(57)【要約】本発明は、特に体内寄生体を防除するための、薬品を製造するための式（Ｉ）の環式デプシペプチドの結晶変態（Ｉ）の使用に関する。【化１】2004525111.tif 000008
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態Ｉの固体としての式（Ｉ）
【化１】
2004525111.tif 000005
のデプシペプチドを含んでなる薬品。
【請求項２】
式（Ｉ）のデプシペプチドの少なくとも５０％が結晶形態Ｉで存在する請求項１に記載の薬品。
【請求項３】
式（Ｉ）のデプシペプチドの少なくとも８０％が結晶形態Ｉで存在する請求項１に記載の薬品。
【請求項４】
式（Ｉ）のデプシペプチドの少なくとも９０％が結晶形態Ｉで存在する請求項１に記載の薬品。
【請求項５】
式（Ｉ）のデプシペプチドの少なくとも９９％が結晶形態Ｉで存在する請求項１に記載の薬品。
【請求項６】
結晶形態Ｉの式（Ｉ）のデプシペプチドを含んでなる薬品を製造するための結晶形態Ｉの固体としての式（Ｉ）
【化２】
2004525111.tif 000006
のデプシペプチドの使用。
【請求項７】
動物用の経口薬品を製造するための請求項６に記載の使用。
【請求項８】
動物における体内寄生体、特に条虫類、吸虫類、線虫類、鉤頭動物を抑制するための請求項６に記載の使用。
【請求項９】
有効量の結晶形態Ｉの式（Ｉ）
【化３】
2004525111.tif 000007
のデプシペプチドを動物に投与する段階を含んでなる、動物における体内寄生体の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に体内寄生体(endoparasites)を抑制するための、薬品を製造するための式（Ｉ）の環式デプシペプチド(depsipeptide)の結晶形態Ｉの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の環式デプシペプチドは特許文献１から既知である。
【０００３】
特許文献２に記載されているように、この活性化合物が４種の結晶形態で存在することも既知である。結晶（Ｖ）としてそこに記載されている形態は、新規な製造方法と一緒に、特許文献３にすでに開示されていた。
【０００４】
本出願では、以下の名称が種々の形態に対して使用される：
特許文献２では、形態Ｉは「結晶（III）」と称されそして１９１.９℃の融点を有する。
【０００５】
特許文献２では、形態IIは「結晶（II）」と称されそして１８２.４℃の融点を有する。
【０００６】
特許文献２では、形態IIIは「結晶（Ｉ）」と称されそして１５７.８℃の融点を有する。
【０００７】
特許文献２では、形態IVは「先行技術結晶（Ｖ）」と称されそして１４５.０℃の融点を有し、
特許文献２で述べられていることによると、この形態は特許文献３から既知であった。
【０００８】
４種の形態の中で、形態Ｉは熱力学的に最も安定な形態であり、形態IIは熱力学的に２番目に安定な形態であり、形態IIIは熱力学的に３番目に安定な形態であり、そして形態IVは熱力学的に４番目に安定な形態である。
【特許文献１】
ＥＰ−Ａ−０ ６３４ ４０８（ＷＯ ９３／１９０５３）
【特許文献２】
ＥＰ−Ａ−１ ０３１ ５６５（ＷＯ ９９／２４４１２）
【特許文献３】
ＥＰ−Ａ−０ ８７２ ４８１（ＷＯ ９７／０２２５６）
【発明の開示】
【０００９】
驚くべきことに、今回上記の形態の中で、熱力学的に最も安定な形態Ｉが最大のバイオアベイラビリティー(bioavailability)を、そしてその結果として最大の活性を有することが見いだされた。当業者には、このことは予期されず、この微水溶性の活性化合物では、溶解度およびバイオアベイラビリティーは熱力学的安定性が増加するにつれて減少すると予期されたであろう。
【００１０】
本発明は、結晶形態Ｉの固体としての式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2004525111.tif 000002
【００１２】
のデプシペプチドを含んでなる薬品に関する。
【００１３】
形態Ｉの優れたバイオアベイラビリティーのために、当該薬品はできるだけ高い割合でこの形態を含有すべきである。それ故、当該薬品では、式Ｉの活性化合物の好ましくは少なくとも５０％、特に好ましくは少なくとも８０％、非常に特に好ましくは少なくとも９０％が結晶形態Ｉで存在すべきである。理想的には、薬品中でデプシペプチドは実質的に完全に（すなわち、９９％より多い割合で）形態Ｉで存在する。
【００１４】
本発明によると、形態Ｉの式（Ｉ）の化合物を含んでなる薬品は、ヒトにおいて並びに動物飼育および家畜飼育において、生産家畜、飼育血統、動物園用動物、研究室用動物、実験で使用される動物および愛玩動物内で遭遇する病原性の体内寄生体の抑制のために適する。それらは耐性および通常の敏感性の種類に対して並びに有害生物の全てのまたは個別の段階に対して活性である。病原性の体内寄生体を抑制することにより、疾病、死亡および（例えば肉、乳、毛、皮、卵、蜜などの生産における）減少現象を減少させて、活性化合物の使用によってより経済的で且つ簡単な動物管理を可能にしようとするものである。薬品は好ましくは温血動物内の病原性の体内寄生体を抑制するために使用される。病原性の体内寄生体は、条虫類、吸虫類、線虫類および鉤頭虫類、特に下記のものを包含する：
擬葉（Ｐseudophyllidea）目から、例えばジフィロボスリウム（Ｄiphyllobthrium）種、スピロメトラ（Ｓpiroetra）種、シストセファルス（Ｓchistocephalus）種、リグラ（Ｌigula）種、ボスリジウム（Ｂothridium）種、ジプロゴノポルス（Ｄiplogonoporus）種、
円葉（Ｃyclophyllidea）目から、例えばメソセストイデス（Ｍesocestoides）種、アノプロセファラ（Ａnoplocephala）種、パラノプロセファラ（Ｐaranoplocephala）種、モニエジア（Ｍoniezia）種、チサノソムサ（Ｔhysanosomsa）種、チサニエジア（Ｔhysaniezia）種、アヴィテリナ（Ａvitellina）種、スチレシア（Ｓtilesia）種、シトテニア（Ｃittotaenia）種、アンジラ（Ａndyra）種、ベルチエラ（Ｂertiella）種、タエニア（Ｔaenia）種、エキノコッカス（Ｅchinococcus）種、ヒダチゲラ（Ｈydatigera）種、ダヴァイネア（Ｄavainea）種、ライリエチナ（Ｒaillietina）種、ヒメノレピス（Ｈymenolepis）種、エキノレピス（Ｅchinolepis）種、エキノコチレ（Ｅchinocotyle）種、ジオルチス（Ｄiorchis）種、ジピリジウム（Ｄipylidium）種、ジョユーキシエラ（Ｊoyeuxiella）種、ジプロピリジウム（Ｄiplopylidium）種、
単生類（Ｍonogenea）の亜綱から、例えばギロダクチルス（Ｇyrodactylus）種、ダクチロギルス（Ｄactylogyrus）種、ポリストマ（Ｐolystoma）種、
二生類（Ｄigenea）の亜綱から、例えばジプロストムム（Ｄiplostomum）種、ポストジプロストムム（Ｐosthodiplostomum）種、シストソマ（Ｓchistosoma）種、トリコビルハルジア（Ｔrichobilharzia）種、オルニトビルハルジア（Ｏrnithobilharzia）種、アウストロビルハルジア（Ａustrobilharzia）種、ジガントビルハルジア（Ｇigantobilharzia）種、ロイコクロリジウム（Ｌeucochloridium）種、ブラキライマ（Ｂrachylaima）種、エキノストマ（Ｅchinostoma）種、エキノパリフィウム（Ｅchinoparyphium）種、エキノチャスムス（Ｅchinochasmus）種、ヒポデラエウム（Ｈypoderaeum）種、ファシシオラ（Ｆasciola）種、ファスシオリデス（Ｆasciolides）種、ファスシオロプシス（Ｆasciolopsis）種、シクロコエルム（Ｃyclocoelum）種、チフロセルム（Ｔyphlocoelum）種、パランフィストムム（Ｐaramphistomum）種、カリコフォロン（Ｃalicophoron）種、コチロフォロン（Ｃotylophoron）種、ギガントコチレ（Ｇigantocotyle）種、フィシェーデリウス（Ｆischoederius）種、ガストロチラクス（Ｇastrothylacus）種、ノトコチルス（Ｎotocotylus）種、カタトロピス（Ｃatatropis）種、プラギオチス（Ｐlagiorchis）種、プロストゴニムス（Ｐrosthogonimus）種、ジクロコエリウム（Ｄicrocoelium）種、ユーリトレマ（Ｅurytrema）種、トログロトレマ（Ｔroglotrema）種、パラゴニムス（Ｐaragonimus）種、コリリクルム（Ｃollyriclum）種、ナノフィエツス（Ｎanophyetus）種、オピストルチス（Ｏpisthorchis）種、クロノルチス（Ｃlonorchis）種、メタルチス（Ｍetorchis）種、ヘテロフィエス（Ｈeterophyes）種、メタゴニムス（Ｍetagonimus）種、
エノプリダ（Ｅnoplida）目から、例えばトリクリス（Ｔrichuris）種、カプラリア（Ｃapillaria）種、トリコモソイデス（Ｔrichmosoides）種、トリチネラ（Ｔrichinella）種、
ラブディチア（Ｒhabditia）目から、例えばミクロネマ（Ｍicronema）種、ストロンギロイデス（Ｓtrongyloides）種、
ストロンギルス（Ｓtrongylida）目から、例えばストロニルス（Ｓtronylus）種、トリオドントフォルス（Ｔriodontophorus）種、エーソファゴドンツス（Ｏesophagodontus）種、トリコネマ（Ｔrichonema）種、ギアロセファルス（Ｇyalocephalus）種、シリンドロファリンクス（Ｃylindropharynx）種、ポテリオストムム（Ｐoteriostomum）種、シクロコセルスク（Ｃyclococercus）種、シリコステファヌス（Ｃylicostephanus）種、エーソファゴストムム（Ｏesophagostomum）種、チャベルチア（Ｃhabertia）種、ステファヌルス（Ｓtephanurus）種、アンシロストマ（Ａncylostoma）種、ウンシナリア（Ｕncinaria）種、ブノストムム（Ｂunostomum）種、グロボセファルス（Ｇlobocephalus）種、シンガムス（Ｓyngamus）種、シアトストマ（Ｃyathostoma）種、メタストロンギルス（Ｍetastrongylus）種、ジクチオカウルス（Ｄictyocaulus）種、ムエレリウス（Ｍuellerius）種、プロトストロンギルス（Ｐrotostrongylus）種、ネオストロンギルス（Ｎeostrongylus）種、シストカウルス（Ｃystocaulus）種、ニューモストロンギルス（Ｐneumostrongylus）種、スピコカウルス（Ｓpicocaulus）種、エラフォストロンギルス（Ｅlaphostrongylus）種、パレラフォストロンギルス（Ｐarelaphostrongylus）種、クレノソマ（Ｃrenosoma）種、パラクレノソマ（Ｐaracrenosoma）種、アンギオストロンギルス（Ａngiostrongylus）種、エールロストロンギルス（Ａelurostrongylus）種、フィラロイデス（Ｆilaroides）種、パラフィラロイデス（Ｐarafilaroides）種、トリコストロンギルス（Ｔrichostrongylus）種、ヘモンクス（Ｈaemonchus）種、オステルタギア（Ｏstertagia）種、マルシャラギア（Ｍarshallagia）種、クーペリア（Ｃooperia）種、ネマトジルス（Ｎematodirus）種、ヒオストロンギルス（Ｈyostrongylus）種、オベリスコイデス（Ｏbeliscoides）種、アミドストムム（Ａmidostomum）種、オルラヌス（Ｏllulanus）種、
蟯虫（Ｏxyurida）目から、例えばオキシウリス（Ｏxyuris）種、エンテロビウス（Ｅnterobius）種、パッサルルス（Ｐassalurus）種、シファシア（Ｓyphacia）種、アスピクルリス（Ａspiculuris）種、ヘテラキス（Ｈeterakis）種、
蛔虫（Ａscaridia）目から、例えばアスカリス（Ａscaris）種、トキサスカリス（Ｔoxascaris）種、トキソカラ（Ｔoxocara）種、パラスカリス（Ｐarascaris）種、アニサキス（Ａnisakis）種、アスカリジア（Ａscaridia）種、
スピルリダ（Ｓpirurida）目から、例えばナトストマ（Ｇnathostoma）種、フィサロプテラ（Ｐhysaloptera）種、テラジア（Ｔhelazia）種、ゴンギロネマ（Ｇongylonema）種、ハブロネマ（Ｈabronema）種、パラブロネマ（Ｐarabronema）種、ドラシア（Ｄraschia）種、ドラクンクルス（Ｄracunculus）種、
糸条虫（Ｆilariida）目から、例えばステファノフィラリア（Ｓtephanofilaria）種、パラフィラリア（Ｐarafilaria）種、セタリア（Ｓetaria）種、ロア（Ｌoa）種、ジロフィラリア（Ｄirofilaria）種、リトモソイデス（Ｌitomosoides）種、ブルギア（Ｂrugia）種、ウチェレリア（Ｗuchereria）種、オンコセルカ（Ｏnchocerca）種、
ギガントルヒンチダ（Ｇigantorhychida）目から、例えばフィリコリス（Ｆilicollis）種、モニリフォルミス（Ｍoniliformis）種、マクラカントルヒンクス（Ｍacracanthorhynchus）種、プロステノルチス（Ｐrosthenorchis）種。
【００１５】
家畜および飼育種は、哺乳動物、例えば、牛、馬、羊、豚、山羊、駱駝、水牛、驢馬、兎、ダマジカ、トナカイ、有毛動物、例えば、ミンク、チンチラまたはラクーン、鳥類、例えば、鶏、鵞鳥、七面鳥またはアヒル、淡水魚および海水魚、例えば、鱒、鯉および鰻、爬虫類および昆虫類、例えば、蜜蜂および蚕を包含する。
【００１６】
研究室および試験動物は、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、犬および猫を包含する。
【００１７】
愛玩動物は、犬および猫を包含する。
【００１８】
投与は予防的に並びに治療的に行うことができる。
【００１９】
本発明によると、適する薬剤調合物は当然活性化合物が結晶形態Ｉの固体として存在するものだけである。上記の利点は、活性化合物が溶解したまたは非晶質の形態でのみ存在する調合物では観察されない。
【００２０】
活性物質は、直接的にまたは適当な調合物の形態で、腸内に、非経口的に、皮膚に、鼻に、生息地を処置することによりまたは活性化合物を含有する成型品、例えば、片、板、テープ、首輪、耳札、脚帯もしくは標識装置を用いて投与される。
【００２１】
活性化合物の腸内投与は、例えば、経口的に、粉末、錠剤、カプセル剤、ペースト剤、飲み薬、懸濁剤、大型丸剤、薬品入り飼料または飲料水の形態で行われる。皮膚適用は、例えば、浸漬、噴霧、または注ぎおよび滴下の形態で行われる。非経口的投与は、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内もしくは腹腔内）によりまたは移植物により行われる。
【００２２】
適する調合物は、
注ぎ調合物、ゲル；
経口もしくは皮膚投与用および注射用の懸濁剤：半固体調合物；
活性化合物が軟膏ベースの中にまたは水中油滴型もしくは油中水滴型乳剤ベースの中に加えられる調合物；
固体調合物、例えば粉末、プレミックスまたは濃縮物、粒剤、ペレット剤、錠剤、大型丸剤、カプセル剤；エーロゾルおよび吸入剤、活性化合物を含有する成型品
を包含する。
【００２３】
注ぎおよび滴下調合物は皮膚の限定された領域に注がれるかまたは吹き付けられ、活性化合物が皮膚に浸透しそして全身的に作用する。
【００２４】
注ぎおよび滴下調合物は、活性化合物を皮膚が耐えうる適当な液体助剤または混合物の中に懸濁させることにより製造される。適宜、他の助剤、例えば着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤または粘着付与剤を加えることができる。
【００２５】
適する液体助剤は、水、アルカノール類、グリコール類、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール類、グリセロール、ソルビトール、フェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えばアルキレングリコールアルキルエーテル類、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテルまたはジエチレングリコールモノブチルエーテル、芳香族および／または脂肪族炭化水素類、植物または合成油、２,２−ジメチル−４−オキシメチレン−１,３−ジオキソランを包含する。
【００２６】
パラフィン油、シリコーン油、天然植物油、例えば胡麻油、アーモンド油もしくはヒマシ油、合成トリグリセリド類、例えばカプリル酸／カプリン酸ビグリセリド、鎖長Ｃ８−１２の植物脂肪酸類もしくは他の特別に選択された天然脂肪酸類とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基を含有してもよい飽和もしくは不飽和脂肪酸類の部分的グリセリド類の混合物、並びにＣ８／Ｃ１０−脂肪酸類のモノ−およびジグリセリド類、
脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリン酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、中鎖長を有する分枝鎖状脂肪酸と鎖長Ｃ１６−Ｃ１８の飽和脂肪アルコール類とのエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和脂肪アルコール類のカプリル酸／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、ワックス状脂肪酸エステル類、例えば人造アヒル尾腺脂肪、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物など、
脂肪アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコールまたはオレイルアルコール、
脂肪酸類、例えば、オレイン酸およびその混合物
も挙げられうる。
【００２７】
着色剤は、溶解または懸濁させることができ且つ動物内での使用が認められている全ての着色剤である。
【００２８】
吸収促進剤の例は、ＤＭＳＯ、延展油、例えばミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコーン油、脂肪酸エステル類、トリグリセリド類または脂肪アルコール類である。
【００２９】
以下のものが酸化防止剤である：亜硫酸塩類またはメタ重亜硫酸塩類、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロールまたは没食子酸プロピル。
【００３０】
光安定剤の例はノバンチソール酸(novantisolic acid)である。
【００３１】
粘着付与剤は、例えば、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート類または天然重合体、例えばアルギネート類またはゼラチンである。
【００３２】
適する他の助剤は、粘度を高め且つ懸濁剤を安定化させる物質、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよび他のセルロース並びに澱粉誘導体、ポリアクリレート類、アルギネート類、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体、ポリエチレングリコール類、ワックス類、コロイド状シリカ、または上記物質の混合物を包含する。
【００３３】
懸濁剤は、経口的に、皮膚にまたは注射として投与することができる。それらは、活性化合物を液体賦形剤の中に、適宜他の助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収促進剤、防腐剤、酸化防止剤および光安定剤を添加して、懸濁させることにより製造される。
【００３４】
適する湿潤剤（分散剤）は、
非イオン性界面活性剤、例えばポリエトキシル化されたヒマシ油、ポリエトキシル化されたモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチルまたはアルキルフェノールポリグリコールエーテル類、
両性界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウムまたはレシチン、
アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、硫酸脂肪アルコールエーテル、モノ／ジアルキルポリグリコールエーテルオルト燐酸エステルのモノエチノールアミン塩
である。
【００３５】
適する他の助剤は以上で示されたものを包含する。
【００３６】
半固体調合物は経口的または皮膚に投与することができる。それらは上記の懸濁剤および乳剤と、それらのより高い粘度のみが異なる。
【００３７】
固体調合物を製造するためには、活性化合物を適当な賦形剤と、適宜助剤を添加して、混合し、そして混合物を所望に応じて調合する。
【００３８】
適する賦形剤は全ての生理学的に許容可能な固体不活性物質を包含する。無機および有機物質がこの目的に適する。無機物質は、例えば、塩化ナトリウム、炭酸塩類、例えば炭酸カルシウム、炭酸水素塩類、酸化アルミニウム類、シリカ類、クレー類、沈澱またはコロイド状シリカ、および燐酸塩類である。
【００３９】
有機物質は、例えば、糖、セルロース、食品および動物飼料、例えば粉末乳、動物ひきわり、穀類ひきわり、粗い穀類ひきわりおよび澱粉である。
【００４０】
助剤は、以上ですでに挙げられた防腐剤、酸化防止剤および着色剤である。
【００４１】
他の適する助剤は、潤滑剤および円滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト類、崩壊剤、例えば澱粉または架橋結合されたポリビニルピロリドン、結合剤、例えば、澱粉、ゼラチンまたは線状ポリビニルピロリドン、および乾燥結合剤、例えば微結晶性セルロースである。
【００４２】
調合物中で、活性化合物は相乗剤とのまたは病原性の体内寄生体に対して活性な他の活性化合物との混合物状で存在することもできる。そのような活性化合物の例は、Ｌ−２,３,５,６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾチアゾール、カルバミン酸ベンズイミダゾール、プラジクアンテル(praziquantel)、ピランテル(pyrantel)またはフェバンテル(febantel)である。
【００４３】
調整済み調合物は活性化合物を１０ｐｐｍから２０重量％までの、好ましくは０.１から１０重量％までの、濃度で含有する。
【００４４】
使用前に希釈される調合物は活性化合物を０.５〜９０重量％の、好ましくは５〜５０重量％の濃度で含有する。
【００４５】
一般的には、有効な結果を得るためには１ｋｇの体重当たり１日当たり約０.１〜約１００ｍｇの活性化合物の量を投与することが有利であると見いだされた。
【実施例】
【００４６】
実施例１：羊のヘモンクス・コントルツス(Haemonchus contortus)に対する種々の経口投与量における式（Ｉ）のデプシペプチドの形態Ｉ〜IVの効果
羊（メリノ(Merino)またはブラックヘッド(Blackhead)血統、２３−３５ｋｇの体重）に５０００匹のＨ・コントルツスＬ３幼虫を実験的に感染させそして調合された試験物質で寄生体の明白前期間(prepatency time)の終了時に処置した。試験化合物を経口的に投与した（ゼラチンカプセル）。試験物質の駆虫効果を１グラムの便当たりの卵数の減少の函数として測定した。このために、試験動物からの新しい便をウェツェル(Wetzel)により改変されたマックマスター(McMaster)法に従い処理し、そして卵数を測定した。卵数を処置の前後に定期的間隔で測定した。駆虫効果は以下の通りに定義された：３＝卵の＞９５％の減少、２＝７５〜９５％の減少、１＝５０〜７５％の減少および０＝＜５０％の減少（G. von Samson-Himmelstjerna, A. Harder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1002A. Parasitol. Res. 86:194-199 も参照のこと）。
【００４７】
【表１】
2004525111.tif 000003
【００４８】
３＝効果＞９５％、２＝効果７５〜９５％、１＝効果５０〜７５％、０＝効果＜５０％、ＥＰＧ＝卵減少試験における１グラムの便当たりの卵。
実施例２：牛のクーペリア・オンコフォラ(Cooperia oncophora)に対する種々の経口投与量における式（Ｉ）のデプシペプチドの形態Ｉ〜IVの効果
牛（血統；ホステイン・フリーセアン(Hostein Friesean)、種：ボス・タウルス(Bos taurus)、約２００ｋｇまでの子牛または若い牛）に１５,０００匹のＣ.オンコフォラＬ３幼虫を実験的に感染させた。好結果の感染（約１８−２１日間の明白前期間）後に、１グラムの便当たりの卵数を１週間以内に３回測定した。動物を次に（０日＝処置日）調合した試験物質で経口的に（ゼラチンカプセル）または皮下的に処置した。試験物質の駆虫効果を動物の屠殺（処置後１０日目）後の小腸における蠕形動物(worms)数の減少の函数として測定した（G. von Samson-Himmelstjerna, A. Harder, T. Schnieder, J. Kalbe, N. Mencke (2000) In vivo activities of the new anthelmintic depsipeptide PF1002A. Parasitol. Res. 86:194-199 も参照のこと）。
【００４９】
【表２】
2004525111.tif 000004
【００５０】
屠殺実験における効果は、無処理の対照と比較した、蠕形動物における％減少で示される。
【国際公開パンフレット】
2004525111.tif 000009
2004525111.tif 000010
2004525111.tif 000011
2004525111.tif 000012
2004525111.tif 000013
2004525111.tif 000014
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2004525111.tif 000017
2004525111.tif 000018
2004525111.tif 000019
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2004525111.tif 000023
2004525111.tif 000024
2004525111.tif 000025
2004525111.tif 000026
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525111.tif 000027
【国際調査報告】
2004525111.tif 000028