(57)【要約】ビトロネクチン受容体アンタゴニスト含有ステントならびにその製造および使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上のビトロネクチン受容体アンタゴニストを含むステント。
【請求項２】
ＰＴＣＡ後の再狭窄の処置のために１以上のビトロネクチン受容体アンタゴニストを含むステント。
【請求項３】
追加の膜で被覆されている、請求項１または２のステント。
【請求項４】
少なくとも１のさらなる活性成分を含む、請求項１−３のいずれかのステント。
【請求項５】
再狭窄動脈における再閉塞の処置および防止のためのビトロネクチン受容体アンタゴニスト含有ステントの使用。
【請求項６】
ステントの製造のためまたは製造におけるビトロネクチン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項７】
ステントが１以上のビトロネクチン受容体アンタゴニストで被覆または充填されることを特徴とするステントの製造法。
【請求項８】
１以上のビトロネクチン受容体アンタゴニストを含むポリマー担体組成物がステントに形成されることを特徴とするステントの製造法。
【請求項９】
１以上のビトロネクチン受容体アンタゴニストとステントの同時使用による再狭窄動脈を有する患者の処置方法。
【請求項１０】
ビトロネクチン受容体アンタゴニストがステント中またはステント上に存在し、局所的に放出されることを特徴とする、請求項９の方法。
【請求項１１】
再狭窄の処置および防止のためのステントの製造におけるビトロネクチン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項１２】
再狭窄の予防または治療に適する他の活性成分の局所的および/または全身的投与と併用される、上記請求項のいずれかのステントの使用による再狭窄の予防または治療の方法。
【請求項１３】
ビトロネクチン受容体アンタゴニストの全身的投与と併用される、上記請求項のいずれかのステントの使用による再狭窄の予防または治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
動脈硬化症による冠動脈疾患は、現在普及している経皮的冠状動脈再形成術（ＰＴＣＡ）により主に治療されている。この目的には、狭くなるか詰まった動脈にバルーン・カテーテルが導入されて、バルーンの膨張によって血管が広げられ、血流が回復する。この場合、ＰＴＣＡ直後に起きる血管の急性再閉塞（急性再狭窄）および後ほど起きる血管の再閉塞（亜急性再狭窄）が問題であって、約３０％に生じる。
【０００２】
急性再狭窄の危険は血小板凝集阻害剤の投与で減少せしめ得る。また、再狭窄の危険をなんらか減少せしめることは、通常シリンダ状の膨張性メッシュ（ステント）による冠状動脈壁の機械的な保持で可能である。このメッシュは、狭くなった血管を広げ、血管壁を保持して広がったままで保つために、病変血管に導入され、狭窄部位で維持される。しかし、亜急性再狭窄について満足すべき治療法は現在のところ存在しない。
【０００３】
さらに最近の再狭窄の治療法は、活性成分放出ステントの使用による活性成分の局所投与である。この活性成分とステントとの組合せは、ひとつの適用において医学的処置と機械的な安定をもたらす。
【０００４】
この目的のためには、ステントを活性成分含有被覆材料で被覆する。生分解性被覆システムの適用で、活性成分が被覆材からの分散または被覆材の分解でもって放出される。
【０００５】
すでに開示されている別の可能性は、活性成分または他の活性成分含有ポリマー被覆システムを埋め込む空洞または微穴をステント表面に調製することである（ＥＰ０９５０３８６)。次に活性成分のない被覆を適用することが可能である。分散または分解を介して、またはこの２プロセスの組合せを介して放出が起きる。
【０００６】
さらに、活性成分含有ステントをポリマー担体中の活性成分の熔融埋め込みにより、例えば注入鋳造法でもってつくることが可能である。このステントからの活性成分の放出は通常分散により生じる。
【０００７】
この度、驚くべきことに、ビトロネクチン受容体アンタゴニストがこのタイプの処置に特に適切であることを見出した。
従って、本発明は、医薬物質含有放出システム、特に医薬物質含有ステントをつくるための１以上のビトロネクチン受容体アンタゴニストの使用、ならびにビトロネクチン受容体アンタゴニストの作用可能部位での標的化放出（薬物標的）をなすビトロネクチン受容体アンタゴニスト含有放出システム、特にビトロネクチン受容体アンタゴニスト含有ステントに関する。
【０００８】
さらに、本発明は、１以上のビトロネクチン受容体アンタゴニストをステントと併用して、再狭窄を処置する方法に関する。ビトロネクチン受容体アンタゴニストを全身的に、または好ましくはビトロネクチン受容体アンタゴニスト含有ステントの形態で用いることができる。
【０００９】
現在使用可能な活性成分およびステントでのすべての事例において十分満足できる治療を達成できないが、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとステントとの新規な組合せが再狭窄の効果的な処置を可能にする。ステントとの組合せでのビトロネクチン受容体アンタゴニストの局所的投与が、再狭窄を防ぐのに必要な医薬物質の用量を減少せしめ得る。このことは望ましくない全身的作用を最小化できる。同時に、局所濃度を上げることができ、効果が大きくなる。
【００１０】
再狭窄の予防または治療に適する活性成分、例えばおよび好ましくは、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アセチルサリチル酸、チクロピジンまたはクロピドグレルの全身的および/または局所的投与は、本発明による投与に加えて可能である。ビトロネクチン受容体アンタゴニストでの追加的全身的処置、特に経口投与が好ましい。
【００１１】
ビトロネクチン受容体アンタゴニストとは、αｖβ３および/またはαｖβ５受容体をブロックする化合物を意味する。ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして本発明において好ましく使用される化合物は、ＷＯ−００／０３５８６４、ＷＯ−００／０３５９１７、ＷＯ−００／０４１４６９に記載されている化合物である。これらに一般的に記載されている化合物および特に具体的に記載されている化合物は、本発明の記述の一部を構成する。
【００１２】
好ましいビトロネクチン受容体アンタゴニストは、下記一般式（１）の化合物である：
【化１】
2004534618.tif 000002
（１）
【００１３】
式中、
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または飽和または不飽和の選択的に置換された複素環式基であり、
【００１４】
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、飽和もしくは不飽和の選択的に置換された複素環式基、選択的に置換されたアルケニル基、選択的に置換されたアルキニル基、−ＮＲ２’ＳＯ２Ｒ２”、−ＮＲ２’ＣＯＯＲ２”、−ＮＲ２’ＣＯＲ２’、−ＮＲ２’ＣＯＮＲ２’２、または−ＮＲ２’ＣＳＮＲ２’２であり、
Ｒ２’は、水素、置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または飽和もしくは不飽和の選択的に置換された複素環式基であり、
【００１５】
Ｒ２”は、置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または飽和もしくは不飽和の選択的に置換された複素環式基であり、
【００１６】
Ｕは、直接結合または置換もしくは非置換のアルキレン基であり、
Ｖは、置換もしくは非置換のアルキレン基、−ＮＲ２’ＣＯ−または−ＮＲ２’ＳＯ２−であり、
ＡおよびＢは、互いに独立的に各々１,３−または１,４−架橋の選択的に追加置換されたフェニレン基であり、
Ｗは、直接結合または置換もしくは非置換のアルキレン基であり、
Ｃは、直接結合または
【化２】
2004534618.tif 000003
であり、
【００１７】
Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、飽和もしくは不飽和の選択的に置換された複素環式基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であり、またはＲ４、Ｙ、Ｒ５もしくはＲ６のひとつと結合し、Ｒ４、Ｙ、Ｒ５もしくはＲ６の場合、Ｒ３の結合する窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり得ておよび/またはさらなるヘテロ原子を含む選択的に置換された複素環式システムを形成し、
【００１８】
Ｒ４は、水素、置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、飽和もしくは不飽和の選択的に置換された複素環式基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であり、またはＲ３、Ｙ、Ｒ５もしくはＲ６のひとつと結合し、Ｒ３、Ｙ、Ｒ５もしくはＲ６の場合、Ｒ４の結合する窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり得ておよび/またはさらなるヘテロ原子を含む選択的に置換された複素環式システムを形成し、
【００１９】
Ｘは、ＣＨＮＯ２、ＣＨＣＮ、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ｙは、直接結合または選択的に置換されたアルキレンもしくはアルキン基であり、
【００２０】
Ｒ５は、不存在、水素、置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ５’、−ＣＯＯＲ５’であり、またはＲ３、Ｙ、Ｒ４もしくはＲ６のひとつと結合し、Ｒ３、Ｙ、Ｒ４もしくはＲ６の場合、Ｘを含み、飽和もしくは不飽和であり得ておよび/またはさらなるヘテロ原子を含む選択的に置換された炭素環式もしくは複素環式システムを形成し、
【００２１】
Ｒ５’は、水素、置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリールまたは飽和もしくは不飽和であり得ておよび/またはさらなるヘテロ原子を含み得る飽和もしくは不飽和の選択的に置換された複素環式基であり、
【００２２】
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のアルキルもしくはシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、飽和もしくは不飽和の選択的に置換された複素環式基、アルキルアミン残基、アルキルアミド残基であり、またはＲ３、Ｙ、Ｒ４もしくはＲ５のひとつと結合し、Ｒ３、Ｙ、Ｒ４もしくはＲ５の場合、Ｒ６の結合する窒素原子を含み、飽和もしくは不飽和であり得ておよび/またはさらなるヘテロ原子を含む選択的に置換された複素環式システムを形成する。
【００２３】
本発明のビトロネクチン受容体アンタゴニスト含有放出システムは、通常のステントを用いてつくる。ステントの基本体は金属または非分解性プラスチックからなり、例えばおよび好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカルボネート、ポリウレタンおよび／またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）である。さらに、種々の表面および折り畳みを可能にする様々な形態の金属メッシュを持ち、例えばＷＯ−０１／０３７７６１やＷＯ−０１／０３７８９２に記載されているステントを、ステントの基本体として使用できる。
【００２４】
これらのステントをビトロネクチン受容体アンタゴニストで被覆および／または充填する。あるいは、非金属ステントの場合、ビトロネクチン受容体アンタゴニストを、ステントをつくるのに用いる材料に直接組み込むことも可能である。
【００２５】
被覆または充填のために、担体材料をビトロネクチン受容体アンタゴニストと混合する。この場合に使用に好ましい担体材料は、ポリマー担体であり、特に生物適合性、非生分解性ポリマーまたはポリマー混合物、例えばおよび好ましくは、ポリアクリレートおよびそのコポリマー、例えばおよび好ましくは、ポリ(ヒドロキシエチル)メチルメタアクリレート；ポリビニルピロリドン；セルロースエステルおよびエーテル；フッ化ポリマー、例えばおよび好ましくは、ＰＴＥＥ；ポリビニルアセテートおよびそのコポリマー；橋かけおよび非橋かけのポリウレタン、ポリエーテルまたはポリエステル；ポリカルボネート；ポリジメチルシロキサンである。あるいは使用できるポリマー担体は、生物適合性、生分解性ポリマーまたはポリマー混合物、例えばおよび好ましくは、ラクチドとグリコリドまたはカプロラクトンとグリコリドのポリマーまたはコポリマー；他のポリエステル；ポリオルトエステル；ポリ酸無水物；ポリアミノ酸；ポリサッカライド；ポリイミノカルボネート；ポリホスファゼンおよびポリ(エーテル−エステル)コポリマーである。
【００２６】
さらなる適当なポリマー担体も、生分解性および／または非生分解性ポリマーの混合物である。この混合物により活性成分の放出速度を最適に調整できる。
【００２７】
被覆または充填されたステントを、ビトロネクチン受容体アンタゴニストおよび担体の混合物を好ましくは適当な溶媒に溶解してつくる。ついで溶液をステントに、例えば噴霧、浸潤、ブラッシュ被覆などの種々の技法により適用する。溶媒を順次または同時に除去すると、活性成分含有被膜を備えるステントを得る。あるいは、ビトロネクチン受容体アンタゴニストと担体との混合物を熔融し、同じ適用法で用いることができる。
【００２８】
ステントの外部および／または内部表面を増すために、ステントを予め処理するのが好ましい。これは積載力を増し、大きい量の被覆（ビトロネクチン受容体アンタゴニスト／ポリマー）を利用できる。種々のエッチング法やイオン化照射での他の処理を、例えばステントの前処理に使用できる。同様に、種々の技法によりステント中に微穴または空洞をつくることも可能である。
【００２９】
ビトロネクチン受容体アンタゴニストで被覆または充填されたステントの活性成分の含量は、通常０.００１重量％から５０重量％、好ましくは０.０１重量％から３０重量％、さらに好ましくは０.１重量％から１５重量％である。
【００３０】
非金属ステントの場合、ビトロネクチン受容体アンタゴニストを、例えば熔融埋め込みとしてのステントの基本体中に直接的に組み込むこともできる。これには、通常の方法、例えば注入鋳造法により最終の活性成分含有形態につくられる活性成分含有ポリマー担体組成物がある。この場合、活性成分は通常分散により放出される。
【００３１】
埋め込まれたビトロネクチン受容体アンタゴニストを有するステントの活性成分の含量は、通常０.００１重量％から７０重量％、好ましくは０.０１重量％から５０重量％、さらに好ましくは０.１重量％から３０重量％である。
【００３２】
ビトロネクチン受容体アンタゴニスト含有ステントは、適当に膜で追加的に被覆する。膜は、例えばおよび好ましくは、医薬物質の放出を制御し、および／または外部の影響から活性成分含有ステントを守るのに役立つ。
【国際公開パンフレット】
2004534618.tif 000004
2004534618.tif 000005
2004534618.tif 000006
2004534618.tif 000007
2004534618.tif 000008
2004534618.tif 000009
2004534618.tif 000010
2004534618.tif 000011
2004534618.tif 000012
2004534618.tif 000013
2004534618.tif 000014
【国際調査報告】
2004534618.tif 000015
2004534618.tif 000016
2004534618.tif 000017
2004534618.tif 000018
2004534618.tif 000019
2004534618.tif 000020
2004534618.tif 000021
2004534618.tif 000022
2004534618.tif 000023
2004534618.tif 000024