(57)【要約】本発明は、毒性代謝産物2-フェニル-アクリルアミドの形成を防止するよう修飾した新規なテミソン誘導体化合物を目的とするものである。係る誘導体化合物を含む組成物は麻酔薬および神経防御剤としての活性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2004534014.tif 000036
［式中、
R1は、H、ハロ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
Zは、ヒドロキシ、NH2、アルコキシ、-OCOR12、または-COR12であり；
R3は、アリール、カルボキシ、ハロアルキルまたは-(C1-C4アルキル)NHR4、-CONR10R4またはHであり；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R5およびR10は、個別にHまたはC1-C4アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五もしくは六員環ヘテロ環を形成でき；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
R12は、H、C1-C4アルキルまたはNH2であり；
mは0-1の範囲の整数であり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
より成る群から選ばれる式で示される化合物。
【請求項２】
該化合物が式：
【化２】
2004534014.tif 000037
［式中、
R1は、Hまたはハロであり；
R10およびR5は、個別にH、C1-C4アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五もしくは六員環ヘテロ環を形成でき；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
で示される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がハロであり；
R3、R4およびR5がHであり：
nが0であり；そして、
R6、R7およびR8が個別にハロである、
請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
該化合物が式：
【化３】
2004534014.tif 000038
［式中、
R1はHであり；
R11は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
nは0であり；そして、
R6、R7およびR8は個別にハロである］
で示される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
請求項1に記載の化合物および薬学上許容し得る担体を含む薬用組成物。
【請求項６】
セレジリンをさらに含む、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
式：
【化４】
2004534014.tif 000039
［式中、
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2、R3およびR4は個別にHまたはアルキルであり；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；そして、
nは0-4の範囲の整数である］
で示される化合物および薬学上許容し得る担体を含む組成物を投与する工程を含む、哺乳動物種に麻酔を誘導する方法。
【請求項８】
該化合物が一般構造：
【化５】
2004534014.tif 000040
［式中、
R1は、Hまたはハロであり；そして、
R6、R7およびR8は、F、ClおよびBrより成る群から個別に選ばれる］
を有する、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
該方法が、式：
【化６】
2004534014.tif 000041
［式中、
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2およびR4は個別にHまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成でき；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
nは0-2の範囲の整数であり；そして、
R13はハロアルキルである］
で示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、神経学的状態を治療するための方法。
【請求項１０】
該化合物が一般構造：
【化７】
2004534014.tif 000042
［式中、
R1は、Hまたはハロより成る群から選ばれ；
R4は、Hまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成でき；そして、
R13はハロアルキルである］
を有する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
治療すべき神経学的状態が発作である、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
該方法が、式：
【化８】
2004534014.tif 000043
［式中、
R1は、Hまたはハロであり；
R4は、Hまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成でき；
R13はハロアルキルであり；そして、
R14はC1-C12アルキルである］
で示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、神経学的状態を治療するための方法。
【請求項１３】
R1がHまたはハロであり、R4、R5およびR10がHであり、そしてR14がC4-C6アルキルである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
【化９】
2004534014.tif 000044
より成る群から選ばれる式で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許法§119(e)の下に、米国仮出願第60/284040号（2001年4月16日出願）、60/333603号（2001年11月27日出願）および60/354181号（2002年2月4日出願）に対する優先権を主張するものであり、これらの内容は引用により本明細書の一部とする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、α-ヒドロキシ-α-メチルベンゼンアセトアミド（テミソン）の新規誘導体、および治療薬としての係る誘導体の用途を目的とするものである。より詳細には、このテミソン誘導体を含む組成物を発作の発生率と重篤度を低下させるため、そして全身麻酔薬として使用するために投与できる。
【０００３】
（発明の背景）
患者を鎮静させるため、または大用量では患者に外科的麻酔を誘導するため、多くの組成物が利用できる。これらの物質は単独で、または他の物質、例えば一酸化二窒素と組み合わせてナルコーシスを誘発し、そして患者の疼痛閾値を上昇させて外科的処置に耐えられるようにする。少用量の場合と同様、これらの物質は不安を低減し、一般的に患者を鎮静させる。例えば以下の化合物が鎮静剤および麻酔剤として一般に使用される：チオペンタールナトリウム、5-アリル-1-メチル-5-(1-メチル-2-ペンチニル)バルビツール酸ナトリウム塩（ブレビトール(brevitol)）、2-ブロモ-2-クロロ-1,1,1-トリフルオロエタン（ハロタン(halothane)）など。
【０００４】
殆どの麻酔剤と鎮静剤はそれらの有益な効果に加え、呼吸、血圧および心臓の動きといった何らかの身体機能を低下させる。身体機能の低下は、特に高齢患者ならびに心血管疾患や腎臓および肝臓の疾患に罹患している患者において、時に合併症を導き得る。また、血圧低下もまた外科処置中の循環不全を導き得、これは軽減されない場合、過去に心臓、腎臓または肝臓の機能不全の徴候を示したことのない患者に対しても重大な弊害をもたらすことがある。
【０００５】
外科手術のために吸入剤または静脈内投与剤として施される全身麻酔は、無痛、健忘、意識喪失、無動および自律神経応答の廃絶を含む。作用メカニズムはまだ完全には理解されていないが、殆どの全身麻酔薬は複数の分子部位で作用している。考えられる麻酔作用のメカニズムは、蛋白レセプター、脂質およびイオンチャネルを包含する。麻酔薬の油中溶解度が増大するにつれて効力も増大し、これはMeyerとOvertonにより展開された脂質理論につながる。麻酔の効力と蛋白（例えば、麻酔の研究に用いられるモデルである蛍ルシフェラーゼ）の酵素活性を阻害するその麻酔薬の能力の間にも相関がある。加えて、神経伝達物質GABA（γ-アミノ酪酸）の仲介する抑制反応の強化はニューロンの興奮性を鈍らせるが、この事により、GABAレセプターが麻酔作用のための可能性あるレセプター部位と認められる。GABAは抑制性シナプス伝達の主要仲介物質であり、リガンド作動型塩素イオンチャネル蛋白の1ファミリーである。他の理論は、NMDAおよびレセプターとしてのリガンド作動型イオンチャネルを包含する。Na+チャネルの遮断とK+チャネルの活性化を支持する充分な証拠がある。
【０００６】
麻酔薬の効果は作用部位における濃度に依存するが、人間の脳中の濃度を測定することはできない。故に血液または呼気（吸入麻酔薬の場合）中の濃度を評価する。現在使用されている吸入全身麻酔薬（下に示したハロタン、エンフルラン、一酸化二窒素、デスフルラン(desflurane)、イソフルランおよびセボフルランを包含する）は治療指数が低く（通常2-3）、このため新たな構造クラスの発見は、より安全な麻酔薬の開発を助けるであろう。
【０００７】
【化１】
2004534014.tif 000002
【０００８】
本発明は、抗痙攣および麻酔作用を持つことが見出されているテミソンの誘導体を目的とする。アトロラクタミド(Atrolactamide)としても知られるテミソンは、1950年代に極めて強力な抗痙攣薬であることが見出された。そのラセミ混合物は250mg/kgで4匹中4匹のマウスを発作から防御したが、この化合物には毒性があった（血液疾患、発疹）。本出願人はこの化合物の毒性は、下に示すような脱離反応による2-フェニル-アクリルアミドの形成に起因するものと考える：
【０００９】
【化２】
2004534014.tif 000003
【００１０】
この可能性ある代謝産物のインビボ形成を防止するため本出願人は、脱離反応と、可能性ある毒性代謝産物である2-フェニル-アクリルアミドの形成可能性を妨げる、テミソンの誘導体を設計し合成した。これらの化合物は麻酔活性と抗痙攣活性の両方を示すことが判明した。したがって本発明の一つの態様は、2-フェニル-アクリルアミドの形成が妨げられた新規なテミソン誘導体、および、発作の発生率と重篤度を低下させるため、および全身麻酔薬として使用するための係る化合物の用途を目的とする。
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、
【化３】
2004534014.tif 000004
［式中、R1はH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、NH2およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；R2はHまたはアルキルであり；R9は所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；そしてnは1-3の範囲の整数である］
より成る群から選ばれる一般構造を有する化合物、および係る化合物の鎮静/麻酔または抗痙攣剤としての用途を目的とするものである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図1は、分配係数P（logP）対最小肺胞濃度（MAC）をプロットし、テミソン誘導体の麻酔効果を現すグラフである（イソフルラン麻酔の閾値の低下により示す）。
【図２】図2は、マウスにテミソンと化合物17を経口投与する抗痙攣試験において得られたデータを列挙する表である。このモデルは、最大電気ショック（MES）試験で誘発される発作の伝播を停止させる該化合物の能力を調べており、ここでは、角膜電極インプラントに電解液1滴を満たし、電気的刺激を0.2秒間加える。
【図３】図3は、マウスに腹腔内（i.p.）投与したテミソンと化合物17の抗痙攣試験（皮下メトラゾール試験を用いる）で得られたデータを列挙する表である。皮下メトラゾール試験（scMet）は該化合物の有効性ピーク時間にペンチレンテトラゾールの痙攣用量を使用して実施する。
【図４】図4は、毒性試験（TOX）から得られたデータを列挙する表である。正向反射の消失またはその他の毒性効果を調査するため、動物を回転ロッド上で様々な時間歩行させる。
【図５】図5は、化合物17またはフェニトイン(phenytoid)のいずれかを経口投与したマウスについてのMES ED50、ScMet ED50およびRotorod TD50値を列挙する表である。
【図６】図6は、心拍数対用量をプロットし、イソフルラン麻酔中の心拍数に及ぼすICM-I-40N（化合物17）の存在または不在の効果を現すグラフである。
【図７】図7は、平均血圧対用量をプロットし、イソフルラン麻酔中の血圧に及ぼすICM-I-40N（化合物17）の存在または不在の効果を現すグラフである。
【図８】図8は、MAC低下パーセント対用量をプロットし、ICM-I-40N（●）、ICM-I-76D（○）、ICM-I22（■）およびICM-I-135（□）の投与後のイソフルラン麻酔の閾値の低下を表すグラフである。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明を説明および特許請求するにあたり、以下の用語を下に開示する定義に従って使用する。
【００１４】
本明細書中使用する「精製した」という語および同様の語は、本来のまたは天然の環境において分子または化合物に通常付随する不純物を実質上含まない形態にその分子または化合物を単離することに関連している。
【００１５】
本明細書中使用する「治療する」という語は、特定の疾病もしくは状態の予防、または特定の疾病もしくは状態に伴う症状の軽減、および/または該症状の防止もしくは排除を包含する。
【００１６】
本明細書中使用する「ハロゲン」という語はCl、Br、F、およびIを意味する。特に好ましいハロゲンはCl、Br、およびFを包含する。本明細書中使用する「ハロアルキル」という語は、少なくとも1個のハロゲン置換基を有するC1-Cnアルキル基、例えばクロロメチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルなどを指す。
【００１７】
本明細書中使用する、nが整数である「C1-Cnアルキル」という語は、1個から特記した数までの炭素原子を有する分枝または直線状アルキル基を表す。典型的にはC1-C6アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含するがこれらに限定される訳ではない。
【００１８】
本明細書中使用する、nが整数である「C2-Cnアルケニル」という語は、2個から特記した数までの炭素原子と少なくとも1個の二重結合を有するオレフィン的に不飽和な分枝または直線状基を表す。このような基の例は1-プロペニル、2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどを包含するがこれらに限定される訳ではない。
【００１９】
nが整数である「C2-Cnアルキニル」という語は、2個から特記した数までの炭素原子と少なくとも1個の三重結合を有する不飽和な分枝または直線状基を表す。このような基の例は1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルなどを包含するがこれらに限定される訳ではない。
【００２０】
nが整数である「C3-Cnシクロアルキル」という語は、環状非アリール基、例えばC3-C8シクロアルキルを指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを表す。
【００２１】
本明細書中使用する「低級アルキル」という語は、1ないし8個の炭素原子を含む分枝または直鎖アルキル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、ネオペンチルなどを包含する。
【００２２】
本明細書中使用する「所望により置換されていてもよい」という語は、0から4個までの置換基を指し、ここで置換基は各々個別に選択する。個別に選択した置換基の各々は他の置換基と同じであっても異なっていてもよい。
【００２３】
本明細書中使用する「アリール」という語は、1または2個の芳香環を有する単環式または二環式炭素環系を指し、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを包含するがこれらに限定されない。「所望により置換されていてもよいアリール」は0ないし4個の置換基を有するアリール化合物を包含し、「置換アリール」は1ないし3個の置換基を有するアリール化合物を包含する。(C5-C8アルキル)アリールは、当該アルキル基を介して親部分に結合している任意のアリール基を指す。
【００２４】
「ヘテロ環式基」という語は、1ないし3個のヘテロ原子を含む単環式または二環式炭素環系を指し、ここでこのヘテロ原子は酸素、硫黄、および窒素より成る群から選ばれる。
【００２５】
本明細書中使用する「ヘテロアリール」という語は、1ないし3個のヘテロ原子を含む1または2個の芳香環を有する単環式または二環式炭素環系を指し、フリル、チエニル、ピリジルなどを包含するがこれらに限定されない。
【００２６】
「二環式」という語は、不飽和または飽和の安定な七ないし十二員環の架橋または融合した二環式炭素環を表す。二環式環は安定構造を与える任意の炭素原子に結合していてよい。この語はナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロへキセニルなどを包含するがこれらに限定されない。
【００２７】
本明細書中使用する「薬学上許容し得る担体」という語は、任意の標準的な薬用担体、例えば燐酸緩衝化食塩水、水およびエマルジョン、例えば油/水または水/油エマルジョン、ならびに多様な型の湿潤剤を包含する。
【００２８】
本明細書中使用する「有効量」とは、選択された効果を創出するに充分な量を意味する。例えば、抗痙攣薬テミソン誘導体の有効量とは、その用量が投与される患者の発作の発生率を低下させるに充分な該化合物の量である。
【００２９】
「非経腸」という語は、消化管経由ではなく他の何らかの経路、例えば皮下、筋肉内、脊髄内、または静脈内を意味する。
【００３０】
本明細書中使用する「神経疾患」または「神経学的状態」という語は、神経学的関連疾患、例えば痙性、発作、鬱または気分障害、神経障害性疼痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、HIV痴呆およびN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)レセプターの過度活性化を含む神経疾患を包含する。
【００３１】
1またはそれ以上の不斉炭素原子を有する本発明に係る化合物は光学的に純粋なエナンチオマーとして、または光学的に純粋なジアステレオマーとして、そしてエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、および係る立体異性体のラセミ混合物として存在することができる。本発明はこのような異性体とその混合物を全てその範囲内に包含する。
【００３２】
MAC値は、対象の50%に無動を導く、1atmにおける麻酔薬の最小肺胞濃度である。
【００３３】
（発明）
かつて1950年代にアトロラクタミド（テミソン）が抗痙攣薬として試験された。この化合物は抗痙攣活性を持つことが見出されたが毒性（血液疾患、発疹）であった。これらの化合物の毒性が代謝産物2-フェニル-アクリルアミドの形成に由来するという本出願人の考えに基づき、2-フェニル-アクリルアミドの形成が妨げられた、本発明に係る新規なテミソン関連化合物が製造された。これを念頭に置いてICM-I-40N（化合物17）を合成し抗痙攣活性について評価した。
【００３４】
本発明に係るテミソン誘導体は、テミソン投与に付随する毒性のリスク無しにテミソンと類似の活性を示す。さらに、出願人は、本発明に係るテミソン誘導体が麻酔薬としての活性をも有することを発見した。
【００３５】
或る態様によると、本発明に係る新規なテミソン誘導体は、一般構造：
【化４】2004534014.tif 000005
［式中、
Wは、アルキル、アルケニル、アルキニル、所望により置換されていてもよいアリール、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールより成る群から選ばれ；
Zは、ヒドロキシ、アルコキシ、-OCOR12、または-COR12であり；
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R3は、アリール、カルボキシ、ハロアルキルまたは-(C1-C4アルキル)NHR4、-CONR10R4またはHであり；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R10は、HまたはC1-C4アルキルであり；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
R12は、C1-C4アルキル、NH2またはアリールであり；
mは0-3の範囲の整数であり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
を有する。
【００３６】
より詳細には、本発明は、
【化５】2004534014.tif 000006
［式中、
R1およびR15は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から個別に選ばれ；
Zはヒドロキシまたはアルコキシであり；
R3は、アリール、カルボキシ、ハロアルキル、-(C1-C4アルキル)NHR4、-CONR10R4またはHであり；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R5およびR10は、HまたはC1-C4アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五もしくは六員環ヘテロ環を形成でき；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
mは0-1の範囲の整数であり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
より成る群から選ばれる式で示される化合物を目的とする。
【００３７】
或る好ましい態様によれば、テミソン誘導化合物は一般構造：
【化６】2004534014.tif 000007
［式中、
R1はHまたはハロであり；
R10およびR5は、個別にH、C1-C4アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五もしくは六員環ヘテロ環を形成でき；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
を有する。より好ましくは、R1はハロであり、R10、R4およびR5はHであり、nは0であり；そしてR6、R7およびR8はF、ClおよびBrより成る群から個別に選ばれる。或る好ましい態様では、R1置換基はメタまたはパラ位であり、R6、R7およびR8はそれぞれFである。
【００３８】
或る態様では、テミソン誘導体化合物は一般構造：
【化７】2004534014.tif 000008
［式中、R1はHまたはハロであり；そしてR6、R7およびR8はF、ClおよびBrより成る群から個別に選ばれる］
を有する。
【００３９】
別の態様では、テミソン誘導化合物は式：
【化８】2004534014.tif 000009
［式中、R11は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；そしてR6、R7およびR8は個別にフッ素または塩素である］
で示される。或る好ましい態様では、R11はHまたはC1-C4アルキルであり、そしてR6、R7、およびR8はそれぞれフッ素である。
【００４０】
或る態様によれば、本発明に係るテミソン誘導体は、この化合物を、当業者の知悉する1またはそれ以上の薬学上許容し得る担体、増量剤、可溶化剤および安定剤と合することにより、薬用組成物として製剤化できる。このような薬用組成物は、鎮痛薬、鎮静薬、麻酔薬または抗痙攣薬として利用できる。
【００４１】
本発明に係るテミソン誘導体を含む薬用組成物は、局所、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、または直腸的手段を包含する（但しこれらに限定される訳ではない）多くの経路によってそれを必要とする個体に投与するが、経口および静脈内経路が好ましい。経口投与の場合この化合物は、液体溶液、散剤（凍結乾燥したまたはその他の）、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤として投与できる。さらに、経口製剤は、1またはそれ以上の本化合物を、錠剤、カプセル剤、トローチ剤およびその他の経口投与可能な剤型の製造に典型的に用いられる1またはそれ以上の常套的薬用添加物または賦形剤と組み合わせて含有できる。静脈内溶液として投与する場合、本発明に係る誘導体は、常套的IV溶液と混合して注射用水性または油性懸濁液または溶液を形成できる。
【００４２】
或る態様によれば、本発明に係るテミソン誘導体を、係る化合物の効能を向上させ且つ望ましくない副作用の発生を減少させるために、他の既知の麻酔剤と組み合わせる。例えば、本発明に係る組成物は、テミソン誘導体と、フェンシクリジン(phencyclidine)型全身麻酔薬、例えばケタミンまたはティレタミン(tiletamine)およびこれらの薬学上許容し得る塩、ならびにセレジリン(selegilene)またはその薬学上許容し得る塩の１つを、同時投与のため単一の薬用組成物に合して含有、またはごく短時間内の連続投与のため別々に提供できる。後者の例では、セレジリンが前麻酔または抑制剤の役割を有する。ティレタミンは2-(エチルアミノ)-2-(2-チエニル)シクロヘキサノンである。ケタミンは(+-)-2-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノシクロへキサノンである。セレジリンは(-)-N,α-ジメチル-N-(2-プロピニル)フェネチルアミンである。
【００４３】
本発明はさらに、1またはそれ以上の本発明に係るテミソン誘導体を満たした1またはそれ以上の容器を含む薬用パックまたはキットを提供する。或る態様によれば、患者を麻酔するためのキットが提供される。この態様では、キットは本発明に係る1またはそれ以上の麻酔剤ならびにその他の既知の麻酔剤および前麻酔または抑制剤を含むことができる。これらの医薬は様々な容器、例えばバイアル、管、マイクロタイターウェルプレート、瓶などに包装され得る。好ましくはこのキットは使用説明書をも含む。
【００４４】
或る態様では、本発明に係るテミソン誘導体を含む組成物を、人間および家畜化した動物を包含する哺乳動物において全身麻酔薬として使用する。より具体的には、このテミソン誘導体を含む組成物を、麻酔を誘導するために経口または非経腸的に哺乳動物種に投与する。経口投与する場合、この化合物は液体溶液、散剤、錠剤、カプセル剤またはトローチ剤として投与する。この化合物は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤およびその他の経口投与用剤型の製造に使用される1またはそれ以上の常套的薬用添加物または賦形剤と組み合わせて使用できる。非経腸投与、より好ましくは静脈注射により非経腸投与する場合、本発明に係る誘導体を食塩水および/または常套的IV溶液と混合することができる。
【００４５】
或る態様によれば、人間の患者に麻酔を誘導するための方法が提供される。この方法は
【化９】2004534014.tif 000010
［式中、
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2、R3はおよびR4は、個別にHまたはアルキルであり；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；そして、
nは0-4の範囲の整数である］
より成る群から選ばれる式で示される化合物および薬学上許容し得る担体を含む組成物を患者に投与する工程を含む。
【００４６】
或る好ましい態様では、哺乳動物種に麻酔を誘導する方法は、一般式：
【化１０】2004534014.tif 000011
［式中、R1は、Hまたはハロより成る群から選ばれ、且つR6、R7およびR8は個別にHまたはハロであり、但し、R6、R7およびR8のうち少なくとも1個、より好ましくは2個がハロである］
で示される化合物を含む薬用組成物を投与することを含む。より好ましくはR1はFまたはBrであり且つR6、R7およびR8は個別にFまたはClである。
【００４７】
或る態様によれば、発作の治療を包含する神経学的状態を治療するための方法が提供される。この方法は、
【化１１】2004534014.tif 000012
［式中、
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2およびR4は個別にHまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成し；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
nは0-2の範囲の整数であり；そして、
R13はハロアルキルである］
より成る群から選ばれる式で示される化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む。より好ましくは、R1はHまたはハロであり、R2はHであり、そしてnは0である。
【００４８】
或る態様によれば、この神経学的状態を治療する方法は、一般式：
【化１２】2004534014.tif 000013
［式中、
R1は、Hまたはハロであり；
R4は、Hまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成し；
R13はハロアルキルであり；そして、
R14はC1-C12アルキルである］
で示される化合物を含む組成物を投与することを含む。より好ましくは、R1はHまたはハロであり、R4、R5およびR10はHであり、そしてR14はC4-C6アルキルである。或る態様では、これらの化合物を発作の発生率と重篤度を低下させるための治療として患者に投与する。
【００４９】
本発明によれば、神経障害性疼痛を包含する全身および神経学的疾患において神経防御を提供するため、アトロラクタミド誘導体を含む組成物を患者に投与する。この化合物は、静脈内、経口、または直腸経路を経て、予防的に、急性に、亜急性に、または長期的に投与できる。本発明に係る化合物は、鎮痛薬、抗不整脈薬、気分安定薬、神経防御薬および前立腺癌の阻害薬としての活性を有すると予想される。
【００５０】
或る態様によれば、テミソンの2-メチル基置換基の水素をハロ基に置換して、脱離反応と2-フェニル-アクリルアミドの形成を防止する。例えば、水素をフッ素に置き換えて3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピオンアミド（化合物17）を作製できる。フッ素は水素の古典的な類似元素であって、この2種類の元素はそれぞれ1.20および1.35オングストロームという類似のファンデルワールス半径を持つ。
【００５１】
ラットにおける3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピオンアミド（化合物17）の抗痙攣試験は、この化合物が経口ED50 9mg/kgの麻酔活性および300mg/kgでの毒性を有することを明らかにした。UVa's Department of Anesthesiologyでのさらなる試験は、このフッ素化誘導体が、血流力学的効果を示すことなくイソフルランの最小肺胞濃度（MAC）値（O2中1.2%）を60%低下させることを明らかにした。さらに、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-(4-フルオロフェニル)-プロピオンアミド（化合物39）の試験は、4匹中3匹の動物で、イソフルランMACに300mg/kgで100%の低下を提供することを明らかにした。試験動物は、脊髄反射と筋緊張の全喪失を表す麻酔の第三期である、外科麻酔を示した。後にテミソンを試験して麻酔活性を持たないことが判明した。ここにその他のテミソン化合物を試験したところ、以下の実施例に記載するように抗痙攣および麻酔活性を示すことが判明した。
【００５２】
化合物39もまたMESおよびscMET検定の両方で抗痙攣薬としての活性を示した（実施例3を参照されたい）。特にMESで導かれた第I相経口ラットデータにおいて、4匹中4匹のラットが、30mg/kgを用いて2時間防御された。MESに対する第I相腹腔内(intraparentoneal)データにおいては、3匹中2匹のマウスが100mg/kgで1時間、そして5匹中5匹のマウスが100mg/kgで0.5時間防御された。神経毒性は、8匹中7匹のマウスが100mg/kgで0.5時間ロッドを掴むことができない事を明らかにした。
【実施例】
【００５３】
（実施例1)
リガンドに基づく設計を用いた3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミドの構造活性相関（SAR）。
本発明の或る態様によれば、2-フェニル-アクリルアミドの形成は、テミソンの2-メチル基置換基の水素を脱離反応を防止する化合物に置き換えることによって妨げられる。例えば、この水素をフッ素に置き換えて3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミド（化合物17）を作製することができる。
【００５４】
ラットにおける3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミド（化合物17）の抗痙攣試験は、抗痙攣活性を示すことに加え、このテミソン誘導体が経口ED50 9mg/kgの麻酔活性を、そして300mg/kgで毒性を有することを明らかにした。後にテミソンを試験したが麻酔活性を持たないことが見出された。3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミド（化合物17）を投与した動物は、脊髄反射と筋緊張の全喪失を表す麻酔の第三期である、外科麻酔を示した。UVa's Department of Anesthesiologyでのさらなる試験は、このフッ素化誘導体が、血流力学的効果を示すことなくイソフルランの最小肺胞濃度（MAC）値（O2中1.2%）を60%低下させることを明らかにした。全体として化合物17について、全身麻酔に対する構造の関係の研究は、化合物17のフェニル環配座が重要である事、そしてパラ電子吸引基がこの化合物の麻酔活性を増大させる事を明らかにした。加えて、ハロゲンの大きさの増大と3位の炭素における飽和もまた麻酔活性を増大させる。水素結合供与体もまた2位の炭素において重要であるが、嵩はそれほど許容されない。
【００５５】
種々の3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピオンアミド関連化合物の活性を調べるため、以下の誘導体化合物を製造する：
【化１３】2004534014.tif 000014
【００５６】
これらの誘導体は、円滑且つ迅速に麻酔を誘導でき、速やかな回復を可能にし、そして広範な安全性の幅(margin)（高い治療指数）を有する経口利用可能な全身麻酔薬を提供することが予想される。これらの化合物はまた、二元的な抗痙攣活性を示すと予想される。この二元的抗痙攣薬および全身麻酔薬の合成は、商業的に入手可能なフェニル置換トリフルオロメチルケトンのヒドロキシアミドで開始した。
【００５７】
【化１４】2004534014.tif 000015
反応条件：a: TMSCN、TiCl4、CH2Cl2；b: H2O; c: 1,4-ジオキサン、濃HCl、HCl気体。
【００５８】
同様に、メタ-F、パラ-Cl誘導体を製造するための合成図式をそれぞれ図式IIに示す：
【化１５】2004534014.tif 000016
反応条件：a: TMSCN、ZnI2、CH2Cl2; b:15%HCl、THF; c:1,4-ジオキサン、濃HCl、HCl気体。
【００５９】
TMS-CF3を使用して模範化合物の閉環類似体を合成した（図式IIIを参照されたい）。この化合物を合成するためにテトラブチルアンモニウム フルオリド（TBAF）を使用して幾つかの試行を行った。トリメチルシリルエーテル中間体は非常に安定で、様々な量の酸によっても失活が困難であることが見出された。触媒量のKFとTHF中の飽和t-BuOKの発熱反応は、低収率ではあるが非保護アミドと共に所望生成物を生成することが判明した。
【００６０】
【化１６】2004534014.tif 000017
反応条件：a: TMS-CF3、KF、t-BuOK、THF; b: 15%HCl。
【００６１】
N-トリフルオロアセチルピペリジン（化合物25）を0.8等量の4-ブロモアニソールと反応させ化合物26を得た（図式IVを参照されたい）。TMS-CN、次いでHCl気体を使用することにより、他の全てのケトンを合成して残りのヒドロキシアミド全てを得ることができる。
【００６２】
【化１７】2004534014.tif 000018
反応条件：a: ピペリジン、Et3N、エーテル；b: 4-ブロモアニソール、Mg、I2、THF; c: NH4Cl。
【００６３】
全身麻酔薬のハロゲン化はその化合物を安定化し代謝を低下させる。我々は、ハロ型の含有量の変化が力価、持続時間および血流力学的活性に影響を及ぼすという仮説を立てた。塩素化シアノヒドリン（化合物28）はうまく製造できた（図式Vを参照されたい）が、ヒドロキシアミドを合成する幾つかの試みは失敗した。HClおよびHCl気体、または蟻酸とHCl気体といった酸性条件の下では、シアノヒドリンが出発ケトンに戻ってしまった。その他のうまくいかなかった試行には、K2CO3および30% H2O2、ならびにUHPおよびK2CO3がある。酸塩化物、トリクロロアセチルクロリドで出発する新たな合成計画を現在評価中である（図式VIを参照されたい）。臭素化ケトンが低収量ではあるが製造された（図式VIIを参照されたい）。TMS-CNおよび種々の触媒を用いてシアノヒドリンを製造する幾つかの試行はうまくいかなかった。これら2種類のヒドロキシアミドを合成する難しさには、立体障害が大きな役割を果たしていると考えられる。
【００６４】
【化１８】2004534014.tif 000019
反応条件：a: アセトフェノン、酢酸、還流、8時間; b: TMS-CN、THF、還流、12時間; c: 15%HCl; d: 濃HCl、HCl気体; e: 蟻酸、HCl気体; f: K2CO3、30%H2O2; g: UHP、K2CO3。
【００６５】
【化１９】2004534014.tif 000020
反応条件：a: KCN、18-クラウン-6、CH2Cl2; b: DMSO、K2CO3、30%H2O2; c: ZnPh2。
【００６６】
【化２０】2004534014.tif 000021
反応条件：a: Br2、NaOH、H2O、1,4-ジオキサン、0℃ないし室温；b: TMS-CN、ZnI2、CH2Cl2; c: TMS-CN、KCN、18-クラウン-6、CH2Cl2。
【００６７】
各化合物200mgを全身麻酔活性について試験する。試験は、ラットにおいてイソフルラン使用時の低下パーセントを測定して実施した。麻酔レベルを迅速に調節するため、吸入麻酔薬は尚必要とされる。麻酔の4要件が全て可能な単一麻酔薬は無いため、組み合わせを利用する。ラットをまずイソフルランで麻酔し、挿管し、換気し、次いで大腿血管に管を挿入した。ラットを15分間安定させた後、最小肺胞濃度（MAC）の初期値を測定した。次に薬物60mg/kgを落花生油3ml中で超音波処理し、注射（i.p.）した。30分後、2回目のMAC値を投与後に測定した。最後に1時間後、3回目のMAC値を測定した。それぞれのMAC測定では、血液試料を採取しpH、pCO2、およびpO2を測定した。これまでに試験した化合物の試験結果を模範化合物17と比較する。
【００６８】
log PとMAC低下の古典的比較を検討した。生物活性に及ぼすlog Pの効果を現すグラフをグラフの形で示す（図1を参照されたい）。化合物20-23および36-43の全身麻酔活性をグラフ（図1）と表1に示すように模範化合物17と比較した。分配係数Pは、この化合物がオクタノールと水に分配する有様の尺度である。化合物20と42は活性が非常に高いが極めて毒性であることから、グラフは全体として放物線形状を示し最適log P値はおよそ1.5である。さらに化合物20と42は300mg/kgという低い致死用量であった。パラ置換フェノール環誘導体を持つ誘導体21および39は極めて活性であるが、同時に同用量で毒性であることが判明した。故に、メタ置換誘導体20が今後の合成の焦点となろう。アルコール上の嵩高い置換基は活性が低いことも見出された。閉環類似体は、より低いレベルで活性であるが、血流力学的効果を惹起しない。
【００６９】
【表１】2004534014.tif 000022
* 1.2%のイソフルランは100%の麻酔を引き起こす。log PはCrippenのフラグメンテーションを用いて算出。J.Chem.Inf.Comput.Sci.,27,21(1987)、ChemDraw Ultra。
【００７０】
（実施例2）
フェニル置換カプロラクタムは極めて活性な抗痙攣薬であることが判明した。故に、七
員環カプロラクタムに-CF3部分を加え（図式VIIIを参照されたい）、これらの化合物が抗痙攣薬として活性を有すると予想する。-カプロラクタムを臭素と五塩化燐でα臭素化する。ピペリジン中で6時間還流した化合物30によってエナミン31の形成が達成される。シリカゲルカラム上酢酸エチルで溶出する事によりエナミンの開裂を行う。化合物32の収量
が低いため、TMS-CF3との反応前にアミドを保護した。臭化ベンジルおよび種々の塩基を用いたアミドの保護では試行の失敗が幾つかあった。
【００７１】
【化２１】2004534014.tif 000023
反応条件：a: Br2、PCl5、CHCl3; b: ピペリジン、還流、6時間；ｃ: シリカゲル、EtOAc; d: TMS-CF3。
【００７２】
（実施例3）
テミソン誘導体化合物の抗痙攣性。
テミソン誘導体の抗痙攣性を検討するため、フェニル環上に置換された塩素とメトキシ基を有する、鎖上炭素7個のヒドロキシアミドの合成を図式IXに従って実施した。これらの誘導体は抗痙攣薬として製造したものであり、活性な全身麻酔薬であるとは予想されなかった。
【００７３】
【化２２】2004534014.tif 000024
反応条件：a: 1-ブロモヘプタン、Mg、I2、THF; b: 15% HCl; c: TMSCN、ZnI2、CH2Cl2; d: 15% HCl、THF; e: 1,4-ジオキサン、濃HCl、HCl気体。
【００７４】
各化合物300mgを合成し、米国国立衛生研究所の抗てんかん薬発見プログラムの抗痙攣薬スクリーニングプロジェクトに送付した。NIHがマウスとラットの第I相治験で抗痙攣薬試験（経口および腹腔内、i.p.）を実施する。最大電気ショック（MES）試験により大発作モデル(grand mal model)を実施するが、この場合、角膜電極インプラントに電解質溶液1滴を満たし、0.2秒間の電気刺激を送る。このモデルは化合物の 発作の伝搬を止める能力を調べるものである。小発作モデル(petite mal model)は、皮下ペンチレンテトラゾール発作閾値（scMet）試験で実施する。動物にペンチレンテトラゾールの痙攣用量を、化合物の作用ピーク時間に注射する。このモデルは発作に対する化合物の閾値を測定するものである。毒性試験（TOX）は、動物を回転ロッド上で様々な時間歩かせ、正向反射の消失またはその他の毒性作用を調べることで実施する。被験化合物30、100および300mg/kgでの第I相評価は、幾つかの新たに発見された活性な抗痙攣薬をもたらした（図2-5を参照されたい）。
【００７５】
中枢神経系薬物デリバリーの１つの重要な側面は脳への分布である。フッ素標識を有するフェニトインの誘導体を設計し合成した（図式IXを参照されたい）。抗痙攣活性にアクセスするため、この化合物をキンドリングモデルを用いて試験した。次いで薬物を注射したラットを19F磁気共鳴画像法（MRI）に付し、脳における既知化合物の薬物分布を研究する。次いでこのモデルを活性フッ素化化合物を試験するモデルとして使用する。
【００７６】
【化２３】2004534014.tif 000025
反応条件：a: KCN、(NH4)2CO3、50% EtOH、65℃、24時間。
【表２】2004534014.tif 000026
a: 0/1とは、防御された動物数/被験動物数を指す。
b: 正向反射の消失と1例の死亡。
c: 正向反射の消失。
【００７７】
【表３】2004534014.tif 000027
【００７８】
【表４】2004534014.tif 000028
【００７９】
（実施例4）
さらなる合成図式
【化２４】2004534014.tif 000029
【００８０】
【化２５】2004534014.tif 000030
【００８１】
【化２６】2004534014.tif 000031
【００８２】
【化２７】2004534014.tif 000032
【００８３】
【化２８】2004534014.tif 000033
【００８４】
【化２９】2004534014.tif 000034
【００８５】
合成されたテミソン誘導体：
【化３０】2004534014.tif 000035
【図１】
2004534014.tif 000045
【図２】
2004534014.tif 000046
【図３】
2004534014.tif 000047
【図４】
2004534014.tif 000048
【図５】
2004534014.tif 000049
【図６】
2004534014.tif 000050
【図７】
2004534014.tif 000051
【図８】
2004534014.tif 000052
【国際公開パンフレット】
2004534014.tif 000053
2004534014.tif 000054
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2004534014.tif 000095
2004534014.tif 000096
2004534014.tif 000097
2004534014.tif 000098
【手続補正書】
【提出日】平成14年10月24日(2002.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2004534014.tif 000099
［式中、
R1は、ハロ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
Zは、ヒドロキシ、NH2、アルコキシ、-OCOR12、または-COR12であり；
R3は、アリール、カルボキシ、ハロアルキルまたは-(C1-C4アルキル)NHR4、-CONR10R4またはHであり；
R4は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
R5およびR10は、個別にHまたはC1-C4アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五もしくは六員環ヘテロ環を形成でき；
R6、R7およびR8はFであり；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールであり；
R12は、H、C1-C4アルキルまたはNH2であり；
mは0-1の範囲の整数であり；そして、
nは0-1の範囲の整数である］
より成る群から選ばれる式で示される化合物。
【請求項２】
式：
【化２】
2004534014.tif 000100
［式中、
R1は、ハロであり、且つメタまたはパラ位に位置し；
R10、R4およびR5はHであり；
nは0であり；そして、
R6、R7およびR8は各々Fである］
で示される化合物。
【請求項３】
式：
【化３】
2004534014.tif 000101
［式中、R1はHまたはハロであり；そして、R6、R7およびR8は、Hおよびハロより成る群から個別に選ばれ、但しR6、R7およびR8のうち少なくとも1個はハロである］
で示される化合物。
【請求項４】
該化合物が式：
【化４】
2004534014.tif 000102
［式中、
R1はHであり；
R11は、C1-C4アルキル、アリールおよびHより成る群から選ばれ；
nは0であり；そして、
R6、R7およびR8は個別にハロである］
で示される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
請求項1に記載の化合物および薬学上許容し得る担体を含む薬用組成物。
【請求項６】
セレジリンをさらに含む、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
式：
【化５】
2004534014.tif 000103
［式中、
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2、R3およびR4は個別にHまたはアルキルであり；
R6、R7およびR8は個別にハロであり；そして、
nは0-4の範囲の整数である］
で示される化合物および薬学上許容し得る担体を含む組成物を投与する工程を含む、哺乳動物種に麻酔を誘導する方法。
【請求項８】
該化合物が一般構造：
【化６】
2004534014.tif 000104
［式中、
R1は、Hまたはハロであり；そして、
R6、R7およびR8は、F、ClおよびBrより成る群から個別に選ばれる］
を有する、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
該方法が、式：
【化７】
2004534014.tif 000105
［式中、
R1は、H、ハロ、C1-C4ハロアルキル、-NH2、ヒドロキシ、およびC1-C4アルコキシより成る群から選ばれ；
R2およびR4は個別にHまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成でき；
R9は、所望により置換されていてもよいアリールまたはハロアルキルであり；
nは0-2の範囲の整数であり；そして、
R13はハロアルキルである］
で示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、神経学的状態を治療するための方法。
【請求項１０】
該化合物が一般構造：
【化８】
2004534014.tif 000106
［式中、
R1は、Hまたはハロより成る群から選ばれ；
R4は、Hまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成でき；そして、
R13はハロアルキルである］
を有する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
治療すべき神経学的状態が発作である、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
該方法が、式：
【化９】
2004534014.tif 000107
［式中、
R1は、Hまたはハロであり；
R4は、Hまたはアルキルであり；
R10およびR5は個別にH、アルキルであるか、またはR10およびR5は隣接環と共に合して所望により置換されていてもよい五または六員環ヘテロ環を形成でき；
R13はハロアルキルであり；そして、
R14はC1-C12アルキルである］
で示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、神経学的状態を治療するための方法。
【請求項１３】
R1がHまたはハロであり、R4、R5およびR10がHであり、そしてR14がC4-C6アルキルである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
【化１０】
2004534014.tif 000108
［式中、
R1はハロであり；
R4、R5およびR10はHであり；
R13はCF3であり；そして、
R14はC4-C6アルキルである］
より成る群から選ばれる式で示される化合物。
【請求項１５】
請求項3に記載の化合物および薬学上許容し得る担体を含む薬用組成物。
【請求項１６】
セレジリンをさらに含む、請求項15に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
【化２９】
2004534014.tif 000109
【国際調査報告】
2004534014.tif 000110
2004534014.tif 000111
2004534014.tif 000112