(57)【要約】ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼインヒビターとして治療に用いるための、新規置換２，４，８−３置換−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物および組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004517922.tif 000260
（式中、Ｒ１は、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい、または、Ｒ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）；
Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素または置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ここで、これらの基のそれぞれは置換されていてよい；
Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
Ｚは酸素または硫黄）
の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてよいフェニルまたはナフチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
フェニルが１回またはそれ以上、独立に、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルにより置換されていてよい請求項４記載の化合物。
【請求項６】
置換基が独立に、フッ素、Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
フェニル環が２、４、または６−位で置換され、２、４−位で２−置換され、または２、４、６−位で３−置換されている、請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＯＲ２またはＳ（Ｏ）ｍＲ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＲ２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１回またはそれ以上、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で独立に置換されていてよい請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が置換されていてよいアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
アルキルが、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４により置換されていてよい請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１、Ａ２またはＡ３の少なくとも一つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６により置換される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
ｑが１または２である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、１回またはそれ以上、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で独立に置換されていてよい、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
任意の置換基がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
２−メチルスルファニル−４，８−ジフェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−メタンスルホニル４，８−ジフェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−４，８−ジフェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−ブトキシ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
である請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２２】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２−クロロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピルメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン；
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−メタンスルホニル−４，８−ジフェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピルメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８−イソプロピル−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−４，８−ジフェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−イソプロピル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピルメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−イソプロピル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
［４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸エチルエステル；
［４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸；
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−（１−エチル−プロピル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸エチルエステル；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
Ｎ−（７−オキソ−４，８−ジフェニル−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−ブトキシ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２−クロロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチル−プロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−エチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−アミノ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
である、請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２３】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−イソプロピル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−８−オルト−トリル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジメチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メタンスルホニル８−オルト−トリル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジメチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジメチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジメチル−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ）−８−オルト−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メタンスルホニルプロポキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−アミノエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−アセチルアミノエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロポキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシｌエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−エチルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−［（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−［（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−シクロヘキシルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−エチルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−シクロヘキシルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トランス−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トランス−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−エトキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン１−［２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］エチル］−３−エチルウレア
１−［２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］エチル］−３−フェニルウレア
１−［２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］エチル］−３−シクロヘキシルウレア
１−［２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］エチル］−３−［３−フルオロフェニル］ウレア
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［１−（２−アミノエチル）−３−メチルウレイド］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−３−ベンズアミド］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−カルバミン酸エチルエステル）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−プロパンアミド）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチルプロパンアミド）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−アミノウラシル−５−イル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−グリシル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（［２，２−ジメチル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Ｓ−（＋）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（１−アミノ−２−プロパノール）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Ｒ−（−）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（１−アミノ−２−プロパノール）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｒ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−トリヒドロキシ−メチルアミノメチル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（［２，２−ジメチル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｓ）−（＋）−８−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（［２−メチル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｒ）−（−）−８−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（［２−メチル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルチオ−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−エトキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−２，２−ジメチルエタノールアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｓ）−（＋）−８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−１−アミノ−２−ヒドロキシプロパニル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｒ）−（−）−８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−１−アミノ−２−ヒドロキシプロパニル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−ジヒドロキシメチルメチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−クロロエチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Ｎ−［２−［［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］エチル］メタンスルホンアミド
メチル Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］グリシネート
Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］グリシン
２−［［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−Ｎ−エチルアセトアミド
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキル−シクロヘキシルアミノ）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−エチルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−シクロヘキシルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８−ｏ−トリル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）− ２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルアミノ）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アセトアミド
３−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピオニルトリル
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Ｎ−シクロプロピル−２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−アセトアミド
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（３−メチルスルファニル−プロプイルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（３−メタンスルホニルプロプイルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−［（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−チオフェン−３−イルメチル）−アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（（３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチル）アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−アセトアミド
シクロプロパンカルボン酸［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミド
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロプイルアミノ）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロプイルアミノ）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジ−ヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸アミド
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロプイルアミノ）−８−ｏ−トリル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル アミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１ ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロプイルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミジン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；である請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
【請求項２４】
請求項１、２１、２２または２３のいずれか１項記載の化合物の有効量および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療することを必要とする哺乳動物においてＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に請求項１、２１、２２、または２３のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２６】
乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、脳性マラリア、髄膜炎、虚血および出血性卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓再還流障害、鬱血性心不全、侵襲冠状動脈バイパス（ＣＡＢＧ）手術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、腫瘍増殖および転移、血管形成疾患、インフルエンザ誘発性肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸シンシチウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる一般的な感冒または呼吸器ウイルス感染を治療することを必要とするヒトにおいて、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸シンシチウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる一般的な感冒または呼吸器ウイルス感染を治療する方法であって、当該ヒトに請求項１、２１、２２または２３のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２８】
呼吸器ウイルス感染が、喘息を悪化させ、慢性気管支炎を悪化させ、慢性閉塞性肺疾患を悪化させ、中耳炎を悪化させ、副鼻腔炎を悪化させるものである、または呼吸器ウイルス感染が二次的な細菌感染、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎を伴う、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
式：
【化２】
2004517922.tif 000261
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；ただし、Ｒ３が水素のとき、Ｒ１は塩素以外である；
ｍは０、または１または２の値を有する整数である；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである）
の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が置換されていてよいアリール環である、請求項２５記載の化合物。
【請求項３２】
アリールが、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルで独立に１回またはそれ以上置換されたフェニルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
フェニルが、２、４、または６位で置換されており、２，４−位で２−置換されており、または２、４、６位で３−置換されている、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３５】
任意の置換基が、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７から独立に選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
任意の置換基が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立に選択されるものである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
２−メチルスルファニル−４−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２−クロロフェニル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２−クロロフェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；または、
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
である、請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
４−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−シクロプロピルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−シクロプロピルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−アミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（１−エチルプロピルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
２−メチルスルファニル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−６−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルボキシアルデヒド；
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルボキシアルデヒド；または、
２−メチルスルファニル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−６−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルブアルデヒド
である、請求項２９記載の化合物。
【請求項３９】
式：
【化３】
2004517922.tif 000262
（式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環、環は置換されていてよい；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は置換されていてよい；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである）
の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３は置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
任意の置換基が、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７から独立に選択される、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
任意の置換基が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立に選択される、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が置換されていてよいアリールである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４４】
アリールが、１回またはそれ以上、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルで独立に置換されていてよい、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
フェニル基が、２、４、または６位で置換されており、２、４−位で２−置換されており、または２、４、６−位で３−置換されている、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１２がＣ１−１０アルキルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４７】
（Ｅ）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸エチルエステルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４８】
式（Ｉａ）：
【化４】
2004517922.tif 000263
（式中、Ｒ１は、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい、または、Ｒ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）；
Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素または置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ここで、これらの基のそれぞれは置換されていてよい；
Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
Ｚは、酸素または硫黄）
記載の化合物または医薬上許容されるその塩の製造法であって、式：
【化５】
2004517922.tif 000264
（式中、Ｒ１はハロゲン、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいヘテロアリール環である；
Ｒ３は、置換されていてよいアリール、またはヘテロアリール基である）
の化合物を、アセチル化剤、および塩基の混合物と、および任意に加熱しながら反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得、次いでその後所望によりＲ１、Ｒ３およびＸのプレカーサーを、前記の式（Ｉａ）に記載する基Ｒ１、Ｒ３およびＸに変換することを含む方法。
【請求項４９】
塩基が、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンである、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
アセチル化剤が無水酢酸、アセチルクロライド、またはケトンである、請求項４８または４９記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ３は置換されていてよいアリールである、請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１はハロゲン、または置換されていてよいアリールである、請求項４８記載の方法。
【請求項５３】
アリールは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルで独立に１回またはそれ以上置換されていてよいフェニルである、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
フェニルが２、４、または６位で置換されており、２、４−位で２−置換されており、または２、４、６−位で３−置換されている、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である、請求項４８または５２記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ２が、基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である、請求項４８または５２記載の方法。
【請求項５７】
Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である、請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも一つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６により置換されている、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
式：
【化６】
2004517922.tif 000265
（式中、Ｒ１は、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい、または、Ｒ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）；
Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素または置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキルから独立に選択され、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ここで、これらの基のそれぞれは置換されていてよい；
Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
Ｚは酸素または硫黄）
の化合物または医薬上許容されるその塩を作製する方法であって、式：
【化７】
2004517922.tif 000266
（式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環、環は置換されていてよい；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は置換されていてよい；および、
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである）
の化合物を適当な有機溶媒中で、および任意に塩基と共に加熱しながら反応させることを含む方法。
【請求項６０】
有機溶媒が、有機炭化水素、クレゾール、ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、またはオキシレンである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
塩基がジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、リチウムビス（トリエチルシリル）アミド、またはＬＤＡである、請求項５９記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ３が置換されていてよいアリールである、請求項５９記載の方法。
【請求項６３】
Ｘが（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である、請求項５９記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ２が、基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である、請求項５９記載の方法。
【請求項６５】
Ｘ１が酸素またはＮ（Ｒ１０）である、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
Ａ１、Ａ２、またはＡ３の少なくとも一つが（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６により置換されている、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ１が置換されていてよいアリールである、請求項６４〜６６のいずれか１項記載の方法。
【請求項６８】
アリールが、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルにより独立に１回またはそれ以上置換されていてよいフェニルである、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
フェニルが、２、４、または６−位で置換されており、２、４−位で２−置換されており、または２、４、６−位で３−置換されている、請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
式：
【化８】
2004517922.tif 000267
（式中、Ｒ１は置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環；および、
Ｒ３は置換されていてよいアリール、またはヘテロアリール基；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである）
の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３が、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７から独立に選択される、請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
任意の置換基が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立に選択される、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１が、１またはそれ以上独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲａ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７により置換されていてよいアリールである、請求項７０記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ１が１回またはそれ以上、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルにより独立に置換されていてよい、請求項５６記載の化合物。
【請求項７５】
フェニル環が、２、４または６位で置換、または２、４−位で２−置換されており；または２、４、６−位で３−置換されている、請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
式：
【化９】
2004517922.tif 000268
（式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環、環は置換されていてよい；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は置換されていてよい；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである）
の化合物。
【請求項７７】
Ｒ３は置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである、請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
任意の置換基が、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７から独立に選択される、請求項７７記載の化合物。
【請求項７９】
任意の置換基が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立に選択される、請求項７８記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１が置換されていてよいアリールである、請求項７６記載の化合物。
【請求項８１】
アリールが１回またはそれ以上、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルにより独立に置換されていてよい、請求項８０記載の化合物。
【請求項８２】
フェニル環が２、４、または６−位で置換され、２、４−位で２−置換され、または２、４、６−位で３−置換されている、請求項８１記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１２がＣ１−１０アルキルである、請求項７６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、２，４，８−３置換−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物の新規な群、それらの調製法、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療することにおけるそれらの使用、およびそのような治療における使用のための医薬組成物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
細胞内シグナル伝達は、細胞が細胞外刺激に反応する手段である。細胞表面レセプター（例えば、タンパク質チロシンキナーゼまたはいくつかの膜貫通Ｇタンパク質結合性）の性質に関わらず、タンパク質キナーゼおよびホスファターゼはホスホリパーゼとともに、シグナルを細胞内へさらに伝達する必須の機構である［Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｊ． Ｃ． Ｃｅｌｌ ， ８０， １７９−２７８ （１９９５）］。タンパク質キナーゼは、５のクラスに分類されることができ、その２つの主要なクラスは、酵素がその基質を特定のチロシンまたはセリン／トレオニン残基にてリン酸化するかどうかにより、チロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼである［Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ） ｐ． ３， Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ．； Ｓｅｆｔｏｎ， Ｂ． Ｍ．； ｅｄｓ． ｖｏｌ． ２００， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ； Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， １９９１］。
【０００３】
ほとんどの生物学的反応に関して、多様な細胞内キナーゼが関与しており、そして個々のキナーゼは１以上のシグナリング現象に関与している可能性がある。これらのキナーゼは細胞質性であることが多く、そして、核またはリボソームへと移動することができ、そこでそれらは転写および翻訳現象にそれぞれ影響を及ぼす。キナーゼの関与は転写コントロールにおいて、現在、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼが関与している成長因子誘導性シグナル伝達における研究により例証されているように、翻訳におけるその効果よりももっとよく理解されている［Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｃ． Ｊ． Ｃｅｌｌ ， ８０， １７９ （１９９５）； Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ， Ｉ． Ｃｅｌｌ ， ８０， １８７ （１９９５）； Ｈｕｎｔｅｒ， Ｔ． Ｃｅｌｌ ， ８０， ２２５ （１９９５）； Ｓｅｇｅｒ， Ｒ．， ａｎｄ Ｋｒｅｂｓ， Ｅ． Ｇ． ＦＡＳＥＢ Ｊ．， ７２６−７３５ （１９９５）］。
【０００４】
多くのシグナリング経路が細胞のホメオスタシスの一部であるが、多くのサイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）および所定の他の炎症媒介因子（例えば、ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ）は、細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）などのストレスシグナルに対する反応としてのみ産生される。ＬＰＳ−誘導性サイトカイン生合成に至るシグナル伝達経路にタンパク質キナーゼが関与しているという最初の示唆は、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎの研究から得られたが［Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５１， ３８２９（１９９３）］、関与している特定のタンパク質キナーゼは同定されなかった。同様の観点から研究して、Ｈａｎ［Ｈａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５， ８０８（１９９４）］は、ＬＰＳに反応してチロシン燐酸化されるキナーゼとしてネズミのｐ３８を同定した。前炎症性サイトカイン生合成の開始に至るＬＰＳ−刺激性シグナル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与の確かな証拠は、Ｌｅｅ［Ｌｅｅ； ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３７２， ７３９（１９９４）］による、抗炎症剤の新規なクラスの分子標的としてのｐ３８キナーゼの独立の発見により提供された。（ＬｅｅによりＣＳＢＰ１および２と名づけられた）ｐ３８の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２が模範例である抗炎症性化合物のクラスの活性のメカニズムが提供された。これらの化合物は低μＭの範囲の濃度で、ヒト単核細胞において、ＩＬ−１およびＴＮＦの合成を阻害し［Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ．，  Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ． １０（７）， ８３５（１９８８）］、およびシクロオキシゲナーゼインヒビターに反応しない動物モデルにおいて活性を示した［Ｌｅｅ； ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎａｌｓ Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ６９６， １４９（１９９３）］。
【０００５】
ＣＳＢＰ／ｐ３８が、類似のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）キナーゼカスケードに類似し、かつそれとは大きく異なるストレス反応シグナル伝達経路に関与しているいくつかのキナーゼの一つであることが今回確かに確立された。ＬＰＳ、前炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸透圧ストレスを含むストレスシグナルは、ＣＳＢＰ／ｐ３８から上流のキナーゼを活性化し、これが次いでチロシン１８０およびチロシン１８２にてＣＳＢＰ／ｐ３８をリン酸化して、ＣＳＢＰ／ｐ３８の活性化を生じる。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２およびＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３がＣＳＢＰ／ｐ３８の下流基質として同定されており、これが次に、熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化する（図１）。ｐ３８によりリン酸化されることが知られているさらなる下流の基質には、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、ＭＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２およびＣＲＥＢ）が含まれる。サイトカインの生合成に必要とされるシグナリング経路の多くは未だ知られていないが、前記のｐ３８の基質の多くが関与していることは明らかであると考えられる［Ｃｏｈｅｎ， Ｐ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ３５３−３６１（１９９７） ａｎｄ Ｌｅｅ， Ｊ． Ｃ． ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． ｖｏｌ． ８２， ｎｏｓ． ２−３， ｐｐ． ３８９−３９７， １９９９］。
【０００６】
しかし、ＩＬ−１およびＴＮＦを阻害することに加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼインヒビター（ＳＫ ＆ Ｆ ８６００２およびＳＢ ２０３５８０）は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む多様な前炎症性タンパク質の合成をも低下させることが知られている。ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼのインヒビターは、内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘導性の発現、細胞質ＰＬＡ２のＴＮＦ誘導性のリン酸化および活性化、およびコラーゲナーゼおよびストロメリシンのＩＬ−１−刺激性の合成を抑制することも示されている。これらおよびさらなるデータは、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカインの合成のみならず、サイトカインのシグナリングにも関与していることを立証している［ＣＳＢＰ／Ｐ３８ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｃｏｈｅｎ， Ｐ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， ３５３−３６１（１９９７）］。
【０００７】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単核細胞またはマクロファージなどの種々の細胞により産生される生物物質である。ＩＬ−１は免疫調節、および炎症などの他の生理学的疾患に重要であると考えられている種々の生物学的活性を媒介することが立証されている［例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｖ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓｅａｓｅ， ６， ５１ （１９８４）を参照されたい。］。ＩＬ−１の無数の公知の生物学的活性には、Ｔヘルパー細胞の活性化、熱の誘発、プロスタグランジンまたはコラーゲナーゼの産生の刺激、好中球の化学走性、急性相タンパク質の誘導、および血漿イオンレベルの抑制が含まれる。
【０００８】
疾患を悪化させるのにおよび／または引き起こすのに、過剰または非調節性のＩＬ−１の産生が関与している多くの疾患状態が存在する。これらには、慢性関節リウマチ、骨関節症、内毒素血症および／または毒ショック症候群、エンドトキシンにより誘導される炎症反応などの他の急性もしくは慢性炎症性疾患または炎症性内臓疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、カへキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、および急性滑膜炎が含まれる。証拠により、ＩＬ−１の活性が糖尿病および膵臓β細胞にさらに関連づけられている［ＩＬ−１に起因している生物学的活性に関する概説、Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ５ （５）， ２８７−２９７ （１９８５）］。
【０００９】
過剰もしくは非調節性のＴＮＦの産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、痛風性関節症および他の関節疾患；敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、成人呼吸困難症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症、珪肺症、肺肉腫、骨再吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカへキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的なカへキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）を含むを多くの疾患を媒介または悪化させるのに関与している。
【００１０】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、繊維芽細胞、内皮細胞、およびケラチン生成細胞を含むいくつかの細胞タイプにより産生される化学走性因子である。内皮細胞からのその産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖類（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８はインビトロで多くの機能を刺激する。好中球、Ｔ−リンパ球、および好塩基球に関して化学誘引特性を有することが示されている。加えて、それは正常およびアトピー性の患者の両方からの好塩基球からのヒスタミンの放出、ならびに好中球からのリソソーム酵素の放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ−８は新たなタンパク質の合成を伴うことなく好中球におけるＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増すことも示されており、これは血管内皮細胞への好中球の接着を増大させるのに寄与する可能性がある。多くの疾患が、広範囲に及ぶ好中球の侵潤により特徴づけられている。（好中球の炎症部位への化学走性の原因である）ＩＬ−８の産生の増加に伴う疾患は、ＩＬ−８の産生を抑制する化合物により利益を得る。
【００１１】
ＩＬ−１およびＴＮＦは広範囲の細胞および組織に影響を及ぼし、そして、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範な疾患状態および症状の重要かつ決定的な炎症媒介因子である。これらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くをコントロールするのに、減じるのに、および緩和するのに有益である。
【００１２】
ＩＬ−１、ＴＮＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラーゲナーゼおよびストロメリシンの産生におけるＣＳＢＰ／ｐ３８シグナリングの関与に加えて、ＣＳＢＰ／ｐ３８によるシグナル伝達は、これらの同じ前炎症性タンパク質および多くの他のタンパク質（ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＮＧＦ）のいくつかの活性に必要である［Ｏｎｏ， Ｋ． ａｎｄ Ｈａｎ， Ｊ．， Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ， １２ １−１３ （２０００）］。多様なストレス誘導性シグナル伝達経路におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の関与から、免疫システムの過剰および有害な活性化から生じる疾患の治療におけるＣＳＢＰ／ｐ３８の潜在的な有用性に関して、さらなる原理が提供される。この予想は、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼインヒビターに関して記載されている、潜在的および多様な活性により裏付けられる［Ｂａｄｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａ． ２７９ （３）： １４５３−１４６１．（１９９６）； Ｇｒｉｓｗｏｌｄ， ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｃｏｍｍ． ７， ３２３−２２９ （１９９６）； Ｊａｃｋｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２８４， ６８７− ６９２ （１９９８）；Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２９３， ２８１− ２８８ （２０００）； Ｂａｄｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ４３， １７５− １８３ （２０００）］。
【００１３】
サイトカイン抑制性抗炎症薬である化合物、すなわち、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼを阻害することができる化合物に関して、この分野において、処置の必要性が残っている。
多様な医薬活性、殺虫活性、および殺草活性を持つファルマコフォアを含む他のピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを、当該分野において、例えばＷＯ ９８／３３７９８； ＷＯ ９８／２３６１３； ＷＯ ９５／１９７７４， ｎｏｗ ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ６，２６５，４１０； ＷＯ ００／２３４４４； ＷＯ ０１／１９８２８ （本出願の出願日後に公開された）； ＵＳ ５，５３２，３７０； ＵＳ ５，５９７，７７６； ＪＰ ２０００  ３８３５０； ＷＯ ００／４３３７４； ＷＯ ９８／０８８４６；およびＷＯ ０１／５５１４７（これもまた、本出願の出願日後に公開されている）に見出すことができる。
【００１４】
（図面の簡単な説明）
図１は、ｐ３８キナーゼカスケードを示す。
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）ならびに（Ｉａ）、および式（ＩＩ）ならびに（ＩＩａ）の新規化合物、および式（Ｉ）ならびに（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）ならびに（ＩＩａ）の化合物および医薬上許容される希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療することを必要とする哺乳動物において、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、当該哺乳動物に式（Ｉ）ならびに（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）ならびに（ＩＩａ）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明はさらに、サイトカインを阻害すること、およびサイトカイン媒介疾患の治療を必要とする哺乳動物における、サイトカインを阻害することおよびサイトカイン媒介疾患の治療に関する方法であって、当該哺乳動物に式（Ｉ）ならびに（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）ならびに（ＩＩａ）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１７】
本発明はより詳細には、ＩＬ−１の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式（Ｉ）ならびに（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）ならびに（ＩＩａ）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１８】
本発明はより詳細には、ＩＬ−６の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−６の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式（Ｉ）ならびに（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）ならびに（ＩＩａ）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明はより詳細には、ＩＬ−８の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−８の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式（Ｉ）ならびに（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）ならびに（ＩＩａ）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１９】
本発明はより詳細には、ＴＮＦの産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＴＮＦの産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式（Ｉ）ならびに（Ｉａ）の化合物、および式（ＩＩ）ならびに（ＩＩａ）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２０】
従って、本発明により、式（Ｉ）および（Ｉａ）：
【化１０】
2004517922.tif 000002
（式中、Ｒ１は、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい、または、Ｒ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）；
Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素または置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ここで、これらの基のそれぞれは置換されていてよい；
Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
Ｚは、酸素または硫黄）
の化合物および医薬上許容されるその塩が提供される。
【００２１】
（発明の詳細な記載）
本発明の他の態様により、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）：
【化１１】
2004517922.tif 000003
（式中、Ｒ１は、基ＹＲａ；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい、または、Ｒ２は基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）；
Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ａ３は水素または置換されていてよいＣ１−１０アルキル；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合する窒素と共に、置換されていてよい４〜７員の複素環式環を形成し、ここで環は酸素、硫黄またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ここで、これらの基のそれぞれは置換されていてよい；
Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６または置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される；
Ｙは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｄ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、酸素、ＯＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリール環、環は置換されていてよい；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキル；
Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０；
ｎは０、または１〜１０の値を有する整数；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ｑは０、または１〜１０の値を有する整数；
Ｚは酸素または硫黄）
の化合物または医薬上許容されるその塩が提供される。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）ならびに（Ｉａ）の新規化合物および式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の新規化合物、または医薬上許容されるその塩を指向する。容易に理解されるように、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物間の違いと式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物間の違いは、ピリド−７−オン環の不飽和にある。それぞれのＲ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３は式自体、例えばＩおよびＩａの範囲内で両群に関して同一である。本明細書中の目的に関し、式（Ｉ）に対して適用可能な全てのものは、他が示されない限り式（Ｉａ）にも適用でき、および式（ＩＩ）に対して適用できる全てのものは、他が示されない限り式（ＩＩａ）にも適用できる。
【００２３】
適当には、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物に関して、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール環であり、環は置換されていてよい。Ｒ１アリールまたはヘテロアリール環は１またはそれ以上、好ましくは１〜４回独立に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲａ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、またはＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７から選択される置換基により置換されていてよい。
【００２４】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてよいアリール部分、より好ましくはフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、例えば２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなど、２、４または６位で置換、または２−４−位で２置換されており；または２，４，６−トリフルオロなどのように２，４，６−位で３置換されている。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１がヘテロアリール部分である場合、環は荷電した環を形成するのに、窒素などのヘテロ原子の一つによりファルマコフォアに結合しない。例えば、ピリジニル環は炭素原子により結合して、置換されていてよい２−、３−、または４−ピリジル基を生じる。
【００２６】
適当には、ｖは０、または１または２の値を有する整数である。
適当には、Ｚは酸素または硫黄である。
適当には、Ｒａ’はＣ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、またはＣ（Ｒ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４；および式中、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは置換されていてよい。
【００２７】
適当には、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物に関して、Ｒ１はＹ−Ｒａである。
適当には、Ｙは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｄ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、酸素、ＯＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。
適当には、Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキルである。
適当には、Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキルである。
適当には、ｍは０、または１または２の値を有する整数である。
【００２８】
適当には、Ｒａは、置換されていてよいアリール環、または置換されていてよいヘテロアリール環である。これらの環に関する任意の置換基は、前記の式（Ｉ）および（Ｉａ）のＲ１アリールおよびヘテロアリール環と同じである。
認識されるように、式（Ｉ）の化合物および（ＩＩ）の化合物の違いは、Ｒ１の置換にある。残る置換基は、他が示されない限り、全４つの式と同一であり、本明細書中の目的に関して、それらに対して適用できる。
【００２９】
適切には、Ｒ４およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、置換されていてよいＣ１−４アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、またはＲ４およびＲ１４はそれらが結合する窒素と共に、４〜７員の置換されていてよい複素環式環を形成してよく、この環は、酸素、硫黄、またはＮＲ９から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい。
【００３０】
Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、アリール、およびアリール−Ｃ１−４アルキル基は、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルホニルまたはメチルスルホニル；アルデヒド（−Ｃ（Ｏ））、またはケトン、例えばＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリールなどの−Ｃ（Ｏ）Ｒ６など；アミド、例えばＣ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ１４’、またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、またはＮＲ４’Ｃ（Ｏ）アリール；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’は独立に、水素またはＣ１−４アルキルであり、または式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい５〜７員の環を形成することができる；シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ３など；置換されていてよいアリール、フェニルなど、または置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなど、ここでこれらのアリール含有基は、１〜２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で置換されていてよい。
【００３１】
Ｒ４およびＲ１４は窒素と共に環化して環を形成し、適切にはそのような環には制限されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリン（硫黄を酸化することを含む）が含まれる。環は、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシなど；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニルなど；環化した環上のケトン（−Ｃ（Ｏ））、または環から離れたケトンまたはアルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｒ６）、例えばＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ（Ｏ）アリールなど；ＮＲ４’Ｒ１４’、ここで、Ｒ４’およびＲ１４’はそれそれ独立に、水素またはＣ１−４アルキル；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ３Ｈ、ＣＨ２ＣＦ３またはＣＦ３など；置換されていてよいアリール、例えばフェニルなど、または置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなど、ここでこれらのアリール含有基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ４’Ｒ１４’基におけるような、アミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３で１〜２回置換されていてよい。
【００３２】
適切には、Ｒ５は、ＳＲ５がＳＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５がＳＯ２Ｈであること、およびＳ（Ｏ）Ｒ５がＳＯＨであることを除き、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４である。
適切には、Ｒ６は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、ここで、これらの基は置換されていてよい。
【００３３】
適切には、Ｒ７はＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；および、式中、これらの基のそれぞれは置換されていてよい。
【００３４】
適切には、Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＲ４Ｒ１４である；および式中、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式および複素環式アルキル基は置換されていてよい。
【００３５】
適切には、ｔは１〜３の値を有する整数である。
適切には、Ｒ９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいアリール、または置換されていてよいアリール−Ｃ１−４アルキル。
適切には、Ｒ１０およびＲ２０は、水素またはＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【００３６】
適切には、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＯＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｔＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ４Ｒ１４であり；および、式中、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基は置換されていてよい。
【００３７】
適切には、ｍは０、または１または２の値を有する整数である。
適切には、Ｒ３は、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、ここで、基は１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７により独立に置換される。
【００３８】
好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロ置換アルキルから独立に選択される。より好ましくは、ハロゲンまたはアルキルである。
好ましくは、Ｒ３は、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである。より好ましくは、Ｒ３は置換されていてよいＣ１−１０アルキル、またはアリールである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ３がアリール基である場合、それは、１回またはそれ以上、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルにより置換されていてよいフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、例えば、２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどのように、２、４、または６−位で置換されており、または２、４−位置で２−置換されており、；または、例えば、２，３，６−トリフルオロのように、２、４、６−位で３−置換されている。
【００４０】
適切には、ｎは０、または１〜１０の値を有する整数である。
適切には、ＸはＲ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である。好ましくは、ＸはＲ２、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）２である。好ましくは、ＸがＲ２の時、Ｒ２は、Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である。
【００４１】
適切には、Ｒ２は、水素、置換されていてよいＣ１−１０アルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキル、置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルアルキル、置換されていてよいアリール、置換されていてよいアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてよいヘテロアリール、置換されていてよいヘテロアリールＣ１−１０アルキル、置換されていてよい複素環式、または置換されていてよいヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基から独立に選択され、または、Ｒ２は、基Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）、またはＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）である；
【００４２】
Ｒ２は、水素を除き、１回またはそれ以上、好ましくは１〜４回、独立に、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で置換されていてよい。
【００４３】
適切には、Ｘ１はＮ（Ｒ１０）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＣＲ１０Ｒ２０である。より好ましくは、Ｘ１はＮ（Ｒ１０）またはＯである。
適切には、ｑは０、または１〜１０の値を有する整数である。
適切には、Ａ１は置換されていてよいＣ１−１０アルキルである。
適切には、Ａ２は置換されていてよいＣ１−１０アルキルである。
適切には、Ａ３は水素、または置換されていてよいＣ１−１０アルキルである。
【００４４】
Ａ１、Ａ２およびＡ３Ｃ１−１０アルキル基は、１回またはそれ以上、独立に、好ましくは１〜４回、ハロゲン、例えば塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素；ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、ＣＦ３またはＣＨＦ２ＣＦ３など；Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７で置換されていてよい。
【００４５】
好ましくは、Ａ１〜Ａ３の１またはそれ以上は、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６で置換される。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
好ましいＣ（Ａ１）（Ａ２）（Ａ３）基は、ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｘ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、またはＸ１（ＣＲ１０Ｒ２０）ｑＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２である。Ｘ１は、好ましくは酸素または窒素である。
【００４６】
本明細書中に用いられるように、「置換されていてよい」は、特に記載がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシなど；ハロ置換Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル、例えばメチルチオメチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；−Ｃ（Ｏ）；ＮＲ４’Ｒ１４’（式中、Ｒ４’およびＲ１４’はそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキル、例えばアミノまたはモノまたは２置換Ｃ１−４アルキルであり、または、式中、Ｒ４’Ｒ１４’はそれらが結合している窒素と共に環化して、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される更なるヘテロ原子を含んでよい５〜７員環を形成する）；Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えばＣＦ２ＣＦ２ＨまたはＣＦ３など；置換されていてよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチルなど（式中、これらのアリール含有基はハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；例えばＮＲ４Ｒ１４基におけるようなアミノ、モノおよび２−置換Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルキル、またはＣＦ３により置換されていてよい）などの基を意味する。
【００４７】
適当な医薬上許容される塩は当業者に周知であり、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの、無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。
【００４８】
加えて、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、例えば置換基がカルボキシル基を含む場合、医薬上許容されるカチオンと共に形成されてもよい。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、および第四アンモニウムカチオンが含まれる。
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書中において、ハロゲン、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードを意味するのに用いられる。
【００４９】
「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」または「アルキルＣ１−１０」なる用語は、本明細書中、他が示されない限り、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の基、制限するものでなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを含む、を意味するのに用いられる。
【００５０】
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書中、制限するものでなくシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む、好ましくは３〜８個の炭素原子の環式基を意味するのに用いられる。
「シクロアルケニル」なる用語は、本明細書中、制限するものでなくシクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む少なくとも一つの結合を有する、好ましくは５〜８個の炭素原子の環式基を意味するのに用いられる。
【００５１】
「アルケニル」なる用語は、本明細中、出てくる全てにおいて、鎖の長さが制限されない限り、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む、２−１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するのに用いられる。
「アリール」なる用語は、本明細書中、フェニルおよびナフチルを意味するのに用いられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」（それ自体で、または「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」のようないずれかの組み合わせにて）なる用語は、本明細書中、１またはそれ以上の環がＮ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む５−１０員の芳香属環系、制限するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、ピラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ウラシル、オキサジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサチアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、インダゾール、イミダゾール、またはベンズイミダゾールなどを意味するのに用いられる。
【００５３】
「複素環式」（それ自身、または「複素環式アルキル」などのいずれかの組み合わせにて）なる用語は、本明細書中、飽和または部分的に不飽和の４−１０員環系であって、１またはそれ以上の環が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）ｍから成る群から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含み、およびｍは０、または１または２の値を有する整数であるもの、制限するものでなく、前記のような飽和または部分的に不飽和のヘテロアリール基の形態、例えばテトラヒドロピロール、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（硫黄基の酸化形態を含む）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン（硫黄基の酸化形態を含む）、またはイミダゾリジンなどを意味するのに用いられる。
【００５４】
「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「複素環式アルキル」なる用語は、他が示されない限り、本明細書中前に記載したようなアリール、ヘテロアリール、または複素環式基に結合した、本明細書中前に記載したようなＣ１−４アルキルを意味する。
「スルフィニル」なる用語は、本明細書中、対応するスルフィドの酸化物Ｓ（Ｏ）を意味し、「チオ」なる用語は、スルフィドを意味し、および「スルホニル」なる用語は、完全に酸化したＳ（Ｏ）２基を意味する。
【００５５】
「アロイル」なる用語は、本明細書中、Ｃ（Ｏ）Ａｒを意味し、ここで、Ａｒはフェニル、ナフチル、または前記のようなアリールアルキル誘導体であり、そのような基には、制限されるものではないが、ベンジルおよびフェネチルが含まれる。
「アルカノイル」なる用語は、本明細書中、アルキルが前記のものであるＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルを意味するのに用いられる。
【００５６】
本発明の化合物は、立体異性体、幾何異性体、またはジアステレオマーとして存在してよいことが理解される。これらの化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでよく、およびラセミ体および任意の活性形態にて存在していてよい。これらの個々の化合物、異性体、およびそれらの混合物の全ては、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物の典型的な化合物には、本明細書中の実施例の化合物および医薬上許容されるその塩のラセミ体または任意の活性形態が含まれる。
【００５７】
（製造法）
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物は、本明細書中に記載する合成法を適用することにより得てよい。提供される合成は、本明細書中に概説する反応との互換性を達成するべく適当に保護された任意の置換基を用い、反応する多様な異なるＲ１、Ｒ２、Ｙ、Ｘ、およびＲ３基を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物を作製することに適用できる。これらの場合、脱保護後に、一般的に開示される性質の化合物が提供される。特定の置換基を有する特定の式を本明細書中に示すが、合成は、本明細書中の全式および全置換基に適用できる。
【００５８】
環が確立されたら、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）のさらなる化合物は、当該分野で周知の官能基の分子内変換のための常套法を適用することにより調製してよい。例えば、所望により触媒量または化学量の金属シアニドまたはアルミニウムトリメチル、例えばＮａＣＮを用い、ＣＨ３ＯＨ中でＨＮＲ４Ｒ１４と加熱することによるＣＯ２ＣＨ３からのＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１４；トリエチルアミンおよびピリジンなどの塩基中での、例えばＣｌＣ（Ｏ）Ｒ６を用いてのＯＨからのＯＣ（Ｏ）Ｒ３；アルキルイソチオシアネート、またはチオシアン酸およびＣｌＣ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４を用いての、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０−Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４；アルキルまたはアリールクロロホルメートを用いての、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ６；イソシアネート、例えば、Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いての処理による、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｈ；ピリジン中Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６を用いての処理による、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６；アルコール中で加熱することによる、Ｈ３ＮＲ１０＋ＯＡｃ−を用いての、Ｃ（ＮＲ４Ｒ１４）ＳからのＣ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４；不活性溶媒、例えばアセトン中でＲ６−Ｉを用いての、Ｃ（Ｓ）ＮＲ４Ｒ１４からのＣ（ＮＲ４Ｒ１４）ＳＲ６；ピリジンなどの塩基中で加熱することによる、ＣｌＳＯ２Ｒ７を用いての処理によるＮＨＲ１０からのＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７；ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］を用いる処理による、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ６からのＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ６；トリフリック無水物および塩基を用いる、ＮＨＲ１０からのＮＲ１０ＳＯ２ＣＦ３、ここで、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ４およびＲ１４は本明細書中、式（Ｉ）にて定義したものである。
【００５９】
基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のプレカーサーは、官能基の相互変換のための常套法を適用することにより相互変換されてよい他のＲ１、Ｒ２、およびＲ３などであり得る。例えば、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルである例では、適当なアジ化塩と反応させることにより対応するＣ１−１０アルキルＮ３誘導体へと変換し得、次いでその後、所望により、対応するＣ１−１０アルキルＮＨ２化合物へと還元することができ、これを次いでＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｘ（Ｘはハロ（例えば、クロロである））と反応させて、対応するＣ１−１０アルキルＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７化合物を得ることができる。
【００６０】
別法として、基がハロ置換Ｃ１−１０アルキルである場合、それをアミンＲ４Ｒ１４ＮＨと反応させて、対応するＣ１−１０−アルキルＮＲ４Ｒ１４化合物を得ることができるか、またはＲ７ＳＨのアルカリ金属塩と反応させて、対応するＣ１−１０アルキルＳＲ７化合物を得ることができる。
【００６１】
前記のように、本発明の化合物の合成中、望ましくない副反応を避けるために、反応を受けている分子中の反応性官能基を誘導することが望まれ得る。ヒドロキシ、アミノ、および酸基などの官能基は、典型的には、所望の場合、容易に除去されることができる適当な基で保護される。ヒドロキシ基および窒素基を用いる使用のための適当な一般的保護基は当該分野で周知であり、多くの引用文献、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， （２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１ ｏｒ ｔｈｅ ｅａｒｌｉｅｒ １９８１ ｖｅｒｓｉｏｎ）において周知である。ヒドロキシ保護基の適当な例には、ベンジルおよびアリール基など、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シリルエーテルなど、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニルおよびアルキルエーテルなど、可変結合のアルキル鎖により結合したメチルなど、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎなどのエーテル形成基が含まれる。アミノ保護基には、ベンジル、アリール、アセチルおよびトリアルキルシリル基などが含まれてよい。カルボン酸基は典型的には、例えば、トリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルなど、容易に加水分解することができるエステルへの変換により保護される。
【００６２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物の医薬酸付加塩は、例えば、適当な溶媒の存在下における適当な量の酸とのその処理により、公知の方法にて得てよい。
【００６３】
本発明の化合物の調製の例を、以下のスキームに示す。本明細書の目的のために、スキームＩおよびＩＩの化合物は、以下の式に示すようなＳ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ基の典型例と思われるＳ−メチル、またはＳ（Ｏ）２−メチル基を用いて示す。
【００６４】
出発物質１−スキームＩは、Ｓａｎｔｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． （１９７１）， ４４５−５３に記載されているような、ＰＯＣｌ３およびＤＭＦを用いる公知の文献法により、市場入手可能な４，６−ジヒドロキシ−２−メチルメルカプトピリミジンから得てよい。
【００６５】
中間体２−スキームＩは、２つの異なる経路により作製した。第一の経路において、ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下でのアリールアミンとのジクロロアルデヒド１−スキームＩのカップリング（Ｓａｎｔｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． （１９７１）， ４４５−５３）により、イミン１３−スキームＩと共に所望の化合物２−スキームＩを得た。イミンは、ＴＨＦ中でのＨＣｌ水溶液を用いる処理により、アルデヒド２−スキームＩへ変換した。１−スキームＩの２−スキームＩへの変換は、クロロホルム中室温にて１０分間、トリエチルアミンおよび所望のアミンを用いて達成してもよい。反応は、一定範囲のアルキルアミンに関して非常に有効であった（７８−９５％収率）。アリールアミンに関しては、高温（還流）および長い反応時間（２４時間）が、反応の完了に必要であった。塩基の使用は、３またはそれ以上の当量のアミンを用いる場合に、省略することができた。他の適当な塩基には、制限するものではないがピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンが含まれるが、これらは、制限されるものではないが、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、またはジオキサンを含む適当な有機溶媒中で用いられてもよい。
【００６６】
第二の経路においては、ニトリル９−スキームＩを、アルデヒド１−スキームＩから３ステップにて調製した（Ｓａｎｔｉｌｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． （１９７１）， ４４５−５３）。ＤＭＳＯ中ＮａＨの存在下でのジクロロニトリル９−スキームＩのアリールアミンとのカップリングにより、所望の化合物１０−スキームＩを得た。ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジオキサンなどの適当な有機溶媒中にて、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはナトリウムなどの他の適当な塩基を用いてもよい。ニトリル９−スキームＩの製造および使用は、２００１年３月２日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ０１／０６６８８にも見出すことができ、この開示は、本明細書中にその全容を引用により組み込む。
【００６７】
ニトリル１０−スキームＩは、ジクロロメタン中室温にてＤＩＢＡＬを用いて容易に還元して（Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉａｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９８）， ４３６５−４３７７）、非置換イミン１３−スキームＩ（Ｒ＝Ｈ）と共に所望の２−スキームＩを得た。非置換イミン１３−スキームＩ（Ｒ＝Ｈ）はインサイチュで、ＨＣｌを用いて２−スキームＩへと加水分解した。リチウムアルミニウムヒドライド、レーニーＮｉ、またはＳｎＣｌ２などの他の反応試薬を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、またはジオキサンなどの適当な有機溶媒中で用いて、１０−スキームＩの２−スキームＩへの変換を行ってよい。
【００６８】
アルデヒド２−スキームＩは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）などのパラジウム触媒を用いて、スズキカップリング反応下でアリールボロンサンへとカップリングして、優れた収量の３−スキームＩを得た。別法として、２−スキームＩのビアリールカップリング反応は、アリールまたはヘテロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または３−スキームＩなどのビ−アリール架橋カップリング生成物を得るのに公知の有機金属試薬を用いて行ってよい［例えば、Ｓｏｌｂｅｒｇ， Ｊ．； Ｕｎｄｈｅｉｍ， Ｋ． Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ １９８９， ６２−６８を参照されたい］。２−スキームＩにおける塩素の置換は、窒素求核電子［関連するアミノ化に関して、米国特許第３，６３１，０４５号および第３，９１０，９１３号を参照されたい］、硫黄求核電子［Ｔｕｍｋｅｖｉｃｉｕｓ， Ｓ． Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． １９９５， １７０３−１７０５を参照されたい］、酸素求核電子、またはアルキル求核電子を用いて達成してよい。
【００６９】
３−スキームＩは次いで、３の方法の１つにより、ピリドピリミジノン５−スキームＩへと変換した。第一の方法はウィティヒ反応をホルナー−エモンスにより変更されるように用いて、３−スキームＩを４−スキームＩへと変換した。この反応では、アルデヒド３−スキームＩを適当なリンイリド、例えばトリエチルホスホノアセテートまたはメチルジエチルホスホノアセテートなどで処理して、オレフィン中間体４−スキームＩを得た。反応は、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、または水酸化ナトリウムなどの適当な塩基中、およびジエチルエーテル、ジオキサン、またはエタノールなどの適当な有機溶媒中にて行った。３−スキームＩの４−スキームＩへの変換は、ピーターソンのオレフィン化反応、または無水酢酸、マロン酸およびそのモノアルキルエステル、またはエチルアセテートを用いるアルドールに基くオレフィン化反応を用いて行なってもよい。
【００７０】
密封チューブ中２２０℃でトルエン中で４−スキームＩを加熱後（Ｍａｔｙｕｓ ｅｔ ａｌ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ （１９８５）， ２０５７−６４）、溶媒を除去して、所望の生成物５−スキームＩを得た。この反応は、ＤＢＵまたはジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、リチウムビ（トリメチルシリル）アミド、またはＬＤＡなどの適当な塩基の存在下で、および有機炭化水素、クレゾール、ジオキサン、ＤＭＦ、ピリジン、またはキシレンなどの適当な有機溶媒中で行ってよい。
【００７１】
第２の方法は、ホルナー−エモンス反応をＳｔｉｌｌの変更（Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９８３）， ４４０５−８； Ｊａｃｏｂｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９４）， ４３２３−３４）にて用いて、所望の生成物５−スキームＩおよびトランス異性体４−スキームＩの混合物を生じた。トランス異性体４−スキームＩを単離し、次いで所望の生成物５−スキームＩへと、トルエン中、密封チューブ中で前記のように２２０℃へと加熱することにより変換した。
【００７２】
第３の方法は、分子内アルドール縮合を後に行う、アセチル化剤（無水酢酸、アセチルクロライド、またはケトンなど）および適当な塩基（ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピロリジンなど）により促進される３−スキームＩのアセチル化を含み、非常に優れた収率で５−スキームＩを得た。第３の方法は、Ｒ３が置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである場合に最適である。Ｒ３がアリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基である場合、反応が以下のスキームＩＩに示すごとく単離されてよい、以下に示すような式（ＶＩＩ）（３ａ−スキームＩＩ）の重要な中間体を形成することは明らかでない。式（ＶＩＩ）の化合物は、好ましくは単離されないが、塩基と、または加熱にてさらに反応させて、５−スキームＩへと環化する。第一および第二の方法は、全他のＲ３基のために用いる。
【００７３】
スルフィド５−スキームＩのスルホン６−スキームＩへの酸化は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いて、高収率および純度にて行った。本明細書中における使用のための適当な酸化法には、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはオキソン（登録商標）の１または２当量を用いてスルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることが含まれる。スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒第４アミンＮ−オキシド、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機ぺルオキシド、過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムにより行うこともできる。
【００７４】
スルホン６−スキームＩの最終生成物７−スキームＩへの置換は、通常通り、過剰のアミンをＮ−メチルピロリジン中で用いて行った（Ｂａｒｖｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （２０００）， ４６０６−４６１６）。広範な第一級アミンが、この反応を優れた収率で受けた。いくつかの場合に（Ｏ−置換またはスルホンアミド形成において）、求核原子のアニオンを、ジメチルホルムアミド中で塩基（通常水素化ナトリウム）を用いて調製し、次いでスルホンに加えた。これらの反応の収率は通常、低かった。同様に関連する、ＸがＳＯ−アルキル、またはＳＯ２−アルキルである本明細書中の化合物のスルホンおよびスルホキシドは、広範囲の求核電子により置換されることが文献において報告されている。つまり、Ｘがアルキルスルホンまたはスルホキシドである本明細書中の化合物の類似体は、さらなる塩基触媒を用いずに、好ましくは極性非プロトン性溶媒、制限されるものではないが、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などの中で、およびアミンの求核性により種々の温度で第一級および第二級アルキルアミンにより置換されてよい。例えば、式（Ｉ）の化合物の類似体のスルホンのエタノールアミンとのＮＭＰ中での置換は、３０分６５℃にて起こり、一方、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンなどのより妨害性のアミンには、高温および長い反応時間（８０℃、２４時間以上の反応時間）が必要であり得る。スルホンは、置換アリールアミンまたはヘテロアリールアミンで、高温にて置換されてもよいが、水素化ナトリウムまたは他の適当な塩基をＤＭＳＯ中で用いるアリールまたはヘテロアリールアミンアニオンの形成を必要とする場合がある。加えて、式（Ｉ）の化合物のスルホキシド類似体は、特許文献（ＷＯ９９／３２１２１）に既に開示されているように、アリールまたはヘテロアリールアミンのアンモニウム塩で容易に置換し得る。同様に、式（Ｉ）および（Ｉａ）のスルホンおよびスルホキシド類似体は、アリールまたはヘテロアリールまたはアルキルチオールまたはアルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアルコールで置換されてよい。例えば、スルホンをＸ置換基として含む（Ｉ）の類似体は、アルコール中で、ナトリウムアルコキシドで置換されてよく、別法として、反応性アルコキシドまたはフェノキシド求核原子を、アルコールまたはフェノールからナトリウム、ＮａＨ、またはナトリウムビストリメチルシリルアミドなどの適当な塩基を、ＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中で用いて作成してよく、または正味の反応として行ってよい。同様に、式（Ｉ）および（Ｉａ）に関連するスルホンは、例えば、アリールまたはアルキルグリニャール試薬、または有機リチウム、有機亜鉛、有機スズまたは有機ホウ素などの関連する有機金属で置換してよい。これら反応は、いくつかの場合において、ＰｄまたはＮｉ触媒を用いるような、遷移金属触媒反応を必要とする。ＮａＨまたは他の適当な塩基をＴＨＦ中で用いたアニオンの作製による、シアニド、マロネートアニオン、不活性エノラート、または複素環式Ｃ求核原子、１−メチルイミダゾールアニオンなどでの関連する２−ピリミジンスルホンの置換も先に開示されている（例えば、Ｃｈ��ｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ． １９８７， ４９７２−４９７６を参照されたい）。例えば、Ｘがアルキルスルホンである式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物の類似体は、１−メチルイミダゾールのｎ−ブチルリチウムとの、ＴＨＦなどの溶媒中約−７０℃での温度での処理により作製される１−メチルイミダゾールのアニオンで置換して、イミダゾールＣ−２にて置換されたＣ−アルキル化生成物を得てよい。
【００７５】
本明細書中の目的に関して、ＸがＲ２またはＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２である式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）の化合物は、６−スキームＩの化合物から、式（Ｉ）および（Ｉａ）に関して記載される適当な「Ｘ」官能基を用いるスルホンの置換により得てよい。ＸがＳ（Ｏ）ｍＲ２およびＲ２がメチル以外のものである式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）の化合物を得るためには、対応する化合物６−スキームＩにおけるスルホンのチオール（Ｒ２ＳＨ）による置換の後で、所望によりＭＣＰＢＡまたはＫＭｎＯ４などの適当な酸化剤を用いる酸化を行う。本明細書中における使用のための適当な酸化法には、１または２当量のメタ−クロロペルオキシ安息香酸またはオキソン（登録商標）などの酸化剤を用いて、スルホキシドまたはスルホンいずれかを得ることが含まれる。スルフィドのスルホンへの酸化は、ＯｓＯ４および触媒第四アミンＮ−オキシドにより達成されてもよい。スルフィドの酸化のための他の方法には、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機ペルオキシド、過マンガン酸カリウムおよび過マンガン酸亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの使用が含まれる。
【００７６】
８−スキームＩは、アルコール中対応するナトリウムアルコキシドの存在下でトランスエステル４−スキームＩを加熱することによっても調製することができる。この反応の収率は、第一級アルコールに関しては非常に高かったが、第二級アルコールに関してはもっと長い反応時間が必要であった。ナトリウムアルコキシドは、対応するアルコールおよび塩基、ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどから容易に調製してよい。
【００７７】
トランスエステル４−スキームＩのＳｍＩ２での還元により、還元された類似体１１−スキームＩが得られる。この還元は、水素ガス、液体アンモニア中のリチウム、ＴＨＦ、エタノール、またはジエチルエーテルなどの適当な有機溶媒中のホウ化水素マグネシウムまたはナトリウムなどの他の還元剤の存在下で行うこともできる。
【００７８】
エステル１１−スキームＩの環化を、メタノール中のナトリウムメトキシドを用いて行い、還元された類似体１２−スキームＩを得ることができる。他の有機塩基、ナトリウム、ナトリウムエトキシド、またはＴＥＡなどを、メタノール、エタノール、またはジオキサンなどの適当な有機溶媒中で用いることができる。生成物１２−スキームＩは、エステル１１−スキームＩを１５０℃へと、トルエン、キシレンまたはイソプロパノールなどの適当な有機溶媒中で加熱することにより得ることもできる。
【００７９】
【化１２】
2004517922.tif 000004
Ｓｃｈｅｍｅ Ｉ
【００８０】
本明細書中に記載されるものと同様の中間体を製造するための、当業者が見出すことができるさらなる方法は、ＷＯ ９９／４１２５３， ｎｏｗ ＵＳ ｐａｔｅｎｔ ６，２００，９７７； ＵＳ ６，１５３，６１９； ＵＳ ６，２６８，３１０； ＵＳ ５，４６８，７５１； ＵＳ ５，４７４，９９６； ａｎｄ ＥＰ １ ０４０ ８３１に見出し得る。
【００８１】
本発明の式（ＶＩＩ）の化合物の選択的調製の例を以下のスキームＩＩに示し、および前に記載する。
【００８２】
【化１３】
2004517922.tif 000005
Ｓｃｈｅｍｅ ＩＩ
【００８３】
本発明の他の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2004517922.tif 000006
（式中、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環、ここで、環は置換されていてよい；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は置換されていてよい；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである）
の新規な中間体である。
【００８４】
好ましくは、ＲｇはＣ１−４アルキル、およびより好ましくはメチルである。
好ましくは、ｍは０、または１または２の値を有する整数である。より好ましくは、ｍは０または２である。
【００８５】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてよいアルキル基、より好ましくはフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、２−フルオロ、４−フルオロ、２，４ジフルオロ、２，４，６−トリフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどのように２、４、または６−位で置換され、または２、４−位で２−置換される。
【００８６】
本発明の他の態様は、式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
2004517922.tif 000007
（式中、Ｒ１は、基ＹＲａ；
Ｙは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｄ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、酸素、ＯＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリール環、ここで環は置換されていてよい；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキル；
Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；
Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールアルキル；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである）の新規な中間体である。
【００８７】
以下の式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）および（ＩＶａ）の化合物の置換基は、本明細書中の式（Ｉ）または（ＩＩ）の最終化合物に関して選択したものにそれぞれ従う。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、式（ＩＶ）：
【化１６】
2004517922.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍおよびＲｇは、前記式（ＩＩＩ）に関して定義するものである）の新規な中間体である。
【００８９】
本発明の別の態様は、式（ＩＶａ）：
【化１７】
2004517922.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍおよびＲｇは、前記式（ＩＩＩａ）に関して定義するものである）の新規な中間体である。
【００９０】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）：
【化１８】
2004517922.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍおよびＲｇは、前記式（ＩＩＩ）に関して定義するものである）の新規な中間体である。
【００９１】
本発明の別の態様は、式（ＩＶａ）：
【化１９】
2004517922.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１２、ｍは、前記式（ＩＩＩａ）に関して定義するものである）の新規な中間体である。
【００９２】
本発明の別の態様は、式：
【化２０】
2004517922.tif 000012
（式中、Ｒ１はハロゲン、置換されていてよいアリールまたは置換されていてよいヘテロアリール環；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；ただし、Ｒ３が水素のとき、Ｒ１は塩素以外のものである；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；
ＲｇはＣ１−４アルキルである）
の新規中間体である。
【００９３】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、より好ましくは塩素、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルで１回またはそれ以上置換されていてよいアリール基、より好ましくはフェニル環である。より好ましくは、フェニル環は、２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、２，４，６−トリフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどのように、２、４、または６−位で置換、または２−置換される。
【００９４】
好ましくは、Ｒ３は置換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、またはアリールである。
【００９５】
好ましくは、任意の置換基Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳＨ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ６、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ４Ｒ１４、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ７から独立に選択される。
【００９６】
より好ましくは、任意の置換基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルから独立に選択される。
【００９７】
式（ＶＩ）の典型的な化合物には、制限されるものではないが、以下のものが含まれる。
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
【００９８】
４−クロロ−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
２−メチルスルファニル−４−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２−クロロフェニル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
【００９９】
４−（２−クロロフェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルボキシアルデヒド；
２−メチルスルファニル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−６−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルブアルデヒド；
【０１００】
４−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−シクロプロピルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
【０１０１】
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−シクロプロピルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
【０１０２】
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−アミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
【０１０３】
４−（１−エチルプロピルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド；
２−メチルスルファニル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−６−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルブアルデヒド；および、
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルボキシアルデヒド。
【０１０４】
本発明の別の態様は、式
【化２１】
2004517922.tif 000013
（式中、Ｒ１は、ＹＲａ；
Ｙは、Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｄ）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｄ）、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、酸素、ＯＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＣ（Ｒｃ）（Ｒｄ）；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリール環、環は置換されていてよい；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−２アルキル、ＮＲｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＣ１−２アルキル；
Ｒｃは、水素またはＣ１−２アルキル；
Ｒｄは、水素またはＣ１−２アルキル
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は置換されていてよい；
ｍは０、または１または２の値を有する整数；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである）
の新規な中間体である。
【０１０５】
好ましくは、前記のように、式（ＶＩ）および（ＶＩａ）の化合物の置換基は、本明細書中の式（Ｉ）、および式（ＩＩ）の最終化合物のものに従う。
式（ＶＩ）の典型的な化合物には、制限されるものではないが、４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−カルブアルデヒドが含まれる。
【０１０６】
本発明の他の態様は、式（ＶＩＩ）：
【化２２】
2004517922.tif 000014
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物に関して前に定義するものであり、およびＲ３、Ｒｇ、およびｍは式（ＩＩＩ）の化合物に関して定義するような置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である）
の新規な中間体である。
【０１０７】
本発明の他の態様は、式（ＶＩＩａ）：
【化２３】
2004517922.tif 000015
（式中、Ｒ１は式（ＩＩ）の化合物に関する前記のものであり、およびＲ３、Ｒｇおよびｍは、式（ＩＩＩａ）の化合物に関する前記のような、置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である）
の新規中間体である。
【０１０８】
本発明の他の態様は、式
【化２４】
2004517922.tif 000016
（式中、Ｒ１は、ハロゲン；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環式またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基、これらの基は全て置換されていてよい；ただし、Ｒ３が水素のとき、Ｒ１は塩素以外である；
ｍは０、または１または２の値を有する整数である；および、
ＲｇはＣ１−４アルキルである）の新規な中間体である。
【０１０９】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、より好ましくは塩素である。
適当には、Ｒ３置換基は本明細書中の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関するものと同じである。
【０１１０】
処置の方法
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物または医薬上許容されるその塩は、制限するものではないが単核細胞および／またはマクロファージなどの、ヒトまたは他の哺乳動物の細胞による過剰もしくは非調節性のサイトカインの産生により悪化または引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれかの疾患状態の予防的処置または治療的処置のための医薬の製造に使用することができる。
【０１１１】
本明細書中の目的に関して、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、他が示されない限り、式（Ｉ）の化合物に関して言及するものである。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなどの前炎症性サイトカインを阻害することができ、それゆえ、治療に用いることができる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは広範な細胞および組織を冒し、そして、これらのサイトカインならびに他の白血球由来のサイトカインは、広範な疾患状態および症状の重要かつ決定的な臨床上の炎症媒介因子である。これらの前炎症性サイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを調節するのに、減じるのに、および緩和するのに有益である。
【０１１３】
従って、本発明によりサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の有効なサイトカイン妨害量を投与することを含む方法が提供される。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランジンエンドぺルオキシドシンセターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）など、多くの他の名称でも呼ばれるＣＯＸ−２などの誘導性前炎症性タンパク質を阻害することができ、およびそれゆえ、治療に用いることができる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のこれらの前炎症性脂質媒介因子は、誘導性ＣＯＸ−２酵素により産生される。それゆえ、広範な細胞および組織に影響を及ぼし、そして、広範な疾患状態および症状の重要かつ決定的な炎症性媒介因子であるプロスタグランジンなど、アラキドン酸から誘導されるこれらの産物を導くＣＯＸ−２の調節。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）の化合物により、達成されない。ＣＯＸ−２のこの選択的な阻害は、結果的に細胞保護作用に必須のプロスタグランジンを阻害するＣＯＸ−１の阻害に伴う潰瘍誘発性の不都合を緩和または削減し得る。つまり、これらの前炎症性媒介因子の阻害は、これらの疾患状態の多くを調節するのに、減じるのに、および緩和するのに有益である。最も顕著には、これらの炎症性媒介因子、特にプロスタグランジンは、痛み、例えば痛みのレセプターの感作など、または浮腫に関係している。それゆえ、痛みの処置に関するこの態様には、神経筋肉痛、頭痛、癌の痛み、および関節痛の治療が含まれる。式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩は、ヒトまたは他の哺乳動物における予防または治療に、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害により有用である。
【０１１５】
従って、本発明により、ＣＯＸ−２の合成を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。本発明により、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトまたは他の哺乳動物における予防的治療法も提供される。
【０１１６】
特に、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩は、ヒトまたは他の哺乳動物におけるいずれかの疾患状態であって、制限するものではなく単核細胞および／またはマクロファージなどの、そのような哺乳動物の細胞による過剰もしくは非調節性の、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生により悪化もしくは引き起こされる疾患状態の予防または治療において用いる。
【０１１７】
従って、他の態様において、本発明は、ＩＬ−１の産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＩＬ−１の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１１８】
過剰または非調節性のＩＬ−１の産生が、疾患の悪化および／または原因に関わっている多くの疾患状態が存在する。これらには、慢性関節リウマチ、骨関節症、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、卒中、内毒素血症および／または毒ショック症候群、エンドトキシンにより引き起こされる炎症反応または炎症性内臓疾患などの他の急性または慢性炎症性疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、多発性硬化症、カへキシー、骨再吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎および急性滑膜炎が含まれる。近年の試験により、ＩＬ−１の活性は、糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー疾患にも関連づけられている。
【０１１９】
ＣＳＡＩＤインヒビター化合物の、ＣＳＢＰ媒介性疾患状態の治療のための使用には、（前記のような）アルツハイマー病、パーキンソン病、および多発性硬化症などの神経変性疾患が含まれ得るが、これらに制限されるものではない。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、ＴＮＦの産生を阻害することを必要とする哺乳動物においてＴＮＦの産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
過剰または非調節性のＴＮＦの産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、骨関節症、通風性関節炎および他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒ショック症候群、成人呼吸困難症候群、慢性肺炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨再吸収疾患、心臓、脳、および腎臓再潅流障害、移植片対宿主反応、移植拒絶、インフルエンザなどの感染による熱および筋肉痛、脳炎を含む脳の感染（ＨＩＶ−誘導性の形態を含む）、脳性マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性卒中、感染または悪性腫瘍に対して二次的なカへキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的なカへキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤ関連性合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性内臓疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および発熱を含む多くの疾患を媒介するのに、または悪化させるのに関与している。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物は、ウイルスがＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性があるか、またはインビトロでのＴＮＦの産生を誘発するところのウイルス感染の治療にも有用である。本明細書における治療のために企図されるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの、または式（１）のＴＮＦ阻害化合物により直接的または関節的に低下した複製によるなど、阻害に感受性のあるものである。そのようなウイルスには、制限されるものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、ウイルスのアデノウイルスおよびヘルペス群、制限されるものではないが、ヘルペスゾアスターおよび単純ヘルペスなどが含まれる。従って、更なる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に苦しむ哺乳動物を治療する方法であって、そのような哺乳動物に式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の有効なＴＮＦ阻害量を投与することを含む方法に関する。
【０１２３】
ＩＬ−６およびＩＬ−８は両方とも、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染中に産生され、そしてＨＲＶ感染に伴う一般の感冒および喘息悪化の一因となることも認識されている（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９８）， Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃ． Ｄｉｓ．， Ｖｏｌ ２６， ｐ ８４０； Ｔｅｒｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９９７）， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ｖｏｌ １５５， ｐ１３６２； Ｇｒｕｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ． （１９９７）， Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １５６：６０９ ａｎｄ Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ （１９９６）， ９７：４２１）。肺上皮細胞のＨＲＶでの感染によりＩＬ−６およびＩＬ−８が産生されることも、インビトロで立証されている（Ｓｕｂａｕｓｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９５， ９６：５４９．）。上皮細胞はＨＲＶの感染の主要部位を示す。それゆえ、本発明のさらなる態様は、必ずしもウイルスそのものの直接の影響ではない、ライノウイルスの感染に伴う炎症を減じるための治療法である。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦの産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して用いられてもよい。動物における治療的または予防的処置のためのＴＮＦ媒介疾患には、前記のような疾患状態、特にウイルス感染が含まれる。そのようなウイルスの例には、制限されるものではないが、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエジウイルスなどのレンチウイルス感染または制限されるものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染、または他のレトロウイルス感染が含まれる。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物は、それぞれＩＬ−１またはＴＮＦによるなど、過剰のサイトカインの産生により媒介または悪化される局所疾患状態、関節の炎症、湿疹、乾癬、および日焼けなどの他の炎症性皮膚疾患；結膜炎を含む炎症性の目の疾患；炎症に伴う発熱、痛みおよび他の疾患の治療または予防において、局所的に用いられてよい。歯周疾患も、サイトカインの産生に、局所的および全身的に関与。ゆえに、式（Ｉ）の化合物の、歯肉炎および歯周炎などの歯周疾患におけるサイトカインの産生に伴う炎症の調節のための使用が、本発明の別の態様である。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生を阻害することも示されている。従って、さらなる態様において、本発明は、ＩＬ−８の産生を阻害することを必要とする哺乳動物において、ＩＬ−８の産生を阻害する方法であって、当該哺乳動物に式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２７】
過剰または非調節性のＩＬ−８の産生が、疾患を悪化するのにおよび／または引き起こすのに関与している多くの疾患状態が存在する。これらの疾患は、乾癬、炎症性内臓疾患、喘息、心臓、脳および腎臓再還流障害、成人呼吸困難症候群、血栓症および糸球体腎炎など、広範囲におよぶ好中球の侵入により特徴づけられる。これらの疾患の全ては、好中球の炎症部位への化学走性の原因である増加したＩＬ−８の産生に伴う。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）と比較して、ＩＬ−８は、好中球の化学走性を促進することおよび活性化に関してユニークな特性を有する。それゆえ、ＩＬ−８の産生の阻害により、好中球の侵入の直接的な低下が導かれる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、サイトカイン、特に、ＩＬ−１、Ｌ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの産生を、それが通常のレベル、または場合によっては正常より下のレベルへとダウンレギュレートして、疾患状態を緩和または予防するのに充分な量で投与する。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、例えば本発明の内容においては、（ｉ）１ｍｌ当たり１ピコグラムよりも大きいか、またはそれに等しい遊離（細胞結合性でない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｌ−８またはＴＮＦのレベル；（ｉｉ）いずれかの細胞に関連するＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦそれぞれを産生する細胞または組織中における基本レベルを超すＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在である。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦのインヒビターであるという発見は、ＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生における式（Ｉ）の化合物の、本明細書中に開示するインビトロアッセイにおける効果に基く。
【０１３０】
本明細書中に用いるように、「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の産生を阻害する」なる用語は、
ａ） 制限されるものではないが、単核細胞またはマクロファージを含む全細胞によるサイトカインの放出の阻害による、サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）のヒトにおける過剰なインビボレベルの正常レベルへの、または正常よりも下のレベルへの低下；
ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルの、正常または正常より下のレベルへの、遺伝子レベルでのダウンレギュレーション；
ｃ）サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の翻訳後の現象としての直接的な合成の阻害による、ダウンレギュレーション；または、
ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルの、正常または正常より下のレベルへの、翻訳レベルでのダウンレギュレーション
を意味する。
【０１３１】
本明細書中に用いるように、「ＴＮＦ媒介性疾患または疾患状態」なる用語は、ＴＮＦそのもの産生によるか、または制限するものでないＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などの他のモノカインの放出を引き起こすことによるかのいずれかでＴＮＦが役割を果たす、いずれかおよび全ての疾患状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主要な要素である、およびその産生または活性がＴＮＦに反応して激化または分泌される疾患状態はそれゆえ、ＴＮＦにより媒介される疾患状態とみなされる。
【０１３２】
本明細書において用いる場合、「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を変調する分子である、いずれかの分泌されるポリペプチドを意味する。サイトカインは、どの細胞がこれを産生するかにかかわらず、モノカインおよびリンホカインを包含するが、これに限定されない。例えば、モノカインは、一般に、単核細胞、例えばマクロファージおよび／または単球により産生され、分泌されるものをいう。しかしながら、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカインの例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦ−β）を包含するがこれに限定されない。
【０１３３】
本明細書に用いる、「サイトカイン妨害」または「サイトカイン抑制量」なる用語は、過剰または非調節性のサイトカインの産生により悪化する、または引き起こされる疾患状態の予防または治療のために患者に投与された場合に、サイトカインのインビボレベルの正常または正常より下のレベルへの低下を引き起こす式（Ｉ）の化合物の有効量を意味する。
【０１３４】
本明細書に記載するように、「ＨＩＶに感染したヒトの治療に用いるための、サイトカインの阻害」なる成句にて言及されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞の活性化および／または活性化されたＴ細胞媒介性のＨＩＶ遺伝子の発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性などの問題を伴ういずれかのサイトカイン媒介疾患に関連するサイトカインである。
【０１３５】
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られる）と密接な構造上のホモロジーを有するので、およびそれぞれは同様の生物学的反応を誘導し、そして同じ生物学的レセプターに結合するので、両ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは本発明の化合物により阻害され、そしてそれゆえ本明細書中で特に他が示されない限り、まとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【０１３６】
別にＣＳＢＰ、ｐ３８、またはＲＫとも呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーはいくつかの研究所により独立に同定されている。２のリン酸化によるこの新規タンパク質キナーゼの活性化は、生理化学的ストレス、およびリポ多糖類またはインターロイキン−１および腫瘍壊死因子などの前炎症性サイトカインでの処理などの広範な刺激による刺激に際して、異なる細胞システムにおいて観察されている。本発明のサイトカイン生合成のインヒビター、式（Ｉ）の化合物のは、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強くかつ選択的なインヒビターであることが決定された。これらのインヒビターは、炎症反応におけるシグナリング経路の関与を決定するのに役立つ。特に、初めて、決定的なシグナル伝達経路を、マクロファージにおけるサイトカインの産生におけるリポ多糖類の活性に対して規定することが可能となる。すでに示した疾患に加えて、卒中、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害、鬱血性心不全、感状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、慢性腎不全、脈管形成および関連するプロセス、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋肉変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎の治療も含まれる。
【０１３７】
ＣＳＢＰインヒビターを、次いで、多くの動物モデルにて、抗炎症活性に関して試験した。サイトカイン抑制剤のユニークな活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼインヒビターに対して相対的に非感受性のモデルシステムを選択した。インヒビターはそのような多くのインビボ研究において、有意な活性を示した。最も懸著なのは、コラーゲン誘導性関節炎モデルにおけるその有効性、およびエンドトキシンショックモデルにおけるＴＮＦの産生の阻害である。後者の試験において、ＴＮＦの血漿レベルの低下はエンドトキシンショックに関連する死亡からの生存およびその予防に関連した。ラット胎児長骨器官培養システムにおいて骨再吸収を阻害することにおける化合物の有効性も非常に重要である。Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， （１９８８） Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ． ３１：１４０６−１４１２； Ｂａｄｇｅｒ， ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｃｉｒｃ． Ｓｈｏｃｋ ２７， ５１−６１； Ｖｏｔｔａ ｅｔ ａｌ．， （１９９４） ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｂｏｎｅ １５， ５３３−５３８； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，  （１９９３）． Ｂ Ａｎｎ． Ｎ． Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ６９６， １４９−１７０．
【０１３８】
不適切な脈管形成成分を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症および黄斑変性などの種々の目の新血管形成である。血管の過剰または増加した増殖を有する他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症、および所定の関節炎疾患である。それゆえ、ＣＳＢＰキナーゼインヒビターは、これらの疾患状態の脈管形成成分のブロッキングに有用であろう。
【０１３９】
本明細書中に用いられる「脈管構造の不適当な脈管形成の過剰なまたは増加した増殖」なる用語は、制限されるものではないが、血管腫および目の疾患により特徴づけられる疾患が含まれる。
【０１４０】
本明細書中に用いられる「不適当な脈管形成」なる用語には、制限するものではないが、癌、転移、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症などにおいて起こるような組織の増殖を伴う小胞の増殖により特徴づけられる疾患が含まれる。
【０１４１】
従って、本発明により、ＣＳＢＰキナーゼ媒介性疾患を処置することを必要とする哺乳動物においてＣＳＢＰキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、当該哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩を治療に用いるために、それは通常、常套の医薬実施に従い、医薬組成物へと処方する。本発明はそれゆえ、式（Ｉ）の化合物の有効量、非毒性量および医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物、医薬上許容されるその塩およびそのように組み込んでいる医薬組成物は、例えば、経口、局所、非経口または吸入による薬物投与のために簡便に用いられるいずれかの経路により投与されてよい。式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を常套法に従い常套の医薬キャリアと組み合わせることにより調製された常套の投与製剤にて投与されてよい。式（Ｉ）の化合物は、公知の第二の治療活性化合物と組み合わせた常套の投与製剤にて投与されてもよい。これらの方法には、所望の製剤へ、適当に成分を混合すること、粒状化すること、および圧縮することが含まれてよい。医薬上許容されるキャリアまたは希釈剤の形態および特徴は、それが組み合わされるべき活性成分の量、投与の経路、および他の周知の変化により指定される。キャリアは、製剤の他の成分と相溶性であり、レシピエントにとって有害でないという点で「許容される」ものでなければならない。
【０１４４】
用いられる医薬キャリアは、例えば、固体または液体のいずれかであってよい。固体キャリアの例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、水などである。同様に、キャリアまたは希釈剤には、単独、またはワックスと合わせた、当該分野で周知の時間遅延物質、例えばモノステアリン酸マグネシウムまたはグリセリルジステアレートが含まれてよい。
【０１４５】
広範な医薬製剤を用いることができる。つまり、固体キャリアを用いる場合、製剤は、粉末またはペレット形態にて硬質ゼラチンカプセル中に入れられた錠剤、またはトローチまたは飴剤の形態であり得る。固体キャリアの量は、広く変化するが、好ましくは約２５ｍｇから約１ｇである。液体キャリアを用いる場合、製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプルまたは非水性液体懸濁液の形態である。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物は、局所にて、すなわち、非全身投与により投与されてよい。これらには、化合物が血流へはそれほど入らないような、表皮または頬面窩洞への式（Ｉ）の化合物の外部からの投与、およびそのような化合物の耳、目および鼻への点滴が含まれる。これに対して、全身投与は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味する。
【０１４７】
局所投与に適した処方は、炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体製剤、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、ならびに目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。活性成分は、局所投与の場合、処方の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、例えば１％ないし２重量％を有してなる。しかしながら、処方の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗを含む。
【０１４８】
本発明のローションは、皮膚または目への適用に適したものを包含する。点眼ローションは所望により殺菌剤を含んでもよい滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と類似の方法により調製される。皮膚へ適用するためのローションまたはリニメントはさらに、アルコールまたはアセトンなどの皮膚の乾燥を促進し、冷却する薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油などどの油を含んでもよい。
【０１４９】
本発明のクリーム、軟膏またはペーストは外部適用するための活性成分の半固体処方である。これらは、活性成分を微粉末または粉末形態で、単独または水性または非水性流体中溶液または懸濁液の形態で、適当な機械を用いて、グリース状または非グリース状基剤と混合することにより調製される。基剤は、炭化水素、例えば、固型、軟または流動パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸；漿剤；アーモンド油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然源の油；羊毛脂またはその誘導体あるいはステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸などをアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルとともに含んでもよい。処方はいずれの適当な界面活性剤、例えばアニオン、カチオンまたは非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を配合してもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例えばケイソウ土、および他の成分、例えばラノリンを配合してもよい。
【０１５０】
本発明の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他の適当な保存剤の適当な水溶液に溶かし、好ましくは界面活性剤を配合することにより調製される。得られた溶液を次に濾過により清澄化し、適当な容器に移し、これを密封し、加圧殺菌または９８〜１００℃に半時間維持することにより殺菌する。別法として、溶液を濾過により滅菌し、無菌技術により容器に移す。滴剤に配合するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒は、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールを包含する。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的、即ち、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与により投与される。皮下および筋肉内形態の非経口投与が一般に好ましい。このような投与に適する形態は通常の技術により調製される。式（Ｉ）の化合物はさらに、吸入、即ち鼻腔内または経口吸入投与によっても投与できる。エアロゾル処方または計量器付吸入器などのこのような投与に適した投与形態は、通常の技術により調製される。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物に関して明細書において開示されるあらゆる使用法に関して、一日の経口投与量は、好ましくは全体重１ｋｇあたり約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇである。一日の非経口投与量は全体重１ｋｇあたり約０．１〜約８０ｍｇ、好ましくは約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．５ｍｇ〜１５ｍｇである。一日の局所投与量は、好ましくは０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、一日につき１〜４回、好ましくは２または３回投与する。一日の吸入量は、好ましくは一日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の最適量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与形態、経路および部位、ならびに治療する個々の患者により決定され、このような最適値は通常の技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。また、最適の治療法、即ち、特定の日数の間、一日につき投与される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与回数は、通常の治療決定試験を用いて当業者により確認できることも、当業者には理解できるであろう。
【０１５３】
式（Ｉ）の新規化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８またはサイトカインの阻害若しくは産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳動物の獣医学的処置と関連して用いられてよい。特に、動物における治療的または予防的処置のためのＣＳＢＰ／ｐ３８媒介疾患には、処置の方法のセクションにて本明細書中に記載したような疾患状態が含まれるが、特にウイルス感染が含まれる。そのようなウイルスの例には、制限されるものではないが、ウマ感染貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエジウイルスなどのレンチウイルス感染または、制限するものではないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染、または他のレトロウイルス感染が含まれる。
【０１５４】
本発明のさらなる態様は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器シンシチウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされる一般の感冒または呼吸器ウイルス感染を治療することを必要とするヒトにおいて、これらを治療する方法であって、当該ヒトにＣＢＳＰ／ｐ３８インヒビターの有効量を投与することを含む方法である。
本発明のさらなる態様は、インフルエンザ誘導性の肺炎を治療することを必要とするヒトにおいて、インフルエンザ誘導性の肺炎を予防することを含めて治療する方法であって、当該ヒトにＣＢＳＰ／ｐ３８インヒビターの有効量を投与することを含む方法である。
【０１５５】
本発明はさらに、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器シンシチウイルス、またはアデノウイルスのウイルス感染に伴う炎症の予防を含む治療のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼインヒビターの使用にも関する。
【０１５６】
特に、本発明は、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器シンシチウイルス、またはアデノウイルスにより引き起こされるヒトにおけるウイルス感染の治療を指向する。特に、本発明は、（そのような感染による）喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎、および副鼻腔炎を悪化させる呼吸器ウイルス感染を指向する。ＩＬ−８または他のサイトカインを阻害することがライノウイルスを処置するのに有効であり得ることは公知であるが、一般の感冒を引き起こしているＨＲＶまたは他の呼吸機ウイルス感染を治療することに関するｐ３８キナーゼのインヒビターの使用は新規であると確信する。
【０１５７】
本明細書にて処置される呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔炎、または肺炎などの二次的なウイルス感染を伴うものであってよいことにも注意すべきである。
本明細書における使用に関して、処置は、そのような感染に感受性のある処置群における使用のための予防が含まれてよい。それは、患者の症状の兆項を減じること、兆項を緩和すること、重篤度を減じる、発症を減じる、またはいずれかの他の変化を減じることを含んでよく、治療結果を改良するものである。
【０１５８】
本明細書における処置は、ウイルス生物体自身の除外または処置を指向しているのではなく、他の疾患、または喘息（そのような感染により誘導される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性灰疾患、中耳炎、および副鼻腔炎などの疾患の兆項を悪化させる呼吸器ウイルス感染の治療を指向するものであることに注意すべきである。
本明細書における処置のために好ましいウイルスは、ヒトライノウイルス感染（ＨＲＶ）または呼吸器シンシチウイルス（ＲＳＶ）である。
本発明は、以下の生物学的実施例を引用することによりここに示すが、これは単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【０１５９】
生物学的実施例
本発明の化合物のサイトカイン阻害効果は、以下のインビトロアッセイにより決定されてよい。
インターロイキン−１（ＩＬ−２）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関するアッセイは、当該分野で周知であり、および多くの公開文献および特許において見出すことができる。本明細書における使用のための典型的な適当なアッセイは、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．， ＵＳ ５，５９３，９９２に開示されており、その開示はその全容を引用により組み込む。
【０１６０】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）
ヒト末梢血単核細胞をボランティアのドナーまたは血液バンク軟膜いずれかからの新鮮な血液調製物から、Ｃｏｌｏｔｔａ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， １３２， ９３６ （１９８４）の方法に従い、単離および精製する。これらの単核細胞（１×１０６）を２４−ウェルのプレートに、ウェルあたり１−２００万／ｍｌの濃度で蒔く。細胞を２時間接着させ、その後、非接着細胞を、穏やかに洗浄することにより除去する。試験化合物を次いで細胞へ、リポ多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）の添加１時間前に添加し、次いで培養物を３７℃にてさらに２４時間インキュベートする。この期間の終わりに、培養上清を取り出し、細胞および全残骸を除く。培養上清を次いですぐに、ＩＬ−１の生物活性に関して、Ｓｉｍｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ， ８４， ８５， （１９８５）の方法（Ａ２３１８７イオノフォアと協調して、インターロイキン２産生細胞系統（ＥＬ−４）を刺激してＩＬ−２を分泌させるＩＬ−１の能力に基く）またはＬｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ， ６ （１）， １−１２ （１９９０）の方法（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかによりアッセイする。
【０１６１】
インビボＴＮＦアッセイ：
（１）Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇｓ Ｕｎｄｅｒ Ｅｘｐ． ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓ．，ＸＩＸ （６）， ２４３−２４８ （１９９３）；または、
（２）Ｂｏｅｈｍ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９， ３９２９−３９３７ （１９９６）
これらの明細は引用により本明細書中にその全容を組み込む。
【０１６２】
マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘導性のＴＮＦαの産生
ネズミにおけるＬＰＳ誘導性のＴＮＦαの産生のインビボでの阻害を評価するために、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。
【０１６３】
マウスにおける方法
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ研究所からの雄のＢａｌｂ／ｃマウスを、化合物またはビヒクルで（３０分間）前処理する。３０分の前処理後、マウスに２５μｌのリン酸バッファー塩水中のＬＰＳ（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ０５５−８５， Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯからのリポ多糖類）２５μｇ／マウスを腹腔内に与える。２時間後、マウスをＣＯ２の吸入により殺し、次いで血液標本をヘパリン凝血防止血液採取チューブに採血により集め、ついで氷上に保存する。血液標本を遠心分離し、そして血漿を集め、次いで−２０℃にてＥＬＩＳＡによるＴＮＦαのアッセイまで保存した。
【０１６４】
ラットにおける方法
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ研究所からの雄のルイスラットを、種々の時点で、化合物またはビヒクルを用いて前処理する。決められた前処理時間後、ラットにＬＰＳ（Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ０５５−８５， Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ， ＭＯからのリポ多糖類）を３．０ｍｇ／ｋｇで、腹腔内投与する。ラットをＣＯ２の吸入により殺し、次いで全血を各ラットから、ＬＰＳの注射後９０分の心臓穿刺により集める。血液標本を遠心分離し、そしてＥＬＩＳＡによるＴＮＦαのレベルに関する分析のために血漿を集めた。
【０１６５】
ＥＬＩＳＡ法
ＴＮＦαのレベルを、Ｏｌｉｖｅｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃ． Ｓｈｏｃｋ， ３７， ３０１−３０６， （１９９２）にて記載されているように、その開示を、引用によりその全容を本明細書中に組み込むサンドウィッチＥＬＩＳＡを用い、捕捉抗体としてハムスターモノクローナル抗ネズミＴＮＦα（Ｇｅｎｚｙｍｅ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）および二次抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦα（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いて測定した。検出のために、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ抗体（Ｐｉｅｒｃｅ， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ）を添加し、次いでペルオキシダーゼのための基質（１ｍｇ／ｍｌオルトフェニレンジアミンを１％過酸化尿素と共に）を添加した。各動物からの血漿サンプル中のＴＮＦαのレベルを、組換えネズミＴＮＦα（Ｇｅｎｚｙｍｅ）で作製した標準曲線から算定した。
【０１６６】
ヒト全血におけるＬＰＳ−刺激性のサイトカインの産生
アッセイ：試験化合物濃縮物は１０×濃縮物にて調製し、そしてＬＰＳは１μｇ／ｍｌ（５０ｎｇ／ｍｌ ＬＰＳの最終濃度）にて調製し、次いで１．５ｍＬのエッペンドルフチューブへと５０μＬ容積で添加した。ヘパリンにて凝血防止されるヒトの全血を健康なボランティアから得、そして化合物およびＬＰＳを含むエッペンドルフチューブへ０．４ｍＬ容積にて分け、次いでチューブを３７℃にてインキュベートした。４時間のインキュベーション後、チューブを５０００ｒｐｍにて５分間、ＴＯＭＹマイクロフュージ中で遠心分離し、血漿を回収し、次いで−８０℃にて凍結した。
【０１６７】
サイトカイン測定：  ＩＬ−Ｉおよび／またはＴＮＦを常套のＥＬＩＳＡ法を用いて定量した。イン−ハウスのＥＬＩＳＡキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線から決定し、そして、試験化合物に関するＩＣ５０値（ＬＰＳ−刺激性のサイトカイン産生の５０％を阻害する濃度）を線形回帰曲線により算定した。
【０１６８】
ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼのアッセイ：
本アッセイにより、上皮細胞増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）由来のペプチド中のトレオニン残基（Ｔ６６９）への［３２Ｐ］ＡＴＰからの３２ＰのＣＳＢＰ／ｐ３８触媒性移送を測定する（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ｅｔ ａｌ．， 「ピリジニルイミダゾールによるストレス誘導性サイトカインの産生の調節：ＣＳＢＰキナーゼの阻害」 ＢｉｏＯｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９７， ５， ４９−６４を参照されたいを参照されたい）。
【０１６９】
反応は、丸底９６ウェルのプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇから）中３０ｍｌ容積にて行った。反応液は、２５ｍＭのへぺス、ｐＨ７．５；８ｍＭのＭｇＣｌ２；０．１７ｍＭのＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ［ＡＴＰ］（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３００， ｎ７２ ｐｇ． ６３９−７４６ （Ｄｅｃ． １９９４）を参照されたい）；２．５μＣｉの［ｇ−３２Ｐ］ＡＴＰ；０．２ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム；１ｍＭのＤＴＴ；０．１％のＢＳＡ；１０％のグリセロール；０．６７ｍＭのＴ６６９ペプチド；および２−４ｎＭの酵母で発現させ、活性化し、そして精製したｐ３８を含んだ。反応は、［ガンマ−３２Ｐ］Ｍｇ／ＡＴＰの添加により開始し、次いで２５分間３７℃にてインキュベートした。（ＤＭＳＯに溶解した）インヒビターを反応混合物と氷上３０分間インキュベートした後、３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１６％であった。反応を、１０μｌの０．３Ｍリン酸の添加により終結させ、リン酸化ペプチドを、ｐ８１リンセルロースフィルター上にそれを捕獲することにより反応液から単離した。フィルターを７５ｍＭのリン酸で洗浄し、次いで組み込まれた３２Ｐをベータシンチレーションカウンターを用いて定量した。これらの条件下で、ｐ３８の特異的活性は、４００−４５０ｐｍｏｌ／ｐｍｏｌ酵素であり、活性はインキュベーションの２時間まで線形であった。キナーゼ活性値を、トータルの１０−１５％である、基質の不在下に生じる値を差し引いた後に得た。
【０１７０】
試験した式（Ｉ）および（Ｉａ）の典型的な最終化合物、実施例２９、３１〜３５、３７〜４１、４３、４５〜４７、６０〜６５、６７〜１０５、１０７〜１０９、１１２〜１８６、１８８〜１９３、１９５〜２３１、２３３〜２３９、２４１〜２４３は全て、この結合アッセイにおいてポジティブな阻害活性を有し、＜１０μＭのＩＣ５０を有する。
式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の典型的な最終化合物、実施例１１は、この結合アッセイにおいてポジティブな阻害活性を有し、＜１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０１７１】
外傷性脳障害アッセイにおけるＴＮＦ−α
このアッセイにより、ラットにおいて実験的に誘導した側面流体衝撃性外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の、特定脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現に関する実験が提供される。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘導し得、そして活性化された星状細胞からの他のサイトカインの放出を刺激し得るので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現のこの外傷後の変化が、ＣＮＳ外傷に対する急性および再生性の反応の両方において重要な役割を果たす。適当なアッセイは、その開示を本明細書中に引用により組み込むＷＯ９７／３５８５６に見出すことができる。
【０１７２】
ＩＬ−ｂｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデル
このアッセイにより、ラットにおいて実験的に誘導した側面流体衝撃性外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の、特定脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡの局所発現が特徴づけられる。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩ後のＩＬ−１βｍＲＮＡの一時的な発現が、特定脳領域において局所的に刺激されることを示す。ＩＬ−１βなどのサイトカインに関するこれらの局所的変化は、脳障害の外傷後の病的な、または再生性の後遺症において役割を果たす。適当なアッセイは、その開示を本明細書中に引用により組み込むＷＯ９７／３５８５６に見出すことができる。
【０１７３】
血管形成アッセイ
本明細書中に引用によりその開示を組み込むＷＯ９７／３２５８３には、炎症性血管形成の決定に関するアッセイが開示されているが、これを、サイトカインの阻害により血管の過剰もしくは不適当な増殖の組織破壊が停止することを示すのに用いてよい。
【０１７４】
ライノウイルス／インフルエンザアッセイ
細胞系統、ライノウイルス血清型３９およびインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４を、Ａｍｅｒｉｃａ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐから購入したＢＥＧＭ（気管支上皮成長培地）を用いて、ＡＴＣＣにより提供される説明に従って培養した。ウイルスの検出および滴定のために用いたＨＥＬＡ細胞培養物は、１０％の子ウシ血清、２ｍＭのｌ−グルタミン、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーを含むイーグル最少必須培地（ＭＥＭ）中に維持した。
【０１７５】
ヒト気管支上皮細胞のライノウイルスでのインビトロ感染に関するＳｕｂａｕｓｔｅ ｅｔ ａｌ、既出により報告された方法の変更を、これらの研究に用いた。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（２×１０５／ウェル）は、コラーゲンでコートしたウェル中でライノウイルスでの感染前に２４時間培養した。ライノウイルス血清型３９を細胞培養物に、３４℃での１時間のインキュベーションのために添加し、その後、摂取物を、新鮮な培地で置き換え、次いで培養物をさらに７２時間３４℃にてインキュベートした。感染後７２時間で集めた上清を、サイトカインタンパク質濃度に関して、市販のキット（Ｒ＆Ｄシステム）を用いてＥＬＩＳＡによりアッセイした。ウイルスの収率をさらに、ＨＥＬＡ細胞培養物にてミクロ滴定アッセイを用いて培養上清から決定した（Ｓｕｂａｕｓｔｅ ｅｔ ａｌ．， 既出 １９９５）。ｐ３８キナーゼインヒビターで処理した培養物において、薬物を感染前の３０分で添加した。化合物のストックはＤＭＳＯ中に調製し（１０ｍＭ薬物）、次いで−２０℃にて保存した。
【０１７６】
ｐ３８キナーゼの検出に関して、培養物を成長因子および添加剤を含まない基本培地中でインキュベートして、活性化されたｐ３８キナーゼの細胞内レベルを減じた。ライノウイルスの添加後の種々の時点で細胞を回収した。免疫ブロットによるチロシンリン酸化ｐ３８キナーゼの検出を、市販のキットで分析し、次いで、製造業者の指示（ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ ｐ３８ ＭＡＰＫ抗体キット；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ Ｉｎｃ．）に従い行った。
【０１７７】
いくつかの実施例において、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞を、ライノウイルスの代わりにインフルエンザウイルス（株Ａ／ＰＲ／８／３４）で感染した。培養上清を感染後４８および７２時間で回収し、前記のようにサイトカインに関してＥＬＩＳＡにより試験した。
【０１７８】
細胞およびウイルス：インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４サブタイプＨ１Ｎ１（ＶＲ−９５Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ）は、１０日齢のニワトリの卵の尿膜窩洞にて生育させた。３７℃でのインキュベーションおよび２時間半の４℃での冷却後、尿膜液を回収し、蓄え、次いで遠心分離して（１０００ｒｃｆ；１５分；４℃）、細胞を除去した。上清を等分し、次いで−７０℃にて保存した。ウイルスのストック培養物の力価は、１．０×１０１０組織培養感染価／ｍｌ（ＴＣＩＤ５０）であった。
【０１７９】
接種法：４匹の６週齢の雌のＢａｌｂ／ｃＡｎＮｃｒｌＢｒマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｒａｌｅｉｇｈ， ＮＣから得た。動物を鼻腔内感染させた。マウスをケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ；Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ Ｌａｂｓ， Ｆｏｒｔ Ｄｏｄｇｅ， Ｉａ）およびキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ；Ｍｉｌｅｓ， Ｓｈａｗｎｅｅ Ｍｉｓｓｉｏｎ， Ｋｓ）の腹腔内注射により麻酔し、次いで２０μｌのＰＢＳ中に希釈した１００ＴＣＩＤ５０のＰＲ８を接種した。動物を毎日、感染の徴候に関して観察した。全動物試験は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ ＣａｒｅおよびＵｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅにより認可された。
【０１８０】
ウイルス滴定：感染後種々の時点で、動物を屠殺し、次いで肺を無菌状態で回収した。組織を１ミクロンのガラスビーズ（Ｂｉｏｓｐｅｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｂａｒｔｌｅｓｖｉｌｌｅ， ＯＫ）および１ｍｌのイーグル最少必須培地を含むバイアル中で均質化した。細胞の破片を１０００ｒｃｆにて１５分間４℃での遠心分離により除去し、次いで上清をＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞に関して連続希釈した。３７℃（５％ＣＯ２）でのインキュベーションの５日後、５０μｌの０．５％ニワトリ赤血球をウェル当たりに添加し、次いで凝集を１時間後に室温で読んだ。ウイルス力価は、ロジスティック回帰により算定される５０％組織培養物感染価（ＴＣＩＤ５０）として表す。
【０１８１】
ＥＬＩＳＡ：サイトカインレベルを市販のキットを用いて定量ＥＬＩＳＡにより測定した。耳の標本を、組織ｍｉｎｓｅｒをＰＢＳ中で用いて均質化した。細胞の破片を、１４，０００ｒｐｍにて５分間の遠心分離により除去した。サイトカイン濃度および閾値を製造業者により記載されるように、決定した；ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、およびＫＣ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ， ＭＮ）。
【０１８２】
ミエロペルオキシダーゼアッセイ：ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の活性を、Ｂｒａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ． （１９８２）により記載されているように動力学的に決定した。簡単には、ウサギの角膜をヘキサデシルトリメチル−臭化アンモニウム（ＨＴＡＢ）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ）中で均質化し、これを０．５ｍのリン酸カリウムバッファー（Ｊ．Ｔ． Ｂａｋｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ， ＮＪ）中に溶解した。均質化の後、標本を凍結超音波処理に供した（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ ８８５３， Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ， Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ， Ｉｌ）。懸濁液を次いで１２，５００×ｇ１５分間４℃での遠心分離により浄化した。ＭＰＯの酵素活性を、Ｏ−ジアニシジンジヒドロクロライド（ＯＤＩ）０．１７５ｍｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ）の、．０００２％の過酸化水素（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ． Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ）との反応中の吸収における比色変化により決定した。測定は、温度調節装置を据えつけたベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）Ｄｕ６４０スペクトロメーター（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ， Ｃａ．）を用いて行った。アッセイすべき５０μｌの物質を９５０μｌのＯＤＩに添加し、次いで吸収の変化を４６０ｎｍの波長にて２分間２５℃にて測定した。
【０１８３】
全身プレチスモグラフィー：インフルエンザウイルス感染マウスを、約３５０ｍｌの内部容積を有する全身プレチスモグラフボックスに入れた。１ｌ／分のバイアス気流をボックスに加え、次いでＢｕｘｃｏ ＸＡデータ獲得および呼吸分析システム（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｓｈａｒｏｎ， ＣＴ）を用いて気流の変化を測定および記録した。動物をプレチモグラフボックスに２分間順応させた後、気流データを記録した。気道の測定は、Ｐｅｈｎ（高まった息継ぎ）として算定した。Ｐｅｈｎは、気道閉塞の指標としてすでに示されており、そして、増加した胸膜圧と関連する。Ｐｅｎｈ算定のアルゴリズムは以下のようである。Ｐｅｎｈ＝［（呼息時間／弛緩時間）−１］×（ピーク呼息流／ピーク吸息流）、ここで、弛緩時間は一回呼吸量の７０％が吐き出されるのに必要とされる時間の合計である。
【０１８４】
動脈の酸素飽和の測定。舌センサーを備えたＮｏｎｉｎ獣医ハンドヘルドパルスオキシメーター８５００Ｖ（Ｎｏｎｉｎ ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ｈａｎｄ ｈｅｌｄ ｐｕｌｓｅ ｏｘｉｍｅｔｅｒ ８５００Ｖ）を用いて、すでに記載されているように（Ｓｉｄｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ． １９９２ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ３６：４７３−４７６）一日の動脈の酸素飽和％ＳｐＯ２を測定した。
さらなるデータおよびアッセイ変更は、２０００年９月１５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ００／２５３８６、（ＷＯ０１／１９３２２）に見出すことができ、この開示は引用によりその全容を組み込む。
【０１８５】
合成実施例
本発明を以下の実施例を引用して記載するが、これは単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。全温度は摂氏度として示し、全溶媒は利用できる最高の純度であり、および全反応は必要な空気雰囲気にて無水条件下で行う。
【０１８６】
マススペクトルは、電気スプレーイオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を用いて開架式のＬＣ−ＭＳシステムにて行った。ＬＣ条件：４．５％〜９０％のＣＨ３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）、０．４分の保持および１．４分の再平衡化を含む３．２分にて；ＭＳ、２１４ｎｍのＵＶ、および光分散検出器（ＥＬＳ）による検出。カラム：１×４０ｍｍ Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８） １Ｈ−ＮＭＲ（以下「ＮＭＲ」）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ４００スペクトロメーターまたはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００を用いて、４００ＭＨｚにて記録した。多重度は、以下を示す。ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、およびｂｒは広いシグナルを示す。分取（ｐｒｅｐ）ｈｐｌｃのために；最終生成物の約５０ｍｇを５００μＬのＤＭＳＯに、５０×２０ｍｍＩ．Ｄ．のＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラム上、２０ｍＬ／分にて、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中１０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）〜９０％のＣＨ３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）の１０分間の勾配および２分間の保持（他を示さない場合）にて注入した。フラッシュクロマトグラフィーは、他を示さない場合、ジクロロメタンおよびメタノール、またはＥｔＯＡｃ、およびヘキサンの種々の相対濃度を含む溶媒混合液中Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（２３０−４００メッシュ）に対して行った。クロマト装置クロマトグラフィーは、既に記載されているものであり（Ｄｅｓａｉ， ＨＫ； Ｊｏｓｈｉ， ＢＳ； Ｐａｎｕ， ＡＭ； Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ， ＳＷ Ｊ． Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ． １９８５ ２２３−２２７．）、Ａｎａｌｔｅｃｈ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＤＥ， ＵＳＡから入手可能なクロマト装置プレートにて行った。
【０１８７】
ｓａｔｄ＝飽和；ａｑ＝水性；ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン；他の省略は、ＡＣＳスタイルガイド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ， １９８６）に記載されているようである。
【０１８８】
【０１８９】
実施例１
【化２５】
2004517922.tif 000017
【０１９０】
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
乾燥ＤＭＳＯ溶液（１００ ｍＬ）中のアニリン（５５０マイクロリットル（以下「μＬ」または「μＬ」）、６ミリモル（以下「ｍｍｏｌ」）、１．２当量（以下「ｅｑ」））の溶液に、ＮａＨを鉱油中６０％の懸濁液（２４０ ミリグラム（以下「ｍｇ」）， ６ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）として添加し、次いで反応混合液を１時間（以下「ｈ」）攪拌した。赤色溶液に、次いで無水ＤＭＳＯ（２０ミリリットル（以下「ｍＬ」））中に溶解した４，６−ジクロロ２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド（１．１１ グラム（以下「ｇ」）， ５ ｍｍｏｌ） ［Ｓａｎｔｉｌｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９７１， ８， ４４５−４５］を添加した。反応混合液は黄色になり、次いで反応混合液を２時間２３℃にて攪拌し、 Ｈ２Ｏ （２５０ ｍＬ）を添加後、ＥｔＯＡｃ （５００ ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を飽和（以下 ｓａｔ’ｄ）ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過した。有機層を蒸発し、粗残存物をイソプロパノール（５０ ｍＬ）に溶解し、次いで６０℃へと加熱し、Ｈ２Ｏ（５０ ｍＬ）を添加し、次いで溶液をゆっくりと２３℃へと冷却した。生成物を濾過により単離し、次いで真空中で乾燥し、１．０６ ｇ （７６ ％ 収率）の純粋な４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， １１．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２８０ （ＭＨ＋）．
【０１９１】
実施例 ２
【化２６】
2004517922.tif 000018
【０１９２】
４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド （１１．１ ｇ， ５０ ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１００ ｍＬ）に、２，６−ジフルオロアニリン（８．０７ ｍＬ， ７５ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）、次いでＥｔ３Ｎ （１０．４３ ｍＬ， ７５ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）を添加した。反応混合液は黄色になり、次いで加熱して２４時間還流し、Ｈ２Ｏ （５０ ｍＬ）を添加し、次いで層を分離した。有機層を蒸発し、次いで粗生成物を２００ ｍｌのメタノール： Ｈ２Ｏ 混合液 （２：１）から再結晶化して、１２．０３ ｇ （７６ ％）の純粋な４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３１６ （ＭＨ＋）．
【０１９３】
実施例 ３
【化２７】
2004517922.tif 000019
【０１９４】
４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−クロロアニリンから出発して、前記の実施例１に記載するように調製し、標題化合物４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， １１．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３１５ （ＭＨ＋）．
【０１９５】
実施例 ４
【化２８】
2004517922.tif 000020
【０１９６】
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−フルオロアニリンから出発して前記実施例２に記載するように調製し、標題化合物４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， １１．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２９８ （ＭＨ＋）．
【０１９７】
実施例５
【化２９】
2004517922.tif 000021
【０１９８】
４−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび３−ペンチルアミンから出発して、前記実施例２に記載するように調製し、標題化合物 ４−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。． １Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．９２ （ｔ， ６Ｈ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．５０−１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ９．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３３ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２７４ （ＭＨ＋）．
【０１９９】
実施例６
【化３０】
2004517922.tif 000022
【０２００】
４−クロロ−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよびイソプロピルアミンから出発して前記実施例２のように調製し、標題化合物 ４−クロロ−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ １．３１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ９．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２４６ （ＭＨ＋）．
【０２０１】
実施例７
【化３１】
2004517922.tif 000023
【０２０２】
４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよびシクロプロピルアミンから出発して前記実施例２のように調製し、標題化合物 ４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ９．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２４４ （ＭＨ＋）．
【０２０３】
実施例８
【化３２】
2004517922.tif 000024
【０２０４】
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−ブチルアミンから出発して前記実施例２のように調製し、標題化合物 ４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ９．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２６０ （ＭＨ＋）．
【０２０５】
実施例 ９
【化３３】
2004517922.tif 000025
【０２０６】
４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび（アミノメチル）シクロプロパンから出発して前記実施例２に記載するように調製し、標題化合物 ４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２５８ （ＭＨ＋）．
【０２０７】
実施例１０
【化３４】
2004517922.tif 000026
【０２０８】
４−アミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド（２ ｇ， ７．３６ ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２０ ｍＬ）に、ＮＨ３ガスを３０分間（以下「分」）導入した。形成された固体を次いで濾過し、ついで濾過し、ＥｔＯＡｃ （１５ ｍＬ）から再結晶化して、１．１８ ｇ （８０ ％）の純粋な４−アミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝４５ Ｈｚ， Ｄ２Ｏ 交換可能）， ８．６５ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝４１ Ｈｚ， Ｄ２Ｏ 交換可能）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）．
【０２０９】
実施例１１
【化３５】
2004517922.tif 000027
【０２１０】
２−メチルスルファニル−４−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
ジオキサン（２１ ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド （３００ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３ （４４３ ｍｇ， ３．２１ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ）、次いでフェニルボロン酸（１９６ ｍｇ， １．６ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）を添加した。反応混合液を脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（６１ ｍｇ， ０．０５３ ｍｍｏｌ， ０．０５ ｅｑ）を添加した。反応混合液を次いで還流下で２４時間加熱し、次いで２３℃へと冷却し、層を分離し、ＥｔＯＡｃ （５０ ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ （１０ ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過した。黄色溶液を次いで蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーにより、またはイソプロパノール： Ｈ２Ｏ （２：１）からの結晶化により精製し、２４０ ｍｇ （７０ ％ 収率）の純粋な２−メチルスルファニル−４−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ  ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， １１．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３２２ （ＭＨ＋）．
【０２１１】
実施例１２
【化３６】
2004517922.tif 000028
【０２１２】
４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１記載するように調製し、標題化合物４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９０ （ＭＨ＋）．
【０２１３】
実施例１３
【化３７】
2004517922.tif 000029
【０２１４】
４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 ４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．９２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５４−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ９．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３４８ （ＭＨ＋）．
【０２１５】
実施例１４
【化３８】
2004517922.tif 000030
【０２１６】
４−（２−クロロ−フェニル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−クロロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物４−（２−クロロ−フェニル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３５０ （ＭＨ＋）．
【０２１７】
実施例 １５
【化３９】
2004517922.tif 000031
【０２１８】
４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−クロロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 ４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。． １Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０１−７．５９ （ｍ， ７Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９０ （ＭＨ＋）．
【０２１９】
実施例１６
【化４０】
2004517922.tif 000032
【０２２０】
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−フルオロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 ４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９９−７．６８ （ｍ， ７Ｈ）， ８．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， １１．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７４ （ＭＨ＋）．
【０２２１】
実施例１７
【化４１】
2004517922.tif 000033
【０２２２】
４−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−アミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 ４−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．１１−７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２−７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２６４ （ＭＨ＋）．
【０２２３】
実施例１８
【化４２】
2004517922.tif 000034
【０２２４】
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−フルオロフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物４−（２−フルオロ−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ １．３１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１−７．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３０６ （ＭＨ＋）．
【０２２５】
実施例１９
【化４３】
2004517922.tif 000035
【０２２６】
４−シクロプロピルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 ４−シクロプロピルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ２Ｈ） ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４１−７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３０４ （ＭＨ＋）．
【０２２７】
実施例２０
【化４４】
2004517922.tif 000036
【０２２８】
４−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−シクロプロピルメチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 ４−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−７．２７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３１−７．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３１８ （ＭＨ＋）．
【０２２９】
実施例２１
【化４５】
2004517922.tif 000037
【０２３０】
４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−フルオロフェニルボロン酸から実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 ４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９８−７．２０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７６ （ＭＨ＋）．
【０２３１】
実施例２２
【化４６】
2004517922.tif 000038
【０２３２】
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−フルオロフェニルボロン酸から実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物 ４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．１１−７．２３ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４５−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， １１．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３５８ （ＭＨ＋）．
【０２３３】
実施例２３
【化４７】
2004517922.tif 000039
【０２３４】
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび２−フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１１にて前に記載するように調製し、標題化合物４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．３１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４２−７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３０６ （ＭＨ＋）．
【０２３５】
実施例２４
【化４８】
2004517922.tif 000040
【０２３６】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ １．３１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８−７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３２０ （ＭＨ＋）．
【０２３７】
実施例２５
【化４９】
2004517922.tif 000041
【０２３８】
４−シクロプロピルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 ４−シクロプロピルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ９．０９（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３１８ （ＭＨ＋）．
【０２３９】
実施例２６
【化５０】
2004517922.tif 000042
【０２４０】
４−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−シクロプロピルメチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 ４−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ  ０．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ９．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３３２ （ＭＨ＋）．
【０２４１】
実施例２７
【化５１】
2004517922.tif 000043
【０２４２】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から出発して前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， １１．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７２ （ＭＨ＋）．
【０２４３】
実施例２８
【化５２】
2004517922.tif 000044
【０２４４】
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドおよび４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から前記実施例１１に記載するように調製し、標題化合物４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３３４ （ＭＨ＋）．
【０２４５】
実施例２９
【化５３】
2004517922.tif 000045
【０２４６】
２−メチルスルファニル−４，８−ジフェニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
１８−クラウン−６ （４２２ ｍｇ， １．６ ｍｍｏｌ， ５ ｅｑ）およびビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホスホネート（８１ μＬ， ０．３８ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液を−７８℃へと冷却した。この溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９６ ｍＬ， ０．４８ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）を０．５ ｍｏｌトルエン溶液として添加した。この溶液をさらに３０分間−７８℃にて攪拌し、乾燥ＴＨＦ（１ ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−４−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド（１０２ ｍｇ， ０．３２ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を次いで８時間−７８℃にて攪拌し、２３℃へと温め、次いで１６時間攪拌した。 Ｓａｔ’ｄ ａｑ． ＮＨ４Ｃｌ （５ ｍＬ）、次いでジエチルエーテル（２０ ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。黄色残存物を次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１００ ｍｇ （９１ ％ 収率）の純粋な２−メチルスルファニル−４，８−ジフェニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．８３ （ｍ， ８Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３４６ （ＭＨ＋）．
【０２４７】
実施例３０
【化５４】
2004517922.tif 000046
【０２４８】
（Ｅ）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸 エチル エステル
トリエチル ホスホノアセテート（８．１８ ｍＬ， ４１．３ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）の１２０ ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、ＮａＨ （２．０５ ｇ，鉱油中６０ ％の分散， ５１．４ ｍｍｏｌ， ２．５ ｅｑ）を添加し、次いで反応混合液を３０分間２３℃にて攪拌した。この溶液に４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド（８ ｇ， ２０．６５ ｍｍｏｌ）を、１０ ｍＬの無水ＴＨＦ溶液として添加し、次いで反応混合液を還流下に３次間加熱し、その間、ＨＰＬＣにより測定した。完了後、２０ ｍＬのｓａｔｄ ａｑ ＮＨ４Ｃｌを添加し、次いで有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ （１００ ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層を合わせた。有機層をＨ２Ｏ、次いでｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。粗生成物を１００ ｍＬのメタノール： Ｈ２Ｏ （１：１）から再結晶化し、８．１ ｇ （８８ ％）の純粋な（Ｅ）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸エチルエステルを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４６０ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．４９ 分
【０２４９】
実施例 ３１
【化５５】
2004517922.tif 000047
【０２５０】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｅ）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸 エチル エステル（８．１ ｇ， １７．６ ｍｍｏｌ）を、５０ ｍＬの無水トルエンに溶解した。反応混合液を密封チューブ中２２０℃にて４８時間加熱し、トルエンを蒸発し、黄色残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィー により精製して、７．１ ｇ （９６ ％）の８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．０３−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１４ （ＭＨ＋）．
【０２５１】
実施例３２
【化５６】
2004517922.tif 000048
【０２５２】
４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ピリジン（２ ｍＬ）中の、実施例 ２２に記載した４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド（４００ ｍｇ， １．１ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ （２ ｍＬ）を添加し、次いで反応混合液を還流下に４８ ｈ加熱し、溶媒を蒸発し、次いで残存物を。黄色残存物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（３２０ ｍｇ， ７６ ％ 収率）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２２−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５−７．６７ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８２ （ＭＨ＋）．
【０２５３】
実施例 ３３
【化５７】
2004517922.tif 000049
【０２５４】
８−（２−クロロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して、実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−（２−クロロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３− ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．１１−７．５１ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９９ （ＭＨ＋）
【０２５５】
実施例 ３４
【化５８】
2004517922.tif 000050
【０２５６】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ： δ １．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．１１−７．４８ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１４ （ＭＨ＋）
【０２５７】
実施例 ３５
【化５９】
2004517922.tif 000051
【０２５８】
８−シクロプロピルメチル４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−シクロプロピルメチル４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．１９−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３４２ （ＭＨ＋）
【０２５９】
実施例 ３６
【化６０】
2004517922.tif 000052
【０２６０】
８−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−シクロプロピルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−シクロプロピル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｍ， ２Ｈ） ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．１２−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３２８ （ＭＨ＋）．
【０２６１】
実施例３７
【化６１】
2004517922.tif 000053
【０２６２】
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８５ （ｍ， １Ｈ），  ６．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．２４−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．７５ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３２８ （ＭＨ＋）
【０２６３】
実施例３８
【化６２】
2004517922.tif 000054
【０２６４】
４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ： δ １．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．１６−７．４９ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３３０ （ＭＨ＋）．
【０２６５】
実施例３９
【化６３】
2004517922.tif 000055
【０２６６】
８−シクロプロピルメチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（シクロプロピルメチルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物８−シクロプロピルメチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３５６ （ＭＨ＋）．
【０２６７】
実施例４０
【化６４】
2004517922.tif 000056
【０２６８】
８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−シクロプロピルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３４２ （ＭＨ＋）．
【０２６９】
実施例４１
【化６５】
2004517922.tif 000057
【０２７０】
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３− ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６−２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ），  ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８０ （ｍ， １Ｈ），  ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３２８ （ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例４２
【化６６】
2004517922.tif 000058
【０２７２】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−イソプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ １．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ６．９５−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３４４ （ＭＨ＋）．
【０２７３】
実施例４３
【化６７】
2004517922.tif 000059
【０２７４】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４００ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．４２ 分．
【０２７５】
実施例４４
【化６８】
2004517922.tif 000060
【０２７６】
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２−クロロ−フェニル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６−２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．７５ （ｍ， ０．５Ｈ），  ６．６２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６）， ７．３１−７．６０ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４８２ （ＭＨ＋）．
【０２７７】
実施例４５
【化６９】
2004517922.tif 000061
【０２７８】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例２９にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９６ （ＭＨ＋）．
【０２７９】
実施例４６
【化７０】
2004517922.tif 000062
【０２８０】
２−メタンスルホニル４，８−ジフェニル８Ｈ −ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ジクロロメタン（５ ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−４，８−ジフェニル８Ｈ −ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （７０ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）に３−クロロペルオキシ安息香酸 （１０９ ｍｇ， ０．６ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ）を添加し、次いで反応混合液を２時間２３℃にて攪拌し、溶媒を蒸発し、次いで黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製し、２−メタンスルホニル４，８−ジフェニル８Ｈ −ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（５５ ｍｇ， ７１ ％ 収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．８１ （ｍ， ８Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７８ （ＭＨ＋）．
【０２８１】
実施例 ４７
【化７１】
2004517922.tif 000063
【０２８２】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （４１４ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１５ ｍＬ）へ、３−クロロ−ペルオキシ安息香酸（５４９ ｍｇ， ３ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ）を添加し、次いで反応混合液を５時間２３℃にて攪拌し、次いで１ Ｍ ａｑ Ｎａ２ＣＯ３ （１０ ｍＬ）を添加し、層を分離し、次いで有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで溶媒を蒸発して、４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （５５０ ｍｇ， ８９ ％ 収率）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．８０ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４６ （ＭＨ＋）．
【０２８３】
実施例４８
【化７２】
2004517922.tif 000064
【０２８４】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２− メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．１３ 分．
【０２８５】
実施例４９
【化７３】
2004517922.tif 000065
【０２８６】
４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９６ 分．
【０２８７】
実施例５０
【化７４】
2004517922.tif 000066
【０２８８】
８−シクロプロピルメチル４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロプロピルメチル４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−シクロプロピルメチル４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９０ 分
【０２８９】
実施例５１
【化７５】
2004517922.tif 000067
【０２９０】
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７− オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９５ 分．
【０２９１】
実施例５２
【化７６】
2004517922.tif 000068
【０２９２】
４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３６２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８５ 分。
【０２９３】
実施例５３
【化７７】
2004517922.tif 000069
【０２９４】
８−シクロプロピルメチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロプロピルメチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−シクロプロピルメチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８８ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．１３ 分．
【０２９５】
実施例５４
【化７８】
2004517922.tif 000070
【０２９６】
８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．７９ 分．
【０２９７】
実施例５５
【化７９】
2004517922.tif 000071
【０２９８】
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９０ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．０５ 分．
【０２９９】
実施例 ５６
【化８０】
2004517922.tif 000072
【０３００】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．００ 分．
【０３０１】
実施例５７
【化８１】
2004517922.tif 000073
【０３０２】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４３２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．０４ 分．
【０３０３】
実施例５８
【化８２】
2004517922.tif 000074
【０３０４】
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４０６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．１５ 分．
【０３０５】
実施例５９
【化８３】
2004517922.tif 000075
【０３０６】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。； ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２８ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．０４ 分．
【０３０７】
実施例６０
【化８４】
2004517922.tif 000076
【０３０８】
２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−４，８−ジフェニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４６ （１８．８ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）の生成物、ＮＭＰ（５ ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２８ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ， ５ ｅｑ）の溶液を５０℃へと加熱した。１時間後、Ｈ２Ｏ （２０ ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ （２０ ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を真空中で蒸発した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製し、 ２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−４，８−ジフェニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （２１ ｍｇ， ８９ ％ 収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．７４−０．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２８−２．５６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．８８ （ｍ， １１Ｈ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１４ （ＭＨ＋）．
【０３０９】
実施例６１
【化８５】
2004517922.tif 000077
【０３１０】
２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４８、およびＮ，Ｎ−ジエチレンジアミンを実施例６０の方法により反応させ、標題化合物 ２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４８２ （ＭＨ＋）．
【０３１１】
実施例６２
【化８６】
2004517922.tif 000078
【０３１２】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４７の生成物およびＮ，Ｎ−ジエチレンジアミンを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１８−７．６３ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４８２ （ＭＨ＋）．
【０３１３】
実施例 ６３
【化８７】
2004517922.tif 000079
【０３１４】
８−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ａ）８−（２−クロロフェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニル８−Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ３３の生成物から出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物を得た。
ｂ）８−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ６３（ａ）の生成物から出発して実施例６０にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３−７．６３ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４６６ （ＭＨ＋）．
【０３１５】
実施例 ６４
【化８８】
2004517922.tif 000080
【０３１６】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （８００ ｍｇ， １．８ ｍｍｏｌ）の１−メチル２−ピロリジノン溶液（８ ｍＬ）に、セリノール （８１９ ｍｇ， ９ ｍｍｏｌ， ５ ｅｑ）を添加し、次いで反応混合液を５０℃へと加熱した。１時間後、Ｈ２Ｏ （２０ ｍＬ）を添加し、次いでＥｔ２Ｏ （２０ ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ （２０ ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製し、８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （７５０ ｍｇ， ９２ ％ 収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４１（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４５７ （ＭＨ＋）．
【０３１７】
実施例６５
【化８９】
2004517922.tif 000081
【０３１８】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４７、およびセリノールを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．２４−７．６５ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４５７ （ＭＨ＋）．
【０３１９】
実施例６６
【化９０】
2004517922.tif 000082
【０３２０】
４−（２−フルオロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２−フルオロフェニル）−８−（１−エチルプロピル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよびセリノールを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ４−（２−フルオロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．６９ （ｍ， ０．５Ｈ），  ５．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．３０−７．５５ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４０１ （ＭＨ＋）
【０３２１】
実施例６７
【化９１】
2004517922.tif 000083
【０３２２】
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５８の生成物およびセリノールを実施例６０の方法により反応させて、標題化合物 ４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．５２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６）， ６．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．３０−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１７ （ＭＨ＋）．
【０３２３】
実施例 ６８
【化９２】
2004517922.tif 000084
【０３２４】
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８−イソプロピル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５２の生成物およびセリノールを、実施例 ６０の方法により反応させて標題化合物 ４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８−イソプロピル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８）， ６．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０１−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７３ （ＭＨ＋）．
【０３２５】
実施例６９
【化９３】
2004517922.tif 000085
【０３２６】
８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５４およびセリノールを実施例 ６０の方法により反応させて標題化合物８−シクロプロピル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。． １Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８）， ６．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．８５−７．１４ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８５ （ＭＨ＋）．
【０３２７】
実施例７０
【化９４】
2004517922.tif 000086
【０３２８】
８−シクロプロピルメチル４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５０の生成物、およびセリノールを実施例 ６０の方法により反応させて、 標題化合物 ８−シクロプロピルメチル４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ６．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０８−７．４８ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８５ （ＭＨ＋）．
【０３２９】
実施例７１
【化９５】
2004517922.tif 000087
【０３３０】
８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５５の生成物およびセリノールを、実施例 ６０の方法により反応させて標題化合物８−ｓｅｃ−ブチル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ （ｍ， ３Ｈ），  ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９１−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４０１ （ＭＨ＋）．
【０３３１】
実施例７２
【化９６】
2004517922.tif 000088
【０３３２】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５９の生成物、およびセリノールを実施例 ６０の方法により反応させて標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ： δ  ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４３９ （ＭＨ＋）．
【０３３３】
実施例７３
【化９７】
2004517922.tif 000089
【０３３４】
４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４９の生成物およびセリノールを実施例 ６０の方法により反応させて、 標題化合物 ４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ６．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２５ （ＭＨ＋）．
【０３３５】
実施例 ７４
【化９８】
2004517922.tif 000090
【０３３６】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５７の生成物およびセリノールを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物， ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ２．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４３ （ＭＨ＋）．
【０３３７】
実施例 ７５
【化９９】
2004517922.tif 000091
【０３３８】
８−シクロプロピルメチル４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５３の生成物、およびセリノールを実施例６０の方法により反応させて、標題化合物 ８−シクロプロピルメチル４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｓ ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ６．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９９ （ＭＨ＋）．
【０３３９】
実施例 ７６
【化１００】
2004517922.tif 000092
【０３４０】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８−イソプロピル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５６の生成物およびセリノールを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８−イソプロピル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ １．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８Ｈｚ）， ６．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９１−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８７ （ＭＨ＋）．
【０３４１】
実施例 ７７
【化１０１】
2004517922.tif 000093
【０３４２】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４７の生成物、およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （３９６ ｍｇ， ８４ ％ 収率）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．０２−２．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．２４−７．６２ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４５５ （ＭＨ＋）．
【０３４３】
実施例 ７８
【化１０２】
2004517922.tif 000094
【０３４４】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４７の生成物、およびピペリジン−４−イルアミンを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．２０−７．６２ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４６６ （ＭＨ＋）．
【０３４５】
実施例 ７９
【化１０３】
2004517922.tif 000095
【０３４６】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４７の生成物、および１−メチルピペリジン−４−イルアミンを、実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．２４−７．５９ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４８０ （ＭＨ＋）．
【０３４７】
実施例 ８０
【化１０４】
2004517922.tif 000096
【０３４８】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル１−メチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４７の生成物、および２−アミノ−２−メチルプロパン １，３−ジオールを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル１−メチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２７−７．６５ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４７１ （ＭＨ＋）．
【０３４９】
実施例 ８１
【化１０５】
2004517922.tif 000097
【０３５０】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４７の生成物および２−アミノエタノールを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２６−７．６７ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２７ （ＭＨ＋）．
【０３５１】
実施例 ８２
【化１０６】
2004517922.tif 000098
【０３５２】
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４７の生成物、および１，２−ジアミノエタンを実施例６０の方法により反応させて、標題化合物 ２−（２−アミノ−エチルアミノ）−４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２５−７．６１ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２６ （ＭＨ＋）．
【０３５３】
実施例 ８３
【化１０７】
2004517922.tif 000099
【０３５４】
［４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸エチルエステル
実施例４７の生成物、およびエチルグリシネートを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物［４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸エチルエステルを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．６２ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４６９ （ＭＨ＋）．  Ｒｔ ＝ ２．１２ 分
【０３５５】
実施例８４
【化１０８】
2004517922.tif 000100
【０３５６】
［４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸
実施例８３の生成物（２０ ｍｇ， ０．４３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （２ ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ （１ ｍＬ）に溶解させたＬｉＯＨ （４０ ｍｇ， １．６７ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１時間２３℃にて攪拌し、次いで１ Ｍ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ （５ ｍＬ）で抽出し、次いで層を分離した。有機層をＨ２Ｏ、ｓａｔｄ． ａｑ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、次いで蒸発させて、標題化合物 ［４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸を得た。 ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４１ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８５ 分
【０３５７】
実施例 ８５
【化１０９】
2004517922.tif 000101
【０３５８】
４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−（１−エチル−プロピル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４４の生成物およびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンを実施例 ６０の方法により反応させて、４−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−（１−エチル−プロピル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （３７１ ｍｇ， ８０ ％ 収率． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４２ （ＭＨ＋）を得た。 Ｒｔ ＝ １．７７ 分
【０３５９】
実施例８６
【化１１０】
2004517922.tif 000102
【０３６０】
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４４の生成物および１，２−ジアミノエタンを、実施例 ６０の方法により反応させて、２−（２−アミノ−エチルアミノ）−４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．５４ 分
【０３６１】
実施例８７
【化１１１】
2004517922.tif 000103
【０３６２】
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４４の生成物および２−アミノエタノールを実施例６０の方法により反応させて、標題化合物４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８７ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９４ 分
【０３６３】
実施例 ８８
【化１１２】
2004517922.tif 000104
【０３６４】
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４４の生成物、および（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ： δ ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５（ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．５６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．３０−７．５４ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４０１ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．０７ 分
【０３６５】
実施例 ８９
【化１１３】
2004517922.tif 000105
【０３６６】
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４４の生成物および１−メチルピペリジン−４−イルアミンを実施例６０の方法により反応させて、標題化合物 ４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４０ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．６７ 分
【０３６７】
実施例 ９０
【化１１４】
2004517922.tif 000106
【０３６８】
４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸エチルエステル
実施例４４の生成物およびエチルグリシネートを実施例６０の方法により反応させて、標題化合物 ［４−（２−クロロ−フェニル）−８−（１−エチル−プロピル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸エチルエステルを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２９ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．４９ 分
【０３６９】
実施例 ９１
【化１１５】
2004517922.tif 000107
【０３７０】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４８の生成物および２−アミノエタノールを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１−７．６５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２７ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９６ 分
【０３７１】
実施例 ９２
【化１１６】
2004517922.tif 000108
【０３７２】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４８の生成物、および１−メチルピペリジン−４−イルアミンを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物 ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４８０ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．６７ 分
【０３７３】
実施例 ９３
【化１１７】
2004517922.tif 000109
【０３７４】
Ｎ−（７−オキソ−４，８−ジフェニル７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド
メチルスルホンアミド （２００ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ， ４ ｅｑ）のＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）に、ＮａＨ （８０ ｍｇ ２ ｍｍｏｌ， 鉱油中６０ ％の分散 ４ ｅｑ）を添加し、次いで反応混合液を３０分間２３℃にて攪拌した。この溶液に２−メタンスルホニル４，８−ジフェニル８Ｈ −ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１９０ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ 溶液（１ ｍＬ）を添加し、次いで混合液を５０℃へと加熱した。１時間後、Ｈ２Ｏ（１０ ｍＬ）を、次いでＥｔ２Ｏ （１０ ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をｓａｔｄ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（７−オキソ−４，８−ジフェニル７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（１０１ ｍｇ， ５１ ％ 収率）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ），  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９３ （ＭＨ＋）．
【０３７５】
実施例 ９４
【化１１８】
2004517922.tif 000110
【０３７６】
Ｎ−［４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド
実施例４９の生成物を実施例９３の方法により反応させて、標題化合物 Ｎ−［４，８−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミドを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ），  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２９ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８４ 分
【０３７７】
実施例 ９５
【化１１９】
2004517922.tif 000111
【０３７８】
Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド
実施例 ５２の生成物を実施例９３の方法により反応させて、標題化合物 Ｎ−［４−（２−フルオロ−フェニル）−８−イソプロピル７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２１−７．６１ （ｍ， ５Ｈ）．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７７ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８３ 分
【０３７９】
実施例 ９６
【化１２０】
2004517922.tif 000112
【０３８０】
Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド
実施例 ５６の生成物を実施例 ９３の方法により反応させて、標題化合物 Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｍ， ３Ｈ），．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４７ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８４ 分
【０３８１】
実施例 ９７
【化１２１】
2004517922.tif 000113
【０３８２】
Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド
実施例 ４８の生成物を実施例 ９３の方法により反応させて、標題化合物Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ  ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４６１ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９０ 分
【０３８３】
実施例 ９８
【化１２２】
2004517922.tif 000114
【０３８４】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メトキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３０の生成物（９０ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ ｍＬ）にナトリウムメトキシド（１ ｍＬ の、メタノール中２５ ％ ｗ／ｗの溶液， 過剰量）を添加した。反応混合液は黄色になり、次いで還流下で２時間加熱して、蒸発させ、次いでＨ２Ｏ （５ ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、７１ ｍｇ （８３ ％ 収率）の８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メトキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．０１−７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９８ （ＭＨ＋）．
【０３８５】
実施例 ９９
【化１２３】
2004517922.tif 000115
【０３８６】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ナトリウムエトキシドを用いて実施例９８の方法により調製し、標題化合物 ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−エトキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ６．９８−７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１２ （ＭＨ＋）．
【０３８７】
実施例 １００
【化１２４】
2004517922.tif 000116
【０３８８】
２−ブトキシ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ナトリウムブトキシドを用いて実施例９８の方法により調製し、標題化合物 ２−ブトキシ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ６．９５−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４０ （ＭＨ＋）．
【０３８９】
実施例 １０１
【化１２５】
2004517922.tif 000117
【０３９０】
８−（２−クロロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−（２−クロロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．０１−７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．２４ 分
【０３９１】
実施例 １０２
【化１２６】
2004517922.tif 000118
【０３９２】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−６−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２４−７．６０ （ｍ， ９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９８ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．２７ 分
【０３９３】
実施例 １０３
【化１２７】
2004517922.tif 000119
【０３９４】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｅ）−３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８に記載するように調製し、標題化合物 ８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．５９ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．２２ 分．
【０３９５】
実施例 １０４
【化１２８】
2004517922.tif 000120
【０３９６】
８−（１−エチル−プロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メトキシ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｅ）−３−［４−（１−エチル−プロピルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸メチルエステルおよびナトリウムメトキシドから出発して実施例９８にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−（１−エチル−プロピル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メトキシ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。． １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３５６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．５０ 分．
【０３９７】
実施例 １０５
【化１２９】
2004517922.tif 000121
【０３９８】
４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（Ｅ）−３−［４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−６−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−アクリル酸メチルエステルおよびエチレングリコールナトリウム塩から出発して実施例９８にて前に記載するように調製し、標題化合物 ４，８−ビス−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｍ， ０．５ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ７．２９−７．５８ （９Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２８ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８５ 分
【０３９９】
実施例 １０６
【化１３０】
2004517922.tif 000122
【０４００】
４−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
ジオキサン（２１ ｍＬ）およびＨ２Ｏ （７ ｍＬ）中の実施例 １７ （２１７ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）の生成物に、無水 Ｋ２ＣＯ３ （４４３ ｍｇ， ３．２１ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ）、次いで ２−フルオロフェニルボロン酸 （２１８ ｍｇ， １．６ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）を添加した。反応混合液を脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１ ｍｇ， ０．０５３ ｍｍｏｌ， ０．０５ ｅｑ）を添加し、次いで還流下で２４時間加熱し、２３℃へと冷却した。層を分離した。ＥｔＯＡｃ （５０ ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（１０ ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。残存物をフラッシュ  クロマトグラフィー（１：２０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、１８０ ｍｇ （７２ ％ 収率）の純粋な４−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ δ ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７１ （ｓ， １Ｈ），  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２６４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８９ 分
【０４０１】
実施例 １０７
【化１３１】
2004517922.tif 000123
【０４０２】
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
１８−クラウン−６ （４２２ ｍｇ， １．６ ｍｍｏｌ， ５ ｅｑ）およびビス（２，２，２−トリフルオロエチル） （メトキシカルボニルメチル）ホスホネート （８１ ｕＬ， ０．３８ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液を−７８℃へと冷却し、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（０．９６ ｍＬ， ０．４８ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）を０．５ ｍｏｌのトルエン溶液として添加した。この溶液をさらに３０ 分間−７８℃にて攪拌し、次いで４−アミノ−６−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド （８５ ｍｇ， ０．３２ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１ ｍＬ）を滴下した。反応混合液を次いで８時間−７８℃にて攪拌し、次いで２３℃へと温め、次いで１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ 水溶液（５ ｍＬ）、次いでＥｔ２Ｏ （２０ ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、１００ ｍｇ （９１ ％ 収率）の４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ δ ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ）， ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ），  ８．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２８８ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．７５ 分．
【０４０３】
実施例 １０８
【化１３２】
2004517922.tif 000124
【０４０４】
４−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１２０ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）の２０ ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、ＮａＨ （５０ ｍｇ， １．２ ｍｍｏｌ，鉱油中６０ ％の分散， ３ ｅｑ）、次いで ヨードメタン （７４ μＬ， １．２ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ）を添加した。反応混合液を１時間２３℃にて攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ ｍＬ）で急冷した。Ｅｔ２Ｏ （１００ ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、１００ ｍｇ （９２ ％ 収率）の ４−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ δ ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３０２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．１７ 分．
【０４０５】
実施例 １０９
【化１３３】
2004517922.tif 000125
【０４０６】
８−エチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよびヨードエタンから出発して実施例１０８にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−エチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３１６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．２９ 分
【０４０７】
実施例 １１０
【化１３４】
2004517922.tif 000126
【０４０８】
４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド
４−クロロ−６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒド（３１５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌの１０ ｍＬの無水ＤＭＳＯ溶液に、ＮａＨ （５０ ｍｇ， １．２ ｍｍｏｌ，鉱油中６０ ％の分散， １．２ ｅｑ）、次いでフェノール（１１２ ｍｇ， １．２ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）を添加した。反応混合液を１時間２３℃にて攪拌し、Ｈ２Ｏ （２０ ｍＬ）、 Ｅｔ２Ｏ （１００ ｍＬ）を添加し、次いで層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、１２０ ｍｇ （４５ ％ 収率）の４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−カルブアルデヒドを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．０１−７．４９ （ｍ， ８Ｈ）， ８．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， １１．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３７２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．９４ 分．
【０４０９】
実施例 １１１
【化１３５】
2004517922.tif 000127
【０４１０】
８−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
１８−クラウン−６ （４２２ ｍｇ， １．６ ｍｍｏｌ， ５ ｅｑ）およびビス（２，２，２−トリフルオロエチル） （メトキシカルボニルメチル）ホスホネート（８１ μＬ， ０．３８ ｍｍｏｌ， １．２ ｅｑ）の無水ＴＨＦ （２０ ｍＬ）溶液を−７８℃へと冷却した。この溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．９６ ｍＬ， ０．４８ ｍｍｏｌ， １．５ ｅｑ）を０．５ ｍｏｌトルエン溶液として添加した。この溶液をさらに３０分間−７８℃にて攪拌し、次いで４−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−メチルスルファニル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−カルブアルデヒド （１１９ ｍｇ， ０．３２ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１ ｍＬ）を滴下した。反応混合液を次いで８時間−７８℃にて攪拌し、次いで２３℃へと温めて、次いで１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ ｍＬ）水溶液、次いでＥｔ２Ｏ （２０ ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、１００ ｍｇの（９１ ％ 収率）の純粋な８−（２−クロロ−フェニル）−２−メチルスルファニル−４−フェノキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ δ １．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ）， ７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．６８ 分．
【０４１１】
実施例 １１２
【化１３６】
2004517922.tif 000128
【０４１２】
２−アミノ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （４３２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）の１−メチル２−ピロリジノン（５ ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮＨ２ （１９５ ｍｇ， ５ ｍｍｏｌ， ５ ｅｑ）を添加し、次いで混合液を５０℃へと加熱した。１時間後、Ｈ２Ｏ （２０ ｍＬ）を添加し、次いでＥｔ２Ｏ （２０ ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （１００ ｍｇ， ５３ ％ 収率）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ５．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３６９ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．７７ 分
【０４１３】
実施例 １１３
【化１３７】
2004517922.tif 000129
【０４１４】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ａ）３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ （０．１Ｍ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１５ ｍＬ， １．５ ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ ｍＬ）中のＳｍＩ２の溶液に、実施例３０（１００ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）の生成物を添加し、および反応混合液はその青色を維持した。新規生成物の存在および出発物質の消滅はｈｐｌｃにより示された。３０分後、反応液をＨ２Ｏ （１０ ｍＬ）、次いで１ ＭのＨＣｌ（３ ｍＬ）、その後ＥｔＯＡｃ （２０ ｍＬ）で希釈し、層を振とうし、次いで分離した。水相をＥｔＯＡｃ （２０ ｍＬ）で洗浄し、次いで併せたＥｔＯＡｃを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで溶媒を真空中で蒸発し、残存物を ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）から結晶化して、３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸メチルエステルを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４８．２ （ＭＨ＋）， Ｒｔ＝２．１７ 分．
【０４１５】
ｂ）８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル（４５ ｍｇ， ０．１ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（０．５ ｍＬ）の溶液を添加し、次いで反応混合液を還流下で１時間加熱した。反応混合液を次いで蒸発し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ （１０ ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。ジクロロメタン（５ ｍＬ）を添加し、次いで０．５ ｍＬの塩化オキシアリル、次いで０．１ ｍＬ のＥｔ３Ｎを添加した。反応混合液を２時間２３℃にて攪拌し、Ｈ２Ｏ （５ ｍＬ）を次いで添加した後、ジクロロメタン（１５ ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をｓａｔ’ｄ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発した。黄色残存物をフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、１１．２ ｍｇ（２１ ％ 収率）の純粋な８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１６．２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝２．４４ 分．
【０４１６】
実施例 １１４
【化１３８】
2004517922.tif 000130
【０４１７】
２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１１３（ｂ）の生成物、およびＮ，Ｎ−ジエチレンジアミンを実施例６０の方法により反応させて、標題化合物２−（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０１−２．８０ （ｍ， １１Ｈ）， ６．８９−７．４０ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４８４．２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝１．８０ 分
【０４１８】
実施例 １１５
【化１３９】
2004517922.tif 000131
【０４１９】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−イソプロピル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５６の生成物および２−アミノエタノールを実施例 ６０の方法により反応させて標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−イソプロピル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ５．８１ （ｍ １Ｈ）， ６．０２ （ｂｒ ｓ ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．００ （ｍ， ２Ｈ）． ７．１１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３５７．２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝１．８０ 分．
【０４２０】
実施例 １１６
【化１４０】
2004517922.tif 000132
【０４２１】
Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミド（９２ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散の８０ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ， １０ ｅｑ）を添加し、次いで反応混合液を３０ 分間２３℃にて攪拌した。ヨードメタン（２８０ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ， １０ ｅｑ）を添加し、反応混合液を１時間２３℃にて攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ ｍＬ）を添加し、反応混合液をＥｔＯＡｃ （２ｘ２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製して、８０ ｍｇの純粋なＮ−［８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．０２ （ｍ， ４Ｈ）． ７．２１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４７５．４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝２．２５ 分．
【０４２２】
実施例 １１７
【化１４１】
2004517922.tif 000133
【０４２３】
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−メタンスルホンアミドから出発して実施例１１５にて前に記載されているように調製し、標題化合物Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−イソプロピル７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．７５ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ５．８１ （ｍ １Ｈ），  ６．４０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４０５．４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝２．２０ 分
【０４２４】
実施例 １１８
【化１４２】
2004517922.tif 000134
【０４２５】
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（２２３ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（５ ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ （０．１ ｍＬ）、次いで２−アミノエタンスルホン酸 （２００ ｍｇ， １．５ ｍｍｏｌ， ３ ｅｑ）を添加した。反応混合液を５０℃へと１２時間加熱した。１ ＭのＨＣｌ水溶液を次いでｐＨ ３まで滴下した。反応混合液を次いでＥｔＯＡｃ （２ｘ２０ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで溶媒を蒸発した。黄色残存物を次いでフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製し、油性の生成物を得、これをメタノール：Ｈ２Ｏ （３：１）から再結晶化して５１ ｍｇの純粋な８−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ７．０２ （ｍ， ５Ｈ）． ７．２３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３５２ （ｍ， １Ｈ）， ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８４．２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝１．６５ 分
【０４２６】
実施例 １１９
【化１４３】
2004517922.tif 000135
【０４２７】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８−オルト−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−６−オルト−トルイルアミノピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例３２にて前に記載したように調製し、標題化合物４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８−オルト−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）．７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）． ７．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３９２．２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝２．４０ 分
【０４２８】
実施例 １２０
【化１４４】
2004517922.tif 000136
【０４２９】
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルブアルデヒドから出発して実施例３２にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ２．０５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ５Ｈ），  ７．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４０６．４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝２．５５ 分．
【０４３０】
実施例 １２１
【化１４５】
2004517922.tif 000137
【０４３１】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８−オルト−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８−オルト−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８−オルト−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２４．２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝２．０２ 分
【０４３２】
実施例 １２２
【化１４６】
2004517922.tif 000138
【０４３３】
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから出発して実施例４７にて前に記載したように調製し、標題化合物 ８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４３８．０ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝２．０７ 分
【０４３４】
実施例 １２３
【化１４７】
2004517922.tif 000139
【０４３５】
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）− ２−メタンスルホニル８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンおよび２−アミノエタノールから実施例６０にて前に記載したように調製して、標題化合物 ８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１９．４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝１．８４ 分
【０４３６】
実施例 １２４
【化１４８】
2004517922.tif 000140
【０４３７】
８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２２の生成物およびセリノールを実施例 ６０の方法により反応させて、標題化合物８−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ １．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２０ （ｂｒ ｓ ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４９．０ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝１．６２ 分
【０４３８】
実施例 １２５
【化１４９】
2004517922.tif 000141
【０４３９】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８−オルト−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２１の生成物およびセリノールを、実施例 ６０の方法により反応させて標題化合物４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８−オルト−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ： δ ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｓ ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝９．７ Ｈｚ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４３５．２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝１．６０ 分
【０４４０】
実施例 １２６
【化１５０】
2004517922.tif 000142
【０４４１】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２１の生成物（４００ｍｇ， ０．９５ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．２９ｍＬ， ４．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２ ｍＬ）を２３℃にて１時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機相を分離し、ＥｔＯＡｃを真空中で除去し、次いで残存物をシリカゲル上、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／トリエチルアミン（５０／５０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより精製後、溶媒を蒸発させて、粘着性の残存物を得た。Ｈ２Ｏで粉砕して、標題化合物４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−８−オルト−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを白色固体（３４０ ｍｇ， ８８ ％）として得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４０５．４ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， Ｒｔ ＝ １．８５ 分
【０４４２】
実施例 １２７
【化１５１】
2004517922.tif 000143
【０４４３】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルスルファニルプロポキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＮａＨ （１２ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を３−（メチルチオ）−１−プロパノール （０．５ ｍＬ）に添加し、次いで混合液をＡｒ下で２３℃にて攪拌した。５分後、ガスの放出が止み、実施例４８の生成物（２２３ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を一部にて添加した。混合液を３０分間攪拌した。過剰の３−（メチルチオ）−１−プロパノールのほとんどを真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、 無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、および蒸発して粗生成物を得た。１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーの後、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色結晶固体として得た。ｍｐ １２７−１２８℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７２ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．４７ 分．
【０４４４】
実施例 １２８
【化１５２】
2004517922.tif 000144
【０４４５】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メタンスルホニルプロポキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１２７の生成物（１００ ｍｇ， ０．２１ ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ ｍＬ）に、８０％３−クロロペルオキシ安息香酸（１３５ ｍｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をＡｒ下で２３℃にて２時間攪拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、そして残存物をＥｔＯＡｃおよび１ ＭのＮａ２ＣＯ３の間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物を得た。０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーの後、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色結晶固体として得た。ｍｐ １６０−１６２℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５０４ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．０２ 分．
【０４４６】
実施例 １２９
【化１５３】
2004517922.tif 000145
【０４４７】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロール（１００ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ ｍＬ）中に溶解し、ついでＡｒ下で２３℃にて攪拌した。ＮａＨ （１４ ｍｇ， ０．５５ ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液を１５ 分間２３℃にて攪拌し、次いで−７８℃へと冷却した。実施例 ４８の生成物（２２２ ｍｇ， ０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合液をゆっくりと２３℃へと温めた。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を酢酸 （２ ｍＬ）に溶解し、ついでＨ２Ｏ （Ｏ．５ ｍＬ）を添加した。混合液を油浴で６０℃へと３時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上２０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけ、生成物を白色無定形固体として得た。１０４−１０７℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５８ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ １．８８ 分．
【０４４８】
実施例 １３０
【化１５４】
2004517922.tif 000146
【０４４９】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８の生成物（４４５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−アミノエタノール （１７７ ｍｇ， １．１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍＬ）に溶解し、ついで−７８℃へと、Ａｒ下で攪拌しながら冷却した。ＮａＨ （２８ ｍｇ， １．１ ｍｍｏｌ）を一部で添加した。混合液をゆっくりと２３℃へと温めたが、反応は完了しなかった。さらなるＮａＨ （１０ ｍｇ， ０．４ ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を完了させた。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発した。０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物を白色無定形固体として得た。 ｍｐ １０３−１０５℃，  ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５２７（ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．４４ 分．
【０４５０】
実施例 １３１
【化１５５】
2004517922.tif 000147
【０４５１】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−アミノエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１３０の生成物（１ ｇ， １．９ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ （８ ｍＬ）に溶解し、Ａｒ下、氷浴中で攪拌した。２５％ ＴＦＡ中の冷却ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４０ ｍＬ）を添加し、次いで混合液を４５ 分間０℃にて攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗生成物を得た。０−１０％ ＭｅＯＨ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより標題化合物を白色無定形固体として得た。ｍｐ ９６−９９℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２７ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ １．５２ 分．
【０４５２】
実施例 １３２
【化１５６】
2004517922.tif 000148
【０４５３】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−アセチルアミノエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１３１の生成物（６１ ｍｇ， ０．１４ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ （２ ｍＬ）に溶解し、ついで０℃にてＡｒ下で攪拌した。トリエチルアミン（０．１ ｍＬ）を添加後、無水酢酸（０．２ ｇ， ２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をゆっくりと２３℃へと温め、次いで１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を白色無定形固体として得た。ｍｐ ７５−７９℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６９ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ １．９５ 分．
【０４５４】
実施例 １３３
【化１５７】
2004517922.tif 000149
【０４５５】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロポキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ＮａＨ （１５ ｍｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）を２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールのＴＨＦ溶液（５ ｍＬ）に添加した。混合液を２３℃にてＡｒ下に１０分間攪拌し、次いで−７８℃へと冷却した。実施例 ４８の生成物（２２４ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ ｍＬ）を−７８℃にて添加し、次いで混合液を２３℃へと温め、そして２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥させ、濾過し、ついで蒸発して、粗生成物を得た。７０％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィー により、標題化合物を白色無定形固体として得た。ｍｐ ７７−８１℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７２ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ １．７９ 分．
【０４５６】
実施例 １３４
【化１５８】
2004517922.tif 000150
【０４５７】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１３１の生成物の（１００ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ ｍＬ）をＡｒ下、２３℃にて攪拌した。トリエチルアミン（０．１ ｍＬ）を添加後、メタンスルホニルクロライド（２９ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ ｍＬ）を添加した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、 濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。０−１０％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより標題化合物を白色無定形固体として得た。 ｍｐ ９５−９９℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５０５ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．０２ 分．
【０４５８】
実施例 １３５
【化１５９】
2004517922.tif 000151
【０４５９】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−Ｎ−メタンスルホニルＮ−メチルアミノエトキシ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１３４の生成物（２０ ｍｇ， ０．０４ ｍｍｏｌ）をアセトン（２ ｍＬ）に溶解し、ついでＡｒ下で２３℃にて攪拌した。炭酸カリウム（７ ｍｇ， ０．０５ ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヨードメタン（６．４ ｍｇ， ０．０４５ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１ ｍＬ）を添加した。混合液を１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物を得た。０−５％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体として得た。ｍｐ ８９−９２℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５１９ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．２ 分．
【０４６０】
実施例 １３６
【化１６０】
2004517922.tif 000152
【０４６１】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシｌエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５９の生成物（２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （４ ｍｌ）に溶解し、エタノールアミン（１１５ ｍｇ， １．８７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ ｍＬ）を添加した。混合液をＡｒ下で２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２にて溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物を明黄色の無定型固体として得た。ｍｐ １２０−１２４℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４０９ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ １．８４ 分．
【０４６２】
実施例 １３７
【化１６１】
2004517922.tif 000153
【０４６３】
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４８の生成物（２００ ｍｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（７５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍｌ）に溶解し、ついでＡｒ下にて１０分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。ｍｐ ９６−１０１℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４１ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．０４ 分．
【０４６４】
実施例 １３８
【化１６２】
2004517922.tif 000154
【０４６５】
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （２００ ｍｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）の生成物および（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（７５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍｌ）に溶解し、次いでＡｒ下にて２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。 ｍｐ ９０−９５℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４１ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．０９ 分．
【０４６６】
実施例 １３９
【化１６３】
2004517922.tif 000155
【０４６７】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（１，１−ジメチル２−ヒドロキシエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４８（２００ ｍｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）の生成物および９５％ ２−アミノ−２−メチル１−プロパノール（９４ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ ｍｌ） に溶解し、ついでＡｒ下に５０℃にて３日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。ｍｐ ９９−１０５℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５５ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．１９ 分．
【０４６８】
実施例 １４０
【化１６４】
2004517922.tif 000156
【０４６９】
２−エチルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５９の生成物（２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）を合わせ、ついで５ ｍＬの２ＭエチルアミンのＴＨＦ溶液と共に攪拌した。５分後、溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して粗生成物を得た。０−２％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーの後で、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、生成物を明黄色結晶固体として得た。ｍｐ １７６−１７７℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９３ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．３８ 分．
【０４７０】
実施例 １４１
【化１６５】
2004517922.tif 000157
【０４７１】
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−［（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５９（２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）の生成物および（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール （７５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍｌ）に溶解し、次いでＡｒ下に２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。 ｍｐ １１４−１２０℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２３ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．０ 分．
【０４７２】
実施例 １４２
【化１６６】
2004517922.tif 000158
【０４７３】
（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−［（１−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５９の生成物（２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール （７５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍｌ）に溶解し、ついでＡｒ下に２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィーにより、標題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た。ｍｐ １１６−１２２℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４２３ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．０４ 分．
【０４７４】
実施例 １４３
【化１６７】
2004517922.tif 000159
【０４７５】
２−（１，１−ジメチル２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５９の生成物（２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル１−プロパノール （９４ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍｌ）に溶解し、ついでＡｒ下に５０℃にて３日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで蒸発して、粗生成物を得た。０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュ  クロマトグラフィー により、標題化合物を明黄色無定形固体として得た。ｍｐ １０６−１１２℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４３７ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ １．９４ 分．
【０４７６】
実施例 １４４
【化１６８】
2004517922.tif 000160
【０４７７】
２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １４３にて形成されたよりいっそう極性の生成物をシリカゲル上５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュカラムから溶離した。これをＥｔＯＡｃから再結晶化し、標題化合物を白色結晶固体として得た。この化合物は、おそらく、出発物質スルホンのＨ２Ｏとの反応により形成され、これはアミン出発物質を汚染した。ｍｐ ＞２８０℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３６６ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ １．７ 分
【０４７８】
実施例 １４５
【化１６９】
2004517922.tif 000161
【０４７９】
２−シクロヘキシルアミノ４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５９ （２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）およびシクロシクロヘキシルアミン（１００ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍＬ）中に合わせ、次いでＡｒ下で２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をシリカゲル上５０−１００％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、標題化合物を白色結晶固体として得た。ｍｐ １８１−１８２℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４７ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．７１ 分．
【０４８０】
実施例 １４６
【化１７０】
2004517922.tif 000162
【０４８１】
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５９の生成物（２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン （１０２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍＬ）中に合わせ、次いでＡｒ下に２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、 標題化合物を明黄色固体として得た。 ｍｐ ２１１−２１２℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４９ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．２１ 分
【０４８２】
実施例 １４７
【化１７１】
2004517922.tif 000163
２−エチルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （２００ ｍｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）の生成物を合わせ、次いで５ ｍＬの ＴＨＦ中２Ｍのエチルアミン溶液と攪拌した。５分後、溶媒を真空中で除去し、次いで残存物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ、 ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および蒸発させて、粗生成物を得た。０−２％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュクロマトグラフィーの後、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶して、生成物を白色結晶固体として得た。ｍｐ １９５−１９６ｏ， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４１１ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．４ 分．
【０４８３】
実施例 １４８
【化１７２】
2004517922.tif 000164
２−シクロヘキシルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （２００ ｍｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）の生成物およびシクロヘキシルアミン （１００ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍＬ）中に合わせ、２３℃にて１８次間Ａｒ下で攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を５０−１００％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。ｍｐ ２１８−２１９℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６５ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．８ 分．
【０４８４】
実施例 １４９
【化１７３】
2004517922.tif 000165
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （２００ ｍｇ， ０．４５ ｍｍｏｌ）の生成物および４−アミノテトラヒドロピラン （１０２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （１０ ｍＬ）中に合わせ、Ａｒ下２３℃にて１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィーにかけた。 ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶により標題化合物を明黄色結晶固体として得た。ｍｐ ２３１−２３２℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６７ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．２７ 分
【０４８５】
実施例 １５０
【化１７４】
2004517922.tif 000166
２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５９ （２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）の生成物およびトリフルオロエチルアミン （２００ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （７ ｍｌ）中に溶解し、ついでバイアル中Ａｒ下に密封した。混合液をオイル浴中６０℃へと４日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、．残存物を６０−９０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶固体として得た。ｍｐ １８７−１８８℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４４７（ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．２７ 分．
【０４８６】
実施例 １５１
【化１７５】
2004517922.tif 000167
トランス−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５９ （２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）の生成物、トランス−４−アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド （１５１ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ），および トリエチルアミン （０．２８ ｍＬ， ２ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ｍＬ）中に合わせ、Ａｒ下 ａｔ ５０℃にてｏｒ ２ 日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物をＥｔＯＡｃ と Ｈ２Ｏの間に分配した。有機相をＨ２Ｏ， ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発し、粗生成物を得た。０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュクロマトグラフィーの後、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、生成物を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ １４８−１５１℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６３ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．０ ｍｉｎ．
【０４８７】
実施例 １５２
【化１７６】
2004517922.tif 000168
２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５９ （２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）の生成物および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール （１０５ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍＬ）中に合わせ、Ａｒ下５０℃にて３ 日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ でクロマトグラフィーにかけた。 ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化により、標題化合物を白色結晶固体として得た。ｍｐ １６０−１６２℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４５３ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ １．７５ 分
【０４８８】
実施例 １５３
【化１７７】
2004517922.tif 000169
２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （３００ ｍｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ）の生成物および トリフルオロエチルアミン （３００ ｍｇ， ３ ｍｍｏｌ） をＴＨＦ （１０ ｍｌ）中で合わせ、次いでバイアル中 Ａｒ下に密封した。混合液をオイル浴中６０℃へと４日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残存物を６０−９０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。ｍｐ １９５−１９６℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４６５（ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．３８ 分。
【０４８９】
実施例 １５４
【化１７８】
2004517922.tif 000170
２−（１−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （３００ ｍｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ）の生成物および２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール （１５８ ｍｇ， １．５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ （１０ ｍＬ）中に合わせ、次いでＡｒ下にａｔ ５０℃にて３ 日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残存物を０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。ｍｐ １５８−１６０℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４７１ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ １．７５ 分
【０４９０】
実施例 １５５
【化１７９】
2004517922.tif 000171
トランス−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （３００ ｍｇ， ０．６７ ｍｍｏｌ）の生成物、 トランス−４−アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド （２２６ ｍｇ， １．５ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン （０．４２ ｍＬ， ３ ｍｍｏｌ）を ＴＨＦ （１５ｍＬ）中に合わせ、次いで Ａｒ下に５０℃にて２日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物を ＥｔＯＡｃ と Ｈ２Ｏの間に分配した。有機相を． Ｈ２Ｏ， ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および蒸発させて、粗生成物を得た。０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ ＣＨ２Ｃｌ２でのフラッシュクロマトグラフィーの後 、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化により、生成物を白色結晶固体として得た。 ｍｐ １５８−１６０℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ４８１ （ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．０８分．
【０４９１】
実施例 １５６
【化１８０】
2004517922.tif 000172
２−エトキシ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ５９ （２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ）の生成物を ｗａｓ ｐｌａｃｅｄ ｉｎ ＥｔＯＨ （１０ ｍＬ）に入れ、混合液をＡｒ下で攪拌した。約２ ｍＬ のエタノールを蒸発除去し、混合物を乾燥した。混合物を２３℃へと冷却したとき、出発物質のスルホンのいくらかは晶出した。ＮａＨ （１１．５ ｍｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）を添加した。反応は完了せず、ゆえに、更なるＮａＨ （４ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を真空中で除去し、残存物をシリカゲル上６０−１００％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶により、標題化合物を白色結晶固体として得た。 ｍｐ １３７−１３９℃， ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３９４（ＭＨ＋） 保持時間 ＝ ２．３２ 分．
【０４９２】
実施例 １５７
【化１８１】
2004517922.tif 000173
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２３℃にてＡｒ下に攪拌しながら、乾燥 ＴＨＦ中の実施例 ４８ ［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン］ （０．８９ｇ， ０．００２ ｍｏｌ）を エチレンジアミン （６６８ｕＬ， ０．０１ ｍｏｌ）で処理した。色は橙色になった。  ＬＣ ＭＳは５分後に出発物質を示さなかった。反応を乾燥状態とし、残存物をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏにとった。．層を分離し、次いで水層をｐＨ １０．５へと１０％ ＮａＯＨへ調整した。 水相を ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、 （Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて０．７６２ ｇ （８９％）の標題化合物を結晶として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．５２ 分．
【０４９３】
実施例 １５８
【化１８２】
2004517922.tif 000174
１−［２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］エチル］−３−エチルウレア
乾燥ＴＨＦ中Ａｒ下で攪拌下の実施例 １５７ の生成物（４２．５ ｍｇ．， ０．０００１ｍｏｌ）をエチル イソシアネート （９．６ ｍｇ， ０．０００１ ｍｏｌ）で一部で処理した。３０ 分後、残る赤色溶液を乾燥させ、メチレンクロライド （５ ｍＬ）中にとり、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （１０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）へと入れた。メチレンクロライド  メタノール 勾配（０％ ｔｏ ２％ ＭｅＯＨ）でプレートを溶離し、３０ ｍｇ （６０．４％）の純粋な標題化合物を得た。 （ｍ．ｐ．１３０℃−１３３℃）．  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４９７ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．０４ 分．
【０４９４】
実施例 １５９
【化１８３】
2004517922.tif 000175
１−［２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］エチル］−３−フェニルウレア
実施例 １５７ （４２．３ ｍｇ， ０．０００１ ｍｏｌ）からの標題化合物をフェニルイソシアネート （１１．９ ｍｇ， ０．０００１１ ｍｏｌ）で実施例 １５８に開示したと同じ方法で処理した。 ４３ ｍｇ （７９％）の標題化合物を赤色固体として得た。 （ｍ．ｐ． １４２℃−１４８℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ５４５ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．３４ 分
【０４９５】
実施例 １６０
【化１８４】
2004517922.tif 000176
１−［２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ− ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］エチル］−３−シクロヘキシルウレア
実施例 １５７ （４２．３ ｍｇ， ０．０００１ ｍｏｌ）の生成物をシクロヘキシルイソシアネート （１２．５ ｍｇ， ０．０００１１ ｍｏｌ） で実施例 １５８に記載した同じ方法で処理した。精製して、４３ ｍｇ （７８％）の標題化合物を赤色固体として得た。 （ｍ．ｐ． １７８℃−１８３℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ５５１ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．３８ 分．
【０４９６】
実施例 １６１
【化１８５】
2004517922.tif 000177
１−［２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］エチル］−３−［３−フルオロフェニル］ウレア
実施例 １５７ （４２．３ ｍｇ， ０．０００１ ｍｏｌ） の生成物を３−フルオロフェニルイソシアネート （１２ ｍｇ， ０．０００１ ｍｏｌ） で実施例 １５８．と同じ方法で処理した。精製し、 ３８ ｍｇ（６７．６％） の標題化合物を明黄色固体として得た。（ｍ．ｐ． １３１℃−１４４℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ５６３ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．２２ ｍｉｎ．．
【０４９７】
実施例 １６２
【化１８６】
2004517922.tif 000178
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［１−（２−アミノエチル）−３−メチルウレイド］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １５７ （１５０ ｍｇ， ０．０００３５ ｍｏｌ）からの標題化合物をメチルイソシアネート （２２ ｕＬ， ２１．６ ｍｇ， ０．０００３５ ｍｏｌ）で実施例 １５８に開示する同じ方法で処理した。． 精製し、１００．５ ｍｇ （５９％）の標題化合物を明赤色固体として得た。 （ｍ．ｐ． １２４℃−１３３℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４５２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８５ ｍｉｎ．
【０４９８】
実施例 １６３
【化１８７】
2004517922.tif 000179
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−３− ベンズアミド］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
乾燥ＴＨＦ中の実施例 １５７ （３００ ｍｇ， ０．０００７１ ｍｏｌ）からの標題化合物を攪拌しながらＡｒ下トリエチルアミン（７８．８ ｍｇ， １０９ ｕＬ， ０．０００７８ ｍｏｌ）、次いで塩化ベンゾイル （１１９ ｍｇ， ９９ｕＬ， ０．０００８５ ｍｏｌ）で処理した。．  混合液を１８ ｈ２３℃にて攪拌した。乾燥させ、次いでメチレンクロライド （５ ｍＬ）中にトリ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートを；メチレンクロライド  メタノール 勾配（０％ ｔｏ ２％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより、 １４１ ｍｇ （３７．５％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 （ｍ．ｐ． ２４６℃−２４８℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ５３０ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．２５ 分．
【０４９９】
実施例 １６４
【化１８８】
2004517922.tif 000180
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−カルバミン酸 エチル エステル）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １５７ からの標題化合物（３００ ｍｇ， ０．０００７１ ｍｏｌ）を実施例 １６３に記載と同じ方法でエチル クロロホルメート （９１．８ ｍｇ， ８１．２ ｕＬ， ０．０００８５ ｍｏｌ）をクロロカルボニル試薬として用いて処理した。精製し、６４ ｍｇ （１８％） の標題化合物を明褐色固体として得た。（ｍ．ｐ．９１℃−１０９℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４．９８ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．０９ 分．
【０５００】
実施例 １６５
【化１８９】
2004517922.tif 000181
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）− プロパンアミド）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １５７ （３００ ｍｇ， ０．０００７１ ｍｏｌ）の標題化合物を実施例 １６３に記載と同じ方法でプロパン無水物 （１１０ ｍｇ， １１０ ｕＬ， ０．０００８５ ｍｏｌ） をアシル化試薬として用いて処理した。粗生成物を精製し、１８０ ｍｇ （５３％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 （ｍ．ｐ．２１４℃−１６℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４８２ （ＭＨ＋）．  Ｒｔ ＝ １．９５ 分．
【０５０１】
実施例 １６６
【化１９０】
2004517922.tif 000182
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−２，２− ジメチルプロパンアミド）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １５７ （３００ ｍｇ， ０．０００７１ ｍｏｌ）の標題化合物を実施例 １６３に記載と同じ方法を用いて２，２−ジメチルプロパノイルクロライド （１０２ ｍｇ， １０４ ｕＬ， ０．０００８５ ｍｏｌ）をアシル化剤として用いて処理した。粗精製物を精製し、１４９ ｍｇ （４１％） の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 （ｍ．ｐ．１１１℃−１３３℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ５１０ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．１４ 分．
【０５０２】
実施例 １６７
【化１９１】
2004517922.tif 000183
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １５７ （３００ ｍｇ， ０．０００７１ ｍｏｌ）からの標題化合物を実施例 １６３ に記載と同じ方法にて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート （１８５ ｍｇ， ０．０００８５ ｍｏｌ）をカルボネート形成のための試薬として用いて処理した。トリエチルアミンはこの反応から省略した。粗生成物を精製して、２１０ ｍｇ （５６％） の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。 （ｍ．ｐ．１０６℃−１１９℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ５２６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．３０ 分
【０５０３】
実施例 １６８
【化１９２】
2004517922.tif 000184
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（Ｎ−アミノウラシル−５−イル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ ［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン］ （１００ ｍｇ， ０．０００２２５ ｍｏｌ） の標題化合物および５−アミノウラシル （７０ ｍｇ， ０．０００５５ ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ （１．５ ｍＬ）中にＡｒ下攪拌下にとり、６５℃へと６．５時間暖めた。反応液を２３℃へと冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＨ２Ｏで洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発して、琥珀色の結晶を得た。 この結晶を少量の ＭｅＯＨ，から結晶化し、乾燥させて、１５ ｍｇ （１４％） の標題化合物を明黄色結晶固体として得た。 （ｍ．ｐ． ３００℃）   ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４９３（ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８２ 分．
【０５０４】
実施例 １６９
【化１９３】
2004517922.tif 000185
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−（ｔ−ブトキシカルボニルグリシル−）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
乾燥ＴＨＦ （２ ｍＬ）中の実施例 １５７ （１６８ ｍｇ， ０．０００４ ｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン （７０ ｍｇ， ０．０００４ ｍｏｌ）をジシクロヘキシルカルボジイミド （８２．４ ｍｇ， ０．０００４ ｍｏｌ）の乾燥 ＴＨＦ （２ ｍＬ）溶液で処理した。溶媒を１５時間２３℃にて攪拌し、濾過して乾燥状態とした。残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （１０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートを メチレンクロライド  メタノール 勾配（０％ ｔｏ ３％ ＭｅＯＨ）で溶離した。 これにより、 １２２ ｍｇ （５２％） の標題化合物を明赤色固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ５８３（ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．１２ 分．
【０５０５】
実施例 １７０
【化１９４】
2004517922.tif 000186
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ’− グリシル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １６９ （８０ ｍｇ， ０．０００１３７ ｍｏｌ）の標題化合物を ｗａｓ ｔａｋｅｎ ｕｐ ｉｎ メチレンクロライド （２ ｍＬ）にとり； ＴＦＡ （２ ｍＬ）を添加し、次いで溶液を０．５ 時間２３℃にて攪拌し、淡琥珀色溶液を得た。これを琥珀色の残存物へと蒸発させ、エチルエーテルで粉砕して、固体を得た。 固体を集め、真空中で乾燥し、標題化合物をジトリフルオロ酢酸塩、オフホワイトの固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４８３（ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．５５ 分．
【０５０６】
実施例 １７１
【化１９５】
2004517922.tif 000187
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（［２，２−ジメチル２− ヒドロキシ］エチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （１５０ ｍｇ， ０．０００３３７ ｍｏｌ）の生成物の ＴＨＦ （５ ｍＬ） 溶液を２，２−ジメチルエタノールアミン （５０ ｍｇ．， ５０ ｕＬ， ０．０００６７ ｍｏｌ） ［Ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｂｉｊａｙａ Ｌ． Ｒａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９９８， ４１， ３３４７］で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥状態とし、残存物を メチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ（２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートをメチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ １．５ ％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより、 １１６ ｍｇ （６９％） の純粋な標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４５５ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９９ 分．
【０５０７】
実施例 １７２
【化１９６】
2004517922.tif 000188
Ｓ−（＋）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（１−アミノ−２−プロパノール）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン．
実施例 ４８ （１５０ ｍｇ， ０．０００３３７ ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ （５ ｍＬ） 中の標題化合物をＳ−（＋） １−アミノ−２−プロパノール （７６ ｍｇ．， ７９ ｕＬ， ０．０００９８ ｍｏｌ）で処理し、次いで２３℃にて攪拌し、反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥とし、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ（２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートを；メチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ １．５ ％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより、７６ ｍｇ （５１％）の標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４１ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９４ 分．
【０５０８】
実施例 １７３
【化１９７】
2004517922.tif 000189
Ｒ−（−）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（１−アミノ−２−プロパノール）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （１５０ ｍｇ， ０．０００３３７ ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ （５ ｍＬ）中の標題化合物をＲ−（−）−１−アミノ−２−プロパノール （５０．５ ｍｇ．， ５４ ｕＬ， ０．０００６７ ｍｏｌ）で処理し、２３℃にて攪拌した。反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートをメチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ １．５ ％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより、８９ ｍｇ （６０％）の純粋な標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４１ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９４ 分
【０５０９】
実施例 １７４
【化１９８】
2004517922.tif 000190
（Ｒ）−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （１５０ ｍｇ， ０．０００３３７ ｍｏｌ） の乾燥 ＴＨＦ （５ ｍＬ） 中の標題化合物をＲ−２−アミノ−１−フェニルエタノール （９３ ｍｇ．， ０．０００６７ ｍｏｌ）で処理し、次いで２３℃にて攪拌した。反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥させ、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートを；メチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ １．５ ％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより、１０８ ｍｇ （６４％）の純粋な標題化合物を明橙色のガムとして得た。 ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ５０３ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．２０ 分．
【０５１０】
実施例 １７５
【化１９９】
2004517922.tif 000191
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−トリヒドロキシ−メエチルアミノメチル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （１５０ ｍｇ， ０．０００３３７ ｍｏｌ）の標題化合物およびＴＲＩＳ （トリヒドロキシメチルアミノメタン） （１２１ ｍｇ， ０．０００１ ｍｏｌ）の Ｎ−メチルピロリジノン （１．５ ｍＬ）を１８０°にて（ｗｉｔｈ ａ ３ 分のランプアップ） ３００ ワットにて ＭＡＲＳ ５ μ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ （ＣＥＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）にてマイクロ波処理した。出発物質は、ＬＣ ＭＳによる測定により残らなかった。溶媒を真空ポンプで除き、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートを；メチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ １．５ ％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより４２ ｍｇ （２６％） の純粋な標題化合物を明褐色固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４８７ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．５５ ｍｉｎ．
【０５１１】
実施例 １７６
【化２００】
2004517922.tif 000192
８−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（［２，２−ジメチル２−ヒドロキシ］エチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン．
ＴＨＦ （５ ｍＬ）中の実施例 ５９ （１４４ ｍｇ， ０．０００３３７ ｍｏｌ）標題化合物乾燥をｗａｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ２，２−ジメチルエタノールアミン （５０ ｍｇ．， ５０ ｕＬ， ０．０００６７ ｍｏｌ） ［Ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｂｉｊａｙａ Ｌ． Ｒａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９９８， ４１， ３３４７］で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をｂｙ ＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ） にとり、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標）Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートをメチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ １．５ ％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより、１０６ ｍｇ （７２％）の純粋な標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４３７ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．９２ ｍｉｎ．
【０５１２】
実施例 １７７
【化２０１】
2004517922.tif 000193
（Ｓ）−（＋）−８−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（［２−メチル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン．
ＴＨＦ （５ ｍＬ） 中実施例 ５９ （１４４ ｍｇ， ０．０００３３７ ｍｏｌ） の標題化合物のをＳ−（＋） １−アミノ−２−プロパノール （７６ ｍｇ．， ７９ ｕＬ， ０．０００９８ ｍｏｌ）で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートをメチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ １．５ ％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより、１３２ ｍｇ （９３％） の純粋な標題化合物を淡黄色固体として得た。  ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２３ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８２ 分
【０５１３】
実施例 １７８
【化２０２】
2004517922.tif 000194
（Ｒ）−（−）−８−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（［２−メチル−２−ヒドロキシ］エチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
乾燥ＴＨＦ （５ ｍＬ）中の実施例 ５９ （１５０ ｍｇ， ０．０００３３７ ｍｏｌ）をＲ−（−）−１−アミノ−２−プロパノール （５０．５ ｍｇ．， ５４ ｕＬ， ０．０００６７ ｍｏｌ） で処理し、２３℃にて攪拌し、反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ） にとり、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートをメチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ １．５ ％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより、１５１ ｍｇ （Ｑｕａｎｔ．） の純粋な標題化合物を淡黄色ガムとして得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２３ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．８４ 分．
【０５１４】
実施例 １７９
【化２０３】
2004517922.tif 000195
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−シクロヘキシルアミノピリミジンｅ−５−カルボキシアルデヒド
アセトニトリル（６５ ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボキシアルデヒド （４．０ ｇ， ０．０１８ ｍｏｌ）を迅速に攪拌しながらシクロヘキシルアミン （３．７６ ｇ， ４．３ ｍＬ， ０．０３８ ｍｏｌ）で１分間処理した。反応液１６時間攪拌し、次いで３倍の体積のＨ２Ｏで希釈した。沈殿固体を集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、５．１ｇ． （９９％）の標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ２８６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．８５ 分．
【０５１５】
実施例 １８０
【化２０４】
2004517922.tif 000196
２−メチルスルファニル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−６−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルブアルデヒド
実施例 １８０ （５．１ｇ．， ０．０１８ ｍｏｌ）の生成物、２−メチル−４−フルオロボロン酸 （５．５４ｇ．， ０．０３６ ｍｏｌ）、 Ｎａ２ＣＯ３ （３．８２ｇ， ０．０３６ ｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０）， ジオキサン （１００ ｍＬ） および Ｈ２Ｏ （５０ ｍＬ）の混合物をＡｒ下に攪拌しながら６５℃へと温め、次いで１６時間攪拌した。反応液を２３℃へと冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をＨ２Ｏ， ａｑ ＮａＨＣＯ３、次いで ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌで洗浄した。有機相を乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、除去して粘性のシロップを得た。シロップを少量のＭｅＯＨから、超音波処理および穏やかに温めながら結晶化させた。これにより、５．５ｇ （８６％）の標題化合物を白色固体として得た。 ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３６０ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ３．００ 分。
【０５１６】
実施例 １８１
【化２０５】
2004517922.tif 000197
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルｔｈｉｏ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
乾燥 ＴＨＦ （５６ ｍＬ）中のトリエチルホスホノアセテート （３．８７ ｍＬ， ０．０１９５３ ｍｏｌ） をＮａＨ （６０％ ｉｎ 鉱油） （９６７．５ ｍｇ， ０．０２４３ ｍｏｌ）で処理した。混合液を３０分間攪拌し、透明溶液を得た。乾燥ＴＨＦ （７５ ｍＬ）中の実施例 １８０ （４．５ ｇ， ０．０１２５ ｍｏｌ）からの標題化合物を部分添加し、次いで溶液を穏やかに ７２ ｈ還流した。２３℃へと冷却後、反応混合液をエチルエーテルで希釈し、次いで ａｑ ＮＨ４Ｃｌ および Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、次いで蒸発させて、粘性のシロップを得、これをメチレンクロライド  ヘキサン 勾配（２０％ ｔｏ ０％ ヘキサン） のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、第一の ９２０ ｍｇ （１９％） の標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８４ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．７９ 分。
【０５１７】
実施例 １８２
【化２０６】
2004517922.tif 000198
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−エトキシ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １８のカラムをさらなるメチレンクロライド／ヘキサンで溶離し、５８０ ｍｇ （１２．２ ％）の本実施例の標題化合物を白色固体として得た。 ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ３８２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．６７ 分
【０５１８】
実施例 １８３
【化２０７】
2004517922.tif 000199
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メタンスルホニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン−７−オン
メチレンクロライド （１００ ｍＬ）中攪拌下の実施例 １８１ （８５０ ｍｇ， ０．００２２ ｍｏｌ）の標題化合物をｍ−クロロペル安息香酸 （７７％）（９９２ ｍｇ， ０．００４４ ｍｏｌ）で処理した。溶液を一晩２３℃にて攪拌した。ＬＣ ＭＳは標題化合物への約９０％の変換を示し、ゆえにさらなる１２０ ｍｇ の ｍ−クロロペル安息香酸を反応液に添加した。１ ｈ後、反応液を ５％ Ｎａ２ＣＯ３で、次いで， ｔｈｅｎ ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）た。．
硫化メチル （０．５ ｍＬ）を添加し、過剰の過酸化を停止した。溶液を除去し、０．９６ ｇ， （ｑｕａｎｔ．） の標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１６ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．２４ 分。
【０５１９】
実施例 １８４
【化２０８】
2004517922.tif 000200
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−２，２−ジメチルエタノールアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １８３ （１５０ ｍｇ， ０．０００３６ ｍｏｌ）の乾燥 ＴＨＦ （２．５ ｍＬ）溶液を ２，２−ジメチルエタノールアミン （６４ ｍｇ．， ６４ ｕＬ， ０．０００７２ ｍｏｌ）で処理し［Ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｂｉｊａｙａ Ｌ． Ｒａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９９８， ４１， ３３４７］，次いで２３℃にて１６時間攪拌し、反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートを；メチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ ２ ％ ＭｅＯＨ）で溶離して、１０７ ｍｇ （７０％）の純粋な標題化合物を無色の結晶として得た。 ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２５ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．２２ 分
【０５２０】
実施例 １８５
【化２０９】
2004517922.tif 000201
（Ｓ）−（＋）−８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−１−アミノ−２−ヒドロキシプロパニル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
乾燥ＴＮＦ（２．５ ｍＬ）中の実施例 １８３ （１５０ ｍｇ， ０．０００３６ ｍｏｌ）をＳ−（＋） １−アミノ−２−プロパノール （７６ ｍｇ．， ７９ ｕＬ， ０．０００９８ ｍｏｌ） で処理し、室温にて攪拌し、反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を１５次間９０℃にて温めた。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートをメチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ ２ ％ ＭｅＯＨ）で溶離した。これにより、１１８ ｍｇ （８０％）の純粋な標題化合物を無色のガムとして得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１１ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．１０ 分．
【０５２１】
実施例 １８６
【化２１０】
2004517922.tif 000202
（Ｒ）−（−）−８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−１−アミノ−２−ヒドロキシプロパニル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン．
乾燥ＴＨＦ （２．５ ｍＬ）中の実施例 １８３ （１５０ ｍｇ， ０．０００３６ ｍｏｌ）を Ｒ−（−） １−アミノ−２−プロパノール （５４ ｍｇ．， ５８ ｕＬ， ０．０００７２ ｍｏｌ）で処理し、２３℃にて１６時間攪拌し、反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥し、残存物をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にトリ、 Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートをメチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ ２ ％ ＭｅＯＨ） にて溶離し、１５８ ｍｇ （Ｑｕａｎｔ．）の標題化合物を無色のガムとして得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４１１ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．１２ 分
【０５２２】
実施例 １８７
【化２１１】
2004517922.tif 000203
８−シクロヘキシル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−ｄｉヒドロキシメチルメチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
乾燥ＴＨＦ （２．５ ｍＬ）中の実施例 １８３ （１５０ ｍｇ， ０．０００３６ ｍｏｌ）をセリノール （６２ ｍｇ．， ０．０００６７４ ｍｏｌ）で処理し、９０℃にて１６時間温め、反応の進行をＬＣ ＭＳにより測定した。反応液を乾燥し、メチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れ、プレートをメチレンクロライド  メタノール 勾配（０ ％ ｔｏ ２ ％ ＭｅＯＨ）にて溶離した。これにより、１６３ ｍｇ （Ｑｕａｎｔ．）の純粋な標題化合物を無色結晶として得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４２７ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ １．７５ 分
【０５２３】
実施例 １８８
【化２１２】
2004517922.tif 000204
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［Ｎ−（２−クロロエチルアミノ）］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン．
乾燥ＤＭＦ （１８ ｍＬ）中の実施例 ４８からの標題化合物（８９０ ｍｇ， ０．００２ ｍｏｌ） を攪拌しながら２−クロロエチルアミン （３４５ ｍｇ， ０．００３ ｍｏｌ）および Ｋ２ＣＯ３ （２０７ ｍｇ， ０．００１５ ｍｏｌ）で処理した。混合液を１６時間２３℃にて攪拌した。反応液を除去し、残存物をＥｔＯＡｃにとり、； Ｈ２Ｏ （２Ｘ）で洗浄し、有機抽出物を乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発して褐色のガムを得た。この残存をメチレンクロライド （５ ｍＬ）にとり、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） Ｒｏｔｏｒ Ｐｌａｔｅ （２０００ｕ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）に入れて、プレートをメチレンクロライドで溶離した。これにより、５１０ ｍｇの標題化合物を改良された純度で得た。この化合物をアセトニトリル （２ ｍＬ）にとり、超音波処理して、白色結晶固体を得た。固体を集め、乾燥させて、２８０ ｍｇ（３１．５％）の純粋な標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４４５ （ＭＨ＋）． Ｒｔ ＝ ２．４４ 分．
【０５２４】
実施例 １８９
【化２１３】
2004517922.tif 000205
Ｎ−［２−［［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］エチル］メタンスルホンアミド
実施例 １５７ （２５０ ｍｇ， ０．５８ ｍｍｏｌ）の生成物、ジ−イソプロピルエチルアミン （１１１ ｕＬ， ０．６４ ｍｍｏｌ）および ＣＨ２Ｃｌ２ （１０ ｍＬ）の溶液を−５℃へと冷却し、次いでメタンスルホニル クロライド （５０ ｕＬ， ０．６４ ｍｍｏｌ） を添加し、残存溶液を２３℃へと温め、１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２ （７５ ｍＬ）で希釈して、 １０％ ａｑ ＮａＯＨ （２ Ｘ ２０ ｍＬ）、次いで ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌで洗浄し、乾燥して （Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、褐色固体を得た。  Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（登録商標） クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）およびＥｔ２Ｏからの結晶化により、ピンク色の固体を得た。 ｍｐ ＝ １０５−１１５℃ （ｄｅｃ）； ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ５０４．２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝ １．９４ 分
【０５２５】
実施例 １９０
【化２１４】
2004517922.tif 000206
メチル Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−ｙｌ］グリシネート
実施例 ４８ （２．２５ ｇ ｍｇ， ５．０ ｍｍｏｌ）の生成物、 メチル グリシネート ヒドロクロライド （３．１３ ｇ， ２５．０ ｍｍｏｌ）， ａｎｈｙｄ Ｋ２ＣＯ３ （３．４５ ｇ， ２５．０ ｍｍｏｌ）および ＮＭＰ （２５ ｍＬ）を１次間６０℃にて攪拌した。残存物を ＥｔＯＡｃ （２００ ｍＬ）で希釈し、１０％ ａｑ クエン酸 （２ Ｘ ２５ ｍＬ）， Ｈ２Ｏ （２５ ｍＬ）および ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌ （４０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥して （Ｎａ２ＳＯ４） 、次いで濃縮した。生じた残存物をシリカ （ ３５０ ｍＬ） （ジクロロメタン／メタノール）をとおして濾過し、褐色の泡を得た。 ｔｏ ａｆｆｏｒｄ ａ ｂｒｏｗｎ ｆｏａｍ．  Ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｅｔ２Ｏでの粉砕により、標題化合物メチル Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン−２−イル］グリシネートを白色固体として得た。ｍｐ ＝ ２１２−２１３℃
【０５２６】
実施例 １９１
【化２１５】
2004517922.tif 000207
Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］グリシン
実施例１９０の生成物を実施例 ８４の方法により反応させて、標題化合物Ｎ−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］グリシンを白色固体として得た。ｍｐ ＝ ２６０−２６１．
【０５２７】
実施例 １９２
【化２１６】
2004517922.tif 000208
２−［［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−ｙｌ］アミノ］−Ｎ−エチルアセトアミド
実施例 １９１ （５０ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）の生成物、ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール （２１ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）、 １−メチルモルホリン （１９ ｕＬ， ０．１７２ ｍｍｏｌ）， Ｎ−メチルピロリジノン （２．５ ｍｍｏｌ） をいっしょに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロライド （６６ ｍｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、次いでエチルアミン （２ Ｍ ｉｎ ＴＨＦ） （ １．０ ｍＬ， ２．０ ｍｍｏｌ） を添加して、反応液を２３℃にて１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ （５０ ｍＬ）で溶離し、１０％ ａｑ クエン酸 （２ Ｘ ２０ ｍＬ）， Ｈ２Ｏ （２０ ｍＬ）， および ｓａｔｄ ａｑ ＮａＣｌ （２０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥して， ｄｒｉｅｄ （ＭｇＳＯ４） 濃縮し、ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により生成し、３５ ｍｇ の標題化合物２−［［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−ｙｌ］アミノ］−Ｎ−エチルアセトアミドを白色粉末として得た。  ｍｐ ＝ ２５０ − ２５３ （ｄｅｃ）． ＬＣ ＭＳ （ｍ／ｅ） ＝ ４６８．２ （ＭＨ＋）． Ｒｔ＝ １．８７ 分．
【０５２８】
実施例 １９３
【化２１７】
2004517922.tif 000209
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−モルホリン−４−ｙｌ−２−オキソ−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Ａｒ下、 モルホリン （５８ ｍｇ， ０．６６ ｍｍｏｌ） および トリメチルアルミニウム （２Ｍ トルエン中） （０．３３ ｍＬ， ０．６６ ｍｍｏｌ）の ジクロロメタン 溶液を１時間攪拌した。実施例 １９０の生成物（１００ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン溶液（２ ｍＬ）を添加した。生じた混合液を１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ で洗浄して、粗物質を得た。シリカゲル上ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（７０／３０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー後、ジクロロメタン およびヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物 （３５ ｍｇ， ３１ ％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ５１０．１０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．９６ （Ｒｔ， 分）．
【０５２９】
実施例 １９４
【化２１８】
2004517922.tif 000210
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２６に概説した一般的方法の後、実施例 １２１ （２００ｍｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）の生成物および （Ｒ ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール （０．１８ｍＬ， ２．３６ｍｍｏｌ）より標題化合物を白色固体として得た。  １７０ ｍｇ （８６％）． ＬＣ−ＭＳ： ４１９．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．００ （Ｒｔ，分）．
【０５３０】
実施例 １９５
【化２１９】
2004517922.tif 000211
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
トランス−４−アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド （２７０ｍｇ， ２．３５ｍｍｏｌ）， ＮＭＰ （１ ｍＬ） および トリエチルアミン （０．３３ｍＬ， ２．３５ｍｍｏｌ） を２３℃にて１０分間攪拌した。実施例 １２１ （２００ｍｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）の生成物を添加し、混合液を２時間攪拌し、 ＥｔＯＡｃ で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を分離し、次いで溶媒を除去して、粗物質を得、これを実施例 １２６に記載のごとく精製して、所望の生成物 ９８ｍｇ （４６％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４５９．４ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．１２ （Ｒｔ， 分）．
【０５３１】
実施例 １９６
【化２２０】
2004517922.tif 000212
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２６に概説した一般的方法の後、実施例 １２１ （２００ｍｇ， ０．４７ｍｍｏｌ） および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール （０．１８ｍＬ， ２．３６ｍｍｏｌ）から所望の生成物１８５ ｍｇ （９４％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４１９．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．９６ （Ｒｔ， 分）．
【０５３２】
実施例 １９７
【化２２１】
2004517922.tif 000213
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２６に概説した一般的方法の後で、実施例 １２１ （２２２ｍｇ， ０．５２ｍｍｏｌ） の生成物および ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール （０．２５ｍＬ， ２．６２ ｍｍｏｌ） を反応させて、粗物質を得た。ジクロロメタン／エタノール／ トリエチルアミン（１００／１／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ （１０／９０， ｖ／ｖ ｔｏ ９０／１０， ｖ／ｖ， ｏｖｅｒ １０ 分）で溶離する 分取ＨＰＬＣにより、所望の生成物２５ ｍｇ （１１％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４３３．４ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．１０ （Ｒｔ， 分）．
【０５３３】
実施例 １９８
【化２２２】
2004517922.tif 000214
２−エチルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２６に概説した一般的方法の後、実施例 １２１ （２００ｍｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）の生成物およびエチルアミン （１．１８ｍＬ， ２．３６ｍｍｏｌ） を反応させて、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（３０／７０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン および ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物 １５０ｍｇ （８２％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ３８９．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．３９ （Ｒｔ， 分）．
【０５３４】
実施例 １９９
【化２２３】
2004517922.tif 000215
２−シクロヘキシルアミノ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２６に概説した一般的方法の後、 実施例 １２１の生成物（２００ｍｇ， ０．４７ｍｍｏｌ）および シクロヘキシルアミン （０．２７ｍＬ， ２．３６ｍｍｏｌ）を反応させて、粗物質を得、これを実施例 １９８ に記載のごとく精製して、所望の生成物１００ｍｇ （４８％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４４３．４ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．７９ （Ｒｔ， 分）．
【０５３５】
実施例 ２００
【化２２４】
2004517922.tif 000216
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２６に概説した一般的方法の後、実施例 １２１の生成物（１５０ｍｇ， ０．３５ｍｍｏｌ）および ４−アミノテトラヒドロピラン （１７９ ｍｇ， １．７７ ｍｍｏｌ）を反応させて粗精製物を得、これを実施例 １９８に記載のごとく精製して、所望の生成物１４０ ｍｇ （９０％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４４５．４ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．２７ （Ｒｔ， 分）．
【０５３６】
実施例 ２０１
【化２２５】
2004517922.tif 000217
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８−ｏ−トルイル−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２６に概説した一般的方法の後、実施例 １２１の生成物（１５０ｍｇ， ０．３５ｍｍｏｌ）， ２，２，２−トリフルオロエチルアミン （１７６ ｍｇ， １．７７ ｍｍｏｌ）を反応させて粗物質を得、これを実施例 １９８に記載のごとく精製して、所望の生成物１３０ ｍｇ （８４％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４４３．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．２７ （Ｒｔ， 分）．
【０５３７】
実施例 ２０２
【化２２６】
2004517922.tif 000218
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）− ２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルアミノ）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ６０に概説した一般的方法の後、実施例 １２１の生成物（２００ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ） および ２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール （４９４ ｍｇ， ４．７ ｍｍｏｌ） を反応させて粗物質を得、これを実施例 １２６ に記載のごとく精製して、所望の生成物１３０ｍｇ （６２％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４４９．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．６７ （Ｒｔ，分）．
【０５３８】
実施例 ２０３
【化２２７】
2004517922.tif 000219
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
実施例 １９３に概説した一般的方法の後， ジメチルアミン （１．１ｍＬ， ２．２ ｍｍｏｌ）， トリメチルアルミニウム （１．１ ｍＬ， ２．２ ｍｍｏｌ）および 実施例 １９０ （１００ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）の生成物を反応させて、所望の生成物５６ ｍｇ （５４％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４６８．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．００ （Ｒｔ， 分）．
【０５３９】
実施例 ２０４
【化２２８】
2004517922.tif 000220
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １９３に概説した一般的方法の後、 ピロリジン（０．１８ｍＬ， ２．２ ｍｍｏｌ）， トリメチルアルミニウム （１．１ ｍＬ， ２．２ ｍｍｏｌ） および実施例 １９０の生成物（１００ ｍｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物 ５２ ｍｇ （４８％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４９４．４ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．１０ （Ｒｔ， 分）．
【０５４０】
実施例 ２０５
【化２２９】
2004517922.tif 000221
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド
実施例 １９３に概説した一般的方法の後、２−メトキシエチルアミン （０．１７ｍＬ， ２．２ ｍｍｏｌ）， トリメチルアルミニウム （１．１ ｍＬ， ２．２ ｍｍｏｌ） および 実施例 １９０の生成物（２００ ｍｇ， ０．４４ ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物 １４５ ｍｇ （６６％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４９８．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．９０ （Ｒｔ， 分）．
【０５４１】
実施例 ２０６
【化２３０】
2004517922.tif 000222
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピオニトリル
実施例 １２６に概説した一般的方法の後、実施例 ４８の生成物（５００ｍｇ， １．１２ｍｍｏｌ） および ３−アミノプロピオニトリル （０．４１ｍＬ， ５．６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物２７０ｍｇ （５５％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４３６．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．１７ （Ｒｔ， 分）．
【０５４２】
実施例 ２０７
【化２３１】
2004517922.tif 000223
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−モルホリン−４−イル−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １９３に概説した一般的方法の後、実施例 １２１の生成物（１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ）， モルホリン （５８ｍｇ， ０．６６ｍｍｏｌ）および トリメチルアルミニウム （０．３３ｍＬ， ０．６６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物６１ ｍｇ （６４％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４３１．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．４６ （Ｒｔ， 分）．
【０５４３】
実施例 ２０８
【化２３２】
2004517922.tif 000224
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １９５に概説した一般的方法の後、実施例 ４８の生成物 （２００ｍｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）， トランス−２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルアミン ヒドロクロライド （３４１ｍｇ， ２．２５ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （０．３１ｍＬ， ２．２５ｍｍｏｌ）を反応させて粗物質を得、これを実施例 １９３に記載のごとく精製して、所望の生成物１００ｍｇ （４６％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４８１．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．２５ （Ｒｔ， 分）．
【０５４４】
実施例 ２０９
【化２３３】
2004517922.tif 000225
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド
実施例 ２０５ （５０ｍｇ， ０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン 溶液（２ ｍＬ）に ｗａｓ ａｄｄｅｄ １ Ｍ ボロン トリブロマイドの ジクロロメタン溶液（０．５ ｍＬ， ０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を２３℃にて２時間攪拌し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 有機層を乾燥し （Ｎａ２ＳＯ４） 、次いで濃縮して、粗物質を得た。ジクロロメタン および ヘキサンからの再結晶により、標題生成物 （３０ｍｇ， ６２％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４８４．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．５９ （Ｒｔ， 分）．
【０５４５】
実施例 ２１０
【化２３４】
2004517922.tif 000226
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２０６ （２００ ｍｇ， ０．４６ ｍｍｏｌ）の生成物、トリエチルアミン ヒドロクロライド （６３０ ｍｇ， ４．６ ｍｍｏｌ）および ＮａＮ３ （２９９ ｍｇ， ４．６ ｍｍｏｌ） のトルエン （２０ ｍＬ）中の懸濁液を加熱して６０時間トルエン還流した。分取ＨＰＬＣにより、標題化合物１００ｍｇ （４５％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４７９．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．８２ （Ｒｔ， 分）．
【０５４６】
実施例 ２１１
【化２３５】
2004517922.tif 000227
Ｎ−シクロプロピル−２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−アセトアミド
実施例 １９３に概説した方法の後で、 シクロプロピルアミン （０．２３ｍＬ， ３．３ ｍｍｏｌ）， トリメチルアルミニウム （１．７ ｍＬ， ３．３ ｍｍｏｌ）および 実施例 １９０ の生成物（１５０ ｍｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ） を反応させて、所望の生成物２０ ｍｇ （１３％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４８０．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．８９ （Ｒｔ， 分）．
【０５４７】
実施例 ２１２
【化２３６】
2004517922.tif 000228
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ａ） ［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−アセトニトリル
実施例 １９５に概説した方法の後で、実施例 ４８の生成物（５００ｍｇ， １．１２ｍｍｏｌ）， アミノアセトニトリル 硫化水素 （１．１６ｇ， ５．６ｍｍｏｌ） および トリエチルアミン（０．７８ｍＬ， ５．６ｍｍｏｌ）を６５℃にて２時間反応させて、粗物質４６０ｍｇを得た。  ＬＣ−ＭＳ： ４２１．８ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．０８ （Ｒｔ， 分）．
【０５４８】
ｂ） ２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１０に概説した方法の後で、実施例 ２１２（ａ）の粗生成物、 ［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−アセトニトリル （４６０ ｍｇ）， トリエチルアミンヒドロクロライド （１．５４ｇ， １１．２ ｍｍｏｌ）および ＮａＮ３ （７２８ ｍｇ， １１．２ ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物５０ ｍｇ （９．６％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４６５．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．７９ （Ｒｔ， 分）．
【０５４９】
実施例 ２１３
【化２３７】
2004517922.tif 000229
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ａ） トランス−２−アジド−シクロペンタノール
シクロペンテンオキシド （２．０ｇ， ２３．８ｍｍｏｌ）の ＣＨ３ＯＨ およびＨ２Ｏ （４０ ｍＬ） （４／１， ｖ／ｖ）中の溶液に、ＮａＮ３ （７．７３ｇ， １１９ｍｍｏｌ） および ＮＨ４Ｃｌ （３．１７ｇ， ５９．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を加熱しつつ１８時間溶媒還流し、次いで２３℃へと冷却した。混合液を濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮して所望の生成物（２．８ｇ， ９３％）を得た。  １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）．
【０５５０】
ｂ） トランス−２−アミノ−シクロペンタノール ヒドロクロライド
トランス−２−アジド−シクロペンタノール （１．０ｇ， ７．８７ ｍｍｏｌ） のＥｔＯＡｃ溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ （０．５ｇ）を添加した。混合液をＡｒでフラッシュし、次いでＰａｒｒ装置上 ４０ｐｓｉにて２時間２３℃にて攪拌した。混合液をセライトを通して濾過し、次いでセライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を３ ｍＬ の １，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、白色固体が沈殿した。混合液を濾過し、固体を集め、所望の生成物 （０．７６ｇ， ９９％）を得た。． １Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４）： δ ４．０９−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）．
【０５５１】
ｃ） ２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １９５に概説した一般的方法の後で、 実施例 ４８の生成物（２００ｍｇ， ０．４５ｍｍｏｌ）， トランス−２−アミノ−シクロペンタノール ヒドロクロライド （２２７ｍｇ， ２．２５ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （０．３１ｍＬ， ２．２５ｍｍｏｌ） を２時間反応させて、所望の生成物 ６３ｍｇ （３０％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４６７．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．０９ （Ｒｔ， 分）．
【０５５２】
実施例 ２１４
【化２３８】
2004517922.tif 000230
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２６に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物（２００ｍｇ， ０．４４ｍｍｏｌ）および ３−（メチルチオ）プロピルアミン （２３１ｍｇ， ２．２ｍｍｏｌ）を反応させて、標題化合物 １０８ｍｇ （５２％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４７１．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．３７ （Ｒｔ， 分）．
【０５５３】
実施例 ２１５
【化２３９】
2004517922.tif 000231
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−メタンスルホニル−プロピルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１４ （１２０ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌ） の ジクロロメタン （５ ｍＬ）溶液に ｍ−クロロペル安息香酸 （１３０ｍｇ， ０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１．５時間２３℃にて攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ２Ｏで洗浄て、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン（１００／２， ｖ／ｖ）で溶離するカラムクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物 （８０ ｍｇ， ６１ ％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ５０３．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．９４ （Ｒｔ， 分）．
【０５５４】
実施例 ２１６
【化２４０】
2004517922.tif 000232
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １９３に概説した方法の後で、， ピペラジン−２−オン （１６５ｍｇ， １．６５ ｍｍｏｌ）， トリメチルアルミニウム （０．８３ ｍＬ， １．６５ ｍｍｏｌ） および 実施例 １９０ （１５０ ｍｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）の生成物を反応させて、粗物質を得た。アセトニトリル／Ｈ２Ｏ （１０／９０， ｖ／ｖ ｔｏ ９０／１０， ｖ／ｖ， ｏｖｅｒ １０分）で溶離する分取ＨＰＬＣの後、ジクロロメタン および ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物５０ｍｇ （２９％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ５２３．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．６８ （Ｒｔ， 分）．
【０５５５】
実施例 ２１７
【化２４１】
2004517922.tif 000233
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８の生成物（１５０ｍｇ， ０．３４ｍｍｏｌ）および（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−ｙｌ）−メチルアミン （１９０ｍｇ， １．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ 溶液（２ ｍＬ）ｊを１００°にて１６時間攪拌し、粗物質を得た。アセトニトリル／Ｈ２Ｏ （１０／９０， ｖ／ｖ ｔｏ ９０／１０， ｖ／ｖ， ｏｖｅｒ １０分）で溶離する分取ＨＰＬＣにより、所望の生成物２３ｍｇ （１４％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４７８．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．７０ （Ｒｔ， 分）．
【０５５６】
別法として、所望の生成物はＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン（１００／２， ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ヒドロクロライド 塩としてＥｔＯＡｃ および メタノールから再結晶化することにより精製することができる。．
【０５５７】
実施例 ２１８
【化２４２】
2004517922.tif 000234
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（１，１−ｄｉオキソ−テトラヒドロ−１−チオフェン−３−イルメチル）−アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１７に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物（１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ） および ３−アミノメチルスルホラン （３２８ｍｇ， ２．２ｍｍｏｌ）を反応させて、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（６５／３５／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物 ２５ｍｇ （２２％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ５１５．４ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．９７ （Ｒｔ， 分）．
【０５５８】
実施例 ２１９
【化２４３】
2004517922.tif 000235
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチル）アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１７に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物 （１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ） および （３−メチル−イソキサゾール−５−イル）−メチルアミン （１２５ｍｇ， １．１２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物５０ｍｇ （４４％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４７８．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．２０ （Ｒｔ，分）．
【０５５９】
実施例 ２２０
【化２４４】
2004517922.tif 000236
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１７に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物（１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ） および ３（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシスルホラン （１６９ｍｇ， １．１２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物５０ ｍｇ （４４％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ５１７．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．８７ （Ｒｔ，分）．
【０５６０】
実施例 ２２１
【化２４５】
2004517922.tif 000237
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１７に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物（１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ） およびシトシン （１２４ｍｇ， １．１２ｍｍｏｌ）を反応させて、粗物質を得た。分取 ＨＰＬＣにより、標題化合物 ２７ｍｇ （２０％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４７７．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．７７ （Ｒｔ， 分）．
【０５６１】
実施例 ２２２
【化２４６】
2004517922.tif 000238
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−２−ｙｌメチル）アミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
（１Ｈ−イミダゾール−２−ｙｌ）−メチルアミンジヒドロクロライド （１８４ｍｇ， １．１ｍｍｏｌ）， ＮＭＰ （１ ｍＬ）、および トリエチルアミン （０．３１ｍＬ， ２．２ｍｍｏｌ） を２３℃にて１０分間攪拌した。実施例 ４８の生成物（１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ） を添加し、混合液を１００℃にて１６時間反応させて、粗物質を得た。分取ｈｐｌｃ により、標題化合物３６ｍｇ （２９％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４６３．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．４２ （Ｒｔ，分）．
【０５６２】
実施例 ２２３
【化２４７】
2004517922.tif 000239
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１７に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８ の生成物（１５０ｍｇ， ０．３３ｍｍｏｌ） および ３−アミノ−１，２，４−トリアゾール （１４１ｍｇ， １．６８ｍｍｏｌ）を反応させて、粗物質を得た。 分取 ｈｐｌｃにより、標題化合物２８ｍｇ （１５％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４５０．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．７９ （Ｒｔ， 分）．
【０５６３】
実施例 ２２４
【化２４８】
2004517922.tif 000240
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１７に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物（１５０ｍｇ， ０．３３ｍｍｏｌ）および ５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール （１４３ｍｇ， １．６８ｍｍｏｌ）を反応させて、粗物質を得、これを分取ｈｐｌｃ により精製し、標題化合物１７ｍｇ （９％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４５１．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．０４ （Ｒｔ， 分）．
【０５６４】
実施例 ２２５
【化２４９】
2004517922.tif 000241
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ の生成物（１５０ｍｇ， ０．３４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン （０．０９ｍＬ， １．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ ｍＬ）を２３℃にて１６時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで Ｈ２Ｏで洗浄して粗物質を得、これを実施例 １９８に記載のごとく精製して、所望の生成物７０ ｍｇ （４７ ％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４４１．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．１０ （Ｒｔ， 分）．
【０５６５】
実施例 ２２６
【化２５０】
2004517922.tif 000242
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ａ） （テトラヒドロ−フラン−３−ｙｌ）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
Ａｒ下、 （＋／−）−テトラヒドロ−３−フロイック酸（５００ｍｇ， ４．３０ｍｍｏｌ） のＤＭＦ （２ ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ， ４．７４ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルホスホリルアジド （１．０２ｍＬ， ４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃へと３次間加熱し、ついで２３℃へと冷却し、ｔｅｒｔ−ブタノール （３ ｍＬ）を次いで添加し、生じた混合液を２３℃にて１６時間攪拌した。混合液を ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、濃縮して、粗中間体６７０ｍｇを得た。
【０５６６】
ｂ） テトラヒドロ−フラン−３−イルアミン ヒドロクロライド
粗（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル （４６０ｍｇ）の ＥｔＯＡｃ （１０ ｍＬ）溶液に２ｍＬ の ４Ｎ ＨＣｌ の １，４−ジオキサン溶液を添加した。混合液を２３℃にて１６時間攪拌し、次いで濃縮して粗物質２４０ｍｇを得た。
【０５６７】
ｃ）  ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １９５に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物（１２５ｍｇ， ０．２８ｍｍｏｌ）、粗 テトラヒドロ−フラン−３−イルアミン ヒドロクロライド （２４０ｍｇ）および トリエチルアミン（０．２７ｍＬ， １．９ｍｍｏｌ） を反応させて、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（５０／５０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物 （３８ ｍｇ， ３０ ％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４５３．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．２０ （Ｒｔ， 分）．
【０５６８】
実施例 ２２７
【化２５１】
2004517922.tif 000243
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １２６に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物 （１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ）， Ｎ−メチルエタノールアミン （０．０５ｍＬ， ０．６６ｍｍｏｌ）を２時間反応させて、粗物質を得、これを分取ｈｐｌｃにより精製して、標題化合物２６ｍｇ （２７％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４４１．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．１９ （Ｒｔ， 分）．
【０５６９】
実施例 ２２８
【化２５２】
2004517922.tif 000244
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１７に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物 （１５０ｍｇ， ０．３４ｍｍｏｌ） およびヒスタミン （１８７ｍｇ， １．６８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物５０ｍｇ （３１％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４７７．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．５９ （Ｒｔ， 分）．
【０５７０】
実施例 ２２９
【化２５３】
2004517922.tif 000245
［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンｅ−２−イルアミノ］−アセトアミド
トリメチルアルミニウム （３．３ ｍＬ， ６．６ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン 溶液に、通気したＮＨ３ ガスを３０分間添加し、実施例 １９０の生成物（５００ ｍｇ， １．１ ｍｍｏｌ）を次いで添加した。生じた混合液を１６時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃ で希釈し、次いでＨ２Ｏで洗浄して、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン（１００／２， ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物 （２６３ ｍｇ， ５４ ％）． ＬＣ−ＭＳ： ４４０．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）を得た。， １．７５ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５７１】
実施例 ２３０
【化２５４】
2004517922.tif 000246
シクロプロパンカルボン酸［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミド
【０５７２】
ａ） ２−アミノ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）− ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ４８ （１．０ｇ， ２．２ｍｍｏｌ）の生成物およびトリエチルアミン（１ｍＬ）の ２ｍＬ の ＮＭＰ溶液へ、通気したＮＨ３ ガスを２３℃にて３０分間添加した。混合液を ＥｔＯＡｃ で希釈し、次いでＨ２Ｏで洗浄して、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（５０／５０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタンおよび ヘキサンから再結晶して、標題化合物（３６０ ｍｇ， ４３ ％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ３８３．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．９５ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５７３】
ｂ） シクロプロパンカルボン酸 ［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミド
実施例 ２３０（ａ）の生成物、 ２−アミノ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）− ８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （１００ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌ） の３ ｍＬ の テトラヒドロフラン溶液に、ＮａＨ （１９ｍｇ， ０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を２０分間２３℃にて攪拌し、シクロプロパンカルボニル クロライド （２７ｍｇ， ０．２６ｍｍｏｌ） の テトラヒドロフラン （１ ｍＬ）溶液を添加した。生じた混合液を加熱して１６時間溶媒還流し、粗物質を得、これを分取ｈｐｌｃにより精製して、２５ｍｇ （２１％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４５１．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．１４ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５７４】
実施例 ２３１
【化２５５】
2004517922.tif 000247
シクロプロパンカルボン酸 （１−シクロプロピル−メタノイル）−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミド
精製後の実施例 ２３０の反応からの二次化合物から標題化合物３３ ｍｇ （２４％）を精製した。 ＬＣ−ＭＳ： ５１９．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．３７ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５７５】
【化２５６】
2004517922.tif 000248
実施例 ２３２
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 １９３に概説した一般的方法の後で、チオモルホリン（０．２２ｍＬ， ２．２ｍｍｏｌ）， トリメチルアルミニウム （１．１ ｍＬ， ２．２ ｍｍｏｌ）および実施例 １９０ の生成物（２００ ｍｇ， ０．４４ ｍｍｏｌ）を反応させて所望の生成物２００ ｍｇ （８６％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ５２６．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．０７ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５７６】
実施例 ２３３
【化２５７】
2004517922.tif 000249
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２２５に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物（１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ） および テトラヒドロフルフリルアミン （０．０７ｍＬ， ０．６６ｍｍｏｌ）から標題化合物５０ｍｇ （４９％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４６７．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．２２（Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５７７】
実施例 ２３４
【化２５８】
2004517922.tif 000250
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ａ） アゼチジン−３−オール ヒドロクロライド
１−ベンズヒドリルアゼタン−３−オール （１．０ｇ， ４．１６ｍｍｏｌ） のメタノール （２０ ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ （１．０ｇ）および ４Ｎ ＨＣｌ の１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）を添加した。混合液をＡｒでフラッシュし、次いでＰａｒｒ 装置上４０ｐｓｉ Ｈ２ にて ６ ｈ ６０℃にて攪した。混合液を室温へと冷却し、セライトを通して濾過した。ロ液を濃縮し、生じた固体をジエチル エーテルで洗浄し、所望の生成物 ０．３１ｇ  （６８％）を得た。．  １Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ−ｄ４）： δ ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）．
【０５７８】
ｂ） ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−酢酸 （１００ｍｇ， ０．２３ｍｍｏｌ）， アゼチジン−３−オールヒドロクロライド （３７ｍｇ， ０．３４）， ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート （１２９ｍｇ， ０．３４ｍｍｏｌ） およびＮ−メチル−モルホリン （０．１２ｍＬ， １．１３ｍｍｏｌ） の ＤＭＦ （２ ｍＬ）中の混合液を２３℃にて１６時間攪拌し、粗物質を得、これを分取 ｈｐｌｃ により精製して、標題化合物５６ｍｇ （４９％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４９６．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．６９ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５７９】
実施例 ２３５
【化２５９】
2004517922.tif 000251
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２２５に概説した一般的方法の後で、１２１の生成物（１２０ｍｇ， ０．２８ｍｍｏｌ） および Ｒ（−）−１−アミノ−２−プロパノール （０．０６４ｍＬ， ０．８５ｍｍｏｌ） を反応させて粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（５０／５０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後でジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化し、所望の生成物 １１０ ｍｇ （９４％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４１９．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．８３ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５８０】
実施例 ２３６
【化２６０】
2004517922.tif 000252
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２２５に概説した一般的方法の後で、実施例 １２１の生成物（１２０ｍｇ， ０．２８ｍｍｏｌ） および １−アミノ−２−メチル−２−プロパノール （７６ｍｇ， ０．８５ｍｍｏｌ） を反応させて、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（５０／５０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン およびヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物 ９６ ｍｇ （７９％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４３３．４ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．８７ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５８１】
実施例 ２３７
【化２６１】
2004517922.tif 000253
（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−シクロペンタンカルボン酸 アミド
実施例 ２２５に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物（１５０ｍｇ， ０．３４ｍｍｏｌ） およびシス２−アミノ−１−シクロペンタンカルボキシアミド （１３９ｍｇ， １．０２ｍｍｏｌ）を反応させて、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（５０／５０／２， ｖ／ｖ／ｖ）でのフラッシュクロマトグラフィーの後で、ジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物 ８７ｍｇ （５２％）を得た。 ＬＣ−ＭＳ： ４９４．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．００ （Ｒｔ， 分）．
【０５８２】
実施例 ２３８
【化２６２】
2004517922.tif 000254
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−８−ｏ−トルイル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２２５に概説した一般的方法の後で、１２１の生成物（２２０ｍｇ， ０．５２ｍｍｏｌ） および （Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール （０．１２ｍＬ， １．５６ｍｍｏｌ） を反応させて、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（５０／５０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後で、ジクロロメタン および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物１３５ ｍｇ （６２％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４１９．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．７９ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５８３】
実施例 ２３９
【化２６３】
2004517922.tif 000255
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルアミノ−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２２５に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物 （１．０ｇ， ２．２４ｍｍｏｌ） および メチルアミン （５．６ｍＬ， １１．２ｍｍｏｌ）を反応させて、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（３０／７０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後、ジクロロメタン およびヘキサンから再結晶化して、所望の生成物４３０ｍｇ （４８％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ３９７．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．１４ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５８４】
実施例 ２４０
【化２６４】
2004517922.tif 000256
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［２−（１，１−ジオキソ−１ ｌ６−チオモルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２１５に概説した一般的方法の後で、実施例 ２３２の生成物、 ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （１６４ｍｇ， ０．３１ｍｍｏｌ） およびｍ−クロロペル安息香酸 （１５６ｍｇ， ０．６２ｍｍｏｌ） を反応させて、所望の生成物１６５ｍｇ （９５％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ５５８．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．７７ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５８５】
実施例 ２４１
【化２６５】
2004517922.tif 000257
２−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例 ２２５に概説した一般的方法の後で、実施例 ４８の生成物（１００ｍｇ， ０．２２ｍｍｏｌ） および Ｎ−（３’−アミノプロピル）−２−ピロリジノン （９６ｍｇ， ０．６７ｍｍｏｌ）を反応させて、粗物質を得た。 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ トリエチルアミン（７０／３０／２， ｖ／ｖ／ｖ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーの後で、メタノールおよび ヘキサンからの再結晶化により、所望の生成物９５ｍｇ （８５％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ５０８．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， ２．０２ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５８６】
実施例 ２４２
【化２６６】
2004517922.tif 000258
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド
Ａｒ下、ヒドロキシアミン ヒドロクロライド （１１９ｍｇ， １．７２ｍｍｏｌ） およぼいトリエチルアミン（０．２６ｍＬ， １．８９ｍｍｏｌ） の５ ｍＬ のＤＭＳＯ 中の溶液を室温にて５分間攪拌し、実施例 ２０６の生成物， ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピオニトリル （１５０ｍｇ， ０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を８０℃へと１６時間加熱した。分取ｈｐｌｃの後で、メタノール および ヘキサンから再結晶化して、所望の生成物８０ｍｇ （４５％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４６９．２ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．５２ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５８７】
実施例 ２４３
【化２６７】
2004517922.tif 000259
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル）−エチルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Ａｒ下、 実施例 ２４２の生成物、 ３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド （１００ｍｇ， ０．２０ｍｍｏｌ）， およびピリジン （０．０４８ｍＬ， ０．６ｍｍｏｌ）の溶液に ２−エチルヘキシルクロロホルメート （０．０３９ｍＬ， ０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温にて２時間攪拌し、次いで Ｈ２Ｏで希釈して、 ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過および濃縮した。生じた残存物を、キシレン （１０ ｍＬ） 次いで加熱して１８時間還流し、粗物質を得、これを分取ｈｐｌｃにより精製して、所望の生成物２８ｍｇ （２８％）を得た。． ＬＣ−ＭＳ： ４９５．０ （ＭＨ＋， ｍ／ｚ）， １．９６ （Ｒｔ， ｍｉｎ）．
【０５８８】
制限するものでなく、特許および特許出願を含む、本明細書中に引用する全公開文献は、本明細書中あたかも個々の公開文献が詳細かつ個々にあたかも完全に本明細書中に引用により組み込まれているかのように組み込まれる。
【０５８９】
前記の記載はその好ましい具体例を含む発明を開示するものである。本明細書中に特に開示する具体例の変更および改良は、前記の請求の範囲の範囲内にある。さらなる労力を用いずとも、当業者は、前記の記載を用いて本発明を完全に利用することができるであろう。それゆえ、本明細書中の実施例は単なる例示であって、いずれにしても、本発明の範囲を制限するものではない。排他的な権利または特権を主張する本発明の具体例は前記のとおりである。
【図面の簡単な説明】
【図１】ｐ３８キナーゼカスケードを示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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