(57)【要約】本発明は、下記式Ｉで示されるａＰ２抑制化合物を提供し、またかかるａＰ２インヒビターまたは該ａＰ２インヒビターと他の抗糖尿病性剤（たとえばメトホルミン、グリブリド、トログリタゾンおよび／またはインシュリン）の組合せを用いて、糖尿病および関連疾患、特にＩＩ型糖尿病を処置する方法も提供する。【化１】2004536023.tif 000042［式中、Ａ，ＱおよびＸは本明細書の記載と同意義である］
2004536023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004536023.tif 000039
［式中、Ａは−Ｒ1、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ1、−(ＣＲ3Ｒ4)ｍ−Ｒ5(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ1および−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ1から選ばれ；
Ｑは−Ｒ2、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、−Ｒ5(ＣＲ3Ｒ4)ｐ−Ｒ2、−(ＣＲ11Ｒ12)ｍＲ5−(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ2、−(ＣＲ11Ｒ12)ｎ(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ2（ここで、Ｒ2は水素以外）および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ2（ここで、Ｒ2は水素以外）から選ばれ；
Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、シクロへテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する原子と共に合して、３〜９員の飽和もしくは不飽和環を形成し；
Ｒ5は結合、Ｏ、ＮＲ8、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯまたはＣＯＮＨ；
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノから選ばれ；
Ｒ8はＨ、アリール、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルまたはアルキルカルボニル；
Ｒ9はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはそのプロドラッグエステル；
Ｒ10はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはそのプロドラッグエステル；
Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｘは−Ｚ、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨＺおよび−(シクロアルキル)−Ｚから選ばれ；
Ｚは−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−(ＣＲ3Ｒ4)ｍＯＨ、式：
【化２】
2004536023.tif 000040
のテトラゾールまたはその互変異性体で、Ｘが−Ｚ以外のとき、Ｚは上記に加えて−ＳＯ3Ｈおよび−ＰＯ3Ｒ9Ｒ10から選ばれ；
ｎは０〜５から選ばれる整数；
ｍは１〜５から選ばれる整数；および
ｐは０〜４から選ばれる整数である］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグエステル。
【請求項２】
Ｒ1がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル；
Ｒ2がアリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；および
Ｚが−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＨ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＣＯＮＨＯＨまたはテトラゾール
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｒ1；
Ｑが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は同一もしくは異なって、水素、アルキルおよび置換アルキルから選ばれ；
Ｘが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｚ、ここで、ｎは０または１およびＲ3およびＲ4は同一もしくは異なって、水素、ヒドロキシ、アルキルおよび置換アルキルから選ばれる請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がフェニルまたは置換フェニル；
Ｑが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は共に水素；
Ｒ2がフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフチル；
Ｘが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｚ、ここで、ｎは０または１およびＲ3およびＲ4は水素；および
Ｚが−ＣＯ2Ｈまたはテトラゾール
である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がハロゲン、アルコキシまたはアリールオキシの１個以上で置換されたフェニル；
Ｒ2がハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシまたはシアノの１個以上で置換されたフェニルまたはナフチル；
Ｘが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｚ、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は水素；および
Ｚが−ＣＯ2Ｈ
である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
５−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,４−ジクロロフェニル）メチル］−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジン酢酸；
５−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,４−ジクロロフェニル）メチル］−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル；
５−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,４−ジクロロフェニル）メチル］−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸；および
３−（４−ブロモフェニル）−１−［（２,４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化３】
2004536023.tif 000041
［式中、Ａは−Ｒ1、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ1、−(ＣＲ3Ｒ4)ｍ−Ｒ5(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ1および−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ1から選ばれ；
Ｑは−Ｒ2、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、−Ｒ5(ＣＲ3Ｒ4)ｐ−Ｒ2、−(ＣＲ11Ｒ12)ｍＲ5−(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ2、−(ＣＲ11Ｒ12)ｎ(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ2、−Ｓ（Ｏ）Ｒ2（ここで、Ｒ2は水素以外）および−Ｓ（Ｏ2）Ｒ2（ここで、Ｒ2は水素以外）から選ばれ；
Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、シクロへテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する原子と共に合して、３〜９員の飽和もしくは不飽和環を形成し；
Ｒ5は結合、Ｏ、ＮＲ8、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯまたはＣＯＮＨ；
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノから選ばれ；
Ｒ8はＨ、アリール、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルまたはアルキルカルボニル；
Ｒ9はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはそのプロドラッグエステル；
Ｒ10はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはそのプロドラッグエステル；
Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｘ*は−Ｗ、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｗ、−ＣＨ＝ＣＨＷおよび−(シクロアルキル)−Ｗから選ばれ；
Ｗはシアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｃlまたは−Ｃ(Ｏ)Ｈで、Ｘ*が−Ｗ以外のとき、Ｗは上記に加えてハロゲン、ヒドロキシおよびアルケニルから選ばれ；
ｎは０〜５から選ばれる整数；
ｍは１〜５から選ばれる整数；および
ｐは０〜４から選ばれる整数である］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは塩。
【請求項８】
Ｒ1がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル；
Ｒ2がアリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール
である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが−Ｒ1；
Ｑが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は同一もしくは異なって、水素、アルキルおよび置換アルキルから選ばれ；
Ｘ*が−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｗ、ここで、ｎは０または１およびＲ3およびＲ4は同一もしくは異なって、水素、ヒドロキシ、アルキルおよび置換アルキルから選ばれる請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がフェニルまたは置換フェニル；
Ｑが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は共に水素；
Ｒ2がフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフチル
である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がハロゲン、アルコキシまたはアリールオキシの１個以上で置換されたフェニル；および
Ｒ2がハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシまたはシアノの１個以上で置換されたフェニルまたはナフチル
である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１種およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の少なくとも１種、他の抗糖尿病性剤の少なくとも１種、およびこれらの医薬的に許容しうる担体から成る医薬組合せ。
【請求項１４】
他の抗糖尿病性剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ・インヒビター、チアゾリジンジオン、インシュリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはインシュリンである請求項１３に記載の医薬組合せ。
【請求項１５】
他の抗糖尿病性剤が、メトホルミン、グリブリド、グライムピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、ミグリトール、トログリタゾン、ロシグリチゾンおよび／またはインシュリンである請求項１４に記載の医薬組合せ。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物と他の抗糖尿病性剤の重量比が、約０．０１：１〜１００：１の範囲内にある請求項１４に記載の医薬組合せ。
【請求項１７】
インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、遊離脂肪酸またはグリセロールの高血中濃度、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症、アテローム硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病ニューロパシーまたは糖尿病ネフロパシーを処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物種に対し、請求項１２に記載の医薬組成物の有効量を投与することから成る処置法。
【請求項１８】
インシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、遊離脂肪酸またはグリセロールの高血中濃度、肥満症、高トリグリセリド血症、炎症、アテローム硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病ニューロパシーまたは糖尿病ネフロパシーを処置する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物種に対し、請求項１３に記載の医薬組合せの有効量を投与することから成る処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ａＰ２のインヒビターであるピリドン化合物、並びにかかるピリドン化合物単独またはこれと１種以上の治療剤を組合せて使用する、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、並びに高血糖症、高インシュリン血症、肥満症、Ｘ症候群、糖尿病合併症、アテローム硬化症および関連疾患、および他の慢性炎症および自己免疫／炎症疾患の処置法に関する。さらに、本発明の化合物は、アルドース・レダクターゼのインヒビターとして作用することから、糖尿病合併症、たとえば糖尿病網膜症、糖尿病ニューロパシーおよび糖尿病ネフロパシーの処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸結合たん白（ＦＡＢＰｓ）は、小さな細胞質たん白であって、重要な代謝燃料および細胞レギュレーターであるオレイン酸などの脂肪酸に結合する。脂肪組織における脂肪酸代謝の調節異常は、インシュリン抵抗性および肥満症から非インシュリン依存真性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型糖尿病）への変化の顕著な特徴である。
【０００３】
ａＰ２（脂肪細胞の脂肪結合たん白）、脂肪細胞中の豊富な１４．６ＫＤａ細胞質ゾルたん白、および相同性細胞内脂肪酸結合たん白（ＦＡＢＰｓ）のファミリーの１つは、脂肪細胞における脂肪酸トラフィッキング（trafficking）の調節に必要で、かつ脂肪組織において脂肪酸の異常流出の媒介となる。Ｇ．Ｓ．Ｈotamisligilらの「Ｓcience」（Ｖol．２７４、１３７７−１３７９、１９９６年１１月２２日），“ａＰ２、脂肪細胞の脂肪酸結合たん白における標的変異を介するインシュリン抵抗性からの肥満症の分離”に、数週間の高脂肪食を定めたａＰ２−欠乏マウスは、同じ規定食の対照マウスとは異なり、食事肥満を発現するが、インシュリン抵抗性あるいは糖尿病を発現しなかったことが報告されている。Ｈotamisligilらの結論は、“ａＰ２が、肥満をインシュリン抵抗性に関連づける経路への中枢である”にある（１３７７頁、アブストラクト）。
【０００４】
ＤＩＡＬＯＧ  ＡＬＥＲＴ  ＤＢＤＲ  ９２８（１９９７年１月２日），ファーマプロジェクツＮｏ．５１４９（ナイト−リダー・インフォメーション）に、“主な薬品会社は、可能性のある新しい抗糖尿病性化合物を同定するのに、実際上のスクリーニング技法を用いる”旨の開示がある。また、“該会社は、脂肪細胞の脂肪酸結合たん白に関連するたん白の、ａＰ２を用いてスクリーニングする”と報告されている。
Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．６０／１００６７７（１９９８年９月１７日出願、代理人ファイル：ＬＡ２４*）、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．６０／１２７７４５（１９９９年４月５日出願、代理人ファイル：ＬＡ２７*）、およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．６０／１７８５９８（２０００年１月２８日出願、代理人ドケット：ＬＡ４４*）に、ａＰ２インヒビターを用いて糖尿病を処置する方法が開示されている。
【０００５】
本発明によれば、下記式Ｉの構造を有するピリドン化合物（その医薬的に許容しうる塩、プロドラッグエステル、および全ての立体異性体を包含）が提供される。
【化１】
2004536023.tif 000003
【０００６】
上記式中、Ａは−Ｒ1、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ1、−(ＣＲ3Ｒ4)ｍＲ5(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ1および−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ1から選ばれ；
Ｑは−Ｒ2、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、−Ｒ5(ＣＲ3Ｒ4)ｐ−Ｒ2、−(ＣＲ11Ｒ12)ｍＲ5(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ2、−(ＣＲ11Ｒ12)ｎ(ＣＲ6Ｒ7)ｐ−Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)Ｒ2（ここで、Ｒ2は水素以外）およびＳ(Ｏ2)Ｒ2（ここで、Ｒ2は水素以外）から選ばれ；
【０００７】
Ｒ1およびＲ2は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｒ3およびＲ4は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、またはＲ3とＲ4はそれらが結合する原子と共に合して、３〜９員の飽和もしくは不飽和環を形成し；
【０００８】
Ｒ5は結合、Ｏ、ＮＲ8、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯまたはＣＯＮＨ；
Ｒ6およびＲ7は同一もしくは異なり、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアルキルカルボニルアミノから選ばれ；
Ｒ8はＨ、アリール、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルまたはアルキルカルボニル；
Ｒ9はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはそのプロドラッグエステル；
Ｒ10はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはそのプロドラッグエステル；
【０００９】
Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルから選ばれ；
Ｘは−Ｚ、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨＺおよび−(シクロアルキル)−Ｚから選ばれ；
Ｚは−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＲ9Ｒ10、−(ＣＲ3Ｒ4)ｍＯＨ、式：
【化２】
2004536023.tif 000004
のテトラゾールまたはその互変異性体で、Ｘが−Ｚ以外のとき、Ｚは上記に加えて−ＳＯ3Ｈおよび−ＰＯ3Ｒ9Ｒ10から選ばれ；
ｎは０〜５から選ばれる整数；
ｍは１〜５から選ばれる整数；および
ｐは０〜４から選ばれる整数である。
【００１０】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の合成に用いる新規中間体も提供する。かかる中間体は、下記式ＩＩの構造を有する。
【化３】
2004536023.tif 000005
［式中、ＡおよびＱは前記と同意義；
Ｘ*は−Ｗ、−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｗ、−ＣＨ＝ＣＨＷまたは−(シクロアルキル)−Ｗ；および
Ｗはシアノ、−Ｃ(Ｏ)Ｃｌまたは−Ｃ(Ｏ)Ｈで、Ｘ*が−Ｗ以外のとき、Ｗは上記に加えてハロゲン、ヒドロキシおよびアルケニルから選ばれる］
【００１１】
さらに、本発明によれば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病、および関連疾患、たとえばインシュリン抵抗性、高血糖症、高インシュリン血症、脂肪酸またはグリセロールの高血中濃度、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、炎症、糖尿病網膜症、糖尿病ニューロパシーおよび糖尿病ネフロパシーを処置する方法が提供され、該処置法で、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する。
【００１２】
加えて、本発明によれば、糖尿病および上記および後記の関連疾患の処置法において、かかる処置を必要とするヒト患者に対し、式Ｉの化合物と他の抗糖尿病性剤との組合せの治療上有効量を投与する方法も提供される。
本発明の上記方法において、式Ｉの化合物と他の抗糖尿病性剤の重量比が、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．１：１〜１０：１の範囲内となるように（その作用型式に応じて）、式Ｉの化合物を使用すればよい。
【００１３】
Ｘ成分の具体例としては、これらに限定されるものでないが、
【化４】
2004536023.tif 000006
が挙げられる。
【００１４】
式Ｉの好ましい化合物としては、Ａが−Ｒ1または−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ1、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は同一もしくは異なって、水素、アルキルおよび置換アルキルから選ばれ；
Ｒ1がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アルキルまたはシクロアルキル；
Ｑが−Ｒ2または−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は同一もしくは異なって、水素、アルキルおよび置換アルキルから選ばれ；
Ｒ2がアリール、置換アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール；
Ｘが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｚ、ここで、ｎは０または１およびＲ3およびＲ4は同一もしくは異なって、水素、ヒドロキシ、アルキルおよび置換アルキルから選ばれ；および
Ｚが−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＨ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＣＯＮＨＯＨまたはテトラゾール
である化合物が挙げられる。
【００１５】
式Ｉのより好ましい化合物としては、Ａが−Ｒ1；
Ｒ1がアリール（特にアリールはフェニル）または置換アリール（特にハロゲン、アルコキシまたはアリールオキシの１個以上で置換したもの）；
Ｑが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は水素；
Ｒ2がアリール（特にアリールはフェニルまたはナフチル）または置換アリール（特にハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシアノの１個以上で置換したもの）；
Ｘが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｚ、ここで、ｎは０または１およびＲ3およびＲ4は水素；および
Ｚが−ＣＯ2Ｈまたはテトラゾール
である化合物が挙げられる。
【００１６】
式Ｉの最も好ましい化合物としては、Ａが−Ｒ1；
Ｒ1が置換アリール（特にアリールはフェニルで、置換基はハロゲンから選ばれる）；
Ｑが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｒ2、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は水素；
Ｒ2がアリール（特にアリールはフェニルまたはナフチル）または置換アリール（特に置換基はハロゲンおよびアルコキシから選ばれる）；
Ｘが−(ＣＲ3Ｒ4)ｎ−Ｚ、ここで、ｎは１およびＲ3およびＲ4は水素；および
Ｚが−ＣＯ2Ｈ
である化合物が挙げられる。
【００１７】
（発明の詳細）
式Ｉの本発明化合物は、下記反応式で例示されるようにして合成することができる。
反応式１：
【化５】
2004536023.tif 000007
【００１８】
商業上入手しうる６−ヒドロキシニコチン酸１を、塩化チオニルおよびエタノールで、そのエチルエステル２に変換する。エチルエステル２を、Ｎ−ヨードスクシンイミド／メタノールで処理して、ヨードピリドン３を得る。ヨードピリドンを水素化ナトリウム／ＤＭＦと反応させ、次いでアルキル化剤Ｑ−ＬＧ（ここで、ＬＧはハライド、スルホネートまたはトリフレートなどの脱離可能基である）で処理して、化合物４を得る。化合物４をボロン酸Ａ−Ｂ(ＯＨ)2およびパラジウム触媒と反応させて、化合物Ｉａを得た後、これをケン化して、化合物Ｉｂを得る。なお、化合物４からＩｂへの変換は別法として、下記３つの合成ルートのいずれかによっても達成することができる。
【化６】
2004536023.tif 000008
【００１９】
式Ｉに属する追加の化合物は、上記反応式１で開示の化合物から、下記反応式２〜７、および後記実施例で例示されるように、通常の化学合成法に従って、置換基を他の官能基に変えることにより生成することができる。かかる追加化合物の生成において、当業者であれば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基が最終生成物で望まれる場合、それらの望ましくない反応関与を避けるため、該反応性官能基を保護することが必要であること認識するであろう。保護基の導入および除去は、当業者にとって周知である［たとえばＧreen  Ｔ．Ｗ．の“Ｐrotective  Ｇroups  in  Ｏrganic  Ｓynthesis（有機合成における保護基）”（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、１９９１年）参照］。
【００２０】
反応式２：
【化７】
2004536023.tif 000009
【００２１】
反応式３：
【化８】
2004536023.tif 000010
【００２２】
反応式４：
【化９】
2004536023.tif 000011
【００２３】
反応式５：
【化１０】
2004536023.tif 000012
【００２４】
反応式６：
【化１１】
2004536023.tif 000013
【００２５】
反応式７：
【化１２】
2004536023.tif 000014
【００２６】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“ａｌｋ”としては、ノルマル鎖に１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８個の炭素を含有する、直鎖および分枝鎖炭化水素の両方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体等、並びにこれらの基であって、１〜４個の置換基、たとえばＦ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＩなどのハロまたはＣＦ3、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオ、スルホニルアリールおよび／またはＲ1基のいずれかを有するものが挙げられる。本明細書で個々の置換アルキル基を識別する場合、置換基の名称の後に語句“アルキル”を加えて命名する（たとえばアラルキル、ヘテロアラルキル等）。
【００２７】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”としては、環形成炭素の総数３〜２０、好ましくは単環形成炭素数３〜１０の、かつ後記アリールの場合の記載と同様に１または２つの芳香族環に縮合してもよい、モノ環式アルキル、ジ環式アルキルおよびトリ環式アルキルを含む、１〜３つの環を含有する飽和または部分不飽和（１以上の二重結合を含有）環式炭化水素基が包含され、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１３】
2004536023.tif 000015
が挙げられ、これらの基はいずれも、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはＲ1基のいずれかで置換されてよい。
【００２８】
本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、３〜１２個、好ましくは５〜１０個の炭素および１以上の二重結合を有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合と同様に置換されてもよい。
本明細書で用いる語句“シクロアルキレン”または“−(シクロアルキル)−”とは、２つの結合手（free  bonds）を有する“シクロアルキル”基を指称し、すなわち、
【化１４】
2004536023.tif 000016
などの結合基であって、必要に応じて、上記シクロアルキルの場合と同様に置換されてもよい。
本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
【００２９】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、ノルマル鎖に１〜６の二重結合を有し、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８の直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび／またはＲ1基のいずれかで置換されてよい。
【００３０】
それ単独または他の基の一部として用いる語句“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記アルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上記のアルキル基が、他の基に対して２つの異なる炭素原子と結合するための単結合を有する場合、それらは“アルキレン”基と称せられ、かつ必要に応じて、上記“アルキル”の場合と同様に置換されてもよい。
【００３１】
上記のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、２つの異なる炭素原子と結合するための単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン基”および“アルキニレン基”と称せられ、かつ必要に応じて、上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合と同様に置換されていてもよい。
【００３２】
本明細書で記載の好適なアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基、（ＣＨ2)ｘまたは（ＣＨ2)ｙ（ここで、ｙは１〜８、好ましくは１〜５、およびｘは１〜５、好ましくは１〜３で、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を包含）は、必要に応じて１、２または３個の置換基、たとえばアルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシを含有してもよい。
【００３３】
（ＣＨ2)ｘまたは（ＣＨ2)ｙ、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
【化１５】
2004536023.tif 000017
【化１６】
2004536023.tif 000018
が挙げられる。
【００３４】
本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素並びにＣＦ3を指称し、塩素、臭素またはフッ素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびアルカリ土類金属イオン、たとえばマグネシウムおよびカルシウム、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
【００３５】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“アリール”または“アル”とは、環部に６〜１０個の炭素を含有するモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニル、または１−ナフチルや２−ナフチルを含むナフチル）を指称し、必要に応じて炭素環式環または複素環式環に縮合した１〜３つの追加環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、たとえば
【化１７】
2004536023.tif 000019
【化１８】
2004536023.tif 000020
）を有してよく、かつ必要に応じて有効な炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（ここで、アミノはアルキル、アリールまたは定義で言及した他のアリール化合物のいずれかである１または２個の置換基を有する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノカルボニル、スルホニルアリール、スルホニルアリールアルキルおよび／またはＲ1基のいずれかから選ばれる１、２または３個の基で置換されてもよい。
【００３６】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが挙げられる。
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる“置換アミノ”とは、同一もしくは異なりたとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアリール、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルである置換基の１または２個で置換されたアミノを指称する。さらに、アミノ置換基は、それらが結合する窒素原子と共に合して、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、または必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換された１−ピロリジニル、１−ピペリジニルあるいは１−アゼピニルを形成してもよい。
【００３７】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”としては、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが挙げられる。
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”としては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが挙げられる。
【００３８】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句“アシル”とは、カルボニル基、すなわち−(ＣＯ)−Ｒに結合した有機基を指称し；アシル基の具体例としては、Ｒ1基がカルボニルに結合したもの、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。またかかる基は、アシル基に結合する有機基Ｒの名称の後に語句“カルボニル”を加えて識別してもよい（たとえば、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル等）。
【００３９】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、窒素、酸素および／または硫黄などの１個以上のヘテロ原子を有し、可能な場合、必要に応じて結合基（ＣＨ2)ｘを介して、炭素原子またはヘテロ原子を通じて結合する、５、６または７員の飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば
【化１９】
2004536023.tif 000021
【化２０】
2004536023.tif 000022
等が挙げられる。上記基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび／またはＲ1基のいずれかを有していてもよい。さらに、シクロヘテロアルキル環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【００４０】
他に特別な指示がない限り、本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５〜１０個の原子含有のモノ環式およびジ環式芳香族環、およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）を指称し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は、必要に応じて第４級化されてよい。
【００４１】
ヘテロアリール基は、必要に応じて１〜４個の置換基、たとえばＲ1基のいずれかを有してもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、
【化２１】
2004536023.tif 000023
等が挙げられる。
【００４２】
本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、上記のシクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ2)ｘ鎖に結合したものを指称する。
本明細書でそれ単独または他の基の一部として用いる語句“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアリールアルケニル”とは、上記のヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して−(ＣＨ2)ｘ−鎖、上述のアルキレンまたはアルケニレンに結合したものを指称する。
【００４３】
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを有する、上述の“アルキル”基を指称し、たとえばＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3またはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2が挙げられる。
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキルオキシ”とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基、たとえばＦまたはＣｌ、好ましくはＦを有する、上述の“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばＣＦ3ＣＨ2Ｏ、ＣＦ3ＯまたはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2Ｏが挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”としては、カルボン酸の分野で公知のプロドラッグエステル、たとえばメチル、エチル、ベンジルなどの同様なカルボン酸エステルが挙げられる。他の具体例としては、
【化２２】
2004536023.tif 000024
［式中、Ｒa、ＲbおよびＲcはＨ、アルキル、アリールまたはアリール−アルキルで、但し、ＲaＯはＨＯではなく、およびＺ1は
【化２３】
2004536023.tif 000025
、ここで、Ｘは前記と同意義である］
で示されるような（１−アルカノイルオキシ）アルキルが挙げられる。
【００４５】
かかるプロドラッグエステルの具体例としては、
【化２４】
2004536023.tif 000026
【化２５】
2004536023.tif 000027
が挙げられる。
【００４６】
適切なプロドラッグエステルの他の具体例としては、
【化２６】
2004536023.tif 000028
［式中、ＲaはＨ、アルキル（たとえばメチルまたはｔ−ブチル）、アリールアルキル（たとえばベンジル）またはアリール（たとえばフェニル）であってよく；ＲdはＨ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒeはアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシ；およびｎ1は０、１または２である］
が挙げられる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。本明細書で式Ｉの化合物への言及は、他に特別な指示がない限り、その塩への言及も含むと理解される。本明細書で用いる語句“塩”とは、無機および／または有機の酸および塩基と共に形成される酸性および／または塩基性塩を意味する。加えて、式Ｉの化合物が塩基性成分および酸性成分の両方を含有する場合、両性イオン（“内部塩”）を形成でき、これも本明細書で用いる語句“塩”の中に含まれる。
【００４８】
医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性で生理的に許容しうる）塩が好ましいが、他の塩も、たとえば製造中に採用しうる単離または精製工程で使用できる。式Ｉの化合物の塩は、たとえば化合物Ｉを、該塩が析出するような媒体中、または水性媒体中一定量、たとえば当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥を行なうことにより形成されうる。
【００４９】
塩基性成分を含有する式Ｉの化合物は、種々の有機および無機酸と共に塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、アセテート塩（たとえば酢酸、またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸と共に形成した塩）、アジペート塩、アルギネート塩、アスコルベート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩、ベンゼンスルホネート塩、重硫酸塩、ボレート塩、ブチレート塩、シトレート塩、樟脳酸塩、カンフルスルホネート塩、シクロペンタンプロピオネート塩、ジグルコネート塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート塩、フマレート塩、グルコヘプタノエート塩、グリセロホスフェート塩、ヘミスルフェート塩、ヘプタノエート塩、ヘキサノエート塩、塩酸塩（塩化水素酸と共に形成）、臭酸塩（臭化水素と共に形成）、ヨウ酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸と共に形成）、メタンスルホネート塩（メタンスルホン酸と共に形成）、２−ナフタレンスルホネート塩、ニコチネート塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチネート塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート塩、ホスフェート塩、ピクレート塩、ピバレート塩、プロピオネート塩、サリチル酸塩、スクシネート塩、硫酸塩（硫酸と共に形成）、スルホネート塩、酒石酸塩、チオシアネート塩、トルエンスルホネート塩、たとえばトシレート塩、ウンデカノエート塩等が挙げられる。
【００５０】
酸性成分を含有する式Ｉの化合物は、種々の有機および無機塩基と共に塩を形成しうる。塩基性塩の具体例としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（有機アミンなど）との塩、たとえばベンザチン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ヒドラバミン塩（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと共に形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド塩、ｔ−ブチルアミン塩、およびアルギニン、リシン等などのアミノ酸との塩が挙げられる。
【００５１】
また本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も、本発明で意図される。本発明で用いる語句“プロドラッグ”とは、被険者に投与したとき、代謝または化学プロセスによる化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒化合物を生成する化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒化合物は、水和物が好ましい。
式Ｉの化合物およびその塩が、その互変異性形状で存在しうる限度まで、かかる互変異性形状の全てが、本発明の一部として意図される。
【００５２】
本発明化合物の全ての立体異性体、たとえばエナンチオマー形状（これは不斉炭素の非存在下でも存在しうる）およびジアステレオマー形状を含め、各種置換基上の不斉炭素に基づき存在しうるものは、本発明の技術的範囲内に属することが意図される。本発明化合物の個々の立体異性体はたとえば、実質的に他の異性体が存在しないか、あるいはたとえばラセミ化合物としてまたは他の全ての立体異性体もしくは他の選ばれた立体異性体と混和されてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４規格で規定されるＳまたはＲ配置を有しうる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を製造するとき、これらを通常の方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【００５３】
望まれる場合、式Ｉの化合物を他の１種以上の治療剤と組合せて使用されてよく、これらを同じ投与剤形、別々の経口投与剤形で経口投与、あるいは注射によって投与されてよい。
必要に応じて式ＩのａＰ２インヒビターと組合せて使用しうる、他種の治療剤は、インシュリン分泌促進薬またはインシュリン感作物質を含む抗糖尿病性剤もしくは抗高血糖症剤、または好ましくはａＰ２抑制とは異なる作用メカニズムを有する他の抗糖尿病性剤の１、２、３種またはそれ以上であってよく、かつビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ・インヒビター、グリコゲンホスホリラーゼ・インヒビター、ＰＰＡＲγアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン化合物、ＳＧＬＴ２インヒビター、ＰＰＡＲα／γ二元アゴニスト、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）インヒビター、および／またはメグリチニド化合物（meglitinides）、並びにインシュリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を包含しうる。
【００５４】
式Ｉの化合物の他の抗糖尿病性剤と組合せての使用は、これら薬剤のそれぞれ単独から生じうるものを越える抗高血糖症結果をもたらし、かつこれら薬剤によって生じる抗高血糖症効果の和を越えることが確信される。
他の抗糖尿病性剤は、経口用の抗高血糖症剤、好ましくはビグアニドであってよく、たとえばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはこれらの塩、好ましくはメトホルミンＨＣｌが挙げられる。
【００５５】
他の抗糖尿病性剤がビグアニドである場合、使用する式Ｉの化合物とビグアニドの重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．１：１〜５：１の範囲内となるように選定される。
また他の抗糖尿病性剤は好ましくは、スルホニル尿素、たとえばグリブリド（グリベンクラミド（glibenclamide）としても公知）、グライムピリド（glimepiride）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７９７８５に開示）、グリピジド、グリクラジド（gliclazide）またはクロルプロパミド、β−細胞のＡＴＰ−依存チャネルに作用する他の公知のスルホニル尿素化合物または他の抗高血糖症剤であってもよく、グリブリドおよびグリピジドが好ましく、同じまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
【００５６】
使用する式Ｉの化合物とスルホニル尿素の重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内となるように選定される。
また経口用抗糖尿病性剤は、グルコシダーゼ・インヒビターであってよく、たとえばアカーボース（acarbose）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４９０４７６９に開示）またはミグリトール（miglitol）（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６３９４３６に開示）が挙げられ、同じまたは別々の経口投与剤形で投与されてよい。
使用する式Ｉの化合物とグルコシダーゼ・インヒビターの重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．５：１〜５０：１の範囲内となるように選定される。
【００５７】
式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト、たとえばチアゾリジンジオン、経口用抗糖尿病性剤または他のインシュリン感作物質（ＮＩＤＤＭ患者においてインシュリン感受性効果を有する）、たとえばトログリタゾン（troglitazone）（ワーナー−ランバートのＲezulin（登録商標）、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４５７２９１２に開示）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（pioglitazone）（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５９４０１６に開示）、グラクソ−ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（englitazone）（ＣＰ−６８７２２、Ｐfizer）またはダーグリタゾン（darglitazone）（ＣＰ−８６３２５、Ｐfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒeddy／ＮＮ）またはＹＭ−４４０（山之内）、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組合せて使用しうる。
【００５８】
使用する式Ｉの化合物とチアゾリジンジオンの重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．１：１〜１０：１の範囲内となるように選定される。
経口用抗糖尿病性剤のスルホニル尿素およびインシュリン感作物質は、約１５０ｍｇ以下の量で、式Ｉの化合物と共に単一錠剤に組込むことができる。
【００５９】
また式Ｉの化合物は、抗高血糖症剤、たとえばインシュリンと、またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、たとえばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（ＨabenerのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６１４４９２に開示）、並びにＡＣ２９９３（アミレン）およびＬＹ−３１５９０２（リリー）と組合せても使用でき、注射、鼻腔内を介して、あるいは経皮またはバッカル手段により投与されてよい。
【００６０】
存在させる場合の、メトホルミン、スルホニル尿素化合物、たとえばグリブリド、グライムピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラジド、およびグルコシダーゼ・インヒビター、たとえばアカーボースまたはミグリトールまたはインシュリン（注射可能、肺、バッカルまたは経口）は、上述の製剤でおよびフィジシヤンズ・デスク・レファレンス（Ｐhysician's  Ｄesk  Ｒeference）（ＰＤＲ）に示される量および投与法で使用されてよい。
存在させる場合の、メトホルミンまたはその塩は、約５００〜２０００ｍｇ／日範囲内の量で使用されてよく、また１日１回の単一あるいは２〜４回の分割用量で投与されてよい。
【００６１】
存在させる場合の、抗糖尿病性剤，チアゾリジンジオンは、約０．０１〜２０００ｍｇ／日範囲内の量で使用されてよく、また１日１回の単一あるいは２〜４回の分割用量で投与されてよい。
存在させる場合のインシュリンは、ＰＤＲに示される製剤、量および投与法で使用されてよい。
存在させる場合のＧＬＰ−１ペプチドは、経口バッカル製剤、鼻腔投与またはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３４６７０１（ＴheraＴech）、５６１４４９２および５６３１２２４に記載の非経口法で投与されてよい。
【００６２】
また他の抗糖尿病性剤は、ＰＰＡＲα／γ二元アゴニスト、たとえばＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａstra／Ｚeneca）、ＧＷ−４０９５４４（グラクソ−ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（キョウリン・メルク）並びにムラカミらの「Ｄiabetes４７」（１８４１−１８４７、１９９８年），“新規インシュリン感作物質は、ペルオキシソーム増殖のコリガンドとして作用する−活性化レセプタ・アルファ（ＰＰＡＲアルファ）およびＰＰＡＲガンマ  ズッカーの脂肪過多ラットの肝臓における異常脂質代謝に対するＰＰＡＲアルファ活性化の効果”、およびＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１５５４００（１９９９年９月２２日出願、代理人ファイルＬＡ２９）に開示のもの（そこに記載の投与量で用い、かつここで好ましいとされる化合物が本発明での使用に好適である）であってよい。
【００６３】
他の抗糖尿病性剤は、たとえばＵ．Ｓ．仮出願Ｎｏ．６０／１５８７７３（１９９９年１０月１２日出願、代理人ファイルＬＡ４９）に開示のＳＧＬＴ２インヒビター（そこに記載の投与量で使用）であってよい。上記出願で好ましいとされる化合物が好適である。
他の抗糖尿病性剤は、たとえばＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６７２７８（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）、ＷＯ９９／６１４３１（ＰＲＯＢＩＯＤＲＵＧ）に開示のＤＰ４インヒビター；Ｈughesらの「Ｂiochemistry」（３８（３６）、１１５９７−１１６０３、１９９９年）に開示のＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Ｎovartis）（好ましい）；ヤマダらの「Ｂioorg．＆  Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（８、１５３７−１５４０、１９９８年）に開示のＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；Ａshworthらの「Ｂioorg．＆  Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（Ｖol．６、Ｎｏ．２２、１１６３−１１６６頁および２７４５−２７４８頁、１９９６年）に開示の２−シアノピロリジド化合物および４−シアノピロリジド化合物であってよく、それぞれの文献に記載の投与量で使用する。
【００６４】
必要に応じて本発明の式Ｉの化合物と組合せて使用しうるメグリチニドは、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）（Novartis）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）であってよく、レパグリニドが好ましい。
使用する式ＩのａＰ２インヒビターとメグリチニド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二元アゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビターまたはＤＰ４インヒビターの重量比は、約０．０１：１〜１００：１、好ましくは約０．２：１〜１０：１の範囲内となるように選定される。
【００６５】
必要に応じて本発明の式Ｉの化合物と組合せて使用しうる低脂血剤もしくは脂質低下剤としては、ＭＴＰインヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター、スクアレンシンセターゼ・インヒビター、フィブリック酸（fibric  acid）誘導体、ＡＣＡＴインヒビター、リポキシゲナーゼ・インヒビター、コレステロール吸収インヒビター、回腸Ｎａ+／胆汁酸コトランスポーター・インヒビター、ＬＤＬレセプタ活性のアップレギュレーター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体が挙げられる。
【００６６】
本発明で用いられるＭＴＰインヒビターとしては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５９５８７２、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７３９１３５、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７１２２７９、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７６０２４６、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８２７８７５、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５８８５９８３およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．０９／１７５１８０（１９９８年１０月２０日出願）（現Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５９６２４４０）に開示のＭＴＰインヒビターが挙げられる。これら特許および特許出願のそれぞれに開示の好ましいＭＴＰ抑制剤が、好適である。
【００６７】
上記Ｕ．Ｓ．特許および特許出願の全てを、参考までに本明細書に導入する。
本発明に従って使用される最も好ましいＭＴＰインヒビターとしては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７３９１３５、５７１２２７９および５７６０２４６に記載の好ましいＭＴＰインヒビターが挙げられる。
【００６８】
最も好ましいＭＴＰ抑制剤は、
【化２７】
2004536023.tif 000029
の９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドである。
【００６９】
低脂血剤は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターであってよく、たとえばこれらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３９８３１４０に開示のメバスタチンおよび関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４２３１９３８に開示のロバスタチン（メビノリン）および関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３４６２２７に開示のプラバスタチンおよび関連化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４４８７８４および４４５０１７１に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
【００７０】
本発明で使用しうる他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されるものでないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３５４７７２に開示のフルバスタチン；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５００６５３０および５１７７０８０に開示のセリバスタチン；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８１８９３、５２７３９９５、５３８５９２９および５６８６１０４に開示のアトルバスタチン；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５０１１９３０に開示のアタバスタチン（日産／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１０４））；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５２６０４４０に開示のシオノギ−Ａstra／Ｚenecaビサスタチン（ＺＤ−４５２２）およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７５３６７５に開示の関連スタチン化合物；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６１３６１０に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６４７５７６に開示の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル］ピラン−２−オンおよびその誘導体；ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示のメバロノラクトンのジクロロアセテート，イミダゾール類縁体の、サール（Ｓearle）のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）；フランス特許Ｎｏ．２５９６３９３に開示の３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０２２１０２５に開示の２，３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４６８６２３７に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４９９２８９に開示のオクタヒドロナフタレン化合物；ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０１４２１４６Ａ２に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体；およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０６２１９および５６９１３２２に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
【００７１】
さらに、本発明での使用に好適な、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの抑制に用いるホスフィニン酸（phosphinic  acid）化合物は、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。
本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ・インヒビターとしては、これらに限定されるものでないが、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５７１２３９６に開示のα−ホスホノ−スルホネート化合物；Ｂillerらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（Ｖol．３１、Ｎｏ．１０、１８６９−１８７１頁、１９８８年）に開示の、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネート化合物を含むもの；並びにたとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４８７１７２１および４９２４０２４およびＢiller  Ｓ．．Ａ．Ｎeuenschwander  Ｋ．Ｐonpipom  Ｍ．Ｍ．およびＰoulter  Ｃ．Ｄ．の「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（２、１−４０、１９９６年）に開示の他の公知のスクアレンシンセターゼ・インヒビターが挙げられる。
【００７２】
さらに本発明での使用に好適な、他のスクアレンシンセターゼ・インヒビターとしては、Ｐ．Ｏrtiz  de  Ｍontellanoらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（２０、２４３−２４９、１９７７年）に開示のテルペノイド・ピロホスフェート化合物；ＣoreyおよびＶolanteの「Ｊ．Ａｍ．Ｃhem．Ｓoc．」（９８、１２９１−１２９３、１９７６年）に開示のファルネシル・ジホスフェート類縁体Ａおよびプレスクアレン・ピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体；ＭｃＣlard  Ｒ．Ｗ．らの「Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．」（１０９、５５４４、１９８７年）に報告のホスフィニルホスホネート化合物；およびＣapson  Ｔ．Ｌ．の「ＰｈＤ論文」（１６、１７、４０−４３、４８−５１、概要、１９８７年６月），“Ｄept．Ｍed．Ｃhem．Ｕ  of  Ｕtah、アブストラクト、目次”に報告のシクロプロパン化合物が挙げられる。
【００７３】
本発明での使用に好適な他の低脂血剤としては、これらに限定されるものでないが、フィブリック酸誘導体、たとえばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３６７４８３６に開示のプロブコールおよび関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）；胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓecholex（登録商標）、Ｐolicexide（登録商標））；並びにリポスタビル（lipostabil）（Ｒhone−Ｐoulenc）、エーザイ−Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニル（istigmastanyl）ホス−ホリルコリン（ＳＰＣ、Ｒoche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド(melinamide)(住友)、サンド５８−０３５、アメリカン・シアナミドＣＬ−２７７０８２およびＣＬ−２８３５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス（acipimox）、アシフラン（acifran）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４７５９９２３に開示のポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０２７００９に開示の第４級アミン・ポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン化合物（ionenes）、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【００７４】
他の低脂血剤は、たとえば「Ｄrugs  of  the  Ｆuture（２４、９−１５、１９９９年）（Ａvasimibe），“ＡＣＡＴインヒビターのＣｌ−１０１１は、ハムスターにおける大動脈脂肪線条領域の予防および後退に有効である”；Ｎicolosiらの「Ａtherosclerosis」（アイルランド、シャノン）（１３７（１）、７７−８５、１９９８年），“ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：ＡpoＢ１００含有リポたん白の肝分泌の選択的抑制によって仲介される効力ある低脂血活性を持つ新規ＡＣＡＴインヒビター”；Ｇhiselli  Ｇiancarloの「Ｄrug  Ｒev．」（１６（１）、１６−３０、１９９８年），“ＲＰ７３１６３：生物学的に利用しうるアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴインヒビター”；Ｓmith  Ｃ．らの「Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（６（１）、４７−５０、１９９６年），“ＡＣＡＴインヒビター：実験動物における低脂血および抗アテローム硬化活性の生理学的メカニズム”；Ｋrauseらの、Ｒuffolo  Ｒobert  Ｒ．Ｊｒ．、Ｈollinger  Ｍannfred  Ａ．編「Ｉnflammation：Ｍediators  Ｐathways」（１７３−１９８、１９９５年、出版者：フロリダ州ボカ・レイトンのＣＲＣ），“ＡＣＡＴインヒビター：潜在的抗アテローム硬化剤”；Ｓliskovicらの「Ｃurr．Ｍed．Ｃhem．」（１（３）、２０４−２２５、１９９４年），“アルシ−ＣｏＡのインヒビター：低コレステロール血剤としてのコレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）  ６．脂質調節活性を持つ第一水溶性ＡＣＡＴインヒビター  アシル−ＣｏＡのインヒビター：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）  ７．高い低コレステロール血活性を持つ一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の開発”；Ｓtout  らの「Ｃhemtracts：Ｏrg．Ｃhem．」（８（６）、３５９−３６２、１９９５年）に開示されるようなＡＣＡＴインヒビター、またはＴＳ−９６２（大正製薬）であってよい。
【００７５】
低脂血剤は、ＬＤ２レセプタ活性のアップレギュレーターであってよく、たとえばＭＤ−７００（大正製薬）およびＬＹ２９５４２７（イーライ・リリー）が挙げられる。
低脂血剤は、コレステロール吸収インヒビター、好ましくはシェリング（Ｓchering）−プラウ（Ｐlough）のＳＣＨ４８６１並びに「Ａtherosclerosis」（１１５、４５−６３、１９９５年）および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（４１、９７３、１９９８年）に開示のものであってもよい。
また低脂血剤は、回腸Ｎａ+／胆汁酸コトランスポーター・インヒビターであってよく、たとえば「Ｄrugs  of  the  Ｆuture」（２４、４２５−４３０、１９９９年）に開示のものが挙げられる。
好ましい低脂血剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびＺＤ−４５２２である。
【００７６】
上述のＵ．Ｓ．特許を、参考までに本明細書に導入する。採用する量および投与法は、ＰＤＲおよび／または上記特許に示される通りである。
使用する本発明の式Ｉの化合物と低脂血剤（存在の場合）の重量比は、約５００：１〜１：５００、好ましくは約１００：１〜１：１００の範囲内となるように選定する。
投与量は、患者の年令、体重および状態、並びに投与ルート、剤形、生活規制および所望結果に従って、注意して調整しなければならない。
【００７７】
低脂血剤の用量決定および配合は、上述の種々の特許および出願に開示の通りである。
適用できる場合に使用される他の低脂血剤の用量決定および配合は、最新版のＰＤＲに記載の通りである。
経口投与の場合、ＭＴＰインヒビターを約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ範囲内の量で、１日１回または２〜４回に分けて用いることにより、満足な結果が得られる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、１日１回または２〜４回に分けて、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約２〜４００ｍｇ、より好ましくは約５〜２５０ｍｇの量で、ＭＴＰインヒビターを含有する。
【００７８】
経口投与の場合、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビター、たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンをＰＤＲに示される用量で、たとえば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜２００ｍｇの範囲内の量で用いることにより、満足な結果が得られる。
スクアレンシンセターゼ・インヒビターは、約１０〜２０００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇ範囲内の用量で使用されてよい。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約５〜８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜４０ｍｇの量のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ・インヒビターを含有する。
【００７９】
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、約１０〜５００ｍｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇの量のスクアレンシンセターゼ・インヒビターを含有する。
また他の低脂血剤は、リポキシゲナーゼ・インヒビターであってもよく、たとえば１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）インヒビターを含むリポキシゲナーゼ・インヒビター（ＷＯ９７／１２６１５に開示のベンズイミダゾール誘導体など）、ＷＯ９７／１２６１３に開示の１５−ＬＯインヒビター、ＷＯ９６／３８１４４に開示のイソチアゾロン化合物、およびＳendobryらの「Ｂrit．Ｊ．Ｐharmacology」（１２０、１１９９−１２０６、１９９７年），“重要な抗酸化薬特性を欠く高選択的１５−リポキシゲナーゼ・インヒビターによる、ラビットにおける食餌−誘発アテローム硬化の減衰”、およびＣornicelliらの「Ｃurrent  Ｐharmaceutical  Ｄesign」（５、１１−２０、１９９９年），“１５−リポキシゲナーゼおよびその抑制：血管疾患の新規治療標的”に開示の１５−ＬＯインヒビターが挙げられる。
【００８０】
式Ｉの化合物と低脂血剤は共に、同一の経口投与剤形で、または同時に投与される別々の経口投与剤形で使用されてよい。
上記組成物は、上記投与剤形にて１日１回の単一または２〜４回の分割用量で投与されてよい。患者への投与は、低用量コンビネーションで開始し、次いで徐々に高用量コンビネーションに増すことが推奨される。
好ましい低脂血剤は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである。
【００８１】
必要に応じて式ＩのａＰ２インヒビターと共に使用しうる他種の治療剤は、ベータ３アドレナリン作用アゴニストを含む抗肥満剤、リパーゼ・インヒビター、セロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビター、甲状レセプタ・ベータ薬物および／または食欲抑制剤の１、２、３種またはそれ以上であってよい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるベータ３アドレナリン作用アゴニストは、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）もしくはＣＰ３３１６４８（Ｐfizer）またはＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５４１２０４、５７７０６１５、５４９１１３４、５７７６９８３および５４８８０６４に開示の他の公知のベータ３アゴニストであってよく、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５およびＣＰ３３１６４８が好ましい。
【００８２】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるリパーゼ・インヒビターは、オルリスタット（orlistat）またはＡＴＬ−９６２（Ａlizyme）であってよく、オルリスタットが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるセロトニン（およびドパミン）再摂取インヒビターは、シブトラミン（sibutramine）、トピラメート（topiramate）（ジョンソン・アンド・ジョンソン）またはアキソキン（axokine）（Ｒegeneron）であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【００８３】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる甲状レセプタ・ベータ化合物は、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃal  ＳＦ）ＷＯ９９／００３５３（ＫaroＢio）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫaroＢio）に開示の甲状レセプタ・リガンドであってよく、ＫaroＢio出願の化合物が好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる食欲抑制剤は、デキサンフェタミン（dexamphetamine）、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールであってよく、デキサンフェタミンが好ましい。
【００８４】
上記の各種抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同じ投与剤形または異なる投与剤形で、当該分野もしくはＰＤＲで一般公知の用量決定および生活規制にて使用されてよい。
必要に応じて式ＩのａＰ２インヒビターと共に使用しうる他種の治療剤は、抗高血圧剤の１、２、３種またはそれ以上であってよく、たとえばＡＣＥインヒビター、血管ペプチダーゼ・インヒビター、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、カルシウムチャネル・ブロッカー、カリウムチャネル・オープナー、アルファ−ブロッカー、ベータブロッカー、中枢作用アルファアゴニストおよび／または利尿薬が挙げられる。
【００８５】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるＡＣＥインヒビターは、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリラト（enalaprilat）、モエキシプリル（moexipril）、トラノラプリル、ペリンドプリル、セラノプリル、ゾフェノプリルまたはセタプリルであってよい。
好ましいＡＣＥインヒビターは、カプトプリル、並びにホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよびモエキシプリルである。
【００８６】
必要に応じて式ＩのａＰ２インヒビターと共に使用しうる血管ペプチダーゼ・インヒビター（ＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターとしても公知）は、オマパトリラト（omapatrilat）（最も好ましい）および［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ＢＭＳ１８９９２１、これも好ましい）、並びにＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３６２７２７、５３６６９７３、５２２５４０１、４７２２８１０、５２２３５１６、４７４９６８８、５５０４０８０、５５５２３９７、５６１２３５９、５５２５７２３、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０５９９４４４、０４８１５２２、０５９９４４４、０５９５６１０、０５３４３６３Ａ２、５３４３９６および５３４４９２、および０６２９６２７Ａ２に開示のものであってよい。
【００８７】
上記特許／特許出願で好ましいとされているＮＥＰ／ＡＣＥインヒビターが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるアンギオテンシンＩＩレセプタ・アンタゴニスト（また本明細書でアンギオテンシンＩＩアンタゴニストまたはＡＩＩアンタゴニストとも称する）は、アーベサータン（irbesartan）、ロサータン（losartan）、バルサータン（valsartan）、カンデサータン（candesartan）、テルミサータン（telmisartan）、タソサータン(tasosartan)および／またはエプロサータン（eprosartan）であってよく、アーベサータンまたはロサータンが好ましい。
【００８８】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるカルシウムチャネル・ブロッカー（カルシウムアンタゴニストとも称する）は、アンロジピン（amlodipine）、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、フェルドジピン、ニソルジピン（nisoldipine）、イスラジピン（isradipine）および／またはニカルジピン（nicardipine）であってよく、アンロジピン、ジルチアゼム、ベラパミルおよびニフェジピンが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるアルファ−ブロッカーは、テラゾシン、ドキサゾシン（doxazosin）またはプラゾシン（prazosin）であってよく、これらは全て好ましい。
【００８９】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるベータ−ブロッカーは、ナドロール、アテノロール、プロプラノロール、メトプロロール、カルベジオール（carvediol）またはソタロールであってよく、アテノロールおよびナドロールが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうるカリウムチャネル・オープナーは、ミノキシジルであってよい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる中枢作用αアゴニスト抗高血圧剤は、クロニジンまたはグアンファシン（guanfacine）であってよく、クロニジンが好ましい。
【００９０】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる利尿薬は、ヒドロクロロチアジド、トラセミド（torasemide）、フロセミド、スピロノラクトンおよび／またはインダパミドであってよく、ヒドロクロロチアジドおよびフロセミドが好ましい。
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる抗血小板剤（また血小板凝集インヒビターとしても公知）は、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ（abciximab）、チロフィバン（tirofiban）、エプチフィバチド（eptifibatide）、アナグレリド（anagrelide）および／またはイフエトロバン（ifetroban）であってよく、アスピリンおよびクロピドグレルが好ましい。
【００９１】
必要に応じて式Ｉの化合物と組合せて使用しうる抗感染剤は、クラミジア属感染症に対して有効な抗感染剤であってよく、たとえばアジトロマイシン（azithromycin）、ガチフロキサシン（gatifloxacin）、シプロフロキサシン、レボフロキサシン（levofloxacin）およびトロバフロキサシン（trovafloxacin）が挙げられ、アジトロマイシンおよびガチフロキサシンが好ましい。
上記の各種抗高血圧剤、抗血小板剤および抗感染剤は、式Ｉの化合物と同じ投与剤形または異なる投与剤形で、当該分野もしくはＰＤＲで一般公知の用量決定および生活規制に使用されてよい。
【００９２】
本発明の方法の実施に際し、式Ｉの化合物を、別の治療剤を伴ないまたは伴なわずに、医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に含有する医薬組成物が使用される。該医薬組成物は、慣用の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤と、所望投与の方式に適した種類の医薬用添加成分を用いて配合することができる。
【００９３】
かかる配合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳動物種に対し経口ルートで、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤もしは粉剤の形状で投与、または注射可能製剤の形状で非経口ルートにより投与することができる。成体の場合の用量は、２０〜２０００ｍｇ／日が好ましく、１日１回の単一用量または２〜４回の分割用量で投与できる。
【００９４】
経口投与用の代表的カプセル剤は、式Ｉの化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物を６０メッシュ篩に通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルにパックする。
代表的注射可能製剤は、２５０ｍｇの式Ｉの化合物を無菌状態でバイアルに入れ、無菌状態で凍結乾燥し、シールする。使用に当り、バイアルの内容物を２ｍＬの生理的食塩水と混合して、注射可能製剤を製造する。
【００９５】
本発明化合物のａＰ２インヒビター活性は、該インヒビターによるａＰ２からの蛍光基質の置換によってａＰ２の抑制の増強を測定する、インビトロアッセイ・システムの使用によって、判定しうる。本発明のａＰ２インヒビターの抑制定数（Ｋｉ値）は、下記の方法で測定しうる。
【００９６】
精製した組換え型ヒトａＰ２たん白の産生：
組換え型ヒトａＰ２たん白を、標準組換えＤＮＡ技法で産生する。代表的ケースにおいて、標準長さのヒトａＰ２ｃＤＮＡを含有するｐＥＴ１１ａベクターで形質転換したＥ．coli菌株ＢＬ２１（Ｄ５３）において、異種発現によって、ａＰ２を産生する［Ｂaxa  Ｃ．Ａ．、Ｓha  Ｒ．Ｓ．、Ｂuelt  Ｍ．Ｋ．、Ｓmith  Ａ．Ｊ．、Ｍatarese  Ｖ．、Ｃhinander  Ｌ．Ｌ．、Ｂoundy  Ｋ．L．および  Ｂernlohr  Ｄ．Ａ．の「Ｂiochemistry」（２８：８６８３−８６９０、１９８９年），“ヒト脂肪細胞脂質−結合たん白：たん白の精製およびその相補性ＤＮＡのクローニング”およびＸｕ  Ｚ．、Ｂuelt  Ｍ．Ｋ．、Ｂanaszak  Ｌ．Ｊ．およびＢernlohr  Ｄ．Ａ．の「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６６：１４３６７−１４３７０、１９９１年），“脂肪細胞脂質結合たん白の発現、精製および結晶化”］。
【００９７】
Ｅ．ＣoliからのａＰ２の精製を、Ｘｕの記載に準じ行って、分子量〜１４６００ダルトンで内因性脂肪酸が無い、本質的均質なａＰ２たん白を得る。精製したａＰ２は、たん白１モル当り１モル以下の遊離脂肪酸を結合することができる。組換え型ａＰ２たん白の結合および構造特性は以前に、脂肪組織から単離したａＰ２たん白と同一であることが示された。
【００９８】
ａＰ２インヒビターのインビトロアッセイ：
組換え型ａＰ２たん白およびアッセイ基質として１，８−アニリノナフタレン−スルホン酸（１，８−ＡＮＳ）を用い、均質蛍光−ベース競合アッセイにおいて、ａＰ２のインヒビターを評価する。この競合アッセイは、以前に記載の一般化された手順から順応させた［Ｋane  Ｃ．Ｄ．およびＢernlohr  Ｄ．Ａ．の「Ａnal．Ｂiochem．」（２３３：１９−２０４、１９９６年），“１−アニリノ−８−スルホン酸の置換を用いる細胞内脂質−結合たん白の単純アッセイ”、およびＫurian  Ｅ．、Ｋirk  Ｗ．Ｒ．およびＰrendergast  Ｆ．Ｇ．の「Ｂiochemistry」（３５、３８６５−３８７４、１９９６年），“ｒ−ラット腸管脂肪酸結合たん白の場合の脂肪酸の親和力”］。
【００９９】
この方法は、ａＰ２の脂肪酸結合部位への結合に際し１，８−ＡＮＳの蛍光量子収量の増加に左右される。アッセイは、評価される化合物のインヒビター結合定数（Ｋｉ）を算出するため、適当濃度のインヒビター、１，８−ＡＮＳおよびａＰ２たん白を用いて行なう。Ｋｉ算出は、Ｋurianが記載した解離定数の算出の場合の手順に基づく。Ｋｉ値が低くなれば、ａＰ２に結合する化合物の親和力が高くなることを示す。
【０１００】
本明細書記載のインヒビターに対し行なったアッセイにおいて、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ７．０）中のａＰ２（５μＭ）溶液の一連のアリコートを、等モル濃度の試験化合物と混合した後、一連の濃度を高めた１，８−ＡＮＳ（０〜５μＭ）を加える。アッセイは典型例として、９６−ウェル（well）プレート・フォーマットにて、ロボット器具手段（パッカード・マルチプローブ１０４）を用い試薬を添加して行なう。
【０１０１】
各試験の蛍光値は、励起波長３６０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍを用い、Ｃytofluor−４０００マルチ−ウェル蛍光プレート読取り装置を用いるか、あるいは他の適当な分光蛍光計を用いて決定する。アッセイのための調製において、初めに試験化合物をジメチルスルホキシド中１０ｍＭに調製する。次の希釈およびアッセイ添加の全ては、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ７．０）中で行なう。
【０１０２】
インヒビター−ａＰ２複合体のＸ線結晶学は、当業者により現代の生物物理学方法論および市販の器具手段を用いて行なうことができる。このような結晶学データを用いることにより、本発明で用いる化合物がａＰ２の抑制に必要な構造要件を具体化しているかどうかを終局的に判定することができる。このようなＸ線結晶学判定の一例を、以下に示す。
【０１０３】
ａＰ２とインヒビターの複合体の結晶を一般的に、ハンギング・ドロップ（hanging  drop）法で生長させる。８．３ｍｇ／ｍＬのａＰ２を予め、１〜５ｍＭのインヒビター／０．１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１％ｗ／ｖＤＭＳＯで４時間にわたって平衡させる。平衡たん白と溜め溶液を１：１比で含有する２μＬ滴を、プラスチックカバースリップ（cover  slips）に浮遊させ、次いで２．６〜３．０Ｍ硫酸アンモニウム／０．１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）を含有する１ｍＬ溜めに対して平衡させる。結晶はたとえば２−３日で現われ、２週間以内で最高大きさに到達する。データは概して、リガク（Ｒigaku）回転アノードおよびブルカー（Ｂruker）マルチワイヤ領域検出器のＲ−軸ＩＩイメージ・プレート検出器を用い、単フラッシュ−凍結クリスタル（オックスフォード・クリオシステムズ）に集める。
【０１０４】
ａＰ２結晶からの回折は、優れている。回折は首尾一貫して、２．０Å分解能より良好に、たびたび１．５Å分解能を越えるように観察される。データは、ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（Ｒ−軸ＩＩデータ）またはＸengen（Ｂrukerデータ）で処理する。構造改善（refinement）のためＸＰＬＯＲを用い、次いで分子モデリング・パッケージＣＨＡＩＮを用いてモデル・ビルディングを行なう。改善の一ラウンド後、Ｆｏ−Ｆｃ地図の検査は一般に、インヒビターのａＰ２結合キャビティへの容易なビルディングを可能ならしめる。電子密度地図またはＲ−フリーにもはや改良が見られなくなるまで、フィッティングと改善の反復を続ける。
【０１０５】
次に挙げる実施例は、本発明の具体例を示し、特許請求の範囲の技術的範囲を制限するものではない。実施例の化合物は、実施例と該化合物が製造される工程で識別するか（たとえば、“１Ａ”は実施例１の工程Ａの標記化合物を意味する）、または該化合物が実施例の標記化合物である場合のみ実施例で識別する(たとえば、“４”は実施例４の標記化合物を意味する）。
【０１０６】
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｃalc＝計算値
ＤｉＢＡｌ＝ジイソブチルアルミニウム・ヒドリド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
Ｆｎｄ＝実測値
ｈ＝時間
【０１０７】
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド
Ｍｅ＝メチル
Ｍｓ＝メシル＝メタンスルホニル
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐｈ＝フェニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
【０１０８】
実施例１
５−（４−ブロモフェニル）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジン酢酸
【化２８】
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Ａ．１，６−ジヒドロ−５−ヨード−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル
【化２９】
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【０１０９】
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のエチル・５−カルボキシ−２−ピリドン（１２．５４ｇ、７５．０ミリモル）の溶液に窒素下室温にて、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１６．８８ｇ、７５．０ミリモル）を加える。反応混合物を１８ｈ加熱還流し、冷却し、これを水（９００ｍＬ）に注ぐ。得られる固体を集め、温ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１９、１２００ｍＬ）に溶解し、５％チオ硫酸ナトリウム／塩水溶液で１回洗う。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発する。得られる固体をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）にスラリー化し、次いでヘキサン（６００ｍＬ）を加える。濾過を行って、標記化合物を白色固体で得る（１８．８３ｇ、収率８６％）。ＬＣ／ＭＳにより、所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+＝２９４］を得る。
【０１１０】
Ｂ．１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，６−ジヒドロ−５−ヨード−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル
【化３０】
2004536023.tif 000032
【０１１１】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１Ａ（１０．０ｇ、３４．１ミリモル）の溶液にアルゴン下室温にて、水素化ナトリウム（１．４８ｇ、６０％鉱油分散体、３７．０ミリモル）を、５分にわたって少しづつ加える。さらに１５分後、得られる明黄色溶液を、ヨウ化エチル・２，４−ジクロロフェニルメチル（１１．７２ｇ、４０．９ミリモル）で処理する。反応混合物を６０℃に１５分間加熱し、次いで室温まで冷却し、５％ＫＨＳＯ4溶液で反応を抑え、エーテルで２回抽出する。エーテル抽出物をコンバインし、水で２回、塩水で1回洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（１２．５×３０ｃｍカラム、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン＝４：１）で精製を行って、標記化合物を白色固体で得る（１５．１０ｇ、収率９８％）。ＬＣ／ＭＳにより、所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+＝４５２］を得る。
【０１１２】
Ｃ．５−（４−ブロモフェニル）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル
【化３１】
2004536023.tif 000033
【０１１３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１Ｂ（３．１５ｇ、７．０ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、４−ブロモフェニルボロン酸（１．５５ｇ、７．７ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフェン（１４５ｍｇ、０．５ミリモル）、トリエチルアミン（２．９５ｍＬ、２１．２ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）を加える。反応混合物をアルゴン流でパージし、次いで５５℃に３６ｈ、次いで７１℃に１８ｈ加温する。反応液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で反応を抑え、エーテルで３回抽出する。
【０１１４】
有機抽出物をコンバインし、水で３回、１０％クエン酸溶液および塩水でそれぞれ１回洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発する。残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー（５×１３ｃｍカラム、ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2＝１：２）で精製して、標記化合物を白色固体で得る（１．７４ｇ、収率５２％、ｍｐ１５２〜１５４℃）。ＬＣ／ＭＳにより、所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+＝４８０］を得る。
【０１１５】
Ｄ．５−（４−ブロモフェニル）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸
【化３２】
2004536023.tif 000034
【０１１６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１Ｃ（１．７４ｇ、３．６２ミリモル）の溶液を、水酸化ナトリウム溶液（１．２Ｍ、５ｍＬ、６ミリモル）で処理する。反応混合物を３ｈ加熱還流し、冷却し、蒸発して有機溶媒を除く。水性残渣を５％ＫＨＳＯ4溶液でｐＨ２に調整する。得られる沈澱物を集め、水で洗い、減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（１．６３ｇ、収率９９％、ｍｐ１３７〜１３９℃）。ＬＣ／ＭＳにより、所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+＝４５２］を得る。
【０１１７】
Ｅ．３−（４−ブロモフェニル）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化３３】
2004536023.tif 000035
【０１１８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１Ｄ（２．７０７ｇ、６．１６ミリモル）およびトリメチルボレート（２．２ｍＬ、１９ミリモル）の溶液にアルゴン下室温にて、ボラン・ジメチルスルフィド複合体（１０Ｍ、０．６０ｍＬ、６ミリモル）を、温度を２５℃以下に保持できる速度で加える。２４ｈ後、ＭｅＯＨで反応を抑え、１ｈ撹拌する。反応混合物を蒸発し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発し、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２５ｃｍカラム、Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2＝７：９３）で精製して、標記化合物を白色固体で得る（１．４２ｇ、収率５２％）。ＬＣ／ＭＳにより、所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+＝４３８］を得る。
【０１１９】
Ｆ．５−（ブロモメチル）−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２（１Ｈ）−ピリジノン
【化３４】
2004536023.tif 000036
【０１２０】
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の１Ｅ（６６６ｍｇ、１．５１ミリモル）の溶液にＮ2下室温にて、ＰＢｒ3溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ、０．９３ｍＬ、０．９３ミリモル）を加える。１８ｈ後、ＮａＨＣＯ3溶液で反応を抑え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して標記化合物をワックス状白色固体で得る（７５４ｍｇ、収率９９％）。この化合物は不安定で、直ちに次の反応に用いた。
【０１２１】
Ｇ．５−（４−ブロモフェニル）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンアセトニトリル
【化３５】
2004536023.tif 000037
【０１２２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１Ｆ（５００ｍｇ、１．０ミリモル）の撹拌溶液にＮ2下室温にて、シアン化カリウム（１３０ｍｇ、２．０ミリモル）を加える。反応液を５０℃で加熱する。５分後、反応液を冷却し、水で反応を抑える。、得られる固体を集め、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×１５ｃｍカラム、エーテル／ＣＨ2Ｃｌ2＝１：７９）で精製して、標記化合物を白色泡状物で得る（２１０ｍｇ、収率４８％）。ＬＣ／ＭＳにより、所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+＝４４７］を得る。
【０１２３】
Ｈ．５−（４−ブロモフェニル）−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジン酢酸
【化３６】
2004536023.tif 000038
【０１２４】
ＴＦＡ／濃塩酸（１：１、４ｍＬ）中の１Ｇ（１７５ｍｇ、０．４ミリモル）の撹拌溶液を、加熱還流する。１４ｈ後、反応混合物を室温まで冷却し、蒸発乾固する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（２．５×２０ｃｍカラム、ＥｔＯＡｃ）で精製して、標記化合物を黄褐色固体で得る（１６８ｍｇ、収率８９％）。ＬＣ／ＭＳにより、所望化合物の正しい分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+＝４６６］を得る。
【国際公開パンフレット】
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2004536023.tif 000044
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【国際調査報告】
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2004536023.tif 000096
2004536023.tif 000097