(57)【要約】５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストとして有用な、式（ＩＩＩ）：【化１】2004520289.tif 000032（式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはハロゲン）を有する新規ピペラジン誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩が提供される。
2004520289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2004520289.tif 000022
（式中、Ｒ１はシアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、またはハロゲンを意味する）で記載される化合物または医薬上許容されるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１がシアノである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−シアノ−Ｎ−{２−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドである化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。
【請求項４】
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−{２−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]−ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]プロピル}−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドヒドロクロライドである化合物。
【請求項５】
Ｒ異性体がＳ−異性体に関してエナンチオマー過剰にある、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
約９０またはそれ以上の重量％のＲ−異性体および約１０またはそれ未満の重量％のＳ異性体から成る、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
約９９重量％のＲ−異性体および約１重量％のＳ異性体から成る、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
実質上（Ｓ）立体異性体を含まない、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−{２−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]−ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]プロピル}−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドである化合物、またはその医薬上許容される酸付加塩。
【請求項９】
塩酸との塩の形態である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
実質上その（Ｓ）立体異性体を含まない（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−{２−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]−ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]プロピル}−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミドまたはその医薬上許容される酸付加塩、および医薬上許容されるキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＣＮＳ疾患に罹患している患者を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を提供することを含む方法。
【請求項１３】
不安症または鬱病を治療することを必要とする患者において不安症または鬱病を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を提供することを含む方法。
【請求項１４】
統合失調症を治療することを必要とする患者において統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を提供することを含む方法。
【請求項１５】
記憶障害または認識不全を治療することを必要とする患者において記憶障害または認識不全を治療する方法であって、患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を提供することを含む方法。
【請求項１６】
アルコール、ニコチン、および薬物禁断症状を治療することを必要とする患者においてアルコール、ニコチン、および薬物禁断症状を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を提供することを含む方法。
【請求項１７】
パーキンソン病および運動障害を治療することを必要とする患者においてパーキンソン病および運動障害を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
偏頭痛を治療することを必要とする患者において偏頭痛を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
摂食障害を治療することを必要とする患者において摂食障害を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
性機能不全を治療することを必要とする患者において性機能不全を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
尿失禁を治療することを必要とする患者において尿失禁を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
卒中を治療することを必要とする患者において卒中を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
内分泌障害を治療することを必要とする患者において内分泌障害を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
睡眠障害を治療することを必要とする患者において睡眠障害を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２５】
注意欠損障害を治療することを必要とする患者において注意欠損障害を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載する化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２６】
トゥーレットシンドローム、自閉症、社会恐怖、多動性障害または体温調節障害を治療することを必要とする患者においてトゥーレットシンドローム、自閉症、社会恐怖、多動性障害または体温調節障害を治療する方法であって、該患者に治療的有効量の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または医薬上許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項２７】
医薬としての使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の一つを含む、請求項１記載の化合物を調製する方法：
ａ）式（ＩＶ）の化合物：
【化２】
2004520289.tif 000023
を、基：
【化３】
2004520289.tif 000024
（式中、Ｒ１は請求項１に定義するものである）
を含むアシル化剤を用いてアシル化すること、または、
ｂ）式（ＶＩ）のアミドまたはチオアミド：
【化４】
2004520289.tif 000025
（式中、Ｒ１は前に定義するものである）を、式（ＶＩＩ）の基：
【化５】
2004520289.tif 000026
を提供するアルキル化剤（例えば、ハライドまたはトシレート）でアルキル化すること、または、
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2004520289.tif 000027
を、式（ＩＸ）
【化７】
2004520289.tif 000028
（式中、Ｒ１は前に定義するものであり、およびＸは遊離基である）
の化合物でアルキル化すること、または、
ｄ）式（Ｘ）の化合物；
【化８】
2004520289.tif 000029
（式中、Ｒ１は前に定義するものである）を２−ピリジル基を提供する化合物でヘテロアリール化すること；または、
ｅ）式：
【化９】
2004520289.tif 000030
（式中、Ｒ１は前に定義するものである）のピペラジン化合物を、式：
【化１０】
2004520289.tif 000031
のフルオロ化合物と反応させること、または、
ｆ）請求項１に定義する式（ＩＩＩ）の塩基性化合物をその医薬上許容される酸付加塩へ変換すること、またはその逆を行うこと；または、
ｇ）式（ＩＩＩ）のラセミ体化合物を分割して、Ｓ型に対してエナンチオマー過剰のＲ型を得ることまたはその逆を行うこと。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピペラジン誘導体、その使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。該新規化合物は、５−ＨＴ１Ａ結合剤、特に５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストとして有用である。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第6,127,357号は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2004520289.tif 000003
（式中、Ａは、１またはそれ以上の低級アルキル基で置換されていてよい２〜４個の炭素原子のアルキレン鎖、
【０００４】
Ｚは、酸素または硫黄、
Ｒは、Ｈまたは低級アルキル、
Ｒ１は、単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール基、
Ｒ２は、単環式または二環式ヘテロアリール基、および、
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、式−ＮＲ４Ｒ５の基(Ｒ４は、水素、低級アルキル、アリールまたはアリール（低級）アルキル、および、Ｒ５は、水素、低級アルキル、−ＣＯ（低級）アルキル、アリール、−Ｃｏアリール、アリール（低級）アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル−（低級）アルキル、または、Ｒ４およびＲ５はそれらが共に結合する窒素原子と共にさらなるへテロ原子を含んでいてよい飽和ヘテロ環式環を表す)、または式ＯＲ６（Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール（低級）アルキル）である）
の化合物および医薬上許容されるその酸付加塩を開示する。
【０００５】
WO97/03982号は、エナンチオマーを含む一般式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2004520289.tif 000004
および医薬上許容されるその酸付加塩を開示する。
【０００６】
式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第6,127,357号の開示の範囲内にあるが、その中に詳細に開示されているわけではない。式ＩＩの化合物は、経口経路により投与された場合に、インビボで潜在的な５‐ＨＴ１Ａアンタゴニスト活性を有することが教示された。
【０００７】
本発明の新規化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004520289.tif 000005
（式中、Ｒ１は、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲン）を有する化合物または医薬上許容されるその酸付加塩を有する。
【０００８】
本明細書中に用いられるハロゲンは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を意味する。
式ＩＩＩの化合物は、不斉炭素原子を含む。従って、それらは異なる立体異性体形態またはラセミ体を含むその混合物にて存在し得る。いくつかの好ましい具体例において、Ｒ異性体（式ＩＩＩａ）が好ましい。
【０００９】
【化４】
2004520289.tif 000006
【００１０】
本発明のいくつかの具体例に従い、（Ｒ）立体異性体は（Ｓ）構造異性体に関してエナンチオマー過剰にある。好ましくは、化合物は（Ｓ）立体異性体よりも有意に大きな割合のその（Ｒ）立体異性体から成る。好ましい具体例において、化合物は少なくとも約９０重量％の（Ｒ）立体異性体および約１０重量％のまたはそれ未満のその（Ｓ）立体異性体から成る。本発明の他の具体例において、化合物は少なくとも約９９重量％の（Ｒ）立体異性体および約１重量％のまたはそれ未満のその（Ｓ）立体異性体から成り、例えば実質上（Ｓ）−立体異性体を含まず、最も好ましくは実質上純粋な、もしくは純粋な（Ｒ）立体異性体である。好ましい立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当該分野の専門家に公知のいずれかの方法により、ラセミ体から単離し得る。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725(1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN1972)を参照されたい。
【００１１】
本発明の最も好ましい化合物は、（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−｛２−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]プロピル｝−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；および医薬上許容されるその酸付加塩である。
【００１２】
医薬上許容される塩は、前記一般式の化合物と、例えば、安息香酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、硝酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、乳酸、パモ酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸またはメタンスルホン酸などの医薬上許容される酸から形成され得る酸付加塩である。本発明のいくつかの好ましい具体例において、好ましい酸付加塩は塩酸である。
【００１３】
本発明の化合物は、常套法により入手できる公知の出発材料から公知の方法により調製することができる。例えば、化合物は、EP-A-0512755およびWO97/03982に開示されている一般法により調製されてよい。従って、本発明により、以下の一つを含むところの、式（ＩＩＩ）の化合物の調製法が提供される。
【００１４】
ａ）式（ＩＶ）の化合物：
【００１５】
【化５】
2004520289.tif 000007
を、基：
【００１６】
【化６】
2004520289.tif 000008
（式中、Ｒ１は本明細書に定義するものである）
を含むアシル化剤を用いてアシル化すること、または、
【００１７】
ｂ）式（ＶＩ）のアミドまたはチオアミド：
【化７】
2004520289.tif 000009
（式中、Ｒ１は前に定義するものである）を式（ＶＩＩ）の基：
【００１８】
【化８】
2004520289.tif 000010
を提供するアルキル化剤（例えば、ハライドまたはトシレート）でアルキル化すること、または、
ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００１９】
【化９】
2004520289.tif 000011
を、式（ＩＸ）
【００２０】
【化１０】
2004520289.tif 000012
（式中、Ｒ１は前に定義するものであり、およびＸは遊離基である）
の化合物でアルキル化すること、または、
ｄ）式（Ｘ）の化合物；
【００２１】
【化１１】
2004520289.tif 000013
（式中、Ｒ１は前に定義するものである）を２−ピリジル基を提供する化合物でヘテロアルキル化すること；または、
ｅ）式：
【００２２】
【化１２】
2004520289.tif 000014
（式中、Ｒ１は前に定義するものである）のピペラジン化合物を、式：
【００２３】
【化１３】
2004520289.tif 000015
のフルオロ化合物と反応させること、または、
【００２４】
ｆ）本明細書に定義する式（ＩＩＩ）の塩基性化合物を医薬上許容される酸付加塩へ変換すること、またはその逆を行うこと；または、
ｇ）式（ＩＩＩ）のラセミ体化合物を分割して、Ｓ型に対してエナンチオマー過剰のＲ型を得ることまたはその逆を行うこと。
【００２５】
このように開示されている方法には、式（ＩＶ）のアミンを公知の塩化ベンゾイル（Ｖ）でアシル化すること、または別法として、その誘導体をアシル化することが含まれる。アシル化誘導体の例には、酸無水物、イミダゾリド（例えば、カルボニルジイミダゾールから得られる）、または活性化されたエステルが含まれる。
【００２６】
【化１４】
2004520289.tif 000016
（式中、Ｒ１は、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロである。）
【００２７】
本発明の新規化合物は、５−ＨＴ１Ａレセプターに選択的に結合する潜在的５−ＨＴ１Ａ結合剤である。さらに、本発明の新規化合物は、常套の薬理学的方法により試験した場合、５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストである。
加えて、式（ＩＩＩ）の新規化合物は、インビボで投与された場合に５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストとしての活性の優れた持続を有する点において、既に開示されている５ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストに対してユニークなものである。
【００２８】
実施例
本発明を、以下の実施例を引用して説明する。有機合成の分野における専門家は、本発明の化合物に関してさらに他の合成経路を承知してよい。本明細書中に用いる試薬および中間体は、市場入手可能であるか、または常套の文献記載の方法に従い調製される。
【００２９】
実施例１
（Ｒ）−４−シアノ−Ｎ−{２−[４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−Ｎ−ピリジン−２−イル−ベンズアミド
{（Ｒ）−２−[４−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−５−イル）−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−ピリジン−２−イルアミド（０.８４６ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃にて４−塩化シアノベンゾイル（１.１当量、５ｍＬ中２.６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下して処理した。１６時間攪拌後、混合液をヘキサン（１００ｍＬ）上に注ぎ、標題化合物を、そのモノ−塩酸塩（白色固体、１.２ｇ、９７％収率）として沈殿させ、これはジクロロメタン／ヘキサンから再結晶させた。
【００３０】
ＭＳ（＋）４８４（Ｍ＋Ｈ）＋.
ｍ.ｐ.２３９−２４０℃
[α]２５/Ｄ＝+５６（ｃ＝０.６、ＭｅＯＨ）
Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ３・１.０ＨＣｌに関する元素分析
算定値：Ｃ，６４.６７；Ｈ，５.８１；Ｎ，１３.４７
実測値：Ｃ，６４.６９；Ｈ，５.９３；Ｎ，１３.５２
【００３１】
式（ＩＩＩ）の化合物の活性の優れた持続性を立証するために、実施例１を米国特許第6,127,357号およびWO97/03892号の典型的な化合物と比較した。
【００３２】
米国特許第6,127,357号の典型的な化合物は、シクロへキシルアミド基および２−メトキシフェニルピペラジン基を有する。この一般構造の最も可能性の高い例（および米国特許第6,127,357号に教示されている最も潜在的な化合物）は、米国特許第6,127,357号に「実施例３」として記載されている化合物Ａである。データが示されている米国特許第6,127,357号の化合物の唯一の他のクラスは、シクロへキシルアミド基およびベンゾジオキシニルピペラジン基を有するもの（米国特許第6,127,357号における「実施例１７」）である。化合物のこのクラスの小さなサブセットは、WO97/03892号に特に権利主張されており、好ましい化合物は化合物Ｂ（WO97/03892号における「実施例Ａ１」）である。それゆえEP-A-0512755およびWO97/03892号からのこれら２つの好ましい例を、式（ＩＩＩ）の化合物との比較のための例として選択した。
【００３３】
【化１５】
2004520289.tif 000017
【００３４】
実施例２
結合特性
化合物を、ＣＨＯ細胞へ安定的にトランスフェクトしたクローン化ヒト５−ＨＴ１Ａレセプターに対する結合に関して、[３Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴを５−ＨＴ１Ａラジオリガンドとして用いて（J.Dunlop et al., J. Pharmacol. Tox. Methods, 40, 47-55(1998)に記載の一般法に従い）試験した。表１に示すように、本発明の化合物は５ＨＴ１Ａレセプターに対して高アフィニティを示す。
【００３５】
実施例３
インビトロ機能活性
ヒト５−ＨＴ１Ａレセプターで安定的にトランスフェクトしたクローン化細胞株を用いて、化合物の固有の活性を（J.Dunlop et al., J. Pharmacol. Tox. Methods, 40, 47-55(1998)に記載の一般法に従い）決定した。データを表１に示す。表１に示すように、本発明の化合物は、濃度に関係する様式で、１０ｎＭの８−ＯＨ‐ＤＰＡＴの、ホルスコリン刺激性ｃＡＭＰの産生を阻害する能力をアンタゴナイズした。
【００３６】
【表１】
2004520289.tif 000018
【００３７】
実施例４
インビボ機能活性
化合物がインビボで５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとして機能する能力を、固定反応モデル(D.Blackman, in "Operant Conditioning: An Experimental Analysis of Behavior" J. Butcher, ed., Methuen and Co., Ltd., London）を用いてラットにおいて評価した。このモデルにおいて、ラットは、食料ペレット強化(food pellet reinforcer)を受けるために、食料提示(food presentation)の固定比３０のスケジュール下で反応する（レバーのプレス）ようにしつけた。５‐ＨＴ１Ａアゴニスト８‐ＯＨ‐ＤＰＡＴの投与により、対照の反応速度は下がる（ビヒクルプラシーボの投与により評価）。試験化合物の５‐ＨＴ１Ａアンタゴニスト活性は、このアゴニストにより誘導される反応速度の低下をアンタゴナイズするその能力を測定することにより決定する。完全なアンタゴニストの効果は、試験化合物がアゴニストにより誘導された反応速度を完全に逆転し、それを対照のレベルまで回復させるものとみなす。表２に示すデータは、１ｍｇ／ｋｇ投与量の実施例１の化合物が、０.３ｍｇ／ｋｇ投与量の８‐ＯＨ‐ＤＰＡＴの投与により誘導された反応速度の低下を完全に逆転させたことを示す。つまり、本発明の化合物は、インビボで５‐ＨＴ１Ａアンタゴニストとして機能する。
【００３８】
【表２】
2004520289.tif 000019
【００３９】
実施例５
インビボでの活性の持続
固定反応モデルにおける活性の持続を、試験化合物で動物を前処置し、次いで試験化合物の投与後種々の時間間隔で０.３ｍｇ／ｋｇ投与量の５‐ＨＴ１Ａアゴニスト８‐ＯＨ‐ＤＰＡＴで攻撃することにより評価した。全薬物およびビヒクル投与は、皮下経路により行った。比較のために選択された試験化合物の投与量は、アゴニストの３０分前に投与された場合に８‐ＯＨ‐ＤＰＡＴ投与−反応曲線に１０倍のシフトを引き起こすものであった。活性比較の持続のために選択された投与量を表３に示す。
【００４０】
【表３】
2004520289.tif 000020
【００４１】
０.３ｍｇ／ｋｇ投与量の８‐ＯＨ‐ＤＰＡＴの投与前０.５時間、２時間、および４時間での試験化合物での動物の前処置に関するデータを示す。結果は対照値に対して正規化し、１００％は、アゴニスト８‐ＯＨ‐ＤＰＡＴではなく、ビヒクルを投与する場合に観察される対照反応速度である。
【００４２】
【表４】
2004520289.tif 000021
【００４３】
表４からみとめることができるように、全３つの試験化合物（化合物Ａ、Ｂ、および実施例１）は、その投与後３０分で、アゴニストにより誘導された反応の低下を完全にアンタゴナイズし、反応速度を対照レベルへと回復させた。しかし、アゴニストが試験薬物投与後２時間で与えられた場合（カラム３）、化合物ＡおよびＢの５‐ＨＴ１Ａアンタゴニスト効果は、反応速度を対照レベルへとはもはや回復させず、一方、実施例１はなお、完全な５‐ＨＴ１Ａアンタゴニスト効果を示す。投与後４時間までに（カラム４）、化合物ＡおよびＢの５‐ＨＴ１Ａアンタゴニスト効果は完全に失われ、一方、実施例１はアンタゴニストにより誘導される反応速度の低下を完全にアンタゴナイズした。つまり、実施例１の活性の持続は４時間以上であり、一方、化合物ＡおよびＢのそれは、３０分と２時間の間のどこかである。
【００４４】
本発明の新規化合物の活性の、米国特許第6,127,357およびWO97/03892に開示される化合物のクラスものと比較して増加した持続性は、化合物のより少数の投与により同様の治療効果を生じることができるという点で特に都合がよい。
本発明の化合物を用いて、統合失調症、（および、パラノイアおよび躁鬱症(mano-depressive illness)などの他の精神病）、パーキンソン病、および他の運動障害、不安症（例えば、全般性不安障害、パニック発作、および強迫性障害）、鬱病（セロトニン再摂取インヒビターおよびセロトニンノルエピネフリン再摂取インヒビターの増強などによる）、トゥーレットシンドローム、偏頭痛、自閉症、注意欠損障害および多動性障害などのＣＮＳ疾患に罹患している対象を治療し得る。本発明の化合物は、睡眠障害、社会恐怖、痛み、体温調節障害、内分泌障害、尿失禁、血管攣縮、卒中、例えば肥満、拒食症、および大食症などの摂食障害、性機能不全の治療、およびアルコール、薬物およびニコチン禁断症状の治療に有用でもあり得る。
【００４５】
本発明の化合物は、認識不全の治療にも有用である。つまり、本発明の化合物は、軽い認識欠損(mild cognitive impairment)（ＭＣＩ）に伴う認識不全、アルツハイマー病、およびレビー小体(Lewy Body)、血管性および卒中後の痴呆を含む他の痴呆の治療にも有用であり得る。手術、外傷性脳障害または卒中に伴う認識不全も、本発明に従い治療し得る。さらに、本発明の化合物は、認識不全が、例えばパーキンソン病、自閉症および注意欠損障害などのような併存疾患であるところの疾患の治療に有用であり得る。
【００４６】
本発明によりカバーされる化合物または物質を提供することに関して本明細書中に用いられる「提供される」は、そのような化合物または物質を直接投与すること、または化合物または物質の有効量を体内で形成するプロドラッグ、誘導体または類似体を投与することのいずれかを意味する。プロドラッグは、Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., (Elsevier, New York 1985); Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, Higuchi, T and Stella, V. eds, (American Chemical Sciety, Washington, D.C. 1975); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche, E. ed., (American Pharmaceutical Association Academy of Pharmaceutical Sciences, Washington, D.C., 1977); およびMetablic Considerations in Prodrug Design, Balant, L.P. and Doelker, E., in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Fitfh Edition, Wolff, M., ed, Volume 1, pages 949-982, (John Wiley & Sons, Inc. 1995)に開示されているように調製することができる。
【００４７】
本発明の化合物は、経口もしくは非経口、ニートまたは常套の医薬キャリアとの組合せにて投与されてよい。適用可能な固体キャリアには、風味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助、結合剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１またはそれ以上の物質が含まれ得る。粉末剤に関して、キャリアは細分された活性成分と混合される細分された固体である。錠剤において、活性成分は必要な圧縮性を有するキャリアと適当な比率で混合され、および所望の形およびサイズに圧縮される。粉末剤および錠剤は、９９％まで活性成分を含み得る。適当な固体キャリアには、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低溶融ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。液体キャリアを、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに用いてよい。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、その両方の混合液または医薬上許容されるオイルまたは脂肪などの医薬上許容される液体キャリア中に溶解もしくは懸濁することができる。液体キャリアは、溶解剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含むことができる。経口および非経口投与のための液体キャリアの適当な例には、水（特に前記の添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含んでいる）、アルコール（１価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含んでいる）およびその誘導体、およびオイル（例えば、分留ココナッツオイルおよび落花生オイル(arachis oil)を含む）が含まれる。非経口投与のためにキャリアは、エチルオレエートおよびイソプロピルミリステートなどの油性エステルでもあり得る。滅菌液体キャリアは、非経口投与のための滅菌液体形態組成物にて用いられる。滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利用することができる。滅菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与は、液体または固体組成物形態のいずれかであってよい。好ましくは、本発明の化合物を含んでいる医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの単一投与製剤である。そのような形態において、組成物は適当な量の活性成分を含んでいる単位投与製剤に小分される。単位投与製剤は、例えば封入された粉末、バイアル、アンプル、前もって充填された注射器または液体含有サシェなどの封入された組成物であり得る。別法として、単位投与製剤は、例えばカプセルまたは錠剤そのものであり得、または、適当な数の、パッケージ形態のいずれかのそのような組成物であり得る。用いられる治療的有効投与量は、様々であり得、または主治医により調整され得、および一般に、治療される特定の疾患および患者のサイズ、年齢および反応パターンに従い、０.５ｍｇ〜７５０ｍｇの範囲にある。
本発明は、その精神および本質的な属性から離れることなく他の特定形態に包含されてよく、および従って、前記の明細書ではなく係属している請求項を、本発明の範囲を示すものとして参照されたい。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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