(57)【要約】本発明は、組成物、薬学的組成物、治療的組合せ、キットならびに、（ａ）少なくとも１つ（１つ以上）のステロール吸収インヒビター（例えば、置換アゼチジノンステロール吸収インヒビターまたは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビター（詳細は以下に考察される）が挙げられるが、これらに限定されない）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ；および（ｂ）ステロール吸収インヒビター（構成成分（ａ））とは異なる、少なくとも１つ（１つ以上）の心臓血管薬剤を含むこれらを用いる処置の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、以下：
（ａ）少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ；および
（ｂ）少なくとも１つのステロール吸収インヒビターと異なる、心血管状態を処置するための少なくとも１つの心血管薬剤、
を含有する、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記少なくとも１つのステロールインヒビターは、式（Ｉ）：
【化１】
2004517919.tif 000064
もしくはこの異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物またはこの異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（Ｉ）の化合物またはこの異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表され、
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４置換されたアリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換されたアリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され、；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され、；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択され；ただし、ｑおよびｒの少なくとも一方は、１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；ただしｐが０でありｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換された低級アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換された低級アルキルである、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、ここで前記ステロール吸収インヒビターは、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2004517919.tif 000065
あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表される、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターは、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004517919.tif 000066
もしくはその異性体、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換されたアリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４置換されたアリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換されたアリールであり；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換された低級アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換された低級アルキルである、組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の組成物であり、ここで、前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターは、式（ＩＶ）：
【化４】
2004517919.tif 000067
またはその異性体、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで上記式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ２置換されたヘテロアリール、Ｒ２置換されたベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２置換されたベンゾ縮合へテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３置換されたアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換されたアリールであり；
Ｑは、結合であるかまたは、アゼチジノンの３位の環炭素とともにスピロ基
【化５】
2004517919.tif 000068
を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここでｑは、２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＧは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅとｒの合計は１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆとｇの合計が１〜６である；
からなる群から選択され；
Ｒ５は、以下：
【化６】
2004517919.tif 000069
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択されるか；あるいはＲ５は隣接するＲ６と一緒になるか、またはＲ５は隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただし、その両方は０ではなく；ただし、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；ただし、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ただしａが２または３である場合、Ｒ６は、同じであるかまたは異なり得、そしてただし、ｂが２または３である場合、Ｒ７は、同じであるかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた以下：
【化７】
2004517919.tif 000070
から選択され得；
ここでＭは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；あるいはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも一方は、１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計が１〜６であり；ただし、ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そしてただし、ｐが０であり、ｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計が１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７置換されたアリール、Ｒ１７置換されたベンジル、Ｒ１７置換されたベンジルオキシ、Ｒ１７置換されたアリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義される通りであるか、または＝Ｏもしくは
【化８】
2004517919.tif 000071
であり；そして、ここで、Ｒ２は、置換可能な環窒素上の置換基であり、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化９】
2004517919.tif 000072
であり；ここでＪは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７置換されたアリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターは、式（Ｖ）：
【化１０】
2004517919.tif 000073
またはその異性体、あるいは式（Ｖ）の化合物またはその異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（Ｖ）の化合物またはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換されたアリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換されたアリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−およびーＣ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールであるか；あるいはＲおよびＲ１は、一緒になって＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して０、１、２、３、４または５であり；ただし、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換された低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換された低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である、
組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターが式（ＶＩ）：
【化１１】
2004517919.tif 000074
もしくはその異性体、あるいは式（ＶＩ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（ＶＩ）の化合物もしくはその異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで：
Ｒ１が、
【化１２】
2004517919.tif 000075
であり；
Ｒ２およびＲ３が、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から独立して選択されるか；またはＲ１は隣接するＲ２と一緒になるか、もしくはＲ１は隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖが、独立して０、１、２または３であり（ただし両方とも０ではない）；ただし、Ｒ２が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；ただし、Ｒ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；ただし、ｖが、２または３である場合、Ｒ２は同じであっても、異なってもよく；そして、ただしｕが、２または３である場合、Ｒ３は、同じであっても、異なってもよく；
Ｒ４が、以下：
Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−（ここで、ｍは、０、１、２、３、４もしくは５である）；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５もしくは６である）；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４もしくは５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５である（ただし、ｅとｒとの合計は、０、１、２、３、４、５もしくは６である））；
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−（ここで、Ｚは、上記のように定義され、そしてここで、ｔは、０、１、２または３である（ただし、ｔとアルケニレン鎖における炭素原子との数の合計は、２、３、４、５もしくは６である））；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４もしくは５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５である（ただし、ｆとｇとの合計は、１、２、３、４、５もしくは６である））；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、または
Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（ここで、Ｖおよびｔは、上記で定義されるとおりである（ただし、ｔとアルケニレン鎖における炭素原子の数の合計は、２、３、４、５もしくは６である））；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−（ここで、ＺおよびＶは、上記で定義されるとおりであり、そして、ａ、ｂおよびｄは、独立して０、１、２、３、４、５もしくは６である（ただし、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５もしくは６である））；
またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、Ｔは、３〜６炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５もしくは６である）から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒に基
【化１３】
2004517919.tif 000076
を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ置換ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択される）ならびに窒素含有ヘテロアリール、これらのＮ−酸化物、または
【化１４】
2004517919.tif 000077
から選択され；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル、低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および環炭素原子の置換のための
【化１５】
2004517919.tif 000078
からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、そして、
置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換体は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される、置換基であり；
Ｒ７が、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９が、Ｈまたは低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０が、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１が、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２が、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１６】
2004517919.tif 000079
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３が、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、ＨおよびＷについて定義された基からなる群から独立して選択されるか；またはＲ１５が、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７が、結合する隣接の炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９が、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１が、フェニル、Ｗ置換フェニル、ナフチル、Ｗ置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピル（ここで、ヘテロアリールは、上記で定義されるとおりである）からなる群から独立して選択される、
組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターが、式（ＶＩＩＡ）もしくは（ＶＩＩＢ）：
【化１７】
2004517919.tif 000080
もしくはこれらの異性体、または式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物もしくはこれらの異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは式（ＶＩＩＢ）の化合物もしくはこれらの異性体、塩もしくはその溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで、式（ＶＩＩＡ）および式（ＶＩＩＢ）において：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−（ＣＨ２）ｐ−であり（ここで、ｐは、０、１または２である）；
Ｂは、
【化１８】
2004517919.tif 000081
であり、
Ｂ'は、
【化１９】
2004517919.tif 000082
であり、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｑ−であり（ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４である）；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり（ここで、該アルキルは直鎖もしくは分枝鎖であり、飽和かもしくは１つ以上の二重結合を含む）であり；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル（直鎖もしくは分枝鎖であり、飽和かもしくは１つ以上の二重結合を含む）、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、ｒは、０、１、２または３である）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１'、Ｒ２'およびＲ３'は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、二低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、
【化２０】
2004517919.tif 000083
であり（ここで、ｎは、０、１、２または３である）；
Ｒ５は、低級アルキルであり；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニル（ここで、置換基が、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよび二低級アルキルアミノからなる基から独立して選択される１〜３の群である）である、
組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物であって、ここで前記少なくとも１つのステロール吸収インヒビターが、式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2004517919.tif 000084
もしくはその異性体、または式（ＶＩＩＩ）の化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（ＶＩＩＩ）の化合物もしくはその異性体、塩もしくはその溶媒和物のプロドラッグによって表され、ここで、上記の式（ＶＩＩＩ）において、
Ｒ２６は、ＨもしくはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、
【化２２】
2004517919.tif 000085
からなる群から独立して選択され、（ただし、Ｒ２６が、ＨもしくはＯＨである場合、ＧはＨでない）；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、およびＲ３２置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル（ｉｏｓｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換体から独立して選択されるか；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１、これが結合している窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位環炭素と一緒になって、スピロ基
【化２３】
2004517919.tif 000086
を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは、２〜６である（ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得る））；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−、または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５である（ただし、ｅとｒとの合計は、１〜６である））；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、そしてｇは０〜５である（ただしｆとｇとの合計は１〜６である））；
からなる群から選択され；
Ｒ１２は、
【化２４】
2004517919.tif 000087
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から独立して選択されるか；またはＲ１２は隣接するＲ１３と一緒になってか、もしくはＲ１２は隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して０、１、２または３であり（ただし両方ともが０ではない）；
ただし、Ｒ１３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
ただし、Ｒ１４が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
ただし、ａが２または３である場合、Ｒ１３は同じであっても、異なってもよく；そして
ただし、ｂが２または３である場合、Ｒ１４は同じであっても、異なってもよく；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、
【化２５】
2004517919.tif 000088
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ−（ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６が、一緒に＝Ｏであるか、またはＲ１７およびＲ１８が、一緒に＝Ｏであり；
ｄは１、２、または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つが１である場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；
ただし、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；そしてただし、ｐが０であり、そして、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して１〜５であり（ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である）；
そしてＱが結合であり、かつＲ１が、
【化２６】
2004517919.tif 000089
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、またはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の組成物であって、式（ＩＸ）：
【化２７】
2004517919.tif 000090
によって示される少なくとも１つの前記ステロール吸収インヒビターもしくはその異性体、または式（ＩＸ）の該化合物もしくはその異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＸ）の該化合物もしくはその該異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであって、上記式（ＩＸ）において、
Ｒ２６が、以下：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素および
ｄ）塩素
からなる群より選択され、
Ｒ１が、以下：
【化２８】
2004517919.tif 000091
からなる群より選択され、
Ｒ、ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群より選択され；
Ｗが、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ６が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａが、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より選択され；
Ｒ３０が、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１が、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔが、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２が、独立して、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より選択される、１〜３個の置換基から独立して選択され；あるいはＲ３２が、共有結合およびＲ３１であり、Ｒ３１が結合される窒素およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルもしくはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルもしくはモリホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール；ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり；
Ａｒ２が、アリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑが、−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは２〜６である）であるか、または前記アゼチジノンの前記３−位の環炭素と共に、前記スピロ基：
【化２９】
2004517919.tif 000092
を形成し；
Ｒ１２が、以下：
【化３０】
2004517919.tif 000093
であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−から選択されるか；またはＲ１２は隣接するＲ１３と一緒になってか、もしくはＲ１２が隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂが、独立して、０，１，２または３であり、ａおよびｂの両方が０でなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、該Ｒ１３は同一または異なり得り；そしてｂが２または３である場合、該Ｒ１４は同一または異なり得る；
Ｒ１０およびＲ１１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される、１〜３個の置換基からなる群より独立して選択され；
Ｒ１９およびＲ２０が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より選択される、１〜３個の独立した基であり；そして
Ｒ２５が、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、
組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の組成物であって、血管状態を処置するための少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、チャネルブロッカー、アドレナリンブロッカー、アドレナリン興奮薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、抗高血圧症薬剤、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、抗狭心症薬剤、冠状血管拡張薬、利尿薬およびそれらの組合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、アドレナリンブロッカーである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、前記アドレナリンブロッカーが、塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフゾシンおよびそれらの組合わせからなる群より選択される、α−レセプターインヒビターである、組成物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の組成物であって、前記アドレナリンブロッカーが、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エクサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベータキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロールおよびそれらの組合わせからなる群より選択される、β−レセプターインヒビターである、組成物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の組成物であって、前記アドレナリンブロッカーが、ブレチリウムトシレート、ジヒドロエルゴタミンメシレート、フェントラミンメシレート、酒石酸ソリペルチン、塩酸ゾレルチン、カルベジロール、塩酸ラベタロールおよびそれらの組合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、カルシウムチャネルブロッカーである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物であって、前記カルシウムチャネルブロッカーが、マレイン酸クレンチアゼム、アムロジピンベシレート、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォステジルおよびそれらの組合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物であって、前記アンギオテンシン変換酵素インヒビターが、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、塩酸デラプリル、フォシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ペリンドプリルエルブミンおよびそれらの組合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項２０】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、アドレナリン興奮薬である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物であって、前記アドレナリン興奮薬が、クロロチアジドおよびメチルドパの組合わせ産物、メチルドパヒドロクロロチアジドおよびメチルドパ、塩酸クロニジン、クロニジンの組合わせ産物、クロルタリドンおよび塩酸クロニジン、塩酸グアンファシンの該組合わせ産物、ならびにそれらの組合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、抗高血圧症薬剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組成物であって、前記抗高血圧症薬剤が、アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾシンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンザミン、塩酸プラゾシン、ピリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、アムロジピンベシレート、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロールおよびそれらの組合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項２４】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストが、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタンおよびそれらの組合わせからなる群より選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、抗狭心症薬剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物であって、前記抗狭心症薬剤が、アムロジピンベシレート、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼット、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、ピリミドロール、塩酸ラノラジン、トシフェン、塩酸ベラパミルおよびそれらの組合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、冠状血管拡張薬である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、前記冠状血管拡張薬が、フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、エリスリチルテトラニトレート、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、プロパチルニトレート、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミルおよびそれらの組合わせからなる群より選択される、組成物。
【請求項３０】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、利尿薬である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の組成物であって、前記利尿薬が、ヒドロクロロチアジドおよびスピロノラクトンの組合わせ産物、ならびにヒドロクロロチアジドおよびトリアムテレンの組合わせ産物、からなる群より選択される、組成物。
【請求項３２】
少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、塩酸ラベタロールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の組成物であって、血管状態を処置するための少なくとも１つの前記心臓血管薬剤が、１日あたり約５０〜約３０００ミリグラムまでの範囲の量の心臓血管薬剤を哺乳動物に対して投与される、組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の組成物であって、少なくとも１つの前記ステロール吸収インヒビターが、１日あたり約０．１〜約１０００ミリグラムまでの範囲の量のステロール吸収インヒビターを哺乳動物に対して投与される、組成物。
【請求項３５】
少なくとも１つのコレステロール生合成インヒビターをさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
少なくとも１つの前記コレステロール生合成インヒビターが、少なくとも１つのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含有する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の組成物であって、少なくとも１つの前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン、セリバスタチンおよびそれらの混合物を含有する、組成物。
【請求項３８】
少なくとも１つの前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、シンバスタチンを含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
少なくとも１つの胆汁酸金属イオン封鎖剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４０】
少なくとも１つのアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼインヒビターをさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４１】
プロブコールまたはその誘導体をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４２】
少なくとも１つの低比重リポタンパク質レセプターアクチベーターをさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４３】
少なくとも１つのω３脂肪酸をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４４】
少なくとも１つの天然水溶性繊維をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４５】
少なくとも１つの抗酸化薬またはビタミンをさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４６】
哺乳動物の血管状態、肥満症、糖尿病もしくは血漿中のステロールの濃度低下の処置または予防のための薬学的組成物であって、該組成物が、請求項１に記載の組成物の治療的有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項４７】
哺乳動物の血管状態、糖尿病、肥満症もしくは血漿中のステロールの濃度低下を処置または予防するための方法であって、該方法が、このような処置を必要とする哺乳動物に対して：
（ａ）有効量の少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも１つの該ステロール吸収インヒビターもしくはその塩またはそれらの溶媒和物のプロドラッグ；および
（ｂ）該ステロール吸収インヒビターと異なる、有効量の少なくとも１つの心臓血管薬剤、
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
前記血管状態が高脂質血症である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
治療的組合せであって、該組合わせが、以下：
（ａ）第１の量の、少なくとも１つのステロール吸収インヒビターもしくはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは少なくとも１つの該ステロール吸収インヒビターもしくはその塩またはそれらの溶媒和物のプロドラッグ；および
（ｂ）少なくとも１つの該ステロール吸収インヒビターと異なる、第２の量の少なくとも１つの心臓血管薬剤、
を含有し、該第１の量および該第２の量が、血管状態、肥満症、糖尿病もしくは哺乳動物の血漿中のステロールの濃度低下の処置または予防のための治療的有効量を共に含有する、治療的組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、それぞれが本明細書中に参照として援用されている、２００１年９月２１日に出願された米国仮出願識別番号６０／３２３，８４２、２００１年１月２６日に出願された米国仮出願識別番号６０／２６４，３９６、２００１年１月２６日に出願された米国仮出願識別番号６０／２６４，６００、および２００１年１月２６日に出願された米国仮出願識別番号６０／２６４，２７５の優先権の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物におけるアテローム硬化症、冠状動脈疾患、および他の血管状態を処置するための方法、組成物、および特定の心臓血管系薬剤およびステロール吸収インヒビターを含む治療的組合せに関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
血管疾患は、細動脈および大動脈ならびに細静脈および大静脈、ならびに血流を含む、血管の全ての障害を広範に含む用語である。血管疾患の最も一般的な形態は、動脈硬化（動脈壁の肥厚および硬化に関連する状態）である。大血管の動脈硬化は、アテローム硬化症と呼ばれる。アテローム硬化症は、血管障害（例えば、冠状動脈疾患、大動脈瘤、下肢の動脈疾患および脳血管疾患）における優性な基礎的要素である。
【０００４】
動脈硬化に対する１つの主要な危険因子は、高血清コレステロールである。２２５〜２５０ｍｇ／ｄｌを越える総コレステロールレベルは、血管疾患（特に冠状動脈性心疾患）の危険性の顕著な上昇と相関する。
【０００５】
コレステロールエステルは、アテローム硬化性病変および動脈壁細胞でのコレステロールの主要な貯蔵形態の主要な構成成分である。コレステロールエステルの形成はまた、食餌性コレステロールの腸吸収での工程である。従って、コレステロールエステル形成の阻害および血清コレステロールの減少は、アテローム硬化性病変形成の進行を阻害し得、コレステロールエステルの動脈壁での蓄積を減少させ得、そして、食餌性コレステロールの腸吸収をブロックし得る。
【０００６】
哺乳動物および動物での全身コレステロールのホメオスタシスの調節は、食餌性コレステロールの調節、ならびにコレステロールの生合成、胆汁酸の生合成、およびコレステロールを含む血漿リポタンパク質の異化作用の調節に関与する。肝臓は、コレステロールの生合成および異化作用を担う主要な器官であり、そしてこの理由に起因して、血漿コレステロールレベルの主要な決定因子である。肝臓は、非常に低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）の合成および分泌部位であり、後にこのＶＬＤＬは循環中に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）に代謝される。ＬＤＬは、血漿中での主要なコレステロール輸送リポタンパク質であり、そしてそれらの濃度の増加は、増加したアテローム硬化症に相関する。コレステロールの腸吸収が減少した場合、どんな手段を用いても、より少ないコレステロールは、肝臓に送達される。この作用の結果は、肝臓のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）の産生の減少および主にＬＤＬとしての血漿コレステロールの肝臓クリアランスの増加である。従って、コレステロールの腸吸収の阻害の正味の効果は、血漿コレステロールレベルの減少である。
【０００７】
米国特許第５，７６７，１１５号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６６８，９９０号、同第５，６５６，６２４号および同第５，６８８，７８７号は、それぞれ、コレステロールの低下および／または哺乳動物の動脈壁でのコレステロールを含む病変形成の阻害に有用な、水酸基で置換されたアゼチジノン（ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅ）化合物、および置換β−ラクタム化合物を開示している。米国特許第５，８４６，９６６号および同第５，６６１，１４５号は、それぞれ、アテローム硬化症の予防または処置ならびに血漿コレステロールレベルの減少のための、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビターと組み合わせた、水酸基で置換されたアゼチジノン（ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅ）化合物または置換されたβ−ラクタム化合物を開示している。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ００／３８７２５は、フィブリン酸（ｆｉｂｒｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、ニコチン酸誘導体、ミクロソームのトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター、コレステロール吸収アンタゴニスト、フィトステロール、スタノール（ｓｔａｎｏｌ）、抗高血圧薬または胆汁酸金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）と組み合わせて、回腸胆汁酸輸送インヒビターまたはコレステロールエステル輸送タンパク質インヒビターを含む、心臓血管治療的組合せを開示する。
【０００９】
米国特許第５，６９８，５２７号は、コレステロール吸収インヒビターとして二糖類で置換されたエルゴスタノン（ｅｒｇｏｓｔａｎｏｎｅ）誘導体を開示し、この誘導体は、単独または特定の他のコレステロール低下剤と組み合わせて使用され、高コレステロール血症および関連障害の処置に有用である。
【００１０】
他の血管状態は、しばしば、アテローム硬化症に相関するコレステロールレベルと共存する。これらの状態としては、高血圧、狭心症および／または不整脈が挙げられ得る。例えば、男性と女性との両者における、アテローム硬化症、心臓血管疾患および脳血管疾患に対する危険因子としての血圧上昇の関連性は、多数の疫学的研究において、明らかにされている。
【００１１】
心臓血管薬剤（例えば、カルシウムチャネル遮断薬を含む）を用いた血圧低下の臨床試験は、初期のアテローム硬化性病変の処置において有益な効果を示している（例えば、Ｌｉｃｈｔｉｅｎ、Ｐ．Ｒ．ら：Ｌａｎｃｅｔ、３３５：１１０９−１１１３（１９９０）およびＷａｔｅｒｓ、Ｄ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８２：１９４０−１９５３（１９９０）を参照のこと）。Ｓｃｏｔｔ（ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ  ９９／１１２６０）は、アテローム硬化症および他の血管疾患の危険性の症状の処置に対する、ＨＭＧ  ＣｏＡ  還元酵素インヒビターの抗高血圧薬との併用を記載している。さらに、Ｅｇｏｎら（ＰＣＴ特許出願番号  ＷＯ  ９６／４０２５５）は、心臓血管疾患の処置に対する、抗高血圧薬（エプレレノン（ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ））とアンギオテンシンＩＩアンタゴニストとの併用療法を記載している。
【００１２】
血管疾患の処置における最近の改善にも関わらず、アテローム硬化症、他の血管疾患および血管疾患（例えば、高血圧、アテローム硬化症および高脂血症）に関連する状態に対する改良された組成物ならびに処置について、当該分野での必要性が残っている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、以下：
（ａ）少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ；および（ｂ）血管状態、糖尿病、肥満症の処置、および／または哺乳動物の血漿中のステロール濃度の低下のための、少なくとも１つのステロール吸収インヒビターとは異なる、少なくとも１つの心臓血管薬剤、
を含む組成物を提供する。
【００１４】
以下：（ａ）少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグの第一の量；および（ｂ）哺乳動物における血管状態を処置するための、少なくとも１つのステロール吸収インヒビターとは異なる、少なくとも１つの心臓血管薬剤の第二の量、
を含む治療的組合せがまた、提供され、ここで第一の量と第二の量とは共に、血管状態、糖尿病、肥満症の処置または予防、および／あるいは哺乳動物の血漿中のステロール濃度の低下のための、治療有効量を含む。
【００１５】
血管状態、肥満症、糖尿病の処置または予防、および／あるいは哺乳動物の血漿中のステロール濃度の低下のための、治療有効量の上記組成物または治療的組合せおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物もまた、提供される。
【００１６】
このような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の上記組成物または治療的組合せ物を投与する工程を包含する、血管状態、肥満症、糖尿病の処置または予防、あるいは哺乳動物の血漿中のステロール濃度の低下の方法もまた、提供される。
【００１７】
作業実施例中以外、または別に指示される場合、構成成分の含量、反応条件を表わし、そして後の明細書および特許請求の範囲において使用される全ての数は、用語「約」によって、全ての例において修飾されることが理解されるべきである。
【００１８】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、組成物、薬学的組成物、治療的組合せ、キットならびに、（ａ）少なくとも１つ（１つ以上）のステロール吸収インヒビター（例えば、置換アゼチジノンステロール吸収インヒビターまたは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビター（詳細は以下に考察される）が挙げられるが、これらに限定されない）、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは少なくとも１つのステロール吸収インヒビターまたはその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグ；および（ｂ）ステロール吸収インヒビター（構成成分（ａ））とは異なる、少なくとも１つ（１つ以上）の心臓血管薬剤を含むこれらを用いる処置の方法に関する。
【００１９】
本発明の組成物及び治療的組合せは、このような処置を必要とする哺乳動物に、血管状態（例えば、アテローム硬化症、高脂血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）が挙げられるが、これらに限定されない）、高血圧、血管炎症、狭心症、不整脈、発作、および糖尿病、肥満症を処置するため、ならびに／または血漿中のステロールレベルを低下させるための、治療有効量で投与され得る。この組成物および処置は、身体内での作用部位（例えば、哺乳動物またはヒトの血漿、肝臓または小腸内）とのこれらの化合物の接触を生ずる、任意の適切な方法により投与され得る。
【００２０】
本発明の血管状態、肥満症または糖尿病を処置するため、および／または血漿中のステロールのレベルを減少させるために使用され得る「心臓血管薬剤」は、本明細書中で使用される場合、異なったクラス（カルシウムチャネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシン−ＩＩレセプターアンタゴニスト、利尿剤、アドレナリン作用性遮断薬（β−アドレナリン作用性レセプター遮断薬およびα−アドレナリン作用性レセプター遮断薬を含む）、アドレナリン作用性刺激薬、冠動脈血管拡張薬、抗高血圧薬、利尿剤、抗狭心症薬およびそれらの組み合わせを含む）メンバーである。句「心臓血管薬剤」は、本明細書中で使用される場合、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含まない。上記に定義されるように、心臓血管薬剤は、以下で考察されるステロール吸収インヒビターと化学的または構造的に異なる。例えば、それらは、以下で考察されるステロール吸収インヒビターと比べて、１つ以上の異なる原子を含み、異なる原子の配列または異なる１つ以上の数の原子を有する。
【００２１】
有用な「アドレナリン作用性遮断薬」は、β−レセプターインヒビターおよび／またはα−レセプターインヒビターである化合物を含む。βレセプターインヒビターであるアドレナリン作用性遮断薬は、高血圧、狭心症、および心臓不整脈におけるカテコールアミンの心臓血管効果と拮抗する薬物のクラスを含む。β−アドレナリン作用性レセプター遮断薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ブノロール塩酸塩（１（２Ｈ）−ナフタレノン、５−［３−（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジヒドロ−，塩酸塩、ＣＡＳ  ＲＮ  ３１９６９−０５−８（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓから入手可能））；アセブトロール（±Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１メチルエチル）アミノ］プロポキシ］フェニル］−ブタンアミド、または（±）−３’−アセチル−４’−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］ブチラニリド（ｂｕｔｙｒａｎｉｌｉｄｅ））；アセブトロール塩酸塩（例えば、Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［１−メチル−エチル（ｅｔｈｙｌｅ））アミノ］プロポキシ］フェニル］−，一塩酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｏｃｈｌｏｒｉｄｅ），（±−；−３’−アセチル−４’−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］ブチラニリド  一塩酸塩（例えば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能なＳＥＣＴＲＡＬ（登録商標）カプセル剤））；アルプレノロール塩酸塩（２−プロパノール，１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（２−プロペニル）フェノキシ］−，塩酸塩、ＣＡＳ  ＲＮ  １３７０７−８８−５（オランダ国特許出願番号第６，６０５，６９２号を参照のこと））；アテノロール（例えば、ベンゼンアセトアミド  ４−［２’−ヒドロキシ−３’−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシ］−（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能なＴＥＮＯＲＭＩＮ（登録商標）Ｉ．Ｖ．（静脈内注射）））；カルテオロール塩酸塩（例えば、５−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（例えば、Ａｂｂｏｔｔから入手可能なＣａｒｔｒｏｌ（登録商標）Ｆｉｌｍｔａｂ（登録商標）錠剤））；セリプロロール塩酸塩（３−［３−アセチル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシル］フェニル］−１，１−ジエチル尿素一塩酸塩、ＣＡＳ  ＲＮ  ５７４７０−７８−７、また米国特許第４．０３４，００９号も参照のこと）；セタモロール塩酸塩（アセトアミド，２−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］−フェノキシ］−Ｎ−メチル−，一塩酸塩、ＣＡＳ  ＲＮ  ７７５９０−９５−５、また、米国特許第４，０５９，６２２号も参照のこと）；ラベタロール塩酸塩（例えば、５−［１−ヒドロキシ−２［（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］サリチルアミド一塩酸塩（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能なＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（登録商標）錠剤）；エスモロール塩酸塩（（±）−メチル  ｐ−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］ヒ���ロシンナマートの塩酸塩（例えば、Ｂａｘｔｅｒから入手可能なＢＲＥＶＩＢＬＯＣ（登録商標）注射）；レボベタキソロール塩酸塩（例えば、（Ｓ）−１−［ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ］−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩（例えば、Ａｌｃｏｎから入手可能なＢＥＴＡＸＯＮＴＭ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）；レボブノロール塩酸塩（例えば、（−）−５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン塩酸塩（例えば、Ａｌｌｅｒｇａｎから入手可能なＣ  ＣＡＰ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  Ｃａｐを有するＢＥＴＡＧＡＮ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｆｉｌｍ（登録商標）））；ナドロール（例えば、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−シス−６，７−ジヒドロキシ−１−ナフチル）オキシ］−２−プロパノール（例えば、Ｍｙｌａｎから入手可能なＮａｄｏｌｏｌ  錠剤））；プラクトロール（アセトアミド，Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−３−［１−メチルエチル）アミノ］−プロポキシ］フェニル］−，ＣＡＳ  ＲＮ  ６６７３−３５−４、また米国特許第３，４０８，３８７号も参照のこと）；プロプラノロール塩酸塩（１−（イソプロピルアミノ）−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ３１８−９８−９）；ソタロール塩酸塩（例えば、ｄ，Ｉ−Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチルエチル）アミノ］エチル］−フェニル］メタン−スルホンアミド一塩酸塩（例えば、Ｂｅｒｌｅｘから入手可能なＢＥＴＡＰＡＣＥ  ＡＦＴＭ  錠剤））；チモロール（２−プロパノール，１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［［４−４（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−，半水化物，（Ｓ）−、ＣＡＳ  ＲＮ  ９１５２４−１６−２）；チモロールマレアート（Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［［４−（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−２−プロパノール（Ｚ）−２−ブテンジオエート（ｂｕｔｅｎｅｄｉｏａｔｅ）（１：１）塩、ＣＡＳ  ＲＮ  ２６９２１−１７−５）；ビソプロロール（２−プロパノール，１−［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］−メチル］フェノキシル］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−，（±），ＣＡＳ  ＲＮ  ６６７２２−４４−９）；ビソプロロールフマル酸塩（例えば、（±）−１−［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］メチル］フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）（塩）（例えば、Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒから入手可能なＺＥＢＥＴＡＴＭ  錠剤））；ｎｅｂｉｖａｌｏｌ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール，αα’−［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，ＣＡＳ  ＲＮ  ９９２００−０９−６、また米国特許第４，６５４，３６２号も参照のこと）；シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ）塩酸塩（例えば、２−プロパノール，１−［４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノキシ］−３−［１−メチルエチル）アミノ］−，塩酸塩、Ａ．Ａ．Ｓ．ＲＮ  ６３６８６−７９−３）；およびデキスプロプラノロール塩酸塩（２−プロパノール，１−［１−メチルエチル）−アミノ］−３−（１−ナフタレニルオキシ）−塩酸塩（ＣＡＳ  ＲＮ  １３０７１−１１−９）；ジアセトロール塩酸塩（アセトアミド，Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３［（１−メチル−エチル）アミノ］プロポキシ］［フェニル］−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ６９７９６−０４−９）；ジレバロール塩酸塩（ベンズアミド，２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］−，一塩酸塩、ＣＡＳ  ＲＮ  ７５６５９−０８−４）；エキサプロロール塩酸塩（２−プロパノール，１−（２−シクロヘキシルフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−，塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ５９３３３−９０−３）；フレストロール硫酸塩（安息香酸，２−フルロ−，３−［［２−［アミノカルボニル）アミノ］−１−ジメチルエチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピルエステル，（±）−硫酸塩（１：１）（塩）、ＣＡＳ  ＲＮ  ８８８４４−７３−９；メタロール（ｍｅｔａｌｏｌ）塩酸塩（メタンスルホンアミド，Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）プロピル］フェニル］−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ７７０１−６５−７）；メトプロロール  ２−プロパノール，１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［１−メチルエチル）アミノ］−；ＣＡＳ  ＲＮ  ３７３５０−５８−６）；メトプロロール酒石酸塩（例えば、２−プロパノール，１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能なＬＯＰＲＥＳＳＯＲ（登録商標）））；パマトロール硫酸塩（カルバミン酸，［２−［４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−プロポキシル］フェニル］−エチル］−，メチルエステル，（±）硫酸塩（塩）（２：１）、ＣＡＳ  ＲＮ  ５９９５４−０１−７）；ペンブトロール硫酸塩（２−プロパノール，１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［１，１−ジメチルエチル）アミノ］１，（Ｓ）−，硫酸塩（２：１）（塩）、ＣＡＳ  ＲＮ  ３８３６３−３２−５）；プラクトロール（アセトアミド，Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−プロポキシ］フェニル］−、ＣＡＳ  ＲＮ  ６６７３−３５−４；）チプレノロール塩酸塩（プロパノール，１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（メチルチオ）−フェノキシ］−，塩酸塩，（±）、ＣＡＳ  ＲＮ  ３９８３２−４３−４）；トラモロール（ベンズアミド，４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）−プロピル］アミノ］エトキシル］−、ＣＡＳ  ＲＮ  ３８１０３−６１−６）。
【００２２】
α−レセプターインヒビターであるアドレナリン作用性レセプターは、内因性のカテコールアミンによって誘導される血管収縮をブロックするように作用する。得られた低下した末梢抵抗は、低下した平均血圧を導く。この効果の重要性は、アンタゴニストが投与された時点での、交換神経性の調子の程度に依存している。
【００２３】
α−レセプターインヒビターである、適切なアドレナリン作用性レセプターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フェンスピリド（ｆｅｎｓｐｉｒｉｄｅ）塩酸塩（これは、本明細書中に参考として援用される、米国特許第３，３９９，１９２号に開示されているように調製され得る）；プロロキサン（ｐｒｏｒｏｘａｎ）（ＣＡＳ  ＲＮ  ３３７４３−９６−３）；アルフゾシン塩酸塩（ＣＡＳ  ＲＮ：８１４０３−６８−１）；および上記のようなラベタロール塩酸塩またはそれらの組み合わせ。
【００２４】
本発明に使用され得るαレセプターインヒビター活性とβレセプターインヒビター活性とを有するアドレナリン作用性遮断薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ブレチリウムトシラート（ＣＡＳ  ＲＮ：６１−７５−６）；ジヒドロエルゴタミンメシラート（例えば、エルゴタマン（ｅｒｇｏｔａｍａｎ）−３’，６’，１８−トリオン（ｔｒｉｏｎｅ）９，−１０−ジヒドロ−１２’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−（フェニルメチル）−，（５’（α））−，モノメタンスルホネート（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能なＤＨＥ  ４５（登録商標）注射））；カルベジロール（例えば、（±）−１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール（例えば、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから入手可能なＣＯＲＥＧ（登録商標）錠剤））；ラベタロール（例えば、５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］サリチルアミド一塩酸塩（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能なＮＯＲＭＯＤＹＮＥ（登録商標）錠剤））；ブレチリウムトシラート（ベンゼンメタンアミニウム（ａｍｉｎｉｕｍ），２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，塩（４−メチルベンゼンスルホン酸を有する）（１：１）ＣＡＳ  ＲＮ  ６１−７５−６）；フェントラミンメシラート（フェノール，３−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（４−メチルフェニル）アミノ］−，一メタンスルホン酸塩（塩）ＣＡＳ  ＲＮ  ６５−２８−１）；ソリペルチン（ｓｏｌｙｐｅｒｔｉｎｅ）酒石酸塩（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール，７−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−，（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）ＣＡＳ  ＲＮ  ５５９１−４３−５）；ゾレルチン塩酸塩（ピペラジン，１−フェニル−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−，一塩酸塩（８Ｃｌ、９Ｃｌ）ＣＡＳ  ＲＮ  ７２４１−９４−３）。
【００２５】
血管状態は、高血圧によって引き起こされ得るか、または悪化され得る。高血圧は、持続的に高い血圧として定義される。一般に、成人は、収縮期の血圧が持続的に１４０ｍｍＨｇを上回る場合、または拡張期の血圧が９０ｍｍＨＧを上回る場合に、高血圧患者に分類される。心臓血管性の死亡率に対する長期的な危険性は、持続性の血圧と直接関連して増加する。本発明で使用され得る、適切な抗高血圧薬の例としては、以下が挙げられる：アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）（２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド，６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−［（２−プロペニルチオ）メチル］−，１，１−ジオキシド  ＣＡＳ  ＲＮ  ５５８８−１６−９）；ベンズチアジド（２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド，６−クロロ−３−［［（フェニルメチル）チオ］メチル］−，１，１−ジオキシド  ＣＡＳ  ＲＮ  ９１−３３−８）；カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）（Ｌ−プロリン，１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  ６２５７１−８６−２）；カルベジロール（２−プロパノール，１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−  ＣＡＳ  ＲＮ  ７２９５６−０９−３）、クロロチアジド（ナトリウム２−プロパノール，１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−  ＣＡＳ  ＲＮ  ７２９５６−０９−３）；クロニジン塩酸塩（１Ｈ−イミダゾール−２−アミン，Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ４２０５−９１−８）；シクロチアジド（２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−，１，１−ジオキシド  ＣＡＳ  ＲＮ  ２２５９−９６−３）；デラプリル塩酸塩（２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−，１，１−ジオキシド  ＣＡＳ  ＲＮ  ２２５９−９６−３）；ジレバロール塩酸塩（２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−，１，１−ジオキシド  ＣＡＳ  ＲＮ  ２２５９−９６−３）；デラプリル塩酸塩（グリシン，Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ８３４３５−６７−０）；ドキサゾシンメシラート（ピペラジン，１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）カルボニル］−，モノメタンスルホネート  ＣＡＳ  ＲＮ  ７７８８３−４３−３）；ホシノプリルナトリウム（Ｌ−プロリン，４−シクロヘキシル−１−［［（Ｒ）−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポックス（ｐｒｏｐｏｘ））；モエキシプリル塩酸塩（３−イソキノリンカルボン酸，２−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−，一塩酸塩，（３Ｓ）−  ＣＡＳ  ＲＮ  ８２５８６−５２−５）；モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ）マレアート（１−ピペラジンブタンアミド，Ｎ−（６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ，ｅ）チエピン（ｔｈｉｅｐｉｎ）−１１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−，（±）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（±）−Ｎ−（６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ，ｅ）チエピン−１１−イル）−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−ピペラジンブチルアミドマレアート（１：１）ＣＡＳ  ＲＮ  １３２０４６−０６−１），メトプロロールコハク酸塩（ブタンエジオール酸（Ｂｕｔａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ｃｏｍｐｄ．（１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール（１：２）ＣＡＳ  ＲＮ  ９８４１８−４７−４を有する）；グアンファシン塩酸塩（ベンゼンアセトアミド，Ｎ−（アミノイミノメチル）−２，６−ジクロロ−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ２９１１０−４８−３；メチルドーパ（Ｌ−チロシン，３−ヒドロキシ−．α．−メチル−  ＣＡＳ  ＲＮ  ５５５−３０−６）；キナプリレート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）（３−イソキノリンカルボン酸，２−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−，（３Ｓ）−  ＣＡＳ  ＲＮ  ８２７６８−８５−２）；キナプリル塩酸塩（３−イソキノリンカルボン酸，２−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−，一塩酸塩，（３Ｓ）−  ＣＡＳ  ＲＮ  ８２５８６−５５−８）；プリミドロール（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンエジオン，１−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］−５−メチル−  ＣＡＳ  ＲＮ  ６７２２７−５５−８）；プラゾシン塩酸塩（ピペラジン，１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  １９２３７−８４−４）；ペランセリン塩酸塩２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン，３−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ４２８７７−１８−９）；フェノキシベンズアミン塩酸塩（ベンゼンメタンアミン，Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（１−メチル−２−フェノキシエチル）−，塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ６３−９２−３）；カンデサルタンシレキセチール（ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）（１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸，２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−，１−［［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステル  ＣＡＳ  ＲＮ  １４５０４０−３７−５）；テルミサルタン（１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸，４’−［（１，４’−ジメチ��−２’−プロピル［２，６’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール］−１’−イル）メチル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  １４４７０１−４８−４）；カンデサルタン１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸，２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  １３９４８１−５９−７）；アムロジピンベシル酸塩３，５−ピリジンジカルボン酸，２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−，３−エチル５−メチルエステル，一ベンゼンスルホネート  ＣＡＳ  ＲＮ  １１１４７０−９９−６  アムロジピンマレアート３，５−ピリジンジカルボン酸，２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−，３−エチル５−メチルエステル，（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）ＣＡＳ  ＲＮ  ８８１５０−４７−４）；テラゾシン塩酸塩（ピペラジン，１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−，一塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ６３０７４−０８−８）；ベバントロール塩酸塩（２−プロパノール，１−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−３−（３−メチルフェノキシ）−，塩酸塩  ＣＡＳ  ＲＮ  ４２８６４−７８−８）；ラミプリル（シクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸，１−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−，（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−  ＣＡＳ  ＲＮ  ８７３３３−１９−５）。
【００２６】
アンギオテンシン系インヒビターは、アンギオテンシンＩＩの機能、合成、または代謝を妨害する薬剤因子である。本発明において用いられ得るこれらの薬剤としては、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシンＩＩの代謝を活性化する薬剤およびアンギオテンシンＩＩが最終的に誘導されるアンギオテンシンＩの合成を阻害する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。レニンアンギオテンシン系は、血流力学および水および電解質のバランスの制御に関連する。これらのパラメーターを増加させる因子は、その機能を抑制する傾向にあるが、血液容量、腎臓のプロフュージョン（ｐｒｏｆｕｓｉｏｎ）、または血漿中のＮａ＋の濃度は、この系を活性化する傾向にある。アンギオテンシンＩおよびアンギオテンシン１１は、酵素的レニンアンギオテンシン経路によって合成される。レニン酵素がアンギオテンシノーゲン（血清中の偽性グロブリン）上で作用するときにこの合成プロセスは、開始され、盲腸ペプチドアンギオテンシンＩを産生する。アンギオテンシン１は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテンシンＩＩに変換される。このアンギオテンシンＩＩは、種々の哺乳動物種において多くの形態の高血圧における原因となる因子に関連する活性昇圧物質である。
【００２７】
「アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト」とは、アンギオテンシンＩＩレセプターに結合しそしてその活性を妨害することによってアンギオテンシンＩＩの活性を妨害する化合物である。本発明中に用いられ得る周知のアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストは、ペプチド化合物および非ペプチド化合物を含む。アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの非限定の例としては、以下が挙げられる：
カンデサルタンシレキセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ  ｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）（１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−、１−［［（シクロへキシルオキシ）カルボニル］オキシ］エチルエステル）  ＣＡＳ  ＲＮ  １４５０４０−３７−５）；  テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）（［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、４’−［（１，４’−ジメチル−２’−プロピル［２，６’−ビ−１Ｈベンズイミダソール］−１’−イル）メチル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  １４４７０１−４８−４）；カンデサルタン（１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ＣＡＳ  ＲＮ  １３９４８１−５９−７）；ロサルタンカリウム（ｌｏｓａｒｔａｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾリル−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−、ルベサルタンカリウム（ｍｏｎｏｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｌｒｂｅｓａｒｔａｎ）１，３−ジアザスピロ（Ｄｉａｚａｓｐｉｒｏ）［４．４］ノナ−１−エン−４−オン、２−ブチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  １３８４０２−１１−６）が挙げられる。
【００２８】
「アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）」とは、アンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの変換を触媒する酵素である。本発明に使用され得るＡＣＥインヒビターは、アミノ酸およびその誘導体、ペプチド（ジペプチド、トリペプチドを含む）およびＡＣＥに対する抗体を含み、それらは、ＡＣＥの活性を阻害し、昇圧物質アンギオテンシンＩＩの形成を減少または排除することによってレニンアンギオテンシン系を妨害する。ＡＣＥインヒビターは、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞および腎臓の疾患を医療的に処置するために用いられてきた。適切なＡＣＥインヒビターとしては、ベナゼプリルヒドロクロリド（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸モノヒドロクロリド（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能なＬＯＴＲＥＬ（登録商標）  Ｃａｐｓｕｌｅｓ））；カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）（例えば１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（例えば、Ｍｙｌａｎから入手可能なＣＡＰＴＯＰＲＩＬ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ））；フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）（例えば、Ｌ−プロリン、４−シクロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）フォスフィニル］アセチル］−、ナトリウム塩、トランス−（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＭＯＮＯＰＲＩＬ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ））；モエキシプリルヒドロクロリド（例えば、［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ＊）］，３Ｒ＊］］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸、ヒドロクロリド（例えば、Ｓｃｈｗａｒｚより入手可能な  ＵＮＩＲＥＴＩＣ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ））；  ペリンドプリルエルブミン（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ  ｅｒｂｕｍｉｎｅ）（例えば、２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］アラニル］ヘキサヒドロ−２−インドリンカルボン酸、１−エチルエステル（ｔｅｒｔ−ブチルアミンを有する（１：１）化合物（例えば、Ｓｏｌｖａｙより入手可能なＡＣＥＯＮ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ）））；キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）（例えば、［３Ｓ−［２［Ｒ＊（Ｒ＊）］，３Ｒ＊］］−２−［２−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸、モノヒドロクロリド（例えば、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓより入手可能なＡＣＣＵＲＥＴＩＣ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ））；ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）（例えば、２−アザ−ビシクロ［３．３．０］−オクタン−３−カルボン酸誘導体、（例えば、Ｍｏｎａｒｃｈより入手可能なＡＬＴＡＣＥ（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅｓ））；マレイン酸エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ｍａｌｅａｔｅ）（例え���、（Ｓ）−１−［Ｎ−［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン、（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：１）（例えば、Ｍｅｒｃｋより入手可能なＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ））；リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）（例えば、（Ｓ）−１−［Ｎ  ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリン二水素（例えば、Ｍｅｒｃｋより入手可能なＰＲＩＮＺＩＤＥ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ）；デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）（これは、米国特許第４，３８５，０５１号に開示されるように調製され得る）；およびスピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）（これは、米国特許第４，４７０，９７２号に開示されるように調製され得る）；ベナゼプリラット（１Ｈ−１−ベンザゼピン（Ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ）−１−酢酸、３−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−、（３Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ８６５４１−７８−８）；デラプリルヒドロクロリド（ｄｅｌａｐｒｉｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（グリシン、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−、モノヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  ８３４３５−６７−０）；フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）ナトリウム（Ｌ−プロリン、４−シクロヘキシル−１−［［（Ｒ）−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）フォスフィニル］アセチル］−、ナトリウム塩、（４Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ８８８８９  １４−９）；リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）（１Ｈ−１−ベンザゼプリン（Ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｅ）−１−酢酸、３−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−、（３Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  １０９２１４−５５−３）；ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）（１Ｈ−インドール−１−吉草酸、２−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−α、γ、−ジメチル−、デルタ、−オキソ−、アルファ、−エチルエステル（αＲ，γＲ、２Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ８２９２４−０３−６）；ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ８２８３４−１６−０）；キナプリルヒドロクロリド（３−イソキノリンカルボン酸、２−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−、モノヒドロクロリド、（３Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ８２５８６−５５−）；キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）（３−イソキノリンカルボン酸、２−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−、（３Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ８２７６８−８５−２）；スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉ���）ヒドロクロリド（１，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸、７−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−、モノヒドロクロリド、（８Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ９４８４１−１７−５）；スピラプリラット１（，４−ジチア−７−アザスピロ［４．４］ノナン−８−カルボン酸、７−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−、（８Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ８３６０２−０５−５）；テプロチド（ｔｅｐｒｏｔｉｄｅ）（ブラジキニンポテンシエータＢＰＰ９ａ  ＣＡＳ  ＲＮ  ３５１１５−６０−７）；リジノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）（Ｌ−プロリン、Ｎ２−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リシル−  ＣＡＳ  ＲＮ  ７６５４７−９８−３）；ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）（Ｌ−プロリン、１−［（２Ｓ）−３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−（フェニルチオ）−、カルシウム塩（２：１）、（４Ｓ）−ＣＡＳ  ＲＮ  ８１９３８−４３−４）が挙げられる。
【００２９】
「カルシウムチャネルブロッカー」とは、多くの心臓血管障害（例えば、高血圧、アンギナ、および不整脈）を含む種々の疾患の制御において重要な治療的価値を有する化学的に多様なクラスの化合物である（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．Ｖ．５２（ｓｕｐｐｌ．  １），ｐ．１３−１６（１９８３）；Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８３）；ＭｃＣａｌｌ，Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｒａｃｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ．，ｖ．１０，ｐ．１−１１（１９８５）（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される））。カルシウムチャネルブロッカーは、細胞のカルシウムチャネルを調節することによって細胞へのカルシウムの進入を防ぐかまたは遅延させる異種遺伝子の薬物群である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｔｏｎ、ＰＡ、ｐ．９６３（１９９５）（本明細書中に参考として援用される））。本発明に有用なカルシウムチャネルブロッカーとしては、アムロジピンのベシル酸塩（例えば、３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメメチル）−４−（２−クロロフェニル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ベンゼンスルホン酸（例えば、Ｐｆｉｚｅｒより入手可能なＮＯＲＶＡＳＣ（登録商標）））；マレイン酸クレンチアザン（ｃｌｅｎｔｉａｚｅｍ）（１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、３−（アセチルオキシ）−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−（２Ｓ−シス）−、（Ｚ）−２−ブテン二酸（１：１）（米国特許第４，５６７，１９５号も参照のこと））；イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）（３，５−ピリジンジカルボン酸、４−（４−ベンゾフラザニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｚａｎｙｌ）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル、メチル  １−メチルエチルエステル、（±）−４（４−ベンゾフラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸（米国特許第４，４６６，９７２号参照のこと））；ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）（例えば、イロプロピル（２−メトキシエチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボン酸（例えば、Ｂａｙｅｒより入手可能なＮＩＭＯＴＯＰ（登録商標））；フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）（例えば、エチルメチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＬＰより入手可能なＰＬＥＮＤＩＬ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔｓ））；ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）（３，５−ピリジンジカルボン酸、２−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−、３−メチル  ５−（１−メチルエチル）エステル（米国特許第３，７９９，９３４号も参照のこと））；ニフェジピン（��ｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）（例えば、３，５−ピリジンジカルボン酸、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−、ジメチルエステル（例えば、Ｐｆｉｚｅｒより入手可能なＰＲＯＣＡＲＤＩＡ  ＸＬ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔｓ）；ジルチアゼリンヒドロクロリド（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、１，５−ベンジゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、３−（アセチルオキシ）−５［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２（４−メトキシフェニル）−、モノヒドロクロリド、（＋）−シス，（例えば、Ｆｏｒｅｓｔより入手可能なＴＩＡＺＡＣ（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅｓ）；ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）ヒドロクロリド（例えば、ベンゼンアセトニトリル、（α）−［［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−（α）−（１−メチルエチル）ヒドロクロリド、例えば、Ｋｎｏｌｌ  Ｌａｂｓより入手可能なＩＳＯＰＴＩＮ（登録商標）ＳＲ  Ｔａｂｌｅｔｓ）；テルジピンヒドロクロリド（ｔｅｌｕｄｉｐｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３，５−ピリジンジカルボン酸、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［２−［（１Ｅ）−３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−６−メチル−，ジエチルエステル、モノヒドロクロリド）  ＣＡＳ  ＲＮ  １０８７００−０３−４）；ベルフォスジル（ｂｅｌｆｏｓｄｉｌ）（リン酸、［２−（２−フェノキシエチル）−１，３−プロパンジイル］ビス−、テトラブチルエステル  ＣＡＳ  ＲＮ  １０３４８６−７９−９）；フォステジル（ｆｏｓｔｅｄｉｌ）（リン酸、［［４−（２−ベンゾチアゾリル）フェニル］メチル］−、ジエチルエステル  ＣＡＳ  ＲＮ  ７５８８９−６２−２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「抗アンギナ剤」としても作用する本発明の心臓血管薬（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｇｅｎｔｓ）は、本発明において有用である。アンギナは、心筋の酸素適合性（ｏｘｙｇｅｎ  ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）が心筋の酸素要求を満たすのに十分でない場合に生じる症状を含む。これらの薬剤の非限定の例としては、以下が挙げられる：ラノラジン（ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ）（ヒドロクロリド−１−ピペラジンアセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−、ジヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  ９５６３５−５６−６）；ベタキソロールヒドロクロリド（２−プロパノール、１−［４−［２（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−、ヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  ６３６５９−１９−８）；ブトプロジン（ｂｕｔｏｐｒｏｚｉｎｅ）ヒドロクロリド（メタノン（ｍｅｔｈａｎｏｎ）、［４−［３（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］（２−エチル−３−インドリジニル）−、モノヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  ６２１３４−３４−３）；マレイン酸シネパゼート（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ）１−ピペラジン酢酸、４−［１−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル］−、エチルエステル、（２Ｚ）−２−ブテン二酸（１：１）  ＣＡＳ  ＲＮ  ５０６７９−０７−７）；トシフェン（ｔｏｓｉｆｅｎ）（ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−［［［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  ３２２９５−１８−４）；ベラパミルヒドロクロリド（ｖｅｒａｐａｍｉｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ベンゼンアセトニトリル、α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）−、モノヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  １５２−１１−４）；モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）（１，２，３−オキサジアゾリウム、５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−モルホリニル）−、インナーソルト（ｉｎｎｅｒ  ｓａｌｔ）  ＣＡＳ  ＲＮ  ２５７１７−８０−０）；ラノラジン（ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ）ヒドロクロリド（１−ピペラジンアセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−、ジヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  ９５６３５−５６−６）；トシフェン（ｔｏｓｉｆｅｎ）（ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−［［［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−  ＣＡＳ  ＲＮ  ３２２９５−１８−４）。
【００３１】
「冠状血管拡張薬」は、心臓への酸素供給を増加させることによって、アンギナ系を減少させるように作用し得る。本発明において有用な冠状血管拡張薬としては、ジルチアゼムヒドロクロリド（例えば、１，５−（ベンゾチアゼピン）−４（５Ｈ）−オン、３−（アセチルオキシ）−５［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２、３−ジヒドロ−２（４−メトキシフェニル）−、モノヒドロクロリド、（＋）−シス（例えば、Ｆｏｒｅｓｔより入手可能なＴＩＡＺＡＣ（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅｓ））；イソソルビドジニトレート（例えば、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール  ２，５−ジニトレート（例えば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより入手可能なＩＳＯＲＤＩＬ（登録商標）ＴＩＴＲＡＤＯＳＥ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ）；ソソルバイド（ｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）モノニトレート（例えば、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール、５−ニトレート、有機ニトレート（例えば、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔより入手可能なＩｓｍｏ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ））；ニトログリセリン（例えば、２，３プロパントリオールトリニトレート（例えば、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓより入手可能なＮＩＴＲＯＳＴＡＴ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ）；ベラパミルヒドロクロリド（例えば、ベンゼンアセトニトリル、（±）−（α）−［３［［２−（３，４  ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−（α）−（１−メチルエチル）ヒドロクロリド（例えば、Ｓｅａｒｌｅより入手可能なＣＯＶＥＲＡ  ＨＳ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔｓ））；クロモナール（これは、米国特許第３，２８２，９３８号に開示されるように調製され得る）；  クロニテート（ｃｌｏｎｉｔａｔｅ）（Ａｎｎａｌｅｎ  １８７０  １５５）；  ドロプレニルアミン（ｄｒｏｐｒｅｎｉｌａｍｉｎｅ）（これは、独国特許第２，５２１，１１３号に開示されるように調製され得る）；  リドフラジン（これは、米国特許第３，２６７，１０４号に開示されるように調製され得る）；プレニルアミン（これは、米国特許第３１５２１７３号に開示されるように調製され得る）；プロパチルニトレート（これは、仏国特許第１，１０３，１１３号に開示されるように調製され得る）；ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）ヒドロクロリド（１−ピペラジンアセトアミド、３−（アミノカルボニル）−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−、ジヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  ８３８９８−６７−３）；ミキシジン（ｍｉｘｉｄｉｎｅ）（ベンゼンエタンアミン、３，４−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）−ピロリジン、２−［（３，４−ジメトキシフェネチル）イミノ）−１−メチル−１−メチル−２−［（３，４−ジメトキシフェネチル）イミノ］ピロリジン  ＣＡＳ  ＲＮ  ２７７３７−３８−８）；モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）（１，２，３−オキサジアゾリウム、５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−モルホリニル）−、インナーソルト  ＣＡＳ  ＲＮ  ２５７１７−８０−０）；イソソルバイド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ）モノニトレート（Ｄ−グルシトール、１，４：３，６−ジアンヒドロ−、５−ニトレート  ＣＡＳ  ＲＮ  １６０５１−７７−７）；エリトリチルテトラニトレート（１，２，３，４−ブタンテトロール、テトラニトレート、（２Ｒ，３Ｓ）−レル−ＣＡＳ  ＲＮ  ７２９７−２５−８）；クロニトレート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）（１，２−プロパンジオール、３−クロロ−、ジニトレート（７Ｃｌ、８Ｃｌ、９Ｃｌ）  ＣＡＳ  ＲＮ  ２６１２−３３−１）；ジピリダモールエタノール、２，２’，２’’，２’’’−［（４，８−ジ−１−ピペラリジニルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル）ジニトリロ］テトラキス−  ＣＡＳ  ＲＮ  ５８−３２−２）；ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）（ＣＡＳ  ＲＮ  ６５１４１−４６−０  ３−）；ピリジンカルボキサミド（Ｎ−［２−（ニトロオキシ）エチル］−ニソルジピン３，５−ピリジンジカルボン酸、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−、メチル  ２−メチルプロピルエステル  ＣＡＳ  ＲＮ  ６３６７５−７２−９）；ニフェジピン３，５−ピリジンジカルボン酸、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−、ジメチルエステル  ＣＡＳ  ＲＮ  ２１８２９−２５−４）；マレイン酸ペルへキシリン（ピペラジン、２−（２，２−ジクロロへキシルエチル）−、（２Ｚ）−２−ブテン二酸（１：１）  ＣＡＳ  ＲＮ  ６７２４−５３−４）；オクソプレノロールヒドロクロリド２−プロパノール、１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（２−プロペニルオキシ）フェノキシ］−、ヒドロクロリド  ＣＡＳ  ＲＮ  ６４５２−７３−９）；ペントリニトロール（ｐｅｎｔｒｉｎｉｔｒｏｌ）（１，３−プロパンジオール、２，２−ビス［（ニトロオキシ）メチル］−、モノニトレート（エステル）  ＣＡＳ  ＲＮ  １６０７−１７−６）；ベラパミル（ベンゼンアセトニトリル、α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）ＣＡＳ  ＲＮ  ５２−５３−９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「利尿剤」は、溶質（主にＮａＣｌ）および水の排出を増加させる化合物を含む。一般的に、利尿治療の第１の目標は、血圧の低下または身体からの過剰な間質液（水腫）の除去のために細胞外流体容量を減少させることである。本発明の範囲において用いられ得る利尿剤の非限定の例としては、アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）（これは、英国特許第９０２，６５８号に開示されるように調製され得る））；ベンズチアジド（これは、米国特許第３，１０８，０９７号に開示されるように調製され得る））；ブチアジド（これは、英国特許第８６１，３６７号に開示されるように調製され得る））；クロロチアジド（これは、米国特許第２，８０９，１９４号に開示されるように調製され得る））；スピロノラクトン（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５２−０１−７）；およびトリアムテレン（ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３９６−０１−０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本発明において心臓血管薬として有用な「アドレナリン刺激薬」としては、グアンファシンヒドロクロリド（例えば、Ｎ−アミジノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミドヒドロクロリド（例えば、Ｒｏｂｉｎｓより入手可能なＴＥＮＥＸ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ）；  ヒドロクロロチアジドと組み合わせたメチルドパ−ヒドロクロロチアジド（例えば、レボ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニン）（例えば、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ダイオキシド（例えば、その組み合わせ（例えば、Ｍｅｒｃｋより入手可能なＡＬＤＯＲＩＬ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓとして）））；メチルドパ−クロロチジド（例えば、上記のような６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドおよび上記のようなメチルドパ（例えば、Ｍｅｒｃｋより入手可能なＡＬＤＯＣＬＯＲｒ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ））；クロニジンヒドロクロリド（例えば、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリンヒドロクロリドおよびクロロサリドン（例えば、２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−イソインドリニル）ベンゼンスルホンアミド）（例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍより入手可能なＣＯＭＢＩＰＲＥＳ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ）；クロニジンヒドロクロリド（例えば、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリンヒドロクロリド）（例えば、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍより入手可能なＣＡＴＡＰＲＥＳ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ）；クロニジン（１Ｈ−イミダゾール−２−アミン、Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−  ＣＡＳ  ＲＮ  ４２０５−９０−７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
一般的に、上記の薬剤または医薬の総投薬量は、単回または２〜４回の分割投与で１〜３，０００ｍｇ／日（好ましくは、約１〜１，０００ｍｇ／日、より好ましくは約１〜２００ｍｇ／日）の範囲であり得る。
【００３５】
血管の状態の処置に有用な心臓血管薬は、特定の状態を処置するための治療的有効量（例えば、（単回または２〜４回の分割投与で、好ましくは約１〜３０００ｍｇ／日、より好ましくは約５〜２００ｍｇ／日の１日あたりの用量で）投与される。しかし、正確な用量は、主治医によって決定され、そして投与される化合物の強さ、患者の年齢、体重、状態、および応答などの因子に依存する。
【００３６】
用語「治療有効量」とは、投与者（研究者、医師または獣医師）によって調べられている組織系、動物または哺乳動物の、処置される状態または疾患の症状の緩和およびその状態（上で議論されるような血管の状態）の進行の遅延または停止を含む、生物学的応答または医学的応答を誘発する組成物（例えば、下記の心臓血管薬、ステロール吸収インヒビター、および他の薬理学的または治療的薬剤）の治療的薬剤の量を意味する。
【００３７】
本明細書中に使用される場合、「組み合わせ治療」または「治療的組み合わせ」とは、血管の状態（例えば、高類脂血症（例えば、アテローム硬化症、高コレステロール血症またはシトステローレミア（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ））、発作、糖尿病、肥満および／または血漿内のステロールの減少）を予防または処置するための、２つ以上の異なる治療的薬剤（例えば、心臓血管薬、およびステロール吸収インヒビター）の投与を意味する。本明細書中で使用される場合、「血管」は、心臓血管、脳血管、およびこれらの組み合わせを含む。そのような投与としては、実質的同時の様式での（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一の錠剤もしくはカプセル剤または各々の治療的薬剤について別々の複数のカプセル剤での）これらの治療的薬剤の同時投与が挙げられる。そのような投与はまた、各々の型の治療的薬剤の連続的様式での使用も含む。いずれかの場合において、組み合わせ治療を使用する処置は、血管の症状および上で議論されるような他の症状の処置における価値ある効果を提供する。本明細書中に開示される組み合わせ治療の強力な利益は、血管の症状の処置に有効である個々の治療的化合物の必要量または治療的化合物の総量の減少であり得る。治療的薬剤を組み合わせて用いることによって、個々の化合物の副作用は、単一治療と比較してより減少され得、このことは、患者のコンプライアンスを改善させ得る。治療的薬剤はまた、広範な範囲の相補的効果または相補的作用様式を提供するように選択され得る。
【００３８】
上で議論されるように、本発明の組成物、薬学的組成物、および治療的組み合わせは、以下で議論される１つ以上のステロール吸収インヒビター（例えば、置換アゼチジノン（ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅ）ステロール吸収インヒビターまたは置換β−ラクチンステロール吸収インヒビター）を含む。本明細書中に使用される場合、「ステロール吸収インヒビター」とは、哺乳動物またはヒトに治療有効（ステロール吸収を阻害する）量で投与された場合、１つ以上のステロール（コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ）、カンペステロール（ｃａｍｐｅｓｔｅｒｏｌ）、スチグマステロール（ｓｔｉｇｍａｓｔｅｒｏｌ）、およびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、ならびにそれらの混合物）が挙げられるが、これらに限定されない）の吸収を阻害し得る化合物を意味する。
【００３９】
好ましい実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび治療方法において有用なステロール吸収インヒビターは、以下の式（Ｉ）：
【００４０】
【化３１】
2004517919.tif 000002
または式（Ｉ）の化合物の異性体、あるいは式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物または式（Ｉ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（Ｉ）の化合物のプロドラッグまたは式（Ｉ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグにより表され、ここで、上記の式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールおよびＲ４で置換されたアリールからなる群から独立して選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５で置換されたアリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から独立して選択され；
ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
ｑは０または１であり；ｒは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは０、１、２、３または４から独立して選択され；ただし、少なくともｑおよびｒのうちの１つは１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計が１、２、３、４、５または６であり；ただし、ｐが０およびｒが１である場合に、ｍ、ｑおよびｎの合計が１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される、１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリールで置換された低級アルキルからなる群から独立して選択され；そして、
Ｒ９は低級アルキル、アリールまたはアリールで置換された低級アルキルである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ４は１〜３個の独立して選択される置換基であり、そしてＲ５は、好ましくは１〜３個の独立して選択される置換基である。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」または「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【００４３】
「アルケニル」とは、鎖の中に、共役しているかまたは共役していない１つ以上の二重結合を有する、直鎖または分枝状の炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」とは、鎖の中に１つ以上の三重結合を有する、直線状または分枝状の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が２つの他の可変な基を結合し、そしてその結果二価である場合に、用語アルキレン、用語アルケニレンおよび用語アルキニレンが使用される。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味し、一方で「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環をいい、ここで、他の基との結合点が全ての位置的な異性体を含む。
【００４５】
「ハロゲノ」とは、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルをいう。
【００４６】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００４７】
「フェニレン」とは、二価のフェニル基を意味し、オルト置換、メタ置換およびパラ置換が挙げられる。
【００４８】
例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、置換基の群から独立して選択されることが述べられる状況は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して選択されることを意味し、さらにまたＲ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の変数が１分子内で１回より多く発生する場合、各々の発生は独立して選択される（例えば、Ｒが、Ｒ６が水素である−ＯＲ６の場合、Ｒ２は、Ｒ６が低級アルキルである−ＯＲ６であり得る）ことを意味する。当業者は、その置換基の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響することを理解する。
【００４９】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し、従って、（存在する場合）式（Ｉ〜ＸＩ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ体が挙げられる全ての異性体は、本発明の一部であるものとして企図される。本発明は、ｄ異性体およびｌ異性体を、純粋な形態で、およびラセミ体混合物を含む混合物においての両方で、包含する。異性体は、光学的に純粋な出発物質もしくは光学的に富化された出発物質を反応させることによるか、または式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体を分離することによるかの、いずれかの既往の技術を用いて調製され得る。異性体はまた、例えば二重結合が存在する場合、幾何異性体を含み得る。
【００５０】
当業者は、式Ｉ〜ＸＩの化合物のうちのいくつかに関して、１つの異性体が他の異性体よりも強力な薬理学的活性を示すことを理解する。
【００５１】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と共に、薬学的に受容可能な塩を生成し得る。塩の生成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。この塩は、塩を生成するために、十分な量の所望される酸と、遊離塩基の形態を接触させることにより調製される。この遊離塩基の形態は、希炭酸水素ナトリウム水溶液のような、適切な希薄な塩基水溶液を用いてこの塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基の形態は、そのそれぞれの塩の形態とは、特定の物理学的性質（例えば極性溶媒への溶解度）においていくらか異なるが、他の点ではその塩は、本発明の目的のために、そのそれぞれの遊離塩基の形態に等価である。
【００５２】
本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、カルボキシル基を有するそれら化合物）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と共に、薬学的に受容可能な塩を生成する。そのような塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩である。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような、薬学的に受容可能なアミンと共に生成される塩も含まれる。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」とは、溶質分子または溶質イオン（例えば、式Ｉ〜ＸＩの１つ以上の化合物、式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体、または式Ｉ〜ＸＩの化合物のプロドラッグ）との、溶媒分子または溶媒イオンの分子複合体またはイオン複合体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例としては、水および／またはアルコール（例えば、メタノール）のような極性プロトン性溶媒が挙げられる。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」とは、患者への投与後に何らかの化学的プロセスまたは生理的プロセス（例えば、生理的ｐＨにされる際、または酵素反応を介して、プロドラッグが、所望される薬物形態へと変換される）を経てその薬物をインビボで放出する、薬物の前駆体である化合物を意味する。
【００５５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４で置換されたフェニルであり、より好ましくは（４−Ｒ４）で置換されたフェニルである化合物である。Ａｒ２は、好ましくはフェニルまたはＲ４で置換されたフェニルであり、より好ましくは（４−Ｒ４）で置換されたフェニルである。Ａｒ３は、好ましくはＲ５で置換されたフェニルであり、より好ましくは、（４−Ｒ５）で置換されたフェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）で置換されたフェニルである場合、Ｒ４は好ましくはハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれＲ４で置換されたフェニルおよびＲ５で置換されたフェニルである場合、Ｒ４は好ましくはハロゲンまたは−ＯＲ６であり、そしてＲ５は好ましくは−ＯＲ６であり、ここでＲ６は低級アルキルまたは水素である。特に、Ａｒ１およびＡｒ２の各々が４−フルオロフェニルであり、Ａｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物が、好ましい。
【００５６】
Ｘ、ＹおよびＺは各々、好ましくは−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は各々、好ましくは水素である。ＲおよびＲ２は好ましくは、Ｒ６が水素である−ＯＲ６、またはヒドロキシル基へと容易に代謝され得る基（例えば、上に規定された、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【００５７】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは２、３または４であり、より好ましくは３である。ｍ、ｎおよびｒが各々０であり、ｑが１であり、ｐが２である化合物が、好ましい。
【００５８】
また、ｐ、ｑおよびｎが各々０であり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。ｍ、ｎおよびｒが各々０であり、ｑが１であり、ｐが２であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、そしてＲが−ＯＲ６であり、特にＲ６が水素である場合の化合物がより好ましい。
【００５９】
また、ｐ、ｑおよびｎが各々０であり、ｒが１であり、ｍが２であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、そしてＲ２が−ＯＲ６であり、特にＲ６が水素である場合の、式（Ｉ）の化合物もより好ましい。
【００６０】
式（Ｉ）の好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４で置換されたフェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４で置換されたフェニルであり、そしてＡｒ３がＲ５で置換されたフェニルである群である。また、Ａｒ１がフェニルまたはＲ４で置換されたフェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４で置換されたフェニルであり、Ａｒ３がＲ５で置換されたフェニルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計が２、３または４であり、より好ましくは３である化合物も好ましい。Ａｒ１がフェニルまたはＲ４で置換されたフェニルであり、Ａｒ２がフェニルまたはＲ４置換されたフェニルであり、Ａｒ３がＲ５で置換されたフェニルであり、そしてここで、ｍ、ｎおよびｒが各々０であり、ｑが１であり、そしてｐが２であるか、またはここでｐ、ｑおよびｎが各々０であり、ｒが１であり、そしてｍが２または３である化合物が、より好ましい。
【００６１】
好ましい実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび治療方法において有用な、式（Ｉ）のステロールインヒビターは、以下の式（ＩＩ）（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））：
【００６２】
【化３２】
2004517919.tif 000003
または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグまたは式（ＩＩ）の化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグにより表される。
【００６３】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法（例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第６，２０７，８２２号、２００１年３月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／２７９，２８８号、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０２０４８号において開示されるような方法）（それらの各々が本明細書中で参考として、そして以下の実施例において援用される）により調製され得る。例えば、式Ｉの適切な化合物は、以下の工程を含む方法により調製され得る：
（ａ）式Ａまたは式Ｂのラクトン：
【００６４】
【化３３】
2004517919.tif 000004
を強塩基で処理する工程であって、ここで、Ｒ’およびＲ２’は、それぞれＲおよびＲ２であるか、または適切に保護されたヒドロキシ基である；Ａｒ１０は、Ａｒ１、適切に保護されたヒドロキシ置換されたアリール、または適切に保護されたアミノ置換されたアリールである；そして、残る種々の変数は、式Ｉに関して上に規定される通りであり、ただし、ｎおよびｒが各々０である場合に、式Ｂのラクトンにおいてｐが１〜４である、工程；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を、式
【００６５】
【化３４】
2004517919.tif 000005
のイミンと反応させる工程であって、ここで、Ａｒ２０は、Ａｒ２、適切に保護されたヒドロキシ置換されたアリール、または適切に保護されたアミノ置換されたアリールであり；そしてＡｒ３０は、Ａｒ３、適切に保護されたヒドロキシ置換されたアリール、または適切に保護されたアミノ置換されたアリールである、工程；
ｃ）その反応を酸を用いてクエンチする工程；
ｄ）必要に応じて、存在する場合、Ｒ’、Ｒ２’、Ａｒ１０、Ａｒ２０およびＡｒ３０から保護基を除去する工程；そして
ｅ）必要に応じて、Ｒ、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３におけるヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を官能基化させる工程。
【００６６】
上に示されるラクトンを使用して、式ＩＡおよび式ＩＢの化合物は、以下の様にして得られる：
【００６７】
【化３５】
2004517919.tif 000006
ここで、種々の変数は上で規定した通りであり；そして
【００６８】
【化３６】
2004517919.tif 000007
ここで、種々の変数は上で規定した通りである。
【００６９】
本発明の組成物、治療的組合せおよび治療方法において有用な、代替のステロール吸収インヒビター（複数形）は、以下の式（ＩＩＩ）：
【００７０】
【化３７】
2004517919.tif 000008
または式（ＩＩＩ）の化合物の異性体、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物または式（ＩＩＩ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＩＩ）の化合物のプロドラッグ、または式（ＩＩＩ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグにより表され、ここで、上記の式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１はＲ３で置換されたアリールであり；
Ａｒ２はＲ４で置換されたアリールであり；
Ａｒ３はＲ５で置換されたアリールであり；
ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から独立して選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択され；またはＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏであり；
ｑは１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれが、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリールで置換された低級アルキルからなる群から独立して選択され；そしてＲ９は低級アルキル、アリールまたはアリールで置換された低級アルキルである。
【００７１】
式Ｉの好ましい化合物としては、Ａｒ１が、Ｒ３で置換されたフェニルであり、特に（４−Ｒ３）で置換されたフェニルである化合物を含む。Ａｒ２は、好ましくはＲ４で置換されたフェニルであり、特に（４−Ｒ４）で置換されたフェニルである。Ａｒ３は、好ましくはＲ５で置換されたフェニルであり、特に（４−Ｒ５）で置換されたフェニルである。Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の各々の一置換が好ましい。
【００７２】
ＹおよびＺは各々、好ましくは−ＣＨ２−である。Ｒ２は好ましくは水素である。Ｒ１は好ましくは、Ｒ６が水素である−ＯＲ６、またはヒドロキシル基へと容易に代謝され得る基（例えば、上に規定された、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。また、Ｒ１およびＲ２が一緒になって＝Ｏである化合物も好ましい。
【００７３】
ｑおよびｐの合計は、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。ｐが０でありそしてｑが１である化合物が好ましい。ｐが０であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＲ１が−ＯＲ６であり、特にＲ６が水素である場合の、化合物がより好ましい。
【００７４】
好ましい化合物の別の群は、Ａｒ１がＲ３で置換されたフェニルであり、Ａｒ２がＲ４で置換されたフェニルであり、そしてＡｒ３がＲ５で置換されたフェニルである群である。
【００７５】
また、Ａｒ１がＲ３で置換されたフェニルであり、Ａｒ２がＲ４で置換されたフェニルであり、Ａｒ３がＲ５で置換されたフェニルであり、そしてｐおよびｑの合計が１または２、特に１である化合物も好ましい。Ａｒ１がＲ３で置換されたフェニルであり、Ａｒ２がＲ４で置換されたフェニルであり、Ａｒ３がＲ５で置換されたフェニルであり、ｐが０であり、そしてｑが１である化合物がより好ましい。
【００７６】
Ａは、好ましくは−Ｏ−である。
【００７７】
Ｒ３は、好ましくは、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、ＮＯ２またはハロゲノである。Ｒ３に関するより好ましい規定は、ハロゲノであり、特にフルオロまたはクロロである。
【００７８】
Ｒ４は、好ましくは、水素、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６またはハロゲノであり、ここでＲ６およびＲ７は、好ましくは独立して水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は好ましくは低級アルキルである。Ｒ４に関するより好ましい規定は、水素またはハロゲノであり、特にフルオロまたはクロロである。
【００７９】
Ｒ５は、好ましくは−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここでＲ６およびＲ７は、好ましくは独立して水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は好ましくは低級アルキルである。Ｒ５に関するより好ましい規定は、−ＯＲ６、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここでＲ６は、好ましくは水素または低級アルキルである。
【００８０】
式ＩＩＩの化合物を作製するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６８８，９９０号において開示され、これは本明細書中で参考として援用される。
【００８１】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用なステロール吸収インヒビターは、式（ＩＶ）：
【００８２】
【化３８】
2004517919.tif 000009
により示されるか、または式（ＩＶ）の化合物の異性体、あるいは式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、あるいは式（ＩＶ）の化合物または（ＩＶ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり、ここで、上記の式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２置換へテロアリール、Ｒ２置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と一緒になって、スピロ基：
【００８３】
【化３９】
2004517919.tif 000010
を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは、２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑもまた０または１であり得る）；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの和は、１〜６である）；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、ただしｆおよびｇの和は、１〜６である）；からなる群より選択され；
Ｒ５は、以下：
【００８４】
【化４０】
2004517919.tif 000011
から選択される。
【００８５】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択されるか；または、Ｒ５は、隣接するＲ６と一緒になるか、またはＲ５は隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、ただし両方とも０ではない；ただし、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ａは１であり；ただし、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｂは１であり；ただし、ａが２または３である場合、Ｒ６は、同一である得るかまたは異なり得；そしてただし、ｂが２または３である場合、Ｒ７は、同一である得るかまたは異なり得；
そして、Ｑが、結合の場合、Ｒ１はまた、以下：
【００８６】
【化４１】
2004517919.tif 000012
から選択され得、ここでＭは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４−、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より選択され、
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１はともに＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３はともに＝Ｏであり；
ｄは１、２または３であり；
ｈは０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４であり；ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの和は１〜６であり；ただし、ｐが０かつｔが１の場合、ｍ、ｓおよびｎの和は１〜５であり；そして、ただし、ｐが０およびｓが１の場合、ｍ、ｔおよびｎの和は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊ、ｋおよびｖの和が１〜５という条件の下では、ｊおよびｋは、独立して１〜５であり；
Ｒ２は、以下：水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４；からなる群より選択される環炭素原子上の１〜３の置換基であり；Ｒ２が、ヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、規定されるのと同じか、または＝Ｏもしくは
【００８７】
【化４２】
2004517919.tif 000013
であり；ここでＲ２は、置換可能な環上の窒素の置換基であり、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【００８８】
【化４３】
2004517919.tif 000014
であり；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、以下：（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４−、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３の置換基からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００８９】
上記の式（ＩＶ）で使用されるように、「Ａ」は、好ましくはＲ２−置換の、１または２の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル６員環である。好ましくは、ヘテロシクロアルキル環は、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基である。環「Ａ」は、好ましい環の窒素を介してフェニル環に結合される。好ましいＲ２置換基は、水素および低級アルキルである。Ｒ１９は、好ましくは水素である。
【００９０】
Ａｒ２は、好ましくはフェニルまたはＲ４−フェニルであり、特に（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ｒ４の好ましい定義は、低級アルコキシ、特にメトキシ、およびハロゲノ、特にフルオロである。
【００９１】
Ａｒ１は、好ましくはフェニルまたはＲ３置換フェニルであり、特に（４−Ｒ３）置換フェニルである。
【００９２】
−Ｒ１−Ｑ−の可変の組み合わせについて、いくつかの好ましい定義が存在する：
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレン、好ましくはプロピレンであり；
Ｑは、上記に規定されるようなスピロ基であり、ここで好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、各々エチレンであり、Ｒ５は、
【００９３】
【化４４】
2004517919.tif 000015
であり；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【００９４】
【化４５】
2004517919.tif 000016
であり、ここで可変の基（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−となるように選ばれ；
Ｑは、結合であり、Ｒ１は、
【００９５】
【化４６】
2004517919.tif 000017
であり、ここで、可変の基は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−となるように選ばれ；そして
Ｑは、結合であり、Ｒ１は、
【００９６】
【化４７】
2004517919.tif 000018
であり、ここで、可変の基は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−となるように選ばれる。
【００９７】
式ＩＶの化合物を作製するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例示は、米国特許第５，６５６，６２４号に開示され、これは本明細書中に参考として援用される。
【００９８】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用なステロール吸収インヒビターは、式（Ｖ）：
【００９９】
【化４８】
2004517919.tif 000019
に示されるか、または式（Ｖ）の化合物の異性体、あるいは式（Ｖ）の化合物または式（Ｖ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（Ｖ）の化合物または式（Ｖ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり、ここで上記の式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級（ｄｉｌｏｗｅｒ）アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ１は水素、低級アルキルまたはアリールであるか；あるいはＲおよびＲ１は一緒になって、＝Ｏであり；
ｑは０または１であり；
ｒは０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｍ、ｎおよびｑの和は１、２、３、４、または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜５の置換基である。
【０１００】
式Ｖの範囲内において、好ましい２つの構造が挙げられる。式ＶＡにおいて、ｑは、０であり、残りの可変の基は、上記に規定されるとおりであり、そして式ＶＢにおいて、ｑは、１でありそして残りの可変の基は、上記に規定されるとおりである：
【０１０１】
【化４９】
2004517919.tif 000020
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ好ましくは上記に示されるような１〜３の独立して選択される置換基である。好ましい式（Ｖ）の化合物は、Ａｒ１がフェニル、Ｒ１０置換フェニルまたはチエニル、特に（４−Ｒ１０）−置換フェニルまたはチエニルが好ましい。Ａｒ２は、好ましくはＲ４置換フェニル、特に（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくはフェニルまたはＲ５置換フェニル、特に（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ１がＲ１０置換フェニルの場合、Ｒ１０は、好ましくはハロゲノ、特にフルオロである。Ａｒ２が、Ｒ４置換フェニルの場合、Ｒ４は好ましくは−ＯＲ６であり、とくにここで、Ｒ６は、ハロゲンまたは低級アルキルである。Ａｒ３が、Ｒ５置換フェニルの場合、Ｒ５は、好ましくはハロゲノ、特にフルオロである。特に好ましい式（Ｖ）の化合物は、Ａｒ１が、フェニル、４−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ａｒ２は、４−（アルコキシまたはヒドロキシ）フェニルであり、そしてＡｒ３は、フェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【０１０２】
ＸおよびＹは、それぞれ好ましくは、−ＣＨ２−である。ｍ、ｎおよびｑの和は、好ましくは２、３または４であり、より好ましくは２である。ｑが１の場合、ｎは、好ましくは１〜５である。
【０１０３】
Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３についての優先度は、式（ＶＡ）および（ＶＢ）の各々において同一である。
【０１０４】
式（ＶＡ）の化合物において、ｍおよびｎの和は、好ましくは２、３または４であり、より好ましくは２である。さらに好ましい化合物は、ｍおよびｎの和が２であり、そしてｒは０または１である。
【０１０５】
式（ＶＢ）の化合物において、ｍおよびｎの和は、好ましくは１、２または３であり、より好ましくは１である。特に好ましい化合物は、ｍが０であり、そしてｎが１である。Ｒ１は、好ましくは、水素であり、Ｒは好ましくは−ＯＲ６であり、ここでＲ６は、水素、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上記に規定される、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）であるか、またはＲおよびＲ１は、一緒になって、１つの＝Ｏ基を形成する。
【０１０６】
式Ｖの化合物を作製するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例示は、米国特許第５，６２４，９２０号に開示され、これは本明細書中に参考として援用される。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用なステロール吸収インヒビターは、式（ＶＩ）：
【０１０８】
【化５０】
2004517919.tif 000021
に示されるか、または式（ＶＩ）の化合物の異性体、あるいは式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり、ここで上記の式（ＶＩ）において：
Ｒ１は、
【０１０９】
【化５０Ａ】
2004517919.tif 000022
であり、
Ｒ２およびＲ３は、以下：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立して選択されるか；またはＲ１が隣のＲ２と一緒になるかもしくはＲ１が隣のＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して０、１、２または３であるが、ただし共に０ではなく；ただし、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｖは１であり；ただし、Ｒ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−の場合、ｕは１であり；ただし、ｖが２または３の場合、Ｒ２は、同一かまたは異なり得；そして、ただしｕが２または３の場合、Ｒ３は、同一であるかまたは異なり得；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−（ここで、ｍは０、１、２、３、４または５である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−（ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であり、ただしｅおよびｒの和は、０、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン（ａｌｋａｄｉｅｎｙｌｅｎｅ））−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−（ここで、Ｚは、上記で規定されたとおり）であり、ｔは、０、１、２または３であり、ただしｔとアルケニレン鎖中の炭素原子との数の和は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−（ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、ただし、ｆとｇとの和は、１、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−（ここで、Ｖおよびｔは、上記に規定されるとおりであり、ただしｔとアルケニレン鎖に中の炭素原子の数の和は、２、３、４、５または６である）；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−（ここで、ＺおよびＶは、上記に規定されるとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６である）、ただし、ａ、ｂおよびｄの和は、０、１、２、３、４、５または６であり；あるいはＴ−（ＣＨ２）ｓ−（ここで、Ｔは、炭素数３〜６のシクロアルキルでありそして、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である）から選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、基：
【０１１０】
【化５１】
2004517919.tif 000023
を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシドまたは
【０１１１】
【化５２】
2004517919.tif 000024
からなる群より選択され
Ｗは、環炭素原子上の置換について、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル（ａｌｋａｎｅｄｉｏｙｌ）、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および
【０１１２】
【化５３】
2004517919.tif 000025
からなる群より選択される１〜３の置換基であり、そして、置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立して選択される１〜３の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈまたは低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０１１３】
【化５４】
2004517919.tif 000026
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、ＨおよびＷについて規定された基からなる群より独立して選択されるか；またはＲ１５は水素でありそしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合している隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より独立して選択され、ここでヘテロアリールは、上記に規定されるとおりである。
【０１１４】
式ＶＩの好ましい化合物の１つの群は、Ｒ２１が、以下から選択される化合物である：フェニル、Ｗ−置換されたフェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピル、
ここでＷは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＩＶで定義される通りである。Ｗが、２個または３個の置換基である場合、この置換基は、同じであり得るかまたは異なり得る。
【０１１５】
式ＶＩの好ましい化合物の別の群は、Ｒ２０が、フェニルまたはＷ−置換されたフェニルである化合物であり、ここでＷの好ましい意味は、Ｒ２１の好ましい定義のために上記で定義される通りである。
【０１１６】
より好ましくは、式ＶＩの化合物であり、ここでＲ２０は、フェニルまたはＷ−置換されたフェニルであり、そしてＲ２１が、フェニル、Ｗ−置換されたフェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり；Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０−２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＦ３またはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シルキオキシであり、ここでＷが２個または３個の置換基である場合、この置換基は、同じであり得るかまたは異なり得、そしてここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＶＩで定義される通りである。
【０１１７】
好ましくはまた、式ＶＩの化合物であり、ここでＲ１は、
【０１１８】
【化５４Ａ】
2004517919.tif 000027
である。
【０１１９】
式ＶＩの好ましい化合物の別の群は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−ＣＨ２−であり、およびｕおよびｖの合計が、２、３または４である化合物であり、ｕ＝ｖ＝２がより好ましい。
Ｒ４は、好ましくはＢ−（ＣＨ２）ｑ−またはＢ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、Ｂ、Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは、上記に記載される通りである。Ｂは、好ましくは、
【０１２０】
【化５５】
2004517919.tif 000028
であり、ここでＲ１６およびＲ１７は、それぞれ水素であり、そしてここでＲ１５は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、低級アルコキシ、特にメトキシまたはハロゲノ、特にクロロである。
【０１２１】
好ましいＺは、−Ｏ−であり、ｅは０であり、そしてｒは０である。
【０１２２】
好ましいｑは、０〜２である。
【０１２３】
Ｒ２０は、好ましくは、フェニルまたはＷ−置換されたフェニルである。
【０１２４】
Ｒ２０の好ましいＷ置換基は、低級アルコキシ、特にメトキシおよびエトキシ、ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここでＲ１２は、好ましくは低級アルコキシである。
【０１２５】
好ましくは、Ｒ２１は、フェニル、低級アルコキシ−置換されたフェニル、およびＦ−フェニルから選択される。
【０１２６】
特に好ましくは、式ＶＩの化合物であり、ここでＲ１は、
【０１２７】
【化５５Ａ】
2004517919.tif 000029
または
【０１２８】
【化５５Ｂ】
2004517919.tif 000030
であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ−ＣＨ２−であり、ｕ＝ｖ＝２であり、Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでＢは、フェニルまたは低級アルコキシまたはクロロによって置換されたフェニルであり、ｑは、０〜２であり、Ｒ２０は、フェニル、ＯＨ−フェニル、低級アルコキシ置換されたフェニルまたは低級アルコキシカルボニル置換されたフェニルであり、そしてＲ２１は、フェニル、低級アルコキシ置換されたフェニルまたはＦ−フェニルである。
【０１２９】
式ＶＩの化合物を作る方法は、当業者に周知である。適切な方法の限定されない例は、米国特許第５，６９８，５４８号に記載され、これは本明細書中で参考として援用する。
【０１３０】
別の実施形態において、組成物中の有用なステロール阻害剤、治療的組み合わせおよび本発明の方法は、式（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）：
【０１３１】
【化５６】
2004517919.tif 000031
あるいは式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）の化合物の異性体、あるいは式（ＶＩＩＡ）もしくは（ＶＩＩＢ）の化合物または式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、あるいは式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）の化合物、式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）の化合物の異性体、塩または溶媒和物のプロドラッグによって表され、
ここで上記の式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）において：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここでｐは、０、１または２であり；
Ｂは、
【０１３２】
【化５７】
2004517919.tif 000032
であり
Ｂ’は、
【０１３３】
【化５８】
2004517919.tif 000033
であり
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｍは、１、２、３、または４であり、そしてｑは、２、３、または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここでアルキルは、直鎖または分枝鎖、飽和または１つ以上の二重結合を含み；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝鎖、飽和または１つ以上の二重結合を含むか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、
【０１３４】
【化５９】
2004517919.tif 000034
であり、ここでｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換されたフェニルであり、ここで置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の基である。
【０１３５】
好ましくは、式（ＶＩＩＡ）の化合物であり、ここでＲは、水素、飽和またはモノ不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはフェニルである。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物の別の群は、Ｄが、プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）ｑ−そしてｑは３である）である化合物である。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物の第３の群は、Ｒ４が、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである化合物である。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物のなお別の群は、Ａが、エチレンまたは結合である（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−、ここでｐは、０である）化合物である。Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、好ましくはそれぞれ水素であり、好ましくは、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ−アミノまたはｔ−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ水素である。
【０１３６】
より好ましくは、式（ＶＩＩＡ）の化合物であり、ここでＲ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、それぞれ水素であり；Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはｔ−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ水素であり；Ｒは、水素、エチルまたはフェニルであり；Ｄは、プロピルであり；Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルであり；そしてＡは、エチレンまたは結合である。
【０１３７】
式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物は、以下の表に示される（ここで、Ｂ’はフェニルである）：
【０１３８】
【表１】
2004517919.tif 000035
（３Ｒ，４Ｓ）の絶対的な立体化学を有する、上記の表で第１に記載された化合物が、より好ましい。
【０１３９】
式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物は、Ｒが水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである化合物である。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物の別の群は、Ｒ４が、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである化合物である。式（ＶＩＢ）の好ましい化合物のまだ別の群は、Ａが、エチレンまたは結合である化合物である。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物のなお別の群は、Ｅが、デシル、オレオイルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルである化合物である。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素である。
【０１４０】
式（ＶＩＩＢ）のより好ましい化合物は、Ｒが、水素、メチル、エチル、フェニルまた
はフェニルプロピルであり；Ｒ４が、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルであり；Ａが、エチレンまたは結合であり；Ｅが、デシル、オレオイルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルであり、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素である、化合物である。
【０１４１】
式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物は、Ｅがデシルであり、Ｒが、水素であり、Ｂ−Ａが、フェニルであり、そしてＲ４が、ｐ−メトキシフェニルである化合物である。
【０１４２】
別の実施形態において、組成物中の有用なステロール阻害剤、治療的組み合わせおよび本発明の方法は、式（ＶＩＩＩ）：
【０１４３】
【化６０】
2004517919.tif 000036
（ＶＩＩＩ）
または式（ＶＩＩＩ）の化合物の異性体、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物または式（ＶＩＩＩ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（ＶＩＩＩ）の化合物の、またはその異性体、あるいは式（ＶＩＩＩ）の化合物の塩または溶媒和物のプロドラッグによって表され、
ここで上記の式（ＶＩＩＩ）において：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、以下からなる群から独立して選択される：
【０１４４】
【化６１】
2004517919.tif 000037
ただし、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではない；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から独立して選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換されたＴ、Ｒ３２−置換された−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換された−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換された−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換された−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換された−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル（ｉｏｓｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３２は、１〜３個の置換基から独立して選択され、この１〜３個の置換基は、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択されるか；またはＲ３２は、共有結合であり、Ｒ３１であり、それが結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基またはモリホリニル基、あるいは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換されたピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基またはモリホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換されたアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換されたアリールであり；
Ｑは、結合または、アゼチジノンの３位の環炭素とスピロ基
【０１４５】
【化６２】
2004517919.tif 000038
を形成し；そして
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここでｑは、２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＥは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、ただし、ｆおよびｇの合計は、１〜６であり；
Ｒ１２は、
【０１４６】
【化６３】
2004517919.tif 000039
であり、
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から独立して選択されるか；あるいはＲ１２が隣接するＲ１３と共に、またはＲ１２が隣接するＲ１４と共に、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独して０、１、２、または３であり、ただし、両方が０ではなく；
ただし、Ｒ１３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
ただし、Ｒ１４が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
ただし、ａが、２または３である場合、Ｒ１３は、同じかまたは異なり得；そして
ただし、ｂが、２または３である場合、Ｒ１４は、同じかまたは異なり得；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下であり得
【０１４７】
【化６４】
2004517919.tif 000040
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０はおよびＲ１１は、１〜３個の置換基からなる群から独立して選択され、この１〜３個の置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒｌ９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６は共に＝Ｏであるか、またはＲ１７およびＲ１８は共に＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３、または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；
ただし、ｓおよびｔの少なくとも１つは、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；
ただし、ｐが０であり、そしてｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そしてただし、ｐが０であり、そしてｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
そしてＱが結合であり、そしてＲ１が
【０１４８】
【化６５】
2004517919.tif 000041
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換されたアリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して１〜３個の基であり、この１〜３個の基は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１４９】
Ａｒ２は、好ましくはフェニルまたはＲ１１−フェニル（特に（４−Ｒ１１）置換されたフェニル）である。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ（特にメトキシ）およびハロゲノ（特にフルオロ）である。
【０１５０】
Ａｒ１は、好ましくはフェニルまたはＲ１０−置換フェニル（特に（４−Ｒ１０）置換フェニル）である。好ましいＲ１０は、ハロゲノであり、そして、より好ましくはフルオロである。
【０１５１】
可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）の−Ｒ１−Ｑ−の組合せに関するいくつかの好ましい定義がある：
Ｑは結合であり、そして、Ｒ１は低級アルキレン（好ましくはプロピレン）である；
Ｑは上記で定義されたようなスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は各々エチレンであり、そして、Ｒ１２は
【０１５２】
【化６６】
2004517919.tif 000042
であり、そしてＲ１は−（ＣＨ２）ｑである（ここで、ｑは０〜６である）；
Ｑは結合であり、そして、Ｒ１は
【０１５３】
【化６７】
2004517919.tif 000043
であり、ここで、可変基はＲ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように選択される；
Ｑは結合であり、そしてＲ１は
【０１５４】
【化６８】
2004517919.tif 000044
であり、ここで、可変基はＲ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように選択される；そして
Ｑは結合であり、そしてＲ１は
【０１５５】
【化６９】
2004517919.tif 000045
であり、ここで、可変基は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−であるように選択される。
【０１５６】
従って、式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物は、ＧおよびＧ１が上記で定義されたとおりであり、そして、残りの可変基が以下の定義を有するもの：
Ａｒ１はフェニルまたはＲ１０置換フェニルであって、ここで、Ｒ１０は、ハロゲノである；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１−フェニルであって、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基である；
Ｑは結合であり、そして、Ｒ１は低級アルキレンである；アゼチジノンの３位環炭素を有するＱは、基
【０１５７】
【化７０】
2004517919.tif 000046
を形成し、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は各々エチレンであり、そして、ａおよびｂは各々１であり、ここで、Ｒ１２は
【０１５８】
【化７１】
2004517919.tif 000047
である；Ｑは結合であり、そして、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である；Ｑは結合であり、そして、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるか；またはＱは結合であり、そして、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。
【０１５９】
式
【０１６０】
【化７２】
2004517919.tif 000048
のＧ基およびＧ１基のための好ましい可変基は以下のとおりである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択される。
【０１６１】
式
【０１６２】
【化７３】
2004517919.tif 000049
の基Ｇまたは基Ｇ１のための好ましい可変基は以下のとおりである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択される；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｗは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１はＨであり、そして、Ｒ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、１個もしくは２個のハロゲノもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているＴ、または、１個もしくは２個のハロゲノもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１６３】
好ましいＲ３０置換基は、以下からなる群から選択される：２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシ−カルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。
【０１６４】
Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは、以下のとおりである：
１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であって、特にここで、Ｒａは−ＯＨであり、そして、ＲおよびＲｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そして、Ｒ３０は上記で同定された好ましい置換基から選択されるか、またはここで、ＲおよびＲａは各々−ＯＨであり、そしてＲｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニルである；
２）Ｒａは−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであって、ＲｂはＨ、ハロゲン、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、Ｒａが−ＯＨ、ＲｂがＨおよびＲ３０が２−フルオロフェニルである、化合物である。
【０１６５】
３）Ｒ、ＲａおよびＲｂは独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔまたは１個もしくは２個のハロゲノもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換されたＴであり、特に、Ｒが−ＯＨであり、かつＲａおよびＲｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０（Ｒ３０は２−フリルである）である化合物である；ならびに
４）Ｒ、ＲａおよびＲｂは独立して−ＯＨまたはハロゲノである。好ましい化合物の３つのさらなるクラスは、Ｃ１’アノマーオキシがβであり、Ｃ２’アノマーオキシがβであり、そして、Ｒ基がαであるクラスである。ＧおよびＧ１は、好ましくは以下から選択され：
【０１６６】
【化７４】
2004517919.tif 000050
ここで、Ａｃはアセチルであり、そしてＰｈはフェニルである。
【０１６７】
好ましくは、Ｒ２６はＨまたはＯＨであり、より好ましくはＨである。−Ｏ−Ｇ置換基は、好ましくは、この置換基が結合されるフェニル環の４位にある。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せおよび方法において有用なステロールインヒビターは、以下の式（ＩＸ）：
【０１６９】
【化７５】
2004517919.tif 000051
または式（ＩＸ）の化合物の異性体、または式（ＩＸ）の化合物もしくは式（ＩＸ）の化合物の異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、または式（ＩＸ）の化合物もしくは式（ＩＸ）の化合物の異性体、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり、式中、
Ｒ２６は以下からなる群から選択される：
ａ）ＯＨ；
ｂ）ＯＣＨ３；
ｃ）フッ素、および
ｄ）塩素。
【０１７０】
Ｒ１は以下からなる群から選択される：
【０１７１】
【化７６】
2004517919.tif 000052
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から独立して選択される；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換されたＴ、Ｒ３２置換されたＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換された（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３２は共有結合であり、そして、Ｒ３１、Ｒ３１が結合している窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルホリニル基、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換されたピロリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換されたピペリジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換されたＮ−メチルピペラジニル基、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換されたインドリニル基もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換されたモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１はアリールまたはＲ１０置換されたアリールであり；
Ａｒ２はアリールまたはＲ１１置換されたアリールであり；
Ｑは−（ＣＨ２）ｑ−（ｑは２〜６である）であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともにスピロ基
【０１７２】
【化７７】
2004517919.tif 000053
を形成し；
Ｒ１２は、
【０１７３】
【化７８】
2004517919.tif 000054
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−およびーＣ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から独立して選択されるか；あるいは、隣接したＲ１３と一緒になったＲ１２、または隣接したＲ１４と一緒になったＲ１２は、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して０、１、２または３であるが両方が０ではなく；ただしＲ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−であるかまたは−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合は、ａは１であり；ただしＲ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ただしａが２または３である場合、Ｒ１３は同一であるかまたは異なり得；そして、ただしｂが２または３である場合、Ｒ１４は同一であるかまたは異なり得；ああ
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基からなる群から独立して選択され；
Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換されたアリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨ、およびハロゲノからなる群から独立して選択される１個〜３個の基であり；そして、
Ｒ２５はＨ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１７４】
Ａｒ２は、好ましくはフェニルまたはＲ１１−フェニル（特に、（４−Ｒ１１）置換されたフェニル）である。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ（特にメトキシ）およびハロゲノ（特にフルオロ）である。
【０１７５】
Ａｒ１は、好ましくはフェニルまたはＲ１０置換されたフェニル（特に（４−Ｒ１０）置換されたフェニル）である。Ｒ１０の好ましい定義は、ハロゲノ（特にフルオロ）である。
【０１７６】
好ましくは、Ｑは低級アルキル、または上記で定義されるとおりのスピロ基であり、ここで、好ましくはＲ１３およびＲ１４は各々エチレンであり、そして、Ｒ１２は
【０１７７】
【化７８Ａ】
2004517919.tif 000055
である。
【０１７８】
従って、式ＩＸの好ましい化合物は、Ｒ１が上記で定義されたとおりであり、そして、残りの可変基が、以下の定義を有する化合物である：
Ａｒ１はフェニルまたはＲ１０置換されたフェニルであって、ここで、Ｒ１０はハロゲノであり；
Ａｒ２はフェニルまたはＲ１１−フェニルであって、ここで、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択された１個〜３個の置換基であり；
Ｑは、低級アルキル（すなわちＣ−１〜Ｃ−２）（Ｑ＝Ｃ−２が好ましい）であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と共にＱが、基
【０１７９】
【化７９】
2004517919.tif 000056
を形成し、ここで、好ましくはＲ１３およびＲ１４は各々エチレンであり、そして、ａおよびｂは各々１であり、ここで、Ｒ１２は
【０１８０】
【化８０】
2004517919.tif 000057
であり；
式
【０１８１】
【化８１】
2004517919.tif 000058
のＲ１基についての好ましい可変基は、以下のとおりである：
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から独立して選択される。
【０１８２】
式
【０１８３】
【化８２】
2004517919.tif 000059
の基Ｒ１についての好ましい可変基は、以下のとおりである：
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｗは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１はＨであり、そしてＲ３０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＴもしくはＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであって、ここで、Ｔは１個もしくは２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換される。
【０１８４】
好ましいＲ３０置換基は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシ−カルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニルである。Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは以下のとおりである：（１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは独立して−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特にここで、Ｒａは−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そして、Ｒ３０は上記で同定された好ましい置換基から選択されるか、またはＲおよびＲａは−ＯＨであり、そして、Ｒｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であって、ここで、Ｒ３０は２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニルである；（２）Ｒａは−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ＲｂはＨ、ハロゲノ、アジド、または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そして、Ｒは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、Ｒａが−ＯＨであり、ＲｂがＨであり、そして、Ｒ３０が２−フルオロフェニルである化合物である；（３）Ｒ、ＲａおよびＲｂは独立して−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そして、Ｒ３０は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、または１個または２個のハロゲンもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基によって置換されたＴで、特にＲが−ＯＨであり、そしてＲａおよびＲｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０（Ｒ３０は２−フリルである）である化合物である；ならびに（４）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して−ＯＨまたはハロゲノである。好ましい化合物の３つのさらなるクラスは、Ｃ１’アノマーオキシがβで、Ｃ２’アノマーオキシがβで、そして、Ｒ基がαであるクラスである。
【０１８５】
好ましくは、Ｒ１は：
【０１８６】
【化８３】
2004517919.tif 000060
から選択され、ここでＡｃはアセチルであり、そして、Ｐｈはフェニルである。
【０１８７】
本発明の有用な化合物の例は、式Ｘ：
【０１８８】
【化８４】
2004517919.tif 000061
によって示される化合物または式（Ｘ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、あるいは式（Ｘ）の化合物または式（Ｘ）の化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグであり、ここで、Ｒ１は上のように定義される。
【０１８９】
より好ましい化合物は、式ＸＩ：
【０１９０】
【化８５】
2004517919.tif 000062
によって示される化合物または式（ＸＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、あるいは式（ＸＩ）の化合物または式（ＸＩ）の化合物の塩もしくは溶媒和物のプロドラッグである。
【０１９１】
別の実施形態において、以下を含む、上に記載される組成物、薬学的組成物、治療的組合せ、キットおよび治療方法を提供する：（ａ）少なくとも１つの心臓血管薬剤の第１の量；および（ｂ）少なくとも１つのステロール吸収インヒビター、または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物、あるいはステロール吸収インヒビターのプロドラッグまたはステロール吸収インヒビターの塩もしくは溶媒和物の第２の量。ここで、第１の量および第２の量はそれら全体で（同時に投与されるかまたは連続的に投与されるかどうかに関わらず）、血管の状態、糖尿病、肥満または哺乳動物の血漿中のステロールの濃度もしくはレベルの低下の処置または防止に対する、治療的有効量を含む。適切なステロール吸収インヒビターとしては、置換アゼチジノン化合物もしくは（例えば、式Ｉ〜ＸＩにおいて上で議論された任意の化合物のように）置換βラクタム化合物、置換アゼチジノン化合物もしくは置換βラクタム化合物のアイソマー、置換アゼチジノン化合物もしくは置換βラクタム化合物の塩もしくは溶媒和物、または置換アゼチジノン化合物もしくは置換βラクタム化合物のアイソマーの塩もしくは溶媒和物、または置換アゼチジノン化合物もしくは置換βラクタム化合物のプロドラッグ、または置換アゼチジノン化合物もしくは置換βラクタム化合物のアイソマー、塩もしくは溶媒和物のプロドラッグが挙げられる。他の有用な置換アゼチジノン化合物としては、例えば、米国特許第４，９８３，５９７号に開示されるような、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノンおよび例えばＲａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０）、Ｐ．１１３４−７に開示されるような、エチル  ４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエートが含まれ、これらの文献は本明細書中に参考として援用される。
【０１９２】
式Ｉ〜ＸＩの化合物は、上で議論された方法を含む公知の方法で調製される。例えば、ＷＯ９３／０２０４８号は、アルキレン、アルキニレンまたは−Ｒ１−Ｑ−がヘテロ原子で分断されたアルキレン、フェニレンまたはシクロアルキレンである化合物の調製を記載する；ＷＯ９４／１７０３８号は、Ｑがスピロ環状基である化合物の調製を記載する；ＷＯ９５／０８５３２号は、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ置換されたアルキレン基である化合物の調製を記載する；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｏ−またはＳ（Ｏ）０−２−基を介してＡｒ１部分に結合するヒドロキシ置換アルキレンを記載する；１９９５年６月５日に出願された米国特許出願第０８／４６３，６１９号は、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）０−２−基によってアゼチジノン環が結合されたヒドロキシ置換されたアルキレン基である、化合物の調製を記載する。
【０１９３】
ステロール吸収インヒビターの１日用量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．２５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であり、そして、より好ましくは約１０ｍｇであり、これらは単一用量または２〜４分割用量として投与される。しかし、正確な用量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効能、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
【０１９４】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩の投与について、上記重量は、塩由来の治療化合物の酸当量または塩基当量の重量をいう。
【０１９５】
本発明の１つの実施形態において、組成物および治療的組合せは、例えば、以下に議論される、コレステロール生合成インヒビターおよび／または脂質低減剤のような、１つ以上の薬学的または治療的薬剤または薬物をさらに含み得る。
【０１９６】
本発明の組成物、治療的組合せおよび方法での使用に関するコレステロール生合成インヒビターの非限定的な実施例は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの競合インヒビター、コレステロール生合成の律速段階、スクアレン生合成インヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビターおよびそれらの混合物を含む。適切なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定的な実施例としては、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、リバスタチン（７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタン酸ナトリウム）、ＣＩ−９８１およびピタバスタチン（例えば、Ｎｅｇｍａ  Ｋｏｗａ  ｏｆ  ＪａｐａｎのＮＫ−１０４）のようなスタチン；ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼインヒビター（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキシエタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアレン合成インヒビター（例えば、スクアレスタチン１）；ならびにスクアレンエポキシダーゼインヒビター（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６）−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミンヒドロクロリド）およびＤＭＰ−５６５のような他のステロール生合成インヒビターが挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンを含む。最も好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、シンバスタチンである。
【０１９７】
概して、コレステロール生合成インヒビターの総１日投薬量は、単一用量または２〜３分割用量で、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１６０ｍｇまで、そして、好ましくは約０．２ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日までの範囲にわたり得る。
【０１９８】
別の好ましい実施形態において、組成物または処置は、１つ以上の心臓血管薬剤および１つ以上のコレステロール生合成インヒビターと共に、式（ＩＩ）の化合物を含む。好ましくは、コレステロール生合成インヒビターは、例えば、ロバスタチン、プラバスタチンおよび／またはシンバスタチンのような１つ以上のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む。
【０１９９】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または処置は、上に議論される心臓血管薬剤およびステロール吸収インヒビターと同時投与でまたはそれと組合わせて投与される、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体をさらに含み得る。
【０２００】
本明細書中で使用される場合、「ニコチン酸誘導体」は、利用可能な場合、酸形態、塩、エステル、両性イオンおよび互変異性体を含む、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピリジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味する。ニコチン酸誘導体の例としては、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモクス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝産物ＬＤＬの肝臓の産出を阻害し、ＨＤＬレベルおよびアポＡ−１レベルを増加する。適切なニコチン酸産物の例は、Ｋｏｓから入手可能な、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン延長放出錠剤）である。
【０２０１】
概して、ニコチン酸またはその誘導体の総１日投薬量は、単一用量または分割用量で、約５００ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１０００ｍｇ／日〜約８０００ｍｇ／日、そしてより好ましくは約３０００ｍｇ／日〜約６０００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。
【０２０２】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物および処置は、上で議論される、心臓血管薬剤およびステロール吸収インヒビターと同時投与でまたはそれらと組合わせて投与され、ＬＤＬレベルおよびＶＬＤＬレベルを減少し得る、１つ以上のアシルＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビターをさらに含み得る。ＡＣＡＴは、過剰の細胞内コレステロールのエステル化を担う酵素で、コレステロールエステル化生成物であるＶＬＤＬの合成、およびアポＢ−１００含有リポタンパク質の過剰生産を減少し得る。
【０２０３】
有用なＡＣＡＴインヒビターの非限定的な例としては、ａｖａｓｉｍｉｂｅ（以前はＣｌ−１０１１として知られた、［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸，２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル）、ＨＬ−００４、レシミビド（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。本明細書中に参考として援用される、Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００年７月；６０（１）；５５−９３を参照のこと。
【０２０４】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または処置は、プロブコールまたはその誘導体（例えば、米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されるＡＧＩ−１０６７および他の誘導体）をさらに含み得、上で議論される、心臓血管薬剤およびステロール吸収インヒビターと同時投与でまたはそれと組合わせて投与され、ＬＤＬレベルを減少し得る。
【０２０５】
概して、プロブコールまたはその誘導体の総１日投薬量は、単一用量または２〜４分割用量で、約１０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、そして好ましくは約５００ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。
【０２０６】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または処置は、上で議論される、心臓血管薬剤およびステロール吸収インヒビターと同時投与でまたはそれと組合わせて投与される、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプターアクチベーターをさらに含み得る。適切なＬＤＬレセプターアクチベーターの非限定的な例としては、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照のこと。
【０２０７】
概して、ＬＤＬレセプターアクチベーターの総１日投薬量は、単一用量または２〜４分割用量で、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲にわたり得る。
【０２０８】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または処置は、ω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含み、上で議論される、心臓血管薬剤およびステロール吸収インヒビターと同時投与でまたはそれと組合わせて投与され、ＶＬＤＬレベルおよびトリグリセリドレベルを減少し得る、新鮮なオイルをさらに含む。概して、新鮮なオイルまたはω３脂肪酸の総１日投薬量は、単一用量または２〜４分割用量で、１日あたり約１ｇ〜約３０ｇの範囲にわたり得る。
【０２０９】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または処置は、上で議論される、心臓血管薬剤およびステロール吸収インヒビターと同時投与でまたはそれと組合わせて投与される、車前子、グアールガム（ｇｕａｒ）、燕麦およびペクチンのような天然水溶性繊維をさらに含み得る。概して、天然水溶性繊維の総１日投薬量は、単一用量または２〜４分割用量で、１日あたり約０．１ｇ〜約１０ｇの範囲にわたり得る。
【０２１０】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または処置は、上で議論される、心臓血管薬剤およびステロール吸収インヒビターと同時投与でまたはそれと組合わせて投与され、コレステロールのレベルを減少し得る、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステルのような、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルをさらに含む。概して、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの１日総量は、単一用量または２〜４分割用量で、１日あたり約０．５ｇ〜約２０ｇの範囲にわたり得る。
【０２１１】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物または処置は、上で議論される、心臓血管薬剤およびステロール吸収インヒビターと同時投与でまたはそれと組合わせて投与される、プロブコール、トコフェノール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレンのような抗酸化剤、またはビタミンＢ６もしくはビタミンＢ１２のようなビタミンをさらに含み得る。概して、抗酸化剤またはビタミンの総１日投薬量は、単一用量または２〜４分割用量で、１日あたり約０．０５ｇ〜約１０ｇの範囲にわたり得る。
【０２１２】
別の代替的な実施形態において、本発明の組成物、治療的組合せまたは方法は、上で議論される、心臓血管薬剤およびステロール吸収インヒビターと同時投与でまたはそれと組合わせて投与される、１つ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）をさらに含み得る。
【０２１３】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸管内で胆汁酸と結合し、胆汁酸の腸肝循環を阻害し、ステロイドの便排泄を増進する。胆汁酸金属イオン封鎖剤の使用は、作用が非全身性様式であるために望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内コレステロールを低下し得、血漿由来のＬＤＬに結合し、さらに血中のコレステロールレベルをさらに減少するアポＢ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプターの合成を促進し得る。
【０２１４】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例としては、コレスチラミン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミンのような、胆汁酸を結合し得る四級アンモニウムカチオン基を含む、スチレンジビニルベンゼンコポリマー）、コレスチポル（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤のようなジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー）、コレセベラムヒドロクロリド（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能な、ＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋され、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ（アリルアミンヒドロクロリド）））、３，３−イオエン（ｉｏｅｎｅ）、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）のような水溶性誘導体、不溶性の四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物が挙げられる。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９７／１１３４５号およびＷＯ９８／５７６５２号、ならびに米国特許第３，６９２，８９５号および同第５，７０３，１８８号に開示され、これらは参考として本明細書中に援用される。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤としては、モンモリロナイト土入りサリチル酸ビスマス、水酸化アンモニウムおよびカルシウムカーボネート制酸薬が挙げられる。
【０２１５】
概して、胆汁酸金属イオン封鎖剤の総１日投薬量は、単一用量または２〜４分割用量で、１日あたり約１ｇ〜約５０ｇ、そして好ましくは１日あたり約２ｇ〜約１６ｇの範囲にわたり得る。
【０２１６】
ペルオキシソーム増殖物質（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に対する少なくとも１つ（１つ以上）のアクチベーターをさらに含み得る組成物または治療的組合せもまた、本発明で有用であり得る。これらのアクチベーターは、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターに対するアゴニストとして作用する。ＰＰＡＲの３つのサブタイプが同定され、そしてこれらは、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターα（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖物質活性化レセプターδ（ＰＰＡＲδ）と呼ばれる。ＰＰＡＲδは、文献中でＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１ともいわれ、各々のこれら名称は、同じレセプターをいう。
【０２１７】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を制御する。ＰＰＡＲαは、フィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）ならびに多くの媒体および長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。ＰＰＡＲγレセプターサブタイプは、脂肪細胞分化のプログラムを活性化することに関与し、肝臓内でのペルオキシソーム増殖を刺激することには関与しない。ＰＰＡＲδは、ヒトにおける高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルの増加に有用であると同定された。例えば、ＷＯ９７／２８１４９号を参照のこと。
【０２１８】
ＰＰＡＲαアクチベーター化合物は、とりわけ、トリグリセリドの低下、ＬＤＬレベルの適度の低下およびＨＤＬレベルの上昇に対して有用である。ＰＰＡＲαアクチベーターの有用な例は、上に議論されたフィブレートを含む。
【０２１９】
本発明の実施に有用なＰＰＡＲαアクチベーターの他の例としては、参考として本明細書中に援用される米国特許第６，０２８，１０９号に開示される、適切なフルオロフェニル化合物；参考として本明細書中に援用される、ＷＯ００／７５１０３号に開示される特定の置換フェニルプロピオン酸化合物；および参考として本明細書中に援用される、ＷＯ９８／４３０８１号に開示されるＰＰＡＲαアクチベーター化合物が挙げられる。
【０２２０】
ＰＰＡＲγアクチベーターの非限定な例には、以下が挙げられる；グリタゾン（ｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはチアゾリジンジオンの適切な誘導体、例えば、トログリタゾン（例えば、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されているＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシー２，５，７，８，−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン）；ロジグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販されているＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）マレイン酸ロジグリタゾン（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン，（Ｚ）−２−ブテンジオエート）（１：１））およびピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（例えば、Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されているＡＣＴＯＳＴＭピオグリタゾン塩酸（（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン  モノヒドロクロライド（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）。他の有用なチアゾリジンジオンには以下が挙げられる；本明細書中に参考として援用されるＷＯ９８／０５３３１で開示されるような、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびＢＲＬ  ４９６５３；本明細書中に参考として援用されるＷＯ００／７６４８８で開示されるＰＰＡＲγアクチベーター化合物；および本明細書中に参考として援用される米国特許第５，９９４，５５４号で開示されるＰＰＡＲγアクチベーター化合物。
【０２２１】
他の有用なＰＰＡＲγアクチベーター化合物のクラスには、以下が挙げられる；本明細書中に参考として援用される米国特許第５，８５９，０５１号で開示されるような特定のアセチルフェノール；本明細書中に参考として援用されるＷＯ９９／２０２７５で開示されるような特定のキノリンフェニル化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ９９／３８８４５により開示されるようなアリール化合物；ＷＯ００／６３１６１で開示されるような特定の１，４−２置換型フェニル化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／００５７９で開示されるような特定のアリール化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／１２６１２＆ＷＯ０１／１２１８７で開示されるような安息香酸化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ９７／３１９０７で開示されるように置換型４−ヒドロキシ−フェニルアコニック酸（ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ）化合物。
【０２２２】
ＰＰＡＲδ化合物は、数ある中で、トリグリセリドレベルを低下するか、またはＨＤＬレベルを上昇するのに有用である。ＰＰＡＲδアクチベーターの非限定な例には、以下が挙げられる；適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体（例えば、本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／００６０３で開示されるようなＣ．Ａ．Ｓ登録所番号３１７３１８−３２−４）；本明細書中に参考として援用されるＷＯ９７／２８１４９で開示されるような特定のフルオロフェノキシフェニル酢酸、クロロフェノキシフェニル酢酸またはチオフェノキシフェニル酢酸；本明細書中に参考として援用される米国特許第５，０９３，３６５号で開示されるような適切な非β酸化脂肪酸アナログ；および本明細書中に参考として援用されるＷＯ９９／０４８１５で開示されるようなＰＰＡＲδ化合物。
【０２２３】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組み合わせを活性化するための多機能性を有する化合物はまた、本発明の実施に関して有用である。非限定な例には、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ００／２３４１６；ＷＯ００／２３４１５；ＷＯ００／２３４２５；ＷＯ００／２３４４５；ＷＯ００／２３４５１；およびＷＯ００／６３１５３で開示されたような特定の置換型アリール化合物が挙げられ、これらの化合物の全ては本明細書中に参考として援用され、有用なＰＰＡＲαアクチベーター化合物および／またはＰＰＡＲγアクチベーター化合物であるとして記載されている。有用なＰＰＡＲαアクチベーター化合物および／またはＰＰＡＲγアクチベーター化合物の他の非限定な例には、以下が挙げられる：本明細書中に参考として援用されるＷＯ９７／２５０４２で開示されるようなアクチベーター化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ００／６３１９０で開示されるようなアクチベーター化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／２１１８１で開示されるようなアクチベーター化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／１６１２０で開示されるようなビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ００／６３１９６およびＷＯ００／６３２０９で開示されるような化合物；本明細書中に参考として援用される米国特許第６，００８，２３７号で開示されるような置換型５−アリール−２，４チアゾリジンジオン化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ００／７８３１２およびＷＯ００／７８３１３Ｇで開示されるようなアリールチアゾリジンジオン化合物およびアリールオキサゾリジンジオン化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ９８／０５３３１で開示されるようなＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル）フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物；本明細書中に参考として援用される米国特許第６，１６６，０４９号で開示されるようなアリール化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／１７９９４で開示されるようなオキサゾール化合物；および本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／２５２２５およびＷＯ０１／２５２２６で開示されるようなジチオラン化合物。
【０２２４】
他の有用なＰＰＡＲアクチベーター化合物には、以下が挙げられる：本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／１４３５０およびＷＯ０１／０４３５１で開示されるような置換型ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ００／５０３９２で開示されるようなメルカプトカルボン酸化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ００／５３５６３で開示されるようなアスコフラノン（ａｓｃｏｆｕｒａｎｏｎｅ）化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ９９／４６２３２で開示されるようなカルボン酸化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ９９／１２５３４で開示されるような化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ９９／１５５２０で開示されるようなベンゼン化合物；本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／２１５７８で開示されるようなＯ−アニスアミド（ａｎｉｓａｍｉｄｅ）化合物；および本明細書中に参考として援用されるＷＯ０１／４０１９２で開示されるようなＰＰＡＲアクチベーター化合物。
【０２２５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レポーターアクチベーターは治療的に有効な量、例えば、好ましくは、１日につき約５０〜約３０００ｍｇの範囲の１日量で、そしてさらに好ましくは１日につき約５０〜２０００ｍｇの１日量で、１回量または２〜４回の分割量で投与され、特定の状態を処置する。しかし、正確な用量は、担当臨床医により決定され、そして例えば投与された化合物の効力、患者の年齢、患者の体重、患者の状態よび患者の応答のような因子に依存している。
【０２２６】
本発明の組成物または処置は、上記で論じた心血管作動薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組み合わせた１つ以上の理想的な胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）インヒビター（または頂端ナトリウム共依存胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」インヒビター）をさらに含み得る。ＩＢＡＴインヒビターは、胆汁酸輸送を阻害し得、ＬＤＬコレステロールレベルを減らす。適切なＩＢＡＴインヒビターの非限定な例には、ベンゾチエピン（例えば、本明細書中に参考として援用されるＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７で開示されるような２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療的化合物）が挙げられる。
【０２２７】
一般的に、ＩＢＡＴインヒビターの総１日量は、１回量または２〜４回の分割量で、約０．０１から約１０００ｍｇ／日で、そして好ましくは約０．１から約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２２８】
本発明の組成物または治療薬はさらに、上記で論じた心血管作動薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組み合わせた、１つ以上のコレステロールエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）インヒビターをさらに含み得る。ＣＥＴＰは、ＨＤＬを運ぶコレステロールエステルおよびＶＬＤＬにおけるトリグリセリドの変換または輸送の原因である。
【０２２９】
適切なＣＥＴＰインヒビターの非限定な例は、本明細書中に参考として援用されるＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２１および米国特許出願第６，１４７，０９０号で開示されている。膵臓のコレステロールエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）インヒビター（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）はまた、上記で論じたペルオキシソーム増殖因子活性化レポーターアクチベーターおよびステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組み合わせであり得る。
【０２３０】
一般的に、ＣＥＴＰインヒビターの総１日用量は、１回量または分割量で、約０．０１から約１０００ｍｇ／日で、そして好ましくは約０．５から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。
【０２３１】
本発明の組成物または治療薬は、上記で論じた心血管作動薬およびステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組み合わせて、ＬＤＬレベルおよびＨＤＬレベルを減少し得る、プロブコールまたはそれらの誘導体（例えば、米国特許第６，１２１，３１９および同第６，１４７，２５０号で開示されるＡＧＩ−１０６７および他の誘導体）をさらに含み得る。
【０２３２】
本発明の組成物または処置は、単球およびマクロファージインヒビター（例えば、ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、チロキシンアナログを含む甲状腺ホルモン（例えば、ＣＧＳ−２６２１４（フッ素化した環を有するチロキシン化合物））、遺伝子治療および組換えタンパク質（例えば、組換えアポＥ）の使用をさらに含み得る。一般的に、これらの薬剤の総１日用量は、１回量または２〜４回の分割量で、約０．０１から約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２３３】
ホルモン交換薬剤およびホルモン交換組成物をさらに含む、組成物または治療的な組み合わせはまた、本発明に用いるのに有用である。本発明のホルモン交換治療のための有用なホルモン薬剤およびホルモン組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、これらの薬学的に受容可能な塩および誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組み合わせもまた、有用である。
【０２３４】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの用量は、望ましくは約１ｍｇから約４ｍｇのアンドロゲンおよび約１ｍｇから約３ｍｇのエストロゲンで変動する。例には、以下のものが挙げられるがこれらには限らない：アンドロゲンおよびエストロゲンの組み合わせ（例えば、商品名Ｅｓｔｒａｔｅｓｔの下で、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから入手可能なエステル化されたエストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル，（１７Ｂ）−アンドロスタ−４−エン−３−オン）の組み合わせ）。
【０２３５】
エストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせは、約０．０１ｍｇから約８ｍｇまでの用量、望ましくは約０．３ｍｇから約３．０ｍｇまでの用量で変動し得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの例には、以下の（ａ）〜（ｅ）が挙げられる：
（ａ）エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウムおよび１７β−エストラジオール硫酸ナトリウムを含む９個の合成エストロゲン物質のブレンド；商品名Ｃｅｎｅｓｔｉｎの下で、Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨから入手可能
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナン（ｐｒｅｇｎａ）−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール；商品名Ｅｓｔｉｎｙｌの下で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪより入手可能；
（ｃ）エステル化されたエストロゲンの組み合わせ（例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）；商品名Ｅｓｔｒａｔａｂの下で、Ｓｏｌｖａｙからおよび商品名Ｍｅｎｅｓｔの下で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮから入手可能；
（ｄ）エストロピペ−ト（ｅｓｔｒｏｐｉｐａｔｅ）（ピペラジン  エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，３−（スルホキシ）−エストロン硫酸）；商品名Ｏｇｅｎの下で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手可能、および商品名Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔの下で、Ｗｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能；ならびに
（ｅ）結合されたエストロゲン（１７α−ジヒドロエキリン，１７α−エストラジオール，および１７β−ジヒドロエキリン）；商品名Ｐｒｅｍａｒｉｎの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手可能。
【０２３６】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の用量、一般的に、約０．０５から約２．０ｍｇまでのプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇから約２ｍｇまでのエストロゲン、望ましくは約０．１ｍｇから約１ｍｇまでのプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇから約０．５ｍｇまでのエストロゲンで投与され得る。用量およびレジメン内で変動し得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせの例には、以下の（ａ）〜（ｊ）が挙げられる：
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール半水化物）およびノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナン−４−エン−２０−イン−３−オン）の組み合わせ；これは、商品名Ａｃｔｉｖｅｌｌａの下で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手可能；
（ｂ）レボノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴン（ｈｙｄｒｏｘｙｇｏｎ）−４−エン−３−オン）およびエチニルエストラジアールの組み合わせ；商品名Ａｌｅｓｓｅの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能、商品名ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａの下で、Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡから入手可能、商品名Ｎｏｒｄｅｔｔｅの下で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能、および商品名Ｔｒｉｐｈａｓｉｌの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３β，１７−ジオールジアセテート）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ；商品名Ｄｅｍｕｌｅｎの下で、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬからおよび商品名Ｚｏｖｉａの下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能；
（ｄ）デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−１７−オル）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ；商品名ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｃｅｔｔｅの下で、Ｏｒｇａｎｏｎから入手可能、および商品名Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，  Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手可能；
（ｅ）ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組み合わせ；商品名Ｅｓｔｒｏｓｔｅｐおよびｆｅｍｈｒｔの下で、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪから入手可能、商品名Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ、Ｎｅｃｏｎ、およびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌの下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能、商品名ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能、商品名Ｏｖｃｏｎの下で、Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪから入手可能；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組み合わせ；商品名ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能、ならびに商品名ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌの下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能；
（ｇ）ノルエチンドロン、エチニルエストラジオール、およびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オル）の組み合わせ；商品名ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌの下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微粉化されたノルゲスチメート（１７α−１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン３−オキシム）の組み合わせ；商品名Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｉから入手可能；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）−（＋）−））およびエチニルエストラジオールの組み合わせ；商品名Ｏｒｔｈｏ  ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能；ならびに
（ｊ）結合されたエストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）および酢酸メドロキシプロゲステロン（２０−ジオン，１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグナ−４−エン−３）の組み合わせ；商品名ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能。
【０２３７】
一般的に、微粉化されたプロゲステロンが投与される場合、プロゲスチンの用量は、約０．０５ｍｇから約１０ｍｇまでまたは約２００ｍｇまで変動し得る。プロゲスチンの例には、ノルエチンドロンが挙げられる；商品名Ａｙｇｅｓｔｉｎの下で、ＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手可能、商品名Ｍｉｃｒｏｎｏｒの下で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能、商品名Ｎｏｒ−ＱＤの下で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能；ノルゲストレル；商品名Ｏｖｒｅｔｔｅの下で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手可能；微粉化されたプロゲステロン（プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）；商品名Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍの下で、Ｓｏｌｖａｙから入手可能；ならびに酢酸メドロキシプロゲステロン；商品名Ｐｒｏｖｅｒａの下で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎから入手可能。
【０２３８】
本発明の組成物、治療的な組み合わせまたは方法は、１つ以上の肥満制御薬剤をさらに含み得る。異なる肥満制御薬剤には、以下のものが挙げられるがこれらには限らない：エネルギー摂取を減じるか、または食欲を抑制する薬物、エネルギー消費および栄養を分配する因子を増加する薬物。適切な肥満制御薬剤には、以下のものが挙げられるがこれらには限らない：ノルアドレナリン作用薬（例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、酒石酸フェンダミン、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸）；セロトニン作動性薬（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン（ｐａｒｏｘｔｉｎｅ））；発熱性薬（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択的β３−アドレナリン作用アゴニスト）；α遮断薬；カイナイトレセプターアンタゴニストまたはＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト；レプチン脂肪分解刺激レセプター；ホスホジエステラーゼ酵素インヒビター；マホガニー（ｍａｈｏｇａｎｙ）遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞増殖因子−１０ポリペプチド；モノアミンオキシダーゼインヒビター（例えば、べフロキサトン（ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、ブロファロミン、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｅ）、エスプロン、ビホル（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、サクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、バジナプリン、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）、ミラセミドおよびカロキサゾン）；脂質代謝を増加するための化合物（例えば、エボジアミン化合物）；およびリパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット）。一般的に、上記で記載した肥満制御薬剤の総用量は、１回量または２〜４回の分割量で、１から３，０００ｍｇ／日、望ましくは約１〜１，０００ｍｇ／日およびさらに望ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２３９】
本発明の組成物、治療的な組み合わせまたは方法は、上記で論じたステロール吸収インヒビター（例えば、上記化合物（Ｉ−ＸＩ））および心血管作動薬と化学的または構造的に異なる１つ以上の血液修飾因子をさらに含み得る。例えば、これらは、原子の異なる配置または上記で論じたステロール吸収インヒビターおよび心血管作動薬より１つ以上の異なる原子の数を有する、１つ以上の異なる原子を含む。異なる血液修飾因子には、以下のものが挙げられるがこれらには限らない：抗凝結薬（アルガトロバン、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ダルテパリンナトリウム、デシルジン（ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ）、ジクマロール、ライアポレイトナトリウム（ｌｙａｐｏｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム（ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ワルファリンナトリウム）；抗血栓薬（塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸エフェガトラン（ｅｆｅｇａｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン、イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ナプサガトラン（ｎａｐｓａｇａｔｒａｎ）、酢酸オルトフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、ゾリモマブアリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）；フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン（ｒｏｘｉｆｉｂａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）、フラダフィバン（ｆｒａｄａｆｉｂａｎ）、オルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ）、塩酸ロトラフィバン（ｌｏｔｒａｆｉｂａｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、セミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ））；抗血小板薬（シロスタゾール、クロピドグレル重硫酸塩、エポプロステノール、エポプロステロールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、インドメタシン、メフェナメート（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集インヒビター（アカデシン（ａｃａｄｅｓｉｎｅ）、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；ヘモレオロジック薬剤（ｈｅｍｏｒｒｈｅｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）（ペントキシフィリン）；凝固抑制因子に関連したリポタンパク質；第Ｖｌｌａ因子インヒビター（４Ｈ��３１−ベンズオキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸由来ペプチドアナログのＴＦＰＩ由来ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロ酢酸、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛ｌ−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロ酢酸、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリフルオロ酢酸）；第Ｘａ因子インヒビター（二置換型ピラゾリン、二置換型トリアゾリン、置換型ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換型ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド（ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄｓ）、ベンズイミダゾリン、ベンズオキサゾリノン、ベンゾピペラジノン（ｂｅｎｚｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｅｓ）、インダノン（ｉｎｄａｎｏｎｅｓ）、二塩基性（アミジノアリル）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド第Ｘａ因子インヒビター）。
【０２４０】
本発明の、組成物、治療的組合せおよび方法は、ヒトにおける血糖レベルを低減するための１以上の抗糖尿病医薬をさらに含み得る。異なる抗糖尿病医薬としては、エネルギー摂取を低減するかまたは食欲を抑制する薬物、エネルギー消費量を増加する薬物、および栄養分配剤（ｎｕｔｒｉｅｎｔ−ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗糖尿病医薬としては、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサアミド、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリベンクラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）（例えば、リパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）およびナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ））、ビグアナイド（ｂｉｇｕａｎｉｄｅ）（例えば、メトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）およびブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ））、チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔｚｏｎｅ））、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボースおよびボグリボース）、特定のペプチド（例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジンおよびＧＬＰ−１アゴニストペプチド）、およびそれらを腸内送達するための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物が挙げられるがこれらに限定されない。一般的に、上述の抗糖尿病医薬の総用量は、単回用量または２〜４分割した用量で、０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０２４１】
上述の、薬理学的または治療学的な薬剤のいずれかの混合物は、本発明の、これらの他の実施形態の組成物および治療的組合せにおいて使用され得る。
【０２４２】
本発明の、組成物および治療的組合せは、このような処置が必要な哺乳動物に対して、高血圧のような脈管状態を処置するための治療学的有効量で、投与され得る。これらの組成物および処置は、身体における作用部位（例えば、哺乳動物の、血漿、肝臓、または小腸）とこれらの化合物とを接触させる任意の適切な手段によって、投与され得る。
【０２４３】
上述の、種々の組成物および治療的組合せについての日用量は、所望されるときに、単回用量または複数回の副用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）で患者に投与され得る。副用量は、例えば、１日当たり２〜６回で、投与され得る。徐放性投薬が使用され得る。心臓血管剤およびステロール吸収阻害剤が、別個の投薬において投与される場合、１日につき与えられる各成分の用量の数は、必ずしも同じではない（例えば、１つの成分は、活性のより長い持続期間を有し得、従って、より少ない頻度で投与される必要がある）。
【０２４４】
本発明の、薬学的処置組成物および治療的組合せは、１以上の薬学的に受容可能なキャリア、１以上の賦形剤および／または１以上の添加剤をさらに含み得る。薬学的に受容可能なキャリアの非限定的な例としては、固体および／または液体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）が挙げられる。処置組成物中のキャリアの量は、この処置組成物または治療的組合せの総重量の約５〜約９９重量％の範囲に及び得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例としては、非毒性の適合性充填剤、デンプンのような結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、調味料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量が、処置組成物または治療的組合せの全重量の約０．１〜約９０重量％の範囲であり得る。当業者は、（存在する場合の）キャリア、賦形剤、および添加剤の量は変動し得ることを理解する。
【０２４５】
本発明の処置組成物は、任意の従来の投薬形態、好ましくは、経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、または溶液）で投与され得る。これらの処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能であり、かつ従来型の技術を使用して、調製され得る。投薬処方物の調製のいくつかの例は、以下に提供される。
【０２４６】
以下の処方物は、本発明の投薬形態のうちのいくつかを例示する。各処方物において、用語「活性化合物Ｉ」は、ステロール吸収阻害剤を表し、かつ、用語「活性化合物ＩＩ」は、本明細書中において上述の心臓血管剤を表す。
【０２４７】
（例）
【０２４８】
【表２】
2004517919.tif 000063
本発明において、上述の錠剤は、ある投薬量の活性化合物ＩＩ（例えば、上述のような心臓血管剤）を含有する、錠剤、カプセル剤などと共に同時投与され得る。
【０２４９】
（製造方法）
項目番号４と精製水とを、適切なミキサーで混合し、結合剤溶液を形成する。流動床プロセッサで、項目１、２、６および項目５の一部分に、この結合剤溶液、次いで水を噴霧し、これらの成分を顆粒状にする。この流動化を継続し、この生乾きの顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして、項目番号３、および項目５の残り部分と共に混合する。項目７を添加し、そして混合する。この混合物を適切な大きさに圧縮し、そして、適切な錠剤装置で重量を測定する。
【０２５０】
別個の錠剤またはカプセルで同時投与するために、上で議論したようなコレステロール吸収阻害剤を含む代表的な処方物が、当該分野で周知であり、そして、上で議論したような心臓血管剤を含有する代表的な処方物が当該分野で周知である。２つの活性成分が単一の組成物として投与される場合に、ステロール吸収阻害剤について上で開示される投薬形態が、当業者の知識を使用して容易に改変され得ることが企図される。
【０２５１】
本発明が、活性成分を併用する処置によって、血漿中ステロール（特にコレステロール）の濃度またはレベルを低減することまたは、脈管状態、発作、または肥満を処置することに関連する（ここで、活性成分は別個に投与され得る）ので、本発明はまた、キット形態で別個の薬学的組成物を併用することに関連する。すなわち、キットが、企図され、ここで、以下の２つの別個の単位が、併用される：上で議論されるような、少なくとも１つの心臓血管剤を含有する薬学的組成物および少なくとも１つのステロール吸収阻害剤を含有する別個の薬学的組成物。このキットは、好ましくは、これらの別個の組成物の投与についての、指示書を備える。このキット形態は、別個の構成要素が異なった投薬形態（例えば、経口および非経口）で投与されなければならないか、または異なった投薬間隔で投与される場合に特に有益である。
【０２５２】
本発明の、処置組成物および治療的組合せは、以下の実施例で示すように、哺乳動物におけるコレステロールの腸管吸収を阻害し得、そして、これらは、哺乳動物、特にヒトにおける、脈管炎症、アテローム性動脈硬化症状、高コレステロール血症およびシトスレロール血症、発作、肥満およびコレステロールの血漿レベルの低下のような脈管状態の処置および／または予防において有用であり得る。
【０２５３】
本発明の別の実施形態において、本発明の、組成物および治療併用物は、ステロール吸収を阻害するかまたはフィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール（ｃａｍｐｅｓｔｅｒｏｌ）、スティグマステロール（ｓｔｉｇｍａｓｔｅｒｏｌ）およびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ））、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール（ｃａｍｐｅｓｔａｎｏｌ）、５α−シトスタノール）、コレステロールおよびそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つのステロールの血漿中濃度を低減し得る。血漿中濃度は、上記の、少なくとも１つの処置組成物または少なくとも１つの心臓血管剤および少なくとも１つのステロール吸収阻害剤を含有する治療的組合せの有効量を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与することによって低減され得る。ステロールの血漿濃度の低減は、約１〜約７０％の範囲に及び得、そして、好ましくは、約１０〜約５０％の範囲に及び得る。血清全血コレステロールおよび全ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者にとって周知であり、そして、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の第１１頁（本明細書中で参考として援用される）において開示される方法を含む。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３〜６００（１９９９）（本明細書中で参考として援用される）において開示される。
【０２５４】
以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明をその詳細まで限定するとみなされるべきではない。別段示さない限り、以下の実施例おいて、ならびに本明細書全体にわたって、全ての、部数およびパーセンテージ（％）は、重量による。
【０２５５】
（実施例）
（式（ＩＩ）の化合物の調製）
工程  １）：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（４１ｇ，０．２５ｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ，０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍｌ，０．６１ｍｏｌ）を添加し、そして、この反応混合物を０℃まで冷却した。メチル−４−（クロロホルミル）ブチレート（５０ｇ，０．３ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍｌ）の溶液として１時間にわたって滴下し、そして、この反応系を２２℃まで昇温た。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ，１００ｍｌ）を添加し、これらの層を分離し、そして、この有機層を、ＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）および水で連続的に洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥して、そして、濃縮して半結晶状生成物を得た。
【０２５６】
工程  ２）：０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中のＴｉＣｌ４（１８．２ｍｌ，０．１６５ｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（１６．５ｍｌ，０．０５５ｍｏｌ）を添加した。１５分後、工程１の生成物（４９．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の溶液として添加した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５．２ｍｌ，０．３７ｍｏｌ）を添加して、そしてこの反応混合物を０℃で１時間攪拌し、この反応混合物を、−２０℃まで冷却し、そして、４−ベンジルオキシベンジリジン（４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ，０．３７ｍｏｌ）を固体として添加した。この反応混合物を、−２０℃で４時間激しく攪拌して、次いで、酢酸をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として１５分間にわたって滴下し、この反応混合物を０℃まで昇温させ、そして、Ｈ２ＳＯ４（２Ｎ）を添加した。この反応混合物を、さらに１時間攪拌し、この層を分離し、水で洗浄し、分離し、そしてこの有機層を乾燥した。この粗生成物を、エタノール／水から結晶化し、純粋な中間体を得た。
【０２５７】
工程  ３）：５０℃で、トルエン（１００ｍｌ）中の工程２の生成物（８．９ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．５０ｍｌ，３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、固体のＴＢＡＦ（０．３９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、５０℃でさらに３時間攪拌した。この反応混合物を、２２℃まで冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ），ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）およびＮａＣｌ（飽和）を用いて洗浄し、そして、この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥した。
【０２５８】
工程  ４）：ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）中の工程３の生成物（０．９４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２２℃で１時間攪拌し、次いで、さらなるＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。総計２時間後、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃを添加し、この層を分離し、この有機層を乾燥して、減圧下で濃縮した。２２℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の得られた生成物（０．９１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（０．２９ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この混合物を、１６時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去した。
【０２５９】
工程  ５）：４℃で、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ，４．４ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）とＺｎＣｌ２（０．６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）から調製した、塩化４−フルオロフェニル亜鉛の有効に攪拌した懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、その後に、工程４の生成物（０．９４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液として添加した。この反応系を、０℃で１時間攪拌し、次いで、２２℃で０．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ，５ｍｌ）を、添加し、そして、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を、濃縮し油状物とし、そして、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た：
ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３についての計算値＝４０８．１４２９、実測値４０８．１４１１。
【０２６０】
工程  ６）：ＴＨＦ（３ｍｌ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に対して、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１２０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして、この混合物を−２０℃まで、冷却した。５分後、ボロヒドリド−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたって滴下した。総計１．５時間後、ＣＨ３ＯＨ、その後、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加して、そして、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出して、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（化合物６Ａ−１）を油状物として得た。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）  ｄ  Ｈ３＝４．６８．Ｊ＝２．３Ｈｚ．ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０２６１】
（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを使用することによって、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）を得る。１Ｈ（ＣＤＣｌ３）  ｄ  Ｈ３＝４．６９．Ｊ＝２．３Ｈｚ．ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）５００．。
【０２６２】
エタノール（２ｍｌ）中の化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加して、そしてこの反応混合物を、Ｈ２ガスによる加圧（６０ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして、この溶媒を濃縮して、化合物６Ａを得た。Ｍｐ１６４〜１６６℃；ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４１０。［α］２５Ｄ＝−２８．１°（ｃ３，ＣＨ３ＯＨ）。元素分析  Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての計算値：Ｃ７０．４１；Ｈ５．１７；Ｎ３．４２；実測値  Ｃ７０．２５；Ｈ５．１９；Ｎ３．５４。
【０２６３】
同様に化合物６Ｂ−１を処理して、化合物６Ｂを得る。
Ｍｐ１２９．５〜１３２．５℃；ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４１０。元素分析  Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての計算値：Ｃ７０．４１；Ｈ５．１７；Ｎ３．４２；実測値  Ｃ  ７０．３０；Ｈ５．１４；Ｎ３．５２。
【０２６４】
工程６’（代替法）：エタノール（２ｍｌ）中の工程５の生成物（０．１４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、そしてこの反応物を、Ｈ２ガスによる加圧（６０ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして、この溶媒を濃縮して、化合物６Ａおよび化合物６Ｂの１：１混合物を得た。
【０２６５】
その広範な発明概念から逸脱することなしに、上述の実施形態に対して変化が、なされ得ることが当業者に理解される。従って、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって規定されるとおりの本発明の精神および範囲内にある改変に及ぶことが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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