(57)【要約】本発明は、Ｎ−ヒドロキシルアミンの選択的Ｎ−ホルミル化のための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により緩衝化されていてもよい溶媒の中でＮ−ヒドロキシルアミンを２，２，２−トリフルオロエチルホルメートと反応させることを含む、Ｎ−ヒドロキシルアミンのＮ−ヒドロキシホルムアミドへの変換のための方法。
【請求項２】
Ｎ−ヒドロキシルアミンが、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシルアミン、（（１Ｓ）−１−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）エチル）ベンゼン、３−（（２Ｓ）−２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−（（４’−（トリフルオロメトキシ）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）オキシ）プロピル）−５，５’−ジメチル−２，４−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、及び（４Ｓ）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシアミノ）−２−（（４−（４’−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｎ−ヒドロキシルアミンが３−（（２Ｓ）−２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−（（４’−（トリフルオロメトキシ）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）オキシ）プロピル）−５，５’−ジメチル−２，４−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオンである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｎ−ヒドロキシルアミンが（４Ｓ）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシアミノ）−２−（（４−（４’−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
緩衝剤が、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、第三級アミン、場合により置換されていてもよいピリジン、イミダゾール、及びカルボン酸塩からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
緩衝剤が、イミダゾール及びカルボン酸塩からなる群より選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
緩衝剤が、イミダゾール及びギ酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエタノール、ギ酸、トルエン、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ギ酸、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
約５０℃から約７０℃で行われる請求項１記載の方法。
【請求項１１】
約３から約２４時間で行われる請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、Ｎ−ヒドロキシルアミンの選択的Ｎ−ホルミル化の方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
Ｎ−ヒドロキシルアミンのＮ−ホルミル化のための方法はいくつか発表されているが、これらの経路の多くは問題を抱えていることが判明している。ヒドロキシルアミンのオキシム及びホルミル化第一級アミンへの不均化が、Ｏ−ホルミル化及びＮ，Ｏ−ビス−ホルミル化副生成物の形成と同様に多く見られる。副生成物形成を最小限に抑えることが判明している方法は、大規模調製にとっては実行不可能な長い反応時間及び高温を必要とする場合が多い。従って、Ｎ−ヒドロキシルアミンの窒素を選択的にホルミル化する効率的な方法が、依然として必要とされている。
【０００３】
本発明は、Ｎ−ヒドロキシルアミン及び２，２，２−トリフルオロエチルホルメートからのＮ−ヒドロキシホルムアミドの大規模合成を開示する。２，２，２−トリフルオロエチルホルメートを用いたエノラートのホルミル化は開示されているが（Ｚａｙｉａ，Ｇ．Ｈ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔ．１９９９，１，９８９−９９１）、この試薬を用いたＮ−ヒドロキシルアミンのホルミル化は、従来記載されていない。
【０００４】
（発明の概要）
本発明の方法は、副生成物の形成を最小限に抑える、Ｎ−ヒドロキシホルムアミドを得るためのＮ−ヒドロキシルアミンの選択的Ｎ−ホルミル化を提供する。本発明の一つの実施形態においては、場合により緩衝化されていてもよい溶媒の中で、Ｎ−ヒドロキシルアミンを２，２，２−トリフルオロエチルホルメートと反応させることを含む、Ｎ−ヒドロキシルアミンのＮ−ヒドロキシホルムアミドへの変換の方法が提供される。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
以下の用語は、明記された意味を有する。
【０００６】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用されるように、直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素から１個の水素原子の除去により派生した１価の基を表す。
【０００７】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」という用語は、本明細書において使用されるように、１から４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素ラジカルを表す。本発明のアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
【０００８】
「アリール」という用語は、本明細書において使用されるように、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びインデニルを表す。芳香環と縮合した不飽和の又は部分的に飽和した環を有するアリール基は、基の飽和部分又は不飽和部分のいずれかを介して結合しうる。
【０００９】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書において使用されるように、アルキル基を介して親基に結合したアリール基を表す。
【００１０】
「緩衝化された溶媒」という用語は、本明細書において使用されるように、溶液中で酸及び塩基を中和し、それにより反応経過中のｐＨを溶液の最初のｐＨ、又はその付近に維持する能力を有する薬剤を含有する溶媒を表す。代表的な緩衝剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のような炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のような重炭酸塩；リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等のようなリン酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のような第三級アミン；２，６−ルチジン、ピリジン、コリジン等のような場合により置換されていてもよいピリジン；イミダゾール；ギ酸ナトリウム、炭酸カリウム等のようなカルボン酸塩が含まれる。
【００１１】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるように、１価の飽和環状炭化水素基を表す。
【００１２】
「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を表す。
【００１３】
「−Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルエーテル」という用語は、本明細書において使用されるように、−Ｒ１−Ｏ−Ｒ２［式中、Ｒ１及びＲ２は独立にＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、又はＲ１及びＲ２は、それらに結合している酸素原子と共に、テトラヒドロフラニル環又はテトラヒドロピラニル環を形成している］を表す。
【００１４】
「電子吸引基」という用語は、本明細書において使用されるように、分子内の同一位置を占拠する水素原子よりも、電子を自身に引き付けやすい基を表す。電子吸引基の例には、アルカノイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル等が含まれる。
【００１５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用されるように、少なくとも１個の環原子が、酸素、硫黄、及び窒素からなる群より選択され、かつ残りの環原子が炭素である、５個又は６個の環原子を有する環状芳香族基を表す。本発明のヘテロアリール基には、フラン、イミダゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、キノリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、チエン、トリアゾール、及びテトラゾールから派生したものが含まれる。
【００１６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書において使用されるように、アルキル基を介して親分子部分に接着されたヘテロアリール基を表す。
【００１７】
「Ｎ−ヒドロキシルアミン」という用語は、本明細書において使用されるように、ＮＨＲ３（ＯＲ４）［式中、Ｒ３は、反応条件下で安定であると当業者により見なされる任意の基であり；かつＲ４は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択される］を表す。
【００１８】
「Ｎ−ヒドロキシホルムアミド」という用語は、本明細書において使用されるように、ＮＲ３（ＣＨＯ）（ＯＲ４）［式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同義である］を表す。
【００１９】
「置換されたピリジン」という用語は、本明細書において使用されるように、１個、２個、又は３個のメチル基で場合により置換されていてもよいピリジンを表す。置換されたピリジンの例には、２−ピコリン；３−ピコリン；４−ピコリン；２，６−ルチジン；２，５−ルチジン；２，４−ルチジン；２，４，６−コリジン；２，３，５−コリジン等が含まれる。
【００２０】
合成法
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物が調製される方法を図示している以下の合成スキームを参照することにより、よりよく理解されよう。
【００２１】
【化１】
2004500413.tif 000002
スキーム１に示されるように、式（１）の化合物は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｂ　１９７１，８２６−８３１に記載された手法に従い調製されうる２，２，２−トリフルオロエチルホルメート（２）による処理により、式（３）の化合物へと変換されうる。これらの反応において使用される溶媒の例には、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエタノール、ギ酸、トルエン、及びそれらの混合物が含まれる。反応温度は、約３５から７５℃であり、選択された溶媒に依る。反応時間は典型的には約４から１８時間である。式（１）の化合物又は式（３）の化合物が酸感受性である場合には、反応物は好ましくは緩衝化される。代表的な緩衝剤には、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、第三級アミン、場合により置換されていてもよいピリジン、イミダゾール、及びカルボン酸塩が含まれる。好ましくは、緩衝剤は、イミダゾール又はカルボン酸塩のいずれかである。より好ましくは、緩衝剤は、イミダゾール又はギ酸ナトリウムのいずれかである。
【００２２】
実施例１
（１Ｓ）−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−１−（（（４’−（トリフルオロメトキシ）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）オキシ）メチル）エチル−（Ｎ−ヒドロキシ）ホルムアミド
３−（（２Ｓ）−２−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−３−（（４’−（トリフルオロメトキシ）（１，１’−ビフェニル）−４−イル）オキシ）プロピル）−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン、パラトルエンスルホン酸塩（１．９５ｋｇ、共有のＷＯ９９／０６３６１に記載された手法に従い調製）を含む１５％（ｗ／ｗ）炭酸カリウム（４．２９ｋｇ）、テトラヒドロフラン（５．０７ｋｇ）、及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．１２ｋｇ）の溶液を、全ての固体が溶解するまで撹拌し、水性画分と有機画分とに分離した。有機画分を、２５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム（３．８３ｋｇ）で洗浄し、テトラヒドロフラン（０．５８ｋｇ）で処理し、凝縮して、遊離塩基の２０から３０％（ｗ／ｗ）溶液を得た。溶液を２，２，２−トリフルオロエチルホルメート試薬（７１．９％（ｗ／ｗ）溶液５．２７ｋｇ（３．７９ｋｇ、１０等量）で処理し、還流下で４時間攪拌し、３０℃未満に冷却し、水（５．３３ｋｇ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７．６２ｋｇ）で処理し、洗浄液のｐＨが８以上になるまで１５％（ｗ／ｗ）重炭酸カリウム（各５．３ｋｇ）で洗浄し、濃縮した。残さを酢酸エチル（７．１３３ｋｇ）に溶解させ、ヘプタン（１０．７１ｋｇ）で処理し［その間に、固体が沈殿し始めた］、１８時間攪拌し、濾過した。その濾過ケークを１：２（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘプタン（５．６３ｋｇ）で濯ぎ、吸引乾燥させ、次いで１００℃で窒素流下で真空乾燥（１００ｍｍＨｇ）させ、所望の生成物２．６８５ｋｇ（９１．８％、９９％ｅｅ以上）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｂｒ　ｓ，０．５Ｈ），９．８０（ｂｒ　ｓ，０．５Ｈ）８．４１（ｂｒ　ｓ，０．５Ｈ），８．３７（ｂｒ　ｓ，０．５Ｈ），８．３５（ｓ，０．５Ｈ），７．９５（ｓ，０．５Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．９２−４．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，０．５Ｈ），４．２８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【００２３】
実施例２
Ｎ−ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）ホルムアミド
【００２４】
実施例２Ａ
（１Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）メチリデン）−１−フェニルエタンアミン
ｐ−アニスアルデヒド（１１．２４ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−αメチルベンジルアミン（１０．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の混合物を含むトルエン（１００ｍＬ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｓｔａｒｋ装置により水を除去しつつ加熱し還流させた。室温にまで冷却させた後、混合物を濃縮し、所望の生成物２０．１５ｇ（１００％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００２５】
実施例２Ｂ
Ｎ−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）ヒドロキシルアミン
−７８℃の実施例２Ａ（７．１５ｇ、３０ｍｍｏｌｅ）を含むテトラヒドロフラン溶液（７５ｍＬ）を、３−クロロ過安息香酸（１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、０℃まで加温し、２時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％（ｗ／ｗ）チオ硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．１５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌し、塩酸Ｎ−ヒドロキシルアミン（８．７ｇ）の水溶液（１５ｍＬ）で処理し、１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、１：２　酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３．５３ｇ（８６％の収率）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００２６】
実施例２Ｃ
Ｎ−ヒドロキシ（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）ホルムアミド
実施例２Ｂ（１．５ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ、１０容積）を２，２，２−トリフルオロエチルホルメート試薬（９２％ｗｔ、７．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。得られた混合物を１８時間６５℃に加熱し、濃縮した。濃縮物を真空下（１７０℃、１．６ｍｍＨｇ）で蒸留し、所望の生成物１．６ｇ（８９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
【００２７】
実施例３
ベンジル−（Ｎ−ヒドロキシ）ホルムアミド
塩酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシルアミン（１．０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）を含むメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル懸濁液（１０ｍＬ）を１０％重炭酸カリウム溶液と共に激しく撹拌し、水性画分と有機画分とに分離した。有機画分を２，２，２−トリフルオロエチルホルメート試薬（９２％（ｗ／ｗ）、４．３５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、５当量）で処理し、６時間還流加熱した。混合物を、水、１５％重炭酸カリウム、及び１５％塩水で順次洗浄し、次いで濃縮し、所望の生成物０．９０ｇ（９６％）を回転異性体の混合物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８，７．８６（２ｓ，１Ｈ　合計），７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ　合計），７．１０，６．９０（２ｂｒ　ｓ，１Ｈ　合計），４．６４，４．５６（２ｓ，２Ｈ　合計）．
【００２８】
実施例４
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４’−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
【００２９】
実施例４Ａ
１−（メチルスルホニル）−４−（４’−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゼン
１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．２ｋｇ）、ＫＯＨ（９０６．３ｇ）、４−トリフルオロメトキシ）フェノール（２．３６４ｋｇ）、及びＤＭＳＯ（４．４Ｌ）の溶液を、９０℃に加熱し、ＨＰＬＣが、残存する出発材料が０．５％未満であることを示すまで（約１０時間）撹拌した。ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ８　４．６ｍｍ×２５ｃｍ；移動相は、流速１．５ｍＬ／分で、１５分間で０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液７０％／アセトニトリル３０％から０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液１０％／アセトニトリル９０％への勾配、続いて５分間１０／９０に固定；ＵＶ検出２２０ｎＭ。保持時間：出発スルホン、４．５分；所望の生成物、７．８分。
【００３０】
反応混合物を室温にまで冷却し、水（８．８ｋｇ）で希釈し、トルエンで２回（２４Ｌ及び４．７Ｌ）抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ　ＮａＯＨ溶液（１１ｋｇ）及び水（２×１１ｋｇ）で洗浄し、濾過し、およそ６Ｌの容積にまで濃縮し、かき混ぜながらヘプタン（２２Ｌ）で処理し、２時間撹拌し、母液が所望の生成物に関して５ｍｇ／ｍＬ未満とアッセイされるまで０から５℃に冷却した。沈殿物を濾過し、ヘプタン（６．６Ｌ）で洗浄し、４０℃で真空下（１００ｍｍＨｇ、窒素吹き込み）で乾燥させ、所望の生成物２．０ｋｇ（９６．４％ｗｔ力価、８９．６％収率）を得た。メタノール／水（４：８ｖ／ｖ）からの再結晶により、精製された生成物を９８％の回収率で得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｄ，２Ｈ），７．３（ｂｒ　ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，４Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ）．
【００３１】
実施例４Ｂ
１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４’−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エタノン
架空撹拌子、添加漏斗、温度プローブ、及び窒素吸入口を備えたフラスコの中の、実施例４Ａ（３．３２７ｋｇ、９８．７％力価、９．８８ｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（２３Ｌ、３Åモレキュラーシーブで予備乾燥）を、−４０℃未満に冷却し、内部温度が−４０℃未満に維持されるような速度で１Ｍ　ＬｉＨＭＤＳを含むＴＨＦ（１０．０８Ｌ、１０．０８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２．２８Ｍ　ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（２．２７５Ｌ、５．１８７ｍｏｌ）で処理し、内部温度が−４０℃未満に維持されるような速度で、２．４２Ｍ　Ｎ−ブチルリチウム（２．１４３Ｌ、５．１８７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌した。溶液を、内部温度が−４０℃未満に維持されるような速度で、（Ｒ）−メチル−Ｏ−イソプロピリデングリセレート（１．７７ｋｇ、１１．０６６ｍｏｌ、１．１２当量）を含むＴＨＦ溶液（１．７７ｋｇ）で処理した。得られた混合物を、ＨＰＬＣにより観察される出発材料が１％未満になるまで（約１時間）撹拌した。ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ８　４．６ｍｍ×２５ｃｍカラム；移動相は、流速１．５ｍＬ／分で、１５分間で０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液７０％／アセトニトリル３０％から０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液１０％／アセトニトリル９０％への勾配、続いて５分間１０／９０に固定；ＵＶ検出２１０ｎＭ。保持時間：出発材料、７．８分；所望の生成物、１５．２分。
【００３２】
混合物を−２５℃に加温し、反応物を２Ｎ　Ｈ２ＳＯ４でｐＨ５．５に調整した（アセトニド基の分解及びラセミ化を防止するには約４から６のｐＨ域が最適である）。酸の添加中、反応混合物の内部温度を０から５℃の間に上昇させ、明確な二層溶液を得、ｐＨメーターによるｐＨの正確な測定を可能にした。溶液を酢酸イソプロピル（３３．２７Ｌ）で処理し、撹拌し、静止させた。有機層を水（１４．４８Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ３溶液（１４．６５ｋｇ）、及び１５％ＮａＣｌ溶液（１４．５０ｋｇ）で順次洗浄し、ガスクロマトグラフィグラフィーにより残存する酢酸イソプロピルが１０％未満であることが決定されるまで、ＴＨＦと共に共沸蒸留した。ＧＣ−ＦＩＤ条件：Ｓｔａｂｉｌｗａｘ−ＤＢカラム（Ｒｅｓｔｅｋ　Ｃｏｒｐ．カタログ番号１０８２３、ロット番号１５５３１Ａ、Ｌ＝３０ｍ、ＩＤ＝０．２５ｍｍ）、ヒーター２５０℃、オーブン温度勾配：０から４分間４０℃、次いで１０℃／分で１００℃に、次いで１０分間１００℃に固定、ポストラン５分間；注入容積１μＬ。ピーク同定：ＴＨＦ、４．１２分；酢酸イソプロピル、４．３４分。
【００３３】
溶液を濾過し、およそ８ｋｇの重量にまで濃縮して、所望の生成物の溶液を得、それをさらに精製することなく使用した。しかしながら、最終生成物を酢酸イソプロピルからの再結晶により精製し、白色の結晶固体を得ることもできた。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
【００３４】
実施例４Ｃ
１−（（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４’−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エタノール
−５℃のＮａＢＨ４（２４０ｇ）及びエタノール（９．８Ｌ）の混合物を、実施例４Ｂ（単離物又はＴＨＦ溶液として）（４．５３ｋｇ、アッセイにより１０．５３ｍｏｌ）で処理し、ＨＰＬＣが出発ケトンが残存していないことを示すまで撹拌した。ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ８　４．６ｍｍ×２５ｃｍ、移動相は、流速１．５ｍＬ／分で、１５分で０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液７０％／アセトニトリル３０％から０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液１０％／アセトニトリル９０％への勾配；続いて５分間１０／９０に固定；ＵＶ検出２２０ｎＭ。保持時間：出発材料、１５分；所望の生成物（２種のジアステレオマー）、７．８分及び７．９分。
【００３５】
内部温度が３０℃未満に維持されるような速度で、２Ｎ酢酸で混合物を反応停止させ、真空下４０℃未満で約９．８Ｌの容積にまで濃縮し、酢酸エチル（４９Ｌ）に溶解させた。混合物を水（２４．５Ｌ）及び１５％ｗｔ　ＮａＣｌ溶液（２４．５Ｌ）で洗浄し、およそ９．８Ｌの容積にまで濃縮し、およそ９．８Ｌの最終容積にまで酢酸エチル（４９Ｌ）と共に共沸蒸留し、酢酸エチル（４４Ｌ）に溶解させ、所望の生成物の溶液を得、それを次の工程において直接使用した。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｄ，２Ｈ），７．３（ｂｒ　ｄ，２Ｈ），７．１（ｍ，４Ｈ），４．１−３．９（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．４１−３．１（ｍ，３Ｈ），１．４３，１．３５，１．３０，１．２３（ｓ，ｓ，ｓ，ｓ，２種のジアステレオマーからの６Ｈの合計）．
【００３６】
実施例４Ｄ
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（（Ｅ）−２−（（４−（４’−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エテニル）−１，３−ジオキソラン
実施例４Ｃを含む酢酸エチル溶液（５．００ｋｇ、理論上１０．５３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．３２ｋｇ）を−５℃に冷却し、内部反応温度が１０℃未満に維持されるような速度でメタンスルホニルクロリド（１．９４ｋｇ）で処理し、０から５℃で１時間攪拌し、次いでＨＰＬＣが出発材料又はメシラート中間体が０．５％以下であることを示すまで（約４から８時間）、室温にまで加温した。ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ８　４．６ｍｍ×２５ｃｍ、移動相は、流速１．５ｍＬ／分で、１５分で０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液７０％／アセトニトリル３０％から０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液１０％／アセトニトリル９０％への勾配；続いて５分間１０／９０に固定；ＵＶ検出２２０ｎＭ。保持時間：出発材料、７．８分及び７．９分；メシラート中間体、１５．５分；生成物、トランスビニルスルホン、１６．０分；シスビニルスルホン、１７．１分。典型的なトランス／シス比は１０：１であった。
【００３７】
水（１４．６ｋｇ）で反応を停止させ、有機層を１０％ｗｔクエン酸溶液（１９．６ｋｇ）で洗浄し、続いて１０％ｗｔ　ＮａＨＣＯ３溶液（１９．６ｋｇ）及び水（１９．６ｋｇ）で順次洗浄した。有機層をおよそ９．８Ｌの容積になるまで濃縮し、ＭＴＢＥ（２×４９Ｌ）と共に共沸蒸留し、およそ９．８Ｌの最終容積にまで濃縮した。残さをＭＴＢＥ（４９Ｌ）に溶解させ、ガスクロマトグラフィグラフィーにより残存酢酸エチルに関してアッセイした。酢酸エチルの面積が５％未満である場合に、さらなるＭＴＢＥ（２５Ｌ）を添加して所望の生成物を溶液として得た。酢酸エチルの面積が５％超である場合には、ＭＴＢＥとの共沸蒸留をさらに実施した。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１（ｍ，４Ｈ），６．９（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．２（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ）．
【００３８】
実施例４Ｅ
（４Ｓ）−４−（（１Ｓ）−１−（ヒドロキシアミノ）−２−（（４−（４’−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
実施例４Ｄを含むＭＴＢＥ溶液を−１５℃に冷却し、内部温度が−１０から−１５℃の間に維持されるような速度で３０分かけて５０％ｗｔ水性ＮＨ２ＯＨで処理し、ＨＰＬＣが出発材料が０．５％未満であることを示すまで（約７から２０時間）撹拌した。ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ　ＳＢ−Ｃ８　４．６ｍｍ×２５ｃｍ、移動相は、流速１．５ｍＬ／分で、１５分で０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液７０％／アセトニトリル３０％から０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液１０％／アセトニトリル９０％への勾配；続いて５分間１０／９０に固定；ＵＶ検出２２０ｎＭ。保持時間：トランスビニルスルホン、１６．０分；シスビニルスルホン、１７．１分；生成物（ｓｙｎ）、７．６分；生成物（ａｎｔｉ）、８．０分。
【００３９】
混合物を室温にまで加温し、温度を３０℃未満に維持しつつ、有機層をおよそ９．８Ｌの容積にまで濃縮した。残さを酢酸エチル（７４Ｌ）に溶解させ、１５％ｗｔＮａＣｌ溶液（２×１９．６Ｌ）で洗浄し、およそ９．８Ｌの容積にまで濃縮した。最終容積が９．８Ｌとなり、ＭＴＢＥに対し酢酸エチルが１０％未満となるまで、混合物をＭＴＢＥ（２×４９Ｌ）と共に共沸蒸留した。ＭＴＢＥの除去又は添加により溶液中の生成物の濃度を４０から４５重量％に調整し、ヘプタン（１４．７Ｌ）を徐々に添加し、得られたスラリーを、母液中の生成物の濃度が３０ｍｇ／ｍＬ未満となるまで少なくとも４時間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷ＭＴＢＥ／ヘプタン（１：３ｖ／ｖ、９．８Ｌ）で洗浄し、３０℃で真空下（１００ｍｍＨｇ、窒素吹き込み）で乾燥させ、ａｎｔｉジアステレオマー０．７４％を含む所望の生成物４．８２ｋｇ（６３．６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．１（ｂｒ　ｄ，４Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８（ｄｄ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｄｄ，１Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
【００４０】
実施例４Ｆ
（１Ｓ）−１−（（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−（（４−（４’−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）スルホニル）エチル（ヒドロキシ）ホルムアミド
架空撹拌子、窒素吸入口、還流冷却器、及び熱電対を備えた１００Ｌフラスコに、実施例４Ｅ（３．５ｋｇ）、ギ酸ナトリウム（０．３５０ｋｇ）、酢酸イソプロピル（３０．４５ｋｇ）、２，２，２−トリフルオロエチルホルメート（９．５０ｋｇ）、及びギ酸（１．０５ｋｇ）を投入した。混合物を内部温度６０℃に加熱し、ＨＰＬＣが出発材料が０．５％未満であることを示すまで（約５時間）、継続的に撹拌しながら、この温度で維持した。ＨＰＬＣ条件：２０℃のＬｕｎａ　Ｃ−８　Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム、移動相は、流速１ｍＬ／分で、５５分でＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ２．３）５５％／アセトニトリル４５％から３３／６７への勾配；ＵＶ検出２１０ｎＭ。保持時間：出発材料４１．４、生成物、３２．３分。
【００４１】
反応物を３０℃未満に冷却し、５％ｗｔ塩化ナトリウム溶液（１７．６８ｋｇ）で処理した。水層のｐＨが８．０以上になるまで有機層を５％ｗｔ重炭酸ナトリウム溶液（各１７．７９ｋｇ）で洗浄し、５％ｗｔ塩化ナトリウム溶液（１７．６８ｋｇ）（水相ｐＨ７．０）で洗浄し、室温で２日間保存し、次いで第二のホルミル化反応から得られた生成物（３．２７ｋｇ）と合わせ、合計およそ６．６０ｋｇの生成物を得た。溶液を合わせ、真空下で蒸留した。残存している２，２，２−トリフルオロエタノールを、酢酸イソプロピルとの共沸蒸留により除去し、酢酸イソプロピルと２，２，２−トリフルオロエタノールとの比率が１０００：１となるまでガスクロマトグラフィによりモニタリングした。ＧＣ−ＦＩＤ条件：Ｓｔａｂｉｌｗａｘ−ＤＢカラム（Ｒｅｓｔｅｋ　Ｃｏｒｐ．カタログ番号１０８２３、ロット番号１５５３１Ａ、Ｌ＝３０ｍ、ＩＤ＝０．２５ｍｍ）、ヒーター２５０℃、オーブン温度勾配：０から４分４０℃、次いで１０℃／分で１００℃に、次いで１０分間１００℃に維持、ポストラン５分間；注入容積１μＬ。保持時間：酢酸イソプロピル、４．５分；２，２，２−トリフルオロエタノール、９．５分。
【００４２】
溶液の濃度を、真空下での溶媒除去により酢酸イソプロピル中２５％ｗｔ生成物に調整した。溶液をヘプタン（２０Ｌ）で処理し、１５時間攪拌した時点で、母液中の生成物の濃度はＨＰＬＣにより１１ｍｇ／ｍＬと測定された。生成物を濾過により収集し、１：１（ｖ／ｖ）酢酸イソプロピル／ヘプタン（１０Ｌ）の溶液で濯ぎ、真空下（１００ｍｍＨｇ、窒素吹き込み、５５℃）で乾燥させ、キラル純度９９．８％ｅｅの所望の生成物５．８９ｋｇ（８９％収率）を得た。キラルＨＰＬＣ条件：Ｄａｉｃｅｌ　Ｃｈｉｒａｌ　ＰＡＫ　ＡＤ４．６×２５０ｍｍカラム、室温、０．３％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を含むエタノール（２００プルーフ）、３０分間、流速０．３ｍＬ／分、ＵＶ検出２４３ｎＭ。保持時間：所望の生成物、およそ１７分；エナンチオマー、およそ１４分。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，０．５Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，０．５Ｈ），３．１０（ｄｄ，０．５Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）；ホルムアミドの２つのロトマーがいくつかの信号で観察される。
【国際公開パンフレット】
2004500413.tif 000003
2004500413.tif 000004
2004500413.tif 000005
2004500413.tif 000006
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【国際調査報告】
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2004500413.tif 000017