(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）の新規なベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体に関する。この化合物は、とりわけ、心臓血管系の病理症候群の治療用の薬剤として有用である。
2004506727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体が個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、一般式：
【化１】
2004506727.tif 000111
［式中：
Ａは、ヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表すか、またはＡは一般式：
【化２】
2004506727.tif 000112
［式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一または異なって、それぞれ直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を表すか、または一般式：
【化３】
2004506727.tif 000113
［式中、Ｒ２９はＣ１−Ｃ４アルキレン基を表し、
の基を表す］
の基を表し、
Ｔは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒは：
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式：
【化４】
2004506727.tif 000114
［式中、Ｒ４は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のエステル基、
・一般式：
【化５】
2004506727.tif 000115
［式中、Ｒ５は水素またはアルカリ金属原子を表す］
のカルボキシ基、
・一般式：
【化６】
2004506727.tif 000116
［式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが一緒になっている場合はＣ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のアミド基
・一般式：
【化７】
2004506727.tif 000117
［式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
のケトン基、
・一般式：
【化８】
2004506727.tif 000118
［式中、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
のオキシム基、
・一般式：
【化９】
2004506727.tif 000119
［式中、Ｒ１０は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表し、Ｒ１１は水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が一緒になっている場合は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のカルボキシ基、
・一般式：
【化１０】
2004506727.tif 000120
［式中、Ｒ３２およびＲ３３は同一または異なって、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
の基、
を表し、
Ｒ１は水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表すか、あるいはＲ１は、一般式：
【化１１】
2004506727.tif 000121
［式中、Ｒ２１は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表し、Ｒ２２は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
の基を表すか、あるいはＲ１は一般式：
【化１２】
2004506727.tif 000122
［式中、Ｒ２３は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキレン基を表す］の基を表し、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素、一以上のハロゲン原子もしくはピロリジニル基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基あるいは、一般式：
【化１３】
2004506727.tif 000123
［式中、Ｒ２４は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表し、Ｒ２５は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
の基を表すか、
あるいはＲ２およびＲ３が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ３−Ｃ１０アルキレン基を表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、一般式：
【化１４】
2004506727.tif 000124
［式中：
− Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいは
− Ｒ２６は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ２７およびＲ２８が一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｗ、Ｗ’およびＺは：
− ＷおよびＷ’が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
− ＷがＣＨを表し、Ｗ’がＣ−Ｒ１３を表す場合は、Ｚは：
【化１５】
2004506727.tif 000125
を表し、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表すことを特徴とする、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項４】
ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体が個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、一般式：
【化１６】
2004506727.tif 000126
［式中：
Ａは直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表し、
Ｔは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒは：
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式：
【化１７】
2004506727.tif 000127
［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のエステル基、
・一般式：
【化１８】
2004506727.tif 000128
［式中、Ｒ５は水素またはアルカリ金属原子を表す］
のカルボキシ基、
・一般式：
【化１９】
2004506727.tif 000129
［式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが一緒になっている場合はＣ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のアミド基、
・一般式：
【化２０】
2004506727.tif 000130
［式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
のケトン基、
・一般式：
【化２１】
2004506727.tif 000131
［式中、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
のオキシム基、
・一般式：
【化２２】
2004506727.tif 000132
［式中、Ｒ１０は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表し、Ｒ１１は水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が一緒になっている場合は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のカルボキシ基を表し、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ３−Ｃ１０アルキレン基を表し、
Ｗ、Ｗ’およびＺは：
− ＷおよびＷ’が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
− ＷがＣＨを表し、Ｗ’がＣ−Ｒ１３を表す場合は、Ｚは：
【化２３】
2004506727.tif 000133
を表し、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
の、請求項１〜３のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒがイソプロポキシカルボニル基を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３がｎ−ブチル基を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項７】
Ｘが−Ｏ−を表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項８】
式中：
【化２４】
2004506727.tif 000134
がベンゾイル基を表す、請求項１〜７のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項９】
式中：
【化２５】
2004506727.tif 000135
が、−Ａ−基により４位で置換されていてもよいベンゾイル基を表す、請求項１〜８のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１がｎ−ブチル基を表し、Ａがプロピレン基を表し、Ｒ２およびＲ３が同一であり、ｎ−ブチル基を表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１１】
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートおよびその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
イソプロピル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートおよびその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬的に許容される塩が、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ベンゾエート、アスコルベート、パモエート、サクシネート、ヘキサメート、ビスメチレンサリチレート、アセテート、プロピオネート、タートレート、サリチレート、シトレート、グルコネート、ラクテート、マレート、シンナメート、マンデレート、シトラコネート、アスパルテート、パルミテート、ステアレート、イタコネート、グリコレート、ｐ−アミノベンゾエート、グルタメート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびテオフィリンアセテート塩およびリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩から選択される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１４】
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートフマレート。
【請求項１５】
医薬的に許容される塩が、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、サルファメート、ホスフェートおよびナイトレート塩から選択される、請求項１〜１４のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体。
【請求項１６】
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートサルフェート。
【請求項１７】
一般式：
【化２６】
2004506727.tif 000136
［式中、Ｒ’はシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ｒ１、ＴおよびＸは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物を、一般式：
【化２７】
2004506727.tif 000137
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｗ’およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表す］
のハライドと反応させて、反応がルイス酸の存在下に行われ、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１８】
一般式：
【化２８】
2004506727.tif 000138
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物を、水酸化アルカリ金属の存在下にけん化して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物（ここで、Ｒ５はアルカリ金属原子を表す）を生じさせ、必要であればその化合物を強酸で処理して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物（ここで、Ｒ５は水素を表す）を生じさせ、このように形成された遊離の塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して、医薬的に許容される塩を生成させてもよいことを特徴とする、Ｒが基（ｂ）を表す請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
一般式：
【化２９】
2004506727.tif 000139
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
のケタールを、ピリジン ｐ−トルエンスルホネートを用いて脱保護して、遊離塩基の形態にある誘導体の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒがヒドロキシメチル基を表す請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２０】
一般式：
【化３０】
2004506727.tif 000140
［式中、Ｒ’はシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ａ、Ｒ１、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
のアジドを、トリフェニルホスフィンで処理して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ｒ２およびＲ３が同一である場合はそれぞれ水素を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２１】
一般式：
【化３１】
2004506727.tif 000141
［式中、Ｒ’はシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ａ’は直鎖状または分枝鎖状のＣ３−Ｃ５アルキレン基を表し、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてＲ１、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
のケトン化合物を、一般式：
【化３２】
2004506727.tif 000142
［式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物と反応させ、塩基剤または過剰の式（８）の化合物の存在下に反応が起こり、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ａが直鎖状または分枝鎖状のＣ３−Ｃ５アルキレン基または基（ｈ）を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２２】
一般式：
【化３３】
2004506727.tif 000143
［式中、Ｒ’はシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ａ、Ｒ１、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
のアミンを、一般式：
【化３４】
2004506727.tif 000144
［式中、Ｒ’２は水素またはＣ１−Ｃ５アルキル基を表す］
のアルデヒドと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に反応させ、遊離塩基の形態にある所望の化合物を得、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ｒ２が水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ３が直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２３】
一般式：
【化３５】
2004506727.tif 000145
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物を、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表す場合には、アミノ官能基を保護した後に、ハロゲン化剤と反応させてアシルハライドを生成させ、その後、そのハライドを、一般式：
【化３６】
2004506727.tif 000146
［式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物で処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、このように形成された遊離の塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して医薬的に許容される塩を生成させ得ることを特徴とする、Ｒが基（ｃ）を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２４】
一般式：
【化３７】
2004506727.tif 000147
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物を、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表す場合にはアミノ官能基を保護した後に、ハロゲン化剤と反応させてアシルハライドを生成させ、その後、そのハライドを、一般式：
Ｒ４−ＯＨ　　　　（１３）
［式中、Ｒ４は請求項１におけるのと同じ意味を有する］
のアルコ−ルで処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、このように形成された遊離の塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して医薬的に許容される塩を生成させ得ることを特徴とする、Ｒが基（ａ）を表し請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２５】
一般式：
【化３８】
2004506727.tif 000148
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物を強酸の存在下に加水分解して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、このように形成された遊離の塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して医薬的に許容される塩を生成させ得ることを特徴とする、Ｒが基（ｃ）を表し、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２６】
一般式：
【化３９】
2004506727.tif 000149
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物を、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表す場合には、アミノ官能基の保護後に、一般式：
【化４０】
2004506727.tif 000150
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ１０は直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を表す］
のアルコールと反応させ、反応はカルボニルジイミダゾールおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの存在下に行われ、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させてもよいことを特徴とする、Ｒが１級ジアルキルアミノアルキルタイプの基（ｆ）を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２７】
一般式：
【化４１】
2004506727.tif 000151
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物を、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表す場合には、アミノ官能基を保護した後に、ハロゲン化剤と反応させてアシルハライドを生成させ、その後、そのハライドを、一般式：
【化４２】
2004506727.tif 000152
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ１０は２級または３級Ｃ２−Ｃ４アルキレン基を表す］
のアルコ−ルで処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、ハイドロハライドの形態または遊離塩基の形態にある式（１）の化合物を生じさせ、必要に応じて、そのハイドロハライドを塩基剤で処理して遊離塩基の形態にある所望の化合物を生成させることができ、必要に応じて、その塩基を有機または無機酸と反応させて、医薬的に許容される塩を形成させ得ることを特徴とする、Ｒが２級または３級ジアルキルアミノアルキルタイプの基（ｆ）を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２８】
一般式：
【化４３】
2004506727.tif 000153
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有する］
の化合物を、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アジドチンと反応させて、遊離塩基の形態にある所望の化合物を生じさせ、このように形成された遊離の塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して医薬的に許容される塩を生成させ得ることを特徴とする、Ｒがテトラゾリル基を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２９】
一般式：
【化４４】
2004506727.tif 000154
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは請求項１におけるのと同じ意味を有し、Ｒ’はシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ｒ’３は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
の化合物を、一般式：
Ｈａｌ−Ｒ”２　　　（１７）
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ”２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のハライドと反応させ、反応は塩基剤の存在下に行われ、遊離塩基の形態にある誘導体の化合物を生じさせ、このように形成された遊離の塩基を、必要に応じて、適当な有機または無機酸で処理して医薬的に許容される塩を生成させ得ることを特徴とする、Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ｒ２およびＲ３は異なって、それぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す、請求項１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３０】
アミン官能基の保護が９−フルオレニルメチルクロロホルメートを用いて行なわれ、脱保護が２級アミンを用いる処理により行なわれることを特徴とする、請求項１７、１８、２０または２１に記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項３１】
請求項１〜１６のいずれか一つに記載のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体または後者の医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬。
【請求項３２】
請求項１〜１６のいずれか一つに記載の少なくとも一つのベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体または後者の医薬的に許容される塩を有効成分として、好適な結合剤または賦形剤と組合せて含むことを特徴とする、医薬または獣医薬組成物。
【請求項３３】
心臓血管系の病理症候群の治療用の請求項３２に記載の医薬または獣医薬組成物。
【請求項３４】
狭心症、高血圧、心房性、心室性もしくは上室性不整脈、脳の循環機能不全、心不全または心不全により併発したもしくは非併発の心筋梗塞の治療用、あるいは心筋梗塞後の死亡防止用の、請求項３２または３３に記載の医薬または獣医薬組成物。
【請求項３５】
有効成分を５０〜５００ｍｇ含むことを特徴とする、請求項３２〜３４のいずれか一つに記載の医薬または獣医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１〜１６のいずれか一つに記載の少なくとも一つのベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体または後者の医薬的に許容される塩の、心臓血管系の病理症候群の治療用薬剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般的に、新規なヘテロサイクリック誘導体およびそれらの製造方法に関する。
したがって、本発明は、新規な、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体が個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、一般式：
【化４５】
2004506727.tif 000003
［式中：
Ａは、ヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表すか、またはＡは一般式：
【化４６】
2004506727.tif 000004
［式中、Ｒ１９およびＲ２０は同一または異なって、それぞれ直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｒ３０およびＲ３１は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を表すか、または一般式：
【化４７】
2004506727.tif 000005
［式中、Ｒ２９はＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｔは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒは：
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式：
【化４８】
2004506727.tif 000006
［式中、Ｒ４は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のエステル基、
・一般式：
【化４９】
2004506727.tif 000007
［式中、Ｒ５は水素またはアルカリ金属原子を表す］
のカルボキシ基、
・一般式：
【化５０】
2004506727.tif 000008
［式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７はそれらが一緒になっている場合はＣ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のアミド基、
・一般式：
【化５１】
2004506727.tif 000009
［式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
のケトン基、
・一般式：
【化５２】
2004506727.tif 000010
［式中、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
のオキシム基、
・一般式：
【化５３】
2004506727.tif 000011
［式中、Ｒ１０は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表し、Ｒ１１は水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が一緒になっている場合は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のカルボキシ基、
・一般式：
【化５４】
2004506727.tif 000012
［式中、Ｒ３２およびＲ３３は同一または異なって、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
の基を表し、
Ｒ１は水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表すか、あるいはＲ１は、一般式：
【化５５】
2004506727.tif 000013
［式中、Ｒ２１は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表し、Ｒ２２は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
の基を表すか、あるいはＲ１は、一般式：
【化５６】
2004506727.tif 000014
［式中、Ｒ２３は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素、一以上のハロゲン原子もしくはピロリジニル基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基あるいは、一般式：
【化５７】
2004506727.tif 000015
［式中、Ｒ２４は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表し、Ｒ２５は直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
の基を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ３−Ｃ１０アルキレン基を表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、一般式：
【化５８】
2004506727.tif 000016
［式中：
− Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいは
− Ｒ２６は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ２７およびＲ２８が一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す］
の基を表し、
これらの二者択一は、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、なならびにＲ２およびＲ３は一緒になって、式（１）においてＲ２およびＲ３の間に位置する記号：
【化５９】
2004506727.tif 000017
により表されており、
Ｗ、Ｗ’およびＺは：
− ＷおよびＷ’が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
− ＷがＣＨを表し、Ｗ’がＣ−Ｒ１３を表す場合は、Ｚは：
【化６０】
2004506727.tif 000018
を表し、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩。
【０００２】
とりわけ、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、Ａが直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表すことを特徴とする。
さらにとりわけ、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、Ｒ１が水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表すことを特徴とする。
【０００３】
より詳しくは、本発明は、一般式：
【化６１】
2004506727.tif 000019
［式中：
Ａは直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキレン基を表し、
Ｔは水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒは：
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式：
【化６２】
2004506727.tif 000020
［式中、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のエステル基、
・一般式：
【化６３】
2004506727.tif 000021
［式中、Ｒ５は水素またはアルカリ金属原子を表す］
のカルボキシ基、
・一般式：
【化６４】
2004506727.tif 000022
［式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが一緒になっている場合はＣ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のアミド基、
・一般式：
【化６５】
2004506727.tif 000023
［式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
のケトン基、
【化６６】
2004506727.tif 000024
［式中、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基を表す］
のオキシム基、
・一般式：
【化６７】
2004506727.tif 000025
［式中、Ｒ１０は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ４アルキレン基を表し、Ｒ１１は水素もしくはＣ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が一緒になっている場合は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン鎖を表す］
のカルボキシ基を表し、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表し、
Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ３−Ｃ１０アルキレン基を表し、
これらの二者択一は、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、ならびにＲ２およびＲ３は一緒になって、式（１）においてＲ２およびＲ３の間に位置する記号：
【化６８】
2004506727.tif 000026
により表されており、
Ｗ、Ｗ’およびＺは：
− ＷおよびＷ’が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
− ＷがＣＨを表し、Ｗ’がＣ−Ｒ１３を表す場合は、Ｚは：
【化６９】
2004506727.tif 000027
を表し、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基を表し、
Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−を表す］
により表され得る、新規なベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体に関する。
【０００４】
本発明の好ましい化合物の種類は、式（１）：
− 式中、Ｒはイソプロポキシカルボニル基を表すか、
−または、式中、Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３はｎ−ブチル基を表すか、
−または、式中、Ｘはを−Ｏ−表す、
の化合物により表され得る。
【０００５】
もう一つの、式（１）の好ましい化合物の種類は、式中、
【化７０】
2004506727.tif 000028
はベンゾイル基を表す。
同様に、具体的な式（１）の化合物の種類は、式中、構成要素：
【化７１】
2004506727.tif 000029
が、−Ａ−基により４位で置換されているベンゾイル基を表すものである。
【０００６】
最後に、式中、Ｒ１がｎ−ブチルを表し、Ａがプロピレン基を表し、Ｒ２およびＲ３が同一である場合は、ｎ−ブチル基を表す式（１）の化合物が優先されると考えられ得る。
式（１）の化合物、例えばＲ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と共にジエチルピペリジノ基を表すか、またはＲが基（ｅ）を表す当該化合物は、光学または幾何異性体の形態で存在し得る。
【０００７】
したがって、本発明は、式（１）の化合物の個々の異性体およびそれらの混合物、とりわけラセミ混合物の両方に関する。
本発明は、無機または有機酸から形成される式（１）の化合物の医薬的に許容される塩にも関する。
【０００８】
このタイプの有機の塩の例としては、オキサレート、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ベンゾエート、アスコルベート、パモエート、サクシネート、ヘキサメート、ビスメチレンサリチレート、エタンジスルホネート、アセテート、プロピオネート、タートレート、サリチレート、シトレート、グルコネート、ラクテート、マレート、シンナメート、マンデレート、シトラコネート、アスパルテート、パルミテート、ステアレート、イタコネート、グリコレート、ｐ−アミノベンゾエート、グルタメート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびテオフィリンアセテート塩ならびにリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩が挙げられる。
このタイプの無機の塩のとしては、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、サルファメート、ホスフェートおよびナイトレート塩が挙げられる。
【０００９】
本発明の化合物が、注目すべき薬理学的特性、特に、抗不整脈特性を有することが見出されたが、それらが心室性および心房性リズムの疾患を抑制または防止することが可能であると証明されたからである。本発明の化合物のほとんどは、非競合性の除脈特性、抗高血圧性ならびに抗−α−アドレナリン作用特性および抗−β−アドレナリン作用特性を与えるＶａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類のクラス１、２、３および４の電気生理学的特性を有する。さらに、多くの化合物は、抗酸化特性、シグマ受容体への親和性およびＮＯの合成を高める能力を示してきた。
そのうえ、本発明のこれらの化合物は、例えば、アンジオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ニューロペプチドＹまたはエンドセリン等の種々のホルモン剤に対する抑制特性を実証する。
【００１０】
これらの特性は、当該化合物を心臓血管系のある種の病理症候群の治療、特に、狭心症、高血圧、不整脈、とりわけ心房性、心室性または上室性不整脈もしくは脳の循環機能不全の治療に大変役立たせることができる。同様に、本発明の化合物は、心不全もしくは心不全で併発または非併発する心筋梗塞の治療、あるいは心筋梗塞後の死亡防止に用いることができる。
抗腫瘍の分野では、本発明の化合物は、抗腫瘍性の相乗因子として用いてもよい。
【００１１】
したがって、本発明は、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン、もしくは後者の医薬的に許容される塩に由来する化合物を含むことを特徴とする薬剤にも関する。
したがって、本発明は、適当な結合剤または賦形剤と組合せにおいて、本発明の少なくとも一つの化合物を、有効成分として含む医薬または獣医薬組成物にも関する。
選択された投与ルートによっては、体重が６０ｋｇのヒトの１日投与量は、有効成分の２〜２０００ｍｇの間、特に有効成分の５０〜５００ｍｇの間である。
【００１２】
式（１）の化合物は、次の方法に従って製造され得る：
Ａ．−　Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表す場合は、一般式：
【化７２】
2004506727.tif 000030
［式中、Ｒ’はシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、一般式：
【化７３】
2004506727.tif 000031
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有し、Ｈａｌは、例えば塩素または臭素のようなハロゲン原子を表す］
のハライドと反応させることにより、反応が塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化第二鉄またはトリフルオロメタンスルホン酸銀のようなルイス酸の存在下に行われ、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
通常、上記の反応はハロゲン化化合物、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンのような非極性溶媒中、５℃〜還流温度の間の温度で起こる。
【００１３】
Ｂ．−　Ｒが基（ｂ）を表す場合は、Ｒが基（ａ）を表す上記の式（１）の化合物すなわち、一般式：
【化７４】
2004506727.tif 000032
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、塩基剤すなわち水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムの存在下に、けん化により、遊離塩基の形態にある式（１）の化合物（ここで、Ｒ５がアルカリ金属原子を表す）を生じさせ、必要に応じて、その化合物を強酸、例えば塩酸で処理して、遊離塩基の形態にあり、Ｒ５が水素を表す式（１）の所望の化合物を生じさせる。
【００１４】
Ｃ．−　Ｒがヒドロキシメチル基を表す場合は、一般式：
【化７５】
2004506727.tif 000033
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
のケタールを、ピリジン ｐ−トルエンスルホネートを用いて、好ましくは還流温度で脱保護により、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
あるいは、式（１）の化合物は、次の方法を用いて得ることもできる：
【００１５】
Ｄ．−　Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ｒ２およびＲ３が同一であり、それぞれ水素を表す場合には、一般式：
【化７６】
2004506727.tif 000034
［式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ１、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
のアジドを、トリフェニルホスフィンで処理することにより、誘導された遊離塩基の形態にある式（１）の化合物を生じさせる。
【００１６】
Ｅ．−　Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｂ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ａが直鎖状または分枝鎖状のＣ３−Ｃ５アルキレン基または基（ｈ）を表す場合には、一般式：
【化７７】
2004506727.tif 000035
［式中、Ａ’は直鎖状または分枝鎖状のＣ３−Ｃ５アルキレン基を表し、Ｈａｌ、Ｒ’、Ｒ１、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
のケトン化合物を、一般式：
【化７８】
2004506727.tif 000036
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有する］
の化合物と反応させ、炭酸または水酸化アルカリ金属または塩基の形態にある過剰の式（８）の化合物のような塩基剤の存在下に反応が起こり、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
【００１７】
一般に、反応は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチルエチルケトンもしくはジメチルスルホキサイドのような極性溶媒中またはベンゼンもしくはトルエンのような非極性溶媒中で起こる。
その上、この反応は、通常、触媒、好ましくはヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下に行なわれる。
【００１８】
最後に、化合物（７）の代わりに、Ａが、ヒドロキシ基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ５アルキレン基を表す別の形態において、一般式：
【化７９】
2004506727.tif 000037
［式中、ｎ’は値０を有するか、または１〜３の間の整数である］
の化合物を、メタ−クロロ過安息香酸と反応させ、一般式：
【化８０】
2004506727.tif 000038
のエポキシドを生じさせ、それを引き続き、化合物（７）のために上記のように式（８）のアミンと反応させる。式：
【化８１】
2004506727.tif 000039
の化合物をこのようにして得る。
【００１９】
Ｆ．−　Ｒがシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ｒ２が水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ３が直鎖状または分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す場合には、一般式：
【化８２】
2004506727.tif 000040
［式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ１、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
のアミンを、一般式：
【化８３】
2004506727.tif 000041
［式中、Ｒ’２は水素またはＣ１−Ｃ５アルキル基を表す］
のアルデヒドと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に反応させることにより、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
【００２０】
一般式：
【化８４】
2004506727.tif 000042
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
にも対応している式（１）のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、それ自身、式（１）のその他の化合物の製造のための合成中間体である。
この目的のため、式（１）の所望の化合物を得るために、式（１１）の当該化合物を出発する次の方法が用いられ得る。すなわち：
【００２１】
Ｇ．−　Ｒが基（ｃ）を表す場合、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表すときには、アミン官能基の保護の後、式（１１）の化合物を、好ましくは溶媒としてハロゲン化炭化水素中、一般に還流温度で、チオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させることにより、アシルハライドを生じさせ、それを引き続き、好ましくは室温で、一般式：
【化８５】
2004506727.tif 000043
［式中、Ｒ６およびＲ７は上記と同じ意味を有する］
の化合物で処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
【００２２】
Ｈ．−　Ｒが基（ａ）を表す場合、Ｒ２および／またはＲ３は水素を表すときには、アミン官能基の保護の後、式（１１）の化合物を、好ましくは溶媒としてハロゲン化炭化水素中、一般に還流温度で、チオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させることにより、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、好ましくは室温と還流温度の間の温度で、一般式：
【化８６】
2004506727.tif 000044
［式中、Ｒ４は上記と同じ意味を有する］
のアルコールで処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
【００２３】
Ｉ．−　Ｒが基（ｆ）を表す場合は：
ａ） この基（ｆ）が１級ジアルキルアミノアルキルタイプであれば、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表すときには、アミン官能基の保護の後、式（１１）の化合物を好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、通常３０〜５０℃の間の温度で、一般式：
【化８７】
2004506727.tif 000045
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同じ意味を有し、Ｒ１０は直鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキレン基を表す］
のアルコールと反応させ、反応はカルボニルジイミダゾールおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの存在下に行われ、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせ、
【００２４】
ｂ） この基（ｆ）が２級または３級ジアルキルアミノアルキルタイプであれば、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表すときには、アミン官能基の保護の後、式（１１）の化合物を、好ましくはハロゲン化炭化水素のような非プロトン性溶媒中、一般に媒体の還流温度で、チオニルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させ、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、好ましくは室温で、上記の式（１４）のアルコール（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同じ意味を有し、Ｒ１０は２級または３級Ｃ２−Ｃ４アルキレン基を表す）で処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、ハイドロハライドの形態または遊離塩基の形態にある式（１）の化合物を生じさせ、ハイドロハライドは、必要に応じて、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤で処理することができ、遊離塩基の形態のにある所望の化合物を生成させる。
【００２５】
上記の工程Ｇ、ＨおよびＩにおいて、式（１０）の化合物のアミン官能基の保護、すなわち、Ｒ２および／またはＲ３が水素を表すときに考えた保護は、例えば、容易に除去し得る基の結合を可能にする化合物を用いる処理により、とりわけ９−フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により得ることができ、その後、脱保護は、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２級アミン、例えばピペリジンまたはジエチルアミンを用いる処理により行なわれる。
【００２６】
Ｉ−１．Ｒが基（ｇ）を表す場合は、一般式 ：
【化８８】
2004506727.tif 000046
［式中、Ａ’、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、一般式：
【化８９】
2004506727.tif 000047
の化合物と反応させることにより、一般式：
【化９０】
2004506727.tif 000048
の化合物を生成させ、それを、引き続き、化合物（７）のために上記のように式（８）のアミンと反応させる。
【００２７】
式（１）のその他の化合物は、とりわけ、一般式：
【化９１】
2004506727.tif 000049
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｗ’、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
にも対応しているシアノ誘導体は、本発明の化合物のための合成中間体として用いることができる。
【００２８】
したがって、次の方法が用いられ得る、すなわち：
Ｊ．−　Ｒが基（ｃ） （ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素を表す）を表す場合には、式（１５）の化合物を、例えば、硫酸のような強酸の存在下に、一般に室温で加水分解して、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じさせる。
Ｋ．−　Ｒがテトラゾリル基を表す場合には、式（１５）の化合物を、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素中、通常、媒体の還流温度で、トリ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アジドチン、例えばトリブチルアジドチンと反応させて、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を得る。
【００２９】
もう一つの方法において、式（１）の化合物（ここで、Ｒはシアノ基、ホルミル基、基（ａ）、基（ｄ）、基（ｅ）または基（ｆ）を表し、Ｒ２およびＲ３は異なって、それぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す）は、−ＮＨＲ３基（ここで、Ｒ３は水素以外である）からなる２級アミンを、一般式：
【化９２】
2004506727.tif 000050
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ’、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有し、Ｒ’３は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
の化合物と、一般式：
【化９３】
2004506727.tif 000051
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、Ｒ”２は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のハライドとの反応により、３級アミンに変換することにより得ることができ、反応は炭酸または水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、好ましくは還流温度で起こり、遊離塩基の形態にある式（１）の所望の化合物を生じる。
【００３０】
上記の方法は、一以上の不斉炭素が存在するとき、異性体の混合物の形態にある式（１）の化合物を得ることを可能にする。
しかしながら、例えば、クロマトグラフィーまたは沈殿のような公知の方法を用いることにより、これらの異性体を分離形態で製造することができる。
【００３１】
Ｌ．−　上記の方法の一つまたは何れかの方法により、遊離塩基の形態で得られる式（１）の化合物は、必要に応じて、その後、適当な有機または無機酸、例えばオギザリック、マレイック、フマリック、メタンスルホニック、ベンゾイック、アスコルビック、パモイック、サクシニック、ヘキサミック、ビスメチレンサリチリック、エタンジスルホニック、アセティック、プロピオニック、タータリック、サリチリック、シトリック、グルコニック、ラクティック、マリック、シンナミック、マンデリック、シトラコニック、アスパルティック、パルミティック、ステアリック、イタコニック、グリコリック、ｐ−アミノベンゾイック、グルタミック、ベンゼンスルホニック、ｐ−トルエンスルホニックもしくはテオフィリンアセティック アシッド、リジンもしくはヒスチジンまたはハイドロクロリック、ハイドロブロミック、スルフリック、スルファミック、ホスホリックまたはニトリック アシッドとの反応により医薬的に許容される塩に変換することができる。
【００３２】
式（２）の化合物は、それらの化学構造により、より具体的にはＲ’基の位置により、種々の方法により得ることができる。
Ａ．−　式（２）の化合物（ここで、Ｒ’は５位に位置し、シアノ基、基（ａ）または基（ｆ）を表し、Ｒ１は２位に位置する）は、以下の段階の順序に従って製造することができる：
ａ）　一般式：
【化９４】
2004506727.tif 000052
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のシアノ誘導体を、アンモニアの存在下にヨウ素で処理して、一般式：
【化９５】
2004506727.tif 000053
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のヨード誘導体を形成させるか、
または、一般式：
【化９６】
2004506727.tif 000054
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の安息香酸誘導体を、まず初めに、ヨウ化アルカリ金属および次亜塩素酸アルカリ金属のような酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウムで処理して、その後、一般式：
【化９７】
2004506727.tif 000055
［式中、Ｒ４は上記と同じ意味を有する］
のアルコールで処理して、一般式：
【化９８】
2004506727.tif 000056
［式中、Ｒ４、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のヨード誘導体を得るか、
【００３３】
ｂ）　式（１９）または（２２）のヨウ素化誘導体を、一般式：
【化９９】
2004506727.tif 000057
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有する］
のアセチレン誘導体と、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびヨウ化銅の存在下に反応させ、式（２）の所望の化合物を生じさせる。
必要に応じて、式（２２）のエステルの製造は、ハロゲン化剤、例えばチオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドを用いて、式（２０）の安息香酸誘導体の処理後に得られるアシルハライドの形態にある式（２０）の酸から出発することを除いて、上記の方法に従って行なうことができる。
【００３４】
Ｂ．−　式（２）の化合物（ここで、Ｒ’は６位に位置して、シアノ基または基（ａ）または基（ｆ）を表し、Ｒ１は２位に位置する）は、次のように得ることができる：
ａ）　一般式：
【化１００】
2004506727.tif 000058
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ’１はシアノ基、基（ａ）または基（ｆ）を表す］
の化合物を、ピリジンの存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式：
【化１０１】
2004506727.tif 000059
［式中、Ｒ’１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００３５】
ｂ）　このようにして形成される化合物を、式（２２）のアセチレン誘導体と、適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム誘導体と、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、一般式：
【化１０２】
2004506727.tif 000060
［式中、Ｒ’１、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を形成させ、
【００３６】
ｃ）　次いで、この式（２６）の化合物を、三臭化ホウ素の存在下に、−５０℃以下の温度で環化して、一般式：
【化１０３】
2004506727.tif 000061
［式中、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ”はシアノまたはカルボキシ基を表す］
の複素環式化合物を生じさせ、Ｒ”がシアノ基を表す式（２）の所望の化合物か、またはＲ”がカルボキシ基を表すときは酸を生じさせ、
【００３７】
ｄ）　この酸は、式（２１）または式（１４）のアルコールでエステル化して、式（２）の所望の化合物を生じる。
【００３８】
Ｃ．−　式（２）の化合物（ここで、Ｒ’は４位に位置して、シアノ基、基（ａ）または基（ｆ）を表し、Ｒ１は２位に位置する）は、次のようにして得ることができる：
ａ）　一般式：
【化１０４】
2004506727.tif 000062
［式中、Ｒ’１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、ピリジンの存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式：
【化１０５】
2004506727.tif 000063
［式中、Ｒ’１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００３９】
ｂ）　このようにして形成される化合物を、式（２３）のアセチレン誘導体と、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、一般式：
【化１０６】
2004506727.tif 000064
［式中、Ｒ’１、Ｒ１およびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４０】
ｃ）　この式（３０）の化合物を、次いで三臭化ホウ素の存在下に環化して、一般式：
【化１０７】
2004506727.tif 000065
［式中、Ｒ’１、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の複素環式化合物を生じさせ、それは、式（２）の所望の化合物に対応する。
あるいは、式（２）の化合物（ここで、Ｒ’は５位に位置してシアノ基、基（ａ）または基（ｆ）を表し、Ｒ１は２位にある）は、次のようにしても調製することができる：
【００４１】
Ｉ．　Ｒ’が基（ａ）を表すとき：
ａ）　一般式：
【化１０８】
2004506727.tif 000066
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ１５は基（ａ）または（ｆ）を表す］のベンゾエートを、まず初めに、五酸化リンおよびヘキサメチレンテトラアミンの存在下に、メタンスルホン酸で処理して、一般式：
【化１０９】
2004506727.tif 000067
［式中、Ｒ１５、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のホルミル誘導体を生じ、
【００４２】
ｂ）　引き続き、この式（３３）の化合物を、一般式：
【化１１０】
2004506727.tif 000068
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有する］
のエステルと反応させ、一般式：
【化１１１】
2004506727.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ１５、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４３】
ｃ）　この式（３５）のエステルを、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で処理して、一般式：
【化１１２】
2004506727.tif 000070
［式中、Ｒ１、Ｒ１５、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の酸を生じさせ、
ｄ）　この化合物（３６）を、ベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、式（２）の所望の化合物を得る。
【００４４】
ＩＩ．　Ｒ’がシアノ基を表すときは：
ａ）　一般式：
【化１１３】
2004506727.tif 000071
［式中、Ｈａｌ、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のホルミル誘導体を、まず初めに、適当な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム誘導体の存在下に、シアン化亜鉛で処理して、一般式：
【化１１４】
2004506727.tif 000072
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４５】
ｂ）　この式（３８）の化合物を、塩化リチウムで引き続き脱メチル化して、一般式：
【化１１５】
2004506727.tif 000073
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４６】
ｃ）　次いで、この式（３９）の化合物を、炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、一般式：
【化１１６】
2004506727.tif 000074
［式中、Ｒ１およびＲ４は上記と同じ意味を有する］
のエステルで処理して、一般式：
【化１１７】
2004506727.tif 000075
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４７】
ｄ）およびｅ）　この式（４１）のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下にけん化して、このようにして得られる酸を、ベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、所望の化合物を得る。
【００４８】
式（２）の化合物（ここで、Ｒ’は７位に位置してシアノ基、基（ａ）または基（ｆ）を表し、Ｒ１は２位に位置する）は、以下の段階の順序に従って得ることができる：
ａ）　一般式：
【化１１８】
2004506727.tif 000076
［式中、Ｒ１６はシアノまたはホルミル基を表し、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のアルコールを、水素化アルカリ金属の存在下にヨウ化メチルで処理して、一般式：
【化１１９】
2004506727.tif 000077
［式中、Ｒ１６、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００４９】
ｂ）　このようにして形成される化合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて、一般式：
【化１２０】
2004506727.tif 000078
［式中、Ｒ１６、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００５０】
ｃ）　このようにして形成される化合物を、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に、式（２３）の化合物で処理して、一般式：
【化１２１】
2004506727.tif 000079
［式中、Ｒ１、Ｒ１６、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００５１】
ｄ）　このようにして形成される式（４５）の化合物を、引き続き：
・Ｒ１６がシアノ基を表すときは、塩化リチウムと反応させて、式（２）の所望
の化合物（ここで、Ｒ’はシアノ基を表す）を形成させ、
・Ｒ１６がホルミル基を表すときは、酸化マンガンおよび酢酸の存在下に、シアン化アルカリ金属と反応させて、一般式：
【化１２２】
2004506727.tif 000080
［式中、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、それを、塩化リチウムで環化して、一般式：
【化１２３】
2004506727.tif 000081
［式中、Ｒ１、ＸおよびＴは上記と同じ意味を有し、Ｒ１７はメトキシカルボニルまたはカルボキシ基を表す］
のエステルと酸の混合物を生じさせ、その混合物を、硫酸のような強酸の存在下に、メタノールで処理して、式（２）の所望の化合物（ここで、Ｒ’はメトキシカルボニル基を表す）を得る。
【００５２】
式（２）のその他の化合物、すなわち、（式中、Ｒ’は７位に位置して、メトキシカルボニル基を除く基（ａ）または基（ｆ）を表す）式（２）の化合物は、（式中、Ｒ’は７位に位置してメトキシカルボニル基を表す）式（２）のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、けん化させることにより得ることができ、塩を生じさせ、それを塩酸のような強酸で酸性化し、７−カルボキシベンゾフラン誘導体を生じさせ、それを式（１４）のアルコールまたは、一般式：
【化１２４】
2004506727.tif 000082
［式中、Ｒ’４はＣ２−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す］
のアルコールでエステル化して、式（２）の所望の化合物を得る。
【００５３】
Ｒ’がホルミル基を表す式（２）の化合物は、一般式：
【化１２５】
2004506727.tif 000083
［式中、Ｒ１、ＸおよびＴは上記と同じ意味を有する］
のアルコールを、オキサリルクロライドを用いる酸化により調製することができ、所望の化合物を生じる。
【００５４】
Ｒ’が式（ｅ）のオキシム基を表す式（２）の化合物は、一般式：
【化１２６】
2004506727.tif 000084
［式中、Ｒ１、ＸおよびＴは上記と同じ意味を有する］
のアルデヒドを、酸−捕捉溶媒、例えばピリジン中で、任意にその塩の形態にある、一般式：
【化１２７】
2004506727.tif 000085
［式中、Ｒ９は上記と同じ意味を有する］
の化合物を用いて処理することにより得ることができ、所望の化合物を形成する。
【００５５】
式中、Ｒ’が式（ｄ）のケトン基を表す式（２）の化合物は、一般式：
【化１２８】
2004506727.tif 000086
［式中、Ｒ１、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の酸を、チオニルクロライドまたはオキサリルクロライドのようなハロゲン化剤で処理することにより得ることができ、次いでこのようにして形成されたアシルハライドを、一般式：
【化１２９】
2004506727.tif 000087
［式中、Ｒ８は上記と同じ意味を有する］
のカドミウム誘導体と、反応させることにより所望の化合物を得る。
【００５６】
式（３）の化合物は公知の物質であるか、または公知の方法により調製することができる物質である。
例えば、式（３）の化合物（ここで、ＡはＣ３−Ｃ５アルキル基を表す）は、以下の段階の順序で得ることができる：
ａ）　一般式：
【化１３０】
2004506727.tif 000088
［式中、Ａ’、Ｈａｌ、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物の、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下に、アセチルクロライドを用い、一般式：
【化１３１】
2004506727.tif 000089
［式中、Ａ’、Ｈａｌ、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物を形成するアシル化、
【００５７】
ｂ）　 式（５５）の化合物の反応は、まず初めに、水酸化アルカリ金属の存在下に臭素を用い、その後塩酸または硫酸のような強酸を用いて、一般式：
【化１３２】
2004506727.tif 000090
［式中、Ａ’、Ｈａｌ、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
の酸を生成させ、
【００５８】
ｃ）　式（５６）の酸または後者のハライド（例えばチオニルクロライドを用いる処理の後に得られる）のエステル化で、このエステル化は、一般式：
Ｒ１８ − ＯＨ　　　（５７）
［式中、Ｒ１８はを表しＣ１−Ｃ４アルキル基］
のアルコールを用いて行なわれ、一般式：
【化１３３】
2004506727.tif 000091
［式中、Ａ’、Ｈａｌ、Ｒ１８、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
のエステルを生成させ、
【００５９】
ｄ）　炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、式（６）のアミンを用いる式（５８）の化合物のアミノリシスは、一般式：
【化１３４】
2004506727.tif 000092
［式中、Ａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１８、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物を形成させ、
【００６０】
ｅ）　水酸化アルカリ金属のような塩基剤を用いる、式（５９）の化合物のけん化は、一般式：
【化１３５】
2004506727.tif 000093
［式中、Ａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
の酸を生じさせる、
【００６１】
ｆ）　チオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドのようなハロゲン化剤を用いて、所望の化合物を生じさせる反応。
式（５）の化合物は、Ｒが基（ａ）を表す式（１）のエステルから出発して調製することができる：
（ａ）　この式（１）のエステルを、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に、媒体の還流温度でグリコールを用いて処理することにより、一般式：
【化１３６】
2004506727.tif 000094
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
のケタールを生じさせ、
【００６２】
（ｂ）　この式（６１）の化合物を、水素化リチウムアルミニウムのような水素化アルカリ金属を用いて、エーテルのような溶媒中、還元することにより所望の化合物を生成させ、
式（６）の化合物は、一般式：
【化１３７】
2004506727.tif 000095
［式中、Ａ、Ｈａｌ、Ｒ’、Ｒ１、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有する］
のケトン化合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下に、ナトリウムアジドと反応させて、所望の化合物を形成させることにより得ることができる。
【００６３】
式（７）の化合物は、式（２）の化合物を出発材料とし、この化合物と、一般式：
【化１３８】
2004506727.tif 000096
［式中、Ａ’、Ｈａｌ、Ｗ、Ｗ’およびＺは上記と同じ意味を有し、Ｈａｌ’は塩素または臭素のようなハロゲン原子、好ましくは臭素を表す］
のジハライドとの反応により製造することができ、反応は塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化第二鉄またはトリフルオロメタンスルホン酸銀のようなルイス酸の存在下に行われ、所望の化合物を得る。
【００６４】
あるいは、式（７）の化合物（ここで、Ｒ’は基（ａ）または基（ｆ）を表す）は、式（７）のエステル（ここで、Ｒ’は−ＣＯ２Ｒ”４基（ここで、Ｒ”４はＣ１−Ｃ１０アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す）を表す）を、塩基剤、一般に水酸化アルカリ金属の存在下にけん化することにより、このようにして形成された塩を、塩酸のような強酸で処理することにより、このようにして形成された酸を、オキサリルクロライドのようなハロゲン化剤で処理することにより得ることができ、そして最後に、このようにして形成されたアシルハライドを、式（１３）または（１４）のアルコールでエステル化することにより、所望の化合物を得ることができる。
同様に、式（６２）の化合物は、式（７）の化合物の合成のための上記のものと同一の方法で調製することができる。
【００６５】
式（６３）の化合物としては、式（５６）の酸をチオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドのような適当な試剤を用いてハロゲン化させて所望の化合物を得ることにより調製できる。
上記の種々の工程に含まれるその他の出発物質または中間体は、大部分が公知物質であるか、または公知方法により調製できる。
例えば、式（８）のアミンは公知であり、米国特許第ＵＳ４８３１０５４号もしくはヨーロッパ特許第ＥＰ４７１６０９号に開示されているか、またはそれらに開示されている方法により調製することができる。
【００６６】
アミノアルキルベンゾイル鎖を含み、同素環が様々に置換されていてもよいベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、既に公知である。そのような化合物は、例えば、特許または特許出願ＥＰ６５１９９８号、ＥＰ６５７ １６２、ＷＯ９５／１０５１３もしくはＷＯ９７／２５０３３に開示されていて、そこでそれらは、骨量の減少に関してアンティコレステロレミック（ａｎｔｉｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ）、トロンビン阻害またはエストロゲン作用性質もしくは阻害性質を有するものとして示されている。
【００６７】
実際に、今回、本発明の文脈の中で、アミノアルキルベンゾイル鎖および炭素原子を介して複素環に結合したその他の基を含むベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、非常に有利な薬理学的性質、とりわけ抗不整脈の性質を示し、一方で非常によい代謝安定性、きわめて許容できる溶解性、経口経路を介する非常によい生物学的利用能を提供することが見出された。
心臓血管系に関する本発明の化合物の性質を決定する目的のために行なわれた薬理試験の結果を以下に列挙する。
【００６８】
Ｉ．　心室性不整脈
この試験の目的は、再潅流により引き起こされる不整脈の予防を提供するために本発明の化合物の能力を測定することである。このために、利用法としては、Ｍａｎｎｉｎｇ Ａ．Ｓ．らによりＣｉｒｃ． Ｒｅｓ．、１９８４、５５、５４５〜５４８に報告されている方法が挙げられ、次のように改良した：
バッチに分けたラットにペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇを腹膜内経路で）を用い、先ず麻酔をかけ、次いでそれらに挿管し、補助呼吸下に維持する。
【００６９】
その後、静脈内投与用のカニューレをそれらの右頚静脈に挿入し、試験化合物の静脈内投与量を投与し、５分後に、その起始点のすぐ近傍の左冠動脈前下行枝の周りに、環状結紮糸を置く。次いで、この動脈を、結紮糸の端を引っ張って５分間塞ぎ、張力を緩めることによって再潅流を引き起こす。
この再潅流によって誘発される不整脈を、次いで評価する。
類似の試験を経口ルートで行った。この場合、試験化合物を、左冠動脈前下行枝の結紮１２０分前に投与する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、静脈内ルートを介して０．３〜１０ｍｇ／ｋｇおよび経口ルートを介して１０〜９０ｍｇ／ｋｇの間の投与量において、１００％まで変動して、処置動物を著しく守ることを示した。
【００７０】
ＩＩ． 抗アドレナリン特性
この試験の目的は、ペントバルビタールおよびクロラローゼで予め麻酔をかけた犬において、フェニレフリン（抗−α作用）により誘発される血圧の上昇およびイソプレナリン（抗−β作用）により誘発される心拍数の増加を、減少させるための本発明の化合物の能力を測定することである。
それぞれの犬について、２５〜４０ｍｍＨｇの動脈圧の上昇をもたらすフェニレフリンの用量（５または１０μｇ／ｋｇ）および６０〜１２０脈拍／分の心拍数の増加をもたらすはずのイソプレナリンの用量（０．９または１μｇ／ｋｇ）を最初に測定する。
このようにして決定したフェニレフリンおよびイソプレナリンの用量を１０分ごとに交互に注射し、２つの連続する基準応答を得た後、試験化合物の用量を、静脈内ルートを介して投与する。
【００７１】
−　抗−α作用
誘発した高血圧における、本発明の化合物による減少の百分率を、この化合物（約１００ｍｍＨｇ）の注射前に得られた基準の高血圧と比較して記録する。
【００７２】
−　抗−β作用
誘発した心拍数の増加において、試験化合物による減少の百分率を記録する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、１〜１０ｍｇ／ｋｇを変動する投与量において、誘発した高血圧および／または誘発した心拍数の増加の５０％〜ほぼ１００％を範囲とする減少により反映される抗−αおよび／または抗−β作用を発揮することを示す。
【００７３】
ＩＩＩ　心房細動
この試験の目的は、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９３、８８、１０３０〜１０４４に記載の方法に従って、麻酔をかけた犬の迷走神経の永続的刺激により誘発される心房細動に関する本発明の化合物の有効性を評価することである。
試験化合物は、持続性心房細動のエピソードの間、１０分間の緩やかな静脈注入により３〜１０ｍｇ／ｋｇの次第に増加する投与量で投与する。
１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、本発明の化合物は、一般的に、１００％の心房細動を洞律動に変換し、症例の５０〜１００％でその再誘発を防ぐ。この投与量で、心臓周期の様々な基礎値に対する、心臓周期および心房作用不応期における著しい増加が観察される。
【００７４】
ＩＶ．　神経ホルモン系における抑制効果
この試験の目的は、ノルアドレナリン（ＮＡ）、アンジオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）およびエンドセリン（ＥＴ）のような種々のペプチドにより誘発される血管収縮効果に関し、また意識のあるラットにおいて、イソプレナリン（Ｉｓｏ）により誘発される頻拍性効果にも関する本発明の化合物の抑制効果を調べることである。
【００７５】
約３００ｇの体重のオスのスプラーグ ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラットに試験の２４時間前に、動脈圧を測定するために動脈カテーテル（右頚動脈）および試験物質を注射するための静脈カテーテル（右頚静脈）を挿入する。次の日に、ラットを円柱形のケージに入れ、動脈カテーテルを振子上の回転ジョイントを介して圧力センサーに接続する。この圧力センサーは、それ自体、動脈圧を記録するためのポリグラフに接続されている。
【００７６】
次いで、静脈内ルートを介する本発明の化合物作用を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇかまたは１．３〜１０ｍｇ／ｋｇかのいずれかの各投与量におけるＮＡ（１μｇ／ｋｇ）、Ａ−ＩＩ（１００μｇ／ｋｇ）およびＡＶＰ（４０μｇ／ｋｇ）、ならびに１０ｍｇ／ｋｇの投与量単独により誘発される血管収縮効果に関して、ＮＰＹ（６μｇ／ｋｇ）およびＥＴ（０．５μｇ／ｋｇ）によって誘発される血管収縮効果またはＩｓｏ（１μｇ／ｋｇ）によって誘発される頻拍性効果に関して研究する。
【００７７】
先ず、種々のペプチド作用薬を０．９％生理的食塩水に溶解し、試験化合物を適当な溶媒に溶解する。その後、これらのペプチドを、０．１ｍｌ／ｋｇの試験化合物の溶液または溶媒溶液の静脈内投与の３０および１０分前に、０．０５ｍｌ／ｋｇの容量下でボーラス（ｂｏｌｕｓ）として注射する。続いて、これらのペプチド注射を、試験化合物の投与１０、３０、６０および１２０分後に繰り返す。試験化合物の作用持続によって、これらの注射は、任意に、常に全体で　５時間を越えないよう３０分ずつ延長する。
【００７８】
次いで、所定のペプチドを投与した後の動脈圧の変化を、ペプチド作用薬で引き起こされる最大効果および動脈圧の基本値との差を異なる時間で測定することによって評価される。得られた結果は、ＮＡ、Ａ−ＩＩ、ＡＶＰ、ＮＰＹおよびＥＴがそれぞれ、動脈圧において４５ ± ３、４０ ± ３、３０ ± ２および３４ ± ４ｍｍＨｇの上昇を引き起こし、Ｉｓｏが心拍数において、１分につき２０９ ± ７脈拍の上昇を引き起こすことを示す。
【００７９】
さらに、本発明の化合物は、投与量依存法で、ＮＡ、Ａ−ＩＩおよびＡＶＰによって誘発される血管収縮効果に拮抗することが観察される。それらはＮＰＹおよびＥＴによって誘発される効果およびＩｓｏによって誘発される心拍数の増加にも拮抗する。最高投与量において、１５分後に得られた最大抑制は４０〜８０％の間を変動し、作用の持続時間は少なくとも３０分以上である。
【００８０】
Ｖ．　毒性
治療的使用に適合することが証明された本発明の化合物の毒性。
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは獣医療法における投与に適したいかなる形態で提供することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用に配合され得る。投与単位に関しては、後者は、経口投与用に、例えば、糖衣錠を含む錠剤、硬ゼラチンカプセルを含むカプセル、散剤、懸濁剤、シロップまたは顆粒剤、直腸投与用に座薬または非経口投与用に溶剤もしくは懸濁剤の形態をとることができる。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、投与単位当たり、例えば重量につき、経口投与用に活性成分を５０〜５００ｍｇ、直腸投与用に活性成分を５０〜２００ｍｇおよび非経口投与用に活性成分を５０〜１５０ｍｇ含むことができる。
選択した投与ルートによっては、本発明の医薬組成物または獣医薬組成物は、少なくとも１つの式（１）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩を、適当な結合剤との組合せにより製造され、後者は、例えば、次の物質：ラクトース、スターチ、タルク、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、コロイダルシリカ、蒸留水、ベンジルアルコールまたは甘味剤から選択される少なくとも１つの成分から構成することが可能である。
組成物が錠剤の場合、後者はそれらが持続または遅延活性を示し、有効成分の所定量を持続的に放出するように処理することができる。
【００８２】
以下の非限定的実施例は、本発明の化合物および組成物の製造を示している：
実施例１
エチル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
Ａ．２−メチル−４−ヒドロキシフェニルブロモメチルケトン
２−メチル−４−ヒドロキシフェニルメチルケトン７５ｇ （０．４９９ｍｏｌ）をジオキサン５００ｍｌ中に加え、次いでジオキサン７５０ｍｌ中の臭素２９．７ｍｌを、５℃以下の温度で加える。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶化する。
このようにして、７６．８２ｇの所望の物質を得る。
収率： ６７．２％
Ｍ．ｐ．： １３０−１３１℃
【００８３】
Ｂ．２−メチル−４−ヒドロキシ安息香酸
前工程で得られた化合物７６．８ｇを酢酸エチル３１０ｍｌ中に加え、次いでピリジン７０．８ｍｌを加える。温度を２０℃から５０℃に徐々に上げる。次いで、反応媒体を７０℃で１時間加熱し、次いで室温に戻す。
次いで、反応混合物をろ過し、単離した固体を１０％水酸化ナトリウム水７１０ｍｌ中に採取する。混合物を１時間還流させ、次いで室温に戻す。水相をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。引き続き抽出液を水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、水からの再結晶による精製を行う。
このようにして、４１．９４ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８２．２％
Ｍ．ｐ．： １７８−１８２℃
【００８４】
Ｃ．２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ヨウ化安息香酸
前工程で得られた化合物７ｇ （４６ｍｍｏｌ）、メタノール１２５ｍｌ、水酸化ナトリウム３．６８ｇ （２当量）およびヨウ化ナトリウム１５．８７ｇ （２．３当量）の混合物を還流する。さらに還流において、活性塩素約４％を含む次亜塩素酸ナトリウム溶液１１５ｍｌを、約３０分間にわたって加える。還流を１５分間継続し、次いで混合物を室温に戻す。１０％チオ硫酸ナトリウム９２ｍｌ、次に濃塩酸２０．７ｍｌを加える。ジイソプロピルエーテルで抽出し、次いで水で中性のｐＨまで洗浄を行なう。
このようにして、１３．３４ｇの所望の化合物を粗製の形態で得る。
収率： 定量的
Ｍ．ｐ．：１４３℃および１５０℃の間
【００８５】
Ｄ．エチル ２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾエート
前工程で得られた化合物１３．３ｇを、硫酸２．５ｍｌを含む無水エタノール２５０ｍｌに混和する。混合物を６０時間還流させ、濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。次いで、抽出物を高温条件下にヘキサンに溶解する。混合物をろ紙でろ過し、油状の不溶物質を除去し、ろ液を冷却し、生成物をろ取し、２．７９ｇの所望の物質を得る。ろ液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）を行ない、さらに２．１２ｇの所期の物質を得る。
このようにして、４．９１の所望の物質を回収する。
収率： ３４．９％
Ｍ．ｐ．： １３１−１３４℃
【００８６】
Ｅ．エチル ２−ブチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
反応媒体を、前工程で得られた化合物４．９１ｇ （１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌから調製し、それにｎ−ヘキシン２．６６ｇ、ピペリジン１９ｍｌ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３４０ｇおよびヨウ化銅０．０８７ｇを加える。混合物９０℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を希塩酸次いで水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／ヘプタン ５０／５０）による精製を行なう。
このようにして、２．８７ｇの所望の化合物を回収する。
収率： ６８．９％
【００８７】
Ｆ．エチル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン２５ｍｌ中の前工程で得られた化合物２．８７ｇ （１１ｍｍｏｌ）を１５℃以下の温度で、ジクロロエタン７０ｍｌ中の塩化第二鉄２．６８ｇ （１６．５ｍｍｏｌ）に加える。次いで、１，２−ジクロロエタン２５ｍｌ中の４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイルクロライド４．３２ｇ （１６．５ｍｍｏｌ）を、１５℃以下の温度でさらに加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで氷／水混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、まず、最初に水で中性のｐＨまで、その後食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィーで精製する（溶出剤：ジクロロメタン／ヘプタン ７０／３０）。
このようにして、２．７２ｇの所望の化合物を得る。
収率： ５０．９％
【００８８】
Ｇ．エチル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程で得られた化合物２．７ｇ （５．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、ジブチルアミン１．４３ｇ （１１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．８３３ｇ （１当量）および炭酸カリウム２．３１ｇ （１６．７ｍｍｏｌ）をこの反応媒体に加える。混合物を１８時間還流させ、水に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、次いで水および食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィーで精製する（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／２０％アンモニア水 ９８／２／０．１）。
このようにして、２．０５２ｇの所望の化合物を得る。
収率： ６９．１４％
【００８９】
次の化合物を上記と類似の方法で調製した：
メチル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（実施例２）。
収率： ８４．４％
イソプロピル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート（実施例３）。
収率： ８７％
【００９０】
実施例４
エチル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
エチル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１．９９７ｇ （３．７４ｍｍｏｌ）を、完全な溶解を得るために必要な量の無水エタノール中に加える。次いで、シュウ酸０．３３７ｇ （１当量）を加える。混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルから粉末にする。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、２ｇの所望のオキサレートを得る。
収率： ８５．７％
Ｍ．ｐ．： １５８−１６０℃
【００９１】
次の化合物を上記と類似の方法で調製した：
メチル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート （実施例５）。
収率： ８３．８％
Ｍ．ｐ．： １６４−１６６℃
イソプロピル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート （実施例６）。
収率： ８５％
Ｍ．ｐ．： １０４−１０６℃
【００９２】
実施例７
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレートフマレート
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１４．６７ｇ （約３０ｍｍｏｌ）、ジブチルアミン１１．７２ｇ （３当量）、ヨウ化ナトリウム４．５３ｇ （１当量）および炭酸カリウム１２．６３ｇ （３当量）を、アセトニトリル３００ｍｌ中に加える。
混合物を１８時間還流させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、引き続き水および飽和食塩水で洗浄を行なう。その後シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 １００／３／０．２）による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物１１．５０ｇ （収率： ７２％）を得る。
【００９３】
次いで、このようにして得られた塩基性の物質０．５３３ｇを、アセトン２０ｍｌに溶解し、フマル酸０．１１６ｇ （１当量）を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し。生成物をろ取し、真空下に乾燥する。
このようにして、所望のフマレートを得る。
Ｍ．ｐ．： １３２−１３４℃
【００９４】
次の化合物を上記と類似の方法で調製した：
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート （実施例８）。
Ｍ．ｐ．： １３１−１３３℃
イソプロピル ２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート （実施例９）。
Ｎ．Ｍ．Ｒ．（核磁気共鳴）スペクトル（２００ ＭＨｚ）
溶媒：２．５ ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ （ジメチルスルホキサイド）
δ（ｐｐｍ）： ０．６〜１．７；解析不能なピーク；２０Ｈ、４ＣＨ３、４ＣＨ２
１．８５；マルチプレット；２Ｈ、ＣＨ２
２．６；シングレット；３Ｈ、ＣＨ３
２．６〜３；解析不能なピーク；８Ｈ、２ＣＨ２、２ＮＣＨ２
５；セプテット；１Ｈ、ＯＣＨ
６．１；ブロードシングレット；２ＣＯＯＨ、ＤＯＨ
７．２〜７．９；解析不能なピーク；６Ｈ、芳香族１Ｈ
【００９５】
実施例１０
メチル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
メチル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート５ｇ （０．０１ｍｏｌ）、ジブチルアミン２．５８ｇ （０．０２ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム１．５ｇ （０．０１ｍｏｌ）および炭酸カリウム４．１８ｇ （３当量）をアセトニトリル１００ｍｌ中に加える。混合物を約２０時間還流させ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水、次いで飽和食塩水で２回洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９８／２／０．１）による精製を行なう。
このようにして、４ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７９％
【００９６】
実施例１１
２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸 ハイドロクロライド
メチル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート４ｇ、水酸化ナトリウム０．６３２ｇ （２当量）、ジオキサン６６ｍｌ、水１３ｍｌおよびメタノール１３ｍｌで構成された反応媒体を、室温で４時間撹拌維持する。混合物を蒸発させ、残渣を水中に採取し、希塩酸をｐＨ ＝ ４まで加える。クロロホルムで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。
【００９７】
次いで、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール ９５／５）で精製し、２．３ｇ （収率： ５９．２％）の所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた化合物２．３ｇを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の塩酸の混合物をｐＨが酸性になるまで滴下する。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、析出物をろ取する。
このようにして、２．１８ｇの所望のハイドロクロライドを得る。
収率： ８８．２％
Ｍ．ｐ．： １４７−１４９℃
次の化合物を上記と同じ方法を用いることにより製造した：
２−ブチル−６−メチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸 オキサレート （実施例１２）。
Ｍ．ｐ．： １３８℃
【００９８】
実施例１３
２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド ハイドロクロライド
２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸３．５ｇ （７．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ中に溶解する。引き続きチオニルクロライド１０ｍｌを加え、混合物を３時間還流させる。混合物を蒸発させ、粗生成物を生成させ、それを再びアンモニア水１０ｍｌを含むジクロロエタン５０ｍｌ中に採取する。
反応媒体を室温で１５時間維持し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶液を水、次いで食塩水で洗浄する。
引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９５／５／０．１）による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物（収率： ５４％）１．９を得る。
【００９９】
このようにして得られた塩基性化合物１．９ｇ （３．９ｍｍｏｌ）を、引き続きジエチルエーテルに溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加え、混合物を蒸発させる。
このようにして、不定形粉末の形態にある所望のハイドロクロライド１．６ｇを得た。
収率： ７８％
Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（２００ ＭＨｚ）
溶媒　２．５ ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ
３．３３ ｐｐｍにおけるＤＯＨ
δ（ｐｐｍ）： ０．７；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ３
０．８；トリプレット；６Ｈ、２ＣＨ３
１．２；マルチプレット；６Ｈ、３ＣＨ２
１．５；マルチプレット；６Ｈ、３ＣＨ２
１．９５；マルチプレット；２Ｈ、ＣＨ２
２．７；トリプレット；４Ｈ、２ＣＨ２
２．９；マルチプレット；６Ｈ、３ＮＣＨ２
７〜８；解析不能なピーク；９Ｈ、ＣＯＮＨ２、７ 芳香性Ｈ
１０．２；ブロードシングレット；１Ｈ、ＮＨ＋
【０１００】
実施例１４
２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシアミド オキサレート
２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸２．８ｇ （５．３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン５０ｍｌに溶解する。
チオニルクロライド１０ｍｌを加え、混合物を３時間還流させる。
混合物を蒸発させ、形成したアシルクロライドをジクロロメタン４０ｍｌ中に採取し、その溶液を５℃で、ジメチルアミンガスを飽和させる。室温で１５時間撹拌を行ない、混合物を水中に採取する。抽出による分離を行ない、水層をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液を引き続き水および食塩水で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９８／２／０．２）による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物２ｇ （収率： ６８％）を得る。
【０１０１】
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１．８２ｇ （３．３ｍｍｏｌ）を無水エタノールに溶解し、無水エタノールに溶解したシュウ酸０．２９６ｇ （３．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させる。物質を引き続きろ取し、次いで真空下に乾燥する。
このようにして、１．６５ｇの所望のオキサレートを得る。
収率： ７８％
Ｍ．ｐ．： ７７−７９℃
【０１０２】
実施例１５
メチル ２−ブチル−３−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
Ａ．メチル ２−ブチル−３−［４−（２−アジドエチル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
メチル ２−ブチル−３−［４−（２−クロロエチル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１．９９ｇ （５ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド０．６５０ｇ （１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム０．１８０ｇ （約０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌを含むアセトニトリル１０ｍｌ中に加える。
【０１０３】
混合物を２０時間還流し、次いで水中に希釈する。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を２〜３回水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄する。次いで、ジクロロメタン溶出剤としてを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製を行う。
このようにして、１．８０ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８９％
Ｍ．ｐ．： ６０−６２℃
【０１０４】
Ｂ．メチル ２−ブチル−３−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前項で得られた化合物１．３７ｇ （約３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解する。溶液を氷／水混合物で冷却し、トリフェニルホスフィン０．８９ｇを少しずつ加える。氷浴を除き、混合物を室温で３時間撹拌する。水１ｍｌを加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶液を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 １００／７／０．５）による精製を行なう。
このようにして、１．１７ｇの所望の化合物を得る。
収率： ９１％
【０１０５】
実施例１６
メチル ２−ブチル−３−［４−［２−（ジブチルアミノ）エチル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
メチル ２−ブチル−３−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１．１２ｇ （約３ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド０．６４８ｇ （約９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に、ジクロロメタン４０ｍｌに溶解する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．９１ｇ （９ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。溶液を引き続き炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に飽和食塩水で洗浄する。
次いで、シリカクロマトグラフィーで精製する（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 １００／０．５／０．１５）。
このようにして、１．０１６ｇ の所望の物質を得る。
収率： ６９％
【０１０６】
実施例１７
２−ブチル−３−［４−［２−（ジブチルアミノ）エチル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸
メチル ２−ブチル−３−［４−［２−（ジブチルアミノ）エチル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート１５．５ｇ （３１．７ｍｍｏｌ）、水６０ｍｌおよびメタノール６０ｍｌをジオキサン３００ｍｌ中に加える。
次いで、水酸化ナトリウム２．５９ｇを加え、混合物を室温で約２０時間撹拌して、ナトリウム塩の形態にある所望の化合物を形成させる。混合物を蒸発させ、残渣を水中に採取し、溶液を希塩酸でｐＨ ＝ ５−６に酸性化する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、１８ｇの所望の化合物を粗製の形態で得る。
【０１０７】
実施例１８
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［２−（ジブチルアミノ）エチル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
２−ブチル−３−［４−［２−（ジブチルアミノ）エチル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸３．３３ｇおよびチオニルクロライド５ｍｌを、ジクロロエタン５０ｍｌ中に加える。混合物を２時間還流させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶液を再び蒸発させる。
残渣をイソプロパノール５０ｍｌ中に採取し、混合物を１６時間還流させる。混合物を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液中に採取する。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 １００／２／０．１）により精製し、塩基の形態にある所望の化合物１．６３ｇ （収率： ５３．５％）を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１．５８ｇおよびシュウ酸０．２７０ｇをアセトンに加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、生成物をろ取する。次いで、真空下に乾燥する。
このようにして、１．２９ｇの所望のオキサレートを得る。
収率： ６８．５％
Ｍ．ｐ．： １４８−１５１℃
【０１０８】
実施例１９
イソブチル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸１．５８ｇ （３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン３０ｍｌに溶解し、チオニルクロライド６ｍｌを加える。混合物を３時間還流させ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に３回採取する。
得られた粗生成物を再びイソブタノール３０ｍｌ中に採取し、１５時間還流させる。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。溶液を炭酸カリウムの希溶液、水および最後に食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９６／４／０．１） による精製を行ない、塩基の形態のにある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１．５ｇ （２．６ｍｍｏｌ）を無水エタノールに溶解し、無水エタノール中のシュウ酸０．２３１ｇを加える。
混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。引き続き生成物をろ取し、真空下に乾燥する。
このようにして、１．２２ｇの所望のオキサレートを得る。
収率： ７３％
Ｍ．ｐ．： １０５−１０７℃
【０１０９】
実施例２０
シクロブチル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］−ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸３．２１ｇ （６５．３ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ中に加える。次いで、トルエン１０ｍｌ中のオキサリルクロライド２ｍｌを室温で加える。
混合物を室温で撹拌し、次いで８０℃で２時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中に採取する。混合物を再び濃縮乾固し、得られた粗生成物をジクロロエタン５０ｍｌ中に採取する。次いで、シクロブタノール０．５１８ｇ （７１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン０．５６８ｇ （７１．８ｍｍｏｌ）を加える。
【０１１０】
混合物を室温で７２時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル中に採取する。溶液を水および食塩水で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９７／３／０．１）による精製を行ない、塩基の形態のにある所望の化合物１．４０９ｇ （収率： ３９．５％）を得る。
次いで、このようにして形成された塩基性化合物１．３３５ｇ （２４．５ｍｍｏｌ）を、完全な溶解を得るために必要な量のメタノールに加え、次いでシュウ酸０．２２０ｇ （２４．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化する。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、１．４０９ｇの所望の化合物を得る。
収率： ９０．４５％
Ｍ．ｐ．： １３４−１３７℃
【０１１１】
実施例２１
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］−ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート オキサレート
Ａ．３−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド
水素化ナトリウム１３．０８ｇ （０．３９ｍｏｌ）をジメチルスルホキサイド３００ｍｌ中に加え、次いで２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド５４ｇ （０．３９ｍｏｌ）を加える。反応媒体を室温で１時間維持し、次いでジメチルスルホキサイド６０ｍｌ中のヨウ化メチル５５．３５ｇ （２６．３ｍｌ、０．３９ｍｏｌ）を滴下する。混合物を室温で１８時間維持し、次いで水で希釈する。塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９７／３）による精製を行なう。
このようにして、２７．６９ｇの所望の物質を得る。
Ｍ．ｐ．： １１６℃
【０１１２】
Ｂ．２−メトキシ−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンズアルデヒド
３−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド２７．６９ｇ （０．１８２ｍｏｌ）をジクロロメタン２９０ｍｌに溶解し、ピリジン１６ｇ （０．２ｍｏｌ）を加える。引き続きジクロロメタン２９０ｍｌ中の無水トリフルオロメタンスルホン酸５６．４２ｇ （３３．６５ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を０〜５℃の温度で加え、反応媒体を室温に戻し、そこで２時間維持する。それを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで抽出する。溶液を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／ヘキサン ９０／１０）による精製を行なう。
このようにして、４５．１ｇ の所望の物質を得る。
収率： ８７％
【０１１３】
Ｃ．２−メトキシ−３−（ヘキシン−１−イル）ベンズアルデヒド
２−メトキシ−３−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンズアルデヒド４５ｇ （０．１５８ｍｏｌ）および１−ヘキシン２６ｇ （３６．３６ｍｌ、０．３１７ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４２６ｍｌに溶解する。トリエチルアミン７９．５８ｇ （１０９．６ｍｌ、０．７８８ｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５．５３ｇ （０．００７９ｍｏｌ）を加える。反応媒体を９０℃で２時間加熱し、塩酸で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／ヘキサン ５／５）による精製を行なう。
このようにして、２２．４ｇ の所望の物質を得る。
収率： ６５％
【０１１４】
Ｄ．メチル ２−メトキシ−３−（ヘキシン−１−イル）ベンゾエート
２−メトキシ−３−（ヘキシン−１−イル）ベンズアルデヒド２０ｇ （０．０９２ｍｏｌ）をメタノール８４０ｍｌに溶解し、シアン化ナトリウム２３．９ｇ、酢酸９．２４ｍｌおよび酸化マンガン１８７．８ｇを加える。反応混合物を室温で１８時間維持し、ろ過し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄する。
このようにして、２０ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８８％
【０１１５】
Ｅ．メチル ２−ブチル−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
メチル ２−メトキシ−３−（ヘキシン−１−イル）ベンゾエート１６．５７ｇ （０．０６７３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、リチウムクロライド８．５６ｇ （０．２ｍｏｌ）を加える。混合物を１８時間還流させ、次いで水で希釈する。硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。引き続き抽出物を水および食塩水で洗浄し、所望の化合物および２−ブチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸の混合物１６．５１ｇを得る。
次いで、上記で得られた混合物１７．５ｇ （０．０７８ｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶解し、硫酸５ｍｌを加える。混合物を５時間還流させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／ヘキサン ６／４）による精製を行なう。
このようにして、１３．２４ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７３％
【０１１６】
Ｆ．メチル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
塩化第二鉄５．２９ｇ （０．０３２６ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１２２ｍｌ中に加え、次いで、１５℃以下の温度で、１，２−ジクロロエタン６１ｍｌ中のメチル ２−ブチル−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート５．０５ｇ （０．０２１７ｍｏｌ）を加える。引き続き、１，２−ジクロロエタン６１ｍｌ中の４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイルクロライド８．２ｇ （０．０３２６ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間維持する。それを氷／水混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）による精製を行なう。
このようにして、７．９５ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８２％
【０１１７】
Ｇ．２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸
メチル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート９．２６ｇ （０．０２０７ｍｏｌ）をジオキサン１６８ｍｌに溶解し、水３９ｍｌ中の水酸化ナトリウム１．６５ｇ （０．０４１４ｍｏｌ）を加える。メタノール３９ｍｌを加え、混合物を室温で１５時間維持する。混合物を蒸発させ、残渣を塩酸中に採取し、ｐＨ ＝ １にする。酢酸エチルで抽出し、抽出物をまず初めに、水でｐＨ ＝ ７まで洗浄し、その後食塩水で洗浄する。
このようにして、８．３９ｇの所望の化合物を得る。
収率： ９４％
【０１１８】
Ｈ．イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート
２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸８．３９ｇ （０．０１９３ｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌ中に溶解し、トルエン２０ｍｌ中のオキサリルクロライド６．５ｍｌを室温で加える。混合物を２時間還流させ、次いで蒸発させる。残渣をイソプロパノール１００ｍｌ中に採取し、その溶液を１５時間還流し、次いで蒸発させる。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）による精製を行なう。
このようにして、４．７ｇの所望の化合物を得る。
収率： ５１％
【０１１９】
Ｉ．イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート オキサレート
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−７−カルボキシレート４．５ｇ （０．００９５ｍｏｌ）をアセトニトリル８０ｍｌ中に溶解する。次いで、ジブチルアミン３．６８ｇ （０．０２８５ｍｏｌ）を加え、次にヨウ化ナトリウム１．４２ｇ （０．００９５ｍｏｌ）および炭酸カリウム３．９４ｇ （０．０２８５ｍｏｌ）を加える。混合物を１５時間還流させ、次いで蒸発させる。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 １００／３／０．２）による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物２．９１ｇ（収率： ５７％）を得る。
次に、このようにして得られた塩基性化合物２．９１ｇ （０．００５４５ｍｏｌ）を無水エタノールに溶解し、次いでシュウ酸０．４９０ｇ （０．００５４５ｍｏｌ）の無水エタノール溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取して結晶化させる。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、２．６５ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７８％
Ｍ．ｐ．： １１８−１１９℃
【０１２０】
実施例２２
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］−ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート オキサレート
Ａ．イソプロピル ３−メトキシ−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾエート
イソプロピル ３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾエート２．１ｇ （０．０１ｍｏｌ）およびピリジン０．３ｇ （１．１当量）をジクロロメタン２０ｍｌ中に加える。次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸３．１ｇ （１．１当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０°〜５℃の間で滴下し、混合物を室温に戻す、この温度で０．５時間撹拌し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、３．２２ｇの所望の化合物を得る。
収率： ９４％
【０１２１】
Ｂ．イソプロピル ３−メトキシ−４−（ヘキシン−１−イル）ベンゾエート
前工程で得られた化合物３．１８ｇ （９．３ｍｍｏｌ）、１−ヘキシン１．５２ｇ （２当量）、トリエチルアミン６．５ｍｌ （約５当量）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３２５ｇ （０．０５当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中に加える。混合物を９０℃で２時間加熱し、水で希釈し、希塩酸を加える。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／ヘプタン １／１）による精製を行なう。
このようにして、１．３５ｇの所望の化合物を得る。
収率： ５３％
【０１２２】
Ｃ．２−ブチル−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸
前工程で得られた化合物９．６２ｇ （３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌ中に加え、その溶液を約−７０℃に冷却し、次いで、三臭化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液７０ｍｌ （２当量）を加える。混合物を室温に戻し、室温で１時間撹拌する。混合物を氷／水混合物用いて冷却し、加水分解する。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール １００／３）による精製を行なう。
このようにして、２．５ｇの所望の化合物を得る。
収率： ３２．７％
Ｍ．ｐ．： １０２−１０４℃
【０１２３】
Ｄ．メチル ２−ブチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート
前工程で得られた化合物２．５ｇ をメタノール８０ｍｌ中に加え、濃硫酸１ｍｌを加える。混合物を６時間還流させ、蒸発させ。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、２．６０ｇの所望の化合物を得る。
収率： ９８％
【０１２４】
Ｅ．メチル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート
塩化第二鉄７．３０ｇ （１．５当量）をジクロロメタン７０ｍｌ中に加える。次いで、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解したメチル ２−ブチル−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート６．９６ｇ （０．０３ｍｏｌ）を１５℃以下の温度で加え、次に、同条件下で、ジクロロメタン３０ｍｌに溶解した４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイルクロライド１１．７７ｇ （１．５当量）を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで氷／水混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）による精製を行なう。
このようにして、７．６０ｇの所望の化合物を得る。
収率： ５５．４％
【０１２５】
Ｆ．２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸
メチル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート７．２７ｇ （約１６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム１．２８ｇ （２当量）を、ジオキサン１００ｍｌ、メタノール３０ｍｌおよび水３０ｍｌの混合物に溶解する。混合物を室温で８時間撹拌し、蒸発させ、残渣を水中に採取する。溶液をｐＨ ＝ １〜２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、所望の化合物を得、その化合物を粗製の形態で用いる。
【０１２６】
Ｇ．イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート
前工程において粗製の形態で得られた２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸をトルエン１００ｍｌ中に溶解し、次いでトルエン１５ｍｌ中のオキサリルクロライド４．５ｍｌを滴下する。反応媒体を８０℃で２時間加熱し、次いで蒸発させる。残渣をイソプロパノール１００ｍｌ中に採取し、混合物を２時間還流させる。それを蒸発させ、残渣を水中に採取し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を引き続き飽和食塩水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）により精製する。
このようにして、５．４７ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７７．６％
【０１２７】
Ｈ．イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート オキサレート
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−６−カルボキシレート２．７ｇ （約６ｍｍｏｌ）、ジブチルアミン２．６６ｇ （３当量）、ヨウ化ナトリウム１．０３ｇ （１当量）および炭酸カリウム２．８７ｇ （３当量）をアセトニトリル５０ｍｌ中に溶解する。反応媒体を４０時間還流し、蒸発させ、残渣を水中に採取する。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 １００／２．５／０．２）で精製し、塩基の形態にある所望の化合物２．３５ｇ （収率： ７３．５％）を得る。このようにして得られた塩基性化合物２．２３ｇおよびシュウ酸０．３７６ｇを引き続きアセトン中に混和する。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、生成物をろ取し、真空下に乾燥する。
このようにして、２．１５ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８２．５％
Ｍ．ｐ．： １０４−１０５℃
【０１２８】
実施例２３
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］−ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート オキサレート
Ａ．メチル ２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート
２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸２５．５ｇ （０．１５２ｍｏｌ）を、硫酸１ｍｌを含むメタノール２５０ｍｌ中に加える。合わせた混合物を４日間還流させ、濃縮乾固し、次いで残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を引き続き水、１０％炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。
このようにして、２５．２ｇの所望の化合物を得る。
収率： ９１．２％
Ｍ．ｐ．： ６８−６９℃
【０１２９】
Ｂ．メチル ２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３−メトキシベンゾエート
前工程で得られた化合物２５ｇ （０．１３７ｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌ中に加え、ピリジン１１．９３ｇ （０．１５１ｍｏｌ）を加える。次いで、ジクロロメタン２００ｍｌ中の無水トリフルオロメタンスルホン酸４２．６ｇ （０．１５１ｍｏｌ）の混合物を０℃〜５℃の温度で加える。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。次いで、抽出物を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウムの希溶液、水および食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／ヘプタン ５／５）で精製する。
このようにして、１９．３６ｇの所望の化合物を得る。
収率： ５４．９％
【０１３０】
Ｃ．メチル ２−（ヘキシン−１−イル）−３−メトキシベンゾエート
前工程で得られた化合物１９．２６ｇ （７４．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に加え、次いで１−ヘキシン１２．３ｇ （１６．８５ｍｌ、１４９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３７．９４ｇ （５２．２ｍｌ、３７５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．６２ｇ （３．７４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。次いで、抽出物を希塩酸、水および食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー（溶出剤： ５／５ジクロロメタン／ヘプタン 次いでジクロロメタン）で精製する。
このようにして、６．１ｇの所望の化合物を得る。
収率： ３３．１％
【０１３１】
Ｄ．メチル ２−ブチル−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート
前工程で得られた化合物５．４５ｇ （２２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌ中に加える。次いで、三臭化臭素のモル ジクロロメタン液４４．５ｍｌを約−５℃の温度で加える。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで３０℃以下の温度を維持しながら水を注意深く加える。混合物を引き続きジクロロメタンで抽出し、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）により精製する。
このようにして、２ｇの所望の化合物を得る。
収率： ３９％
【０１３２】
Ｅ．メチル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート
塩化第二鉄５．２３ｇ （３２．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１５０ｍｌ中に加え、次いでメチル ２−ブチル−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート５．０ｇ （２１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液を１５℃以下の温度で滴下する。次いで、４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイルクロライド８．４５ｇ （３２．２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液を１５℃以下の温度で滴下し、反応媒体を室温で１８時間撹拌する。それを水／氷混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を中性まで水洗し、次いで食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）で精製する。
このようにして、７．４ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７５．３％
【０１３３】
Ｆ．メチル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート
メチル ２−ブチル−３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート７．４ｇ （１６．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中に加え、次いでジブチルアミン２．３ｇ （１７．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２．６７ｇ （１７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４．４８ｇ （３２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応媒体を１８時間還流し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９７／３／０．１）による精製を行なう。
このようにして、５．２４ｇの所望の化合物を得る。
収率： ６３．９６％
【０１３４】
Ｇ．２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸
メチル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート５．２４ｇ （１０．３６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン６０ｍｌおよびメタノール１０ｍｌの混液中に加える。次いで、水酸化ナトリウム０．８２９ｇ （２０．７２ｍｍｏｌ）および水１０ｍｌを加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣を水中に採取する。希塩酸でｐＨ ＝ ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。次いで、抽出物を水および食塩水で洗浄する。
このようにして、４．４８ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８８％
【０１３５】
Ｈ．イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−４−カルボキシレート オキサレート
２−ブチル−３−［４−［３−（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−４−カルボン酸４．４８ｇ （９．１１ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍｌ中に加え、次いでオキサリルクロライド４．５ｍｌのトルエン（２０ｍｌ）溶液を加える。反応媒体を室温で、次いで８０℃にして２時間撹拌する。それを濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中に採取し、濃縮する。次いで、このようにして形成されたアシルクロライドをイソプロパノール３００ｍｌ中に加え、反応媒体を４８時間還流する。それを濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。次いで、抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９７／３／０．１）による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物１．１８３ｇ （収率： ２４．３％）を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１．１３７ｇ （２．１３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、シュウ酸０．１９２ｇ （１当量）を加える。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、１．０９４ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８０％
Ｍ．ｐ．： １２０−１２２℃
【０１３６】
実施例２４
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［４−（ジブチルアミノ）ブチル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
Ａ．１−クロロ−４−（４−アセチルフェニル）ブタン
ジクロロメタン５８ｍｌを三つ口丸底フラスコ中に導入し、次いで塩化アルミニウム１６．２１ｇ （０．１２２ｍｏｌ）およびアセチルクロライド９．８ｇ （０．１２５ｍｏｌ）を加える。引き続き、（４−クロロブチル）ベンゼン２０ｇ （０．１１８ｍｏｌ）およびアセチルクロライド２０．３ｇ （０．２６ｍｏｌ）を０°〜５℃の温度で滴下する。反応媒体を氷浴中で２時間撹拌し、次いで氷／水／塩酸混合物に注ぐ。混合物を１５分間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出する。抽出物を引き続き中性のｐＨまで水洗し、次いで食塩水で洗浄する。
このようにして、２０．６ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８３％
Ｂ．ｐ．： ０．０５ ｍｍＨｇで１１８−１２６℃
【０１３７】
Ｂ．４−（４−クロロブチル）安息香酸
水酸化ナトリウム３２．２ｇ （０．８ｍｏｌ）を水２５２ｍｌ中に溶解し、ジオキサン１７８ｍｌを加える。引き続き、臭素１５ｍｌ （０．２９３ｍｏｌ）を０℃で滴下し、次いで前工程で得られた化合物２０．６ｇ （０．０９７ｍｏｌ）を−５℃〜０℃の間で加える。反応媒体を０℃で２時間維持し、次いで塩酸を酸性のｐＨまで加える。混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続き、ジエチルエーテルから結晶化を行う。
このようにして、１６．１ｇの所望の化合物を得る。
収率： ６８％
【０１３８】
Ｃ．４−（４−クロロブチル）ベンゾイルクロライド
前工程で得られた化合物１４．６５ｇ （０．０６８８ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン６０ｍｌに溶解する。次いで、チオニルクロライド１５ｍｌを加え、混合物を３時間還流させ、蒸発させる。
このようにして、７．４５ｇの所望の化合物を得る。
収率： ４７％
Ｂ．ｐ．： ０．０５ ｍｍＨｇで１２９−１３０℃
【０１３９】
Ｄ．メチル ２−ブチル−３−［４−（４−ブロモブチル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
塩化第二鉄５．２３ｇを１，２−ジクロロエタン１２２ｍｌ中に加え、１，２−ジクロロエタン６１ｍｌ中のメチル ２−ブチル−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート７．４５ｇ （０．０３２２ｍｏｌ）を１５℃以下の温度で加え、ジクロロメタン６１ｍｌ中の前工程で得られた化合物５ｇ （０．０２１７ｍｏｌ）を引き続き加える。反応媒体を室温で１８時間維持し、次いで氷／水混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、次いで抽出物を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。引き続き、シリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）による精製を行なう。
このようにして、７ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７６％
【０１４０】
Ｅ．２−ブチル−３−［４−（４−ブロモブチル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボン酸
前工程で得られた化合物６．７ｇ （０．０１５７ｍｏｌ）をジオキサン１２７ｍｌに溶解し、水３０ｍｌに溶解した水酸化ナトリウム１．２５６ｇ （０．０３１４ｍｏｌ）を加える。メタノール３０ｍｌを加え、反応媒体を室温で１８時間維持する。それを蒸発させ、残渣を塩酸でｐＨ ＝ ２まで酸性化する。酢酸エチルで抽出を行う。引き続き抽出物を、水次いで飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、７．０６ｇの所望の化合物を得る。
収率： １００％
【０１４１】
Ｆ．イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（４−ブロモブチル）ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程で得られた化合物７．０６ｇ （０．０１７５ｍｏｌ）をトルエン９０ｍｌに溶解し、トルエン１８ｍｌに溶解したオキサリルクロライド６ｍｌを室温で滴下する。混合物を還流させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、混合物を蒸発させる。残渣を再びイソプロパノール１００ｍｌ中に採取し、還流する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン）により精製する。
このようにして、３．９４ｇの所望の化合物を得る。
収率： ５０％
【０１４２】
Ｇ．イソプロピル ２−ブチル−３−［４−［４−（ジブチルアミノ）ブチル］ベンゾイル］−１−ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
前工程で得られた化合物３．７ｇ （０．００８１ｍｏｌ）をアセトニトリル８０ｍｌ中に溶解し、次いでジブチルアミン３．１４ｇ （０．０２４３ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム１．２１ｇ （０．００８１ｍｏｌ）および炭酸カリウム３．３６ｇ （０．０２４３ｍｏｌ）を加える。混合物を還流させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、次いで溶液を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ９８／２／０．１）による精製を行ない、塩基の形態にある所望の化合物２ｇ （収率： ４５％）を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１．５９ｇ （０．００２９ｍｏｌ）を無水エタノールに溶解し、シュウ酸０．２６１ｇ （０．００２９ｍｏｌ）の溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。引き続き、ジエチルエーテルから結晶化を行う。
このようにして、１．５５ｇの所望の化合物を得る。
収率： ８４％
Ｍ．ｐ．： ７９−８０℃
【０１４３】
実施例５９
２−ブチル−３−［４−（３−（ジブチルアミノ）プロピル）ベンゾイル］−ベンゾフラン−５−カルボン酸メトキシメチルアミド オキサレート
Ａ．３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−２−ブチルベンゾフラン−５−カルボン酸クロライド
３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−２−ブチルベンゾフラン−５−カルボン酸２．８ｇ、ＳＯＣｌ２（チオニルクロライド）２．８ｍｌおよびＤＣＭ（ジクロロメタン）３０ｍｌを混合し、その混合物を３時間還流させる。それを蒸発させ、残渣を数回エーテル中に採取し、どちらも過剰のＳＯＣｌ２を除く。混合物を蒸発乾固する。
このようにして、３ｇの所望の化合物を得る。
【０１４４】
Ｂ．３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−２−ブチルベンゾフラン−５−カルボン酸 メトキシメチルアミド
ジメチルヒドロキシアミン１．９ｇ を冷却条件下に、ＥｔＣｌ２中の前工程Ａで得られた化合物３ｇに加える。ＤＣＭ中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）１．９ｇを２０分間にわたり滴下する。混合物を室温に戻す。ＤＣＭを蒸発させ、次いで残渣を水および酢酸エチル中に採取する。酢酸エチルで３回抽出し、次いで抽出液を２回水洗し、次いでＮａＣｌ溶液で洗浄する。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤： 酢酸エチル／ＤＣＭ）により精製する。
このようにして、２．２ｇの所望の化合物を得る。
【０１４５】
Ｃ．２−ブチル−３−［４−（３−（ジブチルアミノ）プロピル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボン酸 メトキシメチルアミド
前工程Ｂで得られた化合物２．２ｇ、３モル当量のジブチルアミン、ヨウ化ナトリウム７５０ｍｇ、炭酸カリウム２．３ｇおよびアセトニトリル５０ｍｌを混合する。混合物を１６時間還流させる。反応が完全ではないので、１当量のジブチルアミン（この反応のために全３ｍｌ）を加え、混合物を還流で１６時間、反応させるために放置する。それを蒸発乾固し、残渣を水およびエーテル中に採取する。エーテルで３回抽出し、抽出液を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤：３０％の酢酸エチルに至るまでの酢酸エチル／ＤＣＭ、次いで：メタノール／ＤＣＭ）により精製する。
このようにして、１．９７７ｇの所望の化合物を得る。
【０１４６】
Ｅ．２−ブチル−３−［４−（３−（ジブチルアミノ）プロピル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボン酸 メトキシメチルアミド オキサレート
前工程Ｃで得られた化合物１．９７７ｇを、メタノール中の１モル当量のシュウ酸と混合する。その後メタノールを蒸発させ、残渣をエーテル中で粉末化する。生成物をろ取する。
このようにして、１．３ｇの所望の化合物を得る。
【０１４７】
実施例７４
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
Ａ．３−（４−アリルベンゾイル）−２−ブチルベンゾフラン−５−カルボン酸
ＮａＯＨペレット１．７ｇを、メタノール４０ｍｌ、ジオキサン２００ｍｌおよび水４０ｍｌ中のメチル ３−（４−アリルベンゾイル）−２−ブチルベンゾフラン−５−カルボキシレート８．１ｇに加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。それを濃塩酸でｐＨ ７に中和し、次いで蒸発させる。水を加え、酸を濃塩酸で再び生じさせ、エーテルで３回抽出し、抽出液を水次いでＮａＣｌ溶液で洗浄する。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮する。
このようにして粗生成物７．５ｇを得、生成物をそのまま次の工程で用いる。
【０１４８】
Ｂ．イソプロピル ３−（４−アリルベンゾイル）−２−ブチルベンゾフラン−５−カルボキシレート
ＳＯＣｌ２７．５ｍｌを、ＤＣＭ１００ｍｌ中の前工程Ａで得られた生成物７．５ｇに加える。混合物を４５℃で３時間加熱し、次いで蒸発させる。残渣をエーテル中に採取し、次いで混合物を蒸発乾固する。引き続きイソプロパノール１５０ｍｌを加え、混合物を１００℃で２時間還流させる。それを蒸発させる。残渣を水およびＤＣＭ中に採取する。ＤＣＭで抽出し、抽出液を水洗する。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤： ヘキサン／ＤＣＭ）により精製する。
このようにして、５．５５ｇの粗生成物を得、その生成物をそのまま次の工程で用いる。
【０１４９】
Ｃ．イソプロピル ２−ブチル−３−（４−（オキシラニルメチル）ベンゾイル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
３−クロロ過安息香酸３．３ｇを室温で、ＤＣＭ５０ｍｌ中の前工程Ｂで得られた物質５．５５ｇに加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。さらに３−クロロ過安息香酸６６０ｍｇ （２０％）を加え、混合物を室温で６０時間撹拌する。不溶物質をろ去し、次いでろ液を水洗する。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤： ヘキサン／ＤＣＭ）により精製する。
このようにして、１．５ｇの所望の化合物を得た。
【０１５０】
Ｄ．イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ｃで得られた化合物１．５ｇを、ジブチルアミン１．５ｇおよびアセトニトリル３０ｍｌと混合し、その混合物を６０時間６０℃にする。それを蒸発させ、残渣を精製用シリカカラム（溶出剤： ＤＣＭ／酢酸エチル 次いで ＤＣＭ／メタノール）に直接かける。
このようにして、８９９ｍｇの所望の化合物を得る。
【０１５１】
Ｅ．イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（３−ジブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
シュウ酸１３４ｍｇおよび前工程Ｄで得られた化合物８９９ｍｇをイソプロパノール中に溶解する。混合を行い、混合物を蒸発させ。残渣をエーテル中に採取し、粉末化する。生成物をろ取する。
このようにして、７７１ｍｇの所望の化合物を得る。
【０１５２】
実施例８９
イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（２−ジブチルアミノエトキシメチル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
Ａ．メチル ３−（４−（ブロモメチル）ベンゾイル）−２−ブチルベンゾフラン−５−カルボキシレート
ＳＯＣｌ２（チオニルクロライド）６０ｍｌおよびＤＣＭ（ジクロロメタン）３９０ｍｌを、４−（ブロモメチル）安息香酸２５ｇに加える。混合物を５０℃で４時間３０分間加熱する。それを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。酸クロライド２７．５ｇをこのようにして得、その酸クロライドに、冷却条件下、ＳｎＣｌ４２０ｍｌ、ＥｔＣｌ２（１，２−ジクロロエタン）４００ｍｌおよびメチル ２−ブチルベンゾフラン−５−カルボキシレート１４ｇを加える。混合物を４９℃で１８時間加熱する。それを氷に注ぐ。ＤＣＭで３回抽出する。抽出液を水およびＮａＨＣＯ３で洗浄する。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥する。それを濃縮し、次いで残渣をシリカ上クロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／ＤＣＭ）により精製する。
このようにして、１６．８５ｇの所望の化合物を得る。
【０１５３】
Ｂ．メチル ２−ブチル−３−［４−（２−クロロエトキシメチル）−ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボキシレートおよび２−クロロエチル ２−ブチル−３−［４−（２−クロロエトキシメチル）ベンゾイル］−ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ａで得られた化合物３．５ｇ、ＡｇＣｌＯ４３．３５ｇおよび２−クロロエタノール２５ｍｌを混合し、その混合物を９０℃で１時間加熱する。引き続きＤＣＭを加え、次いで混合物をろ過する。ろ液を水洗し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥する。それを濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤： ヘキサン／ＤＣＭ）により精製する。
所望の化合物を含む生成物２．５ｇをこのようにして得る。
【０１５４】
Ｃ．２−ブチル−３−［４−（２−クロロエトキシメチル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボン酸
前工程Ｂで得られた生成物２．５ｇ、メタノール１０ｍｌ、ジオキサン５０ｍｌ、水１０ｍｌおよびＮａＯＨ４６６ｍｇを混合する。混合物を室温で１６時間撹拌する。水を加え、次いで不純物をエーテルで抽出する。酸性のｐＨが得られるまでの濃塩酸で酸を再び生じさせる。引き続き酢酸エチルで３回抽出を行い、抽出液を水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮する。
このようにして、２．２ｇの所望の化合物を得る。
【０１５５】
Ｄ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（２−クロロエトキシメチル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ｃで得られた化合物２．２ｇ、ＳＯＣｌ２３ｍｌおよびＤＣＭ４０ｍｌを混合し、その混合物を４５℃で１時間３０分間加熱する。混合物を蒸発させ、残渣をエーテル中に採取し、次いで混合物を濃縮乾固する。生成物２．１ｇをこのようにして得、その生成物をイソプロパノール５０ｍｌと混合する。混合物を２時間還流させ、次いで蒸発させる、残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤： ヘキサン／ＤＭＣ）により精製する。
このようにして、１．６８ｇの所望の化合物を得る。
【０１５６】
Ｅ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（２−ジブチルアミノエトキシメチル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ｄで得られた化合物１．６８ｇ、ヨウ化ナトリウム５５１ｍｇ、ジブチルアミン１．８５ｍｌ、炭酸カリウム１．５２ｇおよびアセトニトリル４０ｍｌを混合する。混合物を１１０℃で４８時間加熱する。それを水および酢酸エチル中に採取する。酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を水洗する。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（溶出剤： メタノール／ＤＣＭ）により精製する。
このようにして、１．６ｇの所望の化合物を得る。
【０１５７】
Ｆ．　イソプロピル ２−ブチル−３−［４−（２−ジブチルアミノエトキシメチル）ベンゾイル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
前工程Ｅで得られた化合物１．６ｇをメタノール中のシュウ酸２６２ｍｇと混合する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中で粉末化し、次いで生成物をろ取する。
１．３９ｇの所望の化合物をこのようにして得る。
【０１５８】
実施例９７
イソプロピル ３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロピル）ベンゾイル］−２−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
Ａ．　ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキシ−５−ニルオキシ）ジフェニルシラン
ＤＭＦ１００ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド４９．１ｇ （０．１７８ｍｏｌ）を室温で、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）１００ｍｌ、ヘキシ−５−イン−１−オール１５．９１ｇ （０．１６２ｍｏｌ）およびイミダゾール２４．２７ｇ （０．３５６ｍｏｌ）に加える。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に水洗する。
このようにして、５９．１９ｇの所望の化合物を得る。
【０１５９】
Ｂ．　メチル ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−ブチル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ａで得られた化合物２４．２ｇ （０．０７１９ｍｏｌ）、メチル ４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾエート１０ｇ （０．０３６ｍｏｌ）、ＤＭＦ４００ｍｌ、ピペリジン３２．８ｍｌ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８１９ｍｇおよびヨウ化銅２１０ｍｇを混合する。この混合物を９０℃で４時間加熱する。それを濃縮乾固し、残渣を引き続き酢酸エチルで抽出する、抽出物を次いで水、食塩水および希塩酸洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー（溶出剤： ＤＣＭ）による精製を行なう。
このようにして、１３．５０ｇの所望の化合物を得る。
収率： ７７．１％
【０１６０】
Ｃ．　メチル ３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−２−［４−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイルオキシ］ブチル］ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ｂで得られた化合物８．０６ｇ （０．０１６６ｍｏｌ）を、ＥｔＣｌ２（１，２−ジクロロエタン）２００ｍｌに溶解し、塩化アルミニウム６．６２ｇ（０．０４９７）ｍｏｌ）およびＥｔＣｌ２１００ｍｌの混合物に加える、次に４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイックアシッドクロライド１３．０６ｇ （０．０４９７ｍｏｌ）およびＥｔＣｌ２１００ｍｌを加える。混合物を７２時間３５℃にする。その後、それを水および氷に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出する、抽出物を水洗し、次いでシリカクロマトグラフィー（溶出剤： ＤＣＭおよびメタノール ９８／２で）による精製を行なう。
このようにして、３．３ｇの所望の化合物を得る。
収率： ２８．４６％
【０１６１】
Ｄ．　３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−２−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾフラン−５−カルボン酸　
ＮａＯＨ７５９ｍｇおよび水１０ｍｌを、前工程Ｃで得られた化合物３．３０ｇ （０．０４７２ｍｏｌ）、ジオキサン５０ｍｌおよび数ｍｌのメタノールの混合物に加え、完全に溶解させる。混合物を室温で４時間撹拌する。それを濃縮乾固する。残渣を蒸留水中に採取する。希塩酸で酸性化する。引き続き酢酸エチルで抽出を行い、抽出物を水洗し、次いでシリカクロマトグラフィー（溶出剤： ＤＣＭ／メタノール）による精製を行なう。
このようにして、１．１５６ｇの所望の化合物を得る。
収率： ５３．３％
【０１６２】
Ｅ．　イソプロピル ３−［４−（３−ブロモプロピル）ベンゾイル］−２−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ｄで得られた化合物１．０９４ｇ （０．０２３８ｍｏｌ）、アセトニトリル５０ｍｌ、炭酸セシウム１．１５６ｇ （０．０３５７ｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル４．０６ｇ （０．０２３８ｍｏｌ）を混合し、その混合物を２時間３０分間還流させる。混合物を焼結グラスフィルターでろ過し、次いでろ液を濃縮乾固する。濃縮生成物を酢酸エチル中に採取する。溶液を希ＮａＨＣＯ３、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー（溶出剤： ＤＣＭ／メタノール）による精製を行なう。
このようにして、６９９ｍｇの所望の化合物を得る。
収率： ５８．６％
【０１６３】
Ｆ．　イソプロピル ３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロピル）ベンゾイル］−２−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート
前工程Ｅで得られた化合物８６９ｍｇ （０．００１７３ｍｏｌ）、アセトニトリル２０ｍｌ、ジブチルアミン６７２ｍｇ （０．００５２ｍｏｌ）、炭酸カリウム７１８ｍｇ （０．００５２ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム２５９ｍｇ （０．００７３ｍｏｌ）を混合し、その混合物を５時間還流させる。それを濃縮乾固し、次いで残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー（溶出剤： ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）による精製を行なう。
このようにして、４８２ｍｇの所望の化合物を得る。
収率： ５０．６７％
【０１６４】
Ｇ．　イソプロピル ３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロピル）ベンゾイル］−２−（４−ヒドロキシブチル）ベンゾフラン−５−カルボキシレート オキサレート
前工程Ｆで得られた化合物４４３ｍｇ （０．８０６ｍｍｏｌ）、完全な溶解に必要な量のメタノールおよびシュウ酸７３ｍｇ （０．８０６ｍｍｏｌ）を含む混合物を調整する。それを濃縮乾固し、残渣をイソプロピルエーテル下に置く。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、４６３ｍｇの所望の化合物を得る。
収率： ８９．８％
上記実施例に記載の方法を用いることにより、以下に挙げられている化合物を調製した。実施例２５、３２、３３、４２、４５、４６および５８の化合物に関しては、Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトルの結果を挙げた。
【０１６５】
【化１３９】
2004506727.tif 000097
【０１６６】
【表１】
2004506727.tif 000098
【０１６７】
【表１のつづき１】
2004506727.tif 000099
【０１６８】
【表１のつづき２】
2004506727.tif 000100
【０１６９】
【表１のつづき３】
2004506727.tif 000101
【０１７０】
【化１４０】
2004506727.tif 000102
【０１７１】
【表２】
2004506727.tif 000103
【０１７２】
【表２のつづき１】
2004506727.tif 000104
以下に挙げられている化合物も調製した。実施例８１および９２の化合物に関しては、Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトルの結果も挙げた。
【０１７３】
【表３】
2004506727.tif 000105
【０１７４】
【表３のつづき１】
2004506727.tif 000106
【０１７５】
【表３のつづき２】
2004506727.tif 000107
【０１７６】
【表３のつづき３】
2004506727.tif 000108
【０１７７】
【表３のつづき４】
2004506727.tif 000109
【０１７８】
【表３のつづき５】
2004506727.tif 000110
【０１７９】
１Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル ２００ ＭＨｚ
実施例２５
溶媒：２．５ ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ
３．３ ｐｐｍにおけるＤＯＨ ａｔ
δ（ｐｐｍ）： ０．８；トリプレット；３Ｈ、１ＣＨ３
１〜１．４；トリプレット ＋ ダブレット；１２Ｈ、４ＣＨ３
１．６；クィンテット；２Ｈ、１ＣＨ２
２；マルチプレット；２Ｈ、１ＣＨ２
２．８；マルチプレット；４Ｈ、フェニルＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝
３．１；マルチプレット；６Ｈ；３ＮＣＨ２
５．１；マルチプレット；１Ｈ、Ｏ−ＣＨ
７．４；ダブレット；２Ｈ、２ 芳香性Ｈ
７．８；ダブレット；３Ｈ、３ 芳香性Ｈ
８．０；ダブルダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
８．１；ダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
【０１８０】
実施例３２
溶媒：　２．５ ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ
３．３ ｐｐｍにおけるＤＯＨ
δ（ｐｐｍ）： ０．７；トリプレット ＋ ダブレット；９Ｈ、３ＣＨ３
１；マルチプレット；２Ｈ、１ＣＨ２
１．１；ダブレット；６Ｈ、２ＣＨ３
１．４〜２；解析不能なピーク；９Ｈ、４ＣＨ２、１ＣＨ
２．４〜３．４；解析不能なピーク；１０Ｈ、３ＮＣＨ２、１ フェニルＣＨ２、１ＣＨ２−ＣＨ＝
５；１ セプテット；１Ｈ、１０ＣＨ
７．４；ダブレット；２Ｈ、２ 芳香性Ｈ
７．７；マルチプレット；３Ｈ、３ 芳香性Ｈ
７．９；ダブルダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
８；ダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
【０１８１】
実施例３３
溶媒：　２．５ ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ０．８５；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ３
１〜２．２５；解析不能なピーク；２５Ｈ、３ＣＨ３、８ＣＨ２
２．８５；マルチプレット；４Ｈ、２ フェニルＣＨ２
３〜３．４５；解析不能なピーク；５Ｈ、ＮＣＨ、２ＮＣＨ２
５．１５；セプテット；１Ｈ、ＯＣＨ
７．４〜８．２；解析不能なピーク；７Ｈ、７ 芳香性Ｈ
７．５を中心とする非常にブロードなシグナル；２ＣＯＯＨ＋ＤＯＨ
【０１８２】
実施例４２
溶媒：　２．５ ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ
３．３ ｐｐｍにおけるＤＯＨ
δ（ｐｐｍ）： ０．８〜１；トリプレット；９Ｈ、３ＣＨ３
１〜１．８；マルチプレット；１２、６ＣＨ２
２；マルチプレット；２Ｈ、１ＣＨ３
２．７；マルチプレット；４Ｈ、１ フェニルＣＨ２、１ＣＨ２−ＣＨ＝
３；マルチプレット；６Ｈ、３ＮＣＨ２
４．２；カルテット；２Ｈ、１０ＣＨ２
７．４；ダブレット；２Ｈ、２ 芳香性Ｈ
７．７；ダブレット；３Ｈ、３ 芳香性Ｈ
７．９；ダブルダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
８；ダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
【０１８３】
実施例４５
溶媒：　２．５ ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ０．６〜１．７；解析不能なピーク；２７Ｈ、５ＣＨ３、６ＣＨ２、
１．９；マルチプレット；２Ｈ、ＣＨ２
２．６〜２．８；解析不能なピーク；４Ｈ、２ＣＨ２
２．８〜３．５；解析不能なピーク；１０Ｈ、５ＮＣＨ２
６．８；非常にブロードなシグナル；２ＣＯＯＨ、ＤＯＨ
７．１〜７．８；解析不能なピーク；７Ｈ、芳香族１Ｈ
【０１８４】
実施例４６
溶媒：２．５ ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ０．８；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ３
０．９；トリプレット；６Ｈ、２ＣＨ３
１ ｔｏ １．８；解析不能なピーク；１８Ｈ、２ＣＨ３、６ＣＨ２
１．９５；マルチプレット；２Ｈ、ＣＨ２
２．７５；トリプレット；４Ｈ、２ＣＨ２
３；マルチプレット；６Ｈ；３ＮＣＨ２
５．９；非常にブロードなシグナル；２ＣＯＯＨ＋ＤＯＨ
７．３〜８．１；解析不能なピーク；７Ｈ、芳香族１Ｈ
８．３；ダブレット；１Ｈ、ＮＨ
【０１８５】
実施例５８
溶媒：ＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ０．８（トリプレット、３Ｈ）；０．９（トリプレット、６Ｈ）；１．１〜２．２（解析不能なピーク、１４Ｈ）；２．６〜２．９（解析不能なピーク、４Ｈ）；２．９〜３．２（解析不能なピーク、６Ｈ）；７．２〜８．２（解析不能なピーク；７Ｈ）
【０１８６】
実施例８１
溶媒：ＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ０．８（トリプレット、３Ｈ）；１．１〜２．０（解析不能なピーク、６Ｈ）；２．６（トリプレット、２Ｈ）；２．９（トリプレット、６Ｈ）；５．２（セプテット、１Ｈ）；７．１〜８．１（解析不能なピーク、１２Ｈ）
【０１８７】
実施例９２
溶媒：ＤＭＳＯ
δ（ｐｐｍ）： ０．３〜２．０（解析不能なピーク、２８Ｈ）；２．６〜３．４（解析不能なピーク、１３Ｈ）；３．７（ブロードトリプレット、２Ｈ）；４．６（シングレット、２Ｈ）；７．０〜７．９（解析不能なピーク、７Ｈ）
【０１８８】
実施例４７
公知の製薬技術に従って次の成分を含むカプセルを製造した：
成分　　　　　　　　　 ｍｇ
本発明の化合物　　　１００．０
澱粉　　　　　　　　　９９．５
コロイドシリカ　　　　　０．５
【国際公開パンフレット】
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2004506727.tif 000237
2004506727.tif 000238
2004506727.tif 000239
2004506727.tif 000240
2004506727.tif 000241
【国際調査報告】
2004506727.tif 000242
2004506727.tif 000243
2004506727.tif 000244
2004506727.tif 000245
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2004506727.tif 000247
2004506727.tif 000248
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