(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：で表わされるピリミドン誘導体またはその塩：［式中：Ｘは、２つの水素原子、硫黄原子、酸素原子、または１つのＣ１−２アルキル基と１つの水素原子を表わし；Ｙは、結合手、エテニレン基、エチニレン基、１，２−シクロプロピレン、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルホキサイド基、カルボニル基、任意に置換されていてもよい窒素原子；または任意に置換されていてもよいメチレン基を表わし、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ベンジル基もしくはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい２， ３または４−ピリジル基を表わし、Ｙが結合手、任意に置換されていてもよいメチレン基またはカルボニル基を表わすとき、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、ナフチル環、フェニルチオ基、ベンジル基、フェニル環、ピリジル環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表わし；Ｙがエテニレン基、エチニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルホキサイド基、または任意に置換されていてもよい窒素原子を表わすとき、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−２ パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、ベンジル基、フェニル環、ピリジル環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表わす］、ならびに、アルツハイマー病のようなＧＳＫ３βの異常活性により引き起こされる神経変性疾患の予防および／または臨床治療に用いられる有効成分として上記の誘導体またはその塩を含む医薬に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004507546.tif 000019
［式中、
Ｘは、２つの水素原子、１つの硫黄原子、１つの酸素原子、または１つのＣ１−２アルキル基と１つの水素原子を表わし；
Ｙは、結合手、エテニレン基、エチニレン基、１，２−シクロプロピレン、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルフィニル基、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジル基で任意に置換されていてもよい窒素原子、またはＣ１−６アルキル、フェニル、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表わし、
Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルもしくはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい２， ３または４−ピリジル基を表わし、Ｙが結合手、任意に置換されていてもよいメチレン基またはカルボニル基を表わすとき、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、ナフチル環、フェニルチオ基、ベンジル基、フェニル環、ピリジル環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表わし、ベンジル基および上記の環はＣ１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１０ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ６，１０アリールカルボニルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ基またはフェニル基から選ばれた１〜４の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｙがエテニレン基、エチニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルホキサイド基、または任意に置換されていてもよい窒素原子を表わすとき、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−２ パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、ベンジル基、フェニル環、ピリジル環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表わし；ベンジル基または上記の環はＣ１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１０ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ６，１０アリールカルボニルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ基またはフェニル基から選ばれた１〜４の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｍは１または２を表わし；そして
ｎは０〜３を表わす］
で表わされるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１が非置換の４ピリジル基を表わす請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルチオ基、Ｃ１−２アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ５−６シクロアルキル基、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、フェニル環、ピリジル環、インドール環、チオフェン環を表わし、上記の環が１〜４の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項１または２に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項４】
次の群から選択されるピリミドン誘導体：
１ ：９−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２ ：９−（３−フェニルプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３ ：９−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４ ：９−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５ ：９−（２−フェノキシエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６ ：９−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７ ：９−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８ ：９−［２−（４−フルオロフェノキシエチル）］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９ ：９−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１０ ：９−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１１ ：９−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル） プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１２ ：９−（４−フェニルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１３ ：９−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１４ ：９−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１５ ：９−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１６ ：９−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１７ ：９−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１８ ：９−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１９ ：９−（２−メトキシフェニルメチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２０ ：９−［２−フェニルチオエチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２１ ：９−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２２ ：９−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２３ ：９−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２４ ：９−［３−（３，４−フルオロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２５ ：９−［３−フェニルプロパノイル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２６ ：９−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２７ ：９−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２８ ：９−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２９ ：９−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３０ ：９−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３１ ：９−（３，３−ジメチルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ　　−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３２ ：９−（２−シクロヘキシルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３３ ：９−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３４ ：９−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３５ ：９−（３−メチルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３６ ：９−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３７ ：９−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３８ ：９−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３９ ：９−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４０ ：９−（３−フェニルプロピ−２−ニル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４１ ：９−（３−フェニルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４２ ：９−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４３ ：９−（２−フェニル−２−オキソ−エチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４４ ：９−（３−ベンジルオキシプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４５ ：９−（３−メチルチオエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４６ ：９−［２−（１−ナフチル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４７ ：９−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４８ ：９−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４９ ：９−［（２−（チオフェン−３−イル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５０ ：９−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５１ ：９−（４−シクロヘキシルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５２ ：９−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５３ ：９−［２−（４−ｔｅｒ−ブチルフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５４ ：９−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５５ ：９−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５６ ：９−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５７ ：９−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５８ ：９−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５９ ：９−（３−メトキシブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６０ ：９−（３−シクロヘキシルプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６１ ：９−［３−［ジ（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６２ ：９−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６３ ：９−（３−フェニルプロペ−２−ニル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６４ ：９−（２−フェニル−２−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６５ ：９−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６６ ：９−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６７ ：９−［３−フェニル−３−オキソ−プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６８ ：９−［３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６９ ：９−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７０ ：（Ｒ）−９−［２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７１ ：（Ｓ）−９−［２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７２ ：９−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７３ ：９−［１−メチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７４ ：９−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７５ ：９−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７６ ：９−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７７ ：９−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７８ ：９−［２−（４−フェニルフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７９ ：９−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８０ ：９−［２−（２−ナフチル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８１ ：９−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８２ ：９−［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−オキソ−１−メチルエチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８３ ：９−［２−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８４ ：９−［２−（１，１，４，４，−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８５ ：９−［２−（フェニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８６ ：９−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８７ ：９−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８８ ：９−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および
８９ ：９−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項５】
次の群から選択されるピリミドン誘導体：
１ ：１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２ ：１−［３−（フェニル）プロピル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３ ：１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
４ ：１−［２−（フェニル）エチル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
５ ：１−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
６ ：１−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
７ ：１−（４−フェニルブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
８ ：１−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
９ ：１−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１０ ：１−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１１ ：１−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１２ ：１−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１３ ：１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１４ ：１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１５ ：１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１６ ：１−［２−（フェニルチオ）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１７ ：１−（３−フェニルプロパノイル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１８ ：１−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１９ ：１−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２０ ：１−（２−シクロヘキシルエチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２１ ：１−（３，３−ジメチルブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２２ ：１−（２−フェニル−２−オキソ−エチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２３ ：（Ｓ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２４ ：１−（４，４，４−トリフルオロ−ブテ−２−エン−１−イル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２５ ：１−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２６ ：（Ｒ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２７ ：１−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２８ ：１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２９ ：１−［２−（フェニルスルホニル）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３０ ：１−（４，４，４−トリフルオロブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３１ ：１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３２ ：１−［２−（２−メトキシ）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３３ ：１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３４ ：１−［２−（ナフチ−２−イル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３５ ：１−［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ−フェニル）−２−オキソ−１−メチル−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３６ ：１−［２−（４−フェニル−フェニル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３７ ：１−［２−（４−メチルフェニル）２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３８ ：１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３９ ：１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、および
４０ ：１−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
【請求項６】
請求項１に記載のピリミドン誘導体からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表わされるピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物から選択されるＧＳＫ３（ 阻害剤。
【請求項８】
異常なＧＳＫ３（活性により引き起こされる疾患の予防および／または臨床治療用医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載のピリミドン誘導体の使用。
【請求項９】
神経変性疾患の予防および／または臨床治療用医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載のピリミドン誘導体の使用。
【請求項１０】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性痴呆；急性発作、外傷性損傷；脳血管障害、脳脈管外傷、脊髄脈管外傷；末梢神経障害；網膜障害または緑内障からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
神経変性疾患が、非インシュリン依存性糖尿病；肥満症；躁鬱病；精神分裂病；脱毛症；または癌の予防用または臨床治療用医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
癌が乳がん、非小細胞肺がん、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病またはビールス誘発性腫瘍である、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術の分野
この発明は、ＧＳＫ３βの異常活性により誘発される神経退行性変性疾患の予防および／または治療用医薬の有効成分として有用な化合物に関する。
【０００２】
技術の背景
ＧＳＫ３β（グリコゲン・シンターゼ・キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の調節に重要な役割を果たす、プロリン支配セリン、スレオニン・キナーゼである。それは当初リン酸化できる酵素として認められ、したがってグリコゲン・シンターゼを阻害すると考えられていた。その後、ＧＳＫ３βは、タウ・プロテイン・キナーゼ１（ＴＰＫ１）、すなわちアルツハイマー病およびいくつかのタウオパシー（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）において過度にリン酸化されていることが分かったエピトープにおいてタウ・プロテインをリン酸化する酵素であると認められた。
【０００３】
興味深いことに、ＧＳＫ３βのプロテイン・キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化は、その助酵素活性の低下をもたらし、これの阻害が神経栄養に何らかの影響を媒介しているという仮説が生まれた。さらに、細胞の生存に関与しているプロテインであるβ−カテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化は、ユビキニレーション依存プロテアゾーム通路によるそれの分解をもたらす。
【０００４】
このようにして、ＧＳＫ３β活性の阻害は、神経栄養の作用につながっているかもしれないということが分かってきた。事実、ＧＳＫ３βの非競合的な阻害剤であるリチウムが、あるモデルにおいてニューリトゲネシス（ｎｅｕｒｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）を高め、またＢｃｌ−２のような生存因子の誘発ならびにＰ５３およびＢａｘのようなプロアポプトティック（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ）因子の発現の阻害を介して、神経の生存を高めるという証拠がある。
【０００５】
最近の研究は、β−アミロイドがＧＳＫ３β活性およびタウ・プロテイン・リン酸化を高めるということを実証した。さらに、この過度のリン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、リチウムクロライドにより、またＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡにより阻止される。これらの現象は、ＧＳＫ３βがアルツハイマー病における二つの主な病理プロセス：ＡＰＰ（アミロイド・プレカーサー・プロテイン）の生成とタウ・プロテインの過度のリン酸化とを結び付けているかもしれないことを強く示唆している。
【０００６】
タウの過度のリン酸化は神経の細胞骨格の不安定化をもたらすけれども、異常なＧＳＫ３β活性の病理的帰結は、タウ・プロテインの病理的なリン酸化だけによるものではなさそうである。なぜならば、上記のように、この助酵素の過剰な活性は、アポプトティックおよびアンチアポプトティック因子の発現を調節することにより、生存に影響を与えているかもしれないからである。さらに、β−アミロイドに誘発されたＧＳＫ３β活性の増加がリン酸化、ひいてはエネルギー産生およびアセチルコリン合成における中枢的酵素であるピルベート・デヒドロゲナーゼの阻害をもたらしていることが示されている。
【０００７】
これらの実験的な観察をまとめると、ＧＳＫ３βが、神経病理的な帰結、ならびにアルツハイマー病に伴った認識および注意欠損、さらにはその他の急性および慢性の神経に起因する疾患の治療における適用を見出し得ることを示している。これらの疾患は、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭壁痴呆、コルチコバザル変性、ピック病、進行性核表面麻痺）、ならびに血管性痴呆、急性発作およびその他の外傷性損傷；脳血管障害（例えば、老年性斑変性）；脳および脊髄外傷；末梢神経疾患；網膜疾患および緑内障を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
上記に加えて、ＧＳＫ３βは次のようなその他の疾患の治療にも適用が見出され得る：
非インシュリン依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病のような）および肥満症；躁うつ病；精神分裂症；脱毛症；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ−またはＢ−細胞白血病およびいくつかのビールス性腫瘍のような癌。
【０００９】
発明の開示
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、より具体的には神経変性疾患の予防および／または臨床治療用医薬の有効成分として有用な化合物を提供することである。より詳細には、その目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および／または治療を可能ならしめる医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することである。かくして、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する化合物を特定した。その結果として、彼らは次の式（Ｉ）で表される化合物が所望の活性を有しており、上記疾患の予防および／または治療用医薬の有効成分として有用であることを見出した。
【００１０】
かくして、本発明は、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはそれらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を提供する：
【化２】
2004507546.tif 000002
［式中、
Ｘは、２つの水素原子、１つの硫黄原子、１つの酸素原子、または１つのＣ１−２アルキル基と１つの水素原子を表わし；
Ｙは、結合手、エテニレン基、エチニレン基、１，２−シクロプロピレン、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルフィニル基、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル、フェニルもしくはベンジルで任意に置換されていてもよい窒素原子；またはＣ１−６アルキル、フェニル、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表わし、
Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルもしくはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい２， ３または４−ピリジル基を表わし、
【００１１】
Ｙが結合手、任意に置換されていてもよい１，２−シクロプロピレン、メチレン基またはカルボニル基を表わすとき、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキルチオ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−２パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、ナフチル環、フェニルチオ基、ベンジル基、フェニル環、ピリジル環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表わし；ベンジル基および上記の環はＣ１６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１０ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ６，１０アリールカルボニルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ基またはフェニル基から選ばれた１〜４の置換基で任意に置換されていてもよく、
【００１２】
Ｙがエテニレン基、エチニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルホキサイド基、または任意に置換されていてもよい窒素原子を表わすとき、Ｒ２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−２ パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、ベンジル基、フェニル環、ピリジル環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表わし；ベンジル基または上記の環はＣ１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ パーハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−５モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１０ジアルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ６，１０アリールカルボニルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ基またはフェニル基から選ばれた１〜４の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｍは１または２を表わし；そして
ｎは０〜３を表わす］
【００１３】
本発明のもう一つの観点によれば、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容されるそれらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬を提供することである。医薬の好ましい形態として、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防および／または臨床治療に用いられる上記の医薬、ならびに神経変性疾患および次のようなその他の疾患：
非インシュリン依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病のような）および肥満症；躁うつ病；精神分裂症；脱毛症；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ−またはＢ−細胞白血病およびいくつかのビールス性腫瘍のような癌
の予防および／または臨床治療に用いられる上記の医薬が提供される。
【００１４】
本発明のさらに好ましい形態として、疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭壁痴呆、コルチコバザル変性、ピック病、進行性核表面麻痺）、ならびに血管性痴呆、急性発作およびその他の外傷性損傷；脳血管障害（例えば、老年性筋肉変性）；脳および脊髄外傷；末梢神経疾患；網膜疾患および緑内障からなる群から選択される、上記の医薬、ならびに上記の物質を有効成分として１以上の医薬添加物とともに含む医薬組成物の形態にある上記の医薬が提供される。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む、ＧＳＫ３β活性の阻害剤がさらに提供される。
【００１６】
本発明のさらなる観点によれば、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患の予防および／または臨床治療の方法が提供される。この方法は、式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理学的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の予防的および／または治療的有効量を患者に投与するステップを含む。また、本発明によれば、式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理学的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の、上記医薬を製造するための使用も提供される。
【００１７】
ここで用いられているＣ１−６アルキル基は１〜６の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基などを表す。
【００１８】
Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６の炭素原子を有する環状のアルキル基をあらわす。
Ｃ１−４アルコキシ基は１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを表す。
Ｃ１−４アルキルチオ基は１〜４の炭素原子を有するアルキルチオ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基などを表す。
Ｃ１−４アルキルスルホニル基は１〜４の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基などを表す。
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
Ｃ１−２パーハロゲン化アルキル基は、すべての水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基、例えばＣＦ３またはＣ２Ｆ５を表す。
Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基は、少なくとも一つの水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。
【００１９】
Ｃ１−５モノアルキルアミノ基は、Ｃ１−５アルキル基で置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表す。
Ｃ２−１０ジアルキルアミノ基は、２つのＣ１−５アルキル基で置換されたアミノ基、例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基を表す。
【００２０】
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基は、Ｃ１−６アシル基、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、３−メチルブチリル基およびヘキサノイル基で置換されたアミノ基を表わす。
Ｃ６，１０アリールカルボニルアミノ基は、ベンゾイル基およびナフトイル基で置換されたアミノ基を表す。
エテニレンおよびエチニレン基および１，２−シクロプロピレン基は、それぞれ次の基を表す。
【化３】
2004507546.tif 000003
脱離基は、例えばトシル、メシル、ブロマイドなどのような容易に開裂され置換され得る基を表す。
【００２１】
上記の式（Ｉ）で表される化合物は、塩を形成することができる。塩の例は、酸性基が存在するときは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；アンモニアおよびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびＬ−グルカミンのようなアミンの塩；リジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸との塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は、当技術分野でよく知られた標準的な方法で製造される。
【００２２】
塩基性の基が存在するときは、塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、けい皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸およびサリチル酸のような有機酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩を含む。塩基性化合物の酸付加塩は、当技術分野でよく知られた標準的な方法で製造される。その方法は、適当な酸を含む水性アルコール溶液に遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させて塩を単離するか、あるいは有機溶媒中で遊離の塩基を酸と反応させて、塩を直接分離するか、または２番目の有機溶媒で塩を析出させるか、または溶液を濃縮することにより得られるが、これらの方法に限定されない。
【００２３】
酸付加塩を製造するのに用いられ得る酸は、好ましくは遊離塩基と結合したときに医薬的に許容される塩、すなわちアニオンが塩の医薬投与量において動物の器官に対して比較的無毒であり、遊離塩基固有の有益な性質がアニオンに帰せられる副作用によって危なくならないような塩を生成するものである。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいけれども、すべての酸付加塩が本発明の範囲に含まれる。
【００２４】
上記の式（Ｉ）のピリミジノン誘導体およびそれらの塩に加えて、それらの溶媒和物および水和物も本発明の範囲に含まれる。
上記の式（Ｉ）のピリミジノン誘導体は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得る。そのような不斉炭素原子の立体化学はどうかと言えば、それらは独立して（Ｒ）および（Ｓ）配位のいずれであってもよく、ピリミジノン誘導体は光学異性体またはジアステレオマーのような立体異性体として存在することができる。純粋な形態にあるいかなる立体異性体も、立体異性体のいかなる混合物も、ラセミ体なども、本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
本発明の好ましい化合物の例が、以下の表１に示されている。しかしながら、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されない。
式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は次のものも含む：
（１）Ｒ１が３−または４−ピリジル基、より好ましくは４−ピリジル基を表し、このピリジル基はＣ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい化合物；および／または
（２）Ｘが２つの水素原子、１つの酸素原子、または１つのメチル基と１つの水素原子を表わす化合物および／または
（３）Ｙが、結合手、エテニレン基、エチニレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、カルボニル基、任意に置換されていてもよいメチレン基、１または２のベンジル基で任意に置換されていてもよい窒素原子を表わす化合物、および／または
（４）Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ５−６シクロアルキル基、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、フェニルチオ基、ベンジル基、フェニル環、ピリジル環、インドール環、チオフェン環を表わし；上記の環は１〜４の置換基で任意に置換されていてもよい化合物。
【００２６】
式（Ｉ）で表わされる本発明のより好ましい化合物は次のものも含む：
（１）Ｒ１が非置換の４−ピリジル基を表わす化合物；および／または
（２）Ｒ２がＣ１−４アルキル基、Ｃ１−２アルキルチオ基、Ｃ１−２アルコキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ５−６シクロアルキル基、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、フェニル環、ピリジル環、インドール環、チオフェン環を表わし；上記の環は１〜４の置換基で任意に置換されていてもよい化合物；および／または
（３）Ｘが２つの水素原子、１つの酸素原子、または１つのメチル基と１つの水素原子を表わす化合物；および／または
（４）Ｙが結合手、エテニレン、エチニレン、硫黄原子、酸素原子、カルボニル基、スルフィニル基、Ｃ１−４アルキル基および／またはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいメチレン基、あるいは１または２のベンジル基で任意に置換されていてもよい窒素原子を表わす化合物；および／または
（５）ｎが ０， １または２．である化合物。
【００２７】
式（Ｉ）で表わされる本発明の特に好ましい化合物は、表１の化合物を含む：
１：　９−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２：　９−（３−フェニルプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３：　９−（２−フェニルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４：　９−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５：　９−（２−フェノキシエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００２８】
６：　９−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７：　９−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８：　９−［２−（４−フルオロフェノキシエチル）］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
９：　９−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１０：　９−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００２９】
１１：　９−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル） プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１２：　９−（４−フェニルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１３：　９−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１４：　９−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１５：　９−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３０】
１６：　９−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１７：　９−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１８：　９−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
１９：　９−（２−メトキシフェニルメチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２０：　９−［２−フェニルチオエチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３１】
２１：　９−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２２：　９−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２３：　９−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２４：　９−［３−（３，４−フルオロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２５：　９−［３−フェニルプロパノイル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３２】
２６：　９−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２７：　９−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２８：　９−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
２９：　９−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３０：　９−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３３】
３１：　９−（３，３−ジメチルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３２：　９−（２−シクロヘキシルエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３３：　９−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３４：　９−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３５：　９−（３−メチルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３４】
３６：　９−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３７：　９−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３８：　９−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
３９：　９−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４０：　９−（３−フェニルプロピ−２−ニル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３５】
４１：　９−（３−フェニルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４２：　９−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４３：　９−（２−フェニル−２−オキソ−エチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４４：　９−（３−ベンジルオキシプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４５：　９−（３−メチルチオエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３６】
４６：　９−［２−（１−ナフチル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４７：　９−［２−（チオフェン−２−イル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４８：　９−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
４９：　９−［（２−（チオフェン−３−イル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５０：　９−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３７】
５１：　９−（４−シクロヘキシルブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５２：　９−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５３：　９−［２−（４−ｔｅｒ−ブチルフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５４：　９−［２−（２，４，６−トリメチルフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５５：　９−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３８】
５６：　９−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５７：　９−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５８：　９−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
５９：　９−（３−メトキシブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６０：　９−（３−シクロヘキシルプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００３９】
６１：　９−［３−［ジ（フェニルメチル）アミノ］プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６２：　９−（２−フェニル−シクロプロピルメチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６３：　９−（３−フェニルプロペ−２−ニル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６４：　９−（２−フェニル−２−ヒドロキシプロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６５：　９−［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００４０】
６６：　９−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６７：　９−［３−フェニル−３−オキソ−プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６８：　９−［３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
６９：　９−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７０：　（Ｒ）−９−［２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００４１】
７１：　（Ｓ）−９−［２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７２：　９−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７３：　９−［１−メチル−２−オキソ−２−フェニル−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７４：　９−［１−メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７５：　９−［２−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００４２】
７６：　９−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７７：　９−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７８：　９−［２−（４−フェニルフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
７９：　９−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８０：　９−［２−（２−ナフチル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００４３】
８１：　９−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８２：　９−［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−２−オキソ−１−メチルエチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８３：　９−［２−（４−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８４：　９−［２−（１，１，４，４，−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−６−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８５：　９−［２−（フェニルアミノ）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
【００４４】
８６：　９−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８７：　９−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、
８８：　９−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、および
８９：　９−［２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
【００４５】
ならびに表２の化合物：
１：　１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２：　１−［３−（フェニル）プロピル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３：　１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
４：　１−［２−（フェニル）エチル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
５：　１−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
【００４６】
６：　１−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
７：　１−（４−フェニルブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
８：　１−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
９：　１−［３−（２，５−ジメトキシフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１０：　１−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
【００４７】
１１：　１−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１２：　１−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１３：　１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１４：　１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１５：　１−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
【００４８】
１６：　１−［２−（フェニルチオ）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１７：　１−（３−フェニルプロパノイル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１８：　１−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
１９：　１−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２０：　１−（２−シクロヘキシルエチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
【００４９】
２１：　１−（３，３−ジメチルブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２２：　１−（２−フェニル−２−オキソ−エチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２３：　（Ｓ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２４：　１−（４，４，４−トリフルオロ−ブテ−２−エン−１−イル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２５：　１−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
【００５０】
２６：　（Ｒ）−１−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２７：　１−［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２８：　１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
２９：　１−［２−（フェニルスルホニル）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３０：　１−（４，４，４−トリフルオロブチル） −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
【００５１】
３１：　１−［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３２：　１−［２−（２−メトキシ）エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３３：　１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３４：　１−［２−（ナフチ−２−イル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３５：　 ［２−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシ−フェニル）−２−オキソ−１−メチル−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
【００５２】
３６：　１−［２−（４−フェニル−フェニル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３７：　１−［２−（４−メチルフェニル）２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３８：　１−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ−２−イル）２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、
３９：　１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、および
４０：　１−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−エチル］ −７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン。
【００５３】
さらなる目的として、本発明は前記の式（Ｉ）で表わされるピリミジン−４−オン化合物の製造法にも関する。
これらの化合物は、例えば以下に説明される方法に従って製造される。
【００５４】
製造方法
前記の式（Ｉ）で表わされる２−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン化合物は、スキーム１に従って製造される。
スキーム１
【化４】
2004507546.tif 000004
（上記のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）の化合物についてすでに記載したものと同じである）
【００５５】
上記の式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）で表わされる［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドまたはクロロホルムのような溶媒中、０〜１３０℃の範囲の適当な温度で、常圧で、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基と反応させ、次いで式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｙおよびｎは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｌは脱離基を表わす）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の前記の化合物を得る。
Ｘが２つの水素原子を表わし、Ｌがブロマイドまたはメシル基を表わすとき、この反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、７０〜１３０℃の範囲の適当な温度で、水素化ナトリウムを用いて行なうのが好ましい。
Ｘが酸素原子を表わし、Ｌがクロライドを表わすとき、この反応はクロロホルム中、０〜７０℃の範囲の適当な温度で、水素化ナトリウムを用いて行なうのが好ましい。
式（ＩＩ）の化合物は市場で入手できるか、あるいは当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００５６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に示される方法に従って製造することができる。
スキーム２
【化５】
2004507546.tif 000005
（上記のスキームにおいて、Ｒ１の定義はすでに記載したのと同じである）
この方法では、式（ＩＶ）の３−ケトエステルを式（Ｖ）の化合物と反応させる。この反応は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール性溶媒中で、２５℃〜１００℃の範囲の適当な温度で、常圧下に行なわれる。
式（ＩＶ）の化合物は市場で入手できるか、あるいは当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００５７】
例えば、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１はＣ １−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいピリジル基を表わす）の化合物は、Ｃ １−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいニコチン酸を、マロン酸モノエステルと反応させて製造することができる。この反応は、当業者に周知の方法、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールのようなカップリング剤の存在下に、テトラヒドロフランのような溶媒中、２０〜７０℃の範囲の温度で行なわれる。
式（Ｖ）の化合物は、スミスおよびクリステンセンによるＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５５， ２０， ８２９に記載の方法に従って合成することができる。
【００５８】
あるいは、Ｙが酸素原子を表わし、Ｘが２つの水素原子を表わし、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリール基を表わすときは、前記の式（Ｉ）の化合物はスキーム３に従って製造することもできる。
スキーム３
【化６】
2004507546.tif 000006
（上記のスキームにおいて、Ｒ１の定義はすでに記載したのと同じである）
【００５９】
この方法では、式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、７０℃〜１３０℃の範囲の適当な温度で、常圧下に、水素化ナトリウム、炭酸カリウムのような塩基と反応させ、次いで式（ＶＩ）（式中、Ｐｇは保護基、好ましくはテトラヒドロピランを表わし、Ｌは脱離基、好ましくはブロマイドを表わす）の化合物を加える。次いで、脱保護は、当業者によく知られた方法を用いて行なわれる。例えば、保護基がテトラヒドロピラン基であるとき、脱保護は、メタノールのような溶媒中、２０℃〜７０℃の範囲の温度で、アンモニウムクロライドの存在下に行われ、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。前記で定義された式（Ｉ）の化合物は、次いで式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と、当業者に周知の方法を用いて、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、室温で、カップリング剤としてのトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に反応させることにより製造される。
式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は市場で入手できるか、あるいは当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００６０】
上記の反応では、官能基の保護または脱保護が必要な場合もある。適当な保護基Ｐｇは、官能基のタイプに応じて選択され、文献に記載の方法が適用される。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｇｒｅｅｎｅら， ２ｎｄ Ｅｄ． （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【００６１】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。
したがって、 本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、より具体的にはアルツハイマー病のような神経変性疾患を予防および／または臨床的に治療できる医薬を製造するための有効成分として有用である。
【００６２】
さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭壁痴呆、コルチコバザル変性、ピック病、進行性核表面麻痺）、ならびに血管性痴呆、急性発作およびその他の外傷性損傷；脳血管障害（例えば、老年性斑変性）；脳および脊髄脈管外傷；末梢神経疾患；網膜疾患および緑内障のような神経変性疾患、ならびに非インシュリン依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病のような）および肥満症；躁うつ病；精神分裂症；脱毛症；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ−またはＢ−細胞白血病およびいくつかのビールス誘発性腫瘍のような癌のようなその他の疾患を、予防および／または臨床的に治療できる医薬を製造するための有効成分としても有用である。
【００６３】
本発明は、さらに有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要とする哺乳動物の器官に投与することを含む、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患および前記のような疾患の治療方法にも関する。
【００６４】
本発明の医薬の有効成分として、前記の式（Ｉ）で表わされる化合物およびその薬理学的に許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物からなる群から選択される物質が使用され得る。物質自体が本発明の医薬として投与され得るが、有効成分としての上記物質および１以上の医薬添加物を含む医薬組成物の形態にある医薬を投与するのが望ましい。本発明の医薬の有効成分として、２つ以上の上記物質を組み合わせて用いてもよい。上記の医薬組成物には、前記疾患の治療用のその他の医薬の有効成分が補われていてもよい。
【００６５】
医薬組成物のタイプは特に限定されず、組成物は経口投与用または非経口投与用のいずれの製剤でも提供され得る。医薬組成物は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、溶液剤などのような経口投与用の医薬組成物の形態に、あるいは静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴注入、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などのように非経口的に投与される医薬組成物の形態に製剤化される。
【００６６】
注射剤または点滴注入剤は、凍結乾燥製剤のような粉末製剤として製造することができ、使用直前に生理食塩水のような適当な水性媒体に溶解して用いられる。ポリマーで被覆されたような徐放性製剤は、大脳内へ直接投与され得る。
【００６７】
医薬組成物の製造に用いられる医薬添加物のタイプ、有効成分に対する医薬添加物の含量比、および医薬組成物の製造方法は、当業者により適宜選定される。無機もしくは有機の物質、または固体もしくは液体の物質が医薬添加物として用いられる。通常、医薬添加物は、有効成分の重量に基づいて、１重量％〜９０重量％の範囲の比率で配合される。
【００６８】
固形の医薬組成物を製造するのに用いられる賦形剤は、例えばラクトース、蔗糖、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。経口投与用の液状組成物の製造には、水または植物油のような不活性な通常の希釈剤が用いられる。液状の組成物は、不活性な希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤のような補助剤を含んでいてもよい。このような液状の組成物は、ゼラチンのような吸収可能な材料で作られたカプセルに充填することができる。 例えば、注射剤、坐剤などの非経口用組成物の製造に用いられる溶媒または懸濁媒体の例は、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどを含む。坐剤に用いられる基剤の例は、例えばカカオバター、乳化されたカカオバター、脂質ラウリン酸、ウィテプゾールを含む。
【００６９】
本発明の医薬の投与量および投与回数は、特に限定されず、予防および／または臨床的治療の目的、疾患のタイプ、患者の体重おうおび年齢、疾患の重篤さなどのような条件に応じて適宜選定される。一般に、成人に対する１日経口投与量は０．０１ ｔｏ １，０００ ｍｇ （有効成分の重量）であり、この投与量は１日に１回、１日数回に分けて、あるいは数日に１回投与される。 医薬が注射剤として使われるとき、好ましくは成人に対して ０．００１〜 １００ ｍｇ （有効成分の重量）の１日投与量が連続的にまたは間欠的に投与される。
【００７０】
化学的実施例
本発明は、以下の一般的な実施例を参照してより詳細に説明されるが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
【００７１】
実施例１ （表１の化合物Ｎｏ．７）
９−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ｚ）−ブテ−２−エンジオエート （１：１）
１．１．２−ピリジン−４−イルｌ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ　　　］ピリミジン−４−オン
エタノール（６０ｍｌ）中の、エチル ３−（４−ピリジル）−３−オキソプロピオネート（８．９８ｇ、４６．５ ｍｍｏｌ） および２−アミノ テトラヒドロピリミジン ジハイドロクロライド（８．０ｇ、４６．５ ｍｍｏｌ） （Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９５５， ２０， ８２９に従って製造） および炭酸カリウム（１９．３ｇ、１３９．５ ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で１８時間加熱した。
冷却した溶液を蒸発させて除去し、残さを水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発させて、目的物を（８．０ｇ）を白色粉末として得た（７５％）。Ｍｐ： ２１９ °Ｃ。
【００７２】
１．２．　９−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ｚ）−ブテ−２−エンジオエート （１：１）
無水ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２５ｇ、１．０９ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素化ナトリウム（５７ｍｇ、１．４２ ｍｍｏｌ） （６０％ 鉱油中の懸濁液） で処理し、得られた混合物を７０ °Ｃで３０分間加熱した。１−［２−（メチルスルホニルオキシ）エチル］−２−メトキシベンゼン（０．３２７ｇ、１．４２ ｍｍｏｌ） （Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ２６（１）， ４２に従って製造）を加え、反応混合物を１３０ °Ｃで１時間加熱した。冷却した溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。遊離塩基の形態で得られた精製品（０．３３８ｇ）を熱エタノールに溶解し、１当量の （Ｚ）−ブテ−２−エンジオイック酸で処理した。冷却した溶液を濾過して、白色固体（０．３２５ ｇ）を得た（６２％）。 Ｍｐ： １５７−１６０°Ｃ．
【００７３】
実施例 ２ （表１の化合物Ｎｏ．４）
９−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
２．１．　　３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノール（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．　（１９９５），　３８（１１），　１９９８）
ジエチルエーテル（２４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．８ｇ、１２６．８ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ジエチルエーテル（４３０ｍｌ）中に溶解した３−（ＩＨ−インドール−３−イル）プロパン酸（１０ｇ、５２．８ ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で０°Ｃで希釈し、過剰の硫酸ナトリウムの飽和水溶液で処理した。さらに、固体の硫酸ナトリウムを加え、有機相を濾過して、塩を除去した。溶媒を蒸発乾固して、目的物（９ｇ）を油状物として得た （９８％） 。
【００７４】
２．２．　　３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルブロマイド（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．　（１９８８），　３６（８），　２８５３）
ジオキサン（４０ ｍｌ）中の３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノール（２ｇ、１１．４１ ｍｍｏｌ）の溶液に、ジブルモトリフェニルホスホラン（５．３ｇ、１２．５５ ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた溶液を１８時間撹拌した。過剰のシクロヘキサンを加え、生成した析出物を濾過して除いた。溶媒を蒸発乾固して、目的物（２．７ｇ）を油状物として得た（９９％）。この物質をさらに精製することなく、次のステップで用いた。
２．３．　　９−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３０ｇ、１．３１ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素化ナトリウム（６８ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ） （鉱油中の６０％懸濁液）で処理し、得られた混合物を７０°Ｃで３０分間加熱した。３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルブロマイド（０．４０７ｇ、１．７１ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１８時間加熱した。
冷却した溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９８／２／０．２ 〜９０／１０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、 精製品（０．３ｇ）を得た（５９％）。Ｍｐ ： ２３０−２３２°Ｃ。
【００７５】
実施例 ３ （表１の化合物Ｎｏ．１５）
９−（２−（２−メトキシフェノキシエチル））−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ｚ）−ブテ−２−エンジオエート （１：１）
３．１．　　９−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
無水ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．３０ｇ、１．３１ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素化ナトリウム（６３ｍｇ、１．５８ ｍｍｏｌ） （鉱油中の６０％懸濁液）で処理し、得られた混合物を７０℃で３０分間加熱した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３２９ｇ、１．５８ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１時間加熱した。
冷却した溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。これをメタノール（２ｍｌ）に溶解し、アンモニウムクロライド（０．１２７ｇ）で処理した。得られた混合物を還流温度で１８時間加熱した。
冷却した溶液を蒸発乾固し、残さを水および固体の炭酸カリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を蒸発させて、目的物（０．１５８ｇ）を油状物として得た（４９％） 。これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【００７６】
３．２．　　９−（２−（２−メトキシフェノキシエチル））−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン （Ｚ）−ブテ−２−エンジオエート （１：１）
アルゴン雰囲気下にあるテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の９−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．１４６ｇ、０．５３６ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１９７ｇ、 ０．７５ ｍｍｏｌ） 、２−メトキシフェノール（０．０８０ｇ、０．６４３ ｍｍｏｌ）および ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１３１ｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残さを水および希塩酸で処理し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を固体の炭酸カリウムで中性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。これをジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５／５／０．５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、遊離塩基の形態にある目的物（０．０８０ｇ）を得た。エタノール中の１当量の（Ｚ）−ブテ−２−エンジオイック酸で処理して、目的物（０．０６０ｇ）を得た（２３％）。Ｍｐ ： １４０−１４２°Ｃ。
【００７７】
実施例 ４ （表１の化合物Ｎｏ．２５）
９−［３−フェニルプロパノイル］−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
クロロホルム（５ｍｌ）中の２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（０．２ｇ、０．８７ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素化ナトリウム（２６ｍｇ、１．１４ ｍｍｏｌ） （鉱油中の６０％懸濁液）で処理し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。３−フェニルプロピオニルクロライド（０．１４８ｇ、０．９６４ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物をアンモニウムクロライドの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残さをジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、精製品（０．１２０ｍｇ）を白色固体として得た（３８％）。Ｍｐ ： １３７−１４０°Ｃ。
【００７８】
本発明を説明する前記の式（Ｉ）の化合物の化学構造および物理データのリストを表１および２に示す。化合物は実施例の方法に従って製造された。
【００７９】
実施例 ５ （表２の化合物Ｎｏ．３）
１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
５．１． ７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン　エタノール（７５ ｍｌ）中のエチル３−（４−ピリジル）−３−オキソプロピオネート（８ｇ、４１．４ ｍｍｏｌ）および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン（１４ｇ、１６４ ｍｍｏｌ）を含む混合物を、還流温度で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９０／１０）混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６．３ｇ）を遊離塩基として得た。Ｍｐ ： ３１８−３２０°Ｃ。
５．２． ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノール （Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９５）， ３８（１１）， １９９８）
ジエチルエーテル（２４０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．８ｇ、１２６．８ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、ジエチルエーテル（４３０ｍｌ）中に溶解した３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（１０ｇ、５２．８ ｍｍｏｌ）を０°Ｃで滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。．
反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で０℃で希釈し、過剰の硫酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。固体の硫酸ナトリウムをさらに加え、有機相を濾過して塩を除去した。溶媒を蒸発乾固して、目的物（９ｇ）を油状物としてえた（９８％）。
【００８０】
５．３． ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルブロマイド（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． （１９８８）， ３６（８）， ２８５３）
ジオキサン（４０ ｍｌ）中の３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノール（２ｇ、１１．４１ ｍｍｏｌ） の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（５．３ｇ、１２．５５ ｍｍｏｌ） を室温で加え、得られた溶液を１８時間撹拌した。過剰のシクロヘキサンを加え、生成した析出物を濾過して除いた。溶媒を蒸発乾固して、目的物（２．７ｇ）を油状物として得た（９９％）。これをさらに精製することなく、次のステップで用いた。
【００８１】
５．４． １−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍｌ）中の７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．１９ｇ、０．８９ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、　 炭酸カリウム（０．１３５ｇ、０．９７ ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃に１０分間加熱した。３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルブロマイド（０．２３２ｇ、０．９７ ｍｍｏｌ） を加え、３時間加熱を続けた。
冷却した懸濁液を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール／アンモニアの混液（９０／１０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、精製品（０．１８ｇ）を得た。Ｍｐ ： ２１８−２２０°Ｃ。
【００８２】
実施例 ６ （表２の化合物Ｎｏ．１６）
１−［２−（フェニルチオ）エチル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン塩酸塩 （１：１）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（　ｍｌ）中の７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．９３ ｍｍｏｌ） の懸濁液に、 水素化ナトリウム （４８．５ｍｇ、１．２１ ｍｍｏｌ） （鉱油中の６０％懸濁液） を加え、得られた混合物を７０℃で３０分間加熱した。２−ブロモエチルフェニルサルファイド（０．３２ｇ、１．４９ ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で１時間加熱を続けた。
冷却した混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。 抽出液を合わせ、水洗し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン／メタノール／ジエチルアミン混液（９８／２／０．２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、精製化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基のイソプロピル性溶液に塩酸を加えて、この化合物を塩酸塩に変えた。目的物（０．１１ｇ）を黄色固体として得た。Ｍｐ ： １９９−２０２°Ｃ。
【００８３】
実施例 ７ （表２の化合物Ｎｏ．１４）
１−［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン塩酸塩 （１：１）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）中の ７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．２ ｇ、０．９３ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（４８．５ｍｇ、１．２１ ｍｍｏｌ） （鉱油中の６０％懸濁液）を加え、得られた混合物を７０℃で３０分間加熱した。２−（４−クロロフェノキシ）エチル ブロマイド（０．３５１ｇ、１．４９ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１８時間加熱した。
冷却した混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水洗し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン／メタノール混液（１００／０〜９６／４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、精製化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基のエタノール性溶液に塩酸を加えて、この化合物を塩酸塩に変えた。目的物（０．２４ｇ）を黄色固体として得た。Ｍｐ ： ２１１−２１３°Ｃ。
【００８４】
実施例８ （表２の化合物Ｎｏ．１７）
１−［−（３−フェニル）プロパノイル］−７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の７−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．９３ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２０ ｍｍｏｌ） （鉱油中の６０％懸濁液）で処理し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却した。３−フェニルプロピオニルクロライド（０．２５１ｇ、１．４９ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物をアンモニウムクロライドの飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残さをジクロロメタン／メタノール（１００／０〜９５／５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、精製物質（０．２ｇ）を白色固体として得た。Ｍｐ ： １７１−１７２°Ｃ。
【００８５】
表中、Ｒ１は非置換の４−ピリジル基を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わし、
”Ｘ”の欄において、Ｘが２つの水素原子を表わすとき、”Ｈ”だけが示されており、そしてＲ２の欄において、 ”＿＿” はＹ基に付いている結合手を示す。
【００８６】
【表１】
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【００８７】
【表１つづき】
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【００８８】
【表１つづき】
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【００８９】
【表１つづき】
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【００９０】
【表１つづき】
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【００９１】
【表１つづき】
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【００９２】
【表１つづき】
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【００９３】
【表１つづき】
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【００９４】
【表２】
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【００９５】
【表２つづき】
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【００９６】
【表２つづき】
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【００９７】
【表２つづき】
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【００９８】
試験例：ＧＳＫ３βに対する本発明の医薬の阻害活性
２つの異なったプロトコルが用いられる。
最初のプロトコルにおいて：７．５ μＭのプレホスホリル化されたＧＳ１ペプチドおよび１０ μＭ ＡＴＰ （３００，０００ ｃｐｍの ３３Ｐ−ＡＴＰ含有） を、２５ ｍＭトリス−ＨＣｌ， ｐＨ ７．５， ０．６ ｍＭ ＤＴＴ， ６ ｍＭ ＭｇＣｌ２， ０．６ ｍＭ ＥＧＴＡ， ０．０５ ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡバッファ中、ＧＳＫ３β （総反応容量：１００ μｌ）の存在下に、室温で１時間培養した。
２番目のプロトコルにおいて： ４．１ μＭの プレホスホリル化されたＧＳ１ペプチドおよび４２ μＭ ＡＴＰ （２６０，０００ ｃｐｍ ３３Ｐ−ＡＴＰ含有） を、８０ ｍＭ Ｍｅｓ−ＮａＯＨ， ｐＨ ６．５， １ ｍＭ Ｍｇアセテート， ０．５ ｍＭ ＥＧＴＡ， ５ ｍＭ ２−メルカプトエタノール， ０．０２％ ツイーン２０， １０％ グリセロールバッファ中、ＧＳＫ３βの存在下に、室温で２時間培養した。
【００９９】
阻害剤をＤＭＳＯ中に溶解した（反応媒体中の最終溶媒濃度、 １％）。
ポリ燐酸（８５％ Ｐ２Ｏ５）（２５ ｇ）， １２６ ｍｌ ８５％ Ｈ３ＰＯ４に Ｈ２Ｏを加えて ５００ ｍｌとし、使用前に１：１００に希釈して調製された溶液（１００μｌ）で反応を停止させた。反応混合物のアリコートを次いでＷｈａｔｍａｎ Ｐ８１カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液ですすいだ。統合した３３Ｐラジオアクティビティを液体シンチレーション・スペクトロメトリーで測定した。
ホスホリル化されたＧＳ−１ペプチドは、次の配列を有していた：
ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨ．
本発明の化合物のＧＳＫ３（阻害活性はＩＣ５０で表わされ、示されているように、表１中の化合物のＩＣ５０ の範囲は１０ナノモル〜１マイクロモル濃度の範囲である。
【０１００】
製剤実施例
（１） 錠剤
以下の成分を通常の方法に従って混合し、通常の装置を用いて圧縮した。
実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　３０ ｍｇ
結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　６０ ｍｇ
コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　 １００ ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ２００ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　 　４ ｍｇ
【０１０１】
（２） 軟カプセル剤
以下の成分を通常の方法で混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　３０ ｍｇ
オリーブ油　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ３００ ｍｇ
レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ ｍｇ
【０１０２】
（１）非経口用製剤
以下の成分を通常の方法により混合して、１ｍｌアンプルに含まれる注射剤を製造した。
実施例１の化合物　　　　　　　　　　　 　　　　　３ ｍｇ
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　 　　　　　４ ｍｇ
注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　 　　　　　１ ｍｌ
【０１０３】
産業上の利用可能性
本発明の化合物はＧＳＫ３β阻害活性を有し、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防および／または臨床治療用医薬の有効成分として有用である。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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