(57)【要約】ベンゾピランカルボン酸誘導体の種類には、ＰＰＡＲα及び／又はγの有力なアゴニストであり、それゆえインスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血糖症、異常脂質血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、血管再発狭窄症、炎症状態並びにその他のＰＰＡＲα及び／又はγ媒介疾患、障害及び状態の、治療、制御又は予防において有用な化合物が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004513090.tif 000048
［式中、Ｚは、ＣＨ２及びＣ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ２−３アルケニル、−ＯＣ２−３アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＡｒからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル及び−Ｏアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から７個のハロゲン原子、（ｂ）（ｉ）場合によっては、１から５個のハロゲン原子で置換されている−ＯＣ１−３アルキル及び（ｉｉ）場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された１から３個の基で置換されており、該Ｃ１−５アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルが、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されている、フェニルから独立に選択された１から３個の基又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の混合物で置換されており、又はその代わりに、
Ｒ１は、基−ＣＲ１１Ｒ１２−（但し、これは、図Ｉに於いてＲ１が結合している炭素と複素環式環上の隣接する炭素との間を橋架けして、シクロプロパン環を生じる）であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ２−３アルケニル、−ＯＣ２−３アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−５アルキル、−ＣＯ２Ｃ２−５アルケニル、−ＣＯ２Ｃ２−５アルキニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル、−Ｏアルキニル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルケニル及び−ＣＯ２アルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子、（ｂ）−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択された１から３個の置換基又は（ｃ）これらの混合物で置換されており、フェニルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル及び−ＯＣ１−３アルキル（但し、Ｃ１−５アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されている）から独立に選択された１から３個の基で置換されており、
Ａｒは、アリール、ヘトシク、ヘタリール及びベンゾ複素環からなる群から選択され、ここで、アリール、ヘトシク、ヘタリール及びベンゾ複素環は、それぞれの場合に、場合によっては、（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−５アルキル、（ｃ）Ｃ２−５アルケニル、（ｄ）Ｃ２−５アルキニル、（ｅ）−ＯＣ１−５アルキル、（ｆ）−ＯＣ２−５アルケニル、（ｇ）−ＯＣ２−５アルキニル、（ｈ）−ＳＯｘＣ１−５アルキル、（ｉ）−ＳＯｘＮＲａＲｂ、（ｊ）−ＳＯｘフェニル、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル及び（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択された１から５個の置換基で置換されており、ここで、それぞれの場合に、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子、（ｂ）直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換された、−ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された１から２個の基又は（ｃ）これらの混合物で置換されており、ここで、フェニルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシ（但し、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されている）から独立に選択された１から３個の基で置換されており、ヘトシク及びベンゾ複素環は、それぞれ場合によっては、ジェミナル（ｇｅｍ−）二置換を有し得る炭素原子上の環上のＣ３−６−スピロ−シクロアルキル置換基を有していてよく、ここでスピロ−シクロアルキル基は、場合によっては、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから独立に選択された１から２個の基で置換されており、
ｘは、０、１及び２から選択され、
アリールは、炭素環式６から１０員の単環式又は二環式芳香族環系であり、
ヘトシクは、環の周囲にＮ、Ｓ及びＯから独立に選択された１から４個のヘテロ原子（但し、Ｎは場合によってはＮＲａであってよく、Ｓは場合によってはＳＯ又はＳＯ２であってよい）を有する、５員又は６員の飽和又は部分的飽和の単環式複素環であり、
ヘタリールは、環の周囲にＯ、Ｓ及びＮから独立に選択された１から４個のヘテロ原子（但し、Ｎは場合によってはＮＲａであってよく、Ｓは場合によってはＳＯ又はＳＯ２であってよい）を有する、５員又は６員のヘテロ芳香族環であり、
ベンゾ複素環は、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であってよい５員又は６員の複素環式環とベンゼン環とを含み、ここで、該複素環式環及び該ベンゼン環は一緒に縮合され、該複素環式環は、環の周囲にＯ、Ｓ及びＮから独立に選択された１から３個のヘテロ原子（但し、Ｎは場合によってはＮＲａであってよく、Ｓは場合によってはＳＯ又はＳＯ２であってよい）を含み、
Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−５アルキニル、ＳＯｘＣ１−５アルキル、ＳＯｘフェニル、ＳＯｘＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ハロゲン及びフェニルからなる群から選択され、ここで、全ての場合に、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子、（ｂ）−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びフェニルから独立に選択された１から３個の基又は（ｃ）これらの混合物で置換されており、フェニルは、全ての存在する場合に、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１から３個の基で置換されており、該Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されており、
Ｒｄ及びＲｅは、独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル及びフェニルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子、（ｂ）−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びフェニルから独立に選択された１から３個の基又は（ｃ）これらの混合物で置換されており、フェニルは、全ての存在する場合に、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１から３個の基で置換されており、該Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されており、
Ｘ及びＹは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ及びＣＨ２からなる群から選択され、
ｎは、１から６の整数であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、−ＯＣ２−５アルケニル、−ＯＣ２−５アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−５アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−５アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−５アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−５アルキニル、Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＡｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ３−８シクロアルキル、−ＳＯｘＣ１−５アルキル、−ＳＯｘＮＲａＲｂ、−ＳＯｘＡｒ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、ここで、それぞれの場合に、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子、（ｂ）直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換された、−ＯＣ１−３アルキル基から独立に選択された１から２個の基、（ｃ）１個の基Ａｒ又はＣ３−６シクロアルキル又は（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の２種以上の混合物で置換されており、
Ｒ４はＯＡｒである］
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘ及びＹが、それぞれＯ又はＳである、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項３】
Ｘ及びＹがＯである、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項４】
ＺがＣＨ２である、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項５】
ＺがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項６】
ｎが３又は４である、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＣ１−４アルキル（但し、該Ｃ１−４アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、Ｆ及びＣｌから独立に選択された１から３個のハロゲン、場合によっては１から３個のハロゲンで置換されている１個のフェニル又はこれらの混合物で置換されている）からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＣ１−４アルキル（但し、該Ｃ１−４アルキルは、場合によっては、１から３個のハロゲンで置換されている）からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項９】
基−Ｘ−が、ベンゾピラン環の６位でベンゾピラン環に結合している、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項１０】
基−Ｘ−が、ベンゾピラン環の７位でベンゾピラン環に結合している、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ及びＦ（但し、アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のＦで置換されている）からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項１２】
Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、場合によっては、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯｘＣ１−５アルキル、−ＳＯｘＮＲａＲｂ、−ＳＯｘフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択された１から４個の基で置換されており、−ＳＯｘフェニルのフェニルが、場合によっては、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から独立に選択された１から３個の置換基で置換されており、全ての存在する場合にアルキルが、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のハロゲンで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ及びＦからなる群から選択され、ｎは２から４であり、Ｘ及びＹがＯであり、ＺがＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択され、そして全ての存在する場合に、アルキルが、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のＦで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｒ２がＣｌ又はＦであり、およびＲ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ又はＦ（但し、Ｃ１−４アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のＦで置換されている）である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６がＨである、請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項１６】
Ｒａ及びＲｂが、独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−５アルキル、Ｓ（Ｏ）ｘフェニル及びフェニルからなる群から選択され、全ての存在する場合にアルキル基が、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のハロゲン原子で置換されており、全ての存在する場合にフェニルが、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されており、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシが、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＨ又は−ＣＲ１１Ｒ１２−ではなく、Ｒ２、Ｒ６及びＲ１０の１個以下がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり、およびＲ１０がアルキル基ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉａ：
【化２】
2004513090.tif 000049
（式中、Ｗは、哺乳動物患者に投与する間に又は投与した後で、生理学的条件下で容易に除去されて、ＷがＯＨであるカルボン酸もしくはそのカルボキシラートアニオン又はその薬学的に許容される塩を生成する基であり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ｘ及びｎが、請求項１に定義された通りである）
を有する化合物、又は、その薬学的に許容される塩もしくはその代謝物。
【請求項２１】
Ｗが、−ＯＲ１３、−ＯＣＨ２ＯＲ１３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲ１３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３及び−ＮＲ１４Ｒ１４（式中、各Ｒ１３は、独立に、場合によっては、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＮＨＡｃ及びフェニルから独立に選択された１個又は２個の基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され、そして各Ｒ１４は、独立に、Ｈ及びＲ１３から選択される）からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ベンゾピラニル環の２位での立体化学がＲである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ベンゾピラニル環の２位での立体化学がＳである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
下記の実施例１から２９の構造のいずれか１個により表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【表１】
2004513090.tif 000050
2004513090.tif 000051
2004513090.tif 000052
2004513090.tif 000053
【請求項２５】
下記：
実施例１：７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例２：７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸；
実施例３：７−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例４：７−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例５：７−（３−（２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例６：７−（３−（２−プロピル−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例７：７−（３−（２−プロピル−４−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例８：７−（３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例９：７−（３−（２−プロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１０：７−（３−（２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１１：７−（２−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）エトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１２：７−（２−（２−プロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェノキシ）エトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１３：６−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例１４：６−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１５：６−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例１６：６−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１７：７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例１８：７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１９：７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２０：７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例２１：７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２２：７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２３：７−（３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２４：７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−（４−フルオロフェニルメチル）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例２５：（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２６：（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２７：（２Ｓ）−７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２８：（２Ｓ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２９：（２Ｒ）−７−（３−（２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸に命名される通りの請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
請求項１から２５のいずれか一項で特定される通りの化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
治療を必要とする哺乳動物患者に於けるインスリン非依存型（タイプ２）真性糖尿病の治療、制御又は予防方法であって、該患者に、治療的に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける高血糖症の治療、制御又は予防方法であって、該患者に、治療的に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける脂質異常症、高脂質血症又は低ＨＤＬの治療、制御又は予防方法であって、該患者に、治療的に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける肥満の治療、制御又は予防方法であって、該患者に、治療的に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける高コレステロール血症の治療、制御又は予防方法であって、該患者に、治療的に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける高トリグリセリド血症の治療、制御又は予防方法であって、該患者に、治療的に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３３】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける異常脂質血症及び／又は低ＨＤＬコレステロールの治療、制御又は予防方法であって、該患者に、治療的に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３４】
治療を必要とする哺乳動物患者に於けるアテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防方法であって、該患者に、治療的に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３５】
治療を必要とする哺乳動物患者に於ける悪液質の治療、制御又は予防方法であって、該患者に、治療的に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
（１）インスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）耐糖能低下、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質異常症、（７）異常脂質血症、（８）高脂質血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再発狭窄症、（１５）過敏性腸管症候群、（１６）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸管疾患、（１７）他の炎症性状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫のような脂肪細胞癌、（２５）前立腺癌並びに胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌を含むその他の癌、（２６）血管形成、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）尋常性アクネ、（３０）ＰＰＡＲにより変調される皮膚疾患、（３１）高血圧、（３２）Ｘ症候群、（３３）卵巣アンドロジェン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の障害からなる群から選択された１種又は２種以上の疾患、異常症又は状態の治療、制御又は予防方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３７】
（１）インスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）耐糖能低下、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質異常症、（７）異常脂質血症、（８）高脂質血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再発狭窄症、（１５）過敏性腸管症候群、（１６）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸管疾患、（１７）他の炎症性状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫のような脂肪細胞癌、（２５）前立腺癌並びに胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌を含むその他の癌、（２６）血管形成、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）尋常性アクネ、（３０）ＰＰＡＲにより変調される皮膚疾患、（３１）高血圧、（３２）Ｘ症候群、（３３）卵巣アンドロジェン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の障害からなる群から選択された１種又は２種以上の疾患、異常症又は状態の治療、制御又は予防方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物並びに有効量の、１種又は２種以上の、
（ａ）（ｉ）グリタゾーン（例えば、トログリタゾーン、ピオグリタゾーン、エングリタゾーン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾーン等）及びＷＯ第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号及び同第９７／２７８４７号に開示されている化合物のようなＰＰＡＲγアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬を含むインスリン増感剤；
（ｂ）インスリン又はインスリン擬似物質；
（ｃ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレア又は関連物質；
（ｄ）α−グリコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボーズ）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びその他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フィブル酸誘導体（クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）又はジェムフィブロジルのようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＫＲＰ−２９７のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）例えば、エゼチミベのようなコレステロール吸収の阻害薬、（ｖｉｉ）例えば、アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ第９７／２８１４９号に開示されているもののようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、オルリスタット、リパーゼ阻害薬、神経ペプチドＹ５阻害薬及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニストのような抗肥満化合物（食欲減退物質）；
（ｈ）回腸胆汁酸輸送剤阻害薬；
（ｉ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択性阻害薬のような、炎症状態で使用するために意図される薬剤
からなる群から選択された他の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３８】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂質血症、高トリグリセリド血症及び異常脂質血症から選択された１種又は２種以上の状態の治療、制御又は予防方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物及び治療的に有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与することを含む方法。
【請求項３９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
スタチンが、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
炎症性状態、炎症性腸管疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎から選択された１種又は２種以上の状態の治療、制御又は予防方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４２】
治療を必要とする哺乳動物患者に於けるアテローム性動脈硬化症の治療、予防又は制御方法であって、該患者に、有効量の請求項１の化合物及び有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与することを含む方法。
【請求項４３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
スタチンが、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
（１）請求項１に記載の化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び（３）薬学的に許容される担体を含む、アテローム性動脈硬化症の治療、予防又は制御のための医薬組成物。
【請求項４６】
（１）請求項１に記載の化合物、（２）１種又は２種以上の、
（ａ）（ｉ）グリタゾーン（例えば、トログリタゾーン、ピオグリタゾーン、エングリタゾーン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾーン等）及びＷＯ第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号及び同第９７／２７８４７号に開示されている化合物のようなＰＰＡＲγアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬を含むインスリン増感剤；
（ｂ）インスリン又はインスリン擬似物質；
（ｃ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレア又は関連物質；
（ｄ）α−グリコシダーゼ（例えば、アカルボーズ）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びその他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フィブル酸誘導体（クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）又はジェムフィブロジルのようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＫＲＰ−２９７のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）例えば、エゼチミベのようなコレステロール吸収の阻害薬、（ｖｉｉ）例えば、アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ第９７／２８１４９号に開示されているもののようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、オルリスタット、リパーゼ阻害薬、神経ペプチドＹ５阻害薬及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニストのような抗肥満化合物（食欲減退物質）；
（ｈ）回腸胆汁酸輸送剤阻害薬；
（ｉ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択性阻害薬のような、炎症状態で使用するために意図される薬剤
からなる群から選択された化合物並びに（３）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、特に、しばしばインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と呼ばれる２型真性糖尿病の、しばしばこの疾患に付随する状態の及び脂質異常症の治療及び予防に於いて、治療用化合物として有用である、ベンゾピランカルボン酸及び関連する複素環式化合物並びにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグに関する。
【０００２】
（発明の背景）
糖尿病は、複合原因的因子から誘導され、絶食状態中の又は経口ブドウ糖負荷試験の間のグルコースの投与後の、血漿グルコースの上昇したレベル又は高血糖症により特徴付けられる疾患過程を指す。持続性又は非制御高血糖症は、増加した又は早過ぎる罹患率及び死亡率と関連づけられる。しばしば異常なグルコース生体恒常性は、直接的に及び間接的に、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変質並びに他の代謝及び血行力学疾患に関連づけられる。それ故、２型真性糖尿病に罹っている患者は、冠状動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧症、腎臓病、神経疾患及び網膜症を含む、大血管及び微小血管合併症の特に上昇した危険な状態にある。それ故、グルコース生体恒常性、脂質代謝及び高血圧症の治療的制御は、真性糖尿病の臨床管理及び治療に於いて極めて重要である。
【０００３】
糖尿病の二つの一般的に認められた形態が存在する。１型糖尿病又はインスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ）に於いて、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンを、殆ど又は全く産生しない。２型糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に於いて、患者は、しばしば、非糖尿病被検者に比較して同じか又は高くさえある血漿インスリンレベルを有する。しかしながら、これらの患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織である主なインスリン感受性組織に於いて、グルコース及び脂質代謝へのインスリン刺激影響に対する抵抗性を発達させており、その血漿インスリンレベルは、高いけれども、顕著なインスリン抵抗性を克服するためには不十分である。
【０００４】
インスリン抵抗性は、主として、インスリン受容体の減少した数に起因するのではなくて、未だ理解されていないポストインスリン受容体結合欠陥に起因する。このインスリン応答性に対する抵抗性は、筋肉内のグルコース摂取、酸化及び貯蔵の不十分なインスリン活性化並びに脂肪組織内の脂肪分解の及び肝臓内のグルコース産生及び分泌の不適当なインスリン抑制になる。
【０００５】
長年に亘って実質的に変わらなかった２型糖尿病のための利用可能な治療は、限界が認められてきた。身体運動及びカロリーの食事摂取に於ける減少は、糖尿病状態を劇的に改善するけれども、この治療への追従は、十分に確立された二次生活様式及び特に多量の飽和脂肪を含有する食品の過剰の食品消費のために非常に劣っている。より多くのインスリンを分泌するために膵β細胞を刺激するスルホニルウレア（例えば、トルブタミド及びグリピチド）の投与により及び／又はスルホニルウレア欠乏に応答した後のインスリンの注射により、インスリンの血漿レベルを上昇させることは、まさにそのインスリン抵抗性の組織を刺激するために十分に高いインスリン濃度になるであろう。しかしながら、これらの最後の二つの治療から、血漿グルコースの危険なほど低いレベルになり得、より高い血漿インスリンレベルのためにインスリン抵抗性の増加が起こり得る。ビグアニドはインスリン感受性を増加し、高血糖症の幾らかの矯正になる。しかしながら、二つのビグアニド、即ち、フェンホルミン及びメトホルミンは、それぞれ、乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢を誘発し得る。
【０００６】
グリタゾーン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（即ち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、多くの２型糖尿病の症状を改善する際に新規な作用方式についての可能性を有する、更に最近報告された種類の化合物である。これらの試薬は、２型糖尿病の数個の動物モデルでの筋肉、肝臓及び脂肪組織に於けるインスリン感受性を実質的に増加させ、高血糖症を起こすことなく、グルコースの上昇した血漿レベルの部分的又は完全な矯正になる。概説として、Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４３（４）巻、第５２７〜５５０頁、（２０００年）を参照。
【０００７】
脂質代謝又は異常脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｓ）の障害には、１種もしくは２種以上の脂質（即ち、コレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（即ち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（即ち、脂質を血液中で循環させるようにする、脂質及びアポリポタンパク質によって形成される巨大分子錯体、例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）及び中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ））の異常な濃度によって特徴付けられる種々の状態が含まれる。コレステロールは、主として、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）内に担持され、この成分は、一般的に、ＬＤＬ−コレステロールの上昇が冠状動脈性心疾患の危険性に密接に関係していることが示されたので、「悪玉」コレステロールとして知られている。コレステロールのより小さい成分は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）内に担持され、一般的に、「善玉」コレステロールとして知られている。実際に、ＨＤＬの主な機能は、動脈壁内に析出したコレステロールを受け取り、それを腸を通して廃棄するために肝臓に逆輸送することであることが知られている。ＬＤＬコレステロールの上昇したレベルを下げることが望ましいけれども、ＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させることも望ましい。一般的に、ＨＤＬの上昇したレベルは、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）についてのより低い危険性に関連することが見出された。例えば、Ｇｏｒｄｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第６２巻、第７０７〜７１４頁（１９７７年）；Ｓｔａｍｐｆｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ．Ｍｅｄ．、第３２５巻、第３７３〜３８１頁（１９９１年）；及びＫａｎｎｅｌら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄ．、第９０巻、第８５〜９１頁（１９７９年）参照。ＨＤＬ上昇剤の例はニコチン酸であり、そのＨＤＬ上昇を達成する投与は発熱のような望ましくない作用と関連するので、限定された有用性を有する。
【０００８】
異常脂質血症は、最初は、フレドリクソン（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ）により、前記の変質の組合せに従って分類された。フレドリクソン分類には、６個の表現型（即ち、Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ）が含まれており、最も一般的なものは単離された高コレステロール血症（又はＩＩａ型）であり、これには通常、全及びＬＤＬコレステロールの上昇した濃度が付随する。高コレステロール血症のための初期の治療は、しばしば、適切な身体運動と結びつけて、食事を脂肪及びコレステロールが低いものに変え、続いて、ＬＤＬ低下目標が食事及び運動単独によって達成されないとき薬物治療を行うことである。
【０００９】
異常脂質血症の第二の一般的な形態は、混合したもしくは組み合わさった高脂質血症又はフレドリクソン分類のＩＩｂ型及びＩＩＩ型である。この異常脂質血症は、しばしば、２型糖尿病、肥満及び代謝症候群に罹った患者で主なものである。この異常脂質血症に於いて、小さい濃ＬＤＬ−コレステロール粒子、ＶＬＤＬ及び／又はＩＤＬ（即ち、トリグリセリド富化リポタンパク質）並びに全トリグリセリドの一層顕著な上昇を伴った、ＬＤＬ−コレステロールの適度の上昇が存在する。加えて、ＨＤＬの濃度がしばしば低い。
【００１０】
ペルオキシソーム増殖剤は、げっ歯動物に投与されたとき、肝臓及び腎臓ペルオキシソームのサイズ及び数に於ける劇的な増加並びにβ−酸化サイクルの酵素の増加した発現を経て脂肪酸を代謝するためのペルオキシソームの能力に於ける付随する増加を引き出す、構造的に異なった群の化合物である。この群の化合物には、これらに限定されないが、脂質変調薬（ｌｉｐｉｄ　ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ　ｄｒｕｇｓ）、除草剤及びフタル酸エステル可塑剤のフィブラート種類（ｆｉｂｒａｔｅ　ｃｌａｓｓ）が含まれる。ペルオキシソーム増殖は、また、高脂肪食事及び寒冷気候順化のような食事又は生理学的要因によって誘発される。
【００１１】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）の三つのサブタイプが発見され報告された。これらは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）及びペルオキシソーム増殖剤応答性受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）である。ペルオキシソーム増殖剤によって活性化される核内ホルモン受容体超科の一員である、ＰＰＡＲαの同定は、ペルオキシソーム増殖剤がその多面発現性効果を発揮する機構の解析を容易にした。ＰＰＡＲαは、多数の媒体及び長鎖脂肪酸によって活性化され、これは脂肪酸のβ−酸化を刺激する際に含まれる。また、ＰＰＡＲαは、げっ歯動物及びヒトに於けるフィブラート及び脂肪酸の活性に関連する。クロフィブラート、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、シプロフィブラート、ベクロフィブラート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）及びエトフィブラートのようなフィブル酸（ｆｉｂｒｉｃ　ａｃｉｄ）誘導体並びにジェムフィブロジル（これらのそれぞれは、ＰＰＡＲαリガンド及び／又は活性化剤である）は、血漿トリグリセリドに於けるかなりの減少及びＨＤＬに於ける幾らかの増加をもたらす。ＬＤＬコレステロールへの影響は、変わりやすく、化合物及び／又は異常脂質血症表現型に依存するであろう。これらの理由のために、この種類の化合物は、主として、高トリグリセリド血症（即ち、フレドリクソンＩＶ型及びＶ型）及び／又は混合高脂質血症を治療するために使用されてきた。
【００１２】
ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムを活性化する際に含まれ、肝臓に於けるペルオキシソーム増殖を刺激する際には含まれない。ＰＰＡＲγの２種の既知のタンパク質イソ型、即ち、ＰＰＡＲγ１及びＰＰＡＲγ２が存在する。これらは、ＰＰＡＲγ２に、アミノ末端に存在する追加の２８個のアミノ酸が含まれる点でのみ異なっている。ヒトイソタイプについてのＤＮＡ配列は、Ｅｌｂｒｅｃｈｔら、ＢＢＲＣ第２２４巻、第４３１〜４３７頁（１９９６年）に記載されている。マウスに於いて、ＰＰＡＲγ２は、特に脂肪細胞に於いて発現する。Ｔｏｎｔｏｎｏｚら、Ｃｅｌｌ第７９巻、第１１４７〜１１５６頁（１９９４年）は、ＰＰＡＲγ２の一つの生理学的役割が、脂肪細胞分化を誘導することであることを示すための証拠を与えている。核内ホルモン受容体超科の他の員でのように、ＰＰＡＲγ２は、他のタンパク質との相互作用により遺伝子の発現を調節し、例えば、応答遺伝子の５’フランキング領域内のホルモン応答配列に結合する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例は、組織特異脂肪細胞Ｐ２遺伝子である。フィブラート及び脂肪酸を含むペルオキシソーム増殖は、ＰＰＡＲの転写活性を活性化するけれども、プロスタグランジンＪ２誘導体のみがＰＰＡＲγサブタイプの潜在的天然リガンドとして同定され、これはまた、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬を高いアフィニティーで結合する。
【００１３】
ヒト核内受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリーからクローン化され、Ａ．Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、第６巻、第１６３４〜１６４１頁（１９９２年）に十分に説明されている。ＰＰＡＲδが、また、この文献内でＰＰＡＲβ及びＮＵＣ１として引用され、これらの名前のそれぞれは同じ受容体を指し、Ｓｃｈｍｉｄｔらに於いて、この受容体はＮＵＣ１として引用されていることに注目すべきである。
【００１４】
ＷＯ第９６／０１４３０号に於いて、ヒトＰＰＡＲサブタイプ、ｈＮＵＣ１Ｂが開示されている。ｈＮＵＣ１Ｂのアミノ酸配列は、１個のアミノ酸、即ち、２９２位でのアラニンによって、ヒトＰＰＡＲδ（そこでは、ｈＮＵＣ１として参照されている）とは異なっている。そこに記載されているインビボ実験に基づいて、この著者は、ｈＮＵＣ１Ｂタンパク質が、ｈＰＰＡＲα及び甲状腺ホルモン受容体タンパク質活性を抑制することを示唆している。
【００１５】
ＷＯ第９７／２８１４９号に於いて、ＰＰＡＲδのアゴニストが、ＨＤＬ血漿レベルを上昇させる際に有用であることが開示された。ＷＯ第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号及び同第９７／２７８４７号には、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗アテローム性動脈硬化症薬及び抗高脂質血症薬として有用である化合物が開示されており、これらはＰＰＡＲの活性化によりそれらの効果を発揮することができる。
【００１６】
一般的に、グリタゾーンは、受容体のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）群に結合し、前記の生物学的実体を扱うある種の転写配列を制御することによって、それらの効果を発揮すると信じられている。Ｈｕｌｉｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ（１９９６年）、第２巻、第８５〜１０２頁参照。
【００１７】
多数の、ＰＰＡＲアゴニストであるグリタゾーンが、糖尿病の治療で使用するために承認されている。これらには、トログリタゾーン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾーン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びピオグリタゾーン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）が含まれ、これらの全ては一次的に又は排他的にＰＰＡＲγアゴニストである。現在開発中であるか又は臨床試験中である、より新しいＰＰＡＲアゴニストの多くは、二重のＰＰＡＲα及びγ活性を有する。これらは、ＮＩＤＤＭに罹っている患者に於いてインスリン感受性及び脂質プロフィールの両方を改良すると期待される。
【００１８】
グリタゾーンはＮＩＤＤＭの治療に於いて有利であるが、この化合物の使用に付随する幾つかの重大な不利なことがある。これらの内最も重大なことは、肝毒性であり、これは多数の死に至った。最も重大な問題は、トログリタゾーンを使用して起こり、トログリタゾーンは毒性についてのこれらの問題のために、最近、米国市場から回収された。グリタゾーンで起こった問題のために、多数の研究所の研究者は、グリタゾーンではなく、１，３−チアゾリジンジオン単位を含有しないＰＰＡＲアゴニストの種類を研究している。
【００１９】
グリタゾーンではないがＰＰＡＲサブタイプのアゴニストである化合物は、糖尿病及び付随する状態の治療で有用であると期待される。ＰＰＡＲαアゴニストは、上昇したＬＤＬレベル及び上昇したトリグリセリドレベルを低下させ、並びに／又はＨＤＬレベルを上昇させることによって、脂質プロフィールを改良し、異常脂質血症を軽減させなくてはならない。ＰＰＡＲγアゴニストは、インスリン感受性を改良し、ＮＩＤＤＭに罹っている患者に於けるインスリン注射の必要性を減少させなくてはならない。ＰＰＡＲδの役割は、あまり十分には定義されていない。
【００２０】
本明細書に記載する種類の化合物は新規である。構造的に類似の種類の化合物は、合成され、他の用途、特にロイコトリエンＢ４拮抗作用のために研究されている。例えば、　　　　　を参照。
【００２１】
（発明の概要）
本明細書に記載した種類の化合物は、１，３−チアゾリジンジオン単位を含有せず、それ故グリタゾーンではない、新規な種類のＰＰＡＲアゴニストである。この種類の化合物には、主としてＰＰＡＲαアゴニストである化合物、主としてＰＰＡＲγアゴニストである化合物及び混合ＰＰＡＲα／γアゴニストである化合物が含まれる。臨床的効果は、ＰＰＡＲサブタイプの作用（ａｇｏｎｉｓｍ）に於けるバランスに依存して変化すると期待される。これらの化合物は、糖尿病、高血糖症、混合又は糖尿異常脂質血症及びその他の脂質異常症（ＬＤＬ−Ｃの上昇及び／又は無ＨＤＬ−Ｃ及び／又は高アポＢリタンパク血症（ｈｙｐｅｒａｐｏＢｌｉｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）により明示されるような孤立した高コレステロール血症、高トリグリセリド血症並びに／又はトリグリセリド富化リポタンパク質及び低ＨＤＬコレステロール濃度に於ける増加を含む）、アテローム性動脈硬化症、肥満、血管再発狭窄症、炎症状態、腫瘍状態並びにその他のＰＰＡＲα及び／又はγ媒介疾患、障害及び状態の、治療、制御及び／又は予防で有用である。
【００２２】
本発明は、式Ｉ：
【００２３】
【化３】
2004513090.tif 000002
の構造を有する化合物並びにこれらの化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグを提供する。
【００２４】
式Ｉの化合物に於いて、
Ｚは、ＣＨ２及びＣ＝Ｏからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ２−３アルケニル、−ＯＣ２−３アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＡｒから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル及び−Ｏアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から７個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）（ｉ）場合によっては、１から５個のハロゲン原子で置換されている−ＯＣ１−３アルキル及び（ｉｉ）場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された１から３個の基で置換されており、該Ｃ１−５アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルが、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されている、フェニルから独立に選択された１から３個の基で置換されており、又はその代わりに、
Ｒ１は、基−ＣＲ１１Ｒ１２−（但し、これは、図Ｉに於いてＲ１が結合している炭素と複素環式環の隣接する炭素との間を橋架けして、シクロプロパン環を生じる）であり、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ２−３アルケニル、−ＯＣ２−３アルキニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−５アルキル、−ＣＯ２Ｃ２−５アルケニル、−ＣＯ２Ｃ２−５アルキニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｏアルキル、−Ｏアルケニル、−Ｏアルキニル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルケニル及び−ＣＯ２アルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択された１から３個の置換基で置換されており、フェニルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル及び−ＯＣ１−３アルキル（但し、Ｃ１−５アルキル及び−ＯＣ１−３アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されている）から独立に選択された１から３個の基で置換されており、
Ａｒは、アリール、ヘトシク（Ｈｅｔｃｙｃ）、ヘタリール（Ｈｅｔａｒｙｌ）及びベンゾ複素環からなる群から選択され、ここで、アリール、ヘトシク、ヘタリール及びベンゾ複素環は、それぞれの場合に、場合によっては、（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−５アルキル、（ｃ）Ｃ２−５アルケニル、（ｄ）Ｃ２−５アルキニル、（ｅ）−ＯＣ１−５アルキル、（ｆ）−ＯＣ２−５アルケニル、（ｇ）−ＯＣ２−５アルキニル、（ｈ）−ＳＯｘＣ１−５アルキル、（ｉ）−ＳＯｘＮＲａＲｂ、（ｊ）−ＳＯｘフェニル、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル及び（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択された１から５個の置換基で置換されており、ここで、それぞれの場合に、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換された、−ＯＣ１−３アルキルから独立に選択された１から２個の基で置換されており、ここで、フェニルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシ（但し、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されている）から独立に選択された１から３個の基で置換されており、ヘトシク及びベンゾ複素環は、それぞれ場合によっては、ジェミナル（ｇｅｍ−）二置換を有し得る炭素原子上の環上のＣ３−６−スピロ−シクロアルキル置換基を有していてよく、ここでスピロ−シクロアルキル基は、場合によっては、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ及びハロゲンから独立に選択された１から２個の基で置換されており、
ｘは、０、１及び２から選択され、
アリールは、炭素環式６から１０員の単環式又は二環式芳香族環系であり、
ヘトシクは、環の周囲にＮ、Ｓ及びＯから独立に選択された１から４個のヘテロ原子（但し、Ｎは場合によってはＮＲａであってよく、Ｓは場合によってはＳＯ又はＳＯ２であってよい）を有する、５員又は６員の飽和又は部分的飽和単環式複素環であり、
ヘタリールは、環の周囲にＯ、Ｓ及びＮから独立に選択された１から４個のヘテロ原子（但し、Ｎは場合によってはＮＲａであってよく、Ｓは場合によってはＳＯ又はＳＯ２であってよい）を有する、５員又は６員のヘテロ芳香族環であり、
ベンゾ複素環は、飽和、部分的不飽和又は芳香族であってよい５員又は６員の複素環式環とベンゼン環とを含み、ここで、該複素環式環及び該ベンゼン環は一緒に縮合され、該複素環式環は、環の周囲にＯ、Ｓ及びＮから独立に選択された１から３個のヘテロ原子（但し、Ｎは場合によってはＮＲａであってよく、Ｓは場合によってはＳＯ又はＳＯ２であってよい）を含み、
Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−５アルキニル、ＳＯｘＣ１−５アルキル、ＳＯｘフェニル、ＳＯｘＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ハロゲン及びフェニルからなる群から選択され、ここで、全ての場合に、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びフェニルから独立に選択された１から３個の基で置換されており、フェニルは、全ての存在する場合に、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１から３個の基で置換されており、該Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されており、
Ｒｄ及びＲｅは、独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル及びフェニルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３及びフェニルから独立に選択された１から３個の基で置換されており、フェニルは、全ての存在する場合に、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１から３個の基で置換されており、該Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されており、
Ｘ及びＹは、独立に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ及びＣＨ２からなる群から選択され、
ｎは、１から６の整数であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−ＯＨ、−ＯＣ１−５アルキル、−ＯＣ２−５アルケニル、−ＯＣ２−５アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−５アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−５アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−５アルケニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２−５アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−５アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−５アルキニル、Ａｒ、−ＯＡｒ、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＡｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ａｒ、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＯＣ３−８シクロアルキル、−ＳＯｘＣ１−５アルキル、−ＳＯｘＮＲａＲｂ、−ＳＯｘＡｒ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、ここで、それぞれの場合に、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）１から５個のハロゲン原子及び／又は（ｂ）直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換された、−ＯＣ１−３アルキル基から独立に選択された１から２個の基及び／又は（ｃ）１個の基Ａｒ又はＣ３−６シクロアルキルで置換されており、
Ｒ４はＯＡｒである。
【００２５】
特許請求の範囲を含む上記の説明のいずれにおいても、置換基又は化合物のリストのうち１個又は２個以上の置換基又は化合物のいずれかが「任意」であるとして記載されているとき、任意の一つとして、その置換基又は化合物が存在していないことも含まれる。
【００２６】
これらの化合物は、糖尿病動物に於けるグルコース、脂質及びインスリンを低下させる際に有効である。この化合物は、ヒトに於けるインスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療、制御及び／又は予防に於いて並びに高脂質血症、異常脂質血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、血管再発狭窄症、炎症状態、腫瘍状態並びにその他のＰＰＡＲα及び／又はγ媒介疾患、障害及び状態を含む、ＮＩＤＤＭに付随する状態の治療、制御及び／又は予防で有用であると期待される。
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、多数の実施形態を有する。化合物の数グループを以下説明する。
【００２８】
式Ｉの化合物の一つのグループには、Ｘ及びＹが、それぞれＯ又はＳである化合物が含まれる。化合物の他のグループには、Ｘ及びＹがＯであるものが含まれる。
【００２９】
一つの実施形態には、ＺがＣＨ２である全ての化合物が含まれる。他の実施形態には、ＺがＣ＝Ｏであるこれらの化合物が含まれる。
【００３０】
他の実施形態には、ｎが３又は４であるこれらの化合物が含まれる。
【００３１】
化合物の好ましいグループには、Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＣ１−４アルキル（但し、Ｃ１−４アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、（ａ）Ｆ及びＣｌから独立に選択された１から３個のハロゲン、（ｂ）場合によっては、１から３個のハロゲンで置換されている１個のフェニル又は（ｃ）これらの混合物で置換されている）から選択される、これらの化合物が含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物の他の好ましいグループには、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＣ１−４アルキル（但し、Ｃ１−４アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から３個のハロゲンで置換されている）からなる群から選択される、これらの化合物が含まれる。
【００３３】
式Ｉを有する化合物の他のグループに於いて、基−Ｘ−は、ベンゾピラン環の６位でベンゾピラン環に結合している。式Ｉを有する化合物の異なったグループに於いて、基−Ｘ−は、ベンゾピラン環の７位でベンゾピラン環に結合している。
【００３４】
式Ｉを有する化合物の他のグループに於いて、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ及びＦ（但し、アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のＦで置換されている）から選択される。
【００３５】
式Ｉの化合物の好ましいグループには、Ａｒがフェニルであり、このフェニルが、場合によっては、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯｘＣ１−５アルキル、−ＳＯｘＮＲａＲｂ、−ＳＯｘフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択された１から４個の基で置換されており、−ＳＯｘフェニルのフェニルが、場合によっては、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＨ３から独立に選択された１から３個の置換基で置換されており、全ての存在する場合にアルキルが、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のハロゲンで置換されている化合物が含まれる。
【００３６】
式Ｉを有する化合物の他の好ましいサブセットに於いて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ及びＦから選択され、ｎは２から４であり、Ｘ及びＹはＯであり、ＺはＣＨ２であり、およびＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３及びＣＦ３から選択される。この化合物のグループ中の全てのアルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のＦで置換されている。化合物の選択されたグループに於いて、ＺはＣＨ２である。殆どの化合物に於いて、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、好ましくはＨである。
【００３７】
他の実施形態には、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｒ２がＣｌ又はＦであり、およびＲ１が、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ又はＦ（但し、Ｃ１−４アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のＦで置換されている）である、前記のような式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００３８】
他の実施形態に於いて、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は全てＨである。
【００３９】
他のサブセットには、Ｒａ及びＲｂが、独立に、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−５アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｘフェニル及びフェニルから選択される化合物が含まれる。これらの化合物に於いて、各アルキル基は、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては、１から５個のハロゲン原子で置換されている。各フェニルは、場合によっては、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシから独立に選択された１から３個の置換基で置換されており、これらのＣ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシ置換基は、直鎖又は分枝鎖であり、場合によっては１から５個のハロゲンで置換されている。
【００４０】
化合物の他のグループは、Ｒ１がＨ又は−ＣＲ１１Ｒ１２−ではなく、Ｒ２、Ｒ６及びＲ１０の１個以下がアルキルである、式Ｉを有するこれらの化合物として定義される。
【００４１】
式Ｉを有する他の好ましい化合物に於いて、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり、およびＲ１０は全ての長さのアルキル基ではない。
【００４２】
本発明の化合物の特別の例を、下記の名称で列記する、実施例１から２９として示す。これらの構造を、実施例の直ぐ前の表に示す。
【００４３】
これらの化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む下記の化合物は、本発明の特別の実施形態である。
【００４４】
実施例１：７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例２：７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸；
実施例３：７−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例４：７−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例５：７−（３−（２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例６：７−（３−（２−プロピル−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例７：７−（３−（２−プロピル−４−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例８：７−（３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例９：７−（３−（２−プロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１０：７−（３−（２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１１：７−（２−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）エトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１２：７−（２−（２−プロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェノキシ）エトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１３：６−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例１４：６−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１５：６−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例１６：６−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１７：７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例１８：７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例１９：７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２０：７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸；
実施例２１：７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２２：７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２３：７−（３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２４：７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−（４−フルオロフェニルメチル）クロマン−２−カルボン酸；
実施例２５：（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２６：（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２７：（２Ｓ）−７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２８：（２Ｓ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸；
実施例２９：（２Ｒ）−７−（３−（２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸。
【００４５】
本発明には更に、上記の化合物のいずれか及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が含まれる。
【００４６】
上記のような化合物は、下記の疾患を治療、制御及び予防する際に有用であり、また、以下に列挙しない他の疾患を治療する際にも使用できる。
【００４７】
（１）治療を必要とする哺乳動物患者に於ける真性糖尿病、特にインスリン非依存型真性糖尿病の治療、制御又は予防方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００４８】
（２）治療を必要とする哺乳動物患者に於ける高血糖症の治療、制御又は予防方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００４９】
（３）治療を必要とする哺乳動物患者に於ける脂質異常症、高脂質血症又は低ＨＤＬの治療、制御又は予防方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００５０】
（４）治療を必要とする哺乳動物患者に於ける肥満の治療、制御又は予防方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００５１】
（５）治療を必要とする哺乳動物患者に於ける高コレステロール血症の治療、制御又は予防方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００５２】
（６）治療を必要とする哺乳動物患者に於ける高トリグリセリド血症の治療、制御又は予防方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００５３】
（７）治療を必要とする哺乳動物患者に於ける低ＨＤＬコレステロールを含む異常脂質血症の治療、制御又は予防方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００５４】
（８）治療を必要とする哺乳動物患者に於けるアテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。これによって、アテローム性動脈硬化症の後遺症（狭心症、跛行、心臓発作、発作など）が治療されることが理解される。
【００５５】
（９）治療を必要とする哺乳動物患者に於ける悪液質の治療、制御又は予防方法であって、この患者に、治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００５６】
定義
「Ａｃ」は、アセチル（これは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である）である。
【００５７】
「アルキル」並びにアルコキシ又はアルカノイルのような接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖が他の方式で定義されていない限り、直鎖もしくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００５８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００５９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖もしくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が含まれる。
【００６０】
「シクロアルキル」は、他の方法で定義されない限り、それぞれが３から１０個の炭素原子を有する、飽和又は部分的に飽和の単環式又は二環式炭素環式環を意味する。この用語には、また、アリール基又は他の環系に縮合された単環式環が含まれてもよい。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
【００６１】
「アリール」（及び「アリーレン」）は、炭素環原子のみを含有する単環式又は二環式芳香族環を意味する。ここで置換基であるアリール基は、６から１０員の単環式又は二環式環系であり、好ましくは、フェニル又はナフチルである。フェニルが最も好ましい。また、この用語は、単環式シクロアルキル又は単環式複素環基に縮合したアリール基を記述することができる。「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有する完全に又は部分的に飽和した単環式又は多環式環系（該環のそれぞれは、他の方法で定義された場合を除いて、３から１０個の原子を有する）を意味する。アリールの例には、フェニル及びナフチル並びにインダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチルのフェニル環が含まれる。複素環式基に縮合されたアリールの例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル等が含まれる。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン、テトラヒドロピラン及びモルホリンが含まれる。
【００６２】
「ヘタリール」（及びヘテロアリーレン）は、環の周囲にＮ、Ｏ及びＳから選択された１から４個の環ヘテロ原子（ＳＯ及びＳＯ２を含む）を含有する単環、二環又は三環式芳香族環（各環は、５から６個の原子を含有する）を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシド及びジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラン等が含まれる。
【００６３】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。好ましいハロゲンは、塩素及びフッ素である。
【００６４】
医薬組成物に於けるように、用語「組成物」は、活性成分（群）及び担体を構成する不活性成分（群）を含む生成物並びに成分のいずれか２種もしくは３種以上の組合せ、錯化もしくは凝集から又は１種もしくは２種以上の成分の解離から又は１種もしくは２種以上の成分の反応もしくは相互作用の他の種類から、直接的に又は間接的に得られる全ての生成物を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を混合することによって製造された全ての組成物が包含される。
【００６５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物には、少なくとも１つの不斉中心が含まれており、２つ以上の不斉中心が含まれていてよい。従って、この化合物は、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体形を包含すると意味される。
【００６６】
式Ｉの化合物は、全て、カルボキシル基が環に結合している位置で、ベンゾピラン環の２位に不斉中心を有する。下記の化合物の幾つかの一方又は両方のエナンチオマーが単離された。Ｒエナンチオマーは、今日まで実施された実験で、Ｓエナンチオマーよりも高い活性を有しており、それゆえ好ましいエナンチオマーである。ＳエナンチオマーはＲエナンチオマーよりも小さい活性を有するけれども、Ｓエナンチオマーは、異なった活性を有し、化合物の幾つかについて、それがＰＰＡＲ媒介疾患の治療でも有用であり得る十分な活性を有する。例えば、Ｒエナンチオマーの多くはＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγ活性の両方を有し（即ち、これらはＰＰＡＲα／γ二重アゴニストである）、他方、同じ化合物のＳエナンチオマーは、しばしば一層γ選択性である。
【００６７】
本明細書に記載した化合物の幾つかには、オレフィン性二重結合が含有されており、他の方法で特定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意味される。
【００６８】
本明細書に記載した化合物の幾つかは、二重結合移動と結び付けられた、異なった水素の結合点で存在することができ、互変異性体と呼ばれる。このような例は、カルボニル（例えば、ケトン）とそのエノール型であり、しばしばケト−エノール互変異性体として知られている。個々の互変異性体及びこれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００６９】
所望により、式Ｉの化合物のラセミ混合物は、エナンチオマー的に純粋の酸又は塩基と共に形成された塩の分別結晶による古典的分割の手段により分離することができる。他のジアステレオマー誘導体は、式Ｉの化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋の化合物に結合させることによって形成させることができる。このようなジアステレオマー混合物は、標準的クロマトグラフィー方法又は再結晶プロトコルにより分離することができる。次いで、これらのジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残渣の切断により、式Ｉの化合物の純粋のエナンチオマーに転換させることができる。式Ｉの化合物のラセミ混合物は、また、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法（その多くの例は文献で公知である）により、直接分離することができる。
【００７０】
また、一般式Ｉの化合物の全てのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質又は公知の立体配置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）の試薬を使用する立体選択的合成により得ることができる。
【００７１】
２つ以上の不斉中心を有し、ジアステレオマー混合物として生じる式Ｉの化合物は、同様にして、標準的方法により個々のジアステレオマーに分離することができ、そしてこれらは前記のようにして個々のエナンチオマーに分離することができる。
【００７２】
塩
用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から製造された塩を指す。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形の塩は２種以上の結晶構造で存在していてよく、水和物の形態であってもよい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００７３】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物に対する参照は、薬学的に許容される塩を含めることも意味されることが理解されるであろう。
【００７５】
代謝物−プロドラッグ
本発明には、また、特許請求された化合物の活性代謝物が含まれる。それらが患者に投与されたとき又はそれらが患者に投与された後で、特許請求された化合物に転化される化合物であるプロドラッグも、特許請求された活性化合物の範囲内に含められる。本発明のカルボン酸のプロドラッグの限定されない例は、カルボン酸基のエステル、例えば、直鎖又は分枝鎖であってよいＣ１〜Ｃ６エステル又は患者に投与された後でそれを一層容易に加水分解させる官能基を有するエステルであろう。
【００７６】
この種類の化合物のプロドラッグの例は、式Ｉａ：
【００７７】
【化４】
2004513090.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｘ、Ａｒ及び他の置換基は、先に定義された通りである）
を有する化合物として記述することができる。このプロドラッグに於いて、Ｗは、哺乳動物患者に投与する間に又は投与した後で、生理学的条件下で容易に除去されて、式Ｉを有する化合物又は（溶液中で）そのカルボキシラートアニオン又はその薬学的に許容される塩を生成する基である。
【００７８】
式Ｉａのプロドラッグの例には、Ｗが、−ＯＲ１３、−ＯＣＨ２ＯＲ１３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲ１３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、及び−ＮＲ１４Ｒ１４（式中、各Ｒ１３は、場合によっては、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＮＨＡｃ及びフェニルから選択された１個又は２個の基で置換されたＣ１−６アルキルから独立に選択され、各Ｒ１４は、Ｈ及びＲ１３から独立に選択される）からなる群から選択される化合物が含まれる。Ｗが上記の化学構造を有する式Ｉを有する化合物は、プロドラッグとして記述される。しかしながら、それらがプロドラッグとして活性であるかどうか、式Ｉの化合物又は塩を生成するかどうか又はそれらが薬理活性を示す異なった手段を有するかどうかに関係なく、式Ｉａの化合物は本発明内に含まれる。このような化合物は、それらの活性に至る機構に関係なく、本明細書に於いて特許請求される。
【００７９】
本明細書に記載した、有用性、医薬組成物、組合せ治療、投与、用量等の説明は、上記のプロドラッグ及び前記の化合物に適用可能である。
【００８０】
有用性
本発明の化合物は、種々のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体サブタイプ、特にＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγの有力なアゴニストである。本発明の化合物は、１種の受容体サブタイプの選択的アゴニスト、例えば、ＰＰＡＲγ又はＰＰＡＲαアゴニストであるか又はこれらは、２種以上の受容体サブタイプのアゴニスト、例えば、二重ＰＰＡＲα／γアゴニストであってもよい。本発明の化合物は、治療が、個々のＰＰＡＲサブタイプ（αもしくはγ）又はＰＰＡＲサブタイプの組合せ（例えば、α／γ）の活性化によって仲介される、疾患、障害及び状態の治療、制御又は予防において有用である。従って、本発明の一つの態様は、哺乳動物に治療的に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、哺乳動物に於ける疾患、障害又は状態の治療、制御又は予防方法を提供する。本発明の化合物が、治療、制御又は予防において有用である疾患、障害又は状態には、以下に限定はされないが、（１）真性糖尿病及び特に、インスリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）耐糖能低下、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質異常症、（７）異常脂質血症、（８）高脂質血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再発狭窄症、（１５）過敏性腸管症候群、（１６）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸管疾患、（１７）他の炎症性状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫のような脂肪細胞癌、（２５）前立腺癌並びに胃癌、乳癌、膀胱癌及び結腸癌を含むその他の癌、（２６）血管形成、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）尋常性アクネ、（３０）ＰＰＡＲにより変調される他の皮膚疾患及び皮膚状態、（３１）高血圧、（３２）Ｘ症候群、（３３）卵巣アンドロジェン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）並びにインスリン抵抗性が構成要素である他の障害が含まれる。
【００８１】
本発明の他の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂質血症、高トリグリセリド血症及び／又は異常脂質血症の治療、制御又は予防方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、治療的に有効量のＰＰＡＲα及び／もしくはＰＰＡＲγのアゴニスト又はＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを投与することを含む方法を提供する。ＰＰＡＲアゴニストは、単独で使用することができ、又は有利には、以下に限定はされないが、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎｅ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎｅ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｅ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎｅ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎｅ）又はＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含むコレステロール生合成阻害物質と共に投与することができる。また、ＰＰＡＲアゴニストを、コレステロール吸収阻害薬（例えば、スタノールエステル（ｓｔａｎｏｌ　ｅｓｔｅｒ）、チケシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）のようなステロールグリコシド及びエゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）のようなアゼチジン）、ＡＣＡＴ阻害薬（例えば、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ））のような他の脂質低下薬と組み合わせて、並びにナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ミクロソームトリグリセリド伝達阻害薬及び胆汁酸再吸収阻害薬と組み合わせて有利に使用することができる。また、これらの組合せ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群から選択された１種又は２種以上の関連する状態の治療、制御及び予防のために有効であろう。
【００８２】
本発明の他の態様は、有効量のＰＰＡＲアゴニスト（これは、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト又はＰＰＡＲα／γ二重アゴニストであってよい）を投与することによる、炎症性腸管疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性状態の治療方法を提供する。本発明により治療することができる追加の炎症性疾患には、痛風、慢性関節リウマチ、変形性関節症、多発硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血／再灌流障害、凍傷及び関連疾患が含まれる。
【００８３】
本発明の他の態様は、悪液質の治療方法を提供する。ＰＰＡＲαは、飢餓に対する適切なエネルギー節約応答のために必要であることが知られており、不適切な代謝及びエネルギー利用は、悪液質の廃棄について明らかに応答性である。
【００８４】
本発明の他の態様は、ＰＰＡＲα及び／又はγアゴニストにより変調される、種々の皮膚病及び皮膚疾患状態の治療方法を提供する。これらの病気及び状態には、乾癬及び尋常性アクネが含まれる。治療することができる他の皮膚疾患及び皮膚疾患障害の例には、湿疹；狼瘡付随皮膚外傷；脂漏性皮膚炎及び日光皮膚炎のような皮膚炎；脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症及び毛包性角化症のような角化症；ケロイド及びケロイド形成に対する予防；いぼ、コンジローマ又は尖形コンジローマ及び性病ゆうぜい、ウイルスゆうぜい、伝染性軟属腫、白斑症、小水疱水疱性扁平苔癬のようなヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染を含むゆうぜい；角膜炎；基底細胞癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及び局在性良性表皮腫瘍（角皮症、表皮母斑）のような皮膚癌が含まれる。
【００８５】
投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒトに、有効用量の本発明の化合物を与えるために、全ての適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を使用することができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、水剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等が含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は経口で投与される。
【００８６】
使用される活性成分の有効な用量は、使用する特定の化合物、投与の方式、治療される状態及び治療される状態の酷度に依存して変えることができる。このような用量は、当業者によって容易に確定することができる。
【００８７】
真性糖尿病及び／もしくは高血糖症又は高トリグリセリド血症又はそれについて式Ｉの化合物が示されたその他の疾患を治療又は予防するとき、一般的に満足できる結果は、本発明の化合物を、動物の体重１キログラムあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日用量で投与し、好ましくは、１日１回投与又は１日２から６回の分割投与として又は徐放性剤形で与えるとき得られる。殆どの大きい哺乳動物について、全１日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合に、全１日用量は、一般的に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この用量処方は、最適の治療応答をもたらすように調節することができる。
【００８８】
医薬組成物
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物には、活性成分として式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ並びに薬学的に許容される担体及び場合によってはその他の治療成分が含まれている。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から製造された塩を指す。
【００８９】
この組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼科用）、肺（鼻又は頬吸入）又は鼻投与のために適した組成物が含まれるけれども、全ての与えられた場合に於ける最も適した経路は、治療する状態の性質及び酷度並びに活性成分の性質に依存するであろう。これらは便利には単位用量剤形で提供され、薬学の技術分野でよく知られている方法の何れによっても製造することができる。
【００９０】
実際の使用に於いて、式Ｉの化合物は、緊密な混合物中で活性成分として、一般的な薬物コンパウンディング技術に従って薬物担体と一緒に組み合わせることができる。この担体は、投与、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）のために望ましい製剤の形態に依存して広範囲の種々の形態をとり得る。経口剤形のための組成物を製剤する際に、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体製剤の場合に、例えば、水、グリコール、油、アルコール、矯味・矯臭剤、保存剤、着色剤等のような通常の薬剤媒体の全て、又は例えば、散剤、硬質及び軟質カプセル剤並びに錠剤のような経口固体製剤の場合に、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体の全てを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【００９１】
その投与の容易性のために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形を提供し、この場合に固体の薬物担体が明白に使用される。所望により、錠剤を標準的な水性技術又は非水性技術によってコーティングすることができる。このような組成物及び製剤には、少なくとも０．１パーセントの活性化合物が含有されていることが望ましい。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、勿論変化させることができ、便利には、単位の重量の約２パーセント〜約６０パーセントであってよい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものである。また、活性化合物は、例えば、液体滴剤又はスプレー剤として鼻腔内に投与することができる。
【００９２】
錠剤、丸剤、カプセル剤等には、また、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；及びスクロース、ラクトースもしくはサッカリンのような甘味剤が含有されていてよい。単位剤形がカプセル剤であるとき、これには、上記種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体が含有されていてよい。
【００９３】
種々の他の物質が、皮膜として又は単位剤形の物理的形状を改質するために存在していてよい。例えば、錠剤を、シェラック、糖又は両方で被覆することができる。シロップ剤又はエリキシル剤には、活性成分、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素並びにチェリー又はオレンジフレーバーのような矯味・矯臭剤が含有されていてよい。
【００９４】
式Ｉの化合物は、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の液剤又は懸濁剤を、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で製剤することができる。また、分散剤を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中で製剤することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、微生物の増殖を防止するために、これらの製剤には保存剤が含有されている。
【００９５】
注射可能用途のために適した薬剤形態には、滅菌水溶液又は分散液及び滅菌注射可能溶液又は分散液の処方箋に応じた調合のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合に、この剤形は無菌性でなくてはならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなくてはならない。これは製造及び貯蔵の条件下で安定でなくてはならず、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して維持しなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒体であってよい。
【００９６】
組合せ治療
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善において有用である他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種又は２種以上の他の薬物と同時に使用するとき、このような他の薬物及び式Ｉの化合物を含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ治療には、また、式Ｉの化合物及び１種又は２種以上の他の薬物を異なった重なりスケジュールで投与する治療も含まれる。また、１種又は２種以上の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物及び他の活性成分を、それぞれを単独で使用するときよりも少ない用量で使用できることが意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に追加して１種又は２種以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
【００９７】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、そして別々に又は同じ医薬組成物内で投与することができる他の活性成分の例には、これらに限定されないが、下記のものが含まれる。
【００９８】
（ａ）（ｉ）グリタゾーン（例えば、トログリタゾーン、ピオグリタゾーン、エングリタゾーン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾーン等）及びＷＯ第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号及び同第９７／２７８４７号に開示されている化合物のようなＰＰＡＲγアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンのようなビグアニド、（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬及び（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬を含むインスリン増感剤；
（ｂ）インスリン又はインスリン擬似物質；
（ｃ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレア又は関連物質；
（ｄ）α−グリコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボーズ（ａｃａｒｂｏｓｅ））；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２及びその他のスタチン（ｓｔａｔｉｎ））、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）フィブル酸誘導体（クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）又はジェムフィブロジルのようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＫＲＰ−２９７のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）例えば、エゼチミベのようなコレステロール吸収の阻害薬、（ｖｉｉ）例えば、アバシミベのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような酸化防止剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ第９７／２８１４９号に開示されているもののようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、マジンドール、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、リパーゼ阻害薬、神経ペプチドＹ５阻害薬及びβ３アドレナリン作用性受容体アゴニストのような抗肥満化合物（食欲減退物質）；
（ｈ）回腸胆汁酸輸送剤阻害薬；
（ｉ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン及びシクロオキシゲナーゼ２選択性阻害薬のような、炎症状態で使用するために意図される薬剤。
【００９９】
上記の組合せには、本発明の化合物と、１種の他の活性化合物のみならず、２種又は３種以上の他の活性化合物との組合せが含まれる。限定されない例には、式Ｉを有する化合物と、ビグアニド、スルホニルウレア、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰ−ＩＶ阻害薬及び抗肥満化合物から選択された２種又は３種以上の活性化合物との組合せが含まれる。
【０１００】
生物学的アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαの調製のために、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδ及びヒトＰＰＡＲαを、大腸菌中のｇｓｔ−融合プロテインとして発現させた。ＰＰＡＲγ２のために全長ヒトｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクターにサブクローン化させた（ファルマシア社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））。ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲαのために全長ヒトｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクターにサブクローン化させた（ファルマシア社）。それぞれのプラスミドを含有する大腸菌を、増殖させ、誘導させ、そして遠心分離により取得した。再懸濁させたペレットを、フレンチプレス内で破壊し、破片を遠心分離により１２，０００Ｘｇで除去した。組換えヒトＰＰＡＲ受容体を、グルタチオンセファロース上でのアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。カラムに適用し、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離した。グリセロール（１０％）を添加して受容体を安定化させ、アリコートを−８０℃で貯蔵した。
【０１０１】
ＰＰＡＲγに結合させるために、受容体のアリコートを、Ｂｅｒｇｅｒら（新規なペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲγ）及びＰＰＡＲδリガンドは、明瞭な生物学的効果をもたらす（Ｎｏｖｅｌ　ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＰＡＲγ）　ａｎｄ　ＰＰＡＲδ　ｌｉｇａｎｄｓ　ｐｒｏｄｕｃｅ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９年）、第２７４巻、第６７１８〜６７２５頁）に記載されているように、０．１％の無脂肪ドライミルク及び１０ｎＭの［３Ｈ２］ＡＤ５０７５，（２１Ｃｉ／ミリモル），±試験化合物を含有する、ＴＥＧＭ（１０ｍＭ　トリス、ｐＨ７．２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ　β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ　モリブデン酸Ｎａ、１ｍＭ　ジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬ　アプロチニン、２μｇ／ｍＬ　ロイペプチン、２μｇ／ｍＬ　ベンズアミジン及び０．５ｍＭ　ＰＭＳＦ）中でインキュベーションした。アッセイ物を、約１６時間４℃で１５０μＬの最終体積でインキュベーションした。１００μＬデキストラン／ゼラチン被覆炭で、氷上で約１０分間インキュベーションすることによって、未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離した後、５０μＬの上澄み液画分を、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）内でカウントした。
【０１０２】
ＰＰＡＲδに結合させるために、受容体のアリコートを、Ｂｅｒｇｅｒら（新規なペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲγ）及びＰＰＡＲδリガンドは、明瞭な生物学的効果をもたらす、１９９９年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７４巻、第６７１８〜６７２５頁）に記載されているように、０．１％の無脂肪ドライミルク及び２．５ｎＭの［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３，（１７Ｃｉ／ミリモル），±試験化合物を含有する、ＴＥＧＭ（１０ｍＭ　トリス、ｐＨ７．２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ　β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ　モリブデン酸Ｎａ、１ｍＭ　ジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬ　アプロチニン、２μｇ／ｍＬ　ロイペプチン、２μｇ／ｍＬ　ベンズアミド及び０．５ｍＭ　ＰＭＳＦ）中でインキュベーションした。（Ｌ−７８３４８３は、３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、ＷＯ第９７／２８１３７号中の実施例２０である）。アッセイ物を、約１６時間４℃で１５０μＬの最終体積でインキュベーションした。１００μＬデキストラン／ゼラチン被覆炭で、氷上で約１０分間インキュベーションすることによって、未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離した後、５０μＬの上澄み液画分を、トップカウント内でカウントした。
【０１０３】
ＰＰＡＲαに結合させるために、受容体のアリコートを、０．１％の無脂肪ドライミルク及び５．０ｎＭの［３Ｈ２］（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸（３４Ｃｉ／ミリモル），±試験化合物を含有する、ＴＥＧＭ（１０ｍＭ　トリス、ｐＨ７．２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ　β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ　モリブデン酸Ｎａ、１ｍＭ　ジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬ　アプロチニン、２μｇ／ｍＬ　ロイペプチン、２μｇ／ｍＬ　ベンズアミド及び０．５ｍＭ　ＰＭＳＦ）中でインキュベーションした。これは、ＷＯ第９７／２８１３７号中の実施例６２のトリチウム標識化変形である。アッセイ物を、約１６時間４℃で１５０μＬの最終体積でインキュベーションした。１００μＬデキストラン／ゼラチン被覆炭で、氷上で約１０分間インキュベーションすることによって、未結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離した後、５０μＬの上澄み液画分を、トップカウント内でカウントした。
【０１０４】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
キメラ受容体発現構成体、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを、それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に隣接して挿入することによって調製した。ヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーター及びルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答要素の５個のコピーを挿入することによって、レポーター構成体、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを発現させた。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺには、サイトメガロウイルスプロモーターの調節下でガラクトシダーゼＺ遺伝子が含有されている。ＣＯＳ−１細胞を、９６ウエル細胞培養プレート内で、１０％炭分離（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎仔血清（ジェミニ・バイオプロダクツ社（Ｇｅｍｉｎｉ　Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、カリフォルニア州カラバサス（Ｃａｌａｂａｓａｓ））、非必須アミノ酸、１００単位／ｍＬペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含有する高グルコースダルベッコの変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃で１０％ＣＯ２の加湿した雰囲気内で、１２×１０３細胞／ウエルで播種した。２４時間後に、トランスフェクションを、メーカーの指示書に従ってリポフェクタミン（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ）（ギブコ（ＧＩＢＣＯ）ＢＲＬ社、メリーランド州ガイサースブルク（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））で実施した。簡潔に言うと、各ウエル内のトランスフェクション混合物には、０．４８μＬのリポフェクタミン、０．０００７５μｇのｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター、０．０４５μｇのｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター及びトランス活性化効率のための内部対照としての０．０００２μｇのｐＣＭＶ−ｌａｃＺが含有されていた。細胞を、トランスフェクション混合物中で、５時間３７℃で１０％ＣＯ２の雰囲気内でインキュベーションした。次いで、細胞を、新しい、５％炭分離ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸、１００単位／ｍＬペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン±増加する濃度の試験化合物を含有する高グルコースＤＭＥＭ中で、約４８時間インキュベーションした。この化合物はＤＭＳＯ中に可溶化されたので、対照細胞を等価濃度のＤＭＳＯと共にインキュベーションし、最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であり、この濃度はトランスフェクション活性をもたらさないことが示された。細胞溶解物を、メーカーの指示書に従ってレポーター・リーシス・バッファー（Ｒｅｐｏｒｔｅｒ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ）（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ウイスコンシン州マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ））を使用して製造した。細胞抽出物中のルシフェラーゼ活性は、ルシフェラーゼ・アッセイ・バッファー（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｂｕｆｆｅｒ）（プロメガ社、ウイスコンシン州マディソン）を使用して、ＭＬ３０００ルミノメーター（ダイナテク・ラボラトリーズ社（Ｄｙｎａｔｅｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、バージニア州チャンティリー（Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ））で決定した。β−ガラクトシダーゼ活性は、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（キャルバ��オケム社（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ））を使用して決定した。
【０１０５】
Ｃ．インビボ研究
雄ｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ、ジャックソン・ラボ社（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｓ）、メイン州バー・ハーバー（Ｂａｒ　Ｈａｒｂｏｒ））を、５匹／ケージで収容し、粉砕したピューリナ噛み食物及び水に任意に近づけるようにした。動物及びそれらの食物を２日目毎に秤量し、胃管栄養により、賦形剤（０．５％カルボキシメチルセルロース）±示された用量の試験化合物を毎日投与した。薬物懸濁液は毎日調製した。血漿グルコース及びトリグリセリド濃度は、研究期間の間の３から５日間隔で尾出血により得られた血液から決定した。グルコース及びトリグリセリド決定は、べーリンガー・マンハイム・ヒタチ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ　Ｈｉｔａｃｈｉ）９１１自動分析器（べーリンガー・マンハイム社、インディアナ州インディアナポリス（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ））で、規定食塩水で１：６（ｖ／ｖ）に希釈したヘパリン添加した血漿を使用して実施した。痩せた動物は、同じ方法で維持した年齢適合させた異型接合体マウスであった。
【０１０６】
化合物の表
下記の表は、本発明に従って合成された化合物を例示する。詳細な合成は実施例に示す。
【０１０７】
【表２】
2004513090.tif 000004
2004513090.tif 000005
2004513090.tif 000006
2004513090.tif 000007
【０１０８】
合成方法
本発明の化合物の製造方法を、一般的に下記のスキーム１に記載する。
【０１０９】
【化５】
2004513090.tif 000008
式ＩＩＩ（式中、Ｅは、アルキル又はアリール、例えば、メチル又はエチル基である）の適切に置換されたベンゾピランカルボン酸エステルは、式ＶＩＩを有する化合物と式ＩＶを有する化合物とのカップリングにより又は式Ｖを有する化合物と式ＶＩを有する化合物とのカップリングにより合成することができる。ここで、カップリングは、ＤＭＦ中で無機塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で又はジクロロメタン中で標準的ミツノブ反応条件（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィン）下で実施される。Ｌｖ（１）及びＬｖ（２）は、当該技術分野で公知の離脱基であり、好ましくは、独立に、ハロゲン、好ましくは臭素又はメタンスルホナートもしくはｐ−トルエンスルホナートのようなスルホナート又はヒドロキシル基から選択される。式ＶＩＩを有する化合物及び式Ｖを有する化合物は、市販されているか又は刊行物記載の有機合成方法により製造することができる。所望のベンゾピランカルボン酸Ｉは、水性塩基性（例えば、ＮａＯＨ水溶液）又は酸性条件下で、式ＩＩＩを有する化合物のエステル加水分解により合成することができる。
【０１１０】
場合によっては、式ＩＩＩ中のＲ１基が水素であるとき、水素以外のＲ１基を、標準的エステルエノラートアルキル化条件（例えば、低温度で、ＴＨＦ溶媒中のナトリウム　ビス（トリメチルシリル）アミド及びＲ１−Ｌｖ（３）を使用する、但し、Ｌｖ（３）は、離脱基、好ましくはヨウ素又は臭素である）下で導入して、式ＩＩを有する化合物を得ることができる。所望のベンゾピランカルボン酸Ｉは、水性塩基性（例えば、ＮａＯＨ水溶液）又は酸性条件下で、式ＩＩを有する化合物のエステル加水分解により合成することができる。
【０１１１】
実施例
下記の実施例は、本発明の化合物の製造方法を含む、本発明を例示するために提供され、如何なる方法に於いても本発明を限定するとして解釈されるべきではない。本発明の範囲は、付属する特許請求の範囲で定義される。
【０１１２】
実施例１
７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸
【０１１３】
【化６】
2004513090.tif 000009
【０１１４】
工程Ａ：７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチル
【０１１５】
【化７】
2004513090.tif 000010
大きい水素化容器に、７−ヒドロキシクロモン−２−カルボン酸エチル（＝エチル　７−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボキシラート）（６７５．４ｇ、２．８８モル）、ＥｔＯＨ４リットル、濃塩酸４０ｍＬを添加した。得られた懸濁液を、５％Ｐｄ／Ｃ６８ｇと一緒にし、水素化条件（Ｈ２、４０ｐｓｉ、室温）に一晩付した。この反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過して、触媒を除去した。濾液を濃縮して、濃厚な油状物質を得、これは放置すると固化した。黄褐色固体６３０．１ｇ（９８％）。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ），４．９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，７．５Ｈｚ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１１７】
工程Ｂ：エチル　７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラート
５０ｍＬの丸底フラスコに、７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４５ミリモル）、４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテル（米国特許第６，００８，２３７号）（１８８ｍｇ、０．５４ミリモル）、炭酸セシウム（１７６ｍｇ、０．５４ミリモル）及びＤＭＦ３ｍＬを添加した。得られた懸濁液を７０℃で５時間攪拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ＡｃＯＥｔ及び水で希釈した。有機層を分離した。水層を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。１０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離して、標題化合物を薄黄色油１６７ｍｇ（７６％）として得た。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．ＳＨｚ），６．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ），４．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，７．５Ｈｚ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１５（ｍ，４Ｈ），２．８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１１９】
工程Ｃ：７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸
エチル　７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０８２ミリモル）を、イソプロパノール２ｍＬ及び２Ｎ　ＮａＯＨ水溶液１ｍＬ中に溶解させた。この反応物を７０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＡｃＯＥｔ及び２Ｎ　ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機層を分離した。水層を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物３８ｍｇを薄黄色油（定量的）として得た。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，７．３Ｈｚ），６．９８−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，８．３Ｈｚ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５９−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋ｌ）。
【０１２１】
実施例２
７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸
【０１２２】
【化８】
2004513090.tif 000011
工程Ａ：エチル　７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボキシラート
エチル　７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラート（実施例１、工程Ｂ）（１００ｍｇ、０．２０４ミリモル）の２ｍＬのＴＨＦ溶液に、ヘキサメチルホスホルアミド（０．０４６ｍＬ、０．２６ミリモル）及びナトリウム　ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液）（０．２６５ｍＬ、０．２６５ミリモル）を、ドライアイス−アセトン浴中で冷却して添加した。この温度で３０分間攪拌した後、これにヨードプロパン（０．０６ｍＬ、６．２ミリモル）を添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温に一晩徐々に加温した。溶媒を減圧下で除去し、ＡｃＯＥｔ及び水で希釈した。有機層を分離した。水層を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離して、標題化合物を透明油３３ｍｇ（３０％）として得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，７．４Ｈｚ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４５，２．５Ｈｚ），４．１６（ｍ，６Ｈ），２．７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．ｌＨｚ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８（ｍ，１Ｈ），１．７−１．６（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．ｌＨｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１２４】
工程Ｂ：７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸
標題化合物を、実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、エチル　７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボキシラートから製造した。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｍ，２Ｈ），７．０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，７．４Ｈｚ），６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．８（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，３Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５０５（Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例３
７−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−クロマン−２−カルボン酸
【０１２７】
【化９】
2004513090.tif 000012
標題化合物を、実施例１、工程ＡからＣに従って、４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテルの代わりに、４−（４−ブロモブトキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテル（米国特許第６，００８，２３７号）を使用して製造した。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，８．７Ｈｚ），４．０３（ｍ，４Ｈ），２８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．６（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例４
７−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸
【０１３０】
【化１０】
2004513090.tif 000013
実施例３に記載したようにして製造したエチル　７−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−クロマン−２−カルボキシラートを、ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを使用して、実施例２、工程Ａに記載したように処理して、エチル　７−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボキシラートを得た。この物質を、実施例１、工程Ｃに記載したようにして処理して、標題化合物を得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９８−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６（ｓｅｘｔ．２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４９１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例５
７−（３−（２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０１３３】
【化１１】
2004513090.tif 000014
【０１３４】
工程Ａ：エチル　７−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラート
７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチル（９．１８ｇ、４１．３ミリモル）の２００ｍＬのアセトン溶液に、ベンジル３−ブロモプロピルエーテル（１４．２ｇ、６２．０ミリモル）、粉末化炭酸カリウム（１１．４ｇ、８２．５ミリモル）及びテトラブチルアンモニウムヨーヂド（１．５３ｇ、４ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を還流まで一晩加熱した。アセトンを減圧下で除去し、ＡｃＯＥｔ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。有機層を分離した。水層を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして１０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物１０．１ｇ（６６％）を得た。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ），４．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４，７．６Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１３６】
工程Ｂ：エチル　７−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート
標題化合物を、エチル　７−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラートから、実施例２、工程Ａに記載した手順に従って、ヨードプロパンの代わりにヨードエタンを使用して製造した。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，６Ｈｚ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０７，（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｐ，２Ｈ，．１＝６．２Ｈｚ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１３８】
工程Ｃ：エチル　７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート
エチル　７−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート（３．７６ｇ、９．５ミリモル）の８０ｍＬのエタノール溶液に、水４ｍＬ及び１０％Ｐｄ／Ｃ３００ｍｇを添加した。この溶液を、パル（Ｐａｒｒ）振盪機に入れ、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で一晩振盪させた。触媒を、セライトのパッドを通す濾過によって除去した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。３０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離して、標題化合物２．８８ｇを無色シロップ（定量的）として得た。
【０１３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８，４Ｈｚ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９（ｍ，３Ｈ），１．６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１４０】
工程Ｄ：エチル　７−（３−ブロモプロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート
エチル　７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート（２．８８ｇ、９．４ミリモル）の１００ｍＬのＣＨ３ＣＮ溶液に、トリフェニルホスフィン（３．２１ｇ、１２．２ミリモル）及び四臭化炭素（４．０５ｇ、１２．２ミリモル）を、氷−水浴中で冷却しながら添加した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン中に再懸濁させ、シリカゲルカラム上に装入した。１０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離して、標題化合物３．３６ｇ（９６％）を得た。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１４２】
工程Ｅ：７−（３−（２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
標題化合物を、エチル　７−（３−ブロモプロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート及び２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノール（米国特許第６，００８，２３７号）から、実施例１、工程ＢからＣに記載した手順に従って製造した。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６（ｓｅｘｔ．２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５２５（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例６
７−（３−（２−プロピル−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０１４５】
【化１２】
2004513090.tif 000015
実施例５に記載した手順に従って、標題化合物を、２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノールの代わりに、２−プロピル−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノール（米国特許第６，００８，２３７号）を使用して製造した。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｐ．２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓｅｘｔ．２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５０９（Ｍ＋１）。
【０１４７】
実施例７
７−（３−（２−プロピル−４−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０１４８】
【化１３】
2004513090.tif 000016
実施例５に記載した手順に従って、標題化合物を、２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノールの代わりに、２−プロピル−４−（４−メトキシフェノキシ）フェノール（米国特許第６，００８，２３７号）を使用して製造した。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９７−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｐｅｎｔ．，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓｅｘｔ．，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ｍｓ；ｍ／ｅ＝５２１（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例８
７−（３−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０１５１】
【化１４】
2004513090.tif 000017
実施例５に記載した手順に従って、標題化合物を、２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノールの代わりに、４−フェノキシフェノールを使用して製造した。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９７（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．２６（ｐ．２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４４９（Ｍ＋１）。
【０１５３】
実施例９
７−（３−（２−プロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０１５４】
【化１５】
2004513090.tif 000018
実施例５に記載した手順に従って、標題化合物を、２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノールの代わりに、２−プロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェノール（米国特許第６，００８，２３７号）を使用して製造した。
【０１５５】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７，４Ｈｚ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．Ｍｓ：ｍ／ｅ＝５３７（Ｍ＋１）。
【０１５６】
実施例１０
７−（３−（２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０１５７】
【化１６】
2004513090.tif 000019
実施例５に記載した手順に従って、標題化合物を、２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノールの代わりに、２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキシ）フェノール（米国特許第６，００８，２３７号）を使用して製造した。
【０１５８】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９６（ｄ，ＪＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８−２．０５（ｍ，．４１１），Ｌ６（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１０．５（ｍ，３Ｈ），０．９（ｍ，９Ｈ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５４７（Ｍ＋１）。
【０１５９】
実施例１１
７−（２−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）エトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０１６０】
【化１７】
2004513090.tif 000020
【０１６１】
工程Ａ：エチル　７−（２−ブロモエトキシ）−クロマン−２−カルボキシラート
７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチル（１．３２ｇ、５．９ミリモル）、２−ブロモエタノール（０．８４ｍＬ、１１．９ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３．１２ｇ、１１．９ミリモル）の６０ｍＬのジクロロメタン溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．３４ｍＬ、１１．９ミリモル）を、氷−水浴中で冷却して滴下により添加した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を、１０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物１．２７ｇ（６５％）を得た。
【０１６２】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５（ｍ，２Ｈ），４．７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３５，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１６３】
工程Ｂ：７−（２−ブロモエトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート
標題化合物を、エチル　７−（２−ブロモエトキシ）−クロマン−２−カルボキシラートから、実施例２、工程Ａに記載した手順に従って、ヨードプロパンの代わりにヨードエタンを使用して製造した。
【０１６４】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．４７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，Ｊ＝５．４，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１６５】
工程Ｃ：エチル　７−（２−（２−プロピル−４−フェノキシ）エトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート
７−（２−ブロモエトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート（４３ｍｇ、０．１２ミリモル）の１ｍＬのＤＭＦ溶液に、２−プロピル−４−フェノキシフェノール（３０．２ｍｇ、０．１３ミリモル）及び炭酸セシウム（４３ｍｇ、０．１３ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を７０℃に５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いでＡｃＯＥｔ及び水で希釈した。有機層を分離し、水層を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物１６ｍｇを透明な油として得た。
【０１６６】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３（ｍ，４Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，Ｊ＝５．４，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１６７】
工程Ｄ：７−（２−（２−プロピル−４−フェノキシ）エトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って、エチル　７−（２−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）エトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボキシラートを、標題化合物に転化した。
【０１６８】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８６（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（ｔ，３１３，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）。
【０１６９】
実施例１２
７−（２−（２−プロピル−４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェノキシ）エトキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０１７０】
【化１８】
2004513090.tif 000021
標題化合物を、実施例１１に記載した手順に従って、２−プロピル−４−フェノキシフェノールの代わりに、２−プロピル−４−（４−メチルスルホニル）フェノキシフェノール（米国特許第６，００８，２３７号）を使用して製造した。
【０１７１】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９０（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６２１５（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５５６（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例１３
６−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸
【０１７３】
【化１９】
2004513090.tif 000022
６−ヒドロキシクロモン−２−カルボン酸エチル（Ｂａｋｅｒ，Ｇ．；Ｅｌｌｉｓ，Ｇ．Ｐ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、１９７０年、第２２３０頁）を、実施例１、工程ＡからＣに記載したようにして処理して、標題化合物を得た。
【０１７４】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８９（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，Ｊ＝８：８Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４６３（Ｍ＋ｌ）。
【０１７５】
実施例１４
６−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸
【０１７６】
【化２０】
2004513090.tif 000023
標題化合物を、エチル　６−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラート（実施例１３）から、実施例２、工程Ａに記載した手順に従って、ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを使用して製造し、続いて実施例１、工程Ｃに於ける手順に従って加水分解した。
【０１７７】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６１（ｄ，１，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．１（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｐ．２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，５Ｈ），０．８８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例１５
６−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−クロマン−２−カルボン酸
【０１７９】
【化２１】
2004513090.tif 000024
標題化合物を、実施例１３に記載した手順に従って、４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテルの代わりに、４−（４−ブロモブトキシ）−３−プロピルフェニルエーテル（米国特許第６，００８，２３７号）を使用して製造した。
【０１８０】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４７７（Ｍ＋１）
実施例１６
６−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸
【０１８１】
【化２２】
2004513090.tif 000025
標題化合物を、エチル　６−（４−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）ブトキシ）−クロマンカルボキシラートから、実施例２、工程Ａに記載した手順に従って、ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを使用して、続いて実施例１、工程Ｃに於ける手順に従って製造した。
【０１８２】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４９１（Ｍ＋１）。
【０１８３】
実施例１７
７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸
【０１８４】
【化２３】
2004513090.tif 000026
【０１８５】
工程Ａ：２−クロロ−４−フェノキシフェノール
４−フェノキシフェノール（２ｇ、１０．７ミリモル）及びジイソブチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ミリモル）の５４ｍＬのトルエン溶液に、塩化スルフリル（０．６９ｍＬ、８．６ミリモル）を添加した。この混合物を７０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＡｃＯＥｔ及び重炭酸塩飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。１５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離して、標題化合物２．３ｇを無色シロップ（９７％）として得た。
【０１８６】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５２（ｍ，２Ｈ），７．１１６（ｍ，１Ｈ），７．０５９（ｄ，１Ｈ），７．０２４（ｄ，１Ｈ），６．９８８（ｄ，２Ｈ），６．９２３（ｄｄ，１Ｈ），５．６８９（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｂ：３−ブロモプロピル２−クロロ−４−フェノキシフェニルエーテル
２−クロロ−４−フェノキシフェノール（１０ｇ、４５ミリモル）の１００ｍＬのＤＭＦ溶液に、３−ブロモプロパノール（８．２ｍＬ、９１ミリモル）及び炭酸セシウム（６．２ｇ、５０ミリモル）を添加した。得られた懸濁液を７０℃に７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。この残渣をＡｃＯＥｔ及び水で希釈した。有機層を分離した。水層を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。３０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離して、３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）−プロパノール１１．９６ｇ（９５％）を得た。この物質をアセトニトリル２００ｍＬ中に溶解させた。これに、トリフェニルホスフィン（１８．５ｇ、５５．８ミリモル）及び四臭化炭素（１６．９ｇ、６４．４ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。５％ＴＨＦ／ヘキサンで溶離して、標題化合物を無色油１０．９ｇ（７４％）として得た。
【０１８７】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１１８（ｍ，１Ｈ），７．０９６（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９１７（ｄｄ，１Ｈ），４．１７３（ｔ，２Ｈ），３．６９５（ｔ，２Ｈ），２．３８３（ｐ，２Ｈ）．
工程Ｃ：７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸
標題化合物を、実施例１、工程ＢからＣに記載した手順に従って、４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテルの代わりに、３−ブロモプロピル２−クロロ−４−フェノキシフェニルエーテルを使用して製造した。
【０１８８】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３５（ｍ，２Ｈ），７．１１８（ｍ，２Ｈ），６．８８４−７．０８８（ｍ，５Ｈ），６．５３６（ｍ，２Ｈ），４．７３３（ｄｄ，１Ｈ），４．１９２（ｑ，４Ｈ），２．７６９（ｍ，２Ｈ），２．３５６（ｍ，１Ｈ），２．２９７（ｍ，２Ｈ），２．１７６（ｍ，１Ｈ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４５５（Ｍ＋１）。
【０１８９】
実施例１８
７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸
【０１９０】
【化２４】
2004513090.tif 000027
【０１９１】
工程Ａ：エチル　７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボキシラート
標題化合物を、実施例２に記載した手順に従って、エチル　７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラートの代わりにエチル　７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラート（実施例１７）を使用し、ヨードプロパンの代わりにヨードメタンを使用して製造した。
【０１９２】
工程Ｂ：７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボン酸
標題化合物を、エチル　７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−メチルクロマン−２−カルボキシラートから、実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って製造した。
【０１９３】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３７（ｍ，２Ｈ），７．１０７（ｄ，１Ｈ），７．０８６（ｄ，１Ｈ），６．９０６−６．９８２（ｍ，５Ｈ），６．５３７（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１９５（ｑ，４Ｈ），２．７２７（ｔ，２Ｈ），２．３５３（ｄｔ，１Ｈ），２．３０（ｐ，２Ｈ），１．９７５（ｄｔ，１Ｈ），１．６４６（ｓ，３Ｈ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４６９（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例１９
７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０１９５】
【化２５】
2004513090.tif 000028
標題化合物を、実施例１８に記載した手順に従って、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して製造した。
【０１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ），４．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，．Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．３（ｐ．２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０５−１．９（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例２０
７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸
【０１９８】
【化２６】
2004513090.tif 000029
【０１９９】
工程Ａ：３−ブロモプロピル２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルエーテル
標題化合物を、４−（４−フルオロフェノキシ）フェノールから、実施例１７、工程ＡからＢに記載した手順に従って製造した。
【０２００】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９８５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｐ，２Ｈ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝３５９（Ｍ＋１）
工程Ｂ：７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボン酸
標題化合物を、実施例１、工程ＢからＣに記載した手順に従って、４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテルの代わりに、３−ブロモプロピル２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルエーテルを使用して製造した。
【０２０１】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５４（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１７（ｍ，１Ｈ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋１）。
【０２０２】
実施例２１
７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０２０３】
【化２７】
2004513090.tif 000030
標題化合物を、実施例２に記載した手順に従って、エチル　７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラートの代わりにエチル　７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラート（実施例２０）を使用し、ヨードプロパンの代わりにヨードエタンを使用して製造した。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５５−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５０１（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例２２
７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸
【０２０６】
【化２８】
2004513090.tif 000031
標題化合物を、実施例２に記載した手順に従って、エチル　７−（３−（２−プロピル−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラートの代わりにエチル　７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−クロマン−２−カルボキシラート（実施例２０）を使用して製造した。
【０２０７】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．８）ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５１５（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例２３
７−（３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０２０９】
【化２９】
2004513090.tif 000032
【０２１０】
工程Ａ：２−フルオロ−４−フェノキシフェノール
４−フェノキシフェノール（２ｇ、１０．７ミリモル）の２５０ｍＬのジクロロメタン溶液に、３，５−ジクロロ−１−フルオロ−ピリジニウムトリフラート（４．１４ｇ、１３．１ミリモル）を添加した。還流まで１時間加熱した後、溶媒を除去し、粗製生成物をＡｃＯＥｔ及び重炭酸塩飽和溶液で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。１０％メチルｔ−ブチルエーテル／ヘキサンで溶離して、３１２ｍｇの標題化合物を薄黄色油として得た。
【０２１１】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４１（ｍ，２Ｈ），７．１０７（ｍ，１Ｈ），６．９７７（ｍ，３Ｈ），６．８２４（ｄｄ，１Ｈ），６．７５５（ｍ，１Ｈ），４．９９５（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｂ：７−（３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
標題化合物を、実施例５、工程Ｅに記載したようにして、２−プロピル−４−（４−クロロフェノキシ）フェノールの代わりに、２−フルオロ−４−フェノキシフェノールを使用して製造した。
【０２１２】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３２−７．００１（ｍ，４Ｈ），６．８１８（ｄｄ，１Ｈ），６．７４８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．５０７（ｄｄ，１Ｈ），４．１７５（ｍ，４Ｈ），２．７１２（ｍ，２Ｈ），２．３２４（ｍ，１Ｈ），２．２７７（ｐ，２Ｈ），１．９１−２．０７２（ｍ，３Ｈ），１．０６９（ｔ，３Ｈ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４６７（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例２４
７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−（４−フルオロフェニルメチル）クロマン−２−カルボン酸
【０２１４】
【化３０】
2004513090.tif 000033
標題化合物を、実施例２１に記載した手順に従って、ヨードエタンの代わりに４−フルオロベンジルブロミドを使用して製造した。
【０２１５】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，８Ｈ），６．８７５（ｄｄ，１Ｈ），６．５４２−６．５６３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），３．２４８（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．７５６（ｍ，２Ｈ），２．３８４（ｍ，１Ｈ），２．３１６（ｐ，２Ｈ），２．００７（ｍ，１Ｈ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５８１（Ｍ＋１）。
【０２１６】
実施例２５
（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０２１７】
【化３１】
2004513090.tif 000034
【０２１８】
工程Ａ：エチル　７−ベンジルオキシクロマン−２−カルボキシラート
７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチル（６３０．１ｇ、２．８４モル）の５Ｌのアセトン溶液に、炭酸カリウム粉末（７８５ｇ、５．６８モル）及び臭化ベンジル（４０５ｍＬ、３．４１モル）を添加した。得られた懸濁液を灌流まで１６時間加熱した。この反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して固体物質を得、これをＡｃＯＥｔ中に再溶解し、水で洗浄して、残留塩を除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、小体積にまで濃縮した。ヘキサンを添加して標題化合物を沈殿を起こさせ、これを吸引濾過によって集めた。濾液を、ジクロロメタン／ヘキサンから粉砕して、より多くの沈殿を得た。最後に、濾液を濃縮し、２０から８０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶離する、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。全ての収穫物を一緒にして、標題化合物７６０．２ｇを灰白色固体として得た（８６％）。
【０２１９】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．４５７（ｍ，５Ｈ），６．９５５（ｄ，１Ｈ），６．６２１（ｄ，１Ｈ），６．５７６（ｄｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｑ，１Ｈ），４．２９２（ｑ，２Ｈ），２．６８９−２．８３６（ｍ，２Ｈ），２．２８５（ｍ，１Ｈ），２．２１１（ｍ，１Ｈ），１．３２７（ｔ，３Ｈ）．
工程Ｂ：エチル　７−ベンジルオキシ−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート
エチル　７−ベンジルオキシクロマン−２−カルボキシラート１４．６ｇ（４６．６ミリモル）の３２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、ヘキサメチレンホスホルアミド（１０．５ｍＬ、６０．４ミリモル）を添加した。ドライアイス−アセトン浴中で冷却して、ナトリウム　ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ／ＴＨＦ）（６０．５ｍＬ、６０．５ミリモル）を、注射器から１５分間かけて添加した。得られた橙色溶液を、この温度で３０分間攪拌し、その後ヨードエタン（１８．６ｍＬ、２３３ミリモル）を注射器から添加した。この反応物を室温にまでゆっくり加温し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（ＮＨ４Ｃｌ　７．２ｇ／２００ｍＬ水）で希釈した。有機層を分離し、水層を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物１５．２ｇ（９６％）を得た。
【０２２０】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１７−７．４５１（ｍ，５Ｈ），６．９１３（ｄ，１Ｈ），６．６２１（ｄ，１Ｈ），６．５３３（ｄｄ，１Ｈ），５．０４１（ｑ，２Ｈ），４．１９５（ｍ，２Ｈ），２．６２５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３３４（ｍ，１Ｈ），２．００３（ｍ，１Ｈ）１．９１５（ｍ，２Ｈ），１．２３２（ｔ，３Ｈ），１．０４５（ｔ，３Ｈ）．
工程Ｃ：７−ベンジルオキシ−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
エチル　６−ベンジルオキシ−２−エチルクロマン−２−カルボキシラート（１５５ｇ、０．４５５モル）の２Ｌのイソプロパノール溶液に、１Ｌの５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。この溶液を７０℃に一晩加熱した。イソプロパノールを減圧下で除去した。残渣を濃塩酸３００ｍＬ及び２Ｎ塩酸でｐＨ１にまで酸性化した。この酸性溶液を、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得、この油は放置すると結晶化した：１３０ｇ（９１％）。
【０２２１】
工程Ｄ：ラセミ化合物の分割
１）（Ｒ）−パントラクトンとのエステル形成
７−ベンジルオキシ−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（７５ｇ、０．２４モル）及び（Ｒ）−パントラクトン（１００ｇ、０．７６８モル）の１．１Ｌのジクロロメタン溶液に、ＥＤＣ（５５．５ｇ、０．２８９モル）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．４ｇ、０．０５４モル）を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色油１３７ｇ（粗製）を得た。
【０２２２】
２）ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離
【０２２３】
【化３２】
2004513090.tif 000035
上記のようにして得られた粗製エステルをヘキサン及び少量のジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲルカラムに装入した。１０％ＴＨＦ／ヘキサン４８リットル、１２．５％ＴＨＦ／ヘキサン６４リットル及び２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４リットルで溶離して、無色の濃い油としてより速く溶離する（Ｒ，Ｒ）異性体３０．４ｇ（３０％）、白色固体として一層ゆっくり溶離する（Ｒ，Ｓ）異性体３４．５ｇ（３４％）及び黄色油としてジアステレオマーの混合物７ｇ（７％）を得た。
【０２２４】
３）絶対立体化学の決定
【０２２５】
【化３３】
2004513090.tif 000036
上記の手順に続いて、（Ｓ）−パントラクトンをキラル補助剤として使用したとき、より遅く移動する異性体が単離された。この異性体をイソプロパノール−水から再結晶して、プリズムを得た。このサンプルの単結晶Ｘ線結晶学的分析により、クロマンの２位の絶対立体化学は、（Ｓ）−パントラクトンの既知のキラル中心に対して（Ｒ）であったことが決定された。これは、より遅く移動する異性体が（Ｓ，Ｒ）立体化学を有し、より速い異性体が（Ｓ，Ｓ）立体化学を有することを意味する。このデータ及びエナンチオマーが光学的回転のみ以外は同じ物理的特性を有することに基づいて、（Ｒ）−パントラクトンを使用したとき、より遅く移動する異性体が（Ｒ，Ｓ）立体化学を有し、より速く溶離する異性体が（Ｒ，Ｒ）立体化学を有することが結論付けられた。
（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．
（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）異性体：
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈ，ｚ），６．５９（１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４０（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．２（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．
固体状態の構造
（Ｓ，Ｒ）エステルの構造を、単結晶Ｘ線結晶学により決定した。回折研究のために適した結晶を、２−プロパノール／水の混合物から成長させた。得られた結晶は、空間群Ｐ２１で並びにＶ＝２１０５（１）Å３及びＺ＝４でａ＝６．４８２（２）、ｂ＝２９．６６３（７）、ｃ＝１１．０９７（３）Å、ｂ＝９９．４１０（４）°のセル定数を有する単斜晶系である。計算した密度は１．２９５ｇ・ｃｍ−３である。
【０２２６】
全ての回折測定を、回折計を取り付けたＣＣＤ領域検出器で、Ｔ＝１００Ｋで、２６．３８°のθ限界に対して、単色化したＭｏ　Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を使用して行った。Ｉ≧２σ（Ｉ）レベルで観察された５２３８と共に、測定された２２５６３から８５６８の独特の反射が存在する。この構造は、直接法によって解かれ、５９５のパラメーター及び全ての独特の反射を使用してＦ２で全マトリックス最小自乗法を使用して精密にされる。精密化は、Ｒ＝０．０３４、ｗＲ＝０．０５２、Ｓ＝０．７６、（Δ／σ）ｍａｘ＝５．４３の一致統計値に収斂する。
【０２２７】
この分子のコンピュータ発生透視図を図１に示す。原子間距離及び角度の一覧を、それぞれ表１及び２に示す。
【０２２８】
【表３】
2004513090.tif 000037
2004513090.tif 000038
【０２２９】
【表４】
2004513090.tif 000039
2004513090.tif 000040
2004513090.tif 000041
【０２３０】
工程Ｅ：（２Ｒ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート及び（２Ｓ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート
【０２３１】
【化３４】
2004513090.tif 000042
２５０ｍＬの丸底フラスコに、工程Ｄに記載したようにして得られた（Ｒ，Ｒ）エステル（５．０７ｇ、１１．９ミリモル）、イソプロパノール５０ｍＬ及び２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを添加した。この溶液を６５℃に一晩加熱した。イソプロパノールを減圧下で除去し、２Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、濃い油を得た。
【０２３２】
この粗製生成物を、ジクロロメタン中に溶解させ、ジアゾメタンエーテル溶液で処理し、濃縮し、そして１０→１２．５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、対応するメチルエステルを得た。
【０２３３】
このメチルエステルを、ＥｔＯＨ２００ｍＬ及び水６ｍＬ中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇと一緒にし、パル振盪機内に入れ、一晩水素化した（Ｈ２　５０ｐｓｉ）。触媒を、セライトのパッドを通す吸引濾過によって除去した。濾液を濃縮し、勾配溶離２０→３０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサンを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標題化合物２．７５ｇ（９７％）を得た。
【０２３４】
（２Ｒ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），６．３７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７２８（ｓ，３Ｈ），２．５９３−２．６５５（ｍ，２Ｈ），２．３２７（ｍ，１Ｈ），１．９９３（ｓｅｘｔ，１Ｈ），１．９０８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋１）．［α］Ｄ２０＋１１５．１（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
同じ方式で、（２Ｓ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラートを（Ｒ，Ｓ）異性体から製造した。
【０２３５】
（２Ｓ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６），６．３７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７２８（ｓ，３Ｈ），２．５９３−２．６５５（ｍ，２Ｈ），２．３２７（ｍ，１Ｈ），１．９９３（ｓｅｘｔ，１Ｈ），１．９０８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）．ＭｅＯＨ）ｍｓ：ｍ／ｅ＝２３７（Ｍ＋１）．［α］Ｄ２０−１１４．４（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
工程Ｆ：（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
標題化合物を、実施例１７、工程ＢからＣに記載した手順に従って、７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチルの代わりに、（２Ｒ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート（実施例２５、工程Ｅ）を使用して製造した。
【０２３６】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ），４．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０５−１．９（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋１）。
【０２３７】
実施例２６
（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０２３８】
【化３５】
2004513090.tif 000043
標題化合物を、実施例１、工程ＢからＣに記載した手順に従って、４−（３−ブロモプロポキシ）−３−プロピルフェニルフェニルエーテルの代わりに、３−ブロモプロピル２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルエーテル（実施例２０、工程Ａ）を使用し、そして７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチルの代わりに、（２Ｒ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート（実施例２５、工程Ｅ）を使用して製造した。
【０２３９】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５５−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５０１（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例２７
（２Ｓ）−７−（３−（２−クロロ−４−フェノキシフェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０２４１】
【化３６】
2004513090.tif 000044
標題化合物を、実施例２５に記載した手順に従って、（２Ｒ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラートの代わりに、（２Ｓ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート（実施例２５、工程Ｅ）を使用して製造した。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，．Ｊ＝２Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ），４．２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０５−１．９（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝４８３（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例２８
（２Ｓ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸
【０２４４】
【化３７】
2004513090.tif 000045
標題化合物を、実施例２６に記載した手順に従って、（２Ｒ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラートの代わりに、（２Ｓ）−メチル　２−エチル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート（実施例２５、工程Ｅ）を使用して製造した。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，１ＨＪ＝３，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５５−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝５０１（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例２９
（２Ｒ）−７−（３−（２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸
【０２４７】
【化３８】
2004513090.tif 000046
【０２４８】
工程Ａ：（２Ｒ）−メチル　２−プロピル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート及び（２Ｓ）−メチル　２−プロピル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート
【０２４９】
【化３９】
2004513090.tif 000047
標題化合物を、実施例２５、工程ＡからＥに記載した手順に従って、ヨードエタンの代わりにヨードプロパンを使用して製造した。
【０２５０】
（２Ｒ）−メチル　２−プロピル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋１）．［α］Ｄ２０＋１０２．８（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
（２Ｓ）−メチル　２−プロピル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラート
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ｍｓ：ｍ／ｅ＝２５１（Ｍ＋１）．［α］Ｄ２０−１０２．０（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．
工程Ｂ：（２Ｒ）−７−（３−（２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−プロピルクロマン−２−カルボン酸
標題化合物を、実施例１７、工程ＢからＣに記載した手順に従って、７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチルの代わりに、（２Ｒ）−メチル　２−プロピル−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボキシラートを使用し、２−クロロ−４−フェノキシフェノールの代わりに２−プロピル−４−（４−イソブチルフェノキシ）フェノール（米国特許第６，００８，２３７号）を使用して製造した。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８（ｓ，２Ｈ），６．５（ｍ，２Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３（ｍ，３Ｈ），２．０−１．８（ｍ，４Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），０９５４（ｍ，５Ｈ），０．９３２（ｓ，３Ｈ），０．９１９（ｓ，３Ｈ）。ｍｓ：ｍ／ｎ＝５６１（Ｍ＋１）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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