(57)【要約】ＲａｓやＲｈｏＢのような発癌タンパク質は、そのようなタンパク質が癌細胞の膜の内表面に局在化すると、無制限なやり方で細胞分裂を誘発すると知られている。その局在化はプレニル化反応によってもたらされ、それによって疎水性基がもたらされる（例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ）。それ故に、共有結合修飾を通じたプレニル化酵素の不活性化は、究極的には癌細胞増殖の緩和及び／又は停止につながりうる。プレニル化酵素に共有結合で又は本質的に不可逆的に結合するのに必要な化学構造基を有する種々のプレニル化阻害剤は、カルボニル又はチオカルボニル化合物（又はこれら化合物のマスクされたもの）、及び、疎水性の基質擬似基に結合したα−オキソ−エポキシドを包含する。カルボニル又はチオカルボニル化合物は、共有結合を形成する傾向を強めるための脱離原子又は脱離基をも含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレニル化酵素を阻害する方法であって、該プレニル化酵素を、式Ｉ：
【化１】
2004533407.tif 000018
（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、及び、カルボキシアルキルからなる群から独立して選択され、そして、
Ａ４は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換されたアミノ、アミド又は置換されたアミド、及びアルカノイルアミドからなる群から選択される。但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４全てが水素であることはない。）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに接触させることを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、該プレニル化酵素が、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ又はゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼである方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法であって、該プレニル化酵素の活性が、少なくとも約５０％だけ減少される方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法であって、該プレニル化酵素の活性が、少なくとも約７５％だけ減少される方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法であって、該プレニル化酵素の活性が、少なくとも約９０％だけ減少される方法。
【請求項６】
請求項１記載の方法であって、Ａ４が、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法であって、Ａ４が、メチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、及び４−ピリジルからなる群から選択される方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法であって、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルからなる群から独立して選択される方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法であって、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つが、分岐アルケニル基である方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法であって、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つが、ファルネシル又はゲラニルゲラニルである方法。
【請求項１１】
プレニル化酵素を阻害する方法であって、該プレニル化酵素を、式ＩＩＡ：
Ａ―Ｙ―（Ｃ＝Ｏ）―ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩＡ
（式中、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。ただし、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに接触させることを含んでなる方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法であって、該プレニル化酵素が、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ又はゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼである方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の方法であって、該プレニル化酵素の活性が、少なくとも約５０％だけ減少される方法。
【請求項１４】
請求項１１記載の方法であって、該プレニル化酵素の活性が、少なくとも約７５％だけ減少される方法。
【請求項１５】
請求項１１記載の方法であって、該プレニル化酵素の活性が、少なくとも約９０％だけ減少される方法。
【請求項１６】
請求項１１記載の方法であって、Ｙが酸素；Ｘ１及びＸ２が水素；そしてＸ３がハロゲンである方法。
【請求項１７】
請求項１１記載の方法であって、Ｘ１がＯ、そしてＸ２がメチルである方法。
【請求項１８】
請求項１１記載の方法であって、Ａ及びＡ’が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルからなる群から独立して選択される方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法であって、Ａ及びＡ’の少なくとも１つが、分岐アルケニル基である方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法であって、Ａ及びＡ’の少なくとも１つが、ファルネシル又はゲラニルゲラニルである方法。
【請求項２１】
プレニル化酵素を阻害する方法であって、該プレニル化酵素を、式ＩＩＢ：
Ａ―Ｙ―（Ｃ＝Ｓ）―ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩＢ
（式中、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに接触させることを含んでなる方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法であって、該プレニル化酵素がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ又はゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼである方法。
【請求項２３】
請求項２１記載の方法であって、該プレニル化酵素の活性が少なくとも約５０％だけ減少される方法。
【請求項２４】
請求項２１記載の方法であって、該プレニル化酵素の活性が少なくとも約７５％だけ減少される方法。
【請求項２５】
請求項２１記載の方法であって、該プレニル化酵素の活性が少なくとも約９０％だけ減少される方法。
【請求項２６】
請求項２１記載の方法であって、Ｙが酸素；Ｘ１及びＸ２が水素；そしてＸ３がハロゲンである方法。
【請求項２７】
請求項２１記載の方法であって、Ａ及びＡ’が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルからなる群から独立して選択される方法。
【請求項２８】
請求項２７記載の方法であって、Ａ及びＡ’の少なくとも１つが、分岐アルケニル基である方法。
【請求項２９】
請求項２８記載の方法であって、Ａ及びＡ’の少なくとも１つが、ファルネシル又はゲラニルゲラニルである方法。
【請求項３０】
化合物を潜在的な抗癌剤としてスクリーニングする方法であって、プレニル化酵素を、式Ｉ：
【化２】
2004533407.tif 000019
（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、及び、カルボキシアルキルからなる群から独立して選択され、そして、
Ａ４は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から選択される。但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４全てが水素であることはない。）
の試験化合物又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに接触させ、
そして、該酵素のプレニル化活性を測定することを含んでなり、プレニル化活性における減少率が、該試験化合物を抗癌剤候補にする方法。
【請求項３１】
請求項３０記載の方法であって、該試験化合物を抗癌剤候補にするためのプレニル化活性における減少率が、少なくとも約５０％である方法。
【請求項３２】
請求項３０記載の方法であって、該試験化合物を抗癌剤候補にするためのプレニル化活性における減少率が、少なくとも約７５％である方法。
【請求項３３】
請求項３０記載の方法であって、該試験化合物を抗癌剤候補にするためのプレニル化活性における減少率が、少なくとも約９０％である方法。
【請求項３４】
請求項３０記載の方法であって、該プレニル化酵素が、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ又はゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼである方法。
【請求項３５】
請求項３０記載の方法であって、該接触段階の前に、該プレニル化酵素の天然基質が、該試験化合物にそれと競合させるために加えられて該プレニル化酵素についての該試験化合物の特異性を示す方法。
【請求項３６】
請求項３５記載の方法であって、該プレニル化酵素の天然基質が、ファルネシルピロホスフェート又はゲラニルゲラニルピロホスフェートである方法。
【請求項３７】
化合物を潜在的な抗癌剤としてスクリーニングする方法であって、プレニル化酵素を、式ＩＩＡ：
Ａ―Ｙ―（Ｃ＝Ｏ）―ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩＡ
（式中、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。）
の試験化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに接触させ、
そして、該酵素のプレニル化活性を測定することを含んでなり、プレニル化活性における減少率が該試験化合物を抗癌剤候補にする方法。
【請求項３８】
請求項３７記載の方法であって、該試験化合物を抗癌剤候補にするためのプレニル化活性における減少率が、少なくとも約５０％である方法。
【請求項３９】
請求項３７記載の方法であって、該試験化合物を抗癌剤候補にするためのプレニル化活性における減少率が、少なくとも約７５％である方法。
【請求項４０】
請求項３７記載の方法であって、該試験化合物を抗癌剤候補にするためのプレニル化活性における減少率が、少なくとも約９０％である方法。
【請求項４１】
請求項３７記載の方法であって、該プレニル化酵素がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ又はゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼである方法。
【請求項４２】
請求項３７記載の方法であって、該接触段階の前に、該プレニル化酵素の天然基質が、該試験化合物にそれと競合させるために加えられて該プレニル化酵素についての該試験化合物の特異性を示す方法。
【請求項４３】
請求項４２記載の方法であって、該プレニル化酵素の天然基質が、ファルネシルピロホスフェート又はゲラニルゲラニルピロホスフェートである方法。
【請求項４４】
化合物を潜在的な抗癌剤としてスクリーニングする方法であって、プレニル化酵素を、式ＩＩＢ：
Ａ―Ｙ―（Ｃ＝Ｓ）―ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩＢ
（式中、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。）
の試験化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに接触させ、
そして、該酵素のプレニル化活性を測定することを含んでなり、プレニル化活性における減少率が、該試験化合物を抗癌剤候補にする方法。
【請求項４５】
請求項４４記載の方法であって、該試験化合物を抗癌剤候補にするためのプレニル化活性における減少率が、少なくとも約５０％である方法。
【請求項４６】
請求項４４記載の方法であって、該試験化合物を抗癌剤候補にするためのプレニル化活性における減少率が、少なくとも約７５％である方法。
【請求項４７】
請求項４４記載の方法であって、該試験化合物を抗癌剤候補にするためのプレニル化活性における減少率が、少なくとも約９０％である方法。
【請求項４８】
請求項４４記載の方法であって、該プレニル化酵素が、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ又はゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼである方法。
【請求項４９】
請求項４４記載の方法であって、該接触段階の前に、該プレニル化酵素の天然基質が、該試験化合物にそれと競合させるために加えられて該プレニル化酵素についての該試験化合物の特異性を示す方法。
【請求項５０】
請求項４９記載の方法であって、該プレニル化酵素の天然基質が、ファルネシルピロホスフェート又はゲラニルゲラニルピロホスフェートである方法。
【請求項５１】
癌細胞の増殖を阻害する方法であって、該癌細胞を、式Ｉ：
【化３】
2004533407.tif 000020
（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、及び、カルボキシアルキルからなる群から独立して選択され、そして、
Ａ４は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から選択される。但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４全てが水素であることはない。）
の化合物又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに接触させることを含んでなる方法。
【請求項５２】
請求項５２記載の方法であって、該癌細胞が、結腸、結腸直腸、ＮＳＣ肺、前立腺、急性骨髄性白血病、線維肉腫、及び膀胱の癌細胞からなる群から選択される方法。
【請求項５３】
請求項５２記載の方法であって、該ＧＩ５０濃度が約１０−４モル濃度未満である方法。
【請求項５４】
癌細胞の増殖を阻害する方法であって、該癌細胞を式ＩＩＡ：
Ａ―Ｙ―（Ｃ＝Ｏ）―ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩＡ
（式中、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに接触させることを含んでなる方法。
【請求項５５】
請求項５４記載の方法であって、該癌細胞が、結腸、結腸直腸、ＮＳＣ肺、前立腺、急性骨髄性白血病、線維肉腫、及び膀胱の癌細胞からなる群から選択される方法。
【請求項５６】
請求項５４記載の方法であって、該ＧＩ５０濃度が約１０−４モル濃度未満である方法。
【請求項５７】
癌細胞の増殖を阻害する方法であって、該癌細胞を、式ＩＩＢ：
Ａ―Ｙ―（Ｃ＝Ｓ）―ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩＢ
（式中、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに接触させることを含んでなる方法。
【請求項５８】
請求項５７記載の方法であって、該癌細胞が、結腸、結腸直腸、ＮＳＣ肺、前立腺、急性骨髄性白血病、線維肉腫、及び膀胱の癌細胞からなる群から選択される方法。
【請求項５９】
請求項５７記載の方法であって、該ＧＩ５０濃度が約１０−４モル濃度未満である方法。
【請求項６０】
式Ｉ：
【化４】
2004533407.tif 000021
（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、及び、カルボキシアルキルからなる群から独立して選択され、そして、
Ａ４は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から選択される。但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４全てが水素であることはない。）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステル、及び、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬製剤。
【請求項６１】
式ＩＩＡ：
Ａ―Ｙ―（Ｃ＝Ｏ）―ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩＡ
（式中、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステル、及び、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる薬学的製剤。
【請求項６２】
式ＩＩＢ：
Ａ―Ｙ―（Ｃ＝Ｓ）―ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩＢ
（式中、
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。）
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステル、及び、薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる薬学的製剤。
【請求項６３】
【化５】
2004533407.tif 000022
からなる群から選択される式を有する化合物、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステル。
【請求項６４】
請求項６３記載の化合物、及び薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項６５】
プレニル化酵素を阻害する方法であって、該酵素を請求項６３記載の化合物に接触させることを含んでなる方法。
【請求項６６】
癌を治療する方法であって、有効な量の請求項６０記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項６７】
癌を治療する方法であって、有効な量の請求項６１記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項６８】
癌を治療する方法であって、有効な量の請求項６２記載の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【関連する出願への相互説明】
本願は、２０００年１０月２３日に出願された仮出願第６０／２４１，９５５号からの優先権を主張するもので、その開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
【発明の分野】
本発明は、Ｒａｓ、ＲｈｏＢ、及び他のタンパク質を癌細胞膜の内表面や他の細胞内の場に局在化できるようにしそれによって無制限な細胞分裂を引き起こす酵素触媒プレニル化反応を阻害することによる、癌の予防及び／又は治療に関する。
【０００３】
【発明の背景】
ヒトの癌全体のおよそ２５％は、Ｒａｓとして知られる突然変異形態のタンパク質をコードする突然変異遺伝子に起因する。癌細胞において、Ｒａｓは、細胞を無制限なやり方で分裂するよう活性化する。細胞分裂を誘発するために、Ｒａｓは、癌細胞膜の内表面に局在化されなければならない。Ｒａｓのこの膜局在化は、疎水性基、典型的にはそのファルネシル基であるが、おそらく関連ゲラニルゲラニル基の付着によってもたらされうる。いずれにしても、その基は、プレニル化として知られる過程でＲａｓに酵素的に付着するようになる。従って、Ｒａｓのプレニル化を妨害することは、癌細胞膜の内表面でのＲａｓ局在化を阻止する可能性を有するので、無制限な細胞分裂の休止及び／又は癌細胞の正常な表現型への復帰をもたらす。
【０００４】
細胞内でＲａｓ、ＲｈｏＢ、及び他のタンパク質の妥当な局在化を促進するためにファルネシル基をこれらタンパク質に付着させる酵素は、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼとしても知られるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（本明細書ではＦＴアーゼと言う）である。そのファルネシル基は、ファルネシルピロホスフェートとしても知られるファルネシルジホスフェート（本明細書ではＦＰＰと言う）との反応によって、Ｒａｓ、ＲｈｏＢ、及び他のタンパク質に付着される。換言すれば、ＦＴアーゼが、Ｒａｓタンパク質について以下に示される反応であって、そのタンパク質がピロホスフェート（Ｐ２Ｏ７４−、本明細書ではＰＰｉと言う）の追い出しによってファルネシル基に付着することになる反応を触媒する：
【０００５】
【化６】
2004533407.tif 000002
【０００６】
従って、癌細胞増殖を妨げる戦略における鍵となる標的は、酵素ＦＴアーゼである。ＦＴアーゼ活性を調節することによって、Ｒａｓファルネシル化、ＲｈｏＢファルネシル化及びＲｈｏＢゲラニルゲラニル化、及び他のタンパク質のプレニル化が制御されうる。これは、これらタンパク質の細胞内分布を変えることができるので、癌細胞が増殖するのを阻止することになる。正常細胞もＦＴアーゼ活性を必要とするので、プレニルトランスフェラーゼ活性の最適な調節は経験的に決定されなければならない。
多くの物質が、ＦＴアーゼ活性を遮断し細胞タンパク質のファルネシル化を阻止することで知られている。これらは、プレニル化されるべきタンパク質、ＦＰＰ、又はこれら両方のＦＴアーゼ活性部位への結合を遮断することによって一般に機能する、酵素ＦＴアーゼの阻害剤を包含する。正常な基質（例えば、Ｒａｓ及びＦＰＰ）のＦＴアーゼへ結合する能力がなければ、この酵素は、もはやファルネシル基をＦＰＰからＲａｓに運ぶことができない。一般に、阻害剤はその酵素の天然基質、この場合にはＲａｓ及び／又はＦＰＰの一方又は両方に構造的に似ている。慣用的な阻害剤については、ＦＴアーゼへのそれらの結合は可逆的で非共有結合的である（即ち、阻害剤のＦＴアーゼへの結合は共有結合の形成を包含しない）。代わりに、疎水性力、水素結合、静電的引力等が、酵素ＦＴアーゼへの阻害剤の結合の主な原因である。これら結合力が、阻害剤に、Ｒａｓのファルネシル化が起こるために正常基質がそこに結合する必要があるＦＴアーゼ上の部位を遮断させる。
【０００７】
それ故に、ＦＴアーゼがＲａｓをファルネシル化するのを実質的に不可逆に阻止する方法、より一般には、他のプレニル化酵素が腫瘍性タンパク質の細胞膜内局在化を促進するのを阻止する方法を開発することが望ましいであろう。ＦＴアーゼの相互作用、例えば、ＦＴアーゼの活性部位を共有結合で修飾する物質との相互作用は、触媒能力が本質的に永続的に減少した酵素を生ずるに違いない。原則として、そして、慣用的な酵素不活性化と対照的に、共有結合での付着は不可逆であるか又は殆ど不可逆である。プレニル化酵素阻害剤の望ましい特徴は、基質擬似性基、並びにその酵素にその活性部位又はその近くで共有結合する能力を有する基の両方を包含しうる。
【０００８】
【発明の要旨】
本発明は、プレニル化酵素を阻害する方法に向けられる。１つの態様においては、その方法は、以下の構造式Ｉ：
【０００９】
【化７】
2004533407.tif 000003
【００１０】
（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、及び、カルボキシアルキルからなる群から独立して選択され、そして、Ａ４は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から選択される。但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４全てが水素であることはない。）のプレニル化酵素阻害剤、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルに、プレニル化酵素を接触させることを含んでなる。好ましい態様においては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルからなる群から独立して選択される。別の好ましい態様においては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは、具体的にはファルネシル基又はゲラニルゲラニル基であってもよい分岐アルケニルである。別の好ましい態様においては、基Ａ４は、水素、アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキル（例えば、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル）、アリール（例えば、フェニル）、及びヘテロアリール（例えば、４−ピリジル）からなる群から選択される。
【００１１】
別の好ましい態様においては、本方法によるプレニル化酵素阻害剤は、次の構造式ＩＩ：
Ａ−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩ
（式中、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
【００１２】
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
Ｚは酸素又は硫黄であり；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、酸素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルである。好ましい態様においては、Ａ、及び場合によってＡ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルからなる群から独立して選択される。別の好ましい態様においては、Ａ及び場合によってＡ’の少なくとも１つは、具体的にはファルネシル基又はゲラニルゲラニル基であってもよい分岐アルケニルである。好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも１つは、プレニル化酵素の活性部位に結合することができる脱離基である。
【００１３】
式ＩＩについての可能性によると、Ｚが酸素であるカルボニル変動種が存在し、Ｚが硫黄であるチオカルボニル変動種も存在する。カルボニル変動種の場合には、好ましいクラスのプレニル化阻害剤は、Ｘ１が酸素である結果、その阻害剤は２つのカルボニル官能基を有するようになり、そしてＸ２がメチルのときに得られる。これら好ましい化合物は、ピルビン酸誘導体としても類別されうる。
別の態様においては、化合物を潜在的抗がん剤としてスクリーニングする方法は、式Ｉ又は式ＩＩの試験化合物にプレニル化酵素を接触させることを含んでなる。この方法は、抗がん剤候補を特定するためにその酵素のプレニル化活性を測定することをさらに含んでなる。より具体的な態様においては、その接触段階の前に、プレニル化酵素の天然基質（例えば、ファルネシルピロホスフェート、及び／又はゲラニルゲラニルピロホスフェート）が、その試験化合物にそれと競合させるために加えられてプレニル化酵素についての試験化合物の特異性を示す。
別の態様においては、癌細胞の増殖を阻害する方法は、式Ｉ又は式ＩＩのプレニル化酵素阻害剤に癌細胞を接触させることを含んでなり、それで癌細胞の増殖が阻害される。
別の態様においては、薬学的に許容できる製剤は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる。
これら態様及び他の態様が、次の発明の詳しい説明に記載される。
【００１４】
【発明の詳しい説明】
本発明が癌細胞の増殖を妨げるか又は阻止することができることは、おそらく腫瘍の大きさの減少及び／又は癌の消失をもたらすことができ、がん患者の恩恵となろう。それは、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ、及び／又はいくつかの他のプレニル化酵素が発癌性Ｒａｓタンパク質、ＲｈｏＢタンパク質、もしくはいくつかの他の増殖関連細胞内タンパク質に作用する癌細胞生化学への干渉によって作用することができる。例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を通じたファルネシル化ＲｈｏＢのゲラニルゲラニル化ＲｈｏＢとへの比率の変化は、癌細胞増殖に深い効果を有すると考えられる。本発明は、ファルネシル化：ゲラニルゲラニル化比率を、これら酵素の可逆的阻害ではなく、プレニル化酵素の活性部位の共有結合での修飾によるプレニル化酵素活性の選択的調節を通じて、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ可逆阻害剤での現行のプラクティスと同様である場合のように、変化させることができる。
【００１５】
本発明は、共有結合での又は本質的に不可逆的な酵素の修飾を通じて癌細胞増殖を究極的に減少及び／又は終結させるためのプレニル化酵素阻害剤の有効性に基づく。プレニルトランスフェラーゼの可逆的阻害剤に勝る本発明の潜在的な利点は：（１）未使用基質（例えば、ＦＰＰ、Ｒａｓ、及びＲｈｏＢタンパク質）の集合体が、可逆的阻害剤が未使用基質によって追出されるというやり方で、本発明の共有結合を無くすことはできないので、本発明をより有用にすること；及び（２）本発明の化合物の周期的投与の有効性は、可逆的阻害剤が定常的に存在する必要があることと対照的に、（ｉ）酵素の活性レベルを調整して患者における有毒な副作用を減少することができ、そして（ｉｉ）癌細胞が治療に抵抗性となる能力を最少にすることである。
【００１６】
本発明は、癌細胞の無制限な増殖を、これら細胞における生化学的反応に影響を及ぼす酵素の阻害を通じて減少又は排除することができる。標的プレニル化酵素についての阻害剤の特異性は、２つのパラメータを通じて最適化されうる：（１）正常基質（例えばＦＰＰ及び／又はＲａｓ）との構造的類似性を包含する、酵素の活性部位への阻害剤の結合を指揮するかそうでなければ助力する構造的特徴、及び（２）プレニル化酵素の化学基、特に、プレニル化酵素によって触媒される実際の過程に参加するもの（例えば、ＦＰＰのファルネシル基のＲａｓへの移動に直接的に参加する化学基）に適切である反応性。その構造的に類似する特徴は、酵素の活性部位について高い親和性を有する疎水性成分でありうる。例えば、やはり疎水性領域（即ち、ファルネシル基）を含有する天然基質ＦＰＰへの結合を助力するＦＴアーゼの活性部位は疎水性である。それ故に、α−オキソエポキシド、又は少なくとも１つの脱離原子を有する炭素原子であって、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）もしくはチオカルボニル基（Ｃ＝Ｓ）、又は生理学的条件でカルボニル基もしくはチオカルボニル基に変換する基のような、α−オキソエポキシド、カルボニル、もしくはチオカルボニル基のマスクされた形態に結合している炭素原子をも含有する疎水性阻害剤は、多くの場合、プレニル化酵素に十分に反応性があるのでその活性を阻害する。
【００１７】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルキル” とは、１〜２５炭素原子、好ましくは１〜１５炭素原子を含有する、未置換であるか又は場合によって置換されたメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチルのような、直鎖の、又はイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソヘキシル等のようなそれらの種々の分岐鎖異性体のような分岐鎖の飽和炭化水素基のことを言う。アルキル基は、場合によって１又はそれを超える置換基によって、そして一般には３を超えない、そして殆ど大抵はただ１つの置換基によって置換されうる。場合によって存在する好ましい置換基には、ハロ、アルコキシ、アミノ、モノ及びジ置換アミノ、アリール、カルボン酸、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【００１８】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“低級アルキル”とは、１〜５炭素原子を含有するアルキル基のことを言う。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルコキシ”とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等のような、―Ｏ―連結を介してその親分子に共有結合で結合した、上で定義されたアルキル基のことを言う。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルコキシアルキル”とは、具体的にはアルコキシ基で置換されたアルキル基のことを言う。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アリールオキシ”とは、―Ｏ―連結を介してその親分子に共有結合で結合した、以下に定義されるアリール基のことを言う。アリールオキシの例は、フェノキシである。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“シクロアルコキシ”とは、―Ｏ―連結を介してその親分子に共有結合で結合した、以下に定義されるシクロアルキル基のことを言う。
【００１９】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルキルチオ”とは、―Ｓ―連結を介してその親分子に共有結合で結合した、上で定義されたアルキル基のことを言う。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルケニル”とは、１又はそれを超える炭素−炭素二重結合、好ましくは２又は３の二重結合を含有する、上で定義されたアルキル基のことを言う。アルケニルの例には、エテニル、プロペニル、１，３−ブタンジエニル、及び１，３，５−ヘキサトリエニルが含まれる。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルキニル”とは、１又はそれを超える炭素−炭素三重結合、好ましくは１又は２のそのような三重結合を含有する、上で定義されたアルキルのことを言う。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“シクロアルキル”とは、３〜８炭素原子を含有する、未置換であるか又は場合によって置換された飽和環式炭化水素基のことを言う。シクロアルキル基は、１又はそれを超える置換基、そして一般には３を超えない、そして殆ど大抵はただ１つだけの置換基によって場合によって置換されうる。場合によって存在する好ましい置換基には、アルキル、ハロ、アミノ、モノ及びジ置換アミノ、アリール、ヒドロキシ等が含まれる。
【００２０】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“ハロアルキル”とは、本明細書で定義されたアルキルの種であり、そして、１又はそれを超えるハロゲン原子で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキルのことを特に言い、そして、好ましくは１〜３のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。ハロアルキルの１つの例は、トリフルオロメチルである。ハロアルキル基の好ましい例には、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、及びペルフルオロエチルが含まれる。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルカノイル”とは、アルカンカルボン酸（アルキル―Ｃ（Ｏ）―）、特に、低級アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基のことを言い、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、及び４−メチルバレリル基のような例が含まれる。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アロイル”とは、場合によって置換された安息香酸又はナフトエ酸のような芳香族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、具体的にはベンゾイル及びナフトイルを包含する。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アミノカルボニル”とは、そのアミノ基が一級アミノ（―ＮＨ２）であるアミノ置換カルボニル（カルバモイル又はカルボキサミド）を意味する。置換アミノカルボニルとは、好ましくは（複数の）置換基として低級アルキル基を有する、以下で定義される二級アミノ（モノ置換アミノ）基又は三級アミノ（ジ置換アミノ）基のことを言う。
【００２１】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アミノアルカノイル”とは、そのアミノ基が一級アミノ基であるアミノ置換アルカノイル（―アルキル―Ｃ（Ｏ）―ＮＨ２）を意味する。用語“置換アミノアルカノイル”とは、以下で定義される関連する二級アミノ（モノ置換アミノ）又は三級アミノ（ジ置換アミノ）基のことを言う。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“カルボシクロアルキル”とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、ビシクロヘキシル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、スピロノニル、及びスピロデシルのような、未置換であるか又は場合によって置換された安定な飽和又は部分的に不飽和の、単環式、架橋単環式、二環式、又はスピロ環式の、３〜１５炭素原子の炭素環のことを言う。従って、シクロアルキルは、カルボシクロアルキルの１つの特定のサブセットのである。本明細書において“カルボシクロアルキル”に言及するときの用語“場合によって置換された”は、カルボシクロアルキル基が、１又はそれを超える置換可能な環位置で、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）、及び、場合によって、ハロ、低級アルキル及び／又は低級アルコキシ基で置換されたアリール（好ましくはフェニル）から独立して選択される１又はそれを超える基でによって置換されうることを示す。一般に、場合によって存在する１を超える置換基はない。
【００２２】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“ヘテロシクロ”とは、炭素原子、及び窒素、硫黄、及び／又は酸素から選択される他の原子を含有する、未置換であるか場合によって置換された安定な飽和又は部分的に不飽和の、単環、架橋単環、二環、又はスピロ環系のことを言う。好ましくは、ヘテロシクロ基は、炭素原子からなり、窒素、酸素、及び／又は硫黄から選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含有する５もしくは６員単環又は８〜１１員二環である。ヘテロシクロは、少なくとも１のそのようなヘテロ原子を有する湾曲縮合（ｂｅｎｔ−ｆｕｓｅｄ）単環式シクロアルキル基を包含する。本明細書において“ヘテロシクロ”に言及するときの用語“場合によって置換された”は、ヘテロシクロ基が、１又はそれを超える置換可能な環位置で、アルキル（好ましくは低級アルキルであり、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）を包含する）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）、及び、場合によって、ハロ、低級アルキル、及び低級アルコキシ基で置換されたアリール（好ましくはフェニル）から独立して選択される１又はそれを超える基によって置換されてもよいことを示す。一般に、場合によって存在する１を超える置換基はない。ヘテロシクロ基は、炭素原子を通じて親構造に付けられてもよく、また一般にそうであるが、或いは別のやり方で、ヘテロシクロ基の安定な構造をもたらすいずれかのヘテロ原子を通じて付けられてもよい。
【００２３】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“ヘテロアリール”とは、炭素原子、及び窒素、硫黄、及び／又は酸素から選択される他の原子を含有する、未置換であるか又は場合によって置換された安定な芳香族単環又は二環系のことを言う。好ましくは、ヘテロアリール基は、炭素原子からなり、窒素、酸素、及び／又は硫黄から選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含有する５もしくは６員単環（場合によってベンゾ縮合される）又は８〜１１員二環である。本明細書において“ヘテロアリール”に言及するときの用語“場合によって置換された”は、ヘテロアリール基が、１又はそれを超える置換可能な環位置で、アルキル（好ましくは低級アルキルで、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）を包含する）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）、及び、場合によって、ハロ、低級アルキル、及び低級アルコキシ基で置換されたアリール（好ましくはフェニル）から独立して選択される１又はそれを超える基で置換されてもよいことを示す。一般に、場合によって存在する１を超える置換基はない。ヘテロアリール基は、炭素原子を通じて親構造に付けられてもよく、また一般にそうであるが、或いは別のやり方で、安定な構造をもたらすヘテロアリール基のいずれかのヘテロ原子を通じて付けられてもよい。前述の構造において、窒素がＮ−オキシドで置き換えられうることも意図される。ヘテロシクロとヘテロアリールの両方も、１，２−メチレンジオキシベンゼン及び１，４−ベンゾジオキサンのようなベンゾ縮合構造を包含することが意図される。ヘテロアリール基の好ましい例には、ピリジル（例えば、２−、３−、４−ピリジル）が含まれる。
【００２４】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“ハロ”及び“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を、酵素親和性のために好ましくはフッ素又は塩素を、そして脱離基であるときは好ましくは塩素、臭素、又はヨウ素を表す。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アリール”とは、未置換であるか又は場合によって置換された、６〜１２環炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素環系のことを言う。好ましいのは、場合によって置換されたフェニル、１−ナフチル、又は２−ナフチル基である。アリール基は、１又はそれを超える置換可能な環位置で（一般には３を超えない位置で、そして殆ど大抵は１又は２の位置で）、アルキル（ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル及びジフルオロメチル）を包含する）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ置換アミノ、シアノ、ハロ、アルカノイル、アミノカルボニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、場合によって置換されたフェニル（場合によって、ハロ、低級アルキル、及び低級アルコキシ基で置換される）、ヘテロシクロ、又はヘテロアリールから独立して選択される１又はそれを超える基で場合によって置換されてもよい。好ましくは、アリール基は、４までの、そしてより普通には１又は２の、好ましくは、低級アルキル、低級アルコキシ、並びにシアノ、トリフルロメチル、及びハロから選択される基で場合によって置換されたフェニルである。
【００２５】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アラルキル”及び“（アリール）アルキル”とは、本明細書で定義されたアルキルの種であり、特に１の水素原子が上で定義されたアリール基で置換された、上で定義されたアルキル基のことを言い、ベンジル、及び２−フェニルエチルが包まれる。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“（ヘテロシクロ）アルキル”及び“（ヘテロアリール）アルキル”とは、本明細書で定義されるアルキルの種と考えることができ、特に１つの水素原子が上で定義されたヘテロシクロ基又は上で定義されたヘテロアリール基で置き換えられた、上で定義されたアルキル基のことを言う。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルコキシカルボニル”とは、式―Ｃ（Ｏ）―アルコキシ（式中、アルコキシは上で定義されたもの）の基を意味する。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルキルカルボニルオキシ”とは、式―Ｏ―Ｃ（Ｏ）―アルキル（式中、アルキルは上で定義されたもの）の基を意味する。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルコキシアルカノイル”とは、式―アルキル―Ｃ（Ｏ）―Ｏ―アルキルの基を意味する。
【００２６】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“カルボキシアルキル”とは、式―アルキル―Ｃ（Ｏ）―ＯＨの基を意味する。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“置換アミノ”は、モノ及びジ置換アミノの両方を包含する。これら用語は、単独で又は組み合わせて、式―ＮＲ’Ｒ”〔式中、モノ置換の場合には、Ｒ’とＲ”の一方が水素であり、他方が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、（アリール）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、へテロアリール、及びヘテロ（アリール）アルキルから選択され；ジ置換の場合には、Ｒ’とＲ”は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、及びヘテロアリールから独立して選択されるか、又は、Ｒ’とＲ”は、それら両方ともが付いている窒素原子と一緒になって、３〜８員ヘテロシクロ又はヘテロアリール基を形成する。〕の基を意味する。
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アミド”とは、基（―ＮＨ―）のことを言い、用語“置換アミド”は、式（―ＮＲ’―）（式中、Ｒ’は、置換アミノと関連する上の意味を有する）の基を包含する。
【００２７】
本明細書で単独で又は組み合わせて使用される用語“アルカノイルアミド”、“アロイルアミド”、“ヘテロシクロカルボニルアミド”、及び“ヘテロアロイルアミド”とは、式Ｒ―Ｃ（Ｏ）―ＮＨ―（式中、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロ基である）の基を意味する。用語“ヘテロアロイル”及び“ヘテロシクロカルボニル”は、単独又は組み合わせて使用されるとき、式Ｒ―Ｃ（Ｏ）―（式中、Ｒはヘテロアリール又はヘテロシクロ基）の基を意味する。
別のやり方で定義されない限り、本明細書において使用される用語“場合によって置換された”とは、１又はそれを超える位置でのＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、場合によって置換されたフェニル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ５アルキルカルボニルオキシ、モノ−及びビス−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミド、ニトロ、及びモノ−及びビス−（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノから選択される１又はそれを超える基での環系の置換のことを言う。
【００２８】
本明細書で使用される用語“疎水性基”及び“疎水性成分”とは、上で定義され、炭化水素に少なくともいくらかの親和性を有する、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミド基のいずれかの基のことを言う。
【００２９】
本明細書で使用される用語“脱離原子”及び“脱離基”とは、反応の後で、孤立電子対と共に離れることのできる反応性脱離基のことを言う。脱離原子又は基には、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）、オルガノスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、アシルオキシ基（例えば、ＣＨ３ＣＯ２―、ＣＣｌ３ＣＯ２―）、アリールオキシ基（例えば、フェニル―Ｏ―）、イミダゾリル基、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２、―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−が含まれる。
種々の基の定義のいくつかでは、いくらかの重複があることが認められる。しかしながら、具体的な基が言及され、そして、それらが請求項において記載された主題におけるそれらの積極的な包含を強調するために、場合により存在する置換基としてだけではなく特定されうる。本明細書で使用されるように、アルキル基のようなコア構造へ単一の結合点を有すると一般に理解される特定の基が、構造的コアにおいて２つの結合点を有さなければならないと構造と関連して特定されるときは、その名称の基（例えばアルキル）は、要求される構造を提供するために第二の結合点を創り出すために除去される水素又は不飽和部位を有する親基のことを言うと理解される。
本発明のある態様による化合物は、次の一般化された構造式Ｉ：
【００３０】
【化８】
2004533407.tif 000004
【００３１】
（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、及びカルボキシアルキルからなる群から独立して選択され、そして、Ａ４は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミドからなる群から選択され、そして、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は、全て水素という訳ではない。というのは、そうであることは、これらペンダント基の少なくとも１つが少なくともある程度の酵素への特異性を有する望ましい状態と比較してその特異性を全く欠く化合物を生じてしまうからである。）を有する化合物であるか、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルである。
【００３２】
好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは、ＦＴアーゼ又はＧＧＴアーゼへの結合及び／又はそれらの不活性化のための物質の特異性を付与するようデザインされた疎水性成分である。この点で、好ましい態様においては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルからなる群から独立して選択される。例えば、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４の少なくとも１つは、具体的にはファルネシル基又はゲラニルゲラニル基でもよい分岐アルケニルである。この場合には、そのプレニル化酵素阻害剤は、ＦＴアーゼ及びＧＧＴアーゼそれぞれについて親和性を有する基質のペンダント基に見合ったペンダント基を有する。別の好ましい態様においては、基Ａ４は、水素、アルキル（例えばメチル）、ハロアルキル（例えば、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル）、アリール、（例えばフェニル）、及びヘテロアリール（例えば４−ピリジル）からなる群から選択される。Ａ４のためのこれら特定の基は、プレニル化酵素の活性部位と反応する向上された能力を有する阻害剤をもたらす。より具体的には、そして何ら特定の理論に拘束されることなく、基Ａ４におけるハロゲン原子の存在は、プレニル化酵素活性部位中に見出されるεアミノ基との、そして特に、ＦＴアーゼの活性部位中に見出されるリジンεアミノ基との阻害剤の反応性を増大させる。さらに、フェニル基及びピリジル基の存在は、シッフ塩基、即ち、阻害剤と酵素の反応の結果生じると考えられるイミンの安定性を増大させる。上の説明から、式Ｉの本発明のプレニル化酵素阻害剤の特に好ましい変動種は、Ａ１、Ａ２、及びＡ３の少なくとも１つが疎水性基（例えばファルネシル基又はゲラニルゲラニル基）であり、そして、Ａ４が、アルキル、ハロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択されるものである。
本発明のプレニル化阻害剤化合物を合成する可能な方法が、上に記載された式Ｉ及び式ＩＩの化合物について以下に提供される。式Ｉの範囲内のα−オキソエポキシドの場合には、α，β−不飽和カルボニル化合物のアルカリ性過酸化水素での処理が以下に記載される：
【００３３】
【化９】
2004533407.tif 000005
【００３４】
式Ｉの化合物のための別の合成可能性は、アリルアルコールをシャープレスエポキシ化してからそのアルコールを酸化することである。この方法は、キラルα−エポキシドの立体特異的形成をもたらし、それがそして以下に記載される。
【００３５】
【化１０】
2004533407.tif 000006
【００３６】
本発明の範囲内であると意図される別のクラスの化合物は、次の一般化された構造式ＩＩ：
Ａ―Ｙ―（Ｃ＝Ｚ）ＣＸ１Ｘ２Ｘ３
式ＩＩ
（式中、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＡ’、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子性基であり；ここで
ＹがＯのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＹがＳのときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；そして、
【００３７】
ＹがＮＨ又はＮＡ’のときは、Ａ及びＡ’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択され；
ＺはＯ又はＳであって、カルボニル基又はチオカルボニル基をもたらし；そして、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、水素、ハロゲン、オルガノスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、イミダゾリル、―Ｏ―Ｎ＝Ｏ、―ＮＯ２，―ＯＳＯ３−、及び―ＯＰＯ２（ＯＨ）−からなる群から独立して選択される。）を有するか、又はその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくはエステルである。基Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３全てが水素であることはない。というのは、この特別な場合は、これらペンダント基の少なくとも１つが脱離基であるという望ましい条件と比較して相対的に非反応性である結合メチル基を有する化合物をもたらすからである。好ましい態様においては、Ａ、及び場合によってＡ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルからなる群から独立に選択される。別の好ましい態様においては、Ａ及び場合によってＡ’の少なくとも１つは、具体的にはファルネシル基又はゲラニルゲラニル基であってもよい分岐アルケニルである。
【００３８】
式ＩＩについての可能性によると、Ｚが酸素であるカルボニル体が存在し、そしてＺが硫黄であるチオカルボニル体も存在する。一般化構造式ＩＩの範囲内の好ましい酵素阻害剤化合物は、Ｙが酸素原子であり、Ｘ１及びＸ２が水素であり、そしてＸ３がハロゲンであるα−ハロエステル又はα−ハロチオエステルとして特徴付けられうる。式ＩＩのカルボニル体の場合には、好ましいクラスのプレニル化阻害剤は、Ｘ１が酸素であるために、その阻害剤が２つのカルボニル官能基を有することになり、そしてＸ２がメチルであるときに得られる。これら好ましい化合物は、ピルビン酸誘導体としても類別される。
述べたように、どのＡによっても表される化合物の部分は、プレニルトランスフェラーゼについての本発明の化合物の選択的な非共有結合性又は親和性を補助する。隣接した脱離基帯有性炭素原子と組み合わさった式ＩＩによって表される化合物のカルボニル基又はチオカルボニル基も、引き続いて、プレニルトランスフェラーゼ活性部位に結合することができ、それによって、そのプレニルトランスフェラーゼの活性のレベルを、基質の活性部位残基への接近を妨げることによって及び／またはその触媒能力に影響するプレニルトランスフェラーゼにおけるコンホメーション変化を誘発させることなどによる他のメカニズムによって調節することができる。プレニルトランスフェラーゼの触媒活性の調節は、一部のプレニルトランスフェラーゼ分子を完全にに不活性化しながらいくつかの分子は完全に未修飾にすることによっても達成されうる。
以下に提供される経路によって、例えばＡがファルネシル置換基であり、Ｙ及びＺが酸素であり、Ｘ１及びＸ２が水素であり、そしてＸ３が臭素である式ＩＩの範囲内の化合物を調製することが可能である：
【００３９】
【化１１】
2004533407.tif 000007
【００４０】
以下に概説される経路は、フェニル基及びポリエーテル官能基を含んでなる疎水性置換基を有する式ＩＩの別の化合物の合成を記載する：
【００４１】
【化１２】
2004533407.tif 000008
【００４２】
本発明の別の態様は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、又はエステルを包含する。一例として、構造式ＩＩを有する化合物については、カルボニル基は、水和物［Ｃ（ＯＨ）２］、ヘミアセタール又はヘミケタール［Ｃ（ＯＨ）（ＯＲ’）］、アセタール又はケタール［Ｃ（ＯＲ’）（ＯＲ”）］、アシラール又は関連化合物［Ｃ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’）（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ”）］、亜硫酸水素付加化合物［Ｃ（ＯＨ）（ＳＯ３−）］、エノール（Ｃ＝ＣＯＨ）、エノールエーテル（Ｃ＝ＣＯＲ’）、エノールエステル［Ｃ＝ＣＯＣ＝（＝Ｏ）Ｒ’］等（式中、Ｒ’及びＲ”は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノカルボニル、アミノアルカノイル又は場合によって置換されたアミノアルカノイル、カルボシクロアルキル又は場合によって置換されたカルボシクロアルキル、ヘテロシクロ又は場合によって置換されたヘテロシクロ、ヘテロアリール又は場合によって置換されたへテロアリール、ハロ、アリール、アラルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシアルカノイル、カルボキシアルキル、アミノ又は置換アミノ、アミド又は置換アミド、及びアルカノイルアミドからなる群から独立して選択される。）を包含する種々の形態でマスクされうる。同様に、式ＩＩのチオカルボニル変動種のプレニル化酵素阻害剤は、上の記載の被マスクされた基の酸素原子が硫黄原子によって置換されたマスクされたチオカルボニル基をも包含しうる。もちろん、上の記載のマスクされた基が１を超える酸素原子を含有する場合には、酸素原子と硫黄原子の組み合わせが、そのマスクされた基に実際に包含されることも可能である。そのようなマスクされたカルボニル基又はチオカルボニル基は、生理学的条件下で本発明のプレニル化酵素阻害剤のカルボニル基又はチオカルボニル基を生成しうる。
【００４３】
Ｒａｓのファルネシル化が遮断されたいくつかの癌細胞が、疎水性基をＲａｓに付着させるために、関連するプレニル化反応であるゲラニルゲラニル化を代わりに用いて、膜局在化及びその細胞の継続する癌的行動を達成する。ゲラニルゲラニル基をＲａｓタンパク質に付着させて癌細胞膜の内表面での局在化を促進する酵素は、タンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（本明細書ではＧＧＴアーゼと言う）としても知られるゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼである。ゲラニルゲラニル基は、ゲラニルゲラニルピロホスフェート（本明細書では、ＧＧＰＰと言う）としても知られるゲラニルゲラニルジホスフェートとの反応により、Ｒａｓに付着される。別の言い方をすれば、ＧＧＴアーゼは、ピロホスフェート（Ｐ２Ｏ７４−、本明細書ではＰＰｉと言う）の追出しによってＲａｓがゲラニルゲラニル基に付着される次の反応に触媒作用を示す：
【００４４】
【化１３】
2004533407.tif 000009
【００４５】
新たに形成されるゲラニルゲラニル−Ｒａｓは、癌細胞膜の内表面に局在化し、そして癌細胞を無制限に分裂させる。従って、癌細胞増殖を遅らせる戦略における鍵となる標的は酵素ＧＧＴアーゼである。ＧＧＴアーゼ活性を減少又は破壊することにより、Ｒａｓファルネシル化の調節との組み合わせでの又は独立でのいずれでも、Ｒａｓゲラニルゲラニル化が調節されることができ、引いては、その内膜表面でのＲａｓの局在化を通じて癌細胞が分裂し増殖する能力をさらに妨げるに違いない。これまでに述べたように、本発明の阻害剤の使用によるＲｈｏＢゲラニルゲラニル化の調節は、癌細胞増殖を遅らせ及び／又は終結させるための手段としても意図される。
本発明の阻害剤の構造をＦＴアーゼ、ＧＧＴアーゼ、又は他の酵素の活性部位とより正確に整列させるために、共有結合形成基とファルネシル擬似基又はゲラニルゲラニル擬似基の間の距離の変動が、そのような基の間の“スペーサ”の長さを変化させることを通じて成し遂げられる。例えば、構造式ＩＩのカルボニル変動種の代表である阻害剤は、以下に表されるようにスペーサ長を変化させることによって、ＦＴアーゼ又はＧＧＴアーゼ活性を阻害するようにより正確にしつらえられうる：
【００４６】
【化１４】
2004533407.tif 000010
【００４７】
（式中、それぞれのファルネシル基との、及びゲラニルゲラニル基とのの間の炭素原子の数を表すｎの値は、一般に０〜約１０であるが、他のタイプの酵素との整列のためにより長い鎖が必要とされる例は、本開示に関係する持つ当業者にとっては容易に認識できる。）。
本発明の阻害剤は、ＦＴアーゼ又はＧＧＴアーゼの疎水性結合部位への増進された結合のための芳香族群をも取り込みうる。そのような化合物は、構造式ＩＩのカルボニル変動種による次の具体的な酵素阻害剤によって例示されるが、もちろん、このタイプの化合物の多数の他の可能性ある態様が可能であり、そして本開示に関係する当業者にとっては容易に明らかとなる：
【００４８】
【化１５】
2004533407.tif 000011
【００４９】
３つの追加的可能性が以下に表され、ここで、最後の２つは、ＧＧＴアーゼ活性部位やスクアレンシンターゼ活性部位よりもＦＴアーゼ活性部位について選択的であるＡ基を有し、従って、望ましい標的酵素のための追加の特異性を与える：
【００５０】
【化１６】
2004533407.tif 000012
【００５１】
本発明の阻害剤は、特に酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ及びゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼのプレニル化活性の減少に適用できる。何ら特定の理論や反応機構に拘束されることを望まないが、本発明の式Ｉのα−オキソエポキシドプレニル化酵素阻害剤を使用するＦＴアーゼ阻害を例示する仮想経路が、以下に示される：
【００５２】
【化１７】
2004533407.tif 000013
【００５３】
示されるように、ＦＴアーゼ活性部位は、阻害剤との反応に関与する２つのアミノ酸残基、即ち、Ｈｉｓ−２４８及びＬｙｓ−２９４を含有する。酵素の残りは、慣用的にはＥとして表される。これら２つの残基は、天然基質ＦＰＰとその末端ホスフェートで結合する際のそれらの正常な役割の結果として、密接に近接している。上に示されたように、Ｈｉｓイミダゾール基による求核攻撃がエポキシド開環をもたらし、かくして、そのエポキシド酸素を形式的に脱離基にする。イミダゾール環のアルキル化に加えて、近くのＬｙｓのεアミノ基がシッフ塩基、即ち、α−オキソエポキシドのアルデヒド基とのイミンを形成する。上の反応の結果は、２つの活性部位残基の架橋形成となる。生じる架橋構造が、ＦＴアーゼ活性部位残基がプレニル化反応を触媒すること不可逆的に妨げ、かくして、酵素の全体的機能を損なわしめる。
類似の反応機構が、式ＩＩのカルボニル変動種及びチオカルボニル変動種の両方による本発明の阻害剤化合物について仮定されうる。これら場合では、カルボニル基に隣接した脱離原子又は基は、上に示されたメカニズムに類似のやり方で、脱離基の放出に伴なって、前述の活性部位残基と反応してそれらを架橋結合させることができる。
好ましくは、本阻害剤は、適する条件下で、そしてプレニル化系におけるその存在が少なくとも約５０％、より好ましくは少なくとも約７５％、一層より好ましくは少なくとも約９０％だけプレニル化活性を減少させる濃度で投与される。薬学的製剤は、適切な量の阻害剤を薬学的に許容できる担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせることによって調製されうる。そのような製剤では、本阻害剤は典型的には約０．１〜２０重量％の量で、そしてより一般には約１〜１０重量％の量で存在する。
患者にとって恩恵となる相乗効果をもたらすために、本発明の他の抗がん剤との組み合わせも可能である。これは、２つの戦略に基づくかもしれない。１つは、異なる生化学的過程を干渉させて、腫瘍細胞死滅を高めることである。もう１つは、薬物耐性の発生を妨げることである。薬物耐性は、腫瘍細胞における異なる生化学的経路の干渉に基づいて複数の抗がん剤に曝される腫瘍細胞においては同時に起こる見込みがより少ないからである。
要するに、腫瘍細胞におけるタンパク質プレニル化に干渉する改良された方法が記載されてきた。それは、腫瘍細胞の増殖を阻止又は妨害することができ、おそらく腫瘍の大きさの減少及び／又は癌の消失につながり、癌患者に利益にをもたらすことになる。
【００５４】
【実施例】
実施例１〜２
本発明の式Ｉによる２つのα−オキソエポキシドがＨ． Ｙａｏ， ａｎｄ Ｄ． Ｅ． Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０００， １２２， ３２２０−３２２１、及びＣ． Ａ． Ｂｕｎｔｏｎ ａｎｄ Ｇ． Ｊ． Ｍｉｎｋｏｆｆ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９４９， ６６５−６７０の記載の操作に従って合成された。次いで、これら化合物は、種々の癌細胞の増殖のそれらの阻害について試験された。これら化合物は、それらのＡ２置換基として、それぞれファルネシル基及びゲラニルゲラニル基を有した。これら阻害剤は、以下に示す構造式を有した。
【００５５】
【化１８】
2004533407.tif 000014
【００５６】
これら化合物は、Ｋ． Ｊ． Ｏｋｏｌｏｔｏｗｉｃｚ， Ｗ． Ｌ． Ｌｅｅ， Ｒ． Ｆ． Ｈａｒｔｍａｎ， Ｓ． Ｒ． Ｌｅｆｌｅｒ， ａｎｄ Ｓ． Ｄ． Ｒｏｓｅ， Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｂｙ Ａｃｔｉｖｅ−Ｓｉｔｅ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００１， ３３４， １９４−２０２によって記載された操作に従って種々のヒト癌細胞株における増殖阻害について試験された。これら化合物の生物学的試験の結果が、表１に纏められ、表中、ＧＩ５０値は、細胞増殖における５０％減少率（即ち、５０％阻害）をもたらすのに必要とされる阻害剤化合物の濃度を表す。
【００５７】
【表１】
2004533407.tif 000015
【００５８】
結果は、どちらの化合物も種々の培養ヒト癌細胞株における細胞増殖を阻害することについて極めて活性であることを示している。事実、ＧＩ５０値の１つは１０μｍｏｌ／Ｌを下回った。さらに、これら化合物は、培養マウスＰ３８８白血病細胞に対しても活性であった。これら場合では、化合物ＲＧ−２２は２６×１０−６ＭのＥＤ５０を示し、ＲＧ−２３はわずかに１１×１０−６ＭのＥＤ５０しか示さなかった。これら結果に基づき、これら化合物の抗がん活性が確認される。
【００５９】
実施例３〜４
２つのα−ハロカルボニル化合物も、本明細書で先に記載されたように合成され、そして種々の癌細胞の増殖のそれらの阻害について試験された。これら化合物は、置換基ファルネシル基並びに置換基脱離ハロゲン原子を有した。これら阻害剤は、以下に示される構造式を有した：
【００６０】
【化１９】
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【００６１】
これら化合物が、実施例１〜２に記載された通りに、に種々のヒト癌細胞株における増殖阻害について試験された。これら化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養試験の結果が、表２に纏められており、関連するＧＩ５０値を提供する。
【００６２】
【表２】
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【００６３】
再び、結果は、これら化合物が低濃度でさえ癌細胞増殖の有効な阻害を提供することを示している。
【国際公開パンフレット】
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2004533407.tif 000078
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004533407.tif 000079
【国際調査報告】
2004533407.tif 000080
2004533407.tif 000081
2004533407.tif 000082
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2004533407.tif 000084
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