(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩、又は、その薬学的組成物を使用してｐ３８−αキナーゼを阻害する方法に関し、Ａｒ１が、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得、Ｌ１およびＬ２がリンカーであり、各Ｒ１が、独立して、非妨害性置換基であり、Ｚ１がＣＲ２またはＮであり、ここでＲ２が水素または非妨害性置換基であり、ｍが０〜４であり、ｎおよびｐの各々が、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和が０〜３であり、Ａｒ２が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、該部分が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子で選択的に置換され、該部分が１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換され、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得、Ｚが−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ３またはその等配電子体であり、Ｒ３が非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり、ここで、Ｌ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、該結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり、および／または、ここでＬ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり、Ａｒ２−Ｚで示される化合物の部分が式（２）ではないという条件であって、ここで式（３）が単結合または二重結合を示し、ｎが０〜３であり、１つのＺ２がＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ２がＣＲ、ＣＲ２、ＮＲまたはＮであり、ＡがＷｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり、Ｚ３がＮＲまたはＯであり、各Ｒが独立して、水素または非妨害性置換基である。
2004533989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004533989.tif 000167
の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物であって、
Ａｒ１が、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
Ｌ１およびＬ２がリンカーであり；
各Ｒ１が、独立して、非妨害性置換基であり；
Ｚ１がＣＲ２またはＮであり、ここでＲ２が水素または非妨害性置換基であり；
ｍが０〜４であり；
ｎおよびｐの各々が、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和が０〜３であり；
Ａｒ２が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、前記部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得；
Ｚが−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ３またはその等配電子体であり；Ｒ３が非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；
ここで、Ｌ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり；および／またはＬ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり；
Ａｒ２−Ｚで示される化合物の部分が
【化２】
2004533989.tif 000168
でないという条件の化合物であって、
ここで
2004533989.tif 000169
が単結合または二重結合を示し；ｎが０〜３であり；１つのＺ２がＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ２がＣＲ、ＣＲ２、ＮＲまたはＮであり；Ａが−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；Ｚ３がＮＲまたはＯであり；各Ｒが独立して、水素または非妨害性置換基である、化合物。
【請求項２】
結合の数の最小値が６〜１２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ＺがＣＯＸｊＣＯＲ３であり、かつ、
ここでＲ３がＨであるか、または、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各々ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、または、Ｒ３Ｓｉで選択的に置換され、ここで各Ｒが独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ原子含有形態であるか、または、
ここでＲ３が、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、または、ＮＲＳＯ２ＮＲ２であり、ここで各Ｒが、独立してＨ、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲが３〜８員を含む炭素環またはヘテロ環を形成し得、かつ、ここで環がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで更に置換し得、その各々が、ハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、または、Ｒ３Ｓｉで選択的に置換され、ここで各Ｒが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲが、前記定義と同様に選択的に置換された３〜８員環を形成し得；かつ
Ｘが、存在する場合、ＣＲ２であり、Ｒが前記定義のとおりである、化合物。
【請求項４】
ＹがＣＯＲ３の等配電子体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがテトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、または、イミダゾールである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｉおよびｊの各々が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｊが０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、−Ａｒ２−が、選択的に置換された単環または多環式芳香核からなり、ここで芳香核が、（ｉ）５員ヘテロ環または炭素環、（ｉｉ）６員炭素環またはヘテロ環、（ｉｉｉ）別の５員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員炭素環またはヘテロ環、（ｉｖ）別の６員炭素環またはヘテロ環に縮合した６員炭素環またはヘテロ環、および（ｖ）６員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員ヘテロ環または炭素環、から選択される炭素環またはヘテロ環からなる、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、Ａｒ２が、下記の
【化３】
2004533989.tif 000170
【化４】
2004533989.tif 000171
【化５】
2004533989.tif 000172
【化６】
2004533989.tif 000173
【化７】
2004533989.tif 000174
【化８】
2004533989.tif 000175
【化９】
2004533989.tif 000176
【化１０】
2004533989.tif 000177
【化１１】
2004533989.tif 000178
【化１２】
2004533989.tif 000179
【化１３】
2004533989.tif 000180
【化１４】
2004533989.tif 000181
【化１５】
2004533989.tif 000182
【化１６】
2004533989.tif 000183
【化１７】
2004533989.tif 000184
【化１８】
2004533989.tif 000185
【化１９】
2004533989.tif 000186
【化２０】
2004533989.tif 000187
【化２１】
2004533989.tif 000188
【化２２】
2004533989.tif 000189
【化２３】
2004533989.tif 000190
【化２４】
2004533989.tif 000191
【化２５】
2004533989.tif 000192
【化２６】
2004533989.tif 000193
【化２７】
2004533989.tif 000194
【化２８】
2004533989.tif 000195
【化２９】
2004533989.tif 000196
【化３０】
2004533989.tif 000197
【化３１】
2004533989.tif 000198
【化３２】
2004533989.tif 000199
【化３３】
2004533989.tif 000200
【化３４】
2004533989.tif 000201
【化３５】
2004533989.tif 000202
【化３６】
2004533989.tif 000203
【化３７】
2004533989.tif 000204
【化３８】
2004533989.tif 000205
【化３９】
2004533989.tif 000206
【化４０】
2004533989.tif 000207
【化４１】
2004533989.tif 000208
【化４２】
2004533989.tif 000209
【化４３】
2004533989.tif 000210
【化４４】
2004533989.tif 000211
【化４５】
2004533989.tif 000212
【化４６】
2004533989.tif 000213
【化４７】
2004533989.tif 000214
【化４８】
2004533989.tif 000215
【化４９】
2004533989.tif 000216
【化５０】
2004533989.tif 000217
【化５１】
2004533989.tif 000218
【化５２】
2004533989.tif 000219
【化５３】
2004533989.tif 000220
【化５４】
2004533989.tif 000221
【化５５】
2004533989.tif 000222
から選択され、Ｒが非妨害性置換基である、化合物。
【請求項１０】
請求項８に記載の化合物であって、Ｌ１−Ａｒ２−Ｚで示される前記化合物の部分が、下記に示す
【化５６】
2004533989.tif 000223
ここで、ｎが０、１または２であり；Ｘ１がＮＲ、ＣＲ２、ＯまたはＳであり；
各Ｒが独立してＨまたは非妨害性置換基であり；かつ、２つまたはそれ以上のＲ基が縮合環を形成し得；
【化５７】
2004533989.tif 000224
ここでｎが０〜４であり；Ｒが、Ｈまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基が、縮合環を形成し得；かつ、環の１つまたはそれ以上の炭素が選択的に窒素に置き換えてもよく；
【化５８】
2004533989.tif 000225
ここで、各ｎが独立して０ないし３であり；Ｒが、Ｈまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基が縮合環を形成し得；かつ、環の１つまたはそれ以上の炭素が選択的に窒素に置き換えてもよく；
【化５９】
2004533989.tif 000226
および
【化６０】
2004533989.tif 000227
ここで、請求項１の条件に従い、１つのＢがＬ１であり、かつその他のＢがＺであり；ここでａが０ないし４であるため、６員環（１）および（３）において（Ｒ）ａが結合する位置が、Ｘ２がＣの場合、Ｘ２を含み得；ｂが０〜３であるため、５員環（２）および（４）において（Ｒ）ｂが結合する位置が、Ｘ２がＣであり、Ｘ１がＮまたはＣである場合、Ｘ２およびＸ１を含み得；各Ｘ２が、独立してＮまたはＣＲであり；Ｘ１が、ＮＲ、ＣＲ２、ＯまたはＳであり；各ＲがＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基が縮合環を形成し得；ここで、Ｘ２またはＸ１以外の位置の１つまたはそれ以上の環構成炭素であり、かつＢに結合していないものが、選択的にＮに置換でき；
【化６１】
2004533989.tif 000228
および
【化６２】
2004533989.tif 000229
ここで、１つのＢがＬ１であり、かつ、その他のＢがＺであり；ａが０〜４であるため、環（１）および（３）において（Ｒ）ａが結合し得る位置が、Ｘ２およびＸ１を含み、ここで、Ｘ２がＣであり、かつＸ１がＣまたはＮであり；ｂが０または３であるため、環（２）および（４）において（Ｒ）ｂが結合し得る位置が、Ｘ１がＣまたはＮ、かつ、Ｘ２および／またはＸ３がＣの場合、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含み；各Ｘ１が独立してＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、ＯまたはＳであり；Ｘ２およびＸ３が独立してＮまたはＣＲであり；各Ｒが、独立してＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基が選択的に縮合環を形成し得；ここで、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３以外の位置にあり、かつ、Ｂに結合していない１つまたはそれ以上の環構成炭素が、選択的にＮに置換し得るものから選択される、化合物。
【請求項１１】
Ｌ１−Ａｒ２−Ｚが構造（Ｉ）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
構造（Ｉ）においてＸ１がＮＲである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
構造（Ｉ）においてＸ１がＮＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒがメチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
構造（Ｉ）が
【化６３】
2004533989.tif 000230
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
【化６４】
2004533989.tif 000231
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ１−Ａｒ２−Ｚが構造（ＩＩ）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
構造（ＩＩ）においてＲがメトキシである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
構造（ＩＩ）においてｎが１である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
構造（ＩＩ）が
【化６５】
2004533989.tif 000232
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
【化６６】
2004533989.tif 000233
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ１−Ａｒ２−Ｚが構造（ＩＩＩ）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ１−Ａｒ２−Ｚが構造（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１−Ａｒ２−Ｚが（ＩＶ−ａ）であり、構造（ＩＶ−ａ）の両方のＸ２が窒素である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
構造（ＩＶ）が
【化６７】
2004533989.tif 000234
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
【化６８】
2004533989.tif 000235
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ１−Ａｒ２−Ｚが構造（Ｖ−ａ）または（Ｖ−ｂ）である、請求項８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１−Ａｒ２−Ｚが構造（Ｖ−ａ）であり、構造（Ｖ−ａ）においてＸ２およびＸ３が窒素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
構造（Ｖ）において少なくとも１つのＲがメチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
構造（Ｖ）においてＸ１が硫黄である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
構造（Ｖ）が
【化６９】
2004533989.tif 000236
である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
【化７０】
2004533989.tif 000237
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎおよびｐの両方が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ１がＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌ１がＣＯである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚ１が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚ１がＣＲ２であり、Ｒ２が、水素、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲまたはハロであり、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、または、そのヘテロ原子含有形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｌ２がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３ＳｉおよびＮＯ２からなる群より選択される部分で選択的に置換されたアルキレン（１−４Ｃ）またはアルケニレン（１−４Ｃ）であり、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、ここでＬ２上の２つの置換基を連結し、０〜３個のＯ、Ｓ、及び／又は、Ｎのヘテロ原子を含み、３〜８員を含む非芳香族飽和または不飽和環を形成でき、２つの置換基を連結しカルボニル部分又はカルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、又は、ケタールを形成できる、化合物。
【請求項４０】
Ｌ２が置換されていないアルキレンである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌ２が置換されていないメチレン、アルキルで置換されたメチレン、または、−ＣＨ＝である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物であって、Ａｒ１がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３ＳｉおよびＮＯ２からなる群より選択される０〜５個の置換基で選択的に置換され、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、かつ、ここで隣接する位置の２つの選択的な置換基が連結されて、３〜８員を含み、縮合した、選択的に置換された、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成し得る、化合物。
【請求項４３】
Ａｒ１が選択的に置換されたフェニルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記選択的な置換がハロ、ＯＲまたはアルキルによるものである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記フェニルが置換されていないか、または、１つの置換基を有する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３ＳｉおよびＮＯ２からなる群より選択され、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であり、かつ、ここで隣接する位置の２つのＲ４が連結されて、３〜８員を含み、縮合した、選択的に置換された、芳香族もしくは非芳香族、飽和または不飽和環を形成し得、またはＲ４が＝Ｏ、もしくは、そのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、又は、ケタールを形成できる、化合物。
【請求項４７】
Ｒ１がハロ、ＯＲまたはアルキルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ｍが０、１、または、２である、請求項４７の化合物。
【請求項４９】
ｍが２であり、両方のＲ１がアルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１０に記載の化合物であって、非妨害性置換基Ｒの各々が、環構成炭素原子に結合している場合、
（ａ）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイルおよびハロ；または（ｂ）ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３ＳｉおよびＮＯ２、ここで前記（ｂ）の選択肢のＲの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であるものからなる群より選択され、かつ、ここで、２つの非妨害性置換基Ｒが連結されて、３〜８員を含み、縮合した、選択的に置換された、芳香族または非芳香族、飽和または不飽和環を形成し得る、化合物。
【請求項５１】
請求項５０に記載の化合物であって、非妨害性置換基Ｒが水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、および、ＣＮからなる群より独立して選択され、ここで各Ｒが独立して、水素、アルキルまたはアリール、または、そのヘテロ形態である、化合物。
【請求項５２】
請求項１０に記載の化合物であって、非妨害性置換基Ｒが、環構成窒素原子に結合している場合、
（ａ）水素、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール；および
（ｂ）ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＣＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、または、Ｒ３Ｓｉ、ここで前記（ｂ）の選択肢のＲの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニルまたはアリール、またはそのヘテロ形態であるものからなる群より選択される、化合物。
【請求項５３】
増強したｐ３８−α活性により特徴付けられる状態を治療するための薬学的組成物であって、式
【化７１】
2004533989.tif 000238
の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物の治療上有効な量を含む組成物であって、
Ａｒ１が、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
Ｌ１およびＬ２がリンカーであり；
各Ｒ１が、独立して、非妨害性置換基であり；
Ｚ１がＣＲ２またはＮであり、ここでＲ２が水素または非妨害性置換基であり；
ｍが０〜４であり；
ｎおよびｐの各々が、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和が０〜３であり；
Ａｒ２が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、前記部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得；
Ｚが−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ３またはその等配電子体であり；Ｒ３が非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；
ここで、Ｌ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり；および／またはＬ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり；
Ａｒ２−Ｚで示される化合物の部分が
【化７２】
2004533989.tif 000239
でないという条件の組成物であって、
ここで
2004533989.tif 000240
が単結合または二重結合を示し；ｎが０〜３であり；１つのＺ２がＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ２がＣＲ、ＣＲ２、ＮＲまたはＮであり；Ａが−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；Ｚ３がＮＲまたはＯであり；各Ｒが独立して、水素または非妨害性置換基である、組成物。
【請求項５４】
結合の数の最小値が６〜１２である、請求項５３に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
追加の治療薬を更に含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
追加の治療薬がコルチコステロイド、モノクローナル抗体、または、細胞分裂の阻害剤である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
ｐ３８−αキナーゼにより媒介される状態を治療するための方法であって、式
【化７３】
2004533989.tif 000241
の化合物およびその薬学的に許容される塩、または、その薬学的組成物を、このような治療を必要とする被験者に投与する工程を含む方法であって、ここで、
Ａｒ１が、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基が、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
Ｌ１およびＬ２がリンカーであり；
各Ｒ１が、独立して、非妨害性置換基であり；
Ｚ１がＣＲ２またはＮであり、ここでＲ２が水素または非妨害性置換基であり；
ｍが０〜４であり；
ｎおよびｐの各々が、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和が０〜３であり；
Ａｒ２が、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、前記部分が、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得；
Ｚが−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲ３またはその等配電子体であり；Ｒ３が非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々が、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；
ここで、Ｌ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり；および／またはＬ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり；
Ａｒ２−Ｚで示される化合物の部分が
【化７４】
2004533989.tif 000242
でないという条件の方法であって、
ここで
2004533989.tif 000243
が単結合または二重結合を示し；ｎが０〜３であり；１つのＺ２がＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ２がＣＲ、ＣＲ２、ＮＲまたはＮであり；Ａが−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹがＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々が２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々が独立して０または１であり；Ｚ３がＮＲまたはＯであり；各Ｒが独立して、水素または非妨害性置換基である、方法。
【請求項５８】
結合の数の最小値が６〜１２である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
状態が炎症誘発応答である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
炎症誘発応答が多発性硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、その他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流傷害、ＣＮＳ障害、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコーシス、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、発熱、または、心臓病である、請求項５９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、ｐ３８−αキナーゼの増強した活性に関連する様々な疾患の治療法に関する。より具体的には、これらの方法において有用なピペリジンおよびピペラジン誘導体に関する。
【０００２】
背景技術
多数の慢性および急性の状態は、炎症反応の撹乱と関連していることが確認されている。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを含む多数のサイトカインがこの応答に関与している。炎症の制御におけるこれらのサイトカインの作用は、ＭＡＰキナーゼファミリーの一員であり一般的にｐ３８として知られるか、もしくは、ＣＳＢＰおよびＲＫとして知られる細胞シグナル伝達経路上の酵素の活性化に少なくとも部分的に依存していると見られる。このキナーゼは、生理化学的負荷による刺激の後、二重リン酸化し、リポ多糖、もしくは、ＩＬ−１およびＴＮＦ等の炎症誘発性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインで処理することにより活性化される。従って、ｐ３８のキナーゼ活性の阻害剤は、有用な抗炎症薬である。
【０００３】
繊維増殖状態に関連する眼病としては、増殖性硝子体網膜症を伴う網膜再付着手術、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出、緑内障後ドレナージ手術等が挙げられる。
【０００４】
国際公開公報第９８／０６７１５号、国際公開公報第９８／０７４２５号、および、国際公開公報第９６／４０１４３号は、いずれも参照として本明細書に組み入れられ、ｐ３８キナーゼ阻害剤と様々な病態との関係を説明する。これらの本願に記載のとおり、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、慢性の炎症に関連する様々な疾患を治療するのに有用である。これらの出願は、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎およびその他の関節炎状態、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、発作、再灌流傷害、神経性外傷および虚血等のＣＮＳ障害、乾癬、再狭窄、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコーシス、骨粗鬆症等の骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む潰瘍性大腸炎、および発熱を列挙する。
【０００５】
上記で引用したＰＣＴ出願は、これらの病態を治療するために有用とされているｐ３８キナーゼ阻害剤である化合物を開示する。これらの化合物は、イミダゾールまたはインドールであり、３位もしくは４位がカルボキサミド結合を介して連結したピペラジン環で置換されている。ピペラジンとインドールの複合物である更なる化合物は、参照として本明細書に組み入れられる国際公開公報第９７／２６２５２号に殺虫剤として記載されている。
【０００６】
ｐ３８−αキナーゼを阻害するアロイル／フェニル置換された特定のピペラジンおよびピペリジンは、２０００年３月９日に公開された国際公開公報第００／１２０７４号に記載されている。更に、この酵素を阻害するインドリル置換されたピペリジンおよびピペラジンは、１９９９年１２月２日に公開された国際公開公報第９９／６１４２６号に記載されている。ｐ３８−α阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジンのカルボレン誘導体は、２０００年３月２４日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／０７９３４に記載されている。
【０００７】
ｐ３８−αを特異的に阻害する本明細書に記載のピペラジン誘導体は、前述のいずれの特許にも記載されていない。
【０００８】
発明の概要
本発明は、増加したｐ３８−α活性により特徴付けられる状態を治療する際に有用な方法及び化合物に関する。以下に更に説明するとおり、これらの状態としては、炎症、増殖性疾患、および、心臓血管傷害等、並びに、アルツハイマー病が挙げられる。
【０００９】
本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にα−イソ型を阻害し、従って、特にこれらの活性により媒介される疾患を治療する際に有用である。本発明の化合物は、式（１）
【化７５】
2004533989.tif 000003
およびその薬学的に許容される塩、もしくは、その薬学的組成物であって、
ここで、
Ａｒ１は、０〜５個の非妨害性置換基で置換されたアリール基であり、ここで隣接した２つの非妨害性置換基は、縮合した芳香族または非芳香族環を形成し得；
Ｌ１およびＬ２はリンカーであり；
各Ｒ１は、独立して、非妨害性置換基であり；
Ｚ１はＣＲ２またはＮであり、ここでＲ２は水素または非妨害性置換基であり；
ｍは０〜４であり；
ｎおよびｐの各々は、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和は０〜３であり；
Ａｒ２は、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、該部分は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、その２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得；
Ｚは−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹはＣＯＲ３またはその等配電子体であり；Ｒ３は非妨害性置換基であり、ＷおよびＸの各々は、２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々は独立して０または１であり；
ここで、Ｌ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子を隔てている化合物内の共有結合の数の最小値が少なくとも６であり、該結合の各々の結合距離が１．２Åないし２．０Åであり；および／またはＬ２に結合したＡｒ１の原子とＬ１に結合したＡｒ２の原子の間の空間の距離が４．５〜２４Åであり；
Ａｒ２−Ｚで示される化合物の部分が
【化７６】
2004533989.tif 000004
ではないという条件の化合物であって、
ここで
2004533989.tif 000005
は単結合または二重結合を示し；ｎは０〜３であり；１つのＺ２はＣＡまたはＣＲＡであり、かつその他のＺ２はＣＲ、ＣＲ２、ＮＲまたはＮであり；Ａは−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹはＣＯＲまたはその等配電子体であり、ＷおよびＸの各々は２〜６Åのスペーサーであり、かつ、ｉおよびｊの各々は独立して０または１であり；Ｚ３はＮＲまたはＯであり；各Ｒは独立して、水素または非妨害性置換基である。
【００１０】
更に、本発明は、これらの化合物を使用して炎症または増殖状態を治療する方法に関する。また、本発明は、本発明の化合物を使用して、心不全およびアルツハイマー病に関連する状態を治療することに関する。
【００１１】
詳細な説明
式（１）で表される化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にα−イソ型の過度の活性に特徴付けられる状態の治療に有用である。「増加したｐ３８−α活性に特徴付けられる」状態とは、酵素が増加した量存在するか、もしくは、固有の活性が増加するように酵素が改変されているか、または、その両方を含む状態である。従って、「増加した活性」とは、原因に関係無く、これらのタンパク質の効果が望ましくない程高い、如何なる状態も意味する。
【００１２】
本発明の化合物は、ｐ３８−αキナーゼが増加した活性を示す状態において有用である。これらの状態は、線維症および臓器硬化症が炎症、酸化障害、低酸素症、温度変化もしくは細胞外浸透圧の変化、細胞ストレスを引起す状態、アポトーシスもしくは壊死により引き起こされる、もしくは、これらを伴う状態である。これらの状態としては、虚血性再灌流傷害、うっ血性心不全、進行性肺および気管支線維症、肝炎、関節炎、炎症性腸疾患、糸球体硬化症、間質性腎線維症、眼、膀胱および生殖器官の慢性瘢痕疾患、骨髄異形成症、慢性感染症もしくは自己免疫疾患、脊髄損傷、および、外傷もしくは外科的創傷等が挙げられる。当然これらの状態は、ｐ３８−αを阻害する化合物により改善される。本発明の化合物による治療方法を更に以下に説明する。
【００１３】
本発明において有用な化合物は、芳香族部分Ａｒ２に結合した必須の置換基Ｚを含むピペリジン／ピペラジン型化合物の誘導体である。芳香族部分は、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分である。芳香族部分は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換し得、該部分の２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得る。
【００１４】
より具体的に、芳香族部分Ａｒ２は、選択的に置換された単環または多環式芳香核からなり、ここで芳香核は、（ｉ）５員ヘテロ環または炭素環、（ｉｉ）６員炭素環またはヘテロ環、（ｉｉｉ）別の５員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員炭素環またはヘテロ環、（ｉｖ）別の６員炭素環またはヘテロ環に縮合した６員炭素環またはヘテロ環、および（ｖ）６員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員ヘテロ環または炭素環から選択される炭素環またはヘテロ環からなる。前記のものとしては、例えば、下記の芳香族部分：
【化７７】
2004533989.tif 000006
【化７８】
2004533989.tif 000007
【化７９】
2004533989.tif 000008
【化８０】
2004533989.tif 000009
【化８１】
2004533989.tif 000010
【化８２】
2004533989.tif 000011
【化８３】
2004533989.tif 000012
【化８４】
2004533989.tif 000013
【化８５】
2004533989.tif 000014
【化８６】
2004533989.tif 000015
【化８７】
2004533989.tif 000016
【化８８】
2004533989.tif 000017
【化８９】
2004533989.tif 000018
【化９０】
2004533989.tif 000019
【化９１】
2004533989.tif 000020
【化９２】
2004533989.tif 000021
【化９３】
2004533989.tif 000022
【化９４】
2004533989.tif 000023
【化９５】
2004533989.tif 000024
【化９６】
2004533989.tif 000025
【化９７】
2004533989.tif 000026
【化９８】
2004533989.tif 000027
【化９９】
2004533989.tif 000028
【化１００】
2004533989.tif 000029
【化１０１】
2004533989.tif 000030
【化１０２】
2004533989.tif 000031
【化１０３】
2004533989.tif 000032
【化１０４】
2004533989.tif 000033
【化１０５】
2004533989.tif 000034
【化１０６】
2004533989.tif 000035
【化１０７】
2004533989.tif 000036
【化１０８】
2004533989.tif 000037
【化１０９】
2004533989.tif 000038
【化１１０】
2004533989.tif 000039
【化１１１】
2004533989.tif 000040
【化１１２】
2004533989.tif 000041
【化１１３】
2004533989.tif 000042
【化１１４】
2004533989.tif 000043
【化１１５】
2004533989.tif 000044
【化１１６】
2004533989.tif 000045
【化１１７】
2004533989.tif 000046
【化１１８】
2004533989.tif 000047
【化１１９】
2004533989.tif 000048
【化１２０】
2004533989.tif 000049
【化１２１】
2004533989.tif 000050
【化１２２】
2004533989.tif 000051
【化１２３】
2004533989.tif 000052
【化１２４】
2004533989.tif 000053
【化１２５】
2004533989.tif 000054
【化１２６】
2004533989.tif 000055
【化１２７】
2004533989.tif 000056
【化１２８】
2004533989.tif 000057
および
【化１２９】
2004533989.tif 000058
が含まれ、
ここで、Ｒは非妨害性置換基である。
【００１５】
式（１）中のＡｒ２の具体的な例としては、Ｌ１−Ａｒ２−Ｚで示される化合物（１）の部分が下記に示す
【化１３０】
2004533989.tif 000059
ここで、ｎは０、１または２であり；Ｘ１はＮＲ、ＣＲ２、ＯまたはＳであり；かつ、各Ｒは独立してＨまたは非妨害性置換基であり；２つまたはそれ以上のＲ基は縮合環を形成し得；
【化１３１】
2004533989.tif 000060
ここで、ｎは０〜４であり；ＲはＨまたは非妨害性置換基であって、２つまたはそれ以上のＲ基は縮合環を形成し得；かつ、環の１つまたはそれ以上の炭素は選択的に窒素に置換され得；
【化１３２】
2004533989.tif 000061
ここで、各ｎは独立して０ないし３であり；ＲはＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基は縮合環を形成し得；かつ、１つまたはそれ以上の環構成炭素は選択的に窒素に置換され得；
【化１３３】
2004533989.tif 000062
および
【化１３４】
2004533989.tif 000063
ここで、式（１）に対して上記で設定した条件下、１つのＢは、Ｌ１であり、かつ、その他のＢはＺであり；ここで、ａは０ないし４であるため、６員環（１）および（３）において（Ｒ）ａが結合する位置は、Ｘ２がＣの場合、Ｘ２を含み得；ｂは０〜３であるため、５員環（２）および（４）において（Ｒ）ｂが結合する位置は、Ｘ２がＣであり、Ｘ１がＮまたはＣである場合、Ｘ２およびＸ１を含み得；各Ｘ２は、独立してＮまたはＣＲであり；Ｘ１は、ＮＲ、ＣＲ２、ＯまたはＳであり；各ＲはＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基は縮合環を形成し得；ここで、Ｘ２またはＸ１以外の位置の１つまたはそれ以上の環構成炭素であり、かつ、Ｂに結合していないものは、選択的にＮに置換でき；
【化１３５】
2004533989.tif 000064
および
【化１３６】
2004533989.tif 000065
ここで、１つのＢはＬ１であり、かつ、その他のＢはＺであり；ａは０〜４であるため、環（１）および（３）において（Ｒ）ａが結合し得る位置は、Ｘ２およびＸ１を含み、ここでＸ２はＣであり、かつＸ１はＣまたはＮであり；ｂは０または３であるため、環（２）および（４）において（Ｒ）ｂが結合し得る位置は、Ｘ１がＣまたはＮ、かつ、Ｘ２および／またはＸ３がＣの場合、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３を含み；各Ｘ１は独立してＮＲ、Ｃ（Ｒ）２、ＯまたはＳであり；Ｘ２およびＸ３は独立してＮまたはＣＲであり；各Ｒは、独立してＨまたは非妨害性置換基であり、２つまたはそれ以上のＲ基は選択的に縮合環を形成し得；ここで、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３以外の位置にあり、かつ、Ｂに結合していない１つまたはそれ以上の環構成炭素は、選択的にＮで置換し得るものから選択されるものである。
【００１６】
式Ｉの分子の特定の位置は、「非妨害性置換基」を許容すると記載されている。これらの位置の置換基は一般的に分子全体の本質的な活性に関連していないため、この用語が使用されている。これらの位置には多様な置換基を用いることができ、特定の任意の置換基が「非妨害性」であるかどうかは、当技術分野において容易に判断できる。
【００１７】
本明細書で用いられる「非妨害性置換基」とは、式（１）の化合物のｐ３８−α活性阻害能力を定性的に損なわれないようにする置換基のことである。従って、該置換基は、ｐ３８−αの阻害の程度を変化し得る。しかしながら、式（１）の化合物がｐ３８−α活性を阻害する能力を保持する限り、置換基は「非妨害性」であると分類される。化合物のｐ３８−α活性を阻害する能力を判定する数々のアッセイ法が当技術分野において使用できる。この評価のための全血アッセイ法を以下に説明する。ｐ３８−αの遺伝子はクローニングされ、タンパク質は組換え技術により調製でき、その活性の評価が可能であり、選択的に選択した化合物のこの活性を妨害する能力の評価も可能である。分子の本質的な特徴はしっかりと定義されている。「非妨害性置換基」により占有されている位置は、当技術分野において一般的な有機部分により置換できる。このような置換の限界を検査することは、本発明には無関係なことである。化合物の本質的な特徴を本明細書に具体的に説明する。
【００１８】
更に、Ｌ１およびＬ２は、リンカーとして本明細書に記載されている。このようなリンカーの性質は、これらが分子の部分の間に与える距離ほど重要ではない。典型的なリンカーとしては、アルキレン、即ち、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ；アルケニレン、即ち、末端に二重結合を含む二重結合を有するアルキレン部分が挙げられる。その他の適切なリンカーとしては、置換されたアルキレンもしくはアルケニレン、カルボニル部分等が挙げられる。
【００１９】
本明細書で「ヒドロカルビル残基」とは、炭素および水素のみを含む残基を意味する。該残基は、脂肪族もしくは芳香族、直鎖、環状、分岐、飽和、もしくは、不飽和であり得る。しかしながら、ヒドロカルビル残基と記した場合は、置換残基を構成する炭素および水素の他にヘテロ原子を含んでもよい。従って、このようなへテロ原子が含まれていることが具体的に明記されている場合、ヒドロカルビル残基は、カルボニル基、アミノ基、水酸基等を含んでもよく、もしくは、ヒドロカルビル残基の「主鎖」の中にヘテロ原子を含んでもよい。
【００２０】
本明細書で「無機残基」とは、炭素を含まない残基を意味する。例としては、ハロ、ヒドロキシ、ＮＯ２、もしくはＮＨ２等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、直鎖および分枝鎖、並びに、環状で一価の置換基が含まれる。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が含まれる。典型的にはアルキル、アルケニル、およびアルキニル置換基は、１〜１０個のＣ（アルキル）もしくは２〜１０個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。これらは、好ましくは、１〜６個のＣ（アルキル）もしくは２〜６個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含む。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、および、ヘテロアルキニルは同様に定義されるが、１〜２個のＯ、Ｓ、もしくは、Ｎへテロ原子、もしくは、それの組合せを主鎖残基の中に含んでもよい。
【００２２】
本明細書で「アシル」とは、カルボニル基を介して追加の残基に結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、および、関連するヘテロ形態を意味するものを含む。
【００２３】
Ａｒ１において「芳香族」とは、フェニルまたはナフチル等の単環または縮合二環系部分であり；「ヘテロ芳香族」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環または縮合二環系を意味する。ヘテロ原子が含まれることにより、５員環並びに６員環を含むことも許可される。したがって、典型的な芳香族系としては、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、および、イミダゾリル等が含まれる。環状系全体の電子分布において芳香族性の特徴を有する、いかなる単環または縮合二環系もこの定義に含まれる。環状系は、典型的には、５〜１２個の環構成原子を含む。
【００２４】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアルキル」とは、置換されていてもよく、飽和していてもよく、典型的には１〜６個の炭素を含む炭素鎖を介して他の残基と結合した芳香族系、及び、複素芳香族系を意味する。これらの炭素鎖は、カルボニル基も含んでもよいため、アシル部分等の置換基を提供することが可能となる。
【００２５】
式（１）の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明は、光学的に純粋な形態、並びに、立体異性体もしくは鏡像異性体の混合物を含む。
【００２６】
該化合物のＡｒ１とＡｒ２の間の部分において、リンカーＬ２とＬ１およびピペリジン／ピペラジン環は一緒になって、Ｌ２に結合したＡｒ１の原子からＬ１に結合したＡｒ２の原子までの間隔を提供し、その距離は、空間中の直線距離の長さとは対照的に、化合物の端から端までの共有結合の結合距離と数の最小値として定義される。より具体的には、Ｌ２に結合したＡｒ１の原子からＬ１に結合したＡｒ２の原子までを隔てる、化合物の端から端までの結合の数の最小値が少なくとも５であり、好ましくは６ないし１２であり、ここで、これらの結合の各々の長さは、１．２Åないし２．０Åである。空間中の直線距離においては、Ｌ２に結合したＡｒ１の原子からＬ１に結合したＡｒ２の原子までを測定した空間中の直線距離は４．５Å〜２４Åであり、好ましくは６Å〜２０Åであり、より好ましくは７．５Å〜１０Åである。
【００２７】
典型的なＬ１およびＬ２の態様は、ＣＯおよびその等配電子体、または、選択的に置換された等配電子体、または、それより長鎖の形態であるが、これらに限定されない。具体的には、Ｌ２は、非妨害性置換基で選択的に置換されたアルキレンもしくはアルケニレンであるか、または、Ｌ１もしくはＬ２は、Ｎ、ＳまたはＯ等のヘテロ原子であり得るか、または、ヘテロ原子を含み得る。このような置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、および、ＮＯ２からなる群より選択される部分を含み、ここで各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、または、アリールもしくはそのヘテロ形態であり、かつ、ここでＬ２上の２つの置換基を連結することにより０〜３個のＯ、Ｓ、及び／又は、Ｎのヘテロ原子を含み、３〜８員を含む非芳香族の飽和または不飽和環を形成できるか、または、２つの置換基を連結しカルボニル部分、又は、該カルボニル部分のオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル又はケタールを形成できるが、これらに限定されない。
【００２８】
ＣＯおよびＣＨ２の等配電子体としては、ＳＯ、ＳＯ２、もしくは、ＣＨＯＨが含まれる。ＣＯおよびＣＨ２が好ましい。従って、Ｌ２は０〜２個の置換基で置換される。適切な場合、Ｌ２上の２つの選択的な置換基を結合し、０〜３個のＯ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎ等のヘテロ原子を含み３〜８員を含む非芳香族飽和もしくは不飽和ヒドロカルビル環を形成できる。Ｌ２上の２つの選択的な置換基は結合し、カルボニル部分を形成でき、その後それはオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくは、ケタールに変換できる。
【００２９】
Ａｒ１は、選択的に置換できるアリール、６〜５員の縮合ヘテロアリールを含むヘテロアリール、環状脂肪族、もしくは、環状複素脂肪族である。Ａｒは、好ましくは、選択的に置換されたフェニルである。
【００３０】
Ａｒ１の各置換基は、独立して、Ｏ、Ｓ、および、Ｎより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）、もしくは、無機残基である。好ましい置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２、からなる群より選択されるものが含まれ、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、ここで隣接した位置にある２つの選択的な置換基を連結することにより３〜８員を含む縮合環、選択的に置換された芳香族もしくは非芳香族、飽和もしくは不飽和環を形成できる。更に好ましい置換基としては、ハロ、アルキル（１〜４Ｃ）等であり、より好ましくはフルオロ、クロロ、および、メチルである。これらの置換基は、Ａｒ１のアリール環の全ての可能な位置、好ましくは１つないし２つの位置、最も好ましくは１つの位置を占有し得る。これらの置換基は列挙したものと類似の置換基で選択的に置換し得る。当然いくつかの置換基、例えばハロ等は、当業者に知られているとおり、更に置換されない。
【００３１】
Ａｒ１上の２つの置換基を連結することにより、縮合した、選択的に置換された３〜８員を含む芳香族もしくは非芳香族環、飽和もしくは不飽和環を形成できる。
【００３２】
Ｌ１およびＬ２の間には下記の式で表されるピペリジン型部分が存在する。
【化１３７】
2004533989.tif 000066
ここでＺ１はＣＲ２またはＮであり、Ｒ２はＨまたは非妨害性置換基である。ｎおよびｐは各々、０〜２の整数であり、ここでｎおよびｐの和は、０〜３である。非妨害性置換基Ｒ２としては、ハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、アシル、カルボキシ、または、ヒドロキシが含まれるが、これらに限定されない。Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、または、ハロであり、ここでＲは、Ｈまたはアルキルである。更に、Ｒ２は、Ｒ１置換基と結合して、Ｏ、Ｎおよび／またはＳ等の０〜３個のヘテロ原子および３〜８員を含む、選択的に置換された非芳香族飽和または不飽和ヒドロカルビル環を形成し得る。好ましい態様は、Ｚ１がＣＨまたはＮであり、ｎおよびｐの両方が１である化合物を含む。
【００３３】
Ｒ１は、Ｏ、ＳおよびＮより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）等の非妨害性置換基を表す。Ｒ１は、好ましくは、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＲＣＯ、＝Ｏ、アシル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲであり、ここでＲはＨ、アルキル（好ましくは１〜４Ｃ）、アリール、もしくは、そのヘテロ形態である。適当な置換基の各々は、それ自身も１〜３個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、好ましくは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、ＣＯＯＲ、アルキル−ＯＯＲ、ＳＯ３Ｒ、ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ３Ｓｉ、及び、ＮＯ２からなる群より選択され、ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ形態であり、隣接した位置の２つのＲ１を連結することにより縮合し、選択的に置換された３〜８員を含む芳香族もしくは非芳香族環、飽和もしくは不飽和環を形成でき、または、Ｒ１は＝Ｏ、もしくは、そのオキシム、オキシムエーテル、オキシムエステル、もしくは、ケタールである。Ｒ１は環にｍ個存在してもよく、ｍは０〜４の整数である。Ｒ１の好ましい態様としては、アルキル（１〜４Ｃ）特に２つのアルキル置換基およびカルボニルを含む。最も好ましくは、Ｒ１は、ピペリジニルもしくはピペラジニル環の２位および５位、もしくは、３位および６位に２つのメチル基、もしくは、＝Ｏを好ましくは環の５位に含む。置換された形態は、キラルであってもよく、単離された鏡像異性体が好まれ得る。
【００３４】
Ｚは−Ｗｉ−ＣＯＸｊＹであり、ここでＹはＣＯＲ３またはその等配電子体であり、Ｒ３は非妨害性置換基である。ＷおよびＸの各々は、スペーサーであり、例えば、選択的に置換されたアルキル、アルケニル、または、アルキニルであり、ｉおよびｊの各々は、０または１である。ＷおよびＸは、好ましくは、置換されていない。好ましくは、ｊは０であることにより２つのカルボニル基は互いに隣接する。更に、好ましくは、ｉは０であることにより、近傍のＣＯが環に隣接する。しかしながら、隣接するＣＯが環から距離をおいた位置にある化合物は、初めはグリオキサル置換されているＡｒ２を選択的に還元することにより容易に調製できる。
【００３５】
Ｒ３がＨ以外である場合にＲ３で表される非妨害性置換基は、Ｏ、Ｓ、及び／もしくは、Ｎより選択される０〜５個のヘテロ原子を含むヒドロカルビル残基（１〜２０Ｃ）であるか、もしくは無機残基である。好ましい態様においてＲ３は、Ｈ、もしくは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、もしくは、ヘテロアリールアルキルであり、各々は、ハロ、アルキル、ヘテロアルキル、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＲ、もしくはＲ３Ｓｉで選択的に置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここでＲ３はＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、もしくは、ＮＲＳＯ２ＮＲ２であり、ここで各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、同じ原子に結合した２つのＲが３〜８員環を形成でき、ここで該環がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルで更に置換され、ハロ、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＯＣＯＮＲ２、もしくは、Ｒ３Ｓｉでそれぞれ選択的に置換され、各Ｒは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルもしくはアリール、もしくは、そのヘテロ原子含有形態であり、ここで同じ原子に結合した２つのＲは、前記定義と同様に選択的に置換された３〜８員環を形成し得る。
【００３６】
Ｒ３のその他の好ましい形態は、Ｈ、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ２、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ、−ＮＨＲＮＲ２、ヘテロアリール−ＣＯＯＲ、ヘテロアリールオキシ、−ＯＲ、ヘテロアリール−ＮＲ２、−ＮＲＯＲおよびアルキルである。Ｒ３は最も好ましくは、イソプロピル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミン、ピペラジニル、カルボン酸イソブチル、オキシカルボニルエチル、モルホリニル、アミノエチルジメチルアミン、カルボン酸イソブチルピペラジニル、オキシピペラジニル、カルボン酸エチルピペラジニル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、メチル、アミン、アミノエチル、ピロリジニル、アミノプロパンジオール、ピペリジニル、ピロリジニル−ピペリジニル、もしくは、メチルピペリジニルである。
【００３７】
Ｙで表されるＣＯＲ３の等配電子体は、下記のとおり定義される。等配電子体は多様な親油性を有し、代謝安定性の向上に寄与し得る。従って、下記のとおり、Ｙは表１に記載の等配電子体により置換してもよい。
【化１３８】
2004533989.tif 000067
【表１】酸の等配電子体
2004533989.tif 000068
従って、等配電子体としては、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、および、イミダゾールが含まれる。
【００３８】
式（１）の化合物は、その薬学的に許容される酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、臭酸、もしくはリン酸等の無機酸の塩、もしくは、酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸等の有機酸の塩を含む形態で供給し得る。式（１）の化合物にカルボキシル部分が存在する場合、該化合物は薬学的に許容される陽イオンと共に塩として供給され得る。
【００３９】
本発明の化合物の合成
同時係属であり、共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号は、その全体が参照として本明細書に組み入れられ、４−ベンジルピペリジニル−インドール−５−カルボキサミドの本発明のグリオキサル酸化合物およびその誘導体への変換を示す下記の反応スキームを説明する。
【化１３９】
2004533989.tif 000069
【００４０】
本発明において、インドール部分は、式（１）においてＡｒ２として一般化されており、Ａｒ２は、１つまたはそれ以上の選択的な環構成へテロ原子を有する、実質的に平面、単環、または、多環式芳香族部分であって、該部分は、１つまたはそれ以上の非妨害性置換基で選択的に置換されていて、該部分２つまたはそれ以上で縮合環を形成し得る。Ａｒ２部分は、好ましくは、選択的に置換された単環または多環式芳香核からなり、ここで該芳香核は、（ｉ）５員ヘテロ環または炭素環、（ｉｉ）６員炭素環またはヘテロ環、（ｉｉｉ）別の５員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員炭素環またはヘテロ環、（ｉｖ）別の６員炭素環またはヘテロ環に縮合した６員炭素環またはヘテロ環、および（ｖ）６員炭素環またはヘテロ環に縮合した５員ヘテロ環または炭素環、から選択される炭素環またはヘテロ環からなる。前記の条件に従い、参照として本明細書に組み入れられる１９９９年５月２１日に出願された米国特許出願第０９／５７５，０６０号において開示され主張されているインドール型化合物は、式（１）から除外される。
【００４１】
共通に指定される米国特許出願第０９／５７５，０６０号において開示されているとおり、３位のグリオキサル型置換基は−ＷｉＣＯＸｊＹで総称できる。
【００４２】
Ａｒ２部分は、
【化１４０】
2004533989.tif 000070
【化１４１】
2004533989.tif 000071
【化１４２】
2004533989.tif 000072
【化１４３】
2004533989.tif 000073
【化１４４】
2004533989.tif 000074
【化１４５】
2004533989.tif 000075
【化１４６】
2004533989.tif 000076
【化１４７】
2004533989.tif 000077
【化１４８】
2004533989.tif 000078
【化１４９】
2004533989.tif 000079
【化１５０】
2004533989.tif 000080
【化１５１】
2004533989.tif 000081
【化１５２】
2004533989.tif 000082
【化１５３】
2004533989.tif 000083
【化１５４】
2004533989.tif 000084
【化１５５】
2004533989.tif 000085
【化１５６】
2004533989.tif 000086
【化１５７】
2004533989.tif 000087
【化１５８】
2004533989.tif 000088
【化１５９】
2004533989.tif 000089
【化１６０】
2004533989.tif 000090
【化１６１】
2004533989.tif 000091
【化１６２】
2004533989.tif 000092
【化１６３】
2004533989.tif 000093
【化１６４】
2004533989.tif 000094
【化１６５】
2004533989.tif 000095
【化１６６】
2004533989.tif 000096
【化１６７】
2004533989.tif 000097
【化１６８】
2004533989.tif 000098
【化１６９】
2004533989.tif 000099
【化１７０】
2004533989.tif 000100
【化１７１】
2004533989.tif 000101
【化１７２】
2004533989.tif 000102
【化１７３】
2004533989.tif 000103
【化１７４】
2004533989.tif 000104
【化１７５】
2004533989.tif 000105
【化１７６】
2004533989.tif 000106
【化１７７】
2004533989.tif 000107
【化１７８】
2004533989.tif 000108
【化１７９】
2004533989.tif 000109
【化１８０】
2004533989.tif 000110
【化１８１】
2004533989.tif 000111
【化１８２】
2004533989.tif 000112
【化１８３】
2004533989.tif 000113
【化１８４】
2004533989.tif 000114
【化１８５】
2004533989.tif 000115
【化１８６】
2004533989.tif 000116
【化１８７】
2004533989.tif 000117
【化１８８】
2004533989.tif 000118
【化１８９】
2004533989.tif 000119
【化１９０】
2004533989.tif 000120
【化１９１】
2004533989.tif 000121
【化１９２】
2004533989.tif 000122
として総称し得る。本発明の化合物の合成方法は、一般的には、当技術分野において公知である。例えば、共通に指定され、その全体が参照として本明細書に組み入れられる米国特許出願第０９／５７５，０６０号は、下記の反応スキーム
【化１９３】
2004533989.tif 000123
を使用することにより得られるピペリジン部分を開示し、Ｉ等の適当なピペリドンは、水素化ナトリウム等の塩基存在下、置換されたベンジルホスホン酸エステルで処理することにより、ＩＩ等の対応する置換された４−ベンジルピペリジンに還元できるアルケンを生成する。水素化は、典型的には、金属触媒存在下、メタノール、エタノール、および、酢酸エチル等の溶媒中で行われる。
【００４３】
米国特許出願第０９／５７５，０６０号に開示されている、上記のものの代わりのものとしては、下記の通りであり、
【化１９４】
2004533989.tif 000124
ここで、Ｉ等の塩化イソニペコトイルは、塩化アルミニウム等のルイス酸存在下、適当に置換されたベンゼン（ＡｒＨ）をアシル化し、ケトンＩＩを得るために使用できる。一般的に知られた方法および経路により、ＩＩのカルボニル部分を更に修飾し、目的化合物ＩＩＩへ導くことができる。
【００４４】
下記の反応スキームは、本発明の化合物の調製方法を説明するものである。
スキーム１
【化１９５】
2004533989.tif 000125
【化１９６】
2004533989.tif 000126
【化１９７】
2004533989.tif 000127
【化１９８】
2004533989.tif 000128
【化１９９】
2004533989.tif 000129
【化２００】
2004533989.tif 000130
【化２０１】
2004533989.tif 000131
【化２０２】
2004533989.tif 000132
スキームＩＩ
【化２０３】
2004533989.tif 000133
【化２０４】
2004533989.tif 000134
【化２０５】
2004533989.tif 000135
【化２０６】
2004533989.tif 000136
【化２０７】
2004533989.tif 000137
スキームＩＩＩ
【化２０８】
2004533989.tif 000138
【化２０９】
2004533989.tif 000139
【化２１０】
2004533989.tif 000140
【化２１１】
2004533989.tif 000141
スキームＩＶ
【化２１２】
2004533989.tif 000142
【化２１３】
2004533989.tif 000143
【化２１４】
スキーム４
2004533989.tif 000144
【００４５】
ｐ３８αキナーゼ阻害のためのアッセイ法
以下に説明する各アッセイ手順において、ＴＮＦ−αの生産はｐ３８−αキナーゼの活性と関連する。
【００４６】
Ａ．  ｐ３８キナーゼ阻害のためのヒト全血アッセイ法
静脈血は、健康な男性ボランティアからヘパリン処理された注射器に採血され、採取から２時間以内に使用される。被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、薬剤濃度を０から１ｍＭの範囲で１μＬずつ４重に、２４ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ Ｄｅｌｔａ ＳＩ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ， Ｓｏ． Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）に分配する。全血を１ｍｌ／ウェル加え、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７で混合物を１５分間振盪培養する（Ｔｉｔｅｒ Ｐｌａｔｅ Ｓｈａｋｅｒ、Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．、Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ、ＩＬ）。全血は原液で、もしくは、ＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ ３１８００ ＋ ＮａＨＣＯ３、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ ａｎｄ Ｓｃｉｏｓ， Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で１：１０まで希釈して培養する。培養終了時に、各ウェルに１０μＬのＬＰＳ（Ｅ． ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加え、原液もしくは１：１０希釈の全血においてそれぞれ１μｇ／ｍｌもしくは０．１μｇ／ｍｌとなるように調製する。更に、培養を２時間継続する。マイクロタイタープレートを氷冷し、反応を終了させ、３０００ｒｐｍで１０分間４℃で遠心分離することにより血漿もしくは細胞を含まない上清を得る。血漿試料は、クオンティキンヒトＴＮＦ−α（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｈｕｍａｎ ＴＮＦ−α）アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）に添付の説明書に従ってＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αのレベルをアッセイするまで−８０℃で保存する。
【００４７】
ＩＣ５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度から計算される。
【００４８】
Ｂ．  ｐ３８キナーゼ阻害のための濃縮単核細胞アッセイ法
以下に手順を示す濃縮単核細胞アッセイ法は、凍結保存したヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭＣ）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）をすすいで、温かい細胞増殖培地の混合物に再懸濁することから始まる。次に、再懸濁した細胞を数え、２４ウェルマイクロタイタープレートに細胞を１ｘ１０６／ウェルで播く。プレートをインキュベーターで１時間放置し、各ウェルにおいて細胞を沈殿させる。細胞が沈殿した後、培地を吸引し、マイクロタイタープレートの各ウェルに１００ｎｇ／ｍｌのサイトカイン刺激因子リポ多糖（ＬＰＳ）および被験化合物を含む新しい培地を加える。従って、各ウェルは、ＨＰＢＭＣ、ＬＰＳ、および、被験化合物を含む。その後細胞を２時間培養し、酵素結合免疫測定法（ ＥＬＩＳＡ）によりサイトカイン腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の量を測定する。このようなＴＮＦ−αの生産量を検出するためのＥＬＩＳＡとしては、Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）より市販のものがある。各ウェルにおけるＨＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの生産量を対照ウェルのものと比較することにより、化合物がサイトカイン生産の阻害剤として作用するかを決定する。
【００４９】
ＨＰＢＭＣにおけるＬＰＳ誘導サイトカイン合成
凍結保存ＨＰＢＭＣ（カタログ番号ＣＣ−２７０２ Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ）
ＬＧＭ−３倍地（カタログ番号ＣＣ−３２１２ Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ）
ＬＰＳ原液１０μｇ／ｍｌ（カタログ番号Ｌ ２６３０血清型０１１１：Ｂ４ Ｓｉｇｍａ）
ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）
ＤＮａｓｅ Ｉ（１０ｍｇ／ｍｌ 原液）
【００５０】
細胞の調製
ＬＧＭ−３倍地を３７℃に昇温。
１０ｍｌの培地にＤＮａｓｅ Ｉ原液を５μＬ添加。
急激に細胞を解凍し、上記のものに懸濁。
室温で１０分間２００ｘｇで遠心分離。
滅菌ＰＢＳ１０ｍｌにペレットを回収。
室温で１０分間２００ｘｇで遠心分離。
１０ｍｌのＬＧＭ−３にペレットを再懸濁し、ＬＧＭ−３で５０ｍｌまで希釈。
細胞数の測定。
細胞数が１ｘＥ０６／ウェルとなるよう調整。
２４ウェルプレートに１ｍｌ／ウェル播く。
プレートをインキュベーターに入れ１時間沈降。
【００５１】
インキュベーション培地の調製
１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを含むＬＧＭ−３（例えば、培地５０ｍｌとＬＰＳ原液０．５ｍｌ）
２ｍｌずつ分注し、１０００ｘ希釈の阻害剤を添加。
【００５２】
インキュベーション
細胞が沈降した後、培地を吸引し、１ｍＬの適切なインキュベーション培地を重層する。プレートを２時間もしくは２４時間インキュベーターに戻す。インキュベーション後、上清をラベルしたチューブへ移し、その直後にＴＮＦ（もしくはその外の）ＥＬＩＳＡを行うか、後のアッセイのために凍結する。ＩＣ５０値は、対照と比較して５０％の減少をもたらす阻害剤の濃度から計算される。
【００５３】
投与および使用
本発明の化合物は、兆候の中でも炎症に関連する状態の治療に有用である。従って、式（１）の化合物、もしくは、その薬学的に許容される塩は、サイトカインの過剰生産、及び／もしくは、心筋細胞、心線維芽細胞およびマクロファージ等の細胞に対する不適切もしくは無制御のサイトカイン活性を特徴とする状態におけるヒトを含む哺乳類に対する予防的もしくは治療的処置のための医薬品の製造に使用される。
【００５４】
本発明の化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および、ＩＬ−８等のサイトカイン、多くの異なる病態および症候群において重要な炎症誘発成分となるサイトカインの生産を阻害する。従って、これらのサイトカインの阻害は、多くの疾患を制御し、緩和する際に有利である。本発明の化合物は、ｐ３８ＭＡＰＫ（もしくはｐ３８）、ＣＳＢＰ、もしくは、ＳＡＰＫ−２等いろいろな名前で呼ばれるＭＡＰキナーゼファミリーの一員を阻害することが、本明細書に示されている。このタンパク質の活性化は、例えば、ＴＮＦおよびＩＬ−１等のサイトカインもしくはリポ多糖による処理により引き起されるストレスに応答して起こる疾患の悪化に伴っていることが示されている。従って、ｐ３８活性の抑制から、医薬品が、アルツハイマー病、冠動脈疾患、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、冠動脈再建術等の後に起こる再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＩＢＤ、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎、および、その他の関節炎状態、多発性硬化症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺症、肺サルコーシス、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、虚血および再灌流傷害により特徴づけられる心不全および脳不全（発作）、移植手順および移植片拒絶等の外科的手順、心肺バイパス、冠動脈バイパス移植、開放および非開放頭部損傷等のＣＮＳ傷害、結膜炎およびブドウ膜炎等の炎症性眼病、急性腎不全、糸球体腎炎、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、移植片対宿主病、骨粗鬆症等の骨吸収病、２型糖尿病、発熱、乾癬、カヘキシー、ＨＩＶ、ＣＭＶおよびヘルペスによるウイルス性疾患、および脳性マラリア等の疾患の治療に有益な効果をもたらす能力を有するか予測できる。
【００５５】
過去数年間で、ｐ３８は、ｐ３８−α、ｐ３８−β、ｐ３８−γ、および、ｐ３８−δと呼ばれるＭＡＰキナーゼ群からなることが明らかとなった。ｐ３８−βが、ｐ３８−αに密接に関係した３７２アミノ酸からなるタンパク質であることを同定したことがジャング（Ｊｉａｎｇ， Ｙ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９６） ２７１：１７９２０−１７９２６に報告されている。著者等によると、ｐ３８−αの活性をｐ３８−βのものと比較した場合、両者は炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレスにより活性化される一方、ｐ３８−βは優先的にＭＡＰキナーゼキナーゼ−６（ＭＫＫ６）により活性化され優先的に転写因子２を活性化するため、これらの形態には別々の活性メカニズムが関連していると考えられる。
【００５６】
クメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８、および、ステイン（Ｓｔｅｉｎ， Ｂ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： １９５０９−１９５１７においてｐ３８−βの第２番目のイソ型であり、ｐ３８−αに対して７３％の同一性を示す３６４個のアミノ酸からなるｐ３８−β２が報告された。これら全ての報告は、ｐ３８−βが炎症誘発性サイトカインおよび環境ストレスにより活性化される証拠を示す一方、２番目に報告されたｐ３８−βイソ型であるｐ３８−β２は、ｐ３８−αのより遍在的な組織発現と比較すると、ＣＮＳ、心臓および骨格筋で優先的に発現していると見られる。更に、活性転写因子−２（ＡＴＦ−２）はｐ３８−αよりもｐ３８−β２に対してより良い基質であることが見出された為、これらの形態に別々の作用メカニズムが関与している可能性が示唆される。ｐ３８−β１は、ヒトの組織から発見されておらず、ｐ３８−αの基質に対して感知できる程度のキナーゼ活性を示さない為、その生体における役割が、後の２つの報告により疑問視されている。
【００５７】
ｐ３８−γの同定は、リー（Ｌｉ， Ｚ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９６） ２２８： ３３４−３４０、ｐ３８−δの同定は、ワング（Ｗａｎｇ， Ｘ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９７） ２７２： ２３６６８−２３６７４およびクメール（Ｋｕｍａｒ， Ｓ．）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ （１９９７） ２３５： ５３３−５３８により報告された。このデータから、これら２つのｐ３８イソ型（γおよびδ）は、その組織発現パターン、基質利用率、直接的および間接的刺激に対する応答、および、キナーゼ阻害剤に対する感受性から、ＭＡＰＫファミリーの特有のサブセットであることが示唆される。
【００５８】
ｐ３８−αと、ｐ３８−β１と見なされているものもしくはｐ３８−β２もしくはその両方の、ｐ３８ファミリーを標的とする薬剤に対する応答に関する様々な結果が、上記のジャング（Ｊｉａｎｇ）、クメール（Ｋｕｍａｒ）、および、ステイン（Ｓｔｅｉｎ）、並びに、アイヤーズ（Ｅｙｅｒｓ， Ｐ． Ａ．）ら、Ｃｈｅｍ ａｎｄ Ｂｉｏｌ （１９９５） ５： ３２１−３２８により報告されていた。ワング（Ｗａｎｇ， Ｙ．）ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９８） ２７３：２１６１−２１６８による更なる論文は、この様な特異な効果の重要性を示唆するものである。ワング（Ｗａｎｇ）が指摘するように、多くの刺激、例えば、心筋梗塞、高血圧症、弁膜症、ウイルス性心筋炎、および、拡張型心筋症により心臓への荷重が増加し、心筋細胞に大きな機械的負担を与えることとなる。これらは、適応性肥大応答に至ると言われており、制御しない場合、明らかに負の結果をもたらす。ワング（Ｗａｎｇ）は、虚血再灌流治療を施した心臓において肥大症およびプログラム細胞死と共にｐ３８ＭＡＰＫ活性が向上していることを明らかにした先行の研究を引用している。ワング（Ｗａｎｇ） は、引用文献において、ｐ３８−βの活性化が肥大症をもたらす一方、ｐ３８−αの活性化が筋細胞の細胞死をもたらすことを示している。従って、ｐ３８−β活性と比べてｐ３８−α活性を選択的に阻害することは、心不全に関連する状態の治療に有益である。これらの状態としては、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、血管炎、血管再狭窄、弁膜症、心肺バイパスに関連する状態、冠動脈バイパス、移植片および血管移植等が挙げられる。更に、その他の種類の筋細胞においてα−イソ型が有毒である程度までに、α−選択的阻害剤は、ＴＮＦに基づくカヘキシーに関連する状態、もしくは、癌、感染症、もしくは、自己免疫疾患等のその他の状態に有用である。
【００５９】
従って、本発明は、ｐ３８−αの活性化に関連する状態、特に、心臓肥大、虚血もしくはその他の酸化傷害等の環境ストレス、高浸透圧もしくはｐ３８−αキナーゼを活性化するその他の薬剤もしくは要素、もしくは、うっ血性心不全、心筋症および心筋炎等の心不全に関連する状態を治療する為にｐ３８−αイソ型の作用を選択的に阻害する化合物の使用を含む。
【００６０】
本発明において有用な化合物およびそれに関連した化合物投与方法、並びに、製剤化方法は、状態の性質、状態の重篤さ、治療される特定の被験者、および医師の判断により決定され、製剤化は投与方法により決定される。本発明の化合物は低分子であるため、これらは、適切な製剤用賦形剤と調合することにより錠剤、カプセル、シロップ等として提供され、好都合に経口投与される。経口投与に適切な製剤は、緩衝剤、矯臭剤等の微量成分も含み得る。典型的には、製剤に含まれる有効成分の量は製剤全体の５％〜９５％の範囲内であるが、担体によって大きく変化することが許容されている。適切な担体としては、ショ糖、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、ラッカセイ油、オリーブ油、水等が挙げられる。
【００６１】
本発明において有用な化合物は坐薬もしくはその他の経粘膜媒体により投与してもよい。典型的に、このような製剤は、薬学的に許容される界面活性剤等の化合物による粘膜の通過を容易にする賦形剤を含む。
【００６２】
該化合物は、乾癬等の局所的状態の為に局所的に投与してもよく、もしくは、皮膚に浸透させるために製剤化されていてもよい。これらは、公知の方法により製剤化されてもよいローション、クリーム、および軟膏等を含む。また、該化合物は、静脈内、筋肉内、皮下もしくは腹腔内注射等の注射により投与し得る。このような用途における典型的な製剤は、ハンクス液もしくはリンゲル液等の等張性媒体中の液体製剤である。
【００６３】
その他の製剤としては、点鼻薬、リポゾーム製剤、および徐放製剤等が当技術分野において公知である。
【００６４】
如何なる適切な製剤も使用し得る。当技術分野において公知の製剤の概説は、最新版の 「レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ に記載されている。この手引書の参照は、当技術分野において日常的である。
【００６５】
本発明の化合物の投与量は、各患者において異なる多数の要因により決定される。しかしながら、一般的に用いられる一日あたりの経口投与量は、総体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇと考えられている。しかしながら、処方量は、治療する状態および医師の判断に応じて変化する。
【００６６】
式（１）の化合物は、単独の有効成分として、もしくは、この式で表される多数の態様の混合物として投与できることを明記すべきである。更に、ｐ３８キナーゼの阻害剤は、単独の治療薬として、もしくは、その他の治療薬と一緒に使用できる。これらの化合物と有益に組合せることが可能な薬剤としては、天然もしくは合成副腎皮質ステロイド、特にプレドニゾンおよびその誘導体、免疫系の細胞を標的とするモノクローナル抗体、免疫もしくは非免疫サイトカインを標的とする抗体もしくは可溶性受容体もしくは受容体融合タンパク質、および、細胞分裂、蛋白質合成、もしくは、ｍＲＮＡの転写もしくは翻訳の低分子阻害剤、もしくは、免疫細胞分化もしくは活性化の阻害剤等が挙げられる。
【００６７】
上記に示唆されているとおり、本発明の化合物は、ヒトにおいて使用し得るが、これらは被験動物を治療するために獣医学的にも使用できる。
【００６８】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。下記の実施例１〜４において説明し、調製する化合物は、ｐ３８−αキナーゼの阻害剤である。
【００６９】
実施例１
｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−４−メトキシ−フェニル｝−オキソ−酢酸メチルエステル
【化２１５】
2004533989.tif 000145
【化２１６】
2004533989.tif 000146
窒素雰囲気保護下で、乾燥させた２５０ｍｌ丸底フラスコ中の４−フルオロ−ベンジルピペリジン塩酸塩５．６ｇ（２４．４ミリモル）に無水塩化メチレン１００ｍｌを加え、続いてトリエチルアミン３．４８ｍｌ（２５ミリモル）を加えた。この懸濁液が透明な溶液になるまで、室温で数分間攪拌した。次に、この溶液に５−ホルミルサリチル酸４．３７ｇ（２５ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド４．８ｇ（２５ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン０．１５３ｇ（１．２５ミリモル）を加えた。一晩攪拌後、反応混合物を、塩化メチレン１００ｍｌで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、塩化メチレンを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物３．６５ｇ（１０．７ミリモル）を得た。（収率：４３．８％）
【００７０】
【化２１７】
2004533989.tif 000147
アルゴン雰囲気下、アルデヒド３．６２ｇ（１０．６ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解した。この溶液に、０℃で、水素化ナトリウム４．６６ｇ（６０％鉱油分散液、１１．７ミリモル）を加えた。反応液を０℃で０．５時間攪拌した後にこれを室温まで昇温させ、気泡が発生しなくなるまで攪拌した。フラスコを再度０℃に冷却後、ヨウ化メチル０．７３ｍｌ（１１．７ミリモル）を加えた。０℃で０．５時間攪拌後、反応液を室温まで昇温させ、更に４時間続けて攪拌した。ＤＭＦは減圧留去した。その結果得られた残渣を塩化メチレン１００ｍｌに再度溶解し、水と食塩水とで２回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、１００％塩化メチレンから２％メタノール／塩化メチレンの濃度勾配におけるカラムクロマトグラフィーにより精製後、生成物２．６５ｇ（７．４６ミリモル）を７０．４％の収率で得た。
【００７１】
【化２１８】
2004533989.tif 000148
窒素雰囲気保護下で、アルデヒド２．６４ｇ（７．４３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン７５ｍｌに溶解した。０℃下、この溶液にトリメチルシリルシアニド１．１ｍｌ（８．２ミリモル）を加え、次に２〜３滴のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。０℃で２時間続けて攪拌後、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。溶媒を回転式蒸発装置で留去後、生成物を白色粉末として、ほぼ定量的に得た。生成物は、精製することなく次の工程でそのまま用いた。
【００７２】
【化２１９】
2004533989.tif 000149
前工程より得られた生成物を濃塩酸６０ｍｌで希釈し、油浴で８０℃で一晩加温した。一晩加温後、この水溶液を水１００ｍｌで希釈し、水層を塩化メチレン（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をメタノール約７０ｍｌに再度溶解後、水酸化カリウム１．７ｇ（３０．３ミリモル）を加え、その溶液を２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、濃縮後、真空下で乾燥させた。フラスコに数グラムの粉砕した氷を加え、１０％塩酸水溶液で酸性化した。水（６０ｍｌ）を添加し、溶液を希釈し、この水溶液を塩化メチレン（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、生成物２．５ｇ（６．２３ミリモル）を得た。
【００７３】
【化２２０】
2004533989.tif 000150
冷却器を備えた５０ｍｌ丸底フラスコ中でα−ヒドロキシ酸１３０ｍｇを濃塩酸：メタノール（１：９）４ｍｌに溶解し、これを加熱還流した。１時間後、反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル２０ｍｌに再度溶解後、酢酸エチル層を水２０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで２回、および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗生成物１４１ｍｇを得た。
【００７４】
【化２２１】
2004533989.tif 000151
メチルエステル１２３ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶解後、過剰のピリジニウムクロロメート（１ｇ、重量比２０％塩基性アルミナ担持）を加えた。得られた懸濁液を２４時間室温で攪拌した。固体を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。混合した有機溶液を濃縮し、生成物を、１％メタノール／塩化メチレンを溶出液として用いた分取薄層クロマトグラフィーで精製し、目的生成物２６ｍｇを得た。
【００７５】
実施例２
２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾル−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
【化２２２】
2004533989.tif 000152
【化２２３】
2004533989.tif 000153
チオウレア（３．８１ｇ）と２−クロロアセト酢酸エチル（８．２３ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）中で混合し、これを１４時間加熱還流した。室温まで冷却後、エタノールを減圧留去し、粗生成物を水に溶解後、炭酸水素ナトリウムで中和し、次に酢酸エチルで抽出した。混合した抽出液を乾燥後、濾過し、濃縮後、白色粉末（８．６９ｇ）を生成物として得た。
【００７６】
【化２２４】
2004533989.tif 000154
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１１．２ミリモル、２．２０ｇ）の水（７５ｍｌ）溶液に濃塩酸（１．１５ｍｌ）を滴下した。室温で１４時間攪拌後、混合物を８０℃で３０分間加温した。室温まで冷却した後、炭酸水素ナトリウム（１４．５ミリモル、１．２２ｇ）を注意深く加え、続けて２時間攪拌した。次に、エステル（８．９ミリモル、１．６６ｇ）を加え、混合物を更に１時間攪拌し、その後ジオキサン（５０ｍｌ）を加えた。３０分後、混合物を１００℃で４８時間加温した。室温まで冷却後、ジオキサンを回転式蒸発装置で留去した。水層を塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を乾燥後（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。放射状クロマトグラフィー（１０％メタノールの塩化メチレン溶液）により、目的の生成物１２２ｍｇを得た。
【００７７】
【化２２５】
2004533989.tif 000155
エステル（０．１９ミリモル、４０ｍｇ）のトルエン（０．７６ｍｌ）溶液に２．０Ｍ塩化オキサリルの塩化メチレン溶液（０．２８５ｍｌ）を室温で加えた。反応容器を窒素雰囲気下で置換後、密封し、１２５℃で１２時間加温した。室温まで冷却後、揮発性物質を減圧留去した。未精製の酸塩化物に塩化メチレン（０．７６ｍｌ）を加え、０℃に冷却後、２．０Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．２８５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で更に３０分間攪拌し、室温まで昇温させた。３０分後、水を加えて反応を終了させ、これを塩化メチレンで抽出した。混合した抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濃縮した。放射状クロマトグラフィー（１０％メタノールの塩化メチレン溶液）により生成物３８ｍｇを得た。
【００７８】
【化２２６】
2004533989.tif 000156
エステル（０．１２ミリモル、３８ｍｇ）とメタノール（０．２５ｍｌ）と水（０．２５ｍｌ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（０．９８５規定水溶液、１２２μｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌した時点で、塩酸水溶液を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出液を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濃縮し、生成物１９ｍｇを得、それを精製することなく次の工程で用いた。
【００７９】
【化２２７】
2004533989.tif 000157
酸（０．１４ミリモル、１９ｍｇ）の塩化メチレン溶液（０．５６ｍｌ）に４−フルオロベンジルピペリジン（０．１７ミリモル、３９ｍｇ）を加え、その後、ＥＤＣ（０．１７ミリモル、３３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１４時間攪拌後、水を加えて反応を終了させ、塩化メチレンで抽出した。混合した抽出液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、濾過後、濃縮した。放射状クロマトグラフィー後、目的化合物２０ｍｇを得た。
【００８０】
実施例３
２−｛６−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アトアタミド
【化２２８】
2004533989.tif 000158
【化２２９】
2004533989.tif 000159
−７８℃に冷却した６−アミノニコチン酸（７５ミリモル、１０．３６ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１８７．５ミリモル、２２．３１ｇ、１３．７ｍｌ）を３０分間かけて滴下した。混合物を室温まで昇温させた。次に、混合物を１２時間加熱還流した時点で冷却し、揮発性物質を回転式蒸発装置を用いて留去した。得られた白色固体を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濃縮し、白色粉末１０．０６ｇを得た。
【００８１】
【化２３０】
2004533989.tif 000160
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４４．６ミリモル、８．７９ｇ）の水（３００ｍｌ）溶液に濃塩酸（４．６ｍｌ）を滴下した。室温で１４時間攪拌後、混合物を８０℃で３０分間加温した。室温まで冷却し、注意しながら炭酸水素ナトリウム（５８．７ミリモル、４．８８ｇ）を加え、続けて２時間攪拌した。次にエステル（３５．６ミリモル、５．４１ｇ）を加え、混合物を更に１時間攪拌後、ジオキサン（２００ｍｌ）を加えた。３０分経過後、混合物を１００℃で４８時間加温した。室温まで冷却後、ジオキサンを回転式蒸発装置で留去した。水層を塩化メチレンで抽出した。混合した有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過後、濃縮し、黄色ペースト（２１７ｍｇ）を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【００８２】
【化２３１】
2004533989.tif 000161
２−｛６−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの合成は、２−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル］−３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの場合と同様の一連の工程により行われた。
【００８３】
実施例４
２−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−２，５−トランス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボニル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド
【化２３２】
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【化２３３】
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２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．０９ｇ）と１−（４−フルオロ−ベンジル）−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン（１．５９ｇ）の塩化メチレン混合溶液にＥＤＣＩ（１．５１ｇ）と触媒量のＤＭＡＰを加えた。反応混合液を室温で１２時間攪拌した時点で水を加えた。混合溶液を塩化メチレンで抽出した。混合した溶出液を乾燥し、濾過後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、（１：２）酢酸エチル／ヘキサンから（７：３）酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより目的の生成物５４０ｍｇを得た。
【００８４】
【化２３４】
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（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル］−メタノン（３４０ｍｇ）の塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２．０Ｍの塩化メチレン溶液、２．０ｍｌ）を加えた。続けて０℃で１時間攪拌後、混合物を室温まで昇温させ、１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、塩化メチレン（２５ｍｌ）で置換した。０℃に冷却後、ジメチルアミン（２．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液、４．０ｍｌ）を滴下した。３０分間攪拌した時点で室温に昇温させた。３０分後に水を加えて反応を終了させ、塩化メチレンで抽出した。混合した抽出液を乾燥し、濾過後、濃縮し、目的生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（１：１）酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチル、次に（９５：５）酢酸エチル／メタノールから（９０：１０）酢酸エチル／メタノール）で精製し、生成物６０ｍｇを得た。
【００８５】
追加の実施例
【化２３５】
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Ｄの合成：
工程１：
ホスホン酸エステルＡ（３８．４ｇ）およびピペリドンＢ（３５．４ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解した。反応液を０℃に保ちながら、これに水素化ナトリウム（６０％の油性分散液）を数回に分けて加えた。水素化ナトリウム添加が終了した後、反応混合物を３０分間攪拌し、氷浴を外した後、反応液を６時間攪拌し、常温までゆっくりと昇温させた。反応液を再度氷冷し、メタノールを加えて反応を終了させた。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、未精製のアルケンを得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出することによりカラムクロマトグラフィーで精製し、目的生成物Ｃを２１．８ｇ得た。
【００８６】
工程２：
１０．１ｇのＣをメタノール５０ｍｌに溶解した。溶液を窒素置換した後、５％パラジウム−炭素（１ｇ）触媒を加え、次に酢酸１ｍｌを加えた。パール社製容器に入れた反応混合物を４０〜５０ｐｓｉのもとで４時間水素付加した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を２Ｍ塩酸のエーテル溶液で処理し、塩酸塩に変換した。得られた白色固体を減圧下でしっかりと濃縮乾燥し、７．８ｇのＤを塩酸塩として得た。
【００８７】
【化２３６】
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ＩＩの合成：
工程１：
ジメチルピペラジンＩ（２５ｇ）の無水エタノール３００ｍｌ溶液に２規定塩酸のジエチルエーテル溶液を４００ｍｌ加えた。油浴で溶液を７０℃まで昇温し、２０分間加温した。溶液を室温まで冷まし、６℃下で一晩放置した。得られた固体を濾過し、回収した。一晩高真空条件下で乾燥し、３９．８ｇの生成物（トランス−２，５−ジメチルピペラジンのジヒドロクロライド塩）を得た。
【００８８】
工程２：
工程１より得られたジメチルピペラジンジヒドロクロライド４２．９ｇのエタノール溶液とトランス−２，５−ジメチルピペラジン２６．１ｇを、出発物質が完全に溶解するまで８０℃の油浴で激しく攪拌した。油浴の温度を６５℃に下げ、４−フルオロベンジルクロライド３３．１ｇを加えた。同温度で３０分間攪拌後、溶液を６℃の冷蔵庫で一晩放置した。濾過することにより溶液から固体を取り除き、過剰の２規定塩酸のジエチルエーテル溶液を濾液に加えた。濾液を６℃下で一晩放置した後、固体を回収した。固体を５％水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、黄色油状物を得た。
【００８９】
工程３：
（Ｌ）−酒石酸５０．７ｇの沸騰メタノール１３０ｍｌ溶液を、工程２の生成物３７．５ｇの温メタノール７０ｍｌ溶液に加えた。溶液を６℃で９６時間放置した後、白色の細かい結晶を濾過し、回収した。この物質を沸騰メタノールより再結晶した。６℃で一晩放置した後、濾過により生成物を回収し、二酒石酸塩３０．５ｇを得た（［α］＝＋４３．２°、Ｃ＝１）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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