(57)【要約】本発明は、心不整脈を治療するための新規化合物、およびその化合物を含む組成物に関する。本発明はさらに、新規化合物を生成する方法に関する。新規化合物は、迅速に代謝されるアミオダロン類似体であり、より親油性の低い化合物に代謝されるという明確で有利な特徴を有する。新規化合物は、特にうっ血性心不全（ＣＨＦ）患者において生死に関わる心室性不整脈を治療するために特に有用となりうる。産物はまた、心室性不整脈、ならびに心房細動および房室間副伝導路が関するリエントラント頻拍を含む上室性不整脈の有効な管理も提供しうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物、該化合物の誘導体、または該化合物の塩：
【化１】
2004513167.tif 000006
式中、Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン化物、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミン、または置換チオールであり；
Ｙ＝ＯＲ１、式中Ｒ１は炭素原子１個から８個を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、または以下の式であり；
【化２】
2004513167.tif 000007
式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、炭素原子１個から６個のアルキルもしくはヘテロアルキルから独立して選択されるか、またはＮは、モルフォリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジン、もしくはチアジアゾリンを含む、環状もしくは複素環基の一部であり；
式中、Ｚ１およびＺ２は、フッ素、臭素、および塩素からなる群より選択され；かつ
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨである。
【請求項２】
ＲがＨであり、かつＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物の塩が、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、モルフォリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、およびジエチルアミン塩からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
化合物の塩が硫酸塩である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造を有する化合物、該化合物の誘導体、または該化合物の塩を含む、動物における心不整脈を治療するための薬学的組成物：
【化３】
2004513167.tif 000008
式中、Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン化物、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミン、または置換チオールであり；
Ｙ＝ＯＲ１、式中Ｒ１は炭素原子１個から８個を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、または以下の式であり；
【化４】
2004513167.tif 000009
式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、炭素原子１個から６個のアルキルもしくはヘテロアルキルから独立して選択されるか、またはＮは、モルフォリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジン、もしくはチアジアゾリンを含む、環状もしくは複素環基の一部であり；
式中Ｚ１およびＺ２は、フッ素、臭素、および塩素からなる群より選択され；かつ
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨである。
【請求項６】
ＲがＨである、請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項７】
化合物の塩が、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、モルフォリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、およびジエチルアミン塩からなる群より選択される、請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項８】
化合物の塩が硫酸塩である、請求項７記載の薬学的組成物。
【請求項９】
化合物を約０．０１％から約５０％含む、請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
化合物を約０．１％から約３０％含む、請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
化合物を約１％から約１０％含む、請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
以下の構造を有する化合物、該化合物の誘導体、または該化合物の塩の有効量を投与する段階を含む、動物における心不整脈を治療する方法：
【化５】
2004513167.tif 000010
式中、Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン化物、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミン、または置換チオールであり；
Ｙ＝ＯＲ１、式中Ｒ１は炭素原子１個から８個を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、または以下の式であり；
【化６】
2004513167.tif 000011
式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、炭素原子１個から６個のアルキルもしくはヘテロアルキルから独立して選択されるか、またはＮは、モルフォリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジン、もしくはチアジアゾリンを含む、環状もしくは複素環基の一部であり；
式中Ｚ１およびＺ２は、フッ素、臭素、および塩素からなる群より選択される；かつ
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨである。
【請求項１３】
ＲがＨであり、かつＸがＯである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
組成物が哺乳類に投与される、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
組成物がヒトに投与される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
組成物が第二の薬学的組成物と組み合わせて投与される、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
以下の構造を有する化合物の塩：
【化７】
2004513167.tif 000012
式中、Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン化物、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミン、または置換チオールであり；
Ｙ＝ＯＲ１、式中Ｒ１は炭素原子１個から８個を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、または以下の式であり；
【化８】
2004513167.tif 000013
式中、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、炭素原子１個から６個のアルキルもしくはヘテロアルキルから独立して選択されるか、またはＮは、モルフォリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジン、もしくはチアジアゾリンを含む、環状もしくは複素環基の一部であり；
式中Ｚ１およびＺ２はヨウ素であり；
ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨであり；かつ
該塩は、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、モルフォリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、およびジエチルアミン塩からなる群より選択される。
【請求項１８】
ＲがＨであり、かつＸがＯである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
化合物の塩が硫酸塩である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造を有する化合物：
【化９】
2004513167.tif 000014
式中、Ｚ１およびＺ２は、同じもしくは異なっていてもよく、ヨウ素、フッ素、臭素、および塩素からなる群より選択され、かつＸは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；
ｍは０〜１０の値を有し；
Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン化物、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミン、もしくは置換チオールであり；Ｙ＝ＯＲ１であって、Ｒ１は、炭素原子１個から８個を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、もしくは以下の式である、
【化１０】
2004513167.tif 000015
式中Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、炭素原子１個から６個のアルキルもしくはヘテロアルキルから独立して選択されるか；または
ｍは０〜１０の値を有し；
Ｒ１は、Ｃｎ−２０アルキル、Ｃｎ−２０ヘテロアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、アリール、Ｃ１−２０アルキル−アリール、Ｃ２−２０アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ２−２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択される部分であり、そのいずれもＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、およびＳＯ２−４からなる群より選択される部分で置換してもよく；
Ｒ２およびＲ３は、同じもしくは異なっていてもよく、Ｃｎ−２０アルキル、Ｃｎ−２０ヘテロアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、アリール、Ｃ１−２０アルキル−アリール、Ｃ２−２０アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ２−２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択され、そのいずれも選択的に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、およびＳＯ２−４からなる群より選択される部分で置換してもよく；
ｎは１であるか、または
式中、Ｎは、モルフォリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジン、もしくはチアジアゾリンからなる群より選択される、環状もしくは複素環基の一部である。
【請求項２１】
化合物の塩が、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、モルフォリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、またはジエチルアミン塩からなる群より選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
化合物の塩が硫酸塩である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
以下の構造を有する化合物を含む、動物における心不整脈を治療するための薬学的組成物：
【化１１】
2004513167.tif 000016
式中、Ｚ１およびＺ２は、同じもしくは異なっていてもよく、ヨウ素、フッ素、臭素、および塩素からなる群より選択され、かつＸは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；
ｍは０〜１０の値を有し；
Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン化物、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミン、もしくは置換チオールであり；Ｙ＝ＯＲ１であって、Ｒ１は、炭素原子１個から８個を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、もしくは以下の式であり：
【化１２】
2004513167.tif 000017
式中Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、炭素原子１個〜６個のアルキルもしくはヘテロアルキルから独立して選択されるか；または
ｍは０〜１０の値を有し；
Ｒ１は、Ｃｎ−２０アルキル、Ｃｎ−２０ヘテロアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、アリール、Ｃ１−２０アルキル−アリール、Ｃ２−２０アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ２−２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択される部分であり、そのいずれも選択的に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、およびＳＯ２−４からなる群より選択される基で置換してもよく；
Ｒ２およびＲ３は、同じもしくは異なっていてもよく、Ｃｎ−２０アルキル、Ｃｎ−２０ヘテロアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、アリール、Ｃ１−２０アルキル−アリール、Ｃ２−２０アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ２−２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択され、そのいずれも選択的に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、およびＳＯ２−４からなる群より選択される部分で置換してもよく；
ｎは１であるか；または
Ｎは、モルフォリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジン、もしくはチアジアゾリンからなる群より選択される、環状もしくは複素環基の一部である。
【請求項２４】
ＲがＨである、請求項２３記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
化合物の塩が、臭化水素酸塩、リンゴ酸塩、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、および安息香酸塩、モルフォリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩、またはジエチルアミン塩からなる群より選択される、請求項２３記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
化合物の塩が硫酸塩である、請求項２５記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
化合物を約０．０１％から約５０％含む、請求項２３記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
化合物を約０．１％から約３０％含む、請求項２３記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
化合物を約１％から約１０％含む、請求項２３記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
以下の構造を有する化合物の有効量を投与する段階を含む、動物における心不整脈を治療する方法：
【化１３】
2004513167.tif 000018
式中、Ｚ１およびＺ２は、同じもしくは異なっていてもよく、ヨウ素、フッ素、臭素、および塩素からなる群より選択されるハロゲンであり、かつＸは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；
ｍは０〜１０の値を有し；
Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン化物、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミン、もしくは置換チオールであり；Ｙ＝ＯＲ１であって、Ｒ１は、炭素原子１個から８個を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、もしくは以下の式であり：
【化１４】
2004513167.tif 000019
式中Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、炭素原子１個から６個のアルキルもしくはヘテロアルキルから独立して選択されるか；または
ｍは０〜１０の値を有し；
Ｒ１は、Ｃｎ−２０アルキル、Ｃｎ−２０ヘテロアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、アリール、Ｃ１−２０アルキル−アリール、Ｃ２−２０アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ２−２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択される部分であり、そのいずれも選択的に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、およびＳＯ２−４からなる群より選択される基で置換してもよく；
Ｒ２およびＲ３は、同じもしくは異なっていてもよく、Ｃｎ−２０アルキル、Ｃｎ−２０ヘテロアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、アリール、Ｃ１−２０アルキル−アリール、Ｃ２−２０アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ２−２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択され、そのいずれも選択的に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、およびＳＯ２−４からなる群より選択される部分で置換してもよく；
ｎは１であるか；または
Ｎは、モルフォリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジン、およびチアジアゾリンからなる群より選択される、環状もしくは複素環基の一部である。
【請求項３１】
ＲがＨであり、かつＸがＯである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
組成物が哺乳類に投与される、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
組成物がヒトに投与される、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
組成物が、第二の薬学的組成物と組み合わせて投与される、請求項３０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、１９９３年６月１６日に提出された特許出願第０８／０７８，３７１号、現在は米国特許第５，３６４，８８０号の一部係属出願である、１９９４年６月１６日に提出された特許出願第０８／２６０，８６９号、現在は米国特許第５，４４０，０５４号の分割出願である、１９９５年６月６日に提出された特許出願第０８／４６８，６０２号、現在は米国特許第５，８４９，７８８号の分割出願である、１９９８年１２月１４日に提出された同時係属中の特許出願第０９／２１１，２４６号の一部継続出願である。
【０００２】
発明の背景
うっ血性心不全（ＣＨＦ）は、米国人口の約２％が罹患する疾患である（サミ（Ｓａｍｉ）， Ｍ．Ｈ．［１９９１］Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３１：１０８１）。ＣＨＦの診断および治療は進歩したにもかかわらず、予後は不良で、診断時からの５年死亡率は５０％を超える（マクフェート・スミス（ＭｃＦａｔｅ Ｓｍｉｔｈ）， Ｗ．［１９８５］Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ５５：３Ａ；マッキー（Ｍｃｋｅｅ）， Ｐ．Ａ．、Ｗ．Ｐ． カステリ（Ｃａｓｔｅｌｌｉ）、Ｐ．Ｍ． マクナマラ（ＭｃＮａｍａｒａ）、Ｗ．Ｂ． カネル（Ｋａｎｎｅｌ）［１９７１］Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２８５：１４４１）。ＣＨＦ患者のうち、左心室機能が重度に低下した患者および心室性不整脈が頻繁である患者では、その生存率は最低である。心室性不整脈と虚血性心筋症とを有する患者では突然死の危険性が増加する。重度のＣＨＦ患者に心室頻拍が存在すれば、頻拍を有しない患者と比較して突然死は３倍増加する（ビガー（Ｂｉｇｇｅｒ）， Ｊ．Ｔ．， Ｊｒ．［１９８７］Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ７５（補遺ＩＶ）：２８）。ＣＨＦ患者では突然の予想外の死亡の発生率が高いことから、これらの患者における不整脈の予後的重要性に対する関心は高まりつつある。
【０００３】
うっ血性心不全患者において心不整脈を管理するためにいくつかの化合物が用いられている。残念なことに、抗不整脈薬物治療は残念な結果に終わっている。抗不整脈薬の有効性は、左心室機能が低下するにつれて著しく減少し、抗不整脈治療に反応するのはＣＨＦ患者のごく一部に過ぎない。いかなる抗不整脈薬物もＣＨＦ患者の突然死を防止していない。特定の抗不整脈薬に関連して死亡率が増加するという疑いすら存在する（ＣＡＳＴ研究者［１９８９］Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１：４０６）。
【０００４】
科学者は、頻拍と心室細動とが多数の特性を有すると定義している。現在では、ほとんどの持続性不整脈にとってリエントリーが基礎となる機構であることは明白なようであり、当技術分野において容認されている。その結果、心室性不整脈を予防する手段として心室再分極を延長させることが、再び新たな注目を受けている。これは、クラスＩＩＩ薬剤が不整脈の治療における選択薬であることを示している。本明細書において参照されるように、クラスＩＩＩ薬剤は、不整脈薬物のヴォーン・ウィリアムズ（Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ）分類において分類される薬剤である。クラスＩＩＩ薬剤は、心臓の活動電位持続時間（ＡＰＤ）を延長させ、それによって伝導には影響を及ぼさずに有効不応期（ＥＲＰ）を延長することによって、その一次抗不整脈活性を発揮する。心臓カリウムチャンネルの遮断によって生じるこれらの電気生理学的変化は、当技術分野で周知である。心臓カリウムチャンネルの遮断は、心臓の収縮機能の低下には関連しないため、クラスＩＩＩ薬はＣＨＦ患者に用いるには特に魅力的である。残念なことに、既存のクラスＩＩＩ薬剤は、別の薬理活性があるため、良好な経口生物学的利用能がないため、または毒性プロフィールが不十分であるために、その有用性が限られている。現在販売されているクラスＩＩＩ薬剤は、ブレチリウム（静脈内投与のみ）とアミオダロン（静脈内と経口投与）の二つしかない。
【０００５】
アミオダロンは、血管拡張特性を有する抗不整脈剤であり、重度の心不全患者に有益となる可能性がある。アミオダロンは、無症候性の重度心室性不整脈を有する患者の心筋梗塞後の生存率を改善することが示されており、他の抗不整脈薬物に対して抵抗性である患者に、左心室機能を障害することなく有効であることが判明した。心臓保護剤、および血管拡張剤とβ遮断剤との相乗的に組み合わせてアミオダロンを用いる方法を、冠動脈不全患者に用いることが記述されている（米国特許第５，１７５，１８７号）。アミオダロンはまた、ＣＨＦに関連した不整脈を減少させるために、抗高血圧症剤、例えば、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシル］−Ｌ−プロリン（米国特許第４，９６２，０９５号）およびゼフェノプリル（米国特許第４，９３１，４６４号）と組み合わせて用いることが記述されている。しかし、アミオダロンは、その副作用が多数あり、中には重篤なものもあることから管理が難しい薬物である。
【０００６】
アミオダロンの最も重篤な長期毒性は、その分布および排泄の速度論に由来する。これはゆっくり吸収され、生物学的利用率が低く、かつ半減期が比較的長い。これらの特徴は、負荷量を与える必要があること、十分な抗不整脈作用が得られるまでに時間がかかること、およびその投与中止後に薬物の排泄期間が長いことを含む、臨床的に重要な結果をもたらす。
【０００７】
アミオダロンはまた、アプリンジン、ジゴキシン、フレカイニド、フェニトイン、プロカインアミド、キニジン、およびワルファリンを含む多数の薬物と負の相互作用をしうる。同様に、カテコラミン、ジルチアゼム、プロプラノロール、およびキニジンとも薬力学的相互作用を有し、その結果、α−およびβ−拮抗、洞停止および血圧低下、徐脈および洞停止、ならびにトルサード・ド・ポアントおよび心室頻拍をそれぞれ引き起こす。同様に、アミオダロンがビタミンＫ依存性凝固因子を抑制して、それによってワルファリンの抗凝固作用を増強するという証拠もある。
【０００８】
アミオダロンの臨床応用は多数の副作用のために制限される。角膜の微小沈着物、甲状腺機能亢進、甲状腺機能低下、肝機能障害、肺胞炎、光感受性、皮膚炎、青みを帯びた変色、および末梢神経障害を含む、重要な副作用が起こりうる。
【０００９】
ＣＨＦ患者に安全に用いることができるクラスＩＩＩ薬剤は、現在販売されていない。心血管薬物の市場は薬物研究領域の中で最大であり、ＣＨＦ患者において有用で有効かつ安全なクラスＩＩＩ抗不整脈剤は、実質的な利益を有することが期待される。したがって、ＣＨＦ患者の予後を首尾良く改善することができ、アミオダロンより安全性プロフィールが大きく改善された薬物は、極めて有用で望ましいと考えられる。
【００１０】
発明の簡単な概要
本発明は、心不整脈を治療するための新規化合物、およびその化合物を含む組成物に関する。本発明はさらに、新規化合物を生成する方法に関する。新規化合物は、迅速に代謝されるアミオダロン類似体であり、より親油性の低い化合物に代謝されるという明確で有利な特徴を有する。このことは，安全性プロフィールの改善をもたらす。新規化合物は、特にうっ血性心不全（ＣＨＦ）患者において生死に関わる心室性頻拍性不整脈を治療するために特に有用となりうる。産物はまた、心房細動および副伝導路が関わるリエントラント頻拍を含む、心室性不整脈ならびに上室性不整脈に対する有効な管理も提供しうる。
【００１１】
より具体的には、新規化合物は、これらの心不整脈の治療に現在用いられる薬剤について認められる多数の副作用を減少させる特定の長所を有する。例えば、心不整脈を治療するために現在用いられている選択化合物はアミオダロンであるが、これは重篤となりうる副作用を有する。
【００１２】
新規化合物を産生するための新規合成法も同様に開示する。新規合成技法の一つは、サリチルアルデヒドのアシル化後に環化および鎖伸張反応を行って、メチル−２−ベンゾフランアセテートを形成することを本質的に含む。この化合物を、触媒としてＳｎＣｌ４を用いることができるフリーデル・クラフツ型の反応を伴い、ｐ−アニソイルクロリドと反応させる。次に、フリーデル・クラフツ反応から生じた化合物を酢酸塩からそのカルボン酸型に変換する。化合物のメトキシベンゾイル部分も同様に、ヒドロキシベンゾイル型に変換する。次に、この後、ヨウ素化およびアミノ化を行って本発明の化合物を産生する。また、本発明の化合物は，様々な塩の形に変換することができる。さらに、環のメンバーは、例えば、アルキル化、アシル化、またはアミド化反応によって置換することができ、エステル官能基を、類似の治療特性を有する一連の様々な類似体に改変することができる。
【００１３】
開始化合物としてサリチルアルデヒドを利用するもう一つの合成技法は、２−アセチルベンゾフランを形成するための環化段階を含む。次に、この化合物をそのチオモルフォリド誘導体に変換して、これを２−ベンゾフラン酢酸にさらに変換することができ、これはまた他の記述の合成技法によっても形成される。合成技法は、２−ベンゾフラン酢酸の形成後同一である。
【００１４】
このように、本発明は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）患者において有用な現在利用可能ないかなる化合物より有意に毒性が低いクラスＩＩＩ抗不整脈薬の革新的な開発に関する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、アミオダロンの所望の薬理学的特性を生じうるが、アミオダロンとは異なり、血漿および組織エステラーゼによる生体内変換を受けやすく、カルボン酸代謝物を生じる新規化合物に関する。カルボン酸は、生理的ｐＨで水溶性の塩を形成することができ、したがって腎排泄を受けることができる。その結果、本明細書において化合物Ａとして例示する新規化合物は、より短い排泄半減期を有しうる。したがって、長期毒性症状（肺繊維症、角膜微小沈着等）が減少する。
【００１６】
式ＩにおいてＺ１およびＺ２がヨウ素である場合、本発明の一つの新規化合物は、化学名がメチル２−［３−（３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン］アセテートである。本発明の化合物は以下の化学構造を有し：
【化１５】
2004513167.tif 000002
または、
【化１６】
2004513167.tif 000003
式中、Ｚ１およびＺ２は、同じもしくは異なっていてもよく、ヨウ素、フッ素、臭素、および塩素からなる群より選択されるハロゲンであり、かつＸは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり；
ｍは０〜１０の値を有し；
Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン化物、アルキル、Ｏ−アルキル、アシル、Ｏ−アシル、アリール、Ｏ−アリール、置換アミン、または置換チオールであり；Ｙ＝ＯＲ１であって、Ｒ１は、炭素原子１個〜８個を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくはヘテロアリール、もしくは以下の式であり：
【化１７】
2004513167.tif 000004
式中Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、炭素原子１個〜６個のアルキルもしくはヘテロアルキルから独立して選択されるか；または
ｍは０〜１０の値を有し；
Ｒ１、Ｒ２、および／もしくはＲ３は、Ｃｎ−２０アルキル、Ｃｎ−２０ヘテロアルキル、Ｃ２−２０アルケニル、アリール、Ｃ１−２０アルキル−アリール、Ｃ２−２０アルケニル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ２−２０アルケニル−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−２０アルキル−ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−２０アルキル−シクロアルキルからなる群より選択される部分であってもよく、そのいずれも選択的に、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、もしくはＳＯ２−４からなる群より選択される部分で置換してもよく、もしくはＮは、好ましくはモルフォリン、トリアゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ジヒドロピリジン、アジリジン、チアゾリジン、チアゾリン、チアジアゾリジン、またはチアジアゾリンであるが、これらに限定されない環状もしくは複素環基の一部である。ｎの値は１〜１９であってもよい。
【００１７】
Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なっていてもよい。一つの態様において、Ｒ１が直鎖または分岐鎖アルキルまたはヘテロアルキルである場合、これは炭素原子少なくとも９個を含む（ｎ＝９）。もう一つの態様において、Ｒ２およびＲ３がアルキルまたはヘテロアルキル部分である場合、それらはそれぞれ、炭素原子少なくとも７個を含む（ｎ＝７）。
【００１８】
もう一つの態様において、ｍの値は０〜１０であってもよい。好ましい態様において、ｍは４である。もう一つの好ましい態様において、ｍは３である。より好ましい態様において、ｍは２である。さらにより好ましい態様において、ｍは０である。最も好ましい態様において、ｍは１である。
【００１９】
もう一つの態様において、構造は、ヨウ化ベンゼン環部分を含む。フッ素、臭素、または塩素を含む他のハロゲン化物を、ヨウ素置換基と置換できることは当業者によって理解されると考えられる。このように、これらの他のハロゲン化化合物は、本発明の一部として含まれると考慮される。一つの態様において、Ｚ１およびＺ２が同じときは、Ｚ１およびＺ２はいずれもヨウ素でなくてもよい。
【００２０】
ｎは１〜１９でありうるため、「Ｃｎ−２０アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む、炭素原子１個〜２０個を有する直鎖または分岐鎖アルキル部分を意味する。一つの態様において、ｎは少なくとも１であり、もう一つの態様において、ｎは少なくとも２である。
【００２１】
「Ｃ２−２０アルケニル」という用語は、炭素原子２個〜２０個を有し、少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキル部分を意味する。この用語は、例えば、ビニル、１−プロペニル、１−および２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル等を含むと考えられる。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子３個〜６個を有し、可能な任意の位置で選択的にベンゾ融合される飽和脂環式部分を意味する。この用語には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、原子３個〜６個を有する飽和複素環部分を意味する。これらの原子の一つまたは複数は、Ｎ、Ｏ、Ｓおよびその酸化型から選択されるヘテロ原子であってもよく、それらは可能な任意の位置で選択的にベンゾ融合される。この用語には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、インドリニル、およびテトラヒドロキノリニルが含まれる。
【００２４】
「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子３個〜６個を有し、少なくとも一つの二重結合を有する脂環式部分を意味する。この用語には、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２５】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、原子３個〜６個を有する脂環式部分を意味する。これらの原子の一つまたは複数は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびその酸化型から選択されるヘテロ原子であってもよく、さらに一つの二重結合を有する。この用語には、例えば、ジヒドロピラニルが含まれる。
【００２６】
「アリール」という用語は、単環または２個の縮合環を有する芳香族炭素環ラジカルを意味する。この用語には、例えば、フェニルまたはナフチルが含まれる。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも一つの原子がＯ、Ｎ、およびＳから選択される、原子５個〜１０個の芳香環系を意味し、例えば、フラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、キノリル等が含まれる。
【００２８】
「シクロイミジル」という用語は、原子配列−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（＝Ｏ）−を含む原子５個〜１０個の飽和環を意味する。この環は、可能な任意の位置で選択的にベンゾ融合してもよい。例には、スクシニミドイル、フタルイミドイル、およびヒダントイニルが含まれる。
【００２９】
「ベンゾ融合した」という用語は、規定の環系と共通の結合を共有するベンゼン環の付加を意味する。
【００３０】
「選択的に置換された」という用語は、可能な任意の位置または複数の位置で、指定された基一つまたは複数によって選択的に置換されることを意味する。
【００３１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００３２】
新規化合物はまた、その塩の形で提供されうる。このように、本発明には、薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、および安息香酸塩のような、無機または有機酸に由来する酸付加塩が含まれる。塩はまた、アルカリ金属塩（例えば、マグネシウムもしくはカルシウム塩）、またはモルフォリン、ピペリジン、ジメチルアミン、もしくはジエチルアミン塩のような有機アミン塩のような塩基（有機および無機）に由来してもよい。さらに、新規化合物の環構造部分は、当業者に周知の方法および技法によって誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅ）することができる。例えば、本発明の化合物のベンゾフラン部分の６員環に様々なＲ基を結合させることができ、この場合、Ｒ基にはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン化物、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アシル基、Ｏ−アシル基、アリール基、Ｏ−アリール基、置換アミン、および置換チオールが含まれうることは周知である。好ましい態様において、ＲはＨであり、かつＸはＯである。
【００３３】
本発明は、新規化合物Ａおよびこれらの化合物を含む組成物を含む。新規化合物のＣＨＦの治療への応用が成功したか否かは、化合物の熱動力学的特性の評価（例えば水とオクタノールとのその分配係数を測定する）、緩衝液とヒト血漿におけるその安定性を測定することによるその排泄速度論の評価、およびモルモット心臓標本における電気生理的特性の評価によって証明される。下記の実施例を参照のこと。より具体的には、新規化合物は、特にうっ血性心不全患者において、生死に関わる心室頻拍を治療するために用いることができる。この産物は、心室頻拍性不整脈およびより重症度の低い心室性不整脈のみならず、心房細動および副伝導路が関わるリエントラント頻拍の有効な管理を提供しうる。迅速な排泄速度を有する新規化合物を含む組成物は、アミオダロンのような現在利用可能な抗不整脈剤に対して多くの長所を提供しうる。これらの長所には以下が含まれる：
（ｉ）より短時間での作用発現
（ｉｉ）減少した、より管理可能な長期毒性、および
（ｉｉｉ）薬物相互作用のより低い可能性。
【００３４】
さらに、新規化合物は、第二の活性成分を含む組成物に含めることができる。第二の活性成分は、不整脈の同時もしくは相乗治療を行うために、または不整脈もしくはＣＨＦと共に存在しうる、もしくはそれらに帰因する無関係な症状を治療するために、有用となりうる。
【００３５】
本化合物は、Ｐの対数値の測定によって示唆されるように、アミオダロンと類似の熱動力学的特性を有するが、血漿中で迅速に水溶性の代謝物へと代謝される有利な特性を提供する。より具体的には、本化合物は、アミオダロンと同等の電子的、立体的および熱力学的特性を有するが、薬物が血漿中で容易に極性の水溶性代謝物へと加水分解されうるように、酵素的に不安定なエステル基が構造に都合よく組み込まれているクラスＩＩＩ薬剤である。この水溶性代謝物は、腎臓によって排泄されうる。これは、肝臓において主に代謝されるアミオダロンに対して明確な長所である。そのような条件下では、新規化合物Ａの排泄は増加して、それによってリン脂質結合部位から薬物のより迅速な解離が起こる。薬物の定常状態組織濃度に依存する、したがって用量に依存する化合物の蓄積は、容易に可逆的になる。その結果、新規化合物の一つを含む薬物の投与を中止すると、体内からの浄化はより迅速となる。この排泄の増加によって、本化合物または本化合物を含む組成物を用いる抗不整脈治療をより容易に管理できるようになる。
【００３６】
さらに、本発明の化合物は、他の化合物またはそれらの組成物と共に投与してもよい。これらの化合物、およびその組成物には、心不整脈の治療にとって有用となることが公知のさらなる化合物、心臓保護剤、抗生物質、抗ウイルス剤、または血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、もしくは組換え型組織プラスミノーゲン活性化因子）が含まれてもよい。本発明の化合物および組成物は、特にうっ血性心不全（ＣＨＦ）患者において生死に関わる心室頻拍性不整脈を治療するために特に有用となりうる。心筋梗塞後の患者はまた、本発明の化合物および組成物の投与によって利益を得られる；このように、心筋梗塞後の患者を治療する方法もまた、本発明によって提供される。「個体」には、不整脈の治療を必要とする動物およびヒトが含まれる。好ましい態様において、個体はヒトである。
【００３７】
心臓保護剤には、血管拡張剤およびβ遮断剤が含まれ、これらは冠動脈不全患者に用いることが記述されている（米国特許第５，１７５，１８７号または当業者に公知の他のもの）。その他の心臓保護剤には、公知の抗高血圧剤、例えば、（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシル］−Ｌ−プロリン（米国特許第４，９６２，０９５号）およびゾフェノプリル（米国特許第４，９３１，４６４号）が含まれる。さらなる心臓保護剤には、アスピリン、ヘパリン、ワルファリン、ジギタリス、ジギトキシン、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、ヒドララジン、ニトロプルシッド、カプトプリル、エナラプリル、およびリシノプリルが含まれるがこれらに限定されない。
【００３８】
化合物および組成物はまた、心室性不整脈、ならびに心房細動および副伝導路が関わるリエントラント頻拍性不整脈を含む上室性不整脈の有効な管理を提供する。本発明の化合物および組成物はまた、心房細動および粗動、発作性上室性頻拍、心室性期外収縮（ＶＰＢ）、持続性および非持続性心室性頻拍（ＶＴ）、ならびに心室細動（ＶＦ）を含む、心室性および上室性不整脈を治療するために有用である。本発明の化合物によって治療されうる不整脈のその他の非制限的な例には、ＱＲＳ間隔が狭い頻拍（心房性、房室結節内／傍房室結節、または副伝導路）、心室頻拍、および心筋症における心室性不整脈が含まれる。
【００３９】
以下は、本発明を実施するための最善の様式を含む技法を例示する実施例である。これらの実施例は制限的に解釈されるべきではない。百分率は全て重量百分率であり、溶媒混合物の比率は、特に明記していない限り、全て容積比である。
【００４０】
実施例１−新規化合物の合成
新規化合物は、図１Ａおよび１Ｂに記載したスキームに従って合成することができる。図１Ａ〜１Ｂに示すように下記に技法の段階を詳細に説明する。合成段階に関係する主な化合物は、図１Ａおよび１Ｂに示す番号に対応して、番号をつけている。
【００４１】
メチルｏ−ホルミルフェノキシアセテート：２
開始化合物であるサリチルアルデヒド（１）約５０９ ｇを、粉末炭酸カリウム（５６９ ｇ）、ジメチルホルムアミド（１，０００ ｍｌ）およびメチルクロロアセテート（４７８ ｇ）と共に４Ｌのアーレンマイヤーフラスコに加えて、６５℃で約２４時間機械的に撹拌した。撹拌を停止して、反応混合物を２５℃に冷却した。混合物を激しく撹拌しながら冷水（０℃）に注いだ。油が分離して、突然固化した。撹拌を３０分継続して、固体を濾過によって単離した。産物を水（２×１，０００ ｍｌ）で洗浄して、加圧して乾燥させた。産物はまた２５℃で真空乾燥させることができる。少量の試料（約２ｇ）を蒸留によって精製した。純粋な産物の沸点範囲は２ｍｍ Ｈｇで１２４℃〜１２８℃であり、融点は約５０．２℃〜５０．６℃の範囲である。
【００４２】
メチル２−ベンゾフランカルボキシレート：３
粗産物２を、機械的撹拌機およびウォータートラップを備えた５Ｌの三つ首丸底フラスコ（３−ｎｅｃｋｅｄ ｒｏｕｎｄ−ｂｏｔｔｏｍｅｄ ｆｌａｓｋ）に入れた。トルエン（１，９００ ｍｌ）を加えて、全ての水が除去されるまで溶液を還流温度（１１１℃）で加熱した。次に、ジアザビシクロウンデ−７−エン（ＤＢＵ）（６５ ｇ）を加えて、開始材料が存在しなくなるまで、すなわちＴＬＣモニタリングによって検出できなくなるまで、ウォータートラップを用いないで１１１℃で混合物を撹拌した。ほとんどの溶媒（９０％）が蒸留された。残渣を２５℃に冷却して、酢酸エチル（１，０００ ｍｌ）を加えた。混合物を分離漏斗に移して、有機溶液を２Ｎ ＨＣｌ（２×１，０００ ｍｌ）で洗浄した後、水（１，０００ ｍｌ）で洗浄した。乾燥は硫酸マグネシウム上で行った。粗産物（３２６．５６ ｇ）は暗色の油であり、これを次の段階に直接用いた。構造を解明する目的で少量の試料を精製した：粗産物（２ｇ）をエチルエーテルに溶解して、１Ｎ ＫＯＨで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、材料を濾過して、溶媒を蒸発させた。油状の残渣をイソプロパノールから結晶化した。融点の範囲は５３．８℃〜５４℃である。
【００４３】
２−ヒドロキシメチルベンゾフラン：４
粗産物３（３２４ ｇ）を無水エチルエーテルに溶解した。溶液を不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で維持して、０℃の氷浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウムの１Ｍエーテル溶液（６２０ ｍｌ）を撹拌しながら１時間かけて滴下した。溶液を２Ｎ ＨＣｌ（４×１，０００ ｍｌ）、２Ｎ ＫＯＨ（２×５００ ｍｌ）、および水（１，０００ ｍｌ）で洗浄した。材料を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗産物を真空で蒸留すると、約１５５．３６ ｇ（１．０５ ｍｏｌ）が得られた。沸点は１．５ ｍｍＨｇで１１０℃である。
【００４４】
２−クロロメチルベンゾフラン：５
化合物４（１５５．２５ ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を含む無水エチルエーテル（２５０ ｍｌ）に溶解した。反応フラスコを氷浴中に入れて、溶液の温度が０℃〜４℃の間のときに、塩化チオニル（１２４．３ ｇ、７６．２ ｍｌ）を撹拌しながら１時間かけて滴下した。混合物をさらに１時間撹拌して、水（２５０ ｍｌ）、３％重炭酸ナトリウム溶液（２５０ ｍｌ）および再度水（２５０ ｍｌ）で洗浄した。材料を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、溶媒を蒸発させた。産物を真空で蒸留し、収量は約１１７ ｇであった。沸点は１．５ ｍｍＨｇで約７８℃である。
【００４５】
２−シアノメチルベンゾフラン：６
化合物５（１１７ ｇ）をシアン化ナトリウム（３７．６４ ｇ）のジメチルスルホキシドの撹拌懸濁液（１００ ｍｌ）に滴下した。反応容器を時々氷浴に入れて、反応温度を２０℃〜４５℃の間に維持した。添加を６０分間継続した。反応混合物をさらに１６時間撹拌した後、塩化メチレン（５００ ｍｌ）に注いで、水（５００ ｍｌ、次に、２×２５０ ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固させた。少量の試料をシリカゲルカラム上で精製して、ジクロロメタン／ヘキサン（５０：５０ ｖ／ｖ）によって溶出した。
【００４６】
２−ベンゾフラン酢酸：７
粗シアノメチルベンゾフラン、化合物６を、水酸化ナトリウム（８０ ｇ）を含む沸騰水（１，０００ ｍｌ）中で６時間撹拌して、２５℃に冷却した後、塩化メチレン（２５０ ｍｌ、次に２×１００ ｍｌ）で洗浄した。６Ｎ ＨＣｌによってｐＨを２．０にした。沈殿物を塩化メチレン（２００ ｍｌ、次に１００ ｍｌ、次に５０ ｍｌ）によって抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。収量は約７２ ｇであった。
【００４７】
メチル２−ベンゾフランアセテート：８
化合物７（７２ ｇ）をメタノール（２００ ｍｌ）に溶解して、溶液を無水ＨＣｌによって飽和した。溶液を２時間還流して、溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレン（２００ ｍｌ）に溶解して、溶液を５％重炭酸ナトリウムで洗浄した後、水（１００ ｍｌ）で洗浄した。残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。産物を真空で蒸留した。収量は約６７．３ ｇであった。
【００４８】
メチル２−（３−アニソイルベンゾフラン）アセテート：９
化合物８（６７ ｇ）、無水１，２−ジクロロエタン（２５０ ｍｌ）、およびｐ−アニソイルクロリド（５９．６５ ｇ）を不活性雰囲気下で１，０００ ｍｌのフラスコに加えた。溶液を氷浴中で冷却して、ＳｎＣｌ４（１１５ ｍｌ）を徐々に加えた。水浴を２５℃に加温した後、溶液をさらに２４時間撹拌した。溶液を氷／水混合物（１，０００ ｍｌ）に注いだ。有機相を回収して３％重炭酸ナトリウム（２×５００ ｍｌ）および水（５００ ｍｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。油性残渣をヘキサン（１００ ｍｌ）中で２４時間撹拌した。産物は淡黄色の粉末である。収量は約１０３．３ ｇであった。
【００４９】
２−（３−ｐ−ヒドロキシベンゾイルベンゾフラン）酢酸：１０
アルミニウム粉末（４５ ｇ）、ベンゼン（９００ ｍｌ）、およびヨウ素結晶（３４５ ｇ）を、効率的な還流コンデンサおよび機械的撹拌器を備えた２Ｌのフラスコに加えた。溶液を水浴中に入れて、ほとんどの熱が放散するまで撹拌した後、ヨウ素の赤色が消失するまで還流温度で撹拌した（約３０分）。この混合物を撹拌しながら２５℃に冷却した後、化合物９（７０ ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．８６ ｇ）を加えた。添加の完了時に、溶媒の一部（６００ ｍｌ）を蒸留して除去した後、残っている溶液を２５℃に冷却した。氷−水（７００ ｍｌ）の一部を徐々に加えた後、酢酸エチル（６００ ｍｌ）を加えた。得られた懸濁液を濾過して、残渣をさらなる酢酸エチル（２×５０ ｍｌ）で洗浄した。有機相をさらなる水（５００ ｍｌ）で洗浄した後、３％重炭酸ナトリウム（３×１，２００ ｍｌ）によって抽出した。合わせた水相を酢酸エチル（２００ ｍｌ）で洗浄した。水溶液を氷浴に入れて、酢酸エチル（２５０ ｍｌ）を加えた。溶液を撹拌しながら６Ｎ ＨＣｌを用いて徐々に酸性にした。有機相を水（２００ ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量は約２６ ｇであった。
【００５０】
２−［３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン］酢酸：１１
化合物１０（２５．２５ ｇ）を、炭酸カリウム（２３．８５ ｇ）を含む水（２５０ ｍｌ）に溶解した。ヨウ素（４７．５７ ｇ）を加えて混合物を２５℃で９０分撹拌した。水２００ ｍｌを加えて、溶液を２Ｎ ＨＣｌによって酸性にした。残渣を濾過した後、酢酸エチル（５００ ｍｌ）に溶解して、水（５００ ｍｌ）で洗浄した後、５％チオ硫酸ナトリウム（２×５００ ｍｌ）、次に水（５００ ｍｌ）で洗浄した。残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、収量は約３７ ｇであった。
【００５１】
メチル２−［３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン］アセテート：１２
化合物１１（１６．４ ｇ）をメタノール（１００ ｍｌ）および濃硫酸（１ｍｌ）に溶解した。溶液を１時間還流した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５００ ｍｌ）に溶解して、５％重炭酸ナトリウム（３００ ｍｌ）で洗浄した。抽出は０．１５ Ｎ ＮａＯＨ（３×１５０ ｍｌ）によって行った。溶液を６Ｎ ＨＣｌによって酸性にして、酢酸エチル（２×１５０ ｍｌ）によって抽出した。有機相を１％重炭酸ナトリウム（２×３００ ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。収量は約１１．６４ ｇであった。
【００５２】
メチル２−［３−（３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン］アセテート：Ａ
化合物１２（２．８８ ｇ）を０．１ Ｎ ＮａＯＨ溶液（５１ ｍｌ）に溶解した。塩化メチレン（２５ ｍｌ）を加える。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．１１４ ｇ）および塩化ジエチルアミノエチル（０．９６ ｇ）の塩化メチレン溶液（２５ ｍｌ）を加えた。これを２５℃で２時間撹拌した。有機相を０．１ Ｎ ＮａＯＨ（５０ ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍｌ）、０．１ Ｎ ＮａＯＨ（５０ ｍｌ）、および水（５０ ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、本化合物を得た。
【００５３】
実施例２−新規化合物のもう一つの合成経路
もう一つの合成スキームを図２に示し、この場合、２−ベンゾフラン酢酸、化合物７は、クロロアセトンと反応させたサリチルアルデヒド１から２−アセチルベンゾフラン１３を合成した後、次に化合物７に加水分解されるチオモルフォリド誘導体１４を生成するために、ウィルゲロット−キンドラー（Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ）反応として公知の鎖伸張反応を行うことを含むもう一つの反応によって生成することができる。新規化合物Ａに至る合成スキームの残りは、実施例１と本質的に同一である。
【００５４】
１．アセチルベンゾフラン １３
サリチルアルデヒド（３２６．７ ｇ）を、炭酸カリウム（４１５ ｇ）とアセトン（５００ ｍｌ）とを含む３Ｌの三つ首丸底フラスコに加えた。次に、撹拌しながら塩化アセトン（２５２．６ ｇ）を３０分間かけて滴下した後、さらにアセトン（５００ ｍｌ）を加えた。混合物を還流温度で４時間撹拌した後、２５℃に冷却して濾過した。濾液を蒸発させ、約４４１ ｇの赤色の結晶の固体、２−アセチルベンゾフラン１３が得られ、これは以下の段階２を行うには十分に純粋である。産物の同一性を確認するために、少量を経路の短い蒸留装置を用いて真空で蒸留して（Ｐ＝０．１ ｍｍＨｇ）、純粋な産物が８０℃で蒸留されて、白色の結晶固体を生じることが示された。
【００５５】
２．ベンゾフラン酢酸 ７
粗２−アセチルベンゾフラン１３（４４１ ｇ）を３Ｌの三つ首丸底フラスコにおいてモルフォリン（２５６．３５ ｇ）に溶解する。硫黄（〜９０ ｇ）を加えて、混合物を還流温度（１０８℃）で１２０分間撹拌する。この反応によって、中間体のチオモルフォリド誘導体１４が得られる。混合物を２５℃に冷却する。メタノール（７５０ ｍｌ）、水（５００ ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２２０ ｇ）を加えて、混合物を還流温度（８０℃）でさらに４時間撹拌する。溶媒の一部（７５０ ｍｌ）を蒸留によって除去する。溶液の容積を水で６Ｌにする。ＮａＯＨ（４０ ｇ）および脱色活性炭（５ｇ）を加えて、混合物を還流温度で６０分間撹拌した後、セライトに通して濾過した。混合物を１２ Ｎ ＨＣｌによってｐＨ ２へ酸性にして、産物を酢酸エチルによって抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、暗色固体約２８９ ｇが得られる。粗産物は、さらに精製せずに次の段階に用いることができる。この産物の物理的特性は全て、化合物７と同一であり、先の実施例１に記載した合成スキームにおける化合物７と同一の手法で用いることができる。
【００５６】
実施例３−新規化合物の分配係数
新規化合物Ａの熱力学的特性は、ｐＨ ７．４のリン酸緩衝液とオクタノールとの間のその分配係数Ｐを測定することによって、評価することができる。緩衝液およびオクタノールは、実験前に相互に飽和させる。被験化合物は、オクタノール：緩衝液混合物に、いずれの相も飽和しない濃度で溶解させることができる。緩衝液とオクタノールの容量比は、平衡後の水中の化合物濃度が測定可能となるように調節する。混合物を１時間振とうして、２つの相を完全に分離するために遠心分離する。被験化合物の濃度は、ＵＶ検出法を用いて平衡の前後で水相において測定することができる。分配係数は、以下の等式を用いて計算することができる：
Ｐ＝ＣＯ／ＣＷ
式中、Ｐは分配係数であり、ＣＯおよびＣＷはそれぞれ、被験化合物のオクタノールおよび水中の濃度である。測定は、水性緩衝液に限って行うために、等式は、以下のように改変しなければならず、これをこの実験において用いることができる：
Ｐ＝［Ｑｉ−Ｑｗ／Ｑｗ］×Ｖｗ／Ｖｏ
式中、Ｑｉは緩衝液：オクタノール混合物に加えられた被験化合物の最初の量であり、Ｑｗは、平衡に達した後の緩衝液相における被験化合物の量であり、ＶｗおよびＶｏはそれぞれ、緩衝液およびオクタノールの容積である。
【００５７】
実施例４−緩衝液における安定性およびヒト血漿における代謝速度
分析方法
標準的なＨＰＬＣ技術を用いて、当技術分野で公知の標準的な分析技法を用いて緩衝液およびヒト血漿における薬物の濃度を決定することができる。
【００５８】
緩衝液における安定性
新規化合物Ａの既知濃度をｐＨ ７．４のリン酸緩衝液中で３７℃でインキュベートすることができる。溶液のアリコートを様々な記録間隔で採取して、これをＨＰＬＣ系に注入するために適当な濃度に希釈した。緩衝液中での加水分解速度定数Ｋは、薬物濃度対時間のプロットから計算することができる。
【００５９】
ヒト血漿における代謝速度
上記と同じ技法を、緩衝液の代わりにヒト血漿について用いることができる。血漿酵素によるおおよその代謝速度を得るために、血漿中の速度定数を、緩衝液中の速度定数と比較することができる。
【００６０】
実施例５−モルモット心臓における電気生理学的特性
モルモット心臓標本における抗不整脈活性を、当業者に周知の方法および技術によって新規化合物Ａに関して調べることができる。モルモット心臓標本における抗不整脈活性は、ヒトにおける抗不整脈活性のモデルとして当技術分野で容認されている。具体的には、モルモット心臓標本における活性は、化合物が自発放電を低下させ、洞結節自発発火頻度を遅らせ、有効不応期（ＥＲＰ）を延長させ、心房内伝導を遅らせ、心房期外収縮を抑制し、心室ＥＲＰを延長させ、心室の興奮を減少させることを示すために用いられる。微小電極およびペーシング技術は当技術分野で標準であるとして用いることができる。そのような活性を示すアッセイ法は、単離して灌流したモルモットＳ−Ａ結節右心房標本において行うことができる。Ｓ−Ａ結節自発発火頻度、心房活動電位持続時間（ＡＰＤ）およびＥＲＰ、ならびに心室ＡＰＤおよびＥＲＰに及ぼす異なる用量の作用を示すために、化合物Ａに関する全用量−反応曲線を各標本において計算することができる。ＥＣ５０（最大反応の５０％を生じる有効濃度）と共に化合物の閾値および最大用量を、全用量−反応曲線から決定することができる。
【００６１】
本化合物である化合物Ａを用いてモルモット単離心臓において行われた電気生理学的研究の結果から、化合物Ａが古典的にクラスＩＩＩ抗不整脈剤に関連した電気生理学的特性を示すことが示された。これらの研究の結果を図３〜図５に示す。公知の化合物であるアミオダロンと比較すると、本化合物の電気生理学的作用は、いくつかの長所を示す。例えば、等モルでは、房室伝導、心室内伝導、および心室再分極時間に及ぼす化合物Ａの電気生理学的作用は、自発的に拍動する心臓（図３Ａ、３Ｃ、および３Ｄを参照のこと）、およびペーシングした心臓（図４Ａ、４Ｃ、および４Ｄを参照のこと）の両方においてアミオダロンよりはるかに大きい。さらに、房室伝導、心室内伝導、および心室再分極時間への化合物Ａの作用は、薬物を中止すると部分的に逆行させることができるのに対し、アミオダロンの作用は逆行されず、薬物の中止後であっても実際に増加し続ける傾向があった。化合物Ａはまた、アミオダロンと比較して、洞房結節拍動数および基準房室結節伝導時間に関して観察された変化と比較すると、心室再分極時間をより選択的に増加させる（すなわち、ＱＴ間隔を延長させる）ことができる（図３Ａ〜図３Ｄ）。
【００６２】
具体的には、図３Ａ〜図３Ｄは、化合物Ａ（１μＭ、ｎ＝３）、アミオダロン（１μＭ、ｎ＝３）および賦形剤（対照、ｎ＝３）を持続的に９０分注入した場合の、自発的拍動心臓への時間依存的電気生理学的作用を示す。心房拍動数（ａｔｒｉａｌ ｒａｔｅ）（図３Ａ）、Ａ−Ｖ間隔（図３Ｂ）、ＱＲＳ間隔（図３Ｃ）、およびＱＴ間隔（図３Ｄ）の基準値からの変化をそれぞれ、時間の関数としてプロットする。図３Ａは、対照心臓と比較して、化合物Ａおよびアミオダロンが類似の規模の心房拍動数の有意な時間依存的減少を引き起こしたことを示している。対照的に、化合物Ａおよびアミオダロンは、Ａ−Ｖ間隔に対してはごく短い延長を引き起こしたに過ぎない（図３Ｂ）。自発的拍動心臓において、房室結節伝導への化合物Ａおよびアミオダロンの作用が最小であることは、心房拍動数が房室結節伝導への薬物の作用を調節することに注目することによって、少なくとも部分的に説明することができる。すなわち、心房拍動数を同時に遅らせると、房室結節伝導への薬剤の抑制作用を弱めると考えられる。例えば、ペーシングした心臓において、心房拍動数を一定に維持すると、化合物Ａ（１μＭ）は、房室結節伝導に対してはるかに大きな作用を示した（図４Ａ）。アミオダロンの作用とは異なり、Ａ−Ｖ間隔への化合物の作用は、薬物注入の中止（以降、洗い出し（ｗａｓｈｏｕｔ）と呼ぶ）後逆行した（図３Ｂ）。さらに、化合物ＡはＱＲＳ間隔を有意に延長させた、すなわち心室内伝導を遅らせたが、アミオダロンは延長させなかった（図３Ｃ）。化合物Ａの９０分間の洗い出し期間の間に、化合物Ａのこの作用は完全に逆行した。同様に、化合物ＡおよびアミオダロンはＱＴ間隔を有意に増大させたが、心室の再分極時間を延長させる化合物Ａの作用ははるかに大きかった（図３Ｄ）。再分極への化合物Ａの作用は洗い出しによって部分的に逆行したが、アミオダロンの作用は洗い出しの間減弱しなかった。心房拍動数、Ａ−Ｖ間隔、ＱＲＳ間隔およびＱＴ間隔の基準値の平均値はそれぞれ、２０４．６±２．４、５５．０±４．０、２１．２±０．８、および１６２．５±２．９であった。データは平均値±標準誤差として示す。
【００６３】
図４Ａ〜図４Ｄは、一連の個別の実験を示し、化合物Ａ（１μＭ、ｎ＝３）、アミオダロン（１μＭ、ｎ＝３）、および賦形剤（対照、ｎ＝３）を持続的に９０分間注入した場合の、２００拍／分にペーシングしたモルモット心臓における時間依存的電気生理学的作用を調べた。Ｓ−Ｈ間隔（図４Ａ）、ＨＶ間隔（図４Ｂ）、ＱＲＳ間隔（図４Ｃ）、およびＱＴ間隔（図４Ｄ）の基準値からの変化をそれぞれ、時間の関数としてプロットする。等モル濃度では、化合物Ａは、ペーシングした心臓においてアミオダロンよりはるかに大きい程度に房室結節伝導を抑制した（図４Ａ）。化合物Ａによって引き起こされたＳ−Ｈ間隔の延長はゆるやかであり、薬物注入を停止する前に最大で１８ミリ秒に達した（すなわち、基準Ｓ−Ｈ間隔より４５％の増加）。化合物Ａを洗い出しすると、この作用の大部分（〜７０％）は逆行した。対照的に、アミオダロンは薬物注入期間にＳ−Ｈ間隔に影響を及ぼさなかった。化合物Ａおよびアミオダロンは、ヒス−プルキンエ（Ｈｉｓ−Ｐｕｒｋｉｎｊｅ）伝導時間に影響を及ぼさず、すなわちＨＶ間隔は一定のままであった（図４Ｂ）。Ｓ−Ｈ間隔に及ぼすその作用と同様に、化合物Ａは心室内伝導時間を延長させた、すなわちＱＲＳ間隔を延長させたが、アミオダロンは延長させなかった（図４Ｃ）。ＱＲＳ間隔の増加はゆるやかであり、薬物注入を中断する前に最大で１３．５ ミリ秒（基準値より６０％の増加）に達した。心室内伝導への化合物Ａの作用は、９０分の洗い出し期間の間に完全に逆行した。化合物ＡおよびアミオダロンはいずれもＱＴ間隔を有意に増加させた。しかし、化合物Ａはアミオダロンより心室再分極時間をはるかにより強力に延長させた（図４Ｄ）。再分極にへの化合物Ａの作用は洗い出しの際に部分的に逆行したが、アミオダロンの作用は洗い出しの際に減弱しなかった。Ｓ−Ｈ間隔、ＡＶ間隔、ＱＲＳ間隔、およびＱＴ間隔の基準値の平均値はそれぞれ、４０．１±１．９ ミリ秒、７．８±０．６ ミリ秒、２２．３±０．７ ミリ秒、および１６４．０±１．７ ミリ秒であった。データは平均値±標準誤差として示す。
【００６４】
図５は、１μＭの化合物Ａを用いて見出された作用に対する、等しい強さを有するアミオダロンの濃度の電気生理的作用（基準Ｓ−Ｈ間隔を延長させる作用）の比較を示す。この目的のため、５μＭアミオダロンという濃度を選択した。アミオダロン（５μＭ）は、Ｓ−Ｈ、ＱＲＳおよびＱＴ間隔の時間依存的増加を引き起こしたが、これはＨＶ間隔には影響を及ぼさなかった。測定した間隔の中で、アミオダロン（５μＭ）は房室伝導時間に対して最大の作用を示した。これは、心臓が第２度ＡＶブロックに入る前に９０分の薬物注入で基準Ｓ−Ｈ間隔を７４ミリ秒延長させた。Ｓ−Ｈ間隔のこの大きな延長に伴ってＱＴ間隔が２０ミリ秒のみ増加した。一方、化合物Ａ（１μＭ）は、９０分の薬物処置で基準Ｓ−Ｈ間隔を１８ミリ秒延長させたが（図３Ａ）、これは２８ミリ秒のＱＴ間隔の増加を伴った（図３Ｄ）。このように、化合物Ａはアミオダロンと比較して、房室結節伝導をそれほど抑制することなく、心室再分極時間をより選択的に延長させることができる。同様に、図３Ａに示すように、心房拍動数を同等の程度に遅らせると、化合物Ａは、自発的に拍動する心臓においてＱＴ間隔をはるかに大きく増加させることができた（図３Ｄ）。総合すると、これらのデータは、化合物Ａがアミオダロンと比較して心房拍動数および房室結節伝導の遅延をより少なくする濃度で、より選択的に心室再分極時間を延長させることができることを示している。心拍数および房室結節伝導の過剰な遅延は患者に症状を引き起こしうるため、後者は重要な問題である。
【００６５】
臨床の状況においてアミオダロンの主な欠点の一つは、その長い半減期（＞３０日）であり、これは薬物治療を中止後でも回復が遅く生死に関わる重度の副作用を引き起こしうる。アミオダロンまたは現在用いられている抗不整脈薬に対する化合物Ａの長所は、それがより選択的な抗不整脈作用を示し、潜在的により短い半減期を有し、薬物治療の中止後より容易に逆行される（洗浄される）心作用を有する点である。
【００６６】
実施例６−化合物を産生するための例示的な合成経路（ｍ＝２）
以下は、ｍ＝２であって、かつＺ１およびＺ２がいずれもヨウ素である本発明の化合物を合成するための例示的な経路である。
【００６７】
段階１：２−ベンゾフラニルエチルオキシカルボニルメチルケトン（３）の合成
１２２ ｇのサリチルアルデヒド１および炭酸カリウム３５０ ｇをアセトン２Ｌに溶解する。室温で撹拌しながら、１６５ ｇのエチル４−クロロアセトアセテート２を２時間かけて徐々に加える。添加の終了後、さらに４時間還流して撹拌する。室温まで冷却して濾過する。濾過後のケーキをアセトン０．５ Ｌで洗浄する。溶媒を蒸発させる。
【００６８】
段階２：エチルベンゾフラン−２−プロピオネート（４）の合成
２３２ ｇの化合物３をエタノール５００ ｍｌに溶解する。氷浴中で冷却してホウ化水素ナトリウム１００ ｇの水溶液５００ ｍｌを加える。２時間撹拌する。ホウ化水素ナトリウムが中和されるまで、酢酸を加える。溶液を窒素雰囲気下で氷浴中で冷却して、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１０ ｇを加える。ＴＬＣによって判断して反応が完了するまで、１５ ＰＳＩの水素雰囲気下で撹拌する。セライトを通して濾過して、有機溶媒を蒸発させる。酢酸エチルによって抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過する。溶媒を蒸発させる。
【００６９】
段階３：エチル３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン−２−プロピオネート（５）の合成
２１８ ｇの化合物４および３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンゾイルクロリド４０９ ｇを無水塩化メチレン２Ｌに溶解する。塩化スズ（ＩＶ）２８７ ｇを徐々に加える。室温で１２時間撹拌して、氷水３Ｌに注ぐ。有機相を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、２Ｎ ＨＣｌで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させる。蒸発させる。産物をエタノールから結晶化させる。
【００７０】
段階４：（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン−２−プロピオン酸（６）の合成
３００ ｇの化合物５を酢酸２００ ｍｌおよび３００ ｍｌの１２ Ｎ ＨＣｌに溶解する。９０℃で２時間撹拌して、少なくとも４００ ｍｌの溶媒を蒸留する。室温まで冷却して、水１Ｌを加える。２時間十分に撹拌して濾過する。水で洗浄する。乾燥させる。
【００７１】
段階５：ｓｅｃ−ブチル３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン−２−プロピオネート（７）の合成
５６２ ｇの化合物６を２−ブタノール９００ ｇおよび硫酸５０ ｍｌ中で８５℃で５時間撹拌する。室温まで冷却する。産物を濾過する。ヘキサン１００ ｍｌで２回洗浄する。
【００７２】
段階６：ｓｅｃ−ブチル３−（３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン−２−プロピオネート（８）の合成
６１９ ｇの化合物７および塩化ジエチルアミノエチル、塩酸塩１８０ ｇを塩化メチレン２Ｌおよび水５００ ｍｌに溶解する。これに、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム２３ ｇおよび水酸化ナトリウム８０ ｇを水２Ｌと共に加える。５時間強く撹拌する。有機相を維持する。水１Ｌで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濾過する。蒸発させる。
【００７３】
塩の例：塩酸塩
７００ ｇの化合物８および１Ｌの１Ｎ ＨＣｌを２時間撹拌する。産物を濾過して乾燥させ、水２００ ｍｌおよび塩化ナトリウム１０ ｇを含むメチルｔｅｒ−ブチルエーテル２Ｌ中で再度撹拌する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過する。溶媒を蒸発させる。
【化１８】
2004513167.tif 000005
【００７４】
実施例７−用途、製剤、および投与
本化合物、およびそれらを含む組成物の治療的および予防的応用は、当業者に現在公知の、または公知となる見込みがある任意の適した方法および技術によって行うことができる。さらに、本発明の化合物は、他の有用な化合物および組成物を調製するための開始材料または中間体として有用である。本発明の化合物は、様々な非治療および治療目的にとって有用である。本発明の化合物が有効な抗不整脈活性を有することは試験から明らかである。具体的には、それらは、動物およびヒトにおける心房細動を含む、心不整脈の調節において有用である。
【００７５】
本発明の化合物の投与は、抗不整脈剤として有用である。このように、活性成分として本発明の化合物を含む薬学的組成物は、ヒトまたは他の哺乳類における心不整脈の予防的または治療的処置のために有用である。
【００７６】
投与量は、所望の反応；関係する宿主のタイプ；その年齢、健康状態、体重、もしあれば同時治療の種類；治療頻度；治療比率等の検討に依存するであろう。都合のよいことに、投与される活性成分の用量レベルは、例えば、皮内投与の場合１ ｍｇ／ｋｇ〜約５００ ｍｇ／ｋｇ；経口投与の場合、０．０１ ｍｇ／ｋｇ〜２００ ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内投与の場合０．０１ ｍｇ／ｋｇ〜約１００ ｍｇ／ｋｇ；およびエアロゾルの場合、０．０１ ｍｇ／ｋｇ〜約５０ ｍｇ／ｋｇ動物の体重となりうる。
【００７７】
濃度に関して表記すると、皮内、鼻腔内、気管支内、筋肉内、膣内、静脈内、または経口で用いるための新規組成物において、本発明の活性成分は、組成物の約０．０１％〜約５０％ｗ／ｗ、特に組成物の約０．１％〜約３０％ｗ／ｗで存在しうる。好ましくは、新規化合物は、組成物において約１％〜約１０％で存在し、最も好ましくは新規組成物は約５％の新規化合物を含む。
【００７８】
本発明の組成物は、多様な形状、例えば表示された適量の活性成分を含む錠剤、軟膏、カプセル剤、丸剤、粉剤、エアロゾル、顆粒、および経口溶液または懸濁液等の形状で都合よく用いられる。そのような組成物は、本明細書および添付の特許請求の範囲において、一般的に「薬学的組成物」と呼ばれる。典型的に、それらは単位投与剤形となりうる、すなわち個々の単位が、所望の治療的または予防的作用を生じるように計算された活性成分の規定量を、一つまたは複数の薬学的に許容される他の成分、例えば希釈剤または担体と共に含む、ヒトまたは動物被験体の単位用量として適した物理的に個別の単位となりうる。
【００７９】
薬学的組成物がエアロゾルである場合、活性成分は、共溶媒、湿潤剤等のような通常の補助剤と共に、噴射剤、例えば二酸化炭素、窒素、プロパン等によって加圧エアロゾル容器に充填することができる。
【００８０】
薬学的組成物が軟膏である場合、活性成分は、カカオバター、粘性ポリエチレングリコール、硬化油のような希釈賦形剤と混合して、望ましければそのような混合物を乳化することができる。
【００８１】
本発明に従って、薬学的組成物は、一つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される成分の有効量を不活性成分として含む。組成物において用いられるそのような成分の例には、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デンプン、炭酸カルシウム、タルク、穀粉、ならびに同等の非毒性担体および希釈剤が含まれる。
【００８２】
本明細書に記載した実施例および態様は例示するためだけのものであり、それを考慮した様々な改変または変更が当業者に想起され、それらは本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａおよび１Ｂ】新規化合物、メチル２−［３−（３，５−ジヨード−４−ジエチルアミノエトキシベンゾイル）ベンゾフラン］アセテートおよびその塩酸塩型の合成に至る段階的反応スキームを示す。
【図２】もう一つの合成スキームを示し、ここでは、２−ベンゾフラン酢酸、化合物７は、サリチルアルデヒドから２−アセチルベンゾフラン１３を合成し、続いて、その後化合物７に加水分解されるチオモルフォリド誘導体１４を生成するために、ウィルゲロット−キンドラー反応として公知の鎖伸張技法を行うことによって生成することができる。
【図３Ａ〜３Ｄ】自発的に拍動するモルモット心臓における化合物Ａおよびアミオダロンの等モル濃度の電気生理学的作用の時間経過を示す。図３Ａは、対照（○）に対する、等モル濃度のアミオダロン（▽）および化合物Ａ（●）の心房拍動数対時間プロットの変化である。図３Ｂは、対照（○）に対する、等モル濃度のアミオダロン（▽）および化合物Ａ（●）の房室（ＡＶ）間隔の変化である。図３Ｃは、対照（○）に対する、等モル濃度のアミオダロン（▽）および化合物Ａ（●）のＱＲＳ間隔（心室内伝導時間）プロットの変化である。図３Ｄは、対照（○）に対する、等モル濃度のアミオダロン（▽）および化合物Ａ（●）のＱＴ間隔（再分極時間）プロットの変化である。
【図４Ａ〜４Ｄ】心房ペーシングモルモット心臓における、等モル濃度の化合物Ａおよびアミオダロンの電気生理学的作用の時間経過を示す。図４Ａは、対照（○）に対する、等モル濃度のアミオダロン（●）および化合物Ａ（▽）のＳ−Ｈ間隔（房室結節伝導時間）プロットの変化である。図４Ｂは、対照（○）に対する、等モル濃度のアミオダロン（●）および化合物Ａ（▽）のＨＶ間隔（ヒス−プルキンエ伝導時間）プロットの変化である。図４Ｃは、対照（○）に対する、等モル濃度のアミオダロン（●）および化合物Ａ（▽）のＱＲＳ間隔（心室内伝導時間）プロットの変化である。図４Ｄは、対照（○）に対する、等モル濃度のアミオダロン（●）および化合物Ａ（▽）のＱＴ間隔（再分極時間）プロットの変化である。
【図５】心房ペーシングモルモット心臓における、アミオダロン（５μＭ）の電気生理学的作用の時間経過を示す。
【図１Ａ】
2004513167.tif 000020
【図１Ｂ】
2004513167.tif 000021
【図２】
2004513167.tif 000022
【図３Ａ】
2004513167.tif 000023
【図３Ｂ】
2004513167.tif 000024
【図３Ｃ】
2004513167.tif 000025
【図３Ｄ】
2004513167.tif 000026
【図４Ａ】
2004513167.tif 000027
【図４Ｂ】
2004513167.tif 000028
【図４Ｃ】
2004513167.tif 000029
【図４Ｄ】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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