(57)【要約】【課題】多孔度が増大し、しかも必要な部位に注射可能であり得、そして容易に投与され得る骨グラフト置換物を提供すること。【解決手段】本発明では、インサイチュでその多孔度を増加し得る注射可能な骨様インプラントであって、少なくとも１つの疎水性キャリアまたは分解性成分とともに少なくとも１つの骨様化合物を含む、インプラントが提供される。本発明の骨様インプラントは、その製造および使用法を含む。本発明の骨様インプラントの１つの局面は、骨の欠損または関連する傷害を修復する方法を提供することである。本発明の骨様インプラントは、その多孔度をインサイチュで増大し得るいくつかの実施形態を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インサイチュでその多孔度を増加し得る注射可能な骨様インプラントであって、少なくとも１つの骨様化合物および疎水性キャリアを含む、インプラント。
【請求項２】
前記骨様化合物は、水性のシンターまたは硬化をし得る、請求項１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項３】
前記少なくとも１つの骨様化合物は、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウムもしくはリン酸一カルシウム、リン酸カリウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、生体活性ガラスまたはそれらの組合せである、請求項１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項４】
前記骨様インプラントは、骨原性因子、血管原性因子、神経原性因子もしくは類似の増殖因子、ホルモンまたはタンパク質のうち少なくとも１つをさらに含む、請求項１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項５】
前記少なくとも１つの増殖因子またはタンパク質は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ヒト内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、軟骨由来形態形成タンパク質（ＣＤＭＰ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項４に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項６】
前記１つ以上の骨原性タンパク質は、ＯＰ−１、ＯＰ−２、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ９、ＤＰＰ、Ｖｇ−ｌ、６０Ａ、およびＶｇｒ−１からなる群より選択され、該骨原性タンパク質は、これらの天然由来誘導体および組換え誘導体を含む、請求項４に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項７】
前記骨様インプラントは、鉱物質除去された骨マトリクスをさらに含む、請求項１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項８】
前記疎水性キャリアは、スクアレン、疎水性タンパク質、脂質、両親媒性（ａｍｐｈｏｐｈｙｌｌｉｃ）タンパク質、糖タンパク質、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミン、ナイロンまたはこれらの組合せである、請求項１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項９】
前記疎水性キャリアは、ワックス様低分子量生分解性ポリマーを含み、該ワックス様低分子量生分解性ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンとポリグリコール酸とのコポリマー、もしくは他のポリエステル、ポリ無水物、ポリアミン、ナイロン、またはそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項１０】
水性成分をさらに含む、請求項１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項１１】
前記水性成分は、水、生理食塩水、血液もしくは類似物、またはそれらの任意の組合せである、請求項１０に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項１２】
注射可能な骨様インプラントを生産する方法であって、該インプラントはインサイチュでその多孔度を増加し得、該方法は：
少なくとも１つの骨様化合物を疎水性キャリア中に混合する工程；および
該混合工程と同時にまたはその後に、該少なくとも１つの骨様化合物および該疎水性キャリアと、水性相とを組み合わせて組合せ混合物を形成する工程、
を包含する、方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの骨様化合物は、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウムもしくはリン酸一カルシウム、リン酸カリウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、生体活性ガラスまたはそれらの組合せである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記骨様インプラントは、骨原性因子、血管原性因子、神経原性因子もしくは類似の増殖因子、ホルモンまたはタンパク質のうち少なくとも１つをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの増殖因子またはタンパク質は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ヒト内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、軟骨由来形態形成タンパク質（ＣＤＭＰ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つ以上の骨原性タンパク質は、ＯＰ−１、ＯＰ−２、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ９、ＤＰＰ、Ｖｇ−ｌ、６０Ａ、およびＶｇｒ−１からなる群より選択され、該骨原性タンパク質は、これらの天然由来誘導体および組換え誘導体を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
鉱物質除去された骨マトリクスを前記骨様化合物に加える工程を包含する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記疎水性キャリアは、スクアレン、疎水性タンパク質、脂質、両親媒性タンパク質、糖タンパク質、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミン、ナイロンまたはこれらの組合せである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記疎水性キャリアは、ワックス様低分子量生分解性ポリマーを含み、該ワックス様低分子量生分解性ポリマーは、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンとポリグリコール酸とのコポリマー、もしくは他のポリエステル、ポリ無水物、ポリアミン、ナイロン、またはそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
水性成分をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記水性成分は、水、生理食塩水、血液もしくは類似物、またはそれらの任意の組合せである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの骨様化合物を疎水性キャリア中に混合する工程は、
該少なくとも１つの骨様化合物を乾燥粉末形態で提供すること、および該乾燥骨様化合物と該疎水性キャリアとを再構成すること、
を包含する、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
骨の欠損および傷害を修復する方法であって、
少なくとも１つの骨様化合物を疎水性キャリア中に混合する工程；
該混合工程と同時またはその後に、該少なくとも１つの骨様化合物および該疎水性キャリアと、水性相とを組み合わせて組合せ混合物を形成する工程；ならびに
該組合せ混合物のある量を患者における必要とする部位に投与する工程、
を包含し、
該組合せ混合物は、インサイチュで構成されることにより、該必要とする部位において多孔性骨様インプラントを残す、
方法。
【請求項２４】
インサイチュでその多孔度を増加し得る注射可能な骨様インプラントであって、少なくとも１つの骨様化合物および少なくとも１つの分解性成分を含む、インプラント。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの骨様化合物は、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウムもしくはリン酸一カルシウム、リン酸カリウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、生体活性ガラスまたはそれらの組合せである、請求項２４に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項２６】
骨原性因子、血管原性因子、神経原性因子もしくは類似の増殖因子、ホルモンまたはタンパク質のうち少なくとも１つをさらに含む、請求項２４に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの増殖因子またはタンパク質は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ヒト内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、軟骨由来形態形成タンパク質（ＣＤＭＰ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項２６に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項２８】
前記１つ以上の骨原性タンパク質は、ＯＰ−１、ＯＰ−２、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ９、ＤＰＰ、Ｖｇ−ｌ、６０Ａ、およびＶｇｒ−１からなる群より選択され、該骨原性タンパク質は、これらの天然由来誘導体および組換え誘導体を含む、請求項２６に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項２９】
前記骨様インプラントは、鉱物質除去された骨マトリクスをさらに含む、請求項２４に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの分解性成分は、ゼラチン、ポリグリコール酸および他のポリヒドロキシポリエステル、架橋されたアルブミン、コラーゲン、タンパク質、ポリサッカリド、糖タンパク質、またはこれらの組合せである、請求項２４に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの分解性成分は、分解性ガスを生成する化合物および有効量の酸を含む、請求項２４に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項３２】
前記分解性ガスを生成する化合物は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウムもしくは類似物、またはそれらの組合せである、請求項３１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項３３】
前記酸はクエン酸、蟻酸、酢酸、リン酸またはＨＣｌである、請求項３１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項３４】
前記分解性ガスを生成する化合物は、過酸化水素およびペルオキシダーゼである、請求項３１に記載の注射可能な骨様インプラント。
【請求項３５】
注射可能な骨様インプラントを生産する方法であって、該インプラントは、インサイチュでその多孔度を増大し得、該方法は：
少なくとも１つの骨様化合物を分解性成分中に混合する工程；および
該混合工程と同時にまたはその後に、該少なくとも１つの骨様化合物および該分解性成分と、水性相とを組み合わせて組合せ混合物を形成する工程、
を包含する、方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの骨様化合物は、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウムもしくはリン酸一カルシウム、リン酸カリウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、生体活性ガラスまたはそれらの組合せである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記骨様インプラントは、骨原性因子、血管原性因子、神経原性因子もしくは類似の増殖因子、ホルモンまたはタンパク質のうち少なくとも１つをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの増殖因子またはタンパク質は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ヒト内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、軟骨由来形態形成タンパク質（ＣＤＭＰ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記１つ以上の骨原性タンパク質は、ＯＰ−１、ＯＰ−２、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ９、ＤＰＰ、Ｖｇ−ｌ、６０Ａ、およびＶｇｒ−１からなる群より選択され、該骨原性タンパク質は、これらの天然由来誘導体および組換え誘導体を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
鉱物質除去された骨マトリクスを前記骨様化合物に加える工程を包含する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの分解性成分は、ゼラチン、ポリグリコール酸および他のポリヒドロキシポリエステル、架橋されたアルブミン、コラーゲン、タンパク質、ポリサッカリド、糖タンパク質、またはこれらの組合せである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
さらに、水性成分を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
前記水性成分は、水、生理食塩水、血液もしくは類似物、またはそれらの任意の組合せである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの分解性成分は、分解性ガスを生成する化合物および有効量の酸を含む、請求項３５に記載の方法
【請求項４５】
前記分解性ガスを生成する化合物は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウムもしくは類似物、またはそれらの組合せである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記酸はクエン酸、蟻酸、酢酸、リン酸またはＨＣｌである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記分解性ガスを生成する化合物は、過酸化水素およびペルオキシダーゼである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
骨の欠損および傷害を修復する方法であって、該方法は：
少なくとも１つの骨様化合物を少なくとも１つの分解性成分中に混合する工程；
該少なくとも１つの骨様化合物および少なくとも１つの該分解性物質と、水性相とを組み合わせて組合せ混合物を形成する工程；ならびに
該組合せ混合物のある量を患者における必要とする部位に投与する工程、
を包含し、
該組合せ混合物は、インサイチュで構成されることにより、該必要とする部位において多孔性骨様インプラントを残す、方法。
【請求項４９】
前記少なくとも１つの骨様化合物は、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウムもしくはリン酸一カルシウム、リン酸カリウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、生体活性ガラスまたはそれらの組合せである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記骨様インプラントは、骨原性因子、血管原性因子、神経原性因子もしくは類似の増殖因子、ホルモンまたはタンパク質のうち少なくとも１つをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの増殖因子またはタンパク質は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ヒト内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、軟骨由来形態形成タンパク質（ＣＤＭＰ）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記１つ以上の骨原性タンパク質は、ＯＰ−１、ＯＰ−２、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ９、ＤＰＰ、Ｖｇ−ｌ、６０Ａ、およびＶｇｒ−１からなる群より選択され、該骨原性タンパク質は、これらの天然由来誘導体および組換え誘導体を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記方法は、鉱物質除去された骨マトリクスを前記骨様化合物に加える工程を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記水性成分は、水、生理食塩水、血液もしくは類似物、またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの分解性成分は、分解性ガスを生成する化合物および有効量の酸を含む、請求項４８に記載の方法
【請求項５６】
前記分解性ガスを生成する化合物は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウムもしくは類似物、またはそれらの組合せである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記酸はクエン酸、蟻酸、酢酸、リン酸またはＨＣｌである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記分解性ガスを生成する化合物は、過酸化水素およびペルオキシダーゼである、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本願は、出願番号６０／２６３，９７２（２００１年１月２５日出願）の優先日を主張する仮でない出願として、米国特許法第１１９条ｅ項のもとで出願される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、新たな骨様インプラント、より詳細には、インサイチュでその多孔度を増加し得る骨様インプラントであって、少なくとも１つの疎水性キャリアまたは分解性成分とともに少なくとも１つの骨様化合物を含む、インプラントに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
骨のペーストおよびセメントの分野では大いなる進展がここ数年見られている。例えば、Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃによって生産されるＲＥＧＥＮＡＦＩＬは、他の製品によって提示される有害副作用および毒性なしに、優れた骨誘導性特性を示した注射可能な骨グラフトペーストである。「Ａｎ  Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｇｒａｆｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｐｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，１５ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０００））。このＲＥＧＥＮＡＦＩＬの製品は、貴重な同種グラフトの鉱物質除去された骨材料をその成分のひとつとして含む。最終的には、これらの貴重な材料の供給には限界があり、結果的に高価であり得る。適用に依存するが、骨の欠損を修復するために、同種グラフト骨材料を含む製品を常に利用する必要はない。多数の骨グラフト置換物は、整形外科での適用において使用するために開発されてきたが、これらの置換物は、所望されない欠点（例えば、低い多孔度、または注射可能ではないもしくは成型可能ではないなど）を有する傾向がある。従って、従来技術において、多孔度が増大し、しかも必要な部位に注射可能であり得、そして容易に投与され得る骨グラフト置換物に対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、新たな骨様インプラント（その製造および使用法を含む）に関する。この骨様インプラントは、インサイチュでその多孔度を増加し得、少なくとも１つの疎水性キャリアまたは分解性成分とともに、少なくとも１つの骨様化合物を含む。この骨様インプラントの１つの局面は、骨の欠損または関連する傷害を修復する方法を提供することである。従って、インサイチュでその多孔度を増大し得るいくつかの骨様インプラントが存在する。この骨様インプラントの第一の実施形態は、疎水性キャリアと混合された少なくとも１つの骨様化合物を含み、そして水性の相または成分とさらに組み合わされる。第二の実施形態は、少なくとも１つの骨様化合物および疎水性キャリアを含む骨様インプラントを混合する方法であって、これにより、キャリアがシリンジ様容器に存在し、そして乾燥骨様化合物に加えられて乾燥成分混合物が形成され、これが次いで移植のための所望の部位における投与のためのシリンジ中へと入れられる。骨インプラントの別の実施形態は、分解性成分と混合された少なくとも１つの骨様化合物を包含し、この分解性成分は、ガスを生成する分解成分および有効量の酸を含み得る。
【０００５】
従って、本発明の１つの目的は、骨の欠損および傷害を修復する方法を提供することである。
【０００６】
本発明のさらなる目的は、必要な部位に多孔性の骨様インプラントを残す骨様インプラントを提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる別の目的は、骨誘導において補助となる多孔度を有する注射可能な骨グラフト材料を作製する方法を提供することである。
【０００８】
本発明のなお別の目的は、インサイチュでその多孔度を増大させ得る骨様インプラントを提供することである。
【０００９】
上記は、本発明のより多くの関連する目的のいくつかを列挙したものである。これらの目的は、本発明のより優れた特徴および適用のいくつかを単に例示したと解釈されるべきである。本発明を改変することによって、開示された本発明を異なる様式で適用することは記載され、そして多くの他の有利な結果を達成し得る。
【００１０】
上記の一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示であり、そして説明用であるのみであり、請求される、本発明を限定すると考慮されるべきではないということが、理解されるべきである。本発明のこれらおよび他の目的、特徴および利点は、開示される実施形態の以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を検討すれば明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（好ましい実施形態の説明）
本発明の１つの局面は、骨誘導において補助となるような多孔度を有する注射可能な骨グラフト材料を作製する方法に関する。特定の実施形態において、水性シンターを必要とする骨様鉱物が疎水性キャリアに混合される。そのような型の材料の例としては、リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウムもしくはリン酸一カルシウム、リン酸カリウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、または生体活性ガラス（例えば、ＢＩＯＧＬＡＳＳ（登録商標））が挙げられる。骨様鉱物または成分を含む以下の実施形態の全ては、骨原性因子、血管原性因子、神経原性因子もしくは類似の増殖因子、ホルモンまたはタンパク質を含み得る。これらの因子またはタンパク質は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ−β）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、ヒト内皮細胞増殖因子（ＥＣＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、軟骨由来形態形成タンパク質（ＣＤＭＰ）、および骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）からなる群より選択されるうち１つ以上を含む。さらに、１つ以上の骨原性タンパク質は、ＯＰ−１、ＯＰ−２、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ９、ＤＰＰ、Ｖｇ−ｌ、６０Ａ、およびＶｇｒ−１を含み得、これらは、上記の天然に由来する誘導体および組換え誘導体を含む。本発明の別の好ましい実施形態は、本発明の骨様インプラントが、鉱物質除去されたマトリクスを、好ましくは粒子もしくは粉末の形態でさらに含むものを包含する。
【００１２】
好ましくは、本発明のこの局面に適切な疎水性キャリアは、生理学的に受容可能であり、そして毒性もしくは抗原性などの有害副作用を最小限有する。このようなキャリアの例としては、スクアレン、疎水性タンパク質、脂質、両親媒性（ａｍｐｈｏｐｈｙｌｌｉｃ）タンパク質または糖タンパク質；ワックス様低分子量生分解性ポリマー（例えば、低分子量ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンとポリグリコール酸とのコポリマー、もしくは他のポリエステル、ポリ無水物、ポリアミン、ナイロンなど）；あるいはこれらの組合せが挙げられる。この材料を投与する前に、鉱物／キャリアの混合物は、水性の相（例えば、水、生理食塩水、血液など）と組み合わされ、そして注射の際に組合せ混合物が、異種の混合物としてインサイチュで構成される。続いて、疎水性キャリアは、インビボで、溶解するかまたは分解してなくなり、それにより間が接続された多孔を有するシンターされたもしくは硬化する骨様鉱物材料が残る。
【００１３】
骨様鉱物は、粉末として提供され得る。これは、予備混合されていても、キャリア中に混合されるべき別個の成分として提供されていてもよい。このキャリアは、別個の容器内（便利にはシリンジ）に提供され得、ここでシリンジを用いて乾燥成分にキャリアが添加され得、乾燥成分が混合され得、次いで所望の部位での投与のためにそのシリンジに入れられる。米国特許出願０９／４７４，２７６号は、ペースト材料と、疎水性キャリアと乾燥成分との混合に適合され得る流体とを再構成する好ましい方法を提供する。当業者は、本明細書の教示に鑑みて、他の投与の便利な手段（例えば、カテーテルまたは手動の充填による）がこの材料の送達に適切であることを、理解する。
【００１４】
米国特許第５，９５４，８６７号、同第ＲＥ３３，１６１号および同第５，９９７，６２４号の開示は、それらが本明細書における教示と不一致でない程度まで本明細書において明示的に参考として援用される。これらの参考文献は、インサイチュで多孔性になる注射可能な骨様グラフト材料を生産するための方法における使用のために適合され得る、種々のリン酸カルシウム組成物を教示する。
【００１５】
別の実施形態において、骨様鉱物は、分解性成分と混合される。投与前に、混合物が水和され、その結果、その混合物は注射可能のままであるが、２つの成分（鉱物成分および分解性成分）として構成される。迅速に分解性である成分が分解する場合、多孔性のインプラントが投与部位に残る。本発明での使用に適切な分解性因子としては、ゼラチン；ポリグリコール酸および他のポリヒドロキシポリエステル；架橋されたアルブミン；コラーゲン；他のタンパク質；ポリサッカリド、糖タンパク質；またはこれらの組合せが挙げられる。
【００１６】
別の実施形態に従って、多孔性の注射可能なグラフト材料は、必要に応じて、分解性ガスを生成する化合物を加えることによって作製される。ガスの泡がガスを生成する化合物から生成するので、骨様材料中に孔が形成される。孔のサイズは、好ましくは、ガスを生成する化合物の量および材料を混合するために使用される流体中の鉱物マトリクスの粘性を調整することによって制御される。特定の実施形態において、重炭酸ナトリウムおよび／または重炭酸カルシウムが骨様鉱物粉末に添加され、そして正確な量の酸（例えば、クエン酸、蟻酸、酢酸、リン酸、ＨＣＬ）がこの混合流体に添加される。混合流体の酸性により、重炭酸ナトリウムから二酸化炭素が生成し、ここでその二酸化炭素は最終的にその骨様材料中で孔を形成する。代替の実施形態において、過酸化水素がペルオキシダーゼとグラフと材料中で組み合わされる。ペルオキシダーゼは、過酸化水素から酸素を遊離させ、これは、創傷部位を滅菌するというさらなる利点も有する。
【国際公開パンフレット】
2004533276.tif 000002
2004533276.tif 000003
2004533276.tif 000004
2004533276.tif 000005
2004533276.tif 000006
2004533276.tif 000007
2004533276.tif 000008
2004533276.tif 000009
2004533276.tif 000010
2004533276.tif 000011
2004533276.tif 000012
2004533276.tif 000013
2004533276.tif 000014
2004533276.tif 000015
2004533276.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004533276.tif 000017
【国際調査報告】
2004533276.tif 000018
2004533276.tif 000019
2004533276.tif 000020
2004533276.tif 000021