(57)【要約】本発明はポリアクリレート粘着剤を含む（21S）-21-ヒドロキシ‐21-メチル‐14,17‐エタノ‐19‐ノルプレグナ‐4,9,15‐トリエン-3,20‐ジオンを含有するマトリックス経皮系に係わる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックスがポリアクリレート粘着剤を含むことを特徴とする（21S）-21-ヒドロキシ‐21-メチル‐14,17‐エタノ‐19‐ノルプレグナ‐4,9,15‐トリエン-3,20‐ジオンを含有するマトリックス-経皮系。
【請求項２】
ポリアクリレート粘着剤が下記モノマー：即ち、2-エチルヘキシルアクリレート、ヒドロキシエチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテート、ビニルピロリドンの少なくとも2つのコポリマーであることを特徴とする請求項1に記載の経皮系。
【請求項３】
ポリアクリレート粘着剤が2-エチルへキシルアクリレートとヒドロキシエチルアクリレート（Gelva(商標））とのコポリマーであるか、またはこれらのモノマーとビニルアセテートおよび2-エチル-ヘキシルアクリレート-N-ビニル-2-ピロリドン（TSR（商標）-セキスイ社製の粘着剤）とのコポリマーであることを特徴とする請求項2に記載の経皮系。
【請求項４】
マトリックス中の（21S）-21-ヒドロキシ‐21-メチル‐14,17‐エタノ‐19‐ノルプレグナ‐4,9,15‐トリエン-3,20‐ジオンの含有率が0.1乃至20重量％、好ましくは1乃至15％であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項に記載の経皮系。
【請求項５】
マトリックスが少なくとも1種類の結晶抑制剤を含むことを特徴とする請求項1乃至4のいずれか1項に記載の経皮系。
【請求項６】
マトリックスが少なくとも1種類のN-ビニルアクタム-ポリマー、例えば、N-ビニル-1-アザ-シクロヘプタン-2-オン-ホモポリマー、N-ビニル-ピペリジン-2-オン-ホモポリマー、ポリビドン（Kollidon(商標））のようなビニルピロリドンのポリマー、またはビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー（コポビドン）を含むことを特徴とする請求項5に記載の経皮系。
【請求項７】
下記透過促進剤：エタノール、1,2‐プロパンジオールまたはベンジルアルコールのような１価または多価アルコール；ラウリルアルコールまたはセチルアルコールのような8無いし18個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪族アルコール；鉱油のような炭化水素；ステアリン酸またはオレイン酸のような8乃至18個の炭素原子を有する飽和および不飽和脂肪酸；24個またはそれ以下の炭素原子を有する脂肪酸エステルまたは24個またはそれ以下の炭素原子を有するジカルボン酸ジエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第2ブチルエステル、イソブチルエステル、第3ブチルエステル、または酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸およびパルミチン酸のモノグリセリン酸エステル、ホスファチド誘導体、例えば、レシチン、テルペン、尿素およびその誘導体又はエーテル、例えば、ジメチルイソソルビドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルの少なくとも1つをも含むことを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載の経皮系。
【請求項８】
下記透過促進剤：ラウリルアルコール、1,2‐プロパンジオール、メチルエステル、特にミリスチン酸またはオレイン酸のイソプロピルエステル、ジイソプロピルアジペートおよびジイソプロピルセバケート、ラウリン酸およびオレイン酸、およびこれらの混合物の少なくとも1つを含むことを特徴とする請求項7に記載の経皮系。
【請求項９】
エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、その誘導体、例えば、エストラジオール‐3,17β‐ジプロプリネートのようなモノ-およびジ-エステルのうち、少なくとも1つのエストロゲンをも含有することを特徴とする請求項1乃至8のいずれか1項に記載の経皮系。
【請求項１０】
例えばβ-シクロデキストリンのような少なくとも1種類の安定化剤をも含有することを特徴とする請求項1乃至9のいずれか1項に記載の経皮系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は強力なゲスターゲン、具体的には、以下の説明においてヒドロキシトリエンジオンと呼称する（２１S)-２１-ヒドロキシ‐２１-メチル‐１４，１７-エタノ-１９-ノルプレグナ‐４，９，１５-チエン-３，２０-ジオンを含有する経皮系（TDS)に係わる。
【化１】
2004525872.tif 000002
【０００２】
経皮性配合物の形態例として経皮系がある。本願明細書においては、すべての経皮性硬膏配合物を表す用語として[経皮系」を使用する。一般に、経皮系はマトリックス‐経皮系と膜‐経皮系とに分類される。
【０００３】
マトリックス‐経皮系は最も簡単な場合には順次平行に重なる３層、即ち、支持層、マトリックスおよび剥離層から成る。通常、プラスチックホイルまたはラミネート紙から成る剥離層は経皮系を皮膚に貼付する前に剥離される。マトリックスは投与すべき有効成分を含有するとともに、多くの場合、粘着性をも有する。経皮を貼るべき皮膚の部位に確実に保持するだけの粘着性がマトリックス自体に期待できない場合には、マトリックスと剥離紙との間に粘着層を介在させてもよい。
【０００４】
膜‐経皮系は最も簡単な場合には４層、即ち、支持層、貯蔵層、膜および剥離層から成る。有効成分および佐剤を含有することができる貯蔵層は支持層と膜によって完全に囲まれているのが普通である。含有剤は貯蔵層から膜を透過して放出することができる。経皮系を貼り付けるべき皮膚の部位に保持できる充分な粘着性を持たない膜もあるので、原則として膜と剥離層との間に(少なくとも周縁部に）粘着層をも介在させる。ゲスターゲンを経皮投与できることは公知である。
【０００５】
しかし、経皮系用配合物に従来使用されているゲスターゲンは、例えばゲストーデンやレボノルゲストレルのように、使用されるマトリックスウ中での可溶性が比較的低く、約１％である。この種のゲスターゲンで結晶を含まない経皮系を製造できるのは、マトリックス中のゲスターゲン濃度が飽和濃度よりもはるかに低い場合に限られる。但し、充分な経皮透過を達成するため、マトリックス中のゲスターゲン濃度を高める努力が重ねられている。
【０００６】
もっと可溶性が高いゲスターゲンとして、例えばノルエチストステロン（約７％）があるが、そのゲスターゲンとしての効力は比較的低い。
従って、本発明の目的は溶解形態の高濃度高効力のゲスターゲンを含む経皮系を提供することにある。
本発明は強力なゲスターゲン(21S)-21-ヒドロキシ‐21-メチル-14、17-エタノ-19-ノルプレグナ-4、9、15-トリエン‐3、20-ジオン（ヒドロキシトリエンジオン)を含む経皮系によって上記目的を達成する。
【０００７】
本発明の一実施態様においては、(21S)-21-ヒドロキシ‐21-メチル-14、17-エタノ-19-ノルプレグナ-4、9、15-トリエン‐3、20-ジオンがマトリックス、特に粘着剤マトリックス中に存在する。
医薬用として許容できる粘着剤として、例えば、ポリアクリレート‐、シリコン‐またはポリイソブチレン‐粘着剤を使用できる。このほか、ポリウレタン、スチレンをベースとするブロック・コポリマーおよびその他の有機ポリマーも使用できる。
【０００８】
粘着剤としてはポリアクリレート粘着剤が好ましい。ここに謂う[ポリアクリレート」はアクリル酸ないしアクリル酸誘導体を含むすべてのポリマー（ホモ‐およびコポリマー）を示す上位概念である。特に好ましいのはビニルアセテート‐アクリレート‐コポリマーおよびアクリレート‐ビニルピロリドン‐コポリマーである。最も好ましい例としては、2‐エチルヘキシルアクリレート‐ヒドロキシエチルアクリレート‐コポリマー（Gelva(商標））および上記化合物とその他の物質、例えば、ビニルアセテートおよび2‐エチルヘキシルアクリレート‐N‐ビニル‐2‐ピロリドンとのコポリマー(セキスイ製TSR（商標）‐粘着剤）を挙げることができる。
【０００９】
マトリックス中のヒドロキシトリエンジオン（(21S)-21-ヒドロキシ‐21-メチル-14、17-エタノ-19-ノルプレグナ-4、9、15-トリエン‐3、20-ジオン）の含有量は0.1ないし20重量％、好ましくは1ないし15重量％である。
【００１０】
特に好ましい実施態様として、本発明の経皮性配合物は、例えば有効成分と共に安定した溶液を形成するための錯生成剤として好適な、且つ有効成分放出のための界面可溶性を高め、プロセス溶媒の除去後または温度低下後に有効成分が再結晶する性向を抑制する結晶抑制剤を含む。結晶抑制剤を添加することにより、皮膚への輸薬を著しく制限することになる有効成分結晶化を伴うことなく配合物中の有効成分含有量を増大させることができる。
【００１１】
結晶抑制剤としては、N‐ビニル-1‐アザ-シクロヘプタン-2‐オン-ホモポリマーやN‐ビニル-ピペリジン-2‐オン-ホモポリマーのようなN‐ビニルラクタム-ポリマー、特にポリビドン（(Kollidon(商標））のようなビニルピロリドン、またはビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー(コポビドン）が好適である。６部のビニルピロリドンと４部のビニルアセテートから成るコポビドン（Kollidon（商標）VA64）が特に好ましい。
本発明の経皮系中の結晶抑制剤の含有率は0.1ないし40％、好ましくは2ないし20％である。
【００１２】
本発明の系は少量の透過促進剤をも含むことが好ましい。
透過促進剤としては下記のものが好ましい：エタノール、1,2‐プロパンジオールまたはベンジルアルコールのような１価または多価アルコール；ラウリルアルコールまたはセチルアルコールのような8無いし18個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪族アルコール；鉱油のような炭化水素；ステアリン酸またはオレイン酸のような8乃至18個の炭素原子を有する飽和および不飽和脂肪酸；24個またはそれ以下の炭素原子を有する脂肪酸エステルまたは24個またはそれ以下の炭素原子を有するジカルボン酸ジエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、第2ブチルエステル、イソブチルエステル、第3ブチルエステル、または酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸およびパルミチン酸のモノグリセリン酸エステル、ホスファチド誘導体、例えば、レシチン、テルペン、尿素およびその誘導体又はエーテル、例えば、ジメチルイソソルビドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル。
【００１３】
特に好ましいのはラウリルアルコール、1,2‐プロパンジオール、メチルエステル、特にミリスチン酸またはオレイン酸のイソプロピルエステル、ジイソプロピルアジペートおよびジイソプロピルセバケート、ラウリン酸およびオレイン酸、およびこれらの混合物である。
【００１４】
本発明の経皮的に有効な配合には、1種類または2種類以上の透過促進剤の混合物を使用することもできる。ここでは最大限4種類の透過促進剤の混合物を使用することができる。好ましくは2元または3元透過促進剤混合物を使用する。最も好ましくは、親水性と親油性の透過促進剤から成る2元透過促進剤混合物を使用する。1例として、脂肪酸エステルまたは脂肪酸と短鎖の1価または2価アルコールとを1:10乃至10：1の比で混合した促進混合物が考えられる。好ましい混合比は3：1乃至1：3である。
【００１５】
本発明の経皮系に占める透過促進剤または透過促進剤混合物の比率は0.5乃至40％、好ましくは5乃至25％である。
マトリックスにはこのほかにシクロデキストリン、好ましくはβ-シクロデキストリンおよびその誘導体のような安定化剤をも添加することができる。
また、本発明は少なくとも1種類のエストロゲンをも含むことを特徴とすることが好ましい。エストロゲンとして下記の物質を使用できる：エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、その誘導体、例えば、エストラジオール‐3,17β‐ジプロプリネートのようなモノ-およびジ-エステル。
【００１６】
（21S）-21-ヒドロキシ‐21-メチル-14,17-エタノ‐19‐ノルプレグナ‐4,9,15‐トリエン‐3,20‐ジオン（ヒドロキシトリエンジオン）で初めて強力なゲスターゲンが得られ、この強力なゲスターゲンは経皮系、特にポリアクリレート粘着剤をベースとするマトリックス‐経皮系において約20重量％の驚異的に高い可溶性を有するという予想外の所見を得た。このような高含有量の系によって極めて高い経皮流量を達成することができる。高いゲスターゲン作用、マトリックスの優れた含有能力および有効成分の優れた経皮透過能力の組合わせは、ヒドロキシトリエンジオンを使用することによって効率的なホルモン補充または受胎能力制御経皮系を実現する。
【００１７】
云うまでもなく、マトリックス‐経皮系に上記結晶抑制剤および透過促進剤または溶解補助剤および/または溶剤のような佐剤をも含有させることができる。さらに、経皮系を貼る前に対応の皮膚部位にも透過促進剤を塗ることによって経皮流量を高めることができる。
以上の説明および特許請求項において開示する本発明の特徴は、個別にまたは任意のに組み合わせて、多様な態様で実施することができる。
【実施例】
【００１８】
例1．ヒドロキシトリエンジオンによる経皮系の製造
Kollidon（商標）VA64の30％2-プロパノール溶液25ｇと共に、ヒドロキシトリエンジオンをビーカーへ秤量供給する。これに10mlの2-プロパノールを添加する。得られた混合物を5分間攪拌する。混合物を所与の粘着剤溶液（Gelva（商標）7881）に加える。下記表は所定容積の粘着剤溶液中に含まれる粘着剤の乾燥質量を示す。次いで、さらに0.5時間に亘って攪拌する。
【００１９】
結晶が存在しないことを偏光顕微鏡で確認した後、得られた混合物を300μmドクターによってフルオロポリマー積層ポリエステル（Scotchpak(商標）1022剥離ライナー）から成るライナーに塗布する。20分間70℃で乾燥させた後、PVC-PVDCとポリエステルとのコラミネート（Saran-Hytrel(商標）バッキング）から成るパッキングとラミネートする。得られた3層ラミネートから面積が10cm2の円形硬膏を押し抜き、アルミ複合ホイル製の縁辺シール袋に封入する。
【００２０】
【表１】
2004525872.tif 000003
【００２１】
Gelva(商標）7881はポリアクリレート粘着剤の50％エチルアセテート溶液である(メーカー：Fa. Solutia)。表中の数値は正味の乾燥重量である。
Scotchpak(商標）1022剥離ライナーは3M社の製品である（St. Albans，VT, USA)。
【００２２】
例2．透過性測定
それぞれヒドロキシトリエンジオン含有量の異なる5通りの配合に対して透過性を測定した結果を下表に示す。測定は下記のin-vitro-拡散テストで実施した：温度調節されたフランツ流量測定セルを、無毛マウスから切除した2cm2の皮膚片によってドナーコンパートメントとアクセプターコンパートメントに分離し、角質層をドナー側に向ける。
【００２３】
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンの3％または5％緩衝溶液を、空気圧ポンプを利用して、温度調節された貯蔵容器からアクセプターコンパートメントを介して汲み上げ、フラクションコレクターを利用して所定の時間間隔で交換されるガラスバイアルに回収する。ドナー側に有効成分を含有する硬膏を貼り付ける。個々のフラクションにおける有効成分の含有量をHPLC/UVまたはGC/FIDによって測定する。in-vitro-経皮流量をng/cm2/hで表す。
【００２４】
【表２】
2004525872.tif 000004
【００２５】
【表３】
2004525872.tif 000005
【００２６】
【表４】
2004525872.tif 000006
【００２７】
【表５】
2004525872.tif 000007
【００２８】
【表６】
2004525872.tif 000008
【００２９】
in‐vitro-経皮流量の平均値と標準偏差を下記表IIおよび図２のグラフで示す。
【００３０】
【表７】
2004525872.tif 000009
【００３１】
例3．ゲストデンとヒドロキシトリエンジオンの比較測定
ゲストデン（GTD)を含有することを除いて同じ配合に対して、同じ方法でin-vitro-経皮流量を測定した。対応の結果を下記表に示す。
【００３２】
【表８】
2004525872.tif 000010
【００３３】
有効成分が溶液状態で存在するマトリックス-TDSは、例1にゲストデンを使用した場合、約1％(m/m)しか製造できない。しかもゲストデンが再結晶する。経皮流量は殆ど増大しない。1％-マトリックス-TDSにおける経皮流量はヒドロキシトリエンジオンもゲストデンも大差はないが、本発明のマトリックス-TDSではヒドロキシトリエンジオンを約20％（m/m）まで溶解状態で含有できるから、ヒドロキシトリエンジオンの経皮流量を著しく増大させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、ステロイドの構造を示す。
【図２】図２は、ステロイドの流れのグラフである。
【図２】
2004525872.tif 000011
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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