(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒは、ａ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｂ）（式中、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）であり、かつＲ２／Ｒ３は、相互に独立して水素または低級アルキルであるか、あるいは環状三級アミンであり、場合により低級アルキルによって置換され）、ｃ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはｄ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）（Ｒ３）であって；およびｎは１、２、３または４である）；の化合物および薬学的に許容されるその酸添加塩に関する。これらの化合物は、ＮＭＤＡ受容体関連の疾患の治療に有用である、式（ＩＩ）の親化合物のプロドラッグとして使用されうる。
2004506715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004506715.tif 000024
（式中、Ｒは
ａ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）
【化２】
2004506715.tif 000025
（式中、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）であり、かつＲ２／Ｒ３は、相互に独立して水素または低級アルキルであるか、あるいは環状三級アミンであり、場合により低級アルキルによって置換されている）、
ｃ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
ｄ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｒ２）（Ｒ３）であって；および
ｎは１、２、３または４である）；
の化合物および薬学的に許容されるその酸付加塩。
【請求項２】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｎが２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
コハク酸モノ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］−フェニル｝エステルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが
【化３】
2004506715.tif 000026
であり、Ｒ１がモルホリニル、４−メチル−ピペラジニルまたは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）であり、かつ、Ｒ２／Ｒ３は、相互に独立して水素または低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
４−モルホリン−４−イル−メチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
４−アミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
３−メチルアミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、または
４−メチルアミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
リン酸モノ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）エタンスルホニル］−フェニル｝エステルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ２である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の１つ以上の式Ｉの化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品。
【請求項１１】
ＮＭＤＡ受容体サブタイプブロッカーに関連する疾患を治療するための、請求項１０記載の医薬品。
【請求項１２】
請求項１記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
ａ）式
【化４】
2004506715.tif 000027
の化合物を
【化５】
2004506715.tif 000028
と反応させて、式
【化６】
2004506715.tif 000029
（式中、ｍは１〜３であり、ｎは２〜４である）の化合物を得る工程、または
ｂ）式ＩＩの化合物を（ＢｎＯ）２Ｐ（Ｈ）Ｏ／ＣＣｌ４／ＤＭＡＰ／ヒューニッヒ（Ｈｕｅｎｉｇｓ）塩基と反応させて、得られた化合物に水素添加して、式
【化７】
2004506715.tif 000030
の化合物とする工程、または
ｃ）式ＩＩの化合物を式
【化８】
2004506715.tif 000031
の化合物と反応させて、Ｂｏｃ基を開裂させ、式
【化９】
2004506715.tif 000032
の化合物を得る工程、または、
ｄ）式ＩＩの化合物を式
【化１０】
2004506715.tif 000033
の化合物と反応させて、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）によってＢｏｃ基を開裂させ、式
【化１１】
2004506715.tif 000034
の化合物を得る工程、または、
ｅ）式
【化１２】
2004506715.tif 000035
の化合物をモルホリンまたは４−メチル−ピペラジンと反応させて、式
【化１３】
2004506715.tif 000036
の化合物を得る工程、そして、望ましい場合は、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程と、を含む方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載のプロセスまたは均等の方法によって調製される、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
疾患を処置するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
ＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択的ブロッカーに関連する疾患を処置する１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬品を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
式
【化１４】
2004506715.tif 000037
の親化合物のプロドラッグとしての、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
上で述べた発明。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は一般式
【０００２】
【化１５】
2004506715.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｒは
ａ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、
ｂ）
【０００４】
【化１６】
2004506715.tif 000004
【０００５】
（式中、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）であり、かつＲ２／Ｒ３は、相互に独立して水素または低級アルキルであるか、あるいは環状三級アミンであり、場合により低級アルキルによって置換されている）、
ｃ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または
ｄ）は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ２）（Ｒ３）であって；および
ｎは１、２、３または４である）；
の化合物および薬学的に許容されるその酸添加塩に関する。
【０００６】
式Ｉのこれらの化合物は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体サブタイプ選択的ブロッカーである、式
【０００７】
【化１７】
2004506715.tif 000005
【０００８】
の化合物のプロドラッグとして使用されうる。
【０００９】
プロドラッグは大半の場合に、親薬剤分子の薬理学的に不活性な誘導体であり、活性ドラッグを放出するために体内で自発的または酵素変換を必要とし、親薬剤分子に勝る改良された送達特性を有する。所望の治療反応をその標的部位で引き出すために最適な構造上の配置および物理化学特性を備えた分子は、最終的な作用箇所に送達されるために最適な分子形状または特性を必ずしも保持しているわけでない、ということが示されている。通常、投与された用量のごくわずかな部分が標的範囲に到達し、大半の薬剤は非標的部位とも相互作用するため、効率の悪い送達によって、望ましくない副作用が引き起こされる場合もある。多くの薬剤分子の輸送およびインサイチュー効果特性の相違のこのような事実は、薬剤の生可逆的化学誘導体化、すなわちプロドラッグ形成が、薬剤の総体的な有効性の実質的な改善をしばしば達成できる手段であることの基本的な理由である。プロドラッグは、そうでなければ薬剤の臨床上の有用性を制限する親薬剤分子に関連した、薬学的および／または薬物動態学的な問題を克服するために設計される。
【００１０】
近年、プロドラッグの設計に利用するための、複数のタイプの生可逆的誘導体が開発されている。カルボキシまたはヒドロキシ官能基を持つ薬剤のプロドラッグタイプには、エステルを使うのが最も一般的である。さらに、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１９９１、１６（５）４４３〜４５８で述べられているペプチド、４−イミダゾリジノンなど、またはたとえば米国特許第５，６９１，３３６号で述べられているＮ−オキシドのプロドラッグ誘導体も周知である。
【００１１】
しかし、プロドラッグの利点は、親薬剤と比較して、生理的ｐＨにおける非経口投与での水溶性の向上などの物理的特性にあるか、消化管からの吸収を向上させたり、または長期保管時の薬剤安定性を向上させることにある。
【００１２】
式ＩＩの化合物は、生理的ｐＨにおける水溶性が制限されており、大量投与はできない。したがって、これらの化合物を非経口および筋肉内投与に適するようにするために、式ＩＩの化合物の誘導体を発見することが有用である。
【００１３】
式Ｉの化合物が、優れたプロドラッグのすべての要件を満足していることが示されている。特に、生理的ｐＨにおいては親化合物よりも最大１０倍もの溶解性と、室温の溶液中で４８時間までの安定性と、血漿中での迅速な加水分解を示している。
【００１４】
上述したように、式ＩＩの化合物はＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート）受容体サブタイプ選択的ブロッカーであり、ニューロン活性および可塑性を調節する主要機能を持つために、学習ならびに記憶形成ならびに機能を含む中枢神経系発達の基礎をなす仲介プロセスで主要な作用物となっている。
【００１５】
神経変性の急性および慢性型の病状のもとでは、ＮＭＤＡ受容体の作用亢進は、神経細胞死を引き起こす主要な事象である。ＮＭＤＡ受容体は、異なる遺伝子を起源とする２つのサブユニットファミリー、すなわちＮＲ−１（８つの異なるスプライス変異体）およびＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）によるメンバで構成される。２つのサブユニットファミリーによるメンバは、脳の異なる領域において明確な分布を示す。ＮＲ−１メンバと異なるＮＲ−２サブユニットとのヘテロマー組み合わせによって、異なる薬理学的特性を示すＮＭＤＡ受容体が生じる。ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異性ブロッカーの考えられる治療効能は、たとえば脳卒中または脳外傷などによって引き起こされる急性型の神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病またはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）などの慢性型の神経変性；細菌またはウィルス感染に関連する神経変性、統合失調症、不安ならびにうつ病などの疾患および急性／慢性痛などを含む。
【００１６】
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、ぞれぞれのＮＭＤＡ受容体サブタイプの作用亢進によって引き起こされる、たとえば脳卒中または脳外傷などによって引き起こされる急性型の神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病またはＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）などの慢性型の神経変性；細菌またはウィルス感染に関連する神経変性、統合失調症、不安ならびにうつ病などの疾患および急性／慢性痛などを含む疾患の治療および予防におけるプロドラッグとしてのそれらの使用、対応する医薬品の製造へのこれらの化合物の使用、これらの新規化合物およびそれらを含む医薬品の製造プロセスである。
【００１７】
式ＩＩの同様の化合物は一般に国際公開公報第９５／２５７２１号で述べられており、一般式はピペリジン環に水酸基を含まない。これらの化合物は、グルタミン酸受容体またはＡＭＰＡ受容体に対して、これらの受容体に関連する疾患の治療に関する活性を持つことが述べられている。さらに、同様の化合物が欧州特許第８２４　０９８号で述べられており、そこではピペリジン環が４位で水酸基によって置換されている。これらの化合物はＮＭＤＡ受容体に対する活性を持つことが述べられており、たとえば脳卒中または脳外傷などによって引き起こされる急性型の神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）などの慢性型の神経変性；細菌またはウィルス感染に関連する神経変性、および急性／慢性痛の治療に有用である。
【００１８】
さらに国際公開公報第００／７５１０９号より、式ＩＩの化合物は優れたＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異性ブロッカーであり、インビボで神経保護作用があり、ｈＥＲＧカリウムチャネルのブロッカーとして活性がより低く、そのためヒトにおける催不整脈活性をはるかに持ちにくいことが既知である。
【００１９】
本発明による最も好ましい効能は、脳卒中の治療または予防である。
【００２０】
本明細書に使用する一般用語の以下の定義は、問題の用語は単独で、または組み合わされて登場するかどうかにかかわらず適用される。
【００２１】
本明細書に使用されるように、「低級アルキル」という語は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどの、１〜７の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を示す。
好ましい低級アルキル基は１〜４の炭素原子を持つ基である。
【００２２】
「環状三級アミン」という語はたとえば、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルを示す。好ましいのは、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルである。
【００２３】
「生理的ｐＨ」という語は、約７、好ましくは７．４のｐＨを意味する。
【００２４】
好ましい例は、たとえば以下の化合物などの、Ｒが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｎが２である化合物である：
コハク酸モノ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニル｝エステル。
【００２５】
さらに好ましいのは、Ｒが
【００２６】
【化１８】
2004506715.tif 000006
【００２７】
であり、Ｒ１がモルホリニル、４−メチル−ピペラジニルまたは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）であり、Ｒ２／Ｒ３が相互に独立して水素または低級アルキルである化合物である。
【００２８】
そのような化合物の例は：
４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
４−アミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、
３−メチルアミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル、または
４−メチルアミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルである。
【００２９】
好ましい例は、たとえば以下の化合物などの、Ｒが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である、さらなる化合物である：
リン酸モノ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニル｝エステル。
【００３０】
好ましいのは、３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルである、Ｒが−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＨ２である、さらなる化合物である。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩は、当技術分野で既知の方法、たとえば以下で述べるプロセスによって調製できる。そのプロセスは以下を含む：
ａ）式
【００３２】
【化１９】
2004506715.tif 000007
【００３３】
の化合物を
【００３４】
【化２０】
2004506715.tif 000008
【００３５】
と反応させて、式
【００３６】
【化２１】
2004506715.tif 000009
【００３７】
（式中、ｍは１〜３であり、ｎは２〜４である）の化合物を得る工程、または
ｂ）式ＩＩの化合物を（ＢｎＯ）２Ｐ（Ｈ）Ｏ／ＣＣｌ４／ＤＭＡＰ／Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基と反応させて、得られた化合物に水素添加して、式
【００３８】
【化２２】
2004506715.tif 000010
【００３９】
の化合物とする工程、または
ｃ）式ＩＩの化合物を式
【００４０】
【化２３】
2004506715.tif 000011
【００４１】
の化合物と反応させて、Ｂｏｃ基を開裂させ、式
【００４２】
【化２４】
2004506715.tif 000012
【００４３】
の化合物を得る工程、または
ｄ）式ＩＩの化合物を式
【００４４】
【化２５】
2004506715.tif 000013
【００４５】
の化合物と反応させて、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）によってＢｏｃ基を開裂させ、式
【００４６】
【化２６】
2004506715.tif 000014
【００４７】
の化合物を得る工程、または
ｅ）式
【００４８】
【化２７】
2004506715.tif 000015
【００４９】
の化合物をモルホリンまたは４−メチル−ピペラジンと反応させて、式
【００５０】
【化２８】
2004506715.tif 000016
【００５１】
の化合物を得る工程、そして、望ましい場合は、得られた化合物を薬学的に許容される酸添加塩に変換する工程。
【００５２】
本手順に従って、たとえば以下のような反応の変形ａ）により、式Ｉの化合物が調製されうる。
【００５３】
塩化メチレンなどの溶媒による、式ＩＩの化合物の溶液に、コハク酸または均等の式ＩＩＩの化合物およびＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）を加える。反応混合物を数時間還流させて、所望の式Ｉ−１の化合物を得る。
【００５４】
プロセスの変形ｂ）により、実施例１１で述べる化合物、たとえばリン酸ジベンジルエステル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルは、従来の様式で室温にて水素添加し、式Ｉ−２の化合物を得る。
【００５５】
プロセスの変形ｃ）は、式Ｉ−３の化合物を調製するためのプロセスについて述べる。プロセスは、約０℃の温度にて、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）およびＤＡＰＥＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＶの化合物、たとえば３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸と反応させることによって実施する。反応混合物は次にＴＦＡ（テトラフルオロ酢酸）によって処理する。
【００５６】
さらに、反応の変形ｄ）により、式Ｉ−４の化合物が得られる。反応は、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）およびＤＡＰＥＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下で、式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物、たとえば３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］安息香酸と反応させて、次にＴＦＡ（テトラフルオロ酢酸）と反応させることによって実施する。
【００５７】
プロセスの変形ｅ）は、式Ｉ−５またはＩ−６の化合物の調製について述べる。式ＶＩの化合物、たとえば４−クロロメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルは、塩化メチレンなどの溶媒中のモルホリンまたは４−メチル−ピペラジンによって処理する。
【００５８】
塩生成は、それ自体既知であり、当業者が熟知している方法に従って、室温にて行う。無機酸による塩だけでなく、有機酸による塩も考慮する。塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などは、そのような塩の例である。
【００５９】
以下のスキーム１〜３は、式Ｉのプロドラッグを調製するためのプロセスをさらに詳細に述べている。式ＩＩの出発化合物（親化合物）は、スキーム４〜６に従って調製する。これらのスキームで述べる化合物は既知の化合物であるか、既知の方法によって、たとえば国際公開公報第００／７５１０９号に述べられている方法に従って調製されうる。
【００６０】
スキームでは、以下の略語を使用している：
ＤＡＰＥＣ　　　Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）］−ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ　　　　４−ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ　　　　　トリフルオロ酢酸
【００６１】
【化２９】
2004506715.tif 000017
【００６２】
ｎは２〜４であり、ｍは１〜３である。
【００６３】
【化３０】
2004506715.tif 000018
【００６４】
ｈａｌはクロロまたはブロモなどのハロゲンである。
【００６５】
【化３１】
2004506715.tif 000019
【００６６】
Ｒ２は水素または低級アルキルである。
【００６７】
【化３２】
2004506715.tif 000020
2004506715.tif 000021
2004506715.tif 000022
【００６８】
上述のように、式Ｉの化合物と薬学的に使用できるその添加塩は、有用な薬理学的特性を持つ、式ＩＩの親化合物のプロドラッグとして使用されうる。
【００６９】
これらの化合物は、以下に述べる試験に従って調査した。
【００７０】
式Ｉの化合物が式ＩＩのその親化合物のプロドラッグとして使用されうるという証拠は、以下で与える説明によって示す。
【００７１】
プロドラッグの該当する親化合物への変換は、加水分解機構によるものであり、同様の反応がインビボで発生するという文献による周知の証拠があるために、血漿中および血液中の安定性をどちらも研究する決定がなされた。
【００７２】
試験の説明
様々な種からの血漿および血液サンプルは、ＤＭＳＯ中のプロドラッグおよび親薬剤等モル量（２６．７μＭ）によってスパイクし、３７℃にて各種の時間間隔（１２０分まで）でインキュベートした。反応は過塩素酸（０．５Ｍ）を用いたタンパク質沈殿によって停止させ、次に遠心分離（１５，０００ｇで５分）を行った。この手順は、少なくともインキュベーション直後に薬剤分析を実施した場合には、十分信頼性があることがわかった。
【００７３】
上清中の生成された親薬剤の濃度は、ＬＣ−ＭＳによって決定した：親化合物はヘキサ−１３Ｃ−標識内部標準とともに、標準口径トラップカラム（Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ１００、ＲＰ１８、５μｍ、４×４ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）で濃縮し、小口径分析カラム（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ、ＲＰ８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）で定組成条件下にて、ギ酸およびメタノールの混合物を移動相として分離した。分析カラムの流出液はすべて（２００μｌ／分）は、分割せずにターボイオンスプレーインタフェースに送った。選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）をネガティブモードで使用して、シングル四重極質量分析検出を行った。結果は、親薬剤のデータを１００％値として使用して、親薬剤に変換した％として表した。
【００７４】
以下の表に、上述の試験結果を示す。
【００７５】
【表１】
2004506715.tif 000023
【００７６】
プロドラッグ手法の目的は、血漿中での沈殿と注射部位での局所不耐性を避けるために、親化合物（式ＩＩの化合物）と比較してｐＨ７．４（生理的ｐＨ）での溶解度を上昇させることである。生理的ｐＨにおける溶解度の上昇は、化合物１および２の場合は明らかに達成され、化合物６ではそれより低い程度であった。化合物７、９および１０は２４時間に渡ってｐＨ７．４にて不安定であったため、その溶解度はｐＨ４．０でのみ測定することができた。これらのデータは、化合物９および１０のｐＨ７．４における溶解度が、親化合物よりも高いことを示唆している。ｐＨ４．０における化合物７の溶解度は、親化合物と同様であるが、ｐＨ７．４でのさらなる電荷（ベンジル型アミンの計算ｐＫａ８．９６）によって、このｐＨにおけるより高い溶解度が想定できる。
【００７７】
１００％の「安定性（２時間）ラットまたはヒト血漿」という語は、血漿中のプロドラッグが２時間後に完全に親化合物に変換されたことを意味する。
【００７８】
試験に従って、式Ｉの化合物は式ＩＩのその親化合物のプロドラッグとして機能することができる。
【００７９】
式Ｉの化合物は、その薬学的に使用できる酸添加塩と同様に、たとえば薬学的調合物の形で医薬品として使用できる。薬学的調合物はたとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形で経口投与できる。しかし投与は、たとえば座薬の形で直腸から、または注射溶液の形で非経口的に行うこともできる。
【００８０】
式Ｉの化合物および薬学的に使用できるその酸添加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を用いて加工できる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリル酸またはその塩などを、たとえば錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルなどの賦形剤として使用できる。
【００８１】
軟質ゼラチンカプセルの適切な賦形剤はたとえば、植物油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
【００８２】
溶液およびシロップを製造するのに適した賦形剤はたとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【００８３】
注射溶液に適した賦形剤はたとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００８４】
座薬に適した賦形剤はたとえば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
【００８５】
薬学的調合物はさらに、保存料、可溶化剤、安定剤、濡れ剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含むことができる。それらはなお他の治療上有用な物質も含むことができる。
【００８６】
投与量は広範な範囲内で変化することができ、もちろん、それぞれの特定の場合の個人的要件に適合させられる。経口投与の場合は一般に、一般式Ｉの化合物では、１人当たり約１０〜１０００ｍｇの１日投与量が適切であるが、必要な場合には上の範囲を超えることも可能である。
【００８７】
以下の実施例１〜１７では、本発明を制限することなく例示する。すべての温度は摂氏で示す。
【００８８】
式ＩＩの化合物から出発する式Ｉの化合物の調製は一般に、プロセスの変形ａ）〜ｅ）の説明およびスキーム１〜３で述べている。特に、プロドラッグの調製は実施例１〜１０でさらに詳細に述べる。実施例１１〜１７は、中間体の調製について述べる。
【００８９】
実施例１
コハク酸モノ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニル｝エステル
ＣＨ２Ｃｌ２　２５ｍｌ中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェノール１．０ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、コハク酸３２０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン３９０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を２０時間還流した。反応混合物を１０ｍｌに濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して、コハク酸モノ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニル｝エステル１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ、７．４％）を無色油として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９０】
実施例２
リン酸モノ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニル｝エステル
ＭｅＯＨ　４０ｍｌおよび水６ｍｌ中のリン酸ジベンジルエステル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル１．２０ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温（２０バール、５時間）にて水素添加した。反応混合物を２０ｍｌに濃縮し、水５００ｍｌを加えた。反応混合物を濾過し、触媒を水で洗浄した。生成物が沈殿するまで、濾液を減圧下で濃縮した。次に混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ２００ｍｌを滴下して加えた。２時間後、固体を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して、高真空下にて６０℃で乾燥させ、リン酸モノ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニル｝エステル３８０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ、４８％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．４（Ｍ−Ｈ）−
【００９１】
実施例３
４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌ中の４−クロロメチル−安息香酸−（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル２００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ　５３μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）およびモルホリン３３μｌ（０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製して、４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、３２％）を無色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９２】
実施例３の一般手順に従って、実施例４〜実施例６の化合物を調製した。
【００９３】
実施例４
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル
表題化合物は、４−クロロメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルおよび４−メチルピペラジンから調製し、収率２７％で無色油として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９４】
実施例５
３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル；塩酸塩（１：３）
表題化合物は、３−クロロメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルおよび４−メチルピペラジンから調製し、続いてＨＣｌを添加し、収率８０％で無色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９５】
実施例６
３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル；塩酸塩（１：２）
表題化合物は、３−クロロメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルおよびモルホリンから調製し、続いてＨＣｌを添加し、収率１８％で無色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９６】
実施例７
４−アミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル；塩酸塩（１：２）
ＴＦＡ　３．８ｍｌ中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル２００ｍｇの溶液を、０℃にて１時間撹拌した。溶媒は減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで希釈し、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌ溶液３滴を加えた。濾過により、４−アミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル；塩酸塩（１：２）　１２０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、６７％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９７】
実施例７の一般手順に従って、実施例８〜実施例１０の化合物を調製した。
【００９８】
実施例８
３−（３−アミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル；１：１　ＨＣｌ
表題化合物は３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルから調製し、収率１３％で無色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９９】
実施例９
３−メチルアミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル塩酸塩（１：２）
表題化合物は３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ−メチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルから調製し、収率９３％で無色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１００】
実施例１０
４−メチルアミノメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル塩酸塩（１：２）
表題化合物は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−ラミノ−メチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステルから調製し、収率９４％で無色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０１】
実施例１１
リン酸ジベンジルエステル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル
アセトニトリル２０ｍｌ中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェノール５００ｍｇ（１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＣｌ４　０．６４ｍｌ（６．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ　１６．３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４８ｍｌ（２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、ジベンジルホスファイト０．４３ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍｌを加え、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（酢酸エチル／ヘキサン　２／１）により、リン酸ジベンジルエステル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル７００ｍｇ（１１ｍｍｏｌ、８３％）を無色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３５．７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０２】
実施例１２
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル
塩化メチレン１０ｍｌ中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェノール５００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸３６８ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ１６．３ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩５１１ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌した。１時間後、０．５Ｎ　ＨＣｌを加え、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ　ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。ジエチルエーテルから結晶化して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル２８０ｍｇ（０．４６０ｍｍｏｌ、３５％）を無色結晶として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０３】
実施例１２の一般手順に従って、実施例１３〜実施例１５の化合物を調製した。
【０１０４】
実施例１３
３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル
表題化合物は（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェノールおよび３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸から調製し、収率１３％で無色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０５】
実施例１４
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェニルエステル
表題化合物は（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−フェノールおよび３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル−アミノ）−メチル］−安息香酸から調製し、収率７０％で無色ガムとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０６】
実施例１５
４−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェニルエステル
表題化合物は（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノールおよび４−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル〕−安息香酸から調製し、収率９９％で淡褐色油として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０７】
実施例１６
４−クロロメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェニルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノール５００ｍｇ（１．３３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ　２０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ　１６２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）および４−クロルメチルベンゾイルクロライド３０２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水を加え、水相を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物はシリカゲルを用いてクロマトグラフィーによって精製し、４−クロロメチル−安息香酸４−〔２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェニルエステル２８０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ、４０％）を無色泡として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．２（Ｍ）
【０１０８】
実施例１６の一般手順に従って、実施例１７の化合物を調製した。
【０１０９】
実施例１７
３−クロロメチル−安息香酸（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェニルエステル
表題化合物は（３Ｓ，４Ｓ）−４−〔２−（４−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニル〕−フェノールおよび３−クロルメチルベンゾイルクロライドから調製し、収率８０％で無色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．１（Ｍ）
【０１１０】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の様式で製造した：
ｍｇ／錠剤
プロドラッグ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　３４
ステアリル酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　１
錠剤の重量　１００
【０１１１】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを製造した：
ｍｇ／カプセル
プロドラッグ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５５
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　３０
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
カプセルの充填重量　２００
【０１１２】
活性物質、ラクトースおよびコーンスターチを最初にミキサーで、次に粉砕装置で混合した。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えて完全に混合した。混合物を機械で硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０１１３】
実施例Ｃ
以下の組成の座薬を製造した：
ｍｇ／座薬
プロドラッグ　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５
座薬塊　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２８５
合計　　１３００
【０１１４】
座薬塊をガラスまたはスチール製の容器で融かし、完全に混合して、４５℃まで冷却した。微粉末にした活性物質をただちにそこに加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの座薬型に入れて、放置して冷却させ、次に座薬を型から外して、１個ずつワックスペーパーまたは金属箔で包装した。
【国際公開パンフレット】
2004506715.tif 000038
2004506715.tif 000039
2004506715.tif 000040
2004506715.tif 000041
2004506715.tif 000042
2004506715.tif 000043
2004506715.tif 000044
2004506715.tif 000045
2004506715.tif 000046
2004506715.tif 000047
2004506715.tif 000048
2004506715.tif 000049
2004506715.tif 000050
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2004506715.tif 000052
2004506715.tif 000053
2004506715.tif 000054
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2004506715.tif 000065
2004506715.tif 000066
【国際調査報告】
2004506715.tif 000067
2004506715.tif 000068