(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ１〜Ｒ４およびｎは、請求項１において与えられた意義を有する〕で示される化合物、ならびにその薬学的に使用しうる塩、溶媒和物およびエステルに関する。それらは、医薬品の形態で、中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害、糖尿病、肥満症および睡眠時無呼吸症の治療または予防に使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2004517852.tif 000018
（式中、Ｒ１は、水素またはフルオロであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチルまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルは、場合により、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルコキシまたはヒドロキシで置換され；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
ｎは、１、２または３であり；
ただし、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つは、フルオロである）
の化合物ならびにそれらの薬学的に使用しうる塩、溶媒和物およびエステル。
【請求項２】
Ｒ２が、エチル、シクロプロピル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチルまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルが、場合により、トリフルオロメチル、アルコキシまたはヒドロキシで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、エチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシエチル、メトキシエトキシプロピルまたはヒドロキシエチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がエチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がメトキシプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフルオロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がフルオロである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、（Ｓ）−２−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、（Ｓ）−２−〔６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、（Ｓ）−２−（６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノールである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、（Ｓ）−２−〔６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｓ）−２−〔６−（４−メトキシ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔６−（２−エトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔６−（３−エトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−｛６−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル｝−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−｛６−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル｝−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−（６−エトキシ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔５−フルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔５−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノール；
（Ｓ）−２−（６−エトキシ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−（７−フルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔７−フルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔７−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノール；および
（Ｓ）−２−（６−シクロプロポキシ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミンから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
下式：
【化２】
2004517852.tif 000019
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびｎは、請求項１〜１７のいずれか１項に定義されたとおりであり、ＰＧは、保護基を表す）
の化合物を脱保護することを含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法。
【請求項１９】
治療的に活性な物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
５−ＨＴ２受容体に関連する障害によって生じる、疾病の予防および治療用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
摂食障害および肥満症の治療および予防用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、尿崩症、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の治療および予防用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
ＩＩ型糖尿病の治療および予防用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害および睡眠時無呼吸症の治療および予防用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂病、偏頭痛、および頭痛もしくはその他の疼痛に付随するその他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆症に付随する行動障害、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物中毒症およびアルコール中毒症、過食症、神経性食欲不振、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、ならびに髄膜炎から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
請求項１８に従って製造される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を有効量投与することを含む、中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害および睡眠時無呼吸症の治療および予防のための方法。
【請求項２９】
中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂病、偏頭痛、および頭痛もしくはその他の疼痛に付随するその他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆症に付随する行動障害、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物中毒症およびアルコール中毒症、過食症、神経性食欲不振、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、ならびに髄膜炎から選択される、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を有効量投与することを含む、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、尿崩症、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の治療および予防のための方法。
【請求項３１】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を有効量投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療および予防のための方法。
【請求項３２】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を有効量投与することを含む、摂食障害および肥満症の治療および予防のための方法。
【請求項３３】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量およびリパーゼ阻害剤の治療有効量を投与することを含む、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の治療および予防のための方法。
【請求項３４】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
同時投与、別個投与または逐次投与のための、請求項３３および３４に記載の方法。
【請求項３６】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満症の治療および予防用医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の、真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病、尿崩症、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の治療および予防用医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者のＩＩ型糖尿病の治療および予防用医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
治療有効量のリパーゼ阻害剤をさらに含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
本明細書に定義されたとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規インドール誘導体、それらの製造のための方法および中間体、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの医学的使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症、糖尿病およびその他の疾患を処置するのに役立つ。
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化３】
2004517852.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ１は、水素またはフルオロであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、シクロプロピル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチルまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルは、場合により、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルコキシまたはヒドロキシで置換され；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
ｎは、１、２または３であり；
ただし、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つは、フルオロである）
の化合物ならびにそれらの薬学的に使用しうる塩、溶媒和物およびエステルに特に関する。
【０００５】
肥満症は環境的要因に影響される疾患過程であって、食餌および運動の慣用の減量法は治療薬によって補強されるのを必要とすることが認識されている〔Ｓ．Ｐａｒｋｅｒ，¨Ｏｂｅｓｉｔｙ：ＴｒｅｎｄｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｓ¨，ＳｃｒｉｐＲｅｐｏｒｔｓ，ＰＪＢＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓＬｔｄ．，１９９６〕〕。
【０００６】
人が太りすぎまたは肥満症であると分類されるか否かは、一般的には、肥満度指数（ＢＭＩ）を根拠に決定されるが、それは、体重（ｋｇ）を平方身長（ｍ２）で除することによって算出される。したがって、ＢＭＩの単位は、ｋｇ／ｍ２であり、一生の各１０年ごとの最低死亡率に関連するＢＭＩ範囲を算出することが可能である。太りすぎは、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして、また肥満症は、３０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩとして定義される。この定義には、脂肪（脂肪組織）に対する筋肉である体の部分の比率を考慮に入れないという点で、問題がある。これを考慮するために、肥満症は、男子および女子における、それぞれ２５％および３０％より大きい、体脂肪含量に基づき定義することもできる。
【０００７】
ＢＭＩが増加するにつれて、他の危険因子とは無関係の、様々な原因からの死亡のリスクが増大する。肥満症による最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に高血圧）、糖尿病（肥満症が糖尿病の発症を悪化させる）、胆嚢疾患（特に癌）および生殖疾患である。研究によって、体重の最も控えめの減少でさえ、冠状動脈性心疾患を発症するリスクの有意な低下に対応し得ることが示されている。
【０００８】
抗肥満剤として市販されている化合物は、オルリスタット（ＸＥＮＩＣＡＬ（登録商標））およびシブトラミンを含む。オルリスタット（リパーゼ阻害剤）は、脂肪吸収を直接阻害し、下痢などの不快（比較的無害であるが）な副作用の高い発生率を生じる傾向がある。シブトラミン（混合５−ＨＴ／ノルアドレナリン再吸収阻害剤）は、何人かの患者で血圧および心拍数を上昇させることがある。セロトニン放出物質／再吸収阻害剤であるフェンフルラミン（Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標））およびデクスフェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（登録商標））は、食物摂取および体重を長期にわたって（６ヶ月以上）低下させることが報告されている。しかし、両製品とも、その使用に付随する心臓弁異常の予備的証拠の報告後に、回収された。そのため、安全な抗肥満剤の開発の必要性が存在する。
【０００９】
非選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体作用薬／部分的作用薬であるｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）およびトリフルオロメチルフェニルピペラジン（ＴＦＭＰＰ）は、ラットにおける食物摂取を低下させ〔Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ＆Ｇ．Ｃｕｒｚｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８８，９６，９３―１００；Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｃ．Ｔ．ＤｏｕｒｉｓｈａｎｄＧ．Ｃｕｒｚｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８７，１４１，４２９―４５３〕、行動満腹連鎖の出現を加速する〔Ｓ．Ｊ．Ｋｉｔｃｈｅｎｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｄｏｕｒｉｓｈ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，１３３，３６９―３７７〕ことが示されている。正常なヒト志願者および肥満症の被験者におけるｍＣＰＰによる研究からの最近の知見も、食物摂取の低下を示している。こうして、ｍＣＰＰの一回投与は、女子志願者における食物摂取を低下させ〔Ａ．Ｅ．Ｓ．Ｗａｌｓｈｅｔａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，１１６，１２０―１２２〕、肥満症の男女被験者の食欲および体重を、１４日の期間の亜慢性投与中に低下させた〔Ｐ．Ａ．Ｓａｒｇｅａｎｔｅｔａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１１３，３０９―３１２〕。ｍＣＰＰの食欲減退作用は、５−ＨＴ２Ｃ受容体ノックアウトの突然変異マウスでは不在であり〔Ｌ．Ｈ．Ｔｅｃｏｔｔｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７４，５４２―５４６〕、ラットでは５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬であるＳＢ−２４２０８４によって打ち消された〔Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，３５，６０９―６２０〕。そのため、ｍＣＰＰは、５−ＨＴ２Ｃ受容体における作用薬の作用を通じて食物摂取を低下されるように思われる。
【００１０】
肥満症の処置に用いるための５−ＨＴ２Ｃ受容体作用薬として提唱された、その他の化合物は、ＥＰ―Ａ―０６５５４４０に開示された置換１−アミノエチルインドールを含む。ＣＡ―２１３２８８７およびＣＡ―２１５３９３７は、三環の１−アミノエチルピロール誘導体および三環の１−アミノエチルピラゾール誘導体が５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合し、肥満症の処置に用いてもよいことを開示している。ＷＯ―Ａ―９８／３０５４８は、ＣＮＳ疾患および食欲調節障害の処置用の５−ＨＴ２Ｃ作用薬としてのアミノアルキルインダゾール化合物を開示している。ＷＯ００／３５９２２は、２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕キノキサリン−５（６Ｈ）オンを５ＨＴ２ｃ作用薬として開示している。
【００１１】
治療に用いるための、特に抗肥満剤として用いるための、選択的な、直接作用する、式Ｉによる５−ＨＴ２受容体リガンドを提供することが、本発明の目的である。治療に用いるため、特に抗肥満剤として用いるための、５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃ受容体に選択的な、直接作用する、式Ｉによるリガンドを提供することは、本発明のさらに一つの目的である。治療に用いるため、特に抗肥満剤として用いるための、選択的な、直接作用する、式Ｉによる５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンド、好ましくは５−ＨＴ２Ｃ受容体作用薬を提供することは、本発明のさらに一つの目的である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、上昇した血漿中グルコースを伴う障害、特に真性糖尿病〔ＩＩ型糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）；ならびにＩＩＩ型糖尿病または栄養不良関連糖尿病を含む〕の治療および／または予防において有用である。糖尿病は、膵臓疾患に続発する糖尿病；またはステロイドの使用に関連する糖尿病であってもよい。式（Ｉ）の化合物はまた、高血糖症の後遺症の治療および／または予防；糖尿病合併症の治療および／または予防；ならびにインスリン依存症の処置において有用である。
【００１３】
本発明は、真性糖尿病〔ＩＩ型糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）；ならびにＩＩＩ型糖尿病または栄養不良関連糖尿病を含む〕の治療または予防において、特に、ＩＩ型糖尿病の治療または予防において特定の使用を有する。
【００１４】
本発明は、上昇した血漿中グルコースを伴う障害の急性および／または慢性の治療および／または予防のための、特に、上昇した血漿中グルコースを伴う障害の急性および／または慢性の処置のための、特に、上昇した血漿中グルコースを伴う障害の急性の処置のための、式Ｉに記載の化合物の使用を含む。
【００１５】
糖尿病は、インスリン作用に対して適切に応答する能力が部分的に失われたために、血液中のグルコースレベルを制御するための患者の能力が損なわれる疾患である。ＩＩ型糖尿病〔しばしば非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）といわれ、先進国における全糖尿病患者の８０〜９０％を苦しめる〕において、膵臓におけるランゲルハンス島は、なおインスリンを産生する。しかし、標的臓器、主に筋肉、肝臓および脂肪組織は、インスリン刺激に対する顕著な耐性を示し、従って、その身体は、異常な高レベルのインスリンを産生することによって代償する。しかし、疾患のさらに後期の段階において、インスリン分泌は、膵臓疲労に起因して減少する。
【００１６】
糖尿病に関する現在の最初の一連の処置は、一般的に、脂肪およびグルコースの低い食事および規則的な運動の実施の採用を含む。しかし、コンプライアンスが中程度であることもあり、疾患が進行するにつれて、血糖降下剤（例えば、スルホニルウレアまたはメトホルミン）での処置が必要となる。患者を彼ら自身のインスリンに対して再感作させ（インスリン増感剤）、それによって血中グルコースレベルおよびトリグリセリドレベルを正常に回復させて、外因性のインスリンの必要性を完全になくするか、または少なくとも減少させる、有望な新規のクラスの薬物が、近年導入されている。トログリタゾン（Ｒｅｓｕｌｉｎ（登録商標））およびロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））は、ＰＰＡＲγ−作用薬のチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスに属し、種々の国々において、ＮＩＤＤＭ処置に関して承認されたクラスの最初の代表例であった。しかし、これらの化合物は、まれにではあるが重篤な肝臓毒性（トログリタゾンで見られるような）を含む副作用を被り、ヒトにおいて体重を増加させる。それゆえに、高血糖症を伴う状態、特にＮＩＤＤＭの処置のための、新規な、より優れた、そしてより効果が高い薬物が緊急に必要とされている。近年の研究によって、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγのコアゴニズム（ｃｏａｇｏｎｉｓｍ）が、高められた治療的潜在能力を有する、すなわち、グルコースレベルおよびインスリンレベルの正常化に加えて、向上した脂質プロフィール効果を有する化合物において生じるという証拠が提供された（ＫｅｌｌｅｒａｎｄＷａｈｌｉ：ＴｒｅｎｄｓＥｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．１９９３；４：２９１―２９６，ＭａｃｄｏｎａｌｄａｎｄＬａｎｅ：ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙＶｏｌ．５ｐｐ．６１８―６２１（１９９５））。本発明の新規化合物は、糖尿病、特に非インスリン依存性真性糖尿病の治療および予防のための効果の高い薬物として使用することができる。
【００１７】
本記載において、用語「アルキル」は、単独または組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖または分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチルおよび異性体のオクチルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。特に好ましいのは、メチルおよびエチルである。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、単独または組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであり、好ましくは、シクロプロピルである。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、単独または組み合わせて、用語「アルキル」が上記に定義を有する式アルキル−Ｏ−基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、好ましくは、メトキシおよびエトキシを意味する。
【００２０】
用語「アリール」は、単独または組み合わせて、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノなどから選択される１個または数個、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されることができる、フェニルまたはナフチル基を意味する。アリールの例は、フェニル、ｐ−トリル、メトキシフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、ナフチル、４−シアノフェニルおよび３−シアノフェニルである。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせて、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個の原子を含む、芳香族５員環または６員環を意味する。場合により、ヘテロアリール環は、１個以上の炭素原子上でハロゲン、アルキル、アルコキシおよびシアノで置換されることができる。ヘテロアリール環の例は、フリル、ピリジル、１，２−ジアジニル、１，３−ジアジニルおよび１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびピロリルを含む。
【００２２】
用語「アラルキル」は、単独または組み合わせて、１個または数個、好ましくは１個の水素原子が上記で定義されたとおりのアリール基で置き換えられた、上記に定義されたとおりのアルキル基を意味する。例はベンジルである。
【００２３】
用語「アミノ」は、単独または組み合わせて、窒素原子を介して結合する一級、二級または三級アミノ基を意味するが、二級アミノ基はアルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、三級アミノ基は、２個の同じかまたは異なるアルキルまたはシクロアルキル置換基を有するか、あるいは２個の窒素置換基が共に環を形成し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イルまたはピペリジノなど、好ましくは、アミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ、特に一級アミノである。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、特にフッ素および塩素である。
【００２５】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独または組み合わせて、１個または数個、好ましくは１個の水素原子が上記に定義されたとおりのヘテロアリール基で置き換えられた、上記に定義されたとおりのアルキル基を意味する。
【００２６】
用語「アルコキシアルキル」は、単独または組み合わせて、１個または数個、好ましくは１個の水素原子が上記に定義されたとおりのアルコキシ基で置き換えられた、上記に定義されたとおりのアルキルまたはシクロアルキル基を意味する。例は、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシプロピルおよびエトキシエチルである。
【００２７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独または組み合わせて、１個または数個、好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた、上記に定義されたとおりのアルキルまたはシクロアルキル基を意味する。例は、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルである。
【００２８】
式Ｉの化合物の薬学的に使用しうる塩の例は、塩酸、硫酸またはリン酸のような薬学的に適合性がある鉱酸との塩であり；あるいはメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸のような有機酸との塩である。式Ｉの化合物の好ましい塩は、塩酸塩、コハク酸塩およびフマル酸塩である。式Ｉによる化合物の特に好ましい塩は、塩酸塩である。式Ｉの化合物はまた、生理学的に適合性がある塩基と塩を形成してもよい。このような塩の例は、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩またはテトラメチルアンモニウム塩などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびアルキルアンモニウム塩である。式Ｉの化合物はまた、双性イオンの形態で存在することができる。
【００２９】
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に使用しうる誘導体を明示的に含む。例えば、式Ｉの化合物のヒドロキシル基はエステル化されてもよい。式Ｉによる化合物の薬学的に使用しうるエステルの例は、ホルマート、アセタート、プロピオナート、ブチラート、イソブチラート、バレラート、２−メチルブチラート、イソバレラートおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセタートである。好ましいエステルは、アセタートおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセタートである。
【００３０】
例えば、水和物のような、式Ｉによる化合物の薬学的に使用しうる溶媒和物もまた含まれる。溶媒和は、製造方法の途中で実施するか、または例えば、当初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として生じることができる（水和）。
【００３１】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃および膵臓のリパーゼの作用を阻害できる化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号明細書に記載のオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。他のリパーゼ阻害剤は、パンクリシンと一般的に呼ばれる一群の化合物を含む。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である〔Ｍｕｔｏｈｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４７（１２）：１３６９―１３７５（１９９４）〕。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば国際公開第ＷＯ９９／３４７８６号公報（ＧｅｌｔｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ．）に記載されている、重合体結合リパーゼ阻害剤も意味する。これらの重合体は、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容されうる塩も含む。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、オルリスタットを意味する。
【００３２】
オルリスタットは、肥満症および高脂質血症のコントロールまたは予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造法も開示する１９８６年７月１日付け発行の米国特許第４，５９８，０８９号明細書、および適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号明細書を参照されたい。それ以外の適切な医薬組成物は、例えば、国際公開第ＷＯ００／０９１２２号および第ＷＯ００／０９１２３号公報に記載されている。オルリスタットの製造のためのさらなる方法は、ヨーロッパ特許出願第１８５，３５９号、第１８９，５７７号、第４４３，４４９号および第５２４，４９５号公報に記載されている。
【００３３】
オルリスタットは、好ましくは、１日あたり６０〜７２０ｍｇを、分割された用量で１日２〜３回経口投与する。好ましいのは、１日あたり１８０〜３６０ｍｇ、最も好ましくは３６０ｍｇのリパーゼ阻害剤を、対象者に、好ましくは分割された用量で、１日２回、または特に３回投与する場合である。対象者は、好ましくは、肥満症または太りすぎのヒト、すなわち、肥満度指数が２５またはそれ以上であるヒトである。一般的には、リパーゼ阻害剤を、脂肪を含有する食事の摂取後約１ないし２時間以内に投与するのが好ましい。一般的には、上記に定義されたとおりのリパーゼ阻害剤を投与するには、処置を、肥満症の強い家族歴を有し、肥満度指数が２５以上であるヒトに与えるのが好ましい。
【００３４】
オルリスタットは、慣用の経口組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、乳剤、または懸濁剤としてヒトに投与することができる。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤に用いることができる担体の例は、乳糖、その他の糖、およびソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンのような糖アルコール、または他の賦形剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ９６もしくはＴｗｅｅｎ８０のような界面活性剤；デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンもしくはその誘導体のような崩壊剤；ポビドン、クロスポビドンのような重合体；タルク；ステアリン酸またはその塩などである。軟ゼラチンカプセル剤に適する担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、ならびに半固体および液体のポリオールなどである。その上、医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、コーティング剤および酸化防止剤を含むことができる。それらは、さらに、治療上有用なその他の物質を含むこともできる。処方は、好都合には、単位投与量形態で提示してよく、製薬業界に公知のいかなる方法によって製造してもよい。好ましくは、オルリスタットは、実施例および米国特許第６，００４，９９６号明細書にそれぞれ示された処方に従って投与する。
【００３５】
本明細書中で使用される命名法において、式Ｉによる化合物の基本の環系の炭素原子は、以下のように番号付けされる：
【００３６】
【化４】
2004517852.tif 000003
【００３７】
（式中、Ｒ１は７位に結合し、Ｒ３は５位に結合し、Ｒ４は４位に結合する）。
【００３８】
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を有し、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ的ラセミ化合物、またはジアステレオ異性のラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的活性形態は、例えば、ラセミ化合物の分割によって、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いたクロマトグラフィー）によって得ることができる。
【００３９】
用語「不斉炭素原子（Ｃ＊）」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Ｃａｈｎ―Ｉｎｇｏｌｄ―Ｐｒｅｌｏｇ―Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎによると、不斉炭素原子は「Ｒ」または「Ｓ」配置を有することができる。
【００４０】
好ましいのは、式（Ｉ）
【００４１】
【化５】
2004517852.tif 000004
【００４２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびｎは、上記のように定義される）
のキラル化合物である。式（Ｉ）は、不斉炭素原子Ｃ＊
【００４３】
【化６】
2004517852.tif 000005
【００４４】
が、Ｓ配置を有することを意味する。
【００４５】
式Ｉに記載の化合物およびその薬学的に使用しうる塩が好ましい。
【００４６】
本発明の好ましい局面において、請求項１におけるＲ２の定義において使用されるような用語「場合により、〜で置換され」は、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルが、トリフルオロメチル、アルコキシまたはヒドロキシから独立して選択される、１個または２個、好ましくは１個の置換基で置換されることができることを意味する。
【００４７】
Ｒ２が、メチル、エチル、シクロプロピル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチルまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルが、場合により、トリフルオロメチル、アルコキシまたはヒドロキシで置換される、式Ｉによる化合物が好ましい。
【００４８】
Ｒ２が、メチル、エチル、シクロプロピル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチルまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルが、場合により、トリフルオロメチル、アルコキシまたはヒドロキシで置換される、式Ｉの化合物が好ましい。
【００４９】
Ｒ２が、エチル、シクロプロピル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、３−オキセタニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロフラニルメチル、３−テトラヒドロフラニルメチルまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルが、場合により、トリフルオロメチル、アルコキシまたはヒドロキシで置換される、式Ｉによる化合物が好ましい。
【００５０】
Ｒ２が、エチル、シクロプロピル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、ここで、アルコキシアルキルが、場合により、アルコキシで置換される、式Ｉの化合物が同様に好ましい。
【００５１】
Ｒ２が、エチル、メトキシエチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、メトキシエトキシエチル、メトキシエトキシプロピルまたはヒドロキシエチルである、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００５２】
Ｒ２が、エチル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル、３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロピルまたはヒドロキシエチルである、式Ｉによる化合物が最も好ましい。
【００５３】
Ｒ２がエチルである、式Ｉによる化合物が特に好ましい。
【００５４】
Ｒ２がメトキシプロピルである、式Ｉの化合物がさらに特に好ましい。
【００５５】
本発明の別の好ましい局面は、ｎが１または２である、式Ｉによる化合物である。ｎが１である、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００５６】
本発明のさらに好ましい局面は、Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物である。
【００５７】
式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｒ１がフルオロである化合物である。
【００５８】
本発明の別の好ましい局面は、Ｒ３が水素である、式Ｉの化合物である。
【００５９】
Ｒ３がフルオロである、式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００６０】
Ｒ４が水素である、式Ｉによる化合物が、好ましい。
【００６１】
式Ｉの特に好ましい化合物は、化合物（Ｓ）−２−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミンである。
【００６２】
式Ｉのさらに特に好ましい化合物は、化合物（Ｓ）−２−〔６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミンである。
【００６３】
式Ｉの別の特に好ましい化合物は、化合物（Ｓ）−２−（６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミンである。
【００６４】
式Ｉのさらに特に好ましい化合物は、化合物（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノールである。
【００６５】
式Ｉの別の特に好ましい化合物は、化合物（Ｓ）−２−〔６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミンである。
【００６６】
化合物が以下の化合物の１つから選択される、式Ｉによる化合物がさらに好ましい。
（Ｓ）−２−〔６−（４−メトキシ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔６−（２−エトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔６−（３−エトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−｛６−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル｝−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−｛６−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル｝−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−（６−エトキシ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔５−フルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔５−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノール；
（Ｓ）−２−（６−エトキシ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−（７−フルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔７−フルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔７−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン；
（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノール；および
（Ｓ）−２−（６−シクロプロポキシ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン。
【００６７】
さらに好ましいのは、式Ｉによる化合物の塩酸塩、特に、（Ｓ）−２−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミンの塩酸塩である。
【００６８】
式Ｉによる化合物の製造のための方法は、本発明の１つの目的である。以下のスキームで使用される置換基および添字は、そうでないことを示していない限り、上記の定義を有する。
【００６９】
Ｒ１〜Ｒ４およびｎが上記に定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って簡便に調製することができる。
スキーム１：
【００７０】
【化７】
2004517852.tif 000006
【００７１】
スキーム１に従って、アミノ基上で適切な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基）で保護される式Ａで示されるフェノール中間体を、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、適切な不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中で、適切なアルキル化剤またはアシル化剤（Ｘは、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する）（Ｒ２−Ｘ）でアルキル化またはアシル化して、式Ｂの中間体を得ることができる。第２工程において、その保護基を当該分野で公知の方法によってはずし、式Ｉの化合物を得る（例えば、不活性溶媒、例えば酢酸エチル、ジオキサンまたはジエチルエーテル中で、Ｂｏｃ基は、酸、好ましくは塩酸によってはずされる）。
【００７２】
中間体Ｂの合成のために記載される方法に耐えられない官能基Ｒ２は、当該分野で公知の方法によリ行われる、このような官能基から調製することができる（例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４ｔｈ．ｅｄｉｔｉｏｎｏｒＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，１９９５）。例として、適切なαハロゲン酢酸エステルを用いてヒドロキシエチル基を導入した後、このエステルを適切な還元剤を用いて還元して、Ｒ２がヒドロキシエチルである式Ｂで示される中間体を得ることができる。上に記載されるような方法は、遊離塩基の形態または酸付加塩としての本発明の化合物を得るために行なうことができる。本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。反対に、この方法の生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に薬学的に許容されうる酸付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって得ることができる。
【００７３】
本発明のさらなる目的は、式Ｃで示される中間体を、適切なアルキル化剤（Ｒ２−Ｘ）（Ｘは、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する）を用いて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）中でアルキル化することによって、式Ｄの中間体を得ることを含む、式Ｉによる化合物の調製のための方法である。次いで、この中間体Ｄは、ブロモ化またはヨード化され、好ましくは、適切なヨード化剤（例えば、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中のＮ−ヨードコハク酸イミド）を用いてヨード化され、式Ｅで示される中間体を得る。この中間体Ｅは、ハロゲン−金属交換をもたらす薬剤、好ましくは、ハロゲン−リチウム交換をもたらす薬剤（例えば、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中のブチルリチウムを用いて）で処理され、新規のスルファミダートＦ（ＳｕｌｆａｍｉｄａｔｅＦ）で処理され、式Ｂで示される中間体を得る。この後者の中間体Ｂは、上述のように式Ｉの化合物に変換される。
スキーム２：
【００７４】
【化８】
2004517852.tif 000007
【００７５】
保護基がＢｏｃ−保護基である式Ａの化合物は、以下の方法で、スキーム３に従って簡便に調製することができる：
【００７６】
式Ｃの化合物は、中間体Ａまでのさらなる合成において必要とされる塩基性反応媒体に対して安定である適切な保護基を用いて保護される（例えば、Ｃは、テキシル基（１，１，２−トリメチル−プロピル−シラニル基）を用いて、好ましくは、適切な塩基の存在下、不活性溶媒中で塩化テキシルとＣとを反応させることによって保護される）。次いで、このように保護された中間体Ｃは、スキーム２に記載されるような手順に供され、当該分野で公知の方法（例えば、メタノール中のフッ化アンモニウムを用いて）によって脱保護した後、保護基ＰＧがＢｏｃ保護基である式Ａで示される中間体になる。Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。
スキーム３：
【００７７】
【化９】
2004517852.tif 000008
【００７８】
式Ｃの化合物は、以下の方法で、スキーム４に従って簡便に調製することができる。
【００７９】
適切に置換されたｐ−ブロモアニリンは、適切な不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液）の存在下、クロロギ酸メチルと反応させることによって、メチルカルバマートへと変換される。この中間体アニリノカルバマートは、次いで、当該分野で公知の方法（例えば、ルイス酸またはブレンステッド酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）の存在下、不活性溶媒、例えば、アセトニトリル中のＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）を用いて）によってヨード化される。次いで、このヨード化された中間体は、金属触媒または触媒混合物（例えば、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中の適切なクロロ−アルキン（例えば、５−クロロ−１−ペンチン）を用いて、薗頭カップリング反応（Ｋｏｎｄｏ，Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ；Ｋｏｊｉｍａ，Ｓａｔｏｓｈｉ；Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｔａｋａｏ．ＧｅｎｅｒａｌａｎｄＦａｃｉｌｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＩｎｄｏｌｅｓｗｉｔｈＯｘｙｇｅｎ―ＢｅａｒｉｎｇＳｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓａｔｔｈｅＢｅｎｚｅｎｅＭｏｉｅｔｙ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２（１９），６５０７―６５１１．）に供される。この薗頭カップリング生成物は、適切な不活性溶媒（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはＤＭＳＯ）中の適切な塩基（例えば、水酸化アルカリ金属、特に水酸化リチウム）の作用によって、三環式インドールＧへと変換される。この中間体Ｇは、ハロゲン金属交換、好ましくは、不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中のブチルリチウムを用いてハロゲン金属交換した後、適切なトリアルキルボラート、好ましくはトリ−イソプロピルボラートと反応させ、得られたボロン酸誘導体を過酸化水素で酸化することによって、Ｃへと変換される。
スキーム４：
【００８０】
【化１０】
2004517852.tif 000009
【００８１】
式Ｄの化合物は、以下の方法で、スキーム５に従って簡便に調製することができる。
【００８２】
適切に置換されたｐ−アミノフェノールは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中のクロロギ酸メチルと反応させることによって、式Ｈで示される中間体へと変換される。次いで、この中間体Ｈは、当該分野で公知の方法（例えば、ルイス酸またはブレンステッド酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中のＮ−ヨードコハク酸イミドを用いて）によってヨード化される。次いで、このヨード化された中間体は、金属触媒または触媒混合物（例えば、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ））の存在下、適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、トリエチルアミンおよびアセトニトリル）中の適切なクロロ−アルキン（例えば、５−クロロ−１−ペンチン）を用いた薗頭カップリング反応に供される。次いで、薗頭反応の生成物は、適切な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の適切な塩基（例えば、アンモニア）を用いてモノ脱保護され、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の適切なアルキル化剤Ｒ２−Ｘ（Ｘは、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する）によってアルキル化またはアシル化されるフェノールを得る。この中間体Ｄの閉環は、２工程で達成される：不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中の触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ））を用いて加温での第１の処理；次いで、不活性溶媒（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール）中の塩基（例えば、水酸化カリウム）を用いた加温での中間体インドールの処理。
スキーム５：
【００８３】
【化１１】
2004517852.tif 000010
【００８４】
本発明のさらに好ましい局面は、式Ｂの化合物：
【００８５】
【化１２】
2004517852.tif 000011
【００８６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびｎは、上に定義されたとおりであり、ＰＧは、保護基を意味する）
を脱保護することを含む、式Ｉの化合物の調製のための方法である。この方法は、式Ｉの化合物の塩、例えば塩酸塩の調製のために特に好ましい。適切な保護基ＰＧの例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基である。Ｂｏｃ基は、酸、好ましくは塩酸、トリフルオロ酢酸、およびトリフルオロ酢酸と不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）との混合物を用いた処理のような、当該分野で公知の方法によってはずすことができる。
【００８７】
本発明のさらなる目的は、上述の方法に従って製造される、式Ｉに記載の化合物である。
【００８８】
本発明の別の好ましい局面は、以下の中間体である：
スキーム２に記載されるような、Ｘが、ブロモまたはヨード、好ましくはヨードを意味する式Ｅの化合物。
スキーム６：
【００８９】
【化１３】
2004517852.tif 000012
【００９０】
式Ｆの中間体は、適切な塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、トリエチルアミンまたはイミダゾールの存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中の塩化チオニルを用いて反応させ、次いで、適切な触媒、例えば二酸化ルテニウムまたは三塩化ルテニウムの存在下、中間体スルファミダイト（ｓｕｌｆａｍｉｄｉｔｅ）を適切な酸化剤、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて酸化することによって、Ｎ−Ｂｏｃ−アラニノールから、スキーム６に従って簡便に調製することができる。
【００９１】
本発明のさらなる目的は、治療的に活性な物質として使用するための式Ｉによる化合物を提供することである。
【００９２】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ２受容体、特に、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃサブタイプに関連する障害によって生じる疾病の予防および治療用医薬の製造のための、上に記載されるような式Ｉの化合物を提供することである。最も好ましいのは、５−ＨＴ２Ｃサブタイプである。
【００９３】
同様に、本発明の１つの目的は、式Ｉの化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物を提供することである。
【００９４】
本発明のさらなる目的は、摂食障害および肥満症の治療および予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉによる化合物を提供することである。
【００９５】
Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良関連糖尿病）、尿崩症、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性を含む真性糖尿病（ＤＭ）の治療および予防用医薬の製造のための、式Ｉによる化合物の使用もまた好ましい。
【００９６】
特に好ましいのは、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良関連糖尿病）、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性を含む真性糖尿病（ＤＭ）の治療および予防用医薬の製造のための、式Ｉによる化合物の使用である。
【００９７】
本発明のさらに特に好ましい目的は、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療および予防用医薬の製造において使用するための、式Ｉによる化合物を提供することである。
【００９８】
本発明の１つの目的は、中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害および睡眠時無呼吸症の治療および予防用医薬の製造のための、式Ｉによる化合物の使用である。
【００９９】
特に、本発明の目的は、上述の使用であり、ここで、中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂病、偏頭痛、および頭痛もしくはその他の疼痛に付随するその他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆症に付随する行動障害、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物中毒症およびアルコール中毒症、過食症、神経性食欲不振、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、ならびに髄膜炎から選択される。
【０１００】
本発明のさらに好ましい実施形態は、心臓血管障害が血栓症である、式Ｉによる化合物の上述の使用である。
【０１０１】
胃腸障害が胃腸運動の機能不全である、式Ｉによる化合物の上述の使用もまた好ましい。
【０１０２】
本発明のさらなる目的は、本明細書中に記載される方法に従って製造される、式Ｉによる化合物である。
【０１０３】
本発明のさらなる実施形態は、記載されるような式Ｉの化合物を有効量投与することを含む、中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害および睡眠時無呼吸症の治療および予防のための方法である。
【０１０４】
中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂病、偏頭痛、および頭痛もしくはその他の疼痛に付随するその他の状態、頭蓋内圧の上昇、てんかん、人格障害、年齢関連行動障害、痴呆症に付随する行動障害、器質性精神障害、幼児期の精神障害、攻撃性、年齢関連記憶障害、慢性疲労症候群、薬物中毒症およびアルコール中毒症、過食症、神経性食欲不振、月経前緊張症、外傷、卒中、神経変性疾患、脳炎、ならびに髄膜炎から選択される、この方法が好ましい。
【０１０５】
式Ｉによる化合物を有効量投与することを含む、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良関連糖尿病）、尿崩症、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の治療および予防のための方法が好ましい。
【０１０６】
式Ｉによる化合物を有効量投与することを含む、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良関連糖尿病）、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の治療および予防のための方法が特に好ましい。
【０１０７】
本発明の好ましい目的は、式Ｉの化合物を有効量投与することを含む、摂食障害および肥満症の治療および予防のための方法を提供することである。
【０１０８】
本発明の好ましい目的は、式Ｉの化合物を有効量投与することを含む、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療および予防のための方法を提供することである。
【０１０９】
本発明のさらに好ましい目的は、式Ｉによる化合物の治療有効量およびリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける肥満症の処置の方法を提供することである。また、本発明の１つの目的は、同時投与、別個投与または逐次投与のための、上述のような方法である。
【０１１０】
さらなる好ましい目的は、式Ｉによる化合物の治療有効量およびリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおけるＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の処置の方法を提供することである。また、本発明の１つの目的は、式Ｉによる化合物およびリパーゼ阻害剤、特にオルリスタットの、同時投与、別個投与または逐次投与のための上述のような方法である。
【０１１１】
本発明のさらに好ましい目的は、式Ｉによる化合物の治療有効量およびリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良関連糖尿病）、尿崩症、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の処置の方法を提供することである。本発明の１つの目的はまた、式Ｉによる化合物およびリパーゼ阻害剤、特にオルリスタットの、同時投与、別個投与または逐次投与のための、上述のような方法を提供することである。
【０１１２】
本発明のさらに特に好ましい目的は、式Ｉによる化合物の治療有効量およびリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良関連糖尿病）、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の処置の方法を提供することである。本発明の１つの目的はまた、式Ｉによる化合物およびリパーゼ阻害剤、特にオルリスタットの、同時投与、別個投与または逐次投与のための、上述のような方法を提供することである。
【０１１３】
本発明のさらなる目的は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）による処置も受けている患者の肥満症の治療および予防用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【０１１４】
本発明のさらなる目的は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）による処置も受けている患者のＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療および予防用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【０１１５】
本発明のさらに好ましい目的は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）による処置も受けている患者の、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良関連糖尿病）、尿崩症、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の治療および予防用医薬の製造における、式Ｉによる化合物の使用である。
【０１１６】
本発明のさらに特に好ましい目的は、リパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）による処置も受けている患者の、真性糖尿病（ＤＭ）、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ））、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連する糖尿病、ＩＩＩ型糖尿病（栄養不良関連糖尿病）、高血糖症、糖尿病合併症およびインスリン耐性の治療および予防用医薬の製造における、式Ｉによる化合物の使用である。
【０１１７】
本発明の１つの目的はまた、式Ｉの化合物と、治療的に不活性な担体と、さらに治療的に有効量のリパーゼ阻害剤（特に、リパーゼ阻害剤がオルリスタットである）とを含む医薬組成物を提供することである。
【０１１８】
本発明の好ましい目的はまた、式Ｉの化合物を治療有効量投与することを含む、血中グルコース濃度の減少が有益である哺乳動物の障害の治療および／または予防の方法を提供することである。障害が上昇した血漿中グルコースを伴う障害である、この使用または方法が特に好ましい。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ２受容体機能に関連する障害の処置（予防的処置を含む）において使用してよい。この化合物は、受容体作用薬または拮抗薬として作用してもよい。好ましくは、この化合物は、５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃ受容体機能に関連する障害の処置（予防的処置を含む）において使用してよい。好ましくは、この化合物は、５−ＨＴ２Ｃ受容体作用薬が必要とされる障害の処置（予防的処置を含む）において使用することができる。
【０１２０】
本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容されうる担体を使用して従来の様式において処方されてもよい。従って、本発明の活性化合物を、経口、口腔、経鼻、非経口（例えば、静脈内、筋内または皮下）、経皮投与または直腸投与のために処方されるか、あるいは吸入または吹送による投与のために適切な形態に処方されてもよい。
【０１２１】
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば、薬学的に許容されうる添加剤、例えば、結合剤（例えば、あらかじめゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば、乳糖、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ソタルク（Ｓｏｔａｌｃ）またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、結合剤（例えば、クロスポビドン、Ｎ−メチルピロリドン）を用いて従来の手段によって調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとってもよい。錠剤は、当該分野で周知の方法によってコーティングしてよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとるか、または使用する前に、水または他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥生成物として存在してもよい。このような液体製剤は、薬学的に許容されうる添加剤、例えば、懸濁剤／粘度向上剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール、中鎖トリグリセリド）；および防腐剤（例えば、メチル  ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製されてよい。
【０１２２】
口腔投与のためには、この組成物は、従来の様式において処方される錠剤または舐剤の形態をとってもよい。
【０１２３】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術または注入を使用することを含む注射による非経口投与のために処方されてもよい。注射のための処方は、防腐剤を添加された状態で、例えば、アンプルにおける単位投薬形態または複数用量容器で存在してもよい。この組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳化液のような形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤のような配合剤を含んでもよい。
【０１２４】
あるいは、活性成分は、使用の前に適切なビヒクル、例えば、発熱物質が存在しない滅菌水を用いて、再構成するための粉末形態であってもよい。
【０１２５】
本発明の活性化合物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたはその他のグリセリドのような従来の坐剤用基剤を含む、坐剤または滞留性浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎｅｎｅｍａ）のような直腸組成物に処方してもよい。
【０１２６】
経鼻投与または吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、患者によって搾り出されるかまたは押し出されるポンプスプレー溶液からの溶液または懸濁液の形態で、あるいは加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー形状として、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体の使用を伴って、首尾よく送達される。加圧エアロゾルの場合において、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定してもよい。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含んでもよい。吸入器または注入器において使用するためのカプセルおよび薬包（例えば、ゼラチンで作製される）は、本発明の化合物の粉末混合物および吸入基剤のための適切な粉末（例えば、乳糖またはデンプン）を含んで処方されてもよい。
【０１２７】
上に参照される状態（例えば、肥満症）の処置のための、平均的な成人に対する経口、非経口または口腔投与のための本発明の活性化合物の提案された用量は、単位用量あたり活性成分０．１〜５００ｍｇであり、例えば、１〜４回／日投与することができる。
【０１２８】
本発明は、以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明が、例としてのみ記載され、詳細の改変は、本発明の範囲から逸脱することなくなされることが理解される。
【０１２９】
アッセイの手順
１．セロトニン受容体との結合
式（Ｉ）の化合物のセロトニン受容体との結合を、標準的な方法によってｉｎｖｉｔｒｏで決定した。調製物を、以下に示すアッセイに従って調べた。
【０１３０】
方法（ａ）：５−ＨＴ２Ｃ受容体との結合については、５−ＨＴ２Ｃ受容体を、〔３Ｈ〕−５−ＨＴで放射線標識化した。ＣＨＯ細胞系における５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｈｏｙｅｒ，Ｇ．Ｅｎｇｅｌ＆Ｈ．Ｏ．Ｋａｌｋｍａｎ，ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５，１１８，１３―２３の手順に従って測定した。
【０１３１】
方法（ｂ）：５−ＨＴ２Ｂ受容体との結合については、５−ＨＴ２Ｂ受容体を、〔３Ｈ〕−５−ＨＴで放射線標識化した。ＣＨＯ細胞系におけるヒト５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する化合物の親和性を、Ｋ．Ｓｃｈｍｕｃｋ，Ｃ．Ｕｌｌｍｅｒ，Ｐ．Ｅｎｇｅｌｓ＆Ｈ．Ｌｕｂｂｅｒｔ，ＦＥＢＳＬｅｔｔ．，１９９４，３４２，８５―９０の手順に従って測定した。
【０１３２】
方法（ｃ）：５−ＨＴ２Ａ受容体との結合については、５−ＨＴ２Ａ受容体を、〔１２５Ｉ〕−ＤＯＩで放射線標識化した。ＣＨＯ細胞系における５−ＨＴ２Ａ受容体に対する化合物の親和性を、Ｄ．Ｊ．ＭｃＫｅｎｎａ＆Ｓ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８９，９，３４８２―９０の手順に従って測定した。
【０１３３】
こうして決定された式（Ｉ）の化合物の活性を、表１に示す。
【０１３４】
【表１】
2004517852.tif 000013
【０１３５】
好ましいＫｉ（２Ｃ）値は、１０００ｎＭ未満であり；特に好ましいＫｉ（２Ｃ）値は１００ｎＭ未満であり、特に好ましいＫｉ（２Ｃ）値は、５０ｎＭ未満であった。最も好ましいＫｉ（２Ｃ）値は、３０ｎＭ未満であった。
【０１３６】
２．機能的活性
式（Ｉ）の化合物の機能的活性を、蛍光測定用造影プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いてアッセイした。ヒト５−ＨＴ２Ｃまたはヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を発現するＣＨＯ細胞を、計数し、標準的な９６穴微量滴定プレートに試験の前日に播種して、密集した単層を得た。次いで、この細胞に、カルシウム感受性染料のＦｌｕｏ―３―ＡＭを染着させた。取り込まれなかった染料は、自動細胞洗浄装置を用いて除去して、アッセイ緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭプロベネシドを含有するハンクス均衡塩類溶液）１００μｌ／ウェルの総容量とした。薬物（アッセイ緩衝液５０μｌに溶解）は、蛍光測定の際に、ＦＬＩＰＲ９６穴プレートの各ウェルに７０μｌ／秒の速度で加えた。測定は、１秒間隔で実施し、最大蛍光シグナルを測定し（薬物添加後約１０〜１５秒）、１０μＭ  ５−ＨＴによって生成される反応（１００％と定義）と比較し、これに対する反応百分率として表わした（相対的薬効）。ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ．）を用いて、用量反応曲線を構成した。
【０１３７】
こうして測定された、式（Ｉ）の化合物の活性を表２に示す。
【０１３８】
【表２】
2004517852.tif 000014
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物は、１０，０００〜０．１ｎＭの範囲でｈ５−ＨＴ２Ｃ受容体においての活性を有した。
【０１４０】
ｈ５−ＨＴ２Ｃ受容体での好ましい活性は１０００ｎＭ未満であり；特に好ましくは、１００ｎＭ未満、特に好ましい活性は、５０ｎＭ未満であった。ｈ５−ＨＴ２Ｃ受容体における最も好ましい活性は、３０ｎＭ未満であった。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、０〜１００％の範囲で、ｈ５−ＨＴ２Ｃ受容体において最大の機能的活性を有した。
【０１４２】
上述のようなｈ５−ＨＴ２Ｃ受容体における好ましい最大の機能的活性は、５０％を超え；ｈ５−ＨＴ２Ｃ受容体における最も好ましい最大の機能的活性は、７０％を超えた。
【０１４３】
３．摂食行動の調節
式（１）の化合物のｉｎｖｉｖｏ活性を、以下のような絶食した動物における摂食量をアッセイすることによって、摂食行動を調節する能力に関してアッセイした。
【０１４４】
急性投与した後、試験化合物を評価する。各研究で、被検体間デザイン（典型的にはｎ＝８）を使用し、ビヒクルおよび陽性対照の効果に対する試験薬剤の用量の効果を比較した。
【０１４５】
食欲抑制剤ｄ−フェンフルアミンは、通常は、陽性対照として役立つ。薬物投与の経路、薬物の容量および注射−試験間隔は、使用される化合物に依存した。口当たりのよい練餌は、毎日、粉末にした実験用固形飼料および水を１：２の比で添加して、毎日、なめらかに混ざり合うまで混合することによって作製し、ガラス瓶１２０ｍＬ中で６０分おいた。摂取量を、各セッションの前後で秤量することによって測定した。注意点は、全ての流出物を集めることであった。動物を、練餌食に１０日間慣らした。薬物投与の後、動物は、練餌を食べることができるようにした。食物摂食量は、所定の時間点で（典型的には、投与後１、２および４時間）アッセイした。食物摂取データを、被検体間の因子として薬物を用いた一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）にかけた。有意な主効果は、処置平均が、対照平均と有意に異なることを評価するために、ダネット検定を行なうことによって追跡した。全ての統計分析を、ＳｔａｔｉｓｔｉｃａＳｏｆｔｗａｒｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ５．０（ＳｔａｔｓｏｆｔＩｎｃ．）およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ７．０（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＣｏｒｐ．）を用いて行なった。実施例のこのようにして決定された活性より、この化合物が、経口での３０ｍｇ／ｋｇの投薬の後３時間は、有意な摂食量の減退を維持することを示した。実施例１のこのように決定された活性は、この化合物が、ラットに対する経口での１０ｍｇ／ｋｇの投薬の後１時間は、有意な摂食量の減退を維持したことを示した。
【０１４６】
４．式（Ｉ）の化合物の薬力学研究
式（Ｉ）の化合物のｉｎｖｉｖｏ活性を、化合物投与後１６時間までの時間の摂食行動を調節する能力に関してアッセイした。
【０１４７】
試験化合物を、急性投与の後に評価した。各研究は、被検体間デザイン（典型的にはｎ＝８）を使用し、ビヒクルの効果に対する単一用量の試験薬剤の影響を比較した。
【０１４８】
実施例１を、食物を与える２、４、８、または１６時間前に蒸留水ビヒクル中の３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。食物（標準的な固形飼料）を与える時間までは、全ての動物は、２３時間絶食させておいた。水は、研究の間、自由に取ることができた。１時間に摂取した食物の量を決定した。食物摂取データを、被検体間因子としての薬物処置および被検体間因子としての注射−試験間隔を用いた二元分散分析（ＡＮＯＶＡ）にかけた。Ｎｅｗｍａｎ―Ｋｅｕｌｓ試験を、注射−試験間隔の各レベルでのビヒクル平均と薬物を処置された平均との差が有意であるか否かを評価するために行なった。全ての統計分析を、ＳｔａｔｉｓｔｉｃａＳｏｆｔｗａｒｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ５．０（ＳｔａｔｓｏｆｔＩｎｃ．）およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ７．０（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＣｏｒｐ．）を用いて行なった。
【０１４９】
実施例１を用いた処置は、この化合物が食物を与える１６時間前までに投与された場合でさえ、２３時間絶食したラットにおける食物摂取の有意な減少をもたらした。
【０１５０】
このアッセイは、実施例１が、ラットの食物摂取を減らすことにおいて、少なくとも１６時間の作用持続時間を有することを示した。
【０１５１】
５．式（Ｉ）の化合物による体重の調節
式（Ｉ）の化合物のｉｎｖｉｖｏ活性を、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）の間に測定される体重（ＢＷ）および血中グルコースを調節する能力に関してアッセイした。
【０１５２】
ＳＤラット（約１０週齢）は、高脂肪食（エネルギー４３％）を１７日与えられ、肥満症および糖尿病になった。これらのいわゆるＤＩＯ（食物由来肥満症）ラットは、経口で与えられる化合物を用いて１日に２度処置された。第２のグループのラットは、固形飼料食を与えられ、それゆえに、体重は増加しなかった。これらの除脂肪コントロールラットは、いずれの処置も受けなかったが、偽薬で処置されたＤＩＯラットとＢＷ発達を比較することにおいて役立った。
【０１５３】
各研究は、被検体間デザイン（典型的に、ｎ＝７〜９）を使用し、試験薬剤の影響を、ビヒクルおよび陽性対照、典型的にはシブチルアミンの効果と比較した。
【０１５４】
ＢＷに対する薬物（食物と混ぜて毎日投与される）の影響を、実験の間、毎日評価した。処置の終了時に、動物を一晩絶食させた。次いで、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ、グルコースチャレンジ：１ｇ／ｋｇ体重）を行なった。血液サンプルを、グルコース注射の前（空腹時血中グルコース）、次いで、グルコースが注入された後に５回（典型的に、５、２０、４０、６０および１２０分）採取した。ＢＷおよびグルコース（ＯＧＴＴの間測定される）に対する薬物の影響を、評価した。データを、被検体間因子として薬物処置を用いる一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）にかけた。有意な主効果を、処置平均がコントロール平均と有意に異なることを評価するために、Ｔ検定の実行によって追跡した。全ての統計分析を、ＳｔａｔｖｉｅｗＳｏｆｔｗａｒｅおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ７．０（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＣｏｒｐ．）を用いて行なった。
【０１５５】
実施例１を用いた１７日の処置（食物と混ぜて１日あたり３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＢＷの有意な減少をもたらした。処置の終了時に、ＯＧＴＴの間に測定した空腹時平均血中グルコースおよび非空腹時平均血中グルコースを、偽薬を処置した動物と比較すると、処置の２週間後に有意に減少していた。
【０１５６】
６．式（Ｉ）の化合物によってＯＧＴＴの間測定されるグルコースの変調
式（Ｉ）の化合物のｉｎｖｉｖｏ活性を、以下のような経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）にかけられる絶食した動物におけるグルコース利用率を調整する能力に関してアッセイした。
【０１５７】
試験化合物を、急性投与および亜慢性投与（１週）の後、評価した。各研究は、被検体間デザイン（典型的に、ｎ＝５）を使用し、試験薬剤の影響をビヒクルの影響と比較した。
【０１５８】
動物（ラット、正常または糖尿病）を、１つのケージに２匹ずつ住まわせ、絶食させたが水は与えた。空腹時血中グルコースおよび非空腹状態での体重を、薬物注射の前に測定し、これらを使用して、同質な動物のグループを確立した。急性試験のために、薬物を、グルコースの２時間前に経口で与えた（１ｇ／ｋｇ体重）。血液サンプルを、グルコース注射の後５回、典型的には、５、２０、４０、６０、１２０分に採取した。１週間処置された動物に関して、薬物を、１日に２回投与した。ＯＧＴＴを、同じ動物において、処置を始める前に行い、処置の完了後に再度行なった。血中グルコースおよび血漿インスリン濃度を、被検体間因子として薬物を用いた一元分散分析（ＡＮＯＶＡ）にかけた。グルコースまたはインスリン濃度に関する有意な主効果を、Ｔ検定の実行により追跡した。全ての統計分析を、ＳｔａｔｖｉｅｗＳｏｆｔｗａｒｅおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ７．０（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＣｏｒｐ．）を用いて行なった。
【０１５９】
実施例１の化合物を急性的に３〜１０ｍｇ／ｋｇ（経口）与えた処置により、偽薬で処置したラットと比較して、経口グルコースチャレンジの後のグルコース利用率が有意に向上した。
【０１６０】
亜慢性に５ｍｇ／ｋｇを１日に２回（経口）与えられた実施例１では、処置が始められる前に試験された同じグループのラットと比較して、空腹時血中グルコースおよびＯＧＴＴの間に測定されるグルコース濃度が有意に向上した。血液パラメータは、処置時間の終了時に測定される偽薬で処置した動物と比較して、有意に向上した。
【０１６１】
実施例１
（Ｓ）−２−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミンの調製
経路Ａ：４−アミノフェノールからの合成
【０１６２】
ａ）炭酸  ４−メトキシカルボニルアミノ−フェニルエステルメチルエステル
テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中の４−アミノフェノール（１０．９２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、トリエチルアミン（３３．４６ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却（氷浴）し、クロロギ酸メチル（１６．１５ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を５０分かけて滴加した。冷却浴をはずし、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｍ  ｐＨ４リン酸緩衝液（５００ｍＬ）へ注ぎ、相を分離した。水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。２回の作業から合わせた残渣を、シリカゲル（１ｋｇ、３：２  ヘキサン／酢酸エチル溶離剤）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として生成物を得た（４０ｇ、８８％）。融点７５〜７６℃。
【０１６３】
ｂ）炭酸  ３−ヨード−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニルエステルメチルエステル
アセトニトリル（３３０ｍＬ）中の、炭酸  ４−メトキシカルボニルアミノ−フェニルエステルメチルエステル（２０．０ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）とＮ−ヨードコハク酸イミド（２３．８ｇ、１０５．７８ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃まで冷却した（氷浴）。トリフルオロメタンスルホン酸（１．６ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴加した。冷却浴をはずし、反応物を室温で７２時間攪拌した。ＴＬＣにより、反応が完結したことを示した。混合物を１Ｍ  ｐＨ７リン酸緩衝液へ注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル（５００ｇ、３：２  ヘキサン／酢酸エチル溶離剤）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、オフホワイト固体として生成物を得（２８．７ｇ、９２％）、これをさらに精製することなく使用した。融点１０６℃。
【０１６４】
ｃ）炭酸  ３−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニルエステルメチルエステル
炭酸  ３−ヨード−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニルエステルメチルエステル（２８．０ｇ、７９．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２２．２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．１２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１−ペンチン（１０．０ｍＬ、９５．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と１Ｍ  ｐＨ４リン酸緩衝液（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を１０％  チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。橙色／褐色の残渣（２３．５ｇ、９０％）を、さらに精製することなく使用した。〔分析の目的のために、シリカゲル（５：１  ヘキサン／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーによって、少量のサンプルを精製した。〕ＩＳＰ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３（〔Ｍ−Ｈ〕＋）。
【０１６５】
ｄ）２−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−４−ヒドロキシ−フェニル〕−カルバミン酸メチルエステル
炭酸  ３−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−４−メトキシカルボニルアミノ−フェニルエステルメチルエステルを、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム水溶液（２５％、３０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応は完結せず、さらに濃アンモニア（２５％、２０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、減圧下で体積が半分になるまで蒸発させ、１Ｍ  ｐＨ４リン酸緩衝液へ注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた橙色油状物（２６ｇ）を、さらに精製することなく使用した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．０（〔Ｍ〕＋）。
【０１６６】
ｅ）２−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−４−エトキシ−フェニル〕−カルバミン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の〔２−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−４−ヒドロキシ−フェニル〕−カルバミン酸メチルエステル（３９ｇ、１４５．６８ｍｍｏｌ）に、ヨウ化エタン（１５．８ｍＬ、２２０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８．４ｇ、２２０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を、１Ｍ  ｐＨ７リン酸緩衝液へ注ぎ、有機相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。シリカゲル（６：１〜５：１  ヘキサン／酢酸エチル溶離剤）でのカラムクロマトグラフィーによって油性の残渣を精製し、生成物を油状物として得（２９ｇ、２工程で６７％）、これは、冷蔵庫に放置すると固体化した。融点５５〜５６℃。
【０１６７】
ｆ）６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
〔２−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−４−エトキシ−フェニル〕−カルバミン酸メチルエステル（２８．５ｇ、９６．３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６００ｍＬ）に溶解した。塩化パラジウム（ＩＩ）（０．９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。暗色の混合物を室温まで冷却し、少量のセライトのパッドを通して、アセトニトリルでこのパッドを洗浄しながら濾過した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、褐色の残渣（３０ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（６００ｍＬ）に入れた。粉末にした水酸化カリウム（２２ｇ、３９２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、油浴中１０５℃で混合物を４０分攪拌した。混合物を冷却し、氷上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル（５：１  ヘキサン／酢酸エチル）でのカラムクロマトグラフィーによって褐色の残渣を精製し、生成物をオフホワイト色の固体として得た（１３．４ｇ、６９％）。融点１０１〜１０２℃。
【０１６８】
経路Ｂ：４−ブロモアニリンからの合成
【０１６９】
ａ）（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
ｐ−ブロモアニリン１００ｇ（０．５８１３ｍｏｌ）のジクロロメタン１０００ｍＬ溶液に、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍＬを添加した。混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸メチル６６．３ｇ（５４ｍＬ、０．７０２ｍｏｌ）を攪拌しながら１５分かけて添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。母液をｎ−ヘキサン１５００ｍＬで希釈し、約１０００ｍＬまで濃縮し、それによって沈殿を形成させた。生成物を濾過によって収集し、乾燥して、表題化合物１３３．２ｇ（９９％）を１２５．６〜１２６．５℃で融解する白色結晶として得た。
【０１７０】
ｂ）（４−ブロモ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
（４−ブロモ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル１３０．０ｇ（０．５６５１ｍｏｌ）のアセトニトリル６６０ｍＬ溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド１３３ｇ（０．５９１ｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸５．０ｍＬ（８．６０ｇ、０．０５７３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。沈殿物を氷冷アセトニトリル１６０ｍＬで洗浄される濾過によって収集し、一定重量になるまで乾燥して、表題化合物１８７．０ｇ（９２％）を１２９．４〜１３０．０℃で融解する白色結晶として得た。
【０１７１】
ｃ）６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
トリエチルアミン５００ｍＬ中のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド３．３５０ｇ（０．００４８ｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）１．９０ｇ（０．０１０ｍｏｌ）との懸濁液を、還流するまで３０分加熱した。混合物を室温まで冷却し、（４−ブロモ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル１９０ｇ（０．５３４ｍｏｌ）および５−クロロ−１−ペンチン６６．４６２ｍＬ（６５ｇ、０．６３４ｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱して還流した。温度が７０℃に到達した際に、激しい還流をもたらす激しい発熱反応が観測された。濃い懸濁液が形成した。還流は１５分続いた。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。固体を濾過によって除去し、濾過ケーキを酢酸エチル約２００ｍＬで洗浄した。濾液をアスピレーター真空下で濃縮し、酢酸エチル５００ｍＬに入れ、１０％クエン酸溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続して洗浄した。水相を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液にジメチルスルホキシド２００ｍＬを添加し、混合物をアスピレーター真空下で濃縮した。残りの酢酸エチルを高真空下で除去した。得られたジメチルスルホキシド溶液を、水１２０ｍＬおよびジメチルスルホキシド１０００ｍＬ中の水酸化リチウム一水和物７０ｇの懸濁液に添加した。得られた懸濁液を８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷水１５００ｍＬおよびジクロロメタン６００ｍＬを添加した。２５％塩酸の添加によって、ｐＨを６に調整した。相を分離し、有機相を半分濃縮したブラインで洗浄した。水相をジクロロメタン２００ｍＬで抽出した。合わせた有機相を、ｎ−ヘキサンで２０００ｍＬの体積まで希釈した。得られた溶液を、ヘキサン：ジクロロメタン＝２：１を用いたシリカゲル１ｋｇで濾過した。生成物の画分を合わせ、アスピレーター真空下で濃縮し、それによって、結晶が生じて、白色結晶９５ｇを得た（ＨＰＬＣ１００％）。母液を蒸発させて、２回目の生成物〔７．２ｇ、ＨＰＬＣによって純度８７％〕を得、これを再結晶し、さらなる６ｇ（ＨＰＬＣによって純度１００％）を得た。全収量：白色結晶としての表題化合物１０１ｇ（８０％）、融点：７８．７〜７９．４℃。
【０１７２】
ｄ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−オール
テトラヒドロフラン８００ｍＬ中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン４７．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．３０ｍｏｌ）のｎ−ヘキサン１．６Ｍ溶液１８７．５ｍＬを、２０分かけて添加した。得られたベージュ色の懸濁液を−５０℃まで加温し、この温度で４５分攪拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、トリイソプロピル−ボラート９２．０ｍＬ（０．４０ｍｏｌ）を１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で３０分攪拌し、０℃まで３０分かけて加温した。わずかに混濁した混合物を０〜１０℃で１５分攪拌し、５０％酢酸１００ｍＬ（０．８７５ｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液に、０〜５℃の温度で、３５％過酸化水素溶液３０ｍＬ（０．３１ｍｏｌ）を１５分かけて添加した。混合物を０℃で３０分、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル２５００ｍＬおよび水１０００ｍＬで希釈した。相を分離し、有機相を、水１０００ｍＬ、５％チオ硫酸ナトリウム１０００ｍＬで２回、再び水１０００ｍＬ、最後にブライン１０００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、アスピレーター真空下で濃縮した。固体残渣をｎ−ヘキサン５００ｍＬを用いて１時間攪拌した。生成物を濾過によって収集し、室温でアスピレーター真空下で一定重量になるまで乾燥して、表題化合物３２．５６ｇ（９４％）を１１６〜１１８℃で融解するベージュ色結晶として得た。
【０１７３】
ｅ）６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬ中の水素化ナトリウム（油中５５％）１７．７３ｇ（０．４０６ｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−オール６４．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２４０ｍＬ溶液を、１０分かけて添加した。混合物を０℃で３０分攪拌した。得られた混合物に、ヨウ化エチル３２．８４ｍＬ（６３．３９ｇ、０．４０６ｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を氷水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。固体残渣を、ｎ−ヘキサン６００ｍＬを用いて１時間攪拌し、濾過によって生成物を収集した。濾液を濃縮して、２回目の生成物を得、合わせた収量として表題化合物６６．４ｇ（８９．３％）を１０１〜１０２℃で融解する白色結晶として得た。
【０１７４】
ｆ）６−エトキシ−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン４４．００ｇ（０．２０１ｍｏｌ）のアセトニトリル４４０ｍＬ溶液（わずかに加温が必要であった）に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド５１．６４ｇ（０．２３０ｍｏｌ）のアセトニトリル３３０ｍＬ溶液を、３０℃で１５分かけて（任意の出発物質が沈殿する前に）添加した。反応混合物をすぐに０℃まで冷却し、この温度で３０分攪拌した。粗生成物を濾過によって収集し、アセトニトリル５００ｍＬから再結晶して、表題化合物５６．２ｇ（７８．６％）を得た。母液を濃縮し、残渣をアセトニトリル２５ｍＬから再結晶して、表題化合物をさらに２．００ｇ（２．７％）得た。全収量：５８．２ｇ（８１．４％）。融点：１２８〜１２９℃。
【０１７５】
ｇ）〔２−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン３３０ｍＬ中の６−エトキシ−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン３２．７２ｇ（０．１００ｍｏｌ）の懸濁液に、あらかじめ冷却した（−７８℃）ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン１．６Ｍ溶液７５ｍＬを、−７８℃で３０分かけて添加した。混合物を−７８℃で５分攪拌し、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０．８５ｇを一度に添加した。混合物を−７８℃で２０分攪拌した。反応混合物を−３０℃まで５０分かけて加温した。得られたわずかに混濁した混合物に、１０％クエン酸３００ｍＬを添加した。相を分離し、水相をヘキサン２００ｍＬで抽出した。合わせた有機相をブライン２００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン２００ｍＬに入れ、ジクロロメタン（４０００ｍＬ）および１９：１  ジクロロメタン／酢酸エチル（６０００ｍＬ）を用いたシリカゲル（４３〜６０メッシュ）１５００ｇでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を蒸発させ、残渣をジクロロメタン２００ｍＬに溶解した。溶液をヘキサン１０００ｍＬで希釈し、混合物を、体積が８００ｍＬになるまで濃縮した。得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、３０分攪拌した。生成物を濾過によって収集して、表題化合物２２．００ｇを得た。母液を、クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をさらに４．７１ｇ得た。全収量：２６．７１ｇ（７４．５％）。融点：８９〜９０℃。
【０１７６】
ｈ）（Ｓ）−２−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン；塩酸塩
塩酸の酢酸エチル２．２６Ｍ溶液中の〔２−（６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０．００ｇ（０．２２３ｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、生成物を濾過によって収集して、表題化合物５９．６０ｇ（９０．６％）をオフホワイト固体として得た。（母液を濃縮して、わずかに桃色の固体としてさらに６．６ｇを得た。）全収量：６６．２ｇ（１００％）。ｍｐ．：２２５℃。
【０１７７】
実施例２
（Ｓ）−２−〔６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミンの調製
【０１７８】
ａ）６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ〕−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−オール１７．１６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬ溶液に、イミダゾール８．８ｇおよび塩化テキシル２１．２５ｇを室温で添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、相を分離した。有機相を、水、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、凝固する無色油状物２５．５８ｇを得た。この物質２５．０ｇのアセトニトリル１００ｍＬ溶液に、効率よく攪拌しながら、Ｎ−ヨードコハク酸イミド１７．８２ｇを−１０℃（アセトン−氷浴）で一度に添加した。新しい沈殿がすばやく形成した。−１０℃での攪拌を３０分続けた。混合物を冷アセトニトリル約７０ｍＬで希釈して、濾過可能な懸濁液を得た。生成物を濾過によって収集し、氷冷したアセトニトリル約７０ｍＬで洗浄し、４０℃で高真空下、一定重量になるまで乾燥して、６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ〕−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン３０．０ｇを９７〜９８℃で融解するベージュ色の結晶として得た。
【０１７９】
ｂ）（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン２００ｍＬ中の６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ〕−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン３０．００ｇの懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液５１．３ｍＬを攪拌しながら−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で３０分攪拌した。得られた懸濁液に、（Ｓ）−−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９．３５ｇを添加し、混合物を−７８℃で３０分攪拌し、次いで、約２時間、室温まで加温した。反応混合物を、氷冷１０％クエン酸と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル＝９：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製し、白色固体２７．５３ｇを得、これをメタノール２５０ｍＬに溶解した。得られた溶液に、フッ化アンモニウム１０ｇを添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、水、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をヘキサンに入れ、それによって結晶化が起こった。この固体を濾過によって収集し、一定重量になるまで乾燥して、１３５〜１３６℃で融解する（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７．００ｇを得た。
【０１８０】
ｃ）（Ｓ）−２−〔６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩
（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）０．０４４ｇを添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。得られた混合物に、２−ブロモエチルメチルエーテル０．１６７ｇを添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、水、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル＝３：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物の画分を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の塩酸の２．２６Ｍ溶液３．３ｍＬに入れた。混合物を室温で１８時間攪拌した。固体を酢酸エチルで洗浄される濾過によって収集し、一定重量になるまで乾燥して、（Ｓ）−２−〔６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩０．２６ｇを１９４．６〜１９５．３℃で融解する白色結晶として得た。
【０１８１】
実施例３
（Ｓ）−２−（６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミンの調製
【０１８２】
ａ）６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−オール２３．５ｇのジメチルスルホキシド２００ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）６．００ｇを、室温で約３０分間、いくつかに分けて添加した。得られた溶液に、炭酸カリウム１８．７５ｇおよびヨウ化カリウム１．７００ｇおよび臭化シクロプロピル３４ｍＬを添加した。得られた懸濁液を、アルゴン下、１００℃で４８時間攪拌した。別の臭化シクロプロピル１７ｍＬを添加した。得られた懸濁液を、アルゴン下、１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって有機相を精製して、６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン１７．７５ｇを６１〜６３℃で融解する白色結晶性固体として得た。
【０１８３】
ｂ）６−シクロプロポキシ−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン１７．５５ｇのアセトニトリル溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド１８．５ｇを０℃で添加し、混合物をこの温度で１５分攪拌した。固体を冷アセトニトリルで洗浄される濾過によって収集し、一定重量になるまで乾燥して、６−シクロプロポキシ−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン２０．１ｇを１０４〜１０５℃で融解するベージュ色の結晶として得た。
【０１８４】
ｃ）（Ｓ）−〔２−（６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−シクロプロポキシ−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン１８．６５ｇのテトラヒドロフラン２５０ｍＬ溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液３７．４ｍＬを−７８℃で１０分間滴加した。混合物を−７８℃で３０分攪拌した。得られた懸濁液に、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボキン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．５５ｇを添加し、混合物を−７８℃で３０分、次いで０℃で４５分攪拌した。反応混合物を氷冷１０％クエン酸と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製して、（Ｓ）−〔２−（６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．９１ｇを８３〜８４℃で融解するベージュ色の結晶として得た。
【０１８５】
ｄ）（Ｓ）−２−（６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン；塩酸塩
酢酸エチル中の塩酸の２．２６Ｍ溶液１２０ｍＬ中の（Ｓ）−〔２−（６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１．８１ｇの溶液を、室温で２時間攪拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル１２０ｍＬで希釈し、生成物を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、一定重量になるまで高真空下で濃縮して、（Ｓ）−２−（６−シクロプロポキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン塩酸塩８．６５ｇを２１４〜２１７℃で融解する白色結晶として得た。
【０１８６】
実施例４
（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノールの調製
【０１８７】
ａ）（Ｓ）−〔８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−酢酸  メチルエステル
（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３ｇのジメチルスルホキシド３０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）０．４２ｇを添加し、混合物を室温で３０分攪拌した。得られた溶液に、ブロモ酢酸メチルエステル１．６８ｇを添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をヘキサンで結晶化させ、一定重量になるまで乾燥して、（Ｓ）−〔８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−酢酸  メチルエステル３．６１ｇを８７〜８８℃で融解するオフホワイト色の結晶として得た。
【０１８８】
ｂ）（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノール塩酸塩
（Ｓ）−〔８−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−酢酸  メチルエステル０．４０ｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液に、水素化ホウ素リチウム０．０２２ｇを添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物の画分を蒸発させ、残渣をジオキサン中の塩酸の２Ｍ溶液３ｍＬに入れた。混合物を室温で１８時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、ジオキサンで洗浄し、一定重量になるまで乾燥して、（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノール塩酸塩０．２２ｇを白色結晶として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７５．３  Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３＝２５８．１。
【０１８９】
中間体Ｆ
（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−アラニノール１７．５ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍＬ溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの約１．６Ｍ溶液１２０ｍＬを、１５分間攪拌しながら−７８℃で添加した。次いで、混合物を−１５℃で４５分攪拌した。次いで、混合物を−７８℃まで冷却し、ジャケット付き滴下漏斗中の−７８℃に冷却された塩化チオニル７．３ｍＬのＴＨＦ５０ｍＬ溶液を、激しく攪拌しながら一度に添加した。温度が約−３８℃に上昇した。次いで、混合物を−１５℃で１時間攪拌した。反応混合物を、１０％クエン酸と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル１５０ｍＬに入れ、メタ過ヨウ素酸ナトリウム３５ｇの溶液を０℃で添加した。十分に攪拌した混合物に、二酸化ルテニウム水和物０．２０ｇを添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌した。相を分離した。酢酸エチル：ヘキサン＝２：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって有機相を精製して、ｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶した後、（Ｓ）−４−メチル−２，２−ジオキソ−〔１，２，３〕オキサチアゾリジン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．７９ｇを１２１．１〜１２１．８℃で融解する白色結晶として得た。
【０１９０】
実施例５
（Ｓ）−２−〔６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミンの調製
（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）０．９３７ｇを添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。得られた混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中のトルエン−４−スルホン酸  ３−メトキシ−プロピルエステル５．７２ｇを添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、水、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物の画分を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中の塩酸の２．１６Ｍ溶液８６ｍＬに入れた。混合物を室温で１８時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、一定重量になるまで乾燥して、（Ｓ）−２−〔６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩５．９５ｇを１８８〜１９０℃で融解する白色結晶として得た。
【０１９１】
実施例６
（Ｓ）−２−〔６−（４−メトキシ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩の調製
（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）３５ｍｇを添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。得られた混合物に、トルエン−４−スルホン酸  ４−メトキシ−ブチルエステル２２９ｍｇを添加し、反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、水、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物の画分を蒸発させた、残渣を酢酸エチル中の塩酸の２．１６Ｍ溶液６ｍＬに入れた。混合物を室温で７時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（Ｓ）−２−〔６−（４−メトキシ−ブトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩１４８ｍｇを１０７℃で融解する白色結晶として得た。
【０１９２】
実施例７
（Ｓ）−２−〔６−（２−エトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩の調製
（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３３ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）４４ｍｇを添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。得られた混合物に、２−ブロモエトキシエチルエーテル２０４ｍｇを添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、水、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物の画分を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の塩酸の２．１６Ｍ溶液３ｍＬに入れた。混合物を室温で７時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（Ｓ）−２−〔６−（２−エトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩２４４ｍｇを１７０〜１７２℃で融解する白色結晶として得た。
【０１９３】
実施例８
（Ｓ）−２−〔６−（３−エトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩の調製
（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）４４ｍｇを添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。得られた混合物に、トルエン−４−スルホン酸  ３−エトキシ−プロピルエステル３１０ｍｇを添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、水、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物の画分を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の塩酸の２．１６Ｍ溶液５ｍＬに入れた。混合物を室温で５時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（Ｓ）−２−〔６−（３−エトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩２５５ｍｇを１３２℃で融解する白色結晶として得た。
【０１９４】
実施例９
（Ｓ）−２−｛６−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル｝−１−メチル−エチルアミンの調製
（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）２５ｍｇを添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。得られた混合物に、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−エタン１２２ｍｇを添加し、反応混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、水、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物の画分を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の塩酸の２．１６Ｍ溶液１．５ｍＬに入れた。混合物を室温で３時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、水酸化アンモニウム水溶液で中性にし、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム水溶液＝９０：９：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物の画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、（Ｓ）−２−｛６−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル｝−１−メチル−エチルアミン８２ｍｇを淡褐色油状物として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３３３．３；Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３＝３１６．３。
【０１９５】
実施例１０
（Ｓ）−２−｛６−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル｝−１−メチル−エチルアミンの調製
（Ｓ）−〔２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（油中５５〜６５％）２５ｍｇを添加した。混合物を室温で３０分攪拌した。得られた混合物に、３−（メトキシエトキシ）プロピルブロミド１２０ｍｇを添加し、反応混合物を室温で２２時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。相を分離し、有機相を、水、１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物の画分を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の塩酸の２．１６Ｍ溶液４．０ｍＬに入れた。混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、水酸化アンモニウム水溶液で中性にし、ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム水溶液＝９０：９：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、精製した。生成物の画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、（Ｓ）−２−｛６−〔３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル｝−１−メチル−エチルアミン８０ｍｇを淡褐色油状物として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４７．５；Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３＝３３０．４。
【０１９６】
実施例１１
（Ｓ）−２−（６−エトキシ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミンの調製
【０１９７】
ａ）出発物質（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸  メチルエステルを、以下の手順によって調製した。
（３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸  メチルエステル１６．９２ｇのアセトニトリル２００ｍＬ溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１９．６ｇおよびトリフルオロメタンスルホン酸１．５ｇ（０．８８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配し、相を分離し、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１８．７ｇ（７５％Ｔｈ）を白色結晶性固体として得た。融点：１２１〜１２２℃。
【０１９８】
実施例１の経路Ｂにおけるのと同様の一般的な手順に従って、以下の中間体を調製した。
【０１９９】
ｂ）（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸  メチルエステル
融点：９９〜１００℃
【０２００】
ｃ）６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
融点：１０８〜１０９℃
【０２０１】
ｄ）５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−オール
融点：１２８℃
【０２０２】
実施例２におけるのと同様の一般的な手順に従って、以下の中間体を調製した。
【０２０３】
ｅ）６−〔ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）−シラニルオキシ〕−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
融点：５５〜５８℃
【０２０４】
ｆ）６−〔ジメチル（１，１，２−トリメチルプロピル）−シラニルオキシ〕−５−フルオロ−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
融点：９４〜９７℃
【０２０５】
ｇ）（Ｓ）−〔２−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４９．４およびＭ＋Ｎａ＝３７１  融点：１４１〜１４３℃
【０２０６】
ｈ）実施例２の調製と同様に、上記の中間体（Ｓ）−〔２−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをヨウ化エチルを用いてアルキル化し、ＢＯＣ保護基を除去することによって、表題化合物を得た。この化合物を遊離塩基として単離し、これは１０７℃で融解した。
【０２０７】
実施例１２
（Ｓ）−２−〔５−フルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩
実施例２におけるのと同様の一般的手順によって、（Ｓ）−〔２−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、表題化合物を白色結晶として得た。
融点：１９８〜１９９℃。
【０２０８】
実施例１３
（Ｓ）−２−〔５−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩
実施例５におけるのと同様の一般的な手順によって、（Ｓ）−〔２−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、表題化合物を白色結晶として得た。
融点：２１２〜２１４℃。
【０２０９】
実施例１４
（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノール塩酸塩
実施例４におけるのと同様の一般的な手順によって、（Ｓ）−〔２−（５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を白色結晶として得た。
融点：１４２〜１４４℃。
【０２１０】
実施例１５
（Ｓ）−２−（６−エトキシ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン塩酸塩の調製
【０２１１】
ａ）出発物質（３−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸  メチルエステルを、（３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸  メチルエステルから、テトラヒドロフラン中のｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて−７８℃で二重脱プロトン化した後、ヨウ素と反応させることによって調製した。
融点：８０〜８２℃。
【０２１２】
ｂ）（４−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸  メチルエステルを、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、アセトニトリル中のＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させることによって、（３−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸  メチルエステルから調製した。
融点：１６２〜１６４℃
【０２１３】
ｃ）実施例１の経路Ｂにおけるのと同様の一般的な手順によって、上記の中間体から、６−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデンを得た。
ｍ．ｐ．：７８〜８０  ＭＳ：Ｍ＝２５３．０，２５５．０
【０２１４】
ｄ）実施例１および２におけるのと同様の一般的な手順に従って、以下の中間体を調製した。
【０２１５】
ｅ）７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−オール
【０２１６】
ｆ）６−〔ジメチル（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ〕−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
【０２１７】
ｇ）６−〔ジメチル（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ〕−５−フルオロ−８−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン
【０２１８】
ｈ）実施例１１におけるのと同様の一般的な手順に従って、（Ｓ）−〔２−（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２１９】
実施例１５の生成物を、上記の中間体から、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中のヨウ化エチルと反応させ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を酢酸エチル中の塩酸を用いて開裂することによって得た。
【０２２０】
実施例１６
（Ｓ）−２−（７−フルオロ  ６−メトキシ−−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン塩酸塩の調製
実施例１６の生成物を、水素化ナトリウムの存在下、（Ｓ）−〔２−（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、ジメチルホルムアミド中のヨウ化メチルと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を酢酸エチル中の塩酸を用いて開裂することによって得た。
【０２２１】
実施例１７
（Ｓ）−２−〔７−フルオロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩
実施例２におけるのと同様の一般的な手順によって、（Ｓ）−〔２−（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから表題化合物を得た。
【０２２２】
実施例１８
（Ｓ）−２−〔７−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル〕−１−メチル−エチルアミン塩酸塩
実施例５におけるのと同様の一般的な手順によって、表題化合物を、（Ｓ）−〔２−（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから得た。
【０２２３】
実施例１９
（Ｓ）−２−〔８−（２−アミノ−プロピル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−イルオキシ〕−エタノール塩酸塩
実施例４におけるのと同様の一般的な手順によって、表題化合物を、（Ｓ）−〔２−（７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチル〕−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルから得た。
【０２２４】
実施例２０
（Ｓ）−２−（６−シクロプロポキシ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−８−イル）−１−メチル−エチルアミン塩酸塩
実施例３におけるのと同様の一般的な手順によって、表題化合物を、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３ａ−アザ−シクロペンタ〔ａ〕インデン−６−オールから得た。
【０２２５】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤を、従来の様式で製造することができる。
【０２２６】
【表３】
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【０２２７】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセルを、従来の様式で製造することができる。
【０２２８】
【表４】
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【０２２９】
実施例Ｃ
注射溶液は、以下の組成物を有することができる。
【０２３０】
【表５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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