(57)【要約】本発明は、アパタイト構造を有するコロイドの安定な水性コロイド分散液であって、５〜１０の範囲のｐＨを有し、２０〜２５０ｎｍの範囲の数平均長さ及び１〜３００の範囲の相当アスペクト比（数平均長さ／相当直径比）を有する楕円形のコロイド又は１０〜１００ｎｍの範囲の直径を有する球形のコロイドよりなり、そして随意にイオン化形態でもよい１種又はそれ以上のアミノ酸を安定剤として含み、しかもアパタイト構造を有するコロイドが、式（Ｉ）：Ｃａ10-x（ＨＰＯ4）x（ＰＯ4）6-x（Ｊ）2-x（ここで、ｘ及びＪは請求項１に規定される如くである）に相当することからなる安定な水性コロイド分散液に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アパタイト構造を有し、５〜１０のｐＨを示し、２０〜２５０ｎｍの（数）平均長さ及び１〜３００の相当アスペクト比（（数）平均長さ対相当直径の比率）を有する楕円形の、又は１０〜１００ｎｍの直径を示す球形のコロイドより形成される安定な水性コロイド分散液であって、随意としてイオン化形態でもよい１種又はそれ以上のアミノ酸を安定剤として含み、そしてアパタイト構造を有するコロイドが、式：
Ｃａ10-x（ＨＰＯ4）x（ＰＯ4）6-x（Ｊ）2-x      （Ｉ）
［式中、
ｘは０、１又は２から選択され、
ＪはＯＨ-、Ｆ-、ＣＯ32-又はＣｌ-から選択され、
いくらかの燐酸イオン（ＰＯ43-）又は燐酸水素イオン（ＨＰＯ42-）は炭酸イオン（ＣＯ32-）によって置換することができ、そしていくらかのＣａ2+はアルカリ金属、アルカリ土類金属又はランタニド金属のＭn+金属陽イオン（ここで、ｎは１、２又は３を表わす）によって置換することができ、Ｍn+金属陽イオンが存在するときにはＭn+金属陽イオン対Ｃａ2+のモル比は０．０１：０．９９〜０．２５：０．７５であり、そしてＣＯ32-イオンによるＰＯ43-イオン又はＨＰＯ43-イオンの置換、ＪとしてのＣＯ32-イオンの導入、及び金属陽イオンによるＣａ2+陽イオンの置換は静電平衡を満たすように実施される］を有することからなる安定な水性コロイド分散液。
【請求項２】
コロイド相中の全Ｃａ2+対全Ｐのモル比が１．３〜１．７であることを特徴とする請求項１記載のコロイド分散液。
【請求項３】
コロイド相中の全安定剤対全Ｃａ2+のモル比が０．００１〜１．０であることを特徴とする請求項１又は２記載のコロイド分散液。
【請求項４】
ｘが０を表わすことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載のコロイド分散液。
【請求項５】
アパタイト構造を有するコロイドが式：Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載のコロイド分散液。
【請求項６】
安定剤が、リシン、グリシン、アスパラギン、クリアチン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、アラニン、バリン、ロイシン、それらの酸又は塩基との塩、及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項記載のコロイド分散液。
【請求項７】
安定剤が、リシン、クリアチン、グリシン、アラニン、アスパラギン、セリン、酸又は塩基とのそれらの塩、及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項６記載のコロイド分散液。
【請求項８】
アパタイト構造を有するコロイド形態のカルシウムの濃度が０．２５Ｍよりも大きい、有益には０．５Ｍよりも大きいことを示す請求項１〜７のいずれか一項記載のコロイド分散液。
【請求項９】
ａ）水溶液状態において、Ｃａ2+陽イオンの源、ＰＯ43-陰イオンの源、及び安定剤としてのアミノ酸又はかかるアミノ酸と酸若しくは塩基との塩を５〜１０のｐＨで接触させ、ここでＣａ2+陽イオンの源及びＰＯ43-陰イオンの源のそれぞれの量はＣａ2+／Ｐモル比が１〜３．５、好ましくは２〜３．２になるようなものであり、安定剤の量は安定剤／Ｃａ2+モル比が０．３〜２．５、好ましくは０．９〜２になるようなものであり、
ｂ）随意として、かくして得られた溶液を１５〜１５０℃の温度においてコロイド分散液が得られるまで熟成させる、
ことよりなる工程を含む安定な水性分散液の製造法。
【請求項１０】
工程ｂ）において、温度が４０〜１５０℃に維持されることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
工程ｂ）の終了時に得られる溶液が限外ろ過によって濃縮されることを特徴とする請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
安定剤が請求項７又は８のいずれかに規定される如くであることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
工程ａ）において、Ｃａ2+の源及びＰＯ43-の源が、ＰＯ3-の源の水溶液に安定剤を含むＣａ2+の源の水溶液を混合することによって接触されることを特徴とする請求項９〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
カルシウムの源が、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、ハロゲン化カルシウム、硝酸カルシウム及び炭酸水素カルシウムから選択されることを特徴とする請求項９〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
ＰＯ43-の源が、アルカリ金属塩及びアンモニウム塩の如きＰＯ43-、Ｈ2ＰＯ4-又はＨＰＯ42-陰イオンの塩から選択されることを特徴とする請求項９〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
工程ａ）において、ｐＨが７〜９．２に調整されることを特徴とする請求項９〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
ａ）請求項９〜１６のいずれか一項に記載の如き方法を使用することによってコロイド分散液を調製し、そして
ｂ）工程ａ）から得られるコロイド分散液からコロイドを分離する、
ことよりなる工程を実施することによって得ることができるアパタイト構造を有する水再分散性コロイド。
【請求項１８】
次の条件ａ）〜ｄ）のうちの１つ又はそれ以上が満たされることを特徴とする透明なコロイド分散液の製造のための請求項９記載の方法。
ａ）安定剤対カルシウムのモル比が０．５：１よりも大きく、好ましくは１：１よりも大きく、
ｂ）ｐＨが５〜９．５、好ましくは７〜９．５であり、
ｃ）安定剤が、随意としてイオン化形態でもよい１種又はそれ以上のアミノ酸から構成され、そしてリシン、アラニン及びそれらのイオン化形態のものから選択され、
ｄ）ＰＯ43-の源、Ｃａ2+の源及び安定剤が、安定剤を含むＣａ2+の源の溶液へのＰＯ43-の源の添加によって、又はその逆によって接触される。
【請求項１９】
条件ａ）〜ｄ）が満たされることを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１８又は１９の方法に従って得ることができるコロイド分散液。
【請求項２１】
請求項１記載の透明なコロイド分散液であって、２０〜１５０ｎｍの（数）平均長さを有する楕円形の、又は１０〜１００ｎｍの直径を有する球形のコロイドより形成され、分散液中においてコロイドの少なくとも８０％が凝集化されず、そしてコロイド中に又はコロイドの表面に存在する安定剤対全カルシウムのモル比が０．００１〜１であり、コロイド分散液のｐＨが５〜９．５であることを特徴とする透明なコロイド分散液。
【請求項２２】
安定剤が、随意としてイオン化形態でもよいアラニン及びリシン、並びにこれらの化合物の混合物から選択されることを特徴とする請求項２１記載の透明なコロイド分散液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アパタイト構造を有するコロイドの水性コロイド分散液であって、楕円形又は球形のコロイドがナノメートル寸法を示すようなコロイドの安定な水性コロイド分散液に関する。
【０００２】
これらの分散液は、随意としてイオン化形態でもよいアミノ酸タイプの安定剤によって、コロイドの表面との相互作用で安定化される。
【０００３】
楕円形のコロイドは多かれ少なかれ凝集化した形態にあり、そして一般には２０〜２５０ｎｍの（数）平均長さ及び１〜３００の相当アスペクト比（（数）平均長さ対相当直径の比率）を示す。
【０００４】
球形のコロイドは、１０〜１００ｎｍ、好ましくは１０〜６０ｎｍ、例えば、１０〜４０ｎｍの直径を示す。
【０００５】
用語「水性コロイド分散液」は、一般には、連続水性相中にコロイド寸法の微細固体粒子を分散されてなる系であって、コロイドを形成する該微細固体粒子の表面に該連続水性相中に存在する安定剤の分子又は各種イオン性部分が結合又は吸着されうるような系を意味すると理解されたい。
【０００６】
用語「アパタイト構造を有するコロイド」は、本発明に従えば、一般式：
Ｃａ10-x（ＨＰＯ4）x（ＰＯ4）6-x（Ｊ）2-x      （Ｉ）
［式中、
ｘは０、１又は２から選択され、
ＪはＯＨ-、Ｆ-、ＣＯ32-及び／又はＣｌ-から選択され、
いくらかの燐酸イオン（ＰＯ43-）又は燐酸水素イオン（ＨＰＯ42-）は炭酸イオン（ＣＯ32-）によって置換することができ、そしていくらかのＣａ2+陽イオンはアルカリ金属、アルカリ土類金属又はランタニド金属のＭn+金属陽イオン（ここで、ｎは１、２又は３を表わす）によって置換することができ、Ｍn+金属陽イオンが存在するときにはＭn+金属陽イオン対Ｃａ2+のモル比は０．０１：０．９９〜０．２５：０．７５であり、そしてＣＯ32-イオンによるＰＯ43-イオン又はＨＰＯ43-イオンの置換、ＪとしてのＣＯ32-イオンの導入、及び金属陽イオンによるＣａ2+陽イオンの置換は特にギャップの形成と共に電子平衡を満たすように実施される］を有するコロイドを意味すると理解されたい。
【０００７】
特に好ましい方法では、Ｃａ2+をアルカリ金属陽イオンによって置換するときには、後者はＮａ+である。Ｃａ2+をアルカリ土類金属陽イオンによって置換するときには、後者はＳｒ2+である。
【０００８】
Ｃａ2+をランタニド陽イオンによって置換するときには、後者はＥｕ3+、Ｅｕ2+、Ｄｙ3+又はＴｂ3+であるのが好ましい。
【０００９】
より一般的には、用語「ランタニド」は、イットリウム及び５７〜７１の原子番号を有する周期律表の元素よりなる群からの元素を意味すると理解されたい。
【００１０】
本発明の説明において記載される元素の周期律表は、“the Bulletin de la Societe Chimique de France, No.1 (January 1966)”の補遺に記載されたものである。
【００１１】
ｘ＝０のときには、コロイドはヒドロキシアパタイトコロイドである。ｘ＝１のときには、コロイドはアパタイト系燐酸トリカルシウム結晶でり、そしてｘ＝２のときには、コロイドは燐酸オクトカルシウム結晶である。
【００１２】
表現「アパタイト構造を有するコロイド」は、上記式Ｉのコロイドの加水分解によって得られるコロイドも包含する。
【００１３】
燐酸オクトカルシウムの場合には、加水分解後に式：Ｃａ8（ＨＰＯ4）2.5（ＰＯ4）3.5ＯＨ0.5のコロイドが得られる。
【００１４】
上記式において、Ｃａ2+陽イオンはＭn+金属陽イオンによって全く置換されないのが好ましい。しかしながら、いくらかのＣａ2+陽イオンが実際にＭn+金属陽イオンによって置換されるときには、Ｍn+／Ｃａ2+モル比は０．０２／０．９８〜０．１５／０．８５であるのが好ましい。
【００１５】
アパタイト構造を有するコロイドは、一般には、水溶液状態においてＣａ2+の源及びＰＯ43-の源を適当なｐＨ範囲で接触させることによって得られる。
【００１６】
通常は、アパタイト構造（この成長は、制御し制限するのが困難である）を有するコロイドが得られる。
【００１７】
粒子を形成する反応速度は極めて高い場合が多いので、ナノメートル粒子の段階で無機の重縮合を中止させるのは困難である。かくして、最後には、沈降によって分離する強い傾向を示す過度に大きい粒子が一般に得られる。
【００１８】
本発明は、その第一の面に従えば、アパタイト構造を有するコロイドの成長を制御するのを可能にし且つナノメートル寸法のコロイドよりなる安定なコロイド分散液をもたらす方法を提供するものである。
【００１９】
他の面に従えば、本発明は、比較的微細なコロイドより形成されるアパタイト構造を有するコロイドであって、２０〜２５０ｎｍの（数）平均長さ及び１〜３００の相当アスペクト比（（数）平均長さ対相当直径の比率）を有する楕円形の、又は１０〜１００ｎｍの直径を示す球形のコロイドの安定な水性コロイド分散液に関する。これらの分散液は、一般には、弱く凝集化したコロイドより形成される。寸法が小さくそして弱く凝集化したコロイドの場合には、本発明の分散液は肉眼で見て透明である。
【００２０】
用語「弱く凝集化したコロイド」は、８０％よりも大きい、好ましくは９０％よりも大きい、そして有益には９５％よりも大きい完全に分離した物体の数の百分率を意味すると理解されたい。
【００２１】
より具体的に言えば、本発明は、アパタイト構造を有し、５〜１０のｐＨを示し、２０〜２５０ｎｍの（数）平均長さ及び１〜３００の相当アスペクト比（（数）平均長さ対相当直径の比率）を有する楕円形の、又は１０〜１００ｎｍの直径を示す球形のコロイドより形成される安定な水性コロイド分散液であって、随意としてイオン化形態でもよい１種又はそれ以上のアミノ酸を安定剤として含み、そしてアパタイト構造を有するコロイドが、式：
Ｃａ10-x（ＨＰＯ4）x（ＰＯ4）6-x（Ｊ）2-x      （Ｉ）
［式中、
ｘは０、１又は２から選択され、
ＪはＯＨ-、Ｆ-、ＣＯ32-又はＣｌ-から選択され、
いくらかの燐酸イオン（ＰＯ43-）又は燐酸水素イオン（ＨＰＯ42-）は炭酸イオン（ＣＯ32-）によって置換することができ、そしていくらかのＣａ2+はアルカリ金属、アルカリ土類金属又はランタニド金属のＭn+金属陽イオン（ここで、ｎは１、２又は３を表わす）によって置換することができ、Ｍn+金属陽イオンが存在するときにはＭn+金属陽イオン対Ｃａ2+のモル比は０．０１：０．９９〜０．２５：０．７５であり、そしてＣＯ32-イオンによるＰＯ43-イオン又はＨＰＯ43-イオンの置換、ＪとしてのＣＯ32-イオンの導入、及び金属陽イオンによるＣａ2+陽イオンの置換は、特にギャップの形成と共に電子平衡を満たすように実施される］を有することからなる安定な水性コロイド分散液に関する。
【００２２】
本発明に関して、用語「楕円形のコロイド」は、平行六面体形（例えば、棒の形状にある）又は針状形のコロイドを意味すると理解されたい。
【００２３】
平行六面体形のコロイドの場合には、相当直径は、同じ平均容積及び同じ平均長さを有する針状形の相当するコロイドが有するところの直径である。
【００２４】
針状コロイドの横断面に割り当てられる相当直径は、平均横断面の直径に相当する。
【００２５】
楕円形のコロイドは、弱く凝集化したアパタイトを有するコロイドより形成される。一般的には、楕円形のコロイドは、２０〜２５０ｎｍの（数）平均長さ及び０．５〜２０ｎｍの相当直径を示す。
【００２６】
次の点、即ち、コロイドが一般には２０〜２５０ｎｍの平均長さ及び０．５〜５ｎｍの相当直径を有する針状繊維の形状にあること、並びにコロイドが一般には２０〜２５０ｎｍの平均長さ及び５〜２０ｎｍの相当直径を有する棒の形状にあることにおいて特に区別される。
【００２７】
球形コロイドは、一般には１０〜１００ｎｍ、好ましくは１０〜６０ｎｍそしてより好ましくは１０〜４０ｎｍの直径を有する。
【００２８】
本発明の分散液は、楕円形のコロイドより均一に形成されるか、又は球形のコロイドより均一に形成されるか、又は別法として楕円形のコロイドと球形のコロイドとの混合物より形成される。
【００２９】
合成されたアパタイト構造を有するコロイドは、好ましくは式（Ｉ）においてｘ＝０のコロイド、より好ましくは式：Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2のコロイドである。
【００３０】
より具体的に言えば、式（Ｉ）においてＪがＯＨ-及び／又はＦ-を表わすのが好ましい。ＯＨ-イオンはすべてＦ-イオンによって置換されることは必要でなく、ＯＨ-イオンの一部分だけをＦ-イオンによって置換することができる。
【００３１】
同様に、ＪがＯＨ-、Ｆ-、ＣＯ32-及びＣｌ-から選択されるときには、Ｊ基はすべて互いに同種であることは必要でない。
【００３２】
コロイド分散液の安定化は、安定剤の作用によって得られる。安定剤は、分散液を安定化することのみならず、水性分散液の調製中にアパタイト構造を有するコロイドの成長を制御することにも寄与する。
【００３３】
本発明に関して、安定剤は、随意としてイオン化形態でもよい天然若しくは合成アミノ酸、又はこれらの化合物の混合物である。
【００３４】
α−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子及び側基（これは、水素原子（グリシンの場合）であってよい）又は他の一価有機基を有する炭素原子を含む。
【００３５】
側基は、具体的には、アルキル基（アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びプロリンの場合）、置換アルキル基（スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリシンの場合）、アリールアルキル基（フェニルアラニン及びトリプトファンの場合）、置換アリールアルキル基（チロシンの場合）又はヘテロアルキル基（ヒスチジンの場合）であってよい。
【００３６】
これらのα−アミノ酸は、特に、ハーパー氏他の“Review of Physiological Chemistry, 16th edition, Lange Medical Publications, pages 21-24(1977)”に挙げられている。
【００３７】
本発明に従えば、用語「アミノ酸」は、β−、γ−、δ−及びω−アミノ酸も包含する。
【００３８】
用語「合成α−アミノ酸」は、ｍＲＮＡの制御下にタンパク質中に含められないα−アミノ酸、例えば、フルオロアラニンの如き弗素化α−アミノ酸、トリメチルシリルアラニン、又は
【化１】
2004534709.tif 000002
［式中、ｎ1は１〜６の整数であり、そしてｎ2は１〜１２の整数である］の如きα−アミノ酸を意味すると理解されたい。
【００３９】
合成アミノ酸は、更に、ウイリアムズ氏（発行者）他の“Synthesis of Optically Active α−Amino Acids, Pergamon Press(1989)”、エバンス氏他の“J. Amer. Chem. Soc., 112, 4011-4030(1990)”、プー氏他の“J. Amer. Chem. Soc., 56, 1280-1283(1991)”、又はウイリアムズ氏他の“J. Amer. Chem. Soc., 113, 9276-9286(1991)”に記載されている。
【００４０】
安定剤として使用することができるアミノ酸は、それらのＬ形態、又はそれらのＤ形態又は別法としてラセミ体混合物の形態にある。
【００４１】
より一般的には、好ましいα−アミノ酸基は、式：
【化２】
2004534709.tif 000003
［式中、
Ｌは、酸素原子及び／又は硫黄原子及び／又は窒素原子によって随意に中断されうるアルキル基を表わし、該窒素原子は、水素原子又はアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキル基を有し、そして該アルキル基は、−ＯＨ、−ＮＨ2、グアニジノ、カルボキシル、カルバモイル、チオール、アリール（それ自体は、以下に規定する如き同種又は異種の１個又はそれ以上のＴ基によって随意に置換されうる）から選択される１個又はそれ以上の基によって随意に置換されることができ、
Ｗは水素原子を表し、さもなければＬ及びＷは一緒になって随意に置換されうるアルキレン基を表わし、
Ｔは、ヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、カルボキシル、チオール、アルキルチオ、アルキルアミノ、カルバモイル、ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを表わす］の化合物より形成される。
【００４２】
用語「アルキレン」は、線状又は分岐状脂肪族炭化水素鎖を意味すると理解されたい。
【００４３】
アルキレン鎖の置換基は、先に規定したＴ基から選択される。
【００４４】
用語「アルキル」は、一般的には、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子そして特に１〜６個の炭素原子を含む線状又は分岐状脂肪族炭化水素鎖を意味すると理解されたい。
【００４５】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチル−１−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、１−メチルノニル、３，７−ジメチルオクチル、及び７，７−ジメチルオクチル基である。
【００４６】
特に、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、及び１−メチル−１−エチルプロピルを表わす。
【００４７】
アリールは、一般には、６〜１８個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭素環式基を表わす。
【００４８】
アリールは、単−又は多環式、そして好ましくは単−、二−又は三環式である。炭素環式基が１個よりも多くの環を含むときには、環は対で縮合させることができ又はσ−結合を介して対で結合させることができる。
【００４９】
アルール基の例は、フェニル、アントリル、ナフチル又はフェナントリルである。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、一般には、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む複素環式基を意味すると理解されたい。
【００５１】
ヘテロアリール基は、単−及び多環式基、そして好ましくは単−、二−又は三環式基を包含する。
【００５２】
多環式基の場合には、これらは、対で縮合された（例えば、オルト縮合又はペリ縮合された）、即ち、共通して少なくとも２個の炭素原子を含む単環式化合物より構成されることを理解されたい。好ましくは、各単環式化合物は、３〜８個そしてより好ましくは５〜７個の員を含む。
【００５３】
好ましくは、複素環を構成する単環式化合物の各々は１〜４個のヘテロ原子、そしてより好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む。
【００５４】
特に、次の点、
・５−又は７員単環式複素環式化合物、例えば、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、フラザン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チアジン、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾール及びチアジアゾールから選択されるヘテロアリール、
・各単環が５〜７個の環員を含む二環式ヘテロアリール、例えば、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ［１，３，４］トリアジンの如き）、ピラゾロピリミジン及びプテリジンから選択されるもの、及び
・各単環が５〜７個の環員を含む三環式ヘテロアリール、例えば、アクリジン、フェナジン又はカルバゾール、
が区別される。
【００５５】
表現「Ｏ及び／又はＳ及び／又はＮによって随意に中断されうる」は、炭化水素鎖の任意の炭素原子を酸素及び／又は硫黄及び／又は窒素原子によって置換することができることを意味するが、この炭素原子が該炭化水素鎖の末端のうちの片方に位置されることは不可能である。この炭化水素鎖（これは、アルキル基であってよい）は、いくつかの酸素及び／又は硫黄及び／又は窒素原子を含むことができ、そしてヘテロ原子は、少なくとも１個の炭素原子、好ましくは少なくとも２個の炭素原子によって互いに隔離されるのが好ましい。
【００５６】
アルキレン鎖が窒素原子によって中断されるときには、後者は水素原子又はアルキル基を有するのが好ましい。
【００５７】
特に有益な態様では、使用される安定剤は、リシン、グリシン、アスパラギン、クリアチン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、アラニン、バリン、ロイシン、それらの酸又は塩基との塩、及びそれらの混合物から選択される。
【００５８】
より一層好ましい態様では、安定剤は、リシン、クリアチン、グリシン、アラニン、アスパラギン、セリン、それらの酸又は塩基との塩、及びそれらの混合物から選択される。
【００５９】
また、安定剤は、アミノ酸と塩基又は酸との、好ましくは無機酸又は塩基との塩であってよい。
【００６０】
無機酸の例としては、硝酸、燐酸、ホスフィン酸、ホスホン酸、塩酸、スルホン酸及び硫酸を挙げることができる。
【００６１】
無機塩基の例としては、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属及び水酸化アンモニウムタイプの塩基を挙げることができる。
【００６２】
安定剤は、随意としてイオン化形態でもよい１種又はそれ以上のアミノ酸より構成されることができる。
【００６３】
安定剤は、一般には、コロイド分散液の連続媒体中に遊離の形態で存在するか、又はコロイドの表面に吸着若しくは結合されか、又は分散液の連続相中にＣａ2+と相互作用の状態で存在する。
【００６４】
コロイド相は、主として、先に規定した如きアパタイト構造を有する。有益には、このアパタイト構造は、コロイド相の５０重量％よりも多く占め、好ましくは７５重量％よりも多く占め、より好ましくは８０重量％よりも多く占め、例えば８５重量％よりも多く占める。
【００６５】
コロイド相は、Ｃａ（Ｈ2ＰＯ4）2、ＣａＨＰＯ4、ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏの如き他の構造、又は、カルシウム及びＰＯ43-、ＨＰＯ42-若しくはＨ2ＰＯ42-及びＯＨ-を基材とする他の非晶質相を追加的に含むことができる。
【００６６】
本発明の好ましい具体例に従えば、コロイド中に存在する全カルシウム対コロイド中に存在する全燐のモル比は、１．３〜１．７そして好ましくは１．５〜１．６７である。コロイド中に又はコロイドの表面に存在する全安定剤対コロイド中に又はコロイドの表面に存在する全カルシウムのモル比に関して言えば、それは、０．００１〜１．０、好ましくは０．０１〜０．５，そして有益には０．０１〜０．１である。
【００６７】
特に好ましい態様では、コロイド相は、全カルシウムの６０〜１００％、好ましくは８０〜１００％、例えば９０〜１００％、より好ましくは９５〜１００％を含む。
【００６８】
有益には、コロイド相は、全燐（全ＰＯ43-、ＨＰＯ42-及びＨ2ＰＯ4-イオン）の８０〜１００重量％、好ましくは９０〜１００重量％、より好ましくは９５〜１００重量％を含む。
【００６９】
分散液中のカルシウムの濃度は、本発明に従って、連続水性相の一部分を除去することによって容易に調整されることができる。水性相の一部分の除去は、限外ろ過によって実施することができる。
【００７０】
しかしながら、好ましくは、本発明のコロイド分散液は、アパタイト構造を有するコロイドの形態のカルシウムの０．２５Ｍよりも大きい、好ましくは０．５Ｍよりも大きい、有益には１Ｍよりも大きい濃度を示すが、この濃度は５Ｍに達することが可能である。
【００７１】
本発明の好ましい形態に従えば、本発明のコロイド分散液のｐＨは、５〜９．５、好ましくは６．５〜８．５、例えば６〜８である。
【００７２】
他の面に従えば、本発明は、
ａ）水溶液状態において、Ｃａ2+陽イオンの源、ＰＯ43-陰イオンの源、及び安定剤としてのアミノ酸又はかかるアミノ酸と酸若しくは塩基との塩を５〜１０のｐＨで接触させ、ここでＣａ2+陽イオンの源及びＰＯ43-陰イオンの源のそれぞれの量はＣａ2+／Ｐモル比が１〜３．５、好ましくは２〜３．２になるようなものであり、安定剤の量は安定剤／Ｃａ2+モル比が０．３〜２．５、好ましくは０．９〜２になるようなものであり、
ｂ）、かくして得られた溶液を１５〜１５０℃の温度においてコロイド分散液が得られるまで熟成させる、
ことよりなる工程を含む安定な水性分散液の製造法に関する。
【００７３】
用語「Ｃａ2+陽イオンの源」は、Ｃａ2+イオンを水溶液状態で離脱することができる化合物を意味すると理解されたい。
【００７４】
用語「ＰＯ43+陰イオンの源」は、ＰＯ43+イオンを水溶液状態で離脱することができる化合物を意味すると理解されたい。
【００７５】
Ｃａ2+陽イオンの源の例は、水酸化カルシウム、酸化カルシウム又は水溶性カルシウム塩である。
【００７６】
カルシウム塩の例は、陰イオンとしてＰＦ6-、ＰＣｌ6-、ＢＦ4-、ＢＣｌ4-、ＳｂＦ6-、ＢＰｈ4-、ＣｌＯ4-、ＣＦ3ＳＯ3-を有する塩、及びより一般的にはＣ2〜Ｃ10アルキルカルボン酸から誘導されるカルボン酸塩、特に酢酸塩である。他の塩は、ハロゲン化カルシウム、炭酸水素カルシウム及び硝酸カルシウムである。これらの塩の中で、本発明に関して使用することができるものは、水性相に所望濃度のＣａ2+を提供するのに十分な水溶解度を示すものである。
【００７７】
特に好ましい態様では、Ｃａ2+陽イオンの源は、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、ハロゲン化カルシウム、硝酸カルシウム及び炭酸水素カルシウムである。
【００７８】
一例として、ＰＯ43+陰イオンの源は、ＰＯ43+陰イオンの塩、ＨＰＯ42-の塩、又はＨ2ＰＯ4-陰イオンの塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩又はこれらの塩の混合物である。
【００７９】
ＰＯ43+陰イオンの他の源は、オリゴマーホスフェートタイプの陰イオンの塩、例えば、一般式：［Ｏ−（ＰＯ3）n］(n+2)-（式中、ｎは２〜１０である）のポリホスフェート（又はカテナポリホスフェート）の塩（特にトリポリホスフェートタイプの塩）、又はトリメタホスフェート陰イオン（ＰＯ3）33-の塩又はピロホスフェート陰イオン（Ｐ2Ｏ7）4-の塩である。また、ＰＯ43+陰イオンとして酸Ｈ3ＰＯ4の使用も考慮することができる。
【００８０】
有益には、Ｃａ2+の源として酸化カルシウム又は水酸化カルシウムを使用するときには、ＰＯ43+の源として燐酸を選択するのが望ましい。
【００８１】
これらの２種の源は、所望のアパタイト構造を有するコロイドの形成をもたらすためには極めて特定的なｐＨ条件下に一緒にされなければならない。一般には５〜１０、好ましくは５〜９．５、より好ましくは７〜９．２のｐＨが極めて好適である。
【００８２】
それ故に、２種の源を水性媒体中で一緒にした後に、この媒体への酸又は塩基好ましくは無機酸又は塩基の添加によって水性媒体のｐＨを調整することが必要であることが判明する場合がある。
【００８３】
使用することができる塩基及び酸は、斯界において一般的に使用されるものである。使用することができる塩基としては、ＮＨ4ＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3及びＫ2ＣＯ3を挙げることができる。ＮＨ4ＯＨ又はＮａＯＨを使用するのが好ましい。使用することができる酸の例は、特に、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4又はＨＮＯ3である。ＨＮＯ3又はＨＣｌを使用するのが好ましい。
【００８４】
所望の範囲内で作用する緩衝剤を使用してｐＨを調整することができる。６．５〜９のｐＨを提供する緩衝剤を使用するのが好ましい。特に好ましい例としては、２５℃において６．８６のｐＨを提供する燐酸二水素カリウム（０．０２５Ｍ）及び燐酸水素ナトリウム（０．０２５Ｍ）の水溶液よりなる緩衝剤を挙げることができる。
【００８５】
各源は、水性媒体中において任意の態様で接触させることができる。好ましくは、第一
工程において、一方におけるＣａ2+の源の水溶液そして他方におけるＰＯ43-の源の水溶
液を調製することが勧められる。Ｃａ2+の源及びＰＯ43-の源としてそれぞれ使用される化合物の相対割合は、Ｃａ／Ｐモル比が１〜３．５そして好ましくは２〜３．２になるように計算される。
【００８６】
Ｃａ／Ｐモル比を決定するには、燐がＨ3ＰＯ4、Ｈ2ＰＯ43-、ＨＰＯ42-又はＰＯ43-の形態にあろうとも、溶液中に導入されるすべてのＣａ2+陽イオン及び導入されるすべての燐が考慮される。
【００８７】
次いで、Ｃａ2+の水溶液に又はＰＯ43-の水溶液に又は両方の水溶液に安定剤が添加されるが、この場合には各溶液に添加される安定剤のそれぞれの割合は任意の値を取ることができる。好ましくは、安定剤はＣａ2+の水溶液に添加される。
【００８８】
添加されるべき安定剤の総量は、安定剤／Ｃａモル比が０．３〜２．５そして好ましくは０．９〜２になるように定められる。安定剤の使用量は、最終的に得られるコロイドの寸法を変動させる。特にこのパラメーターを制御することによって、透明な水性分散液の製造をもたらすことが可能になる。特に、１．０〜２の安定剤対Ｃａ2+モル比が透明な分散液をもたらす。
【００８９】
次の工程は２種の水溶液を混合することよりなるが、この混合は撹拌下に通常の態様で実施される。
【００９０】
好ましくは、混合前に２種の溶液のｐＨの予備調整が実施される。このｐＨは、５〜１１の間に好ましくは７〜９．５の間に調整することができる。
【００９１】
有益には、混合後、溶液中のＣａ2+陽イオンの濃度は、０．２〜２Ｍそして好ましくは０．２〜１Ｍである。全ＰＯ43-、ＨＰＯ42-及びＨ2ＰＯ4-イオンの濃度は、０．１Ｍ〜１Ｍそして好ましくは０．１〜０．５Ｍである。安定剤の濃度は０．１Ｍ〜３Ｍである。
【００９２】
混合後、溶液のｐＨを先に記載した条件下に再度調整することが必要であることが判明する場合がある。
【００９３】
混合は、随意成分としての安定剤を含むＰＯ43+の源の溶液に随意成分としての安定剤を含むＣａ2+の源の溶液を添加するか、又はこの逆によって実施されることができる。この添加は、瞬間的に又は徐々にそして一定の流量で実施することができる。一定流量での添加の場合には、この添加は、１５分〜６時間、好ましくは１５分〜４時間、有益には１５分〜１時間の期間にわたって実施されることができる。好ましくは、ＰＯ43+の源の溶液が安定剤を含むＣａ2+の源の溶液に徐々に添加される。
【００９４】
カルシウム陽イオンのいくらかが金属陽イオンによって置換されているようなコロイドを調製するためには、該金属陽イオンの１種又はそれ以上の源を反応媒体に添加することが必要である。適当な源は、これらの金属の水酸化物又はこれらの金属の塩、例えばハロゲン化物又は硝酸塩より構成される。
【００９５】
金属陽イオンがランタニドの陽イオンであるような場合には、塩化物又は硝酸塩の如きランタニドの塩を反応媒体に添加するのが好ましい。この塩は、例えば、カルシウムの源の溶液がＰＯ43-の源と混合される前にその溶液に添加される。
【００９６】
Ｃａ2+の源及びＰＯ43-の源は、一般には、周囲温度において例えば１５〜３０℃の温度において接触される。
【００９７】
本発明の方法の工程ｂ）は、２種の溶液の混合物がコロイドの形成を認めるのに必要な時間放置又は撹拌されるところの熟成工程である。工程ｂ）では、工程ａ）から得られるコロイド分散液（これは、ミルク状分散液である）は、沈降による分離に対して安定なコロイド分散液に変化する。
【００９８】
この熟成工程は、周囲温度（１５〜３０℃）において又はそれよりも高い温度即ち１８０℃において実施されることができる。かくして、一般的には、この段階での温度は、１５〜１８０℃にそして好ましくは４０〜１６０℃に設定される。
【００９９】
本発明の好ましい具体例に従えば、熟成は、密閉室では１００℃よりも低い温度でそしてオートクレーブでは１００℃よりも高い温度において実施される。熟成工程を密閉室において１００℃よりも低い温度で実施するときには、得られるコロイドは好ましくは異方性モルホロジーを有する。これとは逆に、熟成工程をオートクレーブにおいて１００℃よりも高い温度で実施するときには、異方性モルホロジーを有するコロイドと等方性モルホロジーを有するコロイドとの混合物が得られる。
【０１００】
熟成工程は、密閉室において実施されるのが好ましい。密閉室で状態調整された分散液は予め設定温度にされた炉に直接置くことができ、又は設定温度まで温度勾配を施すことができ、この場合に温度上昇測度は０．１℃／分〜１０℃／分であるのが好ましい。
【０１０１】
本発明の他の具体例に従えば、熟成は、種々の温度において実施される。好ましくは、熟成の第一段階は２０〜１８０℃の第一温度で実施され、そして第二熟成段階が第二温度で実施されるが、この第二温度も２０〜１８０℃である。有益には、第二温度は第一温度よりも高い。
【０１０２】
熟成時間は、操作条件そして特に温度に応じて変動する。熟成時間は、通常、１５分〜２４時間である。
【０１０３】
コロイド分散液の連続相は、ＮＨ4+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃｌ-、ＮＯ3-及びＳＯ42-の如き種々の部分を含むことができる。これらのイオンは、カルシウム及びＰＯ43-の源か、又はｐＨ調整に使用した無機酸及び塩基のどちらかから生じる。また、コロイド分散液の連続相は、安定剤を、コロイドの表面との相互作用ではなく、中性の形態で又はイオン化した形態で、即ち、完全に遊離して又は分散液の連続相中に存在するＣａ2+イオンとの相互作用で含むこともできる。
【０１０４】
連続水性相において又はアパタイト構造を有するコロイドの他に種々のカルシウム又は燐部分の存在及び安定剤の存在を回避することが困難であり、従って、例えば分散液を洗浄することによって精製を実施することは必要になる場合がある。この洗浄操作は、それ自体周知の態様で限外ろ過又は透析によって実施されることができる。限外ろ過は特に空気下に又は空気と窒素との雰囲気下に又は窒素下に実施することができる。それは、分散液のｐＨに調整されたｐＨを有する水を使用して実施されるのが好ましく、そして例えば３ｋＤ又は１５ｋＤの膜を使用して実施される。
【０１０５】
必要ならば、分散液は、次いで、連続相の一部分を除去することによって濃縮させることもできる。これを行うための最も適当な技術は限外ろ過技術である。
【０１０６】
必要ならば、酸又は塩基、好ましくは先に規定したものの如き無機酸又は塩基の添加によって最終分散液のｐＨを調整するのが有益になる場合がある。最終分散液のｐＨは、有益には、６〜８に調整される。
【０１０７】
コロイドの寸法は、ＨＲＴＥＭ（高解像度透過電子顕微鏡法）分析からの光度計算法によって決定することができる。コロイドの構造そして特にそれらのより大きい又はより小さい凝集度は、デユボチェット（Dubochet）法に従った低温透過電子顕微鏡法によって決定することができる。
【０１０８】
楕円形のコロイドの（数）平均長さは２０〜２５０ｎｍであり、そしてそれらの相当アスペクト比（（数）平均長さ対相当直径の比率）は１〜３００である。
【０１０９】
球形のコロイドに関して言えば、それらの直径は１０〜１００ｎｍである。
【０１１０】
本発明のコロイド分散液は、そのままで又はアパタイト構造を有するコロイドを分離して多孔質物質を形成した後に多くの用途において使用されることができる。また、本発明のコロイド分散液は、油性相の添加によるエマルジョンの調製後に使用することもできる。コロイド分散液又は多孔質物質の用途の例は、タンパク質の分離及び精製、人工補装器での使用、並びに除放系での使用である。
【０１１１】
コロイドは、それ自体知られた方法で、即ち、周囲温度での簡単な蒸発、真空下での蒸発、１００℃よりも高い温度での蒸発、超遠心分離又は好ましくは乾燥／噴霧化によって分離することができる。
【０１１２】
乾燥／噴霧化は、高温室においてノズルを使用するコロイド分散液の噴霧化と記載することができる。工業的な乾燥器／噴霧器の例は、ニロ（Niro）又はブチ（Buchi）タイプの乾燥器／噴霧器である。好ましくは、１５０℃よりも低い出口温度で再分散性コロイドが得られる。
【０１１３】
かくして、他の面に従えば、本発明は、
ａ）上記の方法を使用することによってコロイド分散液を調製し、そして
ｂ）工程ａ）から得られるコロイド分散液からコロイドを分離する、
ことよりなる工程を実施することによって得ることができるアパタイト構造を有する水再分散性コロイド、
に関する。
【０１１４】
製薬の分野では、得られるヒドロキシアパタイトコロイドは、骨多孔症、痙攣、大腸炎、骨折又は不眠症の治療において、また歯科衛生において使用されることができる。また、ヒドロキシアパタイトコロイドは、ヒドロキシアパタイトフィルム、高い比表面積及び高い細孔容積を有する吸収剤物質、包皮材料及び触媒物質の製造において、またルミネセンスの分野においても使用することができる。
【０１１５】
本発明の水性分散液中のコロイドは、超遠心分離によって簡単に分離することができる。これらのコロイドは、それらの表面において、ある量の安定剤を示し、結合し又は吸着することができる。存在する安定剤の量は、化学的定量測定法によって決定することができる。
【０１１６】
コロイド中のＣａの質量百分率は、遠心分離によって分離されそして周囲温度において７日間乾燥させたコロイドから次の態様で測定される。
【０１１７】
乾燥したコロイドを、マイクロ波長照射を使用してＨＮＯ3／ＨＦ／Ｈ2Ｏ2によって溶解させる。次いで、Ｃａが“Jobin Yvon Ultima”装置での誘導結合プラズマ／原子発光分析法ＩＣＯ/ＡＥＳによって定量的に測定される。この原理は、原子がアルゴンプラズマで励起されて異なる波長のプロトンを放出することである。格子分光計が波長の分離を可能にし、そして光電子増倍管を使用して検出が実施される。同様に、超遠心分離によって回収されそして周囲温度で７日間乾燥されたコロイドに対して炭素の質量百分率が“Ｌｅｃｏ  ＣＳ−０４４”による分析によって決定される。生成物が、誘導炉において酸素でフラッシングしながら触媒の存在下に酸化される。ＣＯ2ピークが、赤外分光分析によって検出されそして積分される。
【０１１８】
かくして、これらの分析から質量によるＣ／Ｃａ実験室的比率、そして計算によってコロイドの“安定剤／Ｃａ”モル比の決定が実施される。
【０１１９】
特に有益な態様では、得られるコロイド分散液は肉眼で見て透明である。肉眼で透明なコロイド分散液は、弱く凝集化されそして十分に分離されたコロイドより形成される。これらの透明な分散液では、コロイドの数の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％そして有益には少なくとも９５％が凝集化されていない。この凝集状態は、デュボチェット法に従って低温透過電子顕微鏡法によって示すことができる。この方法は、それらの中性媒体（水又は有機希釈剤のどちらかである）中で凍結状態に保たれた試料を透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）によって観察することを可能にする。凍結は、水性試料に対しては液状エタン中において、又は他のものに対しては液状窒素中で約５０〜１００ｎｍの厚さを有する薄フィルムを使用して実施される。粒子の分散状態は低温−ＴＥＭによって十分に保存され、そして真の媒体中に存在するものを代表するものである。
【０１２０】
これらの分散液では、コロイドの長さは好ましくは２０〜１５０ｎｍであり、より好ましくはそれは１２０ｎｍ未満、有益には５０ｎｍ未満であり、そして球形のものの直径は１０〜１００ｎｍである。
【０１２１】
他の面に従えば、本発明は、２０〜１５０ｎｍの（数）平均長さを有する楕円形の、又は１０〜１００ｎｍの直径を有する球形のコロイドより形成される透明なコロイド分散液であって、分散液中においてコロイドの少なくとも８０％が凝集化されず、そしてコロイド中に又はコロイドの表面に存在する安定剤対全カルシウムのモル比が０．００１〜１好ましくは０．０１〜０．５であり、コロイド分散液のｐＨが５〜９．５であることからなる透明なコロイド分散液に関する。
【０１２２】
より好ましくは、安定剤は、随意としてイオン化されてもよいアラニン及びリシン、又はこれらの化合物の混合物から選択される。
【０１２３】
かかる透明な水性分散液を得るためには、次の態様でプロセスパラメーターのうちの１つ又はそれ以上を調整するのが望ましい。
ａ）安定剤対カルシウムのモル比が０．５：１よりも大きく、好ましくは１：１よりも大きく、
ｂ）ｐＨが好ましくは５〜９．５、より好ましくは７〜９．５であり、
ｃ）安定剤が、随意としてイオン化形態でもよい１種又はそれ以上のアミノ酸から構成され、そして好ましくはリシン、アラニン及びそれらのイオン化形態のものから選択され、
ｄ）Ｃａ2+の源、ＰＯ43-の源及び安定剤が、安定剤を含むＣａ2+の源の溶液へのＰＯ43-の源の添加によって、又はその逆によって接触される。
【０１２４】
従って、他の面に従えば、本発明は、上記パラメーターａ）〜ｄ）のうちの１つ又はそれ以上が選択された本発明の方法を使用することによって得ることができる透明な分散液に関する。
【実施例】
【０１２５】
本発明は、本発明の特定の具体例を参照しながら以下により具体的に説明されている。以下の各実施例は、ヒドロキシアパタイトコロイドのコロイド水性分散液の製造を例示するものである。
【０１２６】
以下の例は、ヒドロキシアパタイトコロイドの製造を例示する。
以下において、Ｍは分子量を示す。
【０１２７】
例１
ビーカーに２５．４ｍｌの０．９８Ｍ燐酸即ち２５ミリモルの燐を加えることによって溶液Ａを調製する。この溶液を脱イオン水で６０ｃｍ3の最終容量まで希釈する。溶液を６ｃｍ3の１０．５Ｍ濃水性アンモニアの添加によってｐＨ９に調整する。溶液を脱イオン水で７５ｃｍ3にする。
【０１２８】
ビーカーに１２．３ｇのＣａ（ＮＯ3）2（Ｍ＝１６４．１ｇ）即ち７５ミリモルのＣａ、及び２１．９６ｇのリシン（Ｍ＝１４６ｇ）即ち１５０ミリモルを加えることによって溶液Ｂを調製する。この混合物を脱イオン水で７５ｃｍ3にする。これを、反応体が完全に溶解するまで撹拌する。ｐＨは９．７である。（リシン：Ｃａ）モル比は２である。
【０１２９】
溶液Ａを溶液Ｂに室温で即座に加える。Ｃａ／Ｐ比は３である。この混合物を室温で１５分間撹拌する。ｐＨは９．１である。混合物を密閉室（パールボンベ、テフロン容器）に移し、そして混合物を予め１２０℃の温度にした炉に入れる。熟成時間は１６時間である。０．５Ｍのカルシウム濃度を有しそして沈降による分離に関して完全に経時安定性の透明なコロイド分散液が得られる。
【０１３０】
完全に分離されたコロイドは、透過電鏡検法、極低温−ＴＥＭ法によって示される。この完全分離コロイドは、異方性モルホロジー、約５０ｎｍの平均長さ及び約１０ｎｍの相当直径を有する物体の母集団と、より等方性の球形タイプのモルホロジー及び約１０ｎｍの直径を有する第二母集団とから構成される。
【０１３１】
例２
ビーカーに５０．８ｍｌの０．９８Ｍ燐酸即ち５０ミリモルの燐を加えることによって溶液Ａを調製する。この溶液を脱イオン水で１２０ｃｍ3の最終容量まで希釈する。溶液を１２ｃｍ3の１０．５Ｍ濃水性アンモニアの添加によってｐＨ９に調整する。溶液を脱イオン水で１５０ｃｍ3にする。
【０１３２】
ビーカーに２４．６ｇのＣａ（ＮＯ3）2（Ｍ＝１６４．１ｇ）即ち１５０ミリモルのＣａ、及び２６．６ｇのアラニン（Ｍ＝８９ｇ）即ち３００ミリモルを加えることによって溶液Ｂを調製する。この混合物を脱イオン水で１４０ｃｍ3にする。反応体が完全に溶解した後、ｐＨは６．６である。ｐＨを６ｃｍ3の１０．５Ｍ水性アンモニアでｐＨ９に調整し、そして脱イオン水で１５０ｃｍ3にする。（アラニン：Ｃａ）モル比は２である。
【０１３３】
溶液Ａを溶液Ｂに室温で即座に加える。Ｃａ／Ｐ比は３である。ｐＨは８．６である。この混合物を室温で１５分間撹拌する。ｐＨはｐＨ８．６である。混合物を６ｃｍ3の１０．５Ｍ水性アンモニアでｐＨ９に調整する。混合物を周囲温度で１５分間撹拌する。混合物を密閉室に移し、そして混合物を２５℃の周囲温度で放置して熟成させる。１６時間後、透明なコロイド分散液が得られる。０．５Ｍのカルシウム濃度を有しそして沈降による分離に関して完全に経時安定性の透明コロイド分散液が得られる。
【０１３４】
異方性モルホロジー、約１００ｎｍの平均長さ及び７ｎｍよりも小さい相当直径を有するコロイドは、透過電子鏡検法、低温−ＴＥＭ法によって示される。
【０１３５】
例３
ビーカーに５０．８ｍｌの０．９８Ｍ燐酸即ち５０ミリモルの燐を加えることによって溶液Ａを調製する。この溶液を脱イオン水で１２０ｃｍ3の最終容量まで希釈する。溶液を１２ｃｍ3の１０．５Ｍ濃水性アンモニアの添加によってｐＨ９に調整する。溶液を脱イオン水で１５０ｃｍ3にする。
【０１３６】
ビーカーに２４．６ｇのＣａ（ＮＯ3）3（Ｍ＝１６４．１ｇ）即ち１５０ミリモルのＣａ、及び２２．５ｇのグリシン（Ｍ＝７５ｇ）即ち３００ミリモルを加えることによって溶液Ｂを調製する。この溶液を脱イオン水で１３０ｃｍ3にする。ｐＨは５．２である。溶液を１２ｃｍ3の１０．５Ｍ水性アンモニアの添加によってｐＨ９に調整し、そして脱イオン水で１５０ｃｍ3にする。（グリシン：Ｃａ）モル比は２である。
【０１３７】
溶液Ａを溶液Ｂに室温で即座に加える。Ｃａ／Ｐ比は３である。ｐＨは８．９である。この混合物を室温で１５分間撹拌する。混合物を密閉室に移し、そして混合物を予め８０℃の温度にした炉に入れる。熟成時間は１６時間である。０．５Ｍのカルシウム濃度を有するコロイド分散液が得られる。得られた分散液の１００ｃｍ3に２００ｃｍ3の脱イオン水を加える。この分散液を３ｋＤ膜を介して限外ろ過して１００ｃｍの容量にする。この操作を更に一回反覆する。
【０１３８】
異方性モルホロジー、約１５０ｎｍの平均長さ及び約１０ｎｍの相当直径を有する物体の母集団より構成されるコロイドは、上記の如く洗浄された分散液に対して実施される透過電子鏡検法、低温−ＴＥＭ法によって示される。
【０１３９】
例４
ビーカーに２５．４ｍｌの０．９８Ｍ燐酸即ち２５ミリモルの燐を加えることによって溶液Ａを調製する。この溶液を５．５ｃｍ3の１０．５Ｍ濃水性アンモニアの添加によってｐＨ９に調整する。溶液を脱イオン水で７５ｃｍ3にする。
【０１４０】
ビーカーに１２．３ｇのＣａ（ＮＯ3）3（Ｍ＝１６４．１ｇ）即ち７５ミリモルのＣａ、及び２２．５ｇのアスパラギン（Ｍ＝１５０ｇ）即ち１５０ミリモルを加えることによって溶液Ｂを調製する。この溶液を脱イオン水で６０ｃｍ3にする。ｐＨは３．６である。溶液を１０ｃｍ3の１０．５Ｍ水性アンモニアの添加によってｐＨ９に調整し、そして脱イオン水で７５ｃｍ3にする。（アスパラギン：Ｃａ）モル比は２である。
【０１４１】
溶液Ａを溶液Ｂに室温で即座に加える。Ｃａ／Ｐ比は３である。ｐＨは８．９である。この混合物を室温で１５分間撹拌する。混合物を密閉室に移し、そして混合物を予め８０℃の温度にした炉に入れる。熟成時間は１６時間である。０．５Ｍのカルシウム濃度を有するコロイド分散液が得られる。得られた分散液の１００ｃｍ3に２００ｃｍ3の脱イオン水を加える。この分散液を３ｋＤ膜を介して限外ろ過して１００ｃｍ3の容量にする。この操作を更に一回反覆する。
【０１４２】
異方性モルホロジー及び約８０ｎｍの平均長さを有する個体の母集団より構成される凝集化コロイドは、上記の如く洗浄された分散液に対して実施される透過電子鏡検法、低温−ＴＥＭ法によって示される。
【０１４３】
例５
ビーカーに５０．８ｍｌの０．９８Ｍ燐酸即ち５０ミリモルの燐を加えそして脱イオン水で１２０ｃｍ3の最終容量まで希釈することによって溶液Ａを調製する。この溶液を２４ｃｍ3の４Ｍ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ９に調整する。溶液を脱イオン水で１５０ｃｍ3にする。
【０１４４】
ビーカーに２２ｇのＣａＣｌ2（Ｍ＝１４７ｇ）即ち１５０ミリモルのＣａ、及び２６．６ｇのアラニン（Ｍ＝８９ｇ）即ち３００ミリモルを加えることによって溶液Ｂを調製する。この溶液を脱イオン水で１２０ｃｍ3にする。ｐＨは５．６である。溶液を１３ｃｍ3の４Ｍ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ９に調整し、そして脱イオン水で１５０ｃｍ3にする。（アラニン：Ｃａ）モル比は２である。
【０１４５】
溶液Ａを溶液Ｂに室温で即座に加える。Ｃａ／Ｐ比は３である。ｐＨは８．４である。この混合物を７ｃｍ3の４Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整する。混合物を室温で１５分間撹拌する。混合物を密閉室に移し、そして混合物を室温で１６時間放置して熟成させる。約０．５Ｍのカルシウム濃度を有しそして沈降による分離に関して経時安定性の透明なコロイド分散液が得られる。
【０１４６】
例６
ビーカーに２５．４ｍｌの０．９８Ｍ燐酸即ち２５ミリモルの燐を加えることによって溶液Ａを調製する。この溶液を６ｃｍ3の１０．５Ｍ濃水性アンモニアの添加によってｐＨ９に調整する。溶液を脱イオン水で３７．５ｃｍ3にする。
【０１４７】
ビーカーに１２．３ｇのＣａ（ＮＯ3）2（Ｍ＝１６４．１ｇ）即ち７５ミリモルのＣａ、及び２１．９６ｇのリシン（Ｍ＝１４６ｇ）即ち１５０ミリモルを加えることによって溶液Ｂを調製する。この混合物を脱イオン水で３７．５ｃｍ3にする。反応体が完全に溶解した後、ｐＨは９．７である。（リシン：Ｃａ）モル比は２である。
【０１４８】
溶液Ａを溶液Ｂに室温で即座に加える。Ｃａ／Ｐ比は３である。この混合物を室温で１５分間撹拌する。ｐＨは９．３である。混合物を密閉室（パールボンベ、テフロン容器）に移し、そして混合物を予め８０℃の温度にした炉に入れる。熟成時間は１６時間である。１．０Ｍのカルシウム濃度を有しそして沈降による分離に関して完全に経時安定性の透明なコロイド分散液が得られる。
【０１４９】
例７
ビーカーに８．５ｍｌの０．９８Ｍ燐酸即ち８．３３ミリモルの燐を加えそして脱イオン水で２０ｃｍ3の最終容量まで希釈することによって溶液Ａを調製する。この溶液を水性アンモニアの添加によってｐＨ９に調整する。溶液を脱イオン水で２５ｃｍ3にする。
【０１５０】
ビーカーに４．１ｇのＣａ（ＮＯ3）2（Ｍ＝１６４．１ｇ）即ち２５ミリモルのＣａ、及び２．２ｇのリシン（Ｍ＝１４６ｇ）即ち１５ミリモルを加えることによって溶液Ｂを調製する。この混合物を脱イオン水で２５ｃｍ3にし、そして反応体が完全に溶解するまで撹拌する。（リシン：Ｃａ）モル比は０．６である。
【０１５１】
溶液Ａを溶液Ｂに室温で即座に加える。Ｃａ／Ｐ比は３である。混合物を室温で１５分間撹拌する。ｐＨは９．１である。混合物を密閉室（パールボンベ、テフロン容器）に移し、そして混合物を予め８０℃の温度にした炉に入れる。熟成時間は１６時間である。０．５Ｍのカルシウム濃度を有しそして沈降による分離に関して完全に経時安定性の透明なコロイド分散液が得られる。
【０１５２】
完全に分離されたコロイドは、透過電子鏡検法、低温−ＴＥＭ法によって示される。この完全分離コロイドは、異方性モルホロジー、約８０ｎｍの平均長さ及び約１０ｎｍの相当直径を有する物体の母集団から構成される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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