(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2004506611.tif 000058〔式中、ｍ、Ａ、Ｒ１およびＡｒは明細書中で定義した意義を有する。〕の化合物；それらを含む医薬組成物；および治療におけるそれらの使用を提供する。
2004506611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004506611.tif 000041
〔式中、ｍは１、２または３を表し；
各Ｒ１は独立して水素またはハロゲン原子を表し；
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨまたはＮＨＣ（Ｏ）を表し；
Ａｒは
【化２】
2004506611.tif 000042
を表し；
Ｘは結合、酸素原子または（ＣＨ２）１−６、ＣＨ＝、（ＣＨ２）１−６Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）１−６、Ｏ（ＣＨ２）２−６Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏ、ＮＲ５、（ＣＨ２）１−６ＮＲ５、ＮＲ５（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）１−３、Ｏ（ＣＨ２）２−６ＮＲ５、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＲ５（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）２ ３Ｏ、ＮＲ５（ＣＨ２）２−６Ｏ、ＮＲ５（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）１−３を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または（ｉ） 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ） Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｉｉｉ） 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および （ｉｖ） Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシから選択される基を表し、これらの基はそれぞれ所望により１以上のフッ素原子により置換されていてもよく、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は１または２の窒素原子および所望により酸素原子を含む３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表し、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよいか、
またはＲ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上の置換基により置換された３〜８員の飽和炭素環系を表し、該環系は所望によりさらにフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｒは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって３〜８員の飽和複素環を形成する；
ただし、
（ａ） ＡがＣ（Ｏ）ＮＨを表し、かつ、Ｒ４は１つの窒素原子を含む３〜８員の非置換飽和脂肪族複素環系を表す場合には、Ｘは結合以外であり、そして
（ｂ） ＡがＣ（Ｏ）ＮＨを表し、かつ、Ｘは（ＣＨ２）１−６またはＯ（ＣＨ２）１−６を表す場合には、Ｒ４は非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニルまたは非置換ピロリジニルを表すことはなく、そして
（ｃ） ＡがＮＨＣ（Ｏ）を表し、かつ、Ｒ４は１つの窒素原子を含む３〜８員の非置換飽和脂肪族複素環系を表す場合には、Ｘは結合以外であり、そして
（ｄ） ＡがＮＨＣ（Ｏ）を表し、かつ、ＸはＯ（ＣＨ２）１−６またはＮＨ（ＣＨ２）１−６を表す場合には、Ｒ４は非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニルを表すことはなく、そして
（ｅ） ＡがＮＨＣ（Ｏ）を表し、かつ、ＸはＯ（ＣＨ２）２−３ＮＨ（ＣＨ２）２を表す場合には、Ｒ４はイミダゾリル基を表すことはない。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＡがＮＨＣ（Ｏ）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが
【化３】
2004506611.tif 000043
を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが結合、酸素原子またはＯ（ＣＨ２）１−６、ＮＲ５もしくはＮＲ５（ＣＨ２）１−６を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が１または２の窒素原子および所望により酸素原子を含む３〜９員の飽和脂肪族複素環系を表し、該複素環系が所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１または２の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が：
【化４】
2004506611.tif 000044
【化５】
2004506611.tif 000045
から選択される基を表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
５−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルオキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルメトキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（３−ピペリジニルメトキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
３−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
３−クロロ−２−（４−アミノピペリジン−１−イル） −Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、または
３−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチルアミノ） −Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１において定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
（ｉ）　Ｘが酸素原子またはＯ（ＣＨ２）１−６、Ｏ（ＣＨ２）２−６Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）１−３、Ｏ（ＣＨ２）２−６ＮＲ５もしくはＯ（ＣＨ２）２−３ＮＲ５（ＣＨ２）１−３を表す場合に、一般式
【化６】
2004506611.tif 000046
〔式中、Ｒ１０は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化７】
2004506611.tif 000047
〔Ｒ１１は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化８】
2004506611.tif 000048
〔式中、Ｒ１２は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化９】
2004506611.tif 000049
〔式中、Ｙは結合または（ＣＨ２）１−６、Ｏ（ＣＨ２）２−６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３、ＮＲ５（ＣＨ２）２−６もしくは（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）２−３を表し、そしてＲ４は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と塩基の存在下またはパラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の組み合わせの存在下で反応させること；あるいは
（ｉｉ）　Ｘが結合またはＮＲ５、ＮＲ５（ＣＨ２）１−６、ＮＲ５（ＣＨ２）２−６ＯもしくはＮＲ５（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）１−３を表す場合に、（ｉ）において定義された式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、一般式
【化１０】
2004506611.tif 000050
〔式中、Ｚは水素原子またはＮＨＲ５、（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ５、Ｏ（ＣＨ２）２−６ＮＨＲ５もしくは（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨＲ５を表し、そしてＲ４およびＲ５は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と、所望によりパラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下で反応させること；あるいは
（ｉｉｉ）　ＸがＣＨ２を表し、Ｒ４は式（Ｉ）において定義された所望により置換されていてもよい３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表し、かつ、Ｒ４が窒素原子を介してＸに結合している場合に、一般式
【化１１】
2004506611.tif 000051
〔式中、Ｒ１３は−ＣＨ２Ｌ１を表し、Ｌ１は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化１２】
2004506611.tif 000052
〔式中、Ｒ１４は−ＣＨ２Ｌ２を表し、Ｌ２は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化１３】
2004506611.tif 000053
〔式中、Ｒ１５は−ＣＨ２Ｌ３を表し、Ｌ３は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化１４】
2004506611.tif 000054
〔式中、Ｒ４’は、式（Ｉ）のＲ４において定義された所望により置換されていてもよい３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表す。〕
の化合物と塩基の存在下で反応させること；あるいは
（ｉｖ）　ＸがＣＨ２Ｏを表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物を、上記（ｉ）において定義されたＹが結合を表す式（Ｖ）の化合物と、塩基の存在下または金属塩の存在下で反応させること；あるいは
（ｖ）　ＸがＣＨ２ＮＲ５を表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物を上記（ｉｉ）において定義されたＺがＮＨＲ５を表す式（ＶＩ）の化合物と反応させること；あるいは
（ｖｉ）　ＸがＣＨ＝を表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物をトリメチル ホスファイトおよび次いでＲ４が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＩ）、Ｒ４＝Ｏの化合物と塩基の存在下で反応させること；あるいは
（ｖｉｉ）　Ｘが（ＣＨ２）２−６を表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物をトリメチルホスファイトおよび次いでＲ４が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＩＩ）、Ｒ４ＣＨＯの化合物または
Ｒ４が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＩＩＩ）、Ｒ４（ＣＨ２）１−４ＣＨＯの化合物のどちらかと塩基の存在下で反応させ、続いて水素化反応をすること；あるいは
（ｖｉｉｉ）　Ｘが（ＣＨ２）２−６Ｏを表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物をトリメチルホスファイトおよび次いでＲ４が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＩＶ）、Ｒ４Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨＯの化合物と塩基の存在下で反応させ、続いて水素化反応をすること；あるいは
（ｉｘ）　Ｘが（ＣＨ２）２−６ＮＲ５を表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物をトリメチルホスファイト、次いでＲ４およびＲ５が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＶ）、Ｒ４ＮＲ５（ＣＨ２）１−４ＣＨＯの化合物と塩基の存在下で反応させ、続いて水素化反応をすること；あるいは
（ｘ）　Ｘが（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３または（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏを表す場合に、一般式
【化１５】
2004506611.tif 000055
〔式中、Ｒ１６は−（ＣＨ２）１−３Ｌ４を表し、Ｌ４は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または一般式
【化１６】
2004506611.tif 000056
〔式中、Ｒ１７は−（ＣＨ２）１−３Ｌ５を表し、Ｌ５は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または一般式
【化１７】
2004506611.tif 000057
〔式中、Ｒ１８は−（ＣＨ２）１−３Ｌ６を表し、Ｌ６は脱離基を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を、上記（ｉ）において定義されたＹが（ＣＨ２）１−３またはＯ（ＣＨ２）２−３を表す式（Ｖ）の化合物と塩基の存在下で反応させること；あるいは
（ｘｉ）　Ｘが（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）１−３または（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）２−３Ｏを表す場合に、上記（ｘ）において定義された式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、上記（ｉｉ）において定義されたＺが（ＣＨ２）１−３ＮＨＲ５またはＯ（ＣＨ２）２−３ＮＨＲ５を表す式（ＶＩ）の化合物と反応させること；ならびに所望により（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）または（ｘｉ）の後に、式（Ｉ）の化合物をさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること、および所望により式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成させること、を含む方法。
【請求項９】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
治療における使用のための請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
リウマチ様関節炎の処置において使用するための医薬の製造における請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１３】
閉塞性気道疾患の処置において使用するための医薬の製造における請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１４】
閉塞性気道疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含むリウマチ様関節炎の処置方法。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む閉塞性気道疾患の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アダマンタン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物の製造方法、および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
リガンド依存性イオンチャネルであるＰ２Ｘ７受容体（以前はＰ２Ｚ受容体として知られていた）は、様々な細胞タイプに存在し、主に炎症／免液プロセスに関与し、特にマクロファージ、肥満細胞とリンパ球（ＴおよびＢ）に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化が、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）および巨細胞形成（マクロファージ／ミクログリア細胞）の放出、脱顆粒（肥満細胞）および増殖（Ｔ細胞）、アポトーシスおよびＬ−セレクチンの脱落（リンパ球）を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、ケラチン生成細胞、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞および腎メサンギウム細胞上にある。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして、Ｐ２Ｘ７受容体が関与する可能性がある病因の炎症、免疫または心血管疾患の処置に使用するのに有効な化合物を作ることが望ましい。
【０００４】
本発明にしたがって、一般式
【化１８】
2004506611.tif 000003
〔式中、ｍは１、２または３、好ましくは１または２を表し；
各Ｒ１は独立して水素またはハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、好ましくは水素を表し；
ＡはＣ（Ｏ）ＮＨまたは好ましくはＮＨＣ（Ｏ）を表し；
Ａｒは
【化１９】
2004506611.tif 000004
を表し；
Ｘは結合、酸素原子または（ＣＨ２）１−６、ＣＨ＝、（ＣＨ２）１−６Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）１−６、Ｏ（ＣＨ２）２−６Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏ、ＮＲ５、（ＣＨ２）１−６ＮＲ５、ＮＲ５（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）１−３、Ｏ（ＣＨ２）２−６ＮＲ５、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＲ５（ＣＨ２）１−３、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）２ ３Ｏ、ＮＲ５（ＣＨ２）２−６Ｏ、ＮＲ５（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）１−３を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または（ｉ） 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉ） Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｉｉｉ） 所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、および （ｉｖ） Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシから選択される基を表し、これらの基はそれぞれ所望により１以上のフッ素原子により置換されていてもよく、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は１または２の窒素原子および所望により酸素原子を含む３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表し、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよいか、
またはＲ４は、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上の置換基により置換された３〜８員の飽和炭素環系を表し、該環系は所望によりさらにフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
ｒは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルもしくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって３〜８員の飽和複素環を形成する；
ただし、
（ａ） ＡがＣ（Ｏ）ＮＨを表し、かつ、Ｒ４は１つの窒素原子を含む３〜８員の非置換飽和脂肪族複素環系を表す場合には、Ｘは結合以外であり、そして
（ｂ） ＡがＣ（Ｏ）ＮＨを表し、かつ、Ｘは（ＣＨ２）１−６またはＯ（ＣＨ２）１−６を表す場合には、Ｒ４は非置換イミダゾリル、非置換モルホリニル、非置換ピペリジニルまたは非置換ピロリジニルを表すことはなく、そして
（ｃ） ＡがＮＨＣ（Ｏ）を表し、かつ、Ｒ４は１つの窒素原子を含む３〜８員の非置換飽和脂肪族複素環系を表す場合には、Ｘは結合以外であり、そして
（ｄ） ＡがＮＨＣ（Ｏ）を表し、かつ、ＸはＯ（ＣＨ２）１−６またはＮＨ（ＣＨ２）１−６を表す場合には、Ｒ４は非置換１−ピペリジニルまたは非置換１−ピロリジニルを表すことはなく、そして
（ｅ） ＡがＮＨＣ（Ｏ）を表し、かつ、ＸはＯ（ＣＨ２）２−３ＮＨ（ＣＨ２）２を表す場合には、Ｒ４はイミダゾリル基を表すことはない。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００５】
本明細書の文脈において、特記しない限り、置換基中のアルキル置換基またはアルキル部分は直鎖または分枝鎖であり得る。６までの炭素原子を含むアルキル基／部分の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。Ｒ２およびＲ３の一方が、所望により少なくとも１つのＣ３−Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル／Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシを表す場合には、アルキルおよびシクロアルキルの一方または両方が所望によりフッ素原子により置換されていてもよいと理解すべきである。Ｒ４に関し、１または２の窒素原子および所望により酸素原子を含む３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系は、単環系または二環系であり得る。またＲ４に関し、３〜８員の飽和炭素環系は、単環系または二環系であり得る。Ｒ６またはＲ７がＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲ６Ｒ７または−ＣＯＮＲ６Ｒ７中のＣ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルを表す場合には、該ヒドロキシル基は窒素原子と同一の炭素原子には結合していない。Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一体となって３〜８員の飽和複素環を形成する場合には、得られる環は単環である。ヒドロキシアルキル基は１以上のヒドロキシル基を含み得るが、好ましくは１つのヒドロキシル基を含む。
【０００６】
好ましくは、Ｘは結合、酸素原子またはＯ（ＣＨ２）１−６、ＮＲ５もしくはＮＲ５（ＣＨ２）１−６基を表す。
【０００７】
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、あるいは（ｉ） 所望により少なくとも１つ（例えば１、２または３）のＣ３−Ｃ６シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、（ｉｉ） Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、（ｉｉｉ） 所望により少なくとも１つ（例えば１、２または３）のＣ３−Ｃ６シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、および （ｉｖ） Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ（例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ）から選択される基を表し、これらの基はそれぞれ所望により１以上（例えば１、２、３または４）のフッ素原子により置換されていてもよく、そしてＲ２およびＲ３の他方は、水素またはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素）原子を表す。
【０００８】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３の一方はハロゲン（とりわけ塩素）原子を表し、そしてＲ２およびＲ３の他方は水素原子を表す。
【０００９】
Ｒ４は１または２の窒素原子および所望により酸素原子を含む３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表し得、該複素環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上（例えば１、２、３または４）の置換基により置換されていてもよい。
【００１０】
Ｒ４中の３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系は、ピロリジニル（例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル）、ピペリジニル（例えば１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、４−ピペリデン−３−イル、ピペラジニル（例えば１−ピペラジニル）、ホモピペラジニル、
【化２０】
2004506611.tif 000005
のような単環系あるいは
【化２１】
2004506611.tif 000006
のような二環系であり得る。
【００１１】
代わりに、Ｒ４はＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲ６Ｒ７および−ＣＯＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換された３〜８員の飽和炭素環系を表し得、該環系は所望によりフッ素原子、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１以上（例えば１、２、３または４）の置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００１２】
Ｒ４中の３〜８員の飽和炭素環は、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルのような単環である。
【００１３】
Ｒ４の特定の例には：
【化２２】
2004506611.tif 000007
【化２３】
2004506611.tif 000008
【化２４】
2004506611.tif 000009
が含まれる。
【００１４】
Ｘが結合または（ＣＨ２）１−６、Ｏ（ＣＨ２）２−６、Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）２−３、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３、ＮＲ５（ＣＨ２）２−６、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）２−３、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＲ５（ＣＨ２）２−３もしくはＮＲ５（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）２−３を表す場合には、Ｒ４は好ましくは：
【化２５】
2004506611.tif 000010
【化２６】
2004506611.tif 000011
を表す。
【００１５】
Ｘが酸素原子またはＣＨ＝、（ＣＨ２）１−６Ｏ、ＯＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−６Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ２、（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ２、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏ、ＮＲ５、（ＣＨ２）１−６ＮＲ５、Ｏ（ＣＨ２）２−６ＮＲ５、ＮＲ５ＣＨ２、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＲ５ＣＨ２、（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）２３Ｏ、ＮＲ５（ＣＨ２）２−６Ｏ ｏｒ ＮＲ５（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ２を表す場合には、Ｒ４は好ましくは：
【化２７】
2004506611.tif 000012
を表す。
【００１６】
Ｒ５は水素原子、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシル）またはＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）基を表す。Ｒ５はとりわけ水素原子である。
【００１７】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子、またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシル）、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチル）またはＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって３〜８員の、好ましくは３〜６員の飽和複素環、たとえばピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する。
【００１８】
−ＮＲ６Ｒ７において、Ｒ６およびＲ７の両方が水素原子を表すものがとりわけ好ましい。
【００１９】
本発明の好適な化合物には：
５−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルオキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルメトキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
５−クロロ−２−（３−ピペリジニルメトキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
３−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
３−クロロ−２−（４−アミノピペリジン−１−イル） −Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、および
３−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチルアミノ） −Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩、
が含まれる。
【００２０】
本発明はさらに、上で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、該方法は：
（ｉ）　Ｘが酸素原子またはＯ（ＣＨ２）１−６、Ｏ（ＣＨ２）２−６Ｏ、Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）１−３、Ｏ（ＣＨ２）２−６ＮＲ５もしくはＯ（ＣＨ２）２−３ＮＲ５（ＣＨ２）１−３を表す場合に、一般式
【化２８】
2004506611.tif 000013
〔式中、Ｒ１０は脱離基（例えば塩素原子）を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化２９】
2004506611.tif 000014
〔Ｒ１１は脱離基（例えば塩素原子）を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化３０】
2004506611.tif 000015
〔式中、Ｒ１２は脱離基（例えば塩素原子）を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化３１】
2004506611.tif 000016
〔式中、Ｙは結合または（ＣＨ２）１−６、Ｏ（ＣＨ２）２−６、（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３、ＮＲ５（ＣＨ２）２−６もしくは（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）２−３を表し、そしてＲ４は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下またはパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム）、ホスフィンリガンド（例えばＢＩＮＡＰ）および塩基（例えば炭酸セシウム）の組み合わせの存在下で反応させること；あるいは
【００２１】
（ｉｉ）　Ｘが結合またはＮＲ５、ＮＲ５（ＣＨ２）１−６、ＮＲ５（ＣＨ２）２−６ＯもしくはＮＲ５（ＣＨ２）２−３Ｏ（ＣＨ２）１−３を表す場合に、（ｉ）において定義された式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を、一般式
【化３２】
2004506611.tif 000017
〔式中、Ｚは水素原子またはＮＨＲ５、（ＣＨ２）１−６ＮＨＲ５、Ｏ（ＣＨ２）２−６ＮＨＲ５もしくは（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３ＮＨＲ５を表し、そしてＲ４およびＲ５は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と、所望によりパラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム）、ホスフィンリガンド（例えばＢＩＮＡＰ）および塩基（例えば炭酸セシウム）の存在下で反応させること；あるいは
【００２２】
（ｉｉｉ）　ＸがＣＨ２を表し、Ｒ４は式（Ｉ）において定義された所望により置換されていてもよい３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表し、かつ、Ｒ４が窒素原子を介してＸに結合している場合に、一般式
【化３３】
2004506611.tif 000018
〔式中、Ｒ１３は−ＣＨ２Ｌ１を表し、Ｌ１は脱離基（例えば塩素原子）を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化３４】
2004506611.tif 000019
〔式中、Ｒ１４は−ＣＨ２Ｌ２を表し、Ｌ２は脱離基（例えば塩素原子）を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または
一般式
【化３５】
2004506611.tif 000020
〔式中、Ｒ１５は−ＣＨ２Ｌ３を表し、Ｌ３は脱離基（例えば塩素原子）を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化３６】
2004506611.tif 000021
〔式中、Ｒ４’は、式（Ｉ）のＲ４において定義された所望により置換されていてもよい３〜９員の飽和または不飽和脂肪族複素環系を表す。〕
の化合物と塩基（例えばジイソプロピルエチレンアミン）の存在下で反応させること；あるいは
【００２３】
（ｉｖ）　ＸがＣＨ２Ｏを表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物を、上記（ｉ）において定義されたＹが結合を表す式（Ｖ）の化合物と、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下または金属塩（例えばトリフルオロメタンスルホン酸銀）の存在下で反応させること；あるいは
【００２４】
（ｖ）　ＸがＣＨ２ＮＲ５を表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物を上記（ｉｉ）において定義されたＺがＮＨＲ５を表す式（ＶＩ）の化合物と反応させること；あるいは
【００２５】
（ｖｉ）　ＸがＣＨ＝を表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物をトリメチル ホスファイトおよび次いでＲ４が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＩ）、Ｒ４＝Ｏの化合物と塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）の存在下で反応させること；あるいは
【００２６】
（ｖｉｉ）　Ｘが（ＣＨ２）２−６を表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物をトリメチルホスファイトおよび次いでＲ４が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＩＩ）、Ｒ４ＣＨＯの化合物またはＲ４が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＩＩＩ）、Ｒ４（ＣＨ２）１−４ＣＨＯの化合物のどちらかと塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）の存在下で反応させ、続いて（例えば酸化プラチナ触媒を用いて）水素化反応をすること；あるいは
【００２７】
（ｖｉｉｉ）　Ｘが（ＣＨ２）２−６Ｏを表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物をトリメチルホスファイトおよび次いでＲ４が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＩＶ）、Ｒ４Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＨＯの化合物と塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）の存在下で反応させ、続いて（例えば酸化プラチナ触媒を用いて）水素化反応をすること；あるいは
【００２８】
（ｉｘ）　Ｘが（ＣＨ２）２−６ＮＲ５を表す場合に、上記（ｉｉｉ）において定義された式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物をトリメチルホスファイト、次いでＲ４およびＲ５が式（Ｉ）において定義されたものである一般式（ＸＶ）、Ｒ４ＮＲ５（ＣＨ２）１−４ＣＨＯの化合物と塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）の存在下で反応させ、続いて（例えば酸化プラチナ触媒を用いて）水素化反応をすること；あるいは
【００２９】
（ｘ）　Ｘが（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３または（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏを表す場合に、一般式
【化３７】
2004506611.tif 000022
〔式中、Ｒ１６は−（ＣＨ２）１−３Ｌ４を表し、Ｌ４は脱離基（例えばメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート）を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または一般式
【化３８】
2004506611.tif 000023
〔式中、Ｒ１７は−（ＣＨ２）１−３Ｌ５を表し、Ｌ５は脱離基（例えばメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート）を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物、または一般式
【化３９】
2004506611.tif 000024
〔式中、Ｒ１８は−（ＣＨ２）１−３Ｌ６を表し、Ｌ６は脱離基（例えばメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート）を表し、そしてｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を、上記（ｉ）において定義されたＹが（ＣＨ２）１−３またはＯ（ＣＨ２）２−３を表す式（Ｖ）の化合物と塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で反応させること；あるいは
【００３０】
（ｘｉ）　Ｘが（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）１−３または（ＣＨ２）１−３ＮＲ５（ＣＨ２）２−３Ｏを表す場合に、上記（ｘ）において定義された式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、上記（ｉｉ）において定義されたＺが（ＣＨ２）１−３ＮＨＲ５またはＯ（ＣＨ２）２−３ＮＨＲ５を表す式（ＶＩ）の化合物と反応させること；ならびに所望により（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）または（ｘｉ）の後に、式（Ｉ）の化合物をさらなる式（Ｉ）の化合物に変換すること、および所望により式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成させることを含む。
【００３１】
本発明の方法は、簡便には、溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、キシレンまたはジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、室温、例えば０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃の範囲の温度で実施され得る。
【００３２】
ＡがＮＨＣ（Ｏ）である式（ＩＩ）の化合物は、一般式
【化４０】
2004506611.tif 000025
〔式中、Ｌ１０は脱離基（例えばヒドロキシルまたは塩素の脱離基）を表し、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ１０は式（ＩＩ）において定義されたものである。〕
の化合物を、一般式
【化４１】
2004506611.tif 000026
〔式中、ｍおよびＲ１ 式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と、所望によりカップリング剤（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）の存在下で反応させることにより製造され得る。
【００３３】
ＡがＮＨＣ（Ｏ）である式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と同様の方法により製造され得る。
【００３４】
ＡがＣ（Ｏ）ＮＨである式（ＩＩ）の化合物は、一般式
【化４２】
2004506611.tif 000027
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１０は式（ＩＩ）において定義されたものである。〕
の化合物を、一般式
【化４３】
2004506611.tif 000028
〔式中、ｍおよびＲ１は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と、所望により塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させることにより製造され得る。
【００３５】
ＡがＣ（Ｏ）ＮＨである式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と同様の方法で製造され得る。
【００３６】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）および（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、商品として入手可能であるか、文献で周知であるかまたは既知の技術を用いて容易に製造され得るかのいずれかである。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、通常の手順を用いてさらなる式（Ｉ）の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ２およびＲ３の一方がニトロ基を表す式（Ｉ）の化合物は、加熱還流条件下のエタノール／水中の鉄粉末および塩化アンモニアを用いる還元により、Ｒ２およびＲ３の一方がアミノ基を表す式（Ｉ）の化合物に変換され得る。後の化合物を、次に、ジアゾ化（例えば亜硝酸ナトリウムで）および塩化銅との反応により、Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子、例えば塩素を表す式（Ｉ）の化合物に変換し得る。Ｒ６またはＲ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、通常の化学的手法によりＲ６またはＲ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは３〜８員の飽和複素環を表す式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
【００３８】
本発明の製造方法において、ヒドロキシル基またはアミノ基のような出発物質または中間化合物中の一定の官能基は、保護基により保護される必要があり得ることが当業者によって認識されるであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物の製造には、適当な段階で１以上の保護基の除去が関与し得る。
【００３９】
官能基の保護と脱保護は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’ 、Ｊ． Ｗ． Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ 編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３） および‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’、第２版、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ および Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ 著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９９１） に記載されている。
【００４０】
上記の式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、好ましくは塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸の付加塩、またはナトリウム塩もしくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩に変換され得る。
【００４１】
一定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明には式（Ｉ）の化合物の全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物が包含されることが理解される。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の１つの観点を形成する。
【００４２】
本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有する点で有利である。したがって、本発明の化合物は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管高過敏症、敗血症ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖および転移、骨髄芽球性白血病、糖尿病、神経変性性疾患、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中および拡張蛇行静脈の処置に使用するための医薬として適用される。
【００４３】
それゆえに、本発明は、治療に使用するための前に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４４】
別の観点において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造において、前に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４５】
本明細書の文脈において、“治療”なる用語はまた、特に相容れない記述がない限り、“予防”を含む。“治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）”および“治療上（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）”なる用語も同様に解釈すべきである。
【００４６】
本発明は、さらに、（例えばリウマチ様関節炎、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症または乾癬の処置における）免疫抑制の方法を提供し、該方法には治療上有効量の前に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することが含まれる。
【００４７】
本発明はまた、閉塞性気道疾患（例えば喘息またはＣＯＰＤ）の処置方法を提供し、該方法には治療上有効量の前に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することが含まれる。
【００４８】
上記の治療的使用に関して、投与されるべき投与量は、もちろん、使用される化合物、投与様式、所望の処置および適用される障害により変動する。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）の１日の用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、それ自身でも用いられ得るが、一般的に式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投薬される。投薬様式に依存して、医薬組成物は、０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは０．１０〜７０％ｗの有効成分を含み、そして１〜９９．９５％ｗ、より好ましくは３０〜９９．９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む。全ての重量パーセントは、全組成物に基づく。
【００５０】
したがって、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、前に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明は、さらに、前に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、局所的（例えば肺および／または気管、または皮膚）に、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアロゾル、および乾燥粉末製剤の形態で投与し得るか；または全身に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で経口投与によって、または経皮投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、または経皮的に投与し得る。
【００５３】
ここで、本発明をさらに下記の例示的実施例を参照することにより説明する。
【００５４】
実施例１
５−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化４４】
2004506611.tif 000029
２，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０２ｍｌ）中の２，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（１．５３ｇ、ＷＯ ９６／３３９７５）の撹拌懸濁液に、室温にて塩化オキサリル（３ｍｌ）を分割して加えた。完全な溶液になった後、混合液をさらに１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。化合物をジクロロメタン中に再溶解させ、アダマンチルメチルアミンのジクロロメタン（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）溶液にゆっくりと加えた。混合液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンで分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮し、結晶化させる（ジエチルエーテル：イソヘキサン）と、無色の結晶として副題の化合物を得た（１．６２ｇ）。
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ３３９．１０３８ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５９ （１Ｈ， ｔ）； ８．５８ （１Ｈ， ｓ）； ７．６５ （１Ｈ， ｓ）； ２．９４ （２Ｈ， ｄ）； １．９４ （３Ｈ， ｂｓ）； １．７−１．５７ （６Ｈ， ｍ）； １．５１ （６Ｈ， ｓ）．
【００５５】
ｂ）　５−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
２，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．３０ｇ、実施例１ａ）および１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．３４４ｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を１６０℃で４０分間加熱した。溶液を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンで分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮し、シリカでクロマトグラフすると、無色の固体を得た。これをメタノール中に再溶解させ、ジオキサン（４ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。脱保護の完了後、溶液を真空中で部分的に濃縮し、次いで激しく撹拌しながらジエチルエーテルでゆっくりと希釈した。得られた白色の沈澱をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄すると標題の化合物を得た（０．１９５ｇ）。
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ３８９．２１１０ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４３ （２Ｈ， ｓ）； ８．４３ （１Ｈ， ｔ）； ８．２０ （１Ｈ， ｓ）； ６．９３ （１Ｈ， ｓ）； ３．７７ （４Ｈ， ｍ）； ３．１３ （４Ｈ， ｓ， ｂｒ）； ２．９３ （２Ｈ， ｄ）； １．９４ （３Ｈ， ｂｓ）； １．７５−１．５５ （６Ｈ， ｍ）； １．５２ （６Ｈ， ｓ）．
【００５６】
実施例２
５−クロロ−２−（［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化４５】
2004506611.tif 000030
２，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．５０ｇ、実施例１ａ）および１−ｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジン（０．７６ｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を１００〜１２０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンで分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮し、シリカでクロマトグラフすると、無色の固体を得た。これをメタノール（１０ｍｌ）中に再溶解させ、ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。脱保護の完了後（１４時間）、溶液を真空中で部分的に濃縮し、次いで激しく撹拌しながらジエチルエーテルでゆっくりと希釈した。得られた白色の沈澱をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると標題の化合物を得た（０．５１ｇ）。
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ４０３．２２５６ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２３ （２Ｈ， ｓ）； ８．４０ （１Ｈ， ｔ）； ８．１４ （１Ｈ， ｓ）； ６．７２ （１Ｈ， ｓ）； ３．９２ （２Ｈ， ｍ）； ３．６７ （２Ｈ， ｔ）； ３．１９ （２Ｈ， ｍ）； ３．１０ （２Ｈ， ｍ）； ２．９３ （２Ｈ， ｄ）； ２．０９ （２Ｈ， ｍ）； １．９４ （３Ｈ， ｍ）； １．７５−１．５ （６Ｈ， ｍ）； １．５２ （６Ｈ， ｓ）．
【００５７】
実施例１ｂおよび実施例２に記載された手順にしたがって、下記の化合物を製造した：
【００５８】
実施例３
５−クロロ−２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化４６】
2004506611.tif 000031
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ４０３．２２５６ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２３ （２Ｈ， ｓ）； ８．４０ （１Ｈ， ｔ）； ８．１４ （１Ｈ， ｓ）； ６．７２ （１Ｈ， ｓ）； ３．９２ （２Ｈ， ｍ）； ３．６７ （２Ｈ， ｔ）； ３．１９ （２Ｈ， ｍ）； ３．１０ （２Ｈ， ｍ）； ２．９３ （２Ｈ， ｄ）； ２．０９ （２Ｈ， ｍ）； １．９４ （３Ｈ， ｍ）； １．７５−１．５ （６Ｈ， ｍ）； １．５２ （６Ｈ， ｓ）．
【００５９】
実施例４
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化４７】
2004506611.tif 000032
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ４０３．２２５６ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２３ （２Ｈ， ｓ）； ８．４０ （１Ｈ， ｔ）； ８．１４ （１Ｈ， ｓ）； ６．７２ （１Ｈ， ｓ）； ３．９２ （２Ｈ， ｍ）； ３．６７ （２Ｈ， ｔ）； ３．１９ （２Ｈ， ｍ）； ３．１０ （２Ｈ， ｍ）； ２．９３ （２Ｈ， ｄ）； ２．０９ （２Ｈ， ｍ）； １．９４ （３Ｈ， ｍ）； １．７５−１．５ （６Ｈ， ｍ）； １．５２ （６Ｈ， ｓ）．
【００６０】
実施例５
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチルアミノ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化４８】
2004506611.tif 000033
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ４１７．２４２３ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２ （１Ｈ， ｍ）； ８．５４ （１Ｈ， ｍ）； ８．４２ （１Ｈ， ｔ）； ８．０１ （１Ｈ， ｓ）； ６．５９ （１Ｈ， ｓ）； ３．２７−３．１７ （４Ｈ， ｍ）； ２．９０ （２Ｈ， ｄ）； ２．８１ （２Ｈ， ｍ）； １．９４ （３Ｈ， ｍ）； １．８３ （３Ｈ ，ｍ）； １．７０−１．５ （６Ｈ， ｍ）； １．５０ （６Ｈ， ｓ）； １．３４ （２Ｈ， ｍ）．
【００６１】
実施例６
５−クロロ−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化４９】
2004506611.tif 000034
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ４３８．２１２０ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４３ （１Ｈ， ｔ）； ８．３８ （３Ｈ， ｓ， ｂｒ）； ８．１４ （１Ｈ， ｓ）； ６．５０ （１Ｈ， ｓ）； ３．９２ （１Ｈ， ｍ）； ３．６７ （１Ｈ， ｄｄ）； ３．６３−３．５ （２Ｈ， ｍ）； ３．４６ （１Ｈ， ｍ）； ２．９２ （２Ｈ， ｍ）； ２．３２ （１Ｈ， ｍ）； ２．１２ （１Ｈ， ｍ）； １．９４ （３Ｈ， ｓ， ｂｒ）； １．７０−１．５５ （６Ｈ， ｍ）； １．５０ （６Ｈ， ｓ）．
【００６２】
実施例７
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルオキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化５０】
2004506611.tif 000035
２，５−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．３０ｇ、実施例１ａ）および１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オール（０．３４４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（５０ｍｇ、６０％分散）とともに７０℃にて２４時間加熱した。溶液を冷却し、氷酢酸（０．１ｍｌ）を加え、混合液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンで分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、シリカでクロマトグラフ（酢酸エチル：イソヘキサン）すると、無色の固体を得た。これをメタノール（２０ｍｌ）中に再溶解させ、ジオキサン（４ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。脱保護の完了後（１４時間）、溶液を真空中で部分的に濃縮し、次いで激しく撹拌しながらジエチルエーテルでゆっくりと希釈した。得られた白色の固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、標題の化合物を得た（０．０９０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０６ （２Ｈ， ｓ， ｂｒ）； ８．５０ （１Ｈ， ｔ）； ８．２６５ （１Ｈ， ｓ）； ６．８８ （１Ｈ， ｓ）； ５．２２ （１Ｈ， ｍ）； ３．１７ （２Ｈ， ｍ）； ３．１０ （２Ｈ， ｍ）； ２．９３ （２Ｈ， ｄ）； ２．１４ （２Ｈ， ｍ）； １．９４ （５Ｈ， ｍ）； １．７−１．５５ （６Ｈ， ｍ）； １．５５ （６Ｈ， ｓ）．
【００６３】
実施例７に記載された手順にしたがって、下記の化合物を製造した：
【００６４】
実施例８
５−クロロ−２−（４−ピペリジニルメトキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化５１】
2004506611.tif 000036
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ４１８．２２６１ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９２ （１Ｈ， ｍ）； ８．６２ （１Ｈ， ｍ）； ８．５０ （１Ｈ， ｔ）； ８．２６ （１Ｈ， ｓ）； ６．８３ （１Ｈ， ｓ）； ４．１６ （２Ｈ， ｍ ＋ Ｈ２Ｏ）； ３．２７ （２Ｈ， ｄ）； ２．９０ （２Ｈ， ｄ）； ２．８５ （２Ｈ， ｍ）； ２．０７ （１Ｈ， ｍ）； １．９４ （３Ｈ， ｍ）； １．８８ （２Ｈ， ｄ）； １．７５−１．５５ （６Ｈ， ｍ）； １．５８ （６Ｈ， ｓ）； １．５５−１．４０ （１−２Ｈ， ｍ）．
【００６５】
実施例９
５−クロロ−２−（３−ピペリジニルメトキシ）−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化５２】
2004506611.tif 000037
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ４１８．２２６１ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０３ （１Ｈ， ｍ）； ８．８６ （１Ｈ， ｔ）； ８．５１ （１Ｈ， ｔ）； ８．２６ （１Ｈ， ｓ， ｂｒ）； ６．８７ （１Ｈ， ｓ）； ４．３−４．０ （２Ｈ， ｍ ＋ Ｈ２Ｏ）； ３．３１ （１Ｈ， ｄ）； ３．２２ （１Ｈ， ｄ）； ２．９３ （２Ｈ， ｄ）； ２．７５ （２Ｈ， ｍ）； ２．２５ （１Ｈ， ｍ）； １．９４ （３Ｈ， ｓ， ｂｒ）； １．８１ （２Ｈ， ｄ）； １．７０−１．５８ （７Ｈ， ｍ）； １．５１ （６Ｈ， ｓ）； １．３３ （１Ｈ， ｍ）．
【００６６】
実施例１０
３−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化５３】
2004506611.tif 000038
ａ） ２，３−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド
ジクロロメタン（１００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．０３ｍｌ）中の２，３−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（２．１ｇ、ＷＯ ９６／３３９７５）の撹拌懸濁液に、室温にて、塩化オキサリル（２ｍｌ）を分割して加えた。混合液をさらに４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。化合物をジクロロメタン中に再溶解させ、アダマンチルメチルアミン（２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）溶液に０℃にてゆっくりと加えた。混合液を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンで分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮し、シリカでクロマトグラフ（酢酸エチル：イソヘキサン）すると、副題の化合物を得た（１．２８ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５９ （１Ｈ， ｔ）； ８．４３ （１Ｈ， ｄ）； ７．４８ （１Ｈ， ｄ）； ２．９５ （２Ｈ， ｄ）； １．９９ （３Ｈ， ｂｓ）； １．７−１．６ （６Ｈ， ｍ）； １．５１ （６Ｈ， ｓ）．
【００６７】
ｂ） 　３−クロロ−２−ピペラジニル−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
２，３−ジクロロ−Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、実施例１０ａ）および１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．１９ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液を １００℃で８時間加熱した。溶液を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンで分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中で濃縮し、シリカでクロマトグラフすると、無色の固体を得た。これをメタノール中に再溶解させ、ジオキサン（４ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。脱保護の完了後、溶液を真空中で部分的に濃縮し、激しく撹拌しながらジエチルエーテルでゆっくりと希釈した。得られた白色の沈澱をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、標題の化合物を得た（０．０５０ｇ）。
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ３８９．２１２２ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３２ （２Ｈ， ｓ， ｂｒ）； ８．４７ （１Ｈ， ｔ）； ８．２８ （１Ｈ， ｄ）； ７．０７ （１Ｈ， ｄ）； ３．４７ （４Ｈ， ｍ）； ３．２２ （４Ｈ， ｓ， ｂｒ）； ２．９３ （２Ｈ， ｄ）； １．９４ （３Ｈ， ｓ， ｂｒ）； １．７−１．５５ （６Ｈ， ｍ）； １．５１ （６Ｈ， ｓ）．
【００６８】
実施例１０に記載された手順にしたがって、下記の化合物を製造した：
【００６９】
実施例１１
３−クロロ−２−（４−アミノピペリジン−１−イル） −Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化５４】
2004506611.tif 000039
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ４０３．２２６８ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４５ （１Ｈ， ｔ）； ８．２２ （１Ｈ， ｓ）； ８．２２ （３Ｈ， ｓ， ｂｒ）； ６．９７ （１Ｈ， ｄ）； ３．７４ （２Ｈ， ｄ， ｂｒ）； ３．２１ （１Ｈ， ｍ）； ２．９３ （２Ｈ， ｄ）； ２．８６ （２Ｈ， ｍ）； ２．０２ （２Ｈ， ｄ， ｂｒ）； １．９１ （３Ｈ， ｓ， ｂｒ）； １．８−１．５５ （８Ｈ， ｍ）； １．５１ （６Ｈ， ｓ）．
【００７０】
実施例１２
３−クロロ−２−（４−ピペリジニルメチルアミノ） −Ｎ−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イルメチル）−ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸塩
【化５５】
2004506611.tif 000040
ＭＳ （ＡＰＣＩ ＋ｖｅ） ４１７．２４２６ （Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９０ （１Ｈ， ｄ， ｂｒ）； ８．６５ （１Ｈ， ｍ）； ８．４２ （１Ｈ， ｔ）； ７．９８ （１Ｈ， ｄ）； ７．１２ （１Ｈ， ｓ， ｂｒ）； ６．５５ （１Ｈ， ｄ）； ３．３４ （２Ｈ， ｓ， ｂｒ）； ３．２４ （２Ｈ， ｄ）； ２．９１ （２Ｈ， ｄ）； ２．７９ （２Ｈ， ｍ）； １．９４ （４Ｈ， ｓ， ｂｒ）； １．８０ （２Ｈ， ｄ， ｂｒ）； １．７０−１．５５ （６Ｈ， ｍ）； １．５１ （６Ｈ， ｓ）； １．３７ （２Ｈ， ｍ）．
【００７１】
薬理分析
ベンゾイルベンゾイル アデノシン トリホスフェート（ｂｂＡＴＰ）のような化合物は、原形質膜の孔を形成するＰ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが知られている（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９６）， ３７（３）， ｐ．１２６）。その結果、臭化エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）の存在下でｂｂＡＴＰを用いて受容体を活性化する際、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観測される。蛍光の増大は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化測定として用いられ、従ってＰ２Ｘ７受容体に対する化合物の効果が定量され得る。
【００７２】
本方法により、実施例１〜１２の標題の各化合物を、Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニスト活性に関して試験した。したがって、試験を９６−ウェル平底マイクロタイタープレートで行い、ウェルを１０−４Ｍの臭化エチジウムを含むＴＨＰ−１細胞懸濁液（２．５ｘ１０６細胞／ｍｌ）２００μｌと、１０−５ＭのｂｂＡＴＰを含む高カリウム緩衝溶液２５μｌと、３×１０−５Ｍの試験化合物を含む高カリウム緩衝溶液２５μｌからなる試験溶液２５０μｌで満たした。プレートをプラスチックのシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次いでプレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ 蛍光プレートリーダーで、励起光５２０ｎｍ、放出光５９５ｎｍで、スリット幅：励起光では１５ｎｍ、放出光では２０ｎｍで測定した。比較の目的で、ｂｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）と、ピリドキサル ５−ホスフェート（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を、コントロールとして、試験で別々に用いた。得られた測定値から、それぞれの試験化合物に対してｐＩＣ５０値を計算した。この値は、ｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％減少させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。本実施例の化合物は、それぞれｐＩＣ５０値＞４．５０であるアンタゴニスト活性を示した。
【国際公開パンフレット】
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2004506611.tif 000060
2004506611.tif 000061
2004506611.tif 000062
2004506611.tif 000063
2004506611.tif 000064
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2004506611.tif 000068
2004506611.tif 000069
2004506611.tif 000070
2004506611.tif 000071
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2004506611.tif 000073
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2004506611.tif 000104
2004506611.tif 000105
【国際調査報告】
2004506611.tif 000106
2004506611.tif 000107
2004506611.tif 000108
2004506611.tif 000109