(57)【要約】本発明は、局部環境における化学的、生物学的または物理的刺激の導入または変化に関連した性質を測定するためのセンサ装置および方法、特に、薬学的化合物のような化学的刺激物質の分配係数を測定するための装置および方法に関する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
局部環境における刺激の導入または該刺激の変化に関連した興味ある特性を測定するためのセンサ装置であって：
前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対して、測定可能な応答を誘導または提示することができる検知材料を含んだセンサを具備し、
前記センサ装置は、前記検知材料の少なくとも一部を前記局部環境に露出させるように構成され、また前記検知材料は、前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対して単相応答を誘導または提示するように適合される装置。
【請求項２】
請求項１に記載のセンサ装置であって、前記刺激は化学的刺激である装置。
【請求項３】
請求項１または２に記載のセンサ装置であって、前記検知材料は、検知層として前記センサ部品の表面に直接適用され、また、前記層の厚さは、前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた前記局部環境の変化に対して、単相応答を誘導または提示するように適合される装置。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記単相応答は、前記検知材料の有効屈折率の変化に対する寸法因子の支配的寄与に起因する装置。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記単相応答は、前記検知材料の有効屈折率の変化に対する組成因子の支配的寄与に起因する装置。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記興味ある特性は前記検知材料の膨潤であり、前記検知材料は、該検知材料の有効屈折率の変化に対する寸法因子の寄与を実質的に排除するように適合される装置。
【請求項７】
請求項１〜５の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記興味ある特性は前記刺激の物理化学的特性であり、また前記検知材料は、該検知材料の有効屈折率の変化に対する寸法因子の寄与を実質的に除去するように適合される装置。
【請求項８】
請求項７に記載のセンサ装置であって、前記興味ある特性が分配係数である装置。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記興味ある特性が薬学的活性化合物または薬学的活性化合物を含有する組成物であり、また前記検知材料は、該検知材料の有効反射率の変化に対する寸法因子の寄与を実質的に除去するように適合される装置。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記検知材料は、二次導波路において前記刺激の導入または該刺激の変化に対して測定可能な応答を誘導できる、一以上の検知層の形態である装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載のセンサ装置であって、前記二次導波路が酸化窒化シリコンまたは窒化シリコン製である装置。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載のセンサ装置であって、更に、前記検知層が、前記刺激の導入または刺激の変化によって生じた前記局部環境の変化に対して測定可能な応答を誘導できない、不活性二次導波路を具備する装置。
【請求項１３】
請求項１２に記載のセンサ装置であって、前記二次導波路および不活性二次導波路の特性は、前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対する応答性を除き、同一である装置。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載のセンサ装置であって、前記二次導波路および不活性二次導波路は、酸化窒化シリコン製である装置。
【請求項１５】
請求項１〜９の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記検知材料は、前記刺激の導入および該刺激の変化によって生じた前記局部環境の変化に対して測定可能な応答を示すことができる、検知導波路の形態である装置。
【請求項１６】
請求項１５に記載のセンサ装置であって、更に、前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた前期局部環境の変化に対して測定可能な応答を実質的に示すことができない、不活性導波路を具備する装置。
【請求項１７】
請求項１６に記載のセンサ装置であって、前記検知導波路および不活性導波路の特性は、前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対する応答性を除き、同一である装置。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載のセンサ装置であって、前記不活性導波路は酸化窒化シリコン製である装置。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の装置であって、前記検知材料は吸収材または生体活性材料である装置。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の装置であって、前記センサ部品の各導波路が平坦な導波路である装置。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記センサ部品が多層構造を構成する装置。
【請求項２２】
請求項２１に記載のセンサ装置であって、前記センサ部品は積層構造を構成する装置。
【請求項２３】
請求項２１または２２に記載のセンサ装置であって、前記センサ部品の多相構造はシリコン基板上に製造され、且つ二次導波路として動作できる第一の酸化窒化シリコン層の上に、該層に密着して、任意に一以上の二酸化シリコン中間層と共に配置された検知層として動作できる第一の吸収材層から実質的になり、該第一の吸収材層は、検知材料の有効屈折率の変化に対する寸法因子の寄与が組成因子の寄与に勝るような厚さである装置。
【請求項２４】
請求項２１または２２に記載のセンサ装置であって、前記センサ部品の多相構造はシリコン基板上に製造され、且つ二次導波路として動作できる第一の酸化窒化シリコン層の上に、該層に密着して、任意に一以上の二酸化シリコン中間層と共に配置された検知層として動作できる第一の吸収材層から実質的になり、該第一の吸収材層は、検知材料の有効屈折率の変化に対する組成因子の寄与が寸法因子の寄与に勝るような厚さである装置。
【請求項２５】
請求項２１または２２に記載のセンサ装置であって、前記センサ部品の多相構造はシリコン基板上に製造されると共に、実質的に第一の吸収材層および第二の吸収材層からなり、これら第一および第二の級数材層の夫々は検知層として動作でき、且つ二次導波路として動作できる第一の酸化窒化シリコン層の上に、該層に密着して、任意に一以上の二酸化シリコン中間層と共に配置されており、また、前記第一の吸収材層は、前記検知材料の有効屈折率の変化に対する組成因子の寄与が寸法因子の寄与に勝るような厚さであり、前記第二の吸収材層は、前記検知材料の有効屈折率の変化に対する寸法因子の寄与が組成因子の寄与に勝るような厚さである装置。
【請求項２６】
請求項２１〜２５の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記第一の酸化窒化シリコン層は、参照二次導波路として動作できる第二の酸化窒化シリコン層の上に、二酸化シリコン中間層により離間して配置される装置。
【請求項２７】
局部環境における化学的、生物学的または物理的な刺激の導入または該刺激の変化に関連した特性を測定する方法であって：
請求項１〜２６の何れか１項に記載のセンサ装置を準備することと；
前記局部環境において化学的、生物学的または物理的刺激を導入し、または該刺激の変化を生じさせることと；
前記センサ部品に電磁気放射線を照射することと；
前記センサ部品の応答を測定することと；
前記応答を、前記化学的、生物学的または物理的な刺激の導入または該刺激の変化に関連した特性に関連付けることとを含む方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記興味ある特性が前記検知材料の膨潤である方法。
【請求項２９】
請求項２７に記載の方法であって、前記興味ある特性が、前記刺激の物理化学的特性である方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、前記物理化学的特性が、前記刺激の分配係数である方法。
【請求項３１】
請求項２７〜３０の何れか１項に記載の方法であって、前記センサ部品の応答は干渉パターンの移動である方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の法方位であって：更に、
前記干渉パターンの移動から位相シフトを計算することと；
前記位相シフトを、前記化学的、生物学的もしくは物理的な刺激の導入または該刺激の変化に関連した特性に関連付けることとを含む方法。
【請求項３３】
請求項１〜２７の何れか１項に記載のセンサ装置の使用であって、（１）前記刺激の分配係数を測定するため、および／または（２）前記検知材料の膨潤を測定するための使用。
【請求項３４】
請求項３３に記載の使用であって、前記刺激は薬学的化合物または該薬学的化合物を含有する組成物である使用。
【請求項３５】
請求項１〜２６の何れか１項に記載のセンサ装置を製造する方法であって：
（Ａ）前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対して、測定可能な応答を誘導もしくは提示できる検知材料を含むセンサ部品を得ることと；
（Ｂ）前記検知材料の少なくとも一部を前記局部環境に露出するように、前記センサ部品を配置することと、
（Ｃ）前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた前記局部環境の変化に対して単相応答を誘導または提示するように、前記検知材料を適合させることとを含む方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって：前記工程（Ｃ）が、
（Ｃ１）前記センサ部品において、前記検知材料によって単相応答が誘導または提示される該検知材料の特定の厚さを測定することを含む方法。
【請求項３７】
請求項３５に記載の方法であって：前記工程（Ｃ）が、
ある範囲の厚さに亘って、位相変化に対する検知層の厚さを測定することと；
単相応答が生じる特定の厚さを同定することとを含む方法。
【請求項３８】
薬学的化合物の分配係数を決定する方法であって：
（１）請求項１〜２６の何れか１項に記載のセンサ装置であって、前記検知材料がポリマーコーティングであるセンサ装置を準備することと；
（２）所定の厚さ範囲において、前記ポリマーコーティングの反応を測定することと；
（３）前記ポリマーコーティングによって単相応答が提示または誘導される特定の厚さを選択することと；
（４）請求項１〜２６の何れか１項に記載第二のセンサ装置を、前記特定の厚さのポリマーコーティングでコーティングすることと；
（５）前記薬学的化合物に対する前記第二のセンサ装置の応答を測定することと；
（６）分配係数が既知である一連のサンプルに対する、前記第二のセンサ装置の応答を測定することと；
（７）工程（５）の応答を工程（６）の応答と比較することと；
（８）前記分配係数を決定することと
を含む方法。
【請求項３９】
クロマトグラフィー分離手段、および請求項１〜２６の何れか１項に記載の一以上のセンサ装置を具備する分析器。
【請求項４０】
請求項３９に記載の分析器であって、クロマトグラフィー分離手段の下流に二以上のセンサ装置を具備し、前記クロマトグラフィー分離手段はカラムである分析器。
【請求項４１】
請求項３９または４０に記載の分析器であって、前記クロマトグラフィー分離手段が高速液体クロマトグラフィー分離手段である分析器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はセンサ装置、並びに局部環境における化学的、生物学的または物理的な刺激に関連した性質を測定する方法、特に、刺激物の分配係数を測定するためのセンサ装置および方法に関する。
【０００２】
開発下にあるシステムの潜在的有用性を、該システム部品の物理化学的属性を試験することによって評価できる多くの産業が存在する。しかし、従来の技術を使用して物質の物理化学的性質を測定することは、時間を浪費し且つ不正確である。特に、問題の物質の物理的膨潤（例えば蒸気の吸収または熱的変化の結果として）、および興味ある物質の特定の媒質間における分配のような性質は、間接的手段を使用して定量的に測定される傾向にある。
【０００３】
特殊な例として、問題の物質の分配係数は一般に手動で測定され、これには時間および費用を要する。例えば、問題の物質が新規な医薬化合物である場合、その分配係数は、その効能の重要な定量的指標である。医薬化合物が生物学的膜および生物学的媒質を通過しなければ、それが治療的に有効であることはないであろう。候補物質がこのような媒質を通して移動する能力を決定するために使用される一つの特別なパラメータは、オクタノール／水分配係数（「ｌｏｇＰ値」）である。このｌｏｇＰ値は、オクタノールと水の間における所定の物質の平衡濃度の尺度である。該ｌｏｇＰ値の決定は、一般には下記の従来技術に従って行われる。
【０００４】
１．オクタノールおよび水（これらは混和しない）を、オクタノール相と水相との間で候補医薬化合物の濃度が平衡になるまで長時間激しく震盪する；
２．この二つの非混和性成分を放置して分離させる；
３．オクタノール相および水相の一部を（別々に）抜取り、ＧＣ、ＨＰＬＣ等の従来の分析技術を使用して各相における濃度を測定する；
４．これら二つの相の間における候補医薬化合物の濃度比がｌｏｇＰ値を与え、これは生物学的媒質中での当該候補医薬化合物の潜在的溶解度を推定するために使用される。
【０００５】
上記の説明から、ＬｏｇＰ値を決定するプロセスは冗長であることが理解されるであろう。製薬会社によるコンビナトリアル技術の使用が増大していることを考慮すれば、数百万の新規な候補医薬化合物が月間ベースで生じている。従って、医薬スクリーニングプログラムを補助するために、ｌｏｇＰ値を決定する簡素化された能率的なプロセスに対する要求が増大している。
【０００６】
適切なコーティングを備えた吸収センサを使用して、分配係数を測定できる可能性がある。例えば、炭化水素ポリマーのコーティング（例えばポリイソブチレン）を備えた吸収センサを、上記の手動技術の代りに使用できる可能性がある。候補医薬化合物を含有する水溶液をこの吸収センサ上に直接通して、一定量の該候補医薬化合物を当該ポリマー膜の中に分配させ、該コーティングの屈折率に変化を生じさせることができるであろう。分配の程度は熱力学的に測定されるであろうし、またｌｏｇＰ値に直接関連させることができる。吸収センサの大きな表面積：容積比は迅速な平衡化および測定を保証するが、センサ表面上での変化に寄与する複数の因子のために、定量的情報は信頼性がない。
【０００７】
膜は、充分に確立された広範な医学的用途に使用される。キー化合物を生物学的流体の中に分配する候補膜材料の能力は、有効な膜としてのそれらの能力の重要な指標である。一般に、分配属性を決定して膜材料の開発を補助するための、信頼性があり且つ迅速な手段が必要とされている。
【０００８】
また、分配は、新規な傷包帯の開発における重要な指標である。一定の重要なタンパク質が患者から傷包帯中の試験材料に移動すれば、該試験材料が傷に固着し、または有害な物質を担持する可能性が増大するかもしれない。同様に、一定の物質が傷の領域に分布しないことが有利であることもある。従って、傷包帯に対する候補物質の分配属性は産業における重要なパラメータである。
【０００９】
重要な指標としての分配属性の更なる例は、食品産業におけるものである。気体物質および液体物質の両方の移動は、候補包装材料の有望な効果を決定する上で重要である。一般に、候補包装材料には、食品よりも優先して、望ましくない物質が分配されることが有利である。包装ストラテジーおよび制御因子、即ち、食品包装材料の安全性を決定する手段の開発に対する洞察を包装技術者に提供するように、分配属性を決定するための合理的且つコスト効果の高い方法が必要とされている。
【００１０】
本発明は、一定の検知材料が刺激に露出したときに二相光学応答を示し、これは組成因子および寸法因子に起因するとの認識に基づいている。更に特定すれば、本発明は、検知材料が刺激に露出される局部環境において、物理化学的挙動を迅速に測定するために使用できる単相応答を示すセンサ装置を提供する。このセンサ装置は、改善された信頼性、改善された信号ノイズ比（感度）および頑丈さを示すように、特殊化されたアーキテクチャーの光学的性質を使用する。
【００１１】
従って、一つの側面から見たときに、本発明は、局部環境における刺激（例えば化学的、物理的または生物学的な刺激）の導入または該刺激の変化に関連した、興味ある性質を測定するためのセンサ装置を提供するものであり、該装置は、
前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対して測定可能な応答を誘導または提示することができる検知材料を含んだセンサを具備し、前記センサ装置は、前記検知材料の少なくとも一部を前記局部環境に露出させるように構成され、また前記検知材料は、前記刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対する単相応答を誘導または提示するように適合される。
【００１２】
好ましい実施例において、前記検知材料は、検知層としてセンサ部品の表面に直接適用することができる。この実施例において、前記センサ装置は、前記検知層の少なくとも一部を前記局部環境に露出させるように構成され、また前記検知層は、前記刺激の導入および該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対して単相応答を誘導または提示するように適合される。前記検知材料は、例えばポリマースピン、浸漬、またはプラズマ重合等の何れかの従来技術によって、前記センサ部品の表面に適用すればよい。
【００１３】
好ましくは、前記単相応答は前記検知材料（例えば検知層）の有効屈折率の変化に対する寸法因子の支配的な寄与に起因するものである。
【００１４】
好ましくは、前記単相応答は、前記検知材料（例えば検知層）の有効屈折率の変化に対する組成因子の支配的寄与に起因するものである。
【００１５】
好ましい実施例において、前記興味ある性質は検知層の膨潤である可能性がある。この実施例において、前記検知層は、前記検知材料の有効屈折率に対する組成因子の寄与を実質的に排除するように適合される。
【００１６】
好ましい実施例において、当該センサ装置は、検知材料が露出される刺激の物理的性質（例えばその分配係数または濃度）を決定するために使用することができる。例えば、薬物産業は、候補薬剤化合物が生物学的膜を通過する能力についてそれら化合物をスクリーニングするために、本発明のセンサ装置を利用できるであろう。この実施例において、検知層は、検知材料の有効反射率に対する寸法因子（例えば膨潤）の寄与を実質的に排除するように適合される。
【００１７】
特に好ましい実施例において、当該センサ装置は、検知材料が露出される刺激の物理化学的性質および検知材料の性質を、同時に測定するために使用することができる。この実施例において、当該センサ部品は二つの検知層を含んでおり、第一の検知層は該検知材料の有効反射率に対する寸法因子の寄与を実質的に排除するように適合され、また第二の検知層は、該検知材料の有効反射率に対する組成因子の寄与を実質的に排除するように適合される。これら第一および第二の検知層は、（望ましければ）別々のセンサ部品上に与えられてもよい。
【００１８】
典型的には、当該検知層は、適切な厚さを経験的に選択することにより、単相応答を誘導または提示する。例えば、一定の厚さ範囲に亘って、相変化に対する検知層の膜厚を測定し、単相応答が生じる特定の厚さ（一つまたは複数）を同定すればよい。
【００１９】
本発明のセンサ装置は、アーキテクチャの全体に亘って、または所定の場所において、正確な測定を可能にするような方法で構成すればよい。それは、周囲環境および望ましくない「バックグラウンド」事象の寄与を低減するように設計すればよい。
【００２０】
本発明のセンサ装置において、問合せの方法は、エバネッセントフィールドモードまたは全導波路モードであってよい。後者の場合、検知層は検知導波路として作用し、また問合せは直接的である。
【００２１】
本発明のセンサ装置は、好ましくはエバネッセントモードで使用され、また二次導波路を具備している。該二次導波路において、検知層は、刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対する測定可能な応答を誘導することができる。この実施例において、当該センサ装置は、前記二次導波路中に測定可能な光学的応答を誘導するために、エバネッセント成分を最適化するように適合されるのが有利である。
【００２２】
一般的に言えば、導波路に入射する電磁気放射線のエバネッセントフィールド成分（即ち、ガイド領域の外に伸びるフィールド）を使用して、光学的性質における異なる変化を検知することが知られている（特に、ＧＢ−Ａ−２２２８０８２、ＵＳ−Ａ−５２６２８４２、ＷＯ−Ａ−９７／１２２２５、およびＧＢ−Ａ−２３０７７４１を参照されたい）。この方法は、導波路構造から検知層への光信号の「漏出」に依存している。導波路構造によって案内される光信号のエバネッセント成分は典型的には小さく、検知層の限定されたインターロゲーションを導く。この「漏出」またはエバネッセントフィールドは十分に定義された特徴を有しており、センサプラットホームの表面からの距離が増大するに伴って急激に減衰する。
【００２３】
好ましくは、エバネッセントモードのセンサ装置は、二次導波路および参照二次導波路を具備している。この二次導波路および参照二次導波路は同じ特性を有するのが好ましい。好ましくは、当該二次導波路は主に酸化窒化シリコンまたは窒化シリコンからなっている。参照二次導波路は、二次導波路と同じ性質を有するように、主に酸化窒化シリコンまたは窒化シリコンからなっている。
【００２４】
好ましくは、センサ部品の（各）導波路は、平面的な導波路（即ち、該平面内の任意の方向での光伝搬を可能にする導波路）である。好ましくは、本発明のセンサ装置におけるセンサ部品は、多層構造（ラミネート構造）を構成している。この意味において、当該センサ装置は製造が簡単であり、且つ構築エラーに関して耐故障性である。好ましい実施例において、センサ部品の複数の相は、ＰＥＣＶＤ、ＬＰＣＶＤなどのような既知の方法によって、基板（例えばシリコン製）上に構築される。このようなプロセスは反復可能性が高く、正確な製造を導く。望ましい場合には、中間透明層（例えば二酸化シリコン）を加えてもよい。典型的には、当該部品は厚さ０．２〜１０ミクロンの多層構造である。
【００２５】
本発明のセンサ装置は、表面プラズモン共鳴センサ、減衰全反射センサ、全内部反射センサ、表面音波センサ、分光光度計または干渉計として動作することができる。例えば、ＷＯ−Ａ−９８／２２８０７号およびＰＣＴ／ＧＢ０１／０３３４８号に記載されているのと同様の、干渉計を使用することができる。このようなセンサ装置は製造が簡単であり、且つ構築エラーに関して耐故障性である。
【００２６】
刺激と検知材料との相互作用は、結合相互作用、吸収、または他の如何なる種類の物理的または化学的相互作用であってもよい。検知材料は、要求される検知用途に適するように、官能化またはコーティングされてもよい。典型的には、当該検知材料はポリマー（例えば吸収性ポリマー）である。
【００２７】
本発明の好ましいセンサ装置において、検知材料は主に吸収性材料（例えば、ポリシロキサンのようなポリマー材料、または長鎖炭化水素（例えばＣ１８炭化水素）のようなオリゴマー的材料）、または生物活性材料（例えば抗体、酵素、ＤＮＡ断片、機能的タンパク質または全細胞）からなるものである。当該吸収性材料は、化学的刺激物質を含むガス、液体または蒸気を吸収できればよい。当該生物活性材料は、液相または気相のバイオ検知に適し得るものである。
【００２８】
化学的刺激物質を測定するために、当該検知材料は吸収性の、典型的にはポリマーもしくはオリゴマー（例えばＣ１８炭化水素オリゴマーのようなＣ１８オリゴマー）であればよい。このオリゴマーはセンサ部品の表面に化学的に結合して、使用中の剥離または溶解に抵抗するものであり、薄い検知層を製造するためには短く（例えばＣ３）、厚い検知層を製造するためには長く（Ｃ１８）、または非常に厚い検知層を製造するためには非常に長い（Ｃ１５０）ものである。当該オリゴマーは、吸収特性を変化させるために、当業者に良く知られたプラクティスに従って選択すればよい。例えば、ポリエーテル（ポリエチレンオキシドのような）は、Ｃ１８炭化水素オリゴマー以外の広範な化学的刺激物を吸収するであろう。
【００２９】
本発明の好ましい装置は、参照材料（例えば参照層）を含んでいる。この参照材料の物理的、生物学的および化学的性質は、検知材料の性質とできる限り同様（例えば実質的に同一）であるのが便利である（刺激の変化の導入により生じる局部環境の変化に対する応答を除く）。参照材料は未処理であるか、または検知材料において利用される検知機構に関して不活性化される。
【００３０】
好ましくは、当該センサ部品は、異なる局部環境における異なった事象を検出することを可能にする一以上の追加の検知層または検知領域を含んでいる。各検知層または検知領域は、同一もしくは異なるセンサ部品上に（例えばアレー状に）設けられる。一つの実施例において、当該センサ装置は、刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対する測定可能な応答を誘導または提示できる第二の検知層を含具備しており、該応答から、センサ部品上に堆積された材料の厚さの測定値を推定することができる。更なる実施例において、当該センサ装置は検知層から離間した検知領域を含んでおり、これは検知材料が堆積される第二の導波路の裸の領域である。当該検知領域は、センサ装置が曝される刺激物質を含んだ媒質の屈折率変化を有利に相殺することによって、参照領域として作用する。
【００３１】
好ましい実施例において、当該センサ装置は、刺激変化の導入によって生じる局部環境の変化に対して測定可能な応答を実質的に誘導または提示できない参照材料を含んだ第二のセンサ部品を具備し、ここで前記センサ装置は、該第二のセンサ部品の参照層の少なくとも一部を前記局部環境に露出させるように構成される。
【００３２】
前記第一および第二のセンサ部品は、一体であっても別体であってもよい。例えば、第一および第二のセンサ部品は、共通の基板上で一体化される（「背中合わせのセンサ」）。この実施例において、局部環境は、第一および第二のセンサ部品を取り囲み（例えば、センサは典型的には液相または気相の刺激物質中に浸漬されてもよい）、前記第一の部品の検知層の少なくとも一部および前記第二の部品の参照層の少なくとも一部を、前記刺激に露出させるようになっている。或いは、例えば第一および第二のセンサ部品は別々の基板上に個別に構築されてもよい（「二重センサ」）。この実施例において、局部環境は、第一および第二のセンサ部品の間に刺激物質を満たした隙間を構成し、前記第一の部品の検知層の少なくとも一部および前記第二の部品の参照層の少なくとも一部を前記刺激物質に露出させるようになっている。例えば、微小構造体のようなスペーサを配置して、第一および第二の部品の表面間にギャップを設けてもよい。一定の場合、液相刺激物質の表面張力は、第一および第二のセンサ部品の間に隙間を維持するのに十分であり得る。このギャップは、典型的には１０μ未満である。
【００３３】
当該センサ装置は、前記検知層の少なくとも一部を局部環境に緊密に露出させるための一以上の手段を具備していてもよく、該手段は必要に応じてセンサ部品上に一体化される。
【００３４】
前記検知層（および何れかの追加の機能性部分）の少なくとも一部を局部環境に緊密に露出させるための上記手段は、当該センサ部品の表面に密着して配置可能な微小構造体の中に設けてもよい。好ましくは、当該微小構造体は、その中に化学物質を供給できる（または化学反応を生じ得る）一以上の微小チャンネルおよび／または微小チャンバの形態の、前記検知層の少なくとも一部を局部環境に密接に露出させるための手段を含んでいる。
【００３５】
好ましい実施例において、前記検知層の少なくとも一部を局部環境に緊密に露出させるための手段は、クラッド層の中に含められる。例えば、前記微小チャンネルおよび微小チャンバを前記クラッド層の中にエッチングすればよい。このクラッド層は、検知層の境界での顕著な不連続性を防止する等の光学的機能、または前記検知層への化学種のアクセスを制限する等の化学的機能を行ってもよい。前記クラッド層は、前記センサ部品上に一体化してもよい。
【００３６】
好ましくは、何れかの追加の機能部品の全体または一部を、前記クラッド層の中に含めることができる。加えて、前記検知層は、吸収材の形態の前記クラッド層の中に組込んでもよい。特に好ましくは、追加の機能性部品の全体を前記クラッド層の中に設けてもよく、また例えば直交電界トラック（ｑｕａｄｒａｔｕｒｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄ ｔｒａｃｋｓ）または他の微小流体装置のような装置を含んでもよい。
【００３７】
従来の供給源から生じた電磁気放射線は、多くの方法で前記検知部品の中に伝搬させることができる。好ましい実施例において、放射線は前記センサ部品の端面を介して単純に入力される（これは、時には「端面ファイアリング法」として説明される）。好ましくは（不可欠ではない）、電磁気放射線源は、可視光範囲内の波長を有する入射電磁気放射線を与える。好ましくは、当該センサ装置は、入射電磁気放射線を前記部品の中に伝搬させるための伝搬手段を具備する。例えば、一以上のカップリング格子またはミラーを使用することができる。カップリング格子またはミラーではなく、テーパ端カプラー（ｔａｐｅｒｅｄ ｅｎｄ ｃｏｕｐｌｅｒ）を使用して、最下層の導波路に光を伝搬させてもよい。
【００３８】
この入射電磁気放射線は、適切な偏光手段を使用して望み通りに配向（例えば面偏光）させることができる。所望であれば、レンズまたは同様の微小集光手段を使用して、この入射電磁気放射線を収束させてもよい。
【００３９】
異なる周波数の電磁気放射線を（同時または逐次的に）使用することは、センサ部品の寄与を変化させ、更には当該装置の有用性を高めることができる。
【００４０】
多重モードの励起によって、有用な追加の情報を得ることができる。例えば、干渉パターンの外側領域および内側領域を比較することにより、外側領域の厚さ変化によって誘導された屈折率変化の範囲、および内側領域における物理化学的変化によって影響された程度を決定することが可能である。
【００４１】
従って、当該センサ装置は、センサ部品にＴＭモードの電磁気放射線を照射するための第一の照射手段と、センサ部品にＴＥモードの電磁気放射線を照射するための第二の照射手段とを具備する。二つのモードの相対的位相変化を使用して、検知層で生じる光学的変化の量および性質を特定することができる。例えば、検知層の有効屈折率における変化を、寸法（例えば膨張または収縮）および／または組成における特定の変化に帰結させることが可能であるかも知れない。また、この二つのモードの相対的位相変化を使用して、よりコンパクトな構造を用いたときに後続の層で起きる変化を同定してもよい。便宜なことに、二つのモードのキャパシタンスおよび屈折率は、吸収層で生じる変化についての更なる情報を生じる。
【００４２】
センサ装置上においてリアルタイムで、真性屈折率の変化から有効膜厚変化を求めるために、横方向の電気的位相変化および磁気的位相シフトを、逐次的または同時に比較してもよい。
【００４３】
電磁気放射線を変調して（例えば振幅、周波数、または位相）、センサ装置の属性に関する追加の情報を提供してもよい。
【００４４】
センサ部品からの電磁気放射線が自由空間の中にカップリングするときに、干渉パターンが発生され、従来の方法で記録することができる（例えば、ＷＯ−Ａ−９８／２２８０７を参照されたい）。局部環境の変化に対するセンサ部品の光学的応答は、干渉パターンにおけるフリンジの移動から測定することができる。例えば、センサ部品における放射線の位相シフト（例えば、参照二次導波路に対して二次導波路において誘導される）を測定すればよい。次いで、局部環境における化学的、生物学的もしくは物理的刺激の導入または該刺激の変化に関連した興味或る性質に関する推論を行うことができる。
【００４５】
本発明のセンサ装置は、局部環境における材料の屈折率の変化が測定可能で、且つそれ自身が位相シフトを表す光学的応答（例えば、二次導波路の下流における電磁気放射線の透過率のエバネッセントモードでの変化）に影響するように構成すればよい。例えば、局部環境における材料の屈折率変化は、化学反応の結果として生じ得るであろう。二次導波路において提示または誘導される測定可能な応答（例えば位相シフト）は、検知層の誘電的特性における変化（例えば有効屈折率の変化）の結果である可能性があり、これは寸法および／または組成因子の寄与に帰結するものである。例えば、干渉パターンの移動は、電磁気放射線がセンサ部品を通過する際に、二次導波路に生じる位相シフト（例えば参照二次導波路に比較して）を推論するために使用することができる。この相対的位相シフトは、局部環境における化学的、生物学的もしくは物理的刺激の導入、または該刺激の変化による検知層の有効屈折率に生じる変化に直接比例する。
【００４６】
更に、干渉フリンジの移動は、電磁気放射線強度の変化を測定する単一の検出器、または多くのフリンジもしくは全体の干渉パターンに生じる変化をモニターする複数の検出器を使用して測定することができる。この一以上の検出器は、一以上の光検出器を含むことができる。二以上の光検出器を使用する場合、これら検出器をアレイに構成することができる。
【００４７】
当該センサ装置の一実施例において、電磁気放射線源および一以上の検出器は、当該装置と共に単一のアセンブリーに一体化される。
【００４８】
センサ部品はその幅を横切って励起され、また二次元フォトダイオードアレイ（または同様のもの）を使用して、センサ装置（例えばアレイセンサ）の「ストリップ」を効果的に応答指令信号を送ればよい。これは、センサ部品の表面での事象に関する空間的に解像された情報を与えるために、同時にまたは逐次的に二以上の軸を横切って実施することができる。
【００４９】
センサ装置にバイアスするのを可能にするために、センサ部品には任意に外乱（例えば熱的外乱）を加えてもよい。これは、化学的または物理的刺激により生じた正確な光学的応答（例えば位相シフト）の決定を可能にする
複数の電磁気放射線検出器ユニット（例えばアレイ状）および／または複数の電磁気放射線源を使用して、センサ部品の別々の領域において、局部環境の変化に対する応答を同時に測定してもよい。或いは、センサ部品に対する電磁気放射線検出器および電磁気放射線源の位置を変えて、当該センサ部品の別々の領域での応答に関する情報を提供してもよい。例えば、同じ刺激または異なった刺激の存在により引起こされた局部環境の変化に対する別々の応答を、当該センサ部品の別々の領域において測定してもよい。第一の例では、同じ刺激の濃度勾配が推定される。第二の例では、局部環境での変化に対する、異なる領域における異なる反応が測定される。この目的のために、好ましい装置はエバネッセントモードの汎用性を使用し、また複数の別々の検知層または検知領域を具備する。
【００５０】
測定は、一次元（線形）のフォトダイオードアレイまたは単一のピンホールフォトダイオードを使用して、複数の均一に処理されたセンサ上で行えばよい。例えば、三つの別々のセンサ部品、即ち、一つは露出され、一つは表面が官能化され、一つは単相応答のために適切な厚さにコーティングされた部品を使用することができる。
【００５１】
便宜的には、検知層または検知導波路の表面に接触して配置された電極が、キャパシタンスを同時に測定することを可能にする。これらの電極は、複数の平面導波路に沿って配置された平行なプレートの形態でもよく、または検知導波路もしくは検知層の頂面および底面またはそれ隣接して配置された、入り組んだもしくは曲りくねった系としての形態であってもよい。曲りくねった系の場合、電極を形成する金属は過剰な量の光を吸収する原因であり、従って、光学的測定には利用されない隣接構造物上でキャパシタンスが測定される。
【００５２】
検知層は、石英結晶または表面音波微量天秤上に堆積させればよい。これは、吸収された試験材料の単位質量当りの膨潤、または単位質量あたりの屈折率変化の測定を可能にするであろう。
【００５３】
本発明の更なる側面から見ると、局部環境における化学的、生物学的または物理的刺激の導入または該刺激の変化に関連した特性を測定するための方法であって：
上記で定義したセンサ装置を準備することと；
前記局部環境において、前記化学的、生物学的または物理的刺激を導入し、または該刺激を変化させることと；
前記センサ部品に電磁気放射線を照射することと；
前記センサ部品の光学的応答を測定することと；
前記抗医学的応答を、前記化学的、生物学的または物理的刺激の導入または該刺激の変化に関連した特性に関連付けることと
を具備した方法が提供される。
【００５４】
好ましくは、この本発明の方法は、干渉パターンにおける移動を測定することと；該移動を、前記化学的、生物学的または物理的刺激の導入または該刺激の変化に関連した特性に関連付けることとを含む。
【００５５】
好ましくは、本発明の方法は、前記センサ部品の異なる複数の領域において、複数の別々の応答を測定することを含む。
【００５６】
好ましくは、本発明の方法はエバネッセントモードで行われる。好ましくは、複数の照射源および／または複数の検出器が用いられる。
【００５７】
測定の曖昧さは、二重モードの照射および測定を行うことによって低減させることができ、それによって特性を更に向上させることができる。従って、好ましい実施例において、本発明の方法は、
前記センサ部品にＴＥモードで電磁気放射線を照射することと；
前記センサ部品にＴＭモードで電磁気放射線を照射することと；
前記センサ部品の光学的応答をＴＥモードで測定することと；
前記センサ部品の光学的応答をＴＭモードで測定することと
を含む。
【００５８】
ＴＥおよびＴＭモードでの測定を利用することにより、有利なことに、前記単相応答から、前記刺激に関連した一以上の追加の特性（例えば検知材料上の刺激物質の濃度）を推定することが可能である。これを実施できる方法は、他に記載されている（例えば、ＷＯ−Ａ−０１／３６９４６）。
【００５９】
更なる側面から見ると、本発明は、本発明の第一の側面に従うセンサ装置の使用であって、（１）問題の刺激物質（例えば薬剤化合物）の分配係数を測定するため、または（２）検知材料の膨潤を測定するための使用を提供する。
【００６０】
検知材料の膨潤を測定するための好ましい使用において、前記センサ装置は、検知層の有効屈折率の変化に対する寸法因子の寄与が支配的になるようにキャリブレートされる。
【００６１】
問題の刺激物質（例えば薬剤化合物）の分配係数を測定するための好まし使用において、該センサ装置は、検知層の有効屈折率の変化に対する組成因子の寄与が支配的になるようにキャリブレートされる。
【００６２】
更なる側面から見ると、本発明は、上記で定義したセンサ装置を製造するための方法であって：
（Ａ）前記刺激物質の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対して、測定可能な応答を誘導または提示できる検知材料を含むセンサ部品を得ることと；
（Ｂ）前記センサ部品を、その検知材料の少なくとも一部を前記局部環境に露出させるように配置することと；
（Ｃ）前記刺激の導入および該刺激の変化により生じた局部環境の変化に対して単相応答を誘導または提示するように、前記検知材料を適合させることと
を含む方法を提供する。
【００６３】
好ましくは、前記工程（Ｃ）は、
（Ｃ１）前記センサ部品において、前記検知材料によって単相応答が誘導または提示される該検知材料の特定の厚さを測定することを含む。
【００６４】
好ましくは、前記工程（Ｃ）は、
ある範囲の厚さに亘って、位相変化に対する検知層の厚さを測定することと；
単相応答が生じる特定の厚さを同定することとを含む。
【００６５】
本発明のセンサ装置は、有用なことに、化学分析の目的で、現存のクロマトグラフィー分析器（例えばＨＰＬＣ分析器）の中に組込むことができる。
【００６６】
屈折率測定計は、このような測定のために現在のところ好都合であるが、しばしば反応性が乏しく、また温度依存性であることが分っている。
【００６７】
更なる側面から見ると、本発明は、クロマトグラフィー分離手段および以下で定義する一以上のセンサ装置を具備する分析器（例えばＨＰＬＣ分析器）を提供する。
【００６８】
本発明の分析器において、前記検知材料（例えばその厚さ）は、化学的刺激の導入または該刺激の変化によって生じた局部環境の変化に対して、単相応答を誘導または提示し、且つ該応答が、前記検知材料の有効屈折率の変化に対する組成因子の支配的な寄与に帰因するように適合させることができる。
【００６９】
典型的には、当該センサ装置は、クロマトグラフィー分離手段の下流の分析を実施するために用いられる。このような分離は、気相または液相で行うことができ、典型的には、該クロマトグラフィー分離手段は適切なカラムである。当該センサ装置は、このカラムに直接接続すればよい。
【００７０】
前記検知材料は吸収体、典型的にはポリマーまたはオリゴマー（例えば、Ｃ１８−炭化水素オリゴマーのようなＣ１８−オリゴマー）である。該オリゴマーは、使用中の剥離または溶解に抵抗するようにセンサ部品の表面に化学的に結合されてもよく、また薄い検知層を形成するために短くてもよく（例えばＣ３）、または非常に厚い検知層を形成するように非常に長くてもよい（例えばＣ１５０）。このオリゴマーは、吸収特性を変化させるために、当業者によく知られたプラクティスに従って選択すればよい。例えば、ポリエーテル（例えばポリエチレンオキシド）は、Ｃ１８炭化水素オリゴマーよりも広範囲の化学的刺激物質を吸収するであろう。当該検知材料（例えばセンサコーティング）は、異なるアナライトに対して同様の応答を生じるように選択してもよい（所謂、「汎用ＨＰＬＣ検出器」材料）。検知材料は何れかの慣用技術、例えばポリマースピンニング、浸漬、またはプラズマ重合によって、センサ部品の表面に適用すればよい。
【００７１】
好ましい実施例においては、一以上のセンサ装置およびクロマトグラフィー分離手段が共通の基板（シリコン基板）上に一体化される。この実施例では、エバネッセントモードを使用するのが好ましい。
【００７２】
本発明による分析器の一つの実施例は、クロマトグラフィー分離手段（例えばカラム）の下流に二以上のセンサ装置を具備する。核センサ装置のセンサ部品の応答を測定することにより、有利なことに、温度またはｐＨの変化のような、時間依存性の因子を測定することが可能である。
【００７３】
共通基板上に複数のセンサ装置およびクロマトグラフィー分離手段が存在する分析器は、更に、複数の流体経路（例えば微小チャンバおよび微小チャンネル）および複数の電磁気放射線経路を具備する。
【００７４】
ここで使用する「光学的」の用語は、電磁気放射線スペクトルにおける如何なる波長の放射線、またはこのような放射線の選択的な不存在（掩蔽装置（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ））をも意味する。
【００７５】
次に、非限定的意味において、添付の図面を参照して本発明を説明する。
【００７６】
図１は、検知層の厚さが変化するに伴って、エバネッセント型のセンサ装置から誘導される位相変化のデータを示している。
【００７７】
図２および図３は、本発明のセンサ装置の一実施例を概略的に示す平面図および側面図である。
【００７８】
当該システムの一つの実施例が、図２に概略的に示されている。この実施例はエバネッセント導波路干渉計であり、これは試験材料の表面カバレッジの程度、および一定の刺激物質が試験材料バルクと刺激物質を含有する媒質との間で分配される程度を、同時に測定するように設計されている。
【００７９】
適切な光源（図示せず）によって、平面偏光した放射線が発生される。この放射線はレンズまたは微小焦点物体２を使用して集光され、センサ部品（Ｂ）へと通過される。この実施例において、当該構造はシリコン基板４、二酸化シリコン透明導波路５ａおよび５ｂ、オキシ窒化シリコン二次導波路６ａ、オキシ窒化シリコン参照二次導波路６ｂ、第一の検知層７ａ、第二の検知層７ｂ、検知領域７ｃから製造される。励起放射線は、これらの検知層および検知領域と相互作用するが、それらの特性は下記の通りである。
【００８０】
７ｃは、コーティングを有していない；
７ａは、刺激物質への露出から単相応答を誘起するのに十分な厚さの、試験材料の第一の検知層である。
【００８１】
７ｂは、刺激物質への露出から単相応答を誘起するのに十分な厚さの、試験材料の第二の検知層である。
【００８２】
７ａ、７ｂおよび７ｃの夫々は、三つの別々のセンサに設けることもできるであろう。７ｃの目的は、センサが受ける刺激物質を含有する媒質の屈折率における何らかの変化を補償するための、参照領域として作用することである。７ａは、試験材料が刺激物質を含有する媒質二曝されたときに生じる膨潤の程度の尺度を提供するものであり、この目的のために、７ａの厚さは、寸法因子の寄与が組成因子の寄与に勝るようにキャリブレートされている。７ｂは、試験材料と、刺激物質が含まれる媒質との間での刺激物質の分割の尺度を提供するものであり、この目的のために、７ｂの厚さは、組成因子の寄与が寸法因子の寄与に勝るようにキャリブレートされている。
【００８３】
この装置は、二次導波路６ａに侵入する放射線の量を、参照二次導波路６ｂに侵入する放射線の量とバランスさせるために最適化される。センサ部品Ｂを下流へと通過した後、出力放射線は自由空間の中へとカップリングして、干渉パターン８を生じる。このパターンは、二次元光検出器アレイ９を使用して記録される。該パターンは、参照二次導波路と比較したときの、二次導波路において誘導された相対的位相シフトを決定するために使用される。この相対的位相シフトは、二次導波路６ａの表面に堆積された検知層７ａおよび７ｂにおいて生じた変化に直接比例する。当該センサ装置は、表面効果およびバルク効果の両者に関して光検出器アレイ９上で空間的に解像される情報を提供し、また検知領域７ｃを使用して、当該センサ装置が曝される刺激物質の媒質中での外部振動を補償する。
【００８４】
図１のデータは、頂面に堆積された問題のフィルムを備えた、図３に示したタイプのエバネッセント型干渉装置に由来するものである。当該センサ部品は下記の特性を有していた。
【００８５】
【表１】
2004506893.tif 000003
厚さを変化させたポリイソブチレン（ＰＩＢ；ｎ＝１．５０）膜の挙動を、５０％飽和のトルエン（ｎ＝１．４９）およびシクロヘキサン（ｎ＝１．４２）の上記に露出させて試験した。
【００８６】
その結果を、相対的位相変化 ｖｓ 膜厚の単位で示した。膨潤の際の膜厚増大は、超薄膜領域の応答を支配する。薄膜限界においては、トルエンおよびシクロヘキサンの両方の屈折率がＰＩＢの屈折率よりも低いにもかかわらず、相対的な位相増大が見られる。これは、有効屈折率の増大に関連している。膨潤による膜厚の増大は、この膜厚レジメにおけるバルク膜の屈折率減少を支配する。より厚い膜では、組成による負の屈折率変化が明らかになる。より厚いレジメでは、この膜厚増大効果は無視できるようになり、相対的位相減少は屈折率におけるバルク減少によって支配される。
【００８７】
要約
膜の有効屈折率の変化に寄与する本質的に二つの因子が存在し、殆どの厚さにおいて、当該センサ装置の応答は二相性の応答である。一定の膜厚でのみ、一方または他方の寄与因子が支配的になり、センサ装置から単相応答が誘起されるであろう。単相応答を与える膜厚は試験材料に依存し、経験的に決定され得るであろう。与えられた例では、典型的には１．６μｍよりも大きい厚さが単相応答を示し、ここでは組成因子の寄与が寸法因子の寄与に勝る。
【００８８】
例２
組成効果から寸法効果を区別するために例１で説明した方法は、例えば分配係数の測定を可能にする重要なパラメータを解明するために重要である。特に、厚さが正確に選択されない場合にはゼロ相の応答が見られ、試験材料の分配挙動に関して間違った仮定を導くことに留意するのが重要である。
【００８９】
例として、以下のステップは、化学会社が新規な化学的（例えば薬物）化合物を迅速にスクリーニングして、それらの分配係数を決定する方法を概略的に説明している：
（１）上記で説明したタイプのセンサ装置の表面をコートするポリマーを選択する。
【００９０】
（２）一連の標準を使用して該ポリマーコーティングをキャリブレートし、異なる厚さでの光学的応答を決定する。
【００９１】
（３）単相応答を誘導する厚さを選択する（例１参照）。
【００９２】
（４）上記で説明したタイプのセンサ装置を、選択された厚さのポリマーでコートする。
【００９３】
（５）該センサ装置を補助的器具に適合させて、センサアセンブリーを作製する。
【００９４】
（６）該センサアセンブリーを化学会社に供給する。
【００９５】
（７）該化学会社は前記センサ装置を再キャリブレートする。
【００９６】
（８）前記化学会社は一連のサンプルを実行し、夫々の応答を標準と比較して、ｌｏｇｐ係数を決定する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、検知層の厚さが変化するときに、エバネッセント型のセンサ装置から誘導される位相変化のデータを示している。
【図２】図２は、本発明のセンサ装置の一実施例を概略的に示す平面図である。
【図３】図３は、本発明のセンサ装置の一実施例を概略的に示す側面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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