(57)【要約】Ｎ６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの改良された製造方法。このタイプの化合物は、アデノシン受容体、例えば、アデノシンＡ１受容体において活性を有する化合物の製造において有用であることが知られている。該方法は、ＣａＣＯ３の存在下において６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシドをアミンと反応させる工程を含み、酸が反応混合物に添加されるものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣａＣＯ３の存在下において６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシドをアミンと反応させる工程を含み、反応開始時に酸が反応混合物に添加されることを特徴とする、Ｎ６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１】
2004534003.tif 000007
で示されるＮ６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの製造方法であって、ＣａＣＯ３の存在下において式（ＩＩ）で示される６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシドを式（ＩＩＩ）で示されるアミンと反応させる工程を含み、反応開始時に酸が反応混合物に添加されることを特徴とする方法であって、式（ＩＩ）で示される６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシドおよび式（ＩＩＩ）で示されるアミンが以下のものである、請求項１記載の方法：
【化２】
2004534003.tif 000008
［式中、Ｌはハロゲンであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルケニル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ３は（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルＯＣＨ２−、ここにアルキル鎖は１個または２個のハロゲンにより置換されていてもよい、（ｉｖ）アセチレン基、または（ｖ）下記のもの：
Ｃ１−６アルコキシ−、−Ｃ１−６アルキルＯ（ＣＨ２）ｎ−、ここにｎは０〜６、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、または１個もしくはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニルもしくは−Ｃ１−６アルキニル基
により置換されていてもよい５員のヘテロサイクリック基であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アシル、−Ｃ１−６アルキルまたは適当な保護基（例えば、アセチルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が一緒になってアルキリデン基を形成している保護基）であり；
Ｒ１は水素であるかあるいは下記（ｉ）〜（ｖ）から選択される基である：
（ｉ）−（ａｌｋ）ｎ−（Ｃ３−９）シクロアルキルまたは−（ａｌｋ）ｎ−（Ｃ３−９）シクロアルケニル、該シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ−、Ｃ２−６アルキニルオキシ−、およびフェニルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに（ａｌｋ）はＣ１−３アルキルであり、ｎは０または１であり、該（ａｌｋ）基はＣ３−６シクロアルキル基により置換されていてもよい；
（ｉｉ）ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ−、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基；
（ｉｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の異種原子を含み、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２アリールまたは−ＣＯ２（ａｌｋ）ｎ（Ｃ３−６）シクロアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ４−７脂肪族ヘテロサイクリック基、ここに（ａｌｋ）はＣ１−３アルキルであり、ｎは０または１である；
（ｉｖ）フェニル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−１２アルキル基、ここに該Ｃ１−１２アルキル基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２）およびＮから独立して選択される基により置換されていてもよい；
（ｖ）縮合二環式の環
【化３】
2004534003.tif 000009
（式中、ＡはＣ４−６シクロアルキルまたはフェニルであり、ＢはＣ１−３アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、該二環式の環は環Ａの環原子を介してプリン−６−アミノ部分に結合している）］。
【請求項３】
６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシドが６−クロロプリンリボフラノースヌクレオシドである請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
酸が、脂肪族および芳香族カルボン酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、ハロゲン酸および／または無機酸から選択されるものである請求項１ないし３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
酸が酢酸である請求項１ないし４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールである請求項１ないし５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
１種またはそれ以上のアデノシン受容体において活性のある化合物の製造における請求項１ないし６のいずれか１項記載の方法の使用。
【請求項８】
アデノシンＡ１受容体におけるアゴニストである化合物の製造における請求項７記載の方法の使用。
【請求項９】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールの製造における請求項８記載の方法の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし６のいずれか１項記載の方法により製造された化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｎ６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの改良された製造方法に関する。より詳細には、本発明は、ＣａＣＯ３存在下での対応６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシドのアミノ化によるＮ６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの改良された製造方法に関する。このタイプの化合物は、アデノシン受容体、例えばアデノシンＡ１受容体において活性を有する化合物の製造に有用であることが知られている。
【０００２】
発明の背景
アデノシンＡ１アゴニストおよびそれらの製造方法はＥＰ０３２２２４２、ＷＯ９７／４３３００、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５２、ＷＯ９９／６７２６２、ＷＯ９８／１６５３９（Novo Nordisk A/S）、ＷＯ９８／０４１２６（Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.）、およびＷＯ９８／０１４５９（Novo Nordisk A/S）に開示されている。例えば、ＷＯ９９／６７２６２（Glaxo Group Limited）において、アルコール、エーテル、置換アミド、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアセトニトリルのごとき溶媒の不存在下または存在下、適当なスカベンジャー、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムのごとき無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンのごとき有機塩基の存在下、所望によりパラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下において、好ましくは昇温して、ハロプリンリボフラノースヌクレオシドとアミンとの反応によりアデノシン誘導体が製造されている。
【０００３】
アリールアミンを製造するための別法がＵＳ５５７６４６０（Buchwald）に記載されている。この方法は、ニッケルまたはパラジウム触媒の存在下においてアミンとハロゲン化アリール化合物を反応させることを包含する。しかしながら、本発明者らは、６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシドをある種のアミン（例えば、４−クロロ−２−フルオロアニリン）と反応させた場合に、プロセスが低い再現性を有し、不完全な反応を起こす傾向があり、収率が非常に低いことを見出した。パラジウム重金属を除去する必要性に加えて不完全な反応は、ある種の６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの製造に関してプロセスを現実的でないものとしている。
【０００４】
アデノシン誘導体を製造するためのＣａＣＯ３法はKwatra et al., (1987) J. Med. Chem. 30:954、Fleysher et al. (1969) J. Med. Chem. 12:1056およびYadava et al. (1988) Himalayan Chem. Pharm Bull. 5:31に記載されている。例えば、Fleysherらは、無水エタノール中、ＣａＣＯ３存在下における６−クロロプリンリボシドからのＮ６−フェニルアデノシンの合成を記載している。しかしながら、本発明者らは、これらの条件下において４−クロロ−２−フルオロアニリンのような求核性に乏しいアニリン類を６−クロロプリンリボシドと反応させた場合に、反応が遅く、かなりの量のＮ６−アリールアデニン副産物がグリコシル結合の開裂により生じることを見出した。その反応は溶媒の選択に敏感であり、例えば、２−メトキシエタノール中では有意に変換が起こらず、イソプロパノール中では収率がわずか２５％であった。
【０００５】
それゆえ、本発明により解決されるべき課題は、Ｎ６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの改良された製造方法を提供することであった。
【０００６】
発明の概要
驚くべきことに、本発明者らは、ＣａＣＯ３法をＮ６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの製造に用いた場合に、反応開始時に酸を添加すると反応が加速され、収率が改善され、そして／あるいは生成する酸加水分解副産物の量が減少することを見出した。酸の添加は、塩基（ＣａＣＯ３）を中和して反応を妨げるのではなく反応効率を改善するということは驚くべきことである。以前は、ＣａＣＯ３は、酸生成反応を促進するための酸スカベンジャー（塩基）として使用されていた。
【０００７】
したがって、本発明は、ＣａＣＯ３の存在下において６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシド（例えば、６−クロロプリンリボフラノースヌクレオシド）をアミン（例えば、脂肪族アミン脂肪族環式アミンまたは芳香族アミン）と反応させる工程を含み、反応開始時に酸が反応混合物に添加されることを特徴とする、Ｎ６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの製造方法を提供する。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、アデノシン受容体、例えば、アデノシンＡ１受容体において活性を有する化合物の製造における本発明の方法の使用である。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい態様は、ＥＰ０３２２２４２、ＷＯ９７／４３３００、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５２、ＷＯ９９／６７２６２、ＷＯ９８／１６５３９（Novo Nordisk A/S）、ＷＯ９８／０４１２６（Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.）、およびＷＯ９８／０１４５９（Novo Nordisk A/S）に記載されたようなＮ６−アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの製造における本発明の方法の使用であり、上記文献を参照により本明細書に一体化させる。
【００１０】
本発明のもう１つの好ましい態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2004534003.tif 000002
で示されるＮ６−置換アミノプリンリボフラノースヌクレオシドの製造方法であり、該方法は、ＣａＣＯ３の存在下において式（ＩＩ）で示される６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシドを式（ＩＩＩ）で示されるアミンと反応させる工程を含み、反応開始時に酸が反応混合物に添加されることを特徴とするものであり、式（ＩＩ）で示される６−ハロプリンリボフラノースヌクレオシドおよび式（ＩＩＩ）で示されるアミンは以下のものである：
【化２】
2004534003.tif 000003
［式中、Ｌはハロゲンであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルケニル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲンまたは水素であり；
Ｒ３は（ｉ）水素、（ｉｉ）１個または２個のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルＯＣＨ２−、ここにアルキル鎖は１個または２個のハロゲンにより置換されていてもよい、（ｉｖ）アセチレン基、または（ｖ）下記のもの：
Ｃ１−６アルコキシ−、−Ｃ１−６アルキルＯ（ＣＨ２）ｎ−、ここにｎは０〜６、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、または１個もしくはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニルもしくは−Ｃ１−６アルキニル基
により置換されていてもよい５員のヘテロサイクリック基であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アシル、−Ｃ１−６アルキルまたは適当な保護基（例えば、アセチルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が一緒になってアルキリデン基を形成している保護基）であり；
Ｒ１は水素であるかあるいは下記（ｉ）〜（ｖ）から選択される基である：
（ｉ）−（ａｌｋ）ｎ−（Ｃ３−９）シクロアルキルまたは−（ａｌｋ）ｎ−（Ｃ３−９）シクロアルケニル、該シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルオキシ−、Ｃ２−６アルキニルオキシ−、およびフェニルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ここに（ａｌｋ）はＣ１−３アルキルであり、ｎは０または１であり、該（ａｌｋ）基はＣ３−６シクロアルキル基により置換されていてもよい；
（ｉｉ）ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ−、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基；
（ｉｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の異種原子を含み、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−４）アルキル、−ＣＯ２アリールまたは−ＣＯ２（ａｌｋ）ｎ（Ｃ３−６）シクロアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ４−７脂肪族ヘテロサイクリック基、ここに（ａｌｋ）はＣ１−３アルキルであり、ｎは０または１である；
（ｉｖ）フェニル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ３−７シクロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１−１２アルキル基、ここに該Ｃ１−１２アルキル基の１個またはそれ以上の炭素原子は、Ｓ（＝Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２）およびＮから独立して選択される基により置換されていてもよい；
（ｖ）縮合二環式の環
【化３】
2004534003.tif 000004
（式中、ＡはＣ４−６シクロアルキルまたはフェニルであり、ＢはＣ１−３アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、該二環式の環は環Ａの環原子を介してプリン−６−アミノ部分に結合している）］。
【００１１】
もう１つの態様において、Ｒ１は下記の（ｉ）〜（ｉｖ）である：
（ｉ）ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−３アルコキシまたはフェニルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、架橋シクロアルキルを包含する−（ａｌｋ）ｎ−（Ｃ３−９）シクロアルキル、ここに（ａｌｋ）はＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルキレンであり、ｎは０または１である；
（ｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の異種原子を含み、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−４）アルキルおよび−ＣＯ（Ｃ１−３アルキル）から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいＣ４−７脂肪族ヘテロサイクリック基；
（ｉｉｉ）１個またはそれ以上のＯ、Ｓ（＝Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２）およびＮ基を含んでいてもよく、アルキル鎖中で置換されていてもよい、直鎖状または分枝状のＣ１−１２アルキル、該アルキルは１個またはそれ以上のフェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ３−７シクロアルキルにより置換されていてもよい；
（ｉｖ）ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基。
【００１２】
本明細書の用語「アルキル」および「アルコキシ」は、直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピルおよびブチル基を包含する。アルコキシ基の例はメトキシおよびエトキシ基を包含する。他の例は、プロポキシおよびブトキシを包含する。用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基により置換された直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は未置換であってもよく、あるいは１個ないし４個の上記置換基、好ましくは１個ないし３個の上記置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
アルキル鎖の１個ないし３個、好ましくは１個または２個の炭素原子が、Ｓ（＝Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２）およびＮから独立して選択される基に置き換わっていてもよい。異種原子ＮがＣ１−１２アルキル基中の炭素原子と置き換わる場合、適当にはそのＮ原子は水素およびＣ１−６アルキルから選択される１個または２個の置換基により置換されるであろう。
【００１４】
本明細書の用語「アルケニル」、「アルキニル」、「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」は、直鎖状および分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の例はエチレンおよびプロピレンを包含する。アルキニル基の例はエチニルおよびプロピニルを包含する。アルキニルオキシ基の例はプロピニルオキシおよびエチニルオキシを包含する。アルケニルオキシ基の例はプロペニルオキシおよびエテニルオキシを包含する。
【００１５】
本明細書の用語「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１６】
本明細書の用語「アシル」は直鎖状または分枝状のＣ１−６アルキル−Ｃ＝Ｏ基を意味する。
【００１７】
本明細書の用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルのごとき単環式または二環式の芳香族炭素環式の基を意味し、好ましくはフェニルである。
【００１８】
本明細書の用語「シクロアルキル」は脂肪族基を意味し、環システム中に３個ないし９個の炭素原子を有するものが好ましい。シクロアルキル基は単環式であってもよく、あるいは二環式であってもよい。二環式の基は縮合していてもよく、あるいは架橋されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。単環式シクロアルキルのもう１つの例はシクロオクチルである。二環式のシクロアルキル基の例はビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルである。シクロアルキル基は未置換であってもよく、あるいは１個ないし４個の上記置換基、好ましくは１個または２個の上記置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書の用語「シクロアルケニル」は、環システム中に３個ないし９個の炭素原子を有する部分的に不飽和の脂肪族基を意味する。シクロアルケニル基は単環式であってもよく、あるいは二環式であってもよい。好ましくは、シクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルケニル基の例はシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを包含する。シクロアルケニル基は未置換であってもよく、あるいは１個ないし４個の上記置換基、好ましくは１個または２個の上記置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書の用語「ヘテロサイクリック基」は、窒素、イオウおよび酸素から選択される１個またはそれ以上の異種原子を含む環を意味する。ヘテロサイクルは芳香族であってもよく、あるいは非芳香族であってもよく、すなわち、飽和であってもよく、部分的または完全に不飽和であってもよい。５員の基の例はイソオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびチアジアゾールを包含する。
【００２１】
異種原子ＮがＣ１−１２アルキル基中の炭素原子と置き換わっている場合、適当にはそのＮ原子は水素およびＣ１−６アルキルから選択される１個または２個の置換基により置換されているであろう。
【００２２】
Ｒ１に関して定義された本明細書の用語「脂肪族ヘテロサイクリック基」は４個ないし７個の炭素原子の環状の基を意味し、該基において１個またはそれ以上の炭素原子が窒素、酸素またはイオウから独立して選択される異種原子に置き換わっている。この基は未置換であってもよく、あるいは１個ないし４個の上記置換基、好ましくは１個または２個の上記置換基で置換されていてもよい。脂肪族ヘテロサクリック基の例はピペリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。
【００２３】
本明細書の用語「脂肪族アミン」は直鎖状または分枝状の炭素鎖を含むアミン基を意味し、該炭素鎖は飽和であってもよく、あるいは不飽和であってもよい。
【００２４】
本明細書の用語「脂肪族環式アミン」は、炭素原子からなる少なくとも１個の閉じた環、例えばシクロアルキル基を含むアミン基を意味する。
【００２５】
本明細書の用語「芳香族アミン」は、少なくとも１個のベンゼン環を含むアミン基を意味する。
【００２６】
好ましくは、Ｌは塩素である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ２はハロゲンまたは水素であり、より好ましくは水素である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ３はアセチレン基であるか、あるいはＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい５員のヘテロサイクリック基である。好ましくは、ヘテロサイクリック基はイソオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾールまたはチアジアゾールであり、より好ましくはイソオキサゾール、１，２，４−もしくは１，３，４−オキサジアゾールである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ４およびＲ５は水素であるか、あるいは一緒になってアルキリデン基を形成する。より好ましくは、Ｒ４およびＲ５は一緒になってアルキリデン基を形成する。
【００３０】
都合良くは、Ｒ１は（ａｌｋ）ｎ−Ｃ３−９シクロアルキルであり、ｎは０または１であり、該シクロアルキルは未置換であってもよく、あるいはハロゲン、特にフッ素、およびＯＨから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。あるいはまた、シクロアルキル基は未置換であってもよく、あるいは−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−、フェニルおよびＯＨから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。さらに、別の置換基は、ハロゲン、Ｃ２−６アルケニルオキシ−および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基を包含する。より好ましくは、シクロアルキル基は未置換であってもよく、あるいはＯＨまたはＣ１−３アルキルで一置換されていてもよく、さらにより好ましくはＯＨにより一置換されている。シクロアルキル基はＣ２−６アルケニルオキシ−または−Ｃ３−６シクロアルキルにより一置換されていてもよく、あるいは１個または２個のハロゲン原子により置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル環は３個ないし８個の炭素原子を有し、より好ましくは５個または６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基はヒドロキシシクロペンチルまたはメトキシシクロヘキシルを包含する。他のシクロアルキル基はプロペニルオキシシクロヘキシル、エチルオキシシクロヘキシル、ジフルオロシクロヘキシル、ジシクロプロピルメチル、シクロオクチルおよびシクロヘプチルを包含する。好ましくは、ｎはゼロである。ｎが１であり、（ａｌｋ）が置換されている場合、置換基はシクロプロピルを包含する。
【００３１】
Ｒ１は（ａｌｋ）ｎ−（Ｃ３−９）シクロアルケニルであってもよく、ｎは０または１であり、該シクロアルケニルは未置換であってもよく、あるいは−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−、フェニルおよびＯＨから選択される少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい。別の置換基は、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケニルオキシおよび−Ｃ３−６シクロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基を包含する。好ましくはｎはゼロである。より好ましくは、シクロアルケニル基は未置換である。好ましくは、シクロアルケニル基は５個または６個の炭素原子を有し、より好ましくは該環はシクロヘキセニルである。
【００３２】
あるいはまた、Ｒ１は置換または未置換脂肪族ヘテロサイクリック基であり、置換基はＣ１−６アルキルまたは−ＣＯ２（Ｃ１−４）アルキルから選択される。置換基は−ＣＯ２フェニルまたは−ＣＯ２（ａｌｋ）ｎ（Ｃ３−６）シクロアルキルであってもよい。好ましくは、脂肪族ヘテロサイクリック環は６員環であり、より好ましくは、ただ１個のＯ、ＮまたはＳ異種原子を含む。都合良くは、脂肪族ヘテロサイクリック基は未置換であるか、あるいは置換されている場合には、置換基は−ＣＯ２（Ｃ１−４）アルキルまたは−ＣＯ２（ａｌｋ）ｎ（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは−ＣＯ２フェニルであり、異種原子はＮであり、置換基は該環の窒素原子に直接結合している。好ましくは、ヘテロサイクルが−ＣＯ２（Ｃ１−４）アルキルで置換されている場合、異種原子はＮであり、置換基は該環の窒素原子に直接結合している。最も好ましくは、ヘテロサイクリック環は未置換であり、異種原子はＯである。最も好ましくは、ヘテロサイクリック環が置換されている場合に異種原子はＮである。
【００３３】
あるいはまた、Ｒ１は、少なくとも１個のＳ（＝Ｏ）ｎを伴っていてもよい１個ないし６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキルであってもよく、Ｓ（＝Ｏ）ｎが存在する場合には、Ｓ（＝Ｏ）ｎ基に隣接した位置においてＮで置換されていてもよい。鎖中に１個のＳ（＝Ｏ）ｎが存在する場合には、Ｓ（＝Ｏ）ｎ基に隣接する位置におけるＮでの置換が好ましい。鎖中に１個のＳ（＝Ｏ）ｎが存在する場合には、好ましくはｎは１または２であり、より好ましくはｎは２である。都合良くは、アルキル基は未置換であってもよく、あるいは少なくとも１個のＯＨ基により置換されていてもよい。
【００３４】
あるいはまた、Ｒ１は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、特にＣ１−４アルキルおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基により置換されているフェニル基であってもよい。好ましくは、フェニルは２，３または２，４または２，５位で二置換されている。好ましくは、両方の置換基はハロゲンであり、より特別にはフッ素および塩素である。例えば、特に好ましい組み合わせは２−フルオロおよび４−クロロである。
【００３５】
もうつの態様において、フェニルはＣ１−６アルキルにより、例えばメチルにより一置換されている。
【００３６】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１はハロゲンまたはＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニル、ＯＨにより置換されていてもよい−（ａｌｋ）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、あるいはＯ、ＮまたはＳから選択される１個の異種原子を含み、−Ｃ１−６アルキルまたは−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよいＣ５−６脂肪族ヘテロサイクリック基である。
【００３７】
本発明は、上記の特別な基および好ましい基のすべての組み合わせを包含することが理解されよう。
【００３８】
本発明の方法は、反応開始時における反応混合物への酸の添加を含む。反応開始時における反応混合物への酸の添加は反応を触媒する。適当な酸は脂肪族および芳香族カルボン酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、ハロゲン酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ）または無機酸（例えば、リン酸、硫酸、硝酸）を包含する。好ましくは、酸は酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸またはトリフルオロ酢酸であり、より好ましくは酢酸または塩酸であり、最も好ましくは酢酸である。カルボン酸を６−ハロプリンヌクレオシドのアミノ化用の溶媒として使用してもよく、あるいは別個の成分（すなわち触媒）として反応混合物中に添加してもよい。酸を別個の成分として添加する場合、適当な溶媒はアルコール類（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール）、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エーテル類およびＭｅＣＮを包含する。好ましくは、酸は反応混合物の５〜２０ｍｏｌ％の範囲で存在する。
【００３９】
適当には、本発明の方法を昇温して行なう。好ましくは、温度は５０〜１２０℃、より好ましくは８０〜１２０℃、最も好ましくは８５〜９５℃の範囲である。
【００４０】
当該分野で知られているいずれの方法により式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。例えば、式（ＩＩ）の化合物の適当な製造方法はＷＯ９９／６７２６２に開示されている。式（ＩＩＩ）の化合物は当該分野においてよく知られている。
【００４１】
当該分野において知られたいずれかの方法、例えば、ＥＰ０３２２２４２、ＷＯ９７／４３３００、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５２、ＷＯ９９／６７２６２、ＷＯ９８／１６５３９（Novo Nordisk A/S）、ＷＯ９８／０４１２６（Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.）、およびＷＯ９８／０１４５９（Novo Nordisk A/S）に記載された方法および実施例に示された方法により、本発明の方法を、アデノシン受容体において活性のある化合物の製造に使用することができる。化合物はアゴニストであってもよく、あるいはアンタゴニストであってもよいが、好ましくはアゴニストである。本発明の方法を中間体の製造または最終化合物の製造に使用できることが理解されよう。それゆえ本発明のさらなる態様は、１またはそれ以上のアデノシン受容体、例えば、アデノシンＡ１受容体、アデノシンＡ２受容体において活性のある化合物の製造における本発明の方法の使用である。本発明のもう１つの態様は、アデノシンＡ１アゴニスト、例えば、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールの製造における本発明の方法の使用である。
【００４２】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。
【００４３】
実施例：
実施例１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール
【化４】
2004534003.tif 000005
【００４４】
（ａ）窒素雰囲気下、周囲温度において、４０．０ｇ（９５．１ｍｍｏｌ）の９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−クロロ−９Ｈ−プリンおよび９．５２ｇ（９５．１ｍｍｏｌ）のＣａＣＯ３粉末の混合物に、２００ｍＬの氷酢酸および２１．１ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フルオロアニリンを順次添加した。うす茶色の混合物を７６℃で１．５時間ないし２．０時間加熱した。混合物を３０℃未満まで冷却し、２００ｍＬのトルエンで希釈した。５０ｔｏｒｒ未満の減圧下、３５〜４５℃で蒸留することにより混合物を約１２０ｍＬまで濃縮した。２４０ｍＬのトルエンを添加してこの蒸発プロセスを繰り返し、約２００ｍＬにまで蒸留した。上記混合物を吸引濾過し、濾液を３５〜４５℃で減圧濃縮して約８０ｍＬとして、Ｎ−｛９−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミンの粗生成物のトルエン溶液を得た。
【００４５】
（ｂ）氷水で冷却しながら、上記混合物に、トリフルオロ酢酸および水の１９：１の混合物１６０ｍＬを１０分かけて添加した。０〜５℃で２２時間後にデアセトニゼーション（deacetonization）が完了した後、氷水で冷却しながら８００ｍＬの２．５Ｎ ＮａＯＨを１５分かけて添加することにより反応を不活性化させた。得られた白色固体を濾別した。濾過ケークを５００ｍＬの水で洗浄し、簡単に乾燥させて、４−クロロ−２−フルオロアニリンを含有する６２．３ｇの粗生成物を得た。アセトニトリルからの再結晶により、３４．３ｇ（７４％）の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−５−［６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−プリン−９−イル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールを結晶性白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ１．３１（ｓ，９Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍｌ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）。
【００４６】
実施例２：比較データ
下表は、Fleysher, M.H. et al., J. Med. Chem. (1969) 12: 1056に記載された文献方法と本発明の方法とを比較する対照研究の結果を示す＊。
＊周囲温度において、４．７ｍＬの無水エタノール中の３００ｍｇ（０．７１３ｍｍｏｌ）の９−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−６−クロロ−９Ｈ−プリンおよび０．２４ｍＬ（２．１４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−フルオロアニリンの混合物に０〜１４３ｍｇ（０〜１．４３ｍｍｏｌ）のＣａＣＯ３粉末および１，４−ジオキサン中の０〜３５μＬ（０〜１４３ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌを順次添加した。混合物を加熱還流させ、種々の反応時点において部分試料を取った。下記のようにして試料をＨＰＬＣにより分析した。カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ ５０ｘ２ｍｍ，３μｍ；波長：２７０ｎｍ；流速：１ｍＬ／分、４０℃；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）；グラジエント：８分で０−９５％ Ｂ。出発クロロプリンヌクレオシド、生成物Ｎ−｛９−［（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）およびイソオキサゾールおよびアセトニド部分の分解に由来する３種の主要不純物のピークを調べた。
【００４７】
結果
【表１】
2004534003.tif 000006
【００４８】
文献記載のＣａＣＯ３法と比較すると、本発明の方法のほうが迅速である。１．５時間後に、対照反応（ＣａＣＯ３なし、ＨＣｌなし）はわずか５％の生成物であり、ＨＣｌ反応は７１％、ＣａＣＯ３／ＨＣｌ反応は６９％の生成物、ＣａＣＯ３反応は１７％の生成物であった。これらの数値は、反応混合物へのＨＣｌの添加が反応速度を速めたことを示す。ＣａＣＯ３は不純物のレベルを低下させると思われた（反応ＢおよびＣの不純物レベルを比較すると、１．５時間で１０％と４．５％、３時間で２７％と７．７％）。３時間目の結果に関して、＊＊で示される数値は５時間目に得られたものなので、最後の反応系（Ｄ）は直接比較できない。
【００４９】
上記データのほかに、１当量のＣａＣＯ３のみの存在下において酢酸を触媒／溶媒として用いた場合に、７６℃でわずか１時間で、生成物が８７％であり、出発物質が１．７％であり、不純物がわずか２．５％であることがＨＰＬＣにより示されたことに注意すべきである。
【００５０】
対照研究により、反応の加速のみならず、酸により誘発される分解に由来する副産物量の減少が確認された。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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