(57)【要約】水性媒質中における薬剤含有粒子の分散を促進する新規方法を提供する。この方法によると、分散を促進する量の発泡剤が組み入れられた薬剤の固形剤形が提供され、（ａ）剤形は水中又は口内で事前に崩壊することなく嚥下するのに適しており、（ｂ）発泡剤の量は、水性媒質中で剤形の崩壊を実質的に促進するのに充分ではない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性媒質中における薬剤含有粒子の分散を促進する方法であって、該方法は、分散を促進する量の発泡剤が組み入れられた薬剤の固形剤形を準備することを含み
（ａ）剤形は、水中で又は口内で事前に崩壊することなく嚥下するのに適しており、（ｂ）発泡剤の量は、水性媒質中における剤形の崩壊を実質的に促進するのには充分ではない、上記の方法。
【請求項２】
薬剤の水溶性が低い請求項１の方法。
【請求項３】
水性媒質中での薬剤の溶解速度が向上された請求項１の方法。
【請求項４】
発泡剤が水と接触して酸素又は二酸化炭素を発生する請求項１の方法。
【請求項５】
剤形が、タブレット、カプレット、カプセル、薬剤粉末、粉末ブレンドからなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項６】
発泡剤が酸成分と塩基成分とを含む請求項１の方法。
【請求項７】
酸成分が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの酸無水物及び塩、並びにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項６の方法。
【請求項８】
該少なくとも１つの酸がクエン酸である請求項７の方法。
【請求項９】
塩基成分が、炭酸塩、重炭酸塩、セスキ炭酸塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項６の方法。
【請求項１０】
該少なくとも１つの塩基が炭酸カルシウムである請求項９の方法。
【請求項１１】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比が約１：１００から約１００：１である請求項６の方法。
【請求項１２】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比が約１：５０から約５０：１である請求項６の方法。
【請求項１３】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比が約１：１０から約１０：１である請求項６の方法。
【請求項１４】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比がほぼ量論である請求項６の方法。
【請求項１５】
発泡剤が剤形中に約１重量％から約２０重量％の量で存在する請求項１の方法。
【請求項１６】
発泡剤が剤形中に約２重量％から約１５重量％の量で存在する請求項１の方法。
【請求項１７】
発泡剤が剤形中に約３重量％から約１０重量％の量で存在する請求項１の方法。
【請求項１８】
治療的及び／又は予防的に有効な量の薬剤と、分散を促進する量の発泡剤とを含む固形医薬組成物であって、
（ａ）剤形は、水中又は口内で事前に崩壊することなく嚥下するのに適しており、（ｂ）発泡剤の量は、水性媒質中における剤形の崩壊を実質的に促進するのには充分ではない、上記の方法。
【請求項１９】
薬剤の水溶性が低い請求項１８の組成物。
【請求項２０】
水性媒質中での薬剤の溶解速度が向上された請求項１８の組成物。
【請求項２１】
発泡剤が水と接触して酸素又は二酸化炭素を発生する請求項１８の組成物。
【請求項２２】
タブレット、カプレット、カプセル、薬剤粉末、粉末ブレンドからなる群より選択される剤形である請求項１８の組成物。
【請求項２３】
発泡剤が酸成分と塩基成分とを含む請求項１８の組成物。
【請求項２４】
酸成分が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの酸無水物及び塩、並びにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
該少なくとも１つの酸がクエン酸である請求項２４の組成物。
【請求項２６】
塩基成分が、炭酸塩、重炭酸塩、セスキ炭酸塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項２３の組成物。
【請求項２７】
該少なくとも１つの塩基が炭酸カルシウムである請求項２６の組成物。
【請求項２８】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比が約１：１００から約１００：１である請求項２３の組成物。
【請求項２９】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比が約１：５０から約５０：１である請求項２３の組成物。
【請求項３０】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比が約１：１０から約１０：１である請求項２３の組成物。
【請求項３１】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比がほぼ量論である請求項２３の組成物。
【請求項３２】
発泡剤が剤形中に約１重量％から約２０重量％の量で存在する請求項１８の組成物。
【請求項３３】
発泡剤が剤形中に約２重量％から約１５重量％の量で存在する請求項１８の組成物。
【請求項３４】
発泡剤が剤形中に約３重量％から約１０重量％の量で存在する請求項１８の組成物。
【請求項３５】
治療的及び／又は予防的に有効な量の薬剤と、分散を促進する量の発泡剤とを含み、総重量が約８００ｍｇ以下である、固形医薬剤形。
【請求項３６】
総重量が約１００ｍｇから約７５０ｍｇである請求項３５の剤形。
【請求項３７】
総重量が約２００ｍｇから約７００ｍｇである請求項３５の剤形。
【請求項３８】
薬剤の水溶性が低い請求項３５の組成物。
【請求項３９】
水性媒質中での薬剤の溶解速度が向上された請求項３５の組成物。
【請求項４０】
発泡剤が水と接触して酸素又は二酸化炭素を発生する請求項３５の組成物。
【請求項４１】
タブレット、カプレット、カプセル、薬剤粉末、粉末ブレンドからなる群より選択される剤形である請求項３５の組成物。
【請求項４２】
発泡剤が酸成分と塩基成分とを含む請求項３５の組成物。
【請求項４３】
酸成分が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの酸無水物及び塩、並びにそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項４２の組成物。
【請求項４４】
該少なくとも１つの酸がクエン酸である請求項４３の組成物。
【請求項４５】
塩基成分が、炭酸塩、重炭酸塩、セスキ炭酸塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項４２の組成物。
【請求項４６】
該少なくとも１つの塩基が炭酸カルシウムである請求項４５の組成物。
【請求項４７】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比が約１：１００から約１００：１である請求項４２の組成物。
【請求項４８】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比が約１：５０から約５０：１である請求項４２の組成物。
【請求項４９】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比が約１：１０から約１０：１である請求項４２の組成物。
【請求項５０】
発泡剤中での酸成分：塩基成分の重量比がほぼ量論である請求項４２の組成物。
【請求項５１】
発泡剤が剤形中に約１重量％から約２０重量％の量で存在する請求項３５の組成物。
【請求項５２】
発泡剤が剤形中に約２重量％から約１５重量％の量で存在する請求項３５の組成物。
【請求項５３】
発泡剤が剤形中に約３重量％から約１０重量％の量で存在する請求項３５の組成物。
【請求項５４】
（ａ）　微細な形態の薬剤を準備し；
（ｂ）　微細な薬剤を発泡剤と、及び、場合により１以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して混合物を形成し；
（ｃ）　混合物に機械的手段を適用して薬剤粉末を形成し、薬剤と発泡剤とがよく混合される；
工程を含む、請求項１８の組成物の製造方法。
【請求項５５】
（ｄ）　薬剤粉末を１以上の賦形剤と混和してブレンドを形成し；
（ｅ）　ブレンドを圧縮してタブレットを形成する；
工程を更に含む請求項５４の方法。
【請求項５６】
（ｄ）　薬剤粉末を１以上の賦形剤と混和してブレンドを形成し；
（ｅ）　ブレンドを被包してカプセルを形成する；
工程を更に含む請求項５４の方法。
【請求項５７】
機械的手段が、ミリング、粉砕、ブレンディング、噴霧乾燥、及び造粒からなる群から選択される、請求項５４の方法。
【請求項５８】
（ａ）　微細な形態の薬剤を準備し；
（ｂ）　微細な粒子を発泡剤と、及び、場合により１以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して混合物を形成し；
（ｃ）　混合物に機械的手段を適用して薬剤粉末を形成し、薬剤と発泡剤とがよく混合される；
工程を含む、請求項３５の組成物の製造方法。
【請求項５９】
（ｄ）　薬剤粉末を１以上の賦形剤と混和してブレンドを形成し；
（ｅ）　ブレンドを圧縮してタブレットを形成する；
工程を更に含む請求項５８の方法。
【請求項６０】
（ｄ）　薬剤粉末を１以上の賦形剤と混和してブレンドを形成し；
（ｅ）　ブレンドを被包してカプセルを形成する；
工程を更に含む請求項５８の方法。
【請求項６１】
機械的手段が、ミリング、粉砕、ブレンディング、噴霧乾燥、及び造粒からなる群から選択される、請求項５８の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、経口で送達される固形医薬組成物に関し、特に、水性媒質（例えば、消化器液）中での分散速度が向上した該組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
発泡性タブレットといった発泡性医薬組成物は、当該技術でよく知られている。一般に発泡性タブレットは、活性薬剤と、大部分（一般に総タブレット重量の約６０％より大きい部分）を占める発泡剤とからなり、発泡剤は典型的には酸ソースと炭酸ソースとを含む。例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄ． （１９８９）， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １， ２ｎｄ ｅｄ．， ｐｐ． ２８５−３２８． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。一部の発泡性タブレットは口内で崩壊するように設計されているが、最も広く使用される発泡タブレット（例えば、Ｂａｙｅｒ Ｉｎｃ．のＡｌｋａ−Ｓｅｌｔｚｅｒ（登録商標）発泡性タブレット）は、経口投与の前に水性媒質（例えば水）に加えられ、その結果、溶液が形成され、二酸化炭素（又は、一部の場合では酸素）ガスが発生する。このガス発生は水性媒質中でのタブレットの崩壊を促し、タブレットがおおよそ完全に崩壊した後、生じた溶液又は懸濁液が摂取される。薬剤の摂取の前にタブレットの崩壊過程が既に起きているため、このような投与方法は、例えば錠剤を嚥下したくない又はできない患者にとって有利であり、或いは、治療効果が迅速に開始されるため有利である。
【０００３】
しかし、日中常に水が容易に使用できるわけではないため、多くの状況で本投与方法は非常に不便である。さらに、多くの薬剤は、感覚受容性の向上によってもマスクできないことが多い苦みを有し、或いは、水に加えた場合に発泡性タブレットがもたらすスパークリング溶液又は懸濁液の“マウスフィーリング（ｍｏｕｔｈ−ｆｅｅｌ）”性を有する。その上、該発泡性タブレットの製造には特別なそしてコストの嵩む処理条件が必要とされる。例えば、造粒されたブレンド又はそれから製造された発泡性タブレットが機械に付着することを防ぎ、大気中の湿気を吸収するのを防ぐため、処理エリアには低い相対湿度及び中程度から低い温度が必要とされる。その上、付加的な工程（例えば、発泡剤の成分（典型的には酸及び塩基）が反応するのを防ぐため、処理加工の間に特別な溶媒を添加すること）が必要とされることが多い。これら及びその他の理由により、一般に発泡性タブレットには、水中又は口内で崩壊する前に嚥下される固形剤形が好ましい。
【０００４】
経口投与される薬剤（口内又は水中で崩壊する前に嚥下される）の体循環への進入は、２つの基本的な過程に依存する：消化器液における薬剤の溶解（ｉｎ ｖｉｖｏ薬剤放出）、及び、それに続く溶解した薬剤の吸収。幾つかの因子がキャリアからの薬剤物質の溶解に影響し、その因子には、溶解溶剤媒質（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍｅｄｉａ）に接する薬剤の表面積、溶剤媒質における溶解物質の飽和濃度という駆動力（ｄｒｉｖｉｎｇ ｆｏｒｃｅ）、及び、特定の溶剤媒質における薬剤の溶解性が挙げられる。これらの因子にもかかわらず、剤形について決定されるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解時間とｉｎ ｖｉｖｏ 薬剤放出速度との間には強い相関が確立された。この相関は当該技術で非常に堅く確立されており、一般に溶解時間は、特定の単位投与組成物の活性成分について薬剤放出能を表すことになる。
【０００５】
Ｉｎ ｖｉｖｏ薬剤放出過程が吸収より遅い場合、吸収は溶解律速であると言われる。進行経過全体において溶解が吸収に先んじるため、薬剤放出又は溶解過程の何れも、それ以降薬剤吸収に影響する。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ら， ｏｐ． ｃｉｔ．， Ｖｏｌ． １， ｐｐ． ３４−３６。従って、迅速開始（ｒａｐｉｄ−ｏｎｓｅｔ）組成物を評価する場合、特に薬剤吸収が溶解律速である場合、組成物について測定された溶解時間が、考慮される重要な基本的特性の１つであるということは明かである。
【０００６】
薬学的に有用な多くの化合物は水溶性が低く、他の水性媒質についても溶解性が低い。そのような薬剤を含有する経口剤形の崩壊後であっても、薬剤は分散しない傾向にあり、凝集する傾向にある。この低い分散性（例えば、消化器液中で起きる）は、低い薬剤溶解性につながり、その結果、吸収の低下と低い生物活性につながる。
【０００７】
薬剤溶解性を改善することを願い、疎水性で結晶性の薬剤の溶解性を増進する手段（例えば、従来の湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の添加、固体マトリックス中の薬剤の分散、アモルファス薬剤粒子の調製、薬剤粒子サイズの減少など）が試みられてきた；しかし、これらの試みでは限定的な成功が得られたにすぎなかった。該手段を施した後であっても、薬剤粒子は水性液（例えば、消化器系の液）と接触すると依然として凝集しがちであり、結果として生じる低い分散性のため、改善された溶解性の利点を打ち消しがちである。
【０００８】
従って、水溶性の低い薬剤を含む固形剤形であって、水性媒質中での薬剤分散性が増進された固形剤形が開発されるならば、薬剤、具体的には低溶解性の薬剤、より具体的には、治療効果が迅速に開始することが望まれる疾患処置（ｔｒｅａｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に用いられる薬剤の有用性について、大きな利点が実現する。
【０００９】
発明の要旨
従って、本発明は、水性媒質中における薬剤含有粒子の分散を促進する方法を提供し、該方法は、分散を促進する量の発泡剤が組み入れられた薬剤の固形剤形を準備することを含み（ａ）剤形は、水中で又は口内で事前に崩壊することなく嚥下するのに適しており、（ｂ）発泡剤の量は、水性媒質中における剤形の崩壊を実質的に促進するのに充分ではない。
【００１０】
典型的には、分散を促進する適切な発泡剤量は、剤形の約１重量％から約２０重量％であるが、それに限定されない。
１つの実施態様では、本発明は、治療的及び／又は予防的に有効な量の薬剤と分散を促進する量の発泡剤とを含む固形医薬組成物も提供し、（ａ）剤形は、水中で又は口内で事前に崩壊することなく嚥下するのに適しており、（ｂ）発泡剤の量は、水性媒質中における剤形の崩壊を実質的に促進するのに充分ではない。
【００１１】
好ましくは、“水中又は口内で事前に崩壊することなく嚥下するのに適している（ａｄａｐｔｅｄ ｆｏｒ ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｒｉｏｒ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ ｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｔｈ）”剤形は、その他の特性の中でも、全体を嚥下するのが不可能、不快、又は困難であるほど大きくはないサイズである。従って、好ましい実施態様では、剤形の総重量は約８００ｍｇ以下であり、例えば約５０ｍｇから約８００ｍｇである。より好ましくは、剤形の総重量は約１００ｍｇから約７５０ｍｇであり、最も好ましくは約２００ｍｇから約７００ｍｇである。
【００１２】
従って別の実施態様では、本発明は固形医薬剤形を提供し、その剤形は治療的及び／又は予防的に有効な量の薬剤と分散を促進する量の発泡剤とを含み、剤形の総重量は約８００ｍｇ以下である。この実施態様では、発泡剤の量は、水性媒質中で剤形の崩壊を実質的に促進するのに充分であっても充分でなくてもよい。
【００１３】
また、本発明の組成物及び剤形の製造方法も提供される。１つの例示的な方法は、（ａ）微細な形態の薬剤を準備し；（ｂ）微細な薬剤を発泡剤と、及び、場合により１以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して混合物を形成し；（ｃ）混合物に機械的手段を適用して薬剤粉末を形成し、薬剤と発泡剤とがよく混合される；工程を含む。場合により、この方法はさらに（ｄ）　薬剤粉末を１以上の賦形剤と混和してブレンドを形成し；（ｅ）　ブレンドを圧縮又は被包して、それぞれタブレット又はカプセルを形成する；工程を含みうる。
【００１４】
発明の詳細な説明
崩壊及び分散
固形剤形（例えばタブレット、カプレット、又はカプセル）の崩壊は、程度と時間との両面について、標準米国薬局方の崩壊アッセイを用いて測定できる。このアッセイでは、ステンレス製のワイヤメッシュスクリーンに垂直に保持された多くの開口ガラス管を含有するバスケット−ラックアセンブリーからなる装置が使用される。試験の間、剤形は各々の管に置かれ、機械装置が浸液中でバスケットを上下させ、通常は３７℃の水を用い周波数は１秒間に約２９から約３２回の浸水サイクルで上下させる。
【００１５】
固形剤形の完全な崩壊は、不溶性のコーティング又はカプセルシェルを除き剤形の残留物が試験装置スクリーンに存在しなくなった場合に観測される。
本明細書で使用されるとおり、存在する発泡剤量に関して「剤形の崩壊を実質的に促進するのには十分でない量（ａｎ ａｍｏｕｎｔ ｎｏｔ ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ ｔｏ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｅｎｈａｎｃｅ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）」という語句は、標準米国薬局方の崩壊アッセイで測定される崩壊について実質的に速度を増加させ、促進し、早め、影響を及ぼし、容易にし、促す量よりも少ない量を指す。
【００１６】
本明細書で使用される「分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）」という語は、上記の水性媒質中で固形組成物の崩壊から形成される崩壊残留物（造粒物、凝集物、又は粒子が含まれるが、それらに限定されない）が分離し、又は脱凝集して（ｄｅ−ａｇｇｒｅｇａｔｅ）、微粒子を形成することを指す。本明細書で使用される「分散を促進する（ｅｎｈａｎｃｅ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）」ことは、分散を引き起こし、増進し、容易にし、又は促すことを意味する。分散の速度と程度は、補助付きで（例えば顕微鏡）又は補助なしでの視覚的な観察により、濾過により、又はその他の適切な手段により、測定することができる。
【００１７】
本明細書で使用される「溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）」という語は、固体が溶液に入る過程を指す。
薬剤
本発明の方法、プロセス、及び組成物において、任意の適切な薬剤を使用できる。好ましくは、薬剤は水溶性が低いものである（例えば、３７℃で測定して水への溶解度が水１ｍｌあたり薬剤約１０ｍｇ以下であり、好ましくは水１ｍｌあたり薬剤約１ｍｇ以下である）。標準的な薬学参考書（例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， １１ｔｈ ｅｄ．， １９８９ （出版社　Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．， Ｒａｈｗａｙ， ＮＪ）； ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， ２４ｔｈ ｅｄ． （ＵＳＰ ２４）， ２０００； Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， ２９ｔｈ ｅｄ．， １９８９ （出版社　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ）； 及び ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ （ＰＤＲ）， ２０００ ｅｄ． （出版社　Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．， Ｍｏｎｔｖａｌｅ， ＮＪ）、これらの各々はそれぞれ参照して本明細書に組み込む）により、多くの薬剤について水溶性が容易に決定される。
【００１８】
例えば、本明細書で定義される溶解性が低い薬剤それぞれには、ＵＳＰ ２４， ｐｐ．２２５４−２２９８で「微溶性（ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）」、「難溶性（ｖｅｒｙ ｓｌｉｇｈｔｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）」、「ほぼ不溶性（ｐｒａｃｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ）」、「不溶性（ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ）」に類別される薬剤が含まれ；ＵＳＰ ２４， ｐｐ．２２９９−２３０４に列挙されている、薬剤１ｇを溶解させるために水１００ｍｌ以上を必要であると類別される薬剤が含まれる。
【００１９】
例えば、適切な低水溶性薬剤には以下のクラスが含まれるが、それらに限定されない：堕胎薬、ＡＣＥ 阻害剤、α−及びβ− アドレナリン作動薬、α−及びβ−アドレナリン遮断薬、副腎皮質抑制薬、副腎皮質刺激ホルモン、嫌酒薬、アルドースリダクターゼ阻害薬、アルドステロン拮抗薬、アナボリック、鎮痛薬（麻薬性鎮痛薬及び非麻薬性鎮痛薬が含まれる）、アンドロゲン、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、摂食障害薬、制酸剤、抗寄生虫薬、抗ざ瘡薬、抗アレルギー剤、抗脱毛症薬、抗アメーバー薬、抗アンドロゲン薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗関節炎剤／抗リウマチ剤（選択的ＣＯＸ−２阻害薬が含まれる）、気管支喘息治療薬、抗細菌薬、抗細菌薬補助剤、抗コリン作用薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、解毒薬、抗運動障害薬、抗湿疹薬、制吐剤、抗エストロゲン剤、抗肺繊維症薬（ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃｓ）、抗膨満薬、抗真菌薬、抗緑内障剤、抗生殖腺刺激ホルモン薬、抗痛風剤、抗ヒスタミン薬、抗機能亢進薬、高リポタンパク治療薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉｃｓ）、高リン酸血症治療薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃｓ）、降圧剤、甲状腺機能亢進治療薬、抗降圧剤（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅｓ）、甲状腺機能低下性治療剤（ａｎｔｉｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄ ａｇｅｎｔｓ）、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗マラリア剤、抗躁薬、抗メテモグロビン薬、偏頭痛治療剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ ａｇｅｎｔｓ）、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗悪性腫瘍薬及び補助薬、好中球減少治療薬（ａｎｔｉｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉｃｓ）、抗骨粗鬆症薬、パジェット病治療薬（ａｎｔｉｐａｇｅｔｉｃｓ）、パーキンソン病治療薬、抗クロム親和細胞腫薬、ニューモシスティス治療薬、抗前立腺肥大薬、抗原虫薬、鎮痒薬、抗乾癬薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リケッチア薬、抗脂漏性角化症薬、消毒薬／殺菌薬（ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃｓ／ｄｉｓｉｎｆｅｃｔａｎｔｓ）、鎮痙薬、抗シフィリティクス（ａｎｔｉｓｙｐｈｙｌｉｔｉｃｓ）、抗血小板増殖症薬、抗血栓薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗ウロリシクス（ａｎｔｉｕｒｏｌｉｔｈｉｃｓ）、抗毒素、抗ウイルス薬、抗不安薬、アロマターゼ阻害薬、収斂薬、ベンゾジアゼピン拮抗薬、骨吸収阻害薬、徐脈剤、ブラジキニン拮抗薬、気管支拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬、カルシウム調整薬、脱炭酸酵素阻害薬、強心剤、ＣＣＫ拮抗薬、錯化剤、胆石分解剤（ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｏｌｙｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、利胆薬、コリン薬（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓ）、コリンエステラーゼ阻害薬、コリンエステラーゼ再賦活薬、ＣＮＳ刺激薬、避妊薬、病巣清掃剤（ｄｅｂｒｉｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、鬱血除去薬、色素脱失薬（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔｏｒｓ）、ヘルペス皮膚炎抑制薬、消化薬、利尿薬、ドーパミン受容体作動薬、ドーパミン受容体拮抗薬、エクトパラシチシド（ｅｃｔｏｐａｒａｓｉｔｉｃｉｄｅｓ）、催吐薬、エンケファリナーゼ阻害薬、酵素、酵素コファクター、エストロゲン、去痰薬、フィブリノーゲン受容体拮抗薬、フッ素サプリメント、胃液及び膵液分泌刺激薬、胃細胞保護剤、胃プロトンポンプ阻害薬、胃���分泌阻害薬、胃運動促進薬（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）、糖質コルチコイド、α−グルコシダーゼ阻害薬（α−ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、生殖腺刺激因子、成長ホルモン阻害薬、成長ホルモン放出因子、成長刺激薬、造血剤（ｈｅｍａｔｉｎｉｃｓ）、造血性剤（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓ）、溶血薬、止血剤、ヘパリン拮抗薬、肝臓酵素誘導物質、ヘパトプロテクタント（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、インスリン増感剤、イオン交換樹脂、角質溶解薬、乳汁分泌刺激ホルモン、緩下薬／下剤、ロイコトリエン拮抗薬、ＬＨ−ＲＨ作動薬、抗脂肝薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、紅斑性狼瘡抑制薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、鉱質コルチコイド、縮瞳薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、粘液溶解薬（ｍｕｃｏｌｙｔｉｃｓ）、筋弛緩剤、散瞳薬、麻薬性拮抗薬、神経保護薬、向知性薬、卵巣ホルモン、分娩促進剤、ペプシン阻害薬、色素沈着薬、代用血漿増量剤（ｐｌａｓｍａ ｖｏｌｕｍｅ ｅｘｐａｎｄｅｒｓ）、カリウムチャンネル活性化剤／開放剤（ｏｐｅｎｅｒ）、プロゲストーゲン、プロラクチン阻害薬、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害薬、放射性医薬、５α−レダクターゼ阻害薬、呼吸器刺激薬、逆転写阻害剤、鎮静剤／催眠剤、セレニック（ｓｅｒｅｎｉｃｓ）、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取り込み阻害薬、ソマトスタチン類縁体、血栓溶解薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、子宮収縮抑制薬、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害薬、尿酸排泄薬、血管拡張薬、血管保護剤（ｖａｓｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、及びそれらの組み合わせ。
【００２０】
水溶性の低い適切な薬剤の非限定的で例示的な例としては、アセチルサリチル酸、アロプリノール、アセトヘキサミド、アトロピン、ベンジチアジン、ジクロフェナク、アルクロフェナク、フェンクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチック（ｔｏｌｍｅｔｉｃ）、フェンチアザク、チロミソル（ｔｉｌｏｍｉｓｏｌｅ）、カルポフェン（ｃａｒｐｏｆｅｎ）、フェンブフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、スプロフェン、チアプロフェン酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フェンプロフェン（ｆｅｎｐｒｏｆｅｎ）、インドプロフェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、ピルフロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、ニフルミン（ｎｉｆｌｕｍｉｃ）、セレコキシブ、クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、クロニジン、コデイン、硫酸コデイン、リン酸コデイン、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、ジアセレイン（ｄｉａｃｅｒｅｉｎ）、ジルチアゼム、エノール酸、エストラジオール、エトポシド、グリセオフルビン、ハロペリドール、インドメタシン、ロラゼパム、メトキサレン、メチルプレドニゾン、メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ニセルゴリン、ニフェジピン、オキサゼパム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、フェノバルビタール、フェニンジオン、ピロキシカム、プレドニゾン、プレドニゾロン、プロゲステロン、プロカイン、ピリメタミン、ロフェコキシブ、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメラジン、テマゼパム、バルデコキシブなどが挙げられる。
【００２１】
本発明の剤形に組み入れられる薬剤の量は、既知の薬学原理により選択できる。薬剤の治療的に有効な量が、特に意図される。本明細書で使用される「治療的及び／又は予防的に有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｎｄ／ｏｒ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、求められる又は望ましい治療的及び／又は予防的応答を引き出すのに充分な量を指す。
発泡剤
本明細書で「発泡剤」とは、１以上の化合物を含む剤であって、その化合物が一緒になって又は独立に作用し、水と接触してガスを発生させる１以上の化合物を含む剤である。発生ガスは一般に酸素、又は最も通例としては二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、酸成分と塩基成分とを含み、水の存在下で反応して二酸化炭素ガスを発生させる。酸成分は１以上の酸を含む場合があり、塩基成分は１以上の塩基を含む場合がある。好ましくは、塩基成分はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩を含み、酸成分は脂肪族カルボン酸を含む。
【００２２】
塩基成分に使用される適切な塩基の非制限的な例としては、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、重炭酸塩（例えば、重炭酸カルシウム）、セスキ炭酸塩、及びそれらの組み合わせが挙げられる。炭酸カルシウムが好ましい塩基である。
【００２３】
酸成分に使用される適切な酸の非制限的な例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、それらの酸の無水物、それらの酸の塩、およびこれらの組み合わせが挙げられる。クエン酸が好ましい酸である。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様では、発泡剤が１つの酸成分と１つの塩基成分とを含み、酸成分：塩基成分の比が約１：１００から約１００：１であり、より好ましくは約１：５０から約５０：１であり、さらに好ましくは約１：１０から約１０：１である。本発明のさらに好ましい実施態様では、発泡剤が１つの酸成分と１つの塩基成分とを含み、酸成分：塩基成分の比がほぼ量論である。
【００２５】
本発明の剤形は全体を快適に嚥下できるよう十分小さく有用であるため、剤形中の薬剤含有量（ｌｏａｄｉｎｇ）ができる限り高いことが好ましく、特に、治療的に有効な量が相当多い場合には好ましい。従って、特に好ましい実施態様では、剤形の総重量の一部として存在する発泡剤の量は十分少なく、特定の薬剤の治療的に有効な投与量を、総重量として約８００ｍｇ以下である剤形に組み入れることができる。この実施態様によると、典型的には、発泡剤の量が剤形について約２０重量％以下である。
【００２６】
上記の発泡剤は、本発明の組成物中に、好ましくは組成物の約１重量％から約２０％重量の量で、より好ましくは約２重量％から約１５重量％の量で、さらに好ましくは約３重量％から約１０重量％の量で存在する。本明細書で示されているように、発泡剤の量は組成物の崩壊を実質的に促進するのに充分な量ではないが、本発明によると驚くべきことに、水性媒質中で組成物の一次粒子の分散を実質的に促進するのに充分である。好ましくは、このような分散の促進に加え、水性媒質中での薬剤の溶解速度も実質的に向上する。
賦形剤
本発明の固形医薬組成物は、発泡剤以外の１以上の賦形剤をさらに含みうる。本明細書で「賦形剤」という語は、それ自身では治療剤ではないが、治療剤を対象まで送達するキャリア又は媒体として使用される任意の物質；或いは、医薬組成物に加えられて取り扱い、保存、崩壊、分散、溶解、放出、又は感覚受容性を改善する任意の物質、又は、組成物の投与単位を別々の物体（例えば、経口投与に適したカプセル又はタブレット）に形成するのを容易にする任意の物質；を意味する。例示的には、賦形剤には希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、結晶化阻害剤、表面修飾剤、不快な味又は臭いをマスクし又は弱める物質、色素、香料、組成物の外観を改善する物質が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２７】
本発明の組成物に使用される賦形剤は、固体であっても、準固体であっても、液体であっても、それらの組み合わせであってもよい。賦形剤を含有する本発明の組成物は、薬学上の任意の既知技術により製造することができ、その技術には賦形剤と薬剤又は治療薬とを混合することが含まれる。
【００２８】
場合により、本発明の組成物は１以上の薬学的に許容できる希釈剤を賦形剤として含む。例示的な適切な希釈剤には、ラクトース（無水ラクトース及びラクトース一水和物が含まれる）；デンプン（直接圧縮できるデンプン及び加水分解デンプン（例えばＣｅｌｕｔａｂ（登録商標）及びＥｍｄｅｘ（登録商標））が含まれる）；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えばＣｅｒｅｌｏｓｅ（登録商標）２０００）及びデキシトロース１水和物；第２リン酸カルシウム２水和物；ショ糖系希釈剤；粉砂糖；第１リン酸カルシウム１水和物；硫酸カルシウム２水和物；顆粒状の乳酸カルシウム３水和物；デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）；イノシトール；加水分解された穀物固形物（ｃｅｒｉａｌ ｓｏｌｉｄ）；アミロース；セルロース（微結晶性セルロース、食物グレードのα−及びアモルファスセルロース類（例えば、Ｒｅｘｃｅｌ（登録商標））及び粉末セルロースが含まれる）；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；等が挙げられ、独立にも組み合わせても使用できる。そのような希釈剤は、存在する場合には、組成物の総重量について合計で５重量％から９９重量％、好ましくは約１０重量％から約８５重量％、より好ましくは約２０重量％から約８０重量％である。選択された希釈剤は好ましくは適切な流動性を示し、タブレットが望まれる場合には、圧縮性も示す。
【００２９】
ラクトース及び微結晶性セルロースが好ましい希釈剤であり、独立にも組み合わせても使用できる。両者の希釈剤はセレコキシブと化学的に相溶性がある。造粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）微結晶性セルロース（つまり、乾燥工程の後に湿式造粒組成物へ加えられた微結晶性セルロース）を使用すると、硬度を改善することができ（タブレットのため）、及び／又は崩壊時間を改善できる。ラクトース、とりわけラクトース１水和物が特に好ましい。典型的には、ラクトースは比較的低い希釈コストで、適切なセレコキシブ放出速度、安定性、圧縮前の流動性（ｐｒｅ−ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ）、及び／又は乾燥特性を有する組成物を提供する。ラクトースは、造粒中（湿式造粒法が用いられる）に焼きしまりを助ける高密度の物質を提供し、それによりブレンドの流動特性を改善する。
【００３０】
場合により、特にタブレット剤形では、本発明の組成物が１以上の薬学的に許容される崩壊剤を賦形剤として含む。適切な崩壊剤としては、デンプン（デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＰｅｎＷｅｓｔのＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））及び予備ゼラチン化されたコーンスターチ（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５５０、Ｃｏｌｏｃｏｒｎ（登録商標）１５００）、粘土（例えばＶｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）、セルロース（例えば、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及び、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＦＭＣのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、アルギナート、クロスポビドン、及びガム（寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、及びトラガカントガム）が挙げられ、独立にも組み合わせても使用できる。
【００３１】
崩壊剤は、組成物の製造の間における任意の適切な工程で加えることができ、特に造粒の前に、又は圧縮の前の潤滑工程の間に加えることができる。そのような崩壊剤が存在する場合、組成物の総重量について合計で約０．２重量％から約３０重量％、好ましくは約０．２重量％から約１０重量％、より好ましくは約０．２重量％から約５重量％を構成する。
【００３２】
タブレット又はカプセルについて、クロスカルメロースナトリウムが好ましい崩壊剤であり、存在する場合、組成物の総重量について合計で約０．２重量％から約１０重量％、好ましくは約０．２重量％から約７重量％、より好ましくは約０．２重量％から約５重量％を構成する。クロスカルメロースナトリウムは、本発明の造粒組成物に優れた粒子内崩壊能を付与する。
【００３３】
場合により、特にタブレット製剤について、本発明の組成物は１以上の薬学的に許容される結合剤又は接着剤を賦形剤として含む。好ましくは、そのような結合剤及び接着剤は、タブレット化された粉末に充分な粘着力を与え、分粒、潤滑化、圧縮、パッケージングといった通常のプロセシング作業を可能にするが、依然としてタブレットは崩壊することができ、組成物は摂取により吸収される。適切な結合剤及び接着剤には、アカシア、トラガカント、スクロース、ゼラチン、グルコース、デンプン（例えば、予備ゼラチン化されたデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５１１ Ｎａｔｉｏｎａｌ（登録商標）１５００）であるが、それらに限定されない）、セルロース（例えば、メチルセルロース及びカルメロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（登録商標））であるが、それらに限定されない）；アルギン酸及びアルギン酸塩；マグネシウムアルミニウムシリケート；ＰＥＧ；グアガム；多糖類酸；ベントナイト；ポビドン（ポリビニルプロビドン、ＰＶＰ）（例えば、ポビドンＫ−１５、Ｋ−３０、Ｋ−２９／３２）；ポリメタクリレート；ＨＰＭＣ；ヒドロキプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））；及びエチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））が挙げられ、独立にも組み合わせても使用できる。そのような結合剤及び／又は接着剤が存在する場合、組成物総重量について約０．５重量％から約２５重量％、好ましくは約０．７５重量％から約１５重量％、より好ましくは約１重量％から約１０重量％を構成する。
【００３４】
場合により、本発明の組成物は、１以上の薬学的に許容される湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を賦形剤として含む。そのような界面活性剤は、セレコキシブを水とよく接触させる（ｉｎ ｃｌｏｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ように（組成物の生体利用効率を改善すると考えられる条件である）選択されることが好ましい。
【００３５】
本発明の湿潤剤として使用できる界面活性剤の非限定的な例には、４級アンモニウム化合物（例えば、ベンズアルコニウムクロリド、ベンゾトニウムクロリド、及びセチルピリジニウムクロリド）、ジオクチルスルホスコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン　アルキルフェニルエーテル（例えば、ノンオキノール９、ノンオキシノール１０、及びオクトオキシノール９）、ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン　ブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸クリセリド及びオイル（例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル／カプリン酸　モノ−及びジ−クリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ポリオキシエチレン（３５）カスターオイル、及びポリオキシエチレン（４０）水素化カスターオイル；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル）；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート）；ポリオキシエチレンソルビタンエステル（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０））；プロピレングリコール脂肪酸エステル（例えば、プロピレングリコールラウリレート（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）））；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸及びそれらの塩（例えば、オレイン酸、オレイン酸ナトリウム、トレイン酸トリエタノールアミン）；グリセリル脂肪酸エステル（例えば、グリセリルモノステアレート）；ソルビタンエステル（例えば、ソルビタンモノラウリレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート）、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）、及びそれらの混合物が挙げられる。この様な湿潤剤は、存在する場合には、組成物の総重量について合計で約０．２５重量％から約１５重量％、好ましくは約０．４重量％から約１０重量％、より好ましくは約０．５重量％から約５重量％を構成する。
【００３６】
アニオン性界面活性剤である湿潤剤が好ましい。ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムが存在する場合には、組成物の総重量の約０．２５重量％から約７重量％、より好ましくは約０．４重量％から約４重量、さらに好ましくは約０．５重量％から約２重量％を構成する。
【００３７】
場合により、本発明の組成物は１以上の薬学的に許容される潤滑剤（抗付着剤及び流動促進剤が含まれる）を賦形剤として含む。適切な潤滑剤には、グリセリル　ビハペイト（ｂｅｈａｐａｔｅ）（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８）；ステアリン酸及びその塩（ステアリン酸マグネシウム、カルシウム、及びナトリウムが含まれる）；水素化植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））；コロイダルシリカ；タルク；ロウ；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリム；塩酸；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）４０００、及びＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；及び、ラウリル硫酸マグネシウムが挙げられ、それぞれ独立しても組み合わせても使用できる。そのような潤滑剤は、存在する場合には、組成物の総重量について合計で約０．１重量％から約１０重量％、好ましくは約０．２重量％から約８重量％、より好ましくは０．２５重量％から約５重量％を構成する。
【００３８】
ステアリン酸マグネシウムは好ましい潤滑剤であり、例えばタブレット製剤を圧縮する間に設備と造粒混合物との間の摩擦を低減するために使用される。
適切な抗付着剤には、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリン酸金属塩（ｍｅｔａｌｌｉｃ ｓｔｅａｒａｔｅｓ）が挙げられる。タルクは好ましい抗付着剤又は流動促進剤であり、例えば設備表面に製剤が固着するのを低減するため、またブレンド内の帯電を低減するために使用される。タルクが存在する場合、組成物総重量について約０．１重量％から約１０重量％、より好ましくは約０．２５重量％から約５重量％、さらにより好ましくは０．５重量％から約２重量％を構成する。
【００３９】
着色料、香料、甘味料といったその他の賦形剤が薬学分野で知られており、本発明の組成物に使用することができる。例えば、タブレットを腸溶性のコーティングでコートすることもでき、コートしなくてもよい。本発明の組成物は、例えばさらに緩衝剤を含みうる。
本発明の組成物の作成方法
本発明の固形医薬組成物は任意の適切な方法で製造することができるが、本明細書の記載した方法に限られない。本発明の組成物を製造する例示的な方法は、（ａ）　微細な形態の薬剤を準備し；（ｂ）　微細な薬剤を発泡剤と、及び、場合により１以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して混合物を形成し；（ｃ）　混合物に機械的手段を適用して薬剤粉末を形成し、薬剤と発泡剤とがよく混合される；工程を含む。場合により、本方法はさらに（ｄ）　薬剤粉末を１以上の賦形剤と混和してブレンドを形成する工程；及び、（ｅ）　ブレンドを圧縮又は被包してタブレット又はカプセルをそれぞれ形成する工程；更に含む。
【００４０】
本明細書で「微細な薬剤」とは、薬剤物質、又は、１以上の賦形剤（例えばポリマー）を有する薬剤物質の組成物であり、その薬剤物質又は組成物は、ミクロ又はナノメートルサイズの範囲にある（例えば、平均粒子サイズが約０．０１μｍから約１００μｍ、好ましくは約０．１μｍから約１０μｍである）粒子形状にある。
薬剤粉末を形成する機械的手段
本発明の方法において薬剤粉末を製造するため、任意の適切な機械的手段を適用することができる。適切な機械的手段の非制限的な例には、ミリング（例えば、ボールミリング、マクローン（ＭｃＣｒｏｎｅ）ミリング、ピンミリングなど）、粉砕、噴霧乾燥、造粒、ブレンディング等が挙げられる。造粒が機械的手段として用いられる場合、発泡剤は造粒外ではなく造粒内に（ｉｎｔｒａｇｒａｎｕｌａｒｌｙ）組み入れられる。薬剤粉末の製造は、発泡剤の早発反応（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を防ぐため、実質的に水を存在させずに行われる。液体を伴う過程が用いられる場合（例えば、湿式造粒又は噴霧乾燥）、適切な非水液体が用いられる。しかし、薬剤粉末を製造する機械的手段は、実質的に液体を存在させずに行われることが好ましい。
【００４１】
任意の上記例示的手段により製造される薬物粉末又はブレンドは、（タブレットを製造するため）圧縮し、（カプセルを製造するため）被包することができる。当業者に知られた従来の圧縮及び被包技術を用いることができる。コーティングされたタブレットが望ましい場合、従来のコーティング技術が適切である。
【００４２】
本発明のタブレット組成物の賦形剤は、標準崩壊アッセイで約３０分未満、好ましくは約２５分以下、より好ましくは約２０分以下、さらに好ましくは約１５分以下の崩壊時間をもたらすよう選択されることが好ましい。
【００４３】
取り扱い、製造、保存、及び摂取の面で便利な任意のタブレット硬度を用いることができる。１００ｍｇのタブレットについて、硬度は好ましくは少なくとも４ｋＰ、より好ましくは少なくとも約５ｋＰ、さらに好ましくは少なくとも約６ｋＰである。２００ｍｇタブレットについて、硬度は好ましくは少なくとも７ｋＰ、より好ましくは少なくとも約９ｋＰ、さらに好ましくは少なくとも約１１ｋＰである。しかし、引き続いて胃液に露出して水和することが困難な程度に混合物が圧縮されるべきではない。
【００４４】
タブレットの破砕性は、標準的な試験において好ましくは約１．０％未満であり、より好ましくは０．８％未満、さらに好ましくは０．５％未満である。
実施例
以下の実施例は本発明の側面を例証するが、限定と解釈されるべきでない。これらの実施例では薬剤としてセレコキシブが用いられるが、言うまでもなく、本発明は何れの薬剤についても、特に水溶性が低い薬剤について実施できる。
実施例１
下の表１に示す成分を有する薬物粉末Ｄ１−Ｄ７を以下の方法により調製した。
１　７０−７５℃で、撹拌しながら３０ｍｇの結晶性セレコキシブを９５％エタノール２００ｍｌ（１５ｍｇ／ｍｌのＰＶＰを含有する）に溶解し、溶液Ｓ１を形成した。
２　以下の条件で、溶液Ｓ１をヤマトＧＢ−２１噴霧乾燥機を用いて室温で噴霧乾燥し、セレコキシブ組成物を形成した：（ａ）液流速　１０ｍｌ／分；（ｂ）入り口空気温度　１１５℃；（ｃ）出口空気温度　７５℃；（ｄ）乾燥空気フロー　噴霧乾燥機の容量の約３０％から約５０％。
３　生成したセレコキシブ組成物の所定量を非発泡崩壊剤（ラウリル硫酸ナトリウム）と、又は発泡剤（重炭酸ナトリウム及びクエン酸無水物）と、表１の量で混合し、混合物を形成した。
４　生成した混合物を（ａ）ＭｃＣｒｏｎｅミル（Ｄ２−Ｄ７）で１０分間粉砕し、又は（ｂ）乳棒と乳鉢で砕いて（Ｄ１）薬剤粉末を形成した。
【００４５】
【表１】
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実施例２
薬剤粉末Ｄ１−Ｄ７をｉｎ ｖｉｔｒｏ分散アッセイで評価した。このアッセイでは、各々の薬剤粉末１ ｍｇをそれぞれ、脱イオン水１００ｍｌを含有するビーカーに加えた。液体を直ぐに分取し、顕微鏡で観察して、粒子の分散と凝集を評価した。観察を以下の表２に示す。
【００４６】
【表２】
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実施例３
実施例１と同様に調製した薬剤粉末、つまり実施例１のセレコキシブ組成物とラウリル硫酸ナトリウムとを含む薬剤粉末を、追加の賦形剤とあわせてミリングし（ｍｉｌｌ）、又は粉砕し（ｇｒｉｎｄ）、３つの粉末ブレンドＢ１，Ｂ２及びＢ３を調製した。粉末ブレンド組成物を以下の表３に示す。
【００４７】
【表３】
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実施例４
粉末ブレンドＢ１−Ｂ３を、実施例２に記載したｉｎ ｖｉｔｒｏ分散アッセイで評価した。以下の表４に観察を示す。発泡剤が組み入れられた薬剤粉末Ｄ４から調製された薬剤ブレンドＢ１は、発泡剤とあわせて砕かれた薬剤粉末Ｄ２から調製された薬剤ブレンドＢ２と比較して、速く分散した。発泡剤を含有するブレンドＢ２は、発泡剤を含有しないブレンドＢ３よりもずっと良く分散した。
【００４８】
【表４】
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実施例５
発泡剤を含有する固形剤形の崩壊と分散を、発泡剤を含有しない固形剤形と比較するため、４つのタブレット試作品Ｔ１−Ｔ４を調製した。実施例１の薬剤粉末Ｄ４は（ａ）非発泡性崩壊剤のみと混合（Ｔ３）、（ｂ）デンプングリコール酸ナトリウム及び発泡剤と混合（Ｔ２）、又は（ｃ）発泡剤のみと混合（Ｔ１）され、薬剤ブレンドを形成した。さらに、実施例１で調製したセレコキシブ組成物と他の賦形剤（ただし発泡剤ではない）とを含むコントロールの粉末ブレンドも調製した（Ｔ４）。全ての粉末ブレンドを乳棒と乳鉢で３分間粉砕した。各々の粉末ブレンド５００又は６００ｍｇをＣａｒｖｅｒプレスを持ちいて約９００ｋｇで圧縮した。タブレット器具は、圧縮前にステアリン酸マグネシウムで外部を潤滑化した。タブレット試作品Ｔ１−Ｔ４を作成するのに用いた粉末ブレンドの組成を、以下の表５に示す。
【００４９】
【表５】
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実施例６
タブレット試作品Ｔ１−Ｔ４を、ＵＳＰ崩壊アッセイでそれぞれ評価した。装置は、バスケット−ラックアセンブリーと、浸液のための１０００ｍｌビーカーと、液を加熱するための恒温部（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｉｃ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）と、及び、２９−３２の一定周波数において浸液中でバスケットを上下させるたものデバイスとからなった。液温は約３７℃であった；２０−メッシュ又は４０−メッシュスクリーンをバスケットに用いた。崩壊時間は、すべてのタブレット残留物がスクリーンを通過する時間で評価した。
【００５０】
タブレット試作品Ｔ１−Ｔ４の分散を、上記の実施例２で記載の通り観察した。
結果を以下の表６に示す。
【００５１】
【表６】
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全体としてこれらの観察から、発泡剤を含まないタブレットＴ４に照らし、本発明のタブレットＴ２もタブレットＴ３もタブレットの崩壊を実質的に促進するのに充分な発泡剤を有しないが、Ｔ２（発泡剤２０％含有）及びＴ３（発泡剤８％含有）の両者ともｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬剤分散を促進することがわかる。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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