(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の新規なアミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体に関する。この化合物は、とりわけ、心臓血管系の病理症候群の治療用の薬剤として有用である。
2004506726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2004506726.tif 000077
［式中、
【化２】
2004506726.tif 000078
は、
【化３】
2004506726.tif 000079
基、または
【化４】
2004506726.tif 000080
基を表し、
Ａは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３アルキレン基またはＣ２−Ｃ３アルケニレン基を表し、
Ｔは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒは：
・　シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・　一般式：
【化５】
2004506726.tif 000081
［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のエステル基、
・　一般式：
【化６】
2004506726.tif 000082
［式中、Ｒ５は水素またはアルカリ金属原子を表す］
のカルボキシ基、
・　一般式：
【化７】
2004506726.tif 000083
［式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが一緒になっている場合にはＣ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のアミド基、
・　一般式：
【化８】
2004506726.tif 000084
［式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｒ１は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはフェニル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、
あるいは、Ｒ２およびＲ３はそれらが一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のＣ３−Ｃ１０アルキレン基を表し、
Ｗ、Ｗ’およびＺは、次のものである：
− ＷおよびＷ’が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
− ＷがＣＨを表し、Ｗ’がＣ−Ｒ８を表す場合は、Ｚは、
【化９】
2004506726.tif 000085
を表し、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
の、個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
【化１０】
2004506726.tif 000086
が、
【化１１】
2004506726.tif 000087
基を表すことを特徴とする、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項３】
Ｒがイソプロポキシカルボニル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３がｎ−ブチル基を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項５】
Ｘが−Ｏ−を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項６】
【化１２】
2004506726.tif 000088
が、ベンゾイル基を表す、請求項１〜５のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項７】
【化１３】
2004506726.tif 000089
が、
【化１４】
2004506726.tif 000090
基により、４位で置換されているベンゾイル基を表す、請求項１〜６のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１がｎ−ブチル基を表し、Ａがメチレン基を表し、Ｒ２およびＲ３が同一であってｎ−ブチル基を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項９】
Ｅ配置を有する異性体の形態にあることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１０】
Ｚ配置を有する異性体の形態にあることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１１】
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｅ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートおよびその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートおよびその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬的に許容される塩が、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ベンゾエート、アスコルベート、パモエート、サクシネート、ヘキサメート、ビスメチレンサリチレート、アセテート、プロピオネート、タートレート、サリチレート、シトレート、グルコネート、ラクテート、マレート、シンナメート、マンデレート、シトラコネート、アスパルテート、パルミテート、ステアレート、イタコネート、グリコレート、ｐ−アミノベンゾエート、グルタメート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびテオフィリンアセテート、ならびにリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩から選択される請求項１〜１２のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１４】
医薬的に許容される塩が、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、スルファメート、ホスフェートおよびナイトレートから選択される請求項１〜１２のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１５】
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｅ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートハイドロクロライド。
【請求項１６】
一般式：
【化１５】
2004506726.tif 000091
［式中、Ｒ’はシアノ基、ホルミル基、基（ａ）または基（ｃ）を表し、Ｒ１０はハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、Ｒ１、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは請求項１と同じ意味を有する］
の化合物を、一般式：
【化１６】
2004506726.tif 000092
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同じ意味を有し、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
に相当するＥ配置を有する有機スズ誘導体と、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表す場合には、アミン官能基の保護の後、リチウムクロライドおよび有機パラジウム誘導体の存在下に反応させ、次いで、必要に応じて、このようにして形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、有機酸または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）または基（ｃ）を表し、Ｅ配置を有する異性体の形態にある、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１７】
一般式：
【化１７】
2004506726.tif 000093
［式中、Ｒ’はシアノ基、ホルミル基、基（ａ）または基（ｃ）を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１と同じ意味を有する］
のアルキニル化合物を、適当な触媒の存在下に水素添加し、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、有機酸または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）または基（ｃ）を表し、これらの誘導体がＺ配置を有する異性体の形態にある、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
一般式：
【化１８】
2004506726.tif 000094
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｗ、Ｗ’およびＺは請求項１と同じ意味を有する］
の化合物を、水酸化アルカリ金属の存在下にけん化して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物（ここで、Ｒ５はアルカリ金属原子を表す）を生じさせ、必要に応じて、その化合物を強酸で処理して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物（ここで、Ｒ５は水素を表す）を生じさせ、必要に応じて、このように形成された遊離塩基を、適当な有機酸または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を得ることができることを特徴とする、Ｒが基（ｂ）を表す請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
一般式：
【化１９】
2004506726.tif 000095
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは請求項１と同じ意味を有する］
のケタールを、ピリジン ｐ−トルエンスルホネートを用いて脱保護して、遊離塩基の形態にある誘導体を生じさせ、必要に応じて、有機酸または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒがヒドロキシメチル基を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２０】
一般式：
【化２０】
2004506726.tif 000096
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１と同じ意味を有する］
の化合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびアンモニアの存在下に、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応させ、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、有機酸または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒが基（ｃ）を表し、Ｒ６およびＲ７が同一でそれぞれ水素を表す請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２１】
一般式：
【化２１】
2004506726.tif 000097
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１と同じ意味を有する］
の化合物を、強酸の存在下で加水分解して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、有機酸または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒが基（ｃ）を表し、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２２】
一般式：
【化２２】
2004506726.tif 000098
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１と同じ意味を有する］
の化合物を、［トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］アジドチンと反応させ、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、有機酸または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒがテトラゾリル基を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２３】
アミン官能基の保護がｔ−ブトキシカルボニルアンハイドライドを用いて行われ、脱保護が酸性媒体中での処理によって行われることを特徴とする、請求項１６に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２４】
請求項１〜１５のいずれか一つに記載のベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体または後者の医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬。
【請求項２５】
有効成分としての、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の少なくとも一つのベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体または後者の医薬的に許容される塩を、適当な結合剤または賦形剤との組合わせで含むことを特徴とする医薬または獣医薬組成物。
【請求項２６】
心臓血管系の病理症候群の治療用の請求項２５に記載の医薬または獣医薬組成物。
【請求項２７】
狭心症、高血圧、心房性、心室性または上室性不整脈、脳の循環機能不全、心不全もしくは心不全で併発または非併発する心筋梗塞の治療用、あるいは心筋梗塞後の死亡防止用の請求項２５または２６に記載の医薬または獣医薬組成物。
【請求項２８】
有効成分を５０〜５００ｍｇ含むことを特徴とする請求項２５〜２７のいずれか一つに記載の医薬または獣医薬組成物。
【請求項２９】
心臓血管系の病理症候群の治療用を意図した薬剤の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の少なくとも一つのベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体または後者の医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この発明は、一般的に、新規の複素環誘導体およびそれらの製造方法に関する。
さらに詳しくは、この発明は、下記の一般式で表すことができる新規のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体およびそれらの医薬的に許容される塩に関する：
【化２３】
2004506726.tif 000003
［式中、
【化２４】
2004506726.tif 000004
は、
【化２５】
2004506726.tif 000005
基、または
【化２６】
2004506726.tif 000006
基を表し、
【０００２】
Ａは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３アルキレン基またはＣ２−Ｃ３アルケニレン基を表し、
Ｔは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒは：
・　シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・　一般式：
【化２７】
2004506726.tif 000007
［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のエステル基、
【０００３】
・　一般式：
【化２８】
2004506726.tif 000008
［式中、Ｒ５は水素またはアルカリ金属原子を表す］
のカルボキシ基、
・　一般式：
【化２９】
2004506726.tif 000009
［式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが一緒になっている場合にはＣ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のアミド基、
【０００４】
・　一般式：
【化３０】
2004506726.tif 000010
［式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同一または異なって、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｒ１は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはフェニル基を表し、
【０００５】
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表し、
あるいは、Ｒ２およびＲ３はそれらが一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のＣ３−Ｃ１０アルキレン基を表し、
これらの二者択一は、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、なならびにＲ２およびＲ３は一緒になって、式（１）においてＲ２およびＲ３の間に位置する記号：
【化３１】
2004506726.tif 000011
により表されており、
【０００６】
Ｗ、Ｗ’およびＺは、次のものである：
− ＷおよびＷ’が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
− ＷがＣＨを表し、Ｗ’がＣ−Ｒ８を表す場合は、Ｚは、
【化３２】
2004506726.tif 000012
を表し、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
により表され、これらのベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、特有の異性体または異性体の混合物の形態である。
【０００７】
特に、本発明のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、
【化３３】
2004506726.tif 000013
が、
【化３４】
2004506726.tif 000014
基を表すことを特徴とする。
本発明の好ましい化合物の種類は、：
− Ｒがイソプロポキシカルボニル基を表すか、
− またはＲ１および／またはＲ２および／またはＲ３がｎ−ブチル基を表すか、
− もしくはＸが−Ｏ−を表す
式（１）の化合物で表すことができる。
【０００８】
式（１）の好ましい化合物のもう一つの種類は、
【化３５】
2004506726.tif 000015
がベンゾイル基を表すものである。
【０００９】
同様に、式（１）の化合物の特定のクラスは、以下の構成要素：
【化３６】
2004506726.tif 000016
が、
【化３７】
2004506726.tif 000017
基により、４位で置換されているベンゾイル基を表すものである。
【００１０】
最後に、Ｒ１がｎ−ブチルを表し、Ａがメチレン基を表し、Ｒ２およびＲ３が同一である場合は、ｎ−ブチル基を表す式（１）の化合物が優先されると考えられ得る。
式（１）の化合物は、ＥまたはＺの幾何異性体の形態で提供され得る。
したがって、本発明は、式（１）の化合物の個々の異性体およびそれらの混合物の双方に関する。
さらに、式（１）の化合物のＥ異性体は好ましい化合物を構成する。
本発明は、無機または有機酸から形成される式（１）の化合物の医薬的に許容される塩にも関する。
【００１１】
このタイプの有機の塩の例としては、オキサレート、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ベンゾエート、アスコルベート、パモエート、サクシネート、ヘキサメート、ビスメチレンサリチレート、エタンジスルホネート、アセテート、プロピオネート、タートレート、サリチレート、シトレート、グルコネート、ラクテート、マレート、シンナメート、マンデレート、シトラコネート、アスパルテート、パルミテート、ステアレート、イタコネート、グリコレート、ｐ−アミノベンゾエート、グルタメート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびテオフィリンアセテート塩ならびにリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩が挙げられる。
このタイプの無機の塩のとしては、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、サルファメート、ホスフェートおよびナイトレート塩が挙げられる。
【００１２】
本発明の化合物が、注目すべき薬理学的特性、特に、抗不整脈特性を有することが見出されたが、それらが心室性および心房性リズムの疾患を抑制または防止することが可能であると証明されたからである。本発明の化合物のほとんどは、非競合性の除脈特性、抗高血圧性ならびに抗−α−アドレナリン作用特性および抗−β−アドレナリン作用特性を与えるＶａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類のクラス１、２、３および４の電気生理学的特性を有する。さらに、多くの化合物は、抗酸化特性、シグマ受容体への親和性およびＮＯの合成を高める能力を示してきた。
そのうえ、本発明のこれらの化合物は、例えば、アンジオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ニューロペプチドＹまたはエンドセリン等の種々のホルモン剤に対する抑制特性を実証する。
【００１３】
これらの特性は、当該化合物を心臓血管系のある種の病理症候群の治療、特に、狭心症、高血圧、不整脈、とりわけ心房性、心室性または上室性不整脈もしくは脳の循環機能不全の治療に大変役立たせることができる。同様に、本発明の化合物は、心不全もしくは心不全で併発または非併発する心筋梗塞の治療、あるいは心筋梗塞後の死亡防止に用いることができる。
抗腫瘍の分野では、本発明の化合物は、抗腫瘍性の相乗因子として用いてもよい。
【００１４】
したがって、本発明は、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン、もしくは後者の医薬的に許容される塩に由来する化合物を含むことを特徴とする薬剤にも関する。
したがって、本発明は、適当な結合剤または賦形剤と組合せにおいて、本発明の少なくとも一つの化合物を、有効成分として含む医薬または獣医薬組成物にも関する。
選択された投与ルートによっては、体重が６０ ｋｇのヒトの１日投与量は、有効成分の２〜２０００ｍｇの間、特に有効成分の５０〜５００ｍｇの間である。
【００１５】
式（１）の化合物は、以下の方法に従って製造することができる：
Ａ． − Ｒが、シアノ基、ホルミル基、基（ａ）または基（ｃ）を表し、式（１）の化合物がＥ配置を有する異性体の形態であるときは、一般式：
【化３８】
2004506726.tif 000018
［式中、Ｒ’はシアノ基、ホルミル基、基（ａ）または基（ｃ）を表し、Ｒ１０はハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素、もしくはトリフルオロメタンスルホニロキシ基を表し、Ｒ１、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは前記と同じ意味を有する］
の化合物を、一般式：
【化３９】
2004506726.tif 000019
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有し、Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキル基、特にブチル基を表す］
に対応するＥ配置を有する有機スズ誘導体と、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表す場合には、アミン官能基を保護した後に、リチウムクロライドおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような有機パラジウム誘導体の存在下に反応させて、次いで必要に応じて、このように形成された化合物を脱保護させることにより、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
【００１６】
通常、反応は、例えば、ジオキサンのようなエーテルであってもよい溶媒の還流温度で起きる。
さらに、式（３）の化合物のアミン官能基の保護、即ち、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表すときに考えられる保護は、容易に除去され得る基の結合を可能にする化合物を用いて、特に、ｔ−ブトキシカルボニルアンハイドライドを用いる処理によって得ることができ、この場合、脱保護は、その後酸性媒体中での処理により行われる。
【００１７】
Ｂ． − Ｒが、シアノ基、ホルミル基、基（ａ）または基（ｃ）を表し、式（１）の化合物がＺ配置を有する異性体の形態であるときは、一般式：
【化４０】
2004506726.tif 000020
［式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは前記と同じ意味を有する］
のアルキニル化合物を水素添加し、この反応はパラジウム炭素のような適当な触媒の存在下で行なわれ、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
通常、反応は、芳香族炭化水素のような溶媒、例えばトルエン中、室温で行われる。
【００１８】
Ｃ． − Ｒが基（ｂ）を表す場合には、Ｒが基（ａ）を表す前記のような式（１）の化合物、即ち、一般式：
【化４１】
2004506726.tif 000021
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｗ、Ｗ’およびＺは前記と同じ意味を有する］
の化合物を、塩基剤、すなわち水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムの存在下にけん化して、遊離塩基の形態にある式（１）の化合物（ここで、Ｒ５はアルカリ金属原子を表す）を生じさせ、必要に応じて、その化合物を強酸、例えば塩酸で処理して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物（ここで、Ｒ５は水素を表す）を生じさせる。
【００１９】
Ｄ． − Ｒがヒドロキシメチル基を表す場合には、一般式：
【化４２】
2004506726.tif 000022
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは前記と同じ意味を有する］
のケタールを、ピリジン ｐ−トルエンスルホネートを用いて、好ましくは還流温度で脱保護して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
【００２０】
一般式：
【化４３】
2004506726.tif 000023
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは前記と同じ意味を有する］
にも対応する式（１）のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、それ自体、式（１）の化合物を製造するための合成中間体である。
【００２１】
Ｅ． − 例えば、Ｒが基（ｃ）を表し、Ｒ６およびＲ７は同一であり、それぞれ水素を表す式（１）の化合物は、代わりに、式（７）の当該化合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびアンモニアの存在下に、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応させて製造してもよく、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
【００２２】
式（１）のその他の化合物、特に、一般式：
【化４４】
2004506726.tif 000024
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは前記と同じ意味を有する］
にも対応するシアノ誘導体は、本発明の化合物の合成において、中間体として用いることができる。
したがって、利用法としては、次の方法が挙げられる、即ち：
【００２３】
Ｆ． − Ｒが基（ｃ）を表し、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素を表す場合には、式（８）の化合物は、例えば硫酸のような強酸の存在下に、一般に室温で加水分解して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
Ｇ． − Ｒがテトラゾリル基を表す場合に、式（８）の化合物を、好ましくは、芳香族炭化水素のような非プロトン性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中、通常媒体の還流温度で、［トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）］アジドチン、例えば、アジ化トリブチルスズと反応させ、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物が生じる。
前記の方法は、用いる工程によって、個々のＥもしくはＺ異性体の形態にある、または異性体の混合物の形態にある式（１）の化合物を得ることを可能にする。
これらの異性体は、必要に応じて、例えば、クロマトグラフィーまたは沈殿等の公知の方法を用いることにより、それらの混合物から分離形態で製造することができる。
【００２４】
Ｈ．− 上記の方法の一つまたは何れかの方法により、遊離塩基の形態で得られる式（１）の化合物は、必要に応じて、その後、適当な有機または無機酸、例えばオギザリック、マレイック、フマリック、メタンスルホニック、ベンゾイック、アスコルビック、パモイック、サクシニック、ヘキサミック、ビスメチレンサリチリック、エタンジスルホニック、アセティック、プロピオニック、タータリック、サリチリック、シトリック、グルコニック、ラクティック、マリック、シンナミック、マンデリック、シトラコニック、アスパルティック、パルミティック、ステアリック、イタコニック、グリコリック、ｐ−アミノベンゾイック、グルタミック、ベンゼンスルホニック、ｐ−トルエンスルホニックもしくはテオフィリンアセティック アシッド、リジンもしくはヒスチジンまたはハイドロクロリック、ハイドロブロミック、スルフリック、スルファミック、ホスホリックまたはニトリック アシッドとの反応により医薬的に許容される塩に変換することができる。
【００２５】
式（２）の化合物を得ることができる：
ａ）　Ｒ１０がハロゲン原子を表す場合、一般式：
【化４５】
2004506726.tif 000025
［式中、Ｒ’、Ｒ１およびＴは前記と同じ意味を有する］
の化合物を、一般式：
【化４６】
2004506726.tif 000026
［式中、Ｗ、Ｗ’およびＺは前記と同じ意味を有し、ＨａｌおよびＨａｌ’は同一または異なってハロゲン原子、好ましくは、臭素またはヨウ素を表す］
のハライドと、塩化アルミニウム、塩化第二鉄または塩化スズのようなルイス酸の存在下反応させることにより得られ、式（２）の所望の化合物を形成する、
【００２６】
ｂ）　Ｒ１０がトリフルオロメタンスルホニロキシ基を表す場合には、一般式：
【化４７】
2004506726.tif 000027
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは前記と同じ意味を有する］
の化合物を、ピリジンのような酸受容体の存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより得られ、式（２）の所望の化合物を生じる。
【００２７】
式（３）のスズ化合物に関して、それらは、一般式：
【化４８】
2004506726.tif 000028
［式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有する］
のアルキニルアミンを、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表す場合にアミン官能基を保護の後、一般式：
（Ｒ１１）３Ｓｎ−Ｈ　　　　　　　　　　　（１３）
［式中、Ｒ１１は前記と同じ意味を有する］
の水素化物と反応させることにより得ることができ、式（３）の所望の化合物を生じる。
【００２８】
式（４）の化合物に関して、それらは式（２）の化合物を、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表す場合にアミン官能基を保護の後、式（１２）のアルキン誘導体と、触媒として有機パラジウム化合物、本質的に、好ましくは三価のリンを含む少なくとも一つの有機リン化合物と複合しているパラジウム（ＩＩ）の塩、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に反応させることにより製造することができ、次いで、必要に応じて、このようにして形成された化合物を脱保護して、式（４）の所望の化合物を生じさせる。
【００２９】
式（１２）の化合物のアミン官能基の保護、すなわち、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表すときに考えられる保護は、例えば、容易に除去できる基の結合を可能にする化合物を用いて、特に、ｔ−ブトキシカルボニルアンハイドライドを用いる処理により得ることができ、脱保護は、この場合その後、酸性媒体中での処理により行われる。
【００３０】
式（６）の化合物は、Ｒが基（ａ）を表す式（１）のエステルから出発して製造することができる：
（ａ）　この式（１）のエステルを、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下にグリコールを用いて、媒体の還流温度で処理することによって、一般式：
【化４９】
2004506726.tif 000029
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは前記と同じ意味を有する］
のジエーテルを生じさせ、
【００３１】
（ｂ）　この式（１４）の化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような水素化アルカリ金属を用い、エーテルのような溶媒中で還元することにより、所望の化合物を生じさせる。
式（２）の化合物（ここで、Ｒ’は５位に位置し、シアノ基、基（ａ）または基（ｆ）を表し、Ｒ１は２位に位置する）は、以下の工程の順序に従って製造することができる：
【００３２】
ａ）　 一般式：
【化５０】
2004506726.tif 000030
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のシアノ誘導体を、アンモニアの存在下にヨウ素で処理して、一般式：
【化５１】
2004506726.tif 000031
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のヨード誘導体を形成させるか、
【００３３】
または、一般式：
【化５２】
2004506726.tif 000032
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の安息香酸誘導体を、まず初めに、ヨウ化アルカリ金属および次亜塩素酸アルカリ金属のような酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウムで処理して、その後、一般式：
【化５３】
2004506726.tif 000033
［式中、Ｒ４は上記と同じ意味を有する］
のアルコールで処理して、一般式：
【化５４】
2004506726.tif 000034
［式中、Ｒ４、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のヨード誘導体を得るか、
【００３４】
ｂ）　式（１６）または（１９）のヨウ素化誘導体を、一般式：
【化５５】
2004506726.tif 000035
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有する］
のアセチレン誘導体と、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびヨウ化銅の存在下に反応させ、式（２）の所望の化合物を生じさせる。
【００３５】
必要に応じて、式（１９）のエステルの製造は、ハロゲン化剤、例えばチオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドを用いる、式（１７）の安息香酸誘導体の処理後に得られるアシルハライドの形態にある式（１７）の酸から出発することを除いて、上記の方法に従って行なうことができる。
【００３６】
Ｂ．−　式（９）の化合物（ここで、Ｒ’は６位に位置して、シアノ基または基（ａ）を表し、Ｒ１は２位に位置する）は、次のように得ることができる：
ａ）　一般式：
【化５６】
2004506726.tif 000036
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ’１はシアノ基または基（ａ）を表す］
の化合物を、ピリジンの存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式：
【化５７】
2004506726.tif 000037
［式中、Ｒ’１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００３７】
ｂ）　このようにして形成される化合物を、式（２０）のアセチレン誘導体と、適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム誘導体と、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、一般式：
【化５８】
2004506726.tif 000038
［式中、Ｒ’１、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を形成させ、
【００３８】
ｃ）　次いで、この式（２３）の化合物を、三臭化ホウ素の存在下に、−５０℃以下の温度で環化して、一般式：
【化５９】
2004506726.tif 000039
［式中、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ”１はシアノまたはカルボキシ基を表す］
の複素環式化合物を生じさせ、Ｒ”１がシアノ基を表す式（９）の所望の化合物か、またはＲ”１がカルボキシ基を表すときは酸を生じ、
【００３９】
ｄ）　この酸を、式（１８）のアルコールでエステル化して、式（９）の所望の化合物を生じさせる。
【００４０】
Ｃ．−　式（９）の化合物（ここで、Ｒ’は４位に位置して、シアノ基または基（ａ）を表し、Ｒ１は２位に位置する）は、次のようにして得ることができる：
ａ）　一般式：
【化６０】
2004506726.tif 000040
［式中、Ｒ’１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、ピリジンの存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式：
【化６１】
2004506726.tif 000041
［式中、Ｒ’１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００４１】
ｂ）　このようにして形成される化合物を、式（２０）のアセチレン誘導体と、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、一般式：
【化６２】
2004506726.tif 000042
［式中、Ｒ’１、Ｒ１およびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４２】
ｃ）　この式（２７）の化合物を、次いで三臭化ホウ素の存在下に環化して、一般式：
【化６３】
2004506726.tif 000043
［式中、Ｒ’１、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の複素環式化合物を生じさせ、それは、式（９）の所望の化合物に対応する。
あるいは、式（９）の化合物（ここで、Ｒ’は５位に位置してシアノ基、基（ａ）または基（ｆ）を表し、Ｒ１は２位にある）は、次のようにしても調製することができる：
【００４３】
Ｉ．　Ｒ’が基（ａ）を表すとき：
ａ）　一般式：
【化６４】
2004506726.tif 000044
［式中、Ｒ４、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のベンゾエートを、まず初めに、五酸化リンおよびヘキサメチレンテトラアミンの存在下に、メタンスルホン酸で処理して、一般式：
【化６５】
2004506726.tif 000045
［式中、Ｒ４、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のホルミル誘導体を生じさせ、
【００４４】
ｂ）　引き続き、この式（３０）の化合物を、一般式：
【化６６】
2004506726.tif 000046
［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する］
のエステルと反応させて、一般式：
【化６７】
2004506726.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４５】
ｃ）　この式（３２）のエステルを、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で処理して、一般式：
【化６８】
2004506726.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の酸を生じさせ、
【００４６】
ｄ）　この化合物（３３）を、ベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、式（９）の所望の化合物を生じさせる。
【００４７】
ＩＩ．　Ｒ’がシアノ基を表すときは：
ａ）　一般式：
【化６９】
2004506726.tif 000049
［式中、Ｈａｌ、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のホルミル誘導体を、まず初めに、適当な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム誘導体の存在下に、シアン化亜鉛で処理して、一般式：
【化７０】
2004506726.tif 000050
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４８】
ｂ）　この式（３５）の化合物を、塩化リチウムで引き続き脱メチル化して、一般式：
【化７１】
2004506726.tif 000051
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４９】
ｃ）　次いで、この式（３６）の化合物を、炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、一般式：
【化７２】
2004506726.tif 000052
［式中、Ｒ１およびＲ４は上記と同じ意味を有する］
のエステルで処理して、一般式：
【化７３】
2004506726.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００５０】
ｄ）およびｅ）　この式（３８）のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下にけん化して、このようにして得られる酸を、ベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、所望の化合物を生じさせる。
【００５１】
式（９）の化合物（ここで、Ｒ’は７位に位置してシアノ基または基（ａ）を表し、Ｒ１は２位に位置する）は、以下の工程の順序に従って得ることができる：
ａ）　一般式：
【化７４】
2004506726.tif 000054
［式中、Ｒ１２はシアノまたはホルミル基を表し、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のアルコールを、水素化アルカリ金属の存在下にヨウ化メチルで処理して、一般式：
【化７５】
2004506726.tif 000055
［式中、Ｒ１２、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００５２】
ｂ）　このようにして形成される化合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて、一般式：
【化７６】
2004506726.tif 000056
［式中、Ｒ１２、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００５３】
ｃ）　このようにして形成される化合物を、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、式（２０）の化合物で処理して、一般式：
【化７７】
2004506726.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ１２、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００５４】
ｄ）　このようにして形成される式（４２）の化合物を、引き続き：
・Ｒ１２がシアノ基を表すときは、塩化リチウムと反応させて、式（９）の所望
の化合物（ここで、Ｒ’はシアノ基を表す）を形成させ、
・Ｒ１２がホルミル基を表すときは、酸化マンガンおよび酢酸の存在下に、シア　　ン化アルカリ金属と反応させて、一般式：
【化７８】
2004506726.tif 000058
［式中、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、それを、塩化リチウムで環化して、一般式：
【化７９】
2004506726.tif 000059
［式中、Ｒ１、ＸおよびＴは上記と同じ意味を有し、Ｒ１３はメトキシカルボニルまたはカルボキシ基を表す］
のエステルと酸の混合物を生じさせ、その混合物を、硫酸のような強酸の存在下に、メタノールで処理して、式（９）の所望の化合物（ここで、Ｒ’はメトキシカルボニル基を表す）を生じさせる。
【００５５】
式（９）のその他の化合物、すなわち、（式中、Ｒ’は７位に位置して、メトキシカルボニル基を除く基（ａ）または基（ｆ）を表す）式（９）の化合物は、（式中、Ｒ’は７位に位置してメトキシカルボニル基を表す）式（９）のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、けん化させることにより得ることができ、塩を生じさせ、それを塩酸のような強酸で酸性化し、７−カルボキシベンゾフラン誘導体を生じさせ、それを、一般式：
Ｒ’４−ＯＨ　　　　　　　 （４５）
［式中、Ｒ’４はＣ２−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のアルコールでエステル化して、式（９）の所望の化合物を生じさせる。
【００５６】
Ｒ’がホルミル基を表す式（９）の化合物は、一般式：
【化８０】
2004506726.tif 000060
［式中、Ｒ１、ＸおよびＴは上記と同じ意味を有する］
のアルコールを、オキサリルクロライドを用いる酸化により調製することができ、所望の化合物を生じる。
【００５７】
同様に、Ｒ’が基（ｃ）を表す式（９）の化合物は、：
＊　Ｒ’が基（ａ）を表す式（９）のエステルを、水酸化アルカリ金属を用いてけん化して、アルカリ金属誘導体が生じさせ、
＊　当該アルカリ金属誘導体を塩酸のような強酸で処理して、酸を生じさせ、
＊　この酸をチオニルクロライドのような適当なハロゲン化剤を用いてハロゲン化して、アシルハライドが生じさせ、
＊　このようにして得られるアシルハライドを、一般式：
【化８１】
2004506726.tif 000061
［式中、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を有する］
の化合物を用いてアミド化して、式（９）の所望の化合物を形成させることによって得ることができる。
【００５８】
式（１０）の化合物は、以下の方法の順番で得ることができる：
ａ）　一般式：
【化８２】
2004506726.tif 000062
［式中、Ｈａｌ’、Ｗ、Ｗ’およびＺは前記と同じ意味を有する］
の化合物のアセチルクロライドを用いるアシル化、この反応を塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下に行い、一般式：
【化８３】
2004506726.tif 000063
［式中、Ｈａｌ’、Ｗ、Ｗ’およびＺは前記と同じ意味を有する］
の化合物を形成させ、
【００５９】
ｂ）　このようにして形成された化合物を、水酸化アルカリ金属の存在下に、まず初めに臭素、次いで、塩酸または硫酸のような強酸と反応させ、一般式：
【化８４】
2004506726.tif 000064
［式中、Ｈａｌ’、Ｗ、Ｗ’およびＺは前記と同じ意味を有する］
の酸を生じさせ、
【００６０】
ｃ）　このようにして形成された酸の、例えばチオニルクロライドを用いる処理によるハロゲン化は、式（１０）の所望の化合物を生成する。
【００６１】
式（１１）の化合物に関しては、それらは、式（９）のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を、一般式：
【化８５】
2004506726.tif 000065
［式中、Ｈａｌは塩素または臭素のようなハロゲン原子を表す］
のハライドと反応させて得ることができ、この反応は、触媒としてルイス酸、例えば塩化第二鉄、塩化アルミニウムまたは四塩化スズの存在下で行われ、一般式：
【化８６】
2004506726.tif 000066
［式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは前記と同じ意味を有する］
のメトキシ誘導体を生じさせ、そのメトキシ誘導体を、例えば塩化アルミニウムの存在下に、加熱することによって脱メチル化して、所望の化合物を形成させる。
【００６２】
あるいは、Ｒ’が基（ａ）、基（ｂ）または基（ｃ）を表す式（１１）または式（５２）の化合物は、様々な方法を利用するために、
＊　一般式：
【化８７】
2004506726.tif 000067
［式中、Ｒ１、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは前記と同じ意味を有し、Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表し、Ｒ１５は水素またはメチル基を表す］
のエステルを、水酸化アルカリ金属を用いてけん化して、Ｒ’が基（ｂ） （ここで、Ｒ６はアルカリ金属原子を表す）を表す式（１１）または式（５２）の化合物を生じさせ、
【００６３】
＊　このようにして形成されたアルカリ金属誘導体を塩酸のような強酸で処理して、酸、即ち、Ｒ’が基（ｂ） （ここで、Ｒ６は水素を表す）を表す式（１１）または式（５２）の化合物を生じさせ、
＊　このようにして生じる酸を、
ａ）　チオニルクロライドのようなハロゲン化剤で処理して、アシルクロライドを生じさせ、式（１８）のアルコールでエステル化するか、
または
【００６４】
ｂ）　触媒としての強酸、例えば硫酸の存在下に、式（１８）アルコールで処理して、Ｒ’が基（ａ）を表す式（１１）または式（５１）の化合物が生じさせるか、
あるいは：チオニルクロライドのようなハロゲン化剤で処理して、アシルクロライドが生じさせ、式（４７）の化合物でアミド化して、Ｒ’が基（ｃ）を表す式（１１）または式（５２）の化合物が生じさせる
のいずれかで処理することによって得ることができる。
【００６５】
前記の種々の工程に関連する他の出発化合物または中間体は、大部分が公知の化合物であるか、または公知の方法で製造され得る化合物である。
１−アルケニルベンゾイル鎖からなり、同素環が様々に置換されるベンゾチオフェン誘導体は既に公知である。そのような化合物は、例えば米国特許出願第５８２７８７６号または国際特許出願第ＷＯ９７／０１５４９号に開示されていて、そこでそれらは、骨量の減少に関する阻害特性または閉経症状の治療もしくは再狭窄の治療に対する特性を有するものとして示されている。
【００６６】
実際に、今回、本発明の文脈の中で、アミノアルケニルベンゾイル鎖および炭素原子を介して複素環に結合したその他の基を含むベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、非常に有利な薬理学的性質、とりわけ抗不整脈の性質を示し、一方で非常によい代謝安定性、きわめて許容できる溶解性、経口経路を介する非常によい生物学的利用能を提供することが見出された。
心臓血管系に関する本発明の化合物の性質を決定する目的のために行なわれた薬理試験の結果を以下に列挙する。
【００６７】
Ｉ．　心室性不整脈
この試験の目的は、再潅流により引き起こされる不整脈の予防を提供するために本発明の化合物の能力を測定することである。このために、利用法としては、Ｍａｎｎｉｎｇ Ａ．Ｓ．らによりＣｉｒｃ． Ｒｅｓ．、１９８４、５５、５４５〜５４８に報告されている方法が挙げられ、次のように改良した：
バッチに分けたラットにペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇを腹膜内経路で）を用い、先ず麻酔をかけ、次いでそれらに挿管し、補助呼吸下に維持する。
【００６８】
その後、静脈内投与用のカニューレをそれらの右頚静脈に挿入し、試験化合物の静脈内投与量を投与し、５分後に、その起始点のすぐ近傍の左冠動脈前下行枝の周りに、環状結紮糸を置く。次いで、この動脈を、結紮糸の端を引っ張って５分間塞ぎ、張力を緩めることによって再潅流を引き起こす。
この再潅流によって誘発される不整脈を、次いで評価する。
類似の試験を経口ルートで行った。この場合、試験化合物を、左冠動脈前下行枝の結紮１２０分前に投与する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、静脈内ルートを介して０．３〜１０ｍｇ／ｋｇおよび経口ルートを介して１０〜９０ｍｇ／ｋｇの間の投与量において、１００％まで変動して、処置動物を著しく守ることを示した。
【００６９】
ＩＩ． 抗アドレナリン特性
この試験の目的は、ペントバルビタールおよびクロラローゼで予め麻酔をかけた犬において、フェニレフリン（抗−α作用）により誘発される血圧の上昇およびイソプレナリン（抗−β作用）により誘発される心拍数の増加を、減少させるための本発明の化合物の能力を測定することである。
それぞれの犬について、２５〜４０ ｍｍＨｇの動脈圧の上昇をもたらすフェニレフリンの用量（５または１０ μｇ／ｋｇ）および６０〜１２０脈拍／分の心拍数の増加をもたらすはずのイソプレナリンの用量（０．９または１ μｇ／ｋｇ）を最初に測定する。
このようにして決定したフェニレフリンおよびイソプレナリンの用量を１０分ごとに交互に注射し、２つの連続する基準応答を得た後、試験化合物の用量を静脈内ルートを介して投与する。
【００７０】
−　抗−α作用
誘発した高血圧における、本発明の化合物による減少の百分率を、この化合物（約１００ ｍｍＨｇ）の注射前に得られた基準の高血圧と比較して記録する。
−　抗−β作用
誘発した心拍数の増加において、試験化合物による減少の百分率を記録する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、１〜１０ｍｇ／ｋｇを変動する投与量において、誘発した高血圧および／または誘発した心拍数の増加の５０％〜ほぼ１００％を範囲とする減少により反映される抗−αおよび／または抗−β作用を発揮することを示す。
【００７１】
ＩＩＩ　心房細動
この試験の目的は、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９３、８８、１０３０〜１０４４に記載の方法に従って、麻酔をかけた犬の迷走神経の永続的刺激により誘発される心房細動に関する本発明の化合物の有効性を評価することである。
試験化合物は、持続性心房細動のエピソードの間、１０分間の緩やかな静脈注入により３〜１０ｍｇ／ｋｇの次第に増加する投与量で投与する。
１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、本発明の化合物は、一般的に、１００％の心房細動を洞律動に変換し、症例の５０〜１００％でその再誘発を防ぐ。この投与量で、心臓周期の様々な基礎値に対する、心臓周期および心房作用不応期における著しい増加が観察される。
【００７２】
ＩＶ．　神経ホルモン系における抑制効果
この試験の目的は、ノルアドレナリン（ＮＡ）、アンジオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）およびエンドセリン（ＥＴ）のような種々のペプチドにより誘発される血管収縮効果に関し、また意識のあるラットにおいて、イソプレナリン（Ｉｓｏ）により誘発される頻拍性効果にも関する本発明の化合物の抑制効果を調べることである。
約３００ ｇの体重のオスのスプラーグ ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに試験の２４時間前に、動脈圧を測定するために動脈カテーテル（右頚動脈）および試験物質を注射するための静脈カテーテル（右頚静脈）を挿入する。次の日に、ラットを円柱形のケージに入れ、動脈カテーテルを振子上の回転ジョイントを介して圧力センサーに接続する。この圧力センサーは、それ自体、動脈圧を記録するためのポリグラフに接続されている。
【００７３】
次いで、静脈内ルートを介する本発明の化合物作用を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇかまたは１．３〜１０ｍｇ／ｋｇかのいずれかの各投与量におけるＮＡ（１ μｇ／ｋｇ）、Ａ−ＩＩ（１００ μｇ／ｋｇ）およびＡＶＰ（４０ μｇ／ｋｇ）、ならびに１０ｍｇ／ｋｇの投与量単独により誘発される血管収縮効果に関して、ＮＰＹ（６ μｇ／ｋｇ）およびＥＴ（０．５ μｇ／ｋｇ）によって誘発される血管収縮効果またはＩｓｏ（１ μｇ／ｋｇ）によって誘発される頻拍性効果に関して研究する。
【００７４】
先ず、種々のペプチド作用薬を０．９％生理的食塩水に溶解し、試験化合物を適当な溶媒に溶解する。その後、これらのペプチドを、０．１ ｍｌ／ｋｇの試験化合物の溶液または溶媒溶液の静脈内投与の３０および１０分前に、０．０５ ｍｌ／ｋｇの容量下でボーラス（ｂｏｌｕｓ）として注射する。続いて、これらのペプチド注射を、試験化合物の投与１０、３０、６０および１２０分後に繰り返す。試験化合物の作用持続によって、これらの注射は、任意に、常に全体で５時間を越えないよう３０分ずつ延長する。
【００７５】
次いで、所定のペプチドを投与した後の動脈圧の変化を、ペプチド作用薬で引き起こされる最大効果および動脈圧の基本値との差を異なる時間で測定することによって評価される。得られた結果は、ＮＡ、Ａ−ＩＩ、ＡＶＰ、ＮＰＹおよびＥＴがそれぞれ、動脈圧において４５ ± ３、４０ ± ３、３０ ± ２および３４ ± ４ ｍｍＨｇの上昇を引き起こし、Ｉｓｏが心拍数において、１分につき２０９ ± ７脈拍の上昇を引き起こすことを示す。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は、投与量依存法で、ＮＡ、Ａ−ＩＩおよびＡＶＰによって誘発される血管収縮効果に拮抗することが観察される。それらはＮＰＹおよびＥＴによって誘発される効果およびＩｓｏによって誘発される心拍数の増加にも拮抗する。最高投与量において、１５分後に得られた最大抑制は４０〜８０％の間を変動し、作用の持続時間は少なくとも３０分以上である。
【００７７】
Ｖ．　毒性
治療的使用に適合することが証明された本発明の化合物の毒性。
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは獣医療法における投与に適したいかなる形態で提供することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用に配合され得る。投与単位に関しては、後者は、経口投与用に、例えば、糖衣錠を含む錠剤、硬ゼラチンカプセルを含むカプセル、散剤、懸濁剤、シロップまたは顆粒剤、直腸投与用に座薬または非経口投与用に溶剤もしくは懸濁剤の形態をとることができる。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、投与単位当たり、例えば重量につき、経口投与用に活性成分を５０〜５００ｍｇ、直腸投与用に活性成分を５０〜２００ｍｇおよび非経口投与用に活性成分を５０〜１５０ｍｇ含むことができる。
選択した投与ルートによっては、本発明の医薬組成物または獣医薬組成物は、少なくとも１つの式（１）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩を、適当な結合剤との組合せにより製造され、後者は、例えば、次の物質：ラクトース、スターチ、タルク、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、コロイダルシリカ、蒸留水、ベンジルアルコールまたは甘味剤から選択される少なくとも１つの成分から構成することが可能である。
組成物が錠剤の場合、後者はそれらが持続または遅延活性を示し、有効成分の所定量を持続的に放出するように処理することができる。
以下の非限定的実施例は、本発明の化合物および組成物の製造を示している：
【００７９】
実施例１
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｅ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートハイドロクロライド
Ａ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（トリフルオロメタンスルホニロキシ）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
イソプロピル ２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１１．７ｇ （３０．８ｍｍｏｌ）を、ピリジン２．６７ｇ （３３．８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン１００ｍｌ中に加える。
【００８０】
次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸９．５４ｇ （３３．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌに０°〜５℃で加える。反応媒体を１時間半室温で攪拌し、次いで濃縮乾燥する。残渣をジエチルエーテル中に採取し、次いで水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いで食塩水で洗浄する。有機相を濃縮乾燥し、次いで残渣をヘプタン中で粉末化する。次いで、生成物を焼結ガラス漏斗でろ取する。
このようにして、１１ｇの所望の化合物を得る。
収率： ６９．６％
Ｍ．ｐ．： １００〜１０１℃
【００８１】
Ｂ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｅ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートハイドロクロライド
前項で得られた化合物４．１７ｇ （８．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−１−トリブチルスズ−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペン３．７３ｇ （１当量）、リチウムクロライド０．９６ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．０８ｇを、アルゴン下にジオキサン１００ｍｌに溶解する。混合物を３時間還流させ、それを蒸発させて、残渣を水中に採取する。ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 １００／３／０．２）により精製を行ない、４．９５ｇ （収率：１００％）の塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
【００８２】
次いで、このようにして得られた４．９０ｇの塩基性の化合物をジエチルエーテルに溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加える。引き続きジエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、３ｇの所望の化合物を得る。
収率： ６４％
Ｍ．ｐ．： １４７〜１４９℃
上記と同じ方法を用いることにより、次の化合物を製造した：
メチル２−ブチル−６−メチル−３−［４−［（Ｅ）−３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートハイドロクロライド（実施例２）
収率： ５８．４％
【００８３】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトル（２００ ＭＨｚ）
溶媒：２．５ ｐｐｍのＤＭＳＯ （ジメチルスルホキシド）
３．３３ ｐｐｍのＤＯＨ
δ（ｐｐｍ）：　 ０．６〜１；ブロードな、解析不能なピーク；９Ｈ、３ＣＨ３
１〜１．９；ブロードな、解析不能なピーク；１２Ｈ、６ＣＨ２
２．６；シングレット；３Ｈ、ＣＨ３
２．７；トリプレット；２Ｈ、ＣＨ２
３；マルチプレット；４Ｈ、２ＣＨ２Ｎ
３．７５；シングレット；３Ｈ、ＯＣＨ３
３．９；マルチプレット；２Ｈ ＮＣＨ２
６．６；スプリットトリプレット；１Ｈ、ＣＨ
７；ダブレット；１Ｈ、ＣＨ
７．４〜８．１；ブロードな、解析不能なピーク；６Ｈ、芳香族１Ｈ
１０．８；ブロードシングレット；１Ｈ、ＮＨ＋
【００８４】
実施例３
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
Ａ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロピニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート５ｇ （９．７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに加え、次いで３−（ジブチルアミノ）−１−プロピン１．６３ｇ、トリエチルアミン６．７２ｍｌ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３４１ｇおよびヨウ化銅０．０９４ｇを加える。混合物を約９０℃で３時間加熱し、次いで蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。有機相を水および食塩水で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール ９９／１）による精製を行なう。
このようにして、４．８４ｇの所望の化合物を得る。
収率： ９１％
【００８５】
Ｂ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
上記で得られた化合物４．８ｇ （８．８ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに加える。スパーテルいっぱいの獣炭を加えて、混合物を攪拌し、珪藻土でろ過する。ろ過残渣をトルエン１５０ｍｌですすぎ、リンドラーパラジウム炭素０．４８０ｇをこのろ液に加え、次いで水素添加を５℃、標準圧力で行なう。
反応の進行を薄膜クロマトグラフィーでモニターし、この反応が終わるまでパラジウム炭素を０．４８０ｇずつ加える。混合物を珪藻土でろ過し、ろ過残渣をすすぎ、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／２０％アンモニア水：９８／２／０．２）による精製を行ない、２．０５ｇ （収率：４８．３％）の遊離塩基の形態にある所望の化合物を得る。次いで、このようにして得られた塩基性化合物１．９４ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、次いでシュウ酸０．３２８ｇのメタノール（２０ｍｌ）溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。生成物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、真空下で乾燥する。
このようにして、１．６４９ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７３％
Ｍ．ｐ．： ７８〜８０℃
上記と同じ方法を用いることによって、次の化合物を製造した：
イソプロピル２−ブチル−６−メチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートハイドロクロライド （実施例４）。
Ｍ．ｐ．： １２９℃
【００８６】
実施例５
２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸 オキサレート
メチル２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート２．２６ｇおよび水酸化ナトリウム０．３６０ｇ （２当量）をジオキサン２５ｍｌに加え、次いで水５ｍｌおよびメタノール５ｍｌを加える。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣を水中に採取し、希塩酸でｐＨ＝５〜６に酸性化する。
【００８７】
酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール １００／７）による精製を行ない、１．４５ｇ （収率：６６％）の遊離塩基の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物２．２５ｇおよびシュウ酸０．４１４ｇをアセトンに加える。混合物を蒸発させ、ジエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、２．１２ｇの所望の化合物を回収する。
収率： ７９．５％
Ｍ．ｐ．： ８９〜９２℃
【００８８】
実施例６
２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド オキサレート
２−ブチル−３−［４−（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸６．７９ｇ （１３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに加え、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．１３ｇ （１５．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール２．０５ｇ （１５．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで５℃に冷却し、２０％アンモニア水２．６ｍｌを加える。混合物を再度室温で１８時間攪拌し、次いで冷却する。混合物を焼結ガラス漏斗でろ過し、ろ液を水、炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。ろ液を乾燥して濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア １００／３／０．１）により精製を行ない、２．９２ｇ （収率：４３％）の塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
【００８９】
引き続きこのようにして得られた塩基性化合物２．９０ｇ （５．９４ｍｍｏｌ）を完全な溶解を得るのに必要な量のメタノールに加え、次いでシュウ酸０．５３５ｇ （５．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を濃縮乾燥し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、ろ取して、次いで乾燥させる。
このようにして、２．３６ｇの所望の化合物を不定形固体の形態で回収する。
【００９０】
ＮＭＲスペクトル（２００ ＭＨｚ）
溶媒：２．５ ｐｐｍのＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）：　 ０．６〜０．９；ブロードな、解析不能なピーク；９Ｈ、３ＣＨ３
１〜１．８；ブロードな、解析不能なピーク；１２Ｈ、６ＣＨ２
２．７５；トリプレット；２Ｈ、ＣＨ２
２．９；マルチプレット；４Ｈ、２ＮＣＨ２
３．９５；ダブレット；２Ｈ、ＮＣＨ２
６；スプリットトリプレット；１Ｈ、ＣＨ
６．９；ダブレット；１Ｈ、ＣＨ
７．０５〜８．１；ブロードな、解析不能なピーク；９Ｈ、７芳香族１Ｈ、ＮＨ２
【００９１】
実施例７
２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド オキサレート
Ａ．　２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド
２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸６ｇおよびチオニルクロライド１０ｍｌを、１，２−ジクロロエタン３００ｍｌに加える。混合物を７時間還流して、次いで濃縮乾固する。次いで、このクロライドをジクロロメタン１００ｍｌに溶解し、溶液を５℃でガス状のジメチルアミンの必要量で飽和する。次いで、混合物を室温で７２時間攪拌する。水、希塩酸、水、次いで飽和食塩水で洗浄を行なう。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３）により精製を行なう。
このようにして、５．２ｇの所望の化合物を得る。
収率： （出発５−カルボキシル化合物に対して）８０．９％
【００９２】
Ｂ．　２−ブチル−３−［４−（トリフロオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド
前工程で得られた化合物５．１ｇ （１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに加え、ピリジン２．５２ｍｌを加える。次いで、ジクロロメタン３０ｍｌ中の無水トリフルオロメタンスルホン酸５．２６ｍｌ（３１．３ｍｍｏｌ）を１０℃以下の温度で加える。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮乾燥して、残渣を酢酸エチル中に採取する。水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄を行なう。次いで、薄膜クロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９５／ 、次いで９０／１０、次に８０／２０）により精製を行なう。
このようにして、５．３５８ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７６．９％
【００９３】
Ｃ．　２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）−１−プロピニル］ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド
前工程で得られた化合物５．３３８ｇ （１０．７３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌに加え、次いで３−（ジブチルアミノ）−１−プロピン１．８ｇ （１０．７３ｍｍｏｌ）を加える。トリエチルアミン７．３９ｍｌ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３７６ｇ、次いでヨウ化銅０．１０４ｇを引き続き加える。混合物を９０℃で４時間加熱し、冷却して、水で希釈する。ジエチルエーテルで抽出し、有機相を水、次いで食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）により精製を行なう。
このようにして、３．３３９ｇの所望の化合物を得る。
収率： ６０．４％
【００９４】
Ｄ．　２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド オキサレート
前工程で得られた化合物３．３２ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、次いでリンドラーパラジウム炭素１．３２ｇを加え、室温および標準圧力で水素添加を行なう。混合物を珪藻土でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。引き続き残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９８／２／０．１）により精製し、１．１０５ｇ （収率：３３．１％）の塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１．０９５ｇ （２．１２ｍｍｏｌ）を、完全な溶解を得るのに必要な量のメタノールに加え、次いでシュウ酸０．１９１ｇ （２．１２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を濃縮乾燥し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化する。生成物をろ取し、次いで乾燥させる。
このようにして、１．０５３ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８１．８％
【００９５】
ＮＭＲスペクトル（２００ ＭＨｚ）
溶媒：２．５ ｐｐｍのＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）：　 ０．７〜１．１；ブロードな、解析不能なピーク；９Ｈ、３ＣＨ３
１．１〜１．９；ブロードな、解析不能なピーク；１２Ｈ、６ＣＨ２
２．７〜３．２；ブロードな、解析不能なピーク；１２Ｈ、３ＣＨ２、２ＮＣＨ３
４．１５；ダブレット；２Ｈ、ＮＣＨ２
６．１；スプリットトリプレット；１Ｈ、ＣＨ
７；ダブレット；１Ｈ、ＣＨ
７．３〜８；ブロードな、解析不能なピーク；７Ｈ、芳香族１Ｈ
【００９６】
実施例８
イソプロピル ２−ブチル−３−［３−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
Ａ．　メチル ２−ブチル−３−（３−メトキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
メチル２−ブチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１４．８ｇ （６３．７ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンゾイルクロライド２１．６ｇ （１２７ｍｍｏｌ）を１、２−ジクロロエタン３００ｍｌに加え、次いで塩化第二鉄２１．６ｇ （１２７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で約８時間撹拌する。混合物を水／氷混合物に注ぎ、沈降により層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。水、希炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。
このようにして、２０．５２ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８７．９％
【００９７】
Ｂ．　メチル ２−ブチル−３−（３−ヒドロキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程で得られた化合物２１．７３ｇ （５９．３ｍｍｏｌ）をトルエン５００ｍｌに加え、塩化アルミニウム２３．７２ｇ （１７８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を６０℃で４時間加熱し、冷却して、沈降により分離させる。トルエン中に存在する不溶物質をテトラヒドロフランに溶解し、水および氷の混合物を加え、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を組み合わせ、水および食塩水で数回洗浄する。それらを乾燥して濃縮する。
このようにして、２２ｇの所望の化合物を粗製の形態で得る。
【００９８】
Ｃ．　２−ブチル−３−（３−ヒドロキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸
前工程で得られた化合物１９ｇ （５３．９ｍｍｏｌ）をジオキサン３００ｍｌ中に加え、次いで、水１５０ｍｌ中の水酸化ナトリウム４．３１ｇ （１０７．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。残渣を水中に採取し、希塩酸で酸性化する。次いで、酢酸エチルで抽出する。
このようにして、２３ｇの所望の化合物を粗製の形態で得る。
【００９９】
Ｄ．　イソプロピル ２−ブチル−３−（３−ヒドロキシベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程で得られた粗化合物２３．５ｇおよび硫酸５ｍｌをイソプロパノール５００ｍｌに加える。混合物を約１２時間還流させ、濃縮乾燥する。残渣を酢酸エチル中に採取し、順次水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール ９９／１、次いで、９８／２）により精製を行なう。
このようにして、１３．３ｇの所望の化合物を得る。
【０１００】
Ｅ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程で得られた化合物１０ｇ （２６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに加え、次いでピリジン２．３３ｍｌ （２８．９ｍｍｏｌ）を加える。次いで、ジクロロメタン５０ｍｌ中の無水トリフルオロメタンスルホン酸４．８７ｍｌ （２８．９ｍｍｏｌ）を５°〜１０℃で加える。
混合物を室温で約８時間撹拌し、濃縮乾燥する。残渣を酢酸エチル中に採取し、水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に食塩水で洗浄する。
引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）により精製を行なう。
このようにして、８．３１ｇの所望の化合物を得る。
収率： ６１．６％
【０１０１】
Ｆ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［３−［３−（ジブチルアミノ）−１−プロピニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程で得られた化合物８．３ｇ （１６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌに加え、次いで３−ジブチルアミノ−１−プロピン２．７１ｇ （１６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．１６ｍｌ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．５６６ｇおよびヨウ化銅０．１５６ｇを加える。混合物を約９０℃で６時間加熱し、反応混合物を水に注ぎ、次いでジエチルエーテルで抽出する。水洗して、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール ９９／１）を行なう。
このようにして、５．２ｇの所望の化合物を得る。
収率： ６０．６％
【０１０２】
Ｇ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［３−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
前工程で得られた化合物５．２ｇ （１０．１ｍｍｏｌ）をトルエンに加え、得られた溶液をリンドラーパラジウム炭素０．５２０ｇの存在下で水素添加する。反応を薄膜クロマトグラフィーでモニターし、反応の進行程度によってパラジウム炭素を０．５２０ｇずつ加える。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮する。次いで、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３）により精製を行ない、２．５８６ｇの塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、前工程で得られた塩基性化合物２．５６ｇ （４８．１ｍｍｏｌ）を完全な溶解を得るのに必要な量のメタノールに加える。引き続きシュウ酸０．４３３ｇ （４８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮乾燥する。残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、生成物をろ取して乾燥させる。
このようにして、２．５１６ｇの所望の化合物を回収する
Ｍ．ｐ．： ７６〜７８℃
【０１０３】
実施例９
２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ−１−プロペニル）ベンゾイル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−ベンゾフラン オキサレート
２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボニトリル３．３２ｇ （７．０６ｍｍｏｌ）をトルエン７０ｍｌに加え、次いでアジ化トリブチルスズ３ｇ （８．９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３日半還流させ、次いで濃縮乾固する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）により精製を行ない、３．１０５ｇの塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
引き続きこのようにして得られた３．０３４ｇ （５．９１ｍｍｏｌ）の塩基性化合物を、溶解を得るのに必要な量のメタノールに加え、次いでシュウ酸０．５３２ｇ （５．９１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、生成物をろ取する。
このようにして、２．９９ｇの所望の化合物を得る。
Ｍ．ｐ．： １７３〜１７４℃
【０１０４】
実施例１０
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−ブチルアミノ−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートハイドロクロライド
Ａ．　イソプロピル ３−（４−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（ブチル）アミノ］−１−プロピニル］ベンゾイル）−２−ブチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
イソプロピル２−ブチル−３−［４−（トリフルオロメタンスルホニロキシ）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１１．０４ｇ （２２ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−プロピン４．５５ｇ （２２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．８７５ｇおよびヨウ化銅０．３１２ｇを、トリエチルアミン１８ｍｌを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１８０ｍｌに混入する。混合物をアルゴン下に９０℃で３時間加熱し、次いで、水／氷混合物に注ぐ。ジエチルエーテルで抽出し、次いで水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル
１００／２）により精製を行なう。
このようにして、９．７３ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７７％
【０１０５】
Ｂ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−ブチルアミノ−１−プロピニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートハイドロクロライド
前工程で得られた化合物０．９４０ｇを３Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液２０ｍｌに加え、混合物を室温で２時間撹拌する。をれを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、０．７０６ｇの所望の化合物を回収する。
収率： ８４．５％
Ｍ．ｐ．： １６６〜１６７℃
【０１０６】
Ｃ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［（Ｚ）−３−ブチルアミノ−１−プロペニル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートハイドロクロライド
前工程で得られた化合物０．６８０ｇをエタノール２０ｍｌ中に加え、リンドラーパラジウム炭素０．０９０ｇの存在下に水素添加を行ない、次いで、反応の進行程度によって、パラジウム炭０．１２０、０．１６０および０．２００ｇを連続して加える。引き続き混合物を珪藻土で濾過し、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 １００／３／０．２）により精製を行ない、０．３４０ｇ （収率：６７％）の塩基性の形態にある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた０．３２０ｇの塩基性化合物をジエチルエーテル中に加え、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させる。
このようにして、０．３１０ｇの所望の化合物を回収する。
収率： ８９％
Ｍ．ｐ．： １７５〜１７６℃
【０１０７】
実施例３３
２−（ジメチルアミノ）エチル２−ブチル−３−（４−［（Ｅ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートオキサレート
Ａ．２−（ジメチルアミノ）エチル２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン−５］−カルボキシレート
２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン−５−カルボン酸１１．６３ｇ （０．０３４４ ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍｌおよびカルボニルジイミダゾール５．５８ｇ （０．０３４４ ｍｏｌ）を混合する。混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）５．２３ｇ （０．０３４４ ｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタノール６．１３ｇ （０．０６８７ ｍｏｌ）を加える。混合物を４０℃で１８時間加熱しながら攪拌する。それを濃縮乾燥し、次いで、残渣を酢酸エチル中に採取し、溶液を水で洗浄する。シリカクロマトグラフィー（溶出剤： ９５／５ジクロロメタン／メタノール）により精製を行なう。
このようにして、９．３５ｇの所望の化合物を得る。
収率： ６６．４％
【０１０８】
Ｂ．２−（ジメチルアミノ）エチル ２−ブチル−３−［４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ａで得られた化合物１０．４９ｇ （０．０２５６ ｍｏｌ）、ＥｔＣｌ２ （１，２−ジクロロエタン） １５０ｍｌおよびピリジン（４．４６）ｇ、即ち、（０．０５６） ｍｏｌを混合する。ジクロロメタン３００ｍｌに溶解した無水トリフルオロメタンスルホン酸（１５．８８）ｇ、即ち、（０．０５６） ｍｏｌをこの混合物に１０℃以下の温度で加える。混合物を室温で５日間撹拌し、濃縮乾燥して、次いで、残渣を水中に採取する。引き続き塩基性ｐＨに達するまで、ＮａＨＣＯ３を加える。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗する。シリカクロマトグラフィー（溶出剤： ９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製を行なう。
このようにして、３．５２ｇの所望の化合物を得る。
収率： ２５．４％
【０１０９】
Ｃ．２−（ジメチルアミノ）エチル２−ブチル−３−（４−［（Ｅ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ｂで得られた化合物４．９７ｇ （０．００９１８ ｍｏｌ）、ジオキサン１５０ｍｌ、（Ｅ）−１−トリブチルスズ−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペン４．２３ｇ （０．００９１８ ｍｏｌ）、リチウムクロライド１．０８４ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．２２４ｇを混合する。混合物を５時間還流させ、それを濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチル中に採取し、次いで、水洗する。シリカクロマトグラフィー（溶出剤： ９０／１０ジクロロメタン／メタノール 次いで、９５／５／０．２ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）により精製を行なう。
このようにして、０．８４ｇの所望の化合物を得る。
収率： １６．３％。
【０１１０】
Ｄ．２−（ジメチルアミノ）エチル ２−ブチル−３−（４−［（Ｅ）−３−（ジブチルアミノ）−１−プロペニル］ベンゾイル）−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートオキサレート
前工程Ｃで得られた化合物８３５ｍｇ （０．００１４９ ｍｏｌ）、完全な溶解に十分な量のメタノールおよびシュウ酸２６８ｍｇ （０．００２９８ ｍｏｌ）を混合する。引き続き混合物を濃縮乾固し、残渣をエーテル中に採取する。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、８９０ｍｇの所望の化合物を得る。
収率： ８０．６％
【０１１１】
前記実施例に記載される方法を用いて、以下の化合物を製造した：
【化８８】
2004506726.tif 000068
【０１１２】
【表１】
2004506726.tif 000069
【０１１３】
【表１つづき１】
2004506726.tif 000070
【０１１４】
【表１つづき２】
2004506726.tif 000071
【０１１５】
【表１つづき３】
2004506726.tif 000072
さらに、下記の化合物を製造した。
【０１１６】
【表２】
2004506726.tif 000073
【０１１７】
【表２つづき１】
2004506726.tif 000074
【０１１８】
【表２つづき２】
2004506726.tif 000075
【０１１９】
【表２つづき３】
2004506726.tif 000076
２００ ＭＨｚのＮＭＲスペクトル
【０１２０】
実施例１２
溶媒：２．５ ｐｐｍのＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）：　 ０．８５；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ３
１．１〜２；ブロードな、解析不能なピーク；１０Ｈ、５ＣＨ２
２．６〜３；ブロードな、解析不能なピーク；６Ｈ、ＣＨ２、２ＮＣＨ２
３．８５；シングレット；３Ｈ、ＯＣＨ３
４．１；マルチプレット；２Ｈ、ＮＣＨ２
６．２；スプリットトリプレット；１Ｈ、ＣＨ
７；ダブレット；１Ｈ、ＣＨ
７．４〜８．２；ブロードな、解析不能なピーク；７Ｈ、芳香族１Ｈ
１０．８；ブロードシングレット；１Ｈ、ＮＨ＋
【０１２１】
実施例１３
溶媒：２．５ ｐｐｍのＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）：　 ０．７５；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ３
０．９〜２．１；ブロードな、解析不能なピーク；１５Ｈ、ＣＨ３、７ＣＨ２
２．７５；トリプレット；２Ｈ、ＣＨ２
２．８〜３．５；ブロードな、解析不能なピーク；３Ｈ、ＮＣＨ２、ＮＣＨ
３．８；シングレット；３Ｈ、ＯＣＨ３
４；マルチプレット；２Ｈ、ＮＣＨ２
６．１５；スプリットトリプレット；１Ｈ、ＣＨ
６．９５；ダブレット；１Ｈ、ＣＨ
７．３５〜８．１５；ブロードな、解析不能なピーク；７Ｈ、芳香族１Ｈ
１０．４；ブロードシングレット；１Ｈ、ＮＨ＋
【０１２２】
実施例１６
溶媒：２．５ ｐｐｍのＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）：　 ０．７；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ３
１．０〜２；ブロードな、解析不能なピーク；１６Ｈ、２ＣＨ３、５ＣＨ２
２．５５〜３．５；ブロードな、解析不能なピーク；６Ｈ、ＣＨ２、２ＮＣＨ２
３．９５；マルチプレット；２Ｈ、ＣＨ２Ｎ
５；ヘプテット；１Ｈ、ＯＣＨ
６．０５；スプリットトリプレット；１Ｈ、ＣＨ
６．９；ダブレット；１Ｈ、ＣＨ
７．３〜８；ブロードな、解析不能なピーク；７Ｈ、芳香族１Ｈ
１０．６；ブロードシングレット；１Ｈ、ＮＨ＋
【０１２３】
実施例１７
溶媒：２．５ ｐｐｍのＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）：　 ０．７；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ３
０．８５〜２．１；ブロードな、解析不能なピーク；２３Ｈ、３ＣＨ３、７ＣＨ２
２．７；トリプレット；２Ｈ、ＣＨ２
２．８〜３．３；ブロードな、解析不能なピーク；３Ｈ、ＮＣＨ２、ＮＣＨ
４；マルチプレット；２Ｈ、ＮＣＨ２
５．１５；ヘプテット；１Ｈ、ＯＣＨ
６．１５；スプリットトリプレット；１Ｈ、ＣＨ
６．９；ダブレット；１Ｈ、ＣＨ
７．３〜８；ブロードな、解析不能なピーク；７Ｈ、芳香族１Ｈ
１０．７；ブロードシングレット；１Ｈ、ＮＨ＋
【０１２４】
実施例３０
溶媒：ＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ６．４〜８．２ （ブロードな、解析不能なピーク、９Ｈ）；５．０９ （クィンテット、１Ｈ）；３．０〜４．２ （ブロードな、解析不能なピーク、５Ｈ）；２．８０ （トリプレット、２Ｈ）；１．０〜２．３ （ブロードな、解析不能なピーク、２３Ｈ）；０．７８ （トリプレット、３Ｈ）
【０１２５】
実施例３７
溶媒：ＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ７．４〜８．４ （ブロードな、解析不能なピーク、７Ｈ）；５．１２ （クィンテット、１Ｈ）；３．６９ （シングレット、２Ｈ）；２．４〜２．７ （ブロードな、解析不能なピーク、２Ｈ）；２．７８ （トリプレット、４Ｈ）；０．６〜１．７ （ブロードな、解析不能なピーク、２７Ｈ）
【０１２６】
実施例４６
溶媒：ＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ６．２〜８．２ （ブロードな、解析不能なピーク、９Ｈ）；５．０９ （クィンテット、１Ｈ）；３．６９ ブロードダブレット、２Ｈ）；３．０４ （ブロードスプリットダブレット、４Ｈ）： ２．７６ （トリプレット、２Ｈ）；０．６〜１．９ （ブロードな、解析不能なピーク、２７Ｈ）
【０１２７】
実施例４８
溶媒：ＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ６．５〜８．０ （ブロードな、解析不能なピーク、９Ｈ）；５．０８ （クィンテット、１Ｈ）；３．８９ ブロードダブレット、２Ｈ）；３．２１ （クィンテット、１Ｈ）；３．０３ （ブロードスプリットダブレット、４Ｈ）： １．２〜１．８ （ブロードな、解析不能なピーク、２０Ｈ）；０．９０ （トリプレット、６Ｈ）
【０１２８】
実施例４９
溶媒：ＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ６．３〜８．０ （ブロードな、解析不能なピーク、９Ｈ）；４．６０ （クィンテット、１Ｈ）；３．８３（ブロードダブレット、２Ｈ）；２．９６ （ブロードスプリットダブレット、４Ｈ）： ２．７３ （トリプレット、２Ｈ）；０．６〜１．８ （ブロードな、解析不能なピーク、２７Ｈ）
【０１２９】
実施例２２
公知の製薬技術に従って、以下の成分を含むカプセルを製造した：
成分　　　　　　　　　　　　　ｍｇ
本発明の化合物　　　　１００．０
スターチ　　　　　　　　　９９．５
コロイド状シリカ　　　　　０．５
【国際公開パンフレット】
2004506726.tif 000099
2004506726.tif 000100
2004506726.tif 000101
2004506726.tif 000102
2004506726.tif 000103
2004506726.tif 000104
2004506726.tif 000105
2004506726.tif 000106
2004506726.tif 000107
2004506726.tif 000108
2004506726.tif 000109
2004506726.tif 000110
2004506726.tif 000111
2004506726.tif 000112
2004506726.tif 000113
2004506726.tif 000114
2004506726.tif 000115
2004506726.tif 000116
2004506726.tif 000117
2004506726.tif 000118
2004506726.tif 000119
2004506726.tif 000120
2004506726.tif 000121
2004506726.tif 000122
2004506726.tif 000123
2004506726.tif 000124
2004506726.tif 000125
2004506726.tif 000126
2004506726.tif 000127
2004506726.tif 000128
2004506726.tif 000129
2004506726.tif 000130
2004506726.tif 000131
2004506726.tif 000132
2004506726.tif 000133
2004506726.tif 000134
2004506726.tif 000135
2004506726.tif 000136
2004506726.tif 000137
2004506726.tif 000138
2004506726.tif 000139
2004506726.tif 000140
2004506726.tif 000141
2004506726.tif 000142
2004506726.tif 000143
2004506726.tif 000144
2004506726.tif 000145
2004506726.tif 000146
2004506726.tif 000147
2004506726.tif 000148
2004506726.tif 000149
2004506726.tif 000150
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506726.tif 000151
2004506726.tif 000152
【国際調査報告】
2004506726.tif 000153
2004506726.tif 000154
2004506726.tif 000155
2004506726.tif 000156
2004506726.tif 000157
2004506726.tif 000158