(57)【要約】本発明は、新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物に係り、より詳しくは、血管新生の調節物質として用いられ、結合組織の細胞外基質と基底膜の蛋白質成分を分解する基質金属蛋白質分解酵素の過剰発現を抑制することができる、新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びに前記スルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成水に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表示される化合物、その光学異性質体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物。
【化１】
2004533435.tif 000016
前記式で、
Ｎは０、１、２、又は３であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000017
（ここで、Ｘは水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｚは、水素、酸素、又は硫黄であり、酸素や硫黄である場合には二重結合を有し；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項２】
前記ＡがＣＯＮＨＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＡがＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＡがＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＡがＣＨ２ＳＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記化学式２の化合物を、ＮＨ２ＯＨ及びＫＯＨ、又はＮＨ２ＯＨ及びＡｌＣｌ３の存在下で反応させて製造する、請求項２に記載の化合物の製造方法。
【化２】
2004533435.tif 000018
前記式で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000019
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗは、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項７】
下記化学式２の化合物を、無機塩基下、酸塩基下、又はＰｄ／Ｃ触媒下で水素添加反応させて製造する、請求項３に記載の化合物の製造方法。
【化３】
2004533435.tif 000020
前記式で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000021
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗは、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項８】
下記化学式２の化合物を、溶媒中で、ＮａＢＨ４を含む還元剤でエステル基をアルコールに変換させて製造する、請求項３に記載の化合物の製造方法。
【化４】
2004533435.tif 000022
前記式で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000023
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基であり）；
Ｗは、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項９】
請求項３に記載の化合物を、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応させてＮａＯＨを加えて製造する、請求項４に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
下記化学式２で表示される化合物、その光学異性質体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物。
【化５】
2004533435.tif 000024
前記式で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素、炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000025
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基であり）；
Ｗは、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項１１】
塩基存在下で、下記化学式３の化合物を、塩化スルホニルメタン、塩化スルホニルトルエン、又はトリフリック無水物と反応させて一次アミンを反応させて製造する下記化学式２の化合物の製造方法。
【化６】
2004533435.tif 000026
【化７】
2004533435.tif 000027
前記式で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000028
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗ及びＸは、各々独立的に又は同時に、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項１２】
下記化学式３で表示される化合物、その光学異性質体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物。
【化８】
2004533435.tif 000029
前記式で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000030
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗ及びＸは、各々独立的に又は同時に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基である。
【請求項１３】
無機塩基及びＤＭＦ、又はアセトニトリル溶媒中で、下記化学式４の化合物を、ハロゲン化合物であるブロモ酢酸エチルと反応させて製造する、下記化学式３で表示される化合物の製造方法。
【化９】
2004533435.tif 000031
【化１０】
2004533435.tif 000032
前記式で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000033
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗ及びＸは、各々独立して、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基である。
【請求項１４】
請求項１に記載の化学式１の化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物を有効性分として含む、薬剤学的組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の薬剤学的組成物で癌転移と固形癌を治療する方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の薬剤学的組成物で血管新生に関連する疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、基質金属蛋白質分解酵素（Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：ＭＭＰ）の抑制剤として活性が優れた新規なスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びに前記スルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）とは、既存の毛細血管から血管内皮細胞（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ）が増殖して新たな毛細血管を生成させる過程をいう。成人の場合は、傷の治療、女性の排卵、妊娠中の胎児の発達過程等の正常な生理作用においてのみ起こり、その他の正常な条件ではほとんど起こらない現象である。血管新生は、血管新生誘導因子と血管新生抑制剤との間の均衡によって厳しく調節されている（非特許文献１，２）。
【０００３】
血管新生の誤った調節は様々な疾患の原因になると知られている（非特許文献３，４，５，６）。病理学的状態で現れる血管新生に関する疾患としては、血管腫、血管線維腫、血管奇形心血管疾患である動脈硬化、血管癒着、浮腫性硬化症がある。血管新生による眼科疾患としては、角膜移植性血管新生、血管新生性緑内障、糖尿病性網膜症、血管新生による角膜疾患、斑点の変性、翼状片、網膜変性、後水晶体線維増殖症、顆粒性結膜炎などがある。そして、関節炎のような慢性炎症性疾患、乾癬、毛細管拡張症、化膿性肉芽腫、脂漏性皮膚炎、にきび等の皮膚科疾患があり、歯周疾患にも血管新生が関与している。腫瘍での癌細胞は、自身の成長のために栄養分と酸素の供給を受け、老廃物を排出する通路として新たな毛細血管を誘導し続けるため、癌細胞の成長及び転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）には血管新生が必須である。
【０００４】
血管新生が起こる過程は、一般にプロテアーゼによる血管基底膜の分解、血管内皮細胞の分化、増殖、移動によって血管腔が形成され、これによる血管の再構成が伴う。この過程に関与するプロテアーゼが基質金属蛋白質分解酵素（Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ、以下、“ＭＭＰ”という）である。
【０００５】
基質金属蛋白質分解酵素は、多形核性好中球（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｅ）、マクロファージ（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）、歯茎線維芽細胞、骨細胞等の細胞から分泌される酵素である。ＭＭＰは、細胞外基質（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ）の蛋白質構成成分を分解して、傷の治療、新生血管の生成、妊娠、軟骨組織の分解と再構成に関与すると知られている。これらＭＭＰの過活性発現は、軟骨組織の好ましくない分解による関節炎や腫瘍の浸潤及び転移を含む様々な疾患を起こす主な要因として知られていた。この酵素は、関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、腫瘍の成長及び転移、歯周疾患、多発性硬化症などの様々な疾患に関与する。
【０００６】
ＭＭＰは、活性化する所に亜鉛を有する金属蛋白質分解酵素系列であって、細胞外基質で構造蛋白質を形成する膜コラーゲン、アグリカーン（ａｇｇｒｅｃａｎ）、フィブロネクチン（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ）、ラミニン（ｌａｍｉｎｉｎ）等の蛋白質を分解して再構成する酵素である。生体内でのこの酵素の機能は、内在的な金属蛋白質分解酵素の組織抑制（Ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ：ＴＩＭＰｓ）によって自然に抑制されるが、その不均衡はＭＭＰの過剰発現と過剰活性化を招き、組織の分解を起こす。ＭＭＰの機能は、悪性腫瘍の成長及び転移、多重硬化症、関節炎、線維症、その他の炎症等の慢性疾患の発展に重要な役割を果たす。このような理由により、ＭＭＰは、このような疾患の発展と治療において重要な目標となっている。
【０００７】
現在まで人間から１７種のＭＭＰが発見されたが、これら酵素は互いに多くの類似性を示している。これらを大きく分けてみると、３種類のコラゲナーゼ（ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ）、３種類のストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）、２種類のゼラチナーゼ（ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ）、１種類のマトリリシン（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ）、１種類のメタロエラスターゼ（ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ）、４種類の分離膜型（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｔｙｐｅ：ＭＴ）ＭＭＰ等がある。
【０００８】
ＭＭＰ−１は、癲癇の酵素である線維芽細胞タイプコラゲナーゼが属し、基質はコラーゲンタイプ（ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｔｙｐｅ）Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、及びゼラチンである。ＭＭＰ−２は、７２−ＫｄａのゼラチナーゼＡが属し、基質はゼラチン、コラーゲンタイプＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、Ｘ、エラスチン、及びフィブロネクチンである。ＭＭＰ−３は、ストロメリシン−１が属し、基質はプロテオグリカン、フィブロネクチン、ラミニン、プロコラゲナーゼ、コラーゲンタイプＩＶ、Ｖ、ＩＸ、Ｘ、及びエラスチンである。ＭＭＰ−７はマトリリシン（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ）が属し、基質はプロテオグリカン、フィブロネクチン、ラミニン、プロコラゲナーゼ、ゼラチン、コラーゲンタイプＩＶ、エラスチン、及びウロキナーゼである。ＭＭＰ−８は、多形核性白血球のコラゲナーゼが属し、基質はＭＭＰ−１と同一である。ＭＭＰ−１０は、ストロメリシン−２が属し、基質はＭＭＰ−３と同一である。ＭＭＰ−１１は、ストロメリシン−３が属し、基質はラミニン、フィブロネクチンである。ＭＭＰ−１２は、マクロファージのメタロエラスターゼが属し、基質はエラスチン、フィブロネクチンである。現在まで、治療剤開発の目標となる基質金属蛋白質分解酵素としては、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３、分離膜タイプ１−ＭＭＰ（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｔｙｐｅ−１−ｍｍｐ：ＭＴ１−ＭＭＰ）等がある。
【０００９】
癌発生の過程では、様々なＭＭＰが同時に生成され、腫瘍の成長及び転移に関与する。癌細胞の転移過程は、悪性化した癌細胞が１次腫瘍から離脱した後、移動して、細胞外基質の主成分であるコラーゲン、フィブロネクチン、プロテオグリカンなどを分解し、血管内皮細胞の移動、増殖の過程が起こる。この過程で、主にＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９などの基質金属蛋白質分解酵素が作用する。したがって、これらＭＭＰの活性を抑制する物質は、癌細胞の成長及び転移を防ぐ新たな抗癌剤として用いることができる。コラーゲンは、細胞外基質の主な蛋白質構成成分であって、様々な組織で構造的な形態を維持させて物理的な力を提供し、細胞の付着（attachment）、移動（migration）、分化などの過程に関与する。コラーゲンのターンオーバー（turn  over）は、細胞の成長及び発達の過程の中で軟骨組織の再構成のために必要であり、関節炎（arthritis）、糸球体腎炎（glomerulonephritis）、アテローム硬化（atherosclerosis）、組織潰瘍（tissue  ulceration）、歯周疾患（periodontal  disease）、線維肺疾患（fibrotic  lung  disease）、及び癌細胞の浸潤及び転移を伴う病的過程に関与している。特に、癌発生の過程における癌の浸潤及び転移の段階において、ＭＭＰ−２とＭＭＰ−９酵素が過剰に分泌されることが明らかになっている。ＭＭＰ−２は体内で最も多く発現される酵素であって、コラーゲンタイプＩＶだけでなく、コラーゲンタイプＶ、ＶＩＩ、Ｘ、フィブロネクチン、エラスチン、全ての形態の展開されたコラーゲンを分解する。タイプＩＶコラゲナーゼであるＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９は、癌転移の一番目の障壁である基底膜の主成分であるタイプＩＶコラーゲンを分解する酵素であって、癌細胞の浸潤及び転移において最も重要な酵素といえる。したがって、タイプＩＶコラゲナーゼであるＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９に対する阻害剤は、癌の浸潤及び転移、コラーゲン性結合組織の分解が原因となるリウマチ様、歯周疾患、角膜潰瘍の治療に用いることができる。
【００１０】
歯周疾患で重要な酵素は、線維芽細胞、多形核性白血球、上皮細胞、及びマクロファージによって分泌されるコラゲナーゼである。歯周組織に、まず嫌気性グラム陰性菌の感染によるリポ多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）のような内毒素が分泌され、これによって組織が直接破壊されたり、これによって誘発される人体の免疫作用によってプロスタグランジン、インターロイキン等のシトキン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）が分泌されて炎症が起こる。そして、これら炎症媒介体の刺激によって分泌されるコラゲナーゼ及び細菌性コラゲナーゼにより、歯周組織の基質であるコラーゲンが分解されて歯茎がただれるようになり、放置し続けると歯周疾患にまで進行する。また、ＭＭＰ−３及びＭＭＰ−８酵素も軟骨の主な高分子成分であるプロテオグリカンを切断する。したがって、この酵素（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８）に対する抑制剤も関節炎の治療剤として用いることができる。
【００１１】
代表的な炎症性疾患である関節炎は、自己免疫によって発生する疾患であるが、病気が進行するにつれて関節の間の滑液嚢に生じた慢性炎症が血管新生を誘発し、血管のない軟骨が破壊される。炎症を誘発するシトキンの作用で滑液細胞及び血管内皮細胞が滑液嚢で増殖して血管新生が進行し、軟骨部にある結合組織層である関節パンヌスを形成してクッションの役割をする軟骨が破壊される（非特許文献７，８参照）。ＭＭＰは、軟骨の主な成分であるコラーゲン及びプロテオグリカンを分解する酵素であることがわかっている（非特許文献９参照）。これは、１９９４年に乳癌細胞からクローニングされ、関節炎に関与することが明らかになった（非特許文献１０参照）。ＭＭＰ−１３の主な基質は、関節軟骨の主要構造成分であるＩＩ型コラーゲンであり、人間の骨関節組織でこの酵素の濃度が増加し、また、この酵素が軟骨細胞によって生産されることが明らかになって関節炎に関与することが明らかになり、この酵素に対する抑制剤は関節炎の治療剤として用いることができる。
【００１２】
ＴＮＦ−α切換酵素（ＴＮＦ−α  ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ：ＴＡＣＥ）は、膜に結合したＴＮＦ−α前駆体蛋白質からＴＮＦ−αの形成を触媒する。ＴＮＦ−αは、リウマチ関節炎、肺血性ショック、移植拒否、インシュリン耐性及びＨＩＶ感染だけでなく抗腫瘍に関与するシトキンであって、鬱血性心不全症、悪液質、食欲不振、炎症、熱、中枢神経システムの炎症疾患、及び炎症性腸疾患を媒介するものと知られている。ＴＮＦ−αに対する抗体及び形質転換された動物を用いた研究で、ＴＮＦ−αの形成を遮断することによって関節炎の進行を抑制するということが立証された（非特許文献１１参照）。したがって、ＭＭＰとＴＡＣＥの低分子抑制剤は、様々な疾患を治療するための潜在力を有すると予想される。
【００１３】
全世界的に毎年数百万名の失明を引起す眼科疾患も、血管新生が原因となっている（非特許文献１２参照）。老人に発生する黄班変性症（ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、早熟児の網膜症、血管新生性緑内障、血管新生による角膜疾患等の疾患は、血管新生が原因となる疾患である（非特許文献１３参照）。糖尿病性網膜症は糖尿病の合併症であって、網膜にある毛細血管が血管新生によって硝子体に浸入して結果的に目が見えなくなる疾患である。目は、血管が最もない組織であって、血管が成長するというのはつまり失明を意味する。血管新生による眼科疾患は適切な治療剤がないため、現在はステロイドや抗生剤を使用しているが、さらに進行すると血管を焼灼（ｃａｕｔｅｒｙ）したり光凝固（ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）するが、その効果が一時的であり、血管増殖も防げないので再発するようになる。したがって、最も根本的な治療法は、血管新生を防ぐことである。
【００１４】
また、赤い斑点と鱗片の皮膚が特徴である乾癬も皮膚に生じる慢性の増殖性疾患であるが、これもまた治癒せずに痛みと奇形を伴う。正常な人の場合は、角質細胞が一ヶ月に１回増殖するのに比べて、乾癬患者は少なくとも一週間に１回増殖する。このような速い増殖をするためには多くの血液が供給されなければならないので、血管新生が活発に行われる（非特許文献１４参照）。したがって、血管新生の抑制剤がこのような乾癬の新たな治療剤として用いられることができる。
【００１５】
この蛋白質分解酵素の機能を広く説明すれば、胎児の発生、組織の形成、唾液腺形成、歯牙発生等の数多くの生理学的な過程に関与するため、癌転移、歯周疾患、リウマチ性関節炎、炎症、副甲状腺亢進症、糖尿病、角膜潰瘍、骨粗しょう症、胃潰瘍、外傷、シワ、にきび、エイズ、火傷、動脈硬化、骨折等の病理学的過程の各種疾患に関与するものと知られている。
【００１６】
このような様々な疾患の治療剤として使用可能なＭＭＰに対する抑制剤は、次のように多くの特許及び特許出願の主題となっている（特許文献１から２１参照）
【００１７】
以上のように、最近の基質金属蛋白質分解（ＭＭＰ）酵素の抑制剤の研究を通じて、癌転移、歯周疾患、リウマチ性関節炎、炎症、副甲状線亢進症、糖尿病、角膜潰瘍、骨粗しょう症、胃潰瘍、外傷、シワ、にきび、エイズ、火傷、動脈硬化、骨折等の病理学的過程の各種疾患を予防、治療しようとする努力が広く行われているが、いまだにＭＭＰを抑制すのに十分な水準の効果はでていない。
【非特許文献１】
Ｆｏｌｋｍａｎ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｃｏｔｒａｎ，  Ｉｎｔ．  Ｒｅｖ．  Ｅｘｐ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １９７６，  １６，  ２０７−２４８．
【非特許文献２】
Ｆｏｌｋｍａｎ，  Ｊ．  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  １９９５，  １，  ２７−３１．
【非特許文献３】
Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  １９９１，  ８，  ３．
【非特許文献４】
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  １９９５，  １０２，  １２６１−１２６２．
【非特許文献５】
Ｃｅｌｌ，  １９９６，  ８６，  ３５３−３６４．
【非特許文献６】
Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００１，  ６１，  ２５３−２７０．
【非特許文献７】
Ｋｏｃｈ，  Ａ．  Ｅ．，  Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ，  Ｐ，  Ｊ．，  Ｌｃｉｂｏｖｉｃｈ，  Ｓ．  Ｊ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  １９８６，  ２９，  ４７１．
【非特許文献８】
Ｋｏｃｈ，  Ａ．  Ｅ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  １９９８，  ４１，  ９５１．
【非特許文献９】
Ｓａｐｏｌｓｋｙ，  Ａ．  Ｉ．，  Ｋｅｉｓｅｒ，  Ｈ．，  Ｈｏｗｅｌｌ，  Ｄ．  Ｓ．，  Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，  Ｊ．  Ｆ．，  Ｊｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９７６，  ５８，  １０３０．
【非特許文献１０】
Ｆｒｅｉｊｉ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｄｉｅｚ−Ｉｔｚａ，  Ｉ．，  Ｂａｌｂｉｎ，  Ｍ．，  Ｓａｎｃｈｅｚ，  Ｌ．  Ｍ．，  Ｂｌａｓｃｏ，  Ｒ．，  Ｔｏｌｉｖｉａ，  Ｊ．，  Ｌｏｐｅｚ−Ｏｔｉｎ，  Ｃ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４，  ２６９，  １６７６６．
【非特許文献１１】
Ｒａｎｋｉｎ，  Ｅ．  Ｃ．，  Ｃｈｏｙ，  Ｅ．  Ｈ．，  Ｋａｓｓｉｍｏｓ，  Ｄ．，  Ｋｉｎｇｓｌｅｙ，  Ｇ．  Ｈ．，  Ｓｏｐｗｉｔｈ，  Ａ．  Ｍ．，  Ｉｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｄ．  Ａ．，  Ｐａｎａｙｉ，  Ｇ．  Ｓ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  １９９５，  ３４，  ３３４．
【非特許文献１２】
Ｊｅｆｆｒｅｙ，  Ｍ．  Ｉ．，  Ｔａｋａｙｕｋｉ，  Ａ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９９，  １０３，  １２３１．
【非特許文献１３】
Ａｄａｍｉｎ，  Ａ．  Ｐ．，  Ａｉｅｌｌｏ，  Ｌ．  Ｐ．，  Ｄ’  Ａｍａｔｏ，  Ｒ．  Ａ．，  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  １９９９，  ３，  ９．
【特許文献１４】
Ｆｏｌｋｍａｎ，  Ｊ．  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９７２，  ５９，  ４０．
【特許文献１】
米国特許第５，１８９，１７８号公報
【特許文献２】
米国特許第５，４５５，２５８号公報
【特許文献３】
米国特許第５，５０６，２４２号公報
【特許文献４】
米国特許第５，６７２，６１５号公報
【特許文献５】
米国特許第５，７５６，５４５号公報
【特許文献６】
米国特許第５，８０４，５９３号公報
【特許文献７】
米国特許第５，８１７，８２２号公報
【特許文献８】
米国特許第５，８５９，０６１号公報
【特許文献９】
米国特許第５，８６１，５１０号公報
【特許文献１０】
米国特許第５，９６２，４７１号公報
【特許文献１１】
米国特許第５，９８５，９００号公報
【特許文献１２】
米国特許第６，０２２，８７３号公報
【特許文献１３】
米国特許第６，０２２，８９３号公報
【特許文献１４】
米国特許第６，０７１，９０３号公報
【特許文献１５】
米国特許第６，１２１，２７２号公報
【特許文献１６】
米国特許第６，１４３，７４４号公報
【特許文献１７】
米国特許第６，１５０，３９４号公報
【特許文献１８】
米国特許第６，１５３，６１２号公報
【特許文献１９】
米国特許第６，１５６，７９８号公報
【特許文献２０】
米国特許第６，１５９，９９５号公報
【特許文献２１】
米国特許第６，１６２，８２１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、前記のような従来の問題点を解決するために、血管新生を阻害する物質として作用し、従来の基質金属蛋白質分解酵素の抑制剤より優れた酵素抑制活性を有する新規なスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）誘導体を提供することをその目的とする。
【００１９】
本発明の他の目的は、前記新規なスルホンアミド誘導体の中間体化合物を提供することにある。
【００２０】
本発明のまた他の目的は、前記新規なスルホンアミド誘導体及びその中間体化合物の製造方法を提供することにある。
【００２１】
本発明のまた他の目的は、前記スルホンアミド誘導体、その薬理的に許容可能な塩、又は溶媒化物を有効性分として含み、基質蛋白質分解酵素の抑制剤として作用する、各種疾患の治療剤に有用な薬剤学的組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
前記目的を達成するために本発明は、下記化学式１で表示される化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物を提供する。
【００２３】
【化１】
2004533435.tif 000002
前記化学式１で、
Ｎは０、１、２、又は３であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ２ＳＨ、又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000003
（以下、Ｘで置換された芳香核とする）
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｚは、水素、酸素、又は硫黄であり、酸素や硫黄である場合には二重結合を有し；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【００２４】
また、本発明は、下記化学式２の化合物を、ＮＨ２ＯＨ及びＫＯＨ、又はＮＨ２ＯＨ及びＡｌＣｌ３の存在下で反応させて製造する、化学式１のＡがＣＯＮＨＯＨである化合物の製造方法を提供する。
【００２５】
【化２】
2004533435.tif 000004
前記化学式２で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；Ｘで置換された芳香核（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗは、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【００２６】
また、本発明は、下記化学式２の化合物を、無機塩基下、酸塩基下、又はＰｄ／Ｃ触媒下で水素添加反応させて製造する、化学式１のＡがＣＯ２Ｈである化合物の製造方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、前記化学式２の化合物を、メタノール、エタノール、又はテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦとする）に溶解して還元剤を投入して製造する、化学式１のＡがＣＨ２ＯＨである化合物の製造方法を提供する。
【００２８】
また、本発明は、化学式１のＡがＣＨ２ＯＨである化合物を、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応させてＮａＯＨを加えて製造する、化学式１のＡがＣＨ２ＳＨである化合物の製造方法を提供する。
【００２９】
また、本発明は、下記化学式２で表示される化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物を提供する。
【００３０】
【化３】
2004533435.tif 000005
前記式で、Ｂ、Ｗ、及びＹは各々前記で定義したものと同じである。
【００３１】
また、本発明は、塩基存在下で、下記化学式３の化合物を、塩化スルホニルメタン、塩化スルホニルトルエン、又はトリフリック無水物と反応させて一次アミンを反応させて製造する、前記化学式２で表示される化合物の製造方法を提供する。
【００３２】
【化４】
2004533435.tif 000006
前記式で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；Ｘで置換された芳香核（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗ及びＸは、各々独立的に又は同時に、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基である。
【００３３】
また、本発明は、下記化学式３で表示される化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物を提供する。
【００３４】
【化５】
2004533435.tif 000007
前記式で、Ｂ、Ｗ、及びＸは各々前記で定義したものと同じである。
【００３５】
また、本発明は、無機塩基及びジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦとする）、又はアセトニトリル溶媒中で、下記化学式４の化合物をハロゲン化合物であるブロモ酢酸エチルと反応させて製造する、前記化学式３で表示される化合物の製造方法を提供する。
【００３６】
【化６】
2004533435.tif 000008
前記化学式４で、
Ｂは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；炭素数１乃至８のＯ−低級アルキル基；Ｏ−アリール基；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；Ｘで置換された芳香核（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗは、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基である。
【００３７】
また、本発明は、前記記載の化学式１の化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物を有効性分として含む、薬剤学的組成物を提供する。
【００３８】
また、本発明は、前記記載の化学式１の化合物で癌転移と固形癌を治療する方法を提供する。
【００３９】
また、本発明は、前記記載の化学式１の化合物で血管新生に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の前記化学式１の化合物は、優れた基質金属蛋白質分解酵素の抑制剤として作用して、血管新生に関わる癌、歯周疾患、関節炎などの各種疾患の治療剤として有用に使用することができ、特に、癌を治療及び予防する抗癌剤に適用すれば非常に効果的である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００４２】
本発明は、血管新生の調節物質として用いられ、結合組織の細胞外基質と基底膜の蛋白質成分を分解する基質金属蛋白質分解酵素（Ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ）の過剰発現を抑制することができ、既存の基質金属蛋白質分解酵素の抑制剤より優れた酵素抑制活性を有する前記化学式１のスルホンアミド誘導体及びその製造方法に関する。
【００４３】
本発明による前記化学式１の化合物は、４番位置にフェニルスルホニルアミノ酸基が置換された化合物であって、血管新生の調節物質として用いられ、血管新生阻害活性が非常に優れている。
【００４４】
このような本発明の化合物は、前記化学式１のＡがＣＯＮＨＯＨであることが好ましい。
【００４５】
また、本発明の化合物は、前記化学式１のＡがＣＯ２Ｈであることが好ましい。
【００４６】
また、本発明の化合物は、前記化学式１のＡがＣＨ２ＳＨであることが好ましい。
【００４７】
また、本発明の化合物は、前記化学式１のＡがＣＨ２ＯＨであることが好ましい。
【００４８】
本発明において、前記化学式１のＡがＣＯＮＨＯＨである化合物を製造する過程は、下記反応式１の通りである。
【００４９】
【化７】
2004533435.tif 000009
【００５０】
前記反応式１によれば、化学式５のジ−セリンメチルエステル塩酸（Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ＨＣｌ）又はジ−スレオニンメチルエステル塩酸（Ｄ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ＨＣｌ）等のアミノ酸誘導体を、２当量のトリエチルアミン（以下Ｅｔ３Ｎとする）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）塩基が含まれた溶液で、４番位置が置換された塩化スルホニルベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）で処理して、化合物４を製造する。
【００５１】
次に、本発明は、前記化合物４をＤＭＦやアセトニトリル等の溶媒に溶解し、炭酸カリウムのような無機塩基を入れた後、ブロモ酢酸エチル（ｅｔｈｙｌｂｒｏｍｏａｃｅｔａｔｅ）と反応させて、化合物３を製造する。より好ましい方法としては、化合物４を、ＤＭＦやアセトニトリル等の溶媒で、炭酸カリウムのような無機塩基と触媒量のＥｔ３Ｎを入れてブロモ酢酸エチルと反応させて、化合物３を製造することができる。前記方法によれば、反応時間を短縮させることができ、収率も大きく増加させることができる。前記方法による最適の条件は、ＤＭＦやアセトニトリル等の溶媒で、１．５乃至３当量の炭酸カリウムと触媒量のＥｔ３Ｎを用い、２５０乃至５００℃の温度で３乃至８時間反応させることで、収率が６５乃至８５％であり，炭酸カリウムだけを用いた場合より遥かに収率を向上させることができる。
【００５２】
また、本発明は、ＤＭＦやアセトニトリル等の溶媒に、トリメチルシリル（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）基のような適切なアルコール保護基を有する化合物、炭酸カリウム等の無機塩基、及び触媒量のＥｔ３Ｎを入れて化合物４のアルコール基をブロモ酢酸エチルと反応させて、アルコール保護基を有する化合物３ｂを製造することができる。ここで、アルコール保護基を有する化合物としては、前記トリメチルシリル基の他にも、低級アルキル基；メトキシメチル、１−エトキシエチル、Ｐ−メトキシベンジル等の置換されたメチル、エチル、ベンジルエーテル；ギ酸エステル（ｆｏｒｍａｔｅ）、アセテート等のエステル；メチルカーボネート等のカーボネート（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）などを含む。
【００５３】
その後、本発明は、前記化学式３の化合物を、ジクロロメタン溶媒で、Ｅｔ３Ｎのような塩基を入れて塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、トリフルオロ酸無水物等のアルコール基の反応性を増加させる化合物と反応させた後、ジオキサン（ｄｉｏｘａｎｅ）のような適切な溶媒に、Ｅｔ３Ｎのような塩基を入れてアンモニアやメチルアミン等の一次アミン基を有する様々な試薬と反応させて、化合物２を製造する。
【００５４】
また、本発明は、アルコール保護基を有する化合物３の場合には、アルコール保護基を除去した後、ジクロロメタン溶媒で、Ｅｔ３Ｎのような塩基と塩化スルホニルメタン、塩化スルホニルトルエン、トリフリック無水物等のアルコール基の反応性を増加させる化合物と反応させた後、アンモニアのような自由アミン基を有する様々な試薬を、ジオキサンのような適切な溶媒とＥｔ３Ｎのような塩基存在下で反応させて、化合物２を製造することができる。
【００５５】
その後、本発明は、化合物２を１．７Ｍのヒドロキシアミン（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ；ＮＨ２ＯＨ）のメタノール溶液（ヒドロキシアミンと水酸化カリウム（ＫＯＨ）とから、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｖｏｌ．  １，  ｐ４７８の方法によって製造）に溶解して、化学式１の化合物を製造する。ここで、ヒドロキシアミンのメタノール溶液の代わりに、ヒドロキシアミン（ＮＨ２ＯＨ）と塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）のような金属化合物を用いることもできる。
【００５６】
また、本発明の化学式１の化合物のＡがＣＯ２Ｈである化合物を製造する過程は、下記反応式２の通りである。
【００５７】
【化８】
2004533435.tif 000010
【００５８】
前記反応式２に示したように、化合物２をメタノール、エタノール、又はＴＨＦ等の溶液に溶解した後、ＮａＯＨ、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、ＬｉＯＨ、又はＢａ（ＯＨ）２を入れて反応させて、化学式１のＡがＣＯ２Ｈである化合物を製造することができる。
【００５９】
また、本発明の化学式１のＡがＣＨ２ＳＨである化合物を製造する過程は、下記反応式３の通りである。
【００６０】
【化９】
2004533435.tif 000011
【００６１】
前記反応式３で、化合物２をメタノール、エタノール、又はＴＨＦ溶液に溶解した後、ＮＡＢＨ４のような還元剤を用いてエステル基をアルコール基に変換させて、化学式１ａの化合物を製造する。その後、化合物１ａをチオ酢酸（ｔｈｉｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を用いて光延反応させてチオエステル（ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ）に転換させた後、水酸化ナトリウム（以下ＮａＯＨとする）を加えて、化学式１のＡがＣＨ２ＳＨである化合物１ｂを製造する。
【００６２】
また、本発明の化学式１のＢがピロール環を形成する場合、化学式１の化合物を製造する過程は、下記反応式４の通りである。
【００６３】
【化１０】
2004533435.tif 000012
【００６４】
前記反応式４に示したように、本発明は、４−ニトロベンゼンスルホニル基を有する化合物６を、塩化スズ（ＳｎＣｌ２）を用いたり、Ｐｄ／Ｃのような金属触媒下で水素添加反応を行って、化合物２ｃを製造する。次に、化合物２ｃを２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと縮合反応させて、化合物２ｄを製造する。その後、化合物２ｃを反応式１、２、及び３で用いた同一な反応を利用して、化学式１のＢがピロール環を形成する化合物を製造する。
【００６５】
また、本発明の化学式１のＢがアミド基を有する化合物である場合、化学式１の化合物を製造する過程は、下記反応式５の通りである。
【００６６】
【化１１】
2004533435.tif 000013
【００６７】
前記反応式５によれば、本発明は、化合物２ｃを４−塩化クロロベンゾイル及びＥｔ３Ｎのような塩基下で反応させて、化合物２ｆを製造する。その後、化合物２ｆを反応式前記１、２、及び３で用いた同一な反応を利用して、化学式１のＢがアミド基を有する化合物を製造する。
【００６８】
また、本発明は、前記化学式１の化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物を有効性分として含む、薬剤学的組成物を提供することができる。
【００６９】
本発明の薬剤学的組成物において、化学式１の含量は使用目的によって適切に調節することができ、特別な制約はない。本発明の薬剤学的組成物は一般的な経口又は非経口投与方法で患者に投与でき、固体又は液体のいずれの形態でも投与可能である。また、本発明の薬剤学的組成物は、薬理学的に許容可能な液体又は固体担体をさらに含むことができる。
【００７０】
前記固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、又はカプセルを含み、この中でも経口投与に適切な固体投薬形態としては錠剤、粉末、又はカプセルが挙げられる。適切な賦形剤は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、及び／又は精製膨化剤を含むことができる。粉末又はカプセルの場合、担体は微分された有効成分を５乃至７０％、好ましくは１０乃至７０％を含有する。適切な固体担体又は賦形剤としては、トウモロコシ澱粉、ステアリン酸マグネシウム、フィルム、ポリエチレングリコール、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ソジウムカルボキシメチルセルロース、二酸化チタン、低融点ワックス、ココアバターなどを含むことが好ましい。
【００７１】
前記液体形態の製剤は、溶液、懸濁液、又は乳濁液であり得る。例えば、非経口注射液の場合には、水又は水−プロピレングリコールの混合溶液を用いることができるが、そのような溶液は、等張性、ｐＨなどが生体系に適切となるように製造される。液状製剤は、また、ポリエチレングリコール水溶液で形成することもできる。経口用として適切な水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な香味剤、着色剤、安定剤、及び濃厚剤を付加して製造することも好ましい。経口用として適切な水性懸濁剤としては、微分された活性成分を天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、メチルセルロースカルボン酸ナトリウム、及び公知の懸濁剤のような粘性物質に分散して製造することが好ましい。
【００７２】
薬剤学的製剤は、単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態で、製剤は、適量の有効成分を含む単位投与形態に分かれる。単位投薬形態は、製剤の分離された量を含有する包装された製剤であることが好ましく、例えば、バイアール又はアンプル内の包装された錠剤、カプセル、又は粉末である。
【００７３】
このように、本発明の前記化学式１の化合物を有効性分として含む薬剤学的組成物は優れた基質金属蛋白質分解酵素の抑制剤として作用して、癌転移、歯周疾患、リウマチ性関節炎、炎症、副甲状腺亢進症、糖尿病、角膜潰瘍、骨粗しょう症、胃潰瘍、外傷、シワ、にきび、エイズ、火傷、動脈硬化、骨折等の病理学的過程の各種疾患の治療剤として用いられることができる。特に、前記化学式１の化合物を含む薬剤学的組成物は抗癌剤であるのが好ましい。
【００７４】
次に、本発明の理解のために好ましい実施例を提示する。しかし、下記実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものであり、本発明の実施例に限られるわけではない。
【実施例】
【００７５】
＜実施例１：化合物メチル３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸塩の合成＞
化学式５のジ−セリンメチルエステル塩酸（１４．６ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）に懸濁させた後、温度を０℃に維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（２９ｍｌ、２０６ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）を入れ、４−メトキシベンゼン−塩化スルホニル（１９．２ｇ、９４ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で２０時間攪拌し、蒸留水（２００ｍｌ）で洗浄して乾燥した後、減圧蒸留して、黄色の固体状態の表題化合物（２６．５ｇ、収率９７％）を得た。
【００７６】
＜実施例２：化合物メチル２−［エトキシカルボニルメチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸塩の合成＞
実施例１の化合物（７．２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ  ）と無水炭酸カリウム（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させた後、ブロモ酢酸エチル（４．５ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を滴下した。４０時間攪拌した後、蒸留水（５０ｍｌ）とエチルアセテート（１００ｍｌ）を入れ、攪拌して層分離した。上澄液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、蒸留水（１００ｍｌ）で洗浄して乾燥した後、減圧蒸留した。この混合物をシリカゲルコラムでヘキサンと酢酸エチル（２：１）に分離して、黄色の高粘度のオイル状の表題化合物（５．０４ｇ、収率５４％）を得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  １．２８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６（ｄ，  Ｊ＝１８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９（ｍ，  １Ｈ），  ４．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１（ｄ，  Ｊ＝１８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３（ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）
【００７８】
＜実施例３：化合物メチル２−［エトキシカルボニルメチル−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸塩の合成＞
実施例１の化合物（５．６５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）と，無水炭酸カリウム（８ｇ、６０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（３５ｍｌ）に懸濁させた後、触媒量のＥｔ３Ｎを入れ、ブロモ酢酸エチル（４．３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を滴下した。５時間攪拌した後、蒸留水（５０ｍｌ）とエチルアセテート（１００ｍｌ）を入れ、攪拌して層分離させた。上澄液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、蒸留水（１００ｍｌ）で洗浄して乾燥した後、減圧蒸留した。この混合物をシリカゲルコラムでヘキサンと酢酸エチル（２：１）に分離して、黄色の高粘度のオイル状の表題化合物（５．２６ｇ、収率７２％）を得た。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  １．２８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６（ｄ，  Ｊ＝１８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９（ｍ，  １Ｈ），  ４．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１（ｄ，  Ｊ＝１８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３（ｄｄ，  Ｊ＝９．５，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）
【００８０】
＜実施例４：化合物メチル１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３の化合物（１．９７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に懸濁させた後、温度を０℃に維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）と，塩化スルホニルメタン（０．５６ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）とを滴下した。常温で１６時間攪拌し、蒸留水（５０ｍｌ）で洗浄して乾燥した後、減圧蒸留した。これを１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）と２８％アンモニア水（０．７３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）とを滴下した。２４時間攪拌した後、蒸留水（５０ｍｌ）とエチルアセテート（１００ｍｌ）を入れ、層分離させた。上澄液を集めて乾燥し、減圧蒸留した後、シリカゲルコラムで酢酸エチルに分離して、黄色のオイル状の表題化合物４ａ（０．７５ｇ、収率３８％）を得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ３．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｔ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２（ｄ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６（ｔ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１（ｂｒ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄｄ，  Ｊ＝７．１，  １．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３（ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  ２．０Ｈｚ，  ２Ｈ）
【００８２】
＜実施例５：化合物１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩）の合成＞
実施例４の化合物（０．４９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に、１．７Ｍのヒドロキシアミン（Ｈ２ＮＯＨ）溶液（ヒドロキシアミンと水酸化カリウム（ＫＯＨ）とから、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｖｏｌ．  １，  ｐ４７８の方法によって製造）（１０ｍｌ）を加えた後、５時間攪拌した。５時間後、２Ｎ  塩酸（ＨＣｌ）水溶液で酸性化させ、再び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性を作った後、エチルアセテートで抽出乾燥し、減圧蒸留した。これをエチルアセテートとメタノール（ＭｅＯＨ）で溶解した後、ヘキサンを加えて再結晶して、白色の固体の表題化合物（０．２２ｇ、収率４５％）を得た。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  ３．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２（ｔ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８（ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ４．０９（ｓ，  １Ｈ），  ４．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．９９（ｂｒ，  １Ｈ），  １０．７８（ｂｒ，  １Ｈ）
【００８４】
＜実施例６：化合物メチル４−ベンジル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物とベンジルアミンを用いて製造した。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ３．３３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２（ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１２．６，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０４（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８（ｄ，  Ｊ＝１４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８（ｄ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７（ｄ，  Ｊ＝１４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），７．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７１（ｄｄ，  Ｊ＝７．１，  １．９Ｈｚ，  １Ｈ）
【００８６】
＜実施例７：化合物４−ベンジル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例６の化合物を用いて製造した。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  ３．２３（ｄｄ，  Ｊ＝１３．２，  ５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３３（ｄｄ，  Ｊ＝１２．６，  ３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３４（ｔ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄ，  Ｊ＝１５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．９９（ｂｒ，  １Ｈ），  １０．８５（ｓ，  １Ｈ）
【００８８】
＜実施例８：化合物メチル１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物と１−（２−アミノエチル）ピペリジン（１−（２−アミノエチル）ピペリジン）を用いて黄色のオイル状の表題化合物（収率８３％）を製造した。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  １．４１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６（ｍ，  ６Ｈ），  ３．４３（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３（ｄｄ，  Ｊ＝１２．６，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｓ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）
【００９０】
＜実施例９：化合物１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩塩酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例８の化合物を用いて製造した後、ＨＣｌ処理してＭｅＯＨ／エーテルで再結晶して、明るい黄色の固体の化合物（収率３１％）を得た。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）δ  １．４２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．５６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２（ｂｒ  ｍ，  ６Ｈ），  ３．４８（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．８２（ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５（ｓ，  ３Ｈ），  ４．００−４．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．２１（ｂｒ，  １Ｈ）
【００９２】
＜実施例１０：化合物メチル１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物とＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを用いて黄色のオイル状の化合物（収率７４％）を製造した。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ２．４３（ｍ，  ６Ｈ），  ３．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５（ｍ  １Ｈ），  ３．８２（ｍ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），    ３．９０（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４（ｓ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）
【００９４】
＜実施例１１：化合物１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−オキソ−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩塩酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例１０の化合物を用いて製造した後、ＨＣｌ処理してＭｅＯＨ／エーテルで再結晶して、白色の固体化合物を得た。
【００９５】
＜実施例１２：化合物メチル１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イル−メチル−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物と２−アミノメチルピリジン（２−ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ）を用いて製造した。酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、白色の固体の化合物（収率８５％）を得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ３．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８２（ｍ，  １Ｈ），  ４．８４（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２（ｍ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ）
【００９７】
＜実施例１３：化合物１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−４−ピリジン−２−イル−メチル−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩塩酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例１２の化合物を用いて製造した後、ＨＣｌ処理してＭｅＯＨ／エーテルで再結晶して、白色の固体化合物（収率４８％）を得た。
【００９８】
＜実施例１４：化合物メチル１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物と２−（２−アミノエチル）ピリジンを用いてオイル状の化合物（収率７４％）を得た。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ２．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７４（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９（ｔ，  Ｊ＝３．７，  ２．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４（ｔ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４９（ｄ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  １Ｈ）
【０１００】
＜実施例１５：化合物１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−４−（２−ピリジン−２−イル−エチル−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例１４の化合物を用いて製造した後、エチルアセテート／ヘキサンで再結晶して、褐色の表題化合物（収率２９％）を得た。
【０１０１】
＜実施例１６：化合物メチル４−シクロプロピル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物とシクロプロピルアミン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）を用いて製造した。エチルアセテート／ヘキサンで再結晶して、白色の固体化合物（収率４３％）を得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．４６（ｍ，  １Ｈ），  ０．５８（ｍ，  １Ｈ），  ０．７７（ｍ，  １Ｈ），  ０．８５（ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２−４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ４．８２（ｍ，  １Ｈ），  ６．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２（ｍ，  ２Ｈ）
【０１０３】
＜実施例１７：化合物４−シクロプロピル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例１６の化合物を用いて製造した後、エチルアセテート／ＭｅＯＨ／ヘキサンで再結晶して、白色の固体化合物（収率４９％）を得た。
【０１０４】
＜実施例１８：化合物メチル４−ブチル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物とＮ−ブチルアミンを用いてオイル状の表題化合物（収率８０％）を製造した。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．８８（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４（ｍ，  ２Ｈ），  １．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９（ｄ，  Ｊ＝１６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６（ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝９．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１０６】
＜実施例１９：化合物４−ブチル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例１８の化合物を用いて製造した後、ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶して、白色の表題化合物（収率５１％）を得た。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨ）  δ  ０．７６（ｍ，  ３Ｈ），  ０．９７−１．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６（ｄ，  Ｊ＝１６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｔ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．９９（ｓ，  １Ｈ），  １０．８６（ｓ，  １Ｈ）
【０１０８】
＜実施例２０：化合物メチル４−アリル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物とアリルアミンを用いてオイル状の化合物（収率８４％）を製造した。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ３．５５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９（ｄｄ，  Ｊ＝１５．１，  ６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２（ｄｄ，  Ｊ＝１４．８，  ５．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６（ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３（ｄｄ，  Ｊ＝１７．１，  １．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５８（ｍ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１１０】
＜実施例２１：化合物４−アリル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例２０の化合物を用いて製造した後、ＣＨＣｌ３／エーテルで再結晶して、白色の固体化合物（収率６６％）を得た。
【０１１１】
＜実施例２２：化合物メチル１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−４−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物とプロパルギルアミン（ｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｅ）を用いて製造した。ＣＨ３Ｃｌ／ヘキサンで再結晶して、白色の固体化合物（収率９０％）を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ２．１６（ｓ，  １Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１２．５，  ４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６（ｄｄ，  Ｊ＝１７．３，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９（ｄｄ，  Ｊ＝１７．６，  ２．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４（ｄｄ，  Ｊ＝４．５，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１１３】
＜実施例２３：化合物１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−４−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例２２の化合物を用いて製造した後、エチルアセテート／ヘキサンで再結晶して、白色の結晶の表題化合物（収率３５％）を得た。
【０１１４】
＜実施例２４：化合物メチル１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例４の方法と同様の方法で、実施例３の化合物とメチルアミンを用いて製造した。エチルアセテート／ヘキサンで再結晶して、白色の固体化合物（収率７３％）を得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ２．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４（ｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ４．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７（ｄｄ，  Ｊ＝４．６，  １．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８（ｄ，  Ｊ＝１１．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１１６】
＜実施例２５：１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−５−オキソ−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩の合成＞
実施例５の方法と同様の方法で、実施例２４の化合物を用いて製造した後、エチルアセテート／ＭｅＯＨ／ヘキサンで再結晶して、白色の固体化合物（収率５２％）を得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２（ｔ，  Ｊ＝４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．９８（ｓ，  １Ｈ），  １０．８２（ｓ，  １Ｈ）
【０１１８】
＜実施例２６：化合物４−ブチル−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例１８の化合物（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解した後、温度を０℃に維持しながら、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を滴下した。常温で６時間攪拌し、蒸留水（２０ｍｌ）を加えてエチルエーテルで抽出した。水溶液層に２Ｎ  ＨＣｌ溶液を滴下してｐＨ１−２に調整した後、エチルアセテートで抽出した。上澄液を集めて乾燥し、減圧蒸留した後、エチルアセテート／ヘキサンで再結晶して、明るい黄色の固体化合物（０．５１ｇ、収率８８％）を得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．８６（ｔ，  ３Ｈ），  １．２０（ｍ，  ２Ｈ），  １．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７（ｄ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４（ｔ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１２０】
＜実施例２７：化合物１−シクロプロピル−５−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−ｏｎｅの合成＞
実施例１６の化合物（１．１３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、温度を０℃に維持しながら、ＮＡＢＨ４（０．３５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で１６時間攪拌し、蒸留水（２０ｍｌ）を加えて減圧乾燥した。水溶液層にエチルアセテートを加え、有機層を乾燥し、減圧蒸留した後、エチルアセテート／ヘキサンで再結晶して、白色の固体化合物（０．５６ｇ、収率５４％）を得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．２４（ｍ，  １Ｈ），  ０．３１（ｍ，  １Ｈ），  ０．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０（ｍ，  １Ｈ），  ３．２７（ｄｄ，  Ｊ＝１３．４，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８（ｄｄ，  Ｊ＝１３．２，  ５．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．９，  ６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５（ｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｄ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１２２】
＜実施例２８：化合物１−シクロプロピル−５−メルカプトメチル−４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−ｏｎｅの合成＞
実施例２７の化合物（０．６２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した後、温度を０℃に維持しながら、ＰＰｈ３（０．５９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、チオ酢酸（０．１６ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた後、ジエチルアゾジカルボン酸塩（ｄｉｅｔｈｙｌａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（０．３８ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で１６時間攪拌し、蒸留水（２０ｍｌ）を加えて減圧乾燥した。水溶液層にエチルアセテートを加え、有機層を乾燥し、減圧蒸留した。これにメタノール（１５ｍｌ）を溶解した後、温度を０℃に維持しながら、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を滴下した。常温で６時間攪拌し、蒸留水（２０ｍｌ）を加えた後、エチルアセテートで抽出した。上澄液を集めて乾燥し、減圧蒸留した後、エチルアセテート／ヘキサンで再結晶して、明るい黄色の固体化合物（０．１０ｇ、収率１５％）を得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．２７（ｍ，  １Ｈ），  ０．３６（ｍ，  １Ｈ），  ０．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７（ｍ，  １Ｈ），  ３．３１（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．３８（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０８（ｄｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１２４】
＜実施例２９：化合物メチル２−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸塩の合成＞
化学式５のＤ−セリンメチルエステル・ＨＣｌ（５．６２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３０ｍｌ）に懸濁させた後、温度を０℃に維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（１１ｍｌ、７６．５ｍｍｏｌ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを入れ、４−塩化スルホニルブロモビフェニル（４−ｂｒｏｍｏｂｉｐｈｅｎｙｌ  ｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１２．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で２０時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、蒸留水（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し、減圧蒸留して、白色の固体の表題化合物（１４．０ｇ、収率９３％）を得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ３．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６（ｄｄ，  Ｊ＝３．７，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９（ｄｄ，  Ｊ＝３．６，  １．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９１（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１２６】
＜実施例３０：化合物メチル２−［（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−［エトキシカルボニルメチル−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸塩の合成＞
実施例２９の化合物（１．７２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁させた後、触媒量のＥｔ３Ｎとブロモ酢酸エチル（０．９２ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。８時間攪拌した後、蒸留水（５０ｍｌ）とエチルアセテート（１００ｍｌ）を入れて攪拌して、層分離した。上澄液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、蒸留水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した後、減圧蒸留した。この混合物をシリカゲルコラムでヘキサンとエチルアセテート（１：１）に分離し、ヘキサンとエチルアセテートで再結晶して、白色の表題化合物（１．８１ｇ、８７％）を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  １．３１（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ３．９９（ｄ，  Ｊ＝１８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４（ｍ，  １Ｈ），  ４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７（ｄ，  Ｊ＝１９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０（ｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ４．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１２８】
＜実施例３１：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−オクチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例２９の化合物（２．１３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に懸濁させた後、温度を０℃に維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（０．８３ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）と塩化スルホニルメタン（０．４３ｍｌ、５．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。常温で４時間攪拌し、温度を０℃まで下げた後、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）とオクチルアミン（２．１ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン（２０ｍｌ）を滴下した。常温で１６時間攪拌した後、蒸留水、２Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥した後、減圧蒸留した。シリカゲルコラムでエチルアセテートとヘキサン（４：１）に分離し、ヘキサンとエチルアセテートで再結晶して、白色の表題化合物（１．３５ｇ、収率５６％）を得た。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．８６（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３（ｍ，  １２Ｈ），  １．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８（ｄｄ，  Ｊ＝１２．６，  ２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０（ｍ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６２（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７０（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１３０】
＜実施例３２：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−オクチル−５−オキソ−ピペラジン−２−ヒドロキサム酸塩の合成＞
実施例２９の化合物（０．５１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１．７ＭのＨ２ＮＯＨ溶液（ヒドロキシルアミンとＫＯＨとから、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｖｏｌ．  １，  ｐ４７８の方法によって製造）（６ｍｌ）を加えて３時間攪拌した。５時間後に、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化させた後、再び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、エチルアセテートで抽出乾燥後、減圧蒸留した。これをＴＨＦ／ヘキサンで再結晶して、白色の固体の表題化合物（０．１２ｇ、収率２４％）を得た。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．７９（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９３−１．１７（ｍ，  １２Ｈ），  ３．２３−３．２９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８（ｔ，  Ｊ＝４．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．８９（ｍ，  ４Ｈ），  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  １０．９１（ｓ，  １Ｈ）  ；  １３Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  １００ＭＨｚ）  δ  １４．３５，  ２２．４１，  ２６．４２，  ２６．８１，  ２８．９８，  ２９．０７，  ３１．６２，  ４５．９７，  ４７．２２，  ４７．３１，  ５３．１９，  １２２．７８，  １２７．８３，  １２８．４７，  １２９．５３，  １３２．４４，  １３６．９０，  １３７．６６，  １４３．８１，  １６４．４１，  １６５．０４
【０１３２】
＜実施例３３：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−オクチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例２９の化合物（０．４５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、０℃で２Ｎ  ＮａＯＨ（１．２ｍｌ）を滴下した。常温で３時間反応させた後に、減圧濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化させ、エチルアセテートで抽出乾燥後、減圧蒸留した。ヘキサンとエチルアセテートで再結晶して、白色の表題化合物（０．３４ｇ、収率７７％）を得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．８６（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０（ｂｒ  ｓ，  １０Ｈ），  １．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６（ｍ，  １Ｈ），  ３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５（ｄ，  Ｊ＝１７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７（ｄ，  Ｊ＝１７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４（ｂｒ，  １Ｈ），  ４．８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．４６（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ）  ；  １３Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）  δ  １４．０６，  ２２．５８，  ２６．６２，  ２９．１６，  ３１．７３，  ４５．７４，  ４７．５１，  ４８．０６，  ４８．５０，  ５３．５３，  １２３．１５，  １２７．５２，  １２７．５６，  １２７．５８，  １２８．１２，  １２８．８６，  １３２．２５，  １３６．８７，  １３７．８８，  １７０．４１
【０１３４】
＜実施例３４：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−５−オキソ−４−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとしてプロパルギルアミンを用いて製造した。
【０１３５】
＜実施例３５：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−５−オキソ−４−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例３４の化合物を用いて製造した。
【０１３６】
＜実施例３６：化合物メチル４−ベンジル−１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとしてベンジルアミンを用いて製造した。
【０１３７】
＜実施例３７：化合物４−ベンジル−１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例３６の化合物を用いて製造した。
【０１３８】
＜実施例３８：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−ドデシル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとしてドデシルアミン（ｄｏｄｅｃｙｌａｍｉｎｅ）を用いて製造した。
【０１３９】
＜実施例３９：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−ドデシル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例３８の化合物を用いて製造した。
【０１４０】
＜実施例４０：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−（３−ブトキシ−プロピル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとして３−ブトキシプロピルアミン（３−ｂｕｔｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）を用いて製造した。
【０１４１】
＜実施例４１：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−（３−ブトキシ−プロピル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例４０の化合物を用いて製造した。
【０１４２】
＜実施例４２：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとして３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンを用いて製造した。
【０１４３】
＜実施例４３：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例４２の化合物を用いて製造した。
【０１４４】
＜実施例４４：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−ヘキシル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとしてヘキシルアミンを用いて製造した。ｍ．ｐ．１２７−１２９℃
【０１４５】
＜実施例４５：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−ヘキシル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例４４の化合物を用いて製造した。
【０１４６】
＜実施例４６：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−デシル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとしてデシルアミンを用いて製造した。ｍ．ｐ．１１７−１１８℃
【０１４７】
＜実施例４７：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−デシル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例４６の化合物を用いて製造した。
【０１４８】
＜実施例４８：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−ブチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとしてブチルアミンを用いて製造した。ｍ．ｐ．１１３−１１５℃
【０１４９】
＜実施例４９：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−ブチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例４８の化合物を用いて製造した。
【０１５０】
＜実施例５０：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとして６−アミノ−１−ヘキサノールを用いて製造した。ｍ．ｐ．１１５−１１９℃
【０１５１】
＜実施例５１：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−（６−ヒドロキシ−ヘキシル）−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例５０の化合物を用いて製造した。
【０１５２】
＜実施例５２：化合物メチル１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−オクタデック−９−エニル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、１次アミンとしてオレイルアミン（ｏｌｅｙｌａｍｉｎｅ）を用いて製造した。ｍ．ｐ．１０８℃
【０１５３】
＜実施例５３：化合物１−（４´−ブロモ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−オクタデック−９−エニル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、実施例５２の化合物を用いて製造した。
【０１５４】
＜実施例５４：化合物１−（４´−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−４−オクチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例３３の方法と同様の方法で、４−塩化スルホニルブロモビフェニル（４−ｂｒｏｍｏｂｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の代わりに４−塩化スルホニルメトキシビフェニル（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いて製造した。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．８７（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２０（ｂｒ  ｓ，  １０Ｈ），  １．４６（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１３（ｄ，  Ｊ＝１７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２（ｄ，  Ｊ＝１７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１（ｔ，  Ｊ＝３．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７３（ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  １３Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）  δ  １４．０７，  ２２．６２，  ２６．７１，  ２９．１７，  ３１．７６，  ４６．１９，  ４７．５６，  ４８．５９，  ５３．６３，  ５６．２４，  １１２．７７，  １２６．７７，  １２７．１２，  １２７．６５，  １２９．０１，  １２９．４５，  １３３．４０，  １３３．８３，  １５６．１１，  １６５．１１，  １７０．９３
【０１５６】
＜実施例５５：化合物メチル２−［エトキシカルボニルメチル−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオン酸塩の合成＞
メチル−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸塩（４．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（５．４５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に懸濁させた後、０℃でブロモ酢酸エチル（２．９１ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間攪拌した後、蒸留水（５０ｍｌ）とエチルアセテート（１００ｍｌ）を入れて攪拌して、層分離させた。上澄液を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、蒸留水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した後、減圧蒸留した。この混合物をシリカゲルコラムでヘキサンとエチルアセテート（２：１）に分離して、黄色のオイル状の化合物（４．４３ｇ、８６％）を得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  １．３０（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２（ｄｄ，  Ｊ＝１０．７，  ３．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８（ｄ，  Ｊ＝１９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｄｄ，  Ｊ＝１０．９，  ３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５（ｄ，  Ｊ＝１９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０（ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），    ８．３５（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）  δ  １４．０，  ４６．４，  ５２．７，  ６０．３，  ６２．５，  ６２．６，  １２４．２，  １２８．９，  １４４．７，  １５０．６，  １６８．７，  １７１．６
【０１５８】
＜実施例５６：化合物メチル１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−４−オクチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例３１の方法と同様の方法で、実施例５５の化合物と、１次アミンとしてオクチルアミンを用い、白色の固体の表題化合物（収率８８％）を得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．８６（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４（ｍ，  １０Ｈ），  １．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｄ，  Ｊ＝１２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ４．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６（ｄ，  Ｊ＝１６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６（ｄ，  Ｊ＝１６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１（ｍ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３６（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ｍ．ｐ．  ８５−８６  ℃
【０１６０】
＜実施例５７：化合物メチル４−オクチル−５−オキソ−１−（４−ピロール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例５６の化合物（０．６９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．３７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を入れ、温度を５０℃に維持しながら、１．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を入れて２時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出した。減圧蒸留した後、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．２０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）と酢酸（１ｍｌ）を入れて２時間還流した。エチルアセテート（５０ｍｌ）を入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥し、減圧蒸留した。この混合物をシリカゲルコラムでヘキサンとエチルアセテート（３：１）に分離して、黄色のオイル状の表題化合物（０．１９ｇ、２６％）を得た。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．８６（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５（ｍ，  １０Ｈ），  １．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４３（ｍ，  １Ｈ），  ３．５５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｄ，  Ｊ＝１６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９（ｍ，  １Ｈ），  ６．４１（ｔ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｔ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．８５（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０１６２】
＜実施例５８：化合物４−オクチル−５−オキソ−１−（４−ピロール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例５７の化合物（０．１９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃で２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）を滴下した。常温で３時間反応後、減圧濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化させた後、エチルアセテートで抽出乾燥し、減圧蒸留した。ヘキサンとエチルアセテートで再結晶して、アイボリー色の化合物（０．０７ｇ、収率２８％）を得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．７９（ｂｒ，  ３Ｈ），  １．０７−１．１５（ｍ，  １４Ｈ），  ３．４２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｂｒ，  １Ｈ），  ４．２３（ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６４（ｂｒ，  １Ｈ），  ６．３４（ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｓ，  ２Ｈ），  ７．４０（ｂｒ，    ２Ｈ），  ７．８６（ｂｒ，  ２Ｈ）
【０１６４】
＜実施例５９：化合物メチル１−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−４−オクチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸塩の合成＞
実施例５６の化合物（０．５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を入れ、温度を５０℃に維持しながら、１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を入れて１時間攪拌した後、エチルアセテートで抽出した。減圧蒸留して真空乾燥した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、温度を０℃に維持しながら、Ｅｔ３Ｎ（０．４１ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）と４−塩化クロロベンゾイル（０．３１ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。６時間反応させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥して減圧蒸留した。ヘキサンとエチルアセテートで再結晶して、白色の固体化合物（０．６２ｇ、９１％）を得た。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．８６（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２７（ｍ，  １０Ｈ），  １．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５（ｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ４．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０（ｄ，  Ｊ＝１６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７（ｄ，  Ｊ＝１６．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７（ｍ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．３３（ｓ，  １Ｈ）  ；  ｍ．ｐ．  １７１−１７３  ℃
【０１６６】
＜実施例６０：化合物１−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−ベンゼンスルホニル］−４−オクチル−５−オキソ−ピペラジン−２−カルボン酸の合成＞
実施例５９の化合物（０．５６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解した後、温度を０℃に維持しながら、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を滴下した。常温で２時間攪拌した後、蒸留水（２０ｍｌ）を入れ、２Ｎ  ＨＣｌ溶液を滴下してｐＨ１−２に調整した後、エチルアセテートで抽出した。上澄液を集めて乾燥し、減圧蒸留した後、エチルアセテート／ヘキサンで再結晶して、明るい黄色の固体化合物（０．１５ｇ、収率２７％）を得た。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ０．８６（ｔ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２３（ｍ，  １０Ｈ），  １．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｄ，  Ｊ＝１２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６４（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９３（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ９．２２（ｓ，  １Ｈ）  ；  ｍ．ｐ．  １５１−１５４  ℃
【０１６８】
＜実験例１：ＭＭＰ抑制活性の測定＞
全ての酵素の抑制活性は、下記に示すＭＭＰ−２の抑制活性測定方法と類似して行った。ＰｒｏＭＭＰ−２は、抑制活性測定の前に、１ｍＭのＰ−アミノフェニル第２水銀アセテート（ｐ−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ  ｍｅｒｃｕｒｉｃａｃｅｔａｔｅ）を３７℃で４５分間処理して酵素を活性化させて用いた。ＰｒｏＭＭＰ−９はＭＭＰ−３で酵素を活性化させ、使用する前まで−８０℃で保管した。
【０１６９】
ＭＭＰ活性は、報告された方法（Ｋｎｉｇｈｔ，  Ｃ．  Ｇ．，  Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ，  Ｆ．，  Ｍｕｒｐｈｙ，  Ｇ．  Ａ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  １９９２，  ２９６，  ２６３−２６６）によってマイクロタイタープレートフォーマット（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅ  ｆｏｒｍａｔ）を変形し、蛍光測定（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ａｓｓａｙ）方法で測定した。ダイナテックマイクロフルオロプレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  ＭｉｃｒｏＦＬＵＯＲ  ｐｌａｔｅ）に様々な濃度の抑制剤を入れ、５０ｍＭのＴｒｉｃ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＣａＣｌ２、０．１５ＭのＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊが含まれた緩衝溶液に基質（Ｍｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）１−８μＭと様々な濃度の抑制剤を入れ、３７℃で２０−３０分間活性化させた酵素を反応させた。反応を５０ｍＭのＥＤＴＡに入れて終結させた後、マイクロプレートリーダーが付着した蛍光分光計（λｅｘ  ３２８ｎｍ、λｅｍ  ３９３ｎｍ）で蛍光性を測定した。抑制活性の程度は、抑制剤がない時の対照活性と比較して、活性を５０％抑制する濃度であるＩＣ５０値で示した。前記分析の結果は下記表１に示した通りである。
【０１７０】
【表１】
2004533435.tif 000014
【０１７１】
前記表１に示したように、本発明の化合物は、蛋白質分解酵素の抑制剤として非常に優れていることが分かる。
【０１７２】
＜実験例２：ＨＵＶＥＣ管形成活性の測定＞
ゼラチンで予め被覆された培養フラスコに、Ｍ１９９培地（２０％  ＦＢＳ、３ｎｇ／ｍｌ  ｂＦｇＦ、１００μｇ／ｍｌ  ヘパリン含有）で培養したＨＵＶＥＣ細胞株（ｈｕｍａｎ  ｕｍｂｉｌｉｃａｌ  ｖｅｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ５）  細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡで処理した後、細胞数を数えて、予めマトリジェル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）で被覆された９６−ウェルプレートに２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌになるようにし、試料を加えた後、３７℃のＣＯ２培養器で１６−２４時間培養した。培養後、血管内皮細胞が毛細管に分化したか否かを顕微鏡で観察して、次のような基準でその活性を判断した。その結果を下記表２に示した。
【０１７３】
−：対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）。
＋／−：対照群と類似（ｔｕｂｅ  ａｌｍｏｓｔ  ｒｅｓｅｍｂｌｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）。
＋：抑制（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）。
＋＋：有効抑制（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）。
＋＋＋：完全抑制（ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）。
【０１７４】
【表２】
2004533435.tif 000015
【０１７５】
前記表２に示したように、本発明による実施例５乃至６０の場合、対照群と較べて血管新生抑制能が優れていることが分かる。したがって、本発明の化学式１の化合物は、基質金属蛋白質分解酵素の活性を抑制して血管新生を効率的に調節することができる。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年5月22日(2003.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表示される化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物。
【化１】
2004533435.tif 000102
前記化学式１で、
Ｎは０、１、２、又は３であり；
Ａは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＯＨ、又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｂは、ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000103
（ここで、Ｘは水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｚは、酸素、又は硫黄であり、酸素や硫黄である場合には二重結合を有し；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合又はヒドロキシル基を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項２】
前記ＡがＣＯＮＨＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＡがＣＯ２Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＡがＣＨ２ＳＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記化学式２の化合物を、無機塩基下、酸塩基下、又はＰｄ／Ｃ触媒下で水素添加反応させて製造する請求項３に記載の化合物の製造方法。
【化２】
2004533435.tif 000104
前記化学式２で、
Ｂは、ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000105
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗは、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合又はヒドロキシル基を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である。
【請求項６】
下記化学式２の化合物を、溶媒中で、ＮａＢＨ４を含む還元剤でエステル基をアルコールに変換させて製造する、請求項３に記載の化合物の製造方法。
【化３】
2004533435.tif 000106
前記化学式２で、
Ｂは、ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000107
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗは、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合又はヒドロキシル基を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物を、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応させて水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を加えて製造する、請求項４に記載の化合物の製造方法。
【請求項８】
下記化学式２で表示される化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物。
【化４】
2004533435.tif 000108
前記化学式２で、
Ｂは、ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素、Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000109
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗは、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合又はヒドロキシル基を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項９】
塩基存在下で、下記化学式３の化合物を、塩化スルホニルメタン、塩化スルホニルトルエン、又はトリフリック無水物と反応させて一次アミンを反応させて製造する、下記化学式２の化合物の製造方法。
【化５】
2004533435.tif 000110
【化６】
2004533435.tif 000111
前記化学式３で、
Ｂは、ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000112
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗ及びＸは、各々独立的に又は同時に、水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基であり；
Ｙは、水素；炭素数１乃至８の低級アルキル基；アリール基；ヘテロアリール；４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物；二重結合又は三重結合を有する炭素数１乃至８の低級アルキル基；もしくは二重結合又は三重結合又はヒドロキシル基を有する炭素数９乃至２０の高級アルキル基である（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）。
【請求項１０】
下記化学式３で表示される化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物であって、
【化７】
2004533435.tif 000113
前記化学式３で、
Ｂは、ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000114
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗ及びＸは、各々独立して、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基である。
【請求項１１】
無機塩基及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はアセトニトリル溶媒中で、下記化学式４の化合物を、ハロゲン化合物であるブロモ酢酸エチルと反応させて製造する下記化学式３で表示される化合物の製造方法。
【化７】
2004533435.tif 000115
【化８】
2004533435.tif 000116
前記化学式４で、
Ｂは、ニトロ基；アリール基；ヘテロアリール基；ピロール基；ハロゲン元素；Ｎ−低級アルキル基；Ｓ−低級アルキル基；
【化１−１】
2004533435.tif 000117
（ここで、Ｘは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、炭素数９乃至２０の高級アルキル基、二重結合を含む炭素数９乃至２０の高級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン元素、Ｏ−低級アルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｎ−アリール基、Ｎ−ヘテロアリール基、Ｓ−アリール基、Ｓ−ヘテロアリール基、炭素数１乃至２０のアルキル−アミン誘導体、炭素数１乃至２０のアルキル−カルボン酸誘導体、アミン基、又はニトロ基である）；ＣＯＮＨＲ又はＮＨＣＯＲのアミド化合物；ＮＨＣＯＯＲのカバーメート化合物；ＮＨＣＯＮＨＲのウレア化合物であり（ここで、前記Ｒは、水素、炭素数１乃至８の低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール、４−８員環の環化合物、４−８員環の環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基、４−８員環のヘテロ環化合物、又は４−８員環のヘテロ環化合物が置換された炭素数１乃至８の低級アルキル基である）；
Ｗ及びＸは、各々独立的に又は同時に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又はベンジル基を含む炭素数１乃至８の低級アルキル基である。
【請求項１２】
請求項１に記載の化学式１の化合物、その光学異性体、薬理的に許容可能なその塩、又はその溶媒化物を有効性分として含む、薬剤学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬剤学的組成物で癌転移と固形癌を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の薬剤学的組成物で血管新生に関連する疾患の治療する方法。
【国際調査報告】
2004533435.tif 000118
2004533435.tif 000119
2004533435.tif 000120