(57)【要約】本発明は、ベンズイミダゾール、ピリジルイミダゾール及び関連二環式ヘテロアリール化合物に関し、これらは、すべて、式（Ｉ）によって記載することができる。本発明は、詳細には、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高い選択性及び高い親和性をもって結合するような化合物に関する。本発明は、こうした化合物を含む薬学的組成物、及び一定の中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療におけるこうした化合物の使用にも関する。式Ｉの化合物を調製するための新規方法を開示する。本発明は、式Ｉのベンズイミダゾール、ピリジルイミダゾール及び関連二環式ヘテロアリール化合物と一つ以上の他のＣＮＡ薬とを併用して、他のＣＮＳ薬の作用を強化することにも関する。さらに、本発明は、組織切片中のＧＡＢＡＡ受容体の位置確認のためのプローブとしてのこうした化合物の使用に関する。
2004536782.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2004536782.tif 000191
（式中、
Ｚ１は、窒素またはＣＲ１であり；
Ｚ２は、窒素またはＣＲ２であり；
Ｚ３は、窒素またはＣＲ３であり；
Ｚ４は、窒素またはＣＲ４であるが；
但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうち２つ以下が窒素であることを条件とし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル及びハロアルコキシ、
ｉｉ）アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１０）ＮＨアルキル−、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎアルキル−、アルカノイル、アルコキシカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されており、この場合のＲ１０及びＲ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、ならびにモノ及びジアルキルアミノアルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択される）；及び
ｉｉｉ）下記式：
【化２】
2004536782.tif 000192
（この式中、
Ｇは、結合、アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基；
ｉｖ）下記式：
【化３】
2004536782.tif 000193
（この式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、ヘテロアリール、ならびにモノ及びジアルキルアミノアルキル（これらは、各々、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルから独自に選択された１つまたは２つの置換基により、場合によっては置換されている）から成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素、Ａｒ１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＡｒ１アルキルであり；ここでのＡｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルから独自に選択された１つまたは２つの置換基により、場合によっては置換されている）、及び／または
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基；
ｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−ＣＯ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＥＲＦ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（＝ＮＲＥ）ＲＦ、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨ、−ＨＣ＝Ｎ（アルコキシ）、−ＨＣ＝Ｎ（アルキル）、−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＲＦ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲＥ、及び−ＮＲＥＳ（Ｏ）ｍＲＦ（これらの式中、
ｍは、０、１または２であり、ならびに
ＲＥ及びＲＦは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つまたは３つのＲ３０により、場合によっては置換されている）から、各発生時に、独自に選択される）
から独自に選択され、ここで、
Ｒ２０は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノで場合によっては置換されているアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；オキソ；ハロアルコキシ；モノ−及びジアルキルアミノ；アミノアルキル；ならびにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノで場合によっては置換されているアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；ヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；オキソ；モノ−及びジアルキルアミノ；アミノアルキル；ならびにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから、各発生時に、独自に選択され；及び
Ｒ５は、水素またはハロアルキルを表すか；または
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキル（これらは、各々、一つ以上の二重または三重結合を含んでいてもよく、また、これらは、各々、１つ、２つまたは３つのＲ３０で場合によっては置換されている）を表すか；または
Ｒ５は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらは、各々、ハロアルキル；アミノ；−ＮＨ（Ｒ１０）；−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；カルボキサミド；（Ｒ１０）ＮＨカルボニル；（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノで場合によっては置換されているアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；ヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アミノアルキル；ならびにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから成る群より選択された１つ、２つまたは３つの置換基で場合によっては置換されている）
を表し；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）または酸素を表すが、
但し、Ｘ２が窒素である時、Ｑは、酸素ではないことを条件とし；
Ｒ６及びＲ７は、水素、フッ素またはアルキルを独自に表し；
下記の基：
【化４】
2004536782.tif 000194
は、窒素、硫黄及び酸素から独自に選択された４つ以下のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を表し、前記５〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は、各炭素原子においてＲにより置換されているとともに、置換に利用可能な各窒素原子においてＲ’により置換されており、この場合、
Ｒは、水素、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ’は、アルキル、水素、シクロアルキル、シクロアルキル（アルキル）、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択され；
Ｘ１及びＸ２は、窒素、炭素またはＣＨを独自に表し；
Ｙは、窒素、酸素、炭素、−ＣＨ−、−ＣＨ２−であるかまたは不在であり；及び
Ｗは、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルキニル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、モノ−またはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されており、この場合のＲ１０及びＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルから成る群より独自に選択される）；
ｉｉｉ）下記式：
【化５】
2004536782.tif 000195
（この式中、
Ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基；
ｉｖ）下記式：
【化６】
2004536782.tif 000196
（この式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ヘテロアリール、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは、各々、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独自に選択された１または２つの置換基により、場合によっては置換されている）から成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素、Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＡｒ１（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ここでのＡｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独自に選択された１つまたは２つの置換基により、場合によっては置換されている）、及び／または
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基；
ｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−ＣＯ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＥＲＦ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（＝ＮＲＥ）ＲＦ、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨ、−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＲＦ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲＥ、及び−ＮＲＥＳ（Ｏ）ｍＲＦ（これらの式中、
ｍは、０、１または２であり、及び
ＲＥ及びＲＦは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つまたは３つのＲ３０により、場合によっては置換されている）から、各発生時に、独自に選択される）
から独自に選択され、ここで、
Ｒ２０は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ；モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ；モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、各発生時に、独自に選択され；及び
Ｒ５が、水素またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すか；または
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これらは、各々、一つ以上の二重または三重結合を含んでいてもよく、また、これらは、各々、１つ、２つまたは３つのＲ３０で場合によっては置換されている）を表すか；または
Ｒ５が、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これらは、各々、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ；ＮＨ（Ｒ１０）；Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；カルボキサミド；ＮＨ（Ｒ１０）カルボニル；Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）カルボニル；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
から成る群より選択された１つ、２つまたは３つの置換基で場合によっては置換されている）
を表し；
Ｑが、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）または酸素を表すが、
但し、Ｘ２が窒素である時、Ｑは、酸素ではないことを条件とし；
Ｒ６及びＲ７は、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；
下記の基：
【化７】
2004536782.tif 000197
が、窒素、硫黄及び酸素から独自に選択された４つ以下のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を表し、前記５〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は、各炭素原子においてＲにより置換されているとともに、置換に利用可能な各窒素原子においてＲ’により置換されており、この場合、
Ｒは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｗ及びＹが、請求項１において定義したとおりである、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
下記式：
【化８】
2004536782.tif 000198
（式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ５、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、及びＷは、請求項２において定義したとおりであり；
Ｘ３及びＸ４は、炭素、ＣＲ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独自に選択されるが；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの少なくとも一つは、炭素またはＣＲであることを条件とし、この場合、
Ｒは、水素、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルバモイル、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択される）
の請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；及びＺ４が、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；及びＺ４が、ＣＲ４である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；及びＺ４が、ＣＲ４である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｘ２が、炭素であり、Ｑが、酸素である、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｘ２が、Ｎであり、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｘ２が、炭素であり、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、Ｎであり；Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
下記式：
【化９】
2004536782.tif 000199
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＷは、請求項６において定義したとおりである）
の請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒが、
ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独自に選択された３つ以下の置換基で場合によっては置換されている）
から成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；及び
Ｗが、フェニル、チエニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはピリミジニル（これらは、各々、４つ以下の独自に選択されたＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｑが、ＣＨ２であり；及び
Ｗが、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；及び
Ｗが、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）である、請求項１６に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｗが、２−チアゾリル、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルである、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ２が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ２が、下記式：
【化１０】
2004536782.tif 000200
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基である、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ２が、下記式：
【化１１】
2004536782.tif 000201
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、各々、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基である、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
ＲＡが、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される、請求項２３に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｑが、ＣＨ２であり；及び
Ｗが、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；及び
Ｗが、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている）である、請求項２５に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｗが、２−チアゾリル、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニル、または６−フルオロ−２−ピリジニルである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ３が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ３が、下記式：
【化１２】
2004536782.tif 000202
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基である、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ３が、下記式：
【化１３】
2004536782.tif 000203
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基である、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
ＲＡが、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される、請求項３２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ３が、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
下記式：
【化１４】
2004536782.tif 000204
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＷは、請求項６において定義したとおりである）
の請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒが、
ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された３つ以下の置換基で場合によっては置換されている）
から成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；及び
Ｗが、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはピリミジニル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、及び−ＯＲＥから独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されいる６員アリールまたはヘテロアリール基を表し、ｍが、０、１または２である、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、及び−ＯＲＥから独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている５員アリールまたはヘテロアリール基を表し、ｍが、０、１または２である、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素であり；及び
Ｗが、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；
Ｗが、フェニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている、請求項３９に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｗが、２−チアゾリル、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルである、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ２が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｒ２が、下記式：
【化１５】
2004536782.tif 000205
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基である、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｒ２が、下記式：
【化１６】
2004536782.tif 000206
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基である、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
ＲＡが、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される、請求項４６に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
Ｒ２が、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素であり；及び
Ｗが、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；及び
Ｗが、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている）である、請求項４９に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
Ｗが、２−チアゾリル、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニル、または６−フルオロ−２−ピリジニルである、請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５２】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５３】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５４】
Ｒ３が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される、請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５５】
Ｒ３が、下記式：
【化１７】
2004536782.tif 000207
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基である、請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５６】
Ｒ３が、下記式：
【化１８】
2004536782.tif 000208
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基である、請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５７】
ＲＡが、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される、請求項５６に記載の化合物または塩。
【請求項５８】
Ｒ３が、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である、請求項５０に記載の化合物または塩。
【請求項５９】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；及びＺ４が、ＣＲ４であり；Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、窒素であり；Ｘ３が、ＣＲであり；Ｘ４が、窒素であり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項６０】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；及びＺ４が、ＣＲ４であり；Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、窒素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、ＣＲであり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項６１】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；Ｚ４が、ＣＲ４であり；Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、Ｓであり；及びＸ４が、ＣＲである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項６２】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６１に記載の化合物または塩。
【請求項６３】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；Ｚ４が、ＣＲ４であり；下記の基：
【化１９】
2004536782.tif 000209
が、
【化２０】
2004536782.tif 000210
である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項６４】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６３に記載の化合物または塩。
【請求項６５】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；Ｚ４が、ＣＲ４であり；Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、窒素であり；及びＸ４が、ＣＲである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項６６】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；Ｚ４が、ＣＲ４であり；Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；Ｘ４が、ＣＲである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項６７】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；Ｚ４が、ＣＲ４であり；Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、窒素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、窒素であり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項６８】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；Ｚ４が、ＣＲ４であり；及び下記の基：
【化２１】
2004536782.tif 000211
が、
【化２２】
2004536782.tif 000212
である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項６９】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；Ｚ４が、ＣＲ４であり；Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、ＣＲであり；及びＸ４が、窒素である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項７０】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６９に記載の化合物または塩。
【請求項７１】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；Ｚ４が、ＣＲ４であり；Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、窒素であり；及びＸ４が、窒素である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項７２】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項７１に記載の化合物または塩。
【請求項７３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの一つ、及び一つだけが、窒素であり、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項７４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの一つ、及び一つだけが、窒素であり、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項７５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの一つ、及び一つだけが、窒素であり、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項７６】
Ｚ２またはＺ３のいずれかが、窒素であり、及び
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている５員ヘテロアリール基を表す、請求項７５に記載の化合物または塩。
【請求項７７】
Ｘ２が、炭素であり；及びＱが、酸素である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項７８】
Ｘ２が、Ｎであり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項７９】
Ｘ２が、炭素であり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項８０】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、Ｎであり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項８１】
Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項８２】
下記式：
【化２３】
2004536782.tif 000213
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＷは、請求項７６において定義したとおりである）
の請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項８３】
Ｒが、
ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された３つ以下の置換基で場合によっては置換されている）
から成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；及び
Ｗが、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項８２に記載の化合物または塩。
【請求項８４】
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素であり；及び
Ｗが、フラニル、チエニル、チアゾイル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項８２に記載の化合物または塩。
【請求項８５】
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；
Ｗが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている、請求項８４に記載の化合物または塩。
【請求項８６】
Ｗが、２−チアゾリルである、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項８７】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項８８】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項８９】
Ｒ２が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項９０】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項９１】
Ｒ２が、下記式：
【化２４】
2004536782.tif 000214
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；及び／または
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基である、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項９２】
Ｒ２が、下記式：
【化２５】
2004536782.tif 000215
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、各々、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基である、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項９３】
ＲＡが、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される、請求項９２に記載の化合物または塩。
【請求項９４】
Ｒ２が、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である、請求項８５に記載の化合物または塩。
【請求項９５】
下記式：
【化２６】
2004536782.tif 000216
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＷは、請求項７６において定義したとおりである）
の請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項９６】
Ｒが、
ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された３つ以下の置換基で場合によっては置換されている）
から成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；及び
Ｗが、チエニル、チアゾイル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項７５に記載の化合物または塩。
【請求項９７】
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素であり；及び
Ｗが、フラニル、チエニル、チアゾイル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル、（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項９５に記載の化合物または塩。
【請求項９８】
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；
Ｗが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている、請求項９７に記載の化合物または塩。
【請求項９９】
Ｗが、２−チアゾリルである、請求項９８に記載の化合物または塩。
【請求項１００】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項９８に記載の化合物または塩。
【請求項１０１】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項９８に記載の化合物または塩。
【請求項１０２】
Ｒ３が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される、請求項９８に記載の化合物または塩。
【請求項１０３】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１０２に記載の化合物または塩。
【請求項１０４】
Ｒ３が、下記式：
【化２７】
2004536782.tif 000217
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；及び／または
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基である、請求項９８に記載の化合物または塩。
【請求項１０５】
Ｒ３が、下記式：
【化２８】
2004536782.tif 000218
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基である、請求項９８に記載の化合物または塩。
【請求項１０６】
ＲＡが、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される、請求項１０５に記載の化合物または塩。
【請求項１０７】
Ｒ２が、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である、請求項９８に記載の化合物または塩。
【請求項１０８】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、窒素であり；Ｘ３が、ＣＲであり；Ｘ４が、窒素であり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項１０９】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、窒素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、ＣＲであり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項１１０】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、Ｓであり；Ｘ４が、ＣＲである、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項１１１】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１１０に記載の化合物または塩。
【請求項１１２】
Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、ＣＲである、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項１１３】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；及びＸ４が、ＣＲである、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項１１４】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、窒素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、窒素であり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項１１５】
Ｚ２またはＺ３のいずれかが、窒素であり；及び
下記の基：
【化２９】
2004536782.tif 000219
が、
【化３０】
2004536782.tif 000220
であり；及び
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている５員ヘテロアリール基を表す、請求項７４に記載の化合物または塩。
【請求項１１６】
Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、ＣＲであり；Ｘ４が、窒素である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項１１７】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１１６に記載の化合物または塩。
【請求項１１８】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、ＮＨまたはＮＣＨ３であり；Ｘ４が、ＣＲである、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項１１９】
Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、窒素である、請求項７６に記載の化合物または塩。
【請求項１２０】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１１９に記載の化合物または塩。
【請求項１２１】
Ｚ２またはＺ３のいずれかが、窒素であり；及び
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている６員アリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項７５に記載の化合物または塩。
【請求項１２２】
Ｘ２が、炭素であり、Ｑが、酸素である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１２３】
Ｘ２が、Ｎであり、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１２４】
Ｘ２が、炭素であり、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１２５】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、Ｎであり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１２６】
Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり、及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１２７】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１２８】
下記式：
【化３１】
2004536782.tif 000221
（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＷは、請求項１２１において定義したとおりである）
の請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１２９】
Ｒが、
ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された３つ以下の置換基で場合によっては置換されている）
から成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；及び
Ｗが、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリジジニルまたはピラジニル（これらは、各々、４つ以下Ｒ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項１２８に記載の化合物または塩。
【請求項１３０】
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素であり；及び
Ｗが、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリジジニル、またはピラジニル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項１２８に記載の化合物または塩。
【請求項１３１】
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；及び
Ｗが、フェニルまたはピリジル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）である、請求項１３０に記載の化合物または塩。
【請求項１３２】
Ｗが、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルである、請求項１３１に記載の化合物または塩。
【請求項１３３】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項１３１に記載の化合物または塩。
【請求項１３４】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項１３１に記載の化合物または塩。
【請求項１３５】
Ｒ２が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される、請求項１３１に記載の化合物または塩。
【請求項１３６】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１３５に記載の化合物または塩。
【請求項１３７】
Ｒ２が、下記式：
【化３２】
2004536782.tif 000222
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基である、請求項１３１に記載の化合物または塩。
【請求項１３８】
Ｒ２が、下記式：
【化３３】
2004536782.tif 000223
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基である、請求項１３１に記載の化合物または塩。
【請求項１３９】
ＲＡが、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される、請求項１３８に記載の化合物または塩。
【請求項１４０】
Ｒ２が、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である、請求項１３１に記載の化合物または塩。
【請求項１４１】
下記式：
【化３４】
2004536782.tif 000224
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＷは、請求項１２１において定義したとおりである）
の請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１４２】
Ｒが、
ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された３つ以下の置換基で場合によっては置換されている）
から成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；及び
Ｗが、フェニル、ピリジル、ピリジジニル、ピリミジニルまたはピラジニル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項１４１に記載の化合物または塩。
【請求項１４３】
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素であり；及び
Ｗが、フェニル、ピリジル、ピリジジニル、ピリミジニルまたはピラジニル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項１４２に記載の化合物または塩。
【請求項１４４】
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；及び
Ｗが、フェニルまたはピリジル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）である、請求項１４３に記載の化合物または塩。
【請求項１４５】
Ｗが、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルである、請求項１４４に記載の化合物または塩。
【請求項１４６】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項１４４に記載の化合物または塩。
【請求項１４７】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項１４４に記載の化合物または塩。
【請求項１４８】
Ｒ３が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される、請求項１４４に記載の化合物または塩。
【請求項１４９】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される、請求項１４８に記載の化合物または塩。
【請求項１５０】
Ｒ３が、下記式：
【化３５】
2004536782.tif 000225
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及びＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基である、請求項１４４に記載の化合物または塩。
【請求項１５１】
Ｒ３が、下記式：
【化３６】
2004536782.tif 000226
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族性炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基である、請求項１４４に記載の化合物または塩。
【請求項１５２】
ＲＡが、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される、請求項１５１に記載の化合物または塩。
【請求項１５３】
Ｒ２が、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である、請求項１４４に記載の化合物または塩。
【請求項１５４】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、窒素であり；Ｘ３が、ＣＲであり；Ｘ４が、窒素であり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１５５】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、窒素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、ＣＲであり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１５６】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、Ｓであり；Ｘ４が、ＣＲであり；Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１５７】
Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、ＣＲである、請求項１５６に記載の化合物または塩。
【請求項１５８】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；及びＸ４が、ＣＲである、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１５９】
Ｘ１が、炭素であり；Ｘ２が、窒素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、窒素であり；及びＱが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１６０】
Ｚ２またはＺ３のいずれかが、窒素であり；及び
下記の基：
【化３７】
2004536782.tif 000227
が、
【化３８】
2004536782.tif 000228
であり；及び
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている６員ヘテロアリール基を表す、請求項１１９に記載の化合物または塩。
【請求項１６１】
Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、ＣＲであり；Ｘ４が、窒素である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１６２】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１６１に記載の化合物または塩。
【請求項１６３】
Ｘ１が、窒素であり；Ｘ２が、炭素であり；Ｘ３が、窒素であり；Ｘ４が、窒素である、請求項１２１に記載の化合物または塩。
【請求項１６４】
Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１６３に記載の化合物または塩。
【請求項１６５】
少なくとも一つの医薬適合性担体または賦形剤と混合されている請求項１に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１６６】
ＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞を、その細胞の電気生理現象を検出可能に変化させるために充分な量の請求項１に記載の化合物または塩と接触させることを含み、この場合、細胞の電気生理現象の検出可能な変化が、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル変換活性の変化を示す、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル変換活性を変化させるための方法。
【請求項１６７】
ＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞を、一定量の請求項１に記載の化合物または塩と接触させて、ＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞のインビトロでの塩素伝導度を検出可能に変化させることを含む、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル変換活性を変化させるための方法。
【請求項１６８】
細胞が、組換えにより異種ＧＡＢＡＡ受容体を発現し、細胞の電気生理現象の変化が、細胞内レコーディングまたはパッチクランプレコーディングによって検出される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
細胞が、動物において、インビボで接触を受けるニューロン細胞であり、細胞が、体液に溶解した化合物または塩の接触を受け、及び細胞の電気生理現象の変化が、動物の行動の変化として検出される、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１７０】
動物が、ヒトであり、ニューロン細胞が、脳細胞であり、体液が、脳脊髄液である、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞へのインビトロでのＲＯ１５−１７８８の結合を阻害するために充分な量の請求項１の化合物または塩に、ＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞を暴露することを含む、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル変換活性を変化させるための方法。
【請求項１７２】
有効量の請求項１に記載の化合物または塩を患者に投与することを含む、不安、うつ病、睡眠障害、精神分裂病、注意欠陥多動障害を治療するための、または記憶を強化するための方法。
【請求項１７３】
細胞または組織サンプルを標識された請求項１に記載の化合物または塩と接触させること；
その細胞または組織サンプルを洗浄して、結合していない標識化合物または塩を除去すること；及び
その細胞または組織サンプル中の標識化合物または塩の存在を検出すること
を含む、細胞または組織サンプル中のＧＡＢＡＡ受容体の存在を証明するための方法。
【請求項１７４】
細胞または組織サンプルが、組織切片である、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
標識化合物または塩が、放射性標識または直接もしくは間接発光標識を含む、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７６】
細胞または組織サンプルが、組織切片であり、標識化合物または塩が、放射性標識または直接もしくは間接発光標識を含み、及び標識化合物または塩をオートラジオグラフィーで検出して、オートラジオグラムを生じる、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７７】
細胞切片を放射標識または発光標識された請求項１に記載の化合物または塩と接触させて、接触組織切片を生じること；
その組織切片を洗浄して、結合していない標識化合物または塩を除去すること；
その組織切片中の標識化合物または塩の存在を検出すること；及び
その組織切片の被爆密度と、請求項１に記載の化合物または塩と接触させていない第二組織切片の被爆密度を比較すること
を含む、組織切片中のＧＡＢＡＡ受容体の存在を証明するための方法。
【請求項１７８】
容器内の請求項１６５に記載の医薬組成物を含むとともに、
不安障害にかかっている患者を治療するための前記組成物の使用についての使用説明書、または
うつ病にかかっている患者を治療するための前記組成物の使用についての使用説明書、
睡眠障害にかかっている患者を治療するための前記組成物の使用についての使用説明書、または
神経分裂病にかかっている患者を治療するための前記組成物の使用についての使用説明書、または
注意欠陥多動障害にかかっている患者を治療するための前記組成物の使用についての使用説明書
のうちの少なくとも一つをさらに含むパッケージ。
【請求項１７９】
容器内の請求項１６５に記載の医薬組成物を含むとともに、アルツハイマー痴呆にかかっている患者を治療するための前記組成物の使用についての使用説明書または患者の記憶を強化するための前記組成物の使用についての使用説明書のうちの少なくとも一つを含む表示をさらに含むパッケージ。
【請求項１８０】
医薬品を製造するための請求項１に記載の化合物または塩の使用。
【請求項１８１】
不安、うつ病、睡眠障害、精神分裂病または注意欠陥多動障害を治療するための請求項１に記載の化合物または塩の使用。
【請求項１８２】
記憶を強化するための請求項１に記載の化合物または塩の使用。
【請求項１８３】
下記式Ａ：
【化３９】
2004536782.tif 000229
の化合物を調製するための方法であって、下記式Ｂ：
【化４０】
2004536782.tif 000230
の化合物を、下記式Ｃ：
【化４１】
2004536782.tif 000231
（式中、
Ｚ１は、窒素またはＣＲ１であり；
Ｚ２は、窒素またはＣＲ２であり；
Ｚ３は、窒素またはＣＲ３であり；
Ｚ４は、窒素またはＣＲ４であるが；
但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうち２つ以下が窒素であることを条件とし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル及びハロアルコキシ、
ｉｉ）アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１０）ＮＨアルキル−、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎアルキル−、アルカノイル、アルコキシカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されており、この場合のＲ１０及びＲ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、ならびにモノ及びジアルキルアミノアルキルから成る群より独自に選択される）；及び
ｉｉｉ）下記式：
【化４２】
2004536782.tif 000232
（この式中、
Ｇは、結合、アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基；
ｉｖ）下記式：
【化４３】
2004536782.tif 000233
（この式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、ヘテロアリール、ならびにモノ及びジアルキルアミノアルキル（これらは、各々、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルから独自に選択された１つまたは２つの置換基により、場合によっては置換されている）から独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素、Ａｒ１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＡｒ１アルキルであり；ここでのＡｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルから独自に選択された１つまたは２つの置換基により、場合によっては置換されている）、及び／または
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基；
ｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−ＣＯ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＥＲＦ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（＝ＮＲＥ）ＲＦ、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨ、−ＨＣ＝Ｎ（アルコキシ）、−ＨＣ＝Ｎ（アルキル）、−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＲＦ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲＥ、及び−ＮＲＥＳ（Ｏ）ｍＲＦ（これらの式中、
ｍは、０、１または２であり、ならびに
ＲＥ及びＲＦは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つまたは３つのＲ３０により、場合によっては置換されている）から、各発生時に、独自に選択される）
から独自に選択され、ここで、
Ｒ２０は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノで場合によっては置換されているアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；オキソ；ハロアルコキシ；モノ−及びジアルキルアミノ；アミノアルキル；ならびにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ３０は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノで場合によっては置換されているアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；ヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；オキソ；モノ−及びジアルキルアミノ；アミノアルキル；ならびにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから、各発生時に、独自に選択され；及び
Ｒ５は、水素またはハロアルキルを表すか；または
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキル（これらは、各々、一つ以上の二重または三重結合を含んでいてもよく、また、これらは、各々、一つ、２つまたは３つのＲ３０で場合によっては置換されている）を表すか；または
Ｒ５は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらは、各々、ハロアルキル；アミノ；−ＮＨ（Ｒ１０）；−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；カルボキサミド；（Ｒ１０）ＮＨカルボニル；（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノで場合によっては置換されているアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；ヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アミノアルキル；ならびにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから成る群より選択された１つ、２つまたは３つの置換基で場合によっては置換されている）
を表し；
Ｒ６及びＲ７は、水素、フッ素またはアルキルを独自に表し；
Ｒは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択され；
Ｗは、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、及び−ＯＲＥ（この場合、Ｒ３０及びはＲＥ、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す）
の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１８４】
Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、Ｚ４が、ＣＲ４であり、
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素であり；及び
Ｗが、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）を表す、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
Ｗが、２−チアゾリル、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルである、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８７】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８８】
Ｒ２が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８９】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；
Ｚ２またはＺ３のうちの一つ、及び一つだけが窒素であり；
Ｚ４が、ＣＲ４であり；及び
Ｒ２またはＲ３が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択され；
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素であり；及び
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている５員ヘテロアリール基を表す、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１９０】
Ｚ３が、窒素である、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；及び
Ｗが、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）である、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９２】
Ｗが、２−チアゾリルである、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項１９１に記載の化合物または塩。
【請求項１９４】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項１９１に記載の化合物または塩。
【請求項１９５】
Ｚ２が、窒素である、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９６】
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；及び
Ｗが、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）である、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
Ｗが、２−チアゾリルである、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項１９６に記載の化合物または塩。
【請求項１９９】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項１９６に記載の化合物または塩。
【請求項２００】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；
Ｚ２またはＺ３のうちの一つ、及び一つだけが窒素であり；
Ｚ４が、ＣＲ４であり；
Ｒ２またはＲ３が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択され；
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素であり；及び
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている６員アリールまたはヘテロアリール基を表す、請求項１８３に記載の方法。
【請求項２０１】
Ｚ３が、窒素である、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；及び
Ｗが、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリジジニル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）を表す、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
Ｗが、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルである、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項２０２に記載の化合物または塩。
【請求項２０５】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項２０２に記載の化合物または塩。
【請求項２０６】
Ｚ２が、窒素である、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０７】
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；及び
Ｗが、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリジジニル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）を表す、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
Ｗが、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルである、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
Ｒ、Ｒ１及びＲ４が、水素である、請求項２０７に記載の化合物または塩。
【請求項２１０】
Ｒ５が、エチルまたはｎ−プロピルである、請求項２０７に記載の化合物または塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズイミダゾール及びピリジルイミダゾール誘導体に関し、さらに具体的には、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に非常に選択的に及び／または高い親和性をもって結合する前記誘導体に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療における前記化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡＡ受容体超科は、主要な抑制性神経伝達物質、γ−アミノ酪酸、すなわちＧＡＢＡが作用する受容体の一種である。不均等だが広範にわたって哺乳動物の脳全体に分布しているＧＡＢＡは、その作用の多くを、ＧＡＢＡＡ受容体と呼ばれる蛋白質の複合体が媒介し、これが、塩素伝導度及び膜の分極を変化させる。神経伝達物質作用部位であることに加えて、抗不安性及び鎮痛性ベンゾジアゼピンを含む多数の薬物がこの部位に結合する。ＧＡＢＡＡ受容体は、ＧＡＢＡに応答して常にではないが通常は開いて、塩素を細胞に侵入させる塩素チャンネルを含む。そしてまた、これは、細胞膜電位の過分極によってニューロン活性を示す。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体は、五つの蛋白質サブユニットから成る。これらのＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの多数のｃＤＮＡがクローニングされ、それらの一次構造が決定されている。これらのサブユニットは、４回膜貫通型らせんの基本モチーフを共有しているが、幾つかのグループに分類するために充分な配列の多様性がある。今日まで、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δ及び２ρサブユニットが同定されている。天然ＧＡＢＡＡ受容体は、典型的には、２α、２β及び１γから成る。多岐にわたる証拠（メッセージ分布、ゲノムの位置確認及び生化学的研究結果など）は、主要な自然発生受容体の組み合わせが、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２であることを示唆している（Ｍｏｈｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５；２０（５）：６３１−３６）。
【０００４】
ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡＡ受容体結合部位（受容体複合体一つあたり二つ）は、α及びβサブユニットから成るアミノ酸によって形成される。αサブユニットから成るアミノ酸とγサブユニットから成るアミノ酸が一緒に、受容体一つあたり一つのベンゾジアゼピン部位を形成する。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体と会合しているベンゾジアゼピン結合部位との相互作用によって薬理作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位（ベンゾジアゼピン受容体またはＢＤＺ受容体と呼ばれる場合もある）に加えて、ＧＡＢＡＡ受容体は、幾つかの他の種類の薬物用の相互作用部位を有する。これらには、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位及びバルビツール酸塩部位が挙げられる。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位は、受容体に結合する他の種類の薬物用のまたはＧＡＢＡ用の相互作用部位とオーバーラップしない受容体複合体上の固有の部位である（例えば、Ｃｏｏｐｅｒら，Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，１９９１，ｐｐ．１４５−１４８，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと）。
【０００５】
古典的アロステリックメカニズムにおいて、ベンゾジアゼピン部位への薬物の結合は、ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡ受容体の親和性を増大させる。ＧＡＢＡＡ受容体チャンネルを開くＧＡＢＡの能力を増強するベンゾジアゼピン及び関連薬物は、それらのＧＡＢＡ増強レベルに依存して、作動薬及び部分的作動薬として知られている。同じ部位を占有し、且つ、ＧＡＢＡの作用を陰性変調するβ−カルボリン誘導体などの他の種類の薬物は、逆作動薬と呼ばれる。作動薬及び逆作動薬の両者と同じ部位を占有し、且つ、ＧＡＢＡ活性に対して殆どまたは全く影響を及ぼさない第三の種類の化合物が存在する。しかし、これらの第三の種類の化合物は、作動薬または逆作動薬の作用を阻止し、それ故、ＧＡＢＡＡ受容体拮抗薬と呼ばれる。
【０００６】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬物の重要なアロステリックモジュレーション効果は、初期に確認されており、異なるサブタイプの受容体における活性の分布は、熱烈な薬理学的発見領域となっている。ベンゾジアゼピン部位で作用する拮抗薬は、抗不安作用、鎮静作用及び催眠作用を示すことが知られおり、一方、この部位で逆作動薬として働く化合物は、不安惹起作用、認識強化作用及び催けいれん作用を誘発する。ベンゾジアゼピンは、抗不安薬として、長い間、医薬としての使用を享受してきたが、これらの化合物は、多数の望ましくない副作用を示すことが知られている。そうした副作用には、認識障害作用、鎮静作用、運動失調作用、エタノール作用の相乗作用、ならびに許容度及び薬物依存についての傾向を挙げることができる。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ選択的配位子は、他の一定のＣＮＳ活性化合物の作用を強化するためにも働く。例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、単独で用いられた時より、ＧＡＢＡＡ選択的配位子と併用された時のほうが大きな抗うつ活性を示す場合がある。
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するベンズイミダゾール誘導体及びピリジルイミダゾール誘導体を提供する。本発明の好ましい化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に高い選択性及び／または高い親和性をもって結合する。好ましい化合物は、こうした受容体の作動薬、拮抗薬または逆作動薬として作用し、また、それ自体、様々なＣＮＳ障害の治療に有用である。
【０００９】
本発明は式Ｉ（下に示す）の化合物、及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物を合成するための方法を提供する。
【００１１】
本発明は、一定のＣＮＳ障害にかかっている患者を有効量の本発明の化合物で治療する方法をさらに提供する。患者は、ヒトであってもよいし、または他の哺乳類であってもよい。有効量の本発明の化合物での一定のＣＮＳ障害にかかっているヒト、話し相手的な飼いならされた動物（ペット）または家畜の治療は、本発明に包含される。
【００１２】
別の側面において、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を強化する方法を提供する。こうした方法には、別のＣＮＳ活性化合物の投与と併せて有効量の本発明の化合物を投与することが含まれる。
【００１３】
さらに、本発明は、組織切片中のＧＡＢＡＡ受容体の位置確認のためのプローブとしての式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１４】
第一の側面において、本発明は、下記式Ｉ：
【００１５】
【化１】
2004536782.tif 000003
の化合物及びその医薬適合性の塩を提供する。
【００１６】
この側面において、Ｚ１は、窒素またはＣＲ１であり；Ｚ２は、窒素またはＣＲ２であり；Ｚ３は、窒素またはＣＲ３であり；及びＺ４は、窒素またはＣＲ４であるが；但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうち２つ以下が窒素であることを条件とする。
【００１７】
さらに、式Ｉにおいて、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル及びハロアルコキシ、
ｉｉ）アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１０）ＮＨアルキル−、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎアルキル−、アルカノイル、アルコキシカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されており、この場合のＲ１０及びＲ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、ならびにモノ及びジアルキルアミノアルキルから成る群より独自に選択される）；及び
ｉｉｉ）下記式：
【００１８】
【化２】
2004536782.tif 000004
（式中、
Ｇは、結合、アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基；
ｉｖ）下記式：
【００１９】
【化３】
2004536782.tif 000005
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、ヘテロアリール、ならびにモノ及びジアルキルアミノアルキル（これらは、各々、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルから独自に選択された１つまたは２つの置換基により、場合によっては置換されている）から成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素、Ａｒ１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＡｒ１アルキルであり；ここでのＡｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルから独自に選択された１つまたは２つの置換基により、場合によっては置換されている）、
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基；
ｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−ＣＯ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＥＲＦ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（＝ＮＲＥ）ＲＦ、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨ、−ＨＣ＝Ｎ（アルコキシ）、−ＨＣ＝Ｎ（アルキル）、−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＲＦ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲＥ、及び−ＮＲＥＳ（Ｏ）ｍＲＦ（これらの式中、
ｍは、０、１または２であり、及び
ＲＥ及びＲＦは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つまたは３つのＲ３０により、場合によっては置換されている）から、各発生時に、独自に選択される）
から独自に選択される。
【００２０】
Ｒ２０は、本発明のこの側面において、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノで場合によっては置換されているアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；オキソ；ハロアルコキシ；モノ−及びジアルキルアミノ；アミノアルキル；ならびにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択される。
【００２１】
Ｒ３０は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノで場合によっては置換されているアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；ヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；オキソ；モノ−及びジアルキルアミノ；アミノアルキル；ならびにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから、各発生時に、独自に選択される。
【００２２】
Ｒ５は、水素またはハロアルキルを表すか；または
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキル（これらは、各々、一つ以上の二重または三重結合を含んでいてもよく、また、これらは、各々、一つ、２つまたは３つのＲ３０で場合によっては置換されている）を表すか；または
Ｒ５は、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらは、各々、ハロアルキル；アミノ；−ＮＨ（Ｒ１０）；−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；カルボキサミド；（Ｒ１０）ＮＨカルボニル；（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノで場合によっては置換されているアルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルコキシ；ヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アミノアルキル；ならびにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから成る群より選択された１つ、２つまたは３つの置換基で場合によっては置換されている）
を表す。
【００２３】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）または酸素を表すが、但し、Ｘ２が窒素である時、Ｑは、酸素ではないことを条件とする。
【００２４】
Ｒ６及びＲ７は、水素、フッ素またはアルキルを独自に表す。
【００２５】
下記の基：
【００２６】
【化４】
2004536782.tif 000006
は、窒素、硫黄及び酸素から独自に選択された４つ以下のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を表し、前記５〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は、各炭素原子においてＲにより置換されているとともに、置換に利用可能な各窒素原子においてＲ’により置換されている。
【００２７】
Ｒは、水素、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択される。
【００２８】
Ｒ’は、アルキル、水素、シクロアルキル、シクロアルキル（アルキル）、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択される。
【００２９】
Ｘ１及びＸ２は、窒素、炭素またはＣＨを独自に表す。
【００３０】
Ｙは、窒素、酸素、炭素、−ＣＨ−、−ＣＨ２−または不在である。
【００３１】
Ｗは、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す。
（詳細な説明）
上記の式Ｉの化合物及び塩に加えて、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アルキニル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、モノ−またはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール及びヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されており、この場合のＲ１０及びＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ならびにモノ及びジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキルから成る群より独自に選択される）；
ｉｉｉ）下記式：
【００３２】
【化５】
2004536782.tif 000007
（この式中、
Ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基；
ｉｖ）下記式：
【００３３】
【化６】
2004536782.tif 000008
（この式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、ヘテロアリール、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは、各々、水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独自に選択された１または二つの置換基により、場合によっては置換されている）から独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素、Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＡｒ１（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ここでのＡｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独自に選択された１つまたは２つの置換基により、場合によっては置換されている）、及び／または
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよい）
の基；
ｖ）−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−ＣＯ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＨＲＥ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＥＲＦ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲＥ、−Ｃ（＝ＮＲＥ）ＲＦ、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨ、−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲＥＣ（＝Ｏ）ＲＦ、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲＥ、及び−ＮＲＥＳ（Ｏ）ｍＲＦ（これらの式中、
ｍは、０、１または２であり、及び
ＲＥ及びＲＦは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール（これらは、各々、１つ、２つまたは３つのＲ３０により、場合によっては置換されている）から、各発生時に、独自に選択される）
から独自に選択される、式Ｉの化合物をさらに提供する。
【００３４】
Ｒ２０は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ；モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択される。
【００３５】
Ｒ３０は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；ヘテロシクロアルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；オキソ；モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから、各発生時に、独自に選択される。
【００３６】
Ｒ５は、水素またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表すか；または
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これらは、各々、一つ以上の二重または三重結合を含んでいてもよく、また、これらは、各々、一つ、２つまたは３つのＲ３０で場合によっては置換されている）を表すか；または
Ｒ５は、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これらは、各々、
ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ；ＮＨ（Ｒ１０）；Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；カルボキサミド；ＮＨ（Ｒ１０）カルボニル；Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）カルボニル；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合によっては置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ；ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル；（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
から成る群より選択された１つ、２つまたは３つの置換基で場合によっては置換されている）
を表し；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）または酸素を表すが、
但し、Ｘ２が窒素である時、Ｑは、酸素ではないことを条件とし；
Ｒ６及びＲ７は、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；及び
下記の基：
【００３７】
【化７】
2004536782.tif 000009
は、窒素、硫黄及び酸素から独自に選択された４つ以下のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を表し、前記５〜７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は、各炭素原子においてＲにより置換されているとともに、置換に利用可能な各窒素原子においてＲ’により置換されており；この場合、
Ｒは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された一つ以上の置換基で場合によっては置換されている３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｗ及びＹは、上記式Ｉについて定義したとおりである。
【００３８】
そのような化合物は、式ＩＡの化合物として定義される。
【００３９】
本発明の特定の側面は、下記式ＩＩ：
【００４０】
【化８】
2004536782.tif 000010
の化合物及び医薬適合性の塩に関する。
【００４１】
式ＩＩにおいて、可変項Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ５、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、及びＷは、式Ｉまたはさらに好ましくは式ＩＡについて記載した定義を有し；
Ｘ３及びＸ４は、炭素、ＣＲ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから成る群より独自に選択されるが、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの少なくとも一つは、炭素またはＣＲであることを条件とし；及び
Ｒは、水素、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキサミド、ならびに飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択される。
【００４２】
本発明は、特に、Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２が、ＣＲ２であり；Ｚ３が、ＣＲ３であり；及びＺ４が、ＣＲ４である式Ｉ、式ＩＡ及び式ＩＩの化合物に関する。
【００４３】
本発明は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの一つ、及び一つだけが窒素である、式Ｉ、式ＩＡ及び式ＩＩの化合物にも関する。
【００４４】
本発明のもう一つの特定の側面は、Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ４が、ＣＲ４であり、ならびにＺ２及びＺ３のうちの一つだけが窒素である、式Ｉ、式ＩＡ及び式ＩＩの化合物を提供する。
【００４５】
本発明は、さらに、
ｉ）Ｘ２が、炭素であり、且つ、Ｑが、酸素である；
ｉｉ）Ｘ２が、Ｎであり、且つ、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である；
ｉｉｉ）Ｘ２が、炭素であり、且つ、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である；
ｉｖ）Ｘ１が、炭素であり、且つ、Ｘ２が、Ｎであり、且つ、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である；
ｖ）Ｘ１が、窒素であり、且つ、Ｘ２が、炭素であり、且つ、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である；または
ｖｉ）Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である
式Ｉ、式ＩＡ及び式ＩＩの化合物に関する。
ｉ）からｖｉ）の各々について、好ましい化合物は、Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、Ｚ４が、ＣＲ４である化合物である。ｉ）からｖｉ）の各々について、好ましい化合物は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの一つ、及び一つだけが窒素である化合物である。ｉ）からｖｉ）の各々について、Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２及びＺ３のうちの一つだけが窒素である化合物は、好ましい。
【００４６】
もう一つの側面において、本発明は、下記式ＩＩＩ及び式ＶＩ：
【００４７】
【化９】
2004536782.tif 000011
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＷは、式Ｉ、またはさらに好ましくは式ＩＡについて記載した定義を有する）の化合物を提供する。
【００４８】
本発明に包含される式ＩＩＩの特定の化合物は、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である化合物である。
【００４９】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｒ６及びＲ７が、水素、メチルまたはフルオロであり、他方が、エチルまたはエチルである化合物、またはＲ６及びＲ７のうちの一方が、水素、メチルまたはフルオロであり、他方が、エチルである化合物が挙げられる。
【００５０】
本発明の他の化合物には、Ｒが、
ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された３つ以下の置換基で場合によっては置換されている）
から成る群より、各発生時に、独自に選択される、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物が挙げられる。
【００５１】
Ｑ（式ＩＩＩ中）は、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である。
【００５２】
式ＩＩＩ及び式ＩＶにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；及び
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルまたはピリミジニル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されており、ここでのＲ３０は、式Ｉについて記載した定義有するか、またはさらに好ましくは、式ＩＡについて記載した定義を有する）を表す。
【００５３】
詳細には、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＷが、式Ｉ、またはさらに好ましくは式ＩＡについて記載した定義有し、及び
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥから独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている６員ヘテロアリール基を表すか、または
Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥから独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている５員ヘテロアリール基を表す
式ＩＩＩ及びＩＶの化合物が、本発明に包含される。
【００５４】
本発明のこれらの実施形態において、ｍは、０、１または２であり、ＲＥは、式Ｉについて記載した定義有するか、またはさらに好ましくは、式ＩＡについて記載した定義を有し、及びＲ３０は、式ＩＡに関して上に記載した定義を有する。
【００５５】
もう一つの側面において、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物は、Ｒ２またはＲ３のうちの一方が、式Ｉ、またはさらに好ましくは式ＩＡについて記載した定義を有する化合物である。
【００５６】
本発明のこの側面において、
Ｒは、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ４、ならびにＲ２及びＲ３のうちの他方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し；及び
Ｑ（式ＩＩＩ中）は、ＣＨ２であり、式ＩＶ中のＲ６及びＲ７は、水素であり；及び
Ｗは、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されおり、ここでのＲ３０は、式Ｉについて記載した定義を有するか、またはさらに好ましくは、式ＩＡについて記載した定義を有する）を表す。
【００５７】
さらに他の好ましいＷ基は、４−ピリミジニル、５−ハロ−２−ピリミジニル、３，６−ジハロピリミジン−２−イル、ならびに２，６−、４，６−及び５，６−ジハロピリジン−２−イルである。他の好ましいＷ基は、１つまたは２つの独自に選択されたＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノ基で置換されているフェニルである。さらに他の好ましいＷ基は、１つまたは２つの独自に選択されたＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはトリフルオロメチル基を有する２−チアゾリル基である。
【００５８】
本発明のもう一つの側面には、
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ４、ならびにＲ２及びＲ３のうちの一方が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノから独自に選択され；
Ｒ２及びＲ３のうちの他方が、式Ｉまたはさらに好ましくは式ＩＡについて記載した定義を有し；及び
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはＣ２〜Ｃ４アルキルを表す、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物が挙げられる。
【００５９】
好ましくは、Ｒ１及びＲ４は、水素であり；
好ましいＲ基は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル、さらに好ましくは水素及びメチルから独自に選択され、最も好ましくは水素である。
さらに好ましくはＲ５基は、エチル及びｎ−プロピルである。
【００６０】
この側面において、
Ｑ（式ＩＩＩ中）は、ＣＨ２であり、式ＩＶ中のＲ６及びＲ７は、水素であり；及び
Ｗは、フェニル、ピリジルまたはチアゾリル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）であるか、またはさらに好ましくは、
Ｗは、２−チアゾリル、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルである。こうした化合物を式ＩＩＩ−Ａ及び式ＩＶ−Ａの化合物と呼ぶことにする。
【００６１】
本発明の特定の側面は、
Ｒ２及びＲ３のうちの一方が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ２及びＲ３のうちの他方が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択され、
Ｒ２０が、式Ｉについて記載した定義を有するか、またはさらに好ましくは、式ＩＡについて記載した定義を有する、式ＩＩＩ−Ａ及び式ＩＶ−Ａの化合物を提供する。
【００６２】
この側面において、式ＩＩＩ−Ａ及びＩＶ−Ａの好ましい化合物には、Ｒ２及びＲ３のうちの一方が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、シクロプロピル、シクロピロピルメチル、トリフルオロメチル、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノであり、他方が、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキル、好ましくは、水素またはメチルである化合物が挙げられる。式ＩＶ−Ａのさらに好ましい化合物には、Ｒ２が、水素、ハロゲン、さらに好ましくはフルオロもしくはクロロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、Ｒ３が、水素またはメチルである化合物が挙げられる。式ＩＶ−Ａの他のさらに好まし化合物には、Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ３が、水素、ハロゲン、好ましくはフルオロもしくはクロロ、シアノ、アミノ、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシである化合物が挙げられる。
【００６３】
本発明のもう一つの側面は、
Ｒ２及びＲ３のうちの一方が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３のうちの他方が、下記：
【００６４】
【化１０】
2004536782.tif 000012
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよく、
Ｒ２０は、式Ｉについて記載した定義を有するか、またはさらに好ましくは、式ＩＡのＲ２０について記載した定義を有する）
から選択される、式ＩＩＩ−Ａ及び式ＩＶ−Ａの化合物を提供する。
【００６５】
本発明は、
Ｒ２及びＲ３のうちの一方が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ３のうちの他方が、下記式：
【００６６】
【化１１】
2004536782.tif 000013
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族炭素環であり、前記飽和、部分不飽和または芳香族炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されており；及び
Ｒ２０は、式ＩのＲａについて記載した定義を有するか、またはさらに好ましくは、式ＩＡのＲ２０について記載した定義を有する）
の基である、式ＩＩＩＡ及び式ＩＶ−Ａの化合物も提供する。
【００６７】
好ましくは、ＲＡは、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される。
【００６８】
本発明の他の化合物は、
Ｒ２及びＲ３のうちの一方が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；及び
Ｒ２及びＲ３のうちの他方が、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である、
式ＩＩＩ−Ａ及び式ＩＶ−Ａの化合物である。
【００６９】
本発明のもう一つの側面は、
Ｚ１の一つ、及び一つだけがＣＲ１であり、Ｚ４が、ＣＲ４であり、Ｚ２またはＺ３のいずれかが、窒素であり；及び
ｉ）Ｗが、５員ヘテロアリール基を表し、その５員ヘテロアリール基が、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥから独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されているか、または
ｉｉ）Ｗが、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥから独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている６員アリールまたはヘテロアリール基を表し；
ここで、Ｒ３０及びＲＥは、式Ｉのこれらの基について、または式ＩＡについて記載した定義を有し、ｍは、０、１または２である、
式Ｉ、式ＩＡ及び式ＩＩの化合物に関する。
【００７０】
従って、本発明は、下記式Ｖ及び式ＶＩ：
【００７１】
【化１２】
2004536782.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＱは、式Ｉまたはさらに好ましくは式ＩＡについて記載した定義を有し、Ｗは、上に記載したような５員ヘテロアリール基である）によって表される化合物を包含する。
【００７２】
本発明は、さらに、
Ｒが、
ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらは、各々、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された３つ以下の置換基で場合によっては置換されている）
から成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択され；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾイル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７が、水素、フッ素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを独自に表し；
Ｗが、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）から選択された５員ヘテロアリールを表すか；または
Ｗが、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリジジニルまたはピラジニル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）から選択された６員アリールもしくはヘテロアリールを表し；及び
Ｒ３０が、式Ｉについて定義したとおりであるか、または好ましくは式ＩＡについて定義したとおりである、
式Ｖ及び式ＶＩの化合物を包含する。
【００７３】
式Ｖ及びＶＩの好ましい化合物には、Ｒ２及びＲ３が、水素、ハロゲン、好ましくはフルオロもしくはクロロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノを独自に表す化合物が挙げられる。他の好ましいＲ２及びＲ３基は、モノ−またはジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、モルホリニル（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、ピペリジン−１−イル（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、及びピペラジン−１−イル（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシである。
【００７４】
もう一つの側面において、本発明は、
Ｒが、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；及び
Ｒ１及びＲ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択される、
式Ｖ及び式ＶＩの化合物に関する。
【００７５】
本発明のこの側面において、
Ｒ２（式Ｖ）及びＲ３（式ＶＩ）は、式Ｉに関して、またはさらに好ましくは式ＩＡについて記載した定義を有し；
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくはエチルまたはｎ−プロピルを表し；
Ｒ６及びＲ７は、水素であり；
Ｗは、フラニル、チエニル、チアゾイル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）から選択された５員ヘテロアリールを表すか；または
Ｗは、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピリジジニルまたはピラジニル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されている）から選択された６員アリールまたはヘテロアリール基を表し；及び
Ｒ３０は、式Ｉについて、またはさらに好ましくは式ＩＡについて定義したとおりである。
【００７６】
本発明のこの側面の化合物を式Ｖ−Ａ及び式ＶＩ−Ａの化合物と呼ぶことにする。
【００７７】
好ましいＲ基は、水素及びＣ１〜Ｃ３アルキル、さらに好ましくは水素及びメチル、最も好ましくは水素である。
【００７８】
本発明のこの側面に好ましいＲ１及びＲ４基には、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノが挙げられる。好ましくは、Ｒ１及びＲ４は、水素である。さらに好ましくは、Ｒ、Ｒ１、及びＲ４は、すべて水素である。
【００７９】
Ｗが５員ヘテロアリール基である本発明のこの側面の好ましい化合物には、Ｗが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されているチアゾリルである化合物が挙げられる。他の好ましい化合物は、Ｗが２−チアゾリルである化合物である。
【００８０】
Ｗが６員ヘテロアリール基である本発明のこの側面の好ましい化合物には、Ｗが、フェニルまたはピリジル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）である化合物が挙げられる。Ｗが２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルである化合物も好ましい。
【００８１】
さらに他の好ましいＷ基は、４−ピリミジニル、５−ハロ−２−ピリミジニル、３，６−ジハロピリミジン−２−イル、及び２，６−、４，６−、及び５，６−ジハロピリジン−２−イルである。他の好ましいＷ基は、１つまたは２つの独自に選択されたＣ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノ基で置換されているフェニルである。さらに他の好ましいＷ基は、１つまたは２つの独自に選択されたＣ１〜Ｃ２アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはトリフルオロメチル基を有する２−チアゾリル基である。
【００８２】
本発明の他の側面には、
Ｒ２（式Ｖ−Ａについて）またはＲ３（式ＶＩ−Ａについて）が、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されており、この場合のＲ２０は、式Ｉの化合物について、または好ましくは式ＩＡの化合物について記載した定義を有する）
から選択される、式Ｖ−Ａ及び式ＶＩ−Ａの化合物が挙げられる。
【００８３】
本発明のもう一つの側面は、Ｒ２（式Ｖ−Ａについて）またはＲ３（式ＶＩ−Ａについて）が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される式Ｖ−Ａ及び式ＶＩ−Ａの化合物に関する。
【００８４】
本発明のさらなる側面には、
Ｒ２（式Ｖ−Ａについて）またはＲ３（式ＶＩ−Ａについて）が、下記式：
【００８５】
【化１３】
2004536782.tif 000015
（式中、
Ｊは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及び
ＲＢ及びＲＣは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成る群より独自に選択されるか；または
ＲＢ及びＲＣならびにそれらが結合している原子は、４〜１０員の単環式または二環式の環を形成し、この環は、
ａ）一つ以上の二重結合、
ｂ）一つ以上のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−ＲＤ（この場合、ＲＤは、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、及び／または
ｃ）一つ以上の置換基Ｒ２０
を含んでいてもよく、この場合のＲ２０は、式Ｉの化合物について記載した定義を有するか、またはさらに好ましくは、式ＩＡの化合物について記載した定義を有する）
の基である、式Ｖ−Ａ及び式ＶＩ−Ａの化合物が挙げられる。
【００８６】
Ｒ２（式Ｖ−Ａについて）またはＲ３（式ＶＩ−Ａについて）が、下記式：
【００８７】
【化１４】
2004536782.tif 000016
（式中、
Ｇは、結合またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、及び
ＲＡは、一つの環または二つの縮合環、ペンダント環もしくはスピロ環（各環は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択された０、１つまたは２つのへテロ原子を含む）から成る飽和、部分不飽和または芳香族炭素環であり、この場合、飽和、部分不飽和または芳香族炭素環は、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
の基である、式Ｖ−Ａ及び式ＶＩ−Ａの化合物も本発明によって提供される。この種類の好ましい化合物は、ＲＡが、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）から選択される化合物である。Ｒ２０は、式Ｉの化合物について記載した定義を有するか、またはさらに好ましくは、式ＩＡの化合物について記載した定義を有する。
【００８８】
本発明は、Ｒ２（式Ｖ−Ａについて）またはＲ３（式ＶＩ−Ａについて）が、−ＨＣ＝Ｎ−ＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）である、式Ｖ−Ａ及び式ＶＩ−Ａの化合物も包含する。
【００８９】
本発明の他のベンズイミダゾール化合物及びピリジルイミダゾール化合物は、下の式Ｘ〜式ＸＶＩＩＩによって表される。
【００９０】
【化１５】
2004536782.tif 000017
式Ｘ〜ＸＶＩＩＩに出現する可変項Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ、Ｑ及びＷは、式Ｉまたはさらに好ましくは式ＩＡについて記載した定義を有する。
【００９１】
Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、Ｚ４が、ＣＲ４である式Ｘ〜ＸＶＩＩＩの化合物は、好ましい。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの一つ、及び一つだけが窒素である式Ｘ〜ＸＶＩＩＩの化合物も好ましい。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの一つ、及び一つだけが窒素であり、Ｚ２またはＺ３のいずれかが窒素である式Ｘ〜ＸＶＩＩＩの化合物は、特に好ましい。
【００９２】
Ｑ（存在する時）がＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である式Ｘ〜ＸＶＩＩＩの化合物は、本発明に特に包含される。
【００９３】
本発明の他の実施形態は、Ｗが、５員ヘテロアリール基であり、その５員ヘテロアリール基が、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている、式Ｘ〜ＸＶＩＩＩの化合物に関する。この種類の好ましい化合物は、Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、Ｚ４が、ＣＲ４である化合物であり、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの一つ、及び一つだけが窒素である化合物も好ましい。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４のうちの一つ、及び一つだけが窒素であり、Ｚ２またはＺ３のいずれかが窒素であるこの種類の化合物は、特に好ましい。
【００９４】
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体及びピリジルイミダゾール誘導体を提供する。これらの好ましい例は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高い親和性をもって結合する。ベンゾジアゼピン部位に対する式Ｉの化合物の親和性は、実施例５３に呈示するアッセイなどのＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイを用いて判定することができる。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高い親和性をもって結合する式Ｉの好ましい化合物は、そのアッセイで１μＭ未満のＫｉ値を示す。非常に親和性が高い本発明の化合物は、実施例５３に呈示するアッセイにおいて１００ｎＭ未満、さらに好ましくは１０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。なんらかの特定の理論に拘束されることを望まないが、式Ｉの化合物とベンゾジアゼピン部位の相互作用によって、これらの化合物の医薬としての有用性が生じると考えられる。
【００９５】
ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高い選択性をもって結合するベンズイミダゾール誘導体及びピリジルイミダゾール誘導体も本発明に包含される。高い選択性（または高い特異性）を示す式Ｉの好ましい化合物は、既知薬物ターゲットである他のいずれの膜結合受容体において示される親和性よりも、少なくとも１０倍、好ましくは１００倍大きいＧＡＢＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する親和性を示す。式Ｉのさらに好ましい化合物は、既知薬物ターゲットである他のいずれの膜結合受容体における結合親和性（１マイクロモル未満である）も示さない。既知薬物ターゲットである膜結合受容体には、ドーパミン受容体、ＣＲＦ受容体、ブラジキニン受容体、ＮＰＹ受容体、β−アドレナリン受容体。カプサイシン受容体、ガラニン受容体、ＭＣＨ受容体、メラノコルチン受容体及びニューロキニン受容体が挙げられるが、それらに限定されない。既知薬物ターゲットである膜結合受容体に対する結合親和性は、当該技術分野において一般によく知られている放射リガンド結合アッセイによって判定することができる。
【００９６】
本発明は、さらに、ＣＮＳ障害の症状を変えるために充分な量の本発明の化合物で、そうした治療が必要な患者を治療する方法を含む。α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおいて作動薬として作用する本発明の化合物は、パニック障害、強迫性障害及び全般性不安障害などの不安障害；心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害の治療に有用である。α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおいて作動薬として作用する本発明の化合物は、抑うつ障害または双極性障害の治療及び睡眠障害の治療にも有用である。α５β３γ２受容体サブタイプまたはα１β２γ２及びα５β３γ２受容体サブタイプにおいて逆作動薬として作用する本発明の化合物は、ダウン症候群、神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン病など）、及び脳卒中関連痴呆によって引き起こされるものを含む認識障害の治療に有用である。α５β３γ２において逆作動薬として作用する本発明の化合物は、記憶障害患者における記憶、特に短期の記憶の強化による認識障害の治療に特に有用である。α１β２γ２受容体サブタイプにおいて作動薬として作用する本発明の化合物は、てんかんなどの痙攣性疾患の治療に有用である。ベンゾジアゼピン部位において拮抗薬として作用する化合物は、ベンゾジアゼピン過剰摂取の影響の逆転に、ならびに薬物及びアルコール嗜癖の治療に有用である。
【００９７】
本発明の化合物及び組成物を用いて治療することができる疾病及び／または疾患には、次のものが挙げられる。
【００９８】
うつ病：  例えば、うつ病、異型うつ病、双極性障害、双極性障害の抑うつ期。
【００９９】
不安：  例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖、パニック障害  ＋／−  広場恐怖、社交恐怖、特定の恐怖、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、気分変調、気分障害及び不安障害を伴う適応障害、分離不安障害、予期不安急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
【０１００】
睡眠障害：  例えば、一次性不眠症、サーカディアンリズム睡眠障害、睡眠不全ＮＯＳ、悪夢障害を含む錯睡眠、夜驚症、うつ病及び／または不安もしくは他の精神障害に続発する睡眠障害、物質誘発性睡眠障害を含む、睡眠障害。
【０１０１】
認識障害：  例えば、認識障害、記憶障害、短期記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認識障害（ＭＣＩ）、加齢性認識減退（ＡＲＣＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、及びうつ病、不安または精神病に関連した痴呆。
【０１０２】
注意欠陥障害：  例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）。
【０１０３】
言語障害：  例えば、運動チック、間代性どもり、非流暢、言語障害、構音障害、ツレット症候群または痙攣性発語を含むどもり。
【０１０４】
精神病：  例えば、精神分裂病、幻覚障害。
【０１０５】
本発明は、本発明の一つ以上の化合物とともに医薬適合性担体または賦形剤を含む、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーション反応性疾患、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーションによる不安、うつ病、睡眠障害または認識障害を治療するための医薬組成物も提供する。医薬組成物は、治療有効量の上に記載したようなＧＡＢＡＡ受容体モジュレータを少なくとも一つと、含有されているＧＡＢＡＡ受容体配位子が患者のＧＡＢＡＡ受容体モジュレーション反応性障害を治療するために用いられることを示す使用説明書（例えば、ラベル）とを収容している容器を含むパッケージされた医薬組成物を包含する。
【０１０６】
別の側面において、本発明は、有効量の本発明の化合物を、別のＣＮＳ活性化合物と併用で投与することを含む、他のＣＮＳ活性化合物の作用を強化する方法を提供する。こうしたＣＮＳ活性化合物には、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：不安には、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）作動薬及び拮抗薬；不安及びうつ病には、ニューロキニン受容体拮抗薬またはコルチコトロピン受容体放出因子受容体（ＣＲＦ１）拮抗薬；睡眠障害には、メラトニン受容体作動薬；及びアルツハイマー痴呆などの神経変性障害には、ニコチン性作動薬、ムスカリン剤、アセチルコリンステラーゼ阻害剤及びドーパミン受容体作動薬。詳細には、本発明は、有効量の本発明のＧＡＢＡ作動薬化合物を選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と併用で投与することによって、ＳＳＲＩの抗うつ活性を強化する方法を提供する。
【０１０７】
併用投与は、Ｄａ−Ｒｏｃｈａら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１１（３）２１１−２１８；Ｓｍｉｔｈら，Ａｍ，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８）１５５（１０）１３３９−４５；またはＬｅら，Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１  Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２に開示されているものに類似した方式で行うことができる。ＧＡＢＡＡ受容体配位子、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタルジンと、ニコチン性作動薬、ムスカリン作動薬及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の併用（それぞれ、ＰＣＴ国際公開公報番号ＷＯ９９／４７１４２、ＷＯ９９／４７１７１、及びＷＯ９９／４７１３１）の論議も参照のこと。この点に関しては、ＧＡＢＡＡ受容体配位子の一種、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンとＳＳＲＩの併用の論議について、ＰＣＴ国際公開公報番号ＷＯ９９／３７３０３も参照のこと。
【０１０８】
本発明は、インビトロでのＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピンの結合またはＧＡＢＡの結合を阻害するために充分な濃度で存在する本発明の化合物を含有する溶液とＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞とを接触させることを含む、ＧＡＢＡＡ受容体に対するＲｏ１５−１７８８などのベンゾジアゼピン化合物またはＧＡＢＡの結合を阻害する方法にも関する。この方法は、例えば、インビトロでＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピン化合物またはＧＡＢＡの結合を阻害するために充分である量の式Ｉの化合物を投与した患者において、インビトロでＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害することを包む。一つの実施形態において、こうした方法は、ベンゾジアゼピン薬過剰摂取の治療に有用である。ＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するために充分であろう化合物の量は、実施例５３に記載するアッセイなどのＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイによって容易に判定することができる。インビトロでの結合を判定するために用いられるＧＡＢＡＡ受容体は、様々なソース、例えば、ラットの皮質の組織標本から、またはクローニングされたヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞から得ることができる。
【０１０９】
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞を有効量の本発明の化合物に暴露することを含む、シグナル変換活性、詳細には、ＧＡＢＡＡ受容体の塩化物イオン伝導度を変化させるための方法も提供する。この方法は、インビボ、例えば、インビトロでＧＡＢＡＡ受容体のシグナル変換活性を変化させるために充分である量の式Ｉの化合物を投与した患者において、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル変換活性を変化させることを包む。ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル変換活性を変化させるために充分である化合物の量は、実施例５４に記載するアッセイなどのＧＡＢＡＡ受容体シグナル変換アッセイによって判定することができる。インビボでＧＡＢＡ受容体を発現している細胞は、ニューロン細胞または脳細胞であってもよいが、それらに限定されない。こうした細胞は、本発明の化合物を含有する体液との接触、例えば、脳脊髄液との接触によって、本発明の化合物と接触させることができる。インビトロでのＧＡＢＡＡ受容体のシグナル変換活性の変化は、ＧＡＢＡの存在下でＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞を本発明の化合物と接触させた時の前記細胞の電気生理現象の検出可能な変化から判定することができる。例えば、ＧＡＢＡＡ受容体を発現している細胞の電気生理現象の変化は、ＧＡＢＡＡ受容体ｍＲＮＡを注入した卵母細胞に対して行われる電位固定アッセイを用いて検出することができる。こうしたアッセイを実施例５４に示す。
【０１１０】
細胞内レコーディングまたはパッチクランプレコーディングを利用して、細胞の電気生理現象の変化を定量することができる。本発明の化合物を投与した動物の行動の再現性のある変化を利用して、ＧＡＢＡＡ受容体を発現している動物細胞の電気生理現象の変化が発生したことを示すこともできる。
【０１１１】
本発明によって提供されるＧＡＢＡＡ受容体配位子及びそれらの標識誘導体は、可能性を有する医薬のＧＡＢＡＡ受容体に対する結合能力の判定において、標準物質及び試薬として有用でもある。本発明によって提供されるＧＡＢＡＡ受容体配位子の放射標識誘導体は、陽電子放射形断層撮影法（ＰＥＴ）イメージング用または単一格子放射形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）用の放射トレーサとしても有用である。
【０１１２】
さらに詳細には、本発明の化合物は、細胞または組織サンプル中のＧＡＢＡＡ受容体の存在を証明するために用いることができる。これは、多数の優劣のつかない細胞を調製し、それらのうちの少なくとも一つを実験サンプルとして調製し、また、それらのうちの少なくとも一つを対照サンプルとして調製することによって行うことができる。実験サンプルは、本発明のいずれかの化合物または塩と事前に接触させていない少なくとも一つの優劣のつかない細胞または組織サンプルを、第一測定モル濃度の選択化合物または塩の検出可能標識試料を含む実験溶液と（細胞及び組織サンプル内のＧＡＢＡＡ受容体へのＲＯ１５−１７８８の結合を可能ならしめる条件下で）接触させることによって調製する。対照サンプルは、実験サンプルと同様に調製し、なおかつ本発明の同じ化合物または塩の非標識試料をより大きなモル濃度で含有する。
【０１１３】
次に、実験サンプル及び対照サンプルを洗浄して、結合していない検出可能標識化合物を除去する。その後、残存する結合している検出可能標識化合物の量を測定し、実験サンプル中の検出可能標識化合物の量と対照化合物中の検出可能標識化合物の量を比較する。比較が、いずれの対照サンプル中で検出されるものよりも、少なくとも一つの洗浄済み実験サンプル中の検出可能標識の量のほうが多いことを示すことにより、その実験サンプル中のＧＡＢＡＡ受容体の存在が証明される。
【０１１４】
この手順に用いられる検出可能標識化合物は、放射ラベルで標識されていてもよいし、または直接もしくは間接発光ラベルで標識されていてもよい。組織切片をこの手順で用い、検出可能標識化合物が放射標識されている時、結合している標識化合物をオートラジオグラフィーによって検出して、オートラジオグラムを生じることができる。実験サンプルまたは対照サンプル中の検出可能標識の量は、オートラジオグラムを視検し、オートラジオグラムの被爆密度を比較することによって測定することができる。
【０１１５】
本発明は、下記式Ａ：
【０１１６】
【化１６】
2004536782.tif 000018
の化合物を調製するための方法であって、下記式Ｂ：
【０１１７】
【化１７】
2004536782.tif 000019
の化合物を、下記式Ｃ：
【０１１８】
【化１８】
2004536782.tif 000020
の化合物と反応させることを含む方法を提供する。
【０１１９】
式Ａ及びＣにおいて、上記Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、及びＲ５は、式Ｉについての前での定義を有するか、またはさらに好ましくは、式Ｉａについての前での定義を有する。
【０１２０】
Ｒ６及びＲ７は、水素、フッ素またはアルキルを独自に表す。
【０１２１】
上記式ＢにおけるＲは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、及び飽和、不飽和または芳香族性であるとともに、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独自に選択された一つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい３〜７員の炭素環または複素環基から、各発生時に、独自に選択される。
【０１２２】
式ＢにおけるＷは、アリールまたはヘテロアリール基は、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（この場合、Ｒ３０及びはＲＥ、式Ｉについてのとおり、または好ましくは式Ｉａについて定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す。この方法を、方法１と呼ぶことにする。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３であり、及びＺ４がＣＲ４である、上に記載したような式Ａの化合物を調製する方法を包含する。
【０１２４】
Ｒは、水素、ハロゲン及び（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルから成る群より、各発生時に、独自に選択され；
Ｒ１、Ｒ４、ならびにＲ２及びＲ３のうちの一方は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ならびにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独自に選択される。
【０１２５】
Ｒ２及びＲ３のうちの他方は、式Ｉについて記載した定義、もしくは好ましくは式Ｉａについて記載した定義を有するか、または一定の好ましい実施形態において、この基は、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される。
【０１２６】
一定の好ましい実施形態において、Ｒ、Ｒ１及びＲ４は、すべて水素である。
【０１２７】
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。Ｒ５の好ましい定義には、エチル及びｎ−プロピルが挙げられる。
【０１２８】
Ｒ６及びＲ７は、水素である。
【０１２９】
Ｗは、フェニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル（これらは、各々、４つ以下のＲ３０基で場合によっては置換されおり、ここで、Ｒ３０は、上記方法において定義したとおりである）を表す。好ましいＷ基には、２−チアゾリル、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルが挙げられる。
【０１３０】
他の好ましい実施形態において、本発明は、Ｚ１が、ＣＲ１であり；Ｚ２またはＺ３のうちの一つ、及び一つだけが窒素であり；Ｚ４が、ＣＲ４である、方法１についてと同じように説明される方法に関する。
【０１３１】
Ｒ１及びＲ４は、方法１において記載した定義を有することができる。Ｒ１及びＲ４の好ましい定義には、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びシアノが挙げられる。
【０１３２】
一定の好ましい実施形態において、Ｒ、Ｒ１及びＲ４は、すべて水素である。
【０１３３】
Ｒ２またはＲ３は（Ｚ２またはＺ３のどちらか一方が、ＣＲ２またはＣＲ３であるために）、
ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、（Ｒ１０）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びヘテロシクロアルキル（これらは、各々、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ２０で場合によっては置換されている）
から選択される。
【０１３４】
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。Ｒ５の好ましい定義には、エチル及びｎ−プロピルが挙げられる。
【０１３５】
Ｒ６及びＲ７は、水素である。
Ｗは、５員ヘテロアリール基を表し、その５員ヘテロアリール基は、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されているか、または
Ｗは、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ、−ＯＲＥ（これらの式中、Ｒ３０及びＲＥは、上で定義したとおりであり、ｍは、０、１または２である）から独自に選択された４つ以下の基で場合によっては置換されている６員アリールまたはヘテロアリール基を表す。
【０１３６】
Ｗが、５員ヘテロアリール基を表す時、Ｗは、好ましくは、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリルまたはイソオキサゾリル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）である。非置換２−チアゾリルは、特に好ましいＷ基である。
Ｗが、６員アリールまたはヘテロアリール基を表す時、Ｗは、好ましくは、フェニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリジジニル（これらは、各々、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ２アルコキシから独自に選択された一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている）である。特に好ましいＷ基には、２−ピリミジニル、３−フルオロフェニルまたは６−フルオロ−２−ピリジニルが挙げられる。
【０１３７】
この方法では、一般に、反応物質Ｂ及びＣは、０〜１００℃の範囲の温度において、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒中で混ぜる。その後、ＮａＨまたは他の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、カリウムブトキシド、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの還元剤を添加し、反応を進行させる。溶媒、反応温度及び還元剤の選択は、反応物質Ｂ及びＣの正体に依存するが、化学合成の技術分野における通常の熟練者によって容易に決定されることだろう。図式Ｉの段階４は、この方法のさらなる説明を提供するものである。
化学的説明及び専門用語
式Ｉは、式Ｉａ、式ＩＩ〜ＶＩ及び式Ｘ〜ＸＶＩＩＩとして例示される（しかし、これらに限定されない）下位の式、ならびにそれらの医薬適合性の酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。
【０１３８】
慣用句「医薬適合性」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトまたは動物の組織との接触に用いることに適する、妥当な利益性／危険性割合に見合った化合物、材料、組成物及び／または剤形に言及するために用いられる。本明細書中で用いられる場合、「医薬適合性の塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を作ることによって変性されている開示化合物の誘導体を指す。当業者は、多種多様な非毒性医薬適合性の付加塩を認識しているだろう。
【０１３９】
医薬適合性の塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；及びこれらに属するものが挙げられるが、それらに限定されない。医薬適合性の塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から生成された親化合物の通常の非毒性塩または第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そうした通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、スルフィン酸、リン酸、硝酸及びこれらに類するものなどの無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＡＣＯＯＨ（式中、ｎは、０〜４である）及びこれらに類するものなどのアルカノール酸、酒石酸、マレイン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０〜４である）、及びこれらに類するものなどの有機酸から調製されたものが挙げられる。本発明の医薬適合性の塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、遊離酸形または遊離塩基形のこれらの化合物を、水もしくは有機溶媒またはこれら二つの混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい）中で、理論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適する塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｐ．１４１８（１９８５）において見出される。
【０１４０】
本発明は、式Ｉの化合物の水和物を包含する。
【０１４１】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての結晶形を包含する。一定の結晶形が好ましいこともある。
【０１４２】
本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者は、式Ｉに包含される化合物の非毒性医薬適合性の付加塩及びアシル化プロドラッグを調製するために用いることができる様々な合成方法論を認識しているだろう。本発明は、さらに、開示化合物のすべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。通常の当業者は、エタンチオマー及びジアステレオマーの混合物を分割することができる方法に容易に気づくことだろう。本明細書中で用いられる場合、式Ｉの定義は、互変異性体及び回転異性体などの可能な異性体を包含する。
【０１４３】
本明細書中に記載されている化合物は、一つ以上の不斉中心または非対称面を有することができる。非対称置換原子を含む本発明の化合物は、光学活性形またはラセミ形で単離することができる。ラセミ形（ラセミ体）の分割、不斉合成、または光学活性出発原料からの合成などによって光学活性形を調製する方法は、当該技術分野においてよく知られている。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーなどの通常の方法によって達成することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、及びこれらに類するものの多数の幾何異性体も本明細書に記載されている化合物には存在し、こうした安定した異性体のすべてが、本発明に包含される。本発明の化合物のＣｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体は、異性体の混合物としてまたは分離された異性体形として単離することができる。特定の立体化学形または異性体形が具体的に示されていないかぎり、構造のすべてのキラル形（エタンチオマー形及びジアステレオマー形）及びラセミ形、ならびにすべての幾何異性体形が意図されている。
【０１４４】
なんらかの可変項が、化合物についてのなんらかの構成成分または式中に一回以上発生する時、各発生時におけるその定義は、他のすべての発生時におけるその定義とは無関係である。従って、例えば、ある基が、０〜３つのＲ＊（ここで、Ｒ＊は、Ｒなどのあらゆる可変基を示す）で置換されていると示されている場合には、前記の基は、三つ以下のＲ＊で場合によっては置換されていてもよく、各発生時におけるＲ＊は、Ｒ＊の定義から独自に選択される。また、置換及び／または可変項の組み合わせは、そうした組み合わせによって安定した化合物が生じる場合にのみ許容される。
【０１４５】
アリール基、ヘテロアリール基、炭素環基、複素環基、または単環式もしくは二環式の環などのなんからの基が、「一つ以上の置換基により、場合によっては置換されている」と言われている時、その基は、０、または１からその置換される基の原子の原子価を超えない許容可能最大数の置換基を含むことができる。好ましくは、そうした基は、０、または１つから４つの置換基で置換されており、さらに好ましくは、０、または１つから３つの置換基で置換されている。好ましくは、そうした基は、一つより多くのオキソ置換基では置換されていない。
【０１４６】
二つの文字または記号間に無いダッシュ「−」は、置換基についての結合点を示すために用いられている。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子によって結合されている。
【０１４７】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」は、指定されている数の炭素原子を有する、分枝鎖及び直鎖、両方の脂肪族炭化水素基を包含するためのものである。炭素原子２個以上のアルキルは、二重結合または三重結合を含むことができる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓ−ペンチルが挙げられるが、それらに限定されない。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、炭素原子１〜約６個を有するアルキル基を指す。
【０１４８】
本明細書中で用いられる場合、「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって結合された指示されている数の炭素原子を有する上で定義したようなアルキル基を表す。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピル、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが挙げられるが、それらに限定されない。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、炭素原子１〜約６個を有するアルコキシ基を示す。
【０１４９】
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルなどの、鎖に沿ったいずれか安定した点で発生しうる一つ以上の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖または分枝鎖構造いずれかの炭化水素鎖を包含するためのものである。アルケニル基は、典型的には炭素原子２〜約８個、さらに典型的には炭素原子２〜約６個を有するだろう。
【０１５０】
「アルキニル」は、エチニル及びプロピニルなどの、鎖に沿ったいずれかの安定した点で発生しうる一つ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖構造いずれかの炭化水素鎖を包含するためのものである。アルキニル基は、典型的には炭素原子２〜約８個、さらに典型的には炭素原子２〜約６個を有するだろう。
【０１５１】
「アリール」は、一つ以上の環を有する芳香族基を指し、この場合、芳香族環（単数または複数）の構成員は、炭素である。指示されている時には、そうした基は、置換されていてもよい。好ましいアリール基には、場合によっては置換されているフェニル及び場合によっては置換されているナフチルが挙げられる。
【０１５２】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの、指定されている数の炭素原子を有する飽和環基を包含するためのものである。シクロアルキル基は、典型的には３〜約８の環員を有するだろう。
【０１５３】
用語「（シクロアルキル）アルキル」におけるシクロアルキル及びアルキルは、上で定義したとおりであり、結合点は、アルキル基上にある。この用語は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルを包含するが、それらに限定されない。
【０１５４】
本明細書中で用いられる場合、「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている指定されている数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖、両方の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、−ＣｖＦｗ（式中、ｖは、１〜３であり、ｗは、１〜（２ｖ＋１）である））を包含するためのものである。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル及びペンタクロロエチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５５】
本明細書中で用いられる場合、「ハロアルコキシ」は、酸素ブリッジによって結合された指示されている数の炭素原子を有する上で定義したようなハロアルキル基を示す。ハロアルコキシ基の例には、トリフルオロメトキシ及びトリクロロメトキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５６】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ及びＳから成る群より独自に選択された１〜４個のへテロ原子から成る安定した５〜７員の単環式または７〜１０員の二環式複素環式芳香族環を意味するためのものである。ヘテロアリール基におけるＳ及びＯ原子の合計数は、１以下であることが好ましい。
【０１５７】
ヘテロアリール基の例には、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、フラニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５８】
好ましいヘテロアリールには、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル及びオキサゾリルが挙げられる。
【０１５９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくととも一つのヘテロ原子を有する飽和環基を包含するためのものである。ヘテロシクロアルキル基は、典型的には環原子３〜８個、好ましくは環原子５〜７個を含む。典型的には、ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されたヘテロ原子１〜３個を有し、残りの環原子は、炭素である。好ましくは、Ｓ原子１個以下及びＯ原子１個が、ヘテロシクロアルキル中に存在する。好ましいヘテロシクロアルキル基には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル及びピロリジニルが挙げられる。
【０１６０】
慣用句「単環式または二環式の環」は、Ｎ、Ｓ及びＯから独自に選択されたヘテロ原子１〜４個を場合によっては含み、残りの環員が炭素である飽和、部分不飽和または芳香族環または環構造を指す。好ましい単環式及び二環式の環は、飽和及び部分不飽和環または環構造である。
【０１６１】
用語「オキソ」は、カルボニル基を示す。オキソ基が、置換基として発生する時、置換される位置の許容原子価を越えない。
【０１６２】
医薬組成物
一般式Ｉの化合物は、通常の非毒性医薬適合性の担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入もしくは噴霧による投与、または直腸内適用することができる。ピル、カプセル、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態での経口投与が特に好ましい。本明細書中で用いられる場合、用語「非経口」は、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、髄腔内注射または同様の注射もしくは注入法を包含する。加えて、一般式Ｉの化合物及び医薬適合性担体を含む医薬調合物を提供する。一般式Ｉの一つ以上の化合物は、一つ以上の非毒性医薬適合性の担体及び／または希釈剤及び／またはアジュバント、ならびに所望とあらば他の有効成分と共に存在することができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であることができる。
【０１６３】
経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野に知られているあらゆる方法に従って調製することができ、こうした医薬組成物は、医薬品として上品で美味な製剤を提供するするために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存薬からなる群より選択された一つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性医薬適合性賦形剤と混合した状態の有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、その結果、長期にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１６４】
経口使用のための調合物は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１６５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合した状態の活性物質を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レクチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。水性懸濁液は、一つ以上の保存薬、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、一つ以上の着色剤、一つ以上の着香剤、及びスクロースまたはサッカリンなどの一つ以上の甘味剤も含有することができる。
【０１６６】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、胡麻油もしくはヤシ油）、または鉱物油（液体パラフィンなど）に有効成分を懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上に記載したものなどの甘味剤、及び着香剤を添加して、美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１６７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤及び一つ以上の保存薬と混合した状態で有効成分を提供する。適する分散または湿潤剤及び懸濁化剤の例は、既に上述したものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。
【０１６８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であることもできる。その油性層は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）もしくは鉱物油（例えば、液体パラフィン）、またはこれらの混合物であることができる。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。エマルジョンは、甘味剤及び着香剤も含有することができる。
【０１６９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤及び着色剤も含有することができる。本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上で言及した適する分散または湿潤剤及び懸濁化剤を用い、既知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性で非経口適用に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で用いることができるものは、水、リンガー溶液及び等張食塩液である。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として通常用いられる。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる無菌性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤に用いられる。
【０１７０】
一般式Ｉの化合物は、例えば薬物を直腸内投与するために坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して、その薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そうした材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１７１】
無菌媒体中の一般式Ｉの化合物を非経口投与することができる。薬物は、用いられるビヒクル及び濃度に依存して、ビヒクルに懸濁させることもできるし、または溶解することもできる。有利なことに、局所麻酔薬、保存薬及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解することができる。
【０１７２】
ヒトでない動物に投与するために、本組成物を動物の飼料または飲み水に添加することもできる。動物がその食餌と一緒に適切な量の本組成物を摂るようにこれらの動物の飼料及び飲み水の組成物を調合すると便利であろう。組成物をその飼料または飲み水に添加するためのプレミックスとして提供するのも便利であろう。
【０１７３】
一日に体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇといったような用量レベルは、上に示した状態の治療に有用である（一日に患者一人あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。担体材料と併用して単一剤形を生成することができる有効成分の量は、治療を受ける宿主及び特定の投与方法に依存して変化するだろう。単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの間の有効成分を含有するだろう。
【０１７４】
投薬の頻度も用いられる化合物及び治療を受ける特定の疾病に依存して変化しうる。しかし、大部分の疾患の治療には、１日に４回以下の薬剤投与計画が好ましい。不安、うつ病または認識障害の治療には、１日に１回または２回の薬剤投与計画が特に好ましい。睡眠障害の治療には、急速に有効濃度に達する１回量が望ましい。
【０１７５】
しかし、あらゆる個々の患者のための特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、及び排出率、薬の組み合わせ及び治療を受けている特定の疾病の重傷度を含む様々な要因に依存するだろう。
【０１７６】
本発明の好ましい化合物は、一定の薬理学的特性を有するだろう。こうした特性には、水溶液への高い溶解度（好ましくは、５００ｎｇ／ｍＬ以上）、経口バイオアベイラビリティ、低い毒性、低い血清蛋白結合、臨床関連ＥＫＧ効果の欠如、及び望ましいインビトロ及びインビボ半減期が挙げられるが、それらに限定されない。ＣＮＳ障害を治療するために用いられる化合物が血液脳関門を透過することは必要であるが、抹消性疾患を治療するために用いられる化合物の脳内レベルが低いことが、多くの場合、好まれる。
【０１７７】
アッセイを利用して、これらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティを予測するために用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を渡る輸送が含まれる。培養肝細胞に対する毒性を利用して、化合物の毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、その化合物を静脈内投与した実験動物におけるその化合物の脳内レベルから予測することができる。
【０１７８】
血清蛋白結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。こうしたアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６）、６７７巻，１〜２７頁）による論評に記載されている。
【０１７９】
化合物の半減期は、化合物の投与の頻度に逆比例する。化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）、２６巻、１１２０−１１２７頁）が記載したようなミクロソームの半減期のアッセイから予測することができる。
【実施例】
【０１８０】
化合物の調製
式Ｉの化合物の調製に適する代表的な手順を図示Ｉ〜Ｘに概説するが、本発明の範囲及び精神が、それらに示す特定の試薬及び条件に限定されるとは解釈しないでいただきたい。当業者には、試薬及び条件を変化させ、追加の段階を用いて、本発明に包含される化合物を生成することができることがわかるだろう。場合によっては、所望の変換を達成するために、反応性官能基の保護を必要とすることがある。一般に、そうした保護基の必要性、ならびにそうした基を結合及び除去するために必要な条件は、有機合成の技術分野の熟練者にはわかるだろう。下の図式において、別に示されていない限り、可変項、例えば、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ５、Ｒ２、Ｒ３及びＷは、式Ｉにおいて定義したとおりである。
【０１８１】
【化１９】
2004536782.tif 000021
図式Ｉは、クロロメチル化合物４とアリールイミダゾール５のカップリングによる式６の選択化合物への経路を図示している。段階１において、式１のハロゲン化アリール及びハロゲン化ヘテロアリールを、塩基の存在下で、適切なアミンと反応させて、式２のアミノ付加体を得る。段階２において、式２の化合物中のニトロ基を還元することによって、ジアミン３を生じる。段階３において、式３のジアミンを、２−クロロ−アセトイミド酸メチルエステル塩酸塩または類似の求電子試薬（２−クロロ−１，１，１−トリメトキシ−エタンもしくはクロロ酢酸無水物など）と反応させる。段階４において、式４のクロロメチル化合物を、塩基及び溶媒の存在下で、式５のアリールイミダゾール及びヘテロアリールイミダゾールと反応させて、式６の化合物を得る。５の特定の性質に依存し、より強いまたはより弱い塩基を選択して、段階４での反応を促進することができる。
【０１８２】
【化２０】
2004536782.tif 000022
図式ＩＩは、ジアミン３からの式１０の化合物の合成を図示している。段階１において、二塩化マロニルをエチルビニルエーテルと反応させることによって、７を生じる。段階２において、酸の存在下で７をオルトギ酸トリエチルで処理することによって、８を生じる。段階３において、化合物８を様々なアリールヒドラジン及びヘテロアリールヒドラジンと反応させて、式９の化合物を望ましくない位置異性体との混合物として得る。段階４及び５に図示されているように、式９の化合物を対応する酸に加水分解し、式３の化合物とカップリングさせて、還流酢酸中で結晶化させた後、式１０の化合物を得ることができる。後続の図式及び実施例に記載するように、式９の化合物は、トリメチルアルミニウムの存在下で式３の化合物に直接カップリングさせることもできる。特定の実施例及び選択される反応条件に依存して、段階５に記載されているように、酢酸中で、加熱を必要とせずに環化が発生しうる。
【０１８３】
【化２１】
2004536782.tif 000023
図式ＩＩＩは、式２１及び２２の化合物を調製するための方法を図示している。段階１は、式１１の化合物を対応する酸に加水分解すること、その後、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの適するカップリング剤の存在下で二量化して、式１２の化合物を生成することを包含する。段階２において、濃硫酸とともに加熱することにより式１２の化合物の脱アシル化を遂行して、式１３の化合物を得る。段階３において、式１３の化合物を水酸化アンモニウムとともに加熱し、その結果、式１４の化合物を生成する。段階４において、硝酸を用いて式１４の化合物のニトロ化を遂行して、式１５の化合物を得る。段階５において、式１５の化合物をオキシ塩化リンとともに加熱することによって、対応する塩化物１６に転化させる。段階６において、塩化物１６をアンモニアと反応させ、続いてオキシ塩化リンとともに加熱して、２−クロロピリジン１７を得、その後、これを段階７においてジアミン１８に還元する。段階８において、トリメチルアルミニウムの存在下で、ジアミン１８を式１９のエステルと反応させ、続いて酢酸中で加熱して、式２０の化合物を得る。特定の実施例及び選択される反応条件に依存して、酢酸中で、加熱を必要とせずに環化が発生しうる。段階９は、塩基の存在下でヨー化エチルを用いて式２０の化合物をアルキル化して、式２１の化合物と２２の化合物の混合物を得ることを図示している。当業者には、別のアルキル化剤を用いて異なるＲ５基を有する類似の化合物を得ることができることは、わかるであろう。
【０１８４】
【化２２】
2004536782.tif 000024
段階ＩＶは、式２２の化合物を特異的に調製するための図式ＩＩＩの変形を図示している。段階１において、式１６の化合物をエチルアミンと反応させて、そのアミノ付加体を生成し、これを、その後、オキシ塩化リンと反応させることによって２−クロロピリジン２３に転化させる。当業者には、式Ｒ５ＮＨ２の多数の他の適するアミンを段階１で用いて、式Ｉの他の変形を生じることができることがわかるだろう。段階２及び３では、式２３の化合物の式２４のジアミンへの水素化、その後のトリメチルアルミニウム促進カップリング及び酢酸中での環化によって、式２２の化合物を生じる。特定の実施例及び選択される反応条件に依存して、酢酸中で、加熱を必要とせずに環化が発生しうる。
【０１８５】
【化２３】
2004536782.tif 000025
図Ｖは、式２９のピラゾール化合物を調製するために保護基の戦略を用いる経路を図示している。段階１において、４−ジメチルアミノピリジンの存在下でピラゾール２５をジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、２６を得る。グリオキサール及び水酸化アルミニウムとの反応によって、２７を生じる。塩基の存在下で２７を式４のクロロメチル化合物と反応させることによって、式２８の化合物を生じる。段階４において、酸で式２８の化合物を脱保護することによって、式２９のピラゾールを生じる。
【０１８６】
【化２４】
2004536782.tif 000026
図式ＶＩは、式３３のチアゾール化合物を調製するための経路を提供するものである。段階１には、式３１のα−ブロモケトンを生成するための式３０のケトエステルの臭素化が含まれる。段階２において、式３１の化合物をチオホルムアミドと反応させて、式３２のチアゾールを得る。段階３において、トリメチルアルミニウムの存在下で３２と３を縮合させることによって、式３３の化合物を生じる。段階３において用いられる特定の反応体及び条件に依存して、生成物混合物を酢酸などの適する溶媒中で加熱して、３３の生成を増進させる必要があることもある。
【０１８７】
【化２５】
2004536782.tif 000027
図式ＶＩＩは、共通の中間体３５による幾つかの複素環構造への経路を提供するものである。段階１において、式３４の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドなどの適する塩基の存在下、低温で、式４の化合物と反応させて、式３５の化合物を生成する。Ｒｘｎ１は、式３５の化合物をトリス（ジメチルアミノ）メタンと反応させ、続いてヒドロキシルアミンで処理することによる、式３５のケトンの式３６のイソオキサゾール誘導体への転化を図示している。Ｒｘｎ２において、式３５の化合物をトリス（ジメチルアミノ）メタンと反応させ、続いて酢酸ヒドラジンで処理して、ピラゾール３７を得る。Ｒｘｎ３及び４において、式３５の化合物を臭素化して、α−ブロモケトン３８を生成し、これを、その後、チオホルムアミドと反応させて、式３９のチアゾールを得る。Ｒｘｎ５は、式３５の化合物をトリス（ジメチルアミノ）メタンと反応させ、続いてメチルヒドラジンで処理することによる、式４０及び４１のピラゾールの合成を図示している。
【０１８８】
【化２６】
2004536782.tif 000028
図式ＶＩＩＩは、式４４のテトラゾールを調製するための経路を提供するものである。段階１において、式４２のアリールテトラゾール及びヘテロアリールテトラゾールを酸化ビス（トリブチルスズ）とともに加熱して、式４３のスタンナンを生成する。段階２において、トルエンなどの適する溶媒中で、式４３の化合物を式４の化合物とともに加熱することによって、式４４の化合物を得る。
【０１８９】
【化２７】
2004536782.tif 000029
図式ＩＸは、式５０のトリアゾールの合成を図示している。段階１において、アリールヒドラジン及びヘテロアリールヒドラジンを１，３，５−トリアジンと反応させて、式４６のトリアゾールを得る。段階２において、式４６の化合物をホルムアルデヒドとともに加熱することによって、式４７のアルコールを生じる。段階３において、式４７のアルコールを、塩化チオニルで処理することによって、対応する塩化物に転化させる。その塩化物を、その後、シアン化テトラエチルアンモニウムの作用によって、ニトリル４８に転化させる。段階４において、シアン化物４８をカルボン酸４９に加水分解する。段階５において、式４９のカルボン酸を、ＥＤＣＩ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩］または他の適するカップリング剤の存在下で、ジアミン３とカップリングさせ、その後、酢酸中で加熱して、中間体アミノアミドの化合物５０への環化を完了する。
【０１９０】
【化２８】
2004536782.tif 000030
図式Ｘは、式Ｉの選択化合物の合成における中間体である式５２のイミダゾールを合成するための二つの経路を図示している。段階１において、アリールアルデヒド及びヘテロアリールアルデヒドをグリオキサール及び水酸化アルミニウムで処理して、式５２のイミダゾールを生成する。段階１’において、イミダゾール５３をブチルリチウムで処理し、続いて塩化トリ−ｎ−ブチルスズで処理して、式５４の化合物（分解を避けるように注意して取り扱わなければならない）を得る。段階２’において、式５４の化合物を、ハロゲン化アリール及びハロゲン化ヘテロアリールとのパラジウムクロスカップリング反応に用いて、式５５の化合物を得る。その後、段階３’において、酸で式５５の化合物を処理することによって式５２の化合物を生じる。
【０１９１】
以下の実施例によって、本発明をさらに説明するが、本発明の範囲または精神が、それらに記載する特定の手順に限定されるとは解釈しないでいただきたい。添付の実施例のほかに、本発明に包含されるさらなる化合物を化学合成の技術分野の熟練者に知られている方法を用いて調製することができる。当業者には、出発原料を変化させ、追加の段階を用いて、以下の実施例で説明されているように、本発明に包含される化合物を生成することができることがわかるだろう。場合によっては、望ましい変換を一部達成するために、反応性官能基の保護が必要であることもある。一般に、そうした保護基の必要性、ならびにそうした基を結合及び除去するために必要な条件は、有機合成の技術分野における熟練者にはわかることであろう。
【０１９２】
出発原料及び中間体の調製
出発原料及び様々な中間体は、市販の有機化合物から調製される化学的ソースから得ることができ、または既知合成法を用いて調製することができる。本発明の中間体の調製に適する方法の代表例を下に記載する。
（実施例１）
【０１９３】
１−プロピル−２−｛［２−（２−フルオロピリド−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０１９４】
【化２９】
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１．  ４−ｎ−プロピルアミノ−３−ニトロベンゾニトリルの調製
イソプロパノール（３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（７．３０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ｎ−プロピルアミン（９．８７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で５時間撹拌し、その後、固形物を濾過によって回収して、４−ｎ−プロピルアミノ−３−ニトロベンゾニトリルを黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５１（１Ｈ，ｑ），８．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６０（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ），３．３３（２Ｈ，ｑ），１．８４−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｔ）．ＬＲＭＳ  ２０６．３（ＭＨ＋）
２．  ３−アミノ−４−ｎ−プロピルアミノベンゾニトリルの調製
酢酸エチル（３８ｍＬ）中の４−ｎ−プロピルアミノ−３−ニトロベンゾニトリル（７．６３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を収容しているパーボトル（Ｐａｒｒ  ｂｏｔｔｌｅ）に５％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、６３３ｍｇ）を添加する。そのパーボトルをメカニカルシェーカー内に封入して、排気し、その後、窒素でパージし、続いて水素でパージする。その系を室温で５０ＰＳＩに加圧し、機械的振盪をかける。２時間後、振盪を停止し、系を窒素でパージした後、容器を開く。その反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、得られた固形物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、加熱し、ヘキサン（１５ｍＬ）を添加することにっよって再結晶させて、３−アミノ−４−ｎ−プロピルアミノベンゾニトリルを灰色の結晶として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１４（１Ｈ，ｄｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ），１．７５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｔ）．ＬＲＭＳ  計算値１７５．２３，実測値  １７６．２（ＭＨ＋）
３．  １−プロピル−２−｛［２−（２−フルオロピリド−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
方法Ａ
（Ａ）  塩酸１−ｎ−プロピル−２−クロロメチル−５−シアノベンズイミダゾールの調製
ｉ）  エタノール（１００ｍＬ）中の３−アミノ−４−ｎ−プロピルアミノベンゾニトリル（７．３８ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）及びクロロアセトイミド酸エチル塩酸塩（９．９２ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で１７時間加熱し、その後、冷却し、濃縮して、塩酸１−ｎ−プロピル−２−クロロメチル−５−シアノベンズイミダゾールを得る。次の段階で用いる前に、重炭酸塩水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、この材料を遊離塩基に転化させる。
【０１９５】
ｉｉ）  あるいは、クロロアセトイミド酸エチルではなく塩化クロロアセチルを用いることができる：  室温で、酢酸エチル（５２ｍＬ）中の３−アミノ−４−ｎ−プロピルアミノベンゾニトリル（５．１５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．５１ｍＬ）の溶液に、塩化クロロアセチル（２．５７ｍＬ）をゆっくりと添加する。その反応混合物を３０分間、室温で撹拌した後、酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を加熱して、還流させる。２０時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈する。その有機溶液を１．０Ｍの水酸化ナトリウム（２×５０ｍＬ）で２回洗浄し、次に、０．２５ＭのＫＨ２ＰＯ４の水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮し、固形物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中で加熱し、ヘキサン（４０ｍＬ）を添加して、撹拌しながら室温に冷却することによって再結晶させて、１−ｎ−プロピル−２−クロロメチル−５−シアノベンズイミダゾールを褐色の結晶として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，８．５２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４．７．６  Ｈｚ，２Ｈ），ｌ．０３（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ）
（Ｂ）  １−プロピル−２−｛［２−（２−フルオロピリド−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
０℃で、ＤＭＦ（ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％のもの２．２５ｇ）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン（７．７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加する。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１−ｎ−プロピル−２−クロロメチル−５−シアノベンズイミダゾール（１１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）の溶液を添加する。その反応混合物を６時間撹拌し、徐々に室温に温める。反応混合物を冷却して、水を添加し、固形物を回収して、水ですすぎ、乾燥させて、表題化合物、１−プロピル−２−｛［２−（２−フルオロピリド−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを生じる。
【０１９６】
方法Ｂ
トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍのもの０．５４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４−プロピルアミノベンゾニトリル（１５２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［２−（２−フルオロピリジン−６−イル）−イミダゾール−１−イル］酢酸メチルエステル（１０２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を一度に全部添加し、その混合物を還流温度で１６時間加熱する。その褐色の溶液を室温に冷却し、メタノール（１ｍＬ）を滴下して処理し、次に水（２ｍＬ）を滴下して処理して、室温で１５分間撹拌する。そのゲルが固体になるまで無水硫酸ナトリウムを添加し、その混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈して、セライトに通して濾過する。濾液を濃縮して褐色の油を得、これを酢酸（７ｍＬ）に溶解し、１００℃で７２時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、濃縮する。残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、１−ｎ−プロピル−２−｛［２−（２−フルオロピリド−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを淡褐色の半固体として得る（５７ｍｇ）。
【０１９７】
方法Ｃ
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］酢酸塩酸塩（２７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍの溶液で０．５６ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌する。
【０１９８】
その混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁させる。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−アミノ−４−プロピルアミノベンゾニトリル（１８５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、濃縮する。残留物を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、１００℃で１時間加熱する。混合物を室温に冷却し、濃縮して、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を蝋質褐色固体として得る（３３８ｍｇ）。この粗生成物をジエチルエーテル（約４ｍＬ）及び数滴のメタノールでスラリー化し、その後、濾過して、１−ｎ−プロピル−２−｛［２−（２−フルオロピリド−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを薄褐色の固体として得る（２３０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．９６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１８），８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４），７．８８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１９），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１４），７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１５），６．２８（ｓ，２Ｈ，Ｈ−１３），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１０），１．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１１），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ−１２）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．５７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，１Ｈ  ３９９．９５７ＭＨｚでデカップル）：δ，１６２．３６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３９．６Ｈｚ），１５２．５３，１４８．６９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１３．０Ｈｚ），１４２．３６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．６Ｈｚ），１４２．３１，１４２．２８，１３８．４２，１２９．９６，１２６．５５，１２５．３１，１２４．２３，１２０．２７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．８Ｈｚ），１１９．９６，１１１．２３，１０８．５２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３５．９Ｈｚ），１０５．７０，４６．１０，４４．５７，２３．４３，１１．２７
（実施例２）
【０１９９】
１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２００】
【化３０】
2004536782.tif 000032
１．  １−（３−フルオロフェニル）−５−カルボキシメチルピラゾールの調製
氷浴で冷却した、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のエチルビニルエーテル（３４０ｍＬ、３．５５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル（２０ｍＬ）中の二塩化マロニル（６９ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加する。０℃で２時間、撹拌を継続し、その後、冷却しながらエーテル（２１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１９６ｍＬ）及びエタノール（３５０ｍＬ）の溶液を添加する。さらなるエーテルを添加して、塩酸トリエチルアミンをさらに沈殿させ、その後、その混合物を濾過して、濾液を濃縮する。残留物をエタノール（７１０ｍＬ）に吸収させ、次にオルトギ酸トリエチル（１７７ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）に吸収させて、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加する。混合物を一晩撹拌し、その後、濃縮する。残留物にエタノール（５００ｍＬ）及び塩酸３−フルオロフェニルヒドラジン（２７．６ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加する。混合物を還流温度で２時間加熱し、その後、冷却して、濃縮する。酢酸エチルを添加し、混合物を重炭酸塩水溶液で洗浄し、その後、水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。エタノール（２０ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、還流温度で１時間加熱する。混合物を冷却し、酢酸エチルで洗浄する。水性層を冷却して、酸性化し、濾過によって固形物を回収して、水で充分すすぎ、乾燥させて、１−（３−フルオロフェニル）−５−カルボキシメチルピラゾールを金色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）  ＬＣＭＳ：２２１．２（ＭＨ＋），２１９．２（ＭＨ−）
２．  １−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
ピリジン（５ｍＬ）中の３−アミノ−４−エチルアミノベンゾニトリル（８８７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロフェニル）−５−カルボキシメチルピラゾール（１．１０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で１７．５時間撹拌して、濃縮する。残留物を氷浴内で冷却し、撹拌しながらＨＣｌ水溶液を添加して、濾過によって沈殿を回収し、水で充分すすいで、乾燥させる。その固形物を酢酸（７５ｍＬ）に添加し、還流温度で５．５時間加熱する。混合物を冷却して、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。生成物をアセトン中でそのメシル酸塩に転化させる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ  １Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０  （ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，３Ｈ）  ＬＣＭＳ  ３４６．０（ＭＨ＋），３４４．４（ＭＨ−）
（実施例３）
【０２０１】
１−エチル−２−｛［１−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２０２】
【化３１】
2004536782.tif 000033
１．１−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾールの調製
エタノール（２０ｍＬ）中の１，３，５−トリアジン（１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び塩酸３−フルオロフェニルヒドラジン（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で一晩加熱する。濃縮後、酢酸エチルを添加し、その混合物を重炭酸塩水溶液で洗浄し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１．８ｇの粗１−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾールを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０８−７，１５（ｍ，１Ｈ）  ＬＣＭＳ  １６４．ｌ（ＭＨ＋）
２．  １−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾールの調製
その粗１−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾールとホルムアルデヒド（水中３７重量％のもの１０ｍＬ）の混合物を封管内で４８時間、１５０℃で加熱する。反応容器を冷却した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して、１−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾールを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）  ＬＣＭＳ  １９４．２（ＭＨ−）
３．  １−（３−フルオロフェニル）−５−シアノメチル−１，２，４−トリアゾールの調製
１−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−１，２，４−トリアゾール（１．７ｇ）を室温で一晩、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化チオニル（１０ｍＬ）で処理する。その後、溶媒を除去する。残留物にアセトニトリル（２０ｍＬ）、シアン化テトラエチルアンモニウム（２．７５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸塩水溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、粗１−（３−フルオロフェニル）−５−シアノメチル−１，２，４−トリアゾールを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（Ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）  ＬＣＭＳ  ２０３．０（ＭＨ＋），２０１．２（ＭＨ−）
４．  １−（３−フルオロフェニル）−５−カルボキシメチル−１，２，４−トリアゾールの調製
粗１−（３−フルオロフェニル）−５−シアノメチル−１，２，４−トリアゾール（０．９ｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に吸収させ、氷浴内で冷却する。０．５時間、ＨＣｌガスを通してバブリングする。水（１０ｍＬ）を添加し、その混合物を６５℃で２時間加熱する。冷却後、大部分のエタノールを回転エバポレータで除去し、その後、３ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）を添加する。その溶液を還流温度で２時間加熱して、冷却し、その後、ジエチルエーテル（３Ｘ）で抽出する。水性層をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１−（３−フルオロフェニル）−５−カルボキシメチル−１，２，４−トリアゾールを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）
５．  １−エチル−２−｛［１−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
実施例２の段階２に記載した手順を用いて、１−（３−フルオロフェニル）−５−カルボキシメチル−１，２，４−トリアゾールを１−エチル−２−｛［１−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール−５−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールに転化させる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．５６（ｍ，５Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；４．４３（ｑ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，３Ｈ）  ＬＣＭＳ  ３４７．３（ＭＨ＋）
（実施例４）
【０２０３】
１−プロピル−２−［（５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２０４】
【化３２】
2004536782.tif 000034
１．  ２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）−５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールの調製
エタノール（２ｍＬ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び酸化ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）（０．３１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１０分間加熱する。混合物を冷却して、濃縮し、その粗２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）−５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを直接用いる。
【０２０５】
２．  １−プロピル−２−［（５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
粗２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）−５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２．０９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び１−プロピル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中、還流温度で一晩加熱する。真空下で溶媒を除去して、残留物をヘキサンで洗浄し、その後、分取クロマトグラフィーによって精製して、１−プロピル−２−［（５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを微量異性体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，１Ｈ）；７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．４３（ｍ，３Ｈ）；５．８６（５，２Ｈ）；４．４０（ｔ，２ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．０１（ｔ，３Ｈ）
（実施例５）
【０２０６】
１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２０７】
【化３３】
2004536782.tif 000035
トルエン（１０ｍＬ）中の１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．３４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ）の混合物を、アルゴンのもと、１時間、還流温度で加熱する。溶媒を真空下で除去し、その後、残留物を１０％  ＨＣｌ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。その混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、酢酸エチルで抽出する。水性層をｐＨ９にして、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物を分取シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄｄ，１Ｈ）；７．６４５（ｄ，１Ｈ）；７．２５−７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；６．２１（ｄ，１ｈ）；４．３６（ｓ，２Ｈ）；４．０２（ｇ，２Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）
（実施例６）
【０２０８】
１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−［１−（メトキシイミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２０９】
【化３４】
2004536782.tif 000036
メタノール（１ｍＬ）中の１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−アセチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２３ｍｇ）、塩酸メトキシルアミン（１５ｍｇ、３当量）及び酢酸ナトリウム（１５ｍｇ、３当量）の混合物を室温で一晩撹拌する。真空下で溶媒を除去し、重炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ９にし、その後、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−［１−（メトキシイミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９４（ｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．３８−７．４０（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；６．１９（ｄ，１Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；３．８７−４．１０（ｍ，５Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）
（実施例７）
【０２１０】
１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２１１】
【化３５】
2004536782.tif 000037
オキシ塩化リン（６ｍＬ）中の１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート（１５２ｍｇ）及び４−フルオロベンズヒドラジド（１．０５当量）の混合物を還流温度で１．５時間加熱する。混合物を冷却して、濃縮し、その後、残留物に水（５ｍＬ）を添加する。重炭酸塩飽和水溶液でｐＨを７より大きくした後、その溶液を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、併せた有機層を水（２Ｘ）で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物を分取シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ５０１．０６８。
（実施例８）
【０２１２】
１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２１３】
【化３６】
2004536782.tif 000038
１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−ヒドラジド（１７７ｍｇ）、オルトギ酸トリエチル（８ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）の混合物を還流温度で５時間加熱する。その反応混合物を冷却して、濃縮し、残留物を分取シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得、これを酢酸中で塩酸塩に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈｍ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ３８９．４
（実施例９）
【０２１４】
１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２１５】
【化３７】
2004536782.tif 000039
１．  ４−フルオロ−３−ニトロアセトアニリドの調製
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（５．２ｇ）を室温で１時間、ジクロロメタン中の無水酢酸（１．１当量）で処理する。その反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに吸収させて、重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ）で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４．７ｇの４−フルオロ−３−ニトロアセトアニリドを得る。
【０２１６】
２．  ３−ニトロ−４−（エチルアミノ）アセトアニリドの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロアセトアニリド（４．６ｇ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍのもの２３ｍＬ）及び炭酸カリウム（３．５ｇ）の混合物を室温で４時間撹拌し、その後、６０℃で５時間加熱する。その反応混合物を放置して冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出する。併せた有機抽出物を水（３Ｘ）で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗３−ニトロ−４−（エチルアミノ）アセトアニリドを得る。
【０２１７】
３．Ｎ−［３−アミノ−４−（エチルアミノ）フェニル］アセトアミドの調製
粗３−ニトロ−４−（エチルアミノ）アセトアニリド（４．８ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を水素下、５０ｐｓｉで、パール（Ｐａａｒ）装置に５時間入れておく。その混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、４ｇの粗Ｎ−［３−アミノ−４−（エチルアミノ）フェニル］アセトアミドを得る。
【０２１８】
４．  Ｎ−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアミドの調製
実施例１の方法Ａに記載した手順を用いて、粗Ｎ−［３−アミノ−４−（エチルアミノ）フェニル］アセトアミドをＮ−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアミドに転化させる。
【０２１９】
５．  １−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
粗Ｎ−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝アセトアミドを還流温度で１．５時間、メタノール（１０ｍＬ）中１０％のＨＣＬ水溶液（２０ｍＬ）で処理する。冷却後、真空下でメタノールを除去し、水性層を酢酸エチルで洗浄する。水性層を３ＮのＮａＯＨでｐＨ１０にし、その後、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、併せた有機抽出物を水で（２Ｘ）洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ３５４．４。
（実施例１０）
【０２２０】
１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２２１】
【化３８】
2004536782.tif 000040
１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２７４ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）及びメトキシエタノール（１０ｍＬ）中の塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（１当量）で処理し、６時間還流させる。冷却し、濃縮した後、残留物を水で処理し、ジクロロメタン（２Ｘ）で抽出する。水性層を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８にし、ジクロロメタン（２Ｘ）で抽出する。併せた有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、分取シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、エーテルとともに粉砕して、１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを生じ、これを酢酸中で塩酸塩に転化させる。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ４０６．２．
（実施例１１）
【０２２２】
１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル−４−カルボキシレート）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２２３】
【化３９】
2004536782.tif 000041
１．  １−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−アジド−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
酢酸（８ｍＬ）中の１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４６６ｍｇ）の氷冷溶液に、水（４ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（１．１当量）の溶液を一滴ずつ添加する。０℃で１時間撹拌した後、水（５ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．３当量）の溶液を一滴ずつ添加する。０．５時間、０℃撹拌で、その後、室温で０．５時間、撹拌を継続する。その反応混合物を１／３量に濃縮して、水（１０ｍＬ）を添加し、その後、その混合物を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出する。併せた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ）で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、６４１ｍｇの粗１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−アジド−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。
【０２２４】
２．  １−｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の粗１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−アジド−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４３ｍｇ）及びプロピオール酸エチル（１当量）の混合物を還流温度で６時間加熱する。混合物を冷却して、濃縮し、残留物を分取シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−｛２−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５ｌｓ，（１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２１−７，１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ），ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ４６０．６
（実施例１２）
【０２２５】
１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２２６】
【化４０】
2004536782.tif 000042
１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１０４ｍｇ）を、還流温度で４時間、酢酸（１０ｍＬ）中のオルトギ酸トリエチル（４当量）で処理する。その溶液を濃縮した後、酢酸を再び添加し、アジ化ナトリウム（４当量）を添加して、その混合物を７０℃で３時間加熱する。冷却後、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮する。残留物を酢酸エチルに吸収させ、重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｘ）で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、分取シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得、これを、酢酸中で塩酸塩に転化させる。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ３９５．０１８。
（実施例１３）
【０２２７】
１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２２８】
【化４１】
2004536782.tif 000043
１．  Ｎ−プロパルギル  １−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドの調製
塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍのもの２．５当量）を、０℃で、ＤＭＦ（５滴）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート（３６８ｍｇ）の溶液に一滴ずつ添加する。その混合物を０℃で０．５時間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残留物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に吸収させて、過剰のプロパルギルアミンを添加し、その混合物を６時間撹拌する。重炭酸ナトリウム希薄水溶液を添加し、その後、ジクロロメタン（３Ｘ）で抽出して、併せた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４６２ｍｇの粗Ｎ−プロパルギル  １−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドを得る。
【０２２９】
２．  １−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
粗Ｎ−プロパルギル  １−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（４５０ｍｇ）と酢酸水銀（ＩＩ）（１当量）の混合物を酢酸（１５ｍＬ）中で６時間、還流温度で加熱する。その混合物を濃縮し、炭酸カリウム飽和水溶液を添加して、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出する。併せた有機層を水で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エーテルとともに粉砕して、１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−（５−メチル−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得、これを酢酸エチル中で塩酸塩に転化させる。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）：δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９−９．０１ｍ．（２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ４２０．５
（実施例１４）
【０２３０】
２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
【０２３１】
【化４２】
2004536782.tif 000044
１．  １−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝−５−カルボキサミドオキシムの調製
１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−シアノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３４０ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１３７ｍｇ、２当量）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２当量）の溶液に添加し、その後、還流温度で２．５時間加熱する。その反応混合物を冷却し、濃縮して、水を添加し、固形物を回収して、水で充分にすすぎ、乾燥させて、３０５ｍｇの１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝−５−カルボキサミドオキシムを得る。
【０２３２】
２．  １−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝−５−カルボキサミドオキシムの調製
１−エチル−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝−５−カルボキサミドオキシム（１６１ｍｇ）を、１００℃で２．５時間、オルトギ酸トリエチル（３ｍＬ）及び三フッ化ホウ素−ＴＨＦ複合体（０．１ｍＬ）で処理する。その熱混合物に、１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加する。その後、その反応混合物を冷却し、濃縮する。氷浴内で冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液を添加する。固形物を回収し、水ですすぎ、次にエーテルですすいで、乾燥させて、１−エチル−２−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール｝−５−カルボキサミドオキシムを得、これを酢酸中でメタンスルホン酸塩に転化させる。融点１８３〜１８６℃。
（実施例１５）
【０２３３】
４−アミノ−３−エチルアミノベンゾニトリルの合成
【０２３４】
【化４３】
2004536782.tif 000045
１．  ４−ニトロ−３−クロロベンゾニトリル
濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）＋水（２．５ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水（３．６ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（０．７４ｇ、１．６２当量）の冷却溶液を一滴ずつ添加して、反応温度を０℃未満で維持する。０℃で１０分間撹拌した後、その混合物を水（１４．５ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（３．２９ｇ、７．２２当量）及び酸化銅（Ｉ）（３４９ｍｇ、０．３７当量）の氷冷溶液に少しずつ添加する。０℃で４０分間、その後、室温で０．５時間撹拌を継続する。その反応混合物をジクロロメタン（２Ｘ）で抽出し、併せた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−ニトロ−３−クロロベンゾニトリルを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２４  Ｈｚ，１ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，８．２４  Ｈｚ，１Ｈ
２．  ４−エチルアミノ−３−クロロベンゾニトリルの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ニトロ−３−クロロベンゾニトリル（０．７４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びエチルアミン（４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の混合物を周囲温度で３時間撹拌する。追加のエチルアミン（２．１ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、フラスコに栓をして、さらに１５．５時間撹拌を継続する。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出して、併せた有機層を水で洗浄し、次にブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−エチルアミン−４−ニトロベンゾニトリルと４−エチルアミン−３−クロロベンゾニトリルの混合物を得る。これを精製せずに次の段階に持って行った。
【０２３５】
３．  ４−アミノ−３−エチルアミノベンゾニトリルの調製
濃ＨＣＬ（４ｍＬ）中の４−エチルアミノ−３−クロロベンゾニトリル（上記）の懸濁液に塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（３．１６ｇ）を添加する。周囲温度で１．５時間撹拌した後、その混合物を氷上に注ぎいれ、その溶液を１０ＮのＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にする。その水溶液をジクロロメタンで２回抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。エーテルとともに粉砕することによって、４−アミノ−３−エチルアミノベンゾニトリルを白色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，７．９７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝ｌ．６５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．９７  Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｑ，Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，３Ｈ）
（実施例１６）
【０２３６】
２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジンの合成
【０２３７】
【化４４】
2004536782.tif 000046
１．  ２−フルオロピリジン−６−カルボキシアルデヒドの調製
方法Ａ
２−フルオロ−６−メチルピリジン（１４．４ｇ、０．１３ｍｏｌ）及びｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬、３４．９ｇ、０．２０ｍｏｌ）を１４０℃で２４時間加熱する。その反応混合物を冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈する。水（４００ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（７５ｇ）を０〜５℃で添加し、その後、反応混合物を２４時間、室温で撹拌する。沈殿をセライトに通して濾過して、濾液をジエチルエーテルで５回抽出する。併せたエーテル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させる（ＭｇＳＯ４）。（浴中の氷を保つによって）０℃で濃縮することにより、大部分の溶媒を除去して、２−フルオロピリジン−６−カルボキシアルデヒドを生じる。
【０２３８】
方法Ｂ
２−フルオロピリジン−６−カルボキシアルデヒドは、次のように調製することもできる。０℃でＴＨＦ３０ｍＬ中のジイソプロピルアミン（６．５４ｍＬ、１．２当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１７．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を一滴ずつ添加する。１５分間、０℃で撹拌を継続し、その後、その反応混合物を−７８℃に冷却する。その冷却溶液に、２−フルオロ−６−メチルピリジン（４．００ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、ＤＭＦ（４．５２ｍＬ、１．５当量）で反応を停止させる。その反応混合物を−７８℃で３０分間維持し、その後、０℃に温める。その冷溶液を、０℃で、水１２０ｍＬ中の過ヨウ素酸ナトリウム（２４．９ｇ）の混合物に添加する。反応混合物を放置して、１時間かけて徐々に室温に温め、その後、室温で２４時間撹拌する。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過して、沈殿を除去し、そのプラグをエーテルで洗浄する。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄し、次に０．２５ＭのＫＨ２ＰＯ４（１×４０ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄する。その有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。
【０２３９】
２．  ２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジンの調製
メタノール（１２ｍＬ）中の段階１の方法Ｂ（上記）からの粗アルデヒドの溶液に、グリオキサール水溶液（６．２１ｍＬ、水中４０重量％）を一滴ずつ添加する。その溶液を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム水溶液（６．０ｍＬ、水中２８重量％）を添加する。その反応混合物を放置して、約１時間かけて徐々に室温に温め、その後、室温でさらに３時間撹拌する。大部分のメタノールを真空下で除去し、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出する。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ヘキサン（１５ｍＬ）で希釈して、シリカゲルのプラグ（深さ：１／４インチ、直径：１と１／４インチ）を通過させて、そのプラグをさらなる２：１の酢酸エチル／へキサン（２０ｍＬ）で洗浄する。併せた溶離液を真空下で濃縮して、粗２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジンを生じる。
（実施例１７）
【０２４０】
２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン酢酸の合成
１．  ［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］酢酸ｔ−ブチルエステルの調製
２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（４１０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（５３９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌する。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を水（３×４０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］酢酸ｔ−ブチルエステルを橙色の油として得る（６３０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｑ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），１．４４ｓ，（９Ｈ），ＬＣＭＳ：２７６．１（Ｍ−）
２．  ２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン酢酸の調製
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］酢酸ｔ−ブチルエステル（６３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）の溶液を室温で５時間撹拌する。その反応混合物を濃縮する。残留物を酢酸エチル中３ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、その懸濁液を室温で１時間撹拌する。沈殿を回収して、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン酢酸を黄褐色の固体として得る（５８１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ  ８．３５−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ．１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）  ＬＣＭＳ：２２２．１（ＭＨ＋）
（実施例１８）
【０２４１】
２−｛［２−（２，５−ジ−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０２４２】
【化４５】
2004536782.tif 000047
１．  ３−エチルアミノ−２−ニトロ−ピリジンの調製
氷冷エチルアミン（０．５５ｍＬ）を、周囲温度で、２：１のＤＭＦ：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、Ｎ．Ｐｌｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ，１９８９，２６，４７５−４７６に従って調製したもの）の溶液に添加し、その混合物を０．７５時間撹拌した。水を添加し、その後、酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を水で洗浄し、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、３−エチルアミノ−２−ニトロ−ピリジンを金色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７（ｄ，１ｈ０，７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｐｅｎｔｅｔ，２Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）  ＬＣＭＳ：１２１．１（ＭＨ＋−ＮＯ２）
２．  ２−アミノ−３−エチルアミノピリジンの調製
３−エチルアミノ−２−ニトロ−ピリジン（４００ｍｇ）、１０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）及び１：１の酢酸エチル：メタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で、パー装置（Ｐａｒｒ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）内に５０分間入れていた。その混合物をセライトに通して濾過して、濃縮し、その生成物をヘキサンとともに粉砕して、２−アミノ−３−エチルアミノピリジンを褐色の固体として得た。濾液からさらに材料を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝４．９４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．３２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９４，７．６９  Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，２ｈ），１．３１（ｔ．Ｊ＝７．１４  Ｈｚ，３Ｈ）
３．  ２−｛［２−（２，５−ジ−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製
２−アミノ−３−エチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル  １−カルボキシメチル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−イミダゾール（１９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を実施例１の方法Ｂに従って用いて、２−｛［２−（２，５−ジ−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを調製した。これを、酢酸エチル中で塩酸塩に転化させる。融点２１４〜２１６℃。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋  ３２２．２、ＮＨ−  ３２０．３。
（実施例１９）
【０２４３】
２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２４４】
【化４６】
2004536782.tif 000048
１．  ３−クロロ−４−ニトロピリジンＮ−オキシドの調製
過酸化水素水溶液（３０％のもの３０ｍＬ）を無水酢酸（３０ｍＬ）中の３−クロロピリジン（６．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に一滴ずつ添加する。混合物を周囲温度で２４時間撹拌させ、その後、水を添加し、その混合物を濃縮する。残留物を濃硫酸（１０ｍＬ）及び発煙硫酸（５ｍＬ）に吸収させ、その後、０℃に冷却する。濃硝酸（２４ｍＬ）をゆっくりと添加し、氷浴を取り外す。その後、その反応混合物を還流温度で２時間加熱し、冷却して、氷水に注入する。ｐＨ８になるまで重炭酸アンモニウムを注意深く添加し、その後、その溶液をジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３−クロロ−４−ニトロピリジンＮ−オキシドを黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝４  Ｈｚ，Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝５，１２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，９，１２  Ｈｚ，１Ｈ）
２．  ３−エチルアミノ−４−ニトロ−３−ピリジンＮ−オキシドの調製
エタノール（３０ｍＬ）中の３−クロロ−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（２．９３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍのもの２５ｍＬ）を添加する。その混合物を周囲温度で一晩撹拌させ、その後、真空下で濃縮して、粗３−エチルアミノ−４−ニトロ−３−ピリジンＮ−オキシドを黄色の油として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝７  Ｈｚ，Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７  Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝７  Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３Ｈ）
３．  ３−エチルアミノ−４−アミノピリジンの調製
メタノール（３０ｍＬ）中の粗３−エチルアミノ−４−ニトロ−３−ピリジンＮ−オキシド及び１０％パラジウム／炭素（１ｇ）を水素下（６０ｐｓｉ）で２日間パー装置に入れておく。追加の１０％パラジウム／炭素（８８０ｍｇ）を添加し、２日間、水素下（６０ｐｓｉ）に戻す。その混合物をセライトに通して濾過して、濃縮し、生成物をヘキサン−エーテルとともに粉砕して、１．３ｇの３−エチルアミノ−４−アミノピリジンを生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝７  Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３Ｈ）
４．  ２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
３−エチルアミノ−４−アミノピリジン（５４８ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びメチル  １−カルボキシメチル−２−（３−フルオロフェニル）−イミダゾール（４６７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を実施例１の方法Ｂに従って用いて、２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０８（ｔ，Ｊ＝７  Ｈｚ，３Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７  Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）
（実施例２０）
【０２４５】
３−フルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンの合成
【０２４６】
【化４７】
2004536782.tif 000049
水酸化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）を、周囲温度で、メタノール（１００ｍＬ）中の３−フルオロベンズアルデヒド（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びグリオキサール（水中４０重量％のもの１７．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加する。２４時間撹拌した後、減圧下で大部分の溶媒を除去する。ベンゼンを添加し、蒸発させて、残留水分を除去する。得られた暗色の油をシリカゲル（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体を得る。エーテル／へキサンとともに粉砕することによって、３−フルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンを白色の固体として生じる。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  １６３．２。
（実施例２１）
【０２４７】
３−クロロ−４−フルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンの合成
【０２４８】
【化４８】
2004536782.tif 000050
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．０３２ｍｏｌ）、グリオキサール（水中４０％、０．０３８ｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（水中２８％、０．１６ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−４−フルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンを黄色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ）  ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）１９７．０
（実施例２２）
【０２４９】
２，３，４−トリフルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンの合成
【０２５０】
【化４９】
2004536782.tif 000051
水酸化アンモニウム飽和溶液（２６ｍＬ）を、周囲温度で、メタノール（１００ｍＬ）中の２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びグリオキサール（水中４０重量％のもの１０．７５ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加する。２４時間撹拌した後、減圧下で大部分の溶媒を除去する。ベンゼンを添加し、蒸発させて、残留水分を除去する。得られた暗色の油をシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体を得る。エーテル／へキサンとともに粉砕することによって、２，３，４−トリフルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンを白色の固体として生じる。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  １９９．１０。
（実施例２３）
【０２５１】
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールの合成
【０２５２】
【化５０】
2004536782.tif 000052
１．  １−エトキシメチル−２−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールの調製
【０２５３】
【化５１】
2004536782.tif 000053
１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１２．０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−７８℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール［Ｔａｎｇ、Ｃ．Ｃ．；Ｄａｖａｌｉａｎ，Ｄ．；Ｈｕａｎｇ，Ｐ．；Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ。Ｓｏｃ．１９７８，１００，３９１８に概説されている手順により入手可能］（２．２０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加する。その反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、塩化トリブチルスズ（５．７ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、室温に温める。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮する。残留物をヘキサンとともに粉砕し、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。残留物を再びヘキサンとともに粉砕し、濾過して、濾液を真空下で濃縮する。得られた油の１Ｈ  ＮＭＲは、１−エトキシメチル−２−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール：１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾールの２：１混合物を示す。この材料をさらに精製せずに次の反応で用いる。選択した１Ｈ  ＮＭＲ共鳴（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
２．  ２−（１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールの調製
【０２５４】
【化５２】
2004536782.tif 000054
トルエン（２０ｍＬ）中の粗１−エトキシメチル−２−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール（前の実験のもの）、２−ブロモチアゾール（１．０５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、粗１−エトキシメチル−２−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールの１Ｈ  ＮＭＲの積分に基づき１．０当量）、及びＰＤ（ＰＰｈ３）４（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌する。室温に冷却した後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（＋０．５％  Ｅｔ３Ｎ）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。生成物を含有している画分を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーに再び付す。２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ（＋０．５％  Ｅｔ３Ｎ）で溶離することによって、（２６％）の２−（１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールを澄んだ黄色の油として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
３．  ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールの調製
【０２５５】
【化５３】
2004536782.tif 000055
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、室温で、１：１のＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ  ２４ｍＬ中の２−（１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール（９４０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。その溶液を還流温度で３時間撹拌する。その後、その反応混合物を０℃に冷却し、１０ＮのＮａＯＨ水溶液を約１２ｍＬ添加することによって塩基性にする。濃ＨＣｌを用いてその混合物を滴定して、約ｐＨ４に戻す。固体ＮａＨＣＯ３を飽和点、約ｐＨ８まで添加する。その後、混合物を、ＴＨＦとＥｔＯＡｃの混合物を用いて２回抽出する。併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油性の固体にし、それを少量のＣＨ２Ｃｌ２とともに粉砕する。濾過によって固形物を回収する。濾液を濃縮し、その油性の固体をもう一度ＣＨ２Ｃｌ２とともに粉砕する。二番目に得られた固体を濾過によって回収し、最初に得られた固体と混合する。生成物、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールをわずかにオフホワイトの固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ，２Ｈ）  ｐｐｍ
この実施例の化合物は、実施例２１に記載した手順に本質的に従って調製することができる。
（実施例２４）
【０２５６】
塩酸２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジンの合成
【０２５７】
【化５４】
2004536782.tif 000056
２−シアノピリミジン（８．０ｇ、７６ｍｍｏｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．２，１９８１，３３３−３４１に従って調製したもの）とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（８ｇ、７６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間加熱し、冷却して、１００ｍＬのＭｅＯＨ及び５ｍＬの濃ＨＣｌを添加する。その混合物を撹拌しながら３０時間、還流温度で加熱して、冷却し、真空下で蒸発乾固させる。残留物に５０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨを添加し、その混合物を撹拌しながら３０分間、還流温度で加熱して、冷却する。濾過によって結晶を回収して、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ９．０８（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｔ，１Ｈ）  ＬＲＭＳ  計算値  １４６，実測値  １４７（ＭＨ＋）
（実施例２５）
【０２５８】
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−トリアゾール−４−カルボニトリルの合成
【０２５９】
【化５５】
2004536782.tif 000057
１）  １−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸メトキシメチル−アミドの調製
−７８℃で、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の１−ジメチルスルファモイル−１−イミダゾール（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、４．６ｍＬ）を一滴ずつ添加する。その混合物を同温で約１時間撹拌した後、−７８℃で、イソシアン酸メトキシメチル（１．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。その反応混合物を−７８℃で約６時間撹拌し、ゆっくりと室温に温める。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させた後、その混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥させて、濃縮する。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムで残留物を精製して、表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，６Ｈ）ＬＲＭＳ  計算値  ２７８，  実測値  ２７９（ＭＨ＋）
２）  １Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸アミドの調製
酢酸（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸メトキシメチル−アミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で一晩撹拌する。揮発分を真空下で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配する。有機層を分離し、水で洗浄して、乾燥させ、真空下で濃縮して、固体（２５０ｍｇ）にする。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １２．７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）
３）  ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボチオ酸アミド（２００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とブロモピルビン酸エチル（３４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で約５時間加熱する。揮発分を真空下で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配する。有機層を分離し、水で洗浄して、乾燥させ、濃縮する。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムで残留物を精製して、２００ｍｇの表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．ｌ０（ｂｒ，１Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）  ＬＲＭＳ  計算値  ２２３，  実測値  ２２４  （ＭＨ＋）
４）  ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミドの調製
５ｍＬのＭｅＯＨ中の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１９０ｍｇ）の溶液をＮＨ３ガスで飽和させ、封管内で一晩、６０℃で加熱する。冷却後、反応混合物を丸底フラスコに移し、真空下で蒸発させて、固体にする。ＬＲＭＳ  計算値１９４、実測値１９５（ＭＨ＋）。
【０２６０】
５）  ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボニトリルの調製
２ｍＬの無水ピリジン中の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸アミド（１２０ｍｇ）の溶液に、０℃で、０．２５ｍＬのＰＯＣｌ３を一滴ずつ添加する。その反応混合物を同温で２時間撹拌し、氷水に注入して、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨで抽出する。抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して固体にする。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １３．４５（ｂｒ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）  ＬＲＭＳ  計算値  １７６，  実測値  １７７（ＭＨ＋）
（実施例２６）
【０２６１】
２−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−プロピル−１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２６２】
【化５６】
2004536782.tif 000058
１．  （３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−プロピル−アミンの調製
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１８．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｎ−プロピルアミン（４６．９ｍＬ、５６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた黄色の混合物を室温に温める。２時間撹拌した後、その反応混合物を真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５０％へキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−プロピル−アミンを黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（６重線，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，３Ｈ）  ＬＲＭＳ  計算値  １８１．１９，  実測値  １８２．５（ＭＨ＋）
２．  Ｎ−プロピル−ピリジン−３，４−ジアミンの調製
無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−プロピル−アミン（１９．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム／炭素（１．９ｇ）の存在下、室温、５０ｐｓｉで、１５時間水素化する。触媒を除去し、濾液を濃縮して、残留物をジクロロメタン−ヘキサン中で再結晶させることによって、Ｎ−プロピル−ピリジン−３，４−ジアミンを黄褐色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（６重線，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，７．２  Ｈｚ，３Ｈ）  ＬＲＭＳ  計算値  １５１．２１，  実測値  １５２．４（ＭＨ＋）
３．  ２−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−プロピル−１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍのもの１１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−プロピル−ピリジン−３，４−ジアミン（１．７０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加し、その混合物を３０分間、室温で撹拌する。これに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（１．３２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。その混合物を還流温度で１８時間加熱する。得られた褐色の混合物を氷水に注入し、セライトに通して濾過する。濾液をジクロロメタンで抽出し、併せた抽出物を飽和ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフに付して、２−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１−プロピル−１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを淡黄色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），ｌ．６８（６重線，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）  ＬＲＭＳ  計算値  ３３６．３７，  実測値  ３３７．６（ＭＨ＋）
（実施例２７）
【０２６３】
３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２６４】
【化５７】
2004536782.tif 000059
１．  ３−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドの調製
３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（６０ｍＬ）を、冷却条件下（０〜１０℃）で、無水酢酸（６０ｍＬ）中の３−クロロ−ピリジン（１２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の磁気撹拌された溶液に一滴ずつ添加する。得られた混合物を放置してゆっくりと室温に温め。その後、室温で一晩撹拌する。その反応混合物の反応を水（５０ｍＬ）で停止させて、トルエンで希釈し濃縮して、粗Ｎ−オキシドを油として、ほぼ定量収率で得る。
【０２６５】
撹拌しながら、発煙Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）を冷却条件下（０℃）で濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の粗３−クロロ−ピリジン−１−オキシドの溶液に一滴ずつ添加する。制御することによって一切の発熱量が相殺され続けるように注意しながら、ＨＮＯ３（発煙性、９０％、６０ｍＬ）を上記混合物に注意深く添加し、その後、放置して、ゆっくりと室温に温める。得られた混合物を、その後、撹拌しながら４時間、１２０℃で加熱し、冷却して、氷冷水に注入し、ＣＨＣｌ３で抽出する。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、ブラインで順次洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドを黄色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ）
２．  ３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドの調製
無水Ｋ２ＣＯ３（１９ｇ、１４４．５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−クロロ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシド（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液に懸濁させる。ＴＨＦ中過剰のジエチルアミン（２．０Ｍ）を、冷却条件下（氷浴）で、上記懸濁液に添加する。ジエチルアミンの添加が完了した後、その反応混合物を放置して、室温に温め、一晩撹拌し続ける。反応混合物を濾過して、Ｋ２ＣＯ３を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、揮発性溶媒を除去する。その橙色の残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシドを橙色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｂｒｓ，ＮＨ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），ｌ．３９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），ｍ／ｚ  １８４［Ｍ＋１］
３．  Ｎ３−エチル−ピリジン−３，４−ジアミンの調製
メタノール（３０ｍＬ）中の３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシド（１．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の溶液を５０〜６０ｐｓｉで１０％  Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）により４８時間水素化する。セライトのパッドに通して濾過することによって触媒を除去し、溶媒を真空下で蒸発させて、Ｎ３−エチル−ピリジン−３，４−ジアミンを白色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９  （ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），ｍ／ｚ  １３８［Ｍ＋１］
４．  Ｎ−（３−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミドの調製
トルエン中のＭｅ３Ａｌ（４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＮ３−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン（１．０６ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（８６０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加する。得られた懸濁液を一晩還流させ、その後、室温に冷却する。その反応混合物を数滴のＭｅＯＨで分解する。得られた褐色の沈殿をＣＨ２Ｃｌ２中１５％のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁させ、２５分間、超音波処理に付して、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮して、３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンとＮ−（３−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミドの比率２：１の混合物を生じ、これをさらに精製せずに次の段階に持ち越す。特性付けのため、粗残留物の一部を、数滴のＮＨ４ＯＨを含有する７％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフに付して、Ｎ−（３−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミドの分析サンプルを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝ｌ．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ．Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  計算値  ３２８．３８；  実測値  ３２９。
【０２６６】
５．  ３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
上記Ｍｅ３Ａｌ媒介カップリング条件から得られた環化３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンと中間体Ｎ−（３−エチルアミノ−ピリジン−４−イル）−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミドの混合物（２：１）を３０ｍＬの酢酸に溶解し、撹拌しながら１１５℃で一晩加熱する。翌日、ＡｃＯＨの大部分を減圧下で蒸発させる。残留物を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。その粗生成物を、数滴のＮＨ４ＯＨを含有する３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを白色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  計算値  ３１０．３８  実測値  ３１１；  ＣＨＮＳについての分析計算値：Ｃ，５８．０５，Ｈ  ４．５５，Ｎ  ２７．０８  実測値  Ｃ  ５７．７９；Ｈ，４．３８；Ｎ，２７．０４ＲＥＭＳ  計算値３１０．３８、実測値３３１。ＣＨＮＳについての分析計算値  Ｃ：５８．０５、Ｈ：４．５５、Ｎ：２７．０８；  実測値  Ｃ：５７．７９、Ｈ：４．３８、Ｎ：２７．０４。
（実施例２８）
【０２６７】
３−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び１−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２６８】
【化５８】
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１．  イソブチリル酢酸の調製
イソブチリル酢酸エチル（２０．４７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）と１．５ＭのＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌する。その後、その溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（〜３５ｍＬ）をゆっくりと添加することによってｐＨ１〜２に酸性化する。その後、溶液をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで三回、ＣＨＣｌ３で一回抽出する。併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１４．４６ｇ（８６％）のイソブチリル酢酸を油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）は、ケト型優勢で、ケト型とエノール型（〜４：１）の混合物を示す。ケト型：δ  ３．５７（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
エノール型：１１．８５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
２．  ４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−６−イソプロピル−ピラン−２−オンの調製
Ｎ２下、室温で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイソブチリル酢酸（１４．４５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１９．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を一度に添加する。その黄色の溶液を室温で２０時間撹拌し、その後、真空下で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌの１０％水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、続いてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄液をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度再抽出し、併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−６−イソプロピル−ピラン−２−オンを黄色の油として生じる。この材料は、さらに精製せずに次の反応に用いるために充分な純度である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  １７．０２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓｅｐｔ，Ｊ  ６．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓｅｐｔ．Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），ｌ．２５（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
３．  ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−ピラン−２−オンの調製
濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−６−イソプロピル−ピラン−２−オン（１０．２６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で１５分間撹拌する。その後、その暗色の混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら、粉砕した氷（〜２００ｇ）を添加する。得られた溶液をＥｔ２Ｏで三回抽出し、併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮する。その粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。３：２のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサン及び３：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサンでの傾斜溶離によって、４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−ピラン−２−オンを淡黄色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  １１．２（ｂｒ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
４．  ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製
濃ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−ピラン−２−オン（４．８２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で４時間、１００℃で撹拌する。その後、その溶液を回収フラスコに移し、真空下で濃縮する。トルエンを用いて、一切の残留水分を共沸にて除去する。４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを黄褐色の粉末として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ  １０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
５．  ４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製
ＨＮＯ３の５０％水溶液５５〜６０ｍＬ中の４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．７６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２．５時間撹拌する。冷却後、その反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏ（〜１００ｍＬ）に注入する。得られた溶液を３．５日間冷蔵庫に入れておく。沈殿している固形物を濾過によって回収して、水で洗浄し、乾燥させて、４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを黄色の結晶として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ  １２．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
６．  ４−クロロ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製
室温でＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３．０２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１３．８８ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で５〜１０分間撹拌し、その後、ＰＯＣｌ３（６．２５ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、還流温度で１時間撹拌する。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮する。その後、そのフラスコを氷浴に入れ、残留物をＨ２Ｏ（〜６０ｍＬ）で処理する。その混合物をゆっくりと室温に温めながら４時間撹拌する。この間に生成する固形物を濾過によって回収し、その後、Ｈ２Ｏ及び少量のヘキサンで洗浄する。４−クロロ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  １３．１３  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
７．  ４−アミノ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製
ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３  ６〜７ｍＬ中の４−クロロ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で１．５時間、１００℃で撹拌する。冷却後、その反応混合物を真空下で濃縮する。残留物をＨ２Ｏに懸濁させ、濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、４−アミノ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ  ｌ０．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓｅｐｔ．Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
８．  ２−クロロ−６−イソプロピル−ピリジン−４−イルアミンの調製
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の４−アミノ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５５５ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、還流温度で１．５時間撹拌する。冷却後、その溶液を真空下で濃縮する。その後、その反応フラスコを氷浴に入れ、残留物に粉砕した氷（〜２０ｇ）を添加する。その混合物を数分間激しく渦撹拌し、その後、３０分間室温で撹拌する。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を追加のＨ２Ｏ  ２０ｍＬで洗浄する。その水性洗浄液をＥｔＯＡｃでもう一度再抽出し、併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−６−イソプロピル−ピリジン−４−イルアミンを橙色の油として生じる。この材料をさらに精製せずに用いる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ  ７．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
９．  塩酸６−イソプロピル−ピリジン−３，４−ジアミンの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（〜７０ｍｇ）を含有するＭｅＯＨ（１０〜１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−イソプロピル−ピリジン−４−イルアミン（６８４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２雰囲気（水素の詰まった二連球）のもとで５時間撹拌する。その後、反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物を少量のＭｅＯＨに溶解し、トルエンでさらに希釈する。その後、その溶液を真空下で濃縮する。これをもう一度繰り返して、塩酸６−イソプロピル−ピリジン−３，４−ジアミンを橙色−黄色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ  １３．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．４５，７．４０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ，２Ｈ），２．９４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
１０．  ６−イソプロピル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
Ｎ２下、室温で、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の塩酸６−イソプロピル−ピリジン−３，４−ジアミン（２６５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン中２．０ＭのＡｌＭｅ３（２．１２ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で４５分間撹拌し、その後、カニューレにより、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中へ入れ（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（２５２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液として処理し、その後、すすぎ液１ｍＬで処理する。その後、その反応混合物を還流温度で２０時間撹拌する。冷却後、反応混合物を多少のＭｅＯＨ（〜２ｍＬ）で希釈し、続いて多少の水で希釈し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈する。得られた混合物を１５分間、激しく撹拌する。その後、混合物を、多少（〜５％）のＭｅＯＨを含有するＣＨＣｌ３で三回抽出する。併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮する。その後、その粗残留物をＣＨＣｌ３とともに粉砕し、得られた混合物を濾過する。固体を少量のＣＨＣｌ３で洗浄し、乾燥させることによって、Ｎ−（４−アミノ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミドをオフホワイトの固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ  ９．５２  （ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製する。２０：１のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで溶離し、続いて１５：１のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで溶離することによって、６−イソプロピル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１６０ｍｇ、４４％）を生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  １２．２３（ｂｒ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
１１．  ３−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び１−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
Ｎ２下、室温で、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−イソプロピル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１６０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨードメタン（０．０４７ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。併せた抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥させて、濃縮する。残留物を、１５：１のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（＋０．５％  Ｅｔ３Ｎ）で展開する分取ＴＬＣによって精製する。極性の小さいほう（上部）のバンドは、３−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンをもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ８．７０（ｄ．Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
極性が大きいほう（下部）のバンドは、７４ｇ（４３％）の１−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンをもたらす。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
（実施例２９）
【０２６９】
１−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２７０】
【化５９】
2004536782.tif 000061
１．  ４−エチルアミノ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの調製
室温で、ＣＨ３ＣＮ中の４−クロロ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２８の段階６）（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＮＨ２・ＨＣｌ（５６５ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔ３Ｎ（１．２９ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加する。その後、その反応混合物を封管内で１．５時間、１００℃で撹拌する。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で洗浄する。その水性洗浄液をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度再抽出し、併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−エチルアミノ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを黄−橙色の固体として生じる。その材料は、さらに精製せずに用いるために充分純粋である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  １１．１（ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｄｑ，Ｊ＝７．４，６．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
２．  （２−クロロ−６−イソプロピル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−エチル−アミンの調製
ＰＯＣｌ３中の４−エチルアミノ−６−イソプロピル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１．５時間撹拌する。冷却後、その溶液を真空下で濃縮する。その後、反応フラスコを氷浴に入れ、残留物に粉砕した氷を添加する。その混合物を数分間、激しく渦撹拌し、その後、０℃で１時間撹拌する。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を追加のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２−クロロ−６−イソプロピル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−エチル−アミン黄色の固体として生じる。この材料は、さらに精製せずに用いるために充分純粋である。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ６．６２（ｂｒ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
３．  塩酸Ｎ４−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３，４−ジアミンの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（〜５０ｍｇ）を含有するＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２−クロロ−６−イソプロピル−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−エチル−アミン（０．５６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２雰囲気下で３．５時間撹拌する。その後、その反応混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライトのパッドに通して濾過する。濾液を真空下で濃縮する。残留物にトルエンを添加し、その後、真空下で除去する。これをもう一度繰り返して、塩酸Ｎ４−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３，４−ジアミンを暗色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
４．  １−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
Ｎ２下、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩酸Ｎ４−エチル−６−イソプロピル−ピリジン−３，４−ジアミン（１２６ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中２．０ＭのＡｌＭｅ３（０．３５ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加する。その後、暗色の溶液を室温で４５分間撹拌する。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレによって添加し、その後、すすぎ液１ｍＬを添加する。その反応混合物を還流温度で一晩撹拌する。冷却後、ＭｅＯＨ（〜０．５ｍＬ）で処理し、その後、０．５ＮのＮａＯＨ及び追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。その混合物を１５分間、激しく撹拌し、その後、多少（〜５％）のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２で三回抽出する。併せた抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮して、所望の１−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンとＮ−（４−アミノ−６−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミドの粗混合物１５６ｍｇを得る。その後、この材料をＡｃＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を還流温度で５時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を真空下で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．５ＮのＮａＯＨで洗浄する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出し、併せた抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥さて、濃縮する。その粗材料を分取ＴＬＣによって精製する。１５：１のＣＨＣｌ３での展開によって、１−エチル−６−イソプロピル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
（実施例３０）
【０２７１】
１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２７２】
【化６０】
2004536782.tif 000062
１．  ２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールの調製
発表された手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，２１６５−２１７５）と同様に、１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（４．４７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（２．７２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた溶液を１００℃で３０分間撹拌し、その後、放置して、室温に冷却する。次に、濃ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−チアゾールカルボキシアルデヒド（１．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。その後、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。その後、それを濾過し、固形物をＨ２Ｏで洗浄して、乾燥させる。２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールをオフホワイトの綿状の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  １３，８１（ｂｒ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
２．  （２−チアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステルの調製
Ｎ２下、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％の分散液１０９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレによって添加し、その後、すすぎ液１ｍＬを添加する。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ブロモ酢酸メチル（０．２８ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物をゆっくりと室温にあたためながら一晩撹拌する。その後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を５分間、激しく撹拌する。混合物を多少のブラインでさらに希釈し、その後、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。併せた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮する。この粗材料をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離し、続いて３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離することによって、未反応の２−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール、ならびに（２−チアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステルを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
３．  １−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
Ｎ２下、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ４−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン（９４ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の混合物にトルエン中２．０ＭのＡｌＭｅ３（０．４３ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌する。次に、ＣＨ２Ｃｌ２中の（２−チアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレによって添加する。その後、その反応混合物を還流温度で一晩撹拌する。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（〜１ｍＬ）で処理する。その混合物を０．５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）でさらに希釈し、その後、３０分間、激しく撹拌する。その後、混合物を多少（〜５％）のＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２で三回抽出し、併せた抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥させて、濃縮する。１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンとＮ−（４−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−（２−チアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−アセトアミドの粗混合物をＡｃＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を還流温度で一晩撹拌する。その後、その反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度再抽出し、併せた抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥させて、濃縮する。その粗残留物を分取ＴＬＣによって精製する。１５：１のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで展開することによって、１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
（実施例３１）
【０２７３】
３−エチル−２−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−６−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２７４】
【化６１】
2004536782.tif 000063
１．  Ｎ−（４−アミノ−６−プロピル−ピリジン−３−イル）−アセトアミドの調製
Ｎ２下、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩酸６−プロピル−ピリジン−３，４−ジアミン（ブチル酢酸エチルから、実施例２８の段階１〜９に記載したように調製したも）（１８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（０．２４ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（２ｍＬ）（溶解度のため）を添加する。次に、Ａｃ２Ｏ（０．１０４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。その反応混合物をゆっくりと室温に温めながら３時間撹拌する。その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で三回抽出する。併せた抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濃縮して、１１４ｍｇの粗Ｎ−（４−アミノ−６−プロピル−ピリジン−３−イル）−アセトアミドを得る。これをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ８．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２，１３（ｓ，３Ｈ），１．６３（６重線，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ  エレクトロスプレーＭＳ：ｍ／ｚ  １９４［Ｍ＋１］
２．  Ｎ３−エチル−６−プロピル−ピリジン−３，４−ジアミンの調製
Ｎ２下、０℃で、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の粗Ｎ−（４−アミノ−６−プロピル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（１１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン中０．５ＭのＥｔＮＭｅ２・ＡｌＨ３（２．４ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理する。その反応混合物をゆっくりと室温に温めながら４時間撹拌し、その後、追加のトルエン中０．５ＭのＥｔＮＭｅ２・ＡｌＨ３（２．４ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）で処理する。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、湿潤Ｎａ２ＣＯ３で処理する。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１５分間、激しく撹拌する。その後、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮する。その粗材料を、１５：１のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（＋１％  Ｅｔ３Ｎ）で展開する分取薄層クロマトグラフィーによって軽度に精製する。所望のＮ３−エチル−６−プロピル−ピリジン−３，４−ジアミンを含むバンドは、約１０％のわずかに極性が大きい方の未反応Ｎ−（４−アミノ−６−プロピル−ピリジン−３−イル）−アセトアミドからはあまり分離されない。両方のバンドを回収し、その混合物を次の反応に持ち込む。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６７（６重線，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ  エレクトロスプレーＭＳ：ｍ／ｚ  １８０［Ｍ＋１］
３．  ３−エチル−２−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−６−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
Ｎ２下、室温で、１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中のＮ３−エチル−６−プロピル−ピリジン−３，４−ジアミン（８２ｍｇ、〜０．４５ｍｍｏｌ；〜１０％のＮ−（４−アミノ−６−プロピル−ピリジン−３−イル）−アセトアミドで汚染されている）の溶液を２．０ＭのＡｌＭｅ３（０．６９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理する。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、カニューレによって、１，２−ジクロロエタン中の［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後、１ｍＬのすすぎ液で処理する。その後、その反応混合物を還流温度で一晩撹拌する。冷却後、ＭｅＯＨ（〜２ｍＬ）で処理し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（〜１０ｍＬ）及び多少のＨ２Ｏでさらに希釈する。その混合物を１５分間、激しく撹拌し、その後、多少（〜５％）のＭｅＯＨを含有するＣＨＣｌ３で三回抽出する。併せた抽出物をＫ２ＣＯ３で乾燥させて、濃縮する。その粗材料を分取薄層クロマトグラフィーによって精製する。１５：１のＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨで展開することによって、３−エチル−２−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−６−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンをオフホワイトの固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ．Ｊ＝８．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｑ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８（６重線，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ  エレクトロスプレーＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋１］
（実施例３２）
【０２７５】
１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２７６】
【化６２】
2004536782.tif 000064
１．  ５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オールの調製
冷却条件下（０℃）、２５ｍＬの発煙Ｈ２ＳＯ４を濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルピリジン［Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  １９９７，３３，９９５−９９６］の撹拌溶液に一滴ずつ添加する。制御することによって一切の発熱量が相殺され続けるように注意しながら、ＨＮＯ３（発煙性、９０％、２５ｍＬ）を上記混合物に注意深く添加し、その反応混合物を放置して、ゆっくりと室温に温める。撹拌しながら、１２０℃で６時間加熱した後、得られた混合物を室温に冷却し、１０ＮのＮａＯＨ溶液の添加でｐＨを約１に維持しながら、氷冷水に注入し、その後、ＣＨＣｌ３で抽出する。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、ブラインで順次洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オールを黄色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）
２．  ４−クロロ−５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジンの調製
粗５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−オール（３．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＰＣｌ５（５．２ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ３（７ｍＬ、２４．４９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を８０℃で１８時間処理し、冷却して、氷冷水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、ブラインで順次洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−クロロ−５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジンを黄色の油として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ）
３．  エチル−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミンの調製
Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２．０ＭのＥｔＮＨ２溶液（１５ｍＬ、３０．０１ｍｍｏｌ）を冷却条件下で、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン（３．４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。０℃で２時間撹拌した後、反応が完了する。通常の処理によって、エチル−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミンを黄−橙色の粘稠性の油として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）
４．  Ｎ４−エチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミンの調製
エチル−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミンを通常の条件下で水素化して、Ｎ４−エチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミンを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）
５．  ２−クロロメチル−１−エチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
２−クロロ−アセトイミド酸エチルのＨＣｌ塩（３．９０ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ４−エチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミン（１．４４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３時間還流させる。その反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−クロロメチル−１−エチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ）
６．  １−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロメチル−１−エチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（２．６８ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール（５５５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）に添加し、室温で４８時間撹拌した。通常の処理後、その粗残留物を、数滴のＮＨ４ＯＨを含有する５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２での溶離により精製して、１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８００ｍｇ、８０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１４  ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋１］
（実施例３３）
【０２７７】
３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２７８】
【化６３】
2004536782.tif 000065
１．  ５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミンの調製
室温で、３時間、無水ＴＨＦ中の２−トリフルオロメチル−４−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（４．１２ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）の溶液にアンモニアガスを通してバブリングする。減圧下で溶媒を除去することによって、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イルアミン（３．６ｇ、９６％）を生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．ｌ５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）
２．  ６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミンの調製
前の実施例に記載したように水素化することによって、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミンを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）
３．  Ｎ３−エチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミンの調製
炭酸セシウム（３．１ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（１．７６ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミン（１．０５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。その混合物を封管内で１８時間加熱し、その後、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈する。通常の処理及びＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ３−エチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミンを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ）；  ６．９５（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ．３Ｈ）
４．  ２−クロロメチル−３−エチル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
２−クロロメチル−３−エチル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンは、２−クロロメチル−１−エチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製のために前に記載した手順に従って、Ｎ３−エチル  ６−トリフルオロメチル−ピリジン−３，４−ジアミンから製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）
５．  ３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
１−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製のために前に記載したように、２−クロロメチル−３−エチル−６−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを同２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールで求核置換し、その後、通常の処理を行うことによって、３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），ｌ．５２（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ）ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋１］
（実施例３４）
【０２７９】
３−エチル−２−［（２−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
【０２８０】
【化６４】
2004536782.tif 000066
１．  ３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリルの調製
ＴＭＳＣＮ（１．１ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）及び塩化ジメチルアミノカルボニル（０．７６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−１−オキシド（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。その反応混合物を一晩、８０℃で撹拌し、室温に冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈する。併せた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮する。残留物を、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するクロマトグラフに付して、３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリルを黄色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８２（ｄ．Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）
２．  ４−アミノ−３−エチルアミノ−ピリジン−２−カルボニトリルの調製
前に記載した条件のもとで、３−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリルを水素化することによって、４−アミノ−３−エチルアミノ−ピリジン−２−カルボニトリルを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）
３．  ２−クロロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの調製
２−クロロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルは、前に記載した手順に従って、４−アミノ−３−エチルアミノ−ピリジン−２−カルボニトリルと２−クロロアセトアミドとの反応から調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ）
４．  ３−エチル−２−［２−（２−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの調製
３−エチル−２−［（２−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルは、前に記載したように、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジンで求核置換し、その後、通常の処理を行うことによって、２−クロロメチル−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルから得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋１］
（実施例３５）
【０２８１】
１−（２−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）エタノンの合成
【０２８２】
【化６５】
2004536782.tif 000067
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に、１−プロピル−２−｛［２−（２−フルオロピリド−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−５−アザ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（１３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び硫酸（９８％、１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を２時間４０℃に加熱し、その後、室温に冷却する。その水溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液でｐＨ８に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、褐色の固体を得る。分取ＴＬＣによる精製によって、１−（２−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）エタノンを白色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｑ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｔ，３Ｈ）
（実施例３６）
【０２８３】
１−（３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノンの合成
【０２８４】
【化６６】
2004536782.tif 000068
１．  ２，５−ジクロロ−ピリジン１−オキシドの調製
５００ｍＬのジクロロエタン中の２，５−ジクロロピリジン（３０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）と３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、５０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩加熱する。−３０℃に冷却した後、５分間、その反応混合物中でＮＨ３ガスをバブリングする。その混合物を濾過し、固形物は、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液は、濃縮して、固体にする。その固体を２００ｍＬのヘキサンと混合し、還流温度で３０分間加熱する。冷却後、沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４０（ｄ，１Ｈ）．７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ）
２．  ２，５−ジクロロ−４−ニトロ−ピリジン１−オキシドの調製
０℃で、３０％発煙硝酸（１３ｍＬ）を発煙ＨＮＯ３（２２ｍＬ）にゆっくりと添加し、得られた混合物を濃Ｈ２ＳＯ４中の２，５−ジクロロ−ピリジン１−オキシド（５．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加する。添加後、その反応混合物を１時間かけて室温に温め、その後、２時間、８０℃に加熱する。室温に冷却した後、その混合物を氷（１２０ｇ）に注入し、沈殿を徐々に生成する。濾過によって固形物を回収し、水で洗浄する。生成物を黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
３．  （６−クロロ−４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミンの調製
１００ｍＬのＴＨＦ中の２，５−ジクロロ−４−ニトロ−ピリジン１−オキシド（７ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、℃で、エチルアミンの溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）を一滴ずつ添加する。その反応混合物を室温に温め、一晩撹拌する。真空下で揮発分を蒸発させる。溶離剤として１％ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムで残留物を精製して、表題化合物を橙色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）
４．  １−（５−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エタノンの調製
（６−クロロ−４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（１．７５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（３５ｍＬ）を封管に添加する。その混合物を３０分間脱気する。その反応混合物を１６時間、７５℃に加熱し、その後、室温に冷却する。６ＮのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物をセライトに通して濾過し、水性層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性に中和する。水性層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムによる精製によって、生成物を橙色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）  ＬＲＭＳ  ２１０．１（ＭＨ＋）
５．  １−（４−アミノ−５−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エタノンの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（５−エチルアミノ−４−ニトロ−ピリジン−２−イル）−エタノン（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を水素下で１時間撹拌する。その混合物にセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、生成物を黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｑ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）  ＬＲＭＳ  １８０．５（ＭＨ＋）
６．  １−（３−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）エタノンの調製
１−（４−アミノ−５−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エタノン（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イル）−酢酸（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）の混合物を室温で７２時間撹拌し、その後、水に注入する。水性層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空下で溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸（５ｍＬ）に吸収させる。その混合物を加熱して、１６時間還流させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加して、反応混合物を中和する。その水溶液を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。真空下で溶媒を除去し、分取ＴＬＣによる精製によって、生成物を白色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（ｄ，２Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔ，３Ｈ）ＬＲＭＳ  ３５３．２（ＭＨ＋）
（実施例３７）
【０２８５】
１−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２８６】
【化６７】
2004536782.tif 000069
１．  （２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−酢酸エチルエステルの調製
チアゾール−２−イルヒドラジン（２．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）と３，５，５−トリエトキシ−ペント−２−エン酸エチルエステル（純度７０％、７．１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸中で一晩還流させる。酢酸を除去する。残留物にＮａＨＣＯ３（水溶液）（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加する。不溶物を濾過する。有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。この粗製物質をカラム分離（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）に付して、（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−酢酸エチルエステルを油として得る。
【０２８７】
２．  １−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（１．４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ４−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン（１５６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加する。その混合物を室温で１時間撹拌する。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のチアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を２５時間還流させる。冷却したら、水を一滴ずつ添加して反応を停止させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。残留物に酢酸（１０ｍＬ）を添加する。その溶液を３．５時間還流させる。真空下で酢酸を除去し、残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のメタノール）によって精製して、１−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）
（実施例３８）
【０２８８】
１−エチル−２−［１−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２８９】
【化６８】
2004536782.tif 000070
１．  ２−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステルの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌する。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（６ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で反応を停止させる。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。この粗製物質をＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）によって精製して、２−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステルを油として得る。
【０２９０】
２．  １−エチル−２−［１−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ４−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加する。その混合物を室温で１時間撹拌する。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のチアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステルの溶液を添加する。混合物を３日時間還流させる。冷却したら、水を一滴ずつ添加して反応を停止させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のメタノール）によって精製して、１−エチル−２−［１−（２−チアゾール−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（Ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｑ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），１．８５（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）
（実施例３９）
【０２９１】
２−［２，４’］ビチアゾリル−５’−イルメチル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成
【０２９２】
【化６９】
2004536782.tif 000071
１．  ４−オキソ−４−チアゾール−２−イル−酪酸エチルエステルの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−トリメチルシラニル−チアゾール（２．６ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＣ（１０ｍＬ）中の３−クロロカルボニル−プロピオン酸エチルエステル（５．４ｇ、３２．８１ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を一晩、室温で撹拌する。混合物に５％ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をカラム（塩化メチレン）によって分離して、４−オキソ−４−チアゾール−２−イル−酪酸エチルエステルを得る。
【０２９３】
２．  ３−ブロモ−４−オキソ−４−チアゾール−２−イル−酪酸エチルエステルの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（３．４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−オキソ−４−チアゾール−２−イル−酪酸エチルエステル（１．９ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加する。その混合物を一晩、室温で撹拌する。混合物に５％ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をカラム（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）によって精製して、３−ブロモ−４−オキソ−４−チアゾール−２−イル−酪酸エチルエステルを得る。
【０２９４】
３．  ［２，４’］ビチアゾリル−５’−イル−酢酸エチルエステルの調製
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−オキソ−４−チアゾール−２−イル−酪酸エチルエステル（２．２ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホルムアミド（１，４−ジオキサン中でホルムアミド及びＰ２Ｓ５から新たに製造したもの）（２２．５９ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を一晩還流する。溶媒を除去し、残留物にＮａＨＣＯ３（水溶液）（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。その粗製物質をカラム（ＤＣＭ中１％のメタノール）によって精製して、［２，４’］ビチアゾリル−５’−イル−酢酸エチルエステルを得る。
【０２９５】
４．  ２−［２，４’］ビチアゾリル−５’−イルメチル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの調製
トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ４−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン（２７３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加する。その混合物を室温で１時間撹拌する。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［２，４’］ビチアゾリル−５’−イル−酢酸エチルエステル（４４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を３日時間還流させる。冷却したら、水を一滴ずつ添加して反応を停止させ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のメタノール）によって精製して、２−［２，４’］ビチアゾリル−５’−イルメチル−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｓ，１Ｈ０），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）
（実施例４０）
【０２９６】
５−ブロモ−１−エチル−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０２９７】
【化７０】
2004536782.tif 000072
１．  ３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンの調製
Ｎ２下、−７８℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＬＤＡ（ヘキサン中２Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロメチル−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物をこの温度でさらに１時間撹拌し、徐々に室温に温める。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させる。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。乾燥したら、有機溶媒を除去して、３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オンを黄色の油として得る。
【０２９８】
２．  ５−ブロモ−１−エチル−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリス（ジメチルアミノ）メタン（０．０７７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で６時間、６０℃で加熱する。真空下で揮発性物質を除去する。残留物に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びヒドロキシルアミン（１．１ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を１２０℃で２時間加熱する。溶媒を除去する。残留物にＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。その粗製物質をＰＴＬＣ（酢酸エチル／へキサン  １：１）によって精製して、５−ブロモ−１−エチル−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（Ｓ，１Ｈ），７．８８（Ｓ，１Ｈ），７．３１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）
（実施例４１）
【０２９９】
５−ブロモ−１−エチル−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０３００】
【化７１】
2004536782.tif 000073
３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリス（ジメチルアミノ）メタン（０．０７７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で６時間、６０℃で加熱する。真空下で揮発性物質を除去する。残留物に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び酢酸ヒドラジン（１．１ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を１２０℃で２時間加熱する。溶媒を除去する。残留物にＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。その粗製物質をＰＴＬＣ（酢酸エチル／へキサン  １：１）によって精製して、５−ブロモ−１−エチル−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを固体として得る。ＬＲＭＳ：  計算値３９９．３、実測値［Ｍ＋１］４０１．０。
（実施例４２）
【０３０１】
５−ブロモ−１−エチル−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び５−ブロモ−１−エチル−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０３０２】
【化７２】
2004536782.tif 000074
３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリス（ジメチルアミノ）メタン（０．０７７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で６時間、６０℃で加熱する。真空下で揮発性物質を除去する。残留物に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びメチルヒドラジン（１．１ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を１２０℃で２時間加熱する。溶媒を除去する。残留物にＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。その粗製物質をＰＴＬＣ（酢酸エチル／へキサン  １：１）によって精製して、５−ブロモ−１−エチル−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール及び５−ブロモ−１−エチル−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る。５−ブロモ−１−エチル−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）
５−ブロモ−１−エチル−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８１（Ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）
（実施例４３）
【０３０３】
５−ブロモ−１−エチル−２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの合成
【０３０４】
【化７３】
2004536782.tif 000075
３−（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オン（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と臭素（０．１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン中で２時間還流させる。その溶液に、チオホルムアミド（１，４−ジオキサン中でホルムアミド及びＰ２Ｓ５から新たに製造したもの）（１．３ｍｍｏｌ）を添加する。その混合物を一晩還流する。溶媒を除去し、残留物にＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。その粗製物質をＰＴＬＣ（ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して、５−ブロモ−１−エチル−２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）
（実施例４４）
【０３０５】
１−［３−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノンの合成
【０３０６】
【化７４】
2004536782.tif 000076
１．  （５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル−アミンの調製
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（５ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．９ｇ、５７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去する。残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去して、（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル−アミンを得る。
【０３０７】
２．  １−（３−エチルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−エタノンの調製
トルエン（８０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル−アミン（１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−エトキシビニル）スタンナン（２．７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で５時間、１００℃で加熱する。冷却したら、水（３０ｍＬ）及びＨＣｌ（濃ＨＣｌ、３０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をＮａＯＨ（２Ｎ）で中和し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をカラム（ヘキサン／酢酸エチル  ３：１）によって精製して、１−（３−エチルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−エタノンを得る。
【０３０８】
３．  １−（４−アミノ−３−エチルアミノ−フェニル）−エタノンの調製
エタノール（４０ｍＬ）中の１−（３−エチルアミノ−４−ニトロ−フェニル）−エタノン（０．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を収容しているパーボトルに１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加する。パーボトルをメカニカルシェーカー内に封入して、排気し、その後、窒素パージし、続いて水素でパージする。その系を室温で水素５０ＰＳＩに加圧し、機械的振盪をかける。２時間後、振盪を停止し、系を窒素でパージした後、容器を開く。その反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮して、１−（４−アミノ−３−エチルアミノ−フェニル）−エタノンを得る。
【０３０９】
４．  １−（２−クロロメチル−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エタノンの調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１−（４−アミノ−３−エチルアミノ−フェニル）−エタノン（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び塩酸２−クロロアセトアミジン（８０４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させる。溶媒を除去し、残留物をＮａＨＣＯ３（５％、２０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去して、１−（２−クロロメチル−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エタノンを得る。
【０３１０】
５．  １−［３−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−クロロメチル−３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−エタノン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール（９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌する。ブライン（６ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×２９ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％のメタノール）によって精製して、１−［３−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノンを固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）
（実施例４５）
【０３１１】
１−エチル−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルの合成
【０３１２】
【化７５】
2004536782.tif 000077
１．  ３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（２０ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除去する。残留物にグリオキサール（６ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（８ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で１．５時間撹拌する。酢酸を混合物に一滴ずつ添加して、ｐＨ〜７にする。溶媒を除去し、残留物にＣＤＭ（５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出する。併せた有機層を乾燥させ、溶媒を除去して、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得る。
【０３１３】
２．  １−エチル−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルの調製
前に記載したように、２−クロロメチル−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルを３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルで求核置換し、その後、通常の処理を行うことによって、１−エチル−２−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリルを生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６，１０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋１］
（実施例４６）
【０３１４】
４−（１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メチルブタン−２−オールの合成
【０３１５】
【化７６】
2004536782.tif 000078
１．  ４−（１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メチル−１−ブト−３−イン−２−オールの調製
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−ブト−３−イン−２−オール（２５０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（５ｍＬ）中の１−エチル−５−ブロモ−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた混合物を２０時間、１００℃に加熱し、その後、水で希釈する。水性層を酢酸エチルで抽出する。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、褐色の油を得る。分取ＴＬＣによる精製によって、４０ｍｇの生成物を黄色の固体として生じる。ＬＣＭＳ  ３９２．３７（ＭＨ＋）。
【０３１６】
２．  ４−（１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メチルブタン−２−オールの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の４−（１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メチル−１−ブト−３−イン−２−オール（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を収容しているパーボトルに、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加する。パーボトルをメカニカルシェーカー内に封入して、排気し、その後、窒素でパージし、続いて水素でパージする。その系を室温で水素４０ＰＳＩに加圧し、機械的振盪をかける。２時間後、振盪を停止し、系を窒素でパージした後、容器を開く。その反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮する。生成物を白色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）  ＬＣＭＳ  ３９６．３８（ＭＨ＋）
（実施例４７）
【０３１７】
１−（１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシペンタン−１−オンの合成
【０３１８】
【化７７】
2004536782.tif 000079
３ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２の二層系に、５−（１−エチル−２−｛［２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ペント−４−イン−２−オール（１０７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液に注入する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を除去し、分取ＴＬＣによる精製によって、生成物を白色の固体として生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）  ＬＣＭＳ  ４１０．２（ＭＨ＋）
（実施例４８）
【０３１９】
８−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−２，９−ジメチル−９Ｈ−プリンの合成
【０３２０】
【化７８】
2004536782.tif 000080
１）  ６−アミノ−４−クロロ−２，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリミジンの調製
メチルアラニンの溶液（１５．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬのヘキサンで希釈したもの）を、ヘキサン（３０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（３．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加する。添加後、その反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮して固体にする。その固体を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、得られた溶液を０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７（ｂｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）
２）  ２，Ｎ−ジメチル−４，５−ジアミノピリミジンの調製
５０ｍＬのＴＨＦ２％水溶液中の６−アミノ−４−クロロ−２，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリミジン（１．０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの混合物を、室温で一晩、水素５０ＰＳＩで水素化する。その反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮し、得られた固体を、１０／１／０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離するシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｂｓ，２Ｈ）
３）  ８−クロロメチル−２，９−ジメチル−９Ｈ−プリンの調製
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の２，Ｎ−ジメチル−４，５−ジアミノピリミジン（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びクロロアセトイミド酸エチル塩酸塩（３１０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で１７時間加熱し、冷却する。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄して、乾燥させ、濃縮して、８−クロロメチル−２，９−ジメチル−９Ｈ−プリンを得る。
【０３２１】
４）  ８−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−２，９−ジメチル−９Ｈ−プリンの調製
２ｍＬのＤＭＦ中の８−クロロメチル−２，９−ジメチル−９Ｈ−プリン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌する。その混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで三回抽出する。併せた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮する。残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｑ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ）  ＬＲＭＳ  計算値  ３２３，  実測値  ３２４（ＭＨ＋）
（実施例４９）
【０３２２】
前記実施例の手順に本質的に従って、以下の化合物を調製する。
【０３２３】
ａ）  ３−メチル−２−（２−オキサゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ｂ）  ３−エチル−２−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
ｃ）  ３−エチル−２−［２−（３-メチル−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
（実施例５０）
【０３２４】
前記図式Ｉ〜Ｘ及び前記実施例の手順に本質的に従って、表１〜８に挙げる化合物を調製する。
【０３２５】
表中、Ｗ１、Ｒ５などの置換基におけるＸ１、Ｘ２、Ｗ１、Ｘ５、Ｗ６などの記号は、親構造式への置換基の結合点を示す。例えば、化合物番号（本明細書中では、以後、「Ｃｍｐ．＃」とする）１１２におけるＲ５は、エチル基であり、化合物１３４におけるＲ５は、シクロプロピルメチル基であり、化合物１３２におけるＷ１は、３−クロロフェニル基である。
【０３２６】
表１〜５の中の多数の化合物について、ＬＣ−ＭＳデータを提供する。次のＨＰＬＣ法を用いて、このデータを得た：  ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ｐｒｏ  Ｃ１８  カラム、３３ｘ４．６（長さｘ内径）、粒径５μｍ。５％Ｂから９５％Ｂまで３分の傾斜、９５％Ｂで０．５分間保持。溶媒Ａ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＯＨ−０．０５％ＴＦＡ。溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ−５％Ｈ２Ｏ−０．０５％ＴＦＡ。流量＝２．０ｍＬ／分。インジェクション量＝１μＬ。ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｅ  ３６０［ＭＨ］＋。ＬＣデータは、ＨＰＬＣ保持時間として与える。
【０３２７】
【表１】
2004536782.tif 000081
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2004536782.tif 000083
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【０３２８】
【表２】
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【０３２９】
【表３】
2004536782.tif 000090
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【０３３０】
【表４】
2004536782.tif 000099
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【０３３１】
【表５】
2004536782.tif 000109
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【０３３２】
【表６】
2004536782.tif 000120
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【０３３３】
【表７】
2004536782.tif 000173
2004536782.tif 000174
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2004536782.tif 000187
【０３３４】
【表８】
2004536782.tif 000188
2004536782.tif 000189
2004536782.tif 000190
（実施例５１）
【０３３５】
本発明の放射標識プローブ化合物の調製
放射性同位体である原子を少なくとも一つ含む前駆体を用いて合成を行うことによって、放射標識プローブとして本発明の化合物を調製する。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは、１４Ｃ）、水素（好ましくは、３Ｈ）、硫黄（好ましくは、３５Ｓ）またはヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）のうちの少なくとも一つから選択される。好適には、こうした放射標識プローブは、放射標識プローブ化合物の注文合成を専門に取り扱う放射性同位体の供給業者によって合成される。こうした供給業者には、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ；ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ；Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ；ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｅｘｅｎａ，ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；及びＭｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｒｅａ，ＣＡが挙げられる。
【０３３６】
トリチウム標識プローブ化合物が、トリチウム化酢酸における白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸における酸触媒交換、またはトリチウムガスでの不均一触媒交換により、触媒作用で調製されるのも好適である。こうした調製も、好適には、前段落に挙げた供給業者のいずれかが、基質として本発明の化合物を用いて、特注の標識付けとして行う。加えて、一定の前駆体は、適する場合には、トリチウムガスでのトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはトリチウム化ホウ素ナトリウムを用いる還元に付すことができる。
（実施例５２）
【０３３７】
受容体オートラジオグラフィー
受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、前記実施例に記載したように調製した本発明の放射標識化合物を用いて、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９９８）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの中のＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓのセクション８．１．１から８．１．９にＫｕｈａｒが記載しているように、インビトロで行う。
（実施例５３）
【０３３８】
結合アッセイ
Ｔｈｏｍａｓ及びＴａｌｌｍａｎ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１９８１；１５６：９８３８−９８４２、及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８３；３：４３３−４４０）が記載した結合アッセイを用いて、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する本発明の好ましい化合物の高い親和性及び高い選択性を確認することができる。
【０３３９】
ラット皮質組織を切開し、２５量（重量／体積）のバッファＡ（０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌバッファ、４℃でｐＨ７．４）中でホモジネートする。その組織ホモジネートを冷間（４℃）で、２０分間、２０，０００ｘｇで遠心分離する。上清をデカントし、ペレットを同量のバッファ中で再びホモジネートして、２０，０００ｘｇで再び遠心分離する。この遠心段階の上清をデカントする。得られたペレットは、−２０℃で保管することができる。その後、ペレットを解凍し、２５量のバッファＡ（もとの重量／体積）に再び懸濁させ、２０，０００ｘｇで遠心分離して、上清をデカントする。この洗浄段階をもう一度繰り返す。最後に、ペレットを５０量のバッファＡに再び懸濁させる。
【０３４０】
インキュベーションは、１００μＬの組織ホモジネート、１００μＬの放射性配位子、（０．５ｎＭの３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］、比放射能８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、及び試験化合物または対照（以下参照）を含み、これをバッファＡで全量５００μＬにする。４℃で３０分間、インキュベーションを行い、その後、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦＢフィルタに通して迅速に濾過して、遊離している配位子と結合している配位子を分離する。フィルタを新たなバッファＡで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンタでカウントする。非特異的結合（対照）は、１０μＭのジアゼパム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）での３Ｈ  Ｒｏ１５−１７８８の置換によって判定する。データを平均三回収集し、各化合物について、全特異的結合の阻害率（全特異的結合＝全体−非特異的）を計算する。
【０３４１】
競合結合曲線は、阻害率を決定するための上記方法によって得られる１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの化合物濃度範囲にわたる、曲線１つあたり１１以下の点から得ることができる。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆの式に従って計算する。表６〜８に開示した各化合物をこの方式で試験して、各々が、４μＭ未満のＫｉを有することがわかった。本発明の好ましい化合物は、１００ｎＭ未満のＫｉ値を示し、本発明のさらに好ましい化合物は、１０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
（実施例５４）
【０３４２】
電気生理学
以下のアッセイを用いて、本発明の化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位において作動薬として働くのか、拮抗薬として働くのか、それとも逆作動薬として働くのかを判定することができる。
【０３４３】
アッセイは、Ｗｈｉｔｅ  ａｎｄ  Ｇｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ６：１３１３−１３１６，１９９５）及びＷｈｉｔｅ，Ｇｕｒｌｅｙ，Ｈａｒｔｎｅｔｔ，Ｓｔｉｒｌｉｎｇ，ａｎｄ  Ｇｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ３：１−５，１９９５）に記載されているものを変形して行う。電気生理学的レコーディングは、−７０ｍＶの膜保持電位での二電極電位固定法を用いて行う。アフリカツメガエル卵母細胞を触媒作用で単離して、αサブユニット、βサブユニット及びγサブユニットをそれぞれ４：１：４の比率で混合した非ポリアデニル化ｃＲＮＡを注入する。Ｗｈｉｔｅらの発表に記載されているαサブユニット、βサブユニット及びγサブユニットの九つの組み合わせの中で、好ましい組み合わせは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２である。好ましくは、各組み合わせのサブユニットｃＲＮＡのすべてがヒトクローンであるか、またはすべてがラットクローンである。これらのクローニングされたサブユニットの各々の配列は、ゲンバンクから入手することができる。例えば、ヒトα１、ゲンバンクアクセッション番号Ｘ１４７６６；ヒトα２、ゲンバンクアクセッション番号Ａ２８１００；ヒトα３、ゲンバンクアクセッション番号Ａ２８１０２；ヒトα５、ゲンバンクアクセッション番号Ａ２８１０４；ヒトβ２、ゲンバンクアクセッション番号ＮＭ  ０２１９１１；ヒトβ３、ゲンバンクアクセッション番号Ｍ８２９１９及びアクセッション番号Ｚ２０１３６；ヒトγ２、ゲンバンクアクセッション番号Ｘ１５３７６；ラットα１、ゲンバンクアクセッション番号Ｌ０８４９０；ラットα２、ゲンバンクアクセッション番号Ｌ０８４９１；ラットα３、ゲンバンクアクセッション番号Ｌ０８４９２；ラットα５、ゲンバンクアクセッション番号Ｌ０８４９４；ラットβ２、ゲンバンクアクセッション番号Ｘ１５４６７；ラットβ３、ゲンバンクアクセッション番号Ｘ１５４６８；ラットγ２、ゲンバンクアクセッション番号Ｌ０８４９７。ＧＡＢＡ  １μＭを適用した時、１０ｎＡより大きい電流の大きさを生じるために充分なメッセージを、各サブユニットの組み合わせについての構成成分サブユニット各々に注入する。
【０３４４】
最大誘発可能ＧＡＢＡ電流の１０％未満（例えば、１μＭ〜９μＭ）を誘発するＧＡＢＡ濃度に対して、化合物を評価する。漸増濃度の評価を受ける化合物（試験化合物）に各卵母細胞を暴露して、濃度と効果の関係を評価する。試験化合物の有効性は、電流の大きの変化率として計算する：  １００＊（（Ｉｃ／Ｉ）−１）（式中、Ｉｃは、試験化合物が存在する状態で観察されるＧＡＢＡ誘発電流の大きさであり、Ｉは、試験化合物不在の状態で観察されるＧＡＢＡ誘発電流の大きさである）。
【０３４５】
ベンゾジアゼピン部位に対する試験化合物の特異性は、濃度／効果曲線の完成後に判定する。前に適用した試験化合物を除去するために充分卵母細胞を充分に洗浄した後、卵母細胞をＧＡＢＡ  ＋  １μＭのＲＯ１５−１７８８に暴露し、その後、ＧＡＢＡ  ＋  １μＭのＲＯ１５−１７８８  ＋  試験化合物に暴露する。化合物の添加による変化率を上に記載したとおり計算する。ＲＯ１５−１７８８が存在する状態で観察される一切の変化率を、１μＭのＲＯ１５−１７８８が不在の状態で観察される電流の大きさの変化率から減算する。これらの正味の値を用いて、標準的な方法により平均有効度及びＥＣ５０値を計算する。平均有効度及びＥＣ５０値を計算するために、濃度／効果データを細胞全体にわたって平均化し、算定式に当てはめる。
【０３４６】
上の記載は、本発明の好ましい実施形態を説明するものであること、及び後続の特許請求の範囲に記載されているような本発明の範囲を逸脱することなく、上の記載を変更することができることは、ご理解いただけよう。
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