(57)【要約】ある種のキノリニルおよびナフチリジニルケトン類を含むある種のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類が、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬として記載されている。その化合物は、適宜に他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと併用して、化合物もしくは製薬上許容される塩として、あるいは医薬組成物成分として、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療ならびにＡＩＤＳ治療もしくはＡＩＤＳ発症遅延において有用である。ＡＩＤＳの治療もしくは発症遅延方法ならびにＨＩＶ感染の予防もしくは治療方法も記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2004513134.tif 000099
［式中、
Ａは
（１）フェニル、
（２）炭素環に縮合して縮合炭素環系を形成しているフェニル；または
（３）窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子と残りの炭素原子を有する複素環であって、少なくとも１個の環原子が炭素であるもの
であり；
Ａは、環炭素によって環外カルボニルに連結されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって置換されており；
ＸはＮまたはＣ−Ｑ１であり；
ＹはＮまたはＣ−Ｑ２であり、ただしＸとＹが両方ともＮであることはなく；
Ｚ１はＮまたはＣ−Ｑ３であり；
Ｚ２はＮまたはＣ−Ｑ４であり；
Ｚ３はＮまたはＣＨであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルキニル、
（２０）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２１）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
【化２】
2004513134.tif 000100
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル、
（２９）−Ｒｋで置換されたＣ１−６フルオロアルキル、
（３０）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３１）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３２）−Ｏ−Ｒｋ、
（３３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（３９）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（４０）−１個または２個のＲｋ基で置換されたＮ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（４１）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（４２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、または
（４３）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２０）−Ｃ２−５アルケニル、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２４）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２９）−Ｒｋ、
（３０）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３１）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されているＣ１−６フルオロアルキル、
（３２）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３３）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（４１）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（Ｒｋ）、
（４２）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）、
（４４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４５）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒｋ、または
（４８）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＮＯ２、
（５）−ＯＨ、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルケニル、
（２０）−Ｃ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、または
（２４）オキソ
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６フルオロアルキルであり；
各Ｒｂは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ２−３アルケニル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒｋ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、または
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−６アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−アリールであって、アリールは、場合により、
独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒｋは独立に炭素環または複素環であり；前記炭素環または複素環は、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており；その各置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）オキソ、
（ｊ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｋ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｎ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｑ）アリール、
（ｒ）アリールオキシ−、
（ｓ）−アリールで置換されたＣ１−４アルキル、
（ｔ）単環式複素環、
（ｕ）−単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキル、
（ｖ）単環式複素環カルボニル−Ｃ０−６アルキル−、
（ｗ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−
から選択され；
（ｑ）アリール、（ｒ）アリールオキシおよび（ｓ）−アリールで置換されたＣ１−４アルキルにおける前記アリール基は、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（ｔ）単環式複素環、（ｕ）−単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキル、（ｖ）単環式複素環−カルボニル−Ｃ０−６アルキル−および（ｗ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基は、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、オキソおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各ｎは独立に、０、１または２の整数であり；
ただし、
（ｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＱ２であり、Ｑ２がハロまたは−Ｃ１−６アルキルあるいは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つを除いて全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のものは、−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のもののうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＱ３であり、Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。］
【請求項２】
ＸがＮであり；
ＹがＣ−Ｑ２であり；
Ｚ１がＣ−Ｑ３であり；
Ｚ２がＣ−Ｑ４であり；
Ｚ３がＣＨであり；
Ｑ２が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルキニル、
（２０）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２１）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
【化３】
2004513134.tif 000101
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル、
（２９）−Ｒｋで置換されたＣ１−６フルオロアルキル、
（３０）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３１）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３２）−Ｏ−Ｒｋ、
（３３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（３９）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（４０）−１個または２個のＲｋ基で置換されたＮ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（４１）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（４２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋまたは
（４３）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ
であり；
Ｑ３およびＱ４がそれぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｒｋまたは
（１９）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル
であり；
ただし、Ａがフェニルであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１およびＺ２がいずれもＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではない請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｑ３およびＱ４がいずれも−Ｈであり；
ただし、Ａがフェニルであり、ＹがＣ−ＯＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではない請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
下記式（ＩＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2004513134.tif 000102
［式中、
Ａは
（１）フェニル、
（２）下記の群：
【化５】
2004513134.tif 000103
から選択される縮合炭素環系または
（３）１〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を有し、少なくとも１個の環原子が炭素である５員もしくは６員の飽和または不飽和単環式複素環
であり；
Ａは、環炭素によって環外カルボニルに結合しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって置換されており；
ＸはＮまたはＣ−Ｑ１であり；
ＹはＮまたはＣ−Ｑ２であり；ただしＸおよびＹが両方ともＮであることはなく；
Ｚ１はＮまたはＣ−Ｑ３であり；
Ｑ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｑ２は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｃ２−３アルキニル、
（１９）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２０）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２５）−Ｒｋ、
（２６）−Ｒｋで置換されたＣ１−４アルキル、
（２７）−Ｒｋで置換されたＣ１−４フルオロアルキル、
（２８）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（２９）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３０）−Ｏ−Ｒｋ、
（３１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３３）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（３４）−１個または２個のＲｋ基で置換されたＮ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（３５）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲｋ、
（３６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３７）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｓまたは
（３８）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｑ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａまたは
（９）−Ｒｋで置換されたＣ１−４アルキル
であり；
Ｑ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）２または
（１０）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されたＣ１−４アルキル、
（２９）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されたＣ１−４フルオロアルキル、
（３０）−Ｏ−Ｒｋ、
（３１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３３）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲｋまたは
（３７）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＯＨ、
（５）Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａまたは
（１３）−Ｏ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｂは独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４アルキルであって−Ｎ（Ｒａ）２で置換されたもの、または　（４）−Ｃ１−４アルキル−フェニルであって；そのフェニルは、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｋは独立に
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、そのアリールが未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか、独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
（２）未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−７シクロアルキル；
（３）−フェニル環と縮合したＣ３−７シクロアルキルであって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
（４）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、そのヘテロ芳香族環が未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で窒素もしくは炭素上にて置換されているもの；
（５）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；あるいは
（６）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているものであり；
Ｒｔはナフチルまたは１〜４個の窒素原子を有する５員もしくは６員の単環式複素環であり；その単環式複素環が飽和または不飽和であり、そのナフチルまたは単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
ｎは０、１または２に等しい整数であり；
ただし、
（ｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｑ４が−Ｈである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＱ２であり、Ｑ２がハロまたは−Ｃ１−６アルキルあるいは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｚ１はＣＨであり、Ｑ４は−Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つを除いて全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のものは、−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｑ４が−Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のもののうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｑ４が−Ｈである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＱ３であり、Ｑ４が−Ｈである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。］
【請求項５】
下記式ＩＩＩの化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2004513134.tif 000104
［式中、
Ｇは、Ｎまたは場合によりＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１個で置換されているＣＨであり；
ただし、
（ｉ）ＧがＮではなく、Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｈの場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個は−Ｈではなく；
（ｉｉ）ＧがＮではなく、Ｑ１がＨであり、Ｑ２がハロもしくは−Ｃ１−６アルキルまたは場合によりハロもしくは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロもしくは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｑ３＝Ｑ４＝Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つを除く全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの他のものは−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）ＧがＮではなく、Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの他のものの少なくとも１個が−Ｈではなく；
（ｉｖ）ＧがＮではなく、Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ４＝Ｈである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。］
【請求項６】
下記式（Ｖ）の化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2004513134.tif 000105
［式中、
ＧはＮであるか、または場合によりＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つで置換されているＣＨであり；
ただし、ＧがＮではなく、Ｑ２がＯＨであり、Ｑ３＝Ｑ４＝Ｈである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは−Ｈではない。］
【請求項７】
Ｒ１が
（１）−Ｒｋ、
（２）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３）−Ｏ−Ｒｋまたは
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
Ｒ２が
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＨ２ＯＲａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｒｋ、
（１８）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（１９）−Ｏ−Ｒｋまたは
（２０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
各Ｒｃが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｋが独立に
（１）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル：
（２）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって；そのヘテロ芳香族環が未置換であるか、独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１個もしくは２個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換されているもの：
（４）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環であって；その複素環が未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
（ｑ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｒ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｔ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｕ）−Ｒｔ、
（ｖ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｗ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているもの
であり；
Ｒｔがピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され；そのうちの一つが未置換であるか独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている
請求項５または６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−５−メチルキノリン−７−イル）メタノン；
１−［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジル−５−イミダゾール−１−イルメチルフェニル）−１−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
１−（４−ベンジル−ピリジン−２−イル）−１−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−［３−ベンジル−５−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジル−５−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−［３−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛３−ベンジル−５−［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］ベンジル｝−１−メチルピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−［３−ベンジル−５−（テトラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−［３−ベンジル−５−（テトラゾール−２−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジル−５−ピラゾール−１−イルメチルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
３−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
１−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝ホルムアミド；
Ｎ−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝−Ｎメチルホルムアミド；
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−（３−ピラゾール−１−イルメチル−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル）メタノン；
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−［３−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル］メタノン；
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−［３−（ピリジン−２−オン−１−イルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル］メタノン；
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−［３−（ピペリジン−２−オン−１−イルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル］メタノン；
７−［１−（４−ベンジルピリジン−２−イル）メタノイル］−８−ヒドロキシ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン
からなる群から選択される化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を組み合わせることで製造される製造品を含む医薬組成物。
【請求項１１】
処置を必要とする患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、あるいはＡＩＤＳの治療もしくは発症遅延の方法において、その患者に対して、治療上有効量の下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有することを特徴とする方法。
【化８】
2004513134.tif 000106
［式中、
Ａは
（１）フェニル、
（２）炭素環に縮合して縮合炭素環系を形成しているフェニル；または
（３）窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子と残りの炭素原子を有する複素環であって、少なくとも１個の環原子が炭素であるもの
であり；
Ａは、環炭素によって環外カルボニルに連結されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって置換されており；
ＸはＮまたはＣ−Ｑ１であり；
Ｚ１はＮまたはＣ−Ｑ３であり；
Ｚ２はＮまたはＣ−Ｑ４であり；
Ｚ３はＮまたはＣＨであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルキニル、
（２０）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２１）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
【化９】
2004513134.tif 000107
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル、
（２９）−Ｒｋで置換されたＣ１−６フルオロアルキル、
（３０）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３１）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３２）−Ｏ−Ｒｋ、
（３３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（３９）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（４０）−１個または２個のＲｋ基で置換されたＮ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（４１）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（４２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、または
（４３）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２０）−Ｃ２−５アルケニル、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２４）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２９）−Ｒｋ、
（３０）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３１）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されているＣ１−６フルオロアルキル、
（３２）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３３）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（４１）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（Ｒｋ）、
（４２）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）、
（４４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４５）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒｋ、または
（４８）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＮＯ２、
（５）−ＯＨ、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルケニル、
（２０）−Ｃ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、または
（２４）オキソ
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６フルオロアルキルであり；
各Ｒｂは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ２−３アルケニル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒｋ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、または
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−６アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−アリールであって、アリールは、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒｋは独立に炭素環または複素環であり；前記炭素環および複素環は、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており；その各置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）オキソ、
（ｊ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｋ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｎ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｑ）アリール、
（ｒ）アリールオキシ−、
（ｓ）−アリールで置換されたＣ１−４アルキル、
（ｔ）単環式複素環、
（ｕ）−単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキル、
（ｖ）単環式複素環カルボニル−Ｃ０−６アルキル−、
（ｗ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−
から選択され；
（ｑ）アリール、（ｒ）アリールオキシおよび（ｓ）−アリールで置換されたＣ１−４アルキルにおける前記アリール基は、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（ｔ）単環式複素環、（ｕ）−単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキル、
（ｖ）単環式複素環−カルボニル−Ｃ０−６アルキル−および（ｗ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基は、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、オキソおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各ｎは独立に、０、１または２の整数である。］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、アザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類およびそれの製薬上許容される塩、それらの合成、ならびにそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害薬としての使用に関する。本発明の化合物には、１−アリール−１−（ポリ）アザナフチレニルメタノン類および１−複素環−１−（ポリ）アザナフチレニルメタノン類などがある。好適な（ポリ）アザナフタレニル基には、キノリニル、ナフチリジニルおよびキノキザリニルなどがある。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶによる感染の予防または治療ならびにＡＩＤＳの治療に有用である。
【０００２】
本願全体を通じて、本発明が関係する最新技術についてより詳細に説明するために、各種の刊行物を参照している。それら参考文献の開示内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０００３】
（背景技術）
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こるねじれ形（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ）切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
【０００４】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にｐｏｌ遺伝子が存在することがわかる［Ｒａｔｎｅｒ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３１３， ２７７ （１９８５）］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Ｔｏｈ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ． ４， １２６７ （１９８５）； Ｐｏｗｅｒ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２３１， １５６７ （１９８６）； Ｐｅａｒｌ， Ｌ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３２９， ３５１ （１９８７）］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
【０００５】
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのｉｎ ｖｉｔｒｏでの組換えインテグラーゼによって触媒作用を受ける鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
【０００６】
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
【０００７】
マツムラは（Ｍａｔｓｕｍｕｒａ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９３５， ５７： １２４−１２８）、７−ｏ−カルボン酸−ベンゾイル−８−ヒドロキシキノリンおよびそれのメチルエステルを開示している。
【０００８】
ブランコら（Ｂｌａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９６６， ３３ ３６１−３６６）は、５，８−ジヒドロキシ−７−ベンゾイル−１，６−ナフチリジンの互変異体を開示している。
【０００９】
シャーマら（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｎａｔｓｃｈ． Ｃｈｅｍｉｅ １９８５， １１６： ３５３−３５６）は、７−ベンゾイル−８−ヒドロキシキノリンを開示している。
【００１０】
米国特許第３１１３１３５号には、抗菌活性を有するある種の７−ベンゾイル−８−ヒドロキシキノリン類および７−ベンゾイル−８−ヒドロキシキナルジンが開示されている。
【００１１】
米国特許第５７９８３６５号には、特にＨＩＶに対して抗ウィルス活性を示すある種の４−アルキレン置換−３，４−ジヒドロキノリン誘導体が開示されている。
【００１２】
米国特許第５３２４８３９号および同５４７８９３８号には、アンギオテンシンＩＩ受容体について拮抗特性を有するベンジルで置換された含窒素二環式誘導体が開示されている。
【００１３】
米国特許第５６０２１４６号には、抗ウィルス活性を有する４−イミノキノリン類が開示されている。
【００１４】
ＷＯ９７／３７９７７には、ＡＩＤＳなどのレトロウィルス感染を治療する上で有用なある種の４−カルボニルおよび４−カルボン酸キノリン誘導体ならびにそれらの互変異体が開示されている。
【００１５】
（発明の開示）
本発明は、新規なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物、製薬上許容される塩または水和物（適切な場合）、医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの治療において有用である。より詳細には本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。
【００１６】
【化１０】
2004513134.tif 000002
式中、
Ａは
（１）フェニル、
（２）炭素環に縮合して縮合炭素環系を形成しているフェニル；または
（３）窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子と残りの炭素原子を有する複素環であって、少なくとも１個の環原子が炭素であるもの
であり；
Ａは、環炭素によって環外カルボニルに連結されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって置換されており；
ＸはＮまたはＣ−Ｑ１であり；
ＹはＮまたはＣ−Ｑ２であり、ただしＸとＹが両方ともＮであることはなく；　Ｚ１はＮまたはＣ−Ｑ３であり；
Ｚ２はＮまたはＣ−Ｑ４であり；
Ｚ３はＮまたはＣＨであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルキニル、
（２０）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２１）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
【００１７】
【化１１】
2004513134.tif 000003
２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル、
（２９）−Ｒｋで置換されたＣ１−６フルオロアルキル、
（３０）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３１）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３２）−Ｏ−Ｒｋ、
（３３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（３９）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（４０）−１個または２個のＲｋ基で置換されたＮ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル、
（４１）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（４２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、または
（４３）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２０）−Ｃ２−５アルケニル、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２４）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２９）−Ｒｋ、
（３０）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３１）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されているＣ１−６フルオロアルキル、
（３２）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３３）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（４１）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（Ｒｋ）、
（４２）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）、
（４４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４５）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒｋ、または
（４８）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＮＯ２、
（５）−ＯＨ、
（６）Ｃ１−６アルキル、
（７）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルケニル、
（２０）−Ｃ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、または
（２４）オキソ
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６フルオロアルキルであり；
各Ｒｂは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ２−３アルケニル、
（６）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒｋ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、または
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｎ（Ｒａ）２で置換された−Ｃ１−６アルキル、または
（４）−Ｃ１−４アルキル−アリールであって、アリールは、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
各Ｒｋは独立に炭素環または複素環であり；前記炭素環または複素環は、未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており；その各置換基は独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＯＨ、
（ｉ）オキソ、
（ｊ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｋ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｌ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｍ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｎ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｐ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｑ）アリール、
（ｒ）アリールオキシ−、
（ｓ）−アリールで置換されたＣ１−４アルキル、
（ｔ）単環式複素環、
（ｕ）−単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキル、
（ｖ）単環式複素環カルボニル−Ｃ０−６アルキル−、
（ｗ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−
から選択され；
（ｑ）アリール、（ｒ）アリールオキシおよび（ｓ）−アリールで置換されたＣ１−４アルキルにおける前記アリール基は、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｒａ）２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキルおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
（ｔ）単環式複素環、（ｕ）−単環式複素環で置換されたＣ１−４アルキル、（ｖ）単環式複素環−カルボニル−Ｃ０−６アルキル−および（ｗ）Ｎ−単環式複素環−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−における前記単環式複素環基は、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、オキソおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各ｎは独立に、０、１または２の整数であり；
ただし、
（ｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＱ２であり、Ｑ２がハロまたは−Ｃ１−６アルキルあるいは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つを除いて全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のものは、−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のもののうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＱ３であり、Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。
【００１８】
本発明はまた、上記の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法をも含むものである。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法も含む。
【００１９】
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに説明されるか、あるいは後述の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【００２０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、上記式（Ｉ）のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類を含む。その化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
【００２１】
本発明の第１の実施形態は、
各Ｒｋが独立に、
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、そのアリールが未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか、独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
（２）未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−７シクロアルキル；
（３）−フェニル環と縮合したＣ３−７シクロアルキルであって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
（４）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、そのヘテロ芳香族環が未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で窒素もしくは炭素上にて置換されているもの；
（５）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；あるいは
（６）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているものであり；
Ｒｔがナフチルまたは１〜４個の窒素原子を有する５員もしくは６員の単環式複素環であり；その単環式複素環が飽和または不飽和であり、そのナフチルまたは単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
他の変数は全て上記で最初に定義の通りであり；
ただし、
（ｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＱ２であり、Ｑ２がハロまたは−Ｃ１−６アルキルあるいは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つを除いて全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のものは、−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のもののうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＱ３であり、Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｈではない、式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明の第２の実施形態は、
各Ｒｋが独立に、
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、そのアリールが未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか、独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；
（２）未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル；
（３）−フェニル環と縮合したＣ３−６シクロアルキルであって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；
（４）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、そのヘテロ芳香族環が未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で窒素もしくは炭素上にて置換されているもの；
（５）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているもの；あるいは
（６）インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される８〜１０員のヘテロ二環式環であって、その二環式環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているものであり；
Ｒｔがナフチルまたはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択される５員もしくは６員の単環式複素環であり；そのナフチルまたは単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
他の変数は全て上記で最初に定義の通りであり；
ただし、
（ｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＱ２であり、Ｑ２がハロまたは−Ｃ１−６アルキルあるいは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つを除いて全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のものは、−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のもののうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＱ３であり、Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｈではない、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２３】
本発明の第３の実施形態は、
Ａが
（１）フェニル、
（２）炭素環に縮合して縮合炭素環系を形成しているフェニルまたは
（３）
（ｉ）１〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも１個の環原子が炭素である４〜７員の飽和または不飽和単環式複素環；
（ｉｉ）７〜１１員の縮合二環式複素環であって、いずれかの環が飽和または不飽和であり、その縮合二環式複素環が１〜５個の窒素原子、０〜３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも２個の環原子が炭素であるもの；あるいは
（ｉｉｉ）１１〜１５員の縮合三環式複素環であって、いずれかの環が飽和または不飽和であり、その縮合三環式複素環が１〜６個の窒素原子、０〜３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも３個の環原子が炭素であるもの
である複素環
であり；
他の変数は全て上記で最初に定義の通りであり；
ただし、
（ｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＱ２であり、Ｑ２がハロまたは−Ｃ１−６アルキルあるいは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つを除いて全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のものは、−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のもののうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＱ３であり、Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｈではない、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２４】
本発明の第４の実施形態は、
Ａが
（１）フェニル、
（２）炭素環に縮合して縮合炭素環系を形成しているフェニルまたは
（３）
（ｉ）１〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも１個の環原子が炭素である５員または６員の飽和または不飽和単環式複素環；
（ｉｉ）８〜１１員の縮合二環式複素環であって、いずれかの環が飽和または不飽和であり、その縮合二環式複素環が１〜５個の窒素原子、０〜３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも２個の環原子が炭素であるもの；あるいは
（ｉｉｉ）１２〜１４員の縮合三環式複素環であって、いずれかの環が飽和または不飽和であり、その縮合三環式複素環が１〜６個の窒素原子、０〜３個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、少なくとも３個の環原子が炭素であるもの
である複素環
であり；
他の変数は全て上記で最初に定義の通りであり；
ただし、
（ｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＱ２であり、Ｑ２がハロまたは−Ｃ１−６アルキルあるいは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つを除いて全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のものは、−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のもののうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＱ３であり、Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｈではない、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２５】
本発明の第５の実施形態は、
Ａが
（１）フェニル、
（２）下記の群：
【００２６】
【化１２】
2004513134.tif 000004
から選択される縮合炭素環系、
（３）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびチアジアジナニルからなる群から選択される５員もしくは６員の飽和または不飽和単環式複素環
であり；
他の変数は全て上記で最初に定義の通りであり；
ただし、
（ｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＱ２であり、Ｑ２がハロまたは−Ｃ１−６アルキルあるいは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つを除いて全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のものは、−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のもののうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１＝Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＱ３であり、Ｚ２＝Ｚ３＝ＣＨである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｈではない、式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２７】
本発明の第６の実施形態は、
ＸがＮであり；
ＹがＣ−Ｑ２であり；
Ｚ１がＣ−Ｑ３であり；
Ｚ２がＣ−Ｑ４であり；
Ｚ３がＣＨであり；
Ｑ２が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｃ２−５アルキニル、
（２０）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２１）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２ＯＲａ、
【００２８】
【化１３】
2004513134.tif 000005
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル、
（２９）−Ｒｋで置換されたＣ１−６フルオロアルキル、
（３０）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３１）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３２）−Ｏ−Ｒｋ、
（３３）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３４）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（３９）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（４０）−１個または２個のＲｋ基で置換されたＮ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（４１）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（４２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋまたは
（４３）−Ｃ２−５アルキニル−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒａ
であり；
Ｑ３およびＱ４がそれぞれ、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｒｋまたは
（１９）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル
であり；
他の変数は全て上記で最初に定義の通りであり；
ただし、Ａがフェニルであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１およびＺ２がいずれもＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではない式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００２９】
本発明の第１の群は、
Ｑ４が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−Ｃ０−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−ＳＲａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａまたは
（１６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ
であり；
他の全ての変数は第６の実施形態で定義の通りであり；
ただし、Ａがフェニルであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１およびＺ２がいずれもＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではない式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３０】
本発明の第２の群は、Ｑ３およびＱ４がいずれも−Ｈであり；
他の全ての変数は第６の実施形態で定義の通りであり；
ただし、Ａがフェニルであり、ＹがＣ−ＯＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではない式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３１】
本発明の第７の実施形態は、
Ｒ１が
（１）−Ｒｋ、
（２）−Ｒｋで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）−Ｒｋで置換されたＣ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（５）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（６）−Ｏ−Ｒｋ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（９）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ２が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＣＮ、
（１０）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｃ０−６アルキル−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１７）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１８）−ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（２０）−Ｃ２−５アルケニル、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２４）−Ｏ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（２７）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２９）−Ｒｋ、
（３０）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３１）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されたＣ１−６フルオロアルキル、
（３２）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（３３）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲｋ、
（３９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４０）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＳＲｋ、
（４１）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（Ｒｋ）、
（４２）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４３）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）、
（４４）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（４５）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（４６）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４７）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒｋまたは
（４８）−Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
他の変数はいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３２】
本発明の第８の実施形態は、
Ｒ１が
（１）−Ｒｋ、
（２）−Ｒｋで置換されたＣ１−４アルキル、
（３）−Ｒｋで置換されたＣ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（５）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（６）−Ｏ−Ｒｋ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（９）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ２が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｃ０−４アルキル−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２１）−Ｒｋ、
（２２）−Ｒｋで置換されたＣ１−４アルキル、
（２３）−Ｒｋで置換されたＣ１−４フルオロアルキル、
（２４）−Ｏ−Ｒｋ、
（２５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（２６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（２７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（２８）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲｋ、
（２９）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲｋ、
（３１）−Ｃ１−４アルキル（ＯＲｂ）（Ｒｋ）、
（３２）−Ｃ１−４アルキル（ＯＲｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（３３）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）、
（３４）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ）、
（３５）−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３６）−Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３７）−Ｃ０−４アルキルＣ（Ｏ）−Ｒｋまたは
（３８）−Ｃ０−４アルキルＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
各Ｒａが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｂが独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｒｋまたは
（５）−（ＣＨ２）１−４−Ｒｋ
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３３】
本発明の第９の実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３４】
【化１４】
2004513134.tif 000006
式中、
Ａは
（１）フェニル、
（２）下記の群：
【００３５】
【化１５】
2004513134.tif 000007
から選択される縮合炭素環系または
（３）１〜４個の窒素原子、０〜２個の酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子および残りの炭素原子を有し、少なくとも１個の環原子が炭素である５員もしくは６員の飽和または不飽和単環式複素環
であり；
Ａは、環炭素によって環外カルボニルに結合しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４によって置換されており；
ＸはＮまたはＣ−Ｑ１であり；
ＹはＮまたはＣ−Ｑ２であり；ただしＸおよびＹが両方ともＮであることはなく；
Ｚ１はＮまたはＣ−Ｑ３であり；
Ｑ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｑ２は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｃ２−３アルキニル、
（１９）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、
（２０）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２５）−Ｒｋ、
（２６）−Ｒｋで置換されたＣ１−４アルキル、
（２７）−Ｒｋで置換されたＣ１−４フルオロアルキル、
（２８）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒｋ、
（２９）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒｋ、
（３０）−Ｏ−Ｒｋ、
（３１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３３）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（３４）−１個または２個のＲｋ基で置換されたＮ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（３５）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲｋ、
（３６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３７）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｓまたは
（３８）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｑ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａまたは
（９）−Ｒｋで置換されたＣ１−４アルキル
であり；
Ｑ４は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）２または
（１０）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（６）−ＯＨ、
（７）ハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｏ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されたＣ１−４アルキル置換、
（２９）−１個もしくは２個のＲｋ基で置換されたＣ１−４フルオロアルキル、
（３０）−Ｏ−Ｒｋ、
（３１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３３）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲｋ、
（３５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（３６）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲｋまたは
（３７）−Ｃ０−４アルキル−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＯＨ、
（５）Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（９）−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＲａ、
（１１）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＳＲａ、
（１２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａまたは
（１３）−Ｏ−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｂは独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）−Ｒｋ、
（５）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋまたは
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ１−４アルキルであって−Ｎ（Ｒａ）２で置換されたもの、または　（４）−Ｃ１−４アルキル−フェニルであって；そのフェニルは、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｋは独立に
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、そのアリールが未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか、独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
（２）未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−７シクロアルキル；
（３）−フェニル環と縮合したＣ３−７シクロアルキルであって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているもの；
（４）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、そのヘテロ芳香族環が未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜５個の置換基で窒素もしくは炭素上にて置換されているもの；
（５）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；あるいは
（６）独立に酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員のヘテロ二環式環であって、そのヘテロ二環式環が飽和もしくは不飽和であって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１〜５個の置換基で置換されているものであり；
Ｒｔはナフチルまたは１〜４個の窒素原子を有する５員もしくは６員の単環式複素環であり；その単環式複素環が飽和または不飽和であり、そのナフチルまたは単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
ｎは０、１または２に等しい整数であり；
ただし、
（ｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｑ４が−Ｈである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＱ２であり、Ｑ２がハロまたは−Ｃ１−６アルキルあるいは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｚ１はＣＨであり、Ｑ４は−Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つを除いて全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のものは、−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｑ４が−Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の他のもののうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−ＯＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｑ４が−Ｈである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｖ）Ａがフェニルであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＱ３であり、Ｑ４が−Ｈである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。
【００３６】
本発明の第１０の実施形態は、
ＸがＮであり；
ＹがＣ−Ｑ２であり；
Ｚ１がＣ−Ｑ３であり；
Ｑ２が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（４）−ＯＨ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（７）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−（ＣＨ２）１−３ＯＲａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−（ＣＨ２）０−２ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−ＳＯ２Ｒａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４ＳＲａ、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲａ、
（２１）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）２、
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２３）−Ｒｋ、
（２４）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（２５）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｒｋ、
（２６）−Ｏ−Ｒｋ、
（２７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（２８）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（２９）−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４Ｈであって、１個または２個のＲｋ基で置換されているもの、
（２９）−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲｋ、
（３０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３１）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＲａまたは
（３２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｑ３が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｑ４が−Ｈであり；
Ｒ１が
（１）−Ｒｋ、
（２）−Ｒｋで置換された（ＣＨ２）１−４Ｈ、
（３）−Ｏ−Ｒｋ、
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（７）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＲｋ、
（８）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（９）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−ＳＲｋまたは
（１０）−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）
であり；
Ｒ２が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（６）−ＯＨ、
（７）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（８）−ＣＮ、
（９）−（ＣＨ２）１−３ＯＲａ、
（１０）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１１）−（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−（ＣＨ２）０−２Ｒａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−（ＣＨ２）０−２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１６）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−ＳＯ２Ｒａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ、
（１９）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＲａ、
（２０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＳＲａ、
（２１）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｏ−（ＣＨ２）２−４Ｎ（Ｒａ）２、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４ＳＲａ、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲａ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）２、
（２６）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２７）−Ｒｋ、
（２８）−Ｒｋで置換された（ＣＨ２）１−４Ｈ、
（２９）−Ｏ−Ｒｋ、
（３０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３１）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（３２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３３）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＯＲｋ、
（３４）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３５）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４ＳＲｋまたは
（３６）−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｋ）
であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＯＨ、
（５）Ｃ１−４アルキル、
（６）−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは
（８）−Ｏ（ＣＨ２）０−２ＣＦ３
であり；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｂは独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｒｋまたは
（５）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
各Ｒｃは独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）２または
（４）−（ＣＨ２）１−４−フェニルであって；そのフェニルが、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｋが独立に
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、そのアリールが未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか、独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；
（２）未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル；
（３）−フェニル環と縮合したＣ３−６シクロアルキルであって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；
（４）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、そのヘテロ芳香族環が未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で窒素もしくは炭素上にて置換されているもの；
（５）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているもの；あるいは
（６）インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される８〜１０員のヘテロ二環式環であって、その二環式環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているものであり；
Ｒｔがナフチルまたはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択される５員もしくは６員の単環式複素環であり；そのナフチルまたは単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている　式ＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３７】
本発明の第１１の実施形態は、下記式ＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００３８】
【化１６】
2004513134.tif 000008
式中、
Ｇは、Ｎまたは場合によりＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１個で置換されているＣＨであり；
他の変数はいずれも最初に定義の通りであり；
ただし、
（ｉ）ＧがＮではなく、Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｈの場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１個は−Ｈではなく；
（ｉｉ）ＧがＮではなく、Ｑ１がＨであり、Ｑ２がハロもしくは−Ｃ１−６アルキルまたは場合によりハロもしくは−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロもしくは−Ｃ１−６アルキルで置換されているベンジルであり、Ｑ３＝Ｑ４＝Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つを除く全てが独立に−Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの他のものは−Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルではなく；
（ｉｉｉ）ＧがＮではなく、Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ３＝Ｑ４＝Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つが−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの他のものの少なくとも１個が−Ｈではなく；
（ｉｖ）ＧがＮではなく、Ｑ１＝Ｑ２＝Ｑ４＝Ｈである場合、（ｖ−ａ）Ｑ３が未置換もしくは置換ベンジルではないか、あるいは（ｖ−ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つが−Ｈではない。
【００３９】
本発明の第１２の実施形態は、
Ｑ１およびＱ４がそれぞれ−Ｈであり；
Ｑ２が
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）−ＯＨ、
（６）メトキシ、
（７）エトキシ、
（８）−ＯＣＦ３、
（９）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＨ２ＯＨ、
（１２）−ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３ＳＲａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３ＯＲａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２１）−Ｒｋ、
（２２）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（２３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｒｋ、
（２４）−Ｏ−Ｒｋ、
（２５）−Ｓ−Ｒｋ、
（２６）−ＳＯ２−Ｒｋ、
（２７）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（２８）−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（２９）−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲｋ、
（３０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３１）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＲａまたは
（３２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｑ３が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＨ２ＯＲａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｒｋ、
（１８）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（１９）−Ｏ−Ｒｋまたは
（２０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
Ｒ３が−Ｈであり；
各Ｒａが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｃが独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）２または
（４）−（ＣＨ２）１−４−フェニルであって、そのフェニルが、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｋが独立に
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、そのアリールが未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか、独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；
（２）未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル；
（３）−フェニル環と縮合したＣ３−６シクロアルキルであって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；
（４）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、そのヘテロ芳香族環が未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で窒素もしくは炭素上にて置換されているもの；
（５）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているもの；あるいは
（６）インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される８〜１０員のヘテロ二環式環であって、その二環式環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているものであり；
Ｒｔがナフチルまたはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択される５員もしくは６員の単環式複素環であり；そのナフチルまたは単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
ただし
（ｉ）ＧがＮではなく、Ｑ２がＨであり、Ｑ３がＨである場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つは−Ｈではなく；
（ｉｉ）ＧがＮではなく、Ｑ２がハロもしくはメチルもしくはエチルまたは場合によりハロもしくは−Ｃ１−４アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロもしくは−Ｃ１−４アルキルで置換されているベンジルであり、Ｑ３がＨである場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つは−Ｈ、ハロ、メチルおよびエチルではなく；
（ｉｉｉ）ＧがＮではなく、Ｑ２がＨであり、Ｑ３がＨであり、Ｒ１およびＲ２のうちの一方が−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１およびＲ２のうちの他方は−Ｈではない
式（ＩＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４０】
本発明の第３の群は、
Ｒ１が
（１）−Ｒｋ、
（２）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３）−Ｏ−Ｒｋまたは
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
Ｒ２が
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＨ２ＯＲａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｒｋ、
（１８）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（１９）−Ｏ−Ｒｋまたは
（２０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
各Ｒｃが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｋが独立に
（１）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル：
（２）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって；そのヘテロ芳香族環が未置換であるか、独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１個もしくは２個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換されているもの：
（４）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環であって；その複素環が未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
（ｑ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｒ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｔ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｕ）−Ｒｔ、
（ｖ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｗ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているもの
であり；
Ｒｔがピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され；そのうちの一つが未置換であるか独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
他の変数はいずれも、第１２の実施形態で定義の通りである
式ＩＩＩの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４１】
本発明の第４の群は、下記式ＩＶの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４２】
【化１７】
2004513134.tif 000009
式中、
ＧはＮまたはＣＨであり；
他の変数はいずれも第１２の実施形態で定義の通りであり；
ただし
（ｉ）ＧがＮではなく、Ｑ２がＨであり、Ｑ３がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つが−Ｈではなく；
（ｉｉ）ＧがＮではなく、Ｑ２がハロもしくはメチルもしくはエチルまたは場合によりハロもしくは−Ｃ１−４アルキルで置換されているフェニルまたは場合によりハロもしくは−Ｃ１−４アルキルで置換されているベンジルであり、Ｑ３がＨである場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つが−Ｈ、ハロ、メチルおよびエチルではなく；
（ｉｉｉ）ＧがＮではなく、Ｑ２がＨであり、Ｑ３がＨであり、Ｒ１およびＲ２の一方が−ＣＯ２Ｒａである場合、Ｒ１およびＲ２の他方は−Ｈではない。
【００４３】
本発明の第１３の実施形態は、下記式Ｖの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４４】
【化１８】
2004513134.tif 000010
式中、
ＧはＮであるか、または場合によりＲ１、Ｒ２およびＲ３のうちの一つで置換されているＣＨであり；
他の変数はいずれも最初に定義の通りであり；
ただし、ＧがＮではなく、Ｑ２がＯＨであり、Ｑ３＝Ｑ４＝Ｈである場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一つは−Ｈではない。
【００４５】
本発明の第１４の実施形態は、
Ｑ２が
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）−ＯＨ、
（６）メトキシ、
（７）エトキシ、
（８）−ＯＣＦ３、
（９）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＨ２ＯＨ、
（１２）−ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１３）−ＳＲａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＲａ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３ＳＲａ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３ＯＲａ、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（２１）−Ｒｋ、
（２２）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（２３）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２Ｒｋ、
（２４）−Ｏ−Ｒｋ、
（２５）−Ｓ−Ｒｋ、
（２６）−ＳＯ２−Ｒｋ、
（２７）−Ｎ（Ｒｃ）−Ｒｋ、
（２８）−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（２９）−Ｎ（Ｒｃ）−（ＣＨ２）１−４ＯＲｋ、
（３０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３１）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＲａまたは
（３２）−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳＯ２Ｒａ
であり；
Ｑ３が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｑ４が−Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＨ２ＯＲａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｒｋ、
（１８）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（１９）−Ｏ−Ｒｋまたは
（２０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
Ｒ３が−Ｈであり；
各Ｒａが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｃが独立に
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−４Ｎ（Ｒａ）２または
（４）−（ＣＨ２）１−４−フェニルであって、そのフェニルが、場合により、独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｋが独立に
（１）フェニルおよびナフチルから選択されるアリールであって、そのアリールが未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか、独立に
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；
（２）未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル；
（３）−フェニル環と縮合したＣ３−６シクロアルキルであって、未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＯＨ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているもの；
（４）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、そのヘテロ芳香族環が未置換であるか独立に
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ１−４フルオロアルキルおよび
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で窒素もしくは炭素上にて置換されているもの；
（５）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環であって、その複素環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｒ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｔ）−Ｒｔ、
（ｕ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｖ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているもの；あるいは
（６）インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルから選択される８〜１０員のヘテロ二環式環であって、その二環式環が未置換であるか独立に、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏおよび
（ｈ）−ＯＨ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているものであり；
Ｒｔがナフチルまたはピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択される５員もしくは６員の単環式複素環であり；そのナフチルまたは単環式複素環が未置換であるか独立にハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
ただし、ＧがＮではなく、Ｑ２がＯＨであり、Ｑ３がＨである場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つが−Ｈではない
式（Ｖ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４６】
本発明の第５の群は、
Ｒ１が
（１）−Ｒｋ、
（２）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（３）−Ｏ−Ｒｋまたは
（４）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
Ｒ２が
（１）−Ｈ、
（２）メチル、
（３）エチル、
（４）ＣＦ３、
（５）メトキシ、
（６）エトキシ、
（７）−ＯＣＦ３、
（８）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロ、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＨ２ＯＲａ、
（１１）−ＣＯ２Ｒａ、
（１２）−ＳＲａ、
（１３）−Ｎ（Ｒａ）２、
（１４）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（１５）−ＳＯ２Ｒａ、
（１６）−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、
（１７）−Ｒｋ、
（１８）−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ、
（１９）−Ｏ−Ｒｋまたは
（２０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−４Ｒｋ
であり；
各Ｒｃが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒｋが独立に
（１）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−ＣＨ３、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｑ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニル：
（２）未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｈ）フェニルおよび
（ｊ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニルおよびピリダジニルから選択される５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって；そのヘテロ芳香族環が未置換であるか、独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＯＨ、
（ｊ）未置換であるか独立に
（ｉ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｉｉ）メチル、
（ｉｉｉ）−ＣＦ３および
（ｉｖ）−ＯＨ
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルオキシ、
（ｋ）−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｌ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−Ｒｔ、
（ｎ）オキソ、
（ｏ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２および
（ｐ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される１個もしくは２個の置換基で窒素もしくは炭素上で置換されているもの：
（４）ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびピラゾリジニルから選択される５員もしくは６員の飽和複素環であって；その複素環が未置換であるか独立に
（ａ）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（ｂ）メチル、
（ｃ）−ＣＦ３、
（ｄ）メトキシ、
（ｅ）−ＯＣＦ３、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）＝Ｏ、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）ベンジル、
（ｊ）フェニルエチル、
（ｋ）−ＯＨ、
（ｌ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｍ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、
（ｐ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、
（ｑ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｒ）Ｎ（Ｒａ）２、
（ｓ）（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｒａ）２、
（ｔ）−（ＣＨ２）０−３Ｃ（＝Ｏ）Ｒｔ、
（ｕ）−Ｒｔ、
（ｖ）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｔおよび
（ｗ）−（ＣＨ２）１−３Ｒｔ
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されているもの
であり；
Ｒｔがピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピラジジニルから選択され；そのうちの一つが未置換であるか独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、オキソ、メチルおよびメトキシから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
他の変数はいずれも、第１４の実施形態で定義の通りである
式Ｖの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４７】
本発明の１小群は、下記式（ＶＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００４８】
【化１９】
2004513134.tif 000011
式中、
ＧはＮまたはＣＨであり；
他の変数はいずれも第５の群で定義の通りである。
【００４９】
本発明の化合物の例には、
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−５−メチルキノリン−７−イル）メタノン；
１−［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジル−５−イミダゾール−１−イルメチルフェニル）−１−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
１−（４−ベンジル−ピリジン−２−イル）−１−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−［３−ベンジル−５−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジル−５−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−［３−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−｛３−ベンジル−５−［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］ベンジル｝−１−メチルピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
１−［３−ベンジル−５−（テトラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−［３−ベンジル−５−（テトラゾール−２−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
１−（３−ベンジル−５−ピラゾール−１−イルメチルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン；
３−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
１−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝ピロリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝ホルムアミド；
Ｎ−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝−Ｎメチルホルムアミド；
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−（３−ピラゾール−１−イルメチル−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル）メタノン；
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−［３−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル］メタノン；
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−［３−（ピリジン−２−オン−１−イルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル］メタノン；
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−［３−（ピペリジン−２−オン−１−イルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル］メタノン；
７−［１−（４−ベンジルピリジン−２−イル）メタノイル］−８−ヒドロキシ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
からなる群から選択される化合物およびそれらの製薬上許容される塩などがある。
【００５０】
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
【００５１】
（ａ）式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【００５２】
（ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【００５３】
（ｃ）処置を必要とする患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法であって、その患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
【００５４】
（ｄ）処置を必要とする患者におけるＨＩＶ感染の予防または治療方法であって、その患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
【００５５】
（ｅ）前記式（Ｉ）の化合物を、治療上有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス剤との併用で投与する（ｄ）の方法。
【００５６】
（ｆ）処置を必要とする患者におけるＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法であって、その患者に対して治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
【００５７】
（ｇ）前記化合物を、治療上有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス剤との併用で投与する（ｆ）の方法。
【００５８】
（ｈ）処置を必要とする患者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法であって、その患者に対して治療上有効量の（ａ）または（ｂ）の組成物を投与する段階を有する方法。
【００５９】
（ｉ）処置を必要とする患者におけるＨＩＶ感染の予防または治療方法であって、その患者に対してを投与する段階治療上有効量の（ａ）または（ｂ）の組成物を投与する段階を有する方法。
【００６０】
（ｊ）処置を必要とする患者におけるＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延方法であって、その患者に対して治療上有効量の（ａ）または（ｂ）の組成物を投与する段階を有する方法。
【００６１】
本発明のさらに別の実施形態には、下記のものなどがある。
【００６２】
（ｋ）有効量の式（Ｉ）の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる（例：混合）ことで製造される製造物を含む医薬組成物。
【００６３】
（ｌ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、あるいはＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延に有用な組み合わせであって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびに治療上有効量のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である組み合わせ。
【００６４】
（ｍ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤である（ｌ）の組み合わせ。
【００６５】
本発明の別の実施形態には、使用される化合物が、上記の化合物の実施形態、群、小群または態様のいずれかの化合物である上記の（ａ）〜（ｊ）に記載の医薬組成物および方法ならびに（ｋ）〜（ｍ）に記載の組成物および組み合わせなどがある。これらの実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形で用いても良い。
【００６６】
理解すべき点として、（ａ）〜（ｍ）で前述した組成物、方法および組み合わせで用いられる式（Ｉ）の化合物の範囲は、式Ｉにおける変数の定義によってのみ限定されるものであって、Ａがフェニルであり、Ｘ、ＹおよびＺ１〜Ｚ３がある一定のものである場合のＡでの置換を制限する前記但し書きのいずれによっても限定されるものではない。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００６８】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で用いられる「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味する。
【００６９】
「Ｃ２−５アルケニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を意味し、全てのペンテニル異性体ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）を含む。「Ｃ２−３アルケニル」などの類似の用語は同様の意味を有する。
【００７０】
「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−３アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
【００７１】
「Ｃ３−７シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」）という用語は、計３〜７個の炭素原子を有し得るアルカンの環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）。「Ｃ３−６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環を指す。「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」などの用語は同様の意味を有する。
【００７２】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【００７３】
「チオ」（あるいは「チオキソ」とも称される）という用語は、２価硫黄、すなわち＝Ｓを意味する。
【００７４】
「Ｃ１−６フルオロアルキル」（別の表現として、「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」または「フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル」と称される場合がある）という用語は、１以上のフッ素置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルの代表例には、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロイソプロピル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルおよびペルフルオロヘキシルなどがある。
【００７５】
本明細書で使用される場合の「炭素環」（および「炭素環式」もしくは「炭素環系」などのそれの別表現）という用語は、広くＣ３〜Ｃ８の単環式で飽和または不飽和の環あるいはＣ７〜Ｃ１２の二環式環系を指し、それらの環は独立であるか縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を生じるあらゆる炭素原子で結合していることができる。
【００７６】
縮合二環式炭素環は、炭素環の１小群である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているＣ７〜Ｃ１０の二環式環系を指す。縮合二環式炭素環の１小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している縮合二環式炭素環である。この小群の代表例には、以下のものなどがある。
【００７７】
【化２０】
2004513134.tif 000012
【００７８】
本明細書で使用される場合、「縮合炭素環系」という用語は、フェニル環に縮合した上記で定義の炭素環を指す。代表例には以下のものなどがある。
【００７９】
【化２１】
2004513134.tif 000013
【００８０】
「アリール」という用語は、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、多環系における個々の炭素環は縮合していても良く、あるいは単結合を介して互いに結合していても良い。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
「複素環」（および「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現）という用語は広く、４〜８員の単環式環、７〜１２員の二環式環系または１１〜１６員の三環式環系であって、いずれの環も飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子が場合により４級化されているものを指す。複素環は、結合の結果として安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、ヘテロ原子または炭素原子を問わず、安定な化学構造が得られるのであれば、環中のいずれの原子に結合していても良いことは明らかである。複素環の代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キノキザゾリニル、イソチアゾリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾアゾリル、フリル（またはフラニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロプラニル、チエニル（別名チオフェニル）、ベンゾチオフェニル、オキサジアゾリルおよびベンゾ−１，３−ジオキサシクロペンチル（別名１，３−ベンゾジオキソリル）などがある。複素環の代表例には、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロジオキソチエニル、チアジアジナニル、ジオキソチアジアジナニル、チアジナニル、ジオキソチアジナニル、ジオキソチアゾリジニルおよびイソジオキソチアゾリジニルなどもある。複素環の代表例には、インドリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニルおよびイソクロマニルという二環式化合物もある。二環式化合物の別の代表例には、フタラジニル、プリニル、１，６−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ベンゾアゼピニル、ジヒドロベンアゼピニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎａｚｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾジアゼピニル、ジヒドロベンゾジアゼピニルおよびテトラヒドロベンゾジアゼピニルなどがある。複素環の代表例には、フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルという三環式化合物などもある。
【００８２】
複素環の代表例には、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル（例：１，２−チアジナニル、別名テトラヒドロ−１，２−チアジニル）、チアゼパニル（例：１，４−チアゼパニル、別名ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピニル）、アゼパニル（別名ヘキサヒドロアゼピニル）、チアジアゼパニル（例：１，２，５−チアジアゼパニル）、ジチアゼパニル（例：１，５，２，−ジチアゼパニル）、ジアゼパニル（例：１，４−ジアゼパニル）およびチアジアジナニル（例：１，２，６−チアジアジナニル）という飽和単環式化合物もある。
【００８３】
場合により置換されている代表的な不飽和複素環は下記式のものである。
【００８４】
【化２２】
2004513134.tif 000014
式中、ｐは０〜４の整数であり、Ｒａは上記で定義の通りであり、各環炭素は場合により、そして独立に−Ｃ１−４アルキル置換で置換されている。
【００８５】
複素環の代表例には、ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル（例：３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル）、ヘキサヒドロプリニル（例：２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−プリニル）、ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルという二環式化合物もある。
【００８６】
縮合環複素環は、上記で定義の複素環の小群を形成する。例えば、「縮合二環式複素環」という用語は、２個の隣接する原子が両方の環によって共有されている前段落で定義のヘテロ原子含有二環式環系を指す。縮合二環式複素環の１小群は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む縮合二環式複素環であって、１個の環がベンゼン環であり、他方が飽和または不飽和のヘテロ原子含有環であるものである。その小群の代表例には、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
【化２３】
2004513134.tif 000015
【００８８】
「単環式複素環」（および「単環式複素環系」または「複素単環」などのそれの別表現）という用語は、飽和または不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子が場合により酸化されており、その窒素ヘテロ原子が場合により４級化されている４〜８員の単環式環を指す。その複素環は、結合の結果、安定な構造が形成されるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。単環式複素環の代表例は上記で開示してある。
【００８９】
ヘテロ芳香族は、上記で定義の複素環の別の小群を形成している。すなわち、「ヘテロ芳香族」（別名「ヘテロアリール」）という用語は、環系（単環式または多環式を問わず）が芳香族環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香族環」という用語は、芳香族複素環である上記で定義の単環式複素環を指す。ヘテロ芳香族の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【００９０】
別段で明瞭に記載されていない限り、「不飽和」環は部分不飽和または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジンおよびベンゼンを指す。
【００９１】
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害に有用な医薬組成物であって、有効量の本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む組成物を含む。ＨＩＶ感染の治療あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有用な医薬組成物も本発明に包含され、ＨＩＶインテグラーゼの阻害方法、ＨＩＶ感染の治療方法またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療方法も包含される。さらに本発明は、治療上有効量の本発明の化合物を、
（１）ＨＩＶ感染の治療もしくは予防に、またはＡＩＤＳ治療に有用な抗ウィルス薬（本明細書においては、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬とも称する）、
（２）抗感染薬および
（３）免疫調節剤
から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療薬と組み合わせて含有する医薬組成物に関するものでもある。
【００９２】
本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延で使用される本発明の化合物を含む。本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延用の医薬としての、上記の本発明の化合物の使用を含む。本発明はさらに、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用される、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延用の医薬としての上記の本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物の使用であって、その医薬が有効量のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬化合物および有効量の１以上の治療薬を含むものである使用をも包含する。
【００９３】
本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延用の医薬の製造における、上記の本発明の化合物の使用を含む。
【００９４】
本発明はさらに、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳまたはＡＲＣ発症の予防、治療または遅延用の医薬であって、有効量のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬化合物および有効量の１以上の治療薬を含む医薬の製造における、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と組み合わせた上記の本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物の使用も包含する。
【００９５】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載している場合を除き、立体異性体の混合物あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。
【００９６】
当業者には明らかなように、本発明のある種の化合物（例：５，８−ジヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イルメタノン化合物および４，８−ジヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イルメタノン化合物）は互変異体として存在することができる。
【００９７】
【化２４】
2004513134.tif 000016
【００９８】
本発明に関して理解すべき点として、式Ｔ１の化合物についての本明細書での言及は、化合物Ｔ１自体、それの互変異体Ｔ１Ａ自体またはそれらの混合物について言及したことになる。同様に、式Ｔ２の化合物についての言及は、化合物Ｔ２自体、それの互変異体Ｔ２Ａ自体またはそれらの混合物について言及したことになる。
【００９９】
いずれかの変数（例：Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｋなど）がいずれかの構成部分または式Ｉまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
【０１００】
「置換」（例：「未置換であるか１〜５個の置換基で置換されているフェニル環．．．」の場合）という用語には、そのような単一および複数の置換が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。例えば、複数の置換基で置換された炭素環または複素環は、化学的に許容される程度まで、同一環原子上に複数の置換基を有することができる。例えば、飽和複素環における環硫黄原子は代表的には、１個のオキソ基（−Ｓ（＝Ｏ）−）または２個のオキソ基（−ＳＯ２−）で置換されていることができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防もしくは治療、ＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態の治療において有用である。ＡＩＤＳの治療あるいはＨＩＶ感染の予防または治療は、広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびに実際のまたは可能性のあるＨＩＶへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
【０１０２】
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
【０１０３】
本発明はさらに、ＨＩＶインテグラーゼ阻害に、さらにはＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療において有用な医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用も提供するものである。
【０１０４】
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチルブロマイド、臭化物、メチル硝酸塩、カルシウムエデト酸塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、２塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、パルミチン酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、乳酸塩、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩などの許容される全ての塩を含むものであり、それは溶解度もしくは加水分解特性を変えるための製剤として使用することができるか、あるいは徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用することができる。本発明の化合物の特定の官能性に応じて、本発明の化合物の製薬上許容される塩には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されるものなどがある。これらの塩は、遊離酸と好適な有機もしくは無機塩基とを反応させるなどの標準的な手順によって製造することができる。アミノなどの塩基性基が存在する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パモ酸塩などの酸性塩を製剤として用いることができる。
【０１０５】
さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、例えば酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステルなど、ならびに当業界で公知のエステルなどの製薬上許容されるエステルを用いて、徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤として使用する上での溶解度または加水分解特性を変えることができる。
【０１０６】
これらに関して本発明の化合物は、従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位製剤で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射もしくは注入法など）、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。
【０１０７】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）はそれぞれ、その化合物またはその化合物のプロドラッグを、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物またはそれのプロドラッグを１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物またはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
【０１０８】
このように本発明によれば、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療方法ならびにそれらの治療用の医薬組成物も提供される。その治療では、そのような治療を必要とする患者に対して、医薬用担体と治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を投与する。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
【０１１０】
「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤における他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
【０１１１】
本明細書で使用される「被験者」（別途に「患者」とも称される）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１１２】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療対象疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【０１１３】
これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の形とすることができる。
【０１１４】
懸濁液として経口投与する場合、これらの組成物は製薬業界で公知の方法に従って調製され、増量のための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、当業界で公知の甘味剤／香味剤を含有することができる。即時放出錠剤としてはこれら組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖および／または当業界で公知の他の賦形剤、結合剤、展着剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有することができる。
【０１１５】
経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与する場合、これら組成物は製薬業界において公知の方法に従って調製し、ベンジルアルコールその他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン類、および／または当業界で公知の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１１６】
注射用液剤または懸濁液は、マニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは等張性塩化ナトリウム溶液などの好適な無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、あるいは合成のモノもしくはジグリセリドおよびオレイン酸のような脂肪酸などの無菌で市販の固定油などの好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。
【０１１７】
坐剤の形で直腸投与する場合、これら組成物は、常温では固体であるが直腸腔では液化および／または溶解して薬剤を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール類の合成グリセリドエステル類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。
【０１１８】
本発明の化合物は、分割用量で０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲にて、ヒトに対して経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい用量範囲は、分割投与で経口投与して、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合、これら組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分１．０〜１０００ｍｇ、特には有効成分１．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０．０ｍｇ、１５．０ｍｇ、２０．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００．０ｍｇ、１５０．０ｍｇ、２００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇ、３００．０ｍｇ、４００．０ｍｇ、５００．０ｍｇ、６００．０ｍｇ、７５０．０ｍｇ、８００．０ｍｇ、９００．０ｍｇおよび１０００．０ｍｇを含む錠剤で提供する。しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【０１１９】
本発明はさらに、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ治療において有用な１以上の薬剤と前記のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物との併用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれであっても、以下の表に示したものなどの、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療において有用な有効量のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの併用で投与して、効果を挙げることができる。
【０１２０】
【表１】
2004513134.tif 000017
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【０１２１】
本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は上記の表中のリストに限定されるものではなく、原則的に、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。本発明の化合物と併用する場合、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集５４版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ， ２０００）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記表の直前に記載のものと同じである。
【０１２２】
好ましい組み合わせは、本発明の化合物とＨＩＶプロテアーゼの阻害薬および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害薬とを同時または順次に投与するというものである。適宜に組み合わせる第４の成分は、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩなどのＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド系阻害薬である。好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド・エタノレートであって、米国特許第５４１３９９９号に従って合成されるインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）の硫酸塩である。インジナビルは通常、１日３回、８００ｍｇの用量で投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害薬は、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）である。別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害薬は、１日３回６００〜１２００ｍｇの用量で投与されるサクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）である。さらに別の好ましいプロテアーゼ阻害薬は、好ましくは硫酸塩として投与されるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル））ペンタンアミドである化合物Ａである。化合物Ａは、米国特許第５６４６１４８号に記載の方法に従って製造することができる。好ましい非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害薬には、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）などがある。ＥＰＯ０４８４０７１には、ｄｄＣ、ｄｄＩおよびＡＺＴの製造についても記載されている。これらの組み合わせは、ＨＩＶ感染の広がりおよび程度を制限する上で、予想外の効果を有し得る。好ましい組み合わせには、本発明の化合物と、（１）インジナビルおよびエファビレンツならびに適宜にＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；（２）インジナビルおよび適宜にＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣのいずれか、特にインジナビルおよびＡＺＴおよび３ＴＣ；（３）スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）および３ＴＣおよび／またはジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）；（４）ジドブジンおよびラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）および１４１Ｗ９４および１５９２Ｕ８９；（５）ジドブジンおよびラミブジンとのものなどがある。
【０１２３】
別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とインジナビルおよび化合物Ａならびに適宜にエファビレンツ、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＩおよびｄｄＣのうちの１以上とのものである。この組み合わせの１実施形態では、インジナビルの化合物Ａに対する重量比は約１：１〜約１：２であり、使用されるインジナビルの量は約２００〜約１０００ｍｇの範囲である。インジナビルおよび化合物Ａは、１日１〜３回、同時またはいずれかの順序で順次にて投与することができる。
【０１２４】
そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、一緒または別個に投与することができる。さらに、１種類の薬剤の投与を、他の薬剤の投与の前、同時または後に行うことができる。
【０１２５】
本明細書、特に図式および実施例で使用される略称は以下の通りである。
【０１２６】
Ａｃ＝アセチル
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｂｕ＝ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＭＳ＝電気スプレー質量分析
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｒｔおよびＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１２７】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての変数は上記で定義の通りである。
【０１２８】
図式１には、８−ヒドロキシキノリン誘導体の一般的製造方法を示してあり、その図式においては７−ハロ−８−アルコキシキノリン１−１をアルキルリチウムで処理し、次にリチウム化１−１をカルボン酸誘導体１−２とカップリングさせて、本発明のケトン１−３を得ることができる。８−ヒドロキシ保護基の脱離（例：ＴＦＡでの処理による）によって、必要な８−ヒドロキシキノリンケトンを得た。７−ハロ−８−アルコキシキノリン１−１をアルデヒド１−４とカップリングさせ、次に脱保護を行ってアルコール１−５を得ることができ、それを次に酸化してケトン１−３を得ることができる。
【０１２９】
式１−１の原料キノリンは、ピアソンらの報告（Ｐｅａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６７， ３２： ２３５８−２３６０）に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。式１−２の原料のカルボン酸誘導体は、ブデシンスキーらの報告（Ｂｕｄｅｓｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ｍａｇｎ． Ｒｅｓｏｎ． Ｃｈｅｍ． １９８９， ２７： ５８５−５９１）に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【０１３０】
【化２５】
2004513134.tif 000023
【０１３１】
別の一般的手法を図式２に示してあり、その図式においては適切なアリールまたは複素環ハライド２−１をリチウム化し、８−アルコキシキノリン−７−カルボン酸誘導体２−２とカップリングさせて本発明のキノリニル化合物を得ることができる。式２−１の原料ハライドは、メチェルケートらの報告（Ｍｅｃｈｅｌｋｅｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ６４： ４８２１−４８２９）に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。式２−２の原料のアルコキシキノリンカルボン酸エステルは、ベルザーらの報告（Ｂｅｌｓｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６， ５２： ２９３７−２９４４）およびバレットらの報告（Ｂａｒｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９５， １１７： ９７６０−９７６１）に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【０１３２】
【化２６】
2004513134.tif 000024
【０１３３】
（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノンの一般的製造手法を図式３に示してあり、その図式においては、ブロモケトン３−２と３−アミノメチル−２−クロロピリジン３−３の付加物をＣＢｚクロライドまたはベンゼンスルホニルクロライドで処理することができる。得られた生成物３−４をアルコキシカルボニル化して化合物３−５を得て、次にナトリウムアルコキシドで処理して、ベンゼンスルホニル誘導体から直接に、そしてＣＢＺ脱離段階とそれに続く酸化段階を介してＣＢＺ誘導体から、適切に置換されたナフチリジン３−７を得ることができる。
【０１３４】
式３−３の３−アミノメチル−２−クロロピリジンは、リードらの報告（Ｒｅａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３２： １５９５）に記載の方法またはそれの通常の変法に従って、３−ヒドロキシメチル−２−クロロピリジンを介して製造することができる。次に、３−ヒドロキシメチル−２−クロロピリジンを、相当するクロロメチル誘導体およびアジドメチル誘導体を介して、相当するアミノメチル誘導体に変換することができる。
【０１３５】
【化２７】
2004513134.tif 000025
【０１３６】
８−ヒドロキシ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オンの一般的製造手法を、図式４に示してある。ブロモケトン３−２とピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン４−１のカップリング生成物４−２をナトリウムアルコキシドで処理して、位置異性体４−３および４−４の混合物を得ることができ、それらを従来の方法（例：ＨＰＬＣ）によって分離することができる。図式４に示したものに関係する化学は、ブランコらの報告（Ｍ． Ｂｌａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３３： ３６１−３６６）に記載されている。
【０１３７】
式４−１のピロロピリジンジオンは、米国特許第３８８７５５０号に記載の方法またはそれの通常の変法によって製造することができる。
【０１３８】
【化２８】
2004513134.tif 000026
【０１３９】
以上の図式に示した本発明の化合物の製造方法において、各種部分および置換基での官能基が、用いられる反応条件および／または用いられる試薬存在下では感受性または反応性である場合がある。そのような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収量を減らしたり、あるいはその生成物が形成されなくなる可能性すらある。従って、関係する分子上の感受性基もしくは保護基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｅｄ． Ｊ． Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ， １９７３）およびグリーンらの著作（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いる簡便な後段階で脱離させることができる。別法として、対象の反応段階の後に、分子に妨害基を導入することができる。例えば、化合物１−２における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１以上が図式１の化合物１−１と１−２とのカップリング反応を妨害し得る場合、その置換基をカップリング段階後に分子に導入して、１−３を得るようにすることができる。
【０１４０】
図式５には、カップリング後に好適な置換基をアザナフタレン核に導入して本発明の化合物を得るのに用いることができる手順を例示してあり、この図式においては、カップリング生成物５−１または５−２をハロゲン化することができ、次にハロゲン化生成物５−３を好適な求核剤で処理して、Ｎｕ−置換５−４を得ることができる。
【０１４１】
【化２９】
2004513134.tif 000027
【０１４２】
以下の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的としたものである。これらの実施例は、本発明の範囲および精神に対する限定と解釈すべきではない。
【０１４３】
実施例１
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン
【０１４４】
【化３０】
2004513134.tif 000028
【０１４５】
段階１：７−ブロモキノリン−８−オール（１ａ）
撹拌子を入れ、窒素導入管、滴下漏斗および隔壁を取り付けた火炎乾燥１００ｍＬ三頸丸底フラスコに、ｔ−ブチルアミン（７．２４ｍＬ、６８．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を加え、反応液を冷却して−７８℃とした。それに、注射器を用いて臭素（１．６９ｍＬ、３２．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を１０分間撹拌してから、８−ヒドロキシキノリン（５ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を滴下漏斗を用いて滴下した。混合物を１時間撹拌してから、昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ２水溶液、水およびブラインで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して、粗標題物質を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝２２４。
【０１４６】
段階２：７−ブロモ−８−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−キノリン（１ｂ）
撹拌子、隔壁および窒素導入管を取り付けた十分に乾燥させた２００ｍＬ丸底フラスコに、７−ブロモキノリン−８−オール（３．１ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．２３ｍＬ、４１．５１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン１００ｍＬを加えた。ＭＥＭクロライド（１．９０ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）をその混合物に滴下し、反応液を１８時間撹拌してから、追加のＭＥＭクロライド９５ｍＬ（８．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに１時間撹拌し、水５０ｍＬを加え、有機溶媒を減圧下に除去した。水系残留物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。その後のシリカゲルクロマトグラフィー（６：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって、７−ブロモ−８−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）キノリンを得た。
【０１４７】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（３Ｈ、ｓ）；３．６１（２Ｈ、ｔ、ｊ＝４．７Ｈｚ）；４．１８（２Ｈ、ｔ、ｊ＝４．７Ｈｚ）；５．７５（３Ｈ、ｓ）；７．４３（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝８．３，４Ｈｚ）；７．４６（１Ｈ、ｄ、ｊ＝９Ｈｚ）；７．６８（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．１４（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ）；８．９０（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ）。
【０１４８】
段階３：（３−ベンジルフェニル）｛８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］キノリン−７−イル｝メタノン（１ｃ）
撹拌子、滴下漏斗、窒素導入管および隔壁を取り付けた十分に乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコに、７−ブロモ−８−（２−メトキシエトキシメトキシ）−キノリン（．７６６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ　１０ｍＬを入れた。フラスコを冷却して−７８℃とし、それにｔ−ブチルリチウム（１．５Ｍペンタン溶液３．６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下した。反応液を１５分間撹拌し、次にＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−（３−ベンジル）ベンゼンカルボキシアミド（．６２６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、温度を−７４℃以下に維持しながら滴下漏斗を用いて滴下した。その混合物を５分間撹拌し、昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）によって、（３−ベンジルフェニル）｛８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］キノリン−７−イル｝メタノンを得た。
【０１４９】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．１７〜３．２５（５Ｈ、ｍ）；３．５１〜３．５９（２Ｈ、ｍ）；４．１３（２Ｈ、ｓ）；５．５５（２Ｈ、ｓ）；７．１５〜７．７５（１１Ｈ、ｍ）；７．８５（１Ｈ、ｓ）；８．１９（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ）；８．９７（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．６，４．２Ｈｚ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４２８。
【０１５０】
段階４：１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（１ｄ）
撹拌子、窒素導入管および滴下漏斗を取り付けた１０ｍＬ丸底フラスコに、（３−ベンジルフェニル）｛８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］キノリン−７−イル｝メタノン（．２ｇ、４６８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ　３ｍＬを加えた。トリフルオロ酢酸（１．０８１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を３日間撹拌してから、それをＮａＨＣＯ３飽和水溶液２０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。逆相ＨＰＬＣによる精製で、１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノンを得た。
【０１５１】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（１Ｈ、ｓ）；７．１８〜７．３４（６Ｈ、ｍ）；７．４３（２Ｈ、ｄ、ｊ＝４．８Ｈｚ）；７．５４（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４．１，１２．５Ｈｚ）；７．５７〜７．７０（３Ｈ、ｍ）；８．１１（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．３，８．３Ｈｚ）；８．９８（１Ｈ、ｄ、ｊ＝２．７Ｈｚ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝３４０。
【０１５２】
実施例２
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−イル）メタノン
【０１５３】
【化３１】
2004513134.tif 000029
【０１５４】
段階１：４−メチルキノリン−８−オール（２ａ）
撹拌子を入れ、冷却器および隔壁を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、７０％硫酸１０ｍＬ、ヨウ化ナトリウム（．２３ｇ、．２４ｍｍｏｌ）およびアニシジン（２．９６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物を加熱して１１０℃とし、それにシリンジポンプを用いて５時間かけてメチルビニルケトン（３．２ｍＬ、３８．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。さらに１時間加熱後、反応液を冷却し、１Ｍ　Ｎａ２ＣＯ３水溶液５０ｍＬに投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液を１２Ｍ　ＨＣｌで抽出した。酸性抽出液を６Ｍ　ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、シリカ層に通してメチルエーテルを得た。それをＨＢｒ５０ｍＬに溶かし、３０時間加熱還流し、その後反応液を冷却し、１０Ｎ　ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して、４−メチルキノリン−８−オールを得た。
【０１５５】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７０（３Ｈ、ｓ）；７．１８（１Ｈ、ｔ、ｊ＝４Ｈｚ）；７．２７（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．４７（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４Ｈｚ）；８．６３（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４．２Ｈｚ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝１６０。
【０１５６】
段階２：８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−カルボン酸（２ｂ）
撹拌子および窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、脱水メタノール５０ｍＬを入れた。それにナトリウム（．１６３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え、全ての金属が溶解するまで反応液を撹拌した。４−メチルキノリン−８−オール（．８３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。得られた白色固体を高圧反応容器に移し入れ、ＣＯ２を４０ｈＰａ（４０バール）まで充填し、１７０℃で３日間加熱した。冷却およびガスの排出後、得られた褐色残留物を水に溶かし、濾過し、１０％ＨＣｌで酸性とした。水を減圧下に除去し、ハイバック（ｈｉｖａｃ）下に十分に乾燥させた。残留物をＭｅＯＨでスラリーとし、濾過し、溶媒を除去して８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−カルボン酸を得た。
【０１５７】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０２（３Ｈ、ｓ）；７．７３（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、ｊ＝５．１Ｈｚ）；８．２７（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８．９Ｈｚ）；９．２８（１Ｈ、ｄ、ｊ＝５．３Ｈｚ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝２０４。
【０１５８】
段階３：８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−カルボン酸メチル（２ｃ）
８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−カルボン酸（．４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ　２５ｍＬに溶かし、冷却器および窒素導入管を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。塩化チオニル（．７１８ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を７日間還流させ、冷却し、１日当たり．７１８ｍＬの追加の塩化チオニルを最初の５日間に注意深く加えた。反応液を冷却し、ＨＣｌガスを飽和するまで注意深く吹き込み、最後の２日間において再度加熱還流した。最後に、反応液を冷却し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。抽出後、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去して８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−カルボン酸メチルを得た。
【０１５９】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（３Ｈ、ｓ）；４．０３（３Ｈ、ｓ）；７．３５（１Ｈ、ｓ）；７．４２（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．８９（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．８３（１Ｈ、ｓ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝２１８。
【０１６０】
段階４：８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルキノリン−７−カルボン酸メチル（２ｄ）
撹拌子、窒素導入管および隔壁を取り付けた１５ｍＬ丸底フラスコに、８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−カルボン酸メチル（．０８３ｇ、．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９９ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２　５ｍＬを加えた。それに、注射器を用いてＭＥＭクロライド（．０５２ｍＬ、．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、追加の同量のＭＥＭクロライド（．０５２ｍＬ、．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応をさらに１時間撹拌し、その後それを水に投入し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルキノリン−７−カルボン酸メチルを得た。
【０１６１】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６８（３Ｈ、ｓ）；３．３４（３Ｈ、ｓ）；３．５５（２Ｈ、ｔ、ｊ＝４．６Ｈｚ）；３．９６（３Ｈ、ｓ）；４．０５（２Ｈ、ｔ、ｊ＝４．６Ｈｚ）；５．６５（２Ｈ、ｓ）；７．２７（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４．２Ｈｚ）；７．７２（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．８５（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．７９（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４．２Ｈｚ）。
【０１６２】
段階５：１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−イル）メタノン（２ｅ）
撹拌子、窒素導入管および隔壁を取り付けた火炎乾燥１０ｍＬ丸底フラスコに、１−ベンジル−３−ブロモベンゼン（．０５４ｇ、．２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ　２ｍＬを加えた。その混合物を冷却して−７８℃とし、それにｔ−ブチルリチウム（１．５Ｍペンタン溶液０．２９ｍＬ、．４３ｍｍｏｌ）を注射器を用いてゆっくり加えた。反応液を昇温させて０℃とし、次に再度冷却して−７８℃とした。撹拌子、窒素導入管および隔壁を取り付けた別の１００ｍＬ丸底フラスコに、８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−４−メチルキノリン−７−カルボン酸メチル（．０６ｇ、．１９７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ　５０ｍＬを加えた。最初のフラスコの内容物を第２のフラスコに注射器を用いて滴下した。１時間撹拌後、追加の１／２当量の１−ベンジル−３−ブロモベンゼン（．０２７ｇ、．１１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルリチウム（１．５Ｍペンタン溶液０．１４ｍＬ、．２２ｍｍｏｌ）を上記と同様に反応させ、第２のフラスコに加えた。その混合物をさらに１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを加えることで反応停止し、ＴＨＦを減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。粗取得物を逆相クロマトグラフィー精製して、純度の低い（３−ベンジルフェニル）｛８−［（２−メトキシエトキシ）−メトキシ］−４−メチルキノリン−７−イル｝メタノン０．０２２ｇを得た。それを９５％ＭｅＯＨ　１０ｍＬに溶かし、濃ＨＣｌ　１滴を加えた。その混合物を１８時間撹拌し、その後追加の濃ＨＣｌ　１滴を加え、撹拌を３時間続けた。溶媒を除去し、残留物をエチルエーテルで磨砕して、黄色固体を得た。その取得物をギルソン・オートプレプ（Ｇｉｌｓｏｎ Ａｕｔｏｐｒｅｐ）に乗せ、得られた生成物をＥｔＯＡｃに溶かした。ＨＣｌガスをその溶液に短時間吹き込み、溶媒を減圧下に除去して、１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−４−メチルキノリン−７−イル）メタノンを塩酸塩として得た。
【０１６３】
遊離塩基１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（３Ｈ、ｓ）；４．０８（２Ｈ、ｓ）；７．２０〜７．２７（４Ｈ、ｍ）；７．３２（２Ｈ、ｔ、ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．４４〜７．５３（３Ｈ、ｍ）；７．５５〜７．６２（２Ｈ、ｍ）；７．６９（１Ｈ、ｓ）；７．８３（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８．９Ｈｚ）。
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝３５４。
【０１６４】
実施例３
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−５−メチルキノリン−７−イル）メタノン
【０１６５】
【化３２】
2004513134.tif 000030
【０１６６】
段階１：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−（３−ベンゾイル）ベンゼンカルボキサミド（３ａ）
撹拌子、冷却器および乾燥管を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、３−ベンゾイル安息香酸（１０．００ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２５ｍＬ、３４２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下に除去した。残留物をトルエンに溶かし、再度濃縮して、痕跡量の残留塩化チオニルを除去した。撹拌子、Ｎ２導入管および滴下漏斗を取り付けた三頸１リットル丸底フラスコに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．３６ｇ、５５．００ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１６０ｍＬ）を加えた。その溶液を氷浴で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１４．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。滴下漏斗に得られた酸塩化物のクロロホルム溶液（４０ｍＬ）を入れ、その溶液を十分に撹拌しているヒドロキシルアミン溶液に３０分間かけて滴下した。冷却浴を放置して昇温させ、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を希ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−（３−ベンゾイル）ベンゼンカルボキサミドを泡状物として得た。その取得物をそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（３Ｈ、ｓ）；３．５６（３Ｈ、ｓ）；７．５５（４Ｈ、ｍ）；７．７９（２Ｈ、ｄ、ｊ＝６Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ、ｄ、ｊ＝６Ｈｚ）；８．１０（１Ｈ、ｓ）。
【０１６７】
段階２：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−（３−ベンジル）ベンゼンカルボキサミド（３ｂ）
５００ｍＬパールのフラスコに、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−（３−ベンゾイル）ベンゼンカルボキサミド（１１．９０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、純粋ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．００ｇ）および７０％ＨＣｌＯ４（０．１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、パールの振盪機で約０．４８ＭＰａ（７０ｐｓｉ）にて２４時間水素化した。触媒をセライト層で濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物について、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲル４００ｇでのクロマトグラフィーを行って、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−（３−ベンジル）ベンゼンカルボキサミドを油状物として得た。
【０１６８】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３２（３Ｈ、ｓ）；３．５０（３Ｈ、ｓ）；４．０１（２Ｈ、ｓ）；７．１９（３Ｈ、ｍ）；７．２８（４Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１６９】
段階３：８−メトキシ−５−メチルキノリン（３ｃ）
撹拌子、冷却器および隔壁を取り付けた３００ｍＬ三頸丸底フラスコに、２−メトキシ−５−メチルアニリン（１５．００ｇ、１０９．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および７０％硫酸水溶液（２０．６ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。その十分に撹拌した混合物を油浴で１１０℃にて加熱し、アクロレイン（１４．６ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで３時間かけて加えた。添加完了後、反応液をさらに１時間１１０℃に維持した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃと追加の水との間で分配した。分液を行い、水相をセライト層で濾過した。その暗褐色溶液を５０％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で塩基性とした。得られたミルク状混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせたクロロホルム部分をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、８−メトキシ−５−メチルキノリンを得た。
【０１７０】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（３Ｈ、ｓ）；４．０７（３Ｈ、ｓ）；６．９４（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８Ｈｚ）；７．２８（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８Ｈｚ）；７．４６（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４，８Ｈｚ）；８．２７（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８Ｈｚ）；８．９４（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４Ｈｚ）。
【０１７１】
段階４：８−ヒドロキシ−５−メチルキノリン（３ｄ）
撹拌子および冷却器を取り付けた１リットル丸底フラスコに、８−メトキシ−５−メチルキノリン（１７．０４ｇ、９８．３８ｍｍｏｌ）および４８％ＨＢｒ水溶液（１５０ｍＬ、１．３２５ｍｏｌ）を加えた。その混合物を３５時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、ＨＢｒを減圧下に除去した。残留物を水に溶かし、ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性とした。ミルク状混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせたクロロホルム抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して８−ヒドロキシ−５−メチルキノリンをオフホワイト結晶として得た。
【０１７２】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ、ｓ）；７．０７（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８Ｈｚ）；７．２８（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８Ｈｚ）；７．４６（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４，８Ｈｚ）；８．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）；８．２７（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８Ｈｚ）；８．７９（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４Ｈｚ）。
【０１７３】
段階５：８−ヒドロキシ−７−ブロモ−５−メチルキノリン（３ｅ）
撹拌子、窒素導入管、低温温度計および定速の滴下漏斗を取り付けた１リットル丸底フラスコに、トルエン（４００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０．３４ｍＬ、７３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を冷却して７８℃とし、臭素（３．３２ｍＬ、６４．５２ｍｍｏｌ）を一気に加えた。滴下漏斗に８−ヒドロキシ−５−メチルキノリン（１０．２７ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液を入れた。その溶液を、臭素化試薬に４５分間かけて滴下した。冷却浴を放置して昇温させ、混合物を昇温させて室温とした。混合物をクロロホルムで希釈し、水１リットルおよびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって、８−ヒドロキシ−７−ブロモ−５−メチルキノリンを固体として得た。
【０１７４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ、ｓ）；７．２４（１Ｈ、ｍ）；７．４５（１Ｈ、ｓ）；７．８２（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４Ｈｚ）；８．２１（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８Ｈｚ）；８．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１７５】
段階６：８−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−７−ブロモ−５−メチルキノリン（３ｆ）
撹拌子および窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、８−ヒドロキシ−７−ブロモ−５−メチルキノリン（８．９２ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９．０３ｍＬ、２２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を氷浴で冷却して０℃とし、ＭＥＭクロライド（８．５３ｍＬ、７４．７０ｍｍｏｌ）を一気に加えた。氷浴を放置して昇温させ、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶液を再度冷却して０℃とし、追加の当量のＭＥＭクロライド（４．２７ｍＬ、３７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに２４時間撹拌した。その溶液を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって油状物を得た。その取得物について、溶離液として１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル２５０ｇでのクロマトグラフィーを行った。精製生成物をヘキサンで磨砕し、固体を濾取し、真空乾燥して８−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−７−ブロモ−５−メチルキノリンを白色固体として得た。
【０１７６】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６１（３Ｈ、ｓ）；３．３９（３Ｈ、ｓ）；３．６１（２Ｈ、ｍ）；４．１６（２Ｈ、ｍ）；５．６９（２Ｈ、ｓ）；７．４２（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４，８Ｈｚ）；７．５２（１Ｈ、ｓ）；８．２６（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８Ｈｚ）；８．８９（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４Ｈｚ）。
【０１７７】
段階７：１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−５−メチルキノリン−７−イル）メタノン（３ｇ）
撹拌子、窒素導入管および低温温度計を取り付けた乾燥機乾燥した三頸１００ｍＬ丸底フラスコに、８−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−７−ブロモ−５−メチルキノリン（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および蒸留したばかりのＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。その溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン溶液０．６１２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を注射器で５分間かけて滴下した。得られた深黄色溶液を５分間熟成させ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−（３−ベンジル）ベンゼンカルボキサミド（０．３９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を注射器で３分間かけて加えた。冷却浴を外し、溶液を昇温させて室温とした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物について、溶離液として１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル３０ｇでのクロマトグラフィーを行って、１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−５−メチルキノリン−７−イル）メタノンを泡状物として得た。
【０１７８】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６４（３Ｈ、ｓ）；３．２５（５Ｈ、ｍ）；３．５１（２Ｈ、ｍ）；４．０２（２Ｈ、ｍ）；５．４４（２Ｈ、ｓ）；７．１９（３Ｈ、ｍ）；７．３２（５Ｈ、ｍ）；７．４８（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４，８Ｈｚ）；７．６８（１Ｈ、ｄ、ｊ＝８Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ、ｓ）；８．３２（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８Ｈｚ）；８．９６（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４Ｈｚ）。
【０１７９】
段階８：１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−５−メチルキノリン−７−イル）メタノン（３ｈ）
撹拌子を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−５−メチルキノリン−７−イル）メタノン（０．２９８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。フラスコに栓を施し、溶液を室温で９０時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって、黄色結晶固体を得た。その取得物を少量のエチルエーテルで磨砕し、結晶をフリットで回収し、真空乾燥して１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−５−メチルキノリン−７−イル）メタノンを得た。融点：１２３〜１２４℃。
【０１８０】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（３Ｈ、ｓ）；４．０７（２Ｈ、ｓ）；７．２２（６Ｈ、ｍ）；７．４３（３Ｈ、ｍ）；７．６１（３Ｈ、ｍ）；８．２８（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８Ｈｚ）；８．９９（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４Ｈｚ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝３５４。
【０１８１】
実施例４
［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン
【０１８２】
【化３３】
2004513134.tif 000031
【０１８３】
段階１：Ｎ，Ｎ′−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ′，５−トリメチルイソフタルアミド（４ａ）
撹拌子、冷却器および乾燥管を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、５−メチルイソフタル酸（１０．００ｇ、５５．５１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５０．０ｍＬ、６８５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で１８時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去して、固体の粗二酸塩化物を得た。撹拌子、窒素導入管および滴下漏斗を取り付けた１リットル三頸丸底フラスコに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．６３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２５０ｍＬ）を加えた。その溶液を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（４２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。滴下漏斗に、二酸塩化物のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）を入れた。その溶液を１時間かけて反応混合物に滴下した。冷却浴を放置して昇温させ、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水、１Ｎ　ＨＣｌ、水およびブラインの順で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒除去して油状物を得た。生成物を１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから結晶化させ、フリットで回収し、乾燥してＮ，Ｎ′−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ′，５−トリメチルイソフタルアミドを白色結晶として得た。
【０１８４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ、ｓ）；３．３５（６Ｈ、ｓ）；３．５５（６Ｈ、ｓ）；７．５８（２Ｈ、ｓ）；７．７７（１Ｈ、ｓ）。
【０１８５】
段階２：３−ベンゾイル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルベンズアミド（４ｂ）
撹拌子、窒素導入管および低温温度計を取り付けた５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ′−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ′，５−トリメチルイソフタルアミド（１２．７０ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ３００ｍＬを加えた。その溶液を冷却して−６０℃とし、フェニルマグネシウムブロマイド溶液（３．０Ｍエチルエーテル溶液１６．２１ｍＬ、４８．６５ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。溶液を昇温させて室温とし、２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって油状物を得た。その取得物について、溶離液として１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル２５０ｇでのクロマトグラフィーを行って、３−ベンゾイル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルベンズアミドを油状物として得た。
【０１８６】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（３Ｈ、ｓ）；３．３５（３Ｈ、ｓ）；３．５５（３Ｈ、ｓ）；７．４９（２Ｈ、ｍ）；７．５８（１Ｈ、ｍ）；７．７８（２Ｈ、ｍ）；７．８１（３Ｈ、ｍ）。
【０１８７】
段階３：３−ベンゾイル−５−（ブロモメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４ｃ）
撹拌子、冷却器および窒素導入管を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、３−ベンゾイル−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルベンズアミド（１０．０２ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６．２９ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）、触媒量のアゾビスイソブチロニトリルおよび四塩化炭素（２２０ｍＬ）を加えた。その十分撹拌している混合物を３時間加熱還流した。冷却した混合物をクロロホルムで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって油状物を得た。その取得物について、溶離液として４５：５５ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル２５０ｇでのクロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィー処理した生成物を１：１エチルエーテル：ヘキサンで磨砕し、フリットで回収して、３−ベンゾイル−５−（ブロモメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを白色結晶固体として得た。
【０１８８】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３５（３Ｈ、ｓ）；３．５８（３Ｈ、ｓ）；４．５５（２Ｈ、ｓ）；７．５２（２Ｈ、ｍ）；７．６２（１Ｈ、ｍ）；７．８０（２Ｈ、ｍ）；７．８１（２Ｈ、ｍ）；８．０１（１Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１８９】
段階４：３−ベンゾイル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアミド（４ｄ）
撹拌子および窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ベンゾイル−５−（ブロモメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（０．５７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）、微粉砕Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および脱水アセトニトリル（２５ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で７２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって油状物を得た。その取得物について、溶離液として５：９５　２−プロパノール：クロロホルムを用いるシリカゲル７０ｇでのクロマトグラフィーを行って、３−ベンゾイル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアミドを泡状物として得た。
【０１９０】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３５（３Ｈ、ｓ）；３．５１（３Ｈ、ｓ）；５．４６（２Ｈ、ｓ）；７．５１（２Ｈ、ｍ）；７．６３（１Ｈ、ｍ）；７．８０（３Ｈ、ｍ）；７．８１（１Ｈ、ｓ）；８．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）；８．１８（１Ｈ、ｓ）。
【０１９１】
段階５：３−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアミド（４ｅ）
撹拌子および栓を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコに、３−ベンゾイル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアミド（０．２２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えた。その十分に撹拌している溶液に、トリエチルシラン（２．００ｍＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた二相混合物を、室温で２４時間にわたり高撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かした。ＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および溶媒除去によって泡状物を得た。その取得物について、溶離液として６：９４　２−プロパノール：クロロホルムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、３−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアミドを泡状物として得た。
【０１９２】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３１（３Ｈ、ｓ）；３．４５（３Ｈ、ｓ）；４．０１（２Ｈ、ｓ）；５．３５（２Ｈ、ｓ）；７．２２（６Ｈ、ｍ）；７．４３（１Ｈ、ｓ）；７．５１（１Ｈ、ｓ）；８．０５（１Ｈ、ｓ）；８．２５（１Ｈ、ｓ）。
【０１９３】
段階６：３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアルデヒド（４ｆ）
撹拌子および窒素導入管を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアミド（１．３０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。その溶液を冷却して０℃とし、水素化リチウムアルミニウム溶液（１．０ＭのＴＨＦ溶液３．８６ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）注射器を用いてを加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液２５ｍＬで反応停止し、室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分液を行った。有機相を水およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって油状物を得た。その取得物について、溶離液として５：９５　２−プロパノール：クロロホルムを用いるシリカゲル６０ｇでのクロマトグラフィーを行って、３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアルデヒドを無色油状物として得た。
【０１９４】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０４（２Ｈ、ｓ）；５．３７（２Ｈ、ｓ）；７．２５（６Ｈ、ｍ）；７．５９（１Ｈ、ｓ）；７．６７（１Ｈ、ｍ）；７．９８（１Ｈ、ｓ）；８．１１（１Ｈ、ｓ）；９．９４（１Ｈ、ｓ）。
【０１９５】
段階７：８−ヒドロキシ−７−ヨード−５−クロロキノリン（４ｇ）
撹拌子、窒素導入管低温温度計および定速滴下漏斗を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコに、トルエン（４０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．８７ｍＬ、１７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を冷却して−７８℃とし、ヨウ素（２．２８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下漏斗に８−ヒドロキシ−５−クロロキノリン（１．６０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を入れた。その溶液を４５分間かけて、ヨウ素化試薬に滴下した。冷却浴を放置して昇温させ、混合物を昇温させて室温とした。混合物をクロロホルムで希釈し、水およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって、８−ヒドロキシ−７−ヨード−５−キノリンキノリンを固体として得た。
【０１９６】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５８（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４，８Ｈｚ）；７．８８（１Ｈ、ｓ）；８．４９（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８Ｈｚ）；８．３２（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４Ｈｚ）。
【０１９７】
段階８：８−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−７−ヨード−５−クロロキノリン（４ｈ）
撹拌子および窒素導入管を取り付けた２００ｍＬ丸底フラスコに、８−ヒドロキシ−７−ヨード−５−クロロキノリン（２．０２ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を氷浴で冷却して０℃とし、ＭＥＭクロライド（１．１３ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を一気に加えた。氷浴を放置して昇温させ、混合物を室温で２４時間撹拌した。その溶液を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および減圧下での溶媒除去によって油状物を得た。その取得物について、溶離液として３：７　ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるシリカゲル８０ｇでのクロマトグラフィーを行って、８−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−７−ヨード−５−クロロキノリンを無色針状物として得た。
【０１９８】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７（３Ｈ、ｓ）；３．６１（２Ｈ、ｍ）；４．１６（２Ｈ、ｍ）；５．７４（２Ｈ、ｓ）；７．５２（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４，８Ｈｚ）；７．９７（１Ｈ、ｓ）；８．５２（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８Ｈｚ）；８．９１（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４Ｈｚ）。
【０１９９】
段階９：（＋／−）［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］｛５−クロロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−キノリン−７−イル｝メタノール（４Ｉ）
撹拌子、窒素導入管、低温温度計および隔壁を取り付けた乾燥機乾燥した１００ｍＬ三頸丸底フラスコに、８−（２−メトキシエトキシ）メトキシ−７−ヨード−５−クロロキノリン（０．５５１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。その溶液を冷却して−１００℃とし、温度を−９０℃以下に維持しながら、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５Ｍペンタン溶液１．８７ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。得られた溶液を−１００℃で３０分間熟成させ、３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンズアルデヒド（０．３６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を３分間加えた。混合物を昇温させて０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に投入した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として５：９５　２−プロパノール：クロロホルムを用いるシリカゲル５０ｇでのクロマトグラフィーを行って、（＋／−）［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］｛５−クロロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−キノリン−７−イル｝メタノールを得た。
【０２００】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３４（３Ｈ、ｓ）；３．５７（２Ｈ、ｍ）；３．７１（１Ｈ、ｍ）；３．９２（２Ｈ、ｓ）；４．１３（１Ｈ、ｓ）；４．５７（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４Ｈｚ）；５．２５（２Ｈ、ｓ）；５．５３（１Ｈ、ｄ、ｊ＝５Ｈｚ）；５．７５（１Ｈ、ｄ、ｊ＝５Ｈｚ）；６．６２（１Ｈ、ｄ、ｊ＝４Ｈｚ）；６．９２（１Ｈ、ｓ）；７．２１（７Ｈ、ｂｒｍ）；７．５２（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４，１２Ｈｚ）；７．９５（１Ｈ、ｄ、ｊ＝１２Ｈｚ）；８．５２（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８Ｈｚ）；８．９５（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４Ｈｚ）。
【０２０１】
段階１０：［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］｛５−クロロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−キノリン−７−イル｝メタノン（４ｊ）
撹拌子および栓を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、（＋／−）［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］｛５−クロロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−キノリン−７−イル｝メタノール（０．０９６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１０ｍＬ）および活性化ＭｎＯ２（０．４０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］｛５−クロロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−キノリン−７−イル｝メタノンを油状物として得た。
【０２０２】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２３（５Ｈ、ｍ）；３．４４（２Ｈ、ｍ）：３．９９（２Ｈ、ｓ）；５．３１（２Ｈ、ｓ）；５．４７（２Ｈ、ｓ）；７．２９（３Ｈ、ｍ）；７．２８（４Ｈ、ｍ）；７．６２（２Ｈ、ｍ）；７．７３（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．９３（１Ｈ、ｓ）；８．０５（１Ｈ、ｓ）；８．６３（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，８Ｈｚ）；９．０２（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４）。
【０２０３】
段階１１：１−［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル）−１−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（４ｋ）
撹拌子および栓を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］｛５−クロロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−キノリン−７−イル｝メタノン（０．０９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。その溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をアンモニア飽和クロロホルムで処理し、再度濃縮した。その取得物を、移動相として０．１％ＴＦＡ／水およびアセトニトリルを用いるＣ１８シリカでの逆相クロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製して、［３−ベンジル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノンを、凍結乾燥後に固体として得た。
【０２０４】
精密質量：計算値Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２＋Ｈ＋：Ｍ／Ｚ＝４５５．１２７１；
実測値：Ｍ／Ｚ＝４５５．１２６９。
【０２０５】
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０８（２Ｈ、ｓ）；５．４２（２Ｈ、ｓ）；７．２４（３Ｈ、ｍ）；７．３１（４Ｈ、ｍ）；７．５３（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．６６（１Ｈ、ｓ）；７．７７（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４，９Ｈｚ）；８．１０（１Ｈ、ｓ）；８．３７（１Ｈ、ｓ）；８．６２（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，９Ｈｚ）；９．０９（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．５，４Ｈｚ）。
【０２０６】
実施例５
１−（３−ベンジル−５−イミダゾール−１−イルメチルフェニル）−１−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（５ａ）
【０２０７】
【化３４】
2004513134.tif 000032
１−（３−ベンジル−５−イミダゾール−１−イルメチルフェニル）−１−（５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（５ａ）を、実施例４に記載のものと同様の手順を用いて製造した。
【０２０８】
融点：１４８〜１５０℃（ＴＦＡ塩）；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：ＤＭＳＯ−ｄ６１：１）δ：４．０４（２Ｈ、ｓ）；５．４８（２Ｈ、ｓ）；７．２５（３Ｈ、ｍ）；７．４８（１Ｈ、ｓ）；７．５４（１Ｈ、ｓ）；７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）；７．７８（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝４，８Ｈｚ）；７．９４（１Ｈ、ｓ）；８．５６（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．２，８Ｈｚ）；９．０１（１Ｈ、ｄｄ、ｊ＝１．２，４Ｈｚ）；９．２１（１Ｈ、ｓ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４５４。
【０２０９】
実施例６
１−（４−ベンジル−ピリジン−２−イル）−１−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（６）
【０２１０】
【化３５】
2004513134.tif 000033
【０２１１】
段階１：４−ベンジル−ピリジンＮ−オキサイド（６Ａ）
【０２１２】
【化３６】
2004513134.tif 000034
４−ベンジルピリジン（１５ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）、酢酸（９０ｍＬ）および過酸化水素（３５％水溶液、３０ｍＬ）の混合物を８５℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で処理し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して６Ａを固体として得た。
【０２１３】
段階２：４−ベンジル−ピリジン−２−カルボニトリル（６Ｂ）
【０２１４】
【化３７】
2004513134.tif 000035
６Ａ（１４．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．０ｍＬ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、シアン化トリメチルシリル（２５．０ｍＬ、１８７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を終夜還流させた。冷却して室温とした後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、６Ｂを得た。
【０２１５】
段階３：４−ベンジル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６Ｃ）
【０２１６】
【化３８】
2004513134.tif 000036
６Ｂ（２．３６ｇ、１２．１ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にアルゴン下で０℃にて、飽和するまで塩化水素ガスを吹き込んだ。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で処理し、クロロホルムで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー精製によって、６Ｃを得た。
【０２１７】
段階４：１−（４−ベンジル−ピリジン−２−イル）−１−（８−ヒドロキシキノリン−７−イル）メタノン（６）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、１０６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液にアルゴン下で、７−ブロモ−８−ヒドロキシキノリン（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１時間後、反応混合物を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１．０７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、６Ｃ（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。浴を終夜かけて外しながら、反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して６を得た。
【０２１８】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．３８（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝３４１。
【０２１９】
実施例７
１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン（７）
【０２２０】
【化３９】
2004513134.tif 000037
【０２２１】
段階１：（２−クロロ−ピリジン−３−イル）メタノール（７Ａ）
【０２２２】
【化４０】
2004513134.tif 000038
２−クロロニコチン酸（４９．６ｇ）および塩化チオニル（２５０ｍＬ）の混合物をドライアライト（ｄｒｉｅｒｉｔｅ）管下に２時間加熱還流し、室温で終夜熟成させた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をトルエンから再濃縮して（２回）残留塩化チオニルを除去して、黄褐色固体を得た。その粗酸塩化物を数回に分けて、水素化ホウ素ナトリウム（４２ｇ）の脱イオン水（５００ｍＬ）溶液に、添加中に氷水浴で１０〜１５℃に維持しながら加えた。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、固体塩化ナトリウムで飽和させ、エーテルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、７Ａを白色固体として得た。
【０２２３】
段階２：２−クロロ−３−クロロメチルピリジン（７Ｂ）
【０２２４】
【化４１】
2004513134.tif 000039
氷浴冷却した７Ａ（１５ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気下で、窒素雰囲気下に、塩化チオニル（１１．５ｍＬ）を５分間かけて加えた。冷却浴を外し、白色スラリーを室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエーテルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をエーテルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た。５％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、７Ｂを無色油状物として得た。
【０２２５】
段階３：３−アジドメチル−２−クロロピリジン（７Ｃ）
【０２２６】
【化４２】
2004513134.tif 000040
アジ化ナトリウム（２．７７ｇ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気下で、７Ｂ（６ｇ）を２回に分けて加えた。終夜撹拌後、反応混合物を１Ｍ　ＨＣｌ水溶液およびブラインの１：１混合物（１リットル）に投入し、エーテルで抽出した（３回）。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗アジド７Ｃを無色油状物として得た。
【０２２７】
段階４：（２−クロロピリジン−３−イル）メチルアミン（７Ｄ）
【０２２８】
【化４３】
2004513134.tif 000041
粗７Ｃ（９．８ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）および脱イオン水（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１５．０ｇ）を５分間かけて少量ずつ加えた。終夜撹拌後、反応混合物を３５℃油浴で４時間加熱し、室温でさらに２０時間熟成させた。減圧下に濃縮後、残留物について、溶離液として最初に１０％メタノール／酢酸エチルを用い、次に２％濃水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。単離した生成物７Ｄは、淡黄色油状物であった。
【０２２９】
段階５：（３−ブロモフェニル）フェニルメタノール（７Ｅ）
【０２３０】
【化４４】
2004513134.tif 000042
温度プローブ、磁気撹拌子およびアルゴン導入管を取り付けた乾燥機乾燥５００ｍＬ三頸フラスコに、−７８℃まで冷却した２．５Ｍ　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２０．８ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を加え、次にジエチルエーテル（９０ｍＬ）で希釈した。それに、内部温度を−７４℃〜−７８℃に維持しながら、１，３−ジブロモベンゼン（１１．８０ｇ、６．０４３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ；活性化塩基性アルミナで前処理したもの）を注射器を用いて３０分間かけて滴下した。−７８℃で２．５時間反応を熟成させてから、無希釈のベンズアルデヒド（５．５２ｇ、５．２９ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を１５分間かけて加え、次に浴を終夜で外しながら、反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。Ｈ２Ｏ　２０ｍＬで反応停止し、次に濃ＨＣｌ　５．４ｍＬで酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して透明黄色油状物７Ｅを得た。それは石油エーテルでの洗浄によって結晶化して、白色固体が得られた。
【０２３１】
段階６：（３−ベンジル）フェニルブロマイド（７Ｆ）
【０２３２】
【化４５】
2004513134.tif 000043
７Ｅ（４．１０ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．７２ｇ、３．７１ｍＬ、０．０２３４ｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液を、撹拌しながらアルゴン下で冷却して０℃とし、無希釈の三フッ化ホウ素エーテラート（３．３２ｇ、２．９６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３１６０ｍＬに投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して無色油状物を得た。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー精製によって、純粋な７Ｆを得た。
【０２３３】
段階７：１−（３−ベンジルフェニル）エタノン（７Ｇ）
【０２３４】
【化４６】
2004513134.tif 000044
温度プローブ、磁気撹拌子およびアルゴン導入管を取り付けた乾燥機乾燥１００ｍＬ三頸フラスコに、７Ｆ（１．１０ｇ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液を加え、冷却して７８℃とした。１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（４．９０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した後、反応液を−７８℃で１時間撹拌してから、無希釈のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５５１ｍｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。浴を終夜で外しながら、反応混合物を徐々に昇温させて室温とした。１０％ＫＨＳＯ４　６０ｍＬで反応停止し、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、透明黄色油状物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー精製によって、純粋な７Ｇを得た。
【０２３５】
段階８：１−（３−ベンジルフェニル）−２−ブロモ−エタノン（７Ｈ）
【０２３６】
【化４７】
2004513134.tif 000045
７Ｇ（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、室温で臭素（０．７７ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して生成物７Ｈを油状物として得た。
【０２３７】
段階９：Ｎ−［２−（３−ベンジルフェニル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−フェニルスルホンアミド（７Ｉ）
【０２３８】
【化４８】
2004513134.tif 000046
２−クロロピリジン−３−イルメチルアミン（７Ｄ）（０．５５ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。それに、１−（３−ベンジルフェニル）−２−ブロモエタノン（７Ｈ）（１．１２ｇ）の脱水塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。氷浴を外し、混合物を１時間撹拌した。その後、ベンゼンスルホニルクロライド（０．５４ｍＬ）を無希釈で３分間かけて加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をブラインで希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。有機抽出液を合わせ、で無水硫酸ナトリウム脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗褐色シロップを得た。クロロホルムを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を淡黄色ガム状物として得た。
【０２３９】
段階１０：３−（｛［２−（３−ベンジルフェニル）−２−オキソ−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７Ｊ）
【０２４０】
【化４９】
2004513134.tif 000047
ガラスを裏材とするスチール管中で、Ｎ−［２−（３−ベンジルフェニル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−フェニルスルホンアミド（７Ｉ）（０．８５ｇ）を脱水エタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ−メチルピロリドン（約５ｍＬ）を加えて均一溶液とし、それにアルゴンガスを２０分間吹き込んだ。その溶液に、酢酸ナトリウム（０．１４２ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７０ｍｇ）および酢酸パラジウム（３８ｍｇ）を加えた。容器を密閉し、一酸化炭素でパージし（約０．６９ＭＰａ（１００ｐｓｉ）で３回）、一酸化炭素で約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）まで加圧した。反応管を油浴で１００℃にて２日間加熱した。圧抜きを行い、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、赤色様褐色油状物を得た。クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物を無色ガム状物として得た。
【０２４１】
段階１１：１−（３−ベンジルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン（７）
３−（｛［２−（３−ベンジルフェニル）−２−オキソ−エチル］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７Ｊ）（０．８５ｇ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、固体ナトリウムエトキシド（０．４ｇ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下に２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、脱イオン水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗標題化合物を黄色泡状物として得た。その取得物について、逆相ＨＰＬＣ精製を行った。適切な分画の凍結乾燥によって、標題化合物を得た。
【０２４２】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｄｄ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝３４１。
【０２４３】
実施例８
１−［３−ベンジル−５−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−メタノン（８）
【０２４４】
【化５０】
2004513134.tif 000048
【０２４５】
段階１：（３−ベンジル−５−ブロモ）ベンジルブロマイド（８Ａ）
【０２４６】
【化５１】
2004513134.tif 000049
アルコール（９ｄ）（１７ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（２２．４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液にアルゴン下で、トリフェニルホスフィン（１７．６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応を室温で終夜進行させた。溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、８Ａを固体として得た。
【０２４７】
段階２：１−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−３−ベンジル−５−ブロモ−ベンゼン（８Ｂ）
【０２４８】
【化５２】
2004513134.tif 000050
８Ａ（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、１，３−プロパンスルタム（３．６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中混合物を終夜還流させた。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８Ｂを白色固体として得た。
【０２４９】
段階３：｛１−［３−ベンジル−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル）］−フェニル｝エタノン（８Ｃ）
【０２５０】
【化５３】
2004513134.tif 000051
封管に、８Ｂ（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、酢酸タリウム（４．１６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．９８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３５ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を入れた。その混合物を１０分間アルゴンでパージした。酢酸パラジウム（０．４４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびブチルビニルエーテル（８．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライト濾過した。ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に再度溶かし、１Ｎ　ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、８Ｃを白色固体として得た。
【０２５１】
段階４：１−｛［３−ベンジル−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル）］−フェニル｝−２−ブロモ−エタノン（８Ｄ）
【０２５２】
【化５４】
2004513134.tif 000052
８Ｃ（６５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（７．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、臭素溶液（０．６２Ｍの１，４−ジオキサン溶液３．１８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、８Ｄを油状物として得た。
【０２５３】
段階５：｛２−［３−ベンジル−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−２−オキソ−エチル｝−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（８Ｅ）
【０２５４】
【化５５】
2004513134.tif 000053
アミン７Ｄ（２９２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、８Ｄ（４９０ｍｇ、１．１６ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、クロルギ酸ベンジル（０．５ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、８Ｅを油状物として得た。
【０２５５】
段階６：３−［（｛２−［３−ベンジル−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−フェニル］−２−オキソ−エチル｝−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（８Ｆ）
【０２５６】
【化５６】
2004513134.tif 000054
パール管フラスコに入った８Ｅ（５００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）のエタノール（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中混合物をアルゴンで１０分間パージした。その反応管を一酸化炭素で約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）まで加圧し、１００℃で６０時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して８Ｆを得た。
【０２５７】
段階７：１−［３−ベンジル−５−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−メタノン（８）
８Ｆ（４９０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でナトリウムエトキシド（１２７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かし、４８％ＨＢｒ（３５ｍＬ）で処理した。その混合物を３５℃で４時間加熱した。溶媒および過剰の試薬を減圧下に除去した。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して８を得た。
【０２５８】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．０（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄｄ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｈ）、２．２０（５重線、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４７４。
【０２５９】
実施例９
１−（３−ベンジル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン
【０２６０】
【化５７】
2004513134.tif 000055
【０２６１】
段階１：（３，５−ジブロモフェニル）フェニルメタノール（９ａ）
【０２６２】
【化５８】
2004513134.tif 000056
１，３，５−トリブロモベンゼン（３０ｇ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それに、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、３８．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ベンズアルデヒド（１０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を徐々に昇温させて０℃とし、その温度で１．５時間撹拌した。生成物混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、９５ｍＬ）で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題アルコールを得た。
【０２６３】
段階２：１−ベンジル−３，５−ジブロモベンゼン（９ｂ）
【０２６４】
【化５９】
2004513134.tif 000057
（３，５−ジブロモフェニル）フェニルメタノール（３２．５ｇ）およびトリエチルシラン（２７．７ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（３０ｍＬ）を４５分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。生成物混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題のジブロマイドを得た。
【０２６５】
段階３：３−ベンジル−５−ブロモベンズアルデヒド（９ｃ）
【０２６６】
【化６０】
2004513134.tif 000058
１−ベンジル−３，５−ジブロモベンゼン（１．１５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、脱水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）で処理した。反応混合物を徐々に昇温させて室温とし、その温度で終夜撹拌した。生成物混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題のベンズアルデヒドを得た。
【０２６７】
段階４：３−ベンジル−５−ブロモベンジルアルコール（９ｄ）
【０２６８】
【化６１】
2004513134.tif 000059
３−ベンジル−５−ブロモベンズアルデヒド（０．４６５ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それに水素化ホウ素ナトリウム（０．１２３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。生成物混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルとＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題アルコールを得た。
【０２６９】
段階５：１−（３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノン（９ｅ）
【０２７０】
【化６２】
2004513134.tif 000060
圧力管に入った、１０分間アルゴンでパージした３−ベンジル−５−ブロモベンジルアルコール（１０．８ｇ）、酢酸タリウム（１１．３ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３．２ｇ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物に、酢酸パラジウム（１．７ｇ）およびｎ−ブチルビニルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。反応管を密閉し、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、塩化メチレンおよび脱イオン水で希釈し、分液を行った。水層を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、２５％から３５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題ケトンを得た。
【０２７１】
段階６：１−（３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（９ｆ）
【０２７２】
【化６３】
2004513134.tif 000061
１−（３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノン（５．２ｇ）の脱水１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に、１００ｍｇ／ｍＬの臭素の１，４−ジオキサン（３４．６ｍＬ）溶液を０．５時間掛けて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を減圧下にトルエンから濃縮して（２回）、粗生成物を橙赤色シロップとして得た。それをそれ以上精製せずにそのまま用いた。
【０２７３】
段階７：［２−（３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９ｇ）
【０２７４】
【化６４】
2004513134.tif 000062
２−クロロピリジン−３−イルメチルアミン（３．１ｇ）およびトリエチルアミン（１４．６ｍＬ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。それに、１−（３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−ブロモ−エタノン（７．５ｇ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。氷浴を外し、混合物を１時間撹拌した。その後、クロルギ酸ベンジル（３．３ｍＬ）を無希釈で３分間かけて加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をブラインで希釈し、塩化メチレンで抽出した（３回）。有機抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗褐色シロップを得た。５０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を淡黄色ガム状物として得た。
【０２７５】
段階８：３−（｛［２−（３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ベンジルオキシカルボニル−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（９ｈ）
【０２７６】
【化６５】
2004513134.tif 000063
ガラス裏材を施したスチール管で、［２−（３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（５．０ｇ）を純粋エタノールに懸濁させた。Ｎ−メチルピロリドン（約９ｍＬ）を加えて均一溶液とし、それにアルゴンガスを２０分間吹き込んだ。その溶液に、酢酸ナトリウム（０．８８ｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．２ｇ）および酢酸パラジウム（０．１ｇ）を加えた。容器を密閉し、一酸化炭素でパージし（約０．６９ＭＰａ（１００ｐｓｉ）で３回）、一酸化炭素で約１．７２ＭＰａ（２５０ｐｓｉ）まで加圧した。反応管を１００℃の油浴で３日間加熱し、室温で２日間熟成させた。圧を抜き、反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、赤色様褐色油状物を得た。．８０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ガム状物として得た。
【０２７７】
段階９：３−（｛［２−（３−ベンジル−５−ブロモメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ベンジルオキシカルボニル−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（９ｉ）
【０２７８】
【化６６】
2004513134.tif 000064
３−（｛［２−（３−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ベンジルオキシカルボニル−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３３ｇ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１．２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．９４ｇ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、予め濡らしておいたシリカゲルカラムに乗せ、４５％と次に５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行った。適切な分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を無色ガム状物として得た。
【０２７９】
段階１０：３−（｛［２−（３−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ベンジルオキシカルボニル−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（９ｊ）
【０２８０】
【化６７】
2004513134.tif 000065
（｛［２−（３−ベンジル−５−ブロモメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ベンジルオキシカルボニル−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ）の脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにモルホリン（０．１７ｍＬ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ）を加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエチルエーテルとブラインとの間で分配した。分液を行い、水層をエチルエーテルで抽出した（２回）。合わせたエーテル抽出液をブラインで逆洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してピンク色のガム状物を得た。酢酸エチルと次に５％ＴＨＦ／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物を淡赤色ガム状物として得た。
【０２８１】
段階１１：７−［１−（３−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノイル］−８−ヒドロキシ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルバミン酸ベンジルエステル（９ｋ）
【０２８２】
【化６８】
2004513134.tif 000066
３−（｛［２−（３−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ベンジルオキシカルボニル−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ）の脱水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、固体ナトリウムエトキシド（８１ｍｇ）を加え、混合物を室温で窒素雰囲気下に撹拌した。１時間後、追加のナトリウムエトキシド（５０ｍｇ）を加え、撹拌を続けた。２時間後にさらにナトリウムエトキシド（２０ｍｇ）を追加し、その後１時間撹拌することで、変換が完了した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、脱イオン水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗標題化合物を黄色泡状物として得た。
【０２８３】
段階１２：１−（３−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン（９）
７−［１−（３−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノイル］−８−ヒドロキシ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルバミン酸ベンジルエステル（３６ｍｇ）の脱水アセトニトリル（１ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に冷却し（０℃）、それにヨウ化トリメチルシリル（２２μＬ）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温で１．５時間撹拌した。追加のヨウ化トリメチルシリル（２２μＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。１時間後、３回目のヨウ化トリメチルシリル（２２μＬ）を加え、反応混合物を減圧下に濃縮して暗褐色ガム状物を得た。ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）のプレプパック（ＰｒｅｐＰａｋ）Ｃ１８カートリッジおよび移動相としてのトリフルオロ酢酸調節剤を含むアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣによって、生成物を黄橙赤色の凍結乾燥固体として得た。
【０２８４】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２（ｓ、２Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４４０。
【０２８５】
実施例１０
１−（３−ベンジル−５−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン
【０２８６】
【化６９】
2004513134.tif 000067
段階１０でモルホリンに代えてピペリジンを用いた以外、実施例９に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２８７】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３（ｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、４．３（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）．１．９（ｍ、３Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４３８。
【０２８８】
実施例１１
１−［３−ベンジル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン
【０２８９】
【化７０】
2004513134.tif 000068
段階１０でモルホリンに代えて４−メチルピペラジンを用いた以外、実施例９に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２９０】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｍ、８Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４５３。
【０２９１】
実施例１２
１−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２９２】
【化７１】
2004513134.tif 000069
段階１０でモルホリンに代えて２−ヒドロキシピリジンを用い、炭酸カリウムに代えて炭酸セシウムを用いた以外、実施例９に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２９３】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）７．３〜７．２（ｍ、５Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｄｔ、１Ｈ）、５．３（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４４８。
【０２９４】
実施例１３
３−｛３−ベンジル−５−［（８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルボニル］ベンジル｝−１−メチルピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２９５】
【化７２】
2004513134.tif 000070
段階１０でモルホリンに代えて１−メチルウリシル（ｍｅｔｈｙｌｕｒｉｃｉｌ）を用い、炭酸カリウムに代えて炭酸セシウムを用いた以外、実施例９に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２９６】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄｄ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６（ｓ、１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ、５Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、５．８（ｄ、１Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４７９。
【０２９７】
実施例１４および１５
１−［３−ベンジル−５−（テトラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン（１４）
１−［３−ベンジル−５−（テトラゾール−２−イルメチル）フェニル］−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン（１５）
【０２９８】
【化７３】
2004513134.tif 000071
段階１０で、モルホリンに代えてテトラゾールを用い、２種類の位置異性体をカラムクロマトグラフィーによって単離した以外、実施例９に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。これらを同様に後処理して、標題化合物を黄色凍結乾燥固体として得た。
【０２９９】
１４：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、６Ｈ）、５．７（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４２３。
【０３００】
１５：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３〜７．２（ｍ、５Ｈ）、５．９（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）；　ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４２３。
【０３０１】
実施例１６
１−（３−ベンジル−５−ピラゾール−１−イルメチルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン
【０３０２】
【化７４】
2004513134.tif 000072
【０３０３】
段階１：７−［１−（３−ベンジル−５−ピラゾール−１−イルメチルフェニル）−メタノイル］−８−ヒドロキシ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３０４】
【化７５】
2004513134.tif 000073
段階１０でモルホリンに代えてピラゾールを用いた以外、実施例９段階１〜１１に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０３０５】
段階２：１−（３−ベンジル−５−ピラゾール−１−イルメチルフェニル）−１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノン
【０３０６】
【化７６】
2004513134.tif 000074
７−［１−（３−ベンジル−５−ピラゾール−１−イルメチルフェニル）メタノイル］−８−ヒドロキシ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１６ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、４８％臭化水素酸水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃油浴で５時間加熱し、減圧下に濃縮して暗赤色半固体を得た。その取得物をアセトニトリルに懸濁させ、脱イオン水で処理して全ての固体を溶解させ、空気に曝露しながら８時間にわたり、５０℃の油浴で加熱した。冷却して室温とした後、反応液を脱イオン水で希釈し、クロロホルムで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、赤色様褐色ガム状物を得た。ウォーターズのプレプパックＣ１８カートリッジおよび移動相としてのトリフルオロ酢酸調節剤を含むアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣによって、生成物を黄橙赤色凍結乾燥固体として単離した。
【０３０７】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．４（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｄｄ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、．７５（ｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．２（ｍ、６Ｈ）、６．４（ｔ、１Ｈ）、５．５（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４２１。
【０３０８】
実施例１７
３−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【０３０９】
【化７７】
2004513134.tif 000075
段階１０でピラゾールに代えて４（３Ｈ）ピリミドンを用い、炭酸カリウムに代えて炭酸セシウムを用いた以外、実施例１６に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０３１０】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．９（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４４９。
【０３１１】
実施例１８
１−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝ピロリジン−２−オン
【０３１２】
【化７８】
2004513134.tif 000076
【０３１３】
段階１：７−｛１−［３−ベンジル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノイル｝−８−ヒドロキシ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３１４】
【化７９】
2004513134.tif 000077
６０％オイル中分散品の水素化ナトリウム（４８ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、ピロリジノン（１０５ｍｇ）を一気に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、３−（｛［２−（３−ベンジル−５−ブロモメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ベンジルオキシカルボニルアミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液で処理した。終夜撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、脱イオン水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を脱イオン水、ブライン（２回）で逆洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗標題化合物を黄色様橙赤色ガム状物を得た。
【０３１５】
段階２：１−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝ピロリジン−２−オン
７−｛１−［３−ベンジル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−メタノイル｝−８−ヒドロキシ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルバミン酸ベンジルエステルを実施例１６段階２と同様に処理して、標題化合物を凍結乾燥黄色固体として得た。
【０３１６】
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ、３Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）、３．３（ｔ、２Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．０３（ｐ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４３８。
【０３１７】
実施例１９
Ｎ−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝ホルムアミド
【０３１８】
【化８０】
2004513134.tif 000078
段階１および段階２でピロリジンに代えてホルムアミドを用いた以外、実施例１８に記載のものと同様の手順を用いて標題化合物を製造した。未酸化の中間体を分取ＨＰＬＣによって単離し、空気酸化させてから、分取ＨＰＬＣによる最終生成物の単離を行った。
【０３１９】
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄｄ、１Ｈ）、８．３（ｓ、０．８Ｈ）、８．２３（ｓ、０．２Ｈ）、８．２０（ｓ、０．２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、０．８Ｈ）、７．８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．２（ｍ、５Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ）、５．２（ｓ、２Ｈ）、４．１（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝３９８。
【０３２０】
実施例２０
Ｎ−｛３−ベンジル−５−［１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）メタノイル］ベンジル｝−Ｎ−メチルホルムアミド
【０３２１】
【化８１】
2004513134.tif 000079
段階１でホルムアミドに代えてＮ−メチルホルムアミドを用いた以外、実施例１９に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０３２２】
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３．７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３（ｍ、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄｔ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、０．５Ｈ）、８．２（ｓ、０．５Ｈ）、８．０２（ｓ、０．５Ｈ）、７．９７（ｍ、１．５Ｈ）、７．８（ｐ、１Ｈ）、７．３５〜７．２（ｍ、６Ｈ）、４．６（ｓ、１Ｈ）、４．５（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）４．１（ｓ、１Ｈ）、２．９（ｓ、１．５Ｈ）、２．８５（ｓ、１．５Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４１２。
【０３２３】
実施例２１
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−（３−ピラゾール−１−イルメチル−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル）メタノン（２１）
【０３２４】
【化８２】
2004513134.tif 000080
【０３２５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジブロモベンジルオキシ）ジメチルシラン（２１Ａ）
【０３２６】
【化８３】
2004513134.tif 000081
３，５−ジブロモベンジルアルコール（１６．５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０．８ｇ、１５８．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１１．５ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、室温で週末の間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルに溶かし、水で４回およびブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して２１Ａを得た。
【０３２７】
段階２：［３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−ピリジン−２−イル−メタノン（２１Ｂ）
【０３２８】
【化８４】
2004513134.tif 000082
２１Ａ（２３．５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液にアルゴン下で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液２６ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。１時間後、ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１０．８ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を終夜で徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を１Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに、次の反応で用いた。
【０３２９】
段階３：（３−ブロモ−５−ピリジン−２−イルメチル−フェニル）−メタノール（２１Ｃ）
【０３３０】
【化８５】
2004513134.tif 000083
２１Ｂ（６１．８ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（３３ｍＬ）のエチレングリコール（１５０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下に１００℃で３時間加熱した。過剰のヒドラジンを減圧下に留去し、残った反応混合物をトルエンと１回共留去した。反応混合物を１６０℃で加熱し、水酸化カリウム（２０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１時間後、反応混合物を冷却して室温とし、１Ｎ　ＨＣｌで中和してｐＨ９とし、クロロホルムで５回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム）によって精製して、２１Ｃを得た。
【０３３１】
段階４：１−（３−ヒドロキシメチル−５−ピリジン−２−イルメチル−フェニル）−エタノン（２１Ｄ）
【０３３２】
【化８６】
2004513134.tif 000084
封管に２１Ｃ（３．０５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、酢酸タリウム（３．６２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（９２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を入れた。その混合物をアルゴンで１０分間パージした。酢酸パラジウム（４９０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびブチルビニルエーテル（７．２ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライト濾過した。ＤＭＦを減圧下に除去した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に再度溶かし、１Ｎ　ＨＣｌ（２１ｍＬ）で処理した。２．５時間後、反応混合物を１Ｎ　ＮａＯＨで中和してｐＨ８とし、クロロホルムで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２１Ｄを得た。
【０３３３】
段階５：（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３−ヒドロキシメチル−５−ピリジン−２−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２１Ｅ）
【０３３４】
【化８７】
2004513134.tif 000085
２１Ｄ（２．３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、臭素（０．５４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、その溶液をカニューレを用いてアミン７Ｄ（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、クロルギ酸ベンジル（１．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロロホルムとブラインとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２１Ｅを得た。
【０３３５】
段階６：３−（｛ベンジルオキシカルボニル−［２−（３−ヒドロキシメチル−５−ピリジン−２−イルメチル−フェニル）−２−オキソ−エチル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２１Ｆ）
【０３３６】
【化８８】
2004513134.tif 000086
パール管フラスコに入った２１Ｅ（１．２５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物を、アルゴンで１０分間パージした。反応管を一酸化炭素で約２．０７ＭＰａ（３００ｐｓｉ）まで加圧し、１００℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライト濾過し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）によって精製して、２１Ｆを得た。
【０３３７】
段階７：８−ヒドロキシ−７−（３−ピラゾール−１−イルメチル−５−ピリジン−２−イルメチル−ベンゾイル）−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸ベンジルエステル（２１Ｇ）
【０３３８】
【化８９】
2004513134.tif 000087
２１Ｆ（１８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で、アルゴン下でジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０３８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。一方で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液の入った別のフラスコにアルゴン下で、１−ピラゾール（７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、冷却して０℃とした。最初のフラスコ中のメシレートを、アルゴン下に０℃で、カニューレを用いて第２のフラスコに加えた。１時間後、反応混合物を１Ｎ　ＨＣｌで処理してｐＨ８とし、クロロホルムで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２１Ｇを得た。
【０３３９】
段階８：１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−（３−ピラゾール−１−イルメチル−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル）メタノン（２１）
２１Ｇ（５７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下０℃で三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、メタノールを加え、反応混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物を、アンモニウムで飽和したメタノールおよびクロロホルムで３回共留去した。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２１を得た。
【０３４０】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｄｄ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｔ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４２２。
【０３４１】
実施例２２
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−［３−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル］メタノン（２２）（Ｌ−８７０３４９）
【０３４２】
【化９０】
2004513134.tif 000088
段階７で１−ピラゾールに代えて３−クロロ−プロパン−１−スルホンアミドを用いた以外、実施例２１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０３４３】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｄｄ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｔｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．１６〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．３４（５重線、２Ｈ）；　ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４７５。
【０３４４】
実施例２３
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−［３−（ピリジン−２−オン−１−イルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル］メタノン（２３）
【０３４５】
【化９１】
2004513134.tif 000089
段階７で１−ピラゾールに代えて２−ピリドンを用いた以外、実施例２１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０３４６】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｄｄ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｔ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｔｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４４９。
【０３４７】
実施例２４
１−（８−ヒドロキシ−［１，６］ナフチリジン−７−イル）−１−［３−（ピペリジン−２−オン−１−イルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチルフェニル］メタノン（２４）
【０３４８】
【化９２】
2004513134.tif 000090
段階７で１−ピラゾールに代えて２−ピペリドンを用いた以外、実施例２１に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０３４９】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｄｄ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、１Ｈ）、８．５０（ｔｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８９〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝４５３。
【０３５０】
実施例２５
７−［１−（４−ベンジルピリジン−２−イル）メタノイル］−８−ヒドロキシ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン（２５）
【０３５１】
【化９３】
2004513134.tif 000091
【０３５２】
段階１：４−ベンジルピリジンＮ−オキサイド（２５Ａ）
【０３５３】
【化９４】
2004513134.tif 000092
４−ベンジルピリジン（１５．９ｇ）の氷酢酸（９０ｍＬ）溶液に、３５％過酸化水素水を加え、混合物を８５℃の油浴で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨ約８とし、塩化メチレン（３回）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄褐色固体のＮ−オキサイドを得た。
【０３５４】
段階２：４−ベンジルピリジン−２−カルボニトリル（２５Ｂ）
【０３５５】
【化９５】
2004513134.tif 000093
４−ベンジルピリジンＮ−オキサイド（２８ｇ）およびトリエチルアミン（３１．６ｍＬ）の脱水アセトニトリル（１６０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、シアン化トリメチルシリル（５０ｍＬ）を１５分間かけて加えた。混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し（２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗褐色油状物を得た。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、標題のニトリルを黄色油状物として得た。
【０３５６】
段階３：１−（４−ベンジルピリジン−２−イル）エタノン（２５Ｃ）
【０３５７】
【化９６】
2004513134.tif 000094
４−ベンジルピリジン−２−カルボニトリル（１０．２ｇ）の脱水エーテル（１１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、メチルマグネシウムヨージドの３Ｍエーテル溶液（２１ｍＬ）を１０分間かけて加えた。得られたスラリーを室温で２時間撹拌し、氷浴で冷却し、１Ｍ　ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を１時間かけて昇温させて室温とし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和してｐＨ７とし、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、標題ケトンを黄色油状物として得た。
【０３５８】
段階４：１−（４−ベンジルピリジン−２−イル）−２−ブロモエタノン（２５Ｄ）
【０３５９】
【化９７】
2004513134.tif 000095
１−（６−ベンジルピリジン−２−イル）エタノン（５．３ｇ）および臭素酸ナトリウム（１．２６ｇ）の氷酢酸（２１．５ｍＬ）中混合物に、４８％ＨＢｒ水溶液（１１．４ｍＬ）を１５分間かけて加えた。反応液を油浴に入れ、その油浴を３０分間かけて徐々に加熱して９５℃とし、その温度で３０分間保持した。冷却して室温とした後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および氷の混合物に投入した。追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを約７〜８とし、混合物酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して褐色油状物を得た。７．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、標題ブロモケトンを淡褐色油状物として得た。
【０３６０】
段階５：ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン
【０３６１】
【化９８】
2004513134.tif 000096
無水キノリン酸（４０ｇ）およびアセトアミド（４０ｇ）の無水酢酸（４０ｍＬ）中混合物を１４０℃の油浴で２時間加熱した。氷浴で冷却して０℃とした後、沈殿固体を濾過によって単離し、氷冷メタノールで洗浄し（２回）、風乾し、真空乾燥して標題化合物を灰色固体として得た。
【０３６２】
段階６：６−［２−（４−ベンジルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（２５Ｅ）
【０３６３】
【化９９】
2004513134.tif 000097
１−（４−ベンジルピリジン−２−イル）−２−ブロモエタノン（０．６ｇ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（０．３７ｇ）および炭酸セシウム（０．８１ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、氷水に投入した。不溶固体を濾過によって単離し、脱イオン水で洗浄し（３回）、真空乾燥して標題化合物を明黄褐色固体として得た。
【０３６４】
段階７：７−［１−（４−ベンジルピリジン−２−イル）メタノイル］−８−ヒドロキシ−６Ｈ［１，６］ナフチリジン−５−オン（２５）
金属ナトリウム（０．０９ｇ）を脱水メタノール（３ｍＬ）に溶解させることで調製したナトリウムメトキシドの熱（９０〜１００℃）溶液に、６−［２−（４−ベンジルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（０．３５ｇ）を一気に加えた。加熱を４５分間続け、得られたスラリーを放冷して室温とし、その温度でそれを１０％シュウ酸水溶液で酸性とした。得られた赤色固体を濾過によって単離し、脱イオン水で数回洗浄し、真空乾燥して赤色固体を得た。それは位置異性体の混合物であった。その位置異性体の分離および精製を、ウォーターズのプレプパックＣ１８カートリッジおよび移動相としてのトリフルオロ酢酸調節剤を含むアセトニトリル／水を用いる分取ＨＰＬＣによって行った。先に溶出した分画の凍結乾燥によって、標題化合物を赤色凍結乾燥固体として得た。
【０３６５】
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２（ｄｄ、１Ｈ）、８．８（ｄｄ、１Ｈ）、８．６（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄｄ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４〜７．２（ｍ、５Ｈ）、４．２（ｓ、２Ｈ）；
ＥＳＭＳ　Ｍ＋１＝３５８。
【０３６６】
実施例２６
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１４の化合物５０ｍｇを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３６７】
実施例２７
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
（ｉ）アッセイにおいて前集合インテグラーゼ鎖転写複合体を用い；（ｉｉ）鎖転写反応を０．５〜５ｎＭの３′ＦＩＴＣ標識標的ＤＮＡ基質（配列番号１および配列番号２）：
【０３６８】
【化１００】
2004513134.tif 000098
を用いて、２．５ｍＭ　ＭｇＣｌ２中で阻害薬存在下にて行い；（ｉｉｉ）鎖転写生成物の検出を、アルカリホスファターゼ接合抗ＦＩＴＣ抗体および化学発光アルカリホスファターゼ基質を用いて行った以外、組換えインテグラーゼに関するウルフェらの報告（Ｗｏｌｆｅ， Ａ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９６， ７０： １４２４−１４３２）に従って、インテグラーゼの鎖転写活性に関するアッセイを行った。このインテグラーゼアッセイで試験を行った代表的な化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０３６９】
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、ハズダらの報告（Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． １９９７， ７１： ７００５−７０１１； Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７，１５： １７−２４； ａｎｄ Ｈａｚｕｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８７： ６４６−６５０）に記載されている。
【０３７０】
実施例２８
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
Ｔ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告（Ｖａｃｃａ， Ｊ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， （１９９４）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９１， ４０９６）に従って実施した。このアッセイで調べた代表的な化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ９５値を示した。
【０３７１】
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および／または改良が全て含まれる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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