における組み合わせの投薬ユニットの使用を導き出すデタミナントを有していてもよい。組み合わせ使用のための好ましいデタミナントは、当然、１つの医薬組成物中に組み合わせの両方の活性成分を含んでいる製剤である。
【００１７】
従って、１つの態様によると、本発明は、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、かつパラセタモール又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
ヒトにおける頭痛愁訴にはいくつかの型が存在する。緊張性頭痛は、この愁訴群の中で最も一般的なものである。その特徴としては、痛みが、典型的には、押さえ付けられるような又は締め付けられるような性質であって、軽度から中程度の強度であって、位置的には両側性であって、日常的な身体活動によっては悪化しない。吐き気は存在しないが、光及び音に対する不快な過敏が起こる場合がある。緊張性頭痛は、好ましくは、本発明に係る組み合わせにより治療するため選択される。緊張性頭痛には、偶発性緊張性頭痛及び慢性緊張性頭痛という２つの型が存在する。前者は、持続期間が数分から数日である再発性の頭痛のエピソードを特徴とする。慢性緊張性頭痛は、１ヶ月のうち少なくとも１５日間、少なくとも６ヶ月間、存在することを特徴とする。
【００１９】
本発明により利用可能となった治療の対象となるのは、ヒトである。男性と女性とでは、薬物治療に対する応答、並びに患っている頭痛の性質、頻度、及び重度が異なる場合が多い。又、頭痛を有する者の治療法は、年齢群によっても異なる。高齢者、青年、又は閉経後年齢群が必要とする治療は異なっている。本発明の治療を選択する際、及び治療のための活性成分の正確な用量を選択する際には、そのような相違因子を考慮に入れるべきである。
【００２０】
本発明の組み合わせの使用のためには、治療に有効な量が利用可能となるよう活性成分を提供するべきである。効果的な作用を得るために必要とされる、ミルタザピン（又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）と、パラセタモール又はＮＳＡＩＤ（又はそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）との組み合わせの量は、当然、変動するであろうが、最終的には医療実務者の裁量による。考慮すべき因子には、製剤の投与経路及び性質、受容者の体重、年齢、及び全身状態、並びに治療すべき頭痛の性質及び重度が含まれる。一般に、非経口投与は、吸収への依存がより高い他の投与法より、低い投薬量を必要とする。
【００２１】
本発明を実施するためのパラセタモール又はＮＳＡＩＤの投薬量は、特定の化合物について一般的に推奨されている範囲である。例えば、イブプロフェンについて推奨されている用量は、受容者１人当たり１日当たり１０から４００ｍｇの範囲であり、組み合わせのための用量を選択すべき、より好ましい範囲は１００から３００ｍｇの範囲の投薬量である。受容者とは、頭痛治療のため組み合わせの活性成分の投薬を受ける対象である。
【００２２】
ミルタザピンの投薬量は、受容者１人当たり１日当たり０．１から６０ｍｇの範囲であろう。しかしながら、受容者への１日投薬量は、好ましくは０．１から１０ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ未満である。
【００２３】
頭痛に対するパラセタモール又はＮＳＡＩＤとの相乗作用を得るために適当なミルタザピンの用量は、現在入手可能な投薬ユニツト中の量よりもはるかに低いため、０．１ｍｇを超え５ｍｇ未満のミルタザピンを含む単位治療用量、換言すればミルタザピン量が０．１から５ｍｇ（の範囲内）の単位治療用量を用いた、ミルタザピンの投与を含む、頭痛治療のための医薬品の製造のためのミルタザピンの使用を開示することが、本発明のもう一つの面である。
【００２４】
未加工の化学物質として組み合わせの活性成分を投与することも可能であるが、本明細書において医薬製剤とも呼ばれる医薬組成物として、それらを提供することが好ましい。適当な組成物には、経口、直腸内、鼻腔内、局所（経皮、口腔内、舌下を含む）、膣内、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）の投与に適したものが含まれる。本発明に係る医薬組成物は、１個以上の薬学的に許容される担体及び賦形剤と共に、そして場合により他の治療剤と共に、ミルタザピン又はパラセタモールもしくはＮＳＡＩＤ、又はミルタザピンを含むそれらの組み合わせを含む。本発明は、頭痛の療法において使用するための本発明に係る組成物をさらに提供する。さらに、本発明は、頭痛の療法のための改善された効力を有する、ミルタザピンとパラセタモール又はＮＳＡＩＤとを含む医薬品の製造における、ミルタザピン、及びパラセタモール又はＮＳＡＩＤの使用を含む。この医薬品は、単独の各薬物と比較して、増強された作用、又はより少ない副作用を有する。医薬品の好ましい使用は、緊張性頭痛の治療のための使用であろう。本発明は、頭痛治療のための、パラセタモールもしくはＮＳＡＩＤ、又はミルタザピンとの（同時又は逐次的）組み合わせ投与のための医薬品の製造における、それぞれミルタザピン、及びパラセタモール又はＮＳＡＩＤの使用も含む。
【００２５】
本発明の重要な態様として、本発明は、パラセタモール又はＮＳＡＩＤと組み合わせた有効量のミルタザピンを投与することを含む、頭痛を患う脊椎動物種、例えばヒト患者を含む哺乳動物の個体の治療のための方法を提供する。治療のための所望の１日用量は、好ましくは、一回投与量として提示されるか、又は２回もしくは３回に分割された用量で１日のうちに適切な間隔を置いて投与される。実際、これは、特に、治療のための受容者への投与又は受容者による服用のため、ミルタザピンを含む投薬ユニットと、パラセタモール又はＮＳＡＩＤを含む投薬ユニットとを組み合わせて提供すること、又はミルタザピンとパラセタモール又はＮＳＡＩＤとを含む投薬ユニットを提供することを意味する。
【００２６】
従って、本発明の一つの実施態様において、ミルタザピンとパラセタモール又はＮＳＡＩＤとの混合物は、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤等の形態で投与される、投薬ユニット形態の薬学的製剤として提供されうる。そのような投薬形態は、例えば、標準的な文献、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ＰＨａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｔｈｉｅｒ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照のこと）に記載されているように、当分野において既知である。薬学的に適当な液体により、溶液、懸濁液、乳濁液の形態の注射調製物として、又はスプレー、例えば鼻腔内スプレーとして、化合物を適用することもできる。
【００２７】
医薬組成物、より具体的には投薬ユニットの調製のため、本発明は、ミルタザピンとパラセタモールまたはＮＳＡＩＤを含む医薬製剤を調製する方法をさらに含み、その方法は、ある量のミルタザピン（またはその薬学的に許容される塩）とある量のパラセタモールまたはＮＳＡＩＤ（またはその薬学的に許容される塩）を１種またはそれ以上の薬学的賦形剤と共存させるようにすることを含む。
【００２８】
より一般的には、今日、医薬製剤は、単一のパッケージ内、通常はブリスターパックに、ある明確な治療期間中に使用するための、多数の投薬ユニット、又は定量型投与ユニットの投与のためのその他の手段を含有する「患者用パック」に含まれ、患者へ処方される。患者用パックは、伝統的な処方では通常含まれていない、患者用パックに含まれている添付文書を患者が常に入手可能であるという点で、薬剤師が大量の供給物の中から患者のための分の医薬品を取り分けるという伝統的な処方よりも有利である。添付文書を含むことは、医師の指示への患者のコンプライアンスを改善することが示されている。従って、本発明は、該製剤にとって適当なパッケージング材料と組み合わされた、前記のような医薬製剤をさらに含む。そのような患者用パックにおいて、頭痛治療のための組み合わせの製剤の意図された使用は、施設、設備、適応、及び／又は治療にとって最も適当な製剤の使用を助けるその他の手段により推論されうる。そのような措置は、患者用パックを、本発明の組み合わせによる治療のための使用にとって特に適当で、かつ適合したものにする。
【００２９】
特に、さらなる実施態様は、ミルタザピン又はその薬学的に許容される塩を含有する投与ユニット１個以上と、パラセタモール又はＮＳＡＩＤ又はそれらの薬学的に許容される塩を含有する投与ユニット１個以上とを別々に含有するパッケージを含む。パッケージは、予定された期間、例えば１週間、患者を治療するために十分な錠剤、カプセル剤等を含有する。
【００３０】
従って、本発明は、投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わされた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックを提供する。ここで、該患者用パックは、ミルタザピンとパラセタモール又はＮＳＡＩＤとを含み、場合により、該パッケージング材料は、頭痛治療にとって最も適当に投与ユニットを受容者が使用することを助ける手段を含んでいる。さらに、本発明は、投与ユニットにとって適当なパッケージング材料と組み合わされた、定量型投与ユニットの投与のための手段を含む、頭痛治療のための患者用パックを提供する。ここで、該投与ユニットは、薬学的補助剤と０．１から５ｍｇの量のミルタザピンとを含み、場合により、該パッケージング材料は、頭痛治療のために最も適当に投与ユニットを受容者が使用することを助ける手段を含んでいる。
【００３１】
本発明に係る組成物（製剤）は、薬学分野において周知の任意の方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ＰＨａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｉｅｒ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照のこと）に記載されているような方法を使用して、調製されうる。そのような方法は、活性成分を、１個以上の補助要素を構成する担体と混和する工程を含む。そのような補助要素には、増量剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香料、及び湿潤剤のような当分野に従来より存在するものが含まれる。
【００３２】
経口投与にとって適当な製剤は、予定された量の（１個以上の）活性成分をそれぞれ含む、丸剤、錠剤、又はカプセル剤のような明確な単位として；粉末又は顆粒剤として；溶液又は懸濁液として、提供されうる。（１個以上の）活性成分は、巨丸剤又はペースト剤として提供されてもよいし、又はリポソーム内に含まれていてもよい。
【００３３】
直腸内投与用の製剤は、坐剤又は浣腸として提供されうる。
【００３４】
非経口投与にとって適当な製剤には、水性及び非水性の無菌注射剤が含まれる。製剤は、単位投与量又は多回投与量の容器、例えば、密封されたバイアル及びアンプルに含まれて提供されてもよいし、使用前に無菌の液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【００３５】
鼻腔内吸入による投与に適当な製剤には、定量型加圧式エアロゾル、ネブライザー、又はインサフレーターにより発生されうる微細なダスト又はミストが含まれる。
【００３６】
投与ユニット、例えば錠剤を作成するためには、増量剤、着色剤、ポリマー性結合剤等のような従来の添加剤の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない任意の薬学的に許容される添加剤が、使用されうる。適当量の活性要素とは、例えば、０．１から６０ｍｇのミルタザピンと、典型的には０．５から５００ｍｇのＮＳＡＩＤとを含む錠剤である。具体例において、４ｍｇのミルタザピンと、２００ｍｇのイブプロフェンとを含む錠剤が得られる。
【００３７】
ミルタザピンは、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第４，０６２，８４８号に記載された方法を使用して調製されうる。パラセタモール又はＮＳＡＩＤは、当分野において既知の任意の方法により調製されうる。典型的には、前記化合物は、これらの化合物に関する特許に記載された方法により調製される。これらの文書の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００３８】
以下、実施例により本発明をさらに例示する。
【００３９】
実施例１
ミルタザピンは、０．５ｍｇ、１．５ｍｇ、及び４．５ｍｇのミルタザピンを含有する投与ユニットへと製剤化される。
（錠剤として）０．５ｍｇを含有する投与ユニットは、表１に示されるような組成を有する。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
錠剤の調製のため、１リットルのガラス容器中で、ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ミキサーで、２２毎分回転（ｒｐｍ）で、１０分間、ミルタザピン（塩基）全量を１００グラムの乳糖２００Ｍと予備混合することにより、表１に示された組成を有する１０００ｇの顆粒バッチを調製した。混合物は、さらに２０ｇの乳糖２００Ｍが添加される前後に１５０μｍの篩に通される。造粒は、残りの乳糖、コーンスターチ、及びヒドロキシプロピルセルロースを用いて、高剪断混合造粒機で実施した。顆粒をトレーバキュームキャビネット（ｔｒａｙ　ｖａｃｕｕｍ　ｃａｂｉｎｅｔ）内で乾燥させ、円錐形スクリーンミルで分粒し、エアロシル及びステアリン酸マグネシウムと混合した。直径５ｍｍ、凸面半径７．５ｍｍの６５ｍｇ錠を圧縮した。増加したミルタザピンの量を補償するため、乳糖の量を適合化することにより、１．５及び４．５ｍｇのミルタザピンを含む錠剤を、同様に調製した。
【００４２】
１．５ｍｇ及び４．５ｍｇのミルタザピンを含有する投薬単位は、乳糖２００メッシュの量を代償的に減少させ、同様に調製した。
【００４３】
実施例２
緊張性頭痛を偶発的に患っている５５才の女性対象は、イブプロフェンによる治療に不応答であった。この薬物は、一般的に推奨されている用量２００ｍｇで与えられた場合にも、４００ｍｇと用量を上昇させた場合にも、症状を軽減しなかった。
【００４４】
しかしながら、３〜４ｍｇのミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））をイブプロフェン２００ｍｇに添加することにより、頭痛は完全に消失する。ミルタザピン単独では効果がない。この対象において、通常の用量のイブプロフェンと低用量のミルタザピンとによる緊張性頭痛の短期治療が成功であること、イブプロフェン及びミルタザピンは、いずれも単独では所望の作用を有しないことから、これらが相乗的に作用することが結論付けられる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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