(57)【要約】本発明は、溶解した形態のアスコマイシンおよび結晶成長を阻害または低減するための薬学的に許容されるセルロース誘導体を含んでなる医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコマイシンまたはその誘導体、および結晶成長を阻害または低減するための薬学的に許容されるセルロース誘導体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
溶解した形態のアスコマイシンまたはその誘導体、および薬学的に許容されるセルロース誘導体を含んでなる、エマルジョンまたは軟膏の形態の医薬組成物。
【請求項３】
アスコマイシンが３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
セルロース誘導体が、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜約５重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
炎症性または過増殖性皮膚疾患あるいは免疫学的に介在される疾患の皮膚症状の処置において使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
アスコマイシンまたはその誘導体を含んでなる医薬組成物における、アスコマイシンまたはその誘導体の結晶成長を阻害または低減するための、薬学的に許容されるセルロース誘導体の使用。
【請求項８】
アスコマイシンが溶解または懸濁した形態である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
薬学的に許容されるセルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
溶解した形態のアスコマイシンまたはその誘導体を含んでなる医薬組成物において、それに薬学的に許容されるセルロース誘導体を混合することにより、アスコマイシンまたはその誘導体の結晶成長を予防または低減する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、皮膚障害の処置のためのアスコマイシンを含んでなる局所用組成物に関する。
【０００２】
アスコマイシンは、さまざまな有用な薬理学的作用、例えば、免疫抑制を有し、そして局所的に投与され得る。しかしながら、とりわけそれらの物理化学的特性、例えば大きい分子量および高い親油性ゆえに、アスコマイシンは、局所投与および製剤開発について問題を有する。
【０００３】
ＦＫ５０６の基本構造および少なくとも１つの生物学的特性(例えば免疫学的特性)を保持する、多数のＦＫ５０６の誘導体、アンタゴニスト、アゴニストおよびアナログが、今日では既知である。これらの化合物は、多数の刊行物、例えばＥＰ １８４１６２、ＥＰ ３１５９７８、ＥＰ ３２３０４２、ＥＰ ４２３７１４、ＥＰ ４２７６８０、ＥＰ ４６５４２６、ＥＰ ４７４１２６、ＷＯ ９１／１３８８９、ＷＯ ９１／１９４９５、ＥＰ ４８４９３６、ＥＰ ５３２０８８、ＥＰ ５３２０８９、ＥＰ ５６９３３７、ＥＰ ６２６３８５、ＷＯ ９３／５０５９などにおいて記載されている。
【０００４】
活性剤(active agent)は、アスコマイシンまたはその誘導体、例えばＦＫ５０６のクラスの化合物であり得る。ＦＫ５０６は、Streptomyces tsukubaensis No.9993により産生される既知のマクロライドである。それは、強力な免疫抑制剤である。ＦＫ５０６の構造は、メルク・インデックス、第１２版、エントリー番号９２００において与えられている。ＦＫ５０６の製造方法は、ＥＰ １８４１６２に記載されている。アスコマイシンおよびその誘導体を、以後、本明細書において「アスコマイシン類」という。
【０００５】
好適なアスコマイシンは、ＥＰ ４２７６８０において、実施例６６ａとして、開示され、また、３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンとも呼ばれる(以後、本明細書において、「化合物Ａ」という)。他の好適なアスコマイシン類は、ＥＰ ４６５４２６、ＥＰ ５６９３３７およびＥＰ ６２６３８５に、例えばＥＰ ５６９３３７における実施例６ｄ(以後、本明細書において「化合物Ｂ」)として、またはＥＰ ６２６３８５における実施例８(以後、本明細書において「化合物Ｃ」)として、開示されている。
【０００６】
アスコマイシンならびに該化合物を溶解させるための溶解促進剤および吸収促進剤を含有するウォーターフリー、オイルベースの軟膏は、ＥＰ ４７４１２６において開示されている。水を含有する組成物は、例えばファインサスペンジョン(fine suspension)の形態でＥＰ ４８４９３６において、またはエマルジョンの形態でＷＯ ９６／１３２４９において記載されている。
【０００７】
アスコマイシン類は、数ヵ月、例えば３〜３６ヵ月、例えば４〜２４ヵ月の保存後に、例えば溶解した形態で、例えば局所用組成物に溶解した、アスコマイシンを含んでなる組成物において結晶化し得る。徹底的な試験により、今回、薬学的に許容されるセルロース誘導体が、医薬組成物中の、例えば溶解した形態の、アスコマイシン類の結晶成長(crystal growth)を阻害または低減することが見出された。
【０００８】
適当なセルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、エチルセルロース(ＥＣ)、ヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)、ヒドロキシエチルエチルセルロース(ＨＥＥＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、メチルセルロース(ＭＣ)およびこれらの混合物、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【０００９】
したがって、本発明は、例えば溶解した形態の、アスコマイシンおよび結晶成長を阻害または低減するための薬学的に許容されるセルロース誘導体を含んでなる、例えばエマルジョンの形態の、医薬組成物、例えば局所用組成物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、例えば溶解または懸濁した形態の、アスコマイシンを含んでなる医薬組成物における、例えば局所用組成物における、アスコマイシン類の結晶成長を阻害または低減するための、薬学的に許容されるセルロース誘導体の使用を提供する。
【００１１】
さらなる態様において、本発明は、溶解した形態、例えば局所用組成物中に溶解した、アスコマイシンを含んでなる医薬組成物において、それに薬学的に許容されるセルロース誘導体を混合することにより、アスコマイシン類の結晶成長を予防または低減する方法を提供する。
【００１２】
活性剤は、組成物の総重量に基づいて、例えば０．０５〜３重量％、例えば０．１〜２重量％、例えば０．６〜１．２重量％、例えば０．４〜１重量％の量で、本発明の組成物中に存在する。
【００１３】
薬学的に許容されるセルロース誘導体は、組成物の総重量に基づいて、セルロース誘導体の性質に依存して、例えば約０．１〜約５重量％、例えば１〜２重量％の量で存在し得る。
【００１４】
好ましくは、アスコマイシンは、溶解または懸濁した形態であり、例えば局所用組成物中に溶解している。本発明の組成物は、好ましくは、エマルジョン；例えばクリームまたは軟膏の形態である。
【００１５】
したがって、さらなる態様において、本発明は、溶解した形態のアスコマイシンおよび薬学的に許容されるセルロース誘導体を含んでなるエマルジョンの形態の医薬組成物を提供する。該エマルジョンは、水中油型(oil-in-water)エマルジョンまたは油中水型(water-in-oil)エマルジョンであり得る。該組成物は、好ましくは、例えばクリームの形態またはエマルジョンゲル(emulsion gel)の形態の、水中油型エマルジョンである。
【００１６】
したがって、本発明の本態様の、エマルジョンの形態の医薬組成物は、さらに、薬学的に許容される親水性および親油性成分を含んでなる。
【００１７】
エマルジョンに適した親水性成分は、例えば、
i)プロピレングリコール(１,２−プロパンジオール)、ブチレングリコール；２−エチル １,３−ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール(２−メチル−２,４−ペンタンジオール)などのようなアルカンジオール、好ましくは８までの炭素原子のもの；
ii)エーテルジオール、例えばジプロピレングリコール、ジエチレングリコールなど、好ましくは８までの炭素原子のもの；
iii)ジエーテルアルコール、例えばジエチレングリコール モノエチルエーテルなど；および／または
iv)水、例えば滅菌水
を含む。
【００１８】
親水性成分i)〜iii)は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて、約５〜約５０重量％、さらに好ましくは約５〜約２０重量％、およびいっそうさらに好ましくは約５〜約１０重量％の量で存在する。水は、組成物の総重量に基づいて、約２０〜約８０重量％、さらに好ましくは約２５〜約７５重量％、およびいっそうさらに好ましくは約３５〜約６５重量％の量で存在し得る。
【００１９】
エマルジョンに適した親油性成分は、例えば
i)組成物の総重量に基づいて、好ましくは約２〜約１５重量％、およびいっそうさらに好ましくは約５〜約１０重量％の量の、飽和または不飽和脂肪アルコール、例えばＣ１２〜Ｃ１８、例えばＣ１６〜Ｃ１８脂肪アルコール、好ましくは不飽和脂肪アルコール、好ましくはオレイルまたはエライジンアルコール(elaidic alcohol)；
ii)エマルジョンの総重量に基づいて、約５〜約６０重量％、および好ましくは約５〜約１５重量％の量の、液状オイル、例えば分留植物油から得られる中鎖トリグリセリド、例えばカプリル／カプリン酸トリグリセリド、例えば、約５２０Ｄａの分子量、約１．４４８〜１．４５０のｎＤ２０および０．２８〜０．３２Ｐａｓの粘度を有する、Ｍｉｇｌｙｏｌ(登録商標)８１２の商標名で商品として入手可能なトリグリセリド；
iii)エマルジョンの総重量に基づいて、約２〜約３０重量％、およびさらに好ましくは約２〜約１０重量％、例えば約８％の量の、増粘剤、例えばＣ１２〜Ｃ２４鎖を有する固体アルコール、例えばセチルおよびステアリルアルコール、水素化ヒマシ油、例えばＣｕｔｉｎａ(登録商標)ＨＲ、黄蝋、白蝋、セチルエステルワックス、微結晶ワックスなど；
iv)約５〜約４０重量％の、親油性基剤、例えば天然蝋、石油ゼリー、例えばＶａｓｅｌｉｎｅ(登録商標)、例えばＰｅｔｒｏｌａｔｕｍ(登録商標)、高粘度のパラフィン(thick paraffin)、羊毛脂アルコール(wool wax alcohol)、例えばＥｕｃｅｒｉｎｕｍ(登録商標)またはＥｕｃｅｒｉｎ(登録商標)、羊毛脂誘導体、トリグリセリドワックス、例えばＳｏｆｔｉｓａｎ(登録商標)３７８またはＰｌａｓｔｉｂａｓｅ(登録商標)など；および／または
v)(i)〜(iv)の任意の成分の混合物
を含む。
【００２０】
親油性成分は、組成物の総重量に基づいて、約２０〜約８０重量％、さらに好ましくは約２５〜約７５重量％、およびいっそうさらに好ましくは約３５〜約６５重量％の量で存在し得る。
【００２１】
本発明のエマルジョンの形態の組成物は、さらに、乳化剤(emulsifier)を含み得る。このような乳化剤は、標準的テキスト、例えばFiedler, H.P.著、Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (1996), Cantor Verlag Aulendorf (Germany) および Kibbe, A.H.編、Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000)、Pharmaceutical Press, London (UK) および American Pharmaceutical Association, Washington (US) の共同出版において記載されている。適当な乳化剤の例としては：
i)プロピレングリコール モノ−およびジ−脂肪酸エステル、例えばＭｉｇｌｙｏｌ(登録商標)８４０の商標名で商品として入手可能なプロピレングリコール カプリレート(Fiedler, 上記引用文献、１００９頁)、プロピレングリコール ジラウレート、プロピレングリコール ヒドロキシステアレート、プロピレングリコール イソステアレート、プロピレングリコール ラウレート、プロピレングリコール リシノレート、およびプロピレングリコール ステアレート；
【００２２】
ii)ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、例えばＴｗｅｅｎ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能な種類(Fiedler, 上記引用文献、１６１５頁以降)の、モノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル、およびオレイル エステル、例えば
２０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート]、
２１[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート]、
４０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート]、
６０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート]、
６５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート]、
８０[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート]、
８１[ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート]、
８５[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート]、
のＴｗｅｅｎ(登録商標)製品；
このクラスの特に好適な製品は、Ｔｗｅｅｎ(登録商標)６０およびＴｗｅｅｎ(登録商標)６５である；
【００２３】
iii)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばＭｙｒｊ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能な種類のポリオキシエチレンステアリン酸エステル(Fiedler, 上記引用文献、１０４２頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上記引用文献、４２０頁)。このクラスのとりわけ好適な製品は、例えばＭｙｒｊ(登録商標)５２、すなわち、約１．１のＤ２５、約４０〜４４℃の融点、約１６．９のＨＬＢ値、約０〜１の酸価および約２５〜３５のけん化価を有するポリオキシエチレン４０ステアレートである；
【００２４】
iv)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン コポリマーおよびブロックコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ(登録商標)、Ｅｍｋａｌｙｘ(登録商標)およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能な種類のもの(Fiedler, 上記引用文献、１２００、１２０３頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上記引用文献、３８６頁)ならびに特に、約１．１のＤ２５、約４０〜４４℃の融点および約１６．９のＨＬＢ値を有するＰｏｌｏｘａｍｅｒ(登録商標)１８８およびＰｌｕｒｏｎｉｃ(登録商標)Ｆ６８；
【００２５】
v)ジオクチルスルホサクシネートまたはジ−[２−エチルヘキシル]−スクシネート；
vi)リン脂質、特にレシチン(Fiedler, 上記引用文献、９１０、１１８４頁)。本発明の組成物における使用に適したレシチンには、卵レシチンおよび大豆レシチン、特に、例えば、Rhone Poulenc Rorer社からの、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ(登録商標)８０として知られそして商品として入手可能な、大豆レシチンが含まれる。Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ(登録商標)８０は、約７６％のホスファチジルコリン、約８％のホスファチジン酸、約４％のホスファチジル エタノールアミン、および約９％の他の脂質(製造者情報)を有するリン脂質のフラクションである；
【００２６】
vii)硫酸脂肪アルコールの塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、およびＬａｎｅｔｔｅ(登録商標)Ｅの商標名で知られそして商品として入手可能なセチルステアリル硫酸ナトリウム(Fiedler, 上記引用文献、２、８９２頁)；
【００２７】
viii)ソルビタン脂肪酸エステル、例えばＳｐａｎ(登録商標)またはＡｒｌａｃｅｌ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能なソルビタンモノＣ１２〜１８脂肪酸エステルまたはソルビタントリＣ１２〜１８脂肪酸エステル。特に好適なものは、Ａｒｌａｃｅｌ(登録商標)６０の製品、すなわち、約４．７のＨＬＢ値、約５３℃の融点を有するソルビタン モノステアレート(Fiedler, 上記引用文献、１９２頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上記引用文献、５１１頁)、またはＳｐａｎ(登録商標)８０、すなわち、約１のＤ２５、約４．３のＨＬＢ値、約９５０〜１１００ｃＰの粘度を有するソルビタン モノオレエート(Fiedler, 上記引用文献、２、１４３０頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上記引用文献、５１１頁)である；
【００２８】
ix)Ｉｍｗｉｔｏｒ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能なグリセリン モノステアレート(Fiedler, 上記引用文献、７９９頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上記引用文献、２２５頁)、特にＩｍｗｉｔｏｒ ９６０；
【００２９】
x)少なくとも１つの遊離のヒドロキシ基および脂肪族Ｃ６〜Ｃ２２カルボン酸部分を有するポリエチレン−グリコール グリセロール エーテルのエステル。例として、ＰＥＧ−２０ グリセリン モノステアレートが挙げられる；
【００３０】
xi)天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物。ポリエチレングリコール水素化ヒマシ油は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)の商標名で入手可能である(Fiedler, 上記引用文献、３９２頁)。特に適当なものは、約５０〜６０のけん化価、約１未満の酸価、約２％未満の含水率(Fischer)、約１．４５３〜１．４５７のｎＤ６０および約１４〜１６のＨＬＢを有するＣｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)ＲＨ４０；約４０〜５０のけん化価、約１未満の酸価、約１未満のヨウ素価、約４．５〜５．５％未満の含水率(Fischer)、約１．４５３〜１．４５７のｎＤ２５および約１５〜１７のＨＬＢを有するＣｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)ＲＨ６０；ならびに約１６３０の分子量(水蒸気浸透圧測定による)、約６５〜７０のけん化価、約２の酸価、約２８〜３２のヨウ素価および約１．４７１のｎＤ２５を有するＣｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)ＥＬである。また、Ｎｉｋｋｏｌ(登録商標)(Fiedler, 上記引用文献、１０８７頁)、Ｅｍｕｌｇｉｎ(登録商標)(Fiedler, 上記引用文献、５４５頁)、Ｍａｐｅｇ(登録商標)(Fiedler, 上記引用文献、９６７頁)およびＩｎｃｒｏｃａｓ(登録商標)(Fiedler, 上記引用文献、８００頁)の商標名で入手可能なさまざまなテンシド(tenside)も適当である；
【００３１】
xii)ステアリン酸；
xiii)オイルおよびワックスベースの乳化剤、例えばセチルアルコールおよび乳化ワックス；
xiv)Ｌａｂｒａｆｉｌ(登録商標)の商標名で商品として入手可能なポリオキシエチレン グリセリド(Fiedler, 上記引用文献、８８０頁)、特にＬａｂｒａｆｉｌ(登録商標)Ｍ２１３０ ＣＳ；
【００３２】
xv)ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばＣ１２〜Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えばポリオキシエチレンセチルエーテルまたはポリオキシエチレンオレイルエーテル、あるいはＢｒｉｊ(登録商標)の商標名で知られそして商品として入手可能なポリオキシエチレンステアリルエーテル(Fiedler, 上記引用文献、２５９頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 上記引用文献、４０７頁)；
【００３３】
xvi)Ａｒｌａｃｅｌ(登録商標)４８１の商標名で商品として入手可能なグリセリンソルビタン脂肪酸エステル(Fiedler, 上記引用文献、１９２頁；分子量 約６３０、ＨＬＢ値 約４．５)；
【００３４】
xvii)スクロースエステル、例えばスクロース脂肪酸エステル。該脂肪酸部分は、飽和または不飽和脂肪酸あるいはそれらの混合物を含み得る。特に適当なものは、Ｃ６〜１８−脂肪酸サッカライド モノ−またはジエステル、特に水溶性Ｃ６〜１８−脂肪酸サッカライド モノ−またはジエステルである。とりわけ好適なものは、カプロン酸(Ｃ６)、カプリル酸(Ｃ８)、カプリン酸(Ｃ１０)、ラウリン酸(Ｃ１２)、ミリスチン酸(Ｃ１４)、パルミチン酸(Ｃ１６)、オレイン酸(Ｃ１８)、リシノール酸(Ｃ１８)および１２−ヒドロキシステアリン酸(Ｃ１８)サッカライド モノ−またはジエステル、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ、フランスからＳｕｃｒｏ Ｅｓｔｅｒ(登録商標)７の商標名で知られそして商品として入手可能な、スクロース ジステアレートである；ならびに
【００３５】
xviii)成分(i)〜(xvii)の任意の混合物、
が挙げられる。
【００３６】
乳化剤は、その製造に関与する副生成物または未反応の出発物質を含む複雑な混合物であり得、例えば、ポリオキシエチル化により製造された乳化剤は、別の副生成物、例えばポリエチレングリコールを含み得ると考えられる。
【００３７】
エマルジョンが水中油型エマルジョンである場合、選択される乳化剤は、好ましくは、１０〜１５のＨＬＢ値を有する。エマルジョンが油中水型エマルジョンである場合、選択される乳化剤は、４〜８のＨＬＢ値を有する。好ましくは、乳化剤は、組成物の総重量に基づいて、約１〜約３０重量％、およびさらに好ましくは約１．０〜約２．５重量％の量で存在する。
【００３８】
さらなる成分、例えばベンジルアルコール、ソルビン酸、コレステロール、プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートおよびメチル ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存剤(preserving agent)、および抗酸化剤、例えばブチル−ヒドロキシトルエン、アスコルビル パルミテート、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソールおよびトコフェロールが、適宜、含まれてもよい。保存剤および抗酸化剤は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて、約０．０１〜約２．５％、例えば約１％の量で存在する。
【００３９】
所望により、ｐＨ調節剤が含まれて約４〜６の間の組成物のｐＨを達成するか、または約４〜６の間のｐＨの薬学的に許容される緩衝系を加えることにより達成する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、炎症性または過増殖性皮膚疾患のあるいは免疫介在性疾患の皮膚症状の処置において使用するための上記の組成物を提供する。
さらに、炎症性または過増殖性皮膚疾患のあるいは免疫介在性疾患の皮膚症状の処置方法であって、該処置を必要とする患者の皮膚に上記の組成物を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００４１】
さらに、炎症性または過増殖性皮膚疾患のあるいは免疫介在性疾患の皮膚症状の処置用医薬の製造における上記の組成物の使用が提供される。
【００４２】
エマルジョンの形態の本発明の組成物は、慣用的方法で、該構成成分を医薬組成物に仕上げることにより製造され得る。
【００４３】
例えば、エマルジョンの形態の本発明の組成物は、親油性成分にアスコマイシンを溶解させることにより得られ得る。所望により、得られた混合物は、例えば約６０℃まで、加温され得、そしてその後、所望により、室温まで冷却され得る。次いで、該混合物は、同一温度にて、薬学的に許容されるセルロース誘導体を含む水性成分、および必要ならば、適当な乳化剤で乳化される。他の賦形剤は、慣用的に適当な状態で添加され得る。代わりに、薬学的に許容されるセルロース誘導体は、親油性成分中に分散されてもよい。
【００４４】
本発明の組成物は、炎症性または過増殖性皮膚疾患のあるいは免疫介在性疾患の皮膚症状の処置において有用である。このような疾患の例は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、さらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔蘚、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデスおよび円形脱毛症である。
【００４５】
局所用組成物の有用性は、組成物全体の重量に基づいて、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜１重量％のアスコマイシンの濃度を用いる標準的臨床試験において見られ得る。当該有用性は、また、ＥＰ ３１５９７８に記載された標準的動物モデルを使用しても見出され得る。
【００４６】
アスコマイシンのおよび投与されるべき組成物の正確な量は、いくつかの要因、例えば、処置の所望の持続時間およびアスコマイシンの放出速度に依存する。満足な結果が、比較的大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、１日１または数回(例えば、１日１、２〜５回)、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜２重量％、さらに好ましくは１重量％の濃度のアスコマイシンの、処置されるべき領域への局所投与で、得られる。一般に、該組成物は、１ｃｍ２〜１ｍ２の皮膚の領域に適用され得る。適当なアスコマイシンの皮膚負荷(skin loading)は、０．１ｍｇ／ｃｍ２〜２ｍｇ／ｃｍ２の範囲内である。
【００４７】
本発明の組成物は、調製が容易であり、そしてヒトの皮膚に十分許容される。優れた皮膚透過および浸透率が、本発明の組成物を用いて達成され得る。
【００４８】
以下のものは、本発明の組成物の単なる例示による記載である。
【００４９】
実施例１〜３
クリーム剤を、表１に記載のように調製する(量はｇである。)。
実施例１〜３の組成物は、安定であることが見出される。循環温度(−５℃／４０℃)での２ヵ月の保存後、または２５℃での１２ヵ月の保存後、該組成物は、偏光顕微鏡を用いて、それらの外観により判断される結晶が実質的にない(５０未満の結晶数)ことが見出される。
【００５０】
化合物Ａは、化合物Ｂまたは化合物Ｃで置換され得る。
【００５１】
【表１】
2004525169.tif 000002
【００５２】
実施例４〜６および比較実施例７
クリーム剤を、表２に記載のように調製する(量はｇである。)。
循環温度(−５℃／４０℃)での０ヵ月および４ヵ月の保存後、実施例４〜６および比較実施例７の組成物を、２００倍の倍率で、偏光顕微鏡により試験した。存在する結晶を、無作為に選んだ１０ヶ所において計測した。結晶の数を視覚的に評価した。結晶計測の結果を表３において示す(量は、結晶の数である。)。
【００５３】
【表２】
2004525169.tif 000003
【００５４】
【表３】
2004525169.tif 000004
【国際公開パンフレット】
2004525169.tif 000005
2004525169.tif 000006
2004525169.tif 000007
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2004525169.tif 000013
2004525169.tif 000014
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2004525169.tif 000016
2004525169.tif 000017
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525169.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成15年4月3日(2003.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解または懸濁した形態のアスコマイシンまたはその誘導体、および溶解または懸濁後の結晶成長を阻害または低減するための薬学的に許容されるセルロース誘導体を含んでなる、エマルジョンまたは軟膏の形態の医薬組成物。
【請求項２】
アスコマイシンが３３−エピ−クロロ−３３−デスオキシ−アスコマイシンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
セルロース誘導体が、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜約５重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
炎症性または過増殖性皮膚疾患あるいは免疫学的に介在される疾患の皮膚症状の処置において使用するための、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
溶解または懸濁した形態のアスコマイシンまたはその誘導体を含んでなる医薬組成物における、アスコマイシンまたはその誘導体の結晶成長を阻害または低減するための、薬学的に許容されるセルロース誘導体の使用。
【請求項７】
薬学的に許容されるセルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
溶解または懸濁した形態のアスコマイシンまたはその誘導体を含んでなる医薬組成物において、それに薬学的に許容されるセルロース誘導体を混合することにより、アスコマイシンまたはその誘導体の溶解または懸濁後の結晶成長を予防または低減する方法。
【請求項９】
溶解または懸濁した形態のアスコマイシンまたはその誘導体を含んでなる医薬の製造における、アスコマイシンまたはその誘導体の溶解または懸濁後の結晶成長を阻害または低減するための薬学的に許容されるセルロース誘導体の使用。
【国際調査報告】
2004525169.tif 000019
2004525169.tif 000020
2004525169.tif 000021
2004525169.tif 000022