(57)【要約】本発明は、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤を用いて心筋疾患を治療することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）EP 0763534に開示されている、式Ｉ
【化１】
2004521928.tif 000013
式中、
Ｂは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより一、二もしくは三置換されていることができ、またベンゼンまたはピリジン環に縮合していることができ、
Ｑは、存在しないかまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｂ）WO 99/65880に開示されている、式Ｉ
【化２】
2004521928.tif 000014
式中、
Ｂは、非置換であるか、またはＲ３により一もしくは多置換されているフェニル環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、−ＯＲ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＳＯ−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｒ４、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＰｈ、ＮＯ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４またはＮＨＣＯＯＲ４であり、
Ｒ４は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｃ）WO 00/26201に開示されている、式Ｉ
【化３】
2004521928.tif 000015
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより一、二もしくは三置換されていることができ、
Ｑは、存在しないか、または１〜１０個のＣ原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキレンであり、
Ｒ５は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｄ）WO 98/06704に開示されている、式Ｉ
【化４】
2004521928.tif 000016
式中、
Ｂは、Ａ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより一、二もしくは三置換されていることができる不飽和複素環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｅ）WO 00/59890に開示されている、
１−（４−ウレイドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−トリフルオロアセトアミドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−イソプロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−プロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンおよび
１−（４−アセトアミドベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン
である化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｆ）DE 19604388に開示されている、式Ｉ
【化５】
2004521928.tif 000017
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＡまたは−ＮＡＡ’であり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキル、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルであり、
Ｂは、−Ｙ−Ｒ５または−Ｏ−Ｙ−Ｒ５であり、
Ｑは、存在しないかまたは１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｙは、存在しないかまたは１〜１０個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＳであり、
Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’であるかまたは少なくとも１個のＮ原子を有する飽和３〜８員環複素環であり、ここで、他のＣＨ２基は、随意に、ＮＨ、ＮＡ、ＳまたはＯにより置換されていることができ、これは、非置換であるか、またはＡもしくはＯＨにより一置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｇ）DE 19932315に開示されている、式Ｉ
【化６】
2004521928.tif 000018
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｆ、ＣｌまたはＡ’２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２ＡまたはＮＨＣＯＯＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ａはまた、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｈ）EP 0723962に開示されている、式Ｉ
【化７】
2004521928.tif 000019
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｉ）EP 0738715に開示されている、式Ｉ
【化８】
2004521928.tif 000020
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用。
【請求項２】
ａ）EP 0763534に開示された化合物：
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチレンオキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピラジンカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−（イソキサゾール−５−カルボニルアミノ）ベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、塩酸塩
およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｂ）WO 99/65880に開示された化合物：
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）ベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジクロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−トリフルオロメチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−クロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−フルオロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ペントキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｃ）WO 00/26201に開示された化合物：
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−プロピルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｄ）WO 98/06704に開示された化合物：
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン塩酸塩、
１−（２−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシ−カルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（２−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン
および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｅ）EP 0723962に開示された化合物：
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
ｆ）EP 0738715に開示された化合物：
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物から選択された化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
心筋疾患を治療するための医薬を製造するためであって、前記心筋疾患が、炎症性および免疫学的特性を示す、請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項５】
冠状動脈疾患、可逆的または不可逆的心筋虚血／再灌流損傷、急性または慢性心臓障害並びに、インステント再狭窄およびステントインステント再狭窄を含む再狭窄を治療するための医薬を製造するための、請求項１、２または３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤を用いて心筋疾患を治療することに関する。
【０００２】
冠状動脈疾患は、西洋の世界における最も一般的な死因である。臨界的に狭窄した冠状動脈の存在下で、血流の減少により、心筋虚血が生じ得る。再灌流の開始により、前の虚血期間の重篤度に依存して、可逆的に、または不可逆的に損傷した心筋層が生じ、これは、長期間継続する機能低下または収縮性機能の不可逆的な損失により特徴づけられる。影響された心筋領域の大きさに依存して、急性または慢性の心臓障害が発生し得る。
前述の計画における特定の臨床的な問題は、主にＰＴＣＡによる成功した再灌流介入の後の、さらにステント移植、血栓溶解または冠状動脈バイパス移植の後の、再狭窄の発生である。
【０００３】
実験動物および臨床的研究から、種々の前述の心臓疾患、即ち冠状動脈疾患自体、可逆的または不可逆的心筋虚血／再灌流損傷、急性または慢性心臓障害並びにインステント(instent)再狭窄およびステントインステント(stent-in-stent)再狭窄を含む再狭窄において、炎症プロセスが偶然の役割を奏するという証拠が存在する。これらの炎症プロセスは、常在性および侵入性マクロファージ並びに好中球およびＴＨ１およびＴＨ２ヘルパー細胞を含む。この白血球応答は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２およびＩＬ−６並びにＩＬ−１０およびＩＬ−１３を含む、特徴的なサイトカインパターンを生じる(Pulkki KJ: サイトカインおよび心筋細胞死。Ann. Med. 1997 29: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: 心臓障害における五酸化二窒素およびサイトカインの役割。Coron. Artery. Dis. 1997 8: 389-402)。
【０００４】
これらの種の形成は、心筋虚血を有するヒト患者において例証された。動物モデルは、サイトカイン生成が、損傷を尚無傷の心筋層中に拡張することができる末梢マクロファージおよび好中球の侵入と関連することを示す。
しかし、サイトカイン応答における主なプレーヤーは、ＴＮＦ−ａであり、これは、炎症および前アポトーシス(pro-apoptotic)応答を統合し、さらに、心筋細胞に対する直接的な負のイオンチャネル型の効果を有する(Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: うっ血性心不全における腫瘍壊死因子：新たなミレニアムについての疾患の機構？Prog. Cardiovasc. Dis. 1998 41: 25-30. Mann DL: 心臓構造および機能に対する腫瘍壊死因子アルファの効果：２種のサイトカインの話。J. Card. Fail. 1996 2: S165-S172. Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al: 心筋虚血−再灌流損傷における腫瘍壊死因子の関与。Eur. J. Pharmacol. 1993 237: 223-230)。
【０００５】
心筋梗塞の動物モデルにおいて、ＴＮＦ−αが、再灌流局面の間に迅速に放出されること(HerskowitzA, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: 虚血後／再灌流した心筋層におけるサイトカインｍＲＮＡ発現。Am. J. Pathol. 1995 146: 419-428)および薬剤、例えばデキサメタゾン(Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: 腫瘍壊死因子アルファは心臓微塞栓形成(microembolization)に続いて単球／マクロファージにより発現され、シクロスポリンにより拮抗される。Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107)、シクロスポリンＡ(Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: 腫瘍壊死因子アルファは心臓微塞栓形成に続いて単球／マクロファージにより発現され、シクロスポリンにより拮抗される。Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107. Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al: シクロスポリンＡは白血球蓄積を減少させ、ラットにおける心筋虚血再灌流損傷に対して保護する。Eur. J. Pharmacol. 1999 364: 159-168)またはクロリクロメン(Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al: クマリン誘導体であるクロリクロメンの、心筋虚血−再灌流損傷における白血球蓄積、心筋壊死およびＴＮＦ−アルファ生成に対する影響。Life Sci. 1993 53: 341-355)の保護効果が、循環するＴＮＦ−αの減少と相関することが示された。
【０００６】
以下に述べる好ましいＰＤＥ４阻害剤は、マクロファージおよびＴ細胞サイトカイン生成の有効なアンタゴニストである。これらはまた、Ｔ細胞の増殖を阻害する。従って、ＰＤＥ４阻害は、これらの心筋疾患において有益な効果を有し得、これは、原因的に、サイトカイン生成および炎症プロセスに関連する。
ＰＤＥ３阻害剤および初期のＰＤＥ４阻害剤であるロリプラムと比較して、好ましいＰＤＥ４阻害剤は、血行力学的副作用を欠いており、これは、ほとんどの心臓血管障害の処置について用量限定的であり得る。
【０００７】
本発明は、価値ある特性を有する化合物、特に医薬を製造するために用いることができる化合物の新規な使用を発見する目的に基づいた。
好ましいＰＤＥ  ＩＶ阻害剤およびこれらの塩は、極めて価値ある薬理学的特性を、心筋疾患の処置に関する良好な耐容性と組み合わせることが見出された。
【０００８】
従って、本発明は、特に、
ａ）EP 0763534に開示されている、式Ｉ
【化１】
2004521928.tif 000002
式中、
Ｂは、ＮまたはＣにより結合した、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する芳香族複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより一、二もしくは三置換されていることができ、またベンゼンまたはピリジン環に縮合していることができ、
Ｑは、存在しないかまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
【０００９】
Ｘは、ＣＨ２、ＳまたはＯであり、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００１０】
ｂ）WO 99/65880に開示されている、式Ｉ
【化２】
2004521928.tif 000003
式中、
Ｂは、非置換であるか、またはＲ３により一もしくは多置換されているフェニル環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１、Ｒ２は、各々、互いに独立して、−ＯＲ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＳＯ−Ｒ４、−ＳＯ２−Ｒ４またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、Ｒ４、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＰｈ、ＮＯ２、ＮＨＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４またはＮＨＣＯＯＲ４であり、
【００１１】
Ｒ４は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００１２】
ｃ）WO 00/26201に開示されている、式Ｉ
【化３】
2004521928.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５またはＨａｌであり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和複素環であり、これは、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより一、二もしくは三置換されていることができ、
【００１３】
Ｑは、存在しないか、または１〜１０個のＣ原子を有する分枝状もしくは非分枝状アルキレンであり、
Ｒ５は、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００１４】
ｄ）WO 98/06704に開示されている、式Ｉ
【化４】
2004521928.tif 000005
式中、
Ｂは、Ａ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’または１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＨａｌ、Ａおよび／またはＯＡにより一、二もしくは三置換されていることができる不飽和複素環であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
【００１５】
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＲ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＳＯ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ５、Ｈａｌ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００１６】
ｅ）WO 00/59890に開示されている、
１−（４−ウレイドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−トリフルオロアセトアミドベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
【００１７】
１−（４−イソプロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−プロポキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジンおよび
１−（４−アセトアミドベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン
である化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００１８】
ｆ）DE 19604388に開示されている、式Ｉ
【化５】
2004521928.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、ＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２−Ａ、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＡまたは−ＮＡＡ’であり、
Ａ、Ａ’は、各々の場合において、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキル、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたは４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルであり、
Ｂは、−Ｙ−Ｒ５または−Ｏ−Ｙ−Ｒ５であり、
Ｑは、存在しないかまたは１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、
【００１９】
Ｙは、存在しないかまたは１〜１０個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＳであり、
Ｒ５は、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’であるかまたは少なくとも１個のＮ原子を有する飽和３〜８員環複素環であり、ここで、他のＣＨ２基は、随意に、ＮＨ、ＮＡ、ＳまたはＯにより置換されていることができ、これは、非置換であるか、またはＡもしくはＯＨにより一置換されていることができ、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００２０】
ｇ）DE 19932315に開示されている、式Ｉ
【化６】
2004521928.tif 000007
式中、
Ｒ１、Ｒ２は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、Ｆ、ＣｌまたはＡ’２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、
Ｒ１およびＲ２は、また一緒に−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ２ＡまたはＮＨＣＯＯＡであり、
Ｒ５、Ｒ６は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
【００２１】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、これは、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができ、
Ａはまた、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、５〜１０個のＣ原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ａ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルであり、
ｎは、１、２、３または４であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００２２】
ｈ）EP 0723962に開示されている、式Ｉ
【化７】
2004521928.tif 000008
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
【００２３】
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−Ｓ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００２４】
ｉ）EP 0738715に開示されている、式Ｉ
【化８】
2004521928.tif 000009
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々の場合において、互いに独立して、ＨまたはＡであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々の場合において、互いに独立して、−ＯＨ、−ＯＲ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、Ｈａｌ、メチレンジオキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ５は、非置換であるか、またはＲ６および／またはＲ７により一もしくは二置換されているフェニル基であり、
Ｑは、存在しないか、または１〜６個のＣ原子を有するアルキレンであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々の場合において、互いに独立して、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、Ｈａｌ、−ＣＮ、−ＯＡ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＡであり、
【００２５】
Ｒ８およびＲ９は、各々の場合において、互いに独立して、Ｈ、１〜８個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアシル、−ＣＯＯＡ、−ＳＯ−Ａ、−ＳＯ２Ａ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ、−ＣＯＮＡ２、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＡ、−ＣＯ−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＣＯＮＨＡまたは−ＣＯ−ＣＯＮＡ２であり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有し、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子により置換されていることができるアルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々の場合において、互いに独立して、Ａ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、４〜８個のＣ原子を有するメチレンシクロアルキルまたは２〜８個のＣ原子を有するアルケニルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。
【００２６】
好ましくは、本発明は、
ａ）EP 0763534に開示された化合物：
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００２７】
２−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００２８】
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００２９】
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（４−メチレンオキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００３０】
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００３１】
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００３２】
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００３３】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００３４】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００３５】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
【００３６】
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００３７】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（２−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００３８】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−フルオロメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００３９】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−フルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００４０】
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（４−メチレンオキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
【００４１】
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
３−（４−ニコチノイルアミノフェネチル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチル−３，６−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアジン−２−オン、
２−（３−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００４２】
２−（４−ピラジンカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−（イソキサゾール−５−カルボニルアミノ）ベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、塩酸塩
およびこれらの立体異性体並びに生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００４３】
ｂ）WO 99/65880に開示された化合物：
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）ベンゾイル−３−カルボキサミド、
【００４４】
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジクロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−トリフルオロメチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−クロロベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−フルオロベンゾイル−３−カルボキサミド、
【００４５】
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ブトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−ペントキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−エトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
【００４６】
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３，４−ジメトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メチルベンゾイル−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００４７】
ｃ）WO 00/26201に開示された化合物：
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
【００４８】
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛３−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３−プロピルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
【００４９】
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
Ｎ−メチルピペリジン−４−イル−｛４−［３−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛３−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート、
３−ジメチルアミノプロピル｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル］フェニル｝カルバメート
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００５０】
ｄ）WO 98/06704に開示された化合物：
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン塩酸塩、
１−（２−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
【００５１】
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
【００５２】
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシ−カルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
【００５３】
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（２−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
【００５４】
１−（３−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−シクロ−ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−メトキシ−４−メチルスルホニルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−トリフルオロ−メトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン
および立体異性体並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００５５】
ｅ）EP 0723962に開示された化合物：
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
３−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物；
【００５６】
ｆ）EP 0738715に開示された化合物：
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５７】
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５８】
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００５９】
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６０】
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６１】
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６２】
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６３】
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６４】
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６５】
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６６】
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン；
【００６７】
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６８】
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００６９】
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００７０】
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００７１】
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００７２】
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−５−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−アセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−トリフルオロアセトアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メチルスルホンアミドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００７３】
２−（４−プロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−イソブチリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００７４】
２−（４−ピバリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−シクロペンチルカルバモイルベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−メトキサリルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
【００７５】
２−（４−ウレイドベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ヘキサノイルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン、
２−（４−ペンタフルオロプロピオニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。
【００７６】
最も好ましくは、本発明は、以下の化合物
３−（４−ニコチノイルアミノベンジル）−５−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン−２−オン、
Ｎ−（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イルカルボニル）フェニル）−４−メトキシベンゾイル−３−カルボキサミド、
１−（４−ニコチノイルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
１−（４−エトキシカルボニルアミノベンゾイル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン、
２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン
並びにこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物の、
心筋疾患を治療するための医薬を製造するための使用を提供する。
【００７７】
好ましい化合物は、ホスホジエステラーゼＩＶの選択的阻害を示し、これは、ｃＡＭＰにおける細胞内増大と関連する(N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995))。
ＰＤＥ  ＩＶの阻害を、例えば、C. W. Davis、Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984)中と同様にして例証することができる。
本発明の化合物のホスホジエステラーゼＩＶへの親和性を、これらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害を達成するのに必要な阻害剤の濃度）を決定することにより、測定する。
【００７８】
好ましくは、本発明は、心筋疾患を治療するための医薬を製造するためであって、前記心筋疾患が、炎症性および免疫学的特性を示す、前述の化合物の使用を提供する。
最も好ましくは、本発明は、冠状動脈疾患、可逆的または不可逆的心筋虚血／再灌流損傷、急性または慢性心臓障害並びに、インステント再狭窄およびステントインステント再狭窄を含む再狭窄を治療するための医薬を製造するための、前述の化合物の使用を提供する。
【００７９】
前述の疾患の治療のための製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用いることができる。可能な補形剤は、腸内（例えば経口）もしくは非経口投与または局所的投与に適し、新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、果汁またはドロップは、経口投与に用いられ、座剤は、直腸内投与に用いられ、溶液、好ましくは油性の、または水性の溶液およびさらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片は、非経口投与に用いられ、軟膏、クリームまたは散剤は、局所的適用に用いられる。新規な化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注入製剤を製造する。示した製剤を、滅菌することができ、および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または１種または２種以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【００８０】
これらの適応症において、当該物質を、一般的に、好ましくは、用量単位あたり約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与する。毎日の用量は、好ましくは、約０．０２〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々の患者への特定の用量は、広範囲の因子、例えば用いる特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および経路、排出速度、医薬の組み合わせおよび療法を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００８１】
例１：Ｔ細胞増殖に対するＰＤＥ４阻害剤の効果
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康なドナーの血液から、リンホプレップ(Lymphoprep)勾配方法により単離した。ウェルあたり２０００００のＰＢＭＣを、５％熱不活性化ヒト血清（ＡＢプール）を含むＲＰＭＩ１６４０培養培地中で、５日間３７℃および１０％ＣＯ２で、９６ウェルの平坦底マイクロタイタープレート中で培養した。ＰＢＭＣ調製物内のＴ細胞を、モノクローナル抗体で、ＣＤ３に選択的に刺激した。培養物を、処理を受けない対照群を含む三部構成として構成した。ＰＤＥ４阻害剤を、ＤＭＳＯ中に、１０−２Ｍにおいて溶解し、培養培地中で希釈した。対照培養物を、阻害剤濃度に等しいＤＭＳＯで処理した。アッセイの終了の１８時間前に、３Ｈ−チミジンを、培養物に加えた。次に、放射活性の細胞中への導入を、ベータカウンターにおいて測定した。
【００８２】
少なくとも３つの独立した実験のデータを、阻害剤を含まない対照（平均±ＳＥＭ）の百分率阻害として計算した。このデータから、ＩＣ−５０値を決定した。
【００８３】
結果：
ＰＤＥ４阻害剤は、Ｔ細胞増殖の顕著な減少を生じた（表１参照）。
【００８４】
表１
Ｔ細胞およびマクロファージに対するＰＤＥ４阻害剤の効果
【表１】
2004521928.tif 000010
【００８５】
【化９】
2004521928.tif 000011
【００８６】
例２：ヒト末梢血液単球細胞におけるサイトカイン生成に対するＰＤＥ４阻害剤の効果
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康なドナーの血液から、リンホプレップ勾配方法により単離した。ウェルあたり２０００００のＰＢＭＣを、５％熱不活性化ヒト血清（ＡＢプール）を含むＲＰＭＩ１６４０培養培地中で、３７℃および１０％ＣＯ２で、９６ウェルの平坦底マイクロタイタープレート中で培養した。培養物を、対照群を含む三部構成として構成した。ＰＤＥ４阻害剤の溶液を、ＤＭＳＯ中に１０−２Ｍにおいて調製し、培養培地中で希釈した。対照の培養物を、阻害剤濃度に等しいＤＭＳＯの濃度で処理した。関連するサイトカインを、表２に示したように刺激した。
３つの独立した実験の培養物上清液を、プールし、上清液におけるサイトカイン活性を、商業的に入手できるＥＬＩＳＡ試験キットで測定した。
【００８７】
表２
Ｔ細胞およびマクロファージ特異性サイトカインを形成するためのＰＢＭＣの活性化
【表２】
2004521928.tif 000012
【００８８】
データを、化合物を含まない対照の％阻害／刺激として計算し、この刺激の場合のＩＣ５０値またはＥＣ５０値を、決定した。
【００８９】
結果：
ＰＤＥ４阻害剤は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２の放出における顕著な減少を生じた。しかし、免疫抑制薬サイトカインＩＬ−１０は、ほとんどのＰＤＥ４阻害剤により刺激された（表１参照）。
【００９０】
例３：ラットにおける実験的心筋梗塞に対するＰＤＥ４阻害剤の効果
ラットにおける左冠状動脈の可逆的閉塞の１時間前に、１、３および１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与された化合物５は、３８％までの梗塞の大きさの顕著な用量依存性減少を生じた。この保護に対応して、血漿ＴＮＦ−αレベルの減少が、ＥＬＩＳＡにより測定して、観察された。
【００９１】
例４：ウサギにおける実験的心筋梗塞に対するＰＤＥ４阻害剤の効果
３０分の冠状動脈閉塞（左冠状動脈の回旋枝の側分枝）、続いて１２０分の再灌流を施した、麻酔したウサギにおいて、ＰＤＥ４阻害による心保護的効果があった。冠状閉塞の前に適用されたＰＤＥ４阻害剤は、プラシーボ処理と比較して、梗塞の大きさが減少していた。危険における領域は、ベーラム(verum)とプラシーボ群との間で匹敵していた。心保護的効果は、好ましい血行力学的効果に起因し得ない。その理由は、心拍数および平均大動脈圧が、実験的プロトコルを通して一定のままであったからである。
【国際公開パンフレット】
2004521928.tif 000021
2004521928.tif 000022
2004521928.tif 000023
2004521928.tif 000024
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2004521928.tif 000029
2004521928.tif 000030
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2004521928.tif 000069
2004521928.tif 000070
2004521928.tif 000071
2004521928.tif 000072
【国際調査報告】
2004521928.tif 000073
2004521928.tif 000074
2004521928.tif 000075
2004521928.tif 000076
2004521928.tif 000077