(57)【要約】本発明は、エンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを用いる骨転移の抑制方法、新しい転移部の増殖の防止方法、骨代謝の抑制方法、及び癌患者を含めた患者における骨粗鬆症の防止方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における骨転移及び転移性増殖の抑制方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記方法。
【請求項２】
骨転移が骨芽細胞性であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
骨芽細胞性骨転移が乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、甲状腺癌、骨髄腫、リンパ腫、肉腫、骨肉腫及び卵巣癌から選択される原発癌の広がりにより生ずることを特徴する請求の範囲第２項に記載の方法。
【請求項４】
原発癌が前立腺癌であり、患者が男性であることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。
【請求項５】
更に、抗癌剤を共投与することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項６】
抗癌剤がロイプロリド、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、エストロゲン、エストロゲンアナログ、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ケトコナゾール、酢酸シプロテロン及びプロゲステロンから選択されることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。
【請求項７】
更に、放射線治療を施すことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項８】
更に、正味の骨粗鬆症の進行を妨げる治療薬の少なくとも１つを投与することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項９】
治療薬がビスホスホネートであることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。
【請求項１０】
エンドセリンアンタゴニストがＥＴＡ選択的エンドセリンアンタゴニストであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１１】
患者における骨粗鬆症の抑制方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記方法。
【請求項１２】
患者が癌に罹患していることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。
【請求項１３】
癌が前立腺癌であり、患者が男性であることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。
【請求項１４】
更に、正味の骨粗鬆症を妨げる治療薬の少なくとも１つを投与することを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の方法。
【請求項１５】
治療薬がビスホスホネートであることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項１６】
患者における癌関連痛の緩和方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記方法。
【請求項１７】
癌が前立腺癌であり、患者が男性であることを特徴とする請求の範囲第１６項に記載の方法。
【請求項１８】
更に、抗癌剤を投与することを特徴とする請求の範囲第１６項に記載の方法。
【請求項１９】
抗癌剤がロイプロリド、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、エストロゲン、エストロゲンアナログ、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ケトコナゾール、酢酸シプロテロン及びプロゲステロンから選択されることを特徴とする請求の範囲第１８項に記載の方法。
【請求項２０】
更に、放射線治療を施すことを特徴とする請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項２１】
患者における骨転移の抑制方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量の式Ｉ：
【化１】
2004520266.tif 000007
［式中、
Ｒは−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）Ｎ−Ｒｃｃ−から選択され、ただしＲ１及びＲ２の一方または両方が水素以外であり；
Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−、Ｒ４−Ｒ５ａ−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７−、Ｒ２６−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２７−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３−、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル及びＲ１３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１４）−から選択され；
Ｒ４及びＲ６は独立して（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、及び
【化２】
2004520266.tif 000008
から選択され；
Ｒ５は共有結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−、−Ｒ８ａ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−、−Ｏ−Ｒ９−及び−Ｒ９ａ−Ｏ−Ｒ９−から選択され；
Ｒ６は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ７は共有結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−及び−Ｒ１０ａ−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−から選択され；
Ｒ８はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ９はアルキレンであり；
Ｒ１０はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロ環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル及びカルボキシアルキルから選択され；
Ｒ１３はアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１４はアリール及びＲ１５−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１５はアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキル、アリール及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１７は低級アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して水素及び低級アルキルから選択され；
Ｒ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ２１は水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ２２はカルボキシ保護基及びヘテロ環から選択され；
Ｒ２３は共有結合、アルキレン、アルケニレン及び−Ｎ（Ｒ２４）−Ｒ２５−から選択され；
Ｒ２４は水素及び低級アルキルから選択され；
Ｒ２５はアルキレンであり；
Ｒ２６は低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシ置換ハロアルキルから選択され；
Ｒ２７はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ５ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ７ａはアルキレンであり；
Ｒ８ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ９ａはアルキレンであり；
Ｒ１０ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒａａはアリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒｂｂは水素及びアルカノイルから選択され；
Ｒｃｃはアルキレンであり；
ｍは０〜６であり；
ｎは０または１であり；
ｚは０〜５であり；
Ｅは水素、低級アルキル及びアリールアルキルから選択され；
Ｇは水素及びカルボキシ保護基から選択され；及び
Ｗは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｅ）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、テトラゾリル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、
【化３】
2004520266.tif 000009
から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする前記方法。
【請求項２２】
骨転移が骨芽細胞性であることを特徴とする請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２３】
骨芽細胞性骨転移が乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、甲状腺癌、骨髄腫、リンパ腫、肉腫、骨肉腫及び卵巣癌から選択される原発癌の広がりにより生ずることを特徴する請求の範囲第２２項に記載の方法。
【請求項２４】
原発癌が前立腺癌であり、患者が男性であることを特徴とする請求の範囲第２３項に記載の方法。
【請求項２５】
更に、抗癌剤を投与することを特徴とする請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２６】
追加の抗癌剤がロイプロリド、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、エストロゲン、エストロゲンアナログ、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ケトコナゾール、酢酸シプロテロン及びプロゲステロンから選択されることを特徴とする請求の範囲第２５項に記載の方法。
【請求項２７】
更に、放射線治療を施すことを特徴とする請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２８】
更に、正味の骨粗鬆症の進行を妨げる治療薬の少なくとも１つを投与することを特徴とする請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２９】
治療薬がビスホスホネートであることを特徴とする請求の範囲第２８項に記載の方法。
【請求項３０】
癌患者における骨粗鬆症の抑制方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量の式Ｉ：
【化４】
2004520266.tif 000010
［式中、
Ｒは−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）Ｎ−Ｒｃｃ−から選択され、ただしＲ１及びＲ２の一方または両方が水素以外であり；
Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−、Ｒ４−Ｒ５ａ−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７−、Ｒ２６−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２７−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３−、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル及びＲ１３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１４）−から選択され；
Ｒ４及びＲ６は独立して（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、及び
【化５】
2004520266.tif 000011
から選択され；
Ｒ５は共有結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−、−Ｒ８ａ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−、−Ｏ−Ｒ９−及び−Ｒ９ａ−Ｏ−Ｒ９−から選択され；
Ｒ６は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ７は共有結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−及び−Ｒ１０ａ−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−から選択され；
Ｒ８はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ９はアルキレンであり；
Ｒ１０はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロ環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル及びカルボキシアルキルから選択され；
Ｒ１３はアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１４はアリール及びＲ１５−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１５はアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキル、アリール及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１７は低級アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して水素及び低級アルキルから選択され；
Ｒ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ２１は水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ２２はカルボキシ保護基及びヘテロ環から選択され；
Ｒ２３は共有結合、アルキレン、アルケニレン及び−Ｎ（Ｒ２４）−Ｒ２５−から選択され；
Ｒ２４は水素及び低級アルキルから選択され；
Ｒ２５はアルキレンであり；
Ｒ２６は低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシ置換ハロアルキルから選択され；
Ｒ２７はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ５ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ７ａはアルキレンであり；
Ｒ８ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され、
Ｒ９ａはアルキレンであり；
Ｒ１０ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒａａはアリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒｂｂは水素及びアルカノイルから選択され；
Ｒｃｃはアルキレンであり；
ｍは０〜６であり；
ｎは０または１であり；
ｚは０〜５であり；
Ｅは水素、低級アルキル及びアリールアルキルから選択され；
Ｇは水素及びカルボキシ保護基から選択され；及び
Ｗは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｅ）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、テトラゾリル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、
【化６】
2004520266.tif 000012
から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする前記方法。
【請求項３１】
原発癌が前立腺癌であり、患者が男性であることを特徴とする請求の範囲第３０項に記載の方法。
【請求項３２】
更に、正味の骨粗鬆症の進行を妨げる治療薬の少なくとも１つを投与することを特徴とする請求の範囲第３０項に記載の方法。
【請求項３３】
治療薬がビスホスホネートであることを特徴とする請求の範囲第３２項に記載の方法。
【請求項３４】
癌関連痛の緩和方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量の式Ｉ：
【化７】
2004520266.tif 000013
［式中、
Ｒは−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）Ｎ−Ｒｃｃ−から選択され、ただしＲ１及びＲ２の一方または両方が水素以外であり；
Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−、Ｒ４−Ｒ５ａ−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７−、Ｒ２６−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２７−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３−、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル及びＲ１３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１４）−から選択され；
Ｒ４及びＲ６は独立して（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、及び
【化８】
2004520266.tif 000014
から選択され；
Ｒ５は共有結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−、−Ｒ８ａ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−、−Ｏ−Ｒ９−及び−Ｒ９ａ−Ｏ−Ｒ９−から選択され；
Ｒ６は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ７は共有結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−及び−Ｒ１０ａ−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−から選択され；
Ｒ８はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ９はアルキレンであり；
Ｒ１０はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロ環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル及びカルボキシアルキルから選択され；
Ｒ１３はアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１４はアリール及びＲ１５−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１５はアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキル、アリール及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１７は低級アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して水素及び低級アルキルから選択され；
Ｒ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ２１は水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ２２はカルボキシ保護基及びヘテロ環から選択され；
Ｒ２３は共有結合、アルキレン、アルケニレン及び−Ｎ（Ｒ２４）−Ｒ２５−から選択され；
Ｒ２４は水素及び低級アルキルから選択され；
Ｒ２５はアルキレンであり；
Ｒ２６は低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシ置換ハロアルキルから選択され；
Ｒ２７はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ５ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ７ａはアルキレンであり；
Ｒ８ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ９ａはアルキレンであり；
Ｒ１０ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒａａはアリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒｂｂは水素及びアルカノイルから選択され；
Ｒｃｃはアルキレンであり；
ｍは０〜６であり；
ｎは０または１であり；
ｚは０〜５であり；
Ｅは水素、低級アルキル及びアリールアルキルから選択され；
Ｇは水素及びカルボキシ保護基から選択され；及び
Ｗは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｅ）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、テトラゾリル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、
【化９】
2004520266.tif 000015
から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする前記方法。
【請求項３５】
癌が前立腺癌であり、患者が男性であることを特徴とする請求の範囲第３４項に記載の方法。
【請求項３６】
更に、抗癌剤を投与することを特徴とする請求の範囲第３４項に記載の方法。
【請求項３７】
追加の抗癌剤がロイプロリド、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、エストロゲン、エストロゲンアナログ、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ケトコナゾール、酢酸シプロテロン及びプロゲステロンから選択されることを特徴とする請求の範囲第３６項に記載の方法。
【請求項３８】
患者における骨転移の抑制方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量の式ＩＩＩ：
【化１０】
2004520266.tif 000016
を有する化合物を投与することを特徴とする前記方法。
【請求項３９】
骨転移が骨芽細胞性であることを特徴とする請求の範囲第３８項に記載の方法。
【請求項４０】
骨芽細胞性骨転移が乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、甲状腺癌、骨髄腫、リンパ腫、肉腫、骨肉腫及び卵巣癌から選択される原発癌の広がりにより生ずることを特徴する請求の範囲第３９項に記載の方法。
【請求項４１】
原発癌が前立腺癌であり、患者が男性であることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４２】
更に、抗癌剤を投与することを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４３】
追加の抗癌剤がロイプロリド、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、エストロゲン、エストロゲンアナログ、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ケトコナゾール、酢酸シプロテロン及びプロゲステロンから選択されることを特徴とする請求の範囲第４２項に記載の方法。
【請求項４４】
更に、放射線治療を施すことを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４５】
更に、正味の骨粗鬆症の進行を妨げる治療薬の少なくとも１つを投与することを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４６】
治療薬がビスホスホネートであることを特徴とする請求の範囲第４５項に記載の方法。
【請求項４７】
エンドセリンアンタゴニストがＥＴＡ選択的エンドセリンアンタゴニストであることを特徴とする請求の範囲第４０項に記載の方法。
【請求項４８】
癌患者における骨転移の抑制方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量の式ＩＩＩ：
【化１１】
2004520266.tif 000017
を有する化合物を投与することを特徴とする前記方法。
【請求項４９】
癌が前立腺癌であり、患者が男性であることを特徴とする請求の範囲第４８項に記載の方法。
【請求項５０】
更に、正味の骨粗鬆症の進行を妨げる治療薬の少なくとも１つを投与することを特徴とする請求の範囲第４８項に記載の方法。
【請求項５１】
治療薬がビスホスホネートであることを特徴とする請求の範囲第５０項に記載の方法。
【請求項５２】
癌関連痛の緩和方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量の式ＩＩＩ：
【化１２】
2004520266.tif 000018
を有する化合物を投与することを特徴とする前記方法。
【請求項５３】
癌が前立腺癌であり、患者が男性であることを特徴とする請求の範囲第５２項に記載の方法。
【請求項５４】
更に、抗癌剤を投与することを特徴とする請求の範囲第５２項に記載の方法。
【請求項５５】
抗癌剤がロイプロリド、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビタミンＤ、ビタミンＤアナログ、エストロゲン、エストロゲンアナログ、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ケトコナゾール、酢酸シプロテロン及びプロゲステロンから選択されることを特徴とする請求の範囲第５４項に記載の方法。
【請求項５６】
患者における新たな骨転移の防止方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記方法。
【請求項５７】
患者における転移性増殖の抑制方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記方法。
【請求項５８】
患者における骨代謝の抑制方法であって、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、エンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを用いる骨転移の抑制方法、新しい転移部の増殖の防止方法、骨交替の抑制方法、及び癌患者を含めた患者における骨粗鬆症の防止方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
２１アミノ酸ペプチドであるエンドセリン（ＥＴ）は、前駆体ペプチドをエンドセリン変換酵素により酵素開裂することにより産生される。ＥＴは最初血管内皮細胞中で発見され、現在ＥＴ及びＥＴ／ＥＴ受容体結合が各種の組織及び細胞タイプ（例えば、卵巣、前立腺、皮膚及び脳）において平滑筋の緊張、血流、細胞増殖及び分化、タンパク質合成及び代謝機能を調節することが分かっている。
【０００３】
ＥＴ／ＥＴ受容体結合が動脈及び静脈を狭窄すること；平均動脈圧を上昇させること；心拍出量を減少させること；インビトロで心収縮性を増加させること；インビトロで血管平滑筋細胞の有糸分裂生起を刺激すること；インビトロで非血管平滑筋（例えば、モルモットの気管、ヒトの膀胱ストリップ及びラットの子宮）を収縮させること；インビボで気道抵抗を増加させること；胃潰瘍の形成を誘発させること；インビトロ及びインビボで心房性ナトリウム排泄増加因子の放出を刺激すること；バソプレシン、アルドステロン及びカテコールアミンの血漿レベルを上昇させること；インビトロでレニンの放出を抑制すること；及びインビトロでゴナドトロビンの放出を刺激することが判明している。
【０００４】
また、ＥＴ／ＥＴ受容体結合は血管平滑筋に対して血管収縮を引き起こす（Ｎａｔｕｒｅ，３３２，４１１（１９８８）、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３１，４４０（１９８８）及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５４，８６８（１９８８））。実際、抗ＥＴ抗体が腎血管抵抗及び糸球体濾過率に対する腎性虚血の副作用を低減させることが判明している（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８３，１７６２（１９８９））。更に、抗ＥＴ抗体が静脈投与したシクロスポリンの腎毒性作用（Ｋｉｄｎｙ  Ｉｎｔ．，３７，１４８７（１９９０））及び冠状動脈結紮による心筋梗塞モデルにおいて梗塞サイズ（Ｎａｔｕｒｅ，３４４，１１４（１９９０））の両方を低下させた。
【０００５】
非ペプチドＥＴアンタゴニストはラットにおいて虚血後腎血管収縮を防止し、ラットにおいてクモ膜下出血による脳血流の減少を防止し、経口投与したときにはナトリウム欠乏リスザルにおいてＭＡＰを低下させる（Ｎａｔｕｒｅ，３６５，７５９−７６１（１９９３））。動脈内径に対するＥＴアンタゴニストの類似作用も最近報告された（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ，Ｃｏｍｍ．，１９５，９６５−７５（１９９３））。
【０００６】
ＥＴ受容体アンタゴニストは大腸炎のラットモデルにおいて損傷を減少させ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３０９，２６１−２６９（１９９６））、腎移植において虚血−再灌流障害を防止した（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｉｎｔ．９，２０１−２０７（１９９６））。アンギナ、肺高血圧症、レイノー病及び片頭痛の治療にＥＴアンタゴニストを使用することも示唆されている（Ｄｒｕｇｓ，５１，１２−２７（１９９６））。悪性増殖疾患の中で、ＥＴ及びその増殖促進作用は前立腺癌において最も明確に特定されており（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１，９４４−９４９（１９９５））、この場合ＥＴは骨芽細胞性骨病変のモジュレーターとして作用している（Ｕｒｏｌｏｇｙ，５３，１０６３−１０６９（１９９９））。
【０００７】
上記した知見及び病的状態におけるＥＴ／ＥＴ受容体結合の役割を解明している他のレポート、並びにＥＴ−ＥＴ受容体結合をブロックするとエンドセリン誘導の病的状態を改善乃至好転させるという見解から、ＥＴ受容体アンタゴニストと称されるＥＴ／ＥＴ受容体結合活性を拮抗させる物質は多くの治療分野において実質的な効果を与え得る。
【０００８】
（発明の要旨）
従って、本発明の１つの態様では、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを含む患者における骨転移の抑制方法を開示している。
【０００９】
本発明の別の態様では、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを含む患者における新しい骨転移の防止方法を開示している。
【００１０】
本発明の別の態様では、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを含む患者における悪性増殖の抑制方法を開示している。
【００１１】
本発明の別の態様では、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを含む患者における骨粗鬆症の抑制方法を開示している。
【００１２】
本発明の別の態様では、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを含む患者における骨代謝の抑制方法を開示している。
【００１３】
本発明の別の態様では、その必要がある患者に対して治療有効量のエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを投与することを含む患者における癌関連痛の緩和方法を開示している。
【００１４】
本発明の別の態様では、前記方法において使用するための場合によりとも治療薬を含むエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストの治療上許容され得る処方物を開示している。
【００１５】
（図面の簡単な説明）
図１は、プラセボまたは２．５ｍもしくは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群におけるインターロイキン−６（ＩＬ−６）レベルを示している。
【００１６】
図２は、プラセボまたは２．５ｍもしくは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを示している。
【００１７】
図３は、プラセボまたは２．５ｍもしくは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における疼痛評価に関するＶＡＳスコアレベルを示している。
【００１８】
図４は、プラセボまたは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における架橋Ｎ−テロペプチド（分解）を示している。
【００１９】
図５は、プラセボまたは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における骨アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）（形成）を示している。
【００２０】
図６は、プラセボまたは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における骨格の病変を示している。
【００２１】
図７は、プラセボまたは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における酸性ホスファターゼレベルを示している。
【００２２】
（発明の詳細説明）
本発明の実施にはエンドセリン受容体アンタゴニストを使用する。エンドセリンは主に内皮細胞により合成・放出されるペプチドファミリーである。用語「エンドセリン」は３種のイソフォーム、すなわちＥＴ−１、ＥＴ−２及びＥＴ−３で存在する相同２１アミノ酸ペプチドのファミリーを指す。
【００２３】
用語「ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト」には、ＥＴ−Ａ受容体を選択的に拮抗する化合物及びＥＴ−Ａ受容体を非選択的に拮抗する化合物の両方が含まれる。後者のタイプの化合物としては、ＥＴ−Ａ受容体を拮抗し且つＥＴ−Ｂ受容体をも拮抗する化合物が例示される。
【００２４】
用語「原発癌」は、時間または発達順からみて最初の特定組織の癌を指す。原発癌には、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、甲状腺癌、脳腫瘍、心臓癌、腸癌、卵巣癌、骨髄腫、リンパ腫、肉腫及び骨肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「癌関連痛」には、腫瘍の組織（例えば、骨または神経）への直接侵襲または拡大により生ずる疼痛；腫瘍の侵襲または拡大の結果生ずる疼痛、例えば癌の侵蝕または疼痛を調節または生ずる有毒物質の分泌による骨崩壊；及び虚血（すなわち、低下した血流）により媒介される痛みが含まれる。
【００２６】
具体的には、本発明の実施には式Ｉ：
【００２７】
【化１３】
2004520266.tif 000002
［式中、
Ｒは−（ＣＨ２）ｍ−Ｗであり；
Ｚは−Ｃ（Ｒ１８）（Ｒ１９）−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコキシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアルケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒａａ）（Ｒｂｂ）Ｎ−Ｒｃｃ−から選択され、ただしＲ１及びＲ２の一方または両方が水素以外であり；
Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−、Ｒ４−Ｒ５ａ−、Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７−、Ｒ２６−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２７−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２３−、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル及びＲ１３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１４）−から選択され；
Ｒ４及びＲ６は独立して（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシハロアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、及び
【００２８】
【化１４】
2004520266.tif 000003
から選択され；
Ｒ５は共有結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−、−Ｒ８ａ−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−、−Ｏ−Ｒ９−及び−Ｒ９ａ−Ｏ−Ｒ９−から選択され；
Ｒ６は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ７は共有結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−及び−Ｒ１０ａ−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−から選択され；
Ｒ８はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ９はアルキレンであり；
Ｒ１０はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ環、アリールアルキル、ヘテロ環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル及びカルボキシアルキルから選択され；
Ｒ１３はアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１４はアリール及びＲ１５−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１５はアミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキル、アリール及びジアルキルアミノから選択され；
Ｒ１７は低級アルキルであり；
Ｒ１８及びＲ１９は独立して水素及び低級アルキルから選択され；
Ｒ２０は水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され；
Ｒ２１は水素、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒ２２はカルボキシ保護基及びヘテロ環から選択され；
Ｒ２３は共有結合、アルキレン、アルケニレン及び−Ｎ（Ｒ２４）−Ｒ２５−から選択され；
Ｒ２４は水素及び低級アルキルから選択され；
Ｒ２５はアルキレンであり；
Ｒ２６は低級アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式アルキル、アルコキシアルキル及びアルコキシ置換ハロアルキルから選択され；
Ｒ２７はアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ５ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ７ａはアルキレンであり；
Ｒ８ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒ９ａはアルキレンであり；
Ｒ１０ａはアルキレン及びアルケニレンから選択され；
Ｒａａはアリール及びアリールアルキルから選択され；
Ｒｂｂは水素及びアルカノイルから選択され；
Ｒｃｃはアルキレンであり；
ｍは０〜６であり；
ｎは０または１であり；
ｚは０〜５であり；
Ｅは水素、低級アルキル及びアリールアルキルから選択され；
Ｇは水素及びカルボキシ保護基から選択され；及び
Ｗは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｅ）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、テトラゾリル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、
【００２９】
【化１５】
2004520266.tif 000004
から選択される］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が使用され得る。
【００３０】
式Ｉを有する化合物の好ましい実施態様は、式ＩＩ
【００３１】
【化１６】
2004520266.tif 000005
［式中、置換基−Ｒ２、−Ｒ及び−Ｒ１はトランス，トランス関係で存在し、Ｚ、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同義である］
を有する化合物である。
【００３２】
式ＩまたはＩＩを有する化合物はエンドセリンアンタゴニスト、特にＥＴＡ選択的エンドセリンアンタゴニストである。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−である］を有する化合物である。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは１であり；Ｚは−ＣＨ２−である］を有する化合物である。
【００３５】
本発明の別の好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−、Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７−またはＲ２６−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２７−（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２６及びＲ２７は上記と同義である）である］を有する化合物である。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ３はアルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシアルキルである］を有する化合物である。
【００３７】
本発明のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は上に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）、Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７−またはＲ２６−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２７−（ここで、Ｒ７はアルキレンであり、Ｒ２７はアルキレンであり、Ｒ６及びＲ２６は上記と同義である）である］を有する化合物である。
【００３８】
本発明の別のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−またはＲ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−（ここで、Ｒ８及びＲ１０はアルキレンであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ２０及びＲ２１は上記と同義である）である］を有する化合物である。
【００３９】
本発明の更に好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒはテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１及びＲ２は独立して（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）シクロアルキル、（ｉｉｉ）低級アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである置換アリール、（ｉｖ）置換もしくは未置換ヘテロ環、（ｖ）アルケニル、（ｖｉ）ヘテロ環式アルキル、（ｖｉｉ）アリールアルキル、（ｖｉｉｉ）アリールオキシアルキル、（ｉｘ）（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル及び（ｘ）アルキルスルホニルアミドアルキルから選択され；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立して低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル及びトリアルキルアミノアルキルから選択される）であり、Ｒ５はアルキレンである｝であるか、Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−またはＲ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０（ここで、Ｒ４は低級アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシまたはアリールアルコキシであり、Ｒ６は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ｒ８及びＲ１０はアルキレンであり、Ｒ２０及びＲ２１は低級アルキルである）であるか、Ｒ３はＲ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７−またはＲ２６−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２７（ここで、Ｒ６は低級アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ７はアルキレンであり、Ｒ２６は低級アルキルであり、Ｒ２７はアルキレンである）である］
を有する化合物である。
【００４０】
本発明のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）アルケニル、（ｉｉｉ）アルコキシアルキル、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）フェニル、（ｖｉ）ピリジル、（ｖｉｉ）フラニル、（ｖｉｉｉ）未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニル、（ｉｘ）ヘテロ環式アルキル、（ｘ）アリールアルキル、（ｘｉ）アリールオキシアルキル、（ｘｉｉ）（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキルまたは（ｘｉｉｉ）アルキルスルホニルアミドアルキルであり；Ｒ２は置換もしくは未置換の１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）−Ｒ８−またはＲ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−（ここで、Ｒ８及びＲ１０はアルキレンであり、Ｒ２０及びＲ２１は低級アルキルであり、Ｒ４は低級アルキル、アリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシまたはアリールアルコキシであり、Ｒ６は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である］を有する化合物である。
【００４１】
本発明の別のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）アルケニル、（ｉｉｉ）アルコキシアルキル、（ｉｖ）シクロアルキル、（ｖ）フェニル、（ｖｉ）ピリジル、（ｖｉｉ）フラニル、（ｖｉｉｉ）未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−エチルフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニル、（ｉｘ）ヘテロ環式アルキル、（ｘ）アリールアルキル、（ｘｉ）アリールオキシアルキル、（ｘｉｉ）（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキルまたは（ｘｉｉｉ）アルキルスルホニルアミドアルキルであり；Ｒ２は置換もしくは未置換の１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ５はアルキレンであり、Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立して低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル及びトリアルキルアミノアルキルから選択される）である｝である］を有する化合物である。
【００４２】
本発明の別のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）アルケニル、（ｉｉｉ）ヘテロ環式アルキル、（ｉｖ）アリールオキシアルキル、（ｖ）アリールアルキル、（ｖｉ）アリール、（ｖｉｉ）（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキルまたは（ｖｉｉｉ）アルキルスルホニルアミドアルキルであり；Ｒ２は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換された１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ５はアルキレンであり、Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１は低級アルキルであり、Ｒ１２はアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキルまたはヘテロ環である）である｝である］を有する化合物である。
【００４３】
本発明の別のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は（ｉ）低級アルキル、（ｉｉ）アルケニル、（ｉｉｉ）ヘテロ環式アルキル、（ｉｖ）アリールオキシアルキル、（ｖ）アリールアルキル、（ｖｉ）（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、（ｖｉｉ）アルキルスルホニルアミドアルキル、（ｖｉｉｉ）フェニルまたは（ｉｘ）未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり；Ｒ２は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換された１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−（ここで、Ｒ１０はアルキレンであり、Ｒ６は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、Ｒ２１は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）である］を有する化合物である。
【００４４】
本発明の別のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は低級アルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は（ｉ）未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルコキシから選択される置換基で置換された４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは１，４−ベンゾジオキサニル、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）ヘテロ環式アルキル、（ｖ）アリールオキシアルキル、（ｖｉ）アリールアルキル、（ｖｉｉ）（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、（ｖｉｉｉ）アルキルスルホニルアミドアルキルまたは（ｉｘ）フェニルであり；Ｒ２は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換された１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はアルコキシカルボニルまたはＲ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−（ここで、Ｒ１０はアルキレンであり、Ｒ６は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、Ｒ２１は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルである）である］を有する化合物である。
【００４５】
本発明の別のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は低級アルキルまたはハロアルキルである）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は低級アルキル、アルケニル、ヘテロ環式アルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アリール、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキルまたはアルキルスルホニルアミドアルキルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ５はアルキレンであり、Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立してアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル及びヘテロ環から選択される）である｝である］を有する化合物である。
【００４６】
本発明の別のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は低級アルキルまたはハロアルキルである）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は（ｉ）未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニル、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）ヘテロ環式アルキル、（ｖ）アリールオキシアルキル、（ｖｉ）アリールアルキル、（ｖｉｉ）（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、（ｖｉｉｉ）アルキルスルホニルアミドアルキルまたは（ｉｘ）フェニルであり；Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ５はアルキレンであり、Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立して低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル及びヘテロ環から選択される）である｝である］を有する化合物である。
【００４７】
本発明の別のより好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６（ここで、Ｒ１６は低級アルキルまたはハロアルキルである）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は低級アルキル、アルケニル、ヘテロ環式アルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキル、アルキルスルホニルアミドアルキル、フェニルまたはアルコキシアルキルであり；Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ５はアルキレンであり、Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立して低級アルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル及びヘテロ環から選択される）である｝である］を有する化合物である。
【００４８】
本発明の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり；Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ５はアルキレンであり、Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立して低級アルキルから選択される）である｝である］を有する化合物である。
【００４９】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり；Ｒ２は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ５はアルキレンであり、Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１は低級アルキルであり、Ｒ１２はアリールである）である｝である］を有する化合物である。
【００５０】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり；Ｒ２は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換された１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ６−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２１）−Ｒ１０−（ここで、Ｒ１０はアルキレンであり、Ｒ６は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、Ｒ２１は低級アルキル、キロアルキルまたはアルコキシアルキルである）である］を有する化合物である。
【００５１】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は未置換であるかまたは低級アルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり；Ｒ２は未置換であるかまたは低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンから選択される置換基で置換された１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ５はアルキレンであり；Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１はアルキルであり、Ｒ１２はアリール、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル及びヘテロ環から選択される）である｝である］を有する化合物である。
【００５２】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｒは−Ｃ（Ｏ）２−Ｇ（ここで、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は低級アルキル、アルケニル、ヘテロ環式アルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アリール、（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキルまたはアルキルスルホニルアミドアルキルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−｛ここで、Ｒ５はアルキレンであり；Ｒ４は（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は独立してアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、トリアルキルアミノアルキル及びヘテロ環から選択されるが、ただしＲ１１及びＲ１２の一方はアルキルである）ある｝である］を有する化合物である。
【００５３】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は本明細書に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）である］を有する化合物である。
【００５４】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は本明細書に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）である］を有する化合物である。
【００５５】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１はアルケニルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は本明細書に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）である］を有する化合物である。
【００５６】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１はヘテロ環式アルキルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は本明細書に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）である］を有する化合物である。
【００５７】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１はアリールオキシアルキルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は本明細書に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）である］を有する化合物である。
【００５８】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１はアリールアルキルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は本明細書に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）である］を有する化合物である。
【００５９】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１はアリールであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は本明細書に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）である］を有する化合物である。
【００６０】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１は（Ｎ−アルカノイル−Ｎ−アルキル）アミノアルキルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は本明細書に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）である］を有する化合物である。
【００６１】
本発明の別の最も好ましい実施態様は、式ＩまたはＩＩ［式中、ｎは０であり；Ｚは−ＣＨ２−であり；Ｒ１はアルキルスルホニルアミドアルキルであり；Ｒ３はＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５−（ここで、Ｒ４は本明細書に定義した（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−であり、Ｒ５はアルキレンである）である］を有する化合物である。
【００６２】
式Ｉを有する特に好ましい化合物は、ＡＢＴ−６２７としても公知の式ＩＩＩを有する化合物である。
【００６３】
【化１７】
2004520266.tif 000006
【００６４】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを有する化合物は、いずれも援用により本明細書に含まれるとする本出願人の１９９８年３月２７日付出願の米国特許出願第０９／０４８，９５５号明細書、１９９７年２月４日付出願の米国特許出願第０８／７９４，５０６号明細書、１９９６年２月１３日付出願の米国特許出願第０８／６００，６２５号明細書、１９９５年８月２日付出願の米国特許出願第０８／４９７，９９８号明細書、１９９５年５月３０日付出願の米国特許出願第０８／４４２，５７５号明細書、１９９４年１１月４日付出願の米国特許出願第０８／３３４，７１７号明細書及び１９９４年８月１９日付出願の米国特許出願第０８／２９３，３４９号明細書に記載されている方法により合成され得る。
【００６５】
米国特許第６，０４８，８９３号明細書、同第６，０１７，９５１号明細書及び同第５，９９８，４６８号明細書に開示されているような他の好適なエンドセリンＥＴ−Ａ受容体アンタゴニストを使用し得る。
【００６６】
用語「抑制」は、進行または重篤化の防止、抑制、素子、遅延、停止または後退及びチェックの保持及び／または既存特性の治療を含め包括的に認められている意味を含むものと定義される。本発明の方法は適当ならば医学的治療及び／または予防的処置の両方を含む。
【００６７】
本発明の方法は男性及び女性において有用である。好ましくは、本発明の方法は男性、特に前立腺癌を患っている男性において有用である。
【００６８】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを有する化合物の癌の治療能力はＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８７，１８６７（１９９１）に記載されている方法に従って立証され得る。癌の種類には、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、甲状腺癌、骨髄癌、リンパ腫、肉腫、骨肉腫及び卵巣癌のような原発癌が含まれる。
【００６９】
本発明化合物の疼痛感の治療能力はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，２７１，１５６（１９９４）に記載されている方法に従って立証され得る。
【００７０】
本発明化合物は無機酸または有機酸から誘導される塩の形態で使用可能である。前記塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基はハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル，エチル，プロピル及びブチル、臭化メチル，エチル，プロピル及びブチル、及びヨウ化メチル，エチル，プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル，ジエチル，ジブチル及びジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、臭化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、及びヨウ化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル）、ハロゲン化アルアルキル（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）等のような物質を用いて４級化され得る。こうすると、水または油に溶解または分散し得る製品が得られる。
【００７１】
医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸及びリン酸）及び有機酸（例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸）が含まれる。
【００７２】
塩基付加塩は、式Ｉを有する化合物の最終単離及び精製過程で現場で製造され得、またはカルボン酸官能基を適当な塩基（例えば、医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、アンモニア、または有機の１級、２級もしくは３級アミン）と反応させることにより別途に製造され得る。前記した医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属及びアルカリ土類金属をベースとするカチオン（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等）及び非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等）が含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩を形成するために使用される他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。
【００７３】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩを有する化合物はヒトまたは他の哺乳動物においてエンドセリンを拮抗させるのに有用である。宿主に対して１回でまたは分割して投与される１日総用量は、例えば０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より一般的には経口投与の場合０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、非経口投与の場合０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。単位投与組成物は１日用量を構成すべくその約量を含む。
【００７４】
医薬組成物は当業界で公知の手順により製造され得る。１回量剤形を作成するように担体材料と混合され得る活性成分の量は治療対象の宿主及び特定の投与モードに依存して異なり得る。
【００７５】
しかしながら、特定患者に対する特定用量レベルは使用する特定化合物の活性、年令、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、併用薬物及び治療を受ける特定疾患の重篤度を含めた複数の因子に依存する。
【００７６】
本発明化合物は、所望により慣用されている非毒性の医薬的に許容され得る担体、添加剤及び賦形剤を含有する投与単位処方物の形態で経口、口腔内、非経口、舌下、吸入スプレーにより、経腸または局所的に投与され得る。局所投与には、経皮パッチまたはイオン浸透デバイスのような経皮投与の使用も含まれ得る。本明細書中、用語「非経口」には皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射、経皮注射、皮内投与または注入法が含まれる。
【００７７】
滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液のような注射剤は、当業界で公知の方法に従って適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤を用いて処方され得る。滅菌注射剤は非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であり得、例えば１，３−プロパンジオール溶液として処方され得る。使用可能な許容され得る賦形剤及び溶媒の中には、水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。更に、滅菌の固定油も溶媒または懸濁媒体として慣用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤を調製する際に使用される。
【００７８】
薬物を直腸投与するための座剤は、常温では固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸において溶融して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤（例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコール）と薬物を混合することにより調製され得る。
【００７９】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれ得る。この固体剤形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはスターチ）と混合され得る。前記剤形は、通常実施されているように不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤）をも含み得る。カプセル剤、錠剤やピル剤の場合、剤形は緩衝剤をも含み得る。錠剤及びピル剤は更に腸溶性コーティングを用いて調製され得る。
【００８０】
経口投与のための液体剤形には、当業界で慣用されている不活性希釈剤（例えば、水）を含有する医薬的に許容され得るエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれ得る。前記組成物は添加剤（例えば、湿潤剤、乳化懸濁剤、甘味剤、フレーバー及びパフューム）をも含み得る。
【００８１】
本発明化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質に分類される。リポソームは水性媒体中に分散した単膜または多重膜水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る非毒性で生理学的に許容され且つ代謝可能な液体を使用し得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明化合物以外に安定剤、保存剤、賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質はリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、これらは合成物であっても天然物であってもよい。
【００８２】
リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第ＸＩＶ巻，ニューヨーク州ニューヨークに所在のＡｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９７６）発行，ｐ．３３以降を参照されたい。
【００８３】
代表的な固体剤形（例えば、錠剤やカプセル剤）は３５％ｗ／ｗの本発明化合物、５０％ｗ／ｗの予備ゼラチン化スターチ（ＮＦ）、１０％ｗ／ｗの微晶質セルロース（ＮＦ）及び粉末タルク（ＵＳＰ）を含む。
【００８４】
本発明化合物は単独の活性治療薬として投与され得るが、抗癌剤または方法のような１つ以上の補助治療薬と組み合わせて使用することも可能である。前記した抗癌剤及び方法には、ホルモン剤［例えば、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））］；ゴナドレリンアンタゴニスト［例えば、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））及びアバレリックス］；ビカルタミド；ニルタミド；フルタミド；ビタミンＤ；ビタミンＤアナログ；エストロゲン及びエステロゲンアナログ［例えば、ジエチルスチルベストロール］；プレドニゾン；ヒドロコルチゾン；ケトコナゾール；酢酸シプロテロン；プロゲステロン；５−αレダクターゼ阻害剤［例えば、フィナステリド］；骨親和性放射性核種［例えば、サマリウム（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標））、ストロンチウム（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎ（登録商標））及び１８６レニウム］；３次元等角放射線を含めた外部ビーム放射線；前立腺に直接放射性種を埋め込む近接照射療法；モノクローナル抗体［例えば、トラスツヅマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））］；抗血管新生剤［例えば、トロンボスポンジンペプチドまたはクリングル５］；マトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；リコペン；ウロキナーゼ；プラスミノーゲン活性物質阻害剤；プラスミノーゲン活性物質受容体ブロッカー；アポトーシス誘導剤；選択的及び非選択的α−ブロッカー；白金剤［例えば、シスプラチン及びカルボプラチン］；タキサン類［例えば、ドセタキシル及びパクリタキシル］；エストラムチン；ゲムシタビン；アドリアマイシン；ドキソルビシン；ダウノルビシン；ミトザントロン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；カペシタビン；イリノテカン；トポテカン；５−フルオロウラシル；インターフェロン；サイトキサン；メトトレキサート；サイトカイン［例えば、ＩＬ−２］；ＰＰＡＲアゴニスト［例えば、チアゾリジンジオン］；レチノイドタイプ物質、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤［例えば、ザイホ（Ｚｉｌｕｅｔｏｎ（登録商標））、ＣＯＸ−２阻害剤］；センス及びアンチセンス遺伝子を含めた遺伝子治療に基づく治療薬；コレステロール低下剤［例えば、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチン］；ビスホスホネート；オステロプロテゲリン；モノクローナル及びポリクローナル抗体；抗体結合放射性核種；抗体結合細胞毒性物質；抗体結合放射性核種；ウイルスベクターによりデリバリーされる物質；タンパク質、炭水化物または核酸標的に対するワクチン；アミノグルテチミド；及びスラミンが含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
前記した配合剤は、別個の組成物としてまたはすべての物質を含有する１回量剤形として投与され得る。配合剤として投与する場合、治療薬は同時にまたは別々に投与される別個の組成物として処方され得、または治療薬は単一組成物として投与され得る。
【００８６】
更に、本発明化合物は、正味骨粗鬆症を妨げる共治療薬（例えば、エストロゲン、ビスホスホネート、及びラロキシフェンやカルシトリンのようなエストロゲン受容体モジュレーター）の１つ以上と併用され得る。
【００８７】
本発明化合物は、アジュバント療法として手術（例えば、放射線前立腺切除、寒冷療法、前立腺の経尿道的切除）と組み合わせて、またはネオアジュバント療法として手術前に追加的に投与され得る。
【００８８】
みんなが懸念している骨の現在の主な症状及び状態には、閉経後骨粗しょう症、卵巣摘出患者、老年性骨粗しょう症、長期間コルチコステロイドの治療を受けている患者、グルココルチコイドまたはステロイド治療の副作用、クッシング症候群患者、性器発育不全、関節リウマチの関節周囲びらん、変形性関節炎、パジェット病、骨石灰脱質症、骨軟化症、悪性疾患の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺亢進症、ルプロン治療による大理石骨病及び飢餓が含まれるが、これらに限定されない。これらの状態はすべて骨の分解（骨吸収）と新しい健康な骨の形成のバランスが崩れたために生ずる骨粗鬆症により特徴づけられる。この骨の代謝は一生を通じて正常に続き、骨が再生するメカニズムである。しかしながら、上記した状態は吸収された骨の量が新しい骨で十分に置換されず、そのため正味骨粗鬆症が生ずるように骨粗鬆症の方にバランスが傾く。
【００８９】
（実施例）
ＰＳＡレベルが高く無症候性ホルモン難治性前立腺癌を患っている男性被験者及びＰＳＡレベルが高く、疼痛を伴う症候性ホルモン難治性前立腺癌を患っている男性被験者に対して実験を実施した。第ＩＩ相研究の被験者のテストステロンレベルは、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））またはゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））の薬物介入または外科的精巣摘出のために低かった。被験者にはＡＢＴ−６２７またはプラセボを投与した。以下の検査を実施した。
【００９０】
ＡＢＴ−６２７は２．５ｍｇまたは１０ｍｇ用量で処方した。１ｍｇ／ｍｌ  ＡＢＴ−６２７、５０％  グリセリン、１４％  アルコール及び水を含むＡＢＴ−６２７の経口液体処方物を調製した。対応のプラセボも用意した。
【００９１】
前立腺癌患者の治療をモニターするために多数の認可もしくは推定上の病気進行の生化学的マーカーが使用されている。これらのマーカーには血清前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、血清酸性ホスファターゼ、インターロイキン−６及びクロマグラニン−Ａが含まれる。現在認められているように、ＰＳＡ、酸性ホスファターゼ及びインターロイキン−６の上昇が抑えられるかまたはゆっくりであれば治療の成功が裏付けられ、クロマグラニン−Ａが上昇すれば治療の成功が裏付けられる。
【００９２】
ＥＴアンタゴニストＡＢＴ−６２７での治療中、ＰＳＡ値、酸性ホスファターゼ値、ＩＬ−６値及びクロマグラニン−Ａ値を測定するために被験者から血清サンプルを得た。
【００９３】
前立腺特異抗原レベルアッセイ
ヒト血清サンプル中の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルに対するＡＢＴ−６２７投与の影響を、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＡＣＳ：Ｃｅｎｔａｕｒ  ＰＳＡ２  Ａｓｓａｙに記載されている方法を用いて調べた。このアッセイは、直接化学ルミネセンス及び一定量の２つの抗体を用いる２部位サンドイッチイムノアッセイである。第１抗体のＬｉｔｅ  Ｒｅａｇｅｎｔはアクリジニウムエステルで標識したアフィニティー精製ポリクローナルヒツジ抗−ＰＳＡ抗体である。Ｌｉｔｅ  Ｒｅａｇｅｎｔは、アジ化ナトリウム（０．１％）添加緩衝食塩液中に前記のポリクローナルヒツジ抗−ＰＳＡ抗体（３．１μｇ）を含む５．０ｍｌ試薬パックとして販売されている。第２抗体のＳｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅは常磁性粒子に共有結合させたモノクローナルマウス抗−ＰＳＡ抗体である。このＳｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅは、アジ化ナトリウム（０．１％）添加緩衝食塩液中に前記の共有結合モノクローナルマウス抗−ＰＳＡ抗体（３１６μｇ）を含む２５．０ｍｌ試薬パックとして販売されている。本アッセイは、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＡＣＳ：Ｃｅｎｔａｕｒ（登録商標）自動化学ルミネセンス系を用いてＱｕｉｎｔｉｌｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ジョージア州スマーナに所在）で実施した。
【００９４】
簡単に説明すると、被験者群をプラセボまたは２．５ｍｇもしくは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した。血液サンプルを採取し、十分に凝固させ、１０００×ｇで１５〜２０分間遠心し、４８時間以内にアッセイを実施しないならば−２０℃で保存した。キュベットに血清、Ｌｉｔｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（５０μｌ）及びＳｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ（２５０μｌ）を順次充填した。生じた混合物を３７℃で７．５分間インキュベートし、分離し、酸性試薬及び塩基性試薬の溶液で処理して、化学ルミネセント反応を開始した。患者サンプル中に存在するＰＳＡの量と検出されるＲＬＵ（相対的光単位）の間には直接関係が存在する。図２の曲線下面積（ＡＵＣ）から分かるように、血清サンプル中のＰＳＡの上昇率はＡＢＴ−６２７投与後低下している。このことから、ＡＢＴ−６２７が前立腺癌の治療薬として有効であることが立証される。
【００９５】
酸性ホスファターゼレベル
ヒト血清サンプル中の酸性ホスファターゼレベルに対するＡＢＴ−６２７投与の影響を、Ｓｉｇｍａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ａｃｉｄ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ＡＣＰ）  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ，Ｎｏ．４３５に記載されている化学テストを用いてＱｕｉｎｔｉｌｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで調べた。酵素の酸性ホスファターゼ（ＡＣＰ）はα−ナフチルホスフェートのα−ナフトール及び無機ホスフェートへの加水分解を触媒する。α−ナフトールは直ちにファーストレッドＴＲ塩と直ちに反応して、４０５ｎｍで最大吸光度を示す黄色発色団を生成する。４０５ｎｍでの吸光度の増加率はサンプル中のＡＣＰ活性と直接比例している。ＡＣＰ活性をＬ−タータレートの存在下及び非存在下で測定した。その差は前立腺酸性ホスファターゼ活性に起因している。
【００９６】
簡単に説明すると、被験者群をプラセボまたは２．５ｍｇもしくは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した。血液サンプルを採取し、十分に凝固させ、１０００×ｇで１５〜２０分間遠心し、４８時間以内にアッセイを実施しないならば−２０℃で保存した。本アッセイを日立分光光度計を用いて実施した。キュベットに、アッセイプロトコルに記載されているように調製したＡＣＰ試薬（１ｍｌ）及び血清（０．１ｍｌ）を順次充填した。混合物を撹拌し、５分間インキュベートし、４０５ｎｍでの吸光度（Ａ）（基準としての水に対する）を読んで、初期吸光度を求めた。混合物を更に５分間インキュベートし、第２吸光度を読んで、最終吸光度を求めた。最終吸光度から初期吸光度を差し引いて５分当たりの変化値Ａを得、この値を用いて総ＡＣＰ活性を算出した。
【００９７】
タータレート耐性酸性ホスファターゼ活性を得るために、血清添加前にＡＣＰ試薬を収容しているキュベットにＡＣＰタータレート試薬（０．０１ｍｌ）を添加し、混合することにより上記手順を繰り返した。ＡＣＰ活性からタータレート耐性酸性ホスファターゼ活性を差し引くことにより前立腺酸性ホスファターゼ活性を算出した。図７の（ＡＵＣ）から分かるように、ＡＢＴ−６２７で治療した被験者では酸性ホスファターゼの基線からの増加率及び平均変化は低下した。このことから、ＡＢＴ−６２７が前立腺癌の治療薬として有効であることが立証された。
【００９８】
クロマグラニン−Ａレベル
ヒト血清サンプル中のクロマグラニン−Ａレベルに対するＡＢＴ−６２７投与の影響を、Ｎｉｃｈｏｌｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにおいて実施した特許アッセイにより調べた。本方法は、ビオチンを結合したモノクローナル抗体、アクリジニウムエステルで標識した別のモノクローナル抗体及びアビジン被覆固相を用いる２部位化学ルミネセンスアッセイ（ＩＣＭＡ）である。アビジン−ビオチン相互作用により抗体／クロマグラニン−Ａ／抗体複合体が固相に結合し、非結合物質は洗浄により除去する。結合したアクリジニウム標識物質は発光するが、この光をトリガー剤を添加後ルミノメーターで検出する。本アッセイの検出限界（ＬＯＤ）は０．０７ｎｇ／ｍｌであった。図８のＡＵＣから分かるように、２．５ｍｇ／日のＡＢＴ−６２７で治療した被験者ではクロマグラニン−Ａの基線からの平均変化は高かった。このことから、ＡＢＴ−６２７が前立腺癌の治療薬として有効であることが立証される。
【００９９】
インターロイキン−６レベル
ヒト血清サンプル中のインターロイキン−６レベルに対するＡＢＴ−６２７投与の影響を、Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにおいてサンドイッチイムノアッセイにより調べた。ヒト血清サンプル及び標準物質をモノクローナル抗−ＩＬ−６抗体で被覆した微量滴定プレートウェルにおいてアセチルコリンエステラーゼに結合させた第２モノクローナル抗−ＩＬ−６抗体の存在下でインキュベートした。インキュベート後、ウェルを洗浄し、結合酵素活性を発色物質を用いて測定した。サンプルまたは標準物質中のＩＬ−６濃度は色の強度に比例した。図１のＡＵＣから分かるように、ＡＢＴ−６２７で治療した被験者ではインターロイキン−６の基線からの平均変化は低かった。このことから、ＡＢＴ−６２７が炎症を抑え、疼痛を緩和するための薬剤として有効であることが立証された。
【０１００】
骨スキャン法
骨スキャンを、ＮＤＡで認可されているＴｃ−９９ｍホスホネートタイプ放射性薬品を用いて実施した。この方法では、５１０Ｋ−認可ガンマ−カメラを用いたときに前方及び後方イメージが撮影されるように全身フォーマット（頭蓋から脚まで）を用いる。或いは、全身の前方及び後方投影の両方を含むスポットビューを得ることができる。骨ベースによる骨に対する標準の核薬品基準に従って判定し、各部位の病巣数を記録した。各部位を１〜５の信頼スコアで評価した。ここで、１は陰性、２は多分陰性、３は不確か、４は多分陽性、５は明らかに陽性である。ＭＳＫＣＣ（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎ．Ｒｅｓ．，４：１７６５−１７７２（１９９８））を用いてこれらの所見を記録した。病気の程度または治療に対する応答を評点するために、信頼スコアが４または５の病巣は陽性と見做し、他の病巣はすべて陰性と見做した。更に、盲検において核医学医が骨スキャンを以下のように定量的に判定した。各被験者の骨の病変骨の％を推定し、各被験者の骨の病変（ｂｏｎｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）を合計して全体パーセント骨スキャン指数（ｇｌｏｂａｌ ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｏｎｅ ｓｃａｎ ｉｎｄｅｘ）（ＢＳＩ）を算出した。より具体的には、骨スキャンを３つの指数に分けた。第１は腕及び脚を含む付属骨格スキャン（すなわち、上腕骨及び上腕骨から離れた遠位の骨、大腿骨及び大腿骨から遠位のすべての骨）であった。第２は軸骨格スキャン（腕及び脚以外のすべて）であった。これらのスキャンの結果を合わせて総ＢＳＩを得た。
【０１０１】
実験の初日及び最終日に各被験者に対して骨スキャンを実施し、ＳＡＳバージョンＸＸＸソフトウェアを用いて共変量としての基線特性について調整し、骨スキャン指数の基線からの変化を平均変化及び平均変化％により分析した。
【０１０２】
図６に示すように、骨スキャンはプラセボに比してＡＢＴ−６２７を投与された被験者において総骨格病変の割合が低下していることを示した。このことから、ＡＢＴ−６２７が腫瘍による総骨格病変の割合を低下させる薬剤として有効であることが立証される。
【０１０３】
ＶＡＳ法／投与／分析
視覚アナログスケール（ＶＡＳ）は、被験者が最近２４時間の疼痛を平均で最もうまく示す点で１０ｃｍスケール上に垂線を引くことにより実施した疼痛評価の一般的手法である。スケールは、疼痛なし〜多分最悪な疼痛の範囲である。
【０１０４】
実験中、被験者は疼痛を毎日就寝時に評価した。被験者が記録を継続できない場合には、介護人が被験者の代わりに日誌をつけた。日誌には、患者が日毎に使用した鎮痛剤の量を記録した表も含めた。被験者が２週間毎に病院を訪れたときに日毎のＶＡＳスコア及び鎮痛剤使用量の日誌を回収し、新しい日誌を渡した。この日誌を受け取った医者は、「痛みなし」のエンドマークから被験者ラインがＶＡＳラインと交差した点までの距離（ｍｍ）を測定することによりスコアを付けた。数は被験者が日誌のページを完成させた翌日に症例報告書に書き込んだ。
【０１０５】
疼痛を訴えている患者にはまずその疼痛を耐えられ得る一定レベルまで下げるように疼痛について安定化させた。この実験において、「耐えられ得る一定」とは鎮痛剤を１日あたり４以下のレスキュー用量を用いながら連続７日間の平均でＶＡＳに関して５ｃｍ以下の疼痛スコアを指す。１レスキュー用量は、患者が通常疼痛緩和のために使用する１回用量に等しい用量を指す。
【０１０６】
各週の最低スコア及び最高スコアを除外し、残り５つのスコアを平均して週毎のＶＡＳスコアを算出した。２日間のＶＡＳスコアが同じならば、最高量の鎮痛剤を使用した日を除いた。
【０１０７】
週毎の平均ＶＡＳスコアを用いて、被験者が応答しているか否かを確定した。痛みの強度低下に基づいて被験者の応答を調べた。（基線と比較して）連続して少なくとも２週間鎮痛剤の使用量を増量させることなく同一期間中週毎のＶＡＳスコアが２５％以上低下していれば、被験者は応答者と見做した。或いは、連続して少なくとも２週間ＶＡＳスコアが上昇することなく鎮痛剤の使用量が少なくとも２５％低減すれば、被験者は応答者と見做した。
【０１０８】
各治療群の応答者のパーセントを比較して薬物の有効性を評価した。基線特性及び共変量としての予後因子について調節して比較し、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌテストまたは一般化線形モデルを用いて分析した。
【０１０９】
週毎のＶＡＳスコアをたて分析法を用いて調べて、経時的傾向を調べた。基線から最終週毎評価までの時間として定義される応答期間（この間に応答者が十分に確定される）をＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ方法及びログランク検査を用いて分析した。必要により、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用した（米国の保険・福祉省（Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ）「癌疼痛の管理の診察ガイドライン（Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）」，メリーランド州ロックビルに所在のＡＨＣＰＲ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＃９４−０５９２（１９９４）参照）。図３のＡＵＣから分かるように、ＡＢＴ−６２７で治療後ＶＡＳスコアはモルヒネの効果とは無関係に疼痛の緩和を示した。このことから、ＡＢＴ−６２７が疼痛緩和剤として有効であることが立証された。
【０１１０】
骨芽細胞活性及び骨マーカー
骨芽細胞活性の複数のマーカーを尿サンプルを用いて調べた。骨マーカーには、骨アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）、デオキシピリジノリン及びＩ型コラーゲンのＮ−テロペプチドが含まれる。１日目の投与前、４２日目、８４日目、１６８日目、１６８日目以降は２８日毎に血液サンプルを採取し、最後に実験の最終日に採取した。
【０１１１】
骨アルカリホスファターゼ
骨アルカリホスファターゼレベルをＭｅｔｒａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（カリフォルニア州マウンテンビューに所在）が公表している骨特異的Ａｌｋｐｈａｓｅ−Ｂ（登録商標）アッセイを用いて測定した。図５のＡＵＣから分かるように、ＡＢＴ−６２７で治療した被験者ではＢＡＰレベルは低下した。このことから、ＡＢＴ−６２７が異常な骨構築を抑制するための薬剤として有効であることが立証された。
【０１１２】
架橋Ｎ−テロペプチドレベル
架橋Ｎ−テロペプチドレベルを、平衡ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によりヒト血清中のＩ型コラーゲンのカルボキシ末端架橋テロペプチド（ＩＣＴＰ）を定量測定するためのＤｉａＳｏｒｉｎ（ミネソタ州スティルウォーターに所在）アッセイを用いて測定した。簡単に説明すると、サンプルを１２５Ｉ  ＩＣＴＰトレーサー及びＩＣＴＰ一次抗体と３７℃で２時間インキュベートした。２時間インキュベートした後、予備沈降させた第２抗体複合体を添加して結合トレーサーを遊離トレーサーから分離した。次いで、室温で３０分間インキュベート後アッセイを遠心し、デカントした。ペレット中の結合トレーサーをガンマカウンターを用いて計数した。カウント数は各サンプル中に存在するＩＣＴＰ量に反比例した。図４のＡＵＣから分かるように、ＡＢＴ−６２７で治療した被験者では架橋Ｎ−テロペプチドレベルは低かった。このことから、ＡＢＴ−６２７が骨疾患に関連する骨モデリングを抑制するための薬剤として有効であることが立証された。
【図面の簡単な説明】
【図１】
プラセボまたは２．５ｍもしくは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群におけるインターロイキン−６（ＩＬ−６）レベルを示している。
【図２】
プラセボまたは２．５ｍもしくは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における前立腺特異抗原（ＰＳＡ）レベルを示している。
【図３】
プラセボまたは２．５ｍもしくは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における疼痛評価に関するＶＡＳスコアレベルを示している。
【図４】
プラセボまたは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における架橋Ｎ−テロペプチド（分解）を示している。
【図５】
プラセボまたは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における骨アルカリホスファターゼ（ＢＡＰ）（形成）を示している。
【図６】
プラセボまたは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における骨格の病変を示している。
【図７】
プラセボまたは１０ｍｇのＡＢＴ−６２７で治療した被験者群における酸性ホスファターゼレベルを示している。
【図１】
2004520266.tif 000019
【図２】
2004520266.tif 000020
【図３】
2004520266.tif 000021
【図４】
2004520266.tif 000022
【図５】
2004520266.tif 000023
【図６】
2004520266.tif 000024
【図７】
2004520266.tif 000025
【国際公開パンフレット】
2004520266.tif 000026
2004520266.tif 000027
2004520266.tif 000028
2004520266.tif 000029
2004520266.tif 000030
2004520266.tif 000031
2004520266.tif 000032
2004520266.tif 000033
2004520266.tif 000034
2004520266.tif 000035
2004520266.tif 000036
2004520266.tif 000037
2004520266.tif 000038
2004520266.tif 000039
2004520266.tif 000040
2004520266.tif 000041
2004520266.tif 000042
2004520266.tif 000043
2004520266.tif 000044
2004520266.tif 000045
2004520266.tif 000046
2004520266.tif 000047
2004520266.tif 000048
2004520266.tif 000049
2004520266.tif 000050
2004520266.tif 000051
2004520266.tif 000052
2004520266.tif 000053
2004520266.tif 000054
2004520266.tif 000055
2004520266.tif 000056
2004520266.tif 000057
2004520266.tif 000058
2004520266.tif 000059
2004520266.tif 000060
2004520266.tif 000061
2004520266.tif 000062
2004520266.tif 000063
2004520266.tif 000064
2004520266.tif 000065
2004520266.tif 000066
2004520266.tif 000067
2004520266.tif 000068
2004520266.tif 000069
2004520266.tif 000070
2004520266.tif 000071
2004520266.tif 000072
2004520266.tif 000073
2004520266.tif 000074
2004520266.tif 000075
2004520266.tif 000076
2004520266.tif 000077
2004520266.tif 000078
2004520266.tif 000079
2004520266.tif 000080
2004520266.tif 000081
2004520266.tif 000082
2004520266.tif 000083
2004520266.tif 000084
2004520266.tif 000085
2004520266.tif 000086
2004520266.tif 000087
2004520266.tif 000088
2004520266.tif 000089
2004520266.tif 000090
2004520266.tif 000091
2004520266.tif 000092
2004520266.tif 000093
2004520266.tif 000094
2004520266.tif 000095
2004520266.tif 000096
2004520266.tif 000097
2004520266.tif 000098
2004520266.tif 000099
2004520266.tif 000100
2004520266.tif 000101
2004520266.tif 000102
2004520266.tif 000103
2004520266.tif 000104
2004520266.tif 000105
2004520266.tif 000106
2004520266.tif 000107
2004520266.tif 000108
2004520266.tif 000109
2004520266.tif 000110
2004520266.tif 000111
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520266.tif 000112
【国際調査報告】
2004520266.tif 000113
2004520266.tif 000114
2004520266.tif 000115
2004520266.tif 000116
2004520266.tif 000117