(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、及びＹは明細書中に定義されている〕により表される化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。本発明は、さらに、これらの化合物を含有している医薬、及びそれらの製造方法に関する。化合物は、代謝共役型グルタミン酸受容体に対する親和性を保有しており、従って急性及び／又は慢性の神経障害の治療又は予防において有用である。
2004517850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004517850.tif 000025
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、あるいは非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示すか；あるいはＸが−Ｎ＝もしくは＝Ｎ−である場合には存在せず；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、＝Ｏ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又は
−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＨ−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ（ＣＲ２）−ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示し；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒは、複数個のＲが存在する場合は互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示し；
Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、＞Ｃ＝、又は＝Ｃ＜を示し；そして
点線は、結合であることができ、
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−、−ＣＲ３＝ＣＲ４−、又はＳを示し；かつ
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンを示し、ただし、Ｙがビニレン基を表す場合には、１個の基Ｒ３及び１個の基Ｒ４のみがベンゼン環全体に存在しうる〕の化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
一般式
【化２】
2004517850.tif 000026
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、あるいは非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示すか、あるいはＸが−Ｎ＝もしくは＝Ｎ−である場合には存在せず；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、＝Ｏ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又は
−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＨ−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ（ＣＲ２）−ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示し；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒは、複数個のＲが存在する場合は互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示し；
Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、＞Ｃ＝、又は＝Ｃ＜を示し；そして
点線は、結合であることができる〕を有する、請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が存在せず、かつＸが−Ｎ＝又は＝Ｎ−である、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＮＲ２、−ＮＨ−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ（ＣＲ２）−ＮＲ２、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示す、請求項２又は３記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項５】
３−アミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−ヒドラジノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、又は
｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
からなる群より選択される、請求項４記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを示す、請求項２又は３記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項７】
３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、又は
３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項６記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項８】
Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示す、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が低級アルキルである、請求項２又は８記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項１０】
５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、又は
６−エチル−５−メチル−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項９記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がエチルを示す、請求項２又は８記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくパラ位が置換されたフェニルを示す、請求項２又は８記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項１３】
５−メチル−６−フェニル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルである、請求項１２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ〔Ｒは、互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示す〕を示す、請求項２又は８記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項１５】
５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルである、請求項１５記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項１６】
急性及び／又は慢性の神経障害のコントロール又は予防において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む医薬。
【請求項１８】
急性及び／又は慢性の神経障害のような代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストにより媒介される疾患のコントロール又は予防のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストにより媒介される疾患のコントロール又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項２０】
急性及び／又は慢性の神経障害のコントロール又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
ａ）式
【化３】
2004517850.tif 000027
の化合物を求核剤と反応させ、式
【化４】
2004517850.tif 000028
〔式中、Ｒ２１は、前記と同義の−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＨ−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ（ＣＲ２）−ＮＲ２、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示す〕の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−１の化合物の中のＲ２１の官能基をもう一つの官能基へと変換し、別の式Ｉ−１の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−１の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｂ）式
【化５】
2004517850.tif 000029
〔式中、Ｒ２２はアルキルを示す〕の化合物を、式
【化６】
2004517850.tif 000030
の化合物と反応させ、式
【化７】
2004517850.tif 000031
の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−３の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｃ）式
【化８】
2004517850.tif 000032
〔式中、Ｒ５はハロゲンを示す〕の化合物を、式
【化９】
2004517850.tif 000033
の化合物と反応させ、
【化１０】
2004517850.tif 000034
の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−４の化合物の中のＲ２の官能基を、別の官能基へと変換し、別の式Ｉ−４の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−４の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること、を特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項２１記載の方法により製造された、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
前記請求項に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ体及び光学活性体の、一般式
【０００２】
【化１１】
2004517850.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、あるいは非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示すか；あるいはＸが−Ｎ＝もしくは＝Ｎ−である場合には存在せず；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、＝Ｏ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又は
−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＨ−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ（ＣＲ２）−ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示し；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒは、複数個のＲが存在する場合は互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示し；
Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、＞Ｃ＝、又は＝Ｃ＜を示し；そして
点線は、結合であることができ、
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ３−、−ＣＲ３＝ＣＨ−、−ＣＲ３＝ＣＲ４−、又はＳを示し；かつ
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンを示し、ただし、Ｙがビニレン基を表す場合には、１個の基Ｒ３及び１個の基Ｒ４のみがベンゼン環全体に存在しうる〕の１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−ピラジン及びトリアジン誘導体、並びに１，２，４，５−テトラヒドロ−チエノ〔ｄ〕アゼピン−ピラジン及びトリアジン誘導体、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代謝共役型グルタミン酸受容体に対するアンタゴニストであることが、見出された。
【０００５】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンより放出される神経伝達物質の神経性受容体との相互作用によって起こる。
【０００６】
ＣＮＳに最も多く存在する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理学的過程において重要な役割を果たしている。グルタメート依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分類されている。第一の主要なグループは、リガンドによりコントロールされるイオンチャンネルを形成している。代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
【０００７】
現在、これらのｍＧｌｕＲの８個の異なるメンバーが知られており、これらのうちのいくつかはさらにサブタイプを有する。構造パラメータ、異なる第二メッセンジャーシグナリング経路、及び異なる低分子量化学化合物に対する親和性に基づき、これらの８種類の受容体は、３個のサブグループへと細分されうる。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８はグループＩＩＩに属する。
【０００９】
第一グループに属する代謝共役型グルタミン酸受容体のリガンドは、てんかん、発作、慢性及び急性の疼痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知傷害、並びに記憶喪失のような急性及び／又は慢性の神経障害の治療又は予防のため使用することができる。
【００１０】
これと関連したその他の治療可能な適応症は、バイパス術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素、心停止、及び低血糖である。さらなる治療可能な適応症は、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズにより引き起こされた痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は薬剤により引き起こされたパーキンソン症、並びに例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、アヘン剤嗜癖、不安症、嘔吐、ジスキネジー、及び抑うつのようなグルタメート欠損機能をもたらす状態である。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩、並びに薬学的に活性な物質としてのそれらの使用である。本発明に係る化合物に基づく前記の物質及び医薬の製造方法、及びそれらの製造も、本発明の目的であり、さらに、前述の種類の疾病のコントロール又は予防における本発明に係る化合物の使用、及び対応する医薬の製造のための本発明に係る化合物の使用も、本発明の目的である。
【００１２】
本発明の範囲内の好ましい式Ｉの化合物は、ラセミ体及び光学活性体の、一般式
【００１３】
【化１２】
2004517850.tif 000004
【００１４】
〔式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、あるいは非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示すか、あるいはＸが−Ｎ＝もしくは＝Ｎ−である場合には存在せず；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、＝Ｏ、−Ｓ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、又は
−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＨ−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ（ＣＲ２）−ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示し；
ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｎは、０、１、２、３、４、又は５であり；
Ｒは、複数個のＲが存在する場合は互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示し；
Ｘは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、＞Ｃ＝、又は＝Ｃ＜を示し；そして
点線は、結合であることができる〕を有する化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩である。
【００１５】
本発明の範囲内の好ましい式Ｉ−Ａの化合物は、
Ｒ１が存在せず、Ｘが−Ｎ＝又は＝Ｎ−であり；そして
Ｒ２が、−ＮＲ２、−ＮＨ−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ（ＣＲ２）−ＮＲ２、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルであるものである。
【００１６】
３−アミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−ヒドラジノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、又は
３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。
【００１７】
特に好ましいのは、
Ｒ１が存在せず、Ｘが−Ｎ＝又は＝Ｎ−であり；そして
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを示す式Ｉ−Ａの化合物である。
【００１８】
そのような化合物の例は、
３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、
（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル、又は
３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルである。
【００１９】
Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示し、そしてＲ１及びＲ２が低級アルキルである式Ｉの化合物も、好ましい。
【００２０】
５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、又は
６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。
【００２１】
特に好ましいのは、Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示し、そしてＲ１がエチルを示す、そのような式Ｉの化合物である。
【００２２】
６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。
【００２３】
Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示し、そしてＲ１が、非置換フェニル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニルを示す式Ｉの化合物も、好ましい。
【００２４】
そのような化合物の例は、５−メチル−６−フェニル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルである。
【００２５】
さらなる好ましい化合物は、Ｘが＞Ｃ＝又は＝Ｃ＜を示し、そしてＲ２が−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ〔Ｒは、互いに独立に、水素、低級アルキル、又は低級アルケニルを示す〕を示すものである。
【００２６】
５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルが、そのような化合物の例である。
【００２７】
本明細書において使用される用語「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル等のような、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素基をさす。
【００２８】
本明細書において使用される用語「低級アルケニル」とは、２〜７個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐の不飽和炭化水素基をさす。
【００２９】
用語「低級アルコキシ」とは、酸素基に結合した前記定義のような低級アルキル基をさす。好ましいアルコキシ基は、メトキシ又はエトキシである。
【００３０】
用語「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含有している飽和炭素環式基をさし、好ましいのは、シクロプロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００３１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
【００３２】
用語「低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基でメタ位もしくはパラ位が置換されたフェニル」とは、式Ｉの化合物のピラジン環の炭素のうちの１個に結合している環炭素に対しメタ位及び／又はパラ位が、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンからなる群より選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい同素環式６員芳香環を意味する。
【００３３】
一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、
ａ）式
【００３４】
【化１３】
2004517850.tif 000005
【００３５】
の化合物を求核剤と反応させ、式
【００３６】
【化１４】
2004517850.tif 000006
【００３７】
〔式中、Ｒ２１は、前記と同義の−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＨ−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ−ピリジノ、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ（ＣＲ２）−ＮＲ２、又は−Ｎ（Ｒ）（ＣＨＲ）ｍ＋１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルを示す〕の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−１の化合物の中のＲ２１の官能基をもう一つの官能基へと変換し、別の式Ｉ−１の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−１の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｂ）式
【００３８】
【化１５】
2004517850.tif 000007
【００３９】
〔式中、Ｒ２２はアルキルを示す〕の化合物を、式
【００４０】
【化１６】
2004517850.tif 000008
【００４１】
の化合物と反応させ、式
【００４２】
【化１７】
2004517850.tif 000009
【００４３】
の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−３の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｃ）式
【００４４】
【化１８】
2004517850.tif 000010
【００４５】
〔式中、Ｒ５はハロゲンを示す〕の化合物を、式
【００４６】
【化１９】
2004517850.tif 000011
【００４７】
の化合物と反応させ、
【００４８】
【化２０】
2004517850.tif 000012
【００４９】
の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−４の化合物の中のＲ２の官能基を、別の官能基へと変換し、別の式Ｉ−４の化合物を得ること、及び所望により、
式Ｉ−４の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること、により製造されうる。
【００５０】
３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル（Ｉ−２）は、１０〜５０℃の温度における、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチル−エチルケトン、エタノール、ジオキサン、又はテトラヒドロフランのような溶媒の中での、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下での、３−（メチルチオ）−５−クロロ−６−シアノ−１，２，４−トリアジン（Ｊ．Ｊ．Ｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２２９３―２２９８）の、テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ、例えば２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７１，８（５），７７９―８３）との反応により調製される。
【００５１】
場合により置換されていてもよいＮ−求核剤による化合物Ｉ−２の中のＭｅ−Ｓ−基の置換は、高温、優先的には１００〜１６０℃において、水、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、優先的にはジオキサンの中で、実施されうる。
【００５２】
場合により置換されていてもよいＯ−求核剤による化合物Ｉ−２の中のＭｅ−Ｓ−基の置換は、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような塩基を使用した、対応するアルコールのアルコラートへの転換の後、室温乃至１２０℃の温度において、１，２−ジメトキシエタン又はジオキサンのようなエーテルのような不活性溶媒の中で、実施されうる。
【００５３】
Ｏ−求核剤及びＮ−求核剤の官能化は、保護官能基としても機能しうる。従って、Ｒ２１−置換基の他の部分における修飾、例えば、文献に詳述されている方法によるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基のようなＮ保護基の除去が、可能である。
【００５４】
一般式Ｉ−１の化合物は、既知の酸化法に従い、例えば３−クロロ過安息香酸を含むジクロロメタンにより、チオエーテルＩ−２を対応するスルホンへと酸化し、続いてチオラート、アルコラート、アミン、又は例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような水性塩基により処理し、基Ｒ２１を与えることによっても調製されうる。
【００５５】
【化２１】
2004517850.tif 000013
【００５６】
Ｒ２２が低級アルキルを示す一般式Ｉ−３の化合物は、１０〜５０℃の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチル−エチルケトン、エタノール、ジオキサン、又はテトラヒドロフランのような溶媒の中で、トリエチルアミン又はエチル−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で、中間体ＩＩ−１を、テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ、例えば２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７１，８（５），７７９―８３）と反応させることにより調製されうる。
【００５７】
中間体ＩＩ−１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７（２４），３９５８―３９６０に記載されたような手法と同様にして、まず対応するアミドラゾンＩＶとオキソマロン酸メチル又はオキソマロン酸エチルとを縮合させ、続いてエステルＶＩのアンモノリシスを行い、最後にアミドＶＩＩの脱水及び塩素によるヒドロキシ基の置換を行うことにより、合成されうる（スキーム１）。
【００５８】
【化２２】
2004517850.tif 000014
【００５９】
一般式
【００６０】
【化２３】
2004517850.tif 000015
【００６１】
の化合物は、スキーム２、３、及び４に示され、以下に記載されるような方法により調製される。
【００６２】
Ｒ６及びＲ７が、いずれも、互いに独立に、水素、場合により置換されていてもよいフェニル、低級アルキル、又は低級アルケニルを示す１，２−ジカルボニル化合物ＶＩＩＩは、０〜６０℃の温度において、水性塩基の存在下で、又は室温乃至１２０℃の温度において、水もしくはアルコールのような溶媒の中で、塩基の非存在下で、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９，７１，７８―８１に記載されたような２−アミノ−マロン酸ジアミドＩＸと反応し、２個の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドＸａ及びＸｂを形成する。Ｘａ及びＸｂを、別々に又は混合物として、４０〜１２０℃の温度において、トリエチルアミン又はジエチルアニリンの存在下で、オキシ塩化リンにより、そして場合によりさらに五塩化リンにより処理することで、３−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリルＩＩ−３ａ及びＩＩ−３ｂが得られる（スキーム２）。
【００６３】
【化２４】
2004517850.tif 000016
【００６４】
３−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリルＩＩ−３ａ及びＩＩ−３ｂは、別々に又は混合物として、室温乃至８０℃の温度において、炭酸カリウム又はジイソプロピル−エチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、又はジメチルスルホキシドのような溶媒の中で、テトラヒドロ−ベンゾ−もしくはチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ又はそれらの塩酸塩と反応し、所望の３−（テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルＩ−５ａ及びＩ−５ｂを形成し、それらは、クロマトグラフィー又は結晶化のような既知の方法により分離されうる。
【００６５】
代替法（スキーム３）においては、−２０〜６０℃の温度において、エーテル、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒の中で、ピリジン、トリエチルアミン、又はジイソプロピル−エチルアミンのような塩基の存在下で、Ｏ−トシルイソニトロソマロノニトリルＸＩを、Ｒ１１が低級アルキル又は低級アルケニルを示す式ＸＩＩのモルホリノ−エナミンと反応させ、（モルホリノ−アルケニルイミノ）マロノニトリルＸＩＩＩ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９８６，４９，７９３―８０２）を得ることにより、式ＩＩ−４のブロモピラジン誘導体が調製される。室温乃至８０℃における、酢酸中での、臭化水素酸による（モルホリノ−アルケニルイミノ）マロノニトリルＸＩＩＩの処理は、ブロモ−ピラジンＩＩ−４をもたらす環化反応を誘導する（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１９９０，７３，１２１０―１２１４）。
【００６６】
【化２５】
2004517850.tif 000017
【００６７】
ブロモ−ピラジンＩＩ−４は、室温乃至８０℃の温度において、炭酸カリウム又はジイソプロピル−エチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、又はジメチルスルホキシドのような溶媒の中で、テトラヒドロ−ベンゾもしくはチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ又はそれらの塩酸塩と反応し、所望の３−（テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルＩ−６を形成する。
【００６８】
式Ｉ−７の３−（テトラヒドロ−ベンゾ−又はチエノ−アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルは、スキーム４に従い調製されうる。
【００６９】
室温乃至９５℃の温度における、臭化銅（ＩＩ）の存在下での、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒の中での、亜硝酸ｔ−ブチルによる３−アミノ−５−クロロ−２−シアノ−ピラジンＸＩＶ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，２３４１―２３４７）のジアゾ化により、３−ブロモ−５−クロロ−２−シアノ−ピラジンＩＩ−５が得られる。３−ブロモ−５−クロロ−２−シアノ−ピラジンＩＩ−５は、１当量の第一級アミン又は第二級アミンと反応し、クロロ原子又はブロモ原子のいずれかがアミン部分に交換された２個の生成物が得られる。反応が、優先的には室温において、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒の中で、第一級アミンＲ８ＮＨ２を用いて実施された場合には、クロロ原子が交換された化合物ＩＩ−６が、合理的な選択性をもって得られうる。第二の類似の反応において、テトラヒドロ−ベンゾ−もしくはチエノ−アゼピン化合物ＩＩＩ又はそれらの塩酸塩は、室温乃至−８０℃の温度において、炭酸カリウム又はジイソプロピル−エチルアミンのような第三級アミンのような塩基の存在下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、又はジメチルスルホキシドのような溶媒の中で、ＩＩ−６と反応し、化合物Ｉ−７が得られる。
【００７０】
【化２６】
2004517850.tif 000018
【００７１】
場合により置換されていてもよい１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン化合物ＩＩＩ
【００７２】
【化２７】
2004517850.tif 000019
【００７３】
は、欧州特許出願第１  ０７４  ５４９  Ａ２号（２００１）に記載されたようにして調製される。Ｒ３及びＲ４＝Ｈである５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンは既知である（Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．１９８５，２２，１０１１）。チオフェン環に置換基を保持している類似の５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピン化合物は、スキーム５に概説されるのとほぼ同様に調製されうる。優先的には第２級窒素原子にトシルオキシ保護官能基を保持している前駆体酸塩化物ＸＶが、−４０〜８０℃の温度において、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、又は五塩化リンのようなルイス酸触媒の存在下で、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、又はニトロベンゼンのような不活性溶媒の中で環化され、保護されたケトンＸＶＩを与える。ヒドロキシチエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＸＶＩＩは、還流下、トルエン中で、ナトリウム水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムによる処理による、同時のケトン官能基の還元及びＮ−トシル保護官能基の除去により、得られうる。ヒドロキシチエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＸＶＩＩは、さらに、室温乃至１００℃の温度において、塩酸の存在下で、酢酸中で、塩化スズにより、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｄ〕アゼピンＸＶＩＩＩへと還元されうる。
【００７４】
【化２８】
2004517850.tif 000020
【００７５】
一般式Ｉの化合物の調製方法は、実施例１〜１５に、より詳細に記載される。
【００７６】
薬学的に許容されうる塩は、自体既知の方法に従い、塩へと変換される化合物の性質を考慮に入れ、容易に製造されうる。例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機の酸は、塩基性の式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適している。アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、塩基性アミン、又は塩基性アミノ酸を含有している化合物は、酸性の式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適している。
【００７７】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、既述のように、代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、従って代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストによって媒介される疾患の治療又は予防において有用である。式Ｉの化合物は、てんかん、発作、慢性及び急性の疼痛、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知傷害、記憶喪失、並びに精神病のような急性及び／又は慢性の神経障害の治療又は予防のため使用されうる。その他の処置可能な適応症は、バイパス術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素、心停止、及び低血糖である。さらなる処置可能な適応症は、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、エイズにより引き起こされた痴呆、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は薬剤により引き起こされたパーキンソン症、並びに例えば筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、アヘン剤嗜癖、不安症、嘔吐、ジスキネジー、及び抑うつのようなグルタメート欠損機能をもたらす状態である。化合物は、疼痛及び偏頭痛の処置に特に有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、グループＩ  ｍＧｌｕＲアンタゴニストである。それらの薬理学的活性を、以下の方法を使用して試験した。
【００７９】
ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト特性の特徴決定のための結合アッセイ
トリチウム標識１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（欧州特許出願第１  ０７４  ５４９  Ａ２号）を用いた結合アッセイ：ＨＥＫ２９３細胞を、ラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体で一過性トランスフェクトした。細胞を収集し、ＰＢＳで３回洗浄した。細胞ペレットを−８０℃で凍結させた。ラットｍＧｌｕＲ１ａ受容体でトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞から膜を調製し、ＨＥＰＥＳ  ＮａＯＨ  ２０ｍＭ（ｐＨ＝７．４）結合バッファー中に再懸濁させた後、１アッセイ当たり１０μｇタンパク質を結合実験において使用した。１−エチル−２−メチル−６−オキソ−４−（１，１，２−トリトリチオ−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（Ｓ．Ａ  ３３．４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、最終濃度３ｎＭで使用した。様々な濃度の阻害剤候補とのインキュベーションを、室温で１時間実施し、次いで、インキュベートしたものを、ＰＥＩ０．１％中で１時間プレインキュベートされたＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタで濾過し、冷結合バッファー１ｍｌで３回洗浄した。ユニフィルター（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）９６上に保持された放射能を、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）βカウンターを使用して計数した。非特異的結合に関して補正した後、データを規準化し、阻害曲線へと当てはめられた４パラメーターロジスティック方程式を使用してＩＣ５０値を計算した。
【００８０】
好ましい化合物は、０．００１〜１０．０μｍｏｌ／ｌの範囲のＩＣ５０（Ｂ−ＩＣ５０）を有する。
【００８１】
下記表に、好ましい化合物の特異的活性データを示す。
【００８２】
【表１】
2004517850.tif 000021
【００８３】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば医薬製剤の形態で使用されうる。医薬製剤は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で投与されうる。しかしながら、投与は、直腸的に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射溶液の形態でなされてもよい。
【００８４】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の作製のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工されうる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用されうる。軟ゼラチンカプセルのための適当な担体は、活性物質の性質に応じて、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、軟ゼラチンカプセルの場合には、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の作製のための適当な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような補助剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射溶液のために使用されうるが、概して必要ではない。坐剤のための適当な担体は、例えば、天然の油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００８５】
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有していてもよい。それらは、さらに他の治療的に有益な物質を含有していてもよい。
【００８６】
前述のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療的に不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩１個以上と、所望により、その他の治療的に有用な物質１個以上とを、治療的に不活性な担体１個以上と共に製剤化することを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
【００８７】
用量は、広い限度内で変動することができ、当然、それぞれの症例毎に個々の要件に適合させられるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。従って、体重７０ｋｇの成人ヒトのための一日用量は、１日当たり０．７〜１４００ｍｇ、好ましくは１日当たり７〜７００ｍｇにある。
【００８８】
最後に、前述のように、医薬、特に前述の種類の急性及び／又は慢性の神経学的障害のコントロール又は予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩の使用も、本発明の目的である。
【００８９】
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【００９０】
実施例１
３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
ａ）５−クロロ−３−メチルスルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
３−メチルスルファニル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボン酸アミド（Ｊ．Ｊ．Ｈｕａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２２９３―２２９８；Ｈ．Ｗａｎｇｅｔａｌ．，ＨｕａＨｓｕｅｈＨｓｕｅｈＰａｏ１９６４，３０（２），１８３―１９２；ＣＡＶｏｌ．６１，８３１１ｂ）５００ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン３８ｍｌ（４０８ｍｍｏｌ）に含む溶液を、１．５時間加熱還流した。暗茶色の反応混合物を冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。オキシ塩化リンの残さを破壊し反応混合物を中和するため、得られた赤茶色の油状の残さを、トルエン１５ｍｌに溶解させ、その溶液を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水性溶液に添加した。有機相を、ジクロロメタン１００ｍｌで希釈し、水相から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。結果として５−クロロ−３−メチルスルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルが、茶色の油状物質として得られ、それを、さらに精製することなく、以下の反応において使用した。
【００９１】
ｂ）３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヒドロクロリド〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７１，８（５），７７９―８３〕３９５ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに含む溶液を、室温で、ヘニッグ（Ｈｕｅｎｉｇ´ｓ）塩基で処理し、さらに、粗５−クロロ−３−メチルスルファニル−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル５０１ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに含む溶液で処理した。暗茶色の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ワーキングアップのため、純粋な形態の部分的に沈殿した生成物を濾過し、得られた母液を減圧下で蒸発させた。残さを、ヘキサン及び酢酸エチルの２：１ｖ／ｖ混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。全部で４７０ｍｇ（理論値の５８．５％）の３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルが、ベージュ色の粉末の形態で得られた；ＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
ｃ）３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
０℃で、アルゴン雰囲気下で、２−メトキシ−エタノール２５．６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２ｍｌに含む溶液を、水素化ナトリウム（精製油中５５％分散液）１５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。この混合物に、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−カルボニトリル１００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍｌに含む溶液を添加し、４０℃で１８時間撹拌を継続した。黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、残さ（１４１ｍｇ）を、ジクロロメタン及びメタノールの９９：１ｖ／ｖ混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。このようにして、３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１０ｍｇ（理論値の９％）が、淡黄色の固体として得られた；ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
実施例２
３−アミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例１ｂに記載されたような方法に従い得られた３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（１．３４Ｍ）１．０ｍｌの分散液を、１４０℃で密封チューブ内で一夜撹拌しながら加熱した。反応を完了させるため、水酸化アンモニウム（１．３４Ｍ）をさらに１．０ｍｌ添加した。前述の条件下で１８時間、加熱を継続した。透明な溶液を減圧下で蒸発させ、残さを、ジクロロメタン及びメタノールの９５：５ｖ／ｖ混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。３−アミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル４０ｍｇ（理論値の２２％）が、淡黄色の固体として得られた；ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
実施例３
３−ジメチルアミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例２に記載されたのと同様に、１１０℃における密封チューブ内での３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルのジメチルアミン（無水エタノール中３３％溶液）との反応により、３−ジメチルアミノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、淡茶色の無定形固体として得た；ＭＳ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
実施例４
３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例１ｂにおいて調製された３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）とアミノメチル−シクロプロパン７４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とをジオキサン５ｍｌに含む混合物を、１２０℃で一夜撹拌した。その溶液を減圧下で蒸発させ、残さを、ジクロロメタン及びメタノールの９８：２ｖ／ｖ混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル５７ｍｇ（理論値の３５％）が、白色の固体として得られた；ＭＳ：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
実施例５
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例４に記載されたような手法と同様にして、１４０℃で、ジオキサン中で、一夜、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、エタノールアミンと反応させ、３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、淡黄色の固体として得た；ＭＳ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
実施例６
（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例４に記載されたような手法と同様にして、１２０℃で、ジオキサン中で、一夜、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、（ＲＳ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させ、（ＲＳ）−３−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、白色の固体として得た；ＭＳ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
実施例７
３−ヒドラジノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
実施例４に記載されたような手法と同様にして、１４０℃で、ジオキサン中で、３時間、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、ヒドラジン一水和物と反応させ、３−ヒドラジノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、黄色の無定形粉末として得た；ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
実施例８
｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例４に記載されたような手法と同様にして、１２０℃で、ジオキサン中で、一夜、３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、（２−アミノエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色の固体として得た；ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
実施例９
３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１２０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに含む溶液を、室温で、３−クロロ−過安息香酸（７０％）１０９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ワーキングアップ及び特徴決定を行うことなく、得られた粗の３−メタンスルホニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルを、直接、３−（２−アミノエチル）ピリジン１０８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍｌに含む溶液で処理した。次いで、反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残さを、直接、ジクロロメタン、メタノール、及び水酸化アンモニウムの９５：５：０．１ｖ／ｖ／ｖ混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供した。３−（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル５５ｍｇ（理論値の３７％）が、白色の無定形固体として得られた；ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
実施例１０
３−ヒドロキシ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル
３−メチルスルファニル−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに含む溶液を、０℃に冷却し、３−クロロ−過安息香酸（７０％）３３２ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にまで加温し、一夜撹拌した。ワーキングアップのため、反応混合物をジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さである黄色の粉末１７０ｍｇを、ジクロロメタン及びメタノールの９８：２混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。３−ヒドロキシ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリル１５４ｍｇ（理論値の８６％）が、帯黄色の固体として得られた；ＭＳ：２６６（Ｍ−Ｈ）。
【０１０２】
実施例１１
３−（２−アミノ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルトリフルオロアセタート
実施例８において調製された｛２−〔６−シアノ−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−３−イルアミノ〕−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに含む溶液に、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。固体残さをエーテルに分散させた。得られた固体を濾過し、３−（２−アミノ−エチルアミノ）−５−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルトリフルオロアセタート３０ｍｇ（理論値の４７％）を、オフホワイトの固体として得た；ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
実施例１２
１２−１）５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
及び
１２−２）６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
ａ）５−エチル−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド及び６−エチル−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド
２−アミノ−マロン酸ジアミド８．３２ｇ（８０．６１ｍｍｏｌ）及び２，３−ペンタンジオン９．７５ｇ（８３．２６ｍｍｏｌ）を水６０ｍｌに含む溶液を１８時間加熱還流した。室温にまで冷却した後、形成された結晶を濾過により収集し、真空乾燥させた。このようにして、６−エチル−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド及び５−エチル−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドの３：２又は２：３混合物９．５２ｇ（５２．５４ｍｍｏｌ、理論値の６５．２％）が、黄色の固体として得られた；ＭＳ：１８１（Ｍ）＋。
【０１０４】
ｂ）３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル及び３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル（２個の異性体の１：１混合物）
６−エチル−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミド及び５−エチル−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドの３：２又は２：３混合物１．８１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン４．２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。次いで、オキシ塩化リン３０ｍｌを、０〜５℃で徐々に添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。次いで、それを２０℃にまで冷却し、五塩化リン５．３ｇ（２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、再び３時間加熱還流した。次いで、２０〜２５℃の温度を維持しつつ、それを水に添加した。その後、水相をエーテル１００ｍｌで５回抽出し、合わせたエーテル相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。形成された残さを、ジクロロメタン及びヘキサンの１：１ｖ／ｖ混合物を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル及び３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物１．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ、理論値の５５％）を、橙赤色の油状物質の形態で得た；ＭＳ：１８１（Ｍ）＋。
【０１０５】
ｃ）５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル及び６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
３−クロロ−６−エチル−５−メチル−ピラジン−２−カルボニトリル及び３−クロロ−５−エチル−６−メチル−ピラジン−２−カルボニトリルの１：１混合物０．３００ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７１，８（５），７７９―８３）０．３９５ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、並びにＮ−エチル−ジイソプロピルアミン０．５６６ｇ（２．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍｌに含む溶液を、室温で６０時間、次いで６０℃で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を氷／水混合物５０ｍｌへと注入し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いで、形成された残さを、ジクロロメタンを溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン／ペンタンからの結晶化の後、帯黄色の固体としての６−エチル−５−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル０．０８６ｇ（０．２９ｍｍｏｌ、理論値の１８％）；ＭＳ：２９３（Ｍ）＋；及び帯黄色の固体としての５−エチル−６−メチル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル０．０７４ｇ（０．２５ｍｍｏｌ、理論値の１５％）；ＭＳ：２９３（Ｍ）＋を得た。
【０１０６】
実施例１３
３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
実施例１２に記載されたような手法と同様にして、室温、続いて６０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、２−クロロ−３−シアノピラジン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ１９９１，１１，２８７７―８１）を、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７１，８（５），７７９―８３）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンと反応させ、淡黄色の固体として３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルを得た；ＭＳ：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
実施例１４
５−メチル−６−フェニル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
実施例１２に記載されたような手法と同様にして、１−フェニル−１，２−プロパンジオン及び２−アミノマロンアミドを水性溶液中で加熱し、５−メチル−３−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドを得た。次いで、５−メチル−３−オキソ−６−フェニル−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸アミドを、還流下でオキシ塩化リン中でトリエチルアミン及び五塩化リンで処理し、３−クロロ−５−メチル−６−フェニル−ピラジン−２−カルボニトリルを得た。最後に、３−クロロ−５−メチル−６−フェニル−ピラジン−２−カルボニトリルを、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７１，８（５），７７９―８３）及びＮ−エチルジイソプロピルアミンで処理し、５−メチル−６−フェニル−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルを、黄色の無定形固体として得た；ＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例１５
５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
ａ）３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル
３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，２３４１―２３４７）０．３０９ｇ（２．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５．０ｍｌに含む溶液を、６５℃の温度で、徐々に、臭化銅（ＩＩ）０．９０３ｇ（４．０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３４４ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０．０ｍｌに含む懸濁液に添加した。反応混合物を６５℃で１時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。その後、それを氷／水混合物５０ｍｌへと注入し、ジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。形成された残さを、ヘキサン及びジクロロメタンの４：１〜０：１０ｖ／ｖ勾配を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、淡黄色の無定形固体として３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル０．３３３ｇ（１．５３ｍｍｏｌ、理論値の７６．２％）を得た；ＭＳ：２１８（Ｍ）＋。
【０１０９】
ｂ）３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル
エタノールアミン０．０６１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を、室温で、徐々に、３−ブロモ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル０．２１８ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．２６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジオキサン１５．０ｍｌに含む溶液へと添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、それを氷／水／炭酸水素ナトリウム混合物５０ｍｌへと注入し、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。形成された残さを、ジクロロメタン及びメタノールの１００：０〜９５：５ｖ／ｖ勾配を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル０．１３１ｇ（０．５３９ｍｍｏｌ、理論値の５３．９％）を、黄色の無定形固体として得た；ＭＳ：２４３（Ｍ）＋。
【０１１０】
ｃ）５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル
炭酸カリウム０．４１５ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を、室温で、徐々に、３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル０．２４３ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及び２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピンヒドロクロリド（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７１，８（５），７７９―８３）０．２２０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．０ｍｌに含む溶液に添加した。反応混合物を、室温で６４時間、８０℃で５時間撹拌した。その後、それを氷／水混合物５０ｍｌへと注入し、ジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出した。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。形成された残さを、ヘキサン及び酢酸エチルの９：１〜０：１０ｖ／ｖ勾配を溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供し、５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−３−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕アゼピン−３−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル０．３０８ｇ（１．０ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を、淡黄色の無定形固体として得た；ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を、従来の様式で作製した：
2004517850.tif 000022
【０１１２】
実施例Ｂ
以下の組成の錠剤を、従来の様式で作製した：
2004517850.tif 000023
【０１１３】
実施例Ｃ
以下の組成のカプセルを作製した：
2004517850.tif 000024
【０１１４】
適当な粒子サイズを有している活性成分、結晶乳糖、及び微晶質セルロースを、相互に均質に混合し、篩過し、その後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混和した。最終混合物を適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
2004517850.tif 000072
2004517850.tif 000073
2004517850.tif 000074