(57)【要約】本発明は、一酸化窒素合成酵素の基質である少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には１つまたは複数の血管作用薬を投与することによる、低酸素性の哺乳動物組織における一酸化窒素または内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の合成を促進する方法を提供する。本発明は、一酸化窒素合成酵素の基質である少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には１つまたは複数の血管作用薬を投与することによる、罹患動物における血管弛緩の促進および性的機能不全の治療の方法も提供する。また、本発明は、肺疾患、心血管障害、循環低酸素症、特定臓器の低酸素症、局所性低酸素症、浮腫、中枢神経系障害、記憶力低下または動脈疾患などの、低酸素状態に起因する臨床的病状を治療するための方法も提供する。本発明は、心疾患、全身性高血圧、肺高血圧、性的機能不全、自己免疫疾患、慢性腎不全および脳血管攣縮などの、高レベルのアルギナーゼ活性に起因する臨床的病状を治療するための方法も提供する。また、本発明は、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には１つまたは複数の血管作用薬を投与することによる、一酸化窒素経路の欠陥に関連する臨床的病状を治療するための方法も提供する。本発明は、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には１つまたは複数の血管作用薬を含む薬学的組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
低酸素性の哺乳動物組織における一酸化窒素または内皮由来弛緩因子の合成を促進する方法であって、それを必要とする罹患動物（ｐａｔｉｅｎｔ）に対して、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が、Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体が、Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、またはニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体が、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシＬ−アルギニンである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
低酸素性の哺乳動物組織が、肺疾患、心血管障害、循環低酸素症（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｈｙｐｏｘｉａ）、特定臓器の低酸素症、局所性低酸素症、浮腫、中枢神経系障害、記憶力低下または動脈疾患に起因する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
トロンボキサン阻害薬が、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシ−（Ｚ）−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−ベンゼンヘプタン酸、（１α（Ｚ），２β，５α）−（±）−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル）−４−ヘプテン酸、３Ｒ−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸、（４−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ）エチル）フェノキシ）−酢酸、４−（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）−ベンゼン酢酸、（（＋）−１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）−２−（（３−（４−（ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）メチル）ベンゼンプロピオン酸、（８Ｒ，８’Ｓ）−４，４’−ジヒドロキシ−３，３’−ジメトキシ−７−オキソ−８，８’−ネオリグナン、３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−１−オクタン酸、４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−３−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン（ｄａｚｏｘｉｂａｎ）、（Ｅ）−６−（４−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘクス−５−エン酸、２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル、（１α，２β（Ｚ），３α，４α）−７−（３−（（（（フェニルアミノ）カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）、７−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−（３−（フェニルチオウレイドイミノ）エチル）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−イル）−５−ヘプテン酸、１−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル）メチレン）アミノ）−３−（４−（１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、（Ｅ）−（±）−５−（（１−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニルプロピリデン）アミノ）オキシ−ペンタン酸、２，３−ジヒドロ−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−インデン−１−カルボン酸、（５Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル）−５−ヘキセン酸一水和物、（１Ｒ−（１α（Ｚ），２β，３β，５α））−（＋）−７−（５−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル０−４−＋＋＋＋ヘプトン酸、（±）−（１α（Ｚ），２β，５β）−６−（（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−５−（（４−（４−プロピル−３−ピリジニル）フェニル）メトキシ）シクロペンチル）オキシ）−４−ヘキサン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）−１，１−ジメチルエチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、２−（６−カルボキシヘキシル）−３−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリジニル）−６−ヘプテン酸、５（Ｚ）−７−（２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸、（Ｚ）−（２α，４α，５α）−６−（２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−ヘキセン酸、３−（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−６−（１−メチルエチル）−１−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１−ベンズイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム一水和物、４−メチル−ベンゼンスルホネート−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−セリンエチルエステル、ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−メタノール−５，５−ジオキシド、（−）−６，８−ジフロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−１Ｈ−カルバゾール−１−酢酸、（５，５−ジオキシド−ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−カルボン酸、３−メチル−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−フルオロ−α，α−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、（４−（（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）チオ）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸、（１Ｓ−（１α，２β（Ｚ），３α（Ｓ），５α））−７−（３−（（シクロペンチルヒドロキシアセチル）アミノ）−６，６−ジメチルビシクロ（３．１．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル）−２−プロペン酸塩酸塩、（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（３−ピリジニルメチル）フェニル）−２−プロペン酸ナトリウム塩、（±）−（５Ｚ）−７−（３−エンド−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−エキソ−イル）ヘプテン酸、４−メトキシ−Ｎ−Ｎ’−ビス（３−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジカルボキサミド一水和物、（Ｅ）−５−（（（３−ピリジニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）アミノ）オキシ）−ペンタン酸、（１Ｒ）−（１α，２α（Ｚ），３β，４α）−７−（３−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、Ｎ７−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（（７−（（（３−クロロフェニル）アミノ）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２，７（１Ｈ）−イソキノリンジスルホンアミド、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｒ），４α））−７−（３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒ），４α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２β（５Ｚ），３β，４α））−７−（３−（（２−（（フェニルアミノ）−カルボニル）ヒドラジノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α，４α））−７−（３−（（（（（１−オキソヘプチル）アミノ）アセチル）アミノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１Ｓ−エキソ，エキソ）−２−（（３−（４−（（（４−シクロヘキシルブチル）アミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）メチル）−ベンゼンプロパン酸、４−（１−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−４−（３−ピリジニル）ブチル）−ベンゼンプロパン酸、β，β−ジメチル−６−クロロ−３−（（４−クロロフェニル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−ブタン酸、（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）メトキシ）−５’−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル））プロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、（±）−（２−（４−（クロロフェニルスルホニル）アミノメチル）インダン−５−イル）酢酸ナトリウム一水和物、４（Ｚ）−６−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリルオキシ）エチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸、または（４Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
罹患動物に少なくとも１つの血管作用薬の治療的有効量を投与することをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
低酸素状態にある哺乳動物組織中の血管および血管以外の平滑筋の弛緩を促進する方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が、Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体が、Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、またはニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体が、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシＬ−アルギニンである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
トロンボキサン阻害薬が、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシ−（Ｚ）−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−ベンゼンヘプタン酸、（１α（Ｚ），２β，５α）−（±）−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル）−４−ヘプテン酸、３Ｒ−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸、（４−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ）エチル）フェノキシ）−酢酸、４−（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）−ベンゼン酢酸、（（＋）−１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）−２−（（３−（４−（ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）メチル）ベンゼンプロピオン酸、（８Ｒ，８’Ｓ）−４，４’−ジヒドロキシ−３，３’−ジメトキシ−７−オキソ−８，８’−ネオリグナン、３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−１−オクタン酸、４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−３−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、（Ｅ）−６−（４−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘクス−５−エン酸、２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル、（１α，２β（Ｚ），３α，４α）−７−（３−（（（（フェニルアミノ）カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）、７−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−（３−（フェニルチオウレイドイミノ）エチル））−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−イル）−５−ヘプテン酸、１−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル）メチレン）アミノ）−３−（４−（１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、（Ｅ）−（±）−５−（（１−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニルプロピリデン）アミノ）オキシ−ペンタン酸、２，３−ジヒドロ−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−インデン−１−カルボン酸、（５Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル）−５−ヘキセン酸一水和物、（１Ｒ−（１α（Ｚ），２β，３β，５α））−（＋）−７−（５−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル０−４−＋＋＋＋ヘプトン酸、（±）−（１α（Ｚ），２β，５β）−６−（（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−５−（（４−（４−プロピル−３−ピリジニル）フェニル）メトキシ）シクロペンチル）オキシ）−４−ヘキサン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）−１，１−ジメチルエチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、２−（６−カルボキシヘキシル）−３−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリジニル）−６−ヘプテン酸、５（Ｚ）−７−（２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸、（Ｚ）−（２α，４α，５α）−６−（２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−ヘキセン酸、３−（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−６−（１−メチルエチル）−１−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１−ベンズイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム一水和物、４−メチル−ベンゼンスルホネート−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−セリンエチルエステル、ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−メタノール−５，５−ジオキシド、（−）−６，８−ジフロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−１Ｈ−カルバゾール−１−酢酸、（５，５−ジオキシド−ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−カルボン酸、３−メチル−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−フルオロ−α，α−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、（４−（（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）チオ）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸、（１Ｓ−（１α，２β（Ｚ），３α（Ｓ），５α））−７−（３−（（シクロペンチルヒドロキシアセチル）アミノ）−６，６−ジメチルビシクロ（３．１．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル）−２−プロペン酸塩酸塩、（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（３−ピリジニルメチル）フェニル）−２−プロペン酸ナトリウム塩、（±）−（５Ｚ）−７−（３−エンド−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−エキソ−イル）ヘプテン酸、４−メトキシ−Ｎ−Ｎ’−ビス（３−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジカルボサミド一水和物、（Ｅ）−５−（（（３−ピリジニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）アミノ）オキシ）−ペンタン酸、（１Ｒ）−（１α，２α（Ｚ），３β，４α）−７−（３−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、Ｎ７−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（（７−（（（３−クロロフェニル）アミノ）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２，７（１Ｈ）−イソキノリンジスルホンアミド、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｒ），４α））−７−（３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１α，２��（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒ），４α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２β（５Ｚ），３β，４α））−７−（３−（（２−（（フェニルアミノ）−カルボニル）ヒドラジノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α，４α））−７−（３−（（（（（１−オキソヘプチル）アミノ）アセチル）アミノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１Ｓ−エキソ，エキソ）−２−（（３−（４−（（（４−シクロヘキシルブチル）アミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）メチル）−ベンゼンプロパン酸、４−（１−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−４−（３−ピリジニル）ブチル）−ベンゼンプロパン酸、β，β−ジメチル−６−クロロ−３−（（４−クロロフェニル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−ブタン酸、（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）メトキシ）−５’−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル））プロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、（±）−（２−（４−（クロロフェニルスルホニル）アミノメチル）インダン−５−イル）酢酸ナトリウム一水和物、４（Ｚ）−６−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリルオキシ）エチル］−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸、または（４Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸である、請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
罹患動物に少なくとも１つの血管作用薬の治療的有効量を投与することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項２３】
血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
性的機能不全を治療する方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項２５】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が、Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体が、Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、またはニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸である、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体が、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシＬ−アルギニンである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項２４記載の方法。
【請求項３１】
性的機能不全が低酸素状態に起因する、請求項２４記載の方法。
【請求項３２】
性的機能不全が低酸素性虚血に起因する、請求項２４記載の方法。
【請求項３３】
性的機能不全がニューロパシーに起因する、請求項２４記載の方法。
【請求項３４】
性的機能不全が動脈疾患に起因する、請求項２４記載の方法。
【請求項３５】
罹患動物が雄性である、請求項２４記載の方法。
【請求項３６】
罹患動物が雌性である、請求項２４記載の方法。
【請求項３７】
トロンボキサン阻害薬が、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシ−（Ｚ）−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−ベンゼンヘプタン酸、（１α（Ｚ），２β，５α）−（±）−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル）−４−ヘプテン酸、３Ｒ−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸、（４−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ）エチル）フェノキシ）−酢酸、４−（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）−ベンゼン酢酸、（（＋）−１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）−２−（（３−（４−（ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）メチル）ベンゼンプロピオン酸、（８Ｒ，８’Ｓ）−４，４’−ジヒドロキシ−３，３’−ジメトキシ−７−オキソ−８，８’−ネオリグナン、３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−１−オクタン酸、４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−３−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、（Ｅ）−６−（４−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘクス−５−エン酸、２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル、（１α，２β（Ｚ），３α，４α）−７−（３−（（（（フェニルアミノ）カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）、７−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−（３−（フェニルチオウレイドイミノ）エチル））−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−イル）−５−ヘプテン酸、１−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル）メチレン）アミノ）−３−（４−（１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、（Ｅ）−（±）−５−（（１−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニルプロピリデン）アミノ）オキシ−ペンタン酸、２，３−ジヒドロ−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−インデン−１−カルボン酸、（５Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル）−５−ヘキセン酸一水和物、（１Ｒ−（１α（Ｚ），２β，３β，５α））−（＋）−７−（５−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル０−４−＋＋＋＋ヘプトン酸、（±）−（１α（Ｚ），２β，５β）−６−（（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−５−（（４−（４−プロピル−３−ピリジニル）フェニル）メトキシ）シクロペンチル）オキシ）−４−ヘキサン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）−１，１−ジメチルエチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、２−（６−カルボキシヘキシル）−３−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリジニル）−６−ヘプテン酸、５（Ｚ）−７−（２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸、（Ｚ）−（２α，４α，５α）−６−（２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−ヘキセン酸、３−（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−６−（１−メチルエチル）−１−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１−ベンズイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム一水和物、４−メチル−ベンゼンスルホネート−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−セリンエチルエステル、ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−メタノール−５，５−ジオキシド、（−）−６，８−ジフロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−１Ｈ−カルバゾール−１−酢酸、（５，５−ジオキシド−ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−カルボン酸、３−メチル−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−フルオロ−α，α−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、（４−（（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）チオ）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸、（１Ｓ−（１α，２β（Ｚ），３α（Ｓ），５α））−７−（３−（（シクロペンチルヒドロキシアセチル）アミノ）−６，６−ジメチルビシクロ（３．１．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル）−２−プロペン酸塩酸塩、（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（３−ピリジニルメチル）フェニル）−２−プロペン酸ナトリウム塩、（±）−（５Ｚ）−７−（３−エンド−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−エキソ−イル）ヘプテン酸、４−メトキシ−Ｎ−Ｎ’−ビス（３−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、（Ｅ）−５−（（（３−ピリジニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）アミノ）オキシ）−ペンタン酸、（１Ｒ）−（１α，２α（Ｚ），３β，４α）−７−（３−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、Ｎ７−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（（７−（（（３−クロロフェニル）アミノ）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２，７（１Ｈ）−イソキノリンジスルホンアミド、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｒ），４α））−７−（３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１α���２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒ），４α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２β（５Ｚ），３β，４α））−７−（３−（（２−（（フェニルアミノ）−カルボニル）ヒドラジノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α，４α））−７−（３−（（（（（１−オキソヘプチル）アミノ）アセチル）アミノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１Ｓ−エキソ，エキソ）−２−（（３−（４−（（（４−シクロヘキシルブチル）アミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）メチル）−ベンゼンプロパン酸、４−（１−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−４−（３−ピリジニル）ブチル）−ベンゼンプロパン酸、β，β−ジメチル−６−クロロ−３−（（４−クロロフェニル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−ブタン酸、（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）メトキシ）−５’−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル））プロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、（±）−（２−（４−（クロロフェニルスルホニル）アミノメチル）インダン−５−イル）酢酸ナトリウム一水和物、４（Ｚ）−６−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリルオキシ）エチル］−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸、または（４Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェノキシ）］−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸である、請求項２４記載の方法。
【請求項３８】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項２４記載の方法。
【請求項３９】
罹患動物に少なくとも１つの血管作用薬を投与することをさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項４０】
血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
一酸化窒素経路の欠陥を伴う哺乳動物組織における一酸化窒素または内皮由来弛緩因子の合成を促進する方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項４２】
一酸化窒素経路の欠陥が糖尿病に起因する、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が、Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体である、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンである、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体が、Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、またはニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸である、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体が、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシＬ−アルギニンである、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項４１記載の方法。
【請求項４９】
トロンボキサン阻害薬が、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシ−（Ｚ）−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−ベンゼンヘプタン酸、（１α（Ｚ），２β，５α）−（±）−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル）−４−ヘプテン酸、３Ｒ−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸、（４−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ）エチル）フェノキシ）−酢酸、４−（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）−ベンゼン酢酸、（（＋）−１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）−２−（（３−（４−（ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）メチル）ベンゼンプロピオン酸、（８Ｒ，８’Ｓ）−４，４’−ジヒドロキシ−３，３’−ジメトキシ−７−オキソ−８，８’−ネオリグナン、３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−１−オクタン酸、４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−３−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、（Ｅ）−６−（４−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘクス−５−エン酸、２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル、（１α，２β（Ｚ），３α，４α）−７−（３−（（（（フェニルアミノ）カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）、７−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−（３−（フェニルチオウレイドイミノ）エチル）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−イル）−５−ヘプテン酸、１−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル）メチレン）アミノ）−３−（４−（１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、（Ｅ）−（±）−５−（（１−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニルプロピリデン）アミノ）オキシ−ペンタン酸、２，３−ジヒドロ−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−インデン−１−カルボン酸、（５Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル）−５−ヘキセン酸一水和物、（１Ｒ−（１α（Ｚ），２β，３β，５α））−（＋）−７−（５−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル０−４−＋＋＋＋ヘプトン酸、（±）−（１α（Ｚ），２β，５β）−６−（（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−５−（（４−（４−プロピル−３−ピリジニル）フェニル）メトキシ）シクロペンチル）オキシ）−４−ヘキサン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）−１，１−ジメチルエチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、２−（６−カルボキシヘキシル）−３−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリジニル）−６−ヘプテン酸、５（Ｚ）−７−（２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸、（Ｚ）−（２α，４α，５α）−６−（２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−ヘキセン酸、３−（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−６−（１−メチルエチル）−１−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１−ベンズイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム一水和物、４−メチル−ベンゼンスルホネート−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−セリンエチルエステル、ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−メタノール−５，５−ジオキシド、（−）−６，８−ジフロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−１Ｈ−カルバゾール−１−酢酸、（５，５−ジオキシド−ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−カルボン酸、３−メチル−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−フルオロ−α，α−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、（４−（（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）チオ）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸、（１Ｓ−（１α，２β（Ｚ），３α（Ｓ），５α））−７−（３−（（シクロペンチルヒドロキシアセチル）アミノ）−６，６−ジメチルビシクロ（３．１．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル）−２−プロペン酸塩酸塩、（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（３−ピリジニルメチル）フェニル）−２−プロペン酸ナトリウム塩、（±）−（５Ｚ）−７−（３−エンド−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−エキソ−イル）ヘプテン酸、４−メトキシ−Ｎ−Ｎ’−ビス（３−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、（Ｅ）−５−（（（３−ピリジニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）アミノ）オキシ）−ペンタン酸、（１Ｒ）−（１α，２α（Ｚ），３β，４α）−７−（３−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、Ｎ７−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（（７−（（（３−クロロフェニル）アミノ）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２，７（１Ｈ）−イソキノリンジスルホンアミド、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｒ），４α））−７−（３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１α，���α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒ），４α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２β（５Ｚ），３β，４α））−７−（３−（（２−（（フェニルアミノ）−カルボニル）ヒドラジノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α，４α））−７−（３−（（（（（１−オキソヘプチル）アミノ）アセチル）アミノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１Ｓ−エキソ，エキソ）−２−（（３−（４−（（（４−シクロヘキシルブチル）アミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）メチル）−ベンゼンプロパン酸、４−（１−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−４−（３−ピリジニル）ブチル）−ベンゼンプロパン酸、β，β−ジメチル−６−クロロ−３−（（４−クロロフェニル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−ブタン酸、（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）メトキシ）−５’−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル））プロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、（±）−（２−（４−（クロロフェニルスルホニル）アミノメチル）インダン−５−イル）酢酸ナトリウム一水和物、４（Ｚ）−６−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリルオキシ）エチル］−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸、または（４Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸である、請求項４１記載の方法。
【請求項５０】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項４１記載の方法。
【請求項５１】
罹患動物に少なくとも１つの血管作用薬を投与することをさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項５２】
血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
高レベルのアルギナーゼ活性に関連する疾患を有する罹患動物を治療する方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項５４】
高レベルのアルギナーゼ活性に関連する疾患が、心疾患、全身性高血圧、肺高血圧、性的機能不全、自己免疫疾患、慢性腎不全または脳血管攣縮である、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が、Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体である、請求項５３記載の方法。
【請求項５６】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体が、Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、またはニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸である、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体が、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシＬ−アルギニンである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項５３記載の方法。
【請求項６１】
罹患動物に少なくとも１つの血管作用薬またはトロンボキサン阻害薬を投与することをさらに含む、請求項５３記載の方法。
【請求項６２】
血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
トロンボキサン阻害薬が、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシ−（Ｚ）−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−ベンゼンヘプタン酸、（１α（Ｚ），２β，５α）−（±）−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル）−４−ヘプテン酸、３Ｒ−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸、（４−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ）エチル）フェノキシ）−酢酸、４−（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）−ベンゼン酢酸、（（＋）−１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）−２−（（３−（４−（ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）メチル）ベンゼンプロピオン酸、（８Ｒ，８’Ｓ）−４，４’−ジヒドロキシ−３，３’−ジメトキシ−７−オキソ−８，８’−ネオリグナン、３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−１−オクタン酸、４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−３−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、（Ｅ）−６−（４−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘクス−５−エン酸、２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル、（１α，２β（Ｚ），３α，４α）−７−（３−（（（（フェニルアミノ）カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）、７−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−（３−（フェニルチオウレイドイミノ）エチル）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−イル）−５−ヘプテン酸、１−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル）メチレン）アミノ）−３−（４−（１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、（Ｅ）−（±）−５−（（１−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニルプロピリデン）アミノ）オキシ−ペンタン酸、２，３−ジヒドロ−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−インデン−１−カルボン酸、（５Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル）−５−ヘキセン酸一水和物、（１Ｒ−（１α（Ｚ），２β，３β，５α））−（＋）−７−（５−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル０−４−＋＋＋＋ヘプトン酸、（±）−（１α（Ｚ），２β，５β）−６−（（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−５−（（４−（４−プロピル−３−ピリジニル）フェニル）メトキシ）シクロペンチル）オキシ）−４−ヘキサン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）−１，１−ジメチルエチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、２−（６−カルボキシヘキシル）−３−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリジニル）−６−ヘプテン酸、５（Ｚ）−７−（２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸、（Ｚ）−（２α，４α，５α）−６−（２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−ヘキセン酸、３−（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−６−（１−メチルエチル）−１−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１−ベンズイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム一水和物、４−メチル−ベンゼンスルホネート−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−セリンエチルエステル、ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−メタノール−５，５−ジオキシド、（−）−６，８−ジフロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−１Ｈ−カルバゾール−１−酢酸、（５，５−ジオキシド−ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−カルボン酸、３−メチル−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−フルオロ−α，α−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、（４−（（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）チオ）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸、（１Ｓ−（１α，２β（Ｚ），３α（Ｓ），５α））−７−（３−（（シクロペンチルヒドロキシアセチル）アミノ）−６，６−ジメチルビシクロ（３．１．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル）−２−プロペン酸塩酸塩、（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（３−ピリジニルメチル）フェニル）−２−プロペン酸ナトリウム塩、（±）−（５Ｚ）−７−（３−エンド−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−エキソ−イル）ヘプテン酸、４−メトキシ−Ｎ−Ｎ’−ビス（３−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、（Ｅ）−５−（（（３−ピリジニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）アミノ）オキシ）−ペンタン酸、（１Ｒ）−（１α，２α（Ｚ），３β，４α）−７−（３−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、Ｎ７−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（（７−（（（３−クロロフェニル）アミノ）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２，７（１Ｈ）−イソキノリンジスルホンアミド、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｒ），４α））−７−（３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１α，���α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒ），４α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２β（５Ｚ），３β，４α））−７−（３−（（２−（（フェニルアミノ）−カルボニル）ヒドラジノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α，４α））−７−（３−（（（（（１−オキソヘプチル）アミノ）アセチル）アミノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１Ｓ−エキソ，エキソ）−２−（（３−（４−（（（４−シクロヘキシルブチル）アミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）メチル）−ベンゼンプロパン酸、４−（１−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−４−（３−ピリジニル）ブチル）−ベンゼンプロパン酸、β，β−ジメチル−６−クロロ−３−（（４−クロロフェニル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−ブタン酸、（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）メトキシ）−５’−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル））プロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、（±）−（２−（４−（クロロフェニルスルホニル）アミノメチル）インダン−５−イル）酢酸ナトリウム一水和物、４（Ｚ）−６−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリルオキシ）エチル］−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸、または（４Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸である、請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項６５】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が、Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体である、請求項６４記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンである、請求項６５記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体が、Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、またはニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸である、請求項６５記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体が、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシＬ−アルギニンである、請求項６７記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項６８記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項６４記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
トロンボキサン阻害薬が、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシ−（Ｚ）−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−ベンゼンヘプタン酸、（１α（Ｚ），２β，５α）−（±）−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル）−４−ヘプテン酸、３Ｒ−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸、（４−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ）エチル）フェノキシ）−酢酸、４−（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）−ベンゼン酢酸、（（＋）−１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）−２−（（３−（４−（ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）メチル）ベンゼンプロピオン酸、（８Ｒ，８’Ｓ）−４，４’−ジヒドロキシ−３，３’−ジメトキシ−７−オキソ−８，８’−ネオリグナン、３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−１−オクタン酸、４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−３−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、（Ｅ）−６−（４−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘクス−５−エン酸、２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル、（１α，２β（Ｚ），３α，４α）−７−（３−（（（（フェニルアミノ）カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）、７−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−（３−（フェニルチオウレイドイミノ）エチル）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−イル）−５−ヘプテン酸、１−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル）メチレン）アミノ）−３−（４−（１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、（Ｅ）−（±）−５−（（１−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニルプロピリデン）アミノ）オキシ−ペンタン酸、２，３−ジヒドロ−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−インデン−１−カルボン酸、（５Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル）−５−ヘキセン酸一水和物、（１Ｒ−（１α（Ｚ），２β，３β，５α））−（＋）−７−（５−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル０−４−＋＋＋＋ヘプトン酸、（±）−（１α（Ｚ），２β，５β）−６−（（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−５−（（４−（４−プロピル−３−ピリジニル）フェニル）メトキシ）シクロペンチル）オキシ）−４−ヘキサン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）−１，１−ジメチルエチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、２−（６−カルボキシヘキシル）−３−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリジニル）−６−ヘプテン酸、５（Ｚ）−７−（２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸、（Ｚ）−（２α，４α，５α）−６−（２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−ヘキセン酸、３−（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−６−（１−メチルエチル）−１−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１−ベンズイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム一水和物、４−メチル−ベンゼンスルホネート−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−セリンエチルエステル、ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−メタノール−５，５−ジオキシド、（−）−６，８−ジフロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−１Ｈ−カルバゾール−１−酢酸、（５，５−ジオキシド−ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−カルボン酸、３−メチル−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−フルオロ−α，α−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、（４−（（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）チオ）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸、（１Ｓ−（１α，２β（Ｚ），３α（Ｓ），５α））−７−（３−（（シクロペンチルヒドロキシアセチル）アミノ）−６，６−ジメチルビシクロ（３．１．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル）−２−プロペン酸塩酸塩、（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（３−ピリジニルメチル）フェニル）−２−プロペン酸ナトリウム塩、（±）−（５Ｚ）−７−（３−エンド−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−エキソ−イル）ヘプテン酸、４−メトキシ−Ｎ−Ｎ’−ビス（３−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、（Ｅ）−５−（（（３−ピリジニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）アミノ）オキシ）−ペンタン酸、（１Ｒ）−（１α，２α（Ｚ），３β，４α）−７−（３−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、Ｎ７−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（（７−（（（３−クロロフェニル）アミノ）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２，７（１Ｈ）−イソキノリンジスルホンアミド、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｒ），４α））−７−（３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１α，���α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒ），４α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２β（５Ｚ），３β，４α））−７−（３−（（２−（（フェニルアミノ）−カルボニル）ヒドラジノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α，４α））−７−（３−（（（（（１−オキソヘプチル）アミノ）アセチル）アミノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１Ｓ−エキソ，エキソ）−２−（（３−（４−（（（４−シクロヘキシルブチル）アミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）メチル）−ベンゼンプロパン酸、４−（１−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−４−（３−ピリジニル）ブチル）−ベンゼンプロパン酸、β，β−ジメチル−６−クロロ−３−（（４−クロロフェニル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−ブタン酸、（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）メトキシ）−５’−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル））プロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、（±）−（２−（４−（クロロフェニルスルホニル）アミノメチル）インダン−５−イル）酢酸ナトリウム一水和物、４（Ｚ）−６−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリルオキシ）エチル］−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸、または（４Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸である、請求項６４記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、経口的、非経口的、局所的、腟内、吸入または経尿道的適用によって投与する、請求項６４記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
少なくとも１つの血管作用薬をさらに含む、請求項６４記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項７３記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
血管作用薬がα遮断薬である、請求項７４記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
血管作用薬がホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項７４記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
血管作用薬がドーパミン作動薬である、請求項７４記載の薬学的組成物。
【請求項７８】
血管作用薬がプロスタグランジンである、請求項７４記載の薬学的組成物。
【請求項７９】
血管作用薬がエンドセリン拮抗薬である、請求項７４記載の薬学的組成物。
【請求項８０】
血管作用薬がカリウムチャンネル活性化薬である、請求項７４記載の薬学的組成物。
【請求項８１】
少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬の治療的有効量を含む、キット。
【請求項８２】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が、Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロソ化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、ニトロシル化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体である、請求項８１記載のキット。
【請求項８３】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物がＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンである、請求項８２記載のキット。
【請求項８４】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン類似体が、Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体、ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化カルボン酸エステル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化Ｎ−α誘導体、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ニトロソ化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸、またはニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸である、請求項８２記載のキット。
【請求項８５】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体が、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシＬ−アルギニンである、請求項８４記載のキット。
【請求項８６】
ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンまたはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの一酸化窒素との付加物である、請求項８５記載のキット。
【請求項８７】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物が一酸化窒素合成酵素の基質である、請求項８１記載のキット。
【請求項８８】
トロンボキサン阻害薬が、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、４−ヒドロキシ−（Ｚ）−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−ベンゼンヘプタン酸、（１α（Ｚ），２β，５α）−（±）−７−（５−（（（１，１’−ビフェニル）−４−イル）メトキシ）−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル）−４−ヘプテン酸、３Ｒ−（４−フルオロフェニルスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸、（４−（２−（（フェニルスルホニル）アミノ）エチル）フェノキシ）−酢酸、４−（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）−ベンゼン酢酸、（（＋）−１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）−２−（（３−（４−（ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）メチル）ベンゼンプロピオン酸、（８Ｒ，８’Ｓ）−４，４’−ジヒドロキシ−３，３’−ジメトキシ−７−オキソ−８，８’−ネオリグナン、３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−１−オクタン酸、４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−３−ピリジンヘプタン酸、ダゾキシバン、（Ｅ）−６−（４−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘクス−５−エン酸、２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル、（１α，２β（Ｚ），３α，４α）−７−（３−（（（（フェニルアミノ）カルボニル）ヒドラゾノ）メチル）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）、７−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−（３−（フェニルチオウレイドイミノ）エチル）−ビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２−イル）−５−ヘプテン酸、１−（（（５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル）メチレン）アミノ）−３−（４−（１−ピペラジニル）ブチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、（Ｅ）−（±）−５−（（１−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニルプロピリデン）アミノ）オキシ−ペンタン酸、２，３−ジヒドロ−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−インデン−１−カルボン酸、（５Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）−１−（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル）−５−ヘキセン酸一水和物、（１Ｒ−（１α（Ｚ），２β，３β，５α））−（＋）−７−（５−（（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル０−４−＋＋＋＋ヘプトン酸、（±）−（１α（Ｚ），２β，５β）−６−（（２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−５−（（４−（４−プロピル−３−ピリジニル）フェニル）メトキシ）シクロペンチル）オキシ）−４−ヘキサン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、（５Ｅ）−６−（３−（２−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ）−１，１−ジメチルエチル）フェニル）−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸、２−（６−カルボキシヘキシル）−３−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン、（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリジニル）−６−ヘプテン酸、５（Ｚ）−７−（２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘプテン酸、（Ｚ）−（２α，４α，５α）−６−（２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル）−４−ヘキセン酸、３−（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−６−（１−メチルエチル）−１−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム塩、（Ｅ）−１１−（２−（５，６−ジメチル−１−ベンズイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ，ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム一水和物、４−メチル−ベンゼンスルホネート−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−セリンエチルエステル、ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−メタノール−５，５−ジオキシド、（−）−６，８−ジフロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）メチル）−１Ｈ−カルバゾール−１−酢酸、（５，５−ジオキシド−ジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−３−カルボン酸、３−メチル−１−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−フルオロ−α，α−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、（４−（（２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）エチル）チオ）−２，６−ジフルオロフェノキシ）酢酸、（１Ｓ−（１α，２β（Ｚ），３α（Ｓ），５α））−７−（３−（（シクロペンチルヒドロキシアセチル）アミノ）−６，６−ジメチルビシクロ（３．１．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル）−２−プロペン酸塩酸塩、（Ｅ）−２−メチル−３−（４−（３−ピリジニルメチル）フェニル）−２−プロペン酸ナトリウム塩、（±）−（５Ｚ）−７−（３−エンド−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−エキソ−イル）ヘプテン酸、４−メトキシ−Ｎ−Ｎ’−ビス（３−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物、（Ｅ）−５−（（（３−ピリジニル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）アミノ）オキシ）−ペンタン酸、（１Ｒ）−（１α，２α（Ｚ），３β，４α）−７−（３−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、Ｎ７−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−（（７−（（（３−クロロフェニル）アミノ）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２，７（１Ｈ）−イソキノリンジスルホンアミド、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｒ），４α））−７−（３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１α，���α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒ），４α）−７−（３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２β（５Ｚ），３β，４α））−７−（３−（（２−（（フェニルアミノ）−カルボニル）ヒドラジノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（（１Ｓ）−（１α，２α（Ｚ），３α，４α））−７−（３−（（（（（１−オキソヘプチル）アミノ）アセチル）アミノ）メチル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸、（１Ｓ−エキソ，エキソ）−２−（（３−（４−（（（４−シクロヘキシルブチル）アミノ）カルボニル）−２−オキサゾリル）−７−オキサビシクロ（２．２．１）−ヘプト−２−イル）メチル）−ベンゼンプロパン酸、４−（１−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）メチル）−４−（３−ピリジニル）ブチル）−ベンゼンプロパン酸、β，β−ジメチル−６−クロロ−３−（（４−クロロフェニル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−２−ブタン酸、（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）メトキシ）−５’−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル））プロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物、（±）−（２−（４−（クロロフェニルスルホニル）アミノメチル）インダン−５−イル）酢酸ナトリウム一水和物、４（Ｚ）−６−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリルオキシ）エチル］−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸、または（４Ｚ）−６−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−（２−シアノ−４−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘクス−４−エン酸である、請求項８１記載のキット。
【請求項８９】
少なくとも１つの血管作用薬をさらに含む、請求項８１記載のキット。
【請求項９０】
血管作用薬が、α遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン、麦角アルカロイド、血管作動性腸管ペプチド、ドーパミン作動薬、オピオイド拮抗薬、プロスタグランジン、エンドセリン拮抗薬、カリウムチャンネル活性化薬、またはそれらの混合物である、請求項８９記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、１９９８年６月１日に出願された米国特許仮出願第６０／０８７，５５６号に対する優先権をいずれも主張する１９９９年７月１日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９９／１１８７６号および１９９９年５月２８日に出願された米国特許出願第０９／３２１，５８４号の一部継続出願である、１９９９年１０月２９日に出願された米国特許出願第０９／４２９，０２０号の一部継続出願である。
【０００２】
発明の分野
本発明は、内因性一酸化窒素または内皮由来弛緩因子の合成を誘導するための新規方法、ならびに低酸素状態において一酸化窒素のレベルを維持するための方法を記載する。本発明の１つの局面は、血管拡張を誘導するための新規方法に関する。本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどの少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には１つまたは複数の血管作用薬を投与することによる、雄性および雌性における性的機能不全の治療または予防のための方法も提供する。また、本発明は、肺疾患、心血管障害、循環低酸素症（ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ ｈｙｐｏｘｉａ）、特定臓器の低酸素症、局所性低酸素症、浮腫、中枢神経系障害、記憶力低下または動脈疾患などの、低酸素状態に起因する臨床的病状を治療するための方法も提供する。本発明は、心疾患、全身性高血圧、肺高血圧、性的機能不全、自己免疫疾患、慢性腎不全および／または脳血管攣縮などの、高レベルのアルギナーゼ活性に起因する臨床的病状を治療するための方法も提供する。また、本発明は、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には１つまたは複数の血管作用薬を投与することによる、一酸化窒素経路の欠陥に関連する臨床的病状を治療するための方法も提供する。本発明は、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には１つまたは複数の血管作用薬を含む、新規組成物も提供する。本発明におけるＮ−ヒドロキシグアニジン化合物は一酸化窒素合成酵素の基質である。
【０００３】
発明の背景
一酸化窒素は、血小板の粘着および凝集の阻害、ならびに血管および血管以外の平滑筋の弛緩を含む、数多くの生物作用がある小さな二原子分子である。一酸化窒素には抗炎症作用、抗菌作用および抗ウイルス作用もあることが報告されている（Ｍｏｎｃａｄａらによる総説、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ４３：１０９〜１４２（１９９１）も参照されたい）。一酸化窒素は気体状態では中性の酸化還元状態にある親油性分子として存在する（ＮＯ）。一酸化窒素はさまざまな生理的条件下で数多くの酸化還元状態として存在しうる点で複雑な分子である。また、これは荷電形態、すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）もしくはニトロキシル（ＮＯ−）、または中性分子種である一酸化窒素（ＮＯ・）の形態としても正式に存在しうる。一酸化窒素の生体組織中での半減期は極めて短く、１秒以内と推定されている。
【０００４】
哺乳動物における一酸化窒素の主要な作用の一つは血管および血管以外の組織を弛緩させることであり、このため、一酸化窒素、または一酸化窒素を送達する付加物は、血管拡張薬として有用である。哺乳動物の体内では、一酸化窒素合成酵素がＬ−アルギニンおよび分子酸素を用いて一酸化窒素およびシトルリンを合成する酵素反応によって内因性一酸化窒素が生成される。一酸化窒素の作用の一つは、３，５−環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の生成を触媒する細胞酵素である可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化にあると考えられている。ｃＧＭＰは他の細胞標的に作用して血管平滑筋の弛緩を媒介し、血管拡張という治療効果をもたらす。一酸化窒素のもう一つの作用はＮａ（＋）−Ｋ（＋）−ＡＴＰアーゼの制御であると考えられている。
【０００５】
一酸化窒素合成酵素によるＬ−アルギニンからの一酸化窒素の合成は二段階で生じ、そのそれぞれにＮＡＤＰＨが必要である。第一段階では、Ｌ−アルギニン分子のグアニジン基に酸素が組み込まれることにより、Ｎ−ヒドロキシグアニジン中間生成物であるＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが合成される。第二段階では、第２の酸素がＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンに組み込まれてＬ−シトルリンおよび一酸化窒素が生成される（Ｆｕｋｕｔｏら、「一酸化窒素の研究における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、Ｆｅｅｌｉｓｃｈら編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｌｔｄ．、ｐｐ． １４７〜１６０（１９９６））。しかし、低酸素分圧環境では、一酸化窒素の合成は大きく低下する（Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ、２８８（５７８９）：３７３〜３７６（１９８０）；Ｊｏｈｎｓら、Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ．、６５（６）：１５０８〜１５１５（１９８９））。
【０００６】
いくつかの臨床的病状には低酸素分圧が関連しており、これには性的機能不全（Ｋｉｍら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９１（２）：４３７〜４４２（１９９３））、肺疾患（呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎／気腫および慢性閉塞性肺疾患等を含む）（Ｈｏｗｅｓら、Ｔｈｏｒａｘ、５１（５）：５１６〜５１９（１９９６）；Ｆａｇａｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５４（１）：１００〜１０３（１９９９））、循環低酸素症（心不全、卒中およびショックを含む）、特定臓器の低酸素症（局所的な循環低酸素症を引き起こす特定臓器への循環低下が器質的な動脈閉塞に起因するか、または血管収縮の結果として生じるもの、例えばレイノー症候群）（Ａｇｕｓｔｉら、Ｅｕｒ． Ｒｓｐｉｒ． Ｊ． １０（９）：１９６２〜１９６６（１９９７））、局所性低酸素症（これは静脈閉塞およびその結果生じるうっ滞および動脈血流入量低下に起因することがある）、浮腫（酸素が拡散して細胞に到達するまでの距離を延長させるものも局所性低酸素症の原因となりうる）、中枢神経系障害、記憶力低下および動脈疾患（Ｗｅｉｔｚｂｅｒｇら、Ａｃｔａ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄ． １４３（４）：４５１〜４５２（１９９１））などがある。
【０００７】
小児および成人における呼吸窮迫症候群は肺高血圧などの重大な結果を血管構造にもたらす。陰茎血管の動脈血不足はこの組織の低酸素性虚血を招き、これは一酸化窒素の合成を制限し、そのため勃起能力を制限する。
【０００８】
酸素要求量の増加も低酸素分圧を招くおそれがある。例えば、組織の酸素消費量が増え、単位時間当たりの血流量がこれに対応して増えない場合には、静脈血中の酸素分圧（ＰａＯ２）が低下すると考えられる。これはヘモグロビンが質的および量的に正常な場合にも起こりうる。このような状況の例には、心拍出量が正常のようには増えない発熱および甲状腺中毒症、ならびに酸素消費代謝速度が高い場合も含まれる。
【０００９】
血管拡張に至る生化学的現象および細胞現象の連鎖を活性化するためには、低酸素状態での組織中の一酸化窒素の生成量を増やすことが望ましいと考えられる。本発明はこれらの重要な目的、並びに他の重要な目的に向けたものである。
【００１０】
発明の概要
一酸化窒素合成酵素の基質である１つまたは複数のＮ−ヒドロキシグアニジン化合物、例えばＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどを低酸素分圧（低酸素症）の状態にある組織に投与することにより、一酸化窒素の合成が引き起こされ、それがｃＧＭＰの生成ならびに血管および血管以外の平滑筋の弛緩を促進する効果はアルギニンよりも強いことが見いだされた。
【００１１】
本発明の１つの態様は、低酸素状態にある哺乳動物の血管細胞および非血管細胞における一酸化窒素の合成を促進する方法であって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどの少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも１つの血管作用薬の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明のもう１つの態様は、低酸素状態にある哺乳動物組織中の血管および血管以外の平滑筋の弛緩を促進する方法であって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどの少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも１つの血管作用薬の治療的有効量を罹患動物（ｐａｔｉｅｎｔ）に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明のもう１つの態様は、雄性および雌性を含む罹患動物における性的機能不全を治療する方法であって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどの少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも１つの血管作用薬の治療的有効量を罹患動物に投与することを含む方法を提供する。一般に、この性的機能不全は低酸素状態に起因するものである。好ましくは、性的機能不全の原因は低酸素性虚血、ニューロパシーまたは動脈疾患である。
【００１４】
本発明のもう１つの態様は、低酸素性の哺乳動物細胞（低酸素状態）における一酸化窒素または内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の合成を促進する方法であって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどの少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも１つの血管作用薬の治療的有効量を罹患動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明のもう１つの態様は、肺疾患、循環低酸素症、特定臓器の低酸素症、局所性低酸素症、浮腫、中枢神経系障害、記憶力低下または動脈疾患などの、低酸素分圧に関連する臨床的病状を治療するための方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどの少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも１つの血管作用薬の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明のもう１つの態様は、心疾患、全身性高血圧、肺高血圧、性的機能不全、自己免疫疾患、慢性腎不全および脳血管攣縮などの、高レベルのアルギナーゼ活性に関連する臨床的病状を治療するための方法であって、それを必要とする罹患動物に対して、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどの少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも１つの血管作用薬の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本発明のもう１つの態様は、一酸化窒素経路に欠陥のある哺乳動物における一酸化窒素または内皮由来弛緩因子の合成を促進するための方法であって、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどの少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも１つの血管作用薬の治療的有効量を罹患動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明のもう１つの態様は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンなどの少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、および薬学的に許容される担体、ならびに選択的には少なくとも１つの血管作用薬を含む、治療的組成物を提供する。本組成物は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンおよび／または他の活性化合物の類似体も含みうる。
【００１９】
本発明の上記および他の局面について本明細書でさらに詳細に述べる。
【００２０】
発明の詳細な説明
本開示の全体を通じて用いる以下の用語は、別に示す場合を除き、以下の意味を有するものと理解される必要がある。
【００２１】
「Ｎ−ヒドロキシグアニジン」とは、一酸化窒素合成酵素の基質である任意のＮ−ヒドロキシル化グアニジン化合物のことを指す。
【００２２】
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン」とは、ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのことを指す。
【００２３】
「アルギナーゼ」とは、アルギニンをオルニチンおよび尿素に変換する酵素であるアルギニナーゼのことを指す。
【００２４】
「トロンボキサン阻害薬」とは、トロンボキサンの合成を可逆的または非可逆的に阻害する任意の化合物のことを指し、これにはいわゆるトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサンＡ２拮抗薬、トロンボキサンＡ２／プロスタグランジンエンドペルオキシド拮抗薬、トロンボキサン受容体（ＴＰ）拮抗薬、トロンボキサン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬および二重作用性（ｄｕａｌ ａｃｔｉｎｇ）トロンボキサン合成酵素阻害薬・トロンボキサン受容体拮抗薬が含まれる。
【００２５】
「トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬」とは、任意のトロンボキサンＡ２受容体の活性化を可逆的または非可逆的に遮断する任意の化合物のことを指す。
【００２６】
「トロンボキサン合成酵素阻害薬」とは、トロンボキサン合成酵素を可逆的または非可逆的に阻害し、それによってトロンボキサンＡ２の生成を低下させる任意の化合物のことを指す。
【００２７】
「二重作用性トロンボキサン受容体拮抗薬・トロンボキサン合成酵素阻害薬」とは、同時にトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびトロンボキサン合成酵素阻害薬として作用する任意の化合物のことを指す。
【００２８】
「罹患動物（ｐａｔｉｅｎｔ）」とは、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトのことを指し、これには雄性および雌性が含まれる。
【００２９】
「治療的有効量」とは、その意図する目的を達成するのに有効な化合物および／または組成物の量のことを指す。
【００３０】
「経尿道的」または「尿道内」とは、薬剤が尿道壁と接触してそれを通過し、血流内に入るように、尿道内に薬剤を送達することを指す。
【００３１】
「経皮的」とは、皮膚を通過して血流内に入ることによる薬剤の送達のことを指す。
【００３２】
「経粘膜的」とは、薬剤が粘膜組織を通過して血流内に入ることによる薬剤の送達のことを指す。
【００３３】
「浸透促進（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」または「透過促進（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」とは、薬剤が皮膚または粘膜組織を透過する速度が高くなるような、選択される薬理活性物質に対する皮膚または粘膜組織の透過性の上昇のことを指す。
【００３４】
「担体」または「賦形剤」とは、薬剤投与に適した担体材料のことを指し、これには毒性がなく他の成分または組成物と有害な様式で相互作用しない、当技術分野で周知の任意のこのような材料、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤などが含まれる。
【００３５】
「一酸化窒素付加物」または「ＮＯ付加物」とは、意図した作用部位で一酸化窒素種の生物活性が発現されるように、生理的条件下で一酸化窒素の３種の酸化還元形態（ＮＯ＋、ＮＯ−、ＮＯ・）のいずれかを供与、放出および／または直接的もしくは間接的に転移しうる化合物および官能基のことを指す。
【００３６】
一酸化窒素合成酵素の基質である少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物の治療的有効量を投与することにより、低酸素状態（すなわち、低酸素症の状態）にある組織における一酸化窒素（ＮＯ）または内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の合成を促進させうることが見いだされた。Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物は、薬学的に許容される担体中にある形で、単独で投与することもでき、他の活性活性化合物と配合して投与することもできる。Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物には、例えば、Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（例えば、Ｎ−（４−クロロフェニル）Ｎ’−ヒドロキシグアニジン）など）；ニトロソ化および／またはニトロシル化Ｎ−アリル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン；Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン；ならびにＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体が含まれる。
【００３７】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの類似体には、例えば、Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン；Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのカルボン酸エステル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびベンゾイルエステルを非制限的に含む）；Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのＮ−α誘導体（メチル、エチル、ベンゾイル誘導体、例えばＮ−αメチル−ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−α−ベンゾイル−ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−α−ベンゾイル−ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンエチルエステルなどを非制限的に含む）；ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン；ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸；Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体（例えば、ニトロソ化および／またはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化および／またはニトロシル化Ｎω−ヒドロキシ−ホモ−Ｌ−アルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化および／またはニトロシル化カルボン酸エステル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化および／またはニトロシル化Ｎ−α誘導体、ニトロソ化および／またはニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−アグマチン、ならびにニトロソ化および／またはニトロシル化ＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン酸）が含まれる。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの好ましい類似体には、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体、より好ましくはニトロソ化および／またはニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが含まれる。安定なＮＧ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン−一酸化窒素付加物に関してはヘッカー（Ｈｅｃｋｅｒ）ら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、９２：４６７１〜４６７５（１９９５）によって特徴が調べられており、薬理活性があることが示されている。
【００３８】
本明細書に説明および例示されるように、ウサギ海綿体組織におけるｃＧＭＰの測定による評価では、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの投与により、一酸化窒素（ＮＯ）の基礎生成量およびアセチルコリン（ＡＣｈ）刺激時の生成量が増加することが観察された。さらに、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方がＬ−アルギニンよりも低酸素状態でのＮＯの生成およびそれに付随する海綿体組織の弛緩を増加させる効果が強いことが観察された。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンに低酸素状態で海綿体組織の弛緩を促進する効果があることは、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが、低酸素分圧に起因する血管収縮に関連する臨床的病状、または低酸素状態での一酸化窒素の内因性レベルを高める必要のある臨床的病状の治療に有用と考えられることを示すものである。
【００３９】
低酸素症は末梢組織への酸素の供給が低下した状態である。少なくとも３種類の低酸素症が存在し、これはその根本的な原因に基づいて区別することができる。動脈性低酸素症および貧血性低酸素症は、酸素容量および血流速度が正常であるか上昇している場合に動脈血中の酸素分圧（ＰＯ２）が正常よりも低いことを特徴とする。動脈性低酸素症は、攣縮または声門水腫から肺水腫までの範囲にわたる気道閉塞を生じる肺刺激物質への曝露に起因する（呼吸窮迫症候群）。オピオイド系麻酔薬および呼吸を抑制する他の薬剤も動脈性低酸素症を引き起こす。貧血性低酸素症は機能的ヘモグロビン濃度の低下、赤血球数の減少またはヘモグロビンの化学的に誘導された変化に起因する。うっ血性（低運動性）低酸素症は、心不全および是正されない血管拡張のように血流速度の低下を特徴とする。
【００４０】
ピーパー（Ｐｉｅｐｅｒ）ら（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． ２８３（２）：６８４〜６９１（１９９７））は、Ｌ−アルギニンをインビトロで投与することにより、糖尿病性内皮による細胞内での一酸化窒素生成不全を克服しうることを示した。本発明では、糖尿病ラットから単離した大動脈環を非糖尿病ラットと比べて弛緩させる効果はＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの投与の方がＬ−アルギニンよりも強いことが予想外なことに発見および観察された。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方が糖尿病種から単離した組織を弛緩させる効果が強いことから、Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物は一酸化窒素経路の欠陥に関連する臨床的病状の治療に有用である考えられることが示される。
【００４１】
一酸化窒素合成酵素の基質であるＮ−ヒドロキシグアニジン化合物は、本態性高血圧、肺高血圧、肺疾患（呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎／気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む）、循環低酸素症（心不全、卒中およびショックを含む）、特定臓器の低酸素症（局所的な循環低酸素症を引き起こす特定臓器への循環低下が器質的な動脈閉塞に起因するか、または血管収縮の結果として生じるもの、例えばレイノー症候群）、局所性低酸素症（これは静脈閉塞およびその結果生じるうっ滞および動脈血流入量低下に起因することがある）、浮腫（酸素が拡散して細胞に到達するまでの距離を延長させるものも局所性低酸素症の原因となりうる）、動脈疾患、中枢神経系障害、記憶力低下および性的機能不全（陰茎の低酸素性虚血および雌性性的機能不全を含む）の治療に有用である。さらに、Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物は、予防および治療のためにニトロ血管拡張薬が現在臨床的に用いられているものと同じ障害の予防および治療のために用いることができる。このようなニトロ血管拡張薬には三硝酸グリセリン（ニトログリセリンとしても知られる）および四硝酸エリトリチルが非制限的に含まれ、このような障害には例えば、心筋虚血、うっ血性心不全および狭心症などの心血管障害が含まれる。Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物は、心疾患、全身性高血圧、性的機能不全、肺高血圧、自己免疫疾患、慢性腎不全および脳血管攣縮などの、高レベルのアルギナーゼ活性に関連する臨床的病状の治療にも有用である。
【００４２】
本明細書で用いる「性的機能不全」には、罹患動物におけるあらゆる性的機能不全が含まれる。罹患動物は雄性でも雌性でもよい。罹患動物とは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトのことを指す。性的機能不全には例えば、性的欲求障害、性的衝動障害、オルガスム障害および性交疼痛障害が含まれうる。雌性性的機能不全はあらゆる雌性性的機能不全のことを指し、これには例えば、性的欲求障害、性的衝動障害、オルガスム障害、性交疼痛障害、性交疼痛症および膣けいれんが含まれる。雌性は閉経前でもよく、閉経後でもよい。雄性性的機能不全はあらゆる雄性性的機能不全のことを指し、これには例えば、雄性勃起障害およびインポテンスが含まれる。１つの好ましい態様において、「性的機能不全」は、低酸素虚血、ニューロパシーおよび動脈疾患に原因のある性的機能不全を非制限的に含む、低酸素状態に原因のある性的機能不全のことを指す。
【００４３】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）は、任意の薬学的に許容される担体とともに投与することができる。担体は、製剤の他の成分と適合性があって、そのレシピエントに対して有害でないという意味で、薬学的に許容される必要がある。投与は舌下、経口的、直腸内、腟内、鼻腔内、眼内、局所的、経皮的、非経口的、動脈内、静脈内もしくは口腔内の投与、または吸入によるものでよい。投与経路は医師の裁量の範囲にあり、治療を受けている罹患動物の状態が考慮される。Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物の製剤は、単位投薬式剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）として便利な形で提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法の任意のものによって調製しうる。
【００４４】
一酸化窒素合成酵素の基質であるＮ−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬を、選択的には、血管作用薬などの他の化合物とともに投与することもできる。例えば、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬を、少なくとも１つの血管作用薬とともに投与することができる。
【００４５】
本発明における使用が考慮されるトロンボキサン阻害薬には、例えば、以下のものが含まれる：２−（アセチルオキシ）−安息香酸、ＡＡ ２４１４（セラトロダスト（ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ）、（４−ヒドロキシ−（Ｚ）−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−ベンゼンヘプタン酸）、ＡＨ ２，８４８（（１α（Ｚ），２β，５α）−（±）−７−［５−［［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテン酸）、ＢＡＹ ｕ３４０５（ラマトロバン（ｒａｍａｔｒｏｂａｎ）、３Ｒ−［４−フルオロフェニルスルホニルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸）、ＢＭ １３１７７（スロトロバン（ｓｕｌｏｔｒｏｂａｎ）、４−［２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル］フェノキシ］−酢酸）、ＢＭ １３５０５（ダルトロバン（ｄａｌｔｒｏｂａｎ）、４−［２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］エチル］−ベンゼン酢酸）、ＢＭＳ １８０２９１（イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）、［（＋）−１Ｓ−（１α，２α，３α，４α）−２−［［３−［４−（ｎ−ペンチルアミノ）カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ベンゼンプロピオン酸）、シナモルフィリン（ｃｉｎｎａｍｏｒｐｈｉｌｉｎ）（（８Ｒ，８’Ｓ）−４，４’−ジヒドロキシ−３，３’−ジメトキシ−７−オキソ−８，８’−ネオリグナン）、ＣＧＳ １２９７０（３−メチル−２−（３−ピリジル）インドール−１−オクタン酸）、ＣＧＳ ２２６５２（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−３−ピリジンヘプタン酸）、ダゾキシバン（ｄａｚｏｘｉｂａｎ）、ＤＴ−ＴＸ ３０（（Ｅ）−６−（４−２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘクス−５−エン酸）、エトフィブラート（ｅｔｏｆｉｂｒａｔｅ）（２−（２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−１−オキソプロポキシ）−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル）、ＥＰ ０４５（（１α，２β（Ｚ），３α，４α）−７−［３−［［［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラゾノ］メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］）、ＥＰ ０９２（７−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［１−（３−［フェニルチオウレイドイミノ）エチル］−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］−５−ヘプテン酸）、Ｆ １０１７１（１−［［５−（４−クロロフェニル）−２−フラニル］メチレン］アミノ］−３−［４−（１−ピペラジニル）ブチル］−２，４−イミダゾリジンジオン）、ＦＣＥ ２７２６２（（Ｅ）−（±）−５−［［１−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−フェニルプロピリデン］アミノ］オキシ−ペンタン酸）、ＦＩ ２８４５（カモングレル（ｃａｍｏｎｇｒｅｌ）、２，３−ジヒドロ−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−インデン−１−カルボン酸）、ＦＫ ０７０（（５Ｚ）−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［［４−クロロフェニルスルホニル］アミノ］−１���（３−ピリジニルメチル）−２−ピロリジニル］−５−ヘキセン酸一水和物）、ＧＲ ３２１９１（バピプロスト（ｖａｐｉｐｒｏｓｔ）、１Ｒ−［１α（Ｚ），２β，３β，５α］−（＋）−７−［５−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメトキシ）−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジニル）シクロペンチル］−４−＋＋＋＋ヘプトン酸）、ＧＲ ８３７８３（（±）−［１α（Ｚ），２β，５β］−６−［［２−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）−５−［［４−（４−プロピル−３−ピリジニル）フェニル］メトキシ］シクロペンチル］オキシ］−４−ヘキサン酸）、ＧＲ ８５３０５（（５Ｅ）−６−［３−［２−［［４−ヨードフェニルスルホニル］アミノ］エチル］フェニル］−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸）、ＧＲ １０８７７４（（５Ｅ）−６−［３−［２−［［４−ヨードフェニルスルホニル］アミノ］−１，１−ジメチルエチル］フェニル］−６−（３−ピリジニル）−５−ヘキセン酸）、ＩＢＩ Ｐ−０５００６（２−（６−カルボキシヘキシル）−３−ｎ−ヘキシルシクロヘキシルアミン）、イスボグレル（ｉｓｂｏｇｒｅｌ）（（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリジニル）−６−ヘプテン酸）、ＩＣＩ １８００８０（５（Ｚ）−７−［２，２−ジメチル−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−シス−５−イル］ヘプテン酸）、ＩＣＩ １９２６０５（（Ｚ）−［２α，４α，５α］−６−［２−（２−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジオキサン−５−イル］−４−ヘキセン酸）、ＫＴ ２９６２（３−（４−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）アミノ）ブチル）−６−（１−メチルエチル）−１−アズレンスルホン酸一ナトリウム塩）、ＫＹ ２３４（（Ｅ）−１１−［２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６，１１−ジヒドロ−ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム塩）、ＫＷ ３６３５（（Ｅ）−１１−［２−（５，６−ジメチル−１−ベンズイミダゾリル）エチリデン］−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−カルボン酸ナトリウム一水和物）、リノトロバン（ｌｉｎｏｔｒｏｂａｎ）（４−メチル−ベンゼンスルホネート−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−セリンエチルエステル）、Ｌ ６４００３５（ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−メタノール−５，５−ジオキシド）、Ｌ ６７０５９６（（−）−６，８−ジフロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］−１Ｈ−カルバゾール−１−酢酸）、Ｌ ６３６４９９（（５，５−ジオキシド−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−３−カルボン酸）、Ｌ ６５５２４０（３−メチル−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−フルオロ−α，α−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸）、ＯＮＯ ５７９（［４−［［２−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］エチル］チオ］−２，６−ジフルオロフェノキシ］酢酸）、ＯＮＯ ３７０８（［１Ｓ−［１α，２β（Ｚ），３α（Ｓ），５α］］−７−［３−［（シクロペンチルヒドロキシアセチル）アミノ］−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ��ン酸）、ＯＫＹ ０４６（塩酸オグザグレル、（Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸塩酸塩）、ＯＫＹ １５８１（（Ｅ）−２−メチル−３−［４−（３−ピリジニルメチル）フェニル］−２−プロペン酸ナトリウム塩）、Ｓ−１４５（（±）−（５Ｚ）−７−［３−エンド−［（フェニルスルホニル）アミノ］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エキソ−イル］ヘプテン酸）、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）（４−メトキシ−Ｎ−Ｎ’−ビス（３−ピリジニルメチル）−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド一水和物）、Ｒ ６８０７０（リドグレル（ｒｉｄｏｇｒｅｌ）、（Ｅ）−５−［［［３−ピリジニル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキシ］−ペンタン酸）、Ｓ−１４５２（ドミトロバン（ｄｏｍｉｔｒｏｂａｎ）、（１Ｒ）−（１α，２α（Ｚ），３β，４α）−７−（３−（（フェニルスルホニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸）、ＳＫＦ ８８０４６（Ｎ７−（３−クロロフェニル）−Ｎ２−［［７−［［（３−クロロフェニル）アミノ］スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル］スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２，７（１Ｈ）−イソキノリンジスルホンアミド）、ＳＱ ２７４２７（（１Ｓ）−［１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｒ），４α］）−７−［３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸）、ＳＱ ２８６６８（［１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒ），４α］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸）、ＳＱ ２９５４８（［（１Ｓ）−［１α，２β（５Ｚ），３β，４α］］−７−［３−［［２−［（フェニルアミノ）−カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸）、ＳＱ ３０７４１（［（１Ｓ）−［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸）、ＳＱ ３３９６１（［１Ｓ−エキソ，エキソ）］−２−［［３−［４−［［（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］−２−オキサゾリル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］−ヘプト−２−イル］メチル］−ベンゼンプロパン酸）、ＴＥＲ ９３０１８０（４−［１−［［［４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ］メチル］−４−（３−ピリジニル）ブチル］−ベンゼンプロパン酸）、ＵＰ １１６７７（ミピトロバン（ｍｉｐｉｔｒｏｂａｎ）（β，β−ジメチル−６−クロロ−３−［（４−クロロフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−ブタン酸）、ＹＭ １５８（（３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）メトキシ］−５’−（３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル−２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ベンズアニリド一ナトリウム塩一水和物）、Ｚ ３３５（（±）−［２−（４−（ク���ロフェニルスルホニルアミノメチル）インダン−５−イル］酢酸ナトリウム一水和物）、ＺＤ１５４２（４（Ｚ）−６−［２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［１−メチル−１−（２−ニトロ−４−トリルオキシ）エチル］−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル］ヘクス−４−エン酸）、ＺＤ ９５８３（（４Ｚ）−６−［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１−［２−シアノ−４−メチルフェノキシ］−１−メチルエチル）−４−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサン−５−イル］ヘクス−４−エン酸）。
【００４６】
上記の化合物を「トロンボキサン阻害薬」と総称するが、当業者は、個々の化合物が具体的にはトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬または二重作用性トロンボキサン受容体拮抗薬・トロンボキサン合成酵素阻害薬のいずれであるかを容易に理解すると考えられる。
【００４７】
上記の化合物に関する情報源には、グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）、「治療学の薬理的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」（第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．（１９９６）、「米国医師用卓上参考書（Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」（第４９版）、「医療経済学（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）」（１９９５）、「医薬品の情報と比較（Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ）」（１９９３）、「情報と比較（Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ）」（１９９３）、「メルクインデックスＣＤ−ＲＯＭ版（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ ｏｎ ＣＤ−ＲＯＭ）」、第１２版、バージョン１２：１、（１９９６）、ＳＴＮ Ｅｘｐｒｅｓｓ、ファー（ｐｈａｒ）ファイルおよびレジストリー（ｒｅｇｉｓｔｒｙ）ファイルが含まれ、それぞれの開示内容はその全体が参照として本明細書に含まれる。
【００４８】
血管作用薬とは、血管および血管以外の平滑筋を弛緩させることが可能な任意の治療薬のことである。適した血管作用薬には、以下のものが非制限的に含まれる：長時間作用型および短時間作用型のαアドレナリン遮断薬（例えば、フェノキシベンザミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、ヨヒンビン、モキシシリトなど）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、ニルジピン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン、ニカルジピンなど）；β遮断薬（例えば、ブチキサミン（ｂｕｔｉｘａｍｉｎｅ）、ジクロロイソプロテレノール、プロパノロール、アルプレノロール、ブノロール（ｂｕｎｏｌｏｌ）、ナドロール、オクスプレノロール、ペルブトロール（ｐｅｒｂｕｔｏｌｏｌ）、ピノドロール（ｐｉｎｏｄｏｌｏｌ）、ソタロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、アセブトロール、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、パフェノロール（ｐａｆｅｎｏｌｏｌ）、トラモドール（ｔｏｌａｍｏｄｏｌ）など）；ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、パパベリン、ザプリナスト、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）など）；アデノシン、麦角アルカロイド（例えば、エルゴタミン、以下のものなどを含むエルゴタミン類似体など：アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルギン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔｒｉｌｅ）、リセルギド（ｌｙｓｅｒｇｉｄｅ）、メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、メテルゴリン、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）、テルグリド（ｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）など）；血管作動性腸管ペプチド（例えば、ペプチドヒスチジンイソロイシン、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ニューロキニンＡ、ブラジキニン、ニューロキニンＢなど）；ドーパミン作動薬（例えば、アポモルフィン、ブロモクリプチン、テストステロン、コカイン、ストリキニーネなど）；オピオイド拮抗薬（例えば、ナルトレキソンなど）；プロスタグランジン（例えば、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２、ミソプロストール、エンプロスチル、アルバプロスチル（ａｒｂａｐｒｏｓｔｉｌ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、トリモプロスチル（ｔｒｉｍｏｐｒｏｓｔｉｌ）、カルボプロスト（ｃａｒｂｏｐｒｏｓｔ）、リマプロスト、ゲメプロスト、ランタノプロスト（ｌａｎｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、オルノプロスチル、ベラプロスト、スルポストロン（ｓｕｌｐｏｓｔｒｏｎｅ）、リオプロスチル（ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）など）；��ンドセリン拮抗薬（例えば、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、スルホンアミド系エンドセリン拮抗薬、ＢＱ−１２３、ＳＱ ２８６０８）；カリウムチャンネル活性化薬（例えば、ニコランジル、ピナシダル（ｐｉｎａｃｉｄａｌ）、クロマカリム）およびそれらの混合物。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンおよびトロンボキサン阻害薬を、１つまたは複数のαアドレナリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン、ドーパミン作動薬、カリウムチャンネル活性化薬またはエンドセリン拮抗薬と組み合わせることが好ましい。
【００４９】
インビボで投与する場合には、本発明の化合物および／または組成物を、薬学的に許容される担体と配合し、本明細書に記載の投与量で投与することができる。本発明の組成物を、少なくとも１つのＮ−ヒドロキシグアニジン化合物および少なくとも１つのトロンボキサン阻害薬、ならびに選択的には少なくとも１つの血管作用薬との混合物として投与する場合には、それらを治療の標的とする特定の罹患状態に対して有効なことが知られている１つまたは複数の付加的な化合物と組み合わせて使用してもよい。Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物は、トロンボキサン阻害薬の投与、選択的には血管作用薬および／または他の付加的な化合物との投与と同時に投与してもよく、その後に投与してもその前に投与してもよい。
【００５０】
本発明の化合物および／または組成物は、毒性のない薬学的に許容される通常の担体、アジュバントおよび賦形剤を必要に応じて含む単位投薬式製剤として、経口的、口腔内、非経口的なもののほか、吸入噴霧、局所適用、海綿体組織への注射によるもの、経尿道的薬物送達、経皮的、直腸内または腟内へのものを非制限的に含む、使用可能で有効な任意の送達システムによって投与することができる。非経口的投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸腔内注射または注入法が含まれる。経皮的薬物投与は当業者に周知であり、これには罹患動物の全身循環への薬物の経皮的な通過を介した医薬品の送達が含まれる。局所的投与には経皮的パッチまたはイオン導入装置も含まれうる。他の成分を経皮的パッチに組み入れることも可能である。例えば、組成物および／または経皮的パッチを、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどを含む１つまたは複数の保存料または静菌剤とともに製剤化してもよい。
【００５１】
経口投与用の固体剤形にはカプセル剤、錠剤、発砲錠剤、丸剤、粉剤、顆粒剤およびゲル剤が含まれうる。このような固体剤形において、活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常実践されるように、不活性希釈剤以外の補足的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も含みうる。カプセル剤、錠剤、発砲錠剤および丸剤の場合には、剤形は緩衝剤も含みうる。軟ゼラチンカプセル剤は、本発明の活性化合物および／または組成物ならびに植物油の混合物を含むように製剤化することができる。硬カプセル剤は、活性化合物および／または組成物の顆粒をラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体紛状担体とともに含みうる。錠剤および丸剤は腸溶コーティングを施して製剤化することができる。
【００５２】
経口投与用の液体剤形には、当技術分野で一般に知られた水などの不活性希釈剤を含む、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれうる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤および甘味剤、香味料ならびに香料などのアジュバントも含みうる。
【００５３】
本発明の化合物および／または組成物の局所投与用の剤形には、クリーム剤、噴霧剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、コンドーム用コーティング剤などが含まれうる。クリーム剤およびゲル剤の投与には、アプリケーター、または針もしくは陰茎挿入具もしくは装置の付いた、もしくは付いていないシリンジを用いる経尿道的薬物送達装置を用いてもよく、それは当技術分野の範囲内にある。典型的には、敏感性を除くために潤滑剤および／または局所麻酔薬を製剤中に含めること、または必要時に用いるために提供することも可能である。潤滑剤には例えば、Ｋ−Ｙゼリー（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ社が販売）またはキシロカイン２％ゼリー（Ａｓｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社が販売）などのリドカインゼリーが含まれる。局所麻酔薬には例えば、ノボカイン、プロカイン、テトラカイン、ベンゾカインなどが含まれる。
【００５４】
本発明の化合物および／または組成物は、典型的には、１つまたは複数の選択した担体または賦形剤を含む薬学的組成物として投与されると考えられる。適した担体には、例えば、水、シリコーン、ロウ、石油ゼリー、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソームおよび糖が含まれる。また、組成物は、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、グリセラルモノラウレート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−Ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．、Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡがＡｚｏｎｅの商標名で販売）、アルコール類などを含む、１つまたは複数の透過促進剤も含みうる。
【００５５】
本発明の化合物および／または組成物の直腸内または腟内投与のための坐薬は、直腸内で融解して薬剤を放出するように、室温では固体であるが直腸内または腟内の温度では液体であるようなカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適した非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって製剤化することができる。
【００５６】
注射用製剤、例えば、滅菌された注射用の水性懸濁剤または油性懸濁剤は、適した分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を用いて当技術分野で知られた通りに製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、毒性のない非経口的に許容される希釈剤または賦形剤、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いうる許容される賦形剤および溶媒には、例えば、水、リンゲル液および等張食塩液が含まれうる。滅菌固定油も溶媒または懸濁媒として一般的に用いられる。
【００５７】
さまざまな送達システムが知られており、本発明の化合物または組成物を投与するために用いることができ、これには例えば、リポソーム、マイクロバブル、乳剤、微粒子、マイクロカプセルなどへの封入が含まれる。必要な投与量を一単位として投与することもでき、徐放性剤形として投与することもできる。
【００５８】
リン脂質または界面活性剤などの適した賦形剤または薬剤の存在下での錬磨、粉砕、噴霧乾燥などの従来の方法を用いた製剤の微粒化により、組成物の生物学的利用能を高めることができる。
【００５９】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には例えば、アルカリ金属塩、および遊離酸または遊離塩基の付加塩が含まれる。塩の性質はそれが薬学的に許容される限り特に重要ではない。適した薬学的に許容される酸付加塩は無機酸から調製しても有機酸から調製してもよい。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などが非制限的に含まれる。適した有機酸には、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、複素環式酸、カルボン酸およびスルホン酸に属する有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボ酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラツクロン酸などが非制限的に含まれる。適した薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、リン、ナトリウムおよび亜鉛から生じた金属塩、または第一、第二および第三アミン、環状アミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどから生じた有機塩が非制限的に含まれる。これらの塩はすべて、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基をその化合物と反応させることにより、従来の方法によって調製しうる。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩、グルタミン酸塩、酪酸塩、グリコール酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩であり、最も好ましいは酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【００６０】
個々の需要はさまざまと思われるが、化合物および／または組成物の有効量の至適範囲の決定は当技術分野の技能の範囲に含まれる。一般に、化合物および組成物の有効量を提供するために必要な投与量（当業者はこれを調整できる）は、レシピエントの年齢、健康状態、身体状態、性別、食事、体重、機能不全の程度、治療頻度ならびに機能不全または疾患の性質および範囲、罹患動物の医学的状態、投与経路、用いる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィールなどの薬理学的検討事項、ならびに薬物送達システムを用いるか否かおよび化合物を配合製剤の一部として投与するか否かに応じて変わると考えられる。
【００６１】
特定の機能不全または病状の治療に有効であると考えられる所定の血管作用薬および／またはトロンボキサン阻害薬の量は機能不全または病状の性質に応じて決まると考えられ、これは標準的な臨床的方法によって決定することができる。グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）（第９版、１９９５）、「治療学の薬理的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」（第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， Ｉｎｃ．（１９９６）；「米国医師用卓上参考書（Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」（第４９版）；「医療経済学（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）」（１９９５）；「医薬品の情報と比較（Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ）」、（１９９３）；および「メルクインデックス（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ）」（第１２版）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｉｎｃ．（１９９６）の参照が含まれ、それぞれの開示内容はその全体が参照として本明細書に含まれる。製剤中に用いる正確な用量は、投与経路、機能不全または障害の重篤性にも依存すると考えられ、医師および罹患動物の状況によって決定される必要がある。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験システムから得られた用量反応曲線から外挿してもよく、これは市販の化合物に関して「米国医師用卓上参考書（Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」、前記に記載されたものと同じ範囲でもそれより少なくてもよい。
【００６２】
雄性性的機能不全の治療を目的とするＮ−ヒドロキシグアニジン化合物およびトロンボキサン阻害薬の特に好ましい投与方法は、経口的、口腔内、経皮的適用、海綿体への注射、経尿道的投与、吸入または坐薬の使用によるものである。雌性性的機能不全に対する好ましい投与方法は、経口的、口腔内、局所適用、経皮的適用、吸入または坐薬の使用によるものである。
【００６３】
罹患動物に投与するＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの常用量は、約０．２５ｇ／日〜約１０ｇ／日、好ましくは約２ｇ／日〜約４ｇ／日であり、より好ましくは約３ｇ／日である。投薬は選択的には性行為の約１時間前に経口投与によって行いうる。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験システムから得られた用量反応曲線から外挿してもよく、これは市販の化合物に関して例えば「米国医師用卓上参考書（Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」（第４９版）に記載されたものと同じ範囲でもそれより少なくてもよい。
【００６４】
単回投与または分割投与による薬学的組成物中のトロンボキサン阻害薬の用量としては約０．１ｍｇ〜約２５００ｍｇの量が可能であり、投与する実際の量はある特定のトロンボキサン阻害薬およびそれを他の化合物と併用するかどうかに依存すると考えられる。
【００６５】
フェントラミンなどのα拮抗薬は、約３．７ｍｇ〜約９０ｍｇ（フェントラミンメシレート約５ｍｇ〜約１２０ｍｇに相当）、好ましくは約２２ｍｇ〜約３７ｍｇ（フェントラミンメシレート約３０ｍｇ〜約５０ｍｇに相当）、より好ましくは約２６ｍｇ〜約３４ｍｇ（フェントラミンメシレート約３５ｍｇ〜約４５ｍｇに相当）、さらにより好ましくは約２８ｍｇ〜約３１ｍｇ（フェントラミンメシレート約３８ｍｇ〜約４２ｍｇに相当）、最も好ましくは約３０ｍｇ（フェントラミンメシレート約４０ｍｇに相当）の量として投与可能である。
【００６６】
ヨヒンビンなどのα拮抗薬は、約１．０ｍｇ〜約１８．０ｍｇ（塩酸ヨヒンビン約１．１ｍｇ〜約１９．８ｍｇに相当）、好ましくは約４．５ｍｇ〜約６．４ｍｇ（塩酸ヨヒンビン約５．０ｍｇ〜約７．０ｍｇに相当）、より好ましくは約５．０ｍｇ〜約６．０ｍｇ（塩酸ヨヒンビン約５．５ｍｇ〜約６．５ｍｇに相当）、最も好ましくは約５．５ｍｇ（塩酸ヨヒンビン約６．０ｍｇに相当）の量として投与可能である。ヨヒンビンを、ヨヒンビン最大約１８ｍｇが送達されるように標準化された、その薬学的塩である酒石酸ヨヒンビン、またはヨヒンベ皮の粉末もしくは抽出物の形態で投与することもできる。
【００６７】
本発明は、１つまたは複数のＮ−ヒドロキシグアニジン化合物、および選択的には本明細書に記載の１つまたは複数の血管作用薬を含む、本発明の薬学的化合物および／または組成物の１つまたは複数の成分が充填された１つまたは複数の容器を含む薬学的キットも提供する。このようなキットは、例えば、他の化合物および／または組成物（例えば、透過促進剤、潤滑剤）、化合物および／または組成物を投与するための装置、ならびに薬学的製剤または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制している行政機関によって規定された形式で記載された指示書も含むこともでき、この指示書はヒトへの投与を目的とする製造、使用または販売に関する当局の承認を反映したものであってもよい。
【００６８】
実施例
以下の実施例は説明を目的としたものであり、本明細書および特許請求の範囲を制限することを意図したものではない。
【００６９】
Ｎ−ヒドロキシグアニジン化合物の一つであるＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの、ＮＯの合成を促進するという有用性が、ウサギ海綿体組織（陰茎の勃起性組織）およびラット大動脈環で示された。正常な動脈血酸素分圧は約７５〜１００ｍｍ Ｈｇとして計測され、正常な静脈血酸素分圧は約３０〜４０ｍｍ Ｈｇとして計測される。組織培養に関して実験的に同等な酸素濃度は、動脈血酸素分圧をシミュレートする目的には２０％酸素（本明細書では「正常酸素」と称する）であり、これは約１４０ｍｍ Ｈｇに相当し、静脈血酸素分圧をシミュレートする目的には５％酸素（本明細書では「低酸素」と称する）であり、これは約３５ｍｍ Ｈｇに相当する。以下に示すように、さらに低い酸素濃度も用いた。試験のための組織の調製は本明細書の記載の通りに行った。
【００７０】
実施例１：海綿体組織の調製
ペントバルビタールの静脈内過剰投与（６０ｍｇ／ｋｇ）によってウサギを安楽死させ、直ちに瀉血した。続いて陰茎全体を摘出し、海綿体組織を周囲の白膜を剥離した上で切片化した（３×３×７ｍｍ）。海綿体組織は使用時までＭ−４００溶液（１００ｍｌ当たりの組成：マンニトール４．１９ｇ、ＫＨ２ＰＯ４ ０．２０５ｇ、Ｋ２ＨＰＯ４・３Ｈ２Ｏ ０．９７ｇ、ＫＣｌ ０．１１２ｇ、ＮａＨＣＯ３ ０．０８４ｇ）中にて４〜６℃で保存した。一般に海綿体組織は摘出してから２〜１６時間後に用いた。
【００７１】
上記の通りに調製した海綿体組織を、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが低酸素分圧条件下でも一酸化窒素の合成を促進するのに有用であることを示すために、以下の試験に用いた。
【００７２】
実施例２：海綿体組織によるｃＧＭＰの基礎生成およびアセチルコリン刺激時の生成  海綿体組織中のサイクリックＧＭＰの測定は以下の通りに行った。生理食塩水を含む容量１０ｍｌの器官用チャンバーに海綿体組織片を浸漬し、５％ＣＯ２／９５％空気の通気下で３７℃、ｐＨ ７．４に保った。各組織片を徐々に伸長させ、１μＭフェニレフリン（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−α−［（メチルアミノ）メチル］−ベンゼンメタノール塩酸）に対する最大収縮応答による評価で、最適な等尺性張力が得られるようにした。続いて生理食塩水を２０％酸素または０％酸素によるバブリングを行ったものと交換して、組織に０．５μＭフェニレフリン、３０μＭザプリナストおよび１００μＭ ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ）を加えた上で１５分間インキュベートし、その後に各組織を種々の濃度の被験薬（または対照薬）または賦形剤（薬剤を送達する緩衝液）とともにインキュベートした。続いて組織をさらに５分間インキュベートした後に液体窒素中で急速凍結し、環状ヌクレオチドアッセイ法のために抽出を行うまで−８０℃で保存した。組織の抽出は、６％トリクロロ酢酸中でホモジネート化した後にエーテル（Ｈ２Ｏ飽和）抽出および凍結乾燥によって行った。ｃＧＭＰレベルはカイマンケミカル社（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）のキットを用いるＥＬＩＳＡによって測定した。
【００７３】
海綿体組織中の蛋白質濃度は、ウシ血清アルブミンを標準物質として用い、バイオラッド蛋白質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ）のマイクロタイタープレートアッセイ手順（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて測定した。
【００７４】
正常酸素条件下での海綿体組織によるｃＧＭＰ生成の基礎レベルは、賦形剤、Ｌ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下で測定した。各組織試料間の比較を適切に行えるように、測定したｃＧＭＰ濃度（ピコモル単位）を蛋白質のミリグラム数に基づいて正規化した。図１に示す通り、海綿体組織は正常酸素条件下では薬剤または他の刺激薬を添加しなくてもｃＧＭＰを生成可能である（対照）。３００μＭ Ｌ−アルギニンまたは３０μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの添加によって刺激されたｃＧＭＰ生成の程度はほぼ等しかった。しかし、３００μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの添加にはより高濃度のｃＧＭＰ生成を刺激する効果があり、このｃＧＭＰ生成量の増加は統計学的に有意であることが示された。
【００７５】
アセチルコリンで刺激した海綿体組織によるｃＧＭＰ生成を、正常酸素条件および低酸素条件（この実験では０％酸素）の下で、Ｌ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下で検討した。各組織試料間の比較を適切に行えるように、測定したｃＧＭＰ濃度（ピコモル単位）を蛋白質のミリグラム数に基づいて正規化した。図２Ａおよび２Ｂに示す通り、低酸素分圧条件、この場合には０％酸素という厳しい低酸素条件下ではｃＧＭＰ生成が大きく低下した。図１に示した結果と一致して、図２Ａおよび２Ｂに示した結果からは、正常酸素条件（２０％酸素）および低酸素条件下ではＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの添加によってｃＧＭＰ濃度が基礎値と比べて統計学的に有意に増加することが示されている。同じ正常酸素条件および低酸素条件の下で、Ｌ−アルギニンの投与にはｃＧＭＰ濃度を基礎値と比べて統計学的に有意に増加させる効果はみられなかった。以上により、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの投与は、低酸素分圧条件、この場合には０％酸素という厳しい低酸素条件の下でも一酸化窒素の合成を促進させるのに有用であることが示された。
【００７６】
実施例３：弛緩試験用の海綿体組織の調製
海綿体組織は実施例１に記載した通りに調製した。種々の条件下で組織の弛緩を測定する実験を行うために、海綿体組織を容量１０ｍｌの器官用チャンバー内で懸濁して生理食塩水に浸し、５％ＣＯ２／９５％空気の通気下で３７℃、ｐＨ ７．４に保った。各組織片を徐々に伸長させ、１μＭフェニレフリンに対する最大収縮応答による評価で最適な等尺性張力が得られるようにした。新たな生理食塩水に数回交換した後に、媒質に対して、５％ＣＯ２、指示量の酸素（０％〜２０％の間）および残りの割合を窒素として含む混合ガスによるバブリングを３０分間行った。続いて海綿体組織を最大下濃度のフェニレフリンによって収縮させ、収縮を定常レベルに到達させた。筋張力が定常レベルに達したところで、組織を種々の濃度の被験化合物に曝露させて弛緩反応を記録した。弛緩反応は、実験終了時に過最大量のパパベリンの添加によって誘導した完全弛緩（張力完全低下）に対する比率として表した。図３〜６のデータは平均±平均値標準誤差として表している。
【００７７】
実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩はＰ４５０を阻害しても阻害されない
組織を正常酸素条件（２０％酸素）下で実施例３の通りに調製した。一酸化窒素性弛緩がＰ４５０経路を介して起こるかどうかを決定するために、ミコナゾール（Ｐ４５０阻害薬）の存在下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩率を測定した。図３から見てとれる通り、増加させた濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下でミコナゾールを海綿体組織に添加しても組織の弛緩に有意な影響はみられなかった。しかし、Ｌ−ＮＮＡ（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン、一酸化窒素合成酵素の阻害薬）を投与すると、組織を弛緩させるＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの有効性が低下した。従って、海綿体組織の一酸化窒素性弛緩はＰ４５０経路を介して進行するものではない。
【００７８】
実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩は一酸化窒素合成酵素の阻害によって阻害される
組織を正常酸素条件（２０％酸素）下で実施例３の通りに調製した。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが一酸化窒素合成酵素の作用によって一酸化窒素およびシトルリンに変換されることを示すために、海綿体組織の弛緩を阻害する２種類の阻害薬、Ｌ−ＮＮＡ（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン、一酸化窒素合成酵素の阻害薬）およびＯＤＱ（１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３，ａ］キノキサリン−１−オン、可溶性グアニル酸シクラーゼの阻害薬）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩率を測定した。図４Ａから見てとれる通り、Ｌ−ＮＮＡまたはＯＤＱの添加により、増加させた濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下でも海綿体組織の弛緩計測値は有意に減少した。従って、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンからの一酸化窒素の合成は一酸化窒素合成酵素によって触媒される。
【００７９】
弛緩の誘導に関する特異性を決定するために、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの代わりに種々の濃度のヒドロキルアミンを用いて同じ実験を再び行った。図４Ｂから見てとれる通り、種々の濃度のヒドロキルアミンの存在下における海綿体組織の弛緩はＯＤＱの添加によって有意に減少したが、Ｌ−ＮＮＡには効果はなかった。従って、ヒドロキルアミンはグアニル酸シクラーゼを介した経路によって組織の弛緩を誘導し、一酸化窒素合成酵素はこの過程に関与していない。
【００８０】
実施例６：正常酸素条件および低酸素条件下での海綿体組織の弛緩
以下に示す通り、正常酸素条件（２０％酸素）または低酸素条件（５％酸素）の下で実施例３に従って組織を調製した。正常酸素条件下または低酸素条件下でアセチルコリンの投与によって海綿体組織を弛緩するように刺激した。組織が部分的に回復した後に、種々の濃度のＬ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンを投与することによって再び弛緩するように刺激した（図５Ａおよび５Ｂ中の「薬剤」と記した矢印の箇所）。アセチルコリンは、一酸化窒素合成酵素経路を通じて内因性一酸化窒素の生成を刺激することによって血管組織の弛緩を刺激する節前神経伝達物質である。このため、組織をアセチルコリンで刺激した後にはＬ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの細胞内貯蔵が枯渇する。図５Ａおよび５Ｂに示す通り、正常酸素条件および低酸素条件のいずれにおいても５０μＭまたはそれ以上の濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンは海綿体組織の弛緩を誘導するのに十分であり、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度が高いほど効果があった。これに対して、Ｌ−アルギニンには１ｍＭという高い濃度でも海綿体組織の弛緩を誘導する効果はなかった。これらの結果は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンには低酸素条件下でも細胞に取り込まれ、その後に一酸化窒素に変換されて組織の弛緩を誘導する能力があるが、Ｌ−アルギニンにはこの能力はないことを示している。
【００８１】
実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによる種々の酸素濃度下での海綿体組織の弛緩
０％、１％、２％、５％および２０％の酸素濃度下で、実施例３に記載した通りに海綿体組織試料を調製した。酸素濃度が０％、１％、２％および５％の場合、１ｍＭ Ｌ−アルギニンの組織への投与には組織弛緩に対して測定可能な効果はみられなかった（非提示データ）。１ｍＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの組織への投与はすべての酸素濃度で組織の有意な弛緩を引き起こした（図６）。以上により、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンは低酸素条件下でｃＧＭＰの合成を誘導するのに有効なだけでなく（実施例２）、海綿体組織試料の測定可能な弛緩を誘導するのにも有効であることが示された。
【００８２】
実施例８：ラット大動脈部分の調製
ストレプトゾトシン（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の単回注射投与により、ラットに糖尿病を誘発させた。糖尿病ラットには計８週にわたり何の処置も行わなかった。非糖尿病ラットはストレプトゾトシンを投与していないラットとした。
【００８３】
ラットをジエチルエーテルで麻酔した後に瀉血させた。続いて胸部大動脈を摘出し、管腔面に触れないように注意しながら、組織から周囲の血管外膜脂肪および結合組織を剥離した。組織をそれぞれ長さ約３〜４ｍｍの８個の切片に切り分けた。ラット大動脈部分は使用時まで４〜６℃のクレブス重炭酸塩緩衝液（組成はｍＭ単位でＮａＣｌ １２０、ＫＣｌ ５．６、ＭｇＣｌ２１．２、Ｎａ２ＨＰＯ４１．２、デキストロース １０、ＮａＨＣＯ３２５、ＣａＣｌ２２．５、ｐＨ ７．４）中に保存した。一般に大動脈部分は摘出してから２〜１６時間後に用いた。
【００８４】
種々の条件下で組織の弛緩を測定する実験を行うために、ラット大動脈部分を容量１０ｍｌの器官用チャンバー内で懸濁して生理食塩水で浸し、５％ＣＯ２／９５％空気の通気下で３７℃、ｐＨ ７．４に保った。各々の大動脈組織片には１．５ｍｇの静止張力を与えた。新たな生理食塩水に数回交換した後に、媒質に対して、５％ＣＯ２、指示量の酸素（０％〜２０％の間）および残りの割合を窒素として含む混合ガスによるバブリングを３０分間行った。続いて大動脈部分を最大下濃度のノルエピネフリンによって収縮させ、収縮を定常レベルに到達させた。筋張力が定常状態に達すると、組織を種々の濃度の被験化合物に曝露させて弛緩反応を記録した。弛緩反応は、実験終了時に過最大量のパパベリンの添加によって誘導した完全弛緩（張力完全低下）に対する比率として表した。図７〜１２のデータは平均±平均値標準誤差として表している。
【００８５】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが低酸素分圧条件下でも一酸化窒素の合成を促進させるのに有用であることを示すために、上記の通りに調製した大動脈部分に対して以下の試験を行った。
【００８６】
実施例９：Ｌ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンは非糖尿病性および糖尿病性の大動脈部分の弛緩を誘導した
組織を正常酸素条件（９５％酸素）下で実施例８に従って調製した。Ｌ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導された、非糖尿病ラットおよび糖尿病ラット由来の大動脈部分の収縮率を測定した。図７Ａおよび７Ｂは、非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットのいずれにおいてもＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方が弛緩を誘導する効果が強かったことを示している。図８は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導された、非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットから採取した大動脈部分の弛緩反応を直接比較したものである。１μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンでは観察された効果に有意差があり、糖尿病ラットから採取した大動脈部分の方がＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって弛緩が誘導される効果が強かったことを示している。
【００８７】
実施例１０：一酸化窒素合成酵素の阻害により、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットから単離した大動脈部分の弛緩が阻害される
組織を正常酸素条件（２０％酸素）下で実施例８に従って調製した。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが一酸化窒素合成酵素の作用によって一酸化窒素およびシトルリンに変換されることを示すために、一酸化窒素合成酵素の阻害薬であるＬ−ＮＡＭＥ（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン、１０μＭ）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導されるラット大動脈部分の収縮率を測定した。図９Ａおよび９Ｂから見てとれる通り、Ｌ−ＮＡＭＥの添加により、増加させた濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下でも、非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットのそれぞれから採取した大動脈部分の弛緩計測値は有意に減少した。従って、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンからの一酸化窒素の合成は一酸化窒素合成酵素によって触媒される。
【００８８】
実施例１１：アセチルコリンは非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットから単離した大動脈部分の弛緩を誘導した
組織を正常酸素条件（９５％酸素）下で実施例８に従って調製した。Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方が糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を誘導する効果が強いことを示すために、１０μＭ Ｌ−アルギニンまたは１０μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下で増加させた濃度のＡＣｈによって誘導されるラット大動脈部分の収縮率を測定した。図１０Ａから見てとれる通り、Ｌ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンはいずれも１０ｎＭ〜１０μＭのＡＣｈの存在下で、非糖尿病ラットから単離した大動脈部分の弛緩に変化をもたらさなかった。これに対して、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンは１０ｎＭ〜１０μＭのＡＣｈの存在下で、糖尿病ラットから単離したラット大動脈部分の弛緩を増加させた（図１０Ｂ）。同じ条件下でＬ−アルギニンは弛緩を減少させた。これらの結果は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンに、細胞内により効率的に取り込まれ、その後に一酸化窒素に変換されて糖尿病ラットから単離した組織の弛緩を誘導する能力があることを示している。
【００８９】
実施例１２：正常酸素条件および低酸素条件下での大動脈部分の弛緩
以下に示す通り、２種類の正常酸素条件（９５％酸素および２０％酸素）または低酸素条件（５％酸素）の下で組織を実施例８に従って調製した。非糖尿病ラット由来の大動脈部分は、正常酸素条件または低酸素条件の下でアセチルコリンの投与によって弛緩するように刺激した。組織が部分的に回復した後に、種々の濃度のＬ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンを投与することによって再び弛緩するように刺激した（図１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃ中の「薬剤」と記した矢印の箇所）。アセチルコリンは、一酸化窒素合成酵素経路を通じて内因性一酸化窒素の生成を刺激することによって血管組織の弛緩を刺激する節前神経伝達物質である。このため、組織をアセチルコリンで刺激した後にはＬ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの細胞内貯蔵が枯渇する。図１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃに示す通り、正常酸素条件および低酸素条件のいずれにおいても１０μＭまたはそれ以上の濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンは大動脈部分の弛緩を誘導するのに十分であり、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度が高いほど効果も強かった。これに対して、Ｌ−アルギニンには１ｍＭという高い濃度でも大動脈部分の弛緩を誘導する効果はなかった。これらの結果は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンには低酸素条件下でも細胞に取り込まれ、その後に一酸化窒素に変換されて組織の弛緩を誘導する能力があるが、Ｌ−アルギニンにはこの能力はないことを示している。
【００９０】
実施例１３：麻酔およびオートパーフュージョンを行ったラットの血管作動反応
麻酔したラットの左後肢に対して、ペリスタポンプを用いて頸動脈からの血液を３．３ｍｌ／分／ｋｇの一定速度で大腿動脈を介して通過させる潅流を行った。オートパーフュージョンを行った非糖尿病ラットまたは糖尿病ラットの左後肢への増加させた濃度のＬ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンのボーラス注入によって誘導される血管作動反応を、一定速度でのノルエピネフリンの注入（２μｇ／分／ｋｇ）によってあらかじめ上昇させておいた潅流圧の変化を測定することによって評価した。図１２Ａは、非糖尿病ラットまたは糖尿病ラットへの０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇのＬ−アルギニンの投与によって生じた潅流圧を示している。Ｌ−アルギニンのすべての濃度で、圧力の変化は非糖尿病ラットの方が糖尿病ラットよりも大きかった。図１２Ｂは、増加させた濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンを非糖尿病ラットまたは糖尿病ラットに投与した場合には潅流圧の差はなかったことを示している。
【００９１】
本明細書中に引用または記載した特許、特許出願および刊行物のそれぞれの開示内容はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００９２】
本発明を詳細に説明してきたが、当業者は、その精神および範囲を逸脱することなく、本発明にはさまざまな変更および修正を加えうることを理解すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ウサギ海綿体組織におけるサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）レベルを蛋白質１ｍｇ当たりのｃＧＭＰのピコモル数として表した測定結果である。調製した組織を以下のものとインキュベートした：（ａ）賦形剤のみの対照（黒のバー）（計１０個の試料を試験（ｎ＝１０））；（ｂ）３００μＭ Ｌ−アルギニン（斜線入りのバー）（計１９個の試料を試験（ｎ＝１９））；（ｃ）３０μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（白のバー）（計２０個の試料を試験（ｎ＝２０））；および（ｄ）３００μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（斑点入りのバー）（計１０個の試料を試験）。
【図２Ａ】０％Ｏ２の存在下で３０μＭアセチルコリン（ＡＣｈ）とともにインキュベートしたウサギ海綿体組織中のｃＧＭＰレベル（蛋白質１ｍｇ当たりのｃＧＭＰ量として表記）に対するＬ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの効果を比較したものである。組織を生理食塩水中で０％Ｏ２の存在下でインキュベートし、３０μＭ ＡＣｈで処理するか、またはＡＣｈの存在下で３００μＭ Ｌ−アルギニンもしくは３００μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって処理した。それぞれの試験条件に関して各１０個の組織試料のｃＧＭＰレベルを測定した（ｎ＝１０）。＊Ｐ＜０．０５、ＡＣｈのみとの比較、一元配置ＡＮＯＶＡ分析に続いてスチューデント−ニューマン−クールズ（Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎｎ−Ｋｅｕｌｓ）検定による多重比較を用いた。
【図２Ｂ】２０％Ｏ２の存在下で３０μＭアセチルコリン（ＡＣｈ）によって刺激したウサギ海綿体組織中のｃＧＭＰレベルに対するＬ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの効果を示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし２０％Ｏ２でバブリングし、３０μＭ ＡＣｈで処理するか、または３０μＭ ＡＣｈの存在下で３００μＭ Ｌ−アルギニンもしくは３００μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって処理した。＊Ｐ＜０．０５、ＡＣｈのみとの比較、一元配置ＡＮＯＶＡ分析に続いてスチューデント−ニューマン−クールズ検定による多重比較を用いた。
【図３】Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される単離ウサギ海綿体組織の弛緩が、ミコナゾール投与によってＰ４５０代謝を阻害しても阻害されないことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし２０％Ｏ２でバブリングし、以下のものの存在下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した：賦形剤のみ（対照、○）（計６個の試料を試験（ｎ＝６））；０．１ｍＭミコナゾール（●）（計３個の試料を試験（ｎ＝３））；または０．１ｍＭミコナゾール＋０．１ｍＭ ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ、一酸化窒素合成酵素の阻害薬）（▲）（計３個の試料を試験（ｎ＝３））。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１μＭ（−６）から１０００μＭ（−３）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは０．１ｍＭパパベリンによって誘導した完全弛緩（ｔｏｔａｌ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）に対する比率（％）の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮＡ分析による。
【図４Ａ】海綿体組織の弛緩を阻害する２種の異なる阻害薬であるＬ−ＮＮＡ（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン、一酸化窒素合成酵素の阻害薬）およびＯＤＱ（１Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾロ［４，３，ａ］キノキサリン−１−オン、可溶性グアニル酸シクラーゼの阻害薬）に、正常酸素条件下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される海綿体組織の弛緩を阻害する効果があることを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし２０％Ｏ２でバブリングし、賦形剤のみ（対照、○）、０．１ｍＭ Ｌ−ＮＮＡ（●）または０．０２ｍＭ ＯＤＱ（▲）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１μＭ（−６）から１０００μＭ（−３）までの１０倍ずつの増加に対応する。図示した条件のそれぞれに関して各４個の組織試料の弛緩を測定した（ｎ＝４）。各データは０．１ｍＭパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮＡ分析による。
【図４Ｂ】海綿体組織の弛緩を阻害する２種の異なる阻害薬であるＬ−ＮＮＡ（一酸化窒素合成酵素の阻害薬）および１Ｈ−［１，２，４］−オキサジアゾロ［４，３，ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ、可溶性グアニル酸シクラーゼの阻害薬）の、正常酸素条件下でヒドロキルアミンによって誘導される海綿体組織の弛緩に対する効果を示している。正常酸素条件下でヒドロキルアミンによって誘導される海綿体組織の弛緩を阻害したのはＯＤＱのみである。組織を生理食塩水中でインキュベートし２０％Ｏ２でバブリングし、以下のものの存在下で、ヒドロキルアミンの濃度を徐々に高めながら処理した：賦形剤のみ（対照、○）（計４個の試料を試験（ｎ＝４））；０．１ｍＭ Ｌ−ＮＮＡ（●）（計４個の試料を試験（ｎ＝４））；または０．０２ｍＭ ＯＤＱ（▲）（計３個の試料を試験（ｎ＝３））。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［ヒドロキシルアミン］は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１ｎＭ（−９）から１０００μＭ（−３）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは０．１ｍＭパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮＡ分析による。
【図５Ａ】Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方がＬ−アルギニンよりも、正常酸素条件下で海綿体組織の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし２０％Ｏ２でバブリングした。０．３μＭアセチルコリンの投与によって各試料が弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のＬ−アルギニン（○）（計４個の試料を試験（ｎ＝４））；またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（●）（計７個の試料を試験（ｎ＝７））を投与し、組織の弛緩を再び測定した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［薬剤］は、Ｌ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１μＭ（−６）から１０００μＭ（−３）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは０．１ｍＭパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮＡ分析による。
【図５Ｂ】Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方がＬ−アルギニンよりも、低酸素条件下で海綿体組織の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし５％Ｏ２でバブリングした。０．３μＭアセチルコリンの投与によって各試料を弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のＬ−アルギニン（○）またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（●）を投与し、組織の弛緩を再び測定した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［薬剤］は、Ｌ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１μＭ（−６）から１０００μＭ（−３）までの１０倍ずつの増加に対応する。２つの組織試料の弛緩を図示した条件のそれぞれに関して測定した（ｎ＝２）。各データは０．１ｍＭパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０５、ＡＶＯＮＡ分析による。
【図６】Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンに種々の酸素濃度で海綿体組織の弛緩を誘導する効果があることを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし、図示した濃度のＯ２でバブリングした。０％酸素、白のバー、試験した試料の総数 ＝２。１％酸素、斜線入りのバー、試験した試料の総数 ＝３。２％酸素、斑点入りのバー、試験した試料の総数 ＝４。５％酸素、密な斜線入りのバー、試験した試料の総数 ＝４。２０％酸素、黒のバー、試験した試料の総数 ＝２。＊Ｐ＜０．０５、２０％酸素との比較、一元配置ＡＮＯＶＡ分析に続いてスチューデント−ニューマン−クールズ検定による多重比較を用いた。
【図７Ａ】正常酸素条件下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方がＬ−アルギニンよりも、非糖尿病ラットから採取した大動脈部分の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし９５％Ｏ２でバブリングし、以下のいずれかによって処理した：賦形剤のみ（○）（計２個の試料を試験（ｎ＝２））；Ｌ−アルギニン（●）（計５個の試料を試験（ｎ＝５））；またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（▲）（計１１個の試料を試験（ｎ＝１１））。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［薬剤］は、Ｌ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１００ｎＭ（−７）から１００μＭ（−４）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは１０ｎＭノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０１、Ｌ−アルギニンとの比較、ＡＶＯＮＡ分析による。
【図７Ｂ】正常酸素条件下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方がＬ−アルギニンよりも、糖尿病ラットから採取した大動脈部分の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし９５％Ｏ２でバブリングし、以下のいずれかによって処理した：賦形剤のみ（○）（計６個の試料を試験（ｎ＝６））；またはＬ−アルギニン（●）（計７個の試料を試験（ｎ＝７））；またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（▲）（計８個の試料を試験（ｎ＝８））。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［薬剤］は、Ｌ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１００ｎＭ（−７）から１００μＭ（−４）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは１０ｎＭノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。↑Ｐ＜０．０５、賦形剤との比較、＊Ｐ＜０．０１、Ｌ−アルギニンとの比較、ＡＶＯＮＡ分析による。
【図８】正常酸素条件下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが弛緩を誘導する効果は、糖尿病ラットから採取した大動脈部分に対する効果の方が非糖尿病ラットから採取したものよりも強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし９５％Ｏ２でバブリングし、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した。比較的低濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（１μＭ）では、糖尿病ラット由来の組織（●、試験した試料の総数 ｎ＝８）が示した弛緩は非糖尿病ラット由来の組織（○、試験した試料の総数 ｎ＝１１）よりも大きかった。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１００ｎＭ（−７）から１００μＭ（−４）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは１０ｎＭノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡ分析に続いてスチューデント−ニューマン−クールズ検定による多重比較を用いた。
【図９Ａ】正常酸素条件下でＬ−ＮＡＭＥ（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、一酸化窒素合成酵素の阻害薬）に、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される非糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を阻害する効果があることを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし９５％Ｏ２でバブリングし、賦形剤のみ（対照、○、試験した試料の総数 ｎ＝１１）または１０μＭ Ｌ−ＮＮＡ（●、試験した試料の総数 、ｎ＝３）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１００ｎＭ（−７）から１００μＭ（−４）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは１０ｎＭノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡ分析による。
【図９Ｂ】正常酸素条件下でＬ−ＮＡＭＥ（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、一酸化窒素合成酵素の阻害薬）に、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンによって誘導される糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を阻害する効果があることを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし９５％Ｏ２でバブリングし、賦形剤のみ（対照、○、試験した試料の総数 ｎ＝８）または１０μＭ Ｌ−ＮＮＡ（●、試験した試料の総数 ｎ＝８）の存在下で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を徐々に高めながら処理した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン］は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１００ｎＭ（−７）から１００μＭ（−４）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは１０ｎＭノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＃ Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮＡ分析による対照との比較。
【図１０Ａ】増加させた濃度のＡＣｈの存在下で、正常酸素条件下において、Ｌ−アルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが非糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩に影響を及ぼさないことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし２０％Ｏ２でバブリングし、ＡＣｈの存在下で、賦形剤のみ（対照、○、試験した試料の総数 ｎ＝６）；または１０μＭ Ｌ−アルギニン（●、試験した試料の総数 ｎ＝３）または１０μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（▲、試験した試料の総数 ｎ＝３）によって処理した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［Ａｃｈ］は、アセチルコリンの１０ｎＭ（−８）から１０μＭ（−５）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは０．１ｍＭノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
【図１０Ｂ】正常酸素条件下で、増加させた濃度のＡＣｈの存在下ではＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方がＬ−アルギニンよりも糖尿病ラットから単離した大動脈部分の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし２０％Ｏ２でバブリングし、ＡＣｈの存在下で、賦形剤のみ（対照、○、試験した試料の総数 ｎ＝６）；または１０μＭ Ｌ−アルギニン（●、試験した試料の総数 ｎ＝２）または１０μＭ Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（▲、試験した試料の総数 ｎ＝６）によって処理した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［Ａｃｈ］は、アセチルコリンの１０ｎＭ（−８）から１０μＭ（−５）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは０．１ｍＭノルエピネフリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０１、ＡＶＯＮＡ分析による対照との比較。
【図１１Ａ】正常酸素条件下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方がＬ−アルギニンよりも、糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし９５％Ｏ２でバブリングした。０．３μＭアセチルコリンの投与によって各試料を弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のＬ−アルギニン（○、試験した試料の総数 ｎ＝５）；またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（●、１個の試料を試験 ｎ＝１）を投与し、組織の弛緩を再び測定した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［薬剤］は、Ｌ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１００ｎＭ（−７）から１０００μＭ（−３）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは０．１ｍＭパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
【図１１Ｂ】正常酸素条件下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方がＬ−アルギニンよりも、糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中でインキュベートし２０％Ｏ２でバブリングした。０．３μＭアセチルコリンの投与によって各試料を弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のＬ−アルギニン（○、試験した試料の総数 ｎ＝５）；またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（●、１個の試料を試験 ｎ＝１）を投与し、組織の弛緩を再び測定した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［薬剤］は、Ｌ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１００ｎＭ（−７）から１０００μＭ（−３）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは０．１ｍＭパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
【図１１Ｃ】低酸素条件下でＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの方がＬ−アルギニンよりも、糖尿病ラットから単離した大動脈環の弛緩を誘導する効果が強いことを示している。組織を生理食塩水中で０％Ｏ２の存在下においてインキュベートした。０．３μＭアセチルコリンの投与によって各試料を弛緩するように刺激し、組織が回復した後に、種々の濃度のＬ−アルギニン（○、試験した試料の総数 ｎ＝５）またはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（●、１個の試料を試験 ｎ＝１）を投与し、組織の弛緩を再び測定した。ｘ軸におけるｌｏｇ Ｍ ［薬剤］は、Ｌ−アルギニンまたはＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの１００ｎＭ（−７）から１０００μＭ（−３）までの１０倍ずつの増加に対応する。各データは０．１ｍＭパパベリンによって誘導した完全弛緩に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
【図１２Ａ】Ｌ−アルギニンが非糖尿病ラットの潅流圧を糖尿病ラットの潅流圧よりも低下させることを示している。（３．３ｍｌ／分／ｋｇの一定速度で）オートパーフュージョンを行った（ａｕｔｏｐｅｒｆｕｓｅｄ）非糖尿病（○、潅流したラットの総数 ｎ＝３）または糖尿病ラット（●、潅流したラットの総数 ｎ＝３）の左後肢にＬ−アルギニンの濃度を徐々に高めながら行った（０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲）ボーラス注入に対する血管作動反応を測定した。各データはノルエピネフリンを２μｇ／分／ｋｇで注入した後に到達した潅流圧に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。＊Ｐ＜０．０５、ＡＶＯＮＡ分析による非糖尿病ラットとの比較。
【図１２Ｂ】増加させた濃度のＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの存在下で非糖尿病ラットおよび糖尿病ラットの潅流圧が極めて類似していたことを示している。（３．３ｍｌ／分／ｋｇの一定速度で）オートパーフュージョンを行った非糖尿病（○、潅流したラットの総数 ｎ＝２）または糖尿病ラット（●、潅流したラットの総数 ｎ＝３）の左後肢にＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンの濃度を徐々に高めながら行った（０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲）ボーラス注入に対する血管作動反応を測定した。各データはノルエピネフリンを２μｇ／分／ｋｇで注入した後に到達した先の潅流圧に対する比率の平均±平均値標準誤差を表す。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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