(57)【要約】式Ｉ2004513966.tif 000007式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは請求項１に定義されたとおりである、で表されるチエノピリミジン類およびこれらの生理学的に許容し得る塩の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のため、および雌性の性的障害の処置のための医薬の製造への使用。
2004513966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004513966.tif 000006
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで基Ｒ１およびＲ２の１つは常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは一緒に３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいは一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｒ７で単置換されているＲ５またはＲ６であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有し、１個または２個のＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてもよい線状または分枝状アルキレン、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１または２であり、そして
ｎは、０、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のため、および雌性の性的障害の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、
（ａ）　３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
（ｂ）　４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｃ）　７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｄ）　７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
（ｅ）　５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｆ）　５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
（ｇ）　４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｈ）　４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
（ｉ）　２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−シクロヘキシル−１−イル｝酢酸；
（ｋ）　５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のため、および雌性の性的障害の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項３】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、肺高血圧の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項４】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩の、肺高血圧の処置のための医薬の製造への使用。
【請求項５】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、ナトリウム塩の、肺高血圧の処置のための医薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化２】
2004513966.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで基Ｒ１およびＲ２の１つは常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、あるいは一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
【０００２】
Ｘは、Ｒ７で単置換されているＲ５またはＲ６であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有し、１個または２個のＣＨ２基が−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてもよい、線状もしくは分枝状アルキレン、または−Ｃ６Ｈ４−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
【０００３】
ｍは、１または２であり、そして
ｎは、０、１、２または３である、
で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のため、および雌性の性的障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０００４】
ピリミジン誘導体は、例えば、ＥＰ ２０１ １８８またはＷＯ ９３／０６１０４に開示されている。
他のＰＤＥ−Ｖ阻害剤の使用は、例えば、ＷＯ ９４／２８９０２に記載されている。
【０００５】
本発明は、価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用できる化合物を見出す目的を有した。
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩が、非常に価値ある薬理学的特性を有し、よく耐容されることが見出された。
特に、それらはｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ Ｖ）の特異的な阻害を示す。
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害活性を有するキナゾリンは、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ３６， ３７６５ （１９９３）および同、３７， ２１０６ （１９９４）に記載されている。
【０００６】
式Ｉの化合物の生物活性は、例えば、ＷＯ ９３／０６１０４に記載されている方法によって決定できる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明の化合物の親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度）を測定することによって評価される。
前記評価を行うために、既知の方法によって単離された酵素が使用できる（例えば、Ｗ． Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７１， １０， ３１１）。実験は、Ｗ． Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ． Ｍ． Ａｐｐｌｅｍａｎ （Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７９， １８， ５２２８）のバッチ変法を用いて行うことができる。
【０００７】
この化合物は、従って、心臓血管系の疾患、特に心不全の処置、およびインポテンツ（勃起障害）の処置および／または治療に好適である。
雌性の性的障害の治療への置換ピラゾロピリミジノンの使用は、例えばＷＯ ９４／２８９０２に記載されている。
この化合物は、ウサギの海綿体標本におけるフェニレフリン誘発収縮の阻害剤として効果的である。この生物活性は、例えばＪ． Ｕｒｏｌ．， １５０， １３１０−１３１５ （１９９３）のＦ． Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔらにより記載された方法によって例証することができる。収縮の阻害は、インポテンツの治療および／または処置に対する本発明の化合物の有効性を証明する。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム硬化症、心臓血管の開存率が低下した病態、末梢血管疾患、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全および肝硬変の処置のため、および雌性の性的障害の処置のための医薬の製造への使用に関する。
【０００９】
本発明は、特に、式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、肺高血圧の処置のための医薬の製造への使用に関する。
本発明は、好ましくは、５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和化合物の、肺高血圧の処置のための医薬の製造への使用に関する。エタノールアミン塩またはナトリウム塩が特に好ましい。
式Ｉの化合物は、ヒト医学および獣医学における医薬有効成分として用いることができる。これらはさらに、他の医薬有効成分の製造のための中間体として用いることができる。
【００１０】
従って、本発明は、式Ｉの化合物に関し、および請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
2004513966.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記に定義したとおりであり、
そしてＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
【化４】
2004513966.tif 000005
式中、
Ｒ３、Ｒ４およびｎは、上記に定義したとおりである、
で表される化合物と反応させること、または
【００１１】
ｂ）式Ｉの化合物中の基Ｘを他の基Ｘに、例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解するか、またはＣＯＯＨ基をアミドまたはシアノ基に変換することにより変換すること、
および／または、式Ｉの化合物をその塩の１種に変換することを特徴とする製造方法に関する。
【００１２】
本明細書中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｌおよびｎは、特に別記しない限り、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて定義されたとおりである。
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
上記式において、アルキルは、好ましくは非分枝状で、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、そして好ましくはメチル、エチルまたはプロピルであり、さらにまた好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるが、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルでもある。
Ｘは、Ｒ７−で単置換されている基Ｒ５またはＲ６である。
【００１３】
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する、線状または分枝状アルキレンであり、ここでアルキレン基は、好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−または４−メチルペンチレン、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピレン、線状または分枝状のへプチレン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。
Ｒ５は、さらにまた、例えば、ブト−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。
【００１４】
Ｒ６は、６〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレン、好ましくは、例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである。
基Ｒ１およびＲ２のうち、一方は、好ましくはＨであり、他方は、好ましくはプロピルまたはブチルであるが、特に好ましくはエチルまたはメチルである。さらにまた、Ｒ１およびＲ２はまた、一緒になって、好ましくは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであるが、Ｉでもある。
【００１５】
基Ｒ３およびＲ４は、同一でもまたは異なってもよく、そして好ましくはフェニル環の３位または４位に位置する。これらは、例えば、それぞれの場合において、互いに独立して、Ｈ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、または、一緒になってアルキレン、例えば、プロピレン、ブチレンまたはペンチレン、さらにまた、エチレンオキシ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどである。これらはまた、好ましくは、それぞれの場合において、アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどであり、さらにまたヒドロキシルでもある。
基Ｒ７は、好ましくは、例えば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ３またはＣＮである。
【００１６】
本発明全体にあてはまることであるが、１回より多く現われるすべての基は、同一でもまたは異なってもよく、即ち、互いに独立している。
従って、本発明は、特に、前記の基の少なくとも１つが、上記の好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群が、以下の従属式ＩａからＩｄによって表わすことができ、これらは式Ｉに適合し、且つより詳細に示していない基は、式Ｉで定義したとおりだが、式中、
【００１７】
Ｉａにおいて、Ｘは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されたＲ５またはＲ６であり、
Ｉｂにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個は常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されたＲ５またはＲ６であり、
【００１８】
Ｉｃにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個は常に≠Ｈであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡで置換されたＲ５またはＲ６であり、
ｎは、１または２であり、
【００１９】
Ｉｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり、ここで、基Ｒ１およびＲ２の少なくとも１個は常に≠Ｈであり、
Ｒ１およびＲ２は、あるいは、一緒になって、３〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＨａｌであり、　Ｒ３およびＲ４は、あるいは、一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
【００２０】
Ｘは、Ｒ７で単置換されたＲ５であり、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状アルキレン、または−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、１であり、そして
ｎは、１または２である。
【００２１】
式Ｉの化合物およびまたそれらの製造のための出発物質は、他に、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の方法］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作）に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、正確には、上記反応に適切な公知の反応条件下に製造される。それ自体公知で、ここではより詳しく述べられていない変法もまた、ここで利用可能である。
【００２２】
式ＩＩ又はＩＩＩの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは、前述の意味、特に前述の好ましい意味を有する。
Ｌが反応性エステル化ＯＨ基である場合には、これは好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルスルホニルオキシまたはｐ−トリルスルホニルオキシ、さらにまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００２３】
式Ｉの化合物は好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得ることができる。
出発物質はまた、所望により、それらを反応混合物から単離することなく、代わりに直ちに式Ｉの化合物にさらに変換することにより、その場で生成することができる。
一方、反応を段階的に実施することが可能である。
【００２４】
概して、式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発化合物は知られている。これらが知られていなくても、これらはそれ自体公知の方法で製造できる。式ＩＩの化合物は、例えばチオフェン誘導体およびＣＮ置換アルキレンカルボン酸エステル（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２３， ４５３ （１９８８））から生成される化合物から、ＰＯＣｌ３との反応によって得ることができる。
【００２５】
具体的には、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は、不活性溶媒の存在下または非存在下において、約−２０°と約１５０°との間、好ましくは２０°と１００°との間の温度で行なわれる。
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、またはカルシウムの別の弱酸塩の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、またはキノリンなどの有機塩基、または過剰なアミン成分の添加は好適であり得る。
【００２６】
適切な不活性溶媒の例は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または上記溶媒の混合物である。
【００２７】
式Ｉの化合物において、基Ｘを他の基Ｘへ、例えばエステル基またはシアノ基を加水分解し、ＣＯＯＨ基を得ることによって変換することがさらに可能である。
エステル基は、例えば水、水−ＴＨＦ、または水−ジオキサン中、０°から１００°間の温度でＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて鹸化できる。
カルボン酸を、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボニルクロライドへ変換でき、そしてこれらをカルボキサミドへ変換できる。公知の方法でこれらから水を除去することにより、カルボニトリルが得られる。
【００２８】
式Ｉの酸は、塩基を用いて、例えばエタノ−ルなどの不活性溶媒中での当量の酸と塩基の反応と、その後の留去によって関連する酸付加塩へ変換できる。この反応に適した塩基は、特に、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。
従って、式Ｉの酸は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩へ変換できる。
この反応にまた好適なのは、特に有機塩基であって、例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容し得る塩を与えるものである。
【００２９】
一方、式Ｉの塩基は、酸を用いて、例えばエタノールなどの不活性溶媒中での当量の酸と塩基の反応と、その後の留去によって関連する酸付加塩へ変換できる。この反応に適した酸は、特に、生理学的に許容し得る酸を与えるものである。従って、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸またはスルファミン酸、さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式の一塩基性カルボン酸または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、並びにラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００３０】
本発明は、さらにまた、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、特に非化学的方法による、医薬製剤の製造への使用に関する。これらは、ここで、少なくとも１種の固体、液体および／もしくは半液体賦形剤または助剤とともに、および任意に１種または２種以上のさらなる有効成分と組合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
本発明はまた、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての式Ｉの医薬およびその生理学的に許容し得る塩にも関する。
本発明は、さらにまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／または１つのその生理学的に許容し得る塩を含む医薬製剤に関する。
【００３１】
これらの製剤は、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経腸または局所投与に適し、この新規な化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリールトリアセテート、ゼラチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。経口投与に好適なのは、特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸投与に好適なのは座剤であり、非経口投与に好適なのは、液剤、好ましくは油性または水性液剤、さらにまた懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、そして局所投与に好適なのは軟膏、クリームまたはパウダーである。
【００３２】
新規化合物はまた、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥体は、例えば注射製剤の製造に使用することもできる。表記の製剤は、滅菌することができ、および／または滑沢剤、保存料、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、着色剤、調味剤、および多数のさらなる有効成分、例えば１または２以上のビタミンを含むことができる。
【００３３】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩は、ｃＧＭＰ（環式グアノシン一リン酸）レベルの増加により炎症の阻止または予防および筋弛緩を生じる疾病の抑制に使用できる。本発明に記載の化合物は、特に、心臓血管系の疾病の処置、およびインポテンツの処置および／または治療に使用される。
【００３４】
一般的に、この物質は、好ましくは、投薬単位あたり約１〜５００ｍｇの間、特に５〜１００ｍｇの間の用量で投与される。１日の用量は、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．０２〜１０ｍｇである。しかし、各々の患者に対する具体的な用量は、種々の因子、例えば用いる特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事、投与の時間と経路、排泄速度、医薬の組み合わせおよび治療が適用される個々の疾病の重症度に依存する。経口投与が好ましい。
【００３５】
本明細書中、すべての温度は℃で与えられる。以下の例において、「慣用の方法」とは、必要に応じて水を加え、必要に応じて、最終生成物の組成により、ｐＨを２から１０の間にセットし、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しそして留去し、そして生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製することを意味する。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
【００３６】
例１
２０ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の１．９ｇのメチル３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネート（メチル２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチオフェン−３−カルボキシレートのメチル３−シアノ−プロピオネートとの環化、それに引き続くオキシ塩化リン／ジメチルアミンを用いた塩素化により得られる）および２．３ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（「Ａ」）を、１１０°で５時間攪拌した。溶媒を除去し、混合物を慣用の方法に供し、無色の油分として２．６ｇのメチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートを得た。
【００３７】
「Ａ」の、
メチル３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
メチル３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
【００３８】
メチル３−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
メチル３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
メチル３−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
【００３９】
メチル３−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
メチル２−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）アセテートとの同様の反応により、メチル２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］アセテートが得られる。
【００４０】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
メチル３−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
【００４１】
メチル３−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
メチル３−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
メチル３−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
【００４２】
メチル３−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られ、
メチル３−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートが得られる。
【００４３】
「Ａ」の、
メチル４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
メチル４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
【００４４】
メチル４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
メチル４−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
メチル４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
【００４５】
メチル４−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
メチル４−（４，６−クロロ−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られる。
【００４６】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
メチル４−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
【００４７】
メチル４−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
メチル４−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
メチル４−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
【００４８】
メチル４−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
メチル４−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られる。
【００４９】
「Ａ」の、
メチル５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）吉草酸との同様の反応により、５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
【００５０】
メチル５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）吉草酸との同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル５−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
【００５１】
メチル５−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル５−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られる。
【００５２】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと、
メチル５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル５−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
【００５３】
メチル５−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル５−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル５−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
【００５４】
メチル５−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル５−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られる。
【００５５】
「Ａ」の、
メチル７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
メチル７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
【００５６】
メチル７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
メチル７−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
メチル７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル） ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
【００５７】
メチル７−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
メチル７−（４−クロロ−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られる。
【００５８】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル７−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
メチル７−（４−クロロ−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
【００５９】
メチル７−（４−クロロ−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
メチル７−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られ、
メチル７−（４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
【００６０】
メチル７−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られ、
メチル７−（４，６−ジクロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ヘプタノエートとの同様の反応により、メチル７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタノエートが得られる。
【００６１】
「Ａ」の、
メチル２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］アセテートとの同様の反応により、メチル２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−シクロヘキシル−１−イル｝アセテートが得られ、
メチル２−［４−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］アセテートとの同様の反応により、メチル２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−シクロヘキシル−１−イル｝アセテートが得られる。
【００６２】
３，４−メチレンジオキシベンジルアミンの、
メチル２−［４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル−１−イル］アセテートとの同様の反応により、メチル２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−シクロヘキシル−１−イル｝アセテートが得られる。
【００６３】
ベンジルアミンの、
メチル３−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートとの同様の反応により、メチル３−（４ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオネートが得られ、
メチル４−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−（４ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートが得られ、
【００６４】
メチル５−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−（４ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートが得られ、
メチル４−（４−クロロ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）ブチレートとの同様の反応により、メチル４−［４ベンジルアミノ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ブチレートが得られ、
メチル５−（４−クロロ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）バレレートとの同様の反応により、メチル５−［４ベンジルアミノ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］バレレートが得られる。
【００６５】
例２
２．２ｇのメチル３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオネートを、２０ｍｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、１０ｍｌの３２％ＮａＯＨを添加し、混合物を１１０°で５時間攪拌した。２０％ＨＣｌを添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。石油エーテルの添加により、２．０ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、融点２２９°を得る。
堆積した結晶を３０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、そして０．５ｇのエタノールアミンを添加した。結晶化により、１．３５ｇの３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、エタノールアミン塩、融点１３５°を得る。
【００６６】
例１で列挙したエステルとの類似の反応により、以下のカルボン酸が得られる。
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【００６７】
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酢酸、エタノールアミン塩、融点１２６°；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【００６８】
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
【００６９】
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
３−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
【００７０】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１４２°；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１７０°；
【００７１】
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１１４°；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
【００７２】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１７０°；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸；
【００７３】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点１６５°、エタノールアミン塩、融点１１２°；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１５６°；
【００７４】
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１５６°；
５−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【００７５】
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１６７°；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
【００７６】
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
５−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、エタノールアミン塩、融点１３０°；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【００７７】
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【００７８】
７−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸、エタノールアミン塩、融点１３７°；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロペンテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−シクロヘプテノ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【００７９】
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
７−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−６−クロロチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘプタン酸；
【００８０】
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−｛４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−｛４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
３−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）プロピオン酸、エタノールアミン塩、融点１２６°；
【００８１】
４−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）酪酸、エタノールアミン塩、融点１３３°；
５−（４−ベンジルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）吉草酸、エタノールアミン塩、融点１３５°；
４−［４−ベンジルアミノ−６−メチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］酪酸、エタノールアミン塩、融点１６５°；
５−［４−ベンジルアミノ−６−エチルチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１６２°。
【００８２】
例３
１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸および１．２当量の塩化チオニルを、ジクロロメタン中で２時間攪拌した。溶媒を除去し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオニルクロライドを得る。
生成物をアンモニア水中に移し、混合物を１時間攪拌し、そして慣用の方法に供し、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオンアミドを得る。
【００８３】
例４
１当量のＤＭＦおよび１当量の塩化オキサリルを、アセトニトリルに０°で溶解した。次に、１当量の３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−プロピオンアミドを添加した。混合物をさらに１時間攪拌した。慣用の方法により、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオニトリルを得る。
【００８４】
例５
以下の化合物は、例１および２と同様にして得られる。
６−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］ヘキサン酸、融点１６５°；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］プロピオン酸、エタノールアミン塩、融点１５０°；
４−［４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル酪酸、エタノールアミン塩、融点１３０°；
【００８５】
４−［４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチル酪酸、エタノールアミン塩、融点１２６°；
５−［４−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、融点１７９°；
５−［４−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１３６°；
【００８６】
５−［４−（３−クロロ−４−イソプロピルオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル］吉草酸、エタノールアミン塩、融点１１８°；
２−［４−（４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−フェニル］酢酸、エタノールアミン塩、融点１１９°；
２−［４−（４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１］−ベンゾチエノ−［２，３−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−フェニル］酢酸、融点２１４°
【００８７】
下記の例は、医薬製剤に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
３ｌの２回蒸留水中の、式Ｉの有効成分１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液を、２Ｎ塩酸によりｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの有効成分を含有する。
【００８８】
例Ｂ：座剤
式Ｉの有効成分２０ｇの混合物を、大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶解させ、型にながして放冷する。各座剤は、２０ｍｇの有効成分を含有する。
【００８９】
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用できる。
【００９０】
例Ｄ：軟膏
式Ｉの有効成分５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【００９１】
例Ｅ：錠剤
式Ｉの有効成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、従来の方法で圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するような錠剤を得る。
【００９２】
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして打錠し、次いで、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび色素の被覆によって従来の方法で被覆する。
【００９３】
例Ｇ：カプセル
式Ｉの有効成分２ｋｇを、各カプセルが、有効成分２０ｍｇを含有するように、従来の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【００９４】
例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の式Ｉの有効成分１ｋｇの溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの有効成分を含有する。
【００９５】
例Ｉ：吸入スプレー剤
式Ｉの有効成分１４ｇを、１０ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解させ、この溶液を、商業的入手可能なポンプ機能を有するスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際公開パンフレット】
2004513966.tif 000008
2004513966.tif 000009
2004513966.tif 000010
2004513966.tif 000011
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2004513966.tif 000014
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2004513966.tif 000044
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513966.tif 000045
【国際調査報告】
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