(57)【要約】開示されるものは、一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩〔式中、Ｒ1は、Ｈ、ヒドロキシ又はＮＨＲ2であり、Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、アリールヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルあるいは式（Ａ）（式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり、そしてＲ7及びＲ8は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又はＲ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって飽和環を形成し、場合により更なるヘテロ原子を含む）で示される基、又は式（Ｂ）（式中、ｎ＝１のとき、Ｙは、Ｎを表し、Ｒ9は、Ｈ又はアルキルであり、かつＲ10は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、あるいはＲ9及びＲ10は、これらが結合しているヘテロ原子と一緒になって複素環を形成し、Ｒ11及びＲ12は、独立に、Ｈ又はアルキルであるか、あるいはＲ11及びＲ12は、これらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する）で示される基であり、Ｒ3、Ｒ4は、独立に、アルキルであるか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、Ｒ5は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、あるいはＲ4及びＲ5は、これらが結合している炭素及び硫黄原子と一緒になって複素環を形成し、Ｒ6は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、フルオロアルキルであり、Ｒ13は、Ｈ又は無機エステルの残基であり、そしてＲ15は、アリールである（ただし、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ13が、Ｈであり、そしてＲ15が、フェニルである場合、Ｒ2は、ベンジルオキシカルボニルでなく、かつ２−キノリンカルボニルでない）〕である。式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの強力なインヒビターであり、よってＨＩＶ関連疾患の処置において使用することができる。
2004520283.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004520283.tif 000116
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ヒドロキシ又はＮＨＲ2であり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、あるいは下記式：
【化２】
2004520283.tif 000117
（式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり、そして
Ｒ7及びＲ8は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって飽和環を形成し、場合により更なるヘテロ原子を含む）で示される基、又は下記式：
【化３】
2004520283.tif 000118
（式中、ｎ＝０のとき、Ｙは、Ｏ又はＳを表し、かつＲ10は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、あるいは
ｎ＝１のとき、Ｙは、Ｎを表し、Ｒ9は、Ｈ若しくはアルキルであり、かつＲ10は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、又は
Ｒ9及びＲ10は、これらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、複素環を形成し、
Ｒ11及びＲ12は、独立に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は
Ｒ11及びＲ12は、これらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する）で示される基であり、
Ｒ3、Ｒ4は、独立に、アルキルであるか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ5は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、あるいは
Ｒ4及びＲ5は、これらが結合している炭素及び硫黄原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ6は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、フルオロアルキルであり、
Ｒ13は、Ｈ又は無機若しくは有機エステルの残基であり、そして
Ｒ15は、アリールである
（ただし、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ13が、Ｈであり、そしてＲ15が、フェニルである場合、Ｒ2は、ベンジルオキシカルボニルでなく、かつ２−キノリンカルボニルでない）〕
で示される化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2004520283.tif 000119
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ヒドロキシ又はＮＨＲ2であり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、あるいは下記式：
【化５】
2004520283.tif 000120
（式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり、そして
Ｒ7及びＲ8は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって飽和環を形成し、場合により更なるヘテロ原子を含む）で示される基、又は下記式：
【化６】
2004520283.tif 000121
（式中、ｎ＝０のとき、Ｙは、Ｏ又はＳを表し、かつ
Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、あるいは
ｎ＝１のとき、Ｙは、Ｎを表し、Ｒ9は、Ｈ若しくはアルキルであり、かつＲ10は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、又は
Ｒ9及びＲ10は、これらが結合しているヘテロ原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ11及びＲ12は、独立に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は
Ｒ11及びＲ12は、これらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する）で示される基であり、
Ｒ3、Ｒ4は、独立に、アルキルであるか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ5は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、あるいは
Ｒ4及びＲ5は、これらが結合している炭素及び硫黄原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ6は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、フルオロアルキルであり、
Ｒ13は、Ｈ又は無機若しくは有機エステルの残基であり、そして
Ｒ15は、アリールである
（ただし、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ13が、Ｈであり、そしてＲ15が、フェニルである場合、Ｒ2は、ベンジルオキシカルボニルでなく、かつ２−キノリンカルボニルでない）〕
で示される化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式（II）：
【化７】
2004520283.tif 000122
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13及びＲ15は、上記と同義である〕を有する、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ15が、フェニルである、請求項１又は３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、又は下記式：
【化８】
2004520283.tif 000123
（式中、ｎ＝０のとき、Ｙは、Ｏ又はＳを表し、かつ
Ｒ10は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、あるいは
ｎ＝１のとき、Ｙは、Ｎを表し、Ｒ9は、Ｈであり、かつＲ10は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであり、そして
Ｒ11及びＲ12は、独立に、Ｈである）で示される基である、請求項１〜４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ15が、フェニルであり、そしてＲ2が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、あるいは下記式：
【化９】
2004520283.tif 000124
（式中、ｎ＝０のとき、Ｙは、Ｏ又はＳを表し、かつ
Ｒ10は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、あるいは
ｎ＝１のとき、Ｙは、Ｎを表し、Ｒ9は、Ｈであり、かつＲ10は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであり、そして
Ｒ11及びＲ12は、独立に、Ｈである）で示される基である、請求項１〜５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ15が、フェニルであり、そしてＲ2が、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、又は下記式：
【化１０】
2004520283.tif 000125
（式中、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ2を表し、そして
Ｒ10は、アリール、ヘテロシクリルである）で示される基である、請求項１〜６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ13が、Ｈである、請求項１〜７記載の化合物。
【請求項９】
表Ａから選択される、請求項１〜８記載の化合物：
【表１】
2004520283.tif 000126
2004520283.tif 000127
2004520283.tif 000128
2004520283.tif 000129
2004520283.tif 000130
2004520283.tif 000131
2004520283.tif 000132
2004520283.tif 000133
2004520283.tif 000134
2004520283.tif 000135
2004520283.tif 000136
2004520283.tif 000137
2004520283.tif 000138
2004520283.tif 000139
2004520283.tif 000140
2004520283.tif 000141
2004520283.tif 000142
2004520283.tif 000143
2004520283.tif 000144
2004520283.tif 000145
2004520283.tif 000146
2004520283.tif 000147
2004520283.tif 000148
2004520283.tif 000149
2004520283.tif 000150
2004520283.tif 000151
2004520283.tif 000152
【請求項１０】
Ｒ13が、−ＳＯ2ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）2又は下記式：
【化１１】
2004520283.tif 000153
〔式中、Ｒ14は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル又は基：−ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）mＣＨ3（ここで、ｍは、０〜１０の整数である）又はアミノ酸のカルボニル基結合ラジカルである〕で示される基である、請求項１〜７記載の化合物。
【請求項１１】
表Ｂから選択される、請求項１０記載の化合物：
【表２】
2004520283.tif 000154
2004520283.tif 000155
【請求項１２】
式（Ｘ）：
【化１２】
2004520283.tif 000156
〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13及びＲ15は、上記と同義であり、そしてＲ20は、ヘテロシクリルである〕で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ13が、Ｈであり、そしてＲ15が、フェニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（３−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４記載の化合物。
【請求項１６】
ＨＩＶ介在性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１４記載の化合物。
【請求項１７】
ＨＩＶ介在性疾患の処置において使用するための、治療上不活性な担体と一緒になって請求項１〜１４記載の化合物を含む医薬。
【請求項１８】
ＨＩＶ介在性疾患の治療又は予防のための、請求項１〜１４記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＨＩＶ介在性疾患の処置のための、請求項１〜１４記載の化合物を含む医薬の製造のための、請求項１〜１４記載の化合物の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＨＩＶプロテアーゼインヒビター又はそのプロドラッグ、その製造方法、薬剤組成物及び医薬におけるこのような化合物の使用に関する。詳細には、本化合物は、ＨＩＶの複製的生活環における必須酵素である、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのインヒビターとして作用する、ヒドロキシエチルアミントリペプチドミメティックである。したがって、本発明の化合物は、有利には、単独で、又はＨＩＶウイルス複製の他のインヒビター若しくはチトクロムＰ４５０インヒビターのような薬物エンハンサーと組合せて、ＨＩＶ感染症の処置において使用することができる。
【０００２】
ヒト免疫不全症ウイルスＨＩＶは、免疫系、特にＣＤ４+Ｔ細胞の破壊を特徴とする、日和見感染症に対する感受性を伴う疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。ＨＩＶ感染はまた、持続性全身リンパ節症、発熱及び体重減少のような症候を特徴とする症候群である、前兆のエイズ関連症候群（ＡＲＣ）にも関わっている。
【０００３】
他のレトロウイルスと共通して、ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼにより処理されると、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパク質を与える、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られているタンパク質前駆体をコードする。この処理の中断は、正常には感染性のウイルスの産生を妨げる。ウイルスがコードする酵素の阻害によるＨＩＶの制御に対して、相当な努力が傾けられている。特に、ＨＩＶプロテアーゼの阻害に多くの努力が傾けられており、そしてＨＩＶプロテアーゼインヒビター（ＰＩ）のサキナビル（saquinavir）、リトナビル（ritonavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、インディナビル（indinavir）、アンプレナビル（amprenavir）及びロピナビル（lopinavir）がＨＩＶ感染症の処置に関して承認されている。単剤治療中の耐性ウイルスの出現のため、現在の標準的治療法では、このようなプロテアーゼインヒビターを典型的にはＲＴインヒビターとの併用療法で使用することになっている。
【０００４】
耐性ウイルスの出現は、高いウイルス複製速度と共に、ＨＩＶ逆転写酵素により導入されるエラーに帰することができる。耐性ウイルスをもたらす突然変異は、自発的に起こるようであるが、治療の開始が、野生型集団よりも複製的優位を持つウイルスの出現に対する選択圧力をもたらすまでは、検出不可能なままである。ＨＩＶプロテアーゼ阻害に関しては、充分な基質の回転を維持しながらインヒビター結合の減少をもたらす突然変異の蓄積によって、薬物耐性が生じうる。薬物耐性の始まりは、薬物の組合せの使用によって、ある程度遅延させることができるが、ＰＩ耐性及びマルチＰＩ耐性ウイルスに対して活性を保持している、より有効なＨＩＶプロテアーゼインヒビターに対するニーズがなおも存在する。
【０００５】
したがって本発明の目的は、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの強力なインヒビターであり、そのためＨＩＶ関連疾患の処置において効果があるという潜在力を示す、新規な化合物を提供することである。よって本発明の化合物はまた、通常使用されるプロテアーゼインヒビターに耐性であるウイルスの複製を阻害する潜在力を示す。
【０００６】
本目的は、一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化１３】
2004520283.tif 000003
【０００８】
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ヒドロキシ又はＮＨＲ2であり、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、アリールヘテロシクリルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、あるいは下記式：
【０００９】
【化１４】
2004520283.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり、そして
Ｒ7及びＲ8は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は
Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって飽和環を形成し、場合により更なるヘテロ原子を含む）で示される基、又は下記式：
【００１１】
【化１５】
2004520283.tif 000005
【００１２】
（式中、ｎ＝０のとき、Ｙは、Ｏ又はＳを表し、かつＲ10は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、あるいは
ｎ＝１のとき、Ｙは、Ｎを表し、Ｒ9は、Ｈ若しくはアルキルであり、かつＲ10は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、又は
Ｒ9及びＲ10は、これらが結合しているヘテロ原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ11及びＲ12は、独立に、Ｈ若しくはアルキルであるか、又は
Ｒ11及びＲ12は、これらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する）で示される基であり、
Ｒ3、Ｒ4は、独立に、アルキルであるか、又はこれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成し、
Ｒ5は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、あるいは
Ｒ4及びＲ5は、これらが結合している炭素及び硫黄原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ6は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、フルオロアルキルであり、
Ｒ13は、Ｈ又は無機若しくは有機エステルの残基であり、そして
Ｒ15は、アリールである〕
で示される新規な化合物、及びその薬剤学的に許容しうる塩（ただし、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ13が、Ｈであり、そしてＲ15が、フェニルである場合、Ｒ2は、ベンジルオキシカルボニルでなく、かつ２−キノリンカルボニルでない）によって達成することができた。
【００１３】
アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、場合により置換されている直鎖又は分岐アルキル鎖を定義する。
【００１４】
アルケニルという用語は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、場合により置換されている直鎖又は分岐アルケニル鎖を定義する。
【００１５】
アルキニルという用語は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、場合により置換されている直鎖又は分岐アルキニル鎖を定義する。
【００１６】
よってアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００１７】
よってアルケニルは、好ましくは、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、ｉ−プロペニル、並びにブテニル及びその異性体である。
【００１８】
よってアルキニルは、好ましくは、エチニル、プロピニル及びその異性体、並びにブチニル及びその異性体である。
【００１９】
アルキル、アルケニル又はアルキニルの適切な置換基は、１つ以上の、アリール、ヘテロシクリル、
カルボキシ、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、
アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、
アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、
アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、
アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、
アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、
アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、
ニトロ、
アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ又はハロゲンから選択することができる。
【００２０】
ＮＨ基が存在する上記の全ての場合に、この遊離水素もまた、好ましくは低級アルキルで、置換されていてもよい。
【００２１】
シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル又はアダマンチルの意味であり、そしてこれらはまた、場合により置換されている飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式、二環式若しくは三環式複素環又は炭素環、例えば、フェニルに、ベンズ縮合していてもよい。
【００２２】
アリールという用語は、場合により置換されているフェニル及びナフチル（両方とも、場合により置換されている飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式、二環式若しくは三環式複素環又は炭素環、例えば、シクロヘキシル又はシクロペンチルに、場合によりベンズ縮合していてもよい）を意味する。
【００２３】
ヘテロシクリルという用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、場合により置換されている飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式、二環式又は三環式複素環を表し、そしてこれらはまた、場合により置換されている飽和、部分不飽和又は芳香族の単環式、二環式若しくは三環式の炭素環又は複素環にベンズ縮合していてもよい。
【００２４】
適切な複素環の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、ピロリジノニル、（Ｎ−オキシド）−ピリジニル、ピロリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾリル）、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、イミダゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、及びベンゾチアゾリルである。
【００２５】
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルの適切な置換基は、アルキルに関して指定したものから選択することができるが、更に、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、この選択肢に加えるべき置換基である。
【００２６】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００２７】
無機エステルの残基という用語は、式：−ＳＯ2ＯＨのスルファート又は式：−ＰＯ（ＯＨ）2のホスファートを表す。
【００２８】
有機エステルの残基という用語は、例えば、ヨーロッパ特許出願EP A1 0,594,540にＲ1基として記載されるような、アシル基を定義する。
【００２９】
有機エステルの適切な残基は、下記式：
【００３０】
【化１６】
2004520283.tif 000006
【００３１】
〔式中、Ｒ14は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、基：−ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）mＣＨ3（ここで、ｍは、０〜１０の整数である）又はアミノ酸のカルボニル基結合ラジカルである〕で示される基としてＲ13において定義される。
【００３２】
アルキル及びアルケニル鎖が、２０個までの炭素原子を含んでよいことを除いては、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルという用語の意味は、上に略述されるものと同じである。
【００３３】
「アミノ酸のカルボニル基結合ラジカル」という用語は、下記式：
【００３４】
【化１７】
2004520283.tif 000007
【００３５】
で示されるカルボニル基に結合している、例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、リシン、メチオニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、セリン、グルタミンなどから選択される、天然又は非天然アミノ酸のラジカルを表す。
【００３６】
側鎖中に存在する任意の官能基（即ち、反応性基）を、例えば、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」, 第２版, T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991に記載されているような、それ自体公知の基である保護基で保護してもよい。例えば、アミノ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ホルミル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、トリフルオロアセチル、２−（ビフェニリル）イソプロポキシカルボニル若しくはイソボルニルオキシカルボニル基により、又はフタルイミド基の形で保護することができる；あるいはヒドロキシル基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、４−メトキシベンジル、若しくはベンジル又はアセタートなどにより保護することができる；あるいはカルボキシル基は、エステルの形で、例えば、メチル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護することができる。保護基は、最終化合物中に保持されていても、又は場合により当該分野において公知の方法により脱離してもよい。
【００３７】
本発明の化合物は、一般式に示されるような固定の立体化学を持つコア構造を特徴とする。
【００３８】
本発明の化合物中のＲ1〜Ｒ15残基は、１個以上の不斉炭素原子を含んでもよく、よって単一エナンチオマー、ラセミ体及びラセミ混合物、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在してよい。更に、本発明の化合物が、オレフィン二重結合を含む場合、これは、（Ｅ）又は（Ｚ）立体配置であってよい。また、各キラル中心は、Ｒ又はＳ立体配置であってよい。これらの化合物のこのような全ての異性体は、本発明に包含される。
【００３９】
酸性である式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウムなど）のような塩基との；有機塩基（例えば、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）との薬剤学的に許容しうる塩を形成できる。塩基性である式（Ｉ）の化合物は、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）との；及び有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との薬剤学的に許容しうる塩を形成できる。このような塩の形成及び単離は、当該分野において公知の方法により実施することができる。
【００４０】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（II）：
【００４１】
【化１８】
2004520283.tif 000008
【００４２】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13及びＲ15は、上記と同義である〕を有する化合物である。
【００４３】
更なる好ましい実施態様において、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、メチルの意味であり、Ｒ6は、ｔｅｒｔ−ブチル又はヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルの意味であり、そしてＲ15は、フェニルの意味である。
【００４４】
更なる好ましい実施態様において、Ｒ2は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、又は下記式：
【００４５】
【化１９】
2004520283.tif 000009
【００４６】
（式中、ｎ＝０のとき、Ｙは、Ｏ又はＳを表し、かつ
Ｒ10は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、あるいは
ｎ＝１のとき、Ｙは、Ｎを表し、Ｒ9は、Ｈであり、かつＲ10は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであり、そして
Ｒ11及びＲ12は、独立に、Ｈである）で示される基である。
【００４７】
また更なる好ましいものは、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ15が、フェニルであり、そしてＲ2が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、又は下記式：
【００４８】
【化２０】
2004520283.tif 000010
【００４９】
（式中、ｎ＝０のとき、Ｙは、Ｏ又はＳを表し、かつ
Ｒ10は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであるか、あるいは
ｎ＝１のとき、Ｙは、Ｎを表し、Ｒ9は、Ｈであり、かつＲ10は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロシクリルであり、そして
Ｒ11及びＲ12は、独立に、Ｈである）で示される基である化合物である。
【００５０】
また更なる好ましいものは、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ15が、フェニルであり、そしてＲ2が、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、又は下記式：
【００５１】
【化２１】
2004520283.tif 000011
【００５２】
（式中、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ2を表し、そして
Ｒ10は、アリール、ヘテロシクリルである）で示される基である化合物である。
【００５３】
また更なる好ましい実施態様において、Ｒ13は、Ｈの意味である。
【００５４】
Ｒ13が、Ｈの意味である、式（Ｉ）又は（II）の化合物の例は、以下の表Ａに明記される。
【００５５】
【表３】
2004520283.tif 000012
2004520283.tif 000013
2004520283.tif 000014
2004520283.tif 000015
2004520283.tif 000016
2004520283.tif 000017
2004520283.tif 000018
2004520283.tif 000019
2004520283.tif 000020
2004520283.tif 000021
2004520283.tif 000022
2004520283.tif 000023
2004520283.tif 000024
2004520283.tif 000025
2004520283.tif 000026
2004520283.tif 000027
2004520283.tif 000028
2004520283.tif 000029
2004520283.tif 000030
2004520283.tif 000031
2004520283.tif 000032
2004520283.tif 000033
2004520283.tif 000034
2004520283.tif 000035
2004520283.tif 000036
2004520283.tif 000037
2004520283.tif 000038
【００５６】
別の好ましい実施態様において、Ｒ13は、−ＳＯ2ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）2又は下記式：
【００５７】
【化２２】
2004520283.tif 000039
【００５８】
〔式中、Ｒ14は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、基：−ＣＨ2（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）mＣＨ3（ここで、ｍは、０〜１０の整数である）又はアミノ酸のカルボニル基結合ラジカルである〕で示される基の意味である。
【００５９】
Ｒ13が、Ｈでない、式（Ｉ）又は（II）の化合物の例は、以下の表Ｂに明記される。
【００６０】
【表４】
2004520283.tif 000040
2004520283.tif 000041
【００６１】
式（Ｉ）の更なる好ましい化合物は、式（Ｘ）：
【００６２】
【化２３】
2004520283.tif 000042
【００６３】
〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13及びＲ15は、上記と同義であり、そしてＲ20は、ヘテロシクリルである〕を有する化合物である。
【００６４】
式（Ｘ）の更に好ましい化合物は、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、メチルであり、Ｒ6が、ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ13が、Ｈであり、そしてＲ15が、フェニルである化合物である。
【００６５】
式（Ｘ）のこのような好ましい化合物の例は、以下に列挙される。
・  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（３−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
・  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（２−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
・  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
・  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（３−ピラジニルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
・  ２−（２−ヒドロキシ−３−｛３−メタンスルホニル−３−メチル−２−〔２−（ピリミジン−２−イルオキシ）−アセチルアミノ〕−ブチリルアミノ｝−４−フェニル−ブチル）−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド。
【００６６】
最も好ましい化合物は、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（３−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド、その薬剤学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００６７】
本発明により提供されるヒドロキシエチルアミン化合物は、ＨＩＶウイルスの複製周期における必須酵素である、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの強力なインヒビター、又はそのプロドラッグである。よってこれらは、ＨＩＶ介在性疾患の処置における治療活性物質であり、したがって医薬として、単独で、又は他の治療活性物質と組合せて使用することができる。
【００６８】
本発明により提供されるヒドロキシエチルアミン化合物は、特に、ＡＩＤＳのようなＨＩＶ疾患状態に対抗する上で有用である。
【００６９】
Ｒ1が、ＮＨＲ2である、式（Ｉ）を持つ本発明の化合物は、式（III）：
【００７０】
【化２４】
2004520283.tif 000043
【００７１】
〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ15は、上記と同義である〕で示される化合物から調製することができる。
【００７２】
ａ）Ｒ1が、ＮＨＲ2〔ここで、Ｒ2は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、又は下記式：
【００７３】
【化２５】
2004520283.tif 000044
【００７４】
（式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、上記と同義である）で示される基である〕である、式（Ｉ）の化合物を得るには、式（III）の化合物を、ハロゲン化アシル、混合無水物などのような、適切な酸誘導体と反応させる。
【００７５】
あるいは、ｎ＝１であり、Ｙが、Ｎを表し、Ｒ9が、Ｈであり、かつＲ10が、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるとき、式（III）の化合物を、Ｎ保護グリシンと反応させ、脱保護して、プロセスの実施態様ｂ）に記載されるように、還元条件下でアルデヒド又はケトンと反応させる。
【００７６】
ｂ）Ｒ1が、ＮＨＲ2（ここで、Ｒ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルである）である、式（Ｉ）の化合物を得るには、式（III）の化合物を、還元条件下でアルデヒド又はケトンと反応させる。
【００７７】
ｃ）Ｒ1が、ＮＨＲ2〔ここで、Ｒ2は、下記式：
【００７８】
【化２６】
2004520283.tif 000045
【００７９】
（式中、Ｘ、Ｒ7及びＲ8は、前記と同義である）で示される基である〕である、式（Ｉ）の化合物を得るには、式（III）の化合物を、尿素及びチオ尿素の形成に関して当該分野において報告されている試薬と反応させる。
【００８０】
ｄ）Ｒ1が、ＮＨＲ2（ここで、Ｒ2は、複素環である）である、式（Ｉ）の化合物を得るには、式（III）の化合物を、複素環の形成に関して当該分野において報告されている方法により反応させる。例えば、Ｒ2が、チアゾールである場合には、スキーム１のハンシュ（Hansch）合成を利用することにより、式（III）の化合物をチオ尿素（IV）に変換し、続いて（IV）を必要なα−ハロケトン又はα−ハロアルデヒドと反応させる。
【００８１】
【化２７】
2004520283.tif 000046
【００８２】
該スキームにおいて、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ15は、前記と同義であり；Ｒ16は、Ｈ、アルキル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリルの意味であり；Ｒ17は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルの意味であり；Ｒ18は、Ｒ16と同義であり；そしてＲ19は、Ｒ17と同義である。Ｈａｌは、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハロゲン原子の意味である。
【００８３】
ｅ）Ｒ1が、ＮＨＲ2（ここで、Ｒ2は、アリールである）である、式（Ｉ）の化合物を得るには、式（III）の化合物を、当該分野において公知の遷移金属触媒条件下で、ハロゲン化アリールと反応させる。あるいは、化合物（Ｖ）の脱保護により誘導されるアミノ酸（スキーム３）を、式（IV）の化合物とカップリングする前に、同様の条件下でハロゲン化アリールと反応させることができる（スキーム３）。
【００８４】
ｆ）Ｒ6が、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、フルオロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を得るには、式（IVa）の化合物（スキーム２）を、ルイス酸触媒の条件下で適切なアミンと反応させる。
【００８５】
【化２８】
2004520283.tif 000047
【００８６】
該スキームにおいて、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ15は、前記と同義である。
【００８７】
ｇ）Ｒ13が、−ＳＯ2ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）2又は下記式：
【００８８】
【化２９】
2004520283.tif 000048
【００８９】
（式中、Ｒ14は、前記と同義である）で示される基の意味である、式（Ｉ）の化合物を得るには、Ｒ13が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物を、適切な活性化酸誘導体と、又はアミノ酸の場合には、そのアミノ保護型と、エステルの形成に関して当該分野において報告されている方法により反応させる。
【００９０】
このプロセスの実施態様ａ）では、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、又はヘテロシクリルスルホニルアミンあるいは下記式：
【００９１】
【化３０】
2004520283.tif 000049
【００９２】
（式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、前記と同義である）で示される基が得られる、適切な試薬は、対応する酸、又は対応する酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）、酸無水物、混合無水物、活性化エステルなどのような、その反応性誘導体である。（III）と上述の試薬との反応は、当該分野で、例えば、J. March (1992),「高等有機化学：反応、機構及び構造（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure）」, 第４版, John Wiley & Sonsのような有機化学の教科書に記載されている方法により行われる。即ち、酸が使用されるとき、本反応は、好ましくは、Ｎ−エチル−Ｎ′（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ．ＨＣｌ）のような縮合剤の存在下で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下で行われる。この反応は、便利には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中で、−１０℃〜＋２５℃の温度で行われる。反応性誘導体が使用されるとき、本反応は、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、有機塩基（例えば、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミンなど）の存在下、−１０℃〜２５℃の温度で実施することができる。
【００９３】
このプロセスの実施態様ｂ）では、式（III）の化合物とアルデヒド又はケトンとの反応は、アルデヒド及びケトンの還元的アミノ化に関して当該分野において報告されている方法により実施することができる。例えば、J. March (1992),「高等有機化学：反応、機構及び構造（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure）」, 第４版, John Wiley & Sonsのような有機化学の教科書を見ることができる。よって本反応は便利には、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、ジクロロメタンのような不活性ハロゲン化溶媒中で、酢酸の存在下、A.F. Abdel-Magidら; Tetrahedron Letters 1990, 31, 5595に報告された方法により行われる。
【００９４】
このプロセスの実施態様ｃ）では、反応は、当該分野で、例えば、J. March (1992),「高等有機化学：反応、機構及び構造（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure）」, 第４版, John Wiley & Sonsのような有機化学の教科書において公知の方法により実施することができる。即ち、例えば、ＸがＯである化合物を得るには、本反応は、式（III）の化合物とクロロギ酸パラ−ニトロフェニルとの、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基の存在下での反応と、これに続くアミン：Ｒ7Ｒ8ＮＨ（ここで、Ｒ7及びＲ8は、前記と同義である）との、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下での反応により実施することができる。（例えば、N. Choyら, Org. Prep. Proced. Int. 1996, 28(2), 173-7を参照のこと）。本反応は、便利には、アセトニトリルのような不活性極性溶媒中で、０℃と２５℃の間の温度で行われる。Ｘが、Ｏ又はＳであり、そしてＲ7又はＲ8の一方が、Ｈであるとき、本反応は便利には、式（III）の化合物とイソシアナート（Ｒ7Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＲ8Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）又はイソチオシアナート（Ｒ7Ｎ＝Ｃ＝Ｓ又はＲ8Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）との当該分野において報告された方法による反応によって実施することができる。
【００９５】
このプロセスの実施態様ｄ）では、反応は、T.L. Gilchrist (1992) 「複素環化学（Heterocyclic Chemistry）」, 第２版,  John Wiley & Sonsのような複素環化学の教科書に記載される方法により実施することができる。例えば、Ｒ2が、チアゾールであるとき、本反応は、化合物（IV）とα−ハロカルボニル化合物の混合物を、アルカノール（例えば、エタノール）のような適切な溶媒中で加熱することにより実施することができる。化合物（IV）は、化合物（III）から公知の方法により、例えば、還流アセトン中でのイソチオシアン酸ベンゾイルとの反応と、これに続く炭酸カリウムのような無機塩基での、極性有機溶媒と水との混合物中での加水分解により、容易に調製することができる（例えば、N.M. Olkenら, J. Med. Chem. 1992, 35, 1137を参照のこと）。
【００９６】
このプロセスの実施態様ｅ）では、アミノ酸（式（Ｖ）の化合物から脱保護により誘導）とハロゲン化アリール（例えば、ブロモベンゼン）との反応は、銅塩（例えば、ヨウ化銅）の存在下、ジメチルアセトアミド中で実施することができる。例えば、D. Maら, J. Amer. Chem. Soc. 1998, 120, 12467を参照のこと。
【００９７】
このプロセスの実施態様ｆ）では、式（IVa）の化合物とアミン：Ｒ6ＮＨ2との反応は、当該分野において報告されている方法を用いて、例えば、アミンから誘導される試薬と、アルミニウム誘導ルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）を周囲温度で、ジクロロメタン又はトルエンのような不活性溶媒中で使用して行われる。（例えば、S.M. Weinrebら, Tetrahedron Letters 1977, 4171を参照のこと）。
【００９８】
このプロセスの実施態様ｇ）では、反応は、エステルの形成に関して当該分野において公知の方法により実施することができる（例えば、J. March (1992),「高等有機化学：反応、機構及び構造（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure）」, 第４版, John Wiley & Sonsのような有機化学の教科書を参照のこと）。例えば、本反応は、便利には周囲温度で、カルボン酸誘導体及びＥＤＡＣ．ＨＣｌのようなペプチドカップリング試薬を用いて、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、触媒として４−ジメチルアミノピリジンの存在下で行われる。あるいは、不活性溶媒中で、ピリジン及び触媒としての４−ジメチルアミノピリジンの存在下、０℃と２５℃の間の温度で、ハロゲン化アシルを使用することができる。
【００９９】
実施態様ａ）〜ｅ）において出発物質として使用される式（III）の化合物は、いずれもスキーム３により調製できることが知られている。即ち式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応は、ペプチド化学において公知の方法により実施され、式（VII）の化合物を得ることができる（J. Jones (1994), 「ペプチドの化学合成（The Chemical Synthesis of Peptides）」, Oxford University Pressを参照のこと）。本明細書において使用されるとき「アミノ保護基」（Ｐｒｏｔ）という用語は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）又は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（ＦＭＯＣ）のような、ペプチド化学において使用される基を意味する。この反応のために好ましいアミノ保護基（Ｐｒｏｔ）は、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基である。この反応を、好ましくは式（Ｖ）の化合物とクロロホルマート（例えば、クロロギ酸イソブチル）との、Ｎ−エチルモルホリンのような有機塩基の存在下での反応により行い、混合無水物を生成し、これを次に式（VI）の化合物と反応させる。本反応は、便利には、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）又は脂肪族ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような不活性溶媒中で、低温で（適切には約−１０℃〜５℃で）行われる。式（VII）の化合物の式（III）の化合物への変換は、アミノ酸のアミノ基の脱保護のためにペプチド化学において利用される公知の方法を用いて行われる。例えば、アミノ保護基が、ＦＭＯＣであるとき、本反応は、便利には式（VII）の化合物とピペリジンとの、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で室温での反応により行われる。
【０１００】
【化３１】
2004520283.tif 000050
【０１０１】
該スキームにおいて、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ15は、前記と同義である。
【０１０２】
Ｒ3及びＲ4が、メチルである、式（Ｖ）の化合物は、スキーム４によりペニシラミンから調製することができる。
【０１０３】
【化３２】
2004520283.tif 000051
【０１０４】
該スキームにおいて、Ｒ5は、前記と同義である。
【０１０５】
即ち、Ｌ−ペニシラミンとハロゲン化アルキル：Ｒ5Ｘ（ここで、Ｒ5は、前記と同義であり、そしてＸは、ハロゲン（例えば、臭素）である）との、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下での反応と、これに続くアミノ酸保護基を導入するための試薬（例えば、ＦＭＯＣＯＮＳｕ又はＢＯＣ2Ｏ）との反応により、式（VIII）の化合物が得られる。本反応は、室温で、水と有機溶媒（好ましくは、ジオキサン）よりなる混合溶媒系中で実施することができる。式（VIII）の化合物を、公知の手順により、好ましくはオキソン（Oxone）との反応により、式（Ｖa）の化合物に酸化する（K.S. Webb, Tetrahedron Lett. 1994, 35(21), 3457-60）。
【０１０６】
式（Ｖ）の他の化合物は、当該分野において報告されているペニシラミン類似体から類似の経路により調製することができる。
【０１０７】
式（VI）の化合物は、当該分野において報告されている公知の手順、例えば、EP 432695 A2により調製することができる。
【０１０８】
Ｒ1が、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物は、当該分野において報告されている方法、例えば、A.N. Cookら; J. Chem. Soc. 1949, 1022により調製することができる。例えば、アミノ酸（Ｖ）の脱保護と、これに続くジアゾ化、加水分解、及び上述の方法による式（VI）の化合物へのカップリングによって、Ｒ1が、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１０９】
Ｒ1が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物は、式（VI）の化合物及び式（IX）の化合物（スキーム５）から、既に記載した方法と同様に調製することができる。
【０１１０】
式（IX）の化合物は、適切なアクリル酸及びチオールから、当該分野において報告されており、かつスキーム５に略述されている方法により調製することができる（例えば、G. Pattendenら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, (10), 1215-21を参照のこと）。
【０１１１】
【化３３】
2004520283.tif 000052
【０１１２】
該スキームにおいて、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、前記と同義である。
【０１１３】
式（Ｖ）、（VI）、（IX）及びその反応性誘導体の出発物質は、公知化合物でも公知化合物の類似体でもないかぎり、公知化合物と同様に、又は後述の実施例に記載されているように、又はこれらからの類推により調製することができる。更に、実施態様ａ）〜ｇ）において使用される試薬は、一般に公知化合物である。下記式：
【０１１４】
【化３４】
2004520283.tif 000053
【０１１５】
（式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、前記と同義である）で示される基の導入に必要な試薬は、対応するカルボン酸、又はその活性化誘導体であり、これら自体は、公知化合物であるか、又は公知化合物から類推して容易に調製することができる。例えば、ｎ＝０であり、Ｙが、Ｏ又はＳであり、かつＲ10が、アリール又はヘテロシクリルであるとき、本試薬は、適切なアルコール（例えば、３−ヒドロキシピリジン）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルとの、塩基性条件（例えば、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム又はアセトン中の炭酸カリウム）下での反応と、これに続く酸触媒脱保護（例えば、エーテル中の塩酸、酢酸中の臭化水素酸又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）により調製される。同様に、ｎ＝１であり、かつＹが、Ｎを表すとき、本試薬は、アルコールの代わりにアミン：Ｒ9Ｒ10ＮＨが使用され、かつ塩基が添加されない、同様の方法によって調製することができる。
【０１１６】
あるいは、グリシンｔ−ブチルエステルは、このプロセスの実施態様ｂ）に上述されたのと類似の条件下で、アルデヒド又はケトンで還元的にアミノ化し、次いでカルボン酸基を酸触媒脱保護（好ましくは酢酸中のＨＢｒで）することができる。
【０１１７】
検定方法：
ＨＩＶプロテアーゼ阻害検定
ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性は、Matayoshiら〔Matayoshi E.D.ら (1990), Science 247, 954-958〕の方法の翻案を用いて評価した。
【０１１８】
粗ＨＩＶ−１プロテアーゼは、大腸菌（E. coli）ｐＰＴΔＮから調製した。培養物は、０．２％カザミノ酸、１００μg/mlアンピシリン及び２５μg/mlチアミンを補足したＭ９培地で３０°で、ＯＤ600＝０．５〜０．６まで増殖させ、プロテアーゼの発現を誘導するために温度を４２°まで上昇させた。１．５時間後、細胞を回収して、必要になるまでペレットを−７０°で貯蔵した。
【０１１９】
プロテアーゼは、フレンチプレッシャーセル（French pressure cell）での細胞の溶解と、これに続く飽和度３０％の硫酸アンモニウムでの酵素の沈降により調製した。
【０１２０】
本検定は、クエンチした発蛍光性基質のＤＡＢＣＹＬ−Ｓｅｒ．Ｇｌｎ．Ａｓｎ．Ｔｙｒ．Ｐｒｏ．Ｉｌｅ．Ｖａｌ．Ｇｌｎ．−ＥＤＡＮＳ（これのペプチド配列は、ＨＩＶ−１プロテアーゼの天然ポリペプチドプロセッシング部位の１つから誘導した）を用いる分子内蛍光エネルギー転移に基づくものであった。
【０１２１】
このペプチド基質を分光分析等級のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解することにより、５００μMのストック溶液を得た。インヒビターは、ＤＭＳＯ：０．１％トゥイーン２０水溶液の１：９混合液に溶解することにより、所望の最終濃度の２０×以上濃縮されたインヒビター濃縮液が得られた。検定緩衝液は、０．１Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．７）、８mM  ＥＤＴＡ、０．２Ｍ  ＮａＣｌを含んでいた。
【０１２２】
０．１％トゥイーン：検定緩衝液の１：１混合液に希釈した１０μl  ＨＩＶ−１プロテアーゼ（約２０％基質回転を与えるように調整した濃度）を、４５５μl検定緩衝液、２５μlインヒビター溶液、１０μl基質溶液を含む混合物に加えた。
【０１２３】
チューブは、３７°で２時間インキュベートし、反応を、ＤＭＳＯ：５０mMトリシン（Tricine）（ｐＨ８．５）の２：１混合液５００μlの添加により停止させた。蛍光を、蛍光分光光度計（励起光λ＝３４０nm、発光λ＝４９２nm）で測定した。
【０１２４】
抗ウイルス検定法
抗ＨＩＶ抗ウイルス活性を、Pauwelsら〔Pauwelsら, 1988, J. Virol. Methods 20: 309-321〕の方法の翻案を用いて評価した。この方法は、ＨＩＶ感染Ｔリンパ芽球様細胞（ＭＴ４細胞）を感染介在性の細胞死から保護する、化合物の能力に基づく。本検定の終点を、培養物の細胞生存率が５０％保存された、化合物の濃度（「５０％阻害濃度」、ＩＣ50）として計算した。培養物の細胞生存率は、可溶性の黄色の３−〔４，５−ジメチルチアゾール−２−イル〕−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の摂取と、紫色の不溶性ホルマザン塩へのそれの還元により求めた。可溶化後、分光分析的方法を利用して、ホルマザン生成物の量を測定した。
【０１２５】
ＭＴ４細胞は、対数増殖期になるように調製して、全部で２×１０6個の細胞は、野生型又はＨＩＶ−ＨＸＢ２の指定部位突然変異クローンのいずれかで、細胞当たりウイルス約０．０００１感染単位の多重度で２００〜５００μlの間の総容量で感染させた。細胞は、ウイルスと共に３７℃で１時間インキュベートし、次に０．０１Ｍリン酸緩衝生理ブライン（ｐＨ７．２）中で洗浄して、試験化合物の連続希釈液を含む培養液中でインキュベーションのために培地に再懸濁した。使用した培地は、フェノールレッドを含まず、ペニシリン、ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン及び１０％ウシ胎仔血清を補足したＲＰＭＩ１６４０（ＧＭ１０）であった。
【０１２６】
試験化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の２mM溶液として調製した。４重測定用、ＧＭ１０中の連続２倍希釈液を次に調製して、６２５〜１．２２nmの最終濃度範囲にわたる５０マイクロリットル量を９６ウェルプレートに入れた。ＧＭ１０  ５０マイクロリットル及び感染細胞３．７５×１０4個を次に各ウェルに加えた。細胞を含まない（ブランク）、非感染細胞を含む（生存率１００％；４重測定）、及び感染細胞を含むが化合物を含まない（全部がウイルス介在性細胞死；４重測定）対照培養液も調製した。次に培養液を空気中５％  ＣＯ2の加湿雰囲気で３７℃で５日間インキュベートした。
【０１２７】
５mg/mL  ＭＴＴの新鮮溶液を０．０１Ｍリン酸緩衝生理ブライン（ｐＨ７．２）中に調製して、２０μLを各培養液に加えた。培養液は、前回同様に更に２時間インキュベートした。次にこれらを、ピペットで上下させて混合し、酸性化イソプロパノール中のトリトンＸ−１００（イソプロパノール中の濃ＨＣｌの１：２５０混合物中の１０％v/vトリトンＸ−１００）１７０マイクロリットルを加えて、培養液を再度ピペットで上下させて混合した。更に混合することによりホルマザン沈着物を完全に可溶化したら、培養液の吸光度（ＯＤ）を５４０nm及び６９０nmの波長で測定した（６９０nmの読みをウェル間のアーチファクトに対するブランクとして使用した）。次いで各処理培養液の保護パーセントを下記式から計算した：
保護％  ＝  〔（薬物処理培養液ＯＤ）−（非処理ウイルス対照培養液ＯＤ）〕／〔（非感染培養液ＯＤ）−（非処理ウイルス対照培養液ＯＤ）〕×１００％
【０１２８】
次に〔保護百分率〕対〔ｌｏｇ10薬物濃度〕のグラフプロットからＩＣ50を得た。
【０１２９】
本発明の化合物のＩＣ50は、原則として１nM〜１０，０００nMの範囲、好ましくは１nM〜６０nMの範囲にある。
【０１３０】
幾つかの代表的活性データは、以下の表９に示される。
【０１３１】
【表５】
2004520283.tif 000054
【０１３２】
酵素阻害のＩＣ50は、小数点１位まで切り上げ、抗ウイルス性ＩＣ50は、最寄りの整数まで切り上げている。
【０１３３】
本発明の化合物、更にはその薬剤学的に有用な酸付加塩を、例えば、製剤の形で、医薬として使用することができる。本製剤を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の形で、直腸内に、又は、例えば、注射液の形で、非経口的に行うことができる。
【０１３４】
本発明の化合物及びその薬剤学的に有用な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬剤学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、そのまま賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用に使用することができる。
【０１３５】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【０１３６】
液剤及びシロップ剤の製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１３７】
注射液に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１３８】
坐剤に適した賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１３９】
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【０１４０】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例の個々の要求に適合させられる。一般に、経口投与の場合には、１人当たり式（Ｉ）の化合物約１０〜２５００mgの１日用量が、適切であろうが、この上限は、必要であればこれを上まわってもよい。
【０１４１】
１日用量は、単回用量として、又は分割用量で投与することができる。この処置は、１つ以上の追加の治療活性物質の投与と併せることができ、そしてこのような投与は、式（Ｉ）の化合物の投与に対して同時又は逐次に行われる。即ち、本明細書において使用されるとき、同時投与とは、併せて、若しくは組合せての、一緒の、又は相互に前後させての薬剤の投与を含む。
【０１４２】
実施例
質量スペクトルは、下記装置の一方で、エレクトロスプレーイオン化条件下で記録した：
ａ）  サーモクエストＳＳＱ７０００（THERMOQUEST SSQ 7000）〔溶媒：９０％アセトニトリル／水中０．０８５％  ＴＦＡ；流量：１００マイクロリットル／分；毛細管２５０℃；スプレー電圧５KV；シースガス８０psi〕、あるいは
ｂ）  ＬＳ−ＭＳシステム（質量スペクトルに結合した液体クロマトグラフ）サーモクエスト７０００（THERMOQUEST 7000）エレクトロスプレー（ELECTROSPRAY）又はマイクロマス・プラットフォーム・エレクトロスプレー（MICROMASS PLATFORM ELECTROSPRAY）〔水中０．１％  ＴＦＡからアセトニトリル中０．０８５％  ＴＦＡのグラジエント〕。
【０１４３】
公知化合物である出発物質に関して、これらの幾つかは、供給業者から購入してもよい。他の公知出発物質及びこれらの類似体は、当該分野において周知の方法により調製することができる。供給業者から入手できる化合物の例、並びに他の化合物及びこれらの類似体の合成に関する引用文献は、以下に提供される。
【０１４４】
以下の実施例により本発明を説明する：
【０１４５】
実施例１
２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−ベンゾイル−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ベンジル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１４６】
【化３５】
2004520283.tif 000055
【０１４７】
無水ジメチルホルムアミド４ml中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１０５mg（０．１３mmol）の撹拌溶液を室温で、ピペリジン０．４ml（４mmol）で処理した。２．５時間後、揮発物を留去して、残渣をヘキサンで粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドをゴム状物として得て、これをジクロロメタン３mlに溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）０．０３５ml（０．２６mmol）を加え、続いて塩化ベンゾイル（アルドリッチ（Aldrich）２４，０５４−０）０．０１６ml（０．１３mmol）を加えた。２時間後、溶液をジクロロメタン２０mlで希釈して、順に１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、固体を得て、これをジクロロメタン／メタノール（３７：３）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、生成物６０mg（６７％）を白色の固体（融点２１２〜１８℃、〔Ｍ＋Ｈ〕+６８３．２）として得た。
【０１４８】
出発物質は、以下のとおり調製した：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１４９】
【化３６】
2004520283.tif 000056
【０１５０】
（Ａ）  水／ジオキサン（１：１）４０ml中のＬ−ペニシラミン（アルドリッチ１９，６３１−２）５９６mg（４mmol）の撹拌溶液を室温で、炭酸カリウム１１．０４ｇ（８０mmol）で処理し、続いてヨードメタン７１０mg（５mm）で処理し、次に１時間後、Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−オキシスクシンイミド（アドバンスト・ケムテック（Advanced Chemtech）ＲＣ８０１５）５．３９ｇ（２０mmol）で処理した。更に２時間後、揮発物を留去して、残渣を水とエーテルとに分液した。この溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、エーテルで抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発乾固することにより、黄色の泡状物を得て、これをジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メチルチオ）−Ｌ−バリン４．８ｇ（７８％）を白色の泡状物（〔Ｍ＋Ｈ〕+３８５．９）として得た。
【０１５１】
（Ｂ）  水酸化ナトリウム６００mg（１５mmol）を含む水３６ml中の、上記（Ａ）から得られたＮ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メチルチオ）−Ｌ−バリン４．８ｇ（１２．４mmol）の激しく撹拌している溶液を、炭酸水素ナトリウム８．４３ｇ（９９mmol）及びアセトン１２mlで処理した。ＥＤＴＡ溶液（０．０００４Ｍ）３６ml中のオキソン（OXONE）（登録商標）（アルドリッチ２２，８０３−６）１０．２６ｇ（１６．６８mmol）を、滴下により加え、この溶液を２時間激しく撹拌した。次に水１２．６ml中のメタ重亜硫酸ナトリウム６．３ｇの溶液を加え、この溶液を更に１５分間撹拌した。酢酸エチルを加え、水相を６Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性にし、塩化ナトリウムで飽和させて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、順に水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、黄色のゴム状物を得た。石油エーテル（沸点４０〜６０℃）／エーテルで粉砕することにより、クリーム色の固体を得て、これを更にエーテルで洗浄することにより、Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリン３．１８ｇ（６１％）を白色の固体（融点１８９〜９２℃、〔Ｍ＋Ｈ〕+４１７．８）として得た。
【０１５２】
（Ｃ）  無水テトラヒドロフラン中の、上記（Ｂ）から得られたＮ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリン８．３４ｇ（２０mmol）の溶液を−１０℃まで冷却して、トリエチルアミン２．８ml（２０mmol）を加え、続いてクロロギ酸イソブチル（アルドリッチ１７，７９８−９）２．６ml（２０mmol）を加えた。次に２−（３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（公知の方法、例えば、Martin, Joseph Armstrong; Redshaw, Sally; EP 432695 A2により調製）８．０２ｇ（２０mmol）を加え、この混合物を−１０℃で更に２時間撹拌し、次に一晩室温まで温まるのを待った。揮発物を留去して、残渣をジクロロメタン１００mlと１０％クエン酸溶液１００mlとに分液した。水相をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより固体を得て、これをエーテルで粉砕し、続いてエーテル／酢酸エチル（１０：１）で粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１０．８４ｇ（６８％）を白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+８０１．４）として得た。
【０１５３】
実施例２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１５４】
【化３７】
2004520283.tif 000057
【０１５５】
ジクロロメタン５ml中のＮ−エチル−Ｎ−メチルグリシン臭化水素酸塩３８mg（０．２mmol）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１１６mg（０．２mmol）の溶液を、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）２８mg（０．２mmol）、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）０．０５ml（０．４mmol）及びＮ−エチル−Ｎ′（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ．ＨＣｌ）３８mg（０．２mmol）で０℃で処理して、一晩室温まで温まるのを待った。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、ゴム状物を得て、これをジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシル）−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド６５mgを白色の泡状物（〔Ｍ＋Ｈ〕+６７８．４）として得た。
【０１５６】
出発物質のＮ−エチル−Ｎ−メチルグリシン臭化水素酸塩（１：１）は、以下のとおり調製した：
（Ａ）  ジクロロメタン７ml中のＮ−エチルメチルアミン０．６ml（７mmol）及びトリエチルアミン０．９７ml（７mmol）の撹拌溶液を、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（アルドリッチ（Aldrich）１２，４２３−０）１ml（７mmol）で処理して、一晩撹拌した。揮発物を留去して、残渣を酢酸エチルで粉砕して、固体を濾過により除去した。溶媒を留去することにより、黄色の油状物４５９mgを得て、これを室温で酢酸中の４５％臭化水素酸２mlで処理して、６時間撹拌した。揮発物を減圧下で留去して、残渣を酢酸エチルで充分に粉砕することにより、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシン臭化水素酸塩４１３mgを白色の固体として得た。
【０１５７】
実施例３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（３−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１５８】
【化３８】
2004520283.tif 000058
【０１５９】
実施例３（〔Ｍ＋Ｈ〕+７１４．４）は、２−（３−ピリジルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩から出発したことを除いて、実施例２に記載された方法と同様に調製した。
【０１６０】
出発物質の２−（３−ピリジルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩は、以下のとおり調製した：
（Ａ）  無水ジメチルホルムアミド５０ml中の３−ヒドロキシピリジン９．５ｇ（０．１mol）の溶液を０℃で、ヘキサン中の水素化ナトリウムのスラリー（水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）４ｇをヘキサンで洗浄することにより調製）で少量ずつ処理した。３０分後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１９．４ｇ（０．１mol）を滴下により加え、この溶液を一晩撹拌した。揮発物を留去して、残渣をジクロロメタンと水とに分液した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、油状物を得て、これをジクロロメタンで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、緑褐色の油状物８．９ｇを得た。この油状物をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却して、トリフルオロ酢酸１８mlで処理して、一晩室温まで温まるのを待った。揮発物を留去して、残渣をエーテルで粉砕することにより、２−（３−ピリジルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩９．２ｇを明褐色の固体として得た。
【０１６１】
実施例４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１６２】
【化３９】
2004520283.tif 000059
【０１６３】
無水ジメチルホルムアミド５ml中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド２００mg（０．２５mmol）の撹拌溶液を室温で、ピペリジン０．６３ml（６．３mmol）で処理した。２．５時間後、揮発物を留去して、残渣をヘキサンで粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドをゴム状物として得て、これをジクロロメタン５mlに溶解し、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）０．２ml（１．５mmol）及びクロロギ酸メチル（アルドリッチ、Ｍ３，５３０−４）０．０２ml（０．２５mmol）で処理して一晩撹拌した。更にクロロギ酸メチル０．０２ml（０．２５mmol）を加え、反応物を更に３時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、次に１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。このクエン酸溶液は、固体炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、残渣を得て、これをジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付し、エーテルで粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド７５mgを白色の固体（融点１９０〜１９４℃、〔Ｍ＋Ｈ〕+６３７．４）として得た。
【０１６４】
実施例５
２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ，３−ビス（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１６５】
【化４０】
2004520283.tif 000060
【０１６６】
無水ジメチルホルムアミド５ml中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド２００mg（０．２５mmol）の撹拌溶液を室温で、ピペリジン０．６３ml（６．３mmol）で処理した。２．５時間後、揮発物を留去して、残渣をヘキサンで粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドをゴム状物として得て、これをジクロロメタン５mlに溶解して、ピリジン０．１２ml（１．５mmol）で処理し、続いてメタンスルホニルクロリド０．０２ml（０．２５mmol）で処理した。２時間後、この溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、ゴム状物を得て、これをエーテルで粉砕し、次にジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ，３−ビス（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１０５mgを白色の固体（融点１３５〜１６０℃、発泡、再融解物２３０〜２３５℃（分解）、〔Ｍ＋Ｈ〕+６５７．２）として得た。
【０１６７】
実施例１に記載された方法と同様に、表１に示される化合物も調製した。実施例６、７、８、９、１０は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから調製し、そして実施例１１及び１２は、パート（Ａ）においてヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で調製した。出発物質として使用した酸塩化物は、全てアルドリッチやランカスター（Lancaster）のような供給業者から購入した。
【０１６８】
【表６】
2004520283.tif 000061
2004520283.tif 000062
【０１６９】
実施例２及び３に記載された方法と同様に、表２の化合物は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから出発して調製した。
【０１７０】
表２の化合物の合成に使用した他の試薬は、アルドリッチ、ランカスター、及びメイブリッジ（Maybridge Int.）のような供給業者から入手したか、又は当該分野において報告された方法を用いて、若しくは当該分野において報告された方法と同様に調製した。
【０１７１】
例えば、フェノキシ酢酸（実施例１４）、３−フランカルボン酸（実施例２８）、２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸（実施例２３）及び５−ブロモ−２−フランカルボン酸（実施例３２）は、アルドリッチ（カタログ番号１５，８５１−８；１６，３３９−２；１３，８４３−６；Ｂ６，７４０−６）から購入し、４，５−ジメチル−２−フランカルボン酸（実施例３３）及び５−（トリフルオロメチル）−２−フランカルボン酸（実施例３４）は、メイブリッジ（カタログ番号  ＢＴＢ０８８９０；ＰＣ８０１２）から購入し、そしてチオフェン−３−カルボン酸（実施例６８）及び５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（実施例３６）は、ランカスター（カタログ番号１０８９；５４５３）から購入した。
【０１７２】
チアゾール−５−カルボン酸（実施例６９）は、WO 97/14687に記載された方法により調製し、そして５−メチル−チアゾール−２−カルボン酸（実施例６１）は、同様に調製した。２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（実施例７４）は、W.R. Tullyら, J. Med. Chem. 1991, 34, 2060の方法と同様に調製した。２−イソプロポキシ酢酸（実施例７２）は、J. Chem. Soc., 1969, 2698に記載された方法により調製した。２−メチル−２−フェノキシプロピオン酸（実施例８０）は、ルーマニア特許RO 69-61256に記載された方法により調製した。
【０１７３】
他のアリールオキシ酢酸は、Mertesら, J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, 281の方法と同様に、又は２−（３−ピリジルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩の調製に関する実施例３（Ａ）に記載された方法により調製した。同様に２−（１−ピロリル）酢酸（実施例６２）、ピラゾール−１−酢酸（実施例６４）、１−ピロリジニル酢酸（実施例６６）などは、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルグリシン臭化水素酸塩の調製に関する実施例２（Ａ）に記載された方法と同様に調製した。
【０１７４】
【表７】
2004520283.tif 000063
2004520283.tif 000064
2004520283.tif 000065
2004520283.tif 000066
2004520283.tif 000067
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2004520283.tif 000069
2004520283.tif 000070
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2004520283.tif 000072
2004520283.tif 000073
2004520283.tif 000074
2004520283.tif 000075
【０１７５】
実施例４に記載された方法と同様に、表３の化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド及び市販のクロロホルマートから出発して調製した。
【０１７６】
【表８】
2004520283.tif 000076
【０１７７】
実施例９２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔２−（イソプロピルアミノ）アセチル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１７８】
【化４１】
2004520283.tif 000077
【０１７９】
エタノール３０ml中の２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−イソプロピルグリシル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド０．１２３ｇの溶液を、１０％パラジウム炭素で処理して、一晩水素雰囲気下で水素化した。
【０１８０】
触媒を濾過により除去して、揮発物を減圧下で留去することにより、無色のガラス状物を得て、これを、ジクロロメタン／メタノール（２５：１）、次にジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、油状物を得た。この油状物を石油エーテル／エーテル（沸点４０〜６０℃）で粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔２−（イソプロピルアミノ）アセチル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド２９mgを白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+６７８．５）として得た。
【０１８１】
出発物質は、以下のとおり調製した：
エタノール３０ml中のグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０４ml（７．６mmol）及びアセトン０．１１ml（８．３８mmol）の溶液を１０％パラジウム炭素（フルカ（Fluka））で処理して、一晩水素雰囲気下で水素化した。触媒を濾過により除去して、揮発物を減圧下で留去することにより、混濁した流動性油１．０８ｇ（８２％）を得て、これを０℃でトリフルオロ酢酸７mlで処理して、室温まで温まるのを待った。５時間後、揮発物を留去することにより、淡黄色の油状物２．６５ｇを得て、その１．４４ｇを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０mlに０℃で溶解して、同時にクロロギ酸ベンジル０．８９ml（６．２３mmol）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１０mlで処理した。一晩この反応混合物が室温まで温まるのを待ち、エーテルで洗浄した。溶液を酸性にして、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−イソプロピルグリシン０．３３８ｇを無色の油状物として得た。この油状物の０．０４３ｇを、実施例２に記載された方法と同様に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド０．１ｇ（１．７３mmol）と反応させることにより、２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−イソプロピルグリシル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド０．１２３ｇを黄色のガラス状物として得た。
【０１８２】
実施例９３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（Ｎ−フェニルグリシル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１８３】
【化４２】
2004520283.tif 000078
【０１８４】
実施例９３（〔Ｍ＋Ｈ〕+７１２．５）は、Ｎ−フェニルグリシン（アルドリッチ、３３，０４６−９）から出発して、実施例９２に記載された方法と同様に調製した。
【０１８５】
実施例９４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（Ｎ−メチルグリシル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１８６】
【化４３】
2004520283.tif 000079
【０１８７】
実施例９４（〔Ｍ＋Ｈ〕+６５０．４）は、出発物質の調製における保護工程を割愛したことを除いて、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）サルコシン（バッケム（Bachem）、Ｃ−２５７０）から出発して、実施例９２に記載された方法と同様に調製した。
【０１８８】
実施例９５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−１−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔３−（メタンスルホニル）ブチルアミド〕−４−フェニルブチル〕−２（Ｓ）−ピペラジンカルボキサミド
【０１８９】
【化４４】
2004520283.tif 000080
【０１９０】
３−（メタンスルホニル）−３−メチル酪酸を、実施例２に記載された方法と同様に、２−（３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドと反応させることにより、生成物を白色の固体（融点９５〜１１０℃（発泡）、〔Ｍ＋Ｈ〕+５６４．３）として得た。
【０１９１】
出発物質の３−（メタンスルホニル）−３−メチル酪酸は、以下のとおり調製した：
ジオキサン／水（３：２）２５ml中の、３，３−ジメチルアクリル酸（アルドリッチＤ１３，８６０−６）から、G. Pattendenら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 10, 1215-21に記載された方法により調製した、３−メルカプト−３−メチルブタン酸０．８１ｇ（６mmol）の撹拌溶液を、水５ml中の炭酸カリウム４．１４ｇ（３０mmol）で処理し、次にヨードメタン１．１４ｇ（８mmol）で処理した。
【０１９２】
４時間後、揮発物を留去して水を加えた。水相をエーテルで抽出し、次に酸性にした。この酸性にした水相を次にエーテルで抽出して、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、３−メチル−３−（メチルチオ）酪酸０．５７ｇ（６４％）を淡橙色の油状物として得た。この油状物を、水酸化ナトリウム１８８mg（４．６３mmol）を含む水１２mlに溶解して、炭酸水素ナトリウム２．５９ｇ（３１mmol）及びアセトン４mlで処理し、続いて０．０００４Ｍ  ＥＤＴＡ溶液１２mlに溶解したオキソン（OXONE）（登録商標）（アルドリッチ１７，７９８−９）３．１６ｇ（５．１３mmol）を滴下により加えた。２時間後、水４ml中のメタ重亜硫酸ナトリウム２ｇを加え、この溶液を１５分間撹拌した。この溶液をｐＨ２まで酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、無色の油状物（〔Ｍ＋Ｈ〕+１８１（ＣＩ+ive））５８５mgを得た。
【０１９３】
実施例９６
２−〔３（Ｓ）−〔３−（エタンスルホニル）−３−メチルブチルアミド〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１９４】
【化４５】
2004520283.tif 000081
【０１９５】
実施例９６（〔Ｍ＋Ｈ〕+５７８．２）は、実施例２に記載された方法と同様に、３−（エタンスルホニル）−３−メチル酪酸を２−（３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドと反応させることにより調製した。
【０１９６】
出発物質の３−（エタンスルホニル）−３−メチル酪酸は、実施例９５に使用した出発物質である３−（メタンスルホニル）−３−メチル酪酸の調製に関して記載された方法と同様に、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して、調製した。
【０１９７】
実施例９７
２−〔３（Ｓ）−〔３−（ベンゼンスルホニル）−３−メチルブチルアミド〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０１９８】
【化４６】
2004520283.tif 000082
【０１９９】
実施例９７（〔Ｍ＋Ｈ〕+６４０）は、実施例２に記載された方法と同様に、３−（ベンジルスルホニル）−３−メチル酪酸を２−（３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドと反応させることにより調製した。
【０２００】
出発物質の３−（ベンジルスルホニル）−３−メチル酪酸は、３−（ベンジルチオ）−３−メチル酪酸（G. Pattendenら, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 10, 1215-21）から、実施例９５の出発物質の調製において記載された方法と同様に調製した。
【０２０１】
実施例９８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔２−（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−メチル−１，１−ジオキソ−２−チエニル）アセチル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（ジアステレオ異性体の混合物）
【０２０２】
【化４７】
2004520283.tif 000083
【０２０３】
実施例９８（〔Ｍ＋Ｈ〕+５７６．３）は、実施例２に記載された方法と同様に、テトラヒドロ−２（ＲＳ）−メチル−２−チオフェン酢酸Ｓ，Ｓ−ジオキシドを２−（３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドと反応させることにより調製した。
【０２０４】
出発物質のテトラヒドロ−２（ＲＳ）−メチル−２−チオフェン酢酸Ｓ，Ｓ−ジオキシドは、テトラヒドロ−２−メチル−チオフェン酢酸（R.A. Bunceら, J. Org. Chem. 1992, 57(6), 1727-33）から、実施例９５の出発物質の調製において記載された方法と同様に調製した。
【０２０５】
実施例９９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル）−３−メチルブチルアミド〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２０６】
【化４８】
2004520283.tif 000084
【０２０７】
実施例９９（〔Ｍ＋Ｈ〕+５８０．４）は、実施例２に記載された方法と同様に、２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル）−３−メチル酪酸を２−（３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドと反応させることにより調製した。
【０２０８】
出発物質の２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル）−３−メチル酪酸は、以下のとおり調製した：
無水ジメチルホルムアミド２０ml中の、実施例１パート（Ｂ）からの保護アミノ酸２．２５ｇ（５．３mmol）の撹拌溶液を、ピペリジン１．１ml（１１mmol）で処理した。１時間後、揮発物を留去して、残渣をエーテルで粉砕し、次に酢酸エチルで粉砕することにより、ゴム状物１ｇを得て、これを１０％v/v硫酸８mlに溶解して５０℃に加熱した。水３ml中の亜硝酸ナトリウム１．３ｇを滴下により加え、３０分後、更に水２ml中の亜硝酸ナトリウム０．７ｇを加えた。反応混合物を冷却して、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（メタンスルホニル）−３−メチル酪酸２００mgをゴム状物として得た。
【０２０９】
実施例１００
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ジメチルカルバモイル）−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２１０】
【化４９】
2004520283.tif 000085
【０２１１】
無水ジメチルホルムアミド１０ml中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド０．４ｇ（０．５mmol）の撹拌溶液を室温で、ピペリジン１ml（１０mmol）で処理した。１時間後、揮発物を留去して、残渣をヘキサンで粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドをゴム状物として得て、これをアセトニトリル５mlに溶解して、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（アルドリッチ１６，０２１−０）１００mg（０．５mmol）で処理し、続いて固体の炭酸水素ナトリウム８４mg（１mmol）で処理した。１５分後、テトラヒドロフラン中の２Ｍジメチルアミン（アルドリッチ３９，１９５−６）０．２５ml及びトリエチルアミン０．１４mlを加え、この反応物混合物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で留去して、残渣を水とジクロロメタンとに分液し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、油状物を得て、これをジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ジメチルカルバモイル）−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド６２mg（２０％）を白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+６５０．４）として得た。
【０２１２】
実施例１００に記載された方法と同様に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから出発して、表４に示される化合物も調製した。表４の化合物の合成に使用した他の試薬は、アルドリッチやランカスターのような供給業者から入手した。
【０２１３】
【表９】
2004520283.tif 000086
2004520283.tif 000087
【０２１４】
実施例１１０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−イソプロピル−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２１５】
【化５０】
2004520283.tif 000088
【０２１６】
無水ジメチルホルムアミド１０ml中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド０．４ｇ（０．５mmol）の撹拌溶液を室温で、ピペリジン１ml（１０mmol）で処理した。１時間後、揮発物を留去して、残渣をヘキサンで粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドをゴム状物として得て、これをジクロロエタン８mlに溶解して、窒素下でアセトン０．０３７ml（０．５mmol）、氷酢酸０．０２８ml（０．５mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１６０mg（０．７５mmol）で処理した。反応物混合物を一晩撹拌し、次に揮発物を留去した。残渣をジクロロメタンと水とに分液して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、ゴム状物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付し、次にヘキサンで粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−イソプロピル−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１２７mg（４１％）を白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+６２１．３）として得た。
【０２１７】
実施例１１０に記載された方法と同様に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから出発して、表５に示される化合物も調製した。表５の化合物の合成に使用した他の試薬は、アルドリッチ、ランカスター及びメイブリッジのような供給業者から入手したものであり、例えば、フルフラール（実施例１１４）及び２−フルオロベンズアルデヒド（実施例１１６）は、アルドリッチ、カタログ番号（３１，９９１−０）、（Ｆ４８０−７）から購入し、４（５）−ホルミル−２−メチルイミダゾール（実施例１３４）は、メイブリッジ（ＳＢ０１３６１）から購入した。
【０２１８】
【表１０】
2004520283.tif 000089
2004520283.tif 000090
2004520283.tif 000091
2004520283.tif 000092
2004520283.tif 000093
【０２１９】
実施例１３７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２２０】
【化５１】
2004520283.tif 000094
【０２２１】
エタノール５ml中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（チオカルバモイル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド２５５mg（０．４mmol）の撹拌溶液を、クロロアセトアルデヒド（水中５０％溶液）０．１mlで処理して、４時間加熱還流した。揮発物を留去して、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分液した。水相をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、固体を得て、これをジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（２−チアゾリル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１００mg（３８％）を白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+６６２．２）として得た。
【０２２２】
出発物質のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（チオカルバモイル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドは、以下のとおり調製した：
（Ａ）  無水ジメチルホルムアミド４０ml中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１．６ｇ（２mmol）の撹拌溶液を室温で、ピペリジン４ml（４０mmol）で処理した。１時間後、揮発物を留去して、残渣をヘキサンで粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドをゴム状物として得て、これをアセトン５mlに溶解して、イソチオシアン酸ベンゾイル（アルドリッチ２６，１６５−３）０．２８ml（２．１mmol）で処理した。この撹拌反応混合物を４時間加熱還流し、次に冷却した。揮発物を減圧下で留去して、残渣をヘキサンで粉砕することにより、ゴム状物を得て、次にこれを酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンゾイルチオカルバモイル）−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド７６５mg（５２％）を淡黄褐色の泡状物（〔Ｍ＋Ｈ〕+７４２．３）として得て、これを別のバッチの物質と合わせて、次の工程に使用した。
【０２２３】
（Ｂ）  メタノール／アセトン（１：１）６ml中の、上記（Ａ）からの２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（ベンゾイルチオカルバモイル）−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド８５０mg（１．１５mmol）の撹拌溶液を、炭酸水素カリウム１１５mg（１．１５mmol）及び水０．５mlで処理した。５時間後、酢酸１mlを加え、この混合物を更に１０分間撹拌した。
【０２２４】
揮発物を減圧下で留去して、残った水をエタノールで繰り返し再留去することにより除去して、粘着性の油状物を得て、これをジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（チオカルバモイル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド７１０mg（９７％）を白色の泡状物（〔Ｍ＋Ｈ〕+６３８）として得た。
【０２２５】
実施例１３７に記載された方法と同様に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（チオカルバモイル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから出発して、表６に示される化合物も調製した。他の試薬は、供給業者から入手した。
【０２２６】
【表１１】
2004520283.tif 000095
【０２２７】
実施例１４３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔４−（ヒドロキシメチル）−２−チアゾリル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２２８】
【化５２】
2004520283.tif 000096
【０２２９】
メタノール／水（５：２）７ml中の２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔４−（アセトキシメチル）−２−チアゾリル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（実施例１４１）７３mg（０．１mmol）の撹拌溶液を、炭酸カリウム７００mgで処理した。１．５時間後、揮発物を留去して、残渣を酢酸エチルと水とに分液した。水相を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、ゴム状物を得て、これをジクロロメタン／メタノール（４０：３）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔４−（ヒドロキシメチル）−２−チアゾリル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド３２mg（４８％）を固体（融点１２６℃、〔Ｍ＋Ｈ〕+６９２）として得た。
【０２３０】
実施例１４４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔３（Ｓ）−〔２（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（メタンスルホニル）−３−メチルブチルアミド〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２３１】
【化５３】
2004520283.tif 000097
【０２３２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド０．５７８ｇ（１mmol）の撹拌溶液をアセトニトリル２０mlに溶解して、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル２０１mg（１mmol）で処理し、次に炭酸水素ナトリウム１６８mg（２１mmol）で処理した。１５分後、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（ランカスター７５２０）０．１１ml及びトリエチルアミン０．２８ml（２mmol）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。揮発物を減圧下で留去して、残渣を水とジクロロメタンとに分液した。水相をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、黄色のゴム状物を得て、これをヘキサンで粉砕し、続いて酢酸エチルで粉砕することにより、クリーム色の固体（融点２２８〜３０℃、〔Ｍ＋Ｈ〕+７１０）４６６mg（６６％）を得た。この固体４２０mg（０．５９mmol）をアセトン２０mlに溶解して、１０％塩酸溶液５mlで処理して一晩撹拌した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理して、溶媒を一部留去した。この溶液をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去することにより、クリーム色の固体を得て、これをジクロロメタン／メタノール（３８：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔３（Ｓ）−〔２（Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（メタンスルホニル）−３−メチルブチルアミド〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド５０mg（１３％）を白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+６４６）として得た。
【０２３３】
実施例１４５
Ｎ−ベンジル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２３４】
【化５４】
2004520283.tif 000098
【０２３５】
ジクロロメタン５ml中のベンジルアミン０．１３ml（１．２mmol）の溶液をトリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ）０．６mlで処理して、室温で１５分間撹拌した。ジクロロメタン５mlに溶解したラクトンのＮ１−〔１（Ｓ）−（１，３，４，６，６ａ（Ｓ），７，８，９，１０，１０ａ（Ｓ），１１，１１ａ（Ｓ）−ドデカヒドロ−１−オキソ−１，４−オキサジノ〔４，３−ｂ〕イソキノリン−３（Ｒ）−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｎ２−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド６８mgの溶液を、滴下により加え、続いてトルエン５mlを加えて、この溶液を一晩撹拌した。希塩酸を滴下により加え、この溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を希塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、残渣を得て、これをジクロロメタン／ヘキサンから結晶化して、Ｎ−ベンジル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１５mgを白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+６７１）として得た。
【０２３６】
出発物質のＮ１−〔１（Ｓ）−（１，３，４，６，６ａ（Ｓ），７，８，９，１０，１０ａ（Ｓ），１１，１１ａ（Ｓ）−ドデカヒドロ−１−オキソ−１，４−オキサジノ〔４，３−ｂ〕イソキノリン−３（Ｒ）−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｎ２−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミドは、以下のとおり調製した：
（Ａ）  公知の方法、例えば、Martin, Joseph Armstrong; Redshaw, Sally, EP 432695 A2により調製した、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド２３．８ｇ（０．１Ｍ）を、６Ｎ塩酸１００mlに懸濁して、２３時間還流させながら撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固することにより、白色の固体２３．１ｇを得て、これを水２００mlに溶解して、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液３０mlで処理した。この溶液を４℃に冷却して、激しく撹拌しながら、同時にクロロギ酸ベンジル１５．５ml（０．１１mol）及び水１５ml中の水酸化ナトリウム４．４ｇ（０．１１mol）を加えた。４Ｎ水酸化ナトリウムの添加によりｐＨをｐＨ９に調整して、この反応物を更に１時間撹拌し、次に室温まで温めた。更に２時間後、この溶液を水で希釈して、ヘキサンで抽出した。水相を濃塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、ゴム状物２９．６ｇを得て、これを酢酸エチル３００mlに溶解して、激しく撹拌しながら、シクロヘキシルアミン１０．７ml（０．０９３mol）を滴下により加えた。酢酸エチル更に２００mlを加えて、この混合物を一晩撹拌し、次いで濾過することにより、固体２８．９ｇを得て、これを別のバッチの同じ物質１０．４ｇと合わせて、酢酸エチル４００mlと２Ｎ塩酸２５０mlとに分液した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去することによりゴム状物を得た。ジクロロメタン５０ml中のこのゴム状物の撹拌溶液を、シクロヘキサン４００ml中のトリクロロアセトイミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（アルドリッチ）４１．３ｇ（０．１８mol）の溶液で処理し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩（フルカ）１．９mlで処理した。この混合物を一晩撹拌して、炭酸水素ナトリウムを加え、この溶液を３０分後に濾過した。揮発物を留去することにより、ゴム状物を得て、これを酢酸エチル５００mlに溶解して２Ｎ炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、ゴム状物２８ｇを得た。エタノール５００ml中のこのゴム状物１８．８ｇの溶液を、５％パラジウム炭素（フルカ）１．９ｇで水素化した。濾過によりこの触媒を除去して、揮発物を減圧下で留去することにより、白色の固体を得て、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３００mlと飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５０mlとに分液した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、淡黄色のゴム状物１０ｇ（０．０４２mol）を得て、これをエタノール２００mlに溶解した。２（Ｓ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−フェニルエチル〕オキシラン（公知の方法（EP 346847 A2）により調製）１２．４３ｇ（０．０４２mol）を加えて、この混合物を１０時間加熱還流した。揮発物を留去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、クリーム色の固体１９．５ｇを得て、このうち１．０７２ｇ（２．０mmol）を氷酢酸５mlに溶解し、酢酸中の４５％���化水素１０mlで処理して１．５時間撹拌した。揮発物をほぼ蒸発乾固して、固体を濾過して氷酢酸で洗浄し、次にエーテルで洗浄した。この固体を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液とに分液して、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、３（Ｒ）−（１（Ｓ）−アミノ−２−フェニルエチル）−３，４，６ａ（Ｓ），７，８，９，１０，１０ａ（Ｓ），１１，１１ａ（Ｓ）−デカヒドロ−１，４−オキサジノ〔４，３−ｂ〕イソキノリン−１（６Ｈ）−オン臭化水素酸塩４９３mgを白色の泡状物（〔Ｍ＋Ｈ〕+３２９．０）として得た。
【０２３７】
（Ｂ）  テトラヒドロフラン５ml中の、上の実施例１（Ｂ）で得られたＮ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリン４１７mg（１mmol）の撹拌懸濁液を、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）１１５mg（１mmol）で処理して、窒素下０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル０．１３ml（１mmol）を加えて、反応混合物を１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン５ml中の、上の（Ａ）からの３（Ｒ）−（１（Ｓ）−アミノ−２−フェニルエチル）−３，４，６ａ（Ｓ），７，８，９，１０，１０ａ（Ｓ），１１，１１ａ（Ｓ）−デカヒドロ−１，４−オキサジノ〔４，３−ｂ〕イソキノリン−１（６Ｈ）−オン臭化水素酸塩２９５mg（０．９mmol）の溶液を加え、一晩この溶液が室温まで温まるのを待った。この溶液を酢酸エチルと水とに分液して、有機相を１０％クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、黄色のゴム状物を得た。このゴム状物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、生成物（〔Ｍ＋Ｈ〕+７２９）２８１mgを得て、これをジクロロメタン５mlに溶解して、ピペリジン１mlで処理して、室温で２時間撹拌した。この溶液をヘキサンで希釈して、濾過し、減圧下で濾液から溶媒を留去した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付し、次にエーテル／ヘキサンから結晶化することにより、白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+５０６）１２０mg（０．２４mmol）を得て、これをジオキサン／水（１：１）４mlに溶解して、炭酸カリウム６６mg及びクロロギ酸メチル０．１９mlで処理した。この溶液を一晩撹拌し、次に酢酸エチルと水とに分液した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、Ｎ１−〔１（Ｓ）−（１，３，４，６，６ａ（Ｓ），７，８，９，１０，１０ａ（Ｓ），１１，１１ａ（Ｓ）−ドデカヒドロ−１−オキソ−１，４−オキサジノ〔４，３−ｂ〕イソキノリン−３（Ｒ）−イル）−２−フェニルエチル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｎ２−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリンアミド６８mgを白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+５６４）として得た。
【０２３８】
実施例１４６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−（イソブチリルオキシ）−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔（３−ピリジル）カルボニル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２３９】
【化５５】
2004520283.tif 000099
【０２４０】
ピリジン１ml中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔（３−ピリジル）カルボニル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（実施例７）０．１５ｇ（０．２１mmol）の溶液を、０℃で塩化イソブチリル０．０９２ml（０．２１mmol）で処理して、一晩室温まで達するのを待った。揮発物を留去して、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分液した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、ゴム状物を得て、これをジクロロメタン／メタノール（２５：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、エーテル／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−（イソブチリルオキシ）−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔（３−ピリジル）カルボニル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド８３mgを白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+７５４．５）として得た。
【０２４１】
実施例１４７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−（イソブチリルオキシ）−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（３−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２４２】
【化５６】
2004520283.tif 000100
【０２４３】
ジクロロメタン３ml中の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（３−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（実施例３）１９０mg（２．６６mmol）及びイソ酪酸２６mg（２．６６mmol）の撹拌溶液を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）３６mg（２．９２mmol）及びＥＤＡＣ．ＨＣｌ  ５６mg（２．９２mmol）で処理して、室温で一晩放置した。更にイソ酪酸２６mg、ＤＭＡＰ  ３６mg及びＥＤＡＣ．ＨＣｌ  ５６mgを加えて、反応物を更に２時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈して、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、無色のガラス状物を得て、これをジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−（イソブチリルオキシ）−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（３−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１５３mgを白色の泡状物（〔Ｍ＋Ｈ〕+７８４．６）として得た。
【０２４４】
実施例１４８
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔（３−ピリジル）カルボニル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニル−２（Ｒ）−（Ｌ−バリルオキシ）ブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２４５】
【化５７】
2004520283.tif 000101
【０２４６】
ジクロロメタン２ml中の、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔（３−ピリジル）カルボニル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（実施例７）１５０mg（２．１９mmol）、カルボベンジルオキシ−Ｌ−バリン（バッケムＣ−２８０５）６１mg（２．４１mmol）及びＨＯＢＴ  ３３mg（２．４１mmol）の撹拌溶液を、ＮＥＭ  ０．０２６ml（２．１mmol）及びＥＤＡＣ．ＨＣｌ  ４６mg（２．４１mmol）で処理した。更に等量のカルボベンジルオキシ−Ｌ−バリン、ＨＯＢＴ、ＮＥＭ及びＥＤＡＣ．ＨＣｌを１１日間にわたり毎日加えた。この溶液をジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、橙色のゴム状物を得て、これをジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、オフホワイト色の泡状物１３７mgを得た。この泡状物をエタノール２０mlに溶解して、１０％パラジウム炭素で処理して、水素雰囲気下で１時間水素化した。濾過により触媒を除去して、揮発物を減圧下で留去することにより、白色の固体を得て、これをジクロロメタン／メタノール（４７：２）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、エーテル／石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で粉砕することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔（３−ピリジル）カルボニル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニル−２（Ｒ）−（Ｌ−バリルオキシ）ブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド１４mgを白色の固体（〔Ｍ＋Ｈ〕+７８３．５）として得た。
【０２４７】
実施例１４９
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（２−インドリル）カルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−〔４−（モルホリノメチル）ベンゾイルオキシ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２４８】
【化５８】
2004520283.tif 000102
【０２４９】
実施例１４９（〔Ｍ＋Ｈ〕+９２５．６）は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−〔（２−インドリル）カルボニル〕−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（実施例８６）及び４−（モルホリノメチル）安息香酸（H. Bundgaardら, J. Med. Chem. 1989, 32, 2503に記載された方法により調製）から出発して、実施例１４７と同様に調製した。
【０２５０】
実施例１５０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−〔２−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕アセトキシ〕−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２５１】
【化５９】
2004520283.tif 000103
【０２５２】
実施例１５０（〔Ｍ＋Ｈ〕+８６８．５）は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−（３−シアノベンゾイル）−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（実施例３９）及び２−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕酢酸（アルドリッチ４０，７００−３）から出発して、実施例１４７と同様に調製した。
【０２５３】
実施例１５１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔２（Ｒ）−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔（３−ピリジル）カルボニル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２５４】
【化６０】
2004520283.tif 000104
【０２５５】
テトラヒドロフラン１０ml中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔（３−ピリジル）カルボニル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド（実施例７）６８mg（０．１mmol）の溶液を、無水コハク酸（アルドリッチ２３，９６０−０）１０mg（１mmol）で処理して一晩加熱還流した。揮発物を減圧下で留去して、残渣をジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔２（Ｒ）−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔（３−ピリジル）カルボニル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド５３mgを泡状物（〔Ｍ＋Ｈ〕+７８４．５）として得た。
【０２５６】
実施例１５２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（２−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２５７】
【化６１】
2004520283.tif 000105
【０２５８】
実施例１５２（〔Ｍ＋Ｈ〕+７１４）は、２−（２−ピリジルオキシ）酢酸から出発したことを除いて、実施例２に記載された方法と同様に調製した。
【０２５９】
出発物質の２−（２−ピリジルオキシ）酢酸は、当該分野において報告された方法により調製した。例えば、HillとMcGraw, J. Org. Chem., 1949, 14, 783-787及びMaasら, Red. Trav. Chim. Pays-Bas, 1955, 74, 175-179の方法による。
【０２６０】
実施例１５３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２６１】
【化６２】
2004520283.tif 000106
【０２６２】
実施例１５３（〔Ｍ＋Ｈ〕+７２８）は、２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）酢酸臭化水素酸塩から出発したことを除いて、実施例２に記載された方法と同様に調製した。
【０２６３】
出発物質の２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）酢酸臭化水素酸塩は、以下のとおり調製した：
３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン１．０９ｇ（０．０１mol）を、無水ジメチルホルムアミド２０ml中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）４４０mgの撹拌懸濁液に０℃で窒素下で加えた。発泡が鎮静した後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．９４ｇ（０．０１mol）を滴下により加え、この溶液を一晩撹拌した。揮発物を留去して、残渣をジクロロメタンと１０％クエン酸溶液とに分液した。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、ゴム状物（〔Ｍ＋Ｈ〕+２２４）１．８ｇを得て、これを酢酸中の４５％臭化水素酸３mlで０℃で処理した。酢酸５mlを加え、この懸濁液を一晩撹拌した。揮発物を留去して、残渣を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で粉砕することにより、２−（６−メチル−３−ピリジルオキシ）酢酸臭化水素酸塩１．５ｇを淡黄褐色の固体として得た。
【０２６４】
実施例１５４
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（３−ピラジニルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２６５】
【化６３】
2004520283.tif 000107
【０２６６】
実施例１５４（〔Ｍ＋Ｈ〕+７１５）は、２−（３−ピラジニルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩から出発したことを除いて、実施例２に記載された方法と同様に調製した。
【０２６７】
出発物質の２−（３−ピラジニルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩は、以下のとおり調製した：
無水ジメチルホルムアミド５ml中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）８８mg（２．２mmol）の撹拌懸濁液を−５℃で窒素下で、グリコール酸ｔｅｒｔ−ブチル２６４mg（２mmol）で処理した。１０分後、３，６−ジクロロピリダジン（アルドリッチＤ７，３２０−０）２９８mg（２mmol）を加え、この溶液が室温まで温まるのを待ち、一晩撹拌した。揮発物を減圧下で留去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、ゴム状物２１０mgを得て、これをエタノール２０mlに溶解して、１０％パラジウム炭素（フルカ）で処理し、水素雰囲気下で一晩水素化した。濾過によりこの触媒を除去して、揮発物を減圧下で留去することにより、ゴム状物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：２）、続いて酢酸エチルで溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して、ゴム状物（〔Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ〕+２５２）５０mgを得た。このゴム状物をジクロロメタン２mlに溶解して、トリフルオロ酢酸１mlで処理した。１０分後、揮発物を留去して、残渣をトルエンで粉砕して、溶媒を再留去することにより、ゴム状物を得て、これを更に石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で粉砕することにより、２−（３−ピラジニルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０２６８】
実施例１５５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−２−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−〔〔３−（メタンスルホニル）−Ｎ−〔２−（２−ピリミジニルオキシ）アセチル〕−Ｌ−バリル〕アミノ〕−４−フェニルブチル〕−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２６９】
【化６４】
2004520283.tif 000108
【０２７０】
実施例１５５（〔Ｍ＋Ｈ〕+７１５）は、２−（ピリミジン−２−イルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩から出発したことを除いて、実施例２に記載された方法と同様に調製した。
【０２７１】
出発物質の２−（ピリミジン−２−イルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩は、以下のとおり調製した：
無水ジメチルホルムアミド５ml中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）８８mg（２．２mmol）の撹拌懸濁液を−５℃で窒素下で、グリコール酸ｔｅｒｔ−ブチル２６４mg（２mmol）で処理した。３０分後、２−ブロモピリミジン３１８mg（２mmol）を加え、この溶液が室温まで温まるのを待ち、一晩撹拌した。揮発物を留去して、残渣をジクロロメタンと１０％クエン酸溶液とに分液した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去することにより、ゴム状物３６０mgを得た。このゴム状物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付すことにより、ゴム状物１０５mgを得て、これをジクロロメタン３mlに溶解して、トリフルオロ酢酸１．５mlで処理した。１．５時間後、揮発物を留去して、残渣をトルエンで粉砕して、溶媒を再留去することにより、ゴム状物を得て、これを更に石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で粉砕することにより、２−（ピリミジン−２−イルオキシ）酢酸トリフルオロ酢酸塩６０mgを白色の固体として得た。
【０２７２】
実施例１５６
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔２−（３−フルオロフェノキシ）アセチル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２７３】
【化６５】
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【０２７４】
実施例１５６（〔Ｍ＋Ｈ〕+７３１．６、融点１９７〜１９９℃）は、３−ヒドロキシピリジンの代わりに３−フルオロフェノールから出発したことを除いて、実施例３に記載された方法と同様に調製した。
【０２７５】
実施例１５７
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２７６】
【化６６】
2004520283.tif 000110
【０２７７】
実施例１５７（〔Ｍ＋Ｈ〕+７３１）は、３−ヒドロキシピリジンの代わりに４−フルオロフェノールから出発したことを除いて、実施例３に記載された方法と同様に調製した。
【０２７８】
実施例２及び３に記載された方法と同様に、表７の化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから出発して調製した。
【０２７９】
表７の化合物の合成に使用した他の試薬は、アルドリッチ、ランカスター、及びメイブリッジのような供給業者から入手したか、又は当該分野において報告された方法を用いて、若しくは当該分野において報告された方法と同様に調製した。
【０２８０】
【表１２】
2004520283.tif 000111
2004520283.tif 000112
【０２８１】
実施例１００に記載された方法と同様に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔（９−フルオレニル）メトキシカルボニル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから出発して、表８に示される化合物も調製した。表８の化合物の合成に使用した他の試薬は、アルドリッチやランカスターのような供給業者から入手したか、又は当該分野において報告された方法を用いて、若しくは当該分野において報告された方法と同様に調製した。
【０２８２】
【表１３】
2004520283.tif 000113
【０２８３】
実施例１７２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔２−（４−フルオロベンジルアミノ）アセチル〕−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２８４】
【化６７】
2004520283.tif 000114
【０２８５】
実施例１７２（〔Ｍ＋Ｈ〕+７４４）は、４−フルオロベンズアルデヒド及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−グリシル−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドから出発して、実施例１２１に記載された方法と同様に調製した。
【０２８６】
出発物質のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−グリシル−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミドは、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシンから出発して、実施例９４に記載された方法と同様に調製した。
【０２８７】
実施例１７３
２−〔３（Ｓ）−〔〔Ｎ−〔２−（ベンジルアミノ）アセチル−３−（メタンスルホニル）−Ｌ−バリル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキサミド
【０２８８】
【化６８】
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【０２８９】
実施例１７３（〔Ｍ＋Ｈ〕+７２６）は、４−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドから出発して、実施例１７２に記載された方法と同様に調製した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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