(57)【要約】本発明は、ロサルタンカリウムの結晶フォーム（Ｉ）の製造方法に関し、この方法は、ｉ）式（Ｉ）（式中、Ｒは水素またはトリフェニルメチル（トリチル）保護基を表わす）で表わされる化合物をアルコール中で水酸化カリウムと反応させ、次いでｉｉ）減圧下に濃縮し、アルコールを除去し、次いでｉｉｉ）貧溶媒を添加し、ロサルタンカリウムを単離することを包含する方法である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロサルタンカリウムの結晶フォームＩの製造方法であって、
ｉ）式
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（式中、Ｒは、水素またはトリフェニルメチル（トリチル）保護基を表わす）
で表わされる化合物を、アルコール中で水酸化カリウムと反応させ、
ｉｉ）減圧下に濃縮し、アルコールを除去し、次いで
ｉｉｉ）貧溶媒を添加して、ロサルタンカリウムを単離する、
ことを包含する、上記製造方法。
【請求項２】
出発化合物に対して正確に１モル当量の水酸化カリウムを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アルコール、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
貧溶媒が、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンおよびその混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
その場での脱保護化を行い、ロサルタンカリウムを生成する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ロサルタンカリウム多形、
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フォームＩを製造するための結晶化方法に関する。ロサルタンは、高血圧症の治療に用いられる。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、ロサルタンカリウムフォームＩ（Ｌｏｓａｒｔａｎ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｆｏｒｍ Ｉ）を製造するための結晶化方法に関する。ロサルタンカリウムはまた、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−｛［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾールカリウム塩としても知られており、高血圧症の処置に有用である。
【０００３】
ロサルタンは、オクタペプチドホルモンアンギオテンシンＩＩの作用を抑制することが知られており、従ってアンギオテンシン誘発高血圧症の軽減に有用である。さらにまた、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）またはヒドロクロロチアジドなどの利尿剤とともに投与された場合、ロサルタンは増強された抗高血圧効果を示すことが報告されている。ロサルタンを非ステロイド系抗炎症性医薬とともに投与すると、腎不全を防止することができる。
【０００４】
ロサルタンは、多形を示すことが知られている（米国特許第５，６０８，０７５号参照）。ロサルタンカリウムの２種の多形、フォームＩおよびフォームＩＩは、米国特許第５，６０８，０７５号に、それらの製造方法とともに記載されている。これら２種の多形形態の特徴は、Ｘ線粉末回析パターン、ＤＳＣサーモグラム、ＦＴＩＲスペクトル、ラマン（Ｒａｍａｎ）スペクトルおよび固体状態１３Ｃ ＮＭＲの適用によって開示されている。
【０００５】
米国特許第５，６０８，０７５号において、多形フォームＩは、ロサルタンカリウムの水溶液をイソプロパノール／シクロヘキセンの還流されている混合物に添加し、次いでシクロヘキセン／イソプロパノール／水を６４℃において三元共沸蒸留することによって水を分離することにより製造されている。ロサルタンカリウムフォームＩは、６９℃で晶出する。
【０００６】
ＷＯ９８／１８７８７に記載されている多形フォームＩの製造方法は、水性イソプロパノール中のカリウム塩の溶液を加熱し、イソプロパノール／水混合物の分離によって、その水含有量を約２．６％に低下させ、種結晶が未溶解のまま残るまで、シクロヘキセン中のロサルタンカリウムスラリイを用いて多量の種結晶を入れ、次いでシクロヘキセンを同時的に添加しながら三元共沸による蒸留によって水を０．０２〜０．１１％まで除去する方法である。結晶化した物質は濾過により採取する。
【０００７】
これらの開示されている方法は両方ともに、結晶ロサルタンカリウムをイソプロパノールとシクロヘキセンとの混合物から得ており、この結晶物質を多形フォームＩとして特定している。ＷＯ９８／１８７８７に開示されている結晶化方法は、多形フォームＩを一貫して得るために、適度の正確性を要し、また溶剤混合物、シクロヘキセンおよびイソプロパノールの分離は困難である。本発明者等は、驚くべきことに、ロサルタンカリウム多形フォームＩを、遊離ロサルタン酸の単離を行わず、また種結晶を入れることなく、トリフェニルメチルで保護されているロサルタンをメタノール／アセトン中で水酸化カリウムと反応させることによってワンポットで製造することができることを見出した。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、イソプロパノール／シクロヘキセン溶媒混合物を使用することなくロサルタンカリウムフォームＩを製造する方法に関する。代表的に、ロサルタン遊離酸を溶媒中に懸濁し、次いで水酸化カリウムを添加し、清明な溶液を得る。この溶液を次いで、減圧下に濃縮し、溶媒の大部分を分離する。貧溶媒を添加し、ロサルタンカリウムを結晶化させる。ロサルタンカリウム製造用溶媒は、メタノール、エタノール、ブタノールを包含するが、この塩生成はメタノール中で行うと好ましい。貧溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエンおよびアセトンなどの慣用の溶剤から選択されるが、好適貧溶媒はアセトンである。
ロサルタン遊離酸またはトリフェニルメチル保護ロサルタンは、米国特許第５，１３８，０６９号およびＷＯ９３／１０１０６に記載の反応および技術を用いて製造することができる。
【０００９】
別法として、ロサルタン製造における鍵となる中間体、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−｛［２’−［（２−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール（トリチルロサルタン（Ｔｒｉｔｙｌ Ｌｏｓａｒｔａｎ）と称する）：
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を、アルコール、好ましくはメタノール中で水酸化カリウムとともに還流させ、脱保護化を行い、ロサルタンカリウムをその場で生成し、次いでメタノールの蒸留およびアセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、および好ましくはアセトンなどの貧溶媒の添加により所望の多形フォームＩを単離する。この反応および結晶化は両方ともに、同一反応容器で行うことができ、またロサルタン遊離酸の抽出または単離などの高価な分離技術は不必要である。このようなトリチルロサルタンからのロサルタンカリウム多形フォームＩの直接的生成方法は、刊行物に従来、開示されたことは無く、従って本発明の目的を構成する。
【００１０】
さらに、ここに開示する方法は基本的に、無水条件下に行われ、従って水分離のための労力を要する共沸蒸留を回避することができる。ロサルタンカリウムの所望の多形フォームＩを、直接に、すなわち遊離ロサルタン酸の単離を行うことなく、得ることができ、これにより効率は増大され、また製造費用は低下される。
代表的には、トリチルロサルタンを６〜８倍容量のメタノール中に溶解し、次いで当モル量の水酸化カリウムを添加する。生成する混合物を、トリチルロサルタンの消失が見出されるまで、数時間にわたり還流させる。トリタノール（ｔｒｉｔａｎｏｌ、トリフェニルメタノール）を濾過により採取し、次いでメタノールを減圧下に留去する。この残留物にアセトンを添加し、次いで蒸留を継続し、最後の痕跡量のメタノールを除去する。アセトン中に自由流動性スラリイとして得られるロサルタンカリウムを濾別し、次いで乾燥させる。示差走査熱量測定分析法およびＸ線粉末回析パターンは、この生成物が多形形態Ｉであることを確定する。
【００１１】
下記例は、ロサルタンカリウムフォームＩの製造を例示するものであり、如何なる点でも、これを制限しようとするものではない。
例１
２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−｛［２’−［（２−トリフェニルメチル）テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール（トリチルロサルタン）１００ｇ（０．１５２ｍｏｌ）を、メタノール６５０ｍｌ中に懸濁した。８５％水酸化カリウム１０ｇ（０．１５２ｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素雰囲気下に６時間近く還流させた。この反応混合物を８〜１０℃に冷却させ、次いで副生成物であるトリタノールを濾過により除去し、次いで冷たいメタノール５０ｍｌで洗浄した。この濾液を木炭１ｇで処理し、次いでセライトに通して濾過した。このメタノール溶液を次いで、４５〜５０℃において濃縮し、メタノールの大部分を除去した。アセトン２００ｍｌを添加し、次いで蒸留を減圧下に継続し、容積を約１２０ｍｌにまで減少させた。この白色結晶スラリイを室温まで冷却させ、濾過し、次いで生成物をアセトン５０ｍｌで洗浄し、次いで減圧オーブンにおいて乾燥させ、ロサルタンカリウムを得た。収量：６０ｇ（理論量の８６．５８％）。ＤＳＣ分析（図１）およびＸ線粉末回析パターン（図２）は、多形フォームＩについて報告されているものと一致する。
【００１２】
例２
メタノール２５ｍｌ中の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−｛［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール（ロサルタン酸）５ｇ（１１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、粉末状水酸化カリウム０．７５ｇ（８６％）（１１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を次いで、室温で撹拌し、ほぼ清明な溶液を得た。この溶液をセライトに通して濾過し、次いでこの清明な溶液を４５〜５０℃において減圧下に濃縮し、メタノールの大部分を除去した。アセトン２５ｍｌを添加し、次いで蒸留を継続し、メタノール／アセトン混合物の大部分を留去した。この残留物をアセトン２５ｍｌにより稀釈し、次いでこの内容物を１０分間かけて２０〜２５℃に冷却させ、次いで生成物を窒素雰囲気下に濾別し、次いでアセトン５ｍｌにより洗浄した。この生成物を５５〜６０℃において減圧下に乾燥させ、ロサルタンカリウムフォームＩ ４．８８ｇ（理論量の８９．５％）を得た（ＤＳＣ、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ））。
【００１３】
例３
乾燥エタノール２５ｍｌ中のロサルタン酸５ｇ（１１．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、粉末状水酸化カリウム０．７５ｇ（８６％）（１１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を室温において２５分間にわたり撹拌し、清明な溶液を得た。エタノールを４５〜５０℃において減圧下に除去した。アセトン２５ｍｌを添加し、次いで蒸留を継続し、エタノール／アセトン混合物を減圧下に留去した。この残留物を、２０〜２５℃においてアセトン２５ｍｌとともに撹拌し、生成物を窒素雰囲気下に濾別し、次いでアセトン１０ｍｌで洗浄した。この生成物を減圧下に５５〜６０℃において乾燥させ、ロサルタンカリウムフォームＩ ４．８５ｇ（理論量の８９％）を生成させた（ＤＳＣ）。
【００１４】
例４
例２の記載のとおりであるが、アセトンの代わりに酢酸エチルを使用し、メタノール中のロサルタン酸からロサルタンカリウムフォームＩを製造した。収量：４．９５ｇ（理論量の９１％）。
【００１５】
例５
例２に記載の方法に従うが、生成物を単離するための貧溶媒としてアセトニトリルを添加し、ロサルタン酸からロサルタンカリウムフォームＩを製造した。収量：４．８ｇ（理論量の８８％）。
【００１６】
例６
ｎ−ブタノール２５ｍｌ中のロサルタン酸５ｇの懸濁液に、８６％粉末状水酸化カリウム０．７５ｇを添加し、この混合物を２０〜２５℃において撹拌し、清明な溶液を得た。ｎ−ブタノールを、７０℃以下の温度において減圧下に蒸留した。アセトン２５ｍｌを添加し、次いで減圧下に蒸留した。最後に、この内容物をアセトン２５ｍｌ中で２０〜２５℃において撹拌し、次いで濾過し、ロサルタンカリウムフォームＩを得た。収量：４．８ｇ（理論量の８８％）。
【００１７】
例７
例６の記載に従うが、貧溶媒としてアセトンの代わりに酢酸エチルを添加し、ｎ−ブタノール中のロサルタン酸を水酸化カリウムと反応させ、生成物を多形フォームＩとして単離することによって、ロサルタンカリウムを製造した。収量：４．８５ｇ（理論量の８９％）。
【００１８】
例８
例６に記載のとおりに、ｎ−ブタノール中でロサルタンカリウムを製造し、ロサルタンカリウムのフォームＩを、トルエンを用いて単離した。収量：４．９ｇ（理論量の９０％）。
【００１９】
例９
例６に記載のとおりに、ｎ−ブタノール中でロサルタンカリウムを生成し、ロサルタンカリウムフォームＩをアセトニトリルの添加により得た。収量：４．８ｇ（理論量の８８％）。
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の方法によって得られたロサルタンカリウムのＤＳＣ熱重量変化の図である。
【図２】
本発明の方法によって得られたロサルタンカリウムのＸ線回析図である。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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