(57)【要約】この発明は、乳癌の処置、予防、および抑制のための方法及び組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物にラロキシフェンおよびエクセメスタンを組み合わせて投与することを含む、乳癌を処置、予防、または抑制する方法。
【請求項２】
ラロキシフェンおよびエクセメスタンが毎日投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
約５から３５０ｍｇ／日のラロキシフェンおよび約５から６００ｍｇ／日のエクセメスタンが投与される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
約６０ｍｇ／日のラロキシフェンおよび約２５ｍｇ／日のエクセメスタンが投与される請求項２に記載の方法。
【請求項５】
哺乳動物が乳癌を有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
哺乳動物が乳癌を有しない請求項１に記載の方法。
【請求項７】
乳癌が、エストロゲンレセプター−陽性、エストゲンレセプター−陰性、プロゲステロンレセプター−陽性、およびプロゲステロンレセプター−陰性から成る群より選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
哺乳動物がヒトである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ヒトが、閉経期前の女性、閉経期後の女性、および男性から成る群より選ばれる請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ラロキシフェンおよびエクセメスタンが同時に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ラロキシフェンおよびエクセメスタンが順番に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ラロキシフェンおよびエクセメスタンが経口投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
約５から３５０ｍｇのラロキシフェンおよび約５から６００ｍｇのエクセメスタンを含む医薬組成物。
【請求項１４】
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、中鎖トリグリセライド、長鎖トリグリセライド、および酢酸トコフェロールから成る群より選ばれるアジュバントをさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
組成物が、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤、注射可能の溶液、鼻腔内処方、および坐剤から成る群より選ばれる投薬形態で投与される請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
約１０から２５０ｍｇのラロキシフェンおよび約１０から５００ｍｇのエクセメスタンを含む医薬組成物。
【請求項１７】
約２０から２００ｍｇのラロキシフェンおよび約１５から３００ｍｇのエクセメスタンを含む医薬組成物。
【請求項１８】
約６０ｍｇのラロキシフェンおよび約２５ｍｇのエクセメスタンを含む医薬組成物。
【請求項１９】
約２．４重量部のラロキシフェンおよび約１重量部のエクセメスタンを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、乳癌の処置、予防、および抑制のための方法および組成物を提供する。
【０００２】
（発明の背景）
乳癌は、米国において女性に最も一般的な悪性疾患であり、死亡に関連する癌の最も一般的な原因として、肺癌に次ぐものである（Ｌａｎｄｉｓ ｅｔ ａｌ． ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ． Ｃｌｉｎ． ４８： ６−２９ （１９９８））。１９９８年には、侵襲性乳癌の１７８，８００人の新たな患者が、またその部位の腺管癌のさらなる３６，９００人の新たな患者が、診断されると見積もられた。乳癌による死亡率は、１９９０年から１９９４年の間に１年当たり約１．８％で減少したが、１９９９年でいまだ約４３，５００人の女性が乳癌により死亡すると予想される。広まったスクリーニングと処置における改良、特にアジュバント化学療法およびホルモン療法の使用によるものが、この減少する死亡率に寄与している。しかし、将来死亡率が顕著に減少し続けるためには、乳癌の処置と予防についての新たな方策が必要とされる。
【０００３】
タモキシフェン（ノルバデックス、ＩＣＩ４６，４７４）は、進行した乳癌を有する閉経後の女性の処置のために１９９７年に米国で最初に認可された非ステロイドの抗エストロゲン化合物である（Ｊａｉｙｅｓｉｍｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １３： ５１３−５２９ （１９９５））。タモキシフェンは、最初のおよび再発した乳癌の最初のホルモン療法に依然用いられている。その生物学的効果は、エストロゲンレセプター（ＥＲ）への結合を通じて媒介され、その結果エストロゲンの作用を阻害する。タモキシフェン／ＥＲ複合体は、エストロゲン誘導の遺伝子発現を妨害し、乳癌細胞のエストロゲンの表現型の効果の阻害を導く。
【０００４】
臨床試験において、タモキシフェンは、転移性疾患を有する任意抽出の閉経後の女性において３０から４０％の客観的応答率を誘導することを示した（Ｒｏｂｅｒｔ， Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １１ （Ｓ１） ： １５−１９ （１９９７））。応答率は、ＥＲ−陽性およびプロゲステロンレセプター（ＰＲ）−陽性腫瘍を有する女性において６０〜７０％に増加した。タモキシフェンは、閉経前の女性における転移性乳癌の処置にも効果的であることが示され、応答率は２０から４５％の範囲であった（Ｉｎｇｌｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ４： １７８−１８５ （１９８６）； Ｂｕｃｈａｎａｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ４： １３２６−１３３０ （１９８６））。初期段階の乳癌の処置では、タモキシフェンは、閉経前および閉経後の両方の女性においてアジュバント療法として用いられたときに、再発および死亡の年間の率を減少させることが示された（早期乳癌試験の共同研究グループ， Ｌａｎｃｅｔ， ３５１： １４５１−１４６７ （１９９８））。さらに、アジュバントとしてのタモキシフェンの５年間の使用により、アジュバント療法を受けていない女性に比べ、反対側に起こる乳癌の危険性を４７％にまで減少させることが示された。
【０００５】
タモキシフェンが侵襲性および非侵襲性の乳癌の危険性を減少させることが示されたが、タモキシフェンは子宮内膜癌の増加した発生率と関係がある。
【０００６】
侵襲性子宮内膜癌の危険性は、タモキシフェン処置の女性において約２．５倍増加し、この危険性は５０歳を超える女性に集中した。
【０００７】
ロイヤルマースデン病院での予備的乳癌予防試験において、経膣超音波検査および子宮内膜生検を行い、閉経後の子宮内膜と卵巣におけるタモキシフェンの効果をプラセボと比較して評価した（Ｋｅｄａｒ ｅｔ ａｌ． Ｌａｎｃｅｔ， ３４３： １３１８−１３２１ （１９９４）； Ｐｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １２ （Ｓ５） ： ２８−３１ （１９９８））。子宮内膜の厚さは、プラセボ処置グループの１０％に比較して、タモキシフェン処置グループの３９％において増加した。さらに、タモキシフェン処置の女性の子宮内膜生検では、子宮内膜の増殖、異常肥厚、およびポリープが顕著であった。この小規模の予備試験において、子宮内膜癌の患者は観察されず、卵巣嚢腫の発生率の違いは２つのグループ間で検出されなかった。
【０００８】
子宮内膜癌の危険性を増加させない乳癌の効果的な処置および予防的療法が必要とされている。
【０００９】
（発明の概要）
本発明の目的は、乳癌の処置、抑制、および予防に有用な方法および組成物を提供することにある。これとこの発明の他の目的は、以下に記載される１またはそれ以上の態様により提供される。
【００１０】
広い知見として、この発明は、ラロキシフェンおよびエクセメスタンを組み合わせの療法として哺乳動物に投与することを含む乳癌の処置、予防、または抑制方法を提供する。
【００１１】
好ましい態様として、この発明は、約２．４重量部のラロキシフェンおよび約１重量部のエクセメスタンを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
従って、この発明は、子宮内膜癌の危険性を増加させずに、乳癌の処置、予防、または抑制のための安全で効果的な療法を提供する。
【００１３】
（発明の詳細な記載）
ラロキシフェン
ラロキシフェンは、非ステロイド抗エストロゲン剤の新しい世代のものの１つで、選択的エストロゲンレセプター調節因子（ＳＥＲＭｓ）と呼ばれ、組織特異的なエストロゲンアゴニストおよびアンタゴニストの効果を有する（Ｇｒａｄｉｓｈａｒｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １５： ８４０−８５２ （１９９７））。タモキシフェンと同様に、ラロキシフェンは、骨組織および心臓血管組織においてエストロゲンアゴニストとして、乳房においてエストロゲンアンタゴニストとして作用する。タモキシフェンと対照的に、ラロキシフェンは子宮内膜においてエストロゲンアンタゴニストとして作用し、化学予防剤としてのタモキシフェンの安全な代替を提供することができる。
【００１４】
ラロキシフェンは、エストロゲンレセプターのリガンド結合ドメインに結合し、別個のレセプタードメインの異なった活性化を伴う代替のコンフォメーション変化を誘導する（Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ， ３８９： ７５３−７５８ （１９９７））。
【００１５】
ラロキシフェン−ＥＲ複合体は、代替ＤＮＡ応答因子であるラロキシフェン応答因子（ＲＲＥ）に結合し、遺伝子活性化経路を変化させうる（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７３： １２２２−１２２５ （１９９６））。その結果として生じるエストロゲン調整遺伝子の異なる発現により、組織特異的効果がもたらさるのであろう。
【００１６】
ラロキシフェンは、ＤＭＢＡ−およびＮＭＵ−誘導の乳房に発癌しているラットモデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示されたが、タモキシフェンと比較した場合の抗腫瘍活性は低いであろう（Ｃｌｅｍｅｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ３２： ２８６９−２８７５ （１９８３） ； Ｇｏｔｔａｒｄｉｓ とＪｏｒｄａｎ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４７： ４０２０−４０２４ （１９８７））。ラロキシフェンは、未成熟ラットの子宮重量試験においてエストラジオールの子宮への作用を抑制し、単独で投与された場合はラット子宮へのアゴニスト活性はほとんどない（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３２： １０３１−１０３６ （１９８３））。さらに、ラロキシフェンは、子宮を摘出したラットの骨組織の無機質密度を増加させ、血清コレステロールを減少させる（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９３： ６３−６９ （１９９４））。ラットにおいてラロキシフェンによるＤＮＡアダクトおよび肝臓発癌の報告はない。
【００１７】
ラロキシフェンの第１相試験において、２００ｍｇ／日が健康な男性に経口投与された（Ｄｒａｐｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ５０： ２０９−２１７ （１９９５））。ラロキシフェンは外因性エストロゲンの応答を鈍らせることが示されたので、抗エストロゲン効果の徴候があった。第２相試験において、以前にタモキシフェン療法を受けた転移性乳癌を有する１４人の患者が、２００ｍｇ／日でラロキシフェンによる処置を受けた（Ｂｕｚｄａｕ， ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ４５： ３４４−３４５）。薬は、臨床的または実験的な顕著な異常を有さず、よく許容された。しかし、このタモキシフェン難治性のグループにおいては、客観的な応答は観察されなかった。
【００１８】
ラロキシフェンは、健康な閉経後の女性のコホートにおいてさらに評価され、骨組織の無機質密度、骨組織ターンオーバーのマーカー、血清コレステロール、および子宮内膜刺激に対する効果が測定された（Ｄｅｌｍａｓ ｅｔ ａｌ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３３７： １６４１−１６４７ （１９９７））。仮分析では、ラロキシフェンのすべての投与量において、プラセボ処置患者に比べ、股関節部、脊椎、大腿骨、および全身の骨組織無機質密度が増加し、骨組織ターンオーバーのマーカーが減少した。さらに、ラロキシフェンは、血清の全およびＬＤＬコレステロールを顕著に減少させたが、ＨＤＬコレステロールは変化せずに維持された。子宮内膜の厚さは、経膣超音波による観察では、研究を通じていずれの処置グループでもラロキシフェンによる影響はなかった。薬は、のぼせおよび足の痙攣を増加させただけの副作用であり、よく許容された。すべてのプラセボ制御の臨床試験を通じたラロキシフェン処置の女性の分析により、深静脈血栓症、肺塞栓症、および網膜静脈血栓症として定義されるような静脈血栓塞栓症の事象の増加した危険性が示された。これらの結果に基づき、ラロキシフェンは、６０ｍｇ／日の投与量で骨粗鬆症を予防するものとしてＦＤＡによって許可された。
【００１９】
薬の短期間の効果を評価するためのラロキシフェンの８週間の試験において、子宮内膜生検が２５１人の女性で、基準時と処置の８週間後について行われた（Ｄｒａｐｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ． Ｒｅｓ． １１： ８３５−８４２ （１９９６））。ラロキシフェン処置の被験者の子宮生検では、この短期間処置の間に子宮内膜の変化は示されなかったが、エストロゲン処置グループの生検では、顕著な子宮内膜刺激が示された。
【００２０】
骨折の危険性を評価するために指定された大規模な骨粗鬆症試験（ラロキシフェン評価試験の多様な結果（「ＭＯＲＥ」））において、７７０４人の閉経後の女性が無作為化され、ラロキシフェン６０若しくは１２０ｍｇ／日、またはプラセボを投与された（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １７： ２Ａ （１９９８））。ラロキシフェン処置患者は、対照と比べ０．４２［ＣＩ：０．２５，０．７３］の乳癌の相対的な危険性を有し、５８％の危険性の減少を示した（Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １７： １２２Ａ （１９９８））。ラロキシフェンを１８ヶ月以上投与された患者では、０．２３のＲＲ［ＣＩ　０．１０，０．４９］であり、最大の利益が引き出された。乳癌の最大の減少は、ＥＲ−陽性および／またはＰＲ−陽性腫瘍に対して観察された。ＭＯＲＥ試験により、ラロキシフェン処置グループにおいて、０．３８（ｐ＝０．２３２）の相対的な危険性で、子宮内膜癌の危険性を減少させることも明らかになった。無作為化の１ヶ月以内に子宮内膜癌と診断された２人の患者を除外すると、相対的な危険性は０．１３（ｐ＝０．０４５）と見積もられる。
【００２１】
エクセメスタン
エクセメスタン（ＦＣＥ　２４３０４）は、ファルマシア＆アップジョン社の実験室で合成されたＩ型アロマターゼ阻害剤である。これは、天然基質のアンジオテオシンに構造的に関連し、アロマターゼシトクロムＰ−４５０酵素により基質として認識される。エクセメスタンはアロマターゼ酵素の通常の触媒機構を通じてプロセシングされて生成物に変換し、これは酵素の触媒部位に共有結合的に不可逆に結合し、その不活性化をもたらす。エクセメスタンは、薬の触媒的変換によるアロマターゼ酵素の不可逆の不活性化により、「自殺」阻害剤として作用する。エストロゲン産生の再開は、新しいアロマターゼ酵素分子の新規の合成に依存する。この作用の機構は、可逆の非ステロイドアロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールおよびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））とは異なっている。
【００２２】
ｉｎ　ｖｉｖｏの芳香族化に対するエクセメスタンの効果は、放射ラベル化［３Ｈ］アンドロステンジオンおよび［１４Ｃ］エストロンを用いた進行した乳癌の１０人の閉経後の女性において研究された。エクセメスタンの処置は、全身の芳香族化を、平均の処置前値の２．０５９％から０．０４２％まで抑制した（平均抑制率９７．９％）（Ｇｅｉｓｌｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４： ２０８９−２０９３ （１９９８））。エクセメスタンは、第１および第２世代のアロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド）より効果的であり（Ｄｉ Ｓａｌｌｅら、「アロマターゼ阻害剤エクセメスタン（ＦＣＥ　２４３０４）の前臨床的および臨床的薬理学」、Ｉｎ Ｍｏｔｔａ および Ｓｅｒｉｏ 編、「エンドクリン依存病理学における性ホルモンおよび抗ホルモン：基本的および臨床的知見」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂ． Ｖ． １９９４ ｐ． ３０３−３０９）、トリアゾール、非ステロイド分類に属する２つの高い能力のアロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールおよびレトロゾールに匹敵する活性を有する。
【００２３】
エクセメスタンは、７，１２−ジメチル−ベンズアントラセン（ＤＭＢＡ）誘導の乳房腫瘍のラットに対して高い効果がある（Ｚａｃｃｈｅｏ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２３： ４７−５０ （１９８９））。動物毒性試験では、相対的に高い投与量の場合を除いて、よい許容性を示した。生殖試験を行い、エクセメスタンのラットについての受胎能と生殖機能、およびラットとウサギについての胎芽毒性を評価した。すべての結果において、エクセメスタンがこれらの種に対して催奇形性を有しないことが示された。ラットおよびウサギにおいて、それぞれ５０および２７０ｍｇ／ｋｇから胎芽毒性があり、出産合併症の原因となりうる。
【００２４】
ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏで変異原性試験を行い、エクセメスタンの遺伝子毒性の可能性を評価した。行った試験（エイムス、Ｖ７９、Ｅ．ｃｏｌｉ、ラット肝細胞でのＤＮＡ修復、小核試験、およびｉｎ　ｖｉｖｏとｉｎ　ｖｉｔｒｏでの染色体異常）の中で、ヒトリンパ球における染色体異常を除きすべて陰性であった。この試験は、１２μｇ／ｍｌから陽性となり始め、即ち、治療の投薬の後にヒト血漿中で予測されるものよりはるかに高い濃度であった。
【００２５】
エクセメスタンについて、合計８つの第１相臨床薬理学試験を行った。薬は、２つの試験について単回投与で４１人の閉経後のボランティアに、もう一つの試験について１週間毎日３２人の閉経後のボランティアに投与した。進行した乳癌を有する１７３人の閉経後の患者が、５つのさらなる試験においてエクセメスタンの長期処置を受け、４８人の患者が毎週の、１２５人が毎日の投薬を受けた（３０人の患者で投与量の段階的拡大を行い、９５人の患者で毎日の投与量を固定した。）（Ｚｉｌｅｍｂｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． ＸＶＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｄｅｌｈｉ， Ｉｎｄｉａ， （１９９４）； Ｈｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２４： １５６７−１５７２ （１９８８）； Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２５： ４６９−４７５ （１９８９） ； Ｄｉｘｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ６２： ８６８−８７０ （１９９０））。一般的に、血漿エストロゲン濃度の抑制は、Ｅ２、Ｅ１、およびＥ１Ｓの抑制により、約１ｍｇの投与量から顕著になり始める（Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５２ ： ５９３３−５９３９ （１９９２）； Ｚｉｌｅｍｂｏ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． ＸＶＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｄｅｌｈｉ， Ｉｎｄｉａ （１９９４）； Ｂａｊｅｔｔａ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ３３： ５８７−５９１ （１９９７））。
【００２６】
エクセメスタンのいくつかの第２相試験が、タモキシフェンの処置を受けた後に第２または第３次のホルモン療法として転移性乳癌の閉経後の女性において行われた。１つの試験において、２５ｍｇのエクセメスタンが、タモキシフェン難治性疾患の１２８人の閉経後の女性に投与された（Ｊｏｎｅｓ ら、第２１回サンアントニオ乳癌シンポジウム年会、要旨集４３６ページ、サンアントニオ、テキサス（１９９８））。２８％（９５％　ＣＩ　２１−３７）の全応答率（ＣＲ＋ＰＲ）があり、これは測定可能な疾患を有する８８人の患者において３４％に増加した。さらに、６ヶ月以上の安定した疾患が処置した集団の１９％でみられ、４７％の全成功率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ＞６ヶ月）をもたらした。応答の中央持続期間は、１４ヶ月であった（９５％　ＣＩ　１１−２０ヶ月）。内臓疾患が処置されたコホートの５２％で現れ、このグループでは全応答率は３３％であった。
【００２７】
もう１つの第２相試験において、タモキシフェンおよびメガース難治性の転移性乳癌を有する８７人の閉経後の女性が、エクセメスタンを２５ｍｇ／日で与えられた（Ｊｏｎｅｓ ら、第２１回サンアントニオ乳癌シンポジウム年会、要旨集４３７ページ、サンアントニオ、テキサス（１９９８））。全応答率は１１％（９５％　ＣＩ　６−２０）であり、ＳＤ６ヶ月以上がさらなる１７．２％の患者で観察された。
【００２８】
経口２５ｍｇ／日のエクセメスタンの抗腫瘍効果は、以前の非ステロイドアロマターゼ阻害剤（アミノグルテチミド５６％、アナスタロゾール、ボロゾールおよびレトロゾール等の他のアロマターゼ阻害剤４４％）で腫瘍が消滅した転移性乳癌の２４１人の閉経後の女性において最近評価された（Ｌｏｎｎｉｎｇ ら、第２１回サンアントニオ乳癌シンポジウム年会、要旨集４３５ページ、サンアントニオ、テキサス（１９９８））。すべての患者は、少なくとも２週間の事前のホルモン養生を受け、２３％が３つ以上のホルモン養生を受けた。全客観的応答率は７％であり、全成功率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ＞６ヶ月）は２５％であった。以前に非ステロイドアロマターゼ阻害剤にさらされた女性への第３または第４次の療法としてエクセメスタンが投与されたのであり、これらの結果は驚くほど良いものであった。エクセメスタンは、ステロイドアロマターゼ阻害剤として可能性のある有利な点を有しており、酵素の不可逆の阻害剤として作用するであろう。
【００２９】
ラロキシフェンとエクセメスタンの組み合わせ
ラロキシフェン（抗エストロゲン剤）およびエクセメスタン（アロマターゼ阻害剤）による哺乳動物の乳房の組み合わせたエストロゲン遮断が、抗エストロゲン剤単独投与に比べ、乳癌のより効果的な処置、予防、および抑制になるということを、本発明において見出した。さらに、ラロキシフェンとエクセメスタンの組み合わせがタモキシフェンとアロマターゼ阻害剤の使用に比べ、より効果的である。
【００３０】
閉経後の女性において、循環しているエストロゲンの大部分は、アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）のエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）への末梢転移により合成される。転移の原因となる速度限定酵素は、アロマターゼＰ４５０シトクロムである。この芳香族化の工程は、脂肪組織、筋肉、および肝臓等の末梢部位で起こる（Ｈａｒｖｅｙ， Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， １２ ： ３２−３５ （１９９８））。アロマターゼ活性は、良性および悪性両方の疾患の女性の乳房でも検出される（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ｅｔ ａｌ． Ｂｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ５６： ６０１−６０４ （１９８７））。
【００３１】
乳房腫瘍エストロゲンは、大多数の癌において増加し、悪性組織では、非悪性組織に比べ、乳房組織エストロゲン濃度が顕著に高い。さらに、閉経後の患者における乳房腫瘍組織のエストロゲンの濃度は予想したよりも非常に高く、閉経後の集団における循環しているエストロゲンが低いにもかかわらず閉経前の患者のものと同様であった（Ｖａｎ Ｌａｎｄｅｇｈｅｍ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４９： ２９００−２９０６ （１９８５））。従って、乳房腫瘍組織−血漿の勾配が閉経後の女性で存在し、推定される組織：血漿の比は、１０〜５０：１である。
【００３２】
閉経後の乳癌における、この予想よりも大きな組織エストロゲン濃度は、血漿からのエストロゲンの取り込みの増加、または腫瘍内でのその場でのエストロゲンの産生のいずれかによるものであろう。Ｙｕｅらは、高い腫瘍エストロゲン濃度の機構として、末梢エストロゲンの取り込みに対するその場での芳香族化の重要性を論証している（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５８： ９２７−９３２ （１９９８））。
【００３３】
抗エストロゲン剤は、低いエストロゲン環境においてＥＲ−陽性乳癌細胞系を阻害するのにより効果的に思え、アロマターゼ阻害剤は循環および乳房組織のエストロゲンを減少させ、低いエストロゲン状態を増強する。例えば、ＭＣＦ−７乳癌細胞を接種され、卵巣摘出された完全な無胸腺のヌードマウスでは、腫瘍細胞の成長は投与量依存の形式でエストロゲンの存在に依存した（Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４５：５８４−５９０（１９８５））。初期にエストロゲン存在下で成長させた確立した腫瘍では、タモキシフェンとラロキシフェンの組み合わせは、これらの腫瘍の継続した成長を鈍化させたのみであった。しかし、エストロゲンの遮断により、腫瘍の縮退は見られないが、タモキシフェンとラロキシフェンの組み合わせは、腫瘍の成長の停止をもたらした。エストロゲン欠乏状態のタモキシフェン処置マウスにおいて、エストロゲン補給のタモキシフェン処置マウスと比べ、腫瘍の有糸分裂速度が顕著に減少した。エストロゲンの不存在下では、タモキシフェンとラロキシフェンの組み合わせは、延長された静止期に続いて、腫瘍成長の初期の刺激をもたらす。両方の抗エストロゲン剤は、低いエストロゲン環境におけるｉｎ　ｖｉｖｏの腫瘍成長阻害に対してより効果的であった。
【００３４】
タモキシフェンおよびエクセメスタンは、ＤＭＢＡ誘導ラット乳房腫瘍モデルに投与された（Ｚａｃｃｈｅｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． ４４： ６７７−６８０ （１９９３））。エクセメスタンは、単独またはタモキシフェンとの組み合わせで投与された。エクセメスタンまたはタモキシフェン単独の場合のそれぞれの応答率４４％および２９％に比べ、組み合わせにおいて５７％の高い客観的応答率が観察された。新しい腫瘍の出現は、それぞれの単独の処置でも減少したが、薬剤の組み合わせが新しい腫瘍の予防に最も効果的であった。
【００３５】
アロマターゼ阻害剤であるタモキシフェンとアナストロゾール（ＡＲｉｍｉｄｅｘ（登録商標））の組み合わせは、初期段階の乳癌の閉経後の女性において評価されている（Ｄｏｗｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ａｎｄ Ｔｒｅａｔ． ４６： ３０ （１９９７））。アジュバント療法としてすでにタモキシフェンを投与されている女性が無作為化され、２８日間のアナストロゾールまたはプラセボを投与された。エストラジオール濃度は、タモキシフェン単独処置の患者に比べ、アナストロゾールおよびタモキシフェンの両方を受けた患者で顕著に減少した（ｐ＜０．００１）。アナストロゾールおよびタモキシフェンの血清濃度は、組み合わせによっては影響されず、これは最小毒性でよく許容された。
【００３６】
ラロキシフェンとエクセメスタンの組み合わせは、抗エストロゲン剤単独またはアロマターゼ阻害剤と組み合わされたタモキシフェンに比べ、乳癌の処置、予防および抑制のためのより効果的な戦略であり、より効果のあるものでもある。この組み合わせの処置は、毎年乳癌の高い危険性にある何千もの女性にとって影響の大きなものである。
【００３７】
処置の方法
ラロキシフェンとエクセメスタンの組み合わせは、癌の処置若しくは予防、または癌性細胞や腫瘍の成長を抑制若しくは逆転させるのに用いることができる。好ましくは、癌は乳癌である。乳癌の予防は、乳癌がまだ発達していない哺乳動物における第１の乳癌の予防、および第２の乳癌の予防、即ち最初の乳癌を治癒した哺乳動物における第２の最初の腫瘍の予防、または前悪性病巣を有した哺乳動物における乳癌の予防、を含む。好ましくは、この発明の組成物および方法は、第２の乳癌の予防を提供する。
【００３８】
この発明の方法および組成物で処置されうる乳癌の型には、（周囲のストロマに拡張する）侵襲性の癌、または（腺管または小葉に制限される）非侵襲性の癌を含む。侵襲性の乳癌には、例えば浸潤腺管癌、浸潤小葉癌、浸潤腺管および小葉癌、髄様癌、ムチンコロイド癌、コメド癌、パジェット病、乳頭癌、管状腺癌、並びに、非特異的癌および腺癌が含まれる。非侵襲性の癌には、例えば腺管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、乳頭癌、およびコメド癌が含まれる。処置すべき乳癌には、エストロゲンレセプター陽性またはエストロゲンレセプター陰性癌、および、プロゲステロンレセプター陽性またはプロゲステロンレセプター陰性癌が含まれうる。
【００３９】
ラロキシフェンとエクセメスタンの組み合わせは、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、マカーク、ヒヒ、チンパンジー、またはヒトのような哺乳動物に投与されうる。哺乳動物は、雌または雄でもよい。好ましくは、哺乳動物は、閉経前または閉経後のヒトの女性である。経口投与を企図するものであるが、ラロキシフェンおよびエクセメスタンは、筋肉内、皮内、腹腔内、静脈内、または皮下注射等のこの分野で知られたいずれの方法によっても送達されるものである。さらなる投与方法には、鼻腔内および経膣投与も含まれる。
【００４０】
投与されるそれぞれの成分の量は、疾患の病因と重篤度、患者の状態と年齢、それぞれの成分の能力と他の要因を考慮に入れた担当する臨床医により決定される。好ましくは、ヒトのような大きな哺乳動物では、１日当たり約５から３５０ｍｇのラロキシフェン、１日当たり約５から６００ｍｇのエクセメスタンが投与される。より好ましくは、大きな哺乳動物には、１日当たり約１０から２５０ｍｇのラロキシフェン、１日当たり約１０から５００ｍｇのエクセメスタンが投与される。さらに好ましくは、大きな哺乳動物には、１日当たり約２０から２００ｍｇのラロキシフェン、１日当たり約１５から３００ｍｇのエクセメスタンが投与される。さらにより好ましくは、大きな哺乳動物には、１日約６０ｍｇのラロキシフェン、１日当たり約２５ｍｇのエクセメスタンが投与される。
【００４１】
ラロキシフェンおよびエクセメスタンは、それぞれ別個に（即ち、順番に）投与されることもでき、または、投与の様式が同じであればこれら両方を同一の組成物中で投与でき、いずれの場合でも毎日投与されるラロキシフェンのエクセメスタンに対する好ましい割合は、約１：１から５：１の間であり、最も好ましくは約２．４：１であろう。
【００４２】
組成物
ラロキシフェンとエクセメスタンは、通常の医薬賦形剤、例えばスプレードライされたラクトースやステアリン酸マグネシウムとともに、錠剤、カプセル剤、または経口投与のための他の通常の投薬形態に処方できる。ラロキシフェンとエクセメスタンは、経口投与のための通常の方法により一般的に（別個にまたは一緒に）調合され、例えば、カプセル剤、糖剤のような錠剤、または懸濁やシロップのような液状にされる。１または両方の活性物質は、任意に１またはそれ以上の追加の活性剤とともに、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム若しくはリン酸ジカルシウムのような固体、粉末状のキャリアー物質、またはポリビニルピロリドン、ゼラチン若しくはセルロース誘導体のような結合剤と混合することにより、錠剤や糖剤の芯剤にされ、またステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、カルナバろう、またはポリエチレングリコールのような潤滑剤を加えることも可能である。もちろん、経口投与形態の場合は、味改良物質を加えることもできる。
【００４３】
療法の活性化合物は、全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、即ち、上述の投与量範囲を維持するのに十分な量で、存在すべきである。アジュバントは、この発明のいずれの投薬形態でも加えることができる。アジュバントには、限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、中鎖トリグリセライド、長鎖トリグリセライド、および酢酸トコフェロールが含まれる。
【００４４】
ラロキシフェンとエクセメスタン投与のさらなる（個別または組み合わせの）形態として、例えばハードゼラチン、またはグリセリン等の軟化剤若しくは可塑剤を含む閉じたソフトゼラチンカプセル等の、プラグカプセルを用いることもできる。プラグカプセルは、活性物質または顆粒形態において好ましい物質、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール、ポテトスターチやアミロペクチンなどのスターチ、セルロース誘導体や高分散ケイ酸のような、増量剤との混合物を含む。ソフトゼラチンカプセルにおいて、活性物質は、好ましくは植物油や液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁される。経口投与の代わりに、活性化合物は（別個にまたは組み合わせて）非経口で投与できる。このような場合、活性物質の溶液、例えばゴマ油またはオリーブ油中のものが用いられる。
【００４５】
点鼻または鼻のスプレーの形態でラロキシフェンとエクセメスタンの（別個のまたは組み合わせての）鼻腔内投与の方法も、この発明で企図されている。鼻腔内投与に適した処方としては、（ａ）水や塩水のような希釈剤に溶解した有効量の活性成分のような液体溶液；（ｂ）適切な液体中での懸濁；および（ｃ）適切な乳化物からなり、これらすべては、点鼻剤と鼻のスプレー等の適切な方法により投与されうる。処方には、ゲル、軟膏等が含まれ、活性成分に加え、この分野で知られた賦形剤を含み、これらはすべて鼻粘膜に塗布することや鼻内に吹き付けること等の適切な方法により投与されうる。ラロキシフェンとエクセメスタンは、経膣坐剤を介して（別個にまたは組み合わせて）送達させることもできる。標準化された坐剤に使用される典型的なキャリアーは固体であり、ヒトや動物の体温で溶解するものである。キャリアーの例には、限定されないが、ビーズワックス、グリセリンまたはその両方が含まれる。
【００４６】
以下は、例証の目的のためだけに提供されるものであり、上述の広い用語として記載されたこの発明の範囲を限定するものではない。この開示において引用されたすべての参照文献は、引用することにより本明細書に取り込まれる。
【００４７】
【実施例】
実施例１
ラロキシフェンとエクセメスタンのヒト乳癌患者への投与
エストロゲンレセプター（ＥＲ）−陰性およびプロゲステロンレセプター（ＰＲ）−陰性の米国癌共同委員会（ＡＪＣＣ）のステージＩ、ＩＩまたはＩＩＩの侵襲性乳癌の経歴を有し、疾患の臨床的徴候を有さないアジュバント療法が完了した閉経後の女性に対し、ラロキシフェンとエクセメスタンの組み合わせを投与した。患者は、２週間毎日経口で６０ｍｇのラロキシフェン（グループＡ）または毎日経口で２５ｍｇのエクセメスタン（グループＢ）のいずれかに無作為された（時期を第−２週と表す）。単一の薬剤での療法の２週間後、患者に対し経口ラロキシフェン（６０ｍｇ／日）および経口エクセメスタン（２５ｍｇ／日）の組み合わせの療法を開始し（時期を第０週と表す）、両方の薬を１年間継続した（第１２月）。患者は、第０週の間、毎日経口で補給のカルシウム（９００〜１５００ｍｇ／日）およびビタミンＤ（４００〜６００単位／日）を始めることが要求された。ラロキシフェンおよびエクセメスタンの両方は、食事に関係なく投与された。
【００４８】
グループＡにおいて、血漿ラロキシフェン濃度およびエストラジオール（Ｅ２）、エストロン（Ｅ１）、および硫酸エストロン（Ｅ１Ｓ）の血漿濃度（「血漿エストロゲン」と呼ばれる）を基準時（第−２週）に測定した。単独薬剤のラロキシフェンの２週間後（第０週）、ラロキシフェン濃度および血漿エストロゲン濃度は投与前、ラロキシフェン濃度はラロキシフェンの投与後２、４、６、および８時間において測定された。患者は、翌朝からラロキシフェンと組み合わせてエクセメスタンを始めるように指示された。組み合わせ療法の２週間後、エクセメスタンとラロキシフェン濃度は、エストロゲンの血漿濃度と同様に、投薬前に測定された。ラロキシフェンとエクセメスタンの投与の後、それぞれの薬の濃度が、２、４、６、および８時間後に測定された。第０週から始まる血液採取のスケジュールを表１に要約する。
【００４９】
【表１】
2004508325.tif 000002
グループＢにおいて、血漿エクセメスタン濃度およびエストラジオール（Ｅ２）、エストロン（Ｅ１）、および硫酸エストロン（Ｅ１Ｓ）の血漿濃度を基準時（第−２週）に測定した。単独薬剤のエクセメスタンの２週間後（第０週）、エクセメスタン濃度および血漿エストロゲン濃度は投与前、エクセメスタン濃度はエクセメスタンの投与後２、４、６、および８時間において測定された。患者は、翌朝からエクセメスタンと組み合わせてラロキシフェンを始めるように指示された。組み合わせ療法の２週間後、エクセメスタンとラロキシフェン濃度は、エストロゲンの血漿濃度と同様に、投薬前に測定された。ラロキシフェンとエクセメスタンの投与の後、それぞれの薬の濃度が、２、４、６、および８時間後に測定された。血液採取のスケジュールを表１に要約する。
【００５０】
第３、第６、および第１２月において、エクセメスタンとラロキシフェン濃度およびエストロゲンの血漿濃度は、毎日の投薬に先立ち測定し、エストロゲンのコンプライアンスと抑制を確実にした。
【００５１】
実施例２
処置の間に測定されたパラメータ
血漿エストロゲンの測定
患者は、血液が採取されるまでは採取の日において指定した薬を摂取しないように指示された。血液は、エクセメスタンの分解を避けるためにあらかじめ冷却されたＬｉ−ヘパリン管に採取された。血液の採取後、管は４℃に置かれた。サンプルは、採取から３０分以内に４℃で１０分間１２００×ｇで遠心分離された。
【００５２】
血漿エストロゲンは、Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ３： １１０１−１１０８ （１９９７）に記載された工程を用いて、ＨＰＬＣ／ＲＩＡにより測定された。要約すると、２ｍｌの血漿サンプルをあらかじめ調製したＡｍｐｒｅｐ　Ｃ１８カートリッジに導入し、Ｅ１Ｓを採取するために４ｍｌの水中２４％アセトニトリルで、Ｅ１およびＥ２を採取するために４ｍｌの１００％アセトニトリルで、連続して洗浄した。そして、Ｅ１Ｓは、アリルスルファターゼでＥ１に非コンジュゲート化した。サンプルは、Ｃ１８カラム用いてＨＰＬＣにより精製した。個々のＥ１およびＥ２または非コンジュゲート化されたＥ１を含有する分画を採取し、蒸発させ、特異的ＲＩＡの実行まで−２０℃で保存した。
【００５３】
エクセメスタンとラロキシフェンの血漿濃度
血漿中のエクセメスタンは、タンデムマススペクトロメトリー検出器を備えた検定された液体クロマトグラフィー法を用いて分析した。要約すると、化合物の抽出を、固相抽出法により行った。Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ　Ｃ８カラム（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）、またはその均等物を用いて、移動相としてアセトニトリルを用いてクロマトグラフィーによる分離を行った。ＭＳの検出を加熱ネブライザーを用いて、ポジティブイオンモードで操作して多重反応モニター（エクセメスタンについて２９７→１２１ｍ／ｚ）により行った。定量の下限は、約０．０５０〜０．１ｎｇ／ｍｌであった。
【００５４】
ラロキシフェンの分析は、適切な選択制と定量限界の特性を有する検定されたＨＰＬＣ法により行った。
【００５５】
骨組織密度のマーカー
腰部脊椎および全股関節部の骨組織の無機質密度（ＢＭＤ）は、基準時および組み合わせ療法の１２ヶ月後に２重エネルギーＸ線吸収により測定した。可能な場合には、それぞれの患者につき、同一の測定器で追跡ＢＭＤ試験を行った。その部位には、平均腰部脊椎（Ｌ１〜Ｌ４）および大腿骨頚が含まれた。
【００５６】
Ｎ−テロペプチド、カルシウム、およびクレアチンについての尿検査を、基準時、療法の間の３ヶ月毎におこなった（第３、第６、第９および第１２月）。これらは、骨粗鬆症活性を測定するものである。血清骨組織特異的アルカリホスファターゼ（骨粗鬆症活性の測定）を、基準時および第３、第６、第９および第１２月に測定した。
【００５７】
血清脂質
全コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、およびトリグリセライドについての空腹時血液検査を、基準時、第６および第１２月に行った。
【００５８】
クオリティオブライフ
クオリティオブライフをＮＳＡＢＰ乳癌予防試験−Ｐ１で用いられる質問票の修正版を用いて評価した。Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＪＮＣＩ， ９０： １３７１−１３８８ （１９９８）を参照のこと。質問により、のぼせ、膣からの排泄、膣の乾燥、体液の停滞、吐き気、皮膚の変化、下痢、および体重の増減の発生等（全４３の質問）のエストロゲン欠乏および性機能の徴候を評価した。患者が過去３ヶ月の間にこれらの徴候を経験した場合は、１から４（１＝わずかに、４＝非常に）のスケールでこれらの徴候の重症度を示してもらった。この質問票は、基準時および第３、第６、および第１２月において適用した。薬毒性に関連する他の徴候は、履歴および身体検査の間に３ヶ月ごとに来院した時に捕らえ、ＮＣＩ共通毒性スケールを用いて評点をつけた。
【００５９】
相関の実験室での試験
選択可能なものとして、患者は、影響を受けていない乳房の処置の前および後に採取された生検物質について行われる相関の実験室での試験を受けた（第３月）。これは、中心針生検または乳房組織の下部の生検を小さな乳輪周辺の切除により行うものであった。サンプルは、定常の組織病理学評価、並びに乳房組織アロマターゼ活性および組織エストロゲン濃度測定のために処理された。任意に、ＥＲ，ＰＲ，Ｋｉ−６７，ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＥＧＦＲ，ｐ５３、ＤＮＡ倍数性、およびアポトーシスのトンネル分析等の免疫組織化学染色を行った。
【００６０】
生検の間、最小の１ｇの正常乳房組織を採取し、直ぐに−８０℃に凍結した。乳房組織エストロゲンは、Ｖａｎ Ｌａｎｄｅｇｈｅｍ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４５： ２９００−２９０６ （１９８５）に記載されているのと同様の方法により測定した。要約すると、約０．５ｇの組織の部分標本をマイクロディスメンブレーターにより−１９６℃で粉砕した。粉砕物をバッファーに懸濁させ、エタノール：アセトン（１：１）で抽出した。抽出物を蒸発させ、水中７０％メタノールに再懸濁させ、−２０℃で一晩放置し、脂質の分離を行った。遠心分離の後、有機層を蒸発させ、１ｍｌの２Ｍ酢酸に再溶解した。得られたサンプルを固相抽出し、ＨＰＬＣにより血漿エストロゲンを精製した。
【００６１】
アロマターゼ活性をｄｅ Ｊｏｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５７ ： ２１０９−２１１１ （１９９７）） およびＭｉｌｌｅｒ （Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． ３９： ７８３−７９０ （１９９１））に記載された工程にわずかな改良を加えて、乳房組織ミクロソーム中で評価した。要約すると、約０．５ｇの乳房組織の部分標本をマイクロディスメンブレーターにより−１９６℃で粉砕した。粉砕物をリン酸バッファーに懸濁させ、９，０００×ｇで遠心分離した。上清をさらに１０５，０００×ｇで超遠心分離し、得られたペレットをバッファーに懸濁させた。ミクロソームの懸濁の部分標本を［１β−３Ｈ］アンドロステンジオンおよび補因子とともに３７℃で２時間インキュベートした。アロマターゼ活性を基質の芳香族化の間に放出されるトリチウム化した水の形成により測定した。
【００６２】
ＣＢＣ／化学的プロフィール
分画を含むＣＢＣ、および、ＢＵＮ、クレアチン、ナトリウム、カリウム、塩素、カルシウム、グルコース、全ビリルビン、全タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、およびＡＳＴ（ＳＧＯＴ）等の化学的プロフィール、等の実験室の試験を基準時並びに第３、第６、第９、および第１２月において行った。骨組織特異的アルカリホスファターゼ（骨組織ターンオーバーのマーカー中で言及した）を、表２に示したこの化学的血液測定に含めた。
【００６３】
乳房のイメージ化
マンモグラフィーおよび乳房ＭＲＩ測定を基準時および第１２月に行った。第３月における任意の乳房生検に参加することに選ばれた女性について、乳房ＭＲＩ測定をその時に行い、ＭＲＩイメージにより乳房組織エストロゲン濃度を乳房密度の定量的変化と関連づけた。可能な限り、乳房ＭＲＩを乳房生検の前に行った。
【００６４】
すべての患者について、最低１２ヶ月間追跡調査した。表２を参照のこと。
【００６５】
【表２】
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１年以上ラロキシフェンとエクセメスタンを継続した患者は、表３に示すように追跡調査した。
【００６６】
【表３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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