(57)【要約】哺乳類におけるベル麻痺のための療法は、エンドセリンとヘルペスウイルスとの両方、特にベル麻痺についての単純ヘルペスウイルスに関連する原因仮説に基づくと提案されている。要するに、同様の療法は、ラムゼイ・ハントに適用され得るが、この場合では帯状疱疹ウイルスが原因仮説に包含され得る。他のヘルペスウイルス関連症状はまた、単純ヘルペス脳炎のような影響をうけると提示されている。本療法は、治療的有効用量の１，４−ジヒドロピリジン誘導体クラスのカルシウムチャンネルブロッカー（例えばフェロジピンであるが、さらにニフェジピン、ニモジピン、ニソジピン及びアレノジピンも含む）を使用する。本治療は、進行の１０日目まで継続することが提案されているが、できるだけ早く開始することである。アシクロビル又はファムシクロビルのような他のヘルペス拮抗剤もまた、治療的有効用量において投与され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベル麻痺を伴う患者の治療方法であって、治療的有効用量の１，４−ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルブロッカーを患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
第七脳神経への血液及び酸素流を増大するための方法である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、フェロジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソジピン及びアレノジピンから成る群より選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記カルシウムチャンネルブロッカーがフェロジピンであり、前記治療的有効用量がファローピウス水管における細動脈に作用するのに充分である請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記カルシウムチャンネルブロッカーがフェロジピンであり、前記治療的有効用量が２．５ないし２０ｍｇの１日用量である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記カルシウムチャンネルブロッカーがフェロジピンであり、前記治療的有効用量が１０ｍｇの１日用量である請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体カルシウムブロッカーの投与が、１０日間継続される請求項２に記載の方法。
【請求項８】
治療的有効用量のヘルペスウイルス拮抗剤の投与により、ヘルペスウイルスＤＮＡ複製を阻止することをさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、１日あたり１０−２０ｍｇの用量で投与されるニソジピンである請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、４時間毎に６０ｍｇの用量で投与されるニモジピンである請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記フェロジピンが、３０−６０ｍｇの範囲の約１日用量の延長放出ニフェジピンとして投与される請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記フェロジピンが、３０ｍｇの約１日用量の延長放出ニフェジピンとして投与される請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヘルペスウイルス拮抗剤が、アシクロビル又はファムシクロビルである請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
ラムゼイ・ハント又は他のヘルペス神経系症状を伴う患者の治療方法であって、治療的有効用量の１，４−ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルブロッカーを患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
ラムゼイ・ハント又は他のヘルペス神経系症状を伴う患者の治療方法であって、治療的有効用量の１，４−ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルブロッカーを患者に投与し、第七脳神経への血液及び酸素流を増大することを含む方法。
【請求項１６】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、フェロジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソジピン及びアレノジピンから成る群より選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記カルシウムチャンネルブロッカーがフェロジピンであり、前記治療的有効用量がファローピウス水管における細動脈に作用するのに充分である請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記カルシウムチャンネルブロッカーがフェロジピンであり、前記治療的有効用量が２．５ないし２０ｍｇの１日用量である請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記カルシウムチャンネルブロッカーがフェロジピンであり、前記治療的有効用量が１０ｍｇの１日用量である請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体カルシウムブロッカーの投与が、１０日間継続される請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
治療的有効用量のヘルペスウイルス拮抗剤の投与により、ヘルペスウイルスＤＮＡ複製を阻止することをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、１日あたり１０−２０ｍｇの用量で投与されるニソジピンである請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、４時間毎に６０ｍｇの用量で投与されるニモジピンである請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記フェロジピンが、３０−６０ｍｇの範囲の約１日用量でニフェジピンとして投与される請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記フェロジピンが、３０ｍｇの約１日用量のニフェジピンとして投与される請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヘルペスウイルス拮抗剤がアシクロビルである請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
第七脳神経への血液循環の増大方法であって、１，４−ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルブロッカーの投与によって、エンドセリンの血管収縮を起こすためのメカニズムを損傷することを含む方法。
【請求項２８】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、フェロジピン、ニフェジピン、ニモジピン及びニソジピンから成る群より選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、１日あたり１０−２０ｍｇの用量で投与されるニソジピンである請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、４時間毎に６０ｍｇの用量で投与されるニモジピンである請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記カルシウムチャンネルブロッカーが、２．５ないし２０ｍｇの量で経口的に投与されるフェロジピンである請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記フェロジピンが、約１５ｍｇの用量で経口的に投与される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記投与が、ベル麻痺又はラムゼイ・ハントの最初の診断から、最初の徴候後１０日目まで継続される請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記フェロジピンの用量が、１０日間毎日投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記フェロジピンが、１０−２０ｍｇの範囲の約３日用量のニフェジピンとして投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記フェロジピンが、３０−６０ｍｇの範囲の約１日用量のニフェジピンとして投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記フェロジピンが、３０ｍｇの約１日用量のニフェジピンとして投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
アシクロビル又は、ファムシクロビルのような他のヘルペスウイルス拮抗剤もまた、治療的有効用量で投与される請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記アシクロビルが、約４００ｍｇの用量で投与される請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記アシクロビルが、１日あたり約５回、約１０日間投与される請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記アシクロビルが、１日あたり約５回、約１０日間投与される請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記フェロジピンが、１０−２０ｍｇの用量で１日あたり３回の即時放出ニフェジピンとして投与される請求項３に記載の方法。
【請求項４２】
前記フェロジピンが、１０ｍｇの用量で１日あたり３回の即時放出ニフェジピンとして投与される請求項３に記載の方法。
【請求項４３】
前記フェロジピンが、１０−２０ｍｇの用量で１日あたり３回の即時放出ニフェジピンとして投与される請求項１６に記載の方法。
【請求項４４】
前記フェロジピンが、１０ｍｇの用量で１日あたり３回の即時放出ニフェジピンとして投与される請求項１６に記載の方法。
【請求項４５】
前記フェロジピンが、１０−２０ｍｇの用量で１日あたり３回の即時放出ニフェジピンとして投与される請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
前記フェロジピンが、１０ｍｇの用量で１日あたり３回の即時放出ニフェジピンとして投与される請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳類における所定のヘルペスウイルス神経系症状、主としてベル麻痺、顔面神経麻痺の治療に関し、及び治療法においてヘルペスウイルス拮抗剤と好ましくは組み合わせたカルシウムチャンネルブロッカーの使用に関する。その他のヘルペス症状には、ラムゼイ・ハント及び単純ヘルペス脳炎のような他のヘルペス起因性神経系症状が挙げられる。
【０００２】
この特許は、１９９７年１１月１２日に出願された仮出願６０／０６５，１４５号の優先権を主張する。
ベル麻痺（１８１２年、チャールズ・ベルによって最初に述べられた）は、顔面神経、一般には第七脳神経の麻痺として認知されている。最も一般的には顔の片側に影響を受け、部分的又は全体的なこともあり、７〜１０日の進行時間を有する。特発性疾患として従来から考えられ、最近になって単純型のヘルペス型ウイルスが起因している証拠が確信されている。ある医師は、この疾病は３週間から６ヶ月までの継続期間でたいていの場合には回復されるであろうと患者に安心感を与えているが（いくらかの医師を顔面治療技術以外の無処置方針に支持することに導き、これは「治療無用論」と度々言われる）、現在普及している療法による約２４％の犠牲者に、幾つかの後遺症麻痺、又は半側顔面痙攣、連合運動、流涙又はまばたき能力の損失のような他の後遺症が残ったという事実が残されている。
【０００３】
有望な生理的事象についての理解（それらの原因の同定は無い）は、ヒルガー（Ｈｉｌｇｅｒ）（Ｈｉｌｇｅｒ Ｊ， Ｔｈｅ Ｎａｔｕｒｅ ｏｆ Ｂｅｌｌ’ｓ Ｐａｌｓｙ． Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ， ５４： ２２８−２３５， １９４９）及びブラント（Ｂｌｕｎｔ）（Ｂｌｕｎｔ Ｍ， Ｐｏｓｓｉｂｌｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｅｌｌ’ｓ Ｐａｌｓｙ， Ｊ． Ｌａｒｙｎｇｏｌ Ｏｔｏｌ， ７０： ７０１−７１３， １９５６）によって広く提唱され、ここでは、彼らは、側頭骨のファローピウス水管内の細動脈の血管収縮が顔面麻痺の原因であることを主張している。この血管収縮は、神経鞘の水腫を伴う第一の虚血（組織貧血）及び神経圧迫による第二の虚血を引き起こすことが考えられる。Ｋ．アドゥール（Ｋ． Ａｄｏｕｒ）はこの説に反対し、その代わりに、単純ヘルペス再活性化に基づくウイルス理論（Ａｄｏｕｒ ＫＫ， Ｃｒａｎｉａｌ Ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｕｓ ａｎｄ Ｂｅｌｌ’ｓ Ｐａｌｓｙ， Ａｒｃｈ Ｏｔｏｌａｒｙｇｏｌ， １０２： ２６２−４， １９７６）を提唱し、ベル麻痺は虚血シナリオとは相反すると考えられる多発性脳（ｐｏｌｙｃｒａｎｉａｌ）であると主張している。しかしながら、先の虚血観点の支持は、Ｕ．フィッシャー（Ｕ． Ｆｉｓｃｈ）（Ｆｉｓｃｈ Ｕ． ａｎｄ Ｆｅｌｉｘ， Ｈ， Ｏｎ ｔｈｅ Ｐａｒｔｈｅｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｂｅｌｌ’ｓ Ｐａｌｓｙ． Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ， ９５： ５３２−５３８， １９８３）によって概説された解剖学的筋電図記録法及び組織病理学的研究により提供されている。さらに、事象の虚血説明は、エンドセリン発見を包含するＭ．イケダ（Ｍ． Ｉｋｅｄａ）（Ｉｋｅｄａ Ｍ ｅｔ ａｌ， Ｐｌａｓｍａ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｔｈｅ Ａｃｕｔｅ Ｓｔａｇｅ ｏｆ Ｂｅｌｌ Ｐａｌｓｙ， Ａｒｃｈ Ｏｔｏｌｙａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ， １２２： ８４９−８５２， １９９６ Ａｕｇ）による先の原因分析と充分に一致し、すなわち、エンドセリンの免疫学的役割における働きは、本発明者によって先に説明されたような虚血シナリオ（これはヘルペスウイルスの役割を要求する）に推論的に関連づけられている。
【０００４】
現在の療法は、治療開始の最初の３日以内に、ステロイド、特にプレドニゾンの投与（米国特許第２，８９７，２１６号参照）を主に包含し、ここでは、標準初期プレドニゾン用量は約３０ｍｇであり、５日間を超えると１０ｍｇレベルに次第に減らす。日本及び欧州地域では、ステロイド治療は、低分子デキストランのＩＶ注入剤内に組み入れられた大量ステロイド投薬、主としてコルチゾンの形態が使用されている（Ｋｉｎｉｓｈｉ Ｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｕｎｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ， Ｎｉｐｐｏｎ Ｊｉｂｉｎｋｏｋａ Ｇａｋｋａｉ Ｋａｉｈｏ， ９５； １， ６５−７０， １９９２）。プレドニゾン又は高用量方法のいずれかによるステロイド治療の根底にある理論は、第七脳神経に影響を及ぼす炎症により損傷されている微小循環系を改善することにある。高用量型のステロイド治療は、多くの医師に不安感をあたえ、重篤な肝臓病及び腎臓病を伴ういくらかの危険を有しているということが留意され得る。
【０００５】
ステロイド療法と組み合わせられている試みの最近の新しい要素は、単純ヘルペスウイルスがベル麻痺の本来の原因因子であることを長年にわたって主張しているケダル・アドゥール博士（Ｄｒ． Ｋｅｄａｒ Ａｄｏｕｒ）の研究から明らかになっている。この確信に基づいて、アドゥールは、ベル麻痺の治療のためにアシクロビル（ヘルペスウイルス感染の治療のために一般的に使用されている）の使用を主張している（米国特許第２，５３９，９６３号参照）。彼は、この成果において、二重盲検試験を行っていて（Ａｄｏｕｒ ＫＫ ｅｔ ａｌ．， Ｂｅｌｌ’ｓ Ｐａｌｓｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ Ａｎｄ Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ Ｃｏｍｐａｒｅｄ　Ｗｉｔｈ Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ Ａｌｏｎｅ： Ａ Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ， Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ． Ｏｔｏｌ Ｒｈｉｎｏｌ． Ｌａｒｙｇｎｏｌ １９９６； １０５； ３７１−３７８）（カイザー常設医学センター）、これは、確立されたヘルペスウイルス阻害剤であるアシクロビルの使用のために現実味のある裏づけを提供している。その研究は、アシクロビル−プレドニゾン群の被験者をプレドニゾン−プラセボ群と比較して、以下の結果が得られた：随意運動回復率がプレドニゾン−プラセボ群の７６％に対してアシクロビル群が９２％、及び神経変性の防止率がプレドニゾン−プラセボ群の７０％に対してアシクロビル−プレドニゾン群が８７％。被験者の数は百であるが、ほぼ均等に２つの群に分割して、その結果は双方とも統計的に有意であり、ベル麻痺の単純ヘルペス又はヘルペスファミリー起源を裏づけるその他の研究と一致していた。これらの研究には、単純ヘルペスを伴うマウスにおいて見かけ上のベル麻痺を誘発するスギタの研究（Ｓｕｇｉｔａ Ｔ ｅｔ ａｌ．， Ｆａｃｉａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｐａｒａｌｙｓｉｓ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｈｅｒｐｅｓ Ｓｉｍｐｌｅｘ Ｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ： Ａｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｆａｃｉａｌ Ｐａｒａｌｙｓｉｓ， Ａｎｎ Ｏｔｏｌ Ｒｈｉｎｏｌ Ｌａｒｙｎｇｏｌ １０４（７）： ５７４−５８１， １９９５ Ｊｕｌｙ）、及び時として他のへルペスウイルスを引き起こすが、主として単純ヘルペスを指摘するムラカミの研究が挙げられる。
【０００６】
さらに、最近では、２１アミノ酸のペプチドであるエンドセリンをベル麻痺と関連づけているＭ．イケダ（日本大学、医学、東京、日本）により有意な研究がある。この研究は、まだ充分な注目を受け入れられていないが、ベル麻痺に基づく幾つかの直接の原因事象の重要な解決の助けとなっている。エンドセリンは、血管、特により細い血管の極めて強力な収縮薬であり、イケダは、ファローピウス水管における第一及び第二の虚血による微小循環系の損傷が原因であるが、ここで新しいことは、これを引き起こすのがエンドセリンの役割であることを主張している。しかしながら、イケダは、未知の特発性についてのベル麻痺の病因を考えているが、高エンドセリンレベルに対するいずれの原因仮説も提示していない。
【０００７】
ステロイドに加えてその他の現在療法は幾つかあるが、同様には普及されていなく、時々ステロイドと共に使用されている。これは、３０年代に始まり数十年前に一般的に行われていた外科的減圧術が挙げられるが、損傷が広範囲にわたると判断されたときに、時々今でも使用されている（Ｊａｂｏｒ ＭＡ， Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｅｌｌ’ｓ Ｐａｌｓｙ， Ｊ ＬＡ Ｓｔａｔｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｏｃ， １４６（７）： ２７９−２８３， １９９６）。さらに包含されるのは、電気刺激（数十年前にも使用されている（Ｄｅｖｒｅｓｅ ＰＰ ｅｔ ａｌ．， Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ Ｆａｃｉａｌ Ｐａｒａｌｙｓｉｓ， ＯＲＬ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｇｏｌ Ｒｅｌａｔ Ｓｐｅｃ， １９７４； ３６（２）： ９４−９９））、刺鍼術及びバイオフィードバック（Ｍａｙ Ｍ， ｅｔ ａｌ， Ｂｅｌｌ’ｓ Ｐａｌｓｙ： Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｌａｅ Ｕｓｉｎｇ ＥＭＧ． Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ， Ｂｏｔｔｕｌｉｎｕｍ ａｎｄ Ｓｕｒｇｅｒｙ， Ａｍ Ｊ Ｏｔｏｌ， １０（３）： ２２０−２２９， １９８９ Ｍａｙ）である。これらは、これらの技術において決定的な研究ではなく、事例証拠ははっきりしていないと思われる。外科手術については、虚血仮説に基づいているが、特に危険を有する。
【０００８】
損傷を緩和又は最小限にするために企てられた前述の治療に加えて、眼帯及び人工涙を含む治療技術アプローチが、終身眼損害を回避するためにほとんど変わらずに提供されている。電気伝導率試験もまた使用され、変性終身神経損傷の評価において重要な評価である。顔面マッサージもまた循環を助け、いったん筋肉移動が戻れば萎縮を回避するために時々すすめられる。
【０００９】
１９７１年からベル麻痺を扱う４件の特許がある（５，５８９，１８３号、５，５４２，４３７号、５，１４８，４７７号、４，８１７，６２８号）。４件の中で、２件は機械装置による顔面治療技術を扱い、２件は判断目的のための電気的診断法である。ラムゼイ・ハント症候群（「耳帯状疱疹」としても知られている）もまたヘルペスウイルスによって生じているが、この場合では、１９０７年にＪ．ラムゼイ・ハントによって（症状）が主張されたような帯状疱疹ウイルスである。ラムゼイ・ハント症候群は、第七脳神経に関係する顔面麻痺（ベル麻痺によるような）をしばしば生じるが、第５、第９、第１０及び第１１を含む他の脳神経にも一般に影響を及ぼす。（さらに、本発明に言及されるラムゼイ・ハント症候群は、ラムゼイ・ハントＩ型であり、てんかん型発作及びミオクローヌスにより特徴付けられる変性神経的疾患の種類である全く異なる症状のラムゼイ・ハントＩＩ型と混同しないことを留意すべきである。）ラムゼイ・ハントは、耳介小疱疹による発症をしばしば伴い、また時々、顔面、頸部又は頭皮にも見られ、しばしば聴力損失を生じる（Ｓ．ムラカミによれば４８．２％）（Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｆａｃｉａｌ Ｐａｌｓｙ ａｎｄ Ｈｅａｒｉｎｇ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｒａｍｓａｙ Ｈｕｎｔ， Ｎｉｐｐｏｎ Ｊｉｂｉｉｎｋｏｋａ Ｇａｋｋａｏ， ９９： １２， １７７２−１７７９， １９９６ Ｄｅｃ）。強烈な耳の痛み及びめまい並びに耳鳴もまた、一般の徴候である。ラムゼイ・ハントは、第七脳神経の顔面麻痺（ベル麻痺によるような）に比べて、良好な回復特性がより劣ることが見出され（Ｒｏｂｉｌｌａｒｄ ＲＢ ｅｔ ａｌ．， Ｒａｍｓａｙ Ｈｕｎｔ Ｆａｃｉａｌ Ｐａｒａｌｙｓｉｓ： ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ １８５ Ｐａｔｉｅｎｔｓ， Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ， ９５ （３ｐｔ１）： ２９２−２９７， １９８６ Ｏｃｔ）、完全な回復率がベル麻痺の７６％と比較して約５２％として判断されている（Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｓ． Ｎｉｐｐｏｎ Ｊｉｉｉｎｋｏｋａ Ｇａｋｋａｉ Ｋａｉｈｏ， １９９６ Ｄｅｃ ９９： １２， １７７２−９）。
【００１０】
Ｊ．ラムゼイの初期理論に関連して、水痘状帯状疱疹ウイルスの存在は、ロビルラード（Ｒｏｂｉｌｌａｒｄ）（Ｒｏｂｉｌｌａｒｄ ＲＢ ｅｔ ａｌ．， Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ ： ２９２−２９７， １９８６ Ｏｃｔ）及びワッキム（Ｗａｃｋｙｍ）（Ｗａｃｋｙｍ， ＰＡ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｍｐｏｒａｌ Ｂｏｎｅ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ： ＩＩ Ｒａｍｓａｙ ｈｕｎｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ， １９９７； １０７： ９ １１６５−７５． １９９７ Ｓｅｐｔ）による研究によれば、ラムゼイ・ハントを伴う患者において近年さらに確認されている。ワッキム（Ｗａｃｋｍｙｎ）の研究では、そのＤＮＡが膝神経節の側頭骨切片で確認され、それによってラムゼイにより発表された仮説を強く支持し、これは、ヒルガー（Ｈｉｌｇｅｒ）及びブラント（Ｂｌｕｎｔ）が主張した側頭骨の領域内がベル麻痺に冒される、すなわち錐体及び茎乳突孔動脈を示している。近年、アシクロビルの使用は、ベル麻痺の現代治療と相似するラムゼイ・ハントの治療のために、プレドニゾン（Ｍｕｒａｋａｍｉ， Ｓ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒａｍｓａｙ Ｈｕｎｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｗｉｔｈ Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ， Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ Ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏ； ４１（３）： ３５３−３５７， １９９７ Ｍａｒ）との組合せでしばしば使用されている。ステロイド療法はまた、ベル麻痺のために議論されている他の療法、すなわち外科的減圧術及び電気刺激の使用と同様に適用されている（Ａｄｏｕｒ ＫＫ ａｎｄ Ｈｅｔｚｌｅｒ ＤＧ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｆａｃｉａｌ Ｐａｌｓｙ， Ａｍ Ｊ Ｏｔｏｌ， ５（６）： ４９９−５０２， １９８４ Ｏｃｔ）。ベル麻痺によるように、これらの技術においての決定的な研究がなく、事例証拠はこのより重篤症状についてはっきりしていない。まばたき反射の損失による眼帯治療が、ベル麻痺と同様に組込まれている。さらに、ラムゼイ・ハントのめまいに関しては、ジアゼパムがこの徴候を抑制するのに利用されている。要約では、過去の理論及び提案された治療に関してベル麻痺とラムゼイ・ハントとの重複は明らかである。
【００１１】
発明の簡単な説明
本発明は、この病気を生じると考えられるメカニズムを直接的に処理する療法を提供することによって、ベル麻痺及びラムゼイ・ハント並びに他のヘルペス起因性神経系症状の作用を緩和することに関する。本発明は、本疾病についての既存の医学文献の分析と、最も重要な原因要因を特定する新しい首尾一貫した展望であると発明者が信じていることを展開することと、影響するそれらの要因に向けられた医薬を促すことと、によって実現された。従って、本発明は、人体における実験をせずに達成しているが、非常に重篤で衰弱する病気の治療について以前に報告されていない医学及び医薬考察の分析結果を表している。論理上達成されているが、本発明は、既存の文献の発見による単なる教示を並べた結果ではない。
【００１２】
この適用において開示される療法は、ベル麻痺の場合のエンドセリン及び単純ヘルペスウイルスと、他の症状の場合の他のヘルペスウイルス（例えば、ラムゼイ・ハントについての帯状疱疹）との双方に関連した提案された原因仮説に基づくであろう。１，４−ジヒドロピリジン誘導体クラスのものであるカルシウムチャンネルブロッカー（特にフェロジピンであるが、ニフェジジン（ｎｉｆｅｄｉｄｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）（米国特許第３，７９９，９３４号参照）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）（米国特許第４，１５４，８３９号参照）又はアレノジピン（ａｌｅｎｏｄｉｐｉｎｅ）もまた含む）は、ベル麻痺及び他のヘルペス起因性神経系症状を治療するために利用することができる。その治療は、進行の１０日目まで継続するように提案されているが、できるだけ早く開始することである。その治療は、ベル麻痺及び他の症状の根底にある病理学的プロセスのために提案された動態（ｄｙｎａｍｉｃ）に基づいている。提案された療法は、この病理学的プロセスの作用に対抗するために、並びにそのプロセス自体を阻止するために設計されている。さらなる実施形態において、ヘルペスウイルスＤＮＡ複製を止めることができるアシクロビル、ヘルペスウイルス拮抗剤は、ＤＨＰ治療の支持において使用することができる。
【００１３】
支持された病理学的プロセスは、側頭骨のファローピウス水管における細動脈の血管収縮についてヒルガー及びブラントにより述べられた病理学的プロセスであるが、しかしながら、このプロセスがそれ自体、ヘルペスウイルス、主に単純ヘルペスウイルスに対する免疫反応性の応答によってもたらされることがここで示唆されている。この応答は、最も強力な既知の天然血管収縮薬のひとつであるペプチドエンドセリンの生成を内含する。エンドセリンは、動脈、特に小動脈（細動脈）の平滑筋組織へのカルシウムイオン（Ｃａ２＋）の放出を介して、その血管収縮を達成する。結果として生じる血管収縮は、第一及び第二の虚血による顔面神経（第七脳神経）への微小循環系を損傷する。
【００１４】
ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカー、特にフェロジピン、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）又はニソジピン（ｎｉｓｏｄｉｐｉｎｅ）の使用は、（１）水管細動脈の急速な血管拡張、（２）細動脈における減少した抵抗性、（３）エンドセリンが作用するものと同一のチャンネル通路の遮断をもたらし、それによって血管収縮発生のためのエンドセリンのメカニズムを機能的に傷つける。次に、充分な循環は、第七脳神経への血液及び酸素流を生じ得る。次に、充分な微小循環系の修復は、さらなる損傷を防ぎ、治癒を促進するために直ぐに血液を流すことができる。この治療は、拡張を達成するために一般的な抗炎症剤を採用するのではなく、正確に病理学的プロセスを目標にする点で、現在普及しているステロイド・アプローチに比較して優れている。ステロイド使用は、抗炎症剤として単に間接的に服用し、高エンドセリンレベルの作用に対抗する程度まで単に有効であり得る。フェロジピンは、高血圧症の治療での他のＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーとの比較研究において細動脈作用に有効であることから、より直接的かつ有効的な役割に特に適当である。そのうえ、フェロジピンは、ファローピウス水管における細動脈によって見られるサイズの大きさの細動脈への作用を示している。さらに、フェロジピンは、ファローピウス水管を含む小動脈（すなわち細動脈）の主要構成要素である心筋及び平滑筋（ニフェジピン）とは対照的に、平滑筋に選択的な作用を示している。さらに、他のステロイドと同様にプレドニゾンも、肝臓及び腎臓の障害を含む様々な既知の危険を含んでいる。ステロイドはまた、免疫抑制剤であり、如何なるヘルペス感染と戦うために必要とされるプロセスを阻止する。さらに、電気刺激及びバイオフィードバックのような他の提案された療法と対照的に、ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカー療法は、ベル麻痺の病理学的プロセス及びその動態の存続できる理解の考察に基づいている。外科手術はまた、限られた成功による様々な危険をもっており、その結果として近年にわたって使用が減少している。
【００１５】
ベル麻痺のためにここに提案された１，４ＤＨＰジヒドロピリジンカルシウムチャンネルブロッカーを包含する同様の動態及び治療レジメンはまた、ラムゼイ・ハントの治療にも役に立つことができる。ラムゼイ・ハントでは、単純ヘルペスよりもむしろ帯状疱疹ウイルスの方が最初の原因要因であるが、ファローピウス水管における細動脈の血管収縮は、言及された微小循環系問題の全てにより第一及び第二の虚血の両方の症状を生じ得る。しかしながら、同様の１，４−ジヒドロピリジンカルシウムチャンネルブロッカーは、Ｐ．ワッキミン（Ｗａｃｋｍｙｎ）及びＲＢ　ロビルラード（Ｒｏｂｉｌｌａｒｄ）による研究のために以前から言及された同様の細動脈の相似の血管収縮を考えて、病理学的プロセスを対抗及び阻止することができる。さらに、エンドセリン（ＥＴ−１）は、免疫学的反応と帯状疱疹ウイルス及び他のヘルペスウイルスとを特に関連づけることができ（Ｓｍｉｔｈ ＲＦ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ ＴＦ， Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｗ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｉｎ Ｔｈｒｅｅ Ｈｅｒｐｅｓ Ｖｉｒｕｓｅｓ， Ｊ Ｖｉｒｏｌ， ６３： １， ４５０−４５５， １９８９ Ｊａｎ）、また、そのプロセスにおける不可欠因子として神経膠星状細胞（Ｋｕｏ−Ｃｈｕｎ Ｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅａｃｔｉｖｅ ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｂｒａｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｌｉｋｅ Ｉｍｍｕｎｕｎｅｏａｃｔｉｖｉｔｙ， Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ， １２６， １８４−１９２ １９９４ Ｎｏｖ）をも包含するといった幾つか証拠がある。
【００１６】
単純ヘルペス脳炎のような他のヘルペスウイルス症状を強く示唆する同様の発明は、同様のウイルス、血管収縮、エンドセリン及び神経膠星状細胞（Ｋｕｏ−ｃｈｕｎ Ｍａ）が包含され得る限りにおいて同様に治療され得る。
【００１７】
好ましい実施形態の詳細な説明
提案された療法は、ベル麻痺又は他のヘルペス起因性神経系症状の最初の診断時にできるだけ早く施され、最初の徴候のあと１０日目まで継続することができる。言及されるような損傷は、ファローピウス水管における血管の血管収縮から生じる第一及び第二の虚血によってもたらされるとして考えられ得る；その結果として、初期には第七脳神経への微小循環系が、その水管内で修復され得、じきに、活性化された自然治癒プロセスはもちろん、更なる損傷を防ぐことができる。エンドセリン作用によってもたらされる血管収縮は、そのような動脈及び錐体動脈分枝のような動脈分枝に関連している（Ｆｉｓｃｈ， Ｕ． ａｎｄ Ｆｅｌｉｘ Ｈ．， Ｏｎ ｔｈｅ Ｐａｒｔｈｅｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｂｅｌｌ’ｓ Ｐａｌｓｙ， Ａｃｔａ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ， ９５： ５３２−５３８， １９８３ Ｍａｙ； Ｂｌｕｎｔ Ｍ， Ｊ． Ｌａｒｙｎｇｏｌ Ｏｔｏｌ， ７０： ７０１−７１３， １９５６ ａｎｄ ｓｔｙｌｏｍａｓｔｏｉｄ ａｒｔｅｒｙ （Ｂｌｕｎｔ Ｍ． Ｊ． Ｌａｒｙｎｇｏｌ Ｏｔｏｌ．， １９５６）； Ｈｉｌｇｅｒ Ｊ， Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ．， ５４： ２２８−２３５， １９４９）。ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーはその血管拡張性能のために、またカルシウムイオンチャンネル（そのチャンネルは、エンドセリンによって刺激されてカルシウムイオンを生成する）の遮断作用から生じる血液流を提供する低下した末梢抵抗性において好ましい。
【００１８】
好ましい実施形態は、フェロジピンを使用することができ、これは、平滑血管筋組織に選択的であって、前記組織は、細動脈（主として平滑筋組織を構成する）、ベル麻痺の血管収縮に最も作用される血管を含む。フェロジピンの選択性及び他の特性により、フェロジピンは有望なベル麻痺治療剤として特に適している。これらの特性は、ファローピウス動脈ネットワークに見られる大きさの細い細動脈に対して作用し、また、ニフェジピンと比較してフェロジピンによる血圧減少に見られた血管拡張の一貫した優れた有効性（Ｈａｇｉｗａｒａ Ｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ， Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ ａｎｄ Ｖｅｒａｐａｍｉｌ ｏｎ Ｃｙｓｔｏｌｉｃ Ｃａ２＋ ｏｎ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｔｉｓｓｕｅ， Ｅｕｒ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２３４ （１）： １−７， １９８３ Ｍａｒ）も同様に含んでいる。これらの動脈に達する際に有効性が制限され得る血液脳関門（それらの場所での多少の境界線上であるが）はまた、臨床的に支持されるようなフェロジピンによってかなり充分に浸透される。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、ニフェジピンを使用することができ、これは、冠状動脈と平滑筋との双方に選択的であるのと同様に、動脈又は細動脈痙攣の軽減のためのアンギナに対する有効性が証明されている。
【００２０】
ニソジピン、すなわち同様の部位において作用する他のＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーは、フェロジピンよりもかなり低用量レベルで有効であり、また、冠状動脈領域を避ける。
【００２１】
ニモジピン、すなわちＳＡＧ出血を治療するために使用されるジヒドロピリジン（ＤＨＰ）は、この後述の特性において最も有効である。さらに、それは、エンドセリンの作用の対抗試験は、主としてニフェジピンに関して行われたことを留意され得る（Ｋｉｏｗａｓｋｉ Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｍａｎ； Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｒｅｌａｘｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ， Ｓｃｈｗｅｉｚ Ｍｅｄ Ｗｏｒｃｈｅｎｓｃｈｒ， １２２： １５： ５５９−５６２， １９９２ Ａｐｒｉｌ； Ｍｅｙｅｒ， Ｐ ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１， Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ ｉｎ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｃｉｌｉａｒｙ Ａｒｔｅｒｉｅｓ．， Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ， ６０： ５： ５０５−１０， １９９５ Ｍａｙ）。しかしながら、意義深いことに、１９９６年の研究（Ｄｒｉｍａｌ Ｊ． ａｎｄ Ｋｏｐｒｄａ Ｖ．， Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ １ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ １，４−Ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅｓ Ｐｈｏｔｏｌａｂｅｌｌｅｄ ｏｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｃｅｌｌ ｗｉｔｈ （−）｛３Ｈ｝− Ａｚｉｄｏｐｉｎｅ， Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｓ， ４５（１）： ５１−５８， １９９６）には、エンドセリンのための結合部位はＤＨＰカルシウムチャンネルに対して高い親和性を有することが示されており、よって一群としてＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーは、この利点を共有し得る。
【００２２】
前述したように、１９４０年代にヒルガー及び１９５０年代にブラントは、ベル麻痺に含まれる破壊的な血管プロセスの生理学的説明を提示している。このプロセスは何人かによって存続および許容され、アドゥール（Ａｄｏｕｒ）によって挑戦されたが、適合可能と今般見なすことができ、Ｍ イケダ（Ｉｋｅｄａ Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｌａｓｍａ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｔｈｅ Ａｃｕｔｅ Ｓｔａｇｅ ｏｆ Ｂｅｌｌ’ｓ Ｐａｌｓｙ， Ａｒｃｈ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ， １２２： ８４９−８５２， １９９６ Ａｕｇ）によって行われたエンドセリン研究によって支持されている。さらに、これらエンドセリン研究は、最近のヘルペスウイルス発見と同様にエンドセリンに関する他の研究側面（免疫学的メカニズムに関連）に沿って考慮されるときに、発明者により開発されたベル麻痺動態の一貫した描写を支持することとして今般見なすことができ、強力な療法としてＤＨＰチャンネルブロッカーの使用を本発明者の意見において保証している。その結果として、本発明者は、第一原因因子（ヘルペスウイルス）と、ヒルガー及びブラントに記述された生理学的事象のためのエンドセリン（中間原因因子）を伴う関連した根本的プロセスとに基づく療法を実行することが適当であると考えている。皮肉にも、アドゥールが虚血説と一致しないとして誤って解釈し、後日否定された作用を除いて、付随したプロセスは、ヘルペスウイルス作用と一致している。
【００２３】
図１及び２は、関連するプロセス及び療法を概略的に表している。
ヘルペスウイルス感染がヘルペスウイルス複製のために必要とされるタンパク質チロシンキナーゼの産物を生じるといった良好な指標がある（Ｙｕｒａ， Ｙ ｅｔ ａｌ， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｒｐｅｓ Ｓｉｍｐｌｅｘ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ Ｇｅｎｅｓｔｅｉｎ， ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ， Ａｒｃｈ Ｖｉｒｏｌ， １３２： ３−４： ４５１−４６１， １９９３ Ｍａｒ）。さらに、ヘルペス複製のために必要とされるタンパク質チロシンキナーゼは、神経膠星状細胞生成のために免疫学的反応を刺激することに基本的に関係している説得力のある証拠がある（Ｇｒａｂｈａｍ Ｐ． ａｎｄ Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＤＤ， Ｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ Ａｓｔｒｏｃｙｐｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｄｉｓｔｉｎｃｔ Ｐａｔｈｗａｙｓ： ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｆｏｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ， Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ， ６４： ２： ５８３−９１， １９９５ Ｆｅｂ）及び（Ｓｔａｎｍｉｒｏｕｖｉｃ ＤＢ， Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｌｃｉｕｍ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ ｉｎ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ｔｙｐｅ Ｉ Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ， Ｇｌｉａ， １５： ２， １１９−１３０， １９９５ Ｏｃｔ）。神経膠星状細胞は、末梢神経系の所定の組織に見られる基本細胞のひとつである。さらに、脳における免疫反応性神経膠星状細胞の増殖は、エンドセリン生成（ＥＴ−１）（Ｋ．Ｍａ）を生じると示され、また、確認された単純へルペス炎症感染によって刺激されることを、Ｍａによって試験された９つの事例のうちの５つにおいて明らかにしている。エンドセリンは、さらに、多数の神経膠星状細胞生成を誘導するような既知のマイトジェンである。これは１種のループ又は相互的作用を伴い、これによって、エンドセリン及び神経膠星状細胞が、高くなったエンドセリン及び神経膠星状細胞レベルを相互依存的に生じる。言及されたようなエンドセリン、特にＥＴ−１は、極めて強い血管収縮剤であり、ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーが作用するカルシウムチャンネル部位を経て正確に刺激することにより血管収縮作用が達成される。（Ｈａｙｅｓ， Ｄｒｉｍａｌ）。従って、ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーは血管収縮自体のプロセスを損傷し、一方で適切な用量管理はエンドセリンの作用に単に対抗することを超えて血管拡張をさらに達成し得る。
【００２４】
収縮プロセスを逆転し、並びに拡張及び減少した血液抵抗性を伴うプロセスの置き換えにおけるフェロジピンの作用は、血管平滑筋に関して選択的であり、心筋に対してほとんど又は全く作用をもたない。さらに、フェロジピンは、血液脳関門が動脈との有効的な接触のための問題であり得る程度まで血液脳関門に浸透することができる。
【００２５】
ニモジピンもまた選択的であり、特に大脳動脈に対して選択的であるが、小動脈の拡張及び減少した抵抗性のような有効性の他の局面における臨床試験はあまり効果がない。しかしながら、ニモジピンは、この疾病が大脳皮質の脳領域内部のヘルペス感染を伴う限りでは単純ヘルペス脳炎を潜在的に治療することに特に適切であると考えられ得る。この領域において応答するエンドセリン免疫反応性もまた、フェロジピン及びニフェジピンのアプローチに使用してもよい（Ｋｕｏ−ｃｈｕｎ Ｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １２６： １８４−１９２， １９９３ Ｊｕｎｅ）。
【００２６】
ニソジピンは、ニフェジピンよりも強力で単位用量につき長期持続し、心筋とは対照的に、血管平滑筋の収縮作用に対抗することに関して、対照的に選択的である。さらに、ニソジピンは高血圧症を治療する際に有効に使用されている。
【００２７】
ファローピウス細動脈よりもさらに細い大きさの細動脈におけるフェロジピンの作用は、実験的に支持されている（Ｌｉｎｄｂｏｍ Ｌ ａｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ ｏｎ Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｔｉｎｇ Ｔｏｎｅ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｂｂｉｔ Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｍｕｓｃｌｅ， Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ： １５（４）， ５９２−５９７， １９９０ Ａｐｒｉｌ）。ファローピウス水管における細動脈は、２５〜７６ミクロンの範囲である（Ｏｇａｗａ Ａ ａｎｄ Ｓａｎｄｏ Ｉ， Ｓｐａｃｉａｌ Ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ｏｆ Ｖｅｓｓｅｌｓ ａｎｄ Ｆａｃｉａｌ Ｎｅｒｖｅ ｉｎ Ｆａｃｉａｌ Ｃａｎａｌ． Ａｎｎ ＯｔｏｌＲｈｉｎｏｌ Ｌａｒｙｎｇｏｌ， ９１： １４−１９， １９８２）。エンドセリンは、この大きさの細動脈を収縮すると示されている（Ｋｕｏ， ＫＣ ｅｔ ａｌ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ−１ ｏｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｍｕｓｃｌｅ Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ， Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ａｎｎｕａｌ： １９９２： ４５−４６）。フェロジピンは、さらに細い大きさ（１０〜２０ミクロンの横径タイプ及び４〜８ミクロンの末端タイプ）の細動脈を拡張すると、リンドボム（Ｌｉｎｄｂｏｍ）実験において示されている（Ｌｉｎｄｂｏｍ Ｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃａｒｄｉａｃｖａｓｅｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １４（４）： ５９３−５９７， １９９０ Ａｐｒｉｌ）。フェロジピンは、高血圧症の治療における延長放出錠剤用の１日あたり１回２．５ないし２０ｍｇの経口レベルで細動脈の血管拡張が得られることが知られており、これはベル麻痺及びラムゼイ・ハントのための本発明で提案される日用量範囲を表し、すなわち、１０ｍｇの１日用量は、高血圧症を対処する用量単位あたり最も有効であると思われ、ベル麻痺及びラムゼイ・ハントのための本発明において好ましいレベルを表す。しかしながら、多くの考察は、多くの神経的重篤度に照らして、ラムゼイ・ハントについてのこの範囲の上限値（例えば１５ｍｇ）になり得ることを留意するべきである。経口投与の後、フェロジピンは、２〜５．５時間において、ほとんど完全に吸収され、最高レベルが得られる。高血圧症の治療において、毎日投与は、症状を管理するのに充分であり、これはベル麻痺及びラムゼイ・ハントを処理するのに良好な実用的指針であると思われる。
【００２８】
ニフェジピンが使用される場合に、最高レベルは即時放出錠剤用の好ましいレベルとして１０ｍｇの用量レベルを３０分で達し、１０〜２０ｍｇの用量範囲は、ベル麻痺及びラムゼイ・ハント用の有効治療のために１日あたり３回投与することができ、或いは、延長放出錠剤の場合では、３０〜６０ｍｇの用量レベル、好ましくは３０ｍｇのレベルで１日あたり１回投与することができる。これらの提案された用量レベル及び範囲は、高血圧症及びアンギナの有効治療と一致し、細動脈の充分な血管拡張と関連している。
【００２９】
ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーについての副作用は、群の場合は頭痛（１４．７％フェロジピン、１９％延長放出３０ｍｇニフェジピン）及びフェロジピンの場合は軽い末梢性水腫（１７％）及び時折の潮紅（６．９％フェロジピン、４％ニフェジピン）又はめまい感（５．８％フェロジピン、４％ニフェジピン）を最も一般的に伴う最小のものである。ＤＨＰ群は高血圧症の治療のために使用される範囲内で血圧を低下させることができ、ここで、複数人治療した場合、１０ｍｇ用量レベルのフェロジピンを平均すると、４週間にわたって５．３／７．２心収縮期及び２．７／２．５心拡張期である。３０ｍｇでのニフェジピンの場合、６週間にわたる平均減少は５．５／２．９（心収縮期／心拡張期）であり、６０ｍｇでは８．０／４．１であった。好ましい実施形態としてのニモジピンは、４時間毎に６０ｍｇの用量で推奨される。この用量は、破裂した先天性動脈瘤によるクモ膜下出血のための標準用量に一致し、この症状の有効治療のために推奨されている。８２３人の患者に関する研究で報告された対象の４．４％において血圧に減少があった（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， １９９８）。従って、ニモジピンは、他のＤＨＰの血圧における共通の低下を回避している。最も共通な副作用経験は、吐き気及び発疹（それぞれに対して１．２％）である。他の副作用は、１％未満で、肝炎、かゆみ及び胃腸のかゆみが挙げられる。ニモジピンは、心筋とは対照的に平滑筋に選択的であり（ニフェジピンによる陽性比較において）、高血圧症をわずらっていない患者での安全な使用は、特に魅力的にしている。しかしながら、成功率は、プラセボ群と比較して特に大きくない。一実施形態としてニソルジピンは、延長放出ＤＨＰであり、ベル麻痺及びラムゼイ・ハントの治療のために推奨された日用量は、１日につき１０〜２０ｍｇである。これは、低度から中度の高血圧症のための治療用量に一致する。副作用は、２２％の発生率でほとんど末梢水腫及び頭痛の両方を含む（咽頭炎５％、副鼻腔炎２％）。ＤＨＰクラスとしての療法は、既に高血圧性、又はチャンネルブロッカーのこのクラスに敏感である人のために回避され得る。この領域においてこの群をクラスＣ薬剤として認定する幾つかの動物実験に基づいて、この群について、妊娠している母親の胎児にとって潜在的な危険が存在し、そこでそのような母親に忠告すべきである。さらに、アシクロビルの添加剤投与は、エンドセリン生成配列を誘導する際にさらにウイルス作用を阻止する手段として１日あたり２０００ｍｇ（４００ｍｇを１日あたり５回）の用量で１０日間与えられる（これはアシクロビル−プレドニゾン研究のＫ．アドゥール（Ａｄｏｕｒ）用量であった）。或いは、８時間毎に７日間提供される５００ｍｇのファムシクロビルを使用してもよい。
【００３０】
【実施例】
ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーによる治療の実施例
１，４−ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）カルシウムチャンネルブロッカーによるベル麻痺又はラムゼイ・ハントの治療は、推奨された投与を最初の徴候で開始し、１０日間まで継続することにより提案されている。フェロジピンは、特に有効的であると思われる。ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーの投与は、（単純）ヘルペスウイルス侵入で始まり、ファローピウス水管における第七脳神経の第一及び第二虚血に最終的に導かれる動的疾患に基づいている。その虚血は、水管領域における局所動脈分枝、例えば錐体動脈分枝の重篤な血管収縮を本質的に伴う、１９４０年代及び１９５０年代にヒルガーとブラントにより述べられたタイプの生理的事象を包含する。重要な中間事象は、カルシウムイオン作用を介する血管収縮ペプチドとして、及び免疫反応性の副産物として生じる、以前に知られていないエンドセリン（ＥＴ−１）の生成である。
【００３１】
５クラスのカルシウムチャンネルブロッカーうちの１つとしての１，４−ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）カルシウムチャンネルブロッカーの使用は、血管拡張及び抵抗性減少特性を考えて、ベル麻痺、並びに他のヘルペス起因性神経系症状（例えば、ラムゼイ・ハント）の治療に特に適合し、これによって、上述の血管収縮性疾患を対抗及び阻止するとしてここに提案されている。ＤＨＰ群は、カルシウムチャンネルブロッカーによって血管平滑筋に作用するのに特に適当であり、ここでは、平滑筋は、小動脈、すなわち水管領域における細動脈の主要部をなす構成要素である。ＤＨＰの使用は、高血圧症及びアンギナを治療するのに有効であると立証されている。フェロジピンは、血管平滑筋（心筋選択性なし）及び大脳動脈（前記動脈要素は、例えば、錐体及び茎乳突孔動脈を含む）に選択的であるので、ベル麻痺の治療に特に有効であると思われる。さらに、フェロジピンは、ベル麻痺によるものよりさらに細い動脈を拡張するのに有効であると立証されていて、血液脳関門にかなり充分浸透することができる。また、フェロジピンは、拡張の一貫性が優れている。それらの事実は、フェロジピンが治療のための特に適当であると見込まれる。しかしながら、ニフェジピンもまた、エンドセリンに対抗することにおいて最も実験的に立証されている限り有望である。フェロジピンもまた、少し劣る程度であるが、そのような支持をうけている。ニモジピンは、血液脳関門の浸透力における特別の有効性のために有望であり、それは、破裂した先天性動脈瘤によるクモ膜下出血を伴う患者の虚血からの除去による改善された神経系症状に関係する。さらに、ニモジピンは、高血圧症を伴わない患者のために安全に使用されていて、著しく血圧を低下させない。ニソジピンは、唯一の長期間の単位用量効能をもっていて、平滑血管筋への選択性は変わらない。しかしながら、この群におけるフェロジピンは、ベル麻痺及びラムゼイ・ハント並びにさらに単純ヘルペス脳炎の適切な細動脈領域を処理するのに特に適当であるように思われるが、ニモジピンもまた後者に対して充分に適当である。
【００３２】
高血圧症における血管収縮の治療に基づくフェロジピンの適切な用量は、包含された１０日進行期間にために１日あたり２．５ｇｍ〜２０ｇｍのオーダーの延長放出錠剤であることができる。ニフェジピンは、比較期間のために１日あたり３０−６０のオーダーの延長放出錠剤を包含することができる。潜在的な副作用は、一般に最低限であり、最も共通なのは、フェロジピンの場合は軽症の水腫であり、フェロジピン又はニフェジピンの場合はめまい又は頭痛である。ウイルス複製を抑制するために添加剤としてのアシクロビルの併合使用は、４００ｍｇを１日あたり５回で１０日間であることができる。ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーの提案された利用は、ベル麻痺の病理学的プロセスの核心を処理するために設計されていて、それによって進行を停止及び逆転する。
【００３３】
本発明は、特別な実施形態よって実行されることを提案しているが、これらの実施形態を証明する根本的な動態のより広範な理解を提示している。従って、本発明は、記載された実施形態にまったく限定されるべきではなく、特許請求の範囲の解釈から決定すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ベル麻痺の病理学的進行プロセスの概略図であり、他のヘルペス起因性神経系症状、例えばラムゼイ・ハントのためのモデルとしても提供され得る。
【図２】
図２は、ＤＨＰカルシウムチャンネルブロッカーによるベル麻痺の提案された療法の概略図であり、他のヘルペス起因性神経系症状、例えばラムゼイ・ハントのためのモデルである。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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