(57)【要約】式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）の化合物と、式（III）の化合物かまたはアクリルアミドとの反応を含み、後者の場合、得られた式（IV）の中間体と、式Ｒ２−ＯＨのアルコール、および式IVの化合物を中間体イソシアネートに転位および酸化後に式Ｒ２−ＯＨのアルコールと反応させることができる該転位および酸化を促進する薬剤または組合せで促進する複数の薬剤との反応を伴う、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１６が明細書中に与えられた意味を有する方法を提供する。
2004533432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004533432.tif 000039
｛式中、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、または式Ｉａ
【化２】
2004533432.tif 000040
［式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、またはＲ４と一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３と一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｄであり；
Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄは、各々の存在において独立して、Ｃ１−６アルキル（ハロ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいおよび／または末端となっていてよい）、アリール、Ｈｅｔ３であり、またはＲ９ａおよびＲ９ｄは、独立してＨであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々の存在において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（ハロ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいおよび／または末端となっていてよい）、アリール、Ｈｅｔ５であり、または一緒になって、Ｏ原子で中断されていてよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、各々の存在において、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｐは、１または２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−（この最後の二つの基において、Ｎ（Ｒ１１）−またはＯ−は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｚ−Ｏ−（この最後の二つの基において、Ｚは、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）であり；
Ｇは、直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｊは、Ｃ２−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ５は、フェニルまたはピリジルであり、これら基は両方とも、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａで末端となっていてよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｊ）Ｒ１４ｋ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃおよび／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｄは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、または一緒になってＣ３−６アルキレンであり、４〜７員窒素含有環を生じ；
Ｒ１４ｃ〜Ｒ１４ｍは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５は、各々の存在において独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する５〜１２員複素環式基であって、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈおよび−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ｊより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｊは、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールであり、またはＲ１５ａ〜Ｒ１５ｉは、独立して、Ｈであり；
但し、
（ａ）Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−である場合；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（この最後の基において、−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）ではない；
（ｂ）Ｒ３が−ＯＲ６または−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（式中、Ｅは直接結合である）である場合；
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−ではない；および
（ii）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（この最後の基において、−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）ではないという条件付きである］
を有する構造フラグメントであり；そして
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいおよび／または末端となっていてよい）またはアリールであり、
ここにおいて、各々のアリール基およびアリールオキシ基は、特に断らない限り、置換されていてよい｝
を有する化合物の製造方法であって；
式II
【化３】
2004533432.tif 000041
（式中、Ｒ１は上に定義の通りである）
を有する化合物と、
（ｉ）式III
【化４】
2004533432.tif 000042
（式中、Ｒ１６は、未置換のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキルまたはフェニルであり、この最後の基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトロおよびＣ１−６アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく、そしてＲ２は上に定義の通りである）
を有する化合物との反応；かまたは
（ii）アクリルアミドとの反応後、得られた式IV
【化５】
2004533432.tif 000043
（式中、Ｒ１は上に定義の通りである）
を有する中間体と、式Ｒ２−ＯＨのアルコール、および式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は上に定義の通りである）のアルコールと反応しうる中間体イソシアネートへの式IVの化合物の転位および酸化を促進する薬剤または組合せで促進する複数の薬剤との反応
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ２が飽和Ｃ１−６アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が飽和Ｃ３−５アルキルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２が tert−ブチルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がアミノ保護基であり、それが、tert−ブトキシカルボニル、ベンゼンスルホニルまたはベンジルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がベンジルである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が tert−ブチルである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応が、Ｒ１６がフェニルであって、メチル、ハロおよびニトロより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものである式IIIの化合物とである請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１６が４−メチルフェニルである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１６が２，４，６−トリメチルフェニルである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が tert−ブチルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応を溶媒の存在下で行う請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
反応が式IIIの化合物とであり、溶媒が、Ｃ１−６アルキルアルコール、水、芳香族炭化水素、Ｃ１−６アルキルエステルまたはそれらの混合物である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が、水、芳香族炭化水素、酢酸Ｃ１−６アルキルまたはそれらの混合物である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が芳香族炭化水素である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、水、トルエン、酢酸イソプロピルまたはそれらの混合物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒が、水およびトルエンの混合物である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒がトルエンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
反応が式IIIの化合物とであり、１０℃〜１００℃で行う請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
溶媒が、水およびトルエンの混合物であり、反応を５５℃〜７５℃で行う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒がトルエンであり、反応を６０℃〜７０℃で行う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
反応が式IIIの化合物とであり、式IIの化合物対式IIIの化合物の化学量論的比率が、３：２〜２：３の範囲内である請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
反応がアクリルアミドとであり、溶媒が、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、Ｃ１−６アルキルアルコール、水またはそれらの混合物である請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
反応がアクリルアミドとであり、２５℃〜１００℃で行う請求項１〜７、１２または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
反応がアクリルアミドとであり、式IIの化合物対アクリルアミドの化学量論的比率が、３：２〜２：３の範囲内である請求項１〜７、１２、２３または２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
反応がアクリルアミドとであり、そして得られた式IVの化合物の引き続きの反応を、過剰のＲ２−ＯＨの存在下で行う請求項１〜７、１２または２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
反応がアクリルアミドとであり、そして得られた式IVの化合物の引き続きの反応を、臭素化剤および塩基の存在下で行う請求項１〜７、１２または２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
臭素化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
塩基が、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドである請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
塩基がカリウム tert−ブトキシドである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
引き続きの反応を２５℃〜１００℃で行う請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２−ＯＨが tert−ブタノールであり、反応を５７℃〜６７℃で行う請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式IVの化合物対臭素化剤の化学量論的比率が、１：１〜１：７の範囲内である請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
式IVの化合物対塩基の化学量論的比率が、１：１〜１：２０の範囲内である請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１がＨである請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物からのアミノ保護基の除去を含む方法。
【請求項３６】
アミノ保護基がベンジルである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１がＨである請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造について、請求項１〜３４のいずれか１項に定義の方法後、その化合物からのアミノ保護基の除去を含む方法。
【請求項３８】
アミノ保護基がベンジルであり、脱保護を、触媒および溶媒の存在下における周囲温度での水素化によって行う請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
触媒がＰｄ／Ｃ触媒である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
溶媒が、Ｃ１−６アルキルアルコール、芳香族炭化水素またはそれらの混合物である請求項３８または請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
溶媒が、エタノール、トルエンまたはそれらの混合物である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
水素化を酸の存在下で行う請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
酸が弱酸である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
酸がクエン酸である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントである請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物と、式VII
【化６】
2004533432.tif 000044
（式中、Ｌ２は脱離基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＢは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応を含む方法。
【請求項４６】
Ｒ１が、ＡがＣ２アルキレンであり且つＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏである式Ｉａの構造フラグメントである請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物と、式VIII
【化７】
2004533432.tif 000045
（式中、Ｒ５およびＢは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応を含む方法。
【請求項４７】
Ｒ１が、ＡがＣＨ２であり且つＲ３が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ７である式Ｉａの構造フラグメントである請求項１に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物と、式IX
【化８】
2004533432.tif 000046
（式中、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ７およびＢは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応を含む方法。
【請求項４８】
請求項４５に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、請求項１〜４または８〜４４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物の製造方法後、その化合物と、請求項４５に定義の式VIIの化合物との反応を含む方法。
【請求項４９】
請求項４６に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、請求項１〜４または８〜４４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物の製造方法後、その化合物と、請求項４６に定義の式VIIIの化合物との反応を含む方法。
【請求項５０】
請求項４７に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、請求項１〜４または８〜４４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物の製造方法後、その化合物と、請求項４７に定義の式IXの化合物との反応を含む方法。
【請求項５１】
請求項４５に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、請求項１〜３４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造方法、請求項３５〜４４のいずれか１項に定義の、その化合物の脱保護、そしてその後、Ｒ１がＨである得られた式Ｉの化合物と、請求項４５に定義の式VIIの化合物とのカップリングを含む方法。
【請求項５２】
請求項４６に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、請求項１〜３４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造方法、請求項３５〜４４のいずれか１項に定義の、その化合物の脱保護、そしてその後、Ｒ１がＨである得られた式Ｉの化合物と、請求項４６に定義の式VIIIの化合物とのカップリングを含む方法。
【請求項５３】
請求項４７に定義の式Ｉの化合物の製造方法であって、請求項１〜３４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造方法、請求項３５〜４４のいずれか１項に定義の、その化合物の脱保護、そしてその後、Ｒ１がＨである得られた式Ｉの化合物と、請求項４７に定義の式IXの化合物とのカップリングを含む方法。
【請求項５４】
式VIIの化合物とのカップリングを、塩基および有機溶媒の存在下において−１０℃〜還流温度で行う請求項４５、４８または５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
カップリングを６５℃〜７５℃で行う請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
溶媒がＣ１−６アルキルアルコールである請求項５４または請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
溶媒がエタノールである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
塩基がアルカリ金属炭酸塩である請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
塩基がＫ２ＣＯ３である請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
式IXの化合物とのカップリングを、溶媒の存在下において６０℃〜還流温度で行う請求項４７、５０または５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
溶媒が、Ｃ１−６アルキルアルコール；アセトニトリル；Ｃ１−６アルキルアルコールおよび水の混合物；またはＣ１−６アルキルアルコール、トルエンおよび水の混合物である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
アルコールが、イソプロパノールまたはエタノールである請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
反応を塩基の存在下で行う請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
塩基が水酸化ナトリウムである請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントである請求項１〜４または８〜３４（請求項１〜４のいずれか１項に従属する場合）のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ３がＨである請求項４５、４８、５１、５４〜５９または６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ３が−ＯＨである請求項４５、４７、４８、５０、５１または５３〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ４がＨである請求項４５、４７、４８、５０、５１または５３〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
ＡがＣＨ２である請求項４５、４７、４８、５０、５１または５３〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−または−Ｚ−Ｏ−である請求項４５〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
Ｚが、直接結合またはＣ１−２アルキレンである請求項４５〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ５がパラシアノフェニルである請求項４５〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
最後に生じる式Ｉの化合物中において、Ｒ１が基礎構造
【化９】
2004533432.tif 000047
である請求項４５、４８、５１、５４〜５９または６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
最後に生じる式Ｉの化合物中において、Ｒ１が基礎構造
【化１０】
2004533432.tif 000048
である請求項４５、４７、４８、５０、５１または５３〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
最後に生じる式Ｉの化合物中において、Ｒ１が基礎構造
【化１１】
2004533432.tif 000049
である請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル。
【請求項７７】
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｎ−２−（アルコキシカルボニルアミノ）エチル置換基を有するオキサビスピジン（oxabispidine）化合物の新規製造方法に関する。
【０００２】
先行技術
９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（オキサビスピジン）構造を包含する、文書に示された化合物の数はきわめて少ない。結果として、オキサビスピジン化合物の製造に具体的に応用される既知の方法はきわめて少ない。
【０００３】
若干のオキサビスピジン化合物は、Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963) に、１，３−ジアザ−６−オキサアダマンタンの合成における中間体として開示されている。
オキサビスピジン環構造を有するヘミアセタール（および関連化合物）は、J. Org. Chem. 31, 277 (1966)、同書 61(25), 8897 (1996)、同書 63(5), 1566 (1998) および同書 64(3), 960 (1999) に、１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオールの酸化または１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオンの還元による予想外の生成物として開示されている。
【０００４】
１，３−ジメチル−３，７−ジトシル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンは、J. Org. Chem. 32, 2425 (1967) に、トランス−１，３−ジメチル−１，５−ジトシル−１，５−ジアザシクロオクタン−１，３−ジオールの試みのアセチル化による生成物として開示されている。
【０００５】
上述の文書で、Ｎ−２−（アルコキシカルボニルアミノ）エチル置換基を有するオキサビスピジン化合物の合成を開示または示唆しているものはない。
国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号は、広範囲のオキサビスピジン化合物の合成を記載しているが、これら化合物は、心臓不整脈の処置において有用であると示されている。開示された化合物の中には、Ｎ−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル置換基を有するものが多数ある。しかしながら、ＷＯ０１／２８９９２号には、オキサビスピジン核中にＮ−２−（アルコキシカルボニルアミノ）エチル置換基を導入する方法であって、（ａ）スルホン酸２−（アルコキシカルボニルアミノ）エチルからのスルホネート基の求核置換；かまたは（ｂ）アクリルアミドとの反応後、得られた第一級アミドのイソシアネート中間体への転位およびその中間体とアルコールとの引き続きの反応を含む方法は開示されていない。
【０００６】
本発明者は、ここで、驚くべきことに、Ｎ−２−（アルコキシカルボニルアミノ）エチル置換基を有するオキサビスピジン化合物を、該当するＮ−未置換オキサビスピジンからこのような方法によって容易に製造することができるということを発見した。
【０００７】
発明の説明
本発明の第一の側面により、式Ｉ
【０００８】
【化１】
2004533432.tif 000003
【０００９】
｛式中、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、または式Ｉａ
【００１０】
【化２】
2004533432.tif 000004
【００１１】
［式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、またはＲ４と一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３と一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｄであり；
Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄは、本明細書中で用いられる場合の各々の存在において独立して、Ｃ１−６アルキル（ハロ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいおよび／または末端となっていてよい）、アリール、Ｈｅｔ３であり、またはＲ９ａおよびＲ９ｄは、独立してＨであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、本明細書中で用いられる場合の各々の存在において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（ハロ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいおよび／または末端となっていてよい）、アリール、Ｈｅｔ５であり、または一緒になって、Ｏ原子で中断されていてよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、本明細書中で用いられる場合の各々の存在において、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｐは、１または２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−（この最後の二つの基において、Ｎ（Ｒ１１）−またはＯ−は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｚ−Ｏ−（この最後の二つの基において、Ｚは、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）であり；
Ｇは、直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｊは、Ｃ２−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ５は、フェニルまたはピリジルであり、これら基は両方とも、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａで末端となっていてよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｊ）Ｒ１４ｋ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃおよび／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｄは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、または一緒になってＣ３−６アルキレンであり、４〜７員窒素含有環を生じ；
Ｒ１４ｃ〜Ｒ１４ｍは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５は、本明細書中で用いられる場合の各々の存在において独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する５〜１２員複素環式基であって、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈおよび−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ｊより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｊは、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールであり、またはＲ１５ａ〜Ｒ１５ｉは、独立して、Ｈであり；
但し、
（ａ）Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−である場合；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（この最後の基において、−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）ではない；
（ｂ）Ｒ３が−ＯＲ６または−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（式中、Ｅは直接結合である）である場合；
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−ではない；および
（ii）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（この最後の基において、−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）ではないという条件付きである］
を有する構造フラグメントであり；そして
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいおよび／または末端となっていてよい）またはアリールであり、
ここにおいて、各々のアリール基およびアリールオキシ基は、特に断らない限り、置換されていてよい｝
を有する化合物の製造方法であって；
式II
【００１２】
【化３】
2004533432.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１は上に定義の通りである）
を有する化合物と、
（ｉ）式III
【００１４】
【化４】
2004533432.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ１６は、未置換のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキルまたはフェニルであり、この最後の基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトロおよびＣ１−６アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく、そしてＲ２は上に定義の通りである）
を有する化合物との反応；かまたは
（ii）アクリルアミドとの反応後、得られた式IV
【００１６】
【化５】
2004533432.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ１は上に定義の通りである）
を有する中間体と、式Ｒ２−ＯＨのアルコール、および式IVの化合物を中間体イソシアネートに転位および酸化後に式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は上に定義の通りである）のアルコールと反応させることができるこの転位および酸化を促進する薬剤または組合せで促進する複数の薬剤との反応を含み、そして以下、「本発明の方法」と称される方法を提供する。
【００１８】
特に断らない限り、本明細書中に定義のアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖であってよいし、または充分な数（すなわち、最低３個）の炭素原子が存在する場合、分岐状鎖および／または環状であってよい。更に、充分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、このようなアルキル基およびアルコキシ基は、部分環状／非環状であってもよい。このようなアルキル基およびアルコキシ基は、飽和であってもよいし、または充分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってよいしおよび／または１個またはそれを超える酸素および／または硫黄原子で中断されていてよい。特に断らない限り、アルキル基およびアルコキシ基は、１個またはそれを超えるハロ原子、特に、フルオロ原子で置換されていてもよい。
【００１９】
特に断らない限り、本明細書中に定義のアルキレン基は、直鎖であってよいし、または充分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、分岐状鎖であってよい。このようなアルキレン鎖は、飽和であってもよいし、または充分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってよいしおよび／または１個またはそれを超える酸素および／または硫黄原子で中断されていてよい。特に断らない限り、アルキレン基は、１個またはそれを超えるハロ原子で置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書中で用いられる場合の「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル等のようなＣ６−１０アリール基が含まれる。本明細書中で用いられる場合の「アリールオキシ」という用語には、フェノキシ、ナフトキシ等のようなＣ６−１０アリールオキシ基が含まれる。疑わしさを避けるために、本明細書中に挙げられるアリールオキシ基は、そのオキシ基のＯ原子によって分子の残り部分に付いている。特に断らない限り、アリール基およびアリールオキシ基は、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃおよび／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄ（式中、Ｒ１３ｂ〜Ｒ１３ｄおよびＲ１４ａ〜Ｒ１４ｍは、本明細書中の前に定義の通りである）を含めた１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい。置換される場合、アリール基およびアリールオキシ基は、好ましくは、１〜３個の置換基で置換される。
【００２１】
本明細書中で用いられる場合の「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【００２２】
挙げることができるＨｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基には、１〜４個のヘテロ原子（酸素、窒素および／または硫黄の群より選択される）を含有する且つその環系中の全原子数が５〜１２であるものが含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基の性質は、充分に飽和、全芳香族、部分芳香族および／または二環式であってよい。挙げることができる複素環式基には、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラピロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオクロマニル、トリアゾリル等が含まれる。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基上の置換基は、適所において、ヘテロ原子を含めた環系中のいずれかの原子上に位置していてよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基の連結点は、（適所において）ヘテロ原子を含めた環系中のいずれかの原子、または環系の一部分として存在していてよいいずれかの縮合炭素環式環上の原子によってよい。Ｈｅｔ（Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５）基は、Ｎ−またはＳ−酸化型であってもよい。
【００２３】
本明細書中で用いられる「アミノ保護基」という用語には、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991) に挙げられた基、具体的には、それに関する “Protection for the Amino Group”という表題の章の初め（３０９〜３１５頁を参照されたい）に示されたものが含まれ、この文書の開示は本明細書中に援用される。
【００２４】
したがって、アミノ保護基の具体的な例には、次が含まれる。
（ａ）カルバメート基を（例えば、メチルカルバメート基、シクロプロピルメチルカルバメート基、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート基、ジイソプロピルメチルカルバメート基、９−フルオレニルメチルカルバメート基、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート基、２−フラニルメチルカルバメート基、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート基、２−ハロエチルカルバメート基、２−トリメチルシリルエチルカルバメート基、２−メチルチオエチルカルバメート基、２−メチルスルホニルエチルカルバメート基、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート基、２−ホスホニオエチルカルバメート基、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート基、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート基、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルカルバメート基、１−メチル−１−（１−アダマンチル）エチルカルバメート基、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート基、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート基、１−メチル−１−（４−ビフェニイル）エチルカルバメート基、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート基、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート基、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート基、イソブチルカルバメート基、ｔ−ブチルカルバメート基、ｔ−アミルカルバメート基、シクロブチルカルバメート基、１−メチルシクロブチルカルバメート基、シクロペンチルカルバメート基、シクロヘキシルカルバメート基、１−メチルシクロヘキシルカルバメート基、１−アダマンチルカルバメート基、イソボルニルカルバメート基、ビニルカルバメート基、アリルカルバメート基、シンナミルカルバメート基、フェニルカルバメート基、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート基、ｍ−ニトロフェニルカルバメート基、Ｓ−フェニルカルバメート基、８−キノリニルカルバメート基、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート基、４−（１，４−ジメチルピペリジニル）カルバメート基、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オンカルバメート基、ベンジルカルバメート基、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート基、ｐ−メトキシベンジルカルバメート基、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート基、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート基、ｐ−ニトロベンジルカルバメート基、ｏ−ニトロベンジルカルバメート基、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート基、ｐ−ブロモベンジルカルバメート基、クロロベンジルカルバメート基、２，４−ジクロロベンジルカルバメート基、ｐ−シアノベンジルカルバメート基、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドベンジル）ベンジルカルバメート基、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート基、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート基、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート基、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート基、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート基、９−アントリルメチルカルバメート基、ジフェニルメチルカルバメート基、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート基、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート基、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート基、イソニコチニルカルバメート基またはＳ−ベンジルカルバメート基を与えるように）形成するもの；
（ｂ）アミド基を（例えば、Ｎ−ホルミル基、Ｎ−アセチル基、Ｎ−クロロアセチル基、Ｎ−ジクロロアセチル基、Ｎ−トリクロロアセチル基、Ｎ−トリフルオロアセチル基、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル基、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル基、Ｎ−アセトアセチル基、Ｎ−アセチルピリジニウム基、Ｎ−３−フェニルプロピオニル基、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル基、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル基、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル基、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル基、Ｎ−４−クロロブチリル基、Ｎ−イソブチリル基、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル基、Ｎ−ピコリノイル基、Ｎ−（Ｎ’−アセチルメチオニル）基、Ｎ−（Ｎ’−ベンゾイルフェニルアラニル）基、Ｎ−ベンゾイル基、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル基、Ｎ−ｐ−メトキシベンゾイル基、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル基またはＮ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル基のアミド基を与えるように）形成するもの；
（ｃ）Ｎ−アルキル基（例えば、Ｎ−アリル基、Ｎ−フェナシル基、Ｎ−３−アセトキシプロピル基、Ｎ−（４−ニトロ−１−シクロヘキシル−２−オキソピロリン−３−イル）基、Ｎ−メトキシメチル基、Ｎ−クロロエトキシメチル基、Ｎ−ベンジルオキシメチル基、Ｎ−ピバロイルオキシメチル基、Ｎ−２−テトラヒドロピラニル基、Ｎ−２，４−ジニトロフェニル基、Ｎ−ベンジル基、Ｎ−３，４−ジメトキシベンジル基、Ｎ−ｏ−ニトロベンジル基、Ｎ−ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル基、Ｎ−トリフェニルメチル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル基、Ｎ−ジフェニル−４−ピリジルメチル基、Ｎ−２−ピコリル  Ｎ’−オキシド基またはＮ−ジベンゾスベリル基）を形成するもの；
（ｄ）Ｎ−ホスフィニル基およびＮ−ホスホリル基（例えば、Ｎ−ジフェニルホスフィニル基、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル基、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル基、Ｎ−ジエチルホスホリル基、Ｎ−ジベンジルホスホリル基またはＮ−フェニルホスホリル基）を形成するもの；
（ｅ）Ｎ−スルフェニル基（例えば、Ｎ−ベンゼンスルフェニル基、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル基、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル基、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル基、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル基またはＮ−トリフェニルメチルスルフェニル基）を形成するもの；
（ｆ）Ｎ−スルホニル基（例えば、Ｎ−ベンゼンスルホニル基、Ｎ−ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、Ｎ−ｐ−メトキシベンゼンスルホニル基、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル基、Ｎ−トルエンスルホニル基、Ｎ−ベンジルスルホニル基、Ｎ−ｐ−メチルベンジルスルホニル基、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル基またはＮ−フェナシルスルホニル基）を形成するもの；および
（ｇ）Ｎ−トリメチルシリル基を形成するもの。
【００２５】
好ましいアミノ保護基には、上述のカルバメート基、Ｎ−アルキル基およびＮ−スルホニル基を与えるものが含まれる。したがって、具体的な保護基には、tert−ブトキシカルボニル基（tert−ブチルカルバメート基を形成する）、ベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、特に、ベンジル基が含まれる。
【００２６】
当業者は、式IVの中間体の式Ｉの化合物への変換が、本発明の方法において中間体イソシアネート化合物が、水に対立するものとして式Ｒ２ＯＨのアルコールで「捕捉」されることを除いて、古典的「ホフマン」転位に類似した転換であるということを理解するであろう。これに関して、転位／酸化処理を行うのに用いることができる薬剤には、臭素化剤および塩基の組合せのような、ハロゲン化剤および塩基の組合せが含まれる。適当なハロゲン化剤には、いずれかの「求電子」ハロゲン源（例えば、Ｎ−ハロスクシンイミドおよびハロゲン）が含まれる。
【００２７】
上述の転位を行うのに用いることができる他の薬剤には、Ｐｂ（ＯＡｃ）４が含まれる。
【００２８】
Ｒ１の好ましい意味には、アミノ保護基、または式Ｉａ
［式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｈ）Ｒ７であり、またはＲ４と一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−３アルキルであり、またはＲ３と一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−フェニル（このフェニル基は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）または−Ｅ−Ｈｅｔ１であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−フェニル（このフェニル基は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ９ａ〜Ｒ９ｃは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ９ａはＨであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｅは、本明細書中で用いられる場合の各々の存在において、直接結合またはＣ１−２アルキレンであり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−（この最後の二つの基において、Ｎ（Ｒ１１）−またはＯ−は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｇは、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｊは、Ｃ２−４アルキレンであり；
Ｚは、直接結合またはＣ１−３アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｎは、０または２であり；
Ｒ５は、フェニルまたはピリジルであり、これら基は両方とも、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈおよび−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３ｂは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１４ｅ〜Ｒ１４ｍは、本明細書中で用いられる場合の各々の存在において独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５は、＝Ｏ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアリールである］
を有する構造フラグメントが含まれる。
【００２９】
より好ましいＲ１の意味には、アミノ保護基、または式Ｉａ
［式中、Ｒ３は、Ｈ、メチル、−ＯＲ６または−Ｎ（Ｈ）Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−２アルキルまたはフェニル（このフェニル基は、シアノおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、フェニル（このフェニル基は、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ａは、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｒ１２は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ５は、ピリジルまたはフェニルであり、後者の基は、シアノ、ニトロ、Ｃ１−２アルコキシ、ＮＨ２および−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３より選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい］
を有する構造フラグメントが含まれる。
【００３０】
なお一層好ましいＲ１の意味には、アミノ保護基、または式Ｉａ
［式中、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ６または−Ｎ（Ｈ）Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈまたはフェニル（シアノおよびＣ１−２アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい）であり；
Ｒ７は、Ｈ、フェニル（１個またはそれを超えるシアノ基で置換されていてよい）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−５アルキルであり；
Ａは、Ｃ１−３アルキレンであり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｒ５は、フェニルであって、シアノで、Ｂに相対してオルト位におよび／または特にパラ位に置換されているものである］
を有する構造フラグメントが含まれる。
【００３１】
Ｒ１の具体的に好ましい意味には、アミノ保護基、または式Ｉａ
［式中、Ｒ３は、Ｈまたは−ＯＨであり；
Ｒ４はＨであり；
ＡはＣＨ２であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−または−Ｚ−Ｏ−であり；
Ｚは、直接結合またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ５はパラシアノフェニルである］
を有する構造フラグメントが含まれる。
【００３２】
Ｒ１の特に好ましい意味には、アミノ保護基、または次の基礎構造が含まれる。
【００３３】
【化６】
2004533432.tif 000008
【００３４】
本発明の方法は、最も好ましくは、Ｒ１が、ベンジルのような上に定義のアミノ保護基である式Ｉの化合物を提供するように行われる。
Ｒ２の好ましい意味には、Ｃ１−６アルキル、具体的には、飽和Ｃ１−６アルキルが含まれる。
【００３５】
Ｒ２のより好ましい意味には、飽和Ｃ３−５アルキル、具体的には、tert−ブチルのような飽和Ｃ４アルキルが含まれる。
Ｒ１６の好ましい意味には、フェニルであって、Ｃ１−３アルキル（例えば、メチル）、ハロおよびニトロより選択される１個またはそれを超える（例えば、１〜３個の）置換基で置換されていてよいもの、具体的には、未置換のフェニル、メチルフェニル（４−メチルフエニルなど）またはトリメチルフェニル（２，４，６−トリメチルフェニルなど）が含まれる。
【００３６】
本発明の方法は、好ましくは、適当な溶媒系の存在下で行われる。この溶媒系は、いったん形成された反応物または生成物に立体化学的変化を生じさせるべきでない。
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応については、次の場合がありうる。
【００３７】
（ａ）適当な溶媒には、水および有機溶媒が含まれる。好ましい溶媒には、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、低級アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）アルコール（エタノールなど）、低級アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）エステル（例えば、Ｃ-１−６アルキル酢酸エステル（酢酸イソプロピルなど））、水、芳香族炭化水素（トルエンなど）またはそれらの混合物が含まれる。特に好ましい溶媒には、酢酸イソプロピル、水、トルエンおよびそれらの混合物が含まれる。
【００３８】
（ｂ）反応は、塩基の存在下で行うことができる。これに関して、適当な塩基には、トリ（Ｃ１−６アルキル）アミン（例えば、トリエチルアミン）のような第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩およびアルカリ金属水酸化物が含まれる。好ましい塩基には、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩、および水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物が含まれる。
【００３９】
（ｃ）反応は、好ましくは、周囲温度（例えば、１０〜１００℃、好ましくは、１５〜８５℃、特に、２０〜７５℃）でまたはそれを超える温度で行われる。例えば、用いられる溶媒系が水およびトルエンの混合物である場合、その反応は、５５〜７５℃（６５〜７０℃など）で行うことができる。溶媒系がトルエン（単独）である場合、その反応は、６０〜７０℃で行うことができる。
【００４０】
（ｄ）式IIの化合物対式IIIの化合物の化学量論的比率は、好ましくは、３：２〜２：３の範囲内、具体的には、５：４〜８：１１の範囲内（１１：１０〜５：６の範囲内など）、特に、１：１のような１：１〜１０：１１の範囲内である。
【００４１】
（ｅ）反応後、適当ならば、適当なスルホン酸塩の単離を行うことができる。本発明者は、好都合にも、Ｒ１がベンジルなどのアミノ保護基である式IIの化合物と、Ｒ２が tert−ブチルであり且つＲ１６が２，４，６−トリメチルフェニルである式IIIの化合物との間で反応が起こる場合、得られたスルホン酸塩は、特に、式IIおよび式IIIの化合物を、溶媒としてトルエンなどの芳香族炭化水素の存在下で加熱することによって互いに反応させる場合に、簡単な濾過によって高純度で容易に単離することができるということを発見した。
【００４２】
（ｆ）スルホン酸塩を単離するかどうかにかかわらず、反応後、以下に記載されるような適当な条件下においてその塩の中和を行うことができる。
式IIの化合物とアクリルアミドとの反応については、次の場合がありうる。
【００４３】
（Ａ）適当な溶媒には、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、低級アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）アルコール（エタノールなど）、水およびそれらの混合物のような極性溶媒が含まれる。好ましい溶媒には、エタノールなどのＣ１−４アルキルアルコールが含まれる。
【００４４】
（Ｂ）反応は、好ましくは、塩基の不存在下で行われるが、式IIの化合物が酸付加塩として与えられる場合、適当な塩基（第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）など）を用いてよい。
【００４５】
（Ｃ）反応は、好ましくは、室温〜用いられる溶媒の還流温度のような周囲温度を超える温度（例えば、２５〜１００℃、好ましくは、４５〜９０℃、特に、６０〜８５℃）で行われる。例えば、用いられる溶媒系がエタノールである場合、その反応は、還流温度付近の温度（６５〜８０℃、特に、７０〜８０℃など）で行うことができる。
【００４６】
（Ｄ）式IIの化合物対アクリルアミドの化学量論的比率は、好ましくは、３：２〜２：３の範囲内、具体的には、５：４〜８：１１の範囲内（１１：１０〜５：６の範囲内など）、特に、１：１〜１０：１１の範囲内（１：１〜２０：２１の範囲内など）である。
【００４７】
（Ｅ）形成される式IVの中間体化合物は、再結晶などの慣用的な技法によって精製することができる。このような再結晶法に適当な溶媒には、Ｃ-３−８アルキルエステル（酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、特に、酢酸エチルなど）が含まれる。
【００４８】
式IIの化合物とアクリルアミドとの反応によって形成される中間体（式IVの化合物）を、臭素化剤、塩基および式Ｒ２−ＯＨのアルコールと反応させる場合、次の場合がありうる。
【００４９】
（ｉ）反応は、適当な溶媒系の存在下で行ってよい。しかしながら、Ｒ２−ＯＨのアルコールは、式IVの化合物に試薬としても溶媒としても作用しうるように過剰に存在することが好適である。
【００５０】
（ii）適当な臭素化剤には、いずれかの「求電子」臭素源が含まれ、したがって、臭素およびＮ−ブロモイミド化合物が含まれる。好ましい臭素化剤には、Ｎ−ブロモスクシンイミドが含まれる。
【００５１】
（iii）適当な塩基には、アルカリ金属の水酸化物およびアルコキシドが含まれる。好ましい塩基には、カリウムＣ３−５アルコキシド（カリウム tert−ブトキシド）のようなアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドが含まれる。
【００５２】
（iv）反応は、好ましくは、室温〜用いられる溶媒の還流温度のような周囲温度を超える温度（例えば、２５〜１００℃、好ましくは、４５〜９０℃、特に、５５〜８０℃）で行われる。例えば、アルコールが tert−ブタノールである場合、その反応は、５５〜７０℃、好ましくは、５７〜６７℃、特に、６０〜６５℃で行うことができる。
【００５３】
（ｖ）式IVの化合物対臭素化剤の化学量論的比率は、好ましくは、１：１〜１：７の範囲内、具体的には、２：３〜１：５の範囲内（１：２〜１：３の範囲内など）、特に、２：５〜７：２０の範囲内である。
【００５４】
（vi）式IVの化合物対塩基の化学量論的比率は、好ましくは、１：１〜１：２０の範囲内、具体的には、１：２〜１：１０の範囲内（１：３〜２：１５の範囲内など）、特に、５：２７〜１：７の範囲内である。
【００５５】
式IIの化合物は、国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号に記載のように製造することができる。
例えば、式IIの化合物は、式Ｖ
【００５６】
【化７】
2004533432.tif 000009
【００５７】
（式中、Ｒ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する該当する化合物またはその保護された（例えば、Ｎ−ベンゼンスルホニルまたはＮ−ニトロベンゼンスルホニル（例えば、Ｎ−４−ニトロベンゼンスルホニル））誘導体の脱水環化によって製造することができる。この環化は、例えば、適当な脱水剤（強酸（例えば、硫酸（例えば、濃硫酸）または特に、メタンスルホン酸（特に、無水メタンスルホン酸）等）；無水酢酸または無水トリフルオロメタンスルホン酸などの酸無水物；メタンスルホン酸中のＰ２Ｏ５；Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３、ＰＣｌ３またはＰＣｌ５などのリン基剤ハロゲン化剤；または塩化チオニルなど）の存在下で行うことができる。この環化は、適当な有機溶媒系の存在下で行ってもよいが、この溶媒系は、いったん形成された反応物または生成物と有意に化学反応すべきでない、またはそれに有意に立体化学的変化を生じるべきでない、または有意に他の副反応を生じるべきでない。好ましい溶媒系には、芳香族溶媒（例えば、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素、またはクロロベンゼンまたはジクロロベンゼンのような塩素化芳香族炭化水素）、またはエタノールおよび／または酢酸エチルのような追加の溶媒の存在下であってよいジクロロエタンが含まれる。脱水剤がメタンスルホン酸である場合、好ましい溶媒系にはトルエンが含まれる。脱水剤が硫酸である場合、好ましい溶媒系には、クロロベンゼンまたは無溶媒が含まれる。環化は、高温（例えば、関係のある溶媒系の還流温度まで、または加圧系が用いられる場合はそれより高い温度）で行うことができる。明らかに、適当な反応時間および反応温度は、用いられる溶媒系、更には、用いられる反応物、および形成されるべき化合物に依存するが、これらは、当業者が常套的に決定することができる。
【００５８】
Ｒ１がＨまたはアミノ保護基である式IIの化合物は、或いは、式VI
【００５９】
【化８】
2004533432.tif 000010
【００６０】
（式中、Ｒ１ａは、Ｈまたはアミノ保護基（本明細書中の前に定義の通り）であり、Ｌ１は適当な脱離基（例えば、ヨードなどのハロ）である）
を有する化合物と、アンモニアまたはその保護された誘導体（例えば、ベンジルアミン）との反応のような既知の技法にしたがってまたはそれから類推して、例えば、Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963) に記載のような条件下で製造することができる。
【００６１】
Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントである式IIの化合物は、或いは、Ｒ１がＨである式IIの化合物（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン）または他の窒素原子のところで保護されている誘導体と、式VII
【００６２】
【化９】
2004533432.tif 000011
【００６３】
（式中、Ｌ２は脱離基（例えば、メシラート、トシラート、メシチレンスルホネートまたはハロ）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＢは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって、例えば、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、またはＫ２ＣＯ３のようなアルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩）および適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、低級（例えば、Ｃ１−６）アルキルアルコール（エタノールまたはイソプロパノールなど）またはそれらの混合物）の存在下において−１０℃〜還流温度（例えば、室温〜還流温度）で製造することができる。
【００６４】
Ｒ１が、ＡがＣ２アルキレンであり且つＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏである式Ｉａの構造フラグメントである式IIの化合物は、或いは、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたはそのＮ−保護誘導体と、式VIII
【００６５】
【化１０】
2004533432.tif 000012
【００６６】
（式中、Ｒ５およびＢは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって、例えば、適当な有機溶媒（例えば、エタノール）の存在下において室温で製造することができる。
【００６７】
Ｒ１が、ＡがＣＨ２であり且つＲ３が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ７である式Ｉａの構造フラグメントである式IIの化合物は、或いは、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンまたはそのＮ−保護誘導体と、式IX
【００６８】
【化１１】
2004533432.tif 000013
【００６９】
（式中、ＹはＯまたはＮ（Ｒ７）であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＢは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって、例えば、適当な溶媒（例えば、低級（例えば、Ｃ１−６）アルキルアルコール（例えば、ＩＰＡ）、アセトニトリル、水、トルエン、低級（例えば、Ｃ１−６）アルキルアルコールおよび水の混合物、または低級（例えば、Ｃ１−６）アルキルアルコールおよびトルエンの混合物）の存在下において高温（例えば、６０℃〜還流温度）で製造することができる。
【００７０】
Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントである式IIの他の化合物は、或いは、既知の技法によって、例えば、ＷＯ０１／２８９９２号に記載の技法にしたがって、または例えば、いずれの文書の開示も本明細書中に援用される国際特許出願ＷＯ９９／３１１００号、ＷＯ００／７６９９７号、ＷＯ００／７６９９８号、ＷＯ００／７６９９９号およびＷＯ００／７７０００号に記載のように、（適宜）該当するビスピジン化合物中への該当する側鎖の導入および／または該当するビスピジン化合物中の該当する側鎖の化学変換について当該技術分野において知られている関係のある方法から類推して製造することができる。
【００７１】
式IIIの化合物は、式Ｘ
【００７２】
【化１２】
2004533432.tif 000014
【００７３】
（式中、Ｒ２は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する該当する化合物と、式XI
Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−Ｌ３      XI
（式中、Ｌ３は脱離基（例えば、クロロのようなハロ）であり、Ｒ１６は本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって、例えば、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンのような塩素化炭化水素）、適当な塩基（例えば、トリエチルアミンのような第三級アミン）および適当な触媒（例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは好ましくは、トリメチルアミン塩酸塩のような第三級アミン酸付加塩（Tetrahedron 55, 2183 (1999) を参照されたい））の存在下において−２０℃（例えば、−１０℃）〜室温で製造することができる。
【００７４】
Ｒ１がＨまたはアミノ保護基である式Ｖの化合物は、ビス（２−オキシラニルメチル）アミン（式XII）
【００７５】
【化１３】
2004533432.tif 000015
【００７６】
またはその保護された（例えば、Ｎ−ベンゼンスルホニル、またはＮ−４−ニトロベンゼンスルホニルのようなＮ−ニトロベンゼンスルホニル）誘導体と、式XIII
Ｒ１ａ−ＮＨ２      XIII
（式中、Ｒ１ａは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との反応によって製造することができる。この反応は、室温〜用いられるいずれかの溶媒の還流温度で（好ましくは、還流温度またはその付近の温度で）行うことができる。用いることができる適当な溶媒系には、有機溶媒系が含まれるが、この系は、いったん形成された反応物または生成物と有意に化学反応すべきでない、またはそれに有意に立体化学的変化を生じるべきでない、または有意に他の副反応を生じるべきでない。好ましい溶媒系には、場合により、適当な補助溶媒（例えば、酢酸エチルのようなエステル、トルエンまたはクロロベンゼンのような芳香族溶媒、または水）の存在下における、エタノール、メタノール、プロパン−２−オールまたはそれらの混合物（工業用変性アルコール（工業用メチレーテッドスピリット：ＩＭＳ）など）のようなヒドロキシル化合物が含まれる。この反応に好ましい溶媒には、メタノール、プロパノール、特に、エタノールのような第一級アルコールが含まれ、好ましい補助溶媒には、トルエンおよびクロロベンゼンが含まれる。
【００７７】
Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントである式Ｖの化合物は、Ｒ１がＨである式Ｖの該当する化合物（３，７−ジヒドロキシ−１，５−ジアザシクロオクタン）から、既知の技法によって（例えば、式IIの化合物の製造に関して本明細書中に記載の方法から類推して）製造することができる。このような反応において、３，７−ジヒドロキシ−１，５−ジアザシクロオクタンは、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｖの化合物の脱保護によって得られてよい。
【００７８】
式VIの化合物は、既知の技法によって、例えば、Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963) および国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号に記載の手順にしたがってまたはそれから類推して製造することができる。
【００７９】
式VIIの化合物は、標準的な技法によって製造することができる。例えば、
（１）Ｂが−Ｚ−Ｏ−である式VIIの化合物は、式XIV
Ｒ５−ＯＨ      XIV
（式中、Ｒ５は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物を、式XV
Ｌ２−Ｚ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ａ−Ｌ２      XV
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ＺおよびＬ２は、本明細書中の前に定義の通りであり、二つのＬ２基は、同じであってよいしまたは異なっていてよい）
を有する化合物にカップリングすることによって製造することができる；または
（２）Ｂが−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（式中、Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）であり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏである式VIIの化合物は、式XVI
Ｒ５−Ｚ−Ｎ（Ｈ）Ｒ１２      XVI
（式中、Ｒ５、Ｒ１２およびＺは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物を、式XVII
Ｌ４−Ｃ（Ｏ）−Ａ−Ｌ２      XVII
（式中、Ｌ４は適当な脱離基（例えば、−ＯＨまたはハロ）であり、ＡおよびＬ２は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物にカップリングすることによって製造することができるが、どちらの場合も、当業者に周知の条件下である。
【００８０】
ＡがＣ２アルキレンであり、Ｒ３が−ＯＲ６であり、ここにおいて、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリールまたは−Ｅ−Ｈｅｔ１である式VIIの化合物は、或いは、式XVIII
Ｒ６ａ−ＯＨ      XVIII
（式中、Ｒ６ａは、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリールまたは−Ｅ−Ｈｅｔ１であり、ＥおよびＨｅｔ１は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式XIX
【００８１】
【化１４】
2004533432.tif 000016
【００８２】
（式中、Ｒ１７はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５およびＢは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下における周囲温度（例えば、２５℃）〜還流温度での反応後、当業者に周知の条件下において、そのエステル官能基を−ＣＨ２−Ｌ２基（式中、Ｌ２は本明細書中の前に定義の通りである）へと変換することによって製造することができる。
【００８３】
ＡがＣ２−６アルキレンである式VIIの化合物は、式XX
【００８４】
【化１５】
2004533432.tif 000017
【００８５】
（式中、Ａａは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＢは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する該当する化合物を、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはそれらの混合物）の存在下において適当なボランまたはボラン−ルイス塩基錯体（例えば、ボラン−ジメチルスルフィド）で還元後、得られたボラン付加物を適当な酸化剤（例えば、過ホウ酸ナトリウム）で酸化し、次に、当業者に知られている条件下において、得られたＯＨ基をＬ２基へと変換することによって製造することができる。
【００８６】
ＡがＣ１−６アルキレンであり、Ｂが−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−（後者の場合、Ｚは、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）である式VIIの化合物は、式XXI
Ｒ５−Ｌ５      XXI
（式中、Ｌ５は、ハロ、アルカンスルホネート、ペルフルオロアルカンスルホネートまたはアレンスルホネートのような脱離基であり、そしてＲ５は本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、式XXII
ＨＮ（Ｒ１２）−Ｚ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ａｂ−ＯＨ      XXII
（式中、ＡｂはＣ１−６アルキレンであり、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１２は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物とを、例えば、場合により適当な溶媒および／または適当な塩基の存在下において室温〜還流温度でカップリング後、当業者に知られている条件下において、ＯＨ基をＬ２基へと変換することによって製造することができる。
【００８７】
Ｂが、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）−または−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−である式VIIの化合物は、Ｂが−Ｚ−Ｓ−であり、ここにおいて、Ｚが本明細書中の前に定義の通りである式VIIの該当する化合物を、適当な量の適当な酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ）および適当な有機溶媒の存在下で酸化することによって製造することができる。
【００８８】
式IXの化合物は、当業者に知られている技法によって製造することができる。例えば、
（１）Ｂが−ＣＨ２Ｏ−であり且つＹがＯである式IXの化合物は、本明細書中の前に定義の式XIVの化合物と、式XXIII
【００８９】
【化１６】
2004533432.tif 000018
【００９０】
（式中、Ｒ４およびＬ５は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物との、例えば、適当な塩基（例えば、炭酸カリウムまたはＮａＯＨ）および適当な有機溶媒（例えば、アセトニトリルまたはトルエン／水）の存在下における高温（例えば、６０℃〜還流温度）での反応によって、またはそれ以外の場合には当該技術分野において記載のように製造することができ；
（２）Ｒ４がＨであり、Ｂが、直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｚ−Ｏ−（各々の場合において、基Ｚは、Ｒ４を有する炭素原子に付いたＣ１−４アルキレンである）であり、そしてＹがＯである式IXの化合物は、式XXIVＡまたはXXIVＢ
【００９１】
【化１７】
2004533432.tif 000019
【００９２】
（式中、Ｂａは、−Ｚａ−Ｎ（Ｒ１２）、−Ｚａ−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｚａ−Ｏ−（各々の場合において、基Ｚａは、直接結合、またはＲ４を有する炭素原子に付いたＣ１−３アルキレンである）であり、Ｂｂは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり、そしてＲ５、Ｒ１２およびｎは、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物を、例えば、適当な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）および適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下において−１５℃〜室温で還元後、得られた中間体の内部置換反応を、例えば、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下において室温で行うことによって製造することができ；
（３）Ｂが、直接結合、Ｃ１−４アルキレン、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｚ−Ｏ−（各々の場合において、基Ｚは、Ｒ４を有する炭素原子に付いたＣ１−４アルキレンである）であり、そしてＹがＯである式IXの化合物は、式XXVＡまたはXXVＢ
【００９３】
【化１８】
2004533432.tif 000020
【００９４】
（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＢｂは、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｂａは、ｎが２であることを除いて、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物を、適当な酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ）の存在下において、例えば、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で還流することによって酸化することにより製造することができ；または
（４）Ｂが−Ｚ−Ｏ−であり、ここにおいて、基Ｚが、Ｒ４を有する炭素原子に付いたＣ１−４アルキレンであり、そしてＹが−Ｎ（Ｒ７）であり、ここにおいて、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃである式IXの化合物は、式XXVI
【００９５】
【化１９】
2004533432.tif 000021
【００９６】
（式中、Ｒ７ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃであり、ＺｂはＣ１−４アルキレンであり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃおよびＬ５は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物を、例えば、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、水またはそれらの混合物）、そして必要ならば、相間移動触媒（テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩など）の存在下において０℃〜還流温度で環化することによって製造することができる。
【００９７】
ビス（２−オキシラニルメチル）アミン（式XIIの化合物）は、２当量のまたはそれを超える式XXVII
【００９８】
【化２０】
2004533432.tif 000022
【００９９】
（式中、Ｌ３は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、アンモニアまたはその保護された（例えば、ベンゼンスルホニルまたはニトロベンゼンスルホニル（例えば、４−ニトロベンゼンスルホニル））誘導体との、例えば、適当な塩基（例えば、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミド）、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、トルエン、水またはそれらの混合物）の存在下、場合により、相間移動触媒（例えば、トリカプリリルメチルアンモニウムクロリド）の存在下における室温〜還流温度での反応によって製造することができる。好ましい塩基には水酸化ナトリウムが含まれ、好ましい溶媒には水が含まれる。
【０１００】
ＢがＣ１−４アルキレンである式XXの化合物は、式XXVIII
【０１０１】
【化２１】
2004533432.tif 000023
【０１０２】
（式中、ＢｃはＣ１−４アルキレンであり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、そしてＡａ、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中の前に定義の通りである）
を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式XXIの化合物とを、例えば、適当な亜鉛（II）塩（例えば、無水ＺｎＢｒ２）、適当な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＮｉ（ＰＰｈ３）４）および反応不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンまたはジエチルエーテル）の存在下において−２５℃〜室温でカップリングさせることによって製造することができる。
【０１０３】
式VIII、Ｘ、XI、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIII、XXIVＡ、XXIVＢ、XXVＡ、XXVＢ、XXVI、XXVIIおよびXXVIIIの化合物およびそれらの誘導体は、商業的に入手可能であるか、文献で知られているかまたは、本明細書中に記載の方法から類推してまたは慣用的な合成法により、標準的な技法にしたがって容易に入手可能な出発物質から適当な試薬および反応条件を用いて得ることができる。
【０１０４】
上述のように、本発明の方法は、好ましくは、Ｒ１が、ベンジルのようなアミノ保護基である式Ｉの化合物を生じるように行われる。
しかしながら、式Ｉの化合物の好ましい合成は、Ｒ１が、本明細書中の前に定義の式Ｉａの構造フラグメントである式Ｉの化合物の合成を包含するが、この方法は、Ｒ１がＨ、または好ましくはアミノ保護基（引き続き除去されて、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物を形成すべきである）である式Ｉの化合物の形成後、得られた式Ｉの「中間体」化合物と、式Ｉａの構造フラグメントを与える化合物との、例えば、本明細書中に記載のようなカップリングを含む。
【０１０５】
したがって、本発明の更に五つの側面により、
（Ｉ）Ｒ１がＨである式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物からのアミノ保護基の除去を含む方法；
（II）Ｒ１がＨである式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造について本明細書中の前に記載の方法後、アミノ保護基の除去を含む方法；
（III）Ｒ１が、
（ａ）式Ｉａの構造フラグメント、
（ｂ）ＡがＣ２アルキレンであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏである式Ｉａの構造フラグメント、または
（ｃ）ＡがＣＨ２であり、Ｒ３が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ７である式Ｉａの構造フラグメント
である式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物と、それぞれ、
（１）本明細書中の前に定義の式VIIの化合物、
（２）本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物、または
（３）本明細書中の前に定義の式IXの化合物
との反応を含む方法；
（IV）Ｒ１が、
（ａ）式Ｉａの構造フラグメント、
（ｂ）ＡがＣ２アルキレンであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏである式Ｉａの構造フラグメント、または
（ｃ）ＡがＣＨ２であり、Ｒ３が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ７である式Ｉａの構造フラグメント
である式Ｉの化合物の製造方法であって、本明細書中の前に記載の、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物の製造方法後、その化合物と、それぞれ、
（１）本明細書中の前に定義の式VIIの化合物、
（２）本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物、または
（３）本明細書中の前に定義の式IXの化合物
との反応を含む方法；および
（Ｖ）Ｒ１が、
（ａ）式Ｉａの構造フラグメント、
（ｂ）ＡがＣ２アルキレンであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏである式Ｉａの構造フラグメント、または
（ｃ）ＡがＣＨ２であり、Ｒ３が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ７である式Ｉａの構造フラグメント
である式Ｉの化合物の製造方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造について本明細書中の前に記載の方法、アミノ保護基の除去、そしてその後、Ｒ１がＨである得られた式Ｉの化合物と、それぞれ、
（１）本明細書中の前に定義の式VIIの化合物、
（２）本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物、または
（３）本明細書中の前に定義の式IXの化合物
とのカップリングを含む方法
を提供する。
【０１０６】
本発明のこれら追加の側面において、アミノ保護基は、標準的な条件下で除去することができる。例えば、アミノ保護基がベンジルである場合、脱保護は、水素化によって、適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃのような担持されたパラジウム触媒、例えば、５％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ）、適当な溶媒（例えば、エタノールのような低級（例えば、Ｃ１−６）アルキルアルコール、またはトルエンのような芳香族炭化水素、またはそれらの混合物）の存在下、場合により、適当な塩基（例えば、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸水素塩または炭酸塩）の存在下において周囲温度で行うことができる。脱保護は、適当な酸の存在下で行うこともできる。強酸（例えば、ＨＣｌ）を用いてよいが、本発明者は、酸がクエン酸等のようなより弱い酸であることを選択している。
【０１０７】
更に、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物と、式VII、VIIIまたはIXの化合物とのカップリングは、式IIの該当する化合物のそれぞれの製造に関して本明細書中に記載されたいずれかの関係のある条件下において行うことができる。
【０１０８】
具体的には、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物と式VIIの化合物との間にカップリングが起こる場合、このカップリングは、好ましくは、溶媒としてのＣ１−６アルキルアルコール（エタノールなど）およびアルカリ金属炭酸塩（Ｋ２ＣＯ３など）塩基の存在下において６５〜７５℃で（７０℃などで）行われる。
【０１０９】
更に、Ｒ１がＨである式Ｉの化合物と式IXの化合物との間にカップリングが起こる場合、このカップリングは、好ましくは、溶媒としてのＣ１−６アルキルアルコール（イソプロパノールまたはエタノールなど）、水および／またはトルエンの存在下、場合により、適当な塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下において５０〜８０℃で（７０℃などの６０〜７５℃（例えば、６６℃または７０℃）などで）行われる。この反応に好ましい溶媒には、イソプロパノールおよび水の混合物、およびエタノール、水およびトルエンの混合物が含まれる。
【０１１０】
上記の本発明の追加の側面に加えて、当業者は、式Ｉの若干の化合物を、式Ｉの若干の他の化合物からまたは構造的に関連した化合物から製造することができるということを理解するであろう。例えば、Ｒ１が、式Ｉａの若干の構造フラグメントである式Ｉの化合物は、式Ｉａの該当する構造フラグメントの相互変換について当該技術分野において知られている関連のある方法にしたがって、例えば、国際特許出願ＷＯ９９／３１１００号、ＷＯ００／７６９９７号、ＷＯ００／７６９９８号、ＷＯ００／７６９９９号、ＷＯ００／７７０００号およびＷＯ０１／２８９９２号に記載の方法から類推して製造することができる。
【０１１１】
上記の方法において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護されていてよいし、または保護される必要がありうるということは、当業者に理解されるであろう。具体的には、ビス（２−オキシラニルメチル）アミン（式XIIの化合物）のアミノ基を、適当な保護基（例えば、ベンゼンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル（４−ニトロベンゼンスルホニルなど））で保護するのが望まれることがありうるが、これら保護基は、式IIの化合物が形成された後に除去されるべきである。
【０１１２】
いずれにせよ、保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシおよびアミノが含まれる。ヒドロキシに適当な保護基には、トリアルキルシリル基およびジアリールアルキルシリル基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル基およびアルキルカルボニル基（例えば、メチルカルボニル基およびエチルカルボニル基）が含まれる。アミノに適当な保護基には、ベンジル、スルホニル（例えば、ベンゼンスルホニルまたは４−ニトロベンゼンスルホニル）、tert−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのような、本明細書中の前に挙げられたアミノ保護基が含まれる。
【０１１３】
官能基の保護および脱保護は、本明細書中の前に記載のいずれかの反応工程の前または後に行うことができる。
保護基は、当業者に周知である技法にしたがって且つ以下に記載のように除去することができる。
【０１１４】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) に充分に記載されている。
【０１１５】
本発明の方法は、式Ｉの化合物を、固体（例えば、油状または半固体に対立するものとして）前駆物質であって、簡単な手順（例えば、再結晶）を用いて精製することができる前駆物質から都合よく製造することができるという驚くべき利点を有する。
【０１１６】
更に、本発明の方法は、式Ｉの化合物を、国際特許出願ＷＯ０１／２８９９２号に記載の方法にしたがって製造する場合よりも高収率で、少ない工程によって、少ない時間で、都合よく、そして少ない費用で製造することができるという利点を有することがありうる。
【０１１７】
本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、制限するものでは決してない。
実施例
一般的な実験手順
質量スペクトルは、次の装置の内の一つで記録した。エレクトロスプレーでの Waters ＺＭＤシングル４重極（Ｓ／Ｎ  ｍｃ３５０）；Perkin-Elmer ＳｃｉＸ  ＡＰＩ  １５０ｅｘスペクトロメーター；ＶＧ Quattro IIトリプル４重極；ＶＧ Platform IIシングル４重極；または Micromass Platform ＬＣＺシングル４重極マススペクトロメーター（最後の三つの装置は、空気補助エレクトロスプレーインターフェースを装備していた（ＬＣ−ＭＳ））。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲの測定は、Varian ３００、４００および５００スペクトロメーターにおいて、それぞれ３００、４００および５００ＭＨｚの１Ｈ周波数でおよびそれぞれ７５．５、１００．６および１２５．７ＭＨｚの１３Ｃ周波数で操作して行った。
【０１１８】
回転異性体は、スペクトルの解析の容易さに依って、スペクトルにおいて示される場合または示されない場合がある。特に断らない限り、化学シフトは、内部標準としての溶媒についてｐｐｍで与えられている。
【０１１９】
製造例Ａ
２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチルトシラート
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２８．４０ｇ，１４８ｍｍｏｌ）溶液を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸 tert−ブチル（２０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．８０ｇ，１８６ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルアンモニウム（１．１８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で３０分間にわたって滴加した。その混合物を０℃で１時間撹拌後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。濾液を、１０％クエン酸（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して油状物を生じた。その油状物を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解後、イソヘキサン（１６０ｍＬ）を徐々に加えた。得られたスラリーを室温で１７時間撹拌後、濾過した。集めた固体をイソヘキサン（２４０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を無色粉末（２５ｇ，６４％）として生じた。
【０１２０】
ｍ．ｐ．６４〜６６℃。
【０１２１】
【化２２】
2004533432.tif 000024
【０１２２】
製造例Ｂ
３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
（ｉ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキシラニルメチル）ベンゼンスルホンアミド
水（２．５Ｌ，１０容量）、次にエピクロロヒドリン（５００ｍＬ，４ｅｑ．）を、ベンゼンスルホンアミド（２５０ｇ，１ｅｑ．）に加えた。これら反応物を４０℃に加熱した。水性水酸化ナトリウム（２７５ｍＬの水中に１３０ｇ）を、反応温度が４０℃〜４３℃であるように加えた。これに約２時間を要した。（水酸化ナトリウム添加速度は、一定の温度範囲内で保持するために、添加の終わりよりも始めに遅い必要がある。）水酸化ナトリウムの添加を完了後、反応を４０℃で２時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。過剰のエピクロロヒドリンを、真空蒸留（約４ｋＰａ（４０ｍｂａｒ），内部温度３０℃）によって、エピクロロヒドリンがもはや蒸留されなくなるまで、水との共沸混合物として除去した。ジクロロメタン（１Ｌ）を加え、その混合物を１５分間急速撹拌した。相を分離させた（これには１０分間を要したが、全く透明な相は、一晩撹拌後に得られる）。相を分離し、そのジクロロメタン溶液を、下のその後の工程で用いた。
【０１２３】
【化２３】
2004533432.tif 000025
【０１２４】
（ii）５−ベンジル−３，７−ジヒドロキシ−１−フェニルスルホニル−１，５−ジアザシクロオクタン
ＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）を、上の工程（ｉ）から得られたジクロロメタン溶液に加えた。その溶液を、内部温度が７０℃に達するまで蒸留した。約１２５０ｍＬの溶媒を集めた。追加のＩＭＳ（２．５Ｌ，１０容量）を加えた後、ベンジルアミン（１２０ｍＬ，０．７ｅｑ．）を一度に加え（発熱は認められない）、その反応を還流しながら６時間加熱した（２時間の試料採取時点より変化なし）。更にベンジルアミン（１５ｍＬ）を加え、その溶液を更に２時間加熱した。ＩＭＳを留去し（約３．２５Ｌ）、トルエン（２．５Ｌ）を加えた。更に溶媒（約２．４Ｌ）を蒸留後、追加のトルエン（１Ｌ）を加えた。この時点で、ヘッド温度は１１０℃であった。更に２５０ｍＬの溶媒を１１０℃で集めた。理論上、これは、約２．４Ｌのトルエン中に１１０℃で生成物を残した。この溶液を次の工程で用いた。
【０１２５】
【化２４】
2004533432.tif 000026
【０１２６】
（iii）３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
上の前工程（ii）から得られたトルエン溶液を、５０℃に冷却した。無水メタンスルホン酸（０．２Ｌ）を加えた。これは、５０℃〜６４℃への温度上昇を引き起こした。１０分後、メタンスルホン酸（１Ｌ）を加え、反応を１１０℃まで５時間加熱した。次に、トルエンをこの反応から蒸留し、１．２３Ｌを集めた。（内部温度は、いずれの段階でも１１０℃を超えないようにすべきであり、さもなければ、収率が低下するであろうということに留意されたい。）次に、反応を５０℃に冷却し、真空にして、残りのトルエンを除去した。１１０℃および６５ｋＰａ（６５０ｍｂａｒ）への加熱は、更に０．５３Ｌを除去させた。（トルエンを、より低い温度および圧力で除去することができるならば、それは有益である。）次に、反応を３０℃に冷却させ、脱イオン水（２５０ｍＬ）を加えた。これは、温度を３０℃〜４５℃に上昇させた。追加の水（２．１５Ｌ）を、温度が５４℃未満であるように全３０分間にわたって加えた。この溶液を３０℃に冷却後、ジクロロメタン（２Ｌ）を加えた。外部冷却および急速撹拌しながら、内部温度を３８℃未満に保持する速度で水性水酸化ナトリウム（１０Ｍ，２Ｌ）を加えることにより、この反応混合物を塩基性にした。これに８０分を要した。撹拌を止め、３分で相が分離した。層を分配した。ＩＭＳ（２Ｌ）をこのジクロロメタン溶液に加え、蒸留を開始した。ヘッド温度が７０℃に達するまで、溶媒（２．４４Ｌ）を集めた。理論上、これは、１．５６ＬのＩＭＳ中に生成物を残した。次に、この溶液を、ゆっくり撹拌しながら周囲温度まで一晩冷却させた。沈殿した固体生成物を濾過し、ＩＭＳ（０．５Ｌ）で洗浄して、淡黄褐色の生成物を生じたが、これは、真空中において５０℃で乾燥すると、５０．８ｇ（３工程で８．９％）を生じた。
【０１２７】
２０．０ｇのこの生成物を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中に還流しながら溶解させて、淡黄色溶液を生じた。周囲温度まで冷却後、形成した結晶を濾過によって集め、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空中において４０℃で１時間乾燥させて、１７．５ｇ（８７％）の副題化合物を生じた。
【０１２８】
【化２５】
2004533432.tif 000027
【０１２９】
（iv）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩
濃臭化水素酸（１．２Ｌ，３相対容量）を、固体の３−ベンジル−７−（フェニルスルホニル）−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４００ｇ，上の工程（iii）を参照されたい）に加え、その混合物を、窒素雰囲気下において加熱して還流させた。その固体は、９５℃で酸に溶解した。反応を８時間加熱後、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。それら内容物を室温に冷却した。トルエン（１．２Ｌ，３相対容量）を加え、混合物を激しく１５分間撹拌した。撹拌を止め、相を分配した。トルエン相は、少量の界面物質と一緒に捨てた。酸性相を元の反応容器に戻し、水酸化ナトリウム（１０Ｍ，１．４Ｌ，３．５相対容量）を一度に加えた。内部温度は、３０℃〜８０℃に上昇した。ｐＨを調べて、確実に＞１４であるようにした。トルエン（１．６Ｌ，４相対容量）を加え、温度は８０℃〜６０℃に降下した。激しく３０分間撹拌後、相を分配した。水性層は、少量の界面物質と一緒に捨てた。トルエン相を元の反応容器に戻し、２−プロパノール（４Ｌ，１０相対容量）を加えた。温度を４０℃〜４５℃に調整した。濃塩酸（２００ｍＬ）を、温度が４０℃〜４５℃であるように４５分間にわたって加えた。白色沈殿が形成した。その混合物を３０分間撹拌後、７℃に冷却した。生成物を濾過によって集め、２−プロパノール（０．８Ｌ，２相対容量）で洗浄し、吸引乾燥後、真空オーブン中において４０℃で更に乾燥させた。収量＝２９７ｇ（９１％）。
【０１３０】
【化２６】
2004533432.tif 000028
【０１３１】
（ｖ）３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
容量および当量は全て、用いられる３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上の工程（iv）を参照されたい）の量に関して測定する。トルエン（４２０ｍＬ，７容量）および水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，４２０ｍＬ，７容量，４．０ｅｑ）を、３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（６０．０７ｇ，２０６．０３ｍｍｏｌｅ，１．０ｅｑ．，上の工程（iv）を参照されたい）に加えた。この混合物を、窒素下において撹拌し、６０℃に加熱し、この温度で、二つの透明な層が形成するまでの３０分間保持した。下方の水性層を除去し、標題化合物（遊離塩基）のトルエン溶液を、大気圧において共沸乾燥させ（azeodried）（除去される溶媒の全量＝４３０ｍＬ；加えられるトルエンの全量＝４３０ｍＬ）、次に、２４０ｍＬ（４容量）の容量まで濃縮した。この段階でのカール・フィッシャー分析は、溶液中に０．０６％の水分を示した。標題化合物の乾燥溶液（理論上４４．９８ｇ，２０６．０３ｍｍｏｌｅ，１．０ｅｑ）を、その後の工程でそのまま用いた。
【０１３２】
製造例Ｃ
４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
別法Ｉ
（ｉ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
４−フルオロベンゾニトリル（１２．０ｇ，９９．１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１−プロパノール（５９．６ｇ，７９３ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下において８０℃で３時間撹拌後、水（１５０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温まで冷却させた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１７ｇ（９７％）の副題化合物を油状物として生じたが、これは放置すると結晶化した。
【０１３３】
（ii）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
乾燥ＭｅＣＮ（１９５ｍＬ）中の冷却された（０°Ｃ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（上の工程（ｉ）による；１７ｇ，９６．５ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（９．８ｇ，９６．５ｍｍｏｌ）で、次にｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０．２ｇ，１０６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を０℃で９０分間撹拌後、真空中で濃縮した。水（２００ｍＬ）を残留物に加え、この水溶液をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、イソプロパノールからの結晶化によって精製して、２４．６ｇ（７７％）の標題化合物を生じた。
【０１３４】
別法II
（ａ）４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル
４−フルオロベンゾニトリル（２４．６ｇ，０．２０３ｍｏｌ，Aldrich ９９％）を、３−アミノ−１−プロパノール（１２２．０ｇ，１．６２５ｍｏｌ，８当量，Aldrich ９９％）に加え、その混合物を窒素下において８０℃まで５時間加熱した。その溶液を２２℃に冷却させ、水（３００ｍＬ）を加えた。その濁った溶液を、塩化メチレン（３００ｍＬおよび２００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた塩化メチレン抽出物を水（３００ｍＬ）で洗浄した（注記１）。
【０１３５】
（ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
粗製４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリルの溶液（上の工程（ａ）を参照されたい）を、蒸留によって３００ｍＬの容量まで濃縮し、更に２００ｍＬの塩化メチレンを加え、３００ｍＬまで再蒸留した（注記２）。トリエチルアミン（２０．５５ｇ，０．２０３ｍｏｌ）、次に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２４８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃に冷却した。塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のトシルクロリド（３８．７０ｇ，０．２０３ｍｏｌ）溶液を、冷却および充分な撹拌をしながら約３０分間にわたって加え、温度を５℃に上昇させた。この反応を、窒素下において３〜５℃の範囲内で２３時間撹拌した（注記３）。水（３００ｍＬ）を加え、層を激しく１５分間撹拌した。有機溶液を、３５〜４０℃での蒸留によって約６０〜７０ｍＬの容量まで濃縮した。イソプロパノール（１００ｍＬ）を５分間にわたって加えた（注記４）。屋内真空（house vacuum）を用いて蒸留を続けて、最後に残った塩化メチレンを除去した（注記５）。結晶スラリーを、０〜５℃までゆっくり撹拌しながら約１時間にわたって冷却し、０〜５℃で１時間保持した。結晶を中程度シンター（medium sinter）上で濾過し、圧縮された湿潤濾過ケーキを、冷（０℃）イソプロパノール（８０ｍＬ）で注意深く洗浄した。この濾過ケーキを、真空および窒素流下において一晩乾燥させた。収量：５２．６ｇ，７８．４モル％；ＨＰＬＣ：９９．６４面積％。
【０１３６】
注記：
１．  有機層のＧＣ分析は、約１．０面積％の残留するアミノプロパノールを示した。
２．  ＫＦ０．０７％の溶液水分。
３．  ５時間後、トリエチルアミン塩酸塩沈殿が生じた。ＴＬＣは、残留シアノアルコールが２０〜２３時間で更に変換したとしても極僅かであることを示した。
４．  この段階では、イソプロパノールの添加前に、生成物の若干の粒状沈殿が生じた。結晶化は、イソプロパノールの添加で速やかに生じた。
５．  更に約３０ｍＬを除去したが、留出物の塩化メチレンの不存在についてはＧＣで調べた。
６．  微量分析：実測値（理論値）：％Ｃ：６１．６０（６１．６７）；％Ｈ：５．４１（５．４９）；％Ｎ：８．４４（８．４７）；％Ｓ：９．７１（９．７０）。
【０１３７】
製造例Ｄ
４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル
炭酸カリウム（４１４ｇ）および（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（８００ｍＬ）を、２．０ＬのＭｅＣＮ中の撹拌されたｐ−シアノフェノール（２３８ｇ）溶液に加え、その反応混合物を不活性雰囲気下で２時間還流させた。その熱溶液を濾過し、濾液を濃縮して透明油状物を生じ、これをジイソプロピルエーテルから結晶化させて、生成物を９０％収率で生じた。
【０１３８】
製造例Ｅ
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル
トリエチルアミン（６５ｍＬ，４６５．３ｍｍｏｌｅ，１．５ｅｑ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ，５容量）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸 tert−ブチル（５０．１１ｇ，３１０．２ｍｍｏｌｅ，１．０ｅｑ．）溶液に一度に加えた。その溶液を−１０℃に冷却し、トリエチルアミン塩酸塩（１４．８４ｇ，１５５．１ｍｍｏｌｅ，０．５ｅｑ．）を一度に加えた。得られた混合物を更に−１５℃に冷却し、５分間撹拌後、ジクロロメタン（２５０ｍＬ，５容量）中のメシチレンスルホニルクロリド（７４．７４ｇ，３４１．２ｍｍｏｌｅ，１．１ｅｑ）溶液で、内部温度が−１０℃未満であるように２８分間にわたって処理した。添加が完了すると、沈殿が形成して、その混合物を−１０℃で更に３０分間撹拌した。水（４００ｍＬ，８容量）を加え、沈殿は全て溶解した。混合物を５分間急速撹拌後、２層を分離した。ジクロロメタンからＩＰＡへの溶媒交換は、減圧での蒸留によって行った。溶媒を除去し（４５０ｍＬ）、ＩＰＡ（４５０ｍＬ）で置き換えた（初期圧は４５０ｍｂａｒ，ｂ．ｐ．２４℃であった；最終圧は１１０ｍｂａｒ，ｂ．ｐ．３６℃であった）。蒸留の最後に、溶媒（１５０ｍＬ）を除去して、容量を３５０ｍＬ（用いられるＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸 tert−ブチルの量に関して７容量）まで減少させた。溶液を２５℃に冷却後、水（１７５ｍＬ）を撹拌しながら徐々に加え、溶液を徐々に濁らせた。この段階では、固体は沈殿していなかった。追加の水（１２５ｍＬ）を加え、約７５ｍＬを加えた後、固体沈殿が形成し始めた。内部温度は２５℃〜３１℃に上昇した。その混合物をゆっくり撹拌し、７℃に冷却した。固体を濾過によって集め、ＩＰＡ：水（１：１，１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中において４０℃で２１時間乾燥させて、標題化合物を白色結晶性固体（９２．５４ｇ，８７％）として生じた。
ｍ．ｐ．７３．５℃
【０１３９】
【化２７】
2004533432.tif 000029
【０１４０】
実施例１
求核置換反応による［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル
別法Ｉ
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル
水（２５ｍＬ）中の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上の製造例Ｂ（iv）を参照されたい；１０ｇ，３４ｍｍｏｌ）溶液を、水（１０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）溶液に徐々に加えた。追加の水（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。トルエン（４０ｍＬ）中の２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチルトシラート（上の製造例Ａを参照されたい；１１．９２ｇ，３７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。次に、その混合物を６５〜７０℃で７時間撹拌後、室温で一晩撹拌した。反応を５０℃まで再加熱し、相を分離した。水性層を、５０℃においてトルエン（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、油状物および固体の混合物（１３ｇ，＞１００％）を生じた。酢酸エチル（５０ｍＬ）およびクエン酸（１０％，２５ｍＬ）を、その油状固体の一部分（５ｇ，１３８ｍｍｏｌ）に加えた。水性層を分離し、有機層をクエン酸（１０％，２０ｍＬ）で再度洗浄した。水性層を一緒にし、固体重炭酸ナトリウムで中性になるまで処理した。水性相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固させて、標題化合物を無色半固体として生じたが、これは、冷蔵庫内で貯蔵した場合に充分に凝固した（４．６８ｇ，９３％）。
ｍ．ｐ．５８〜６０℃。
【０１４１】
【化２８】
2004533432.tif 000030
【０１４２】
別法II
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩
トルエン（２４０ｍＬ，４容量）中の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（７０．９３ｇ，２０６．０３ｍｍｏｌｅ，１．０ｅｑ，上の製造例Ｅを参照されたい）温（２８°Ｃ）溶液を、トルエン（２４０ｍＬ，４容量）中の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（４４．９８ｇ，２０６．０３ｍｍｏｌｅ，１．０ｅｑ．）溶液（上の製造例Ｂを参照されたい）に加えた。得られた溶液を、窒素下において６８℃で加熱しながら８時間急速撹拌した。反応を周囲温度で８４時間撹拌させておいた。粘稠な白色固体沈殿が、淡黄色溶液中に形成した。その混合物を＋９℃に冷却し、標題化合物を濾過によって集めた。反応容器をトルエン（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルターに加えた。濾過ケーキをトルエン（１５０ｍＬ）で洗浄した。白色固体生成物を１５分間吸引乾燥後、真空中において４０℃で２３時間乾燥させて恒量にした。得られた標題化合物の収量は、７９．６１ｇ、１４１．７ｍｍｏｌｅ、６９％であった。合わせた濾液および洗液（６７０ｍＬ）を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，２００ｍＬ，３．３容量）で洗浄した。混合物を６０℃に加熱し、この温度で急速撹拌しながら２０分間保持した。次に、２層を分離した。トルエン溶液を、真空蒸留（６５０〜７００ｍｂａｒでｂｐ５０〜５４℃；最後は１２０ｍｂａｒでｂｐ４６℃）によって濃縮して２００ｍＬにした。蒸留が進むにつれ、その溶液は、標題化合物の形成のために濁った状態になった。元の量の２０％の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンが濾液中に残ったと考えられ、したがって、追加の２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル（１４．２０ｇ，４１．２１ｍｍｏｌｅ，０．２ｅｑ）を一度に加えた（トルエン中の溶液としてよりもむしろ固体として加えられる）。その濁った溶液を、６７℃で急速撹拌しながら８時間加熱後、周囲温度で１１時間撹拌させておいた。混合物を＋８℃に冷却し、標題化合物を濾過によって集めた。反応容器を追加のトルエン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、フィルターに加えた。白色固体生成物を１５分間吸引乾燥後、真空中において４０℃で７時間乾燥させて恒量にした。標題化合物の収量は、２３．２５ｇ、４１．３９ｍｍｏｌｅ、２０％であった。合わせた標題化合物（白色固体）収量は、１０２．８６ｇ、１８３．１１ｍｍｏｌｅ、８９％であった。
ｍ．ｐ．１９０〜１９０．５℃。
【０１４３】
【化２９】
2004533432.tif 000031
【０１４４】
実施例２
アクリルアミドのマイケル付加による［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル
（ｉ）３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピオンアミド
トリエチルアミン（３．６０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の３−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩（上の製造例Ｂ（iv）を参照されたい；５ｇ，１７ｍｍｏｌ）溶液に徐々に加えた。アクリルアミド（１．３４ｇ，１８ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた後、これを還流しながら７時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ，１５０ｍＬ）を残留物に加え、その混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色固体を生じた。これを酢酸エチル（５０ｍＬ）から再結晶させて、副題化合物（３．８０ｇ，７６％）を生じた。
ｍ．ｐ．１５７〜１５９℃。
【０１４５】
【化３０】
2004533432.tif 000032
【０１４６】
（ii）［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）を、tert−ブタノール中のカリウム tert−ブトキシド（１Ｍ，８１ｍＬ）および tert−ブタノール（２０ｍＬ）中の３−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）プロピオンアミド（上の工程（ｉ）を参照されたい；５ｇ，１２ｍｍｏｌ）溶液に、少量ずつ１分間にわたって加えた。次に、その混合物を６０〜６５℃で３０分間加熱した。反応を室温に達しさせた後、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過（濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄する）後、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色油状物（６．５ｇ，＞１００％）として生じた。
【０１４７】
【化３１】
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【０１４８】
実施例３
［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル
別法Ｉ
重炭酸ナトリウム（０．０５８ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ，Johnson Matthey Type ４４０ペースト）を、エタノール（１０ｍＬ）中の［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル（上の実施例１（別法Ｉ）を参照されたい；１ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）溶液に加えた。次に、この混合物を５００ｋＰａ（５バール）で１８時間水素化した。反応混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過後、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、油状物を生じた。これを、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色固体（０．６７ｇ，８７％）として生じた。
ｍ．ｐ．９１〜９３℃。
【０１４９】
【化３２】
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【０１５０】
別法II
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩（３２０ｇ，１．０ｍｏｌ  ｅｑ，１．０相対容量／重量，上の実施例１（別法II）を参照されたい）、トルエン（６４０ｍＬ，２．０容量）および水性水酸化ナトリウム（１Ｍ，１．６Ｌ，５．０容量）を、互いに１５分間撹拌後、層を分離した。［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステルを含有する有機層を、エタノール（６９０ｍＬ，２．１６容量）および水（１３０ｍＬ，０．４容量）で希釈した。クエン酸（３２．８３ｇ，０．３ｍｏｌ  ｅｑ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０．８ｇ，０．０６５重量ｅｑの６１％水湿潤触媒，Johnson Matthey ４４０Ｌ型）を加えた。次に、合わせた混合物を、４バールの水素圧下において２４時間水素化した。反応は、ＴＬＣにより、移動相Ｘ：ＤＣＭ（１：１ｖ／ｖ；Ｘは、８０：１８：２ｖ／ｖのクロロホルム：メタノール：濃アンモニアである）でシリカプレートを用いて監視した。可視化は、ＵＶ線（２５４ｎｍ）と、水性過マンガン酸カリウムでの染色によった。これは、出発物質の完全な消失および標題化合物の出現を示した。反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、エタノール（５９０ｍＬ，１．８４容量）で洗浄した。得られた標題化合物溶液（推定１５４．８５ｇ，１００％）を、その後の反応に直接的に用いた。
【０１５１】
別法III
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩（５０ｇ，１．０ｍｏｌ  ｅｑ．，１．０相対容量／重量，上の実施例１（別法II）を参照されたい）、トルエン（１００ｍＬ，２．０容量）および水性水酸化ナトリウム（１Ｍ，１００Ｌ，２．０容量）を、互いに２０分間、次に３０℃で１０分間撹拌後、層を分離した。［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステルを含有する有機層を、エタノール（１００ｍＬ，２．０容量）で希釈した。これに、水（５ｍＬ，０．１容量）中のクエン酸（５．１４ｇ，０．３ｍｏｌ  ｅｑ）溶液、次に５％Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ，０．０３重量ｅｑの６１％水湿潤触媒，Johnson Matthey ４４０Ｌ型）を加えた。次に、合わせた混合物を、４バールの水素圧下において２４時間水素化した。反応は、ＴＬＣにより、１：１ｖ／ｖのＸ：ＤＣＭ移動相（Ｘは、８０：１８：２ｖ／ｖのクロロホルム：メタノール：濃アンモニアである）でシリカプレートを用いて監視した。可視化は、ＵＶ線（２５４ｎｍ）と、水性過マンガン酸カリウムでの染色によった。これは、出発物質の完全な消失および標題化合物の出現を示した。反応混合物を、水性水酸化ナトリウム（１０Ｍ，８ｍＬ，０．９ｍｏｌ  ｅｑ）で塩基性にした後、珪藻土を介して濾過した。濾過ケーキを、エタノール（１００ｍＬ，２．０容量）で洗浄した。得られた標題化合物溶液（推定２４．１５ｇ，１００％）を、その後の反応に直接的に用いた。
【０１５２】
実施例４
（２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル
別法１
３−（４−シアノアニリノ）プロピル−４−メチルベンゼンスルホン酸塩（上の製造例Ｃを参照されたい；０．３０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中の［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル（上の実施例３（別法Ｉ）を参照されたい；０．２５０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃まで１０時間加熱後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）とに分配した。水性相を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、黄色固体（０．２９０ｇ）を生じた。その固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解させ、そして溶液を、水（１０ｍＬ）中のクエン酸（０．２５０ｇ）溶液で洗浄した。水性相を分離し、水酸化ナトリウム（１Ｍ，１０ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。全ての有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過した（濾過された固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄する）。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体（０．１６０ｇ）を生じた。これを酢酸エチル（０．２ｍＬ）中でスラリーにした後、濾過して、標題化合物（０．０５０ｇ，１２％）を生じた。
ｍ．ｐ１１３〜１１５℃。
【０１５３】
【化３３】
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【０１５４】
別法２
（ａ）ベンゼンスルホン酸３−（４−シアノアニリノ）プロピル
ジクロロメタン中の４−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル（上の製造例Ｃ（両方の別法の第一工程）を参照されたい；推定４３．６５ｇ，２４７．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）溶液（全溶液量３６０ｍＬ）に、逐次的に、トリエチルアミン（５２ｍＬ，３７．６０ｇ，３７１．５５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を、そしてトリメチルアミン塩酸塩（１１．８９ｇ，１２３．８５ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ）を一度に加えた。この黄色溶液を−２０℃に冷却し（冷却板を用いて）、そしてジクロロメタン（２２０ｍＬ，シアノアルコールに関して５容量）中のベンゼンスルホニルクロリド（３２ｍＬ，４３．７４ｇ，２４７．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）溶液で、圧力均等滴下漏斗によって処理した。この溶液を、内部温度が−１４℃を超えないように少量ずつ加えた。添加を完了するのに２５分を要した。次に、混合物を−１５〜−１０℃で３５分間撹拌した。水（３６５ｍＬ）を加え、温度は１０℃に上昇した。混合物を０℃に冷却し戻し、激しく１５分間撹拌した。有機層（５７０ｍＬの容量）を集め、大気圧において蒸留して、ＤＣＭを除去した（４５０ｍＬ，ポット温度４０〜４２℃，蒸留器ヘッド温度３８〜３９℃）。エタノール（２５０ｍＬ）を加え、溶液を３０℃未満に冷却させた後、真空にした。更に溶媒を除去し（４０ｍＬを集めた，圧力５．２ｋＰａ（５２ｍｂａｒ），ポットおよび蒸留器ヘッド温度は２１〜２３℃であった）、生成物は溶液から徐々に生じた。この時点で蒸留を止め、追加のエタノール（５０ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃に加温して（５０℃の熱水浴）、固体を全て溶解させ、そして水（９０ｍＬ）を滴下漏斗によって徐々に加えた。溶液を室温（２０℃）で、若干の生成物が晶出するまで一晩（１５時間）ゆっくり撹拌した。混合物を−５℃に冷却し（氷／メタノール浴）、この温度で２０分間撹拌後、淡黄色固体を濾過によって集めた。この固体を、エタノール／水混合物（４２ｍＬ  ＥｔＯＨ，８ｍＬ  Ｈ２Ｏ）で洗浄し、３０分間吸引乾燥後、真空オーブン中で乾燥させて（４０℃，７２時間）恒量にした。得られた粗生成物の質量は、４７．４２ｇ（１４９．９ｍｍｏｌ，６０％）であった。エタノール（１６０ｍＬ，８容量）をこの粗生成物（２０．００ｇ，６３．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）に加えた。混合物を窒素下で撹拌し、熱水浴を用いて４０℃に加温した。この温度に達すると、固体は全て溶解して、透明な黄色溶液を生じた。水（６０ｍＬ，３容量）を１０分間にわたって滴加し、この間、内部温度は３８〜４１℃で維持した。水浴を除去し、溶液を２５℃に、結晶化が始まるまで４０分間にわたって冷却させた。混合物を−５℃に１０分間にわたって冷却後、この温度で更に１０分間保持した。淡黄色固体を濾過によって集め、１０分間吸引濾過後、真空オーブン中で乾燥させて（４０℃，１５時間）恒量にした。得られた副題化合物の質量は、１８．５１ｇ（５８．５１ｍｍｏｌ，９３％（粗生成物による））であった。
【０１５５】
（ｂ）（２−｛７−［３−（４−シアノアニリノ）プロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（約１００ｍＬ）、エタノール（約２００ｍＬ）および水（約１４ｍＬ）の混合物中の、上の実施例３（別法III）で生じた［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル（推定２４．１５ｇ，１．０ｍｏｌ  ｅｑ．，１．０重量／容量）溶液に、無水炭酸カリウム（１８．５８ｇ，１．５ｍｏｌ  ｅｑ．）を加えた。固体の３−（４−シアノアニリノ）プロピル  ４−ベンゼンスルホン酸塩（２８．１７ｇ，１．０ｍｏｌ  ｅｑ．，上の工程（ａ）を参照されたい）を加え、合わせた混合物を７０℃に６時間加熱した。反応は、ＴＬＣにより、１：１ｖ／ｖのＸ：ＤＣＭ移動相（ここにおいて、Ｘは、８０：１８：２ｖ／ｖのクロロホルム：メタノール：濃アンモニアである）でシリカプレートを用いて監視した。可視化は、ＵＶ線（２５４ｎｍ）と、水性過マンガン酸カリウムでの染色によった。これは、出発物質の完全な消失および標題化合物の出現を示した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で濃縮した。残留物を、トルエン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機相を真空中で濃縮して、黄色固体（３８．６ｇ）を与えた。これをイソプロパノール（１９０ｍＬ，５．０相対容量）中に６０℃で溶解させ、この熱溶液を濾過した。濾液を撹拌し、室温に冷却させた。白色固体が結晶化した。その混合物を室温〜約８℃に冷却した。生成物を濾過によって集め、イソプロパノール（５０ｍＬ，２．０容量）で洗浄した。湿潤生成物を、真空中において４０℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物を白色結晶性固体（３０．９６ｇ，８１％）として生じた。
ｍ．ｐ．１１３．５℃。
【０１５６】
【化３４】
2004533432.tif 000036
【０１５７】
実施例５
２−｛７−［（２Ｓ）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル｝エチルカルバミン酸 tert−ブチル
別法Ｉ
イソプロパノール（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を、［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル（上の実施例３（別法Ｉ）を参照されたい；０．４３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）に加え、そして４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（０．２８０ｇ，１．６ｍｍｏｌ；上の製造例Ｄを参照されたい）を加えた。その混合物を６６℃で１９時間加熱した（反応は２時間で完了した）。溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、標題化合物をオフホワイト固体（０．７１ｇ，１００％）として生じた。
【０１５８】
【化３５】
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【０１５９】
別法II
トルエン（約６４０ｍＬ）、エタノール（約１２８０ｍＬ）および水（約１３０ｍＬ）の混合物中の、上の実施例３（別法II）で生じた［２−（９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル（推定１５４．８５ｇ，１．０ｍｏｌ  ｅｑ，１．０重量／容量）溶液を、水性水酸化ナトリウム（１０Ｍ，５１ｍＬ，０．９ｍｏｌ  ｅｑ．）で塩基性にした。固体の４−［（２Ｓ）−オキシラニルメトキシ］ベンゾニトリル（９９．８０ｇ，１．０ｍｏｌ  ｅｑ．；上の製造例Ｄを参照されたい）を加え、合わせた混合物を７０℃に４時間加熱した。反応は、ＴＬＣにより、１：１ｖ／ｖのＸ：ＤＣＭ移動相（ここにおいて、Ｘは、８０：１８：２ｖ／ｖのクロロホルム：メタノール：濃アンモニアである）でシリカプレートを用いて監視した。可視化は、ＵＶ線（２５４ｎｍ）と、水性過マンガン酸カリウムでの染色によった。これは、出発物質の完全な消失および標題化合物の出現を示した。反応混合物を冷却し、珪藻土を介して濾過し、エタノール（６２０ｍＬ，４．０容量）で充分に洗浄した。これは、標題化合物の溶液（推定２５４．３８ｇ，１００％理論，２．４Ｌ，反応処理について１．０重量／容量）を生じた。この溶液を、減圧蒸留用に設定されたフラスコ中に入れた。目盛り線をこのフラスコの側面に印した。溶媒（１２５０ｍＬ）を、５０℃〜３５℃、３２０ｍｂａｒ〜１００ｍｂａｒで除去した。次に、４−メチルペンタン−２−オール（１５００ｍＬ）を、目盛り線に達するように加えた。溶媒（１２５０ｍＬ）を、３５℃〜８０℃、２２０ｍｂａｒ〜４０ｍｂａｒで除去した。更に４−メチルペンタン−２−オール（１５００ｍＬ）を、目盛り線に達するように加えた。溶媒（１２５０ｍＬ）を、６２℃〜７６℃、１００ｍｂａｒ〜９０ｍｂａｒで除去した。合わせた混合物を２５℃未満に冷却し、水性水酸化ナトリウム（２Ｍ，１．２７Ｌ，５．０容量）を加えた。層を分離し、有機層を、珪藻土を介して濾過して、透明溶液（１．２Ｌ）を生じた。この溶液を、減圧蒸留用に設定された清浄なフラスコ中に入れた。溶媒（４５０ｍＬ）を、５２℃〜５５℃、９０ｍｂａｒ〜３５ｍｂａｒで除去した。理論上、生成物はここで、２容量の４−メチルペンタン−２−オール中に残った。ジ−ｎ−ブチルエーテル（１．２７Ｌ，５容量）を加え、その溶液を室温まで徐々に冷却させて、沈殿を形成させた。この混合物を室温〜約１０℃に冷却した。生成物を濾過によって集め、そしてジ−ｎ−ブチルエーテル（３２０ｍＬ，１．２５容量）および４−メチルペンタン−２−オール（１３０ｍＬ，０．５０容量）の予め混合された溶液で洗浄した。湿潤生成物を、真空中において５５℃で恒量まで乾燥させて、標題化合物を白色固体（１９３．６ｇ，７６％）として生じた。
ｍ．ｐ．９９〜１０１℃。
【０１６０】
【化３６】
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【０１６１】
略語
ＡＰＩ＝大気圧イオン化（ＭＳに関する）
ｂｒ＝ブロード（ＮＭＲに関する）
ｄ＝ダブレット（ＮＭＲに関する）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｄｄ＝ダブルダブレット（ＮＭＲに関する）
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
ｅｑ．＝当量
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用変性アルコール（工業用メチレーテッドスピリット）
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＫＦ＝カール・フィッシャー（Karl-Fischer）
ｍ＝マルチプレット（ＮＭＲに関する）
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ｍｉｎ．＝分
ｍ．ｐ．＝融点
ＭＳ＝質量分析
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上パラジウム
ｑ＝カルテット（ＮＭＲに関する）
ｒｔ ＝室温
ｓ＝シングレット（ＮＭＲに関する）
ｔ＝トリプレット（ＮＭＲに関する）
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外
ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−および tert−という接頭辞は、それらの通常の意味、すなわち、ノルマル、セカンダリー、イソおよびターシャリーを有する。
【国際公開パンフレット】
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2004533432.tif 000122
【手続補正書】
【提出日】平成15年6月24日(2003.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004533432.tif 000123
｛式中、Ｒ１は、Ｈ、アミノ保護基、または式Ｉａ
【化２】
2004533432.tif 000124
［式中、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８であり、またはＲ４と一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、またはＲ３と一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリール、−Ｅ−Ｈｅｔ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｃ、−［Ｃ（Ｏ）］ｐＮ（Ｒ１０ａ）Ｒ１０ｂまたは−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｅ−アリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｄであり；
Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄは、各々の存在において独立して、Ｃ１−６アルキル（ハロ、アリールおよびＨｅｔ２より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいおよび／または末端となっていてよい）、アリール、Ｈｅｔ３であり、またはＲ９ａおよびＲ９ｄは、独立してＨであり；
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、各々の存在において独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（ハロ、アリールおよびＨｅｔ４より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいおよび／または末端となっていてよい）、アリール、Ｈｅｔ５であり、または一緒になって、Ｏ原子で中断されていてよいＣ３−６アルキレンであり；
Ｅは、各々の存在において、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
ｐは、１または２であり；
Ａは、−Ｇ−、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−（この最後の二つの基において、Ｎ（Ｒ１１）−またはＯ−は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）であり；
Ｂは、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−、−Ｚ−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｚ−Ｏ−（この最後の二つの基において、Ｚは、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）であり；
Ｇは、直接結合またはＣ１−６アルキレンであり；
Ｊは、Ｃ２−６アルキレンであり；
Ｚは、直接結合またはＣ１−４アルキレンであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ５は、フェニルまたはピリジルであり、これら基は両方とも、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａで末端となっていてよい）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｒ１４ｆ、−Ｎ（Ｒ１４ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｈ、−Ｎ（Ｒ１４ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｊ）Ｒ１４ｋ、−Ｎ（Ｒ１４ｍ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｃおよび／または−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ｄより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｒ１３ａ〜Ｒ１３ｄは、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、または一緒になってＣ３−６アルキレンであり、４〜７員窒素含有環を生じ；
Ｒ１４ｃ〜Ｒ１４ｍは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；そして
Ｈｅｔ１〜Ｈｅｔ５は、各々の存在において独立して、酸素、窒素および／または硫黄より選択される１個またはそれを超えるヘテロ原子を含有する５〜１２員複素環式基であって、＝Ｏ、−ＯＨ、シアノ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、−Ｎ（Ｒ１５ａ）Ｒ１５ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ｅ）Ｒ１５ｆ、−Ｎ（Ｒ１５ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｈおよび−Ｎ（Ｒ１５ｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ｊより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい複素環式基であり；
Ｒ１５ａ〜Ｒ１５ｊは、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールであり、またはＲ１５ａ〜Ｒ１５ｉは、独立して、Ｈであり；
但し、
（ａ）Ｒ４がＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ａが−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−である場合；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（この最後の基において、−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）ではない；
（ｂ）Ｒ３が−ＯＲ６または−Ｅ−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（式中、Ｅは直接結合である）である場合；
（ｉ）Ａは、直接結合、−Ｊ−Ｎ（Ｒ１１）−または−Ｊ−Ｏ−ではない；および
（ii）Ｂは、−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ−（この最後の基において、−Ｎ（Ｒ１２）は、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原子に付いている）ではないという条件付きである］
を有する構造フラグメントであり；そして
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、ハロ、シアノ、ニトロおよびアリールより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいおよび／または末端となっていてよい）またはアリールであり、
ここにおいて、各々のアリール基およびアリールオキシ基は、特に断らない限り、置換されていてよい｝
を有する化合物の製造方法であって；
式II
【化３】
2004533432.tif 000125
（式中、Ｒ１は上に定義の通りである）
を有する化合物と、
（ｉ）式III
【化４】
2004533432.tif 000126
（式中、Ｒ１６は、未置換のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ペルフルオロアルキルまたはフェニルであり、この最後の基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ニトロおよびＣ１−６アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく、そしてＲ２は上に定義の通りである）
を有する化合物との反応；かまたは
（ii）アクリルアミドとの反応後、得られた式IV
【化５】
2004533432.tif 000127
（式中、Ｒ１は上に定義の通りである）
を有する中間体と、式Ｒ２−ＯＨのアルコール、および式Ｒ２−ＯＨ（式中、Ｒ２は上に定義の通りである）のアルコールと反応しうる中間体イソシアネートへの式IVの化合物の転位および酸化を促進する薬剤または組合せで促進する複数の薬剤との反応
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ２が飽和Ｃ１−６アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が飽和Ｃ３−５アルキルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２が tert−ブチルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がアミノ保護基であり、それが、tert−ブトキシカルボニル、ベンゼンスルホニルまたはベンジルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１がベンジルである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が tert−ブチルである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応が、Ｒ１６がフェニルであって、メチル、ハロおよびニトロより選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよいものである式IIIの化合物とである請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１６が４−メチルフェニルである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１６が２，４，６−トリメチルフェニルである請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１がベンジルであり、Ｒ２が tert−ブチルである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
反応を溶媒の存在下で行う請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
反応が式IIIの化合物とであり、溶媒が、Ｃ１−６アルキルアルコール、水、芳香族炭化水素、Ｃ１−６アルキルエステルまたはそれらの混合物である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が、水、芳香族炭化水素、酢酸Ｃ１−６アルキルまたはそれらの混合物である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が芳香族炭化水素である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、水、トルエン、酢酸イソプロピルまたはそれらの混合物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒が、水およびトルエンの混合物である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒がトルエンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
反応が式IIIの化合物とであり、１０℃〜１００℃で行う請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
溶媒が、水およびトルエンの混合物であり、反応を５５℃〜７５℃で行う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
溶媒がトルエンであり、反応を６０℃〜７０℃で行う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
反応が式IIIの化合物とであり、式IIの化合物対式IIIの化合物の化学量論的比率が、３：２〜２：３の範囲内である請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
反応がアクリルアミドとであり、溶媒が、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、Ｃ１−６アルキルアルコール、水またはそれらの混合物である請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
反応がアクリルアミドとであり、２５℃〜１００℃で行う請求項１〜７、１２または２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
反応がアクリルアミドとであり、式IIの化合物対アクリルアミドの化学量論的比率が、３：２〜２：３の範囲内である請求項１〜７、１２、２３または２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
反応がアクリルアミドとであり、そして得られた式IVの化合物の引き続きの反応を、過剰のＲ２−ＯＨの存在下で行う請求項１〜７、１２または２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
反応がアクリルアミドとであり、そして得られた式IVの化合物の引き続きの反応を、臭素化剤および塩基の存在下で行う請求項１〜７、１２または２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
臭素化剤がＮ−ブロモスクシンイミドである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
塩基が、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドである請求項２７または請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
塩基がカリウム tert−ブトキシドである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
引き続きの反応を２５℃〜１００℃で行う請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ２−ＯＨが tert−ブタノールであり、反応を５７℃〜６７℃で行う請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式IVの化合物対臭素化剤の化学量論的比率が、１：１〜１：７の範囲内である請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
式IVの化合物対塩基の化学量論的比率が、１：１〜１：２０の範囲内である請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１がＨである式Ｉの化合物の製造のための請求項１に記載の方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物からのアミノ保護基の除去を含む前記方法。
【請求項３６】
アミノ保護基がベンジルである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の方法であって、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造後、その化合物からのアミノ保護基の除去のための方法を含む前記方法。
【請求項３８】
アミノ保護基がベンジルであり、脱保護を、触媒および溶媒の存在下における周囲温度での水素化によって行う請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
触媒がＰｄ／Ｃ触媒である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
溶媒が、Ｃ１−６アルキルアルコール、芳香族炭化水素またはそれらの混合物である請求項３８または請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
溶媒が、エタノール、トルエンまたはそれらの混合物である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
水素化を酸の存在下で行う請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
酸が弱酸である請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
酸がクエン酸である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントである式Ｉの化合物の製造のための請求項１に記載の方法であって、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物と、式VII
【化６】
2004533432.tif 000128
（式中、Ｌ２は脱離基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＢは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応を含む前記方法。
【請求項４６】
Ｒ１が、ＡがＣ２アルキレンであり且つＲ３およびＲ４が一緒になって＝Ｏである式Ｉａの構造フラグメントである式Ｉの化合物の製造のための請求項１に記載の方法であって、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物と、式VIII
【化７】
2004533432.tif 000129
（式中、Ｒ５およびＢは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応を含む前記方法。
【請求項４７】
Ｒ１が、ＡがＣＨ２であり且つＲ３が−ＯＨまたは−Ｎ（Ｈ）Ｒ７である式Ｉａの構造フラグメントである式Ｉの化合物の製造のための請求項１に記載の方法であって、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物と、式IX
【化８】
2004533432.tif 000130
（式中、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ７およびＢは、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との反応を含む前記方法。
【請求項４８】
式Ｉの化合物の製造のための請求項４５に記載の方法であって、請求項１〜４または８〜４４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物の製造後、その化合物と、請求項４５に定義の式VIIの化合物との反応のための方法を含む前記方法。
【請求項４９】
式Ｉの化合物の製造のための請求項４６に記載の方法であって、請求項１〜４または８〜４４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物の製造後、その化合物と、請求項４６に定義の式VIIIの化合物との反応のための方法を含む前記方法。
【請求項５０】
式Ｉの化合物の製造のための請求項４７に記載の方法であって、請求項１〜４または８〜４４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がＨである式Ｉの該当する化合物の製造後、その化合物と、請求項４７に定義の式IXの化合物との反応のための方法を含む前記方法。
【請求項５１】
式Ｉの化合物の製造のための請求項４５に記載の方法であって、請求項１〜３４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造、請求項３５〜４４のいずれか１項に定義の、その化合物の脱保護、そしてその後、Ｒ１がＨである得られた式Ｉの化合物と、請求項４５に定義の式VIIの化合物とのカップリングのための方法を含む前記方法。
【請求項５２】
式Ｉの化合物の製造のための請求項４６に記載の方法であって、請求項１〜３４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造、請求項３５〜４４のいずれか１項に定義の、その化合物の脱保護、そしてその後、Ｒ１がＨである得られた式Ｉの化合物と、請求項４６に定義の式VIIIの化合物とのカップリングのための方法を含む前記方法。
【請求項５３】
式Ｉの化合物の製造のための請求項４７に記載の方法であって、請求項１〜３４のいずれか１項に定義の、Ｒ１がアミノ保護基である式Ｉの該当する化合物の製造、請求項３５〜４４のいずれか１項に定義の、その化合物の脱保護、そしてその後、Ｒ１がＨである得られた式Ｉの化合物と、請求項４７に定義の式IXの化合物とのカップリングのための方法を含む前記方法。
【請求項５４】
式VIIの化合物とのカップリングを、塩基および有機溶媒の存在下において−１０℃〜還流温度で行う請求項４５、４８または５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
カップリングを６５℃〜７５℃で行う請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
溶媒がＣ１−６アルキルアルコールである請求項５４または請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
溶媒がエタノールである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
塩基がアルカリ金属炭酸塩である請求項５４〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
塩基がＫ２ＣＯ３である請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
式IXの化合物とのカップリングを、溶媒の存在下において６０℃〜還流温度で行う請求項４７、５０または５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
溶媒が、Ｃ１−６アルキルアルコール；アセトニトリル、Ｃ１−６アルキルアルコールおよび水の混合物；またはＣ１−６アルキルアルコール、トルエンおよび水の混合物である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
アルコールが、イソプロパノールまたはエタノールである請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
反応を塩基の存在下で行う請求項６０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
塩基が水酸化ナトリウムである請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ１が式Ｉａの構造フラグメントである請求項１〜４または８〜３４（請求項１〜４のいずれか１項に従属する場合）のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ３がＨである請求項４５、４８、５１、５４〜５９または６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ３が−ＯＨである請求項４５、４７、４８、５０、５１または５３〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ４がＨである請求項４５、４７、４８、５０、５１または５３〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
ＡがＣＨ２である請求項４５、４７、４８、５０、５１または５３〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
Ｂが、−Ｚ−、−Ｚ−Ｎ（Ｈ）−または−Ｚ−Ｏ−である請求項４５〜６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
Ｚが、直接結合またはＣ１−２アルキレンである請求項４５〜７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ５がパラシアノフェニルである請求項４５〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
最後に生じる式Ｉの化合物中において、Ｒ１が基礎構造
【化９】
2004533432.tif 000131
である請求項４５、４８、５１、５４〜５９または６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
最後に生じる式Ｉの化合物中において、Ｒ１が基礎構造
【化１０】
2004533432.tif 000132
である請求項４５、４７、４８、５０、５１または５３〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
最後に生じる式Ｉの化合物中において、Ｒ１が基礎構造
【化１１】
2004533432.tif 000133
である請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸２−（tert−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル。
【請求項７７】
［２−（７−ベンジル−９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）エチル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩。
【国際調査報告】
2004533432.tif 000134
2004533432.tif 000135
2004533432.tif 000136