(57)【要約】本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性のアンタゴニストである式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、医薬製剤、本発明の化合物の医薬品の製造における使用、そのような化合物を使用する治療的処置の方法、及び該化合物を製造する方法に関する。
2004521914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物
【化１】
2004521914.tif 000049
［Ａについては：
（ｉ）Ａは、単結合；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキレン；少なくとも１つのアルケン二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２基；又は−Ｒ−Ａｒ−Ｒ’（ここで、ＲとＲ’は、独立して、結合、場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキレン、及び、少なくとも１つのアルケン二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２基から選択され；そしてＡｒは、場合により置換されるアリールを表す）を表す；又は
（ｉｉ）構造Ｎ−Ａ（−Ｒ４）は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を場合により含有する３〜８員の複素環式環を表し、Ｎ−Ａ（−Ｒ４）は場合により置換される、
のいずれかであり；
Ｂは、結合か、又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ５アルキレンを表し；
Ｃは、ＣＮ；ＮＲ５Ｒ６；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルコキシ；ハロゲンから選択される少なくとも１つの置換基を場合により有する、単環式若しくは二環式の芳香環構造を表し；
Ｄは、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル；又は（ＣＨ2）b−Ｒ（ここで、ＲはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）を表し；
Ｅは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環；ＩＩ；ＩＩＩ；ＩＶ；Ｖ；ＶＩ、及びＶＩＩ：
【化２】
2004521914.tif 000050
（式中、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環を表す）から選択され；
Ｆは、場合により置換され、フェニルか、又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する３〜８員の複素環式環を表し；
ＸとＹについては：
（ｉｉｉ）ＸがＮを表し、ＹがＣＮ又はＨを表すか；又はＸがＣＨを表し、ＹがＮＯ2を表す；又は
（ｉｖ）Ｘ−ＹがＯを表す、
のいずれかであり；
Ｒ１とＲ２については：
（ｖ）Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、及び場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される；又は
（ｖｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒にカルボニルを表す；又は
（ｖｉｉ）
【化３】
2004521914.tif 000051
は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環を表し、そしてＲ２は選択肢（ｖ）の定義を満たす、
のいずれかであり；
Ｒ３は、選択肢（ｖｉｉ）の定義を満たすか、あるいは、水素又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；
Ｒ４は、選択肢（ｉｉ）の定義を満たすか、あるいは、水素又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；
Ｒ５とＲ６は、独立して、Ｈ；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、及び場合により置換されるアリールから選択され；
Ｒ７とＲ７ａについては：
（ｖｉｉｉ）Ｒ７とＲ７ａは、独立して、Ｈ、又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される；又は
（ｉｘ）
【化４】
2004521914.tif 000052
は、場合により置換される３〜７員のシクロアルキル環を表す、
のいずれかであり；
Ｒ８とＲ９については：
（ｘ）Ｒ８は、Ｈ；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル；場合により置換されるアリール；−Ｒ−Ａｒ（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキレンを表し、Ａｒは場合により置換されるアリールを表す）；及び、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環から選択され；そして
Ｒ９は、Ｈ；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、及び場合により置換されるアリールから選択される；又は
（ｘｉ）Ｅが構造ＩＩ又はＩＩＩを表す場合、ＮＲ８（−Ｒ９）は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環を表す；又は
（ｘｉｉ）Ｅが構造ＶＩを表す場合、
【化５】
2004521914.tif 000053
は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環を表す、
のいずれかであり；
ｂは、０又は１〜６の整数を表す］。
【請求項２】
Ｆが、場合により置換され、ピリジル、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、又はＩＸ：
【化６】
2004521914.tif 000054
［式中：
Ｒ１０は、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル；ＯＨ；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；又はＣＦ3を表し；そして、
Ｒ１０’は、水素、又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルを表す］を表す、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｅが、（ａ）
【化７】
2004521914.tif 000055
（式中、Ｍｅはメチルを表す）；又は
（ｂ）構造ＩＩ（ここで、
【化８】
2004521914.tif 000056
は、シクロプロピル又はシクロブチルを表す）を表す、請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｃが、
【化９】
2004521914.tif 000057
（式中、Ｍｅはメチルを表す）を表す、請求項１〜３のいずれか１項の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨを表し、ＹがＮＯ2を表す、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項６】
ＸがＮを表し、ＹがＣＮを表す、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
ＸとＹがＯを表す、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
Ｒ１とＲ２がそれぞれＨを表し、ＢがＣ１アルキレンを表す、請求項１〜７のいずれか１項の化合物。
【請求項９】
２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［（２−ニトロ−１−｛［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝エテニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［２−（１−イミダゾリル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−｛［（フェネチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−｛［（４−ピリジニル）エチル］アミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［３−（４−メチルピペラジノ）プロピル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［２−（２−ピペリジニル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−［２−（｛（シアノイミノ）［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］メチル｝アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２−｛［（（シアノイミノ）｛［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノメチル｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−［２−［（２−ニトロ−１−（［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］エテニル｝アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−［２−（（カルボニル）［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−［２−（｛（イミノ）［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］メチル｝アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；及び
２−［３−［２−（｛（シアノイミノ）［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］メチル｝アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロプロピルカルボン酸ジエチルアミドから選択される、請求項１の化合物。
【請求項１０】
医薬品として使用される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と製剤的に許容される希釈剤若しくは担体を含んでなる医薬製剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の、ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための医薬品の製造における使用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の、患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を抑制するために患者へ投与するための医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の、患者における性ホルモン関連状態を治療的に処置する及び／又は予防するために患者へ投与するための医薬品の製造における使用。
【請求項１５】
性ホルモン関連状態が、性ホルモン依存癌、良性前立腺肥大症、又は子宮の筋腫から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
性ホルモン依存癌が、前立腺癌、子宮癌、乳癌、及び下垂体性腺刺激性腺腫から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を患者へ投与することを含んでなる、患者においてゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法。
【請求項１８】
工程（ａ）〜（ｅ）から選択される反応工程を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を生成する方法：
（ａ）ＸＶの、以下のような反応；
【化１０】
2004521914.tif 000058
（ｂ）ＸＶＩのＣＮ基を酸の存在下で切り離して、ＸＶＩＩ：
【化１１】
2004521914.tif 000059
を生成すること；
（ｃ）ＸＶＩＩＩの、以下のような反応；
【化１２】
2004521914.tif 000060
（ｄ）ＸＸの、以下のような反応；
【化１３】
2004521914.tif 000061
（ｅ）ＸＸＩＩの、以下のような反応；
【化１４】
2004521914.tif 000062
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性のアンタゴニストである化合物に関する。本発明はまた、医薬製剤、本発明の化合物の医薬品の製造における使用、そのような化合物を使用する治療的処置の方法、及び該化合物を生成する方法に関する。
【０００２】
背景技術
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、神経及び／又は化学刺激に応答して視床下部により下垂体門脈循環へ分泌されるデカペプチドであり、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の生合成及び放出を引き起こす。ＧｎＲＨはまた、ゴナドリベリン、ＬＨ放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＦＳＨ放出ホルモン（ＦＳＨＲＨ）、及びＬＨ／ＦＳＨ放出因子（ＬＨ／ＦＳＨＲＦ）を含む、他の名称により知られている。
【０００３】
ＧｎＲＨは、ＬＨ及びＦＳＨの作用を（そのレベルの調節により）調節することに重要な役割を担うので、性ホルモンのプロゲステロン、エストロゲン、及びアンドロゲンを含む、両性の性腺ステロイドのレベルを調節することに役割を有する。ＧｎＲＨについてのより多くの考察は、ＷＯ９８／５５１９及びＷＯ９７／１４６９７に見出すことが可能であり、その開示は本明細書に援用される。
【０００４】
いくつかの疾患は、ＧｎＲＨ活性の調節から、特にその活性に拮抗することによって利益が得ると考えられている。これには、性ホルモン依存癌、良性前立腺肥大症、及び子宮の筋腫のような性ホルモン関連状態が含まれる。性ホルモン依存癌の例は、前立腺癌、子宮癌、乳癌、及び下垂体性腺刺激性腺腫である。
【０００５】
以下は、ＧｎＲＨアンタゴニストとして作用するとされている化合物を開示する：ＷＯ００／０４０１３、ＷＯ９９／４１２５２、ＷＯ９９／４１２５１、ＷＯ９８／５５１２３、ＷＯ９７／２１７０４、ＷＯ９７／２１７０３、ＷＯ９７／２１７０７、ＷＯ９７／２１４３５、ＷＯ９７／４４０４１、ＷＯ９８／５５１１９、ＷＯ９９／５１５９６、及びＷＯ９７／１４６９７号。
ＧｎＲＨアンタゴニストである、さらなる化合物を提供することは、望ましいであろう。
【０００６】
発明の要約
従って、本発明は、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する
【０００７】
【化１】
2004521914.tif 000003
【０００８】
［Ａについては：
（ｉ）Ａは、単結合；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキレン；少なくとも１つのアルケン二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２基；又は−Ｒ−Ａｒ−Ｒ’（ここで、ＲとＲ’は、独立して、結合、場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキレン、及び、少なくとも１つのアルケン二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２基から選択され；そしてＡｒは、場合により置換されるアリールを表す）を表す；又は
（ｉｉ）構造Ｎ−Ａ（−Ｒ４）は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を場合により含有する３〜８員の複素環式環を表し、Ｎ−Ａ（−Ｒ４）は、場合により置換される、のいずれかであり；
Ｂは、結合か、又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ５アルキレンを表し；
Ｃは、ＣＮ；ＮＲ５Ｒ６；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルコキシ；ハロゲンから選択される少なくとも１つの置換基を場合により有する、単環式若しくは二環式の芳香環構造を表し；
Ｄは、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル；又は（ＣＨ2）b−Ｒ（ここで、ＲはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）を表し；
Ｅは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環；ＩＩ；ＩＩＩ；ＩＶ；Ｖ；ＶＩ、及びＶＩＩ：
【０００９】
【化２】
2004521914.tif 000004
【００１０】
（式中、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環を表す）から選択され；
Ｆは、場合により置換され、フェニルか、又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含有する３〜８員の複素環式環を表し；
ＸとＹについては：
（ｉｉｉ）ＸがＮを表し、ＹがＣＮ又はＨを表すか；又はＸがＣＨを表し、ＹがＮＯ2を表す；又は
（ｉｖ）Ｘ−ＹがＯを表す、のいずれかであり；
Ｒ１とＲ２については：
（ｖ）Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、及び場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される；又は
（ｖｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒にカルボニルを表す；又は
（ｖｉｉ）
【００１１】
【化３】
2004521914.tif 000005
【００１２】
は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環を表し、そしてＲ２は選択肢（ｖ）の定義を満たす、のいずれかであり；
Ｒ３は、選択肢（ｖｉｉ）の定義を満たすか、又は、水素又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；
Ｒ４は、選択肢（ｉｉ）の定義を満たすか、又は、水素又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；
Ｒ５とＲ６は、独立して、Ｈ；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、及び場合により置換されるアリールから選択され；
Ｒ７とＲ７ａについては：
（ｖｉｉｉ）Ｒ７とＲ７ａは、独立して、Ｈ、又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキルから選択される；又は
（ｉｘ）
【００１３】
【化４】
2004521914.tif 000006
【００１４】
は、場合により置換される３〜７員のシクロアルキル環を表す、のいずれかであり；
Ｒ８とＲ９については：
（ｘ）Ｒ８は、Ｈ；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル；場合により置換されるアリール；−Ｒ−Ａｒ（ここで、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキレンを表し、Ａｒは場合により置換されるアリールを表す）；及び、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環から選択され；そして
Ｒ９は、Ｈ；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル、及び場合により置換されるアリールから選択される；又は
（ｘｉ）Ｅが構造ＩＩ又はＩＩＩを表す場合、ＮＲ８（−Ｒ９）は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環を表す；又は
（ｘｉｉ）Ｅが構造ＶＩを表す場合、
【００１５】
【化５】
2004521914.tif 000007
【００１６】
は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環を表す、のいずれかであり；
ｂは、０又は１〜６の整数を表す］。
【００１７】
１つの態様において、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物が提供されるが、但し、ＸがＣＨを表し、ＹがＮＯ2を表し、Ｎ−Ａ（−Ｒ４）が選択肢（ｉｉ）の定義を満たし、そしてＦが場合により置換されるフェニルを表す化合物は、除外される。
【００１８】
本発明はまた、そのような化合物と製剤的に許容される希釈剤若しくは担体を含んでなる医薬製剤を提供する。
さらに、本発明は、本化合物の以下の使用を提供する：
（ａ）ゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗するための医薬品の製造における使用。
（ｂ）患者の下垂体による黄体形成ホルモンの分泌を抑制するために患者へ投与するための医薬品の製造における使用。
（ｃ）患者における性ホルモン関連状態を治療的に処置する及び／又は予防するために患者へ投与するための医薬品の製造における使用。
【００１９】
本発明はまた、本化合物を患者へ投与することを含んでなる、患者においてゴナドトロピン放出ホルモン活性に拮抗する方法に関する。
さらに、本発明は、本化合物を生成する方法を提供する。
【００２０】
発明の詳細な説明
上記に論じたように、本発明は、式Ｉの化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
【００２１】
【化６】
2004521914.tif 000008
【００２２】
Ａについては：
（ｉ）Ａは、単結合；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキレン（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、例えばメチレン又はエチレン）；少なくとも１つ（例、１、２、又は３）のアルケン二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２（好ましくは、Ｃ２〜Ｃ８）基；又は−Ｒ−Ａｒ−Ｒ’｛ここで、ＲとＲ’は、独立して、結合、場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキレン（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、例えばメチレン又はエチレン）、及び、少なくとも１つ（例、１、２、又は３）のアルケン二重結合を有するＣ２〜Ｃ１２（好ましくは、Ｃ２〜Ｃ８）基から選択され；そしてＡｒは、場合により置換されるアリール（例、場合により置換されるフェニル）を表す｝を表す；又は
（ｉｉ）構造Ｎ−Ａ（−Ｒ４）は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３（例、１）のさらなるヘテロ原子を場合により含有する３〜８員の複素環式環（好ましくは、５若しくは６員の単環式環）を表し、Ｎ−Ａ（−Ｒ４）は、場合により置換される、
のいずれかである。
【００２３】
Ｂは、結合か、又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ５アルキレン（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、例えばメチレン又はエチレン）を表す。
Ｃは、ＣＮ；ＮＲ５Ｒ６；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例、メチル）；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルコキシ（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例、メトキシ）；ハロゲン（例、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌ）から選択される少なくとも１つの置換基（例、１、２、又は３つの置換基）を場合により有する、単環式若しくは二環式の芳香環構造（好ましくは、フェニル）を表す。
【００２４】
好ましくは、Ｃは
【００２５】
【化７】
2004521914.tif 000009
【００２６】
（式中、Ｍｅはメチルを表す）を表し；
Ｄは、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル）；又は（ＣＨ2）b−Ｒ（ここで、ＲはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（例、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、又はＣ６シクロアルキル）を表す）を表す。
【００２７】
Ｅは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４（例、１又は２）のヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環（好ましくは、５若しくは６員の単環式環）；ＩＩ；ＩＩＩ；ＩＶ；Ｖ；ＶＩ、及びＶＩＩ：
【００２８】
【化８】
2004521914.tif 000010
【００２９】
｛式中、ｈｅｔは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４（例、１又は２）のヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環（好ましくは、５若しくは６員の単環式環）を表す｝から選択される。
【００３０】
好ましくは、Ｅは、
（ａ）
【００３１】
【化９】
2004521914.tif 000011
【００３２】
（式中、Ｍｅはメチルを表す）；又は
（ｂ）構造ＩＩ（ここで、
【００３３】
【化１０】
2004521914.tif 000012
【００３４】
は、シクロプロピル又はシクロブチルを表す）を表す。
Ｆは、場合により置換され、フェニルか、又はＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４（例、１又は２）のヘテロ原子を含有する３〜８員の複素環式環（好ましくは、５若しくは６員の単環式環）を表し；
好ましくは、Ｆは、場合により置換され、ピリジル、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、又はＸＩＶ：
【００３５】
【化１１】
2004521914.tif 000013
【００３６】
｛式中：
Ｒ１０は、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル）；ＯＨ；ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、例、メトキシ）；又はＣＦ3を表し；そして
Ｒ１０’は、水素、又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル）を表す｝を表す。
【００３７】
ＸとＹについては：
（ｉｉｉ）ＸがＮを表し、ＹがＣＮ又はＨを表すか；又はＸがＣＨを表し、ＹがＮＯ2を表す；又は
（ｉｖ）Ｘ−ＹがＯを表す、
のいずれかである。
【００３８】
Ｒ１とＲ２については：
（ｖ）Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、及び場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル）から選択される；又は
（ｖｉ）Ｒ１とＲ２は、一緒にカルボニルを表す；又は
（ｖｉｉ）
【００３９】
【化１２】
2004521914.tif 000014
【００４０】
は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３（例、１又は２）のさらなるヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環（好ましくは、５若しくは６員の単環式環）を表し、そしてＲ２は選択肢（ｖ）の定義を満たす、
のいずれかである。
【００４１】
１つの態様において、Ｒ１とＲ２はそれぞれＨを表し、そしてＢはＣ１アルキレンを表す。
Ｒ３は、選択肢（ｖｉｉ）の定義を満たすか、又は、水素又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル）を表す。
【００４２】
Ｒ４は、選択肢（ｉｉ）の定義を満たすか、又は、水素又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル）を表す。
Ｒ５とＲ６は、独立して、Ｈ；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル）；及び場合により置換されるアリール（例、フェニル）から選択される。
【００４３】
Ｒ７とＲ７ａについては：
（ｖｉｉｉ）Ｒ７とＲ７ａは、独立して、Ｈ、又は場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル；１つの態様において、Ｒ７とＲ７ａは、ともにメチルである）から選択される；又は
（ｉｘ）
【００４４】
【化１３】
2004521914.tif 000015
【００４５】
は、場合により置換される３〜７員の（例、３、４、５又は６員の）シクロアルキル環を表す、のいずれかである。
Ｒ８とＲ９については：
（ｘ）Ｒ８は、Ｈ；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル；１つの態様において、Ｒ８とＲ９は、ともにエチルである）；場合により置換されるアリール（例、場合により置換されるフェニル）；−Ｒ−Ａｒ｛ここで、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキレン（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、例、メチレン又はエチレン）を表し、Ａｒは場合により置換されるアリール（例、場合により置換されるフェニル）を表す｝；及び、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３（例、１又は２）のさらなるヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環（好ましくは、５若しくは６員の単環式環）から選択され；そして
Ｒ９は、Ｈ；場合により置換されるＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例、メチル）、及び場合により置換されるアリール（例、場合により置換されるフェニル）から選択される；又は
（ｘｉ）Ｅが構造ＩＩ又はＩＩＩを表す場合、ＮＲ８（−Ｒ９）は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３（例、１又は２）のさらなるヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環（好ましくは、５若しくは６員の単環式環）を表す；又は
（ｘｉｉ）Ｅが構造ＶＩを表す場合、
【００４６】
【化１４】
2004521914.tif 000016
【００４７】
は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜４（例、１又は２）のヘテロ原子を含有する、場合により置換される３〜８員の複素環式環（好ましくは、５若しくは６員の単環式環）を表す、のいずれかである。
【００４８】
ｂは、０又は１〜６の整数を表す。
本明細書において、他に明示されなければ、アルキル、アルキレン、又はアルケニル部分は、直鎖であるか又は分岐鎖であり得る。
【００４９】
用語「アルキレン」は、−ＣＨ2−を意味する。従って、Ｃ８アルキレンは、例えば、−（ＣＨ2）8−である。
所望の（optional）置換が様々な位置で言及される場合、これは、１、２、３、又はより多い随意の置換基を意味する。上記で他に明示されなければ（即ち、随意の置換基のリストが提供される場合）、それぞれの置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、そして最も好ましくは、メチル）；Ｏ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、好ましくはＯ−シクロプロピル、又はＯ−シクロブチル、又はＯ−シクロペンチル；Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、好ましくはＯメチル、又はＯ（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）；ハロ、好ましくはＣｌ又はＦ；ＣＨａｌ3、ＣＨＨａｌ2、ＣＨ2Ｈａｌ、ＯＣＨａｌ3、ＯＣＨＨａｌ2、又はＯＣＨ2Ｈａｌ（ここでＨａｌはハロゲン（好ましくはＦ）を表す）；ＣＨ2ＯＲ、ＮＲＣＯＲ’、ＮＲＳＯ2Ｒ’、又はＮ−Ｒ−Ｒ’｛ここでＲとＲ’は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ８アルキル（好ましくは、メチル、又はＣ２〜Ｃ６アルキル、又はＣ２〜Ｃ４アルキル）を表すか、又はＮ−Ｒ−Ｒ’は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換されるＣ３〜Ｃ８、好ましくはＣ３〜Ｃ６複素環式環を表す｝；Ｈ；又は、ＣＯＯＲ’’又はＣＯＲ’’｛Ｒ’’は、Ｈ、場合により置換されるフェニル、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｉ−プロピル、又はｔ−ブチル）を表す｝から選択することが可能である。Ｎ−Ｒ−Ｒ’により表される複素環式環の所望の置換については、少なくとも１つ（例、１、２、又は３つ）の置換基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、より好ましくは、メチル）；フェニル；ＯＣＦ3；ＯＣＨＦ2；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、好ましくは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、又は−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−メチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−フェニル；−Ｏ−フェニル；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−メチル、−Ｃ（Ｏ）−エチル、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、好ましくは、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、又は−Ｓ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）；ＯＨ；ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）；ＮＲ*Ｒ**｛ここでＲ*とＲ**は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキル（好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、より好ましくは、メチル、最も好ましくは、Ｒ＝Ｒ’＝メチル）である｝；及びニトロから独立して選択され、提供される場合がある。
【００５０】
環の随意の置換が様々な位置で言及される場合、これは、最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、そして最も好ましくは、メチル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、好ましくは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、又は−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ６アルキル）；ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）；ＣＮ；及びＮＯ2から選択される、１、２、３、又はより多くの置換基を意味する。
【００５１】
本発明による特に好ましい化合物は：
２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−｛２−［（２−ニトロ−１−｛［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝エテニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［２−（１−イミダゾリル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−｛［（フェネチルアミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［２−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（２−｛［（４−ピリジニル）エチル］アミノ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［３−（４−メチルピペラジノ）プロピル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２｛−［（（シアノイミノ）｛［２−（２−ピペリジニル）エチル］アミノ｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−［２−（｛（シアノイミノ）［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］メチル｝アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−２−｛［（（シアノイミノ）｛［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノメチル｝メチル）アミノ］エチル｝−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−［２−［（２−ニトロ−１−（［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］エテニル｝アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−［２−（（カルボニル）［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；
２−［３−［２−（｛（イミノ）［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］メチル｝アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルプロパンアミド；及び
２−［３−［２−（｛（シアノイミノ）［３−（４−ピリジニル）−ピロリジン−１−イル］メチル｝アミノ）エチル］−２−（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−シクロプロピルカルボン酸ジエチルアミドである。
【００５２】
式Ｉの化合物は、以下のように、（ａ）〜（ｅ）から選択される工程を含んでなる方法により製造することが可能である：
（ａ）ＸＶの、以下のような反応；
【００５３】
【化１５】
2004521914.tif 000017
【００５４】
（ｂ）ＸＶＩのＣＮ基を酸の存在下で切り離して、ＸＶＩＩ：
【００５５】
【化１６】
2004521914.tif 000018
【００５６】
を生成すること；
（ｃ）ＸＶＩＩＩの、以下のような反応；
【００５７】
【化１７】
2004521914.tif 000019
【００５８】
（ｄ）ＸＸの、以下のような反応；
【００５９】
【化１８】
2004521914.tif 000020
【００６０】
（ｅ）ＸＸＩＩの、以下のような反応；
【００６１】
【化１９】
2004521914.tif 000021
【００６２】
当業者には、本発明の方法において、出発試薬又は中間化合物中のヒドロキシル若しくはアミノ基のような特定の官能基を保護基により保護化する必要がある場合があると理解されよう。従って、式Ｉの化合物の製造は、適正な段階で、１つ以上の保護基の付加と後続の除去を伴う場合がある。
【００６３】
官能基の保護化及び脱保護化は、「有機化学の保護基」J. W. F. McOmie 編、プレナム・プレス（１９７３）と、「有機合成の保護基」、第２版、T. W. Greene 及び P. G. M. Wuts, ウィリー・インターサイエンス（１９９１）に記載されている。
本発明にはまた、式Ｉの化合物の製剤的に許容される塩及び溶媒和物が考慮される。
【００６４】
実験
一般的な反応スキーム
以下のスキームにおいては、Ｃ基を、例示目的のためにのみ、置換されたフェニルとして図示した。Ｃの他の定義も適正である。
【００６５】
【化２０】
2004521914.tif 000022
【００６６】
（３）のようなトリプタミンは、ヒドラジン（１）と、カルボニルのαに水素原子を担うケトン（２）の縮合による、典型的なフィッシャーインドール合成反応により合成することが可能である（スキームａ）。これらの反応体を、酢酸、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエンのような好適な溶媒において、硫酸、塩酸、ポリリン酸、及び／又はルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウム）のような酸の存在下、上昇温度（例えば、１００℃）で処理すると、所望の生成物を得る。Ｒは、保護基（例、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、又はフタルイミド）を表す。
【００６７】
【化２１】
2004521914.tif 000023
【００６８】
構造（５）に表されるようなトリプタミンもまた、カルボニルのαに水素原子を担うアルデヒド（４）を使用して、上記の条件を使用する環化により製造することが可能である。この場合、２位での置換基は、後で付加しなければならない（スキームｄを参照のこと）。
【００６９】
【化２２】
2004521914.tif 000024
【００７０】
トリプタミンはまた、Ｇｒａｎｂｕｒｇ反応を利用して合成してもよく、ここでは、ヒドラジン（１）を、カルボニルのγに塩素原子を担うケトン（６）と混合し、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエンのような好適な溶媒において、５０℃と１２０℃の間の温度で加熱する（スキームｃ）。
【００７１】
【化２３】
2004521914.tif 000025
【００７２】
トリプタミン（５）は、分子状臭素、三臭化ピリジニウム、臭化水素ピロリドン、又はポリマー支持された試薬同等物のような「臭素源」で、クロロホルム、塩化メチレンのような不活性溶媒において、−１０℃〜２５℃で処理することが可能であり、２−ブロモ化合物（８）を生じる（スキームｄ）。パラジウム（０）触媒、炭酸ナトリウム水溶液、又は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、等のような弱塩基、及び市販の供給源か又は（Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.-B.; Yang, Y.,-H Chem. Sci. 1986, 26, 311-314 に記載のように）製造した置換アリールボロン酸を用いて、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、等のような不活性溶媒において、２５℃と１００℃の間、好ましくは８０℃で１〜１２時間加熱する、Ｓｕｚｕｋｉ条件下での反応により、所望の化合物（３）を得る。
【００７３】
【化２４】
2004521914.tif 000026
【００７４】
ヒドラジン（１）は、市販の供給源から、フリー塩基又は好適な塩（例、塩酸塩）のいずれかとして購入することが可能であり、これらはいずれもその反応条件下で許容される。ヒドラジンは、アニリンのジアゾ化（−１０℃と−５℃の間の温度で濃塩酸−亜硝酸ナトリウムの好ましい条件下）次いで還元（−１０℃と−５℃の間の温度で濃塩酸中での塩化スズ（ＩＩ）の好ましい条件下）という２工程法により合成してもよい。
【００７５】
【化２５】
2004521914.tif 000027
【００７６】
置換ケトン（２）は、スキームｅに略述されるように、（９）のような適正な酸塩化物から出発して、製造することが可能である。トリエチルアミンのようなアミン塩基と塩化メチレンのような好適な溶媒の存在下、−１０℃〜２５℃の温度で酸塩化物をＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理すると、アミド（１０）を生じる。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、又はそれらの混合物、等のような不活性溶媒において、−１００℃と０℃の間の温度で、置換アリール有機リチウム（本質的には、Wakefield B, J.;「有機リチウムの方法」アカデミック・プレス社、１９８８，２７−２９頁とその参考文献に記載のように製造した）とさらに反応させてから、この反応混合物に塩酸のような鉱酸を入れて反応を停止させると、アリールケトン（２）を生じる。
【００７７】
【化２６】
2004521914.tif 000028
【００７８】
容易に利用可能な、好適な鎖の長さ［ａ］があるアミノ酸（１１）から開始すれば、スキームｆに示される経路により、合成のはじめから窒素原子を導入することが可能である。（１１）のアミン基のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基での保護化は、アミン塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物、等のような不活性溶媒において、−１０℃〜２５℃の温度での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの縮合により達成される。この酸生成物を、カップリング試薬１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）又は１、３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、等と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を伴うか又は伴わずに、トリエチルアミン、等のような好適なアミン塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物のような不活性溶媒において、室温かまたはその付近で３〜２４時間の間Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングすることによって、対応するカップリング生成物（１２）が提供された。次いで、スキームｄについての上記の記載と同じ経路に従って、アリール基を付けることが可能である。
【００７９】
【化２７】
2004521914.tif 000029
【００８０】
スキームｇは、（２）及び（１６）のようなケトンの合成の別法を図示するが、ここでは窒素基が後の段階で導入される。上記のように、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（１４）は、酸塩化物から合成することが可能である。ＴＨＦ、トルエン、水、等のような不活性溶媒において、必要とされるアミンで処理すると、Ｘ基を置き換えて（１７）を得ることが可能である。上記のように、アリール基は、このＷｅｉｎｒｅｂアミドの好適なアリールリチウム求核体での置き換えにより導入することが可能である。他のやり方では、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエンのような不活性の極性溶媒において、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、等のような触媒の存在下か又は非存在下に加熱することによって、Ｘ基をカリウムフタルイミド又はその類似の塩で置き換えることにより、すでに保護化された窒素原子をフタルイミドとして導入することが可能であり、化合物（１５）を得る。このＷｅｉｎｒｅｂアミドを有機リチウム分子種で再び置き換えて、インドール合成について上記に記載のＦｉｓｃｈｅｒ条件下での環化に適したケトンの合成を完了させる。
【００８１】
【化２８】
2004521914.tif 000030
【００８２】
（１６）のようなフタルイミド保護化窒素ケトンに代わるアプローチは、上記スキームにおけるように、はじめにＴＨＦ又はエーテルのような好適な溶媒において−１００℃と−５０℃の間の低温でラクトンを有機リチウム分子種で処理することによって採ることが可能であり、一級アルコール（１８）を生じる（スキームｈ）。（１８）のヒドロキシル官能基を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物のような不活性溶媒において、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、等と一緒にジエチルジアゾカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルジアゾカルボキシレート、等のような活性化剤とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ（光延）反応によりフタルイミド基で置き換えて、所望のケトン（１６）を得る。
【００８３】
【化２９】
2004521914.tif 000031
【００８４】
インドールを形成する環化の前に、出発のヒドラジンにＤ基が存在していなければ、環化の後でアルキル化反応によりそれを加えることが可能である（（１９）→（３））。ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、等のような好適な不活性溶媒において、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基によりこのインドールを脱プロトン化し、ハロゲン化アルキルを加え、この混合物を室温で撹拌する。
【００８５】
【化３０】
2004521914.tif 000032
【００８６】
上記に使用される経路に依存して、シアノグアニジンへの変換に適したトリプタミン（２０）を、保護基の除去により形成することが可能である。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基を使用したならば、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸を、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、又はジオキサンのような不活性溶媒において−２０℃と２５℃の間の温度で使用して、除去を達成する。例えば、フタルイミド基は、好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ジオキサンにおいて、−２０℃と２５℃の間の温度でヒドラジンにより除去することが可能である。一級アミン（２０）は、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、等のような不活性有機溶媒における−２０℃と５０℃の間の温度でのシアノカルボンイミド酸ジフェニルとの反応に続く、上記リストからの不活性有機物における−２０℃と１００℃の間の温度での加熱を伴う、適切に置換されたアミンとの縮合という２工程法によりシアノグアニジン（２２）へ変換することが可能である（スキームｉ，（２０）→（２１）→（２２））。（２２）を、上昇温度でメタノール中２モルの塩酸でさらに処理して、グアニジン化合物（２３）を得る。
【００８７】
【化３１】
2004521914.tif 000033
【００８８】
同様に、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、テトラヒドロフラン、等のような不活性溶媒における１，１’−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレンとの反応に続く、上記リストからの不活性有機溶媒における適切に置換されたアミンとの縮合により、ニトロエチレンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５）を得る（スキームｊ，（２０）→（２４）→（２５））。
【００８９】
【化３２】
2004521914.tif 000034
【００９０】
再び類似したやり方で、脱保護化から導いた好適なトリプタミン（２０）は、塩化メチレン、クロロホルム、又はＴＨＦ、等のような不活性溶媒におけるイソシアネートでの直接処理か、又は、トリホスゲンとの反応（（２０）→（２７））に続く、所要の置換基を担うアミンの付加（（２７）→（２６））という２工程法のいずれかにより尿素化合物へ変換することが可能であり、（２６）を得る。
【００９１】
実施例
実施例１
詳細については以下のスキーム１を参照のこと。
ＩＰＡ（５ｍｌ）中のＬ（１．００ｇ，１．８０ミリモル）の撹拌懸濁液へ４−ピロリジン−３−イルピリジン（１．００ｇ，６．７６ミリモル）を加え、この混合物を還流で３６時間加熱した。このＲＭ（反応混合物）を真空で濃縮し、０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配液で溶出させるＳｉＯ2（Ｉｓｏｌｕｔｅ，５０ｇ）のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（１）を白色のフォームとして６７２ｍｇ（６１％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 (m,3H) ; 1.00-1.20 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ; 1.80-2.00(m,1H) ; 2.10-2.30 (m,1H) ; 2.35 (s,6H) ; 2.80-3.00 (m,2H) ; 3.10 -3.50 (m, 8H) ; 3.60-3.80 (m,3H) ; 4.40 (m,1H) ; 6.97 (s,1H) ; 7.00-7.15 (m,3H) ; 7.20 (s,2H) ; 7.28-7.36 (m,1H) ; 7.41 (s,1H) ; 8.22 (s,1H) ;  8.48-8.60 (m,2H).
MS (ES+) m/z(M+H)+ 604.56
MS (ES-) m/z(M-H)- 602.54．
実施例１の記載に類似した方法に従って、以下の化合物を製造した。
【００９２】
【表１】
2004521914.tif 000035
【００９３】
【表２】
2004521914.tif 000036
【００９４】
【表３】
2004521914.tif 000037
【００９５】
【表４】
2004521914.tif 000038
【００９６】
【表５】
2004521914.tif 000039
【００９７】
実施例２
詳細については以下のスキーム２を参照のこと。
ＩＰＡ（５ｍｌ）中のＭ（１０５ｍｇ，０．２０ミリモル）の撹拌懸濁液へ４−ピロリジン−３−イルピリジン（１４８ｍｇ，１．００ミリモル）を加え、この混合物を還流で４８時間加熱した。このＲＭを真空で濃縮し、０−２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配液で溶出させるＳｉＯ2（Ｉｓｏｌｕｔｅ，５０ｇ）のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（２）を黄褐色のフォームとして７１．０ｍｇ（５７％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.45-0.65 ( m,3H) ; 0.85-1.05 (m,3H) ; 1.45 (d,6H) ; 1.70-1.90 (m,1H) ; 2.00-2.20 (m,1H) ; 2.20 (s,6H) ; 2.60-2.90 (m,2H) ; 3.00 -3.30 (m, 8H) ; 3.30-3.50 (m,3H) ; 6.28 (s,1H) ; 6.80-7.00 (m,6H) ; 7.10-7.25 (m,2H) ; 8.05 (s,1H) ; 8.37 (d,2H) ; 9.90 (t,1H).
MS (ES+) m/z(M+H)+ 623.28
MS (ES-) m/z(M-H)- 621.23．
実施例２の記載に類似した方法に従って、以下の化合物を製造した。
【００９８】
【表６】
2004521914.tif 000040
【００９９】
実施例３
詳細については以下のスキーム３を参照のこと。
Ｋ（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３６．０ｍｇ，０．２５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液を、トリホスゲン（２９．７ｍｇ，０．１０ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液へ加え、この混合物を１５分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３６．０ｍｇ，０．２５ミリモル）及び４−ピロリジン−３−イルピリジン（３７．０ｍｇ，０．２５ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液を加え、この混合物を６０時間撹拌した。このＲＭを真空で濃縮し、０−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配液で溶出させるＳｉＯ2（Ｉｓｏｌｕｔｅ，５０ｇ）のクロマトグラフィーにより残渣を精製し、（３）を薄黄色のフォームとして８８．０ｍｇ（６０％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 ( m,3H) ; 1.00-1.30 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ; 1.80-2.00 (m,1H) ; 2.15-2.30 (m,1H) ; 2.35 (s,6H) ; 2.80-3.00 (m,2H) ; 3.05 -3.45 (m, 8H) ; 3.50-3.70 (m,3H) ; 4.20 (m,1H) ; 6.85 (s,1H) ; 7.00-7.10 (m,3H) ; 7.22 (s,2H) ; 7.30 (d,1H) ; 7.45 (d,1H) ;8.12 (s,1H) ; 8.50 (d,2H).
MS (ES+) m/z(M+H)+ 580.72
MS (ES-) m/z(M-H)- 578.77．
実施例３の記載に類似した方法に従って、以下の化合物を製造した。
【０１００】
【表７】
2004521914.tif 000041
【０１０１】
実施例４
詳細については以下のスキーム４を参照のこと。
（１）（１５０ｍｇ，０．２２ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）撹拌溶液へ２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、生じた混合物を６０℃で１８時間加熱した。このＲＭを蒸発乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）の間に残渣を分画した。合わせた有機相を真空で濃縮し、粗生成物を、０−２５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配液で溶出させるＳｉＯ2（Ｉｓｏｌｕｔｅ，５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（４）を白色の固形物として５５．６ｍｇ（３８．０％）得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) 0.50-0.80 ( m,3H) ; 0.90-1.10 (m,3H) ; 1.45 (s,6H) ; 1.80-2.10 (m,1H) ; 2.20 -2.40 (m,1H); 2.30 (s,6H) ; 2.70-2.95 (m,2H) ; 3.05-3.55 (m, 10H) ; 3.55-3.70 (m,1H) ; 6.90 (s,1H) ; 7.00 (s,1H); 7.15-7.45 (m,7H) ; 7.50 (s,2H) ; 8.50 (d,2H) ; 11.15 (s,1H).
MS (ES+) m/z(M+H)+ 579.5
MS (ES-) m/z(M-H)- 577.6．
【０１０２】
出発材料の製造
詳細については以下のスキーム５を参照のこと。
Ａ（４８．５ｇ，２０５ミリモル）のＭｅＯＨ（５５０ｍｌ）撹拌溶液へ２Ｎ  ＮａＯＨ（５１０ｍｌ，１．０２モル）を加え、生じた混合物を還流で２時間加熱した。このＲＭを濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて、Ｂをクリーム色の粉末として４０．３ｇ（９５％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3)  1.66 (s,6H) ; 7.55 (m,2H) ; 8.20 (m,2H)．
【０１０３】
Ｂ（４０．３ｇ，１９２ミリモル）のＤＭＦ（３００ｍｌ）及びジエチルアミン（３００ｍｌ）撹拌、冷却（０℃）溶液へ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（８９．０ｇ，２９０ミリモル）を少しずつ加えた。生じた混合物を室温まで温め、７０時間撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶かし、水（３ｘ２００ｍｌ）、塩水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。
【０１０４】
この粗生成物を、３５％  ＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサンで溶出させるＳｉＯ2（６００ｇ，Ｍｅｒｃｋ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適正な分画を合わせ、蒸発させて、Ｃを黄色の結晶性固形物として４４．２ｇ（８７％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.90 (m, 3H) ; 0.90-1.25 (m, 3H) ; 1.58 (s,6H) ; 2.65-2.95 (m, 2H) ; 3.20-3.45 (m, 2H) ; 7.40 (m, 2H) ; 8.20 (m, 2H).
LCMS (ES+) m/z(M+H)+ 265.48 (UV 254nm 100%)．
【０１０５】
Ｃ（８９．０ｇ，３３８ミリモル）のＥｔＯＨ（２Ｌ）溶液を１０％  Ｐｄ／Ｃ（湿分５０％）（１０．０ｇ）で処理してから、Ｈ2（３バール）下、室温で３時間撹拌した。このＲＭをセライト（５４５）に通して濾過し、蒸発させてＤを黄褐色の固形物として６５．５ｇ（８３％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.90 ( m,3H) ; 0.90-1.25 (m,3H) ; 1.48 (s,6H) ; 2.80-3.10 (m,2H) ; 3.15-3.45 (m,2H) ; 3.45-3.75 ( bs,2H) ; 6.60-6.70 (m,2H) ; 6.90-7.05 (m, 2H).
MS (ES+) m/z(M+H)+ 235.61．
【０１０６】
Ｄ（２４．０ｇ，１０２．６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）撹拌、冷却（０℃）溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（１８．２４ｇ，１０２．６ミリモル）を少しずつ加え、この混合物を２時間撹拌した。このＲＭを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3（水性）（３ｘ２００ｍｌ）、水（２ｘ２００ｍｌ）、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させるＳｉＯ2（５００ｇ，Ｍｅｒｃｋ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適正な分画を合わせ、蒸発させて、Ｅを黄褐色の固形物として３０．４ｇ（９４．７％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.90 (m,3H) ; 0.90-1.25 (m,3H) ; 1.48 (s,6H) ; 2.80-3.10 (m,2H) ; 3.15-3.50 (m,2H) ; 3.80-4.20 ( bs,2H) ; 6.72 (m,1H) ; 6.95 (m,1H) ; 7.25 (m, 1H).
MS (ES+) m/z(M+H)+ 313.23, 315.26．
【０１０７】
Ｅ（１５ｇ，４８ミリモル）の濃ＨＣｌ（４８ｍｌ）溶液を−１０℃へ冷やし、それへＮａＮＯ2（３．９７ｇ，５７．５ミリモル）の水（２４ｍｌ）溶液を、内部温度が−８℃未満のままであるようにして滴下した。生じた溶液をこの温度で１時間撹拌してから、それをＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（５３．０ｇ，２３５ミリモル）の濃ＨＣｌ（３６．５ｍｌ）溶液へ、−１２℃で、内部温度が−１０℃未満のままであるようにして滴下した。この混合物を−１０℃で２時間撹拌してから１０℃へ温めた後で、それを水（６００ｍｌ）へ入れて反応を止め、固形のＮａＨＣＯ3で中和し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。この有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させて黄色のオイルとした。これを１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理し、乾燥させて、ＦのＨＣｌ塩を自由浮遊性の白色粉末として１４．７ｇ（８４．４％）得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) 0.50-0.85 ( m,3H) ; 0.85-1.10 (m,3H) ; 1.40 (s,6H) ; 2.70-3.00 (m,2H) ; 3.00-3.40(m,2H) ; 7.00-7.10 (m,1H) ; 7.10-7.20(m, 1H) ; 7.20-7.30 (m,1H).
LCMS (ES+) m/z(M+H)+ 328.3, 330.3 (UV 254nm 95%)．
【０１０８】
出発材料の製造
詳細については以下のスキーム６を参照のこと。
５−ブロモキシレン（２１．７３ｍｌ，１６０ミリモル）のＴＨＦ（２３５ｍｌ）及びＥｔ2Ｏ（２３５ｍｌ）中の撹拌、冷却（−７８℃）溶液へ、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（１００ｍｌ，１６０ミリモル）を、内部温度が−６５℃未満のままであるようにして滴下した。生じた黄色の懸濁液を１．２５時間撹拌した後で、それを−ブチロラクトン（１４．７ｍｌ，１９２ミリモル）のＴＨＦ（１８０ｍｌ）撹拌、冷却（−７８℃）溶液へ、内部温度が−７０℃未満のままであるようにしてカニューレにより加えた。次いで、この混合物をこの温度でさらに５時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍｌ）で反応を止め、Ｅｔ2Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して黄色のオイルとした。次いで、４５％  ＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサンで溶出させるＳｉＯ2（Ｍｅｒｃｋ９３８５）のクロマトグラフィーによりこれを精製し、Ｇを薄黄色のオイルとして１５．７４ｇ（６０％）得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) 1.70 ( q,2H) ; 2.30 (s,6H) ; 2.98 (t,2H) ; 3.42 (q,2H) ; 4.43 (t,1H) ; 7.22 (s,1H) ; 7.52(s, 2H)．
【０１０９】
Ｇ（２４．０ｇ，１２４ミリモル）、フタルイミド（２０．０ｇ，１３６ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（３６．０ｇ，１３６ミリモル）のＴＨＦ（４５０ｍｌ）撹拌、冷却（−５℃）溶液へ、内部温度が０℃未満のままであるようにして、アゾジカルボン酸ジエチル（２２．５ｍｌ，１４３ミリモル）を滴下した。このＲＭをこの温度で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）で希釈し、水（２５０ｍｌ）と塩水（２５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、この有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、濃縮して黄色の半固形物とした。この粗生成物を、２５％  ＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサンで溶出させるＳｉＯ2（Ｍｅｒｃｋ９３８５）のクロマトグラフィーにより精製し、Ｈを白色の粉末として１３．３ｇ（３４％）得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) 1.80-2.00 (m,2H); 2.28 (s,6H); 3.03 (t,2H); 3.62 (t,2H); 7.22 (s,1H); 7.47 (s,2H); 7.70 7.90 (m, 4H)．
【０１１０】
Ｆ（２７．０ｇ，７４ミリモル）及びＨ（２４．４ｇ，７７ミリモル）のＡｃＯＨ（４５０ｍｌ）撹拌溶液へＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（３０ｍｌ）を加え、生じた混合物を９０℃で４８時間加熱した。このＲＭを蒸発乾固させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）で処理した。生じた固形物を濾過により採取し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で摩砕し、再濾過した。この濾液を濃縮して、Ｉをオフホワイトの粉末として３６ｇ（７９％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.75(m,3H) ; 1.00-1.15 (m,3H) ; 1.54 (s,6H) ; 2.25 (s,6H) ; 2.80-2.95 (m,2H) ; 3.24-3.40 (m,2H) ; 3.15-3.23 (m, 2H) ; 3.80-3.90 (m,2H) ; 6.80 (s,1H) ; 7.06 (s,2H) ; 7.12 (s,1H) ; 7.45 (s,1H) ; 7.55-7.70 (m,4H) ; 8.02 (s,1H)．
LCMS (ES+) m/z(M+H)+ 613.9, 615.9 (UV 254nm 100%)．
【０１１１】
Ｉ（４２．０ｇ，６８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０００ｍｌ）及びＥｔ3Ｎ（１０ｍｌ）中の溶液を１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ）で処理し、Ｈ2（２バール）下で４８時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（５４５）に通す濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに再び溶かし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｊを黄色のフォームとして３２．２ｇ（８８％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 (m,3H) ; 1.05-1.25 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ; 2.30 (s,6H) ; 2.85-3.05 (m,2H) ; 3.20-3.50 (m,4H) ; 3.90-4.00 (m, 2H) ; 6.85 (s,1H) ; 6.95-7.05 (m,1H) ; 7.12 (s,2H) ; 7.20-7.35 (m,1H + CHCl3) ; 7.55-7.7 (m,3H) ; 7.70-7.80 (m,2H) ; 8.00 (s,1H).
LCMS (ES+) m/z(M+H)+ 536.59 (UV 254nm 100%)
LCMS (ES-) m/z(M-H)- 534.58 (UV 254nm 100%)．
【０１１２】
Ｊ（２８ｇ，５２．３ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）の混合物中の撹拌溶液へヒドラジン水和物（４０ｍｌ，１９２ミリモル）を加え、室温で４８時間撹拌した。ヒドラジン水和物のさらなる分量（４０ｍｌ）を加え、撹拌をさらに２４時間続けた。このＲＭを濾過し、飽和ＮａＨＣＯ3（４ｘ１５０ｍｌ）、塩水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃに次いで１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させるＳｉＯ2（Ｍｅｒｃｋ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｋを薄黄色のフォームとして１７．１ｇ（８０．６％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 (m,3H) ; 1.05-1.25 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ;1.76 (s,2H + H2O) ; 2.38 (s,6H) ; 2.80-3.12 (m,6H) ; 3.25-3.45 (m, 2H) ; 7.00 (s,1H) ; 7.02-7.07(m,1H) ; 7.17 (s,2H) ; 7.25-7.35 (m,1H) ; 7.42 (s,1H) ; 8.12 (s,1H).
LCMS (ES+) m/z(M+H)+ 406.56 (UV 254nm 100%)
LCMS (ES-) m/z(M-H)- 404.57 (UV 254nm 100%)．
【０１１３】
Ｋ（１．５ｇ，３．７ミリモル）のＩＰＡ撹拌溶液へシアノカルボンイミド酸ジフェニル（１．５ｇ，６．３ミリモル）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。このＲＭを真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に再び溶かした。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ3（３ｘ７０ｍｌ）、塩水（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、蒸発させた。この粗生成物を、０−５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配液で溶出させるＳｉＯ2（Ｍｅｒｃｋ９３８５）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｌをオフホワイトのフォームとして１．９ｇ（９５．４％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 (m,3H) ; 1.00-1.20 (m,3H) ; 1.55(s,6H) ;2.35 (s,6H) ; 2.75-3.20 (m,2H) ; 3.10 -3.45 (m, 4H) ; 3.60-3.75 (m,2H) ; 6.30-6.45 (m,1H) ; 6.67-6.80 (m,2H); 7.00-7.50 (m,9H) ; 8.18 (s,1H).
MS (ES+) m/z(M+H)+ 550.36
MS (ES-) m/z(M-H)- 548.30, 454.38．
【０１１４】
Ｋ（１．１ｇ，２．７２ミリモル）のＣＨ3ＣＮ（７０ｍｌ）撹拌溶液へ１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（５１５ｍｇ，３．１ミリモル）を加え、還流で１８時間加熱した。このＲＭを真空で濃縮し、この粗生成物を、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出させるＳｉＯ2（Ｍｅｒｃｋ９３８５）のクロマトグラフィーにより精製し、Ｍを黄色のフォームとして１．４ｇ（９８％）得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.60-0.80 ( m,3H) ; 1.05-1.25 (m,3H) ; 1.60 (s,6H) ; 2.38(s,6H) ; 2.80-3.05 (m,2H) ; 3.25 -3.50 (m, 4H) ; 3.68 (q,2H) ; 6.42 (s,1H) ; 7.05 (s,1H) ; 7.06- 7.15 (m,3H) ; 7.32 (d,1H) ; 7.45 (s,1H) ; 8.11 (s,1H).
MS (ES+) m/z(M+H)+ 523.44
MS (ES-) m/z(M-H)- 521.49．
【０１１５】
【化３３】
2004521914.tif 000042
【０１１６】
【化３４】
2004521914.tif 000043
【０１１７】
【化３５】
2004521914.tif 000044
【０１１８】
【化３６】
2004521914.tif 000045
【０１１９】
【化３７】
2004521914.tif 000046
【０１２０】
【化３８】
2004521914.tif 000047
【０１２１】
治療上の使用
式Ｉの化合物は、患者、例えば男性及び／又は女性においてゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）活性に拮抗する医薬品として提供される。この目的のために、式Ｉの化合物は、製剤的に許容される希釈剤若しくは担体（例、水）も含まれる医薬製剤の一部として提供することが可能である。この製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤（例、脂肪乳剤）、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、滴剤、懸濁剤（例、水性若しくは油性懸濁剤）、又は溶液剤（例、水性若しくは油性溶液剤）の形態であってよい。所望されるならば、本製剤には、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液、ラクトース、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、スクロース，コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、及びエチレングリコールから独立して選択される１つ以上の追加物質が含まれる場合がある。
【０１２２】
本化合物は、好ましくは、患者へ経口投与されるが、非経口若しくは直腸投与のような、他の投与経路も可能である。静脈内、皮下、又は筋肉内の投与では、患者は、本化合物の０．１ｍｇｋｇ-1〜３０ｍｇｋｇ-1（好ましくは、５ｍｇｋｇ-1〜２０ｍｇｋｇ-1）の１日用量を受けることが可能であり、本化合物は１日につき１〜４回投与される。静脈内、皮下、及び筋肉内の用量は、ボーラス注射の手段により与えてもよい。他のやり方では、静脈内用量は、ある時間にわたる連続注入により与えてもよい。他のやり方では、患者は、１日非経口用量にほぼ同等である１日経口用量を受けてもよく、本組成物は１日につき１〜４回投与される。好適な医薬製剤は、例えば錠剤又はカプセル剤のように、単位剤形で経口投与に適しているものであり、これは本発明の化合物の１０ｍｇ〜１ｇ（好ましくは、１００ｍｇ〜１ｇ）を含有する。
【０１２３】
以下に、ヒトにおける使用のための、本発明の化合物又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物（以下、「化合物Ｘ」として表す）を含有する代表的な医薬剤形を例示する。
【０１２４】
【表８】
2004521914.tif 000048
【０１２５】
製剤化を助けるために、緩衝剤、製剤的に許容される助溶媒（例、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、又はＥｔＯＨ）、又はヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンのような錯化剤（complexing aget）を使用してもよい。
【０１２６】
本発明の１つの側面は、本発明に記載の化合物の、患者の下垂体によるＬＨ及び／又はＦＳＨの分泌を抑制するための使用に関する。この点に関して、この抑制は、ＬＨ及びＦＳＨの生合成における抑制、及び／又は下垂体によるＬＨ及びＦＳＨの放出における抑制による可能性がある。このように、本発明に記載の化合物は、患者の性ホルモン関連状態を治療的に処置する及び／又は予防するために使用することが可能である。「予防する」とは、患者がこの状態に罹るリスクを抑制することを意味する。「処置する」は、患者においてその状態を一掃するか又はその重篤性を抑制することを意味する。性ホルモン関連状態の例は：性ホルモン依存癌、良性前立腺肥大症、子宮の筋腫、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、子宮平滑筋腫、前立腺肥大、子宮筋腫、多毛症、及び性的早熟である。性ホルモン依存癌の例は：前立腺癌、子宮癌、乳癌、及び下垂体性腺刺激性腺腫である。
【０１２７】
アッセイ
本発明に記載の化合物の、ＧｎＲＨのアンタゴニストとして作用する能力は、以下の in vitro アッセイを使用して決定することが可能である。
【０１２８】
ラット下垂体ＧｎＲＨ受容体を使用する結合アッセイ
このアッセイは、以下のように実施する：
１．ラット下垂体組織から調製した粗製の形質膜を、ウシ血清アルブミン（０．１％）、［Ｉ−１２５］Ｄ−ｔ−Ｂｕ−Ｓｅｒ６−Ｐｒｏ９−エチルアミド−ＧｎＲＨ、及び試験化合物を含有するＴｒｉｓ・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５，５０ｍＭ）においてインキュベートする。インキュベーションは、４℃で９０分〜２時間である。
２．速やかに濾過し、ガラス繊維フィルターに通して繰り返し洗浄する。
３．ガンマカウンターを使用して、膜結合性放射リガンドの放射活性を決定する。
このデータから、放射リガンドのＧｎＲＨ受容体への結合を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃度として、試験化合物のＩＣ50を決定することが可能である。本発明に記載の化合物は、１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【０１２９】
ヒトＧｎＲＨ受容体を使用する結合アッセイ
ヒトＧｎＲＨ受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した粗製膜が、ＧｎＲＨ受容体の供給源である。本発明に記載の化合物の結合活性は、［125Ｉ］ブセレリンのＧｎＲＨ受容体への特異的な結合を５０％阻害するのに必要とされる化合物濃度である、ＩＣ50として決定することが可能である。ここでは、［125Ｉ］ブセレリン（ペプチドのＧｎＲＨ類似体）をこの受容体の放射標識リガンドとして使用する。
【０１３０】
ＬＨ放出の阻害を決定するためのアッセイ
ＬＨ放出アッセイは、ＧｎＲＨ誘導性ＬＨ放出における抑制により明示されるように、化合物のアンタゴニスト活性を明示するために使用することが可能である。
【０１３１】
下垂体の調製
ラットから入手する下垂体は、以下のように調製する。好適なラットは、一定温度（例、２５℃）で、１２時間の明期／１２時間の暗期サイクルで維持されたウィスター雄ラット（１５０〜２００ｇ）である。このラットを断頭により屠殺してから、下垂体を無菌的に取り出して、ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を含有する試験管へ入れる。さらに、この腺を以下のように処理する：
１．２５０ｘｇで５分間の遠心分離；
２．ＨＢＳＳ溶液の吸引；
３．この腺をペトリ皿に移してから、外科用メスで刻むこと；
４．０．２％コラゲナーゼ及び０．２％ヒアルロニダーゼ含有ＨＢＳＳの１０ｍｌアリコートに、刻んだ組織を３回連続して懸濁させることによって、その組織を遠心分離管へ移すこと；
５．この管を３７℃の水浴に保ちながら、この組織懸濁液を穏やかに撹拌することによって細胞を分散させること；
６．ピペットを使用して２０〜３０回吸引し、未消化下垂体断片を３〜５分間静置させること；
７．懸濁した細胞の吸引に続く、１２００ｘｇで５分間の遠心分離；
８．０．３７％  ＮａＨＣＯ3，１０％  ウマ血清、２．５％  胎仔ウシ血清、１％  非必須アミノ酸、１％  グルタミン、及び０．１％  ゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭの培養基における細胞の再懸濁；
９．未消化下垂体断片のコラゲナーゼ及びヒアルロニダーゼの３０ｍｌアリコートでの３回の処理；
１０．細胞懸濁液をプールして、３ｘ１０5細胞／ｍｌの濃度へ希釈すること；
１１．この懸濁液の１．０ｍｌを２４穴トレーのそれぞれに入れ、細胞を、加湿した５％  ＣＯ2／９５％  空気の気体において３７℃で３〜４日間維持すること。
【０１３２】
化合物の試験
試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、インキュベーション培地において０．５％の最終濃度とする。
アッセイに先立つ１．５時間前に、細胞を、０．３７％  ＮａＨＣＯ3，１０％  ウマ血清、２．５％  胎仔ウシ血清、１％  非必須アミノ酸（１００Ｘ）、１％  グルタミン（１００Ｘ）、１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（１ｍｌにつきそれぞれの１０，０００ユニット）及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するＤＭＥＭで３回洗浄する。このアッセイの直前に、細胞をこの培地で再び２回洗浄する。
【０１３３】
これに続き、試験化合物及び２ｎＭ  ＧｎＲＨを含有する１ｍｌの新鮮培地を２つのウェルへ加える。他の試験化合物については（１つより多い化合物を試験することが所望される場合）、これを他のそれぞれ同一２検体のウェルへ加える。次いで、インキュベーションを３７℃で３時間行う。
【０１３４】
インキュベーションの後で、ウェルから培地を取り出し、この培地を２０００ｘｇで１５分間遠心分離して細胞材料を除去することによって、各ウェルを分析する。上清を取り出し、二重抗体ラジオイムノアッセイを使用してＬＨ含量についてアッセイする。好適な対照（試験化合物なし）との比較を使用して、試験化合物がＬＨ放出を抑制するかどうかを決定する。本発明に記載の化合物は、１ｎＭ〜５μＭの濃度で活性を有する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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