(57)【要約】本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規カテプシンＳ， Ｋ， Ｆ， Ｌ 及びＢの可逆的阻害剤化合物を開示する（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｈｅｔ及びＸは本明細書に定義されている）。本発明の化合物は、自己免疫疾患及び他の疾患の治療に有用である。本発明はまた、該新規化合物の製造方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物及び医薬的に許容できるそれらの誘導体。
【化１】
2004508356.tif 000439
（式（Ｉａ）中、成分
【化２】
2004508356.tif 000440
は、以下のＡ， Ｂ及びＣのあらゆる組み合わせから選択される。）
【化３】
2004508356.tif 000441
【化４】
2004508356.tif 000442
【化５】
2004508356.tif 000443
【化６】
2004508356.tif 000444
【化７】
2004508356.tif 000445
【化８】
2004508356.tif 000446
【化９】
2004508356.tif 000447
【化１０】
2004508356.tif 000448
【化１１】
2004508356.tif 000449
【請求項２】
以下の群から選ばれる化合物及び医薬的に許容できるそれらの誘導体：
｛［１−（３−シアノ−１−イソブチル−ピペリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
Ｎ−（２−シアノ−オクタヒドロ−キノリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ−ベンゾ−３−イルアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−３−シアノ−１−メチル−ピペリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（２−シアノ−オクタヒドロ−キノリジン−２−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 アリルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−シクロヘキシル−プロピルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロ−フラン−３イルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
２−（５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 プロピルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ヘキシルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 シクロブチルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；
５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチル−ペンチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソプロポキシ−エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３−メトキシ−ブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソブトキシ−エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−メチル−ヘキシルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
２−［（Ｎ−ベンジル−モルホリン−４−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピロリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛アゼパン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛アゾカン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル；
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１，４’］ビピペリジンイル−１’−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
４−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（１−メトキシ−３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（１，５−ジメトキシ−３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
｛（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２−メトキシメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
（４−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−チオモルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
４，４−ジメチル−２−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
５−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
３−ベンジルスルファニル−Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［２−ベンジルスルファニル−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロオクチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘプチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロオクチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；
（｛１−［４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；
（｛１−［１−２−カルバモイル−エチル）−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；
［（１−｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシｌ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；
［（１−｛４−シアノ−１−［３−（２−メトキシｌ−エトキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；
｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−｛［ジエチル−カルバモイルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−アミノ｝−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（４，４−ジプロピル−シクロヘキシル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
４−シアノ−４−｛３−シクロヘキシル−２−［（エトキシカルボニルイミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル；
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ブチル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジプロピル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（３−シアノ−１−エチル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
２−［（メタンスルホニルイミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−アミノ］−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
｛［１−（３−シアノ−１−プロピル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
（｛１−［３−シアノ−１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−３，３−ジメチル−ブチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（３−シアノ−１−エチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
３−シアノ−３−［４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−アゼパン−１−カルボン酸 ベンジルエステル；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （３−シアノ−１−プロピル−アゼパン−３−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−アゼパン−４−イル）−アミド；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 ４−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
２−｛［Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシイミドイル］−アミノ｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−｛［Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシイミドイル］−アミノ｝−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド。
【請求項３】
化合物が以下から選ばれる請求項２記載の化合物：
｛［１−（３−シアノ−１−イソブチル−ピペリジン−３−イル カルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 アリルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロ−フラン−３イルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル アミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
２−（５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 プロピルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ヘキシルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 シクロブチルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；
５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソプロポキシ−エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３−メトキシ−ブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソブトキシ−エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピロリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛アゼパン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛アゾカン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル；
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
４−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（１−メトキシ−３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
｛（１，５−ジメトキシ−３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
｛（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２−メトキシメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
（４−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−チオモルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
４，４−ジメチル−２−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
５−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
３−ベンジルスルファニル−Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［２−ベンジルスルファニル−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロオクチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘプチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロオクチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；
（｛１−［４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；
（｛１−［１−２−カルバモイル−エチル）−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；
［（１−｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；
［（１−｛４−シアノ−１−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；
｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−｛［ジエチル−カルバモイルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−アミノ｝−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（４，４−ジプロピル−シクロヘキシル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
４−シアノ−４−｛３−シクロヘキシル−２−［（エトキシカルボニルイミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル；
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ブチル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ｄｉプロピル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（３−シアノ−１−エチル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（３−シアノ−１−プロピル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
（｛１−［３−シアノ−１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−３，３−ジメチル−ブチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
３−シアノ−３−［４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−アゼパンｅ−１−カルボン酸 ベンジルエステル；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （３−シアノ−１−プロピル−アゼパン−３−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−アゼパン−４−イル）−アミド；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 ４−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
及び
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル。
【請求項４】
化合物が以下から選ばれる請求項３記載の化合物：
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 アリルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロ−フラン−３イルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル アミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 プロピルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ヘキシルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 シクロブチルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；
５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソプロポキシ−エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３−メトキシ−ブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソブトキシ−エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロオクチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘプチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロオクチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；
（｛１−［１−２−カルバモイル−エチル）−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；
［（１−｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシｌ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；
［（１−｛４−シアノ−１−［３−（２−メトキシｌ−エトキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ブチル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（３−シアノ−１−エチル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 ４−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルエステル；
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；
及び
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル。
【請求項５】
医薬的に有効な量の請求項１又は２記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項６】
自己免疫疾患を調節する方法であって、該疾患の治療が必要な患者に医薬的に有効な量の請求項１又は２記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項７】
自己免疫疾患が、関節リューマチ、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、乾癬、グレーヴズ病、重症性筋無力症、強皮症、糸球体腎炎、皮膚炎、子宮内膜症又はインシュリン依存性糖尿病である請求項６記載の方法。
【請求項８】
アルツハイマー病を治療する方法であって、該疾患の治療が必要な患者に医薬的に有効な量の請求項１又は２記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項９】
アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、該疾患の治療が必要な患者に医薬的に有効な量の請求項１又は２記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１０】
骨粗鬆を治療する方法であって、該疾患の治療が必要な患者に医薬的に有効な量の請求項１又は２記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項１１】
喘息を調節する方法であって、該疾患の治療が必要な患者に医薬的に有効な量の請求項１又は２記載の化合物を投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤として活性なアミジノ及びグアニジノペプチジル化合物に関する。本発明の化合物は、システインプロテアーゼカテプシンＳ， Ｋ， Ｆ， Ｌ 及びＢの可逆的阻害剤であり、それ故、自己免疫疾患及びその他の疾患の治療に有用である。本発明はまた、該化合物の製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。
発明の背景
カテプシンＳ及びカテプシンＫは、パパイン科のメンバーであり、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーの範囲内である。パパインファミリーは、システインプロテアーゼの最大のグループであり、カテプシンＢ， Ｈ， Ｋ， Ｌ， Ｏ及びＳ等のプロテアーゼを含む（Ａ．Ｊ． Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ， ６， １）。システインプロテアーゼは、ヒト生態学及びアテローム性動脈硬化症、気腫、骨粗鬆症、慢性炎症及び免疫疾患を含む疾患において重要な役割を果たす（Ｈ．Ａ． Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ５９， ６３）。カテプシンＳは、抗原提示及び免疫調整に重要な役割を果たす（Ｈ．Ａ． Ｃｈａｐｍａｎ， １９９８， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １０， ９３； Ｒ． Ｊ． Ｒｉｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １０１， ２３５１； Ｒ．Ｊ． Ｒｉｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ４， ３５７）。カテプシンＳ欠損マウスはインバリアント鎖分解に障害があり、その結果、抗原提示及び胚中心形成が減少し、及びカテプシンＳ阻害に対して治療可能性を示すコラーゲン誘導関節炎に対する罹患率を減らす（Ｇ． Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， １９９９， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １０， １９７； Ｔ．Ｙ． Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ， １９９９， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １０， ２０７）。
【０００２】
免疫応答の特異性は、細胞表面における抗原性ペプチドの提示及び外来たんぱく質のプロセシングによる。抗原性ペプチドは、Ｂ細胞、マクロファージ及び樹状細胞等の造血性系統の、ある抗原提示細胞に発現するヘテロダイマー性糖たんぱく質である、ＭＨＣクラスＩＩに結合して存在している。Ｔ細胞等の効果細胞に対する抗原の提示は、異物の認識及び免疫応答のイニシエーションにおける基礎的な工程である。
近年、ＭＨＣクラスＩＩヘテロダイマーは、細胞内で第三分子指定インバリアント鎖（ｔｈｉｒｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｄｅｓｉｇｎａｔｅｄ ｉｎｖａｒｉａｎｔ ｃｈａｉｎ）と会合することが示された。インバリアント鎖により、エンドソームコンパートメントへのクラスＩＩ輸送を促進し、抗原で満たされる前にクラスＩＩたんぱく質を安定化する。インバリアント鎖は、抗原結合溝においてクラスＩＩダイマーと直接相互作用するため、たんぱく質分解して除去すべきであり、そうでなければ抗原を満たすことも提示することもできない。現在の研究によれば、細胞内でＭＨＣクラスＩＩ複合体により区画化されているカテプシンＳにより、インバリアント鎖は選択的にたんぱく質分解されることが示唆された。カテプシンＳは、抗原結合溝を占有する低分子たんぱく質、ＣＬＩＰへインバリアント鎖を分解する。ＣＬＩＰは、ＭＨＣクラスＩＩとＨＬＡ−ＤＭとの相互作用によりＭＨＣクラスＩＩから放出される。ＭＨＣ様分子はＭＨＣクラスＩＩを放出し、抗原ペプチドと会合する。ＭＨＣクラスＩＩ−抗原複合体は、Ｔ細胞に対する提示、及び免疫応答のイニシエーションのため細胞表面に輸送される。
【０００３】
カテプシンＳは、インバリアント鎖からＣＬＩＰへの分解を通して、免疫応答生成の基本的な工程を提供する。カテプシンＳによりインバリアント鎖分解を防止することで抗原提示を阻害することにより、免疫調整のメカニズムを提供することができる。抗原特異性免疫応答の調整は、自己免疫疾患の有用かつ安全な治療法として長い間望まれてきた。そのような疾患としては、クローン病及び関節炎、並びに、他のＴ細胞媒介免疫応答等があげられる（Ｃ． Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ． Ｔｒａｖｅｒｓ， １９９６， Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ， Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ， Ｃｈａｐｔｅｒ １２）。さらに、カテプシンＳは、広範なｐＨ特異性を有するものであるが、アルツハイマー病（Ｕ． Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９６， Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ， ６， ８７）、アテローム性動脈硬化症（Ｇ．Ｋ． Ｓｕｋｈｏｖａ ｅｔ ａｌ．， １９９８， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， １０２， ５７６）及び子宮内膜症（ＷＯ ９９６３１１５， １９９９）等の細胞外たんぱく質分解を含む種々の他の疾患と関連付けられてきた。
【０００４】
カテプシンＳ阻害剤は、ＩｇＥ力価の上昇及び肺過敏症のマウスモデルにおける肺での好酸球浸潤を阻止することがこれまでに分かっている。これは、カテプシンＳが喘息に含まれ得ることを示唆している（Ｒ．Ｊ． Ｒｉｅｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９９８， １０１， ２３５１）。
別のシステインプロテアーゼであるカテプシンＦは、マクロファージにおいて見出され、抗原プロセシングにも含まれる。刺激した肺マクロファージ及びおそらくは他の抗原提示細胞においてもカテプシンＦは気道炎症に役割を果たし得ると推定されている（Ｇ．−Ｐ． Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， ２０００， １９１， １１７７）。
別のシステインプロテアーゼであるカテプシンＫは、破骨細胞で高度に発現し、骨コラーゲン及び他の骨マトリックスたんぱく質を分解することが分かっている。カテプシンＫの阻害剤は、マウス中で骨再吸収を阻害することが示されている。それ故、カテプシンＫは、破骨再吸収において役割を果たすことができ、カテプシンＫ阻害剤は骨粗鬆症等の骨再吸収を含む疾病を治療するのに有用であり得る（Ｆ． Ｌａｚｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， １９９９， ８， １８３９）。
【０００５】
システインプロテアーゼは、求核基として作用する活性部位におけるシステイン残基を有することを特徴とする。活性部位はまたヒスチジン残基を有する。ヒスチジンのイミダゾール環は、塩基として作用し、活性部位システイン上でチオレートアニオンを形成し、求核性を増す。プロテアーゼが基質を認識すると、開裂すべきアミド結合が活性部位の方を向く。活性部位では、チオラートが、アシル−酵素中間体を形成するカルボニル炭素を攻撃し、アミド結合を開裂させ、アミンを遊離させる。続いて、水が、酵素を再生するアシル酵素種を開裂し、基質の他の開裂生成物であるカルボン酸を遊離する。
【０００６】
システインプロテアーゼの阻害剤は、活性部位システインと可逆的又は不可逆的に反応し得る官能性を有する。システインプロテアーゼ阻害剤についてこれまでに報告されている反応性官能基の例としては（Ｄ． Ｒａｓｎｉｃｋ， １９９６， Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ， ６， ４７）、ペプチジルジアゾメタン、エポキシド、モノフルオロアルカン及びアシルオキシメタンがあげられている。これらは、システインチオールを不可逆的にアルキル化する。他の不可逆的な阻害剤としては、ペプチジルビニルエステル及び他のカルボン酸誘導体（Ｓ． Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， １９９２， ３５， １０６７）等のＭｉｃｈａｅｌアクセプタ及びビニルスルホンがあげられる（Ｊ．Ｔ． Ｐａｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．， ３８， ３１９３）。
【０００７】
活性部位システインと不可逆的複合体を形成する反応性官能基としては、ペプチジルアルデヒド（Ｒ．Ｐ． Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ．， １０７３， ３３）があげられる。該基は非選択的で、他の求核性基と同様、システイン及びセリンのいずれも阻害する。ペプチジルニトリル（Ｒ．Ｐ． Ｈａｎｚｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， １９９０， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ．， １０３５， ６２）は、アルデヒドより反応性に劣り、それ故、より求核性の高いシステインプロテアーゼに対してより選択的である。種々の反応性ケトンもまた、システインプロテアーゼの可逆的阻害剤として報告されている（Ｄ． Ｒａｓｎｉｃｋ， １９９６， ｉｂｉｄ）。活性部位の求核性システインとの反応に加えて、反応性ケトンは、水と反応して、遷移状態阻害剤として作用し得るヘミケタールを形成することができる。
【０００８】
カテプシンＳ阻害剤の例は、これまでに報告されている。Ｊ．Ｌ． Ｋｌａｕｓらの文献（ＷＯ ９６４０７３７）には、エチレンジアミンを含むカテプシンＳを含むシステインプロテアーゼの可逆的阻害剤が記載されている。Ｐａｌｍｅｒらの米国特許第５，７７６，７１８号明細書には、その広範な一般的観念中に、２本の炭素鎖を通して電気吸引性基（ＥＷＧ）に結合しているターゲティング基を含むプロテアーゼ阻害剤が開示されている。本件出願の化合物は、該米国特許５，７７６，７１８号明細書のものとは構造的に異なっており、当該文献からは除かれており、本発明の特定の態様は、最も近い該先行文献の化合物から予想される活性を超えるはるかに大きな活性を有する。他のカテプシンＳ阻害剤の例は、Ｅ．Ｔ． Ａｌｔｍａｎｎらにより報告されている（ＷＯ ９９２４４６０， １９９９）。該特許文献には、ジペプチドニトリルがカテプシンＢ， Ｋ， Ｌ及びＳの阻害剤としての活性を有すると記載されている。しかし、該ＷＯ刊行物には、Ｐ３位にグアニジノ又はアミジノ構造を有する化合物は全く開示されていない。
【０００９】
これまでに、別のペプチジルニトリルがプロテアーゼ阻害剤として報告されている。例えば、ニトリル及びケトヘテロ環のいずれもが、神経変性疾患の治療に有用なプロテアーゼ阻害剤として、Ｂ．Ａ． Ｒｏｗｅらの文献（ＵＳ ５，７１４，４７１）に記載されている。ペプチジルニトリルは、Ｂ． Ｍａｌｃｏｌｍらにより（ＷＯ ９２２２５７０）、ピコルナウイルスプロテアーゼ阻害剤として報告されている。Ｂ．Ｊ． Ｇｏｕｒ−Ｓａｌｉｎ （Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， １９９１， ６９， １２８８）及びＴ．Ｃ． Ｌｉａｎｇ （Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．， １９８７， ２５２， ６２６）には、パパイン阻害剤としてペプチジルニトリルが記載されている。
【００１０】
可逆的阻害剤による治療は、不可逆的阻害剤による治療よりも、より魅力的である。特定のプロテアーゼに対して特異性の高い化合物でさえ、標的酵素以外の酵素に結合し得る。それ故、不可逆的化合物は標的酵素以外の酵素を永久に失活させ、毒性の可能性を増大させ得る。さらに、標的酵素の失活を原因とするあらゆる毒性は、可逆的阻害剤により緩和され、投与量を改変するか又は少なくすることにより容易に治療することができる。最後に、不可逆的阻害剤により酵素を共有結合的に改変することにより、ハプテンとして作用することによる抗体応答を潜在的に生成し得る。
既述の内容に鑑み、カテプシンＳ及びカテプシンＫといったプロテアーゼにより悪化する疾病の適応症に対する、カテプシンＳ及びカテプシンＫ等のシステインプロテアーゼを可逆的及び選択的に阻害する化合物が明らかに求められている。
【００１１】
発明の簡単な説明
それ故、本発明の目的は、システインプロテアーゼカテプシンＳ， Ｋ， Ｆ， Ｌ及びＢを可逆的に阻害する式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供することである。本発明の更なる目的は、これらに限定されるものではないが、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息及び骨粗鬆症等のシステインプロテアーゼにより悪化する疾病及び病態を治療するための方法を提供することである。本発明の更なる目的は、上述の新規化合物の新規製造方法を提供することである。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明のシステインプロテアーゼ阻害剤が作用するメカニズムとしては、阻害剤が活性部位システインと（可逆的又は不可逆的に）反応できる官能性基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を含むことが考えられる。反応性官能性基は、活性部位を囲んでいるプロテアーゼ領域が適応しかつ認識し得るペプチド又は擬ペプチドに結合している。反応性官能基及び阻害剤の残りの部分の両性質により、選択性の程度及び特定のプロテアーゼに対する効力が決まる。
システインプロテアーゼにおける活性部位が類似しているとすると、所定のクラスの阻害剤は、一以上のシステインプロテアーゼに対して活性を有し得ると予想できる。個々のシステインプロテアーゼ間では構造が異なることから、本明細書の異なる化合物は、異なるシステインプロテアーゼに対して異なる阻害能を有するとも考えられる。従って、本発明の化合物の中には、最も強力に阻害する、システインプロテアーゼにより媒介される疾患を治療するのに最も効果的であると予想できるものもある。カテプシンＳ， Ｋ， Ｆ， Ｌ及びＢ等のシステインプロテアーゼに対する本明細書に開示されている特定の化合物の活性は、“生物学的特性の評価”の欄に記載したスクリーンにより測定することができる。
従って、本発明の第一の上位概念において、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物及び医薬的に許容できるそれらの誘導体を提供する。
【００１３】
【化１２】
2004508356.tif 000002
【００１４】
式中、
Ｈｅｔは、アゼパニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゾカニル、オキソカニル、１，３−ジアゾカニル、１，４−ジアゾカニル、１，５−ジアゾカニル、１，３−ジオキソカニル、１，４−ジオキソカニル、１，５−ジオキソカニル、１，３−オキサゾカニル、１，４−オキサゾカニル、１，５−オキサゾカニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキセパニル、１，４−ジオキセパニル、１，３−オキサゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−チアゾカニル−１，１−ジオキシド、１，２，８−チアジアゾカニル−１，１−ジオキシド、１，２−チアゼパニル−１，１−ジオキシド、１，２，７−チアジアゼパニル−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペラジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド、イミダゾリジニル−２，４−ジオン、イミダゾリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジチアニル、デカヒドロ−キノリニル、デカヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、インドリニル、オクタヒドロ−キノリジニル、ジヒドロ−インドリジニル、オクタヒドロ−インドリジニル、オクタヒドロ−インドリル、デカヒドロキナゾリニル、デカヒドロキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニルであり；
【００１５】
Ｃ６−Ｃ１０有橋ビシクロであり（一以上の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子により置換されていてもよい）；各々一以上のＲ５により置換されていても良い；
Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルＣ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニルＣ１−１０アルキル、アリールスルホニルＣ１−１０アルキル；アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンズオキサゾリル及びキノキサリニルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（ここで、ヘテロ環部分は、この段落に記載したものから選ばれる）、ヒドロキシ又はアミノであり（ここでＲ１は一以上のＲａにより置換されていてもよい）、
【００１６】
Ｒａは、結合、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一又は二置換されていてもよい）であり、又は
【００１７】
Ｒａは、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−１０アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００１８】
Ｒａは、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒａはさらに、一以上のＲｂにより置換されていてもよい；
但し、Ｒ１及びＲａは同時に結合ではなく：
【００１９】
Ｒｂは、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−６飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖であり（一以上の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＳにより置換されていてもよく、及び該鎖は独立して１−２オキソ基、−ＮＨ２又は一以上のＣ１−４ アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）；又は
Ｒｂは、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、モノ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
【００２０】
Ｒ３は、結合、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキレン、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールＣ１−５アルキル又はアリールであり（Ｒ３は、一以上のＲｃにより置換されていてもよい）；
Ｒｃは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ジヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり；又は
【００２１】
Ｒｃは、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−１０アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり；又は
【００２２】
Ｒｃは、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ基（窒素原子は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、
又はＲｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノ（Ｒｃ はさらに一以上のＲｄにより置換されていてもよい）であり；
【００２３】
Ｒｄは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−５アルコキシ、アロイル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非芳香族５−７員シクロアルキル又はヘテロ環式環を形成してもよく；
各Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ又はＣ１−３アルキルであり；
【００２４】
Ｒ５は、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルＣ１−５アルキル、アリールスルホニルＣ１−５アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ベンズオキサゾリル及びキノキサリニルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（ヘテロ環部分はこの段落に記載されているものから選択される）、Ｃ１−１０アルカノイル、アロイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、アリールＣ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は、独立してＣ１−１０ アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一又は二置換されていてもよい）であり、又は
【００２５】
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−１０アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−１０アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００２６】
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は、独立してＣ１−１０ アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり；
又はＲ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒ５はさらに一以上のＲｅにより置換されていてもよい；
【００２７】
Ｒｅは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ１−１０アルカノイル、アロイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−１０ アルコキシカルボニル、アリールＣ１−３アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−１０ アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり；
【００２８】
又はＲｅは、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−１０アルキルチオ （硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−１０アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり、
【００２９】
又はＲｅは、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり；又は
Ｒｅは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒｅはさらに、一以上のＲｆにより置換されていてもよい；
【００３０】
Ｒｆは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、トリルスルホニル、Ｃ１−５アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−６飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖（一以上の炭素原子がＯ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＳにより置換されていてもよく、及び前記鎖は独立して、１−２オキソ基、−ＮＨ２、一以上のＣ１−４ アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり；
【００３１】
ここで、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）中のＲ１及びＲ６は、４〜８員モノシクロへテロ環又は７〜１２員ポリシクロヘテロ環系を形成してもよく、これらの環はそれぞれ芳香族又は非芳香族基であり、各ヘテロ環は一以上のＲ７により置換されていてもよく、
各Ｒ７及びＲ８は、独立して：
Ｃ１−５アルキル（一以上のＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｍにより中断されていてよく、及び１−２ オキソ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）
アリール、アリールオキシ、アロイル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ１−５アルカノイル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
Ｃ１−５アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、アリールチオＣ１−５アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−５アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びベンジルオキシ、
上述の基はそれぞれハロゲン化されていてもよく、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はＮＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ又は＝Ｎ−Ｒ６である（Ｒ６は上に定義したとおりである））。
【００３２】
本発明の一態様において、
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペラジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロ−インドリジニル、オクタヒドロ−キノリジニル、デカヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル又はアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン、アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［３．３．２］デカン及び２−オキサ又は２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンから選ばれる有橋ビシクロであり；
各環が一以上のＲ５により置換されており；
【００３３】
Ｒ１が、結合、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、Ｃ１−７アルキルスルホニルＣ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニルＣ１−７アルキル、アリールスルホニルＣ１−７アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；Ｒ１は一以上のＲａにより置換されていてもよく；
【００３４】
Ｒａが、結合、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルカノイル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−７アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり；又は
【００３５】
Ｒａが、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−７アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−７アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００３６】
Ｒａが、Ｃ１−７アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してＣ１−７アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００３７】
Ｒａが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒａはさらに一以上のＲｂにより置換されていてもよく；
Ｒｂが、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ１−５アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
Ｒ２が、水素又はメチル又はエチルであり；
Ｒ３が、結合、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルキレン、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−３アルキル又はアリールであり、Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよく；
【００３８】
Ｒｃが、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、インダニル、インデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ１−５アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−５アルカノイル、アロイル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１−５アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−５アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００３９】
Ｒｃが、Ｃ１−５アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−５アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−５アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００４０】
Ｒｃが、Ｃ１−５アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−５アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−５アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−５アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してＣ１−５アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり；又は
Ｒｃが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒｃがさらに一以上のＲｄにより置換されていてもよく；
Ｒｄが、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−５アルコキシ、アロイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
Ｒ４が、水素又はメチルであり；
【００４１】
Ｒ５が、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルチオＣ１−８アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インダニル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル及びキノキサリニルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（該ヘテロ環部分は、この段落に記載したものから選ばれる）Ｃ１−７アルカノイル、アロイル、Ｃ１−７アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−７アルコキシカルボニル、アリールＣ１−４アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−７アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり；又は
【００４２】
Ｒ５が、Ｃ１−７アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−７アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−７アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００４３】
Ｒ５が、Ｃ１−７アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−７アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−７アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−７アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Ｒ５がさらに、一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
【００４４】
Ｒｅが、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルアミノＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルチオＣ１−７アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ１−５アルカノイル、アロイル、Ｃ１−５アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−５アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００４５】
Ｒｅが、Ｃ１−５アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−５アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、Ｃ１−５アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００４６】
Ｒｅが、Ｃ１−５アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−５アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−５アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−５アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−５アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００４７】
Ｒｅが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒｅがさらに、一以上のＲｆにより置換されていてもよく；
Ｒｆが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリルスルホニル、Ｃ１−３アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
【００４８】
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−６飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖（一以上の炭素原子がＯ、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＳにより置換されていてもよく、前記鎖が独立して１−２オキソ基、−ＮＨ２、一以上のＣ１−４ アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり；
【００４９】
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のＲ１及びＲ６が、Ｒ７により置換されていてもよい単環式５、６又は７員芳香族又は非芳香族ヘテロ環式環であり；又は
一方の環が５、６又は７員芳香族又は非芳香族ヘテロ環式環であり、その環が５−７員芳香族又は非芳香族ヘテロ環又は炭素環式環に融合している二環式環（各環は独立して一以上のＲ７により置換されていてもよい）であり；
Ｒ７及びＲ８が、独立してＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ１−５アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシであり、各環はハロゲン化されていてもよく、又はＲｘが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はＮＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍが、０、１又は２であり、及び
Ｘが、Ｏ又はＳである、
直前に記載した式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【００５０】
本発明のさらに別の態様において、式中、
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、オクタヒドロ−インドリジニル、オクタヒドロ−キノリジニル又はアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニルであり、各環は一以上のＲ５により置換されていてもよく；
【００５１】
Ｒ１が、結合、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニルＣ１−３アルキル、アリールスルホニルＣ１−３アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；Ｒ１は一以上のＲａにより置換されていてもよく；
【００５２】
Ｒａが、結合、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、 Ｃ１−３アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一又は二置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００５３】
Ｒａが、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒａはさらに、一以上のＲｂにより置換されていてもよく；
【００５４】
Ｒｂが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、Ｃ１−３アルコキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり；
Ｒ２が、水素又はメチルであり；
Ｒ３が、結合、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルキレン、Ｃ４−６シクロアルキル又はアリールＣ１−２アルキルであり、Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよく；
Ｒｃが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−３アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、Ｃ１−５アルキル又はアリールにより一−又は二−置換されていてもよい）であり；又は
【００５５】
Ｒｃが、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−５アルキル又はアリールにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−５アルキル又はアリールにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒｃはさらに一以上のＲｄにより置換されていてもよく；
Ｒｄが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ１−３アルコキシ、フェノキシ、フェニルＣ１−３アルコキシ、ベンゾイル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ又はシアノであり；
【００５６】
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−６アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びベンズオキサゾリルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（該ヘテロ環部分はこの段落に記載したものから選ばれる）、Ｃ１−３アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、アリールＣ１−２アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００５７】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−３アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒ５が、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−４アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００５８】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Ｒ５がさらに一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
Ｒｅが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、Ｃ１−４アルカノイル、アロイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−３アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００５９】
Ｒｅが、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、
Ｒｅが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Ｒｅはさらに一以上のＲｆにより置換されていてもよく；
【００６０】
Ｒｆが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリルスルホニル、メトキシ、シクロプロピル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のＲ１及びＲ６が、Ｒ７により置換されていてもよい単環式５又は６員芳香族又は非芳香族ヘテロ環式環を形成してもよく；又は
一方の環が、５、６又は７員芳香族又は非芳香族ヘテロ環式環であり、その環が第二の５−６員芳香族又は非芳香族ヘテロ環式環又は炭素環式環に融合している二環式環（各環は独立して一以上のＲ７により置換されていてもよい）であり；
Ｒ７及びＲ８が、独立してＣ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はＮＨ２Ｃ（Ｏ）−であり；及び
ＸがＯである、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【００６１】
本発明のさらに別の態様において、式中、
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、各環が一以上のＲ５により置換されていてもよく；
Ｒ１が、結合、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；Ｒ１が一以上ののＲａにより置換されていてもよく；
【００６２】
Ｒａが、結合、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００６３】
Ｒａが、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−３アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００６４】
Ｒａが、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒａはさらに、一以上のＲｂにより置換されていてもよく；
【００６５】
Ｒｂが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ３が、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキレン、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル 又はナフチルメチルであり、Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよく；
【００６６】
Ｒｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、Ｃ１−３アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−２アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、Ｃ１−２アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル又はアリールにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００６７】
Ｒｃが、Ｃ１−２アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−３アルキル又はアリールにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、Ｃ１−２アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Ｒｃはさらに一以上のＲｄにより置換されていてもよく；
Ｒｄが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
【００６８】
Ｒ５が、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルチオＣ１−５アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−５アルコキシ、フェノキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（該ヘテロ環部分は、この段落に記載したものから選ばれる）、Ｃ１−３アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００６９】
Ｒ５が、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒ５が、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００７０】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり、Ｒ５はさらに一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
Ｒｅが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、Ｃ１−３アルカノイル、アロイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００７１】
Ｒｅが、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００７２】
Ｒｅが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり、Ｒｅはさらに一以上のＲｆにより置換されていてもよく、及び
Ｒｆが、メチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のＲ１及びＲ６が、第二の５−６員ヘテロアリール、ヘテロ環又はフェニル環に融合している、５又は６員芳香族又は非芳香族ヘテロ環式環を有する二環式環を形成し、各環は独立して一又は二のＲ７により置換されていてもよい、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【００７３】
本発明のさらに別の態様において、式中、
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル又はテトラヒドロピラニルであり、各環は一以上のＲ５により置換されており、
Ｒ１が、結合、メチル、エチル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；Ｒ１は一以上のＲａにより置換されていてもよい；
Ｒａが、結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００７４】
Ｒａが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してメチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００７５】
Ｒａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミド（Ｒａはさらに一以上のＲｂにより置換されていてもよい）であり、
Ｒｂが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
Ｒ３が、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキレン、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル又はナフチルメチル（Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよい）であり；
【００７６】
Ｒｃが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、Ｃ５−６シクロアルキル、インダニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してメチル、エチル又はアリールにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００７７】
Ｒｃが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル又はアリールにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、Ｒｃはさらに一以上のＲｄにより置換されていてもよく；
Ｒｄが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
【００７８】
Ｒ５が、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−４アルコキシ，フェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（該ヘテロ環部分は、この段落に記載したものから選ばれる）、Ｃ１−２アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、Ｃ１−２アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００７９】
Ｒ５が、Ｃ１−２アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒ５が、Ｃ１−２アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してＣ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００８０】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒ５がさらに一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
Ｒｅが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、Ｃ１−２アルカノイル、アロイル、Ｃ１−２アルカノイルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００８１】
Ｒｅが、Ｃ１−２アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、Ｃ１−２アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してＣ１−２アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００８２】
Ｒｅが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒｅはさらに一以上のＲｆにより置換されていてもよく；
Ｒｆが、メチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、及び
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のＲ１及びＲ６が、一方の環が５−６員芳香族又は非芳香族ヘテロ環式環であり、該環がフェニル環に融合している二環式環を形成し、
各環が独立して一又は二のＲ７により置換されていてもよい、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【００８３】
本発明のさらに別の態様において、式中、
Ｈｅｔが、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、各環が一以上のＲ５により置換されていてもよく；
Ｒ１が、結合、メチル、エチル、ｉ−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；Ｒ１が一以上のＲａにより置換されていてもよく；
Ｒａが、メチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子が独立してメチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００８４】
Ｒａが、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、メチル又はフェニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ（窒素原子は独立してメチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり；
Ｒ３が、結合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり、Ｒ３が一以上のＲｃにより置換されていてもよく；
【００８５】
Ｒｃが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
【００８６】
Ｒ５が、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルアミノＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルチオＣ１−２アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（該ヘテロ環部分は、この段落に記載したものから選ばれる）、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００８７】
Ｒ５が、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒ５が、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒ５はさらに一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
【００８８】
Ｒｅが、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００８９】
Ｒｅが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒｅはさらに一以上ののＲｆにより置換されていてもよく；及び
Ｒｆが、メチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）のＲ１及びＲ６が、二環式環：
2004508356.tif 000003
を形成する（Ｗは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎは０、１又は２であり、各環は独立して一以上のＲ７により置換されていてもよい）、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【００９０】
本発明のさらに別の態様において、式中、
Ｈｅｔが、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、各環は一以上のＲ５により置換されており；
Ｒ１が、ｉ−プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、４−（アセチルアミノ）−フェニル、４−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、５−クロロチエニル、ピリジン−４−イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり；
【００９１】
Ｒ３が、エチル、ｎ−プロピル、プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、ベンジル 又はナフチルメチルであり、Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよく；
Ｒｃが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、メトキシ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ５が、結合、カルボニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、オキソ又はカルボキシであり；Ｒ５はさらに一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
【００９２】
Ｒｅが、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、５−メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、１−（トリル−スルホニル）−インドリル、カルバモイル（窒素原子はさらにメチル、フェニル又はベンジルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオロメチルであり；及び
ｎが２である、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【００９３】
本発明の一態様において、式中、
Ｒ１及びＲ６が、鎖状であり、
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、各環は一以上のＲ５により置換されていてもよく；
Ｒ１が、結合、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；Ｒ１は一以上のＲａにより置換されていてもよく；
【００９４】
Ｒａが、結合、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アロイルオキシ、カルバモイル（窒素原子はＣ１−３アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）、又は
Ｒａが、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、アリールチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−３アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【００９５】
Ｒａが、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル、アリール、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒａはさらに一以上のＲｂにより置換されていてもよく；
Ｒｂが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
Ｒ２が水素であり、
【００９６】
Ｒ３が、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキレン、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル又はナフチルメチル（Ｒ３が一以上のＲｃにより置換されていてもよい）であり、
Ｒｃが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、Ｃ１−３アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−２アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、Ｃ１−２アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル又はアリールにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００９７】
Ｒｃが、Ｃ１−２アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−３アルキル又はアリールにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、Ｃ１−２アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００９８】
Ｒｃが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり、Ｒｃは一以上のＲｄにより置換されていてもよく；
Ｒｄが、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイル、フルオロ、クロロ、オキソ又はシアノであり；
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルチオＣ１−５アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−５アルコキシ、フェノキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（該ヘテロ環部分は、この段落に記載したものから選ばれる）、Ｃ１−３アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【００９９】
Ｒ５が、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒ５が、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−３ アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してＣ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１００】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり、Ｒ５はさらに一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
Ｒｅが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、Ｃ１−３アルカノイル、アロイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１０１】
Ｒｅが、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−３アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−３アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、Ｃ１−３アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−３アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１０２】
Ｒｅが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり、Ｒｅはさらに一以上のＲｆにより置換されていてもよく；
Ｒｆが、メチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
Ｒ６が、ヒドロキシ、ニトリル又は部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−５飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖（一以上の炭素原子がＯ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）２により置換されていてもよく、該鎖が独立して１−２オキソ基、−ＮＨ２、一以上のＣ１−４ アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンズオキサゾリル又はキノキサリニルにより置換されていてもよい）であり；及び
ＸがＯである、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の一態様において、式中、
Ｒ１が、結合、メチル、エチル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；Ｒ１は一以上のＲａにより置換されていてもよく；
Ｒａが、結合、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１０４】
Ｒａが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してメチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり、Ｒａは一以上のＲｂにより置換されていてもよく；
【０１０５】
Ｒｂが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
Ｒ３が、結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルキレン、Ｃ５−６シクロアルキル、ベンジル又はナフチルメチルであり、Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよく；
Ｒｃが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、Ｃ５−６シクロアルキル、インダニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してメチル、エチル又はアリールにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１０６】
Ｒｃが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル又はアリールにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、フルオロ、クロロ又はオキソであり、Ｒｃはさらに一以上のＲｄにより置換されていてもよく；
【０１０７】
Ｒｄが、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
Ｒ５が、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−４アルコキシ、フェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、インダニル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾチアゾリルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（該ヘテロ環部分は、この段落に記載されているものから選ばれる）、Ｃ１−２アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、Ｃ１−２アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してＣ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１０８】
Ｒ５が、Ｃ１−２アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 Ｃ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル又はベンゾチアゾリルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒ５が、Ｃ１−２アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１０９】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒ５はさらに、一以上ののＲｅにより置換されていてもよく；
Ｒｅが、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、インドリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、Ｃ１−２アルカノイル、アロイル、Ｃ１−２アルカノイルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、Ｃ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１１０】
Ｒｅが、Ｃ１−２アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、Ｃ１−２アルキルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、Ｃ１−２アルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、Ｃ１−２アルコキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、Ｃ１−２アルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピリミジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１１１】
Ｒｅが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒｅはさらに一以上のＲｆにより置換されていてもよく；
Ｒｆが、メチル、フェニル、トリルスルホニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、及び
Ｒ６が、ニトリル又は部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−５飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖（一以上の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）２により置換されていてもよく、前記鎖は独立してオキソ、−ＮＨ２、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルにより置換されていてもよい）である、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【０１１２】
本発明のさらに別の態様において、式中、
Ｈｅｔが、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチン−３−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、各環が一以上のＲ５により置換されていてもよく；
Ｒ１が、結合、メチル、エチル、ｉ−プロピル、メトキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり；Ｒ１が一以上のＲａにより置換されていてもよく；
Ｒａが、メチル、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してメチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１１３】
Ｒａが、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル又はフェニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノ（窒素原子は独立してメチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ又はカルボキサミドであり；
Ｒ３が、結合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチル（Ｒ３は独立して一以上のＲｃにより置換されていてもよい）であり、
【０１１４】
Ｒｃが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フルオロ、クロロ又はオキソであり；及び
Ｒ２及びＲ３により規定される、Ｒ２及びＲ３が結合している立体中心における配置がＬと規定され、及び
【０１１５】
Ｒ５が、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルアミノＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルチオＣ１−２アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−２アルコキシ、フェノキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（該ヘテロ環部分は、この段落に記載したものから選ばれる）、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１１６】
Ｒ５が、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい）、又は
Ｒ５が、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、メチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒ５は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒ５はさらに、一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
Ｒｅが、メチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（窒素原子は独立してメチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１１７】
Ｒｅが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル ｏｒ フェニル、により置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、メチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１１８】
Ｒｅが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒｅはさらに、一以上のＲｆにより置換されていてもよく；
Ｒｆが、メチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ又はオキソであり；
Ｒ６が、ニトリル又は部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいＣ１−５飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖（一以上の炭素原子が、Ｏ、ＮＨ又はＳ（Ｏ）２により置換されていてもよく、前記鎖は独立してオキソ、−ＮＨ２、モルホリニル又はピペラジニルにより置換されていてもよい）である、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【０１１９】
本発明のさらに別の態様において、式中、
Ｈｅｔが、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり、各環は一以上のＲ５により置換されており；
Ｒ１が、ｉ−プロピル、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェニル、４−（アセチルアミノ）−フェニル、４−（メタンスルホニルアミノ）−フェニル、４−メトキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、ナフチル、チエニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、５−クロロチエニル、ピリジン−４−イル、ピラジニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり；
Ｒ３が、エチル、ｎ−プロピル，プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、ベンジル又はナフチルメチルであり、Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよく；
Ｒｃが、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、メトキシ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フルオロ又はクロロであり；
【０１２０】
Ｒ５が、結合、カルボニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、オキソ又はカルボキシであり、Ｒ５はさらに、一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
Ｒｅが、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、チエニル、５−メチルチエニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピペリジニル、ピリジニル、インドリル、１−（トリル−スルホニル）−インドリル、カルバモイル（窒素原子は独立してメチル、フェニル又はベンジルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、オキソ、ジメチルアミノ又はトリフルオロメチルであり；及び
Ｒ６が、アセチル、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル又はＣ１−３アルコキシカルボニルである、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【０１２１】
本発明のさらに別の態様において、式中、
Ｈｅｔが、ピペリジン−４−イル又はピロリジン−３−イルであり；
Ｒ１が、モルホリン−４−イル、ｐ−フルオロフェニル又はｐ−メトキシフェニルであり；
Ｒ５が、メチル、プロピル、ｎ−ペンチル又はシクロヘキシルであり、及び
Ｒ６が、アセチル、エチルアミノカルボニル又はエトキシカルボニルである、直前に記載した式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の新規化合物を提供する。
【０１２２】
本明細書に開示した特定の化合物のカテプシンＫに対する活性は、本明細書に記載した指針、技術を考慮し、及び“生物学的特性の評価”の欄に記載したスクリーンにより、当業者であれば過度な実験を行うことなく測定することができる。
【０１２３】
以下の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の下位概念は、カテプシンＫ活性を有すると思われる：
既述の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の最も広範な範囲、及び
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセパニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル又はテトラヒドロチオピラニルであり、各環が一以上のＲ５により置換されていてもよく；
Ｒ１が、結合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；Ｒ１が一以上のＲａにより置換されていてもよく；
【０１２４】
Ｒａが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、エチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【０１２５】
Ｒａが、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、Ｃ１−２アルキルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ、Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ナフチルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、メチル、エチル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒａが、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、アミジノ又はグアニジノであり、Ｒａはさらに一以上のＲｂにより置換されていてもよい；
【０１２６】
Ｒｂが、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
Ｒ２が、水素又はメチルであり；
Ｒ３が、結合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、プロペニル、ｉ−ブテニル、シクロヘキシル、ベンジル又はナフチルメチルであり（Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよい）；
Ｒｃが、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ナフチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、クバニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、メチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、
【０１２７】
Ｒｃが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル又はフェニルにより置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、メチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はシアノであり；
【０１２８】
Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はテトラヒドロチオフェニルから選ばれる環を形成してもよく；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が、結合、水素、カルボニル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルチオＣ１−５アルキル（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、Ｃ１−５アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル；ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル及びピリミジニルから選ばれるヘテロ環；ヘテロ環オキシ（該ヘテロ環部分は、この段落に記載したものから選ばれる）、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイル（窒素原子は独立して、メチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１２９】
Ｒ５が、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル ｏｒ フェニル、により置換されていてもよい）であり、又は　Ｒ５が、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、メチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
【０１３０】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒ５はさらに一以上のＲｅにより置換されていてもよく；
Ｒｅが、メチル エチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、インダニル、ピペリジニル、モルホリニル、インドリル、チエニル、ピリジニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、ベンゾイル、アセチルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル（窒素原子は独立して、メチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｅが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、フェニルチオメチルチオ（硫黄原子は、酸化されてスルホキシド又はスルホンであり得る）、ウレイド（窒素原子は独立して、 メチル、エチル又はフェニルにより置換されていてもよい）であり、又は
【０１３１】
Ｒｅが、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、メチル、エチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり；又は
Ｒｅが、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり、Ｒｅはさらに、一以上のＲｆにより置換されていてもよく；
Ｒｆが、メチル、フェニル、トリルスルホニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ又はオキソである、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物。
【０１３２】
好ましいカテプシンＫ阻害剤は、直前に記載したものであり、式中、
Ｒ１が、結合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；Ｒ１が一以上のＲａにより置換されていてもよく；
Ｒａが、メチル、シクロプロピル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ又はカルボキサミドであり；
【０１３３】
Ｒ３が、結合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、プロペニル、ｉ−ブテニル、ベンジル又はナフチルメチル（Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよい）であり、
Ｒｃが、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、カルバモイル（窒素原子は独立して、メチル又はフェニルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、アミノ（窒素原子は独立して、メチルにより一−又は二−置換されていてもよい）であり、又は
Ｒｃが、フルオロ又はオキソであり；
【０１３４】
Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はピペリジニルから選ばれる環を形成してもよく；
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２，６−ジメチルベンジル、２，５−ジメチルベンジル、２，４−ジメチルベンジル、２，３−ジメチルベンジル、３，４−ジメチルベンジル、３，５−ジメチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−フェノキシベンジル、３−フェノキシベンジル、４−フェノキシベンジル、２−ベンジルオキシベンジル，３−ベンジルオキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、２，４，６−トリフルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、インダニルメチル、ピリジニルメチル、インドリルメチル、チエニルメチル、５−メチルチエニルメチル、ピペリジニル、ピペリジニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、メチルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フルオロ、オキソ又はカルボキシである、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物である。
【０１３５】
最も好ましいカテプシンＫ阻害剤は、直前に記載したものであり、式中、
Ｒ１が、メトキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシル、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はアミノであり；Ｒ１は一以上のＲａにより置換されていてもよく；
【０１３６】
Ｒａが、メチル、フェニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ又はカルボキサミドであり；
Ｒ３が、結合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、プロペニル、ｉ−ブテニル又はベンジル（Ｒ３は一以上のＲｃにより置換されていてもよい）であり、
Ｒｃが、メチル、エチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、フェノキシ、アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、アセチルアミノ、メチルチオ、メチルスルホニルアミノ又はフルオロであり；
【０１３７】
Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル又はテトラヒドロフラニルから選ばれる環を形成し；
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、フェネチル、フェンプロピル、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル ４−フルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、ナフチルメチル、ピリジニルメチル、インドリルメチル、チエニルメチル、アセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルカルバモイル、フェニルスルホニルアミノ又はフルオロである、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物である。
【０１３８】
最も好ましいカテプシンＫ阻害剤は、直前に記載したものであり、式中、
Ｈｅｔが、ピロリジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ１が、ベンジルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル又はフェニルアミノであり；
Ｒ３が、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、プロペニル、ｉ−ブテニル又は２，２−ジメチルプロピルであり；
【０１３９】
Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルから選ばれる環を形成してもよく；
Ｒ５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェネチル、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、ナフチルメチル、アセチル、ベンゾイル又はベンジルオキシカルボニルである式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物である。
【０１４０】
さらに、成分Ａ、Ｂ及びＣから構成される、式（Ｉａ）の化合物を以下の表Ｉに記載する。式（Ｉａ）の構造の範囲内でＡ、Ｂ及びＣのあらゆるそして全ての組合せは本発明の化合物及びその医薬的に許容できる誘導体を含む。これらの化合物は、一般的なスキーム、本明細書の実験の部に記載した方法及び当業者に公知の方法と同様の方法を使用して、過度な実験を行うことなく製造することができる。好ましい化合物は、Ｒｉｅｓｅ， Ｒ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， １９９６， ４， ３５７−３６６に記載のアッセイに基づき、細胞中でカテプシンＳの望ましい阻害活性を有する。該文献は本明細書に含まれるものとする。
式（Ｉａ）
【０１４１】
【化１３】
2004508356.tif 000004
【０１４２】
表Ｉ
【表１】
2004508356.tif 000005
【０１４３】
【表２】
2004508356.tif 000006
【０１４４】
【表３】
2004508356.tif 000007
【０１４５】
【表４】
2004508356.tif 000008
【０１４６】
【表５】
2004508356.tif 000009
【０１４７】
【表６】
2004508356.tif 000010
【０１４８】
【表７】
2004508356.tif 000011
【０１４９】
【表８】
2004508356.tif 000012
【０１５０】
【表９】
2004508356.tif 000013
及び医薬的に許容できるそれらの誘導体
【０１５１】
本発明の一態様において、一般的なスキーム、本明細書の実験の部に記載した方法及び当業者に公知の方法と同様の方法を使用して、過度な実験を行うことなく合成した、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の以下の化合物を提供する。本発明の化合物は、上で引用したアッセイに基づいて、細胞中でカテプシンＳの望ましい阻害活性を有する。
【０１５２】
【化１４】
2004508356.tif 000014
【０１５３】
｛［１−（３−シアノ−１−イソブチル−ピペリジン−３−イル カルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９３ （Ｍ＋１）
【０１５４】
【化１５】
2004508356.tif 000015
【０１５５】
Ｎ−（２シアノ−オクタヒドロ−キノリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ−ベンゾ−３−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９８ （Ｍ＋１）
【０１５６】
【化１６】
2004508356.tif 000016
【０１５７】
｛［１−３−シアノ−１−メチル−ピペリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４５１ （Ｍ＋１）
【０１５８】
【化１７】
2004508356.tif 000017
【０１５９】
｛［１−（２−シアノ−オクタヒドロ−キノリジン−２−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０１６０】
【化１８】
2004508356.tif 000018
【０１６１】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４６５ （Ｍ＋１）
【０１６２】
【化１９】
2004508356.tif 000019
【０１６３】
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０１６４】
【化２０】
2004508356.tif 000020
【０１６５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルメチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０１６６】
【化２１】
2004508356.tif 000021
【０１６７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロブチルエステル；ＭＳ： ５０３ （Ｍ＋１）
【０１６８】
【化２２】
2004508356.tif 000022
【０１６９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 アリルエステル；ＭＳ： ４８９ （Ｍ＋１）
【０１７０】
【化２３】
2004508356.tif 000023
【０１７１】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４８０ （Ｍ＋１）
【０１７２】
【化２４】
2004508356.tif 000024
【０１７３】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３−シクロヘキシル−プロピルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 エステル；ＭＳ： ５１９ （Ｍ＋１）
【０１７４】
【化２５】
2004508356.tif 000025
【０１７５】
｛［ １−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロフラン３イルメチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０１７６】
【化２６】
2004508356.tif 000026
【０１７７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル アミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０１７８】
【化２７】
2004508356.tif 000027
【０１７９】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４５８ （Ｍ＋１）
【０１８０】
【化２８】
2004508356.tif 000028
【０１８１】
２−（５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ：　　４６０ （Ｍ＋１）
【０１８２】
【化２９】
2004508356.tif 000029
【０１８３】
２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４４２ （Ｍ＋１）
【０１８４】
【化３０】
2004508356.tif 000030
【０１８５】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０１８６】
【化３１】
2004508356.tif 000031
【０１８７】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；ＭＳ： ４６５ （Ｍ＋１）
【０１８８】
【化３２】
2004508356.tif 000032
【０１８９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；ＭＳ： ４６３ （Ｍ＋１）
【０１９０】
【化３３】
2004508356.tif 000033
【０１９１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２，２−ジメチル−プロピルエステル；ＭＳ： ５１９ （Ｍ＋１）
【０１９２】
【化３４】
2004508356.tif 000034
【０１９３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；ＭＳ： ４３７ （Ｍ＋１）
【０１９４】
【化３５】
2004508356.tif 000035
【０１９５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル；ＭＳ： ５３９ （Ｍ＋１）
【０１９６】
【化３６】
2004508356.tif 000036
【０１９７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０１９８】
【化３７】
2004508356.tif 000037
【０１９９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 プロピルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０２００】
【化３８】
2004508356.tif 000038
【０２０１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ヘキシルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０２０２】
【化３９】
2004508356.tif 000039
【０２０３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 シクロブチルメチルエステル；ＭＳ： ５１７ （Ｍ＋１）
【０２０４】
【化４０】
2004508356.tif 000040
【０２０５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０２０６】
【化４１】
2004508356.tif 000041
【０２０７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５０７ （Ｍ＋１）
【０２０８】
【化４２】
2004508356.tif 000042
【０２０９】
５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０２１０】
【化４３】
2004508356.tif 000043
【０２１１】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−４，４−ジメチル−ペンチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９３ （Ｍ＋１）
【０２１２】
【化４４】
2004508356.tif 000044
【０２１３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソプロポキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５３４ （Ｍ＋１）
【０２１４】
【化４５】
2004508356.tif 000045
【０２１５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３−メトキシ−ブチルエステル；ＭＳ： ５３４ （Ｍ＋１）
【０２１６】
【化４６】
2004508356.tif 000046
【０２１７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソブトキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５４９ （Ｍ＋１）
【０２１８】
【化４７】
2004508356.tif 000047
【０２１９】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル； ＭＳ： ５０９ （Ｍ＋１）
【０２２０】
【化４８】
2004508356.tif 000048
【０２２１】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０２２２】
【化４９】
2004508356.tif 000049
【０２２３】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４５６ （Ｍ＋１）
【０２２４】
【化５０】
2004508356.tif 000050
【０２２５】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４５６ （Ｍ＋１）
【０２２６】
【化５１】
2004508356.tif 000051
【０２２７】
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５８ （Ｍ＋１）
【０２２８】
【化５２】
2004508356.tif 000052
【０２２９】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０２３０】
【化５３】
2004508356.tif 000053
【０２３１】
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７０ （Ｍ＋１）
【０２３２】
【化５４】
2004508356.tif 000054
【０２３３】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−５−メチル−ヘキシルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４７９ （Ｍ＋１）
【０２３４】
【化５５】
2004508356.tif 000055
【０２３５】
２−［（Ｎ−ベンジル−モルホリン−４−カルボキシイミドイル）−アミノ］−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９５ （Ｍ＋１）．
【０２３６】
【化５６】
2004508356.tif 000056
【０２３７】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４３８ （Ｍ＋１）．
【０２３８】
【化５７】
2004508356.tif 000057
【０２３９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピロリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４６１ （Ｍ＋１）．
【０２４０】
【化５８】
2004508356.tif 000058
【０２４１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４７５ （Ｍ＋１）．
【０２４２】
【化５９】
2004508356.tif 000059
【０２４３】
｛アゼパン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４８９ （Ｍ＋１）．
【０２４４】
【化６０】
2004508356.tif 000060
【０２４５】
｛アゾカン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０３ （Ｍ＋１）．
【０２４６】
【化６１】
2004508356.tif 000061
【０２４７】
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル；ＭＳ： ５４７ （Ｍ＋１）．
【０２４８】
【化６２】
2004508356.tif 000062
【０２４９】
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル；ＭＳ： ５４７ （Ｍ＋１）．
【０２５０】
【化６３】
2004508356.tif 000063
【０２５１】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４４ （Ｍ＋１）．
【０２５２】
【化６４】
2004508356.tif 000064
【０２５３】
｛［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５５８ （Ｍ＋１）．
【０２５４】
【化６５】
2004508356.tif 000065
【０２５５】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル； ＭＳ： ５５２ （Ｍ＋１）．
【０２５６】
【化６６】
2004508356.tif 000066
【０２５７】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０４ （Ｍ＋１）．
【０２５８】
【化６７】
2004508356.tif 000067
【０２５９】
｛（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１８ （Ｍ＋１）．
【０２６０】
【化６８】
2004508356.tif 000068
【０２６１】
４−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；ＭＳ： ５４８ （Ｍ＋１）．
【０２６２】
【化６９】
2004508356.tif 000069
【０２６３】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４３ （Ｍ＋１）．
【０２６４】
【化７０】
2004508356.tif 000070
【０２６５】
｛（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１８ （Ｍ＋１）．
【０２６６】
【化７１】
2004508356.tif 000071
【０２６７】
｛（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１８ （Ｍ＋１）．
【０２６８】
【化７２】
2004508356.tif 000072
【０２６９】
｛（３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４６３ （Ｍ＋１）．
【０２７０】
【化７３】
2004508356.tif 000073
【０２７１】
｛（１−メトキシ−３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９３ （Ｍ＋１）．
【０２７２】
【化７４】
2004508356.tif 000074
【０２７３】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９０ （Ｍ＋１）．
【０２７４】
【化７５】
2004508356.tif 000075
【０２７５】
｛（１，５−ジメトキシ−３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５２３ （Ｍ＋１）．
【０２７６】
【化７６】
2004508356.tif 000076
【０２７７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０２７８】
【化７７】
2004508356.tif 000077
【０２７９】
｛（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル； ＭＳ： ５１８ （Ｍ＋１）
【０２８０】
【化７８】
2004508356.tif 000078
【０２８１】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２−メトキシメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５２１ （Ｍ＋１）
【０２８２】
【化７９】
2004508356.tif 000079
【０２８３】
（４−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸 エチルエステル；ＭＳ： ５６２ （Ｍ＋１）
【０２８４】
【化８０】
2004508356.tif 000080
【０２８５】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０２８６】
【化８１】
2004508356.tif 000081
【０２８７】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル； ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０２８８】
【化８２】
2004508356.tif 000082
【０２８９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−チオモルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９３ （Ｍ＋１）
【０２９０】
【化８３】
2004508356.tif 000083
【０２９１】
４，４−ジメチル−２−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０２９２】
【化８４】
2004508356.tif 000084
【０２９３】
２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７５ （Ｍ＋１）
【０２９４】
【化８５】
2004508356.tif 000085
【０２９５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４３９ （Ｍ＋１）
【０２９６】
【化８６】
2004508356.tif 000086
【０２９７】
２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７５ （Ｍ＋１）
【０２９８】
【化８７】
2004508356.tif 000087
【０２９９】
５−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０３００】
【化８８】
2004508356.tif 000088
【０３０１】
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５３ （Ｍ＋１）
【０３０２】
【化８９】
2004508356.tif 000089
【０３０３】
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４７２ （Ｍ＋１）
【０３０４】
【化９０】
2004508356.tif 000090
【０３０５】
｛［２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１１ （Ｍ＋１）
【０３０６】
【化９１】
2004508356.tif 000091
【０３０７】
３−ベンジルスルファニル−Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ５０６ （Ｍ＋１）
【０３０８】
【化９２】
2004508356.tif 000092
【０３０９】
｛［２−ベンジルスルファニル−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０３１０】
【化９３】
2004508356.tif 000093
【０３１１】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロオクチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０３１２】
【化９４】
2004508356.tif 000094
【０３１３】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４８０ （Ｍ＋１）
【０３１４】
【化９５】
2004508356.tif 000095
【０３１５】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘプチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１９ （Ｍ＋１）
【０３１６】
【化９６】
2004508356.tif 000096
【０３１７】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロオクチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０３１８】
【化９７】
2004508356.tif 000097
【０３１９】
｛［１−（４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０３２０】
【化９８】
2004508356.tif 000098
【０３２１】
（｛１−［４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ６０４ （Ｍ＋１）
【０３２２】
【化９９】
2004508356.tif 000099
【０３２３】
（｛１−［１−２−カルバモイル−エチル）−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５６２ （Ｍ＋１）
【０３２４】
【化１００】
2004508356.tif 000100
【０３２５】
［（１−｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシｌ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５９３ （Ｍ＋１）
【０３２６】
【化１０１】
2004508356.tif 000101
【０３２７】
［（１−｛４−シアノ−１−［３−（２−メトキシｌ−エトキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ６０７ （Ｍ＋１）
【０３２８】
【化１０２】
2004508356.tif 000102
【０３２９】
｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９５ （Ｍ＋１）
【０３３０】
【化１０３】
2004508356.tif 000103
【０３３１】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−｛［ジエチル−カルバモイルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−アミノ｝−プロピオンアミド；ＭＳ： ５０４ （Ｍ＋１）
【０３３２】
【化１０４】
2004508356.tif 000104
【０３３３】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５６１ （Ｍ＋１）
【０３３４】
【化１０５】
2004508356.tif 000105
【０３３５】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（４，４−ジプロピル−シクロヘキシル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５８９ （Ｍ＋１）
【０３３６】
【化１０６】
2004508356.tif 000106
【０３３７】
｛［１−（４−シアノ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０３３８】
【化１０７】
2004508356.tif 000107
【０３３９】
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５６７ （Ｍ＋１）
【０３４０】
【化１０８】
2004508356.tif 000108
【０３４１】
｛［１−（４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０３４２】
【化１０９】
2004508356.tif 000109
【０３４３】
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５５３ （Ｍ＋１）
【０３４４】
【化１１０】
2004508356.tif 000110
【０３４５】
４−シアノ−４−｛３−シクロヘキシル−２−［（エトキシカルボニルイミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル；ＭＳ： ５９７ （Ｍ＋１）
【０３４６】
【化１１１】
2004508356.tif 000111
【０３４７】
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５２７ （Ｍ＋１）
【０３４８】
【化１１２】
2004508356.tif 000112
【０３４９】
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４１ （Ｍ＋１）
【０３５０】
【化１１３】
2004508356.tif 000113
【０３５１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４８８ （Ｍ＋１）
【０３５２】
【化１１４】
2004508356.tif 000114
【０３５３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ５０８ （Ｍ＋１）
【０３５４】
【化１１５】
2004508356.tif 000115
【０３５５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ５０６ （Ｍ＋１）
【０３５６】
【化１１６】
2004508356.tif 000116
【０３５７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４２６ （Ｍ＋１）
【０３５８】
【化１１７】
2004508356.tif 000117
【０３５９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４１２ （Ｍ＋１）
【０３６０】
【化１１８】
2004508356.tif 000118
【０３６１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ３９８ （Ｍ＋１）
【０３６２】
【化１１９】
2004508356.tif 000119
【０３６３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ５０２ （Ｍ＋１）
【０３６４】
【化１２０】
2004508356.tif 000120
【０３６５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０３６６】
【化１２１】
2004508356.tif 000121
【０３６７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４８２ （Ｍ＋１）
【０３６８】
【化１２２】
2004508356.tif 000122
【０３６９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０３７０】
【化１２３】
2004508356.tif 000123
【０３７１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ブチル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４（Ｍ＋１）
【０３７２】
【化１２４】
2004508356.tif 000124
【０３７３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０３７４】
【化１２５】
2004508356.tif 000125
【０３７５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０３７６】
【化１２６】
2004508356.tif 000126
【０３７７】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０３７８】
【化１２７】
2004508356.tif 000127
【０３７９】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジプロピル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ５５０ （Ｍ＋１）
【０３８０】
【化１２８】
2004508356.tif 000128
【０３８１】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ５２２ （Ｍ＋１）
【０３８２】
【化１２９】
2004508356.tif 000129
【０３８３】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ５２２ （Ｍ＋１）
【０３８４】
【化１３０】
2004508356.tif 000130
【０３８５】
｛［１−（３−シアノ−１−エチル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ４７７ （Ｍ＋１）．
【０３８６】
【化１３１】
2004508356.tif 000131
【０３８７】
２−［（メタンスルホニルイミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−アミノ］−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド． ＭＳ： ４８５ （Ｍ＋１）．
【０３８８】
【化１３２】
2004508356.tif 000132
【０３８９】
｛［１−（３−シアノ−１−プロピル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ４６５ （Ｍ＋１）．
【０３９０】
【化１３３】
2004508356.tif 000133
【０３９１】
（｛１−［３−シアノ−１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−３，３−ジメチル−ブチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）．
【０３９２】
【化１３４】
2004508356.tif 000134
【０３９３】
｛［１−（３−シアノ−１−エチル−５，５−ジメチル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ４７９ （Ｍ＋１）．
【０３９４】
【化１３５】
2004508356.tif 000135
【０３９５】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ：　４７４ （Ｍ＋１）
【０３９６】
【化１３６】
2004508356.tif 000136
【０３９７】
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５５９ （Ｍ＋１）
【０３９８】
【化１３７】
2004508356.tif 000137
【０３９９】
３−シアノ−３−［４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−アゼパン−１−カルボン酸 ベンジルエステル；ＭＳ： ５４６ （Ｍ＋１）
【０４００】
【化１３８】
2004508356.tif 000138
【０４０１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （３−シアノ−１−プロピル−アゼパン−３−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０４０２】
【化１３９】
2004508356.tif 000139
【０４０３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−アゼパン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０４０４】
【化１４０】
2004508356.tif 000140
【０４０５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 ４−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル；ＭＳ： ５７５ （Ｍ＋１）
【０４０６】
【化１４１】
2004508356.tif 000141
【０４０７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルエステル；ＭＳ： ５３１ （Ｍ＋１）
【０４０８】
【化１４２】
2004508356.tif 000142
【０４０９】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ：　４７０ （Ｍ＋１）
【０４１０】
【化１４３】
2004508356.tif 000143
【０４１１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ：　４６８ （Ｍ＋１）
【０４１２】
【化１４４】
2004508356.tif 000144
【０４１３】
２−｛［Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシイミドイル］−アミノ｝−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ：　５０８ （Ｍ＋１）
【０４１４】
【化１４５】
2004508356.tif 000145
【０４１５】
４，４−ジメチル−２−｛［Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン−４−カルボキシイミドイル］−アミノ｝−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ：　５５１ （Ｍ＋１）
以下は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の好ましい化合物である：
【０４１６】
【化１４６】
2004508356.tif 000146
【０４１７】
｛［１−（３−シアノ−１−イソブチル−ピペリジン−３−イル カルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９３ （Ｍ＋１）
【０４１８】
【化１４７】
2004508356.tif 000147
【０４１９】
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０４２０】
【化１４８】
2004508356.tif 000148
【０４２１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルメチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０４２２】
【化１４９】
2004508356.tif 000149
【０４２３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロブチルエステル；ＭＳ： ５０３ （Ｍ＋１）
【０４２４】
【化１５０】
2004508356.tif 000150
【０４２５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 アリルエステル；ＭＳ： ４８９ （Ｍ＋１）
【０４２６】
【化１５１】
2004508356.tif 000151
【０４２７】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４８０ （Ｍ＋１）
【０４２８】
【化１５２】
2004508356.tif 000152
【０４２９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロフラン−３イルメチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０４３０】
【化１５３】
2004508356.tif 000153
【０４３１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０４３２】
【化１５４】
2004508356.tif 000154
【０４３３】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４５８ （Ｍ＋１）
【０４３４】
【化１５５】
2004508356.tif 000155
【０４３５】
２−（５，６−ジフルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ：　　４６０ （Ｍ＋１）
【０４３６】
【化１５６】
2004508356.tif 000156
【０４３７】
２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４４２ （Ｍ＋１）
【０４３８】
【化１５７】
2004508356.tif 000157
【０４３９】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０４４０】
【化１５８】
2004508356.tif 000158
【０４４１】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；ＭＳ： ４６５ （Ｍ＋１）
【０４４２】
【化１５９】
2004508356.tif 000159
【０４４３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；ＭＳ： ４６３ （Ｍ＋１）
【０４４４】
【化１６０】
2004508356.tif 000160
【０４４５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２，２−ジメチル−プロピルエステル；ＭＳ： ５１９ （Ｍ＋１）
【０４４６】
【化１６１】
2004508356.tif 000161
【０４４７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；ＭＳ： ４３７ （Ｍ＋１）
【０４４８】
【化１６２】
2004508356.tif 000162
【０４４９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル；ＭＳ： ５３９ （Ｍ＋１）
【０４５０】
【化１６３】
2004508356.tif 000163
【０４５１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０４５２】
【化１６４】
2004508356.tif 000164
【０４５３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 プロピルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０４５４】
【化１６５】
2004508356.tif 000165
【０４５５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ヘキシルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０４５６】
【化１６６】
2004508356.tif 000166
【０４５７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 シクロブチルメチルエステル；ＭＳ： ５１７ （Ｍ＋１）
【０４５８】
【化１６７】
2004508356.tif 000167
【０４５９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０４６０】
【化１６８】
2004508356.tif 000168
【０４６１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５０７ （Ｍ＋１）
【０４６２】
【化１６９】
2004508356.tif 000169
【０４６３】
５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０４６４】
【化１７０】
2004508356.tif 000170
【０４６５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソプロポキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５３４ （Ｍ＋１）
【０４６６】
【化１７１】
2004508356.tif 000171
【０４６７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３−メトキシ−ブチルエステル；ＭＳ： ５３４ （Ｍ＋１）
【０４６８】
【化１７２】
2004508356.tif 000172
【０４６９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソブトキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５４９ （Ｍ＋１）
【０４７０】
【化１７３】
2004508356.tif 000173
【０４７１】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル； ＭＳ： ５０９ （Ｍ＋１）
【０４７２】
【化１７４】
2004508356.tif 000174
【０４７３】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０４７４】
【化１７５】
2004508356.tif 000175
【０４７５】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４５６ （Ｍ＋１）
【０４７６】
【化１７６】
2004508356.tif 000176
【０４７７】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４５６ （Ｍ＋１）
【０４７８】
【化１７７】
2004508356.tif 000177
【０４７９】
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５８ （Ｍ＋１）
【０４８０】
【化１７８】
2004508356.tif 000178
【０４８１】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０４８２】
【化１７９】
2004508356.tif 000179
【０４８３】
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７０ （Ｍ＋１）
【０４８４】
【化１８０】
2004508356.tif 000180
【０４８５】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４３８ （Ｍ＋１）．
【０４８６】
【化１８１】
2004508356.tif 000181
【０４８７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピロリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４６１ （Ｍ＋１）．
【０４８８】
【化１８２】
2004508356.tif 000182
【０４８９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４７５ （Ｍ＋１）．
【０４９０】
【化１８３】
2004508356.tif 000183
【０４９１】
｛アゼパン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４８９ （Ｍ＋１）．
【０４９２】
【化１８４】
2004508356.tif 000184
【０４９３】
｛アゾカン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０３ （Ｍ＋１）．
【０４９４】
【化１８５】
2004508356.tif 000185
【０４９５】
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル；ＭＳ： ５４７ （Ｍ＋１）．
【０４９６】
【化１８６】
2004508356.tif 000186
【０４９７】
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル；ＭＳ： ５４７ （Ｍ＋１）．
【０４９８】
【化１８７】
2004508356.tif 000187
【０４９９】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル； ＭＳ： ５５２ （Ｍ＋１）．
【０５００】
【化１８８】
2004508356.tif 000188
【０５０１】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０４ （Ｍ＋１）．
【０５０２】
【化１８９】
2004508356.tif 000189
【０５０３】
｛（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１８ （Ｍ＋１）．
【０５０４】
【化１９０】
2004508356.tif 000190
【０５０５】
４−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；ＭＳ： ５４８ （Ｍ＋１）．
【０５０６】
【化１９１】
2004508356.tif 000191
【０５０７】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４３ （Ｍ＋１）．
【０５０８】
【化１９２】
2004508356.tif 000192
【０５０９】
｛（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１８ （Ｍ＋１）．
【０５１０】
【化１９３】
2004508356.tif 000193
【０５１１】
｛（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１８ （Ｍ＋１）．
【０５１２】
【化１９４】
2004508356.tif 000194
【０５１３】
｛（３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４６３ （Ｍ＋１）．
【０５１４】
【化１９５】
2004508356.tif 000195
【０５１５】
｛（１−メトキシ−３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９３ （Ｍ＋１）．
【０５１６】
【化１９６】
2004508356.tif 000196
【０５１７】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９０ （Ｍ＋１）
【０５１８】
【化１９７】
2004508356.tif 000197
【０５１９】
｛（１，５−ジメトキシ−３−アザペント−３−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５２３ （Ｍ＋１）．
【０５２０】
【化１９８】
2004508356.tif 000198
【０５２１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０５２２】
【化１９９】
2004508356.tif 000199
【０５２３】
｛（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル； ＭＳ： ５１８ （Ｍ＋１）
【０５２４】
【化２００】
2004508356.tif 000200
【０５２５】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２−メトキシメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５２１ （Ｍ＋１）
【０５２６】
【化２０１】
2004508356.tif 000201
【０５２７】
（４−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−エトキシカルボニルアミノ−メチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸 エチルエステル；ＭＳ： ５６２ （Ｍ＋１）
【０５２８】
【化２０２】
2004508356.tif 000202
【０５２９】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０５３０】
【化２０３】
2004508356.tif 000203
【０５３１】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル； ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０５３２】
【化２０４】
2004508356.tif 000204
【０５３３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−チオモルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９３ （Ｍ＋１）
【０５３４】
【化２０５】
2004508356.tif 000205
【０５３５】
４，４−ジメチル−２−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０５３６】
【化２０６】
2004508356.tif 000206
【０５３７】
２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７５ （Ｍ＋１）
【０５３８】
【化２０７】
2004508356.tif 000207
【０５３９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４３９ （Ｍ＋１）
【０５４０】
【化２０８】
2004508356.tif 000208
【０５４１】
２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７５ （Ｍ＋１）
【０５４２】
【化２０９】
2004508356.tif 000209
【０５４３】
５−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０５４４】
【化２１０】
2004508356.tif 000210
【０５４５】
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５３ （Ｍ＋１）
【０５４６】
【化２１１】
2004508356.tif 000211
【０５４７】
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４７２ （Ｍ＋１）
【０５４８】
【化２１２】
2004508356.tif 000212
【０５４９】
３−ベンジルスルファニル−Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ５０６ （Ｍ＋１）
【０５５０】
【化２１３】
2004508356.tif 000213
【０５５１】
｛［２−ベンジルスルファニル−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０５５２】
【化２１４】
2004508356.tif 000214
【０５５３】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロオクチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０５５４】
【化２１５】
2004508356.tif 000215
【０５５５】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４８０ （Ｍ＋１）
【０５５６】
【化２１６】
2004508356.tif 000216
【０５５７】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘプチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１９ （Ｍ＋１）
【０５５８】
【化２１７】
2004508356.tif 000217
【０５５９】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロオクチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０５６０】
【化２１８】
2004508356.tif 000218
【０５６１】
｛［１−（４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０５６２】
【化２１９】
2004508356.tif 000219
【０５６３】
（｛１−［４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ６０４ （Ｍ＋１）
【０５６４】
【化２２０】
2004508356.tif 000220
【０５６５】
（｛１−［１−２−カルバモイル−エチル）−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５６２ （Ｍ＋１）
【０５６６】
【化２２１】
2004508356.tif 000221
【０５６７】
［（１−｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシｌ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５９３ （Ｍ＋１）
【０５６８】
【化２２２】
2004508356.tif 000222
【０５６９】
［（１−｛４−シアノ−１−［３−（２−メトキシｌ−エトキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ６０７ （Ｍ＋１）
【０５７０】
【化２２３】
2004508356.tif 000223
【０５７１】
｛［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９５ （Ｍ＋１）
【０５７２】
【化２２４】
2004508356.tif 000224
【０５７３】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−｛［ジエチル−カルバモイルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−アミノ｝−プロピオンアミド；ＭＳ： ５０４ （Ｍ＋１）
【０５７４】
【化２２５】
2004508356.tif 000225
【０５７５】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５６１ （Ｍ＋１）
【０５７６】
【化２２６】
2004508356.tif 000226
【０５７７】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（４，４−ジプロピル−シクロヘキシル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５８９ （Ｍ＋１）
【０５７８】
【化２２７】
2004508356.tif 000227
【０５７９】
｛［１−（４−シアノ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０５８０】
【化２２８】
2004508356.tif 000228
【０５８１】
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５６７ （Ｍ＋１）
【０５８２】
【化２２９】
2004508356.tif 000229
【０５８３】
｛［１−（４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０５８４】
【化２３０】
2004508356.tif 000230
【０５８５】
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５５３ （Ｍ＋１）
【０５８６】
【化２３１】
2004508356.tif 000231
【０５８７】
４−シアノ−４−｛３−シクロヘキシル−２−［（エトキシカルボニルイミノ−モルホリン−４−イル−メチル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ベンジルエステル；ＭＳ： ５９７ （Ｍ＋１）
【０５８８】
【化２３２】
2004508356.tif 000232
【０５８９】
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５２７ （Ｍ＋１）
【０５９０】
【化２３３】
2004508356.tif 000233
【０５９１】
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４１ （Ｍ＋１）
【０５９２】
【化２３４】
2004508356.tif 000234
【０５９３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４８８ （Ｍ＋１）
【０５９４】
【化２３５】
2004508356.tif 000235
【０５９５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ５０８ （Ｍ＋１）
【０５９６】
【化２３６】
2004508356.tif 000236
【０５９７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ５０６ （Ｍ＋１）
【０５９８】
【化２３７】
2004508356.tif 000237
【０５９９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４２６ （Ｍ＋１）
【０６００】
【化２３８】
2004508356.tif 000238
【０６０１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４１２ （Ｍ＋１）
【０６０２】
【化２３９】
2004508356.tif 000239
【０６０３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ３９８ （Ｍ＋１）
【０６０４】
【化２４０】
2004508356.tif 000240
【０６０５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ５０２ （Ｍ＋１）
【０６０６】
【化２４１】
2004508356.tif 000241
【０６０７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０６０８】
【化２４２】
2004508356.tif 000242
【０６０９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４８２ （Ｍ＋１）
【０６１０】
【化２４３】
2004508356.tif 000243
【０６１１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０６１２】
【化２４４】
2004508356.tif 000244
【０６１３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ブチル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４（Ｍ＋１）
【０６１４】
【化２４５】
2004508356.tif 000245
【０６１５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０６１６】
【化２４６】
2004508356.tif 000246
【０６１７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０６１８】
【化２４７】
2004508356.tif 000247
【０６１９】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０６２０】
【化２４８】
2004508356.tif 000248
【０６２１】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジプロピル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ５５０ （Ｍ＋１）
【０６２２】
【化２４９】
2004508356.tif 000249
【０６２３】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ５２２ （Ｍ＋１）
【０６２４】
【化２５０】
2004508356.tif 000250
【０６２５】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ５２２ （Ｍ＋１）
【０６２６】
【化２５１】
2004508356.tif 000251
【０６２７】
｛［１−（３−シアノ−１−エチル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ４７７ （Ｍ＋１）．
【０６２８】
【化２５２】
2004508356.tif 000252
【０６２９】
｛［１−（３−シアノ−１−プロピル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ４６５ （Ｍ＋１）．
【０６３０】
【化２５３】
2004508356.tif 000253
【０６３１】
（｛１−［３−シアノ−１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−３，３−ジメチル−ブチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）．
【０６３２】
【化２５４】
2004508356.tif 000254
【０６３３】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ：　４７４ （Ｍ＋１）
【０６３４】
【化２５５】
2004508356.tif 000255
【０６３５】
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５５９ （Ｍ＋１）
【０６３６】
【化２５６】
2004508356.tif 000256
【０６３７】
３−シアノ−３−［４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタノイルアミノ］−アゼパン−１−カルボン酸 ベンジルエステル；ＭＳ： ５４６ （Ｍ＋１）
【０６３８】
【化２５７】
2004508356.tif 000257
【０６３９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （３−シアノ−１−プロピル−アゼパン−３−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０６４０】
【化２５８】
2004508356.tif 000258
【０６４１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−アゼパン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０６４２】
【化２５９】
2004508356.tif 000259
【０６４３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 ４−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル；ＭＳ： ５７５ （Ｍ＋１）
【０６４４】
【化２６０】
2004508356.tif 000260
【０６４５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルエステル；ＭＳ： ５３１ （Ｍ＋１）
【０６４６】
【化２６１】
2004508356.tif 000261
【０６４７】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ：　４７０ （Ｍ＋１）
【０６４８】
【化２６２】
2004508356.tif 000262
【０６４９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ：　４６８ （Ｍ＋１）
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の最も好ましい化合物は、以下から選ばれる：
【０６５０】
【化２６３】
2004508356.tif 000263
【０６５１】
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０６５２】
【化２６４】
2004508356.tif 000264
【０６５３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルメチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０６５４】
【化２６５】
2004508356.tif 000265
【０６５５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロブチルエステル；ＭＳ： ５０３ （Ｍ＋１）
【０６５６】
【化２６６】
2004508356.tif 000266
【０６５７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 アリルエステル；ＭＳ： ４８９ （Ｍ＋１）
【０６５８】
【化２６７】
2004508356.tif 000267
【０６５９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロフラン−３イルメチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０６６０】
【化２６８】
2004508356.tif 000268
【０６６１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０６６２】
【化２６９】
2004508356.tif 000269
【０６６３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；ＭＳ： ４６３ （Ｍ＋１）
【０６６４】
【化２７０】
2004508356.tif 000270
【０６６５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２，２−ジメチル−プロピルエステル；ＭＳ： ５１９ （Ｍ＋１）
【０６６６】
【化２７１】
2004508356.tif 000271
【０６６７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル；ＭＳ： ５３９ （Ｍ＋１）
【０６６８】
【化２７２】
2004508356.tif 000272
【０６６９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０６７０】
【化２７３】
2004508356.tif 000273
【０６７１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 プロピルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０６７２】
【化２７４】
2004508356.tif 000274
【０６７３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ヘキシルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０６７４】
【化２７５】
2004508356.tif 000275
【０６７５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 シクロブチルメチルエステル；ＭＳ： ５１７ （Ｍ＋１）
【０６７６】
【化２７６】
2004508356.tif 000276
【０６７７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０６７８】
【化２７７】
2004508356.tif 000277
【０６７９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５０７ （Ｍ＋１）
【０６８０】
【化２７８】
2004508356.tif 000278
【０６８１】
５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０６８２】
【化２７９】
2004508356.tif 000279
【０６８３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソプロポキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５３４ （Ｍ＋１）
【０６８４】
【化２８０】
2004508356.tif 000280
【０６８５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３−メトキシ−ブチルエステル；ＭＳ： ５３４ （Ｍ＋１）
【０６８６】
【化２８１】
2004508356.tif 000281
【０６８７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソブトキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５４９ （Ｍ＋１）
【０６８８】
【化２８２】
2004508356.tif 000282
【０６８９】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４５６ （Ｍ＋１）
【０６９０】
【化２８３】
2004508356.tif 000283
【０６９１】
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５８ （Ｍ＋１）
【０６９２】
【化２８４】
2004508356.tif 000284
【０６９３】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０６９４】
【化２８５】
2004508356.tif 000285
【０６９５】
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７０ （Ｍ＋１）
【０６９６】
【化２８６】
2004508356.tif 000286
【０６９７】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４３８ （Ｍ＋１）．
【０６９８】
【化２８７】
2004508356.tif 000287
【０６９９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０７００】
【化２８８】
2004508356.tif 000288
【０７０１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４３９ （Ｍ＋１）
【０７０２】
【化２８９】
2004508356.tif 000289
【０７０３】
２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７５ （Ｍ＋１）
【０７０４】
【化２９０】
2004508356.tif 000290
【０７０５】
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５３ （Ｍ＋１）
【０７０６】
【化２９１】
2004508356.tif 000291
【０７０７】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロオクチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０７０８】
【化２９２】
2004508356.tif 000292
【０７０９】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４８０ （Ｍ＋１）
【０７１０】
【化２９３】
2004508356.tif 000293
【０７１１】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘプチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１９ （Ｍ＋１）
【０７１２】
【化２９４】
2004508356.tif 000294
【０７１３】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロオクチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０７１４】
【化２９５】
2004508356.tif 000295
【０７１５】
（｛１−［１−２−カルバモイル−エチル）−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５６２ （Ｍ＋１）
【０７１６】
【化２９６】
2004508356.tif 000296
【０７１７】
［（１−｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシｌ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５９３ （Ｍ＋１）
【０７１８】
【化２９７】
2004508356.tif 000297
【０７１９】
［（１−｛４−シアノ−１−［３−（２−メトキシｌ−エトキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ６０７ （Ｍ＋１）
【０７２０】
【化２９８】
2004508356.tif 000298
【０７２１】
｛［１−（４−シアノ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０７２２】
【化２９９】
2004508356.tif 000299
【０７２３】
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５６７ （Ｍ＋１）
【０７２４】
【化３００】
2004508356.tif 000300
【０７２５】
｛［１−（４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０７２６】
【化３０１】
2004508356.tif 000301
【０７２７】
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５５３ （Ｍ＋１）
【０７２８】
【化３０２】
2004508356.tif 000302
【０７２９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４８８ （Ｍ＋１）
【０７３０】
【化３０３】
2004508356.tif 000303
【０７３１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ５０８ （Ｍ＋１）
【０７３２】
【化３０４】
2004508356.tif 000304
【０７３３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ５０６ （Ｍ＋１）
【０７３４】
【化３０５】
2004508356.tif 000305
【０７３５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４２６ （Ｍ＋１）
【０７３６】
【化３０６】
2004508356.tif 000306
【０７３７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４１２ （Ｍ＋１）
【０７３８】
【化３０７】
2004508356.tif 000307
【０７３９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ５０２ （Ｍ＋１）
【０７４０】
【化３０８】
2004508356.tif 000308
【０７４１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０７４２】
【化３０９】
2004508356.tif 000309
【０７４３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４８２ （Ｍ＋１）
【０７４４】
【化３１０】
2004508356.tif 000310
【０７４５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０７４６】
【化３１１】
2004508356.tif 000311
【０７４７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ブチル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４（Ｍ＋１）
【０７４８】
【化３１２】
2004508356.tif 000312
【０７４９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０７５０】
【化３１３】
2004508356.tif 000313
【０７５１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０７５２】
【化３１４】
2004508356.tif 000314
【０７５３】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０７５４】
【化３１５】
2004508356.tif 000315
【０７５５】
｛［１−（３−シアノ−１−エチル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ４７７ （Ｍ＋１）．
【０７５６】
【化３１６】
2004508356.tif 000316
【０７５７】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ：　４７４ （Ｍ＋１）
【０７５８】
【化３１７】
2004508356.tif 000317
【０７５９】
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５５９ （Ｍ＋１）
【０７６０】
【化３１８】
2004508356.tif 000318
【０７６１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 ４−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル；ＭＳ： ５７５ （Ｍ＋１）
【０７６２】
【化３１９】
2004508356.tif 000319
【０７６３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルエステル；ＭＳ： ５３１ （Ｍ＋１）
【０７６４】
【化３２０】
2004508356.tif 000320
【０７６５】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ：　４７０ （Ｍ＋１）
【０７６６】
【化３２１】
2004508356.tif 000321
【０７６７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ：　４６８ （Ｍ＋１）
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の最も好ましい化合物は以下から選ばれる。
【０７６８】
【化３２２】
2004508356.tif 000322
【０７６９】
｛［１−（３−シアノ−１−イソブチル−ピペリジン−３−イル カルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９３ （Ｍ＋１）
【０７７０】
【化３２３】
2004508356.tif 000323
【０７７１】
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０７７２】
【化３２４】
2004508356.tif 000324
【０７７３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルメチルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０７７４】
【化３２５】
2004508356.tif 000325
【０７７５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロブチルエステル；ＭＳ： ５０３ （Ｍ＋１）
【０７７６】
【化３２６】
2004508356.tif 000326
【０７７７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 アリルエステル；ＭＳ： ４８９ （Ｍ＋１）
【０７７８】
【化３２７】
2004508356.tif 000327
【０７７９】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４８０ （Ｍ＋１）
【０７８０】
【化３２８】
2004508356.tif 000328
【０７８１】
｛［ １−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロフラン−３イルメチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０７８２】
【化３２９】
2004508356.tif 000329
【０７８３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル アミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 テトラヒドロフラン−２−イルメチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０７８４】
【化３３０】
2004508356.tif 000330
【０７８５】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０７８６】
【化３３１】
2004508356.tif 000331
【０７８７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 メチルエステル；ＭＳ： ４６３ （Ｍ＋１）
【０７８８】
【化３３２】
2004508356.tif 000332
【０７８９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２，２−ジメチル−プロピルエステル；ＭＳ： ５１９ （Ｍ＋１）
【０７９０】
【化３３３】
2004508356.tif 000333
【０７９１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル；ＭＳ： ５３９ （Ｍ＋１）
【０７９２】
【化３３４】
2004508356.tif 000334
【０７９３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０７９４】
【化３３５】
2004508356.tif 000335
【０７９５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 プロピルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０７９６】
【化３３６】
2004508356.tif 000336
【０７９７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ヘキシルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０７９８】
【化３３７】
2004508356.tif 000337
【０７９９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 シクロブチルメチルエステル；ＭＳ： ５１７ （Ｍ＋１）
【０８００】
【化３３８】
2004508356.tif 000338
【０８０１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル；ＭＳ： ５４５ （Ｍ＋１）
【０８０２】
【化３３９】
2004508356.tif 000339
【０８０３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−メトキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５０７ （Ｍ＋１）
【０８０４】
【化３４０】
2004508356.tif 000340
【０８０５】
５，５−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４ （Ｍ＋１）
【０８０６】
【化３４１】
2004508356.tif 000341
【０８０７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソプロポキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５３４ （Ｍ＋１）
【０８０８】
【化３４２】
2004508356.tif 000342
【０８０９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ３−メトキシ−ブチルエステル；ＭＳ： ５３４ （Ｍ＋１）
【０８１０】
【化３４３】
2004508356.tif 000343
【０８１１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２−イソブトキシ−エチルエステル；ＭＳ： ５４９ （Ｍ＋１）
【０８１２】
【化３４４】
2004508356.tif 000344
【０８１３】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４５６ （Ｍ＋１）
【０８１４】
【化３４５】
2004508356.tif 000345
【０８１５】
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５８ （Ｍ＋１）
【０８１６】
【化３４６】
2004508356.tif 000346
【０８１７】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４−シクロヘキシル−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ブチルアミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０８１８】
【化３４７】
2004508356.tif 000347
【０８１９】
２−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７０ （Ｍ＋１）
【０８２０】
【化３４８】
2004508356.tif 000348
【０８２１】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４３８ （Ｍ＋１）．
【０８２２】
【化３４９】
2004508356.tif 000349
【０８２３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピロリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４６１ （Ｍ＋１）．
【０８２４】
【化３５０】
2004508356.tif 000350
【０８２５】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４７５ （Ｍ＋１）．
【０８２６】
【化３５１】
2004508356.tif 000351
【０８２７】
｛アゼパン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４８９ （Ｍ＋１）．
【０８２８】
【化３５２】
2004508356.tif 000352
【０８２９】
｛アゾカン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０３ （Ｍ＋１）．
【０８３０】
【化３５３】
2004508356.tif 000353
【０８３１】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル； ＭＳ： ５５２ （Ｍ＋１）．
【０８３２】
【化３５４】
2004508356.tif 000354
【０８３３】
｛（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１８ （Ｍ＋１）．
【０８３４】
【化３５５】
2004508356.tif 000355
【０８３５】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４３ （Ｍ＋１）．
【０８３６】
【化３５６】
2004508356.tif 000356
【０８３７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０８３８】
【化３５７】
2004508356.tif 000357
【０８３９】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２−メトキシメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５２１ （Ｍ＋１）
【０８４０】
【化３５８】
2004508356.tif 000358
【０８４１】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０８４２】
【化３５９】
2004508356.tif 000359
【０８４３】
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メチル］−カルバミン酸エチルエステル； ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０８４４】
【化３６０】
2004508356.tif 000360
【０８４５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−イリデンアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４３９ （Ｍ＋１）
【０８４６】
【化３６１】
2004508356.tif 000361
【０８４７】
２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４７５ （Ｍ＋１）
【０８４８】
【化３６２】
2004508356.tif 000362
【０８４９】
５−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４４０ （Ｍ＋１）
【０８５０】
【化３６３】
2004508356.tif 000363
【０８５１】
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５３ （Ｍ＋１）
【０８５２】
【化３６４】
2004508356.tif 000364
【０８５３】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロオクチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０８５４】
【化３６５】
2004508356.tif 000365
【０８５５】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘプチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４８０ （Ｍ＋１）
【０８５６】
【化３６６】
2004508356.tif 000366
【０８５７】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘプチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５１９ （Ｍ＋１）
【０８５８】
【化３６７】
2004508356.tif 000367
【０８５９】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロオクチル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）
【０８６０】
【化３６８】
2004508356.tif 000368
【０８６１】
｛［１−（４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０８６２】
【化３６９】
2004508356.tif 000369
【０８６３】
（｛１−［４−シアノ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ６０４ （Ｍ＋１）
【０８６４】
【化３７０】
2004508356.tif 000370
【０８６５】
（｛１−［１−２−カルバモイル−エチル）−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５６２ （Ｍ＋１）
【０８６６】
【化３７１】
2004508356.tif 000371
【０８６７】
［（１−｛４−シアノ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ５９３ （Ｍ＋１）
【０８６８】
【化３７２】
2004508356.tif 000372
【０８６９】
［（１−｛４−シアノ−１−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロピル］−ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−２−シクロヘキシル−エチルアミノ）−モルホリン−４−イル−メチレン］−カルバミン酸 イソブチルエステル；ＭＳ： ６０７ （Ｍ＋１）
【０８７０】
【化３７３】
2004508356.tif 000373
【０８７１】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシル）−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５６１ （Ｍ＋１）
【０８７２】
【化３７４】
2004508356.tif 000374
【０８７３】
｛［１−（４−シアノ−１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５０５ （Ｍ＋１）
【０８７４】
【化３７５】
2004508356.tif 000375
【０８７５】
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５６７ （Ｍ＋１）
【０８７６】
【化３７６】
2004508356.tif 000376
【０８７７】
｛［１−（４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ４９１ （Ｍ＋１）
【０８７８】
【化３７７】
2004508356.tif 000377
【０８７９】
｛［１−（１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５５３ （Ｍ＋１）
【０８８０】
【化３７８】
2004508356.tif 000378
【０８８１】
｛［１−（４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５４１ （Ｍ＋１）
【０８８２】
【化３７９】
2004508356.tif 000379
【０８８３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ベンジル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４８８ （Ｍ＋１）
【０８８４】
【化３８０】
2004508356.tif 000380
【０８８５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ５０８ （Ｍ＋１）
【０８８６】
【化３８１】
2004508356.tif 000381
【０８８７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ５０６ （Ｍ＋１）
【０８８８】
【化３８２】
2004508356.tif 000382
【０８８９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−エチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４２６ （Ｍ＋１）
【０８９０】
【化３８３】
2004508356.tif 000383
【０８９１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４１２ （Ｍ＋１）
【０８９２】
【化３８４】
2004508356.tif 000384
【０８９３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ３９８ （Ｍ＋１）
【０８９４】
【化３８５】
2004508356.tif 000385
【０８９５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ５０２ （Ｍ＋１）
【０８９６】
【化３８６】
2004508356.tif 000386
【０８９７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０８９８】
【化３８７】
2004508356.tif 000387
【０８９９】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４８２ （Ｍ＋１）
【０９００】
【化３８８】
2004508356.tif 000388
【０９０１】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−ペンチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４６８ （Ｍ＋１）
【０９０２】
【化３８９】
2004508356.tif 000389
【０９０３】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （１−ブチル−４−シアノ−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４５４（Ｍ＋１）
【０９０４】
【化３９０】
2004508356.tif 000390
【０９０５】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 ［４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０９０６】
【化３９１】
2004508356.tif 000391
【０９０７】
４，４−ジメチル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０９０８】
【化３９２】
2004508356.tif 000392
【０９０９】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ： ４９４ （Ｍ＋１）
【０９１０】
【化３９３】
2004508356.tif 000393
【０９１１】
｛［１−（３−シアノ−１−エチル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ４７７ （Ｍ＋１）．
【０９１２】
【化３９４】
2004508356.tif 000394
【０９１３】
｛［１−（３−シアノ−１−プロピル−ピロリジン−３−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ４６５ （Ｍ＋１）．
【０９１４】
【化３９５】
2004508356.tif 000395
【０９１５】
（｛１−［３−シアノ−１−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−３，３−ジメチル−ブチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸エチルエステル． ＭＳ： ５３３ （Ｍ＋１）．
【０９１６】
【化３９６】
2004508356.tif 000396
【０９１７】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（７，８−ジフルオロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド；ＭＳ：　４７４ （Ｍ＋１）
【０９１８】
【化３９７】
2004508356.tif 000397
【０９１９】
｛［１−（４−シアノ−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ： ５５９ （Ｍ＋１）
【０９２０】
【化３９８】
2004508356.tif 000398
【０９２１】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 ４−メトキシ−シクロヘキシルメチルエステル；ＭＳ： ５７５ （Ｍ＋１）
【０９２２】
【化３９９】
2004508356.tif 000399
【０９２３】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸 シクロヘキシルエステル；ＭＳ： ５３１ （Ｍ＋１）
【０９２４】
【化４００】
2004508356.tif 000400
【０９２５】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ：　４７０ （Ｍ＋１）
【０９２６】
【化４０１】
2004508356.tif 000401
【０９２７】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−フェニル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル；ＭＳ：　４６８ （Ｍ＋１）．
一以上の不斉炭素を含有する本発明のあらゆる化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。これらの化合物のあらゆる異性体は、明らかに本発明に含まれる。各立体炭素は、ほかに特に記載のない限り、Ｒ又はＳ配置、又は配置の組合せで存在し得る。
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の幾つかは、一以上の互変異形態で存在し得る。本発明はあらゆる互変異性体を含む。
【０９２８】
本発明の化合物は全て化学的に安定であることを当業者は理解すべきである。
本発明は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の医薬的に許容できる誘導体を含む。“医薬的に許容できる誘導体”とは、本発明の化合物のあらゆる医薬的に許容できる酸、塩又はエステル、又は患者に投与するとき、本発明の化合物、医薬的に活性なそれらの代謝物又は医薬的に活性なそれらの残基を（直接又は間接に）提供し得るあらゆる他の化合物をいう。
また、本発明の化合物は、式 （Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、単純な変換（ｓｉｍｐｌｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）で、本発明の化合物を生成するように変性される化合物を含む。単純な化学変換には、酵素的又は代謝的等に起こる、加水分解、酸化及び還元が含まれる。具体的には、患者に投与されると、本発明のプロドラッグは式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に変換され、所望の薬理学的効果を与えることができる。
【０９２９】
本明細書に記載した本発明をさらによく理解するよう、以下に詳細な説明を記載する。本明細書において、以下の略語を使用する：
ＢＯＣ又はｔ−ＢＯＣは、三級−ブトキシカルボニルであり；
ｔ−Ｂｕは、三級−ブチルであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＥｔＯＡｃは、エチルアセテートであり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
Ａｒは、アルゴンであり；
ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；及び
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【０９３０】
また、本明細書において、以下の各用語は、単独で又は他の用語と一緒になって、以下のように定義される（反対に注釈を付けたものを除く）：
用語“アルキル”は、炭素数１〜１０の飽和脂肪族基又は炭素数２〜１２のモノ−又はポリ−不飽和脂肪族炭化水素基をいう。モノ−又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を有する。”アルキル”は、分岐及び非分岐アルキル基のいずれもいう。”アルキル”の例としては、炭素数１〜８の直鎖アルキル基及び炭素数３〜８の分岐アルキル基があげられる。他の例としては、炭素数１〜６の直鎖アルキル基及び炭素数３〜６の分岐アルキル基等の低級アルキル基があげられる。接頭辞”アルク（ａｌｋ）”又は”アルキル”を使用するあらゆる用語の組合せは、上述の定義の”アルキル”の類縁体をいうと理解すべきである。例えば、”アルコキシ”、”アルキルチオ”等の用語は、酸素又は硫黄原子を介して第二の基に結合しているアルキル基をいう。”アルカノイル”は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているアルキル基をいう。本明細書に記載した各アルキル又はアルキル類縁体は、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいものであると理解すべきである。
【０９３１】
用語“シクロアルキル”は、上述のアルキル基の環状類縁体をいう。シクロアルキル基の例としては、炭素数３〜８の飽和又は不飽和非芳香族シクロアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基があげられる。本明細書に記載した各シクロアルキルは、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいものであると理解すべきである。
用語“アリール”は、フェニル及びナフチルをいう。
用語“ハロ（ｈａｌｏ）”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれるハロゲン基をいう。本発明の代表的なハロ基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。
【０９３２】
用語“ヘテロアリール”は、安定な５−８員（好ましくは５又は６員）単環式又は８−１１員二環式芳香族ヘテロ環基をいう。各ヘテロ環は、炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ環は、該環のあらゆる原子と結合していてもよく、それによって安定な構造を形成する。”ヘテロアリール”の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドールｙｌ、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニル等の基があげられる。
【０９３３】
用語“ヘテロ環”は、安定な４−８員（好ましくは５又は６員）単環式又は８−１１員二環式ヘテロ環基をいう。該環は、飽和又は不飽和のいずれでもよく、非芳香族である。各ヘテロ環は、炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ環は、該環のあらゆる原子と結合していてもよく、それによって安定な構造を形成する。“ヘテロ環”の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド及びイミダゾリジニル−２，４−ジオン等の基があげられる。
【０９３４】
用語“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”又は“アリール”は、ほかに特に記載がなければ、他の部分と一緒になって、既述の定義と同じ意味を有していても良い。例えば、”アロイル”は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合しているフェニル又はナフチルをいう。
他に特に記載がなければ、各アリール又はヘテロアリールは、その部分的又は完全な水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはテトラヒドロナフチル等の水素化誘導体を含んでいても良い。本明細書に記載したアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全な水素化誘導体は、当業者には明らかであろう。
【０９３５】
”Ｈｅｔ”に属するとき、用語ヘテロ環は、安定な非芳香族スピロヘテロ環、４−８員（好ましくは、５又は６員）単環式、８−１１員二環式ヘテロ環基を意味すると理解すべきである。該基は、飽和又は不飽和のいずれでもよく、或いはＣ６−Ｃ１０有橋ビシクロ（一以上の炭素原子がヘテロ原子により置換されていてもよい）であってもよい。各ヘテロ環は、炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ環は、該環のあらゆる原子と結合していてもよく、それによって安定な構造を形成する。“Ｈｅｔ”の例としては以下のヘテロ環があげられる：アゼパニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキセパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゾカニル、オキソカニル、１，３−ジアゾカニル、１，４−ジアゾカニル、１，５−ジアゾカニル、１，３−ジオキソカニル、１，４−ジオキソカニル、１，５−ジオキソカニル、１，３−オキサゾカニル、１，４−オキサゾカニル、１，５−オキサゾカニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキセパニル、１，４−ジオキセパニル、１，３−オキサゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，２−チアゾカニル−１，１−ジオキシド、１，２，８−チアジアアゾカニル−１，１−ジオキシド、１，２−チアゼパニル−１，１−ジオキシド、１，２，７−チアジアゼパニル−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペラジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキシド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキシド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキシド、イミダゾリジニル−２，４−ジオン、イミダゾリジニル、モルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ジチアニル、デカヒドロ−キノリニル、デカヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、インドリニル、オクタヒドロ−キノリジニル、ジヒドロ−インドリジニル、オクタヒドロ−インドリジニル、オクタヒドロ−インドリル、デカヒドロキナゾリニル、デカヒドロキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン、アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［３．３．２］デカン及び２−オキサ又は２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン。各ヘテロ環式環は一以上のＲ５で置換されている。置換基Ｒ５は上で定義したとおりである。
【０９３６】
本明細書において、”窒素”及び”硫黄”は、窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態を含み、あらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。
本発明をさらによく理解するように、以下に実施例を記載する。これらの実施例は本発明の好ましい態様を具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲をいかなるようにも限定して解釈すべきではない。
以下の実施例は例証であり、個々の化合物に必要な特定の試薬や条件を変更できることは当業者には理解可能である。以下のスキームで使用する出発物質は商業的に入手することもできるし、当業者であれば商業的に入手できる物質から容易に製造することもできる。
【０９３７】
一般的合成法
本発明はまた、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の本発明の新規化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、以下に記載した方法及び当業者に公知の方法により製造することができる。これらの方法は、米国出願番号第０９／６５５，３５１号明細書に記載されている。該明細書の内容は全て本明細書に含まれるものとする。
【０９３８】
【化４０２】
2004508356.tif 000402
【０９３９】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の製造において重要な中間体は、ジペプチドニトリル中間体（ＩＩＩ）である。
【０９４０】
【化４０３】
2004508356.tif 000403
【０９４１】
式（ＩＩＩ）の中間体の合成は、米国仮特許出願第６０／２２２，９００号明細書に記載されている。以下のスキームＩ及びＩＩにその概要を示す。
スキームＩ
【０９４２】
【化４０４】
2004508356.tif 000404
【０９４３】
スキームＩに示されるように、適当な保護基Ｒ’を有するアミノ酸（ＩＶ）は、適当なカップリング条件下、アミノニトリル（Ｖ）と反応する。適当な保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基があげられる。標準的なカップリング条件の例によれば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）等のカップリング剤の存在下、ＤＭＦ又は塩化メチレン等の適当な溶媒中、出発物質と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）とを結合させる。Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を加えることもできる。その後脱保護すると、アミノ酸ニトリルＩＩＩが得られる。
スキームＩで使用される中間体アミノニトリル（Ｖ）は、スキームＩＩに概略を示したようにして製造することができる。
スキームＩＩ
【０９４４】
【化４０５】
2004508356.tif 000405
【０９４５】
本発明の方法において、“Ｈｅｔ”を有するケトン（ＶＩＩ）を、一級アミン又は塩化アンモニウム等のアンモニウム塩、及びシアン化カリウム又はシアン化ナトリウム等の塩と、水又はアンモニアのメタノール溶液等の適当な溶媒中、ほぼ室温から還流温度において反応させる。
式（Ｉａ／Ｉｂ）の化合物は、スキームＩＩＩ−ＶＩに説明した方法Ａ−Ｄにより製造することができる。
スキームＩＩＩ（方法Ａ）
【０９４６】
【化４０６】
2004508356.tif 000406
【０９４７】
方法Ａにより、ジペプチドニトリル中間体（ＩＩＩ）又はその塩基性塩を、適当なカップリング剤の存在下、（ＶＩＩＩ）と反応させて所望の生成物（Ｉａ／Ｉｂ）を得る。適当な反応条件は当業者に知られており、適当なカップリング剤の例の幾つかとしては、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（Ｙｏｎｇ， Ｙ．Ｆ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， １５４０）、ホスゲン又はトリホスゲン（Ｂａｒｔｏｎ， Ｄ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． Ｉ， １９８２， ２０８５）、アルキルハライド（Ｂｒａｎｄ， Ｅ． ａｎｄ Ｂｒａｎｄ， Ｆ． Ｃ．， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， １９５５， ３， ４４０）、カルボジイミド（Ｐｏｓｓ， Ｍ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９２， ４０， ５９３３）及び水銀塩（Ｓｕ， Ｗ．， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．， １９９６， ２６， ４０７ ａｎｄ Ｗｉｇｇａｌｌ， Ｋ． Ｊ． ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｓ． Ｋ． Ｊ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３２， ８６７）があげられる。
Ｒがアルキル又はアリール基である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、スキームＩＶに記載されたようにして方法Ｂにより製造することができる。
スキームＩＶ（方法Ｂ）
【０９４８】
【化４０７】
2004508356.tif 000407
【０９４９】
方法Ｂにより、ジペプチドニトリル中間体（ＩＩＩ）又はその塩基性塩を、トリエチルアミン等の付加塩基を添加するか又は添加せずに、ＩＸと反応させて所望の生成物（Ｉａ／Ｉｂ）を得る。適当な反応条件は当業者には公知であり、そのようなアミンを添加する例は、例えば、Ｈａａｋｅ， Ｍ． ａｎｄ Ｓｃｈｕｍｍｅｌｆｅｄｅｒ， Ｂ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９１， ９， ７５３； Ｄａｕｗｅ， Ｃ． ａｎｄ Ｂｕｄｄｒｕｓ， Ｊ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９５， ２， １７１； Ｒｉｅｄ， Ｗ． ａｎｄ Ｐｉｅｃｈａｃｚｅｋ， Ｄ．， Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． １９６６， ９７， ６９６ ａｎｄ Ｄｅａｎ， Ｗ． Ｄ． ａｎｄ Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ， Ｅ． Ｐ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， １９８２， １９， １１１７等の化学文献に見出すことができる。
中間体ＩＸは商業的に入手することもできるし、当業者に公知であり、かつ例えば、Ｆｒａｎｃｅｓｃｏｎｉ， Ｉ． ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ２２６０； Ｋｕｒｚｅｒ， Ｆ．， Ｌａｗｓｏｎ， Ａ．，Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． １９６３， ６４５及びＧｕｔｍａｎ， Ａ． Ｄ． ＵＳ ３９８４４１０， １９７６等の文献に記載の方法により合成することもできる。
同様の反応において、ハロゲン又は他の適当な脱離基（Ｘ’）を有する中間体Ｘを、方法Ｃ， スキームＶに示したように、中間体ＩＸの代わりに使用することができる。
スキームＶ（方法Ｃ）
【０９５０】
【化４０８】
2004508356.tif 000408
【０９５１】
方法Ｃにより、ジペプチドニトリル中間体又はそれらの塩基性塩を、トリエチルアミン等の付加塩基を添加するか又は添加せずに、中間体Ｘと反応させて所望の生成物（Ｉａ／Ｉｂ）を得る。この反応を行う方法は、当業者に公知であり、化学文献（例えば、Ｄｕｎｎ， Ａ． Ｄ． ， Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃｅｅｄ． Ｉｎｔ．， １９９８， ３０， ７０９； Ｌｉｎｄｓｔｒｏｅｍ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９９４， ３８， ５２９； Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ， Ａ． Ｒ． ａｎｄ Ｓａｃｚｅｗｓｋｉ， Ｆ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９０， ５６１； Ｈｏｎｔｚ， Ａ． Ｃ． ａｎｄ Ｗａｇｎｅｒ， Ｅ． Ｃ．， Ｏｒｇ Ｓｙｎｔｈ．， １９６３， ＩＶ， ３８３； Ｓｔｅｐｈｅｎ， Ｅ． ａｎｄ Ｓｔｅｐｈｅｎ， Ｈ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９５７， ４９０）に記載されている。
Ｒ１がアミンである式（Ｉａ／Ｉｂ）の化合物もまた、スキームＶＩに示した方法Ｄにより製造することができる。
スキームＶＩ（方法Ｄ）
【０９５２】
【化４０９】
2004508356.tif 000409
【０９５３】
方法Ｄにより、（ＩＩＩ）のカルボジイミド（ＸＩ）誘導体をアミン（Ｒ１）と反応させて所望のグアニジン（Ｉａ／Ｉｂ）生成物を得る。アミンをカルボジイミドに変換する方法は、当業者に公知であり、文献に記載されている（例えば、， Ｐｒｉ−Ｂａｒ， Ｉ． ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ， Ｊ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９７， ３４７； Ｈｉｒａｏ， Ｔ． ａｎｄ Ｓａｅｇｕｓａ， Ｔ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９７５， ４０， ２９８）。カルボジイミドとアミン求核基との反応はまた、文献に記載されている（例えば、Ｙｏｓｈｉｉｚｕｍｉ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １９９７， ４５， ２００５；　Ｔｈｏｍａｓ， Ｅ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８９， ３２， ２２８； Ｌａｗｓｏｎ， Ａ． ａｎｄ Ｔｉｎｋｌｅｒ， Ｒ． Ｂ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃ， １９７１， １４２９）。
方法Ｄを変更して、チオウレアＸＩＩ（対応するアミンとイソチオシアネートＲ６Ｎ＝Ｃ＝Ｓとの反応により得られる）から出発して、ＤＭＦ又はアセトニトリル等の適当な溶媒中で、ＨｇＣｌ２等の適当な脱硫化剤（ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と反応させることにより、対応するカルボジイミド（ＸＩ）をｉｎ ｓｉｔｕで得る。
【０９５４】
【化４１０】
2004508356.tif 000410
【０９５５】
Ｒ１がアミンである式（Ｉｂ）の化合物は、Ｍ． Ｈａａｋｅ ａｎｄ Ｂ． Ｓｃｈｕｍｍｆｅｌｄｅｒ （Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９１， ７５３）に記載された一般的方法を使用して製造することができる。この方法（方法Ｅ， スキームＶＩＩ）により、フェノキシ基等の２つの適当な脱離基Ｚを有する中間体ＸＩＩＩを、アミンＲ１及びＲ６Ｒ８ＮＨとメタノール又はイソプロパノール等の適当な溶媒中で連続して反応させて、所望の生成物を得る。最初のアミンの反応はほぼ室温で行うことができ、第二のアミン反応は溶媒の還流温度で加熱しながら優先的に行う。ＸＩＩＩを、二官能性求核性中間体ＸＩＶ（式中、ＹはＮ， Ｏ又はＳ等の求核性ヘテロ原子である）と反応させると、Ｒ１及びＲ６がヘテロ環式環を形成する式（Ｉｂ）の生成物を得ることができる。中間体ＸＩＩＩは、ＩＩＩ（Ｒ４ ＝ Ｈ）とジクロロジフェノキシメタンとの反応により製造することができる。得られた生成物は、続いて、ＰＣｌ５と共にジフェニルカーボネートを加熱することにより製造することができる（Ｒ．Ｌ． Ｗｅｂｂ ａｎｄ Ｃ．Ｓ． Ｌａｂｏｗ， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．， １９８２， １２０５）。
スキームＶＩＩ （方法Ｅ）
【０９５６】
【化４１１】
2004508356.tif 000411
【０９５７】
本発明をさらによく理解するよう、以下に実施例を記載する。これらの実施例は、本発明の態様を具体的に説明する目的のためであり、いかなるようにも本発明の範囲を限定するように理解すべきではない。
以下の実施例は実証であり、当業者には認識されるように、過度の実験を行うことなく、個々の化合物について特定の試薬又は条件を必要に応じて改変することができる。以下のスキームにおいて使用される出発物質は、商業的に入手するか又は当業者であれば商業的に入手できる物質から容易に得られる。
合成実施例
実施例１
【０９５８】
【化４１２】
2004508356.tif 000412
【０９５９】
２−｛［アセチルイミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］− アミノ｝−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド （方法 Ａ）
（ａ）　Ｎ−（４−メトキシ−チオベンゾイル）アセトアミド
アセトン（２０ｍＬ）中、塩化アセチル（４．６９ｇ， ５９．８ｍｍｏｌ）溶液を、アセトン（３０ｍＬ）中、４−メトキシチオベンズアミド（５．００ｇ， ２９．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．７６ｇ， ６０．１ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。反応混合物を加熱して３０分間還流し、氷水上に注いだ。得られた沈殿物を濾過により単離し、減圧下で一晩乾燥し、明るい黄色／橙色固体を得た（４．５２ｇ， ７２％）。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
（ｂ）　２−｛［アセチルイミノ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド
【０９６０】
２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨージド（６６０ｍｇ， ２．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中、Ｎ−（４−メトキシ−チオベンゾイル）アミド（４２０ｍｇ， ２．０１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩（７３０ｍｇ， ２．００ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ， ６．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２×１５０ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、溶離液として、まずＥｔＯＡｃ、次いでジクロロメタン／メタノール ９：１を使用して、１００ｇのフラッシュシリカ上でクロマトグラフにかけ、オフホワイト色の固体として所望の生成物を得た（３７７ｍｇ， ４０％）。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．７０−０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．００−１．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５−１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５−２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２０−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５−６．９９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）．　ＭＳ， ｍ／ｚ ４６８ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ２
【０９６１】
【化４１３】
2004508356.tif 000413
【０９６２】
２−［（アセチルイミノ−フェニル−メチル）−アミノ］−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド
（ａ）　チオベンズアミドから出発して、実施例１、工程ａの方法によりチオベンゾイルアセトアミドを製造した。
（ｂ）　 チオベンゾイルアセトアミド及び２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩から出発して、実施例１， 工程ｂの方法により、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ４３８ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ３
【０９６３】
【化４１４】
2004508356.tif 000414
【０９６４】
２−｛［アセチルイミノ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド
（ａ）　４−フルオロチオベンズアミドから出発して、実施例 １， 工程 ａの方法により、Ｎ−（４−フルオロ−チオベンゾイル）アセトアミドを製造した。
（ｂ）　Ｎ−（４−フルオロ−チオベンゾイル）アセトアミド及び２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩から出発して、実施例 １， 工程 ｂの方法により、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ４５６ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ４
【０９６５】
【化４１５】
2004508356.tif 000415
【０９６６】
２−［（アセチルイミノ−フェニル−メチル）］−アミノ］−Ｎ−［３−シアノ−１−（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド
（ａ）　 チオベンゾイルアセトアミド及び２−アミノ−Ｎ−［３−シアノ−１−（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩から出発して、２０％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶液で、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより化合物を精製した以外は実施例 １， 工程 ｂの方法を使用して、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ４８０ ＝ Ｍ＋１
実施例 ５
【０９６７】
【化４１６】
2004508356.tif 000416
【０９６８】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル（方法 Ａ）
（モルホリン−４−カルボチオニル）−カルバミン酸エチルエステル
モルホリン（７．５ｍＬ， ８６．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中、エチルイソチオシアネートホルメート溶液（１０．０ｍＬ， ８４．８ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで濃縮し、減圧下で乾燥し、白色固体として所望の生成物を得た（１６．５ｇ， ８９％）。この物質をさらに精製することなく使用した。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６１−３．９７ （ｍ， ８Ｈ）， ４．１６ （ｑ， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
【０９６９】
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル
２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨージド（６８０ｍｇ， ２．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中、（モルホリン−４−カルボチオニル）−カルバミン酸エチルエステル（４５０ｍｇ， ２．０６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩（７４５ｍｇ， ２．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ， ６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で２．５時間撹拌し、１０％ クエン酸溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して白色固体として所望の生成物を得た（２５０ｍｇ， ２６％）。この物質を、２０％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶液で、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ， ｍ／ｚ ４７７ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ６
【０９７０】
【化４１７】
2004508356.tif 000417
【０９７１】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル
（モルホリン−４−カルボチオニル）−カルバミン酸エチルエステル及び２−アミノ−Ｎ−（−４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩から出発して、逆相ＨＰＬＣで精製する前に、まず溶離液として９：１ 塩化メチレン ： メタノールを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにより化合物を精製した以外は、実施例 ５， 工程 ｂの方法を使用して、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ５０５ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ７
【０９７２】
【化４１８】
2004508356.tif 000418
【０９７３】
｛［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−３，３−ジメチル−ブチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル
（モルホリン−４−カルボチオニル）−カルバミン酸エチルエステル及び２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）アミド二塩酸塩から出発して、実施例５の方法により、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ４６０ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ８
【０９７４】
【化４１９】
2004508356.tif 000419
【０９７５】
（｛１−［３−シアノ−１−（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イルカルバモイル］−２−シクロヘキシル−エチルアミノ｝−モルホリン−４−イル−メチレン）−カルバミン酸エチルエステル
（モルホリン−４−カルボチオニル）−カルバミン酸エチルエステル及び２−アミノ−Ｎ−［３−シアノ−１−（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩から出発して、実施例 ５， 工程 ｂにより、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ５１９ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ９
【０９７６】
【化４２０】
2004508356.tif 000420
【０９７７】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−［（エチルカルバモイルイミノ−フェニル−メチル）−アミノ］−プロピオンアミド （方法 Ｂ）
ベンズイミド酸 メチルエステル
ベンズイミド酸 メチルエステル塩酸塩（５ｇ， ２９．１ｍｍｏｌ）を、飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）及び濃縮して、無色液体として所望の生成物を得た（３．２０ｇ， ８１％）。この物質をさらに精製することなく使用した。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３９−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
（ｂ）　１−エチル−３−（メトキシ−フェニル−メチレン）−ウレア
ベンズイミド酸 メチルエステル（７５０ｍｇ， ５．５６ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアネート（８０８ｍｇ， １１．３ｍｍｏｌ）の無水混合物を、５０℃において２４時間撹拌した。過剰のイソシアネートを減圧下で除去し、無色粘性油として所望の生成物を得た（１．０９ｇ， ９５％）。この物質をさらに精製することなく使用した。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．７１ （ｍ， ２Ｈ）．　ＭＳ， ｍ／ｚ ２０７ ＝ Ｍ＋１．
【０９７８】
（ｃ）　Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−［（エチルカルバモイルイミノ−フェニル−メチル）−アミノ］−プロピオンアミド
乾燥メタノール（５．０ｍＬ）中、１−エチル−３−（メトキシ−フェニル−メチレン）−ウレア（３５０ｍｇ， １．７０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩（５１２ｍｇ， １．４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５２ｍｇ， ２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６０時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、得られた残渣を、溶離液として、ジクロロメタンからジクロロメタン中５％メタノールを使用して、５０ｇのフラッシュシリカゲル上でクロマトグラフにかけた。これにより、明るい黄色固体として所望の生成物（２８０ｍｇ， ４３％）を得た。これを、２０％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶液で、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりさらに精製した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ４６７ ＝ Ｍ＋１．
実施例 １０
【０９７９】
【化４２１】
2004508356.tif 000421
【０９８０】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）−プロピオンアミド （方法 Ｃ）
３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール １，１−ジオキシド （３００ｍｇ， １．４９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−Ｎ−（−４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩（５００ｍｇ， １．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アセトニトリル５．５ｍＬ中で調製した。トリエチルアミン（５７５μＬ， ４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１日撹拌した。該懸濁液を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール ９：１を使用し、５０ｇのフラッシュシリカ上でクロマトグラフにかけ、明るい黄色固体として所望の生成物を得た（３１０ｍｇ， ４９％）。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．２５−０．４５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５−０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５−１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０−１．６０ （ｍ， ７Ｈ）， １．７５−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．　ＭＳ， ｍ／ｚ ４５８ ＝ Ｍ＋１．
実施例 １１
【０９８１】
【化４２２】
2004508356.tif 000422
【０９８２】
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）−プロピオンアミド
３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール １，１−ジオキシド及び２−アミノ−Ｎ−（−４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩から出発して、２０％アセトニトリル水溶液からアセトニトリルで、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、化合物をさらに精製したこと以外は実施例１０の方法を使用して、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ４８６ ＝ Ｍ＋１．
実施例 １２
【０９８３】
【化４２３】
2004508356.tif 000423
【０９８４】
２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）−４，４−ジメチル−ペンタン酸（４−シアノ−１−プロピルピペリジン−４−イル）−アミド
３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール １，１−ジオキシド及び２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）アミド二塩酸塩から出発して、２０％アセトニトリル水溶液からアセトニトリルで、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、化合物をさらに精製したこと以外は実施例１０の方法を使用して、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ４６０ ＝ Ｍ＋１．
実施例 １３
【０９８５】
【化４２４】
2004508356.tif 000424
【０９８６】
Ｎ−［３−シアノ−１−（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）−プロピオンアミド
３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール １，１−ジオキシド及び２−アミノ−Ｎ−［３−シアノ−１−（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩から出発して、４０％アセトニトリル水溶液からアセトニトリルで、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、化合物をさらに精製したこと以外は実施例１０の方法を使用して、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ５００ ＝ Ｍ＋１．
実施例 １４
【０９８７】
【化４２５】
2004508356.tif 000425
【０９８８】
Ｎ−（３−シアノ−１−シクロヘキシル−ピロリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−２−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルアミノ）−プロピオンアミド
３−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール １，１−ジオキシド及び２−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１−シクロヘキシル−ピロリジン−３−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩から出発して、４０％アセトニトリル水溶液からアセトニトリルで、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、化合物をさらに精製したこと以外は実施例１０の方法を使用して、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ５１２ ＝ Ｍ＋１．
【０９８９】
実施例 １５
Ｎ−（４−シアノ−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミノ）−プロピオンアミド
３−イミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩から出発して、２０％アセトニトリル水溶液からアセトニトリルで、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより、化合物をさらに精製したこと以外は実施例１０の方法を使用して、標題の化合物を製造した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ４２２．５ ＝ Ｍ＋１．ＢＩＲＣ １５６４
実施例 １６
【０９９０】
【化４２６】
2004508356.tif 000426
【０９９１】
４，４−ジメチル−２−（３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミノ）−ペンタン酸−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
３−イミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び２−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）アミド二塩酸塩から、実施例１５の方法により、標題の化合物を製造した。 ＭＳ， ｍ／ｚ ４２４．５ ＝ Ｍ＋１．
実施例 １７
【０９９２】
【化４２７】
2004508356.tif 000427
【０９９３】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（５，６−ジフルオロ−３−オキソ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミノ）プロピオンアミド
（ａ）　２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸 メチルエステル
２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（１．９３ｇ， １０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのアセトンに溶解した。セシウムカーボネート（５．２９ｇ， １５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヨードメタン（１．０ｍＬ， １５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流下で１時間加熱し、室温に冷却した。次いで、この懸濁液を４０ｍＬのエチルエーテルで希釈した。濾過により固体を除去して、エチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下でエバポレートして、定量的な収率で透明油として標題の化合物を得た。
【０９９４】
（ｂ）　２−シアノ−４，５−ジフルオロ安息香酸 メチルエステル
上述の油（２．０６ｇ， １０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＮ−メチルピロリジノンに溶解した。シアン化銅（Ｉ）（１．７９ｇ， ２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下、１９５℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、この溶液を１００ｍＬの水で冷却した。得られた固体を濾過により捕集した。次いで、この固体を、３０ｍＬ水中シアン化カリウム（０．５ｇ）の溶液中で１時間迅速に撹拌して懸濁させた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を珪藻土により濾過した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去した。エチルエーテル及び石油エーテルから残渣を結晶化し、黄色固体として標題の化合物を得た（１．２６ｇ， ６４％）。
【０９９５】
（ｃ）　５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
上述の固体（０．４９３ｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液を０℃においてアンモニアで飽和にし、次いで圧力管中で室温において３日間撹拌した。濾過により固体を捕集し、エチルエーテルで洗浄して黄色固体として標題の化合物を得た（０．３６３ｇ， ８０％）。
５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−イミノ−１Ｈ−イソインドール−１−オン及び２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩から、実施例１５の方法により標題の化合物を製造した。ＭＳ， ｍ／ｚ ４５８．３ ＝ Ｍ＋１．
実施例 １８
【０９９６】
【化４２８】
2004508356.tif 000428
【０９９７】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド
４−クロロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ オキサジン−２−オン（還流トルエン中で、ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン及びＰＣｌ５から製造した）及び２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩から、実施例１０の方法により標題の化合物を得た。 ＭＳ， ｍ／ｚ ４３８ ＝ Ｍ＋１．
実施例 １９
【０９９８】
【化４２９】
2004508356.tif 000429
【０９９９】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−シアノ−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド（方法Ｃ）　２−クロロ−４−ピリミジンカルボニトリル（０．３ｍｍｏｌ， Ｄａｖｅｓ， Ｇ． Ｄ． Ｊｒ．， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ， Ｄ． Ｅ．， Ｃｈｅｎｇ， Ｃ． Ｃ． Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ， １９６４， １， １３０）及び２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド（０．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。該溶液を加熱して１７時間温和に還流した。揮発物質をエバポレートし、残渣をクロマトグラフィーに供した（シリカゲル、溶離剤＝ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ）。メタノール性画分を濃縮して、無色固体を得、再度クロマトグラフィーに供して（１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、無色固体として標題の化合物を得た（５２％）。該物質をジクロロメタン／石油エーテルから再結晶した。
実施例 ２０
【１０００】
【化４３０】
2004508356.tif 000430
【１００１】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド
２−クロロ−４−トリフルオロメチル ピリミジン及び２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミドから、実施例１９の方法により、標題の化合物を得た。ＭＳ， ｍ／ｚ ４３９．５ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ２１
【１００２】
【化４３１】
2004508356.tif 000431
【１００３】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２［Ｎ−シアノ−モルホリン−４−カルボキシイミドイル］−アミノ］−プロピオンアミド（方法 Ｄ）
（ａ）　２−（Ｎ−シアノ−イミノメチレン−アミノ）−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド
イソプロパノール（５．０ｍＬ）中、ジフェニルシアノカルボジイミド（４５５ｍｇ， １．９１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩（６８０ｍｇ， １．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８２ｍｇ， ３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して白色粉末として所望のカルボジイミドを得た（１４０ｍｇ， ２２％）。この物質は、さらに精製することなく使用した。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３） ｄ ０．８０−１．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５−１．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０−１．４０ （２Ｈ）， １．５０−１．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．　ＭＳ， ｍ／ｚ ３４３ ＝ Ｍ＋１．
【１００４】
（ｂ）　２−（Ｎ−シアノ−ベンズイミドイル−アミノ）−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、２−（Ｎ−シアノ−イミノメチレン−アミノ）−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド（１２０ｍｇ， ０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、モルホリン（４ｍＬ， ４５．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥させた。２０％アセトニトリル水溶液から９０％アセトニトリル水溶液で、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより残渣を精製した。ＭＳ， ｍ／ｚ ４３０ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ２２
【１００５】
【化４３２】
2004508356.tif 000432
【１００６】
Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−｛［（ジエチル−カルバモイルイミノ）−モルホリン−４−イル−メチル］−アミノ｝−プロピオンアミド （方法 Ｄ）
（ａ）　Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルチオシアネート
乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、チオシアネートナトリウム（３．３０ｇ， ４０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃において、乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド（５．０ｇ， ３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を８０℃で５０分間撹拌し、室温まで冷却し、次いで細密なガラスフリットにより濾過した。得られた濾液を、アセトニトリル中Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルチオシアネートの０．９Ｍ溶液として使用した。
【１００７】
（ｂ）　Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−２−（３−ジエチルアミノ−カルボニル−チオウレイド）−プロピオンアミド
アセトニトリル（４ｍＬ）中、２−アミノ−Ｎ−（−４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド二塩酸塩（５６０ｍｇ， １．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５００μＬ， ３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（３．０ｍＬ， ２．７ｍｍｏｌ）中、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルチオシアネートの溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレータで濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーに供し（溶離剤として、エチルアセテート：ヘキサン １：１、次いでエチルアセテート、及び最後にメタノール：塩化メチレン １：９を使用）、明るい黄色固体として所望の生成物（３４０ｍｇ， ４９％）を得た。　ＭＳ， ｍ／ｚ ４５１．３ ＝ Ｍ＋１．
乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）中、得られたチオウレア（３４０ｍｇ， ０．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３０μＬ， １．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水銀（ＩＩ）（２２５ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２００μＬ， ２．２３ｍｍｏｌ）で処理することにより、標題の化合物を得た。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで０．４５μｍフィルタディスクにより濾過した。得られた濾液をシリカのカラム（溶離剤として、５％ メタノール／塩化メチレン）により濾過し、得られた粗生成物を、２０％アセトニトリル水溶液からアセトニトリルで、２０ ｘ ２５０ ｍｍ Ｃ１８ 逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりさらに精製した。　ＭＳ， ｍ／ｚ ５０４．６ ＝ Ｍ＋１．
【１００８】
方法Ｄと同様の方法により、以下の実施例を製造した。
実施例 ２３
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−ピロリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ　４６１ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ２４
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−ピペリジン−１−イル−メチル｝−カルバミン酸エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ４７７ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ２５
｛アゼパン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ４９０　＝ Ｍ＋１．
【１００９】
実施例 ２６
｛アゾカン−１−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ５０４　＝ Ｍ＋１．
実施例 ２７
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−エトキシカルボニルイミノ−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸 エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ５４８　＝ Ｍ＋１．
実施例 ２８
１−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−エトキシカルボニルイミノ−メチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸 エチルエステル． ＭＳ， ｍ／ｚ ５４８　＝ Ｍ＋１．
【１０１０】
実施例 ２９
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メチレン］−カルバミン酸エチルエステル．　 ＭＳ， ｍ／ｚ ５４５　＝ Ｍ＋１．
実施例 ３０
｛［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ５５９　＝ Ｍ＋１．
実施例 ３１
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メチレン］−カルバミン酸エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ５５３　＝ Ｍ＋１．
【１０１１】
実施例 ３２
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メチレン］−カルバミン酸エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ５０５　＝ Ｍ＋１．
実施例 ３３
｛（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−メチレン｝−カルバミン酸エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ５１９ ＝ Ｍ＋１．
実施例 ３４
４−｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−エトキシカルボニルイミノ−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ５４９ ＝ Ｍ＋１．
【１０１２】
実施例 ３５
［［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルアミノ］−（３，３，５−トリメチル−６−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−メチレン］−カルバミン酸エチルエステル．　ＭＳ， ｍ／ｚ ５４４　＝ Ｍ＋１．
実施例 ３６
２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イリデンアミノ）−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【１０１３】
【化４３３】
2004508356.tif 000433
【１０１４】
ニトロメタン（４０ｍＬ）中、塩化アルミニウム（７．１３ｇ， ５３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃において、エチルイソチオシアネートホルメート（３．５ｇ， ２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃において１時間撹拌し、次いで室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷の上に注ぎ、２．０ｇの橙色固体を得た。
該固体をピリジン（２０ｍＬ）中に溶解し、還流温度で４時間加熱した。反応を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータでエバポレートした。粗生成物を、シリカゲル上、２５％ ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２７ｇの７−フルオロ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−オン（５．１％）を得た。
【１０１５】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、上述の中間体（０．１３５ｇ， ０．６８５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５，５−ジメチル−ヘキサン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド（０．２５１ｇ， ０．６８５ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ， ２．０６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（０．２８８ｇ， ０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で４８時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、エバポレートした。粗生成物を、シリカゲル上、１０％ ＭｅＯＨ／塩化メチレン （０．２５ｇ， ７９．８％）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。最後にＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ及びＭＳにより所望の生成物であることを確認した； ＭＳ： ４５８ （Ｍ＋１）．
実施例 ３７
Ｎ−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−２−（２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イルアミノ）−プロピオンアミド
【１０１６】
【化４３４】
2004508356.tif 000434
【１０１７】
ドライアイス／アセトン浴中で冷却した乾燥ＴＨＦ（８２ｍＬ）中、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（４．６０ｇ， ３６．５ｍｍｏｌ）溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液３８ｍＬ， ３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、−７８℃で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（Ｎ，Ｎ−ビストリフルオロメタンスルホニル）アミノ−５−クロロピリジン（１５ｇ， ３７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して導入し、得られた溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を、半分まで飽和した塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、水相をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機性抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して濃褐色油（２３ｇ）を得た。溶離液として石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色液体として、トリフルオロ−メタンスルホン酸 ４，４−ジメチル−シクロヘキシル−１−エニルエステル（５．２ｇ， ５６％）を得た。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．９８ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６５−５．７０ （ｍ， １Ｈ）．
【１０１８】
乾燥ＤＭＦ中、上述のトリフレートエステル（２．２６ｇ， ８．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ デヒドロアラニンメチルエステル（２．１０ｇ， ８．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ （１６０ｍｇ， ０．７１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３．４２ｇ， ３４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ ｘ １５０ ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機性抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）及び濃縮した。得られた残渣を、１：２０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３：１７ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキセン−１−イル）−アクリル酸 メチルエステルを黄色油として得た（１．３８ｇ， ４６％）。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ　０．８８ （ｓ， ６Ｈ），　１．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９０−６．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１０−６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５−７．３６ （ｍ， ５Ｈ）．　ｍ／ｚ ３８２．４ （ＭＫ＋）．
【１０１９】
ＭｅＯＨ中、上述のアクリル酸エステル（２．１８ｇ， ６．３５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ 無水物（１．５２ｇ， ６．９６ｍｍｏｌ）、及び１０％ Ｐｄ／Ｃ （３００ｍｇ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ装置上、４０ｐｓｉの水素ガス下で１７時間振動させた。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−プロピオン酸 メチルエステルを黄色油として得た（１．８７ｇ， ９４％）。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５−１．２０ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ），　１．４５−１．５９ （ｍ， ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｂｒｏａｄ ｓ， ３Ｈ）， ４．２７−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２−４．９６ （ｍ， １Ｈ）．
【１０２０】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中、上述のメチルエステル（１．８７ｇ， ５．９７ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１．７６ｇ， ４１．９ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸（水性）で酸性化し、ジエチルエーテル（３ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、対応するカルボン酸を白色泡として得た（１．２１ｇ， ６８％）。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ｄ６） δ ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８７−１．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０−１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０ （ｄ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．７−１２．９ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【１０２１】
イソブチルクロロホルメート（０．５５ｍＬ， ４．２４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ中、上述のカルボン酸（１．２１ｇ， ４．０４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．８９ｍＬ， ８．１０ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−アミノ−１−プロピル−ピペリジン−４−カルボニトリル（７８０ｍｇ， ４．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。ロータリーエバポレータで揮発性物質を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）及び濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中５％ ＭｅＯＨへの勾配を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、［１−（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色泡として得た（１．１７ｇ， ６５％）。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５−１．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０−１．６０ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２−２．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６８−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０−５．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．９０ （ｍ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ４４９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋， ４４７．４ （Ｍ−Ｈ）−．
【１０２２】
上述のｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ， ２．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中、ＨＣｌの溶液（４．０Ｍ溶液１０．０ｍＬ， ４０ｍｍｏｌ）に溶解し、アルゴンガスで引きながら１０分間撹拌した。該溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中に溶解し、再度濃縮して、アミン二塩酸塩を白色粉末として得た（１．０５ｇ， ９５％）。　ｍ／ｚ ＝ ３４９．５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
乾燥アセトニトリル中、４−クロロベンズオキサジン−２−オン（５００ｍｇ， ２．６９ｍｍｏｌ）、上述のアミン塩（４００ｍｇ， ０．９５ｍｍｏｌ）及びポリスチレン支持ジイソプロピルアミン（２．４０ｇ， ８．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃で５時間加熱した。珪藻土のパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、溶離液として、塩化メチレン、次いで塩化メチレン中２．５％ ＭｅＯＨ、最後に塩化メチレン中１０％ ＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ， １０％）。　１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ ｄ６） δ ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．００−１．２０ （ｍ， ５Ｈ）， １．２５−１．４２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５５−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３−４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８−９．１０ （ｍ， １Ｈ）； ｍ／ｚ ＝ ４９４．５ （Ｍ＋Ｈ）＋，　４９２．４ （Ｍ−Ｈ）−．
実施例 ３８
４，４−ジメチル−２−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−ペンタン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【１０２３】
【化４３５】
2004508356.tif 000435
【１０２４】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリン（１．０ｇ， ５．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．８６ｍＬ， ２．５当量）及び炭酸カリウム（１．９１ｇ， ２．５当量）の混合物を、８０℃で９０分間加熱し、減圧下、８０℃で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過した。濾液を濃縮してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけて（溶離液： ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−メチル類縁体（０．２１ｇ， １９．５％）を得た。
ＮＭＰ（３ｍＬ）中、上述の中間体（１００ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）アミド（１５１ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（粉末， ６６ｍｇ， １ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８５ｍｇ， ２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、濾過した。濾液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）， 濃縮及びシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて標題の化合物（１０１ｍｇ， ４４．６％）を得た； ＭＳ： ４５３ （Ｍ＋１）．
実施例 ３９
｛［１−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルイミノ］−モルホリン−４−イル−メチル｝−カルバミン酸 ２，２−ジメチル−プロピルエステル
【１０２５】
【化４３６】
2004508356.tif 000436
【１０２６】
５０ｍＬアセトニトリル中、チオシアネートナトリウム（４．４６ｇ， ５５ｍｍｏｌ）溶液に、ネオペンチルクロロホルメート（６．１５ｍＬ， ５０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、濾過により固体を除去し、濾液をネオペンチルイソチオシアネートホルメートの１Ｍストック溶液として使用した。
２−アミノ−Ｎ−（４−シアノ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド二塩酸塩（６．３３ｇ， １７．３２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの塩化メチレンに懸濁した。トリエチルアミン（５．００ｍＬ， ３５．９ｍＬ）を添加した。０℃において、この溶液に上述の溶液（２０ｍＬ， ２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、エチルエーテル中、５％ ＭｅＯＨ（Ｒｆ＝０．２）で溶離して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、チオウレアを黄色油として得た（４．７６ｇ， ５９％）。 ＭＳ： Ｍ＋１ ＝ ４６６．
【１０２７】
チオウレア（４．６７ｇ， １０．０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに溶解した。シリカゲル（４．００ｇ， １０．０ｍｍｏｌ）上硫酸銅を添加し、次いで１ｍＬのトリエチルアミンを添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。モルホリン（１．２５ｍＬ， ２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱した。さらに４ｇの硫酸銅をシリカゲル上に添加し、１．２５ｍＬのモルホリンを添加した。反応混合物をさらに２時間加熱した。室温まで冷却した後、濾過により固体を除去し、アセトニトリルで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮し、次いで、エチルエーテル、塩化メチレン及びＭｅＯＨ（２：１：０．１）の混合物で溶離して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油を得た。この油を、エチルエーテル及びヘキサンから結晶化し、標題の化合物（１．８１ ｇ， ３５％）を白色固体として得た； Ｍ＋１ ＝ ５１９．
実施例 ４０
２−アミノ−４，４，５−トリメチル−ヘキサン酸 （４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミド二塩酸塩
【１０２８】
【化４３７】
2004508356.tif 000437
【１０２９】
リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中、１．５Ｍ溶液）（１１３ｍＬ， １６９ｍｍｏｌ， １．１当量）を、Ａｒブランケット下で、１０００ｍＬ丸底フラスコに注入した。乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加し、該混合物をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。３−メチル−ブタン酸エチルエステル（２０ｇ， ２３ｍＬ， １５４ｍｍｏｌ， １．０当量）を１０分かけてシリンジから滴下し、次いで−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１０．５ｍＬ， １６９ｍｍｏｌ， １．１当量）を１０分かけてシリンジから滴下し、クリーム状の混合物を−７８℃で１時間撹拌し、非常に濃厚な混合物を得た。ドライアイス浴を除き、０℃の氷浴と交換した。さらに１５０ｍＬの乾燥ＴＨＦを添加し、さらにＬＤＡ（１１３ｍＬ， １６９ｍｍｏｌ， １．１当量）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、フラスコをドライアイス／アセトン浴中に再度沈めた。さらに５０分間撹拌し続け、次いでヨウ化メチルを滴下し（１０．５ｍＬ， １６９ｍｍｏｌ， １．１当量）、ドライアイス／アセトン浴を除いて、得られた混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を３ｍＬの濃ＨＣｌで急冷し、ｐＨ＜１まで２Ｎ ＨＣｌを添加した。該混合物を１５０ｍＬ水及び５００ｍＬ Ｅｔ２Ｏで更に希釈した。層を分離し、有機相を１ ｘ １００ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌ、１ ｘ １００ｍＬ 飽和ＮａＨＣＯ３及び１ ｘ ２００ｍＬ塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して２，２，３−トリメチルブタン酸エチルエステルをエチルベンゼンと混合した橙色油として得た（３６．４ｇ中２２．１ｇはＮＭＲにより得た）。該混合物をさらに精製することなく使用した。
【１０３０】
撹拌子を備えた５００ｍＬ丸底フラスコをＡｒで洗い流し、５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ及びＥｔ２Ｏ中、ＬＡＨの１Ｍ溶液（８７．５ｍＬ， ８７．５ｍｍｏｌ， ０．６２５当量）で満たした。該溶液を氷浴で０℃まで冷却し、上述のエチルエステル（２２．１ｇ， １４０ｍｍｏｌ， １．０当量）（エチルベンゼン中、約５０％溶液）を、該溶液が還流しないような速度で滴下した（５０分要した）。エステルを添加した後、反応を０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度で１４時間撹拌した。該反応溶液を０℃まで再冷却し、ＥｔＯＡｃを添加して注意深く急冷した。粒状沈殿物が生成するまで１Ｎ ＮａＯＨを添加した（７．５ｍＬ）。該混合物を珪藻土パッドで濾過し、次いで３ ｘ １００ｍＬ Ｅｔ２Ｏで洗浄した。有機相を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液をデカンテーションし、減圧下で濃縮して、２，２，３−トリメチル−ブタノール ２，２，３−トリメチル−ブタノールをほぼ無色油として得た（エチルベンゼンとの混合物１５．４ｇ中、１１．７ｇのアルコール）。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【１０３１】
撹拌子を備えた１０００ｍＬ丸底フラスコをＡｒで洗い流し、３００ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２及びオキサリルクロリド（１３．２ｍＬ， １５１ｍｍｏｌ， １．５当量）で満たした。該溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。乾燥ＤＭＳＯ（２１．５ｍＬ， ３０２ｍｍｏｌ， ３．０当量）を３０分かけて滴下した（激しくガスを放出した）。上述のアルコール（１１．７ｇ， １００ｍｍｏｌ， １．０当量）を（残りのエチルベンゼンと共に）、１０分かけて添加した。得られた溶液を９０分間撹拌した。トリエチルアミン（５６ｍＬ， ４０３ｍｍｏｌ， ４．０当量）を５分かけて添加し、冷浴を除いた。得られたクリーム状白色混合物を室温で１．５時間にわたり撹拌した。反応混合物を２００ｍＬ水で注意深く希釈した（さらにガスを発生した）。層を分離し、有機相を１ ｘ １００ｍＬ ２Ｎ ＨＣｌ及び１ ｘ １００ｍＬ塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカンテーションし、及び減圧下で濃縮した。４インチＶｉｇｏｒｅｕｘカラムを通し、５７−６７℃、１５ｍｍ Ｈｇにおいて粗アルデヒドを分留し、２，２，３−トリメチル−ブタノール（９．１ｇ）を無色油として得た。
【１０３２】
撹拌子を備えたきれいな乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコをＡｒで洗い流した。乾燥ＴＨＦを添加し（４０ｍＬ）、次いでＫＯ−ｔ−Ｂｕ（３２．２ｍＬ， ３２．２ｍｍｏｌ， １．０５当量）の１．０Ｍ溶液を添加した。該溶液を−７８℃までドライアイス／アセトン浴で冷却した。エチルイソシアノアセテート（３．３５ｍＬ， ３０．７ｍｍｏｌ， １．０当量）を１０分かけて滴下した。得られた混合物をさらに５分間撹拌し、次いで、シリンジで２，２，３−トリメチル−ブタノール（３．５ｇ， ３０．７ｍｍｏｌ， １．０当量）を添加した。冷浴を除き、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。１２５ｍＬのＥｔ２Ｏ、２０ｇの氷及び２ｍＬのＡｃＯＨの混合物で、反応混合物を希釈した。氷が溶解した後、５０ｍＬの水を添加し、層を混合して分離した。有機層を１ ｘ ５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層をデカンテーションし、濃縮した。粗エンアミドを、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中４％ ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２−ホルミルアミノ−４，４，５−トリメチル−ヘキサン−２−酸 エチルエステルを濃厚な油として得た（４．５４ｇ）； ＭＳ：　２２８ （Ｍ＋１）。
【１０３３】
上述のエチルエステル（４．５４ｇ， ２０ｍｍｏｌ， １．０当量）を、Ｐａｒｒビン中の３５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、次いでＰｔＯ２（１ｇ， ４．４ｍｍｏｌ， ０．２２当量）を添加した。該混合物をＰａｒｒ水素化装置で４日間振り動かし、その間出発物質が消費されるのをＭＳで確認した； ＭＳ： ２３０ （Ｍ＋１）， ２１６ （メチルエステルのＭ＋１）。該液体を注意深くデカンテーションし、Ｐｔを３ ｘ ２０ ｍＬのＭｅＯＨで洗浄したが、１回毎にデカンテーションし、Ｐｔが乾燥しないようにした（乾燥した場合、Ｐｔは発火し得る）。ＭｅＯＨ溶液を一緒にし、濃厚な油になるまで濃縮し、２５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌに懸濁し、該混合物を４時間還流したが、その間、最初の３時間が終わった時点で５ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。該混合物を冷却し、水及び過剰のＨＣｌを７０℃の浴温度においてロータリーエバポレータで除去した。約５０％濃縮した後、薄片状結晶性固体が生成した。該混合物を０℃まで冷却し、沈殿物を濾過により捕集した。濾液を再度約５０％まで濃縮し、再度０℃まで冷却し、第二の結晶生成物を得た。該結晶を一緒にし、高真空下で乾燥し、２−アミノ−４，４，５−トリメチル−ヘキサン酸 塩酸塩をオフホワイト色の結晶性固体（２．３２ｇ）として得た： ＭＳ：　１７４ （Ｍ−Ｃｌ＋１）。
【１０３４】
上述のアミノ酸塩（２．３２ｇ， １１．１ｍｍｏｌ， １．０当量）を、１００ｍＬの５０／５０ジオキサン／４Ｎ ＮａＯＨ中に溶解した。該溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ無水物（３．６ｇ， １６．６ｍｍｏｌ， １．５当量）を添加した。氷浴を除き、反応を周囲温度で１６時間撹拌した。濃ＨＣｌで注意深くｐＨを２に調整し、生成物を３ ｘ １００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。該溶液をデカンテーションし、チェイサーとして１００ｍＬのヘキサンを使用して濃縮し、濃いガラス状物質を得た。該物質を１００ｍＬのヘキサンと共に粉砕した。４時間激しく撹拌した後、ワックス状の固体を得た。それを濾過し、空気中で乾燥して２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４，５−トリメチル−ヘキサン酸（１．４２ｇ）を得た。
【１０３５】
上述のカルボン酸（０．４００ｇ， １．４６ｍｍｏｌ， １．０当量）を、１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（０．３３８ｍＬ， ３．０７ｍｍｏｌ， ２．１当量）を添加し、次いで、１分かけてイソブチルクロロホルメート（０．１９ｍＬ， １．０当量）を滴下した。直ぐに白色沈殿物が生成した。該混合物を３０分間撹拌し、その間、５ｍＬのＴＨＦ中、４−アミノ−４−シアノ−１−プロピル−ピペリジン（０．２５７ｇ， １．５４ｍｍｏｌ， １．０５当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ロータリーエバポレータ（ｒｏｔｏｖａｐ）で揮発性物質を除去し、得られたペースト状物質を１００ｍＬの水と共に激しく撹拌しながら粉砕し、ふわふわした白色固体を得、それを濾過により捕集した。該固体を１００ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物をオフホワイト色の粉末として得た（０．５２１ｇ）； ＭＳ：　４２３ （Ｍ＋１）。Ａｒ下、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの２０ｍＬで該固体を１時間処理してＢｏｃ保護基を除いた。得られたペースト状物質を４０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、該固体をＡｒ下で濾過した。得られたペースト状物質を１ ｘ ２５ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して標題の化合物を二塩酸塩として得た； ＭＳ： ３２３ （Ｍ＋１）．
実施例 ４１
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジメチル−ヘキサン酸
【１０３６】
【化４３８】
2004508356.tif 000438
【１０３７】
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（２ｇ， ６．０ｍｍｏｌ， １．０当量）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルアセトアルデヒド（０．７５８ｍＬ， ６．０ｍｍｏｌ， １．０当量）及びＤＢＵ（０．９０３ｍＬ， ６．０ｍｍｏｌ， １．０当量）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。該混合物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ ｘ ５０ｍＬの水及び１ ｘ ５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカンテーションし、減圧下で濃縮して２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５，５−ジメチル−ヘキサン−２−酸メチルエステルを濃厚な油として得た（１．７３ｇ， ９４％）。該生成物はさらに精製することなく使用した； ＭＳ：　３０６ （Ｍ＋１）。
【１０３８】
上述のエステル（１．７３ｇ， ５．６７ｍｍｏｌ， １．０当量）を、Ｂｏｃ無水物（１．３６ｇ， ６．２３ｍｍｏｌ， １．０当量）及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）と共に、Ｐａｒｒビン中で溶解した。Ｐｄ／Ｃ（デグッサ型）（０．５ｇ）を添加した。該混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下、１６時間振り動かした。該混合物を珪藻土で濾過し、次いで該珪藻土を３ ｘ ５０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。有機層を一緒にして濃縮し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジメチル−ヘキサン酸 メチルエステルを非常に濃厚な油として得た。該生成物はさらに精製することなく使用した。
上述のエステル（１．３１ｇ， ４．７９ｍｍｏｌ， １．０当量）を、５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。１Ｎ ＬｉＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を１６時間撹拌した。ｐＨが２になるまで濃ＨＣｌを注意深く添加した。その間、明るい白色固体が沈殿した。該固体を濾過により捕集し、２ ｘ ２０ｍＬの水で洗浄し、減圧下で乾燥して標題の化合物を得た（１．０５ｇ， ８５％）； ＭＳ：　２５８ （Ｍ−１）。
【１０３９】
治療的な使用方法
本発明の化合物は、カテプシンＳ， Ｋ， Ｆ， Ｌ及びＢの活性を阻害するのに有用である。従って、本発明の化合物は、これらのシステインプロテアーゼにより媒介される疾患の進行を妨害するのに有用である。
本発明の化合物は、カテプシンＳによりインバリアント鎖がＣＬＩＰへと分解するのを効率的に妨害し、抗原提示及び抗原特異性免疫応答を阻害する。抗原特異性免疫応答を調整することは、自己免疫疾患及び他の望ましくないＴ細胞媒介免疫応答を治療するための魅力的な手段である。従って、本発明は、本発明の化合物を使用してこれらの状態を治療する方法を提供する。このような疾患としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン−バーレー症候群、乾癬、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症、糸球体腎炎、接触皮膚炎及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、インシュリン依存性糖尿病及びアレルギー性喘息を含む喘息等の、不適当な抗原特異性免疫応答を含む疾患及び自己免疫疾患が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物を使用して、アルツハイマー病及びアテローム性動脈硬化症等の細胞外たんぱく質分解と関連する他の疾患を治療することもできる。本発明の化合物を使用して、不適当な自己免疫応答、Ｔ細胞媒介免疫応答、又はカテプシンＳにより媒介される細胞外たんぱく質分解と関連する他の疾患、上に記載したもの又は発明の背景の欄に記載したものとは関連のない疾患を治療することもできる。それ故、本発明はまた、医薬的に有効な量の本発明の化合物を、自己免疫疾患の治療が必要な患者に投与することを含む、自己免疫疾患を調整する方法を提供する。
【１０４０】
本発明の化合物はまた、カテプシンＫを阻害する。カテプシンＫを阻害するとき、本発明の化合物は骨コラーゲンや他の骨マトリックスプロテアーゼが不適当に分解するのを阻止することができる。従って、本発明は骨粗鬆症等のこれらの過程が役割を果たす疾患の治療方法を提供する。既述したようにシステインプロテアーゼにおける活性部位が類似していることから、カテプシンＳ Ｆ， Ｌ及びＢを阻害することもまた本発明の範囲内である。
治療的に使用するのに、本発明の化合物を、あらゆる慣用の方法であらゆる慣用の投与形態で投与することができる。投与ルートとしては、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入があげられるが、これらに限定されない。好ましい投与形態は、経口及び静脈内である。
【１０４１】
本発明の化合物は、単独でも投与することができるし、本発明の阻害剤の安定性を強化したり、本発明の化合物をある態様で含有する医薬組成物の投与を容易にしたり、溶解性又は分散性を増大させたり、阻害活性を強めたり、さらなる治療を提供したりする、アジュバントと一緒に投与することができる。他の有効成分と併用することもできる。そのような併用療法を利用することにより、慣用の治療剤の投与量を減らせるので有利であり、従って、これらの薬剤を単独療法として使用するときに起こる副作用や、可能性のある毒性を避けることができる。本発明の化合物は、慣用の治療剤又は他のアジュバントと物理的に混合して、単一治療組成物とすることもできる。本発明の化合物は、単一投与形態で一緒に投与できるので有利である。ある態様において、本発明の化合物のそのような組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも約２０％の本発明の化合物又はそれらの組合せを含有する。また、本発明の化合物は、別々に（連続して、又は同時に）投与することもできる。別々に投与することにより、より柔軟な投与法を採用できるようになる。
【１０４２】
既述のように、本発明の化合物の投与形態は、当業者に公知の医薬的に許容できる担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、血清たんぱく質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質があげられる。好ましい投与形態としては、錠剤、カプセル、カプレット、液剤、溶液、懸濁液、乳剤、ロゼンジ、シロップ、再構成可能な（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ）粉末、顆粒、座剤及び経皮パッチがあげられる。これらの投与形態を製造する方法は公知である（例えば、Ｈ．Ｃ． Ａｎｓｅｌ ａｎｄ Ｎ．Ｇ． Ｐｏｐｏｖｉｓｈ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ５ｔｈ ｅｄ．， Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ （１９９０）を参照のこと）。投与濃度及び条件は当業界で充分認識されており、当業者であれば、特定の患者に適当な利用可能な技術及び方法から選択することができる。ある態様において、投与濃度は、７０ｋｇの患者について、約１０−１０００ｍｇ／ｄｏｓｅの範囲である。１日当たりの１回の投与で充分であり得るが、１日当たり５回まで投与することができる。経口投与については、２０００ｍｇ／ｄａｙまで必要とすることができる。当業者には理解されるように、特定の因子により、より低い投与量又はより高い投与量を必要とすることができる。例えば、特定の投与量及び治療法は、患者の一般的な健康状態、患者の疾患の重症度及び経過及びそれに対する患者の気質、治療する医師の判断等の因子に依存する。
【１０４３】
生物学的特性の評価
組換えヒトカテプシンＳの発現及び精製
ヒトカテプシンＳのクローニング：
Ｕ９３７ ＲＮＡを、カテプシンＳ ｃＤＮＡを特異的に増幅するように設計したプライマーＡ（５’ｃａｃａａｔｇａａａｃｇｇｃｔｇｇｔｔｔｇ ３’）及びプライマーＢ（５’ｃｔａｇａｔｔｔｃｔｇｇｇｔａａｇａｇｇｇ ３’）との逆転写酵素／ポリメラーゼ連鎖反応に供した。得られた９００ｂｐ ＤＮＡフラグメントをｐＧＥＭ−Ｔ （Ｐｒｏｍｅｇａ）にサブクローン化し、配列決定してその同一性を確認した。次に続く全てのマニピュレーションにこの構築物を使用した。この方法は公知の遺伝子のクローニングには典型的方法であり、その分野で確立されている。
【１０４４】
ヒトＰｒｅ−Ｐｒｏ−Ｃａｔ Ｓを、制限酵素ＳａｃＩＩで消化し、次いでＴ４ ＤＮＡポリメラーゼで処理して平滑末端を生成し、さらに制限酵素ＳａｌＩで再度消化することにより、ｐＧｅｍ−Ｔベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ， ２８００ Ｗｏｏｄｓ Ｈｏｌｌｏｗ Ｒｄ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ ５３７１１）から除いた。それを、制限酵素ＢａｍＨ１で切断し、末端処理し、次いで制限酵素ＳａｌＩで切断したｐＦａｓｔＢａｃ１ドナープラスミドにサブクローン化した（ＧｉｂｃｏＢＲＬ， ８７１７ Ｇｒｏｖｅｍｏｎｔ Ｃｒ．， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ ２０８８４）。連結混合物を使用してＤＨ５ａ コンピテント細胞（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を形質転換し、１００ｕｇ／ｍｌアンピシリンを含有するＬＢプレートに置いた。５０ｕｇ／ｍｌアンピシリン、単離したプラスミドＤＮＡ及び制限酵素消化により確認した正しい挿入物を含有するＬＢ培地中で一晩培養してコロニーを成長させた。組換えｐＦａｓｔＢａｃドナープラスミドを、ＤＨ１０Ｂａｃコンピテント細胞（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）に形質転換した。５０ｕｇ／ｍｌカナマイシン、７ｕｇ／ｍｌゲンタマイシン、１０ｕｇ／ｍｌテトラサイクリン、１００ｕｇ／ｍｌブルーオ−ガル（Ｂｌｕｏ−ｇａｌ）及び４０ｕｇ／ｍｌ ＩＰＴＧを含有するＬＢプレートから、大きな白色コロニーを採取した。ＤＮＡを単離し、ＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮ試薬（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を使用して、Ｓｆ９昆虫細胞に形質移入した。７２時間後に細胞及び上澄みを収集した。ウイルス性上澄みを２回通過させ、上澄みのＰＣＲによりＣａｔ Ｓの存在を確認した。
【１０４５】
ＳＦ９細胞を、ＭＯＩ ５において、４８−７２時間、組換えバキュロウイルスに感染させた。細胞ペレットを溶解させ、緩衝液中、ｐＨ ４．５、３７℃において２時間インキュベートし、Ｃａｔ Ｓを前型（ｐｒｏ−ｆｏｒｍ）から成長型へ活性化した（Ｂｒｏｍｍｅ， Ｄ ＆ ＭｃＧｒａｔｈ， Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９６， ５：７８９−７９１．）。ウサギ抗ヒトｐｒｏＣａｔ Ｓを使用するウエスタンブロット及びＳＤＳ−ＰＡＧＥにより、Ｃａｔ Ｓが存在していることを確認した。
カテプシンＳの阻害
バキュロウイルスにおいて発現させたヒト組換えカテプシンＳを、緩衝液中１０ｎＭの最終濃度で使用した。緩衝液は、５０ｍＭ Ｎａアセテート、ｐＨ ６．５、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ， ２．５ｍＭ ＴＣＥＰである。酵素を化合物又はＤＭＳＯのいずれかと共に１０分間３７℃でインキュベートした。基質７−アミノ−４−メチルクマリン， ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニンアミド（モレキュラープローブ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）による特別に合成したもの）を、２０ｕＭの水に希釈し（最終濃度５Ｍ）、アッセイに添加し、さらに１０分間３７℃でインキュベートした。化合物活性を、ＤＭＳＯコントロールと比較した、３６０ｎｍにおける励起状態及び４６０ｎｍにおける発光状態の蛍光の値の減少により測定した。
上述の実施例について、上述のアッセイにおけるカテプシンＳの阻害を評価した。いずれのＩＣ５０も１００μｍｏｌ以下であった。
【１０４６】
カテプシンＫ， Ｆ， Ｌ及びＢの阻害：
本発明の特定の化合物によるこれらの酵素の阻害は、以下に挙げた文献に記載された当業界で認識されている方法を使用することにより、過度な実験を行うことなく測定することができる。これらの文献は本明細書に含まれるものとする。
カテプシンＢ及びＬアッセイについては、以下の文献に記載されている：
１． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．２４４， Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ：　Ｓｅｒｉｎｅ ａｎｄ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ， Ａｌａｎ Ｊ． Ｂａｒｒｅｔｔ， ｅｄ．
カテプシンＫアッセイは、以下の文献に記載されている：
２． Ｂｒｏｍｍｅ， Ｄ．， Ｏｋａｍｏｔｏ， Ｋ．， Ｗａｎｇ， Ｂ． Ｂ．， ａｎｄ Ｂｉｒｏｃ， Ｓ． （１９９６） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１， ２１２６−２１３２．
カテプシンＦアッセイは、以下の文献に記載されている：
３． Ｗａｎｇ， Ｂ．， Ｓｈｉ， Ｇ．Ｐ．， Ｙａｏ， Ｐ．Ｍ．， Ｌｉ， Ｚ．， Ｃｈａｐｍａｎ， Ｈ．Ａ．， ａｎｄ Ｂｒｏｍｍｅ， Ｄ．　（１９９８） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７３， ３２０００−３２００８．
４．　Ｓａｎｔａｍａｒｉａ， Ｉ．， Ｖｅｌａｓｃｏ， Ｇ．， Ｐｅｎｄａｓ， Ａ．Ｍ．， Ｐａｚ， Ａ．， ａｎｄ Ｌｏｐｅｚ−Ｏｔｉｎ， Ｃ　（１９９９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４， １３８００−１３８０９．
上述のアッセイにおいてカテプシンＫ， Ｆ， Ｌ及びＢの阻害を評価するのに好ましい化合物は、１００ミクロモル以下のＩＣ５０値を有するのが望ましい。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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