(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物、式中ＡはＮ，ＣＨ及びＣＲ，このＲはハロゲン、任意置換アルキル、アラルキル及びアリール、ＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ１，ＮＲ１Ｒ２及びＳＲ３、このＲ１，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基から選択され；ＢはＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ４，Ｈ及びハロゲン、このＲ４は任意置換アルキル、アラルキル及びアリール基から選択され；ＤはＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ５，Ｈ、ハロゲン及びＳＣＨ３、このＲ５は任意置換アルキル、アラルキル及びアリール基から選択され；Ｘ及びＹは、Ｘ及びＹの一方がヒドロキシまたはハロゲンである場合は他方は水素という条件付きで、Ｈ，ＯＨ及びハロゲンから選択され；ＺはＯＨまたは、Ｘが水素である場合にＺは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ及びＯＱ、このＱは任意置換アルキル、アラルキル及びアリール基、から選択され；そしてＷは、ＷがＯＨの場合にＡはＣＲ、このＲはすでに定義されているという条件付きで、ＯＨまたはＨである；またはその互変異性体、または医薬として受容し得るその塩、またはそのエステル、またはそのプロドラッグを提供する。また本発明は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物並びに式（Ｉ）の化合物を使用する治療方法を提供する。さらに本発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
2004507534.tif 000010
式中：
ＡはＮ，ＣＨ及びＣＲから選択され、このＲはハロゲン、任意置換アルキル、アラルキル及びアリール、ＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ１，ＮＲ１Ｒ２及びＳＲ３から選択され、このＲ１，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
ＢはＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ４，Ｈ及びハロゲンから選択され、このＲ４は任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
ＤはＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ５，Ｈ，ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され、このＲ５は任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｘ及びＹは、Ｘ及びＹの一つがヒドロキシまたはハロゲンの場合に他方はハロゲンという条件付きで、個別にＨ，ＯＨ及びハロゲンから選択され；
ＺはＯＨ、またはＸがヒドロキシの場合にＺは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ及びＯＱから選択され、このＱは任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基であり；そして
Ｗは、ＷがＯＨである場合にＡはＣＲ、このＲは上記に定義、という条件付きで、ＯＨまたはＨ、である化合物またはその互変異性体；または医薬として受容し得るその塩；またはそのエステル；またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
ＢがＮＨＲ４および／またはＤがＮＨＲ５、そしてＲ４および／またはＲ５がＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１以上のハロゲンが存在する場合にそれらが塩素またはフッ素から選択されている請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＳＱまたはＯＱである場合にＱがＣ１−Ｃ５アルキルまたはフェニルである請求項１−３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
ＤがＨ、またはＢがＯＨのいずれかであるか、または両者である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＢがＯＨ、ＤがＨ，ＯＨまたはＮＨ２、ＸがＯＨまたはＨそしてＹがＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＺがＯＨ，Ｈまたはメチルチオである請求項１−３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＯＨ，ＹがＨ，ＸがＯＨ，そしてＡがＣＲであり、このＲがメチルまたはハロゲンである請求項１−７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＨ，ＹがＨ，ＸがＯＨそしてＡがＣＨである請求項１−７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−フルオロヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−メチルヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；または
（１Ｓ）−１−（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−１，３，４−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
から選択された請求項１に記載の化合物またはその互変異性体または医薬として受容し得るその塩。
【請求項１１】
請求項１−１０のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量及び医薬として受容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
Ｔリンパ球の活性レベルを減少させることが望ましい病気及び状態を治療するために、請求項１−１０のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量をその処置が必要な哺乳動物に投与することからなる方法。
【請求項１３】
寄生虫感染の治療及び／または予防のために、請求項１−１０のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量をその処置が必要な哺乳動物に投与することからなる方法。
【請求項１４】
寄生虫感染が原虫寄生により生じる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）の化合物
2004507534.tif 000011
式中Ｒ９はアルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル基、Ｚ’は水素またはハロゲン原子、式ＳＱまたはＯＱの基、またはトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意置換トリアリールメトキシ基そしてＱは任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基、及びＲ６はＮ−保護基、Ｂ’及びＤ’は個別にＨ，ＯＲ７及びＮ（Ｒ８）２、そしてＲ７及びＲ８はそれぞれＯ−及びＮ−保護基である；に
（ｉ）　９−デアザプリンのＣ−８位の脱プロトン化をすることができる強塩基と；次いで
（ｉｉ）　求電子試薬と；そして
（ｉｉｉ）　使用したＯ−及びＮ−保護基に応じて酸−、アルカリ−またはフッ素イオン−触媒加水分解または接触還元分解によるＯ−及びＮ−脱保護化、
の反応を行なうことを含む、請求項１で定義した式（Ｉ）、式中ＡがＣＲそしてＲは請求項１に定義、の化合物を調製する方法。
【請求項１６】
強塩基がブチルリチウムを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩＩ）の化合物
2004507534.tif 000012
式中Ｒ９はアルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル基、Ｚ’は水素またはハロゲン原子、式ＳＱまたはＯＱの基、またはトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意置換トリアリールメトキシ基そしてＱは任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基、及びＲ６はＮ−保護基、Ｂ’及びＤ’は個別にＨ，ＯＲ７及びＮ（Ｒ８）２、そしてＲ７及びＲ８はそれぞれＯ−及びＮ−保護基、そしてＲ１０はＯ−保護基である；に
（ｉ）　チオカルボニル化試薬；次いで
（ｉｉ）　ラジカル還元試薬；そして
（ｉｉｉ）　使用したＯ−及びＮ−保護基に応じて酸−、アルカリ−またはフッ素イオン−触媒加水分解または接触還元分解によるＯ−及びＮ−脱保護化、
の反応を行なうことを含む、請求項１で定義した式（Ｉ）、式中ＷがＨ、の化合物を調製する方法。
【請求項１８】
チオカルボニル化試薬がチオカルボニルジイミダゾールである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ラジカル還元試薬がトリブチルスズヒドリドを含む請求項１７または１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は一定のヌクレオシド同族体、その化合物を含む医薬組成物及びその化合物を調製する操作方法に関するものである。
【０００２】
（発明の背景）
プリンヌクレオシドホスフォリラーゼ（ＰＮＰ）はリボ−及びデオキシリボヌクレオシドの加リン酸分解を触媒し、例えば、グアニン及びヒポキサンチンのヌクレオシドから対応する糖−１−リン酸及びグアニン、ヒポキサンチンまたはその他のプリン塩基を生じる。
【０００３】
プリンヌクレオシドホスフォリラーゼ（ＰＮＰ）のヒトにおける欠乏はｄＧＴＰの蓄積及び活性化Ｔリンパ球の毒性のために特異的なＴ細胞性免疫不全の病気になる。このため、ＰＮＰに対する阻害剤は免疫抑制的であり、またＴ細胞性悪性疾患に作用する。乾癬に対して外用剤をまたＴ細胞リンパ腫及び免疫抑制に対して経口剤を使用して、９−（３−ピリジルメチル）−９−デアザグアニンの臨床試験が進行中である（ＢｉｏＣｒｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ）。その化合物は酵素に対して３５ ｎＭのＩＣ５０を有している。動物試験では、マウスにおける接触感受性耳介腫脹検定で有効性を示すには５０ ｍｇ／ｋｇの経口用量が必要である。ヒトの用量としては、７０ ｋｇのヒトには約３．５グラムを意味する。この阻害剤でＰＮＰを阻害するのは、血液中及び哺乳動物組織中のこの酵素の活性が比較的高いので、困難である。
【０００４】
ヌクレオシド及びデオキシヌクレオシド加水分解酵素はヌクレオシド及びデオキシヌクレオシドの加水分解を触媒する。これらの酵素は哺乳動物には認められないが、一部の原生動物寄生虫ではヌクレオシドの利用に必要である。プリンホスフォリボシル転移酵素（ＰＰＲＴ）はプリン塩基の５−ホスフォ−α−Ｄ−リボース−１−ピロリン酸への転移を触媒して、プリンヌクレオチド　５’−リン酸を生成する。原虫及びその他の寄生虫は必須プリン利用経路に含まれるＰＰＲＴを有している。悪性組織もまたＰＰＲＴを含有している。一部の原生動物寄生虫は、プリン利用経路の中でも機能するプリンヌクレオシドホスフォリラーゼを含有している。ヌクレオシド加水分解酵素、プリンヌクレオシドホスフォリラーゼ及びＰＰＲＴの阻害剤は寄生虫の代謝を阻害し、それ故に原虫寄生に対して使用して有用であると期待することができる。ＰＮＰ及びＰＰＲＴの阻害剤は悪性組織のプリン代謝を妨害し、それ故に悪性組織に使用して有用であると期待することができる。
【０００５】
本出願者のＰＴＣ国際特許出願ＷＯ ９９／１９３３８にはＰＮＰ、ＰＰＲＴ及び／またはヌクレオシド加水分解酵素の強力な阻害剤である化合物が記載されている。
【０００６】
本発明の目的は、ＰＮＰ、ＰＰＲＴ及び／またはヌクレオシド加水分解酵素の有効な阻害剤であるその他の化合物を提供すること、または少なくとも公に有用な選択を提供することである。
【０００７】
（発明の要約）
したがって、最初の態様において、本発明は次式：
2004507534.tif 000002
式中：
ＡはＮ，ＣＨ及びＣＲから選択され、このＲはハロゲン、任意置換アルキル、アラルキル及びアリール、ＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ１，ＮＲ１Ｒ２及びＳＲ３から選択され、このＲ１，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
ＢはＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ４，Ｈ及びハロゲンから選択され、このＲ４は任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
ＤはＯＨ，ＮＨ２，ＮＨＲ５，Ｈ，ハロゲン及びＳＣＨ３から選択され、このＲ５は任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｘ及びＹは、Ｘ及びＹの一つがヒドロキシまたはハロゲンの場合に他方はハロゲンという条件付きで、個別にＨ，ＯＨ及びハロゲンから選択され；
ＺはＯＨ、またはＸがヒドロキシの場合にＺは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱ及びＯＱから選択され、このＱは任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基であり；そして
Ｗは、ＷがＯＨである場合にＡはＣＲ、このＲは上記に定義、という条件付きで、ＯＨまたはＨ、である；
の化合物またはその互変異性体；または医薬として受容し得るその塩；またはそのエステル；またはそのプロドラッグを提供する。
【０００８】
望ましくは、Ｂが ＮＨＲ４及び／またはＤがＮＨＲ５である場合は、Ｒ４及び／またはＲ５はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０００９】
望ましくは、１以上のハロゲンが存在する場合には、それは塩素及びフッ素から選択されている。
【００１０】
望ましくは、ＺがＳＱまたはＯＱの場合には、ＱはＣ１−Ｃ５アルキルまたはフェニルである。
【００１１】
望ましくはＤはＨ、またはＤがＨ以外の場合はＢがＯＨである。
【００１２】
より望ましくは、ＢはＯＨ、ＤはＨ，ＯＨまたはＮＨ２、ＸはＯＨまたはＨ、ＹはＨ、であり、最も望ましいのはＯＨ、Ｈ、またはメチルチオ、特にＯＨのようなＺを有している。
【００１３】
ある望ましい態様において、ＷはＯＨ、ＹはＨ、ＸはＯＨ、及びＡはＣＲであり、このＲがメチルまたはハロゲン、望ましくはフッ素である。
【００１４】
その他の望ましい態様において、ＷはＨ、ＹはＨ、ＸはＯＨ及びＡはＣＨである。
【００１５】
ここに使用したＢおよび／またはＤがヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物の表現は対応するアミドのエノール型互変異性体であり、これは大部分アミド型で存在することは理解されるであろう。エノール型互変異性体で表現することは単に少ない構造式で本発明の化合物を表現するためである。
【００１６】
本発明のその他の態様に従い、既に定義した式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
その他の態様では、本発明は、Ｔリンパ球のレベルを低下させることが望ましい病気または状態を治療する方法、その治療を必要とする哺乳動物に既に定義した化合物の治療有効量を投与することからなる方法を提供する。
【００１８】
その他の態様では、本発明は寄生虫感染、特に原虫寄生により生じるもの、の治療および／または予防の方法、その治療を必要とする哺乳動物に既に定義した化合物の治療有効量を投与することからなる方法を提供する。
【００１９】
その他の態様では、本発明は既に定義した式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【００２０】
本発明を以上に概説したが、それに限定されるものでなく、また以下の例に記述される態様も含んでいる。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、プリンヌクレオシドホスフォリラーゼ、ヌクレオシド加水分解酵素および／またはホスフォリボシル転移酵素の強力な阻害剤である上記に定義した式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００２２】
したがって、本発明の化合物はＴリンパ球の活動レベルを減少させることが望ましい病気、例えばＴ細胞悪性疾患及びリュウマチおよび紅斑性ろうそうを含む自己免疫疾患、の治療に臨床的有用性を持つことが期待される。本発明はまた臓器移植および炎症性疾患における免疫抑制に本化合物を使用することを意図している。本発明の化合物はまた寄生虫感染、特に原生動物寄生虫、例えばジアルジア、トリコモナス、リーシュマニア、トリパノソーマ、クリシジア、ヘルペトモナス、レプトモナス、ヒストモナス、アイメリア、イソポラおよびプラスモジウム、の感染の治療方法および／または予防方法に有用であることが期待される。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は以下に記載する方法により調製することができる；
方法Ａ
この方法は、式中ＡがＣＲ、このＲは上記に定義、である式（Ｉ）の化合物；すなわち９−デアザプリン分子のＣ−８位に置換がある化合物の調製に使用することができる。
【００２４】
この方法は、式（ＩＩ）の化合物
2004507534.tif 000003
式中Ｒ９はアルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル基、Ｚ’は水素またはハロゲン原子、式ＳＱまたはＯＱの基、またはトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意置換トリアリールメトキシ基そしてＱは任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基、及びＲ６はＮ−保護基、Ｂ’及びＤ’は個別にＨ，ＯＲ７及びＮ（Ｒ８）２、そしてＲ７及びＲ８はそれぞれＯ−及びＮ−保護基である；と
（ｉ）　９−デアザプリン分子のＣ−８位の脱プロトンができる強塩基を；次いで
（ｉｉ）　求電子試薬を；そして
（ｉｉｉ） 使用したＯ−及びＮ−保護基に応じて酸、アルカリまたはフッ素イオン触媒加水分解またはアルコール分解または接触水素化分解により生成物のＯ−及びＮ−の脱保護を行なう反応を含んでいる。
【００２５】
適した強塩基はブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムである。適した求電子試薬はＮ−フルオロスルフォミドベンゼン、ヨードメチルのようなハロゲン化アルキル、アセトアルデヒドのようなアルデヒド、またはジメチルホルムアミドのようなホルミル化剤である。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物は出願人の”Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”と題し、２０００年４月７日に登録されたＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＮＺ００／０００４８の記述に従って、１，Ｎ−デヒドロ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄリビトールと保護した７−ハロゲン化−デアザプリン誘導体（その中にはピロロピリミジン誘導体として記載されている）の結合により得られた生成物のＮ−保護により調製することができる。
【００２７】
さらに特異的には、式（ＩＩ）の化合物は以下の操作により調製することができる：
（ａ）　式（ＩＶ）の化合物
2004507534.tif 000004
式中Ｚ’は水素またはハロゲン原子、式ＳＱまたはＯＱの基、またはトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意置換トリアリールメトキシ基そしてＱは任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基、を順次ハロゲン化試薬及び立体的障害のある塩基と反応させてイミンを生成させる。
【００２８】
（ｂ）　このように調製したイミンを式（ＸＩＸ）：
2004507534.tif 000005
式中Ｒ５は臭素またはヨウ素原子、Ｒ６はＮ−保護基、Ｂ’及びＤ’は個別にＨ，ＯＲ７及びＮ（Ｒ８）２，そしてＲ７及びＲ８はそれぞれＯ−及びＮ−保護基、と縮合して上に定義した式（ＩＩ）、式中Ｒ９は水素原子、の１−Ｃ−（ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール誘導体を生成させ；そして
（ｃ）　この化合物を式（ＩＩ）、式中Ｒ９はアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル、の化合物に変換する。
【００２９】
式（ＩＩ）、式中Ｒ９は水素原子、の化合物は必要とするアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基を含む適当な化合物でＮ−保護することにより式（ＩＩ）、式中Ｒ９はアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル、の化合物に変換することができる。適したＮ−保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、これは例えばメチレンクロリド中でｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを使用して導入することができ、次いでクロマトグラフィーを行なう。
【００３０】
上記段階（ａ）に使用するハロゲン化試薬はＮ−クロロコハク酸イミドが便利であり；そして上記段階（ａ）に使用する立体障害塩基はリチウムテトラメチルピペリジドが便利である。
【００３１】
上記段階（ｂ）において、臭素またはヨウ素原子はブチルリチウムまたはマグネシウムを使用して式（ＸＩＸ）の化合物から容易に引き抜くことができる。
【００３２】
式（ＸＩＸ）の化合物中のＮ−保護基Ｒ６はアルコキシメチル基（例えばベンジルオキシメチル）、シリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）またはアリールメチル基（例えばベンジル）であると便利である。Ｏ−保護基Ｒ７はアルキルまたはアリールメチル基（例えばメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジル）であると便利であり、またＮ−保護基Ｒ８はそれぞれ個別にアリールメチル基（例えばベンジルまたは４−メトキシベンジル）、または２つのＲ８が一緒に２，４−ヘキサジエン−２，５−イル基を形成していると便利である。
【００３３】
上記定義の式（ＸＩＸ）の化合物は既知の方法により調製することができる。上記定義の式（ＩＶ）の化合物も、既知の方法、例えばＷＯ ９９／１９３３８及びここに引用した参考文献の記述、に従って調製することができる。
【００３４】
方法Ｂ
この方法は式（Ｉ）、式中ＷはＨ（すなわち式（Ｉ）の３’デオキシ化合物）、の化合物の調製に使用される。
【００３５】
この方法は式（ＩＩＩ）の化合物
2004507534.tif 000006
式中Ｒ９はアルコキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニル基、Ｚ’は水素またはハロゲン原子、式ＳＱまたはＯＱの基、またはトリアルキルシリルオキシ、アルキルヂアリールシリルオキシまたは任意置換トリアリールメトキシ基そしてＱは任意置換アルキル、アラルキルまたはアリール基、そしてＲ６はＮ−保護基、Ｂ’及びＤ’は個別にＨ，ＯＲ７及びＮ（Ｒ８）２、Ｒ７及びＲ８はそれぞれＯ−及びＮ−保護基、そしてＲ１０はＯ−保護基である；を
（ｉ）　チオカルボニル化試薬と；次いで
（ｉｉ）　ラジカル還元試薬と；そして
（ｉｉｉ）　使用したＯ−及びＮ−保護基に応じて酸−、アルカリ−またはフッ素イオン−触媒加水分解またはアルコール分解または接触還元によりＯ−及びＮ−脱保護する反応を含んでいる。
【００３６】
段階（ｉ）及び（ｉｉ）を合わせてバートン脱酸素反応として知られている。適したチオカルボニル試薬はチオカルボニルジイミダゾール、フェノキシチオカルボニルクロリド、または塩基、二硫化炭素及びヨウ化メチルの組合せである。適したラジカル還元試薬はトリブチルスズヒドリド及びラウリルパーオキシドである。
【００３７】
式（ＩＩＩ）の化合物は上記式（ＩＩ）の化合物から下記によって調製することができる：
（ｉ）　酸触媒加水分解により２，３−Ｏ−イソプロピリデン基の除去；
（ｉｉ）　Ｎ−保護；
（ｉｉｉ）　必要があれば５’−ヒドロキシ基の選択的再保護；及び
（ｉｖ）　２’−ヒドロキシ基の選択的再保護。
【００３８】
段階（ｉ）は含水有機溶媒中還流下にトリフルオロ酢酸で処理することにより容易に行なうことができる。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のような一部の５’−Ｏ−保護基はこの条件下で脱離するので、段階（ｉｉｉ）において再保護が必要になる。再保護は２級水酸基の存在下に１級水酸基を選択的に保護することができる試薬、例えばトリチルクロリドと塩基、で処理することにより容易に行なうことができる。
【００３９】
適したＮ−保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、これは段階（ｉｉ）においてｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを使用して導入することができる。
【００４０】
２’−水酸基の選択的保護はスタンニリデンアセタールとして２’，３’−ジオールを活性化、例えば、ジブチルスズオキドと反応し、そして４−メトキシベンジルクロリドと塩基のようなＯ−保護基を供給することができる試薬とフッ素イオン触媒反応をすることにより行なうことができる。
【００４１】
本発明の望ましい３化合物は：
（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−フルオロヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；
（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−メチルヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；及び
（１Ｓ）−１−（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−１，３，４−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール；である。
これらの化合物はその塩酸塩として容易に調製することができる。
【００４２】
本発明の化合物は遊離塩基の形及び塩の形のいずれにおいても有用である。用語「医薬として受容し得る塩」は、例えば以下の酸−塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、メタンスルフォン酸及びｐ−トルエンスルフォン酸から由来する塩を含む、無機酸または有機酸から由来する無毒の塩に適用することを意図している。
【００４３】
投与される化合物の用量は治療される患者及び病気の性質により幅広く変動し得る。しかし、典型的には成人に対する用量は０．１−１０００ ｍｇの範囲内であろう。化合物は１以上の通常の医薬担体または賦形剤と組合わせて、そして経口的に、注射によりまたは局所的に投与することができる。
【００４４】
本発明を以下の限定しない例を参考にしてより詳細に説明する。
【００４５】
例
例１
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，Ｎ−デヒドロ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトールの調製。
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトールをＮＣＳ、次いで既に記述されているように（Ｅｖａｎｓ， Ｇ．Ｂ．； Ｆｕｒｎｅａｕｘ， Ｒ．Ｈ． ； Ｇａｉｎｓｆｏｒｄ， Ｇ．Ｊ．； Ｓｃｈｒａｍｍ， Ｖ．Ｌ．； Ｔｙｌｅｒ， Ｐ．Ｃ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００， ５６， ３０５３）リチウムテトトラメチルピペリジドで処理した。冷反応混合物を石油エーテルと水に分液し、常法処理した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル／トリエチルアミン１００／２００／１ ｖ／ｖ／ｖ）により５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，Ｎ−デヒドロ−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトールを８０％の収率で得られ、これを直ちに使用した。
【００４６】
例２
７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−ブロモ−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチンの調製。
ナトリウムヒドリド（１．８８ ｇ， ６０％ディスパージョン，４７ ｍｍｏｌ）を攪拌しているＴＨＦ（８０ ｍＬ）中に懸濁した６−クロロ−９−デアザプリン（Ｋ． Ｉｍａｉ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９６４， １２， １０３０）（５．１９ ｇ， ３３．８ ｍｍｏｌ）に加え、生じた混合物を氷浴中で攪拌しつつベンジルクロロメチルエーテル（６ ｍＬ， ４３ ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで混合物を室温で１時間攪拌した。メタノール（２０ ｍＬ）及びナトリウムヒドリド（１．６ ｇ， ６０％， ４０ ｍｍｏｌ）を注意して加え、次いで１時間後ＮＢＳを少量ずつ、ｔ．ｌ．ｃ．が出発物質の極性の低い生成物への変換を示すまで加えた。溶液を水（ｘ２）で洗い、そして常法処理をした。クロマトグラフィーにより７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−ブロモ−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン（６．８３ ｇ， １９．６ ｍｍｏｌ）を固体として得た。エタノールから再結晶してｍ．ｐ． ９８−９９℃；１Ｈ ＮＭＲ δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）；　１３Ｃ ＮＭＲ δ １５６．８ （Ｃ）， １５１．４ （ＣＨ）， １４８．８， １３６．９ （Ｃ）， １３１．９， １２８．９， １２８．５， １２８．０ （ＣＨ）， １１６．０， ９２．８ （Ｃ）， ７７．６， ７０．８ （ＣＨ２）， ５４．２ （ＣＨ３）． Ａｎａｌ． ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２： Ｃ， ５１．７４； Ｈ， ４．０５； Ｂｒ， ２２．９５； Ｎ， １２．０７．　Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５１．９７； Ｈ， ３．９１； Ｂｒ， ２３．１９； Ｎ， １２．２８．
【００４７】
例３
７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−ブロモ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−デアザヒポキサンチンの調製。
ナトリウムヒドリド（６０％ディスパージョン、１．５ ｇ）を氷浴中攪拌している乾燥ＴＨＦ（１００ ｍＬ）中の６−クロロ−９−デアザプリン （５．０ ｇ）及びクロロメチルベンジルエーテル（６ ｍＬ）に徐々に加え、発泡が収まるまで攪拌した。次いでｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ ｍＬ）及び追加のナトリウムヒドリド（６０％， １．５ ｇ）を加え、冷却浴を取り去り、混合物を室温で２４時間攪拌した。クロロホルム（２００ ｍＬ）を加え、そして混合物を水で洗い（ｘ２）、常法処理をした。粗生成物のクロロホルム（５０ ｍＬ）溶液を氷浴中攪拌し、ＮＢＳ（５ ｇ）を、ＴＬＣが反応完結を示すまで、少量ずつ加えた。クロマトグラフィーにより７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−ブロモ−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−デアザヒポキサンチンを淡黄色固体（５．８ ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （１Ｈ， ｓ）， ７．４１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３４−７．２０ （５Ｈ， ｍ）， ５．７３ （２Ｈ， ｓ）， ４．４８ （２Ｈ， ｓ）， １．６９ （９Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １５６．３ （Ｃ）， １５１．１ （ＣＨ）， １４８．７， １３７．１ （Ｃ）， １３１．４， １２８．９， １２８．４， １２７．８ （ＣＨ）， １１７．０， ９２．６， ８４．０ （Ｃ）， ７７．６， ７０．５ （ＣＨ２）， ２９．０ （ＣＨ３）．
【００４８】
例４
１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトールの調製。
アニソール（２０ ｍＬ）及びエーテル（４０ ｍＬ）中例３の生成物（２．７ ｇ）の溶液を‐６０℃に冷却し、そしてブチルリチウム（２．９ ｍＬ， ２．４ Ｍヘキサン中）を加えた。次いで例１の生成物（１．６ ｇ）のエーテル（５ ｍＬ）溶液を加えた。溶液を徐々に１０℃に加温し、水で洗い、乾燥し、濃縮乾固した。クロマトグラフィーにより脱ブロム化デアザヒポキサンチン誘導体の混入した生成物を得た。この混合物をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解し、ジｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．０６ ｇ）を加えた。１時間後溶液を濃縮しそしてクロマトグラフィーを行ない、１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（２．１７ ｇ）を得た。
【００４９】
例５
１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトールの調製。
アニソール（１２０ ｍＬ）及びエーテル（２００ ｍＬ）中例２の生成物（１６．０ ｇ，４６ ｍｍｏｌ）の溶液を、‐３５℃でブチルリチウムと次いで例１の生成物と、例４に記述したように処理した。粗生成物をメチレンクロリド（１００ ｍＬ）に溶解しジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．０ ｇ， ３６ ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を１時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。クロマトグラフィーにより１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（１８．８ ｇ， ２８．７ ｍｍｏｌ）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｃ５Ｄ６ ａｔ ７０℃） δ ８．６７ （１Ｈ， ｓ）， ７．４８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．０９ （５Ｈ， ｍ）， ５．７８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．６７ （１Ｈ， ｓ）， ５．４４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ）， ４．５４ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｓ）， ４．０９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ）， ３．９７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， １．５７ （３Ｈ， ｓ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．３３ （３Ｈ， ｓ）， ０．９７ （９Ｈ， ｓ）， ０．１１ （６Ｈ， ｓ）； １３Ｃ ＮＭＲ （Ｃ５Ｄ６ ａｔ ７０℃） δ １５６．７， １５４．８ （Ｃ）， １５０．４ （ＣＨ）， １４９．４， １３７．９， １３３．８， １１６．４， １１１．９ （Ｃ）， ８４．６， ８４．０ （ＣＨ）， ７９．６ （Ｃ）， ７７．３， ７０．４ （ＣＨ２）， ６７．７ （ＣＨ）， ６３．４ （ＣＨ２）， ６１．９ （ＣＨ）， ５３．０ （ＣＨ３）， ２８．７， ２７．９， ２６．３， ２５．８ （ＣＨ３）， １８．６ （Ｃ）， −４．９， −５．０ （ＣＨ３）．　Ｓｏｍｅ ａｒｏｍａｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｓ ｗｅｒｅ ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｓｏｌｖｅｎｔ．　ＨＲＭＳ （ＭＨ＋） ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ３４Ｈ５１Ｎ４Ｏ７Ｓｉ： ６５５．３５２７． Ｆｏｕｎｄ： ６５５．３５５３．
【００５０】
例６
塩酸　（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−フルオロヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールの調製。
例４の生成物（１．２５ ｇ）のＴＨＦ（３０ ｍＬ）溶液を‐７０℃に冷却し、ブチルリチウム（１．５ ｍＬ， ２．４ Ｍヘキサン中）を徐々に加えた。１０分後Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．４２ ｇ）を赤褐色溶液に加えた。２０分後溶液を水とクロロホルムに分液した。有機層を常法処理し、クロマトグラフィーを行ない１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−デアザ−８−フルオロヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（０．６７ ｇ）を得た。この物質０．２ ｇをＴＨＦ（５ ｍＬ）及びメタノール（５ ｍＬ）に溶解しフッ化テトラブチルアンモニウム（５ ｍＬ， １ Ｍ ＴＨＦ中）と１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、トルエン（１５ ｍＬ）に溶解し、水（ｘ２）で洗い、乾燥し、濃縮乾固した。残留物をエタノール（１０ ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２ ｇ）を加えて水素雰囲気中で１８時間攪拌した。固形物及び溶媒を除去し、クロマトグラフィーを行ない２生成物をえた、１つはヒポキサンチン部分に６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基が結合しており、１つは結合していない。これらを合わせてメタノール（４ ｍＬ）及び２Ｍ塩酸（４ ｍＬ）中に加えた。２時間後溶液を濃縮乾固し、含水アセトンから再結晶して（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−フルオロヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（０．０４３ ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） δ ８．０４ （１Ｈ， ｓ）， ４．９７−４．８８ （２Ｈ， ｍ）， ４．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ３．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ９．０ Ｈｚ）．　Ａｎａｌ． ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１４ＣＩＦＮ４Ｏ４： ｒｅｑｕｉｒｅｓ Ｃ， ４１．２０； Ｈ， ４．４０； Ｃｌ， １１．０５； Ｎ， １７．４７．　Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４１．０１； Ｈ， ４．３７； Ｃｌ， １１．１１； Ｎ， １７．１７．
【００５１】
例７
塩酸　（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−メチルヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールの調製。
例５の生成物（０．２９ ｇ）のＴＨＦ（７ ｍＬ）溶液を‐７０℃に冷却し、ブチルリチウム（０．４ ｍＬ， ２．４ Ｍヘキサン中）を徐々に加えた。１０分後ヨー化メチル（０．２５ ｍＬ）を加え、１０分後溶液をクロロホルムと水で分液し、有機層を常法処理し、次いでクロマトグラフィーを行ない８−Ｃ−メチル生成物（０．１６４ ｇ）を得た。この物質をエタノール（５ ｍＬ）に溶解し１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１ ｇ）と水素雰囲気中で３日間攪拌した。固形物及び溶媒を除去し、クロマトグラフィーを行ない１−（Ｓ）−（９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（０．０８９ ｇ）を得た。この物質のメタノール（３ ｍＬ）及び濃塩酸（３ ｍＬ）溶液を還流下に２時間加熱し次いで濃縮乾固して、塩酸（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−メチルヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（０．０６１ ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） δ ８．４６ （１Ｈ， ｓ）， ４．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ４．６ Ｈｚ）， ４．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）， ４．５１ （１Ｈ， ｍ）， ４．０７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６ （１Ｈ， ｍ，）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）．　Ａｎａｌ． ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１７ＣＩＮ４Ｏ４： Ｃ， ４５．５０； Ｈ， ５．４１； Ｃｌ， １１．１９； Ｎ， １７．６９．　Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ４５．３８； Ｈ， ５．４１； Ｃｌ， １１．５０； Ｎ， １７．８０
【００５２】
例８
１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトールの調製。
例２の生成物（４．４ ｇ， １２．６ ｍｍｏｌ）のアニソール（６０ ｍＬ）及びエーテル（１００ ｍＬ）の溶液をブチルリチウムで処理し、次いで例１の生成物（２．４ ｇ， ８．４ ｍｍｏｌ）と、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理しない以外は例４に記述したように、処理した。粗生成物のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１５ ｍＬ， １Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、１時間後トルエン（１００ ｍＬ）を加え、溶液を水（ｘ２）で洗い、常法処理した。クロマトグラフィーによりシロップ状の１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リビトール（２．２７ ｇ， ５．１６ ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），　４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４，４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲδ １５６．８ （Ｃ）， １５０．１ （ＣＨ）， １４９．２， １３７．３ （Ｃ）， １３０．９， １２８，８， １２８．４， １２８．０ （ＣＨ）， １１８．３， １１７．１， １１３．１ （Ｃ）， ８６．１， ８３．９ （ＣＨ）， ７７．３， ７０．６ （ＣＨ２）， ６４．７， ６４．６ （ＣＨ ａｎｄ ＣＨ２）， ６２．５ （ＣＨ）， ５４．０， ２８．２， ２５．８ （ＣＨ３）．　ＨＲＭＳ （ＭＨ＋） ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ５： ４４１．２１３８．　Ｆｏｕｎｄ： ４４１．２１１５．
【００５３】
例９
塩酸（１Ｓ）−１−（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−１，３，４−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールの調製。
例８の生成物（２．２７ ｇ）、ＴＨＦ（３０ ｍＬ）、水（１２．５ ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２．５ ｍＬ）の溶液を還流下に１．５時間加熱し、次いで濃縮乾固した。残留物をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ ｍＬ）及びジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．６７ ｇ）で処理した。１時間後溶液を濃縮乾固し、クロマトグラフィーを行ない１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（２．２８ ｇ）を得た。この物質１．７４ ｇのジクロロメタン（２０ ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．４ ｍＬ）、トリチルクロリド（１．１７ ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１３ ｇ）を加えた。室温１６時間後更にトリチルクロリド（１．０ ｇ）を加え、さらに８時間後溶液を常法処理し、クロマトグラフィーを行ない１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リビトール（２．２７ ｇ）を得た。この物質０．５ ｇのベンゼン（１５ ｍＬ）溶液にジブチルスズオキシド（０．１７ ｇ）を加え、混合物をディーンスターク装置中１時間還流加熱した。次いで臭化テトラブチルアンモニウム（０．２１７ ｇ）及び４−メトキシベンジルクロリド（０．１８３ ｍＬ）を加え、溶液を１６時間還流加熱した。濃縮乾固後残留物のクロマトグラフィーを行ない１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−２−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リビトール（０．３７７ ｇ）を主生成物として得た。チオカルボニルジイミダゾール（０．１４８ ｇ）を含有するこの物質のトルエン（５ ｍＬ）溶液を還流下に１時間加熱した。トリブチルスズヒドリド（１ ｍＬ）を加えてさらに０．５時間還流した。濃縮乾固した後残留物をアセトニトリルに溶かし、石油エーテルで洗い（ｘ２）そして濃縮乾固した。残留物のクロマトグラフィーを行ない１−（Ｓ）−（７−Ｎ−ベンジルオキシメチル−９−デアザ−６−Ｏ−メチルヒポキサンチン−９−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，４−イミノ−２−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−１，３，４−トリデオキシ−５−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−リビトール（０．２０４ ｇ）を得た。この物質を濃塩酸（５ ｍＬ）に懸濁し還流下に１時間加熱し、冷却、濃縮乾固した。残留物に水（１０ ｍＬ）を加えクロロホルムで抽出（ｘ２）した。水層を濃縮乾固し、残留物のクロマトグラフィーを行ない白色固体を得、これを塩酸で処理し、凍結乾燥して塩酸（１Ｓ）−１−（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−１，３，４−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（０．０６ ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） δ ７．９５ （１Ｈ， ｓ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）， ４．９５−４．��４ （２Ｈ， ｍ）， ４．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １２．６ Ｈｚ）， ３．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １２．６ Ｈｚ）， ２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ２．３０ （１Ｈ， ｍ）； １３Ｃ ＮＭＲ δ １５７．５， １４６．０ （Ｃ）， １４５．３， １３１．４ （ＣＨ）， １２０．４， １１０．８ （Ｃ）， ７６．２， ６３．８ （ＣＨ）， ６３．１ （ＣＨ２）， ６２．７ （ＣＨ）， ３６．６ （ＣＨ２）．　ＨＲＭＳ （ＭＨ） ｃａｌｃ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１５Ｎ４Ｏ３： ２５１．１１４４．　Ｆｏｕｎｄ： ２５１．１１３３．
【００５４】
ウシプリンヌクレオシドホスフォリラーゼに対する阻害常数の測定
塩酸（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−フルオロヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール、塩酸（１Ｓ）−１−（９−デアザ−８−メチルヒポキサンチン−９−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール及び塩酸（１Ｓ）−１−（９−デアザヒポキサンチン−９−イル）−１，３，４−トリデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールの阻害常数はＭｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ （Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３７， ８６１５ （１９９８））の記述に従いウシプリンヌクレオシドホスフォリラーゼ（Ｓｉｇｍａ）を使用して測定した。Ｋｉ＊は遅発阻害によるＰＮＰ−阻害剤複合体の解離平衡常数である。全ての阻害剤が遅発結合を示すのではなく、他の化合物は実験的に遅発阻害を調べられなかった。判明した場合には、遅発性を表示した。測定されたＫｉ及びＫｉ＊を以下に示した。
2004507534.tif 000007
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【００５５】
本発明を特別の態様を参考にして説明したが、当業者は本発明の範囲から離れることなく変更及び修飾を行い得ることを理解するであろう。
【００５６】
（産業的応用性）
本発明の化合物はプリンヌクレオシドホスフォリラーゼ、ヌクレオシド加水分解酵素および／またはホスフォリボシル転移酵素の強力な阻害剤である。したがってこの化合物はＴ−細胞悪性疾患及び自己免疫疾患のような病気の治療に有用性があることが期待される。この化合物はまた臓器移植および炎症性疾患の免疫抑制に有用であり得る。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は寄生虫感染、特に原虫寄生、の治療および予防に有用であることが期待される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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