(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：【化８】2004506638.tif 000019のエポチロンアナログのＡ形およびＢ形のそれぞれで示される２つの結晶多形、並びにそれらの混合物を提供する。本発明はまた、新規な多形の製造法、それらを用いた治療学的な方法およびそれらを含有する医薬的な投与形態をも提供する。
2004506638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004506638.tif 000016
によって示されるエポチロンアナログの結晶多形であって、これはＡ形またはＢ形を含み、
ここで、Ａ形の単位格子パラメーターは、
単位格子が、ａ ＝ １４．１５２（６）Å、
ｂ ＝ ３０．７２（２）Å、
ｃ ＝ ６．２１２（３）Åで、
体積 ＝ ２７０１（４）Ａ３であり；
空間群が、Ｐ２１２１２１で、
斜方晶であり；
分子数／単位格子が、４であり；
密度（計算値）（ｇ／ｃｍ３）が、１．２４７であり；
融点が、１８２〜１８５℃（分解）であり；および
粉末ｘ−線回折パターン（２θ）の特徴的なピーク（ＣｕＫα　λ ＝ １．５４０６Å、２２℃）が、５．６９， ６．７６， ８．３８， １１．４３， １２．７４， １３．６２， １４．３５， １５．０９， １５．６６， １６．４３， １７．１６， １７．６６， １８．３１， １９．０３， １９．５４， ２０．５７， ２１．０６， ２１．２９， ２２．３１， ２３．０２， ２３．６６， ２４．１８， １４．９８， ２５．５０， ２６．２３， ２６．２３， ２６．４６， ２７．５９， ２８．８９， ２９．５８， ３０．３２， ３１．０８および３１．５２である、
のとほぼ等しいことを特徴とし；そして
Ｂ形の単位格子パラメーターは、
単位格子が、ａ ＝ １６．６７５（２）Å、
ｂ ＝ ２８．０８３（４）Å、
ｃ ＝ ６．０５４（１）Åで、
体積 ＝ ２８３５（１）Ａ３であり；
空間群が、Ｐ２１２１２１で、
斜方晶であり；
分子数／単位格子が、４であり；
密度（計算値）（ｇ／ｃｍ３）が、１．１８７であり；
融点が、１９１〜１９９℃（分解）であり；および、
粉末ｘ−線回折パターン（２θ）の特徴的なピーク（ＣｕＫα　λ ＝ １．５４０６Å、２２℃）が、６．１７， １０．７２， １２．３３， １４．１７， １４．９３， １５．８８， １６．１７， １７．１１， １７．９８， １９．０１， １９．６１， ２０．３８， ２１．５５， ２１．７３， ２２．４８， ２３．３４， ２３．９３， ２４．７８， ２５．１５， ２５．９０， ２６．６３， ２７．５９， ２８．６６， ２９．５５， ３０．４９および３１．２２である、
のとほぼ等しいことを特徴とする、
エポチロンアナログの結晶多形。
【請求項２】
式：
【化２】
2004506638.tif 000017
によって示されるエポチロンアナログの結晶多形であって、
これは、図１に実質的に示す粉末ｘ−線回折および図５に実質的に示すラマンスペクトルを特徴とするＡ形；または、
図２に実質的に示す粉末ｘ−線回折および図６に実質的に示すラマンスペクトルを特徴とするＢ形を含む、
エポチロンアナログの結晶多形。
【請求項３】
式：
【化３】
2004506638.tif 000018
によって示されるエポチロンアナログの結晶多形であって、これは、
水への溶解度が、０．１２５４であり；
３％ポリソルベート８０水溶液への溶解度が、０．２５１１であり；
融点が、１８２〜１８５℃（分解）であり；そして、
溶解熱が、２０．６ｋＪ／モルである
ことを特徴とするＡ形；または、
水への溶解度が、０．１９０７であり；
３％ポリソルベート８０水溶液への溶解度が、０．５７９９であり；
融点が、１９１〜１９９℃（分解）であり；そして、
溶解熱が、９．８６ｋＪ／モルである
ことを特徴とするＢ形を含む、
エポチロンアナログの結晶多形。
【請求項４】
多形がＡ形である、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項５】
多形がＢ形である、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶多形。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載のＡ形およびＢ形の混合物を含む、結晶物質。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉによって示されるエポチロンアナログのＡ形である結晶多形の製造法であって、該方法は
式Ｉによって示される該アナログのｇ当たり約８〜１６ｍＬの酢酸エチル中の該アナログのスラリーを約７５℃まで加熱し；
該温度を約１時間保ち；
酢酸エチルの量との比率が約１：２〜約２：２の量のシクロヘキサンを加え；
該混合物を周囲温度まで冷却し；
該混合物を撹拌しながら約１２〜約９６時間保ち；
更に約５℃まで約２時間かけてそのものを冷却し；そして
それから、結晶Ａ形を回収する
ことを含む、エポチロンアナログのＡ形である結晶多形の製造法。
【請求項８】
加えるシクロヘキサンの量が、スラリーを得るために使用する酢酸エチルの量に対して比率が１：２である、請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
請求項７に記載の製造法であって、該方法は
酢酸エチル中の式Ｉによって示される該アナログのスラリーを約７５℃まで加熱し；
結晶種をそれに加え；
該混合物を約３０分間保ち；
その後、該混合物を約７０℃に保ちながら、該量のシクロヘキサンを加え；
該混合物を周囲温度まで冷却し；
約１８時間撹拌しながら、該混合物を保ち；
更に、そのものを約２時間かけて約５℃まで冷却し；そして、
それから、結晶Ａ形を回収する
ことを含む、製造法。
【請求項１０】
請求項７に記載の製造法であって、該方法は
酢酸エチル中の式Ｉによって示される該アナログのスラリーを溶液が得られるまで、少なくとも１時間約７５℃まで加熱し；
該溶液を約２時間かけて約５０℃まで冷却し；
温度が約６０℃に達すると、それに結晶種を加え；
該溶液を約３時間かけて約３０℃まで冷却し；
更に該溶液の温度を約３時間かけて−１０℃まで低下させて、そのうちの１時間、該量のシクロヘキサンをそれに加え；
得られた混合物を約１時間かけて−１０℃に保ち；そして、
それから、結晶Ａ形を回収する
ことを含む、製造法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式Ｉによって示されるエポチロンアナログのＢ形である結晶多形の製造法であって、該方法は
式Ｉによって示される該アナログのｇ当たり約４０〜約５０ｍＬの酢酸エチル中の該アナログのスラリーを約７５〜８０℃まで加熱し；
該温度を約１時間保ち、そのことによって溶液を得て；
該溶液を該温度で約３０分間保ち；
該溶液を約２時間かけて約３０℃まで冷却し；
更に、該溶液の温度を約１時間かけて−１０℃まで低下させ、その間、酢酸エチルの量に対する比率が約１：２〜約２：２の量のシクロヘキサンを約３０分間かけてそれに滴下し；
得られた混合物を−１０℃に約２時間保ち；そして、
それから、結晶Ｂ形を回収する
ことを含む、エポチロンアナログのＢ形である結晶多形の製造法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の製造法であって、該方法は
酢酸エチル中の式Ｉによって示される該アナログのスラリーを約７８℃まで加熱し、そのことによって溶液を得て；
該溶液を約２時間かけて約１０℃まで冷却し；
温度が１０℃に達すると、結晶種を加え；
更に、溶液の温度を約２時間かけて−１０℃まで低下させ、その期間中に該量のシクロヘキサンを約３０分間かけてそれに滴下し；
得られた混合物を−１０℃に約２時間保ち；そして、
それから、結晶Ｂ形を回収する
ことを含む、製造法。
【請求項１３】
請求項１における式Ｉによって示されるエポチロンアナログのＢ形である結晶多形の製造法であって、該方法は
式Ｉによって示される該アナログのｇ当たり約１０〜約２０ｍＬのトルエン中の該アナログのスラリーを約７５〜８０℃まで加熱し；
該温度を約３０分間保ち；
該混合物を約２０℃まで冷却し；
撹拌しながら、該温度を約１８時間保ち；そして、
それから、結晶Ｂ形を回収する
ことを含む、製造法。
【請求項１４】
活性成分として請求項１〜３のいずれかに記載の結晶多形の有効な量、および１つ以上の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
結晶多形がＡ形である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
結晶多形がＢ形である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
結晶多形がＡ形およびＢ形の混合物である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
癌または他の増殖性疾患の処置方法であって、必要のある哺乳動物に請求項１〜３のいずれかに記載の結晶多形の有効な量を投与することを含む、処置方法。
【請求項１９】
結晶多形がＡ形である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
結晶多形がＢ形である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
結晶多形を非経口的に投与する、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、性質の増大を特徴とする非常に強力なエポチロンアナログの結晶多形の形態に関する。
【０００２】
（背景技術）
エポチロンは、医薬分野における有用性が知られるマクロライド化合物である。例えば、構造式：
【化４】
2004506638.tif 000003
を有するエポチロンＡおよびＢは、パクリタキセル（タキソール（ＴＡＸＯＬ）（登録商標））に似た微小管の安定化効果、従って速い増殖性細胞（例えば、腫瘍細胞）または他の過剰増殖性細胞疾患に対する細胞毒性活性を発揮することが知られ得る（例えば、ホフレ（Ｈｏｆｌｅ）， Ｇ．らによるＡｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， ３５巻， Ｎｏ． １３／１４， １５６７−１５６９ （１９９６）； Ｗ０９３／１０１２１（１９９３年５月２７日公開）；および Ｗ０９７／１９０８６（１９９７年５月２９日公開）を参照）。
【０００３】
様々なエポチロンアナログが製造されており、それらは様々な癌および他の異常増殖性疾患を処置するのに使用することができる。それらのアナログは、ホフレらによる上記 ； ニコラロウ（Ｎｉｃｏｌａｏｕ）， Ｋ． Ｃ．らによるＡｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇ ３６巻， Ｎｏ． １９， ２０９７−２１０３ （１９９７）；およびスー（Ｓｕ）， Ｄ．−Ｓ．らによるＡｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇ ３６巻， Ｎｏ． １９， ２０９３−２０９７ （１９９７）に開示されている。
【０００４】
有利な活性を有することが知られる、特に有利なエポチロンアナログは、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである。本発明に記載の通り、標題エポチロンアナログの２つの結晶形態を提供する。それぞれ、Ａ形およびＢ形として示されるこれらの多形は新規な結晶形態であり、そして本明細書中の以下で同定する。
【０００５】
（発明の概要）
本発明によれば、式Ｉ：
【化５】
2004506638.tif 000004
によって示されるエポチロンアナログの２つの結晶多形を提供する。Ａ形と示されるこれらの多形の１つは、特に有利な性質を有することが知られる。本発明は、結晶多形のＡ形およびＢ形、並びにそれらの混合物に関する。本発明は更に、癌および他の増殖性疾患の処置におけるこれらの結晶形態の使用、およびそれらを含有する医薬製剤に関する。
【０００６】
（発明の詳細な記載）
本発明によれば、式：
【化６】
2004506638.tif 000005
によって示されるエポチロンアナログの多形を提供する。
【０００７】
化学的に式Ｉによって示されるエポチロンアナログは、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンである。このアナログおよびその製造法については、米国特許出願番号０９／１７０，５８２（１９９８年１０月１３日出願）（これらは本明細書の一部を構成する）に記載されている。上記の式Ｉによって示される該アナログの多形は、微小管の安定化薬物である。従って、それらは様々な癌および他の増殖性疾患の処置において有用である。該疾患としては例えば、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、胃癌、頚癌、甲状腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む癌腫；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキット（Ｂｕｒｋｅｔｔ）リンパ腫を含むリンパ様系の造血腫瘍；
急性および慢性の骨髄性の白血病、並びに骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血リンパ腫；
線維肉腫および横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓｃａｒｃｏｍａ）を含む間葉起源の腫瘍；
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む他の腫瘍；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢神経系および抹消神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間充織起源の腫瘍；
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺ろ胞性癌および奇形癌腫を含む他の腫瘍
を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
該標題の多形は血管形成をも抑制し、その結果、腫瘍の増殖に影響を及ぼし、そして腫瘍および腫瘍に関連した障害の処置を与えるであろう。それらの抗血管形成の性質は、抗血管形成性薬物に反応性である他の疾患の処置においても有用となろう。該他の疾患としては例えば、網膜の血管新生、関節炎（特に、炎症性関節炎）、多発性硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）および乾癬を含むが、これらに限定されない。
【０００９】
式Ｉによって示される該アナログの多形は、アポトーシス、つまり正常な発生およびホメオスタシスにとって重要である生理学的な細胞死プロセスを誘発したり、または抑制するであろう。アポトーシス経路の改変は、様々なヒト疾患の病因に寄与する。アポトーシスの修飾因子としての該多形は、アポトーシスの異常を有する様々なヒト疾患の処置において有用であろう。該疾患としては、例えば癌および前癌性の病変、免疫応答関連疾患、ウイルス感染症、筋骨格の変性疾患並びに腎臓疾患を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
機構または形態学に関連づけたいという場合を除いて、該式Ｉによって示されるエポチロンアナログの結晶形態を、癌以外の病気または他の増殖性疾患を処置するのに使用することもできる。それらの病気としては、ウイルス感染症（例えば、ヘルペス・ウイルス、ポックス・ウイルス、エプスタイン−バー・ウイルス、シンドビス・ウイルスおよびアデノウイルス）；自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー疾患、ＡＩＤＳ関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症）；ＡＩＤＳ；骨髄異形性症候群；再生不良性貧血；虚血障害関連性心筋梗塞；脳卒中および再灌流障害；再狭窄；不整脈；アテローム硬化症；毒物誘発性またはアルコール誘発性の肝臓疾患；血液学的な疾患（例えば、慢性貧血および再生不良性貧血）；骨格筋肉系の変性疾患（例えば、骨粗しょう症および関節炎）；アスピリン感受性の副鼻腔炎；のう胞性線維症；多発性硬化症；腎臓疾患および癌とう痛を含むが、これらに限定されない。
【００１１】
標題の多形、特にＡ形の有効な量は当該分野の当業者によって決定することができ、これはヒトの場合に約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の典型的な用量を含み、これは１回用量でまたは別個に分かれた用量形態で（例えば、１日に１〜４回で）投与することができる。該標題の多形は１００ｍｇ／ｋｇ／日よりも少ない用量を１回用量でまたは２〜４個の別個の用量で投与することが好ましい。該具体的な用量レベルおよびいずれかの被験者における投与回数は、様々な因子（これは、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の持続時間、被験者の種、年齢、体重、通常の健康状態、性別および食事、投与の方法および時間、排出速度、薬物の組み合わせ並びに特定の病気の激しさを含む）によって変えることができたり、そしてそれに依存するであろうと理解される。該標題の多形は非経口的に投与することが好ましいが、しかしながら腫瘍学の分野における当業者によって認められる通り、他の投与経路を本明細書において企図する。処置のための好ましい被験者は上記の疾患を被っている動物を含み、例えばヒトおよびペット動物（例えば、イヌ、ネコ等）の哺乳動物が最も好ましい。
【００１２】
米国特許出願番号０９／１７０，５８２に記載されている式Ｉによって示されるエポチロンアナログの製造は油状物として標題のエポチロンアナログを与え、このものはクロマトグラフィーを行ない、精製してアモルファス粉末を与え得る。好ましい製造は、継続出願番号０９／５２８，５２６号（２０００年３月２０日出願）（これは、本明細書の一部を構成する）に記載されている。式Ｉによって示されるアナログについてのこの製造法において、エポチロンＢはパラジウム触媒および還元剤の存在下でアジド供与剤および緩衝化剤と反応して、式：
【化７】
2004506638.tif 000006
によって示される中間体を与える。次いで、マクロラクタム化反応を該中間体について行なって、式Ｉによって示されるアナログを得る。その結晶形態であるこのアナログは本明細書に十分に記載する通り、Ａ形およびＢ形の混合物を含むことを今回見出した。式Ｉによって示されるエポチロンアナログのアモルファス形態は適当な溶媒（例えば酢酸エチル／ジクロロメタン／トリエチルアミンの混合溶媒であることが好ましい）に溶かし、例えばシリカゲルパッドヘのろ過によって精製し、そして温度を約５℃まで冷却することによって結晶化させて、Ａ形およびＢ形の混合物である結晶物質を得ることができる。ジクロロメタンなどの成分を含有する溶媒混合物を用いた精製工程により、結晶化プロセスを妨害し得る製造法由来の残留溶媒を除去する。
【００１３】
一般的に、該精製物質を限られた量の酢酸エチルに溶かし、そして得られたスラリーを約７５℃〜８０℃まで加熱することにより、Ａ形が得られる。限られた量とは、精製物質のｇ当たり約８〜１６ｍＬを、好ましくは酢酸エチルの約８〜１２ｍＬを意味する。該溶液を加熱すると薄いスラリーが得られ、これはＢ形が優先していることが分かった。約７５℃では、該スラリーは濃厚化した物質を与え、これはＡ形の生成であることが分かった。該スラリーを約７５〜８０℃で約１時間保ってＡ形の生成が完結したことを確認し、その後該スラリーにシクロヘキサンを酢酸エチルとの比率が約１：２〜２：２（約１：２が好ましい）で加え、該混合物を周囲温度まで冷却し、その後そのものを撹拌しながら、約１２〜９６時間保つ。次いで、該混合物を約２時間かけて約５℃まで冷却し、その後、標題エポチロンアナログのＡ形の結晶を回収する。Ａ形は、よい収率および純度で得られる。
【００１４】
Ａ形の製造についての別法は、結晶種の添加を含む。以下の記載において、Ａ形の結晶種を使用するが、Ｂ形の結晶種またはそれらの混合物が同様に使用可能である。それらの製法において、該精製物質を上記に記載する限られた量の酢酸エチルに溶かし、約７５℃まで加熱し、結晶種を加え、該混合物を約３０分間保つ。次いで、上記の量のシクロヘキサンを、温度を約７０℃に保ちながら滴下する。その後、該混合物を２０℃まで冷却し、撹拌しながら約１８時間保ち、その後にそのものを５℃まで冷却し、白色結晶のＡ形を物理的な分離（例えば、ろ過）によって回収する。
【００１５】
第２の方法において、物質の酢酸エチル中の開始溶液を７５℃まで少なくとも１時間加熱し、溶液を得る。温度が約６０℃に達するとＡ形の結晶種を加えながら、該溶液を約５０℃まで約２時間かけて冷却する。結晶は約５５℃で生じ始める。該温度を再び更に２時間かけて約２０℃まで低下させ、そのうちの１時間、上記の量のシクロヘキサンを滴下する。最終的なスラリーを更に−１０℃まで２時間かけて冷却し、該温度で更に１時間保つ。次いで、該スラリーをろ過して白色結晶のＡ形を得る。
【００１６】
更なる別法において、該物質をより多量の、すなわち少なくとも４０ｍＬ／ｇの酢酸エチルに溶かし、得られたスラリーを約８０℃まで加熱し、溶液を得て、次いでこのものを約１時間かけて約７０℃まで冷却する。該溶液の温度が約７０℃に達すると、Ａ形の結晶種を加える。次いで、該温度を更に３時間かけて約３０℃まで低下させる。結晶は約６５℃で生じ始める。該温度を更に３時間かけて１０℃まで低下させ、その内の３０分間、上記の量のシクロヘキサンを滴下する。該温度を更に１時間、−１０℃に保つ。最終的なスラリーをろ過して白色結晶のＡ形を得る。これらの方法によるＡ形の収率および純度は、非常によいと考えられる。
【００１７】
上記の式Ｉによって示される標題エポチロンアナログのＢ形は、多量の酢酸エチル（すなわち、ｇ当たり約４０〜５０ｍＬ）中の該粗物質のスラリーを得て、７０℃〜８０℃で１時間加熱して溶液を得て、次いでこのものを該温度で約３０分間保つことによって得る。該溶液を約３０℃まで約２時間かけて冷却すると、結晶が約３８℃で生じ始める。該温度を更に１時間かけて約−１０℃まで低下させ、その間に、上記の量のシクロヘキサンを３０分間かけて滴下する。最終的なスラリーを更に２時間かけて−１０℃で保ち、ろ過して白色結晶のＢ形を得る。
【００１８】
上記の別製法において、該粗物質を同様な量の酢酸エチルを用いてスラリーとし、約７８℃まで加熱して溶液を得て、次いでこのものを該温度で約３０分間保つ。該溶液を約１０℃まで約２時間かけて冷却し、温度が約１０℃に達すると、Ａ形の結晶種を加える。該温度を再び更に２時間かけて−１０℃まで低下させ、その内の３０分間、上記の量のシクロヘキサンを滴下する。該温度を−１０℃で２時間保つ。最終的なスラリーをろ過して白色結晶のＢ形を得る。
【００１９】
更に別の製法において、該精製物質を別の溶媒（トルエンが好ましい）にｇ当たり約１０〜２０ｍＬの量で溶かし、７５℃〜８０℃まで３０分間加熱し、次いで２０℃まで冷却し、そして撹拌しながら１８時間保つ。白色結晶のＢ形を物理的な分離法によって該スラリーから回収する。これらの製法によるＢ形の収率および純度は、非常によいと考えられる。
【００２０】
図１〜３はそれぞれ、標題アナログのＡ形、Ｂ形およびそれらの混合物の粉末ｘ−線回折パターンである。図４は、各々についての実際のパターンと、Ａ形およびＢ形の単結晶構造からシミュレートされる粉末ｘ−線回折パターンとの比較である。ｘ−線回折パターンは、発生源が４４ｋＶおよび４０ｍＡであって、ＣｕＫαフィラメントがλ＝１．５４０６Åであるフィリップス　エクスペルト（Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘｐｅｒｔ）から室温で得た。図１〜４の結果、並びにデータの一覧を含む以下の表１および２において、該相違は標題エポチロンアナログのＡ形およびＢ形が異なる結晶構造を有することを明確に決める。該表において、１〜１２のピーク強度を「非常に弱い」と、１３〜３２を「弱い」と、３３〜６４を「中位」と、６５〜８７を「強い」と、および８８〜１００を「非常に強い」と分類する。
【表１】
2004506638.tif 000007
【表２】
2004506638.tif 000008
【００２１】
図５〜７は、標題アナログのそれぞれ、Ａ形、Ｂ形およびそれらの混合物のラマンスペクトル分析の結果である。該スペクトルもまた、２つの別個の結晶形態、特に３１３０ｃｍ−１および３１１５ｃｍ−１のバンドを示す。
【００２２】
２つの多形形態の区別される物理的な性質を、以下の表３に示す。溶液の熱量測定は、温度測定用マイクロ熱量計を用いてエタノール中、２５℃で測定した。該溶解度を同様に２５℃で測定した。ある該データ、特に溶解熱から、Ａ形がより安定であり、従ってＡ形が好ましいことが更に証拠づけられる。
【表３】
2004506638.tif 000009
【００２３】
上記の式Ｉによって示されるエポチロンアナログのＡ形およびＢ形は、更に以下に記載する単結晶ｘ−線結晶学的分析から得られる単位格子パラメーターを特徴とすることができる。単位格子についての詳細な説明は、ストウト（Ｓｔｏｕｔ）およびヤンセン（Ｊｅｎｓｅｎ）によるＸ−Ｒａｙ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ， ＭａｃＭｉｌｌｉａｎ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ （１９６８）の３章で知ることができる。
Ａ形の単位格子パラメーター
単位格子　　ａ ＝ １４．１５２（６）Å、
ｂ ＝ ３０．７２（２）Å、
ｃ ＝ ６．２１２（３）Å、
体積 ＝ ２７０１（４）Ａ３、
空間群　　　Ｐ２１２１２１、
斜方晶、
分子数／単位格子　４、
密度（計算値）（ｇ／ｃｍ３）　１．２４７、
融点　１８２〜１８５℃（分解）。
Ｂ形の単位格子パラメーター
単位格子　　ａ ＝ １６．６７５（２）Å、
ｂ ＝ ２８．０８３（４）Å、
ｃ ＝ ６．０５４（１）Å、
体積 ＝ ２８３５（１）Ａ３、
空間群　　　Ｐ２１２１２１、
斜方晶、
分子数／単位格子　４、
密度（計算値）（ｇ／ｃｍ３）　１．１８７、
融点　１９１〜１９９℃（分解）。
【００２４】
標題エポチロンアナログのＡ形およびＢ形の間の相違は、それぞれ以下の表４〜７に例示する空間的な原子の配位（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ａｔｏｍｉｃ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）に基づいて、図８および図９に例示する各固体状態の立体配座によって更に示される。
【表４】
2004506638.tif 000010
【表５】
2004506638.tif 000011
【表６】
2004506638.tif 000012
【表７】
2004506638.tif 000013
【表８】
2004506638.tif 000014
【表９】
2004506638.tif 000015
【００２５】
上記のデータに基づいて、Ａ形およびＢ形は特異的な結晶であると結論付けられる。
【００２６】
以下の非限定的な例は、本発明の実施を例示するために示す。
【００２７】
実施例１
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン
メカニカルスタラーを備えた被覆した１２５ｍＬの丸底フラスコで、エポチロンＢ（５．０８ｇ）、テトラブチルアンモニウムアジド（Ｂｕ４ＮＮ３）（３．５５ｇ、１．２５当量）、塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２当量）、水（１．８ｍＬ、１０当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）を混合した。該混合物を窒素の表面下で１５分間スパージすることによって不活性にした。第２のフラスコに、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）、続いてトリメチルホスフィン（ＰＭｅ３）（１．５６ｍＬ、１．５等量）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３）（０．２５９ｇ、０．０２５当量）を満たした。該触媒混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでエポチロンＢ混合物に加えた。該組み合わせた混合物を３０℃で４．５時間撹拌した。次いで、完結させた反応混合物をろ過して、固体の塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）を除去した。該ろ液は、（βＳ，εＲ，ζＳ，ηＳ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｅ）−２−アミノ−３−メチル−４−（２−メチル−４−チアゾリル）−３−ブテニル］−β，ζ−ジヒドロキシ−γ，γ， ε，η，２−ペンタメチル−δ−オキソオキシランウンデカン酸、テトラブチルアンモニウム塩（１：１）を含み、ＨＰＬＣ面積は９４．１％であった。
【００２８】
５００ｍＬのフラスコで、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３．８２ｇ、２当量）、１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．６８ｇ、１．１当量）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６０ｍＬ）を混合した。該混合物を３５℃まで加温し、上記からの該ろ液をそれに３時間かけて滴下した。次いで、この混合物を３５℃で更に１時間撹拌した。次いで、真空蒸留を該反応混合物について行ない、その容量を約８０ｍＬにまで減少した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で分配した。次いで、該水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出し直した。該有機相を合わせて、水（５０ｍＬ）、次いでブライン（２０ｍＬ）を用いて抽出した。得られた生成物の溶液をゼタプラス（Ｚｅｔａ Ｐｌｕｓ）（登録商標）パッドを通してろ過し、次いでストリップして油状物を得た。該粗油状物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水洗して最終的な微量の合成用溶媒を除去して、ストリップして固体を得た。該粗固体について、シリカゲル６０（理論的な生成物のｇ当たり３５ｍＬのシリカゲル）のクロマトグラフィー精製（溶出液は、８８％ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、１０％〜３０％の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）および２％トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）を含む）を行なった。該画分をＨＰＬＣによって分析して、この最も純粋なものを合わせてストリップして精製固体を得た。得られた固体（約２ｇ）を酢酸エチル（３２ｍＬ）中、７５℃で４０分間スラリーとし、次いでシクロヘキサン（Ｃ６Ｈ１２）（１６ｍＬ）をゆっくりと加えた。該混合物を５℃まで冷却した。該精製固体をろ紙上に集め、冷酢酸エチル／シクロヘキサンを用いて洗浄し、そして乾燥した。白色固体の生成物である［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンの収量は１．７２ｇ（３８％収率）であって、ＨＰＬＣ面積は９９．２％であった。
【００２９】
実施例２
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンのＡ形
２５０ｍＬの三ツ口フラスコを、精製した標題化合物（溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎを用いてシリカゲルパッドのろ過を行ない、ＨＰＬＣ面積は９６．８８％であった）（０．６１ｇ）および酢酸エチル（２８ｍＬ、４６ｍＬ／１ｇ）で満たした。得られたスラリーを７５℃まで加熱した。全ての固体を溶解し、その後該スラリーを７５℃で６０分間撹拌した。該上記の溶液を７５℃から５０℃まで１２０分間かけて冷却し、Ａ形の結晶種を６０℃で加えた。結晶は５５℃で生じた。その後に、温度を１２０分間かけて２０℃まで冷却した。その間、シクロヘキサン（３５ｍＬ、５７ｍＬ／１ｇ）を該混合物に６０分間かけて滴下した。該得られたスラリーを−１０℃まで１２０分間かけて冷却し、更に６０分間保った。該スラリーをろ過し、上記の白色結晶を乾燥して、標題化合物のＡ形（０．５１４ｇ）（８４．２％収率）を得て、ＨＰＬＣ面積は９９．４％であった。
【００３０】
Ａ形の別法
２５０ｍＬの三ツ口フラスコを、精製した標題化合物（溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎを使用したシリカゲルパッドのろ過を行なったもの、ＨＰＬＣ面積は９６％である）および酢酸エチル（８．５ｍＬ、１６．７ｍＬ／１ｇ）で満たした。得られたスラリーを８０℃まで加熱した。得られた溶液を８０℃から７０℃まで６０分間かけて冷却し、７０℃でＡ形の結晶種を加えた。その後、該温度を３０℃まで１８０分間かけて冷却した。結晶は６５℃で生じた。該溶液を更に−１０℃まで１８０分間かけて冷却し、その間にシクロヘキサン（１０．２ｍＬ、２０ｍＬ／１ｇ）を該混合物に３０分間かけて滴下した。該得られたスラリーを更に６０分間冷却を保った。該スラリーをろ過し、得られた白色結晶を乾燥して標題化合物のＡ形（０．４３ｇ、８４．３％収率）を得た。ＨＰＬＣ面積は９９．７％であった。
【００３１】
Ａ形の別法
５００ｍＬの三ツ口フラスコを、精製（溶出液としてＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン／Ｅｔ３Ｎを用い、シリカゲルパッドを用いてろ過したもの、ＨＰＬＣ面積は９９％である）したＡ形およびＢ形の混合物（１８．３ｇ）および酢酸エチル（１８３ｍＬ、１０ｍＬ／１ｇ）で満たした。得られたスラリーを７５℃まで冷却し、Ａ形の結晶種を加え、その温度を３０分間保った。シクロヘキサン（９０．２ｍＬ、５ｍＬ／１ｇ）を、温度を７０℃に保ちながら該混合物ヘ滴下した。添加が完結後に、該温度を２０℃まで低下させ、該混合物を撹拌しながら、更に１８時間保った。その後に、該温度を５℃まで低下させ、５時間保った。該スラリーをろ過し、得られた白色結晶を乾燥して標題化合物のＡ形（１６．１ｇ、８８％収率）を得た。ＨＰＬＣ面積は９９．４９％であった。
【００３２】
実施例３
［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオンのＢ形
２５０ｍＬの三ツ口フラスコを、実施例２において精製していない標題化合物（０．１０８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２１６ｇ）および酢酸エチル（５ｍＬ、４６ｍＬ／１ｇ）で満たした。該得られたスラリーを８０℃まで加熱し、３０分間撹拌して全ての固体を溶解させた。得られた溶液を８０℃から３０℃まで１２０分間かけて冷却し、結晶は３８℃で生じた。シクロヘキサン（７．５ｍＬ、６９．５ｍＬ／１ｇ）を該混合物に３０分間かけて滴下し、その間該温度を−１０℃まで６０分間かけて冷却し、更に１２０分間保った。該スラリーをろ過し、得られた白色結晶を乾燥して標題化合物のＢ形（０．０８２ｇ、７６％収率）を得た。ＨＰＬＣ面積は９９．６％であった。
【００３３】
Ｂ形の別法
２５０ｍＬの三ツフラスコを、実施例２において精製していない標題化合物（０．４５８ｇ）で満たし、約６％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチル（１０ｍＬ、２１．８ｍＬ／１ｇ）を入れた。得られたスラリーを７８℃まで加熱し、３０分間撹拌して全ての固体を溶解させた。得られた溶液を７８℃から１０℃まで１２０分間かけて冷却した。Ａ形の結晶種を１０℃で加えた。シクロヘキサン（２０ｍＬ、４３．７ｍＬ／１ｇ）を該混合物に約６０分間かけて滴化し、その間、該温度を−１０℃まで１２０分間かけて冷却した。そして、更に１２０分間保った。該スラリーをろ過し、得られた白色結晶を乾燥して標題化合物のＢ形（０．３１５ｇ、６８．８％収率）を得た。ＨＰＬＣ面積は９８．２％であった。
【００３４】
Ｂ形の別法
５ｍＬのホイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）ボトルを、実施例２において精製していない標題化合物（２５０ｍｇ）およびトルエン（３．７５ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）で満たした。得られたスラリーを７５℃まで加熱し、３０分間保った。該得られた懸濁液を２０℃まで冷却し、撹拌しながら該温度で１８時間保った。該スラリーをろ過し、得られた白色結晶を乾燥して、標題化合物のＢ形（１５０ｍｇ、６０％収率）を得た。ＨＰＬＣ面積は９９．２％であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、標題エポチロンアナログのＡ形の粉末ｘ−線回折パターン（ＣｕＫα　λ＝１．５４０６Å、室温）を示す図面である。
【図２】図２は、標題エポチロンアナログのＢ形の粉末ｘ−線回折パターン（ＣｕＫα　λ＝１．５４０６Å、室温）を示す図面である。
【図３】図３は、標題エポチロンアナログのＡ形およびＢ形の混合物の粉末ｘ−線回折パターン（ＣｕＫα　λ＝１．５４０６Å、室温）を示す図面である。
【図４】図４は、標題エポチロンアナログのＡ形およびＢ形についての、シュミレートした粉末ｘ−線回折パターンおよび実際の粉末ｘ−線回折パターンの比較を示す図面である。
【図５】図５は、標題エポチロンアナログのＡ形のラマンスペクトルを示す図面である。
【図６】図６は、標題エポチロンアナログのＢ形のラマンスペクトルを示す図面である。
【図７】図７は、標題エポチロンアナログのＡ形およびＢ形の混合物のラマンスペクトルを示す図面である。
【図８】図８は、標題エポチロンアナログのＡ形における固体状態の立体配座を示す図面である。
【図９】図９は、標題エポチロンアナログのＢ形における固体状態の立体配座を示す図面である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2004506638.tif 000026
【図８】
2004506638.tif 000027
【図９】
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【国際公開パンフレット】
2004506638.tif 000029
2004506638.tif 000030
2004506638.tif 000031
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2004506638.tif 000064
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506638.tif 000065
【国際調査報告】
2004506638.tif 000066
2004506638.tif 000067