(57)【要約】本発明は、式（ＩＩ）：【化１】2004500402.tif 000009を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の合成方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2004500402.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロ、アルキル及びニトロからなる群から選択される）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化２】
2004500402.tif 000007
を有する化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004500402.tif 000008
（式中、Ｒ６及びＲ７は独立してメチルまたはエチルである）
を有する溶媒中で脱カルボキシル化し、
（ｂ）ステップ（ａ）からの生成物を塩基と反応させることを特徴とする前記方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）を有する化合物が８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピンであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）を有する化合物が１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項４】
塩基が水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム及び水酸化バリウムからなる群から選択されるアルカリ金属水酸化物であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項５】
アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ａ）を約１７５〜約１８０℃で実施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）を約２０〜約８０℃で実施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ａ）を約７〜約１２時間実施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｂ）を約１６〜約２２時間実施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１０】
連続方法として実施することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１１】
更に、活性炭の存在下でヘプタン／酢酸イソプロピル混合物及びヘプタン／酢酸エチル混合物からなる群から選択される溶媒から再結晶化することにより式（ＩＩ）を有する化合物を精製することをさらに含むことを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒がヘプタン／酢酸エチル混合物であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒がヘプタン／酢酸イソプロピル混合物であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。
【請求項１４】
再結晶した式（ＩＩ）の化合物を更に繰り返し再結晶して精製することを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒がヘプタン／酢酸エチル混合物であることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒がヘプタン／酢酸イソプロピル混合物であることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（三環式酸）からの８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）の製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
術前麻酔薬の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）は、抗けいれん薬、鎮静薬及び筋弛緩薬として有用なイミダゾベンゾジアゼピン化合物類に属する。前記化合物は治療上有用であるために、その合成、特に置換三環式酸前駆体の熱脱カルボキシル化ステップの改良に常に関心が向けられている。
【０００３】
米国特許第４，２８０，９５７号明細書、同第４，４４０，６８５号明細書、同第４，３７７，５２３号明細書及び英国特許第１，５４９，８３６号明細書は、三環式酸を高温脱カルボキシル化すると、ミダゾラム、８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−６Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン（イソミダゾラム）、及び三環式酸前駆体が同時に高温脱ハロゲン化及びダイマー化を受けて生ずる分解副生成物が生ずることを教示している。この方法は、コストのかかるクロマトグラフ装置、プラント時間及び溶媒を必要とするのでミダゾラムを大規模製造するためには実用的でない。
【０００４】
ミダゾラムの収率を高める試みは精製したイソミダゾラムのミダゾラムへの異性化に集中している。米国特許第４，３７７，５２３号明細書及び同第４，４４０，６８５号明細書は、カイネティック的に管理された条件下でイソミダゾラムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理することによりイソミダゾラムをミダゾラムへ異性化することを教示している。この方法も、ＤＭＦを除去するのに大量の熱エネルギーが必要であるのでミダゾラムを大規模製造するためには実用的でない。
【０００５】
本出願人の１９９９年６月３０日に出願した係属中の米国特許出願第０９／３４４２８０号明細書は、ＤＭＦよりも除去しやすい低沸点溶媒（例えば、メタノール）中でイソミダゾラムをミダゾラムへ異性化することを教示している。この方法は従来技術よりも改善されているが、製薬業界では一般的にはイミダゾベンゾジアゼピン、特に三環式酸を低温脱カルボキシル化する必要がなお残されている。
【０００６】
（発明の要旨）
従って、本発明の方法は、式（ＩＩ）を有する化合物を与えるための異性体の形成を最小限に抑える式（Ｉ）の化合物の大規模脱カルボキシル化及び副生成物の非クロマトグラフィー除去を提供する。
【０００７】
本発明の１つの実施態様では、式（ＩＩ）：
【０００８】
【化４】
2004500402.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素またはアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロ、アルキル及びニトロからなる群から選択される）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の合成方法を提供し、その方法は
（ａ）式（Ｉ）：
【０００９】
【化５】
2004500402.tif 000003
を有する化合物を式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化６】
2004500402.tif 000004
（式中、Ｒ６及びＲ７はアルキルである）
を有する溶媒中で脱カルボキシル化し、
（ｂ）ステップ（ａ）からの生成物を塩基と反応させることを含む。
【００１１】
本発明の別の実施態様では、カラムクロマトグラフィーを用いないミダゾラムの精製方法を開示する。
【００１２】
（発明の詳細説明）
ＨＰＬＣ分析で求めた％はピーク面積計算から得たものである。
【００１３】
本明細書中、下記の用語は指定の意味を有する。
【００１４】
本明細書中、用語「活性炭」は再結晶中不純物を除去するために使用される粉末状炭を表す。本発明の活性炭にはＤａｒｃｏ（登録商標）、Ｎｏｒｉｔ（登録商標）等が含まれる。
【００１５】
本明細書中、用語「アルカリ金属水酸化物」は（Ｍ）＋ｎ（ＯＨ）ｎ−［ここで、（Ｍ）＋はリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム及びバリウムからなる群から選択されるカチオンであり、ｎは１または２である］を表す。
【００１６】
本明細書中、用語「Ｃ５−１０アルカン」は５〜１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素を表す。本発明のアルカンにはペンタン、ヘキサン、ヘプタン等が含まれる。
【００１７】
本明細書中、用語「アルキル」は１〜６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。本発明のアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
【００１８】
本明細書中、用語「塩基」は極性または非極性溶媒中でプロトンを引抜き得る物質を表す。塩基の例には本明細書で定義するアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）、窒素含有塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）等が含まれる。反応物質の溶解度、反応物質とイソミダゾラムまたは溶媒との反応性及び好ましい温度範囲のような要因に依存し特定の反応条件に対して個々に好ましい塩基及び溶媒の組合せがあることは当業者に自明である。
【００１９】
本明細書中、用語「連続方法」は中間体を形成し、その中間体を精製することなく後続の反応に使用するように反応を実施することを表す。
【００２０】
本明細書中、用語「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。
【００２１】
本明細書中、用語「ニトロ」は−ＮＯ２を表す。
【００２２】
本明細書中、用語「非極性溶媒」はプロトン活性に対して比較的不活性な溶媒、すなわちプロトンドナーとして作用しない溶媒を表す。非極性溶媒の例には炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン及びヘプタン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、四塩化炭素及び１，２−ジクロロエタン）等が含まれる。
【００２３】
本明細書中、用語「医薬的に許容され得る塩」は健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を呈することなくヒト及び下級動物の組織と接触させるのに適しており且つ妥当な効果／危険比を有する塩を表す。前記塩は、本発明化合物の最終単離・精製中にその場で製造され得るかまたは遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別に製造され得る。代表的な酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩，吉草酸塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩等が含まれ、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンには非限定的にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が含まれる。
【００２４】
本明細書中、用語「極性溶媒」はプロトンを与える溶媒を表す。極性溶媒の例にはメタノール、エタノール及びブタノール、並びに電子求引基により極性化される溶媒（例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル等）が含まれる。
【００２５】
本明細書中、用語「処理」または「処理する」は化学物質を組み合わせる合理的で一般的な方法による１つ以上の化学物質の接触、混合、希釈または反応を指す。特記しない限り、通常の濃度（０．０１〜１０Ｍ、典型的には０．１〜１Ｍ）、温度（−１０〜２５０℃、典型的には−７８〜１５０℃、より典型的には−７８〜１００℃、更に典型的には０〜１００℃）、反応容器（典型的にはガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素及び水非感受性反応の場合には空気、酸素または水感受性反応の場合には窒素またはアルゴン）が使用される。所与の過程において「処理する」ための条件及び装置を選択する際には有機合成の分野で公知の類似反応の知識が応用される。特に、有機合成の当業者は当業界の知識に基づいて本発明の方法の化学反応がうまく実施されると合理的に予想される条件及び装置を選択する。
【００２６】
合成方法
本発明の化合物及び方法は、本発明化合物の製造方法を例示する下記合成スキームに関連させてより深く理解されるであろう。
【００２７】
【化７】
2004500402.tif 000005
　スキーム１に示すように、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の溶媒中約１７５〜１８０℃の温度で実質的に脱カルボキシル化するまで加熱すると、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物及び副生成物が形成され得る。好ましい実施態様では、三環式酸（式（Ｉ）中、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝８−クロロ、Ｒ４＝Ｈ及びＲ５＝２−フルオロ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（式（ＩＩＩ）中、Ｒ６及びＲ７＝メチル）中約１７５〜１８０℃で約７〜約１２時間加熱すると、２．５：１の比でミダゾラム（式（ＩＩ）中、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝８−クロロ、Ｒ４＝Ｈ及びＲ５＝２−フルオロ）及びイソミダゾラム（式（ＩＶ）中、Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝８−クロロ、Ｒ４＝Ｈ及びＲ５＝２−フルオロ）が生ずる。
【００２８】
冷却後、反応液を水及び酢酸エチルで処理し得る。水性相を酢酸エチルで抽出し得、合わせた抽出物を濃縮し、メタノールに溶解させ得る。好ましい熱力学のために、基本的後処理条件、メタノール溶液のアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）での処理及び混合物の還流加熱により、式（ＩＩ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物の比が上昇する。冷却後、沈殿した式（Ｖ）のメタノール不溶性化合物及びそのアナログは濾過により反応混合物から除去され得る。濾液を部分的に濃縮し、水で処理し、還流し、冷却すると、式（ＩＩ）の化合物を沈殿させ得る。好ましい実施態様では、上記のメタノール溶液を水酸化ナトリウムで処理し、還流加熱し、冷却し、濾過し、部分濃縮し、水で処理し、還流加熱し、冷却し、濾過すると、ミダゾラム及びイソミダゾラムが１２：１の比で得られる。
【００２９】
酢酸エチル／ヘプタンまたは酢酸イソプロピル／ヘプタンから２回再結晶すると、ＨＰＬＣ分析で測定して９９．９％以上の純度を有する式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００３０】
実施例１
８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１４５ｍｌ）中の８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１５ｇ，４０．６ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下１７５〜１８０℃に加熱し、室温に冷却し、水（５００ｍｌ）でゆっくり処理し、撹拌しながら酢酸エチル（２００ｍｌ）で処理した。水性層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、活性炭（２ｇ）で処理し、４時間撹拌し、濾過助剤を介して濾過した。フィルターを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。
【００３１】
濃縮物をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３．２ｇ，８０ミリモル）で処理し、４時間還流加熱し、室温に冷却し、１６時間撹拌し、濾過した。濾液を重量１０５ｇに濃縮し、還流加熱し、水（１６５ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌し、室温に冷却し、１０時間撹拌し、濾過し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。固体をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、活性炭（４ｇ）で処理し、１２時間撹拌し、濾過助剤を介して濾過し、アセトニトリル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。
【００３２】
濃縮物を酢酸エチル（１１２ｇ）に溶解し、活性炭（１．３ｇ）で処理し、１２時間撹拌し、濾過助剤を介して濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を重量４２ｇに濃縮し、ヘプタン（４０ｍｌ）で処理し、還流加熱し、室温に冷却した。混合物を１２時間かけて結晶化し、濾過し、ヘプタン（４０ｍｌ）で洗浄した。固体を酢酸エチル（９３ｇ）に溶解し、活性炭（１．０ｇ）で処理し、ヘプタン（７８．０ｇ）で処理して結晶化を誘導し、濾過し、乾燥すると、所望生成物６．３７ｇ（収率４７％，ＨＰＬＣ純度９９．９４％）が得られた。
【国際公開パンフレット】
2004500402.tif 000010
2004500402.tif 000011
2004500402.tif 000012
2004500402.tif 000013
2004500402.tif 000014
2004500402.tif 000015
2004500402.tif 000016
2004500402.tif 000017
2004500402.tif 000018
2004500402.tif 000019
2004500402.tif 000020
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004500402.tif 000021
【国際調査報告】
2004500402.tif 000022
2004500402.tif 000023