(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2004517811.tif 000038式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｌは、請求項１において定義した通りである、で表されるセミカルバジドに関する。式（Ｉ）で表される化合物を、ヒト医学および獣医学における医薬のための活性成分として、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移に対抗し、これを防止するために用いることができる。
2004517811.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004517811.tif 000028
式中：
Ｒ１は、また、−ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ５、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＳＡ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯＡｒ’または
【化２】
2004517811.tif 000029
により一置換されていることができる−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＡであり、
Ｒ３は、１〜２０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により置換されていることができ、またはＡｒ、Ａｒ’、ＸもしくはＨａｌであり、
Ｒ４は、Ｓ（Ｏ）ｋＡ、Ｓ（Ｏ）ｋＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ５は、−ＣＨａｌ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化３】
2004517811.tif 000030
であり、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＡ２により一、二もしくは三置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＡにより置換されていることができ、
Ａは、Ｈ、１〜２０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、
【化４】
2004517811.tif 000031
であり、
Ｙは、ＣＯＯＡであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０または１であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｌは、０、１、２、３または４である、
で表されるセミカルバジドまたはこの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項２】
式ＩＩ
【化５】
2004517811.tif 000032
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａおよびｋは、請求項１において示した意味を有し、およびＷは、Ｓ（Ｏ）ｋＡ、Ｓ（Ｏ）ｋＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡであり、およびｌは、０、１または２である、
で表される、請求項１に記載のセミカルバジド。
【請求項３】
請求項１または２に記載の、即ち：
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−プロピルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１）、
４’−［３−（３−（Ｎ２−ヒドロキシアミジノ）フェニル）−２−プロピルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（２）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−メチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（３）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−エチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（５）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−エチル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−イソプロピルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（７）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−イソプロピル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（８）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−ブチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（９）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−ブチル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（１０）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−イソブチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１１）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−イソブチル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（１２）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−ペンチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１３）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノ）−２−ペンチルセミカルバジド（１４）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノ）−２−プロピルセミカルバジド（１５）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（２−ブチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１６）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−ブチル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（１７）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１８）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（１９）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−ベンジルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（２０）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（２１）、
１−（３−Ｎ２−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（２２）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フェニルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（２３）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルセミカルバジド（２４）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸メチル（２５）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（２６）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］チオカルバミン酸Ｓ−エチル（２７）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸４−メトキシベンジル（２８）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸エチル（２９）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸プロピル（３０）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸ブチル（３１）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸イソプロピル（３２）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸イソブチル（３３）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸アリル（３４）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸フェニル（３５）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−フルオロフェニル（３６）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−（メチルカルボキシ）アミジノ）フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（３７）、
２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−［３−（Ｎ１−（フェニルカルボキシ）アミジノ）フェニル］セミカルバジド（３８）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−（イソブチルカルボキシ）アミジノ）フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（３９）、
２−ベンジル−１−［３−［Ｎ１−（２−メチルカルボキシ−２−プロポキシカルボニル）アミジノ］フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４０）、
２−ベンジル−１−［３−［Ｎ１−（１−（メチルカルボキシ）エトキシカルボニル）アミジノ］フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４１）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸１−メチル−４−ピペリジニル（４２）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−（４−ピリジル）エチル（４３）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル（４４）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−（３−ピリジル）エチル（４５）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル（４６）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−（Ｎ−モルホリニル）エチル（４７）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４８）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−メチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４９）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−クロロベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５０）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（３−クロロベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５１）、
４−［１−（３−アミジノフェニルアミノ）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）ウレイドメチル］安息香酸（５２）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（３−メチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５３）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（５４）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（５５）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシベンジル）セミカルバジド（５６）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５７）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５８）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５９）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６０）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６１）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６２）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６３）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６４）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６５）、
２−［１−（３−アミジノフェニルアミノ）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）ウレイド］酢酸エチル（６６）、
３−［１−（３−アミジノフェニルアミノ）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）ウレイド］プロピオン酸エチル（６７）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）エチル］カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（６８）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（２−メトキシエチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（６９）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（メトキシメチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（７０）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（４−メトキシブチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（７１）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（７２）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７３）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７４）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７５）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（７６）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７７）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７８）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７９）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８０）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８１）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８２）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８３）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８４）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８５）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８６）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８７）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８８）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−メトキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８９）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−エトキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９０）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−ビニルオキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９１）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−ベンジルオキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９２）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−イソプロポキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９３）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９４）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９５）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９６）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９７）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９８）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９９）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１００）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１０１）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１０２）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１０３）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１０４）
である化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化６】
2004517811.tif 000033
式中、ＰおよびＰ’は、同一であるかまたは異なっていることができ、窒素についての慣用の保護基であり、およびＲ１は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物。
【請求項５】
式ＩＶ
【化７】
2004517811.tif 000034
式中、Ｒ１、Ｒ３、ＰおよびＰ’は、請求項１および３において示した意味を有する、
で表される化合物。
【請求項６】
式Ｖ
【化８】
2004517811.tif 000035
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＰは、請求項１および３において示した意味を有する、で表される化合物。
【請求項７】
式ＶＩ
【化９】
2004517811.tif 000036
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＰは、請求項１および３において示した意味を有し、およびｌは、０、１、２、３または４である、
で表される化合物。
【請求項８】
式ＶＩＩ
【化１０】
2004517811.tif 000037
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＰは、請求項１および３において示した意味を有する、で表される化合物。
【請求項９】
式Ｉで表される化合物の製造方法であって、以下の反応段階の少なくとも１つ：
ａ）式ＩＶで表される化合物を得るための、式ＩＩＩで表される化合物の反応、
ｂ）式Ｖで表される化合物を得るための、式ＩＶで表される化合物の反応、
ｃ）式ＶＩで表される化合物を得るための、式Ｖで表される化合物の反応、
ｄ）式ＶＩＩで表される化合物を得るための、式ＶＩで表される化合物の反応
を実施する、前記方法。
【請求項１０】
医薬としての、式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物。
【請求項１１】
血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の抑制のための医薬の製造のための、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物の使用。
【請求項１２】
少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩または溶媒和化合物の１種を含む、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【化１１】
2004517811.tif 000003
式中：
Ｒ１は、また、−ＯＨ、−ＯＣＯＯＡ、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ａ）２、−ＯＣＯＯ（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｃ（Ａ）２−Ｒ５、−ＣＯＯＡ、−ＣＯＳＡ、−ＣＯＯＡｒ、−ＣＯＯＡｒ’または
【化１２】
2004517811.tif 000004
により一置換されていることができる−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ２）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、
【０００２】
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯＡであり、
Ｒ３は、１〜２０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、ここで、１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子により置換されていることができ、またはＡｒ、Ａｒ’、ＸもしくはＨａｌであり、
Ｒ４は、Ｓ（Ｏ）ｋＡ、Ｓ（Ｏ）ｋＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡにより一置換されているフェニルであり、
Ｒ５は、−ＣＨａｌ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ａまたは
【化１３】
2004517811.tif 000005
であり、
【０００３】
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｈａｌ、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＡ、Ｓ（Ｏ）ｎＮＡ２により一、二もしくは三置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ａｒ’は、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、
Ｈｅｔは、ＮまたはＣを介して結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＡにより置換されていることができ、
【０００４】
Ａは、Ｈ、１〜２０個のＣ原子を有する非分枝状、分枝状または環式アルキルであり、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、
【化１４】
2004517811.tif 000006
であり、
Ｙは、ＣＯＯＡであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０または１であり、
ｋは、０、１または２であり、
ｌは、０、１、２、３または４である、
で表されるセミカルバジドおよびこれらの薬学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。
【０００５】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態、ラセミ体、ジアステレオマーならびにまたその水和物および溶媒和化合物、例えばアルコラートに関する。
【０００６】
損傷により生じた出血の抑制のために、ヒトの体は、血餅の補助により、迅速な創傷閉鎖が達成される機構を有する。血餅は、一連のチモーゲン活性化により形成される。この酵素的カスケードの経過において、各々の場合において因子の活性化された形態は、次のものの活性化を触媒する。このプロセスが、触媒的な性質を有するため、極めて少ない量の誘発因子が、カスケードを活動状態にするのに十分である。多数の段階の結果、大きい増幅が達成され、これは、損傷に対する迅速な応答を保証する。
【０００７】
組織外傷の後の血漿凝固は、組織トロンボキナーゼの放出により、外因的に生じ得る。対応する反応系列を、血管外系（外部の系）として表示し、これは、数秒以内に進行する。凝固はまた、血小板溶解（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｌｙｓｉｓ）により、内因的に誘発され得る。血管内系と示すこの反応系列は、数分以内に進行する。両方の系により、血餅の形成がもたらされる段階の最終的な共通の系列が得られる。血管内および血管外系は、インビボで相互の影響を有する。両方は、血液凝固の完全な経過に必要である。
【０００８】
従って、迅速な血液凝固は、損傷の閉鎖のために重要であり、ある障害において、実際に、例えば、血管中の血栓の形成を回避するために、血液凝固を阻害することが必要である。この場合において、干渉が、血液凝固カスケード中に可能な限り特異的かつ選択的になされて、阻害を可能な限り精密に抑制することができ、不所望な副作用を回避することができなければならない。
【０００９】
第Ｘａ因子は、血液凝固カスケードのセリンプロテアーゼであり、これは、第Ｘ因子の活性化により形成する。血管内経路において、この活性化は、第ＩＸａ因子により実施され、この反応は、抗血友病因子（ＶＩＩＩａ）により刺激される。第Ｘａ因子により、プロトロンビンは、次に、トロンビンに転化される。タンパク質分解酵素であるトロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、自発的に、フィブリンと表す秩序づけられた繊維状構造を生じるように配置される。フィブリンモノマーの自発的な凝集のためにもたらされた血餅は、フィブリン繊維中の種々の分子の側鎖の間で共有的な架橋により安定化される。このために、ペプチド結合が、アミド基転移反応において、特異的なグルタミンとリシン側鎖との間で形成する。この架橋は、第ＸＩＩＩａ因子と表される酵素により触媒される。
【００１０】
血管外系において、第Ｘ因子の活性化は、組織因子および第ＶＩＩ因子により実施される。
【００１１】
第Ｘａ因子の阻害により、血液凝固の特異的な干渉が可能になる。その理由は、他のプロセスは、ここでは影響されないからである。これは、例えば、トロンビンの阻害よりも有利である。その理由は、トロンビンは、一方でフィブリノーゲンのフィブリンへの転化およびまた第ＶＩＩＩ因子の第ＶＩＩＩａ因子への転化、第Ｖ因子の第Ｖａ因子への転化および第ＸＩ因子の第ＸＩａ因子への転化を触媒し、他方で、例えばまた血小板を活性化するからである。従って、種々の研究活動が、第Ｘａ因子の阻害剤を開発するために企画され、これは、種々の群の物質の開発をもたらした。
【００１２】
ＷＯ ９９／１１６５７には、セリンプロテアーゼの阻害剤として作用する１−アミノ−７−イソキノリン誘導体が記載されている。ＷＯ ９９／１１６５８には、セリンプロテアーゼ阻害剤として作用するｍ−ベンズアミジン誘導体が記載されている。さらに、ＷＯ ９９／１０３１６には、活性化された血液凝固Ｘａ因子の阻害剤として作用する３−アミジノアニリン誘導体が記載されている。
【００１３】
本発明の目的は、価値ある特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出すことにある。
【００１４】
式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を、良好な許容性と共に有することが見出された。特に、これらは、第Ｘａ因子阻害特性を示し、従って血栓塞栓性障害、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行の抑制および防止のために用いることができる。
【００１５】
本発明の式Ｉで表される化合物は、さらに、血液凝固ＶＩＩａ因子、ＩＸａ因子および血液凝固カスケードのトロンビンの阻害剤であることができる。
トロンビンの阻害は、例えば、Ｇ．Ｆ． Ｃｏｕｓｉｎｓ ｅｔ ａｌ．のＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９６， ９４， １７０５−１７１２における方法により測定することができる。
【００１６】
本発明の化合物による第Ｘａ因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な手順は、例えば、Ｊ． Ｈａｕｐｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ， １９９０， ６３， ２２０−２２３中に記載されている。
第Ｘａ因子の阻害の測定を、例えば、Ｔ． Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．の、Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．， １９９４， ７１， ３１４−３１９中の方法に従って実施することができる。
【００１７】
第ＶＩＩａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第ＶＩＩａ因子の阻害の測定のための慣用の手順は、例えば、Ｈ． Ｆ． Ｒｏｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６， ８４， ７３−８１中に記載されている。
第ＩＸａ因子の本発明の化合物による阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な手順は、例えば、Ｊ． Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．により、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９８， ２７３， １２０８９−１２０９４中に記載されている。
【００１８】
式Ｉで表される化合物を、特に血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および／または間欠性跛行の抑制および防止のために、ヒト医学および獣医学における医薬活性化合物として用いることができる。さらに、これらは、腫瘍、腫瘍疾患および／または腫瘍転移の治療に適用可能である。組織因子ＴＫ／第ＶＩＩａ因子と種々のタイプの癌の発生との間の関係は、Ｔ． Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．により、Ｂｉｏｍｅｄ． Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓ． （２０００）， ４１ （”Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ”）， ５７−５９中に示されている。
【００１９】
本発明のセミカルバジドは、特に好ましくは、式ＩＩ
【化１５】
2004517811.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａおよびｋは、請求項１において示した意味を有し、およびＷは、Ｓ（Ｏ）ｋＡ、Ｓ（Ｏ）ｋＮＨＡ、ＣＦ３、ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＮＨＡ、ＣＮまたはＯＡである、
で表される構造を有する。
【００２０】
特に強調するべきである化合物を、以下に述べる：
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−プロピルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１）、
４’−［３−（３−（Ｎ２−ヒドロキシアミジノ）フェニル）−２−プロピルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（２）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−メチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（３）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−エチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（５）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−エチル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６）、
【００２１】
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−イソプロピルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（７）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−イソプロピル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（８）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−ブチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（９）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−ブチル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（１０）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−イソブチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１１）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−イソブチル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（１２）、
【００２２】
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−ペンチルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１３）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノ）−２−ペンチルセミカルバジド（１４）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノ）−２−プロピルセミカルバジド（１５）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（２−ブチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１６）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−ブチル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（１７）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１８）、
【００２３】
１−（３−アミジノフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（１９）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−ベンジルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（２０）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（２１）、
１−（３−Ｎ２−ヒドロキシアミジノフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（２２）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−フェニルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（２３）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−フェニルセミカルバジド（２４）、
【００２４】
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸メチル（２５）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（２６）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］チオカルバミン酸Ｓ−エチル（２７）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸４−メトキシベンジル（２８）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸エチル（２９）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸プロピル（３０）、
【００２５】
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸ブチル（３１）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸イソプロピル（３２）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸イソブチル（３３）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸アリル（３４）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸フェニル（３５）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−フルオロフェニル（３６）、
【００２６】
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−（メチルカルボキシ）アミジノ）フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（３７）、
２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−１−［３−（Ｎ１−（フェニルカルボキシ）アミジノ）フェニル］セミカルバジド（３８）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−（イソブチルカルボキシ）アミジノ）フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（３９）、
２−ベンジル−１−［３−［Ｎ１−（２−メチルカルボキシ−２−プロポキシカルボニル）アミジノ］フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４０）、
２−ベンジル−１−［３−［Ｎ１−（１−（メチルカルボキシ）エトキシカルボニル）アミジノ］フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４１）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸１−メチル−４−ピペリジニル（４２）、
【００２７】
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−（４−ピリジル）エチル（４３）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル（４４）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−（３−ピリジル）エチル（４５）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル（４６）、
Ｎ−［３−［２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド］フェニル（イミノメチル）］カルバミン酸２−（Ｎ−モルホリニル）エチル（４７）、
【００２８】
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４８）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−メチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（４９）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−クロロベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５０）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（３−クロロベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５１）、
４−［１−（３−アミジノフェニルアミノ）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）ウレイドメチル］安息香酸（５２）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（３−メチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５３）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（５４）、
【００２９】
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（５５）、
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−トリフルオロメトキシベンジル）セミカルバジド（５６）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５７）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５８）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（５９）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６０）、
【００３０】
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６１）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６２）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６３）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６４）、
１−（３−アミジノフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオル−ビフェニル−４−イル）セミカルバジド（６５）、
２−［１−（３−アミジノフェニルアミノ）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）ウレイド］酢酸エチル（６６）、
【００３１】
３−［１−（３−アミジノフェニルアミノ）−３−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）ウレイド］プロピオン酸エチル（６７）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）エチル］カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（６８）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（２−メトキシエチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（６９）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（メトキシメチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（７０）、
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−（４−メトキシブチル）カルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（７１）、
【００３２】
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（７２）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７３）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７４）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７５）、
【００３３】
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）セミカルバジド（７６）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７７）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７８）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−４−（３−フルオロ−２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）セミカルバジド（７９）、
【００３４】
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８０）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８１）、
【００３５】
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８２）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８３）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８４）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８５）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８６）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８７）、
１−（３−アミノメチルフェニル）−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８８）、
【００３６】
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−メトキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（８９）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−エトキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９０）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−ビニルオキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９１）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−ベンジルオキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９２）、
２−ベンジル−１−［３−（Ｎ１−イソプロポキシ）−アミジノ）−フェニル］−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９３）、
【００３７】
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９４）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９５）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９６）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９７）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９８）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（９９）、
【００３８】
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３−フルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１００）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−ベンジル−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１０１）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２’−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１０２）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１０３）、
１−［３−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−（２−メチルスルホニル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−セミカルバジド（１０４）。
【００３９】
式Ｉで表される化合物の特定の態様を、以下に述べ、化合物の群の一般化された形態を、表中に示す。
式中に示す係数は、前に示した意味に対応する。化合物の個別の群について合成された例の場合において、測定されたＦＡＢ値を、入手可能な場合には、各々の場合において示す。
表１において、種々のアルキル基Ｒ３が分子構造中に導入された化合物についての例を、述べる。ジフェニル部分において、スルホンアミド誘導体およびメチルスルホニル誘導体を、アミノまたはメチル基である基Ｙの変化により調製した。
【００４０】
【表１】
2004517811.tif 000008
【００４１】
【表２】
2004517811.tif 000009
【００４２】
基Ｒ３をシクロアルキル基として、または芳香族基として構成した例を、表２に示す。ここで、また、スルホンアミド誘導体およびメチルスルホニル誘導体を、基Ｚの変化により調製した。
【００４３】
【表３】
2004517811.tif 000010
【００４４】
式Ｉで表される化合物はまた、プロドラッグとして構成することができる。血液循環中への吸収の後に、化合物を、酵素的に開裂し、活性化合物が、放出される。表３において、プロドラッグについての種々の可能性を、活性化合物の補助により提示する。活性化合物の吸収速度および放出の速度は、例えば、基Ｒ１の変化により影響され得る。表３中に示す基Ｒ１の例を、例えば表１および２中に示されている、式Ｉで表される他の活性化合物に、問題なく移動させることができる。
【００４５】
【表４】
2004517811.tif 000011
【００４６】
【表５】
2004517811.tif 000012
【００４７】
プロドラッグの製造のための基Ｒ１の変化の他の例を、表４に示す。表３および４に示すプロドラッグの調製を、Ｓ．Ｎ． Ｒａｈａｍｔｈｕｌｌａｈ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ３９９４−４０００中に記載されている手順と同様にして実施する。
【００４８】
【表６】
2004517811.tif 000013
【００４９】
【表７】
2004517811.tif 000014
【００５０】
基Ｒ３として導入されたアルキルまたはアリール基の、例えばハロゲン原子、アルキル基またはカルボキシル基による置換により、分子の極性が影響され得る。化合物は、フッ素原子の導入の結果一層親油性となり、従って一層容易に吸収される。このタイプの化合物の例を、表５に示す。この場合において、基Ｒ３を、特定の活性な化合物について変化させた。また、このタイプの変化を、他の基Ｒ１およびＲ４について、問題なく実施することができる。
【００５１】
【表８】
2004517811.tif 000015
【００５２】
【表９】
2004517811.tif 000016
【００５３】
【表１０】
2004517811.tif 000017
【００５４】
ヘテロ原子を含む基Ｒ３の他の例を、表６に示す。基Ｒ３の変化を、この場合において、例えばスルホンアミド誘導体において実施した。
【００５５】
【表１１】
2004517811.tif 000018
【００５６】
化合物の一部の親油性が変化した例を、表７に示す。ここで、化合物の一部において、基Ｒ３は、トリフルオロメチル基を含む。さらに、数種の化合物において、１個または２個のフッ素原子を、分子のビフェニル部分中に導入した。変化を、式Ｉで表される他の化合物に、問題なく移動させることができる。
【００５７】
【表１２】
2004517811.tif 000019
【００５８】
【表１３】
2004517811.tif 000020
【００５９】
他の化合物を、表８に示す。
【００６０】
【表１４】
2004517811.tif 000021
【００６１】
【表１５】
2004517811.tif 000022
【００６２】
選択された化合物の補助により前に示した本発明の化合物の構造的要素を、任意に組み合わせることができる。これにより、化合物を、意図された治療的使用のために調整することができる。
式Ｉで表される化合物を、それ自体知られている方法により調製することができる。いくつかの例示的な合成経路を、以下に示す。
分子構造の合成を、スキーム１の補助により説明する。
【化１６】
2004517811.tif 000023
【００６３】
合成は、ブロモベンゼン誘導体５０１から開始する。基Ｒ１は、好ましくは、合成における後の時点においてアミジノ基に転化することができる基である。適切な構造的要素を、さらに以下に示す。臭素は、保護されたヒドラジン誘導体５０２（Ｗａｎｇ Ｚ． ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９９， ４０， ３５４３−３５４６）との反応のための脱離基を形成する。従って、臭素原子をまた、他の好適な脱離基、例えば他のハロゲン化物またはスルホン酸塩により置換することができる。ヒドラジン誘導体５０２は、保護基Ｐを有する。用いられる保護基は、アミノ基のための慣用の保護基であることができる。特に好適な保護基は、ＢＯＣ保護基である。保護されたフェニルヒドラジン誘導体５０３は、化合物５０１と５０２との反応により得られる。
【００６４】
遊離のＮＨ２基は、次の反応段階において、保護基Ｐ’により保護される。中間体ＩＩＩが得られる。可能である場合には、保護基ＰおよびＰ’を、異なって選択して、２個の窒素原子の選択的な脱保護を可能にする。用いられる保護基Ｐ’は、前に説明したように、当業者に知られているアミノ基のための保護基であることができる。次に、基Ｒ３の導入を実施し、ここで、例えば、化合物ＩＩＩを、ハロゲン化アルキルと反応させて、化合物ＩＶを得る。次に、化合物ＩＶを、末端窒素上で選択的に脱保護して、化合物Ｖを得る。随意にＦ置換されたヨードフェニルイソシアネートとの反応により、化合物ＶＩが得られる。化合物ＶＩ中のヨウ素原子を置換することができ、これにより、基Ｒ４を、分子中に導入することができる。化合物ＶＩＩが得られる。基Ｒ４は、ここでは、好適に保護された形態で存在する。例を、以下にさらに例示する。基Ｒ１、ＰおよびＲ４と共に、化合物ＶＩＩは、一般的に、さらに、保護された構造的要素を含む。保護基Ｐの除去を、慣用のプロセスにより、例えば酸を用いて実施する。
【００６５】
スキーム２は、好適な基Ｒ１を示し、これは、前に示した反応段階において不変のままであり、次に、化合物ＶＩＩから出発して放出されることができる。明瞭の理由により、基Ｒ１を有するフェニル基のみを、スキーム２に示す。
【化１７】
2004517811.tif 000024
【００６６】
第１の可能性は、ニトリル基の導入にある。これを、ヒドロキシアミジノ基（５０５）に、ヒドロキシルアンモニウムクロリドおよびトリエチルアミンを用いて転化することができる。これらの化合物を、すでに、プロドラッグとして用いることができる。アミジノ基（５０６）を、水素雰囲気下でのラネーニッケルでの還元により、放出する。アミノメチル誘導体（５１２）を、同様に、ニトリル（５０４）から、還元により形成する。
【００６７】
他の可能性を、ｂ）の下に示す。この基（５０７）を、同様に、アミジノ基（５０６）に、ラネーニッケルおよび水素を用いて転化することができる。
スキーム３において、スルホンアミド基（ａ）およびメチルスルホニル基（ｂ）の導入を可能にする可能性を、示す。ここでまた、明瞭の理由により、本質的な分子の実体（Ｒ３）のみを示す。
【化１８】
2004517811.tif 000025
【００６８】
スルホンアミドの保護のために、アミノ基を、好適に保護する。（ａ）の下で、例えば窒素を、ｔｅｒｔ−ブチル基で保護する。基の除去を、酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて実施する。
メチルスルホニル基を導入するために、対応するメチルチオ化合物（５１０）を、出発化合物として用いる。対応する化合物ＶＩＩから出発して、メチルチオ基を、メチルスルホニル化合物５１１に、例えば酢酸中の過ホウ酸ナトリウム三水和物を用いて酸化する。
【００６９】
前に示した反応スキームを、当業者により、問題なく変化させることができる。例えば、他の脱離基または保護基を、用いることができる。ラセミ混合物が、反応において得られる場合には、ジアステレオマーを、これらから、慣用の方法において、光学的に活性な分割剤との反応により形成することができ、次に慣用のプロセスにおいて分離する。光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンジルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物もしくは珪藻土に結合したキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマーの他の誘導体）の補助による鏡像体のクロマトグラフィー分割もまた、有利である。
【００７０】
本発明は、さらに、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬製剤の製造への、特に非化学的経路による使用に関する。これに関して、これらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤または添加剤と共に、および、適切な場合には、１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な用量形態とすることができる。
【００７１】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／またはこの生理学的に許容し得る塩の１種を含む医薬製剤に関する。
【００７２】
これらの製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。可能な賦形剤は、腸内（例えば経口）または非経口投与または局所的適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリル、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはドロップは、経口投与に適し、座剤は、直腸内投与に適し、溶液、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片は、非経口投与に適し、軟膏、クリームまたは粉末は、局所的適用に適する。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または添加剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００７３】
式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩を、血栓塞栓性疾患、例えば血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄および間欠性跛行の抑制および防止において用いることができる。
【００７４】
原則として、本発明の物質を、好ましくは、ここで、用量単位あたり１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、種々の因子、例えば用いる特定の化合物の効率、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および経路並びに排出速度、薬学的組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００７５】
本発明を、例の補助により一層詳細に例示する。
例Ａ：４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−プロピルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド１の合成
合成を、スキーム４に示す。
【化１９】
2004517811.tif 000026
【００７６】
２−（３−シアノフェニル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４０１
４００ｍｌのＴＨＦ中の５０．０ｇ（０．２７５ｍｏｌ）の３−ブロモベンゾニトリルを、窒素雰囲気下で、３６．３４５ｇ（０．２７５ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート、８９．６ｇ（０．２７５ｍｏｌ）の炭酸セシウム、１．５８１ｇ（０．００３ｍｏｌ）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび４．６０２ｇ（０．００８ｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンで処理し、次に、混合物を、１１０℃で１８時間かきまぜた。冷却および慣用の精製操作の後に、１５．８ｇ（２４．７％）の４０１が、油状物として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝２３４。［反応を、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９９， ４０， ３５４３の手順と同様にして実施した］。
【００７７】
２−（３−シアノフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４０２
１０．７ｇ（４６ｍｍｏｌ）の４０１を、２００ｍｌのＴＨＦ中の９．５４ｍｌ（６８．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理した。７．０２ｍｌ（５０．４６ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸を、５℃に冷却しながらゆっくりと滴下した。６時間かきまぜた後に、混合物に、慣用の方法で精製操作を施し、１４．３ｇ（９４．７％）の４０２が、このようにして油状物として得られ、これを、直接段階３において用いた。
【００７８】
２−（３−シアノフェニル）−３−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４０３
５．０ｇ（１５．１９ｍｍｏｌ）の粗製の生成物４０２を、１００ｍｌのＤＭＦ中の７．４２ｇ（２２．７７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムで、窒素雰囲気下で処理した。３０分後、３．８７ｍｌ（２２．７７ｍｍｏｌ）の１−ヨードプロパンを、ゆっくりと滴下し、次に、混合物を、ＲＴで１８時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、５．６４ｇ（１００％）の４０３が、このようにして油状物として得られ、これを、段階４において直接用いた。
【００７９】
２−（３−シアノフェニル）−３−プロピルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４０４
５．６４ｇ（１５．１８７ｍｍｏｌ）の粗製の生成物４０３を、１００ｍｌのメタノールに溶解し、ＲＴで１０ｍｌの完全に脱イオン化された水および１．０８ｇ（４５．２４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムで処理した。次に、反応混合物を、５時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、２．６７ｇ（６３．８％）の４０４が、このようにして油状物として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝２７６。
【００８０】
２−（３−シアノフェニル）−３−（４−ヨードフェニルアミノカルボニル）−３−プロピルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４０５
２．０ｇ（７．２７３ｍｍｏｌ）の４０４を、ＲＴで１．５時間、５．０ｍｌのピリジン中で１．７８ｇ（７．２６５ｍｍｏｌ）の４−ヨードフェニルイソシアネートと共にかきまぜた。慣用の精製操作の後に、３．２ｇ（８４．７％）の４０５が、このようにして、１８４〜１８５℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝５２１。
【００８１】
４’−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−シアノフェニル）−２−プロピルカルバゾイルアミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−２−スルホンアミド４０６
１．５ｇ（２．８８３ｍｍｏｌ）の４０５および１．１１２ｇ（４．３２４ｍｍｏｌ）の２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルボロン酸を、１００ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解し、６３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）および２０．０ｍｌの２Ｎの炭酸ナトリウム溶液で処理し、次に１１０℃で窒素雰囲気下で３時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、１．３２ｇ（７５．６％）の４０６が、このようにして、１７３〜１７４℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝６０６。
【００８２】
４’−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−［３−（Ｎ１−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−２−プロピルカルバゾイルアミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−２−スルホンアミド４０７
２５．０ｍｌのエタノール中の１．０ｇ（１．６５１ｍｍｏｌ）の４０６の懸濁液を、０．４５９ｇ（６．６０４ｍｍｏｌ）のヒドロキシアンモニウムクロリドおよび０．９１６ｍｌ（６．６０４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理し、混合物を、還流下で５時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、１．０５ｇ（９９．６％）の４０７が、このようにして、２１８〜２１９℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝６３９。
【００８３】
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−プロピルカルバゾイルアミノ］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−２−スルホンアミド４０８
０．７ｇ（１．０９６ｍｍｏｌ）の４０７を、１０．０ｍｌのメタノールに溶解し、０．２５ｍｌの酢酸および０．３ｇの水湿潤ラネーニッケルで処理し、混合物を、Ｈ２雰囲気下で１８時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、０．６２ｇ（９０．８％）の４０８が、このようにして、＞３００℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝６２３。
【００８４】
４’−［３−（３−（Ｎ２−ヒドロキシアミジノ）フェニル）−２−プロピルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（２）
０．２ｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）の４０７を、５．０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、溶液を、５℃で１８時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、０．１５ｇ（９９．３％）の２が、このようにして、１６３〜１６４℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝４８３。
【００８５】
４’−［３−（３−アミジノフェニル）−２−プロピルカルバゾイルアミノ］ビフェニル−２−スルホンアミド（１）
０．５ｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）の４０８を、５．０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、５℃で１８時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、０．１５ｇ（９９．３％）の１が、このようにして、２１５〜２１６℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝４６７。
【００８６】
例Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノ）−２−プロピルセミカルバジド１５の合成
合成を、スキーム５に示す：
【化２０】
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【００８７】
２−（３−シアノフェニル）−３−（２’−メチルチオビフェニル−４−イルアミノカルボニル）−３−プロピルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４０９
１．５ｇ（２．８８３ｍｍｏｌ）の４０５および０．９６８ｇ（５．７６６ｍｍｏｌ）の２−（メチルチオ）フェニルボロン酸を、１００ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解し、６３ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）および２０．０ｍｌの２Ｎの炭酸ナトリウム溶液で処理し、次に１１０℃で窒素雰囲気下で３時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、１．２８ｇ（７５．９％）の４０９が、このようにして、１８４〜１８５℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝５１７。
【００８８】
２−（３−シアノフェニル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノカルボニル）−３−プロピルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４１０
０．８ｇ（１．５４８ｍｍｏｌ）の４０９を、１５ｍｌの酢酸中に１．４３３ｇ（９．３１２ｍｍｏｌ）の過ホウ酸ナトリウム三水和物と共に懸濁させ、混合物を、６０℃で１８時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、０．６５ｇ（７６．５％）の４１０が、このようにして、１９４〜１９５℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝５４９。
【００８９】
２−［３−（Ｎ１−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノカルボニル）−３−プロピルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４１１
０．６ｇ（１．０９４ｍｍｏｌ）の４１０の溶液を、２５ｍｌのエタノールに溶解し、０．３０４ｇ（４．３７６ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアンモニウムクロリドおよび０．６０８ｍｌ（４．３７６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで処理し、次に還流下で１８時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、０．１１ｇ（１７．３％）の４１１が、このようにして、１８７〜１８８℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝５８２。
【００９０】
１−（３−Ｎ２−ヒドロキシアミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノ）−２−プロピルセミカルバジド４１３
５０．０ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）の４１１を、ジオキサン中の１．０ｍｌの４ＮのＨＣｌに溶解し、溶液を、ＲＴで１８時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、０．１１ｇ（１７．３％）の４１３が、このようにして、１９５〜１９６℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝４８２。
【００９１】
２−（３−アミジノフェニル）−３−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノカルボニル）−３−プロピルカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル４１２
０．２ｇ（０．３４４ｍｍｏｌ）の４１１を、５．０ｍｌのメタノールに溶解し、０．１ｍｌの酢酸および０．１ｇの水湿潤ラネーニッケルで処理し、混合物を、Ｈ２雰囲気下で１８時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、０．１９ｇ（１００％）の４１２が、このようにして、＞３００℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝５６６。
【００９２】
１−（３−アミジノフェニル）−４−（２’−メチルスルホニルビフェニル−４−イルアミノ）−２−プロピルセミカルバジド１５
０．２ｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）の４１２を、ジオキサン中の１０ｍｌの４ＮのＨＣｌに溶解し、混合物を、ＲＴで１８時間かきまぜた。慣用の精製操作の後に、０．１３ｇ（７６．９％）の１５が、このようにして、＞３００℃の融点を有する結晶として得られた；ＭＳ（ＦＡＢ）＝４６６。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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