(57)【要約】本発明は、活性剤ベンラファキシンを投与する、硬膏形態の経皮治療システムに関する。本発明のシステムは、活性剤−不透性基材層、基材層と結合する活性剤リザーバ、皮膚側接着層および活性剤不透過で使用前に取り外し可能な保護層を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤ベンラファキシンを投与するためのパッチ式経皮治療システムであって、活性剤不透性基材層、それと結合し活性剤ベンラファキシンを含む活性剤リザーバ、皮膚側の粘着剤層、および使用前に取り外し可能な活性剤不透性保護層を含む、前記経皮治療システム。
【請求項２】
活性剤リザーバが、活性剤含有マトリックスとして形成され、該マトリックスが、１または２以上のベースポリマーとして、好ましくは、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、イソブチレン、エチレンビニルアセテート、天然ゴムおよびスチレン−ジエン共重合体、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、イソプレンブロック共重合体、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、ブチルゴムまたはネオプレンゴムなどの合成ゴムおよびホットメルト接着剤を含む群から選択される１種または２種以上のポリマーを含む合成樹脂またはプラスチックマトリックスであることを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
活性物質リザーバが、活性剤ベンラファキシンが繊維材料、好ましくは、綿織物または不織布に吸着して存在する活性剤含有マトリックスとして形成され、該繊維材料が、好ましくは、プラスチックまたは合成樹脂マトリックスに埋め込まれていることを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
活性物質リザーバが、高粘性または半固体プラスチックマトリックスまたはそれらの溶液またはゲル化剤を含有する袋型リザーバとしてまたはゲルとして形成され、ここで活性物質ベンラファキシンが溶解または分散していることを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
活性物質リザーバに、皮膚側で、活性物質透過性制御膜または活性剤放出速度を制限する制御膜が提供されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項６】
膜表面の外側端に隣接し、皮膚上の粘着剤であり、制御膜に接触することのない接着剤縁を含むことを特徴とする、請求項５に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
粘着剤層が、ベースポリマーとして、好ましくは、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、イソブチレン、エチレンビニルアセテート、天然ゴムおよびスチレン−ジエン共重合体、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、イソプレンブロック共重合体、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、ブチルゴムまたはネオプレンゴムなどの合成ゴムおよびホットメルト接着剤およびシリコンベースの粘着剤を含む群から選択されるポリマーを含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項８】
活性剤リザーバが、粘着剤層として形成されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項９】
活性剤リザーバおよび／または粘着剤層が、溶媒、可溶化剤、可塑剤、透過促進剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤および防腐剤を含む群から選択される、少なくとも１つの補助物質または添加物質を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１０】
活性剤ベンラファキシンを可溶化剤、特に好ましくは、透過促進作用を有する可溶化剤と組み合わせて含有し、該活性剤が、好ましくは、溶解状態で存在することを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１１】
好ましくは、多価アルコール、１，２−プロパンジオール、ブタンジオール、グリセロール、ポリエチレングリコール４００、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチルトルアミドおよびモノイソプロピリデングリセロールを含む群から選択される、１種または２種以上の可溶化剤を含み、または２以上の可溶化剤の濃度が、全システムに対して、１〜５０重量％、好ましくは、５〜３５重量％であることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
１または２以上の透過促進物質をそれぞれの場合において全システムに対して、好ましくは、０．１〜２５重量％、特に好ましくは、１〜１０重量％の濃度で含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１３】
透過促進物質が、 脂肪アルコール、脂肪酸、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸エステルおよび脂肪アルコールエステルを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
活性剤マトリックスが、１または２以上のプラスチックを、それぞれの場合において活性物質マトリックスに対して、好ましくは、３０重量％以下、特に好ましくは、５〜２０重量％の濃度で含み、軟化剤が、好ましくは、炭水化物、アルコール、カルボン酸、カルボン酸誘導体、エーテル、エステルおよびアミンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１５】
活性剤リザーバが、ポリマー含有量および／または活性剤含有量の点で、および／またはそこに含まれる透過促進剤、可塑剤または可溶化剤の種類および濃度の点で異なる２または３以上のマトリックス層の積層構造を有することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１６】
活性剤濃度が、または２以上の活性剤含有層の全質量に対してそれぞれの場合において、０．１〜５０重量％の範囲内であり、好ましくは、１〜１０重量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１７】
活性剤リザーバが、ベンラファキシン以外にさらに、少なくとも１種の活性剤、好ましくは、主として活性剤を含むことを特徴とする、請求項１〜１６のいずれかに記載の経皮治療システム。
【請求項１８】
精神病、特にうつ病および不安神経症、ノイローゼおよび精神病質の予防および治療のための活性剤ベンラファキシンを含有する経皮治療システムの使用。
【請求項１９】
精神病、特にうつ病および不安神経症、ノイローゼおよび精神病質の予防および治療のための請求項１〜１７のいずれかに記載の経皮治療システムの使用。
【請求項２０】
精神病、特にうつ病または不安神経症、ノイローゼまたは精神病質を被った患者の予防または治療処置のための経皮治療システムの製造のためのベンラファキシンの使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性物質ベンラファキシンを含み、前記活性物質を皮膚を介して、放出可能とする経皮治療システムに関する。本発明は、さらに、種々の医学的徴候のためのそのようなシステムなどの治療的使用を含む。
【０００２】
ベンラファキシンは、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、うつ病および不安神経症の治療および予防に用いられる。
【０００３】
しかしながら、ベンラファキシンの経口投与は、薬物動態学によってもたらされる多くの欠点を有する。経口投与後の初期段階において、すなわち、約２〜４時間後、“血漿ピーク（ｐｌａｓｍａ ｐｅａｋｓ）”が起こり、いわゆる、ベンラファキシンの血漿濃度が、短期間に比較的高い値に達する。通常の２５ ｍｇの単回投与によって、好ましくない副作用をもたらし得る。
【０００４】
一方、ベンラファキシンは、代謝され、比較的速くに排泄される。その排泄半減期は、３〜５時間の範囲であり、むしろ短い。これによって、比較的速くにその作用が減少し、その結果、１日あたり２〜３の連続的な単回投与が必要となる。これらの欠点を、特に、例えば、うつ病などの長期治療の点から考慮しなければならない。
【０００５】
経皮治療システム（ＴＴＳ）は、皮膚に適用し、全身的に活性物質を得られるように活性物質を皮膚に放出する投与形態である。
従来技術によれば、ＴＴＳは、薬剤に対し不透性のキャリヤ層（基材層とも言われる）、薬剤含有リザーバ層、およびシステムを皮膚に貼り付ける粘着剤層からなる。後者の層は、薬剤含有層と同じであってもまたよい。原則として、ＴＴＳは、使用前に取り除く、活性剤不透性基材層も同様に有する。さらに、例えば、活性物質の放出を制限する制御膜などの他の成分が存在していてもよい。薬剤含有リザーバ層は、主にポリマーベース物質からなり、さらに、種々の補助物質または添加物質を含んでもよい。
【０００６】
本発明の目的は、活性物質ベンラファキシンの投与形態を提供することにあり、その使用は、上述のベンラファキシンの経口投与に伴う欠点を回避する。さらに、前記投与形態が、生体内において十分に高い活性剤流量を可能とすべきである。さらに、コストパフォーマンスが良好で、共通の製造方法による投与形態を提供することを可能とすることが必要とされる。
【０００７】
驚くべきことに、この目的は、請求項１および従属請求項に記載された態様によるパッチ形態の経皮治療システムによって達成される。
その結果、本発明は、活性剤ベンラファキシンを投与するためのパッチ式ＴＴＳを含み、活性剤不透性基材層、それと結合し活性剤ベンラファキシンを含む活性剤リザーバ、皮膚側の粘着剤層、および使用前に取り外し可能な活性剤不透性保護層を有する。
【０００８】
本発明のＴＴＳは、長期間投与にわたって、一定の活性剤ベンラファキシンの皮膚へ、および皮膚を介しての放出を可能とし、それによってこの活性物質は、全身に得られる。この方法では、比較的速いベンラファキシンの排泄をＴＴＳの活性物質リザーバからのさらなる連続的な伝達によって補うことができ、薬剤の投与の薬効を増加する。
これは、特に、うつ病の長期治療において有効である。経口投与形態と比較して、連続治療作用を比較的低い投与頻度で達成することができる。
さらに経皮投与において最初の腸−肝臓通路 （”初回通過（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ）” 効果） 間の活性剤の代謝が抑制され、半減期が増加する。さらにこの方法では、胃腸の不耐性または十分でない経腸吸収などの問題を回避することができる。
【０００９】
本発明のＴＴＳは、各々の膜システムであるマトリックスシステムの形態およびバッグ−または袋−リザーバシステムの両方の形態で製造することができる。
”マトリックスシステム”なる語は、層型合成樹脂またはプラスチックマトリックスに溶解する活性剤を含み、このマトリックスから活性剤を放出するといったシステムを含むだけでなく、例えば、綿織物または綿不織布などの繊維材料に吸着する活性剤を含むといったシステムもまた含む。この繊維材料は、合成樹脂またはプラスチックマトリックスに埋め込まれていてもよい。
【００１０】
皮膚に接触する物質が、皮膚により十分に許容されうるものであり、またそれとともに用意された処方が活性剤ベンラファキシンを皮膚へ放出することを可能とする限り、基本的には、非常に多くのポリマー、樹脂および添加剤を活性物質リザーバまたは活性物質マトリックスの製造に用いることができる。
本発明のＴＴＳの活性物質リザーバは、さらに、種々の補助物質および添加剤、例えば、 可溶化剤、溶媒、可塑剤、透過促進剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤および防腐剤の群からのもの含むことができる。
【００１１】
本発明のＴＴＳの製造において、最も簡便な場合、マトリックスベースポリマーの溶液中にベンラファキシンを粗く、コロイド状に、分子状に分散させ、適する支持体、例えば、シリコーン層を備えた熱可塑性フィルムに混合物を被覆することにより、開始することができる。溶媒部を乾燥、蒸発した後、活性物質−含有マトリックス層は、さらに後にＴＴＳの基材層を構成する膜で被覆する。そのような積層品からＴＴＳは、所望の幾何学的形およびサイズの平型断片に切り抜くことにより製造される。
【００１２】
活性物質マトリックスおよび粘着剤層の適するベースポリマーは、ポリアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、特にメチルおよびエチルセルロース、イソブチレン、エチレンビニルアセテート、天然ゴムおよびスチレン−ジエン共重合体、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、イソプレンブロック共重合体、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、ブチルゴムまたはネオプレンゴムなどの合成ゴムおよびホットメルト接着剤である。適する粘着剤は、シリコーンベースのものでもある。有利には、記載のポリマーの適する混合物を用いてもよい。
“ホットメルト接着剤”なる語は、溶媒でなく、高められた温度、例えば、６０〜２００ °Ｃの範囲で溶融することにより、液化するいずれの接着剤も含む。セルロース誘導体の水素化コロフォニーのエステルの混合物は、ホットメルト接着剤として使用するのに適する。
【００１３】
記載のポリマー以外にも、活性剤ベンラファキシンに適合するのであれば、当業者に知られているベースポリマーをさらにマトリックスまたは粘着剤層の製造に用いることができる。
【００１４】
本発明の特に好ましい態様では、活性剤ベンラファキシンがＴＴＳ中に可溶化剤と組み合わせて存在し、好ましくは、溶解状態で、可溶化剤の混合物も同様に用いてもよい。
好ましい可溶化剤の例は、１，２−プロパンジオール、種々のブタンジオール、グリセロール、ポリエチレングリコール４００、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチルトルアミドおよびモノイソプロピリデングリセロール等の多価アルコールである。１，２−プロパンジオールの使用が特に好ましい。可溶化剤のいくらか、例えば、１，２−プロパンジオールはさらに透過促進作用を有することができる。
製造後の最終状態のＴＴＳ全体に対して、１〜５０重量％、好ましくは、５〜３５重量％の可溶化剤の量が有利であることがわかった。
【００１５】
皮膚を介した高い活性剤流量を達成するためには、特にマトリックスシステムの場合、１または２以上のマトリックスに対する透過−促進物質をいずれも活性物質マトリックス全量に対して、０．１〜２５重量％、好ましくは、１〜１０重量％の成分量で添加することが有利であることがわかった。
透過促進物質として、とりわけ、脂肪アルコール、脂肪酸、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪アルコールエステルおよび脂肪酸エステル、特にソルビタンモノラウレートまたはメチル、エチル、もしくはイソプロピルアルコールと長鎖脂肪酸とのエステルまたは酢酸もしくは乳酸と脂肪アルコールとのエステルの群からのものが適する。オレイン酸ジエタノールアミンなどの物質もまた適する。特に好ましくは、ポリオキシラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標））である。
【００１６】
特に好ましい態様によれば、本発明のＴＴＳの活性物質マトリックスもまた２または多層構造を有してもよく、即ち、２またはそれ以上のマトリックス層からなっていてもよい。この場合、種々のマトリックス層が、その組成またはそこに含まれる成分の濃度で異なっていてもよい。例えば、種々のマトリックス層は、異なるポリマー組成を有し、または異なる粘着剤からなっていてもよい。さらに個々のマトリックス層は、異なる濃度の活性剤または透過促進剤、安定剤および可塑剤などの添加剤を含んでいてもよい。意図した使用目的に応じて、例えば、これらの成分濃度、特に活性剤濃度を、内側層から皮膚側に位置する層に向けて、特に長時間作用が望まれるのかまたは特に強い初期作用が望まれるかに応じて、より少量か多量かとなるように調節することができる。
【００１７】
本発明のＴＴＳのさらなる態様は、活性剤マトリックスまたはこのマトリックスの個々の層に通常の可塑剤を、それぞれ活性物質マトリックスに対して、３０重量％までの濃度で、特に好ましくは５〜２０重量％の濃度での添加を提供する。
可塑剤として、 炭水化物、アルコール、カルボン酸、カルボン酸誘導体、エーテル、エステルおよびアミンの群からのものを、好ましくは、用いてもよい。
【００１８】
高い放出速度を達成するために、活性剤含有層に高い活性剤濃度を与えるのが好ましい。しかしながら、この場合、高すぎる活性剤濃度は、活性物質マトリックスの物質的安定性を損ない得ることを考慮しなければならない。従って、本発明のＴＴＳでは、各々の場合において、または２以上の活性物質含有層の全質量に対して、０．１〜５０重量％の範囲の活性剤濃度、好ましくは、１〜１０重量％の範囲が用いられる。
【００１９】
活性剤放出の制御を可能とするために、他のメカニズムによってもたらされなくても活性物質リザーバは、活性剤の制限された透過性を有し、活性剤の皮膚への放出を制御する制御膜を放出側に備えることができる。
【００２０】
本発明のＴＴＳの皮膚への粘着剤の貼り付けは、種々の方法によって達成することができる。例えば、活性剤含有マトリックス自体、粘着剤からなり、皮膚へ結合し、またはこの作用を引き受ける別々の粘着剤層が配される。特に上述のように皮膚側の非接着剤制御膜が施されているシステムの場合、膜表面を取り囲む接着剤縁によって皮膚への貼り付けがなされることが有利であり、それによって活性剤が皮膚に放出され、それに接触することがなく、即ち、接着剤層は制御膜に接触しない。
【００２１】
本発明は、さらにベンラファキシン含有活性剤リザーバが、流動性を有し、高い粘性、半固体または活性剤含有ゲル状マトリックスで満たされたバッグまたは袋型リザーバとして形成される態様を含む。例えば、これは、ポリマーマトリックス、特にプラスチックマトリックスまたはそれ自体の溶液であってもよい。ゲル化剤を含む活性剤リザーバは、特に有利である。
この場合、皮膚側でない袋背面側は、活性剤に対し、不透性でなければならなく、皮膚（放出側）に面する側は、活性剤を透過しなければならない。必要であれば、活性物質透過膜は、活性剤の放出を制御する作用を取り入れてもよい。袋壁、それぞれの制御膜の製造のための適する材料は、当業者に知られている。
【００２２】
本発明のＴＴＳは、活性剤リザーバ以外に活性剤不透性基材層、同様に活性剤不透性、取り外し可能な保護層または剥離フィルムもまた有していてもよい。
基材層に適する材料は、とりわけ、例えば、ポリエチレンテレフタレートおよびポリブチレンテレフタレートなどの特に強い強度を特徴とする、ポリエステル、またポリ塩化ビニル、エチレンビニルアセテート共重合体、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、セルロース誘導体および多くの他のものなどのほとんどすべての他の皮膚許容性プラスチックであってもよい。個々の場合において、基材層は、例えば、金属の真空蒸着、とくにアルミニウムの追加層を施してもよい。
【００２３】
取り外し可能な保護層には、例えば、シリコーン処理などの適する表面処理によって取り外し可能となるのであれば、基本的に基材層と同様の材料を用いてもよい。しかしながら、他の取り外し可能な保護層、例えば、ポリテトラフルオロエチレン処理紙またはセロファン（登録商標）（水和セルロース）などもまた用いてもよい。
【００２４】
活性剤ベンラファキシン含有の本発明のＴＴＳは、有利に精神病、特にうつ病、および不安神経症、ノイローゼおよび精神病質の予防および治療に適する。この場合、この投与形態によって、活性剤含有量および活性剤放出作用を制御する制御メカニズムの構成に応じて、少なくとも約１日〜約７日の作用の持続時間の形成を達成することができ、特に有利である。
【００２５】
さらに本発明の態様は、活性物質リザーバが、少なくとも一つのさらなる医薬活性剤、好ましくは、主として活性薬剤を併用してベンラファキシン含んでいるものを提供する。
【００２６】
本発明を以下の例を用いて説明する。
例
本発明のＴＴＳは、例えば、以下のように製造してもよい。：
ベンラファキシン５０ ｇ および適する透過促進物質２０ ｇ （例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）３０） を１，２−プロパンジオール２００ ｇ に溶解する。この溶液をシリコン接着剤（Ｎｏ． ４３０１； ダウコーニング、ＵＳＡ）に取り入れ、適する攪拌装置に分散し、できる限り均一な液体−液体分散液を得る。この分散液は、均一に支持フィルム、例えば、ポリエチレンテレフタレートに適する装置を用いて被覆される。その結果、制御された乾燥により、シリコン接着剤の溶媒、プロパンジオールをできる限り少量にまで取り除く。制御された乾燥とは、被覆された積層品を揮発性物質（例えば、可溶化剤）の目的の含有量となるように特定の乾燥温度、乾燥速度、または乾燥時間を施すことを意味する。
得られた積層品は、続いて、さらにポリエチレンテレフタレートのフィルムで積層する。最終的には、特定の表面積を有するＴＴＳを切り抜き、適する包装材料に包装する。
【国際公開パンフレット】
2004507489.tif 000002
2004507489.tif 000003
2004507489.tif 000004
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2004507489.tif 000010
2004507489.tif 000011
2004507489.tif 000012
2004507489.tif 000013
2004507489.tif 000014
2004507489.tif 000015
2004507489.tif 000016
2004507489.tif 000017
【国際調査報告】
2004507489.tif 000018
2004507489.tif 000019
2004507489.tif 000020
2004507489.tif 000021