(57)【要約】本発明は１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＩＩＩ）の１１β，１７α、２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）への変換のための新しいプロセスである。
2004536088.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＩＩＩ）を加水分解して１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＶ）を得；
（２）１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＶ）をヨウ素、触媒および温和な塩基と接触させて、１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ）を得、次いで、
（３）１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ）を酢酸の塩と接触させることを特徴とする１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項２】
該加水分解をカルボネート、水酸化物およびＣ１−Ｃ４アルコキシドよりなる群から選択される塩基で行う請求項１記載の１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項３】
該塩基がメタノール中のカルボネート、水性メタノール中の水酸化物およびメトキシドよりなる群から選択される請求項２記載の１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項４】
該塩基がメトキシドである請求項３記載の１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項５】
１当量を超える塩基を用いる請求項２記載の１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項６】
工程（３）の生成物を塩基および臭化物イオンの存在下でヨウ素と接触させる請求項１記載の１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項７】
該塩基が水酸化物およびＣ１−Ｃ４アルコキシドよりなる群から選択される請求項６記載の１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項８】
該塩基が水酸化物である請求項７記載の１１β，１７α、２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項９】
該臭化物を触媒量で存在させる請求項６記載の１１β，１７α、２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項１０】
工程（４）の生成物をＣＨ３−ＣＯＯ−と接触させる請求項１記載の１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項１１】
生じた該１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）が０．１％以下のいずれかの不純物を含有する請求項１記載の１１β，１７α、２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法。
【請求項１２】
式：
【化１】
2004536088.tif 000006
で示されるジヨードステロイド。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＩＩＩ）を１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）に変換するプロセスである。
【０００２】
２．関連技術の記載
プレグナンのＣ２１−メチル基の機能性化、続いての対応する２１−アセテートを生じさせるためのアセテートでの置換は当業者に知られている。ＧＢ２，３１８，７９０は、１つの臭素原子での機能性化、続いてのアセテートでの置換によるΔ１−１１β−ヒドロキシステロイドのＣ２１−メチル基の対応する２１−ヒドロキシステロイドへの変換を開示する。本発明のプロセスは臭素を使用しない。
【０００３】
ＧＢ２，３１８，７９０は、Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｉｍｐｌｘの使用による微生物的Δ１−脱水素、Ｃ  ｌｕｎａｔａの使用による微生物的１１β−ヒドロキシル化および臭素の使用による２１−ヒドロキシル化による、１７α−ヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン１７−アセテート（Ｉ）の１１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ）への変換を開示する。本発明は１７α−ヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン１７−アセテート（Ｉ）を１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ）に変換するが、臭素を使用しない。
【０００４】
発明の概要
（１）１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＩＩＩ）を加水分解して１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＶ）を得；
（２）１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＶ）をヨウ素、触媒および温和な塩基と接触させて、１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ）を得、次いで、
（３）１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ）を酢酸の塩と接触させることを特徴とする１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＩ）の製法を開示する。
また、式：
【０００５】
【化１】
2004536088.tif 000003
【０００６】
で示されるジヨードステロイドも開示する。
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明の最初の２つの個々の工程、Δ１−脱水素（化学的または微生物的）および微生物的１１β−ヒドロキシル化は当業者に知られている。また、プレグナンのＣ２１−メチル基の対応する２１−アセテートへの化学的変換も一般に当業者に知られている。しかしながら、ジヨードステロイド（Ｖ）の使用は新規である。
１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＩＩＩ）は公知であり、チャートＡに記載されたごとく化合物（Ｉ）から公知の方法によって製造することができる。
【０００８】
１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＩＩＩ）を脱アセチル化して、対応する１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＶ）を得る。該脱アシル化または加水分解は、カルボネート、水酸化物およびＣ１−Ｃ４アルコキシドよりなる群から選択される塩基での処理によって達成される。該塩基はメタノール中のカルボネート、水性メタノール中の水酸化物およびメトキシドよりなる群から選択されるのが好ましい。該塩基はメトキシドであるのがより好ましい。好ましい方法は、約２５°において基質をメタノール中のナトリウムメトキシドで処理することである。エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよび他の低級アルコールも使用できる溶媒である。カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、チタン、アルミニウムのごとき他の電気的陽性元素のアルコキシド塩もまた使用できる。反応は約−４０°と低いまたは約＋６５°と高い温度で行われる。好ましい温度範囲は約０°ないし約２５°である。この温度においては反応は３時間未満に完了するので、最も好ましい温度は約２５°である。
【０００９】
次いで、該１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＶ）を２１−アセトキシル化して、所望の１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＶＩ）を得る。この２１−アセトキシル化は、ヨウ素、臭化カルシウムのごとき触媒、および水酸化カルシウムのごとき温和な塩基での処理によって行われる。メタノール中の酸化カルシウム、水酸化カルシウムおよび臭化カルシウムの混合物を用いるのが好ましい。該プロセスは約１．５ないし２．５当量のヨウ素および約１．０ないし１０当量の水酸化および／もしくは酸化カルシウムで実施できる。該プロセスは０．０５当量と少ない当量の臭化カルシウムで実施できる。２．０当量のヨウ素、１．２当量の酸化カルシウム、３．７５当量の水酸化カルシウム、および０．７当量の臭化カルシウムを用いるのが好ましい。それが消費されるよりもゆっくりとヨウ素を添加して、１７β−カルボメトキシ−６α−メチル−１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンを生起させる過剰ヨウ素化を回避するのは重要である。ヨウ素の最初の半分を添加して１７β−カルボメトキシ−６α−メチル−１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの形成を回避する間は、反応温度は＋１０°より高く、好ましくは＋２５°より高くすべきであり、最も好ましくは＋２５°とすべきである。ヨウ素の第２の半分を添加して生成物のジヨージドの分解を最小化する間、反応温度は＋４０°未満、好ましくは＋２５°未満、最も好ましくは０°とすべきである。
【００１０】
該１１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ）は最後には酢酸の塩、好ましくは酢酸トリエチルアンモニウムもしくはカリウムと接触させる。しかしながら、酢酸のナトリウム、マグネシウムおよび他の金属の塩またはアミン塩を用いることができる。
【００１１】
定義
以下の定義は、明細書および請求の範囲双方を含めた本書類全体を通じて用いられる用語についてのものである。
全ての温度は摂氏度で表す。
ＲＰＭは１分当りの回転をいう。
ＳＣＦＭは１分当りの標準フィート３乗をいう。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーをいう。
ｐｓｉｇはインチゲージ２乗当りのポンドをいう。
【００１２】
ＤＯは溶解した酸素をいう。
ＲＯは逆浸透圧をいう。
ＳＬＭは１分当りの標準リットルをいう。
ＶＶＭは１分当りの体積をいう。
ＯＵＲは酸素摂取速度をいう。
ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンをいう。
クロマトグラフィー（カラムよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、（支持体、溶離剤）として表した化合物の精製／分離をいう。適当な画分がプールされ、濃縮されて所望の化合物が得られることが理解される。
【００１３】
医薬上許容されるとは、薬理学／毒物学的見地から患者に対し、組成、処方、安定性、患者許容性および生物学的利用性に関する物理的／化学的見地から製薬化学者に許容される特性および／または物質をいう。
溶媒対を用いる場合、用いる溶媒の比率は容量／容量（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固体の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固体の比率は重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
【００１４】
実施例
さらに技巧を凝らすことなく、当業者であれば、これまでの記載を用いて本発明を最大限に実施できると信じる。以下の詳細な実施例は、種々の化合物の調製方法および／または本発明の種々のプロセスを実行する方法を記載するものであり、単なる例示と解釈されるべきであり、断じてこれまでの開示を制限するものではない。当業者であれば、反応体および反応の条件および技術双方に関する手法から適切な変形を直ちに認識するであろう。
【００１５】
実施例１
１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＩＩＩ）の１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＶ）への変換
【００１６】
メタノール（２５％，６．０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（１．４１７５ｇ，２６．２４０３ｍＭ，１．０５当量）を、塩化メチレン（２４ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中の１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＩＩＩ，９．９９６１ｇ，２４．９５７８ｍＭ）の混合物に添加する。混合物を２０ないし２５°にて２時間攪拌する。次いで、反応を酢酸（１．６ｍｌ，１．６７８ｇ，２７．９５ｍＭ，１．１２当量）でクエンチし、水／メタノール（１／１；４０ｍｌ）で希釈し、２０ないし２５°にて１時間攪拌し、次いで、水（１００ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮する。残渣をメタノール（２０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮し、スラリーを濾過する。ケーキを水（２０ｍｌ）で洗浄し、窒素気流によって乾燥して表記化合物を得る。
【００１７】
実施例２
１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＶ）の１１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ）への変換
【００１８】
２５°のメタノール（１１７）中の１１β，１７α−ジヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（ＩＶ，実施例１，３０．００５０ｇ，８３．７００６ｍＭ）、酸化カルシウム（５．７２７５ｇ，１０２．１３ｍＭ，１．２２当量）、水酸化カルシウム（２３．２４８８ｇ，３１３．７９ｍＭ，３．７５当量）および臭化カルシウム（０．５７８６ｇ，２．８９４６ｍＭ，０．０３５当量）のスラリーを、定常速度にて、メタノール（１２０ｍｌ）中のヨウ素（４２．５０５２ｇ，１６７．４７ｍＭ，２．００当量）および臭化カルシウム（１０．８９７ｇ，５４．５１ｍＭ，０．６５当量）の混合物で４時間にわたって処理する。反応混合物を該添加を通じて中途まで０°まで冷却する。次いで、反応混合物を水（２．２５Ｌ）中の酢酸（９０ｍｌ）の溶液に注ぐ。得られたスラリーを濾過し、ケーキを窒素気流によって乾燥して表記化合物を得る。
【００１９】
実施例３
１１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ）の１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−アセテート（ＶＩ）への変換
【００２０】
１１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−ジヨード−６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（Ｖ，実施例２，４５．００３３ｇ，７３．７４３３ｍＭ）を、６１０ｍｌアセトン中の酢酸（１１０ｍｌ，１１５．４ｇ，１．９２２モル，２６．１当量）およびトリエチルアミン（１６７ｍｌ，１２１．２ｇ，１．１９８モル，１６．２当量）の混合物に添加する。得られた混合物を４５°にて２時間攪拌し、次いで、２０ないし２５°まで冷却し、減圧下で濃縮する。残渣を塩化メチレン（５００ｍｌ）中に取り、塩酸（５％，１８０ｍｌ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）、続いて水（３４０ｍｌ）で洗浄し、次いで、カートリッジグレードのマグネゾルのパッド（９１．７２ｇ）で濾過し、塩化メチレン（１．２Ｌ）、続いてアセトン／塩化メチレン（５／９５；４００ｍｌ）で溶出する。合わせた溶出物を約４００ｍｌまで減圧下で濃縮し、メタノール（１５０ｍｌ）で希釈し、約３００ｍｌまで濃縮する。より多くのメタノール（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を約２５０ｍｌまで濃縮する。より多くのメタノール（１００ｍｌ）を添加し、混合物をさらに濃縮し、その際、生成物は結晶化する。スラリーを−１９°まで冷却し、２時間攪拌し、次いで濾過する。ケーキをメタノール／水（１／１；３×２０ｍｌ）で洗浄し、窒素気流によって乾燥して表記化合物を得る。前記固体（３．９９４ｇ）の一部を塩化メチレン／メタノール（２／１；４０ｍｌ）に溶解させ、約３０ｍｌまで減圧下で濃縮し、メタノール（１０ｍｌ）で希釈し、約１５ｍｌ（２×）まで濃縮してスラリーが得られ、これを−１９°まで冷却し、２時間攪拌し、濾過する。ケーキをメタノール／水（１／１，０°；２×１０ｍｌ）で洗浄し、窒素気流によって乾燥する。
【００２１】
【化２】
2004536088.tif 000004
【００２２】
【化３】
2004536088.tif 000005
【国際公開パンフレット】
2004536088.tif 000007
2004536088.tif 000008
2004536088.tif 000009
2004536088.tif 000010
2004536088.tif 000011
2004536088.tif 000012
2004536088.tif 000013
2004536088.tif 000014
2004536088.tif 000015
2004536088.tif 000016
2004536088.tif 000017
【国際調査報告】
2004536088.tif 000018
2004536088.tif 000019
2004536088.tif 000020