(57)【要約】本発明は、新規4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン誘導体；その製造法；ヒトまたは動物の体の治療法におけるその適用；疾患、特に増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の治療における、単独かまたは1つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせたその使用；哺乳動物、特にヒトにおける、そのような疾患の治療法；特に増殖性疾患、例えば腫瘍の治療用の医薬組成物（薬剤）の製造における、単独かまたは1つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせたそのような化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2004533454.tif 000017
［式中、
nが、0〜4であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、ヒドロキシ、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−、（R5は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基、または遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。）；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル（R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。）であり、但し、nが0、R1が水素、R4がベンジル、Xが−O−である場合、R2はカルボキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルでないものとし；
R3は、低級アルキル、ヒドロキシ−、アミノ−またはハロゲン−置換低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはハロゲンであり、n＞1である場合、R3置換基は互いに独立に選択でき；
R4は、基R7−CR8（R9）−であり、R7は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニルまたはピリジルであり、該R7置換基は、低級アルキルおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換され、R8およびR9は、互いに独立に、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
nが、0〜4であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、ヒドロキシ、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−（R5は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基、または遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。）；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル（R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。）であり、但し、nが0、R1が水素、R4がベンジル、Xが−O−である場合、R2はカルボキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルでないものとし；
R3は、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、n＞1である場合、R3置換基は互いに独立に選択でき；
R4は、基R7−CR8（R9）−であり、R7は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、または低級アルキルおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり、R8およびR9は、互いに独立に、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される、
請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項３】
nが、0であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基であるか、またはZが存在する場合に遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される、
請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項４】
nが、0であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、置換複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基、またはZが存在する場合に遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであり、但し、R5が低級アルキルである場合にZは存在しないかまたは低級アルキルであり、R5が一または二置換アミノまたは複素環式基である場合にZは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであるものとする］；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される、
請求項3に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項５】
nが、0であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノまたは非置換複素環式基によって置換された低級アルキル；または基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、低級アルキル、一または二置換アミノ、または複素環式基であり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは、R5が低級アルキルである場合にアミノ−低級アルキルであり、R5が複素環式基または一または二置換アミノである場合に存在しない］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される、
請求項3に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項６】
nが、0であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、非置換、一または二置換アミノによるか、または4〜8個の環員および1〜3個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素である複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介して低級アルキルに結合する複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、4〜8個の環員および1〜3個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素である複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介して結合する複素環式基、該複素環式基によるかまたはアミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロゲンから成る群から互いに独立に選択される1個またはそれ以上の基によって置換された低級アルキル、またはZが存在する場合に遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される、
請求項3に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項７】
nが、0であり；
R1は、水素であり；
R2は、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チオモルホリニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキルまたはフェニル−ピペラジニル−低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピペリジル−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシであり、Yは酸素またはイミノであり、Zは存在しないかまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、低級アルキル、低級アルキル−フェニル、低級アルコキシ−フェニル、ニトロフェニルまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノである。］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−である、
請求項3に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項８】
nが、0であり；
R1は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（テトラヒドロピラニル−アミノ）−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N，N−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、グアニジノ−低級アルキル、低級アルキル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、ニトロフェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、ウレイド−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、［（ヒドロキシ−低級アルキル）−ピロリジニル］−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チモルホリニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキル、フェニル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピロリジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−カルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルコキシ−カルボニルアミノ−低級アルキルおよび低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルから成る群から選択される基であり、但し、R1が水素である場合、R2は��ドロキシ−低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルでないものとし；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−である、
請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項９】
nが、0であり；
R1は、水素であり；
R2は、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N，N−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、グアニジノ−低級アルキル、低級アルキル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、ニトロフェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、ウレイド−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チオモルホニリル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキル、フェニル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピロリジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−カルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルおよび低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルから成る群から選択される基であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−である、
請求項3に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項１０】
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−メチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−メチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−グアニジン；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−グアニジン；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−メタンスルホンアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−メタンスルホンアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
プロパン−2−スルホン酸トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
エタンスルホン酸トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
N−ジメチル−スルファミドトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
N−ジメチル−スルファミドシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−エチル−尿素；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−エチル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−プロピル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−プロピル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−イソプロピル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−イソプロピル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ブチル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ブチル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−tert−ブチル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−tert−ブチル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ベンジル−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−メチル−ベンジル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−メチル−ベンジル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（4−メトキシ−ベンジル）−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−モルホリン−4−イル−エチル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−モルホリン−4−イル−エチル）−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ジメチルアミノ−エチル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ジメチルアミノ−エチル）−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−モルホリン−4−イル−プロピル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−モルホリン−4−イル−プロピル）−尿素；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−ジメチルアミノ−プロピル）−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−ジメチルアミノ−プロピル）−尿素；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−尿素；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−尿素；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アセトアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アセトアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2，2−ジメチル−プロピオンアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2，2−ジメチル−プロピオンアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−アセトアミド；
シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−アセトアミド；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−モルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピペリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−7−［3−（アダマンタン−1−イルアミノメチル）−シクロブチル］−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
トランス−7−（3−アゼパン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−3−カルボン酸アミド；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−チオモルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−（S）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−カルボン酸アミド；
シス−7−（3−アゼパン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
シス−4−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−チオモルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−カルボン酸アミド；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−3−カルボン酸アミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−エトキシ−アセトアミド；
トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（2−メトキシ−エトキシ）−アセトアミド；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−メチル−尿素；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−メチル−尿素；
トランス−ピロリジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−ピペリジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−モルホリン−4−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−3−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−1，1−ジメチル−尿素；
トランス−4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミド；
トランス−3−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−1，1−ジエチル−尿素；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ジエチルアミノ−エチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ミルホリン−4−イル−エチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−エチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ジメチルアミノ−エチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸エチルエステル；
トランス−4−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
から成る群から選択される請求項3に記載の式Iの化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項１１】
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール；
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル；
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール；
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール；
から成る群から選択される請求項1に記載の式Iの化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項１２】
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
トランス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−｛3−［（テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ）−メチル］−シクロブチル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
トランス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
シス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−6−エチル−5−｛3−［（Z）−2−エタ−（E）−イリデン−ヘキサ−3，5−ジエニルオキシ］−フェニル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール；
シス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール；
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−｛3−［（テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ）−メチル］−シクロビチル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン；
から成る群から選択される請求項3に記載の式Iの化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩。
【請求項１３】
ヒトおよび動物の体の治療法に使用される請求項1〜12のいずれか1つに記載の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
請求項1〜12のいずれか1つに記載の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも1つの医薬的に許容される担体と共に含んで成る医薬組成物。
【請求項１５】
IFG−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する疾患の治療用の医薬組成物の製造における、請求項1〜12のいずれか1つに記載の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
IFG−IRチロシンキナーゼの阻害に反応する疾患の治療用の医薬組成物の製造における、請求項1〜12のいずれか1つに記載の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１７】
請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩の製造法であって、下記を特徴とする方法：
a）  R2がアミノで置換された低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、式IIの化合物：
【化２】
2004533454.tif 000018
［式中、n、R1、R3、R4およびXは、請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、ヒドラジンと反応させ；
b）  R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、非置換、一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式IIIの化合物：
【化３】
2004533454.tif 000019
［式中、R10は基HO−（C＝O）−Z−［Zは存在しないかまたは低級アルキルであり、n、R1、R3、R4およびXは、請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R5−H［R5は、非置換、一または二置換アミノである。］の化合物と反応させ；
c）  R2が、一または二置換アミノによって置換された低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させ；
d）  R2が、一または二置換アミノによるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基の低級アルキルへの結合が窒素環原子を介してなされる複素環式基によって置換された低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、式IVの化合物：
【化４】
2004533454.tif 000020
［式中、R11は4−メチルフェニルスルホニルオキシによって置換された低級アルキルであり、n、R1、R3、R4およびXは、請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R17−H［R17は、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR17−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
e）  R2が、基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］である式Iの化合物を製造するために、R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、R6−ハロゲン化スルホニルと反応させ；
f）  R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R2がアミノ−低級アルキルである請求項1に記載の式Iの化合物を、式R5−（C＝O）−ハロゲン［R5は遊離またはエーテル化ヒドロキシである。］の化合物と反応させ；
g）  R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は非置換または一置換アミノであり、Yは酸素または硫黄であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R2がアミノ−低級アルキルである請求項1に記載の式Iの化合物を、式R12−N＝C＝Y［Yは酸素または硫黄であり、基R12−NH−は非置換または一置換アミノR5に対応する。］の化合物と反応させ；
h）  R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基の結合が窒素環原子を介してなされる複素環式基であり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5はイミダゾル−1−イルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である請求項1に記載の式Iの化合物を、式R5−H［R5は非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基である。］の化合物と反応させ；
i）  R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は非置換または置換低級アルキルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R2がアミノ−低級アルキルである請求項1に記載の式Iの化合物を、式R5−（C＝O）−ハロゲン［R5は非置換または置換低級アルキルである。］の化合物と反応させ；
j）  R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基の低級アルキルへの結合が窒素環原子を介してなされる複素環式基によって置換された低級アルキルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式Vの化合物：
【化５】
2004533454.tif 000021
［式中、n、R1、R3、R4およびXは、請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R18−H［R18は、少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR18−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
k）  R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、低級アルキルアミノであり、該低級アルキル成分は、非置換、一または二置換アミノによるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有し、窒素環原子を介して低級アルキル成分に結合している複素環式基によって置換され、Yは酸素または硫黄であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式VIの化合物：
【化６】
2004533454.tif 000022
［式中、Yは酸素または硫黄であり、n、R1、R3、R4およびXは請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R13−H［R13は、非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR13−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
l）  R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、非置換、一または二置換アミノによるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有し、窒素環原子を介して低級アルコキシの低級アルキル成分に結合している複素環式基によって置換された低級アルコキシであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式VIIの化合物：
【化７】
2004533454.tif 000023
［式中、n、R1、R3、R4およびXは、請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R14−H［R14は、非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR14−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
m）  R1がハロゲンである式Iの化合物を製造するために、R1が水素である請求項1に記載の式Iの化合物を、N−ハロスクシンイミドと反応させ；
n）  R1が低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、R1がハロゲンである請求項1に記載の式Iの化合物を、テトラ（低級アルキル）スズと反応させ；
o）  式Iの化合物を製造するために、式IXの化合物：
【化８】
2004533454.tif 000024
［式中、n、R1、R3、R4およびXは、請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式Xの化合物：
【化９】
2004533454.tif 000025
［式中、R2は、請求項1に記載の式Iの化合物に関して定義した通りである。］
と反応させ；
p）  R2が、ヒドロキシによって置換された低級アルキルであって、該ヒドロキシが第一炭素原子に結合している低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5はエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたはC1〜C6アルキルである。］である請求項1に記載の式Iの化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させ；
q）  R2が、ヒドロキシによって置換された低級アルキルであって、該ヒドロキシが第二または第三炭素原子に結合している低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、式XIの化合物：
【化１０】
2004533454.tif 000026
［式中、R15は、基R16−（C＝O）−Q−であり、R16は水素またはC1〜C5アルキルであり、Qは存在しないかまたはC1〜C5アルキルである。］
を、式C1〜C6アルキル−Mg−ハライドのグリニャール試薬と反応させ；
方法a）〜q）の出発化合物に存在し、反応に参加しない官能基は、必要であれば保護形態で存在し、存在する保護基を分離し、それによって、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であることを条件として、該出発化合物は塩の形態でも存在でき；
必要であれば、そのようにして得た式Iの化合物を式Iの他の化合物に変換し、式Iの遊離化合物を塩に変換し、得られた式Iの化合物の塩を、遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Iの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン誘導体；その製造法；ヒトまたは動物の体の治療法におけるその適用；疾患、特に増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の治療における、単独かまたは1つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせたその使用；哺乳動物、特にヒトにおける、そのような疾患の治療法；特に増殖性疾患、例えば腫瘍の治療用の医薬組成物（薬剤）の製造における、単独かまたは1つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせたそのような化合物の使用に関する。
【０００２】
驚くべきことに、下記の式Iの化合物は、インスリン様成長因子I受容体（IGF−IR）のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害薬であり、IGF−IR依存性細胞増殖を阻害することが見出された。4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン骨格のフェニル基の3位における置換基、好ましくはベンジルオキシ置換基、および下記に定義する置換基R2の存在は、IGF−IRチロシンキナーゼ阻害薬としての本発明化合物の有効性および／または特異性、ならびにIGF−IR依存性細胞増殖を阻害する該化合物の可能性および／または選択性にとって極めて重要である。
【０００３】
式Iの化合物は、例えば、治療および予防においてIGF−IRチロシンキナーゼおよび／またはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害が有利な作用を示す疾患について特に、予期しなかった新規治療法を可能にする。そのような疾患は、増殖性疾患、例えば、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経、肺、子宮および胃腸腫瘍のような腫瘍、ならびに骨肉腫および黒色腫を包含する。
【０００４】
本発明は、式Iの化合物またはその塩に関する：
【化１】
2004533454.tif 000002
［式中、
nが、0〜4であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、ヒドロキシ、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−（R5は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基、または遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。）；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル（R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。）であり、但し、nが0、R1が水素、R4がベンジル、Xが−O−である場合、R2はカルボキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルでないものとし；
R3は、低級アルキル、ヒドロキシ−、アミノ−またはハロゲン−置換低級アルキル、ヒドロキシ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはハロゲンであり、n＞1である場合、R3置換基は互いに独立に選択でき；
R4は、基R7−CR8（R9）−であり、R7は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニルまたはピリジルであり、該R7置換基は、低級アルキルおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意に置換され、R8およびR9は、互いに独立に、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される］。
【０００５】
前記および下記に使用される一般用語は、本発明の開示において、他に指示されない限り下記の意味を有するものとする。
【０００６】
式Iの化合物という場合、これは式Iの化合物の互変異性体およびN−オキシドも包含するものとする。
【０００７】
化合物、塩などに関して複数形が使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味するものとする。
【０００８】
場合により存在する式Iの化合物の不斉炭素原子は、（R）、（S）または（R，S）配置、好ましくは（R）または（S）配置で存在しうる。二重結合または環における置換基は、シス（＝Z−）またはトランス（＝E−）形で存在しうる。したがって、化合物は、異性体の混合物として、または純粋異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋ジアステレオマーとして、存在しうる。
【０００９】
接頭辞「低級」は、最大7個まで、特に最大4個までの炭素原子を有する基を意味し、該基は、非分岐鎖であるか、または1つまたは多数の分岐を有する分岐鎖である。
【００１０】
低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシルまたはn−ヘプチルである。
【００１１】
低級アルキレンは、例えば、メチレン（−CH2−）、エチレン（−CH2−CH2−）、プロピレン（−CH2−CH2−CH2−）またはテトラメチレン（−CH2−CH2−CH2−CH2−）である。
【００１２】
1〜6個または1〜5個の炭素原子をそれぞれ有するC1〜C6アルキルまたはC1〜C5アルキルは、非分岐鎖または分岐鎖（1つまたは多数の分岐を有する）アルキル基であり、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、t−ブチルなどを包含する。
【００１３】
R2が、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキルである場合、低級アルキルは好ましくはメチルである。
【００１４】
低級アルキルR5は、好ましくは、メチル、イソプロピルまたはtert−ブチルである。
【００１５】
アミノ−低級アルキルZは、好ましくはアミノメチルである。
【００１６】
R6−スルホニルアミノ−低級アルキルにおいて、低級アルキルは、好ましくはメチルである。
【００１７】
低級アルキルR6は、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００１８】
置換低級アルキルは、1個またはそれ以上、好ましくは1個の置換基、例えば、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたは複素環式基が存在する、前記のように定義される低級アルキルである。
【００１９】
置換低級アルキルR5は、好ましくは、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、最も好ましくは複素環式基によって置換された低級アルキルである。
【００２０】
ハロゲンは、主に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に、フッ素、塩素または臭素である。
【００２１】
一または二置換アミノは、例えば下記から成る群から互いに独立に選択される1個または2個の基で置換されたアミノである：非置換または置換低級アルキル；フェニルまたはフェニル−低級アルキル（該フェニル基は、例えば非置換または置換低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロゲンによって任意に置換されている）；アダマンタニル；および複素環式基。
【００２２】
R2が、一または二置換アミノによって置換された低級アルキルである場合、一または二置換アミノは、好ましくは、それぞれN−低級アルキルアミノまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノである。
【００２３】
一または二置換アミノR5は、好ましくは、それぞれN−低級アルキルアミノまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノであり、該低級アルキル成分は、フェニル、低級アルキル−フェニル、低級アルコキシ−フェニル、モルホリニルまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノによって任意に置換されている。
【００２４】
一または二置換アミノR6は、好ましくは、N，N−ジ−低級アルキルアミノである。
【００２５】
複素環式基は、特に20個までの炭素原子を有し、窒素、酸素および硫黄から選択するのが好ましい1〜3個のヘテロ原子を有する4〜8員の飽和または不飽和単環式基であるか、または1個または2個のベンゼン基が前記単環式基に結合（縮合）した二または三環式基であるのが好ましい。特に好ましくは、複素環式基は少なくとも1個の窒素環原子を有し、該複素環式基の式Iの分子の基への結合は窒素環原子を介してなされる。複素環式基は、1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の、下記のような基によって任意に置換されている：非置換または置換低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、フェニルまたはピリジル。最も好ましくは、複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、該基は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびピリジルから成る群から互いに独立に選択される1個またはそれ以上、好ましくは1個または2個の基によって任意に置換され、該複素環式基の式Iの分子の基への結合は窒素環原子を介してなされる。
【００２６】
R2が、複素環式基によって置換された低級アルキルである場合、該複素環式基は、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル、アミノカルボニル−ピロリジニル、ピペリジル、ヒドロキシ−ピペリジル、アミノカルボニル−ピペリジル、アゼパニル、低級アルキル−ピペラジニル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル、フェニル−ピペラジニル、ピリジル−ピペラジニル、モルホリニル、ジ−低級アルキル−モルホリニルまたはチオモルホリニルである。
【００２７】
R5が、複素環式基によって置換された低級アルキルである場合、該複素環式基は、好ましくは、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００２８】
複素環式基R5は、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００２９】
エーテル化ヒドロキシは、例えば、アルコキシ、特に低級アルコキシである。低級アルコキシの低級アルキル成分は、1個またはそれ以上、好ましくは1個の、下記のような基によって任意に置換されている：アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたは複素環式基。
【００３０】
エーテル化ヒドロキシR5は、好ましくは、低級アルキル成分が、低級アルコキシ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルによって任意に置換されている低級アルコキシである。
【００３１】
nは、好ましくは0である。
【００３２】
R1は、好ましくは、水素、低級アルキルまたはハロゲン、最も好ましくは、水素または低級アルキルである。
【００３３】
R4は、好ましくはベンジルである。
【００３４】
Xは、好ましくは−O−である。
【００３５】
Yは、好ましくは酸素である。
【００３６】
塩は、特に、式Iの化合物（またはそのN−オキシド）の医薬的に許容される塩である。
【００３７】
そのような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物（またはそのN−オキシド）から、好ましくは有機または無機酸との酸付加塩として、特に医薬的に許容される塩として形成される。
【００３８】
カルボキシまたはスルホのような陰荷電基の存在において、塩基を使用して塩を形成してもよく、そのような塩の例は、金属またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは第三級アミンのような好適な有機アミンを使用するアンモニウム塩である。
【００３９】
同じ分子中の塩基性基および酸根の存在において、式Iの化合物（またはそのN−オキシド）は分子内塩を形成してもよい。
【００４０】
単離または精製のために、医薬的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。医薬的に許容される塩または遊離化合物（その場合、医薬組成物の形態）だけが治療に使用でき、したがって、これらが好ましい。
【００４１】
遊離形態の新規化合物と、例えば新規化合物の精製または同定において、中間体として使用しうる塩を包含する塩形態の新規化合物との密接な関係を考慮して、前記および下記の遊離化合物に関するあらゆる言及は、適切かつ好都合であれば、対応する塩にも言及するものであると理解される。
【００４２】
式Iの化合物は、前記および下記の有利な薬理学的特性を有する。
【００４３】
IGF−IRチロシンキナーゼ活性の阻害薬としての本発明化合物の活性は、細胞「Capture ELISA」を使用して示すことができる。このアッセイにおいて、IGF−IRのインスリン様成長因子（IGF−I）誘発自己燐酸化に対抗する本発明化合物の活性を測定する。アッセイは、下記のように行われる：
Katoら、J．Biol．Chem，268，2655−61，1993に記載のように調製されるヒトIGF−IR cDNA（完全ヒトIGF−IR cDNA：GenBank Acc．No．NM 000875）で感染させたNIH−3T3マウス線維芽細胞を使用する。10％ウシ胎児血清（FCS）を含有するダルベッコ最少必須培地（DMEM）において、ヒトIGF−IRを過産生する細胞を培養する。アッセイのために、1日目に、5，000細胞／穴を96穴皿（Costar ＃3595）において一般増殖培地にまき、標準CO2細胞培養器で37℃で2日間インキュベーションする。細胞の密度は、3日目で70〜80％を越えない。3日目に、培地を捨て、細胞を最少培地（DMEM、0.5％のFCSを含有）中で24時間インキュベーションする。式Iの化合物（10mMのジメチルスルホキシド（DMSO）保存溶液から開始）を添加して、最終濃度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3および10μMにして、IC50値を求める。式Iの化合物の存在下に、細胞を90分間培養する。次に、細胞を、50μlのIGF−I（穴中のIGF−I最終濃度＝10ng／ml；IGF−IはSigmaから入手される；製品コード：13769）で刺激し、37℃で10分間インキュベーションする。
【００４４】
培地を捨て、細胞を、PBS／O（＝CaCl2を含有しない燐酸塩緩衝生理食塩水）で2回洗浄し、50μl／穴のRIPA−緩衝剤（Tris・HCl、pH＝7.2、120mM NaCl、1mM ETDA、6mM EGTA、1％ NP−40、20mM NaF、1mM ベンズアミジン、15mM ピロ燐酸ナトリウム、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド（PMSF）および0.5mM Na3VO4）を使用して氷上で15分間にわたって溶解させ、96穴皿振とう器を使用して10分間振とうする（＝細胞抽出物）。
【００４５】
Packard HTRF−96ブラックプレートを、50μg／mlの濃度のIGF−IRモノクローナル抗体（mAB）（Santa Cruz；Cat．No．：SC−462）50μlで、4℃で一晩被覆する。該プレートを、燐酸塩緩衝生理食塩水（PBS）中0.05％（v／v）のTween−20で2回、およびナノ純度のH2Oで1回洗浄する。TBS−T緩衝液（20mM Tris・HCl、pH＝7.6、137mM NaCl、0.05％ Tween−20）中3％のウシ血清アルブミン（BSA）を使用して室温（RT）で2時間にわたって阻止（blocking）を行う。阻止の後、プレートをナノ純度のH2Oで1回洗浄する。
細胞抽出物（40μl／穴）を、アルカリホスファターゼ（AP）と結合した（conjugated）抗ホスホチロシンマウスmAB PY−20（40μl）（RIPA緩衝剤中1：1000に希釈；抗体はTransduction  Labsから入手；Cat．No．：P11120）と一緒に、予備被覆したPackardプレートにピペットで入れる。
抽出物および二次抗体を4℃で2時間インキュベーションした後、抽出物を捨て、プレートを、PBS中0.05％（v／v）のTween−20で2回およびナノ純度の水で1回洗浄する。
次に、90μl／穴のAP基質（CDP−Star：Tropixから入手；Cat．No．：MS100RY）を添加し、プレートを暗所で室温において45分間インキュベーションし、次に、Packard Top Count MicroplateシンチレーションカウンターでAP活性を測定する。GraphPad Instatプログラム（GraphPad Software，USA）を使用する線型回帰分析によって、式Iの化合物のIC50値を算出する。5nM〜1μM、特に5nM〜300nMのIC50値が得られる。
【００４６】
ヌードマウス異種移植モデル：雌BALB／cヌードマウス（8〜12週齢、Novartis Animal Farm，Sisseln，Switzerland）における生体内活性を、水および餌を随意に与える滅菌条件下に維持する。腫瘍細胞（ヒト上皮細胞系A−431；American Type Culture Collection（ATCC），Rockville，MD，USA，目録番号ATCC CRL 1555；85才の女性からの細胞系；類表皮癌細胞系）の皮下注射によって、キャリアマウスに腫瘍を誘発させる。処置を開始する前に、得られた腫瘍を、少なくとも3回、連続移植する。Forene（登録商標）麻酔（Abbott，Switzerland）下に13ゲージのトロカール針を使用して、腫瘍フラグメント（約25mg）を、動物の左側複部に皮下移植する。腫瘍が平均体積100mm3に達すると直ぐに、被験化合物での処置を開始する。1週間に1〜2回および最後の処置から24時間後に、2つの垂直軸の長さを求めることによって、腫瘍増殖を測定する。腫瘍の体積を、公表されている方法（Evansら、Brit．J．Cancer 45，466−8，1982参照）によって算出する。抗腫瘍効力を、非処置動物（対照）の腫瘍体積の平均増加で割った処置動物の腫瘍体積の平均増加として測定し、100を掛けてT／C％として表す。腫瘍後退（％で示す）を、処置の開始時の平均腫瘍体積に対する最も小さい平均腫瘍体積として示す。被験化合物は胃管栄養法によって投与する。
【００４７】
細胞系A−431の代わりに、下記のような他の細胞系も同様に使用しうる：
−  MCF−7乳腺癌細胞系（ATCC No．HTB 22；J．Natl．Cancer Inst．（Bethesda）51，1409−16，1973も参照）；および
−  DU145前立腺癌細胞系DU 145（ATCC No．HTB 81；Cancer Res．37，4049−58，1978も参照）。
【００４８】
これらの試験に基づいて、本発明の式Iの化合物は、特にIGF−IRチロシンキナーゼの阻害に反応性の増殖性疾患に対して、治療有効性を示す。
【００４９】
一般に、本発明は、IGF−IRチロシンキナーゼの阻害における、式Iの化合物の使用にも関する。
【００５０】
IGF−IRチロシンキナーゼの阻害に加えて、式Iの化合物は、受容体チロシンキナーゼFlt−3のチロシンキナーゼ活性も阻害する。したがって、式Iの化合物は、Flt−3チロシンキナーゼ受容体の阻害に反応性の増殖性疾患、特に腫瘍疾患の治療にも有効である。そのような腫瘍疾患は、例えば、白血病および骨髄異形性症候群を包含する。Flt−3遺伝子の異常発現は、急性骨髄性白血病（AML）、トリリネッジ（trilineage）脊髄形成異常を伴うAML（AML／TMDS）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）および骨髄異形性症候群（MDS）を包含する成人および小児白血病において報告されている。したがって、式Iの化合物は、これらの疾患の治療、特にAMLの治療に適しており、なぜなら、Flt−3受容体の活性突然変異体がAML患者の約35％に見られ、予後不良に関係しているからである。
【００５１】
式Iの化合物のFlt−3阻害活性は、Flt−3の細胞質キナーゼドメインを使用するチロシンキナーゼ阻害アッセイにおいて示すことができる。アッセイは、下記のように行われる：
バキュロウイルスドナーベクターpFbacG01（GIBCO）を使用して、ヒトFlt−3の細胞質内キナーゼドメインのアミノ酸領域アミノ酸563−993を発現する組換えバキュロウイルスを作製する。Flt−3の細胞質ドメインのコード配列を、ヒトc−DNAライブラリー（Clontech）からのPCRによって増幅する。増幅DNAフラグメントおよびpFbacG01ベクターを、BamH1およびHindIIIでの消化によってライゲーションに適合性にする。これらのDNAフラグメントのライゲーションは、バキュロウイルスドナープラスミドFlt−3（1.1）を生じる。ウイルスの作製、Sf9細胞におけるタンパク質の発現、およびGST融合タンパク質の精製は下記のように行われる：
【００５２】
ウイルス作製：Flt−3キナーゼドメインを含有するトランスファーベクター（pFbacG01−Flt−3）を、DH10Bac細胞系（GIBCO）に感染させ、細胞を、選択寒天培地にまく。融合配列がウイルスゲノム（細菌によって保持）に挿入されていないコロニーは青色である。単一白色コロニーを採取し、ウイルスDNA（bacmid）を標準プラスミド精製法によって細菌から単離する。次に、セルフェクチン試薬を使用して、Sf9またはSf21細胞（American Type Culture Collection）を、25cm2フラスコ中においてウイルスDNAで感染させる。
【００５３】
Sf9細胞系における小規模タンパク質発現の測定：
ウイルス含有培地を、感染細胞培養物から収集し、感染に使用して、その力価を増加させる。2ラウンドの感染後に得られるウイルス含有培地を、大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現において、100cm2の円形組織培養皿に、5×107細胞／皿でまき、1mlのウイルス含有培地（約5MOI）で感染させる。3日後、細胞を培養皿からはがし、500rpmで5分間遠心分離にかける。10〜20の100cm2培養皿からの細胞ペレットを、50mlの氷冷却溶解緩衝液（25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1％ NP−40、1mM DTT、1mM PMSF）に再懸濁する。細胞を氷上で15分間撹拌し、次に、5000rpmで20分間遠心分離にかける。
【００５４】
GST標識タンパク質の精製：
遠心分離した細胞溶解物を、2mlのグルタチオン−セファロースカラム（Pharmacia）に装填し、10mlの25mM Tris−HCl、pH7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaClで3回洗浄する。次に、GST標識タンパク質を、25mM Tris−HCl、pH7.5、10mM 還元型グルタチオン、100mM NaCl、1mM DTT、10％グリセロールの10適用（各1ml）で溶離し、−70℃で保存する。
【００５５】
酵素活性の測定：
精製GST−Flt−3を使用するチロシンプロテインキナーゼアッセイを、200〜1800ngの酵素タンパク質（比活性に依存する）、20mM Tris−HCl、pH7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、3μg／ml ポリ（Glu，Tyr）4：1、1％ DMSO、8.0μM ATPおよび0.1μCi［γ33P］ATPを含有する最終容量30μlで行う。［γ33P］ATPからの33Pのポリ（Glu，Tyr）基質への取り込みを測定することによって、阻害薬の存在または不存在における活性を評価する。アッセイ（30μl）を、96穴培養皿において下記の条件下に周囲温度で20分間にわたって行い、20μlの125mM EDTAを添加することによって終結させる。次に、前もってメタノールに5分間浸し、水ですすぎ、次に0.5％H3PO4に5分間浸したイモビロン−PVDF膜（Millipore，Bedford，MA，USA）に、反応混合物40μlを移し、真空源を接続していない真空マニホルドに配置する。全試料を配置した後、真空を接続し、各穴を200μlの0.5％H3PO4ですすぐ。膜を除去し、振とう器を使用して1.0％H3PO4で4回、エタノールで1回洗浄する。周囲温度で乾燥し、Packard Top−Count96穴フレームに配置し、10μl／穴のMicroscint TM（Packard）を添加した後に、膜を計数する。IC50値を、二重の4濃度（一般に、0.01、0.1、1および10μM）の各化合物のパーセント阻害の、線型回帰分析によって算出する。1単位のプロテインキナーゼ活性は、37℃において1分間にタンパク質1mgにつき、［γ33P］ATPから基質タンパク質に転移した33P ATP 1nmoleとして定義される。
【００５６】
式Iの化合物は、前記の疾患に加えて、肥満症の治療にも使用でき、虚血性網膜症、例えば、糖尿病性網膜症および未熟児網膜症（ROP）の治療にも適している。これらの疾患における式Iの化合物の有効性は、当分野で既知の生体外または生体内試験を使用して示すことができる。
【００５７】
式Iの化合物は、例えば器官、組織または細胞の移植片、例えば心臓、肺、結合した心臓−肺、肝臓、腎臓または膵臓移植片（例えば、ランゲルハンス島細胞）における、移植血管疾患、例えば同種または異種移植血管症、例えば移植血管アテローム性動脈硬化症または慢性移植拒絶反応の予防または治療、または、例えばカテーテル挿入処置または血管掻爬処置、例えば経皮経管動脈形成、レーザー処置または血管内膜または内皮の充全性を崩壊する他の侵襲性処置によって生じた血管損傷後の血管移植狭窄、再狭窄および／または血管閉塞の予防または治療にも有効である。
【００５８】
下記の好ましい式Iの化合物群に関して、前記の一般定義からの置換基の定義を適切に使用して、例えば、より一般的な定義を、より特定の定義、または特に、好ましいものとして特徴付けられる定義で置き換えてよい。
【００５９】
下記のように定義される式Iの化合物またはその塩が好ましい：
nが、0〜4であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、ヒドロキシ、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基、または遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり、但し、nが0、R1が水素、R4がベンジル、Xが−O−である場合、R2はカルボキシ、ヒドロキシによって置換された低級アルコキシカルボニルまたは低級アルキルでないものとし；
R3は、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、n＞1である場合、R3置換基は互いに独立に選択でき；
R4は、基R7−CR8（R9）−であり、R7は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、または低級アルキルおよびハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり、R8およびR9は、互いに独立に、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。
【００６０】
下記のように定義される式Iの化合物またはその塩が特に好ましい：
nが、0であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、非置換、一または二置換アミノ、または複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基であるか、またはZが存在する場合に遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。
【００６１】
下記のように定義される式Iの化合物またはその塩も特に好ましい：
nが、0であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、置換複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、複素環式基、またはZが存在する場合に遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであり、但し、R5が低級アルキルである場合にZは存在しないかまたは低級アルキルであり、R5が一または二置換アミノまたは複素環式基である場合にZは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルであるものとする］；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。
【００６２】
下記のように定義される式Iの化合物またはその塩が特に好ましい：
nが、0であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノまたは非置換複素環式基によって置換された低級アルキル；または基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、低級アルキル、一または二置換アミノ、または複素環式基であり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは、R5が低級アルキルである場合にアミノ−低級アルキルであり、R5が複素環式基または一または二置換アミノである場合に存在しない］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。
【００６３】
下記のように定義される式Iの化合物またはその塩も特に好ましい：
nが、0であり；
R1は、水素、非置換または置換低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、非置換、一または二置換アミノによるか、または4〜8個の環員および1〜3個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素である複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介して低級アルキルに結合する複素環式基によって置換された低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、低級アルキル、非置換、一または二置換アミノ、4〜8個の環員および1〜3個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素である複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介して結合する複素環式基、該複素環式基によるかまたはアミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、N，N−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロゲンから成る群から互いに独立に選択される1個またはそれ以上の基によって置換された低級アルキル、またはZが存在する場合に遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素、硫黄またはイミノであり、Zは存在しないかまたは低級アルキルまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、非置換または置換低級アルキル、非置換、一または二置換アミノであるか、または低級アルキル、低級アルコキシまたはニトロによって任意に置換されたフェニルである。］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−、−NH−および−S−から選択される。
【００６４】
下記のように定義される式Iの化合物またはその塩は極めて好ましい：
nが、0であり；
R1は、水素であり；
R2は、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チオモルホリニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキルまたはフェニル−ピペラジニル−低級アルキル；基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、低級アルキル、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピペリジル−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、モルホリニル−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシであり、Yは酸素またはイミノであり、Zは存在しないかまたはアミノ−低級アルキルである。］；または基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、低級アルキル、低級アルキル−フェニル、低級アルコキシ−フェニル、ニトロフェニルまたはN，N−ジ−低級アルキルアミノである。］であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−である。
【００６５】
下記のように定義される式Iの化合物またはその塩も特に好ましい：
nが、0であり；
R1は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり；
R2は、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（テトラヒドロピラニル−アミノ）−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N，N−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、グアニジノ−低級アルキル、低級アルキル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、ニトロフェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、ウレイド−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、［（ヒドロキシ−低級アルキル）−ピロリジニル］−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チモルホリニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキル、フェニル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピロリジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−カルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルコキシ−カルボニルアミノ−低級アルキルおよび低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルから成る群から選択される基であり、但し、R1が水素である場合、R2は��ドロキシ−低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボニルでないものとし；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−である。
【００６６】
下記のように定義される式Iの化合物またはその塩が最も好ましい：
nが、0であり；
R1は、水素であり；
R2は、アミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、N−低級アルキルアミノカルボニル、N，N−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、グアニジノ−低級アルキル、低級アルキル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−フェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、ニトロフェニル−スルホニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−スルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、ウレイド−低級アルキル、N−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルキル−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（低級アルコキシ−フェニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N−（モルホリニル−低級アルキル）−アミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルアミノ−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、ピペリジル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキル、アダマンタニル−アミノ−低級アルキル、ヒドロキシ−ピペリジル−低級アルキル、アゼパニル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−ピロリジニル−低級アルキル、アゼチジニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピペリジル−低級アルキル、ピリジル−ピペラジニル−低級アルキル、チオモルホニリル−低級アルキル、ジ−低級アルキル−モルホリニル−低級アルキル、アミノカルボニル−ピロジニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−ピペラジニル−低級アルキル、フェニル−ピペラジニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルカルボニルアミノ−低級アルキル、ピロリジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、ピペリジル−カルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジニル−カルボニルアミノ−低級アルキル、N，N−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルおよび低級アルキル−ピペラジニル−低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルから成る群から選択される基であり；
R4は、ベンジルであり；
Xは、−O−である。
【００６７】
R2がシクロブタン環の3位にある式Iの化合物も特に好ましい。
【００６８】
下記実施例に記載した式Iの化合物またはその塩、特に医薬的に許容される塩は極めて好ましい。
【００６９】
前記「Capture ELISA」アッセイにおいて300nM未満のIC50値、最も好ましくは100nM未満のIC50値を有する、式Iの全ての化合物も特に好ましい。
【００７０】
式Iの化合物またはその塩は、式Iの化合物の製造に関して以前に記載されていないが、それ自体で既知の方法（WO 97／28161も参照）によって製造され、特に、下記のように製造される：
a）R2がアミノで置換された低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、式IIの化合物：
【化２】
2004533454.tif 000003
［式中、n、R1、R3、R4およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、ヒドラジンと反応させ；
b）R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、非置換、一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式IIIの化合物：
【化３】
2004533454.tif 000004
［式中、R10は基HO−（C＝O）−Z−［Zは存在しないかまたは低級アルキルであり、n、R1、R3、R4およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R5−H［R5は、非置換、一または二置換アミノである。］の化合物と反応させ；
c）R2が、一または二置換アミノによって置換された低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させ；
d）R2が、一または二置換アミノによるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基の低級アルキルへの結合が窒素環原子を介してなされる複素環式基によって置換された低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、式IVの化合物：
【化４】
2004533454.tif 000005
［式中、R11は4−メチルフェニルスルホニルオキシによって置換された低級アルキルであり、n、R1、R3、R4およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R17−H［R17は、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR17−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
e）R2が、基R6−スルホニルアミノ−低級アルキル［R6は、式Iに関して先に定義した通りである。］である式Iの化合物を製造するために、R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、R6−ハロゲン化スルホニルと反応させ；
f）R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、式R5−（C＝O）−ハロゲン［R5は遊離またはエーテル化ヒドロキシである。］の化合物と反応させ；
g）R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は非置換または一置換アミノであり、Yは酸素または硫黄であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、式R12−N＝C＝Y［Yは酸素または硫黄であり、基R12−NH−は非置換または一置換アミノR5に対応する］の化合物と反応させ；
h）R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基の結合が窒素環原子を介してなされる複素環式基であり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5はイミダゾル−1−イルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を、式R5−H［R5は非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基である。］の化合物と反応させ；
i）R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は非置換または置換低級アルキルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、式R5−（C＝O）−ハロゲン［R5は非置換または置換低級アルキルである。］の化合物と反応させ；
j）R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基の低級アルキルへの結合が窒素環原子を介してなされる複素環式基によって置換された低級アルキルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式Vの化合物：
【化５】
2004533454.tif 000006
［式中、n、R1、R3、R4およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R18−H［R18は、少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR18−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
k）R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、低級アルキルアミノであり、該低級アルキル成分は、非置換、一または二置換アミノによるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有し、窒素環原子を介して低級アルキル成分に結合している複素環式基によって置換され、Yは酸素または硫黄であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式VIの化合物：
【化６】
2004533454.tif 000007
［式中、Yは酸素または硫黄であり、n、R1、R3、R4およびXは式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R13−H［R13は、非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR13−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
l）R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5は、非置換、一または二置換アミノによるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有し、窒素環原子を介して低級アルコキシの低級アルキル成分に結合している複素環式基によって置換された低級アルコキシであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物を製造するために、式VIIの化合物：
【化７】
2004533454.tif 000008
［式中、n、R1、R3、R4およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式R14−H［R14は、非置換、一または二置換アミノであるか、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基であって、該複素環式基が窒素環原子を介してR14−Hの水素原子に結合している複素環式基である。］の化合物と反応させ；
m）R1がハロゲンである式Iの化合物を製造するために、R1が水素である式Iの化合物を、N−ハロスクシンイミドと反応させ；
n）R1が低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、R1がハロゲンである式Iの化合物を、テトラ（低級アルキル）スズと反応させ；
o）式Iの化合物を製造するために、式IXの化合物：
【化８】
2004533454.tif 000009
［式中、n、R1、R3、R4およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、式Xの化合物：
【化９】
2004533454.tif 000010
［式中、R2は、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
と反応させ；
p）R2が、ヒドロキシによって置換された低級アルキルであって、該ヒドロキシが第一炭素原子に結合している低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、R2が、基R5−（C＝Y）−Z−［R5はエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたはC1〜C6アルキルである。］である式Iの化合物を、水素化アルミニウムリチウムと反応させ；
q）R2が、ヒドロキシによって置換された低級アルキルであって、該ヒドロキシが第二または第三炭素原子に結合している低級アルキルである式Iの化合物を製造するために、式XIの化合物：
【化１０】
2004533454.tif 000011
［式中、R15は、基R16−（C＝O）−Q−であり、R16は水素またはC1〜C5アルキルであり、Qは存在しないかまたはC1〜C5アルキルである。］
を、式C1〜C6アルキル−Mg−ハライドのグリニャール試薬と反応させ；
方法a）〜q）の出発化合物に存在し、反応に参加しない官能基は、必要であれば保護形態で存在し、存在する保護基を分離し、それによって、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であることを条件として、該出発化合物は塩の形態でも存在でき；
必要であれば、そのようにして得た式Iの化合物を式Iの他の化合物に変換し、式Iの遊離化合物を塩に変換し、得られた式Iの化合物の塩を、遊離化合物または他の塩に変換し、および／または式Iの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する。
【００７１】
方法変化の説明
方法a）について：
式IIの化合物と、例えばヒドラジン一水化物の形態のヒドラジンとの反応は、好適な不活性溶媒、特にアルコール、例えばエタノールのような低級アルコール中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、室温（RT）で行うのが好ましい。ヒドラジンは、式IIの化合物に対して過剰、好ましくは約15当量で使用される。
【００７２】
方法b）について：
式IIIの化合物と、式R5−H［R5は、非置換、一または二置換アミノである。］の化合物との反応は、O−（1，2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、好ましくはRTで行うのが好ましい。
【００７３】
方法c）について：
R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5は一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物と、水素化アルミニウムリチウムとの反応は、好適な不活性溶媒、例えば無水テトラヒドロフラン（THF）中で、好ましくは0℃〜RTの温度、最も好ましくは反応混合物を約14時間で0℃からRTにゆっくり温めることによって行うのが好ましい。
【００７４】
方法d）について：
式IVの化合物と、式R17−Hの化合物との反応は、室温で行うのが好ましい。反応温度において、式R17−Hの化合物が液体形態であり、かつ式IVの化合物がそれに可溶である場合、付加的溶媒を必要としない。
【００７５】
方法e）について：
R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物と、R6−ハロゲン化スルホニル［R6は式Iに関して定義した通りである。］との反応は、トリエチルアミンの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくは約0℃で行うのが好ましい。R6−ハロゲン化スルホニルにおいて、ハロゲン化物は好ましくは塩化物である。
【００７６】
方法f）について：
R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物と、式R5−（C＝O）−ハロゲン［R5は遊離またはエーテル化ヒドロキシであり、ハロゲンは好ましくは塩素である。］の化合物との反応は、トリエチルアミンの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、好ましくはRTで行うのが好ましい。
【００７７】
方法g）について：
R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物と、式R12−N＝C＝Yの化合物との反応は、好適な不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくはRTで行うのが好ましい。
【００７８】
方法h）について：
R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5はイミダゾル−1−イルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物と、式R5−H［R5は、非置換、一または二置換アミノ、または少なくとも1個の窒素環原子を有する複素環式基である。］の化合物との反応は、トリエチルアミンの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくはRTで行うのが好ましい。
【００７９】
方法i）について：
R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物と、式R5−（C＝O）−ハロゲン［R5は非置換または置換低級アルキルであり、ハロゲンは好ましくは塩素である。］の化合物との反応は、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルミアミド中で、好ましくはRTで行うのが好ましい。
【００８０】
方法j）について：
式Vの化合物と、式R18−Hの化合物との反応は、好適な不活性溶媒、特にアルコール、例えばエタノールのような低級アルコール中で、好ましくは使用した溶媒の還流温度で行うのが好ましい。式Vに化合物において、ハロゲンは好ましくは塩素である。
【００８１】
方法k）について：
式VIの化合物と、式R13−Hの化合物との反応は、好適な不活性溶媒、特にアルコール、例えばエタノールのような低級アルコール中で、好ましくは使用した溶媒の還流温度で行うのが好ましい。式VIの化合物において、ハロゲンは好ましくは塩素または臭素である。
【００８２】
方法l）について：
式VIIの化合物と、式R14−Hの化合物との反応は、好適な不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくは使用した溶媒の還流温度で行うのが好ましい。式VIIの化合物において、ハロゲンは好ましくは臭素である。
【００８３】
方法m）について：
R1が水素である式Iの化合物と、N−ハロスクシンイミドとの反応は、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくはRTで暗所で行うのが好ましい。N−ハロスクシンイミドは、好ましくはN−ブロモスクシンイミドである。
【００８４】
方法n）について：
R1が低級アルキルである式Iの化合物と、テトラ（低級アルキル）スズとの反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくは約100℃のような高温で行うのが好ましい。
【００８５】
方法o）について：
式IXの化合物と、式Xの化合物との反応は、好適な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、および18−クラウン−6エーテルの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、好ましくは約80℃のような高温で行うのが好ましい。
【００８６】
方法p）について：
R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5はエーテル化ヒドロキシであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたはC1〜C6アルキルである。］である式Iの化合物と、水素化アルミニウムリチウムとの反応は、好適な不活性溶媒、例えばTHF中で、好ましくは約0℃で行うのが好ましい。
【００８７】
方法q）について：
式XIの化合物と、式C1〜C6アルキル−Mg−ハライドのグリニャール試薬との反応は、当分野で既知の条件下、例えば、RTでジエチルエーテルを溶媒として使用して行われる。
【００８８】
付加的工程段階
必要であれば行われる付加的工程段階において、反応に参加しない出発化合物の官能基は、非保護形態で存在するか、または例えば1個またはそれ以上の保護基によって、保護されてもよい。次に、保護基を、既知の方法の1つによって完全にまたは部分的に除去する。保護基、およびそれらを導入し除去する方法は、例えば下記のものに記載されている：「Protective Gropus in Organic Chemistry」、Plenum Press，London，New York 1973、および「Methoden der organischen Chemie」、Houben−Weyl、第4版、第15／1巻、Georg−Thieme−Verlag，Stuttgart 1974、およびTheodora W．Greene，「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley ＆ Sons，New York 1981。保護基の特徴は、容易に、即ち、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によるかまたは生理的条件下に好ましくない副反応を生じずに、除去しうることである。
【００８９】
しかし、式Iの最終生成物は、式Iの他の最終生成物の製造用の出発物質における保護基としても使用しうる置換基を有する場合もある。したがって、本明細書において、他に指示されなければ、式Iの特定所望最終生成物の成分でない容易に除去可能な基のみを「保護基」と称する。
【００９０】
式Iの化合物は、対応するN−オキシドに変換できる。その反応は、好適な酸化剤、好ましくは過酸化物、例えばm−クロロ過安息香酸を使用して、好適な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、一般にクロロホルムまたはジクロロメタン中か、または低級アルカンカルボン酸、一般に酢酸中で、好ましくは0℃〜反応混合物の沸点、特にほぼRTにおいて行われる。
【００９１】
一般工程条件
ここに記載した全ての工程段階は、既知の反応条件、好ましくは特に前記の条件下に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用される試薬に不活性であり、かつ該試薬に溶解しうる溶媒または希釈剤の不存在または一般に存在下に、反応および／または反応物の種類に依存して触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、一般にカチオン交換体、例えばH＋の形態のイオン交換体の存在下に、低温、常温または高温、例えば−100℃〜約190℃、好ましくは約−80℃〜約150℃、例えば−80〜−60℃、RT、−20〜40℃、または使用される溶媒の沸点において、気圧下または密閉容器中で、必要であれば減圧下に、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気中で行われる。
【００９２】
本発明は、下記のような工程の態様にも関する：いずれかの段階で中間体として得られる化合物から開始し、欠けた段階を実施するか、またはいずれかの段階で工程を中止するか、または反応条件下に出発物質を形成するか、または反応性の誘導体または塩の形態の該出発物質を使用するか、またはそれらの工程条件下に本発明の方法によって得られる化合物を生成し、該化合物を系中でさらに処理する。好ましい態様において、好ましいものとして前記に示した化合物を生じる出発物質から開始する。
【００９３】
好ましい態様において、式Iの化合物（またはそのN−オキシド）を、実施例に記載した方法および工程段階によって製造する。
【００９４】
その塩も含む式Iの化合物（またはそのN−オキシド）は、水和物の形態でも得られるか、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含有しうる（溶媒化物として存在する）。
【００９５】
出発物質
新規出発物質および／または中間体、ならびにそれらの製造方法も、本発明に含まれる。好ましい態様において、好ましい化合物を得ることを可能にするような出発物質が使用され、反応条件はそのように選択される。
【００９６】
前記の方法a）〜q）に使用した出発物質は既知であるか、または既知の方法によって製造できるか（WO 97／28161も参照）、または商業的に入手可能であり；特に、それらは実施例に記載した方法を使用して製造できる。
【００９７】
出発物質の製造において、存在する反応に参加しない官能基は、必要であれば、保護される。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は、前記または実施例に示されている。各出発物質および過渡物質（transients）に代わって、その塩も反応に使用でき、但し、塩形成基が存在し、塩との反応も可能であるものとする。前記または下記に出発物質という用語が使用される場合、妥当かつ可能である限り、その塩も常に包含される。
【００９８】
式IIの化合物は、例えば、式VIIIの化合物：
【化１１】
2004533454.tif 000012
［式中、n、R1、R3、R4およびXは、式Iの化合物に関して定義した通りである。］
を、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、不活性溶媒、例えば乾燥テトラヒドロフラン中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくはRTで、フタルイミドと反応させることによって製造できる。
【００９９】
式VIIIの化合物は、方法p）またはq）によって得られる。
【０１００】
R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5は一または二置換アミノであり、Yは酸素であり、Zは存在しないかまたは低級アルキルである。］である式Iの化合物は、方法b）によって得られる。
【０１０１】
式IVの化合物は、例えば、式VIIIの化合物を、不活性溶媒、例えばピリジン中で、好ましくは−20℃において、p−トルエンスルホニルハライド、好ましくはp−トルエンスルホニルクロリドと反応させることによって製造しうる。
【０１０２】
R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物は、方法a）によって得られる。
【０１０３】
R2が基R5−（C＝Y）−Z−［R5はイミダゾル−1−イルであり、Yは酸素であり、Zはアミノ−低級アルキルである。］である式Iの化合物は、例えば、R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、トリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、不活性雰囲気、例えば、アルゴン雰囲気下に、好ましくはRTにおいて、1，1−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって得られる。
【０１０４】
式Vの化合物は、例えば、R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、トリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくはRTにおいて、ハロゲン−低級アルキルカルボニルハライド、好ましくはクロロ−低級アルキルカルボニルクロリドと反応させることによって製造できる。
【０１０５】
式VIの化合物は、例えば、R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、好ましくはRTにおいて、式：ハロゲン−低級アルキル−N＝C＝Y［Yは酸素または硫黄であり、ハロゲンは好ましくは塩素および臭素である。］の化合物と反応させることによって得られる。
【０１０６】
式VIIの化合物は、例えば、R2がアミノ−低級アルキルである式Iの化合物を、トリエチルアミンの存在下に、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、好ましくはRTにおいて、ハロゲン−低級アルキルハロゲンホルメート、好ましくはブロモ−低級アルキルクロロホルメートと反応させることによって製造できる。
【０１０７】
残りの出発物質は、既知であるか、既知の方法によって製造できるか、または商業的に入手可能であり；または、特に、それらは、実施例に記載した方法を使用して製造できる。
【０１０８】
医薬組成物、方法、使用および組み合わせ
本発明は、式Iの化合物、または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含んで成り、冒頭に記載した疾患の治療に特に使用しうる医薬組成物にも関する。
【０１０９】
本発明は、生体内で式Iの化合物そのものに変換する式Iの化合物のプロドラッグにも関する。したがって、適切かつ好都合であれば、式Iの化合物という語は、式Iの化合物の対応するプロドラッグも意味するものと理解される。
【０１１０】
恒温動物、特にヒトへの、経腸投与、例えば、鼻腔、口内、直腸または特に経口投与、および非経口投与、例えば、静脈内、筋肉内または皮下投与用の組成物は、特に好ましい。組成物は、有効成分を、単独かまたは好ましくは医薬的に許容される担体と共に含有する。有効成分の用量は、治療される疾患、種、年齢、体重、個々の状態、個々の薬物動態データおよび投与形式に依存する。
【０１１１】
本発明は、ヒトまたは動物の体の予防的または特に治療的処置の方法に使用される、それ自体かまたは医薬組成物の形態の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩、およびその製造法（特に、腫瘍治療用の組成物形態）、および前記疾患、主に腫瘍疾患、特に前記の腫瘍疾患の治療法にも関する。
【０１１２】
本発明は、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を活性成分（有効成分）として含んで成る医薬組成物を製造する方法、およびその製造における式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩の使用にも関する。
【０１１３】
必要であれば、該医薬組成物は、他の活性成分、例えば他の化学療法剤をさらに含有してもよく、および／または既知の治療法、例えばホルモン剤投与または照射と組み合わせて使用してもよい。
【０１１４】
IGF−IRチロシンキナーゼの阻害またはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応性の疾患、特に腫瘍性疾患に苦しむ、恒温動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物への投与に好適な医薬組成物であって、IGF−IRチロシンキナーゼの阻害またはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害のために、有効量の式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも1つの医薬的に許容される担体と共に含んで成る医薬組成物が好ましい。
【０１１５】
腫瘍性疾患および他の増殖性疾患の予防的または特に治療的処置を必要とし、特にそのような疾患に苦しむ、恒温動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の、腫瘍性疾患および他の増殖性疾患の予防的または特に治療的処置用の医薬組成物であって、そのような疾患に対して予防的または特に治療的に活性な量の式Iの新規化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含んで成る医薬組成物も好ましい。
【０１１６】
医薬組成物は、約1％〜約95％の有効成分を含んで成り、単一用量投与形態は、好ましい態様において、約20％〜約90％の有効成分を含んで成り、単一用量型でない形態は、好ましい態様において、約5％〜約20％の有効成分を含んで成る。単一用量形態は、例えば、被覆または非被覆錠剤、アンプル剤、バイアル、坐剤またはカプセル剤である。その例は、約0.05g〜約1.0gの活性物質を含有するカプセル剤である。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、それ自体で既知の方法、例えば、一般的な混合、粒状化、被覆、溶解または凍結乾燥法によって製造される。
【０１１８】
本発明は、前記の病理学的状態の1つ、特に、IGF−IRチロシンキナーゼまたはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する疾患、特に対応する腫瘍性疾患を治療する過程または方法にも関する。式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩は、それ自体で、または医薬組成物の形態で、好ましくは該疾患に有効な量で、処置を必要とする恒温動物、例えばヒトに、予防的または治療的に投与することができ、該化合物は特に医薬組成物の形態で使用される。約70kgの体重の人の場合、投与される一日用量は、本発明の化合物約0.1g〜約5g、好ましくは約0.5g〜約2gである。
【０１１９】
本発明は特に、前記疾患の1つまたはそれ以上、好ましくはIGF−IRチロシンキナーゼまたはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する疾患、特に腫瘍性疾患の、治療的および予防的処置において、特に該疾患がIGF−IRチロシンキナーゼまたはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する場合に、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩、特に、好ましいとされる式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を、それ自体で、または少なくとも1つの医薬的に許容される担体を使用した医薬組成物の形態で、使用することにも関する。
【０１２０】
本発明は特に、前記疾患の1つまたはそれ以上、特に腫瘍性疾患の、治療的および予防的処置用の医薬組成物の製造において、特に該疾患がIGF−IRチロシンキナーゼまたはIGF−IR依存性細胞増殖の阻害に反応する場合に、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩、特に、好ましいとされる式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を使用することにも関する。
【０１２１】
式Iの化合物は、他の抗増殖薬と組み合わせて使用するのが有利な場合もある。そのような抗増殖薬は、アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン薬、トポイソメラーゼI阻害薬、トポイソメラーゼII阻害薬、微小管活性薬、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、COX−2阻害薬、MMP阻害薬、mTOR阻害薬、抗腫瘍性代謝拮抗薬、白金化合物、プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物および抗脈管形成化合物、ゴナドレリン作用薬、抗アンドロゲン薬、ベンガミド、ビスホスホネートおよびトラスツズマブ（trastuzumab）を包含するがそれらに限定されない。
【０１２２】
本明細書において使用される「アロマターゼ阻害薬」という用語は、エストロゲン産生、即ち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの各変換、を阻害する化合物を意味する。該用語は、ステロイド、特にエキセメスタンおよびホルメスタン、および特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、特にレトロゾールを包含するがそれらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商標AROMASINTMで市販されている形態で投与できる。ホルメスタンは、例えば、商標LENTARONTMで市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商標AFEMATMで市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商標ARIMIDEXTMで市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商標FEMARATMまたはFEMARTMで市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商標ORIMETENTMで市販されている形態で投与できる。
【０１２３】
アロマターゼ阻害薬である抗腫瘍薬を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性（positive）乳房腫瘍の治療に特に有効である。
【０１２４】
本明細書において使用される「抗エストロゲン薬」という用語は、エストロゲン受容体水準においてエストロゲンの作用に拮抗する化合物を意味する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロリドを包含するがそれらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商標NOLVADEXTMで市販されている形態で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロリドは、例えば、商標EVISTATMで市販されている形態で投与できる。フルベストラントは、米国特許第4659516号に開示されているように配合するか、または、例えば、商標FASLODEXTMで市販されている形態で投与できる。
【０１２５】
本明細書において使用される「トポイソメラーゼI阻害薬」という用語は、トポテカン、イリノテカン、9−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン抱合体PNU−166148（WO 99／17804における化合物A1）を包含するがそれらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商標CAMPTOSARTMで市販されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、商標HYCAMTINTMで市販されている形態で投与できる。
【０１２６】
本明細書において使用される「トポイソメラーゼII阻害薬」は、アントラサイクリン類のドキソルビシン（リポソーム配合物、例えばCAELYXTMを包含する）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類のミトキサントロンおよびイオソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類のエトポシドおよびテニポシドを包含するがそれらに限定されない。エトポシドは、例えば、商標ETOPOPHOSTMで市販されている形態で投与できる。テニポシドは、例えば、商標VM 26−BRISTOLTMで市販されている形態で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商標ADRIBLASTINTMで市販されている形態で投与できる。エピルビシンは、例えば、商標FARMORUBICINTMで市販されている形態で投与できる。イダルビシンは、例えば、商標ZAVEDOSTMで市販されている形態で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商標NOVANTRONTMで市販されている形態で投与できる。
【０１２７】
「微小管活性薬」という用語は、微小管安定化および微小管不安定化剤を意味し、タキサン類のパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ジスコデルモライドおよびエポチロン、例えばエポチロンBおよびDを包含するがそれらに限定されない。ドセタキセルは、例えば、商標TAXOTERETMで市販されている形態で投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商標VINBLASTIN R．P．TMで市販されている形態で投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商標FARMISTINTMで市販されている形態で投与できる。ジスコデルモライドは、米国特許第5010099号に開示されているように得ることができる。
【０１２８】
本明細書において使用される「アルキル化剤」という用語は、シクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファランを包含するがそれらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商標CYCLOSTINTMで市販されている形態で投与できる。イフォスファミドは、商標HOLOXANTMで市販されている形態で投与できる。
【０１２９】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味する。
【０１３０】
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬」という用語は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味する。
【０１３１】
「COX−2阻害薬」という用語は、シクロオキシゲナーゼ2型酵素（COX−2）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、セレコキシブ（Celebrex（登録商標））およびロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））を意味する。
【０１３２】
「MMP阻害薬」という用語は、マトリックスメタロプロティナーゼ（MMP）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物を意味する。
【０１３３】
「mTOR阻害薬」という用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的（mTOR）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Rapamune（登録商標））、エベロリムス（CerticanTM）、CCI−779およびABT578を意味する。
【０１３４】
「抗腫瘍性代謝拮抗薬」という用語は、5−フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、テガフル、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、燐酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、6−メルカプトプリン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、エダトレキサートおよびそのような化合物の塩、ならびZD 1694（RALTITREXEDTM）、LY231514（ALIMTATM）、LY264618（LOMOTREXOLTM）およびOGT719を包含するがそれらに限定されない。
【０１３５】
本明細書において使用される「白金化合物」という用語は、カルバプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを包含するがそれらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商標CARBOPLATTMで市販されている形態で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商標ELOXATINTMで市販されている形態で投与できる。
【０１３６】
本明細書において使用される「プロテインキナーゼ活性を減少させる化合物および抗脈管形成化合物」という用語は、例えば血管内皮増殖因子（VEGF）、上皮増殖因子（EGF）およびc−Srcの活性を減少させる化合物、ならびにプロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗脈管形成化合物を包含するがそれらに限定されない。
【０１３７】
VEGFの活性を減少させる化合物は、特に、VEGF受容体、特にVEGF受容体のチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびVEGFに結合する化合物、特に、WO 98／35958（式Iの化合物を開示している）、WO 00／09495、WO 00／27820、WO 00／59509、WO 98／11223、WO 00／27819、WO 01／55114、WO 01／58899およびEP 0769947に総称的および具体的に開示されている化合物、タンパク質およびモノクローナル抗体；M．Prewettら、Cancer Reasearch 59（1999）5209−5218、F．Yuanら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA，第93巻、p．14765−14770、1996年12月、Z．Zhuら、Cancer Res．58，1998，3209−3214、およびJ．Mordentiら、Toxicologic Pathology、第27巻、No．1，p14−21，1999、WO 00／37502およびWO 94／10202に開示されている化合物；M．S．O'Reillyら、Cell 79，1994，315−328に開示されているAngiostatinTM；および、M．S．O'Reillyら、Cell 88，1997，277−285に開示されているEndostatinTMであり；
EGFの活性を減少させる化合物は、特に、EGF受容体、特にEGF受容体のチロシンキナーゼ活性、を阻害する化合物、およびEGFに結合する化合物、特に、WO 97／02266（式IVの化合物を開示している）、EP 0564409、WO 99／03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98／10767、WO 97／30034、WO 97／49688、WO 97／38983、および特にWO 96／33980に総称的および具体的に開示されている化合物であり；
c−Srcの活性を減少させる化合物は、下記に定義するc−Srcプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびWO 97／07131およびWO 97／08193に開示されているようなSH2相互作用阻害薬を包含するがそれらに限定されず；
c−Srcプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジンの構造種に属する化合物、特に、ピロロ［2,3−d］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ［3,4−d］ピリミジン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ［3,4−d］ピリミジン、およびピリドピリミジン、特にピリド［2,3−d］ピリミジンを包含するがそれらに限定されず、好ましくは、この用語は、WO 96／10028、WO 97／28161、WO 97／32879およびWO 97／49706に開示されている化合物を意味し；
プロテインキナーゼ活性を減少させることとは別の作用機構を有する抗脈管形成化合物はサリドマイド（THALOMID）、SU5416、およびセレコキシブ（Celebrex）を包含するがそれらに限定されない。
【０１３８】
本明細書において使用される「ゴナドレリン作用薬」という用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを包含するがそれらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第4100274号に開示されており、例えば、商標ZOLADEXTMで市販されている形態で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許第5843901号に開示されているように配合することできる。
【０１３９】
本明細書において使用される「抗アンドロゲン薬」という用語は、例えば、米国特許第4636505号に開示されているように配合できるビカルタミド（CASODEXTM）を包含するがそれに限定されない。
【０１４０】
「ベンガミド」という用語は、抗増殖特性を有するベンガミドおよびその誘導体を意味し、WO 00／29382に総称的および具体的に開示されている化合物、好ましくはWO 00／29382の実施例1に開示されている化合物を包含するがそれらに限定されない。
【０１４１】
本明細書において使用される「ビスホスホネート」という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するがそれらに限定されない。「エトリドン酸」は、例えば、商標DIDRONELTMで市販されている形態で投与できる。「クロドロン酸」は、例えば、商標BONEFOSTMで市販されている形態で投与できる。「チルドロン酸」は、例えば、商標SKELIDTMで市販されている形態で投与できる。「パミドロン酸」は、例えば、商標AREDIATMで市販されている形態で投与できる。「アレンドロン酸」は、例えば、商標FOSAMAXTMで市販されている形態で投与できる。「イバンドロン酸」は、例えば、商標BONDRANATTMで市販されている形態で投与できる。「リセドロン酸」は、例えば、商標ACTONELTMで市販されている形態で投与できる。「ゾレドロン酸」は、例えば、商標ZOMETATMで市販されている形態で投与できる。
【０１４２】
「トラスツズマブ」という用語は、例えば、商標HERCEPTINTMで市販されている形態で投与できる。
【０１４３】
AMLの治療に関しては、一般的な白血病療法、特にAMLの治療に使用される療法と組み合わせて、式Iの化合物を使用することができる。特に、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬および／またはAML治療に使用される他の薬剤、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシンおよびカルボプラチナと組み合わせて、式Iの化合物を投与することができる。
【０１４４】
コード番号、総称名または商品名で識別される活性剤の構造は、規格便覧（standard compendium）「The Merck Index」の現在版、またはデータベース、例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）から得られる。
【０１４５】
式Iの化合物と組み合わせて使用できる前記化合物は、先に引用したような文献に記載のように製造し投与することができる。
【０１４６】
実施例
下記の実施例は、本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものではない。
【０１４７】
温度は℃で測定される。他に指示がなければ、反応は室温で行われる。
【０１４８】
分析HPLC条件：
Grad1：MeCN／0.1％TFAおよびH2O／0.1％TFA 1：4〜1：0の14分間の直線勾配および1：0で5分間、215nmで検出、流量1.0ml／分、カラム：Nucleosil C18カラム（250×4.6mm、5μm、100Å）。
Grad2：MeCN／0.09％TFAおよびH2O／0.1％TFA 1：49〜1：0の7分間の直線勾配および1：0で3分間、215nmで検出、流量2.0ml／分、カラム：Nucleosil C18カラム（250×4.6mm、5μm、100Å）。
Shorty：MeCN／0.1％TFAおよびH2O／0.1％TFA 1：4〜1：0の5分間の直線勾配および1：0で1分間、215nmで検出、流量1.0ml／分、カラム：Nucleosil C18カラム（70×4mm、3μm、100Å）。
Grad25：MeCN／0.1％TFAおよびH2O／0.1％TFA 1：1の25分間のアイソクラチック（isocratic）、215nmで検出、流量1.0ml／分、カラム：Nucleosil C18カラム（250×4.6mm、5μm、100Å）。
【０１４９】
使用した短縮形および略語は下記の意味を有する：
【表１】
2004533454.tif 000013
【０１５０】
実施例1
乾燥エタノール100ml中のシス−2−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソインドール−1，3−ジオン3.84g（7.25mmol）の溶液に、室温でアルゴン下に、ヒドラジン一水化物3.75g（3.64ml；74.96mmol）を滴下する。2時間後、大部分の出発物質が溶解せず、追加のヒドラジン一水化物1.6mlをそれに添加する（合計量：14.8当量）。20時間後に反応が終了する。無色沈殿物を濾過によって取り、エタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水＝90：10：1）によって精製して、シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝7.47分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝400
1H−NMR（CDCl3）：8.31／s（1H）；7.3−7.5／m（6H）；7.12／s（1H）；7.05−7.08／2ピーク（2H）；6.99／m（1H）；5.17／m（1H）；5.14／s（2H）；5.04／ブロード s（2H）；2.87／d（2H）；2.75−2.65／m（2H）；2.2−2.1／m（2H）；1.55／ブロード s（2H）
【０１５１】
ステップ1.1
乾燥THF70ml中の、WO 97／28161の実施例47（b）に記載のように製造されるシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール3.5g（8.74mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン2.75g（10.5mmol）およびフタルイミド1.54g（10.5mmol）をアルゴン下に添加し；ジエチルアゾジカルボキシレート（96％）1.9g（1.71ml；10.5mmol）をそれに滴下する。室温で16時間撹拌した後、溶液を濃縮乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、シス−2−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソインドール−1，3−ジオンを得る。
分析HPLC：tR＝11.96分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝529.9
【０１５２】
実施例2
乾燥エタノール100ml中の、トランス−2−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソインドール−1，3−ジオン4.15g（7.83mmol）の溶液に、室温でアルゴン下に、ヒドラジン一水化物5.87g（5.7ml；117.5mmol）を滴下する。20分後、全ての出発物質が溶解し、室温で20時間撹拌した後、反応が終了する。無色沈殿物を濾過によって取り、エタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：NH4OH水溶液＝90：10：1）によって精製して、トランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝7.50分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝400
1H−NMR（CDCl3）：8.30／s（1H）；7.3−7.5／m（6H）；7.20／s（1H）；7.05−7.15／2ピーク（2H）；6.99／m（1H）；5.41／m（1H）；5.14／s（2H）；5.04／ブロード  s（2H）；2.98／d（2H）；2.54−2.69／m（2H）；2.35−2.54／m（3H）；1.73／ブロード  s（2H）
【０１５３】
ステップ2.1
乾燥THF100ml中の、WO  97／28161の実施例47（b）に記載のように製造されるトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール5g（12.48mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン4.91g（18.72mmol）およびフタルイミド2.75g（18.7mmol）をアルゴン下に添加し；ジエチルアゾジカルボキシレート（96％）3.36g（3.02ml；18.7mmol）をそれに滴下する。反応混合物を室温で27時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、トランス−2−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソインドール−1，3−ジオンを得る。
分析HPLC：tR＝12.12分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝529.9
【０１５４】
実施例3
N，N−ジメチルホルムアミド2ml中のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸45mg（0.11mmol）の溶液に、O−（1，2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート36mg（0.12mmol）およびジイソプロピルエチルアミン39μl（0.23mmol）を添加する。ジメチルアミンの5.6M溶液40μlをそれに添加する。溶液を室温で15分間撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配することによってワークアップを行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.81分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝442.0
【０１５５】
ステップ3.1
シス／トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル混合物を、WO 97／28161の実施例47（a）に記載のように製造する。シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステルを、シス／トランス混合物から、シリカゲルでのグロマトグラフィー（t−ブチル−メチル−エーテル：酢酸エチル＝1：1）によって単離する。
分析HPLC：tR＝10.59分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝429
【０１５６】
ステップ3.2
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル0.1g（0.23mmol）を、THF／1M  LiOH（1：1，v／v）1.8mlに溶解する。室温で15分間撹拌した後、溶液のpHを、2N  HClでpH6に調節し、懸濁液を濾過することによって、シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸を得る。
分析HPLC：tR＝6.61分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝415.0
【０１５７】
実施例4
シリカゲルでのクロマトグラフィー（t−ブチル−メチル−エーテル：酢酸エチル＝1：1）によってシス／トランス混合物（WO 97／28161の実施例47（a））から分離されるトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（分析HPLC：tR＝10.71分（Grad1）；ES−MS：m／e0＝429）で開始して、実施例3に記載したように、トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.90分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝442.0
【０１５８】
実施例5
エタノール中の8.03Mメチルアミン溶液を使用して、実施例3に記載したように、シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.55分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝428.1
【０１５９】
実施例6
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸から開始し、エタノール中の8.03Mメチルアミン溶液を使用して、実施例3に記載したように、トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.60分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝428.1
【０１６０】
実施例7
無水THF2ml中のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド42mg（0.095mmol）の溶液を、無水THF2mlに懸濁した水素化アルミニウムリチウム10mgに0℃で滴下する。反応混合物を一晩で室温にゆっくり温める。ワークアップのために、反応混合物を0℃に冷却し、次に、水および15％NaOH溶液を連続的に添加する。溶液を、水と酢酸エチルの間に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝5.98分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝428.1
【０１６１】
実施例8
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミドで開始して、実施例7に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ジメチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝6.00分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝428.1
【０１６２】
実施例9
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミドで開始して、実施例7に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−メチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝5.96分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝414.1
【０１６３】
実施例10
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルアミドで開始して、実施例7に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−メチルアミノメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝5.95分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝414.1
【０１６４】
実施例11
アセトニトリル5ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン110mg（0.275mmol）の溶液に、N，N'−ビス−tert−ブトキシカルボニル−1−グアニルピラゾール（Advanced Chem Tech Europe，Machelen，Belgium）72mg（0.230mmol）を添加する。室温で16時間後、混合物を酢酸エチル50mlで希釈し、水で洗浄する。水性相を捨て、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣を蟻酸5mlに溶解し、溶液を室温で1時間撹拌する。粗混合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−グアニジンを得る。
分析HPLC：tR＝6.12分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝442.0
【０１６５】
実施例12
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例11に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−グアニジンを得る。
分析HPLC：tR＝6.07分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝442.0
【０１６６】
実施例13
乾燥ジクロロメタン2ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、0℃でアルゴン下に、メタンスルホクロリド10μl（0.131mmol）およびトリエチルアミン44μl（0.313mmol）を添加する。20時間後、水とジクロロメタンの間に分配することによってワークアップを行う。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝9：1）によって精製して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−メタンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：tR＝9.66分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝478.0
【０１６７】
実施例14
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例13に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−メタンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.84分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝478.0
【０１６８】
実施例15
p−メトキシフェニルスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：tR＝11.1分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝569.9
【０１６９】
実施例16
p−トルエンスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：tR＝11.44分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝554
【０１７０】
実施例17
p−ニトロフェニルスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
分析HPLC：tR＝11.25分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝584.9
【０１７１】
実施例18
2−プロパンスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、プロパン−2−スルホン酸トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：tR＝11.14分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝505.9
【０１７２】
実施例19
エタンスルホクロリドを使用して、実施例13に記載したように、エタンスルホン酸トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：tR＝10.77分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝492.0
【０１７３】
実施例20
ジメチルスルファモイルクロリド（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例13に記載したように、N−ジメチル−スルファミドトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：tR＝7.18分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝506.9
【０１７４】
実施例21
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびジメチルスルファモイルクロリドを使用して、実施例13に記載したように、N−ジメチル−スルファミドシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：tR＝7.15分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝506.9
【０１７５】
実施例22
乾燥ジクロロメタン2ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、メチルクロロホルメート（Fluka，Buchs，Switzerland）12μl（0.150mmol）およびトリエチルアミン21μl（0.150mmol）を室温で添加する。室温で2時間撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配することによってワークアップを行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸メチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝7.08分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝458.0
【０１７６】
実施例23
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例22に記載したように、シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸メチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝7.03分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝458.0
【０１７７】
実施例24
2−メトキシエチルクロロホルメート（TCI America，Portland，OR，U.S.A.）を使用して、実施例22に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝7.04分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝502.0
【０１７８】
実施例25
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび2−メトキシエチルクロロホルメート（TCI America，Portland，OR，U.S.A.）を使用して、実施例22に記載したように、シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝7.02分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝502.0
【０１７９】
実施例26
乾燥アセトニトリル4ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、エチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）16μl（0.2mmol）を室温で添加する。室温で16時間撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配することによってワークアップを行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−エチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.77分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝471.1
【０１８０】
実施例27
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例26に記載したように、シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−エチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.71分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝471.0
【０１８１】
実施例28
n−プロピルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−プロピル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.39分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝485.0
【０１８２】
実施例29
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびn−プロピルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−プロピル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.33分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝484.9
【０１８３】
実施例30
2−プロピルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−イソプロピル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.28分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝485.0
【０１８４】
実施例31
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび2−プロピルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−イソプロピル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.37分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝484.9
【０１８５】
実施例32
n−ブチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ブチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.53分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝499.0
【０１８６】
実施例33
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびn−ブチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ブチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.54分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝499.0
【０１８７】
実施例34
tert−ブチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−tert−ブチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.60分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝499.0
【０１８８】
実施例35
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびtert−ブチルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−tert−ブチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.61分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝499.0
【０１８９】
実施例36
ベンジルイソシアネート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−ベンジル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.88分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝532.9
【０１９０】
実施例37
3−メチルベンジルイソシアネート（Aldrich Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−メチル−ベンジル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝7.50分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝546.9
【０１９１】
実施例38
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび3−メチルベンジルイソシアネート（Aldrich Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−メチル−ベンジル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝7.45分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝546.9
【０１９２】
実施例39
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび4−メトキシベンジルイソシアネート（Aldrich Buchs，Switzerland）を使用して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（4−メトキシ−ベンジル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝7.21分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝562.9
【０１９３】
実施例40
2−ブロモエチルイソシアネート（Aldrich Buchs，Switzerland）を使用して実施例26に記載したように製造されるトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ブロモ−エチル）−尿素41mg（0.075mmol）の、エタノール5ml中の溶液に、モルホリン33μl（0.375mmol）を添加する。混合物を3時間還流し、粗混合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−モルホリン−4−イル−エチル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.12分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝555.9
【０１９４】
実施例41
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを出発物質として使用して、実施例40に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−モルホリン−4−イル−エチル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.04分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝555.9
【０１９５】
実施例42
ジメチルアミン（エタノール中の5.6M溶液；Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例40に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ジメチルアミノ−エチル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.08分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝514.0
【０１９６】
実施例43
出発物質としてのシス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン、およびジメチルアミン（エタノール中の5.6M溶液；Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例40に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（2−ジメチルアミノ−エチル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝5.98分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝514.0
【０１９７】
実施例44
3−クロロプロピルイソシアネート（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例40に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−モルホリン−4−イル−プロピル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.12分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝569.9
【０１９８】
実施例45
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび3−クロロプロピルイソシアネートを使用して、実施例40に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−モルホリン−4−イル−プロピル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝5.93分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝570.0
【０１９９】
実施例46
3−クロロプロピルイソシアネートおよびジメチルアミンを使用して、実施例40に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−ジメチルアミノ−プロピル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.09分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝528.0
【０２００】
実施例47
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン、3−クロロプロピルイソシアネートおよびジメチルアミンを使用して、実施例40に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−（3−ジメチルアミノ−プロピル）−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝5.95分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝528.0
【０２０１】
実施例48
メタノール5ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、シアン酸カリウム（Aldrich，Buchs，Switzerland）45mg（0.561mmol）を添加する。混合物を1週間還流する。濃縮乾固した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝9：1）によって精製して、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.43分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝443.0
【０２０２】
実施例49
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例48に記載したように、シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.37分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝442.9
【０２０３】
実施例50
無水N，N−ジメチルホルムアミド2ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン50mg（0.125mmol）の溶液に、無水酢酸（Fluka，Buchs，Switzerland）13μl（0.138mmol）を添加する。室温で1時間撹拌した後、水と酢酸エチルの間に分配することによってワークアップを行う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.65分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝442.0
【０２０４】
実施例51
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを使用して、実施例50に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.59分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝442.0
【０２０５】
実施例52
塩化イソブチリル（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例50に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミドを得る。
分析HPLC：tR＝7.00分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝470.0
【０２０６】
実施例53
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび塩化イソブチリル（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例50に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.95分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝470.0
【０２０７】
実施例54
塩化ピバロイル（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例50に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2，2−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
分析HPLC：tR＝7.30分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝484.0
【０２０８】
実施例55
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび塩化ピバロイル（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例50に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2，2−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
分析HPLC：tR＝7.25分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝484.0
【０２０９】
実施例56
エタノール5ml中の、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−クロロ−アセトアミド48mg（0.1mmol）およびピペリジン25μl（0.3mmol）を、2時間還流する。粗混合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.17分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝525.0
【０２１０】
ステップ56.1
アセトニトリル10ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン210mg（0.53mmol）の懸濁液に、クロロ−アセチルクロリド（Fluka，Buchs，Switzerland）49μl（0.61mmol）およびトリエチルアミン85μl（0.61mmol）を添加する。溶液を室温で5時間撹拌する。粗混合物を中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−クロロ−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.94分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝476.0
【０２１１】
実施例57
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンで開始して、実施例56に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.14分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝525.0
【０２１２】
実施例58
モルホリンを使用して、実施例56に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.03分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝526.9
【０２１３】
実施例59
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンで開始し、モルホリンを使用して、実施例56に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−モルホリン−4−イル−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝5.98分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝527.0
【０２１４】
実施例60
1−メチル−ピペラジンを使用して、実施例56に記載したように、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝5.87分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝539.9
【０２１５】
実施例61
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンで開始し、1−メチル−ピペラジンを使用して、実施例56に記載したように、シス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝5.83分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝539.9
【０２１６】
実施例62
モルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）1ml中の、トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル50mg（0.09mmol）の溶液を、RTで72時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：NH4OH水溶液＝95：5：1）によって精製して、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−モルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.29分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝470.0
【０２１７】
ステップ62.1
WO  97／28161の実施例47（b）に記載のように製造されるトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール200mg（0.49mmol）を、ピリジン2mlに溶解し、溶液を−20℃に冷却する。p−トルエンスルホニルクロリド153mg（0.8mmol）をこの溶液に添加し、反応混合物を冷凍器に−20℃で一晩置く。次に、氷冷却水10mlを添加し、混合物を冷たいジクロロメタンで抽出する。水性相を捨て、有機相を冷水／2N H2SO4および水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステルを得、これをさらに精製せずに次にステップに使用した。
分析HPLC：tR＝13.09分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝554.9
【０２１８】
実施例63
ピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピペリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.93分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝468.0
【０２１９】
実施例64
ピロリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.59分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝454.0
【０２２０】
実施例65
1−メチル−ピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝5.68分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝483.3
【０２２１】
実施例66
N，N−ジメチルホルムアミド1ml中の、トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル50mg（0.09mmol）およびアダマンタン−1−イルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）34mg（0.225mmol）を、室温で18時間および60℃で24時間撹拌する。追加のアダマンタン−1−アミン（34mg）を添加し、120℃で24時間撹拌する。溶媒を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：NH4OH水溶液＝95：5：1）によって精製して、トランス−7−［3−（アダマンタン−1−イルアミノメチル）−シクロブチル］−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝11.14分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝533.9
【０２２２】
実施例67
4−ヒドロキシピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オールを得る。
分析HPLC：tR＝8.52分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝484.2
【０２２３】
実施例68
ヘキサメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−7−（3−アゼパン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.49分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝482.3
【０２２４】
実施例69
2，5−ジメチルピロリジン（シス／トランス）（Brunswig Chemie，Basel，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.38分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝482.2
【０２２５】
実施例70
トリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝8.89分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝440.2
【０２２６】
実施例71
R，S−ニペコタミド（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−3−カルボン酸アミドを得る。
分析HPLC：tR＝8.52分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝511.0
【０２２７】
実施例72
1−（2−ピリジル）−ピペラジン（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝8.15分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝546.2
【０２２８】
実施例73
チオモルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−チオモルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.26分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝486.2
【０２２９】
実施例74
シス／トランス−2，6−ジメチルモルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.39分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝498.2
【０２３０】
実施例75
L−プロリンアミド（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−（S）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−カルボン酸アミドを得る。
分析HPLC：tR＝8.56分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝497.2
【０２３１】
実施例76
WO  97／28161の実施例47（b）に記載のように製造される出発物質としてのシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、およびヘキサメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、シス−7−（3−アゼパン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.51分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝482.2
【０２３２】
実施例77
4−ヒドロキシピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オールを得る。
分析HPLC：tR＝8.36分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝484.2
【０２３３】
実施例78
1−エトキシカルボニルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−4−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝9.23分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝541.2
【０２３４】
実施例79
1−フェニルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−フェニル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝10.24分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝545.1
【０２３５】
実施例80
1−メチルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝7.87分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝483.2
【０２３６】
実施例81
チオモルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−チオモルホリン−4−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.08分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝486.1
【０２３７】
実施例82
シス／トランス−2，6−ジメチルモルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−［3−（2，6−ジメチル−モルホリン−4−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.27分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝498.2
【０２３８】
実施例83
L−プロリンアミド（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−カルボン酸アミドを得る。
分析HPLC：tR＝8.53分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝497.1
【０２３９】
実施例84
L，D−ニペコタミド（Aldrich，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−3−カルボン酸アミドを得る。
分析HPLC：tR＝8.46分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝511.2
【０２４０】
実施例85
当分野で既知の方法（M.  Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Akad．−Verlag，1984）によって、トランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよびエトキシ−酢酸（Fluka，Buchs，Switzerland）から開始して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−エトキシ−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝7.07分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝486.2
【０２４１】
実施例86
当分野で既知の方法（M．Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Akad．−Verlag，1984）によって、トランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンおよび2−（2−メトキシエトキシ）−酢酸（Fluka，Buchs，Switzerland）から開始して、トランス−N−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−2−（2−メトキシ−エトキシ）−アセトアミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.91分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝516.2
【０２４２】
実施例87
メチルイソシアネート（ChemService Inc．West Chester，PA，U.S.A.）で開始して、実施例26に記載したように、トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−メチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.55分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝457.0
【０２４３】
実施例88
シス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン、およびメチルイソシアネート（ChemService Inc．West Chester，PA，U.S.A.）で開始して、実施例26に記載したように、シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−3−メチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.49分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝456.9
【０２４４】
実施例89
アセトニトリル5ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン0.2g（0.5mmol）の懸濁液に、1，1−カルボニルジイミダゾール（Fluka，Buchs，Switserland）108mg（0.65mmol）およびトリエチルアミン628μl（4.5mmol）をアルゴン下に添加する。反応混合物を室温で15分間撹拌し、ピロリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）414μl（5.0mmol）をそれに添加する。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相中圧クロマトグラフィーによって精製して、トランス−ピロリジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：tR＝7.02分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝497.2
【０２４５】
実施例90
ピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−ピペリジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：tR＝7.30分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝511.2
【０２４６】
実施例91
モルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−モルホリン−4−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.72分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝513.2
【０２４７】
実施例92
ジメチルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−3−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−1，1−ジメチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝6.82分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝471.3
【０２４８】
実施例93
1−メチルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−アミドを得る。
分析HPLC：tR＝6.01分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝526.2
【０２４９】
実施例94
ジエチルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例89に記載したように、トランス−3−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−1，1−ジエチル−尿素を得る。
分析HPLC：tR＝7.22分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝499.2
【０２５０】
実施例95
ジクロロメタン5ml中のトランス−7−（3−アミノメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンの溶液0.2g（0.5mmol）の溶液に、2−ブロモエチルクロロホルメート（Fluka，Buchs，Switzerland）55.4μl（0.5mmol）およびトリエチルアミン70μl（0.5mmol）を添加する。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮乾固する。粗生成物をアセトニトリル5mlに溶解し、ジエチルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）260μl（2.5mmol）をそれに添加する。反応混合物を16時間還流し、濃縮した後、粗生成物をを、中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ジエチルアミノ−エチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝6.27分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝543.3
【０２５１】
実施例96
モルホリン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例95に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−モルホリン−4−イル−エチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝6.18分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝557.2
【０２５２】
実施例97
1−メチルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例95に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−（4−メチル−ピペラジン−1−イル）−エチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝5.88分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝570.2
【０２５３】
実施例98
ジメチルアミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例95に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸2−ジメチルアミノ−エチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝6.14分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝515.2
【０２５４】
実施例99
エチルクロロホルメート（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例22に記載したように、トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸エチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝7.32分（Grad2）
ES−MS：m／e0＝472.2
【０２５５】
実施例100
1−エトキシカルボニルピペラジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例62に記載したように、トランス−4−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステルを得る。
分析HPLC：tR＝9.25分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝541.2
【０２５６】
実施例101
ピロリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝9.01分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝454.2
【０２５７】
実施例102
トリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）を使用して、実施例76に記載したように、シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミンを得る。
分析HPLC：tR＝8.80分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝440.2
【０２５８】
実施例103
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
乾燥N，N−ジメチルホルムアミド275ml中のトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（実施例4参照）11g（25.67mmol）に、N−ブロモスクシンイミド5.18g（28.24mmol）を少しずつ添加する。溶液を、室温において暗所でアルゴン下に17時間撹拌する。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル  3：1）によって精製する。アセトニトリルからの結晶化によってさらに精製する。
分析HPLC：tR＝3.61分（shorty）
ES−MS：m／e0＝506.9および508.9
融点：124〜125℃
NMR（DMSO−d6）：8.18／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.09／「d」（1H）；7.04／s（1H）；6.98／「d」（1H）；5.38／m（1H）；5.13／s（2H）；3.69／s（3H）；3.50／m（2H）；3.29／m（1H）；2.62／m（2H）
【０２５９】
実施例104
トランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
密閉管において、実施例103のトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル4.68g（9.02mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム2.08g（1.8mmol）およびスズテトラメチル（Fluka，Buchs，Switzerland）5.3ml（38.05mmol）を、アルゴン下に、乾燥N，N−ジメチルホルムアミド20ml中で、100〜105℃の浴温度で30時間加熱する。反応混合物をhyflo（Hyflo Super Cel（登録商標）；Fluka，Buchs，Switzerland）で濾過し、残渣をN，N−ジメチルホルムアミドで充分に洗浄する。濃色濾液を60℃で蒸発乾固し、残留塊状物を熱い酢酸エチルに溶解し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  25：75）にかける。標記化合物を黄色結晶として得る。
分析HPLC：tR＝3.54分（shorty）
ES−MS：m／e0＝443
NMR（DMSO−d6）：8.08／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），6.99／「d」（1H）；6.90／s（1H）；6.85／「d」（1H）；5.09／s（2H）；5.06／m（1H）；3.64／s（3H）；3.2−3.5／2xm（3H）；2.59／m（2H）；2.18／s（3H）
【０２６０】
実施例105
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール
乾燥THF35ml中の実施例104のトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル2.94g（6.64mmol）を、乾燥THF30ml中の水素化アルミニウムリチウム0.281g（7.17mmol）の氷冷却溶液に45分間で添加する。さらに20時間にわたって、反応混合物を0℃で撹拌する。混合物に、水をゆっくり添加し（20分間で0.914ml；T＜4℃）、次に、4N NaOH 0.11mlを添加する。沈殿物を濾過によって取り、フィルター上の残渣を酢酸エチルおよび水で洗浄する。濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／MeOH  95：5）によって精製する。標記化合物を泡状物として得る。
分析HPLC：tR＝3.06分（shorty）
ES−MS：m／e0＝415
NMR（DMSO−d6）：8.10／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.25／「d」（1H）；6.95／s（1H）；6.90／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.04／m（1H）；4.69／t（OH）；3.57／t（2H）；3.15−3.25／m（2H）；2.4−2.5／m（1H）；2.23／s（3H）；2.15−2.25／m（2H）
【０２６１】
実施例106
トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル
実施例105のトランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール2.57g（6.17mmol）を、乾燥ピリジン50mlに溶解する。溶液を約−25℃に冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド2.04g（10.5mmol）を4回に分けて添加する。−20℃で3時間、0〜5℃で24時間撹拌した後、追加のp−トルエンスルホニルクロリド（0.36g；1.85mmol）を添加し、さらに19時間撹拌する。反応混合物を氷浴に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄する。有機溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルでの濾過（酢酸エチル／ヘキサン  3：1）によって精製する。生成物を、室温で高真空下に18時間乾燥させる。
分析HPLC：tR＝4.12分（shorty）
ES−MS：m／e0＝569.2
NMR（DMSO−d6）：8.09／s（1H），7.84／d（2H）；7.25−7.6／いくつかのm（8H），7.06／「d」（1H）；6.93／s（1H）；6.88／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.00／m（1H）；4.26／d（2H）；3.15−3.35／m（2H）；2.69／m（1H）；2.42／s（3H）；2.17／s（3H）；2.42／s（3H）；2.05−2.20／m（2H）
【０２６２】
実施例107
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
ピロリジン3.6ml中の実施例106のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.335g（0.589mmol）を、室温で3.5時間撹拌する（薄相クロマトグラフィーおよびHPLC管理）。過剰の試薬を回転蒸発器で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／MeOH／NH3水溶液（33％）95：5：1）によって精製する。生成物をジエチルエーテルから結晶化する。
分析HPLC：tR＝9.09分（Grad1）
融点：136〜140℃
ES−MS：m／e0＝468.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.10／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.06／m（1H）；2.22／s（3H）
【０２６３】
実施例108
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例107と同様に、トランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.615mmol）および1−メチルピペラジン3.5ml（31.2mmol）から標記化合物を得る（室温；反応時間24時間）
分析HPLC：tR＝2.32分（shorty）
ES−MS：m／e0＝497.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.09／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.01／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.07／m（1H）；2.22／s（3H）；2.13／s（3H）
【０２６４】
実施例109
トランス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール
実施例107と同様に、乾燥N，N−ジメチルアセトアミド3.5ml中のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.615mmol）および合計0.44g（4.3mmol）の4−ヒドロキシピペリジンから標記化合物を得る（室温；144時間；46時間後に試薬64mgを添加して反応を終了させる）。
分析HPLC：tR＝2.54分（shorty）
ES−MS：m／e0＝498.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.09／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.01／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.06／m（1H）；4.51／d（OH）；2.22／s（3H）
【０２６５】
実施例110
トランス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例107と同様に、N，N−ジメチルアセトアミド3.5ml中のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.65mmol）およびトリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）0.215ml（3.08mmol）から標記化合物を得る（室温；反応時間120時間）。
分析HPLC：tR＝8.97分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝454.3
NMR（DMSO−d6）：8.09／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.01／「d」（1H）；6.93／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.02／m（1H）；約3.3／m（1H）；3.2／m（2H）；3.10／t（2H）；2.54／d（2H）；2.30／m（1H）；2.21／s（3H）；2.11／m（2H）；1.94／m（2H）
【０２６６】
実施例111
トランス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−｛3−［（テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ）−メチル］−シクロブチル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例107と同様に、N，N−ジメチルアセトアミド3.5ml中のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.62mmol）およびテトラヒドロピラン−4−イルアミン（テトラヒドロピラン−4−オンオキシムから水素添加によって得る）0.446mg（4.42mmol）から標記化合物を得る（室温；反応時間310時間）。
分析HPLC：tR＝8.99分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝498.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.09／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.06／m（1H）；3.82／m（2H）；2.75／d（2H）；2.23／s（3H）
【０２６７】
実施例112
トランス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール
実施例107と同様に、N，N−ジメチルアセトアミド3.5ml中のトランス−トルエン−4−スルホン酸3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチルエステル0.35g（0.62mmol）およびD−プロリノール（Fluka，Buchs，Switzerland）0.307ml（3.08mmol）から標記化合物を得る（室温；反応時間114時間）。
分析HPLC：tR＝8.95分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝498.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.10／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.92／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.06／m（1H）；4.37／bs（OH）；2.23／s（3H）
【０２６８】
実施例113
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
実施例103と同様に、乾燥N，N−ジメチルホルムアミド250ml中のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（前記ステップ3.1参照）12.9g（30.11mmol）およびN−ブロモスクシンイミド6.07g（33.12mmol）から開始して、標記化合物を得る。ワークアップ後に、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル  1：1）によって精製する。
分析HPLC：tR＝11.85分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝506.9および509.9
NMR（DMSO−d6）：8.14／s（1H），7.3−7.5／いくつかのm（6H），7.09／「d」（1H）；7.05／s（1H）；6.98／「d」（1H）；5.5−6.5／b（NH2）；5.13／s（2H）；5.11／m（1H）；3.66／s（3H）；3.35−3.5／m（2H）；3.08／m（1H）；2.58−2.7／m（2H）
【０２６９】
実施例114
シス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
実施例104と同様に、乾燥N，N−ジメチルホルムアミド20ml中の、実施例113のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル6.6g（12.6mmol）、テトラキストリフェニルパラジウム0.364g（0.315mmol）およびスズテトラメチル（Fluka，Buchs，Switzerland）4.39ml（31.52mmol）から開始して、標記化合物を得る（温度100〜110℃、密閉管；反応時間25時間）。
分析HPLC：tR＝11.67分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝443.2
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではい）：8.07／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.03／「d」（1H）；6.95／s（1H）；6.90／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.14／s（2H）；4.90／m（1H）；3.65／s（3H）；2.25／s（3H）
【０２７０】
実施例115
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール
実施例105と同様に、乾燥THF20ml中の、実施例114のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル2.06gおよび水素化アルミニウムリチウム0.216mmolから開始して、標記化合物を得る（温度0〜5℃；反応時間49時間）。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）によって精製する。
分析HPLC：tR＝3.13分（shorty）
ES−MS：m／e0＝415.4
NMR（DMSO−d6）：8.07／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.84／m（1H）；4.62／t（OH）；3.53／t（2H）；2.8−2.9／m（2H）；2.35−2.45／m（2H）；2.24／s（3H）；2.2／m（1H）
【０２７１】
実施例116
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
約−25℃に冷却した乾燥ピリジン2ml中の実施例115のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.2g（0.48mmol）の溶液に、p−トルエンスルホニルクロリド0.159g（0.96mmol）を3回にわけて1時間で添加する。−20℃で1時間および0℃で一晩撹拌する。この反応混合物にピロリジン2ml（温度0〜5℃）をアルゴン下に1時間で添加し、さらに3時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／MeOH／NH3水溶液（33％）95：5：1）によって精製する。
分析HPLC：tR＝9.28分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝468.2
NMR（DMSO−d6）：8.08／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.4−5.9／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.77／m（1H）；2.8−2.9／m（2H）；2.60／d（2H）；2.35−約2.5／m（6H）；2.23／s（3H）；約2.15−2.25／m（1H）；1.6−1.7／m（4H）
【０２７２】
実施例117
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7−［3−（4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様のワンポット反応において、乾燥ピリジン3.5ml中のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.35g（0.84mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.328g（1.69mmol）から開始し、次に、1−メチルピペラジン3.5ml（31.2mmol）を使用して、標記化合物を得る。
分析HPLC：tR＝8.14分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝497.3
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.08／s（1H），7.25−7.45／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.77／m（1H）；2.22／s（3H）；2.12／s（3H）
【０２７３】
実施例118
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様に、乾燥ピリジン3.5ml中のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.35g（0.84mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.328g（1.69mmol）から開始し、次に、トリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）0.442ml（6.33mmol）を使用して、標記化合物を得る。
分析HPLC：tR＝9.22分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝454.3
NMR（DMSO−d6）：8.08／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.93／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.76／m（1H）；3.11／「t」（4H）；2.75−2.90／m（2H）；2.54／d（2H）；2.35−2.45／m（2H）；2.22／s（3H）；2.03／m（1H）；1.9−2.0／m（2H）
【０２７４】
実施例119
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール
実施例116と同様に、乾燥ピリジン3.5ml中のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.35g（0.84mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.328g（1.69mmol）から開始し、次に、4−ヒドロキシピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）0.87g（8.44mmol）を使用して、標記化合物を得る。
分析HPLC：tR＝8.76分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝498.2
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.07／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.01／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.13／s（2H）；4.76／m（1H）；4.51／d（OH）；2.22／s（3H）
【０２７５】
実施例120
シス−（（R）1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール
実施例116と同様に、乾燥ピリジン3.5ml中のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−メチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.35g（0.84mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.328g（1.69mmol）から開始し、次に、D−プロリノール（Fluka，Buchs，Switzerland）0.631ml（6.33mmol）を使用して、標記化合物を得る。
分析HPLC：tR＝9.08分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝498.2
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.07／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.02／「d」（1H）；6.94／s（1H）；6.89／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.13／s（2H）；4.78／m（1H）；4.34／b（OH）；2.22／s（3H）
【０２７６】
実施例121
5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
乾燥N，N−ジメチルホルムアミド1L中の5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン（WO 97／28161参照）20g（63.2mmol）の溶液に、N−ブロモスクシンイミド12.4g（69.5mmol）を約10℃で添加する。約10℃で30分間および室温で一晩撹拌する。形成された沈殿物を濾過によって取り、N，N−ジメチルホルムアミドおよびヘキサンで充分に洗浄する。30〜35℃で真空下に24時間乾燥した後、さらに精製せずに標記化合物を次の段階に使用する。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、母液から追加生成物が得られる。
分析HPLC：tR＝10.07分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝394.9および396.9
NMR（DMSO−d6）：12.55／s（NH）；8.06／s（1H），7.25−7.5／いくつかのm（6H），7.07／「d」（1H）；7.03／s（1H）；6.98／「d」（1H）；5.5−6.0／b（NH2）；5.12／s（2H）
【０２７７】
実施例122
5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
密閉管において、5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−ブロモ−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン12.53mg（31.7mmol）、スズテトラエチル（Aldrich）32ml（158.5mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム7.32g（6.34mmol）を、アルゴン下に90℃で66時間加熱する（HPLCおよびMSによる反応管理）。次に、反応懸濁液をhyfloで濾過し、溶媒を回転蒸発器で高真空下に50〜60℃で蒸発させる。残渣を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  95：5）によって精製する。アセトンから結晶化する。
分析HPLC：tR＝10.43分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝345.1
NMR（DMSO−d6）：11.65／s（NH）；8.03／s（1H），7.25−7.5／mおよび6.85−7.1／m（9H），5.5−6.0／b（NH2）；5.14／s（2H）；2.54／q（2H）；1.14／s（3H）
【０２７８】
実施例123
シスおよびトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
乾燥N，N−ジメチルホルミアミド12ml中の、5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン1.26mg（2.74mmol）、粉末炭酸カリウム1.53g（10.9mmol）および18−クラウン−6−エーテル2.92g（10.9mmol）の混合物を、80℃で15分間撹拌する。乾燥N，N−ジメチルホルムアミド9mlに溶解した3−メタンスルホニルオキシ−シクロブタンカルボン酸メチルエステル1.7g（8.2mmol）を、15分間で滴下する。80℃で42時間撹拌した後、反応混合物をhyfloで濾過し、溶媒を蒸発させることによってワークアップを行う。残渣を水と酢酸エチルの間に分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  1：2）によって精製し分離する。シス対トランス異性体の比率は、約70：30である（HPLC、Grad25による）。
シス：  分析HPLC：tR＝12.27分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝457.0
NMR（DMSO−d6）：8.12／s（1H），7.3−7.5／いくつかのm（6H），7.07／「d」（1H）；6.96／s（1H）；6.91／「d」（1H）；5.5−6.1／b（NH2）；5.15／s（2H）；4.81／m（1H）；3.67／s（3H）；3.49／q（2H）；3.03／m（1H）；2.62／m（4H）；1.08／t（3H）
トランス：分析HPLC：tR＝12.65分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝457.0
NMR（DMSO−d6）：8.37／s（1H）；7.3−7.5／いくつかのm（6H），7.11／「d」（1H）；6.97／s（1H）；6.93／「d」（1H）；5.15／s（2H）；5.11／m（1H）；3.70／s（3H）；3.3−3.5／m（3H）；2.72／m（2H）；2.62／q（2H）；1.06／t（3H）；NH2不可視
【０２７９】
実施例124
シス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール
実施例105と同様に、実施例123のシス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル0.73g（1.56mmol）を、THF中の水素化アルミニウムリチウム69mg（1.73mmol）で還元する。反応時間：0〜5℃で18時間。
分析HPLC：tR＝11.15分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝429.1
NMR（DMSO−d6）：8.10／s（1H）；7.3−7.5／いくつかのm（6H），7.04／「d」（1H）；6.93／s（1H）；6.90／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.15／s（2H）；4.75／m（1H）；4.63／「t」（OH）；3.60／t（2H）；3.03／q（2H）；2.61／q（2H）；2.14／q（2H）；2.24／m（1H）；1.07／t（3H）
【０２８０】
実施例125
トランス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール
実施例105と同様に、実施例123のトランス−3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル0.49g（1.09mmol）を、THF中の水素化アルミニウムリチウム46mg（1.18mmol）で還元する。反応時間：0〜5℃で17時間。
分析HPLC：tR＝10.91分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝429.1
NMR（DMSO−d6）：8.13／s（1H）；7.3−7.6／いくつかのm（6H），7.06／「d」（1H）；6.95／s（1H）；6.90／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.15／s（2H）；4.93／m（1H）；4.68／「t」（OH）；3.60／m（2H）；約3.3−3.4／m（2H）；2.95／q（2H）；2.20／m（2H）；2.24／m（1H）；1.05／t（3H）
【０２８１】
実施例126
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−（3−ピロリジン−1−イルメチル−シクロブチル）−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様のワンポット反応において、乾燥ピリジン2ml中の実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール0.2g（0.46mmol）およびp−トルエンスルホニルクロリド0.18g（0.92mmol）から開始し、次にピロロジン2mlを使用して、標記化合物を得る。反応をTLCによって管理する。
分析HPLC：tR＝9.61分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝482.0
NMR（DMSO−d6；全てのシグナルを記載するわけではない）：8.12／s（1H）；6.9−7.5／いくつかのm（6H），7.05／「d」（1H）；6.95／s（1H）；6.92／「d」（1H）；5.4−6.0／b（NH2）；5.15／s（2H）；4.72／m（1H）；2.62／q（2H）；1.06／t（3H）
【０２８２】
実施例127
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−［3−（4−メチル−ペラジン−1−イルメチル）−シクロブチル］−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよびN−メチルピペラジンから、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：tR＝1.40分（Grad1）
ES−MS：m／e0＝511.45
【０２８３】
実施例128
シス−7−（3−アゼチジン−1−イルメチル−シクロブチル）−6−エチル−5−｛3−［（Z）−2−エタ−（E）−イリデン−ヘキサ−3，5−ジエニルオキシ］−フェニル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよびトリメチレンイミン（Fluka，Buchs，Switzerland）から、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：tR＝1.51分
ES−MS：m／e0＝468.45
【０２８４】
実施例129
シス−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピペリジン−4−オール
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよび4−ヒドロキシピペリジン（Fluka，Buchs，Switzerland）から、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：tR＝1.49分
ES−MS：m／e0＝512.48
【０２８５】
実施例130
シス−（（R）−1−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチルメチル｝−ピロリジン−2−イル）−メタノール
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよびD−プロリノール（Fluka，Buchs，Switzerland）から、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：tR＝1.48分
ES−MS：m／e0＝512.48
【０２８６】
実施例131
シス−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−7−｛3−［（テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ）−メチル］−シクロブチル｝−7H−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−4−イルアミン
実施例116と同様に、実施例124のシス−｛3−［4−アミノ−5−（3−ベンジルオキシ−フェニル）−6−エチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン−7−イル］−シクロブチル｝−メタノール、p−トルエンスルホニルクロリドおよびテトラヒドロピラン−4−イルアミン（実施例111参照）から、標記化合物を得る。
分析HPLC−MS：tR＝1.50分
ES−MS：m／e0＝512.49
【０２８７】
実施例132
細胞「Capture ELISA」試験を使用する、IGF−I誘発IGF−IR誘発自己燐酸化に対抗する活性についての試験
細胞「Capture ELISA」試験を前記のように行う。いつくかの本発明化合物のIC50値を下記に示す：
【表２】
2004533454.tif 000014
【０２８８】
実施例133
錠剤
50mgの有効成分、例えば実施例1〜131に記載の式Iの化合物の1つ、を含有し、下記の組成を有する錠剤を、一般的な方法で製造する。
【表３】
2004533454.tif 000015
【０２８９】
製造：
有効成分を、小麦デンプンの一部、ラクトースおよびコロイド珪酸と混合し、混合物を篩に通す。さらに一部の小麦デンプンを、水浴で、水量の5倍でペーストにし、僅かに可塑性の塊状物質を得るまで、該粉末混合物を該ペーストと共に練る。
【０２９０】
可塑性塊状物質を、網目の大きさ約3mmの篩に通し、乾燥し、得られた乾燥粒状物質を再び篩に通す。次に、小麦デンプンの残り、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物を圧縮して、重さ145mgの、切れ目を有する錠剤を形成する。
【０２９１】
実施例134
軟カプセル剤
各50mgの有効成分、例えば実施例1〜131に記載の式Iの化合物の1つ、を含有する5000個のゼラチン軟カプセル剤を、一般的な方法で製造する。
組成：
【表４】
2004533454.tif 000016
【０２９２】
製造：
微粉砕有効成分をLauroglykol（登録商標）（プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S．A．，Saint Priest，France）に懸濁し、湿式微粉砕機で約1〜3μmの粒度に粉砕する。次に、カプセル充填機を使用して、各0.419gの混合物をゼラチン軟カプセルに充填する。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年4月8日(2003.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、新規4−アミノ−5−フェニル−7−シクロブチル−ピロロ［2,3−d］ピリミジン誘導体；その製造法；ヒトまたは動物の体の治療法におけるその適用；疾患、特に増殖性疾患、例えば腫瘍疾患の治療における、単独かまたは1つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせたその使用；哺乳動物、特にヒトにおける、そのような疾患の治療法；特に増殖性疾患、例えば腫瘍の治療用の医薬組成物（薬剤）の製造における、単独かまたは1つまたはそれ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わせたそのような化合物の使用に関する。
１９９８年９月２４日に発行されたＷＯ ９８／４１５２５は、プロテインチロシンキナーゼインヒビターとしての治療活性を有する置換４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを開示している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
方法n）について：
R1がハロゲンである式Iの化合物と、テトラ（低級アルキル）スズとの反応は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下に、好適な不活性溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、不活性雰囲気、例えばアルゴン雰囲気下に、好ましくは約100℃のような高温で行うのが好ましい。




【国際調査報告】
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