(57)【要約】本発明は、改良された生物学的特性及び改良された安定性を有する式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｓ（Ｌ）ｍＲ２、−Ｓ（Ｏ）（Ｌ）ｍＲ２又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｌ）ｍＲ２であり；Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ′−を表し；ｍは０又は１であり；ｎは１、２、３又は４であり；ｎ′は１、２、３又は４であり；Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｒ２は、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されてよい）であり；＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す〕の新規マクロライド抗生物質、及び薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルを提供する。
2004506740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004506740.tif 000160
〔式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｓ（Ｌ）ｍＲ２、−Ｓ（Ｏ）（Ｌ）ｍＲ２又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｌ）ｍＲ２であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’−を表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
ｎ′は０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてもよい）であり；
＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す〕のマクロライド抗生物質、及び薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステル。
【請求項２】
Ｌが−（ＣＨ２）ｎであり、そしてｎが０、１、２又は３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、アリール又はヘテロシクリルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、フェニルジアルコキシフェニル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル又はピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、下記の群：
【化２】
2004506740.tif 000161
のうちの１個である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、下記の群：
【化３】
2004506740.tif 000162
のうちの１個である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロンである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロンである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
一般式ＶＩＩＡ：
【化４】
2004506740.tif 000163
（式中、
Ｒ１は請求項１と同義であり；
Ａｃはアセチルであり；
Ｒ２は、オキソ、
【化５】
2004506740.tif 000164
又は下記：
【化６】
2004506740.tif 000165
の基であり；
Ｂｚはベンジルであり；そして
＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す）の化合物。
【請求項１１】
一般式ＩＶＡ：
【化７】
2004506740.tif 000166
（式中、
Ｒ１０は、水素又は請求項１のＲ１と同義であり；
Ａｃはアセチルであり；そして
Ｂｚはベンジルである）の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含む薬剤。
【請求項１３】
感染症を予防又は処置するための請求項１０記載の薬剤。
【請求項１４】
請求項１記載のマクロライド抗生物質の製造方法であって、式ＶＩＩ：
【化８】
2004506740.tif 000167
（式中、Ａｃはアセチルであり；そして
＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す）の化合物を脱アシル化する工程、
必要な場合、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容されうるその酸付加塩、又はそのインビボ開裂性エステルに変換する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法によるか、又はその明白な化学的均等方法により調製される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
特に感染症を予防又は処置する医薬療法に使用される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
感染症の予防又は処置における、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
式Ｉの化合物を含有する、感染症を予防又は処置する薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
上記記載の発明。
【請求項２０】
感染症の治療方法であって、感染器官に請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、改良された活性及び安定性を有する新規マクロライド抗生物質、感染症の処置のためのそのような抗生物質の使用及びそのようなマクロライドを含有する組成物に関する。
【０００２】
マクロライド抗生物質に対する関心は、これらの化合物がグラム陽性病原体に対して非常に有効、かつ安全である種類の薬剤であるため、ますます増加している。グラム陽性球菌分離株におけるエリスロマイシンＡ耐性の広範囲な広がりにより、改良された活性、安定性及び抗菌スペクトルを有する新規誘導体の緊急の必要性が提起された。半合成によりエリスロマイシンＡ（１）から誘導された２個の最も成功した第二世代の薬剤は、ベックマン転位（図１）から生じたその６−Ｏ−メチル誘導体クラリスロマイシン（２）及び１５員アザリド（ａｚａｌｉｄｅ）アジスロマイシン（３）であった。しかし、改良された薬物動態を特徴としているが、これらの薬剤のうちで、細菌分離株に対してマクロライド−リンコサミド−ストレプトグラミンＢ（ＭＬＳ　Ｂ）交差耐性を示す有意な活性を有するものはなかった。
【０００３】
【化９】
2004506740.tif 000003
【０００４】
マクロライド抗生物質のケトライド類の多くの異なる半合成第三世代誘導体が記載され、最も効力のあるものはＨＭＲ３６４７又はテリスロミシン（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）（４）である（（ＥＰ ６８０９６７ Ａ１ （１９９５）； ＦＲ ２７３２６８４ Ａ１ （１９９６）； Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９９）， ９（２１）， ３０７５−３０８０．） 及びＡＢＴ ７７３ （ＷＯ ９８０９９７８ （１９９８）； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ４３， １０４５）。しかし、記載されているこれらの薬剤のうち、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）における構成性ＭＬＳＢ耐性を克服できたものは、今までのところはない。
【０００５】
本発明は、改良された生物学的特性及び改良された安定性を有する、式Ｉの新規マクロライド抗生物質を提供する。
【０００６】
【化１０】
2004506740.tif 000004
【０００７】
〔式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｓ（Ｌ）ｍＲ２、−Ｓ（Ｏ）（Ｌ）ｍＲ２又は−Ｓ（Ｏ）２（Ｌ）ｍＲ２であり；
Ｌは、−（ＣＨ２）ｎ−又は−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ′−を表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
ｎ′は０、１、２、３又は４であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリール（ここで、ヘテロシクリル及びアリール基は更に置換されていてもよい）であり；
＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態のキラル中心を示す〕　及び薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステル。
【０００８】
これらの化合物は、新規であり、グラム陽性及び選択されたグラム陰性微生物に対して強力な抗菌特性を有する。したがって、これらはブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）及び肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ）のようなグラム陽性病原体、ならびにインフルエンザ菌（Ｈ． ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）のような幾つかのグラム陰性株に対して有用であり、感受性微生物により引き起こされる感染を処置又は予防する、ヒト又は動物用医薬品において使用できる。
【０００９】
３位のキラル中心は、好ましくは（Ｓ）配置であるが、４位の中心は、好ましくは（Ｒ）配置である。
【００１０】
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」は、炭素原子１〜１２個、好ましくは炭素原子１〜６個を有する、直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を言及する。そのような基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素又はヨウ素を言及する。
【００１２】
用語「アリール」は、炭素原子６〜１４個の核を１個以上有する６員芳香族基を言及する。例は、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルである。これらの基は、例えば、フェニル、アルキル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はニトロで更に置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び／又は硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む、不飽和又は飽和、非置換又は置換５員、６員若しくは７員（単環式又は二環式）複素環式環系を言及する。代表的な複素環式置換基には、例えば下記の基が含まれるが、これらに限定されない：
ピペリジニル、モルホリニル、２−、３−又は４−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−エトラゾリル、チエニル、フリル、１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、１，６，３，４−ジオキサジチオパニル、オキアゾリジニル、テトラヒドロチエニル等、又は縮合複素環式環系、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル、３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、例えば９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル等。
【００１４】
アリール又はヘテロシクリル基は、１個以上の置換基により更に置換されていてもよい。そのような置換基には、例えば、アルキル基、例としては上記と同義のもの、アルコキシ基、例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはブチルオキシ、ハロゲン、例としては、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素、ハロゲン置換アルキル基、例としてはトリフルオロメチル、トリクロロエチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基、又は上記で定義された非置換若しくは置換アリール、又はヘテロシクリルが含まれる。複素環基の特に好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。好ましい置換複素環式環の例は、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−１−イル、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−５−メチル−１−イル、１Ｈ−ピリミジン−４−アミノ−２−オン−１−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリゾール−１−イル又は３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イルである。
【００１５】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｌが−（ＣＨ２）ｎであり、そしてｎが０、１、２又は３である化合物である。更に好ましいものは、Ｒ２がアリール又はヘテロシクリル、特にＲ２がフェニル、ジアルコキシフェニル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル又はピリジニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである式Ｉの化合物である。
【００１６】
式Ｉの特に好ましい化合物は、下記の表１のものである。
【００１７】
【表１】
2004506740.tif 000005
2004506740.tif 000006
2004506740.tif 000007
2004506740.tif 000008
【００１８】
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換できる。塩の形成は、それ自体既知であり、当業者に周知の方法により室温で実施される。無機塩の塩ばかりでなく、有機酸の塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等がそのような塩の例である。
【００１９】
更に化合物を、インビボ開裂性エステル、例えば、糖部分の２′−ヒドロキシ基を有するエステルに変換でき、そのようなエステルは、例えば、酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステル等である。これらのエステルは、当該技術で既知の方法、例えば適切な無水物を用いる反応により調製できる。
【００２０】
本明細書の化合物及び薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルは、抗菌性治療法として有用である。式Ｉの化合物は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）及び肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）株のような選択された病原性細菌に対して優れた抗菌活性を有する。したがって、感染症、特にブドウ球菌により引き起こされる感染症、例えば、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、外傷、手術又は異物の挿入後の深部感染、肺炎、関節炎、骨液包炎及び骨髄炎、連鎖球菌により引き起こされる感染、例えば、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、外傷、手術又は異物の挿入後の深部感染、咽頭炎、肺炎、気管支肺炎、気管支炎、耳炎、副鼻腔炎及び猩紅熱を処置する薬剤として使用できる。
【００２１】
更に式Ｉの化合物は、細菌、例えばインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラカタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、エリッチア（ｅｈｒｌｉｃｈｉａｅ）、肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｌｎａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｐｐ．）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ．）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、ウレアプラズマウレアチクス（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）により、又はマクロバクテリア属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）の感受性株により引き起こされる感染を処置する薬剤として使用できる。
【００２２】
化合物の抗菌活性は、標準微量希釈法（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ． １９９７． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ．　Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍ７−Ａ４．　Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ， Ｗａｙｎｅ， Ｐａ）により測定した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｍｌ）として表した活性を下記の表２に示す。
【００２３】
【表２】
2004506740.tif 000009
【００２４】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに対する本発明の化合物の生物学的活性は、ＨＴＭ培地を使用する標準寒天希釈法（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ． １９９７． Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ．　Ａｐｐｒｏｖｅｄ ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍ７−Ａ４．　Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ， Ｗａｙｎｅ， Ｐａ）により測定した。選択された基準化合物のＭＩＣと共にこれらのＭＩＣを表３に示す。
【００２５】
【表３】
2004506740.tif 000010
【００２６】
本発明の化合物は、薬剤として使用できる。これらは良好な経口吸収性を有する。したがって本発明の更なる実施態様は、例えば、経腸（経口）投与医薬調製物の形態の、式Ｉの化合物、薬学的に許容されうるその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルを含む、感染症を処置及び予防する薬剤である。本発明の生成物は、例えば、錠剤、コーチング剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶剤、乳剤若しくは懸濁剤のような剤形で経口的、又は坐剤のような剤形で経腸的、又は、例えば注射により非経口的又は、例えば局所投与により局部的に投与でき、好ましくは、化合物は経口投与される。
【００２７】
これらの化合物を含有する医薬組成物は、当業者に周知の従来の手順、例えば、成分を非毒性であり不活性な治療上適合性のある適切な固体又は液体担体物質、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒に投与形態に組み合わせることにより調製できる。
【００２８】
化合物は、最終的に、経口、非経口又は局所投与形態に適した組成物に組み込まれることが考慮される。本発明の組成物は、任意の成分として、医薬調製物の製造に通常使用される多様な補助剤のうちのどれでも含むことができる。したがって、例えば、本発明の組成物を所望の経口投与形態に配合するには、任意の成分として、充填剤、例としては水酸化アルミニウム炭酸カルシウム共沈物、リン酸二カルシウム又は乳糖；分解剤、例としてはトウモロコシデンプン；滑剤、例としてはタルク、ステアリン酸カルシウム等を使用してよい。しかし、ここで名称を挙げた任意の成分は、例としてのみ示されたのであり、本発明は、その使用によって制限されないことを十分に理解するべきである。当該技術に周知の他のそのような補助剤を、本発明の実施するために使用できる。
【００２９】
そのような担体物質として適切なものは、無機のみならず、有機の担体物質である。したがって、錠剤、コーチング剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤では、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤の適切な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、活性物質の性質次第では、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、担体を必要としない）。溶剤及びシロップ剤の調製のために適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。坐剤のために適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化油、蝋、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。
【００３０】
医薬補助剤としては、通常の防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤及び酸化防止剤が考慮される。
【００３１】
式Ｉの化合物及びその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルは、非経口投与に使用でき、そのために、好ましくは、水若しくは等張食塩水のような慣用の薬剤により希釈される凍結乾燥物又は乾燥粉末として、注射用調製物に調製される。
【００３２】
式Ｉの化合物及びその酸付加塩又はそのインビボ開裂性エステルは、局所投与に使用でき、そのために、好ましくは軟膏、クリーム剤又はゲル剤として調製物に調製される。
【００３３】
哺乳動物、ヒト及び非ヒトにおける感染症の予防及び処置のため、約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの１日投与量が通常であり、当業者には、投与量は哺乳動物の年齢、状態及び予防又は処置される疾患の種類にも左右されることが理解される。１日投与量は、単回用量又は数回に分けた用量により投与できる。約１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ及び１０００ｍｇの平均的単回用量が考慮できる。
【００３４】
本発明の化合物は、当該技術で周知の方法、例えば、最初にＢａｋｅｒらによりＪ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， ２３４０ − ２３４５に記載されたように、容易に入手可能であるテンプレート分子２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ベンジルオキシシカルボニル−６−Ｏ−メチル−１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロエリスロマイシンＡ（６）：
【００３５】
【化１１】
2004506740.tif 000011
【００３６】
の化学的改質により調製できる。テンプレート分子（６）は、ＢａｋｅｒらによりＪ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９８８， ５３， ２３４０ − ２３４５において、ＡｇｏｕｒｉｄａｓらによりＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ４０８０ − ４１００において発表された修整された手順、すなわち、スキーム１に記述されている手順に従って、半合成６−Ｏ−メチル誘導体クラリスロマイシン（２）から出発することにより合成された。
【００３７】
【化１２】
2004506740.tif 000012
【００３８】
スキーム１：試薬及び条件：ａ）Ａｃ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温；ｂ）ＰｈＣＨ２ＯＣＯＣｌ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、−３０℃；ｃ）ＮａＨＭＤＳ、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＴＨＦ、−７８℃；ｄ）ＤＢＵ、ベンゼン、還流
クラリスロマイシン（２）のデソサミン部分の２′−ヒドロキシ基を、塩化メチレン中の無水酢酸により、塩基を加えないで処理することにより選択的に保護して、化合物７をほぼ定量収率で得た。続いて、７を塩化メチレン中のクロロギ酸ベンジル及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）により−３０℃で処理することにより、ベンジルオキシカルボニル保護基を４″−ヒドロキシ基に選択的に導入して、二重に保護されたクラリスロマイシン８を得た。８をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のナトリウムヘキサメチルジシラザン及びカルボニルジイミダゾールにより−７８℃で更に処理して、環状カーボネート１９を得た。続いて、環状カーボネート１９を、還流ベンゼン中、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）によりβ−脱離に付して、保護エノン６を卓越した収率で得た。
【００３９】
次に本発明に従って、保護エノン（６）を反応スキーム２に記述されたように更に反応させる。
【００４０】
【化１３】
2004506740.tif 000013
【００４１】
式中、符号は上記と同義である。「Ａｃ」はアセチル保護基を参照し、「Ｂｚ」はベンジル基を参照する。
【００４２】
化合物６の１２位のヒドロキシ基を、塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン又はジクロロエタン中の適切なカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及びＮ，Ｎ′−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で処理してエステル化する（反応Ａ）。抽出処理に続いて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、一般式ＩＶの対応するエステルを得る。
【００４３】
同様の化合物を、下記の２反応工程による代替的方法で得ることができる。
化合物６を、２−ハロ酢酸、例えば、クロロ酢酸又はブロモ酢酸により（反応Ｂ）、反応Ａの上記記載と同様の条件下でエステル化して、ハロアセチル誘導体ＩＸを得る。
【００４４】
次にハロアセチル誘導体ＩＸを、アセトン中、適切なチオール（Ｒ１Ｈ）により、塩基、例えば、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３の存在下、出発材料が残留しなくなるまで処理する（反応Ｃ）。反応は典型的に３０分間〜３時間続く。水溶液による処理に続いて、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物ＩＶを高収率で得る。同様にして、ハロ酢酸誘導体ＩＸをテトラアルキルアンモニウムシアニド、例えばテトラエチルアンモニウムシアニドで処理して、式Ｉ（式中、Ｒ１は−ＣＮである）の化合物を形成する。
【００４５】
次に化合物ＩＶを、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、アルカリ金属塩基、例えば、ＮａＨ又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドにより、−２０℃〜２０℃の範囲の温度で、３０分間〜５時間（反応Ｄ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）より出発材料が残留していないことが判断されるまで処理する。塩基の量は、通常、出発化合物に対して１〜３当量である。次に反応混合物を、ジエチルエーテルと０．５Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４に分配する。抽出工程で単離した粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、生成物Ｖを、ジアステレオマー２個の多様な比率の混合物として得る。
【００４６】
Ｖのクラジノース部分の選択的切断は、アルコール溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中の１〜５％ＨＣｌを、室温、好ましくは−１５℃〜４０℃で１２〜７２時間用いる（反応Ｅ）、当該技術に既知の方法により実施される。次に溶媒を除去し、粗生成物を適切な有機溶媒に取る。溶液を、ｐＨ８〜１３の範囲の塩基性水溶液で洗浄する。次に抽出工程で得た粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、生成物ＶＩを、ジアステレオマー２個の多様な比率の混合物として得る。
【００４７】
ＶＩの酸化は、ＡｇｏｕｒｉｄａｓらによりＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， ４０８０−４１００に記載されているように、塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン又はジクロロエタン中の１，２−ジクロロエタンＥＤＣ・ＨＣｌ、ジメトキシスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びトリフルオロ酢酸ピリジニウムを用いて、−１５℃から室温の範囲の温度で、１〜５時間実施される（反応Ｆ）。次に反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水相から分離し、乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、ケトライドＶＩＩを、ジアステレオマー２個の多様な比率の混合物とし得る。
【００４８】
ＶＩの酸化もまた、Ｓ．Ｆ． ＭａｒｔｉｎらによりＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ １９９７， １１９， ３１９３−３１９４に記載されているように、塩素化溶媒、例えば、塩化メチレン中の（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）を、−２０℃から室温の範囲の温度で１〜５時間使用して実施できる。
【００４９】
ＶＩＩの２′−ヒドロキシ基の最終脱保護は、アルコール溶媒、例えば、メタノール又はエタノール中で化合物を１２〜７２時間撹拌することにより達成される（反応Ｇ）。溶媒を蒸発させて、目的の式Ｉの脱保護生成物を、単一のジアステレオマーとして得る。
【００５０】
下記の実施例は本発明を例示しているが、どのようにも限定的であることを意味しない。
【００５１】
以下の明細書において、特定の略語が繰り返し使用される。それらには下記が含まれる：ＴＬＣ　薄層クロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ　高速液体クロマトグラフィー；
ＤＭＳＯ　ジメチルスルホキシド；
ＤＢＵ　ジアザビシクロウンデカン；
ＤＩＰＥＡ　ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）；
ＤＩＡＤ　ジイソプロピルアザジカルボキシラート；
ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン；
ＤＣＣ　ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＭＡＰ　４−ジメチルアミノピリジン；
ＥＤＣ・ＨＣｌ　Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｒｆは、薄層クロマトグラフィーにより化合物が保持されていることを示す；
ＫＯｔＢｕ　カリウムｔｅｒｔ−ブチラート；
ＭＳ　質量分析；
ＮＭＲ　核磁気共鳴；
ＩＳＰ　イオンスプレー。
【００５２】
実施例１：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１、Ｒ１が〔２−フェニルエチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Ｗｅｉｓｓｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９２９， ６２， ２４２３に従って、２−フェニルエタンチオール及びクロロ酢酸から〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕酢酸を調製した。
【００５３】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１）：
ＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌ中の（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン−２′−アセタート−４″−（フェニルメチルカルボナート）（６）３００ｍｇ（３３１μｍｏｌ）、〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕酢酸２０９ｍｇ（９９４μｍｏｌ）及びＤＭＡＰ　８０ｍｇのアルゴン下に保持した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌ中のＤＣＣ　２００ｍｇ（９９４μｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプにより６時間かけて滴加した。添加後、溶液を室温で更に１２時間撹拌した。混合物を０．５Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。得られた半固体を酢酸エチル（２５ｍｌ）に取り、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％ＮＥｔ３）により精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、減圧下で乾燥させて、無色の泡状物を得た。収量：３３４ｍｇ（９２％）。Ｒｆ：０．３５（酢酸エチル中１％ＮＥｔ３）。
【００５４】
【表４】
2004506740.tif 000014
【００５５】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−１）：
無水ＤＭＦ　８．５ｍｌ中のエステルＩＶ−１　３２１ｍｇ（２９６μｍｏｌ）のアルゴン下に保持した氷冷溶液に、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕの１Ｍ溶液４４５μｌを３０分間かけて１滴ずつ加えた。得られた混合物を０℃で６０分間撹拌し、次にジエチルエーテルと０．５Ｍ　ＫＨ２ＰＯ４溶液に分配した。有機層を３％ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中１％ＮＥｔ３）により精製した。適切な画分を蒸発させて、生成物Ｖ−１　１３５ｍｇ（５８％）をジアステレオマー２個の２：１混合物として得た。Ｒｆ：０．３１（酢酸エチル中１％ＮＥｔ３）。
【００５６】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−１）：
Ｖ−１　１８５ｍｇ（１７１μｍｏｌ）を、３％ＨＣｌを含有するメタノール１５ｍｌに溶解した。溶液を室温で２４時間保持し、蒸発させた。粗塩酸塩をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、５％ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、ＶＩ−１　１１３ｍｇ（８４％）を無色のガラスとして得た。ジアステレオマー２個の２：１混合物。Ｒｆ：０．４４（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ＝１／１／０．０１）。
【００５７】
Ｅ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩＩ−１）：
ＣＨ２Ｃｌ２　１．５ｍｌ中のＶＩ−１　１０４ｍｇ（１３１μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ　１６８ｍｇ及びＤＭＳＯ　１６８μｌのアルゴン下に保持した懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２　３．０ｍｌ中のトリフルオロ酢酸ピリジニウム１６９ｍｇの溶液を加えた。得られた黄色の溶液を６０分間撹拌し、次に５％ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。有機層を分離し、３％ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、過剰ＤＭＳＯを除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーに付して、保護ケトライドＶＩＩ−１をジアステレオマー２個の２：１混合物として定量収率で得た。Ｒｆ：０．４４（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ＝１／１／０．０１）。
【００５８】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１）：
保護ケトライドＶＩＩ−１をメタノール１０ｍｌに溶解し、室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去して、目的化合物Ｉ−１を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７４８．５（ＭＨ＋）。
【００５９】
【表５】
2004506740.tif 000015
【００６０】
実施例２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２、Ｒ１が〔３−フェニルプロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Ｗｅｉｓｓｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９２９， ６２， ２４２３に従って、３−フェニルプロパンチオール及びクロロ酢酸から〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸を調製した。
【００６１】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２）：
６　３００ｍｇ及び〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕酢酸２０９ｍｇから、実施例１Ｂと同様に調製した。目的生成物ＩＶ−２　３３４ｍｇを得た。Ｒｆ：０．４７（酢酸エチル中１％ＮＥｔ３）。
【００６２】
【表６】
2004506740.tif 000016
【００６３】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−フェニルプロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−２）：
ＤＭＦ　８．５ｍｌ中のＫＯｔＢｕ　４３１μｌを用いて、ＩＶ−２　３１６ｍｇを実施例１Ｃの記載と同様に環化して、目的生成物Ｖ−２　１６５ｍｇをジアステレオマー２個の１．５：１混合物として得た。Ｒｆ：０．３７（酢酸エチル中１％ＮＥｔ３）。
【００６４】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−２）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−２　１６５ｍｇをメタノリシスに付して、生成物ＶＩ−２　９５ｍｇをジアステレオマー２個の１．５：１混合物として得た。Ｒｆ：０．３０（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００６５】
【表７】
2004506740.tif 000017
【００６６】
Ｅ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−２）：
ＶＩ−２　９５ｍｇを実施例１Ｅの記載と同様に酸化して、ＶＩＩ−２　８４ｍｇをジアステレオマー２個の１．５：１混合物として得た。Ｒｆ：０．４４（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００６７】
【表８】
2004506740.tif 000018
【００６８】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルプロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２）：
メタノール中でＶＩＩ−２　８４ｍｇを最終脱保護して、Ｉ−２を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６２．４（ＭＨ＋）。
【００６９】
【表９】
2004506740.tif 000019
【００７０】
実施例３：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３、Ｒ１がフェニルチオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔フェニルチオ〕アセタート〕（ＩＶ−３）：
実施例１Ｂと同様に、６　３００ｍｇとフェニルチオ酢酸２７８ｍｇをカップリングして、目的生成物ＩＶ−３　２６０ｍｇを得た。Ｒｆ：０．５５（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０５６．４（ＭＨ＋）。
【００７１】
【表１０】
2004506740.tif 000020
【００７２】
Ｂ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−３）：
実施例１Ｃに従って、ＩＶ−３　１５０ｍｇを環化して、目的生成物Ｖ−３　６９ｍｇをジアステレオマー２個の３：１混合物として得た。Ｒｆ：０．４６（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００７３】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−３）：
Ｖ−３　７０ｍｇを実施例１Ｄに従って切断して、純粋な生成物ＶＩ−３　３２ｍｇをジアステレオマー２個の３：１混合物として得た。Ｒｆ：０．１７（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００７４】
【表１１】
2004506740.tif 000021
【００７５】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３）：
ＶＩ−３　３０ｍｇを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−３　３０ｍｇをジアステレオマー２個の３：１混合物として得た。Ｒｆ：０．５０（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００７６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔フェニルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３）：
実施例１Ｆと同様に、ＶＩＩ−３　３０ｍｇを脱保護して、目的生成物Ｉ−３（３０ｍｇ）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．４３（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
ＭＳ（ＩＳＰ）：７２０．５（ＭＨ＋）。
【００７７】
【表１２】
2004506740.tif 000022
【００７８】
実施例４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−４、Ｒ１が〔フェニルメチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔（フェニルメチル）チオ〕アセタート〕（ＩＶ−４）：
実施例１Ｂと同様に、６　５００ｍｇと〔（フェニルメチル）チオ〕酢酸５０３ｍｇをカップリングして、目的生成物ＩＶ−４　６００ｍｇを得た。Ｒｆ：０．７１（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００７９】
【表１３】
2004506740.tif 000023
【００８０】
Ｂ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−４）：
ＩＶ−４　１４６ｍｇを実施例１Ｃに従って環化して、目的生成物Ｖ−４　７５ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．６５（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００８１】
【表１４】
2004506740.tif 000024
【００８２】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−４）：
Ｖ−４　７５ｍｇを実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して、生成物ＶＩ−４　４６ｍｇを得た。Ｒｆ：０．３３（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００８３】
【表１５】
2004506740.tif 000025
【００８４】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−４）：
ＶＩ−４　４６ｍｇを実施例１Ｅの記載と同様に酸化して、ＶＩＩ−４　４４ｍｇを得た。Ｒｆ：０．６１（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００８５】
【表１６】
2004506740.tif 000026
【００８６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（フェニルメチル）チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−４）：
ＶＩＩ−４　４４ｍｇの最終脱保護を実施例１Ｆの記載と同様に達成して、Ｉ−４　３９ｍｇを得た。Ｒｆ：０．４７（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７３４．４（ＭＨ＋）。
【００８７】
【表１７】
2004506740.tif 000027
【００８８】
実施例５：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−５、Ｒ１がメチルチオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔メチルチオ〕アセタート〕（ＩＶ−５）：
実施例ＩＢと同様にして、６　５００ｍｇ（５５２μｍｏｌ）及びメチルチオ酢酸２９３ｍｇから目的生成物ＩＶ−５　５６８ｍｇ（１００％）を得た。Ｒｆ：０．７（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００８９】
【表１８】
2004506740.tif 000028
【００９０】
Ｂ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−５）：
実施例１Ｃと同様に、ＩＶ−５　３００ｍｇをＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ）４５３μｌで処理した。生成物Ｖ−５　１６５ｍｇ（５５％）を、ジアステレオマー２個の９：１混合物として得た。Ｒｆ：０．６６（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００９１】
【表１９】
2004506740.tif 000029
【００９２】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−５）：
実施例１Ｄと同様に、Ｖ−５をメタノール中のＨＣｌで処理して、目的生成物ＶＩ−６　９６ｍｇ（９３％）をジアステレオマー９：１混合物として得た。Ｒｆ：０．３１（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００９３】
【表２０】
2004506740.tif 000030
【００９４】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−５）：
実施例１Ｅと同様に、（ＶＩ−５）９０ｍｇを酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−５　８７ｍｇを得た。Ｒｆ：０．６１（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【００９５】
【表２１】
2004506740.tif 000031
【００９６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔メチルチオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−５）：
（ＶＩＩ−５）８７ｍｇの最終脱保護を実施例１Ｆの記載と同様に達成して、Ｉ−５　６６．４ｍｇ（８１％）を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：６５８．２（ＭＨ＋）。
【００９７】
【表２２】
2004506740.tif 000032
【００９８】
実施例６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−６、Ｒ１が〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
このケトライドに必要な側鎖先駆体の合成をスキーム３（工程Ａ〜Ｃ）で概説する。
【００９９】
【化１４】
2004506740.tif 000033
【０１００】
Ａ〕〔〔２−ブロモエチル〕チオ〕酢酸メチルエステル：
〔〔２−ヒドロキシエチル〕チオ〕酢酸メチルエステル（３．３９ｇ、２０ｍｍｏｌ）（Ｕｅｄａ ， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９９０， ３８， ３０３５−３０４１に従って合成）及びトリフェニルホスフィン６．２９ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２　５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。臭素（１．１３ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温に温めた。溶液を、３時間加熱還流し、冷却し、色が消滅するまでＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと滴加してクエンチした。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留半固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それを球部から球部（ｂｕｌｂ ｔｏ ｂｕｌｂ）へ蒸留して、無色の油状物３．０ｇを得た。沸点：１００℃（０．３ｍｍＨｇ）。
【０１０１】
Ｂ〕〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステル：　
ウラシル３．３６ｇ及び（ＮＨ４）２ＳＯ４　２ｍｇをヘキサメチルジシラザン２５ｍｌに撹拌しながら懸濁し、混合物を３時間加熱還流した。明澄な溶液を得た。これを真空下で濃縮し、ジクロロエタン７５ｍｌ、メチル〔〔２−ブロモエチル〕チオ〕酢酸メチルエステル５．３３ｇ及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート６．６７ｇを残渣に加えた。混合物を室温で６０分間撹拌し、次に６０℃で更に２０時間保持した。溶液をジクロロエタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のエタノール０〜１０％勾配）により精製し、イソプロピルエーテルで粉砕し、乾燥させた後、固体４．２ｇを得た。沸点：９０℃。
【０１０２】
Ｃ〕〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸：
〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステル４．０ｇをＴＨＦ（１１６ｍｌ）及び水（８５ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ　３．１５ｇを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＨＦを真空下で除去した。１Ｎ　ＨＣｌを加えて、ｐＨを２〜３に調整し、溶液をＮａＣｌで飽和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、固体２．６ｇを得た。これをエタノールから再結晶させて、目的生成物１．５６ｇを得た。沸点：１４５℃。ＭＳ（ＥＩ）：２３０．１（Ｍ＋）。
【０１０３】
【表２３】
2004506740.tif 000034
【０１０４】
Ｄ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−６）：
下記の相違点を除いて、実施例１Ｂの記載と同様に、６　５００ｍｇ及び〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸から、化合物ＩＶ−６を合成した：ＩＶ−６及びＤＭＡＰをＣＨ２Ｃｌ２／ジオキサン１：１　１５ｍｌに溶解し、同時に、ジオキサン８．５ｍｌ中の〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸の溶液及びＣＨ２Ｃｌ２　８．５ｍｌ中のＤＭＡＰの溶液を、シリンジポンプにより６時間かけて加えた。収量：３５５ｍｇ（５８％）。Ｒｆ：０．３６（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１８．５（ＭＨ＋）。
【０１０５】
【表２４】
2004506740.tif 000035
【０１０６】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−６）：
ＫＯｔＢｕ溶液をＮａＨ（６０％分散）３０ｍｇと代える以外は実施例１Ｃの記載と同様にして、ＩＶ−６　２５８ｍｇの環化をＤＭＦ中で実施した。この手順により、純粋な生成物Ｖ−６　７０ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．４４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１８．５（ＭＨ＋）。
【０１０７】
【表２５】
2004506740.tif 000036
【０１０８】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−６）：
Ｖ−６　７０ｍｇを実施例１Ｄに従って切断して、ＶＩ−６　４３ｍｇを得た。Ｒｆ：０．４０（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ３　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２６．３（ＭＨ＋）。
【０１０９】
【表２６】
2004506740.tif 000037
【０１１０】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−６）：
ＶＩ−６　４３ｍｇの酸化を実施例１Ｅの記載と同様に実施して、保護ケトライドＶＩＩ−６　３７ｍｇを得た。Ｒｆ：０．３５（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２４．２（ＭＨ＋）。
【０１１１】
【表２７】
2004506740.tif 000038
【０１１２】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−６）：
実施例１Ｆと同様にして、ＶＩＩ−６　３７ｍｇの最終脱保護により、純粋なＩ−６　３５ｍｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８２．２（ＭＨ＋）。
【０１１３】
【表２８】
2004506740.tif 000039
【０１１４】
実施例７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−７、Ｒ１が〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製Ａ〕実施例６Ａの記載と同様に、チミン及び〔〔２−ブロモエチル〕チオ〕酢酸メチルエステルから、〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステルを合成した。沸点：７５℃（ジイソプロピルエーテル）。
【０１１５】
Ｂ〕〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸：
実施例６Ｂに従って、〔〔２−〔２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−５−メチルピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸メチルエステルから上記を得た。沸点：１６４℃（エタノール）。ＭＳ（ＥＩ）：２４４．１（Ｍ＋）。
【０１１６】
【表２９】
2004506740.tif 000040
【０１１７】
Ｃ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−７）：
実施例６Ｄの記載と同様に、６　５００ｍｇ及び〔〔２−〔５−メチル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕酢酸４０４ｍｇから、化合物ＩＶ−７を合成した。収量：３３４ｍｇ（５３％）。Ｒｆ：０．６１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１３２．３（ＭＨ＋）。
【０１１８】
【表３０】
2004506740.tif 000041
【０１１９】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−７）：
ＤＭＦ　６ｍｌ中のＩＶ−７　１８０ｍｇ及びＫＯｔＢｕ　４００ｍｌを使用して、実施例１Ｃの記載と同様にして環化を実施した。収量：６１ｍｇ（３０％）。Ｒｆ：０．６９（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。
【０１２０】
【表３１】
2004506740.tif 000042
【０１２１】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−７）：
Ｖ−７　６１ｍｇを、実施例１Ｄに従って、３％ＨＣｌ含有メタノール１０ｍｌ中で切断して、ＶＩ−７　２７ｍｇを得た。Ｒｆ：０．２１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４０．１（ＭＨ＋）。
【０１２２】
【表３２】
2004506740.tif 000043
【０１２３】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−７）：
実施例１Ｅと同様に、ＶＩ−７　２７ｍｇを酸化して、ＶＩＩ−７　２７ｍｇ（１００％）を得た。Ｒｆ：０．５１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３８．５（ＭＨ＋）。
【０１２４】
【表３３】
2004506740.tif 000044
【０１２５】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−７）：
メタノール１０ｍｌ中でＶＩＩ−７　２８ｍｇを脱保護して、Ｉ−７　１９．４ｍｇを得た。Ｒｆ：０．３６（アセトン／ＮＨ４ＯＨ　９９：１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９６．４（ＭＨ＋）。
【０１２６】
【表３４】
2004506740.tif 000045
【０１２７】
実施例８：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔キノリン−２−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−８、Ｒ１が〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕酢酸：
Ｉｌ’ｉｃｈｅｖ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ １９７１， ７， ２５１１の手順と同様にして、２−ビニルキノリン及びチオグリコール酸からこの化合物を調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．２（ＭＨ＋）。
【０１２８】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−８）：
実施例１Ｂに従って、６　４００ｍｇ及び〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕酢酸３２８ｍｇからＩＶ−８を得た。収量：４７７ｍｇ。Ｒｆ：０．６１（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１２９】
【表３５】
2004506740.tif 000046
【０１３０】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−８）：
ＩＶ−８　４７７ｍｇを用いて、実施例１Ｃの記載と同様に環化を実施して、Ｖ−８　１０４ｍｇを得た。Ｒｆ：０．６６（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１３１】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（キノリン−２−イル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−８）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−８　１０４ｍｇを３％ＨＣｌ含有メタノール１５ｍｌ中で切断して、ＶＩ−８　６７ｍｇ（８７％）を得た。Ｒｆ：０．２０（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ３　９：１：０．１）。
【０１３２】
【表３６】
2004506740.tif 000047
【０１３３】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔キノリン−２−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−８）：
ＶＩ−８　６７ｍｇを実施例１Ｅに従って酸化して、目的ケトライドＶＩＩ−８　６５ｍｇを得た。Ｒｆ：０．２７（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ３　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４１．３（ＭＨ＋），４２１．５（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０１３４】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔キノリン−２−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ−テトロン；（Ｉ−８）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−８　６５ｍｇから脱保護を実施して、目的ケトライドＩ−８　２６ｍｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９９．４（ＭＨ＋），４００．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０１３５】
【表３７】
2004506740.tif 000048
【０１３６】
実施例９：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−９、Ｒ１が〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
このマクロライドに必要な側鎖の合成（工程Ａ〜Ｃ）をスキーム４に示す。
【０１３７】
【化１５】
2004506740.tif 000049
【０１３８】
Ａ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕エステル：
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９．８ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ　１２５ｍｌ中のトリフェニルホスフィン１３．３ｇ（５１ｍｍｏｌ）の０℃に保持した溶液に滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次にＴＨＦ　５０ｍｌ中の４−ピリジンプロパノール３．４７ｇ（２５ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸３．６ｍｌ（５１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。撹拌を１２時間続け、混合物を室温に温めた。黄色の溶液を真空下で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）により精製して、目的生成物３．２ｇ（６５％）を黄色の液体として得た。Ｒｆ：０．２０（酢酸エチル／ヘキサン１：１）。
【０１３９】
Ｂ〕〔３−〔（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸エチルエステル：
エタンチオ酸、Ｓ−〔３−（４−ピリジル）プロピル〕エステル（３．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、ＮａＢＨ４　６２０ｍｇ（１６．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＮａＯＥｔ　３７７ｍｇ（１７．４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル１．８１ｍｌ（１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣ分析が単一生成物の存在を示すまで、撹拌を続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物３．４ｇ（８７％）を得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１４０】
Ｃ〕〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸：
〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸エチルエチルエステル３．４ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ　ＮａＯＨ　７．９ｍｌ（１５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に２Ｎ　ＨＣｌ　７．９ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）で中和した。水を加え、水相を酢酸エチルで連続して抽出し、溶媒を除去した後、目的生成物７０４ｍｇ（２３％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１２．２（ＭＨ＋）。
【０１４１】
Ｄ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−９）：
６　４００ｍｇと〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸２１０ｍｇをカップリングして、目的化合物ＩＶ−９　４１３ｍｇを得た。Ｒｆ：０．２６（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．１）。
【０１４２】
【表３８】
2004506740.tif 000050
【０１４３】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−９）：
実施例１Ｃに従って、ＩＶ−９　４１３ｍｇを環化して、Ｖ−９　８８ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．１２（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０９９．５（ＭＨ＋），５５０．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０１４４】
【表３９】
2004506740.tif 000051
【０１４５】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−９）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−９　２００ｍｇをメタノリシスに付して、ＶＩ−９　１０９ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．４３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０７．４（ＭＨ＋），４０４．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０１４６】
【表４０】
2004506740.tif 000052
【０１４７】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−９）：
ＶＩ−９　１００ｍｇを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−９　５９ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．６０（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．４（ＭＨ＋），４０３．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０１４８】
【表４１】
2004506740.tif 000053
【０１４９】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（４−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−９）：
実施例１Ｆと同様に、ＶＩＩ−９　５９ｍｇを脱保護して、Ｉ−９を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．１０（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６３．３（ＭＨ＋），３８２．３（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０１５０】
【表４２】
2004506740.tif 000054
【０１５１】
実施例１０：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１０、Ｒ１が〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕実施例９（工程Ａ〜Ｃ）に従って、２−ピリジンプロパノールから、〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸を合成した。ＭＳ（ＥＩ）：２１２．２（ＭＨ＋）。
【０１５２】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１０）：
実施例１Ｂと同様に、６　３００ｍｇと〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕酢酸２１０ｍｇをカップリングして、目的生成物ＩＶ−１０　３１９ｍｇを得た。Ｒｆ：０．３５（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１５３】
【表４３】
2004506740.tif 000055
【０１５４】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１０）：
実施例１Ｃと同様に、ＫＯｔＢｕ　４３５μｌを使用してＩＶ−１０　３１９ｍｇを環化して、Ｖ−１０　１５８ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．３９（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１５５】
【表４４】
2004506740.tif 000056
【０１５６】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１０）：
実施例１Ｄと同様に、Ｖ−１０　１５８ｍｇをメタノリシスに付した。ＶＩ−１０　９４ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．４１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０７．３（ＭＨ＋），４０４．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０１５７】
【表４５】
2004506740.tif 000057
【０１５８】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１０）：
ＶＩ−１０　９４ｍｇを実施例１Ｅに従って酸化して、ＶＩＩ−１０　６２ｍｇを得た。Ｒｆ：０．５９（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０３．２（ＭＨ＋）。
【０１５９】
【表４６】
2004506740.tif 000058
【０１６０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−（２−ピリジニル）プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１０）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−１０　６２ｍｇを脱保護して、目的ケトライドＩ−１０　５２ｍｇを得た。Ｒｆ：０．１０（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６３．１（ＭＨ＋），３８２．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０１６１】
【表４７】
2004506740.tif 000059
【０１６２】
実施例１１：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１１、Ｒ１が〔２−フェノキシエチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１１）：
実施例１Ｂと同様に、６　３００ｍｇと〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕酢酸１４１ｍｇをカップリングして、ＩＶ−１１　２６７ｍｇを得た。Ｒｆ：０．７５（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．１）。
【０１６３】
【表４８】
2004506740.tif 000060
【０１６４】
Ｂ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１１）：
実施例１Ｃに従って、ＫＯｔＢｕ　３４２μｌを用いてＩＶ−１１　２５４ｍｇを環化して、Ｖ−１１（生成物１）２５ｍｇ及びベンジルオキシカルボニル保護基を４″位で欠いている生成物（生成物２）９９ｍｇを得た。Ｒｆ（生成物１）：０．５９（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．１）。Ｒｆ（生成物２）：０．１９（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．１）。
【０１６５】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−１１）：
Ｖ−１１　８８ｍｇをメタノリシスに付して、目的生成物ＶＩ−１１　３４ｍｇをジアステレオマー２個の２：１混合物として得た。Ｒｆ：０．３０（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．１）。
【０１６６】
【表４９】
2004506740.tif 000061
【０１６７】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩＩ−１１）：
ＶＩ−１１　６５ｍｇを実施例１Ｅと同様に酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−１１　６０ｍｇをジアステレオマー２個の２：１混合物として得た。Ｒｆ：０．３２（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．１）。
【０１６８】
【表５０】
2004506740.tif 000062
【０１６９】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェノキシエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１１）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−１１　６０ｍｇを脱保護して、Ｉ−１１　２４ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７６４．３（ＭＨ＋）。
【０１７０】
【表５１】
2004506740.tif 000063
【０１７１】
実施例１２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１２、Ｒ１が〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１２）：
実施例１Ｂと同様に、６　３００ｍｇと〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕酢酸１５１ｍｇをカップリングして、ＩＶ−１２　２５４ｍｇを得た。Ｒｆ：０．５７（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１７２】
【表５２】
2004506740.tif 000064
【０１７３】
Ｂ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１２）：
実施例１Ｃに従って、ＫＯｔＢｕを用いてＩＶ−１２　２５４ｍｇを環化して、Ｖ−１２（生成物１）２５ｍｇを、４″位でベンジルオキシカルボニル保護基を欠いている生成物（生成物２）９９ｍｇと共に得た。Ｒｆ（生成物１）：０．５２（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。Ｒｆ（生成物２）：０．０８（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１７４】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１２）：
工程１２Ｂで得られた、ベンジルオキシカルボニル保護基を欠く化合物（９９ｍｇ）を、実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して、目的生成物ＶＩ−１２　５０ｍｇを得た。Ｒｆ：０．２７（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１７５】
【表５３】
2004506740.tif 000065
【０１７６】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１２）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−１２　５０ｍｇを用いて酸化を実施して、目的生成物ＶＩＩ−１２　４２ｍｇを得た。Ｒｆ：０．３１（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１７７】
【表５４】
2004506740.tif 000066
【０１７８】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３，４−ジメトキシフェニル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１２）：
ＶＩＩ−１２　２２ｍｇを用いて最終脱保護を実施して、Ｉ−１２　２０ｍｇを得た。Ｒｆ：０．０６（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８０．５（ＭＨ＋）。
【０１７９】
【表５５】
2004506740.tif 000067
【０１８０】
実施例１３：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１３、Ｒ１が〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕である式Ｉの化合物）の調製
【０１８１】
Ａ〕Ｉｌ’ｉｃｈｅｖ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ ＵＳＳＲ １９７１， ７， ２５１１に従って、２−ビニルピリジン及びチオグリコール酸から、〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕酢酸を調製した。
【０１８２】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１３）：
実施例１Ｂと同様に、６　３００ｍｇ及び〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕酢酸２００ｍｇからＩＶ−１３　３１８ｍｇを得た。Ｒｆ：０．６５（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１８３】
【表５６】
2004506740.tif 000068
【０１８４】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１３）：
実施例１Ｃと同様に、ＩＶ−１３　１１３ｍｇをＤＭＦ　３ｍｌ中のＫＯｔＢｕ　１５６μｌで処理して、Ｖ−１３　６９ｍｇを得た。Ｒｆ：０．６５（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１８５】
【表５７】
2004506740.tif 000069
【０１８６】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１３）：
実施例１Ｄと同様に、Ｖ−１３　６９ｍｇを３％ＨＣｌ含有メタノール１０ｍｌで処理した。収量：５３ｍｇ。Ｒｆ：０．３８（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ３　８：２：０．１）。
【０１８７】
【表５８】
2004506740.tif 000070
【０１８８】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１３）：
ＶＩ−１３　４４ｍｇを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−１３　３８ｍｇを得た。Ｒｆ：０．５０（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０１８９】
【表５９】
2004506740.tif 000071
【０１９０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１３）：
実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−１３　４４ｍｇの脱保護を実施して、Ｉ−１３　３８ｍｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７４９．５（ＭＨ＋），３７５．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０１９１】
【表６０】
2004506740.tif 000072
【０１９２】
実施例１４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１４、Ｒ１が〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）：
実施例１Ｂに従って、６（６ｇ）及びクロロ酢酸（１．８８ｇ）からこの化合物を得た。収量：６．１ｇ。Ｒｆ：０．６１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１００：１０：１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：９８２．４（ＭＨ＋）。
【０１９３】
このマクロライドの合成に必要な側鎖を、スキーム５（工程１４Ｂ〜１４Ｅ）にＡ〜Ｃ）で概説するように調製した。
【０１９４】
【化１６】
2004506740.tif 000073
【０１９５】
Ｂ〕９−（２−ヒドロキシエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン：
アデニン（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、エチレンカルボナート１．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量のＮａＯＨ（１５ｍｇ）を加えた後、混合物を１６０℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＨ（３５０ｍｌ）から再結晶させて、褐色を帯びた固体２．１ｇ（５９％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７９．１（Ｍ＋）。
【０１９６】
【表６１】
2004506740.tif 000074
【０１９７】
Ｃ〕９−（２−クロロエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン：
９−（ヒドロキシエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン１９７ｇ（１１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル２０ｍｌに懸濁し、７０℃で４５分間加熱した。過剰塩化チオニルを真空下で除去し、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解した。水溶液をＮａＨＣＯ３溶液（１０％）で塩基化し、得られたスラリーを１５分間撹拌した。生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、褐色を帯びた固体１．２５ｇを得た。結晶化工程を繰り返して、別の生成物２２０ｍｇを得た。総収量：１．４７ｇ（６８％）。ＭＳ（ＥＩ）：１９７．１（Ｍ＋）。
【０１９８】
【表６２】
2004506740.tif 000075
【０１９９】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステル：
９−（クロロエチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン１．２ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）に懸濁した。固体チオ酢酸カリウム（８７０ｍｇ（７．６ｍｍｏｌ））を加えた後、混合物を１２時間加熱還流した。懸濁しを真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノール０〜９％の勾配で溶離するシリカゲル１２０ｇ上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、褐色を帯びた固体１．４ｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２３７．１（Ｍ＋）。
【０２００】
【表６３】
2004506740.tif 000076
【０２０１】
Ｅ〕〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオール：
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステル１．３ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で保持した脱ガスメタノール５０ｍｌに懸濁した。アンモニアを溶液中で５分間泡立て、内部温度を４０℃に上昇させた。得られた溶液を６０分間撹拌して、懸濁液を得た。これを濾過し、濾液を濃縮し、綿毛状の固体を真空下、６０℃で乾燥させた。収量：８５０ｍｇ（７９％）。ＭＳ（ＥＩ）：１９５．１（Ｍ＋）。
【０２０２】
【表６４】
2004506740.tif 000077
【０２０３】
この生成物は、約５％の対応するジスルフィドで汚染されていた。
【０２０４】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（ＩＶ−１４）：
アセトン８ｍｌに溶解したＩＸ−１　２１４ｍｇ（２１８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ　３６μｌ及び触媒量のＮａＩを加えた。〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオール（４５ｍｇ、２３０μｍｏｌ）を一度に加え、得られた懸濁液を室温で撹拌した。混合物は徐々に明澄になり、曇った溶液を得た。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ３　９：１：０．１）により精製して、目的生成物ＩＶ−１４　１９３ｍｇをガラスとして得た。Ｒｆ：０．３７（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．５（ＭＨ＋），５７１．３（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２０５】
【表６５】
2004506740.tif 000078
【０２０６】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１４）：
実施例６Ｅに従って、ＤＭＦ　４．５ｍｌ中のＮａＨ　１７ｍｇを用いてＩＶ−１４　１７５ｍｇの環化を実施して、粗生成物を得て、それを目的化合物Ｖ−１４及びそのＤＭＦ縮合物の混合物として同定した。化合物１：ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．４（ＭＨ＋），５７１．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。化合物２：１１９６．２（（ＭＨ＋ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ）＋，５９９．１（［ＭＨ２＋ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ］＋＋）。
【０２０７】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１４）：
工程１４Ｆで得られたＶ−１４を含有する混合物を、実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して（３％ＨＣｌ含有メタノール２０ｍｌ）、ＶＩ−１４を得た。収量：７９ｍｇ。Ｒｆ：０．３６（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４９．３（ＭＨ＋），４２５．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２０８】
【表６６】
2004506740.tif 000079
【０２０９】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；Ｓ，Ｓ−ジメチルスルフィルイミン誘導体、（ＶＩＩ−１４）：
実施例１Ｅの記載と同様に酸化を実施した。ＶＩ−１４　７０ｍｇからＶＩＩ−１４　５２ｍｇをＳ，Ｓ−ジメチルフルフィルイミン誘導体として得た。Ｒｆ：０．４４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。
【０２１０】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１４）：
ＶＩＩ−１４　５２ｍｇを、実施例１Ｆの記載と同様に脱保護した。収量：３９ｍｇ。Ｒｆ：０．４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．５（ＭＨ＋），４０３．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２１１】
【表６７】
2004506740.tif 000080
【０２１２】
実施例１５：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１５、Ｒ１が〔〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕実施例１４Ｂに従って、シトシンから１−（２−ヒドロキシエチル）−４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノンを得た。ＭＳ（ＥＩ）：１５５．１（Ｍ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ．， ２Ｈ）， ４．８１ （ｔ， １Ｈ）， ５．６０（ｄ， １Ｈ）， ６．９４ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， １Ｈ）。
【０２１３】
Ｂ〕実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン３．８ｇ及び塩化チオニル６０ｍｌから、１−（２−クロロエチル）−４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノンを調製した。粗生成物３．２ｇ（９７％）を得て、それを更に精製しないで使用した。分解するため、この場合は再結晶を省いた。Ｒｆ：０．５１（酢酸エチル／アセトン／酢酸／Ｈ２Ｏ　６：２：１：１）。
【０２１４】
Ｃ〕実施例１４Ｄに従って、粗１−（２−クロロエチル）−４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン１．７３ｇ（１０ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸カリウム１．４３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）から、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕エステル、目的生成物１．３６ｇ（６４％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１３．１（Ｍ＋）。
【０２１５】
【表６８】
2004506740.tif 000081
【０２１６】
Ｄ〕〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン〕−１−エタンチオール：
実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔４−μの−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチルエステルをＮＨ３で処理して、目的生成物５５０ｍｇ（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７１．１（Ｍ＋）。
【０２１７】
【表６９】
2004506740.tif 000082
【０２１８】
Ｅ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（ＩＶ−１５）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１　３００ｍｇ及び〔４−アミノ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン〕−１−エタンチオール５６ｍｇからＩＶ−１５　３００ｍｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１７．５（ＭＨ＋），５５９．４（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２１９】
【表７０】
2004506740.tif 000083
【０２２０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１５）：
実施例１Ｃに従って、ＫＯｔＢｕ　６７０μｌを使用してＩＶ−１５　３００ｍｇを環化して、粗生成物１０９ｍｇを得て、それは、Ｖ−１５及びそのＤＭＦ縮合物の混合物であることを示した。生成物１：ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１７．５（ＭＨ＋），５５９．９（〔ＭＨ２〕＋＋）；
生成物２：ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．４（［ＭＨ２］＋＋）。
【０２２１】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１５）：
工程１５Ｆからの粗生成物を実施例１Ｄの記載と同様にメタノリシスに付して、ＶＩ−１５　４９ｍｇを得た。
【０２２２】
【表７１】
2004506740.tif 000084
【０２２３】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１５）：
実施例１Ｅと同様に、ＶＩ−１５　４９ｍｇを酸化して、ＶＩＩ−１５及びそのＳ，Ｓ−ジメチルスルフィルイミン誘導体の混合物３６ｍｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２３．４（ＭＨ＋），４１２．３（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２２４】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノ−２−１Ｈ−ピリミジノン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１５）：
実施例１Ｆと同様に、ＶＩＩ−１５を脱保護して、目的化合物２９ｍｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８１．４（ＭＨ＋），３９１．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２２５】
【表７２】
2004506740.tif 000085
【０２２６】
実施例１６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１６、Ｒ１が〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Ｓｃｈｕｎａｃｋ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｚ． １９７３， ３０６， ９３４に従って、３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。
【０２２７】
Ｂ〕実施例１４Ｂに従って、３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール１．８４ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）及びエチレンカルボナート１．１１ｇから、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。目的生成物１．６５ｇ（６９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１８９．１（Ｍ＋）。
【０２２８】
【表７３】
2004506740.tif 000086
【０２２９】
Ｃ〕１−（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール：
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール１．５１ｇ（８ｍｍｏｌ）をジオキサン８０ｍｌに溶解した。この溶液に、塩化チオニル１．５２ｍｌ（２１．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（３０ｍｌ）に溶解し、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基化した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た。これを、ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノール（０〜８％）の勾配を溶離剤として使用する、シリカゲル（１２０ｇ）上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、褐色を帯びた固体１．１７ｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０７．１（Ｍ＋）。
【０２３０】
【表７４】
2004506740.tif 000087
【０２３１】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステル：実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール１．０４ｇをチオ酢酸カリウム７２０ｍｇで処理して、粗生成物を得た。これを１６０〜１６５℃（０．２ｍｂａｒ）で球部から球部に蒸留して、橙色の油状物１．１５ｇ（９３％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４７．１（Ｍ＋）。
【０２３２】
【表７５】
2004506740.tif 000088
【０２３３】
Ｅ〕実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステルから、〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−エタンチオールを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．２（ＭＨ＋）。
【０２３４】
【表７６】
2004506740.tif 000089
【０２３５】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１６）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１（３００ｍｇ）及び〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕エタンチオール（１２５ｍｇ）から、目的生成物（ＩＶ−１６）２８６ｍｇを得た。Ｒｆ：０．７０（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ＋），５７６．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２３６】
【表７７】
2004506740.tif 000090
【０２３７】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１６）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−６（２８６ｍｇ）をＮａＨ分散体１４ｍｇで処理して、目的生成物Ｖ−１６（２６０ｍｇ）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．１６（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ＋），５７６．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２３８】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１６）：
実施例１Ｄに従って、Ｖ−１６（２６０ｍｇ）を酸性メタノリシスに付して、生成物ＶＩ−１６（１１２ｍｇ）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．２０（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５９．４（ＭＨ＋），４３０．３（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２３９】
【表７８】
2004506740.tif 000091
【０２４０】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１６）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−１６（１１２ｍｇ）からケトライドＶＩＩ−１６（９８ｍｇ）を単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．３４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５７．４（ＭＨ＋），４２９．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２４１】
【表７９】
2004506740.tif 000092
【０２４２】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１６）：
ＶＩＩ−１６（９８ｍｇ）を実施例１Ｆに従って脱保護して、目的ケトライドＩ−１６　７１ｍｇを得た。Ｒｆ：０．２０（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１５．６（ＭＨ＋），４０８．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２４３】
【表８０】
2004506740.tif 000093
【０２４４】
実施例１７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１７、Ｒ１が〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７９， ４４， ４１６０に従って３−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製した。
【０２４５】
Ｂ〕（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
実施例１４Ｂと同様に、３（３−ピリジル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、エチレンカルボナートで処理してこの化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９０．１（Ｍ＋）。
【０２４６】
【表８１】
2004506740.tif 000094
【０２４７】
Ｃ〕（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
実施例１４Ｃと同様に、（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをＳＯＣｌ２で処理してこの化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１（Ｍ＋）。
【０２４８】
【表８２】
2004506740.tif 000095
【０２４９】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステル：
実施例１４Ｄと同様に、（２−クロロエチル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをチオ酢酸カリウムで処理してこの化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４８．１（Ｍ＋）。
【０２５０】
【表８３】
2004506740.tif 000096
【０２５１】
Ｅ〕〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕−１−エタンチオール：
実施例１４Ｅと同様に、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルをＮＨ３で処理して、この化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０６．１（Ｍ＋）。
【０２５２】
【表８４】
2004506740.tif 000097
【０２５３】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１７）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１　３００ｍｇを〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕−１−エタンチオール９５ｍｇで処理して、ＩＶ−１７　３２５ｍｇを得た。Ｒｆ：０．５１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ＋），５７７．１（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２５４】
【表８５】
2004506740.tif 000098
【０２５５】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１７）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−１７　３２５ｍｇをＮａＨ分散体（６０％）２１ｍｇで処理して、Ｖ−１７　２８３ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．６２（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ＋），５７７．１（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２５６】
【表８６】
2004506740.tif 000099
【０２５７】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１７）：
実施例１４Ｈに従って、Ｖ−１７　２６４ｍｇをメタノリシスに付して、ＶＩ−１７　２００ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．２７（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６０．５（ＭＨ＋），４３１．４（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２５８】
【表８７】
2004506740.tif 000100
【０２５９】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１７）：
ＶＩ−１７　２００ｍｇを実施例１４Ｉに従って酸化して、ＶＩＩ−１７　１７０ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．５８（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．３（ＭＨ＋），４３０．１（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２６０】
【表８８】
2004506740.tif 000101
【０２６１】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−１７）：
ＶＩＩ−１７　１７０ｍｇを実施例１４Ｋに従って脱保護して、目的生成物１７０ｍｇを得た。Ｒｆ：０．４５（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１６．４（ＭＨ＋），４０９．２（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２６２】
【表８９】
2004506740.tif 000102
【０２６３】
実施例１８：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１８、Ｒ１が〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９７９， ４４， ４１６０に従って、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを調製した。
【０２６４】
Ｂ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、実施例１４Ｂに従って、５−（４−ピリジニル）−（２Ｈ）−トリアゾール及びエチレンカルボナートから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１９０．１（Ｍ＋）。
【０２６５】
【表９０】
2004506740.tif 000103
【０２６６】
Ｃ〕１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、ＳＯＣｌ２を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１（Ｍ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．０９ （ｔ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）。
【０２６７】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、チオ酢酸カリウムを用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：２４８．１（Ｍ＋）。
【０２６８】
【表９１】
2004506740.tif 000104
【０２６９】
Ｅ〕〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（４−ピリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕エステルから、ガス状のＮＨ３を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：２０６．１（Ｍ＋）。
【０２７０】
【表９２】
2004506740.tif 000105
【０２７１】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１８）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１　３３３ｍｇ及び〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール〕−１−エタンチオール１０５ｍｇから調製した。収量：３０７ｍｇ。Ｒｆ：０．４９（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ＋）。
【０２７２】
【表９３】
2004506740.tif 000106
【０２７３】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１８）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−１８　３０７ｍｇをＮａＨ分散体（５５％）２０ｍｇで処理して、目的化合物Ｖ−１８　９４ｍｇを得た。Ｒｆ：０．７０（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５２．４（ＭＨ＋），５７７．１（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２７４】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１８）：
実施例１４Ｈに従って、Ｖ−１８　９４ｍｇをメタノール中の３％ＨＣｌで処理して、ＶＩ−１８　４６ｍｇを得た。Ｒｆ：０．４１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６０．５（ＭＨ＋）。
【０２７５】
【表９４】
2004506740.tif 000107
【０２７６】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１８）：
ＶＩ−１８　４６ｍｇを実施例１Ｅと同様に酸化して、ＶＩＩ−１８　４３ｍｇを得た。Ｒｆ：０．４７（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．３（ＭＨ＋），４３０．１（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２７７】
【表９５】
2004506740.tif 000108
【０２７８】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１８）：
ＶＩＩ−１８　４３ｍｇを用いて、実施例１Ｆに従って最終脱保護を実施し、脱保護ケトライド３７ｍｇを得た。Ｒｆ：０．３０（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１６．２（ＭＨ＋），４０９．２（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２７９】
【表９６】
2004506740.tif 000109
【０２８０】
実施例１９：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−１９、Ｒ１が〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Ｓｃｈｕｎａｃｋ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｚ． １９７３， ３０６， ９３４に従って、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。
【０２８１】
Ｂ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１４Ｂに従って、３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールから、エチレンカルボナートを用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：１５８．１（Ｍ＋）。
【０２８２】
【表９７】
2004506740.tif 000110
【０２８３】
Ｃ〕１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールから、ＳＯＣｌ２を用いて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２０７．１（Ｍ＋）。
【０２８４】
【表９８】
2004506740.tif 000111
【０２８５】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールから、チオ酢酸カリウムを用いて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２４７．１（Ｍ＋）。
【０２８６】
【表９９】
2004506740.tif 000112
【０２８７】
Ｅ〕〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔３−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕エステルから、ガス状のＮＨ３を用いて処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２０５．１（Ｍ＋）。
【０２８８】
【表１００】
2004506740.tif 000113
【０２８９】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−１９）：
実施例１４Ｆに従って、〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−エタンチオール（７７ｍｇ）及びＩＸ−１（２４３ｍｇ）から、ＩＶ−１９　２６５ｍｇを得た。Ｒｆ：０．５２（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ＋），５７６．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２９０】
【表１０１】
2004506740.tif 000114
【０２９１】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−１９）：
ＩＶ−１９　２４３ｍｇを、実施例６Ｅに従ってＮａＨ　２０ｍｇを用いて環化して、Ｖ−１９　１４８ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．６２（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．３（ＭＨ＋），５７６．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２９２】
【表１０２】
2004506740.tif 000115
【０２９３】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−１９）：
実施例１４Ｈと同様に、Ｖ−１９　１３８ｍｇをメタノリシスに付して、ＶＩ−１９　９８ｍｇを得た。Ｒｆ：０．３８（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５９．４（ＭＨ＋），４３０．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２９４】
【表１０３】
2004506740.tif 000116
【０２９５】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−１９）：
ＶＩ−１９　９８ｍｇを用いて実施例１Ｅと同様に酸化を実施して、ＶＩＩ−１９　８０ｍｇを得た。Ｒｆ：０．３２（ＣＨ３ＣＮ中１％ＮＨ４ＯＨ）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５７．４．（ＭＨ＋），４２９．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０２９６】
【表１０４】
2004506740.tif 000117
【０２９７】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔３−（４−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−１９）：
ＶＩＩ−１９　８０ｍｇを用いて、実施例１Ｆに従って最終脱保護を実施し、目的ケトライドを定量収率で得た。Ｒｆ：０．３２（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１５．４（ＭＨ＋），４０８．８（〔ＭＨ２〕＋＋）
【０２９８】
【表１０５】
2004506740.tif 000118
【０２９９】
実施例２０：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２０、Ｒ１が〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Ｃｌｅｍｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３４， ７５３−７５５に従って、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾールを調製した。
【０３００】
Ｂ〕１−（２−ヒドロキシチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール：
実施例１４Ｂに従って、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール３．４ｇにより、目的化合物３．８ｇ（８６％）を油状物として得た。この場合、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３０１】
【表１０６】
2004506740.tif 000119
【０３０２】
Ｃ〕１−（２−クロロエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール：
実施例１４Ｃと同様に、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール２．９１ｇをＳＯＣｌ２　２．８ｍｌと反応させた。精製された（フラッシュクロマトグラフィー）生成物５４３ｍｇ（１７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０８（ＭＨ＋）。
【０３０３】
【表１０７】
2004506740.tif 000120
【０３０４】
Ｄ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕エステル：
実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール５４０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、チオ酢酸カリウム３７０ｍｇ（３．２５ｍｍｏｌ）で処理して、対応するチオエステルを得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．０（ＭＨ＋）。
【０３０５】
Ｅ〕〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール〕−１−エタンチオール：
実施例１４Ｅに示されるように、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕エステル５３２ｍｇを、ＮＨ３ガスで処理して粗チオールを得て、それを更に精製しないで（主要不純物はアセトアミド）使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．０（ＭＨ＋）。
【０３０６】
【表１０８】
2004506740.tif 000121
【０３０７】
Ｆ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２０）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１　３００ｍｇを〔４−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾール〕−１−エタンチオール１２５ｍｇで処理して、ＩＶ−２０　１８０ｍｇ（５１％）を得た。Ｒｆ：０．４０（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５１．５（ＭＨ＋），５７６．９（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３０８】
【表１０９】
2004506740.tif 000122
【０３０９】
Ｇ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−２０）：
実施例１Ｃに従って、ＩＶ−２０　４８０ｍｇを、ＫＯｔＢｕを使用して環化して、目的生成物Ｖ−２０　１６８ｍｇをジアステレオマー２個の９：１混合物として得た。Ｒｆ：０．３３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１１７．３（ＭＨ＋），６６０．３（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３１０】
Ｈ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩ−２０）：
実施例１４Ｈと同様に、Ｖ−２０　１８４ｍｇをメタノリシスに付して、生成物ＶＩ−２０　１０４ｍｇをジアステレオマー２個の９：１混合物として得た。Ｒｆ：０．２３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５９．４（ＭＨ＋）。
【０３１１】
【表１１０】
2004506740.tif 000123
【０３１２】
Ｉ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＲ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；ジアステレオマー２個の混合物（ＶＩＩ−２０）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−２０　１０４ｍｇを酸化して、目的ケトライドＶＩＩ−２０　９８ｍｇを得た。Ｒｆ：０．４９（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５７．４（ＭＨ＋），４２９．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３１３】
Ｋ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２０）：
ＶＩＩ−２０　９８ｍｇを実施例１Ｆに従って脱保護して、目的ケトライド４２ｍｇを得た。Ｒｆ：０．５８（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１５．３（ＭＨ＋），４０８．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３１４】
【表１１１】
2004506740.tif 000124
【０３１５】
実施例２１：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン（Ｉ−２１、Ｒ１が〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ０−ルを、実施例１４Ｂに従って、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及び及びエチレンカルボナートから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１１３．１（Ｍ＋）。
【０３１６】
【表１１２】
2004506740.tif 000125
【０３１７】
Ｂ〕１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、実施例１４Ｃに従って、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、ＳＯＣｌ２を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：１３１．１（Ｍ＋）。
【０３１８】
【表１１３】
2004506740.tif 000126
【０３１９】
Ｃ〕エタンチオ酸、Ｓ−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１２９．１（Ｍ＋）。
【０３２０】
【表１１４】
2004506740.tif 000127
【０３２１】
Ｄ〕１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル〕エステルから、ガス状のＮＨ３を用いて処理することにより得た。ＭＳ（ＥＩ）：１２９．１（Ｍ＋）。
【０３２２】
【表１１５】
2004506740.tif 000128
【０３２３】
Ｅ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２１）：
実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１　３００ｍｇ及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタンチオール６０ｍｇから、目的生成物３２８ｍｇを得た。Ｒｆ：０．４０（酢酸エチル／メタノール／ＮＥｔ３　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０７５．５（ＭＨ＋），５３８．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３２４】
【表１１６】
2004506740.tif 000129
【０３２５】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−２１）：
実施例６Ｅに従って、ＩＶ−２１　２９５ｍｇをＮａＨ分散体（５５％）２０ｍｇで処理して、Ｖ−２１　２３６ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．６３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０７５．５（ＭＨ＋），５３８．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３２６】
【表１１７】
2004506740.tif 000130
【０３２７】
Ｇ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−２１）：
実施例１４Ｈに従って、Ｖ−２１　２１４ｍｇをメタノリシスに付して、Ｖ−２１　１６８ｍｇを得た。Ｒｆ：０．２３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８３．４（ＭＨ＋）。
【０３２８】
【表１１８】
2004506740.tif 000131
【０３２９】
Ｈ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２１）：
実施例１Ｅに従って、ＶＩ−２１　１６８ｍｇを酸化して、ＶＩＩ−２１　１４１ｍｇを得た。Ｒｆ：０．４４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８１．３（ＭＨ＋）。
【０３３０】
【表１１９】
2004506740.tif 000132
【０３３１】
Ｉ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２１）：
実施例１Ｆに従って、ＶＩＩ−２１　１４１ｍｇをメタノール中で脱保護して、目的生成物１１６ｍｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７３９．２（ＭＨ＋）。
【０３３２】
【表１２０】
2004506740.tif 000133
【０３３３】
実施例２２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２２、Ｒ１が〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒ． Ｐａｔ． Ａｐｐｌ． ＥＰ １１８８７５ Ａｌ， １９８４の記載と同様に１Ｈ−イミダゾール−１−エタンチオールを合成した。
【０３３４】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕（ＩＶ−２２）：
ＩＸ−１　５０ｍｇ及び１Ｈ−イミダゾール−１−エタンチオール７５ｍｇから、実施例１４Ｅの記載と同様にして得た。
Ｒｆ：０．６４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０７４．７（ＭＨ＋），５３８．３（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３３５】
【表１２１】
2004506740.tif 000134
【０３３６】
Ｃ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−２２）：
ＩＶ−２２　２８３ｍｇを、ＫＯｔＢｕ溶液（１Ｍ）３０５μｌを用いて実施例１Ｃに従って環化に付して、Ｖ−２２を出発物質と共に得た。Ｒｆ：０．５９（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。
【０３３７】
Ｄ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−２２）：
実施例１４Ｇの記載と同様にメタノリシスを実施して、ＶＩ−２２　１８ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．１２（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３　１０：１：０．１）。
【０３３８】
【表１２２】
2004506740.tif 000135
【０３３９】
Ｅ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−２２）：
ＶＩ−２２　１８ｍｇを実施例１Ｅに従って酸化して、保護ケトライドＶＩＩ−２２　１７ｍｇを単一のジアステレオマーとして得た。Ｒｆ：０．４１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８０．４（ＭＨ＋），３９０．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３４０】
Ｆ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−〔１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕エチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２２）：
ＶＩＩ−２２　１７ｍｇの最終脱保護を実施例１Ｆに従って達成して、目的ケトライド１０ｍｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７３８．４（ＭＨ＋），３６９．５（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３４１】
【表１２３】
2004506740.tif 000136
【０３４２】
実施例２３：
（３Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルテトラデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（Ｉ−２３、Ｒ１がシアノである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔ブロモアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−２）を、クロロ酢酸をブロモ酢酸に代えて、実施例１４Ａの記載と同様に調製した。
【０３４３】
Ｂ〕（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔シアノアセタート〕（ＩＶ−２３）：
ＣＨ２Ｃｌ２　０．５ｍｌに溶解したＩＸ−２　５０ｍｇ（４９μｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２　０．５ｍｌ中のテトラエチルアンモニウムシアニド９．５ｍｇ（６０μｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間かけて加えた。得られた混合物を０℃で６０分間撹拌し、次に０．５ｍｌに濃縮した。この溶液をシリカゲルカラムに装填し、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１を用いて溶離した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、既に環化されている生成物Ｖ−２３約２０％で汚染されている目的生成物ＩＶ−２３　３４ｍｇ（７２％）を得た。Ｒｆ：０．６（ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１）。
【０３４４】
【表１２４】
2004506740.tif 000137
【０３４５】
Ｃ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＳ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；ジアステレオマー２個の混合物（Ｖ−２３）：
ベンゼン１．０ｍｌ中のＩＶ−２３　３４ｍｇの溶液に、ＤＢＵ（１０．４μｌ、７０μｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を得て、それを、溶離剤としてＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　１：１：０．０１を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ）により精製した。生成物Ｖ−２３を無色のガラスとして得た。収量：１９ｍｇ（５６％）、ジアステレオマー２個の４：１混合物。ＭＳ（ＩＳＰ）：９７３．５（ＭＨ＋）。
【０３４６】
Ｄ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＳ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルヘキサデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１３−トリオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；（ＶＩ−２３）：
クラジノース部分の除去を、Ｖ−２３　１１８ｍｇ（１２１μｍｏｌ）を使用して実施例１Ｄの記載と同様に実施した。目的生成物を泡状物として得た。収量：５７ｍｇ（６９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６８１．３（ＭＨ＋）。
【０３４７】
【表１２５】
2004506740.tif 000138
【０３４８】
Ｅ〕（３Ｒ又はＳ，３ａＳ，４Ｒ又はＳ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルテトラデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；（ＶＩＩ−２３）：
ＶＩ−２３　５７ｍｇを用いて実施例１Ｅの記載と同様に酸化を実施して、ＶＩＩ−２３　２３ｍｇ（４０％）を得た。Ｒｆ：０．４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）。
【０３４９】
【表１２６】
2004506740.tif 000139
【０３５０】
Ｆ〕（３Ｒ，３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルテトラデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２，５，１１，１３−テトラオキソ−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−３−カルボニトリル；（Ｉ−２３）：
ＶＩＩ−２３　２３ｍｇの脱保護を実施例１Ｆの記載と同様に実施して、生成物Ｉ−２３を無色のガラスとして得た。収量：１８ｍｇ（８３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６３７．３（ＭＨ＋）。
【０３５１】
【表１２７】
2004506740.tif 000140
【０３５２】
【化１７】
2004506740.tif 000141
【０３５３】
実施例２４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（３−フェニルプロピル）スルホニル〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２４、Ｒ１が〔３−フェニルプロピル〕スルホニルである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔（３−フェニルプロピル）スルホニル〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−２４）：
スルフィドＩ−２（実施例２）からのこの化合物の合成が、上記スキーム６で概説されている。マイクロバイアル中、Ｉ−２　９．５ｍｇ（１２．５μｍｏｌ）を酢酸（５００μｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ２　２５μｌを加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。別のＨ２Ｏ２　２５μｌを加え、撹拌を４８時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、ガラス８．５ｍｇを得た。これをＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶解し、希薄ピロ亜硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９：１：０．１）により精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、ガラス５．６ｍｇ（５７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９４．４（ＭＨ＋）。
【０３５４】
【表１２８】
2004506740.tif 000142
【０３５５】
実施例２５：
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２５、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物）の調製
【０３５６】
Ａ〕（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−２５）：
酢酸エチル１．０ｍｌ中の（Ｉ−１（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔２−フェニルエチル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン）２０ｍｇ（２６．７μｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（予め、水、メタノール及び酢酸エチルで連続して洗浄した）を加えた。混合物を１２時間激しく撹拌し、濾過した。溶媒を除去して、無色の固体を得た。収量：１５ｍｇ（９２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：６１２．３（ＭＨ＋）。
【０３５７】
【表１２９】
2004506740.tif 000143
【０３５８】
実施例２６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２６、Ｒ１が〔３−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
この化合物を実施例１４の化合物Ｉ−１４と同様に調製し、このマクロライドに使用された側鎖は、スキーム５に従って、９−（３−クロロプロピル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９４， １１６， ６０８９）から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１９．４（ＭＨ＋）。
【０３５９】
実施例２７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−２７、Ｒ１が〔２−〔６−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
この化合物を実施例１４の化合物Ｉ−１４と同様に調製し、このマクロライドに使用された側鎖は、スキーム５に従って６−ジメチルアミノプリンから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３３．５（ＭＨ＋）。
【０３６０】
実施例２８：
Ｉ−２８（Ｒ１が〔３−〔２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン
ウラシル（１１．２ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５５．２ｍｌ、２１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１７８．９ｍｌ、１．８２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。６日後、水を反応に加え、エマルションをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で部分的に蒸発させた。ヘキサンを加えると、生成物が沈殿した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．２（ＭＨ＋）。
【０３６１】
【表１３０】
2004506740.tif 000144
【０３６２】
実施例２９：
Ｉ−２９（Ｒ１が〔３−〔５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン
１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオンを実施例２８、工程Ａに従ってチミンから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８９．２（ＭＨ＋）。
【０３６３】
【表１３１】
2004506740.tif 000145
【０３６４】
標記化合物（Ｉ−２９）を、１−（３−クロロプロピル）−５−メチル−２，４−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジンジオン及びＩＸ−１から出発して、実施例１４、工程Ｄ〜Ｋに従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９６．４（ＭＨ＋）。
【０３６５】
【表１３２】
2004506740.tif 000146
【０３６６】
実施例３０：
Ｉ−３０（Ｒ１が〔３−〔４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨードピラゾール（６．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＫＯｔＢｕ（３．６４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．１４ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。白色の沈殿物が形成された。反応混合物を水に注ぎ、ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、無色の液体７．３２ｇを得た。化合物を更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＩ）：２０８．１，２７０．１（Ｍ＋，７３％），２７２．１（Ｍ＋，２３％）。
【０３６７】
【表１３３】
2004506740.tif 000147
【０３６８】
Ｂ〕１−（３−クロロプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（３−クロロプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５０８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、４−メトキシフェニルボロン酸（４２３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０６．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２Ｍ）水溶液３ｍｌを溶液に加えた。この混合物を脱ガスし、アルゴン下、６０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル３０％〜５０％の勾配）により精製して、目的化合物（３７０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２５０．２（Ｍ＋，１００％），２５２．２（Ｍ＋，３０％）。
【０３６９】
【表１３４】
2004506740.tif 000148
【０３７０】
標記化合物（Ｉ−３０）を、実施例１４、工程Ｄ〜Ｋに従って、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール及びＩＸ−１から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．５（ＭＨ＋）。
【０３７１】
【表１３５】
2004506740.tif 000149
【０３７２】
実施例３１：
Ｉ−３１（Ｒ１が〔３−〔４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
Ａ〕１−（３−クロロプロピル）−４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（３−クロロプロピル）−４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを、４−メトキシフェニルボロン酸の代わりに４−アセチルフェニルボロン酸を使用して、実施例３０、工程Ａ及びＢに従って調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２６２．２（Ｍ＋，１００％），２６４．２（Ｍ＋，３０％）。
【０３７３】
【表１３６】
2004506740.tif 000150
【０３７４】
標記化合物（Ｉ−３１）を、実施例１４、工程Ｄ〜Ｋに従って、１−（３−クロロプロピル）−４−（４−アセチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール及びＩＸ−１から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７０．５（ＭＨ＋）。
【０３７５】
【表１３７】
2004506740.tif 000151
【０３７６】
実施例３２：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３２、Ｒ１が〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３２Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（ブロモブチル）−６−アミノ−９Ｈ−プリン（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ２， １９９８， １４５５−１４６２）及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６５．１（Ｍ＋，５％），２２２．１（Ｍ＋，１００％）。
【０３７７】
３２Ｅ
〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−ブタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．２（ＭＨ＋）。
【０３７８】
３２Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３２を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び〔６−アミノ−９Ｈ−プリン〕−１−ブタノンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６９．６（ＭＨ＋），５８５．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３７９】
３２Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３２）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３２を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６９．６（ＭＨ＋），５８５．４（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３８０】
３２Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３２）を実施例１Ｄに従ってＶ−３２から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７７．４（ＭＨ＋），４３９．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３８１】
３２Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３２）：
ＣＨ２Ｃｌ２　３．５ｍｌ中のＶＩ−３２　１０６ｍｇ（１２１μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２中の（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）の１５ｗｔ％溶液１．１ｇを、１５分間かけて滴加した。得られた黄色の溶液を３時間撹拌した。ジエチルエーテル１．２ｍｌで希釈した後、次に混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３　１０ｍｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｍｌに注ぎ、１時間撹拌した。混合物をエーテル２０ｍｌで３回抽出した。有機相を、５％ＮａＨＣＯ３　２０ｍｌ、水２０ｍｌ及びブライン２０ｍｌで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、保護ケトライドＶＩＩ−３２をジアステレオマー２個の混合物として定量収率で得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７５．４（ＭＨ＋）。
【０３８２】
３２Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔４−〔６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕ブチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３２）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３２から得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：８３３．４（ＭＨ＋），４１７．５（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３８３】
【表１３８】
2004506740.tif 000152
【０３８４】
実施例３３：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３３、Ｒ１が〔２−〔４−アミノ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
【０３８５】
３３Ｃ
４−アミノ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジンを、実施例１４Ｃに従って、２−（４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル）エタノール（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５６， ２１， １２４０−１２５２）から調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１９７．２（Ｍ＋，４１％），１４８．２（１９％），１３５．２（１００％）。
【０３８６】
３３Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、４−アミノ−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン及びチオ酢酸カリウムから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：２３７．１（Ｍ＋），１９４．２（１００％）。
【０３８７】
３３Ｅ
２−（４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル）エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９６．２（ＭＨ＋，１００％）。
【０３８８】
３３Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３３を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び２−（４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル）エタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．５（ＭＨ＋），５７１．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３８９】
３３Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノピアゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３３）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３３を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４１．５（ＭＨ＋），５７１．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３９０】
３３Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３３）を実施例１Ｄに従ってＶ−３３から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４９．４（ＭＨ＋），４２５．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３９１】
３３Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３３）を実施例３２Ｉに従って。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４７．４（ＭＨ＋）。
【０３９２】
３３Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔４−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−１−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３３）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３３から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０５．４（ＭＨ＋），４０３．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３９３】
【表１３９】
2004506740.tif 000153
【０３９４】
実施例３４：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３４、Ｒ１が〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３４Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（ブロモエチル）−２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン（Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９３， １１５， ９９５２−９９５９）から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．１（ＭＨ＋）。
【０３９５】
３４Ｅ
〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１１．２（ＭＨ＋）。
【０３９６】
３４Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３４を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン〕−１−エタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５６．６（ＭＨ＋），５７８．９（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３９７】
３４Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３４）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３４を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１５６．６（ＭＨ＋），５７８．９（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３９８】
３４Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３４）を実施例１Ｄに従ってＶ−３４から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６４．５（ＭＨ＋），４３３．０（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０３９９】
３４Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１１，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３４）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３４から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８６２．５（ＭＨ＋），４３１．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４００】
３４Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）テトロン；（Ｉ−３４）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３４から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２０．５（ＭＨ＋），４１１．２（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４０１】
【表１４０】
2004506740.tif 000154
【０４０２】
実施例３５：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３５、Ｒ１が〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３５Ｃ
１−（３−クロロプロピル）−３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾールを無色の油状物として、ＤＭＦ中の３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｚ． １９７３， ３０６， ９３４）、３−ブロモ−１−クロロプロパン及びカリウムｔ−ブトキシドから室温で得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２２．２（ＭＨ＋，１００％）。
【０４０３】
３５Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕エステル：
実施例１４Ｄに従って、１−（３−クロロプロピル）−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール及びチオ酢酸カリウムから。ＭＳ（ＥＩ）：２６２．１（ＭＨ＋，１００％）。
【０４０４】
３５Ｅ
〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕−１−プロパンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔３−〔３−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２１９．２（Ｍ＋，５７％），１５８．２（１００％）。
【０４０５】
３５Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート４″−（フェニルメチルカルボナート）１２−〔〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）；（ＩＶ−３５）を、実施例１４Ｆに従って、ＩＸ−１及び〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール〕プロパンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６６．０（ＭＨ＋），５８４．４（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４０６】
３５Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３５）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３５を環化することにより調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１６５．５（ＭＨ＋），５８３．４（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４０７】
３５Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３５）を、実施例１Ｄに従ってＶ−３５から調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７３．４（ＭＨ＋），４３７．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４０８】
３５Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３５）を、実施例３３Ｅに従ってＶＩ−３５から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８７１．４（ＭＨ＋），４３６．２（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４０９】
３５Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−〔〔３−〔３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕プロピル〕チオ〕−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３５）を実施例１Ｆに従って調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８２９．５（ＭＨ＋），４１５．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４１０】
【表１４１】
2004506740.tif 000155
【０４１１】
実施例３６：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３６、Ｒ１が〔２−〔３Ｈ−イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジニル−３−エチル〕チオ〕である式Ｉの化合物）の調製
３６Ｂ
２−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）エタノールを、実施例１４Ｂに従って、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン及び炭酸エチレンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１６３．２（Ｍ＋，４３％），１３２．１（５８％），１１９．１（１００％）。
【０４１２】
３６Ｃ
３−（２−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを、実施例１４Ｃに従って、２−（３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）エタノールから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８１．６（ＭＨ＋）。
【０４１３】
３６Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、３−（２−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２２．２（Ｍ＋，１００％）。
【０４１４】
３６Ｅ
２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルエタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１７９．２（ＭＨ＋，５６％），１４６．２（５４％），１２０．２（１００％）。
【０４１５】
３６Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３６を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルエタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２５．６（ＭＨ＋），５６７．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４１６】
３６Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３６）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３６を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２５．６（ＭＨ＋），５６３．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４１７】
３６Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３６）を実施例１Ｄに従ってＶ−３６から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３３．４（ＭＨ＋），４１７．３（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４１８】
３６Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３６）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３６から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３１．５（ＭＨ＋），４１６．４（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４１９】
３６Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３６）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３６から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７８９．３（ＭＨ＋），３９５．７（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４２０】
【表１４２】
2004506740.tif 000156
【０４２１】
実施例３７：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕−１−チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３７、Ｒ１が〔３−〔３Ｈ−イミダゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジニル−３−プロピル〕チオ〕である式Ｉの化合物）の調製
３７Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔３−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、３−（３−クロロプロピル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（Ｅｕｒ． Ｐａｔ． Ａｐｐｌ． ＥＰ ３９３５７４ （１９９０））及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２（ＭＨ＋）。
【０４２２】
３７Ｅ
３−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルプロパン−１−チオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔２−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕エステルから得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９３．１（Ｍ＋，５２％），１４６．２（９５％），１３３．２（１００％）。
【０４２３】
３７Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３７を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び３−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イルプロパン−１−チオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４０．０（ＭＨ＋），５７０．５（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４２４】
３７Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３７）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３７を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１３９．６（ＭＨ＋），５７０．６（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４２５】
３７Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３７）を実施例１Ｄに従ってＶ−３７から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４７．４（ＭＨ＋），４２４．５（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４２６】
３７Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔３，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３７）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３７から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４５．３（ＭＨ＋），４２３．２（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４２７】
３７Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３７）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３７から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０３．４（ＭＨ＋），４０２．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４２８】
【表１４３】
2004506740.tif 000157
【０４２９】
実施例３８：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３８、Ｒ１が〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３８Ｂ
９−Ｈ−プリン−９−エタノールを、実施例１４Ｂに従ってプリン及び炭酸エチレンから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１６４．２（Ｍ＋，２７％），１３３．１（３２％），１２１．２（１００％）。
【０４３０】
３８Ｃ
９−（２−クロロエチル）−９Ｈ−プリンを、実施例１４Ｃに従って９−Ｈ−プリン−９−エタノールから調製した。ＭＳ（ＥＩ）：１８２．１（Ｍ＋，５８％），１４７．２（２３％），１２０．１（１００％）。
【０４３１】
３８Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（２−クロロエチル）−９Ｈ−プリン及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＥＩ）：２２２．２（Ｍ＋，４％），１７９．１（１００％）。
【０４３２】
３８Ｅ
〔プリン−９−イル〕−１−エタンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８１．１（ＭＨ＋）。
【０４３３】
３８Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３８を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び〔プリン−９−イル〕−１−エタンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２６．６（ＭＨ＋），５６３．８（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４３４】
３８Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３８）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３８を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１２６．５（ＭＨ＋），５６４．１（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４３５】
３８Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３８）を実施例１Ｄに従ってＶ−３８から得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）：８３４．４（ＭＨ＋），４１８．０（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４３６】
３８Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３８）を、実施例３２Ｉに従ってＶＩ−３８から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３２．５（ＭＨ＋），４１７．１（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４３７】
３８Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔２−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３８）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３８から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：７９０．３（ＭＨ＋），３９６．１（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４３８】
【表１４４】
2004506740.tif 000158
【０４３９】
実施例３９：
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン（Ｉ−３９、Ｒ１が〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオである式Ｉの化合物）の調製
３９Ｃ
９−（３−クロロプロピル）−９Ｈ−プリンを無色の油状物として、ＤＭＦ中のプリン、１−ブロモ−３−クロロプロパン及びカリウムｔ−ブトキシドから室温で得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９６．１（ＭＨ＋，３５％），１６１．２（５８％），１３４．２（１００％）。
【０４４０】
３９Ｄ
エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕エステルを、実施例１４Ｄに従って、９−（３−クロロプロピル）−９Ｈ−プリン及びチオ酢酸カリウムから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３７．２（ＭＨ＋）。
【０４４１】
３９Ｅ
３−（プリン−９−イル）プロパンチオールを、実施例１４Ｅに従って、エタンチオ酸、Ｓ−〔〔９Ｈ−プリン−９−イル〕エチル〕エステルから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．１（ＭＨ＋）。
【０４４２】
３９Ｆ
（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕アセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）ＩＶ−３９を、実施例１４Ｆに従って、（１０Ｅ）−１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシン２′−アセタート１２−〔クロロアセタート〕４″−（フェニルメチルカルボナート）（スキーム２、式ＩＸ−１）及び３−（プリン−９−イル）プロパンチオールから得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４０．６（ＭＨ＋），５７１．１（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４４３】
３９Ｇ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１１−〔〔２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（Ｖ−３９）を、実施例６Ｅに従って、ＩＶ−３９を環化することにより得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１１４０．５（ＭＨ＋），５７１．０（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４４４】
３９Ｈ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルデカヒドロ−１１−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン；（ＶＩ−３９）を実施例１Ｄに従ってＶ−３９から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４８．５（ＭＨ＋）。
【０４４５】
３９Ｉ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−９−〔〔２−Ｏ−アセチル−３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（ＶＩＩ−３９）を、実施例１Ｅに従ってＶＩ−３９から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８４６．４（ＭＨ＋）。
【０４４６】
３９Ｋ
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−〔〔３−〔９Ｈ−プリン−９−イル〕プロピル〕チオ〕−１５−エチルオクタヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−〔〔３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル〕オキシ〕−２Ｈ−フロ〔２，３−ｃ〕オキサシクロテトラデシン−２，５，１１，１３（３Ｈ，６Ｈ，１２Ｈ）−テトロン；（Ｉ−３９）を実施例１Ｆに従ってＶＩＩ−３９から得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８０４．５（ＭＨ＋），４０３．３（〔ＭＨ２〕＋＋）。
【０４４７】
【表１４５】
2004506740.tif 000159
【０４４８】
下記に薬剤の製造例を幾つか示す。
【０４４９】
例Ａ
下記組成の錠剤を通常の方法で製造する。
ｍｇ／錠剤
活性物質　　　　　　　　　　　５００〜１０００
乳糖
トウモロコシデンプン
微晶質セルロース
ステアリン酸マグネシウム
錠剤重量　　　　　　　１０００〜１５００
【０４５０】
例Ｂ
下記組成のカプセル剤を製造する。
ｍｇ／カプセル剤
活性物質　　　　　　　　　　５００〜１０００
乳糖
トウモロコシデンプン
タルク
カプセル充填重量　　　　　１０００〜１５００
【０４５１】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキサー、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセルに機械で充填する。
【０４５２】
例Ｃ
下記組成の座薬を製造する。
ｍｇ／座薬
活性物質　　　　　　　　　　５００
座薬錬剤
合計　　　　　　　　　　１３００
【０４５３】
座薬錬剤をガラス又はスチール容器で溶融し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その時点で微粉活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの座薬の流し込み型に注ぎ、放置して冷却し、次に座薬を型から取り外し、蝋紙又は金属箔で個別に包む。
【国際公開パンフレット】
2004506740.tif 000168
2004506740.tif 000169
2004506740.tif 000170
2004506740.tif 000171
2004506740.tif 000172
2004506740.tif 000173
2004506740.tif 000174
2004506740.tif 000175
2004506740.tif 000176
2004506740.tif 000177
2004506740.tif 000178
2004506740.tif 000179
2004506740.tif 000180
2004506740.tif 000181
2004506740.tif 000182
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2004506740.tif 000185
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2004506740.tif 000188
2004506740.tif 000189
2004506740.tif 000190
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【国際調査報告】
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