(57)【要約】本発明の目的は、アセクロフェナックを含有する経口用製剤及びその製造方法を提供することである。より詳細には、難溶性薬物であるアセクロフェナックとポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー及びポロクサマーからなる群から選択された高分子基剤、及び界面活性剤を含有する経口用製剤及びその製造方法に関するものである。本発明の製剤は、固形粉末、圧縮塊、顆粒、錠剤及びカプセルまたは半固形製剤で提供でき、薬物の胃腸管での溶解度、即ち溶出特性が向上して生体利用率が顕著に増加し、製造工程も簡単であるため生産原価を減少させられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセクロフェナック、高分子基剤及び界面活性剤を含有する経口用製剤。
【請求項２】
アセクロフェナックと、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー及びポロクサマーからなる群から選択された高分子基剤及び界面活性剤を含有する経口用製剤。
【請求項３】
前記製剤が、固形粉末、圧縮塊、顆粒、錠剤またはカプセル剤または半固形であることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
【請求項４】
前記製剤が、アセクロフェナック、高分子基剤及び界面活性剤を含む溶液を噴霧乾燥または溶解乾燥(共沈)させて得られることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
【請求項５】
前記製剤が、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ガム類、 炭化水素類、セルロース類及びその誘導体、酸化ポリエチレン及びその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸及びその誘導体、ポリメタクリル酸及びその誘導体、ポロクサマー、無機物質または半固形製剤の基剤に使用されるカカオ脂、ラウリン、ハードファット、親水軟膏基剤または吸収軟膏基剤中から選択された一つ以上をさらに含むことを特徴とする、請求項2に記載の経口用製剤。
【請求項６】
前記高分子基剤が、PVPであることを特徴とする、請求項2に記載の製剤。
【請求項７】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム及びその誘導体、ポロクサマー及びその誘導体、ラブラフィル(labrafil)、ラブラファク(labrafac)、ポリソルべート、ソルビタンエステル、クレモフォア(cremophor)、中間鎖トリグリセリド(MCT)、PEG-60水素化キャスターオイル、PEG-40水素化キャスターオイル、ラウリルグルタミン酸ナトリウム、ココアンホジ酢酸ジナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
【請求項８】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム及びその誘導体、ポリソルべート、ソルビタンエステル及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項7記載の製剤。
【請求項９】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ツイーン20、ツイーン40、ツイーン60、ツイーン80及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、脂肪酸または脂肪酸アルコール、オイル、抗酸化剤、崩解剤及び発泡剤からなる群から選択された一つ以上をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
【請求項１１】
前記脂肪酸または脂肪酸アルコールが、オレイン酸、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、リノール酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の製剤。
【請求項１２】
前記脂肪酸または脂肪酸アルコールが、オレイン酸であることを特徴とする、請求項11に記載の製剤。
【請求項１３】
前記オイルが、カプチリック/カプリックトリグリセリド、α-ビサボロール、トコフェリルアセテート、リポソーム、ポスパチジルコリンを含むリン脂質、ジ-Ｃ12-13 アルキルマレート、ココ-カプチレート/カプレート、セチルオクタノエート及び水素化キャスターオイルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の製剤。
【請求項１４】
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、重亜硫酸ナトリウム、α-トコフェロール、ビタミンC、β-カロチン、パルミチン酸アスコルビル、酢酸トコフェロール、フマル酸、ナリック酸(nalic acid)、ブチル化ヒドロキシアニゾール、没食子酸プロピル及びアスコルビン酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の製剤。
【請求項１５】
前記崩解剤が、クロスカルメローズナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、微細結晶性セルロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩及びナトリウム塩、コロイド性二酸化シリコン、グアガム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、メチルセルロース、粉末状セルロース、澱粉及びアルギン酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の製剤。
【請求項１６】
前記発泡剤が、NaHCO3、Na2CO3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の製剤。
【請求項１７】
前記組成物が、アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤(例えばPVP)112〜168重量部、界面活性剤56〜168重量部を含有することを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
【請求項１８】
前記組成物が、アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤(好ましくは PVP)112〜168重量部、ラウリル硫酸ナトリウム56〜84重量部、ツイーン80 15〜20重量部、脂肪酸または脂肪酸アルコール15〜20重量部、オレイン酸0.15〜0.20 重量部を含有することを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
【請求項１９】
前記組成物８が、30〜150mgのアセクロフェナックを含有することを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
【請求項２０】
前記組成物が、30〜80mgのアセクロフェナックを含有することを特徴とする、請求項19に記載の製剤。
【請求項２１】
前記組成物が、40〜70mgのアセクロフェナックを含有することを特徴とする、請求項20に記載のカプセル製剤。
【請求項２２】
前記組成物が、アセクロフェナック、高分子基剤及び界面活性剤が親水性溶媒または親水性溶媒と水の混合溶媒に溶解している溶液を乾燥させ得られることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
【請求項２３】
前記親水性溶媒が、アセトン、エタノールまたはこれらの混合溶媒であることを特徴とする、請求項22に記載の製剤。
【請求項２４】
前記組成物が、アセクロフェナック、ポリビニルピロリドン(PVP)及び界面活性剤が溶解している親水性溶液または親水性溶媒と水の混合溶液を乾燥させ、これを粉砕して、さらに、圧縮塊、顆粒、カプセル剤または錠剤に成形して得られることを特徴とする、請求項1に記載の製剤。
【請求項２５】
前記親水性溶媒が、アセトン、エタノールまたはこれらの混合溶媒であることを特徴とする、請求項24に記載の製剤。
【請求項２６】
アセクロフェナックと、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー及びポロクサマーからなる群から選択された高分子基剤及び界面活性剤を含む混合物が溶解された親水性溶液または親水性溶媒と水の混合溶液を得て、該溶液を乾燥させ固形粉末製剤を得る工程を含む、請求項1による製剤の共沈製造方法。
【請求項２７】
前記混合物が、脂肪酸または脂肪酸アルコール、オイル、抗酸化剤、崩解剤及び発泡剤からなる群から選択された一つ以上をさらに含むことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記親水性溶媒が、アセトン、エタノールまたはこれらの混合溶媒であることを特徴とする、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法で得られた固形粉末製剤を粉砕し、圧縮塊、顆粒、カプセル剤、錠剤に成形する工程をさらに含むことを特徴とする請求項26に記載の方法。
【請求項３０】
アセクロフェナック及び界面活性剤を含む混合物を製粉してよく混和し、これをポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー及びポロクサマーからなる群から選択された高分子基剤に加え均等に混合して粘液状に製造することを特徴とする、請求項1による経口用半固形製剤の製造方法。
【請求項３１】
前記混合物を脂肪酸または脂肪酸アルコール、酸化防止剤をさらに含むことを特徴とする、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
前記混合物が、アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤10〜168重量部、界面活性剤56〜84重量部、ツイーン80 50〜160重量部、脂肪酸または脂肪酸アルコール50〜160重量部、酸化防止剤1.5〜2.0重量部を含有することを特徴とする、請求項31に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセクロフェナックを含有する経口用製剤に関するものである。より詳細には、難溶性薬物であるアセクロフェナックとポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー(carbamer)及びポロクサマー(poloxamer)からなる群から選択された高分子基剤、及び界面活性剤を含有する経口用製剤及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アセクロフェナックは、下記の化学式1で示される化合物で、非ステロイド系抗炎症薬物(NSAID - non-steroidal anti-inflammatory drug)の一種であり、その製造方法及び効能は、下記の論文に詳細に記載されている。Drugs 1996年、第52(1)巻、P.113〜124、国際公開第99/62865号及び国際公開第99/55660号。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
しかし、前記したアセクロフェナックは、難溶性であるため生体に投与した時、体内に吸収される過程で消化液での溶解度が低く溶出速度が遅いため、薬物吸収が遅延して生体利用率が低くなるという短所があった。それで、アセクロフェナックを含んだ難溶性薬物の可溶化または溶出速度を向上させるための多様な製剤化手段が講究された。
【０００５】
国際公開第90/06746号は、脂溶性薬物、乳化剤、水溶性炭水化物及び水を含有する水中油エマルジョンを得て、それを脱水して得られた脱水された水中油エマルジョン組成物を開示している。しかし、この特許は、脂溶性薬物を使用しているが、具体的にアセクロフェナックがこのような方法で適用可能であるかどうかに対しては、まったく言及がなく、このような方法で得られる製剤は、水分含量が20〜29重量％であり、完璧な脱水は困難であるため、貯蔵安定性の問題点を内包している。
【０００６】
特開平08-157362号は、脂溶性物質を水溶性高分子物質が溶解している 水溶液に乳化させて、得られた乳化液を噴霧した油性物質含有固体製剤の製造方法を開示している。しかし、前記方法も過量の水を使用しなければならない問題点を持っており、さらに、アセクロフェナックに対してはまったく開示していない。
【０００７】
本発明者による国際公開第00/00179号は、難溶性薬物をオイル、脂肪酸またはこれらの混合物に溶解または分散させて、これを水溶性高分子基剤と混合して得られた混合物を乾燥して得られる固体分散製剤を開示している。より詳細には、難溶性薬物としてアセクロフェナック及びロバスタチン等を含む多様な難溶性薬物を開示していて、高分子基剤にポリエチレングリコール(PEG)及びポリビニルピロリドン(PVP)を開示している。しかし、実施例では、アセクロフェナックに対してPEG高分子基剤を開示しているだけで、溶解度及び溶出の改善程度が微弱であり、さらにPVPに対しては、その効果及び製品の安定性を記載していない。
【０００８】
本発明者らは、アセクロフェナックの溶出特性及び生体利用率を増加させられる多様な組成に対して鋭意研究した結果、難溶性薬物であるアセクロフェナックとポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー及びポロクサマーからなる群から選択された高分子基剤、及び界面活性剤を含有する新しい経口用製剤を使用することによってアセクロフェナックの溶出特性及び生体利用率を顕著に増加させられ、また、製品の安定性が優秀であることを発見して本発明を完成するに至った。特に、高分子基剤中、PVPを使用して製造した固形粉末製剤、これを薬剤学的にさらに加工した圧縮塊、顆粒、錠剤及びカプセル製剤等の固形製剤と軟質カプセルに充填が可能な半固形製剤等に製造した時、さらに効果的であることを発見した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、アセクロフェナックの胃腸管での溶出を向上させて生体利用率を増加させ、投与用量を減らすことができるアセクロフェナックを含有する経口用製剤を提供することである。
【００１０】
本発明のまた他の目的は、アセクロフェナック、高分子基剤、界面活性剤等を含有する経口用製剤を提供することである。
【００１１】
本発明のまた他の目的は、アセクロフェナックの高分子基剤にPVPを使用して胃腸管でのアセクロフェナックの溶出特性及び生体利用率を顕著に向上させたアセクロフェナックを含有する経口用製剤を提供することである。
【００１２】
本発明のまた他の目的は、前記経口用製剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の詳細な説明
前記の目的を達成するために、本発明で提示した経口用製剤は、難溶性薬物であるアセクロフェナックとポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー及びポロクサマーからなる群から選択された高分子基剤、及び界面活性剤を含有する経口用製剤である。より詳細には、本発明は、アセクロフェナックとポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー及びポロクサマーからなる群から選択された高分子基剤、及び界面活性剤を含有する溶液を噴霧乾燥法や共沈法[溶解乾燥法]により製造した経口用固形製剤、または、アセクロフェナックとポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー及びポロクサマーからなる群から選択された高分子基剤、及び界面活性剤を単純混合し、製粉して得られる経口用粘組成半固形製剤に関するものである。
【００１４】
本発明の経口用製剤に使用する高分子基剤は、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、モノステアリン酸グリセロール、カルバマー及びポロクサマーからなる群から選択し、その中でポリビニルピロリドン(PVP)が最も好ましい。PVPは、コリドン(kollidon)、プラスドン(plasdone)またはポビドン(povidone)等の用語で広く使用されていて、直鎖状1-ビニル-2-ピロリジノン基で構成された合成高分子で、平均分子量は少なくは2,500から多くは3,000,000まで、とても多様である。薬剤学的に広く使用される添加剤としての主な機能は、結合剤、コーティング用基剤、溶出増加用基剤、崩解剤及び懸濁剤等に使用され、半固形剤では、分散、安定化または粘度増加用添加剤に広く活用されている。水には溶けず、明確な融点はないが、150℃以上で軟かくなる性質がある。水に溶けないため有機溶媒に難溶性の薬物を混合、分散して固体分散体を製造することによって難溶性薬物の可溶化及び溶出増加のために広く活用されている。
【００１５】
本発明の経口用製剤に使用する界面活性剤は、分子内に存在する極性基または非極性基の存在により親水性または親油性またはこれら二極間に平衡を維持できる状態で存在する。これを HLB(hydrophilic-lipophilic balance)で現わし、多様な界面活性剤の選別の主要指標として活用する。界面活性剤は、水-オイル等二界面間の界面張力を下げることによって乳化剤、表面吸着剤、浸潤剤及び拡散剤に使用され、特に、臨界ミセル濃度以上では、溶解補助剤として難溶性薬物の溶解度及び生体利用率の増加目的に広く使用されている。前記の界面活性剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウム及びその誘導体、ポロクサマー及びその誘導体、中間鎖トリグリセリド(MCT)、ラブラゾル(labrasol)、トランスクトル(transcutol)、ラブラフィル(labrafil)、ラブラファク(labrafac)、各種のポリソルべート(polysorbate)[例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(Tween20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート(Tween40)、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(Tween60)及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレート(Tween80)]、ソルビタンエステル(Sorbitan Esters)[例えば、ソルビタンモノラウレート(Span20)、ソルビタンモノパルミテート(Span40)、ソルビタンモノステアレート(Span60)、ソルビタンモノオレート(Span80)、ソルビタントリラウレート(Span25)、ソルビタントリオレート(Span85)、ソルビタントリステアレート(Span65)]、クレモフォア(cremophor)、PEG-60水素化キャスターオイル(PEG-60 hydrogenated castor oil)、PEG-40水素化キャスターオイル(PEG-40 hydrogenated castor oil)、ラウリルグルタミン酸ナトリウム、ココアンホジ酢酸ジナトリウムをあげることができるが、これらに限定されるものではない。これらの中で、陰イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム及びその誘導体、非イオン性界面活性剤類のツイーン(Tween)20、40、60、80、ソルビタンエステルのSpan20、40、60、80、25、85、65等が好ましく、最も好ましいのはラウリル硫酸ナトリウム及びツイーン80である。
【００１６】
本発明の経口用製剤は、一例として水溶性高分子基剤、例えばゼラチン、ガム類、炭水化物類、セルロース及びその誘導体、ポリエチレンオキシド及びその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸及びその誘導体(代表的には、カルバマー)、ポロクサマー、ポリメチルアクリレートまたは無機物質をさらに含むことが可能で、これら水溶性高分子基剤は、主に固形製剤を形成する。また、他の例として、本発明の経口用製剤は通常の軟膏及び坐剤等の半固形製剤の基剤として使用できる他の高分子基剤、例えばグリセリルモノステアレート(glyceryl mono stearate)、カカオ脂、ラウリン(laurin)、ハードファット(whitepsol)、親水軟膏基剤または吸収軟膏基剤と水溶性基剤のゼラチン、ガム類、炭水化物類、セルロース類及びその誘導体類(代表的には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ポリエチレンオキシド及びその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸及びその誘導体(代表的には、カルバマー)、ポリメタクリレート類、ポロクサマー等を含むことができ、これら高分子基剤は主に半固形製剤に含まれる。
【００１７】
本発明の経口用製剤は、薬効に悪影響を及ぼさない範囲内で多様な薬剤学的に通常使用される物質、例えば、アセクロフェナックの溶解度及び胃腸管内吸収を増加させ、経口投与時に水と共に分散及び乳化されることによって 溶出を増加させて生体利用率向上に広く活用できる脂肪酸または脂肪酸アルコール、アセクロフェナックの溶解または分散を助け、乳化に使用できるオイル、製剤が酸化することを防止する抗酸化剤、製剤のより迅速な放出を助ける崩解剤、成形性を向上させる滑沢剤及び製剤の発泡を向上させる発泡剤等をさらに含むことができる。
【００１８】
本発明の経口用製剤に使用可能な脂肪酸または脂肪酸アルコールには、オレイン酸、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、リノール酸またはラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸等が使用できるが、これらに限定されるものではない。これらの中でオレイン酸がより好ましい。
【００１９】
本発明の製剤に使用できるオイルの例としては、カプチリック/カプリックトリグリセリド(captylic/capric triglyceride)、α-ビサボロール、酢酸トコフェロール、リポソーム、ホスファチジルコリン等のリン脂質、ジ-Ｃ12-13アルキルマレート、ココ-カプチレート/カプレート(coco-captylate/ caprate)、セチルオクタノエート(cetyl octanoate)及び水素化キャスターオイル等をあげられるが、これらに限定されるものではなく、薬剤学的に許容される多様なオイルが本発明の製剤に添加できる。
【００２０】
本発明の製剤に使用できる抗酸化剤の例として、ブチル化ヒドロキシトルエン(butylated hydroxytoluene, BHT)、重亜硫酸ナトリウム、α-トコフェロール、ビタミンC、β-カロチン、パルミチン酸アスコルビル、酢酸トコフェロール、フマル酸、ナリック酸(nalic acid)、ブチル化ヒドロキシアニゾール、没食子酸プロピル及びアスコルビン酸ナトリウム等をあげられる。これら抗酸化剤は、全体製剤に対して通常0.0001％〜10％の範囲内で添加される。
【００２１】
本発明の製剤に使用できる崩解剤の例として、クロスカルメロースナトリウム(Croscarmellose Sodium)、ナトリウムスターチグリコレート(Sodium Starch Glycolate)(Primojel)、微細結晶性セルロース（アビセル(Avicel)）、クロスポビドン(Crospovidone)(Polyplasdone)とその他商業的に有用なPVP、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropylcellulose)、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース(CMC)カルシウム塩及びナトリウム塩、コロイド性二酸化シリコン、グアガム、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、メチルセルロース、粉末状セルロース、澱粉及びアルギン酸ナトリウムをあげることができる。前記崩解剤はまた、経口用固形粉末製剤に添加して薬剤学的に許容される方法で圧縮塊、ペレット、顆粒、カプセルまたは錠剤等の成形時に添加できる。
【００２２】
本発明による製剤の成形性を向上させる滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムや無定型シリカ(amorphous fumed silica, Cab-O-Sil)、タルク等をあげられるが、これらに限定されず、薬剤学的に通常使用される滑沢剤が広く使用できる。
【００２３】
発明の製剤に使用できる発泡剤の例としては、NaHCO3、Na2CO3等をあげられるが、これらに制限的なものではない。
【００２４】
本発明の製剤に含まれるアセクロフェナック、高分子基剤(代表的には PVP)及び界面活性剤は、製造方法によりその含量を適切に調節できる。例えば、本発明の製剤が噴霧乾燥法または共沈法により製造される場合、通常アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤112〜168重量部、界面活性剤56〜168重量部の量で添加する。より好ましくは、アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤112〜168重量部または溶融乾燥法の場合、高分子基剤112〜308重量部、界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウム56〜84重量部、ツイーン80 15〜20重量部、脂肪酸または脂肪酸アルコール(好ましくはオレイン酸)15〜20重量部、酸化防止剤(好ましくはブチル化ヒドロキシトルエン)0.15〜0.20重量部の量で添加する。
【００２５】
本発明の経口用製剤は、経口投与時アセクロフェナックの生体利用率が従来の市販製剤(エアタル錠)より2〜4倍増加した。したがって100mgのアセクロフェナックを含む従来の市販製剤(エアタル錠)より少量(30〜80mg)を使用しても同等な薬効を示した。経口用製剤に含まれるアセクロフェナックの量は、 薬物の経済性及び安定性を考慮して適切に選択できるが、通常30〜150mg(1日1回徐々に放出用)、好ましくは30〜80mg、より好ましくは40〜70mgである。
【００２６】
本発明の製剤は、噴霧乾燥法または共沈法により製造した場合、優れた溶出特性及び生体適合性を示した。即ち、本発明の製剤は、アセクロフェナック、高分子基剤(代表的にはPVP)及び界面活性剤が溶解している親水性溶液、または親水性溶媒と水の混合溶液を噴霧乾燥させることによりまたは、溶解乾燥させることにより成就できる。本明細書で「親水性溶媒」と言うのは、水と混合される溶媒を言う。「親水性溶液」と言うのは、親水性溶媒に溶質が溶けている溶液を言う。親水性溶媒の例としては、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、プロパノール、ブタノール等をあげられるが、必ずしもこれに限定されるものではなく、溶媒化能力及び人体に対する有害性等を考慮して適切に選択できる。好ましくは、アセトン、エタノール及び水の混合溶媒を使用することである。その使用比率(容積比)は、0.52: 0.52: 0.251、より好ましくは 1: 1: 0.5である。使用量は、薬物1g当り10ml〜100ml、好ましくは噴霧乾燥法では1530ml、共沈法では26mlを使用できる。本発明では便宜上噴霧乾燥法では25ml、共沈法では5mlを使用した。
【００２７】
アセクロフェナック、PVP及び界面活性剤を含む溶液の粉末化のための乾燥工程は、通常的な方法により行うことができる。例えば、噴霧乾燥時には、噴霧乾燥器及び流動層噴霧器等を利用して通常的な方法で噴霧するか、共沈法による乾燥時には自然蒸発乾燥、または微温で加温(約50℃程度)して自然乾燥して固形粉末を得られる。得られた固形粉末は、再び粉砕して圧縮塊、ペレット、顆粒、または錠剤等に成形でき、また滑沢剤と混合した後、カプセル等に充填できる。
【００２８】
一方、本発明の製剤は、溶融混合または単純混合によっても製造でき、この場合、粘液性経口用半固形製剤に含まれるアセクロフェナック、高分子基剤(代表的にはPVP)、界面活性剤は、通常アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤10〜168重量部、界面活性剤56〜168重量部の量で添加することが好ましい。より好ましくは、本発明の製剤は、アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤10〜168重量部、界面活性剤のラウリル硫酸ナトリウム56〜84重量部、ツイーン80 50〜160重量部、脂肪酸または脂肪酸アルコール(好ましくはオレイン酸)50〜160重量部、オレイン酸(好ましくは、ブチル化ヒドロキシトルエン)1.5〜2.0重量部を含むことである。
【００２９】
アセクロフェナック、高分子基剤(代表的にはPVP)及び界面活性剤を含む溶液の粘液状半固形製剤の製造は、通常的な軟膏剤や坐剤、セルフマイクロエマルジョンまたはセルフエマルジョン製造方法により行なうことができる。得られた粘液性半固形製剤は、軟質カプセル等に充填できる。
【００３０】
本発明の製剤は、圧縮塊、顆粒、錠剤、カプセル剤等を含む多様な形態の製剤で提供できる。例えば、噴霧乾燥法によりまたは共沈法により製造した固体粉末は、当該分野で通常の知識を持った者に広く知られた薬剤学的方法によって圧縮塊、顆粒、錠剤、カプセル剤に成形できる。例えば、噴霧乾燥法または共沈法により製造した固形粉末製剤を薬学的に許容される滑沢剤及び崩解剤と混合し、これを固めて錠剤化できる。噴霧乾燥法または共沈法により製造した固形粉末製剤を適当な滑沢剤と混合した後、これをカプセルに充填することも可能である。または、粘液性半固形製剤をカプセル(好ましくは、軟質カプセル)に充填して使用することもできる。
【００３１】
本発明の実施例によると、本発明の経口用製剤は、アセクロフェナック、高分子基剤(代表的にはPVP)及び界面活性剤(代表的にはラウリル硫酸ナトリウムまたはツイーン80)、脂肪酸または脂肪酸アルコール(代表的にはオレイン酸)を含有し、アセクロフェナック自体の粉末及び市販製剤より人工胃液において顕著に向上した溶出特性及び生体利用率を示しただけではなく、ネズミ及びヒトを対象にした実験でも顕著に向上した溶出特性及び生体利用率を示した。そして、前記製剤に脂肪酸または脂肪酸アルコール、オイル、抗酸化剤、崩解剤または発泡剤をさらに含有する製剤は、より向上した溶出特性及び生体利用率を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下、実施例をあげて本発明をより詳細に記述するが、本発明の範囲がこれらの実施例により限定されるものではなく、請求範囲に記載された本発明の保護範囲内で多様な補完及び変形が可能であることは、本発明が属する技術分野で通常の知識を持った者には自明なことである。
【実施例１】
【００３３】
アセクロフェナック1gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP1gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム 0.2gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例２】
【００３４】
アセクロフェナック1gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP1gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム 2gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例３】
【００３５】
アセクロフェナック1gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP1gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム 4gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例４】
【００３６】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP1gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム2gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例５】
【００３７】
アセクロフェナック1.5gとツイーン80 0.25gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP1gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム2gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例６】
【００３８】
アセクロフェナック2gとツイーン80 0.25gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP1gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム2gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例７】
【００３９】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP1gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例８】
【００４０】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例９】
【００４１】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１０】
【００４２】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、PEG60水素化したキャスターオイル(hydrogenated caster oil(Nikkol HCO-60))0.25gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１１】
【００４３】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、グリセリルステアリン酸塩/PEG100ステアリン酸塩(Arlacel165)0.25gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１２】
【００４４】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、ブチル化ヒドロキシトルエン0.025mgをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１３】
【００４５】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、ブチル化ヒドロキシトルエン0.25mgをアセトン：エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１４】
【００４６】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、ブチル化ヒドロキシトルエン2.5mgをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１５】
【００４７】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、中間鎖トリグリセリド(MCT)0.25g、ブチル化ヒドロキシトルエン2.5mgをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、PVP2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１６】
【００４８】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、ブチル化ヒドロキシトルエン2.5mgをアセトン: エタノール(1:1の容積比)混合溶媒20mlに溶融しエチルセルロース2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１７】
【００４９】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、ブチル化ヒドロキシトルエン2.5mgをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１８】
【００５０】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、ブチル化ヒドロキシトルエン2.5mgをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、メチルセルロース2gを加え完全に透明に溶融した。ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例１９】
【００５１】
実施例1〜18で得た固形粉末に滑沢剤としてコロイド状二酸化ケイ素(colloidal silicon dioxide(Cab-O-Sil))２％またはステアリン酸マグネシウム２％を均一に混合して、薬物量70mgに該当する重量をハードゼラチン空カプセルに充填して固形カプセルを得た。
【実施例２０】
【００５２】
実施例1〜18で得た固形粉末に崩解剤として微細結晶性セルロース(Avicel)10％、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２％を均一に混合し、薬物量70mgに該当する総重量325mgでロータリー錠剤機(12stations、高麗機械)を使用して錠剤を製造した。
【実施例２１】
【００５３】
実施例20で製造した錠剤を再び破砕した後、40〜60メッシュの篩を使用して一定大きさの微細顆粒を得た。薬物量70mgに該当する顆粒重量をハードゼラチン空カプセルに充填して固形カプセルを得た。
【実施例２２】
【００５４】
アセクロフェナック1gとツイーン80 2g、オレイン酸2g、ブチル化ヒドロキシトルエン25mg、ラウリル硫酸ナトリウム1gを製粉してよく混和し、再び0.5gのPVPを加え均等に混合して、実験例2と同じ方法で粘液状の半固形製剤を得た。
【実施例２３】
【００５５】
アセクロフェナック1gとツイーン80 2g、オレイン酸2g、ブチル化ヒドロキシトルエン25mg、ラウリル硫酸ナトリウム1gを製粉してよく混和し、再び0.5gのヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え均等に混合して、実験例2と同じ方法で粘液状の半固形製剤を得た。
【実施例２４】
【００５６】
アセクロフェナック1gとツイーン80 2g、オレイン酸2g、ブチル化ヒドロキシトルエン25mg、ラウリル硫酸ナトリウム1gを製粉してよく混和し、再び0.5gのナトリウムカルボキシメチルセルロースを加え均等に混合して、実験例2と同じ方法で粘液状の半固形製剤を得た。
【実施例２５】
【００５７】
アセクロフェナック1gとツイーン80 2g、オレイン酸2g、ブチル化ヒドロキシトルエン25mg、ラウリル硫酸ナトリウム1gを製粉してよく混和し、再び0.25gのグリセリルモノステアレートを加え均等に混合して、実験例2と同じ方法で粘液状の半固形製剤を得た。
【実施例２６】
【００５８】
アセクロフェナック1gとツイーン80 2g、オレイン酸2g、ブチル化ヒドロキシトルエン25mg、ラウリル硫酸ナトリウム1gを製粉してよく混和し、再び0.25gのカルバマー(carbamer)を加え均等に混合して、実験例2と同じ方法で粘液状の半固形製剤を得た。
【実施例２７】
【００５９】
2.0gのポロクサマーを約4oCの低温で溶解した後、アセクロフェナック1gとツイーン80 2g、オレイン酸2g、ブチル化ヒドロキシトルエン25mg、ラウリル硫酸ナトリウム1gを製粉してよく混和した溶液に徐々に加え均等に混合して、実験例2と同じ方法で粘液状の半固形製剤を得た。
【実施例２８】
【００６０】
実施例22〜27で得た粘液状半固形製剤を薬物量70mgに該当する重量で軟質カプセルに充填して半固形カプセル製剤を得た。
【実施例２９】
【００６１】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、ラウリル硫酸ナトリウム1g及びPVP2gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒5mlに加え、加温(約50℃程度)しながら水1.25mlを加え溶融した。混合溶液は、実験例3と同じ方法（共沈法）で乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例３０】
【００６２】
アセクロフェナック1gとツイーン80 0.25g、オレイン酸0.25g、ラウリル硫酸ナトリウム1g、ブチル化ヒドロキシトルエン2.5mg及びPVP2gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒5mlを加え加温(約50℃程度)しながら水1.25mlを加え溶融した。混合溶液は、実験例3と同じ方法（共沈法）で乾燥して固形粉末製剤を得た。
【実施例３１】
【００６３】
実施例29〜30で得た固形粉末に滑沢剤としてコロイド状二酸化ケイ素(colloidal silicon dioxide(Cab-O-Sil))２％またはステアリン酸マグネシウム２％を均一に混合して薬物量70mgに該当する重量をハードゼラチン空カプセルに充填して固形カプセルを得た。
【実施例３２】
【００６４】
実施例29〜30で得た固形粉末に崩解剤として微細結晶性セルロース(Avicel)10％、滑沢剤にステアリン酸マグネシウム２％を均一に混合し、薬物量70mgに該当する総重量325mgでロータリー錠剤機(12stations、高麗機械)を使用して錠剤を製造した。
【実施例３３】
【００６５】
実施例32で製造した錠剤を再び破砕した後、40〜60メッシュの篩を使用して一定大きさの微細顆粒を得た。薬物量70mgに該当する顆粒重量をハードゼラチン空カプセルに充填して固形カプセルを得た。
【実施例３４】
【００６６】
アセクロフェナック1gとツイーン80 2g、オレイン酸2g、ブチル化ヒドロキシトルエン25mg、ラウリル硫酸ナトリウム1gを製粉してよく混和した溶液を約60〜80℃の温度で減圧加温溶融し、溶融した1gのポリエチレングリコール6000に加え均等に混合させた後、常温で冷却して実験例3と同じ方法で粘液状の半固形製剤を得た。
【００６７】
（比較実施例１）
エアタル市販錠剤
アセクロフェナック100mgを含有するエアタル市販錠剤を比較サンプルに採用した。
【００６８】
（比較実施例２）
粉末化したエアタル市販錠剤
アセクロフェナック100mgを含有する市販錠剤エアタルを乳鉢で微細に擂って固形粉末製剤を得た。
【００６９】
（比較実施例３）
薬物とPVPで構成した噴霧乾燥による固形粉末製剤
アセクロフェナック1gをアセトン:エタノール:水(1:1:0.5の容積比)の混合溶媒25mlに溶融し、PVP1gを加え完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【００７０】
（比較実施例４）
薬物と界面活性剤で構成した噴霧乾燥による固形粉末製剤
アセクロフェナック1gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、ラウリル硫酸ナトリウム0.5gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【００７１】
（比較実施例５）
薬物と界面活性剤で構成した噴霧乾燥による固形粉末製剤
アセクロフェナック1gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、ラウリル硫酸ナトリウム1gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【００７２】
（比較実施例６）
薬物と界面活性剤で構成した噴霧乾燥による固形粉末製剤
アセクロフェナック1gをアセトン:エタノール(1:1の容積比)の混合溶媒20mlに溶融し、ラウリル硫酸ナトリウム2gを加え、水5mlを入れて完全に透明に溶融した。溶液は、実験例1と同じ方法で噴霧乾燥して固形粉末製剤を得た。
【００７３】
（実験例１）
噴霧乾燥法によるアセクロフェナック含有固形粉末製剤の製造実験
実施例で与えられた組成の薬物とオイル、脂肪酸及び界面活性剤を含有する薬物溶液を溶媒の水、またはアセトンまたはエタノール混合溶媒25mlに溶解または分散し、噴霧乾燥機(Spray dryer、ミヒョンエンジニアリング)を使用し、予熱時間約10分〜1時間、約5〜20ml/minの噴霧乾燥速度、70〜150℃の噴射温度、ロータリーノズルノズルガン30〜60ヘルツの条件で噴霧するかまたは、流動層噴霧器(Fluid-bed sprayer, Nero Aeromatic)を使用して溶液を約2〜8ml/minの輸送速度と40〜90℃の噴霧温度条件下で噴霧して固形粉末を大量に得た。二方法で製造した固形粉末は、以下、実験例4と実験例5で比較した結果、粉末の性状、密度及び溶出率において大きな差を示さなかった。
【００７４】
（実験例２）
混合法によるアセクロフェナック含有半固形製剤の製造実験
実施例で与えられた組成の脂肪酸、界面活性剤及び添加剤(代表的には抗酸化剤)の混合物に難溶性薬物を製粉してよく均等に混和した溶液を、減圧加温して溶融した高分子基剤(代表的にはPEG)または混合分散が可能な高分子基剤(代表的にはPVP、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、グリセリルモノステアレート、カルバマー(carbamer))または約4oCの低温で溶解した高分子基剤(代表的にはポロクサマー)と再び均等によく混和した後、常温にして粘液状の半固形製剤を得た。
【００７５】
（実験例３）
共沈法(溶解乾燥法)によるアセクロフェナック含有固形粉末製剤の製造実験
実施例で与えられた組成の薬物とオイル、脂肪酸、界面活性剤及び高分子基剤を含有する混合物を、溶媒のアセトンまたはエタノール混合溶媒5mlに溶解または分散して加温した後、少量の水を加え溶融した後、自然条件または約50℃の自然条件で乾燥した。得られた粉末を製粉した後、60メッシュを通過させ一定の大きさの固形粉末製剤を得た。
【００７６】
（実験例４）
製剤に含有するアセクロフェナックの含量実験
アセクロフェナックを含有する製剤をpH6.8のリン酸緩衝溶液を50％含んだエタノール溶液500mlで完全に溶融した(不溶水含有の場合は、10分間振湯)。15,000rpmで2分間遠心分離して膜フィルター(0.45μm)でろ過した後、試料1mlを採取して適当に稀釈してHPLCを利用してアセクロフェナックを定量した。分析条件は、カラムはC18 ODS(150×4.6mm、5μm)、分析波長は282nm、移動相は、MeOH：0.02M KH2PO4=65:35溶液で、流速は1ml/minだった。試料注入量は20μlである。内部標準物質(エチルパラベン)との面積比でアセクロフェナックを定量した。
【００７７】
（実験例５）
製剤に含有するアセクロフェナックの溶出速度測定
一定含量のアセクロフェナック含有製剤を溶出試験法(大韓薬典第7改訂)によって溶出試験した。人工胃液は、pH1.4±0.1のNaCl-HCl緩衝液を使用し、場合により0.3％の濃度のツイーン80を加えた後、使用した。人工腸液としてpH6.8±0.1の0.02Mリン酸緩衝液を使用した。溶出法は、パドル(paddle)法を使用し、溶出液は500ml、撹拌速度50rpm、溶出温度37±0.5℃で行なった。0、2、5、10、15、30、60、90分に試料0.5mlを取って同量の溶出液を加えた。試料は、15,000rpmで2分間遠心分離して膜フィルター(0.45μm)でろ過した後、HPLCを利用してアセクロフェナックを定量した。分析条件は、カラムはC18 ODS(150×4.6mm、5μm)、分析波長は282nm、移動相はMeOH：0.02Mリン酸緩衝液=65：35溶液で、流速は1ml/minだった。試料注入量は20μlである。内部標準物質(エチルパラベン)との面積比でアセクロフェナックを定量した。
【００７８】
前記実施例により製造したアセクロフェナックを含有する固形粉末製剤に対して、実験例5により溶出実験を行なった。合わせて、実験例4で得られた薬物含量を100％にして溶出率を％で表記した。
【００７９】
固形粉末製剤に含有するアセクロフェナックの人工胃液での溶出濃度(μg/ml)及び溶出率(％)を測定した。その結果を表1ないし表3に各々示した。
【００８０】
【表１】
2004536108.tif 000004
【００８１】
人工胃液中にツイーン80が0.3％含有されない条件で、実施例により得られた固形粉末製剤は、アセクロフェナック純粋粉末や、比較実施例3、または市販製剤より溶出率が高いことが分かった。しかし、すべての製剤の場合、時間が経つにつれ薬物の析出現象が非常に急速に起きた。
【００８２】
【表２】
2004536108.tif 000005
【００８３】
実施例4は、ツイーン80を0.3％含有する人工胃液において溶出率が100％と非常に高く、析出現象が消え完全に溶出したことが分かった。したがって、溶出液組成が溶出率評価に重要であることが分かった。しかし、実施例5、実施例6のように固形粉末製剤中の薬物濃度が増加するにつれて溶出率は徐々に減少した。
【００８４】
【表３】
2004536108.tif 000006
【００８５】
溶出液の人工胃液にツイーン80が含有されていないにもかかわらず高分子基剤に界面活性剤、オレイン酸、脂肪酸または脂肪酸アルコール等を添加して噴霧乾燥法により製造した実施例9〜14の場合、固形粉末製剤は、ほとんど100％に近い高い溶出率を示した。また、安定化剤として添加した抗酸化剤のブチル化ヒドロキシトルエンは、溶出率にまったく影響を与えなかった。一方、PVPと異なる種類の高分子である(エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)を使用して噴霧乾燥法により製造した実施例16〜18の場合、溶出率は全て実施例9、実施例12〜14に比べて低いが、市販製剤やアセクロフェナック粉末に比べて優秀な溶出率を示した。
【００８６】
一方、実施例25、27により多様な高分子基剤を使用して製造した粘液性半固形製剤溶出結果は、噴霧乾燥法、共沈法により製造した固形粉末製剤に比べて低い傾向を示したが、やはり市販製剤やアセクロフェナック粉末に比べて優秀な溶出率を示し、追って剤形変更に使用できることが分かった。
【００８７】
合わせて、共沈法により製造した固形粉末の実施例30の場合、粘液性半固形法により製造した製剤、市販製剤またはアセクロフェナック粉末に比べて非常に高い溶出率を示し、噴霧乾燥法により製造した固形粉末とほとんど類似な溶出率を示すことが分かった。
【００８８】
（実験例６）
アセクロフェナック製剤と市販製剤のネズミでの血中濃度様相比較実験
国立保健院から購入した250〜310gの実験用オスのハツカネズミ(Sprague-Dawley系)を約1〜2週間適応させた後、実験に使用した。実験前日から絶食させたネズミをエーテルで痲酔して左側大腿動脈をキャニュレーション(cannulation)して、50IU/mlのヘパリンを満たした注射器が連結されている管を挿入した。約2時間が過ぎネズミが痲酔から覚めたら、本発明のアセクロフェナック含有固形粉末製剤懸濁液または市販製剤懸濁液を経口用ソンデ(sonde)を使用してアセクロフェナック20mg/kgの用量を投与し、0、15、30、45、60、90、120、180、240分に左側大腿動脈から血液を採取して3500rpmで10分間遠心分離した後、血漿を分離して分析前まで-20℃で保管した。血中内のアセクロフェナックは、HPLCを利用して定量した。まず、血液300μlをマイクロチューブに入れ、内部標準物質溶液50μlとアセトニトリル600μlを加えた後、2分間ボルテキシング(voltexing)した。15,000rpmで2分間遠心分離した後、上澄液を別に分離した後、60μlの量をHPLCに注入した。分析条件は、カラムはC18 ODS(150×4.6mm、5μm)、分析波長は282nm、移動相はMeOH:0.02Mリン酸緩衝液=65:35溶液で、流速は1ml/min、試料注入量は20μlだった。内部標準物質(エチルパラベン)との面積比でアセクロフェナックを定量した。
【００８９】
ネズミでのアセクロフェナック含有経口形製剤または市販製剤の経口投与後の時間による血中濃度を比較して、その結果を表4に示した。
【００９０】
【表４】
2004536108.tif 000007
【００９１】
噴霧乾燥法によって製造した実施例9や共沈法により製造した実施例30の場合、アセクロフェナックの血中濃度は、市販製剤や他の実施例に比べて飛び抜けて高いことが分かった。しかし、実施例11は溶出率が高いにもかかわらず実施例9に比べて顕著な生体利用率の改善を示さなかった。一方、粘液状半固形製剤に製造した実施例22の場合、類似な血中濃度を示したが噴霧乾燥法で製造した実施例9または共沈法に比べて生体利用率は、若干低いが粉末化した市販製剤との比較実施例に比べて顕著に高い生体利用率を示した。
【００９２】
（実験例７）
アセクロフェナック製剤と市販製剤のヒトにおける血中濃度様相比較実験
20〜40歳の健康な6名の成人男子に空腹状態でアセクロフェナック製剤を水300mlと一緒に経口投与した。腕に血液採取用カテーテルを設置して、0、0.5、1、1.5、2、3、5、8、12時間に10mlずつバキュテイナー(vacutainer)に採血して血液凝固を防止するためにヘパリンを投与した。3時間目に簡単な飲料を提供して5時間目にのり巻き(キムパッブ)を提供した。8時間目に飲料を提供し10時間目に夕食(ビビンバプ)を提供した。実験途中に一切の個人行動を許諾せず、読書、思索及び睡眠等簡単な行動以外は許諾しなかった。また、一切のアルコール性及びカフェイン性飲料は、禁止した。血液は、3500rpmで10分間遠心分離した後、血清分離管で血漿を分離した後、分析前まで-20℃で保管した。血中内のアセクロフェナックは、HPLCを利用して定量した。まず、血液300μlをマイクロチューブに入れ内部標準物質溶液50μlとCH3CN 600μlを加えた後、2分間ボルテキシング(voltexing)した。15,000rpmで2分間遠心分離した後、上澄液を別に分離した後、60μlの量をHPLCに注入した。分析条件は、カラムはC18 ODS(150×4.6mm、5μm)、分析波長は282nm、移動相はMeOH：0.02Mリン酸緩衝液=65：35溶液で、流速は1ml/min、試料注入量は20μlだった。内部標準物質(エチルパラベン)との面積比でアセクロフェナックを定量した。
【００９３】
ヒトでのアセクロフェナック70mg含有カプセル製剤及び100mgの市販製剤をヒトで経口投与後、時間による血中濃度(μg/ml)様相を比較して、その結果を表5に示した。
【００９４】
【表５】
2004536108.tif 000008
【００９５】
血中濃度結果から求めた薬物動態学的変数は、各々下の表6のとおりで、アセクロフェナック70mg含有カプセル製剤及び100mgの市販製剤が生物学的同等性試験範囲である±20％に該当することが分かった。
【００９６】
【表６】
2004536108.tif 000009
【００９７】
（実験例8）
アセクロフェナックを含有するカプセルの安定性実験
実施例14により製造したカプセル(70mgのアセクロフェナックを含有)をプラスチックビンに乾燥剤と共に入れてしっかりと蓋をした。他の付加的な装置はしなかった。カプセルが置かれたプラスチックビンを40℃/75％の湿度条件下で開始日、一ヶ月後、四ヶ月後、六ヶ月後のカプセル中アセクロフェナックの含量は、実験例4、溶出実験は実験例5と同じ方法で行なって安定性を評価した。
【００９８】
表7は、実施例14により製造したカプセル(70mgのアセクロフェナックを含有)の保存後含量変化を示す。表7から分かるように、薬物の含量を検査した結果、実施例で与えられた製剤の安定性が良いことが分かった。
【００９９】
【表７】
2004536108.tif 000010
【０１００】
合わせて、実施例14により製造したカプセル(70mgのアセクロフェナックを含有)の保存後溶出率変化を測定し、その結果を表8に示した。
【０１０１】
【表８】
2004536108.tif 000011
【０１０２】
表8から分かるように、溶出においても製造直後の固形粉末製剤と大きな変化は見られなかった。したがって、実施例14により製造したアセクロフェナックを含有する固形カプセル製剤の安定性が優れていること意味する。初期の放出様相の変化は、空カプセル自体の崩解時間が少しずつ異なるためであり、中にある粉末製剤の影響ではない。したがって、本発明で製造した製剤は、市販製剤と類似な血中濃度様相を見せ、製剤学的観点から市販製剤を代替できることが分かった。
【０１０３】
産業上利用可能性
以上、詳しく見たように、本発明の製剤は、難溶性薬物の胃腸管での溶解度、即ち、溶出を向上させ生体利用率を増加させるだけではなく、胃腸管で迅速に崩解分散して溶解するだけではなく、胃腸障害を最小化して既存製剤より投与用量を顕著に減少させられる長所を持っている。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】アセクロフェナック70mgを含有する本発明のカプセル製剤及び100mgのアセクロフェナックを含有する市販製剤(エアタル(Airtal)大熊製薬、韓国)を経口投与後の時間による血中濃度を比較したグラフである。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年1月29日(2003.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2004536108.tif 000074
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月1日(2003.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(削除)
【請求項２】
(訂正)
アセクロフェナックと、高分子基剤としてのポリビニルピロリドン及び界面活性剤を含有する経口用製剤。
【請求項３】
(訂正)
前記製剤が、固形粉末、圧縮塊、顆粒、錠剤、カプセル剤または半固形であることを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
(訂正)
前記製剤が、アセクロフェナック、高分子基剤としてのポリビニルピロリドン及び界面活性剤を含む溶液を噴霧乾燥または溶解乾燥(共沈)させて得られることを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
(削除)
【請求項６】
(削除)
【請求項７】
(訂正)
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム及びその誘導体、ポロクサマー及びその誘導体、ラブラフィル(labrafil)、ラブラファク(labrafac)、ポリソルべート、ソルビタンエステル、クレモフォア(cremophor)、中間鎖トリグリセリド(MCT)、PEG-60水素化キャスターオイル、PEG-40水素化キャスターオイル、ラウリルグルタミン酸ナトリウム、ココアンホジ酢酸ジナトリウム及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項８】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム及びその誘導体、ポリソルべート、ソルビタンエステル及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項7記載の製剤。
【請求項９】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ツイーン20、ツイーン40、ツイーン60、ツイーン80及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項7に記載の製剤。
【請求項１０】
(訂正)
前記製剤が、脂肪酸または脂肪酸アルコール、オイル、抗酸化剤からなる群から選択された一つ以上をさらに含むことを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項１１】
前記脂肪酸または脂肪酸アルコールが、オレイン酸、ステアリルアルコール、ミリスチン酸、リノール酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の製剤。
【請求項１２】
前記脂肪酸または脂肪酸アルコールが、オレイン酸であることを特徴とする、請求項11に記載の製剤。
【請求項１３】
(削除)
【請求項１４】
前記抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、重亜硫酸ナトリウム、α-トコフェロール、ビタミンC、β-カロチン、パルミチン酸アスコルビン、酢酸トコフェロール、フマル酸、ナリック酸(nalic acid)、ブチル化ヒドロキシアニゾール、没食子酸プロピル及びアスコルビン酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項10に記載の製剤。
【請求項１５】
(削除)
【請求項１６】
(削除)
【請求項１７】
(訂正)
前記組成物が、アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)112〜168重量部、界面活性剤56〜168重量部を含有することを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項１８】
(訂正)
前記組成物が、アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)112〜168重量部、ラウリル硫酸ナトリウム56〜84重量部、ツイーン80 15〜20重量部、脂肪酸または脂肪酸アルコール15〜20重量部、酸化防止剤0.15〜0.20 重量部を含有することを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項１９】
(訂正)
前記組成物が、30〜150mgのアセクロフェナックを含有することを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項２０】
(削除)
【請求項２１】
(訂正)
前記組成物が、40〜70mgのアセクロフェナックを含有するようにカプセル剤に製剤されることを特徴とする、請求項19に記載のカプセル製剤。
【請求項２２】
(訂正)
前記組成物が、アセクロフェナック、高分子基剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)及び界面活性剤を、親水性溶媒または親水性溶媒と水との混合物に溶解し、次いで溶液を乾燥することによって投与形態に製剤されることを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項２３】
前記親水性溶媒が、アセトン、エタノール及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項22に記載の製剤。
【請求項２４】
(訂正)
前記組成物が、アセクロフェナック、高分子基剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)及び界面活性剤を、親水性溶媒または水と混合した親水性溶媒の溶液に溶解し、溶液を乾燥し、これを粉砕して、さらに、圧縮塊、顆粒、カプセルまたは錠剤に製剤することによって、投与形態に製剤されることを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項２５】
(削除)
【請求項２６】
(訂正)
アセクロフェナックと、高分子基剤としてのポリビニルピロリドン及び界面活性剤を含む混合物を親水性溶媒または水と混合した親水性溶媒の溶液に溶解し、溶液を乾燥して固形粉末製剤を得る工程を含む、請求項２に記載の製剤の製造方法。
【請求項２７】
(削除)
【請求項２８】
(削除)
【請求項２９】
(削除)
【請求項３０】
(訂正)
アセクロフェナック及び界面活性剤を含む混合物を製粉してよく混和し、これに高分子基剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)を加え、粘液状に製剤する工程を含む、請求項２に記載の経口用半固形製剤の製造方法。
【請求項３１】
前記混合物が、脂肪酸または脂肪酸アルコール、および酸化防止剤をさらに含むことを特徴とする、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
(訂正)
前記混合物が、アセクロフェナック56〜84重量部、高分子基剤としてのポリビニルピロリドン(PVP)10〜168重量部、ラウリル硫酸ナトリウム56〜84重量部、ツイーン80 50〜160重量部、脂肪酸または脂肪酸アルコール50〜160重量部、酸化防止剤1.5〜2.0重量部を含有することを特徴とする、請求項31に記載の方法。
【国際調査報告】
2004536108.tif 000075
2004536108.tif 000076