(57)【要約】本発明は、胃粘膜症状の評価方法、取分け被験者の粘膜胃変化、例えば、分析対象としてのペプシノーゲンＩ（ＰＧＩ）、ガストリンおよびヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染マーカーを検定することにより萎縮性胃炎を診断する方法であって、当該被験者の検体につきペプシノーゲンＩおよびガストリン濃度を測定し、さらにヘリコバクター・ピロリ・マーカー（Ｈｐマーカー）の濃度または存在を決定すること、および当該分析対象について得られたデータを、データ送受信処理手段としてのオペレーティング・システムからなるデータ処理手段に入力することからなり、当該データ処理手段が、当該分析対象についての測定濃度値を既定の当該分析対象に対するカットオフ値と比較して、被験者に特異的である比較結果の組合せを得る工程、および当該比較結果の組合せに、および所望により、他の入力データに対応して情報を生成する工程、を実施するのに適合するものであることを特徴とする方法、に関する。本発明はまた取分け本発明方法に使用するキットおよびコンピューター・プログラム製品を目的とする。
2004517322.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃粘膜症状の評価方法、取分け被験者の粘膜胃変化、例えば、分析対象としてのペプシノーゲンＩ（ＰＧＩ）、ガストリンおよびヘリコバクター・ピロリ感染マーカーを検定することにより萎縮性胃炎を診断する方法であって、
当該被験者の検体につきペプシノーゲンＩおよびガストリン濃度を測定し、さらにヘリコバクター・ピロリ・マーカー（Ｈｐマーカー）の濃度または存在を決定すること、および
当該分析対象について得られたデータを、データ送受信処理手段としてのオペレーティング・システムからなるデータ処理手段に入力することからなり、
当該データ処理手段が、当該分析対象についての測定濃度値を既定の当該分析対象に対するカットオフ値と比較して、被験者に特異的である比較結果の組合せを得る工程、および当該比較結果の組合せに、および所望により、他の入力データに対応して情報を生成する工程、を実施するのに適合するものである
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
ヘリコバクター・ピロリ・マーカーがヘリコバクター・ピロリ抗体であり、その濃度を検体から測定することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヘリコバクター・ピロリ・マーカーがヘリコバクター・ピロリ抗原であり、その存在を検体中で決定することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ガストリン測定値がガストリン−１７（Ｇ−１７）値、取分け刺激性ガストリン−１７値（Ｇ−１７ｓｔ）、またはガストリン−１７および刺激性ガストリン−１７の両方である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
さらに、分析対象ペプシノーゲンＩＩ（ＰＧＩＩ）の濃度を測定し、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比を比較のために構成要素とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
分析対象として体液、例えば、血清、尿、唾液または涙液検体、取分け血清検体から測定する請求項２に記載の方法。
【請求項７】
データ処理手段がディスプレイ装置を含んでなり、生成した情報を該ディスプレイ装置に表示することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
生成した情報が粘膜の胃変化に関する診断情報を含んでなる請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
生成した情報がさらなる処置についての、またはさらなる検査についての示唆を含んでなる請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
情報が消化性潰瘍および／または癌疾患の危険性、および所望により関連する危険因子を示すものである請求項８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
被験患者の年齢、逆流症状、消化不良、および／または貧血に関する追加データをパラメータとして入力する請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ＰＧＩおよびガストリン、ならびに所望によりＨｐマーカーおよびＰＧＩＩについての既定のカットオフ値を、データ入力手段によりデータ処理手段に入力し、該データを記憶手段中に記憶させることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ペプシノーゲンＩおよび／またはガストリン濃度、および／またはヘリコバクター・ピロリ・マーカーの濃度もしくは存在を検体から決定するための手段、ならびにコンピューター読み取り可能媒体に組み入れたコンピューター・プログラム製品を含み、そしてコンピューターを運転する際に、分析対象の定量濃度値を当該分析対象の既定のカットオフ値と比較する工程、比較結果を比較結果の組合せに組入れる工程、および当該比較結果の組合せ、および所望により他の入力データに対応して情報を提供する工程を実施するために適用されたコンピューター・コード手段を含んでなるキット。
【請求項１４】
定量されそしてコンピューター・コード手段により比較するためにデータ処理システムに入力される分析対象が、Ｈｐマーカー、ＰＧＩおよびガストリンを含んでなり、そして、当該分析対象の既定のカットオフ値が、コンピューター・プログラムを含むコンピューター・プログラム用のコンピューター読み取り可能媒体に記憶される、請求項１〜１２のいずれかの方法に使用するための、請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
コンピューター読み取り可能媒体に組み入れたコンピューター・プログラム製品であって、コンピューターを運転する際に、分析対象の定量濃度を当該分析対象のそれぞれのカットオフ値と比較する工程、比較結果を比較結果の組合せに組入れる工程、および当該比較結果の組合せに、および所望により、他の入力データに対応して情報を提供する工程を実施するために適用されたコンピューター・コード手段を含んでなるコンピューター・プログラム製品。
【請求項１６】
請求項１５に記載のコンピューター・プログラム製品であって、分析対象がＨｐマーカー、ＰＧＩおよびガストリンを含み、該製品は、また、該分析対象の既定のカットオフ値データを含む、請求項１〜１２のいずれかの方法に使用するための、コンピューター・プログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は胃粘膜の状況または症状の評価方法、取分け被験者の胃粘膜の危険性の高い変化、特に萎縮性胃炎を診断する方法に関する。本方法においては、特定分析対象の濃度、すなわち、ペプシノーゲンＩ濃度、ガストリン（好ましくはガストリン−１７）濃度、ならびにヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）マーカーの濃度または存在、また、所望によりペプシノーゲンＩＩ濃度を被験者において決定し、得られたデータを処理し、例えば、診断の形態で、またはさらなる治療または検査を示唆する形態で情報を提供するためのデータ処理手段を使用する。
【０００２】
背景技術
胃癌の新症例発生は近年減少しつつあるが、胃癌自体は今なお最も一般的な悪性腫瘍の一つである。フィンランドでは、年間人口１００万人あたり癌の新症例が約２５０ないし３００例、登録されている。５０才以上の年齢群においては、推定２３５０例の胃癌例があり、これは当該年齢群人口１０００人につき約３人である（フィンランド癌登録；統計疫学癌研究所、１９９３）。フィンランドに加え、胃癌発生率の高いのは、アイスランド、南アメリカ、および取分け日本と中国である。
【０００３】
胃癌の予後は、特異的な処置法がないために、通常不良である。現在、唯一成功する可能性のある胃癌処置法は、早期の検出と外科的完全除去である。
【０００４】
胃癌はその初期段階で必ずしも何らかの症候を示すわけではない。後期に出現する兆候では当然ながら患者の処置が遅れる。他方、初期段階の胃癌を臨床的に見つけ出すのは、多くの場合非特異的である。胃癌の主たる診断法は、現在、胃鏡検査と生検、それと関連する細胞吸引による細胞診断である。通常実施する胃鏡検査は、上腹部の痛み、あるいは胃腸管の出血などの症候を試験するために行うため、この方式で発見された症状の胃癌は多くの場合すでにかなり進行しており、従って手術不可である。一次診断法を改善すべく、様々な免疫学的方法が試行されているが、十分に特異的な免疫学的方法の開発には成功していない。
【０００５】
第一の目的は、総母集団内で早期段階の胃癌に罹患している可能性のある人を簡単に、かつ妥当な費用で確認することの可能な手段を見出すことにある。確認したこれらの人については直ちに胃鏡検査を実施すべきである。同時に、これらの人については、追跡する必要のある前癌性胃変化を示すかどうか確認することができよう。
【０００６】
胃癌では多くの異なる胃病または胃症状（いわゆる前癌症状）が先行するが、それらは慢性萎縮性胃炎、悪性貧血、胃潰瘍、胃ポリープ症、およびメネトリエー病（巨大肥厚性胃炎）である。明瞭に確認し得る粘膜変化は形成異常および腺腫である。当該症状は総母集団に比較して、大よそ４倍ないし５倍の相対的癌危険性と関連する。殆どすべての疾患において、その危険性には慢性の萎縮性胃炎の介在することが確立されている。
【０００７】
慢性胃炎とは、胃粘膜の長期にわたる炎症性症状を意味する。本疾患は大まかに、いわゆる表在性形状と萎縮性形状に分けられる。表在性胃炎では、炎症性細胞の浸潤が上皮表面の下に濃縮されている。炎症が進行性で、特定の胃分泌腺間に拡散している場合、慢性萎縮性胃炎という。かかる症例では、胃粘膜の正常腺構造が少なくとも部分的に形成異常変化に置き換わっている。
【０００８】
胃体領域に萎縮性胃炎のある患者の相対的胃癌危険性は、フィンランド癌統計から計算すると、健常な粘膜の人と比較して、約４〜５倍であると推定されている。さらに、内因子およびビタミンＢ１２吸収障害による悪性貧血の関わる疾病に罹る危険性がある。洞領域の重篤な萎縮の場合、その危険性はさらに１８倍となる。もし萎縮性変化が洞領域と体部領域の両方に現れる（瀰漫性胃炎； ｐａｎｇａｓｔｒｉｔｉｓ）ならば、その危険性はさらに９０倍に増大し得る（Ｓｉｐｐｏｎｅｎ， Ｐ， Ｋｅｋｋｉ， Ｍ， Ｈａａｐａｋｏｓｋｉ， Ｊ． Ｉｈａｍａｅｋｉ， Ｔ ＆ Ｓｉｕｒａｌａ， Ｍ （１９８５）， 慢性萎縮性胃炎における胃癌危険性：断面積データの統計計算；Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ３５： １７３−７７）。
【０００９】
ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）は、らせん形状のグラム陰性細菌であり、胃粘膜表面の表皮細胞に密接する粘液中、および細胞間隙で増殖する。該細菌は人から人へ経口的に伝染するようである。該細菌の胃粘膜での作用は炎症性反応であり、それが強力な炎症性媒介物質を放出して補体に伝播する。急性段階を経て、炎症が慢性胃炎に変化する。慢性胃炎の患者では、その７０〜９０％にヘリコバクター・ピロリの感染が確証されている（Ｃａｌａｍ， Ｊ （１９９４） Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ （Ｒｅｖｉｅｗ） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２４： ５０１−５１０）。胃におけるヘリコバクター・ピロリ感染と慢性胃炎は密接に関連しており、この細菌の感染が胃癌発生の一疾病因子であると規定している。このような理由で、感染の初期段階でヘリコバクター・ピロリ細菌を除去することが、慢性胃炎と関連する萎縮の発症を防止し、癌の危険性および消化性潰瘍の危険性を低下させることにつながる。
【００１０】
公開公報ＷＯ９６／１５４５６（参照により本明細書の一部とする）は、被験者血清検体の分析対象、ペプシノーゲンＩおよびガストリン−１７の濃度を定量することによる癌危険性のスクリーニング方法を開示している。当該公報によると、そのように定量した濃度値を各分析対象のカットオフ値および基準値と比較する。血清ペプシノーゲンＩ濃度がペプシノーゲンＩのカットオフ値より低く、ガストリン−１７濃度値が上限基準値より高い場合、胃体部が重度萎縮性であることを意味する。他方、ガストリン−１７レベルがガストリン−１７のカットオフ値より低く、ペプシノーゲンＩ値がペプシノーゲンＩのカットオフ値より高い場合は、胃洞領域が萎縮性であることを意味する。血清ペプシノーゲンＩ濃度がペプシノーゲンＩのカットオフ値より低く、ガストリン−１７レベルがその基準値の下限より低い場合、胃全体が重度の萎縮性であること、すなわち、萎縮性瀰漫性胃炎であることを示している。
【００１１】
開示された態様によると、当該試験はヘリコバクター・ピロリ抗体試験と組み合わせることもできる。
【００１２】
当該ＷＯ公報によると、該方法はいわゆるタンパク質刺激試験で補足することができるが、その場合、血液検体は絶食後の朝に採取し、その後、患者にタンパク質濃厚標準食を摂取させ、１５分ごとに２時間、血液検体を採取する。最大の増加は約２０分後に明瞭に現れる。萎縮が洞に局在する場合、この試験では応答が著しく低下する。萎縮が体部に局在する場合、応答は正常であるかまたは増大するが、粘膜全体が萎縮性である場合には応答が低下する。
【００１３】
公開公報ＷＯ ００／６７０３５（参照により本明細書の一部とする）は、血清ペプシノーゲンＩと血清ガストリン−１７の濃度を定量し、消化性潰瘍の危険性を評価する方法を開示している。この方法によると、血清ペプシノーゲンＩとガストリン−１７測定値の両方がそれぞれの基準値上限を超えて高い場合、あるいは血清ペプシノーゲンＩ値がその基準値上限を超えており、ガストリン−１７値が基準値内であるかまたはそのカットオフ値以下である場合、消化性潰瘍の危険性が増大している兆候である。
【００１４】
種々の分析対象の濃度を測定する方法は技術上既知であり、この目的に適った市販キットも入手することができる。当該定量を実施するためのいくつかの代表例が、公開公報ＷＯ９６／１５４５６に同様に記載されている。
【００１５】
発明の開示
本発明の目的は、胃粘膜症状の評価方法、取分け被験者の粘膜胃変化、例えば、分析対象としてのペプシノーゲンＩ（ＰＧＩ）、ガストリンおよびヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染マーカーを検定することにより萎縮性胃炎を診断する方法であって、
当該被験者の検体につきペプシノーゲンＩおよびガストリン濃度を測定し、さらにヘリコバクター・ピロリ・マーカー（Ｈｐマーカー）の濃度または存在を決定すること、および
当該分析対象について得られたデータを、データ送受信処理手段としてのオペレーティング・システムからなるデータ処理手段に入力することからなり、
当該データ処理手段が、当該分析対象についての測定濃度値を既定の当該分析対象に対するカットオフ値と比較して、被験者に特異的である比較結果の組合せを得る工程、および当該比較結果の組合せに、および所望により、他の入力データに対応して情報を生成する工程、を実施するのに適合するものである
ことを特徴とする方法を提供することにある。
【００１６】
該データ処理手段がディスプレイ装置を含んでなり、生成した情報を該ディスプレイ装置に表示する。生成した情報は、得られた比較結果に基づく処置またはさらなる検査および／または試験のための診断または示唆に有利に関係する。
【００１７】
本発明はまた取分け本発明方法に使用するキットおよびコンピューター・プログラム製品（ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍ ｐｒｏｄｕｃｔ）を目的とする。
【００１８】
本発明はまた、検体から、ペプシノーゲンＩおよび／またはガストリン濃度を測定する手段、および／またはヘリコバクター・ピロリ・マーカーの濃度または存在を決定するための手段、ならびにコンピューター読み取り可能媒体に組み入れたコンピューター・プログラム製品を含んでなるキットであって、該コンピューター・プログラム製品が、コンピューターを運転する際に、分析対象の測定濃度値を当該分析対象の既定のカットオフ値と比較する工程、比較結果を比較結果の組合せに組入れる工程、および当該比較結果の組合せ、および所望により、他の入力データに対応して情報を提供する工程を実施するのに適合するコンピューター・コード手段を含んでなるキットを目的とする。
【００１９】
さらに本発明の他の目的は、コンピューター読み取り可能媒体に組み入れたコンピューター・プログラム製品であって、コンピューターを運転する際に、分析対象の定量濃度を当該分析対象のそれぞれのカットオフ値と比較する工程、比較結果を比較結果の組合せに組入れる工程、および当該比較結果の組合せに、および所望により、他の入力データに対応して情報を提供する工程を実施するのに適合するコンピューター・コード手段を含んでなるコンピューター・プログラム製品を提供することにある。
【００２０】
発明の詳細な説明
分析対象の測定値をカットオフ値と比較する工程は、該分析対象の測定値がそれぞれのカットオフ値よりも大きいか、等価であるか、または小さいかを確認し、分析対象の比較結果を特定の組合せとすることを目的とし、その組合せに基づいて特定の情報を生成させ、例えば、ディスプレイ装置に表示する。
【００２１】
本発明によると、試験すべき各被験者について、該データ処理手段が特定セットの比較結果を生成するが、当該セットは分析対象の測定値と既定のカットオフ値とを所定の順序または同時に比較することにより得る。本発明では、被験者とは哺乳動物、例えば、ヒト、またはペットなどの動物、例えば、イヌを意味する。
【００２２】
本発明はこのように第一工程に少なくともヘリコバクター・ピロリ・マーカー、ペプシノーゲンＩ（ＰＧＩ）およびガストリンを定量する方法を包含する。
【００２３】
ヘリコバクター・ピロリ感染のマーカーまたは指標は、このように本発明によると、例えば、ヘリコバクター・ピロリの抗体であり、この抗体値は体液検体から測定し得る。かかる検体は、有利には血清検体であるが、唾液、尿または涙液検体であってもよく、例えば、市販のキットが抗体値測定に利用し得る。ヘリコバクター・ピロリ抗体のカットオフ値は、当業者が容易に定量し得る。本発明の一態様において、我々はヘリコバクター・ピロリ感染の有無を示すカットオフ値として３０ＥＩＵ値を用いている。ヘリコバクター・ピロリの特異抗体もまたウエスタン・ブロットにより測定することができる。
【００２４】
もう一つの代わり得る方法は、ヘリコバクター・ピロリ感染の存在を、抗原それ自体の存在を決定することにより評価することである。かかる測定は、例えば、患者の便検体について実施可能であり、この目的には市販品として入手し得る酵素免疫アッセイ法などのアッセイ法が利用し得る（参照文献例、Ｌａｎｃｅｔ １９９９； ３５４， ３０−３３）。また、炭酸ガス含量の周知測定技法を用いて、患者呼気から抗原の存在を確認することも可能であるが、その場合の炭酸ガスはヘリコバクター・ピロリ細菌の触媒作用により、標識した尿素から形成され、そのアッセイ系もまた市販品として入手し得る（例えば、ヘリプローブ（Ｈｅｌｉｐｒｏｂｅ）（商標）；ノスター社（Ｎｏｓｔｅｒ ＡＢ）、スウェーデン）。もう一つの代わり得る方法は、患者の胃から内視鏡検査の際に採取した生検検体中の抗原の存在を確認することである。この代替法では、試験結果が陽性であるか陰性であるかのいずれかであり、抗原が存在する場合はヘリコバクター・ピロリに感染しているとみなす。試験結果はブール・パラメータ（ｂｏｏｌｅａｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）としてデータ処理システムに適宜入力する。
【００２５】
ペプシノーゲンとガストリンは、好ましくは、体液検体、取分け、血清検体、または尿、唾液もしくは涙液検体から定量する。
【００２６】
本方法はペプシノーゲンＩ分析対象を測定するものであるが、本発明の態様によると、さらにペプシノーゲンＩＩ分析対象（ＰＧＩＩ）の濃度を測定することも可能であり、ＰＧＩの代わりにＰＧＩとＰＧＩＩの比を用いること、またさらに既定のカットオフ値に比較すべき値として使用することも可能である。ペプシノーゲンＩおよびペプシノーゲンＩ対ＩＩの比もまた粘液体の萎縮悪化と共に直線的に低下する傾向がある。
【００２７】
本発明方法では、ペプシノーゲンＩに対する第一の低カットオフ値が一般に使用されるが、この値は正常および萎縮性の体部粘膜を識別する「正常」カットオフ値である。さらに、ペプシノーゲンＩに対する第二の高カットオフ値も使用するが、かかる高値は、ガストリン濃度がカットオフの範囲内にあって、刺激されたガストリン活性がほんの僅かであることを示している場合に、洞萎縮との組合せで、非萎縮性（体部を含む）胃炎（ペプシノーゲンＩが第二カットオフを超える）と緩和な萎縮性体部粘膜（ペプシノーゲンＩが第二カットオフを下回る）との間のカットオフの範囲を限定する。当該第二のカットオフ値は当業者が容易に測定することができる。
【００２８】
ガストリン濃度、取分けガストリン−１７濃度も同様に、体部粘膜の萎縮悪化と共に低下する。ガストリンについては、カットオフの範囲が使用し得る。この範囲はカットオフ下限をもち、それを下回る値は少なくとも洞の萎縮を示しており、同様にカットオフ上限があって、それを超える値は正常で非萎縮性の胃炎または体部粘膜の萎縮を示す。上限値および下限値の範囲にある値は少なくとも洞領域での萎縮を示し、あるいはペプシノーゲン高値（第二高カットオフ値を超える値）との組合せで、上述の非萎縮性胃炎を示す。さらに、ガストリンに対する第三のカットオフ値、カットオフ最低値は、ペプシノーゲンＩがその第一カットオフ値に等しいかまたは超えている場合に、正常な粘膜であることを示すために適用可能である。
【００２９】
ガストリン分析対象とは総ガストリン、すなわち、ガストリン−３４とガストリン−１７の総和であるが、本発明の好適な態様では、ガストリン−１７を測定する。
【００３０】
すでに述べたように、ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩおよびガストリンの測定法は技術上周知である。測定は通常免疫学的方法により、当該分析対象に対するモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を使用する。
【００３１】
使用する検出法は、例えば、吸光度、蛍光または発光を測定することである。３種の分析対象すべてを同時に測定することも可能であり、その場合、例えば、同じマイクロプレート上、その異なるウエル中で、または同じウエル中で実施するが、この方法は取分け簡便な方法を提供する。
【００３２】
このようにして得られた分析値をデータ端末などのデータ処理手段に入力する。該処理手段は必要な操作システムを有し、データ入力とデータ出力の手段を備え、分析対象測定濃度と該分析対象の既定のカットオフ値とを比較する手段からなる。データは適切なユーザーインターフェース（ＵＩ）を備えたデータ端末装置を用いて導入するか、またはデータ担持・記憶媒体からデータを読み取ることにより入力するか、またはデータ供給システムからデータ伝達手段およびインターネットなどのデータ・コミュニケーション・ネットワークを経てデータを受け取ることにより入力することができる。
【００３３】
ユーザーインターフェースはこのようにユーザーが情報供給システムと交信することのできる手段であり、それによってデータを入力し、確認し、そこで生成した情報を報告するか、または表示するか、またはさらに伝達するか、記憶するか、またはプリンターにて印刷するためのものである。
【００３４】
分析対象濃度を定量するためのアッセイにおけるカットオフ値の概念は当業者周知であり、問題の試験に対する基準値（正常値）と異常値間の限界として選択される値または一組の値を意味する。かかるカットオフ値は方法特異的であり、分析対象濃度の定量に使用された試験方法において選択される特異性と感度に左右される。参照例：Ｗｉｌｌｉａｍ Ｊ Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９５， Ｍｏｓｂｙ。
【００３５】
カットオフ値は測定した分析値を入力する前にデータ処理システムに入力するか、またはデータ処理システムに事前に記憶させることができる。本発明によると、本方法の感度または特異性を変えたい場合、本方法を実施する際に、カットオフ値を改変することも考慮される。
【００３６】
本発明によると、データ処理手段は比較操作を遂行し、それに従って測定した種々の分析対象濃度を当該分析対象のそれぞれのカットオフ値またはカットオフ範囲と比較し、得られた比較結果を組合せ、データ処理手段に入力された当該比較結果の組合せに応答する情報、および所望により他のもしくは追加のデータまたはパラメータに応答する情報を生成させ、その情報は例えばユーザーインターフェース上ディスプレイ装置に表示することが可能である。
【００３７】
データ処理手段により作成した情報はディスプレイ上ウインドウに表示した診断の形態を採ることが可能であり、あるいは治療についての示唆またはさらなる検査もしくは試験についての示唆の形態を採り、同一の、または異なるディスプレイ・ウインドウに表示させることができる。
【００３８】
このように、本発明によると、得られた比較結果の特定の組合せによって、主要な診断は、「正常（粘膜）」、「萎縮体部胃炎」（選択肢としては自己免疫型）、「萎縮性洞および体部胃炎」（瀰漫性胃炎）、「萎縮性洞胃炎」または「非萎縮性胃炎」とし、ヘリコバクター・ピロリ感染が存在するか否かに関する情報を補足する。
【００３９】
以下の表は、分析対象がＨｐ抗体などのＨｐマーカー、ペプシノーゲンＩおよびガストリンである場合、異なる診断と関連する比較結果の特定の組合せを包含する。
【００４０】
表中、
Ｈｐ−ｃｏはＨｐマーカーのカットオフ値を意味する。
Ｐ−ｃｏＩはペプシノーゲンＩの第一カットオフ値を意味する。
Ｐ−ｃｏＩＩはペプシノーゲンＩの第ニカットオフ値を意味する。
Ｇ−ｃｏＩはガストリンの下限カットオフ値を意味する。
Ｇ−ｃｏＩＩはガストリンの上限カットオフ値を意味する。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
この表から分かることは、ヘリコバクター・ピロリ・マーカーが特定の組合せのセットを、測定したＨｐマーカー分析対象がＨｐマーカーのカットオフ値（Ｈｐ−ｃｏ）の上と下になるように、２群に分けることである。Ｈｐマーカー値がカットオフに等しいか下回る場合、第一ＰＧカットオフ値（Ｐ−ｃｏＩ）に等しいかそれを超えるＰＧＩ値は粘膜が正常であること意味し、一方、ＰＧＩ値が当該カットオフ値を下回るならば、ガストリンのカットオフ上限（Ｇ−ｃｏＩＩ）に等しいかそれを超えるガストリン値は、萎縮性体部胃炎を意味し、また、この値が当該カットオフを下回るなら、萎縮性洞／体部胃炎、すなわち、瀰漫性胃炎であることを示している。正常粘膜の診断におけるガストリンの「不特定値」を提供する代わりに、ガストリンの第三のカットオフ最低値を適用し、それを超えるガストリン濃度は粘膜が正常であることを意味するとする。
【００４３】
他方、Ｈｐ値がそのカットオフ値を上回り、ガストリン値がそのカットオフ下限（Ｇ−ｃｏＩ）以下である場合、その兆候は、もしペプシノーゲンＩもその第一カットオフを下回るのであれば、瀰漫性胃炎であり、もしペプシノーゲンＩがその第一カットオフに等しいか、または上回るなら、その兆候は萎縮性洞胃炎である。もしガストリン値がカットオフの範囲内（Ｇ−ｃｏＩ−Ｃ−ｃｏＩＩ）にあり、ペプシノーゲンＩがその第二カットオフ値（Ｐ−ｃｏＩＩ）を下回るなら、その兆候もまた萎縮性洞胃炎であるが、ペプシノーゲンＩがその第二カットオフ値に等しいか、それを上回る場合、その兆候は非萎縮性胃炎である。最後に、ガストリンがカットオフ上限（Ｇ−ｃｏＩＩ）を超え、ペプシノーゲンＩがその第一カットオフに等しいか、または超える場合、非萎縮性胃炎であることを意味するが、ペプシノーゲンが第一カットオフを下回る場合、萎縮性体部胃炎であることを意味する。上記表において、抗体濃度よりもむしろ抗原などのＨｐマーカーの存在が確認される場合に、該表は検体中抗原の有無についての選択項目のみを示す。
【００４４】
上記の診断には、消化性潰瘍（胃および／または十二指腸）発症の危険性ならびに関連する危険因子、また癌の可能性のある危険性およびその関連する危険因子に関係する情報をさらに補足することができる。ＰＧＩおよびＧ−１７測定値に基づき、そのカットオフ値および基準値と比較して、消化性潰瘍および癌の危険性を確立するための基準は、ＷＯ ００／６７０３５およびＷＯ ９６／１５４５６にそれぞれ記載されている。消化性潰瘍および癌と関連する異なる危険因子については、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｖｏｌｕｍｅ ２９， Ｎｏ．３ （２０００）（特に５８６ページ参照）に詳細に記載されており、そこには、正常、非萎縮性、軽度、中度および重度の洞および体部粘膜の萎縮と関連する種々の危険因子が、消化性潰瘍および癌の両方について図表の形状で開示されている。
【００４５】
評価に加えうるさらなる任意のパラメータは、例えば、診断の形態で表示する情報を作成する場合、患者の年齢、症状、例えば、逆流症候、消化不良、および／または貧血など、または他の症候および病状などであり、本発明の一態様に従い、上記の症候または疾患をブール・パラメータとしてデータ処理手段に入力することができる。
【００４６】
上記開示の表には、例えば、年齢についてのカットオフ値を補足することができるが、その場合、例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染と非萎縮性胃炎または萎縮性体部胃炎をもつ患者に消化不良を併発した４５才以上の年齢では、胃粘膜の状態に関係する診断に加えて、患者にヘリコバクター・ピロリ感染の治療を行うべく示唆を与えることができる。
【００４７】
さらに、例えば、年齢に関係なく悪性貧血が任意に併発した萎縮性体部胃炎の診断では、血清中ビタミンＢ１２とホモシステインの試験をすべきとの示唆を与えるであろうし、また恐らくビタミンＢ１２を補給すべしとの示唆を与えることになろう。
【００４８】
本発明はまた検体について、ペプシノーゲンＩおよび／またはガストリン濃度を測定する手段、および／またはヘリコバクター・ピロリ・マーカーの濃度または存在を確認する手段を含んでなるキットを目的とする。従って、該キットは問題の分析対象の濃度または存在を測定するのに必要な種々の手段、例えば、試薬類を含み、これらを異なる容器に詰め、同一の包装とする。キットにはまた使用指示書を入れてもよい。さらに、該キットはコンピューター読み取り可能媒体に組み入れたコンピューター・プログラム製品を含み、かつ、コンピューター・コード手段を含んでなり、コンピューターを運転する際には、分析対象の濃度測定値を当該分析対象の既定のカットオフ値と比較し、比較結果の組合せを提供する工程を実施するのに適合するものであり、それを任意の他の入力データと一緒にして、コンピューター使用時に生成する情報の基礎を形成する。コンピューター・プログラム製品は、測定すべき１種またはそれ以上の分析対象の予め記憶させたカットオフ値を含むか、またはかかる数値を使用時に入力してもよい。キットを使用する場合、少なくとも１種の分析対象の濃度、ならびに必要とする他のいずれかの分析対象の濃度を、同一のキットにより、または他の手段もしくはキットを用いて測定し、コンピューター・プログラムの使用時に入力する。
【００４９】
本発明のさらにもう一つの目的は、コンピューター読み取り可能媒体に組み入れたコンピューター・プログラム製品であって、コンピューターを運転する際に、分析対象、例えば、Ｈｐマーカー、ＰＧＩおよびガストリンなどの濃度測定値を当該分析対象の既定のカットオフ値と比較し、比較結果を組み合わせ、他の入力データとも任意に組み合わせて情報を生成する工程を実施するのに適したコンピューター・コード手段を含んでなるコンピューター・プログラム製品を提供することにある。
【００５０】
添付の図１を参照すると、本発明の一態様によるテスト・パネルまたは「判定樹」と呼ぶ図表が開示されている。分析対象の各々１つについてのカットオフ値は図表に示したとおりであり、下に言及しているが、平均的母集団に対し、正確な診断を与えることを示している。当然のことながら、分析対象濃度の定量に使用する方法、および／または感度と特異性にとって必要であれば、他の、または多少改変したカットオフ値を使用することが可能である。
【００５１】
使用検体は血清検体であり、ガストリンはガストリン−１７（Ｇ−１７）である。血清ペプシノーゲンＩの定量に際して、我々の以前の研究によると、萎縮性胃炎のカットオフ値は２０〜３０μｇ／Ｌである。この値は特異性と感度が当該方法と一致することによるが、約４５０〜６９０ｐｍｏｌ／Ｌに相当する。この例において、我々は体部領域における萎縮性胃炎または萎縮性瀰漫性胃炎に対する第一カットオフ値として２５μｇ／Ｌの値を用いた。しかし、本発明によると、ＰＧＩに対するカットオフ値として第二値を用いて、洞での萎縮性胃炎（軽度萎縮性体部胃炎のみ）と非萎縮性胃炎との間を識別することが可能であり、その場合、Ｇ−１７はＧ−１７に対するカットオフ範囲内にある。本発明では、この第二値を第二カットオフ値と呼称する。本例において、我々はこの第二カットオフ値として５０μｇ／Ｌの値を用いたが、この値は第一カットオフ値の約２倍である。もしペプシノーゲンＩＩ分析対象濃度をさらに測定するならば、ＰＧＩ対ＰＧＩＩの比に対する第一カットオフ値は例えば２．５であり、第二カットオフ値は例えば約５である。
【００５２】
この例で我々はタンパク質刺激後に得られた血清ガストリン−１７濃度、すなわち、食後のガストリン−１７濃度を使用する。「刺激した」ガストリン−１７（Ｇ−１７ｓｔ）のカットオフ範囲は通常５〜１０ｐｍｏｌ／Ｌの範囲にあり、その場合、５ｐｍｏｌ／Ｌの下限は下限カットオフ値を形成し、１０ｐｍｏｌ／Ｌの上限は上限カットオフ値を形成し、中間の範囲が第三のカットオフ範囲を形成する。さらに、ガストリン−１７については０．５ｐｍｏｌ／Ｌの最低カットオフがあり、それは正常ＰＧＩ値（ＰＧＩ≧２５μｇ／Ｌ）をもつ正常粘膜であることを示すために適用し得る。非刺激Ｇ−１７の相当する値と範囲は、刺激値に当てた値の凡そ半分となる。この例で我々はヘリコバクター・ピロリ抗体をＨｐマーカーとして用い、ヘリコバクター・ピロリ抗体値に対する適切なカットオフ値が約３０ＥＩＵであることを見出した。
【００５３】
この例で記載した態様によると、該データ処理手段は、Ｈｐ−Ａｂ測定値と、３０ＥＩＵであることが示されているＨｐ−Ａｂに対するカットオフ値との比較を遂行する。測定値が予め測定したカットオフ値よりも高いか、等しいか、または低いかによって、データ処理手段は、最初の場合には測定Ｇ−１７ｓｔとそのカットオフ範囲の比較を実施し、後者の場合には、データ処理手段はＰＧＩとその第一カットオフ値との比較を実施する。
【００５４】
最初の例において、もしＧ−１７ｓｔがカットオフ下限値を下回るか、またはカットオフ上限値を上回るならば、データ処理手段はＰＧＩとその当該第一カットオフ値との比較を遂行する。Ｇ−１７ｓｔがそのカットオフ下限値を下回り、ＰＧＩがその第一カットオフ値を下回る場合、データ処理手段は萎縮性洞および体部胃炎（瀰漫性胃炎）の診断に関係する情報を生成するであろう。しかし、もしＰＧＩが第一カットオフ値に等しいか、またはそれより高いならば、その情報は洞の萎縮性胃炎に関するものとなろう。
【００５５】
Ｇ−１７ｓｔがそのカットオフ上限を上回り、ＰＧＩがＰＧＩの第一カットオフ値を下回る場合、生成する情報は体部の萎縮性胃炎に関わるものとなろう。しかし、もしＰＧＩ測定値がＰＧＩの第一カットオフ値に等しいか、または上回るならば、生成する情報は非萎縮性胃炎に関わるものとなる。ＰＧＩ測定値が高く、ＰＧＩの第二カットオフ値に等しいか、それよりも高いならば、カットオフ範囲内のＧ−１７ｓｔとの組合せで、同じ診断が表示されよう。そしてまた、もしＰＧＩ測定値がＰＧＩの第二カットオフ値を下回り、Ｇ−１７ｓｔがカットオフ範囲内にあるならば、表示される診断は洞領域の萎縮性胃炎である。
【００５６】
他方、もしＨｐ−Ａｂ値がそのカットオフ値より低いか、またはそれに等しいならば、データ処理手段はＰＧＩ測定値とＰＧＩの第一カットオフ値との比較を遂行する。ＰＧＩ測定値が当該カットオフ値に等しいか、またはそれより高い場合、生成する情報は、この例で０．５ｐｍｏｌ／Ｌとした第三最低カットオフを超えるガストリン−１７ｓｔ値で粘膜は正常であるとの診断が基準となる。しかし、もし当該ＰＧＩ測定値が第一カットオフ値を下回るならば、表示される情報は、測定したＧ−１７ｓｔがカットオフ上限値に等しいか、またはそれより高い場合には、萎縮性体部胃炎の診断が基準となり、Ｇ−１７ｓｔも低い、すなわち、カットオフ上限を下回る場合は、瀰漫性胃炎の診断が基準となる。萎縮性体部胃炎はこの症例では自己免疫疾患型のものである。
【００５７】
すでに述べたように、データ処理システムに追加のパラメータを入力し、生成した情報と比較することにより、追加の情報を提供することが可能である。その情報は、例えば、内視鏡検査を受けること、ビタミンＢ１２とホモシステイン・レベルを定量すること、またヘリコバクター・ピロリの感染を除去する治療を示唆するなど、さらなる治療および／またはさらなる検査を示唆する形で提供することができる。
【００５８】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、いかなる方法でもそれを制限するものではない。測定する分析対象は血清ペプシノーゲンＩ、血清ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体である；カットオフ値は図１に示すとおりである。また、患者の年齢をパラメータとして含め、カットオフは４５才とした。それぞれの診断を各実施例に示し、さらに、適切な場合には、検査および治療を提示する。
【００５９】
実施例１
血清ペプシノーゲンＩ          ３０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ      ２０  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体    １０  ＥＩＵ
患者の年齢                    ４０  才
【００６０】
提示診断：正常
萎縮性胃炎なし
ヘリコバクター・ピロリ感染なし
胃癌および消化性潰瘍病（十二指腸および胃）の危険性なし；危険因子１Ｘ
さらなる検査・治療の推奨：さらなる検査（例：内視鏡検査）不要
【００６１】
実施例２
血清ペプシノーゲンＩ          ２０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ      ２０  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体    １０  ＥＩＵ
患者の年齢                    ４０  才
【００６２】
提示診断：萎縮性体部胃炎
消化性潰瘍病（十二指腸および胃）：可能性低い
自己免疫型萎縮性体部胃炎
胃癌の危険性増大（危険因子３−５Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：内視鏡検査妥当。ビタミンＢ１２およびホモシステイン定量推奨。ビタミンＢ１２が１７０ｐｍｏｌ／Ｌ以下の場合はＢ１２置換療法。
【００６３】
実施例３
血清ペプシノーゲンＩ          ２０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ        ５  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体    １０  ＥＩＵ
患者の年齢                    ４０  才
【００６４】
提示診断：萎縮性洞／体部胃炎
消化性潰瘍病（十二指腸および胃）：可能性低い
胃癌の危険性増大（危険因子３−９０Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：内視鏡検査妥当。ビタミンＢ１２およびホモシステイン定量推奨。ビタミンＢ１２が１７０ｐｍｏｌ／Ｌ以下の場合はＢ１２置換療法。
【００６５】
実施例４
血清ペプシノーゲンＩ          ２０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ        ２  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体    ８０  ＥＩＵ
患者の年齢                    ４０  才
【００６６】
提示診断：萎縮性洞／体部胃炎
１）消化性潰瘍病（十二指腸および胃）：可能性低い
２）胃癌の危険性増大（危険因子３−９０Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：内視鏡検査妥当。ビタミンＢ１２およびホモシステイン定量推奨。ビタミンＢ１２が１７０ｐｍｏｌ／Ｌ以下の場合はＢ１２置換療法。
ヘリコバクター・ピロリ感染の治療必要
【００６７】
実施例５
血清ペプシノーゲンＩ            ３０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ          ２  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体      ８０  ＥＩＵ
患者の年齢                      ４０  才
【００６８】
提示診断：萎縮性洞胃炎
１）消化性潰瘍病（十二指腸および胃）の危険性大（危険因子１０−２０Ｘ）
２）胃癌の危険性増大（危険因子１８Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：
内視鏡検査妥当。ヘリコバクター・ピロリ感染の治療必要
【００６９】
実施例６
血清ペプシノーゲンＩ            ３０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ          ８  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体      ８０  ＥＩＵ
患者の年齢                      ４０  才
【００７０】
提示診断：萎縮性洞胃炎
１）消化性潰瘍病（十二指腸および胃）の危険性大（危険因子１０−２０Ｘ）
２）胃癌の危険性増大（危険因子１８Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：
内視鏡検査妥当。ヘリコバクター・ピロリ感染の治療必要
【００７１】
実施例７
血清ペプシノーゲンＩ            ６０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ          ８  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体      ８０  ＥＩＵ
患者の年齢                      ４０  才
【００７２】
提示診断：非萎縮性胃炎
１）消化性潰瘍病（十二指腸および胃）の危険性増大（危険因子１０Ｘ）
２）胃癌の危険性低い（危険因子１−２Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：
内視鏡検査不要。ヘリコバクター・ピロリ感染の治療必要
【００７３】
実施例８
血清ペプシノーゲンＩ            ５０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ        ２０  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体      ８０  ＥＩＵ
患者の年齢                      ４０  才
【００７４】
提示診断：非萎縮性胃炎
１）消化性潰瘍病（十二指腸および胃）の危険性増大（危険因子１０Ｘ）
２）胃癌の危険性低い（危険因子１−２Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：
内視鏡検査不要。ヘリコバクター・ピロリ感染の治療必要
【００７５】
実施例９
血清ペプシノーゲンＩ            ２０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ        ２０  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体      ８０  ＥＩＵ
患者の年齢                      ４０  才
【００７６】
提示診断：萎縮性体部胃炎
１）胃癌の危険性増大（危険因子３−５Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：
内視鏡検査妥当。ビタミンＢ１２およびホモシステイン定量推奨。ビタミンＢ１２が１７０ｐｍｏｌ／Ｌ以下の場合はＢ１２置換療法。
ヘリコバクター・ピロリ感染の治療
【００７７】
実施例１０
血清ペプシノーゲンＩ              ５０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ          ２０  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体        ８０  ＥＩＵ
患者の年齢                        ５０  才
【００７８】
提示診断：非萎縮性胃炎
１）消化性潰瘍病（十二指腸および胃）の危険性増大（危険因子１０Ｘ）
２）胃癌の危険性低い（危険因子１−２Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：
内視鏡検査妥当。消化不良の症候があれば、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療必要。
【００７９】
実施例１１
血清ペプシノーゲンＩ            ２０  μｇ／Ｌ
血清ガストリン−１７ｓｔ        ２０  ｐｍｏｌ／Ｌ
ヘリコバクター・ピロリ抗体      ８０  ＥＩＵ
患者の年齢                      ５０  才
【００８０】
提示診断：萎縮性体部胃炎
１）胃癌の危険性増大（危険因子３−５Ｘ）
さらなる検査・治療の推奨：
内視鏡検査妥当。ビタミンＢ１２およびホモシステイン定量推奨。ビタミンＢ１２が１７０ｐｍｏｌ／Ｌ以下の場合はＢ１２置換療法。消化不良の症候があれば、ヘリコバクター・ピロリ感染の治療必要。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の一態様によるテスト・パネルまたは「判定樹」と呼ぶ図表を開示する。分析対象のカットオフ値を図表に示す。
【図１】
2004517322.tif 000004
【国際公開パンフレット】
2004517322.tif 000005
2004517322.tif 000006
2004517322.tif 000007
2004517322.tif 000008
2004517322.tif 000009
2004517322.tif 000010
2004517322.tif 000011
2004517322.tif 000012
2004517322.tif 000013
2004517322.tif 000014
2004517322.tif 000015
2004517322.tif 000016
2004517322.tif 000017
2004517322.tif 000018
2004517322.tif 000019
2004517322.tif 000020
2004517322.tif 000021
2004517322.tif 000022
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2004517322.tif 000025
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2004517322.tif 000027
2004517322.tif 000028
2004517322.tif 000029
2004517322.tif 000030
2004517322.tif 000031
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517322.tif 000032
2004517322.tif 000033
【国際調査報告】
2004517322.tif 000034
2004517322.tif 000035
2004517322.tif 000036
2004517322.tif 000037