(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の、Ｉ型及び／又はII型の糖尿病、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖、肥満症及び多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を治療び／又は予防するための使用に関連する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の、PTP、特にPTP1B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−１の活性を調節し、著しく阻害する使用に関連する。本発明は、更に、新規アルキリデンピラゾリジンジオン誘導体（I）に関連する。R１とR２は互いに独立して、置換されたもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリールに関連する。
2004534072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004534072.tif 000011
（式中、R1とR2は互いに独立して、アリール又はへテロアリールである）
のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体、あるいはその互変異性体、幾何異性体、その光学的に活性を有する形態、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ形態、並びにその医薬的に許容できる塩の使用であって、Ｉ型及び／もしくはII型の糖尿病、肥満症及び多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を含んで成る、インスリン抵抗性又は高血糖が介在した、代謝性疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための使用。
【請求項２】
II型の糖尿病を治療及び／又は予防するための式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の使用。
【請求項３】
R1とR2は互いに独立しており、フェニルもしくは多ナフチル（multiple naphthyl）、フェナントレニルピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、[２，３−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３H−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１，２−a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[３，４−b]ピリジル、ピリド[３，２−b]ピリジル、ピリド[４，３−b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルもしくはベンゾキノリルからなる群から選択されている、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
R2が、フラニル、チエニル、ピロリル、インドリル、キノリルもしくはカルバゾリルであり、これらは任意に、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、３〜８員シクロアルキルもしくはへテロシクロアルキル、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、C1−C6アルキルスルフォニル、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキスルファニル、アルコキシ、ハロゲン、例えば、ヨード、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはニトロ、の基によって置換されている、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
R2が、これらはフラニル、チエニル、ピロリル、インドリル、キノリルもしくはカルバゾリルであり、これらは任意にハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはニトロ、の基によって置換されている、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
R2が、置換されているかあるいは置換されていないフラニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
R1が、置換されいるフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
R1が、インドフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロメチルフェニル、ヨード安息香酸メチルエステル、又はビフェニル、の基である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
PTPの活性を調節する医薬組成物を調製するための請求項１〜８のいずれか１項に記載のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の使用。
【請求項１０】
前記PTPが、PTP１B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−１、特にPTP１Bである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記調節がPTP１Bの阻害をすることにある、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
PTP１Bが介在する障害を治療又は予防するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
式（III ）：
【化２】
2004534072.tif 000012
（式中、R2は、アリールもしくはヘテロアリールと融合しているフェニル、チエニルもしくはフラニルであり、そしてR3はヨードもしくはフェニルであり、nは０〜４であり、ただしR3がヨード基ならば、n＝１であり、R2は以下の置換基のいずれでなくとも良い
【化３】
2004534072.tif 000013
）
のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体。
【請求項１４】
４−（４−ヨード−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−ビフェニル−４−イル−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
酢酸５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イルメチルエステル
４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−チオフェン−３−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
酢酸５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イルメチルエステル
１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−(７−ブロモ−８−ヒドロキシ−キノリン−５−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（（E）−３−フラン−２−イル−アリリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−３−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４，５−ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−スルホン酸
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−ベンゾニトリル
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
{３−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸
２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
{３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸
４−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−カルボン酸
５−（１−ビフェニル−４−イル−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）−フラン−２−カルボン酸
４−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
２−（４−フラン−２−イルメチレン−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
４−（１H−インドール−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨードフェニル）−４−（１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨードフェニル）−４−（１−メチル−１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[１−（２−ニトロ−ベンジル）−１H−ピロール−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−キノリン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−キノリン−４−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ナフタレン−２−イル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
３−{５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イル}−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−チアゾール−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１−メチル−１H−イミダゾール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（２−ジエチルアミノ−チアゾール−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−イルメチレン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−５−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（９−エチル−９H−カルバゾール−３−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンゾ[b]チオフェン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
からなる群から選択された、請求項１３に記載のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体。
【請求項１５】
式（III ）：
【化４】
2004534072.tif 000014
（式中、R2は置換されているかあるいは置換されていないフェニルである）
のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体であって、
前記化合物は、
４−（２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
（E）−３−{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
２−ヒドロキシ−５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
（E）−３−{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
{２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−２−ヒドロキシ−安息香酸
{２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ベンジリデン]− １−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン] −ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−２−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジリデン]− １−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（ジエチルアミノ−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
から成る群から選択されている、式（III ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体。
【請求項１６】
医薬として使用するための請求項１３〜１５のいずれか１項に記載のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体。
【請求項１７】
請求項１３〜１５のいずれか１項に記載のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体を１種類以上、そしてその医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前駆体（IV）とアルデヒド（Ｖ）を反応させる段階
【化５】
2004534072.tif 000015
を含んで成る、
式（III ）の化合物
【化６】
2004534072.tif 000016
を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の、インスリン抵抗性又は高血糖に関連する、典型的に肥満症又は耐糖能異常に関連する代謝性疾患を治療及び／又は予防するための使用に関連する。それ故に、本発明の化合物は、特に  II型の糖尿病の治療において有用である。本発明の化合物は、Ｉ型の糖尿病の治療においても有用である。詳細には、本発明は、PTP、詳細にはPTP１B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−１の活性を調節し、著しく阻害するために、式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の使用に関連する。本発明は更に一層、新規アルキリデンピラゾリジンジオン誘導体及びそれらを調製する方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
グルコース非耐性の対象者においてインスリン抵抗性が蔓延していることは周知のことである。Reavenら（American Journal of Medicine １９７６、６０、８０）は、グルコースとインスリン（インスリン／グルコースクランプ法）の連続注入及びグルコース耐性試験を用いて、インスリン抵抗性が、肥満ではない対象者、ケトン症ではない対象者の様々な集団において存在することを証明した。これらの対象者は、グルコース耐性が不明確な者から、明らかに空腹時性低血糖の者にまで及んだ。これらの研究における糖尿病集団には、インスリン依存性糖尿病（IDDM）の対象者及びインスリン非依存性糖尿病（NIDDM）の対象者の両方が含まれていた。
【０００３】
持続的インスリン抵抗性の一致指標とは、対象者の血漿中の血漿インスリン濃度を正確に測定することによって尺度となりうる、特定が容易になされる高インスリン血症である。高インスリン血症は、肥満症及び／もしくは糖尿病（NIDDM）の対象者及び／もしくはグルコース非耐性対象者などの場合のインスリン抵抗性の結果としてかあるいは、IDDM対象者における、内分泌、傍分泌によるホルモンの正常な生理放出に比べて過剰なインスリン注射の結果として存在しうる。
【０００４】
高インスリン血症及びインスリン抵抗性と肥満症及び巨大血管の虚血性疾患（アテローム性動脈硬化症など）との関係は、多くの実験的、臨床学的及び疫学的研究によって十分に証明がなされてきた（Stout、Metabolism  １９８５、３４、７）。経口的にグルコースを負荷した後１時間及び２時間で血漿インスリンが統計的に有意に増加することは、冠状動脈性心臓病の危険性増加と相関関係がある。
【０００５】
これらの研究の多くは実際には糖尿病の対象者を排除しているので、糖尿病ではない対象者に関するデータ以外には、糖尿病の症状に関連するアテローム性疾患の危険性に関連するデータが多くはない。しかし、糖尿病集団におけるアテローム性疾患の発症率は、罹患及び死亡統計において、糖尿病ではない集団のそれを上回る（Pyoralaら；Jarret Diabates／Metabolism Reviwes １９８９、５、５４７）。
【０００６】
高インスリン血症とインスリン抵抗性と多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の関係も十分に認知されている（Diamani−Kandarakisら；Terapeutic effects of metformin on inslin resistance and hyperandrogenism in polysistic ovary syndrome；European Journal of Endocrinology（１９９８）１３８、pp.２６９〜２７４、Andrea Dunaif；Insulin Resistance and the Polysistic Ovary Syndrome：Mechanism and Implication for Pathogenesis；Endocrine Reviews １８（６）：pp７７４〜８００）。
【０００７】
アテローム性疾患に関する独立危険因子の肥満症及び高血圧もインスリン抵抗性に関連する。インスリン／グルコースクランプ法、トレーサーグルコース注入法及び間接熱量測定法の組み合わせを用いることで、本態性高血圧症のインスリン抵抗性は末梢組織（原則的に筋肉）中に局在し、高血圧症の症度と直接的な相関関係があることが示された（DeFronzo 及び Ferrannini、Diabates Care １９９１、１４、１７３）。肥満症の人々の高血圧症では、インスリン抵抗性により、更なる体重増加を熱発生により制限する機構として採りいれられる高インスリン血症が生じる。しかし、インスリンは腎臓のナトリウム再吸収を促し、そして腎臓、心臓、及び血管の交感神経系を刺激し、高血圧症を引き起こす。
【０００８】
インスリン抵抗性は、通常、インスリンレセプターシグナル伝達経路における、インスリンが当該レセプターに結合した後の位置での欠陥の結果と考えられている。インスリンに対して応答する主要な組織（筋肉、肝臓、脂肪組織）におけるインスリン抵抗性を裏付ける、科学的なデータの蓄積により、インスリンシグナル伝達の欠陥は、このカスケードの早い段階、特異的に、見掛け上低下しているインスリンレセプターキナーゼ活性にあることが強く示唆される（Mounib Elchebly、Alan Cheng、Michel L. Tremblay；Moudulation of inslin signaling by protein tyrosine phosphatases；J.Mol. Med.（２０００）vol.７８:pp.４７３〜４８２）。
【０００９】
タンパク質−チロシンフォスファターゼ（PTP）は、タンパク質のリン酸化の調節における重要な働きをし、そしてキナーゼの対照物に相当する。古典的なPTPには、２つの種類がある。それは：（ｉ）非レセプター性又は細胞内PTP；及び（ii）レセプター様PTPである。細胞内PTPの多くは触媒領域を１つのみ含む一方で、レセプター様酵素は、２つ含む。この触媒領域は約２５０個のアミノ酸からなる（Niels Peter Hundahl Mollerら、Protein tyrosine phosphatases（PTPs）as drug targets：Inhibitors of PTP−1B for the treatment of diabates；Current Opinion in Drug Discovery＆Development２０００ ３（５）：pp.５２７〜５４０）。
【００１０】
McGuireら（Diabates １９９１、４０、９３９）は、非糖尿病性のグルコース非耐性対象者は、正常な患者に対して、筋肉組織中でのPTP活性のレベルが有意に上昇しており、インスリン感受性対象者において行ったような、PTP活性を抑制するためのインスリン注入は失敗することを証明した。
【００１１】
インスリンとそのレセプターとが相互作用することにより、レセプタータンパク質内の所定のチロシン分子のリン酸化がもたらされ、その結果レセプターキナーゼが活性化される。PTPは活性化されたインスリンレセプターを脱リン酸化し、チロシンキナーゼ活性のアテニュエーションを行う。PTPは、インスリンレセプターキナーゼの細胞基質の脱リン酸化を触媒することによって、ポストレセプターシグナル伝達を調節することもできる。見掛け上、最もインスリンレセプターと密接に関係し、それによってインスリンレセプターキナーゼ活性を最も良く調節するような酵素には、PTP１B、LAR、PTP−α及びSH−PTP２が挙げられる（Lori Klamanら；Increased Energy Expenditure， Decreased Adiposity，and Tissue−specific Insulin Sensitivity in Protein−Tyrosine  Phosphatase １B−Deficient Mice；Molecular and Cellular Biology ２０００、pp５７９４〜５４８９）。
【００１２】
インスリンレセプター（IR）は、原型的なチロシンキナーゼレセプターであり、そのリガンドの結合及び二量化は、多数のチロシンに対する自己リン酸化をもたらす。この後に、ISR１−４（組織に依存する）及びPI３Kの補充及びリン酸化が続く。バナジウム含有化合物は、１９世紀以来、糖尿病を和らげることが知られてはいたが、これらの阻害物質が、PTP活性を妨害することによってインスリンシグナル経路を刺激することが分かったのは極最近のことであった。このフェノタイプにおいてIR（インスリンレセプター）及びIRS−１が関与することの証拠とは、この両方のタンパク質が、PTP１−B突然変異マウス中でのチロシンリン酸化を増加させたことが示されたことであった。有効なデータは、特にPTP１Bが、糖尿病及び肥満症を治療するための医薬を開発するための有望な標的であることを非常に示唆する（Brain P.Kennedy and  Chidambaram Ramachandran；Protein Tyrosine Phosphatase−１B in Diabates；Biochemical Pharmacology、Vol６０、pp.８７７〜８８３、２０００）。
【００１３】
Meyerovitch（J．Clinical  Invest.１９８９、８４、９７６）は、２つのげっ歯類IDDMモデルで、遺伝的に糖尿病のBBラット、及びSTZ誘導糖尿病ラットの肝臓中でPTP活性が有意に増加したことを確認した。Sredyら（Metabolism、４４、１０７４、１９９５）は、遺伝的げっ歯類NIDDMモデルである肥満症、糖尿病のob／obマウスの肝臓中でのPTP活性の類似の増加を確認した。
【００１４】
Krogdalら（WO００／５４７７１）は、ウィルス感染症と戦うための３，５−ピラゾリジンジオン誘導体を開示している。
【００１５】
Kato Fuminoriら（日本国１００４５５８号）は、ピラゾロン化合物を含有するαグルコシダーゼ阻害物質を報じている。かかる化合物は、特に、糖尿病の治療のために有用であるといわれている。
【００１６】
L.A.Voronkova（Russian Pharmacol. And Toxic（１９７３）vol.３６、No６、p２３５）は、１，２−ジ（ｐ−スルフアミドフェニル−４−ブチルピラゾリドン−３，５）の低血糖作用を報じている。
【００１７】
本発明の化合物は、PTPを阻害することが示されている。それらは、肥満症、グルコース非耐性、高血圧症並びに巨大及び小血管の虚血性疾患に関連するインスリン抵抗性の治療に有用である。
【発明の開示】
【００１８】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の、Ｉ型及び／もしくはII型の糖尿病、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症及び多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を治療及び／もしくは予防するための使用に関連する。
【化１】
2004534072.tif 000003
【００１９】
詳細には、本発明は式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の、PTP、詳細には、PTP1B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−１の活性を調節し、著しく阻害せしめる使用に関連する。本発明は更に、新規アルキリデンピラゾリジンジオン誘導体に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
以下の段落は、本発明の化合物により作られた様々な化学成分の定義を提供し、そしてより幅広い意味を表す定義以外は、別段の制約がない限り、明細書及び特許請求の範囲全体に渡り一様に適用されている。
【００２１】
「PTP」とは、タンパク質チロシンフォスファターゼであり、例えば、PTP１B、TC−PTP、PTP−β、DEP−１、LAR、SHP−1、SHP−２、GLEPP−１、PTP−κ、PTP−μ、VHR、hVH５、LMW−PTP、PTENが挙げられる。
【００２２】
「C1−C6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する１価のアルキル基を意味する。この用語の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。
【００２３】
「アリール」とは、単環（フェニルなど）又は多重縮合環（ナフチルなど）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基である。好適なアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００２４】
「C1−C6アルキルアリール」とは、例えば、ベンジル、フェネチルなどのアリール置換基、を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００２５】
「ヘテロアリール」とは、単環式、複素環式芳香族、又は二環式もしくは三環式融合環状複素環式芳香族基を意味する。複素環式芳香族基の詳細な例には、任意に置換された、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、[２，３−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３H−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１，２−a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[３，４−b]ピリジル、ピリド[３，２−b]ピリジル、ピリド[４，３−b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルもしくはベンゾキノリルである。
【００２６】
「C1−C6アルキルヘテロアリール」とは、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１H−インドール−３−イル）エチルなど、ヘテロアリール置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００２７】
「C2−C6アルケニル」とは、好適に２〜６個の炭素原子を有し且つ１又は２つ以上のアルケニル不飽和の部位を有するアルケニル基を意味する。好適なアルケニル基には、エテニル（−CH＝CH2）、n−２−プロペニル（アリール、−CH2CH＝CH2）などが挙げられる。
【００２８】
「C2−C6アルケニルアリール」とは、２−フェニルビニルなど、アリール置換基を有するC2−C6アルケニル基を意味する。
【００２９】
「C2−C6アルケニルヘテロアリール」とは、２−（３−ピリジニル）ビニルなど、ヘテロアリール置換基を有するC2−C6アルケニル基を意味する。
【００３０】
「C2−C6アルキニル」とは、好適に２〜６個の炭素原子を有し且つ１又は２つ以上のアルキニル不飽和の部位を有するアルキニル基を意味し、好適には、エチニル（−C≡CH）、プロパルジル（−CCH2≡CH）などのアルキニル基である。
【００３１】
「C2−C6アルキニルアリール」とは、フェニルエチニルなど、アリール置換基を有するC2−C6アルキニル基を意味する。
【００３２】
「C2−C6アルキニルヘテロアリール」とは、２−チエニルエチニルなど、ヘテロアリール置換基を有するC2−C6アルキニル基を意味する。
【００３３】
「C3−C8シクロアルキル」とは、単環（シクロヘキシルなど）又は多重縮合環（ノルボルニルなど）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を意味する。好適な、シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００３４】
「C1−C6アルキルシクロアルキル」とは、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなど、シクロアルキル置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」とは、先に規定したC3−C8シクロアルキル基を意味し、式中、最大で３個の炭素原子が、O、S、NR、R（水素又はメチルとして規定されている）からなる群から選択されたヘテロ原子によって置換されている。好適なヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
【００３６】
「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」とは、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなど、ヘテロシクロアルキル置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００３７】
「カルボキシ」とは、基−C（O）OHを意味する。
【００３８】
「C1−C6アルキルカルボキシ」とは、２−カルボキシエチルなど、カルボキシ置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００３９】
「アシル」とは、基−C（O）Rを意味する。式中、Rとしては、H、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００４０】
「C1−C6アルキルアシル」とは、２−アセチルエチルなど、アシル置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００４１】
「アリールアシル」とは、２−アセチルフェニルなど、アシル置換基を有するアリール基を意味する。
【００４２】
「ヘテロアリールアシル」とは、２−アセチルピリジルなど、アシル置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００４３】
「C3−C8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル」とは、アシル置換基を有する３〜８員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００４４】
「アルコキシ」とは、基−OC（O）Rを意味する。式中、RとしてはH、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００４５】
「C1−C6アルキルアシルオキシ」とは、２−（アセチルオキシ）エチルなど、アシルオキシ置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００４６】
「アルコキシ」とは、基−O−Rを意味する。式中、Rとしては「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００４７】
「C1−C6アルキルアルコキシ」とは、２−エトキシエチルなど、アルコキシ置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００４８】
「アルコキシカルボニル」とは、基−C（O）ORを意味する。式中、Rとしては「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００４９】
「C1−C6アルキルアルコキシカルボニル」とは、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなど、アルコキシカルボニル置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００５０】
「アミノカルボニル」とは、基−C（O）NR R'を意味する。式中、各R、R'としては、独立的に、水素、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００５１】
「C1−C6アルキルアミノカルボニル」とは、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなど、アミノカルボニル置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００５２】
「アシルアミノ」とは、基−NRC（O）R'を意味する。式中、各R、R'としては、独立的に、水素、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００５３】
「C1−C6アルキルアシルアミノ」とは、２−（プロピオニルアミノ）エチルなど、アシルアミノ置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００５４】
「ウレイド」とは、基−NRC（O）NR'R''を意味する。式中、各R、R' R''としては、独立的に、水素、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられ、そしてここでR'及び R''は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
【００５５】
「C1−C6アルキルウレイド」とは、２−（N'−メチルウレイド）エチルなど、ウレイド置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００５６】
「カルバメート」とは、基−NRC（O）OR'を意味する。式中、各R、R'としては、独立的に、水素、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。
【００５７】
「アミノ」とは、基−NRR'を意味する。式中、各R、R'としては、独立的に、水素、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられ、ここでR及びR'は、そしてここでR'及び R''は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
【００５８】
「C1−C6アルキルアミノ」とは、２−（１−ピロリジニル）エチルなどのアミノ置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００５９】
「アンモニウム」とは、正に荷電した基−N+RR'R''を意味する。式中、各R'、R'、R''としては、独立的に、水素、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられ、そしてここでR及び R'は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
【００６０】
「C1−C6アルキルアンモニウム」とは、２−（１−ピロリジニル）エチルなど、アンモニウム置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００６１】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの原子を意味する。
【００６２】
「スルホニルオキシ」とは、基−OSO2−Rを意味する。式中、Rは、H、「C1−C6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1−C6アルキル」の例えば−OSO2−CF3基、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択されている。
【００６３】
「C1−C6アルキルスルホニルオキシ」とは、２−（スルホニルオキシ）エチルなど、スルホニルオキシ置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００６４】
「スルホニル」とは、基「−SO2−R」を意味する。式中、Rは、H、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1−C6アルキル」の例えば−SO2−CF3基、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択されている。
【００６５】
「C1−C6アルキルスルホニル」とは、２−（メチルスルホニル）エチルなど、スルフィニル置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００６６】
「スルフィニル」とは、基「−S（O）−R」を意味する。式中、Rは、H、「C1−C6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1−C6アルキル」の例えば−SO2−CF3基、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」から選択されている。
【００６７】
「C1−C6アルキニルスルフィニル」とは、２−（メチルスルフィニル）エチルなど、スルフィニル置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００６８】
「スルファニル」とは、基−S−Rを意味する。式中、Rとしては、H、「C1−C6アルキル」、ハロゲンで置換された「C1−C6アルキル」の例えば−SO2−CF3基、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」が挙げられる。好適な、スルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００６９】
「C1−C6アルキニルスルファニル」とは、２−（エチルスルファニル）エチルなど、スルファニル置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００７０】
「スルホニルアミノ」とは、基−NRSO2−R'を意味する。式中、各R、R'としては、独立的に、水素、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」などが挙げられる。
【００７１】
「C1−C6アルキニルスルホニルアミノ」とは、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなど、スルホニルアミノ置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００７２】
「アミノスルホニル」とは、基−SO2−NRR'を意味する。式中、各R、R'としては、独立的に、水素、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「C3−C8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6アルキルアリール」又は「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C2−C6アルケニルアリール」、「C2−C6アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6アルキニルアリール」、「C2−C6アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」などが挙げられる。
【００７３】
「C1−C6アルキルアミノスルホニル」とは、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなど、アミノスルホニルアミノ置換基を有するC1−C6アルキル基を意味する。
【００７４】
「置換されている又は置換されていない」とは、即ち、個々の置換基の定義による別段の制約がない限り、上記の基、例えば、「アルキル」、「トリハロメチル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」などの基が、任意的に１〜５個の置換基で置換できることである。その置換基は、「C1−C6アルキル」、「C2−C6アルケニル」、「C2−C6アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1−C6アルキルアリール」、「C1−C6アルキルヘテロアリール」、「C1−C6アルキルシクロアルキル」、「C1−C6アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択されている。もう１つには、前記置換には、特に、隣接する官能置換基が含まれている場合、隣接する置換基で閉環し、ラクタム、ラクトン、環状無水物などのみならず、アセタール、チオアセタール、保護基を獲得しようとする場合に環が閉じることによって形成されるアミナール、が形成される状態も含んで成りうる。
【００７５】
「医薬的に許容できる塩又は錯体」とは、以下の、所望の生物活性を保持する同定された式（Ｉ）の化合物の塩又は錯体を意味する。かかる塩としては、無機酸の、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などにより形成された酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイン酸（pamoic acid）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸などの有機酸により形成された塩が挙げられるが、それらに限定はされない。前記化合物は、当業者に公知の医薬的に許容できる第４級塩としても投与することができる。それには、詳細には、式−NR，R'，R''+Z-（式中、R、R'、R''は、独立的に、水素、アルキル、又はベンジルであり、そしてZは、対イオン、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−O−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデロエート、及びジフェニルアセテート）の第４級アンモニウム塩などが挙げられる。
【００７６】
「医薬的に活性な誘導体」とは、受容者に対して投与することにより、直接又は間接的に、本明細書中で開示されている作用を供する全ての化合物を意味する。
【００７７】
「エナンチオマー過剰率」とは、不斉合成、即ち、ラセミ体ではない出発原料及び／もしくは試薬を伴う合成又はエナンチオ選択段階を１段階以上を含んで成る合成であって、約５２%ee以上のオーダーでひとつのエナンチオマーが過剰に得られる合成によって獲得される生成物を意味する。しかし、通常、不斉合成を欠く場合にも、本発明の開示されたPTP阻害物質としての活性を有するラセミ生成物は獲得される。
【００７８】
本発明の化合物は、式（Ｉ）のもの及び／又はその式（II）の互変異性体である。
【化２】
2004534072.tif 000004
【００７９】
前記式（Ｉ）もしくは（II）において、R1及びR2は、互いに独立して、置換されているもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリールである。
【００８０】
式（II）の互変異性体に関連して更に、本発明は、式（Ｉ）の幾何異性体、そのエナンチオマー、ジアステレオマーなど光学的な活性がある形態及びそのラセミ混合物形態、並びに医薬的に許容できるその塩をも含んで成る。式（Ｉ）の好適な医薬的に許容できる塩は、医薬的に許容できる酸により形成された酸付加塩である。その酸とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸塩もしくは重硫酸塩、リン酸塩もしくはリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ−トルエンスルホン酸塩の塩などである。
【００８１】
従って、互変異性体及びそれらの幾何異性体を考慮することにより、本発明のために用いられた化合物は、以下の式を有する。
【化３】
2004534072.tif 000005
式中、R1及びR2は互いに独立して良く、任意に置換された、フェニルもしくはナフチル、フェナントレニル、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダソリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３,−トリアゾリル、１，２，４，−トリアゾリル、１，２，３，−オキサジアゾリル、１，２，４，−オキサジアゾリル、１，２，５，−オキサジアゾリル、１，３，４，−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３，−トリアジニル、ベンゾフリル、[２，３−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３H−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ−[１，２−a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[３，４−b]ピリジル、ピリド[３，２−b]ピリジル、ピリド[４，３−b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８，−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルもしくはベンゾキノリルから成る群から選択されている。
【００８２】
好適な実施態様によれば、R2は、置換されていないもしくは置換されている、フラニル、チエニル、ピロリル、インドリル、キノリルもしくはカルバゾリルである。かかるアリールもしくはヘテロアリールの部分は好適に、以下の置換基からなるもしくは含んで成る群から選択された１もしくは２個の置換基によって置換されて良い。その置換基とは、置換されているもしくは置換されていないC1−C6アルキル（メチルもしくはエチルなど）、置換されているもしくは置換されていないC2−C6アルケニル、置換されているもしくは置換されていないC2−C6アルキニル、置換されているもしくは置換されていないアリールもしくはヘテロアリール、置換されているもしくは置換されていない３〜８員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルファニル、アルコキシ、ハロゲン、例えば、ヨード、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、もしくはニトロ、の基である。
【００８３】
一層好適には、R2は、任意にハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはニトロの基で置換されている、フラニル、チエニル、ピロリル、インドリル、キノリルもしくはカルバゾリルの部分である。
【００８４】
一層好適なR2部分は、置換されている又は置換されていないフラニルである。
【００８５】
代わりに、R2は、ハロゲン、例えば、ヨード、シアノ、カルボキシル、アミノもしくはニトロ、の基によって置換されている、置換されているフェニルもしくはナフチルであって良い。
【００８６】
好適な実施態様によれば、R1は、置換されているフェニル、例えば、ハロゲノフェニル基であり、詳細には、R1は、ヨードフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロ−メチルフェニル、ヨード安息香酸メチルエステル、又はビフェニル、の基である。
【００８７】
本発明の更なる観点は、Ｉ型及び／もしくはII型の糖尿病、特にII型の糖尿病による、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性、高血糖、肥満症、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、高血圧症、高脂質症、アテローム性動脈硬化症もしくは冠状動脈疾患のような血管の虚血を治療及び／又は予防する医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の使用に関連する。好適には、式（Ｉ）の化合物は、PTP、詳細には、PTP１B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−1の活性を調節するために適切である。従って、本発明の化合物は、PTP、詳細には、PTP１B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−1が介在する障害を治療及び／又は予防するために有用である。前記治療には、PTP、詳細には、PTP１B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−1の調節―著しいダウンレギュレーション又は阻害―を伴う。
【００８８】
かかる治療のために用いられて良い詳細な化合物は以下の（特に断らない限り、化合物はE／Z混合物である）化合物である。
４−（４−ヨード−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−ビフェニル−４−イル−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−２−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（３−ヨード−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンジリデン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ジメチルアミノ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸メチルエステル
１−（４−ヨード−フェニル）−４−チオフェン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
（E）−３−{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
２−ヒドロキシ−５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
（E）−３−{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
{２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−２−ヒドロキシ−安息香酸
{２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
酢酸５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イルジメチル]−フラン−２−イルメチルエステル
４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−チオフェン−３−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
酢酸５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イルメチルエステル
１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−(７−ブロモ−８−ヒドロキシ−キノリン−５−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（（E）−３−フラン−２−イル−アリリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−３−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４，５−ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−スルホン酸
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−ベンゾニトリル
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
{３−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸
２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
{３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸
４−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−カルボン酸
４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−（１−ビフェニル−４−イル−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）−フラン−２−カルボン酸
４−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
２−（４−フラン−２−イルメチレン−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（１H−インドール−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨードフェニル）−４−（１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨードフェニル）−４−（１−メチル−１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[１−（２−ニトロ−ベンジル）−１H−ピロール−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−２−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨードフェニル）−４−（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−キノリン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−キノリン−４−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ナフタレン−２−イル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（ジエチルアミノ−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
３−{５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イル}−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−チアゾール−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４（１−メチル−１H−イミダゾール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（２−ジエチルアミノ−チアゾール−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−イルメチレン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−５−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（９−エチル−９H−カルバゾール−３−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンゾ[b]チオフェン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
【００８９】
本発明の更なる観点は、式（Ｉ）の分類に入り且つ式（III ）を有する新規アルキリデンピラゾリジンジオン誘導体に関連する。かかる化合物には、それらの互変異性体をも含まれる。
【化４】
2004534072.tif 000006
【００９０】
式（III ）中、R2は、アリールもしくはヘテロアリールと融合している、置換されているもしくは置換されていないフェニル、又はR2は、置換されているもしくは置換されていないチエニルもしくは置換されているもしくは置換されていないフラニルであり、一方、R3は、ヨードもしくは置換されているもしくは置換されていないフェニルであり、nは０〜４の整数であり、ただしR3が４−ヨード基である場合、n＝１だが、R2は以下の置換基のいずれでなくとも良い。
【化５】
2004534072.tif 000007
【００９１】
かかる置換基R2を有する化合物は、Tim Tec Screening Libraryという会社のカタログにより入手可能なようである。
【００９２】
更なる新規化合物は、以下の群からなるものである。
４−（２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
（E）−３−{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
２−ヒドロキシ−５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
（E）−３−{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
{２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−２−ヒドロキシ−安息香酸
{２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ベンジリデン]− １−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン] −ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−２−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジリデン]− １−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（ジエチルアミノ−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
【００９３】
本発明によって例示されているアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易入手できる出発原料から調製されて良い。典型的又は好適な実験条件（即ち、反応の温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられれば、他の実験条件も特に断らない限り使用できるのと解されるだろう。至適反応条件は、特定の反応物質又は用いられた溶媒により変化しうるが、かかる条件は、当業者により常用の至適化手順によって決定されて良い。
【００９４】
一般に、本発明の式（Ｉ）アルキリデンピラゾリジンジオン誘導体は、容易入手できる出発原料から調製されて良い。もし、かかる出発原料が商業上入手不可能ならば、それは標準的な合成技術によって調製されて良い。
【００９５】
本明細書中以下に記載の実施例中の下記の一般的な方法及び手順は、式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられて良い。
【００９６】
典型的又は好適な実験条件（即ち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられれば、他の実験条件も特に断らない限り使用できるのと解されるだろう。至適反応条件は、特定の反応物質又は用いられた溶媒により変化しうるが、かかる条件は、当業者により常用の至適化手順によって決定されて良い。
【００９７】
一般に、式（III ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体は、式（IV）のピラゾリジンジオン誘導体と式（Ｖ）のアルデヒドとを、適切な溶媒（エタノール又はメタノールなど）中で任意に、適切な塩基（ピリジン、NMO、DIEA、TEAなど）の存在下で数時間（例えば、２〜１６時間）に渡り反応（Knoevenagel縮合）させることによって獲得されうる。好適な条件とは、式（IV）のピラゾリジンジオンと式（Ｖ）のアルデヒドとを、エタノール中、触媒量のピリジンの存在下で、６０℃〜８０℃で加熱することである。式（III ）のアルキリデンピラゾリジンジオンは、その任意の保護形態、例えば、アミドの保護形態（N−ベンジルアミドなど）を当業者に公知の方法によって脱保護することにより獲得されうる。全ての保護、脱保護の方法については、Philip J.Kocienski、「Protecting Groups」、Georg Thieme Verlag Sttgart，New York１９９４、及びTheodra W. Greeen and Peter G.M. Wuts in 「Protective Groups in Organic Synthesis」 第３版、John Wiley＆Sons Inc，１９９９（NY）を参照のこと。
【００９８】
上記の方法により、式（III ）のアルキリデンピラゾリジンジオン化合物を調製する方法は、化学的な段階をほんの僅かにだけ伴うという意味において好都合且つ経済的である特異的利点を有する。
【化６】
2004534072.tif 000008
【００９９】
式（IV）のピラゾリジンジオン誘導体は、式（VI）のフェニルヒドラジン誘導体と式（VII ）のマロン酸誘導体（式中、LG1及びLG2は任意の適切な脱離基でありうる）とを反応させることによって調製されて良い。特に好適な脱離基は、ハロゲン、１−ヒドロキシ−ピロリジン−２，５ジオン、ベンゾトリアゾール−１−オル、脂肪族又芳香族アルコキシ基を含んで成る又はからなる群から選択されたものである。
【化７】
2004534072.tif 000009
【０１００】
式（IV）の化合物を調製するための特に好適な方法、即ちプロトコルAは、式（VI）のフェニルヒドラジン誘導体（式中、G1＝Hである）のマロニルジクロリドとの、THFなど適切な溶媒中での縮合、又はジアルコキシマロネートとのエタノールもしくはメタノールなど適切な溶媒中、ナトリウムエトキシドもしくはナトリウムメトキシドなど適切な塩基の存在下もしくは不在下での縮合（プロトコルC）である。
【０１０１】
式（IV）のピラゾリジンジオン誘導体を調製する代わりの方法は、下記のプロトコルBに存る。それは即ち、式（VI）のフェニルヒドラジン誘導体（式中、G1＝C（O）CH3である）と式（VII ）のマロン酸誘導体（式中、LG1及びLG2は、PCl3などのルイス酸の存在下ではOHである）とを反応せしめることによる方法である。
【０１０２】
式（IV）のピラゾリジンジオン誘導体を調製する代わりの方法は、THFもしくはDMFなどの適切な溶媒中、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、K2CO3、NaH、LDA、LiHDMSもしくはDIEAなどの適切な塩基の存在下で、式（VIII）の化合物を環状化せしめることによって達成されうる。
【０１０３】
従って、式（VIII）の化合物は、式（VI）のフェニルヒドラジン誘導体（式中、G1＝Hである）とマロン酸誘導体（式中、LG1はOHなどの適切な脱離基であるかあるいは任意のハロゲンであり且つLG2は脂肪族もしくは芳香族のアルコキシ基、又はポリマーによって支持されたアルコキシ基である）とを、適切なカップリング試薬（DCC、DIC、EDC、PyBOPなど）の存在下かあるいはDIEA、TEA又はピリジンなどの塩基の存在下で縮合させることによって獲得されうる。次いで、脱離基LGがポリマーによって支持されたアルコキシ基である場合、式（III ）の化合物の前駆体の、式（IV）の化合物もまた 固層合成経路によって調製できる。ポリマー結合したマロン酸誘導体は、Hamper,B.C.ら、J.Comb.Chem.１９９９vol.１pp.１４０〜１５０により調製できるだろう。
【化８】
2004534072.tif 000010
【０１０４】
式（IV）のピラゾリジンジオン誘導体は更に、Arch.Pharm.（Weiheim）１９８０、vol.３１３、pp５７７〜５８２におけるJ. Knabeらにより開示された代替の方法（即ち、式（VI）のフェニルヒドラジン誘導体（式中、G1＝Hである）とシアン酢酸とを、カップリング試薬、例えば、DCC、EDC、DIC、PyBOPの存在下で縮合させ、しかる後に酸そして塩基による処理をすること）によって調製できるだろう。
【０１０５】
式（VI）及び（VII ）の化合物は、商業上入手可能な化合物であるかあるいは本明細書中の実施例に記載の標準的な合成技術によっても調製されることも留意されるべきである。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物（式中、R1は、ヘテロアリールである）は、上記本発明の方法により、ヘテロアリール基を有する対応する出発化合物（IV）又は（VI）を用いることによって獲得されうる。
【０１０７】
もし、上に示した一般的な合成法が式（Ｉ）の化合物を獲得するために適用できなければ、当業者に公知の適切な調製方法が用いられるべきである。
【０１０８】
本発明のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体は、医薬として使用された場合、一般に医薬組成物の形態で投与されている。従って、（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物も本発明の範囲内である。医薬組成物を処方するのに適切な様々なかかる担体、希釈剤又は賦形剤化合物の全を当業者は認識している。そしてまた、本発明は、医薬として使用するための化合物も提供する。詳細に本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるPTP、詳細にはPTP１B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−1が介在した疾患を治療及び／又は予防するための、PTP阻害物質として使用するために式（Ｉ）の化合物を、単独でかあるいは他の医薬との組み合わせ（例えば、PTPの更なる阻害物質との組み合わせ）において提供する。
【０１０９】
本発明の化合物は、常用のアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に、医薬組成物及びその単位投与の形態にされて良く、そしてかかる形態は、固体形態、例えば、錠剤もしくは中が詰まったカプセル（filled capsule）、又は液体形態、例えば、溶液、懸濁、乳剤、エリキシル剤、又はそれらと同じものが詰められたカプセルとして、全て、経口使用のために、又は非経口（皮下使用など）使用のための注射用無菌溶液の形態で用いられて良い。かかる医薬組成物及びその単位投与形態は、更なる活性化合物又は成分を伴うかあるいは伴わず、常用の割合において成分を含んで成って良く、そしてかかる単位投与形態は、目的とする日用量使用範囲に応じて有効な量の任意の適切な活性成分を含んで良い。
【０１１０】
本発明のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体は、医薬として使用された場合、典型的に医薬組成物の形態で投与されている。かかる組成物は、医薬当業者に周知の方法によって調製され且つ活性化合物を１つ以上含んで成ることができる。一般に、本発明の化合物は、医薬的に有効な量で投与されている。前記化合物の実際に投与される量は典型的に、医者によって関連する状況を鑑みて決定されるだろう。その状況とは、例えば、治療されるべき症状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、個々の患者の応答性、患者の症状の感度などである。
【０１１１】
本発明の化合物は、様々な投与経路により投与できうる。その経路とは、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、及び鼻腔内経路である。経口投与のために組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁の形態、又はバルク粉末の形態をとることができる。しかし、一層通常には、組成物は、正確に投与することを促すための単位用量形態において存在している。用語「単位用量形態」とは、ヒト対象者及び他のホニュウ動物のための単一用量形態として適切な物理的に個別になる単位を意味し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬賦形剤と共に含む。典型的な単位用量形態はとしては、液体組成物の、予め充填され、前処理されたアンプルもしくはシリンジ又は固形組成物の場合のピル、錠剤、カプセルなどが挙げられる。かかる組成物において、アルキリデンピラゾリジンジオンは、通常、より少ない（約０．１〜約５０％（w／w）又は好適には約１〜約４０％（w／w））成分であり、そして残りは、様々なビヒクル又は担体であり、そして加工することで所望の投与形態を形成するための有用な助けとなる。
【０１１２】
経口投与のために適切な液体形態には、バッファーを伴う適切な水性又は非水性ビヒクル、懸濁及び分散剤、着色剤、香味物質などが含まれうる。固体形態には、例えば、任意の以下の成分又はそれに類似する特性を有する化合物などが含まれうる。その成分とは、即ち、結合剤の例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤の例えば、デンプンもしくはラクトース、アルギン酸などの崩壊剤、Primogel、もしくはトウモロコシデンプン；潤滑剤の例えば、ステアリン酸マグネシウム；流動促進剤の例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤の例えば、スクロースもしくはサッカリン；又は香味剤の例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味剤である。
【０１１３】
注射用組成物は、典型的に注射用無菌塩類溶液もしくは無菌リン酸緩衝塩類溶液もしくは他の当業者に公知の注射可能な担体に基づいている。先に記載したように、かかる組成物中の式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体は、典型的により少ない成分であり、往々にして、０．０５〜１０％（w／w）であり、残りは注射可能な担体などである。
【０１１４】
上記の経口投与するための組成物又は注射用組成物は典型的なものに過ぎない。更なる原料並びに加工技術などは、本明細書中に参照として組み込まれているRemington´s Pharmaceutical Science、第１７版、１９８５年、Marck Publishing  Company, Easton Pannsylveniaのパート８に示されている。
【０１１５】
本発明の化合物は、持続放出形態において又は持続放出ドラッグデリバリーシステムからも投与できる。典型的な持続放出物質の記載は、Remington´s Pharmaceutical Science中に組み込まれた原料においても確認できる。
【０１１６】
次に、本発明はいくつかの例によって例示される。その例は、本発明の範囲を限定するものとして構成されてはいない。以下の略記が、実施例に伴い以降本明細書中で用いられている。min（分）、h（時間）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mmol（ミリモル）、m.p.（融点）、eq（当量）、mL（ミリリッター）、μL（マイクロリッター）、mL（ミリリッター）、ACN（アセトニトリル）、DBU（ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン）、DIEA（ジイソプロピルエチルアミン）、CDCl3（重水素化クロロホルム）、cHex（シクロ−ヘキサン）、DCM（ジクロロメタン）、DIC（ジイソプロピルカルボジイミド）、DMAP（４−ジメチルアミノピリジン）、Pd（PPh3）4（テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム）、DMF（ジメチルホルムアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DMSO−d6（重水素化ジメチルスルホキシド）、EDC（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、EtOAc（酢酸エチル）、Et2O（ジエチルエーテル）、EtOH（エタノール）、HOBt（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、K2CO3（炭酸カルシウム）、NaH（水素化ナトリウム）、NaHCO3（重炭酸ナトリウム）、nBuLi（nブチルリチウム）、TBTU（O−ベンゾトリアゾリル−N，N，N'，N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、MgSO4（硫酸マグネシウム）、PetEther（石油エーテル）、rt（室温）
【実施例】
【０１１７】
実施例
中間体１：１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
プロトコルA
２５mlの無水THF中のマロニルジクロリド（７０５mg、５．０mmol）の冷溶液（０℃）に対して５mLのTHF中の４−ヨードフェニルヒドラジン（１．１７０g、５．０mmol）の溶液を不活性な雰囲気下で添加した。１５分に渡り撹拌した後、この混合部物を９０℃に加熱して一晩撹拌を続けた。この反応混合物を室温へと冷却しフィルター上でろ過した（残留出発原料を除去するため）。親液体をin vacuoで濃縮して制生成された固体を最小量の熱THF（１０mL）中に溶かした。０℃に冷却することによりベージュの微粉が沈殿し、ろ過して、vacuo下４０℃で３日に渡り乾燥させ、５８０mgの１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを得た（３８％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１２．５−１１（m，1H）、７．９１（ｄ，２H，J＝８．３Hz）、７．４８（ｄ，２H，J＝８．３Hz）、３．５９（ｄ，２H）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：３０２．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．８０分（HPLC純度：９８．０％）
【０１１８】
プロトコルB
段階１：酢酸N'−（４−ヨード−フェニル）−ヒドラジンの調製
２０mlの無水DCM中の４−ヨードフェニルヒドラジン（１．１７０g、５．０mmol）の冷溶液に対して無水酢酸（５１０mg、５．０mmol）のを不活性な雰囲気下で添加した。一晩に渡り室温で撹拌した後、この混合物をin vacuoで蒸発し酢酸N'−（４−ヨード−フェニル）−ヒドラジンを茶色の微粉として１．３９１gを得た（１００％）。
1H NMR（CDCl3，３００MHz）δ７．１５（ｄ，２H，J＝８．３Hz）、７．２４（ｓ，１H）、７．１５（ｓ，1H）６．５９（ｄ，２H，J＝８．３Hz）、２．０６（s，3H）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：２７４．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．６２分（HPLC純度：９８．５％）
【０１１９】
段階２：１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンの調製
酢酸N'−（４−ヨード−フェニル）−ヒドラジン（下記を参照のこと、２７６mg、１．０mmol）及びマロン酸（１５６mg、１．５mmmol）に対して三塩化リン（２２０mg、１．６mmol）のを室温で不活性な雰囲気下で添加した。この反応混合部物を１００℃で２時間に渡り撹拌し、室温へと冷却した。次いで、氷冷水溶液（５mL）を添加して沈殿物をフィルター上でろ過して乾燥しin vacuoで蒸発し１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを明茶色の微粉として１３０mg得た（４３％）。
表題の化合物の分析データは、プロトコルAと類似している。
【０１２０】
中間体２：１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
プロトコルC（関連手順は、Gagon、P.E.らCan.J.Chem.１９５４、（vol.３２）pp.８２３〜８３８である）
無水エタノール（１０mL）中の３−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン（１．７６g、１０．０mmol）及びマロン酸ジエチル（１．６０g、１０．０mmol）の溶液に対してナトリウムエトキシド（１．３６０g、２０．０mmol）の溶液を不活性な雰囲気下で添加した。この反応混合物を２４時間に渡り還流で撹拌した後、余剰のアルコールをin vacuoで蒸発させて残留物を水中に溶かした。この水溶液をジエチルエーテル（３×）で抽出し、希塩酸（３３％）で酸性化した。沈殿物をフィルター上でろ過してDCM：MeOH（９５：５）を溶出溶媒として用いるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行った。in vacuoでの溶媒の除去により、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを明黄色の微分として１．２８gを得た（５３%）。
1H NMR（CDCl3，３００MHz）δ７．８２（ｓ，１H）、７．７２（ｄ，１H，J＝８．１Hz）、７．５５〜７．４０（m，２H）、３．４４（s，２H）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：２４３．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFA１０分の勾配）、Rt：３．５３分（HPLC純度：９８．０％）
【０１２１】
中間体３：１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
無水エタノール（１０mL）中の３−クロロ−ｐ−トリヒドラジンヒドロクロリド（１．５４５g、８．０mmol）及びマロン酸ジエチル（１．２８１g、８．０mmol）の溶液に対してナトリウムエトキシド（１．６３０g、２４．０mmol）を不活性な雰囲気下で添加した。反応混合物を２４時間に渡り還流で撹拌した後、余剰のアルコールをin vacuoで蒸発させて残留物を水中に溶かした。この水溶液をジエチルエーテル（３×）で抽出し、希塩酸（３３％）で酸性化した。沈殿物をフィルター上でろ過してDCM：MeOH（９４：６）を溶出溶媒として用いるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーを行った。in vacuoでの溶媒の除去により、１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン（５８%）をベージュ色の微粉として１．０３gを得た。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１２．６−１１（br s，1H）、７．７２（s，１H）、７．５１（ｄ，１H，J＝７．２Hz）、７．３７（s，１H，J＝８．２Hz）、３．５９（s，２H）、２．２９（s，３H）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：２２３．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．４１分（HPLC純度：９８．０％）
【０１２２】
中間体４：２−（３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
段階１：２−ヒドラジノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステルヒドロクロリドの調製
濃HCl水溶液（２０mL）中の２−アミノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（５．０g、１８．０５mmol）の冷溶液（−１０℃）に対して水中(１０mL)のNaNO2（１．２４５g、１８．０５mmol）の溶液を温度０℃を超えない割合で添加した。０℃で３０分に渡り撹拌した後、この混合部物を−１０℃で凍らせ濃塩酸水溶液（２０ｍL）中のSnCl2・２H2O溶液（１４．６６g、６４．９８mmol）を−５℃の温度を超えない割合で滴下した。生成されたクリーム状の懸濁を２５℃に加温し、ろ過及び水（２×２０mL）、Et2O（３×３０mL）、次いでDCM（３×３０mL）で洗浄した。この生成物を４５℃で２４時間に渡りin vacuoで乾燥し、２−ヒドラジノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステルヒドロクロリドを茶色の微粉として４．５g得た（７６%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．４（m，３H）、９．１０（m，１H）、８．１５（s，１H）、７．８２（d，1H）、７．１６（ｄ，２H，J＝８．１Hz）、３．９１（ｓ，３H）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：２５８．８（M−H）−（MeOH）
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：２．８４分（HPLC純度：９８．０％）
【０１２３】
段階２：２−（３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステルの調製
２−ヒドラジノ−５−ヨード−安息香酸メチルエステルヒドロクロリドから出発する以外は、中間体１の調製（プロトコルA）で用いたの手順は同じ（段階１を参照のこと）である。AcOEtを溶出溶媒として用いるシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで残留物を得た。この残留物を最小量の熱THF（１０mL）に溶かした。ベージュの微粉が０℃に冷却することにより沈殿し、ろ過し、そして４０℃で３日に渡りvacuo下で乾燥し、２−（３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステルを白い微粉として４．５g得た（１５%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１２．０−１１．０（br s，1H）、８．００（s，１H）、７．９８（dｄ，１H，J＝２．２Hz，Ｊ２＝７．５Hz）、７．２８（dd，１H，J＝１．１Hz，J２＝７．５Hz）、３．７５（s，３H）、３．５３（s，２H）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３５８．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：２．６７分（HPLC純度：９８．０％）
【０１２４】
中間体５：１−ビフェニル−４−イル−ピラゾリジン−３，５−ジオン
DMF（１５mL）中の１−(４−ヨード−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオン（中間体１、６０４mg、２．０mmol）、フェニルボロン酸（２９３mg、２．４mmol）及びMeOH（１mL）に対してNa2CO3（２M、１．２mL）を不活性な雰囲気下で添加した。生成された混合物を２０分に渡り脱気してテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（１１６mg、０．１０mmol）を一度加えた。１１０℃で３時間に渡り不活性な雰囲気下で撹拌した後、酢酸（１mL）を添加した。この反応混合物をセライト床上でろ過して、回収された固形物をDMFで洗浄した。溶媒の蒸発後、Et2OHの添加後の淡黄色の粉末（１．２５０g）を得た。予備HPLC（H2O中０．１％TFA中６０分間の２０％ACN〜１００％ACN）による精製１−ビフェニル−４−イル−ピラゾリジン−３，５−ジオンを凍結乾燥の後７５mg得た（１４％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．２−１１．８（br s，1H）、７．６０−７．４９（m，９H）、３．６２（s，２H）、
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）２５０．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．２２分（HPLC純度：９８．０％）
【０１２５】
実施例１：４−（４−ヨード−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５ジオン
EtOH（１．５mL）中の１−(４−ヨード−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオン（中間体１、３０mg、０．１０mmol）に対して、４−ヨードベンズアルデヒド（１８mg、０．１２mmol）及び一滴のピリジンを不活性な雰囲気下で添加した。７０℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を室温にまで冷まし、そしてオレンジ色の固形沈殿物を出現させた。フィルターによりろ過し、EtOH（２×１mL）及びEt2O（３×１mL）で洗浄しin vacuo４０℃で２４時間に渡り乾燥させ、４−（４−ヨード−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５ジオンを３４mg得た（８７%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．０−１２．０（br s，1H）、８．３３（m，２H）、７．９４（dｄ，２H，J１＝１．５Hz，Ｊ２＝８．６Hz）、７．９０−７．７５（m，３H）、７．５８（m，２H）
FI−MS（APCI）：m／z５１４．８（ネガティブモード）及び５１６．０（ポジティブモード）
【０１２６】
実施例２：４−（ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
EtOH（１．５mL）中の１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン（中間体２、２４．４mg、０．１０mmol）に対して、４，５−ジメチル−フラン−２−カルボアルデヒド（１４．９mg、０．１２mmol）及び一滴のピリジンを不活性な雰囲気下で添加した。７０℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を室温にまで冷まし、そしてオレンジ色の固形沈殿物を出現させた。フィルターによりろ過し、EtOH（２×１mL）及びEt2O（３×１mL）で洗浄し、そしてin vacuo４０℃で２４時間に渡り乾燥させ、４−（ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを１１．９mg得た（３４%）。
FI−MS（APCI）：m／z３４９．８（ネガティブモード）及び３５０．６（ポジティブモード）
【０１２７】
実施例３：１−ビフェニル−４−イル−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５ジオン
EtOH（１．５mL）中の１−ビフェニル−４−イル−ピラゾリジン−３，５ジオン
（中間体５、２５．２mg、０．１０mmol）に対して、フラン−２−カルボアルデヒド（１１．５mg、０．１２mmol）及び一滴のピリジンを不活性な雰囲気下で添加した。７０℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を室温にまで冷まし、そしてオレンジ色の固形沈殿物を出現させた。フィルターによりろ過し、EtOH（２×１mL）及びEt2O（３×１mL）で洗浄し、そしてin vacuo４０℃で２４時間に渡り乾燥させ、１−ビフェニル−４−イル−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５ジオンを１８．４mg得た（５６%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．３２（m，１H）、８．４９（m，１H）、８．２７（s，１H）、７．７８（m，４H）、７．６８（m，３H）、７．４７（m，２H）、７．３６（m，1H）、６．９４（ｓ，1H）
FI−MS（APCI）：m／z３２９．０（ネガティブモード）及び３３１．０（ポジティブモード）
【０１２８】
実施例４：４−（２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
２−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン３，５ジオンをオレンジ色の粉末として２４mg得た（７１％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１０．１２（s，１H）、８．７８（s，１H）、８．２７（s，１H）、７．７９（dd，１H，J＝１．５Hz、J２＝７．９Hz）、７．７６（m，１H）、７．５４−７．４３（m，４H）、６．６７（m，２H）
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）４０５．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．４分（HPLC純度：９０．７％）
【０１２９】
実施例５：４−フラン−２−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−フラン−２−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを微粉として５１mg得た（７３%）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）３７８．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．９８分（HPLC純度：９４％）
【０１３０】
実施例６：４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを黄色の固形物として３３mg得た（８１%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１０．１２（br s，１H）、８．７２（s，１H）、８．２６（m，２H）、７．９０（m，１H）、７．４８（m，３H）、６．６６（m，２H）
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）４８２．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．３２分（HPLC純度：９８．３％）
【０１３１】
実施例７：４−（３−ヨード−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
３−ヨード−ベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（３−ヨード−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の微粉として３２mg得た（７５％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．５１（br s，１H）、９．１３（m，０．５H isoA）、８．４２（d，１H，J＝７．９Hz）、７．９６（d，１H，J＝７．１Hz）、７．７９（m，３H）、７．５８（m，２H）、７．３５（t，１H，J=７．９Hz）；
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）５１４．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．６７及び６．８２分（HPLC純度：９５．１％）
【０１３２】
実施例８：４−ベンジリデン１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
ベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−ベンジリデン１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の粉末として８．８mg得た（２８％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３９１．０及びm／z（ネガティブモード）：３８８．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．５９及び４．７０分（HPLC純度：８９．３％）
【０１３３】
実施例９：４−（４−ジメチルアミノ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（４−ジメチルアミノ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の粉末としてを２８．３mg得た（７０％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４３１．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．５分（HPLC純度：８４．９％）
【０１３４】
実施例１０：４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸メチルエステル
４−ホルミル−安息香酸メチルエステルから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸メチルエステルを茶色の微粉として２６mg得た（７６%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．５２（br s，１H）、８．６０（m，２H）、８．０６（d，２H，J＝８．３Hz）、７．９５（m，１H）、７．８０（m，２H）、７．６０（m，２H）、３．８９（s，３H）
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４４７．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．９１分（HPLC純度：９１．１％）
【０１３５】
実施例１１：１−（４−ヨード−フェニル）−４−チオフェン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−チオフェン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の固体として１７．４mg得た（４９%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．１５（br s，１H）、８．４−８．１（m，３H）、７．７８（m，２H）、７．５５（m，２H）、７．３６（t，１H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３９４．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．３８及び５．４６分（HPLC純度：８８．６％）
【０１３６】
実施例１２：４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
４−ホルミル−安息香酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸を茶色の微粉として３３mg得た（８６%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１３．１（bs，１H）、８．５７（d，２H，J＝８．４Hz）、８．０５（ｄ，２H，J＝８．４Hz）７．９４（m，１H）、７．７９（m，２H）、７．５９（t，２H,J=９．０Hz）
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４３３．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．９３及び５．１１分（HPLC純度：７９．６％）
【０１３７】
実施例１３：{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
（４−ホルミル−フェノキシ）−酢酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸をオレンジ色の粉末として２９mg得た（７４％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４６５．０及び（ネガティブモード）：４６２．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．０２分（HPLC純度：９７．３％）
【０１３８】
実施例１４：（E）−３−{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
（E）−３−（４−ホルミル−フェニル）―アクリル酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、（E）−３−{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸を茶色の粉末として２７mg得た（６７%）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４５８．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．１３及び５．３０分（HPLC純度：９２．３％）
【０１３９】
実施例１５：２−ヒドロキシ−５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、２−ヒドロキシ−５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸をオレンジ色の粉末として２５mg得た（６４%）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４４６．８及びm／z（ネガティブモード）：４４８．１
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．１９及び５．２７分（HPLC純度：９７．１％）
【０１４０】
実施例１６：３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
３−ホルミル−安息香酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸をオレンジ色の粉末２１mg得た（５８％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４３３．０及びm／z（ネガティブモード）：４３５．１
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O
中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．９９及び５．０９分（HPLC純度：９３．８％）
【０１４１】
実施例１７：（E）−３−{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
（E）−３−（４−ホルミル−フェニル）―アクリル酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、（E）−３−{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸をオレンジ色の粉末としてを１３mg得た（４５％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４００．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．２５及び５．４２分（HPLC純度：９８．６％）
【０１４２】
実施例１８：{２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
（２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、{２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸をオレンジ色の固形物として２５mg得た（６２％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４６５．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．０３及び５．３３分（HPLC純度：９０．７％）
【０１４３】
実施例１９：{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
（４−ホルミル−フェノキシ）―酢酸から出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸をオレンジ色の粉末として１１mg得た（３７％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４０７．０及びm／z（ネガティブモード）：４０５．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．０３及び５．１５分（HPLC純度：９７．３％）
【０１４４】
実施例２０：５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−２−ヒドロキシ−安息香酸
５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸から出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−２−ヒドロキシ−安息香酸をオレンジ色の粉末として１２mg得た（４４％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３９２．８及びm／z（ネガティブモード）：３９０．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．３０及び５．３９分（HPLC純度：９２．５％）
【０１４５】
実施例２１：{２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
（２−ホルミル−フェノキシ）−酢酸から出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、{２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸をオレンジ色の粉末として１１mg得た（４０％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４０７．０及びm／z（ネガティブモード）：４０４．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．１３及び５．４１分（HPLC純度：９２．６％）
【０１４６】
実施例２２：酢酸５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イル−メチルエステル
５−ホルミル−フラン−２−イルメチルエステルから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、酢酸５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イルメチルエステルのオレンジ色の粉末として１４．６mg得た（３８%）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４５３．０及びm／z（ネガティブモード）：４５０．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．４６及び５．５０分（HPLC純度：８１．８％）
【０１４７】
実施例２３：４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ブロモ−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをラクダ色の粉末として１８．２mg得た（４６％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ８．４９（m，２H）、７．７８（m，２H）、７．５７（m，４H）
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４５８．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．００及び６．３０分（HPLC純度：８１．７％）
【０１４８】
実施例２４：１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−メチル−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として２４．２mg得た（６９%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．０（bs，１H）、８．４９（m，１H）、７．７６（m，２H）、７．５５（m，３H）、６．６４（d，１H，J＝３．８Hz）、２．４７（ｓ，３H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３９４．８及びm／z（ネガティブモード）：３９２．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．５６及び５．６１分（HPLC純度：８２．３％）
【０１４９】
実施例２５：４−（５−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−ブロモ−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（５−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶橙色の粉末として２０．９mg得た（５８%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．３０（br s，１H）、８．４０（m，１H）、７．７９（dd，２H，J１＝３．０Hz，J２＝９．０Hz）、７．５７（m，３H）、７．０６（ｄ，１H，J１＝３．８Hz）
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４５６．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．００及び６．０８分（HPLC純度：８５．１％）
【０１５０】
実施例２６：１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
段階１：５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボアルデヒドの調製
トルエン（７００mL）及び水（４００mL）中の５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（４０g、２１０mmol）、２−メトキシ−ベンゼンボロン酸（３８g、２５０mmol）及び炭酸ナトリウム（８０g）の混合物に対してPd（PPh3）4(１２g、１０mmol)を撹拌しながら添加し、そして窒素雰囲気下で５時間に渡り還流した。トルエン層を分離し、水で洗浄し、そして濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル（PetEther／CH2Cl2）上で精製し、５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボアルデヒドを白色粉末として２６g得た（５７%）。
1H NMR（CDCl3，３００MHz）δ９．９５（ｓ，１H）、７．９９（ｄ，１H，J＝４．１Hz）、７．８９（ｄ，１H，J＝７．５Hz）、７．８１（ｄ，１H，J＝４．１Hz）、７．４１（dｄ，１H，J１＝Ｊ２＝７．６Hz）、７．２０（ｄ，１H，J＝８．３Hz）、７．０７（ｄd，１H，J１＝Ｊ２＝７．９Hz）、４．０５（s，３H）。
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、保持時間：６．７２分（HPLC純度：９７．５％）
【０１５１】
段階２：１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオンの調製
５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボアルデヒド（段階１から獲得した）から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として３２．１mg得た（７２％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１０．９４（br s，１H）、８．２６（m，１H）、８．０２（m，１H）、７．８３（m，２H）、７．７２（m，２H）、７．５１（m，２H）、７．３９（m，１H）、７．１７（ｍ，１H）、７．０４（m，１H）、３．９８（ｓ，３H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：５０３．０及びm／z（ネガティブモード）：５００．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．６３分（HPLC純度：９５．７％）
【０１５２】
実施例２７：１−（４−ヨード−フェニル）−４−チオフェン−３−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
チオフェン−３−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−チオフェン−３−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオンのオレンジ色の固形物として９．７mg得た（３７％）。
FI−MS（APCI）： m／z（ネガティブモード）：３９４．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．５９及び５．８１分（HPLC純度：９８．１％）
【０１５３】
実施例２８：１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−フェニル−チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の固形物として５０mg得た（５６%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．１７（br s，１H）、８．２５（m，１H）、７．８１（m，５H）、７．５２（m，５H）
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４７１．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．６０及び６．７５分（HPLC純度：８７．２％）
【０１５４】
実施例２９：４−フラン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−フラン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の固形物として３６mg得た（６３%）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３２１．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．４１及び５．５１分（HPLC純度：９６．２％）
【０１５５】
実施例３０：４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−メチル−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の固形物としてを３４mg得た（８６％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３３５．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．７２分（HPLC純度：８８．３％）
【０１５６】
実施例３１：４−チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤燈色の固形物として２４mg得た（８６％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３３７．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．５７及び５．６４分（HPLC純度：９６．５％）
【０１５７】
実施例３２：４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ブロモ−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の固形物として２１mg得た（６５％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．５（br s，１H）、８．５３（m，２H）、８．２０−８．００（m，２H）、７．７２−７．５０（m，３H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３９８．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．１２及び６．３９分（HPLC純度：９９．３％）
【０１５８】
実施例３３：酢酸５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イルメチルエステル
酢酸５−ホルミル−フラン−２−イルメチルエステルから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、酢酸５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イルメチルエステルのオレンジ色の固形物を５３mg得た（７６％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３９３．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．６２分（HPLC純度：８８．６％）
【０１５９】
実施例３４：１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
EtOH（１．５mL）中の１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン（中間体３、２２．４mg、０．１０mmol）の懸濁に対してフラン−２−カルボアルデヒド（１１．５mg、０．１２mmol）及び一滴のピリジンを不活性な雰囲気下で添加した。７０℃で一晩撹拌した後、この反応混合物を室温へ冷ましそしてオレンジ色の沈殿物を出現させた。フィルター上でろ過し、EtOH（２×１mL）及びEt2O（３×１mL）で洗浄し、そして４０℃で２４時間に渡りin vacuoで乾燥し、１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の固形物として２６mg得た（５１％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．２６（br s，１H）、８．５１（m，１H）、８．２７（s，１H）、８．８５（m，１H）、７．６５−７．５４（m，２H）、７．４２（m，１H）、６．９３（m，１H）、２．３２（s，３H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３００．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．２８及び５．３９分（HPLC純度：９５．６％）
【０１６０】
実施例３５：４−（７−ブロモ−８−ヒドロキシ−キノリン−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
７−ブロモ−８−ヒドロキシ−５−キノリンカルボアルデヒド（Mongin，Fら Tetrahedron Lett.１９９５vol３６（no.４６）、pp８４１５〜８４１８の手順により調製した）から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（７−ブロモ−８−ヒドロキシ−キノリン−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の微粉としてを２７．４mg得た（６０％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：５３５．８及びm／z（ネガティブモード）：５３４．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．７５分（HPLC純度：８８％）
【０１６１】
実施例３６：１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の固形物として１４．１mg得た（３８%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．３３（br s，１H）、８．４９（ｄ，０．５H，J=３．７Hz）、８．３２−８．４２（m，２．５H）、８．２０（m，２H）、７．７９（m，２H）、７．７０（m，２H）、７．６６−７．５３（m，２H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：５０２．０及びm／z（ネガティブモード）：４９９．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．７１分（HPLC純度：９８．８％）
【０１６２】
実施例３７：１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−（２−ニトロフェニル）−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の固形物として５．３mg得た（２１％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：５０２．０及びm／z（ネガティブモード）：４９９．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．４９分（HPLC純度：９３．８％）
【０１６３】
実施例３８：４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の固形物として５．１mg得た（２５％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４１０．８及びm／z（ネガティブモード）：４０８．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．５５分（HPLC純度：９６．８％）
【０１６４】
実施例３９：４−（（E）−３−フラン−２−イル−アリリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
（E）−３−フラン−２−イル−プロペナルから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（（E）−３−フラン−２−イル−アリリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の固形物として６．１mg得た（２７％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１２．３９（br s，０．４H，isoA）、１１．１２（br s，０．６H，isoB）、８．１１−７．６５（m，５H）、７．６５−７．４８（m，３H）、７．０５（ｄ，１H，J=３．０Hz）６．７３（m，１H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４０６．６及びm／z（ネガティブモード）：４０４．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．７９分（HPLC純度：９８．８％）
【０１６５】
実施例４０：４−フラン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
フラン−３−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−フラン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の固形物として１０．５mg得た（４１%）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３８０．８及びm／z（ネガティブモード）：３７８．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．３９及び５．６１分（HPLC純度：９０．５％）
【０１６６】
実施例４１：１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−ニトロ−チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の固形物を１０mg得た（３４%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．６８（br s，１H isoA）、８．３０−８．１２（m，３H）、７．８５−７．７５（m，H）、７．６９−７．４８（m，２H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４４１．８及びm／z（ネガティブモード）：４３９．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．９２及び６．２２分（HPLC純度：９８．９％）
【０１６７】
実施例４２：４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをレンジ色の固形物として７．５mg得た（３６％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．５０（br s，１H）、８．６０−８．３５（m，１H）、８．１９（ｓ，１H）、８．１３−７．９８（m，１H）、７．７４−７．６５（m，１H）、７．６３−７．５０（m，２H）６．７９（d，１H，J＝３．４Hz）、５．６４（m，１H）、４．５８（ｄ，２H，J=５．３Hz）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３５３．０及びm／z（ネガティブモード）：３５０．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．６７分（HPLC純度：９７．５％）
【０１６８】
実施例４３：４−フラン−３−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
フラン−３−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−フラン−３−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の固形物として３．２mg得た（２５％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３２３．０及びm／z（ネガティブモード）：３２１．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．６０及び５．７９分（HPLC純度：９６．８％）
【０１６９】
実施例４４：４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−ニトロチオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の固形物として７．４mg得た（３２%）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３８３．８及びm／z（ネガティブモード）：３８１．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．０６及び６．３０分（HPLC純度：９８．３％）
【０１７０】
実施例４５：１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−ニトロ−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを暗褐色の粉末として１６．６mg得た（５１％）。
FI−MS（Turboscan）： m／z（ネガティブモード）：４２３．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．７５分（HPLC純度：９７．６％）
【０１７１】
実施例４６：１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の粉末として１９．５mg得た（５０％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．２２（br s，１H）、８．７５（ｄ，１H，J＝１０．２Hz）、８．４８−８．３６（m，２H）、８．２５（m，１H）、７．８３−７．６８（m，５H）、７．５８（m，２H）
FI−MS（AIPC）： m／z（ポジティブモード）：５０２．２及びm／z（ネガティブモード）：４９９．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．５６分（HPLC純度：９３．７％）
【０１７２】
実施例４７：４−（４，５−ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４，５−ジメチルフラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（４，５−ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤橙色の粉末として１４．６mg得た（４７％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ８．４２（s，０．６H，isoA）、８．３３（ｓ，０．４H，isoB）、７．４５−７．６０（m，３H）、７．５２（m，２H）、２．３８（ｓ，３H）、２．０４（ｓ，３H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４０８．４及びm／z（ネガティブモード）：４０６．４
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．８７分（HPLC純度：９０．５％）
【０１７３】
実施例４８：５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−スルホン酸
５−ホルミル−フラン−２−スルホン酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−スルホン酸をオレンジ色の粉末として５．３mg得た（２２％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．２６（br s，１H）、８．４７（m，１H）、７．７９（dd，２H，J＝３．１Hz，J２＝９．０Hz）７．４０−７．７０（m，４H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４５８．４
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．０７及び４．１８分（HPLC純度：９２．６％）
【０１７４】
実施例４９：４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−ベンゾニトリル
４−ホルミル−ベンゾニトリルから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−ベンゾニトリルをオレンジ色の粉末として１６．４mg得た（８２％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．６９（br s，１H）、８．６０（m，２H）、８．０３−７．９２（m，２H）、７．７９（m，２H)、７．５９（m，２H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４１３．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．７７分（HPLC純度：９５．６％）
【０１７５】
実施例５０：１−（４−ヨード−フェニル）−４−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
３−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として２０．８mg得た（７５％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．０８（br s，１H）、８．１９（d，１H，J＝４．９Hz）、８．０２（s，１H）、７．７９（m，２H）、７．５４（m，２H）、７．２３（ｄ，１H，J＝４．９Hz）、２．５４（ｓ，３H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４０８．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．５９分（HPLC純度：９４．９％）
【０１７６】
実施例５１：４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として１６．７mg得た（６１%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．３４（br s，１H）、８．３１（m，２H）、８．１２（m，１H）、７．７９（ｍ，２H）、７．５５（m，２H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４７２．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．３分（HPLC純度：６８．８％）
【０１７７】
実施例５２：１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを暗赤色の粉末として１９．７mg得た（７１％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４０８．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．６４分（HPLC純度：８４．８％）
【０１７８】
実施例５３：４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
ベンゾ[b]チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン赤色の粉末として２３．３mg得た（６３％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４４７．０及びm／z（ネガティブモード）：４４４．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．４４分（HPLC純度：８４．９％）
【０１７９】
実施例５４：１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ニトロ−チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の固形物として２７．９mg得た（７４％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４３９．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．６８及び５．７９分（HPLC純度：８４．３％）
【０１８０】
実施例５５：５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
５−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸を茶色の固形物として１９．７mg得た（５６％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４４０．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．７９分（HPLC純度：９３．９％）
【０１８１】
実施例５６：４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
４−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸をオレンジ色の固形物として３．５mg得た（１９％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４４１．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．１３分（HPLC純度：９７．５％）
【０１８２】
実施例５７：２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
２−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸から出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸を茶色の固形物として１１．９mg得た（４４％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：３８２．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．０８分（HPLC純度：９８．８％）
【０１８３】
実施例５８：４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ニトロ−チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
を赤色の固形物として１５mg得た（５２％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．６８（br s，１H）、９．２０（ｓ，１H）、８．８４（m，１H）、８．０５−８．２５（m，３H）、７．６９（m，１H）、７．５７（m，１H）
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：３８１．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．８２及び５．９２分（HPLC純度：９８％）
【０１８４】
実施例５９：４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
４−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸から出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸をオレンジ色の固形物として８．５mg得た（３５％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：３８３．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．２２分（HPLC純度：９９．３％）
【０１８５】
実施例６０：{３−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸
２−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−チオフェン−３−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、{３−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸をオレンジ色の固形物として６．１mg得た（２６％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ネガティブモード）：４２８．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．３２及び５．５２分（HPLC純度：９５．６％）
【０１８６】
実施例６１：２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
２−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸を茶色の固形物として２７．８mg得た（７４％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１３．５９（br s，１H）、１１．３３（m，１H）、９．０９（m，１H）、８．１９（m，１H）、７．７７（m，２H）、７．６７−７．４９（m，３H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４４１．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．９９分（HPLC純度：９８．４％）
【０１８７】
実施例６２：{３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸
２−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−チオフェン−３−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、{３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸をオレンジ色の固形物として３３．０mg得た（７８％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１２．８９（br s，１H）、１１．３２（m，１H）、８．７０−８．５０（m，１H）、８．０４（m，１H）、７．７８（m，３H）、７．５８（m，２H）、３．８７（s，２H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：４８６．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．１９及び５．４０分（HPLC純度：９８．２％）
【０１８８】
実施例６３：４−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５ジオン
４−ヒドロキシメチル−フラン−３−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５ジオンをオレンジ色の固形物としてを１３mg得た（５１％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．４６（br s，１H）、９．４５−９．２０（m，１H）、８．２４−８．０４（m，２H）、７．９４−７．７８（m，２H）、７．６９（m，１H）、７．５５（m，１H）、５．２８（s，１H）、４．５６（ｓ，２H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３５０．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．６０及び４．９７分（HPLC純度：９８．１％）
【０１８９】
実施例６４：４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
ベンゾ[b]チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の固形物として１６．７mg得た（５５％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３８７．０及びm／z（ネガティブモード）：３８９．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．４５及び６．４８分（HPLC純度：９２．８％）
【０１９０】
実施例６５：５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
５−ホルミル−チオフェン−３−カルボン酸から出発する以外は、実施例２の調製で用いたのと手順は同じであり、５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸を赤色の固形物として１２．２mg得た（４５％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１２．９９（br s，１H）、８．７９（s，１H）、８．５７（m，１H）、７．８５−８．２０（m，３H）、７．６９（m，１H）、７．５５（m，１H）
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３８０．８及びm／z（ネガティブモード）：３８３．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．９分（HPLC純度：９９．２％）
【０１９１】
実施例６６：５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−カルボン酸
５−ホルミル−フラン−２−カルボン酸から出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−カルボン酸を暗紫色の粉末として２９．７mg得た（８１％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４２２．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．６３及び４．７９分（HPLC純度：８６．１％）
【０１９２】
実施例６７：４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５ジオン
４−ホルミル−N−（３−N，N−ジメチルプロピル）アニリンから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５ジオンをオレンジの固形物として２９mg得た（６９％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ポジティブモード）：４９１．０及びm／z（ネガティブモード）：４８８．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．８５分（HPLC純度：９５．９％）
【０１９３】
実施例６８：１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ピロリジン−１−イル−ベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピロリジン−１−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の粉末として３５mg得た（８７％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４５７．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：６．２分（HPLC純度：８２．５％）
【０１９４】
実施例６９：５−（１−ビフェニル−４−イル−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）−フラン−２−カルボン酸
５−ホルミルフラン−２−カルボン酸から出発する以外は、実施例３の調製で用いたのと手順は同じであり、５−（１−ビフェニル−４−イル−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）−フラン−２−カルボン酸を赤色の粉末として２４mg得た（７７％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３７２．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．０２及び５．１１分（HPLC純度：８８．４％）
【０１９５】
実施例７０：４−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５ジオン
４−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５ジオンを赤色の固形物として２５．１mg得た（６６％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．８４（br s，１H）、１１．１６（ｍ，１H）、９・４７（ｍ，１H）、８．６２（ｓ，１H）、８．２８（ｄ，２H，J=８．３Hz）、７．７６（ｍ，３H）、７．６０（ｍ，３H）、７．０６（ｄ，１H，J＝８．５Hz）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４５４．４
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O
中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．６５分（HPLC純度：９３．２％）
【０１９６】
実施例７１：１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ピリジンカルボキシアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の固形物として２８．２mg得た（８１％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４０５．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．０９分（HPLC純度：８３．８％）
【０１９７】
実施例７２：２−（４−フラン−２−イルメチレン−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
EtOH（１．５mL）中の２−（３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（中間体４、３６mg、０．１０mmol）に対してフラン−２−カルボアルデヒド（１１．５mg、０．１２mmol）及び一滴のピリジンを不活性な雰囲気下で添加した。反応混合物を７０℃で一晩に渡り撹拌した後、室温へと冷却してオレンジ色の固形物を出現させた。そしてオレンジ色の固形沈殿物を出現させた。フィルターによりろ過し、EtOH（２×１mL）及びEt2O（３×１mL）で洗浄しin vacuo４０℃で２４時間に渡り乾燥させ、２−（４−フラン−２−イルメチレン−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステルをオレンジ色の微粉として１６．５mg得た（４８%）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．３２（br s，1H）、８．４１（ｄ，１H，J＝３．８Hz）、８．２６（m，１H）、８．０２（m，２H）、７．６４（m，１H）、７．３６（m，１H）、６．９２（m，１H）、３．７２（m，3H）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４３６．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．８４及び３．９３分（HPLC純度：８４．５％）
【０１９８】
実施例７３：１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
２−（４−メチルピペラジノ）ベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン]−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の粉末として１７．１mg得た（４５％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１２．０（br s，1H）、７．４８（ｄ，２H，J＝８．８Hz）、７．２７（d，２H，J＝８．８Hz）、６．８３（t，１H，J＝７．１Hz）、６．７１（t，２H，J＝７．５Hz）、６．４２（t，１H，J＝７．１Hz）、３．７３（m，１H）、３．１０−３．４０（m，２H）、３．００−２．７５（m，４H），２．２５（s，３H）、２．１０−２．２６（m，１H）、１．８５（m，１H）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４８６．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．０６分（HPLC純度：９２．６％）
【０１９９】
実施例７４：４−(１H−インドール−５−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
インドール−５−カルボキシアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−(１H−インドール−５−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の粉末として１５．８mg得た（４８％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．６８（s，1H）、１１．１０（ｓ，１Ｈ）、９．０４（bs，０．７H，isoA）、８．９０（bs，０．３H，isoB）、８．４６（dd，１H，J１＝１．１Hz，J２＝８．９Hz）、８．０１（bs，１H）、７．７５（d，２H，J＝８．９Hz）、７．４５−７．７０（m，４H），６．６４（s，１H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４２７．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．３２及び４．４０分（HPLC純度：９５．４％）
【０２００】
実施例７５：４−(４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ヒドロキシメチル−フラン−３−カルボキシアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−(４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の粉末として４．４mg得た。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４０８．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．５０及び３．８２分（HPLC純度：９５．２％）
【０２０１】
実施例７６：１−(４−ヨードフェニル)−４−（１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
ピロール−２−カルボキシアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨードフェニル)−４−（１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として１９．５mg得た（６４％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１３．３２（s，１H）、１１．４０（ｓ，１H）、７．８１−７．６８（m，４H）、７．５５−７．４８（m，２H）、７．３２（m，１H）、６．５３（m，１H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３７７．４
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．１７分（HPLC純度：９６．３％）
【０２０２】
実施例７７：１−(４−ヨードフェニル)−４−（１−メチル−１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−メチルピロール−２−カルボキシアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨードフェニル)−４−（１−メチル−１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として１０．２mg得た（３８％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３９１．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．８９及び４．０７分（HPLC純度：８７．１％）
【０２０３】
実施例７８：１−(４−ヨード−フェニル)−４−[１−（２−ニトロ−ベンジル）−１H−ピロール−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（２−ニトロ−ベンジル）ピロール−２−カルボキシアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４−[１−（２−ニトロ−ベンジル）−１H−ピロール−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の粉末として３７．８mg得た（８３％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：５１２．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．８１分（HPLC純度：９４．１％）
【０２０４】
実施例７９：１−(４−ヨード−フェニル)−４−（４−ピリジン−２−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（２−ピリジル）−ベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４−（４−ピリジン−２−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の粉末として２５．８mg得た（６５％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４６５．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．３５分（HPLC純度：９１．７％）
【０２０５】
実施例８０：１−(４−ヨード−フェニル)−４（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−H−イミダゾール−４−カルボルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として６mg得た（２９％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ポジティブモード）：３８０．６及びm／z（ネガティブモード）：３７８．４
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：２．４９及び３．１４分（HPLC純度：９６．４％）
【０２０６】
実施例８１：１−(４−ヨード−フェニル)−４（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
ピラゾール−３−カルボルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンの赤色の粉末として１５mg得た（５３％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１４．１０（br s，０．６H，isoA）、１３．９０（br s，０．４H，isoB）、７．９９（m，１Ｈ）、７．８３（s，１H）、７．７７（m，３Ｈ）、７．６９−７．４７（ｍ，３H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：３７８．４
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．８０及び４．５０分（HPLC純度：９７．６％）
【０２０７】
実施例８２：４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
２，３−ジヒドロＩ[b]フラン−５−カルボルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−(２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の粉末として１７．１mg得た（５１％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．１８（br s，１H）、８．８０−８．６０（m，１H）、８．４７−８．３５（ｍ，１H）７．８０（m，１Ｈ）、７．７６（m，２H）、７．５６（m，２Ｈ）、６．９７（m，１H）、４．７１（ｔ，２H，J＝８．７Hz）、３．２８（t，２H，J＝８．７Hz）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４３０．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．６１分（HPLC純度：９３．９％）
【０２０８】
実施例８３：１−(４−ヨード−フェニル)−４−キノリン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
キノリン−２−カルボルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４−キノリン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の粉末として２４．３mg得た（６６％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４３９．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．４２分（HPLC純度：８５．４％）
【０２０９】
実施例８４：１−(４−ヨード−フェニル)−４−キノリン−４−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
キノリン−４−カルボルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４−キノリン−４−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の粉末として１４．４mg得た（４４％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４３９．４
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：２．９４分（HPLC純度：８４．１％）
【０２１０】
実施例８５：４−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
３−(２−ヒドロキシエトキシ)−ベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−[３−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンの赤色の固形物として８．８mg得た（３１％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４４８．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．８７及び３．９７分（HPLC純度：９６．６％）
【０２１１】
実施例８６：４−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−(３'−N'，N'−ジメチルアミノプロピルオキシ)ベンズアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−[４−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の固形物として３４．２mg得た（８０％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ポジティブモード）：４９２．０及びm／z（ネガティブモード）：４８９．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．０９及び３．２１分（HPLC純度：８９．５％）
【０２１２】
実施例８７：１−(４−ヨード−フェニル)−４−(５−ナフタレン−２−イル−チオフェン−２−イルメチレン)−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−ナフタレン−２−イル−チオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４−(５−ナフタレン−２−イル−チオフェン−２−イルメチレン)−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として３０mg得た（６７％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．１９（br s，１H）、８．４４−８．３５（m，１H）、８．２９−８．１４（m，２H）、８．０８（m，２Ｈ）、７．８３−７．６９（m，３H）、７．６８−７．５４（m，６Ｈ）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：５２０．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．７５及び５．８３分（HPLC純度：８１％）
【０２１３】
実施例８８：４−(ジエチルアミノ−ヒドロキシ−ベンジリデン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−(ジエチルアミノ)サリチルアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−(ジエチルアミノ−ヒドロキシ−ベンジリデン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の固形物として２０．７mg得た（５４％）。
FI−MS（Turboscan）： m／z（ネガティブモード）：４７５．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．５５分（HPLC純度：８８．５％）
【０２１４】
実施例８９：３−{５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イル}−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３−(５−ホルミル−フラン−２−イル)−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、３−{５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イル}−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを茶色の固形物として３６．１mg得た（７９％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：５１８．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．２８分（HPLC純度：９４．２％）
【０２１５】
実施例９０：１−(４−ヨード−フェニル)−４−[５−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−２−イル−メチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４−[５−(２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−２−イル−メチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の固形物として１１mg得た（２８％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．３（br s，１H）、８．５４（m，２H）、８．３２（d，１H，J＝８．３Hz）、８．２３（d，１H，J＝８．３Hz）、７．８０（dd，２H，J１＝２．３Hz、J２＝９．０Hz）、７．６５−７．４８（m，４H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：５６７．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．６３分（HPLC純度：９６．７％）
【０２１６】
実施例９１：４−(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン)−１−(４−ヨード−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−クロロチオフェン−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−(５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン)−１−(４−ヨード−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオンを赤色の固形物として２８．８mg得た（７９％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ネガティブモード）：４２８．６
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．７３及び５．０３分（HPLC純度：８８．２％）
【０２１７】
実施例９２：１−(４−ヨード−フェニル)−４−チアゾール−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
チアゾール−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４−チアゾール−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオンを黒色の粉末として１４．５mg得た（４９％）。
FI−MS（APCI）：m／z（ポジティブモード）：３９７．８及びm／z（ネガティブモード）：３９５．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．６４分（HPLC純度：８７．３％）
【０２１８】
実施例９３：１−(４−ヨード−フェニル)−４−（１−メチル−１H−イミダゾール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−メチル−１H−イミダゾール−２−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−(４−ヨード−フェニル)−４−（１−メチル−１H−イミダゾール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の粉末として２８．３mg得た（８４％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ７．７７（s，１H）、７．７４（m，４H）、７．６３（s，１Ｈ）、７．５７（s，１H）、４．０２（s，３H）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ポジティブモード）：３９５．０及びm／z（ネガティブモード）：３９２．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．７４分（HPLC純度：９５．６％）
【０２１９】
実施例９４：４−(２−ジエチルアミノ−チアゾール−５−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
２−(ジメチルアミノ)−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−(２−ジエチルアミノ−チアゾール−５−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として３２．５mg得た（６０％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ポジティブモード）：４６９．０及びm／z（ネガティブモード）：４６６．８
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．３３分（HPLC純度：９０．８％）
【０２２０】
実施例９５：４−[２−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−チアゾール−５−イルメチレン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
２−(４−ベンジルピペラジノ)−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−[２−(４−ベンジル−ピペラジン−１−イル)−チアゾール−５−イルメチレン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として２７．４mg得た（５７％）。
FI−MS（Turboscan）：m／z（ポジティブモード）：５７２．０及びm／z（ネガティブモード）：５７０．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：３．２１分（HPLC純度：７０．１％）
【０２２１】
実施例９６：１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−５−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
２−(４−メトキシフェノキシ)−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−５−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として２７．４mg得た（６２％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．２３（br s，１H）、８．４５（m，１H）、８．１２（m，１H）、７．７６（m，２Ｈ）、７．５１（m，２H）、７．４１（m，２Ｈ）、７．０９（m，２H）、３．８２（ｓ，３Ｈ）
FI−MS（Turboscan）：m／z（ポジティブモード）：５１７．８及びm／z（ネガティブモード）：５２０．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：４．８６分（HPLC純度：９８．２％）
【０２２２】
実施例９７：４−（９−エチル−９H−カルバゾール−３−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
９−エチル−H−カルバゾール−３−カルバゾール−３−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−（９−エチル−９H−カルバゾール−３−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンをオレンジ色の粉末として２４．８mg得た（５９％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．１５（br s，１H）、９．５５−９．４１（m，１H）、８．９９−８．８６（m，１H）、８．１８（m，１Ｈ）、８．０８（m，１H）、７．８０（m，３Ｈ）、７．７３（m，１Ｈ）、７．６９−７．５２（m，３H）、７．３５（m，１H）、４．５３（ｑ，２H，J＝７．１Hz）、１．３６（t，３H，J＝７．２Hz）
FI−MS（AIPC）：m／z（ポジティブモード）：５０６．０及びm／z（ネガティブモード）：５０８．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．５２分（HPLC純度：９１．３％）
【０２２３】
実施例９８：４−ベンゾ[b]チオフェン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
ベンゾ[b]チオフェン−３−カルボアルデヒドから出発する以外は、実施例１の調製で用いたのと手順は同じであり、４−ベンゾ[b]チオフェン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオンを茶色の粉末として６．５mg得た（２６％）。
1H NMR（DMSO―d6，３００MHz）δ１１．４５（br s，１H）、１０．２０（m，１H）、８．２０（m，３H）、７．８１（m，２Ｈ）、７．７１−７．５０（m，４H）
FI−MS（AIPC）：m／z（ポジティブモード）：４４４．８及びm／z（ネガティブモード）：４４７．０
HPLC（C8 Waters Symmetry Column、４．６×５０mm2、UV検出２５４nm、２mL／分、H2O中、０．１％TFA〜ACN中０．０７％TFAの１０分の勾配）、Rt：５．１０及び５．３０分（HPLC純度：９５．５％）
【０２２４】
実施例９９：医薬製剤の調製
式（Ｉ）の化合物を用いる医薬製剤は、当業者に公知の標準的な手順により調製されて良い。
【０２２５】
下記の例により式（Ｉ）の化合物を用いる典型的な医薬粗製物を例示する一方、本発明は以下の製剤にのみ限定されて構成されていないことを強調する。
【０２２６】
製剤１−錠剤
式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオンを乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と、適切な、約１：２の重量比で混合した。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を２４０〜２７０mgの錠剤（８０〜９０mgの活性アルキリデンピラゾリジンジオン化合物／錠剤）へと錠剤機で成型した。
【０２２７】
製剤２−カプセル
式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオンを乾燥粉末としてデンプン希釈剤と、適切な、約１：１の重量比で混合した。この混合物を２５０mgのカプセルに充填（１２５mgの活性アルキリデンピラゾリジンジオン化合物／カプセル）した。
【０２２８】
製剤３−液体
式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン（１２５０mg）、スクロース（１．７５g）及びキサンチンガム（４mg）を混合し、No.１０メッシュU.S.ふるいを通過させ、そして予め調製しておいた微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルソース（１１：８９，５０mg）と水中で混合した。安息香酸ナトリウム（１０mg）、香味料、及び着色剤を水で希釈して撹拌しながら添加した。次いで、十分な水を加えた。
【０２２９】
製剤４−錠剤
式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオンを乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤と、適切な、約１：２の重量比で混合した。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を４００〜９００mgの錠剤（１５０〜３００mgの活性アルキリデンピラゾリジンジオン化合物）へと錠剤機で成型した。
【０２３０】
製剤５−注射用
式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオンを注射用塩類緩衝水溶液中に溶かし、約５mg／mlの濃度にした。
【０２３１】
実施例１００：生物学的アッセイ
式（Ｉ）の化合物を以下のアッセイに委ねた。それは：
（１） PTP酵素アッセイ
（２） C２C１２細胞におけるインスリン依存性グルコース摂取アッセイ
（３） db／dbマウスにおけるin vivoアッセイ
である。
【０２３２】
（１）PTP酵素アッセイ（in vitroアッセイ）
PTP酵素アッセイのねらいは、試験化合物の存在下での、試験されたPTP（PTP１B、TC−PTP、PTP−β、DEP−１、LAR、SHP−１、SHP−２、GLEPP−1、PTP−κ、PTP−μ、VHR、hVH５など）の阻害の程度を測定することである。阻害率は、IC50値によって示されている。この値は、所定のPTPの５０％阻害を達成するのに必要な濃度を意味する。
【０２３３】
ａ）PTPクローニング
PTP（PTP１B、TC−PTP、PTP−β、DEP−１、LAR、SHP−１、SHP−２、GLEPP−1、PTP−κ、PTP−μ、VHR、hVH５など）の触媒領域のクローニング及び発現は、J.Biol.Chem.２０００、２７５（１３）、pp．９７９２〜９７９６に記載されているようしてに行われて良い。
【０２３４】
ｂ）材料と方法
アッセイを、酵素としてヒト組換えPTPの触媒中心及び基質として６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルリン酸（DiFMUP、分子プローブ、D−６５６７）を用いて、各酵素に関して決定されているKm値にて、９６ウェルプレート形式で行った。
試験される化合物を２mMの濃度で１００％DMSO中に溶かした。試験化合物のその後の希釈（１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０００１μMを得るため）を１００％DMSO中でTecan Stand Alone Workstationを用いて行った。５μlの希釈された化合物又はビヒクル（１００％DMSO）を黒い Coster９６ウェルプレートへと分注した。アッセイ用バッファー（２０mMトリスHCl、pH７．５、０．０１％IGEPAL CA−６３０、０．１mMエチレンジアミンテトラ酢酸、１mM DL−ジチオトレイトール）中で希釈した２５μlのDiFMUPを添加し、しかる後に、反応を開始させるために、アッセイ用バッファー中で希釈した２０μlのヒト組換えPTP酵素を添加した。この反応を、Perkin−Elmer Victor２分光光度計（０．１秒に渡り、励起３５５nm、放射４６０nm）により蛍光強度を読み込む前に、室温で３０分に渡り行った。溶媒（５％DMSO）が単独で存在する場合に確認された蛍光に対する阻害%を測定した。阻害に関するIC５０値を３つ以上の別の場合に対して３重に測定した。
【０２３５】
式（Ｉ）の試験された化合物は、１０μM未満、一層好的には１μM未満のPTP１B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−１に対して阻害（IC50値で示している）を示す。例えば化合物２５は、４０nMのPTP１Bに対して、及びGLEPPに対して約１３０nMの阻害（IC50）を示す。化合物３５は５８０nMのPTP１Bに対して阻害（IC50）を示す。化合物４５は４７nMのGLEPPに対して阻害（IC50）を示す。
【０２３６】
（２）C２C１２細胞のインスリン依存性グルコース摂取アッセイ（細胞アッセイ）
下記の細胞アッセイのねらいは、試験化合物の、C２C１２細胞によるインスリン誘導グルコース摂取に対する効果をCytostar−T scintillating Microplate（Amersham（登録商標））を用いて測定することである。かかるCytostar−T scintillatingミクロプレートの、グルコース摂取の測定のための使用は、１９９６年５月の３T３−L１含脂肪細胞に関するProxity News  Issue C４開示されていた。本発明に関しては、異なる細胞の種類、即ちC２C１２細胞によるグルコース摂取を観測するために、改変したアッセイを用いた。
【０２３７】
商業上入手可能な前記Cytostar−T scintillating microplateの原理は以下のとおりである。それは即ちCytostar−T scintillating microplateは粘着細胞の単層が増殖する透明なシンチレーションベースプレートを含んで成る。換言すれば、測定のために必要な放射性標識（即ち、簡単な場合、２−デオキシ−D−[U−１４C]グルコース）によって活性化されるシンチレーション因子がこのベースプレート中に組み込まれている。増殖培地中での遊離放射性標識の崩壊は、測定されうるシグナルを生産するには及ばない。しかし、放射性標識が細胞中に入ることにより、前記放射性標識がシンチレーションベースプレートに接近することによって、それらが崩壊しシグナルが生じるだろう。
【０２３８】
従って、シンチレーション近接シグナルを定量化することによりグルコース摂取の評価が可能になる。
【０２３９】
１日目：商業上入手可能なこのCytostar−T scintillating microplateによりアッセイを行った。このプレート上、C２C１２細胞は、増殖培地（DMEM High Glc Gln、Penstrep １０％FCS）中、８×１０e４／mlで増殖する。９６ウェルプレートにおいて１００μl／ウェルを用いた。
３日目：１００μlの異なる培地（DMEM−High Glc２％HS Gln Penstrep）を前記をウェルに対して添加した。
４日目：培地を交換した。
７日目：培地を取り除き、そしてSSMバッファー（DMEM、０．５％BSA、Gln、Pen strep）中で２４時間に渡りインキュベートした。
８日目：次いで細胞をグルコース摂取アッセイの測定のために準備した。
【０２４０】
培地を吸い取った。５０μlの実験培地（１／４DMEM−low、Glc；２mM Gln、３／４PBS）を２時間、３７℃で加えた。この段階によって、細胞は、グルコース欠乏にある。
【０２４１】
実験培地（０．２％DMSO）中へ５０μlの試験化合物を様々な濃度（０．０５μM；０．１μM；０．３μM；１μM；３μM；５μM；１０μM及び３０μM）で添加した。プレートを３７℃に維持した。
【０２４２】
ポジティブコントロールのために、実験培地中（０．２％DMSO）参照化合物のサイトカラシンB（グルコース輸送を阻害する因子として知られていてSIGMA C−６７６２から入手可能である）を添加した。
【０２４３】
ネガティブコントロールのために、５０μlの実験培地（０．２％DMSO）を添加した。
【０２４４】
２０分後、インスリン（ウシ）をコントロールのウェルに２００nMになるよう加え、シグナル伝達経路（３７℃）を開始させた。
【０２４５】
１０分後、放射標識２−デオキシ−D−[U−14C]グルコース５ul（０．１μCi／ウェルの最終濃度の有する）を（実験培地中５μl；３７℃で）添加した。試験化合物は、PTP１Bの作用を阻害し、従ってC２C１２細胞によるグルコース（放射性標識２−デオキシ−D−[U−14C]グルコース）の摂取が刺激されている。このたび、細胞中に組み込まれた放射性標識は、ウェル中に組み込まれているシンチレーション因子を含むシンチレーションベースプレートに近接しているかあるいは接触している。シンチレーション近接シグナルを定量化することにより、グルコース摂取の評価が可能になる。かかるシンチレーションを、適切なカウンターによって測定して良く；簡単な場合は、プレートをWallac Trilux scintillation counter（Window setting５〜５００）上で読み込む。
【０２４６】
式（Ｉ）の試験化合物は、１μMの濃度で筋細胞において１０％〜３０%の平均刺激率（％）を示す。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004534072.tif 000104
【手続補正書】
【提出日】平成15年3月26日(2003.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004534072.tif 000105
（式中、R1とR2は互いに独立して、アリール又はへテロアリールである）
のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体、あるいはその互変異性体、幾何異性体、その光学的に活性を有する形態、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ形態、並びにその医薬的に許容できる塩の使用であって、Ｉ型及び／もしくはII型の糖尿病、肥満症及び多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を含んで成る、インスリン抵抗性又は高血糖が介在した、代謝性疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための使用。
【請求項２】
II型の糖尿病を治療及び／又は予防するための式（Ｉ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の使用。
【請求項３】
R1とR2は互いに独立しており、フェニルもしくは多ナフチル（multiple naphthyl）、フェナントレニルピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、[２，３−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３H−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１，２−a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[３，４−b]ピリジル、ピリド[３，２−b]ピリジル、ピリド[４，３−b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンチエニルもしくはベンゾキノリルからなる群から選択されている、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
R2が、フラニル、チエニル、ピロリル、インドリル、キノリルもしくはカルバゾリルであり、これらは任意に、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール又はヘテロアリール、３〜８員シクロアルキルもしくはへテロシクロアルキル、アミノ、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、C1−C6アルキルスルフォニル、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキスルファニル、アルコキシ、ハロゲン、例えば、ヨード、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはニトロ、の基によって置換されている、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
R2が、フラニル、チエニル、ピロリル、インドリル、キノリルもしくはカルバゾリルであり、これらは任意にハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニルもしくはニトロ、の基によって置換されている、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
R2が、置換されているかあるいは置換されていないフラニルである、請求項１~５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
R1が、置換されいるフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
R1が、インドフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロメチルフェニル、ヨード安息香酸メチルエステル、又はビフェニル、の基である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
PTPの活性を調節する医薬組成物を調製するための請求項１〜８のいずれか１項に記載のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体の使用。
【請求項１０】
前記PTPが、PTP１B、TC−PTP、SHP及びGLEPP−１、特にPTP１Bである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記調節がPTP１Bの阻害をすることにある、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
PTP１Bが介在する障害を治療又は予防するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
式（III ）：
【化２】
2004534072.tif 000106
（式中、R2は、アリールもしくはヘテロアリールと融合しているフェニル、チエニルもしくはフラニルであり、そしてR3はヨードもしくはフェニルであり、nは０〜４であり、ただしR3がヨード基ならば、n＝１であり、R2は以下の置換基のいずれでなくとも良い
【化３】
2004534072.tif 000107
）
のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体。
【請求項１４】
４−（４−ヨード−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−ビフェニル−４−イル−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
酢酸５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イルメチルエステル
４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−チオフェン−３−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−メチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ブロモ−フラン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
酢酸５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イルメチルエステル
１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４−フラン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−(７−ブロモ−８−ヒドロキシ−キノリン−５−イルメチレン)−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（４−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（（E）−３−フラン−２−イル−アリリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−フラン−３−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ニトロ−フラン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４，５−ジメチル−フラン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−スルホン酸
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−ベンゾニトリル
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
４−（４−ニトロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
{３−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸
２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
{３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−２−イルスルファニル}−酢酸
４−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンゾ[b]チオフェン−２−イルメチレン−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−チオフェン−３−カルボン酸
５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−カルボン酸
５−（１−ビフェニル−４−イル−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル）−フラン−２−カルボン酸
４−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
２−（４−フラン−２−イルメチレン−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−１−イル）−５−ヨード−安息香酸メチルエステル
４−（１H−インドール−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（４−ヒドロキシメチル−フラン−３−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨードフェニル）−４−（１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１−メチル−１H−ピロール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[１−（２−ニトロ−ベンジル）−１H−ピロール−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨードフェニル）−４−（１H−ピラゾール−３−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−キノリン−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−キノリン−４−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジリデン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（５−ナフタレン−２−イル−チオフェン−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
３−{５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フラン−２−イル}−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−チアゾール−２−イルメチレン−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４（１−メチル−１H−イミダゾール−２−イルメチレン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（２−ジエチルアミノ−チアゾール−５−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−イルメチレン]−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メトキシ−フェノキシ）−チアゾール−５−イルメチレン]−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（９−エチル−９H−カルバゾール−３−イルメチレン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−ベンゾ[b]チオフェン−３−イルメチレン−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
からなる群から選択された、請求項１３に記載のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体。
【請求項１５】
式（III ）：
【化４】
2004534072.tif 000108
（式中、R2は置換されているかあるいは置換されていないフェニルである）
のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体であって、
前記化合物は、
４−（２−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
（E）−３−{４−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
２−ヒドロキシ−５−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
３−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−安息香酸
（E）−３−{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェニル}−アクリル酸
{２−[１−（４−ヨード−フェニル）−３，５−ジオキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
{４−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
５−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−２−ヒドロキシ−安息香酸
{２−[３，５−ジオキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル]−フェノキシ}−酢酸
４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ベンジリデン]− １−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−[２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジリデン] −ピラゾリジン−３，５−ジオン
１−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−２−イル−ベンジリデン）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−[４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジリデン]− １−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
４−（ジエチルアミノ−ヒドロキシ−ベンジリデン）−１−（４−ヨード−フェニル）−ピラゾリジン−３，５−ジオン
から成る群から選択されている、式（III ）のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体。
【請求項１６】
医薬として使用するための請求項１３〜１５のいずれか１項に記載のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体。
【請求項１７】
請求項１３〜１５のいずれか１項に記載のアルキリデンピラゾリジンジオン誘導体を１種類以上、そしてその医薬的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前駆体（IV）とアルデヒド（Ｖ）を反応させる段階
【化５】
2004534072.tif 000109
を含んで成る、
式（III ）の化合物
【化６】
2004534072.tif 000110
を調製する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
式（III ）中、R2は、アリールもしくはヘテロアリールと融合している、置換されているもしくは置換されていないフェニル、又はR2は、置換されているもしくは置換されていないチエニルもしくは置換されているもしくは置換されていないフラニルであり、一方R3は、ヨードもしくは置換されているもしくは置換されていないフェニルであり、nは０〜４の整数であり、ただしR3が４−ヨード基である場合、n＝１だが、R2は以下の置換基のいずれでなくとも良い。
【化５】
2004534072.tif 000111
【国際調査報告】
2004534072.tif 000112
2004534072.tif 000113
2004534072.tif 000114
2004534072.tif 000115
2004534072.tif 000116
2004534072.tif 000117