(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2004517098.tif 000023で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体は、ＥＰ４受容体における強力な結合剤であり、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患のような状態の治療または予防に用いられる。
2004517098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004517098.tif 000018
［式中、
ａ＝０、１または２であり；
ｂ＝０または１であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＮＲまたはＮＲＣ（Ｏ）であり；
ＲはＨまたはＣ１―４アルキルであり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１―６アルキル、Ｓ―Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ―シクロプロピル、ＯＣＨ２―シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１―６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、アリールＣ１―６アルキレンオキシ、Ｃ１―６アルキル―ＳＯ２ＮＨ―Ｃ１―４アルキレン、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１―６アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、独立してＨ、ＣＨ３またはＦから選択され；
Ｒ６は、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）Ｚから選択され、この場合ＺはＯＨまたはＮＲ９２であり、この場合各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１―６アルキルまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｃアリールから選択され、この場合ｃ＝０または１であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ１―６アルキル、ＮＨＣＯＣ１―６アルキル、Ｃ１―２ペルフルオロアルキル、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ１０から選択され、この場合Ｒ１０はＨまたはＣ１―６アルキルから選択され；
Ｒ８はＨであるか、またはＲ７がＣ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシまたはハロゲンである場合、Ｒ８はＣ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシまたはハロゲンでもよく；または
Ｒ７、Ｒ８およびこれらが結合するベンゼン環が一緒になってヘテロアリール基と縮合するベンゼン環またはナフチル基を形成するか；または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になってビシナルＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ基を形成する］
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体。
【請求項２】
請求項１で定義した式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体の調製方法であって：
（Ａ）  式（ＩＩ）：
【化２】
2004517098.tif 000019
で表される酸またはその保護誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004517098.tif 000020
で表されるアミンまたはその保護誘導体と結合させるステップ；または
（Ｂ）  式（Ｖ）：
【化４】
2004517098.tif 000021
で表される酸またはその保護誘導体を、式（ＩＶ）：
【化５】
2004517098.tif 000022
で表されるアミンまたはその保護誘導体と結合させるステップ；または
（Ｃ）  式（Ｉ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される別の化合物に変換するステップ；または
（Ｄ）  式（Ｉ）で表される化合物の保護誘導体を脱保護化するステップ；および
場合により、ステップ（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１により調製された式（Ｉ）で表される化合物を、その塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体に変換するステップ、
を含む、上記方法。
【請求項３】
１以上の生理的に許容される担体または賦形剤と混合した、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体を含む医薬組成物。
【請求項４】
ヒトまたは動物の薬剤に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体。
【請求項５】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用が仲介する状態に罹っているヒトまたは動物被検体の治療方法であって、
該被検体に、請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項６】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用が仲介する状態の治療のための治療剤の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体の使用。
【請求項７】
ＥＰ４受容体アンタゴニストにより改善される状態を患っているヒトまたは動物被検体の治療方法であって、請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体を該被検体に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項８】
ＥＰ４受容体拮抗作用により改善する状態の治療のための治療剤の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物および薬剤におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ４受容体は７回膜貫通型受容体であり、その天然のリガンドはプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２はまた、別のＥＰ受容体（ＥＰ１型、ＥＰ２型およびＥＰ３型）とも親和性がある。ＥＰ４受容体は、平滑筋の弛緩、炎症、リンパ球分化、骨代謝プロセス、アレルギー活性、睡眠促進、腎臓調節および胃または腸の粘液分泌に関係する。本発明者らは、ＥＰ４受容体に対して高い親和性により結合する新規な化合物群を発見した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、したがって、式（Ｉ）：
【化１】
2004517098.tif 000003
【０００４】
［式中、
ａ＝０、１または２であり；
ｂ＝０または１であり；
ＸはＣ（Ｏ）ＮＲまたはＮＲＣ（Ｏ）であり；
ＲはＨまたはＣ１―４アルキルであり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１―６アルキル、Ｓ―Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｏ―シクロプロピル、ＯＣＨ２―シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―６アルキル、Ｎ（Ｃ１―６アルキル）２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＨ２ＯＣ１―６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、アリールＣ１―６アルキレンオキシ、Ｃ１―６アルキル―ＳＯ２ＮＨ―Ｃ１―４アルキレン、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１―６アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
各Ｒ５は、独立してＨ、ＣＨ３またはＦから選択され；
Ｒ６は、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）Ｚから選択され、この場合ＺはＯＨまたはＮＲ９２であり、この場合各Ｒ９は、独立してＨ、Ｃ１―６アルキルまたはＳＯ２（ＣＨ２）ｃアリールから選択され、この場合ｃ＝０または１であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ１―６アルキル、ＮＨＣＯＣ１―６アルキル、Ｃ１―２ペルフルオロアルキル、ＯＨまたはＣＯ２Ｒ１０から選択され、この場合Ｒ１０はＨまたはＣ１―６アルキルから選択され；
Ｒ８はＨであるか、またはＲ７がＣ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシまたはハロゲンである場合、Ｒ８はＣ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシまたはハロゲンでもよく；または
Ｒ７、Ｒ８およびこれらが結合するベンゼン環が一緒になってヘテロアリール基と縮合するベンゼン環またはナフチル基を形成するか；または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になってビシナルＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ基を形成する］
で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本明細書中で使用する「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げることがない。適当な溶媒の例として、水、メタノール、エタノールおよび酢酸がある。好ましくは、使用する溶媒は、製薬上許容できる溶媒である。適当な製薬上許容できる溶媒として、水、エタノールおよび酢酸がある。使用するのに最も好ましい溶媒は水である。
【０００６】
本明細書中で使用する「生理的に機能する誘導体」という用語は、本発明の化合物のあらゆる製薬上許容できる誘導体、例えばエステルまたはアミドであって、ヒトなどの哺乳動物に投与したときに、式（Ｉ）で表される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することができるものを意味する。式（Ｉ）で表される化合物を、化合物中のいずれかの官能基のところで修飾してその生理的に機能する誘導体を提供できること、および式（Ｉ）で表される化合物を２箇所以上の位置でそのように修飾できることは、当業者に理解されるであろう。
【０００７】
製薬的な使用について、上述の「塩または溶媒和物」は、生理学的に許容できる塩または溶媒和物である。しかし、その他の塩または溶媒和物を、例えば式（Ｉ）で表される化合物の調製またはその製薬上許容できる塩または溶媒和物の調製に使用できることがわかるだろう。
【０００８】
製薬上許容できる塩として、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙａｎｄＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１―１９に記載されているものがある。適当な製薬上許容できる塩として、無機酸または有機酸（好ましくは無機酸）の付加により形成される酸付加塩がある。適当な酸付加塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩および酢酸塩がある。さらに製薬上許容できる塩類の典型的な例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ―アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものがある。適当な製薬上許容できる塩として、アルカリ金属塩基（アルカリ金属水酸化物など）の付加により形成されるアルカリ金属塩もある。適当なアルカリ金属塩の例は、ナトリウム塩である。
【０００９】
本明細書中で使用する「アルキル」および「アルキレン」という用語（基または基の一部として用いる場合）は、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１―６アルキルとは少なくとも１個かつ多くても６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。本明細書中で用いるアルキルの例として、限定するわけではないが以下のものがある；メチル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチル、ｓ―ブチルおよびｔ―ブチル基。本明細書中で用いるアルキレンの例として、限定するわけではないが、メチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンがある。
【００１０】
本明細書中で使用する「ペルフルオロアルキル」という用語（基または基の一部として用いる場合）は、特定の数の炭素原子を含み、全ての水素原子がフッ素原子により置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１―２ペルフルオロアルキルとは、少なくとも１個かつ多くても２個の炭素原子を含み、全ての水素原子がフッ素原子により置換されている炭化水素鎖を意味する。本明細書中で使用するペルフルオロアルキルの例として、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルがある。
【００１１】
本明細書中で使用する「アルコキシ」および「アルキレンオキシ」という用語（基または基の一部として用いる場合）は、特定の数の炭素原子を含み、該鎖に連結した酸素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１―６アルコキシとは少なくとも１個かつ多くても６個の炭素原子を含み、該鎖に連結した酸素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖を意味する。本明細書中で使用するアルコキシの例として、限定するわけではないが以下のものがある；メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、ｉ―プロポキシ、ｎ―ブトキシ、ｓ―ブトキシおよびｔ―ブトキシ。本明細書中で使用するアルキレンオキシの例として、限定するわけではないが以下のものがある；メチレンオキシ、エチレンオキシおよびプロピレンオキシ。
【００１２】
本明細書中で使用する「アリール」という用語（基または基の一部として用いる場合）は、フェニルまたはナフチル基を意味する。該アリール基は、場合により、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―６アルコキシ、ＮＯ２、ヒドロキシＣ１―４アルキレン、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１―６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１―６アルキル）２、ハロゲンまたはフェニルから選択される１個以上の基により置換することもできる。アリール基がフェニル基である場合は、メチレンジオキシフェニル基を提供するように置換することもできる。
【００１３】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」という用語は、単環式の５〜７員の芳香環を意味する。これらのヘテロアリール環は、１個以上の窒素、硫黄または酸素のヘテロ原子を含み、この場合Ｎ―オキシド、硫黄のオキシドおよび硫黄のジオキシドが許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリールの例として、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、およびピリミジンがある。該ヘテロアリール基は、場合により１個以上のＣ１―６アルキル基により置換することができる。
【００１４】
本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１５】
本明細書中で使用する「ビシナル」という用語は、ジラジカル基に使う場合、基の遊離基末端が別の基の隣接する炭素原子と結合することを意味する。したがって、フェニル基に結合する「ビシナルＯＣ（ＣＨ３）２Ｏ基」は、以下の式：
【化２】
2004517098.tif 000004
【００１６】
を有する基を提供する。
【００１７】
式（Ｉ）で表されるいくつかの化合物およびいくつかの塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体は、立体異性体の形状で存在することができる（例えば、１個以上の不斉炭素原子を含むことができるか、またはシス−トランス異性を示すことができる）。個々の立体異性体のそれぞれ（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）およびこれらの可能な混合物（ラセミ混合物を含む）すべてが本発明の範囲内に包含される。同様に、式（Ｉ）で表されるいくつかの化合物およびいくつかの塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体は、式中に示された以外の互変異性型で存在することができ、これらもまた、本発明の範囲内に包含されることが理解される。
【００１８】
本発明の別の態様において、ａは１である。
【００１９】
本発明の別の態様において、ｂは０である。
【００２０】
本発明の別の態様において、ＸはＣ（Ｏ）ＮＲである。
【００２１】
本発明の別の態様において、ＲはＨであるかまたはＣＨ３である。好ましくはＲはＨである。
【００２２】
本発明の別の態様において、Ｒ１がＨである場合を除いてＲ０はＨであり、Ｒ１がＨである場合、Ｒ０は水素または塩素であり得る。
【００２３】
本発明の別の態様において、Ｒ１はＨである。
【００２４】
本発明の別の態様において、Ｒ１はＣ１―６アルコキシである。好ましくはＲ１はメトキシである。
【００２５】
本発明の別の態様において、Ｒ１はアリールＣ１―６アルキレンオキシである。好ましくはＲ１はフェニルＣ１―６アルキレンオキシ、より好ましくはＰｈＣＨ２Ｏである。
【００２６】
本発明の別の態様において、Ｒ１はハロゲンである。好ましくはＲ１はフッ素、塩素または臭素である。
【００２７】
本発明の別の態様において、Ｒ１はアリールである。好ましくは、Ｒ１はＣ１―６アルコキシ（好ましくはメトキシ）、ＮＯ２またはハロゲン（好ましくはフッ素）から選択する１個の置換基により置換されているフェニルであるか；または１，２―メチレンジオキシフェニル基を提供するように置換されているフェニルである。特に、Ｒ１は以下のものから選択することができる：
【化３】
2004517098.tif 000005
【００２８】
本発明の別の態様において、Ｒ１はヘテロアリールである。好ましくはＲ１は、場合により１個または２個のＣ１―６アルキル基（好ましくはメチル）により置換されているチオフェンまたはイソオキサゾールである。特に、Ｒ１は以下のものから選択することができる：
【化４】
2004517098.tif 000006
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ２はＨであるが、Ｒ１がメトキシである場合Ｒ２はＨまたはメトキシから選択される。
【００３０】
本発明の別の態様において、Ｒ３はＨであるが、Ｒ１がＨである場合Ｒ３はＨまたはフェニルＣ１―６アルキレンオキシ（好ましくはＰｈＣＨ２Ｏ）から選択される。
【００３１】
本発明の別の態様において、Ｒ４はＨである。
【００３２】
本発明の別の態様において、Ｒ４はＣＨ３である。
【００３３】
本発明の別の態様において、Ｒ４はフェニルまたは（好ましくはパラ位で）フッ素原子により置換されているフェニルである。
【００３４】
本発明の別の態様において、各Ｒ５はＨである。
【００３５】
本発明の別の態様において、Ｒ６はＣＯ２Ｈである。
【００３６】
本発明の別の態様において、Ｒ６はテトラゾールである。
【００３７】
本発明の別の態様において、Ｒ６はフェニル環の２位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りである。
【００３８】
本発明の別の態様において、Ｒ７はＨである。
【００３９】
本発明の別の態様において、Ｒ７はＣ１―６アルキルである。好ましくは、Ｒ７はメチルまたはエチルであり、最も好ましくはメチルである。Ｒ７がＣ１―６アルキルである場合、フェニル環の４位または５位の位置にあることが好ましく、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りである。Ｒ７がＣ１―６アルキルである場合、フェニル環の５位の位置にあることが最も好ましく、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りである。このため、特定の態様において、Ｒ７はフェニル環の５位の位置にあるメチルであり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りである。
【００４０】
本発明の別の態様において、Ｒ７はハロゲンである。好ましくはＲ７はフッ素、塩素ま
たは臭素である。Ｒ７がハロゲンである場合、フェニル環の４位、５位または６位にあることが好ましく、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りである。
【００４１】
本発明の別の態様において、Ｒ７はＮＯ２である。Ｒ７がＮＯ２である場合、フェニル環の５位にあることが好ましく、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りである。
【００４２】
本発明の別の態様において、Ｒ７はＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ１―６アルキルである。好ましくはＲ７はＣＨ＝ＣＨＣＯ２ｔＢｕである。Ｒ７がＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ１―６アルキルである場合、フェニル環の４位にあることが好ましく、これらの位置は上述の式（Ｉ）で定義した通りである。
【００４３】
本発明の別の態様において、Ｒ７はＣ１―２ペルフルオロアルキルである。好ましくはＲ７はトリフルオロメチルである。Ｒ７がＣ１―２ペルフルオロアルキルである場合、フェニル環の５位にあることが好ましく、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りである。
【００４４】
本発明の別の態様において、Ｒ７はＯＨである。Ｒ７がＯＨである場合、フェニル環の６位にあることが好ましく、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りである。
【００４５】
本発明の別の態様において、Ｒ７がハロゲンである場合を除いてＲ８はＨであり、Ｒ７がハロゲンである場合Ｒ８はＨまたはハロゲンから選択される。Ｒ８がハロゲンである場合、フェニル環の４位、５位または６位の位置にあることが好ましく、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通り（かつＲ７の位置による）である。
【００４６】
本発明は、上記した本発明の特定の態様の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。特に、本発明は、本発明の特定の態様の以下の組み合わせを包含する。
【００４７】
本発明の別の態様において、上述の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体が提供され、ここで：
ａ＝１であり；
ｂ＝０であり；
Ｘ＝ＣＯＮＲであり；
ＲはＨであり；
Ｒ０はＨであり；
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨ、ＭｅまたはＰｈから選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はフェニル環の２位の位置にあるＣＯ２Ｈであり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり；
Ｒ７はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨ、Ｃ１―６アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―２ペルフルオロアルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ８はＲ７がハロゲンである場合を除いてＨであり、Ｒ７がハロゲンの場合Ｒ８はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨまたはハロゲンから選択される。
【００４８】
本発明の別の態様において、上述の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体が提供され、ここで：
ａ＝１であり；
ｂ＝０であり；
Ｘ＝ＣＯＮＲであり；
ＲはＨであり；
Ｒ０はＨであり；
Ｒ１はＣ１―６アルコキシであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１―６アルコキシから選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨ、ＭｅまたはＰｈから選択され（ハロゲンにより置換されていてもよい）；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はフェニル環の２位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつテトラゾールまたはＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ７はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨ、Ｃ１―６アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―２ペルフルオロアルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ８はＲ７がハロゲンである場合を除いてＨであり、Ｒ７がハロゲンである場合Ｒ８はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨまたはハロゲンから選択される。
【００４９】
本発明の別の態様において、上述の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体が提供され、ここで：
ａ＝１であり；
ｂ＝０であり；
Ｘ＝ＣＯＮＲであり；
ＲはＨであり；
Ｒ０はＨであり；
Ｒ１はＣ１―６アルコキシであり；
Ｒ２はＨまたはＣ１―６アルコキシから選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨまたはＭｅから選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はフェニル環の２位の位置にあるＣＯ２Ｈであり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり；
Ｒ７はフェニル環の４位または５位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―２ペルフルオロアルキル、ハロゲンまたはＮＯ２から選択され；
Ｒ８はＨである。
【００５０】
本発明の別の態様において、上述の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体が提供され、ここで：
ａ＝１であり；
ｂ＝０であり；
Ｘ＝ＣＯＮＲであり；
ＲはＨであり；
Ｒ０はＨであり；
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨまたはＭｅから選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はフェニル環の２位の位置にあるＣＯ２Ｈであり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり；
Ｒ７はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨ、Ｃ１―６アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―２ペルフルオロアルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ８はＲ７がハロゲンである場合を除いてＨであり、Ｒ７がハロゲンである場合Ｒ８はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨまたはハロゲンから選択される。
【００５１】
本発明の別の態様において、上述の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体が提供され、ここで：
ａ＝１であり；
ｂ＝０であり；
Ｘ＝ＣＯＮＲであり；
ＲはＨであり；
Ｒ０はＨであり；
Ｒ１はアリールであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨまたはＭｅから選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はフェニル環の２位の位置にあるＣＯ２Ｈであり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり；
Ｒ７はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨ、Ｃ１―６アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―２ペルフルオロアルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ８はＲ７がハロゲンである場合を除いてＨであり、Ｒ７がハロゲンである場合Ｒ８はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨまたはハロゲンから選択される。
【００５２】
本発明の別の態様において、上述の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体が提供され、ここで：
ａ＝１であり；
ｂ＝０であり；
Ｘ＝ＣＯＮＲであり；
ＲはＨであり；
Ｒ０はＨであり；
Ｒ１はヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＨまたはＭｅから選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はフェニル環の２位の位置にあるＣＯ２Ｈであり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり；
Ｒ７はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨ、Ｃ１―６アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―２ペルフルオロアルキルまたはＯＨから選択され；
Ｒ８はＲ７がハロゲンである場合を除いてＨであり、Ｒ７がハロゲンである場合Ｒ８はフェニル環の４位、５位または６位の位置にあり、これらの位置は上述の式（Ｉ）で番号をつけた通りであり、かつＨまたはハロゲンから選択される。
【００５３】
本発明の一態様において、次の化合物またはその塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体が提供される：
２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸、
２―［（１Ｈ―インドール―３―イルアセチル）アミノ］―４―メチル安息香酸、
４―メチル―２―｛［（２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
２―｛［（５―フルオロ―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸、
２―（｛［５―（ベンジルオキシ）―１Ｈ―インドール―３―イル］アセチル｝アミノ）―４―メチル安息香酸、
２―｛［（５―ブロモ―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸、
２―｛［（５―メトキシ―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸、
４―ブロモ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
４―フルオロ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
４―クロロ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―ニトロ安息香酸、
４―［（１Ｅ）―３―ｔｅｒｔ―ブトキシ―３―オキソプロプ―１―エニル］―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
５―クロロ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
４，５―ジフルオロ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
４―エチル―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―５―メチル安息香酸、
２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―（トリフルオロメチル）安息香酸、
３―ヒドロキシ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
３，５―ジクロロ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、
２―｛［（５，６―ジメトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸、
２―｛［（５―クロロ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸、
２―（｛［７―（ベンジルオキシ）―１Ｈ―インドール―３―イル］アセチル｝アミノ）―４―メチル安息香酸、
２―｛［（４―クロロ―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸、
４―メチル―２―｛［（２―フェニル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸、および
２―｛［（５，６―ジメトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸。
【００５４】
本発明の化合物は、ＥＰ４受容体と結合し、このためＥＰ４受容体介在疾患の治療に有用である。
【００５５】
ＥＰ４受容体に結合できるという本発明の化合物の能力に鑑みて、本発明の化合物は以下の疾患の治療に有用である。すなわち、式（Ｉ）で表される化合物は、鎮痛薬として有用である。例えば、これらは慢性的な関節の痛み（例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、脊椎リウマチ、痛風性関節炎および若年性関節炎）、例えば疾患の変異の特徴および関節構造の保護；筋骨格系疼痛；腰の痛みおよび頸痛；捻挫および筋違い；神経障害性の痛み；交感神経で維持される痛み；筋炎；癌および線維筋痛に関連する痛み；偏頭痛に関連する痛み；インフルエンザまたはその他のウイルス感染（風邪など）に関連する痛み；リウマチ熱；腸の機能疾患（非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群など）に関連する痛み；心筋虚血に関連する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛；および月経困難症などの治療に有用である。
【００５６】
本発明の化合物は、特に神経障害性の痛みの治療に有用である。神経障害性疼痛症候群は、以下のニューロンの障害により発生する可能性があり、その結果数ヶ月または数年、原因となる障害が治った後でさえ、痛みが持続することがある。ニューロンの障害は、末梢神経、後根、脊髄または脳のある領域で起こり得る。神経障害性疼痛症候群は、伝統的にそれらを誘発する疾患または事象にしたがって分類する。神経障害性疼痛症候群として以下のものがある：糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の痛み；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；疱疹後の神経痛；三叉神経の神経痛；および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症による痛み。これらの状態は治療が困難であり、限定的な効能をもついくつかの薬剤が知られているが、完全な痛みの制御はめったに達成されない。神経障害性疼痛の症状は信じられないほど様々であり、しばしば自発的なうずくような痛みおよび電激痛、または継続的な灼熱痛として述べられる。さらに、「ピリピリする」などの通常痛みではない感覚を伴う痛み（掻痒感および異常錯感覚）、接触に対して感度が高くなること（感覚過敏）、害のない刺激（動的または静的または温度による異痛）の後の痛い感覚、害のある刺激に対して感度が高くなること（熱さ、冷たさ、機械的痛覚過敏）、刺激がなくなった後の継続的な痛みの感覚（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００５７】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、例えば以下の治療に有用である；炎症、例えば皮膚状態（例えば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬症）；眼科疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織の急性損傷（例えば結膜炎）；肺疾患（例えば喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸管疾患（例えばアフタ性秩、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡様胃炎、潰瘍性大腸炎、腹腔疾患、限局性腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、逆流性胃腸疾患）；臓器移植；炎症性要素をもつその他の状態（例えば血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、水腫、重症筋無力症、多発性硬化症、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群）。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、自己免疫疾患、免疫欠損疾患、異常な血小板機能の疾患（例えば閉塞性血管疾患）または臓器移植に関連する疾患などの免疫疾患の治療にも有用である。式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＩＶ感染の潜伏期間を長くするのにも効果がある。
【００５９】
式（Ｉ）で表される化合物は、利尿作用をもつ薬剤の調製にも有用である。
【００６０】
式（Ｉ）で表される化合物は、インポテンスまたは勃起障害の治療にも有用である。
【００６１】
式（Ｉ）で表される化合物は、骨粗鬆症（特に閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット病の骨疾患、骨溶解症、骨転移を伴うかあるいは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少、癌悪液質、結石症、結石症（特に尿石症）、充実性悪性腫瘍、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎などの異常な骨代謝または吸収を特徴とする骨の疾患の治療にも有用である。別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、骨吸収の抑制および／または骨生成の促進に有用であり得る。
【００６２】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ―２阻害剤の血行性副作用を緩和するのに有用である。
【００６３】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、高血圧または心筋虚血などの心疾患；機能性または器官性静脈不全；静脈治療；痔；および動脈圧における急激な低下に関連するショック状態（例えば敗血症性ショック）の治療にも有用である。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、痴呆などの神経変性疾患および神経変性、特に一時性変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト‐ヤーコプ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患など）；血管性痴呆（多発脳梗塞性痴呆など）；並びに頭蓋内腔占拠性病変に関連する痴呆；外傷；感染および関連した状態（ＨＩＶ感染など）；代謝；毒素；酸素欠乏症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認識障害、特に加齢関連記憶障害の治療にも有用である。
【００６５】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、神経防護作用の治療および脳梗塞、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷後の神経変性などの治療にも有用である。
【００６６】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、耳鳴りの治療にも有用である。
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、依存を引き起こす薬剤に対する依存の予防または減少、耐性または逆耐性の予防または減少にも有用である。依存を引き起こす薬剤の例として、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えばエタノール）、精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンがある。
【００６８】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性関節症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシの治療にも有用である。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物はまた、腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝臓炎、肝硬変）、胃腸機能障害（下痢）および結腸癌の治療にも有用である。
【００７０】
本発明の化合物のいくつかは、強力で選択的なＥＰ４受容体アンタゴニストであることが示されている。したがって、本発明の別の態様において、ＥＰ４受容体拮抗作用により改善される疾患の治療における式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬上許容できる誘導体の使用が提供される。
【００７１】
治療に対する言及は、他に明言しなければ、既に現れている症状の治療および予防的治療の両方を含むことを理解すべきである。
【００７２】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤として用いるための式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００７３】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用に介在される状態を治療するための式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００７４】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体拮抗作用により改善する状態の治療における使用のための式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を提供する。
【００７５】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用により介在される状態に罹ったヒトまたは動物のレシピエントの治療方法を提供し、この方法は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該レシピエントに投与するステップを含む。
【００７６】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体アンタゴニストにより改善する状態に罹っているヒトまたは動物レシピエントの治療方法を提供し、この方法は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容できる誘導体を該レシピエントに投与するステップを含む。
【００７７】
本発明のさらなる態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患を患っているヒトまたは動物のレシピエントの治療方法を提供し、この方法は、有効量の式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を該レシピエントに投与するステップを含む。
【００７８】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用により介在される状態の治療のための治療剤の製造のために、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００７９】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、ＥＰ４受容体拮抗作用により改善する状態の治療のための治療薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容できる誘導体の使用を提供する。
【００８０】
本発明の別の態様にしたがい、本発明者らは、痛み、炎症、免疫、骨、神経変性または腎疾患などの状態の治療または予防のための治療薬の製造のための式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００８１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体は、医薬組成物の形態で投与するのが便利である。このような組成物を、従来の方法で用いるために、１以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して提供できることが便利である。
【００８２】
このように、本発明の別の態様において、本発明者らは、ヒトまたは動物の薬剤に使用するのに適した、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、いずれかの適当な方法で投与するために製剤することができる。これらは、例えば、局所投与用または吸入による投与用、またはより好ましくは経口、経皮若しくは非経口投与用に製剤することができる。該医薬組成物を、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体の制御された放出をもたらすような形態とすることができる。
【００８４】
経口投与のために、医薬組成物を、例えば、許容できる賦形剤と共に従来の方法により調製したタブレット（舌下タブレットなど）、カプセル、粉剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態とすることができる。
【００８５】
経皮投与のために、医薬組成物を、経皮イオン導入パッチなどの経皮パッチの形態で提供することができる。
【００８６】
非経口投与のために、医薬組成物を（例えば静脈内、血管内または皮下内）注射または持続性輸注として提供することができる。組成物を、油性または水性ビヒクル中懸濁液、溶液またはエマルションのような形態とすることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤薬を含むことができる。注射による投与のために、これらを好ましくは添加した防腐剤と共に単位容量形態または複数投与形態とすることができる。
【００８７】
この他、非経口投与のために、活性成分を適当なビヒクルと共に再構成するための粉剤とすることができる。
【００８８】
本発明の化合物をデポー製剤として製剤することもできる。このような長期間作用する製剤を埋め込み（例えば皮下または筋肉に）または筋肉注射により投与することができる。したがって、例えば本発明の化合物は、適当な高分子または疎水性物質（例えば許容できる油中エマルションとして）若しくはイオン交換樹脂と共に、またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として、製剤することができる。
【００８９】
本発明で用いるＥＰ４受容体化合物を、他の治療薬、例えばＣＯＸ―２阻害剤（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブまたはペアコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ））；５―リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン）；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ（例えばメトトレキサート）；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル阻害薬（例えばラモトリジン）；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター（例えばグリシン受容体アンタゴニスト）；ガバペンチンおよび関連化合物；三環系抗鬱薬（例えばアミトリプチリン）；神経安定抗癲癇薬；モノアミン作用性取り込み阻害剤（例えばベンラファキシン）；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；５ＨＴ１アゴニスト（例えばトリプタン）、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニストと組み合わせて用いることができる。化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、該化合物はいずれかの便利な経路により、連続的または同時に投与することができる。
【００９０】
本発明はしたがって、別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体をさらに単数または複数の治療薬と共に含む組み合わせを提供する。
【００９１】
上記の組み合わせを、医薬製剤の形態で用いるために便利に提示することができ、このため製薬上許容される担体または賦形剤と共に上記の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。このような組み合わせの個々の構成要素を、医薬製剤と分けて、または一緒に、連続的または同時のいずれかで投与することができる。
【００９２】
式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される誘導体を、同じ疾患状態に対して活性がある第二の治療薬と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で用いる場合と異なってもよい。適当な投与量を、当業者は容易に理解するだろう。
【００９３】
ヒトの治療用に提案されている式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の推奨される１日の投与量は、１日に体重１ｋｇ当り０．０１〜１０ｍｇ、特に１日に体重１ｋｇ当り０．１〜３ｍｇであり、これは１回または例えば１日に１回〜４回に分けて投与することができる。成人の投与量の範囲は、一般的に、１日当り８〜１０００ｍｇ、例えば１日当り２０〜８００ｍｇ、好ましくは１日当り３５〜２００ｍｇである。
【００９４】
宿主、特にヒトのレシピエントに投与する式（Ｉ）で表される化合物の正確な量は、担当医に責任がある。しかし、用いる投与量は、レシピエントの年齢、性別、治療する正確な状態およびその重症度並びに投与経路などの多くの要因に拠る。
【００９５】
式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物およびその生理的に機能する誘導体は、類似構造をもつ化合物の調製のために従来技術で知られたいずれかの方法により調製することができる。
【００９６】
式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物およびその生理的に機能する誘導体は、以下のステップを含む方法により調節することができる：
（Ａ）  式（ＩＩ）：
【化５】
2004517098.tif 000007
【００９７】
で表される酸またはその保護誘導体を、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004517098.tif 000008
【００９８】
で表されるアミンまたはその保護誘導体と結合させるステップ；または
（Ｂ）  式（Ｖ）：
【化７】
2004517098.tif 000009
【００９９】
で表される酸またはその保護誘導体を、式（ＩＶ）：
【化８】
2004517098.tif 000010
【０１００】
で表されるアミンまたはその保護誘導体と結合させるステップ；または
（Ｃ）  式（Ｉ）で表される化合物を、式（Ｉ）で表される別の化合物に変換するステップ；または
（Ｄ）  式（Ｉ）で表される化合物の保護誘導体を脱保護化するステップ；および
場合により、ステップ（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１により調製された式（Ｉ）で表される化合物を、その塩もしくは溶媒和物またはその生理的に機能する誘導体に変換するステップ。
【０１０１】
式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩および溶媒和物およびその生理的に機能する誘導体の調製に適した方法を以下に述べ、これは本発明の別の態様を形成する。次のスキームにおいて、Ｒ〜Ｒ８、ａ、ｂおよびＸは、他に述べなければ上記の式（Ｉ）において定義した通りであり；ＣＤＩは１，１’―カルボニルジイミダゾールであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＣＭはジクロロメタンである。
【化９】
2004517098.tif 000011
【０１０２】
上記スキーム１に関して、ＸがＣ（Ｏ）ＮＲである式（Ｉ）で表される化合物は、ＣＤＩなどの活性化剤の存在下、適切な非プロトン性溶媒（ＴＨＦまたはＣＤＭなど）中で、式（ＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）で表される化合物と結合させることにより調製することができる。このような結合は、多くの有機テキスト（例えばＭｉｋｌｏｓＢｏｄａｎｓｚｋｙの‘ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’（ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ、１９８４）第２章。参照として本明細書に組み入れる）に記載されている。
【０１０３】
下記スキーム２に示されているように、ＸがＮＲＣ（Ｏ）である式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物と結合させることにより、スキーム１と似た方法で調製することができる。
【化１０】
2004517098.tif 000012
【０１０４】
式（ＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物は、いずれも既知の化合物であるか、またはＪｅｒｒｙＭａｒｃｈの‘ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ’、第４版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９２）の１１４１頁（参照として本明細書に組み入れる）に記載されているフィッシャー・インドール合成などの方法により調製することができる。
【０１０５】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）で表される化合物は、いずれも既知の化合物であるか、または周知の文献の方法により調製することができる。
【０１０６】
前駆体として式（Ｉ）〜（Ｖ）で表される別の化合物を利用し、変換することにより式（Ｉ）〜（Ｖ）で表される化合物を調製できることを当業者は理解するだろう。
【０１０７】
式（Ｉ）〜（Ｖ）で表される化合物の合成のいずれの段階であっても、分子中の１個以上の感受性基を保護し、望ましくない副反応を避けるべきであることが必要であるか、または望ましいことは、当業者には明らかであろう。式（Ｉ）〜（Ｖ）で表される化合物の調製に用いる保護基は、従来の方法で用いることができる。例えば、ＴｈｅｏｄｏｒａＷＧｒｅｅｎａｎｄＰｅｔｅｒＧＭＷｕｔｓの¨ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ¨第２版（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）（参照により本明細書に組み入れる）を参照されたい。この文献は、このような基の除去についても説明している。
【０１０８】
本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和物）または塩を、上記方法のステップのうちのいずれか１の後処理手順の間に形成することができる。
【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は、本発明を例示しているが、いかなる意味でも本発明を限定するものではない。全ての温度は℃で表す。液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を、３．３ｃｍｘ４．６ｍｍＩＤ、３μｍＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラムを用いて、流量を１分毎に３ｍｌとし、注入量を５μｌとして、室温で行った。溶媒は、０．１％蟻酸＋９９．９％１０ｍＭ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および９５％アセトニトリル＋４．９５％水＋０．０５％蟻酸（溶媒Ｂ）を用いた。用いた溶媒勾配を下表に示す。質量スペクトロメータはＭｉｃｒｏｍａｓｓシリーズＩＩＭＳＨＰ１０５０であった。
【表１】
2004517098.tif 000013
【０１１０】
実施例１：
２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸
５―メトキシ―２―メチル―３―インドール酢酸（１．３２ｇ、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏより入手）、カルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ）およびテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）を、窒素下、室温で３０分間攪拌した。メチル４―メチルアントラニレート（１．００ｇ）およびピリジニウムトシレート（３．６２ｇ）を添加し、混合物を２４時間還流した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、２Ｍの塩酸（５０ｍｌ）、２Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸メチル（２．０９ｇ）を生成した。ＬＣ／ＭＳ：ＴＲ３．５２分，ＭＨ＋３６７。
【０１１１】
２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸メチル（０．９１６ｇ）、水酸化リチウム（０．６００ｇ）、水（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を３時間還流させた。冷却後、テトラヒドロフランを真空中で除去し、水性残留物をエーテルで洗浄し（２ｘ２５ｍｌ）、その後氷酢酸（１．６ｍｌ）で酸性化した。沈殿した固体をろ過し、水洗し、真空中で乾燥させて、標題の化合物（０．７５７ｇ）を生成した。ＬＣ／ＭＳＴＲ３．５８分，ＭＨ＋３５３。
【０１１２】
以下の化合物を、実施例１と似た方法で調製した：
【表２】
2004517098.tif 000014
【０１１３】
実施例９：
４―メチル―２―｛［（２―フェニル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２―フェニル―３―インドール酢酸（０．１６６ｇ）、１―（３―ジメチルアミノプロピル）―３―エチルカルボジイミドヒドロクロライド（０．１２７ｇ）および４―メチルアントラニル酸（０．１００ｇ）を４８時間窒素下で還流した。溶媒をその後除去し、残留物を質量分析／自動ＨＰＬＣを用いて精製し、標題の化合物（０．０５３ｇ）を生成した。ＬＣ／ＭＳＴＲ３．５８分，ＭＨ＋３８４。
【０１１４】
以下の化合物を、実施例９と似た方法で調製した：
【表３】
2004517098.tif 000015
【０１１５】
実施例２５：
４―［（１Ｅ）―３―ｔｅｒｔ―ブトキシ―３―オキソプロプ―１―エニル］―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸
無水３―ブロモフタル酸（５８．７４ｇ、ＴＣＩより入手可能）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、２４時間還流した。メタノールを真空中で除去した後、残留物をトルエン（２５０ｍｌ）と共沸した。この残留物に、トルエン（３００ｍｌ）、トリエチルアミン（１８０ｍｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１１２ｍｌ）を添加し、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。その後アセトン（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間温めた。酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈した後、混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ５００ｍｌ）、塩水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空中で除去し、その後石油エーテル：酢酸エチル（１９．２：０．８）で溶離する２．５ｋｇのＢｉｏｔａｇｅ上で精製し、メチル４―ブロモアントラニレート（１３．７ｇ）を生成した。
【０１１６】
５―メトキシ―２―メチル―３―インドール酢酸（５ｇ、Ａｃｒｏｓより入手可能）、カルボニルジイミダゾール（４．４４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）を室温で３０分間攪拌した後、メチル４―ブロモアントラニレート（５．２４ｇ）およびピリジニウムトシレート（１３．６９ｇ）を添加し、混合物を１４時間還流した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈した後、残留物を２Ｍの塩酸（２００ｍｌ）、２Ｍの水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シクロヘキサンおよび酢酸エチルで処理して凝固させた後、固体をエーテルで粉砕し、メチル４―ブロモ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝ベンゾエート（６．５４ｇ）を生成した。ＭＨ＋４３３，４３５；ＭＨ―４３１，４３３；ＴＲ３．６７分。
【０１１７】
メチル４―ブロモ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝ベンゾエート（２０ｍｇ）に、酢酸パラジウム（２ｍｇ）、トリ―ｏ―トリルホスフィン（３ｍｇ）、ｔ―ブチルアクリレート（３３μｌ）、トリエチルアミン（３２μｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を添加した。１１０℃で１８時間加熱した後、溶媒を真空中で除去し、その後残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、５％クエン酸（５ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン、クロロホルム、およびクロロホルム：エーテル混合物で溶離するＳＰＥにより精製して、標題の化合物（５ｍｇ）を生成した。ＭＨ＋４６５；ＭＨ―４６３；ＴＲ４．４７分。
【０１１８】
実施例２６：
４―エチル―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝安息香酸
メチル４―ブロモ―２―｛［（５―メトキシ―２―メチル―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝ベンゾエート（１０８ｍｇ）に、テトラエチルスズ（５３μｌ）（ＣＡＵＴＩＯＮ―ＴＯＸＩＣ）、テトラキス（トリフェニルホルフィン）―パラジウム（６ｍｇ）およびトルエンを添加し、混合物を６時間還流した。溶媒を除去した後、ｐ４０―６０石油エーテル：酢酸エチル（４：１）により溶離するＢｉｏｔａｇｅにより、より速く溶離する成分を精製し、固体（３４ｍｇ）を生成した。この物質に、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）、水（２ｍｌ）および水酸化リチウム（２１ｍｇ）を添加した。１８時間還流した後、テトラヒドロフランを真空中で除去し、生成物をジクロロメタン：酢酸エチル（３：２）で抽出した。ＳＰＥにより精製して、標題の化合物（２５．７ｍｇ）を得た。ＭＨ＋３６７；ＭＨ―３６５；ＴＲ３．７０分。
【０１１９】
実施例２７：
２―｛［（５―（チオフェン―２―イル）―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸
２―｛［（５―ブロモ―１Ｈ―インドール―３―イル）アセチル］アミノ｝―４―メチル安息香酸（実施例６の生成物、４８ｍｇ）、チオフェン―２―ボロン酸（１７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ）を、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）およびジメトキシエタン（０．５ｍｌ）の混合物中で、１８時間８０℃で加熱した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、その後２ＮのＨＣｌで１時間洗浄した。溶媒を減少させ、残留物を質量指定自動ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＨ＋３９１。
【０１２０】
以下の化合物を、実施例２７と似た方法で調製した：
【表４】
2004517098.tif 000016
【０１２１】
生物学的データ
化合物がＥＰ４受容体に結合する能力は、ヒトＥＰ４シンチレーション近接アッセイで明らかにすることができる。
【０１２２】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）による放射性リガンド結合の数量化は伝統的な原理である。要約すると、受容体に対する化合物の親和性を、その受容体についての既知量の放射性標識リガンドと化合物の間の特異的競合により評価する。化合物の濃度が高いと、受容体に結合する放射性標識の量が減少する。このことにより、受容体を支持する膜でコーティングしたＳＰＡビーズからのシンチレーションシグナルが減少する。このシグナルは、適当なシンチレーショカウンタにより検出することができ、得られたデータを適当な曲線フィットソフトウェアで解析することができる。
【０１２３】
ヒトＥＰ４ＳＰＡアッセイ（本明細書中「アッセイ」と呼ぶ）は、セムリキ森林熱ウイルス（ＳＦＶ）に感染したチャイニーズハムスター卵巣由来の樹立細胞株（ＣＨＯ細胞）から調製した膜を利用する。ヒトＥＰ４受容体の遺伝子配列を含む遺伝子組み換えＳＦＶ―１ウイルス粒子を、ＣＨＯ細胞を感染させて、細胞膜における受容体タンパク質を発現させるのに用いた。洗浄して培地を除いた細胞を、ペプチダーゼ阻害剤を含むｐＨ緩衝した培地でホモジナイズする。適当なバッファーは、以下の組成物である：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡ、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１００μＭロイペプチン、１ｍＭＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ、ｐＨをＫＯＨで７．４に調整。細胞破片を低速遠心分離により除去した後、得られた上清を高速（４８０００ｇ）遠心分離することにより膜のペレットを調製する。上記のような膜懸濁物は、使用するまで―８０℃で保存しておくことができる。
【０１２４】
アッセイのためには、ヒトＥＰ４受容体を発現する膜をｐＨ緩衝した培地中で希釈し、膜がビーズに接着するのを容易にする適当な物質でコーティングしたＳＰＡビーズと混合する。そのＫｄ（親和値）に近い濃度でトリチウム化した放射性リガンドをその混合物と混合すると、膜タンパク質と選択したＳＰＡビーズの濃度によって、１分間に少なくとも３００補正計数（ＣＣＰＭ）のＳＰＡ結合シグナルが得られるはずである。非特異的結合（ｎｓｂ）は、放射性標識リガンドと放射性標識していない飽和濃度のリガンドとの間の競合により測定することができる。ＥＰ４受容体リガンドの親和性を数量化するためには、化合物を９６―ウェルプレートのウェルで段階的に希釈する。放射性リガンド、化合物、および非標識リガンドを次にＳＰＡ結合シグナルの測定に適した９６―ウェルプレートに添加し、その後ビーズ／膜混合物を添加して結合反応を開始させる。室温で１２０分間インキュベーションすることにより平衡を達成することができ、その後シンチレーションを計数する。このように得られたデータを、特異的放射性リガンド結合の５０％が置換される化合物の濃度（ＩＣ５０）を数量化するために、コンピュータによる曲線フィットルーティンを用いて解析することができる。化合物の親和性（ｐＫｉ）を、Ｃｈｅｎｇ―Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を用いることにより、ＩＣ５０から計算することができる。適当な試薬およびプロトコルは次のものである：５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＭｇＣｌ２を含み、ＫＯＨでｐＨを７．４に調整した反応バッファー；小麦胚凝集素でコーティングしたＳＰＡビーズ；放射性リガンドとしての１．２５ｎＭ［３Ｈ］―プロスタグランジンＥ２；非標識リガンドとしての１０μＭプロスタグランジンＥ２；１０μＭで始まり０．３ｎＭで終わる一連の３倍希釈の化合物。
【０１２５】
ＥＰ４受容体を中和する化合物の能力は、［１２５Ｉ］ｃＡＭＰシンチレーション近接アッセイ（本明細書中、「ｃＡＭＰアッセイ」と呼ぶ）で明らかにすることができる。ｃＡＭＰアッセイでは、ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡから入手した組換えヒトＥＰ４受容体を発現するＨＥＫ―２９３細胞を用いる。この細胞を、１０％熱不活化―ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および２ｍＭＬ―グルタミンを含むダルベッコＭＥＭ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅＭｅｄｉｕｍ）―ＨＡＭＦ１２ミックス（ＤＭＥＭ―Ｆ１２）中で培養した。細胞を新鮮培地に移すか、または視覚的に測定して９０％コンフルエンシーに達したらアッセイに用いた。
【０１２６】
細胞をヴェルセンで処理することにより収穫し、新鮮培地に再懸濁し、さらに３μＭインドメタシンを補った培地中で一晩培養し、９６―ウェルプレートのウェル毎に約１０，０００個の細胞を得た。アッセイのためには、培地をアッセイ培地（３００μＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）および３μＭインドメタシンを含むＤＭＥＭ―Ｆ１２）と置き換え、３０分間培養した。この後、単一の濃度のアンタゴニストの存在下、全体のアゴニスト濃度−効果曲線が得られるように、アンタゴニストを様々な濃度で添加した。アンタゴニストを３０分間細胞と平衡化させた。続いて細胞をアゴニストで１５分間処理した。アッセイ培地の吸引により反応を止め、氷冷エタノールを添加した。全てのインキュベーションを５％二酸化炭素雰囲気中３７℃で行った。ＩＢＭＸ、インドメタシンおよびビヒクル（ＤＭＳＯ）の濃度が一貫して一定であるように注意をはらった。Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫより入手する専用キットを用いて、製造者の指示にしたがい、［１２５Ｉ］ｃＡＭＰシンチレーション近接アッセイにより、各ウェルにおけるｃＡＭＰの量を次に測定した。
【０１２７】
ｃＡＭＰアッセイからのデータを、ウェル毎のｐｍｏｌｃＡＭＰとして表した。次に、次式の形態の４パラメータロジスティック式：
【数式１】
2004517098.tif 000017
【０１２８】
を、最大効果（Ｅｍ）、曲線中点（ＥＣ５０）およびヒルスロープ（ｎＨ）を推定するために、Ｅ／［Ａ］曲線データに当てはめた；式中の他の用語は、効果（Ｅ）および濃度（［Ａ］）である。曲線パラメータの個々の推定値を各曲線より得た。アンタゴニスト親和性（ｐＡ２）の実験推定値は、次に以下の式を用いて得ることができた：
ｐＡ２＝ｌｏｇ（（ＥＣ５０Ｂ／ＥＣ５０Ａ）―１）―ｌｏｇ［Ｂ］
（式中、ＥＣ５０Ａは、アンタゴニスト不在下における対照アゴニスト濃度−効果曲線の中点であり；ＥＣ５０Ｂは、一定の濃度のアンタゴニストの存在下で得られるアゴニスト濃度効果曲線の中点であり；［Ｂ］は、用いたアンタゴニストの濃度である。）次に個々の実験から得られる推定値を平均して平均データを得た。したがって、引用した値は、ｎ回の別々の実験の平均値±標準偏差（ｓ．ｄ．）であり、それぞれ別々のｃＡＭＰアッセイから得られた。
【０１２９】
アンタゴニスト親和値（ｐＫｂ）を厳密に推定するために、ＡｒｕｎｌａｋｓｈａｎａａｎｄＳｃｈｉｌｄの方法を用いた。要約すると、アンタゴニスト存在下および不在下におけるアゴニスト濃度／効果曲線の中点を、濃度比（ＣＲ）を計算するために用いる。濃度（―ｌｏｇ［Ｂ］）軸との交点と線の傾きを推定するために、アンタゴニストの濃度（―ｌｏｇ［Ｂ］）に対する（ＣＲ―１）のプロット上で直線回帰を行う。回帰の傾きが１とそれほど変わらなければ、１．０まで抑制することができる。この後者の状況で、濃度軸上の交点は、アンタゴニストの親和性（ｐＫｂ）を示している。
【０１３０】
例示した全ての化合物は、上記の手順を用いて決定したＥＰ４受容体において６．０以上のｐＫｉを有する：
実施例１、２、３、４、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１７、２０、２１および２６で合成した化合物は、上記の手順を用いて決定したＥＰ４受容体において７．０以上のｐＫｉを有する。
【０１３１】
実施例１で合成した化合物は、上記の手順を用いて決定したＥＰ４受容体において８．０以上のｐＫｂを有する：
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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