(57)【要約】高半径方向強度および高縫合保持力を有する高密度微小壁のｅＰＴＦＥ構造体ならびにその製法。本発明の材料は、壁厚および気孔率におけるかなりの減少をも達成する。その製法は標準押出のｅＰＴＦＥ移植体の処理を含む。該移植体を抑制管内に置き、当初の直径の約４倍にバルーン膨張させた（２０）後、締まりばめとなる同じ大きさのマンドレル（３０）上に該移植体を置く。この負荷マンドレルをカレンダリング装置に入れて（４０）十分にカレンダリングするまで移植体の壁全体を金属板の間で動かす。ついで負荷マンドレルをＰＴＦＥの結晶化融点を上回る温度の加熱炉またはオーブンに入れて（８０）、変化を微小構造内に固定させる。最終生成物は薄肉、高密度、平均を上回る半径方向強度およびすぐれた縫合保持力という所望の特性を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
当初の壁厚および所定の内径を有する発泡ポリテトラフルオロエチレン管を生成させ；
該管の所定の内径を実質的に一定に保ちながら該管の大部分をカレンダリングし；そして
該管の所定の内径を実質的に一定に保ちながら該カレンダリングした管を加熱する
方法によって作った、フィブリルにより相互に結合させた結節および約０．３０ｍｍ未満の最終壁厚を特徴とするミクロ構造を有する単層高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項２】
カレンダリング工程前に該発泡ポリテトラフルオロエチレン管を半径方向に膨張させる工程をさらに含む請求項１記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項３】
該半径方向に膨張させた管の内径が該所定の内径の約４００％である請求項２記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項４】
該カレンダリング工程が該発泡ポリテトラフルオロエチレン管と接触する外面を有するカレンダリングマンドレルを用いることを含み、この場合に該外面が突起またはくぼみ部分の模様を有する請求項１記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項５】
該カレンダリング工程がさらに、長さに沿って複数の直径を有するカレンダリングマンドレルを用いることを含み、この場合に少なくとも２種類の直径が該発泡ポリテトラフルオロエチレン管と接触している請求項１記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項６】
該発泡ポリテトラフルオロエチレン管が充填剤を含む請求項１記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項７】
該充填剤が活性炭、抗菌牲物質、コラーゲン、着色剤、放射性薬剤および放射線不透過造影剤からなる群から選ばれる請求項６記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項８】
水侵入圧測定値が約７ｐｓｉを上回る請求項１記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項９】
半径方向引張強度測定値が約１０Ｎ／ｍｍ２を上回る請求項１記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項１０】
縫合保持強度測定値が約５００ｇを上回る請求項１記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項１１】
該カレンダリング工程が、
該発泡ポリテトラフルオロエチレン管の内径とほゞ同じ寸法の外径を有する円筒状マンドレルに該発泡ポリテトラフルオロエチレン管を引張ってかぶせて、負荷マンドレルを作り；
該負荷マンドレルを第１及び第２金属板の間に置き、この場合に該第１板を該第２板に対して実質的に平行の位置に保ち；
該第１板に力を加え、この場合に該負荷マンドレルを該第１及び第２板の間で圧縮し；そして
該第１板を一定の負荷で静止状態に保ちながら、該第２板を該負荷マンドレルの中心軸に対して垂直方向に往復運動させる
ことをさらに含む請求項１記載の高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項１２】
請求項１記載の単層高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体；および
該発泡ポリテトラフルオロエチレン管と接触する自己膨張性支持層
を含む内腔移植構造体。
【請求項１３】
当初の壁厚及び所定の内径を有する発泡ポリテトラフルオロエチレン管を生成させ；
該発泡ポリテトラフルオロエチレン管を半径方向に該所定の内径の約４００％に膨張させ；
該管の所定の内径を実質的に一定に保ちながら、該半径方向に膨張させた管の大部分を圧縮し；そして
該管の所定の内径を実質的に一定に保ちながら、該圧縮した管を加熱する
方法によってつくった、フィブリルにより相互に結合させた結節及び約０．３０ｍｍ未満の最終壁厚を特徴とするミクロ構造を有する単層高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管状構造体。
【請求項１４】
当初の壁厚及び所定の内径を有する発泡ポリテトラフルオロエチレン管を生成させ；
該管の所定の内径を実質的に一定に保ちながら該管の大部分をカレンダリングし；そして
該管の所定の内径を実質的に一定に保ちながら該カレンダリングした管を加熱する
工程を含む単層高密度の発泡ポリテトラフルオロエチレン管の製法。
【請求項１５】
該カレンダリング工程前に該発泡ポリテトラフルオロエチレン管を半径方向に膨張させる工程をさらに含む請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
該発泡ポリテトラフルオロエチレン管を半径方向に該所定の内径のほゞ４００％に膨張させる請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該カレンダリング工程が、該発泡ポリテトラフルオロエチレン管全体にわたり種々の密度の部分を作り出す工程をさらに含む請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
該カレンダリング工程が、該発泡ポリテトラフルオロエチレン管の長さに沿って少なくとも２種類の直径を作り出す工程をさらに含む請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
該発泡ポリテトラフルオロエチレン管が充填剤を含む請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
該充填剤が活性炭、抗菌牲物質、コラーゲン、着色剤、放射性薬剤、放射線不透過造影剤、成長因子、血管形成化合物および凝固剤からなる群から選ばれる請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該カレンダリング工程が、
該発泡ポリテトラフルオロエチレン管の内径とほゞ同じ寸法の外径を有する円筒状マンドレルに該発泡ポリテトラフルオロエチレン管を引張ってかぶせて、負荷マンドレルを作り；
該負荷マンドレルを第１金属板と第２金属板の間に置き、この場合に該第１金属板を該第２金属板に対して実質的に平行の位置に保ち；
該第１金属板に力を加えて、該負荷マンドレルを該第１および第２金属の間で圧縮し；そして
該第１板を一定負荷で静止状態に保ちながら、該第２金属板を該負荷マンドレルの中心軸に対して垂直方向に沿って往復運動させる
工程をさらに含む請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、概して医療用デバイス分野において有用な生体適合材料に関し、より詳細には機械的強度および薄肉を含む優れた性質を合わせ持つ発泡ポリテトラフルオロエチレン（以後“ｅＰＴＦＥ”と呼ぶ）材料ならびにこの材料の製法に関する。
【０００２】
２．先行技術の説明
医療分野における多くのさまざまな目的に高官能性ｅＰＴＦＥ材料が用いられている。もっとも主要な用途の１つは２層のｅＰＴＦＥ間に金属製ステントをカプセル封入することである。ｅＰＴＦＥは金属ステントに被覆を与え、デバイスの開通性を可能にすると同時にデバイス内に血液のより多くの層流をもたらす。さらに、ｅＰＴＦＥ材料はステントとともに膨張・収縮して、体内へのデバイスの導入および所望の位置へのデバイスの配設に多大の適応性を与える。
【０００３】
ｅＰＴＦＥ材料は多孔質ミクロ構造に起因するその治癒特性のために医療用として有利である。このミクロ構造は離間した結節およびフィブリルからなり、マトリックス内への毛細管の通壁性移行を可能にする。医療業界で用いられる他の生体適合材料に勝るｅＰＴＦＥの他の利点は、ｅＰＴＦＥの拡大可能性及び回復性ならびに相対的コンプライアンス及び開通性である。さらに、ｅＰＴＦＥはその所望の属性の多くを強調するように操作することができる。たとえば、ｅＰＴＦＥは治癒特性をさらに向上させるようにより多孔質にするか、またはコンプライアンスの様相をさらに助長させるようにより膨張可能にすることができる。
【０００４】
強度は材料の処理によって向上させることができるｅＰＴＦＥの別の性質である。ｅＰＴＦＥの強度は、多くの手術の障害や侵襲性のために極めて重要である。材料強度の欠如はその切断又は分裂をもたらすかもしれず、それによってデバイスの頻繁な交換を必要とするであろう。したがって、材料の操作によってｅＰＴＦＥの強度成分を向上させるのが望ましいことが多い。このことはステントのような移植可能な構造支持デバイスの周囲に皮膜をつくるのに用いられる単層ｅＰＴＦＥ移植体の場合にとくに当てはまる。多くの場合に、単一の管状層として効果的に操作するのに十分な強度を有する通常のｅＰＴＦＥ移植体は経皮的送出にはあまりにも厚すぎる断面または壁厚を有する。したがって、移植デバイスの全断面が主要要件の場合には単層ｅＰＴＦＥ移植体は極めて小さな壁厚を付与しなければならず、その上さらに劣悪条件下で開通性を維持できる程強くなければならない。現在までのところ、このような材料の製法は開示されていない。
【０００５】
したがって、同じ大きさの先行技術の材料に比べて著しく優れた強度特性を有する薄型断面のｅＰＴＦＥ材料、及び該材料の製法に関する要望が存在する。
発明の要約
したがって、本発明はすぐれた半径方向強度および縫合保持強度を有する高密度微小壁のｅＰＴＦＥ構造体ならびに該物質の製法を提供する。本発明の高密度微小壁のｅＰＴＦＥは、それが移植体状であろうと他の埋め込み可能なデバイス状であろうと、ｅＰＴＦＥの厚さの大幅の減少とともに前記の諸性質が達成できるという点で優れている。さらに、壁厚の減少ならびにその結果として生じる密度の増大によって、高密度微小壁のｅＰＴＦＥは同じ節間距離を有する先行技術のｅＰＴＦＥ材料よりも気孔率が小さい。
【０００６】
その製法は標準押出のｅＰＴＦＥ移植体、または予め縦方向の膨張を行ってから焼結させたものの処理を包含する。標準の移植体を抑制管内に入れて当初の直径の約４倍にバルーン膨張させる。ついで半径方向に膨張させたｅＰＴＦＥを締りばめを維持させるように同じ大きさのマンドレル上に置く。この負荷マンドレルを２枚の金属板からなるカレンダリング装置に入れ、そこで上の板に力を加え、下の板をマンドレルの中心軸に対して垂直方向に沿って往復運動させる。移植体壁全体の転がり運動及び圧縮の完了後、負荷マンドレルをＰＴＦＥの結晶化融点を上回る温度の加熱炉またはオーブン内に所定時間の間入れる。この方法はカレンダリングとともに、最終生成物に優れた強度特性をもたらす上で重要である。最終生成物は高密度、薄肉、平均を上回る半径方向強度及びすぐれた縫合保持力という所望の特性を有する。これらの物理的性質は移植体の圧縮又はカレンダリングのパラメータおよび第２の焼結サイクルのパラメータによって変る。
【０００７】
本発明の好ましい態様の下記の詳細な説明及び添付図面を合わせ考えれば、当業者には本発明の前記及び他の特徴ならびに利点が明らかになろう。
発明の詳細な説明
本発明は優れた強度特性を有する薄肉ｅＰＴＦＥの移植可能なデバイスの要望を満足させる。これは本発明の高密度微小壁（ＨＤＭ）のｅＰＴＦＥ材料によってかなえられる。この材料は水侵入圧（ＷＥＰ）、半径方向引張強度（ＲＴＳ）、縫合保持強度（ＳＲＳ）、および縦方向最大荷重（ＬＭＬ）を含む標準強度特性のすべてについて試験を行って、すぐれた性能結果を示した。本発明の真に独特の特徴は材料の断面を著しく減少させながら強度特性を向上させることにある。
【０００８】
図１は本発明による管状構造体を製造するための全体のプロセス工程を示す。標準のｅＰＴＦＥ管状移植体が工程１０に示される。この移植体は米国特許第５，３２１，１０９号（参照として本明細書に組み入れてある）に記載されているような方法によって押出し、縦方向に膨張させ、そして焼結させたものである。ｅＰＴＦＥ管状移植体は工程３０で加工する場合にはマンドレル上に直接置くことができ、またはまず工程２０において半径方向に膨張させることができる。好ましい態様では、ｅＰＴＦＥ管状移植体をまずバルーン上に配設し、工程２０で半径方向に膨張させるために抑制管内に入れる。この抑制管はｅＰＴＦＥ管状移植体の半径方向の膨張を阻止し、そして所望の半径に調節することができる。数多くの実験後に、最良の強度結果を生じさせるためには当初の直径の約４００％の膨張が最適であることが見出された。いったん半径方向の膨張を完了させた後に、ｅＰＴＦＥ管状移植体を、直径が同一で、さらに長いマンドレルにかぶせて、「負荷マンドレル」を作る。
【０００９】
図２に示すように、好ましい態様では負荷マンドレル１００を、対向する平行の第１及び第２板１１２および１１４からなるカレンダリング装置１１０に入れるが、当業者は同様の結果を得るために多くの他の装置も使用可能なことを理解する必要がある。負荷マンドレル１００は第１および第２板１１２および１１４の間に配設し、各板を互いに平行関係に保つ。他の態様では、ほかの板、またはその他の材料の板を加工補助具として、負荷マンドレル１００と一方または両方の板との間に置いて負荷マンドレル１００の緩衝材とする。工程５０において（図１参照）、各板との平行関係を維持しながら第１の板１１２に力を加えて、負荷マンドレル１００を圧縮状態に置く。工程６０において、第１の板１１２を静止状態に保ちながら、ｅＰＴＦＥ管状移植体の壁全体をマンドレルと各板１１２および１１４との間でカレンダリングするように、第１の板１１２に加えた力１２０に対して垂直方向に第２の板１１４を往復運動させる。当業者には理解できるように、本発明によるｅＰＴＦＥ管状移植体壁のカレンダリングには多くの変化が可能である。たとえば、第１の板１１２に加える力、実施する往復サイクル数、およびストローク距離（出発点を基準にして第２の板１１４を１方向に動かす距離）はすべて、生成物の種類および最適化するために求められる物理的性質によって変えることができる変数である。
【００１０】
ｅＰＴＦＥ管状移植体壁に十分なカレンダリングを行った後、負荷マンドレル１００をカレンダリング装置１１０から取り出して、炉、オーブンまたは他の加熱装置に入れ、そこで構造体全体がその結晶化融点以上に確実に上がるのに十分な時間の間工程８０においてＰＴＦＥの結晶化融点以上に加熱する。いったん加熱サイクルが完了すると、工程９０において移植体を慎重にマンドレルから取り出す。
【００１１】
先行技術のｅＰＴＦＥ移植体と本発明によって作ったＨＤＭのｅＰＴＦＥ移植体との密度の相違を図３および４に示す。図３は５００倍率で撮った先行技術のｅＰＴＦＥ移植体の内面及び外面の顕微鏡写真である。この顕微鏡写真で分かるのはフィブリル（水平のウェブ状の線）によって相互に結合された結節（平行な太い白線）である。他方、図４はＨＤＭのｅＰＴＦＥ移植体の内面および外面の同一拡大像である。フィブリルが辛うじて目に見えるので、この図からＨＤＭ材料が先行技術の材料に比べて如何に高密度であるかが分かる。ＨＤＭ材料のこの高密度壁は先行技術の移植体よりも、たとえ両者が同一節間距離を有するとしても、はるかに有孔性の少ない構造体をもたらすことが理解されよう。本発明のＨＤＭのｅＰＴＦＥ材料は、該材料の節間距離の処理をさらに必要とせずに、極めて低気孔率を要する用途に用い得るので、したがって、本発明のＨＤＭのｅＰＴＦＥ材料によってさらに他の利点が実現される。
【００１２】
表１（下記参照）は標準の強度測定値を比較することによって先行技術の移植体と本発明のＨＤＭ材料との他の相違を示す。これらの性質は広範な試験によって見出され、いくつかの場合に再確認されている。
【００１３】
【表１】
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【００１４】
このデータが示すように、本発明によって生成したＨＤＭのｅＰＴＦＥ移植体は著しく強く、はるかに大きな壁厚を有する移植体と同等以上の強度特性を有する。とくに、ＨＤＭ材料は同等の壁厚を有する先行技術のｅＰＴＦＥの場合に得られるものよりも、はるかに強いＳＲＳ（２ｍｍの縫合咬合を有する移植体壁を介して６−０プローレン縫合を引っ張るのに要する最大力）、ＲＴＳ（付加荷重の領域全体にわたる破断力として測定される円周方向強度）、ＬＭＬ（縦軸における最大引張荷重）のみならずすぐれたＷＥＰ値（疎水性バリヤーを破壊し、移植体の壁を通って水を移行させる圧力）をもたらす。
【００１５】
特に興味があるのは、単層の材料の場合に物理的性質の著しい向上が達成できることである。先行技術のｅＰＴＦＥは、十分な強度特性を得るためには、歴史的にスパイラル状に巻き付けたＰＴＦＥテープまたは類似の材料からの同心円層の管または半径方向の補強材を含む積層技術を必要としている。単層移植体が積層移植体よりも優れている１つの明らかな利点は、テーパー付き又は段付き管を含む種々の直径の管を生成させるために単層に補助的成形操作を行い得ることである。たとえば、本明細書に開示された特異な物理的性質を有する段付き管は、段付きマンドレル上で本発明によって作った一定直径の管を処理し、そして最終寸法を設定するために結晶化融点を上回る温度で補助的加熱サイクルを行うことによって製造することができる。
【００１６】
本発明のＨＤＭ材料によってもたらされる他の重要な利点は、半径方向膨張工程またはカレンダリング工程のいずれかの操作によって、材料中に或る物理的性質を盛り込むことができることである。半径方向膨張量の変更が、結果として生じる構造体の壁厚のみならずその強度特性に直接影響を及ぼすことは当業者に直感的に理解できる。他方、さまざまな密度を有する構造体を作るためにカレンダリング工程が如何に利用できるかは明らかでない。たとえば管と接触する外面に付与される外形を有するカレンダリングマンドレルを用いることにより、管の長さに沿って種々の密度を作ることができる。本明細書に示す方法を用いて管をカレンダリングすることによって、マンドレルの外形は処理する管に模様を付与する。これらの模様は移植体の長さに沿ってさまざまな密度をもたらし、ひずみ逃がし部分又は折り畳み線のような特徴を含むように盛り込むことができる。さらに、模様は縫合のような目的のために隣接部分よりも高密度の部分を付与することができる。そのうえ、高密度の部分を使用者による該材料の処理を容易にするように設定することができる。したがって、材料を異なるように利用する領域には高密度部分を作ることによって移植体全体の性能を向上させる。
【００１７】
本発明によって製造される単層の管状移植体における他の変化ならびにその結果として得られる利点は任意の半径方向膨張工程を省くときに生じる。半径方向の膨張を行わない材料は類似の半径方向に膨張させた材料よりも著しく強固で、より高密度で、かつより剛直になるように製造することができる。このように、ｅＰＴＦＥは、経皮カテーテルまたは誘導針スリーブに類似の機能を果たすほど実質的に剛直な構造体を作るように製造することができる。
【００１８】
前記のように、本発明の方法によって加工したｅＰＴＦＥ構造体の壁は極めて薄い。したがって、ＨＤＭのｅＰＴＦＥ管状移植体が組み込まれるデバイスの外形全体は立ち所に最小になる。これは移植可能なデバイスを送出しなければならない極めて小さな領域が与えられたとすると、これは重要な考慮すべき問題である。著しく小さな外形を有することによって医師はデバイスを意図する目的地に一層容易に進めることができ、かつ患者に与える外傷がより少ない。さらに、いったん移植されると、ＨＤＭのｅＰＴＦＥを組み込むデバイスは容器内に占める空間がより少ないので、血流には有利である。したがって、ＨＤＭのｅＰＴＦＥの主な用途の１つは内腔人工器具として用いるためのステントのような支持層を一列に並べることである。
【００１９】
本発明はさらにｅＰＴＦＥ構造体中へ充填剤の粒状添加を可能にする。これら充填剤は、活性炭、抗菌性物質、コラーゲン、着色剤、放射性薬剤および放射線不透過造影剤を含む広範囲の用途を有する種々の生物学的に適合性ある材料からなることができる。米国特許第５，８２７，３２７号（参照として本明細書に組み入れてある）に開示されているような方法を用いて、十分な濃度をｅＰＴＦＥに添加することができる。先行技術のｅＰＴＦＥ中へのこのような高濃度の充填剤の添加は実質的に脆弱な物質をもたらすであろう。しかし、充填剤を加えた後にｅＰＴＦＥを処理する本発明の技術を用いることによって、物質の強度を犠牲にせずにかなりの量の生物学的添加剤を有するｅＰＴＦＥ物質をつくることができる。
【００２０】
当業者は本発明の精神及び範囲から逸脱することなく多くの変化及び修正を行うことができる。さらに、本発明を説明するために本明細書で用いた言葉及びその種々の態様は、ある意味では通常定義される意味だけでなく、通常定義される意味の範囲を越えた本明細書の構造体、材料または行為における特殊の定義をも含むものと理解すべきである。したがって、ある要素が本明細書の文脈において２つ以上の意味を含むものと理解できるならば、クレーム中のその用途は明細書及びその言葉自体によって支持されるすべての可能な意味を包括するものと理解しなければならない。したがって、下記クレームの言葉または要素の定義は、文字通り示される要素の組合せだけでなく、実質的に同じ結果を得るために実質的に同じやり方で実質的に同じ機能を果たすための同等の構造体、材料または行為を含むものと本明細書では定義される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の基本的方法を示すフローチャートである。
【図２】図２は本発明のカレンダリング工程を簡単に示す端面図である。
【図３】図３は先行技術のｅＰＴＦＥ移植体の内面と外面の顕微鏡写真である。
【図４】図４は高密度のｅＰＴＦＥ移植体の内面と外面の顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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