(57)【要約】本発明は、複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩の、慢性疼痛疾患の処置のための医薬の製造または有痛性信号、痛覚過敏、アロディニア、疼痛感受の増大および疼痛記憶の増大に至るまでの過剰な感作が存在する他の症状を処置並びに過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置のための新規な使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物の、慢性疼痛の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項２】
選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの生理学的に許容し得る塩が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの生理学的に許容し得る塩が、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
慢性疼痛の処置のための医薬製剤であって、少なくとも１種の、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物を含有することを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項６】
選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物の、過敏性腸症候群の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項７】
選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの生理学的に許容し得る塩が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの生理学的に許容し得る塩が、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
過敏性腸症候群の処置のための医薬製剤であって、少なくとも１種の、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物を含有することを特徴とする、前記医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物の、慢性疼痛の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択された、複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストの、慢性疼痛の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０００３】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン、この生理学的に許容し得る塩（米国特許第５，５３２，２４１号、第７欄、第３０〜５８行）およびこれ／これらを製造することができる方法（米国特許第５，５３２，２４１号、例４）は、米国特許第５，５３２，２４１号から公知である。ここで言及されている化合物は、該特許明細書中に、複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストとして記載されている。
【０００４】
従って、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよびこの生理学的に許容し得る酸付加塩の、亜類型障害主要抑うつ性障害および情緒異常障害を含む抑うつ性障害の処置のための、不安障害の処置のための、精神医学的障害、例えば精神病、統合失調症または分裂情動性障害の処置のための、脳梗塞、例えば発作および脳虚血の処置のための、ＣＮＳ障害、例えば緊張の処置のための、高血圧症の処置（例えばα−メチルドーパでの）における副作用の処置のための、並びに脳障害の予防および処置のための医薬の製造への使用が、開示されている。さらに、例えば先端巨大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または所望でない産褥催乳の処置のための、内分泌科および婦人科における使用が記載されている。
【０００５】
３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、この生理学的に許容し得る塩（欧州特許第０ ７３６ ５２５号、第３頁、第５、２６行および第８頁第２８行〜第９頁第１２行）およびこれ／これらを製造することができる方法（欧州特許第０ ７３６ ５２５号、例１）は、欧州特許第０ ７３６ ５２５号から公知である。これらは、特に、中枢神経系に対する作用、特に５−ＨＴ１Ａ−アゴニスト作用および５−ＨＴ−再取り込み阻害作用を示す。
【０００６】
従って、これらは、中枢神経系の障害、例えば緊張、抑うつおよび／または精神病および高血圧症の処置における副作用の状態の処置に好適である。さらに、例えば先端巨大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または所望でない産褥催乳の処置のための、内分泌科および婦人科における、およびさらに、ある麦角アルカロイドと同様に、特に老人病科における脳障害の予防および処置のための、並びに脳梗塞（脳卒中）の続発症、例えば発作および脳虚血の抑制のための使用が、記載されている。
【０００７】
本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよびこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルまたはこの生理学的に許容し得る塩の新規な使用を提供する目的を有していた。
【０００８】
複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩はまた、疼痛、特に慢性疼痛に対する有効性を有することが見出された。
【０００９】
鎮痛効果を有する１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンなどのピペラジンおよびその生理学的に許容し得る酸付加塩が、米国特許第５，５３２，２４１号に開示されている。しかし、疼痛、特に慢性疼痛の処置に係るピペラジン有用性は、開示されていない。
【００１０】
開示されている鎮痛効果は、必然的に、慢性疼痛のための効果的な処置を導くものではない。急性疼痛は、神経系において、個人に起こり得る障害を警告するために誘発される通常の感覚である。初期損傷または障害が消失した後に続く慢性疼痛は、神経系における持続的な疼痛信号により生じる。任意の過去の障害または肉体的な損傷の痕跡がない場合には、慢性疼痛、いわゆる精神的疼痛が生じる。
【００１１】
本明細書で用いる用語「疼痛」は、全類型の疼痛を指すべきである。好ましくは、該用語は、侵害受容疼痛、神経障害疼痛、精神的疼痛および混合種疼痛（侵害受容および神経障害成分）を含む全類型の疼痛を指す。これは、特に、限定されるものではなく、糖尿病性神経障害、神経性疼痛、中枢性疼痛、体性疼痛、内臓および癌疼痛、炎症性疼痛、術後性疼痛、慢性腰疼痛、坐骨神経痛、頸部および腰椎疼痛、緊張性頭痛、群発性頭痛、慢性日常頭痛、ヘルペス神経疼痛およびヘルペス後神経疼痛、顔面および口腔顔面痛並びに顔面筋神経痛症候群、
【００１２】
幻肢痛、残根痛（ｓｔｕｍｐ ｐａｉｎ）および下半身不随痛（ｐａｒａｐｌｅｇｉｃ ｐａｉｎ）、歯痛、オピオイド耐性痛（ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐａｉｎ）、心臓手術および乳房切除術を含む外科手術後疼痛、陣痛および出産痛、産後痛、発作後痛、狭心痛、骨盤痛、膀胱炎、外陰前庭炎および精巣痛を含む尿生殖路痛、過敏性腸症候群、月経前症候群、熱傷若しくは化学的障害または日焼け並びに骨障害疼痛を含む。
【００１３】
侵害受容疼痛の亜類型は、体性疼痛および内臓疼痛である。体性疼痛は、炎症性疼痛、術後性疼痛、慢性腰疼痛、頸部および腰椎疼痛、群発性頭痛、歯痛、労働および出産痛、熱傷若しくは化学的障害または日焼け並びに骨障害痛を含む。内臓痛は、癌疼痛、心臓手術を含む外科手術後痛、骨盤痛および膀胱炎および外陰前庭炎および精巣痛を含む尿生殖路痛、月経前症候群、
【００１４】
神経障害疼痛の亜類型は、糖尿病性神経障害、癌疼痛、精神的疼痛、中枢性疼痛、坐骨神経疼痛、ヘルペス神経疼痛およびヘルペス後神経疼痛、顔面および口腔顔面痛、幻肢痛、残根痛および下半身不随痛、オピオイド耐性痛、乳房切除術を含む外科手術後痛並びに発作後痛である。
【００１５】
精神的疼痛の亜類型は、慢性日常頭痛および緊張性頭痛である。混合種疼痛は、癌疼痛、顔面筋神経痛症候群および緊張性頭痛である（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｙ Ｍ， Ｐａｓｅｒｏ Ｃ． Ｐａｉｎ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｐ１９ Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ： Ｍｏｓｂｙ １９９９； Ｍｅｒｓｋｅｋ Ｈ ａｎｄ Ｂｏｇｄｕｋ （ｅｄｓ） Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ， ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＩＡＳＰ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ， ｐ ２０９−２１４， ＩＡＳＰ Ｐｒｅｓｓ， Ｓｅａｔｔｌｅ １９９４； Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ， Ｓｅｃｔｉｏｎ １４， Ｃｈａｐｔｅｒ １６７， Ｐａｉｎ， １７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ １９９９を参照）。
【００１６】
種々の疼痛適応症に対するセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）の効果が、ヒトおよび動物で実証された。
例えば、ＳＳＲＩｓは、種々の動物モデルにおいて、従来のオピオイド鎮痛薬の効果を増強し、急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害疼痛に対しそれら自体が効果的であることが示された
【００１７】
（例えば、Ｍｅｓｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９７５，１： ５１１−５２１； Ｈｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． １９８５，３６： ２３１７−２３２３； Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ａｒｎｔ， Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｃｏｐｅｎｈ． １９８５，５７： ３４５−３５１； Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈｙｔｔｅｌ， Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｃｏｐｅｎｈ． １９８５，５７： ２１４−２１８； Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎｉｐｐｏｎ Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ １９８９，９４： １８９−２０６； Ｆａｓｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８９，２８： １３６３−１３６６； Ａｒｄｉｄ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｎｄａｍ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９２，６： ７５−８２； Ａｋｕｎｎｅ ａｎｄ Ｓｏｌｉｍａｎ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ． １９９４，４８： ４１１−４１６； Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９６，６： ２８１−２８４； Ｋｏｒｚｅｎｉｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ． １９９８，５９： ３３１−３３８； Ｌｕｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． １９９９，８５： ２６３−２６８ ； Ｓａｗｙｎｏｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ １９９９，８２： １４９−１５８； ＭｃＣｌｅａｎｅ， Ｐａｉｎ ２０００，８５： ３１１−３１２を参照）。
【００１８】
ＳＳＲＩｓは、また、健常ボランティアによる実験的な疼痛において（Ｃｏｑｕｏｚ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｈｗｅｉｚ． Ｍｅｄ． Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ． １９９１， １２１ ： １８４３−１８４５； Ｃｏｑｕｏｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． １９９３，５４： ３３９−３４４）、および、一層関係する、頭痛（緊張性頭痛）、糖尿病性神経障害、特発性痛、腰疼痛、幻肢痛、リウマチ性痛、過敏性腸症候群、月経前痛症候群痛または広汎性混合種疼痛（例えば、神経根痛、異常性顔面痛）
【００１９】
（例えば、Ｔｈｅｅｓｅｎ ａｎｄ Ｍａｒｓｈ， ＤＩＣＰ １９８９，２３： ５７２−５７４； Ｓｉｎｄｒｕｐ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ １９９０，４２： １３５−１４４； Ｓｉｎｄｒｕｐ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅｒ． Ｄｒｕｇ Ｍｏｎｉｔ． １９９１，１３： ４０８−４１４； Ｐｅｔｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ １９９２，３３： ３３８−３４１； Ｂｏｙｅｒ， Ｉｎｔ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９２，６ （ｓｕｐｐｌ． ５）； ５−１２； Ｐｏｗｅｒ−Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｔｕｒｋｉｎｇｔｏｎ， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９３，１６３： １０５−１０６； Ｍａｎｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅａｄａｃｈｅ １９９４，３４： ４４−４９； Ｌａｎｇｅｍａｒｋ ａｎｄ Ｏｌｅｓｅｎ， Ｈｅａｄａｃｈｅ １９９４，３４： ２０−２４； Ｆｉｎｌｅｙ， Ａｎｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． １９９４； ２８： １３５９−１３６９； Ｓａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅａｄａｃｈｅ １９９４，３４： ４９７−５０２；
【００２０】
Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｃｌｉｎ． Ｎｏｒｔｈ Ａｍ． １９９６，１９： ３５１−３６９； Ｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｅｔｈ． Ａｎａｌｇ． １９６６，８３： ３７１−３７５； ＭｃＱｕａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ １９９６，６８： ２１７−２２７； Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １９９７，１２： ３８４−３８９； Ａｂｒａｍｓｏｎ ａｎｄ Ｇａｒｆｉｎ， Ｐａｉｎ １９９９，８３： １３７−１４５； Ｂａｒａｃｚｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｏｒｖ． Ｈｅｔｉｌ． １９９７，１３８： ２６０５−２６０７； Ｏ’Ｍａｌｌｙ ｅｔ ａ．， Ｊ． Ｆａｍ． Ｐｒａｃｔ． １９９９，４８： ９８０−９９０； Ｃｉａｒａｍｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｎｅｒｖａ Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌ． ２０００，６６： ５５−６１； Ａｎｓａｒｉ， Ｈａｒｖ． Ｒｅｖ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０００，７： ２５７−２７７を参照）のような種々の慢性疼痛で苦しんでいる患者においても効果的である。
【００２１】
さらに、ＳＳＲＩｓは、抑うつ性障害に最も頻繁に用いられている薬物であり、および抑うつ症および疼痛の高併存症が存在し、それらは、一般的な病因学を等分し得る（例えば、Ｅｋｓｅｌｉｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃａｎｄ． Ｊ． Ｒｅｈａｂｉｌ． Ｍｅｄ． １９９７，２９： ９１−９６； Ｍａｘ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９２，３２６： １２５０−１２５６； Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｃｌｉｎ． Ｎｏｒｔｈ Ａｍ． １９９６，１９： ３５１−３６９を参照）。
【００２２】
最後に、選択的セロトニン５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストは、急性および慢性疼痛並びに炎症性疼痛モデルの動物の疼痛を低減する（例えば、Ｆａｓｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ． １９８６，２５： ８８３−８８８； Ｂｒａｇｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ １９８９，３６： ２５７−２６１； Ｇｉｏｒｄａｎｏ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ， Ｐａｉｎ １９８９，３９： １０９−１１３； Ｍｕｒｐｈｙ ａｎｄ Ｚｅｍｌａｎ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９０，２９： ４６３−４６８ ； Ｃｒｉｓｐ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９１，２２： ２４７−２５１； Ｄａｎｚｅｂｒｉｎｋ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １９９１， ５３８： ６４−７５； Ｅｉｄｅ ａｎｄ Ｈｏｌｅ， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９１，３０： ７２７−７３１； Ｇｉｏｒｄａｎｏ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ， Ｐａｉｎ １９９２，５０： ３６５−３７２； Ｍｊｅｌｌｅｍ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １９９２，３： １０６１−１０６４； Ｅｉｄｅ ａｎｄ Ｈｏｌｅ， Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ １９９３，１３： ７５−８５；
【００２３】
Ｋｏｒｎｅｙｅｖ ａｎｄ Ｓｅｒｅｄｅｎｉｎ， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． １９９３，５２： ９９７−１００４； Ｃｅｒｖｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９４，２６３： １８７−１９１； Ｘｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９９４， ２６９： １１８２−１１８９； Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １９９５，６： ２５８５−２５８８； Ｍｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｅｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． １９９６，７３： ６９−７７； Ｒｏｂｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，２９５： １８１−１８８； Ｇａｌｅｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｖ． １９９７，５７： ８３５−８４１； Ｒｏｕｚａｄｅ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉｇｅｓｔ． Ｄｉｓ． Ｓｃｉ． １９９８，４３： ２０４８−２０５４； Ｊａｉｎ ａｎｄ Ｋｕｌｋａｒｎｉ， Ｍｅｔｈ． Ｆｉｎｄ． Ｅｘｐ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９９，２１： １６１−１６５； Ｓｈａｎｎｏｎ ａｎｄ Ｌｕｔｚ， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００，１４９： ９３−９７を参照）。
【００２４】
従って、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよびこの塩、または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよびこの塩で実現されたように、セロトニン再取り込み阻害特性およびセロトニン５−ＨＴ１Ａ作用特性の複合は、慢性疼痛障害の処置または有痛性信号、痛覚過敏、アロディニア、疼痛感受の増大および疼痛記憶の増大に至るまでの過剰な感作が存在する他の症状を処置することにおいて、ＳＳＲＩｓ単独のものよりも有利性を示す。
【００２５】
従って、本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物の、慢性疼痛の処置のための医薬の製造への使用に関する。
従って、本発明は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンまたはこの生理学的に許容し得る塩の、慢性疼痛の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００２６】
本発明は、さらに、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルまたはこの生理学的に許容し得る塩の、慢性疼痛の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００２７】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの好ましい塩は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩である。
従って、本発明は、慢性疼痛の処置のための医薬の製造への使用であって、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの薬理学的に許容し得る塩が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩である、前記使用に関する。
【００２８】
３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの好ましい塩は、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩である。
従って、本発明は、慢性疼痛の処置のための医薬の製造への使用であって、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの薬理学的に許容し得る塩が、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩である、前記使用に関する。
【００２９】
さらに、本発明は、医薬組成物の使用であって、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩を含有する前記医薬組成物を、少なくとも１種の固体、液体または半液体補形剤または補助剤と共に、慢性疼痛の処置のために用いる、前記使用に関する。
【００３０】
従って、本発明は、疼痛の処置のための医薬製剤であって、少なくとも１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンまたはこの薬学的に許容し得る塩の１種を含有する前記医薬製剤を提供する。
従って、本発明は、疼痛の処置のための医薬製剤であって、少なくとも３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルまたはこの薬学的に許容し得る塩の１種を含有する、前記医薬製剤を提供する。
【００３１】
本発明による、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物は、好ましくは、疼痛（例えば、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ））の処置のための他の公知の市販製剤と同様にして投与する。単位用量は、一般に、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５００ｍｇ、特に５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０および３００ｍｇを含有するであろう。組成物を、一日に１回または２回以上、例えば毎日２、３または４回投与することができる。
【００３２】
毎日の用量は、好ましくは、約０．０１〜５０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、各種の因子、例えば用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食生活、投与の時間および経路、排出速度、薬学的物質の組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましいが、投与の経口経路（例えば筋肉内または経皮）もまた利用できる。
【００３３】
複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩、または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩により処置される慢性疼痛が、侵害受容疼痛であることが好ましい。侵害受容疼痛の好ましい適応症は、炎症性疼痛および術後性疼痛である。
【００３４】
従って、本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩、または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩の、侵害受容疼痛の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００３５】
複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩、または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩により処置される慢性疼痛が、神経障害疼痛であることが好ましい。神経障害疼痛の好ましい適応症は、神経性疼痛並びに顔面および口腔顔面痛である。
【００３６】
従って、本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩、または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩の、神経障害疼痛の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００３７】
さらに、複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニスト、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩、または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩が、さらに、有痛性信号、痛覚過敏、アロディニア、疼痛感受の増大および疼痛記憶の増大に至るまでの過剰な感作が存在する他の症状を処置することに有用であることが見出された。好ましい適応症は、過敏性腸症候群である。
【００３８】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、疝痛、ガス漏れ（ｇａｓｓｉｎｅｓｓ）、鼓脹、用便習慣の変化を導く、腸の一般的な障害である。ＩＢＳの原因は、解明されていないが、しばしば、感情的な葛藤またはストレスが原因であると考えられている。ＩＢＳは、大腸で調査した場合に疾患の徴候が見られない為、機能的な障害と呼ばれている。
【００３９】
従って、本発明は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩、または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩の、過敏性腸症候群の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【００４０】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの好ましい塩は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩である。
従って、本発明は、過敏性腸症候群の処置のための医薬の製造への使用であって、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンの薬理学的に許容し得る塩が、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩である、前記使用に関する。
【００４１】
３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの好ましい塩は、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩である。
従って、本発明は、過敏性腸症候群の処置のための医薬の製造への使用であって、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの薬理学的に許容し得る塩が、３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル塩酸塩である、前記使用に関する。
【００４２】
さらに、本発明は、医薬組成物の使用であって、少なくとも、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物、特に１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩を含有する前記医薬組成物を、少なくとも１種の固体、液体または半液体補形剤または補助剤と共に、過敏性腸症候群の処置のために用いる、前記使用に関する。
【００４３】
従って、本発明は、過敏性腸症候群の処置のための医薬製剤であって、少なくとも１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンまたはこの薬学的に許容し得る塩の１種を含有することを特徴とする、前記医薬製剤を提供する。
従って、本発明は、過敏性腸症候群の処置のための医薬製剤であって、少なくとも３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルまたはこの薬学的に許容し得る塩の１種を含有することを特徴とする、前記医薬製剤を提供する。
【００４４】
本発明による、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである複合的な化合物は、好ましくは、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の処置のための他の公知の市販製剤と同様にして投与する。単位用量は、一般に、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ、特に５、１０および２０ｍｇを含有するであろう。組成物を、一日に１回投与することができる。毎日の用量は、好ましくは、約０．０１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【００４５】
しかし、各々の患者への特定の用量は、各種の因子、例えば、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食生活、投与の時間および経路、排出速度、薬学的物質の組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましいが、投与の経口経路（例えば筋肉内または経皮）もまた利用できる。
【００４６】
疼痛の処置または好ましくはＩＢＳに用いられる医薬製剤は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。
慢性疼痛の処置のために用いられる医薬製剤の製造方法は、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン若しくはこの生理学的に許容し得る塩または３−｛４−［４−（４−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル若しくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択される、複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物の１つが、少なくとも１種の固体、液体または半液体補形剤または補助剤と共に、好適な投与形態に転化されることを特徴とする。
【００４７】
好適な補形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよび／またはその生物学的適合性の塩の１種と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に、錠剤、ピル、糖衣錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液体またはドロップであり、直腸内投与のための形態は、特に、座剤であり、非経口投与のための形態は、特に、溶媒、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的投与のための形態は、経皮硬膏、軟膏、クリームまたは粉末である。
【００４８】
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩の１種はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射可能な生成物を製造する。上記製剤は、滅菌した形態であることができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または他の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００４９】
製剤は、所望により、１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジンまたはその生体適合性の塩の１種の持続放出を与えるために、デザインされ得る。
以下の例は、複合的な５−ＨＴ１Ａアゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の有効性を説明するために有用な動物モデルに関する。
【００５０】
例１：マウスおよびラットにおける疼痛軽減の急性鎮痛特性試験手順
１．エディ（Ｅｄｄｙ）およびレインバッハ（Ｌｅｉｍｂａｃｈ）によるマウスまたはラットのホットプレート試験（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９５３，１０７： ３８５−３９３）：
マウスまたはラットを、プレキシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）シリンダー（高さ：１３ｃｍ；直径：１９ｃｍ）で囲まれており、マウスに対しては５４℃またはラットに対しては５２℃に保たれているホットプレートに置く。最初の足なめ（ｆｏｏｔ−ｌｉｃｋ）までの待ち時間を測定する（最大：３０秒）。
【００５１】
２．ダモール（Ｄ’Ａｍｏｕｒ）およびスミス（Ｓｍｉｔｈ）によるマウスまたはラットのテールフリック（Ｔａｉｌ ｆｌｉｃｋ）試験（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９４１，７２： ７４−７９）：
動物の尾を熱光源を用いて熱する。動物が尾を引っ込めるまでの待ち時間を測定する（最大：マウスに対しては１５秒、ラットに対しては３０秒）。
【００５２】
３．エスカリアー（Ｅｓｃａｌｉｅｒ） 等により記載されたマウスまたはラットのショック感受性試験（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９８１，７４： １−７）：
それぞれの動物を、短時間の電気ショックを動物の足に伝える、電気ショック発生器に接続したグリッド床に置く。３回のショックを、１ｍＡの強度で、それぞれ０．５秒間与える。ショックには、３０秒間隔を置く。電気ショックへの反応は、３つのパラメータ：ジャンプ、発声、逃避を組み込む指標を用いて数値で表す（各パラメータは０、１または２で得点される）。３回のショックの３つのパラメータに対して得られる全得点を、電気ショックへの感受性の測定とする。
【００５３】
４．ワイス（Ｗｅｉｓｓ）およびラティス（Ｌａｔｉｅｓ）によるラットのショック滴定試験（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９６１，１３１： １２０−１２９）：
装置は、天井照明（ｈｏｕｓｅ ｌｉｇｈｔ）を取り付けた音響減衰標準スキナー箱（２３×２１×１８ｃｍ）、１つのレバーおよびプログラムで制御可能な周波数を変化させるショック発生器（Ｉｍｅｔｒｏｎｉｃ）に接続したグリッド床からなるものである。スキナー箱を、実験を制御するＭＥＤ．ＰＣプログラミングシステムに接続し、データを自動的に収集する。初めに、ラットに、５秒間隔で実施される電気足−ショック（０．８ｍＡ）を停止するために、実験チャンバー内でレバーを押し下す学習をさせる（逃避学習）。
【００５４】
次いで、それらに、電気ショックの強度（３０段階：０．０３〜０．９ｍＡ）を、レバーを押し下すことにより制御することを学習させる。ラットが、ショック存在下でレバーを押し下す場合、ショックは終了し、５秒後に次段階のより低い強度で再び与えられる。ラットが、ショックが存在している間に、反応しない場合、ショックは５秒後に自動的に終了し、次段階のより高い強度で再び与えられる（ショック滴定）。ショックがないときにレバーを押し下しても（中間−試行反応）、結果は得られない。
【００５５】
各々の学習セッションは、１５分間続け、１０番目の強度レベル（０．３ｍＡ）で開始する。動物は、各セッションの６０分前に、試験化合物のビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）の投与を受ける。２つの行動的な測定を行う：ラットあたりの中間ショックレベル（侵害受容閾値）は、動物がそのショックの５０％を受ける強度の上下として定義され、および中間−試行反応は、ショックが存在しないときのレバーを押し下す数として定義される。
【００５６】
薬物試験を、連続した２週間を超えても、安定した基準動作（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を維持している動物で実施する。薬物試験セッション、薬物試験セッション間に行う薬物なしの少なくとも１つの学習セッションとともに１週間に二度与える。動物を、１週間に５日間（月曜〜金曜）試験（学習および試験セッション）する。上記のように、セッションは１５分後に終了する。各動物は、それ自体のコントロールとしても用いられ、並びに選択された全ての処置を受けおよび個別の試験セッションで制御（ビヒクル）する。処置の順序は、時間内で異なった処置を均等に分配することを確実にする手順により決定する。各動物を、常に、同じスキナー箱、同じ順序および日の同じ時間にテストする。
【００５７】
５．ヘンダーショット（Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ）等により記載された方法によるフェニルベンゾキノンおよび酢酸ライジング試験 （Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １９５９， １２５： ２３７−２４０）：
マウスにフェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）（１．２５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）または酢酸（０．５％ ｉ．ｐ．）を注入する。この処置は、コントロールマウスにおいて、認識可能なライジング反応を誘発する。身をよじる回数を、ＰＢＱまたは酢酸注入後の初めの５分から１０分間数える。
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩 ３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．で、身のよじりを８２％減少させた。
【００５８】
例２：マウスおよびラットにおける、抗炎症法に関連する疼痛軽減の急性鎮痛特性試験手順
１．ウィーラー・アセト（Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ）等によるマウスまたはラットの足ホルマリン試験（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９１，１０４： ３５−４４）：
動物に、５％ホルマリン（マウスに対して２５μｌ、ラットに対して５０μｌ）を左後肢の足底に注入する。この処置は、コントロール動物において、認識可能な尻込み反応を誘発する。尻込みの回数をホルマリンを注入（初期段階）直後に１０分間数え、注入２０分後から再び、マウスにおいては５分間、ラットにおいては１５分間数える。
１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル］−４−（２−カルバモイル−ベンゾフラン−５−イル）−ピペラジン塩酸塩 ３０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．は、ホルマリンに誘発された疼痛反応を７９％減少させた。
【００５９】
例３：マウスおよびラットにおける、抗炎症法に関連する疼痛軽減の急性鎮痛特性および抗炎症／解熱特性試験手順
１．ウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）等によるマウスまたはラットのカラゲニン浮腫試験（Ｐｒｏｃ． Ｓｏｃ． Ｅｘｐ． Ｂｉｏｌ． Ｍｅｄ． １９６２，１１１： ５４４−５４７）：
動物に、カラゲニン溶液を右後肢の皮下表面に注入する（生理食塩水中、足あたり０．７５ｍｇ）。２時間後、ラットの非炎症および炎症している後肢の両方に連続して、熱的および触感的刺激を与える。
【００６０】
熱的刺激に関しては、装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ， Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ： ７３７１）は、高台のガラス床に設置された夫々６個のプレキシグラス箱（１７×１１×１３ｃｍ）からなる。ラットを箱に置き、慣らすために１０分間放置する。次いで、移動赤外光源（セッティング（ｓｅｔｔｉｎｇ）２０）を、非炎症および炎症している後肢に当て、足を引っ込めるまでの時間を記録した。足を引っ込めることは、反射放射を中断し、計測器および光源のスイッチを切ることになる。組織損傷を回避するために、反応がない場合、テストは４５秒後に終える。
【００６１】
触感的刺激に関しては、動物を、インバートプレキシグラス箱（１７×１１×１３ｃｍ）のグリッド床に置く。次いで、刺激を増大するために電気的フォンフライ（Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ）プローブのチップを適用し、足の引っ込めを誘発するために必要な力を記録する。この手順を３度実施して、動物あたりに必要最低限の点数を得るために、足あたりの平均の力を計算する。３．５時間後、動物の頸椎を殴打して屠殺し、後肢を切断して、重量を量る。足重量の増加（浮腫）は、肉芽腫生成を示す。
【００６２】
２．テオチノ（Ｔｅｏｔｉｎｏ）等によるマウスまたはラットの酵母高熱試験（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９６３，６： ２４８）：
初めに、直腸プローブを用いて、動物の直腸温度を測定する。次いで、動物に、酵母懸濁液（５１２ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．）を注入する。８時間後、試験物質を投与する。試験物質投与直前並びに６０分および１２０分後にマウスの直腸温度を測定する。
【００６３】
例４：慢性疼痛および炎症を有するマウスにおける鎮痛特性の試験手順
１．ホワイテリー（Ｗｈｉｔｅｌｅｙ）によるラットの慢性炎症痛試験（フロイントアジュバント試験） （Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｗｉｌｅｙ， ＮｅｗＹｏｒｋ， ５．５，１９９９）：
マウスへのフロイントアジュバントの注入は、疼痛を伴なう多発性関節炎の臨床的症状を誘発する。１日目に、ラットの重量を測定し、マイコバクテリウム ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）（フロイントアジュバント）の懸濁液を、皮内的に、近位の４半分の尾に注入する（鉱油中、１ｍｇ）。
【００６４】
１８日目には、慢性状態が完全に導入された場合、再びラットの重量を測定し、臨床的症状を評価する。次いで、両後肢に、連続して、熱的および触感的刺激を与える。臨床的症状に関して、５ポイント段階（０〜４）により炎症および４ポイント段階（０〜３）により尾を点数付けする、すなわち、動物あたり最大点数は１９点である。熱的刺激に関して、装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ， Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ： ７３７１）は、高台のガラス床に設置された夫々６個のプレキシグラス箱（１７×１１×１３ｃｍ）からなる。
【００６５】
ラットを箱に置き、慣らすために１０分間放置する。次いで、移動赤外光源（セッティング２０）を、非炎症および炎症している後肢に当て、足を引っ込めるまでの時間を記録した。足を引っ込めることは、反射放射を中断し、計測器および光源のスイッチを切ることになる。組織損傷を回避するために、反応がない場合、テストは４５秒後に終える。
【００６６】
触感的刺激に関しては、動物を、インバートプレキシグラス箱（１７×１１×１３ｃｍ）のグリッド床に置く。次いで、刺激を増大するために電気的フォンフライプローブのチップ（Ｂｉｏｓｅｂ， Ｍｏｄｅｌ １６１０）を各足に適用し、足の引っ込めを誘発するために必要な力を、自動的に記録する。この手順を３度実施して、動物あたりに必要最低限の点数を得るために、足あたりの平均の力を計算する。薬物を与える前に、全ての動物を、触感的刺激を与え、動物の疼痛に対する反応から判断して、処置に適合する群を指定するであろう。
【００６７】
２．キム（Ｋｉｍ）およびチュン（Ｃｈｕｎｇ）による神経障害疼痛試験（Ｃｈｕｎｇ 試験）（Ｐａｉｎ １９９２，５０： ３５５−３６３）：
脊髄神経の堅結紮（ｔｉｇｈｔ ｌｉｇａｔｕｒｅ）は、痛覚過敏症、アロディニア、自発痛に関連し、および従って、ヒトの末梢神経障害疼痛におけるモデルを構築する。抗痛覚過敏は、これらの痛覚過敏痛の慢性症状を低減する。ラット（１８０〜２２０ｇ）を麻酔し（ペントバルビタールナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）４０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）、およびＬ４−Ｓ２レベルの切開を、左側Ｌ５およびＬ６脊髄神経をさらすために、実施する。
【００６８】
結紮糸を、それぞれの神経の周りにきつく結ぶ。次いで、傷口を縫合する。ラットに、ｉ．ｍ．５００００ＩＵペニシリンを注入し、回復させる。その外科手術後、少なくとも２週間で、慢性状態が完全に導入された場合、ラットの非損傷および損傷している後肢の両方に連続して、熱的および触感的刺激を与える。
【００６９】
熱的刺激に関して、装置は、高台のガラス床に設置された夫々６個のプレキシグラス箱（１７×１１×１３ｃｍ）からなる。ラットを箱に置き、慣らすために１０分間放置する。次いで、移動赤外光源（セッティング２０）を、非損傷および損傷している後肢に当て、足を引っ込めるまでの時間を記録した。足を引っ込めることは、反射放射を中断し、計測器および光源のスイッチを切ることになる。組織損傷を回避するために、反応がない場合、テストは４５秒後に終える。
【００７０】
触感的刺激に関しては、動物を、インバートプレキシグラス箱（１７×１１×１３ｃｍ）のグリッド床に置く。次いで、非損傷および損傷している後肢への刺激を増大するために電気的フォンフライプローブのチップを適用し、足の引っ込めを誘発するために必要な力を記録する。この手順を３度実施して、動物あたりに必要最低限の点数を得るために、足あたりの平均の力を計算する。薬物を与える前に、全ての動物を、触感的刺激を与え、動物の疼痛に対する反応から判断して、処置に適合する群を指定するであろう。
【００７１】
下記の例は、医薬製品に関するものである：
例Ａ：バイアル
３ｌの２回蒸留水中に、複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを溶解した溶液を、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌形態で密封する。各バイアルは、５ｍｇの有効成分を含む。
【００７２】
例Ｂ：座剤
複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、２０ｍｇの有効成分を含む。
【００７３】
例Ｃ：溶液
溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留水中に、複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを溶解することにより調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で使用できる。
【００７４】
例Ｄ：軟膏
複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【００７５】
例Ｅ：錠剤
複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、慣用の方法により圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含むような錠剤を得る。
【００７６】
例Ｆ：糖衣錠剤
混合物を、例Ｅと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび着色剤のコーティングによって慣用の方法で被覆する。
【００７７】
例Ｇ：カプセル
複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物２ｋｇを、各カプセルが、有効成分２０ｍｇを含むように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【００７８】
例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水に溶解した複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物１ｋｇの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌形態で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの有効成分を含む。
【００７９】
例Ｉ：吸入スプレー剤
複合的な選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および５−ＨＴ１Ａレセプターアゴニストである化合物１４ｇを、１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を、市販のポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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