(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で示される置換されたフェニルシクロヘキサンカルボン酸アミド、その製造方法、および医薬におけるその使用、特に心臓血管障害の蘇氏および／または処置における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物
【化１】
2004508350.tif 000106
［式中、Ｄは、以下の基：
【化２】
2004508350.tif 000107
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルを示す）
を示し、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５またはＣＨ−Ｒ６で示される基
（式中、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであってそれらの部分についてのアルキルおよびシクロアルキルは互いに３個までヒドロキシルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよく、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５〜１０員のヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環であって、それらの部分についてアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環が互いに３個までハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルを示す）
を示し、
Ｒ１は、水素、その部分についてヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、それらの部分についてアリールおよびヘテロアリールが互いに独立してハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、または式−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに３個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環または５〜１０員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、互いに３個まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルまたはオキソで独立に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、２つまでのＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、場合によりヒドロキシル、オキソまたはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換された４〜７員の置換された複素環を形成し、
Ｒ９は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに３個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環または５〜１０員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、互いに３個まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルまたはオキソで独立に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示す）
を示し、
Ｒ３は、硫黄または酸素原子またはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基が鎖の間に存在していてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロアリールを示し、ここでフェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは互いに３個までハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示す）
を示す］
並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項２】
Ｄが、基：
【化３】
2004508350.tif 000108
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルを示す）
を示し、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５またはＣＨ−Ｒ６で示される基
（式中、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであってそれらの部分についてのアルキルおよびシクロアルキルは互いに３個までヒドロキシルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよく、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５〜１０員のヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環であって、それらの部分についてアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環が互いに３個までハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルを示す）
を示し、
Ｒ１は、水素、その部分についてヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、それらの部分についてアリールおよびヘテロアリールが互いに独立してハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、または式−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに３個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環または５〜１０員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、互いに３個まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルまたはオキソで独立に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、２つまでのＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、場合によりヒドロキシル、オキソまたはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換された４〜７員の置換された複素環を形成し、
Ｒ９は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに３個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環または５〜１０員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、互いに３個まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルまたはオキソで独立に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示す）
を示し、
Ｒ３は、硫黄原子またはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基が鎖の間に存在していてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロアリールを示し、ここでフェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは互いに３個までハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示す）
を示す］
である、請求項１記載の化合物、並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項３】
Ｄが基：
【化４】
2004508350.tif 000109
（式中、Ｒ２は、水素、塩素またはフッ素を示す）
を示し、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５で示される基
（式中、
Ｒ５は、水素、その部分について互いに２個までヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールを示し、それらの部分についてフェニルおよびヘテロアリールが互いに３個までハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよい）
を示し、
Ｒ１は、水素、その部分についてヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールを示し、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは互いに独立してハロゲンで置換されていてもよく、または式−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素、フェニル、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに２個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を２個まで有する５または６員のヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールを示し、またはヒドロキシルで２個まで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを示すか、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、２つまでのＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、場合によりヒドロキシル、オキソまたはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換された４〜７員の飽和した複素環を形成し、
Ｒ９は、フェニル、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに２個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を２個まで有する５または６員のヘテロ環またはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、または互いに２個までヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを示すか、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示す）
を示し、
Ｒ３は、硫黄またはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基が鎖の間に存在していてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルを示し、またはフェニル、ベンジル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロアリールを示し、ここでフェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは互いに２個までハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはヒドロキシルで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示す）
を示す］
である、請求項１記載の化合物並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項４】
Ｄが基：
【化５】
2004508350.tif 000110
（式中、Ｒ２は、水素を示す）
を示し、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５で示される基
（式中、
Ｒ５は、水素、その部分についてアルキルが２個までヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールを示し、それらの部分についてフェニルおよびヘテロアリールが互いに２個までフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよくい）
を示し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＮＲ７Ｒ８で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素、フェニル、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに２個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、ＮおよびＯのうちのヘテロ原子を２個まで有する５または６員のヘテロ環またはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、またはヒドロキシルで２個まで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、２つまでのＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を２個までさらに含んでいてもよく、場合によりヒドロキシル、オキソまたはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換された４〜７員の飽和した複素環を形成し、
Ｒ３は、硫黄原子またはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基が鎖の間に存在していてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルを示し、またはフェニル、ベンジル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールを示し、ここでフェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは互いに２個までハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはヒドロキシルで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、メチルまたはエチルを示す）
を示す］
である、請求項１記載の化合物並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項５】
Ｄが基：
【化６】
2004508350.tif 000111
（式中、Ｒ２は水素を示す）
を示し、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５で示される基
（式中、Ｒ５は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、その部分がフッ素で置換されていてもよいフェニル、またはピリジルを示す）
を示し、
Ｒ１は、メチルまたは式−ＮＲ７Ｒ８で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立してヒドロキシルでモノ−またはジ−置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ原子ＯまたはＮをさらに含んでいてもよい５または６員の飽和した複素環を形成し、ここでＮは水素、またはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３は、場合によりパラ位でフッ素により置換されたフェニルを示し、またはピリジルを示し、および
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は水素を示す）
を示す］
である、請求項１記載の化合物並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項６】
以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
【化７】
2004508350.tif 000112
に示される立体配置のいずれか１つによって特徴づけられる、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
以下の式（Ｉｄ）：
【化８】
2004508350.tif 000113
に示される立体配置によって特徴づけられる、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
以下の構造：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］カルボニル｝（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化９】
2004508350.tif 000114
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−（４−｛［［（ジメチルアミノ）カルブ−オイル］−（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１０】
2004508350.tif 000115
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−［４−（｛シクロプロピル［（ジメチル−−アミノ）−カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１】
2004508350.tif 000116
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−（４−｛［［（ジエチルアミノ）カルボニル］（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１２】
2004508350.tif 000117
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロ−ヘキシル］−−ベンジル｝−Ｎ−フェニル−４−モルホリンカルボキサミド
【化１３】
2004508350.tif 000118
（Ｓ）−Ｎ−｛｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［｛［２−ヒドロキシルエチルアミノ］カルボニル｝−（フェニル）アミノ］メチル｝−フェニル）シクロヘキサン−１−イル｝カルボニル｝−フェニルグリシンアミド
【化１４】
2004508350.tif 000119
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化１５】
2004508350.tif 000120
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−２−オキソエチル］−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−カルボニル｝（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド
【化１６】
2004508350.tif 000121
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−シクロ−ヘキシル］−ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンカルバメート
【化１７】
2004508350.tif 000122
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−２−オキソエチル］アミノ｝−カルボニル）シクロヘキシル］−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−ピペラジンカルバメート
【化１８】
2004508350.tif 000123
を有する請求項１記載の化合物並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項９】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
［Ａ］最初に、式（ＩＩ）
【化１９】
2004508350.tif 000124
［式中、
Ｄは請求項１において定義したとおりであり、
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、
Ｖは、適当な脱離基を示す］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｂ−Ｈ（ＩＩＩ）、
［式中、
Ｂは、
【化２０】
2004508350.tif 000125
を示す、または場合によりＲ１がＯＲ９を示すとき、
【化２１】
2004508350.tif 000126
を示し、および
Ｒ１およびＡは請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物と反応させることにより、式（ＩＶ）
【化２２】
2004508350.tif 000127
［式中、
ＢおよびＴは前記と同意義であり、
Ｄは請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物に変換し、
これらの化合物を次工程で酸または塩基を用いて式（Ｖ）
【化２３】
2004508350.tif 000128
［式中、Ｒ１、ＡおよびＤは請求項１において定義したとおりである］
で示される対応するカルボン酸に変換し、
これらの化合物を最後に不活性な溶媒中で周知の方法にしたがって式（ＶＩ）
【化２４】
2004508350.tif 000129
［式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物またはその塩を反応させるか、
または
［Ｂ］Ａが酸素原子またはＮＲ５を示すとき、
式（ＶＩＩ）
【化２５】
2004508350.tif 000130
［式中、
Ｄ、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりであり、
Ａは、、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５で示される基であって、ここでＲ５は請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）
【化２６】
2004508350.tif 000131
［式中、Ｒ１は請求項１において定義したとおりであり、Ｗは適当な脱離基を示す］
で示される化合物か、またはホスゲン等価物と反応させたのち、式（ＩＸ）
Ｒ７Ｒ８ＮＨ　　　（ＩＸ）
［式中、Ｒ７およびＲ８は、請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物または式（Ｘ）
Ｒ７ＮＣＯ　　　（Ｘ）
［式中、Ｒ７は請求項１において定義したとおりである］
で示されるイソシアネートと反応させる
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（Ｖ）
【化２７】
2004508350.tif 000132
［式中、Ｒ１、ＡおよびＤは請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物を、不活性な溶媒中、周知の方法にしたがって式（ＶＩ）
【化２８】
2004508350.tif 000133
［式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物またはその塩と反応させるか、または
［Ｂ］Ａが酸素原子またはＮＲ５を示すとき、
式（ＶＩＩ）
【化２９】
2004508350.tif 000134
［式中、
Ｄ、Ｒ３およびＲ４は請求項１において定義したとおりであり、
Ａは、、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５で示される基であって、ここでＲ５は請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）
【化３０】
2004508350.tif 000135
［式中、Ｒ１は請求項１において定義したとおりであり、Ｗは適当な脱離基を示す］
で示される化合物か、またはホスゲン等価物と反応させたのち、式（ＩＸ）
Ｒ７Ｒ８ＮＨ　　　（ＩＸ）
［式中、Ｒ７およびＲ８は、請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物または式（Ｘ）
Ｒ７ＮＣＯ　　　（Ｘ）
［式中、Ｒ７は請求項１において定義したとおりである］
で示されるイソシアネートと反応させる
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）
【化３１】
2004508350.tif 000136
［式中、Ｒ１、ＡおよびＤは請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）
【化３２】
2004508350.tif 000137
で示される化合物
［式中、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＤは請求項１において定義したとおりである］
で示される化合物並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【請求項１３】
疾患を抑制するための、上記請求項のいずれかにおいて定義される化合物。
【請求項１４】
上記請求項のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１つおよびさらに少なくとも１つの活性化合物を含有する医薬。
【請求項１５】
上記請求項のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１つおよびさらに少なくとも１つの助剤を含有する医薬。
【請求項１６】
虚血によって引き起こされる末梢血管および心臓血管障害を阻止または処置するための医薬の製造のための、上記請求項のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１７】
心臓血管系の虚血性障害、例えば、冠状動脈性心臓病、安定および不安定狭心症の、末梢血管および動脈の閉塞疾患の、血栓性血管閉塞の、心筋梗塞のおよび再潅流傷害の急性または慢性処置のための医薬の製造のための、上記請求項のいずれかにおいて定義される式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換されたフェニルシクロヘキサンカルボキサミド、その製造方法、および特に心臓血管障害の阻止および／または処置のための、例えば虚血性障害の急性および慢性処置のための医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
アデノシンは、特に酸素供給が制限された細胞が傷害を受けている条件下、例えば虚血の場合など、で細胞増殖活性を有する内因的な作用因子である。アデノシンは高い効果を有する血管拡張薬である。アデノシンは、虚血性の「プリコンディショニング（ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）」を増大させ、（Ｒ． Ｓｔｒａｓｓｅｒ， Ａ． Ｖｏｇｔ， Ｗ． Ｓｃｈａｒｐｅｒ， Ｚ． Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉｅ ８５， １９９６， ７９−８９）、側副血管の増殖を促進し得る。アデノシンは、例えば、心臓または末梢血管閉塞性疾患（Ｗ． Ｍａｋａｒｅｗｉｃｚ ，，Ｐｕｒｉｎｅ ａｎｄ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｍａｎ”， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １１， １９９８， ３５１−３５７）などの、低酸素条件下で放出される。したがって、アデノシンは、例えば、血管拡張によって冠動脈または末梢血管の循環を増大することによって、血小板凝集を阻害することによって、および血管形成を刺激することによって、虚血によって引き起こされる障害の効果から保護する。全身的に投与されたアデノシンと比較して、アデノシン取り込みインヒビターは、虚血に対して選択性であるとう利点を有する。さらに、全身的に投与されたアデノシンは、半減期が非常に短い。全身的に投与されたアデノシンは、血圧の全身的な低下を強力に引き起こし、虚血の領域への循環がさらに減少し得るため、望ましくない（，，ｓｔｅａｌ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ”， Ｌ．Ｃ． Ｂｅｃｋｅｒ， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ５７， １９７８， １１０３−１１１０）。アデノシン取り込みインヒビターは、虚血のために局所的に形成したアデノシンの作用を増大させるため、虚血領域の血管を拡張するのみである。したがって、経口または静脈内投与したアデノシン取り込みインヒビターは、虚血性障害を阻止および／または処置するのに用いることができる。
【０００３】
さらに、アデノシン取り込みインヒビターは、アデノシンの細胞再取り込みを阻害することによりアデノシンが本来有する効果を増大するので、アデノシン取り込みインヒビターの神経防護、抗痙攣、鎮痛および睡眠導入効果といった様々な適応を有する（Ｋ．Ａ． Ｒｕｄｏｌｐｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４， １９９２， ３６４−３６９； Ｔ．Ｆ． Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｒｅｓ． ２８， １９９３， ４１０−４１５； Ｔ． Ｐｏｒｋｋａ−Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６， １９９７， １２６５−１２６８； Ａｄｅｎｏ−ｓｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ’， Ｅｄ．： Ｔｒｅｖｏｒ Ｓｔｏｎｅ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ． １９９１， ２１７−２２７； Ｍ．Ｐ． ＤｅＮｉｎｎｏ， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３， １９９８， １１１−１２０）。
【０００４】
本発明の目的は、心臓血管障害を阻止および／または処置し、改善された投与特性を有する、新規物質を提供することである。
【０００５】
本発明、式
【化３３】
2004508350.tif 000002
［式中、Ｄは、以下の基：
【化３４】
2004508350.tif 000003
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルを示す）
を示し、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５またはＣＨ−Ｒ６で示される基
（式中、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであってそれらの部分についてのアルキルおよびシクロアルキルは互いに３個までヒドロキシルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよく、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５〜１０員のヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環であって、それらの部分についてアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環が互いに３個までハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルを示す）
を示し、
Ｒ１は、水素、その部分についてヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、それらの部分についてアリールおよびヘテロアリールが互いに独立してハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、または式−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに３個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環または５〜１０員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、互いに３個まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルまたはオキソで独立に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、２つまでのＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、場合によりヒドロキシル、オキソまたはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換された４〜７員の置換された複素環を形成し、
Ｒ９は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに３個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環または５〜１０員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、互いに３個まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルまたはオキソで独立に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示す）
を示し、
Ｒ３は、硫黄または酸素原子またはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基が鎖の間に存在していてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロアリールを示し、ここでフェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは互いに３個までハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示す）
を示す］
で示される化合物、並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物に関する。
【０００６】
本発明の化合物の塩は、本発明の物質と無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との生理学的に許容し得る塩である。特に好ましいものとして、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩が挙げられる。
【０００７】
塩は、本発明の化合物の、生理学的に許容し得る金属またはアンモニウム塩でもあり得る。特に好ましい塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩）、およびさらにアンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジ−またはトリエチルアミン、ジ−またはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンから得られるアンモニウム塩でもよい。
【０００８】
置換のパターンによって、本発明の化合物は、類似した像（ｌｉｋｅ ｉｍａｇｅ）および鏡像（エナンチオマー）または類似した像および鏡像でない（ジステレオマー）のいずれかであう立体異性体の形態で存在する。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーと、それらの各混合物の両方に関する。ジアステレオマーのようなラセミ体の形態は、周知の方法で単一の立体異性体化合物に分離することができる。
【０００９】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグに関する。本発明によれば、プロドラッグは、上記式（Ｉ）で示される化合物の、それらの部分について生物学的に活性または不活性であってよいが、生理学的な条件下（例えば代謝または加溶媒分解）で対応する生物学的に活性な形態に変換される化合物の形態である。
【００１０】
本発明によれば、「水和物」または「溶媒和物」は、固体または液体の状態で水との水和または溶媒分子との配位によって分子の化合物または複合体を形成する上記式（Ｉ）で示される化合物の形態である。水和物の例は、３／２水和物（ｓｅｓｑｕｉｈｙｄｒａｔｅ）、一水和物、二水和物および三水和物である。本発明の化合物の塩の水和物または溶媒和物も同様に適当である。
【００１１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、ブロミドおよびヨウ素を示す。好ましいものとしては塩素またはフッ素が挙げられる。
【００１２】
（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。例として挙げられるものとして以下のものがある：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびＮ−オクチル。より少ない炭素原子を有するアルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルが好ましい。
【００１３】
他のより複雑な置換基の対応する構成要素、例えば、ジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、の意味は、この定義から導かれる。
【００１４】
モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれの場合において１〜４個の炭素原子の、１または２の同一または異なる直鎖または分岐鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を示す。例として挙げられるものとして以下のものがある：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ｎ−メチル−Ｎ−Ｎ−プロピル−アミノ、ｎ−イソプロピル−Ｎ−Ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００１５】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。例として挙げられるものとして以下のものがある：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル。より少ない炭素原子を有する、対応するシクロアルキル基、例えば、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロ−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、この定義から同様に導かれる。好ましいものとしては、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を示す。例として挙げられるものとして以下のものがある：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびＮ−ヘキソキシ。より少ない炭素原子を有する対応するアルコキシ、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシは、この定義から同様に導かれる。一般的に、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシが好ましい。
【００１７】
他のより複雑な置換基の対応する構成要素、例えば、カルボニル基を介して結合するアルコキシ基を示すアルコキシカルボニルもこの定義から導かれる。
【００１８】
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは１〜６個の炭素原子を有する芳香族基を示す。例として挙げられるものとして以下のものがある：フェニルおよびナフチル。
【００１９】
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を３個まで有する５〜１０員のヘテロアリールは、ヘテロ芳香族の環の炭素原子を介して、適当ならば、ヘテロ芳香族の環の窒素原子を介して、結合したモノ−または二環系ヘテロ芳香族を示す。例として挙げられるものとして以下のものがある：ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンズイミダゾリル。より少ないヘテロ原子を有する対応する複素環、例えば、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する複素環は、この定義から同様に導かれる。一般的に、好ましいものとしては、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個までのヘテロ原子を有する５または６員の芳香族複素環、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、イミダゾリルおよびチエニルなどが挙げられる。
【００２０】
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環は、環の炭素原子または環の窒素原子を介して結合した置換されたまたは部分的に置換されていない複素環を表する。例として挙げられるものとして以下のものがある：テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル。好ましいものとしては、置換された複素環、特にピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが挙げられる。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも８つの異なる立体配置で存在し得る。以下の（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の４つの異なる立体配置が好ましい：
【化３５】
2004508350.tif 000004
特に好ましいのは（Ｉｄ）の立体配置である。
【００２２】
さらに好ましいのは、式中、
Ｄが、基：
【化３６】
2004508350.tif 000005
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルを示す）
を示し、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５またはＣＨ−Ｒ６で示される基
（式中、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであってそれらの部分についてのアルキルおよびシクロアルキルは互いに３個までヒドロキシルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよく、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５〜１０員のヘテロアリールまたはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環であって、それらの部分についてアリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環が互いに３個までハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはモノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルを示す）
を示し、
Ｒ１は、水素、その部分についてヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、それらの部分についてアリールおよびヘテロアリールが互いに独立してハロゲンで置換されていてもよい（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、または式−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに３個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環または５〜１０員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、互いに３個まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルまたはオキソで独立に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、２つまでのＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、場合によりヒドロキシル、オキソまたはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換された４〜７員の置換された複素環を形成し、
Ｒ９は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに３個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロ環または５〜１０員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、互いに３個まで（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシルまたはオキソで独立に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示す）
を示し、
Ｒ３は、硫黄原子またはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基が鎖の間に存在していてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、フェニル、ベンジルまたはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロアリールを示し、ここでフェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは互いに３個までハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示す）
を示す］
である本発明の式（Ｉ）で示される化合物、並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物である。
【００２３】
特に好ましいものとしては、
Ｄが基：
【化３７】
2004508350.tif 000006
（式中、Ｒ２は、水素、塩素またはフッ素を示す）
を示し、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５で示される基
（式中、
Ｒ５は、水素、その部分について互いに２個までヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールを示し、それらの部分についてフェニルおよびヘテロアリールが互いに３個までハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよい）
を示し、
Ｒ１は、水素、その部分についてヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールを示し、ここで、フェニルおよびヘテロアリールは互いに独立してハロゲンで置換されていてもよく、または式−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素、フェニル、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに２個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を２個まで有する５または６員のヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールを示し、またはヒドロキシルで２個まで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを示すか、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、２つまでのＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、場合によりヒドロキシル、オキソまたはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換された４〜７員の飽和した複素環を形成し、
Ｒ９は、フェニル、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに２個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｎ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を２個まで有する５または６員のヘテロ環またはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示し、または互いに２個までヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルを示すか、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示す）
を示し、
Ｒ３は、硫黄またはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基が鎖の間に存在していてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルを示し、またはフェニル、ベンジル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５−または６−員のヘテロアリールを示し、ここでフェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは互いに２個までハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはヒドロキシルで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを示す）
を示す］
である、本発明の式（Ｉ）で示される化合物並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物が挙げられる。
【００２４】
特に、非常に好ましいものとしては、
式中、
Ｄが基：
【化３８】
2004508350.tif 000007
（式中、Ｒ２は、水素を示す）
を示し、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５で示される基
（式中、
Ｒ５は、水素、その部分についてアルキルが２個までヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールを示し、それらの部分についてフェニルおよびヘテロアリールが互いに２個までフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノで独立に置換されていてもよくい）
を示し、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは式−ＮＲ７Ｒ８で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立して水素、フェニル、アダマンチル、１または２の酸素原子が鎖の間に存在していてもよく且つ互いに２個までヒドロキシル、フェニル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルアミノ、ＮおよびＯのうちのヘテロ原子を２個まで有する５または６員のヘテロ環またはＮ、ＯおよびＳのうちのヘテロ原子を３個まで有する５または６員のヘテロアリールで独立に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、またはヒドロキシルで２個まで置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、またはＮが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで置換された、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環を示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、２つまでのＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を２個までさらに含んでいてもよく、場合によりヒドロキシル、オキソまたはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換された４〜７員の飽和した複素環を形成し、
Ｒ３は、硫黄原子またはＳ（Ｏ）またはＳＯ２基が鎖の間に存在していてもよい（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルを示し、またはフェニル、ベンジル、またはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２つまでのヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールを示し、ここでフェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは互いに２個までハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシまたはヒドロキシルで独立に置換されていてもよく、
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立して水素、メチルまたはエチルを示す）
を示す］
である、本発明の式（Ｉ）で示される化合物並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物が挙げられる。
【００２５】
特に最も好ましいものとしては、
式中、
Ｄが基：
【化３９】
2004508350.tif 000008
（式中、Ｒ２は水素を示す）
であり、
Ａは、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５で示される基
（式中、Ｒ５は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、その部分がフッ素で置換されていてもよいフェニル、またはピリジルを示す）
を示し、
Ｒ１は、メチルまたは式−ＮＲ７Ｒ８で示される基
（式中、
Ｒ７およびＲ８は互いに独立してヒドロキシルでモノ−またはジ−置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示すか、または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ原子ＯまたはＮをさらに含んでいてもよい５または６員の飽和した複素環を形成し、ここでＮは水素、またはその部分についてヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ３は、場合によりパラ位でフッ素により置換されたフェニルを示し、またはピリジルを示し、および
Ｒ４は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１で示される基
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は水素を示す）
を示す］
である、本発明の式（Ｉ）で示される化合物並びにその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物が挙げられる。
【００２６】
特に最も好ましいものとしてさらに以下のものが挙げられる：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］カルボニル｝（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化４０】
2004508350.tif 000009
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−（４−｛［［（ジメチルアミノ）−カルブ−オイル］（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化４１】
2004508350.tif 000010
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−［４−（｛シクロプロピル［（ジメチルアミノ）−カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化４２】
2004508350.tif 000011
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］−２−（４−｛［［（ジエチルアミノ）カルブ−オイル］（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化４３】
2004508350.tif 000012
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキシル］−ベンジル｝−Ｎ−フェニル−４−モルホリンカルボキサミド
【化４４】
2004508350.tif 000013
（Ｓ）−Ｎ−｛｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［｛［２−ヒドロキシルエチルアミノ］カルボニル｝−（フェニル）アミノ］−メチル｝フェニル）シクロヘキサン−１−イル｝カルボニル｝−フェニルグリシンアミド
【化４５】
2004508350.tif 000014
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化４６】
2004508350.tif 000015
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−２−オキソエチル］−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］−カルボニル｝（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−シクロ−ヘキサンカルボキサミド
【化４７】
2004508350.tif 000016
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−カルボニル）シクロ−ヘキシル］−ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンカルバメート
【化４８】
2004508350.tif 000017
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−２−オキソエチル］アミノ｝−カルボニル）−シクロヘキシル］ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−ピペラジンカルバメート
【化４９】
2004508350.tif 000018
およびその塩、水和物、その塩の水和物および溶媒和物。
【００２７】
さらに、我々は、本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
［Ａ］最初に、式（ＩＩ）
【化５０】
2004508350.tif 000019
［式中、
Ｄは前記と同意義であり、
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｖは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、メシラートまたはトシラート、好ましくはブロミドを示す］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｂ−Ｈ（ＩＩＩ）、
［式中、
Ｂは、
【化５１】
2004508350.tif 000020
または、場合によりＲ１がＯＲ９を示すとき、
【化５２】
2004508350.tif 000021
を示し、および
Ｒ１およびＡはそれぞれ前記と同意義であって、ここで存在し得る任意のアミノおよびヒドロキシル官能基が、場合により慣用のアミノまたはヒドロキシル保護基でブロックされる］
で示される化合物と反応させることにより、式（ＩＶ）
【化５３】
2004508350.tif 000022
［式中、
Ｂ、ＤおよびＴは、それぞれ前記と同意義である］
で示される化合物に変換し、
得られたこれらの反応混合物を次の工程で酸または塩基を用いて、式（Ｖ）
【化５４】
2004508350.tif 000023
［式中、Ｒ１、ＡおよびＤは前記と同意義である］
で示される対応するカルボン酸に変換し、適当ならば、特に対応するカルボン酸誘導体、例えばカルボニルハライド、カルボン酸誘導体またはカルボン酸など、へ変換することにより、活性化し、そして、
これらの化合物を最後に不活性な溶媒中で周知の方法にしたがって式（ＶＩ）
【化５５】
2004508350.tif 000024
［式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物またはその塩を反応させるか、または
［Ｂ］Ａが酸素原子またはＮＲ５を示すとき、
式（ＶＩＩ）
【化５６】
2004508350.tif 000025
［式中、
Ｄ、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義であり、
Ａは、、酸素原子または式Ｎ−Ｒ５で示される基であって、ここでＲ５は前記と同意義である］
で示される化合物を、適当であれば塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）
【化５７】
2004508350.tif 000026
［式中、Ｒ１は前記と同意義であり、Ｗは適当な脱離基、例えば、対応する対称性を有する無水物またはハロゲン、好ましくは塩素、を示す］
で示される化合物か、またはホスゲン等価物、例えば、ジサクシンイミジルカーボネートと反応させたのち、式（ＩＸ）
Ｒ７Ｒ８ＮＨ　　　（ＩＸ）
［式中、Ｒ７およびＲ８は、前記と同意義である］
で示される化合物または式（Ｘ）
Ｒ７ＮＣＯ　　　（Ｘ）
［式中、Ｒ７は前記と同意義である］
で示されるイソシアネートと反応させる、
製造方法を見出した。
【００２８】
種々の［Ａ］または［Ｂ］の製造方法によって得られた式（Ｉ）で示される化合物は、適当ならば、次に、例えば酸との反応によって、対応する塩に変換することができる。
【００２９】
対応するジアステレオマーおよびエナンチオマー型の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマー的に純粋な出発物質を用いるか、または慣用の方法によって形成したラセミ体を後で分離することによって（例えばラセミ分割、キラルカラムを用いたクロマトグラフィーなど）、同様に製造する。
【００３０】
本発明の製造方法を以下の式によって例示的に説明する：
【化５８】
2004508350.tif 000027
【００３１】
Ｒ１がＯＲ９を示すとき、以下の合成系は同様に可能である。
【化５９】
2004508350.tif 000028
【化６０】
2004508350.tif 000029
【００３２】
本発明の製造方法は、一般に常圧下で行う。但し、昇圧下または減圧下（例えば０．５〜５バールの範囲で）で行うことも可能である。
【００３３】
本発明の文脈において、慣用のアミノ保護基は、ペプチド化学反応において用いられるアミノ基である。
【００３４】
これらの好ましいものとしては、以下のものが挙げられる：ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリル−オキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メタンオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイルまたはベンジルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジルまたは４−ニトロフェニル。一級アミンに好ましい保護基はフタルイミドである。二級アミンに好ましい保護基はベンジルオキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００３５】
アミノ保護基はそれ自体周知の方法、例えば、加水分解、酸性または塩基性条件、好ましくは例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸等の酸、エーテル、ジオキサンおよび塩化メチレン等の不活性な溶媒を用いて脱離する。
【００３６】
上記の定義の文脈において、慣用のヒドロキシル保護基は、一般的に、以下の群に属する保護基である：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ジメチルヘキシルシリル、トリメチルシリルエトキシ−カルボニル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、モノメタンオキシトリチル（ＭＭＴｒ）、ジメチルオキシトリチル（ＤＭＴｒ）、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、メチル−チオメチル、メトキシ−エトキシメチル、［２−（トリメチル−シリル）エトキシ］−メチル、２−（メチルチオメトキシ）エトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイル、ｎ−スクシンイミド、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾイルまたは４−メトキシベンゾイル．好ましいものとしては、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルが挙げられる。
【００３７】
ヒドロキシル保護基は、例えば酸、塩基を用いて、またはフッ化テトラブチルアンモニウムの添加によって、それ自体周知の方法で脱離する。
【００３８】
本製造方法に適当な溶媒は、反応の条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらには、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたはミネラルオイルフラクション、またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロ−エチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ），アセトニトリル，アセトンまたはニトロメタンが含まれる。上記溶媒の混合物もまた使用することが可能である。
【００３９】
本発明の製造方法に適当な塩基は、一般的に、無機または有機塩基である。これらの好ましいものとしては、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムなど、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど、アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウムなど、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミンなど、または複素環、例えば１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジアミノピリジン、ｎ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモルホリンが含まれる。アルカリ金属、例えばナトリウムまたはその水素化物、例えば水素化ナトリウムなども塩基として使用することが可能である。
【００４０】
工程［Ａ］（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）から（ＩＶ）に好ましい溶媒は、ジエチルエーテル，テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドである。特に好ましいものとしては、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００４１】
工程［Ａ］（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）から（ＩＶ）に好ましい塩基は水素化ナトリウムおよび水酸化ナトリウムである。
【００４２】
一般的に、塩基は、式（ＩＩ）で示される化合物１ｍｏｌに対して、０．０５ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜２ｍｏｌの量で用いる。
【００４３】
本発明の工程［Ａ］（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）から（ＩＶ）は、一般的には、−２０℃〜＋１００℃の範囲の温度、−２０℃〜＋８０℃、好ましくは０℃〜＋８０℃の温度で行う。
【００４４】
工程［Ａ］（ＩＶ）から（Ｖ）におけるカルボン酸エステルの加水分解は、エステルを不活性な溶媒中、慣用の方法により塩基で処置し、最初に形成した塩を酸で処理することにより遊離のカルボン酸へ変換することにより行う。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、加水分解を好ましくは酸を用いて行う。
【００４５】
カルボン酸エステルの加水分解に適当な溶媒は、エステル加水分解に慣用な水または有機溶媒である。これらには、好ましくは、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシドなどが含まれる。上記溶媒の混合物もまた使用することが可能である。好ましいものとしては、水／テトラヒドロフランおよびが挙げられ、トリフルオロ酢酸との反応の場合はジクロロメタン、さらに塩化水素との反応の場合はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水が挙げられる。
【００４６】
適当な塩基は、加水分解に慣用の無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムが挙げられる。特に好ましいものとしては、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムの使用が挙げられる。
【００４７】
適当な酸は、一般的に、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩化水素、臭化水素および酢酸、またはその混合物であり、適当ならば水を添加する。好ましいものとしては、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸およびメチルエステルの場合は塩酸が挙げられる。
【００４８】
加水分解を行う際、塩基または酸は、一般に、エステル１ｍｏｌに対して１〜１００ｍｏｌ、好ましくは１．５〜４０ｍｏｌの量で用いる。
【００４９】
加水分解は、一般に、０℃〜＋１００℃の範囲の温度で行う。
【００５０】
工程［Ａ］（Ｖ）＋（ＶＩ）から（Ｉ）のアミノ形成は、好ましくは、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンの溶媒中で行う。
【００５１】
アミド形成に使用する好ましい助剤は、慣用の縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ，’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）など、またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールなど、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−リン酸または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムペルクロライド、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロホルメート、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホニルクロリドまたはベンゾトリアゾイルオキシ−トリ−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、適当ならばは、さらなる助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドと組み合わせて、および使用される塩基は、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ｎ−メチルモルホリン、ｎ−メチルピペリジンまたはジイソプロピルエチルアミン等である。特に好ましいものとしては、ＥＤＣ、ｎ−メチルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組合せが挙げられる。
【００５２】
アミド形成は、一般に、０℃〜＋１００℃の温度範囲で行う。
【００５３】
工程［Ｂ］（ＶＩＩ）から（Ｉ）のアシル化工程に適当な溶媒は、反応条件下で不活性な慣用の溶媒；好ましくはジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンである。
【００５４】
アシル化に用いられる適当な溶媒は、適当ならば、慣用の無機または有機塩基、好ましくはトリエチルアミンである。
【００５５】
アシル化は、一般に、０℃〜＋１００℃の範囲の温度で行う。
【００５６】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）で示される化合物は周知であるかまたは慣用の方法によって製造することができる（ＥＰ−Ａ−０７２５０６１，ＥＰ−Ａ−０７２５０６４，ＥＰ−Ａ−０５８１００３，ＥＰ−Ａ−０６１１７６７，ＷＯ−Ａ−００／７３２７４
を参照）。
【００５７】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＩ）Ｙ−Ａ−Ｈ　　（ＸＩ）、
［式中、
Ａは、酸素原子または式で示される基Ｎ−Ｒ５（ここで、Ｒ５はは前記と同意義である）を示し、
Ｙは、適当なアミノまたはヒドロキシル保護基を示す］
で示される化合物で、適当ならば塩基の存在下に、式（ＸＩＩ）
【化６１】
2004508350.tif 000030
［式中、Ａ、Ｄ、ＴおよびＹは前記と同意義である］
で示される化合物に変換し、次の工程で、［Ａ］で記載された反応工程と同様に、最初に加水分解によって式（ＸＩＩＩ）
【化６２】
2004508350.tif 000031
［式中、Ａ、ＤおよびＹは前記と同意義である］
で示される化合物に変換した後、式（ＶＩ）で示される化合物と反応させて式（ＸＩＶ）
【化６３】
2004508350.tif 000032
［Ａ、Ｄ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義である］
で示される化合物を得、最後に慣用の方法によって保護基Ｙを脱離する
ことによって製造することができる。
【００５８】
式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造は以下の式によって例示的に説明することができる。
【化６４】
2004508350.tif 000033
【００５９】
（ＩＩ）＋（ＸＩ）から（ＸＩＩ）の変換は、反応条件下で不活性な慣用の溶媒中で行う。好ましいものとしては、アセトニトリルが挙げられる。
【００６０】
本発明に使用される適当な塩基は、適当であれば、慣用の無機または有機の塩基である。
【００６１】
反応は、一般に、０℃〜＋１００℃の温度範囲で行う。
【００６２】
意外にも、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、改善された投与特性と組み合わせて、予測し得ない薬理学的活性スペクトルを有する。
【００６３】
本発明の化合物は、アデノシン取り込みインヒビターとして作用する。虚血によって引き起こされる末梢血管および心臓血管障害の阻止および／または処置、特に、心臓血管系の虚血性障害の、例えば、冠状動脈性心臓病、安定および不安定狭心症など、末梢血管および動脈閉塞疾患の、血栓性血管閉塞の、心筋梗塞のおよび再潅流傷害の急性および慢性処置、のための医薬の製造に使用することができる。
【００６４】
さらに、これら化合物の血管形成を最大させる能力によって、本発明の化合物は、すべての閉塞性疾患の永続的治療に特に適している。
【００６５】
さらに、本発明の化合物は、脳虚血、発作、再潅流傷害、脳損傷、水腫、攣縮、てんかん、呼吸停止、心停止、Ｒｅｙｅ症候群、脳血栓症、塞栓症、腫瘍、出血、脳脊髄炎、水脳炎（ｈｙｄｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、脊髄のけが、手術後の脳損傷、緑内障による網膜または視神経の傷害、虚血、低酸素症、水腫または外傷の阻止および／または処置のために、およびさらに統合失調症、睡眠障害および急性および／または慢性疼痛、およびさらに神経変性障害の処置において、特に、癌による疼痛および慢性的な神経障害性の痛み、例えば糖尿病性神経障害、治療後の神経痛、末梢血管神経損傷、中心性疼痛（例えば脳虚血の結果としての）および三叉神経痛および他の慢性疼痛など、例えば、腰部神経病、腰の痛みまたはリウマチ痛など、の場合における処置のために、単独でまたは他の医薬と組み合わせて経口または静脈内投与で用いることができる。
【００６６】
本発明の化合物のようなアデノシン取り込みインヒビターは、さらに高血圧および心不全、心筋炎、腎炎、膵炎、糖尿病性ニューロパシー、水腫の処置のために、および癌の化学療法および抗ウイルス（例えばＨＩＶ）化学療法において、核酸塩基、ヌクレオシドまたはヌクレオチド代謝拮抗物質の効果を高めるためにも用いることができる。
【００６７】
本発明の化合物は水に対する増大した溶解度および、特に経口投与したとき、改善されたバイオアベイラビリティーを有する。これらの有利な特性は、適当ならば、製剤の助剤の助けによりおよび／または適当なｐＨに調整することにより、さらに改善することができる。水に対する良好な溶解度および高いバイオアベイラビリティーは、知られているように、医薬的に活性な化合物および製剤おける有利な特性である；したがって、本発明の化合物は、例えば、経口および静脈内投与に特に適している。
【００６８】
Ａ　生理学的活性の評価
１．溶解度の測定
溶解度を測定するために、沈殿法を用いた：
試験化合物１０ｍｇを、５０μＬのＤＭＳＯ（ストック溶液）中に完全に溶解する。２０μＬのこの溶液を約２０００μＬの生理食塩水に加える。この溶液を今度は、２５℃にて、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ Ｃｏｍｆｏｒｔ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ製）で１４００ｒｐｍにて２４時間振盪して平衡化させる。
【００６９】
試験物質の沈殿した画分をＨｅｒａｅｕｓ製のＢｉｏｆｕｇｅ１５で１４，０００ｒｐｍにて５分間遠心し、１３００μＬの上清を、Ｂｅｃｋｍａｎｎ製のマイクロ遠心機で４５，０００ｒｐｍ＝１２５，０００ｇにてもう１回遠心する。
【００７０】
次いで、１０μＬのこの遠心上清を、１０００μＬのＤＭＳＯで希釈し、この溶液をＨＰＬＣ（ヒューレット・パッカード１０９０，方法：１００％ＰＢＳバッファー（ｐＨ＝４）〜１０％バッファー／９０％アセトニトリルの１５分間のグラジェント：、カラム：ＲＰ１８）によって測定する。
【００７１】
較正曲線を用いて、ＨＰＬＣ測定の測定されたピーク面積を物質濃度に変換する。較正曲線用に、２０μＬのストック溶液を２．５ｍｇ／ｌ〜２０００ｍｇ／ｌの５種類の濃度となるようにＤＭＳＯで順次希釈する。これらの溶液を、同様に、ＨＰＬＣ（上記方法を参照）によって測定し、ピーク面積を濃度の関数としてプロットする。
【００７２】
２．本発明化合物によるウサギ赤血球におけるアデノシン取り込みの阻害
アデノシン取り込み系に影響を及ぼす物質の可能性は、機能的なアデノシン取り込みに対する物質の阻害効果を測定することによって調べる。
【００７３】
機能的アデノシン取り込み試験のために、ウサギ血液由来の赤血球調製物を用いる。血液を抗凝固剤としてクエン酸塩（Ｓａｒｓｔｅｄｔ製Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ ９ＮＣ　３ｍｌ）を用いて静脈から採取する。血液を３０００ｇにて５分間遠心し、赤血球を１０ｍＭの３−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸バッファー（ＭＯＰＳ）０．９％ＮａＣＬ溶液（ｐＨ７．４）に懸濁する。懸濁液をもとの血液の体積の１００倍に希釈する。各場合で、９９０μＬの懸濁液を、試験する物質の適当な濃度の１０μＬと混合し、この混合物を３０℃で５分間インキュベーションする。次いで、５μＬの４ｍＭアデノシン溶液を加え、混合物を３０℃でさらに１５分間インキュベーションする。次いで、試料を３０００ｇにて５分間遠心し、各場合で７００μＬの上清を２８μＬの７０％強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）ＨＣｌＯ４と混合し、氷浴中３０分間静置し、１６，０００ｇで３分間遠心し、３５０μＬの試料を３０μＬの５ＮＮａＯＨで中和する。５０μＬの試料をカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ５μｍ ３．９×１５０ｍｍ） に加える。Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ ＯＤＳ ＩＩ ５μｍ　４．６×１０ｍｍのカラムをプレカラムとして用いる。用いる移動相は、５０ｍＭＫＨ２ＰＯ４／５ｍＭトリブチル−アミンｐＨ７（移動相Ａ）および移動相Ａ／メタノール１／１の混合物（移動相Ｂ）のグラジェント：である。グラジェント：は、１０〜４０％Ｂで、０．５ｍＬ／分間の流速である。存在するアデノシンを２６０ｎｍでの吸光度で定量し、これは形成したヒポキサンチンおよびイノシンである。ＩＣ５０は、アデノシンの添加から１５分後に、最初に用いたアデノシン濃度の５０％が依然として存在している、活性化合物の濃度である。
【００７４】
この試験を用いて、実施例１−１について測定したＩＣ５０値は３０ｎＭであり、実施例１−３について測定したＩＣ５０値は２０ｎＭであり、実施例１−１４について測定したＩＣ５０値は３０ｎＭであり、実施例１−３３について測定したＩＣ５０値は４０ｎＭであり、実施例２−１について測定したＩＣ５０値は２０ｎＭであり、実施例２−１８について測定したＩＣ５０値は２０ｎＭであった。
【００７５】
３．アデノシン取り込み インヒビターを試験するための ｉｎ ｖｉｔｒｏ 試験モデル
まず、ＦＢＩ（Ｆｏｘｈｏｕｎｄ−Ｂｅａｇｌｅ−Ｉｒｉｓｈ−Ｓｅｔｔｅｒ）犬（２０〜３０ｋｇ）の成犬をトラパナール（ｔｒａｐａｎａｌ）５００ｍｇおよびアロフェリン（ａｌｌｏｆｅｒｉｎ）５５ｍｇの組合せを用いて麻酔する。フェンタニール０．０７２ｍｇ／ｋｇ、アロフェリン０．０２ｍｇ／ｋｇおよびジヒドロベンズピリジル０．２５ｍｇ／ｋｇ×分間の混合物の注入により麻酔を維持する。この動物を挿管し、換気ポンプを用い、１分間に１６回、１８〜２４ｍＬ／ｋｇの体積で、Ｏ２／Ｎ２Ｏ１／５混合物により酸素を供給する。体温を３８℃±０．１℃に維持する。動脈の血圧を大腿動脈のカテーテルによって測定する。開胸（Ｔｈｏｒａｃｔｏｍｙ）は、第五肋間腔の左側で行う。肺を押し戻し、固定し、心膜に切り込みを入れる。第１対角枝に対して遠位のＬＡＤの近接部を露出させ、および較正電磁血流センサー（Ｇｏｕｌｄ Ｓｔａｔｈａｍ、モデルＳＰ７５１５）を血管の周囲に装着し、血流センサー（Ｓｔａｔｈａｍ、モデルＳＰ−２２０２）を取り付ける。血流センサーとオクルーダーとの間に分岐ができないように、血流センサーの反対側に機械式のオクルーダーを装着する。
【００７６】
大腿静脈のカテーテルを用いて、血液試料を採取し、物質を投与する。皮下に固定した針を用いて末梢血管ＥＣＧを記録する。マイクロチップ血圧計（Ｍｉｌｌａｒ モデル ＰＣ−３５０）を左心房を介して押し出し左心室の血圧を測定する。心拍数の測定はＥＣＧのＲ波によって行う。実験全体を通して、血流力学的パラメーターおよび冠動脈血流は、マルチイベントレコーダーを用いて記録する。
【００７７】
４分間の閉塞により反応性充血を引き起こす。コントロール条件下での冠動脈血流と反応性充血時の最大血流との差を測定する。この落差において最大血流の半分に達するのに要する時間は、反応性充血を評価するのに適当なパラメーターである。
【００７８】
１時間安定化した後、４分間の閉塞により実験を開始する。３０分後、物質を投与（ｉ．ｖ．）し、その２分後に、再度閉塞を行う。真薬および偽薬投与後の反応性充血を比較する。
【００７９】
４．マウスへの経口投与後のアデノシン取り込みインヒビターの血漿濃度の測定　試験原理：経口投与後、血液試料をマウスから採取し、ウサギ赤血球におけるアデノシン取り込みの機能的阻害によって活性化合物の血中濃度を測定する。
【００８０】
物質を用量１０ｍｇ／ｋｇおよび容量１０ｍＬ／ｋｇで胃管を用いて投与する。使用した溶媒は、ポリエチレングリコール４００／エタノール９：１であった。１時間後、動物を麻酔し、および、心臓穿刺によって約０．５〜０．７ｍＬの血液を採取した。血液を５倍量のアセトニトリル中で沈殿させ、氷浴中に３０分間維持した後、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆにて１６，０００ｇで５分間遠心した。室温にて、Ｓｐｅｅｄｖａｃにて上清を留去、乾燥した。まず、乾燥した試料を２０μＬのＤＭＳＯで処理した後、１０ｍＭの３−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸バッファー（ＭＯＰＳ）／０．９％塩化ナトリウム水溶液（ｐＨ７．４）１ｍＬと混合し、超音波浴に１５分間維持した。次いで、これを１６，０００ｇにて５分間遠心した。
【００８１】
各場合において、５００μＬの抽出物；２００μＬの抽出物および３００μＬの上記バッファー；１００μＬの抽出物および４００μＬのバッファー；５０μＬの抽出物および４５０μＬのバッファーを、各場合とも５００μＬのウサギ赤血球の懸濁液と混合した。［赤血球を実験２で記載したように単離（ウサギ赤血球におけるアデノシン取り込みの阻害）し、もとの血液の体積の５０倍に希釈した。］実験２に記載したように、アデノシンを５分後に加え、アデノシン取り込みを測定した。アデノシン取り込みの阻害は、アデノシン取り込みインヒビターの阻害効果は、実験２に記載された方法を用いて濃度曲線によって予め測定したので、試料中のインヒビターの濃度を計算するために用いることができる。
【００８２】
５．マウス血管形成モデル
側副血管形成（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）および新血管形成に対するアデノシン取り込みインヒビターの効果を試験するために、血管形成のためのマウスモデルを開発した。この目的のため、マウスの大腿動脈を大腿部上端で結紮する。これにより、その後肢に慢性的な虚血が誘発される。もう片方の後肢は、個体対照とする。結紮した血管からの残留した血流を排除するため結紮を２箇所で行い、血管をその間で切断する。この処置の２，３日後に、処置を開始する。
【００８３】
実験を進行する間の測定パラメーターとして、２本の後肢の足の温度を測定する。循環が欠乏するため、虚血の後肢は絶対的に温度が低い。各場合において、２本の後肢の足の温度の差を計算する。この個体での温度の差を、未処置の対照と比較して、投与量の関数として種々の処置群で測定する。このモデルでは、アデノシン取り込みインヒビターは、対応する対照と比較して、虚血の後肢の循環を有意に改善する。
【００８４】
本新規活性化合物は、周知の方法で慣用の剤型、例えば錠剤、糖衣錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール、シロップ、エマルション、懸濁液剤および溶液剤に変換することができる。本発明においては、治療上活性な化合物は、各場合において、混合物全体で約０．５〜９０重量％の濃度、即ち、表示した範囲の投与量を達成するため十分な量、で存在する。式（Ｉ）で示される活性化合物に加えて、製剤は、他の製薬的に活性な化合物も含有してもよい。
【００８５】
製剤は、例えば、不活性な非毒性の製薬的に適当な助剤で活性化合物を展開することにより製造する。記載し得る助剤としては、例えば以下のものが挙げられる：水、非毒性有機溶媒、例えば、パラフィン、植物油（例えばゴマ油）、アルコール（例えばエタノール、グリセリン）、グリコール（例えばポリエチレングリコール）、個体の担体、例えば天然または合成鉱物（例えばタルクまたはケイ酸塩）、糖（例えばラクトース）、乳化剤、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）および滑沢剤（例えば硫酸マグネシウム）。
【００８６】
投与は、慣用の方法、好ましくは、経口、経皮的に、非経口、経舌、静脈内で行う；特に好ましくは、経口または静脈内である。
【００８７】
一般に、静脈内投与の場合、効果的な結果を達成するのに、約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００３〜１ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有用であると分かっている。経口投与の場合、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ体重を用いる。
【００８８】
これにかかわらす、適当ならば、記載された量から逸脱することが必要になるかもしれない。即ち、体重または投与経路の種類、その薬に対する個人の応答、製剤化の形態および投与を行う時間または間隔に依存して。したがって、ある場合においては、上記の下限量よりも少ない量でうまくいくかもしれないし、他の場合においては、上限を越える必要があるかもしれない。この投与量を１日に個々の用量に分けることが望ましいかもしれないし、または比較的長時間にわたって製剤からの活性化合物の放出を遅延させることが望ましいかもしれない。
【００８９】
以下、本発明を以下の好ましい実施例を用いて説明する。但し、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。特に記載しない限り、量はすべて重量％であり；溶媒混合物の場合、体積の比率を記載する。
【００９０】
Ｂ　製造実施例
以下の実施例において、以下の略号を用いる：
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＴＢＤＭ＝ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
【００９１】
出発物質
実施例Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート
【化６５】
2004508350.tif 000034
中間体は、ラセミ体の製造と同様に製造する（ＵＳ−Ａ−５３９５８４０、第１７欄）。精製に関しては、精製については、得られた混合物をジエチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルと攪拌する。
【００９２】
実施例ＩＩ
（２Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩
【化６６】
2004508350.tif 000035
ａ）Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−メチオニンアミド
【化６７】
2004508350.tif 000036
アルゴン下、８．１２ｇ（８０．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを−１５℃で２００ｍＬのＴＨＦ中の２０ｇ（８０．２ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−メチオニンに加えた。５分間、１０．４ｍＬ（８０，２ｍｍｏｌ）のイソブチルクロロホルメートを滴加し、反応混合物を−１５℃で３０分間攪拌する。次いで、メタノール中の２Ｎアンモニア溶液４０ｍＬを加え、混合物を冷却下３０分間で攪拌する。反応混合物をろ過し、濾液を濾液を減圧下で濃縮し、残留物を２００ｍＬの水とともに１時間攪拌する。固体を吸引ろ過し、２５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、溶媒を再度減圧下で除去する。残留物を０．７Ｌの石油エーテルとともに攪拌し、吸引ろ過し、高真空下で乾燥する。これにより、１２．８６ｇ（６４．６％（理論値））の生成物を結晶性の物質として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１０：１）＝０．５２。
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）＝２４９［（Ｍ＋Ｈ）＋；６８％］；２６６［（Ｍ＋＋ＮＨ４）＋；１００％］。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．６５−１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）；３．９３（ｄｔ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。
【００９３】
ｂ）　ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）−３−（メチルスルホニル）プロピルカルバメート
【化６８】
2004508350.tif 000037
０℃にて、２９．９ｇ（９８．７ｍｍｏｌ）の３−クロロ過安息香酸を５０ｍＬのジクロロメタンおよび１５ｍＬのメタノール中のの実施例ＩＩ−ａで得られた化合物１２．２５ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）に一度に加えた。約２時間後、置換された亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌する。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、および集めた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する後、２．３６ｇ（９．４％）の生成物を単離する。次いで、炭酸水素ナトリウム溶液を酢酸エチルで２回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、少量の安息香酸を依然として含有する生成物７．３８ｇ（４６．６％）を得る。炭酸水素ナトリウム溶液を濃縮し、残留物を水および酢酸エチルで抽出し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、および抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、生成物０．６５ｇ（４．４％）をさらに得る。集めた生成物画分をそれ以上精製することなく反応させる。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１０：１）＝０，４９。
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ．）＝２８１［（Ｍ＋Ｈ）＋；１８％］；３０３［（Ｍ＋Ｎａ）＋；１００％］；５８３［（２Ｍ＋Ｎａ）＋，５０％］。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．７２−２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）。
【００９４】
ｃ）　（２Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブタンアミド塩酸塩
【化６９】
2004508350.tif 000038
１０．２５ｇ（３６．５６ｍｍｏｌ）の実施例ＩＩ−ｂで得られた化合物を２０ｍＬのジオキサンに溶解し、ジオキサン中、室温で５０ｍＬの４ＮＨＣｌとともに１時間攪拌する。さらにジオキサン中の４ＮＨＣｌ５０ｍＬを加え、次いで混合物を、反応が完結するまで室温で一晩攪拌する。沈殿する固体を吸引ろ過し、石油エーテルで洗浄する。６．９６ｇ（６２．５％（理論値））の生成物を無色の固体として単離する。
ＭＳ（ＥＳＩ−ｐｏｓ．）＝１８１［（Ｍ＋＋Ｈ）＋；１００％］；２０３［（Ｍ＋Ｎａ）＋；１８％］．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］＝２，１９（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｔ，１Ｈ）；７．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）。
【００９５】
一般的なアルキル化法［Ａ］：
典型的な反応では、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の式（ＩＩＩ）で示される化合物（４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、４０℃で３０分間攪拌した後、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の式（ＩＩ）で示される化合物の懸濁液（４．１２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、粗製の混合物を蒸留水（２００ｍＬ）に加える。乳白色のエマルジョンを２ｇの塩化ナトリウムと混合し、それぞれ４０ｍＬのジエチルエーテルで４回抽出する。集めた有機相を３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：酢酸エチル）の後、生成物を６０〜９６％の収率で得る。
【００９６】
エステル加水分解［Ｂ］の一般的手順：
典型的な反応では、４６ｍＬのジクロロメタン中の式（ＩＶ）（Ｔ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ；２４．５ｍｍｏｌ）で示されるエステルの溶液を、室温で２３ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、この混合物を室温で１６時間攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残留物を１５０ｍＬのジエチルエーテル中に溶解し、２００ｍＬの水と混合し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（約７０ｍＬ）を用いてｐＨ１２に調整する。相を分離し、水相を、それぞれ１００ｍＬのジエチルエーテルで２回洗浄する。５Ｎ塩酸を用いて、混合物をｐＨ３に酸性化し、それぞれ１５０ｍＬのジクロロメタンでで３回抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、生成物を９０〜９８％の収率で得る。
【００９７】
アミド形成［Ｃ］の一般的手順：
典型的な反応では、式（Ｖ）（３．９６ｍｍｏｌ）で示される酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（４．７５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合する。混合物を室温で５分間攪拌した後、Ｎ−メチルモルホリン（１１．９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩（４．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３日間攪拌し、逆相ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーに付し、次いで、得られた生成物画分を凍結乾燥する。所望の生成物を６０〜９０％の収率で得る。
【００９８】
合成実施例
実施例１−１
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−ベンジル｝−Ｎ−フェニル−４−モルホリンカルボキサミド：
【化７０】
2004508350.tif 000039
ａ）　Ｎ−フェニル−４−モルホリンカルボキサミド：
【化７１】
2004508350.tif 000040
３５ｍＬの無水ジクロロメタン中の７．４４ｇ（８５．４ｍｍｏｌ）のモルホリン溶液を０℃に冷却した。１５ｍＬの無水ジクロロメタン中のイソシアン酸フェニル９．２５ｇ（７７．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した（５分間かけて）。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で一晩攪拌した。生成物が白色の結晶として沈殿する。結晶をろ過し、２０ｍＬのジエチルエーテルでそれぞれ２回洗浄し高真空下で乾燥した：１１．１ｇの白色の結晶（６９％（理論値））。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール２０：１）＝０，３８。
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）＝２２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］：３．４６（４Ｈ，ｔ），３．７２（４Ｈ，ｔ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｔｔ），７．２３−７．３８（４Ｈ，ｍ）。
【００９９】
ｂ）　ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［（４−モルホリニルカルボニル）（フェニル）アミノ］メチル｝−フェニル）−シクロヘキサンカルボキシレート：
【化７２】
2004508350.tif 000041
６ｍＬのＤＭＦ中の実施例１−１ａで得られた化合物８５０ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の溶液を４ｍＬのＤＭＦ中のの水素化ナトリウム１７３ｍｇ（６０％　ミネラルオイル、４．３３ｍｍｏｌ）懸濁液に滴加する。混合物を室温で３０分間攪拌し、１５ｍＬのＤＭＦ中の実施例Ｉで得られたｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート１．６２ｇ（９０％、４．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴加する。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、粗製の混合物を２００ｍＬの蒸留水に加える。乳白色のエマルジョンを２ｇの塩化ナトリウムを混合し、それぞれ４０ｍＬのジエチルエーテルで４回抽出する。集めた有機相を３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。黄色の油状の粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル（７０−２３０メッシュ）、シクロヘキサン〜シクロ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１のグラジェント：）。これにより高真空下で固化する無色透明の油１．８９ｇ（９６％（理論値））を得る。
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸２：１）＝０．１７。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．００（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１６（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．４３（４Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．３２（９Ｈ，ｍ）。
【０１００】
ｃ）　（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［（４−モルホリニルカルボニル）（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロ−ヘキサンカルボン酸：
【化７３】
2004508350.tif 000042
４６ｍＬのジクロロメタン中の実施例１−１ｂで得られた化合物１１．７５ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を２３ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理し、室温で１６時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸留し、残留物をそれぞれ１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、３０ｍＬのシクロヘキサンと混合し減圧下で濃縮する。
【０１０１】
残留物を１５０ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、２００ｍＬの水と混合し、７０ｍＬの１ＮＮａＯＨを用いてｐＨ１２に調整し、相を分離し、水相を１００ｍＬのジエチルエーテルそれぞれ２回洗浄する。５Ｎ塩酸を用いて、混合物をｐＨ＝３に酸性化し、それぞれ１５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。残留物を２０ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、再濃縮する。これにより１０．１ｇ（９５％（理論値））の生成物を白色の固体の発砲体として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１０：１）＝０．３９。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２０−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．８３（３Ｈ，ｍ），１．８５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１８（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４４（４Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．００−７．３４（９Ｈ，ｍ），１１．７４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０１０２】
ｄ）　Ｎ−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロ−ヘキシル］−ベンジル｝−Ｎ−フェニル−４−モルホリンカルボキサミド：
【化７４】
2004508350.tif 000043
１０ｍＬの無水ＤＭＦを１．６７ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）の実施例１−１ｃで得られた化合物、５３５ｍｇ（３．９６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、９１０ｍｇ（４．７５ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび４０ｍｇのＤＭＡＰの混合物に加える。混合物を室温で、溶液た無色透明になるまで５分間攪拌する。次いで、１．３１ｍＬ（１．２０ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンおよび０．８８６ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）のＬ−フェニルグリシンアミド塩酸塩を加える。室温で３日間攪拌した後ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接分離する（Ｃ１８Ｇｒｏｍｓｉｌ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５０ｍＬ／分、グラジェント：水／アセトニトリル９０：１０から水／アセトニトリル１０：９０，３０分、分離あたり４．５ｍＬ粗製混合物の溶液）。アセトニトリルを減圧下で留去し、生成物をややピンク色がかった粘稠な固体として得る。これを凍結し、一晩凍結乾燥する。これにより生成物１．８０ｇ（８２％（理論値））を白色の固体として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール２０：１）＝０，２０。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２０−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｔ），３．３８（４Ｈ，ｔ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ），６．８０−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．１５（１１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ）。
【０１０３】
実施例１−３４
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド：
【化７５】
2004508350.tif 000044
ａ）　ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサン−カルボキシレート：
【化７６】
2004508350.tif 000045
まずＮ−（２−ピリジニル）アセトアミド（５００ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に加え、水素化ナトリウム（１１６ｍｇ、油中８０％）０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、４０℃で３０分間し、０℃に冷却し、実施例Ｉ（１．３６ｇ）で得られた化合物で一度に処理する。混合物を室温で一晩攪拌した後、水を用いて０℃で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮する。次いで、クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：酢酸エチル１：１〜０：１）によりｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロ−ヘキサン−カルボキシレートを無色透明の固形物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］：１．０（ｓ，９Ｈ），１．２−１．４９（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１０４】
ｂ）　（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロ−ヘキサンカルボン酸
【化７７】
2004508350.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）−シクロヘキサンカルボキシレート（０．４４ｇ）をジクロロメタン（３．４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３．４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて０℃にてアルカリ性にする。水相をジクロロメタンで洗浄し、、塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機の抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。これにより、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボン酸（４４５ｍｇ）を粘稠な黄色の油状物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；３７５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］：１．２１−１．５（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．４−２．５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３（１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），１１．６（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
ｃ）　（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化７８】
2004508350.tif 000047
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．４４ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタンアミド（０．３７ｇ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１８ｇ）およびＥＤＣ塩酸塩（０．２７ｇ）を混合し、混合物を室温で２日間攪拌する。懸濁液を水で希釈しジクロロメタンで抽出し有機相をを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール：飽和アンモニア水溶液＝５０：１：０．０５〜２０：１：０．０５）により、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［アセチル（２−ピリジニル）−アミノ］メチル｝フェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］シクロヘキサン−カルボキサミド（０．３９ｇ）を無色透明の固形物として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール／飽和アンモニア水溶液４０：２：０．１）＝０．４３
ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋；５０７（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］：１．２３−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．８４（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．４５−８．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１０６】
以下のＴａｂｌｅ１に示した化合物は同様の方法で製造する。
【表１】
2004508350.tif 000048
【表２】
2004508350.tif 000049
【表３】
2004508350.tif 000050
【表４】
2004508350.tif 000051
【表５】
2004508350.tif 000052
【表６】
2004508350.tif 000053
【表７】
2004508350.tif 000054
【表８】
2004508350.tif 000055
【０１０７】
実施例２−１
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−シクロヘキサン−カルボキサミド：
【化７９】
2004508350.tif 000056
ａ）　Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素：
【化８０】
2004508350.tif 000057
０℃にて、１．００ｇ（７．２９ｍｍｏｌ）の４−イソシアン酸フルオロフェニルを４ｍＬのジクロロメタン中のＮ−エチルエタノールアミン７２０ｍｇ（８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に滴加する。０℃にて１０分間攪拌したのち、混合物を室温にて２時間攪拌する。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４００ｍｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５で処理する。混合物を室温で１５分間攪拌した後減圧下で濃縮する。これにより生成物１．５０ｇ（９１％（理論値））を黄色の油状物として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール４０：１）＝０．２９。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０７（３Ｈ，ｔ），３．２８−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），５．１６（１Ｈ，ｔ），７．０−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０１０８】
ｂ）　Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−エチル−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素：
【化８１】
2004508350.tif 000058
５ｍＬのジクロロメタン中の１．３０ｍＬ（９．３５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．０３ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）のＴＢＤＭＳクロリドの溶液を１０ｍＬのジクロロメタンおよび１．５ｍＬの無水ＤＭＦの混合物中の実施例２−１ａで得られた化合物１．４１ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で１８時間攪拌し３０ｍＬのジクロロメタンで希釈する。混合物を３０ｍＬの水でそれぞれ３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。これにより２．００ｇ（９４％（理論値））の無色透明の油を得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール４０：１）＝０．７４。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００（６Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｔ），３．２７−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ），６．９４−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０１０９】
ｃ）　ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−８，８，９，９−テトラメチル−３−オキソ−７−オキサ−２，４−ジアザ−８−シラデカン−１−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキシレート：
【化８２】
2004508350.tif 000059
３ｍＬのＤＭＦ中の実施例２−１ｂで得られた化合物４４３ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム５４．６ｍｇ（６０％　ミネラルオイル、１．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加する。混合物を室温で４５分間攪拌した後、３ｍＬのＤＭＦ中の実施例Ｉで得られたｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート５１０ｍｇ（９０％、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴加する。混合物を室温で４時間攪拌した後、５０ｍＬの水で希釈し、３０ｍＬのジエチルエーテルでそれぞれ３回抽出する。集めた有機相を１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（７０−２３０メッシュ）、グラジェント：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより６２１ｍｇ（７８％（理論値））の生成物を無色透明の油として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール４０：１）＝０．７８。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝６１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８３（３Ｈ，ｔ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．５９−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｔ），３．５１（２Ｈ，ｔ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．００−７．２２（８Ｈ，ｍ）．
【０１１０】
ｄ）　ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝（４−フルオロフェニル）−アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート：
【化８３】
2004508350.tif 000060
ＴＨＦ中の３４５μＬ（１．２０ｍｍｏｌ）の１．１Ｍ溶液のテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを、２０ｍＬのＴＨＦ中の実施例２−１ｃで得られた化合物２４６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で４時間攪拌した後、１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈する。混合物を２５ｍＬの半飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ３回洗浄し、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。集めた洗液を２０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル（７０−２３０メッシュ）、グラジェント：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）する。収量：２０１ｍｇの無色透明の油（９５％（理論値））
Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸１：１）＝０，２９。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８３（３Ｈ，ｔ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ），４．６１（１Ｈ，ｔ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．００−７．２２（８Ｈ，ｍ）．
【０１１１】
ｅ）　（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボン酸：
【化８４】
2004508350.tif 000061
実施例２−１ｄで得られた化合物２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理する。溶液を６℃にて１６時間保存した後、１５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および２０ｍＬの水を加える。混合物を２０ｍＬのジエチルエーテルでそれぞれ２回洗浄し、および１Ｎ塩酸を用いてｐＨ３〜４に調整する。この混合物を３０ｍＬのジクロロメタンでそれぞれ３回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する。残留物を４ｍＬのジエチルエーテル中に溶解し、再濃縮する。．最初に得られたＴｈｅ油は白色の固体の発砲体になる。収量：１４６ｍｇ（７８％（理論値）、９４％純度（ＨＰＬＣによる））。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール４０：１）＝０．４４。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８３（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．２０（８Ｈ，ｍ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
【０１１２】
ｆ）　（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロ−ヘキサン−カルボキサミド：
【化８５】
2004508350.tif 000062
０．９０ｍＬの無水ＤＭＦを４４．３ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）の実施例２−１ｅで得られた化合物、１３．５ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、２３．０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび１ｍｇのＤＭＡＰの混合物に加える。混合物を無色透明な溶液が得られるまで室温で５分間攪拌する。次いで、２２．０μＬ（２０．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−モルホリンおよび３０．７ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）のＬ−４−フルオロフェニルグリシンアミド塩酸塩を加える。室温で３日間攪拌した後、ＲＰ−ＨＰＬＣによって直接分離する（Ｃ１８Ｇｒｏｍｓｉｌ、５０×２０ｍｍ、２５ｍＬ／分、グラジェント：水／アセトニトリル９０：１０から水／アセトニトリル１０：９０（８分間））。アセトニトリルを減圧下で留去し、、生成物が白色のフレーク状に沈殿する。生成物を凍結し、一晩凍結乾燥する。これにより３７．９ｍｇ（６４％（理論値））の生成物を白色の固体として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１０：１）＝０．３７。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８２（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．５３（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｑ），３．１３（２Ｈ，ｔ），４．６８（２Ｈ，ｄｄ），５．１３−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｔ），７．０２−７．１８（９Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ）。
【０１１３】
実施例２−１８
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−２−オキソエチル］−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシ−エチル）アミノ］カルボニル｝（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−シクロ−ヘキサンカルボキサミド：
【化８６】
2004508350.tif 000063
ａ）　Ｎ−エチル−Ｎ’−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）尿素：
【化８７】
2004508350.tif 000064
０℃にて、２ｍＬのジクロロメタン中のイソシアン酸フェニル１．００ｇ（８．３９ｍｍｏｌ）の溶液を４ｍＬのジクロロメタン中のＮ−エチルエタノールアミン８２０ｍｇ（９．２３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加する。１０分後、０℃にて、この混合物を室温で１６時間攪拌する。溶液を減圧下で濃縮し、固体の残留物を２０ｍＬのジエチルエーテルでそれぞれ３回洗浄する。これにより１．７１ｇ（９８％（理論値））の生成物を白色の固体として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール２０：１）＝０，１７。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝（２０８Ｍ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．０８（３Ｈ，ｔ），３．２８−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｑ），５．１７（１Ｈ，ｔ），６．９１（１Ｈ，ｔ），７．２２（２Ｈ，ｔ），７．３９（２Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０１１４】
ｂ）　Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−エチル−Ｎ’−フェニル尿素：
【化８８】
2004508350.tif 000065
１．７０ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび５ｍＬのジクロロメタン中の１．３５ｇ（８．９３ｍｍｏｌ）のＴＢＤＭＳクロリドの溶液を、１０ｍＬのジクロロメタンおよび３．０ｍＬ無水ジメチルホルムアミドの混合物中の実施例２−１８ａで得られた化合物１．６９ｇ（８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で１８時間攪拌し、１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈する。混合物を３０ｍＬの水でそれぞれ３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。これにより２．６２ｇ（９５％（理論値））を無色透明の油として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール２０：１）＝０．６７。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｔ），３．３３−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ），６．９２（１Ｈ，ｔ），７．２２（２Ｈ，ｔ），７．４２（２Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０１１５】
ｃ）　ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［４−エチル−２−フェニル−８、８、９、９−テトラメチル−３−オキソ−７−オキサ−２、４−ジアザ−８−シラデカン−１−イル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキシレート：
【化８９】
2004508350.tif 000066
３ｍＬのＤＭＦ中の実施例２−１８ｂで得られた化合物４１９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｍＬのＤＭＦ中の水素化ナトリウム５４．６ｍｇ（６０％　ミネラルオイル、１．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加する。混合物を室温で１５分間攪拌し、４ｍＬのＤＭＦ中の実施例Ｉで得られたｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート５３５ｍｇ（８５．８％、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴加する。混合物を室温で２０時間攪拌した後、５０ｍＬの水で希釈し、３０ｍＬのジエチルエーテルでそれぞれ３回洗浄する。集めた有機相を１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製する（シリカゲル（７０−２３０メッシュ）、ジクロロメタン／エタノール４０：１）。これにより７５７ｍｇ（９１％（理論値））の生成物を無色透明の油として得る。
Ｒｆ（石油エーテル／酢酸エチル４：１）＝０．５７。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝５９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．００（６Ｈ，ｓ），０．８０−０．８５（１２Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．５９−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｑ），３．１５（３Ｈ，ｔ），３．５１（２Ｈ，ｔ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．００−７．２７（９Ｈ，ｍ）．
【０１１６】
ｄ）　ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］カルボニル｝（フェニル）−アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート：
【化９０】
2004508350.tif 000067
ＴＨＦ中のテトラ−Ｎ−ブチル−アンモニウムフルオライドの１．１Ｍ溶液３５０μＬ（１．２２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中の実施例２−１８ｃで得られた化合物７２４ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温で３０分間攪拌した後、１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈する。混合物を２５ｍＬの半飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ３回洗浄し、２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。集めた洗液を２０ｍＬのジエチルエーテルで抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。収量：７４７ｍｇの無色透明の油（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルフルオライドを依然として含有している）。特徴づけのため、少量をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル（７０−２３０メッシュ）、グラジェント：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸１：１）＝０，４。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０，８３（３Ｈ，ｔ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３５−２，６１（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１７（４Ｈ，ｍ），３．２９−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｔ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．２９（９Ｈ，ｍ）．
【０１１７】
ｅ）　（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサンカルボン酸：
【化９１】
2004508350.tif 000068
実施例２−１８ｄで得られた化合物７２４ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。溶液を室温で５時間保存した後１５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および２０ｍＬの水で処理する。混合物を２０ｍＬのジエチルエーテルでそれぞれ２回洗浄し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを３〜４に調整する。混合物を３０ｍＬのジクロロメタンでそれぞれ３回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮する。残留物を４ｍＬのジエチルエーテル中に溶解し再濃縮する。最初に油状物の生成物が白色の固体の発砲体になる。収量：２７６ｍｇ（４３％（理論値）、９９％純度（ＨＰＬＣによる））。Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１０：１）＝０，３５。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８３（３Ｈ，ｔ），１．２０−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．５９−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．８８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．００−７．３２（９Ｈ，ｍ），１１．７４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
【０１１８】
ｆ）　（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−２−オキソエチル］−２−（４−｛［｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−シクロヘキサンカルボキサミド：
【化９２】
2004508350.tif 000069
０．９０ｍＬの無水ＤＭＦを、実施例２−１８ｅで得られた化合物４２．５ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）、１３．５ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、２３．０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび１ｍｇのＤＭＡＰの混合物に加える。混合物を無色透明の溶液になるまで室温で５分間攪拌する。次いで、２２．０μＬ（２０．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−モルホリンおよび２８ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）のＬ−フェニルグリシンアミド塩酸塩を加える。室温で３日間攪拌した後、ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて直接分離し（Ｃ１８ Ｇｒｏｍｓｉｌ、５０×２０ ｍｍ、２５ ｍＬ／分、グラジェント：水／アセトニトリル９０：１０から水／−アセトニトリル１０：９０（８分間））。アセトニトリルを減圧下で留去すると、生成物は白色のフレークとして沈殿する。生成物を凍結し、一晩凍結乾燥する。これにより３７．６ｍｇ（６２％（理論値））の生成物を白色の固体として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン／メタノール１０：１）＝０．４４。
ＭＳ（ＥＳＩ）＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：０．８４（３Ｈ，ｔ），１．１９−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ），６．７９−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．３０（１３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ）。
【０１１９】
以下のＴａｂｌｅ２で示された化合物は同様に製造する；表に示されたデータに加えて、個々の化合物のスペクトルデータを以下に示す。
【０１２０】
（Ｓ）−Ｎ−｛｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝−（フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサン−１−イル｝カルボニル｝−フェニルグリシンアミド（実施例２−３）
ＭＳ（ＥＳＩ）＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２１−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｔ），３．３９（４Ｈ，ｔ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．３５（１３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ）。
【０１２１】
（Ｓ）−Ｎ−｛｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛［｛［２−ヒドロキシルエチルアミノ］カルボニル｝−（フェニル）−アミノ］メチル｝フェニル）シクロヘキサン−１−イル｝カルボニル｝−フェニルグリシンアミド（実施例２−１７）
ＭＳ（ＥＳＩ）＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．２０−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｑ）３．３２−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｔ），４．８０（１Ｈ，ｓ），５．１７（１Ｈ，ｄ），５．６６（１Ｈ，ｔ），６．７６−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．２３（１１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ）。
【０１２２】
【表９】
2004508350.tif 000070
【表１０】
2004508350.tif 000071
【表１１】
2004508350.tif 000072
【表１２】
2004508350.tif 000073
【０１２３】
実施例３−１
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンジル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルバメート：
【化９３】
2004508350.tif 000074
ａ）　ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝シクロヘキサン−カルボキシレート：
【化９４】
2004508350.tif 000075
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の実施例Ｉのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８３ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１３４．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で２４時間攪拌し６０℃でさらに１６時間攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水／塩化メチレンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。粗製物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３０：１〜８：１）により、２．７ｇ（９５．６％）の生成物を無色透明の固形物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５０．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５（９Ｈ，ｓ）；１．３０−１．５５（４Ｈ，ｍ）；１．６５−１．９５（４Ｈ，ｍ）；２．０２（３Ｈ，ｓ）；２．４０−２．６８（２Ｈ，ｍ）；５．０２（２Ｈ，ｓ）；７．１５−７．２８（４Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
ｂ）　（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［（アセチルオキシ）メチル］フェニル｝シクロヘキサンカルボン酸：
【化９５】
2004508350.tif 000076
ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）中の実施例３−１ａで得られた化合物（２．７ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン／水で抽出した後、飽和塩化ナトリウム溶液で２回抽出し、有機相を減圧下で濃縮した後、２．２ｇ（９４％）の生成物を固化する油として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９４．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．５５（４Ｈ，ｍ）；１．６５−２．０２（４Ｈ，ｍ）；２．０３（３Ｈ，ｓ）；２．４０−２．７５（２Ｈ，ｍ）；５．００（２Ｈ，ｓ）；７．１５−７．２８（４Ｈ，ｍ）；１１．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
ｃ）　４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンジルアセテート：
【化９６】
2004508350.tif 000077
１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（１．１８ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．６０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の実施例３−１ｂで得られた化合物（２，２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１０分間攪拌する。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（３．５０ｍＬ、３１．８５ｍｍｏｌ）、（＋）−（Ｓ）−４−フルオロフェニルグリシンアミド（１．６３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）およびスパチュラ１匙のＤＭＡＰを加え、混合物を室温で一晩攪拌する。水（３５０ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で１時間攪拌した後、氷で冷却する。次いで標題の化合物をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し乾燥する。減圧下乾燥（２００ｍｂａｒ、５０℃、１６ｈ）して２．７０ｇ（７４．８％）の生成物を無色透明の固形物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５−１．５５（４Ｈ，ｍ）；１．６５−１．９０（４Ｈ，ｍ）；２．０６（３Ｈ，ｓ）；２．６４−２．７１（１Ｈ，ｍ）；２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ）；５．０２（２Ｈ，ｓ）；５．２０（１Ｈ，ｄ）；６．７５−６．９４（４Ｈ，ｍ）；７．１５−７．２２（５Ｈ，ｍ）；７．６７（１Ｈ，ｓ）；８．０５（１Ｈ，ｄ）。
【０１２６】
ｄ）　（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド：
【化９７】
2004508350.tif 000078
アンモニア溶液（２Ｍ　メタノール、５０ｍＬ）中の実施例３−１ｃで得られた化合物（２．７０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩攪拌する。混合物を減圧下で濃縮したのち、生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で１時間攪拌し、氷で冷却し、ろ過する。減圧下で乾燥し（２００ｍｂａｒ、５０℃、１６ｈ）生成物を無色透明の固形物として得る（２．５０ｇ、９８．４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５−１．５５（４Ｈ，ｍ）；１．６５−１．８８（４Ｈ，ｍ）；２．６４−２．６９（１Ｈ，ｍ）；２．７７−２．８５（１Ｈ，ｍ）；４．４５（２Ｈ，ｓ）；５．１７（１Ｈ，ｄ）；６．７０−６．７６（２Ｈ，ｍ）；６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ）；７．１０−７．１７（５Ｈ，ｍ）；７．６５（１Ｈ，ｓ）；７．９８（１Ｈ，ｄ）。
【０１２７】
ｅ）　４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキシル］ベンジル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルバメート：
【化９８】
2004508350.tif 000079
トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびジサクシンイミジル炭酸塩（１４９．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例３−１ｄで得られた化合物（１５０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で５時間攪拌する。次いで、４−ヒドロキシルピペリジン（１５７．８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌する。ろ過紙たのち、溶液を調整用ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ１８．５μｍ、２５０×４０ｍｍ；移動相：メタノール／水；流速：２５ｍＬ／分；紫外線検出２１０ｎｍ）で直接分離する。減圧下で濃縮した後、９３．７ｍｇ（４５．６％）の生成物を無色透明の固形物として得る。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５−１．９５（１２Ｈ，ｍ）；２．５５−２．９５（２Ｈ，ｍ）；２．９５−３．１６（２Ｈ，ｍ）；３．５５−３．８０（３Ｈ，ｍ）；４．７２（１Ｈ，ｄ）；５．０２（２Ｈ，ｓ）；５．１９（１Ｈ，ｄ）；６．７０−６．９５（４Ｈ，ｍ）；７．１０−７．２５（５Ｈ，ｍ）；７．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；８．０９（１Ｈ，ｄ）。
【０１２８】
実施例３−２３
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−カルボニル）シクロヘキシル］ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンカルバメート：
【化９９】
2004508350.tif 000080
トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）およびジサクシンイミジル炭酸塩（７３．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例３−１で得られた化合物（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を塩化メチレン（約１０ｍＬ）と混合し、少量の飽和塩化アンモニウム溶液で３回洗浄する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮する。得られた粗製の混合物をＮ−（２−ヒドロキシル−エチル）−ピペラジン（７４．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およスパチュラ１匙のＤＭＡＰの混合物に加え、室温で１２時間攪拌する。ろ過した後、溶液を調整用ＨＰＬＣで直接分離する（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ １８．５ μｍ、２５０×４０ ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：２５ｍＬ／分；紫外線検出２１０ｎｍ）。減圧下で濃縮し、２５ｍｇ（２９．８％）の生成物を無色透明の固形物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０−１．６０（４Ｈ，ｍ）；１．６５−１．９０（４Ｈ，ｍ）；２．２５−２．６０（８Ｈ，ｍ）；２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ）；３．２５−３．５４（４Ｈ，ｍ）；４．３８（１Ｈ，ｔ）；５．０３（２Ｈ，ｓ）；５．１９（１Ｈ，ｄ）；６．７２−６．９５（４Ｈ，ｍ）；７．０８−７．２４（５Ｈ，ｍ）；７．６２（１Ｈ，ｓ）；８．０２（１Ｈ，ｄ）。
【０１２９】
実施例３−３６
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−２−オキソエチル］アミノ｝−カルボニル）シクロヘキシル］ベンジル４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンカルバメート：
【化１００】
2004508350.tif 000081
を、（＋）−（Ｓ）−４−フルオロ−フェニルグリシンアミド、（＋）−（Ｓ）−フェニルグリシンアミドを代わりに用いて、実施例３−２３と同様に製図する。精製は調整用ＨＰＬＣによって行う（カラム：ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８，７μｍ、３００×１９ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水／２％酢酸、流速：２５ｍＬ／分；紫外線検出２３０ｎｍ）。減圧下で濃縮した後、生成物を酢酸塩の形態で得、これを塩化メチレンを添加し、飽和塩化ナトリウム溶液および２モル濃度の炭酸ナトリウム溶液の１：１混合物で抽出することにより、化合物を無色透明の固形物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０−１．６０（４Ｈ，ｍ）；１．６５−１．９２（４Ｈ，ｍ）；２．２７−２．６０（８Ｈ，ｍ）；２．６０−２．９５（２Ｈ，ｍ）；３．２７−３．５５（４Ｈ，ｍ）；４．４１（１Ｈ，ｔ）；５．０３（２Ｈ，ｓ）；５．１９（１Ｈ，ｄ）；６．７０−６．８５（２Ｈ，ｍ）；７．０−７．２６（８Ｈ，ｍ）；７．６６（１Ｈ，ｓ）；８．０２（１Ｈ，ｄ）。
【０１３０】
以下のＴａｂｌｅ３に示す化合物を同様に製造する：
【表１３】
2004508350.tif 000082
【表１４】
2004508350.tif 000083
【表１５】
2004508350.tif 000084
【表１６】
2004508350.tif 000085
【表１７】
2004508350.tif 000086
【表１８】
2004508350.tif 000087
【表１９】
2004508350.tif 000088
【表２０】
2004508350.tif 000089
【０１３１】
実施例４−１
ベンジル（４−［２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキシル］ベンジル）−カルバメート：
【化１０１】
2004508350.tif 000090
ａ）　ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛ビス［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−フェニル］シクロヘキサン−カルボキシレート：
【化１０２】
2004508350.tif 000091
をＤＭＦ中のＮａＨの存在下で、実施例Ｉのラセミ体のｔｅｒｔ−ブチルトランス−２−（４−ブロモメチルフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレートおよびビス［（ベンジル−オキシ）カルボニル］アミン（Ｕ． Ｒａｇｎａｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９８８， ９９２）から一般的手順Ａと同様に製造する。
【０１３２】
ｂ）　２−［４−（｛（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ｝メチル）フェニル］シクロヘキサン−カルボン酸：
【化１０３】
2004508350.tif 000092
実施例４−１ａのエステル（０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌する。混合物を、０℃にて、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸３：１：０．１）に付し、９１．２ｍｇの酸を得る。
Ｒｆ（シクロヘキサン：酢酸エチル：酢酸３：１：０．２）＝０．２１
【０１３３】
ｃ）ベンジル４−［２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキシル］ベンジル）カルバメート：
【化１０４】
2004508350.tif 000093
を実施例４−１ｂの酸および（Ｓ）−フェニルグリシンアミド塩酸塩から一般的手順Ｃと同様に製造する。トランスジアステレオマーの混合物を得る。
Ｒｆ（塩化メチレン／メタノール２０：１）＝０．３２。
【０１３４】
実施例５−１
Ｎ−｛４−［２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］ベンジル｝−４−フルオロベンズアミド：
【化１０５】
2004508350.tif 000094
ａ）　ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキシレート：
【化１０６】
2004508350.tif 000095
実施例Ｉのラセミ体のｔｅｒｔ−ブチルトランス−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（６．３ｍｍｏｌ）をまず、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に加え、カリウムフタルイミド（６ｍｍｏｌ）で処理する。５分間室温にした後、混合物を５０℃に２０時間加熱する。水を添加した後、エーテルで抽出し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：シクロヘキサン１：１からジクロロメタン）により、１．６６ｇのやや黄色がかった固体を得る。Ｒｆ（塩化メチレン）＝０．２
【０１３５】
ｂ）−ｃ）一般的手順ＢおよびＣと同様に、エステルを加水分解した後アミド形成を行う。
【０１３６】
ｄ）　（２Ｓ）−Ｎ−［２−（４−アミノメチル−フェニル）−シクロヘキシル−１−カルボニル］−フェニルグリシンアミド：
【化１０７】
2004508350.tif 000096
ヒドラジン水化物（７．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の実施例５−１ｃのフタルイミド（０．５ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、室温で３日間攪拌する。１ＭＨＣｌをｐＨ＝２になるまで加えた後、混合物をジクロロメタンと１０％強度の炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロ−メタン：メタノール：アンモニア１００：１０：１）により、１０５ｍｇ（収率５１％）の混合物ジアステレオマーを黄色の固体として得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア１００：１０：１）＝０．１３および０．１０
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）＝５１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：Ａ：１．２５−１．４（４Ｈ，ｍ）；）；１．７−１．８５（４Ｈ，ｍ）；２．５５−２．８（２Ｈ，ｍ）；３．３（２Ｈ，ｂｒｓ）；３．７（２Ｈ，ｓ）；５．１（１Ｈ，ｄ）；６．８５（１Ｈ，ｓ）；６．９５（１Ｈ，ｓ）；７．１−７．３（９Ｈ，ｍ）；８．１５（１Ｈ，ｄ）；Ｂ：１．３５−１．５５（４Ｈ，ｍ）；１．６５−１．９（４Ｈ，ｍ）；２．２（２Ｈ，ｂｒｓ）；２．６−２．７（１Ｈ，ｍ）；２．８（１Ｈ，ｔｄ）；３．７（２Ｈ，ｓ）；５．２（１Ｈ，ｄ）；６．８５（２Ｈ，ｄ）；７．０５−７．２（８Ｈ，ｍ）；７．６（１Ｈ，ｓ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）。
【０１３７】
ｅ）　Ｎ−｛４−［２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］−ベンジル｝−４−フルオロベンズアミド：
【化１０８】
2004508350.tif 000097
実施例５−１ｄのアミン（０．２７４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．８２ｍｍｏｌ）とともにジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、４−フルオロ無水安息香酸（０．３ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、粘度がゲル様になるまで室温で攪拌する（約５分）。次いで、メタノールを混合物が完全に溶解するまで攪拌した後、溶液をシリカゲルに吸着させ、生成物をジクロロメタン／メタノール１０：１を用いて溶出する。これにより１０１ｍｇの所望の生成物を得る。
Ｒｆ（ジクロロメタン：メタノール１０：１）＝０．２４
【０１３８】
以下のＴａｂｌｅ４に示す化合物を同様に製造する
【表２１】
2004508350.tif 000098
【０１３９】
実施例６−１
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−｛４−［３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキサミド：
【化１０９】
2004508350.tif 000099
ａ）　２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロヘキシル］ベンジル｝マロン酸ジメチル：
【化１１０】
2004508350.tif 000100
マロン酸ジメチル（１．８６ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％　ミネラルオイル、０．６２ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で１５分間攪拌し、得られた溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例Ｉのｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート（５ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで混合物を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）と混合し、振盪し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝６：１）のクロマトグラフィーに付し、５ｇ（８７％）の生成物を無色透明の液体として得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：４２２．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５（９Ｈ，ｓ）；１．３０−１．５０（４Ｈ，ｍ）；１．６５−１．９５（４Ｈ，ｍ）；２．３５−２．６５（２Ｈ，ｍ）；３．０３（２Ｈ，ｄ）；３．６０（６Ｈ，ｓ）；３．８１（１Ｈ，ｔ）；６．９５−７．１５（４Ｈ，ｍ）。
【０１４０】
ｂ）　（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛４−［３−メトキシ−２−（メトキシカルボニル）−オキソプロピル］フェニル｝−シクロヘキサンカルボン酸：
【化１１１】
2004508350.tif 000101
氷冷下、トリフルオロ酢酸（５７．２ｍＬ）をジクロロメタン（１３０．７ｍＬ）中の実施例６−１ａで得られた化合物（５ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、混合物を室温で５時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝６０：１〜２０：１）により、３．２ｇ（７４％）の生成物を無色透明の泡状物として得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：３６６．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．５０（４Ｈ，ｍ）；１．６５−１．７０（３Ｈ，ｍ）；１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ）；２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ）；２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ）；３．０３（２Ｈ，ｄ）；３．６０（６Ｈ，２ｓ）；３．８３（１Ｈ，ｔ）；７．１０（４Ｈ，ｑ）。
【０１４１】
ｃ）　２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝−カルボニル）−シクロヘキシル］ベンジル｝マロン酸ジメチル：
【化１１２】
2004508350.tif 000102
１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（０．３８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．５６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例６−１ｂで得られた化合物（０．８９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１０分間攪拌した後、Ｎ−メチルモルホリン（１．４０ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）、（＋）−（Ｓ）−４−フルオロフェニルグリシンアミド（０．５２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびスパチュラ一匙のＤＭＡＰを加え、混合物を室温で一晩攪拌する。水（５０ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で１時間攪拌する。次いで標題の化合物濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。これにより１．１７ｇ（９２％）の無色透明の個体を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０−１．９０（８Ｈ，ｍ）；２．５５−２．９０（２Ｈ，ｍ）；３．０３（２Ｈ，ｄ）；３．６０（６Ｈ，２ｓ）；３．８１（１Ｈ，ｔ）；５．１６（１Ｈ，ｄ）；６．８０−７．２０（９Ｈ，ｍ）；７．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；８．０８（１Ｈ，ｄ）。
【０１４２】
ｄ）　３−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキシル］フェニル｝プロパンカルボン酸（エピマーまたはＲ，Ｒ，Ｒ−ジアステレオマーの混合物）
【化１１３】
2004508350.tif 000103
水酸化リチウム（０．２８ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の実施例６−１ｃで得られた化合物（１．１７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を５０℃で１時間攪拌する。次いで、メタノールを留去し、混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化する。得られた残留物を塩化メチレン／メタノールで抽出し、減圧下で濃縮する。次いで、残留物をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し１２０℃で一晩還流する。減圧下で濃縮して５０８ｍｇ（５０．５％）の生成物（エピマーの混合物）を無色透明の油として得る。少量の塩化メチレン／メタノールをこの油に加えると、純粋な（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマー（１０２ｍｇ、１３％）が溶液から無色透明の固形物として結晶化する。
ＭＳ（エピマーの混合物、ＥＳＩ＋）：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ［Ｒ，Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー］（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０−１．４５（４Ｈ，ｍ）；１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ）；２．４５−２．６０（ＤＭＳＯシグナルによって観察される）；２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ）；５．１２（１Ｈ，ｄ）；６．８０−７．３５（１０Ｈ，ｍ）；８．１８（１Ｈ，ｄ）；１２．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
【０１４３】
ｅ）　（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−｛４−［３−（シクロプロピルアミノ）−３−オキソプロピル］フェニル｝シクロヘキサンカルボキサミド（Ｒ，Ｒ，Ｒ−ジアステレオマーまたはＲ，Ｒ，Ｓ−ジアステレオマー）：
【化１１４】
2004508350.tif 000104
１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（８．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１２．９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例６−１ｄで得られた化合物（Ｒ，Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー、２５．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１０分間攪拌した後、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１６ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（８．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および一匙のＤＭＡＰを加え、混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。粗製物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝２０：１〜１０：１）のクロマトグラフィーに付して、２５．０ｍｇ（９２％）の生成物を無色透明の固形物として得る。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３０−０．６５（４Ｈ，ｍ）；１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ）；１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ）；２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ）；２．４５−２．８０（５Ｈ，ｍ）；５．１６（１Ｈ，ｄ）；６．９０−７．３５（１０Ｈ，ｍ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；８．１５（１Ｈ，ｄ）。
【０１４４】
対応する（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーは、実施例６−１ｄで得られた化合物（エピマーの混合物）を出発物質として用いることによって同様に製造することができる。ここで、生成物をエピマーの混合物として得られ、調製用ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ１８，５μｍ、５０×２０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水；流速：１０ｍＬ／分；紫外線検出２５４ｎｍ）によって純粋なエピマー［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−および（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーｓ］に分離することができる。
【０１４５】
実施例６−２
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（４−｛３−［ビス（２−メトキシエチル）−アミノ］−３−オキソプロピル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化１１５】
2004508350.tif 000105
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−２−（４−｛３−［ビス（２−メトキシ−エチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドは、実施例６−１に記載した反応経路と同様に製造する。
Ｒｔ時間（方法Ｃ）＝３．５７
【０１４６】
上記実施例および表に示したＨＰＬＣ反応時間は以下のＨＰＬＣ法を表する。Ａ：移動相　Ａ：＝１％ＨＣｌＯ４（水中）、Ｂ＝アセトニトリル、グラジェント：０．５分９８％Ａ、４．５分１０％Ａ、６．５分１０％Ａ、６．７分９８％Ａ、７．５分９８％Ａ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ１８，６０×２ｍｍ、０．７５ｍＬ／分、２１０ｎｍ、３０℃
【０１４７】
Ｂ：　移動相Ａ：＝１％ＨＣｌＯ４（水中）、Ｂ＝アセトニトリル、グラジェント：０．５分９８％Ａ、４．５分１０％Ａ、９．０分１０％Ａ、９．２分９８％Ａ、１０．０分９８％Ａ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ１８，６０×２ｍｍ、０．７５ｍＬ／分、２１０ｎｍ、３０℃
【０１４８】
Ｃ：　移動相Ａ：＝０．１％ギ酸（水中）、Ｂ＝０．１％ギ酸　アセトニトリル、グラジェント：０分９０％Ａ、４分１０％Ａ、６．１分９０％Ａ、シンメトリーＣ１８，５０×２．１ｍｍ、０．５ｍＬ／分、２１０ｎｍ、３０℃
【０１４９】
Ｄ：　移動相Ａ：＝０．０１Ｍリン酸（水中）、Ｂ＝アセトニトリル、グラジェント：１分９０％Ａ、９分１０％Ａ、１３分１０％Ａ、１３．５分９０％Ａ、１５分、９０％Ａ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ１８，１２５×２ｍｍ、２１０ｎｍ、３０℃
【０１５０】
Ｅ：　移動相Ａ：＝０．５％ＨＣｌＯ４（水中）、Ｂ＝アセトニトリル、グラジェント：０．５分９８％Ａ、４．５分１０％Ａ、６．５分１０％Ａ、６．７分９８％Ａ、７．５分９８％Ａ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ１８．６０×２ｍｍ、０．７５ｍＬ／分、２１０ｎｍ、３０℃
【国際公開パンフレット】
2004508350.tif 000138
2004508350.tif 000139
2004508350.tif 000140
2004508350.tif 000141
2004508350.tif 000142
2004508350.tif 000143
2004508350.tif 000144
2004508350.tif 000145
2004508350.tif 000146
2004508350.tif 000147
2004508350.tif 000148
2004508350.tif 000149
2004508350.tif 000150
2004508350.tif 000151
2004508350.tif 000152
2004508350.tif 000153
2004508350.tif 000154
2004508350.tif 000155
2004508350.tif 000156
2004508350.tif 000157
2004508350.tif 000158
2004508350.tif 000159
2004508350.tif 000160
2004508350.tif 000161
2004508350.tif 000162
2004508350.tif 000163
2004508350.tif 000164
2004508350.tif 000165
2004508350.tif 000166
2004508350.tif 000167
2004508350.tif 000168
2004508350.tif 000169
2004508350.tif 000170
2004508350.tif 000171
2004508350.tif 000172
2004508350.tif 000173
2004508350.tif 000174
2004508350.tif 000175
2004508350.tif 000176
2004508350.tif 000177
2004508350.tif 000178
2004508350.tif 000179
2004508350.tif 000180
2004508350.tif 000181
2004508350.tif 000182
2004508350.tif 000183
2004508350.tif 000184
2004508350.tif 000185
2004508350.tif 000186
2004508350.tif 000187
2004508350.tif 000188
2004508350.tif 000189
2004508350.tif 000190
2004508350.tif 000191
2004508350.tif 000192
2004508350.tif 000193
2004508350.tif 000194
2004508350.tif 000195
2004508350.tif 000196
2004508350.tif 000197
2004508350.tif 000198
2004508350.tif 000199
2004508350.tif 000200
2004508350.tif 000201
2004508350.tif 000202
2004508350.tif 000203
2004508350.tif 000204
2004508350.tif 000205
2004508350.tif 000206
2004508350.tif 000207
2004508350.tif 000208
2004508350.tif 000209
2004508350.tif 000210
2004508350.tif 000211
2004508350.tif 000212
2004508350.tif 000213
2004508350.tif 000214
2004508350.tif 000215
2004508350.tif 000216
2004508350.tif 000217
2004508350.tif 000218
2004508350.tif 000219
2004508350.tif 000220
2004508350.tif 000221
2004508350.tif 000222
2004508350.tif 000223
2004508350.tif 000224
2004508350.tif 000225
2004508350.tif 000226
2004508350.tif 000227
2004508350.tif 000228
2004508350.tif 000229
2004508350.tif 000230
2004508350.tif 000231
2004508350.tif 000232
2004508350.tif 000233
2004508350.tif 000234
2004508350.tif 000235
2004508350.tif 000236
2004508350.tif 000237
2004508350.tif 000238
2004508350.tif 000239
2004508350.tif 000240
2004508350.tif 000241
2004508350.tif 000242
2004508350.tif 000243
2004508350.tif 000244
2004508350.tif 000245
2004508350.tif 000246
2004508350.tif 000247
2004508350.tif 000248
2004508350.tif 000249
2004508350.tif 000250
2004508350.tif 000251
2004508350.tif 000252
2004508350.tif 000253
2004508350.tif 000254
2004508350.tif 000255
2004508350.tif 000256
2004508350.tif 000257
2004508350.tif 000258
2004508350.tif 000259
2004508350.tif 000260
2004508350.tif 000261
2004508350.tif 000262
2004508350.tif 000263
2004508350.tif 000264
2004508350.tif 000265
2004508350.tif 000266
2004508350.tif 000267
2004508350.tif 000268
2004508350.tif 000269
2004508350.tif 000270
2004508350.tif 000271
2004508350.tif 000272
2004508350.tif 000273
2004508350.tif 000274
2004508350.tif 000275
2004508350.tif 000276
【国際調査報告】
2004508350.tif 000277
2004508350.tif 000278
2004508350.tif 000279
2004508350.tif 000280