(57)【要約】本発明は、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ(抗ＧＡＤ)、及び、抗インシュリン抗体の組合せを含む製薬による糖尿病の症状を緩和するための方法及び組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ(抗ＧＡＤ)抗体、
及び、抗インシュリン抗体の組合せを、糖尿病の症状を緩和するのに有効な量で処理するステップを含んでいる糖尿病の症状を緩和する方法。
【請求項２】
症状は、高い血糖量レベル、高いヘモグロビンＡ１ｃレベル、末梢神経障害、網膜症、ケト酸血症、及び、糖尿からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＧＡＤ、及び、抗インシュリン抗体の両方は、モノクローナル抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
処理ステップは経口である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
処理ステップは舌下である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
抗ＧＡＤ、及び、抗インシュリン抗体の両方は、エンテリカリィに保護された形態で処理される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
処理ステップは、注入によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
処理ステップは、皮下注射によって行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
１．０ｍｇ未満の抗ＧＡＤ抗体、及び、１．０ｍｇ未満の抗インシュリン抗体を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
０．１ｍｇ未満の抗ＧＡＤ抗体、及び、０．１ｍｇ未満の抗インシュリン抗体を含んでいる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
１×１０-6ｍｇ以上１×１０-2ｍｇ以内の抗ＧＡＤ抗体、及び、１×１０-6ｍｇ以上１×１０-2ｍｇ以内の抗インシュリン抗体を含んでいる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
１×１０-5ｍｇ以上１×１０-3ｍｇ以内の抗ＧＡＤ抗体、及び、１×１０-5ｍｇ以上１×１０-3ｍｇ以内の抗インシュリン抗体を含んでいる、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
１．０ｍｇ未満の抗ＧＡＤ抗体、及び、１．０ｍｇ未満の抗インシュリン抗体を含んでいる、糖尿病の症状を緩和するために被験体で処理される製薬組成物。
【請求項１４】
０．１ｍｇ未満の抗ＧＡＤ抗体、及び、０．１ｍｇ未満の抗インシュリン抗体を含んでいる、請求項１３に記載の製薬組成物。
【請求項１５】
１×１０-6ｍｇ以上１×１０-2ｍｇ以内の抗ＧＡＤ抗体、及び、１×１０-6ｍｇ以上１×１０-2ｍｇ以内の抗インシュリン抗体を含んでいる、請求項１３に記載の製薬組成物。
【請求項１６】
１×１０-5ｍｇ以上１×１０-3ｍｇ以内の抗ＧＡＤ抗体、及び、１×１０-5ｍｇ以上１×１０-3ｍｇ以内の抗インシュリン抗体を含んでいる、請求項１３に記載の製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
抗体の治療の使用は、一般に以下のものに制限されている：（ａ）免疫療法、すなわち、目立たない抗原に対して作用する特定の抗体が、その抗原の影響に逆らうために使用される、例えば、毒素を中和するために処理された抗毒素の使用、又は、その目標有機体によって引き起こされた病態生理学のプロセスを中断するために伝染性の手段に対する抗体；（ｂ）処理、しばしば、一時的に又は永久に免疫の欠乏を補うための抗体(ガンマ・グロブリン治療)の多量の処理；及び（ｃ）モノクローナル抗体治療（癌、ある自己免疫疾患、及び、同化作用の疾病と立ち向かう）。すべての場合に、抗体は、抗原を実施不可能、無感染又は中和されるようにするために目標抗原で抗体が直接結合するために比較的高濃度で提供される。例えば、GamimuneTM(Bayer Biological)は、１ｍＬ当たり５０ｍｇの蛋白質(免疫グロブリン)を含み、正常な服用量は、１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）以内である。Gammar-PTM (Aventis Behring)は、４００ｍｇ／ｋｇ（体重）以内の投薬で処理される。１５−１８％の蛋白質[免疫グロブリン]であるBayhep BTM(Ｂ型肝炎免疫グロブリン)(Bayer Biological)は、０．６ｍｌ／ｋｇ（体重）＝０．０１ｇ／ｋｇ＝１００ｍｇ／ｋｇ以内の投薬で処理される。さらに、１０−１８％の蛋白質であるImogam Rabies-HTTM(Aventis Behring)は、０．１３３ｍｌ／ｋｇ（体重）（２００ｍｇ／ｋｇ）の投薬で処理される。
【０００２】
糖尿病は、インシュリン(Ｉ型糖尿病)の欠乏によって、又は、糖尿病(ＩＩ型糖尿病)に対する身体抵抗によって引き起こされる同化作用の疾病状態である。症状は、慢性の高血糖、糖尿、水及び電解質ロス、ケト酸血症、末端神経障害、網膜症、ネフロパシー、伝染への増加した感受性、及び、昏睡によって特徴づけられる。Ｉ型糖尿病は、膵臓のベータ細胞の自己免疫の破壊に起因する。したがって、ベータ細胞によって生産された蛋白質は、ベータ細胞に対する免疫反応の目標として役立つ、潜在的な自己抗原として糖尿病に関する研究で第１の目標であった。Ｉ型糖尿病の攻撃に対応させるために見つけられた１つの自己抗原は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(ＧＡＤ)である[Tisch、Roland他、Nature、366:72-75(1993)]。ベータ細胞の自己抗原の別の例は、インシュリンである。
【背景技術】
【０００３】
ベータ細胞に対する自己免疫の反応を含む研究、又は、自己免疫の反応に関係する自己抗原の考えの多くは、自己抗原、自己抗原の免疫原の部分、又は、自己抗原を模倣する分子の処理を含んでいた。Tian、Jide他、Nat Med,(2(12)):1348-53(1996)が、糖尿病に結びつくことができる種々の免疫反応を変更するためにＧＡＤの処理について記載されている。Ramiya、Vijayakumar K.他、Autoimmunity、26:139-151(1997)は、抗糖尿病の影響を達成するべき肥大していない糖尿病のマウスでのインシュリン及びＧＡＤの処理について記載した。
【０００４】
本出願に関係のあることは、共同所有された米国の特許6187309番の開示である。それは、自閉症、多発性硬化症、注意力欠如障害(ADD)及び注意赤字活動過多病気(ADHD)を含んでいる様々な中枢神経系疾病の症状の治療のための抗麻疹抗体の処理に向けられる。例では、１回の服用量当たり０．１ｍｇ以上１ｍｇ以内の抗麻疹抗体の投薬で疾病状態の症状を治療する効能を実証した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
免疫グロブリンの多量の処理が、多くの疾病状態の治療に有効な間、糖尿病の治療及び予防方法のために、当業者に要望がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ(抗ＧＡＤ)抗体、及び、抗インシュリン抗体の組合せを、とても少量で処理することによって糖尿病の症状が有効に処理されるという発見に向けられる。特に、抗体は、1つ、又は、多数の投薬であるが、任意の２４時間の期間(又は毎日の期間)に処理された抗体の合計は、各々の抗ＧＡＤ抗体、及び、抗インシュリン抗体で、１０ｍｇ未満であり、毎日の投薬で、好ましくは１．０ｍｇ未満であり、より好ましくは０．１ｍｇ未満である。
【０００７】
抗体が、モノクローナル又はポリクローナルであってもよく、本発明の１つの態様によって好ましくはモノクローナルである。抗体は、様々な方法によって処理されてもよく、好ましくは皮下及び経口で処理される。経口の処理の適切な方法は、経口の溶液及び舌下の処理を含んでいる。本発明の別の態様によれば、抗体は、エンテカリィに保護された形態で処理される。
【０００８】
本発明は、ＧＡＤに対して向けられた抗体及びインシュリンに対して向けられた抗体の有効な量の組合せで処理する方法を含んでいる糖尿病の症状を治療する方法を提供する。用語"有効な量の抗体"は、糖尿病の症状を緩和して、糖尿病の攻撃に関連した病原性の自己免疫の反応の縮小又は除去に帰着する被験体で処理された抗体の量について記載するために使用される。記載された方法による使用のための、抗ＧＡＤ、及び、抗インシュリン抗体の好ましい量は、１．０ｍｇ未満の抗ＧＡＤ抗体、及び、１．０ｍｇ未満の抗インシュリン抗体であり、より好ましくは０．１ｍｇ未満の抗ＧＡＤ抗体、及び、０．１ｍｇ未満の抗インシュリン抗体である。さらに、より好ましくは、毎日の投薬の範囲は、１×１０-6ｍｇ以上１×１０-2ｍｇ以内の抗ＧＡＤ抗体、及び、１×１０-6ｍｇ以上１×１０-2ｍｇ以内の抗インシュリン抗体である。特に好ましくは、毎日の投薬の範囲は、１×１０-5ｍｇ以上１×１０-3ｍｇ以内の抗ＧＡＤ抗体、及び、１×１０-5ｍｇ以上１×１０-3ｍｇ以内の抗インシュリン抗体である。
【０００９】
本発明は、さらに、１０ｍｇ未満の抗ＧＡＤ抗体、及び、１０ｍｇ未満の抗インシュリン抗体の投薬ユニットを含んでいる、糖尿病の症状を緩和するために被験体で処理される製薬組成物を提供する。好ましい投薬ユニットは、１．０ｍｇ未満の抗ＧＡＤ抗体、及び、１．０ｍｇ未満の抗インシュリン抗体であり、より好ましくは０．１ｍｇ未満の抗ＧＡＤ抗体、及び、０．１ｍｇ未満の抗インシュリン抗体である。さらに、より好ましくは、投薬ユニットの範囲は、１×１０-6ｍｇ以上１×１０-2ｍｇ以内の抗ＧＡＤ抗体、及び、１×１０-6ｍｇ以上１×１０-2ｍｇ以内の抗インシュリン抗体である。特に好ましくは、投薬ユニットの範囲は、１×１０-5ｍｇ以上１×１０-3ｍｇ以内の抗ＧＡＤ抗体、及び、１×１０-5ｍｇ以上１×１０-3ｍｇ以内の抗インシュリン抗体である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によって治療することができる糖尿病の症状は、高い血糖量レベル、高いヘモグロビンＡ１ｃレベル、末梢神経障害、網膜症、ケト酸血症、及び、糖尿を含んでいる。血糖量レベルに関して、正常なレベルは、１４０ｍｇ／ｄｌ未満であり、また、糖尿病のレベルは、１４０ｍｇ／ｄｌを超えるレベルであると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ここで記載された方法及び組成物は、膵臓のベータ細胞に対する自己免疫の反応によって引き起こされた病理学の結果を縮小する又は除去することができる膵臓のベータ細胞の自己抗原に特効の少量の抗体に関する。これが遂行されるメカニズムは完全には理解されず、進行中の研究の焦点である。本発明に関する任意の特別の理論によって限定されずに、自己抗原に特効の少量の抗体が、免疫系による、恐らくホスト免疫系の転送による、又は、さらに自己免疫の反応を防ぐためにネガティブ・フィードバックを提供することによる自己抗原の破壊に起因する、病原性のカスケードを防ぐことができることは考えらている。特に、ＧＡＤ及びインシュリンに対する抗体の使用は、特に身体の異常、ＧＡＤ及びインシュリンに対する自己免疫の反応に対する病原性の反応を禁じる系統の信号として使用される。糖尿病の症状を中和する示された方法の使用に加えて、それは、さらに、ここに示された方法は、糖尿病の予防において有用であると分かる。
【００１２】
本発明の抗体は、当業者でよく知られ慣例的に実行される任意の方法も使用して生産されることができる。そのような抗体は、モノクローナル及びポリクローナル抗体、単一のチェーン抗体、空想的な抗体、二機能性の／両特定の抗体、教化された抗体、人間の抗体、及び、 ＣＤＲ及び／又は抗原に拘束力のあるシーケンス(それらは特に発明のポリペプチドを認識する)を含んでいる合成物を含む、補足的な決定する地域(ＣＤＲ)を重合された抗体を含んでいる。好ましい抗ＧＡＤ抗体、及び、抗インシュリン抗体は、Chemicon International社、Temecula、CAから利用可能である。
【００１３】
以下は実施例であり、本発明の範囲又は思想のいずれも限定しない。
【実施例１】
【００１４】
この実施例によれば、抗ＧＡＤ、及び、抗インシュリン抗体の組合せの低量の使用量は、３５２ｍｇ／ｄｌの血糖レベルである３−４歳の雌猫に処理された。猫は、糖尿病(それは特に減量と脱水症を含んでいた)の従来の症状を経験した。特に、被験体は、抗ＧＡＤ(８×１０-4ｍｇ）及び抗インシュリン抗体(４×１０-4ｍｇ）の１回分を毎日２度皮下注射によって処理された。使用される抗体は、羊のポリクローナル抗体であり、また、抗ＧＡＤ、及び、抗インシュリン抗体の両方は、Chemicon International社、Temecula、Californiaから得られた。約５日で、被験体は、１１０ｍｇ／ｄｌの縮小された血糖量レベルであった。この処理は、８２ｍｇ／ｄｌの血糖量レベルである被験体で１０日で止められた。被験体の後の試験は、処理後、約３週間止められた後、補足治療への従属のない糖尿病の症状に被験体が緩和されたことを示した。
【実施例２】
【００１５】
この実施例によれば、インシュリン依存する糖尿病である卵巣が除去された１０歳のRottweilerは、４２ユニットの インシュリンを毎日２度必要とした。被験体は、抗ＧＡＤ、及び、抗インシュリン抗体を有する治療の１日にインシュリンの処理を有しても３７１ｍｇ／ｄｌの血糖量レベルであった。被験体は、抗ＧＡＤ(８×１０-4ｍｇ）及び抗インシュリン抗体(４×１０-4ｍｇ）の１回分を皮下注射によって毎日２度処理された。この実施例の中で使用される抗体は、実施例１で使用されるものと同じである。減少するインシュリン投薬による約５週間の処理の後に、被験体は、１６５ｍｇ／ｄｌの縮小された血糖量レベルであった。
【実施例３】
【００１６】
この実施例によれば、拒食症、低下及び崩壊したことを経験する、１３歳の去勢されたオスの国内の長髪猫は、抗体治療にさらされた。被験体は、４７３ｍｇ／ｄｌの血糖量レベルを最初に持っていた。被験体は、毎日２度の１．３ユニットのインシュリン投薬に加えて、抗ＧＡＤ(４×１０-4ｍｇ）及び抗インシュリン抗体(２×１０-4ｍｇ）の１回分を皮下注射によって毎日２度処理された。この実施例で使用される抗体は、実施例１で使用されるものと同じである。１３日で、被験体が、午前に４１ｍｇ／ｄｌ及び午後に４４ｍｇ／ｄｌの縮小された血糖量レベルであり、また、インシュリン投薬は、０．８ユニットに毎日２度減らされた。１８日で、被験体が、８１ｍｇ／ｄｌの血糖量レベルであり、また、インシュリン投薬が除去された。約３ヶ月の抗体処理、約１ヶ月のインシュリンはない後に、被験体は、９９ｍｇ／ｄｌの血糖量レベルであった。
【実施例４】
【００１７】
この実施例によれば、８歳の去勢されたオスの国内の短髪猫は、３６９ｍｇ／ｄｌの血糖量レベルであり、３．０ユニットのインシュリンで処理を受けた。４３９ｍｇ／ｄｌの血糖量レベルで、被験体は、抗ＧＡＤ(８×１０-4ｍｇ）及び抗インシュリン抗体(４×１０-4ｍｇ）の１回分に皮下注射によって毎日２度抗体処理された。この実施例の中で使用される抗体は、実施例１で使用されるものと同じである。約３．５週間の治療の後に、インシュリン処理は、２．５ユニットに減少された。５週後に、血糖量レベルは１２５ｍｇ／ｄｌに減少された。約４ヶ月後に、被験体は、１０５ｍｇ／ｄｌの血糖量レベルであった。被験体は、インシュリン治療から結局除かれ、低量の抗体治療上で維持された。
【実施例５】
【００１８】
この実施例によれば、インシュリン依存する糖尿病と診察された４５歳の女性は、低量の抗体で処理された。被験体は、１１％のヘモグロビンＡ１Ｃレベルであることがわかった（糖尿病でない個人で４−６％のレベルに典型的にある）。被験体は、音叉テストに応じて被験体によって決定されるような無感覚及び貧弱な循環によって特徴づけられた精神病を経験した。被験体は、抗ＧＡＤ(８×１０-4ｍｇ）及び抗インシュリン抗体(４×１０-4ｍｇ）の１回分をドロップでの舌下投薬によって毎日２度抗体処理された。この実施例の中で使用される抗体は、実施例１で使用されるものと同じである。その被験体は、２週間の治療の後に、ヘモグロビンＡ１Ｃレベルに関してテストされ、また、レベルは７％に減少された。被験体は、低量の抗体治療中に他の治療がなかった。１週後に、被験体は、被験体のより低い窮地にある末梢神経障害の消失を経験した。低量の抗体処理は止められ、また、被験体の前の経験を積んだ末梢神経障害は、約１週後に返された。
【実施例６】
【００１９】
この実施例によれば、２０年間糖尿病である４２歳女性は、低量の抗体で処理された。被験体は、1日4 回、１つのドロップ(又は服用量)の形態をしている舌下投薬によって抗体治療で処理された。各服用量は、８×１０-4ｍｇの抗ＧＡＤ及び４×１０-4ｍｇの抗インシュリン抗体を含んでいた。この実施例の中で使用される抗体は、実施例１で使用されるものと同じである。約１週後に、被験者は、糖尿病の末梢神経障害からの苦痛の減少及び血糖量レベルの縮小を経験した。被験者は苦痛を経験しない１週間に続く期間、被験者は低量の抗体処理から中止された。停止は、糖尿病の末梢神経障害及び高い血糖量レベル(それらは低量の抗体処理に先立った被験者による症状経験だった)の再発生に帰着した。続いて、被験者は、再び、低量の抗体治療で処理され、糖尿病の末梢神経障害、及び、血糖量、低量の抗体を有する初期の治療からの結果に似ている、糖尿病の末梢神経障害からの苦痛の減少及び血糖量レベルの縮小に帰着した。
【実施例７】
【００２０】
この実施例によれば、糖尿病と診察された白人男性は、低量の抗体で処理された。被験体は、１日２回、１つのドロップ(又は服用量)の形態をしている舌下投薬によって抗体治療で処理された。各服用量は、８×１０-4ｍｇの抗ＧＡＤ及び４×１０-4ｍｇの抗インシュリン抗体を含んでいた。この実施例の中で使用される抗体は、実施例１で使用されるものと同じである。約８週後、被験体が、約６０％の糖尿病の末梢神経障害の縮小を経験した。糖尿病の末梢神経障害の縮小は、患者に、被験体のちょうど治療に先立った、及び、治療の８週後のより低い末端上の音叉に起因する感覚を評価させることにより決定された。さらに、被験体は、減量(約１２Ｉｂｓ)、増加したエネルギー、及び、約４０ｍｇ／ｄｌの血糖量レベルの縮小を経験した。
【００２１】
本発明の実行において、多数の修正、及び、変化が、好ましい具体化の考察上の当業者に塾考される。したがって、発明の範囲で置かれるべき、制限のみは追加されたクレームに表現される。
【国際公開パンフレット】
2004520385.tif 000002
2004520385.tif 000003
2004520385.tif 000004
2004520385.tif 000005
2004520385.tif 000006
2004520385.tif 000007
2004520385.tif 000008
2004520385.tif 000009
2004520385.tif 000010
2004520385.tif 000011
【国際調査報告】
2004520385.tif 000012