(57)【要約】患者の口、喉頭、および食道の粘膜組織を通す薬物の非侵襲性投与のための可溶性および不溶性薬剤含有投与剤形のための組成物および製造方法。投与剤形は、所望の効果を生じるために十分の用量が投与されるような用量と効果の様式で、中枢神経系に影響する薬剤の経粘膜投与に特に有用である。可溶性薬剤含有投与剤形は、患者の口中で可溶性の固体マトリックスに形成された結合剤、およびマトリックス全体にわたって分散された中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な量を含む。不溶性薬剤含有投与剤形は、患者の口中で不溶性である薬剤封入マトリックス、および不溶性マトリックス内に混入された中枢神経系に影響する薬剤を含む。可溶性および不溶性薬剤含有投与剤形は、薬剤の経粘膜吸収を促進させるために口、喉頭、および食道の粘膜組織の透過性を改変できる透過促進剤を含んでもよい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）患者の口中で可溶性の固体マトリックスに形成された結合剤、
２）口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収できる強力な中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量であって、該薬剤は固体マトリックス全体にわたって分散されており、そして
３）固体マトリックス全体にわたって分散された緩衝剤であって、薬剤の経粘膜吸収を促進するために薬剤の透過を最適化するように口、咽頭、および食道のｐＨを制御できる緩衝剤を含んでなり、
ここで固体マトリックスが患者の口中で溶解した場合に、薬剤の薬理学的に有効な用量が患者の口、咽頭、および食道の粘膜組織を通る吸収のために放出されるものである、
患者への薬剤の経粘膜送達に使用するための可溶性薬剤含有投与剤形。
【請求項２】
結合剤が、患者の口内で可溶性である炭水化物を含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３】
炭水化物が、セルロース、デンプン、糖、それらの誘導体、およびそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項２記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４】
結合剤が、患者の口中で可溶性である脂肪を含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５】
結合剤が、患者の口中で可溶性であるタンパク質を含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項６】
タンパク質がゼラチンを含んでなる、請求項５記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項７】
結合剤が、患者の口中で可溶性である炭水化物を含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項８】
結合剤がワックスを含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項９】
結合剤がヒドロゲルを含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１０】
固体マトリックスが圧縮された粉末である、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１１】
薬剤がマイクロカプセル封入される、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１２】
生物学的に不活性でありそして薬剤を閉じ込め次いで薬剤を時間をかけて放出できるスポンジ状材料内に薬剤が含まれる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１３】
薬剤が結合剤の全体にわたって本質的に均等に分散される、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１４】
薬剤が結合剤内に含まれる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１５】
薬剤が結合剤に接着する、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１６】
薬剤が鎮痛薬である、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１７】
薬剤が麻酔薬である、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１８】
薬剤が抗不安薬である、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項１９】
薬剤が鎮静薬である、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２０】
薬剤が患者に対してオピオイドアゴニスト効果を有する、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２１】
薬剤が患者に対してオピオイドアンタゴニスト効果を有する、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２２】
薬剤が、フェンタニル、スフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、アルフェンタニル、またはそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２３】
薬剤が、コデイン、モルフィン、またはそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２４】
薬剤がベンゾジアゼピンである、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２５】
薬剤が、ミダゾラム、トリアゾラム、オキサゾラム、ジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、またはそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２６】
薬剤が、フェンシクリジン、ケタミン、プロパニジド、プロポフォール、チアミラール、またはそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２７】
薬剤がバルビツレートである、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２８】
薬剤が、チオペンタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、ヘキソバルビタール、およびそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項２９】
薬剤がカンノビノイドである、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３０】
薬剤が、Δ9 ＴＨＣ、ＣＰ５５，９４０、ＷＩＮ５５，２１２およびレヴォナントラドール、およびそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項１記載の薬剤含有剤形。
【請求項３１】
薬剤が本質的にイオン化性および非親油性である、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３２】
緩衝剤がクエン酸緩衝系を含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３３】
緩衝剤がリン酸緩衝系を含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３４】
固体マトリックスが滑沢剤をさらに含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３５】
固体マトリックスが界面活性剤をさらに含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３６】
固体マトリックス中の薬剤のあらゆる不快な風味を消失させることを助けるために、固体マトリックスがマルトデキストリンをさらに含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３７】
患者の口中で固体マトリックスの溶解を遅延させるために、固体マトリックスが疎水性作用剤をさらに含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３８】
固体マトリックスが少なくとも１種の調味料をさらに含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項３９】
固体マトリックスが少なくとも１種の甘味料をさらに含んでなる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４０】
固体マトリックスの全体にわたって分散された透過促進剤をさらに含んでなり、該透過促進剤が薬剤の経粘膜吸収を促進するために粘膜組織内での薬剤の透過性を改変できる、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４１】
１）患者の口中で不溶性である薬剤封入マトリックス、および
２）口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収できる中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量であって、該薬剤が口、咽頭、および食道の粘膜組織を通る吸収のために患者の口中で薬剤を放出するように形作られた非溶解性薬剤封入マトリックス内に混入されているもの、
を含んでなる、患者への薬剤の経粘膜送達における使用のための非溶解性薬剤含有投与剤形。
【請求項４２】
非溶解性薬剤封入マトリックスが、適当な条件下でそれを通る薬剤分子の通過を許容するほど十分に大きい細孔サイズを有する透過性バリヤーにより区画されたチェンバーを含む、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４３】
薬剤がマイクロカプセル封入される、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４４】
薬剤を閉じ込めそして患者の口によりスポンジ状マトリックス上に作用される圧力に応答して時間をかけて患者の口中に薬剤を放出するスポンジ状マトリックス内に薬剤が封入される、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４５】
ミクロカプセル封入された複数の薬剤粒子を前もって選ばれた形状に一緒に接着するための生体適合性材料をさらに含んでなる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４６】
薬剤が、フェンタニル、スフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、アルフェンタニル、またはそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４７】
薬剤が、コデイン、モルフィン、またはそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４８】
薬剤がベンゾジアゼピンである、請求項１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項４９】
薬剤が、ミダゾラム、トリアゾラム、オキサゾラム、ジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、またはそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５０】
薬剤が、フェンシクリジン、ケタミン、プロパニジド、プロポフォール、チアミラール、またはそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５１】
薬剤がバルビツレートである、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５２】
薬剤が、チオペンタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、ヘキソバルビタール、またはそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５３】
薬剤がカンナビノイドである、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５４】
薬剤が、Δ9 ＴＨＣ、ＣＰ５５，９４０、ＷＩＮ５５，２１２およびレヴォナントラドール、およびそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項４１記載の薬剤含有剤形。
【請求項５５】
薬剤が親油性薬剤である、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５６】
薬剤が非親油性薬剤である、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５７】
薬剤封入マトリックス内に保持された緩衝剤をさらに含んでなり、該緩衝剤が、薬剤の経粘膜吸収を促進するために薬剤の大部分がイオン化されないままであるように、唾液中に溶解した場合に唾液ｐＨを改変できる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５８】
緩衝剤がクエン酸緩衝系を含んでなる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項５９】
緩衝剤がリン酸緩衝系を含んでなる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項６０】
患者の口中で前もって選ばれた位置に投与剤形を位置させるための生体適合性接着剤をさらに含んでなる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項６１】
薬剤封入マトリックス内に保持された透過促進剤をさらに含んでなり、該透過促進剤が、薬剤の経粘膜吸収を促進するために薬剤に対する口、咽頭、および食道の粘膜組織の透過性を改変できる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項６２】
透過促進剤が、胆汁酸塩、胆汁酸塩類似体、胆汁酸塩誘導体、およびそれらの混合物より成る群より選ばれる、請求項４１記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項６３】
患者への薬剤の経粘膜送達に使用するための可溶性薬剤含有投与剤形の作成方法であって、
１）患者の口中で溶解性である結合剤を選び、
２）患者の口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収できる強力な中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量を結合剤に加え、
３）緩衝剤を結合剤に加え、該緩衝剤が薬剤の経粘膜吸収を促進するために薬剤の透過を最適化するように口、咽頭、および食道のｐＨを制御でき、
４）結合剤、薬剤および緩衝剤を、薬剤および促進剤が結合剤の全体にわたって分散される成形可能な混合物に混合し、そして
５）患者の口、咽頭、および食道の粘膜組織を通る吸収のために薬剤が放出されるように患者の口中で可溶性である成形可能な混合物より固体マトリックスを形成する
工程を含んでなる方法。
【請求項６４】
１）固体マトリックスに形成された結合剤が患者の口中で溶解性であり、
２）口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収され得る中枢神経系に影響する強力な用量であって、該薬剤は固体マトリックスの全体にわたって分配され、そして
３）固体マトリックスの全体にわたって分配された緩衝剤であって、該緩衝剤は薬剤の経粘膜吸収を促進するために薬剤の透過を最適化するように口、咽頭、および食道のｐＨを制御でき、ここで固体マトリックスが患者の口中で溶解した場合に、薬剤の強力な用量が患者の口、咽頭、および食道の粘膜組織を通る吸収のために制御可能に放出される
ことを含んでなる、患者への薬剤の経粘膜送達に使用するための可溶性薬剤含有投与剤形。
【請求項６５】
固体マトリックスの重量と比較した場合に強力な薬剤がマトリックス重量比率に対して相対的に低い配合量を有する、請求項６４記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項６６】
強力な薬剤が投与剤形重量の約５％未満を占める、請求項６４記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項６７】
強力な薬剤が投与剤形重量の約３％未満を占める、請求項６４記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項６８】
強力な薬剤が投与剤形重量の約１％未満を占める、請求項６４記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項６９】
強力な薬剤が投与剤形重量の約０．５％未満を占める、請求項６４記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項７０】
強力な薬剤が投与剤形重量の約０．１％未満を占める、請求項６４記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項７１】
強力な薬剤が投与剤形重量の約０．０５％未満を占める、請求項６４記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項７２】
強力な薬剤が投与剤形重量の約０．０１％未満を占める、請求項６４記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項７３】
強力な薬剤が、粘膜組織を通る吸収を制御するために長時間にわたって徐放されることができる、請求項６４記載の薬剤含有投与剤形。
【請求項７４】
１）患者の口中で可溶性の固体炭水化物マトリックスに形成された結合剤、
２）口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収され得る強力な中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量であって、該薬剤は固体マトリックスの全体にわたって分散され、そして
３）固体マトリックスの全体にわたって分散された緩衝剤であって、該緩衝剤は薬剤の経粘膜吸収を促進するために薬剤の透過を最適化するように口、咽頭、および食道のｐＨを制御でき、
ここで固体マトリックスが患者の口中で溶解した場合に、薬剤の薬理学的に有効な用量が口、咽頭、および食道の粘膜組織を通る吸収のために放出される
ことを含んでなる、患者への薬剤の経粘膜送達に使用するための可溶性薬剤含有投与剤形。
【請求項７５】
炭水化物結合剤が、セルロース誘導体、水分散性デンプン誘導体、および圧縮性糖類の群より選ばれる、請求項７４記載の可溶性薬剤含有投与剤形。
【請求項７６】
１）患者の口中で可溶性の固体炭水化物マトリックスに形成された結合剤であって、該炭水化物は微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの群より選ばれ、
２）口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収できる強力な中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量であって、該薬剤は固体マトリックスの全体にわたって分散され、そして
３）固体マトリックスの全体にわたって分散された緩衝剤であって、該緩衝剤は薬剤の経粘膜吸収を促進するために薬剤の透過性を最適化するように口、咽頭、および食道のｐＨを制御でき、
ここで固体マトリックスが患者の口中で溶解した場合に、薬剤の薬理学的に有効な用量が口、咽頭、および食道の粘膜組織を通る吸収のために放出される
ことを含んでなる、患者への薬剤の経粘膜送達に使用するための可溶性薬剤含有投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、患者への薬物の経粘膜（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）送達に使用するための薬剤含有ロゼンジ（Ｌｏｚｅｎｇｅ）に関する。さらに具体的には、本発明は患者の口、咽頭、または食道の粘膜組織を通る薬剤の非侵襲性投与のための経口可溶性薬剤含有ロゼンジに関する。
【背景技術】
【０００２】
さまざまな病状を治療するための薬剤の投与に関して薬理学および製剤学の分野で多数の進歩があった。この分野におけるすさまじい進歩にもかかわらず、薬剤は数十年間にわたって使用されている本質的に同様の技術を用いて投与され続けている。大部分の薬剤は経口または注入のいずれかにより投与され続けている。しかし、これらの投与経路のいずれもすべての場合に効率的というわけではなく、そしてどちらの投与経路でも種々の不利益を受けることがしばしば見いだされている。
【０００３】
経口投与は、薬理学的薬物を投与する最も普及している方式であろう。薬物は一般に錠剤、カプセル、または液体基剤内に混入され、次いで嚥下される。経口投与方法は、その便利さのための最も好まれている。さらに、経口投与は一般に非威嚇性、無痛性でありそして大部分の患者に目的達成が容易である。しかし、薬剤の経口投与では種々の不利益を受ける。不利益の一つのは、小児科および老人病患者がしばしば丸薬およびその他の固体投与剤形の嚥下が困難であり、そしてかかる患者はしばしば液状投薬を嚥下することへの協力をしばしば拒否することである。さらに、多数の薬物にとって、薬物を嚥下する行為は液体を要求することが多く、胃体積の増加となりそして悪心、嘔吐を起こしやすい。
【０００４】
経口投与に伴う別の問題は、嚥下後の血流中内への薬剤の吸収速度が患者毎に変動することである。薬剤の吸収は、胃から小腸および大腸への薬剤の移動、これらの器官からの分泌の効果、および胃腸内にもたらされるｐＨに依存する。不安およびストレスはこれらの移動よび分泌を劇的に低下させ、薬剤の最終効果を妨害または低下し、そして薬剤効果の開始を遅延させることができる。最も重要なことは、経口投与の時間と薬剤の治療効果が開始する時間との間に本質的な遅延が通常存在することである。上記のように、薬剤は、血流に入るためには消化系を経由しなければならない。これには典型的には４５分またはそれ以上を要する。不安おびストレスがこの遅延をしばしば長くする。
【０００５】
多数の適用、例えば外科手術前の前投薬、苦痛もしくは重い医療条件からの即時救出、または薬剤の即時効果が要求されるなどにおいて、この遅延は容認できない。患者の迅速な回転がコストの関係から重要である近代の通院患者施設および手術室において、薬剤の作用の大きい遅延はコストを増加させるであろう。経口投与の別の不利益は、多数の薬剤がほとんど直ちに代謝または不活性化を受けることである。胃および小腸および大腸からの血管は肝臓を直接通る。従って、血流に入る薬剤は共通血液循環内に分配される前に肝臓を最初に通過しなければならない。大部分の薬剤の６０％以上（そしてある種の薬剤の本質的に１００％）は肝臓を通る「最初の通過」の間に患者の血流から除去される。その結果、経口投与が多数の薬剤、特に外科手術前の前投薬として、または麻酔の誘導のため、危機的な管理状況下での迅速な開始のために使用される多数の中枢神経系および多数の心臓血管作用性薬剤に対して実用的ではない。
【０００６】
さらに、肝臓が血流から過剰な薬剤を除去するので、追加的なストレスが肝臓に加えられる。これは薬剤治療が長期間にわたって行われる場合に特に激しい、肝臓は排出されなければならない薬剤の代謝物で過大負荷となるであろう。その結果、肝炎、または肝臓障害の危険が増大する。経口で薬剤を投与する場合に遭遇する別の難点は、用量が「平均的」患者に使用するために調製または決定されることである。大部分の薬剤は、さまざまな患者に対して広範に変化する効果を有する。これらの作用は、患者の習慣、患者間の微妙な遺伝的相違、血液体積、年齢、および多数のその他の既知および未知の因子に依存する。経口での薬剤の一回量を導入することは、所望の効果を得るために必要な正確な用量を制御する能力を提供せず、むしろ用量は平均的患者における平均的効果を生成するように見積もられる。その結果、特定の患者には過少投与または過剰投与となるであろう。
【０００７】
薬剤への低い感受性のために患者に過少投与すると、医師が求める応答を起こさない。患者に過剰投与すると、重要な生体機能、特に心臓および肺臓の危険な低下をもたらすことがある。これは長期間の呼吸機能低下（手術後の機械的呼吸を必要とする）、心機能低下、および心臓停止を起こすことがある。
【０００８】
経口投与の不利益の一部を回避するために、注入がしばしば使用される。薬剤の注入（一般に静脈内または筋肉内）は、患者の血流内への薬剤の迅速な進入をもたらす。さらに、この形式の送達は、患者の肝臓による大量の薬剤の除去を回避する。その結果、経口投与された薬剤と比較して通常比較的少量の総薬剤量でよい。その代わりに、薬剤は肝臓に至る前に患者身体の種々の部分に迅速に分布される。
【０００９】
大部分の患者、特に小児および老人は、注入に対して反感を有する。一部の患者では、注入の使用に関して重大な関心を示すほどこの反感が強いことがある。強い生理学的ストレスが患者の衰弱した状態を悪化するので、患者が重い病状であるかまたは悪化した病状または傷害を受けている場合に注入を使用することは望ましくなくなることがある。
【００１０】
さらに、種々の薬剤（特に中枢神経系活性を有する薬剤）の代謝への感受性における個別変動は、注入経路を利用する場合にさらに深刻である。過剰投与を回避するための多数の例では、患者に平均用量より低く注入し次いで必要に応じて追加の注入で用量を補足するすることが慣例である。この「滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）」は、反復注入の利用を必要とし、これは一方では患者に対するストレスを大幅に増加する。この場合にも、個別の患者の特定の特性に応じて患者の応答が広範に変化するので、正確な効果を起こすための正確な用量は投与できない。
【００１１】
外科手術のために患者を準備するための通常の方法は、鎮静剤または抗不安薬を経口投与する方法である。鎮静または抗不安の迅速な開始は必ずしも重要な因子ではなかったが、これはいまではさらに重要となっている。通院手術のための通院患者設備の使用増加および最近の医療におけるコスト抑制への圧力を含む慣習の変化は、麻酔剤を僅かに過剰投与してもたらされる遅延した回復の患者の看護ためのコストの増加を回避するために、薬剤作用の迅速な開始および絶対的に理想の用量の使用の必要性を要求する。中枢神経系活性を有する前投薬の効果的な経口投与（これは過剰な鎮静作用を起こさずに鎮静作用および抗不安作用の迅速な開始を起こす）は、しばしば達成困難である。
【００１２】
一部の研究者は、口腔粘膜を通してまたは舌下投与による投薬の投与が可能であろうと示唆した。特許文献１参照。口、咽頭、および食道の粘膜組織を通る治療薬剤のかかる投与は、明確な有用性を有する。この経路による薬剤の投与は、胃腸消化液へ薬剤を暴露しない。さらに、薬剤は身体を最初に通過する際に肝臓を大部分がバイパスし、これにより薬剤の追加的な代謝および／または不活性化を回避する。一般に上記の方法のいずれかで投与される薬剤は不快な風味を有する。その結果、経口粘膜組織を通る口腔または舌下投与を可能とするために、薬剤をある種の好ましい味の物質、例えば「キャンディー」マトリックス内に混入する必要もある。
【００１３】
現存の方法による投薬キャンディー製品を製造する場合に、治療剤は、融解キャンディー物質に添加される。次いで融解キャンディー物質内の薬剤の分布を確実にするために得られた混合物を完全に混合する。次いでまだ融解している間に成形型キャビティー内に混合物を注入してもよく、そして固体物質に固化させる。高温のキャンディー物質を種々の金型内に注入してもよく、その大きさおよび形状は所望のように決定してもよい。
【００１４】
薬剤の効果的な適用のために、投薬の均等なレベルを確実にするように最終キャンディー製品は薬剤を全体にわたって均等に分布して含むとよい。あるいは、ある種の適用に対して、既知で制御された範囲内での濃度変化が薬剤投与の速度を変化させるために望ましいであろう。しかし、均等にあるいは注意して制御された様式で固体薬剤を混合しようと試みると困難に遭遇した。多くの薬剤は、１種またはそれ以上の硬質キャンディー基剤の成分中に不溶性であるか、または部分的に可溶性であるだけである。従って、得られた製品は薬剤の均等または制御された分布に欠けることがしばしば見いだされる。
【００１５】
さらに、より均等に分布できるためにキャンディー物質の温度を高くすると（一般に約２３０℃以上の温度）、薬剤のかなりの分解が起こり得ることがしばしば見いだされる。分解の範囲は変化するであろうが、高温は一般に投薬の取り扱いおよび加工に望ましくない。従って、キャンディー製品の形成のプロセスは、それ自体が治療剤を分解および／または不活性化するであろう。
【００１６】
主要な処方、すなわち、緩衝剤、充填剤、可溶化剤、促進剤など、および溶解を制御する物理的因子は、口粘膜吸収を最適化されていなかった。
【００１７】
口中のｐＨ条件は、粘膜投与経路によるある種の親油性薬剤の投与に不利に影響しやすいことが認められた。粘膜組織を通る薬剤の投与は、一般に薬剤が非イオン化型である場合が最善に行われることが見いだされた。ｐＨの変化が、特定の時点で非イオン化される薬剤の割合に影響する。その結果、粘膜組織を通して移動するために大部分は利用できないイオン化型に薬剤を存在させるような口中のｐＨ条件は、口腔または舌下投与されたある種の薬剤の有効性を制限できる。
【００１８】
他の強力な薬剤は、実質的に非親油性でありそして自然には粘膜組織を透過しない。適当な方法および組成が親油性および非親油性薬剤の双方を制御された様式で経粘膜的に投与することを許容すれば、これは強力で迅速に作用する薬剤を投与する技術における著しい進歩であろう。
【００１９】
混合物を分解が起きる点まで加熱することなく可溶性マトリックス内に薬剤（不溶性薬剤を含む）を混入するための方法および組成物を提供することは当該技術におけるさらなる著しい進歩であろう。不溶性薬剤を可溶性マトリックス内に均等に混入する能力を提供するかかる方法を提供することは、当該技術における関連した進歩であろう。
【特許文献１】Ｓｔａｎｌｅｙらへの米国特許第４，６７１，９５３号明細書、名称「鎮静薬、アンドロゲン、麻酔薬の非侵襲的投与のための方法および組成物」
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、強力で迅速に作用する薬剤の経粘膜投与に使用するための可溶性または不溶性薬剤含有投与剤形を製造するための組成物および製造方法に関する。本発明は、患者の身体に対する中枢神経系に影響する薬剤または薬物、例えば種々の鎮静薬、鎮痛薬、抗不安薬、健忘症薬（ａｍｎｅｓｔｉｃｓ）、および麻酔薬の送達に特に有用である。
【００２１】
使用の際に、本発明は、口、咽頭、および食道の粘膜組織を通る薬剤の投与を提供し、こにより注入または経口投与の一部の問題を回避する。本発明を利用して、薬剤は注入を介するとほとんど同様の早さ、そして経口投与経路を用いるよりもはるかに速やかに患者の血流内に導入でき、一方両方の方法の不利な面を回避する。
【００２２】
本明細書中で記載される投与剤形内に含まれる薬剤を記載する際に使用される場合に「強力（ｐｏｔｅｎｔ）」という用語は、投与剤形の大きさおよび／または重量で比較した場合に、ロゼンジまたは錠剤内で比較的少量の用量を必要とする薬剤を意味する。強力な薬剤は、賦形剤に対して低い割合の活性成分を有する投与剤形中に使用される薬剤も含む。さらに、効果的な薬剤濃度が血中で典型的には１００ｎｇ／ｍｌ以下である場合に、かかる薬剤も強力であると考えられる。
【００２３】
本発明の一つの態様では、患者への薬剤の経粘膜送達に使用するための可溶性薬剤含有投与剤形が、患者の口中で可溶性の固体マトリックスに形成された結合剤を含んでなる。口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収できる中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量を固体マトリックス全体にわたって分散させる。緩衝または透過促進剤も、薬剤と一緒に固体マトリックス全体に分散されてもよい。透過促進剤は、薬剤の経粘膜吸収を促進するために薬剤に対する口、咽頭、および食道の粘膜組織の透過性を改変できてもよい。緩衝剤は吸収を増加するようにｐＨを改変する。固体マトリックスが患者の口中で溶解する場合に、薬剤の薬理学的に有効な用量が患者の口、咽頭、および食道の粘膜組織を通る吸収のために放出される。
【００２４】
固体マトリックスに形成された可溶性結合剤は、マトリックス材料を形成するために適する結合性を有する種々の材料より選定できる。患者の口中で可溶性である炭水化物、例えば各種のセルロース、デンプン、糖、およびそれらの誘導体は、結合剤として使用できる。さらに、結合剤は、各種の油脂、タンパク質、炭化水素、ワックス、ヒドロゲル、および可溶性樹脂より選定できる。上記の結合剤は、マトリックス材料の所定の特性に応じて単独または各種の混合物として使用できる。
【００２５】
可溶性薬剤含有投与剤形を製造する方法において、結合剤は患者の口中で可溶性であるように選定され、そして中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量を結合剤に添加する。透過促進剤を結合剤に添加してもよい。結合剤、薬剤、および透過促進剤は、薬剤と透過促進剤とが結合剤全体にわたって分散した成形可能混合物を形成するように混合される。次いで、患者の口中で可溶性の固体マトリックスを成形可能混合物より形成する。
【００２６】
固体マトリックスを形成する場合に、混合物を圧縮し、成形型空間内に注入し、脱水、冷凍乾燥、または他の方法で適当な投与剤形に形成する。追加の成分、例えば調味料、染料、離型剤、およびその他の添加剤は、固体マトリックスを形成する前に成形可能な混合物内に混入してもよい。薬剤は、結合剤全体に本質的に均等に分散できるか、結合剤内に含まれることができるか、または結合剤に接着できる。一つの好ましい態様では、固体マトリックスは圧縮された固体粉末成分の混合物より形成される。圧縮された粉末投与剤形は、薬剤の寿命および安定性を改善する。
【００２７】
本発明の可溶性投与剤形は、これが患者の投与された場合に組成物の溶解速度を制御する利点を提供する。これは多数の方法で達成できる。溶解速度は、溶解を遅延させるために疎水性作用剤、溶解を促進するために親水剤を含ませることにより化学的に改変してもよい。選定された結合材料、例えば炭水化物、油脂、タンパク質、ワックスなどの溶解度も、同様に溶解速度に影響する。溶解は、投与剤形を製造する場合に混合物が機械的に圧縮される程度によって制御してもよい。さらに、溶解は、患者が可溶性マトリックスを吸飲（ｓｕｃｋ）する強さを変化させることにより達成できる。
【００２８】
本発明の別の態様では、不溶性薬剤含有投与剤形は、患者の口中に不溶性である薬剤封入マトリックス、および口、咽頭、および食道の粘膜組織を通して吸収できる中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量を含んでなる。薬剤は、粘膜組織を通して吸収されるために患者の口中で薬剤を放出するように形作られた不溶性マトリックス内に混入される。不溶性薬剤含有投与剤形は、薬剤の経粘膜粘膜吸収を促進するために透過促進剤を含んでもよい。
【００２９】
不溶性薬剤含有投与剤形内に混入される薬剤は、投薬媒体内にあることもでき、マイクロカプセル封入されることもでき、または生物学的に不活性でありそして薬剤を閉じ込め次いで時間をかけて薬剤を放出するスポンジ状マトリックスまたはマイクロスポンジ内に含まれることができる。薬剤がスポンジ状マトリックス内に混入される場合に、投与剤形は正もしくはは負のいずれかの圧力、またはその他の同様の放出誘因（ｔｒｉｇｇｅｒ）に応答して薬剤を放出するように設計してもよい。
【００３０】
不溶性薬剤含有投与剤形を製造する方法において、中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量は、患者の口中に不溶性である薬剤封入マトリックスと一緒に選定される。次いで薬剤を不溶性マトリックス内に混入する。
【００３１】
本発明の不溶性投与剤形の別の態様では、透過性膜またはスクリーン状バリヤーが、薬物媒体の一部分としての薬剤、マイクロカプセル封入薬剤、またはスポンジ状マトリックス内の薬剤を含む。患者の口の外部の条件下では透過性バリヤー内に薬剤が保持されるが、一方投与剤形が口、喉頭、または食道の条件に暴露されている場合にはバリヤーを透過できる。
【００３２】
例えば、薬剤は、薬剤が患者の口の外側で透過性バリヤーを透過しないような粘度を有する製剤学的に許容できるキャリヤーの成分であることができるが、しかし、キャリヤーは投与剤形が患者の口中に暴露された場合に薬剤が透過性バリヤーを透過するような粘度への変化を有する。この粘度の変化は、投与剤形が患者の口中にある間に薬剤が透過性バリヤーを透過するようなキャリヤーとの唾液接触によることができる。あるいは、患者の口中の温度が、投与剤形が患者の口中にある場合に薬剤が透過性バリヤーを透過するようにキャリヤーの粘度の改変を起こすことができる。
【００３３】
多数の因子が不溶性投与剤形の薬剤投与速度に影響する。例えば、初期溶解度、薬剤の処方（マイクロカプセル封入、マイクロスポンジ）、細孔の大きさおよび透過性バリヤーへの電荷（電位）、および患者が投与剤形を吸飲または絞り出す力または強さが薬剤投与速度に影響する。さらに、薬剤溶剤（薬剤が液状の場合）、すなわち水または油が投与速度に影響する。
【００３４】
本発明は、従来技術の多数の問題を克服する。例えば、不溶性薬剤は、薬剤を溶解する試みを必要としないでも本発明の可溶性マトリックスに加えることができる。さらに、融解キャンディーマトリックスを形成するために一般的に必要でありそしてある種の薬剤の分解を起こすことができる高温が、本発明の方法では回避される。従って、比較的低い融点を有する薬剤またはそれらの融点以下で分解が起きることができる薬剤でも本発明の圧縮性粉末投与剤形内に混入できる。本発明のさらなる利点は、風味の問題が多くの場合に克服できることである。いかなる特定の風味でもマトリックス内に混入するために成分の溶解度を必要としないという調味料添加の融通性が提供される。
【００３５】
最大の薬剤効率を与えるために、緩衝剤も本発明の投与剤形に加えることができる。緩衝剤は、口中のｐＨ範囲内で部分的にイオン化する薬剤、例えば弱酸性または弱アルカリ性薬剤にとって特に重要である。従って、ｐＨ条件が、非イオン化薬剤の利用できる割合を最大化とするように調整できる場合には、薬剤の有効性が最大化される。緩衝剤は、大部分の薬剤が薬剤の経粘膜吸収を促進するために非イオン化されたままであるように唾液ｐＨを改変できるように使用できる。
【００３６】
本発明による可溶性または不溶性薬剤封入マトリックスより放出されそして口粘膜組織を通して投与された薬剤は、これらの組織で働いている血管を通る患者の血流に迅速に入る。観察可能または測定可能な効果を有する薬剤への患者の反応の適当な監視は、薬剤が適切な応答を誘起した時点を示す。次いで投与剤形を取り出すか、または所望の効果を維持するためにその消費速度を改変してもよい。
【００３７】
患者に過剰投与するという常に存在するリスクが本発明の使用により本質的に最小化されることが認められる。本発明よると、薬剤用量は、すべてを同時ではなくてある期間にわたって与えられ、そして投与速度は必要と考えられる場合には調整できる。十分な薬剤応答に達すると、患者は単に投与剤形の吸飲または絞り出しを停止できるかまたは患者または看護専門員が患者の口から投与剤形を容易に取り出すことができる。
【００３８】
口粘膜の相対薬剤透過率は、舌下、口側（ｂｕｃｃａｌ）、および歯肉領域に対するモデル化合物を用いて特性の検討ができる。舌下領域は、一般に舌の下の組織を含み、口側領域は頬と上大臼歯歯肉の間の組織を含み、そして歯肉領域は門歯と上唇の間の組織を含む。これらの３種の部位は異なる薬剤透過性を有し、舌下領域が最高の透過性を有し、歯肉領域が最低の透過性を有する。
【００３９】
これらの領域は異なる透過特性を有するので、患者は投与剤形、例えば自由移動性ロゼンジを一つの領域から他の領域に移動することにより、そして積極的な吸飲を介してロゼンジの溶解速度を制御することにより口経粘膜送達薬剤の摂取を選択およびある程度まで調整してもよい。ロゼンジが患者の口中で自由に動き得る場合には、患者はロゼンジを高い透過性の領域から低い透過性の領域まで比較的容易に動かすことができる。ロゼンジによる処置を定期的に必要とする患者は、試行錯誤のプロセスを通じてロゼンジ用量を効果的に自己滴定できる。患者が繰り返してロゼンジを用いる期間が経過すると、ロゼンジの位置およびロゼンジがその位置にある時間の長さに依存する薬剤の効果に対して患者は感受性を発達させるであろう。これは、患者に薬剤をさらに効果的に管理させるであろう。
【００４０】
自由移動性ロゼンジは、別の利点も提供する。ロゼンジは透過促進剤と一緒に処方できるので、透過促進剤と口腔内の組織の特定の領域との間の長期間の接触が組織の刺激の可能性を増加することができるであろう。ロゼンジが口中を動かされると、透過促進剤は一つの領域との接触に短い時間を使い、そして透過促進剤との長い接触による組織の特定の領域の刺激の可能性が低下する。さらに、舌下領域は高い透過性の領域と考えられているので、患者はその位置にロゼンジを維持することを好みやすい。しかし、ロゼンジを舌下領域に保持し、特にロゼンジをその位置に固定すると、患者は会話を続けることが困難になりやすい。自由移動性ロゼンジを用いると、患者の会話を妨害しない口腔の別の部分に患者はロゼンジを位置を変えることができる。同様に、噛むか飲むような別の動作では、動作を容易にするためにロゼンジを口の一つの領域から他の領域に移動させることが必要であろう。ロゼンジを手で動かさないでロゼンジを移動させる能力は有利である。
【００４１】
従って、本発明の一部の態様の目的は、所望の全身効果を迅速に誘発するために患者に薬剤の非侵襲性投与を達成する投与剤形を提供することである。
【００４２】
本発明の一部の態様の別の目的は、薬剤の分解を回避する可溶性薬剤含有マトリックスを形成するために方法および組成物を提供し、可溶性マトリックス内の種々の成分の不溶性に関する問題を克服し、そして患者の口中で崩壊し難い製品を提供することである。
【００４３】
本発明の一部の態様のさらなる目的は、分解が起きる点まで薬剤を加熱する必要がなくそして安定な剤形の使用を許容する不溶性薬剤含有マトリックスを形成するめの方法および組成物を提供することである。
【００４４】
本発明の一部の態様の別の目的は、親油性および非親油性薬剤双方の非侵襲性経粘膜投与のために適する方法および組成物を提供することである。
【００４５】
本発明の一部の態様のさらなる目的は、投与されるべき薬剤の用量よび効果の正確な制御を可能とする組成物を提供することである。
【００４６】
本発明の一部の態様のさらなる目的は、それぞれの患者に正確な効果を得るための正確な用量で強力で迅速に作用する薬剤を投与するための方法を提供することである。本発明の関連する目的は、過剰投与、過少投与、および「初回通過効果（ｆｉｒｓｔ  ｐａｓｓ  ｅｆｆｅｃｔ）」で遭遇する即時代謝の不利益を回避するが、しかし注射針による患者への注射を含まない方法を提供する。本発明のこれらおよびその他の目的および特徴は下記の説明および添付の特許請求の範囲よりさらに完全に明らかとなるであろうし、または本明細書に以下に記載する本発明の実施により学習されるであろう。
【発明を解決するための手段】
【００４７】
本発明は、薬剤含有投与剤形および患者への薬物の口側、舌下、咽頭、食道経粘膜送達に使用するための投与剤形を製造する方法を指向する。投与剤形は、口溶解性薬剤封入マトリックスまたは口粘膜組織を介する投与のための１種またはそれ以上の治療剤または薬剤を放出できるビヒクルを含む。薬剤は、患者が薬剤含有投与剤形を吸飲または絞り出すことにより口、喉頭、食道の粘膜組織を通して非侵襲的に投与できる。
【００４８】
本明細書中に使用される「ロゼンジ」という用語は、１種またはそれ以上の薬剤を放出できる経口可溶性または不溶性薬剤封入マトリックスである投与剤形を呼ぶ。ロゼンジという用語は、錠剤、トローチ、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）を含む。本発明に含まれると考える別の投与剤形は、口粘膜組織を通して強力な薬剤を投与するために患者の口中に適切に置かれる剤形である。ロゼンジは、所望の効果が達成された場合に患者または看護者により容易に取り去られる。これは患者が投与剤形を吸飲または絞り出す場合に薬剤の自己滴定または改変を介する便利な用量制御機構を提供する。
【００４９】
本発明は、経口または注入のいずれかによる薬剤の送達において遭遇する種々の限界を克服する。本発明の重要な利点に一つは、「投与−即−効果（ｄｏｓｅ−ｔｏ−ｅｆｆｅｃｔ）」様式での患者への薬剤の導入の能力であり、これによると、薬剤は正確に所望の効果が得られるまで患者に投与される。所望の効果が得られると、患者または医療従事者は患者の口から投与剤形を取り去るだけでよい。これは、薬剤の事前規定量が患者にすべて一時に導入される従来技術の方法とは異なる。
１．組成物および製造方法の一般的考察
図１Ａは、一つの態様において本発明がその種々の利益を達成する方法を示す。この態様において、投与剤形１０は、薬剤または治療剤を、薬剤封入マトリックス１４内に、例えばマトリックス内に薬剤を埋め込むことにより混入している。薬剤は各種の可能な封入マトリックス内に混入されていてもよい。例えば、図１Ｂ中の投与剤形２０に示すように、薬剤は保護被覆材料２４で被覆された小滴内に混入されていてもよい。薬剤はスポンジ状マトリックスまたは図１Ｃ中の投与剤形３０に示すようにマイクロスポンジ３４内にマイクロカプセル封入されていてもよい。
【００５０】
さらに、薬剤は、図１Ａ、１Ｂ、および１Ｃ中のそれぞれ１２、２２、および３２に示す透過性膜またはスクリーン状バリヤー内に含まれていてもよい。また、生物適合性組成物が、事前に選定された投与剤形内に不溶性マトリックスを保持するために使用されてもよい。例えば、図２Ａおよび２Ｂは、生物適合性結合材料または接着剤、４４および５６を示し、これらは複数のマイクロカプセル封入薬剤粒子５４またはマイクロスポンジ４６を事前に選定された形に一緒に接着するために使用されてもよい。図２Ａにおいて、結合材料４４は薬剤を取り巻く被覆を含んでなる。図２Ｂにおいて、結合材料５６は、圧縮性結合剤である。
【００５１】
本発明は、硬質キャンディーマトリックス内に薬剤を融解および混入する場合に一般に遭遇する多数の問題を克服する。例えば、本発明において、粉末または液体を室温で圧縮することにより、従来技術のように高い温度で液体成分を混合するとは異なり、融解キャンディー物質を製造するために必要な高温でしばしば起きる薬剤の分解が避けられる。これは比較的低い融点を有する薬剤、またはそれらの融点以下の高い温度で分解を経験することがある薬剤の使用を容易とする。混合も低温で行うことができる。この様式で、あらゆる揮発性成分の蒸発が最小となり、ある種の成分の「粘着性（ｓｔｉｃｋｎｅｓｓ）」が低下する。
【００５２】
さらに、固体粉末または非加熱液体を一緒にするので、加熱された溶液または懸濁液中で化学的に不適合性であるような成分も混合できる。既知の方法による薬用調合物（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎ）の形成において、薬物、調味料、およびその他の成分が同じ加熱された液体環境におかれた場合に不溶性であるであろうという厳しい問題に遭遇する。可溶性投与剤形を製造するために本発明の方法を利用した場合には、混合物を融解物質とするまでに加熱する必要はない。その結果、薬剤成分の熱分解は回避され、一方良好な混合および均等な製品が得られる。従って、成分間の化学的不適合性の問題は本発明では排除される。
【００５３】
所望の成分が完全に混合されると、これらを固体の可溶性投与剤形に形成してもよい。あるいは、成分をスラリーを形成するように湿らせ、乾燥し、次いで密着した投与剤形を形成するように比較的高い力で圧縮（場合により「スラッギング（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）」とも呼ばれる）してもよい。典型的には、約２，０００ニュートンから約５，０００ニュートンまでの範囲内の圧縮力が好ましいが、しかし、密着して一体となった物質に成分を圧縮するために十分なあらゆる力が使用できる。その結果、圧縮された粉末マトリックスは化学的手段によるよりも物理的手段により一緒に保持される。使用される圧縮力の範囲は、投与剤形が患者の口中で溶解する速度を変化させるように改変できる。投与剤形を形成するために使用される圧縮力が大きいほど、口中のマトリックス材料の溶解は遅くなる。
【００５４】
本発明の範囲内の他の態様において、可溶性投与剤形のための所望の成分は、脱水、冷凍乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、成形型内への注加、蒸着、またはその他の当該技術分野で既知の技術により投与剤形に形成される。特に、湿潤造粒は、混合した材料の均等な分布を確実とするための好ましい様式である。
【００５５】
本発明は、圧縮、注加、乾燥またはその外の方法で固体投与剤形に形成できる種々の可溶性マトリックス材料の使用を教示するので、実質的にあらゆる所望の成形型が投与剤形の形成のために使用できる。可溶性マトリックス材料に加えられる活性成分は、固体形態、液体形態またはマイクロカプセル封入であってもよい。本発明の範囲内のある態様では、可溶性の一体固体物質を形成するために、特定の製菓調合用（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎｅｒｙ）成分が組み込まれる。これらの成分は、例えば圧縮性製菓調合用糖、ソルビトール、マンニトール、およびマルトデキストリン（ｍａｌｔｏｄｅｘｔｒｉｎ）を含んでもよい。
【００５６】
本発明は、適当な薬剤含有投与剤形の製造に、広い範囲内に可変のあらゆる投与剤形内に含まれる薬剤の量を用いる大きい融通性を提供する。さらに、本投与剤形は、種々の治療剤の経粘膜吸収を促進し、そして患者への投薬の確認可能な伝達を可能とする。例えば、投薬は色調の消失が患者への投薬の伝達を指示するように染料に結合されてもよい。
【００５７】
本発明は、良好な風味または美味な投薬を提供する能力を提供する。多くの薬剤の場合、多数の薬剤の極端な苦味またはその他の不快な風味にために、良好な風味の薬物を提供することは極端に困難であった。マイクロカプセル封入およびマイクロスポンジ技術を利用する本発明の態様は、多数の薬剤の不快な風味をマスクすることを援助できる。さらに、好ましい風味特性が、種々の調味料、甘味料等を添加することにより達成できる。成分は固体または液体（またはマイクロスポンジからゆっくりと放出される液体でも）と組み合わされるので、融解キャンディー物質内で不溶性の調味成分に関係する問題は回避される。
【００５８】
本発明は、ある種の薬剤の遊離酸形または遊離塩基形の使用を許容する。さらに、一部の態様はｐＨを緩和するために緩衝剤を利用する。一般に、緩衝剤は、親水性薬剤が使用される場合にはより重要であり、それはこれらの薬剤が通常低い粘膜透過性を有しそして口中の唾液内にさらに容易に溶解するからである。さらに、ｐＨは吸収に大きく影響しそして特定の薬剤動力学的プロフィールを創成するために有用であり得る。例えば、吸収の増加は、所望の徴候のさらに迅速な開始および達成をもたらし、一方胃腸領域へ大量の薬剤を通過させない。この結果は短期の急峻なプロフィールをもたらす。より長期間の効力のためには、低い経粘膜吸収をさせるｐＨが利用できるであろう。これは、長期間の吸収を提供するように胃腸管にさらに大量の薬剤を通過させるであろう。
【００５９】
経口または注入による薬剤の投与とは異なり、薬剤のさらなる投与を容易に停止するために、患者の口より本投与剤形を取り去ることができる。
２．組成物の成分および材料
投与剤形に形成するための所望の薬剤含有可溶性マトリックスを調製するために、成分の数種の共通タイプを組み合わせることが一般に必要である。これらの成分は、典型的な調合物を調製するために使用される成分のタイプ、所望の薬剤、およびその他の化学的に活性の成分、例えば緩衝剤、透過促進剤などを含む。使用できる成分のタイプは、一般的に下記のカテゴリーに入る。
【００６０】
（１）結合剤
（２）甘味料
（３）調味料および風味増強剤
（４）離型剤
（５）緩衝剤、および／または透過促進剤
（６）１種またはそれ以上の治療剤
（７）増量剤、および
（８）可溶化剤
上記のように、これらの成分はそれぞれ混合を促進する形、例えば乾燥粉末または湿潤粒の形で提供されることが好ましい。これは、これらがたまたま不溶性あるいは化学的に非相容性であっても、成分の好都合な組み合わせを提供する。
【００６１】
固体マトリックスに形成された結合剤は、マトリックス材料を形成するために適する結合性を有する各種の材料より選ぶことができる。結合剤は、薬剤使用に受容できそして活性成分に対して不活性であるあらゆる水溶性または分散性材料であることができる。患者の口中で溶解性である炭水化物、例えば各種のセルロース、デンプン、糖類、およびそれらの誘導体が、結合剤として使用できる。例えば、各種のセルロース誘導体、例えば微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースなど、ならびに水分散性デンプン誘導体、および各種の圧縮性糖類が使用できる。さらに、結合剤は各種の油脂、タンパク質、例えばゼラチン、炭化水素、ワックス、ヒドロゲル、および可溶性樹脂、例えば天然または合成樹脂（例えばアラビアゴム、キサンタンゴムなど）より選ぶことができる。上記の結合剤は、単独または各種の混合物中に、マトリックス材料の所望の特性に応じて使用できる。
【００６２】
成分は、薬物媒体の放出性または徐放性液体成分であってもよくまたは成分はスポンジ状マトリックス内に混入またはマイクロカプセル封入されてもよい。
【００６３】
本発明の範囲内で、良好な風味および望ましい投薬を調製するために、広範囲の調味料が利用できる。これらは薬剤の不快な風味をマスクするために必要であろう。調味料は、特定の投薬と相容性である特定の調味混合物を製造するために、希望のように組み合わせてもよい。本発明の範囲内で有用である製菓調合用調味料の一部には、人造バニラ、バニラクリーム、ハッカ、サクランボ、ベリー、スペアミント、ブドウ、ココナツ、チョコレート、メントール、カンゾウ、レモン、およびバタースコッチ（ｂｕｔｔｅｒｓｃｏｔｃｈ）が含まれる。
【００６４】
これらの調味料それぞれは、濃縮した粉末形で入手できる。製菓調合技術分野で既知のその他の調味料は、本発明の成分を組み合わせる容易さのためにも受容できるであろう。あらゆる特定の用途に必要な特定の所望の風味特性を生成させるために、いかなる数の調味料をいかなる割合で組み合わせても良い。例えば、ある特定の薬剤の風味特性と調和させるために、風味の組み合わせを改変してもよい。
【００６５】
美味な投薬を提供するために、好ましくは甘味料が組成物に添加される。現在好まれている甘味料には、アスパルテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ(R) ）および圧縮性製菓調合用糖が含まれる。その他の甘味料、例えば果糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、シクラマート、アセスルフェーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）Ｋ、タウマチン、スクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）、アリテーム（ａｌｉｔａｍｅ）、ＰＳ９９／ＰＳ１００、グリシルリジン、モネリン（ｍｏｎｅｌｌｉｎ）、ステビオサイド（ｓｔｅｖｉｏｓｉｄｅ）、ミラクリン（ｍｉｒａｃｌｉｎ）、またはＬ−糖類も、本発明の範囲内の使用のために受容できる。選定された薬剤とその他の成分と許容性である甘味料または甘味料の組み合わせが、美味な投与剤形を製造するために使用できる。
【００６６】
マルトデキストリンおよびシクロデキトランをさらに良い風味組成物を提供するために添加してもよい。マルトデキストリンおよびシクロデキトランは、組成物内の不快な風味（例えば多くの薬剤の苦味）を消失させるために一般に使用される。さらに、マルトデキストリンは、本発明の範囲内で圧縮性投与剤形の形成を容易とする高度に圧縮性の粉末である。
【００６７】
一部の用途に対して、良好な風味製品を得るために風味増強剤（ｆｌａｖｏｒ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）を組成物に加えることが望ましいであろう。風味増強剤は、投与剤形が患者の口中に存在している間に、その中にさらに好ましい感覚を与える。本発明の範囲内の風味増強剤には、例えばリボタイド（ｒｉｂｏｔｉｄｅ）（ヌクレオチド）およびグルタミン酸一ナトリウム（”ｍｓｇ”）のような材料が含まれる。
【００６８】
調味成分における適当な変化は、成人、少年、老人、または新生児であろうとも、所望の患者群による投与剤形の最終的な受容を達成するために、風味知覚をマスクまたは最適化するように行うことができる。
【００６９】
適当な治療剤または薬剤が可溶性薬剤封入マトリックスに加えられる。種々の形の薬剤が、本発明のマトリックス組成物内に容易に混入される。これらには、好ましくは、特に患者の身体内の中枢神経系に影響しそして迅速な全身効果、例えば鎮静、抗不安、鎮痛、記憶消失（ａｍｎｅｓｔｉａ）、および麻酔を起こす治療剤が含まれる。
【００７０】
以下にさらに詳細に考察するように、本発明の組成物内に緩衝剤を含むことも望ましいであろう。緩衝剤は、処方内の薬剤を安定化しそして口、喉頭、または食道の粘膜組織を通る薬物の吸収を最適化するために好適なｐＨ環境を提供する。非イオン化形にある薬剤は粘膜を通ってさらに容易に移動されることが認められている。組成物内に混入された緩衝剤は、それにより粘膜組織を通ってさらに容易に動く薬剤の非イオン化形の存在に有利とするために、口の唾液環境内のｐＨ変化を行うように使用できる。
【００７１】
さらに、適当なｐＨ調整は、強い酸性（従って酸味）または強い塩基性（従って苦味）のいずれかである薬剤を用いてさらに美味な製品を製造する場合にさらに助けとなる得る。その結果、緩衝系、例えばクエン酸／クエン酸ナトリウムは、可溶性マトリックス内に添加するために望ましいことが見いだされた。リン酸または炭酸緩衝系を使用してもよい。トロメタミン（Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）（ＴＲＩＳ）も、高いｐＨ範囲内で緩衝剤に関連する塩味または塩気風味を低下するために処方を緩衝するように使用できる。
【００７２】
粘膜を通る薬剤透過性を改善できる適合する透過促進剤を組成物中に含んでもよい。親油性および非親油性薬剤の双方の透過性を、適合する透過促進剤を用いることにより改善してもよい。透過促進剤は、非親油性薬剤を使用する場合に特に重要であるが、しかしある種の親油性薬剤のためにも価値があるであろう。本発明の範囲内で使用してもよい典型的な透過促進剤の例を以下に考察する。
【００７３】
各種の他の添加成分を使用してもよいことが認められている。例えば、最終製品に望ましい色調を発生させるために、人口着色料を本発明の組成物に添加してもよい。上記の調味料は、他の主要成分と同様に一般に白色粉末である。従って、着色した最終製品を望む場合には追加して着色が必要である。着色は、特定の溶解性のマトリックス内に含まれる薬剤のタイプ及び濃度を示すためのコードとしても重要であろう。”ＦＤ＆Ｃ”（食用色素）認証として知られるあらゆる色素を製品に着色を与えるために使用してもよい。
【００７４】
ある態様では、製造型から投与剤形の解放を容易にするために滑沢剤または離型剤を加えることも望ましいであろう。かかる薬剤は、耐水および化学的に改変した溶解速度制御の一定量も提供するであろう。滑沢剤または離型剤は、投与剤形の溶解を促進するように作用する親水剤、例えばラクトースを含んでもよく、または溶解を抑制するように作用する疎水性作用剤、例えばコンプリトール（ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ）８８８（グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈｅｎａｔｅ））、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどを含んでもよく、それらの混合物も含まれる。滑沢剤および界面活性剤は、粉末混合物が製造の間にシュート中に漏斗で注がれるような態様で有用である。滑沢剤および界面活性剤は製品の流れを改善しそして静電力により成分を分離させるであろう処方内での静電気蓄積を回避する。ラクトースは、投与剤形を充填し増量するためならびに投与剤形の溶解を促進するためにも使用でき、そしてゼラチンも同様に充填剤および増量剤として使用してもよい。当該技術分野の熟練者に既知のその他の充填剤および増量剤を使用してもよい。
【００７５】
本発明の可溶性投与剤形は、種々の方法で患者の投与された場合に組成物の溶解速度を制御するために処方できる。上記に考察したように、溶解速度は、溶解を遅くするための疎水剤または溶解を促進するための親水剤を含むことにより化学的に改変してもよい。選定された結合材料の溶解性も同様に溶解速度に影響する。投与剤形を製造する際に混合物を機械的に圧縮する程度により、溶解を制御してもよい。さらに、患者が可溶性マトリックスを吸飲する強さを変化しても溶解を制御できる。
【００７６】
本発明の他の態様において、本発明の投与剤形が口の側面に接着するように患者の口中の事前に選定された位置に位置させることができるように、生物適合性接着剤を可溶性マトリックス材料内に混入してもよい。これは、投与剤形を取り出す時点まで患者の口中の好都合な場所の一つの位置に投与剤形を止まらせる利点を有し、投与剤形がその中にある間に患者に会話、食事、飲用等のために口を自由に使用させる。さらに、投与剤形が患者の口中の一つの位置に止まるので、薬剤のさらに一定の用量を維持できる。
【００７７】
図１Ａおよび１Ｂに関連して以上に記載したマイクロカプセル封入薬剤は、保護被覆材料で被覆された薬剤粒子または小滴である。典型的な被覆材料には、油脂、ワックス、トリグリセリド、脂肪酸、脂肪アルコール、エトキシル化脂肪酸おおびアルコール、ステアレート、糖類、ポリ（エチレングリコール）、ある種の金属、ガム、ヒドロコロイド、ラテックス、および種々のボリマーベースの処方、例えばポリエチレン、エチルセルロース、エチレン−酢酸ビニル、エチレン−アクリル酸、ポリアミド、およびある種の腸溶性ポリマー（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ）が含まれる。
【００７８】
マイクロカプセル封入薬剤の保護被覆材料は、水分による薬剤の分解を防ぎ、薬剤の酸化を遅延させ、蒸発および昇華を低下し、薬剤を他の成分との反応から保護し、そしてある種の薬剤の不快な風味をマスクする。本発明で有用な典型的な薬剤マイクロカプセル封入技術は、当該技術分野の熟練者には既知である。
【００７９】
図１Ｃおよび２Ａに関連して以上に記載したスポンジ状マトリックスまたはマイクロスポンジは、薬物を閉じ込め次いで患者の口によりスポンジ状マトリックス上に作用される圧力に応答して時間をかけて患者の口内に薬物を放出することができる仕組みである。これらのスポンジ状マトリックスは、生物学的に不活性、非刺激性、非変異原性、非アレルギー原性、無毒性、そして非−生分解性である。
【００８０】
本物のスポンジと同様に、スポンジ状マトリックスまたはマイクロスポンジは、大きい細孔表面積を有する非崩壊性構造内に多数の内部連絡空間を含む。スポンジ状マトリックスの大きさならびに内部細孔構造の数および大きさは、薬物の大きさおよび粘度に応じて変化できる。
【００８１】
薬物は、適当な誘因に応答してスポンジ状マトリックスから放出される。例えば、スポンジ状マトリックスの摩擦または加圧、マトリックスの温度の上昇（室温と比較した患者の口中など）、または唾液などの適当な溶剤の導入は、薬物の制御された放出を起こすことができる。圧力をスポンジ状マトリックスから薬剤を放出するために使用してもよい。薬物で飽和したスポンジ状マトリックスを含む投与剤形を絞り出しまたは吸飲しても薬物を放出するであろう。
【００８２】
カプセル封入およびマイクロスポンジの使用は、吸収の速度の制御を可能とさせる。例えば、より長い効力が望まれる場合には、経粘膜の代わりに胃腸管内で多量の薬剤が吸収されなければならない。マイクロカプセル封入の状態でさらに多量の薬剤を与えるために、薬物動力学的プロフィールを平坦にしそして延長してもよい。
【００８３】
図２Ｂは、圧縮された粉末投与剤形内に保持されたマイクロカプセル封入薬剤粒子を有する本発明の態様を示す。マイクロカプセル封入薬物粒子５４は、圧縮性結合剤、例えば圧縮性糖および／またはその他の上記の成分と一緒に圧縮されている。図２Ａは、別の薬剤含有ベヒクルであるマイクロスポンジを図示し、これは可溶性マトリックス材料、例えば圧縮性結合剤を用いて製造された投与剤形内に適当に保持されてもよい。
【００８４】
図３および４に示す本発明の別の態様では、薬剤は、経粘膜投与のために薬剤を放出できる不溶性封入ビヒクル内に保持されてもよい。記載の態様では、投与剤形６０は、薬剤を閉じ込め次いで薬剤を時間をかけて放出できる不溶性マトリックス６２を含んでなる。図示の特定の態様では、マトリックス６２は薬物粒子６６を埋め込んだ不溶性繊維状カバーを含んでなる。
【００８５】
不溶性薬剤含有投与剤形は、患者の口中で不溶性である薬剤封入マトリックス、および口、喉頭、および食道の粘膜組織を通して吸収できる中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量を含んでなる。薬剤は、粘膜組織を通して吸収されるために患者の口内で薬剤を放出するように形作られた不溶性マトリックス内に混入される。不溶性薬剤含有投与剤形は、薬剤の経粘膜吸収を促進するために透過促進剤を含んでもよい。
【００８６】
不溶性薬剤含有投与剤形内に混入される薬剤は、薬物媒体内にあることもでき、マイクロカプセル封入されることもでき、または生物学的に不活性でありそして薬剤を閉じ込め次いで時間をかけて薬剤を放出することができるスポンジ状マトリックスまたはマイクロスポンジ内に含まれることもできる。薬剤がスポンジ状マトリックス内に混入される場合に、投与剤形は、正もしくは負の圧力、またはその他の同様の放出誘因に応答して薬剤を放出するように設計してもよい。
【００８７】
不溶性薬剤含有投与剤形を製造する方法において、中枢神経系に影響する薬剤の薬理学的に有効な用量は、患者の口中で不溶性である薬剤封入マトリックスと一緒に選定される。次いで薬剤を不溶性マトリックス内に混入する。
【００８８】
本発明の不溶性投与剤形の別の態様では、透過性膜またはスクリーン状バリヤーは、薬物媒体の一部として薬剤、マイクロカプセル封入薬剤、またはスポンジ状マトリックス内の薬剤を含む。患者の口の外部の条件下で透過性バリヤー内に薬剤が保持されるが、一方投与剤形が口、喉頭、または食道の条件に暴露された場合にはバリヤーを透過できる。
【００８９】
例えば、薬剤が患者の口の外側で透過性バリヤーを透過しないような粘度を有する製剤学的に許容できるキャリヤーの成分であることができるが、しかしキャリヤーは投与剤形が患者の口中に暴露された場合に薬剤が透過性バリヤーを透過するような粘度の変化を有する。この粘度変化は、投与剤形が患者の口中にある場合に薬剤が透過性バリヤーを透過するようなキャリヤーの唾液接触によることができる。あるいは、患者の口中の温度が、投与剤形が患者の口中にある場合に薬剤が透過性バリヤーを透過するようにキャリヤーの粘度の改変を起こすことができる。
【００９０】
多数の因子が不溶性投与剤形の薬剤投与速度に影響する。例えば、初期溶解度、薬剤の処方（マイクロカプセル封入、マイクロスポンジ）、細孔の大きさおよび透過性バリヤー上の電荷（電位）、および患者が剤形を吸飲または絞り出す力または強さが薬物投与速度に影響する。さらに、薬剤溶剤（薬剤が液状の場合）、すなわち水または油が投与速度に影響する。
【００９１】
不溶性投与剤形形態が生物適合性でありそして患者の粘膜組織を通して吸収されるために薬剤を放出できることが重要である。さらに、形状は、好ましくは患者に気に入るような構造、形、および組織を有するべきである。
３．治療剤
本発明を効果的に操作するために、可溶性または不溶性薬剤封入マトリックス内に混入される治療剤または薬剤は、単独または環境ｐＨ値の適当な調節により、他の化学的変性により、または適当な透過促進剤との組み合わせのいずれかで粘膜を透過できることが必要である。ある態様では、治療剤は、上記のようにマイクロカプセル封入またはマイクロスポンジ内に混入されてもよい。
【００９２】
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響する各種の薬剤、例えば各種の鎮静薬、抗不安薬、健忘症薬、鎮痛薬、および麻酔薬に特別な適用性を有する。例えば、本発明の組成物は、オピエート（ｏｐｉａｔｅ）アゴニスト（麻酔鎮痛薬）、例えばフェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、ロフェンタニル（ｌｏｆｅｎｔａｎｉｌ）、カルフェンタニル（ｃａｒｆｅｎｔａｎｉｌ）、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌ）、コデイン、およびモルフィン；オピエートアンタゴニスト、例えばナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎｅ）、およびナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）；アゴニスト−アンタゴニスト剤、例えばブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、およびナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）、麻酔薬、例えばフェンシクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）、ケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎｅ）、プロパニジド（ｐｒｏｐａｎｉｄｉｄ）、プロポフォール（ｐｒｏｐｏｆｏｌ）、およびチアミラール（ｔｈｉａｍｙｌａｌ）；ブチロフェノン類（ｂｕｔｙｒｏｐｈｅｎｏｎｅｓ）、例えばドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）およびハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）；ベンゾジアゼピン類、例えばジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）、トリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、オキサゾラム（ｏｘａｚｏｌａｍ）、おおびオキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）；ＧＡＢＡ刺激薬、例えばエトミデート（ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）；およびバルビツレート、例えばチオペンタール（ｔｈｉｐｅｎｔａｌ）、メトヘキシタール（ｍｅｔｈｏｈｅｘｉｔａｌ）、ペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ）、およびヘキソバルビタール（ｈｅｘｏｂａｒｂｉｔａｌ）；カンナビノイド類、例えばΔ9 ＴＨＣ、ＣＰ５５，９４０、ＷＩＮ５５，２１２、およびレヴォナントラドール（ｌｅｖｏｎａｎｔｒａｄｏｌ）を含んでもよい。これらならびにその他の薬剤が単独または種々の組み合わせのいずれかで本発明の範囲内で使用されてもよいことが認められる。
【００９３】
例示の目的で、表２は、本発明の投与剤形内に混入するために適するＣＮＳ作用性薬剤の一部を、表示薬剤の用量の現在予想される範囲も含めて表示する。
【００９４】
2004520410.tif 000003
本発明は、さもなれば不溶性、不快な風味であるかまたはその他の望ましくない特性を有する可溶性または不溶性薬剤封入マトリックス内に薬剤を混入させる。この能力は投与剤形の種々の形成技術により提供される。本発明は、親油性ならびに非親油性薬剤が用いられるようにする。さらに、薬剤の効率的な送達を容易にし、同時に薬剤分解を回避する。薬剤は、薬剤効果が正確に制御されるような投与−即−効果の様式でも投与できる。
【００９５】
フェンタニルは、本発明の可溶性投与剤形内に使用するための一つの現在好まれている薬剤である。個体毎に代謝および苦痛の主観的な経験に極端に大きい変動がある。従って、フェンタニルのような薬剤を適当な用量が個体に投与されるという確信をもってあらゆる特定の個体に投与することがいかに困難であるかが容易に認められる。本発明の投与剤形を使用することにより、適当な効果が達成されるまでにフェンタニルのような薬剤を含むロゼンジを個人に与えることができる。薬剤への高い感受性を有する個人は、一個のロゼンジも最後までは要しないであろうが、一方、薬剤への低い感受性を有する個人は所望の効果を達成するために第二のロゼンジを与えられるであろう。
【００９６】
本発明は、経粘膜投与を介して血流に入るかなり高い割合の強力な薬剤を可能とする。薬剤の投与および効果に関する正確な制御は、正確な投与および効果が得られるまで薬剤含有投与剤形を患者が吸飲することにより薬剤の経粘膜投与を介して達成される。
【００９７】
本発明の投与剤形は、ガン患者が必要に応じて苦痛を軽減するために本発明のロゼンジを吸飲できる腫瘍学で特に有利である。ガン患者は、休みのない苦痛投薬により確立される苦痛閾値を苦痛が越える場合にもたらされる「ブレークスルー」苦痛と呼ばれるものを経験する。本発明の投与剤形またはロゼンジは、患者により行われる吸飲作用により調節される薬剤の投与を許容するので、患者は苦痛を低下するためにブレークスルー苦痛の開始の際にロゼンジを積極的に吸飲できる。
【００９８】
【発明を実施するための最良の形態】
【００９９】
４．本発明の実施例
下記の実施例は、本発明に従って行われたまたは行われるであろう種々の態様を説明するめに記載する。これらの実施例は、例示のためのみに記載され。そして下記の実施例は、本発明に従って調製できる本発明の多数の種類の態様の範囲でも総括でもないと理解されるべきである。
【実施例１】
【０１００】
本実施例では、メトヘキシタールを可溶性マトリックス剤形中に混入する。メトヘキシタールは、抗不安薬、鎮静薬としておよび患者の麻酔のために有用な既知の強力な親油性薬剤である。その高度の強力性および親油性は、それを本発明に従う経粘膜投与のための優れた薬剤とする。圧縮性糖が可溶性マトリックス材料として選定される。
【０１０１】
適当な混合物は、下記の成分を組み合わせて調製される。
2004520410.tif 000004
成分は、混合物内ですべての成分の均等な分布を確実とするような様式で混合機内で混合される。次いでそれぞれの２ｇ試料を最終体積２立方センチメートルとなるために十分な力を用いて圧縮する。この手順で、それぞれメトヘキシタール０．５ｇを含む１０個の経口経粘膜投与剤形が調製される。
【実施例２】
【０１０２】
本実施例では、メトヘキシタールを可溶性マトリックス剤形中に混入する。ゼラチンを可溶性マトリックス材料として選定する。適当な混合物は下記の成分を混合して調製される。
【０１０３】
2004520410.tif 000005
成分は、混合物内でのすべての成分の均等な分布を確実とするような様式で混合機内で混合される。次いでそれぞれの２ｇの試料を脱水して形成する。この手順で、それぞれメトヘキシタール０．５ｇ含む１０個の経口経粘膜投与剤形が調製される。
【０１０４】
同様の投与剤形が、他の可溶性マトリックス材料、例えば油脂、ワックス（天然または合成）、タンパク質、ヒドロゲル、可溶性樹脂、またはその他の適当な可溶性マトリックス材料を用いて製造してもよいことが認められる。
【実施例３】
【０１０５】
本実施例では、トリアゾラムを圧縮した投与剤形内に混入する。トリアゾラムは抗不安薬、健忘症薬としておよび患者の鎮静のために有用な既知の強力な親油性薬剤である。その高い効力および親油性がこれを本発明に従う経粘膜投与のための優れた薬剤とする。
【０１０６】
適合する混合物は、下記の成分を混合して調製される。
【０１０７】
2004520410.tif 000006
成分は、混合物内ですべての成分の均等な分布を確実とするような様式で混合機内で混合される。次いでそれぞれの２ｇ試料を最終体積２立方センチメートルとなるために十分な力を用いて圧縮する。この手順で、それぞれトリアゾラム１．０ｍｇを含む１０個の経口経粘膜投与剤形が調製される。
【実施例４】
【０１０８】
メトヘキシタールの代わりにフェンタニルを用いる点を除いて、実施例１を参照して記載と同じ手順を使用する。フェンタニルは、患者の鎮静もしくは麻酔のためまたはブレークスルー苦痛を治療するために有用な強力な親油性薬剤である。フェンタニルの高度の強力性および親油性が、本発明に従う経粘膜投与のための優れた薬剤とする。
【実施例５】
【０１０９】
本実施例の手順は、通院患者手術のための小児を準備するための本発明に従う鎮静剤含有ロゼンジの使用を説明する。通院患者手術は、多くの外科手術への経費低減の方法としてますます受け入れられている。不幸なことには、この方法は、医師および病院スタッフにとって患者を安静にし、また患者をその環境に順化するために十分な機会を与えない。勿論、通院患者来院を可能な限り楽しくすることが望ましい。医師およびスタッフの重要な目的は、患者の疾患または病状を治療する間にストレスおよび不快を最小にすることである。緊張が緩和して協力的な患者は治療も容易である。
【０１１０】
本発明に従う鎮静剤含有量ロゼンジの使用は、非常にストレスがかかる期間を通じてその状況にある患者を援助するために非常に役立つことができる。作用が遅くそして応答が不確実な経口投薬を与えるよりも、また小児に不信感を与えそして動揺させる注入を与えるよりも、小児にはロゼンジを与える。
【０１１１】
小児がその注意を愉快なロゼンジ吸飲の仕事に向けると、小児の緊張は直ちに低下する。次いで、鎮静剤の鎮静効果が現れ始める。典型的なロゼンジは薬剤に低い感受性を有する小児にでも十分強い薬剤用量を含むけれども、医師またはスタッフは小児が適当な用量を受けた時点を容易に認めるであろう。小児を鎮静化するための使用に適合するロゼンジは、好ましくはフェンタニル約０．１〜１ｍｇを含む。
【実施例６】
【０１１２】
この実施例の手順では、鎮静および麻酔効果を発揮するため、成人患者に薬剤含有ロゼンジを与える。５０μｇのロゼンジ用量のスフェンタニルを使用する。成人患者は、患者が眠りに落ちるために十分な量の投薬を摂取することが許される。薬剤含有ロゼンジは、嚥下または取り出して廃棄される。
【実施例７】
【０１１３】
本実施例の手順では、実施例８の状況と同様の鎮静および麻酔効果を発揮するために、成人患者に薬剤含有ロゼンジを与える。しかし、本実施例では、２０μｇのロゼンジ用量のメトヘキシタールを使用する。成人は、成人が眠りに落ちるような投薬を摂取することが許される。眠りに落ちる前に、薬剤含有ロゼンジは、嚥下または取り出して廃棄される。
【実施例８】
【０１１４】
本実施例では、ロゼンジがロフェンタニル０．５μｇを含有することを除いて実施例７の手順を使用する。この薬剤は鎮痛用途に好適なので、患者は経験する苦痛の量に関して制御される。
【０１１５】
上記より、本発明が特定の患者に与える用量、および用量を与える速度に関して大きい柔軟性がありそして場合毎に医師に制御を可能とすることが認められるであろう。
【０１１６】
鎮静薬、鎮痛薬  または麻酔薬の投与のための薬剤含有ロゼンジの使用は、経口投与よりもはるかに迅速に作用し、そして全身分布の前に肝臓を最初に通過する際の薬剤の容認できない損失も回避する。さらに、本発明に従うロゼンジの使用は比較的平坦な薬剤プラズマ濃度を提供し、これは鎮静薬および鎮痛薬を用いる処置の場合に好ましい。
【０１１７】
さらに、医師は患者の病状を容易に監視できて、鎮静または鎮痛の所望の状態を起こすために適当な用量を患者が受けることを確実とする。必要な場合には、医師は、患者がロゼンジを吸飲する際の積極性を変化させるように患者に指示し、または患者からロゼンジを取り上げることができる。
【０１１８】
患者は、本発明に従うロゼンジを用いて適当な鎮痛薬を自己投与もできる。従って、患者は、薬剤の連続的低レベル投与のためにその口中に受動的に鎮痛薬含有ロゼンジを置くことができ、または苦痛を低減することが必要な時に応じてロゼンジを吸飲できる。
【０１１９】
本実施例において投与剤形としてロゼンジを用いることは、非処方ロゼンジが広範囲の各種の目的、例えば喉痛の緩和および呼吸の快適化のために広く使用されるために役立つ。従って、患者は、本発明に従うロゼンジを上記の苦痛を制御するあめに使用してもよく、一方他の人々と交際する場合に、患者が投薬を受けていることに不要な注意を引くことがない。ロゼンジの使用は、多くの状況や職場でも注意を引いたり問いかけられることはないが、他のさらに顕在的な投与剤形、例えば吸入薬は質問を引き起こすであろう。
【０１２０】
ロゼンジ投与剤形からの強力な薬剤の制御された経粘膜送達は、前記した従来技術の多数の限界を克服することが認められる。本明細書中に定義したロゼンジ剤形での強力な薬剤の使用は、投与剤形の大部分が治療薬から成り立たってはいないようにロゼンジ内の薬剤の量を比較的少なくして、用量対サイズの比較的低い比率を要する。投与剤形全体での薬剤の均等な分布は、投与剤形の成分の直接圧縮により得ることができる。このプロセスを介して活性成分の少量の物理的量でも投与剤形全体にわたって均等に分布できる。
【０１２１】
ロゼンジ投与剤形全体にわたって均等に分布した強力な薬剤を用いて、ロゼンジは患者の口中に投与でき、これにより口中で薬剤は放出されそして緩徐で制御されたプロセスで粘膜組織内に吸収される。例えば、フェンタニルのような強力な薬剤は、ロゼンジの大きさと比較してフェンタニルの用量が比較的少ないが、しかしここでフェンタニルはロゼンジ全体にわたって分布しているロゼンジにより投与できる。フェンタニルは、患者の口中にロゼンジを置くことにより患者に投与でき、ここでロゼンジは少量の均等に分布したフェンタニルを患者の口中に放出し、ここでフェンタニルは粘膜組織を通して吸収される。例えば、２ｇのロゼンジは、フェンタニル２００μｇを含んでもよい。
【０１２２】
ロゼンジに対する治療剤の用量対大きさの比率は、治療剤の緩徐でさらに制御された放出を可能とする。これは患者または看護者に、これが粘膜組織を通して吸収されそして全身循環に入る薬剤の効果を評価する時間を与える。患者が過剰投与の徴候を示した際には、患者または看護者は、強力なロゼンジを取り出して有害な過剰投与を防ぐことができる。ロゼンジは、他の経口投与される投与剤系に対して２点の長所がある。ある環境では、患者は患者が投薬を受けていることを他の人々に明らかにする投与剤形を用いることを自覚するであろう。しかしロゼンジは患者の口内に完全に入っているので、患者が投薬を受けている場合に第三者にはあまり明らかではなくそして認識されないであろう。しかし、ロゼンジの大きさは、患者または看護者が投与された用量が十分であると決定した場合に患者の口からロゼンジを容易に取り出せるほど十分に大きい。ロゼンジ中の強力な薬剤の使用は薬剤の経口または経皮投与の限界を克服する。上記のように、薬剤の注入は全身系内の即時の吸収をもたらしそしてこれは迅速作用性であるが、しかし、注入では、送達が即時なので、薬剤が系内へ取り込まれる速度を制御できない。反対に、投薬の経口摂取は、投与剤形の溶解が消化系内で起きるので、投与剤形からのさらに制御された放出速度を提供できる。しかし、胃腸循環系内への吸収と一般循環系全体への治療剤の最終的な分散との間には著しい遅延があある。従って、ロゼンジ投与剤形と強力な薬剤との本発明の組み合わせが、投与剤形からの制御された放出速度を与え、しかし他方では全身循環系内への迅速かつ効果的な経粘膜吸収を提供する。
【実施例９】
【０１２３】
本発明の別の実施例は、オピオイドなどの強力な親油性薬剤の効果的な経粘膜送達を提供する。オピエート、例えばモルフィン、コデイン、およびフェンタニルの使用による身体的疾患の治療は、患者にとって危険であり得ることが知られている。かかる治療剤の吸収が完全には予測できない場合に、かかる治療剤を含むロゼンジの使用が、病院または家庭ホスピス看護などにより看護される場合にのみ使用されることが予想される。
【０１２４】
本発明を用いて、本実施例で開示されるように、看護者または健康管理を受けている患者は、治療剤が全身循環内に経粘膜で吸収されるようにオピオイドを含むロゼンジを投与する。次いで看護者は個別にまたは患者の援助を受けて、薬剤が所望の効果を有するかどうかを決定するために薬剤に対する患者の反応を評価する。オピオイドを含むロゼンジの監視された使用は、他の系よりも脅威が少なくそして迅速に作用する送達系を介して患者が治療剤の所望の効果を得ることを可能とするが、しかしこれはロゼンジの監視された使用を介して、治療剤の過剰投与、過少投与または乱用を防ぐ。
【実施例１０】
【０１２５】
ロゼンジと組み合わせた強力な薬剤の使用は、ガンの治療に適用すると特に適する。放射能および化学治療などの攻撃的な治療を受けるガン患者は、しばしば重くそして慢性的な苦痛を経験する。かかる治療と関連する苦痛を緩和するために、ガン患者はしばしば苦痛を低減するフェンタニルなどの強い鎮痛剤を与えられる。しかし、フェンタニルの長期使用の後に、当初の用量での苦痛軽減作用は低下し、他の投薬なしで患者は苦痛と戦うことになる。患者が薬剤の効果に耐性が増すと、医師にとって、どのような用量が苦痛を効率的に低下させるかが不確かなので特定の用量の処方が困難となる。かかる場合に用量を増加すると、過剰投与の危険が大幅に上昇する。ロゼンジ投与剤形での強力な薬剤の使用は、ガン患者へのフェンタニルなどの薬剤を投与するための方法を提供し、そして必要なだけの薬剤の量を投与することを患者または看護者に可能とさせる。患者の必要に従う用量を滴定するこの方法は、過剰投与の危険を低下する。
【０１２６】
本発明は、その精神または本質的特性から離れることなく他の特定の形に変形してもよい。上記の態様はすべての局面で説明のためであってそして制限的ではないと考えられるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の記載ではなくて別記の特許の請求範囲により示される。請求の範囲の意味および等価の範囲内に入るすべての変化は、それらの範囲内に包含されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
本発明の上記のおよびその他の利益および目的を得るための様式をさらに完全に理解するために、上記に簡単に記載した本発明のさらに具体的な記載を、添付の図面に記載したそれらの特定の態様を引用して提出する。これらの図面は本発明の典型的な態様のみを記述し、従ってその範囲を限定すると考えてはならず、本発明は追加的な具体性および詳細を用いて添付の図面の使用を介して記載および説明される。すなわち、
【図１Ａ】透過性バリヤー内に薬物媒体を含む本発明の範囲内の投与剤形の断面図である。
【図１Ｂ】透過性バリヤー内に複数のマイクロカプセル封入薬剤を含む本発明の範囲内の投与剤形の断面図である。
【図１Ｃ】透過性バリヤー内に複数の薬剤を含むマイクロスポンジを含む本発明の範囲内の投与剤形の断面図である。
【図２Ａ】結合材料を用いて一緒に結合した複数の薬剤を含むマイクロスポンジを含む本発明の範囲内の投与剤形の部分切断を含む縦断面図である。
【図２Ｂ】結合材料を用いて一緒に結合した複数のマイクロスポンジ封入薬剤粒子を含む本発明の範囲内の投与剤形の縦断面図である。
【図３】薬物粒子を埋め込んだ不溶性繊維状被覆を含む本発明の範囲内の別の投与剤形の縦断面図である。そして
【図４】図３中に記載した態様の断面平面図である。
【国際公開パンフレット】
2004520410.tif 000007
2004520410.tif 000008
2004520410.tif 000009
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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