(57)【要約】【課題】シクロデキストリンを用いたＳ−オメプラゾール（ＥＳオメプラゾール）の包接複合体を提供する。【解決手段】ベンズイミダゾール化合物の実質的に純粋な光学異性体と、シクロデキストリンを含む包接複合体であって、該複合体は、好ましくはＳ−オメプラゾールおよびβ−シクロデキストリンから成り、活性物質の水溶液にシクロデキストリンを加えることと、その溶液から複合体を単離することと、によって産生される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンズイミダゾール化合物の実質的に純粋な光学異性体と、シクロデキストリンとを含む包接複合体。
【請求項２】
前記異性体はＳ−オメプラゾールである、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンである、請求項１または２に記載の複合体。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の包接複合体と、薬剤的に許容されるそれらの担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか一項に記載の包接複合体を調製する方法であって、ベンズイミダゾール化合物の実質的に純粋な光学異性体またはそれらの薬剤的に許容される塩の水溶液にシクロデキストリンを加えることと、包接複合体を形成するために溶液から単離することとを含む方法。
【請求項６】
前記水溶液はアルカリ性水溶液である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
請求項５または６に記載の方法であって、包接複合体を単離する前に、前記複合体を含む混合物を希釈する工程と、そのｐＨを調整する工程とをさらに含む方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記ｐＨは、ホウ酸水溶液を用いて８〜１０の間に調整される方法。
【請求項９】
請求項５〜８の何れか一項に記載の方法であって、前記溶液／混合物の温度が４５℃またはそれ以上に維持される方法。
【請求項１０】
請求項５〜９の何れか一項に記載の方法であって、前記包接複合体を単離する前に、前記混合物を５℃またはそれ以下に冷却することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１〜３の何れか一項に記載の包接複合体を調製する方法であって、実施例１または２に記載されている方法。
【請求項１２】
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、および胃炎のような、動物およびヒトにおける胃酸に関連した疾病および胃腸炎症性疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜３の何れか一項に記載の包接複合体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、包接複合体、特に、これに限定されるわけではないが、Ｓ−オメプラゾールの包接複合体およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オメプラゾール（５−メトキシ−２−[[（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール）化合物およびそれらの治療的に許容可能な塩は、有効な胃酸分泌抑制剤としてよく知られており、抗潰瘍薬として有用である。オメプラゾールは、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、あるいはＲ−オメプラゾールおよびＳ−オメプラゾールとして知られる二つの鏡像異性の形態を有し、通常はラセミ混合物として存在している。光学的にある程度純粋なＲおよびＳオメプラゾールの塩は、例えば特許文献１（ＵＳ  ５７１４５０４）に開示されている。特許文献２（ＷＯ  ９８／５４１７１）には、Ｓ−オメプラゾール三水和物のマグネシウム塩が開示されており、特許文献３（ＷＯ  ９８／２８２９４）には、中性の固体形態のＳ−オメプラゾール（ある程度、または実質的に結晶状態である）が開示されている。オメプラゾールの光学異性体（特にＳ−鏡像異性体）は、ラセミ体に勝るある利点を有すると考えられている−例えば、特許文献４（ＷＯ  ９４／２７９８８）に開示されている光学的に純粋なオメプラゾールの塩は、例えば個体相互の差異が低度であるような改良された治療的プロフィールが得られる、薬物動態学的に改善された性質を有すると言われている。しかしながら、他の類似のベンズイミダゾール化合物と同様に、Ｓ−オメプラゾールに特有の一つの問題は、その遊離型は不安定であるということである。従って、例えば、その化合物は湿気によって中性および酸性の条件下で容易に分解する。安定な形態のＳ−オメプラゾールを提供するためのこれまでのアプローチは、Ｓ−オメプラゾールのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を提供することに集中していた（特許文献４および２を参照）。しかし、これらのアプローチは、塩それ自体が分解しやすいままであるために、完全に満足のいくものではない。Ｓ−オメプラゾールの遊離型に関するもう一つの問題は、単離が困難であるということである。それは、約１３〜１５％の水分含量を有する三水和物として単離され得るが、しかしこの形態は冷蔵条件下で貯蔵しなければならず、それでも限られた安定性が得られるのみである。
【特許文献１】
ＵＳ  ５７１４５０４号公報
【特許文献２】
ＷＯ  ９８／５４１７１号公報
【特許文献３】
ＷＯ  ９８／２８２９４号公報
【特許文献４】
ＷＯ  ９４／２７９８８号公報
【発明の概要】
【０００３】
本発明者らは、驚くべきことに、安定かつ最小限の分解危険性で容易に単離および処理される形態で、Ｓ−オメプラゾールおよび関連するベンズイミダゾールを提供できることを発見した。
【０００４】
本発明に従って、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール（pantoprazole）、またはラベプラゾール（rabeprazole）のようなベンズイミダゾール化合物の実質的に純粋な光学異性体と、シクロデキストリンを含む包接複合体が提供される。光学的に純粋な異性体は、Ｓ異性体であることが好ましく、さらに、Ｓ−オメプラゾールであることが最も好ましい。シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンであることが好ましい。
【０００５】
本発明において「実質的に純粋な光学異性体」という用語は、Ｒ異性体を実質的に含まないＳ異性体（または、その逆）を意味し、好ましくは鏡像体過剰率（ｅ．ｅ）が９０％以上であり、最も好ましくはｅ．ｅが９５％以上である。
【０００６】
さらなる側面から、本発明は、ベンズイミダゾール化合物の実質的に純粋な光学異性体とシクロデキストリンを含む包接複合体を調製する方法を提供する。この方法は、ベンズイミダゾール化合物の実質的に純粋な光学異性体またはそれらの薬剤的に許容される塩の水溶液にシクロデキストリンを加えることと、包接複合体を形成するために溶液から単離することとを含む。活性成分のいかなる分解をも避けるために、溶液のｐＨは、処理を通してアルカリ（即ち、７以上のｐＨ）に保たれることが好ましい。この方法は、好ましくは、Ｓ−オメプラゾールのβ−シクロデキストリン複合体を調製するために用いられるが、Ｓ−ランソプラゾール、Ｓ−パントプラゾール、およびＳ−ラベプラゾールのような他の代用のベンズイミダゾールにも適用可能である。
【０００７】
本発明の方法は、Ｓ−オメプラゾールおよび他のベンズイミダゾール化合物のＳ異性体が、安定な形態で調製されることを可能にする。その形態は、それらの遊離型のＳ異性体またはそれらの塩よりもはるかに分解に耐性である。本発明の包接複合体は、本発明の方法によって安定な白色粉末形態で容易に単離され得る。得られた粉末は、取扱適正に優れているという利点を有する。それは例えば、処理の間、活性物質を安定化させるための特別な予防策を取ることなく、最終的な投与形態に容易に且つ都合よく処理することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
米国特許第５３９９７００号公報には、ラセミ体オメプラゾールとシクロデキストリンの包接複合体を形成させることによって、オメプラゾールのような酸に不安定な化合物のラセミ混合物を安定化させる方法が開示されている。欧州特許第１０１８３４０Ａ号公報には、ベンズイミダゾール化合物のラセミ混合物を、一以上のアミノ酸を有するラセミ体ベンズイミダゾール誘導体と、一以上のシクロデキストリンを含む包接複合体を形成することによって安定化させる方法が示唆されている。しかしながら、これらの開示は、ラセミ体ベンズイミダゾールに関するものであり、ＳまたはＲ異性体のいずれについても何ら示唆していないことに留意すべきである。光学的に純粋な異性体の挙動および特性（特に、安定性に関して）が、ラセミ体化合物のものから非常に際立っていることは周知のことである。例として、ラセミ体オメプラゾールは高融点を有する遊離型の粉末であり、これは、通常の溶媒結晶化技術によって精製され、乾燥されて溶媒を取り除くことが可能であり、室温で容易に取扱え、投与形態に処方されることができる。しかしながら、Ｓ−オメプラゾールは、溶媒分子を保持する（溶媒和化合物として）傾向を有するため、溶媒結晶化方法を使用した精製が容易でない低融点固体であり、従って、生成物の乾燥は極めて困難となる。Ｓ−オメプラゾールは水から三水和物としてのみ単離され得る（上述した通り）。水を除去するために生成物をさらに乾燥させる試みは、何れも生成物を分解させる結果に終わった。三水和物形態は冷蔵条件下でのみ安定であり、それを直接、投与形態に処方することはほとんど不可能である。本発明によって開示される方法によってベンズイミダゾールの光学異性体（特にＳ−異性体）に関する安定性の問題を解決する試みは、これまでに開示されていない。従って、オメプラゾールのようなベンズイミダゾールのＳ異性体とシクロデキストリンを含む包接複合体は新規である。特に、本発明者らは、Ｓ異性体の優れた安定性を得るために、欧州特許１０１８３４０号公報に開示されているようなベンズイミダゾールアミノ酸誘導体を使用する必要がないことを発見した。
【０００９】
加えて、他の周知の薬剤的な活性物質とシクロデキストリンの複合体が、活性物質とシクロデキストリンをいずれかの割合で物理的に混合する、スラリー化する、こね粉として混練する、などの方法によって製造され得るとは言え、これらの方法は、Ｓ−オメプラゾールとシクロデキストリンの複合体には、その安定性の問題ゆえに適用できない。しかしながら本発明は、Ｓ−オメプラゾールのようなベンゾイミダゾール化合物の不安定な光学異性体とシクロデキストリンの複合体を調製するのに適切な方法を提供する。
【００１０】
本発明は、以下Ｓ−オメプラゾールに関して記述するが、Ｓ−ランソプラゾール、Ｓ−パントプラゾール、およびＳ−ラベプラゾールのような他のベンズイミダゾール化合物の光学異性体、およびこれら全ての化合物のＲ異性体についても適用されることは理解されるであろう。
【００１１】
Ｓ−オメプラゾールは、ＷＯ  ９４／２７９８８で開示され言及されているような当該分野で周知の方法によって調製できる。包接複合体の形成において、Ｓ−オメプラゾールは遊離型またはカリウム塩のような薬剤的に許容可能な塩のいずれかの形態で使用することができる。
【００１２】
包接接合体の形成には、何れのシクロデキストリンでも使用可能であるが、β−シクロデキストリンを使用することが好ましい。
【００１３】
使用するＳ−オメプラゾールとシクロデキストリンの割合は、安定した複合体を形成させるために重要である。Ｓ−オメプラゾールとβ−シクロデキストリンのモル比が１：１.５〜１：５の範囲で使用するのが好ましく、特に１：２の比率が好ましい。シクロデキストリンの量をこれらのレベルより大きく減少させると、生成物に望ましくない変色を生じさせる原因となる。
【００１４】
本発明の方法は、例えば水酸化ナトリウムを含むアルカリ性水溶液を使用したアルカリ条件下で行われることが好ましく、これにＳ−オメプラゾールを添加する。原理的には、包接複合体の形成を妨げない限り、何れのアルカリ物質でも使用可能である。水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物が特に適している。Ｓ−オメプラゾールは、固体形態（例えば粉末）または水溶液形態のいずれの形態でも、アルカリ水溶液に添加することができる。水溶液の温度は少なくとも３０℃以上が好ましく、４０℃以上がさらに好ましい。温度は約４５℃が理想的である。
【００１５】
次の段階において、シクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリンを、Ｓ−オメプラゾールのアルカリ水溶液に添加する。約１時間に渡って、シクロデキストリンを少量ずつ添加することが好ましい。混合物は、添加している間中、徹底的に攪拌されることが好ましい。次に混合物は、透明な溶液を得るために水を加えられてさらに希釈されることが好ましい。希釈によって、シクロデキストリンが完全に溶解して、全てが複合体の形成に利用され得ることが保証される。希釈度は、最初の溶液体積を単位として、少なくとも４に１であることが好ましい。希釈後に、混合物のｐＨをチェックし、８〜９の間に調整することが好ましい。これは例えば、ホウ酸の５％水溶液を使用して行われるが、他の同等な手段を用いてもよい。
【００１６】
混合物は、その後、冷却されることが好ましく、約５℃が最も好ましい。冷却することによって、生成物の最大回収率が得られる。次いで包接複合体を単離する。これは、例えば、冷却溶液から複合体を濾過することによって行える。包接複合体はこのようにして、白色粉末形態で単離される。包接複合体は、標準的な賦形剤を使用して、例えば錠剤、カプセルなどのような最終投与形態に処方されることができる。特に好ましい投与形態は、本出願人らによるＷＯ  ９８／５２５６４号公報に記載されている。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例によって本発明を説明する。
【００１８】
（実施例１）
約４５℃に維持された水酸化ナトリウムの水溶液（１リットル中に５.５ｇのＮａＯＨ）に、Ｓ−オメプラゾールカリウムの水溶液（２００ｍｌに５４ｇ）を添加する。この溶液に、さらに、β−シクロデキストリン（４９５ｇ）を、約１時間に渡って少量ずつ加える。それを、さらに３.５リットルの水で希釈し、ほとんど透明な溶液を得る。ホウ酸の５％水溶液を使用して、そのｐＨを８〜９の間に調整する。含有物を５℃まで冷却して濾過し、４２０ｇのＳ−オメプラゾールとβ−シクロデキストリンの包接複合体を得る。この複合体は、約１０〜１４％の活性成分を含み、白色粉末形態である。
【００１９】
（実施例２）
約４５℃に維持した水酸化ナトリウムの水溶液（１リットル中に１２.５ｇ）に、４５ｇのＳ−オメプラゾールを添加する。この溶液にさらに、β−シクロデキストリン（４９５ｇ）を、約１時間に渡って少量ずつ添加する。これをさらに、３.５リットルの水で希釈し、ほとんど透明な溶液を得る。ホウ酸の５％水溶液を使用して、ｐＨを８〜１０の間に調整する。含有物を５℃まで冷却して濾過し、４００ｇのＳ−オメプラゾールとβ−シクロデキストリンの包接複合体を得る。この複合体は、約８〜１１％の活性成分を含み、白色粉末形態である。
【国際公開パンフレット】
2004536810.tif 000002
2004536810.tif 000003
2004536810.tif 000004
2004536810.tif 000005
2004536810.tif 000006
2004536810.tif 000007
2004536810.tif 000008
2004536810.tif 000009
2004536810.tif 000010
【国際調査報告】
2004536810.tif 000011
2004536810.tif 000012
2004536810.tif 000013
2004536810.tif 000014
2004536810.tif 000015
2004536810.tif 000016