(57)【要約】本発明は新規なる5-エチル-イミダゾトリアジノン、それらの製造方法、ならびに医薬新の使用、特に炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2004534051.tif 000258
｛式中、
R1は、ハロゲン、(C1-C6)-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一または異なる残基によって所望により置換されていてもよい(C6-C10)-アリールを表すか、または、
3〜10員の炭素環によって所望により置換されていてもよい(C1-C8)-アルキルを表すか、または
同一または異なる(C1-C4)-アルキル残基によって所望により置換されていてもよい3〜10員の炭素環を表し、そして、
R2は、3〜10員の炭素環または炭素結合4〜10員の複素環(なお、炭素環および複素環は(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C4-C7)-シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる残基によって所望により置換されていてもよい)を表すか、または
(C1-C6)-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、3〜10員の炭素環およびオキソからなる群から選択される同一または異なる残基によって所望により置換されていてもよい(C2-C10)-アルキルを表す}
の化合物ならびにそれらの塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
R1がナフチルを表すか、または
同一または異なるハロゲン原子によって所望により置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が同一または異なる(C1-C5)-アルキル残基によって所望により2回まで置換されていてもよい(C4-C7)-シクロアルキルを表すか、または
(C4-C7)-シクロアルキルによって所望により置換されていてもよい(C3-C8)-アルキルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式(IV)
【化２】
2004534051.tif 000259
(式中、R1およびR2は請求項１で示された意味を有する)
の化合物を脱水剤と反応させる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載の一般式(IV)の化合物。
【請求項６】
治療および／または予防用途に関する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物と薬理学上許容される希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
薬剤製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患および／または喘息の治療および／または予防のための薬剤製造のための請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なる5-エチル-イミダゾトリアジノン、それらの製造方法、ならびに薬剤の使用、特に炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療および／または予防のための薬剤におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は細胞内の第二のメッセンジャーcAMP(サイクリックアデノシン一リン酸)およびcGMP(サイクリックグアノシン一リン酸)の代謝の一役を担う酵素のファミリーである。cAMP特異的PDEとしてのPDE4はcAMPからAMPへの変換を触媒し、炎症および免疫細胞種に存在するホスホジエステラーゼ酵素の、唯一のものでないとしても主要なイソ型である。この酵素を阻害するとcAMPが集積され、これらの細胞で一定の範囲の炎症機能が阻害される。炎症性メディエーターの生産が制御されないと急性および慢性炎症、組織損傷、多臓器不全が起こり、ひいては死に至ることもある。さらに食細胞のcAMPが上昇すると酸素ラジカルの生成が阻害される。この細胞機能は凝集や酵素放出といったその他のものよりも敏感なものである。
【０００３】
今般、喘息およびCOPD(慢性閉塞性肺疾患)はともに慢性炎症性肺疾患であると認識されている。喘息の場合、好酸球が主な浸潤細胞である。その後のスーパーオキシドラジカルの放出ならびにこれらの浸潤細胞からの陽イオンタンパク質の傷害がこの疾病の進行および気道の過敏感反応の発症の役割を果たすと考えられている。
【０００４】
これに対してCOPDでは、好中球が患者の肺で見られる主な炎症細胞種である。肺環境に放出されたメディエーターおよびプロテアーゼの作用がCOPDにおいて見られる不可逆的な気道閉塞をもたらすものと考えられている。特に肺基質の分解におけるプロテアーゼの作用は肺胞を少なくし、これがこの疾病において見られる加速化された長期的な肺機能低下の主因であると思われる。
【０００５】
これらの両疾病において、PDE4阻害剤で処置すると肺の炎症細胞量が減少するものと予測される[M. S. Barnette,"PDE 4 inhibitors in asthma and chronic obstructive pulmonary disease", in: Progress in Drug Research, Birkhauser Verlag, Basel, 1999, pp. 193-229; H.J. Dyke and J.G. Montana,"The therapeutic potential of PDE 4 inhibitors", Exp. Opin. Invest. Drugs 8, 1301-1325 (1999)]。
【０００６】
WO 99/24433およびWO 99/67244では、cGMPを代謝するホスホジエステラーゼの阻害剤としての2-(アミノスルホニル-フェニル)-イミダゾトリアジノンの合成のための合成中間体としての2-フェニル-イミダゾトリアジノンが記載されている。
【０００７】
US-A-4,278,673では、例えば喘息治療のための、cAMPホスホジエステラーゼ阻害活性を有する2-アリール-イミダゾトリアジノンが開示されている。
【０００８】
本発明は一般式(I)
【化１】
2004534051.tif 000002
｛式中、
R1は、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一または異なる残基によって所望により置換されていてもよい(C6-C10)-アリールを表すか、または、
3〜10員の炭素環によって所望により置換されていてもよい(C1-C8)-アルキルを表すか、または
同一または異なる(C1-C4)-アルキル残基によって所望により置換されていてもよい3〜10員の炭素環を表し、そして、
R2は、3〜10員の炭素環または炭素結合4〜10員の複素環(なお、炭素環および複素環は(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルコキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C4-C7)-シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびオキソからなる群から選択される同一または異なる残基によって所望により置換されていてもよい)を表すか、または
(C1-C6)-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、3〜10員の炭素環およびオキソからなる群から選択される同一または異なる残基によって所望により置換されていてもよい(C2-C10)-アルキルを表す}
の化合物に関する。
【０００９】
本発明のもう1つの実施形態は、
R1がナフチルを表すか、または
同一または異なるハロゲン原子によって所望により置換されていてもよいフェニルを表し、かつ、
R2が上記に示された意味を有する、一般式(I)の化合物に関する。
【００１０】
本発明のもう1つの実施形態は、
R1が上記に示された意味を有し、かつ、
R2が同一または異なる(C1-C5)-アルキル残基によって所望により2回まで置換されていてもよい(C4-C7)-シクロアルキルを表すか、または
(C4-C7)-シクロアルキルによって所望により置換されていてもよい(C3-C8)-アルキルを表す、一般式(I)の化合物に関する。
【００１１】
本発明の化合物は、それらの塩、水和物および／または溶媒和物の形態で存在してもよい。
【００１２】
一般に、ここでは有機または無機塩基または酸との塩が述べられる。
【００１３】
本発明に関しては生理学上許容される塩が好ましい。
【００１４】
生理学上許容される塩はまた、無機または有機酸との本発明の化合物の塩であり得る。好ましい塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸とのもの、あるいは例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナフタレン二スルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。好ましいピリジニウム塩はハロゲンと組み合わせた塩である。
【００１５】
本発明の化合物は正像および鏡像いずれかで挙動するか(鏡像異性体)、または正像としても鏡像としても挙動しない(ジアステレオ異性体)、立体異性体で存在し得る。本発明は鏡像異性体にもラセミ体にも、また純粋なジアステレオマーにもその混合物にも関する。ジアステレオマーなどのラセミ体は公知の方法に従い、立体異性体的に均一な成分へと分割することができる。
【００１６】
R1が1-ナフチルまたは3-ハロ-フェニルを表す一般式(I)の化合物が特に好ましい。
【００１７】
本発明の化合物の水和物は、例えばヘミ、一または二水和物など、本化合物と水との化学量論的組成物である。
【００１８】
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、本化合物と溶媒との化学量論的組成物である。
【００１９】
(C1-C6)-アルコキシとは、一般に、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシ残基を表す。例として以下のアルコキシ残基: メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシが挙げられる。1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ残基が好ましい。1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ残基が特に好ましい。
【００２０】
(C2-C10)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキルおよび(C1-C4)-アルキルとは、一般に、それぞれ2〜10、1〜8、1〜6または1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル残基を表す。これらのアルキル残基は飽和していても部分的に不飽和、すなわち1以上の二重結合および／または三重結合を含んでもよい。飽和アルキル残基が好ましい。例として以下のアルキル残基: メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、アリル、プロパルギル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
【００２１】
(C6-C10)-アリールとは、一般に、6〜10個の炭素原子を有する芳香族残基を表す。フェニルおよびナフチルが好ましい。
【００２２】
3〜10員の炭素環とは、一般に、3〜10個の環原子を有する単環または多環の炭素環式残基を表す。3〜8員の炭素環式残基が好ましい。単環および二環式炭素環式残基が好ましい。これらの炭素環式残基は飽和していても部分的に不飽和であってもよい。飽和炭素環式残基が好ましい。(C3-C10)-シクロアルキルおよび(C4-C7)-シクロアルキル残基が特に好ましい。例として以下の炭素環式残基: シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルン-1-イル、ノルボルン-2-イル、ノルボルン-7-イル、ノルボルン-2-エン-7-イル、シクロオクチル、クビル、シクロノニル、シクロデシル、デカリニル、アダマント-1-イル、アダマント-2-イルが挙げられる。
【００２３】
(C3-C10)-シクロアルキルおよび(C4-C7)-シクロアルキルとは、一般に、それぞれ3〜10個または4〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル残基を表す。例として以下のシクロアルキル残基: シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルが挙げられる。
【００２４】
ハロゲンとは、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。フルオロおよびクロロが特に好ましい。
【００２５】
炭素結合4〜10員の複素環とは、一般に、4〜10個の環原子を有する単環または多環複素環残基を表し、ここでこの複素環は炭素環原子を介して結合している。この複素環残基は、窒素、酸素、硫黄、-SO-、-SO2-から選択される2〜3個まで、好ましくは1個のヘテロ環原子を含み得る。酸素が好ましい。単環および二環式複素環残基が好ましい。単環式複素環残基が特に好ましい。これらの複素環残基は、飽和していても部分的に不飽和であってもよい。飽和複素環残基が好ましい。例としては以下の複素環残基: オキセタン-3-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、チオピラニル、モルホリニル、パーヒドロアゼピニルが挙げられる。
オキソとは一般に二重結合した酸素原子を表す。
【００２６】
特に断りのない限り、本発明の化合物の基が所望により置換される場合、一般に3個までの同一または異なる残基による置換が好ましい。
【００２７】
本発明はさらに一般式(II)
【化２】
2004534051.tif 000003
(式中、R2は上記定義の通りであり、
Lは4個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルを表す)
の化合物を一般式（III)
【化３】
2004534051.tif 000004
(式中、R1は上記定義の通り)
の化合物と、好ましくは溶媒としてエタノールを用いて縮合させ、一般式（IV)
【化４】
2004534051.tif 000005
(式中、R1およびR2は上記定義の通り)
の化合物とし、これを単離した後、所望により脱水剤、好ましくはオキシ三塩化リンと反応させて一般式(I)の化合物を得ることができることを特徴とする、一般式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【００２８】
あるいは一般式(IV)の化合物は、
[A]一般式(IIa)
【化５】
2004534051.tif 000006
(式中、Lは上記定義の通り)
の化合物を一般式(III)の化合物と、好ましくは溶媒としてエタノールを用いて縮合させて、一般式(IVa)
【化６】
2004534051.tif 000007
(式中、R1は上記定義の通り)
の化合物とし、
[B]次に一般式(IVa)の化合物を加水分解して一般式 (V)
【化７】
2004534051.tif 000008
(式中、R1は上記定義の通り)
の化合物とし、
[C]最後に、一般式(V)の化合物を一般式(VI)
【化８】
2004534051.tif 000009
(式中、R2は上記定義の通りであり、
Tは脱離基、好ましくは塩素を表す)
の化合物と縮合させることにより製造できる。
【００２９】
本発明の方法は一例として以下のスキームを用いて示すことができる。
【化９】
2004534051.tif 000010
【００３０】
個々のステップに好適な溶媒はその反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。好ましいものとしては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素；あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；あるいは酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが挙げられる。また、上記の溶媒の混合物を用いることもできる。II/IIa + III→IV/IVaの反応にはエタノールが、またIV→Iの環化にはジクロロエタンが特に好ましい。
【００３１】
反応温度は、一般に比較的広い範囲で可変である。一般に、この反応は-20℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃の範囲で行われる。
【００３２】
本発明の工程ステップは、通常大気圧下で行われる。しかし大気圧以上でも減圧下でも操作することができる(例えば0.5〜5バールの範囲)。
【００３３】
一般式(IVa)の化合物は、例えば2N塩酸還流などの酸性条件下で一般式(V)の化合物へと加水分解することが好ましい。
【００３４】
一般式(V)の化合物は、不活性溶媒中、適当であれば塩基の存在下で一般式(VI)の化合物と縮合させて一般式(IV)の化合物とする。
【００３５】
好適な不活性溶媒とは、その反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。好ましいものとしてはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素；あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；あるいは酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが挙げられる。また、上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
【００３６】
好適な塩基は、一般に、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドなどの水素化アルカリ金属もしくはアルカリ金属アルコキシド；または例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン；または例えばトリエチルアミンなどの(C1-C4)-アルキルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
【００３７】
塩基は、通常、各場合において式(V)の化合物1molに対して1mol〜4mol、好ましくは1.2mol〜3molの量で用いられる。
【００３８】
反応温度は、一般に比較的広い範囲で可変である。一般に、この反応は-20℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃の範囲で行われる。
【００３９】
一般式(II)の化合物は公知のものもあり、また新規なものもあるが、一般式(VI)
R2-CO-T (VI)
(式中、R2は上記定義の通りであり、かつ、
Tはハロゲン、好ましくは塩素を表す)
の化合物を、まず、不活性溶媒中、適当であれば塩基および塩化トリメチルシリルの存在下でα-アミノ-酪酸と反応させて一般式(VII)
【化１０】
2004534051.tif 000011
(式中、R2は上記定義の通り)
の化合物とし、最後に一般式（VIII)
【化１１】
2004534051.tif 000012
(式中、Lは上記定義の通り)
の化合物を不活性溶媒中、適当であれば塩基の存在下で反応させることにより変換することで製造することができる。
【００４０】
一般式(IIa)の化合物も同様に製造することができる。
【００４１】
個々の工程ステップに好適な溶媒は、その反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。好ましいものには、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルなどのエーテル；あるいはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分などの炭化水素；あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；あるいは酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメトキシエタンまたはピリジンが挙げられる。また、上記の溶媒の混合物を用いることもできる。第一のステップにはジクロロメタンが、また第二のステップにはテトラヒドロフランとピリジンの混合物が特に好ましい。
【００４２】
好適な塩基は一般に、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムtert-ブトキシドなどの水素化アルカリ金属もしくはアルカリ金属アルコキシド；または例えばピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの環状アミン；または例えばトリエチルアミンなどの(C1-C4)-アルキルアミンである。トリエチルアミン、ピリジンおよび／またはジメチルアミノピリジンが好ましい。
【００４３】
塩基は通常、各場合において式(X)の化合物1molに対して1mol〜4mol、好ましくは1.2mol〜3molの量で用いられる。
【００４４】
反応温度は一般に比較的広い範囲で可変である。一般にこの反応は-20℃〜200℃、好ましくは0℃〜100℃の範囲で行われる。
【００４５】
一般式(VI)および(VIII)の化合物はそれ自体公知であるか、または常法により製造することができる。
【００４６】
一般式(III)の化合物は公知であるか、または一般式(IX)
R1-Y      (IX)
(式中、R1は上記定義の通りであり、かつ、
Yはシアノ、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル基を表す)
の化合物を、トルエン中塩化アンモニウムと、ヘキサン中トリメチルアルミニウムの存在下、-20℃〜室温の範囲の温度、好ましくは0℃で、大気圧下で反応させ、得られたアミジンを適当であればさらにin situにてヒドラジン水和物と反応させることにより製造することができる。
【００４７】
一般式(IX)の化合物はそれ自体公知であるか、または常法により製造することができる。
【００４８】
一般式(I)の化合物はヒト好中球に存在するPDE4を阻害する。この阻害の一つの測定される機能的結果が刺激されたヒト好中球によるスーパーオキシドアニオンの生成の阻害であった。
【００４９】
よって一般式(I)の化合物は炎症プロセス、特に急性および慢性炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療のための薬剤に使用することができる。
【００５０】
本発明の化合物は好ましくは炎症プロセス、すなわち肺気腫、肺胞炎、ショック肺、あらゆる種の慢性閉塞性肺疾患(COPD)。成人性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、気管支炎、嚢胞性繊維症、好酸球性肉芽種、動脈硬化症、関節症、胃腸管の炎症、心筋炎、骨吸収疾患、再潅流傷害、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、I型糖尿病、乾癬、アナフィラキシー性紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、その他の良性および悪性増殖性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、敗血症および敗血性ショック、毒物ショック症候群、移植片体宿主反応、同種移植片拒絶症などの急性および慢性炎症プロセスおよび／または免疫疾患の治療および予防、サイトカイン媒介性慢性組織変質、慢性関節リウマチ、関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、冠状動脈不全、筋肉痛、多発性硬化症、マラリア、AIDS、悪液質の治療、腫瘍増殖および組織浸潤、白血病、鬱病、記憶障害、および急性卒中の予防に好適である。本発明の化合物はさらに再酸素化後の梗塞組織に対する損傷を軽減するためにも好適である。
【００５１】
本発明の式(I)の化合物は薬剤の製造のための有効化合物成分として使用できる。これを目的に、それらは既知の方法で不活性で無毒な医薬上好適な賦形剤または溶媒を用いて錠剤、被覆錠剤、エアゾール、丸薬、顆粒剤、シロップ剤、エマルジョン、懸濁液および溶液などの通常の製剤とすることができる。好ましくは、本発明の化合物は混合物全体における濃度が約0.5〜約90重量%となるような量で用い、この濃度は特に対応する薬剤の適応症によって異なる。
【００５２】
上記の製剤は、例えば有効化合物を上記の特性を有する溶媒および／または賦形剤でのばすことで製造され、ここで適当であれば、水を溶媒とする場合には乳化剤または分散剤、あるいは有機溶媒をさらに加えなければならない。
【００５３】
投与は通常の様式、好ましくは経口、経皮または非経口、例えば舌下、口内、静脈内、鼻内、直腸または吸入により行う。
【００５４】
ヒト用としては、経口投与の場合、0.001〜50mg/kg、好ましくは0.01mg/kg〜20mg/kgの用量を投与することが奨励できる。例えば静脈または鼻内、口内または吸入による粘膜経由などの非経口投与の場合には0.001mg/kg〜0.5mg/kgの用量を用いることが奨励できる。
【００５５】
これに関わらず、適当であれば、すなわち体重または投与経路の種類、薬剤に対する個体の応答、調剤様式、および投与を行う時間または間隔によって上記の量から外れる必要がある場合もある。よって上記の最少量より少ない量で十分管理できる場合あるし、上記の上限を超える必要がある場合もある。比較的多量を投与する場合には、それらを一日数回の個々の用量に分割することが奨励される場合がある。
【００５６】
試験の説明
1.ヒトPMNの調製
ヒトPMN(多形核好中球白血球)は末梢血から容易に精製される。これらの細胞のホスホジエステラーゼは主として膜画分に存在する。この調製物に対する化合物の阻害力はスーパーオキシド生成の阻害により測定される抗炎症活性とよく相関する。
【００５７】
静脈穿刺により健常者から採血し、デキストラン沈降およびFicoll Histopaqueでの密度勾配遠心分離により好中球を精製し、バッファー媒体に再懸濁した。
【００５８】
2.ヒトPMNホスホジエステラーゼのアッセイ
これは本質的にSouness and Scott [Biochem. J. 291, 389-395 (1993)]に記載のようにヒトPMN由来粒子画分として行った。筆者らが記載しているように粒子画分をバナジウム酸ナトリウム/グルタチオンで処理し、ホスホジエステラーゼ酵素上の個々の立体特異的部位を発現させた。プロトタイプのPDE4阻害剤ロリプラム(rolipram)は450nM〜1500nMの範囲のIC50値を有していたことから、この調製物はいわゆる「低親和性」[L]型であると判定される。これらの調製物の例としては、0.1nM〜10,000nMの範囲のIC50値を有していた。
【００５９】
3.FMLPにより刺激されるスーパーオキシドラジカルアニオン生成の阻害
マイクロタイタープレートのウェル中で好中球(2.5×105ml-1)とシトクロムC(1.2mg/ml)を混合した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に加えた。化合物濃度は2.5nM〜10μMの範囲とし、DMSO濃度は全てのウェルで0.1%v/vとした。
【００６０】
サイトカラシンb(5μg×ml-1)を加えた後、プレートを37℃で5分間インキュベートした。次に4×10-8MのFMLP(N-ホルミル-Met-Leu-Phe)を加えることで好中球を刺激し、スーパーオキシドの生成を、ThermomaxマイクロプレートスペクトロフォトメーターでOD550をモニタリングすることにより、スーパーオキシドジスムターゼで阻害可能なシトクロムCの低下として測定した。Softmaxカイネチックカリキュレーションプログラムを用いて初速を算出した。ブランクウェルは200ユニットのスーパーオキシドジスムターゼを含んだ。
【００６１】
スーパーオキシド生成の阻害は以下のように算出した。
[1-(Rx-Rb)]/(Ro-Rb)×100
Rx = 本発明の化合物を含有するウェルの速度
Ro = 対照ウェルの速度
Rb = スーパーオキシドジスムターゼを含有するブランクウェルの速度
【００６２】
4.ラット脳膜におけるロリプラム結合部位(PDE4高親和性部位;「H-PDE4型」)に対する結合アッセイ
PDE4高親和性部位(「H-PDE4型」)に対する化合物の活性はラット脳膜のその結合部位からの[3H]-ロリプラムの脱離に対するそれらの能力を求めることで容易に測定される。この部位における活性は副作用(例えば、胃酸分泌の刺激、悪心および嘔吐)の可能性の指標と考えられている。
【００６３】
ロリプラム結合部位アッセイは本質的にSchneider et al. [Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115 (1986)]に記載のように行った。
【００６４】
5. リポ多糖(LPS)により誘導されるラット肺への好中球の流入
ラットへのLPSの鼻内投与は、24時間後の気管支胞洗浄液の組織学的または生化学的(細胞ペレットのミエロペルオキシダーゼ含量)分析により測定できる肺への顕著な好中球の流入を引き起こす。ラットに鼻内LPS投与1時間前および6時間後に試験化合物またはビヒクルの経口投与処置を行った。24時間後動物を安楽死させ、それらの肺をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄した。好中球および全細胞数を分析した。
【００６５】
6.マーモセットにおける嘔吐性
ビヒクルまたは試験化合物を意識のあるマーモセットに経口投与した。投与後1時間、動物の嘔吐状態または異常行動を観察した。試験によっては、有害な応答が見られなければ、分離した一群の動物について嘔吐または異常行動が見られるまで1/2 log量で試験した。異常行動または嘔吐状態が起こらない最高量をNOELとして記録した。
【００６６】
2004534051.tif 000013
【００６７】
特に断りのない限り、以下のクロマトグラフィー条件を適用した。クロマトグラフィーはシリカゲルSi60で行い、フラッシュクロマトグラフィーについては通常の条件はStill, J Org. Chem. 43, 2923 (1978)の記載に従い、溶離剤としてはジクロロメタンとメタノール、またはシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いた。
【００６８】
特に断りのない限り、反応はアルゴン雰囲気下、無水条件で行った。
【００６９】
略号
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
MS = 質量分析
NMR = 核磁気共鳴分光法
LC-MS = 質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー
GC-MS = 質量分析と組み合わせたガスクロマトグラフィー
MeOH = メタノール
DMSO = ジメチルスルホキシド
出発物質
【実施例】
【００７０】
[実施例1A]
2-(アセチルアミノ)ブタン酸
【化１２】
2004534051.tif 000014
163g(1.58mol)の2-アミノブタン酸を酢酸に溶かし、242g(2.37mol)の無水酢酸を滴下する。この混合物を反応が完了するまで100℃で2時間攪拌した後、真空下で溶液を蒸発乾固させる。固体残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 220g(95.9%)
1H-NMR (メタノール-d4):δ = 0.97 (t, 3H), 1.65-1.93 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 4.29 (q, 1H) ppm
【００７１】
[実施例2A]
3-(アセチルアミノ)-2-オキソペンタン酸エチル
【化１３】
2004534051.tif 000015
9.2g(63.4mmol)の2-(アセチルアミノ)ブタン酸を120mlのテトラヒドロフランに懸濁し、15.0g(190mmol)のピリジンおよび微量のN,N-ジメチルアミノピリジンとともに加熱還流する。加熱還流時に、17.3g(127mmol)のクロロ(オキソ)酢酸エチルを滴下する。この反応混合物をガスの発生が見られなくなるまで加熱還流する。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に加え、有機相を酢酸エチルで抽出する。乾燥させた有機相を真空下で蒸発乾固させ、エタノールに溶解し、この溶液を次の反応にそのまま用いる。
【００７２】
[実施例3A]
3-ブロモベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１４】
2004534051.tif 000016
1.18g(22mmol, 2当量)の塩化アンモニウムをアルゴン雰囲気下で40mlの乾燥トルエンに懸濁させ、混合物を0℃まで冷却する。ヘキサン中2Mのトリメチルアルミニウム溶液11ml(22mmol, 2当量)を滴下し、反応混合物をガスの発生が見られなくなるまで室温で攪拌する。2.0g(11mmol, 1当量)の3-ブロモベンゾニトリルを加えた後、混合物を浴温80℃で一晩攪拌する。その後0℃まで冷却し、50mlのメタノールを加えた後に室温で1時間攪拌する。濾過後、固体をメタノールで数回洗浄し、溶液を真空下で蒸発乾固させ、残渣をメタノールで洗浄する。
収量: 2.02g(78%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m,1H), 8.1 (s,1 H) ppm
【００７３】
[実施例4A]
4-フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１５】
2004534051.tif 000017
実施例3Aの手順と同様にして、2.0g(16.5mmol)の4-フルオロベンゾニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 2.9g(100%)
1H-NMR (DMSO-d6 ,200 MHz):δ = 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 2H) ppm
【００７４】
[実施例5A]
シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１６】
2004534051.tif 000018
実施例3Aの手順と同様にして、6.71g(100mmol)のシクロプロパンカルボニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 7.3g(61%)
GC/MS(方法A): 保持時間3.42分, m/z 85 [M+H]+
【００７５】
[実施例6A]
シクロペンタンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１７】
2004534051.tif 000019
実施例3Aの手順と同様にして、 7.51g(79.0mmol)のシクロペンタンカルボニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 3.9g(33%)
LC-MS(方法A): 保持時間0.42分, m/z 113 [M+H]+
【００７６】
[実施例7A]
2,2-ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩
【化１８】
2004534051.tif 000020
実施例3Aの手順と同様にして、8.31g(100mmol)のピバロニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 粗生成物6g
【００７７】
[実施例8A]
3-ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１９】
2004534051.tif 000021
実施例3Aの手順と同様にして、30.0g(203mmol)の3-ニトロベンゾニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 24.5g(47%)
LC-MS(方法A): 保持時間0.40分, m/z 166 [M+H]+
【００７８】
[実施例9A]
1-ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化２０】
2004534051.tif 000022
14g(261mmol, 2当量)の塩化アンモニウムをアルゴン雰囲気下で150mlの乾燥トルエンに懸濁させ、混合物を0℃まで冷却する。ヘキサン中2Mのトリメチルアルミニウム溶液130ml(260mmol, 2当量)を滴下し、反応混合物をガスの発生が見られなくなるまで室温で攪拌する。20g(130mmol, 1当量)の1-シアノ-ナフタレンを加えた後、混合物を浴温80℃で一晩攪拌する。混合物を冷却し、塩化メチレン中シリカのスラリーに入れる。濾過した後、固体をメタノールで数回洗浄し、溶液を真空下で蒸発乾固させ、残渣をメタノールで洗浄する。合わせた濾液をプールし、10%メタノールを含有する塩化メチレン混合物中で攪拌する。
収量: 9.88g(37%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ = 7.6-7.8 (m, 4H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (d,1H) ppm, 9.5 (br s, 4H) ppm
【００７９】
[実施例10A]
N-{1-[3-(3-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２１】
2004534051.tif 000023
2.02(8.6mmol, 1当量)の3-ブロモベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩を50mlのエタノールに懸濁させ、1.47g(10.2mmol, 1.2当量)のヒドラジン水和物を加える。室温で1時間攪拌した後、10mlのエタノールに溶かした2.59g(13mmol, 1.5当量)の実施例2Aの化合物を加える。反応混合物を80℃(浴温)で4時間、次いで室温で一晩攪拌する。混合物を真空下で蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製する。
収量: 758mg(25%)
1H-NMR (DMSO-d6. 200 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 14.1 (br. s,1H) ppm
【００８０】
[実施例11A]
N-{1-[3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２２】
2004534051.tif 000024
実施例10Aの手順と同様にして、2.0g(11.4mmol)の4-フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.47g(44%)
1H-NMR (DMSO-d6 ,300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m,1H), 1.9 (s, 3H), 4.9 (m,1H), 7.5 (m, 2H), 8.1 (m, 3H), 14.1 (br. s,1H) ppm
【００８１】
[実施例12A]
N-{1-[3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２３】
2004534051.tif 000025
実施例10Aの手順と同様にして、2.0g(11.4mmol)の3-フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 781mg(23%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (s,3H), 4.9 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m,1H), 7.9 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 14.1 (br. s, 1H) ppm
【００８２】
[実施例13A]
N-{1-[3-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２４】
2004534051.tif 000026
実施例10Aの手順と同様にして、1.5g(7.9mmol)の3-クロロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 441mg(18%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m,1H), 1.9 (s, 3H), 4.9 (m,1H), 7.6 (m,1H), 7.7 (m,1H), 8.0 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 14.1 (br. s, 1H) ppm
【００８３】
[実施例14A]
N-{1-[3-(2-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２５】
2004534051.tif 000027
実施例10Aの手順と同様にして、1.64g(7.0mmol)の2-ブロモベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.0g(41%)
LC/MS (B): MS (ES+): 351 (M+H+), 保持時間2.34分
【００８４】
[実施例15A]
N-[1-(3-シクロヘキシル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化２６】
2004534051.tif 000028
実施例10Aの手順と同様にして、1.50g(9.2mmol)のシクロヘキサンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.17g(46%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.2 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 1.8 (m, 4H), 1.9 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 13,4 (br. s,1H) ppm
【００８５】
[実施例16A]
N-{1-[3-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化２７】
2004534051.tif 000029
実施例10Aの手順と同様にして、10.2g(43.3mmol)の4-ブロモベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 5.23g(34%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ = 1.01 (t, 3H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 4H, s at 1.99), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.93 (d, 2H) ppm
【００８６】
[実施例17A]
N-[1-(3-シクロプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化２８】
2004534051.tif 000030
実施例10Aの手順と同様にして、7.30g(60.5mmol)のシクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 粗生成物4.9g(34%)
【００８７】
[実施例18A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化２９】
2004534051.tif 000031
実施例10Aの手順と同様にして、3.50g(23.6mmol)のシクロペンタンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.7g(27%)
LC/MS(方法A): 保持時間1.60分, m/z 265 [M+H]+
【００８８】
[実施例19A]
N-[1-(3-tert-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化３０】
2004534051.tif 000032
実施例10Aの手順と同様にして、6.0g(11.0mmol)の2,2-ジメチルプロパンイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.77g(64%)
LC/MS(方法A): 保持時間1.59分, m/z 253 [M+H]+
【００８９】
[実施例20A]
N-{1-[3-(3-ニトロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化３１】
2004534051.tif 000033
実施例10Aの手順と同様にして、35.0g(174mmol)の3-ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 13.6g(25%)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ = 0.97 (t, 3H), 1.83-2.08 (m, 5H, s at 2.02), 5,09 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,12 (s, 1H) ppm
【００９０】
[実施例21A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化３２】
2004534051.tif 000034
実施例10Aの手順と同様にして、7.26g(46.8mmol)のベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 10.1g(80%)
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.8 (m,1H), 1.9 (s,3H), 4.9 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 8,1 (m, 3H), 14.1 (br. s,1H) ppm
【００９１】
[実施例22A]
N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化３３】
2004534051.tif 000035
1.0g(4.84mmol, 1当量)の1-ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩を2mlのDMSOに懸濁させ、0.29g(5.81mmol, 1.2当量)のヒドラジン水和物を加える。室温で16時間攪拌した後、10mlのエタノールに溶かした1.45g(7.3mmol, 1.5当量)の実施例2Aの化合物を加える。反応混合物を還流下で1時間、その後60℃(浴温)で4時間、その後室温で一晩攪拌する。混合物を真空下で蒸発乾固させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 7.1g(70%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.0 (t, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.9 (s, 3H), 5.0 (m, 1H), 7.5-8.2 (m, 8H), 14.0 (br. s,1H) ppm
【００９２】
[実施例23A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(3-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３４】
2004534051.tif 000036
749mg(2.13mmol)の実施例10Aを20mlの2N塩酸中で18時間加熱還流する。室温まで冷却した後、混合物を10%NaOHで中和し、エタノールを加えた後、真空下で蒸発乾固させる。残渣をメタノールで処理し、濾液を塩から分離する。濾液を真空下で蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製する。
収量: 320mg(49%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 4,3 (d/d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.1 (br, s, 2H), 8.2 (m, 1H), 8,4 (m, 1H) ppm
【００９３】
[実施例24A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３５】
2004534051.tif 000037
実施例23Aの手順と同様にして、1.46g(5.0mmol)の実施例11Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 970mg(78%)
LC/MS (A): MS (ESI): 249 (M+H+), 保持時間0.50分
【００９４】
[実施例25A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(3-フルオロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３６】
2004534051.tif 000038
実施例23Aの手順と同様にして、1.1g(3.8mmol)の実施例12Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 594mg(63%)
LC/MS (A): MS (ESI): 249 (M+H+), 保持時間0.49分
【００９５】
[実施例26A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(3-クロロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３７】
2004534051.tif 000039
実施例23Aの手順と同様にして、419mg(1.4mmol)の実施例13Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 280mg(77%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 4,3 (d/d, 1H), 7.5 (m, 2H), 8.2 (br. m, 4H) ppm
【００９６】
[実施例27A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(2-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３８】
2004534051.tif 000040
実施例23Aの手順と同様にして、1.00g(2.85mmol)の実施例14Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 152mg(17%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m,1H), 2.0 (m,1H), 4,3 (d/d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H) ppm
【００９７】
[実施例28A]
6-(1-アミノプロピル)-3-シクロヘキシル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化３９】
2004534051.tif 000041
実施例23Aの手順と同様にして、1.14g(4,10mmol)の実施例15Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 128mg(13%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.3 (m, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 2.6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H) ppm
【００９８】
[実施例29A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４０】
2004534051.tif 000042
実施例23Aの手順と同様にして、5.0g(14.2mmol)のN-{1-[3-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 3.4g(77%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ = 1.02 (t, 3H), 1.87-2.22 (m, 5H, s at 1.96), 4.42-4.53 (t, 1H), 7.63 (d, 2H), 8.09 (d, 2H) ppm
【００９９】
[実施例30A]
6-(l-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４１】
2004534051.tif 000043
実施例23Aの手順と同様にして、4.90g(20.7mmol)のN-[1-(3-シクロ-プロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.6g(40%)
LC/MS(方法A): 保持時間0.362分, m/z 195 [M+H]+
【０１００】
[実施例31A]
6-(1-アミノプロピル)-3-tert-ブチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４２】
2004534051.tif 000044
実施例23Aの手順と同様にして、1.77g(4.42mmol)のN-[1-(3-tert-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 850mg(91%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ = 0.99 (t, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.82-2.12 (m, 2H), 4,34 (t, 1H) ppm
【０１０１】
[実施例32A]
6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４３】
2004534051.tif 000045
実施例23Aの手順と同様にして、1.65g(6.24mmol)のN-[1-(3-シクロ-ペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 900mg(65%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ = 0.99 (t, 3H), 1.64-2.11 (m, 10H), 3.03 (quin., 1H), 4.30 (t, 1H) ppm
【０１０２】
[実施例33A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４４】
2004534051.tif 000046
実施例23Aの手順と同様にして、13.5g(42.5mmol)のN-{1-[3-(3-ニトロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 6.2g(41%)
LC/MS(方法A): 保持時間0.497分, m/z 276 [M+H]+
【０１０３】
[実施例34A]
6-(1-アミノプロピル)-3-フェニル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４５】
2004534051.tif 000047
実施例23Aの手順と同様にして、10.00g(36.7mmol)の実施例21Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 6.7g(77%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (dd, 1H), 7.4 (m, 3H), 8.2 (m., 2H), 8.3 (bs, 2H) ppm
【０１０４】
[実施例35A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(1-ナフチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化４６】
2004534051.tif 000048
実施例23Aの手順と同様にして、700mg(2.17mmol)の実施例22Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 557mg(91%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.8-2.2 (m, 2H), 4,4 (d/d, 1H), 7.4-8.7 (m, 10H) ppm
【０１０５】
[実施例36A]
N-{1-[3-(3-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化４７】
2004534051.tif 000049
133mg(0.43mmol, 1当量)の実施例23Aを10mlのジクロロメタンに懸濁させ、0.12ml(0.86mmol, 2当量)のトリエチルアミンおよび0.05ml(0.43mmol, 1当量)の塩化シクロペンタンカルボニルを加える。反応混合物を反応が完了するまで(1〜2時間)室温で攪拌する。反応混合物を同量の1N塩酸に加え、有機相を1N塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。生成物はさらに精製することなく用いるか、あるいはクロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製する。
収量: 97mg(56%)
LC/MS (A): MS (ESI): 405, 407 (M+H+), 保持時間2.41分
【０１０６】
[実施例37A]
N-{1-[3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化４８】
2004534051.tif 000050
実施例36Aの手順と同様にして、464mg(1.87mmol)の実施例24A、0.23ml(1.87mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 365mg(56%)
LC/MS (A): MS (ESI): 345 (M+H+), 保持時間2.22分
【０１０７】
[実施例38A]
N-{1-[3-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロブタンカルボキシアミド
【化４９】
2004534051.tif 000051
実施例36Aの手順と同様にして、475mg(1.91mmol)の実施例24A、0.22ml(1.91mmol)の塩化シクロブタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 142mg(22%)
LC/MS (A): MS (ESI): 331 (M+H+), 保持時間2.09分
【０１０８】
[実施例39A]
N-{1-[3-(3-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロブタンカルボキシアミド
【化５０】
2004534051.tif 000052
実施例36Aの手順と同様にして、135mg(0.44mmol)の実施例23A、0.049ml(0.44mmol)の塩化シクロブタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 110mg(64%)
LC/MS (A): MS (ESI): 391, 393 (M+H+), 保持時間2.28分
【０１０９】
[実施例40A]
N-{1-[3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロブタンカルボキシアミド
【化５１】
2004534051.tif 000053
実施例36Aの手順と同様にして、326mg(1.31mmol)の実施例25A、0.15ml(1.31mmol)の塩化シクロブタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
LC/MS (A): MS (ESI): 331 (M+H+), 保持時間2.08分
【０１１０】
[実施例41A]
N-{1-[3-(3-フルオロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化５２】
2004534051.tif 000054
実施例36Aの手順と同様にして、326mg(1.01mmol)の実施例25A、0.12ml(1.01mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
LC/MS (A): MS (ESI): 345 (M+H+), 保持時間2.25分
【０１１１】
[実施例42A]
N-{1-[3-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化５３】
2004534051.tif 000055
実施例36Aの手順と同様にして、158mg(0.60mmol)の実施例26A、0.072ml(0.60mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
LC/MS (A): MS (ESI): 361 (M+H+), 保持時間2.41分
【０１１２】
[実施例43A]
N-{1-[3-(3-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピ
ル}シクロブタンカルボキシアミド
【化５４】
2004534051.tif 000056
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.38mmol)の実施例26A、0.043ml(0.38mmol)の塩化シクロブタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
LC/MS (A): MS (ESI): 347 (M+H+), 保持時間2.27分
【０１１３】
[実施例44A]
N-{1-[3-(3-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}-3-メチル-ブタンアミド
【化５５】
2004534051.tif 000057
実施例36Aの手順と同様にして、500mg(1.62mmol)の実施例23A、0.198ml(1.62mmol)の塩化3-メチルブタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
LC/MS (A): MS (ESI): 393, 395 (M+H+), 保持時間2.37分
【０１１４】
[実施例45A]
N-{1-[3-(2-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化５６】
2004534051.tif 000058
実施例36Aの手順と同様にして、143mg(0.46mmol)の実施例27A、0.056ml(0.46mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
LC/MS (B): MS (ES+): 405, 407 (M+H+), 保持時間3.25分
【０１１５】
[実施例46A]
N-[1-(3-シクロヘキシル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロペンタンカルボキシアミド
【化５７】
2004534051.tif 000059
実施例36Aの手順と同様にして、120mg(0.51mmol)の実施例28A、0.062ml(0.51mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
LC/MS (A): MS (ESI): 333 (M+H+), 保持時間2.29分
【０１１６】
[実施例47A]
N-{1-[3-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化５８】
2004534051.tif 000060
実施例36Aの手順と同様にして、3.35g(10.8mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-(4-ブロモフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、2.16g(16.3mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 2.35g(54%)
H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ = 1.01 (t, 3H), 1.51-2.07 (m, 10H), 2.75 (quint, 1H), 5,00-5.10 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.93 (d, 2H)
【０１１７】
[実施例48A]
N-[1-(3-シクロプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロブタンカルボキシアミド
【化５９】
2004534051.tif 000061
実施例36Aの手順と同様にして、250mg(1.29mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、150mg(1.29mmol)の塩化シクロブタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 粗生成物350mg
【０１１８】
[実施例49A]
N-[1-(3-シクロプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロペンタンカルボキシアミド
【化６０】
2004534051.tif 000062
実施例36Aの手順と同様にして、250mg(1.29mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロプロピル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、170mg(1.29mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 粗生成物370mg
【０１１９】
[実施例50A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロブタンカルボキシアミド
【化６１】
2004534051.tif 000063
実施例36Aの手順と同様にして、200mg(0.90mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、110mg(0.90mmol)の塩化シクロブタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 粗生成物274mg
【０１２０】
[実施例51A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロブタンカルボキシアミド
【化６２】
2004534051.tif 000064
実施例36Aの手順と同様にして、200mg(0.90mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、120mg(0.90mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 粗生成物290mg
【０１２１】
[実施例52A]
N-[1-(3-tert-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロペンタンカルボキシアミド
【化６３】
2004534051.tif 000065
実施例36Aの手順と同様にして、110mg(0.50mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-tert-ブチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、70mg(0.50mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 粗生成物150mg
【０１２２】
[実施例53A]
N-{1-[3-(3-ニトロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化６４】
2004534051.tif 000066
実施例36Aの手順と同様にして、3.0g(10.9mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、2.2g(16.3mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 3.9g(93%)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ = 0.91 (t, 3H), 1.54-2.09 (m, 10H), 2.71 (quint, 1H), 5.25 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.25 (s, 1H) ppm
【０１２３】
[実施例54A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロペンタンカルボキシアミド
【化６５】
2004534051.tif 000067
3.5g(22.3mmol, 1当量)のベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩を10mlのエタノールに懸濁させ、1.37g(26.8mmol, 1.2当量)のヒドラジン水和物を加える。室温で1時間攪拌した後、40mlのエタノールに溶かした6.28g(24.6mmol, 1.1当量)の3-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-2-オキソペンタン酸エチル(実施例99A)を加える。反応混合物を70℃(浴温)で4時間攪拌する。混合物を真空下で蒸発乾固させ、生成物をクロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製する。
収量: 658mg(9%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.4-1.9 (m, 10H), 2.7 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 8.0 (m, 3H), 14.1 (br. s, 1H) ppm
【０１２４】
[実施例55A]
2-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロプロパンカルボキシアミド
【化６６】
2004534051.tif 000068
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、57mg(0.48mmol)の塩化2-メチルシクロプロパンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 37mg(28%)
LC/MS (A): MS (ESI): 313 (M+H+), 保持時間2.86分
【０１２５】
[実施例56A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロブタンカルボキシアミド
【化６７】
2004534051.tif 000069
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、57mg(0.48mmol)の塩化シクロブタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 160mg(96%)
LC/MS (A): MS (ESI): 313 (M+H+), 保持時間2.83分
【０１２６】
[実施例57A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]テトラヒドロ-3-フランカルボキシアミド
【化６８】
2004534051.tif 000070
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、64mg(0.48mmol)の塩化3-テトラヒドロフランカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(84%)
LC/MS (A): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間2.26分
【０１２７】
[実施例58A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]テトラヒドロ-2-フランカルボキシアミド
【化６９】
2004534051.tif 000071
50mg(0.43mmol, 1当量)の2-テトラヒドロフランカルボン酸を0℃でジクロロメタンに懸濁させ、62mg(0.456mmol, 1.05当量)の1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾールおよび87mg(0.456mmol, 1.05当量)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩を連続的に加える。室温で30分間攪拌した後、100mg(0.43mmol)の実施例34Aを加える。反応混合物を室温で2時間攪拌する。 混合物をジクロロメタンで希釈し、1N硫酸で2回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させる。生成物はさらに精製することなく用いる。
収量: 82mg(57%)
LC/MS (A): MS (ESI): 329(M+H+), 保持時間2.7分
【０１２８】
[実施例59A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロプロパンカルボキシアミド
【化７０】
2004534051.tif 000072
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、57mg(0.48mmol)の塩化シクロプロパンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 130mg(100%)
LC/MS (A): MS (ESI): 299 (M+H+), 保持時間2.61分
【０１２９】
[実施例60A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4カルボキシアミド
【化７１】
2004534051.tif 000073
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、71mg(0.48mmol)の塩化テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 粗生成物250mg
LC/MS (A): MS (ESI): 343 (M+H+), 保持時間2.59分
【０１３０】
[実施例61A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化７２】
2004534051.tif 000074
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、70mg(0.48mmol)の塩化シクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 粗生成物250mg
LC/MS (A): MS (ESI): 341 (M+H+), 保持時間3.43分
【０１３１】
[実施例62A]
4-メトキシ-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化７３】
2004534051.tif 000075
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の塩化4-メトキシシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(93%)
LC/MS (A): MS (ESI): 371 (M+H+), 保持時間2.78分
【０１３２】
[実施例63A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボキシアミド
【化７４】
2004534051.tif 000076
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、70mg(0.48mmol)の塩化ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(98%)
LC/MS (A): MS (ESI): 351 (M+H+), 保持時間3.18分
【０１３３】
[実施例64A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキシアミド
【化７５】
2004534051.tif 000077
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の塩化シクロヘプタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(97%)
LC/MS (A): MS (ESI): 355 (M+H+), 保持時間3.47分
【０１３４】
[実施例65A]
2,2-ジメチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]プロパンアミド
【化７６】
2004534051.tif 000078
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、60mg(0.48mmol)の塩化2,2-ジメチルプロパノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 130mg(95%)
LC/MS (A): MS (ESI): 315 (M+H+), 保持時間3.07分
【０１３５】
[実施例66A]
2-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ブタンアミド
【化７７】
2004534051.tif 000079
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、60mg(0.48mmol)の塩化2-メチルブタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 130mg(95%)
LC/MS (A): MS (ESI): 315 (M+H+), 保持時間2.90分
【０１３６】
[実施例67A]
2-エチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ブタンアミド
【化７８】
2004534051.tif 000080
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、60mg(0.48mmol)の塩化2-エチルブタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 130mg(91%)
LC/MS (A): MS (ESI): 329(M+H+), 保持時間3.09分
【０１３７】
[実施例68A]
2,2-ジメチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ブタンアミド
【化７９】
2004534051.tif 000081
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、50mg(0.43mmol)の塩化2,2-ジメチルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量:130mg(91%)
LC/MS (A): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間3.27分
【０１３８】
[実施例69A]
2-オキソ-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-7-カルボキシアミド
【化８０】
2004534051.tif 000082
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、70mg(0.43mmol)の2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(94%)
LC/MS (A): MS (ESI): 367 (M+H+), 保持時間2.69分
【０１３９】
[実施例70A]
3,3,3-トリフルオロ-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]プロパンアミド
【化８１】
2004534051.tif 000083
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、70mg(0.48mmol)の塩化3,3,3-トリフルオロメチルプロパノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 粗生成物150mg
LC/MS (A): MS (ESI): 341 (M+H+), 保持時間2.84分
【０１４０】
[実施例71A]
1-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化８２】
2004534051.tif 000084
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の塩化1-メチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(97%)
LC/MS (A): MS (ESI): 355 (M+H+), 保持時間3.56分
【０１４１】
[実施例72A]
3-フルオロ-2,2-ジメチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]プロパンアミド
【化８３】
2004534051.tif 000085
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の塩化3-フルオロ-2,2-ジメチルプロパノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 粗生成物150mg
LC/MS (A): MS (ESI): 333 (M+H+), 保持時間3.01分
【０１４２】
[実施例73A]
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化８４】
2004534051.tif 000086
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の塩化ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアセチルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(94%)
LC/MS (A): MS (ESI): 367 (M+H+), 保持時間3.53分
【０１４３】
[実施例74A]
3-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ブタンアミド
【化８５】
2004534051.tif 000087
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、60mg(0.48mmol)の塩化3-メチルブタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 粗生成物140mg
LC/MS (A): MS (ESI): 315 (M+H+), 保持時間2.92分
【０１４４】
[実施例75A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化８６】
2004534051.tif 000088
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、90mg(0.48mmol)の塩化4-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。異性体の混合物が得られる。
収量: 170mg(96%)
LC/MS (A): MS (ESI): 409 (M+H+), 保持時間3.54分
【０１４５】
[実施例76A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-3-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化８７】
2004534051.tif 000089
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、90mg(0.48mmol)の塩化3-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。異性体の混合物が得られる。
収量: 170mg(96%)
LC/MS (A): MS (ESI): 409 (M+H+), 保持時間3.58分
【０１４６】
[実施例77A]
1,4-ジメチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化８８】
2004534051.tif 000090
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の塩化1,4-ジメチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。異性体の混合物が得られる。
収量: 160mg(96%)
LC/MS (A): MS (ESI): 369 (M+H+), 保持時間3.81および3.85分
【０１４７】
[実施例78A]
4-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化８９】
2004534051.tif 000091
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、60mg(0.48mmol)の4-メチルシクロヘキサンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(97%)
LC/MS (A): MS (ESI): 355 (M+H+), 保持時間3.54分
【０１４８】
[実施例79A]
2-シクロヘキシル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化９０】
2004534051.tif 000092
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の2-シクロヘキシル酢酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(97%)
LC/MS (A): MS (ESI): 355 (M+H+), 保持時間3.48分
【０１４９】
[実施例80A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]プロパンアミド
【化９１】
2004534051.tif 000093
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、40mg(0.48mmol)の塩化プロパノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 120mg(96%)
LC/MS (A): MS (ESI): 287 (M+H+), 保持時間2.42分
【０１５０】
[実施例81A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ペンタンアミド
【化９２】
2004534051.tif 000094
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、60mg(0.48mmol)の塩化ペンタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 130mg(95%)
LC/MS (A): MS (ESI): 315 (M+H+), 保持時間3.02分
【０１５１】
[実施例82A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ヘキサンアミド
【化９３】
2004534051.tif 000095
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、60mg(0.48mmol)の塩化ヘキサノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 140mg(98%)
LC/MS (A): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間3.30分
【０１５２】
[実施例83A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]オクタンアミド
【化９４】
2004534051.tif 000096
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の塩化オクタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(97%)
LC/MS (A): MS (ESI): 357 (M+H+), 保持時間3.82分
【０１５３】
[実施例84A]
N-(1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ヘプタンアミド
【化９５】
2004534051.tif 000097
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、70mg(0.48mmol)の塩化ヘプタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 140mg(94%)
LC/MS (A): MS (ESI): 343(M+H+), 保持時間3.56分
【０１５４】
[実施例85A]
2-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]プロパンアミド
【化９６】
2004534051.tif 000098
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、60mg(0.48mmol)の塩化2-メチルプロパノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 130mg(99%)
LC/MS (A): MS (ESI): 301 (M+H+), 保持時間2.68分
【０１５５】
[実施例86A]
3,3-ジメチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ブタンアミド
【化９７】
2004534051.tif 000099
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、60mg(0.48mmol)の塩化3,3-ジメチルブタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 140mg(98%)
LC/MS (A): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間3.23分
【０１５６】
[実施例87A]
2-メトキシ-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化９８】
2004534051.tif 000100
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、50mg(0.48mmol)の塩化2-メトキシアセチルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 130mg(99%)
LC/MS (A): MS (ESI): 303(M+H+), 保持時間2.55分
【０１５７】
[実施例88A]
3-メトキシ-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサン- カルボキシアミド
【化９９】
2004534051.tif 000101
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の塩化3-メトキシシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 160mg(99%)
LC/MS (A): MS (ESI): 371 (M+H+), 保持時間3.02分
【０１５８】
[実施例89A]
2-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ペンタンアミド
【化１００】
2004534051.tif 000102
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、80mg(0.48mmol)の塩化2-エチルヘキサノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 140mg(98%)
LC/MS (A): MS (ESI): 357 (M+H+), 保持時間3.64分
【０１５９】
[実施例90A]
2-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ペンタンアミド
【化１０１】
2004534051.tif 000103
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、50mg(0.48mmol)の塩化2-メチルペンタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 140mg(98%)
LC/MS (A): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間3.26分
【０１６０】
[実施例91A]
3-シクロペンチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]プロパンアミド
【化１０２】
2004534051.tif 000104
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、50mg(0.48mmol)の塩化3-シクロペンチルプロパノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(97%)
LC/MS (A): MS (ESI): 355 (M+H+), 保持時間3.61分
【０１６１】
[実施例92A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ブタンアミド
【化１０３】
2004534051.tif 000105
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、50mg(0.48mmol)の塩化ブタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 130mg(99%)
LC/MS (A): MS (ESI): 301 (M+H+), 保持時間2.73分
【０１６２】
[実施例93A]
4-エチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１０４】
2004534051.tif 000106
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、70mg(0.43mmol)の3,3,5-トリメチルシクロヘキサンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(94%)
LC/MS (A): MS (ESI): 369 (M+H+), 保持時間3.84分
【０１６３】
[実施例94A]
3,3,5-トリメチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１０５】
2004534051.tif 000107
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、70mg(0.43mmol)の3,3,5-トリメチルシクロヘキサンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(90%)
LC/MS (A): MS (ESI): 383(M+H+), 保持時間3.98分
【０１６４】
[実施例95A]
4,4-ジメチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１０６】
2004534051.tif 000108
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、68mg(0.43mmol)の4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(94%)
LC/MS (A): MS (ESI): 369 (M+H+), 保持時間3.76分
【０１６５】
[実施例96A]
N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化１０７】
2004534051.tif 000109
実施例36Aの手順と同様にして、550mg(1.96mmol)の実施例35A、312mg(2.35mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。ジエチルエーテルから粗生成物を再結晶させる。
収量: 610mg(82%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.0 (t, 3H), 1.4-2.0 (m, 10H), 2.7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7.6-8.3 (m, 8H), 14.1 (br. s, 1H) ppm
【０１６６】
[実施例97A]
N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロブタンカルボキシアミド
【化１０８】
2004534051.tif 000110
実施例36Aの手順と同様にして、230mg(0.82mmol)の実施例35A、117mg(0.98mmol)の塩化シクロブタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 210mg(63%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.5-2.3 (m, 8H), 3,1 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 7.6-8.3 (m, 8H), 14.1 (br. s, 1H) ppm
【０１６７】
[実施例98A]
2-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ブタン酸
【化１０９】
2004534051.tif 000111
35g(339mmol)の2-アミノブタン酸および75.6g(747mmol)のトリエチルアミンを300mlのジクロロメタンに懸濁させ、0℃で攪拌する。81g(747mmol)のクロロトリメチルシランを滴下した後、混合物を室温で1時間、さらに40℃で1時間攪拌する。-10℃に冷却した後、45g(339mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルをゆっくり加える。反応混合物を-10℃で2時間、その後室温で1時間攪拌する。0℃で50mlの水を加える。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、濾過し、固体生成物を水/ジクロロメタン9/1、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 52.4g(77%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 10H), 2.6 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 7.9 (d, 1H), 12.4 (s, 1H) ppm
【０１６８】
[実施例99A]
3-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-2-オキソペンタン酸エチル
【化１１０】
2004534051.tif 000112
1.6g(8mmol)の2-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ブタン酸を30mlのテトラヒドロフランに懸濁させ、1.91g(24mmol)のピリジンおよび微量のN,N-ジメチルアミノピリジンとともに加熱還流する。加熱還流しながら、2.19g(16mmol)のクロロ(オキソ)酢酸エチルを滴下する。この反応混合物をガスの発生が見られなくなるまで加熱還流する。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に加え、有機相を酢酸エチルで抽出する。乾燥させた有機相を真空下で蒸発乾固させ、エタノールに溶かし、この溶液をそのまま次の反応に用いる。
【０１６９】
[実施例100A]
4-メチル-1-ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１１１】
2004534051.tif 000113
実施例3Aの手順と同様にして、13g(78mmol)の4-メチル-1-ナフトニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 4.6g(27%)
【０１７０】
[実施例101A]
4-ニトロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１１２】
2004534051.tif 000114
実施例3Aの手順と同様にして、10.0g(67.5mmol)の4-ニトロベンゾニトリルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 12.64g(93%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 8.1 (m, 2H), 8.4 (m, 2H) ppm
【０１７１】
[実施例102A]
3-シアノベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化１１３】
2004534051.tif 000115
実施例3Aの手順と同様にして、20.0g(125.9mmol)の3-シアノ安息香酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 4.27g(17%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 9.4 (br. s, 4H) ppm
【０１７２】
[実施例103A]
N-{1-[3-(4-メチル-1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}-アセトアミド
【化１１４】
2004534051.tif 000116
実施例10Aの手順と同様にして、11.0g(50mmol)の4-メチル-1-ナフタレンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 8.0g(48%)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ = 0.88 (t, 3H), 1.77-2.06 (m, 5H, s at 1.80), 2.74 (s, 3H), 5,00 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, NH), 7.36 (d, 1H), 7.48-7.71 (m, 3H), 8.01-8.11 (m, 1H), 8.25-8.34 (m, 1H) 13,05 (s, 1H, NH) ppm
【０１７３】
[実施例104A]
N-{1-[3-(4-メチルフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化１１５】
2004534051.tif 000117
実施例10Aの手順と同様にして、3.0g(17.6mmol)の4-メチルベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 2.74g(54%)
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 14.0 (s, 1H) ppm
【０１７４】
[実施例105A]
N-{1-[3-(4-ニトロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化１１６】
2004534051.tif 000118
実施例10Aの手順と同様にして、7.29g(36.16mmol)の実施例101Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 3.35g(29%)
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 5.0 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (m, 2H), 8.4 (m, 2H) ppm
【０１７５】
[実施例106A]
N-{1-[3-(4-ブチルフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化１１７】
2004534051.tif 000119
実施例10Aの手順と同様にして、6.27g(29.5mmol)の4-ブチルベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 4.24g(44%)
LC/MS (A): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間2.30分
【０１７６】
[実施例107A]
N-{1-[3-(3-シアノフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化１１８】
2004534051.tif 000120
実施例10Aの手順と同様にして、4.27g(23.5mmol)の実施例102Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 2.41g(34%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H; s, 3H), 4.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 2H), 8.3 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 14.2 (br. s, 1H) ppm
【０１７７】
[実施例108A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-メチル-1-ナフチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化１１９】
2004534051.tif 000121
実施例23Aの手順と同様にして、8.0g(23.8mmol)のN-{1-[3-(4-メチル-1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミドおよび適当量のその他試薬を用いる。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ = 0.94 (t, 3H), 1.82-2.10 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 4,28 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46-7.60 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8,53 (d, 1H) ppm
【０１７８】
[実施例109A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化１２０】
2004534051.tif 000122
実施例23Aの手順と同様にして、2.74g(9.57mmol)の実施例104Aおよび適当量のその他試薬を用いる。生成物はさらに精製することなく次の工程に用いる。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 4.1 (d/d, 1H), 7.2 (m, 2H), 8.1 (m, 2H) ppm
【０１７９】
[実施例110A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-ニトロフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化１２１】
2004534051.tif 000123
実施例23Aの手順と同様にして、3.33g(10.51mmol)の実施例105Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.29g(45%)
LC/MS (A): MS (ESI): 276 (M+H+), 保持時間0.49分
【０１８０】
[実施例111A]
6-(1-アミノプロピル)-3-(4-ブチルフェニル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン
【化１２２】
2004534051.tif 000124
実施例23Aの手順と同様にして、4.24g(12.9mmol)の実施例106Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 3.03g(82%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 8.1 (m, 2H) ppm
【０１８１】
[実施例112A]
3-[6-(1-アミノプロピル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-3-イル]ベンゾニトリル
【化１２３】
2004534051.tif 000125
実施例23Aの手順と同様にして、2.41g(8.11mmol)の実施例107Aおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 1.1g(53%)
LC/MS (A): MS (ESI): 256 (M+H+), 保持時間1.27分
【０１８２】
[実施例113A]
N-{1-[3-(4-メチル-1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化１２４】
2004534051.tif 000126
実施例36Aの手順と同様にして、600mg(2.04mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-(4-メチル-1-ナフチル)-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、270mg(2.04mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
収量: 82mg(57%)
LC/MS (A): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間2.7分
【０１８３】
[実施例114A]
N-{1-[3-(4-メチルフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロブタンカルボキシアミド
【化１２５】
2004534051.tif 000127
実施例36Aの手順と同様にして、400mg(1.64mmol)の実施例109A、213mg(1.80mmol)の塩化シクロブタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 422mg(79%)
LC/MS (A): MS (ESI): 327 (M+H+), 保持時間2.20分
【０１８４】
[実施例115A]
N-{1-[3-(4-メチルフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド
【化１２６】
2004534051.tif 000128
実施例36Aの手順と同様にして、400mg(1.64mmol)の実施例109A、213mg(1.80mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 323mg(58%)
LC/MS (A): MS (ESI): 341 (M+H+), 保持時間2.34分
【０１８５】
[実施例116A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2-メチルシクロプロパンカルボキシアミド
【化１２７】
2004534051.tif 000129
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、90mg(0.74mmol)の塩化2-メチル-シクロプロピルカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 305 (M+H+), 保持時間3.06分
【０１８６】
[実施例117A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロプロパンカルボキシアミド
【化１２８】
2004534051.tif 000130
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、80mg(0.74mmol)の塩化シクロプロピルカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 291 (M+H+), 保持時間2.77分
【０１８７】
[実施例118A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-1,4-ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド
【化１２９】
2004534051.tif 000131
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、130mg(0.74mmol)の塩化1,4-ジメチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 361 (M+H+), 保持時間4.09分
【０１８８】
[実施例119A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボキシアミド
【化１３０】
2004534051.tif 000132
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、120mg(0.74mmol)の塩化ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 343 (M+H+), 保持時間3.40分
【０１８９】
[実施例120A]
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化１３１】
2004534051.tif 000133
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、130mg(0.74mmol)の塩化ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアセチルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 358 (M+H+), 保持時間3.78分
【０１９０】
[実施例121A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2-メチルシクロヘキサンカルボキシアミド
【化１３２】
2004534051.tif 000134
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、120mg(0.74mmol)の塩化2-メチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 347 (M+H+), 保持時間3.64分
【０１９１】
[実施例122A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-3-メチルブタンアミド
【化１３３】
2004534051.tif 000135
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、90mg(0.74mmol)の塩化3-メチルブタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 307 (M+H+), 保持時間3.12分
【０１９２】
[実施例123A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-1-メチルシクロ-ヘキサンカルボキシアミド
【化１３４】
2004534051.tif 000136
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、120mg(0.74mmol)の塩化1-メチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 347 (M+H+), 保持時間3.81分
【０１９３】
[実施例124A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ペンタンアミド
【化１３５】
2004534051.tif 000137
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、90mg(0.74mmol)の塩化ペンタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 307 (M+H+), 保持時間3.20分
【０１９４】
[実施例125A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-1-アダマンタン-カルボキシアミド
【化１３６】
2004534051.tif 000138
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、150mg(0.74mmol)の塩化1-アダマンタン-カルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 385 (M+H+), 保持時間4.14分
【０１９５】
[実施例126A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
【化１３７】
2004534051.tif 000139
実施例36Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、90mg(0.74mmol)の塩化2,2-ジメチルプロパノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 307 (M+H+), 保持時間3.29分
【０１９６】
[実施例127A]
2-シクロヘキシル-N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド
【化１３８】
2004534051.tif 000140
実施例58Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、96mg(0.67mmol)のシクロ-ヘキシル酢酸および適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 347 (M+H+), 保持時間3.69分
【０１９７】
[実施例128A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2-エチルヘキサンアミド
【化１３９】
2004534051.tif 000141
実施例58Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、97mg(0.67mmol)の2-エチル-ヘキサン酸および適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (B): MS (ESI): 349 (M+H+), 保持時間3.86分
【０１９８】
[実施例129A]
N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2,2-ジメチルブタンアミド
【化１４０】
2004534051.tif 000142
実施例58Aの手順と同様にして、150mg(0.67mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、78mg(0.67mmol)の2,2-ジメチルブタン酸および適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (A): MS (ESI): 321 (M+H+), 保持時間2.28分
【０１９９】
[実施例130A]
4-({[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アミノ}-カルボニル)-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化１４１】
2004534051.tif 000143
実施例58Aの手順と同様にして、300mg(1.35mmol)の6-(1-アミノプロピル)-3-シクロペンチル-1,2,4-トリアジン-5(4H)-オン、355mg(1.35mmol)の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-ピペリジンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
LC/MS (A): MS (ESI): 468 (M+H+), 保持時間2.34分
【０２００】
[実施例131A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2-プロピルペンタンアミド
【化１４２】
2004534051.tif 000144
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、78mg(0.48mmol)の塩化2-プロピルペンタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(97%)
LC/MS (B): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間3.20分
【０２０１】
[実施例132A]
4-イソプロピル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１４３】
2004534051.tif 000145
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、74mg(0.43mmol)の4-イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(90%)
LC/MS (B): MS (ESI): 383 (M+H+), 保持時間4.03分
【０２０２】
[実施例133A]
2-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシアミド
【化１４４】
2004534051.tif 000146
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、78mg(0.48mmol)の塩化2-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(94%)
LC/MS (B): MS (ESI): 367 (M+H+), 保持時間3.68分
【０２０３】
[実施例134A]
4-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１４５】
2004534051.tif 000147
実施例58Aの手順と同様にして、200mg(0.87mmol)の実施例34A、124mg(0.87mmol)の4-メチルシクロヘキサンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: cis/trans異性体混合物260mg(84%)
LC/MS (B): MS (ESI): 355 (M+H+), 保持時間3.56分
【０２０４】
[実施例135A]
2-メチル-N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１４６】
2004534051.tif 000148
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、77mg(0.48mmol)の塩化2-メチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(97%)
LC/MS (B): MS (ESI): 355 (M+H+), 保持時間3.45および3.54分
【０２０５】
[実施例136A]
N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}-3-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１４７】
2004534051.tif 000149
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.36mmol)の実施例35A、70mg(0.36mmol)の3-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: cis/trans異性体混合物160mg(98%)
LC/MS (B): MS (ESI): 459 (M+H+), 保持時間3.91分および4.00分
【０２０６】
[実施例137A]
N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１４８】
2004534051.tif 000150
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.36mmol)の実施例35A、70mg(0.36mmol)の4-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 160mg(98%)
LC/MS (B): MS (ESI): 459 (M+H+), 保持時間3.89分
【０２０７】
[実施例138A]1,4-ジメチル-N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１４９】
2004534051.tif 000151
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.36mmol)の実施例35A、70mg(0.39mmol)の塩化1,4-ジメチルシクロヘキサンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 150mg(99%)
LC/MS (B): MS (ESI): 419 (M+H+), 保持時間4.16分
【０２０８】
[実施例139A]
4-メチル-N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロヘキサンカルボキシアミド
【化１５０】
2004534051.tif 000152
実施例58Aの手順と同様にして、100mg(0.36mmol)の実施例35A、60mg(0.36mmol)の4-メチルシクロヘキサンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 140mg(97%)
LC/MS (B): MS (ESI): 405 (M+H+), 保持時間3.89分
【０２０９】
[実施例140A]
2-シクロヘキシル-N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}アセトアミド
【化１５１】
2004534051.tif 000153
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.36mmol)の実施例35A、60mg(0.36mmol)の塩化シクロヘキシルアセチルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 140mg(97%)
LC/MS (B): MS (ESI): 405 (M+H+), 保持時間3.81分
【０２１０】
[実施例141A]
3-メチル-N-{1-[3-(1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}ブタンアミド
【化１５２】
2004534051.tif 000154
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.36mmol)の実施例35A、50mg(0.39mmol)の塩化3-メチルブタノイルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 130mg(99%)
LC/MS (B): MS (ESI): 365 (M+H+), 保持時間3.38分
【０２１１】
[実施例142A]
N-[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-1-アダマンタン-カルボキシアミド
【化１５３】
2004534051.tif 000155
実施例36Aの手順と同様にして、100mg(0.43mmol)の実施例34A、95mg(0.48mmol)の塩化1-アダマンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 70mg(41%)
LC/MS (B): MS (ESI): 393 (M+H+), 保持時間3.95分
【０２１２】
[実施例143A]
4-({[1-(5-オキソ-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化１５４】
2004534051.tif 000156
実施例58Aの手順と同様にして、1.64g(7.14mmol)の実施例34A、1.88g(7.14mmol)の1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-ピペリジンカルボン酸および適当量のその他試薬を用いる。
収量: 3.4g(100%)
LC/MS (B): MS (ESI): 474 (M+H+), 保持時間3.58分
製造例
【０２１３】
[実施例1]
2-(3-ブロモフェニル)-7-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１５５】
2004534051.tif 000157
95mg(0.23mmol, 1当量)の実施例36Aを10mlのジクロロエタンに懸濁させ、54mg(0.35mmol, 1.5当量)のオキシ塩化リン(phosphoroxychloride)を加える。混合物を還流下で1時間攪拌する。その後さらに54mgの三塩化リン酸を加え、還流下での攪拌を一晩続ける。室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を加える。有機相を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させる。生成物をクロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製する。
収量: 54mg(60%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.7 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 11.8 (br. s, 1H) ppm
【０２１４】
[実施例2]
7-シクロペンチル-5-エチル-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１５６】
2004534051.tif 000158
実施例1の手順と同様にして、365mg(1.06mmol)の実施例37A、244mg(1.59mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 182mg(53%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 11.8 (s, 1H) ppm
【０２１５】
[実施例3]
7-シクロブチル-5-エチル-2-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１５７】
2004534051.tif 000159
実施例1の手順と同様にして、142mg(0.43mmol)の実施例38A、99mg(0.64mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 37mg(28%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.4 (m, 4H), 2.9 (q, 2H), 4,0 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 11.8 (s, 1H) ppm
【０２１６】
[実施例4]
2-(3-ブロモフェニル)-7-シクロブチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１５８】
2004534051.tif 000160
実施例1の手順と同様にして、110mg(0.28mmol)の実施例39A、117mg(0.77mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 55mg(52%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (m, 4H), 2.4 (q, 2H), 4.0 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm
【０２１７】
[実施例5]
7-シクロブチル-5-エチル-2-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１５９】
2004534051.tif 000161
実施例1の手順と同様にして、430mg(1.30mmol)の実施例40A、200mg(1.30mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 149mg(36%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (m, 4H), 2.9 (q, 2H), 4,0 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 11.9 (s, 1H) ppm
【０２１８】
[実施例6]
7-シクロペンチル-5-エチル-2-(3-フルオロフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６０】
2004534051.tif 000162
実施例1の手順と同様にして、345mg(1.00mmol)の実施例41A、154mg(1.00mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 181mg(55%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3,6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 11.9 (s,1H) ppm
【０２１９】
[実施例7]
2-(3-クロロフェニル)-7-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６１】
2004534051.tif 000163
実施例1の手順と同様にして、215mg(0.60mmol)の実施例42A、91mg(0.60mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 97mg(47%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.8 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3,6 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm
【０２２０】
[実施例8]
2-(3-クロロフェニル)-7-シクロブチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６２】
2004534051.tif 000164
実施例1の手順と同様にして、131mg(0.38mmol)の実施例43A、58mg(0.38mmol)の三塩化リンを還流下で6時間攪拌し、その後さらに58mg(0.38mmol)の三塩化リンを加え、還流下で2時間攪拌を続ける。適当量の溶媒を用いる。
収量: 55mg(44%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.9 (m,1H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 4H), 2.9 (q, 2H), 4,0 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm
【０２２１】
[実施例9]
2-(3-ブロモフェニル)-5-エチル-7-イソブチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６３】
2004534051.tif 000165
実施例1の手順と同様にして、635mg(1.61mmol)の実施例44A、248mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 312mg(52%)
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 0.9 (d, 6H), 1.3 (t, 3H), 2.2 (m, 1H), 3,0 (m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (m, 1H) ppm
【０２２２】
[実施例10]
2-(2-ブロモフェニル)-7-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６４】
2004534051.tif 000166
実施例1の手順と同様にして、185mg(0.46mmol)の実施例45A、67mg(0.46mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、その後さらに630mg(4.14mmol)の三塩化リンを加え、反応混合物を48時間攪拌する。適当量の溶媒を用いる。
収量: 36mg(21%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.9 (q, 2H), 3,5 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 11.9 (s, 1H) ppm
【０２２３】
[実施例11]
2-シクロヘキシル-7-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６５】
2004534051.tif 000167
実施例1の手順と同様にして、132mg(0.40mmol)の実施例46A、91mg(0.60mmol)の三塩化リンを還流下で18時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 94mg(75%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.8 (m, 6H), 1.9 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.8 (q, 2H), 3,5 (m, 1H), 11.3 (s, 1H) ppm
【０２２４】
[実施例12]
2-(4-ブロモフェニル)-7-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６６】
2004534051.tif 000168
実施例1の手順と同様にして、2.34g(5.77mmol)のN-{1-[3-(4-ブロモフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド、4.43g(28.9mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 2.05g(91%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ = 1.28 (t, 3H), 1.69-2.19 (m, 8H), 2.98 (q, 2H), 3,68 (quint, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.86 (d, 2H) ppm
【０２２５】
[実施例13]
7-シクロブチル-2-シクロプロピル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６７】
2004534051.tif 000169
実施例1の手順と同様にして、350mg(1.28mmol)の粗N-[1-(3-シクロプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロブタンカルボキシアミド、200mg(1.28mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 0.1g(30%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ = 0.99-1.13 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 3,96 (quint, 1H) ppm
【０２２６】
[実施例14]
7-シクロペンチル-2-シクロプロピル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６８】
2004534051.tif 000170
実施例1の手順と同様にして、370mg(1.28mmol)の粗N-[1-(3-シクロプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロペンタンカルボキシアミド、200mg(1.28mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 113mg(32%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ = 0.99-1.13 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 1.64-1.94 (m, 9H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.91 (q, 2H), 3,50 (quint, 1H) ppm
【０２２７】
[実施例15]
7-シクロブチル-5-エチル-2-(1-ナフチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１６９】
2004534051.tif 000171
10mlの1,2-ジクロロエタン中、190mg(0.52mmol)の実施例97Aおよび96mg(0.63mmol)の三塩化リンの溶液を還流下で4時間攪拌する。実施例1に関して示した手順と同様の後処理をした後、生成物が固体として得られる。
収量: 140mg(76%)
融点: 166℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 11.9 (s, 1H) 8.3-7.5 (m, 7H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.5-1.7 (m, 6H), 1.3 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm
【０２２８】
[実施例16]
2-tert-ブチル-7-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７０】
2004534051.tif 000172
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.50mmol)の粗N-[1-(3-tert-ブチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロペンタンカルボキシアミド、80mg(0.50mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 70mg(49%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) :δ = 1.25 (t, 3H), 1.36 (m, 9H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 4H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.92 (q, 2H), 3.58 (quin., 1H) ppm
【０２２９】
[実施例17]
7-シクロブチル-2-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７１】
2004534051.tif 000173
実施例1の手順と同様にして、270mg(0.90mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロブタンカルボキシアミド、140mg(0.90mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 156mg(61%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ = 1.26 (t, 3H), 1.62-2.44 (m, 15H), 2.45-2.62 (m, 2H), 2.94 (q, 2H), 4.01 (m, 1H) ppm
【０２３０】
[実施例18]
2,7-ジシクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７２】
2004534051.tif 000174
実施例1の手順と同様にして、290mg(0.90mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロペンタンカルボキシアミド、140mg(0.90mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 190mg(70%)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ = 1.25 (t, 3H), 1.62-2.14 (m, 16H), 2.87-3.03 (m, 3H), 3,56 (quin., 1H) ppm
【０２３１】
[実施例19]
7-シクロペンチル-5-エチル-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７３】
2004534051.tif 000175
実施例1の手順と同様にして、3.5g(9.4mmol)のN-{1-[3-(3-ニトロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド、1.45g(9.4mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 1.8g(54%)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ = 1.33 (t, 3H), 1.63-2.22 (m, 8H), 3.03 (q, 2H), 3.68 (quin., 1H), 7.76 (t, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.89-8.95 (s, 1H), 10.85 (s, 1H, NH) ppm
【０２３２】
[実施例20]
7-シクロペンチル-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７４】
2004534051.tif 000176
実施例1の手順と同様にして、1.49g(4.56mmol)の実施例54A、0.70g(4.56mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 737mg(50%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO):δ = 1.26 (t, 3H), 1.63-2.17 (m, 8H), 2.95 (q, 2H), 3,66 (quint, 1H), 7.49-7.70 (m, 3H), 7.91-8.01 (m, 2H), 12.18 (s, 1H) ppm
【０２３３】
[実施例21]
5-エチル-7-(2-メチルシクロプロピル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７５】
2004534051.tif 000177
実施例1の手順と同様にして、37mg(0.12mmol)の実施例55A、20mg(0.12mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 20mg(57%)
LC/MS (A): MS (ESI): 295 (M+H+), 保持時間3.62分
【０２３４】
[実施例22]
7-シクロブチル-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７６】
2004534051.tif 000178
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.48mmol)の実施例56A、74mg(0.48mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 25mg(15%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO):δ = 1.23 (t, 3H), 1.80-2.61 (m, 6H), 2.90 (q, 2H), 4,01 (quint, 1H), 7.44-7.64 (m, 3H), 7.88-8.02 (m, 2H), 11.83 (s, 1H) ppm
【０２３５】
[実施例23]
5-エチル-2-フェニル-7-テトラヒドロ-3-フラニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７７】
2004534051.tif 000179
実施例1の手順と同様にして、140mg(0.43mmol)の実施例57A、65mg(0.43mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 20mg(15%)
LC/MS (A): MS (ESI): 311 (M+H+), 保持時間3.14分
【０２３６】
[実施例24]
5-エチル-2-フェニル-7-テトラヒドロ-2-フラニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７８】
2004534051.tif 000180
実施例1の手順と同様にして、80mg(0.24mmol)の実施例58A、37mg(0.24mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 32mg(43%)
LC/MS (A): MS (ESI): 311 (M+H+), 保持時間3.36分
【０２３７】
[実施例25]
7-シクロプロピル-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１７９】
2004534051.tif 000181
実施例1の手順と同様にして、133mg(0.45mmol)の実施例59A、70mg(0.45mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 19mg(16%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO):δ = 0.99-1.12 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 2.83 (q, 2H), 3.28-3.40 (m, 1H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.94-8.05 (m, 2H), 11.76 (s, 1H) ppm
【０２３８】
[実施例26]
5-エチル-2-フェニル-7-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８０】
2004534051.tif 000182
実施例1の手順と同様にして、250mg(0.73mmol)の実施例60A、112mg(0.73mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 15mg(6%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO):δ = 1.22 (t, 3H), 1.80-1.95 (m, 4H), 2.89 (q, 2H), 3.39-3.60 (m, 4H), 3.88-4.01 (m, 1H), 7.46-7.64 (m, 3H), 7.92-8.03 (m, 2H), 11.84 (s,1H) ppm
【０２３９】
[実施例27]
7-シクロヘキシル-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８１】
2004534051.tif 000183
実施例1の手順と同様にして、250mg(0.73mmol)の実施例61A、112mg(0.73mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 18mg(8%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO):δ = 1.21 (t, 3H), 1.26-2.03 (m, 10H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.28-3.40 (m, 1H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.94-8.05 (m, 2H) ppm
【０２４０】
[実施例28]
5-エチル-7-(4-メトキシシクロヘキシル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８２】
2004534051.tif 000184
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.40mmol)の実施例62A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 19mg(13%)
LC/MS (A): MS (ESI): 353 (M+H+), 保持時間3.26分
【０２４１】
[実施例29]
7-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８３】
2004534051.tif 000185
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.43mmol)の実施例63A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 25mg(17%)
LC/MS (A): MS (ESI): 333 (M+H+), 保持時間3.49分
【０２４２】
[実施例30]
7-シクロヘプチル-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８４】
2004534051.tif 000186
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.42mmol)の実施例64A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 72mg(50%)
LC/MS (A): MS (ESI): 337 (M+H+), 保持時間3.98分
【０２４３】
[実施例31]
7-tert-ブチル-5-エチル-2-フェニルイミダゾ [5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８５】
2004534051.tif 000187
実施例1の手順と同様にして、130mg(0.41mmol)の実施例65A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 28mg(23%)
LC/MS (A): MS (ESI): 297 (M+H+), 保持時間3.45分
【０２４４】
[実施例32]
7-sec-ブチル-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８６】
2004534051.tif 000188
実施例1の手順と同様にして、130mg(0.41mmol)の実施例66A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 52mg(42%)
LC/MS (A): MS (ESI): 297 (M+H+), 保持時間3.41分
【０２４５】
[実施例33]
5-エチル-7-(1-エチルプロピル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８７】
2004534051.tif 000189
実施例1の手順と同様にして、130mg(0.40mmol)の実施例67A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 52mg(43%)
LC/MS (A): MS (ESI): 311 (M+H+), 保持時間3.64分
【０２４６】
[実施例34]
5-エチル-7-tert-ペンチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８８】
2004534051.tif 000190
実施例1の手順と同様にして、130mg(0.40mmol)の実施例68A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 21mg(17%)
LC/MS (A): MS (ESI): 311 (M+H+), 保持時間3.66分
【０２４７】
[実施例35]
5-エチル-7-(2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１８９】
2004534051.tif 000191
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.41mmol)の実施例69A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 1.5mg(1%)
LC/MS (A): MS (ESI): 349 (M+H+), 保持時間3.44分
【０２４８】
[実施例36]
5-エチル-2-フェニル-7-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１９０】
2004534051.tif 000192
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.44mmol)の実施例70A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 32mg(23%)
LC/MS (A): MS (ESI): 323 (M+H+), 保持時間3.70分
【０２４９】
[実施例37]
5-エチル-7-(1-メチルシクロヘキシル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１９１】
2004534051.tif 000193
実施例1の手順と同様にして、157mg(0.44mmol)の実施例71A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 62mg(42%)
LC/MS (A): MS (ESI): 337(M+H+), 保持時間4.13分
【０２５０】
[実施例38]
5-エチル-7-(2-フルオロ-1.1-ジメチルエチル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)オン
【化１９２】
2004534051.tif 000194
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.45mmol)の実施例72A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 46mg(32%)
LC/MS (A): MS (ESI): 315 (M+H+), 保持時間3.76分
【０２５１】
[実施例39]
7-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１９３】
2004534051.tif 000195
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.41mmol)の実施例73A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 50mg(35%)
LC/MS (A): MS (ESI): 349 (M+H+), 保持時間4.02分
【０２５２】
[実施例40]
5-エチル-7-イソブチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化１９４】
2004534051.tif 000196
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.48mmol)の実施例74A、250mg(1.61mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 20mg(14%)
LC/MS (A): MS (ESI): 297 (M+H+), 保持時間3.37分
【０２５３】
[実施例41]
5-エチル-2-フェニル-7-[4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(異性体A)
【化１９５】
2004534051.tif 000197
実施例1の手順と同様にして、170mg(0.42mmol)の実施例75A、250mg(1.61mmol)三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 7.5mg(4.6%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.23 (t, 3H); 1.68-1.97 (m, 5H); 2.07-2.42 (m, 4H); 2.91 (quart., 2H); 3.50-3.73 (m, 1H) ; 7.57 (m, 3H); 7.98 (m, 2H); 11.89 (s,1H) ppm
【０２５４】
[実施例42]
5-エチル-2-フェニル-7-[4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン−4(3H)-オン(異性体B)
【化１９６】
2004534051.tif 000198
実施例1の手順と同様にして、170mg(0,42mmol)の実施例75A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 6mg(3.7%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.22 (t, 3H); 1.39-2.40 (m, 9H); 2.88 (m, 2H); 3.15-3.32 (m, 1H); 7.57 (m, 3H); 7.99 (m, 2H); 11.87 (s, 1H) ppm
【０２５５】
[実施例43]
5-エチル-2-フェニル-7-[3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(異性体A)
【化１９７】
2004534051.tif 000199
実施例1の手順と同様にして、170mg(0.42mmol)の実施例76A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 7.5mg(4.6%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.27 (t, 3H); 1.30-2.32 (m, 9H); 2.92 (m, 2H); 3.75 (m, 1H); 7.57 (m, 3H); 7.98 (m, 2H); 12.01 (s, 1H) ppm
【０２５６】
[実施例44]
5-エチル-2-フェニル-7-[3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(異性体B)
【化１９８】
2004534051.tif 000200
実施例1の手順と同様にして、170mg(0.42mmol)の実施例76A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 23mg(14%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.26 (t, 3H); 1.30-2.20 (m, 9H); 2.90 (quart., 2H); 3.38 (m, 1H) ; 7.57 (m, 3H); 7.98 (m, 2H); 11.94 (s, 1H) ppm
【０２５７】
[実施例45]
7-(1,4-ジメチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(異性体A)
【化１９９】
2004534051.tif 000201
実施例1の手順と同様にして、160mg(0.43mmol)の実施例77A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 14.6mg(9.6%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.78 (d, 3H); 1.03 (m, 2H); 1.23 (t, 3H); 1.36 (s, 3H); 1.38-1.57 (m, 3H); 2.26-2.59 (m, 4H); 2.88 (quart., 2H); 7.57 (m, 3H); 7.96 (m, 2H); 11.91 (s,1H) ppm
【０２５８】
[実施例46]
7-(1,4-ジメチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,l-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(異性体B)
【化２００】
2004534051.tif 000202
実施例1の手順と同様にして、160mg(0.43mmol)の実施例77A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 28.8mg(19%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.92 (dd, 3H); 1.22 (t, 3H); 1.41 (m, 1H); 1.49 (d, 3H); 1.58-1.72 (m, 4H); 1.81 (m, 1H); 1.97-2.10 (m, 3H); 2.91 (quart., 2H); 7.58 (m, 3H); 7.96 (m, 2H); 11.97 (s, 1H) ppm
【０２５９】
[実施例47]
5-エチル-7-(4-メチルシクロヘキシル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２０１】
2004534051.tif 000203
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.42mmol)の実施例78A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 41mg(29%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.93 (d, 3H); 1.22 (t, 3H); 1.38-1.99 (m, 9H); 2.91 (quart., 2H); 3.14 (m, 1H); 7.57 (m, 3H); 7.97 (m, 2H); 11.98 (s, 1H) ppm
【０２６０】
[実施例48]
7-(シクロヘキシルメチル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２０２】
2004534051.tif 000204
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.42mmol)の実施例79A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 23mg(16%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.93-1.21 (m, 6H); 1.25 (t, 3H); 1.67 (m, 4H); 1.86 (m, 1H); 2.83-2.94 (m, 4H); 7.58 (m, 3H); 7.97 (dd, 2H); 11.93 (s, 1H) ppm
【０２６１】
[実施例49]
5,7-ジエチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２０３】
2004534051.tif 000205
実施例1の手順と同様にして、120mg(0.42mmol)の実施例80A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 10.5mg(9.3%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.26-1.34 (m, 6H); 2.88-3.03 (m, 4H); 7.58 (m, 3H); 7.98 (dd, 2H); 12.02 (s, 1H) ppm
【０２６２】
[実施例50]
7-ブチル-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２０４】
2004534051.tif 000206
実施例1の手順と同様にして、130mg(0.41mmol)の実施例81A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 27mg(22%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.90 (t, 3H); 1.25 (t, 3H); 1.38 (sex., 2H); 1.75 (quin., 2H); 2.88-3.02 (m, 4H); 7.58 (m, 3H); 7.98 (dd, 2H); 12.03 (s, 1H) ppm
【０２６３】
[実施例51]
5-エチル-7-ペンチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２０５】
2004534051.tif 000207
実施例1の手順と同様にして、140mg(0.42mmol)の実施例82A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 31mg(24%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.88 (t, 3H); 1.23 (t, 3H); 1.33 (m, 4H); 1.76 (quin., 2H); 2.87-2.99 (m, 4H); 7.58 (m, 3H); 7.98 (dd, 2H); 12.02 (s, 1H) ppm
【０２６４】
[実施例52]
5-エチル-7-ヘプチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２０６】
2004534051.tif 000208
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.42mmol)の実施例83A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 31mg(22%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.85 (t, 3H); 1.20-1.33 (m, 11H) ; 1.78 (quin., 2H); 2.92-3.07 (m, 4H); 7.58 (m, 3H); 7.98 (dd, 2H); 12.21 (s, 1H) ppm
【０２６５】
[実施例53]
5-エチル-7-ヘキシル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２０７】
2004534051.tif 000209
実施例1の手順と同様にして、140mg(0.41mmol)の実施例84A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 25mg(19%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.86 (t, 3H); 1.24 (t, 3H); 1.31 (m, 6H); 1.76 (quin., 2H); 2.88-3.00 (m, 4H); 7.56 (m, 3H); 7.97 (dd, 2H); 11.98 (s, 1H) ppm
【０２６６】
[実施例54]
5-エチル-7-イソプロピル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２０８】
2004534051.tif 000210
実施例1の手順と同様にして、130mg(0.43mmol)の実施例85A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 51mg(42%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.23 (t, 3H); 1.32 (d, 6H); 2.88(quart., 2H); 3.49(m, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.97 (dd, 2H); 11.82 (s, 1H) ppm
【０２６７】
[実施例55]
5-エチル-7-ネオペンチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２０９】
2004534051.tif 000211
実施例1の手順と同様にして、140mg(0.43mmol)の実施例86A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 37mg(28%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.99 (s, 9H); 1.18 (m, 2H); 1.22 (t, 3H); 2.84 (m, 2H); 7.56 (m, 3H); 7.97 (m, 2H); 11.83 (s, 1H) ppm
【０２６８】
[実施例56]
5-エチル-7-(メトキシメチル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１０】
2004534051.tif 000212
実施例1の手順と同様にして、130mg(0.43mmol)の実施例87A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 26mg(21%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.23 (t, 3H); 2.88 (quart., 2H); 3.30 (s, 2H); 3.50 (s, 3H), 7.55 (m, 3H); 7.97 (dd, 2H); 11.82 (s, 1H) ppm
【０２６９】
[実施例57]
5-エチル-7-(3-メトキシシクロヘキシル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１１】
2004534051.tif 000213
実施例1の手順と同様にして、160mg(0.43mmol)の実施例88A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 54mg(35%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.79 (quart., 4H); 1.24 (t, 3H); 1.76 (m, 4H); 2.93 (quart., 2H); 3.33 (m, 2H); 3.49 (s, 3H); 7.59 (m, 3H); 7.96 (m, 2H); 12.01 (s, 1H) ppm
【０２７０】
[実施例58]
5-エチル-7-(1-エチルペンチル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１２】
2004534051.tif 000214
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.42mmol)の実施例89A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 36mg(25%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.79 (m, 6H); 1.02-1.28 (m, 7H); 1.78 (m, 4H); 2.92 (quart., 2H); 3.31 (m, 1H) ; 7.57 (m, 3H); 7.96 (m, 2H); 12.01 (s, 1H) ppm
【０２７１】
[実施例59]
5-エチル-7-(1-メチルブチル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１３】
2004534051.tif 000215
実施例1の手順と同様にして、140mg(0.43mmol)の実施例90A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 38mg(29%)
1H-NMR (2200 MHz, DMSO): 0.86 (t, 3H); 1.19-1.34 (m, 8H); 1.65 (m, 1H) ; 1.79(m, 1H) ; 2.92 (quart., 2H); 3.47 (m, 1H) ; 7.59 (m, 3H); 7.97 (m, 2H); 12.00 (s, 1H) ppm
【０２７２】
[実施例60]
7-(2-シクロペンチルエチル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１４】
2004534051.tif 000216
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.43mmol)の実施例91A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 62mg(44%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.14 (m, 2H); 1.25 (t, 3H); 1.41-1.60 (m, 4H); 1.68-1.83 (m, 5H) ; 2.93 (m, 4H); 7.60 (m, 3H); 7.97 (m, 2H); 12.11 (s, 1H) ppm
【０２７３】
[実施例61]
5-エチル-2-フェニル-7-プロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１５】
2004534051.tif 000217
実施例1の手順と同様にして、127mg(0.42mmol)の実施例92A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 35mg(29%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.97 (t, 3H); 1.23 (t, 3H); 1.78 (sex., 2H); 2.82-2.97 (m, 4H); 7.57 (m, 3H); 7.96 (m, 2H); 11.98 (s, 1H) ppm
【０２７４】
[実施例62]
5-エチル-7-(4-エチルシクロヘキシル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１６】
2004534051.tif 000218
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.41mmol)の実施例93A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 46mg(32%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.88 (m, 3H); 1.26 (m, 6H); 1.57-1.71 (m, 4H); 1.86 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.88 (quart., 2H); 3.13 (m, 1H); 7.55 (m, 3H); 7.96 (m, 2H); 11.78 (s, 1H) ppm
【０２７５】
[実施例63]
5-エチル-2-フェニル-7-(3,3,5-トリメチルシクロヘキシル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１７】
2004534051.tif 000219
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.39mmol)の実施例94A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 27mg(19%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.90 (m, 4H); 0.96 (s, 3H); 1.02 (s, 3H); 1.21 (m, 4H); 1.42 (m, 2H); 1.63 (m, 1H) ; 1.77 (m, 1H) ; 1.90 (m, 1H) ; 2.88 (quart., 2H); 3.42 (m, 1H) ; 7.55 (m, 3H); 7.97 (m, 2H); 11.78 (s, 1H) ppm
【０２７６】
[実施例64]
7-(4,4-ジメチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１８】
2004534051.tif 000220
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.41mmol)の実施例95A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 25mg(17%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.98 (d, 6H); 1.23 (m, 4H); 1.36 (m, 2H); 1.49 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.86 (m, 1H) ; 2.89 (q, 2H); 3.08 (m, 1H) ; 7.55 (m, 3H); 7.96 (m, 2H); 11.77 (s, 1H) ppm
【０２７７】
[実施例65]
7-シクロペンチル-5-エチル-2-(1-ナフチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２１９】
2004534051.tif 000221
10mの1,2-ジクロロエタン中、600mg(1.59mmol)の実施例96Aおよび293mg(1.91mmol)の三塩化リンの溶液を還流下で4時間攪拌する。実施例1に関して示した手順と同様の後処理をした後、生成物が固体として得られる。
収量: 375mg(64%)
融点: 167℃
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz):δ = 11.9 (s, 1H) 8.3-7.5 (m, 7H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.1-1.5 (m, 8H), 1.3 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm
【０２７８】
[実施例66]
7-シクロペンチル-5-エチル-2-(4-メチル-1-ナフチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２２０】
2004534051.tif 000222
実施例1の手順と同様にして、797mg(2.04mmol)の粗N-{1-[3-(4-メチル-1-ナフチル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル]プロピル}シクロペンタンカルボキシアミド、469mg(3.06mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 360mg(47%)
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz):δ = 1.14 (t, 3H), 1.43-1.99 (m, 8H), 2.60 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 3.44 (quin., 1H), 7.30 (d, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.95-8.02 (m, 2H) ppm
【０２７９】
[実施例67]
7-シクロペンチル-5-エチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２２１】
2004534051.tif 000223
実施例1の手順と同様にして、320mg(0.94mmol)の実施例115A、216mg(1.41mmol)の三塩化リンを還流下で一晩攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 271mg(89%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 3.0 (q, 2H), 3.7 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 12.2 (s, 1H) ppm
【０２８０】
[実施例68]
7-シクロブチル-5-エチル-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-(3H)-オン
【化２２２】
2004534051.tif 000224
実施例1の手順と同様にして、420mg(1.29mmol)の実施例114A、296mg(1.93mmol)の三塩化リンを還流下で一晩攪拌し、適当量を溶媒を用いる。
収量: 400mg(定量的)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 1.2 (t, 3H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 2H, s, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.0 (q, 2H), 4.2 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 12.3 (s, 1H) ppm
【０２８１】
[実施例69]
7-シクロペンチル-5-エチル-2-(4-ニトロフェニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２２３】
2004534051.tif 000225
300mg(1.09mmol)の実施例110Aを10mlのジクロロエタンに懸濁させ、165mg(1.63mmol)のトリエチルアミンおよび217mg(1.09mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルを加える。混合物を室温で1時間攪拌した後、167mg(1.09mmol)のオキシ塩化リンを加える。混合物を還流下で3時間攪拌する。室温まで冷却した後、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を加える。有機相を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させる。生成物をクロマトグラフィー(フラッシュもしくはカラムクロマトグラフィーまたは分取HPLC)により精製する。
収量: 5mg(2%)
LC/MS (A): MS (ESI): 354 (M+H+), 保持時間2.63分
【０２８２】
[実施例70]
2-(4-ブチルフェニル)-7-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２２４】
2004534051.tif 000226
実施例69の手順と同様にして、100mg(0.35mmol)の実施例111A、46mg(0.35mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルおよび適当量のその他試薬を用いる。
収量: 27mg(21%)
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ = 0.9 (t, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.9 (q, 2H), 3.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 11.7 (s, 1H) ppm
【０２８３】
[実施例71]
2-シクロペンチル-5-エチル-7-(2-メチルシクロプロピル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２２５】
2004534051.tif 000227
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.66mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2-メチルシクロプロパンカルボキシアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。これらの異性体をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 主要な異性体、ラセミ体44mg(24%)
LC/MS (B): MS (ESI): 287 (M+H+), 保持時間3.51分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.85 (m, 1H), 1.05-1.25 (m, 7H), 1.30-1.48 (m, 1H), 1.5-2.1 (m, 9H), 2.76 (q, 2H), 2.91 (quintett, 1H), 11.30 (s, 1H) ppm
【０２８４】
[実施例72]
2-シクロペンチル-5-エチル-7-シクロプロピルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２２６】
2004534051.tif 000228
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.66mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]シクロプロパンカルボキシアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物はクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 77mg(44%)
LC/MS (B): MS (ESI): 273 (M+H+), 保持時間3.30分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.95-1.06 (m, 4H), 1.14 (t, 3H), 1.54-2.02 (m, 8H), 2.32 (m, 1H), 2.77 (q, 2H), 2.92 (quintett, 1H), 11.32 (s, 1H) ppm
【０２８５】
[実施例73および実施例74]
2-シクロペンチル-7-(1.4-ジメチルシクロヘキシル)-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２２７】
2004534051.tif 000229
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.55mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-1.4-ジメチルシクロヘキサンカルボキシアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。これらの異性体をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量:主要な異性体(実施例73)86mg(45%)
LC/MS (B): MS (ESI): 343 (M+H+), 保持時間4.38分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.89 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.24-1.31(m, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.5-2.1 (m, 15H), 2.81 (q, 2H), 2.95 (quintett, 1H), 11.45 (s, 1H) ppm
収量:副次的な異性体(実施例74)39mg(20%)
LC/MS (B): MS (ESI): 343 (M+H+), 保持時間4.66分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.7-2.05 (m, 24H), 2.65-3.05 (m, 5H), 11.46 (s, 1H) ppm
【０２８６】
[実施例75および実施例76]
7-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-2-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２２８】
2004534051.tif 000230
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.58mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボキシアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。これらの異性体をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量:主要な異性体(実施例75)44mg(23%)
LC/MS (B): MS (ESI): 325 (M+H+), 保持時間3.56分
収量:副次的な異性体(実施例76)33mg(18%)
LC/MS (B): MS (ESI): 325 (M+H+), 保持時間4.20分
【０２８７】
[実施例77]
7-(ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル)-2-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２２９】
2004534051.tif 000231
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.56mmol)の粗2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)-プロピル]アセトアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 103mg(54%)
LC/MS (B): MS (ESI): 341 (M+H+), 保持時間4.16分
【０２８８】
[実施例78および実施例79]
2-シクロペンチル-5-エチル-7-(2-メチルシクロヘキシル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２３０】
2004534051.tif 000232
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.58mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2-メチルシクロヘキサンカルボキシアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。これらの異性体をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: cis-異性体、ラセミ体(実施例78)51mg(27%)
LC/MS (B): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間4.01分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.61 (d, 3H), 0.95-1.45 (m, 6H), 1.5-2.05 (m, 14H), 2.65-3,0 (m, 4H), 11.4 (s, 1H) ppm
収量: trans-異性体、ラセミ体(実施例79)32mg(18%)
LC/MS (B): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間4.17分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.66 (d, 3H), 1.1-1.25 (m, 4H), 1.3-2.25 (m, 19H), 2.83 (q, 2H) 2.92 (m, 1H), 3.09 (d of q, 1H), 3.4 (m, 1H), 11.37 (s, 1H) ppm
【０２８９】
[実施例80]
2-シクロペンチル-5-エチル-7-イソブチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２３１】
2004534051.tif 000233
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.65mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-3-メチルブタンアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 103mg(55%)
LC/MS (B): MS (ESI): 289(M+H+), 保持時間3.46分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.89 (d, 6H), 1.18 (t, 3H), 1.55-2.02 (m, 8H), 2.11 (septett, 1H), 2.72 (d, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.93 (quintett, 1H), 11.38 (s, 1H) ppm
【０２９０】
[実施例81]
2-シクロペンチル-5-エチル-7-(1-メチルシクロヘキシル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２３２】
2004534051.tif 000234
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.58mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-1-メチルシクロヘキサンカルボキシアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 105mg(55%)
LC/MS (B): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間4.22分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 1.18 (t, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.35-2.02 (m, 16H), 2.45(m, 2H), 2.82 (q, 2H), 2.95 (quintett, 1H), 11.42 (s, 1H) ppm
【０２９１】
[実施例82]
7-ブチル-2-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２３３】
2004534051.tif 000235
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.65mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]ペンタンアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 73mg(39%)
LC/MS (B): MS (ESI): 289 (M+H+), 保持時間3.55分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.89 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.31 (sextett, 2H), 1.5-2.02 (m, 10H), 2.75-2.9 (m, 4H), 2.92 (quintett, 1H), 11.37 (s, 1H) ppm
【０２９２】
[実施例83]
7-(1-アダマンチル)-2-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２３４】
2004534051.tif 000236
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.52mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-1-アダマンタンカルボキシアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 146mg(77%)
LC/MS (B): MS (ESI): 368 (M+H+), 保持時間4.35分
【０２９３】
[実施例84]
7-tert-ブチル-2-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２３５】
2004534051.tif 000237
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.65mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2.2-ジメチルプロパンアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 96mg(50%)
LC/MS (B): MS (ESI): 289(M+H+), 保持時間3.55分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 1.18 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.55-2.02 (m, 8H), 2.81 (q, 2H), 2.96 (quintett, 1H), 11.42 (s, 1H) ppm
【０２９４】
[実施例85]
7-(シクロヘキシルメチル)-2-シクロペンチル-5-エチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２３６】
2004534051.tif 000238
実施例1の手順と同様にして、200mg(0.52mmol)の粗2-シクロヘキシル-N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アセトアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 72mg(41%)
LC/MS (B): MS (ESI): 329 (M+H+), 保持時間4.02分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.85-1.30 (m, 8H), 1.43-2.02 (m, 14H), 2.73 (d, 2H), 2.81 (q, 2H), 2.92 (quintett, 1H), 11.41 (s, 1H) ppm
【０２９５】
[実施例86]
2-シクロペンチル-5-エチル-7-(1-エチルペンチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２３７】
2004534051.tif 000239
実施例1の手順と同様にして、190mg(0.55mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2-エチルヘキサンアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 100mg(56%)
LC/MS (B): MS (ESI): 331(M+H+), 保持時間4.28分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.71 (t, 3H), 0,79 (t, 3H), 0.95-1.32 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 1.45-2.05 (m, 12H), 2.83 (q, 2H), 2.94 (quintett, 1H), 3.16 (t of t, 1H), 11.42 (s, 1H) ppm
【０２９６】
[実施例87]
2-シクロペンチル-5-エチル-7-tert-ペンチルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２３８】
2004534051.tif 000240
実施例1の手順と同様にして、211mg(0.66mmol)の粗N-[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]-2.2-ジメチルブタンアミド、165mg(1.1mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 67mg(34%)
LC/MS (B): MS (ESI): 303 (M+H+), 保持時間3.83分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 0.61 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.52-2.05(m, 10H), 2.81 (q, 2H), 2.96 (quintett, 1H), 11.47 (s, 1H) ppm
【０２９７】
[実施例88]
4-(2-シクロペンチル-5-エチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化２３９】
2004534051.tif 000241
実施例1の手順と同様にして、500mg(1.07mmol)の粗4-({[1-(3-シクロペンチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-6-イル)プロピル]アミノ}カルボニル)-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル、248mg(1.7mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。生成物をクロマトグラフィー(分取HPLC)により精製する。
収量: 207mg(43%)
LC/MS (B): MS (ESI): 450 (M+H+), 保持時間4.17分
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6):δ = 1.17 (t, 3H), 1.45-2.05 (m, 12H), 2.81 (q, 2H), 2.94 (quintett, 1H), 2.99(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.95-4.15 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.37(m, 5H), 11.47 (s, 1H) ppm
【０２９８】
[実施例89]
5-エチル-2-フェニル-7-(1-プロピルブチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４０】
2004534051.tif 000242
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.42mmol)の実施例131A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 36mg(25%)
1H-NMR(200 MHz, DMSO): 0.81 (t, 6H); 1.17 (m, 4H); 1.23 (t, 3H); 1.59-1.88 (m, 4H); 2.92 (quart., 2H); 3.43 (m, 1H); 7.57 (m, 3H); 7.97 (dd, 2H); 11.96 (s, 1H)
【０２９９】
[実施例90]
5-エチル-7-(4-イソプロピルシクロヘキシル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４１】
2004534051.tif 000243
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.42mmol)の実施例132A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 26.6mg(18.6%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO):δ = 0.90 (d, 6H); 1.20-2.10 (m, 10H); 2.90 (quart., 2H); 3.10 (m, 1H); 7.57 (m, 3H); 7.97 (dd, 2H); 11.80 (s, 1H)
【０３００】
[実施例91]
5-エチル-7-(2-メチルビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４２】
2004534051.tif 000244
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.42mmol)の実施例133A、165mg(1.08mmol)の三塩化リンを還流下で4時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 90mg(63%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO):δ = 1.20-1.60 (m, 12H); 1.80 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 2.70-3.10 (m, 4H); 7.57 (m, 3H); 7.97 (m, 2H); 11.90 (s, 1H)
【０３０１】
[実施例92]
5-エチル-7-(4-cis-メチルシクロヘキシル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４３】
2004534051.tif 000245
実施例1の手順と同様にして、149mg(0.42mmol)の実施例134A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 43mg(30%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.93 (d, 3H); 1.22 (t, 3H); 1.50-1.85 (m, 7H); 2.00 (m, 2H); 2.91 (quart., 2H); 3.30 (m, 1H) ; 7.57 (m, 3H); 7.95 (m, 2H); 11.85 (s, 1H)
【０３０２】
[実施例93]
5-エチル-7-(2-メチルシクロヘキシル)-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４４】
2004534051.tif 000246
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.42mmol)の実施例135A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 67mg(47%)の1:1cis/trans異性体混合物
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.70 (m, 3H); 1.10-2.20 (m, 12H); 2.91 (m, 2.5H); 3.60 (m, 0.5H) ; 7.57 (m, 3H); 8.00 (m, 2H); 12 (2s, 1H)
【０３０３】
[実施例94および実施例95]
5-エチル-2-(1-ナフチル)-7-[3-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４５】
2004534051.tif 000247
実施例1の手順と同様にして、160mg(0.35mmol)の実施例136A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 異性体A(実施例94)4mg(2.6%)
LC/MS (B): MS (ESI): 441 (M+H+), 保持時間4.63分
収量: 異性体B(実施例95)17mg(11%)
LC/MS (B): MS (ESI): 441 (M+H+), 保持時間5.06分
【０３０４】
[実施例96]
5-エチル-2-(1-ナフチル)-7-[4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４６】
2004534051.tif 000248
実施例1の手順と同様にして、160mg(0.35mmol)の実施例137A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 3.6mg(2.3%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1.30 (t, 3H); 1.60-2.20 (m, 9H); 2.91 (quart., 2H); 3.40 (m, 1H) ; 7.60 (m, 3H); 7.80 (m, 1H) ; 8.10 (m, 3H); 12.00 (s, 1H)
【０３０５】
[実施例97]
7-(1,4-ジメチルシクロヘキシル)-5-エチル-2-(1-ナフチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４７】
2004534051.tif 000249
実施例1の手順と同様にして、150mg(0.36mmol)の実施例138A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 89mg(62%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.70-2.10 (m, 18H); 2.91 (quart., 2H); 7.60 (m, 3H); 7.80 (m, 1H) ; 8.10 (m, 3H) ; 12.10 (s, 1H)
【０３０６】
[実施例98]
5-エチル-7-(4-メチルシクロヘキシル)-2-(1-ナフチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４８】
2004534051.tif 000250
実施例1の手順と同様にして、140mg(0.35mmol)の実施例139A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 異性体混合物63mg(47%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.90-1.00 (2d, 3H); 1.10-2.00 (m, 12H); 3.00 (2 quart., 2H); 3.20 (m); 7.50-8.20 (m, 7H); 12.10 (s, 1H)
【０３０７】
[実施例99]
7-(シクロヘキシルメチル)-5-エチル-2-(1-ナフチル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２４９】
2004534051.tif 000251
実施例1の手順と同様にして、140mg(0.35mmol)の実施例140A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 69mg(52%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 0.90-1.30 (m, 9H); 1.60 (m, 4H); 1.85 (m, 1H) ; 2.80 (d, 2H); 2.95 (quart., 2H); 7.60 (m, 3H); 7.80 (d, 1H) ; 8.05 (m, 1H) ; 8.20 (m, 2H); 12.20 (s, 1H)
【０３０８】
[実施例100]
5-エチル-7-イソブチル-2-(1-ナフチル)イミドダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２５０】
2004534051.tif 000252
実施例1の手順と同様にして、140mg(0.35mmol)の実施例141A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 75mg(61%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 0.90 (d, 6H); 1.30 (t, 3H); 2.15 (m, 1H); 2.80 (d, 2H); 3.00 (quart., 2H); 7.60 (m, 3H); 7.80 (m, 1H) ; 8.10 (m, 2H); 12.20 (s, 1H)
【０３０９】
[実施例101]
7-(1-アダマンチル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２５１】
2004534051.tif 000253
実施例1の手順と同様にして、50mg(0.13mmol)の実施例142A、165mg(1.07mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 14mg(29%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (t, 3H); 1.80 (m, 6H); 2.10 (m, 3H); 2.25 (m, 6H); 2.90 (quart., 2H); 7.50 (m, 3H); 8.00 (m, 2H); 11.80 (s, 1H)
【０３１０】
[実施例102]
4-(5-エチル-4-オキソ-2-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル
【化２５２】
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実施例1の手順と同様にして、3.40g(7.15mmol)の実施例143A、1.48g(9.64mmol)の三塩化リンを還流下で3時間攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 2.51g(71%)
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.30 (t, 3H); 2.00 (m, 4H); 3.70 (m, 1H) ; 4.15 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 7.20-7.70 (m, 7H); 8.00 (m, 2H); 12.40 (s, 1H)
【０３１１】
[実施例103]
7-[1-(シクロブチルカルボニル)-4-ピペリジニル]-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２５３】
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ステップ(a)
5-エチル-2-フェニル-7-(4-ピペリジニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
1.9g(4.15mmol)の実施例102を75mlのエタノールに溶かし、0.5gのパラジウムカーボンを加え、混合物を室温で一晩水素化する。この懸濁液をシリカゲルで濾過し、エタノール相を真空下で濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いる。
収量: 1.03g(77%)
LC/MS (B): MS (ESI): 324 (M+H+), 保持時間1.75分
1H-NMR (300 MHz, DMSO): 1.20 (t, 3H); 2.10 (m, 4H); 2.90 (q, 2H); 3.30 (m); 7.5 (m, 3H); 8.00 (m, 2H)
【０３１２】
ステップ(b)
7-[1-(シクロブチルカルボニル)-4-ピペリジニル]-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
ステップ(a)で得られた化合物30mg(0.093mmol)を5mlのジクロロエタンに懸濁させ、19mg(0.09mmol)のトリエチルアミンおよび12mg(0.1mmol)の塩化シクロブタンカルボニルを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮し、HPLCにより精製する。
収量: 3.1mg(8.2%)
LC/MS (B): MS (ESI): 406 (M+H+), 保持時間3.50分
【０３１３】
[実施例104]
7-[1-(シクロペンチルカルボニル)-4-ピペリジニル]-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２５４】
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実施例103のステップ(b)の手順と同様にして、30mg(0.09mmol)の5-エチル-2-フェニル-7-(4-ピペリジニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン、14mg(0.10mmol)の塩化シクロペンタンカルボニルを室温で一晩攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 11.9mg(31%)
LC/MS (B): MS (ESI): 420 (M+H+), 保持時間3.69分
【０３１４】
[実施例105]
7-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)-5-エチル-2-フェニルイミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
【化２５５】
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実施例103のステップ(b)の手順と同様にして、30mg(0.09mmol)の5-エチル-2-フェニル-7-(4-ピペリジニル)イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン、14mg(0.10mmol)の塩化ベンゾイルを室温で一晩攪拌し、適当量の溶媒を用いる。
収量: 9mg(23%)
LC/MS (B): MS (ESI): 428(M+H+), 保持時間3.58分
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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