(57)【要約】本発明は、下記一般式の二環系ヘテロ環：【化１】2004507535.tif 000017（式中、ＲａからＲｄ及びＸは、請求項１に定義したものである。）、それらの互変異性体、立体異性体及び塩、特に価値のある薬理特性、特にチロシンキナーゼにより媒介されたシグナル伝達の阻害作用を有する、それらの生理的に許容できる無機もしくは有機の酸又は塩基との塩、それらの疾患、特に腫瘍疾患並びに肺及び気道疾患の治療における用途、並びにそれらの調製に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の二環系ヘテロ環：
【化１】
2004507535.tif 000013
（式中、Ｘは、シアノ基又は窒素原子で置換されたメチン基を意味し、
Ｒａは、水素原子又はメチル基を意味し、
Ｒｂは、フェニル、ベンジル又は１−フェニルエチル基を意味し、ここでフェニル核は各場合において、Ｒ１〜Ｒ３基で置換され、ここで
Ｒ１及びＲ２は、同じ又は異なることができ、各々、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル又はアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル又はメトキシ基を意味するか、もしくは
Ｒ１はＲ２と共に、これらが隣接炭素原子と結合することができる場合は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ基を意味し、及び
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味し、
基Ｒｃ又はＲｄのひとつは、−Ａ−Ｂ基を意味し、及び
他方の基Ｒｃ又はＲｄは、−Ｃ−Ｄ基を意味し、ここで
Ａは、Ｃ１−６−アルキレン基、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基を意味し、ここでアルキレン残基は、基Ｂ又は酸素原子に連結されるが、これは基Ｂの窒素原子には連結されず、及び
Ｂは、２位の２個の水素原子が基Ｅで置き換えられたピロリジノ基（式中、
Ｅは、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−橋を表す。）、
３位の２個の水素原子が基Ｆで置き換えられたピロリジノ基（式中、
Ｆは、１又は２個のＣ１−２−アルキル基により任意に置換された、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ４、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−橋を意味し、ここでＲ４は、水素原子又はＣ１−４−アルキル基を意味する。）、
ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、２位の２個の水素原子が、基Ｅにより置き換えられ、ここでＥは、先に定義されたものである。）、
ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、各場合において、３位又は４位の２個の水素原子が、Ｆにより置き換えられ、ここでＦは、先に定義されたものである。）、
ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ基（式中、ピペラジノ環の２位又は３位の２個の水素原子は、基Ｅで置き換えられ、ここでＥは先に定義されたものである。）、
ピロリジノ又はピペリジノ基（式中、２個の隣接する水素原子は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基により任意に置換された−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ４又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−橋で置き換えられ、ここで
Ｒ４は、先に定義されたものであり、並びに前述の橋のヘテロ原子は、ピロリジノ環の２又は５位に結合せず、及びピペリジノ環の２又は６位に結合しない。）、
ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ基（式中、ピペラジノ環の２位の水素原子は３位の水素原子と共に、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−橋により置き換えられる。）、
ピペラジノ基（式中、３位の水素原子は、４位の水素原子と共に、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−橋により置き換えられ、ここで各場合において、前述の橋の左端は、ピペラジノ環の３位に結合している。）、
基Ｒ５により置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、
Ｒ５は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された、２−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−テトラヒドロピラニル、２−オキソ−１，４−ジオキサニル又は２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−モルホリニル基を表す。）、
２−オキソ−モルホリノ基により３位で置換されたピロリジノ基（同時に、２−オキソ−モルホリノ基は１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
２−オキソ−モルホリノ基により３又は４位で置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（同時に、２−オキソ−モルホリノ基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
環状炭素原子においてＲ５により置換された４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（式中、Ｒ５は先に定義されたものである。）、
４位において基Ｒ６で置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、
Ｒ６は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル又は２−オキソ−テトラヒドロピラン−５−イル基である。）、
３位において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により置換されたピロリジノ基（式中、Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものである。）、
３又は４位において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものである。）、
Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル又はＲ４ＮＲ６−ＣＯ基で置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、Ｒ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
３位において、Ｒ５−ＣＯ−ＮＲ４、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ２−４−アルキル−Ｙ基で置換されたピロリジノ基（式中、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により２位から置換され、及び２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基により置換することができ、ここで
Ｒ４からＲ６は先に定義されたものであり、及び
Ｙは、酸素又はイオウ原子、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ、スルフィニル、又はスルホニル基である。）、
３又は４位において、Ｒ５−ＣＯ−ＮＲ４、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ２−４−アルキル−Ｙ基で、置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、
Ｙは、先に定義されたものであり、２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができ、並びにＣ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により２位から置換され、ここでＲ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
環状炭素原子において、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル又はＲ４ＮＲ６−ＣＯ基で置換された、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（式中、Ｒ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
４位において、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ５−ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又はＲ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基で置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、Ｒ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
４位において、Ｃ２−４−アルキル基で置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、Ｃ２−４−アルキル基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により２位から置換され、ここでＲ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基により置換された、ピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基により置換することができる。）、
３位においてＣ２−４−アルキル−Ｙ基で置換された、ピロリジノ基（式中、
Ｙは、先に定義されたものであり、並びにＣ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル残基は、各場合において、任意に１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換された２−オキソ−モルホリノ基により、２位で置換されている。）、
３又は４位において、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基で置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、
Ｙは、先に定義されたものであり、並びにＣ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル残基は、各場合において、任意に１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換された２−オキソ−モルホリノ基により、２位で置換されている。）、
環状炭素原子が、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基により置換された、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
４位において、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基で置換された、ピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
４位において、Ｃ２−４−アルキル基で置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、Ｃ２−４−アルキル残基は、各場合において、任意に１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換された２−オキソ−モルホリノ基により、２位で置換されている。）、
１位において、Ｒ６基により、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ５−ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基により置換された、ピロリジニル又はピペリジニル基（式中、
Ｒ４からＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
１位において、Ｃ２−４−アルキル基で置換された、ピロリジニル又はピペリジニル基（式中、Ｃ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ、Ｒ６ＳＯ２又は２−オキソ−モルホリノ基により２位から置換され、ここで
Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
環式窒素原子が、各場合において、Ｒ６基により、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ５−ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基で置換された、ピロリジン−３−イル−ＮＲ４、ピペリジン−３−イル−ＮＲ４又はピペリジン−４−イル−ＮＲ４基（式中、
Ｒ４からＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
環式窒素原子が、各場合において、Ｃ２−４−アルキル基で置換された、ピロリジン−３−イル−ＮＲ４、ピペリジン−３−イル−ＮＲ４又はピペリジン−４−イル−ＮＲ４基（式中、Ｃ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ、Ｒ６ＳＯ２又は２−オキソ−モルホリノ基により２位から置換され、ここで
Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＮＲ４基（式中、Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものである。）、又は
Ｃ２−４−アルキル−ＮＲ４基（式中、Ｃ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ、Ｒ６ＳＯ２又は２−オキソ−モルホリノ基により２位から置換され、ここで
Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
Ｒ７基により又はＲ７基及びＣ１−４−アルキル基により置換された、２−オキソ−モルホリン−４−イル基（式中、
Ｒ７は、Ｃ３−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル基である。）、
２個のＲ７基により置換された、２−オキソ−モルホリン−４−イル基（式中、Ｒ７は、先に定義されたものであり、及び２個のＲ７基は同じ又は異なることができる。）、
２−オキソ−モルホリン−４−イル基（式中、メチレン基の２個の水素原子は、任意に１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換された、−（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−橋で置き換えられ、ここで、
Ｙは、先に定義されたものであり、並びにｍは、２、３、４、５又は６の数を表す。）、
２−オキソ−モルホリン−４−イル基（式中、５位の水素原子は、６位の水素原子と共に、−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−橋で置き換えられ、ここで、
Ｙは、先に定義されたものであり、並びにｎは、２、３又は４の数字を示す。）を意味し、
もしくは、ＣがＤと共に基Ｒｅを表す場合は、更にこれは、１〜４個のＣ１−２−アルキル基により置換することができる、２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
Ｃは、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基を意味し（式中、アルキレン残基は、基Ｄ、又は酸素原子に連結される一方、これは基Ｄの窒素原子には連結されない。）、並びに
Ｄは、２個のＣ１−４−アルキル基で置換されたアミノ基（式中、アルキル基は、同じ又は異なることができ、及び各アルキル残基は、２位から、Ｃ１−４−アルコキシもしくはジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ基により又は４−〜７−員のアルキレンイミノ基により置換することができ、同時に、前記６−〜７−員のアルキレンイミノ基において、メチレン基は、各場合において、４位において、酸素もしくはイオウ原子により又はスルフィニル、スルホニルもしくはＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基により置換することができる。）、
１〜４個のメチル基により任意に置換された４−〜７−員のアルキレンイミノ基、
１又は２個のメチル基により任意に置換された６−〜７−員のアルキレンイミノ基（式中、各場合において、４位のメチレン基は、酸素又はイオウ原子により、スルフィニル、スルホニルもしくはＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基により置き換えられる。）、
１〜３個のメチル基により任意に置換されたイミダゾリル基、
Ｃ５−７−シクロアルキル基（式中、メチレン基は、酸素もしくはイオウ原子により、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基により置き換えられる。）を意味し、もしくは、
ＣはＤと共に、水素原子、
２位から、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基により任意に置換された、Ｃ１−６−アルコキシ基、
Ｃ３−７−シクロアルコキシ又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルコキシ基、
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を意味するか、
又は、基Ｒｅであり（式中、
Ｒｅは、２位から、Ｃ４−７−シクロアルコキシ又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ基で置換された、Ｃ２−６−アルコキシ基、
Ｃ４−７−シクロアルコキシ又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ基（式中、シクロアルキル残基は、各場合において、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−２−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−２−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−２−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−２−アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−２−アルキル又はＮ−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−２−アルキル基により置換され、ここで前記シクロアルキル残基は、更にメチル又はエチル基により置換される。）であり、
一方、特に記さない限りは、前述の基の定義において言及したアリール残基は、Ｒ’により一−又は二置換されたフェニル基を意味するが、これらの置換基は同じ又は異なることができ、かつ
Ｒ’は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−２−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１−２−アルコキシ基を意味するか、もしくは
２個の基Ｒ’は、これらが隣接炭素原子に結合しない場合は、一緒に、Ｃ３−４−アルキレン、メチレンジオキシ又は１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を意味する。）、
それらの、互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項２】
請求項１記載の一般式Ｉの二環系ヘテロ環：
（式中、
Ｘは、窒素原子を意味し、
Ｒａは、水素原子を意味し、
Ｒｂは、１−フェニルエチル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を意味し、
Ｒｃは、−Ａ−Ｂ基を意味し（式中、
Ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２基を意味し（式中、アルキレン残基は、各場合において、基Ｂに連結される。）、及び
Ｂは、ピペリジノ基（式中、４位の２個の水素原子は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−橋により置き換えられる。）、
ピペラジノ基（式中、３位の水素原子は、４位の水素原子と共に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−橋で置き換えられ、ここで、各場合において、前述の橋の左端は、ピペラジノ環の３位に結合している。）、
４位において、２−オキソ−モルホリノ又は２−オキソ−モルホリノメチル基で置換された、ピペリジノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、各場合において、１又は２個のメチル基で置換することができる。）、
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基で置換された、ピペラジノ基、
４位において、Ｒ６Ｓ基で置換された、ピペリジノ基（式中、Ｒ６は、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基を意味する。）、
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラニルメチル又は２−オキソ−テトラヒドロフラニルカルボニル基で置換された、ピペラジノ基、
４位において、［２−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルスルフェニル）エチル］基で置換された、ピペラジノ基、
１位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基で置換された、ピペリジン−４−イル基、
メトキシメチル又はメトキシエチル基で置換された、２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
メチレン基の２個の水素原子が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−橋で置き換えられた、２−オキソ−モルホリン−４−イル基を意味し、
並びに、Ｒｄは、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基である。）、
それらの、互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項３】
請求項１記載の一般式Ｉの二環系ヘテロ環：
（式中、Ｘは、窒素原子を意味し、
Ｒａは、水素原子を意味し、
Ｒｂは、１−フェニルエチル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を意味し、
Ｒｃは、メトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を意味し、及び
Ｒｄは、−Ａ−Ｂ基を意味し（式中、
Ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２基を意味し（式中、アルキレン残基は、各場合において、基Ｂと連結されている。）、並びに
Ｂは、ピペリジノ基（式中、４位の２個の水素原子は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−橋により置換されている。）、
ピペラジノ基（式中、３位の水素原子は、４位の水素原子と共に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−橋で置き換えられ、ここで、各場合において、前述の橋の左端は、ピペラジノ環の３位に結合している。）、
４位において、２−オキソ−モルホリノ又は２−オキソ−モルホリノメチル基で置換された、ピペリジノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、各場合において、１又は２個のメチル基で置換することができる。）、
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基で置換された、ピペラジノ基、
４位において、Ｒ６Ｓ基で置換された、ピペリジノ基（式中、Ｒ６は、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基を意味する。）、
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラニルメチル又は２−オキソ−テトラヒドロフラニルカルボニル基で置換された、ピペラジノ基、
４位において、［２−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルスルフェニル）エチル］基で置換された、ピペラジノ基、
１位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基で置換された、ピペリジン−４−イル基、
メトキシメチル又はメトキシエチル基で置換された、２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
メチレン基の２個の水素原子が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−橋で置き換えられた、２−オキソ−モルホリン−４−イル基を意味する。）、
それらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項４】
請求項１記載の一般式Ｉの二環系ヘテロ環：
（式中、Ｘは、窒素原子を意味し、
Ｒａは、水素原子を意味し、
Ｒｂは、３−クロロ−４−フルオロフェニル基を意味し、
Ｒｃは、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又はテトラヒドロフラン−２−イル−メトキシ基を意味し、並びに
Ｒｄは、−Ａ−Ｂ基を意味する（式中、
Ａは、アルキレン残基が基Ｂに連結された、−ＯＣＨ２ＣＨ２基を意味し、及び
Ｂは、ピペラジノ基（式中、３位の水素原子は、４位の水素原子と共に、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−橋で置き換えられ、同時に、前述の橋の左端は、ピペラジノ環の３位に結合している。）、
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル−、２−オキソ−テトラヒドロフラニルメチル又は２−オキソ−テトラヒドロフラニルカルボニル基で置換された、ピペラジノ基を意味する。）、
それらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項５】
請求項１記載の一般式Ｉの下記化合物：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン、
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン、
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン、及び
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−｛４−［（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キナゾリン、
それらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【請求項６】
請求項１〜５の少なくとも１項記載の化合物の、無機もしくは有機の酸又は塩基との、生理的に許容できる塩。
【請求項７】
請求項１〜５の少なくとも１項記載の化合物、又は請求項６記載の生理的に許容できる塩を、任意に１個又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤と共に含有する、医薬組成物。
【請求項８】
良性又は悪性腫瘍の治療、気道及び肺の疾患の予防及び治療、胃腸管、胆管及び胆嚢に加え腎及び皮膚のポリープ、疾患の治療に適している、医薬組成物を調製するための、請求項１〜６の少なくとも１記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１〜６の少なくとも１記載の化合物が、非化学的方法により１個又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤に混入されていることを特徴とする、請求項７記載の医薬組成物の調製法。
【請求項１０】
下記を特徴とする、請求項１〜６の少なくとも１記載の一般式Ｉの化合物の調製法：
ａ）任意に反応混合物中で形成された、下記一般式の化合物：
【化２】
2004507535.tif 000014
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＸは、請求項１〜５において定義したものであり、
基Ｒｃ’又はＲｄ’の一方は、請求項１〜５においてＲｃ又はＲｄについて言及した−Ｃ−Ｄ基を意味し、及び
他方の基Ｒｃ’又はＲｄ’は、−Ａ’−Ｚ１基を意味し（式中、
Ａ’は、Ｃ１−６−アルキレン又は−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基を意味し、及び
Ｚ１は、交換可能な基を意味している。）。）を、
下記一般式の化合物と反応すること、
Ｈ−Ｇ　　　　　（ＩＩＩ）
（式中、Ｇは、請求項１〜５においてＢについて言及した基のひとつを表し、これは窒素原子を介して基Ａへ連結している。）、又は
ｂ）一般式Ｉの化合物（式中、Ｒｃ又はＲｄ基のひとつは、−Ａ−Ｂ’基を表し（式中、Ａは、請求項１〜５において定義されており、及びＢ’は、Ｒ６により又はＲ５−Ｃ１−４−アルキル基により置換されたイミノ又はＨＮＲ４基を含む、請求項１〜５のＢについて言及された基のひとつを表しており、ここでＲ４〜Ｒ６は請求項１〜５に定義されたものである。）を調製するために、
下記一般式の化合物：
【化３】
2004507535.tif 000015
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＸは、請求項１〜５において定義したものであり、
基Ｒｃ”又はＲｄ”の一方は、請求項１〜５においてＲｃ又はＲｄについて言及した−Ｃ−Ｄ基を意味し、及び
他方の基Ｒｃ”又はＲｄ”は、−Ａ−Ｂ”基を意味し（式中、
Ａ、Ｃ及びＤは、請求項１〜５において定義したものであり、並びに
Ｂ”は、アルキル化により基Ｂ’へ転換することができる基を表し、ここでＢ’は、Ｒ６により又はＲ５−Ｃ１−４−アルキル基により置換されたイミノ又はＨＮＲ４基を含む、請求項１〜５においてＢについて言及した基のひとつを表し、ここでＲ４〜Ｒ６は請求項１〜５に定義されたものである。）。）を、
下記式の化合物と反応すること：
Ｚ２−Ｕ　　　　　（Ｖ）
（式中、Ｕは、基Ｒ６又はＲ５−Ｃ１−４−アルキル基を意味し（式中、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜５において定義したものであり、及び
Ｚ２は、交換可能な基を意味するか、もしくは
Ｚ２は、隣接水素原子と共に、カルボニル基に連結された他の炭素−炭素結合を意味する。）。）、又は
ｃ）一般式Ｉの化合物（式中、基Ｒｃ又はＲｄのひとつは、−Ａ−Ｂ’基を表し（式中、Ａは、請求項１〜５において定義されており、及びＢ’は、Ｒ５ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基により置換されたイミノ又はＨＮＲ４基を含む、請求項１〜５のＢにおいて言及された基のひとつを表しており、ここでＲ４〜Ｒ６は請求項１〜５に定義されたものであり、及び２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）を調製するために、
下記一般式の化合物：
【化４】
2004507535.tif 000016
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＸは、請求項１〜５において定義したものであり、
基Ｒｃ”又はＲｄ”の一方は、請求項１〜５においてＲｃ又はＲｄについて言及した−Ｃ−Ｄ基を意味し、及び
他方の基Ｒｃ”又はＲｄ”は、−Ａ−Ｂ”基を意味し（式中、
Ａ、Ｃ及びＤは、請求項１〜５において定義したものであり、並びに
Ｂ”は、アシル化により基Ｂ’へ転換することができる基を表し、ここでＢ’は、Ｒ５ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基により置換されたイミノ又はＨＮＲ４基を含む、請求項１〜５のＢについて言及された基のひとつを表しており、ここでＲ４〜Ｒ６は請求項１〜５に定義されたものであり、及び２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。））を、
下記式の化合物と反応すること：
ＨＯ−ＣＯ−Ｗ　　　　　（ＶＩ）
（式中、Ｗは、基Ｒ５又はＲ５−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基を表し、ここでＲ４〜Ｒ６は請求項１〜５に定義されたものであり、及び２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）並びに、
必要である場合は、前記反応時に使用される保護基が再度切断されること、及び／又は
望ましい場合は、こうして得られる一般式Ｉの化合物が、その立体異性体へ分割されること、及び／又は
こうして得られる一般式Ｉの化合物は、それらの塩へ、より詳細に述べると、医薬用途のために、それらの生理的に許容できる塩へと転換されること。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、その薬理学的特性、特にチロシンキナーゼにより媒介されたシグナル伝達の阻害作用に価値がある、下記一般式の二環系ヘテロ環：
【０００２】
【化５】
2004507535.tif 000002
【０００３】
互変異性体、立体異性体及び塩、特にそれらの無機もしくは有機の酸又は塩基とのそれらの生理的に許容できる塩、並びに疾患、特に腫瘍疾患、肺及び気道の疾患の治療のためのそれらの使用、並びにそれらの調製に関する。
【０００４】
前記一般式Ｉにおいて、Ｘは、シアノ基又は窒素原子により置換されたメチン基を意味し、
Ｒａは、水素原子又はメチル基を意味し、
Ｒｂは、フェニル、ベンジル又は１−フェニルエチル基を意味し、ここでフェニル核は各場合において、Ｒ１〜Ｒ３基で置換され、ここで
Ｒ１及びＲ２は、同じ又は異なることができ、各々、水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、
メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、ビニル又はエチニル基、
アリール、アリールオキシ、アリールメチル又はアリールメトキシ基、
１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル又はメトキシ基を意味するか、もしくは
Ｒ１はＲ２と共に、これらが隣接炭素原子と結合することができる場合は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ基を意味し、及び
Ｒ３は、水素、フッ素、塩素又は臭素原子を意味し、
【０００５】
基Ｒｃ又はＲｄのひとつは、−Ａ−Ｂ基を意味し、及び
他方の基Ｒｃ又はＲｄは、−Ｃ−Ｄ基を意味し、ここで
Ａは、Ｃ１−６−アルキレン基、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基を意味し、ここでアルキレン残基は、基Ｂ又は酸素原子に連結されるが、これは基Ｂの窒素原子には連結されず、及び
Ｂは、２位の２個の水素原子が基Ｅで置き換えられたピロリジノ基（式中、
Ｅは、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−橋を表す。）、
３位の２個の水素原子が基Ｆで置き換えられたピロリジノ基（式中、
Ｆは、１又は２個のＣ１−２−アルキル基により任意に置換された、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ４、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−橋を意味し、ここでＲ４は、水素原子又はＣ１−４−アルキル基を意味する。）、
【０００６】
ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、２位の２個の水素原子が、基Ｅにより置き換えられ、ここでＥは、先に定義されたものである。）、
ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、各場合において、３位又は４位の２個の水素原子が、Ｆにより置き換えられ、ここでＦは、先に定義されたものである。）、
ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ基（式中、ピペラジノ環の２位又は３位の２個の水素原子は、基Ｅで置き換えられ、ここでＥは先に定義されたものである。）、
ピロリジノ又はピペリジノ基（式中、２個の隣接する水素原子は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基により任意に置換された−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＲ４又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−橋で置き換えられ、ここで、
Ｒ４は、先に定義されたものであり、並びに前述の橋のヘテロ原子は、ピロリジノ環の２又は５位に結合せず、及びピペリジノ環の２又は６位に結合しない。）、
【０００７】
ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ基（式中、ピペラジノ環の２位の水素原子は３位の水素原子と共に、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−橋により置き換えられる。）、
ピペラジノ基（式中、３位の水素原子は、４位の水素原子と共に、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−橋により置き換えられ、ここで各場合において、前述の橋の左端は、ピペラジノ環の３位に結合している。）、
基Ｒ５により置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、
Ｒ５は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された、２−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−テトラヒドロピラニル、２−オキソ−１，４−ジオキサニル又は２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−モルホリニル基を表す。）、
【０００８】
２−オキソ−モルホリノ基により３位で置換されたピロリジノ基（同時に、２−オキソ−モルホリノ基は１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
２−オキソ−モルホリノ基により３又は４位で置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（同時に、２−オキソ−モルホリノ基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
環状炭素原子において、Ｒ５により置換された４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（式中、Ｒ５は先に定義されたものである。）、
４位において、基Ｒ６で置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、
Ｒ６は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で任意に置換された、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロピラン−４−イル又は２−オキソ−テトラヒドロピラン−５−イル基である。）、
【０００９】
３位において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により置換されたピロリジノ基（式中、Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものである。）、
３又は４位において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものである。）、
Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル又はＲ４ＮＲ６−ＣＯ基で置換されたピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、Ｒ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
【００１０】
３位において、Ｒ５−ＣＯ−ＮＲ４、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ２−４−アルキル−Ｙ基で置換されたピロリジノ基（式中、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により２位から置換され、及び２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基により置換することができ、ここで
Ｒ４からＲ６は先に定義されたものであり、及び
Ｙは、酸素又はイオウ原子、イミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ、スルフィニル、又はスルホニル基である。）、
【００１１】
３又は４位において、Ｒ５−ＣＯ−ＮＲ４、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯＮＲ４、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−Ｙ又はＣ２−４−アルキル−Ｙ基で置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、
Ｙは、先に定義されたものであり、２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができ、並びにＣ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により２位から置換され、ここでＲ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
環状炭素原子において、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル又はＲ４ＮＲ６−ＣＯ基で置換された、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（式中、Ｒ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
【００１２】
４位において、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ５−ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又はＲ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基で置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、Ｒ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
４位において、Ｃ２−４−アルキル基で置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、Ｃ２−４−アルキル基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ又はＲ６ＳＯ２基により２位から置換され、ここでＲ４からＲ６は先に定義されたものである。）、
２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基により置換された、ピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基により置換することができる。）、
【００１３】
３位においてＣ２−４−アルキル−Ｙ基で置換された、ピロリジノ基（式中、
Ｙは、先に定義されたものであり、並びにＣ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル残基は、各場合において、任意に１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換された２−オキソ−モルホリノ基により、２位で置換されている。）、
３又は４位において、Ｃ２−４−アルキル−Ｙ基で置換されたピペリジノ又はヘキサヒドロアゼピノ基（式中、
Ｙは、先に定義されたものであり、並びにＣ２−４−アルキル−Ｙ基のＣ２−４−アルキル残基は、各場合において、任意に１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換された２−オキソ−モルホリノ基により、２位で置換されている。）、
環状炭素原子が、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基により置換された、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ホモピペラジノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
【００１４】
４位において、２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基で置換された、ピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
４位において、Ｃ２−４−アルキル基で置換されたピペラジノ又はホモピペラジノ基（式中、Ｃ２−４−アルキル残基は、各場合において、任意に１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換された２−オキソ−モルホリノ基により、２位で置換されている。）、
１位において、Ｒ６基により、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ５−ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基で置換された、ピロリジニル又はピペリジニル基（式中、
Ｒ４からＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
【００１５】
１位において、Ｃ２−４−アルキル基で置換された、ピロリジニル又はピペリジニル基（式中、Ｃ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ、Ｒ６ＳＯ２又は２−オキソ−モルホリノ基により２位から置換され、ここで
Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
環式窒素原子が、各場合において、Ｒ６基により、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ５−ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基により置換された、ピロリジン−３−イル−ＮＲ４、ピペリジン−３−イル−ＮＲ４又はピペリジン−４−イル−ＮＲ４基（式中、
Ｒ４からＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
【００１６】
環式窒素原子が、各場合において、Ｃ２−４−アルキル基で置換された、ピロリジン−３−イル−ＮＲ４、ピペリジン−３−イル−ＮＲ４又はピペリジン−４−イル−ＮＲ４基（式中、Ｃ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ、Ｒ６ＳＯ２又は２−オキソ−モルホリノ基により２位から置換され、ここで
Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＮＲ４基（式中、Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものである。）、又は
Ｃ２−４−アルキル−ＮＲ４基（式中、Ｃ２−４−アルキル残基は、各場合において、（Ｒ４ＮＲ６）、Ｒ６Ｏ、Ｒ６Ｓ、Ｒ６ＳＯ、Ｒ６ＳＯ２又は２−オキソ−モルホリノ基により２位から置換され、ここで
Ｒ４及びＲ６は先に定義されたものであり、並びに２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）、
【００１７】
Ｒ７基により又はＲ７基及びＣ１−４−アルキル基により置換された、２−オキソ−モルホリン−４−イル基（式中、
Ｒ７は、Ｃ３−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル基である。）、
２個のＲ７基により置換された、２−オキソ−モルホリン−４−イル基（式中、Ｒ７は、先に定義されたものであり、及び２個のＲ７基は同じ又は異なることができる。）、
【００１８】
２−オキソ−モルホリン−４−イル基（式中、メチレン基の２個の水素原子は、任意に１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換された、−（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−橋で置き換えられ、ここで、
Ｙは、先に定義されたものであり、並びにｍは、２、３、４、５又は６の数を表す。）、
２−オキソ−モルホリン−４−イル基（式中、５位の水素原子は、６位の水素原子と共に、−（ＣＨ２）ｎ、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｙ−ＣＨ２−橋で置き換えられ、ここで、
Ｙは、先に定義されたものであり、並びにｎは、２、３又は４の数字を示す。）を意味し、
【００１９】
もしくは、ＣがＤと共に基Ｒｅを表す場合は、更にこれは、１〜４個のＣ１−２−アルキル基により置換することができる、２−オキソ−モルホリン−４−イル基を表し、
Ｃは、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基を意味し（式中、アルキレン残基は、基Ｄ、又は酸素原子に連結される一方、これは基Ｄの窒素原子には連結されない。）、並びに
【００２０】
Ｄは、２個のＣ１−４−アルキル基で置換されたアミノ基（式中、アルキル基は、同じ又は異なることができ、及び各アルキル残基は、２位から、Ｃ１−４−アルコキシもしくはジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ基により又は４−〜７−員のアルキレンイミノ基により置換することができ、同時に、前記６−〜７−員のアルキレンイミノ基において、メチレン基は、各場合において、４位において、酸素もしくはイオウ原子により又はスルフィニル、スルホニルもしくはＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基により置換することができる。）、
１〜４個のメチル基により任意に置換された４−〜７−員のアルキレンイミノ基、
１又は２個のメチル基により任意に置換された６−〜７−員のアルキレンイミノ基（式中、各場合において、４位のメチレン基は、酸素又はイオウ原子により、スルフィニル、スルホニルもしくはＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基により置き換えられる。）、
１〜３個のメチル基により任意に置換されたイミダゾリル基、
Ｃ５−７−シクロアルキル基（式中、メチレン基は、酸素又はイオウ原子により、スルフィニル、スルホニル又はＮ−（Ｃ１−４−アルキル）−イミノ基により置き換えられる。）を意味し、もしくは、
【００２１】
ＣはＤと共に、水素原子、
２位から、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルコキシ基により任意に置換された、Ｃ１−６−アルコキシ基、
Ｃ３−７−シクロアルコキシ又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルコキシ基、
テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を意味するか、
【００２２】
又は、基Ｒｅであり（式中、
Ｒｅは、２位から、Ｃ４−７−シクロアルコキシ又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルコキシ基で置換された、Ｃ２−６−アルコキシ基、
Ｃ４−７−シクロアルコキシ又はＣ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ基（式中、シクロアルキル残基は、各場合において、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−２−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−２−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−２−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−２−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−２−アルキル、ピペラジノ−Ｃ１−２−アルキル又はＮ−（Ｃ１−２−アルキル）−ピペラジノ−Ｃ１−２−アルキル基により置換され、ここで前記シクロアルキル残基は、更にメチル又はエチル基により置換される。）であり、
【００２３】
一方、特に記さない限りは、前述の基の定義において言及したアリール残基は、Ｒ’により一−又は二置換されたフェニル基を意味するが、これらの置換基は同じ又は異なることができ、かつ
Ｒ’は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、Ｃ１−２−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１−２−アルコキシ基を意味するか、もしくは
２個の基Ｒ’は、これらが隣接炭素原子に結合しない場合は、一緒に、Ｃ３−４−アルキレン、メチレンジオキシ又は１，３−ブタジエン−１，４−イレン基を意味する。）。
【００２４】
好ましい前記一般式Ｉの二環系ヘテロ環は、以下のものである：
Ｘは、窒素原子を意味し、
Ｒａは、水素原子を意味し、
Ｒｂは、１−フェニルエチル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を意味し、
Ｒｃは、−Ａ−Ｂ基を意味し（式中、
Ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２基を意味し（式中、アルキレン残基は、各場合において、基Ｂに連結される。）、及び
【００２５】
Ｂは、ピペリジノ基（式中、４位の２個の水素原子は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−橋により置き換えられる。）、
ピペラジノ基（式中、３位の水素原子は、４位の水素原子と共に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−橋で置き換えられ、ここで、各場合において、前述の橋の左端は、ピペラジノ環の３位に結合している。）、
４位において、２−オキソ−モルホリノ又は２−オキソ−モルホリノメチル基で置換された、ピペリジノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、各場合において、１又は２個のメチル基で置換することができる。）、
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基で置換された、ピペラジノ基、
４位において、Ｒ６Ｓ基で置換された、ピペリジノ基（式中、Ｒ６は、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基を意味する。）、
【００２６】
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラニルメチル又は２−オキソ−テトラヒドロフラニルカルボニル基で置換された、ピペラジノ基、
４位において、［２−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルスルフェニル）エチル］基で置換された、ピペラジノ基、
１位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基で置換された、ピペリジン−４−イル基、
メトキシメチル又はメトキシエチル基で置換された、２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
メチレン基の２個の水素原子が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−橋で置き換えられた、２−オキソ−モルホリン−４−イル基を意味し、
【００２７】
並びに、Ｒｄは、メトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基である。）、
それらの、互変異性体、立体異性体及び塩。
【００２８】
別の好ましい前記一般式Ｉの二環系ヘテロ環は、下記のものである：
（式中、Ｘは、窒素原子を意味し、
Ｒａは、水素原子を意味し、
Ｒｂは、１−フェニルエチル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニル基を意味し、
Ｒｃは、メトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ又はテトラヒドロピラニルメトキシ基を意味し、及び
【００２９】
Ｒｄは、−Ａ−Ｂ基を意味し（式中、
Ａは、−ＯＣＨ２ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２又は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２基を意味し（式中、アルキレン残基は、各場合において、基Ｂと連結されている。）、並びに
Ｂは、ピペリジノ基（式中、４位の２個の水素原子は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＣＨ３−ＣＨ２又は−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−橋により置換されている。）、
ピペラジノ基（式中、３位の水素原子は、４位の水素原子と共に、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２又は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−橋で置き換えられ、ここで、各場合において、前述の橋の左端は、ピペラジノ環の３位に結合している。）、
４位において、２−オキソ−モルホリノ又は２−オキソ−モルホリノメチル基で置換された、ピペリジノ基（式中、２−オキソ−モルホリノ残基は、各場合において、１又は２個のメチル基で置換することができる。）、
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基で置換された、ピペラジノ基、
【００３０】
４位において、Ｒ６Ｓ基で置換された、ピペリジノ基（式中、Ｒ６は、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基を意味する。）、
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラニルメチル又は２−オキソ−テトラヒドロフラニルカルボニル基で置換された、ピペラジノ基、
４位において、［２−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルスルフェニル）エチル］基で置換された、ピペラジノ基、
１位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル又は２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル基で置換された、ピペリジン−４−イル基、
メトキシメチル又はメトキシエチル基で置換された、２−オキソ−モルホリン−４−イル基、
メチレン基の２個の水素原子が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−橋で置き換えられた、２−オキソ−モルホリン−４−イル基を意味する。）、
それらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【００３１】
最も好ましい前記一般式Ｉの二環系ヘテロ環は、以下のものである：
（式中、Ｘは、窒素原子を意味し、
Ｒａは、水素原子を意味し、
Ｒｂは、３−クロロ−４−フルオロフェニル基を意味し、
Ｒｃは、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ又はテトラヒドロフラン−２−イル−メトキシ基を意味し、並びに
【００３２】
Ｒｄは、−Ａ−Ｂ基を意味する（式中、
Ａは、アルキレン残基が基Ｂに連結された、−ＯＣＨ２ＣＨ２基を意味し、及び
Ｂは、ピペラジノ基（式中、３位の水素原子は、４位の水素原子と共に、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−橋で置き換えられ、同時に、前述の橋の左端は、ピペラジノ環の３位に結合している。）、
４位において、２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル−、２−オキソ−テトラヒドロフラニルメチル又は２−オキソ−テトラヒドロフラニルカルボニル基で置換された、ピペラジノ基を意味する。）、
それらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【００３３】
下記は、特に好ましい化合物の例を示している：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン、
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン、
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン、及び
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−｛４−［（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キナゾリン、
それらの互変異性体、立体異性体及び塩。
【００３４】
一般式Ｉの化合物は、例えば下記の方法により調製することができる：
ａ）任意に反応混合物中で形成された、下記一般式の化合物：
【化６】
2004507535.tif 000003
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＸは、請求項１〜５において定義したものであり、
基Ｒｃ’又はＲｄ’の一方は、請求項１〜５においてＲｃ又はＲｄについて言及した−Ｃ−Ｄ基を意味し、及び
他方の基Ｒｃ’又はＲｄ’は、−Ａ’−Ｚ１基を意味し（式中、
Ａ’は、Ｃ１−６−アルキレン又は−Ｏ−Ｃ１−６−アルキレン基を意味し、及び
Ｚ１は、例えば、ハロゲン原子、又は置換されたスルフィニルもしくはスルホニル基など、例として、塩素又は臭素原子、メチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、メチルスルホニル、プロピルスルホニル、フェニルスルホニル又はベンジルスルホニル基のような、交換可能な基を意味している。）。）が、
下記一般式の化合物と反応される：
Ｈ−Ｇ　　　　　（ＩＩＩ）
（式中、Ｇは、先にＢについて言及した基のひとつを表し、これは窒素原子を介して基Ａへ連結している。）。
【００３５】
この反応は、都合の良いことに、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサム、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、エチレングリコールジエチルエーテル又はスルホランなどの溶媒中で、任意に無機又は第三級有機塩基、例えば炭素ナトリウム又は水酸化カリウム、例えばトリエチルアミン又はＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）などの第三級有機塩基の存在下で進行されるが、これらの有機塩基は、更に、同時に溶媒として、並びに任意にアルカリ金属ヨウ化物のような反応促進剤の存在下において、温度−２０〜１５０℃での、しかし好ましくは温度−１０〜１００℃で利用することができる。しかしこの反応は、溶媒の非存在下又は過剰量の一般式ＩＩＩの化合物の中で進行することもできる。
【００３６】
ｂ）一般式Ｉの化合物（式中、Ｒｃ又はＲｄ基のひとつは、−Ａ−Ｂ’基を表し（式中、Ａは、先に定義されており、及びＢ’は、Ｒ６により又はＲ５−Ｃ１−４−アルキル基により置換されたイミノ又はＨＮＲ４基を含む、先にＢについて言及された基のひとつを表しており、ここでＲ４〜Ｒ６は先に定義されたものである。）を調製するために、
下記一般式の化合物：
【化７】
2004507535.tif 000004
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＸは、先に定義したものであり、
基Ｒｃ”又はＲｄ”の一方は、先にＲｃ又はＲｄについて言及した−Ｃ−Ｄ基を意味し、及び
他方の基Ｒｃ”又はＲｄ”は、−Ａ−Ｂ”基を意味し（式中、
Ａ、Ｃ及びＤは、先に定義したものであり、並びに
Ｂ”は、アルキル化により基Ｂ’へ転換することができる基を表し、ここでＢ’は、Ｒ６により又はＲ５−Ｃ１−４−アルキル基により置換されたイミノ又はＨＮＲ４基を含む、先にＢについて言及した基のひとつを表し、ここでＲ４〜Ｒ６は先に定義されたものである。）。）を、
【００３７】
下記式の化合物と反応する：
Ｚ２−Ｕ　　　　　（Ｖ）
（式中、Ｕは、基Ｒ６又はＲ５−Ｃ１−４−アルキル基を意味し（式中、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜５において定義したものであり、及び
Ｚ２は、ハロゲン原子、又は置換されたスルホニルオキシ基、例えば塩素又は臭素原子、メチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ又はベンジルスルホニルオキシ基などの、交換可能な基を意味するか、もしくは
Ｚ２は、隣接水素原子と共に、カルボニル基に連結された他の炭素−炭素結合を意味する。）。
【００３８】
この反応は、都合の良いことに、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中、並びに任意にトリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、温度０〜１５０℃、しかし好ましくは温度２０〜１００℃で進行する。
【００３９】
一般式Ｖの化合物において、Ｚ２が交換可能な基を意味している場合、この反応は、好ましくは、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの、溶媒又は溶媒混合液中で、都合の良いことに、例えばトリエチルアミン又はＮ−エチル−イイソプロピルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基）などの第三級有機塩基の存在下で進行するが、これらの有機塩基は、更に同時に溶媒として、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム溶液のような無機塩基の存在下で、都合の良いことに温度−２０〜２００℃、好ましくは温度０〜１５０℃で利用することができ、もしくは
一般式Ｖの化合物において、Ｚ２が、隣接水素原子と共にカルボニル基に連結された別の炭素−炭素結合を意味し、この反応は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの溶媒中で、温度０〜１００℃、しかし好ましくは温度２００℃から反応混合液の沸点の間で進行される。
【００４０】
ｃ）一般式Ｉの化合物（式中、基Ｒｃ又はＲｄのひとつは、−Ａ−Ｂ’基を表し（式中、Ａは、先に定義されており、及びＢ’は、Ｒ５ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基により置換されたイミノ又はＨＮＲ４基を含む、先にＢについて言及された基のひとつを表しており、ここでＲ４〜Ｒ６は先に定義されたものであり、及び２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）を調製するために、
【００４１】
下記一般式の化合物を：
【化８】
2004507535.tif 000005
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＸは、先に定義したものであり、
基Ｒｃ”又はＲｄ”の一方は、先にＲｃ又はＲｄについて言及した−Ｃ−Ｄ基を意味し、及び
他方の基Ｒｃ”又はＲｄ”は、−Ａ−Ｂ”基を意味し（式中、
Ａ、Ｃ及びＤは、先に定義したものであり、並びに
Ｂ”は、アシル化により基Ｂ’へ転換することができる基を表し、ここでＢ’は、Ｒ５ＣＯ、Ｒ５−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキレン−ＣＯ基により置換されたイミノ又はＨＮＲ４基を含む、先にＢについて言及された基のひとつを表しており、ここでＲ４〜Ｒ６は先に定義されたものであり、及び２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。））を、
【００４２】
下記式の化合物と反応する：
ＨＯ−ＣＯ−Ｗ　　　　　（ＶＩ）
（式中、Ｗは、基Ｒ５又はＲ５−Ｃ１−４−アルキル、（Ｒ４ＮＲ６）−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６Ｓ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ−Ｃ１−４−アルキル、Ｒ６ＳＯ２−Ｃ１−４−アルキル又は２−オキソ−モルホリノ−Ｃ１−４−アルキル基を表し、ここでＲ４〜Ｒ６は先に定義されたものであり、及び２−オキソ−モルホリノ残基は、１又は２個のＣ１−２−アルキル基で置換することができる。）。
【００４３】
この反応は、任意に塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン又はジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合液中において、任意に脱水剤の存在下、例えばイソブチルクロロギ酸、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニル−ホスフィン／四塩化炭素又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸などの存在下で、又は対応するエステル、酸ハロゲン化物又は無水物のような対応する反応性誘導体により、任意に無機もしくは有機塩基の添加により、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又は４−ジメチルアミノ−ピリジンなどの有機塩基の添加により、都合の良いことに温度０〜１５０℃、好ましくは温度０〜８０℃において、進行される。
【００４４】
先に説明された反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基などを表す反応基は、反応後に再度切断されるような通常の保護基によりこの反応の間保護することができる。
【００４５】
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であることができ、
カルボキシ基のための保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であることができ、及び
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であり、並びに更にアミノ基についてフタリルであることができる。
【００４６】
使用される保護基は、例えば加水分解により、例えば水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又はジオキサン／水などの水性溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸などの酸の存在下、もしくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で、もしくは非プロトン性には例えばヨードトリメチルシランの存在下で、温度０〜１２０℃、好ましくは温度１０〜１００℃において、任意に引き続き切断される。
【００４７】
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば水素化分解的に切断され、これは例としてメタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸などの適当な溶媒中、パラジウム／チャコールなどの触媒存在下での水素により、任意に塩酸などの酸の添加により、温度０〜１００℃、しかし好ましくは２０〜６０℃の周囲温度で、及び水素圧１〜７ｘ１０５Ｐａ（１〜７ｂａｒ）、しかし好ましくは３〜５ｘ１０５Ｐａ（３〜５ｂａｒ）で切断される。しかし、２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくはアニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で切断される。
【００４８】
ｔ−ブチル又はｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸による処理によるか、もしくは任意に塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルなどの溶媒を使用するヨードトリメチルシランによる処理により切断される。
【００４９】
トリフルオロアセチル基は、好ましくは、任意に酢酸などの溶媒の存在下での温度５０〜１２０℃での、塩酸などの酸による処理によるか、もしくは任意にテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下での温度０〜５０℃での、水酸化ナトリウム溶液による処理により切断される。
【００５０】
フタリル基は、好ましくは、ヒドラジン又は第一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン又はｎ−ブチルアミンなどの存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサンなどの溶媒中で、温度２０〜５０℃で切断される。
【００５１】
更に得られた一般式Ｉの化合物は、先に言及したように、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーへ分割することができる。従って例えば、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物は、それらのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体へ分割され、かつ少なくとも１個の光学活性炭素原子を伴う化合物を、それらのエナンチオマーへ分離することができる。
【００５２】
従って例えば、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物は、クロマトグラフィーにより、それらのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体へ分割することができ、ラセミ体として生じる得られた一般式Ｉの化合物は、それ自身公知の方法により（Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ． Ｌ．及びＥｌｉｅｌ Ｅ． Ｌ．、「Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第６巻、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社、１９７１年参照）、それらの光学対掌体へ分離することができ、かつ少なくとも２個の不斉炭素原子を伴う一般式Ｉの化合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のようなそれら自身公知の方法を用い、それらの物理−化学的差異を基に、それらのジアステレオマーへと分割することができ、かつこれらの化合物がラセミ体として得られる場合は、これらはその後前述のようにエナンチオマーへ分割される。
【００５３】
これらのエナンチオマーは、好ましくはキラル相上でのカラム分離により、又は光学活性溶媒からの再結晶により、又はラセミ化合物との、特に酸及びそれらの活性化された誘導体又はアルコールとの、例えばエステルもしくはアミドのような塩又は誘導体を生成する光学活性物質との反応、並びにこうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の、例えばそれらの溶解度の差を基にした分離により分離されるが、他方遊離の対掌体を、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適当な物質の作用により放出することができる。通常使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のＤ−及びＬ−型である。光学活性アルコールは、例えば（＋）又は（−）−メントールであり、並びにアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メチルオキシカルボニルであることができる。
【００５４】
更に、式Ｉの化合物は、それらの塩、特に医薬用途のための無機酸又は有機酸との生理的に許容できる塩に転換することができる。この目的のために使用することができる酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸である。
【００５５】
出発物質として使用される一般式 ＩＩからＶＩの化合物は、場合によっては文献において公知であり、もしくは文献から公知の方法により得ることができる（実施例ＩからＸＩＶ参照）。
【００５６】
既述のように、本発明の一般式Ｉの化合物及びそれらの生理的に許容できる塩は、価値のある薬理学的特性、特に表皮増殖因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）により媒介されたシグナル伝達に対する阻害作用を有するが、これは例えばリガンド結合、受容体二量体化又はチロシンキナーゼそれ自身の阻害により達成することができる。より下流に位置した成分へのシグナル伝達をブロックすることも可能である。
【００５７】
新規化合物の生物学的特性は、下記のように調べた：
ＥＧＦ−Ｒ−媒介型シグナル伝達の阻害は、例えばヒトＥＧＦ−Ｒを発現しかつその生存及び増殖がＥＧＦ又はＴＧＦ−αによる刺激によって決まる細胞により明らかにすることができる。機能的ヒトＥＧＦ−Ｒを発現するように遺伝的に修飾されたインターロイキン−３−（ＩＬ−３）により左右されるマウス起源の細胞株を、ここでは使用した。従ってＦ／Ｌ−ＨＥＲｃとして公知のこれらの細胞の増殖は、マウスのＩＬ−３又はＥＧＦのいずれかにより刺激することができる（ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．、７：２７４９−２７５６ （１９８８）、及びＰｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９：６２８−６３１ （１９８８）参照）。
【００５８】
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞のために使用した出発物質は、細胞株ＦＤＣ−Ｐ１であり、その作出は、Ｄｅｘｔｅｒ， Ｔ． Ｍ．ら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．、１５２：１０３６−１０４７ （１９８０）に説明されている。あるいはそれにもかかわらず、他の増殖因子依存型細胞を使用してもよい （例えば、Ｐｉｅｒｃｅ， Ｊ． Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９：６２８−６３１ （１９８８）、Ｓｈｉｂｕｙａ， Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ、７０：５７−６７ （１９９２）、及びＡｌｅｘａｎｄｅｒ， Ｗ． Ｓ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１０：３６８３−３６９１ （１９９１）参照）。ヒトＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現のためには（Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３０９：４１８−４２５ （１９８４）参照）、レトロウイルスベクターＬＸＳＮ（Ｍｉｌｌｅｒ， Ａ． Ｄ．ら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、７：９８０−９９０ （１９８９）参照）をＥＧＦ−Ｒ ｃＤＮＡの発現に使用しかつ細胞株ＧＰ＋Ｅ８６（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ， Ｄ．ら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、６２：１１２０−１１２４ （１９８８）参照）をパッケージング細胞として使用した以外は、ｖｏｎ Ｒｕｄｅｎ， Ｔ．らの論文（ＥＭＢＯ Ｊ．、７：２７４９−２７５６ （１９８８））に記されたように組換えレトロウイルスを使用した。
【００５９】
下記のように試験を行った：
Ｆ／Ｌ−ＨＥＲｃ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社）、２ｍＭグルタミン（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ社）、標準抗生物質及び２０ｎｇ／ｍｌヒトＥＧＦ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を補充した、ＲＰＭＩ／１６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ社）において、３７℃及び５％ ＣＯ２において培養した。本発明の化合物の阻害活性を調べるために、前記培地（２００μｌ）が入った９６−ウェル皿において、１．５ｘ１０４個細胞／ウェルを３つ組で培養し、細胞増殖を、ＥＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）又はマウスのＩＬ−３のいずれかで刺激した。使用したＩＬ−３は、細胞株Ｘ６３／０ ｍＩＬ−３の培養上清から得た（Ｋａｒａｓｕｙａｍａ， Ｈ．ら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１８：９７−１０４ （１９８８）参照）。本発明の化合物は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解し、かつ培養物に様々な希釈で添加し、最大ＤＭＳＯ濃度は１％であった。これらの培養物を、３７℃で４８時間インキュベーションした。
【００６０】
本発明の化合物の阻害活性を決定するために、相対細胞数を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６（登録商標） ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ （Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用い、光学濃度単位で測定した。相対細胞数は、対照（インヒビターを伴わないＦ／ＬＨＥＲｃ細胞）に対する割合（％）として計算し、かつ細胞増殖を５０％阻害する活性物質の濃度（ＩＣ５０）をそれから導いた。下記の結果を得た：
【００６１】
2004507535.tif 000006
【００６２】
従って、本発明の一般式Ｉの化合物は、ヒトＥＧＦ受容体の例により示されるように、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害し、その結果チロシンキナーゼ過機能により引き起された病態生理学的過程の治療に有用である。これらは、例えば、良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮細胞起源の腫瘍、転移及び血管上皮細胞の異常な増殖（血管新生）である。
【００６３】
本発明の化合物は、更にチロシンキナーゼによる刺激に起因した粘液の増大した又は変更された産生に随伴する気道及び肺の疾患、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α１−アンチトリプシン欠損症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び気道反応亢進などの、気道の炎症疾患の予防及び治療のためにも有用である。
【００６４】
これらの化合物は、例えば、胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び胃腸管の潰瘍のような、慢性炎症性の変化において認めることができるか、もしくは分泌の増加に関連した胃腸管の疾患、例えばメネトリエ病、分泌性腺腫及びタンパク質喪失症候群（ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｏｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）において生じることができる、チロシンキナーゼの破壊された活性に関連している胃腸管及び胆管及び胆嚢の疾患の治療にも適しており、、更には鼻ポリープ並びに大腸の絨毛又は腺腫様ポリープのような様々な起源の胃腸管のポリープのみではなく、更には家族性大腸ポリープ症、ガードナー症候群の小腸ポリープ、ポイツ・ジェーガス症候群の胃腸管全体に広がるポリープ、炎症性偽ポリープ症、若年性ポリープ、深層嚢腫性大腸炎及び腸壁嚢胞状気腫などにおけるポリープの治療についても適している。
【００６５】
加えて、一般式Ｉの化合物及びそれらの生理的に許容できる塩を使用し、腎疾患、特に嚢胞腎のような嚢胞性の変化を治療、発生が特発性又は結節（ｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ）硬化症のような症候群において生じる腎嚢胞、ヒッペル・リンダス症候群における、腎癆及び海綿状腎、並びにチロシンキナーゼの異常な機能により引き起された他の疾患、例えば表皮過形成（乾癬）、炎症過程、免疫系疾患、造血細胞の過増殖などの治療することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、その生物学的特性のために、それら自身で、又は他の薬理学的活性化合物と組合せて使用することができ、例えば腫瘍治療において単剤療法又は他の抗腫瘍治療薬との併用、例えばトポイソメラーゼインヒビター（例えばエトポシド）、有糸分裂インヒビター（例えばビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えばタモキシフェン）、代謝過程阻害物質（例えば５−ＦＵなど）、サイトカイン（例えばインターフェロン）、抗体などと組合せて使用することができる。気道疾患の治療のためには、これらの化合物は、単独で、又は気道のための他の治療的物質、例えば分泌抑制性（ｓｅｃｒｅｔｏｌｙｔｉｃ）、気管支抑制性（ｂｒｏｎｃｈｏｌｙｔｉｃ）及び／又は抗炎症活性を持つ物質と併用して使用することができる。胃腸管領域の疾患の治療のためには、これらの化合物は、単独で、又は運動性もしくは分泌に対する作用を有する物質、又は抗炎症物質と組合せて投与することができる。これらの組合せは、同時又は逐次投与することができる。
【００６７】
これらの化合物は、単独で又は他の活性物質と組合せて、経静脈的、皮下、筋肉内、腹腔内、又は鼻腔内経路により、吸入又は経皮的又は経口的に投与することができるが、エアゾール処方が特に吸入に適している。
【００６８】
医薬的用途について、本発明の化合物は、一般に恒温脊椎動物、特にヒトにおいて、用量０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ｋｇで使用される。投与のために、これらは、１個又は複数の通常の不活性担体及び／又は希釈剤と共に処方され、例えば、コーンスターチ、乳糖、ブドウ糖、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、又は脂肪物質、例えば固形脂肪（ｈａｒｄ ｆａｔ）又はそれらの適当な混合物と共に、素錠又はコーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、噴霧剤又は坐剤などの通常のガレヌス製剤において、処方される。
【００６９】
下記実施例は、本発明を例証するためであり、限定を意図するものではない：
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン
トリフルオロ酢酸２．００ｍｌを、塩化メチレン１０ｍｌ中の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン７４０ｍｇへと滴下した。この反応溶液を、周囲温度で一晩攪拌した。後処理のために、反応混合液を蒸発濃縮し、水２０ｍｌと一緒にし、かつ濃アンモニア水溶液でアルカリ性とした。水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出液を、飽和炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮した。淡黄色の固形物が残留した。
収量：５７０ｍｇ（理論値の９３％）、
融点：１３４−１３７．５℃
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４８４， ４８６ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７０】
下記化合物を、実施例Ｉと同様に得た：
（１） ４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ値：０．０５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４９８， ５００ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン ｘ ２ トリフルオロ酢酸 （この反応混合液は、水性の後処理なしに、蒸発により濃縮した）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン
Ｒｆ値：０．１０ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７２， ４７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）２−オキソ−３−［（ピペリジン−４−イル）スルファニル］−テトラヒドロフラン ｘ トリフルオロ酢酸
（この反応混合液は、水性の後処理なしに、蒸発により濃縮した）
Ｒｆ値：０．６６ （特注の逆相ＴＬＣプレート（Ｅ． Ｍｅｒｃｋ社）、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝５０：５０：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
実施例ＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン３４０ｍｇを、周囲温度で、アセトニトリル３０ｍｌ中の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−ブロモエトキシ）−キナゾリン９４０ｍｇ及びＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン１．００ｇに添加した。この反応混合液を、６０℃で５時間加熱した。その後更に、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン０．２ｇ及び若干の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを添加した。黄色の反応溶液を、６０℃で２時間撹拌し、その後周囲温度で一晩攪拌し、その間に白色沈殿が形成された。これを吸引濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し乾燥した。所望の生成物４５３ｍｇを、白色固形物として得た。母液を蒸発により濃縮し、フラスコの残渣を、シリカゲルカラム上で、塩化メチレン／メタノール（９５：５）によりクロマトグラフィーにかけた。更なる所望の生成物３００ｍｇを得た。
収量：７５３ｍｇ （理論値の６６％）、
Ｒｆ値：０．５３（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５８４， ５８６ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７３】
下記化合物を、実施例ＩＩと同様に得た：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−｛２−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
（この反応は、ジオキサン／水（２０：１）中、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン及びベンジル−トリブチル−塩化アンモニウムの存在下で行う）
Ｒｆ値：０．５５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５９８， ６００ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛２−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４３ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝ ５７０， ５７２ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７４】
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（４−｛Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン
（この反応は、補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う）
Ｒｆ値：０．２２（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．５）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝６０２， ６０４ ［Ｍ−Ｈ］−
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（４−｛Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−ｙｌオキシ）−キナゾリン
（この反応は、補助塩基としてジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う）
Ｒｆ値：０．２４ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．５）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６０， ６６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例ＩＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）−キナゾリン
炭酸カリウム４．８４ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−ヒドロキシ−キナゾリン３．５０ｇ及び１，２−ジブロモエタン６．８９ｍｌに添加した。この反応混合液を、窒素大気下で、８０℃で１．５時間撹拌した。周囲温度へ冷却後、反応混合液を濾過し、かつ濾液を真空で蒸発除去した。油状の褐色残渣を、氷浴で冷却し、少量のメタノールで摩砕し、その時点で黄味がかった固形結晶が晶出した。この沈殿を吸引濾過し、冷メタノールで洗浄し、かつ真空デシケーター中で乾燥した。
収量：２．６０ｇ （理論値の５８％）、
Ｒｆ値：０．８２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール、９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９４， ４９６， ４９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
下記化合物を、実施例ＩＩＩと同様に得た：
（１）（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−ブロモエトキシ）−キナゾリン
Ｒｆ値：０．６５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４７８， ４８０， ４８２ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７７】
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）−キナゾリン
（この反応はアセトニトリル中で行う。）
Ｒｆ値：０．７２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４６４， ４６６， ４６８ ［Ｍ−Ｈ］−
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（２−ブロモ−エトキシ）−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
（この反応は、アセトニトリル中で６０℃で行う）
Ｒｆ値：０．３７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４８０， ４８２， ４８４ ［Ｍ−Ｈ］−
【００７８】
実施例ＩＶ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−ヒドロキシ−キナゾリン
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン４．９９ｇを、メタノール８０ｍｌ中に懸濁し、かつ濃アンモニア水溶液１．８０ｍｌと一緒にした。この反応混合液を、周囲温度で一晩攪拌した。後処理のために、反応混合液を、塩化メチレン５００ｍｌで希釈し、水で洗浄し、塩化ナトリウム溶液で飽和し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮した。褐色固形物４．３０ｇを得た。粗生成物を、ｔ−ブチルメチルエーテルで攪拌し、吸引濾過し、少量のｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、周囲温度で真空乾燥した。
収量：３．５９ｇ（理論値の８０％）、
Ｒｆ値：０．４８ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８８， ３４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
下記化合物を、実施例ＩＶと同様に得た：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−ヒドロキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．５３ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７４， ３７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−ヒドロキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．５６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝ ３５８， ３６０ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８０】
実施例Ｖ
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン
４−クロロ−６−シクロペンチルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン４．０３ｇを、イソプロパノール７０ｍｌ中に懸濁し、３−クロロ−４−フルオロ−アニリン１．９５ｇと一緒にした。反応混合液を、窒素大気下で２時間還流した。周囲温度へ冷却後、形成された淡く着色した沈殿を吸引濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、風乾した。
収量：４．９９ｇ （理論値の９２％）、
Ｒｆ値：０．８０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０， ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
下記化合物を、実施例Ｖと同様に得た：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．７３ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１６， ４１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．８６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０２， ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例ＶＩ
４−クロロ−６−シクロペンチルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン
４−ヒドロキシ−６−シクロペンチルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン３．８０ｇを、塩化チオニル９０ｍｌ中に懸濁し、窒素大気中で沸騰するまで加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４滴添加後、反応混合液を更に２時間還流した。周囲温度への冷却後、過剰な塩化チオニルを水流真空装置で蒸留除去した。褐色残渣を、トルエン３０ｍｌで攪拌した。この溶媒を蒸留除去し、灰色がかった褐色固形物４．３０ｇが残留し、これを更に精製することなく反応させた。
Ｒｆ値：０．８９ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
【００８３】
下記化合物を、実施例ＶＩと同様に得た：
（１）４−クロロ−６−シクロペンチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．６９ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
（２） ４−クロロ−６−シクロプロピルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．８４ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
【００８４】
実施例ＶＩＩ
４−ヒドロキシ−６−シクロペンチルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン
ピリジン１００ｍｌ中の４，７−ジヒドロキシ−６−シクロペンチルメトキシ−キナゾリン４．３０ｇを、窒素大気下で８０℃に加熱した。無水酢酸１．８０ｍｌを、暗褐色懸濁液に添加した。反応混合液を８０℃で３時間攪拌し、その間に全体の溶液（ｔｏｔａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を形成した。周囲温度への冷却後、反応混合液を、氷水約８００ｍｌへ注いだ。形成された沈殿を吸引濾過し、水で十分に洗浄した。淡灰色固形物を、真空デシケーター中で乾燥した。
収量：３．８２ｇ （理論値の７７％）、
Ｒｆ値：０．４９ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３０１ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８５】
下記化合物を、実施例ＶＩＩと同様に得た：
（１）４−ヒドロキシ−６−シクロペンチルオキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン
融点：２０９−２１２℃
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２８７ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−ヒドロキシ−６−シクロプロピルメトキシ−７−メチルカルボニルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．５３ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２７３ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８６】
実施例ＶＩＩＩ
４，７−ジヒドロキシ−６−シクロペンチルメトキシ−キナゾリン
エタノール１４０ｍｌ中で、２−アミノ−５−シクロペンチルメトキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸５．７６ｇ及び酢酸ホルムアミジン６．５２ｇを、約３時間還流した。後処理のために、この反応混合液を、約１００ｍｌに蒸発減量し、かつ氷水３００ｍｌと一緒にし、その時点で灰色沈殿が形成された。この沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、真空デシケーター内で乾燥した。
収量：４．５７ｇ （理論値の７７％）、
Ｒｆ値：０．２５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９５：５）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２５９ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８７】
下記化合物を、実施例ＶＩＩＩと同様に得た：
（１）４，７−ジヒドロキシ−６−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４２ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２４６ ［Ｍ］＋
（２）４，７−ジヒドロキシ−６−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４５ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２３１ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８８】
実施例ＩＸ
２−アミノ−５−シクロペンチルメトキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸
メタノール１３０ｍｌ中に、５−シクロペンチルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸６．５０ｇを溶解し、ラネーニッケル２．００ｇと一緒にし、かつ水素圧３５００００Ｐａ（５０ｐｓｉ）下でほぼ３時間かけて周囲温度で、計算量の水素が取込まれるまで、水素化した。触媒を濾過により除去し、温メタノールで洗浄した。濾液を真空で蒸発除去した。褐色固形物が残留し、これを更に精製することなく反応させた。
収量：５．７９ｇ （理論値の１００％）、
Ｒｆ値：０．６７ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２５０ ［Ｍ−Ｈ］−
【００８９】
下記化合物を、実施例ＩＸと同様に得た：
（１）２−アミノ−５−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸
Ｒｆ値：０．３８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）２−アミノ−５−シクロプロピルメトキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸
Ｒｆ値：０．５１ （シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２２２ ［Ｍ−Ｈ］−
【００９０】
実施例Ｘ
５−シクロペンチルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸
４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロ−安息香酸１５．３７ｇ及びシクロペンチルメタノール５１．８４ｍｌを、ジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解し、窒素大気下で氷浴中で冷却した。その後、ナトリウム３．９０ｇをバッチで添加した。この反応混合液を、３０分間攪拌しながら、氷浴で冷却し、その後短時間３５〜４０℃で加熱し、引き続き更に氷浴で冷却しながら３時間攪拌した。その後氷浴を取り外し、反応混合液を周囲温度で一晩攪拌した。赤味がかった暗褐色の反応溶液を、アセトン約８００ｍｌ上に注ぎ、その時点で暗褐色沈殿が形成された。この沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、水３００〜４００ｍｌ中に希釈し、２Ｎ塩酸６０ｍｌによりｐＨ約２に調節した。この水溶液を、数回塩化メチレンで抽出した。一緒にした抽出液を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮した。暗褐色のフラスコ残留物を、塩化メチレン８００ｍｌ中に溶解し、塩化メチレン／メタノール（９：１）を用い、シリカゲルに負荷することにより精製した。褐色油状物を得、これは、氷浴で冷却しながら水と共に攪拌することで晶出した。形成された茶色がかった沈殿を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、かつ真空デシケーター中で乾燥した。
収量：９．５５ｇ （理論値の４７％）、
Ｒｆ値：０．６７ （シリカゲル、トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸＝９０：１０：１０：６）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２８０ ［Ｍ−Ｈ］−
【００９１】
下記化合物を、実施例Ｘと同様に得た：
（１）５−シクロペンチルオキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸
Ｒｆ値：０．６２ （シリカゲル、トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸＝９０：１０：１０：６）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２６６ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）５−シクロプロピルメトキシ−４−ヒドロキシ−２−ニトロ−安息香酸
Ｒｆ値：０．６１（シリカゲル、トルエン／ジオキサン／エタノール／氷酢酸＝９０：１０：１０：６）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２５２ ［Ｍ−Ｈ］−
【００９２】
実施例ＸＩ
８−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン
アセトニトリル２．５ｍｌ中の１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［（エトキシカルボニル）メチル］−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン２．００ｇを、ｐ−トルエンスルホン酸−一水和物５００ｍｇと一緒にした。この反応混合液を、反応が終了するまで、３時間還流した。その後、この溶媒を減圧蒸留した。粗生成物を更に、より精製することなく反応させた。
Ｒｆ値：０．８０ （シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
【００９３】
実施例ＸＩＩ
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［（エトキシカルボニル）メチル］−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン及び８−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモ酢酸エチル３．９０ｍｌを、アセトニトリル６０ｍｌ中の、１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン５．８０ｇ及びトリエチルアミン４．５０ｍｌに添加した。この反応混合液を一晩還流し、その間に薄層クロマトグラフィーにより２種の生成物が形成された。後処理のために、反応混合物を、真空で蒸発除去し、残渣を酢酸エチル及び水の間で分配した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、かつ酢酸エチル／メタノール（９７：３）により、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。下記の２種の生成物を黄色がかった油状物として得た：
８−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン
収量：３．４３ｇ（理論値の５０％）、
Ｒｆ値：０．８０（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−［（エトキシカルボニル）メチル］−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン
収量：２．０８ｇ（理論値の２６％）、
Ｒｆ値：０．５８（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例ＸＩＩＩ
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−エトキシカルボニル−ピペラジン８．００ｇ溶液を、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の水素化ホウ素リチウム９００ｍｇ懸濁液に滴下し、その後得られた混合液を、３時間還流した。後処理のために、反応混合液を蒸発により濃縮し、１０％クエン酸水溶液によりｐＨ４に調節し、氷浴で冷却しながら約４０分間撹拌した。その後この混合液を、濃水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性とし、一晩静置した。翌朝、これをｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮した。透明な油状物が残留し、これは緩徐に結晶化した。
収量：５．８０ｇ（理論値の８７％）、
Ｒｆ値：０．２８（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝４：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例ＸＩＶ
１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−３−エトキシカルボニル−ピペラジン
ジ−ｔ−ブチルピロカーボネート２１．８０ｇを、エタノール４００ｍｌ中の２−エトキシカルボニル−ピペラジン１５．８０ｇに、氷浴で冷却しながら添加した。反応混合液を、更に３時間０℃で攪拌した。その後、蒸発により濃縮し、かつ残渣を酢酸エチル及び水の間で分配した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、シリカゲルカラム上で、溶離液として酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用い、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：２４．３０ｇ（理論値の９４％）、
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝９：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００９６】
実施例ＸＶ
４−｛Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−ピペリジン
この化合物は、Ｐａｒｒ Ａｐｐａｒａｔｕｓ中での、活性炭上の１０％パラジウム存在下での、エタノール中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−｛Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−ピペリジンの水素化により得た。
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
実施例ＸＶＩ
１−ベンジルオキシカルボニル−４−｛Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−ピペリジン
酢酸１．２ｍｌを、塩化メチレン１００ｍｌ中の１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−ピペリジン４．８９ｇ及び（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−酢酸ｔ−ブチル３．６７ｇに添加し、氷−水浴中で冷却した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム合計４．４４ｇを、１時間かけてバッチで添加した。この反応混合液を、一晩かけて温めた。後処理のために、この混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に添加した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、及び蒸発により濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム上、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を使用するクロマトグラフィーにより精製した。
収量：３．５２ｇ（理論値の４３％）
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例ＸＶＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−ヒドロキシ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
前記化合物は、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−ベンジルオキシ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリンの、トリフルオロ酢酸による、還流下での処理により得た。
Ｒｆ値：０．３２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９：１）
【００９９】
実施例ＸＶＩＩＩ
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−ベンジルオキシ−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン
アゾジカルボン酸ジエチル５．０３ｍｌを、テトラヒドロフラン１６０ｍｌ中の４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−キナゾリン（国際公開公報第００５５１４１ Ａ１号参照）８．００ｇ及び（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン２．４２ｍｌ及びトリフェニルホスフィン７．９５ｇの溶液に滴下した。この反応混合液を、室温で一晩攪拌し、その後回転蒸発器を用い蒸発により濃縮した。フラスコの残渣を、シリカゲルカラム上、溶離液として塩化メチレン／酢酸エチル（勾配２：１から１：２）を使用するクロマトグラフィーにより精製した。
収量：７．３４ｇ （理論値の７８％）
融点：１６５−１６８℃
質量スペクトル （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６６， ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
実施例ＸＩＸ
２−オキソ−３−｛［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル］スルファニル｝−テトラヒドロフラン
前記化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中での１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−メルカプト−ピペリジンの３−ブロモ−ジヒドロ−フラン−２−オンとの、ｔ−ブチルカリウムの存在下での反応により得た。
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：２）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３００ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１０１】
最終化合物の調製：
実施例１
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
３−ブロモ−ジヒドロフラン−２−オン６７ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍｌ中の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン１８０ｍｇ及びトリエチルアミン０．１４ｍｌ中に添加した。反応混合液を、週末にわたり、周囲温度で攪拌した。後処理のために、反応混合液を、回転蒸発器を用い真空で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムにおいて、塩化メチレン／メタノール（９５：５から９０：１０）を用いクロマトグラフィーにかけた。こうして淡く着色した固形物を、ジエチルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過し、真空中６０℃で、乾燥銃（ｄｒｙｉｎｇ ｇｕｎ）中で乾燥した。
収量：１２０ｍｇ（理論値の　％）、
Ｒｆ値：０．３８（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５６８， ５７０ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１０２】
実施例２
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キナゾリン
（Ｓ）−（＋）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸７２ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌ中に溶解し、（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロホウ酸１８３ｍｇと一緒にし、周囲温度で３０分間攪拌した。その後この溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．５ｍｌ中の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン２５０ｍｇ及びトリエチルアミン１１０μｌの混合液に添加した。この反応混合液を、周囲温度で５時間攪拌した。後処理のために、この混合液を、水５０ｍｌへに注いだ。白色沈殿が形成され、これを吸引濾過し、かつ水で洗浄した。粗生成物を、Ａｌｏｘカラム（活性段階（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔａｇｅ）ＩＩＩ）上で、溶離液として塩化メチレン／メタノール（９８：２）を用い、クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、淡く着色した固形物として得た。
収量：７８ｍｇ（理論値の２６％）、
Ｒｆ値：０．４６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝６１０， ６１２ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１０３】
下記化合物を、実施例２と同様に得た：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キナゾリン
Ｒｆ値：０．３７（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５９６， ５９８ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１０４】
実施例３
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
（５Ｈ）−フラン−２−オン４６ｍｇを、メタノール２ｍｌ中の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン２３０ｍｇ溶液に添加した。反応混合液を、周囲温度で２４時間攪拌し、その後更に６時間５０℃で攪拌した。合計６滴以上の（５Ｈ）−フラン−２−オンを、反応が完了するまで添加した。この溶媒を、回転蒸発器を用い蒸留除去し、かつ粗生成物を、Ａｌｏｘカラム（活性段階ＩＩＩ）上で、溶離液として塩化メチレン／メタノール（９８：２）を用い、クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を無色の固形物として得た。
収量：１０６ｍｇ（理論値の４０％）、
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５８２， ５８４ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１０５】
下記化合物を、実施例３と同様に得た：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４２（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４６８， ４７０ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５５４， ５５６ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１０６】
実施例４
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−（２−｛４−［（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キナゾリン
炭酸カリウム１６０ｍｇ及びヨウ化ナトリウム５０ｍｇを、アセトニトリル２０ｍｌ中の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルオキシ−７−［２−（ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン３００ｍｇに添加した。その後（Ｒ）−５−［（メタンスルホニル−オキシ）メチル］−２−オキソ−テトラヒドロフラン１７０ｍｇを添加した。この反応混合液を、４時間還流し、その後更に（Ｒ）−５−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−２−オキソ−テトラヒドロフラン０．１０ｇを添加した。更に１０時間還流した後、更に（Ｒ）−５−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］−２−オキソ−テトラヒドロフラン０．１２ｇに加え、炭酸カリウム０．２０ｇ及びヨウ化ナトリウム７０ｍｇを添加した。この反応混合液を更に５時間還流し、その後週末にかけて静置した。後処理のために、この反応混合液を濾過し、蒸発により濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム上で、溶離液として塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液（９５：５：０．０５、後に９３：７：０．１）を使用するクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、白色固形物として得た。
収量：１７０ｍｇ（理論値の４７％）、
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５８２， ５８４ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１０７】
下記化合物を実施例４と同様に得た：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロペンチルメトキシ−７−（２−｛４−［（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キナゾリン
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５９６， ５９８ ［Ｍ−Ｈ］−
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−｛４−［（Ｒ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−キナゾリン
Ｒｆ値：０．３６（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：１）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５６８， ５７０ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１０８】
実施例５
４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（３−オキソ−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−エトキシ］−キナゾリン
ジイソプロピルエチルアミン０．２５ｍｌ及びペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン ｘ ２ トリフルオロ酢酸２６０ｍｇを、アセトニトリル１５ｍｌ中の４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−（２−ブロモエトキシ）−キナゾリン１５０ｍｇに添加した。この反応混合液を、周囲温度で１時間攪拌し、その後２時間還流した。その後炭酸カリウム７０ｍｇ及びヨウ化ナトリウム７５ｍｇを添加した。反応混合液を、更におよそ１４時間還流し、その間に更に総量１７５ｍｇのペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−オン ｘ ２ トリフルオロ酢酸及び３００ｍｇの炭酸カリウムを、反応が完了するまで、連続して添加した。後処理のために、これらの無機塩を濾過により除去し、濾液を真空で蒸発させた。フラスコの残渣を、シリカゲルカラム上、溶離液として塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用いクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物は、淡い褐色樹脂として得た。
収量：２７ｍｇ（理論値の１６％）、
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．１）
質量スペクトル （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５４１， ５４３ ［Ｍ］＋
【０１０９】
下記化合物を、実施例５と同様に得た：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（２−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−７−メトキシ−キナゾリン
Ｒｆ値：０．４２（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．５）
質量スペクトル （ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５４６， ５４８ ［Ｍ］＋
【０１１０】
実施例６
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン
前記化合物を、アセトニトリル中４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（４−｛Ｎ−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリンの、トリフルオロ酢酸による、還流下での処理により得た。
Ｒｆ値：０．１０（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．５）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５２８， ５３０ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１１１】
下記化合物を、実施例６と同様に得た：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン
Ｒｆ値：０．１１（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール／濃アンモニア水溶液＝９０：１０：０．５）
質量スペクトル （ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝５８４， ５８６ ［Ｍ−Ｈ］−
【０１１２】
下記化合物を、前記実施例と同様に得た：
（１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
（２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（３−｛４−｛２−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−｛３−［１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
【０１１３】
（６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−（３−オキソ−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−（１−オキソ−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−（２−オキサ−３−オキソ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（１０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−［３−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
【０１１４】
（１１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［２−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−エトキシ］−キナゾリン
（１２）４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−７−メトキシ−６−［２−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−エトキシ］−キナゾリン
（１３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−（１，４−ジオキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（１４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−（４−メチル−１−オキサ−２−オキソ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（１５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−［３−（４−メチル−１−オキサ−２−オキソ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
【０１１５】
（１６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−［２−（４−メチル−１−オキサ−２−オキソ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−エトキシ］−キナゾリン
（１７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−｛３−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
（１８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
（１９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−｛３−［４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
（２０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−シクロプロピルメトキシ−６−｛３−［４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
【０１１６】
（２１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（３−｛４−［（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）メチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（２２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（２３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−（６−メトキシメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（２４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−｛３−［６−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−モルホリン−４−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
（２５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシ−６−［３−（１，９−ジオキサ−２−オキソ−４−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
【０１１７】
（２６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
（２７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（２８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（２９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（３−｛４−｛２−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］−エチル｝−ピペラジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（３０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛３−［１−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
【０１１８】
（３１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（３−オキソ−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（３２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１−オキソ−ペルヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（３３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（２−オキサ−３−オキソ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（３４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（３５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［３−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
【０１１９】
（３６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−エトキシ］−キナゾリン
（３７）４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（３−オキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−エトキシ］−キナゾリン
（３８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１，４−ジオキサ−２−オキソ−９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（３９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−オキサ−２−オキソ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（４０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［３−（４−メチル−１−オキサ−２−オキソ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
【０１２０】
（４１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−［２−（４−メチル−１−オキサ−２−オキソ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）−エトキシ］−キナゾリン
（４２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
（４３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
（４４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛３−［４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
（４５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−シクロプロピルメトキシ−７−｛３−［４−（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
【０１２１】
（４６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（３−｛４−［（６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）メチル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（４７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−（３−｛４−［（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］−ピペリジン−１−イル｝−プロピルオキシ）−キナゾリン
（４８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（６−メトキシメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
（４９）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−｛３−［６−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−モルホリン−４−イル］−プロピルオキシ｝−キナゾリン
（５０）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１，９−ジオキサ−２−オキソ−４−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）−プロピルオキシ］−キナゾリン
【０１２２】
（５１）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
（５２）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−６−｛４−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−キナゾリン
（５３）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
（５４）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
（５５）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
【０１２３】
（５６）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−｛４−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−ブチルオキシ｝−キナゾリン
（５７）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−７−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
（５８）４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−７−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−キナゾリン
【０１２４】
実施例７
活性物質７５ｍｇを含有するコーティング錠
１錠のコアは以下を含む：
2004507535.tif 000007
【０１２５】
調製：
活性物質を、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合した。直径１３ｍｍのブランク（ｂｌａｎｋ）を、打錠機で作成し、かつ次にこれらを、適当な機械を用い、メッシュサイズ１．５ｍｍの篩を通して研磨し、残りのステアリン酸マグネシウムと混合した。この顆粒を、打錠機で圧縮し、所望の形状の錠剤を作成した。
コア重量：２３０ｍｇ
ダイ：９ｍｍ、凸状
【０１２６】
その後、錠剤コアを、本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆した。仕上げしたフィルムコーティング錠を、ビーズワックスで艶だしした。
コーティング錠の重量：２４５ｍｇ。
【０１２７】
実施例８
活性物質１００ｍｇ含有する錠剤
組成：
１錠は以下を含む：
2004507535.tif 000008
【０１２８】
調製法：
活性物質、乳糖及びスターチを一緒に混合し、かつポリビニルピロリドンの水溶液で均質に湿潤した。湿組成物を篩（メッシュサイズ２．０ｍｍ）にかけた後、棚型乾燥機で５０℃で乾燥し、再度篩（メッシュサイズ１．５ｍｍ）にかけ、滑沢剤を添加した。仕上げた混合物を圧縮し、錠剤を形成した。
錠剤重量：　２２０ｍｇ
直径：１０ｍｍ、二平行面（ｂｉｐｌａｎａｒ）、両側に刻印及び片側に刻み目入り
【０１２９】
実施例９
活性物質１５０ｍｇ含有する錠剤
組成：
１錠は以下を含む：
2004507535.tif 000009
【０１３０】
調製：
活性物質を、乳糖、コーンスターチ、及びシリカと混合し、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ１．５ｍｍの篩を通した。顆粒を、４５℃で乾燥し、同じ篩を再度通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。錠剤を、この混合物から圧縮した。
錠剤重量：　３００ｍｇ
ダイ：１０ｍｍ、平面
【０１３１】
実施例１０
活性物質１５０ｍｇを含有する硬ゼラチンカプセル錠
１個のカプセルは以下を含む：
2004507535.tif 000010
【０１３２】
調製：
活性物質を、賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５ｍｍの篩を通し、適当な装置を用い均質混合した。仕上げた混合物を、サイズ１号の硬ゼラチンカプセルに封入した。
カプセル充填：　約３２０ｍｇ
カプセルシェル：サイズ１号硬ゼラチンカプセル
【０１３３】
実施例１１
活性物質１５０ｍｇを含有する坐剤
１個の坐剤は以下を含む：
2004507535.tif 000011
【０１３４】
調製：
坐剤塊を溶融した後、その中に活性物質を均質に分散し、かつこの溶融体を冷却した型に注いだ。
【０１３５】
実施例１２
活性物質５０ｍｇを含有する懸濁剤
懸濁剤１００ｍｌ中以下を含む：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．００ ｇ
カルボキシメチルセルロース−Ｎａ−塩　　　　　　　０．１０ ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　　　　　　　　　０．０５ ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　　　　　　　０．０１ ｇ
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．００ ｇ
グリセロール　　　　　　　　　　　　　　　　　 ５．００ ｇ
７０％ソルビトール溶液　　　　　　　　　　　　　２０．００ ｇ
香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ０．３０ ｇ
蒸留水　　　　　　　　 ａｄ　　　　　　　　　　 １００　ｍｌ
【０１３６】
調製：
蒸留水を、７０℃に加熱した。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを一緒にし、その中にブドウ糖及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩を撹拌しながら溶解した。この溶液を、周囲温度に冷却し、活性物質を添加し、攪拌しながら均質に分散させた。糖の後、ソルビトール溶液及び香料を添加し、溶解し、懸濁剤を攪拌しながら減圧し、脱気した。
懸濁剤５ｍｌは活性物質５０ｍｇを含有する。
【０１３７】
実施例１３
活性物質１０ｍｇを含有するアンプル
組成：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ ｍｇ
０．０１ Ｎ 塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｓ．
二回蒸留水　　　　　　　　ａｄ　　　　　　　 ２．０ ｍｌ
調製：
活性物質を、必要量の０．０１Ｎ ＨＣｌに溶解し、通常の塩と等張とし、滅菌濾過し、かつ２ｍｌアンプルに充填した。
【０１３８】
実施例１４
活性物質５０ｍｇを含有するアンプル剤
組成：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０ ｍｇ
０．０１Ｎ 塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　 ｑ．ｓ．
二回蒸留水　　　　　　　　　 ａｄ　　　　　　１０．０ ｍｌ
調製：
活性物質を、必要量の０．０１Ｎ ＨＣｌに溶解し、通常の塩と等張とし、滅菌濾過し、かつ１０ｍｌアンプルに充填した。
【０１３９】
実施例１５
活性物質５ｍｇを含有する粉末吸入用のカプセル
１カプセルは以下を含む：
2004507535.tif 000012
調製：
活性物質を、吸入用乳糖と混合した。混合物を、カプセル−製造機中でカプセルに充填した（空のカプセル重量約５０ｍｇ）。
カプセル重量：７０．０ｍｇ
カプセルサイズ＝３号
【０１４０】
実施例１６
活性物質２．５ｍｇを含有する携帯型ネブライザー用吸入液剤
１回の噴霧は以下を含む：
活性物質　　　　　　　　　　　　　　 ２．５００ｍｇ
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　 ０．００１ｍｇ
１Ｎ 塩酸　　　　　　　　　　　　　　　 ｑ．ｓ．
エタノール／水（５０／５０）　　　　　　　　ａｄ １５．０００ｍｇ
調製：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを、エタノール／水（５０／５０）に溶解した。この溶液のｐＨを、１Ｎ塩酸で調節した。得られた溶液を濾過し、かつ携帯型ネブライザーにおいて使用するための適当な容器（カートリッジ）に移した。
容器の内容物：４．５ｇ
【国際公開パンフレット】
2004507535.tif 000018
2004507535.tif 000019
2004507535.tif 000020
2004507535.tif 000021
2004507535.tif 000022
2004507535.tif 000023
2004507535.tif 000024
2004507535.tif 000025
2004507535.tif 000026
2004507535.tif 000027
2004507535.tif 000028
2004507535.tif 000029
2004507535.tif 000030
2004507535.tif 000031
2004507535.tif 000032
2004507535.tif 000033
2004507535.tif 000034
2004507535.tif 000035
2004507535.tif 000036
2004507535.tif 000037
2004507535.tif 000038
2004507535.tif 000039
2004507535.tif 000040
2004507535.tif 000041
2004507535.tif 000042
2004507535.tif 000043
2004507535.tif 000044
2004507535.tif 000045
2004507535.tif 000046
2004507535.tif 000047
2004507535.tif 000048
2004507535.tif 000049
2004507535.tif 000050
2004507535.tif 000051
2004507535.tif 000052
2004507535.tif 000053
2004507535.tif 000054
2004507535.tif 000055
2004507535.tif 000056
2004507535.tif 000057
2004507535.tif 000058
2004507535.tif 000059
2004507535.tif 000060
2004507535.tif 000061
2004507535.tif 000062
2004507535.tif 000063
2004507535.tif 000064
2004507535.tif 000065
2004507535.tif 000066
2004507535.tif 000067
2004507535.tif 000068
2004507535.tif 000069
2004507535.tif 000070
2004507535.tif 000071
2004507535.tif 000072
2004507535.tif 000073
2004507535.tif 000074
2004507535.tif 000075
2004507535.tif 000076
2004507535.tif 000077
2004507535.tif 000078
2004507535.tif 000079
2004507535.tif 000080
2004507535.tif 000081
2004507535.tif 000082
2004507535.tif 000083
2004507535.tif 000084
2004507535.tif 000085
2004507535.tif 000086
2004507535.tif 000087
2004507535.tif 000088
2004507535.tif 000089
2004507535.tif 000090
2004507535.tif 000091
2004507535.tif 000092
2004507535.tif 000093
2004507535.tif 000094
2004507535.tif 000095
2004507535.tif 000096
2004507535.tif 000097
2004507535.tif 000098
2004507535.tif 000099
2004507535.tif 000100
2004507535.tif 000101
2004507535.tif 000102
【国際調査報告】
2004507535.tif 000103
2004507535.tif 000104
2004507535.tif 000105
2004507535.tif 000106
2004507535.tif 000107
2004507535.tif 000108
2004507535.tif 000109
2004507535.tif 000110
2004507535.tif 000111
2004507535.tif 000112