(57)【要約】式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬適合性の塩が開示され、ここで、（ｉ）は（ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ）を表し、かつＡ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺはここで定義される。これらの化合物はＧＡＢＡＡ脳受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストであるか、またはＧＡＢＡＡ脳受容体のアゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストのプロドラッグであり、したがって、不安、うつ病、ダウン症候群、睡眠及び発作障害、ベンゾジアゼピン薬の過剰投与の診断及び治療において、並びに記憶の増強において有用である。パッケージ化医薬組成物を含む医薬組成物がさらに提供される。本発明の化合物は、組織試料におけるＧＡＢＡＡ受容体の位置決定のためのプローブとしても有用である。
2004506038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物またはそれらの医薬適合性の塩：
【化１】
2004506038.tif 000050
（ここで：
【化２】
2004506038.tif 000051
は以下のものを表し：
【化３】
2004506038.tif 000052
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＧは窒素またはＣ−Ｒ１であり；
ただし、２つ以下のＡ、Ｂ、Ｇ、及びＤは窒素であり；かつ
Ｅは酸素、イオウまたはＮ−Ｒ５を表し；
各々の出現時のＲ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）２、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ及びＲ２からなる群より独立に選択され；ここで、
各々の出現時のＲ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ５−Ｃ１０シクロアルキニルからなる群より独立に選択され、
Ｒ５は、Ｒ２、アリール、及びＣ１−Ｃ８アルコキシ１からなる群より選択され、ここで、Ｒ２、アリール基及びＣ１−Ｃ８アルコキシ１はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｒ２）、及び−Ｎ（Ｒ２）２からなる群より選択される１、２、３、または４つの基で任意に置換され；
各々の出現時のＲａ及びＲｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ２が０−２のＲ６で置換された−ＯＲ２、Ｒ２基が０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｒ２）、Ｒ２基が０−２のＲ６で独立に置換された−Ｎ（Ｒ２）２、Ｒ２基が０−２のＲ６で置換されたＲ２、０−３のＲ６で置換されたフェニル、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；
Ｗは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであり、ここで、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２のＲ６で置換されたＲ２，０−２のＲ６で置換された−ＯＲ２、Ｒ２が０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｒ２）、０−３のＲ６で置換されたフェニル、−ＸＲ７、Ｙ、及び各々のアルキルが０−２のＲ６で独立に置換されるか、もしくはそれらが結合するアルキル１、アルキル２及び窒素が０−２のＲ６で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）からなる群より独立に選択されるＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”で置換され；
各々の出現時のＸは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−、及び−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＨ−（Ｒ２−Ｙ）、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｒ２−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｒ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｒ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ２）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯ（Ｒ２）、−ＣＯＮＨ（Ｒ２）、ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は独立にＲ２と同じ定義を有し、ここで、Ｒ７及びＲ８はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｒ２）、−ＮＨ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｒ２）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ２）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｒ２）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ２）２、及びＹ’からなる群より選択される０、１、２、３、または４の置換基で置換され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＹ及びＹ’は、飽和しているか、部分的に不飽和であるか、もしくは芳香族であって、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１もしくは２のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）２、及び−Ｓ（Ｏ）ａ（Ｒ２）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から独立に選択され；ここで、ａは０、１、または２であり；並びに
Ｚは（ＣＲａＲｂ）ｎであり、ここで、ｎは０、１、または２である。）
【請求項２】
下記式の化合物またはそれらの医薬適合性の塩：
【化４】
2004506038.tif 000053
（ここで：
【化５】
2004506038.tif 000054
は以下のものを表し：
【化６】
2004506038.tif 000055
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＧは窒素またはＣ−Ｒ１であり；
ただし、Ａ、Ｂ、Ｇ、及びＤの２つ以下は窒素であり；かつ
Ｅは酸素、イオウまたはＮ−Ｒ５を表し；
各々の出現時のＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より独立に選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシはヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の基で任意に置換され；
各々の出現時のＲａ及びＲｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が０−２のＲ６で独立に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−３のＲ６で置換されたフェニル、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；
Ｗは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルを表し、ここで、各々は、
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルが０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、０−３のＲ６で置換されたフェニル、−ＸＲ７、Ｙ、並びにアルキル１及びアルキル２が独立に０−２のＲ６で置換されているか、またはアルキル１、アルキル２及びそれらが結合する窒素が０−２のＲ６で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）からなる群より独立に選択されるＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”で置換され；
各々の出現時のＸは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−、及び−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は独立にＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＹ’からなる群より選択される０、１、２、３、または４の置換基で置換され；ここで、ｍは０、１、または２であり；並びに
各々の出現時のＹ及びＹ’は、飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または芳香族であって、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１、２、３、または４の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から独立に選択され；ここで、ａは０、１、または２であり；並びに
Ｚは（ＣＲａＲｂ）ｎであり、ここで、ｎは０、１、または２である。）
【請求項３】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩：
【化７】
2004506038.tif 000056
（ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺは請求項１と同様に定義される。）
【請求項４】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩：
【化８】
2004506038.tif 000057
（ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、及びＷは請求項１と同様に定義される。）
【請求項５】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒａが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、各々のアルキル３がモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル３アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒｂが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、及びエチルから選択され；並びに
Ｗが、フェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”で置換され、Ｒｄ、Ｒｄ’及びＲｄ”は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される、請求項４記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒｄ、Ｒｄ’及びＲｄ”が独立に水素、フッ素またはヒドロキシルである請求項５記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”を持つフェニルであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”のうちの１つが水素であり、かつ他の２つが独立に水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、請求項５記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒａが水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−［１，４］ジアゼパン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ピペラジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはピロリジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項７記載の化合物または塩。
【請求項９】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩：
【化９】
2004506038.tif 000058
（ここで、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺは請求項１と同様に定義される。）
【請求項１０】
Ｒａがヒドロキシメチルである請求項７記載の化合物または塩。
【請求項１１】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩：
【化１０】
2004506038.tif 000059
（ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺは請求項１と同様に定義される。）
【請求項１２】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩：
【化１１】
2004506038.tif 000060
（ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺは請求項１と同様に定義される。）
【請求項１３】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩：
【化１２】
2004506038.tif 000061
（ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、及びＺは請求項１と同様に定義され；並びに
Ｗはフェニルまたはチエニルであり、その各々はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ　モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されている。）
【請求項１４】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩：
【化１３】
2004506038.tif 000062
（ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、及びＺは請求項１と同様に定義され；並びに
Ｗは、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”で置換されたフェニルまたはチエニルである。）
【請求項１５】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩：
【化１４】
2004506038.tif 000063
（ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、及びＺは請求項１と同様に定義され；並びに
Ｗはフェニルまたはチエニルであり、その各々はＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”で置換されている。）
【請求項１６】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩：
【化１５】
2004506038.tif 000064
（ここで、Ｒ１、Ｒａ、及びＲｂは請求項１に定義される通りであり、並びに
Ｗはフェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”で置換され、
Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、各々のアルキルが０−２のＲ６で独立に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；
各々の出現時のＸは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ８−からなる群より独立に選択され；
各々の出現時のＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は独立にＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｒ７及びＲ８はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択されされる０、１、２、３、または４の置換基で置換され；並びに
各々の出現時のＹは、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族で、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子（１つもしくは複数）を含み、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から独立に選択される。）
【請求項１７】
Ｒｂが水素であり；並びにＷがフェニルまたはチエニルであり、その各々はＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”で置換され、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、各々のアルキルが０−２のＲ６で独立に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；
各々の出現時のＸは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ８−からなる群より独立に選択され；
各々の出現時のＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は独立にＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｒ７及びＲ８はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択されされる０、１、２、３、または４の置換基で置換され；並びに
各々の出現時のＹは、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族で、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子（１つもしくは複数）を含み、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から独立に選択される、
請求項４記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒａ及びＲｂが水素であるか、または、ＲａがヒドロキシメチルでありＲｂが水素である、請求項１７記載の化合物または塩。
【請求項１９】
１−［［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−ピロリジン；
１−［［６−フルオロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−ピロリジン；
１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；及び
１−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
１−［［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［６−フルオロ−２−（３−チエニル）−４−キノリニル］カルボニル］−ピロリジン；
１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−（２−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−ピロリジン；
１−［［（６−フルオロ−２−フェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−［３−（３−ｎ−プロピルアミノ−１−プロポキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−［３−（３−シクロプロピルアミノ−１−プロポキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−（３−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［（６−クロロ−２−フェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−［４−（３−ｎ−プロピルアミノ−１−プロポキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；及び
１−［［６−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
１−［［２−［３−（２−ｎ−プロピルアミノ−１−エトキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−［４−（３−エチルアミノ−１−プロポキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−［４−（３−ｎ−ブチルアミノ−１−プロポキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−［３−（２−メチルアミノ−１−エトキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−［３−（３−Ｎ−ピロリジニル−１−プロポキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−［４−（３−ｉ−プロピルアミノ−１−プロポキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；及び
１−［［２−［３−（２−イミダゾリル−１−エトキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］−ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
１−［［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−（２−メチルフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−ピロリジン；
１−［［２−［４−（３−ピペリジニルアミノ−１−プロポキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
１−［［２−（４−（３−ジエチルアミノ−１−プロポキシ）フェニル］−４−キノリニル］カルボニル］ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｒ）−１−［（６−クロロ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；及び
（Ｒ）−１−［［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
（Ｒ）−１−［［６−フルオロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｒ）−１−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［（６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（２−メチルフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［６−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［６−フルオロ−２−（３−チエニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；及び
（Ｒ）−１−［［２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
（Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−４−エトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［６−ブロモ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−［２−フルオロ−４−（３−ブロモ−１−プロポキシ）フェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｒ）−１−［［６−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｒ）−１−［［６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジエチルアミノ−１−エチル−１−メチル−アミノメチル）ピロリジン；及び
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−エチルピペラジニル）メチル）ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジエチルアミノ−１−エチル−１−エチル−アミノメチル）ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジエチルアミノエチル）−アミノメチル）ピロリジン　；
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジメチルアミノ−１−エチル−１−メチル−アミノメチル）ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノメチル）ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−メチルホモピペラジニル）メチル）ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル）ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−ピペリジニルエチルアミノメチル）ピロリジン；
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−ピロリジニルエチルアミノメチル）ピロリジン；
（Ｒ）−１−［（２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；及び
１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
１−［（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジル）カルボニル］−ピロリジン；
（Ｒ）−１−［（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；及び
１−［（２−フェニル−１，６−ナフチリジニル）カルボニル］−ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
（Ｓ）−１−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｓ）−１−［（６−クロロ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；及び
（Ｓ）−１−［［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
（Ｓ）−１−［［６−フルオロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｓ）−１−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［（６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（２−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（２−メチルフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［６−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［６−フルオロ−２−（３−チエニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；及び
（Ｓ）−１−［［２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
（Ｓ）−１−［［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（２−フルオロ−４−エトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［６−ブロモ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−［２−フルオロ−４−（３−ブロモ−１−プロポキシ）フェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｓ）−１−［［６−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｓ）−１−［［６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジエチルアミノ−１−エチル−１−メチル−アミノメチル）ピロリジン；及び
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−エチルピペラジニル）メチル）ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジエチルアミノ−１−エチル−１−エチル−アミノメチル）ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジエチルアミノエチル）−アミノメチル）ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジメチルアミノ−１−エチル−１−メチル−アミノメチル）ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノメチル）ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−メチルホモピペラジニル）メチル）ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル）ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−ピペリジニルエチルアミノメチル）ピロリジン；
（Ｓ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−ピロリジニルエチルアミノメチル）ピロリジン；
（Ｓ）−１−［（２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；及び
（Ｓ）−１−［（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
（±）−１−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（±）−１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（±）−１−［（６−クロロ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；及び
（±）−１−［［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
（±）−１−［［６−フルオロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（±）−１−［［２−（４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（±）−１−［［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［２−（３−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［（６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［２−（２−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［２−（２−メチルフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［６−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［６−フルオロ−２−（３−チエニル）−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；及び
（±）−１−［［２−フェニル−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
（±）−１−［［２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［２−（２−フルオロ−４−エトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［６−ブロモ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［２−［２−フルオロ−４−（３−ブロモ−１−プロポキシ）フェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；
（±）−１−［［２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（±）−１−［［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（±）−１−［［６−メトキシ−２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（±）−１−［［６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；
（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジエチルアミノ−１−エチル−１−メチル−アミノメチル）ピロリジン；及び
（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−エチルピペラジニル）メチル）ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジエチルアミノ−１−エチル−１−エチル−アミノメチル）ピロリジン；
（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジエチルアミノエチル）−アミノメチル）ピロリジン；　（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジメチルアミノ−１−エチル−１−メチル−アミノメチル）ピロリジン；
（±）−１−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノメチル）ピロリジン；
（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−メチルホモピペラジニル）メチル）ピロリジン；
（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−メチルピペラジニル）メチル）ピロリジン；
（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−ピペリジニルエチルアミノメチル）ピロリジン；
（±）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−（Ｎ−ピロリジニルエチルアミノメチル）ピロリジン；
（±）−１−［（２−フェニル−４−キノリニル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン；及び
（±）−１−［（２−フェニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジル）カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン；並びにそれらの医薬適合性の塩、
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療的処置に用いるための請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
少なくとも１種類の医薬適合性の担体または賦形剤と組み合わせられている請求項１記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項３７】
ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害を治療するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１の化合物または塩を投与することを含む方法。
【請求項３８】
ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害が不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害である請求項３２記載の方法。
【請求項３９】
ＧＡＢＡＡ受容体の病原性アゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに関連する疾患または障害の治療に用いられる薬の製造のための請求項１記載の化合物または塩の使用。
【請求項４０】
不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害の治療に用いられる薬の製造のための請求項１記載の化合物または塩の使用。
【請求項４１】
組織試料におけるＧＡＢＡＡ受容体の位置決定のための方法であって、
検出可能であるように標識した請求項１の化合物または塩と試料とを、該化合物のＧＡＢＡＡ受容体への結合を許容する条件下で接触させ、試料を洗浄して非結合化合物を除去し、結合化合物を検出することを含む方法。
【請求項４２】
ＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害する方法であって、請求項１の化合物または塩とそのような受容体を発現する細胞とを、ベンゾジアゼピンの存在下で接触させることを含み、ここで該化合物はイン・ビトロでＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十分な濃度で存在する方法。
【請求項４３】
ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるための方法であって、そのような受容体を発現する細胞を、イン・ビトロでクローン化ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞へのＲＯ１５−１７８８の結合を阻害するのに十分な濃度の請求項１記載の化合物または塩に暴露させることを含む方法。
【請求項４４】
容器中の請求項３０記載の医薬組成物と、ＧＡＢＡＡ受容体のアゴニズム、逆アゴニズムまたはアンタゴニズムに応答する障害を有する患者の治療に該組成物を用いるための取扱説明書とを含むパッケージ化医薬組成物。
【請求項４５】
前記患者が不安、うつ病、睡眠障害、または認知障害を患う請求項３９記載のパッケージ化医薬組成物。
【請求項４６】
ＧＡＢＡＡ受容体結合のアッセイにおいて１マイクロモル以下のＩＣ５０を示す請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４７】
ＧＡＢＡＡ受容体結合のアッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４８】
ＧＡＢＡＡ受容体結合のアッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４９】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩。
【化１６】
2004506038.tif 000065
（ここで、Ｒａ及びＷは請求項１と同様に定義され；並びに
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。）
【請求項５０】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩。
【化１７】
2004506038.tif 000066
（ここで、Ｗは請求項１と同様に定義され；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒａは水素、−ＸＲ７、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは０、１、または２のＲ６で任意に置換され；
Ｒ６は−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））からなる群より選択され；
Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−からなる群より選択され；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
Ｙは、飽和、部分的に不飽和または芳香族で、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子を含み、、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から選択され；ここで、ａは０、１、または２である。）
【請求項５１】
下記式を有する請求項１記載の化合物または塩。
【化１８】
2004506038.tif 000067
（Ｒ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒａは水素、−ＸＲ７、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは０、１、または２のＲ６で任意に置換され；
Ｒ６は−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））からなる群より選択され；
Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−からなる群より選択され；並びに
各々の出現時のＲ７及びＲ８は、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗはチエニルまたはフェニルであり、ここで、各々は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、任意にアミノ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ハロゲン、及びＹからなる群より選択される１、２、または３の置換基で置換され；並びに
Ｙは、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族で、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子を含み、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から選択され；ここで、ａは０、１、または２である。）
【請求項５２】
Ｒａが水素、ヒドロキシメチル、［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］メチル、または［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］メチルである請求項７記載の化合物または塩。
【請求項５３】
ＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”を有するフェニルであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ”のうちの１つは水素であり、かつ他の２つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６またはアルコキシである請求項５記載の化合物または塩。
【請求項５４】
請求項１記載の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本願は、２０００年８月１６日出願の米国仮出願第６０／２２５，５５２号の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高い選択性及び高い親和性で結合する複素環式誘導体、特には、キノリンカルボニルピロリジンに関する。また、本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物及び中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療におけるそのような化合物の使用にも関する。また、本発明は、他のＣＮＳ作用物質の効果を増強させるための、１種類以上の他のＣＮＳ作用物質と組み合わせたこれらの複素環式化合物の使用にも関する。加えて、本発明は、組織切片におけるＧＡＢＡＡ受容体の位置測定のためのプローブとしてのそのような化合物の使用に関する。
【０００３】
（関連技術の説明）
ＧＡＢＡＡ受容体スーパーファミリーは、それを介して主要阻害性神経伝達物質、γ−アミノ酪酸、すなわちＧＡＢＡが作用する受容体のクラスの１つを表す。哺乳動物の脳全体にわたって不均一ではあるが広く分布するＧＡＢＡは、その作用の多くをＧＡＢＡＡ受容体と呼ばれるタンパク質の複合体を介して媒介し、これは塩化物伝導性及び膜分極の変化を生じる。
【０００４】
ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの幾つかのｃＤＮＡが特徴付けられている。今日まで、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δ及び２ρサブユニットが同定されている。本来のＧＡＢＡＡ受容体は、典型的には２α、２β、及び１γサブユニットで構成されることが、一般に受け入れられている（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ＆Ｓｅｅｂｕｒｇ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　１９８９；　２４５：１３８９−１３９２及び Ｋｎｉｇｈｔら　Ｒｅｃｅｐｔ．　Ｃｈａｎｎｅｌｓ　１９９８；６：１−１８）。メッセージ分布、ゲノム局在化及び生化学的研究の結果のような証拠は、主要天然受容体の組合せがα１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２であることを示唆する（Ｍｏｈｌｅｒら，　Ｎｅｕｒｏｃｈ．　Ｒｅｓ．　１９９５；２０（５）：６３１−６３６）。
【０００５】
ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体に関連するベンゾジアゼピン結合部位と相互作用することによって、それらの薬理学的作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位に加えて、ＧＡＢＡＡ受容体は幾つかの他のクラスの薬物のための相互作用部位を含む。これらには、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、及びバルビツール酸部位が含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位は、ＧＡＢＡまたは受容体に結合する他のクラスの薬物のための相互作用部位と重複しない、受容体複合体上の異なる部位である（例えば、Ｃｏｏｐｅｒら，　Ｔｈｅ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂａｓｉｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６ｔｈ　ｅｄ．，１９９１，ｐｐ．１４５−１４８，　Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋを参照）。早期の電気生理学的研究は、ベンゾジアゼピンの主要作用がＧＡＢＡ作動性（ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ）阻害の強化であることを示した。ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合し、かつＧＡＢＡＡ受容体チャンネルを開放するＧＡＢＡの能力を強化する化合物は、ＧＡＢＡ受容体のアゴニストである。同じ部位と相互作用はするがＧＡＢＡの作用を逆方向に調節する他の化合物は、逆アゴニストと呼ばれる。第３クラスに属する化合物は、ベンゾジアゼピン部位に選択的に結合し、ＧＡＢＡ活性に対する効果がほとんどないか、もしくは全くないが、この部位で作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニストまたは逆アゴニストの作用を遮断することができる。
【０００６】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬物の重要なアロステリック調節効果は早期に認識されており、異なる受容体サブタイプでの活性の分布は、薬理学的発見が盛んに行われている領域である。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、抗不安、鎮静、及び催眠効果を示すことが知られており、これに対し、この部位で逆アゴニストとして作用する化合物は、不安生成、認知強化、及び、痙攣促進の効果を誘発する。ベンゾジアゼピンは抗不安薬としての医薬上の使用の長い歴史を有するが、これらの化合物はしばしば幾つかの望ましくない副作用を示す。これらには、認知障害、鎮静作用、運動失調、エタノール効果の増強、並びに寛容及び薬物依存の傾向が含まれるであろう。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ選択的リガンドも、他のＣＮＳ活性化合物の効果を増強する作用をすることがある。例えば、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）は、単独で用いられる場合よりもＧＡＢＡＡ選択的リガンドと組み合わせて用いられる場合に、より大きな抗うつ活性を示し得る証拠が存在する。
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する複素環式化合物、特には、キノリンカルボニルピロリジンを提供する。
【０００９】
したがって、本発明は式Ｉの化合物（下記）、及び式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、さらに、ＣＮＳ障害を患う患者を有効量の本発明の化合物で治療する方法を含む。この患者はヒトであっても他の哺乳動物であってもよい。ＣＮＳ障害を患うヒト、家庭内コンパニオン・アニマル（ペット）または家畜動物の、治療上有効な量の本発明の化合物を用いた治療が本発明に包含される。
【００１１】
別の側面においては、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供する。この方法は、治療上有効な量の本発明の化合物を他のＣＮＳ活性化合物と共に投与することを含む。
【００１２】
加えて、本発明は、例えば組織切片における、ＧＡＢＡＡ受容体の位置決定のためのプローブとしての本発明の化合物の使用に関する。
【００１３】
したがって、本発明の広範な側面は式Ｉの化合物：
【化１９】
2004506038.tif 000003
またはそれらの医薬適合性の塩に向けられ、ここで：
【化２０】
2004506038.tif 000004
は以下のものを表し：
【化２１】
2004506038.tif 000005
ここで：
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＧは窒素またはＣ−Ｒ１であり；
ただし、２つ以下のＡ、Ｂ、Ｇ、及びＤは窒素であり；かつ
Ｅは酸素、イオウまたはＮ−Ｒ５を表し；
各々の出現時のＲ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）２、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ及びＲ２からなる群より独立に選択され；ここで、
各々の出現時のＲ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、及びＣ５−Ｃ１０シクロアルキニルからなる群より独立に選択され、
Ｒ５は、Ｒ２、アリール、及びＣ１−Ｃ８アルコキシ１からなる群より選択され、ここで、Ｒ２、アリール基及びＣ１−Ｃ８アルコキシ１はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｒ２）、及び−Ｎ（Ｒ２）２からなる群より選択される１、２、３、または４つの基で任意に置換され；
各々の出現時のＲａ及びＲｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｒ２が０−２のＲ６で置換された−ＯＲ２、Ｒ２が０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｒ２）、Ｒ２基が０−２のＲ６で独立に置換された−Ｎ（Ｒ２）２、０−２のＲ６で置換された、０−３のＲ６で置換されたフェニル、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；
Ｗは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルであり、ここで、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２のＲ６で置換されたＲ２，０−２のＲ６で置換された−ＯＲ２、Ｒ２が０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｒ２）、０−３のＲ６で置換されたフェニル、−ＸＲ７、Ｙ、及び各々のアルキルが０−２のＲ６で独立に置換されるか、もしくはそれらが結合するアルキル１、アルキル２及び窒素が０−２のＲ６で置換されたヘテロシクロアルキル環を形成する−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）からなる群より独立に選択されるＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換され；
各々の出現時のＸは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−、及び−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＨ−（Ｒ２−Ｙ）、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｒ２−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｒ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））、−Ｎ（Ｒ２）−（Ｒ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ２）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯ（Ｒ２）、−ＣＯＮＨ（Ｒ２）、ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は独立にＲ２と同じ定義を有し、ここで、Ｒ７及びＲ８はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｏ（Ｒ２）、−ＮＨ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）（Ｒ２）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｒ２）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｒ２）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｒ２）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ２）２、及びＹ’からなる群より選択される０、１、２、３、または４の置換基で置換され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＹ及びＹ’は、飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族であって、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１もしくは２のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＮＨ（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒ２）２、及び−Ｓ（Ｏ）ａ（Ｒ２）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から独立に選択され；ここで、ａは０、１、または２であり；並びに
Ｚは（ＣＲａＲｂ）ｎであり、ここで、ｎは０、１、または２である。
【００１４】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の製造方法に加えて、それらの方法において有用である中間体の製造方法を提供する。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
好ましい式Ｉの化合物は、ＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’を有するフェニルであり、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’のうちの１つが水素であり、かつ他の２つが独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６またはアルコキシであるものである。さらに別の好ましい式Ｉの化合物は、Ａ、Ｂ、Ｇ、及びＤがＣＲ１であり、かつＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換されたフェニルであって、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’のうちの１つが水素であり、かつ他の２つが独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６またはアルコキシであるものである。
【００１６】
ここで式Ｉａの化合物と呼ばれる好ましい式Ｉの化合物の一群は：
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＧは窒素またはＣ−Ｒ１であり；
ただし、Ａ、Ｂ、Ｇ、及びＤの２つ以下は窒素であり；かつ
Ｅは酸素、イオウまたはＮ−Ｒ５を表し；
各々の出現時のＲ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より独立に選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、及びＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール基、及びＣ１−Ｃ６アルコキシはヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の基で任意に置換され；
各々の出現時のＲａ及びＲｂは、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ｊａ；ｐａｌｐｘｕ、ヒドロキシ、アミノ、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が０−２のＲ６で独立に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−３のＲ６で置換されたフェニル、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；
Ｗは、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズ［ｄ］イソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルを表し、ここで、各々は、
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルが０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、０−３のＲ６で置換されたフェニル、−ＸＲ７、Ｙ、並びにアルキル１及びアルキル２が０−２のＲ６で置換されているか、またはアルキル１、アルキル２及びそれらが結合する窒素が０−２のＲ６で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル１）（Ｃ１−Ｃ６アルキル２）からなる群より独立に選択されるＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換され；
各々の出現時のＸは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＨ−、−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ−、及び−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は独立にＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｒ７及びＲ８は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及びＹ’からなる群より選択される０、１、２、３、または４の置換基で置換され；ここで、ｍは０、１、または２であり；並びに
各々の出現時のＹ及びＹ’は、飽和、部分的に不飽和、または芳香族であって、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子を含み、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１、２、３、または４の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から独立に選択され；ここで、ａは０、１、または２であり；並びに
Ｚは（ＣＲａＲｂ）ｎであり、ここで、ｎは０、１、または２である、
ものである。
【００１７】
好ましい式Ｉａの化合物は、Ａ、Ｂ、Ｇ、及びＤがＣＲ１であり、かつＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換されたフェニルであるものであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’のうちの１つは水素であり、かつ他の２つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６またはアルコキシである。
【００１８】
さらに別の好ましい式Ｉａの化合物には、ＷがＣ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシでパラ置換されたフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式Ｉａの化合物群は、Ｗがフェニルまたはチエニル、より好ましくはフェニルであり、その各々がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されているものである。より好ましくは、これらのフェニル及びチエニル基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシで一もしくは二置換されている。
【００１９】
本発明の化合物の好ましいサブクラスは、式ＩＩの化合物、並びにそれらの塩、プロドラッグ、及び溶媒和物で表される：
【化２２】
2004506038.tif 000006
ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺは式Ｉと同様に定義される。
好ましい式ＩＩの化合物には、Ａ、Ｂ、Ｇ、及びＤがＣＲ１であるものが含まれる。他の好ましい式ＩＩの化合物は、Ａ、Ｂ、Ｇ、及びＤがＣＲ１であり、かつＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換されたフェニルであるものであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’のうちの１つは水素であり、かつ他の２つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６またはアルコキシである。
【００２０】
さらに別の好ましい式ＩＩの化合物には、ＷがＣ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシでパラ置換されているフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式ＩＩの化合物群は、Ｗがフェニルまたはチエニル、好ましくはフェニルであり、その各々がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される基で任意に一又は二置換されたものである。より好ましくは、フェニル及びチエニル基はＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシで一もしくは二置換されている。
【００２１】
より好ましい式ＩＩの化合物には、式ＩＩａの化合物：
【化２３】
2004506038.tif 000007
及びそれらの医薬適合性の塩が含まれ、ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺは式Ｉについて定義される通りである。
【００２２】
式ＩＩａの特定の化合物は、Ｗが式Ｉと同様に定義されるＲｄ、Ｒｄ’、Ｒｄ’’で置換されたフェニルまたはチエニルである化合物である。式ＩＩａにおける好ましいＲ１基には、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルキルが含まれる。式ＩＩａにおけるより好ましいＲ１基は、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシであり；フルオロ及びクロロが特に好ましい。
【００２３】
好ましい式ＩＩａの化合物には式ＩＩｂの化合物：
【化２４】
2004506038.tif 000008
が含まれ、ここで、Ｒ１、Ｒａ、及びＲｂは式Ｉについて定義される通りであり、かつＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、各々のアルキルが０−２のＲ６で独立に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；
各々の出現時のＸは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ８−からなる群より独立に選択され；
各々の出現時のＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は独立にＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｒ７及びＲ８はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択される０、１、２、３、または４の置換基で置換され；並びに
各々の出現時のＹは、飽和もしくは不飽和で、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子（１つもしくは複数）を含み、結合点が炭素または窒素（利用できる場合）のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−またはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から選択される。
【００２４】
式ＩＩｂにおける好ましいＲ１基には、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルキルが含まれる。式ＩＩｂにおけるより好ましいＲ１基は、ハロゲン、メチル、ヒドロキシ、及びメトキシであり；フルオロ及びクロロが特に好ましい。
【００２５】
好ましい式ＩＩｂの化合物には、ＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換されたフェニルであるものが含まれ、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’のうちの１つは水素であり、かつ他の２つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６またはアルコキシである。
【００２６】
さらに別の好ましい式ＩＩｂの化合物には、ＷがＣ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシでパラ置換されたフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式ＩＩｂの化合物群は、Ｗがフェニルまたはチエニル、より好ましくはフェニルであり、その各々がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されたものである。より好ましくは、これらのフェニル及びチエニル基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシで一もしくは二置換されている。
【００２７】
式ＩＩｂのより好ましいＷ基には、４−ハロフェニル及び３，４−ジハロフェニル、特には、４−フルオロ及び４−クロロフェニルが含まれる。式ＩＩｂにおける他のより好ましいＷ基は４−アルコキシフェニル基、特には、４−メトキシフェニルである。式ＩＩｂにおける他のより好ましいＷ基は、２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、例えば、２−メチル及び２−エチルフェニル、ハロアルコキシフェニル、例えば、３−ブロモプロポキシフェニル、３−アルコキシフェニル、例えば、３−メトキシフェニル、並びに２−ハロフェニル、特には、２−フルオロ及び２−クロロフェニルである。他のより好ましいＷ基には３，４−ジハロフェニル基、特には、ハロゲンがフルオロまたはクロロであるものが含まれる。他のより好ましいＷ基は、２−ハロ−４−ヒドロキシフェニル及び２−ハロ−４−アルコキシフェニル基、特には、２−フルオロ及び２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル並びに２−フルオロ−４−メトキシ−またはエトキシフェニルである。
【００２８】
さらに別の好ましい式ＩＩｂの化合物には、Ｒｂが水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、かつＲａがヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−［１，４］ジアゼパン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ピペラジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはピロリジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものが含まれる。これらのＲａ基のうち、より好ましいものには、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）メチル、４−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル、４−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）アミノメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノメチル、またはピロリジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキルアミノメチルが含まれる。特に好ましいＲａ基は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）メチル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、２−（ジメチル−及びジエチルアミノ）エチル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノメチル、２−（ジメチル−及びジエチルアミノ）エチルアミノメチル、または２−（ピロリジン−１−イル及びピペリジン−１−イルエチル）アミノメチルである。特に好ましい式ＩＩｂのＲｂ基は水素である。
【００２９】
他の好ましい式ＩＩの化合物は、式ＩＩｃの化合物：
【化２５】
2004506038.tif 000009
及びそれらの医薬適合性の塩であり、ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺは式Ｉについてと同様に定義される。
【００３０】
式ＩＩｃの特定の化合物には、Ｗが水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、各々のアルキルが０−２のＲ６で独立に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択されるＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換されたフェニルであり；
各々の出現時のＸは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ８−からなる群より独立に選択され；
各々の出現時のＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は独立にＲ２と同じ定義を有し、ここで、Ｒ７及びＲ８はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択されされる０、１、２、３、または４の置換基で置換され；並びに
各々の出現時のＹは、飽和もしくは不飽和で、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子（１つもしくは複数）を含み、結合点が炭素または窒素（利用できる場合）のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−またはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から選択される、
化合物が含まれる。
【００３１】
好ましい式ＩＩｃの化合物には、ＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換されたフェニルであるものが含まれ、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’のうちの１つは水素であり、かつ他の２つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６またはアルコキシである。
【００３２】
さらに別の好ましい式ＩＩｃの化合物には、ＷがＣ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシでパラ置換されたフェニルであるものが含まれる。別の好ましい式Ｉｃの化合物群は、Ｗがフェニルまたはチエニル、より好ましくはフェニルであり、その各々がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される基で任意に一もしくは二置換されたものである。より好ましくは、これらのフェニル及びチエニル基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、好ましくはクロロもしくはフルオロ、ヒドロキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシで一もしくは二置換されている。
【００３３】
式ＩＩｃのより好ましいＷ基には、４−ハロフェニル及び３，４−ジハロフェニル、特には、４−フルオロ及び４−クロロフェニルが含まれる。式ＩＩｃにおける他のより好ましいＷ基は４−アルコキシフェニル基、特には、４−メトキシフェニルである。式ＩＩｃにおける他のより好ましいＷ基は、２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、例えば、２−メチル及び２−エチルフェニル、ハロアルコキシフェニル、例えば、３−ブロモプロポキシフェニル、３−アルコキシフェニル、例えば、３−メトキシフェニル、並びに２−ハロフェニル、特には、２−フルオロ及び２−クロロフェニルである。他のより好ましいＷ基には３，４−ジハロフェニル基、特には、ハロゲンがフルオロまたはクロロであるものが含まれる。他のより好ましいＷ基は、２−ハロ−４−ヒドロキシフェニル及び２−ハロ−４−アルコキシフェニル基、特には、２−フルオロ及び２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル並びに２−フルオロ−４−メトキシ−またはエトキシフェニルである。
【００３４】
さらに別の好ましい式ＩＩｃの化合物には、Ｒｂが水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであり、かつＲａがヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−［１，４］ジアゼパン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ピペラジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはピロリジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものが含まれる。これらのＲａ基のうち、より好ましいものには、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）メチル、４−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル、４−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−ピペラジン−１−イルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル（（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）アミノメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルアミノメチル、またはピロリジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル（Ｃ２−Ｃ３）アルキルアミノメチルが含まれる。特に好ましいＲａ基は、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）メチル、４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、２−（ジメチル−及びジエチルアミノ）エチル（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノメチル、２−（ジメチル−及びジエチルアミノ）エチルアミノメチル、または２−（ピロリジン−１−イル及びピペリジン−１−イルエチル）アミノメチルである。特に好ましい式ＩＩｃのＲｂ基は水素である。
【００３５】
他の好ましい式ＩＩの化合物は、式ＩＩｄの化合物：
【化２６】
2004506038.tif 000010
であり、ここで、Ｒ１、Ｒａ、及びＲｂは式Ｉについてと同様に定義され、かつＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、並びに０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０−２のＲ６で置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、０−２のＲ６で置換された−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、各々のアルキルが０−２のＲ６で独立に置換された−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；
各々の出現時のＸは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ８−からなる群より独立に選択され；
各々の出現時のＲ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、−Ｓ（Ｏ）ｍ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＸＲ７、及びＹからなる群より独立に選択され；ここで、ｍは０、１、または２であり；
各々の出現時のＲ７及びＲ８は独立にＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｒ７及びＲ８はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択されされる０、１、２、３、または４の置換基で置換され；並びに
各々の出現時のＹは、飽和もしくは不飽和で、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子（１つもしくは複数）を含み、結合点が炭素または窒素（利用できる場合）のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びモノ−またはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から選択される。
【００３６】
さらに別の好ましい式ＩＩの化合物は式ＩＩＥの化合物：
【化２７】
2004506038.tif 000011
及びそれらの医薬適合性の塩であり；ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、各々のアルキル３がモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル３アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及びＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、及びエチルから選択され；並びに
Ｗは、フェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換され、Ｒｄ、Ｒｄ’及びＲｄ’’は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される。
【００３７】
好ましい式ＩＩＥの化合物には、Ｒｂが水素であり；Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’のうちの１つが水素であり、かつ他の２つが水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、及びメチル、エチル、及びＣ１−Ｃ３アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシから独立に選択されるものが含まれる。他の好ましい式ＩＩＥの化合物は、Ｒｂが水素であり；Ｒａが水素またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］メチル、もしくは［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル　−アミノ］メチルであるものである。より好ましい式ＩＩＥの化合物は、Ｒａがヒドロキシメチルまたは水素、特にはヒドロキシメチルであるものである。
【００３８】
好ましい式ＩＩＥの化合物には、
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒａが水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、各々のアルキル３がモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル３アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから選択され；
Ｒｂが水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、及びエチルから選択され、並びに
Ｗがフェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、その各々はＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’で置換され、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ　ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される、
ものが含まれる。
【００３９】
他の好ましい式ＩＩＥの化合物は、Ｒｂが水素であるものである。より好ましい式ＩＩＥの化合物は、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’が独立に水素、フッ素またはヒドロキシルであるものである。さらに別のより好ましい式ＩＩＥの化合物は、ＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’を有するフェニルであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’のうちの１つが水素であり、かつ他の２つが独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるものである。
【００４０】
特に好ましい式ＩＩＥの化合物は、Ｒｂが水素であり、かつＲａが水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−［１，４］ジアゼパン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ピペラジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはピロリジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものである。
【００４１】
さらに別の特に好ましい式ＩＩＥの化合物は、Ｒｂが水素水素であり、かつＲａが水素、ヒドロキシメチル、［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］メチル、または［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］メチルであるものである。さらに別の特に好ましい式ＩＩＥの化合物は、ＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’を有するフェニルであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’のうちの１つが水素であり、かつ他の２つが独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６またはアルコキシであるものである。
【００４２】
他の好ましい本発明の化合物は、式ＩＩＩの化合物：
【化２８】
2004506038.tif 000012
及びそれらの医薬適合性の塩であり、ここで、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺは式Ｉと同様に定義される。
【００４３】
式ＩＩＩの化合物には式ＩＩＩａの化合物：
【化２９】
2004506038.tif 000013
及びそれらの医薬適合性の塩も含まれ、ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｗ、及びＺは式ＩＩｂと同様に定義される。
【００４４】
特定の式ＩＩＩａの化合物には、ＷがＲｄ、Ｒｄ’、及びＲｄ’’（式ＩＩｂと同様に定義される）で置換されたフェニルである化合物が含まれる。
【００４５】
さらに別の好ましい本発明の化合物は式ＩＶの化合物：
【化３０】
2004506038.tif 000014
であり、ここで、Ｒａ及びＷは式Ｉと同様に定義され；かつＲ１は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。
【００４６】
別の好ましい式ＩＶの化合物には、
Ｗが式Ｉと同様に定義され；Ｒ１が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒａが水素、−ＸＲ７、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは０、１、または２のＲ６で任意に置換され；
Ｒ６は−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））からなる群より選択され；
Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−からなる群より選択され；
各々の出現時のＲ７及びＲ８が、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
Ｙは、飽和または不飽和で、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子を含み、結合点が炭素または窒素（利用できる場合）のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から選択され；ここで、ａは０、１、または２である、
ものが含まれる。
【００４７】
さらに別の好ましい式ＩＶの化合物には、Ｒ１が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒａが水素、−ＸＲ７、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは０、１、または２のＲ６で任意に置換され；
Ｒ６は−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｙ）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル））からなる群より選択され；
Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−からなる群より選択され；並びに
各々の出現時のＲ７及びＲ８は、独立に、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｗがチオフェンまたはフェニルであり、ここで、各々は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、任意にアミノ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ハロゲン、及びＹからなる群より選択される１、２、または３の置換基で置換され；並びに
Ｙは、飽和もしくは不飽和で、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０、１または２のヘテロ原子を含み、結合点が炭素または窒素（利用できる場合）のいずれかであり、かつハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｓ（Ｏ）ａ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群より選択される１、２、３、または４の置換基でさらに置換されていてもよい５から８員の炭素環または複素環から選択され；ここで、ａは０、１、または２である、
ものが含まれる。
【００４８】
他の好ましい式ＩＶの化合物においては、
Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ　Ｃ１−Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、各々のアルキル３がモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノで置換されていてもよいモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル３アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、およびＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、およびエチルから選択され、並びに
Ｗは、フェニル、ピリジル、チエニル、またはピリミジニルであり、それらの各々はＲｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ”で置換され、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ”は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ　ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立に選択される。
【００４９】
より好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ”が独立に水素、フッ素またはヒドロキシルであるものである。さらに別のより好ましい式ＩＶの化合物は、ＷがＲｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ”を有するフェニルであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ”のうちの１つは水素であり、かつ他の２つは独立に水素、ハロアルキル、ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、またはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであるものである。
【００５０】
特に好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒｂが水素であり、かつＲａが水素、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−［１，４］ジアゼパン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、４−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ピペラジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはピロリジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるものである。
【００５１】
さらに別の特に好ましい式ＩＶの化合物は、Ｒｂが水素であり、かつＲａが水素、ヒドロキシメチル、［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］メチル、または［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］メチルであるものである。さらに別の特に好ましい式ＩＶの化合物は、ＷがＲｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ”を有するフェニルであり、ここで、Ｒｄ、Ｒｄ’、およびＲｄ”のうちの１つは水素であり、かつ他の２つは独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６またはアルコキシであるものである。
【００５２】
好ましい側面において、本発明は、２位で炭素環式または複素環式基（例えば、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたチエニル）により、４位でピロリジニルカルボニル基により、および６位でＲ２基（式Ｉについて上で定義されている）により置換されたキノリンを提供する。ピロリジニルカルボニル基のピロリジンは非置換であるか、または２および／または３位で置換されている。このピロリジンの２位の好ましい置換基には、ヒドロキシメチル、並びにアミノアルキル基、例えば、２−エチルアミノ−１−エチル−１−メチル−アミノメチル、Ｎ−エチルピペリジン、２−ジメチルアミノ−１−エチル−１−メチル−アミノメチル、（Ｎ−メチルホモピペリジニル）メチル、（Ｎ−メチルピペリジニル）メチル、Ｎ−ピペリジニルエチルアミノメチル、およびＮ−ピロリジニルエチルアミノメチルが含まれる。ピロリジン基の２位に置換基を有する特に好ましい化合物は３位が非置換であるものである。このピロリジンの３位の好ましい置換基には、ヒドロキシおよびハロゲンが含まれる。ピロリジン基の３位に置換基を有する特に好ましい化合物は２位が非置換であるものである。
【００５３】
本発明は、複素環誘導体、特にはキノリンカルボニルピロリジンに関し、特には、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するような化合物に関する。また、本発明は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するような化合物も含む。いかなる特定の理論とも結びつけようとするものではないが、式Ｉの化合物とベンゾジアゼピン部位との相互作用が、これらの化合物の薬学的有用性をもたらすものと考えられる。
【００５４】
本発明は、さらに、治療の必要のある患者を、ＣＮＳ障害の症状を変化させるのに十分な治療上有効な量の本発明の化合物で治療する方法を含む。α２β３γ２およびα３β３γ２受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、不安障害、例えば、パニック障害、強迫性障害および一般的な不安障害；外傷後ストレス、および急性ストレス障害を含むストレス障害の治療において有用である。α２β３γ２およびα３β３γ２受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、うつ病または双極性障害の治療において、または睡眠障害の治療においても有用である。α５β３γ２受容体サブタイプまたはα１β２γ２およびα５β３γ２受容体サブタイプで逆アゴニストとして作用する本発明の化合物は、ダウン症候群から生じるものを含む認知障害、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病、並びに脳卒中関連痴呆の治療において有用である。α１β２γ２受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、痙攣性障害、例えば、てんかんの治療において有用である。ベンゾジアゼピン部位でアンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピン過量の効果の逆転、並びに薬物およびアルコール中毒の治療において有用である。
【００５５】
本発明による化合物および組成物を用いて治療することができる疾患および／または障害には以下のものも含まれる：
うつ病、例えばうつ病、非定型うつ病、双極性障害、双極性障害の抑うつ相。
【００５６】
不安、例えば、一般的な不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、パニック障害＋／−広場恐怖症、社会恐怖症、特定の恐怖症、外傷後ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、胸腺機能不全、気分および不安の攪乱を伴う適応障害、分離不安障害、予期神経症急性ストレス障害、適応障害、循環気質。
【００５７】
睡眠障害、例えば、一次不眠症を含む睡眠障害、概日周期睡眠障害、睡眠不全ＮＯＳ、悪夢障害を伴う睡眠障害、睡眠恐怖障害、うつ病および／または不安もしくは他の精神障害に続く睡眠障害、物質誘導睡眠障害。
【００５８】
認知障害、例えば、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、年齢関連認識能低下（ＡＲＣＤ）、脳卒中、外傷性脳傷害、ＡＩＤＳ関連痴呆、およびうつ病、不安または精神病に関連する痴呆。
【００５９】
本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物も提供する。そのような医薬組成物には、ＧＡＢＡＡ受容体調節に対して応答性の障害の治療、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体調節による不安、うつ病、睡眠障害または認知障害の治療のためのパッケージ化医薬組成物が含まれる。これらの包装医薬組成物は、治療上有効な量の少なくとも１種類の上記ＧＡＢＡＡ受容体モジュレータを保持する容器、および、収容されるＧＡＢＡＡ受容体リガンドが患者においてＧＡＢＡＡ受容体調節に対して応答性である障害の治療に用いられるものであることを指示する取扱説明書（例えば、ラベル）を含む。
【００６０】
別の側面においては、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を強化する方法であって、有効量の本発明の化合物を他のＣＮＳ活性化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。そのようなＣＮＳ活性化合物には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：不安のためには、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）アゴニストおよびアンタゴニスト；不安およびうつ病のためには、ニューロキニン受容体アンタゴニストまたはコルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；睡眠障害のためには、メラトニン受容体アゴニスト；並びに、神経変性性障害、例えば、アルツハイマーの痴呆のためには、ニコチン性アゴニスト、ムスカリン性作用物質、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びドーパミン受容体アゴニスト。特には、本発明は、選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗うつ活性を強化する方法であって、有効量の本発明のＧＡＢＡアゴニスト化合物をＳＳＲＩと組み合わせて投与することによる方法を提供する。
【００６１】
組合せ投与は、Ｄａ−Ｒｏｃｈａら，　Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１１（３）　２１１−２１８；Ｓｍｉｔｈら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８）　１５５（１０）１３３９−４５；またはＬｅら．　Ａｌｃｏｈｏｌ　ａｎｄ　Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１　Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２に開示されるものに類似する様式で行うことができる。それぞれＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／４７１４２、ＷＯ９９／４７１７１、およびＷＯ９９／４７１３１における、ニコチン性アゴニスト、ムスカリン性アゴニスト、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合せでのＧＡＢＡＡ受容体リガンド３−（５−メチルイソキサゾル−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンの使用の考察も参照のこと。これに関しては、ＧＡＢＡＡ受容体リガンドの一クラス、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンのＳＳＲＩとの組合せでの使用の考察についてのＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／３７３０３も参照のこと。
【００６２】
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン化合物、例えば、Ｒｏ１５−１７８８の結合を阻害する方法であって、本発明の化合物をＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞と接触させることを含み、該化合物はイン・ビトロでＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピンの結合を阻害するのに十分な濃度で存在する方法にも関する。この方法は、例えば、イン・ビトロでＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十分である量の式Ｉの化合物を投与された患者における、ＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン化合物のイン・ビボでの結合の阻害を含む。一実施形態においては、そのような方法はベンゾジアゼピン薬物過量の治療において有用である。ＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するのに十分である化合物の量は、ＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイ、例えば、実施例１４６において説明されるアッセイによって容易に決定することができる。イン・ビトロ結合を決定するのに用いられるＧＡＢＡＡ受容体は、様々な源から、例えば、ラット皮質調製品から、またはクローン化ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞から得ることができる。
【００６３】
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性、特には、塩素イオン伝導性を変化させるための方法であって、そのような受容体を発現する細胞を有効量の本発明の化合物に暴露することを含む方法に属する。この方法は、例えば、イン・ビトロでＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分である治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与された患者において、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性をイン・ビボで変化させることを含む。ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるのに十分である化合物の量は、ＧＡＢＡＡ受容体シグナル伝達アッセイ、例えば、実施例１４７において説明されるアッセイによって決定することができる。
【００６４】
本発明によって提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンドおよびそれらの標識誘導体は、ＧＡＢＡＡ受容体に結合する潜在的な医薬の能力の決定における標準および試薬としても有用である。
【００６５】
本発明によって提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンドの標識誘導体は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）画像診断または単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の放射性トレーサーとしても有用である。
【００６６】
定義
本発明の化合物が非対称中心を有する場合、本発明は、個々の立体異性体のすべておよびそれらの混合物を含む。
【００６７】
加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、シス、トランス、ＺおよびＥ型で存在することができ、これらの化合物のすべての異性形態が本発明に含まれる。
【００６８】
どの変数（例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｒ１−Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｄ”、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＹ’）も、式Ｉ、式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、もしくは式ＩＶ、またはいずれかの置換基の定義において２回以上現れる場合、各出現時の定義はすべての他の出現時の定義とは無関係である。したがって、置換基の定義が２つの同一の基を有する場合、例えば、−Ｎ（Ｒ２）２または−Ｎ（アルキル）（アルキル）において、各々のＲ２またはアルキル基の定義は他方と無関係である。
【００６９】
ここで用いられる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。「アルケニル」の例には、ビニル、アリル、および２−メチル−３−ヘプテニルが含まれる。
【００７０】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合する、指定された数の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
【００７１】
ここで用いられる場合、「アルキル」という用語には、指定された数の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル等が含まれる。アルキル１およびアルキル２という用語は、ここでは、同じであっても異なっていてもよく、かつ１−６の炭素原子を有するアルキル基を示すのに用いられる。
【００７２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、指定された数の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。「アルキニル」の例には、プロパルギル、プロピン、および３−ヘキシニルが含まれる。
【００７３】
ここで用いられる場合、「炭素環基」は、芳香族炭素環系および１つ以上の二重結合もしくは三重結合を有するシクロアルキル環系を指す。
【００７４】
「アリール」という用語は、環構造中に炭素原子のみを含む芳香族基を示すのに用いられる。したがって、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含む芳香族炭化水素環系を指す。この芳香族環は、任意に、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環と縮合し、または結合することができる。アリール基の例は、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダニル、およびビフェニルである。アリール基の好ましい例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。ここでのアリール基は非置換であるか、または、特定されるように、１以上の置換可能な位置において様々な基で置換されている。したがって、そのようなアリール基は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換される。好ましいＷアリール基は任意に置換されたフェニル基であり、これらの置換基は本明細書の他所で特定される通りである。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むＣ３−Ｃ８環状炭化水素を指す。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
【００７５】
「シクロアルキル」という用語はＣ３−Ｃ８環状炭化水素を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００７６】
「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むＣ５−Ｃ１０環状炭化水素を指す。シクロアルキニルの例には、シクロヘキシニル、シクロヘプチニルおよびシクロデシニルが含まれる。
【００７７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００７８】
「ハロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有し、かつ１以上のハロゲン原子で置換されている分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素を指す。ハロアルキルの例には、これらに限定されるものではないが、モノ−、ジ−、またはトリフルオロメチル、モノ−、ジ−、またはトリクロロメチル、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタフルオロエチル、３−ブロモプロピル、およびモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、またはペンタクロロエチルが含まれる。典型的なハロアルキル基は１から約８の炭素原子を有し、より典型的には、１から約６の炭素原子を有する。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチルである。
【００７９】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する、指定された数の炭素原子を有する上記で定義されるハロアルキル基を表す。好ましいハロアルコキシ基はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，３−トリフルオロプロポキシおよびパーフルオロイソプロポキシである。
【００８０】
ここで用いられる場合、「複素環基」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）であり、かつ炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４のヘテロ原子からなる安定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式複素環を意味するものであり、上で定義される複素環のいずれかがベンゼン環に縮合するあらゆる二環式が含まれる。窒素およびイオウヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、特に芳香族複素環を示すのに用いられる。
【００８１】
複素環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができる。ここに記載される複素環は、生じる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。複素環中の窒素は、任意に、四級化されていてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数は、１以下であることが好ましい。ここで用いられる場合、「芳香族複素環系」という用語は、炭素原子並びに窒素、酸素およびイオウから独立に選択される１から４のヘテロ原子からなる安定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式複素環式芳香族環を意味するものである。芳香族複素環中のイオウおよび酸素原子の総数は、１以下であることが好ましい。
【００８２】
複素環の例には、これらに限定されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ−フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１、５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−　１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル，１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。個々の複素環は非置換であるか、または、特定されるように、１以上の置換可能な位置において様々な基で置換されている。したがって、そのような複素環は任意に、例えばＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されている。好ましいＷ複素環基は、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、およびチエニル基、より好ましくはピリジル基であり、これらの置換基は本明細書の他所で特定される通りである。
【００８３】
例えば実施例１１６において用いられる、式：「−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２」は、［（２−ジエチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］メチル基を表す。この基は以下の式で表すことができる：
【化３１】
2004506038.tif 000015
例えば実施例１０９において用いられる、式：「−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２」は、［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］メチル基を表す。この基は以下の式で表すことができる：
【化３２】
2004506038.tif 000016
式：「−ＣＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２」は、［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］メチル基を表す。この基は以下の式で表すことができる：
【化３３】
2004506038.tif 000017
非毒性の医薬適合性の塩には、これらに限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸及び硝酸の塩、または有機酸、例えば、ギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸及びステアリン酸の塩が含まれる。同様に、医薬適合性のカチオンには、これらに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれる。当業者は、様々な非毒性の医薬適合性の付加塩を認識するであろう。本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。
【００８４】
本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者は、式Ｉによって包含される化合物の非毒性の医薬適合性の付加塩及びアシルカプロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成方法論を認識するであろう。
【００８５】
医薬組成物
当業者は、式Ｉによって包含される化合物の非毒性の医薬適合性のプロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成方法論を認識するであろう。当業者は、本発明の化合物の溶媒和物を調製するのに用いることができる様々な非毒性の医薬適合性の溶媒、例えば、水、エタノール、鉱物油、植物油、及びジメチルスルホキシドを認識するであろう。
【００８６】
一般式Ｉの化合物は、通常の非毒性の医薬適合性の担体、補助剤及びビヒクルを含有する投与単位処方で、経口投与、局所投与、非経口投与、吸入もしくは噴霧による投与または直腸投与することができる。ピル、カプセル、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチ等の形態での経口投与が特に好ましい。非経口という用語には、ここで用いられる場合、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、くも膜下腔内注射等の注射または輸液技術が含まれる。加えて、一般式Ｉの化合物及び医薬適合性の担体を含む医薬処方が提供される。１種類以上の一般式Ｉの化合物が、１種類以上の非毒性の医薬適合性の担体及び／または希釈剤及び／または補助剤及び、所望であれば、他の活性成分と共に存在し得る。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口用途に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルの形態をとることができる。
【００８７】
経口用途を意図する組成物は、当該技術分野に公知の、医薬組成物を製造するためのあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に的確で口当たりのよい調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料及び保存剤からなる群より選択される１種類以上の作用物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の医薬適合性の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられる。錠剤はコートされていなくてもよく、または、消化管における崩壊と吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続的な作用を提供するため、公知技術によってコートされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。
【００８８】
経口用途の処方は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８９】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散もしくは湿潤剤として、天然ホスファチド、例えば、レクチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。水性懸濁液は１種類以上の保存剤、例えば、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の着色料、１種類以上の香味料、及び１種類以上の甘味料、例えば、スクロースもしくはサッカリンを含有することもできる。
【００９０】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。甘味料、例えば、上記のもの、及び香味料を添加して、口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって保存することができる。
【００９１】
水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、１種類以上の分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤は、既述のものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色料が存在していてもよい。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合液である。適切な乳化剤は天然ゴム、例えば、アカシアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール、無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。これらのエマルジョンは、甘味料及び香味料を含有することもできる。
【００９３】
シロップ及びエリキシルは、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に配合することができる。そのような処方は、抗乳化剤、保存剤並びに香味料及び着色料を含有することもできる。医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、公知技術に従い、上述されている適切な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。無菌注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のようであってもよい。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒のうちにあるのは、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的には、合成モノ−もしくはジグリセリドを含め、あらゆる無刺激性の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射用液の調製に用いることができる。
【００９４】
一般式Ｉの化合物は、例えば薬物の直腸投与用の、座剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００９５】
一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中で非経口投与することができる。薬物は、用いられるビヒクル及び使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解することができる。有利には、補助剤、例えば、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤をビヒクルに溶解することができる。
【００９６】
非ヒト動物に投与するため、請求項１による化合物または医薬適合性の塩を、賦形剤の有無に関わらず、動物飼料または飲料水に添加することができる。これらの動物飼料及び飲料水組成物を調製し、それにより動物が、食事中または１日の間に、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を摂取することが好都合であろう。式Ｉの化合物またはそれらの医薬適合性の塩を、飼料または飲料水に添加するためのプレミックスとして提供することも便利であろう。
【００９７】
一日当たり、体重ｋｇに対し約０．１ｍｇから約１４０ｍｇのオーダーの投与量レベルが、上記状態の治療において有用である（一日に患者当たり約０．５ｍｇから約７ｇ）。担体材料と組み合わせて単一投与形態とすることができる活性成分の量は、治療を受ける宿主及び投与様式に依存して変化する。投与単位形態は、一般には、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００９８】
投与頻度も、用いられる化合物及び治療する疾患に依存して変化し得る。しかし、大部分の障害の治療には、１日４回以下の投与計画が好ましい。不安、うつ病、または認知障害の治療には、１日１回または２回の投与計画が特に好ましい。睡眠障害の治療には、迅速に有効濃度に到達する１回用量が望ましい。
【００９９】
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排出速度、薬物の組合せ、及び治療中の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することが理解されるであろう
本発明の好ましい化合物は、これらに限定されるものではないが、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低血清タンパク質結合性並びに望ましいイン・ビトロ及びイン・ビボ半減期を含む薬理学的特性を有する。ＣＮＳ障害の治療に用いられる化合物については、血液脳関門の透過が一般に必要であり、これに対して、末梢障害の治療に用いられる化合物は、低脳レベルがしばしば好ましい。
【０１００】
これらの望ましい薬理学的特性を予測するのに、アッセイを用いることができる。バイオアビリティを予測するのに用いられるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送が含まれる。培養肝細胞に対する毒性を、化合物の毒性の予測に用いることができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、その化合物を静脈内投与した実験動物におけるその化合物の脳レベルから予測することができる。
【０１０１】
血清タンパク質結合性は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。そのようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる論評（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ｂ（１９９６）ｖｏｌｕｍｅ　６７７，ｐａｇｅｓ１−２７）に記載されている。
【０１０２】
化合物の半減期は、化合物の投与頻度に反比例する。化合物のイン・ビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ　ａｎｄ　Ｇｉｅｓｃｈｅｎ　（Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ　２６，ｐａｇｅｓ　１１２０−１１２７）によって記載されるように、ミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【０１０３】
化合物の調製
本発明における式Ｉの化合物の調製の一般的な説明を、スキームＩ及びスキームＩＩに示す：
スキームＩ
【化３４】
2004506038.tif 000018
ここで、Ａｒ環、Ｗ、Ｒａ、及びＲｂは上で式Ｉにおいて定義される通りであり、Ｚは（ＣＲａＲｂ）ｎであって、ｎは１、２、または３である。
【０１０４】
スキームＩにおいて、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、かつジオキサンは１，４−ジオキサンである。加熱は、ここで用いられる場合、高温、例えば、４０から２５０℃を意味する。当業者は、上記変換のうちの幾つかを達成するのに異なる溶媒または試薬を用いる必要があり得ることを認識するであろう。
【０１０５】
スキームＩＩ
【化３５】
2004506038.tif 000019
ここで、Ａｒ環、Ｗ、Ｒａ、及びＲｂは上で式Ｉにおいて定義される通りであり、Ｚは（ＣＲａＲｂ）ｎであって、ｎは１、２、または３である。
【０１０６】
スキームＩＩにおいて、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＣｌは濃（１２Ｍ）塩酸であり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、かつＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。加熱は、ここで用いられる場合、高温、例えば、４０から２５０℃を意味する。当業者は、上記変換のうちの幾つかを達成するのに異なる溶媒または試薬を用いる必要があり得ることを認識するであろう。
【０１０７】
本発明を以下の例によってさらに説明するが、本発明を、その範囲または精神において、これらの例に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、以下の例によって示されるように、出発物質を変化させ、かつさらなる工程を用いて本発明に包含される化合物を生成可能であることを認識するであろう。他に指定されない限り、すべての試薬及び溶媒は標準商業グレードのものであり、さらに精製することなく用いる。幾つかの場合には、上記変換の幾つかを達成するのに、反応性である官能性の保護が必要となり得る。一般には、そのような保護基の必要性は、そのような基を結合及び除去するのに必要な条件と同様、有機合成の技術分野における熟練者には明らかである。
【０１０８】
（実施例）
（実施例１）
（Ｒ）−１−［［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジンの調製
【化３６】
2004506038.tif 000020
（１）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の２，３−インドリンジオン（５ｇ、０．０３モル）、３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（５ｇ、０．０３モル）及び水酸化カリウム（３ｇ、０．０５モル）の混合物を１０５℃で４８時間加熱する。次に、その反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。その残滓をＥｔＯＡｃで処理し、水で抽出する。水層のｐＨを１ＮのＨＣｌで５〜６に調整し、生じる固体を真空濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物（４５０ｍｇ）を黄色固体として得る。
【０１０９】
（２）２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリニル］カルボニル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン
１ｍｌのＤＭＦ中の２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−キノリンカルボン酸（１００ｍｇ）、ＢＯＰ（２２０ｍｇ）及び（Ｒ）−（−）−ピロリジンメタノール（０．１ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌する。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を食塩水及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮して泡を得る。この泡を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより、塩化メチレン中の１０％メタノールを展開溶媒として用いて精製する。所望の生成物を遊離塩基として得る。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ　１．７７−１．８７（３Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２２（１Ｈ、ｍ）、３．１８−３．２６（２Ｈ、ｍ）、３．８３−３．９５（２Ｈ、ｍ）、４．５２−４．５６（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．７３−７．７８（２Ｈ、ｍ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｍ）、８．０３−８．１０（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｄ）。塩酸塩は、ＥｔＯＡｃ中のこの遊離塩基をエーテル中の塩化水素の溶液で処理し、生じる固体を濾過によって集めることにより調製した。
【０１１０】
ＬＣ−ＭＳデータ：ＨＰＬＣ：１．９３分（ＨＰＬＣ法：Ｚｏｒｂａｘ　ＸＤＢ−Ｃ１８カラム、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ粒径、０から１００％Ｂの勾配に３分、１００％Ｂで０．５分保持。溶媒Ａ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＯＨ−０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＭｅＯＨ−５％Ｈ２Ｏ−０．０５％ＴＦＡ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ　３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
（実施例２−２０）
実施例１に類似する方法により以下の化合物を調製する。これらの化合物は、以下に示される一般構造を有する：
【化３７】
2004506038.tif 000021
ここで、Ｒ１及びＷは以下の表１において定義される。ＬＣ−ＭＳデータはＨＰＬＣ保持時間及び［Ｍ＋Ｈ］＋として得られる。表１に示されるＨＰＬＣ保持時間は実施例１に示される方法によって得た。
【０１１２】
【表１】
2004506038.tif 000022
2004506038.tif 000023
2004506038.tif 000024
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2004506038.tif 000027
（実施例３３−６９）
以下の化合物を実施例１に類似する方法によって調製した。これらの化合物は以下に示される一般構造を有する：
【化３８】
2004506038.tif 000028
ここで、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ３０及びＷは、下記表２に定義される。ＬＣ−ＭＳデータはＨＰＬＣ保持時間及び［Ｍ＋Ｈ］＋として得られる。表１に示されるＨＰＬＣ保持時間は、実施例１に示される方法によって得た。
【０１１３】
【表２】
2004506038.tif 000029
2004506038.tif 000030
2004506038.tif 000031
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2004506038.tif 000035
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2004506038.tif 000037
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2004506038.tif 000048
2004506038.tif 000049
（実施例１４４）
本発明の放射標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物を、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆体を用いてそれらの合成を行うことにより、放射標識プローブとして調製する。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは、１４Ｃ）、水素（好ましくは、３Ｈ）、イオウ（好ましくは、３５Ｓ）、またはヨウ素（好ましくは、１２５Ｉ）のうちの少なくとも１つのものから選択される。このような放射標識プローブは、放射標識化合物の外注合成を専門とする放射性同位体供給者によって好適に合成される。そのような供給者には、Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，　Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｉｓｏｔｏｐｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．　Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ；ＳＲＩ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍｅｎｌｏ　Ｐａｒｋ，ＣＡ；Ｗｉｚａｒｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔ　Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ：ＣｈｅｍＳｙｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，　Ｌｅｘｅｎａ，ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；及びＭｏｒａｖｅｋ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ．，Ｂｒｅａ，ＣＡが含まれる。
【０１１４】
トリチウム標識プローブ化合物は、トリチウム化酢酸中における白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中における酸触媒交換、またはトリチウムガスを用いる不均一触媒交換により、触媒的にも好適に調製される。トリチウム標識プローブ化合物は、適切であるならば、ナトリウムボロトリタイド還元によって調製することもできる。このような調製は、本発明の化合物を基質として用いて、前記のパラグラフに列挙される供給者のいずれかによる外注放射標識としても好適に行われる。
【０１１５】
（実施例１４５）
受容体オートラジオグラフィー
前記の実施例に記載される通りに調製される本発明の放射標識化合物を用いて、ＫｕｈａｒによってＣｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋのセクション８．１．１から８．１．９に記載される通りに、受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）をイン・ビトロで行う。
【０１１６】
（実施例１４６）
結合アッセイ
このアッセイは、ＧＡＢＡＡ結合親和性の標準アッセイである。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する本発明の化合物の高親和性及び高選択性を、Ｔｈｏｍａｓ　ａｎｄ　Ｔａｌｌｍａｎ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１９８１；１５６：９８３８−９８４２，及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８３；３：４３３−４４０）に記載されている結合アッセイを用いて確認する。
【０１１７】
ラット皮質組織を切開し、２５容量（ｗ／ｖ）のバッファＡ（０．０５ＭトリスＨＣｌバッファ、４℃でｐＨ７．４）中でホモジナイズする。その組織ホモジネートを冷所（４℃）において２０，０００×ｇで２０分間遠心する。上清をデカントし、ペレットを同容量のバッファ中で再ホモジネートして２０，０００×ｇで再度遠心する。この遠心工程の上清をデカントし、ペレットを−２０℃で一晩保存する。次に、ペレットを解凍し、２５容量のバッファＡ（元の重量／容量）に再懸濁させ、２０，０００×ｇで遠心して上清をデカントする。この洗浄工程をもう一度繰り返す。最後に、ペレットを５０容量のバッファＡに再懸濁させる。
【０１１８】
１００μｌの組織ホモジネート、１００μｌの放射性リガンド（０．５ｎＭ　３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−Ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ］、比活性８０Ｃｉ／ミリモル）、及び試験化合物または対照（下記参照）を含むインキュベートをバッファＡで総用量５００μｌとする。４℃で３０分間インキュベーションを行った後、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦＢフィルターを通して迅速に濾過して、遊離及び結合リガンドを分離する。フィルターを新鮮なバッファＡで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンターでカウントする。３Ｈ　Ｒｏ１５−１７８８を１０μＭ　Ｄｉａｚｅｐａｍ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）で置き換えることによって非特異的結合（対照）を決定する。データを３回集めて平均を取り、各々の化合物について総特異的結合の阻害パーセント（総特異的結合＝合計−非特異的）を算出した。
【０１１９】
阻害パーセントを決定するための上記方法により、曲線当たりに得られる１０−１２Ｍから１０−５Ｍの化合物濃度範囲にわたる１１までの点を用いて競合結合曲線を得る。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式に従ってＫｉ値を算出する。このアッセイを用いて試験するとき、好ましい式Ｉの化合物は１μＭ未満のＫｉ値を示し、より好ましい本発明の化合物は５００ｎＭ未満のＫｉ値を有し、特に好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値を有する。
【０１２０】
（実施例１４７）
電気生理学
本発明の化合物がＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位でアゴニストとして作用するのか、アンタゴニストとして作用するのか、または逆アゴニストとして作用するのかを決定するのに以下のアッセイを用いる。
【０１２１】
アッセイは、Ｗｈｉｔｅ及びＧｕｒｌｅｙ　（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ　６：　１３１３−１３１６，１９９５）並びにＷｈｉｔｅ，Ｇｕｒｌｅｙ，Ｈａｒｔｎｅｔｔ，Ｓｔｉｒｌｉｎｇ，及びＧｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｃｈａｎｎｅｌｓ　３：１−５，１９９５）に記載されているものに修正を加えて行う。２電極電位固定技術を用いて−７０ｍＶの膜保持電位で電気生理学的記録を行う。アフリカツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ　Ｌａｅｖｉｓ）卵母細胞を酵素的に単離し、α、β及びγサブユニットについてそれぞれ４：１：４の比で混合した非ポリアデニル化ｃＲＮＡと共に注入する。Ｗｈｉｔｅらの刊行物に記載されているα、β及びγサブユニットの９つの組合せのうち、好ましい組合せはα１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２である。好ましくは、各々の組合せにおけるすべてのサブユニットｃＲＮＡがヒトクローンであるか、またはすべてがラットクローンである。これらのクローン化サブユニットの各々の配列はＧＥＮＢＡＮＫから利用可能であり、例えば、ヒトα１、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｘ１４７６６、ヒトα２、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ａ２８１００；ヒトα３、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ａ２８１０２；ヒトα５、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ａ２８１０４；ヒトβ２、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｍ８２９１９；ヒトβ３、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｚ２０１３６；ヒトβ２、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｘ１５３７６；ラットα１、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｌ０８４９０、ラットα２、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｌ０８４９１；ラットα３、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｌ０８４９２；ラットα５、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｌ０８４９４；ラットβ２、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｘ１５４６７；ラットβ３、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｘ１５４６８；及びラットγ２、ＧＥＮＢＡＮＫ受付番号Ｌ０８４９７。各々のサブユニットの組合せに対して、各構成サブユニットに十分なメッセージを注入し、１μＭのＧＡＢＡを適用したときに＞１０ｎＡの電流振幅を得る。
【０１２２】
化合物を、最大誘起可能ＧＡＢＡ電流の＜１０％を誘起するＧＡＢＡ濃度（例えば、１μＭ−９μＭ）に対して評価する。濃度／効果の関係を評価するため、各卵母細胞を、濃度が増加する化合物に暴露させる。化合物の効力を電流振幅のパーセント変化：１００＊（（Ｉｃ／Ｉ）−１）（ここで、Ｉｃは試験化合物の存在下で観察されるＧＡＢＡ誘起電流振幅であり、Ｉは試験化合物の不在下で観察されるＧＡＢＡ誘起電流振幅である）として算出する。
【０１２３】
濃度／効果曲線の完成に続いて、ベンゾジアゼピン部位に対する化合物の特異性を決定する。事前に適用した化合物を除去するのに十分なだけ卵母細胞を洗浄した後、その卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭ　ＲＯ１５−１７８８に暴露し、次いでＧＡＢＡ＋１μＭ　ＲＯ１５−１７８８＋試験化合物に暴露させる。化合物の添加によるパーセント変化を上述のように算出する。ＲＯ１５−１７８８の存在下において観察されるあらゆるパーセント変化を、１μＭ　ＲＯ１５−１７８８の不在下において観察される電流振幅のパーセント変化から差し引く。これらの正味の値を、標準法による平均効力及びＥＣ５０の算出に用いる。平均効力及びＥＣ５０を評価するため、細胞全体にわたって濃度／効果データを平均化し、論理式に当てはめる。
【０１２４】
本発明並びにその製造様式及びプロセス並びにその使用を、当業者がそれらを製造し、かつ用いることができるようにするのに十分に、明瞭に、簡潔に、かつ正確に説明した。前記は本発明の好ましい実施形態を述べるものであって、請求の範囲に記載される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、変形が行われうることは理解されるべきである。発明とみなされる主題を特に指摘し、かつ明瞭に主張するため、以下の請求の範囲で本明細書を締めくくる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506038.tif 000178
2004506038.tif 000179
【国際調査報告】
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2004506038.tif 000181
2004506038.tif 000182
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