(57)【要約】本発明は、シロスタゾールの製造方法、及び再結晶によるシロスタゾールの精製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
ａ）　水中に６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノン及び水溶性塩基を溶解させて、水相を形成し、
ｂ）　水非混和性溶媒中に１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールを溶解させて、有機相を形成し、
ｃ）　第４アンモニウム相間移動触媒の存在下、上記水相と上記有機相を接触させて二相性混合物を形成し、そして
ｄ）　上記二相性混合物からシロスタゾールを回収する、
を含むシロスタゾールの製造方法。
【請求項２】
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノンのモル量が、１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールのモル量より大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水非混和性溶媒が、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第４アンモニウム相間移動触媒が、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルキニニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−エチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、及び塩化オクチルトリメチルアンモニウムから成る群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第４アンモニウム相間移動触媒が、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記第４アンモニウム相間移動触媒が、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記水溶性塩基が、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、又は重炭酸アルカリ金属である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記水溶性塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びＮａＨＣＯ３から成る群から選ばれる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記水溶性塩基が、ＮａＯＨである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
炭酸カリウム及び硫酸ナトリウムから成る群から選ばれる反応促進剤を水中に溶解させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールが、１−シクロヘキシル−５−（４−クロロブチル）−テトラゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
以下の：
ａ）　６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノン、１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾール、ジヒドロキノリノンに関して約０．９〜約１．２当量の水酸化アルカリ金属、及びジヒドロキノリノンに関して約０．１〜約０．２当量の炭酸アルカリ金属を非水系の、水酸基を含む溶媒に添加して、反応混合物を形成し、そして
ｂ）　上記反応混合物からシロスタゾールを回収する、
を含むシロスタゾールの製造方法。
【請求項１３】
前記約０．９〜約１．２当量の水酸化アルカリ金属が１つの部分で添加される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記水酸化アルカリ金属が、水酸化アルカリ金属の第１部分を添加し、そして６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノン、１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾール、及び炭酸アルカリ金属の添加の後に、水酸化アルカリ金属の第２部分を添加することにより添加される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第２部分の後に水酸化アルカリ金属の第３部分を添加することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記非水系の、水酸基を含む溶媒が、１−ブタノール、イソプロパノール、２−ブタノール及びアミル・アルコールから成る群から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記非水系の、水酸基を含む溶媒が、１−ブタノールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記水酸化アルカリ金属が、水酸化カリウムであり、かつ、前記炭酸アルカリ金属が、炭酸カリウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノンのモル量が、前記１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールのモル量より大きい、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールのモル量が、前記６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノンのモル量より大きい、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
モレキュラーシーブにより、水酸基を持つ溶媒中での６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノンとアルカリ金属の結合により形成される水を除去することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールが、１−シクロヘキシル−５−（４−クロロブチル）−テトラゾールである、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノンを非水系溶媒中に溶解させ、水酸化アルカリ金属により６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノンのフェノール基を活性化して、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノン・フェノラートを形成し、上記フェノールの活性化の副産物として形成された水を上記溶媒からモレキュラーシーブ中に同伴させることにより除去し、その後、１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールを添加し、そして溶媒からシロスタゾールを回収することを含む、シロスタゾールの製造方法。
【請求項２４】
前記水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記非水系溶媒が、１−ブタノール、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールが、１−シクロヘキシル−５−（４−クロロブチル）−テトラゾールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
１−ブタノール、アセトン、トルエン、メチル・エチル・ケトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチル・エーテル、ジメチル・アセトアミド−水混合物、ＴＨＦ、メタノール、イソプロパノール、ベンジル・アルコール、２−ピロリドン、アセトニトリル、セロソルブ、モノグリム、イソブチル・アセテート、セク−ブタノール、テルト−ブタノール、ＤＭＦ、クロロホルム、ジエチル・エーテル、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる溶媒からの再結晶化によるシロスタゾールの精製方法。
【請求項２８】
不純物を含まない高純度シロスタゾール。
【請求項２９】
小さな粒径と狭い粒径分布の微粉化されたシロスタゾール。
【請求項３０】
請求項１、１２、及び２３の中のいずれか１項に記載の方法により製造された実質的に純粋なシロスタゾール。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連特許
この出願は、２０００年３月２０日に出願の仮出願番号第６０／１９０，５８８号、及び２０００年８月１４日に出願の仮出願番号第６０／２２５，３６２号の利益を要求し、この両者を本明細書中に援用する。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、シロスタゾールの調製方法に関する。
【０００３】
本発明の背景
本発明は、シロスタゾールという一般名でも知られている、以下の式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2004506043.tif 000002
【０００５】
の６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの調製方法に関する。シロスタゾールは、細胞の血小板凝集能を阻害し、間欠性跛行の患者の治療に使用される。
【０００６】
シロスタゾールは、米国特許番号第４，２７７，４７９号（「’４７９号特許」）に記載され、上記特許は、式（ＩＩ）の６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリノン（「６− ＨＱ」）のフェノール基を、式（ＩＩＩ ）の１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾール（「テトラゾール」）によりアルキル化する調製を教示する。等モル又は２モル当量までの過剰量のテトラゾール（ＩＩＩ ）の使用が勧められる。
【０００７】
【化２】
2004506043.tif 000003
【０００８】
’４７９号特許は、アルキル化反応を促進するために使用されうる幅広い種類の塩基、すなわち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ソーダ、カリウム重炭酸イオン、炭酸銀、ナトリウム元素、カリウム元素、ナトリウム・メチラート、ナトリウム・エチラート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルフォリン、４−ジメチルアミノピリジン；１，５−ジアザ−ビシクロ［４，３，０］−ノン−５−エン、１，５−ジアザ−ビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）、及び１，４−ジアザ−ビシクロ［２，２，２］オクタンに触れる。
【０００９】
’４７９号特許は、アルキル化がそのままで、又は溶媒中で実施されることを述べている。好適な溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びヘキサメチルホスホリル・トリアミドであると言われる。
【００１０】
’４７９号特許の実施例４及び２６によると、シロスタゾールは、塩基としてＤＢＵ，及び溶媒としてエタノールを使って調製された。
【００１１】
Ｎｉｓｈｉ， Ｔ． ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ １９８３，３１，１１５１−５７中で、塩基として水酸化カリウムを含むイソプロパノール中、６−ＨＱを１．２モル当量の５−（４−クロロブチル）−ｌ−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラアゾール（「ＣＨＣＢＴ」、テトラゾールＩＩＩ　式中Ｘ＝Ｃｌ）と反応されるシロスタゾールの調製が記載されている。シロスタゾールは、７４％の収率で得られた。
【００１２】
西らに使用され、そして’４７９号特許により推薦される過剰なテトラゾールの使用についての１つの理由は、ＣＨＣＢＴがある塩基に不安定であるためである。十分な期間に水中の水酸化アルカリ金属にさらされた場合、ＣＨＣＢＴは脱離及び環化を受けて、副産物（ＩＶ）及び（Ｖ）を生じる。
【００１３】
【化３】
2004506043.tif 000004
【００１４】
西らの報告の収率は、試薬６−ＨＱの制限に基づく。ＣＨＣＢＴに関しての収率は６９ ％である。大規模に化学薬品を生産することの経済的側面において、化学薬品の収率の改善は、化学薬品の生産原価の節約により報いられる。ＣＨＣＢＴは調製すべき高価な化合物で、浪費されるべきではない。シロスタゾールの生産コストを下げる方法として、ＣＨＣＢＴ及びそのハロゲン・アナログによる６−ＨＱアルキル化の収率のさらなる改善を実現することができることが非常に望ましい。すなわち、例えば過剰のテトラゾールを増やすことにより６−ＨＱから計算された収率を改善することによるか、あるいは６−ＨＱからシロスタゾールへの転換を増やすがＣＨＣＢＴからシロスタゾールへの転換の弱さを犠牲にするような方法に、反応条件を操作することによらずに、ＣＨＣＢＴからシロスタゾールへの転換の程度を高めることにより、シロスタゾールの収率をさらに改善することが望ましい。
【００１５】
ＣＨＣＢＴは、水酸化物イオンに不安定であるが、非求核性の有機塩基の存在中で比較的に安定している。無機塩基を使うことに利点があるが、しかし有機塩基の間でのそれらの選択を支持する。まず第一に、６−ＨＱの石炭酸の陽子が不安定である。このように、比較的に非腐食性で、そして容易に扱われる無機塩基が、シロスタゾールの調製に使用されうる。さらに、無機塩基は、製品からの分離がより簡単で、そして処分される場合に有機塩基よりも環境に対して毒性がより少ない。従って、シロスタゾールへのＣＨＣＢＴの転換の改善を実現しながら無機塩基を使用することが非常に望ましくもある。
【００１６】
本発明の概要
本発明は、５−（４−ハロブチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾールのδ−炭素による６−ＨＱのフェノール基のアルキル化による、改善されたシロスタゾール（Ｉ）の調製法を提供する。
【００１７】
１の側面において、本発明は、６−ＨＱ及び水溶性塩基を水中に溶解する方法を提供する。１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールを、水非混和性の有機溶媒に溶解する。６−ＨＱとテトラゾールが反応しシロスタゾールを製造する二相性の混合物を形成するために第４級アンモニウム塩相間移動触媒の存在下で２つの溶液を合わせる。この方法は、本発明によって教示された種々の手順によって実行されうる。１つの変形で、有機溶媒への６−ＨＱの相間移動を加速するために硫酸ナトリウムのような反応促進剤が添加される。
【００１８】
本発明の他の側面は、６−ＨＱと１−シクロヘキシル−５−（４−ハロブチル）−テトラゾールの単相反応混合物と無機塩基の混合物からのシロスタゾールの調製を提供する。この塩基混合物は、水酸化アルカリ金属と炭酸アルカリ金属を含む。この方法は、ｐＨの緩衝化により開始テトラゾール及びシロスタゾールの分解を最小限にし、２つの有機開始材料のより貴重なテトラゾールに基づいて計算された改善された収率をもたらす。好ましい態様において、ここで、水酸化アルカリ金属が部分に分けられて添加され、二量体の副産物の形成を最小限にする。同種の方法の他の好ましい態様において、テトラゾールが加えられる前に、反応混合物はモレキュラーシーブにより脱水される。
【００１９】
本発明の詳細な説明
本発明は、５−（４−ハロブチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール（「テトラゾール」）のδ−炭素による６−ＨＱのフェノール基のアルキル化によるシロスタゾール（Ｉ）の調製法を提供する。スキーム１に描写される転換自体は知られている。
【００２０】
【化４】
2004506043.tif 000005
【００２１】
本発明は、シロスタゾールへの開始材料テトラゾールより大きな転換をもたらす、スキーム１に描写された化学的な転換を遂行するために従来使用された方法を改良する。前記改良は、本発明の２の側面の１つに分類されると考えられる：（１）相間移動触媒、及び同質の方法に適用できる改良を使いた多相性又は二相性の方法、そして（２） 同質の方法に適用できる改良。
【００２２】
最初の側面において、本発明は、制御された相間移動の方法論を用いた、６−ＨＱのフェノール基を５−（４−ハロブチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾールによるアルキル化によりシロスタゾールを製造する二相性の方法を提供する。相間移動触媒の理論及び一般的な利用についての論議は、Ｄｅｈｍｌｏｗ， Ｅ．Ｖ．；Ｄｅｈｍｌｏｗ， Ｓ．Ｓ．，　Ｐｈａｓｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ ３ｒｄ ｅｄ．， （ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９３）を参照のこと。
【００２３】
本発明の方法により、６−ＨＱ溶液、、水溶性塩基、及び水中、トリアルキルアンモニウム相間移動触媒を、水非混和性有機溶媒による５−（４−ハロブチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾールの溶液とテトラゾールを実質的に完全にシロスタゾールに変換するのに十分な時間接触させ、次にこの二相性混合物からシロスタゾールを分離する。
【００２４】
この二相性の反応混合物は、塩基感受性テトラゾールから塩基を分離する。
【００２５】
いずれかの特定の見解に縛られることを意図するものではないが、テトラアルキル・アンモニウムイオンを伴う６−ＨＱ石炭酸アニオン錯体が水非混和性有機溶媒へのその溶解度を高めると考えられる。複合フェノラートは、水非混和性相に入って、そこでテトラゾールと反応する。
【００２６】
好適な相間移動触媒は、アンモニウム塩、例えば塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標） ３３６）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（「ＴＢＡＢ」）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（「ＴＥＢＡ」）、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルキニニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−エチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、及び塩化オクチルトリメチルアンモニウムである。より好ましい相間移動触媒は、Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標） ３３６、ＴＢＡＢ、ＴＥＢＡ、及びそれについての混合物であり、最も好ましいものはＡｌｉｑｕａｔ（登録商標） ３３６である。相間移動触媒は、化学量論的、あるいは不足当量的な量で使用され、好ましくはテトラゾールに対して約０．０５〜約０．２５当量である。
【００２７】
好適な塩基は、水に溶けるが、水非混和性有機溶媒にわずかに溶けるか又は解けない。そのような塩基は、一般に無機的な対イオン性の金属塩である。好ましい無機塩基は、水酸化アルカリ金属及び炭酸アルカリ金属である。より好ましい無機塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びＮａＨＣＯ３である。多相性方法の中で最も好ましい無機塩基はＮａＯＨである。
【００２８】
５−（４−ハロブチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾールのハロゲン原子（式ＩＩＩ のＸ）は、塩素、臭素、あるいはヨウ素、好ましくは塩素である。テトラゾールはあらゆる所望の量で使用されうるが、化学量論的な量、あるいは６−ＨＱより少ない、より好ましくは約０．９モル当量のテトラゾールを使うのが最も望ましいか。
【００２９】
好ましい水非混和性溶媒は、トルエン、ヘキサン、ジクロロメタン、及びそれらの混合物である。比率は非常に幅広いが、水非混和性溶媒に対して過剰の水が好ましい。水対水非混和性溶媒の好ましい比率の範囲は、約０．５：１〜約８：１ （ｖ／ｖ）、より好ましくは約１：１〜約６：１である。
【００３０】
シロスタゾールを調製のための１の好ましい手順によると、６−ＨＱ、水溶性塩基、及び相間移動触媒を水に溶解する。テトラゾールを水非混和性溶媒に溶解し、そして２つの溶液を接触させて、そしてテトラゾールが実質的に消費されるまで場合により加熱し、撹拌する。シロスタゾールを沈澱させるために反応混合物を冷やして、そして溶液をろ過するか又は静かに注ぐことよってシロスタゾールを分離する。シロスタゾールを、表１に示された方法又は本技術分野で知られているいずれかの従来法によって精製する。
【００３１】
あるいは、水混和性有機溶媒と６−ＨＱ、水溶性塩基、及び相間移動触媒の水溶液の二相性混合物を混合し、そしてかき回されている混合物にテトラゾールをゆっくり加えながら、場合により加熱した。テトラゾールのゆっくりとした添加は、連続的であることか、又は分割によるものであるかもしれない。
【００３２】
さらに別の代わりの手順において、６−ＨＱと相間移動触媒の水性懸濁液を、水非混和性有機溶媒によるテトラゾールの溶液と接触させる。この二相性混合物を、水溶性塩基をゆっくり混合物に加えながら撹拌し、場合により加熱する。このようなゆっくりとした添加は、塩基の濃縮された水溶液の場合、連続的にであるか、あるいは分割することによるかのいずれかである。
これらの好ましい手順の各々は、さらなる改良の利益を得るために修飾されうる。前記修飾は、反応促進剤を水相に加えることである。反応促進剤は、硫酸ナトリウム及び硫酸カリウムのような塩であり、水溶液のイオン強度を高めるが、強酸性又は強塩基の水溶液を形成しない。反応促進剤は、水相の６−ＨＱの溶解度を減少させて、有機相への相間移動の効率を改善する。好ましい反応促進剤は、硫酸ナトリウムである。好ましくは、反応促進剤は、水相に関して、約１２〜１６％ （ｗ／ｖ）の量で加えられる。
【００３３】
第２の側面において、本発明は、単一液相反応混合物中で、６−ＨＱのフェノール基を、５−（４−ハロブチル）−１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾールによりアルキル化することによるシロスタゾールの製造方法を提供する。６−ＨＱ及びテトラゾールは、どんな量でも使用されうるが、テトラゾールが制限試薬であり、好ましくは６−ＨＱに関して約０．９〜約０．９９当量使用されることが好ましい。本発明のこの側面の単一液相反応混合物を形成するための好適な溶媒は、非水系の水酸基を含む溶媒であり、それらは１−ブタノール、イソプロパノール、２−ブタノール及びアミルアルコールを含んでいる。
【００３４】
この方法において、２種類の無機塩基は、反応の触媒に使用される。この塩基の１つは、水酸化ナトリウムかカリウムのような水酸化アルカリ金属である。他の塩基は、炭酸ナトリウムかカリウムのような炭酸アルカリ金属である。最も好ましいアルカリ金属は、カリウムである。よって、好ましい塩基混合物は、水酸化カリウムと炭酸カリウムの混合物である。水酸化アルカリ金属は、好ましくは、６−ＨＱに関して約０．９〜約１．２当量の量で使用され、そして炭酸アルカリ金属は、好ましくは、６−ＨＱに関して約０．１〜約０．２当量の量で使用される。
【００３５】
６−ＨＱ、テトラゾール、水酸化アルカリ金属、及び炭酸アルカリ金属は、あらゆる所望の順序で、あらゆる所望の割合で非水系溶媒に添加される。
【００３６】
１の好ましい手順において、６−ＨＱ、テトラゾール、及び炭酸アルカリ金属は、水酸化アルカリ金属の部分、例えば約１〜４の部分と一緒に水酸基を持つ溶媒に添加される。それ以来、水酸化アルカリ金属の剰余は、反応混合物に分割てされて加えられる。水酸化アルカリ金属の分割による添加が、６−ＨＱのラクタム窒素によるテトラゾールのハロゲンの置換によって形成される副産物を抑制することが見つかっている。
【００３７】
モレキュラーシーブは、テトラゾールが加えられる前に単一液相反応混合物から水を除去するために使用されうる。３及び４オングストロームのモレキュラーシーブが好ましく、３オングストロームのふるいが最も好ましい。モレキュラーシーブは、ＫＯＨによる６−ＨＱの脱プロトン化によって形成された水、あるいは外来的な水を取り除くために溶液でかき回される。好ましくは、モレキュラーシーブは、ソックスレー抽出漏斗、滴下漏斗のリザーバー、モレキュラーシーブを通りそして凝縮液が反応槽に戻る蒸気の循環をもたらす反応槽に取り付けられた他の好適な装置に配置される。次に、溶液を、モレキュラーシーブ上の水蒸気を循環させるために還流させる。６−ＨＱフェノラートの溶液を脱水した後に、シロスタゾールを製造するためにテトラゾールを溶液に添加し、６−ＨＱフェノラートと反応させる。
【００３８】
西らの方法において、カラムクロマトグラフィーによる未反応開始物質と有機塩基を分ける必要があった。大規模の方法において、クロマトグラフィーと使用された固相の付帯的な製造を避けることが望ましい。我々は、本発明の教示に従って、又は他の方法によって調製されたシロスタゾールを、例えば未反応開始物質を除去するための「除去」クロマトグラフィーの必要なしに、高純度で特定の溶媒から選択的に結晶化させうることをさらに発見した。好適な再結晶化溶媒は、１−ブタノール、アセトン、トルエン、メチル・エチル・ケトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メチルｔ−ブチル・エーテル、ジメチル・アセトアミド−水混合物、ＴＨＦ、メタノール、イソプロパノール、ベンジル・アルコール、２−ピロリドン、アセトニトリル、セロソルブ、モノグリム（ｍｏｎｏｇｌｙｍｅ）、イソブチル・アセテート、セク−ブタノール、テルト−ブタノール、ＤＭＦ、クロロホルム、ジエチル・エーテル、及びそれらの混合物である。
【００３９】
本発明を、以下の実施例によりここでさらに説明する。
【００４０】
実施例
実施例１
相間移動触媒を使用したシロスタゾールの調製
１ Ｌの反応器を、水（９０ ｍｌ）中、６−ＨＱ （１６．５ ｇ、０．１０１１モル）、及びＮａＯＨ （１当量）で満たした。この溶液に、トルエン（１５ ｍｌ）、並びにＣＨＣＢＴ （２２．２２ ｇ、０．０９１５モル）、Ｎａ２ＳＯ４（１７ ｇ）、及び触媒（１．９ ｇ） （ａｌｉｑｕａｔ ３３６）を加えた。この混合物を８時間還流まで加熱した。この期間の後に、この混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、、水とメタノールにより洗浄し、そして未精製産物を得た（２９ ｇ、収率８８％；ＨＰＬＣによる純度〜９９％）。
【００４１】
実施例２
１つの部分によるＣＨＣＢＴの添加によるシロスタゾールの調製
６−ＨＱ （１０ ｇ、０．０６１３モル）、ＫＯＨ （４．０５ ｇ、０．０７２２モル）、Ｋ２ＣＯ３ （１．５ ｇ、０．０１１モル）、ＣＨＣＢＴ （１８ ｇ、０．０７４２モル）、及びｎ−ＢｕＯＨ （１３０ ｍｌ）を〜５時間還流で加熱した。反応混合物の室温への冷却の後に、固体をろ過し、ｎ−ＢｕＯＨと水で洗浄した。未精製産物（１９．７ ｇ、８５％の収率）をｎ−ＢｕＯＨ （１０倍量）から再結晶し、シロスタゾールの結晶を得た（収率９４％）。
【００４２】
実施例３
部分による塩基の添加によるシロスタゾールの調製
６−ＨＱ（１０ ｇ、０．０６１３モル）、ＫＯＨ （１．０１ ｇ、０．０１８モル）、Ｋ２ＣＯ３ （１．５ ｇ、０．０１１モル）、ＣＨＣＢＴ （１３．４ ｇの０．０５５２モル）、及び１３０ ｍｌのｎ−ＢｕＯＨを１時間還流で加熱した。１時間後、ＫＯＨの第２の１．１ ｇの部分を添加し、そして還流を続けた。この手順をＫＯＨの２つのさらなる１．１ ｇの部分を用いて繰り返した。全てのＫＯＨの添加の後に、反応をさらに１時間続けた。この反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過し、そしてｎ−ＢｕＯＨにより洗浄し、そして乾燥させて産物を得た（１５．６ ｇ、５６ ％の収率）。
【００４３】
実施例４
脱水剤としてモレキュラーシーブを使用したシロスタゾールの調製
冷却管及びモレキュラーシーブ３Å （２８ ｇ）を含んだソックスレー抽出漏斗を備えた３つ口フラスコを、６−ＨＱ （１０ ｇ、０．０６１３モル）、ＫＯＨ （４．０５ ｇ、０．０７２２モル）、及びＫ２Ｃ０３ （１．５ ｇ、０．０１１モル）、並びに１３０ ｍｌのｎ−ＢｕＯＨで満たした。この混合物を還流で加熱し、そしてモレキュラーシーブに溶媒を通して還流を維持した。３０分後、ＣＨＣＢＴ （１８ ｇ、０．０７４２モル、１．２当量）を添加し、そして還流を約５時間継続した。次に、この反応混合物を冷却し、産物をろ過し、そしてｎ−ＢｕＯＨにより洗浄した。乾燥後の収率は、１４．４ ｇ （６２％）だった。
【００４４】
実施例５
過剰の６−ＨＱを使用したシロスタゾールの調製
６−ＨＱ（１０ ｇ、０．０６１３モル）、ＫＯＨ （４．０５ ｇ、０．０７２２モル）、Ｋ２Ｃ０３ （１．５ ｇ、０．０１１モル）、ＣＨＣＢＴ （１３．４ ｇ、０．０５５２モル）、及び１３０ ｍｌのｎ−ＢｕＯＨを５時間還流で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後に、固体をろ過し、そしてｎ−ＢｕＯＨと水により洗浄し、この物質を乾燥させて産物シロスタゾールを得た（１５．９３ ｇ、７６．２％の収率）。
【００４５】
実施例６〜２８
表１は、わずかな量の６−ＨＱ及びＣＨＣＢＴを含んでいる混合物からシロスタゾールを選択的に結晶化させるための条件を提供する。シロスタゾールは、小さな粒径と狭い粒径分布で得られる。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
いくらかの修飾、変更、及び置換が、本発明の教示から逸脱することなく当業者に予想され、そして期待されことは、理解される。それ故に、先の請求項が広範に、そして本発明の範囲及び精神に一致した様式で解釈されることが適切である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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