(57)【要約】式（Ｉ）の５ＨＴ７活性を有する化合物およびその医薬上許容される塩を開示する（式Ｉ）。ここで、Ｘは酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員の複素環式環であり；Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオであり；Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはオキソであり；ｍは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｎは１または２であり；Ｒ４およびＲ５は両方共水素であるか、またはＲ４およびＲ５は結合して別の基；−(ＣＨ２)ｑ−（ここで、ｑは２または３である）を形成し；Ｄは単結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ＝Ｏまたは酸素であり；Ｚは、基（ａ）（式ＩＩ）（ここで、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールオキシまたはアリールチオであり、ｙは０、１、２または３である）であるか；または基（ｂ）（式ＩＩＩ）（ここで、Ｐは酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員環であり；Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはオキソであり；Ｒ６およびＲ７はフェニル環または窒素、酸素および硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール環の残基を形成する；ここで、当該残基は同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールオキシおよびアリールチオからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。当該化合物の調製法およびＣＮＳおよび他の障害の治療における使用も開示する。
2004521902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004521902.tif 000047
（Ｉ）
［式中；
Ｘは酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員の複素環式環であり；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはオキソであり；
ｍは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は両方共水素であるか、またはＲ４およびＲ５は結合して別の基；
−(ＣＨ２)ｑ−（ここで、ｑは２または３である）を形成し；
Ｄは単結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ＝Ｏまたは酸素であり；
Ｚは、基（ａ）：
【化２】
2004521902.tif 000048
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールオキシまたはアリールチオであり、ｙは０、１、２または３である）
であるか；
または基（ｂ）：
【化３】
2004521902.tif 000049
（式中、Ｐは酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員環であり；Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはオキソであり；Ｒ６およびＲ７はフェニル環または窒素、酸素および硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール環の残基を形成する；ここで、当該残基は同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールオキシおよびアリールチオからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい）
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘが少なくとも１個の窒素を含有するところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘがスルホンアミド結合に対してメタの関係にある遊離ＮＨ基を含有するところの、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがその縮合するベンゼン環と一緒になってインドール、インドリン、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾールまたはベンズオキサジン環を形成するところの、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−６アルキル（特に、メチル）、ハロゲン（特に、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ)またはＣＦ３であるところの、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０であるところの、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１であり、ピロリジン環の立体化学的配置がＲ配置であるところの、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５が両方共水素であるところの、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉａ）：
【化４】
2004521902.tif 000050
（Ｉａ）
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｐ、ｙおよびｎは請求項１ないし８のいずれかの記載と同意義であり、ＤはＣ＝Ｏまたは酸素である］
で示されるか；または一般式（Ｉｂ）：
【化５】
2004521902.tif 000051
（Ｉｂ）
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｐ、ｑ、Ｐおよびｎは請求項１ないし８のいずれかの記載と同意義であり、Ｄは単結合またはＣ１−４アルキレン基である］
で示される、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｐがピロリニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであるところの、請求項９記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７がフェニル環またはピリジル環を形成するところの、請求項９または１０記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１２】
Ｄが単結合であるところの、請求項９、１０または１１記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項１３】
Ｅ１−Ｅ２９のいずれかである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１ないし１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化６】
2004521902.tif 000052
（ＩＩ）
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、nおよびｐは請求項１ないし１３のいずれかの記載と同意義であり、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲンである］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004521902.tif 000053
（ＩＩＩ）
［式中、Ｚ、Ｒ１、ｙ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ５およびＤは請求項１ないし１３のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせるか、または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化８】
2004521902.tif 000054
（ＩＶ）
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｑ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、ｙ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびｍは請求項１ないし１３のいずれかの記載と同意義であり、ＡおよびＢは環Ｘを形成するのに適する官能基である］
で示される化合物から形成させ、
その後、（ａ）または（ｂ）のいずれかに適正な場合には、
・式（Ｉ）の化合物をさらなる式（Ｉ）の化合物に変換してもよく；
・いずれかの保護基を除去してもよく；
・医薬上許容される塩を形成してもよいことを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の医薬組成物の製法であって、請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物と、医薬上許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、方法。
【請求項１７】
療法にて用いるための、請求項１ないし１３または１５のいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項１８】
ＣＮＳおよび他の障害の治療に用いるための、請求項１ないし１３または１５のいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項１９】
鬱病、偏頭痛、不安、発作、疼痛および／または睡眠障害の治療に用いるための、請求項１ないし１３または１５のいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項２０】
ＣＮＳおよび他の障害の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１ないし１３または１５のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
【請求項２１】
医薬が鬱病、偏頭痛、不安、発作、疼痛および／または睡眠障害の治療に用いるためのものであるところの、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
ヒトを含む哺乳動物におけるＣＮＳおよび他の障害の治療法であって、治療上有効量の請求項１ないし１３または１５のいずれかに記載の化合物または組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
ヒトを含む哺乳動物における鬱病、偏頭痛、不安、発作、疼痛および／または睡眠障害の治療のための、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なスルホンアミド化合物、その製法、当該化合物を含有する組成物、およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ  ９７／４８６８１は、５−ＨＴ７受容体アンタゴニスト活性を有すると記載されており、種々の障害の治療に有用であるとクレームされている、一連のスルホンアミド化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この度、構造上新規な化合物であって、さらに５−ＨＴ７受容体活性を有する一連の化合物が見出された。したがって、本発明は、第一の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2004521902.tif 000003
（Ｉ）
【０００４】
［式中；
Ｘは酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員の複素環式環であり；
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオであり；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはオキソであり；
ｍは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は両方共水素であるか、またはＲ４およびＲ５は結合してさらなる基；
−(ＣＨ２)ｑ−（ここで、ｑは２または３である）を形成し；
Ｄは単結合、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ＝Ｏまたは酸素であり；
【０００５】
Ｚは、基（ａ）：
【化２】
2004521902.tif 000004
（式中、Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールオキシまたはアリールチオであり、ｙは０、１、２または３である）
であるか；
【０００６】
または基（ｂ）：
【化３】
2004521902.tif 000005
（式中、Ｐは酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員環であり；Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはオキソであり；Ｒ６およびＲ７はフェニル環または窒素、酸素および硫黄より選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む６員のヘテロアリール環の残基を形成する；ここで、当該残基は同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、スルファモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−およびジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、アリールオキシおよびアリールチオからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい）
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
「酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する複素環式環」なる語は、飽和および不飽和の複素環式環をいう。５員複素環式環として、例えば、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルおよびジアオキソラニルが挙げられる。６員複素環式環として、例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。
「ハロゲン」なる語は、本明細書において、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいうのに用いられる。
「アリール」なる語は、単独で、または別の基の一部としてであっても、本明細書において、特記しない限り、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピラジニルなどの芳香族炭素環または複素環基をいうのに用いられる。かかるアリール基は所望により１またはそれ以上のＣ１−６アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【０００８】
「アルキル」なる語は、単独で、または別の基の一部としてであっても、本明細書において、直鎖状または分岐した完全に飽和の炭化水素基をいうのに用いられる。「Ｃ１−６アルキル」とは１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基をいい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、sec−ペンチル、n−ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチルおよびヘキシルなどのすべての異性体の形態を包含する。
「ハロＣ１−６アルキル」なる語は、本明細書において、ＣＦ３などの１またはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル基をいうのに用いられる。
「Ｃ１−６アルコキシ」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖状のアルコキシ（または「アルキルオキシ」）基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、sec−ペントキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、tert−ペントキシおよびヘキソキシなどのすべての異性体の形態を包含する。
【０００９】
「Ｃ１−６アルキルチオ」なる語は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、sec−ペンチルチオ、n−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、tert−ペンチルチオおよびヘキシルチオなどの、１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状のアルキルチオ基をいう。
「オキソ」なる語は基「＝Ｏ」をいう。
「Ｃ１−４アルキレン」なる語はメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンをいう。
「Ｃ３−７シクロアルキル」なる語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンなどの３ないし７個の炭素原子からなるシクロアルキル基をいう。
【００１０】
「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」なる語は、１個のＣ１−６アルキル基により置換されているアミノ基または２個のＣ１−６アルキル基により置換されているアミノ基をいい、この２個のアルキル基は同じであるか、または異なっている。モノＣ１−６アルキルアミノとして、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、sec−ブチルアミン、tert−ブチルアミン、ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、sec−ペンチルアミン、n−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、tert−ペンチルアミンおよびヘキシルアミンが挙げられる。ジ−Ｃ１−６アルキルアミノとして、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−sec−ブチルアミン、ジ−tert−ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ブチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられる。
【００１１】
「酸素、窒素および硫黄から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する６員のヘテロアリール環」なる語は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルなどの６員の不飽和複素環式環をいう。
好ましくは、Ｘで示される５または６員の複素環式環は、少なくとも１個の窒素を含有する。スルホンアミド結合に対してメタの関係にある遊離ＮＨ基を含有することが最も好ましい。好ましくは、複素環式環Ｘは、その縮合するベンゼン環と一緒になって、インドール、インドリン、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾールまたはベンズオキサジン基を形成する。最も好ましくは、複素環式環Ｘは、その縮合するベンゼン環と一緒になって、インドール、インダゾールまたはベンズオキサジノン基を形成する。
【００１２】
ｍが２である場合、２個のＲ２基は同一または異なるものとすることができる。Ｒ２基の好ましい例はＣ１−６アルキル（特に、メチル）、ハロゲン（特に、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）またはハロＣ１−６アルキル（特に、ＣＦ３）である。好ましくはｍは０である。
ｐが２である場合、２個のＲ３基は同一または異なるものとすることができる。Ｒ３がＣ１−６アルキルである場合、好ましい基として、メチルおよびエチルが挙げられる。かかる基はいずれか適当な炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。Ｒ３がヒドロキシまたはオキソである場合、当該化合物は１種以上の互変異性体の形態にて存在しうる。
ｎは１であることが好ましい。ｎが１である場合、ピロリジン環の好ましい立体化学はＲ配置である。
Ｒ４およびＲ５が結合して基：−(ＣＨ２)ｑ−を形成する場合、ｑは２であることが好ましい。Ｒ４およびＲ５は共に水素であることが好ましい。
ＤがＣ１−４アルキレン基である場合、好ましく例はメチレンおよびエチレンである。
【００１３】
好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
2004521902.tif 000006
（Ｉａ）
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｐ、ｙおよびｎは一般式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＤはＣ＝Ｏまたは酸素である］
で示される化合物、および式（Ｉｂ）：
【化５】
2004521902.tif 000007
（Ｉｂ）
［Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｍ、ｐ、ｑ、Ｐおよびｎは一般式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｄは単結合またはＣ１−４アルキレン基である］
で示される化合物である。
【００１４】
上記した式（Ｉｂ）において、Ｄは単結合であることが好ましい。
上記した式（Ｉａ）において、ｙが１またはそれ以上の数である場合、Ｒ１はＣ１−６アルキル（特に、メチル）、ハロゲン（特に、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）またはハロＣ１−６アルキル（特に、ＣＦ３）であることが好ましい。ｙが２またはそれ以上の数である場合、その２個またはそれ以上のＲ１基は同一または異なるものとすることができる。好ましくは、ｙは０、１または２である。特に好ましいＲ１基はハロゲンであり、最も好ましくは４−フルオロまたは４−クロロである。
【００１５】
上記した式（Ｉｂ）において、Ｐは、適当には、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルなどの５員の複素環式環である。かかる基は、炭素原子を介して、あるいは存在するなら、適当な窒素原子を介して当該分子の残基に連結させることができる。好ましくは、Ｒ８は水素またはオキソである。Ｒ６およびＲ７はフェニル環を形成するか、またはＲ６およびＲ７はピリジル環などの１個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環を形成するのが好ましい。Ｒ６およびＲ７により形成されるフェニル環またはヘテロアリール環の好ましい置換基として、Ｃ１−６アルキル（特に、メチルまたはエチル）、ハロゲン（特に、フルオロおよびクロロ）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）およびハロＣ１−６アルキル（特に、ＣＦ３）が挙げられる。
一般式（Ｉ）の他の好ましい特徴は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）に準用する。
【００１６】
本発明の特に好ましい化合物は、以下に示される実施例１−２９の化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物はその酸付加塩を形成することができる。医薬にて用いるためには、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されなければならない。適当な医薬上許容される塩は当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩などの、J.Ｐharm. Sci.，１９７７，６６，１−１９に記載の塩を包含する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は結晶形態または非結晶形態にて調製することができ、結晶形であるならば、所望により、水和または溶媒和させることもできる。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する化合物を包含する。
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性形態（例えば、幾何（または「シス−トランス」）異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）にて存在することができ、本発明はこれらの各々の立体異性形態にまで、およびラセミ体を含め、その混合物にまで及ぶものである。異なる立体異性形態は一般的方法により一の形態を他の形態から分離してもよく、あるいは所定の異性体を立体特異的合成または不斉合成により得てもよい。本発明はまた互変異性形態およびその混合物にまで及ぶものである。
【００１８】
本発明はまた、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化６】
2004521902.tif 000008
（ＩＩ）
［式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、nおよびｐは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲンである］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004521902.tif 000009
（ＩＩＩ）
［式中、Ｚ、Ｒ１、ｙ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ５およびＤは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とカップリングさせるか、または
【００１９】
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化８】
2004521902.tif 000010
（ＩＶ）
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｑ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、ｙ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎおよびｍは式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＡおよびＢは環Ｘを形成するのに適する官能基である］
で示される化合物から形成させ、
【００２０】
その後、所望により、上記した（ａ）または（ｂ）のいずれかに適切な場合に、
・式（Ｉ）の化合物をさらなる式（Ｉ）の化合物に変換してもよく；
・いずれかの保護基を除去してもよく；
・医薬上許容される塩を形成してもよいことを含む、方法を提供する。
【００２１】
方法（ａ）の場合、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、任意ではあるがトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはアセトンなどの溶媒中で行うことが好ましい。
方法（ｂ）の場合、適当な官能基は当業者に公知のものを包含する。例として、ＡおよびＢの適当な例は、Ａ＝ＭｅおよびＢ＝ＮＯ２（Leimgruber synthesis−Comp.Het.Chem., Vol.４, ３２８頁）およびＡ＝ＮＨ２およびＺ＝ＮＯ２（ニトロ基を還元し、ホスゲンまたはホスゲン等価物と反応させることを含む）（Comp.Het.Chem., vol.５, ４７１頁）を包含する。
式（Ｉ）の化合物は標準的方法により式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。限定というよりも例として、Ｘがその縮合するベンゼン環と一緒になってインドール環を形成するそのような式（Ｉ）の化合物は、還元剤、例えば、シアノホウ水素化ナトリウムまたはピリジン−ボラン複合体を用いて還元することにより対応するインドリンに変換することができる。
【００２２】
上記したある操作の間では、特定の反応性置換基を保護する必要があることは当業者に明らかであろう。標準的は保護および脱保護の手段、例えば、Greene T.W. 'Ｐrotective groups in organic synthesis'、New York、Wiley（１９８１）に記載の方法を用いることができる。例えば、第一アミンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。カルボン酸基はエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケトン基はアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護することができる。かかる基の脱保護は当該分野にて周知の一般的方法を用いて達成することができる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、本明細書中に記載の方法により、またはそれと類似する方法により調製することができ、市販されているかもしれず、あるいは公知方法もしくは公知方法と類似する方法に従って調製することもできる。
医薬上許容される塩は、一般的には、適当な酸または酸誘導体との反応により調製できる。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は５−ＨＴ７受容体アンタゴニスト活性を有し、ＣＮＳおよび全般性不安を含む不安障害などの他の障害；精神病的特徴、緊張性特徴、憂鬱的特徴、異常特徴または分娩後罹患のあるまたはない双極性鬱病および単極性鬱病、単発性または再発性大鬱病性病歴を含む鬱病、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶など、季節性情動障害および気分変調を含む（これに限定されない）全般性病状をもたらす鬱病；パニック障害；広場恐怖症；対人恐怖症；強迫障害；統合失調症；心的外傷後ストレス障害；注意力欠如障害；概日リズムの障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸症および睡眠発作を含む睡眠障害；偏頭痛；パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性障害；神経障害性の痛み、糖尿病性神経障害、慢性背痛、ヘルペス後神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、末梢神経損傷から生じる神経障害、複合性局所疼痛症候群、三叉神経痛、癌の痛みおよび坐骨神経痛を含む、痛み障害；痴呆、健忘障害および加齢記憶欠陥；拒食症および過食症などの摂食障害；性的機能障害；コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、麻薬（大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静剤（sedative ipnotic）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせ；眼病；喘息；癲癇；視床下部疾患；炎症；尿失禁を含む腎障害；低血圧；心血管性ショック；発作（発作に由来する神経変性を包含する）；敗血症性ショックならびに痙攣性結腸およびＩＢＳ（過敏性腸症候群）などの胃腸疾患の治療に用いられる可能性があると考えられる。
【００２４】
治療と言えば、予防ならびに確立された徴候を緩和することを意図するものである。
かくして、本発明はまた、特に上記した障害の治療にて治療物質として用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。とりわけ、本発明は、鬱病、不安、偏頭痛、発作および／または睡眠障害の治療にて用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬および／またはドパミン作用性抗鬱薬などの他の活性物質と組み合わせて投与してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとして、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なセロトニンアゴニストとして、スマトリプタン、ラウオルスシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なＳＳＲＩとして、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキセチン、パラキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なＳＮＲＩとして、ベンラファシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当な三環系抗鬱薬として、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる適当なドパミン作用性抗鬱薬として、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【００２６】
組み合わせまたは組成する化合物は、同時に（同じまたは異なる医薬処方のいずれかにて）、別々にまたは連続して投与することができる。
本発明はさらには、ヒトを含む哺乳動物にて、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、上記した障害の治療法を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記した障害の治療用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物を療法にて使用するためには、当該化合物は、一般に、標準的薬務に従って医薬組成物に処方されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体または賦形剤とを混合することを含む方法を提供する。
外界温度および常圧にて適宜混合することにより調製することのできる、本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または経直腸投与用に適合され、それ自体が錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、復元性散剤、注射溶液または懸濁液あるいは坐剤の形態であってもよい。
経口投与用の錠剤またはカプセルは単位投与形であってもよく、通常の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、糊化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有してもよい。錠剤は一般的薬務においてよく知られている方法に従ってコートすることができる。
【００２８】
経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製品の形態とすることもできる。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロール誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（食用油、例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油を含みうる）、保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸）を含有してもよく、所望により、必要に応じて、通常のフレーバー剤または着色剤、緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤を適当に処方して活性化合物の放出を制御してもよい。
【００２９】
非経口投与の場合、流体単位投与形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。注射用処方は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて、所望により保存剤を加えて、単位投与形、例えば、アンプルまたは複数回投与形にて提供することができる。当該組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態とすることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有してもよい。また、有効成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水で構成される粉末形態であってもよい。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できるかのいずれかである。溶液の調製においては、化合物を注射のために溶かし、適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に滅菌濾過し、密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶かす。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解させるのではなく懸濁させ、滅菌処理が濾過により達成されない以外は実質的に同じ方法で調製される。化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤を組成物に含める。
【００３０】
ローションは水性または油性基剤を用いて処方してもよく、一般にまた、１またはそれ以上の、乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿化剤、増粘剤または着色剤を含有するであろう。滴剤は水性または非水性基剤を用いて処方することができ、１またはそれ以上の、分散剤、安定化剤、可溶化剤または沈殿化剤を含んでいてもよい。それらはまた、保存剤を含有してもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤用基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に処方することもできる。
本発明の化合物はまた、デボー製剤として処方することもできる。かかる長期作用処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内移植）により、または筋肉内注射により投与することができる。かくして、例えば、本発明の化合物は適当なポリマーまたは（例えば、許容される油中エマルジョンとしての）疎水性材料またはイオン交換樹脂と一緒に処方することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩として処方することができる。
【００３１】
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物は、適当な計量または単位用量装置を介して投与される溶液として、あるいはまた適当なデリバリー装置を用いて投与される適当な担体との粉末混合物として処方され得る。かくして、式（Ｉ）の化合物は、経口、バッカル、非経口、局所（眼または鼻を含む）、デボーまたは直腸投与用に、あるいは吸引または吸入（口または鼻のいずれかを介する）による投与に適する形態に処方することができる。
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、点眼、点耳または点鼻剤）の形態にて局所投与用に処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基剤を用い、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して処方することができる。眼に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いる滅菌方法にて製造することができる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性物質を含有してもよい。
【００３２】
上記した障害の治療に用いられる化合物の用量は、一般に、当該障害の重篤度、患者の体重および他の同様のファクターと共に変化するであろう。しかしながら、一般的指針として、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０．０５ないし２０．０ｍｇ、例えば、０．２ないし５ｍｇである；かかる単位用量を、一日の総用量が約０．５ないし１００ｍｇの範囲にあるように、一日に１回以上、例えば、一日に２または３回投与してもよく；かかる療法が数週間または数ヶ月に及んでもよい。
【００３３】
本明細書中に引用される特許および特許出願を含む（これらに限定されない）すべての刊行物は、たとえ、個々の刊行物が、その内容を十分に開示している場合に、出典を明示することにより明細書の一部とすることを、具体的かつ個別的に意図するものであったとしても、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる。
以下の記載例および実施例を用いて本発明の化合物の製造を説明する。ＮＭＲおよび質量スペクトルは図示される構造と一致するものである。
【００３４】
記載例１
６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インドール （Ｄ１）
【化９】
2004521902.tif 000011
標記化合物を以下の工程を用いて調製した：
【００３５】
ａ）（Ｒ)−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【化１０】
2004521902.tif 000012
（＋）N−BＯＣ−Ｄ−プロリノール（１１.２６ｇ、５５.９ミリモル）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）中攪拌溶液を粉末化モレキュラーシーブ（１６ｇ）を、つづいて重クロム酸ピリジニウム（２５.４ｇ）を用いて処理した。２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ついでセライトを介して濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを２５−５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物（８ｇ、７２%）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３ 回転異性体の存在に基く複合体（アルデヒドプロトン  δ ９.４６および９.５６）
【００３６】
ｂ）（Ｒ)−２−ビニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【化１１】
2004521902.tif 000013
水素化ナトリウム（油中６０％、１.６５ｇ）を、アルゴン下、乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に加え、その混合物を６０℃で１時間加熱した。ついで、該溶液を０℃に冷却し、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１４.４ｇ、４０.３ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、（Ｒ)−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８.０ｇ、４０.２ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。当該溶液を室温で１８時間攪拌し、ついで水と７０％酢酸エチル−ヘキサンの間に分配した。有機物を乾燥させ、蒸発乾固させた。１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（６.３ｇ、７９%）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３ δ：１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.６−２.１（４Ｈ，ｍ）、３.３８（２Ｈ，ｔ）、４.２６（１Ｈ，ｂｓ）、５.０４（２Ｈ，ｍ）、５.７１（１Ｈ，ｍ）。
【００３７】
ｃ）（Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【化１２】
2004521902.tif 000014
アルゴン下、０℃の（Ｒ)−２−ビニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６.３ｇ、３２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中溶液に、０.５M ９−ＢＢＮ（１９２ｍＬ）を添加した。ついで、該溶液を１８時間還流して冷却した。エタノール（８０ｍＬ）を、つづいて２Ｍ  水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を注意して加え、つづいて冷却しながら３０％過酸化水素（６０ｍＬ）を滴下した。ついで、該混合物を３時間還流し、放置して冷却し、ブラインで希釈した。当該混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させて粗生成物を得た。２０−４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（６.７ｇ、９８%）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３ δ：１.４７（９Ｈ，ｓ）、１.６３（２Ｈ，ｂｓ）、１.８−２.０（４Ｈ，ｍ）、３.１６（２Ｈ，ｍ）、３.５９（２Ｈ，ｍ）、４.１３（１Ｈ，ｂｓ）、４.３７（１Ｈ，ｂｓ）。
【００３８】
ｄ）（Ｒ)−２−ピロリジン−２−イル−エタノール塩酸塩の調製
【化１３】
2004521902.tif 000015
（Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.５ｇ、１１.６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を飽和エタノール性塩化水素（３０ｍＬ）と反応させた。３０分攪拌した後、当該溶液を蒸発乾固させ、粗生成物（１.８７ｇ、１００%）を得、それを次工程に直接用いた。
【００３９】
ｅ）２−[(Ｒ)−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール
【化１４】
2004521902.tif 000016
（Ｒ)−２−ピロリジン−２−イル−エタノール塩酸塩（５.１ｇ、３２.５ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物をジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ）で処理し、つづいてジクロロメタン（７５ｍＬ）中の塩化４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル（８.４ｇ、３５.７ミリモル）で処理した。当該混合物を、アルゴン下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで処理し、ついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥かつ蒸発乾固させた。ジクロロメタン中０−２.５％メタノールで溶出するジクロロメタンシリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（１０.３ｇ、約１００%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３１５。
【００４０】
ｆ）(Ｒ)−２−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
【化１５】
2004521902.tif 000017
２−[(Ｒ)−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール（１.０ｇ、３.１８ミリモル）の、ジイソプロピルエチルアミン（０.８５ｍＬ）を含有するジクロロメタン中溶液を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩化ＭＥＭ（０.６ｇ、４.８ミリモル）と、アルゴン下、室温で反応させた。１８時間攪拌した後、反応混合物を水上に注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合し、乾燥かつ蒸発させ、ついで溶出液として４０−７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１.１３ｇ、 ８９%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ４０３。
【００４１】
ｇ）６−{(Ｒ)−２−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−ピロリジン−１−スルホニル}−１Ｈ−インドール
【化１６】
2004521902.tif 000018
（Ｒ)−２−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン（１.１３ｇ、２.８ミリモル）の、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を含有する、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８ｍＬ）中溶液を１００℃で８時間加熱し、ついで蒸発乾固させた。ついで、その粗中間体をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、ついでラネーニッケル（スプーン一杯）を添加した。内部温度を４５℃に維持しながら、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）の添加を２時間にわたって行った。ついで、反応混合物を冷却し、濾過し、ついで蒸発乾固させた。溶出液として４０−７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（０.６６ｇ、６２%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３８３。
【００４２】
ｈ）２−[(Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−６−スルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール
【化１７】
2004521902.tif 000019
６−{(Ｒ)−２−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−ピロリジン−１−スルホニル}−１Ｈ−インドール（０.６ｇ、１.５７ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を、６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１.９ミリモル）で、つづいて塩化ベンゼンスルホニル（３０５ｍｇ、１.７３ミリモル）で処理した。３時間攪拌した後、反応混合物をブライン上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させ、保護されたインドール−N−フェニルスルホンアミドを得た。この中間体をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、５Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）と反応させ、ついで室温で一夜攪拌した。当該反応混合物をブライン上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させ、脱保護されたアルコールを得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ４３５。インドール−N−フェニルスルホンアミド保護基の除去は、室温で、ヘキサン（１０ｍＬ）中１０％水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）で処理することにより為された。１８時間攪拌した後、反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させた。該粗生成物を溶出液として３０−８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（２７０ｍｇ、６５%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ２９５。
【００４３】
ｉ）６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インドール（標記化合物）
２−[(Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−６−スルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール（１９０ｍｇ、０.６４ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ついで四臭化炭素（２５４ｍｇ、０.７７ミリモル）で、つづいてトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０.７７ミリモル）で処理した。反応混合物を直接的にシリカショートカラム上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出し、純粋な生成物（２００ｍｇ、８８%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３５８。
【００４４】
記載例２
６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２）
【化１８】
2004521902.tif 000020
標記化合物を次工程を用いて記載例１ｅより調製した。
【００４５】
ａ）２−[(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−メチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール
【化１９】
2004521902.tif 000021
２−[(Ｒ)−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール（Ｄ１ｅ、８.２ｇ、２６ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（スプーン一杯）を添加した。ついで、該混合物を、内部温度を４５℃に維持しながら、ヒドラジン水和物（２時間にわたって３ｘ４ｍｌを添加）で処理した。冷却後、結晶を濾過し、該溶液を蒸発乾固させ、純粋な生成物（６.９７ｇ、９５%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ２８５。
【００４６】
ｂ）２−[(Ｒ)−１−(１Ｈ−インダゾール−６−スルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール
【化２０】
2004521902.tif 000022
２−[(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−メチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール（３.４ｇ、１１.９ミリモル）の酢酸（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却し、ついで亜硝酸ナトリウムの（１.２４ｇ、１８ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を滴下した。当該混合物を室温にまで加温し、ついで１８時間攪拌した。ついで、該反応混合物を冷却しながら４０％水酸化ナトリウム（約６５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させ、粗生成物を得た。溶出液としてヘキサン中５０−８０％酢酸エチルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物 （２.５ｇ、７１%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ２９６。
【００４７】
ｃ）６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インダゾール（標記化合物）
記載例１ｉと同様の操作を用いて、６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インダゾールを２−[(Ｒ)−１−(１Ｈ−インダゾール−６−スルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノールから７７％の収率にて調製した。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３５９。
【００４８】
記載例３
６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン（Ｄ３）
【化２１】
2004521902.tif 000023
標記化合物を次工程を用いて調製した。
【００４９】
ａ）６−[(Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
【化２２】
2004521902.tif 000024
（Ｒ)−２−ピロリジン−２−イル−エタノール塩酸塩（３.３ｇ、１８.６ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（９ｍＬ）で、つづいてジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホニル（CR Acad Science Ser C. １９７０、２７０、１６０１）（５.２ｇ、２１ミリモル）で処理した。該混合物を、アルゴン下、室温で攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥かつ蒸発乾固させた。ジクロロメタン中２−５％メタノールで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（６.０ｇ、９８%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３２７。
【００５０】
ｂ）６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン（標記化合物）
記載例１ｉと同様の操作を用いて、６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンを６−[(Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンから８６％の収率にて調製した。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３９０。
【００５１】
記載例４
６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インドール（Ｄ１）
【化２３】
2004521902.tif 000025
標記化合物を次工程を用いて調製した。
【００５２】
ａ）（Ｒ)−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【化２４】
2004521902.tif 000026
（＋）N−BＯＣ−Ｄ−プロリノール（１１.２６ｇ、５５.９ミリモル）のジクロロメタン（２４０ｍＬ）中攪拌溶液を、粉末モレキュラーシーブ（１６ｇ）で、つづいて重クロム酸ピリジニウム（２５.４ｇ）で処理した。２時間攪拌した後、当該混合物を酢酸エチルで希釈し、ついでセライトを介して濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それを２５−５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーに付して精製し、純粋な生成物（８ｇ、７２%）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  回転異性体の存在に基く複合体（アルデヒドプロトン  δ ９.４６および９.５６）
【００５３】
ｂ）（Ｒ)−２−ビニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【化２５】
2004521902.tif 000027
水素化ナトリウム（油中６０％、１.６５ｇ）を、アルゴン下、乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に加え、その混合物を６０℃で１時間加熱した。ついで、該溶液を０℃に冷却し、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１４.４ｇ、４０.３ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、（Ｒ)−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８.０ｇ、４０.２ミリモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。該溶液を室温で１８時間攪拌し、ついで水と７０％酢酸エチル−ヘキサンの間に分配した。有機物を乾燥かつ蒸発乾固させた。１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（６.３ｇ、７９%）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３ δ：１.４４（９Ｈ，ｓ）、１.６−２.１（４Ｈ，ｍ）、３.３８（２Ｈ，ｔ）、４.２６（１Ｈ，ｂｓ）、５.０４（２Ｈ，ｍ）、５.７１（１Ｈ，ｍ）。
【００５４】
ｃ）（Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
【化２６】
2004521902.tif 000028
アルゴン下、０℃での（Ｒ)−２−ビニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６.３ｇ、３２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中溶液に、０.５Ｍ  ９−ＢＢＮ（１９２ｍＬ）を添加した。ついで、当該溶液を１８時間還流し、ついで冷却した。エタノール（８０ｍＬ）を、つづいて２Ｍ  水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を注意して加え、つづいて３０％過酸化水素（６０ｍＬ）を冷却しながら滴下した。該混合物を３時間還流し、ついで冷却し、ブラインで希釈した。該混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させて粗生成物を得た。２０−４０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（６.７ｇ、９８%）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３ δ：１.４７（９Ｈ，ｓ）、１.６３（２Ｈ，ｂｓ）、１.８−２.０（４Ｈ，ｍ）、３.１６（２Ｈ，ｍ）、３.５９（２Ｈ，ｍ）、４.１３（１Ｈ，ｂｓ）、４.３７（１Ｈ，ｂｓ）。
【００５５】
ｄ）（Ｒ)−２−ピロリジン−２−イル−エタノール塩酸塩の調製
【化２７】
2004521902.tif 000029
（Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２.５ｇ、１１.６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を飽和エタノール性塩化水素（３０ｍＬ）で処理した。３０分攪拌した後、当該溶液を蒸発乾固させ、粗生成物（１.８７ｇ、１００%）を得、それを直接次工程に用いた。
【００５６】
ｅ）２−[(Ｒ)−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール
【化２８】
2004521902.tif 000030
（Ｒ)−２−ピロリジン−２−イル−エタノール塩酸塩（５.１ｇ、３２.５ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物をジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ）で、つづいてジクロロメタン（７５ｍＬ）中の塩化４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル（８.４ｇ、３５.７ミリモル）で処理した。該混合物を、アルゴン下、室温で１８時間攪拌した。当該反応混合物を炭酸水素ナトリウムで処理し、ついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥かつ蒸発乾固させた。ジクロロメタン中の０−２．５％メタノールで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（１０.３ｇ、約１００%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３１５。
【００５７】
ｆ）(Ｒ)−２−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン
【化２９】
2004521902.tif 000031
２−[(Ｒ)−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール（１.０ｇ、３.１８ミリモル）の、ジイソプロピルエチルアミン（０.８５ｍＬ）を含有する、ジクロロメタン中溶液を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩化ＭＥＭ（０.６ｇ、４.８ミリモル）と、アルゴン下、室温で反応させた。１８時間攪拌させた後、反応混合物を水上に注ぎ、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合し、乾燥かつ蒸発させ、ついで溶出液として４０−７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１.１３ｇ、８９%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ４０３。
【００５８】
ｇ）６−{(Ｒ)−２−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−ピロリジン−１−スルホニル}−１Ｈ−インドール
【化３０】
2004521902.tif 000032
（Ｒ)−２−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン（１.１３ｇ、２.８ミリモル）の、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を含有する、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８ｍＬ）中溶液を１００℃で８時間加熱し、ついで蒸発乾固させた。その粗中間体をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、ついでラネーニッケル（スプーン一杯）を添加した。内部温度を４５℃に維持しながら、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）の添加を２時間にわたって行った。ついで、反応混合物を冷却し、濾過して蒸発乾固させた。溶出液として４０−７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（０.６６ｇ、６２%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３８３。
【００５９】
ｈ）２−[(Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−６−スルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール
【化３１】
2004521902.tif 000033
６−{(Ｒ)−２−[２−(２−メトキシ−エトキシメトキシ)−エチル]−ピロリジン−１−スルホニル}−１Ｈ−インドール（０.６ｇ、１.５７ミリモル）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１.９ミリモル）で、つづいて塩化ベンゼンスルホニル（３０５ｍｇ、１.７３ミリモル）で処理した。３時間攪拌した後、反応混合物をブライン上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させ、保護されたインドール−N−フェニルスルホンアミドを得た。この中間体をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、ついで室温で一夜攪拌した。反応混合物をブライン上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させて脱保護されたアルコールを得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ４３５。インドール−N−フェニルスルホンアミド保護基の除去は、室温で、ジオキサン（１０ｍＬ）中１０％水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）で処理することにより行った。１８時間攪拌した後、当該反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させた。当該粗生成物を溶出液として３０−８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（２７０ｍｇ、６５%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ２９５。
【００６０】
ｉ）６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インドール（標記化合物）
２−[(Ｒ)−１−(１Ｈ−インドール−６−スルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール（１９０ｍｇ、０.６４ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ついで四臭化炭素（２５４ｍｇ、０.７７ミリモル）で、つづいてトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０.７７ミリモル）で処理した。反応混合物をシリカショートカラム上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出し、純粋な生成物（２００mｇ、８８%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３５８。
【００６１】
記載例５
６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２）
【化３２】
2004521902.tif 000034
標記化合物を次工程を用いて記載例１ｅから調製した。
【００６２】
ａ）２−[(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−メチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール
【化３３】
2004521902.tif 000035
２−[(Ｒ)−１−(４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール（８.２ｇ、２６ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）およびメタノール（８０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（スプーン一杯）を添加した。ついで、該混合物を、内部温度を４５℃に維持しながら、ヒドラジン水和物（３ｘ４ｍＬを２時間にわたって添加）で処理した。冷却後、結晶を濾過し、溶液を蒸発乾固させて純粋な生成物（６.９７ｇ、９５%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ２８５。
【００６３】
ｂ）２−[(Ｒ)−１−(１Ｈ−インダゾール−６−スルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール
【化３４】
2004521902.tif 000036
２−[(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−メチル−ベンゼンスルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノール（３.４ｇ、１１.９ミリモル）の酢酸（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液を氷浴中で冷却し、ついで亜硝酸ナトリウム（１.２４ｇ、１８ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を滴下した。当該混合物を室温に加温し、ついで１８時間攪拌した。この混合物を放置して室温にまで加温し、ついで１８時間攪拌した。反応混合物を冷却しながら４０％水酸化ナトリウム（約６５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥かつ蒸発させて粗生成物を得た。溶出液としてヘキサン中５０−８０％酢酸エチルを用いる、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（２.５ｇ、７１%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ２９６。
【００６４】
ｃ）６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インダゾール（標記化合物）
６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インダゾールを、記載例１ｉと同様の操作を用いて２−[(Ｒ)−１−(１Ｈ−インダゾール−６−スルホニル)−ピロリジン−２−イル]−エタノールから収率７７％にて調製した。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３５９。
【００６５】
記載例６
６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン（Ｄ３）
【化３５】
2004521902.tif 000037
標記化合物を次工程を用いて調製した。
【００６６】
ａ）６−[(Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
【化３６】
2004521902.tif 000038
（Ｒ)−２−ピロリジン−２−イル−エタノール塩酸塩（３.３ｇ、１８.６ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（９ｍＬ）で処理し、つづいてジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３塩化−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホニル（CR Acad Science Ser C. １９７０、２７０、１６０１）（５.２ｇ、２１ミリモル）で処理した。該混合物を、アルゴン下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥かつ蒸発乾固させた。ジクロロメタン中２−５％メタノールで溶出する、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋な生成物（６.０ｇ、９８%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３２７。
【００６７】
ｂ）６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン（標記化合物）
記載例１ｉと同様の操作を用いて、６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンを６−[(Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンから収率８６％にて調製した。質量スペクトル  ＭＨ＋  ３９０。
【００６８】
実施例１
６−(２−{２−[４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−ピロリジン−１−スルホニル)−１Ｈ−インドール（Ｅ１）
【化３７】
2004521902.tif 000039
６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インドール（記載例１；１６０ｍｇ、０.４４ミリモル）および３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール塩酸塩（１１４ｍｇ、０.４８ミリモル）の、炭酸水素ナトリウム（３５０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ）を含有する、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を１００℃で２０時間加熱した。該反応混合物を水上に注ぎ、ｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。その粗生成物を、０．５％水性アンモニアを含有する、ジクロロメタン中２−３．５％メタノールを用いる、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１９０ｍｇ、９０%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ４７７。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３ δ：１.４−１.９（７Ｈ，ｍ）、２.０−２.２５（５Ｈ，ｍ）、２.３７−２.６（２Ｈ，ｍ）、２.８８（１Ｈ，ｂｔ）、３.０３（１Ｈ，ｂｄ）、３.１４（１Ｈ，ｂｄ）、３.２８（１Ｈ，ｍ）、３.５５（１Ｈ，ｍ）、３.８０（１Ｈ，ｍ）、６.６３（１Ｈ，ｂｓ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）、７.０８−７.２４（２Ｈ，ｍ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.５８（１Ｈ，ｄ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）、７.７５（１Ｈ，ｄ）、７.９６（２Ｈ，ｍ）、８.５７（１Ｈ，ｂｓ）。
【００６９】
適当な臭化物Ｄ１、Ｄ２またはＤ３、および表１に示される適当なアミンを用い、Ｅ１に類似する方法にて実施例Ｅ２−Ｅ１７を調製した。
【００７０】
【表１】
2004521902.tif 000040
【表２】
2004521902.tif 000041
【表３】
2004521902.tif 000042
【表４】
2004521902.tif 000043
【００７１】
実施例１８
６−((Ｒ)−２−{２−[４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−ピロリジン−１−スルホニル)−１Ｈ−インドール（Ｅ１８）
【化３８】
2004521902.tif 000044
６−[(Ｒ)−２−(２−ブロモ−エチル)−ピロリジン−１−スルホニル]−１Ｈ−インドール（記載例１；１４０ｍｇ、０.３９ミリモル）および４−(４−クロロ−フェノキシ)−ピペリジン塩酸塩（１１０ｍｇ、０.４４ミリモル）の、炭酸水素ナトリウム（３５０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ）を含有する、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を１００℃で２０時間加熱した。該反応混合物を水上に注ぎ、ｐＨを約８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、蒸発乾固させた。その粗生成物を、０．５％水性アンモニアを含有する、ジクロロメタン中２−３．５％メタノールを用いる、シリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１３０ｍｇ、 ６８%）を得た。質量スペクトル  ＭＨ＋  ４８８。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３ δ：１.４−１.９５（８Ｈ，ｍ）、１.９６−２.１４（２Ｈ，ｍ）、２.１７−２.３９（２Ｈ，ｍ）、２.４−２.５５（２Ｈ，ｍ）、２.７−２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.２５（１Ｈ，ｍ）、３.４２（１Ｈ，ｍ）、３.８０（１Ｈ，ｍ）、４.２９（１Ｈ，ｍ）、６.６３（１Ｈ，ｍ）、６.８３（２Ｈ，ｍ）、７.２０（２Ｈ，ｍ）、７.４２（１Ｈ，ｔ）、７.５５（１Ｈ，ｄｄ）、７.７５（１Ｈ，ｄ）、７.９７（１，ｓ）８.６９（１Ｈ，ｂｓ）。
【００７２】
適当な臭化物Ｄ４、Ｄ５またはＤ６、および表２に示される適当なアミンを用い、Ｅ１８に類似する方法にて実施例Ｅ１９−Ｅ２９を調製した。ＮＭＲおよび質量スペクトルを図示する構造と一致した。
【００７３】
【表５】
2004521902.tif 000045
【表６】
2004521902.tif 000046
【００７４】
薬理データ
ＨＥＫ２９３細胞においてインビトロにて発現されたヒト５ＨＴ７受容体クローンに結合する[３Ｈ]−５−カルボキシアミドトリプタミン
本発明の化合物の５−ＨＴ７受容体結合部位とのアフィニティは、ＷＯ９７／２９０９７に記載の方法により測定することができる。簡単に言えば、アフィニティは、２９３細胞にて発現された５ＨＴ７受容体クローンから、化合物の、[３Ｈ]−５−カルボキシアミドトリプタミンに取って代わる能力を評価することにより決定される（To,Z.Ｐ.ら、（１９９５）Br. J.Pharmacol.、１５、１０７；Sleight,A.J.ら、（１９９５）Mol. Pharmacol.、４７、９９）。すべての実施例の化合物を試験し、ｐＫｉが８.３−９.３の範囲にあることが判明した。
【国際公開パンフレット】
2004521902.tif 000055
2004521902.tif 000056
2004521902.tif 000057
2004521902.tif 000058
2004521902.tif 000059
2004521902.tif 000060
2004521902.tif 000061
2004521902.tif 000062
2004521902.tif 000063
2004521902.tif 000064
2004521902.tif 000065
2004521902.tif 000066
2004521902.tif 000067
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2004521902.tif 000069
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2004521902.tif 000093
2004521902.tif 000094
【国際調査報告】
2004521902.tif 000095
2004521902.tif 000096
2004521902.tif 000097
2004521902.tif 000098