(57)【要約】本発明は、部分的には、キノロン抗生物質、特に、ゲミフロキサシン化合物の特定の病原性細菌に対する新規に同定された使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
病原性ヘリコバクター細菌と、抗菌的に有効な量のゲミフロキサシン化合物またはその抗菌的に有効な誘導体を含む組成物を、接触させる工程を含む病原性ヘリコバクター細菌の代謝を調節する方法。
【請求項２】
該病原性ヘリコバクター細菌が、ヘリコバクター属のメンバー、ヘリコバクター種、ヘリコバクター・ピロリ、およびヘリコバクターの病原性種からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗菌的に有効な量のゲミフロキサシン化合物を含む組成物を、病原性ヘリコバクター細菌による感染症の疑いまたは危険のある哺乳類に投与する工程を含む、病原性ヘリコバクター細菌による細菌感染症を治療または予防する方法。
【請求項４】
該病原性ヘリコバクター細菌が、ヘリコバクター属のメンバー、ヘリコバクター種、ヘリコバクター・ピロリおよびヘリコバクターの病原性種からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
代謝の調節が、該細菌の増殖を阻害することである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
代謝の調節が、該細菌の殺傷である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該細菌の接触工程がさらに、該組成物の哺乳類への導入工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該哺乳類がヒトである請求項３に記載の方法。
【請求項９】
該哺乳類がヒトである請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
該細菌が、ヘリコバクター属のメンバー、ヘリコバクター種、ヘリコバクター・ピロリ、およびヘリコバクターの病原性種からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
該細菌が、ヘリコバクター属のメンバー、ヘリコバクター種、ヘリコバクター・ピロリ、およびヘリコバクターの病原性種からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ゲミフロキサシン化合物が、ゲミフロキサシンまたはその医薬上許容される塩である、請求項１から３に記載の方法。
【請求項１３】
ゲミフロキサシン化合物が、ゲミフロキサシンメシレートまたはその水和物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ゲミフロキサシン化合物が、ゲミフロキサシンメシレートセスキ水和物である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、部分的には、新規に同定されたキノロン抗生物質の使用方法、特に、ヘリコバクター種（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ． ｐｙｌｏｒｉ）などのヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）細菌、およびヘリコバクター属の病原性種に対するゲミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）化合物の使用方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
キノロン類は多くの細菌病原体に対して様々な程度で有効であることが示されてきた。しかし、これら病原体によって引き起こされる疾患が増えつつあるため、既存のキノロン類の群よりも強力な抗菌化合物が必要とされている。
【０００３】
ゲミフロキサシンメシレートは強力な抗菌剤として有用な新規なフルオロキノロンである。ゲミフロキサシン化合物は、ＷＯ９８／４２７０５号として公表された特許出願ＰＣＴ／ＫＲ９８／０００５１号に詳細に記載されている。欧州特許出願ＥＰ６８８７７２号には、下記式Ｉの無水（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を含む新規なキノリン（ナフチリジン）カルボン酸誘導体が開示されている。
【０００４】
【化１】
2004513147.tif 000002
Ｉ
【０００５】
ＰＣＴ／ＫＲ９８／０００５１号には、（Ｒ，Ｓ）−７−（３−アミノメチル−４−ｓｙｎ−メトキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸メタンスルホナートおよびセスキ水和物を含むその水和物が開示されている。本明細書において、ヘリコバクターに対してゲミフロキサシン化合物を用いてなされた有意な知見を提供し、これは本明細書においてより詳細に記載するように、多くの他のキノロン類より、ここで用いられるゲミフロキサシン化合物の活性の方が優れていることを示す。ゲミフロキサシン化合物は、通常の経口治療に耐性のものを含む、数多くのヘリコバクター病原体によって起こる細菌性感染の治療に有用な化合物であり、したがっていまだ満たされていない医療上の要求を満たすものである。
【０００６】
（発明の概要）
本発明の目的は、病原性ヘリコバクター細菌と抗菌的に有効な量のキノロン、特にゲミフロキサシン化合物またはその抗菌的に有効な誘導体を含む組成物とを接触させる工程を含む、病原性ヘリコバクター細菌の代謝を調節する方法である。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、該病原性ヘリコバクター細菌が、ヘリコバクター属のメンバー、ヘリコバクター種、 ヘリコバクター・ピロリ、およびヘリコバクターの病原性種からなる群から選択される方法である。本発明により、病原性ヘリコバクター細菌による細菌感染症の治療または予防方法も提供され、該方法は、抗菌的に有効な量の、キノロン、特にゲミフロキサシン化合物を含む組成物を、病原性ヘリコバクター細菌による感染症の疑いまたは危険のある哺乳類に投与する工程を含む。
【０００８】
好適な方法において、該代謝の調節は該細菌の増殖阻害または該細菌の殺傷である。
【０００９】
さらに好適な方法において、該細菌の該接触は、該組成物を哺乳類、特にヒトに導入する工程をさらに含む。
【００１０】
本発明により提供されるさらに好適な方法において、該細菌はヘリコバクター属のメンバー、ヘリコバクター種、 ヘリコバクター・ピロリおよびヘリコバクターの病原性種からなる群から選択される。
【００１１】
投与するための本発明の好適な組成物には、特に、該組成物がゲミフロキサシンまたは医薬上許容されるその誘導体を含む方法が含まれる。本発明はまた、ゲミフロキサシン化合物がゲミフロキサシンまたは医薬上許容されるその塩、またはゲミフロキサシンメシレートまたはその水和物などのゲミフロキサシン化合物、および／またはゲミフロキサシン化合物がゲミフロキサシンメシレートセスキ水和物である方法を提供する。
【００１２】
以下の記載および本開示の他の部分を読むことにより、開示された本発明の精神および枠内で様々な変更および改変が可能であることが当業者にとって明白であろう。
【００１３】
（発明の記載）
本発明は特に、キノロン特にゲミフロキサシン化合物を含む組成物を一定の範囲の病原性細菌に対して使用する方法を提供する。
【００１４】
本明細書において用いる「ゲミフロキサシン化合物（類）」という語は、ＷＯ９８／４２７０５号として公表された特許出願ＰＣＴ／ＫＲ９８／０００５１号、または欧州特許出願ＥＰ６８８７７２号において記載された抗菌活性を有する化合物を意味する。
【００１５】
本発明は部分的には、ヒトの消化管に普通に見られるヘリコバクター種の低継代臨床分離株および基準株を用いてゲミフロキサシン化合物およびその他の新規なキノロン類のインビトロの活性を評価する分析に基づいている。分析に用いた生物には、ヘリコバクター属のメンバー、ヘリコバクター種，、ヘリコバクター・ピロリおよびヘリコバクターの病原性種が含まれる。一般的な胃の病原菌、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）は、慢性胃炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍および胃粘膜結合リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫の進行に関係し、ヘリコバクター・ピロリ感染と胃癌の間の関係が確かめられている。症候性ヘリコバクター・ピロリ−陽性患者、特に十二指腸潰瘍または胃潰瘍を伴う患者には、感染の根絶が推奨されることが多い。しかし、通常のヘリコバクター・ピロリに対する三剤併用治療の効果は、抗生物質耐性分離株の頻度が上昇することから疑問視されている。アモキシシリンおよびテトラサイクリンに対する耐性はまれであるが、メトロニダゾールおよびクラリスロマイシンに対する耐性はかなり頻度が増しており、治療の失敗の重要な原因である（Ａｌａｒｃｏｎ， Ｔ．， Ｄｏｍｉｎｇｏ， Ｄ．， ＆ Ｌｏｐｅｚ−Ｂｒｅａ， Ｍ． １９９９． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ １２， １９−２６）。したがってヘリコバクター・ピロリに対するより効果的な代替療法の同定に多大な関心が払われている。
【００１６】
フルオロキノロン類は消化管、呼吸器および尿路感染症の治療に広く用いられている。フルオロキノロン類はヘリコバクター・ピロリ感染の治療には通常用いられていないが、インビトロでヘリコバクター・ピロリに対して活性である。最近、ヒト胃生検試料から採取した５７株のヘリコバクター・ピロリの、４つのフルオロキノロン類を含む１１の抗菌剤に対する感受性が調べられた（Ｓａｎｃｈｅｚ， Ｊ． Ｅ．， Ｓａｅｎｚ， Ｎ． Ｇ．， Ｒｉｎｃｏｎ， Ｍ． Ｒ．， Ｍａｒｔｉｎ， Ｉ． Ｔ．， Ｓａｎｃｈｅｚ， Ｅ． Ｇ．， ＆ Ｍａｒｔｉｎｅｚ， Ｍ． Ｊ． ２０００． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４６， ２８３−５）。
【００１７】
本発明の目的はヘリコバクター・ピロリの、新規なフルオロキノロン、ゲミフロキサシン（ＳＢ−２６５８０５）に対する感受性を評価することである。２１のヘリコバクター・ピロリの株を得た。これには１６の臨床分離株、ＣＣＵＧ ３９２９７、 ＣＣＵＧ ３０９８８ （Ｌｅｌｗａｌａ−Ｇｕｒｕｇｅ， Ｊ．， Ｌｊｕｎｇｈ， Ａ．， ＆ Ｗａｄｓｔｒｏｍ， Ｔ． １９９２． ＡＰＭＩＳ １００， ９０８−１３）、 ＣＣＵＧ １７８７５ （Ｌｅｌｗａｌａ−Ｇｕｒｕｇｅ， Ｊ．， Ｌｊｕｎｇｈ， Ａ．， ＆ Ｗａｄｓｔｒｏｍ， Ｔ． １９９２． ＡＰＭＩＳ １００， ９０８−１３；　Ｉｌｖｅｒ， Ｄ．， Ａｒｎｑｖｉｓｔ， Ａ．， Ｏｇｒｅｎ， Ｊ．， Ｆｒｉｃｋ， Ｉ． Ｍ．， Ｋｅｒｓｕｌｙｔｅ， Ｄ．， Ｉｎｃｅｃｉｋ， Ｅ． Ｔ． ｅｔ ａｌ． １９９８． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９， ３７３−７）、 ＣＣＵＧ ３８７７１、 ＣＣＵＧ １５８１８、 ＣＣＵＧ １７８７４ （Ｌｅｌｗａｌａ−Ｇｕｒｕｇｅ， Ｊ．， Ｌｊｕｎｇｈ， Ａ．， ＆ Ｗａｄｓｔｒｏｍ， Ｔ． １９９２． ＡＰＭＩＳ １００， ９０８−１３；　Ｏ’Ｔｏｏｌｅ， Ｐ． Ｗ．， Ｌｏｇａｎ， Ｓ． Ｍ．， Ｋｏｓｔｒｚｙｎｓｋａ， Ｍ．， Ｗａｄｓｔｒｏｍ， Ｔ．， ＆ Ｔｒｕｓｔ， Ｔ． Ｊ． １９９１． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ １７３， ５０５−５１３）、 ＣＣＵＧ １９０８７、 ＣＣＵＧ ３０９８７ （Ｌｅｌｗａｌａ−Ｇｕｒｕｇｅ， Ｊ．， Ｌｊｕｎｇｈ， Ａ．， ＆ Ｗａｄｓｔｒｏｍ， Ｔ． １９９２． ＡＰＭＩＳ １００， ９０８−１３）、 ＣＣＵＧ ３８７７２、 ＣＣＵＧ １８９４３、 ＣＣＵＧ １８２９５、 ＣＣＵＧ ３６７１８、 ＣＣＵＧ ３６７１９、 ＣＣＵＧ ３５８９９、 ＣＣＵＧ ３６７２０、 ＣＣＵＧ ３９９２４、および研究室株Ｎｏｔ１８、 Ｎｏｔ３４、 ＡＴＣＣ ４３５０４、 ＳＳ１、および ＡＴＣＣ ７００３９２／２６６９５が含まれる。これらの株には、米国、スウェーデン、フランス、ベルギー、英国、南アフリカ共和国、およびオーストラリアからの胃生検試料分離株が含まれる。該臨床分離株の２つはｃａｇＡ＋遺伝子型（株 ＣＣＵＧ １７８７４ および ＣＣＵＧ １７８７５） であり、３つはｃａｇＡ−（株 ＣＣＵＧ ３６７２０、 ＣＣＵＧ ３６７１９および ＣＣＵＧ ３０９８８）であると報告されているが、残りの株のｃａｇ遺伝子型は不明である。ＮＣＣＬＳ推奨寒天希釈法 （Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ． ２０００． Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ − Ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ． Ｍ７−Ａ５ ａｎｄ ＭＩＣ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ Ｔａｂｌｅｓ Ｍ１００−Ｓ１０ （Ｍ７） Ｖｏｌ． ２０（２）． ＮＣＣＬＳ， Ｖｉｌｌａｎｏｖａ， ＰＡ） を用いてゲミフロキサシンおよび本発明の方法に有用な比較剤の活性を測定した。ゲミフロキサシンと比較されるこれら比較剤は、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシンを含む。アモキシシリン、テトラサイクリンおよびメトロニダゾールのヘリコバクター・ピロリ ＡＴＣＣ ４３５０４に対する活性も対照として試験した。寒天プレートにＳｔｅｅｒｓレプリケーターを用いて播種し、７２時間後に読みを取った。
【００１８】
対照抗生物質、アモキシシリン、テトラサイクリンおよびメトロニダゾールはヘリコバクター・ピロリ ＡＴＣＣ ４３５０４に対してそれぞれ０．０６、１．０および２５６ｍｇ／ＬのＭＩＣを示し、これらはＮＣＣＬＳ精度管理限界値の範囲内である。試験したフルオロキノロン類の中でゲミフロキサシンが最も活性であり、続いてガチフロキサシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシンおよびモキシフロキサシンの順であった。またゲミフロキサシンは試験したすべてのヘリコバクター・ピロリ株に対して高度に活性であり、ＭＩＣ９０ は ０．１３　ｍｇ／Ｌであった（表１）。
【００１９】
【表１】
表１
ヘリコバクター・ピロリ の２１の分離菌のフルオロキノロン類に対するＭＩＣ（ｍｇ／Ｌ）
2004513147.tif 000003
【００２０】
ＭＩＣとｃａｇ状態または地理的位置との間に明確な相関はなかった。一般に処方されていたフルオロキノロン類と比べて、ゲミフロキサシンは、様々な世界中の場所からの胃組織診分離株を含むヘリコバクター・ピロリ株に対してより強い活性を示すことが見出されたと結論される。
【００２１】
本発明は病原性ヘリコバクター細菌の代謝を調節する方法を提供する。当業者であれば簡単に、病原性ヘリコバクター細菌またはこれら生物に感染したかまたは感染した疑いのある患者を選択して本発明の方法を実施することができよう。また、本発明の方法に有用な細菌は本明細書において記載するものであってよい。
【００２２】
本発明の方法における接触工程は当業者に明らかな多くの方法によって行うことが出来る。しかし、接触工程は、ゲミフロキサシン化合物を含む組成物を、そのような組成物を必要とするヒト患者に提供するか、または培地または緩衝液中の細菌に直接提供するのが好ましい。
【００２３】
例えば、ヒト患者に接触させる場合、またはヒト患者内またはインビトロで該細菌に接触させる場合、キノロン、特にゲミフロキサシン化合物を含む、好ましくは医薬組成物である組成物は、あらゆる有効で簡便な方法で投与すればよく、例えば特に、局所、経口、肛門、膣、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内経路による投与が含まれる。
【００２４】
これら組成物は非無菌または無菌の、細胞、組織または生物用の１または複数の担体、例えば、対象への投与に好適な医薬担体と組み合わせて用いるのが好適である。そのような組成物には例えば、培地添加剤または治療上有効な量の本発明の化合物、キノロン、好ましくはゲミフロキサシン化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含むものが挙げられる。そのような担体には、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノールおよびそれらの組み合わせが含まれるがそれらに限定されるものではない。製剤形態は投与様式に適合するようにすればよい。
【００２５】
キノロン化合物、特にゲミフロキサシン化合物および本発明の方法の組成物は単独で用いてもその他の化合物と組み合わせて用いてもよく、その他の化合物としては、細菌流出ポンプ阻害化合物または抗菌化合物、特に非−キノロン化合物、例えばベータ−ラクタム抗菌化合物が挙げられる。
【００２６】
治療において、または予防薬として、本発明の方法の活性薬剤は好ましくは注射可能な組成物として、例えば好ましくは等張性の無菌水性分散液として個体に投与される。
【００２７】
また、本発明の方法におけるゲミフロキサシン化合物または組成物は、例えば軟膏、クリーム、ローション剤、眼軟膏、点眼薬、点耳薬、洗口剤、浸透性包帯剤および縫合剤および噴霧剤などの形態の局所投与用に製剤してもよく、適当な一般的な添加剤を含んでいてもよい。添加剤には、例えば、保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒、および軟膏およびクリームにおける緩和剤が含まれる。そのような局所用製剤は、例えばクリームまたは軟膏基剤、ローション剤用エタノールまたはオレイルアルコールなどの適合性の通常の担体を含んでいてもよい。そのような担体は製剤の約１重量％から約９８重量％を構成するものであってよいが、通常は製剤の約８０重量％までを構成するものであろう。
【００２８】
哺乳類、特にヒトへの投与用に、抗菌的に有効な量は、０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、典型的には、約０．１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇの活性薬剤の１日用量レベルであると考えられる。少なくとも医師であれば、個々にとって最も好適な正確な用量を決定することが出来るであろうし、この用量は特定の個体の年齢、体重および応答によって変動するであろう。上記の用量は平均的な場合の例示に過ぎない。もちろん、より高用量または低用量範囲が好適な個体例もあるであろうし、そのような場合も本発明の枠内に含まれる。用量は細菌の増殖を阻害または停止するか細菌を殺傷するように、細菌の代謝を調節するように選択するのが好ましい。当業者であれば、本明細書において記載したようにして、および当該技術分野で公知のその他の方法、例えば、ＭＩＣ試験を適用することによってこの量を決定することが出来るであろう。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、本方法の接触工程にさらに、患者において内在（ｉｎ−ｄｗｅｌｌｉｎｇ）装置を接触させる工程を提供する。内在装置には、外科的インプラント、補綴装置およびカテーテル、即ち個体の体に導入されて長期間その位置に残る装置が含まれるが、それらに限定されるものではない。そのような装置には、例えば、人工関節、心臓弁、ペースメーカー、血管移植片、血管カテーテル、脳脊髄液シャント、尿カテーテル、および連続携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ）カテーテルが含まれる。
【００３０】
キノロン、特に本発明のゲミフロキサシン化合物または組成物は、内在装置の導入の直前に、関連する細菌、好ましくは病原性ヘリコバクター細菌に対する全身効果を達成するために注射によって投与される。治療は手術後も、装置が体内にある時間中継続できる。さらに組成物は、病原性ヘリコバクター細菌に関連あるいは起因する細菌創傷感染を防ぐためのあらゆる手術技術のために、手術前後の保護を強化するためにも使用できる。
【００３１】
上記の治療に加えて、本発明の方法において用いられるゲミフロキサシン化合物または組成物は、一般に創傷組織にさらされた細菌、特に病原性ヘリコバクター細菌がマトリックスタンパク質に接着するのを防ぐための創傷治療薬としても、また、歯科治療において抗菌予防法の替わりにまたはそれと組み合わせて予防用にも、使用することができる。
【００３２】
また、キノロン、特に本発明のゲミフロキサシン化合物または組成物は、導入の直前に内在装置を浸すために用いてもよい。活性薬剤は、創傷または内在装置を浸すために１μｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在するのが好ましい。
【００３３】
本発明によってまた、抗菌的に有効な量のキノロン、特にゲミフロキサシン化合物を含む組成物を、哺乳類、好ましくは病原性ヘリコバクター細菌による感染の疑いまたは危険があるヒトに投与する工程を含む、病原性ヘリコバクター細菌による細菌感染症の治療または予防方法が提供される。
【００３４】
本発明の好適な目的は、該病原性ヘリコバクター細菌が、ヘリコバクター種．、 ヘリコバクター・ピロリおよびヘリコバクターの病原性種からなる群から選択される方法を提供する。その他の病原性ヘリコバクター細菌も本方法に含まれる。当業者であれば本明細書において記載されたようにして、また、その他の当該技術分野で公知の方法、例えばＭＩＣ試験を用いてこれらの生物を同定できるであろう。
【００３５】
投与用に好適な本発明の組成物は、特に、該組成物がゲミフロキサシンまたはその医薬上許容される誘導体を含む方法を含む。本方法はまた、ゲミフロキサシン化合物が、ゲミフロキサシンまたはその医薬以上許容される塩、またはゲミフロキサシンメシレートまたはその水和物などのゲミフロキサシン化合物および／またはゲミフロキサシン化合物がゲミフロキサシンメシレートセスキ水和物である方法を提供する。
【００３６】
本明細書において引用した参考文献はすべて引用によりその全体が本明細書に含まれる。さらに本出願が優先権を主張する各特許出願は引用によりその全体が本明細書に含まれる。
【国際公開パンフレット】
2004513147.tif 000004
2004513147.tif 000005
2004513147.tif 000006
2004513147.tif 000007
2004513147.tif 000008
2004513147.tif 000009
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2004513147.tif 000011
2004513147.tif 000012
2004513147.tif 000013
2004513147.tif 000014
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513147.tif 000015
【国際調査報告】
2004513147.tif 000016