(57)【要約】本発明は、新規な１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する組成物およびそれらの製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004513172.tif 000033
（式中、Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル、またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンで、またはハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルで置換されていてよいものであり；
Ｒ３は、Ｒ４で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはフェニルであって、該フェニルはＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいものである）
を有する化合物。
【請求項２】
下式
【化２】
2004513172.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義の通りである）
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、
【化３】
2004513172.tif 000035
であり、Ｒ４が請求項１に定義の通りである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素またはヒドロキシである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキル、またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンで、またはハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルで置換されていてよいものである請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｒ４で置換されていてよいシクロプロピルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（メチルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（エチルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール；
［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［［７−［２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール；
［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール；または
その薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１０】
心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および／または末梢血管病の処置または予防で用いるための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
不安定または安定狭心症の処置または予防で用いるための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
療法で用いるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および／または末梢血管病の処置または予防で用いるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
不安定または安定狭心症の処置または予防で用いるための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および／または末梢血管病の処置または予防で用いるための薬剤の製造における活性成分としての請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
不安定または安定狭心症の処置または予防で用いるための薬剤の製造における活性成分としての請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
血小板凝集障害の処置または予防の方法であって、このような障害に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作および／または末梢血管病の処置または予防の方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
不安定または安定狭心症の処置または予防の方法であって、このような状態に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン類似体、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する組成物およびそれらの製造方法を提供する。
【０００２】
発明の背景
血小板の接着および凝集は、動脈血栓症のイベントを開始する。内皮下表面への血小板接着の過程は、損傷した血管壁の修復を行う重要な役割を有することがあり得るが、これが開始する血小板凝集は、生体血管床の急性血栓性閉塞を突然生じさせて、心筋梗塞および不安定狭心症のような高罹病率のイベントをもたらすことがあり得る。血栓崩壊および血小板に媒介される閉塞または再閉塞などのこれら状態を予防するまたは軽減するのに用いられる介入の成功は、血管形成術にも影響している。
【０００３】
多数の転換経路が、血小板凝集をもたらしている。初期刺激が何であれ、最終の共通イベントは、膜結合部位である糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）へのフィブリノーゲンの結合による血小板の架橋である。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａについての抗体またはアンタゴニストの高い抗血小板効力は、この最終共通イベントへのそれらの干渉によって説明される。しかしながら、この効力は、このクラスの試剤で認められてきた出血問題をも説明しうる。トロンビンは、他の経路とは概ね無関係に血小板凝集を生じることができるが、実質的な量のトロンビンが、他の機構による血小板の先行活性化を伴うことなく存在するとは考えられない。ヒルジンのようなトロンビン阻害剤は、きわめて有効な抗血栓薬であるが、それらは抗血小板薬および抗凝固薬として機能するので、再度、過度の出血を生じるかもしれない。（Ｔｈｅ ＴＩＭＩ ９ａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ （１９９４）， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０， ｐｐ． １６２４−１６３０； Ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ｏｐｅｎ Ｏｃｃｌｕｄｅｄ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉｅｓ （ＧＵＳＴＯ） ＩＩａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ （１９９４） Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０， ｐｐ． １６３１−１６３７； Ｎｅｕｈａｕｓ Ｋ． Ｌ． ｅｔ． ａｌ． （１９９４） Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０， ｐｐ． １６３８−１６４２．）
【０００４】
ＡＤＰは、血栓症の鍵となるメディエイタとして作用することが判明している。ＡＤＰの最も重要な役割は、アドレナリンおよび５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ，セロトニン）のような他の試剤が、ＡＤＰの存在下でしか凝集を生じないであろうという事実によって支持される。アスピリンの限られた抗血栓効力は、血小板接着後にトロンボキサン依存方式で放出されるものである唯一のＡＤＰ源をそれが遮断するという事実を反映しうる。（例えば、Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ （１９９４）， Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ． ３０８， ｐｐ． ８１−１０６ および Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ （１９９４）， Ｂｒ． Ｍｅｄ． Ｊ． ３０８， ｐｐ． １５９−１６８ を参照されたい）。アスピリンは、損傷した細胞などの他のＡＤＰ源、または乱血流の条件下で放出されるＡＤＰによって生じる凝集に作用しない。
【０００５】
ＡＤＰに誘発される血小板凝集は、血小板膜上に位置するＰ２Ｔ受容体サブタイプによって媒介される。このＰ２Ｔ受容体（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣとしても知られる）は、主として、血小板凝集／活性化を媒介することに関与し、今のところまだクローン化されていないＧタンパク質共役受容体である。この受容体の薬理学的特性は、例えば、Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４），１１３，１０５７−１０６３， および Ｆａｇｕｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９９８） １２４，１５７−１６４ による参考文献に記載されている。最近になって、この受容体部位でのアンタゴニストは、他の抗血栓薬にまさる有意の改善を与えるということが示された（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９９） ４２，２１３ を参照されたい）。したがって、抗血栓薬としての更に別のアンタゴニストＰ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）を発見することが求められている。
【０００６】
発明の記述
したがって、第一の側面において、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化４】
2004513172.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル、またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンで、またはハロゲンで置換されていてよいＣ１−６アルキルで置換されていてよいものであり；
Ｒ３は、Ｒ４で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはフェニルであって、該フェニルはＣ１−６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいものである）
を有する化合物を提供する。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、次の立体化学
【０００９】
【化５】
2004513172.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に定義の通りである）
を有する。
Ｒ３が、
【００１１】
【化６】
2004513172.tif 000004
【００１２】
であり、こにおいて、Ｒ４が上に定義の通りである場合、この立体化学は、好ましくは、
【００１３】
【化７】
2004513172.tif 000005
【００１４】
である。
好適には、Ｒ１は水素またはヒドロキシである。
好適には、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキル、またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンで、またはハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルで置換されていてよいものである。
好適には、Ｒ３は、Ｒ４で置換されていてよいシクロプロピルである。
好適には、Ｒ４は、水素またはフェニルであって、該フェニルはハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいものである。
【００１５】
本発明の特に好ましい化合物には、
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（メチルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（エチルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール；
［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール；
［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［［７−［２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール；
［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール；または
その薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、次によって製造することができる。
（ａ）式（ＩＩ）
【００１６】
【化８】
2004513172.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上に定義の通りである）
を有する化合物の、好ましくは、四酸化オスミウムを用いた、酸化剤、好ましくは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下における水性条件下、好ましくは、水性テトラヒドロフラン中、好ましくは、２０℃〜５０℃の温度でのジヒドロキシル化。
Ｒ２およびＲ３が上に定義の通りである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化９】
2004513172.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上に定義の通りである）
を有する化合物を、不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中、塩基、好ましくは、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下、１０℃〜５０℃の温度において、アシル化剤、好ましくは、塩化アセチルでの処理によるヒドロキシル基のエステルへの変換反応後、Ｐｄ（０）触媒、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはヒンダードアルコール中における還元剤、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムでの処理によるエステル官能基の還元的除去によって製造することができる。
Ｒ２およびＲ３が上に定義の通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
【００２０】
【化１０】
2004513172.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ２は上に定義の通りである）
を有する化合物と、式Ｒ３ＮＨ２（式中、Ｒ３は上に定義の通りである）を有する化合物との、塩基、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中において１０℃〜５０℃の温度での反応によって製造することができる。
Ｒ２が上に定義の通りである式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）
【００２２】
【化１１】
2004513172.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ２は上に定義の通りである）
を有する化合物と、４−アミノ−２−シクロペンテン−１−オールとの、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中、塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下における１０℃〜５０℃の温度での反応、そして次に、適当な還元剤、好ましくは、酸性溶媒中の、好ましくは、酢酸中の鉄粉懸濁液での１０℃〜５０℃の温度における処理によるニトロ基の還元後、不活性溶媒、好ましくは、アセトニトリル中において２０℃〜９０℃の温度でのニトロソ化剤、好ましくは、亜硝酸イソアミルの使用によるトリアゾール環の閉環によって製造することができる。
（ｂ）式（ＶＩ）
【００２４】
【化１２】
2004513172.tif 000010
【００２５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上に定義の通りである）
を有する化合物と、式Ｒ３ＮＨ２の化合物、例えば、式（ＶＩＩ）
【００２６】
【化１３】
2004513172.tif 000011
【００２７】
（式中、Ｒ４は上に定義の通りである）
を有する化合物との、塩基、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、不活性エーテル性溶媒、好ましくは、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、またはクロロカーボン溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中において２０℃〜５０℃の温度での反応。
【００２８】
Ｒ４がフェニルである場合、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）、式（ＩＶ）の化合物は、Ｌ．Ａ． Ｍｉｔｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， ２９， ２０４４ によって記載のように製造することができる。Ｒ４が置換フェニルである場合、式（ＶＩＩ）の化合物は、ＷＯ９９０５１４３号に記載のように製造することができる。
【００２９】
Ｒ１およびＲ２が上に定義の通りである式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ２が上に定義の通りである式（Ｖ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）
【００３０】
【化１４】
2004513172.tif 000012
【００３１】
（式中、Ｒ１は上に定義の通りである）
を有する化合物との、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中、塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下における１０℃〜５０℃の温度での反応、および適当な還元剤、好ましくは、酸性溶媒中の、好ましくは、酢酸中の鉄粉懸濁液での１０℃〜５０℃の温度における処理によるニトロ基の還元後、不活性溶媒、好ましくは、アセトニトリル中における２０℃〜９０℃の温度でのニトロソ化剤、好ましくは、亜硝酸イソアミルの使用によるトリアゾール環の閉環によって製造することができる。
【００３２】
（ｃ）Ｒ１およびＲ２が上に定義の通りである式Ｉの化合物と、酸化剤、好ましくは、３−クロロペルオキシ安息香酸との、不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中における１０℃〜５０℃の温度での反応後、このようにして形成されるスルホニル化合物と、式Ｒ２’ＳＭ（式中、Ｒ２’は、上に定義の異なった基Ｒ２であり、Ｍは、Ｉ族またはＩＩ族の金属、好ましくは、ナトリウムである）を有する化合物との、不活性溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン中における１０℃〜５０℃の温度での反応。
【００３３】
新規な中間体は全て、本発明のもう一つの側面を形成する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離塩基またはその塩または誘導体を、１当量またはそれを超える適当な酸（例えば、ハロゲン化水素酸（特に、ＨＣｌ）、硫酸、シュウ酸またはリン酸）と反応させることによって形成することができる。この反応は、その塩が不溶性である溶媒または基剤中で、またはその塩が可溶性である溶媒中で、例えば、真空中でまたは凍結乾燥によって除去されうる水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行ってよい。この反応は、複分解工程であってもよいし、またはイオン交換樹脂上で行ってよい。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、例えば、生成物を単離するまたは精製する場合に有用であり得る。
【００３５】
本発明の化合物は、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）受容体アンタゴニストとして作用する。したがって、これら化合物は、組合せ療法を含めた療法において有用であり、特に、それらは、血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤、血小板分離促進剤、抗血栓薬として、または不安定狭心症、血管形成術（ＰＴＣＡ）を含めた冠状動脈血管再生法、心筋梗塞、周血栓崩壊（ｐｅｒｉｔｈｒｏｍｂｏｌｙｓｉｓ）、血栓性または塞栓性発作などのアテローム性動脈硬化症の原発性動脈血栓性合併症、一過性脳虚血発作、末梢血管病、血栓崩壊を伴うまたは伴わない心筋梗塞、血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、冠状動脈および他の血管移植手術などのアテローム硬化性疾患への介入による動脈性合併症、事故によるまたは外科的外傷後の組織救済、皮膚弁および筋肉弁を含めた再建手術などの外科的または機械的損傷の血栓性合併症、汎発性血管内凝固などの散在性血栓／血小板消費成分を含む状態、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、成人呼吸促進症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリンに誘発される血小板減少症および子癇前症／子癇、または深静脈血栓症などの静脈血栓症、静脈閉塞病、血小板血症を含めた骨髄増殖疾患などの血液学的状態、鎌状赤血球症の処置または予防において；または心肺バイパスおよび体外模型人工肺による酸素化（微小血栓塞栓症の予防）などの機械的に誘発される ｉｎ ｖｉｖｏ 血小板活性化、血液製剤、例えば、血小板濃厚液の保存での使用などの機械的に誘発される ｉｎ ｖｉｔｒｏ 血小板活性化、または腎透析およびプラスマフェレーシスの場合などのシャント閉鎖、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶反応などの血管損傷／炎症に二次的な血栓症、片頭痛のような状態、レイノー現象、アテローム斑形成／進行、狭窄／再狭窄などの血管壁における潜在的炎症性疾患過程に血小板が原因となりうる状態の予防に、および血小板および血小板由来因子が免疫学的疾患過程に関与している喘息などの他の炎症状態において用いるのに必要とされる。追加の適応症には、ＣＮＳ障害の処置、および腫瘍の成長および拡散の予防が含まれる。
【００３６】
本発明により、上の障害の処置または予防で用いるための薬剤の製造における活性成分としての本発明による化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の化合物は、心筋梗塞、血栓性発作、一過性脳虚血発作、末梢血管病、および安定および不安定狭心症、特に、不安定狭心症を処置するのに有用である。本発明は、更に、上の障害の処置または予防の方法であって、このような障害に苦しむまたは感受性のヒトに、治療的有効量の本発明による化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
これら化合物は、局所に、例えば、肺および／または気道に、水剤、懸濁剤、ＨＦＡエアゾル剤および乾燥粉末製剤の形で；または全身に、例えば、経口投与によって錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で、または非経口投与によって滅菌非経口水剤または懸濁剤の形で、皮下投与によって、または直腸投与によって坐剤の形でまたは経皮によって投与してよい。
【００３８】
本発明の化合物は、それらだけで投与してよいし、または本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与してよい。特に好ましいのは、有害反応、例えば、アレルギー反応を引き起こしうる物質を含有しない組成物である。
【００３９】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾル剤は、経口または鼻腔内吸入によって投与することができる。吸入用には、この化合物は、微粉砕されているのが望ましい。本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器によって投与してもよい。この吸入器は、１回または複数回用量吸入器であってよく、呼吸作動（ａ ｂｒｅａｔｈ ａｃｔｕａｔｅｄ）乾燥粉末吸入器であってよい。
【００４０】
一つの可能性は、微粉化合物を、担体物質、例えば、単糖、二糖または多糖、糖アルコールまたは別のポリオールと混合することである。適当な担体には、糖類およびデンプンが含まれる。或いは、この微粉化合物は、別の物質によってコーティングされていてよい。この粉末混合物は、所望の用量の活性化合物を各々含有するゼラチン硬カプセル剤中に分配されていてもよい。
【００４１】
別の可能性は、この微粉を球状物に加工することであり、これは、吸入手順の際に分解する。この球状粉末は、投薬ユニットが所望の用量を計量後、これを患者が吸入する複数回用量吸入器、例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）として知られる吸入器のドラッグレザバー中に充填されてよい。このシステムで、担体物質を含むまたは含まない活性化合物を患者に供給する。
【００４２】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好都合には、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤；非経口投与用の滅菌非経口または皮下用水剤、懸濁剤、または直腸投与用の坐剤であってよい。
【００４３】
経口投与用には、活性化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチンなどのデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィン等のような滑沢剤と混合後、錠剤に圧縮されてよい。コーティング錠剤が必要とされる場合、上記のように製造されるコアは、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタン等を含有してよい濃糖液でコーティングされてよい。或いは、錠剤は、容易に揮発性の有機溶媒かまたは水性溶媒中に溶解した適当なポリマーでコーティングされてよい。
【００４４】
ゼラチン軟カプセル剤の製造には、この化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。ゼラチン硬カプセル剤は、錠剤用の上述の賦形剤のどれか、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン類、セルロース誘導体またはゼラチンを用いた化合物の顆粒剤を含有してよい。更に、この薬物の液状または半固体の製剤をゼラチン硬カプセル剤中に充填してよい。
【００４５】
経口用途の液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、化合物と、その残り部分であるエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物および糖を含有する水剤の形であってよい。場合により、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、粘稠化剤としてのサッカリンおよびカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含有してよい。
【００４６】
実施例
本発明を、次の非制限実施例によって詳しく説明する。
【００４７】
これら実施例において、ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ３００または４００スペクトロメーターで測定し、そしてＭＳスペクトルは次のように測定した。ＥＩスペクトルは、ＶＧ７０−２５０Ｓまたは Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ Ｉｎｃｏｓ−ＸＬスペクトロメーターで得、ＦＡＢスペクトルは、ＶＧ７０−２５０ＳＥＱスペクトロメーターで得、ＥＳＩおよびＡＰＣＩスペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ ＳＳＱ７０００または Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ スペクトロメーターで得た。分離用ＨＰＬＣ分離は、概して、ＢＤＳＣ−１８逆相シリカを充填した Ｎｏｖａｐａｋ（登録商標）、Ｂｏｎｄａｐａｋ（登録商標）または Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（登録商標）カラムを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィー（実施例に（ＳｉＯ２）として示される）は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｍａｔｒｉｘ シリカ、３５〜７０μｍを用いて行った。プロトンＮＭＲスペクトル中に回転異性体の存在が示された実施例については、主な回転異性体の化学シフトだけを示している。
【００４８】
実施例１
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
（ａ）（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）−ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−シクロペンテン−１−オール
４，６−ジクロロ−５−ニトロ−３−プロピルチオピリミジン（ＷＯ９７０３０８４号に記載のように製造される）（４．００ｇ）およびトリエチルアミン（２．００ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）の混合物中の［１Ｓ−ｃｉｓ］−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−オール（Ｓ．Ｆ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９２，３３，３５８３ によって記載のように製造される）（１．４８ｇ）の溶液を１時間にわたって滴加した。この反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：４〜１：１の酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（３．１８ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１３（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋，１００％）。
【００４９】
（ｂ）（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ］−２−シクロペンテン−１−オール
鉄粉（２．３０ｇ）を、工程（ａ）の生成物（２．６１ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して半量にし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、副題化合物（２．２８ｇ）を与えた。
【００５０】
【化１５】
2004513172.tif 000013
【００５１】
（ｃ）（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−シクロペンテン−１−オール
亜硝酸イソアミル（１．０８ｍｌ）を、工程（ｂ）の生成物（２．２０ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液に加え、その溶液を７０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：２の酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（１．７９ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１２（Ｍ＋Ｈ＋），２２４（１００％）。
【００５２】
（ｄ）［１Ｓ−［１α，４α（１Ｓ＊，２Ｒ＊）］］−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−シクロペンテン−１−オール
工程（ｃ）からの生成物（０．６５ｇ）、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（Ｌ．Ａ． Ｍｉｔｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， ２９， ２０４４ によって記載のように製造される）（０．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：２の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、副題化合物（０．７８６ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００５３】
（ｅ）［１Ｓ−［１α，４α（１Ｓ＊，２Ｒ＊）］］−４−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−２−シクロペンテン−１−オールアセテート（エステル）
工程（ｄ）の生成物（０．７８ｇ）、ピリジン（０．４３ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に、塩化アセチル（０．１６ｍｌ）を加えた。その溶液を３時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：１の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、副題化合物（０．７５ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００５４】
（ｆ）［１Ｒ−［１α（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−（２−シクロペンテン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン（および（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−３−（３−シクロペンテン−１−イル）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン）
工程（ｅ）からの生成物（０．５０ｇ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および２−プロパノール（１０ｍｌ）中混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ）を加えた。その反応混合物を１０分間撹拌し、真空中で濃縮して、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：１０の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、副題化合物（０．３８ｇ）を３：１混合物として与え、これを更に精製することなく用いた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００５５】
（ｇ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
工程（ｆ）からの生成物（０．３４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．２０ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（０．９ｍｌ，ｔ−ブタノール中２．５％溶液）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌後、亜硫酸水素ナトリウム（０．１５ｇ）および水（１ｍｌ）で処理した。その懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：１の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、標題化合物（０．１４ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００５６】
【化１６】
2004513172.tif 000014
【００５７】
実施例２
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
（ａ）（３Ｒ）−３−［ビス［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−シクロペンテン
（１Ｓ−ｃｉｓ）−４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペント−２−エニルアセテート（Ｄ． Ｚｈａｎｇ ｅｔ．ａｌ． Ｔｅｔｔ． Ｌｅｔｔ． １９９６， ３７９９−３８０２ によって記載のように製造される）（８．９８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６３ｇ）のイソプロパノール（１３５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１３５ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．９７ｇ）を０℃で少量ずつ加えた。その混合物を０℃で３時間撹拌後、氷酢酸（２０ｍｌ）を注意深く滴加した。その溶液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤としてジエチルエーテル１：９イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（５．９０ｇ）を与えた。
【００５８】
【化１７】
2004513172.tif 000015
【００５９】
（ｂ）［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−１−［ビス［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，３−ジヒドロキシシクロペンタン
工程（ａ）からの生成物（５．９０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．１９ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（１０．６０ｍｌ，ｔ−ブタノール中２．５％溶液）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌後、亜硫酸水素ナトリウム（３．５０ｇ）および水（５０ｍｌ）で処理した。その懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：２の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、副題化合物（４．１３５ｇ）を与えた。
【００６０】
【化１８】
2004513172.tif 000016
【００６１】
（ｃ）［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−アミノシクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩
工程（ｂ）からの生成物（４．１ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）中溶液に、濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。その溶液を４時間撹拌し、真空中で濃縮して油状物を生じ、これをトルエンと一緒に共沸させて、副題化合物（３．１０ｇ）を与えた。
【００６２】
【化１９】
2004513172.tif 000017
【００６３】
（ｄ）［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）−ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール
工程（ｃ）からの生成物（３．１０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を、４，６−ジクロロ−５−ニトロ−３−プロピルチオピリミジン（ＷＯ９７０３０８４号に記載のように製造される）（７．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．３０ｍｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に１時間にわたって滴加した。その反応混合物を加熱して２０時間還流させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：１の酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（３．７９ｇ）を与えた。
【００６４】
【化２０】
2004513172.tif 000018
【００６５】
（ｅ）［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンタン−１，２−ジオール
鉄粉（３．８０ｇ）を、工程（ｄ）の生成物（３．８０ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して半量にし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮して、副題化合物（３．３６ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１９（Ｍ＋Ｈ＋）（１００％）。
【００６６】
（ｆ）［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
亜硝酸ナトリウム（１．２３ｇ）の水（５ｍｌ）中溶液を、工程（ｅ）からの生成物（３．３６ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）中溶液に滴加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：１の酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（２．２０ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０２（Ｍ＋Ｈ＋）Ｎ２の減少（１００％）。
【００６７】
【化２１】
2004513172.tif 000019
【００６８】
（ｇ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
工程（ｆ）からの生成物（０．１５０ｇ）、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−（４−メチルフェニル）シクロプロパンアミン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（ＷＯ９９０５１４３号に記載のように製造される）（０．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｍｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：２の酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製して、副題化合物（０．１２０ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００６９】
【化２２】
2004513172.tif 000020
【００７０】
実施例３
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（メチルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
（ａ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この標題化合物は、実施例１の工程（ｄ）に記載のように、（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミンおよび実施例２の工程（ｆ）からの生成物を用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００７１】
（ｂ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルスルホニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
工程（ａ）からの生成物（１．５０ｇ）のジクロロメタン中溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．４２ｇ）で処理した。その溶液を室温で２時間撹拌後、有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として酢酸エチル）によって精製して、副題化合物（１．３０ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５９（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００７２】
（ｃ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（メチルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
工程（ｂ）からの生成物（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、水（１ｍｌ）中のナトリウムメタンチオラート（０．０４６ｇ）で処理した。その溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：１の酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物（０．０９５ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００７３】
【化２３】
2004513172.tif 000021
【００７４】
実施例４
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（エチルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
（ａ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（エチルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
実施例３の工程（ｂ）からの生成物（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、水（１ｍｌ）中のナトリウムエタンチオラート（０．０５５ｇ）で処理し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：１の酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物（０．０６ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００７５】
【化２４】
2004513172.tif 000022
【００７６】
実施例５
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この標題化合物は、実施例２の工程（ｆ）からの生成物および実施例１の工程（ｄ）に記載のシクロプロパンアミンを用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００７７】
【化２５】
2004513172.tif 000023
【００７８】
実施例６
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
（ａ）［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（プロピルスルホニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この標題化合物は、実施例５からの生成物を用いて、実施例３の工程（ｂ）に記載のように製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３８３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００７９】
（ｂ）［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（３，４−ジクロロフェニルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この標題化合物は、工程（ａ）からの生成物および実施例３の工程（ｃ）に記載の３，４−ジクロロチオフェノールを用いるが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中６０％ＮａＨ（１０ｍｌ）を含んで製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００８０】
【化２６】
2004513172.tif 000024
【００８１】
実施例７
［１Ｒ−（１α，２α，３β）］−３−［７−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この標題化合物は、実施例６の工程（ａ）からの生成物および実施例６の工程（ｂ）に記載のトリフルオロメチルチオフェノールを用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００８２】
【化２７】
2004513172.tif 000025
【００８３】
実施例８
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
ＮａＨ（２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中懸濁液に、ブタンチオール（６３ｍｇ）を加え、１０分後に、実施例３の工程（ｂ）からの生成物（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中で加えた。その混合物を１２時間撹拌後、飽和ブライン（２５ｍｌ）を加え、有機生成物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物にした。その残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：２５のメタノール：ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物（０．０８７ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００８４】
【化２８】
2004513172.tif 000026
【００８５】
実施例９
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（３，３，３−トリフルオロプロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この標題化合物は、実施例８に記載のように、実施例３の工程（ｂ）からの生成物および３，３，３−トリフルオロプロパンチオールを用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４８１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００８６】
【化２９】
2004513172.tif 000027
【００８７】
実施例１０
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
（ａ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この副題化合物は、実施例２の工程（ｇ）に記載のように、実施例２の工程（ｆ）からの生成物および２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミン（ＷＯ９９０５１４３号に記載のように製造される）を用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４６１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００８８】
（ｂ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルスルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この副題化合物は、実施例３の工程（ｂ）に記載のように、実施例１０の工程（ａ）からの生成物を用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４９３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００８９】
（ｃ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この標題化合物は、実施例８に記載のように、工程（ｂ）からの生成物およびブタンチオールを用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７５（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００９０】
【化３０】
2004513172.tif 000028
【００９１】
実施例１１
［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
（ａ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この副題化合物は、実施例２の工程（ｇ）に記載のように、実施例２の工程（ｆ）からの生成物および２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピルアミン（ＷＯ９９０５１４３号に記載のように製造される）を用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４５（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００９２】
（ｂ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルスルホニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この副題化合物は、実施例３の工程（ｂ）に記載のように、工程（ａ）からの生成物を用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４７７（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００９３】
（ｃ）［１Ｒ−［１α，２α，３β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−３−［７−［［２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（ブチルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタン−１，２−ジオール
この標題化合物は、実施例８に記載のように、工程（ｂ）からの生成物およびブタンチオールを用いて製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４５９（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００９４】
【化３１】
2004513172.tif 000029
【００９５】
実施例１２
［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール
（ａ）（ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロペンタノール
シクロペンタンオキシド（５ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液に、０．８８アンモニア（５ｍｌ）を加え、その混合物を還流しながら９時間加熱した。溶液を水（１００ｍｌ）で希釈し、エーテル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機相を一緒にし、飽和ブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、副題化合物を油状固体（８．１ｇ）として与え、これを更に精製することなく用いた。
【００９６】
（ｂ）（ｔｒａｎｓ）−２−［［６−クロロ−５−ニトロ−２−（プロピルチオ）ピリミジン−４−イル］アミノ］シクロペンタノール
この副題化合物（３．２６ｇ）は、工程（ａ）からの生成物（８．１ｇ）および４，６−ジクロロ−５−ニトロ−３−プロピルチオピリミジン（ＷＯ９７０３０８４号に記載のように製造される）（２０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ａ）に記載のように製造して副題化合物を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ＋，９４％）。
【００９７】
（ｃ）（ｔｒａｎｓ）−２−［［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール
この副題化合物（２．６３ｇ）は、工程（ｂ）からの生成物（３．８ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｂ）に記載のように製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１４（Ｍ＋Ｈ＋，９５％）。
【００９８】
（ｄ）［（ｔｒａｎｓ）−２（１Ｒ−２Ｓ）］−２−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール（ジアステレオマー混合物）
ジアステレオマー混合物としてのこれら標題化合物（０．３６ｇ）は、工程（ｃ）からの生成物（０．５ｇ）および（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（Ｌ．Ａ． Ｍｉｔｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８６， ２９， ２０４４ によって記載のように製造される）（０．４５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍｌ）を用いて、実施例１の工程（ｄ）に記載のように製造した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【００９９】
（ｅ）［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［７−［（２−フェニルシクロプロピル）アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール
工程（ｄ）からのジアステレオマー（０．３ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ ＳＦ３，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム（登録商標），３０００ｐｓｉ，溶媒として３５：６５のエタノール：二酸化炭素）を用いて分離して、標題化合物（０．１１ｇ）（および［１Ｓ−［１α，２β（１Ｓ＊，２Ｒ＊）］］ジアステレオマー）を生じた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０１００】
【化３２】
2004513172.tif 000030
【０１０１】
実施例１３
［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［［７−［２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール
（ａ）（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−［［５−アミノ−６−クロロ−２−（プロピルチオ）−４−ピリミジニル］アミノ］シクロペンタノール
Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（１０ｍｌ）を含有するｎ−ブタノール（１００ｍｌ）中の（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−アミノシクロペンタノール（Ａ． Ａ． Ｂａｒｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ５５， ４１８０ に記載のように製造される）（３．０ｇ）および４，６−ジクロロ−３−（プロピルチオ）ピリミジン−５−アミン（６．１ｇ）（ＥＰ５０８６８７号に記載のように製造される）の混合物を、１００℃で８時間加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を２Ｎ塩酸（３００ｍｌ）中に取り、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄後、０．８８アンモニア溶液で中和して、副題化合物（４．０ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３０３（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０１０２】
（ｂ）（１Ｒ−ｔｒａｎｓ）−２−［７−クロロ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール
工程（ａ）の生成物（４．０ｇ）を用いて、実施例１の工程（ｃ）の方法によって製造した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：９の酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製して、副題化合物（４．１ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）３１４（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０１０３】
（ｃ）［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［［７−［２−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール
工程（ｂ）からの生成物（０．１５ｇ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）シクロプロパンアミン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（０．２０ｇ）（ＷＯ９９０５１４３号に記載のように製造される）を用いて、実施例１の工程（ｄ）の方法によって製造した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：９の酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物（０．１２ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０１０４】
【化３３】
2004513172.tif 000031
【０１０５】
実施例１４
［１Ｒ−［１α，２β（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−２−［７−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］シクロペンタノール
実施例１３の工程（ｂ）からの生成物（０．１５ｇ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）（０．２０ｇ）（ＷＯ９９０５１４３号に記載のように製造される）を用いて、実施例１３の工程（ｃ）の方法によって製造した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，溶離剤として１：９の酢酸エチル：ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物（０．１２ｇ）を与えた。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）４４７（Ｍ＋Ｈ＋，１００％）。
【０１０６】
【化３４】
2004513172.tif 000032
【０１０７】
薬理学的データ
洗浄されたヒト血小板における本発明の化合物のＰ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰまたはＰ２ＴＡＣ）受容体アゴニスト／アンタゴニスト活性の検定のための準備は、次のように行った。
【０１０８】
ヒト静脈血（１００ｍｌ）を、抗凝固薬として３．２％クエン酸三ナトリウム（４ｍｌ）が各々入っている３本の試験管に等分した。それら試験管を２４０Ｇで１５分間遠心分離して、血小板の多い血漿（ＰＲＰ）を得、これに３００ｎｇ／ｍｌのプロスタサイクリンを加えて、洗浄手順の際の血小板を安定化させた。赤血球不含ＰＲＰは、１２５Ｇで１０分間遠心分離後、更に６４０Ｇで１５分間遠心分離することによって得た。上澄みを棄て、そして血小板ペレットを、１３７ｍＭ　ＮａＣｌ、１１．９ｍＭ　ＮａＨＣＯ３、０．４ｍＭ　ＮａＨ２ＰＯ４、２．７ｍＭ　ＫＣｌ、１．１ｍＭ　ＭｇＣｌ２、５．６ｍＭデキストロースの組成の修飾 Ｃａｌｃｉｕｍ Ｆｒｅｅ Ｔｙｒｏｄｅ 溶液（１０ｍｌ）（ＣＦＴ）中に再懸濁させ、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を通気し、３７℃で維持した。追加の３００ｎｇ／ｍｌ　ＰＧＩ２を加えた後、プールした懸濁液をもう１回６４０Ｇで１５分間遠心分離した。上澄みを棄て、そして血小板を最初は１０ｍｌのＣＦＴ中に再懸濁させ、追加のＣＦＴを加えて、最終血小板数を２ｘ１０５／ｍｌに調整した。この最終懸濁液を、空気を排出した６０ｍｌシリンジ中に３℃で貯蔵した。正常機能のＰＧＩ２阻害から回復させるために、凝集実験では、最後の再懸濁から２時間以上後に血小板を用いた。
【０１０９】
全ての実験において、血小板懸濁液の３ｍｌアリコートを、ＣａＣｌ２溶液（１ｍＭの最終濃度について６０μｌの５０ｍＭ溶液）が入っている試験管に加えた。ヒトフィブリノーゲン（Ｓｉｇｍａ，Ｆ４８８３）および８−スルホフェニルテオフィリン（化合物のＰ１−アゴニスト活性を全て遮断するのに用いられた８−ＳＰＴ）を加えて、それぞれ、０．２ｍｇ／ｍｌ（食塩水中１０ｍｇ／ｍｌ凝血可能タンパク質溶液６０μｌ）および３００ｎＭ（６％グルコース中１５ｍＭ溶液１０μｌ）の最終濃度を与えた。適宜、血小板または緩衝液を、９６ウェルプレートの一つ一つのウェルに１５０μｌの容量で加えた。測定は全て、各ドナーからの血小板で三重に行った。
【０１１０】
アゴニスト／アンタゴニスト力価は、次のように評価した。
９６ウェルプレート中での凝集応答を、プレートリーダーによって６６０ｎｍで与えられる吸光度の変化を用いて測定した。Ｂｉｏ−Ｔｅｃ Ｃｅｒｅｓ ９００Ｃかまたは Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＭＲＸをプレートリーダーとして用いた。
【０１１１】
プレート中の各ウェルの吸光度を６６０ｎｍで読み取り、基線数値を決定した。食塩水または適当な試験化合物溶液を、各ウェルに１０μｌの容量で加えて、０、０．０１ｍＭ、０．１ｍＭ、１ｍＭ、１０ｍＭまたは１００ｍＭの最終濃度を与えた。次に、そのプレートを、１０に設定したオービタルシェーカー上で５分間振とうし、吸光度を６６０ｎｍで読み取った。この時点での凝集は、試験化合物のアゴニスト活性を示した。次に、食塩水またはＡＤＰ（３０ｍＭ；４５０ｍＭを１０μｌ）を各ウェルに加え、プレートを更に５分間振とう後、再度６６０ｎｍで吸光度を読み取った。
【０１１２】
アンタゴニスト力価は、対照ＡＤＰ応答の阻害％として推定して、ＩＣ５０を得た。例示される化合物は、５．０を超えるｐＩＣ５０値を有する。
【国際公開パンフレット】
2004513172.tif 000036
2004513172.tif 000037
2004513172.tif 000038
2004513172.tif 000039
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2004513172.tif 000070
2004513172.tif 000071
2004513172.tif 000072
【国際調査報告】
2004513172.tif 000073
2004513172.tif 000074
2004513172.tif 000075