(57)【要約】インスリン抵抗性症候群の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用であって、ここで上記インスリン抵抗性症候群は２以上の：脂肪欠損血症；高血圧；真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満の患者における併発する存在を意味し、前記使用は単一で又は上記インスリン抵抗性症候群又は上記インスリン抵抗性症候群の個人的局面を治療する他の剤と共に起こりうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン抵抗性症候群の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用であって、ここでインスリン抵抗性症候群は、２以上の：脂肪欠損血症；高血圧；真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満の、患者における併発する存在を意味する、前記使用。
【請求項２】
上記患者は真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴及び少なくとも１以上の：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
上記患者は真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴及び少なくとも２以上の：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
上記患者は真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性又は糖尿病の家族歴及び少なくとも３以上の：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
上記患者は真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性又は糖尿病の家族歴及び少なくとも４以上の：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
上記患者は真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性又は糖尿病の家族歴及び少なくとも５以上の：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
上記患者は真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性及び脂肪欠損血症及び高血圧及び体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
上記患者は３以上の：真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること；脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
上記患者は４以上の：真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること；脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
上記患者は５以上の：真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること；脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
上記患者は脂肪欠損血症、高血圧、真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）及び体幹の肥満を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
上記選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン及び１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾロ［５，１−ｆ］−アズ−トリジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペルジン又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
上記選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選ばれる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
インスリン抵抗性症候群の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用であって、ここで、上記インスリン抵抗性症候群は脂肪欠損血症及び高血圧及び真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）、及び体幹の肥満の患者における併発する存在を意味し、及び、上記選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン及び１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾロ［５，１−ｆ］−アズ−トリジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペルジン又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像又は医薬組成物である、前記使用。
【請求項１５】
上記選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選ばれる、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
上記選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴及び少なくとも１以上の：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する患者における、インスリン抵抗性症候群の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製におけるシルデナフィル又はその医薬組成物の使用。
【請求項１８】
真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴；脂肪欠損血症；高血圧；及び体幹の肥満を有する患者におけるインスリン抵抗性症候群の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製におけるシルデナフィル又はその医薬組成物の使用。
【請求項１９】
真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴；脂肪欠損血症；高血圧；及び体幹の肥満を有する患者におけるインスリン抵抗性症候群の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製において示される他の剤と共の、シルデナフィル又はその医薬組成物の使用。
【請求項２０】
前記哺乳類に有効な量の選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性症候群の治療方法。
【請求項２１】
前記哺乳類に有効な量の選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性症候群の治療方法であって、前記投与は日々の用量を含む、及び前記用量は単一の、複数の又は別々の用量の形態でありうる、治療方法。
【請求項２２】
前記哺乳類に有効な量の選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性症候群の治療方法であって、前記投与は５日以上の日々の用量を含み、前記日々の用量は単一の、複数の又は別々の用量の形態でありうる、治療方法。
【請求項２３】
前記哺乳類に有効な量の選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性症候群の治療方法であって、前記投与は５日以上の連続した用量を含み、前記連続した用量は単一の又は複数の連続した放出用量の形態でありうる、治療方法。
【請求項２４】
１以上の：タンパク質キナーゼ阻害剤；及び又は１以上の活性化剤又はＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ；及び／又は１以上の体重減少剤；及び／又はインスリン；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；及び／又は１以上の２重ＰＰＡＲ−アルファ／ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；１以上のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；１以上のアルドース還元酵素阻害剤；１以上のインスリン増感剤；１以上の低血糖剤から選ばれる、１以上のさらなる成分と共に、前記哺乳類に有効な量の選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤を投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性症候群の治療方法。
【請求項２５】
真性２型糖尿病の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用。
【請求項２６】
上記選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
上記選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選ばれる、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
上記ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像又は医薬組成物から選ばれる、真性２型糖尿病の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、ピラゾロピリミドン選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用。
【請求項２９】
上記選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
真性２型糖尿病の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、シルデナフィル又はその医薬として許容される塩若しくは医薬組成物の使用。
【請求項３１】
真性２型糖尿病の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、シルデナフィル又はその医薬組成物の使用。
【請求項３２】
真性２型糖尿病の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製において示される他の剤を伴う、シルデナフィル又はその医薬組成物の使用。
【請求項３３】
前記哺乳類に有効な量のシルデナフィル又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類における真性２型糖尿病の治療方法。
【請求項３４】
前記哺乳類に有効な量のシルデナフィル又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類における真性２型糖尿病の治療方法であって、前記投与は日々の用量を含む、及び前記用量は単一の、複数の又は別々の用量の形態でありうる、治療方法。
【請求項３５】
前記哺乳類に有効な量のシルデナフィル又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類における真性２型糖尿病の治療方法であって、前記投与は５日以上の日々の用量を含み、前記日々の用量は単一の、複数の又は別々の用量の形態でありうる、治療方法。
【請求項３６】
前記哺乳類に有効な量のシルデナフィル又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類における真性２型糖尿病の治療方法であって、前記投与は５日以上の連続した用量を含み、前記連続した用量は単一の又は複数の連続した放出用量の形態でありうる、治療方法。
【請求項３７】
１以上の：タンパク質キナーゼ阻害剤；及び又は１以上の活性化剤又はＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ；及び／又は１以上の体重減少剤；及び／又はインスリン；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；及び／又は１以上の二重ＰＰＡＲ−アルファ／ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；１以上のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；１以上のアルドース還元酵素阻害剤；１以上のインスリン増感剤；１以上の低血糖剤から選ばれる、１以上のさらなる成分と共に、前記哺乳類に有効な量のシルデナフィルを投与することを含む、哺乳類における真性２型糖尿病の治療方法。
【請求項３８】
障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用。
【請求項３９】
上記選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
上記選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選ばれる、請求項３８又は３９に記載の使用。
【請求項４１】
上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、ピラゾロピリミドン選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用。
【請求項４２】
上記選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、シルデナフィル又はその医薬として許容される塩若しくは医薬組成物の使用。
【請求項４４】
障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、シルデナフィル又はその医薬組成物の使用。
【請求項４５】
障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製において示される他の剤を伴う、シルデナフィル又はその医薬組成物の使用。
【請求項４６】
前記哺乳類に有効な量のシルデナフィル又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類における障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）の治療方法。
【請求項４７】
１以上の：タンパク質キナーゼ阻害剤；及び又は１以上の活性化剤又はＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ；及び／又は１以上の体重減少剤；及び／又はインスリン；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；及び／又は１以上の二重ＰＰＡＲ−アルファ／ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；１以上のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；１以上のアルドース還元酵素阻害剤；１以上のインスリン増感剤；１以上の低血糖剤から選ばれる、１以上のさらなる成分と共に、前記哺乳類に有効な量のシルデナフィルを投与することを含む、哺乳類における障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）の治療方法。
【請求項４８】
インスリン抵抗性（ＩＲ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用。
【請求項４９】
上記選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
上記選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選ばれる、請求項４８又は４９に記載の使用。
【請求項５１】
上記ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、インスリン抵抗性（ＩＲ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、ピラゾロピリミドン選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用。
【請求項５２】
上記選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィルである、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
インスリン抵抗性（ＩＲ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、シルデナフィル又はその医薬として許容される塩若しくは医薬組成物の使用。
【請求項５４】
インスリン抵抗性（ＩＲ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、シルデナフィル又はその医薬組成物の使用。
【請求項５５】
インスリン抵抗性（ＩＲ）の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製において示される他の剤を伴う、シルデナフィル又はその医薬組成物の使用。
【請求項５６】
前記哺乳類に有効な量のシルデナフィル又はその医薬として許容される塩、溶媒和物若しくは組成物を投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性（ＩＲ）の治療方法。
【請求項５７】
１以上の：タンパク質キナーゼ阻害剤；及び又は１以上の活性化剤又はＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ；及び／又は１以上の体重減少剤；及び／又はインスリン；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；及び／又は１以上の二重ＰＰＡＲ−アルファ／ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；１以上のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；１以上のアルドース還元酵素阻害剤；１以上のインスリン増感剤；１以上の低血糖剤から選ばれる、１以上のさらなる成分と共に、前記哺乳類に有効な量のシルデナフィルを投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性（ＩＲ）の治療方法。
【請求項５８】
１以上の：タンパク質キナーゼ阻害剤；及び又は１以上の活性化剤又はＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ；及び／又は１以上の体重減少剤；及び／又はインスリン；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；及び／又は１以上のＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；及び／又は１以上の二重ＰＰＡＲ−アルファ／ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；１以上のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；１以上のアルドース還元酵素阻害剤；１以上のインスリン増感剤；１以上の低血糖剤から選ばれる、１以上のさらなる成分と共に、前記哺乳類に有効な量の選択的ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤を投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性症候群の治療方法。
【請求項５９】
１以上の：体重減少剤、スルフォニル尿素、インスリン、Ｒｅｚｕｌｉｎ、Ａｖａｎｄｉａ、Ａｃｔｏｓ、Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ、Ａｃａｒｂｏｓｅ、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ＬＹ３３３５３１、ＣＳ０１１、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、及び／又はＣＰ−４７０７１１から選ばれる、１以上のさらなる成分と共に、前記哺乳類に有効な量の選択的ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤、好ましくはピラゾロピリミジノン、特にシルデナフィルを投与することを含む、哺乳類におけるインスリン抵抗性症候群の治療方法。
【請求項６０】
インスリン抵抗性症候群の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用であって、ここで、上記インスリン抵抗性症候群は２以上の脂肪欠損血症；高血圧；真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満の多原発生の患者における併発する存在を意味する、前記使用。
【請求項６１】
前記方法は、１以上の体重減少剤、スルフォニル尿素、インスリン、Ｒｅｚｕｌｉｎ、Ａｖａｎｄｉａ、Ａｃｔｏｓ、Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ、Ａｃａｒｂｏｓｅ、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ＬＹ３３３５３１、ＣＳ０１１、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、及び／又はＣＰ−４７０７１１から選ばれる１以上のさらなる成分と共に、上記処置を必要とする哺乳類に有効な量の選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤、特にシルデナフィルを投与することを含む、請求項３７、４７又は５７のいずれか１項に記載の治療方法。
【請求項６２】
前記使用又は治療方法は経口投与を介して影響される、請求項１〜３２、３８〜４５、４８〜５５又は６０のいずれか１項に記載の使用又は請求項３３〜３７、４６、４７、５６〜５９又は６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤は１００ｎＭ未満のＰＤＥ５に対するＩＣ５０及び１００超のＰＤＥ３に対するＰＤＥ５の選択率を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤の使用に、及び特に、インスリン抵抗性症候群の治療のための化合物シルデナフィルの如き、選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤化合物に関する。
【０００２】
本明細書中で定義されるとき、インスリン抵抗性症候群は２以上の：脂肪欠損血症、高血圧、真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は真性２型糖尿病の家族歴、尿酸過剰血症及び／又は痛風、血液凝固前の状態、アテローム性動脈硬化症、体幹の肥満の患者における併発する存在を意味する。本明細書中で定義されるとき真性２型糖尿病の家族歴は真性２型糖尿病を有する一親等、兄弟姉妹、親又は祖父母を有することを意味する。生物医学の文献中では「シンドロームＸ」及び「代謝症候群」としても知られる、インスリン抵抗性症候群の中心には、インスリンの活動に対する組織の耐性の共通の特徴がある。このインスリンに対する障害のある生物学的応答はインスリンの代謝及び血管効果の両方においてあらわれうる。（妖精症の如き）絶対的な遺伝子がインスリン抵抗性の原因として同定された、インスリン抵抗性（ＩＲ）の単一遺伝子性症候群があるが、これらは比較的稀である。対照的に、より通常のＩＲＳのあらわれは（特に腹部の）肥満に関連し、そして多遺伝子性であるように見える。
【０００３】
上記インスリン抵抗性症候群を有する多くの個人におけるインスリン抵抗性に対する初期の適応的な応答は補償の高インスリン血症を生み出す。上記インスリン抵抗性症候群を有する患者は段々とインスリン抵抗性になるので、彼らは、血圧、及び／又は増大した血清グルコース、及び／又はコレステロール及び／又はトリグリセリド、及び／又は尿酸、及び／又は血液凝固を増大させる因子の値を含む、臨床的パラメーターにおける変化する変化の程度を示す。これらの臨床的パラメーターが十分に変化したとき、ＩＲＳを有する患者はよく認識された臨床的状態又は診断を特異にあらわしうる。これらの状態は：
【０００４】
１．高血圧（高い血液の圧）；
２．障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は真性２型糖尿病（ＤＭ）；
３．高脂肪血症又は脂肪欠損血症、特に（非限定的に）高トリグリセリド血症；
４．尿酸過剰血症又は痛風；
５．（特に、血管内の、異常な、増大した、血塊を形成する傾向として定義される）凝固能亢進；
６．アテローム性動脈硬化症；
を含む。
【０００５】
これらの臨床的状態は心血管（冠状動脈の及び脳血管性の）疾患のよく認識された危険因子である。
【０００６】
上記症候群に関連する集合的な危険因子の多様性、並びに上記インスリン抵抗性症候群により影響された多くの個人は、彼らが外観上の症状を示しえない及び冠状動脈心疾患の前歴を有しないために、検出され難いことのために、一般大衆における上記インスリン抵抗性症候群の有病率を見積もることは困難である。しかしながら、少なくとも、上記インスリン抵抗性症候群の発展の危険性にある患者人口は肥満、特に体幹の（腹部の）肥満を有する個人を含むと仮定することは可能である。肥満は産業化世界において非常に共通の問題であり、そして上記に挙げた臨床的状態と関連するので、ＩＲＳの有病率は非常に高いようである。この潜在的患者群を考慮するだけでも、上記インスリン抵抗性症候群の合併症の発展の危険性が潜在的にある莫大な人口を形成する。例えば、１９９４年の米国では、２０〜７４歳の人口の２３％が高血圧を有し、それは１００，０００人口当たり５の死亡の原因であった（１９９７）。２０００年において全世界で糖尿病を有する、見積もられた１５４，３９２，０００の患者がいるであろう。これらのうち、１５，０００，０００は米国内であり、及び９３４，０００は英国内であろう。１９８８年について見積もられたＷＨＯ領域における両性についての虚血性心疾患のための疾患の負担は５１，９４８，０００であり、７，３７５，０００の死亡を伴い、全死亡数の１３．７％を構成し、そして死亡スコアにおいて最も高く順位付けされた。１９９８年について見積もられたＷＨＯ領域における両性についての疾患の負担は１１，６６８，０００であった。したがって、上記インスリン抵抗性症候群の治療及び上記インスリン抵抗性症候群及びその臨床結果の発展の予防のための有効な及び安全な経口療法への大きな医学的必要性が存在する。
【０００７】
インスリンの影響への抵抗性はインスリンの血管効果に対する内皮の減少した生物学的応答においても観察されうる。すなわち、インスリンは少なくとも部分的には一酸化窒素の活動を通して血管の弛緩を促進する。内皮において産出された一酸化窒素はその後血管におけるｃＧＭＰ産生を刺激し、そしてそれらを弛緩させる又は膨張させる。この血管の開きはより多くの血液を流れさせ、それはより多くの血流が心臓の如き、重要な器官に必要とされるとき、特に重要である。インスリン抵抗性を有する患者の内皮から一酸化窒素（ＮＯ）の減少した放出があるということが示されている。この一酸化窒素の減少した放出はインスリンからのみでなく、アセチルコリンの如き、他の重要な血管拡張神経薬からでもある。この、いわゆる「内皮機能障害」は上記インスリン抵抗性症候群に関連する心血管疾患の危険因子に寄与する。インスリンの血管効果は代謝、特に、非必然的限定的に、グルコース代謝を制御するインスリンの効果に寄与すると考えられる。
【０００８】
一酸化窒素の血管活動に加えて、ＮＯは骨格筋によるグルコースの取り込みに直接的な効果を有する。すなわち、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるＮＯ−供与体物質（ニトロプルシド）での処理又はｃＧＭＰのアナログ処理はグルコース取り込み（ＧＬＵＴ４グルコース輸送体による輸送）を増大させる。この血管拡張に独立の経路はＤｉａｂｅｔｅｓ，　４６，　１９９７　ｐｐ．　１９１５−１９１９中のＧ．　Ｊ．　Ｅｔｇｅｎ，　Ｄ．　Ａ．　Ｆｒｙｂｕｒｇ及びＥ．　Ｍ．　Ｇｉｂｂｓ中で示され、その内容は本明細書中に援用する。共に考慮すると、一酸化窒素及びｃＧＭＰはインスリンの活動に影響する、仲介する又は真似る直接の組織値及び血管活動を有するであろうということが本明細書中に提案される。
【０００９】
内皮による障害のあるＮＯ放出のさらなる効果は：卒中を引き起こしうる、アテローム性動脈硬化症のプラーク形成における鍵段階である、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の成長、増殖及び移動における増大；血小板凝集及び接着性における増大（血小板へのこれらの影響はｃＧＭＰ駆動でもある）；脂質過酸化の増大及び血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）及びＥ−セレクチンを含む細胞接着分子発現の阻害に対する影響を含む。障害のある内皮のＮＯ放出は、腫瘍壊死因子−αの如き、炎症性サイトカインの活動、及び転写活性化核性因子κＢの減少した活動を通してモノサイト化学誘引物質因子の産生にも影響する。
【００１０】
トログリタゾン又はＲｅｚｕｌｉｎでの如き、ＩＲＳ（例えば、肥満）に寄与する因子の治療又はＩＲＳそのものの治療がこれらの臨床的状態の多くを改善する例がある。例えば、食事療法のみ又は体重減少を誘導する薬物療法剤は血圧、血中グルコース及びトリグリセリドを減少させるであろう。インスリン感受性を改善するといわれる剤は血圧、脂質、及び血中グルコースを好ましく変えうる。
【００１１】
選択的ＰＤＥ５阻害剤、特にシルデナフィルでの、（上記に定義される）インスリン抵抗性症候群を有する患者の好結果な診断及び治療は血圧及び／又は血糖及び／又は脂質及び／又は尿酸及び／又は血液凝固前因子における臨床的に関連のある改善をもたらしうるということが本明細書中で提案される。この治療は単一で又はＩＲＳを改善する他の治療と共に起こりうる。これらの臨床的状態における改善は、これらの個人の障害（非限定的に、糖尿病性神経障害、腎症、及び網膜症を含む）の他の合併症はもちろん、これらの患者のいくつかにおける心血管疾患の発展の危険性を減少させるべきである。
【００１２】
本発明は本明細書中前に定義されるインスリン抵抗性症候群を有する個人のための医薬治療用研究に関連する。
【００１３】
上記インスリン抵抗性症候群は多くのあらわれを有する一方で、上記状態の重要な基礎にある機構の基礎はインスリンの血管及び代謝の効果に対する抵抗性に存する。インスリン抵抗性症候群における血管抵抗性の基礎にある病理はインスリンに応答して内皮細胞により産生される減少したＮＯ量であるということも理解される。インスリン抵抗性の個人におけるインスリン経路において、（フォルファチジルイノシトール３キナーゼ、ＰＩ３Ｋ、経路からの）グルコース取り込みについてのインスリンの障害のあるシグナル伝達がありうる：それは不十分なＧＬＵＴ−４輸送機構を引き起こしうる。いかなる特定の理論により結合されることを望まないが、上記ＧＬＵＴ−４輸送機構の経路及びｃＧＭＰ−ＮＯ機構経路はなんらかに連結するということを本明細書中で提案する。
【００１４】
（ＧＬＵＴ−４輸送機構を介する）グルコース取り込みのインスリンシグナル伝達経路の最適の機能化のために、正常に機能するＮＯ−ｃＧＭＰ経路を有することが好ましい。
【００１５】
上記インスリン抵抗性症候群を有する患者におけるｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５阻害剤を用いる、ｃＧＭＰシグナルの増幅はインスリンのグルコース取り込みシグナルを最適化する及び鍵組織でのインスリンの活動を改善することを助けるであろうということが、本明細書中でさらに提案される。組織をインスリンにより感受性にさせることにより、それにより、上記ＩＲＳの臨床的パラメーターにおける改善が、非限定的に、以下のものにおける改善を含む、結果であろうことも本明細書中で提案される：
【００１６】
１．血中グルコース制御：真性糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）を有する患者において、インスリン抵抗性における改善は（絶食中の又は経口グルコース耐性試験又は食事の後の）血漿グルコース濃度における減少をもたらすべきであることが本明細書中で仮定される。患者の病理生理により制御されるように、関係のある様式で、絶食状態又はグルコース投与若しくは食事の後における血清インスリン濃度における改善があるようであろう。上記患者が真性２型糖尿病を有する場合には、血中グルコース制御におけるこれらの改善は、非限定的に、ヘモグロビンＡ１ｃ（グリコシル化ヘモグロビン）又はフルクトサミンの如き、長期の血中グルコース制御の計測における改善としてあらわれるであろう；及び／又は
【００１７】
２．血圧：インスリン抵抗性における改善は最大及び最小血圧における改善をも産出しうることが本明細書中で仮定される；及び／又は
【００１８】
３．脂質：インスリン抵抗性における改善は、非限定的に、血清コレステロール及びトリグリセリドを含む、血清脂質における改善をも産出しうることが本明細書中で仮定される；及び／又は
【００１９】
４．尿酸：インスリン抵抗性における改善は血清尿酸における改善をも産出しうるということが本明細書中で仮定される；及び／又は
【００２０】
５．血液凝固因子：インスリン抵抗性における改善は血液凝固前の状態を悪化させる因子を正常に向かって回復させるであろうということが本明細書中で仮定される。
【００２１】
これらのインスリン抵抗性における改善（改善された感受性）は補償の高インスリン血症における改善を伴い、そしてそれゆえ上記インスリン抵抗性症候群の成分を改善しうる又はしえない。
【００２２】
ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はｃＧＭＰを不活性なＧＭＰに変換し、蓄積されたｃＧＭＰの量を増大させるフォスフォジエステラーゼ５酵素の効果を妨げる。この蓄積は入手可能な一酸化窒素及びインスリンの血管拡張神経の、代謝の、及び抗アテローム発生性の効果を増幅させるであろう。（血漿ｃＧＭＰの）この増幅活動はＩＲＳに関連した悪い効果を和らげる及び１以上の関連した状態を改善するであろうということが本明細書中で仮定される。
【００２３】
シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（商標））はヒト海綿体における主要なＰＤＥ５イソ酵素である、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的フォスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の経口活性の、有力な及び選択的な阻害剤である。その結果として、シルデナフィルは男性の勃起機能障害の治療において有効であることが示されている。ｃＧＭＰのＧＭＰへの変換経路を阻害することにより、選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤及び特に、ＳｉｌｄｅｎａｆｉｌはｃＧＭＰ由来の一酸化窒素（ＮＯ）の細胞内濃度を増大させるということが本明細書中で仮定される。この蓄積は入手可能な一酸化窒素及びインスリンの血管拡張神経の、代謝の、及び抗アテローム発生性の効果を増幅するであろう。
【００２４】
したがって、本発明の第一の局面にしたがって、私たちは、上記患者を有効な量の選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供し、ここで、上記インスリン抵抗性症候群は２以上の：脂肪欠損血症；高血圧；真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満の患者における併発する存在を意味する。
【００２５】
ＩＲＳを有する個人に因り、上記方法は本明細書中に定義されるＩＲＳに関連した１以上の状態に有益な影響を有しうる。したがって、さらなる局面にしたがって、本発明は、上記患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）；又は脂肪欠損血症又は尿酸過剰血症及び／又は痛風又は血液凝固前の状態の治療方法を追加的に提供する。さらにさらなる局面にしたがって、本発明は、上記患者を有効な量の本明細書中後に定義される選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬として許容される塩若しくは医薬組成物で治療することを含む、上記患者がＩＲＳに関連した他の危険因子を有しない、患者における真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）の治療方法を追加的に提供する。さらなる局面にしたがって、本発明は、上記治療を必要とする患者の有効な量の本明細書中後に定義される選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬として許容される塩若しくは医薬組成物での治療を介する、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）の患者における真性２型糖尿病への進行の予防方法を追加的に提供する。
【００２６】
第二の局面にしたがって、本発明は、上記患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供し、ここで、上記インスリン抵抗性症候群は３以上の：脂肪欠損血症；高血圧；真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満の、患者における併発する存在を意味する。
【００２７】
第三の局面にしたがって、本発明は、上記患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供し、ここで、上記インスリン抵抗性症候群は４以上の：脂肪欠損血症；高血圧；真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満の、患者における併発する存在を意味する。
【００２８】
第四の局面にしたがって、本発明は、上記患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供し、ここで、上記インスリン抵抗性症候群は５以上の：脂肪欠損血症；高血圧；真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満の患者における併発する存在を意味する。
【００２９】
第五の局面にしたがって、本発明は、上記患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供し、ここで、上記インスリン抵抗性症候群は：脂肪欠損血症；高血圧；真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）；及び体幹の肥満の患者における併発する存在を意味する。
【００３０】
第六の局面にしたがって、本発明は、真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴及び少なくとも１の以下の状態：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供する。
【００３１】
第七の局面にしたがって、本発明は、真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴及び少なくとも２の以下の状態：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供する。
【００３２】
第八の局面にしたがって、本発明は、真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴及び少なくとも３の以下の状態：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供する。
【００３３】
第九の局面にしたがって、本発明は、真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴及び少なくとも３の以下の状態：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供する。
【００３４】
第十の局面にしたがって、本発明は、真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴及び少なくとも４の以下の状態：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供する。
【００３５】
第十一の局面にしたがって、本発明は、真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴及び少なくとも５の以下の状態：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群の治療方法を提供する。
【００３６】
さらなる局面にしたがって、本発明は、上記インスリン抵抗性症候群を発展する危険性にあると同定された患者において、心血管疾患の発展の危険性における減少のための方法を追加的に提供し、ここで、前記方法は上記患者を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含み、そしてここで、上記インスリン抵抗性症候群を発展する危険性にある患者は少なくとも１の以下の状態：脂肪欠損血症；高血圧；真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症又は体幹の肥満を有し、続く分析で少なくとも２の前記状態を有することが見つかる個人として定義される。
【００３７】
さらなる局面にしたがって、本発明は、上記個人を有効な量のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物で治療することを含む、多原発生のインスリン抵抗性の個人における、本明細書中前に定義されるインスリン抵抗性症候群の治療方法を提供する。
【００３８】
本発明にしたがう医薬組成物における使用に好適なＰＤＥ５ｉ’ｓは本明細書中後に詳述されるｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ’ｓである。特に本明細書中における使用に好ましいのは有力な及び選択的なｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ’ｓである。
【００３９】
本発明にしたがう使用に好適なｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤は：
ＥＰ−Ａ−０４６３７５６中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０５２６００４中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ　９３／０６１０４中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ　９３／０７１４９中に開示される異性体のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ　９３／１２０９５中に開示されるキナゾリン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ　９４／０５６６１中に開示されるピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ　９４／００４５３中に開示されるプリン−６−オン；公開国際特許出願ＷＯ　９８／４９１６６中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際特許出願ＷＯ　９９／５４３３３中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５１中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際特許出願ＷＯ　００／２４７４５中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−０９９５７５０中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；公開国際出願ＷＯ　９５／１９９７８中に開示される化合物；公開国際出願ＷＯ　９９／２４４３３中に開示される化合物及び公開国際出願ＷＯ　９３／０７１２４中に開示される化合物を含む。
【００４０】
公開国際出願ＷＯ　０１／２７１１２中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；公開国際出願ＷＯ　０１／２７１１３中に開示されるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ−Ａ−１０９２７１８中に開示される化合物及びＥＰ−Ａ−１０９２７１９中に開示される化合物。
【００４１】
本発明にしたがう使用のための好ましい選択的Ｖ型フォスフォジエステラーゼ阻害剤は：
１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−メチルピペラジンとしても知られる、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルフォニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６を参照のこと）；
５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４を参照のこと）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　９８／４９１６６を参照のこと）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　９９／５４３３３を参照のこと）；
【００４２】
３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られる、（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　９９／５４３３３を参照のこと）；
１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルフォニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１３、実施例（８）を参照のこと）；
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１３、実施例（１５）を参照のこと）；
【００４３】
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１３、実施例（６６）を参照のこと）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１２、実施例（１２４）を参照のこと）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ　０１／２７１１２、実施例（１３２）を参照のこと）；
及びそれらの医薬として許容される塩、同質異像及び溶媒和物を含む。
【００４４】
したがって、好ましい局面にしたがって、本発明は哺乳類における上記インスリン抵抗性症候群の治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用を提供し、ここで、上記選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤はシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾロ［５，１−ｆ］−アズ−トリジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペルジン又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは同質異像から選ばれる。
【００４５】
より特に、本発明は上記患者を、シルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、有効な量の選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群を有する患者の治療方法を提供する。
【００４６】
本発明は上記インスリン抵抗性症候群の治療又は予防のための組成物の製造のための、選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤及び特に、シルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの使用をも提供する。
【００４７】
さらなる局面にしたがって、本発明は、真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること及び少なくとも１の以下の状態：脂肪欠損血症；高血圧；尿酸過剰血症及び／又は痛風；血液凝固前の状態；アテローム性動脈硬化症；又は体幹の肥満を有する患者における上記インスリン抵抗性症候群の治療のための、シルデナフィル又はその医薬として許容される塩若しくはその医薬組成物の使用を追加的に提供する。
【００４８】
さらにさらなる局面にしたがって、本発明は、真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること及び１以上の以下の状態：脂肪欠損血症；高血圧；又は体幹の肥満を有する患者における上記インスリン抵抗性症候群の治療のためのシルデナフィル又はその医薬として許容される塩若しくはその医薬組成物の使用を追加的に提供する。
【００４９】
さらにさらなる局面にしたがって、本発明は、真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）又は糖尿病の家族歴を有すること及び脂肪欠損血症及び高血圧及び体幹の肥満を有する患者における上記インスリン抵抗性症候群の治療のためのシルデナフィル又はその医薬として許容される塩若しくはその医薬組成物の使用を追加的に提供する。
【００５０】
本明細書中の使用のためのシルデナフィルの好ましい医薬として許容される塩はクエン酸シルデナフィル及びシルデナフィルメシレートである。
【００５１】
本明細書中に定義される上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤及び特に有力な及び選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤及び最も特にはシルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは内皮の機能障害の治療又は予防用組成物の製造のために追加的に有用である。
【００５２】
本明細書中の使用のために好適なさらなるＶ型ＰＤＥ阻害剤は以下のもの：
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）、すなわち、公開国際出願ＷＯ　９５／１９９７８の実施例（１）、（３）、（７）及び（８）の化合物に加えて実施例（７８）及び（９５）の化合物；
１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−アズ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルフォニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（ヴァルデナフィル）、すなわち、公開国際出願ＷＯ　９９／２４４３３の実施例（２０）、（１９）、（３３７）及び（３３６）の化合物；及び
公開国際出願ＷＯ　９３／０７１２４（ＥＩＳＡＩ）の実施例（１１）の化合物；及びＲｏｔｅｌｌａ　Ｄ　Ｐ，　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．，　２０００，　４３，　１２５７からの化合物（３）及び（１４）を含む。
【００５３】
本発明に関連して有用なさらに他の型のｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤は：４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩；（＋）−シス−５，６ａ，７，９，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペント−４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フラズロシリン；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルフォリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第４５１６号（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第５０５１号（Ｂａｙｅｒ）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第５０６４号（Ｋｙｏｗａ　Ｈａｋｋｏ；ＷＯ　９６／２６９４０を参照のこと）；Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ第５０６９号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；Ｂａｙ−３８−３０４５＆３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６を含む。
【００５４】
上記の公開特許出願の内容、及び特にその中の請求項及び例示された化合物の治療的活性化合物の一般式はそれらを全体として本明細書中に援用されることが理解されるべきである。
【００５５】
どんな特別なｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤の好適さも、標準の医薬の実施にしたがって、その毒性、吸収、代謝、薬物速度論等の評価を伴う文献の方法を用いるその有効性及び選択性の評価により容易に決定されうる。
【００５６】
好ましくは、上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤は１００ナノモーラー未満の（好ましくは、５０ナノモーラー未満の）上記ＰＤＥ５酵素に対するＩＣ５０を有する。
【００５７】
さらなる局面にしたがって、本発明は、哺乳類における真性２型糖尿病又はＩＧＴの治療的、緩和的又は予防的処置のための医薬の調製における、選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬組成物の使用を提供し、ここで、上記選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤は：シルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾロ［５，１−ｆ］−アズ−トリジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペルジン又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは同質異像から選ばれる。
【００５８】
より特には、本発明は、シルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、有効な量の選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤で上記患者を治療することを含む、真性２型糖尿病、ＩＧＴ又はＩＲを有する患者の治療方法を提供する。
【００５９】
さらにさらなる局面にしたがって、本発明は真性２型糖尿病、ＩＧＴ又はＩＲの治療又は予防用組成物の製造のための、選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤及び特にシルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの使用をも提供する。
【００６０】
さらなる局面にしたがって、本発明は真性２型糖尿病、ＩＧＴ又はＩＲの治療のためのシルデナフィル又はその医薬として許容される塩又はその医薬組成物の使用を追加的に提供する。
【００６１】
上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤についてのＩＣ５０値は本明細書中後の試験方法の節におけるＰＤＥ５分析を用いて決定されうる。
【００６２】
好ましくは、本発明にしたがう医薬組成物において使用される上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤は上記ＰＤＥ５酵素に選択的である。好ましくは、それらは１００超、より好ましくは３００超のＰＤＥ３に対するＰＤＥ５選択性を有する。より好ましくは、上記ＰＤＥ５は１００超、より好ましくは３００超のＰＤＥ３及びＰＤＥ４に対する選択性を有する。選択率は当業者により容易に決定されうる。上記ＰＤＥ３及びＰＤＥ４酵素についてのＩＣ５０値は確立された文献の方法を用いて決定されうる、Ｓ　Ａ　Ｂａｌｌａｒｄ　ｅｔ　ａｌ，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ，　１９９８，　ｖｏｌ．　１５９，　頁２１６４〜２１７１及び本明細書中後に詳述されるものを参照のこと。
【００６３】
さらなる局面にしたがって、本発明は経口による投与に適合される、本明細書中前及び後に詳述される本発明に係る局面にしたがう使用のための医薬用薬物の使用を提供し、前記薬物は１００ナノモーラー未満のＩＣ５０及び１００超のＰＤＥ３に対する選択性を有するＰＤＥ５阻害剤を含む。ここで、前記経口の使用は本明細書中前に詳述される本発明に係る局面にしたがう、上記インスリン抵抗性症候群又は真性２型糖尿病又はＩＧＴ又はＩＲの治療用であり、好ましくは、前記ＰＤＥ５阻害剤はピラゾロピリミジノン、より好ましくはシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾロ［５，１−ｆ］−アズ−トリジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペルジン又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは同質異像、及び特に、シルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び特にシルデナフィルである。
【００６４】
ここで、ＰＤＥ５阻害剤の前記経口投与はインスリン抵抗性；真性２型糖尿病；障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）；脂肪欠損血症；尿酸過剰血症及び／又は痛風；又は血液凝固前の状態の治療用であり、そして、前記ＰＤＥ５阻害剤はピラゾロピリミジノン、より好ましくは、シルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾロ［５，１−ｆ］−アズ−トリジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペルジン又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは同質異像、及び特に、シルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び特にシルデナフィルである。
【００６５】
本明細書中前に提案されるように、上記インスリン抵抗性症候群を有する患者においてｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５阻害剤を用いる、上記ｃＧＭＰシグナルの増幅は鍵となる組織で上記インスリンのグルコース取り込みシグナルを最適化させる及びインスリン活動を改善することを助けるであろう。組織をインスリンにより感受性にさせることにより、上記ＩＲＳの臨床的パラメーターにおける改善が生ずるであろうこともそれにより本明細書中で提案される。したがって、さらなる局面にしたがって、本発明は（インスリン抵抗性を治療する）インスリン活動の改善方法を追加的に提供し、ここで、前記方法は（本明細書中前に詳述されるように）基礎にあるインスリン抵抗性を有する患者を有効な量の選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤で治療することを含む、上記インスリン抵抗性症候群を有する患者を治療することを含む。
【００６６】
したがって、本発明は、基礎にあるインスリン抵抗性を有する患者を、シルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、有効な量の選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤で治療することを含む、インスリン抵抗性の治療方法を追加的に提供する。
【００６７】
ＩＲＳを有する個人に因り、本明細書中前に詳述された方法のいずれかが、本明細書中に定義されるＩＲＳに関連した１以上の状態に有効な効果を有しうる。したがって、さらなる局面にしたがって、本発明は真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）；又は脂肪欠損血症又は尿酸過剰血症又は血液凝固前の状態の治療方法を追加的に提供し、ここで、前記方法は基礎にあるインスリン抵抗性を有する患者を（本明細書中前に詳述する）有効な量の選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤で治療することを含む。
【００６８】
したがって、本発明は、シルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、同質異像若しくは医薬組成物から選ばれる、有効な量の選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤で患者を治療することを含む、真性２型糖尿病又は障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）；又は脂肪欠損血症、又は尿酸過剰血症、又は血液凝固前の状態の治療方法を追加的に提供する。
【００６９】
塩基性中心を含む、本発明にしたがう上記インスリン抵抗性症候群の治療における使用のための本明細書中に開示される選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤化合物の医薬として許容される塩は、例えば、カルボン酸を伴う又は有機硫酸を伴う、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸及びリン酸の如き、無機酸で形成される非毒性酸添加塩である。例はＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩又は重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン酸水素酸塩、酢酸塩、ベンゾエート塩、琥珀酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシレート塩、メタンスルフォン酸塩、エタンスルフォン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩及びパモエート塩を含む。本発明における使用のための上記選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤化合物は医薬として許容される金属塩、特に、塩基を伴う、非毒性アルカリ及びアルカリ土壌金属塩をも提供する。例はナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びジエタノールアミン塩を含む。好適な医薬塩についての総覧のために、Ｂｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ，　Ｓｃｉ．，　６６，　１−１９，　１９７７を参照のこと。
【００７０】
本明細書中に開示される本発明に係るいずれかの局面にしたがう使用に好適な上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物、それらの医薬として許容される塩、及び医薬として許容される溶媒和物の全体は単一で投与されうるが、ヒトの治療においては一般的に意図された投与経路及び標準の医薬の実施について選ばれる、好適な医薬的賦形剤、希釈剤又は担体との混合物で投与されるであろう。
【００７１】
例えば、本発明にしたがう使用のための好適な上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、即時の、遅延した、改変された、維持された、二重の、制御された放出又は拍動性のデリバリー適用のために、香味剤又は着色剤を含みうる、錠剤、（軟らかいジェルカプセルを含む）カプセル、多粒子、ジェル、薄片、小卵、エリキシル剤、溶液又は懸濁物の形態で、経口で、頬で又は舌下で投与されうる。上記化合物は速い分散又は速い溶解投与形態を介して、又は高いエネルギー分散の形態で又は覆われた粒子としても投与されうる。好適な医薬調剤は所望されるように覆われた又は覆われていない形態でありうる。
【００７２】
上記固体の医薬組成物、例えば、錠剤は微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、二塩基リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）の如き賦形剤、デンプングリコールレートナトリウム、クロスカルメルロースナトリウム及びいくつかの複合体シリカの如き崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤を含みうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクの如き潤滑剤が含まれうる。
【００７３】
同様の型の固体組成物はゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセル内の充填剤としても使用されうる。この点についての好ましい賦形剤はラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤のために、上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物は、乳化及び／又は懸濁剤と共に及び水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、及びそれらの混合物の如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤、着色料又は色素と混合されうる。
【００７４】
調節された放出及び拍動性の放出投与形態は、放出速度調節剤としてはたらく追加の賦形剤と共に、即時の放出投与形態について詳述されたものの如き賦形剤を含むことができ、これらは上記装置上に覆われ及び／又はその体内に含まれる。放出速度調節剤は、非排他的限定的に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、一酸化ポリエチレン、キサンゴム、カルボマー、アンモニオメタクリレート共重合体、水素化キャスター油、カルナウバ蝋、パラフィン蝋、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸共重合体及びそれらの混合物を含む。調節された放出及び拍動性の放出投与形態は１又は組み合わせの放出速度調節賦形剤を含みうる。放出速度調節賦形剤は上記投与形態内に、すなわち、マトリックス内に、及び／又は上記投与形態上に、すなわち表面又はコーティング上に存在しうる。
【００７５】
速い分散又は溶解投与調剤（ＦＤＤＦｓ）は以下の成分：アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、クエン酸、クロスカルメルロースナトリウム、クロスポヴィドン、ジアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント香味剤、ポリエチレングリコール、燻蒸シリカ、二酸化シリコン、デンプングリコレートナトリウム、フマル酸ステアリールナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含みうる。ＦＤＤＦｓを示すために本明細書中で使用されるとき、上記用語分散又は溶解は使用される上記薬物物質の溶解性に因る、すなわち、上記薬物物質が不溶性である場合、速い分散投与形態が調製されることができ、そして上記薬物物質が溶解性である場合、速い溶解投与形態が調製されうる。
【００７６】
本発明にしたがう使用のために好適な上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物は非経口で、例えば、洞内に、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、鞘内に、室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋内に又は皮下に投与されることができる、又はそれらは融合又は針なしの技術により投与されうる。上記非経口投与のために、それらは他の物質、例えば、上記溶液を血液と等張にさせるのに十分な塩又はグルコースを含みうる、滅菌水性溶液の形態で最もよく使用される。上記水性溶液は、必要であれば、（好ましくは３〜９のｐＨに）好適に緩衝されるべきである。滅菌条件下での好適な非経口調剤の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。
【００７７】
ヒト患者への経口及び非経口投与のために、本明細書中に開示される本発明に係るいずれかの局面にしたがう使用のための上記選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤化合物又はその塩若しくは溶媒和物の毎日の投与値は通常（単一で又は別々の投与で）５〜５００ｍｇであろう。上記インスリン抵抗性症候群の治療のために、上記投与は、１０日以上までの如き、１〜５又は５以上でありうる特定の期間の単一の用量、別々の日々の用量、複数の日々の用量、急性の投与、連続的な（慢性的な）日々の投与を介しうる。あるいは、上記インスリン抵抗性症候群の治療は、例えば、上記連続した投与形態が何日間か毎日の基礎で投与されうる又は上記連続した投与は一度に一日以上に投与する遅い放出調剤を介して影響されうる、制御された放出投与形態を介するように、連続した投与により影響されうる。慢性状態のために、治療は連続した日々の投与を介して又は制御された又は維持された放出調剤又はそれらの如きものの繰り返される規則的な投与を介して効力を生じうる。治療の形態に関する全ての文献は真性２型糖尿病、ＩＧＴ又はインスリン抵抗性の治療のための如き、本明細書中に示される本発明に係るさらなる局面に同等に適用されうる。
【００７８】
したがって、例えば、本発明にしたがう使用のために好適な上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物又はその塩若しくは溶媒和物の錠剤又はカプセルは、好適なように、単一の又は一度に２以上の投与のために、５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含みうる。どんな事件における臨床医も個人の患者に最も好適であろう実際の投与量を決定するであろう、そしてそれは特定の患者の年齢、体重及び応答と共に変化するであろう。上記投与量は平均的な場合の例示である。もちろん、より高い又はより低い投与範囲が有効である個人の場合がありうる、そしてそれは本発明の範囲内にある。
【００７９】
実施例　錠剤調剤
一般的に、錠剤調剤は典型的に本発明にしたがう使用のために約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤化合物（又はその塩）を含むことができ、その一方で錠剤充填重量は５０ｍｇ〜１０００ｍｇに及びうる。１０ｍｇ錠剤についての例の調剤が示される：
【表１】
2004506009.tif 000002
【表２】
2004506009.tif 000003
上記成分は配合され、それぞれが６６５ｍｇの重さである錠剤を形成するように圧縮される。
【表３】
2004506009.tif 000004
【００８０】
本発明にしたがう使用のために好適なｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物は鼻内に又は吸引により投与されることができ、そして好適な駆出剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ　１３４Ａ［商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ　２２７ＥＡ［商標］）の如きヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の好適な気体の使用を伴う、加圧容器、ポンプ、スプレイ又は噴霧器からの乾燥粉末吸入器又はエーロゾル噴霧提示の形態で都合よくデリバリーされる。加圧エーロゾルの場合には、上記投与単位は計測された量をデリバリーする弁を提供することにより決定されうる。上記加圧容器、ポンプ、スプレイ又は噴霧器は、例えば、トリオール酸ソルビタンの如き潤滑剤を追加的に含みうる、例えば、溶媒としてエタノール及び駆出剤の混合物を用いて、上記活性化合物の溶液又は懸濁物を含みうる。吸入器又は粉吹き器における使用のための（例えば、ゼラチンから作られた）カプセル及びカートリッジは本発明に係る化合物及びラクトース又はデンプンの如き好適な粉末基礎の粉末混合物を含むよう調合されうる。
【００８１】
エーロゾル又は乾燥粉末調剤は、上記患者へのデリバリーのために、それぞれの計測された用量又は「パフ」が１〜５０ｍｇの本発明に係る化合物を含むように好ましく整えられる。エーロゾルでの日々の投与量の全ては、単一の用量で又はより通常には、一日を通して別々の用量で投与されうる、１〜５０ｍｇの範囲内にあるであろう。
【００８２】
本発明にしたがう使用のために好適な上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物は霧吹きを介するデリバリーのためにも調合されうる。霧吹き装置のための調剤は可溶化剤、乳化剤又は懸濁剤のような以下の成分：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオール酸ソルビタン、オレイン酸を含みうる。
【００８３】
あるいは、本発明にしたがう使用のために好適な上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物又はその塩若しくは溶媒和物は坐剤又はペッサリーの形態で投与されうる、又はそれらはジェル、ヒドロジェル、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所的に適用されうる。本発明にしたがう使用のために好適な上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、例えば、皮膚パッチの使用によるように皮膚に又は経皮で投与されうる。それらは肺の又は直腸の経路によっても投与されうる。
【００８４】
上記化合物は眼の経路によっても投与されうる。眼の使用のためには、上記化合物は、場合により塩化ベンジルアルコニウムの如き保存剤を伴う、等張の、ｐＨを調節した、滅菌塩水中の微粉懸濁物として又は、好ましくは、等張の、ｐＨを調節した、滅菌塩水中の溶液として調合されうる。あるいは、それらはワセリンの如き軟膏中に調合されうる。
【００８５】
皮膚への局所適用のために、本発明にしたがう使用のために好適な上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、例えば、１以上の以下の：鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水との混合物中に懸濁された又は溶解された上記活性化合物を含む好適な軟膏として調合されうる。あるいは、それらは、例えば、１以上の以下の：鉱物油、一ステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の混合物中に懸濁された又は溶解された、好適なローション又はクリームとして調合されうる。
【００８６】
本発明にしたがう使用のために好適な上記ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ化合物はシクロデキストリンと共にも使用されうる。シクロデキストリンは薬物分子と封入体及び非封入体複合体を形成することが知られる。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は薬物分子の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び／又は安定性特性を改変しうる。薬物−シクロデキストリン複合体は一般的にほとんどの投与形態及び投与経路に有用である。上記薬物との直接の複合化の代わりに、上記シクロデキストリンは補助の添加剤として、例えば、担体、希釈剤又は溶解剤として使用されうる。アルファ−、ベータ−及びガンマ−シクロデキストリンは最もよく使用され、そして好適な例はＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１４８中に示される。
【００８７】
一般的に、ヒトにおいて、経口投与は最も都合がよく、好ましい経路である。上記受容者が飲み込み障害を又は経口投与後の薬物吸収の障害を患う場合には、上記薬物は非経口で、舌下で又は頬で投与されうる。
獣医学的使用のためには、化合物又はその獣医学的に許容される塩又はその獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグは通常の獣医学の実施にしたがって好適に許容される調剤として投与され、そして獣医は特定の動物に最も適するであろう投与計画及び投与経路を決定するであろう。
【００８８】
したがって、例えば、本発明にしたがう使用のための選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤化合物又はその塩若しくは溶媒和物の錠剤又はカプセルは好適なように、単一の又は一度に２以上の投与のために５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含みうる。どんな事件における臨床医も個人の患者に最も好適であろう実際の投与量を決定するであろう、そしてそれは上記特定の患者の年齢、体重及び応答と共に変化するであろう。上記投与量は平均的な場合の例である。もちろん、より高い又はより低い用量範囲が有効である場合もあり、そしてそれは本発明の範囲内にある。
【００８９】
治療に関する本明細書中の全ての引用文献は治療的、緩和的及び予防的処置を含み、そして（必要とされるように取られる）急性の処置及び慢性の処置（すなわち、より長い期間の連続した処置）を含むということが理解されるべきである。
【００９０】
本発明は本明細書中に定義されるｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤化合物及び以下のような１以上の追加の医薬として活性な剤との組み合わせでの、上記インスリン抵抗性症候群の治療を追加的に含む：
【００９１】
１）１以上の天然の又は合成のプロスタグランジン又はそのエステル。本明細書中における使用のために好適なプロスタグランジンはアルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール、全て本明細書中に援用される２０００年３月１４日発行のＷＯ−０００３３８２５及び／又は米国特許第６，０３７，３４６号中に示されるものを含む、天然の、合成の及び半合成のプロスタグランジン及びその誘導体、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト、トロメタミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、サルプロストゥン、チアプロスト及びモキシシレートの如き化合物を含む；及び／又は
【００９２】
２）１以上のα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト化合物、α−ブロッカー。本明細書中における使用のための好適な化合物は：α−アドレナリン作動性受容体に関するその公開が本明細書中に援用される、１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ　９９／３０６９７中に示されるα−アドレナリン作動性受容体ブロッカーを含み、そして、選択的α１−アドレナリン作動性受容体又はα２−アドレナリン作動性受容体ブロッカー及び非選択的アドレナリン作動性受容体ブロッカーを含み、好適なα１−アドレナリン作動性受容体ブロッカーは：フェントラミン、フェントラミンメシレート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムサロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒムビン（α２−ブロッカー）、ラウウォルファアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ　１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５１９、ドキサゾシン、テラゾシン、アダノキル及びプラゾシン；米国特許第６，０３７，３４６号［２０００年３月１４日］からのα２−ブロッカー、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン及びジベナルニン；それぞれが本明細書中に援用される米国特許：第４，１８８，３９０号；第４，０２６，８９４号；第３，５１１，８３６号；第４，３１５，００７号；第３，５２７，７６１号；第３，９９７，６６６号；第２，５０３，０５９号；第４，７０３，０６３号；第３，３８１，００９号；第４，２５２，７２１号及び第２，５９９，０００号中に示されるα−アドレナリン作動性受容体を含み；α２−アドレナリン作動性受容体ブロッカーは：クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンを含み、場合によりピルキサミンの如き強心性剤の存在下である；及び／又は
【００９３】
３）１以上のＮＯ−供与体（ＮＯ−アゴニスト）化合物。本明細書中における使用のための好適なＮＯ−供与体化合物は、（ニトログリセリンとしても知られる）グリセリル三硝酸塩、イソソルビド５−一硝酸塩、イソソルビド二硝酸塩、ペンタエリスリトール四硝酸塩、エリスリチル四硝酸塩、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルフォリノシドノニミン　モルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル　ペニシルリアミン（ＳＮＡＰ）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミルニトレート、リンシドミン、リンシドミンクロロヒドレート、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート、（ＮＯＮＯエート）、１，５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギニン、ジンセン、ジズフィ　フラクトゥス、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ　００１２０７５中に示されるＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７の如きニトロシル化マキシシリト誘導体を含む、一、二又は三硝酸塩の如き有機硝酸塩又は有機硝酸塩エステルを含む；及び／又は
【００９４】
４）１以上のカリウムチャネル開口剤又は調節剤。本明細書中における使用のために好適なカリウムチャネル開口剤／調節剤はニコランジル、クロモカリム、レヴクロマカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、チャリブドトキシン、グリブリド、４−アミニピリジン、ＢａＣｌ２を含む；及び／又は
【００９５】
５）１以上のドパミン作動性剤、好ましくは、アポモルフィン又は（ＷＯ−００２３０５６中に請求される）プラミペキソール及びロピリノールの如き選択的Ｄ２、Ｄ３又はＤ２／Ｄ３アゴニスト、Ｌ−Ｄｏｐａ又はカルビドーパ、（ＷＯ−００４０２２６中に請求される）ＰＮＵ９５６６６；及び／又は
【００９６】
６）１以上の血管拡張神経剤。本明細書中における使用のために好適な血管拡張神経剤はニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクススプリン、クロロプルマジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ　１５／２７３９、トラゾドンを含む、及び／又は
【００９７】
７）１以上のトロンボキサンＡ２アゴニスト；及び／又は
【００９８】
８）１以上の麦角アルカロイド；好適な麦角アルカロイドは２０００年３月１４日発行の米国特許第６，０３７，３４６号中に示され、そしてアセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル、ジサレルジン、マレイン酸エルゴノヴィン、酒石酸エルゴタミン、エチサレルジン、レルゴトリル、リセルジド、メサレルジン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド、プロテルグリド、テルグリドを含む；及び／又は
【００９９】
９）ナトリウム利尿因子、特に（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られる）特定の心房性ナトリウム利尿因子、中性エンドペプチダーゼの阻害剤の如きＢ型及びＣ型ナトリウム利尿因子の活動を調節する１以上の化合物；及び／又は
【０１００】
１０）１以上の、ロサルタンの如きアンギオテンシン受容体アンタゴニスト；及び／又は
【０１０１】
１１）１以上の、Ｌ−アルギニンの如きＮＯ合成酵素の基質；及び／又は
【０１０２】
１２）１以上の、アムロジピンの如きカルシウムチャネルブロッカー；及び／又は
【０１０３】
１３）１以上の、エンドセリン受容体のアンタゴニスト及びエンドセリン変換酵素の阻害剤；及び／又は
【０１０４】
１４）１以上の、スタチン（例えば、アトルヴァスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ−商標）及びフィブレートの如きコレステロール低下剤；及び／又は
【０１０５】
１５）１以上の抗血小板及び抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤；及び／又は
【０１０６】
１６）１以上の、Ｒｅｚｕｌｉｎ、Ａｖａｎｄｉａ又はＡｃｔｏｓの如きインスリン増感剤及び、非限定的に、グリピジド（スルフォニル尿素）、メトフォルミン又はアカルボースの如き低血糖剤；及び／又は
【０１０７】
１７）１以上の、ドネジピルの如きアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；及び／又は
【０１０８】
１８）１以上のエストロゲン受容体調節剤及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン又はラソフォキシフェン、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピローリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及びその医薬として許容される塩（以下の化合物（Ａ））、その調製はＷＯ　９６／２１６５６中に詳述される。
【０１０９】
【化１】
2004506009.tif 000005
【０１１０】
２３）１以上のさらなるＰＤＥ阻害剤、より特には、ＰＤＥ２、４、７又は８阻害剤、好ましくは、ＰＤＥ２阻害剤であって、前記阻害剤は好ましくは１００ｎＭ未満のそれぞれの酵素に対するＩＣ５０を有する；及び／又は
【０１１１】
２４）１以上のＮＰＹ（神経ペプチドＹ）阻害剤、より特にはＮＰＹ１又はＮＰＹ５阻害剤、好ましくはＮＰＹ１阻害剤、好ましくは（ＮＰＹ　Ｙ１及びＮＰＹ　Ｙ５を含む）前記ＮＰＹ阻害剤は１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、好適なＮＰＹ及び特にＮＰＹ１阻害剤化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１８中に示される；及び／又は
【０１１２】
２５）１以上の血管作動性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、ＶＩＰミメティック、より特には１以上のＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ又はＰＡＣＡＰ（下垂体アデニレートサイクレース活性化ペプチド）、１以上のＶＩＰ受容体アゴニスト又はＶＩＰアナログ（例えば、Ｒｏ−１２５−１５５３）又はＶＩＰ断片、ＶＩＰの組み合わせ（例えば、Ｉｎｖｉｃｏｒｐ、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）を伴う１以上のα−アドレナリン作動性受容体アンタゴニストにより仲介される；及び／又は
【０１１３】
２６）１以上の、メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８中に請求される化合物の如き、メラノコルチン受容体アゴニスト又は調節剤又はメラノコルチンエンハンサー、及び／又は
【０１１４】
２７）１以上のセロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、より特には（ＶＭＬ６７０を含む）５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３及び／又は５ＨＴ６受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤であって、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０及び／又はＷＯ−０００２８９９３中に示されるものを含む；及び／又は
【０１１５】
２８）１以上のテストステロン置換剤（デヒドロアンドロステンジオンを含む）、テストステルノン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン又はテストステロン埋め込み；及び／又は
【０１１６】
２９）１以上のエストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又は酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）（すなわち、組み合わせとして）又はエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン置換療法剤（例えば、ＨＲＴ特にＰｒｅｍａｒｉｎ、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ、Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ、Ｅｑｕｉｎ、Ｅｓｔｒａｃｅ、Ｅｓｔｒｏｆｅｒｎ、Ｅｌｌｅｓｔｅ　Ｓｏｌｏ、Ｅｓｔｒｉｎｇ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ　ＴＴＳ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ　Ｍａｔｒｉｘ、Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ、Ｐｒｅｅｍｐｒｏ、Ｐｒｅｍｐａｋ、Ｐｒｅｍｉｑｕｅ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ　ＨＳ、Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）；及び／又は
【０１１７】
３０）１以上の、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９の如き、ノルアドレナリン、ドパミン及び／又はセロトニンの輸送体の調節剤
【０１１８】
３１）１以上のプリン作動性受容体アゴニスト及び／又は調節剤；及び／又は
【０１１９】
３２）１以上の、ＷＯ−０９９６４００８中に示されるものを含む、ニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニスト；及び／又は
【０１２０】
３３）１以上のオピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはＯＲＬ−１受容体のアゴニスト及び／又は；
【０１２１】
３４）１以上のオキシトシン／ヴァソプレッシン受容体のアゴニスト又は調節剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又は調節剤及び／又は；
【０１２２】
３５）１以上のカンナビノイド受容体の調節剤
【０１２３】
３６）１以上のＣＮＳ活性剤；及び／又は
【０１２４】
３７）１以上の、エナプリルの如きアンギオテンシン変換酵素を阻害する化合物、及び１以上の、オマパトリラートの如きアンギオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの混合された阻害剤；及び／又は
【０１２５】
３８）Ｌ−ＤＯＰＡ又はカルビドーパ；及び／又は
【０１２６】
３９）１以上のステロイドの又は非ステロイドの抗炎症剤；及び／又は
【０１２７】
４０）１以上の、ＬＹ３３３５３１の如きタンパク質キナーゼＣ−β阻害剤；及び／又は
【０１２８】
４１）１以上の、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボヌクレオシドの如きＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼの活性化剤；及び／又は
【０１２９】
４２）インスリン；及び／又は
【０１３０】
４３）シブトラミン又はオルリスタットの如き体重減少剤；及び／又は
【０１３１】
４４）１以上の、ＮＶＰ　ＤＰＰ７２８又はＰ３２／９８の如きジペプチジルぺプチダーゼＩＶ阻害剤；及び／又は
【０１３２】
４５）１以上の、ＮＮＣ２５−２５０４の如きグルカゴンアンタゴニスト
【０１３３】
４６）１以上の、ＰＴＰ１１２の如きＰＴＰ１Ｂを阻害する剤；及び／又は
【０１３４】
４７）１以上の、アンチセンス技術を用いてＰＴＰ１Ｂ値を減少させる剤；及び／又は
【０１３５】
４８）１以上の、Ｃｈｉｒ９８０１４の如きグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害剤；及び／又は
【０１３６】
４９）１以上の、ＧＬＰ１、ＮＮ−２２１１又はエクセンジン４の如きＧＬＰ−１アゴニスト；及び／又は
【０１３７】
５０）１以上の、Ｒｅｚｕｌｉｎ、Ａｖａｎｄｉａ、Ａｃｔｏｓ又はＣＳ０１１の如きＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；及び／又は
【０１３８】
５１）１以上の、フェノフィブレートの如きＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；及び／又は
【０１３９】
５２）１以上の、ファルグリタザール、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ１９２９、ＤＲＦ２７２５、ＡＺ２４２又はＫＲＰ２９７の如き二重ＰＰＡＲ−アルファ／ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；及び／又は
【０１４０】
５３）１以上の、ＣＰ−４７０７１１の如きソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤；及び／又は
【０１４１】
５４）１以上の、ゾポルレスタット、ゼナレスタット又はフィダレスタットの如きアルドース還元酵素阻害剤、
【０１４２】
５５）１以上の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進薬の調製物；及び／又は
【０１４３】
５６）１以上のＮＥＰ阻害剤、好ましくは、ここで、前記ＮＥＰはＥＣ３．４．２４．１１であり、そしてより好ましくは、ここで、前記ＮＥＰ阻害剤はＥＣ３．４．２４．１１の選択的阻害剤であり、より好ましくは選択的ＮＥＰ阻害剤は１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、ＥＣ３．４．２４．１１の選択的阻害剤（例えば、オムパトリラート、サムパトリラート）であり、好適なＮＥＰ阻害剤化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１９中に示される及び／又は；
【０１４４】
またさらなる局面にしたがって、本発明は、１以上の追加の医薬として活性な剤と共に、ピラゾロピリミジノン、より好ましくはシルデナフィル、５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−エチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、１−［［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾロ［５，１−ｆ］−アズ−トリジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルフォニル］−４−エチルピペルジン又はそれらの医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ若しくは同質異像、そして特に、シルデナフィル、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、及び特にシルデナフィルであるｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤化合物の組み合わせでの、真性２型糖尿病又はＩＧＴ又はＩＲの治療を含み、ここで、前記追加の剤は本明細書中前に定義される（１）〜（５６）からの１以上の剤を含む。
【０１４５】
本明細書中で示される本発明に係るいずれかの局面にしたがう使用のための好ましい組み合わせは、本明細書中前に詳述される（１６）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（５０）、（５１）、（５２）、（５３）又は（５４）から選ばれる１以上の追加の剤を伴うｃＧＭＰ　ＰＤＥ５ｉ、及び特にシルデナフィルの組み合わせを含む。
【０１４６】
薬物動態学
バイオアベイラビリティー
【０１４７】
好ましくは、本発明における使用のための上記ＰＤＥ５阻害剤化合物（及び組み合わせ）は経口で生物学的に利用可能である。経口バイオアベイラビリティーは全身の循環に達する経口投与された薬物の割合をいう。薬物の経口バイオアベイラビリティーを決定する因子は溶解、膜透過率及び代謝安定性である。典型的に、はじめにｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びその後ｉｎ　ｖｉｖｏ技術でのスクリーニング段階は経口バイオアベイラビリティーを決定するのに使用される。
【０１４８】
溶解、胃腸管（ＧＩＴ）の水性内容物による上記薬物の溶解は上記ＧＩＴを真似る好適なｐＨで行われるｉｎ　ｖｉｔｒｏの溶解性実験から予想されうる。好ましくは、本発明にしたがう使用のための上記ＰＤＥ５阻害剤化合物は最小５０ｍｃｇ／ｍｌの溶解性を有する。溶解性はＡｄｖ．　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ．　Ｒｅｖ．　２３，　３−２５，　１９９７中に示されるような、本分野において知られる標準の手順により決定されうる。
【０１４９】
膜透過率は上記ＧＩＴの細胞を通る上記化合物の通過をいう。脂肪親和性はこれの予想における鍵の特性であり、そして有機溶媒及び緩衝液を用いてｉｎ　ｖｉｔｒｏのＬｏｇ　Ｄ７．４計測により定義される。好ましくは、本発明に係る化合物は−２〜＋４、より好ましくは−１〜＋３のＬｏｇ　Ｄ７．４を有する。上記ｌｏｇＤはＪ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　１９９０，　４２：１４４中に示されるような本分野において知られる標準の手順により決定されうる。
【０１５０】
Ｃａｃｏ−２の如き細胞単層分析はｐ−糖タンパク質の如き流出輸送体の存在下で好ましい膜透過率、いわゆる、Ｃａｃｏ−２流動の予想を実質的に追加する。好ましくは、本発明にしたがう使用のための化合物は２×１０−６ｃｍｃ−１超、より好ましくは５×１０−６ｃｍｃ−１超のＣａｃｏ−２流動を有する。上記Ｃａｃｏ−２流動値はＪ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ，　１９９０，　７９，　５９５−６００中に示されるような本分野において知られる標準の手順により決定されうる。
【０１５１】
代謝安定性は吸収プロセス：初回通過効果の間の上記ＧＩＴ又は肝臓の化合物を代謝する能力を扱う。ミクロソーム、肝細胞等の如き、分析系は代謝負担を予想する。好ましくは、実施例の化合物は肝臓抽出物に比例した分析系において０．５未満の代謝安定性を示す。分析系及びデータの取り扱いの例はＣｕｒｒ．　Ｏｐｉｎ．　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃ．　Ｄｅｖｅｌ．，　２０１，　４，　３６−４４，　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔ．　Ｄｉｓｐ．，　２０００，　２８，　１５１８−１５２３中に示される。
【０１５２】
上記プロセスの相互作用のために、薬物がヒトにおいて経口で生物学的に利用可能であろうというさらなる支持が動物におけるｉｎ　ｖｉｖｏ実験により得られうる。絶対的なバイオアベイラビリティーは経口経路により上記化合物を別々に又は混合物中で投与することによりこれらの研究において決定される。絶対的な決定（％吸収）のために、静脈経路も使用される。動物における経口バイオアベイラビリティーの評価の例はＤｒｕｇ　Ｍｅｔ．　Ｄｉｓｐ．，　２００１，　２９，　８２−８７；Ｊ．　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，　１９９７，　４０，　８２７−８２９，　Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔ．　Ｄｉｓｐ．，　１９９９，　２７，　２２１−２２６中に及びＪ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ　７９，　７，　ｐ５９５−６００（１９９０）、及びＰｈａｒｍ．　Ｒｅｓ．　ｖｏｌ　１４，　ｎｏ．　６（１９９７）中に示されるように見られうる。
【０１５３】
ＰＤＥ５阻害剤−試験方法
フォスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性
本発明にしたがう使用のために好適な好ましいＰＤＥ化合物は有力な及び選択的なｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤である。環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）及び環状アデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）フォスフォジエステラーゼに対するｉｎ　ｖｉｔｒｏＰＤＥ阻害活性はそれらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害に必要とされる化合物濃度）の計測により決定されうる。
【０１５４】
必要とされるＰＤＥ酵素は、主にＷ．　Ｊ．　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ及びＭ．　Ｍ．　Ａｐｐｌｅｍａｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　１９７１，　１０，　３１１）の方法により、ヒト海綿体、ヒト及びウサギの血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋及びウシ網膜を含む、さまざまな源から単離されうる。特に、上記ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）及び上記ｃＧＭＰ阻害されるｃＡＭＰ　ＰＤＥ（ＰＤＥ３）はヒト海綿体組織、ヒト血小板又はウサギ血小板から得られうる；上記ｃＧＭＰ刺激されるＰＤＥ（ＰＤＥ２）はヒト海綿体から得られうる；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）はヒト心室から；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）はヒト骨格筋から；及び光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）はウシ網膜から。フォスフォジエステラーゼ７〜１１はＳＦ９細胞中にトランスフェクトした全長ヒト組換えクローンから作出されうる。
【０１５５】
分析はＷ．　Ｊ．　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　１９７９，　１８，　５２２８）の「バッチ」法の改変を用いて又は製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００の下でＡｍｅｒｓｈａｍ　ｐｌｃにより示されるプロトコールの改変を用いてＡＭＰ／ＧＭＰの直接の検出のためにシンチレーション近接分析を用いて行われうる。要約すると、ＰＤＥ阻害剤の効果はＩＣ５０≒Ｋｉのように、変化する阻害剤濃度及び低い基質（濃度〜１／３　Ｋｍで［３Ｈ］ラベル化したものに対してラベル化していないものが３：１の割合のｃＧＭＰ又はｃＡＭＰ）の存在下で固定した酵素量を評価することにより調べられた。最終分析容量は分析緩衝液［２０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４，　５ｍＭ　ＭｇＣｌ２，　１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン］で１００μｌまでに作出された。反応を酵素で開始し、＜３０％基質ターンオーバーを与えるように３０℃で３０〜６０分間インキュベートし、５０μｌのイットリウムシリカＳＰＡビーズ（３ｍＭのＰＤＥｓ９及び１１についてのそれぞれラベル化していない環状ヌクレオチドを含む）で停止した。プレートを再度密閉し、そして２０分間振騰し、その後上記ビーズを暗所に３０分間静置させ、そしてその後ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（ＣＴ、メリデンのＰａｃｋａｒｄ）上で計測した。放射活性単位を阻害なしのコントロール（１００％）の％活性に変換し、阻害剤濃度に対してプロットし、そして阻害剤ＩＣ５０値を「Ｆｉｔ　Ｃｕｒｖｅ」マイクロソフトエクセルエクステンションを用いて得た。
【０１５６】
機能的活性
これは、Ｓ．　Ａ．　Ｂａｌｌａｒｄ　ｅｔ　ａｌ．　（Ｂｒｉｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　１９９６，　１１８（ｓｕｐｐｌ．），　ａｂｓｔｒａｃｔ　１５３Ｐ）により示されるように、本発明に係る化合物の、前収縮されたウサギの海綿体組織片のニトロプルシドナトリウム誘導弛緩を高める能力を決定することによりｉｎ　ｖｉｔｒｏで評価されうる。
【０１５７】
ｉｎ　ｖｉｖｏ活性
化合物を、Ｔｒｉｇｏ−Ｒｏｃｈａ　ｅｔ　ａｌ．（Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ．　ａｎｄ　Ｕｒｏｄｙｎ．，　１９９４，　１３，　７１）により示されるものに基づく方法を用いて、ニトロプルシドナトリウムの海綿体内への注入により誘導される陰茎の海綿体における圧の増大を高める、ｉ．ｖ．投与の後の、それらの能力を決定するために、麻酔されたイヌにおいてスクリーニングした。
【０１５８】
動物におけるインスリン抵抗性症候群に対する特異的選択的ＰＤＥ５阻害剤の効果−ｏｂ／ｏｂマウスにおける血漿グルコース及び血清トリグリセリド値に対する効果
【０１５９】
生物学的データ
実験プロトコール
試験化合物：
試験されるべき選択的ＰＤＥ５阻害剤化合物を１０％ＤＭＳＯ／０．１％ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ中に溶解し、そしてマウス経口給餌針（２０ゲージ、ＮＹ、ニューハイドパークのＰｏｐｐｅｒ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．）を用いて経口胃管栄養を介して投与した。重さｋｇ当たり４ｍｌの容量をそれぞれの用量に投与した。化合物は１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で試験された。あるいは、上記試験選択的ＰＤＥ５阻害剤化合物は飲料水中に投与され、そして同じ化合物について観察された経口胃管栄養により投与されたときの減少と同様の血漿グルコース及びトリグリセリドにおける減少を作出することがわかった。
【０１６０】
実験動物：
Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＭＥのＢａｒ　Ｈａｒｂｏｒ）から得られた雄ｏｂ／ｏｂマウスを６〜１０週齢で研究に使用した。マウスは１ケージ当たり５ずつ飼い、そしてＤ１１マウス食餌（ＭＯ、ブレントウッドのＰｕｒｉｎａ）及び水を自由摂取できるようにした。
【０１６１】
実験プロトコール：
マウスを上記研究の開始の前１週間Ｐｆｉｚｅｒ動物施設に順応させた。１日目に、眼窩後部の血液サンプルを得、そして血漿グルコースを本明細書中後に示されるように決定した。マウスをその後それぞれの群の平均血漿グルコース濃度が異ならないように５ずつの群に選別した。１日目に、マウスに午後にのみ、媒体又は試験選択的ＰＤＥ５阻害剤化合物を投与した。続いて、マウスに２〜４日目の午前及び午後に１日２回投与した。５日目に、上記マウスにａ．ｍ．用量を与え、そして３時間後に以下に示されるようにグルコース及びトリグリセリド分析のための血漿調製物のために採血した。あるいは、試験選択的ＰＤＥ５阻害剤化合物は１日目の午後に始まり、５日間をとおして続く、飲料水中に投与され、マウスをその後以下に示されるようにグルコース及びトリグリセリド分析のための血漿調製物のために採血した。最後の血漿サンプルを以下に示されるように眼窩後部洞採血に続いて５日目に回収した。体重を研究の１日目及び５日目に計測し、そして食物消費を５日間にわたり評価した。
【０１６２】
最後の採血及び組織採取：
研究最後の日の午前に、マウスに約８：００ａｍに試験化合物又は媒体を投与した。投与３時間後、２５μｌの血液を眼窩後部洞を介して得、そしてＤｅｎｖｉｌｌｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃマイクロ試験管中の１００μＬの０．０２５％ヘパリン化塩水に添加した。上記試験管をＢｅｃｋｍａｎ　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ１２中で２分間最も高い設定で回した。血漿を血漿グルコース及びトリグリセリド決定のために回収した。上記マウスをその後断頭により殺し、そして〜１ｍｌの血液をリチウムヘパリンを伴うＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ　ｂｒａｎｄ血漿分離管中に回収した。上記管を最高設定でＢｅｃｋｍａｎ　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ１２中で５分間回した。血漿を１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管中に回収し、そして液体窒素中で急冷凍した。血漿サンプルを分析まで−８０℃で保存した。
【０１６３】
代謝物及びホルモン分析：
血漿グルコース及びトリグリセリドをＡｂｂｏｔｔにより供給されるキットを用いて、Ａｌｃｙｏｎ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＩＬ、Ａｂｂｏｔｔ　Ｐａｒｋ、Ａｂｂｏｔｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて計測した。血漿ｃＧＭＰをＡｍｅｒｓｈａｍ（ＮＪ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）によるＢｉｏｔｒａｋ酵素−免疫分析系を用いて計測した。同様の技術を介して、血漿インスリンをＡＬＰＣＯ（スウェーデン、Ｕｐｐｓａｉａ）によるＭｅｒｃｏｄｉａ　ＥＬＩＳＡインスリンキットにより評価しうる。全ての分析は製造業者により提供される教示にしたがって行われた。
【０１６４】
統計分析：
薬物処理及び好適な媒体間の比較がＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ−テストにより行われた。
【０１６５】
結果（要約）：
選択的ＰＤＥ５阻害剤は本明細書中前に詳述される生物学的試験方法にしたがってｏｂ／ｏｂマウスにより産出された血漿グルコース及び血清トリグリセリド値を減少させることが示されている。
【０１６６】
結果
表１は選択的ＰＤＥ５阻害剤化合物で観察された５日間にわたる血漿グルコース値における変化を示す。
選択的ＰＤＥ５化合物Ａ：３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルフォニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
選択的ＰＤＥ５化合物Ｂ：５−（２−エトキシ−５−モルフォリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
【０１６７】
【表４】
2004506009.tif 000006
【０１６８】
表１中のデータは平均±平均標準誤差として表される。これらの数は血漿グルコース値における絶対的な減少を反映する。媒体コントロールからの顕著な相違は＊ｐ＜０．０５として示される。
表２は試験選択的ＰＤＥ５阻害剤化合物（Ａ）及び（Ｂ）で観察される、ｏｂ／ｏｂマウスにおける血漿ｃＧＭＰ及び血漿トリグリセリド値における変化を示す。
【０１６９】
【表５】
2004506009.tif 000007
【０１７０】
表２中のデータは平均±平均標準誤差として表される。媒体コントロールからの顕著な相違は∧ｐ＜０．１、＊Ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１として示される。
【０１７１】
表３は上記マウスの飲料水中に投与された選択的ＰＤＥ５阻害剤化合物で観察される５日間にわたる血漿グルコース値における減少を示す。
選択的ＰＤＥ５化合物Ｃ：シルデナフィル
【０１７２】
【表６】
2004506009.tif 000008
【０１７３】
表３中のデータは平均±平均標準誤差として表される。この表中の正の値は血漿グルコース値における減少を反映する。媒体コントロールからの顕著な相違は∧ｐ＜０．１として示される。
【０１７４】
表４は上記マウスの飲料水中に投与された試験選択的ＰＤＥ５阻害剤化合物（Ｃ）で処理したｏｂ／ｏｂマウスにおけるトリグリセリド値を示す。
【０１７５】
【表７】
2004506009.tif 000009
【０１７６】
表４中のデータは平均±平均標準誤差として表される。媒体コントロールからの顕著な相違は＊ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１として示される。
【０１７７】
考え合わせると、高血糖、インスリン抵抗性ｏｂ／ｏｂマウスにおけるこれらの実験結果は、選択的ＰＤＥ５阻害はＩＲＳに関連する代謝パラメーターを改善することを示す。
【０１７８】
さらにこれらの結果は選択的ＰＤＥ５阻害剤での治療は血漿グルコース濃度における減少をもたらしうることを示す。本明細書中前に詳述されるように、血漿グルコース濃度における減少はＩＲＳの臨床的パラメーターであるインスリン抵抗性における改善と一致し、そして、本明細書中前にさらに詳述されるように、上記改善は、真性２型糖尿病を有する患者では、例えば、ヘモグロビンＡ１ｃにおける改善として表れるであろう。
【０１７９】
これらの結果は選択的ＰＤＥ５阻害剤での治療は血清脂質値における改善をもたらしうることをも示す。本明細書中前に詳述されるように、（トリグリセリド値におけるような）血清脂質値における改善はＩＲＳの臨床的パラメーターであるインスリン抵抗性における改善と一致する。（本明細書中で定義される）ＩＲＳを有する患者における上記改善は、例えば、脂肪欠損血症（高トリグリセリド血症）における改善として表れるであろう。
【０１８０】
高血糖、インスリン抵抗性ｏｂ／ｏｂマウスにおけるこれらの結果は選択的ＰＤＥ５阻害剤での連続した治療は５日間以内にＩＲＳに関連する代謝パラメーターを改善しうることを追加的に示す。
【０１８１】
臨床試験データ１
シルデナフィルでの２８日間の臨床試験において、血清トリグリセリド値を非糖尿病患者から投与前及び投与終了時に得た。研究に含まれた用量は一日一回投与された１０ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇのシルデナフィル又は偽薬であった。これらの患者は本明細書中前に定義される危険因子により定義されるインスリン抵抗性症候群を有する。データは患者が上記インスリン抵抗性症候群の証拠を有することを示す、以下の表５及び６中に表される。
【０１８２】
表５は研究された患者のうちのＩＲＳ成分の細別を示す。
心臓冠状動脈疾患（ＣＡＤ）／虚血性心疾患（ＩＨＤ）は上記インスリン抵抗性症候群を有する患者において１の臨床的終点である。このため、ＣＡＤ／ＩＨＤの存在は上記定義された危険因子を１のみ有する患者における上記インスリン抵抗性症候群の存在を支持する証拠としてとられた。
【０１８３】
【表８】
2004506009.tif 000010
【０１８４】
ＢＭＩ−ボディマス指数
表６は上記患者群内のＩＲＳ成分の集合的な総数を示す。
【０１８５】
【表９】
2004506009.tif 000011
【０１８６】
予備的なデータはシルデナフィル処理での血清トリグリセリド値における減少を示し、以下に表される。偽薬群における１９．９ｍｇ／ｄｌの減少と比較して、１００．３；６７．３；及び２３．９の（ｍｇ／ｄｌの）血清トリグリセリド値における減少が１０、２５及び５０ｍｇのシルデナフィル群それぞれについて観察された。このことは、偽薬について１８５ｍｇ／ｄｌの基礎値からの１０．７％と比較して、２５５、２１３及び１９１の基礎値（ｍｇ／ｄｌ）からのシルデナフィルでの処理における約４０％；３１％及び１２％の減少を示す。
【０１８７】
シルデナフィル群において見られた血清トリグリセリドの減少は偽薬に比較して統計的に顕著に異なった（ｐ＝０．０４５７）。ＨＤＬにおいて見られる傾向もあった（ｐ＝０．０５３９）。これらの変化は、上記ＩＲＳの多くの特徴を有する非糖尿病患者おいて、上記インスリン抵抗性症候群における改善と一致する。
【０１８８】
さらにこれらの結果は、シルデナフィルで処理したときの上記ＩＲＳの多くの特徴を有する非糖尿病患者でのインスリン抵抗性における改善と一致する。したがって、さらなる局面にしたがって、本発明は（本明細書中前に定義される）選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤でのインスリン抵抗性の治療を追加的に含む。
【０１８９】
臨床試験データ２
真性糖尿病を有する成人患者を外来患者の、複数研究機関の研究において、クエン酸シルデナフィルで慢性的に処置した。患者は（非限定的に、メトフォルミン、インスリン又はスルフォニル尿素を含む）いくつかの異なるグルコース低下剤を取っていた又は食事のみで処置された。グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を治療の前及び研究の終わりに決定した。グリコシル化したヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）は慢性グルコース制御の認識された計測である。この研究において、グルコース制御における顕著な改善が、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（商標））で処置されたとき、真性２型糖尿病を有する前記患者において観察された。これらの顕著な改善は彼らの背景となる治療に無関係に上記患者群にわたり一貫して観察された。
【０１９０】
これらの結果はシルデナフィルで処置されたときの成人患者でのＩＲＳにおける改善と一致する。さらにこれらの結果はシルデナフィルで処置されたときの真性２型糖尿病を有する患者でのグルコース制御における改善と一致する。したがって、本発明は上記処置を必要とする患者を（本明細書中前に定義される）選択的ピラゾロピリミジノンｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤、及び特にシルデナフィルで処置することを含む、真性２型糖尿病の治療方法を提供する。特に、前記治療は経口経路により効果を生ずる。
【０１９１】
臨床試験２の結果はＩＧＴの治療のための、本明細書中前に定義される選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤、及び特にシルデナフィルの使用についての支持である。
【０１９２】
さらに、これらの結果はシルデナフィル及びグルコース低下剤の組み合わせで処置されたときの成人患者でのＩＲＳにおける改善と一致する。したがって、本発明は上記ＩＲＳの治療のための、選択的ＰＤＥ５阻害剤及びグルコース低下剤の組み合わせを追加的に含む。特に、前記混合された治療は経口経路により効果を生ずる。
【０１９３】
さらなる局面にしたがって、本発明はＩＲＳ、ＩＲ、真性２型糖尿病、障害のあるグルコース耐性（ＩＧＴ）、尿酸過剰血症及び／又は痛風、脂肪欠損血症、血液凝固前の状態又は体幹の肥満の治療における使用のために好適な組み合わせ療法を提供し、ここで、前記組み合わせは、本明細書中前及び好ましくは（１６）、（４０）、（４１）、（４２）、（５０）、（５２）、（５３）及び／又は（５４）に定義される、より好ましくは１以上の：体重減少剤、スルフォニル尿素、インスリン、Ｒｅｚｕｌｉｎ、Ａｖａｎｄｉａ、Ａｃｔｏｓ、Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ、Ａｃａｒｂｏｓｅ、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、ファルグリタザール、ＬＹ３３３５３１、ＣＳ０１１、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、及び／又はＣＰ−４７０７１１の如き、活性な追加の剤を伴う、選択的ｃＧＭＰ　ＰＤＥ５阻害剤、好ましくは、ピラゾロピリミジノン、特にシルデナフィルを含む。
【０１９４】
さらにさらなる局面にしたがって、前記組み合わせ治療は経口で効果を生じ、そしてさらにキットの形態でありうる。
【０１９５】
考え合わせると、動物及びヒト試験からの結果はＩＲＳに関連する臨床的パラメーターにおいてはもちろん、ＩＲＳにおける改善と一致する。すなわち、糖尿病を有する者でのグルコースにおける改善はもちろん、糖尿病及び非糖尿病実験でのトリグリセリドにおける改善は、非限定的に、シルデナフィルを含む、ＰＤＥ５阻害剤化合物の、ＩＲＳに対する活性を指示する。
【国際公開パンフレット】
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2004506009.tif 000072
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004506009.tif 000075
2004506009.tif 000076
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