(57)【要約】プソイドエフェドリンのようなアドレナリン作動性αアゴニストは、副鼻腔炎又は洞発作を予防するのに使用されることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
副鼻腔炎又は洞発作をそのような予防を必要としているヒトにおいて予防する方法であって、前記ヒトに治療有効量のアドレナリン作動性αアゴニストを投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、前記アドレナリン作動性αアゴニストが、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、及びエフェドリンであって、これら化合物の塩、鏡像体及びラセミ混合物を含むものからなる群から選択されるメンバーである方法。
【請求項３】
副鼻腔炎又は洞発作を患っているヒトにおける副鼻腔炎又は洞発作の頻度を少なくする方法であって、前記ヒトに治療有効量のアドレナリン作動性αアゴニストを投与することを含んでなる方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法であって、前記アドレナリン作動性αアゴニストが、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、及びエフェドリンであって、これら化合物の塩、鏡像体及びラセミ混合物を含むものからなる群から選択されるメンバーである方法。
【請求項５】
副鼻腔炎又は洞発作の予防のための予防的処置の方法であって、副鼻腔炎又は洞発作に罹り易いヒトに有効量のアドレナリン作動性αアゴニストを投与することを含んでなる方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法であって、前記アドレナリン作動性αアゴニストが、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、及びエフェドリンであって、これら化合物の塩、鏡像体及びラセミ混合物を含むものからなる群から選択されるメンバーである方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、急性副鼻腔炎及び洞発作 （ｓｉｎｕｓ ａｔｔａｃｋ） の予防に関し、より具体的には、うっ血除去剤を含有する薬学的に許容できる組成物を、有効量で、かつ急性副鼻腔炎及び／又は洞発作が予防されるような状態の自然サイクルに関して早期である時間枠で、投与することに関する。
【０００２】
【発明の背景】
副鼻腔は、ヒトの鼻の中央線のどちらの側にも対称的に見られる４対の骨性空洞である。この４つの副鼻腔は、上顎洞、櫛骨洞、前頭洞及び蝶形骨洞として知られている。
各々の洞及び気道の内部表面は、概して、粘液、つまり鼻と喉の壁を潤滑化する粘稠な流体を分泌する粘膜の上張りで覆われている。分泌された粘液は、洞を包含する気道の内部表面を保護し、そして吸入された空気中に混ざったあらゆる小粒子を捕捉して、それらが低部の気道に到達するのを阻止するのに役立つ。成人では、それら洞の腺粘膜細胞は、２４時間内に１〜２リッターの分泌液を生成すると報告されている。Ｎｅｗｔｏｎ，“Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ，” ２４（４） Ｐｒｉｍ． Ｃａｒｅ ７０１−１７ （１９９６）を参照のこと。
この流体の全ては、それら洞の各々を鼻の内部に連絡させている小孔（ｏｓｔｉａ） と呼ばれる小さな骨性の溝を通って洞から排出されなければならない。その流体は、粘膜の細胞から突起する数千の繊毛の統制された運動を介して決められた流れで小孔に噴射される。各々の小孔は、直径が約１〜３ｍｍで長さは数ｍｍである。例えば、Ｍｅｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ ｏｎ Ｏｓｔｉａｌ ａｎｄ Ｎａｓａｌ Ｐａｔｅｎｃｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｓｉｎｕｓ” １０１ Ａｃｔａ Ｏｔａｌａｒｙｎｇｏｌ． ４９４−５００ （１９８６）； Ａｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇａｓ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｏｓｔｉｕｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｓｉｎｕｓ，” ７９ Ｕｐｓａｌａ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ． １７７−８６ （１９７４）； ａｎｄ Ｗｉｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．， “Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ，“９（１） Ｊ． Ｇｅｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｏｄ． ３８−４５ （１９９４） を参照のこと。小孔は、洞からの流体の移動を可能にし、かつ洞と鼻の間の空気の交換を可能にする洞内の唯一の開口である。小孔の内部表面は、洞及び気道を上張りする粘液と同じ粘液で覆われている。３つの前方洞（前方櫛骨洞、前方上顎洞、及び前方前頭洞）は、全て、中央道（ｍｉｄｄｌｅ ｍｅａｔｕｓ） と呼ばれる鼻の閉端領域で終止する小孔から排出する。この小孔と鼻道の集合体は、広く小孔道複合体と言われている。
【０００３】
風邪のときに存在するうっ血のようなあらゆる理由から洞が詰まると、正常な排出を起こすことができず洞の感染が起こり得る。急性副鼻腔炎は、通常は副鼻腔の粘膜の細菌感染が伴う、普通は２１日間まで続く炎症である。慢性副鼻腔炎は、後鼻腔排出又は鼻孔排出の持続、圧迫感のある鼻孔うっ血、頭痛、洞感染及び鼻孔ポリープによって特徴付けられる状態である。
典型的な副鼻腔炎の場合には、小孔及び洞の両方を上張りする粘膜組織が、上部呼吸道感染（例えば、風邪ウイルス又はアレルギー性鼻炎によって起こる）のために腫れる。この粘膜の腫れは、小孔の閉塞をもたらす。一旦、洞の小孔が部分的に又は完全に閉塞すると、洞腔内への酸素流が阻害される。
急性副鼻腔炎については、この突然の現象は、害された副鼻腔洞から流体を排出する小孔の閉塞であるという良好な一致が文献中に存在する。例えば、Ａｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，前掲； Ｗｉｌｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， 前掲； Ｓｌａｖｉｎ，“Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ − Ｐｒｅｓｅｎｔ Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｔ，” １２（３） Ａｌｌｅｒｇｙ Ｐｒｏｃ． １６３−５ （１９９１）； Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｕｔｅ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ，” １０（１） Ｓｅｍｉｎ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｉｎｆｅｃｔ． １４−２０ （１９９５）； Ｄｒｅｔｔｎｅｒ，“Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐａｒａｎａｓａｌ Ｓｉｎｕｓｅｓ ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，” ５（４） Ｃｌｉｎ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ ２７７−８４ （１９８０）； Ｇｏｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ： Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ，” ４５（５） Ａｍ． Ｆａｍ． Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ２１９０−９ （１９９２）； 及び Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ “Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ． Ｈｏｗ ｔｏ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ａｎｄ Ｔｒｅａｔ ｉｔ，” ９１ （５） Ｐｏｓｔｒａｄ． Ｍｅｄ． ２８１−６， ２８９−９２ （１９９２）を参照のこと。小孔の閉塞に続いて、害された洞内の酸素が減少し、それが急性副鼻腔炎への第２の主な寄与因子と見做されるという良好な一致も文献中に存在する。
【０００４】
酸素が低レベルであると、繊毛運動及び顆粒球（白血球）機能を損なわれる。統制された粘液の移動と小孔を通る排出の欠如は、進行中の粘液分泌（約１Ｌ／日又はそれを越える）と一緒になって、害された洞内で流体レベルを高くし、深い痛みと圧迫感をもたらす。時間が経過すると、粘液の滞りが、低酸素レベルと組み合わさって、細菌が増殖する最適環境を提供する。滞っている粘液をどろどろにして、繊毛を破壊して更に粘膜−繊毛浄化作用を損なわせる。起こる細菌感染は、洞及び小孔の粘膜の炎症の第２ラウンドを起こさせる。この二次的な粘液の濃厚化は、更なる詰まりと小孔の閉塞を起こす。この最終現象は始まりへと戻るので、この流れは“副鼻腔炎サイクル”と言われる。この癖の悪いサイクルは、二次的細菌感染が初期の炎症傷害よりも重大な粘液濃厚化を起こすという事実から自然に解消されるものではなく、より大きく、洞の流体の小孔を通る排出、並びに害された洞内への酸素移動を損なう。
【０００５】
副鼻腔炎の治療は、一般に、症状が既に露見した後に探索される。最も多い状態の改善策は、洞の排出に焦点が置かれる。鼻孔うっ血除去剤（典型的には鼻孔スプレー剤又は点鼻薬の形態）、生理食塩水鼻孔スプレー剤や他の鼻孔湿潤剤、及び湿熱が、洞の排出を助けるのに役立つ。加えて、医師は、通常、副鼻腔炎の成熟し切った状態に付随する細菌を死滅させる抗生物質を処方するであろう。洞の領域上へ適用される蒸気吸入及び温暖圧迫、鎮痛剤、及び抗炎症剤も、不快感を静めるよう作用する。Ｄｒｕｃｅ，“Ａｄｊｕｎｃｔｓ ｔｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ，” １０３ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ． Ｈｅｅｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ． ８８０−８８３ （１９９０）を参照のこと。
フェニルプロパノールアミン及びプソイドエフェドリンのようなアドレナリン作動性αアゴニスト又は交感神経様作用薬は、急性上顎洞炎を患っている患者における上顎小孔の大きさを有意に増加させることが示されている。上掲の Ｍｅｌｅｎ ｅｔ ａｌを参照のこと。
【０００６】
より重いか又は慢性である副鼻腔炎については、鼻孔及び洞に正常な機能を戻したり、小さな洞及び小さな鼻孔通過能しか有さない患者の洞を拡大したりするには、特に数年治療を続けたのに依然として洞遮断を患っている患者では、しばしば手術が必要である。上顎洞炎は、一般に、洞嚢洗浄を繰り返すことで治療されてきた。
副鼻腔炎が起こる前にそれを予防することにより、そのような不快で潜在的に有害な療法の必要性を回避することが好ましい。
例えば、Ｐｉｃｃｉａｎｏへの米国特許第５，８９７，８７２号は、副鼻腔炎を予防及び／又は治療する方法であって、患者に少なくとも０．００１％のヨウ素を含有する鼻孔湿潤性生理食塩水を投与することを含んでなる方法を開示している。
前述の副鼻腔炎の治療法の存在にもかかわらず、副鼻腔炎及び洞発作が起こる前にそれを予防する別の方法を提供することが望まれる。
本明細書で引用される全ての文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００７】
【発明の要旨】
本発明は、副鼻腔炎又は洞発作をそのような予防を必要としているヒトにおいて予防する方法であって、前記ヒトに治療有効量のアドレナリン作動性αアゴニストを投与することによる方法に向けられている。
本発明は、副鼻腔炎又は洞発作を患っているヒトにおける副鼻腔炎又は洞発作の頻度を少なくする方法であって、前記ヒトに治療有効量のアドレナリン作動性αアゴニストを投与することを含んでなる方法にも向けられている。
本発明は、更に、副鼻腔炎又は洞発作の予防のための予防的処置の方法であって、副鼻腔炎又は洞発作に罹り易いヒトに有効量のアドレナリン作動性αアゴニストを投与することを含んでなる方法に向けられている。
本発明で使用されるアドレナリン作動性αアゴニストは、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、及びエフェドリンであって、これら化合物の塩、鏡像体及びラセミ混合物を含むものからなる群から選択されるメンバーであることができる。
【０００８】
【好ましい態様の詳細な説明】
本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容できる物質（以下では“主要活性物質”ということがある）を投与して、狭くなった小孔の大きさを拡大することにより、副鼻腔炎における一次的な初期段階に直接に反作用することを含んでなる。この反作用は２重である。本発明により処置された小孔で清浄にされた粘液排出への通路が、細菌増殖を支援する流体の蓄積を阻止するだけでなく、必要とされる洞内への酸素流の通路が、正常な繊毛運動及び顆粒球機能を維持する。上顎小孔の直径が大きくなるにつれて、気体交換比率の劇的な増加が起こる。上掲の Ａｕｓｔ ｅｔ ａｌ を参照のこと。同じように、上顎小孔の直径が大きくなるにつれて、洞空の９０％気体交換に要する時間が劇的に減少する。加えて、本発明により処置された小孔を維持するのに有効なうっ血除去剤の量が、成熟し切った状態の自然サイクルにおいて先んじるか又は早期である時間枠で投与されることが提案される。そのような早期のうっ血除去剤療法の施与は、副鼻腔炎及び／又は洞発作を予防するための新規でユニークな提案である。
【０００９】
主要活性物質は、小孔を拡張させ及び／又はその小孔の収縮を阻止できなければならない。適する物質の好ましい例には、プソイドエフェドリン、その塩、その鏡像体及び／又はラセミ混合物のような、アドレナリン作動性αアゴニスト又は交感神経様作用薬が含まれる。他の適する物質には、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン及びエフェドリン、及びそれらそれぞれの塩、鏡像体及びラセミ混合物が含まれる。
プソイドエフェドリン及びフェニルプロパノールアミンは、小孔の空気の流れに加えて鼻孔の空気の流れを改善するという追加の利点を有する。この追加の作用が、小孔から害された洞内へ通る酸素の量を増加させる。
【００１０】
本主要活性物質は、薬学的に有効な組成物で提供される。その組成物は、好ましくは、経口投与に適合した剤形で提供されるが、経鼻剤形のような他の形態も適する。
本主要活性物質は、好ましくは、プソイドエフェドリンについては１５〜２４０ｍｇ／日の変動量を１回分又は分割投与量で、並びにフェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、及びエフェドリンであって、これら化合物の塩、鏡像体及びラセミ混合物を含むものについては等価な用量で提供される。
主要活性物質に加えて、本発明の経口剤形は、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、非ステロイド系及び他の抗炎症薬剤、去痰薬、粘膜溶解薬、粘膜動力学剤（ｍｕｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ） などのような追加の活性剤を含むことができる。そのような追加の活性剤についての典型的な成人投与量は、実験的に又は種々の文献から容易に決定される。
【００１１】
本発明に使用され得る非ステロイド系抗炎症薬剤の例には、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェン・カルシウム、ナプロキセン、トルメチン・ナトリウム、インドメタシンのようなものが含まれる。
使用され得る鎮咳薬の例には、ベンゾナタート、カラミフェン・エジシレート、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸クロフェジアノールなどが含まれる。
使用され得る抗ヒスタミン剤の例には、マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デキスクロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、スクシン酸ドキシルアミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デキスブロムフェニラミンなどが含まれる。
使用され得る去痰薬又は粘膜溶解薬の例には、グアイフェネシン、トコン、ヨウ化カリウム、テルピン水和物などが含まれる。
【００１２】
本発明の方法に有用な組み合わせには、プソイドエフェドリン又はフェニルプロパノールアミンと、カルボシステインのような粘膜溶解薬又は粘膜動力学剤が含まれるかも知れない。
本活性成分は、意図する投与の形態、即ち、経口用の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に関して適するように選択されかつ慣用的な医薬プラクティスに矛盾しない、適する医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では総称して“担体”材料という）と組み合わされる。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与では、活性薬剤成分は、ラクトース、スターチ、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などのようなあらゆる経口用の非毒性の薬学的に許容できる不活性担体と組み合わされることができる。更には、望まれる場合又は必要な場合には、適する結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤もその混合物中に取り込むことができる。適する結合剤には、スターチ；ゼラチン；天然糖；コーン甘味料；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスのような天然及び合成のガムが含まれる。これら剤形での使用に挙げられ得る滑剤の中には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、限定する意味ではなく、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアーガムなどが含まれる。甘味料及びフレーバー付与剤及び保存剤も、適切な場合には含められ得る。
【００１３】
更に、本明細の組成物は、望ましくない副作用を最小にしながら治療的効果を最大にするために、１又はそれを超えるいずれかの成分の速度制御放出を提供するための持続放出形態に製剤されることができる。持続放出に適する剤形には、種々の崩壊速度の複数層を含有する積層錠剤又は活性成分が含浸されかつ錠剤形態に形状化された制御放出性ポリマー性母剤又はそのような含浸され若しくは包まれた多孔性ポリマー性母剤を含有するカプセル剤が含まれる。
本発明の予防用組成物は、十分に早期に（即ち、副鼻腔炎サイクルが、小孔閉塞及び乏しい洞通気という２つの初期段階を越えて進行する前の、その副鼻腔炎サイクルのその後の段階への進行を可能にする十分な期間の間に）投与されることを条件として、副鼻腔炎サイクルの初期形成に反作用する能力を有する。本組成物は、副鼻腔炎の圧迫の最初の兆候があるのとき程の早期でも、何らかの症状が出る前（特に、予期されるアレルギー反応、風邪やインフルエンザの早期段階）ですら、投与されることができる。興味深いことに、本発明者らは、経口抗うっ血剤が副鼻腔炎サイクルをその開始から阻止できるというそれらの能力について研究されたことがないと考える。代わりに、経口抗うっ血剤は、一旦起こってしまった急性副鼻腔炎の消退を向上させるそれらの能力についてのみ研究されてきた。
【００１４】
本発明は、副鼻腔炎の予防に限定されず、洞発作を予防する効果もある。洞発作は、患者が急性副鼻腔炎に見られる洞痛と圧迫感の症状を経験するが洞内における現実の細菌感染がない点で、急性副鼻腔炎と異なる。従って、害された小孔又は鼻孔から膿が出てこない。
本発明は、以下の実施例に言及してより詳細に説明されるが、本発明がそれによって限定されると見做されないことが理解されるべきである。
【００１５】
【実施例】
この使用例は、患者が特に副鼻腔感染を起こし易い時期に通常のやり方に基づいて投与される、持続放出性の１２０ｍｇのプソイドエフェドリン錠剤の使用である。患者ＡＢは、冬季の数カ月の間に３〜４回副鼻腔感染を起こす。彼女の症状は毎回類似している。最初の兆候は、上顎洞に（顔の頬領域において）圧迫を感じることである。これは、数時間たつと、鼻孔の詰まりを伴う同じ領域におけるあからさまな痛みへと発展する。治療しないでおくと、洞感染症が起こって鼻汁の出る量が多くなる。この段階で、その症状を緩和させるために抗生物質の処方が必要となる。冬季の数カ月の間のあらゆる症状に先立って通常のやり方に基づく医薬品の使用の開始をその患者に勧めたら、多くのあからさまな洞感染症が軽減しかつ抗生物質処方の必要性が減少した。
本発明は、具体的な実施例に言及しながら詳細に説明されたが、種々の変更や修飾が、本発明の精神や範囲を逸脱せずに成され得ることが当業者には明らかであろう。
【国際公開パンフレット】
2004508324.tif 000002
2004508324.tif 000003
2004508324.tif 000004
2004508324.tif 000005
2004508324.tif 000006
2004508324.tif 000007
2004508324.tif 000008
2004508324.tif 000009
2004508324.tif 000010
2004508324.tif 000011
2004508324.tif 000012
2004508324.tif 000013
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508324.tif 000014
【国際調査報告】
2004508324.tif 000015
2004508324.tif 000016
2004508324.tif 000017
2004508324.tif 000018
2004508324.tif 000019
2004508324.tif 000020