(57)【要約】ヒトの治療に用いるためのテストステロンデカノエートの製剤を開示する。テストステロンデカノエートを含む既知の製剤と対照的に、一般的にテストステロンデカノエートと共に存在する他のテストステロンのエステルを除くことができ、よって、該製剤はテストステロンデカノエートを唯一のテストステロンのエステルとして含むことが見出された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける適当なテストステロンのレベルを誘導するための医薬の製造のためのテストステロンエステルの使用であって、前記医薬が、薬学的に許容できる油性溶媒に溶解したテストステロンデカノエートを含む注射用の油性溶液の形状の製剤であり、テストステロンデカノエートが油性溶媒中に存在する唯一のテストステロンのエステルであることを特徴とする、前記使用。
【請求項２】
１００〜４００ｍｇ／ｍｌの濃度であることを特徴とす、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
油性溶媒がひまし油であることを特徴とする、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
テストステロンデカノエートが唯一のアンドロゲンである、アンドロゲン欠乏症不疾患治療における医薬の製造のためのテストステロンデカノエートの使用。
【請求項５】
テストステロンデカノエートが、４から８週毎に１回投与するための３００から７００ｍｇの注射用製剤である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
テストステロンデカノエートが、４週毎に１回で４００ｍｇ、又は６週毎に１回で６００ｍｇとして投与される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
有効量のアンドロゲンでの治療を必要とするヒトに投与することを含む、アンドロゲン欠乏症疾患の治療方法であって、投与される唯一のアンドロゲンがテストステロンデカノエートである、前記治療方法。
【請求項８】
プロゲスタゲンがエトノゲストレルであってアンドロゲンがテストステロンデカノエートである、プロゲスタゲンの投与のためのビヒクル及びアンドロゲンの投与のためのビヒクルを含む男性の避妊のための薬物輸送システム。
【請求項９】
エトノゲストレルのためのビヒクルが皮下埋め込み製剤であって、テストステロンデカノエートのためのビヒクルが皮下注射液剤である、請求項８に記載の薬物輸送システム。
【請求項１０】
埋め込み製剤が、一日に４０から２００μｇ、好ましくは１２０から１８０μｇのエトノゲストレルを放出する型式である、請求項９に記載の薬物輸送システム。
【請求項１１】
注射液剤が請求項２に記載の製剤である請求項９又は１０に記載の薬物輸送システム。
【請求項１２】
３００から７００ｍｇを４から８週毎に１回の、及び好ましくは４００ｍｇを４週毎に１回又は６００ｍｇを６週間毎に１回の処方計画でのテストステロンデカノエートの投与のための指示を提供する、請求項８から１１のいずれか一つに記載の薬物輸送システム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、ヒトに適当なテストステロンのレベルを誘導することによる、アンドロゲン欠乏症に関連する疾患の治療の分野に属する。詳しくは、本発明は、医薬の投与によって所望のレベルのテストステロンを誘導する治療方法に、またさもなければ、医薬が、薬学的に許容できる油性溶媒に溶解したテストステロンデカノエートを含む注射用の油性溶液の形状の製剤である、該治療における医薬の製造に関する。
【０００２】
（背景技術）
テストステロンデカノエートは、１９３０年代から動物試験に投与される治療能力をもつ化合物として知られている。よって、ＧＢ４６５，３３１（１９３７年公開）において、テストステロンカプリン酸（デカン酸）エステルが、いくつかの他のテストステロンエステルと共に開示されている。テストステロンデカノエートを伴う動物実験に関する他の刊行物は、Ｖｅｒｈｅｕｌ等（１９８６）及びÅｇｍｏ等（１９９６）である。
【０００３】
Ｖｅｒｈｅｕｌ，Ｈ．Ａ．Ｍ．等．，「性徴、性腺摘出及び数種のステロイドのＢＢラットにおけるインシュリン依存性糖尿病の進行への影響」Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９８６）６３，６５６〜６６２に、いくつかの性徴、及びテストステロンデカノエートを含むいくつかのステロイドを用いた治療といったステロイドに関連する因子が、ＢＢラットにおける糖尿病の進行に影響するか否かという疑問に対する研究が記載されている。Åｇｍｏ，Ａ．等．，「雄ウサギにおけるドーパミン及び性行動」Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆　Ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．２，ｐｐ２８９〜２９５（１９９６）に、ある種のウサギをドーパミンの性行動における影響を研究するために適した実験動物となるように処置するいくつかの異なる方法の一つとして、テストステロンデカノエートの投与が記載されている。特に、テストステロンデカノエートの投与は、実験動物の性行動を、低いが安定したレベルで保つことができる。
【０００４】
この科学における長年の使用にもかかわらず、化合物そのものは、実際にはヒトの治療において使用の段階に到達していない。また、テストステロンのエステルに関する技術の状況を要約しているＫａｍｉｓｃｈｋｅ等による最近の論文に、テストステロンウンデカノエート及びテストステロンブシクレートが、実際には、男性の避妊における使用に適しているとして言及されているが、テストステロンデカノエートについては記載されていない（Ａｘｅｌ　Ｋａｍｉｓｃｈｋｅ等．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２０００），５３，４３〜５２，４３ページを参照）。男性の避妊における他の背景的刊行物は、抗アンドロゲン性プロゲスタゲンシプロテロンアセテート及び、テストステロンウンデカノエート又はテストステロンエナンテートのいずれかを用いた治療による男性の避妊に関する、Ｍ．Ｃｒｉｓｔｉｎａ　Ｍｅｒｉｇｇｉｏｌａ等による論文（Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ　Ｖｏｌ．６８，Ｎｏ．５（１９９７），ｐｐ８４４〜８５０及びＨｕｍａｎ　Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｖｏｌ．１３　ｎｏ．５，ｐｐ．１２２５〜１２２９，１９９８）を含む。テストステロンエナンテートはまた、プロゲストゲンであるデソゲストレルに関する研究において（とりわけＦｒｅｄｅｒｉｃｋ　Ｃ．Ｗ．Ｗｕ等．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　８４（１），ｐｐ　１１２〜１２２において）、アンドロゲン成分として知られている。これらの論文のいずれもが、テストステロンデカノエートを使用することに関係していない。テストステロンデカノエートに関する一つの最近の参照は、化合物がテストステロンのエステルで概括される広い範囲に一般的に含まれているＷＯ９７／４１８６５である。７０年代に始まるいくつかの特許文献（ＢＥ８５５１６３、ＵＳ４，２２０，５９９（ＤＥ２５０８６１５）、ＵＳ４，０７１，６２３）において、デカノエートを典型的に含む鎖長のテストステロンエステルが、経口投与用として開示されている。非経口投与については何ら教示されていない。いずれにせよこれらの開示からは、ウンデカノエートはより経口投与に適したものであると考えられるであろう。実際には、デカノエートよりもむしろテストステロンウンデカノエートが、経口用の製剤として利用可能となっている（とりわけ数カ国において、Ａｎｄｒｉｏｌ（登録商標）という商品名で市販されている）。
【０００５】
それでもなお、テストステロンデカノエート化合物は、前に定義された型式の製剤、すなわち、薬学的に許容できる油性溶媒に溶解したテストステロンデカノエートを含む注射用の油性溶液の形状のものとしての実用性に全く欠けているわけではなく、既知のものであり、及び、多くの場合Ｓｕｓｔａｎｏｎ（登録商標）２５０という名前で、世界中の多数の国々の市場で入手可能である。Ｓｕｓｔａｎｏｎ（登録商標）２５０は、４つのテストステロンのエステル、すなわち、テストステロンプロピオネート、テストステロンフェニルプロピオネート、テストステロンイソカプロエート及びテストステロンデカノエートを含む油性溶液である。それぞれのエステルが異なる薬物動態学的特徴を持つことから、活性の迅速な発現（より小さいエステル）及び長い持続時間（デカノエート）の両方を得るために、それらの全てが必須であると考えられてきた。
【０００６】
背景技術として、Ｓｕｓｔａｎｏｎ（登録商標）２５０の他に、Ｈ．Ｍ．Ｍ．Ｂｅｈｒｅ　ａｎｄ　Ｅ．Ｎｉｅｓｃｈｌａｇが、「テストステロン」第１１章，３２９〜３４８頁（１９９８）の中で、テストステロンエステルの比較薬物動態学の章を発表していることに言及し得る。このテストステロンエステルについての標準的教科書においてさえも、テストステロンデカノエートの単独の使用に関する情報は開示されていない。
【０００７】
（発明の概要）
テストステロンデカノエートを、考慮された（ｊｕｄｉｃｉｏｕｓ）エステルの混合物中にのみ含んでいた慣行とは対照的に、単独でのテストステロンデカノエートは、少なくとも混合物のそれに相当する活性の発現及び活性の持続時間を提供することが、驚くべきことに見出された。このことにより、既知の混合物と比較して４つのエステルのうちの３つを除外し、それによりテストステロンデカノエートが油性溶媒中に存在する唯一のテストステロンのエステルであることを特徴とする、上記に定義されたタイプの製剤を提供する本発明が導かれた。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
テストステロンデカノエートは、男性ホルモンテストステロンを投与するために実質的に役割を果たす化合物であることから、本発明の製剤は、アンドロゲン欠乏症に関連する疾患の治療に用いることができる。本発明の背景において、「アンドロゲン欠乏症」という用語は、性腺機能低下症の男性のような、男性又は女性が過剰に低いテストステロンレベルによって苦しむ全ての種類の疾病、機能障害、及び症状に関すると理解されるものである。詳しくは、本発明の製剤によって治療されるアンドロゲン欠乏症は、ヒト男性が加齢の結果として（本発明の製剤は、したがって男性ホルモン代替療法に用いられる）、またその男性が男性避妊をしている場合に被る、テストステロンレベルの減少である。男性避妊の背景において、本発明の製剤は、特に、プロゲスタゲン又はＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）のような不妊薬を定期的に、例えば毎日投与する、又はそれを唯一の男性の避妊物質として用いる、男性ホルモン避妊の処方計画の効果を相殺する役割を果たす。
【０００９】
本発明の製剤は、テストステロンを、適当量の油性溶媒、例えば油の混合物を含む落花生油、オレイン酸、ひまし油等および、油の混合物も含む油性溶媒に溶解することにより調製することができる。溶解され得るテストステロンの量は選択される溶媒により異なるが、一般的に１００〜４００ｍｇ／ｍｌの範囲内であろう。好ましい油はひまし油である。これは、良好な全体的安定性（結晶が無いか又はわずかである、及びテストステロンの再エステル化を生じない）をもたらすのみではなく、特に、突放出（ｂｕｒｓｔ）が治療濃度域内にとどまるという予想外に良好な放出特性を有する。さらにそれは、良好なテストステロンデカノエートの溶解性を示し、その濃度は好ましくは最大２００ｍｇ／ｍｌである。
【００１０】
所望であれば、一般的に注射液剤に用いられる添加剤を、溶液に加えることができる。適当な添加剤は、当業者に既知のものである。可能な添加剤は、製剤の粘度を低下させる役割を果たす液体、例えばベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート又はベンジルプロピオネートを含む。注射による投与方法であることから、溶液中の添加剤はできるだけ少ないことが好ましい。このことは注射液剤の製造の技術において慣例であり、本明細書において説明を要しない。
【００１１】
本発明はまた、テストステロンデカノエートが唯一のアンドロゲンである、アンドロゲン欠乏症疾患の治療における医薬の製造のためのテストステロンデカノエートの使用に関する。特に、唯一のアンドロゲンとしてのテストステロンデカノエートが、男性の避妊において有利に用いられ得ることが見出された。このことは、プロゲスタゲンであるエトノゲストレルが無精子にするため使用され、及びテストステロンデカノエートが、必要とされるアンドロゲン補充をするために使用される避妊の処方計画において顕著である。このプロゲスタゲン及びアンドロゲンの併用は、無精子効果を比較的早く発現し、及び、安定したテストステロンのレベルを提供する。本発明の背景において、治療を受けている男性の、９０％又はそれ以上に無精子が発現した場合に、無精子が見られたと判断する。
【００１２】
筋肉内投与後、テストステロンレベルは最初の数日の間に急速に増加して正常の高いレベルになる、最高値（約２０〜３０ｎｍｏｌ／Ｌ）となる。このことは、Ｓｕｓｔａｎｏｎ（登録商標）２５０から認識されていること、すなわち、テストステロンデカノエートがより延長された活性の持続時間を得る役割を果たし、一方、３つのより短鎖のエステルが活性の発現をより速い時点に変える役割を果たすことから見て驚くべきことである。本発明の生成物において、最初の数日の後、テストステロンレベルは徐々に減少し、用量に依存して、４又は８週後に低い生理的レベル（約１２ｎｍｏｌ／Ｌ）となる。
【００１３】
本発明はさらに、投与を必要とするヒト、特に男性に、投与される唯一のアンドロゲンがテストステロンデカノエートである有効量のアンドロゲンを投与することを含む、アンドロゲン欠乏症疾患の治療方法に関する。前記のように、本発明の方法は、特にプロゲスタゲンがエトノゲストレルの場合の計画的なプロゲスタゲン誘導性無精子（男性の避妊）の結果として起こるアンドロゲン欠乏症の治療に特に適している。
【００１４】
好ましい男性の避妊の処方計画は、前に記載されたテストステロンデカノエートの製剤、及び１５０〜６００μｇ、好ましくは１５０〜３００μｇエトノゲストレルの力価を有する経口の１日用錠剤の形態をしたエトノゲストレルを含むキット（薬物輸送システム）によって提供される。あるいは、エトノゲストレルは、１又は２以上の、１日あたり４０から２００μｇ、好ましくは１２０から１８０μｇのエトノゲストレルを放出する皮下埋め込み製剤を用いて投与される。同様の埋め込み製剤が、女性の避妊において、例えばＩｍｐｌａｎｏｎ（登録商標）という名前で知られている。このような埋め込み製剤の製造としては、ＥＰ　３０３　３０６が参照される。好ましい避妊の処方計画としては、エトノゲストレルの経口投与の場合、男性における用量は、女性の経口避妊薬（ＯＣ）であるＣｅｒａｚｅｔｔｅ（登録商標）（７５μｇデソゲストレル）及びＭａｒｖｅｌｏｎ（登録商標）（１５０μｇデソゲストレル）中のデソゲストレルに対して、それぞれ約４倍及び２倍高くなる。エトノゲストレルの埋め込み製剤については、好ましくは、女性への投与量と比べて３倍のプロゲスタゲンの放出、すなわち、３つのＩｍｐｌａｎｏｎ（登録商標）４ｃｍ埋め込み製剤が用いられる。より好ましくは、それぞれがＩｍｐｌａｎｏｎの１．５倍の長さを持つ埋め込み製剤２つが用いられるか、又はより高い放出を与える限定された長さ（例えば４〜５ｃｍ）の単一の埋め込み製剤が用いられる。埋め込み製剤は、年１回適用され除去されることを意図したものであるが、より長い活性は除かれない。本発明の処方計画のアンドロゲン成分は、好ましくは、４週から８週毎、及び好ましくは６週毎に１回投与される、３００ｍｇから７００ｍｇ、及び好ましくは４００から６００ｍｇのテストステロンデカノエートの注射である。６００ｍｇを６週毎に１回か、又は４００ｍｇを４週毎に１回で与えられることが最も好ましい。所望であれば、製剤は、低減し及びより延長したテストステロンのレベルを与えるために、添加剤を含んでいてもよい（例えば、５０重量％のベンジルベンゾエートのような十分な量の添加剤を用いて、１２週毎に８００から１０００ｍｇ）。これは、当業者に良く知られた処方手順である。本発明の薬物送達システムは、好ましくは、投与の処方計画が与えられた治療方法で用いられるように適当な指示を含む。
【００１５】
このテストステロン治療の予期せぬ利点は、Ｓｕｓｔａｎｏｎ（登録商標）２５０についての一般的な認識に基づいて期待され得るよりも非常に速い、短時間で治療レベルに達することによって示される、比較的迅速な活性の発現である。
【００１６】
ＴＤと併用したエトノゲストレルに基づく避妊処方計画において、無精子は、２４週以内で十分に達成することができ、又は、一般的に１２〜１６週である精管切除の場合に匹敵する期間で達成することさえできる。
【００１７】
本発明を以下の実施例の参照によりさらに説明する。
【００１８】
実施例１（溶液の調製）
ひまし油中２００ｍｇ／ｍｌテストステロンデカノエートの溶液は、１０００ｇのテストステロンデカノエートを５０℃で３．５Ｌの溶媒中に溶解することにより調製する。その後溶媒を加えて５Ｌにする。不溶物の可視的粒子が無い、透明な溶液が得られる。濾過後、溶液を使用できる。
【００１９】
実施例２（性腺機能低下症の男性での試験）
８人の性腺機能低下症の男性に、２ｍｌ落花生油中５００ｍｇテストステロンデカノエートを筋肉内注射で投与する。テストステロンレベルを、５０日の期間、一定の間隔で測定する。２５ｎｍｏｌ／ｌのテストステロンの平均治療レベルに１．５日（平均値）以内で到達し、最高レベルに５日以内で到達し、及び１０ｎｍｏｌ／ｌより高い治療レベルが最長３０日見られるという結果は、活性の迅速な発現を示す。
【００２０】
実施例３（性腺機能低下症の男性での試験）
８人の性腺機能低下症の男性に、２ｍｌひまし油中４００ｍｇテストステロンデカノエートを筋肉内注射で投与する。テストステロンレベルを、５０日の期間、一定の間隔で測定する。２５ｎｍｏｌ／ｌのテストステロンの平均治療レベルに２日以内で到達し、最高レベルに８日以内で到達し、及び１０ｎｍｏｌ／ｌより高い治療レベルが最長４２日見られる（全て平均値）という結果は、活性の迅速な発現を示す。
【００２１】
図１において、実施例２及び３の結果ををグラフに表す。ｘ軸上に投与後の日数を、ｙ軸上に測定されたテストステロンの血中レベルを示す。
【００２２】
比較
前記の実施例で得られた結果は、（Ａ）Ｓｕｓｔａｎｏｎ（登録商標）２５０、１ｍｌの落花生油中２５０ｍｇ（Ｊ．Ａ．Ｃａｎｔｒｉｌｌ等．，Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９８４；２１；９７〜１０７，ｐ１０２）、及び（Ｂ）４ｍｌのひまし油中１０００ｍｇのテストステロンウンデカノエート、及び（Ｃ）２倍の４ｍｌの茶油中１０００ｍｇのテストステロンウンデカノエートの結果と比較される（Ｈ．Ｍ．Ｍ．Ｂｅｈｒｅ等．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９９）１４０　４１４〜４１９）。結果を以下の表に示す。本発明の製剤は、予想外に、Ｓｕｓｔａｎｏｎ（登録商標）２５０に匹敵し、及びテストステロンウンデカノエートよりも速い、活性の発現を与える。
【００２３】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２及び３をグラフに表し、ｘ軸上に投与後の日数を、ｙ軸上に測定されたテストステロンの血中レベルを示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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