(57)【要約】本発明は、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸、およびそれらの中間体を合成するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
【化１】
2004517152.tif 000006
を合成するための方法であって、ここで、
ａ）  １−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（"Ｚ６"）をジグリコール酸無水物と反応させて［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（"Ｚ７"）を得るか、または
ａ，）  "Ｚ６"を式（"Ｚ７Ｂ"）
Ｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ      "Ｚ７Ｂ"
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または反応性エステル化ＯＨ基であり、および
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
で表される化合物と反応させ、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸Ａエステル（"Ｚ７Ｂ"）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｂ）  "Ｚ７"または"Ｚ７Ｂ"を環化により、（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸（"Ｚ８"）に変換し、
次に、
ｃ）  "Ｚ８"を（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（"Ｚ９"）に変換し、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｄ）  "Ｚ９"を酸素―塩素交換により、（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（"Ｚ１０"）に変換し、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｅ）  "Ｚ１０"を３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸Ａエステル（"Ｚ１１"）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
および最後に、
ｆ）  "Ｚ１１"を加水分解し、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸（"Ｚ１２"）を得る前記方法。
【請求項２】
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
【化２】
2004517152.tif 000007
を合成するための方法であって、ここで、
ａ）  ジエチルシュウ酸塩をメチルプロピルケトンと反応させ、エチル２，４−ジオキソヘプタン酸塩（"Ｚ１"）を得て、
その後に、
ｂ）  "Ｚ１"を３−プロピル−５−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（"Ｚ２"）に変換し、
次に、
ｃ）  "Ｚ２"をメチル化と加水分解により、１−メチル−３−プロピル−５−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール（"Ｚ３"）に変換し、
その後に、
ｄ）  "Ｚ３"からニトロ化により、１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール（"Ｚ４"）を得て、
次に、
ｅ）  "Ｚ４"を１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（"Ｚ５"）に変換し、
その後に、
ｆ）  "Ｚ５"を還元により、１−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（"Ｚ６"）に変換し、
次に、
ｇ）  １−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（"Ｚ６"）をジグリコール酸無水物と反応させて、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（"Ｚ７"）を得て、または
ｇ，）  "Ｚ６"を式"Ｚ７Ｂ"
Ｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ      "Ｚ７Ｂ"
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または活性なエステル化ＯＨ基であり、および
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
で表される化合物と反応させ、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸Ａエステル（"Ｚ７Ｂ"）を得て、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｈ）  "Ｚ７"を環化により、（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸（"Ｚ８"）に変換し、
次に、
ｉ）  "Ｚ８"を（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（"Ｚ９"）に変換し、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｊ）  "Ｚ９"を酸素―塩素交換により、（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（"Ｚ１０"）に変換し、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｋ）  "Ｚ１０"を３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸Ａエステル（"Ｚ１１"）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
および最後に、
ｌ）  "Ｚ１１"を加水分解し、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸（"Ｚ１２"）を得る前記方法。
【請求項３】
ａ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ―ピラゾロ−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸
ｂ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｃ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸、
ｄ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｅ）  （７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｆ）  ［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｇ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸、
ならびにそれらの塩および溶媒和化合物からなる群から選択される化合物。
【請求項４】
ａ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸エチル
ｂ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸エチル
ｃ）  （７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸エチル
ｄ）  ［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エチル
ならびにそれらの塩および溶媒和化合物からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸を合成するための方法に関する。この物質は、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）を特異的に阻害する。
【０００２】
式Ｉ
【化３】
2004517152.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、代替的に、一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｘは、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７で、それぞれがＲ８によりモノ置換されており、
Ｒ５は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキレンであり、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯにより置換されてよく、
Ｒ６は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ７は、フェニルまたはフェニルメチルであり、
Ｒ８は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）２またはＣＮであり、
Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、ならびにそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和化合物は既知である。
【０００３】
他のピリミジン誘導体は例えば、ＥＰ  ２０１  １８８またはＷＯ  ９３／０６１０４に開示されている。
式Ｉの化合物、およびそれらの塩は極めて価値有る薬理学的性質を有し、耐容性が非常にある。特に、この化合物はｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ  Ｖ）の特異的な阻害を示す。
【０００４】
ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ−阻害活性を有するキナゾリンは例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，３７６５（１９９３）および同書３７，２１０６（１９９４）に記載されている。
【０００５】
式Ｉの化合物の生物活性は、例えば、ＷＯ  ９３／０６１０４に記載されているような方法によって決定できる。ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰホスホジエステラーゼに対する本発明による化合物の親和性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を得るのに必要な阻害剤の濃度）を測定することによって決定される。
【０００６】
既知の方法（例えば、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１、１０、３１１）によって単離した酵素を用いることで、その決定を実行できる。Ｗ．Ｊ．ＴｈｏｍｐｓｏｎおよびＭ．Ｍ．Ａｐｐｌｅｍａｎの改善型バッチ方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７９、１８、５２２８）を用いることで、その実験を実行することが出来る。
【０００７】
その化合物は従って心臓血管系の障害、特に心不全の治療のために、および性交能力障害（勃起機能障害）の治療および／または処置に適している。
性交能力障害の治療のための置換ピラゾロピリミジノンの使用は例えば、ＷＯ  ９４／２８９０２に記載されている。
【０００８】
その化合物は兎の海綿体標本中のフェニルエフリン誘導収縮阻害剤としての効能がある。この生物学的作用を例えば、Ｆ．ＨｏｌｍｑｕｉｓｔなどがＪ．Ｕｒｏｌ．１５０  １３１０−１３１５（１９９３）の中で記載している方法によって示すことが出来る。収縮阻害剤は性交能力障害の処置および／または治療のための本発明による化合物の効能を示している。
【０００９】
式Ｉの化合物は、ヒト医薬および獣医学における医薬活性原料として用いることができる。それらはさらに、さらなる医薬活性原料の製造の中間体として用いることができる。
【００１０】
［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸が極めて適切で、極めて効果的な物質であることが判明した。この物質は、勃起機能障害の処置に非常に良好な作用を有するのみならず、肺高血圧の処置にも有利に用いることができる。
【００１１】
この物質は極めて有望であるため、その合成は非常に関心がもたれている。この分類の物質の合成は、例えばＥＰ  ４６３７５６およびＥＰ  ５２６００４に記載されている。類似の中間体のための方法は、例えばＥＰ  ８１９６７８に開示されている。
【００１２】
従って、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸の合成のための改善された方法を見出すことは大きな関心を集めている。従って、本発明の目的は、前記ＰＤＥ  Ｖ阻害剤に対する、新規で効果的な合成の変法を見出すことである。
【００１３】
従って、本発明は、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
【化４】
2004517152.tif 000003
の合成のための方法に関する。
【００１４】
前記方法においては、
ａ）  １−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）をジグリコール酸無水物と反応させて［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（“Ｚ７”）を得るか、または
ａ，）  “Ｚ６”を式（“Ｚ７Ｂ”）
Ｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ      “Ｚ７Ｂ”
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または反応性エステル化ＯＨ基であり、および
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
で表される化合物と反応させ、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ７Ｂ”）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
【００１５】
ｂ）  “Ｚ７”または“Ｚ７Ｂ”を環化により、（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸（“Ｚ８”）に変換し、
次に、
ｃ）  “Ｚ８”を（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（“Ｚ９”）に変換し、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｄ）  “Ｚ９”を酸素―塩素交換により、（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（“Ｚ１０”）に変換し、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
【００１６】
ｅ）  “Ｚ１０”を３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ１１”）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
および最後に、
ｆ）  “Ｚ１１”を加水分解し、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸（“Ｚ１２”）を得る。
【００１７】
加えて、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸の合成のための出発物質は、文献記載の本質的に既知の方法で（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，［有機化学の方法］Ｇｅｏｒｇ―Ｔｈｉｅｍｅ―Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準文献）、既知で上記の反応に適した反応条件下で合成される。この場合、本質的に既知ではあるが、ここでは詳細には言及しない変法を利用することもできる。
アミノアミド“Ｚ６”は、文献から既知である。
【００１８】
“Ｚ７”を与える、ジグリコール酸無水物と“Ｚ６”の反応は、不活性溶媒存在下、または不存在下、−２０と１５０℃、好ましくは、２０と１００℃の間の温度で実行される。収率は約９０％である。
【００１９】
式“Ｚ７Ｂ”の化合物と“Ｚ６”の反応は同様に、不活性溶媒存在下、または不存在下、−２０と１５０℃、好ましくは、２０と１００℃の間の温度で実行される。Ｌが活性なエステル化ＯＨ基である場合、これは好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ、更に２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００２０】
適当な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトンまたはブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）などのスルホキサイド、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステルまたは上記溶媒の混合物である。
【００２１】
“Ｚ７”の“Ｚ８”への変換は、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液中で、約−２０と約１５０°、好ましくは２０と１２０°、非常に好ましくは８０と１１０°の間の温度で実行される。環化は好ましくは、ＮａＯＨまたはＫＯＨ水溶液中で実行される。収率は約９３％である。
【００２２】
“Ｚ８”の“Ｚ９”へのエステル化は、約−２０と約１５０°、好ましくは２０と１００°の間の温度で対応するアルコールを用いて、既知方法で実行される。収率は約９５％である。
【００２３】
“Ｚ９”の“Ｚ１０”への変換は、好ましくは、オキシ塩化リンを用い（Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ  Ｅ９ｂ／２と同様に）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジン、またはキノリンなどの有機塩基を加えて、約−２０°と約１００°、好ましくは０°と６０°の間の温度で実行される。
【００２４】
上記した不活性溶媒を加えることも可能である。収率は約９０％である。
“Ｚ１１”を与える、“Ｚ１０”の３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンとの反応は、不活性溶媒存在下、または不存在下、約−２０と約１５０°、好ましくは２０と１００°の間の温度で実行される。
【００２５】
例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムの弱酸の他の塩の酸結合剤の添加、またはトリエチルアミン、ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添加、またはアミン成分の過剰の添加が好ましい。適切な不活性溶媒は上記したものである。
【００２６】
“Ｚ１１”の“Ｚ１２”への加水分解は、例えば水、水／ＴＨＦ、または水／ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０と１００°の間の温度で実行することができる。
【００２７】
“Ｚ１２”を、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で等量の酸と塩基の反応、その後の濃縮により、塩基を用いて相応する酸付加物塩に変換することが出来る。この反応に適当な塩基は、特に生理学的に許容できる塩を与える酸である。従って、式Ｉの酸を塩基（例えば、ナトリウム水酸化物、カリウム水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使って、対応する金属塩に、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換できる。例えばエタノールアミンなどの生理学的に許容できる塩を与える有機塩基は、特にこの反応に適切である。
【００２８】
本発明は特に、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸
【化５】
2004517152.tif 000004
を合成するための下記の方法に関する。すなわち、
【００２９】
ａ）  ジエチルシュウ酸塩をメチルプロピルケトンと反応させ、エチル２，４−ジオキソヘプタン酸塩（“Ｚ１”）を得て、
その後に、
ｂ）  “Ｚ１”を３−プロピル−５−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ２”）に変換し、
次に、
ｃ）  “Ｚ２”をメチル化と加水分解により、１−メチル−３−プロピル−５−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ３”）に変換し、
その後に、
ｄ）  “Ｚ３”からニトロ化により、１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ４”）を得て、
次に、
【００３０】
ｅ）  “Ｚ４”を１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（“Ｚ５”）に変換し、
その後に、
ｆ）  “Ｚ５”を還元により、１−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）に変換し、
次に、
ｇ）  １−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）をジグリコール酸無水物と反応させて、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（“Ｚ７”）を得て、または
ｇ，）  “Ｚ６”を式“Ｚ７Ｂ”
Ｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ      “Ｚ７Ｂ”
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または活性なエステル化ＯＨ基であり、および
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
で表される化合物と反応させ、［（５−アミノカルボニルー１−メチルー３−プロピルー１Ｈ−ピラゾロー４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ７Ｂ”）を得て、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｈ）  “Ｚ７”を環化により、（７−オキソー１−メチルー３−プロピルー１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸（“Ｚ８”）に変換し、
次に、
【００３１】
ｉ）  “Ｚ８”を（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（“Ｚ９”）に変換し、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
【００３２】
その後に、
ｊ）  “Ｚ９”を酸素―塩素交換により、（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（“Ｚ１０”）に変換し、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
【００３３】
その後に、
ｋ）  “Ｚ１０”を３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ１１”）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
および最後に、
ｌ）  “Ｚ１１”を加水分解し、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸（“Ｚ１２”）を得る方法に関する。
【００３４】
“Ｚ１”〜“Ｚ６”の化合物は、文献から既知である。
【００３５】
本発明は更に、新規な中間体、
ａ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸、
ｂ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｃ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸、
ｄ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
【００３６】
ｅ）  （７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｆ）  ［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
【００３７】
ｇ）［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸、
ならびにそれらの塩および溶媒和化合物に関する。
【００３８】
加えて、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸の合成のための出発物質は、文献記載の本質的に既知の方法で（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ著、ＭｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ，［有機化学の方法］Ｇｅｏｒｇ―Ｔｈｉｅｍｅ―Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準文献）、既知で上記の反応に適した反応条件下で合成される。この場合、本質的に既知ではあるが、ここでは詳細には言及しない変法を利用することもできる。
【００３９】
“式Ｉの化合物の溶媒和化合物”の用語は、相互の引力により、式Ｉの化合物への不活性溶媒分子の付加を意味する。溶媒和化合物は、例えば、一または二水和物もしくはアルコラートである。
【００４０】
Ａは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルである。
上記の化合物中、アルキルは、好ましくは、非分枝状で１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エチル、またはプロピル、更に好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、またｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、またはヘキシルである。
【００４１】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“通常の精製処理”は、必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物の組成次第でｐＨ２〜１０に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび／または再結晶で精製することを意味する。
2004517152.tif 000005
【００４２】
例１
１．１  １３．５ｇのジグリコール酸無水物を、４００ｍｌのジクロロメタン中に１−メチル−３−プロピル−４―アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）の２０．５ｇを含む溶液に１５°で加え、その混合物を更に１時間攪拌する。その混合物に通常の精製処理を行うと、３２．５ｇの［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（“Ｚ７”）が得られる。
１．２  ２１７ｍｌの水に１０．０ｇの“Ｚ７”および３．９ｇのＮａＯＨを含む溶液を９５°で１．５時間加熱する。その混合物を冷却し、通常の精製処理を行うと、９ｇの（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸（“Ｚ８”）が得られる。
【００４３】
１．３  ０．３ｍｌの硫酸（９５〜９７％）を、８０ｍｌのエタノール中に７．０ｇの“Ｚ８”を含む溶液に加え、その混合物を２時間環流する。溶媒を除去して、その混合物に通常の精製後処理を行うと、７ｇの（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸エチルが得られる。
【００４４】
１．４  １１０ｍｌのオキシ塩化リンを１４．８ｇの（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸エチルに加え、その後、９．５ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを１０°で攪拌しながら加え、その混合物を５０°で３時間攪拌する。
溶媒を除去し、氷水を加えて、その混合物を通常の精製処理を行うと１４ｇの（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸エチルが油状で得られる。
【００４５】
１．５ａ  ３ｇの（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸エチル、および１．９ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンを５０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、炭酸カルシウム存在下、６０°で１２時間攪拌する。濾過した後、溶媒を除去して、その混合物に通常の精製処理を行うと、４．６ｇの［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エチルが得られる。
【００４６】
または１．５ｂ
１．８ｇの（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸エチル、および１．５ｇの３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン、２０ｍｌのＮ−メチルピロリドンの混合物を４時間１１０°に加熱する。冷却後、その混合物に通常の精製処理を行うと、２．２ｇの［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エチルが得られる。
【００４７】
１．６  ４．３ｇの［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エチルを３０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解し、１０ｍｌの１０％ＮａＯＨを加え、その混合物を６０°で８時間攪拌する。１０％ＨＣｌを加えた後、析出結晶を分離し、メタノールから再結晶すると、３．７ｇの［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸が得られる。
【００４８】
等量のエタノールアミンを含むメタノールを濃縮すると、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸エタノールアミン塩が得られる。ｍ．ｐ．１３８°。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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