(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2004508330.tif 000055で表される置換ピラゾールを用いてアトピー性アレルギー状態を包含するアレルギー状態を治療する方法。
2004508330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルギー状態を伴う被験体を治療する方法であって、前記被験体に式（Ｉ）：
【化１】
2004508330.tif 000054
｛式中、
Ｃ−Ｒ６に隣接する破線は存在しないか或はｓｐ２結合であり、
Ｙは、窒素またはＲ２０Ｃであり、
Ｚは、窒素またはＲ２１Ｃであり、
Ｔは、窒素またはＲ２Ｃであり、
Ｓは、窒素またはＲ３Ｃであるが、
但し、Ｓ、Ｔ、ＹおよびＺの中の０から３つが窒素であることを条件とし、かつ更に、Ｓ、Ｔ、ＹおよびＺの中の１つが＝Ｎ＋−Ｏ−であってもよくてこの場合には残りの３つが窒素でないことを条件とし、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−５ハロアルキル、ＲｏＲｐＮ、ＲｏＲｐＮＣ＝Ｏ、Ｃ２−８アシル、４−７員のヘテロシクリル、（４−７員のヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１４Ｓ、Ｒ１４ＳＯおよびＲ１４ＳＯ２から選択され、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−５ハロアルキル、ＲｃＲｄＮ、ＲｃＲｄＮＣ＝Ｏ、Ｃ２−８アシル、４−７員のヘテロシクリル、（４−７員のヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１５ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１５Ｓ、Ｒ１５ＳＯおよびＲ１５ＳＯ２から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−５ハロアルキル、ＲｅＲｆＮ、ＲｅＲｆＮＣ＝Ｏ、Ｃ２−８アシル、４−７員のヘテロシクリル、（４−７員のヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１６ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１６Ｓ、Ｒ１６ＳＯおよびＲ１６ＳＯ２から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−５ハロアルキル、ＲｇＲｈＮ、Ｃ２−８アシル、４−７員のヘテロシクリル、（４−７員のヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、ＲｍＲｎＮＣ＝Ｏ、ＲｍＲｎＮＳＯ２、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１７ＳＯおよびＲ１７ＳＯ２から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルチオ、ハロゲンまたは４−７員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして前記環は場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｒｔ、ＲｔＯ−、ＲｔＳ−、ＲｔＯ（Ｃ１−５アルキレン）−、ＲｔＯ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒｔ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒｔ（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、ＲｔＯ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、ＲｔＳＯ２、ＮＨＲｕ（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲｕＳＯ２−およびＮＨＲｕ（Ｃ＝Ｏ）−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｔは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレン、ＮＨ２、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−またはＲ４９ＯＲ５０−［ここで、Ｒ４９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンであり、そしてＲ５０は、Ｃ１−５アルキレン、フェニレンまたは二価のＣ１−５ヘテロシクリルである］であり、そして
Ｒｕは、Ｒｔの値に加えてＨであってもよく、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ１０ＯＣ＝Ｏ−、ＲｉＲｊＮＣ＝Ｏ、Ｒ１０ＳＯ−、Ｒ１０ＳＯ２−またはＲｉＲｊＮＳＯ２であり、
Ｒｅは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ４０ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４３Ｒ４４ＮＣ＝Ｏ、Ｒ４０ＳＯ、Ｒ４０ＳＯ２またはＲ４３Ｒ４４ＮＳＯ２であり、
Ｒｍは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ４１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４５Ｒ４６ＮＣ＝Ｏ、Ｒ４１ＳＯ、Ｒ４１ＳＯ２またはＲ４５Ｒ４６ＮＳＯ２であり、
Ｒｏは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ４２ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４７Ｒ４８ＮＣ＝Ｏ、Ｒ４２ＳＯ、Ｒ４２ＳＯ２またはＲ４７Ｒ４８ＮＳＯ２であり、
Ｒｄ、Ｒｆ、ＲｎおよびＲｐは、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルおよびＣ２−５ヘテロシクリルから選択され、加うるに、ＲｃとＲｄ、ＲｅとＲｆ、ＲｍとＲｎ、またはＲｏとＲｐは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、各々独立して、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであり、
Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであり、加うるに、ＲｉとＲｊ、ＲｋとＲｌ、Ｒ４３とＲ４４、Ｒ４５とＲ４６およびＲ４７とＲ４８は、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒｇは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１８Ｒ１９ＮＣ＝Ｏ、Ｒ９ＳＯ、Ｒ９ＳＯ２、またはＲ１８Ｒ１９ＮＳＯ２であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであるか、別法として、ＲｇおよびＲｈは、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ１８およびＲ１９は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｇは、Ｃ３−６アルケンジイルまたはＣ３−６アルカンジイルであり、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、ＣＯ２Ｒｋ、ＮＲｋＲｌ、（Ｌ）−Ｃ１−４アルキレン−、ＲｋＲｌＮＣＯ２、［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノ、Ｎ３または（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシで置換されていてもよく、
Ｌは、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ２−５アシル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはＣ１−５アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２２Ｓ、Ｒ２２ＳＯ、Ｒ２２ＳＯ２、Ｒ２２ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２２Ｒ２３ＮＣ＝Ｏ、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ハロアルコキシ、Ｃ１−５ハロアルキルチオおよびＣ１−５アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ１１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２４Ｒ２５ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１１Ｓ、Ｒ１１ＳＯ、Ｒ１１ＳＯ２、またはＲ２４Ｒ２５ＮＳＯ２であり、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロアリールであるか、
別法として、Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−５アルキル、シアノ、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｖＲｘ、ＣＨＯまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり、ここで、ＲｖおよびＲｘは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｃ１−５アミノアルキレン、Ｃ３−８アシルオキシ、ＣＨＯ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、
Ｑは、ＮＲ３３、ＳまたはＯであり、
Ｒ３３は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、（Ｃ２−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３５ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３６Ｒ３７ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３５ＳＯ、Ｒ３５Ｓ、Ｒ３５ＳＯ２、またはＲ３６Ｒ３７ＮＳＯ２を表し、
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ２−５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３６およびＲ３７は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロアリールから選択されるか、
別法として、Ｒ３６およびＲ３７は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員環の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−６アシル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキレン、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−およびＣ１−５ハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、アミドもしくはエステルまたはこれの立体異性体形態を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
Ｒ２０およびＲ２１が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、４−７員のヘテロシクリルおよびそれぞれＲｏＲｐＮまたはＲｃＲｄＮから選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｙが窒素またはＲ２０Ｃであり、
Ｚが窒素またはＲ２１Ｃであり、
Ｔが窒素またはＲ２Ｃであり、
Ｓが窒素またはＲ３Ｃであるが、
但し、Ｓ、Ｔ、ＹおよびＺの中の０から２つが窒素であることを条件とし、
Ｒ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、５から６員のヘテロシクリルまたはＲｅＲｆＮであり、
Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、５から６員のヘテロシクリルまたはＲｇＲｈＮであり、
Ｒ５およびＲ６が各々Ｈであり、
Ｒ７とＲ８が独立して一緒になって場合により置換されていてもよい５員から７員の不飽和複素環式環を形成しており、
Ｒａ、Ｒｅ、ＲｍおよびＲｏの各々が独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシル、（Ｃ１−５アルキル）ＯＣ＝Ｏ、および個々のＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２およびＲＲＮＳＯ２基から選択され、
Ｒｂ、Ｒｆ、ＲｎおよびＲｐの各々が独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２の各々が独立してＣ１−５アルキルであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、ＲｋおよびＲｌの各々が独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、
Ｒｇが水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシル、Ｒ９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１８Ｒ１９ＮＣ＝Ｏ、Ｒ９ＳＯ、Ｒ９ＳＯ２またはＲ１８Ｒ１９ＮＳＯ２であり、
Ｒｈが水素またはＣ１−５アルキルであるか、
別法として、ＲｇとＲｈが一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員の飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１８およびＲ１９が独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、
ｎが０または１であり、
Ｇが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルオキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、ＣＯ２Ｒｋ、ＲｋＲｌＮＣＯ２、Ｎ３もしくは（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシで置換されていてもよいＣ３−４アルケンジイルもしくはＣ３−４アルカンジイルであり、
Ｌがアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素が場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ２−５アシルまたはＣ１−５アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ｒ２０およびＲ２１が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロおよびＲｏＲｐＮから選択されるか、
別法として、Ｒ３とＲ２０またはＲ３とＲ２１が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ａｒが場合により水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３またはＣ１−５アルキルチオで置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
Ｒ２２が水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ２−５ヘテロアリール、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２４ＳＯ、Ｒ２４ＳＯ２またはＲ２５Ｒ２６ＮＳＯ２であり、
Ｒ２３が水素またはＣ１−５アルキルであるか、
別法として、Ｒ２２とＲ２３が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ２４が水素またはＣ１−５アルキルであり、
Ｒ２５およびＲ２６が独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか、
或は別法として、Ｒ２５とＲ２６が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ３２が水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＣＨＯ、Ｃ２−６アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｖＲｘであり、ここで、ＲｖおよびＲｘが各々独立してＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、Ｃ３−８アシルオキシ、（アミノ）Ｃ１−６アルキレン、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレンまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され、
ＱがＮＲ３３またはＳであり、
Ｒ３３が水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ２−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３５ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３６Ｒ３７ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３５ＳＯ２、またはＲ３６Ｒ３７ＮＳＯ２を表し、
Ｒ３５が水素およびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ３６およびＲ３７が各々独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択される、
請求項１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６の中の１つがＨであり、Ｒ７とＲ８が一緒になって場合により置換されていてもよい６員の炭素環もしくは複素環式環を形成しており、そしてＡｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２２とＲ２３が一緒になって独立して場合により置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジルまたはピロリジニルである請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が
１−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−｛４−［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（６−モルホリン−４−イル−５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；および
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
から選択される請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
１−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル；
１−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［１−（３−｛４−［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［４−（５−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［４−（５−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−２−オール；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
１−［４−（６−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
６−フルオロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド；
６−フルオロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド；および
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルアミド；
から選択される請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が
１−｛４−［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；および
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；
から選択される請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤組成物をアレルギー状態の治療に適した投薬量で調合する請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、置換ピラゾールを用いてアレルギー状態を治療することに関する。
【０００２】
（発明の背景）
先進国の人口の少なくとも２０％がアトピー性アレルギーに苦しんでおり、アトピー性アレルギーには幅広い範囲のＩｇＥ介在病、例えば花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーなどが含まれる。アレルギー被験体が関連したアレルゲンに接触するとマスト細胞に結合しているアレルゲン特異的ＩｇＥが交差結合し、それが引き金となって炎症性媒介物（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）、例えばヒスタミンおよびエイコサノイドなどの脱顆粒および放出が起こり、それによって、皮膚試験でみみずばれ（ｗｅａｌ−ａｎｄ−ｆｌａｒｅ）反応が生じる。特徴的には、このような初期の反応に続いて長期の後期反応が起こり、この後期の反応では、炎症性細胞、特に好酸球および活性化されたＴＨ−２　ＣＤ４　Ｔ細胞がアレルゲン接触部位に補給される。炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−４およびＩＬ−５（両方ともＴＨ−２細胞が産出する）がそれぞれＢ細胞によるＩｇＥ産生および好酸球にとって重要である。ＣＤ４　Ｔ細胞を標的にした免疫治療はＩｇＥの産生、炎症性細胞の活性化および炎症性媒介物の放出を低下させるに有効であることが示されている。
【０００３】
ＣＤ４　Ｔ細胞を標的にした現在のアレルギー治療は成功が混在することに遭遇している。アレルゲン抽出液またはワクチンを用いた脱感作は数多くのアレルゲン、例えば生命を危うくするアレルギー反応を誘発し得るヒメノプテラ（Ｈｙｍｅｎｏｐｔｅｒａ）昆虫刺し傷などに有効である。この機構はＴ細胞耐性の誘発またはＴＨ−２からＴＨ−１への変化のいずれかであり得る。しかしながら、そのような治療には長期の治療管理、頻繁な医者の訪問そして他の薬剤で前以て安定にしておくことが要求され、特定の罹病率および死亡率を伴う。別法として、進行するアレルギー反応を有効に安定にする免疫抑制薬、例えばステロイドなどはしばしばひどい副作用を伴う。
【０００４】
アレルギー反応の開始および持続にとってＣＤ４　Ｔ細胞の活性化が主要因子である。特殊化した（ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば樹状細胞およびＢ細胞などが抗原を取り上げる。蛋白質アレルゲンがエンドソームまたはリソソーム系を通り抜けると、それらはいろいろなプロテアーゼによって分解される。それらのペプチド断片がＭＨＣクラスＩＩの分子［この分子は細胞表面に存在していて、２種類のトランスメンブラン糖蛋白鎖（αおよびβ）で構成されているヘテロトリメリック複合体（ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｒｉｃ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）（これは、３番目の成分、即ち１１−２０個のアミノ酸で作られているペプチドのための結合骨格を構成している）である］と結合する。その抗原−ＭＨＣクラスＩＩ分子の複合体をＣＤ４　Ｔ細胞が認識することで、Ｔ細胞の活性化がもたらされる。この活性化したＴ細胞が今度は免疫系の他のいくつかの成分、例えばＢ細胞およびマクロファージなどを活性化し、このことは病原体に対する体の反応にとって重要であるが、それによってまたアレルギー症状ももたらされる。
【０００５】
クラスＩＩの分子は、他のトランスメンブラン蛋白質と同様に、合成後に小胞体（ＥＲ）の中に移動して、その中で３番目の蛋白質、即ち不変鎖（Ｉｉ）と結合する。この不変鎖分子はタイプＩＩのトランスメンブラン蛋白質であり、この蛋白質はクラスＩＩに特異的なシャぺロン（ｃｈａｐｅｒｏｎｅ）として働き、クラスＩＩ−Ｉｉ複合体がＥＲから出るのを助長しかつクラスＩＩ分子がＥＲおよび分泌経路内でペプチドおよび非フォールド蛋白質（ｕｎｆｏｌｄｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ）と結合するのを防止する。Ｉｉの細胞質尾に存在する標的モチーフ（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｍｏｔｉｆ）によってクラスＩＩ−Ｉｉ複合体は分泌経路からエンドソーム系の中に向かう。
【０００６】
ＭＨＣクラスＩＩ分子が抗原を提示し得る前に、Ｉｉを分解させる一連のプロテアーゼによってＩｉを除去する必要がある。結果として生じたＩｉペプチド断片［クラスＩＩ結合不変鎖ペプチド（ＣＬＩＰ）と呼ばれる］がクラスＩＩ分子のペプチド結合溝を占めそしてたいていは自発的には放出されない。このＣＬＩＰは、細胞内移送中およびＩｉがエンドソーム系内で分解した後の両方でクラスＩＩ結合ポケットが崩壊しないように保護している。蛋白質のエンドサイトーシスで生じた抗原のペプチドが結合するには、空でありかつ開放されている結合部位が必要である。従って、結合部位がこれに他のペプチドが結合することができるように開放されていて安定であると同時にＣＬＩＰが放出されていなければならない。ヒト白血球抗原−ＤＭ（「ＨＬＡ−ＤＭ」）がそのような機能の両方を媒介し、それによって抗原のペプチドの結合を助長する。クラスＩＩの分子は、ペプチドを取得した後、多くは未知であるルートを経由して細胞表面に移送される。
【０００７】
前記を鑑み、不変鎖蛋白質分解を抑制するとＩｉがクラスＩＩの結合ポケットから取り除かれるのが防止され、それによって、今度は、抗原がＭＨＣクラスＩＩの分子に結合するのが特異的に遮断されるであろう。
【０００８】
カテプシンＳ（「ＣａｔＳ」）は、リンパ組織内に発現するシステインプロテアーゼである。ＣａｔＳは不変鎖蛋白質分解を媒介し、これはペプチドがＭＨＣクラスＩＩの分子に充填される前提条件である［Ｒｉｅｓｅ他（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７］。ＣａｔＳはカテプシンＬおよびＫに５０−６０％の相同性を示すが、これはアルカリのｐＨに及ぶ幅広いｐＨ最適条件を有する点でそれらとは異なる。ＣａｔＳは動物モデルで抗原提示を調節しそして抑制剤は喘息モデルで有効である［Ｒｉｅｓｅ他（１９９８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：２３５１］。カテプシンＳを欠如させたマウスは専門の抗原提示細胞によって外因性蛋白質を提示する能力が劣っている［Ｎａｋａｇａｗａ他（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　１０：２０７；Ｓｈｉ他（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　１０：１９７］。
【０００９】
ヒトカテプシンＳの蛋白質分解活性を抑制する化合物は慢性自己免疫病（これには、これらに限定するものでないが、狼瘡およびリュウマチ様関節炎が含まれる）の治療で使用可能であると予測されかつ組織移植に対する免疫反応を調節する時に用いることができるであろう。カテプシンＳ活性を調節する作用剤、例えばＩｉ鎖の蛋白質分解などを用いて自己免疫病を調節する方法ばかりでなく、自己免疫障害を有する被験体を治療する方法そして自己免疫反応を調節する能力を評価する方法がＷＯ　９９／５８１５３に記述されている。
【００１０】
本発明の化合物にいくらか類似した化合物が下記の文献に記述されている。
【００１１】
Ｗｉｎｔｅｒｓ他［Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｇ．；Ｓａｌａ，Ａ．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｄ．；Ｂａｌｄｏｌｉ，Ｅ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、９３４−９４０；Ｓｉｎｇｈ，Ｐ；Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ｃ．、Ｑｕａｎｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．−Ａｃｔ．Ｒｅｌａｔ、１９９０、９、２９−３２；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｇ；Ｓｌａ，Ａ．；Ｂａｒｏｎｅ，Ｄ．の米国特許第４５００５２５（１９８５）］は、以下に示す種類の二環状ピラゾール
【００１２】
【化２】
2004508330.tif 000003
【００１３】
を記述している。Ｒは決して複素環式環を含まず、このような分子がプロテアーゼ阻害活性を示すと考えられておらず、それらはα１−アドレナリン作動性受容体調節剤であると記述されている。
【００１４】
Ｓｈｕｔｓｋｅ他は下記の二環状ピラゾール
【００１５】
【化３】
2004508330.tif 000004
【００１６】
を請求している。この系に存在するピリジン環は芳香環である［Ｓｈｕｔｓｋｅ，Ｇ．Ｍ．；Ｋａｐｐｌｅｓ，Ｋ．Ｊ．；Ｔｏｍｅｒ，Ｊ．Ｄ．米国特許第５２６４５７６（１９９３）］。Ｒは複素環に連結していてもよいと述べられてはいるが、請求項に明記されているＲはＲ＝水素のみである。このような化合物はセロトニン再吸収抑制剤（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　ｒｅｕｐｔａｋｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）であると述べられている。
【００１７】
化合物２−［４−［４−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル］−１−ピペラジニル］−ピリミジンはＥＰ−３８２６３７から公知であり、それには抗不安特性を有するピリミジンが記述されている。このような化合物および類似物が更にＥＰ−５０２７８６にも心臓血管および中枢神経系作用剤として記述されている。このような化合物が用いられている薬学的調剤がそれを胃腺分泌の治療で用いる目的および抗潰瘍剤として用いる目的でＥＰ−６５５２４８に開示されている。ＷＯ−９７２１４３９には、そのような化合物が用いられている薬剤が強迫衝動障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、睡眠時無呼吸、性機能障害、嘔吐および乗り物酔いの治療の目的で記述されている。
【００１８】
化合物５−メチル−３−フェニル−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］−１Ｈ−インダゾールおよび５−ブロモ−３−（２−クロロフェニル）−１−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］−１−インダゾール、特にこれらの塩酸塩はＷＯ−９８５３９４０およびＣＡ　１２２：３１４５２８から公知であり、これらおよび同様な化合物が前者の文献にはキナーゼ阻害剤として記述されておりそして後者の文献にはベンゾジアゼピン受容体に親和性を示すと記述されている。
【００１９】
（発明の要約）
本発明は、カテプシンＳ阻害剤をアレルギー状態（これらに限定するものでないがアトピー性アレルギーを包含）の治療で用いることを特徴とする。アレルギー状態の例には花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎および食物アレルギーが含まれる。アレルゲンには埃、花粉、カビおよびペットのダンダー（ｄａｎｄｅｒ）またはペットの毛が含まれる。
【００２０】
本発明は、１つの面において、アレルギー状態、特にアトピー性アレルギー状態に苦しんでいる被験体を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体にカテプシンＳ阻害剤を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２１】
本発明は、別の面において、ＩｇＥ介在アレルギー状態、特にアトピー性アレルギー状態に苦しんでいる被験体を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体にカテプシンＳ阻害剤を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【００２２】
本発明の３番目の面は、アレルギー状態の治療、より詳細にはＩｇＥ介在アレルギー状態の治療、更により詳細には花粉症、喘息、アトピー性皮膚炎または食物アレルギーの治療を行う目的でカテプシンＳ阻害剤を用いることまたはそれらを治療するための薬剤の製造でカテプシンＳ阻害剤を用いることを提供する。本発明は、また、カテプシンＳ阻害剤を活性材料として有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る抗アレルギー薬剤組成物も特徴とする。この活性材料を個々のアレルギー状態に適した任意の様式で調合してもよく、そのような様式には、エーロゾル、経口および局所用調剤および徐放性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）調剤が含まれる。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化４】
2004508330.tif 000005
【００２５】
｛式中、
Ｃ−Ｒ６に隣接する破線は存在しないか或はｓｐ２結合であり、
Ｙは、窒素またはＲ２０Ｃであり、
Ｚは、窒素またはＲ２１Ｃであり、
Ｔは、窒素またはＲ２Ｃであり、
Ｓは、窒素またはＲ３Ｃであるが、
但し、Ｓ、Ｔ、ＹおよびＺの中の０から３つが窒素であることを条件とし、かつ更に、Ｓ、Ｔ、ＹおよびＺの中の１つが＝Ｎ＋−Ｏ−であってもよくてこの場合には残りの３つが窒素でないことを条件とし、
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−５ハロアルキル、ＲｏＲｐＮ、ＲｏＲｐＮＣ＝Ｏ、Ｃ２−８アシル、４−７員のヘテロシクリル、（４−７員のヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１４Ｓ、Ｒ１４ＳＯおよびＲ１４ＳＯ２から選択され、
Ｒ２１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−５ハロアルキル、ＲｃＲｄＮ、ＲｃＲｄＮＣ＝Ｏ、Ｃ２−８アシル、４−７員のヘテロシクリル、（４−７員のヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１５ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１５Ｓ、Ｒ１５ＳＯおよびＲ１５ＳＯ２から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−５ハロアルキル、ＲｅＲｆＮ、ＲｅＲｆＮＣ＝Ｏ、Ｃ２−８アシル、４−７員のヘテロシクリル、（４−７員のヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１６ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１６Ｓ、Ｒ１６ＳＯおよびＲ１６ＳＯ２から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−５ハロアルキル、ＲｇＲｈＮ、Ｃ２−８アシル、４−７員のヘテロシクリル、（４−７員のヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレン、フェニル、（フェニル）Ｃ１−５アルキレン、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、ＲｍＲｎＮＣ＝Ｏ、ＲｍＲｎＮＳＯ２、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１７ＳＯおよびＲ１７ＳＯ２から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択され、
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキルチオ、ハロゲンまたは４−７員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、場合により置換されていてもよい５員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は不飽和または芳香環であってもよく、そして前記環は場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｒｔ、ＲｔＯ−、ＲｔＳ−、ＲｔＯ（Ｃ１−５アルキレン）−、ＲｔＯ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒｔ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒｔ（Ｃ＝Ｓ）−、Ｒｔ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、ＲｔＯ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｏ）−、ＲｔＳＯ２、ＮＨＲｕ（Ｃ＝ＮＨ）−、ＮＨＲｕＳＯ２−およびＮＨＲｕ（Ｃ＝Ｏ）−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒｔは、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレン、ＮＨ２、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）Ｎ−またはＲ４９ＯＲ５０−［ここで、Ｒ４９は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ１−５ヘテロシクリルまたは（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンであり、そしてＲ５０は、Ｃ１−５アルキレン、フェニレンまたは二価のＣ１−５ヘテロシクリルである］であり、そして
Ｒｕは、Ｒｔの値に加えてＨであってもよく、
Ｒｃは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ１０ＯＣ＝Ｏ、ＲｉＲｊＮＣ＝Ｏ、Ｒ１０ＳＯ−、Ｒ１０ＳＯ２−またはＲｉＲｊＮＳＯ２であり、
Ｒｅは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ４０ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４３Ｒ４４ＮＣ＝Ｏ、Ｒ４０ＳＯ、Ｒ４０ＳＯ２またはＲ４３Ｒ４４ＮＳＯ２であり、
Ｒｍは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ４１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４５Ｒ４６ＮＣ＝Ｏ、Ｒ４１ＳＯ、Ｒ４１ＳＯ２またはＲ４５Ｒ４６ＮＳＯ２であり、
Ｒｏは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ４２ＯＣ＝Ｏ、Ｒ４７Ｒ４８ＮＣ＝Ｏ、Ｒ４２ＳＯ、Ｒ４２ＳＯ２またはＲ４７Ｒ４８ＮＳＯ２であり、
Ｒｄ、Ｒｆ、ＲｎおよびＲｐは、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルおよびＣ２−５ヘテロシクリルから選択され、加うるに、ＲｃとＲｄ、ＲｅとＲｆ、ＲｍとＲｎ、またはＲｏとＲｐは、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２は、各々独立して、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであり、
Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであり、加うるに、ＲｉとＲｊ、ＲｋとＲｌ、Ｒ４３とＲ４４、Ｒ４５とＲ４６およびＲ４７とＲ４８は、独立して、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒｇは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１８Ｒ１９ＮＣ＝Ｏ、Ｒ９ＳＯ、Ｒ９ＳＯ２、またはＲ１８Ｒ１９ＮＳＯ２であり、
Ｒｈは、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであるか、別法として、ＲｇおよびＲｈは、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであるか、
別法として、Ｒ１８およびＲ１９は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
ｎは、０、１または２であり、
Ｇは、Ｃ３−６アルケンジイルまたはＣ３−６アルカンジイルであり、これは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、ＣＯ２Ｒｋ、ＮＲｋＲｌ、（Ｌ）−Ｃ１−４アルキレン−、ＲｋＲｌＮＣＯ２、［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノ、Ｎ３または（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシで置換されていてもよく、
Ｌは、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素は場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ２−５アシル、Ｃ１−５アルキルスルホニルまたはＣ１−５アルコキシカルボニルで置換されていてもよく、
Ａｒは、場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、シアノ、アジド、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２２Ｓ、Ｒ２２ＳＯ、Ｒ２２ＳＯ２、Ｒ２２ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２２Ｒ２３ＮＣ＝Ｏ、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−５ハロアルコキシ、Ｃ１−５ハロアルキルチオおよびＣ１−５アルキルチオから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、
Ｒ２２は、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５アルケニル、フェニル、ベンジル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ１１ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２４Ｒ２５ＮＣ＝Ｏ、Ｒ１１Ｓ、Ｒ１１ＳＯ、Ｒ１１ＳＯ２、またはＲ２４Ｒ２５ＮＳＯ２であり、
Ｒ２３は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジルまたはＣ２−５ヘテロシクリルであるか、別法として、Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジルまたはＣ１−５ヘテロアリールであるか、
別法として、Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
Ｒ３２は、水素、Ｃ１−５アルキル、シアノ、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、Ｃ２−８アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｖＲｘ、ＣＨＯまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり、ここで、ＲｖおよびＲｘは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｃ１−５アミノアルキレン、Ｃ３−８アシルオキシ、ＣＨＯ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびシアノから選択され、
Ｑは、ＮＲ３３、ＳまたはＯであり、
Ｒ３３は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ２−５ヘテロシクリル、（Ｃ２−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３５ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３６Ｒ３７ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３５ＳＯ、Ｒ３５Ｓ、Ｒ３５ＳＯ２、またはＲ３６Ｒ３７ＮＳＯ２を表し、
Ｒ３５は、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびＣ２−５ヘテロアリールから選択され、
Ｒ３６およびＲ３７は、各々独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロアリールから選択されるか、
別法として、Ｒ３６およびＲ３７は、一緒になって、場合により置換されていてもよい４から７員環の複素環式環を形成していてもよく、ここで、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよく、
特に明記しない限り、この上に示したヒドロカルビルまたはヘテロカルビル基の各々および加うるに示した如何なる置換基も、独立して場合により、メチル、ハロメチル、ヒドロキシメチル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ２−６アシル、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキレン、［ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ］Ｃ２−５アルキル−ＮＨ−ＣＯ−およびＣ１−５ハロアルコキシから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい｝
で表され得る１種以上の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、アミドもしくはエステルまたはこれの立体異性体形態を用いてアレルギー状態を治療することに関する。
【００２６】
この開示した化合物はヒトカテプシンＳが示す蛋白分解活性の高親和性抑制剤（ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）である。前記式（Ｉ）で表される化合物を薬剤で用いる時にはそれの薬学的に受け入れられる塩を調製する方が望ましい可能性がある。
【００２７】
本発明の特定の化合物はステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）原子を１つ有する可能性があることで２種類の鏡像異性体として存在する可能性がある。本発明の特定の化合物はステレオジェニック原子を２つ以上有する可能性もあり、それらは更にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本分野の技術者はそのような立体異性体および如何なる比率のそれらの混合物も全部本発明の範囲内に包含されることを理解するであろう。
【００２８】
本発明の別の面では式（Ｉ）で表される化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る抗アレルギー薬剤組成物を提供する。本発明のさらなる態様は抗アレルギー薬剤組成物を製造する方法であり、この方法は、この上に記述した如く開示した化合物と薬学的に受け入れられる適切な担体を混合することを含んで成る。
【００２９】
本発明はまた式（Ｉ）で表される２種以上の化合物を含んで成る薬剤組成物および式（Ｉ）で表される化合物と別の薬学的活性剤を含んで成る組成物も包含する。
【００３０】
本発明は、カテプシンＳ酵素が介在するアレルギー病または状態の治療を必要としている被験体におけるそのような障害または状態を治療する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療有効量で投与することを含んで成る。活性剤を２種以上投与する場合の治療有効量は共同有効量（ｊｏｉｎｔｌｙ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｍｏｕｎｔ）であり得る。本明細書に記述する化合物はヒトカテプシンＳ、即ち免疫反応に関与する酵素のプロテアーゼ活性を抑制する。好適な態様におけるカテプシンＳ阻害は選択的である。
【００３１】
実施例を包含する以下の詳細な記述および添付請求の範囲から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【００３２】
（発明の詳細な記述）
本発明の目的は、ヒト系における個々の抗原の提示がカテプシンＳの阻害による影響を受けるか否かを決定することであった。本発明に従い、カテプシンＳの阻害剤はヒトエックスビボアッセイでいくつかの粗アレルゲン抽出液の提示を遮断することをここに見いだし、このことは、カテプシンＳ阻害剤をそのようなアレルギー状態の治療で用いることができることを裏付けている。
【００３３】
Ｉｉの分解を遮断するとＣＤ４　Ｔ細胞への抗原提示が低下して通常の免疫反応が崩壊するはずである。カテプシンＳ阻害剤はＣＤ４　Ｔ細胞の活性化に特異的な影響を与えるはずであり、それによって、付随する免疫抑制の度合、即ちコルチコステロイド治療の望ましくない副作用を制限するはずである。
【００３４】
本発明の方法に従ってカテプシンＳ阻害剤を用いるとアレルギー反応の免疫学的成分をいろいろな度合で遮断することができ、それによって、現在の治療法に比べてより選択的であるか、副作用が少ないか或は低下しているか、或は両方が生じると言った利点が得られる。本発明は、ある程度ではあるが、カテプシンＳ阻害剤がヒトエックスビボアッセイにおいて粗アレルゲン抽出液の提示を遮断し得ることを見いだしたことが基になっている。このエックスビボ系は、抗原が血液の流れに入り込んで抗原提示細胞による提示を受けそして今度はそれによってＣＤ４　Ｔ細胞が活性化すると言った全身に起こる過程を精密に模擬する系である。ある被験体を治療する場合、エックスビボアッセイの場合と同様にそれの阻害剤または代謝産物もまた血液の中に存在するであろう。
【００３５】
本発明は、式（Ｉ）で表される１種以上のピラゾール化合物を用いてアレルギー状態を治療することを特徴とする。
Ａ．　用語
下記の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
【００３６】
「アルキル」には、基が生じるように水素が少なくとも１個取り除かれている場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素が含まれる。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。アルキルにはシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなども含まれる。
【００３７】
「アルケニル」には、炭素−炭素二重結合（ｓｐ２）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロペ−１−エニル、プロペ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルケニルにはシクロアルケニルも含まれる。シスおよびトランスまたは（Ｅ）および（Ｚ）形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
「アルキニル」には、炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を少なくとも１つ有するこの上に示した如き場合により置換されていてもよい直鎖および分枝炭化水素基が含まれる。アルキニルにはエチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。二重結合と三重結合の混合を有する炭化水素基、例えば２−ペンテニ−４−イニルなどを本明細書ではアルキニルとして分類する。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【００３９】
「アルコキシ」には、アルキル基を分子の残りにつなげている末端酸素を有する場合により置換されていてもよい直鎖または分枝アルキル基が含まれる。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが含まれる。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似しているが、アルコキシの末端酸素原子がそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ２に置き換わっている。ヘテロアルキルにはアルコキシ、アミノアルキル、チオアルキルなどが含まれる。
【００４０】
「アリール」にはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチルなどが含まれ、これらはいずれも場合により置換されていてもよい。アリールにはまたアリールアルキル基、例えばベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルなども含まれる。アリールには、場合により置換されていてもよい６員の芳香炭素環状環を含有する二環状、橋渡しおよび／または縮合系であってもよい環系も含まれる。そのような系には芳香または部分もしくは完全飽和環が含まれ得る。そのような環系の例にはインデニル、ペンタレニル、１−４−ジヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、イソキノリニルなどが含まれる。
【００４１】
「ヘテロシクリル」には、炭素原子を有しかつヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）またはヘテロ原子部分（ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を環中に少なくとも１つ有する場合により置換されていてもよい芳香および非芳香族環が含まれる。特に明記しない限り、複素環式基が有する１原子価は、炭素原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価である（例えば３−フリルまたは２−イミダゾリルの如く）か、或はヘテロ原子を通してそれを分子の残りにつなげている原子価であり得る（例えばＮ−ピペリジルまたは１−ピラゾリルの如く）。一環状ヘテロシクリルの環原子数は好適には４から７の範囲であるか或は環原子数は５から６の範囲であり、この環の中に存在するヘテロ原子またはヘテロ原子部分の数は１から５の範囲、好適には１から３の範囲であり得る。ヘテロシクリルは飽和、不飽和、芳香（例えばヘテロアリール）、非芳香、または縮合であり得る。
【００４２】
ヘテロシクリルにはまた縮合環、例えば二環状環、例えば場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に場合により縮合していてもよい環なども含まれる。例えば、「ヘテロアリール」には、場合により置換されていてもよい５員または６員の芳香炭素環もしくは複素環式環と一緒に縮合していて窒素原子を１、２または３個含有する場合により置換されていてもよい６員の複素芳香環が含まれる。前記５員または６員の芳香環と一緒に縮合している前記５員または６員の複素環式芳香環が６員環の場合には窒素原子を１、２または３個含有し得るか、或はそれが５員環の場合には酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１、２または３個含有し得る。
【００４３】
ヘテロシクリルの例にはチアゾリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルが含まれる。好適なヘテロシクリルまたは複素環式基には、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、より好適にはピペリジルが含まれる。
【００４４】
ヘテロアリールの典型的な例はチエニル、フラニル、ピロリル、インダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルである。
【００４５】
「アシル」は、水素原子に結合しているカルボニル部分（即ちホルミル基）を指すか或は場合により置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル鎖またはヘテロシクリルに結合しているカルボニル部分を指す。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」には、置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好適にはクロロまたはブロモが含まれる。
【００４７】
「アルカンジイル」または「アルキレン」は、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルカン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンなどを表す。
【００４８】
「アルケンジイル」は、この上に記述したのと同様に、場合により置換されていてもよい二価の直鎖もしくは分枝鎖アルケン基、例えばプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンまたはヘキセニレンなどを表す。このような基の場合、窒素に結合している炭素原子は好適には不飽和であるべきでない。
【００４９】
「アロイル」は、場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基に結合しているカルボニル部分を指し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはこの上に示した定義を有する。特にベンゾイルはフェニルカルボニルである。
【００５０】
本明細書の上で定義したように、２つの基がこれらに結合している原子１個または２個以上と一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員、５から７員または５から６員環の炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、この環は飽和、不飽和または芳香環であってもよい。前記環はこの上に本発明の要約章で定義した通りであり得る。そのような環の個々の例は次の章に示す如くである。
【００５１】
「薬学的に受け入れられる塩、エステルおよびアミド」には、有益さ／危険の比率が妥当な範囲内であり、薬学的に有効でありかつ患者の組織に過度の毒性も刺激もアレルギー反応ももたらすことなく接触させるに適するカルボン酸塩（例えばＣ１−８アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または非芳香複素環）、アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドが含まれる。代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、しゅう酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクチオビオネート（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。それらはアルカリ金属およびアルカリ土類カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどばかりでなく、無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンなどを含み得る。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ他「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１−１９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）参照。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから生じるアミドが含まれる。第二級アミンには、窒素原子を少なくとも１個含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を１から２個の範囲で含有していてもよい５員もしくは６員の複素環もしくは複素芳香環部分も含まれる。好適なアミドはアンモニア、第一級Ｃ１−３アルキルアミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから生じるアミドである。本発明の代表的な薬学的に受け入れられるエステルにはＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１−６）アルキルエステルが含まれる。好適なエステルにはメチルエステルが含まれる。
【００５２】
「患者」または「被験体」には、関係した病気または状態に関連して観察、実験、治療または予防を受けさせる必要がある哺乳動物、例えば人および動物（犬、猫、馬、ラット、ウサギ、マウス、人でない霊長類）が含まれる。この患者または被験体は好適には人である。
【００５３】
「組成物」には、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も含まれる。
【００５４】
「治療有効量」または「有効量」は、活性化合物もしくは薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求する組織系、動物または人において生物学的もしくは薬応答（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００５５】
本開示および請求の範囲に示すいろいろな基に関して一般的所見を３つ述べる。１番目の所見は原子価に関する。あらゆる炭化水素基に関して、これらが飽和、不飽和または芳香であるか否かに拘らずかつこれらが環状、直鎖または分枝であるか否かに拘らず、各基には本請求の範囲の文脈で示す如き種類の置換されている基そして一価、二価および多価基が含まれ、これはまたあらゆる複素環式基に関しても同様である。この文脈は、当該置換基がアルキレン、即ち水素原子が少なくとも２個取り除かれた炭化水素基（二価）または水素原子がより多い数で取り除かれた炭化水素基（多価）であることを示そうとするものである。分子の２つの部分をつなげている二価基の例には、式（Ｉ）中の２つの環をつなげているＧである。
【００５６】
２番目は、本明細書に定義する如き基または構造部分は置換されている基または構造部分を包含すると理解する。ヒドロカルビルには炭素と水素を含む一価の基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル（芳香または不飽和である否かに拘らず）ばかりでなく相当する二価の基、例えばアルキレン、アルケニレン、フェニレンなども含まれる。ヘテロカルビルには炭素と水素と少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価および二価の基が含まれる。一価のヘテロカルビルの例にはアシル、アシルオキシ、アルコキシアシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アロイル、ベンゾイル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルなどが含まれる。「アルキル」を例として用いると、「アルキル」は置換基を１個以上、例えば置換基を１から５、１から３、または２から４個有する置換アルキル基を包含すると理解されるべきである。このような置換基は同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）、類似（クロロフルオロ）または異なっていてもよい（クロロベンジル−もしくはアミノメチル置換）。置換されているアルキルの例にはハロアルキル（例えばフルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、２−ブロモエチル、パーフルオロメチルおよび３−ヨードシクロペンチル）、ヒドロキシアルキル［例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、アミノアルキル（例えばアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび２−アミノプロピル）］、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどが含まれる。ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基には、例えばメチルプロピルアミノおよびイソプロピルメチルアミノを生じるように独立して選択されたアルキル基を含有するジアルキルアミノ基に加えて、同じアルキル基を２つ有するジアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどが含まれる。
【００５７】
３番目は、単に安定な化合物を意図する。例えば、ＮＲ’Ｒ”基が存在しそしてＲがアルケニル基であり得る場合の二重結合は、エナミンが生じないように窒素から少なくとも炭素１個分離れて位置する。同様に、破線が任意のｓｐ２結合である時、それが存在しない場合、水素原子を適切な数で含める。
【００５８】
Ａｒに好適な置換基には、メチル、メトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル（トリフルオロメチル）、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、エトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、特にメチル、ブロモ、クロロ、パーフルオロメチル、パーフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロが含まれる。Ａｒに好適な置換様式は４−置換または３，４−二置換フェニルである。次の章に本発明の化合物を更に記述する。
Ｂ．　化合物
本発明は要約章に記述した如き式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を用いてアレルギー状態を治療することを特徴とする。
【００５９】
好適な化合物には下記が含まれる：
（ａ）Ｓ、Ｔ、ＹおよびＺの中の１つが窒素である化合物；
（ｂ）ＳおよびＴがそれぞれＣＲ３およびＣＲ２である化合物；
（ｃ）Ｓ、Ｔ、ＹおよびＺがそれぞれＣＲ３、ＣＲ２、ＣＲ２０およびＣＲ２１である化合物；
（ｄ）（１）ＺがＮであり、ＹがＮであり、ＳがＣＲ３でありそしてＴがＣＲ２であるか、或は（２）ＳがＮであり、ＴがＮであり、ＹがＣＲ２０でありそしてＺがＣＲ２１である化合物；
（ｅ）Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、シアノ、ＲｅＲｆＮまたは５−６員のヘテロシクリルである化合物；
（ｆ）Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、Ｒ１７ＯＣ＝Ｏ、またはＲｇＲｈＮ［ここで、ＲｇおよびＲｈはＨまたはＣ１−５アルキルであるか或は一緒になって５−６員のヘテロシクリルを形成している］である化合物；
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が各々独立して水素、ハロゲンおよび５−６員のヘテロシクリルから選択される化合物；
（ｈ）Ｒ５およびＲ６が独立して水素およびＣ１−３アルキルから選択される化合物；
（ｉ）Ｒ５およびＲ６の中の一方がＨである化合物；
（ｊ）Ｒ５およびＲ６の各々がＨである化合物；
（ｋ）Ｒ７およびＲ８の中の一方がＨでありそしてもう一方が５−７員のカルボシクリルまたはヘテロシクリルである化合物；
（ｌ）Ｒ７とＲ８が一緒になって場合により置換されていてもよい５員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成している化合物；
（ｍ）Ｒ７とＲ８が一緒になって６員のヘテロシクリルを形成している化合物；
（ｎ）Ｒ７とＲ８が一緒になって場合によりＮがＲｔ（Ｃ＝Ｏ）−、ＲｔＳＯ２−またはＮＨＲｕ（Ｃ＝Ｏ）−［ここで、ＲｔはＣ１−６アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルでありそしてＲｕはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはＣ２−５ヘテロシクリルである］で置換されていてもよい５−７員のヘテロシクリルを形成している化合物；
（ｏ）Ｒｃ、Ｒｅ、ＲｍおよびＲｏの各々が独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシル、（Ｃ１−５アルキル）ＯＣ＝Ｏおよび個々のＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２およびＲＲＮＳＯ２基から選択される化合物；
（ｐ）Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｏ、ＲｆおよびＲｐの各々が独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか或はＲｅとＲｆ、ＲｇとＲｈまたはＲｏとＲｐが独立して一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の炭素環もしくは複素環式環を形成している化合物；
（ｑ）ＲｅとＲｆが一緒になってモルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである化合物；
（ｒ）Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌが各々独立して水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｓ）Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が各々独立してＣ１−５アルキルである化合物；
（ｔ）ＲｇがＣ１−５アルキル、Ｃ２−８アシル、Ｒ９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１８Ｒ１９ＮＣ＝Ｏ、Ｒ９ＳＯ、Ｒ９ＳＯ２またはＲ１８Ｒ１９ＮＳＯ２でありそしてＲｈがＨまたはＣ１−５アルキルであるか、別法として、ＲｇとＲｈが一緒になって場合により置換されていてもよい５から６員のヘテロシクリルを形成していてもよい化合物；
（ｕ）ＲｇおよびＲｈが各々Ｃ１−３アルキルである化合物；
（ｖ）Ｒ１８およびＲ１９が独立して水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｗ）ｎが０または１であるか或はｎが１である化合物；
（ｘ）Ｇが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、［（Ｌ）−Ｃ１−５アルキレン］アミノまたは（Ｌ）−Ｃ１−５アルキルオキシで置換されていてもよいＣ３−４アルカンジイルである化合物；
（ｙ）Ｇが場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ３アルカンジイルである化合物；
（ｚ）Ｒ２０およびＲ２１が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、４−７員のヘテロシクリルおよびそれぞれＲｏＲｐＮまたはＲｃＲｄＮから選択される化合物；
（ａａ）Ｒ２０およびＲ２１が独立して水素、ハロゲン、５から６員のヘテロシクリルおよびそれぞれＲｏＲｐＮまたはＲｃＲｄＮから選択される化合物；
（ｂｂ）Ａｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびＣ１−３ハロアルコキシから選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物；
（ｃｃ）Ａｒがハロゲン、メチル、ＣＦ３またはＯＣＦ３で４位が一置換されているか或はハロゲン、ＣＦ３、メチルおよびＯＣＦ３から独立して選択される置換基で３位と４位が二置換されている６員の芳香環である化合物；
（ｄｄ）Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４の各々が独立して水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｅｅ）Ｒ２５およびＲ２６が独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか或は別法としてＲ２５とＲ２６が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の飽和、不飽和もしくは芳香複素環式環を形成していてもよい化合物；
（ｆｆ）Ｒ２５およびＲ２６が独立して水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｇｇ）ＱがＮＲ３３またはＳである化合物；
（ｈｈ）ＱがＮＲ３３であり、Ｒ３３がＨまたはＣ２−５ヘテロシクリルでありそしてＲ３２がＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｖＲｘ、ＣＨＯまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり、ここで、ＲｖおよびＲｘが各々独立してＨ、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）−Ｃ１−５アルキレンおよびＣ１−５アミノアルキレンから選択される化合物；
（ｉｉ）ＱがＳであり、Ｒ３３がＮＲ３６Ｒ３７（Ｃ＝Ｏ）−であり、ここで、Ｒ３６およびＲ３７が各々独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択される化合物；
（ｊｊ）Ｒ３５が水素およびＣ１−５アルキルから選択され、Ｒ３６およびＲ３７が各々独立して水素、Ｃ１−５アルキルから選択されるか或は別法としてＲ３６とＲ３７が一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員の複素環式環を形成していてもよい化合物；
（ｋｋ）Ｙが窒素またはＲ２０Ｃであり、Ｚが窒素またはＲ２１Ｃであり、Ｔが窒素またはＲ２Ｃであり、Ｓが窒素またはＲ３Ｃであるが、但し、Ｓ、Ｔ、ＹおよびＺの中の０から２つが窒素であり、例えばそれらの中の１つがＮであることを条件とする化合物；
（ｌｌ）Ｒ２が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、５から６員のヘテロシクリルまたはＲｅＲｆＮである化合物；
（ｍｍ）Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキル、５から６員のヘテロシクリルまたはＲｇＲｈＮである化合物；
（ｎｎ）Ｒ７とＲ８が独立して一緒になって場合により置換されていてもよい５員から７員の不飽和複素環式環を形成している化合物；
（ｏｏ）Ｒａ、Ｒｅ、ＲｍおよびＲｏの各々が独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシル、（Ｃ１−５アルキル）ＯＣ＝Ｏ、および個々のＲＲＮＣ＝Ｏ、ＲＳＯ、ＲＳＯ２およびＲＲＮＳＯ２基から選択される化合物；
（ｐｐ）Ｒｂ、Ｒｆ、ＲｎおよびＲｐの各々が独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択され、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２の各々が独立してＣ１−５アルキルでありそしてＲｃ、Ｒｄ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、ＲｋおよびＲｌの各々が独立して水素またはＣ１−５アルキルである化合物；
（ｑｑ）Ｒｇが水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−８アシル、Ｒ９ＯＣ＝Ｏ、Ｒ１８Ｒ１９ＮＣ＝Ｏ、Ｒ９ＳＯ、Ｒ９ＳＯ２またはＲ１８Ｒ１９ＮＳＯ２であり、Ｒｈが水素またはＣ１−５アルキルであるか、別法として、ＲｇとＲｈが一緒になって場合により置換されていてもよい４から７員の飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、Ｒ１８およびＲ１９が独立して水素またはＣ１−５アルキルであり、ｎが０または１である化合物；
（ｒｒ）Ｇが場合によりヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルオキシ、オキソ、ヒドロキシミノ、ＣＯ２Ｒｋ、ＲｋＲｌＮＣＯ２もしくは（Ｌ）−Ｃ１−５アルコキシで置換されていてもよいＣ３−４アルケンジイルもしくはＣ３−４アルカンジイルであり、Ｌがアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニルであり、ここで、有効な環窒素が場合によりＣ１−５アルキル、ベンジル、Ｃ２−５アシルまたはＣ１−５アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい化合物；
（ｓｓ）Ｒ２０およびＲ２１が独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロおよびＲｏＲｐＮから選択されるか、別法として、Ｒ３とＲ２０またはＲ３とＲ２１が一緒になって場合により置換されていてもよい５員もしくは６員の飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、そしてＡｒが場合により水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、Ｒ２４ＳＯ２、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３またはＣ１−５アルキルチオで置換されていてもよい一環状もしくは二環状のアリールもしくはヘテロアリール環を表し、Ｒ２２が水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ２−５ヘテロアリール、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ２４ＯＣ＝Ｏ、Ｒ２５Ｒ２６ＮＣ＝Ｏ、Ｒ２４ＳＯ、Ｒ２４ＳＯ２またはＲ２５Ｒ２６ＮＳＯ２であり、Ｒ２３が水素またはＣ１−５アルキルであるか、別法として、Ｒ２２とＲ２３が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよく、Ｒ２４が水素またはＣ１−５アルキルであり、Ｒ２５およびＲ２６が独立して水素またはＣ１−５アルキルであるか、或は別法として、Ｒ２５とＲ２６が一緒になって場合により置換されていてもよい４員から７員の飽和、不飽和もしくは芳香環であってもよい炭素環もしくは複素環式環を形成していてもよい化合物；
（ｔｔ）Ｒ３２が水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＣＨＯ、Ｃ２−６アシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｖＲｘであり、ここで、ＲｖおよびＲｘが各々独立してＨ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、Ｃ３−８アシルオキシ、（アミノ）Ｃ１−６アルキレン、（Ｃ１−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレンまたはＣ１−６アルコキシカルボニルから選択され、そしてＱがＮＲ３３またはＳであり、Ｒ３３が水素、Ｃ１−５アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ２−５ヘテロシクリル）Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−８アシル、アロイル、Ｒ３５ＯＣ＝Ｏ、Ｒ３６Ｒ３７ＮＣ＝Ｏ、Ｒ３５ＳＯ２またはＲ３６Ｒ３７ＮＳＯ２を表し、Ｒ３５が水素およびＣ１−５アルキルから選択され、Ｒ３６およびＲ３７が各々独立して水素およびＣ１−５アルキルから選択される化合物；
（ｕｕ）Ｒ５およびＲ６の中の１つがＨであり、Ｒ７とＲ８が一緒になって場合により置換されていてもよい６員の炭素環もしくは複素環式環を形成しており、そしてＡｒが場合によりハロゲン、Ｃ１−５アルキル、シアノ、ニトロ、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい一環状環を表す化合物；
（ｖｖ）Ｒ５およびＲ６の両方が各々Ｈである化合物；および
（ｗｗ）Ａｒがハロゲン、ＣＦ３、メチル、ハロメチルまたはＯＣＦ３で３位または４位が置換されているか或は３位と４位が二置換されている６員環である化合物；
（ｘｘ）Ｒ７とＲ８が一緒になって場合によりＮが−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｔ、−ＳＯ２−Ｒｔまたは−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲｕで置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルまたはピペラジニルを形成している化合物；
（ｙｙ）ＲｅとＲｆが一緒になって独立して場合により置換されていてもよいモルホリニル、ピペリジルまたはピロリジニルである化合物；
（ｚｚ）Ｃ−Ｒ６に隣接している破線が存在しない化合物；
（ａａａ）または、前記の組み合わせの化合物。
【００６０】
好適な具体的化合物には以下の実施例に示す化合物、例えば
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル；１−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［１−（３−｛４−［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン；１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［４−（５−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［４−（５−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−｛４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−２−オール；１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；１−［４−（６−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール；６−フルオロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド；６−フルオロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル；６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド；および６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルアミド；
が含まれる。
【００６１】
更に、好適な化合物にはＡｒが４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニルおよび３，４−ジクロロフェニルから選択される化合物が含まれる。
【００６２】
より好適な化合物には実施例４、９、１３および２６の化合物が含まれる。
関連化合物
本発明は、開示する化合物およびこの開示する化合物に密に関係した薬学的に受け入れられる形態、例えばそれの塩、エステル、アミド、酸、水化物または溶媒和形態、マスクまたは保護された形態、そしてラセミ混合物、またはエナンチオマー的または光学的に高純度の形態を提供する。関連化合物には、また、検出可能なように修飾を受けさせた本発明の化合物、例えばポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）または単一光子放出計算トモグラフィ（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｕｔｅｄ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）でプローブとして用いるに適するように１８Ｆの同位体標識を付けておいた化合物なども含まれる。
【００６３】
本発明は、また、保護基でマスクされている（ｍａｓｋｅｄ）官能基（例えばヒドロキシル、アミノまたはカルボキシル）を１つ以上有する開示した化合物も包含する。例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（１９９９）Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、ＮＹを参照のこと。このようなマスクまたは保護されている化合物のいくつかは薬学的に受け入れられ、他の化合物は中間体として用いるに有用であろう。本明細書に開示する合成中間体および方法そしてこれらに若干の修飾を受けさせた中間体および方法もまた本発明の範囲内である。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、クアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキサイド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキサイドが含まれる。
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバロエート（ｐｉｖａｌｏａｔｅ）、アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エステル、２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含まれる。
カーボネート
カーボネート保護基の例にはメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
補助開裂（Ａｓｓｉｓｔｅｄ　Ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助開裂の例には２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが含まれる。
雑多なエステル
雑多なエステルの例には２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊な−ＮＨ保護基が含まれる。
【００６４】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
補助開裂
補助開裂の例には２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。
光分解開裂
光分解開裂の例にはｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが含まれる。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはｔ−アミル、Ｓ−ベンジル、チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
補助開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
特殊なＮＨ保護基
特殊なＮＨ保護基の例には下記が含まれる：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキサイド。
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルが含まれる。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンが含まれる。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはＳ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルが含まれる。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンが含まれる。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはＯ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルもしくは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルが含まれる。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には１，３−オキサチオランが含まれる。
雑多な誘導体
Ｏ−置換シアノヒドリン
Ｏ−置換シアノヒドリンの例にはＯ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルが含まれる。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはＮ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルが含まれる。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはＯ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルが含まれる。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキサイド）（ＭＡＤ）の錯体が含まれる。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが含まれる。
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例には２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が含まれる。
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタニルが含まれる。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例にはＮ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジクロロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはＮ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルヒドラジドが含まれる。
Ｃ．　合成
本発明の化合物の調製は、以下のスキーム１から１２および実施例１から１３に従い、通常の合成有機化学およびマトリックス（ｍａｔｒｉｘ）もしくは組み合わせ方法で実施可能である。本分野の通常の技術者は本明細書に示す指針を修飾および適応することで開示した化合物を製造することができるであろう。
【００６５】
【化５】
2004508330.tif 000006
【００６６】
【化６】
2004508330.tif 000007
【００６７】
【化７】
2004508330.tif 000008
【００６８】
【化８】
2004508330.tif 000009
【００６９】
【化９】
2004508330.tif 000010
【００７０】
【化１０】
2004508330.tif 000011
【００７１】
【化１１】
2004508330.tif 000012
【００７２】
【化１２】
2004508330.tif 000013
【００７３】
【化１３】
2004508330.tif 000014
【００７４】
【化１４】
2004508330.tif 000015
【００７５】
【化１５】
2004508330.tif 000016
【００７６】
【化１６】
2004508330.tif 000017
【００７７】
Ｄ．　調合および投与
本化合物はヒトカテプシンＳの蛋白分解活性を抑制し、従って、特にカテプシンＳ活性の抑制によって調節または調節されるアレルギー病または状態で苦しんでいる患者を治療する方法で薬として用いるに有用である。
【００７８】
本発明は、カテプシンＳが介在するアレルギー状態を伴う被験体を治療する方法を特徴とし、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。本発明はまた被験体におけるカテプシンＳ活性を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含んで成る薬剤組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
【００７９】
本発明の化合物はヒトカテプシンＳの蛋白分解活性に対して抑制効果を有することを考慮して、本化合物は投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。このような薬剤組成物を調合する時、個々の化合物を塩基もしくは酸付加塩の形態で活性材料として有効量で用いてこれを薬学的に受け入れられる担体と一緒に密に混合する。
【００８０】
担体は投与で望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このような薬剤組成物を望ましくは単一の投薬形態にし、好適には経口投与または非経口注入に適した単一投薬形態にする。例えば、このような組成物を経口投薬形態に調合する時、通常の薬学的媒体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｍｅｄｉａ）のいずれも使用可能である。それらには、経口用液状調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合の水、グリコール、油、アルコール類などが含まれ、或は粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合の固体状担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤およびカプセルは投与が容易なことを考慮すると、それらが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には一般に固体状の薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大きな部数で含んで成るが、他の材料を例えば溶解性の補助などで含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液も調製可能であり、この場合には担体に生理的食塩水溶液、グルコース溶液または生理的食塩水とグルコース溶液の混合物を含める。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合には、担体に場合により浸透強化剤および／または適切な湿潤剤を含めてよく、これらを場合により僅かな比率の如何なる性質の適切な添加剤と一緒にしてもよいが、そのような添加剤は皮膚に有害な影響を有意な度合で引き起こさない添加剤である。そのような添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調合を補助し得る添加剤である。このような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。式Ｉで表される化合物の酸付加塩は相当する塩基形態に比べて高い水溶性を示すことから、水性組成物を調合しようとする時にはそれらの方が適切である。
【００８１】
上述した薬剤組成物を投与が容易で投薬が均一な投薬単位形態に調合するのが特に有利である。投薬単位形態を本明細書で用いる場合、これは、単一投薬として用いるに適していて各単位が活性材料をこれが所望治療効果をもたらすように計算された前以て決められた量で含有することに加えて必要な薬学的担体を含有する物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み線付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハ、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらの分離集合体（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ　ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００８２】
薬学的に受け入れられる酸付加塩には、開示した化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態が含まれる。後者は、便利に、塩基形態を適切な酸で処理することで入手可能である。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸の如き酸、または有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモイックアシッド（ｐａｌｍｏｉｃ　ａｃｉｄ）の如き酸が含まれる。用語「付加塩」は、また、開示した化合物ばかりでなくこれの塩を生じ得る溶媒和物も包含する。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。逆に、そのような塩形態をアルカリで処理することでそれを遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００８３】
立体異性体形態は式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る可能なあらゆる異性体形態を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、このような混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、ステレオジェニック（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心は（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−形態を取り得、二価の環状飽和基に存在する置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを取り得る。本発明は開示した化合物のジアステレオマーを包含する立体化学的異性体形態ばかりでなくそれらを任意の比率で含有する混合物も包含する。この開示した化合物はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記および以下の式に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００８４】
カテプシンＳ酵素が介在する障害または状態の治療に関する技術を持つ技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報を基にして１日当たりの有効量を容易に決定し得るであろう。治療有効投薬量は一般に体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇから５ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから０．５ｍｇであろうと考えている。この治療有効投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上の回数でサブドース（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与する方が適切である可能性もある。そのようなサブドースは例えば活性材料を１単位投与形態当たり０．０５ｍｇから２５０ｍｇ、特に０．５から５０ｍｇ含有する単位投薬形態として調合可能である。その例には２ｍｇ、４ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇおよび３５ｍｇ投薬形態が含まれる。本発明の化合物をまた徐放（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）または皮下もしくは経皮パッチ調剤の状態で調合することも可能である。開示した化合物をまたスプレーまたは他の局所的もしくは吸入可能調剤として調合することも可能である。
【００８５】
正確な投薬量および投与の頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、用いる式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療を受けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的な物理的状態ばかりでなく当該患者が服用している他の薬に依存する。更に、その治療を受けさせる患者の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて１日当たりの前記有効量を少なくするか或は多くすることも可能であることも明らかである。従って、本明細書に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
【００８６】
開示した化合物の調製、特徴および使用に関する詳細な情報を次の章に含める。
Ｅ．　（実施例）
実施例１
【００８７】
【化１７】
2004508330.tif 000018
【００８８】
１−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン
塩酸４−ピペリドンの一水化物（９０ｇ、５８６ミリモル）をクロロホルム（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム（３２４ｇ、２３４０ミリモル）を加えた。このスラリーを０℃に冷却した後、メチルスルホニルクロライド（１３６ｍＬ、１７６０ミリモル）を１時間かけて滴下することで処理した（気体の発生を観察した）。この反応混合物を７２時間振とうした後、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）の間で分離させた。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を１％のＫＨＳＯ４（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで白色固体を９０．５ｇ（８７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３Ｓに関して計算した正確な質量：１７７．１、測定ｍ／ｚ：１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔＲ＝２．１９分。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．６０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）。
Ｂ．　５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オン（５０．０ｇ、２８２ミリモル）をベンゼン（２８２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１．３４ｇ、７．０ミリモル）およびモルホリン（２５．８３ｍＬ、２９６ミリモル）を加えた。この反応混合物をコンデンサとディーンスタークトラップが備わっているフラスコに入れて還流に１５時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、真空下で濃縮することでエナミンを得て、これをさらなる精製なしに用いた。このエナミンをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。これにトリエチルアミン（４７．２ｍＬ、３３９ミリモル）を加えた後、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド（４２．３ｍＬ、２８５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍＬ）に溶解させて滴下した。この反応混合物を室温に温めて２０時間撹拌した。この反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その結果として得た油をエタノール（３００ｍＬ）で取り上げた後、０℃でヒドラジン（４４．３ｍＬ、１．４１モル）で処理した。この反応混合物を室温に温めて２４時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、その結果として得た固体をエタノール洗浄液と一緒にして濾過し、真空下で乾燥させることで、５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを白色固体として７０ｇ（７２％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算した正確な質量：３４５．０、測定ｍ／ｚ：３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（逆相条件）、ｔＲ＝６．３３分。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｓ、４Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ．　５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、２９．０ミリモル）およびエピクロロヒドリン（２４ｍＬ、３０７ミリモル）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３１．９ミリモル）を入れておいたＤＭＦ（１５０ｍＬ）に入れて撹拌下に置いた。撹拌を室温で４日間行った後、この混合物に蒸発を受けさせ、これをＥｔＯＡｃの中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで明黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色固体を４．１ｇ（３５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：４０１．１０、測定ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０−４．６２（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９（ｍ、６Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ、１Ｈ）。
Ｄ．　４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５−クロロ−１Ｈ−インドール（３．２ｇ、２０ミリモル）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．９７ｇ、４０ミリモル）および水酸化カリウム（４．５ｇ、８０ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に加えて還流に１６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過した後、乾燥させることで明黄色の固体を得た（６．３ｇ、９４％）。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２に関して計算した正確な質量：３３２．１２、測定ｍ／ｚ：３５５．０［Ｍ＋＋Ｎａ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．２６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
Ｅ．　４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、１８．９ミリモル）を、ＰｔＯ２（１ｇ）を入れておいたＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）に入れて、Ｐａｒｒ水添装置で６０ｐｓｉのＨ２下に置いた。１８時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで白色固体を６．０ｇ（９４％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２に関して計算した正確な質量：３３４．１４、測定ｍ／ｚ：３３５．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．４６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
Ｆ．　５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、１０．２ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体をＴＦＡ塩として３．５ｇ（９７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２に関して計算した正確な質量：２３４．０９、測定ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｇ．　１−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（３５０ｍｇ、１．００ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４０１ｍｇ、１．００ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（２１５μＬ、１．５４ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。１６時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色固体を５５１ｍｇ（８８％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：６３５．１９、測定ｍ／ｚ：６３６．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．８２（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２−４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．２８（ｍ、３Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例２
【００８９】
【化１８】
2004508330.tif 000019
【００９０】
１−［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
７−クロロ−１Ｈ−インドール（３．２ｇ、２０ミリモル）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．９７ｇ、４０ミリモル）および水酸化カリウム（４．５ｇ、８０ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に加えて還流に１６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過した後、乾燥させることで明黄色の固体を得た（６．３ｇ、９４％）。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２に関して計算した正確な質量：３３２．１２、測定ｍ／ｚ：３５５．０［Ｍ＋＋Ｎａ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．２６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．　４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、１８．９ミリモル）を、ＰｔＯ２（１ｇ）を入れておいたＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）に入れて、Ｐａｒｒ水添装置で６０ｐｓｉのＨ２下に置いた。１８時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで白色固体を６．０ｇ（９４％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２に関して計算した正確な質量：３３４．１４、測定ｍ／ｚ：３３５．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．４６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ．　７−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、１０．２ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体を３．５ｇ（９７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２に関して計算した正確な質量：２３４．０９、測定ｍ／ｚ：２３５．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｄ．　１−［４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
７−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（３４１ｍｇ、０．９７ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．３２ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（１３５μＬ、０．９７ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。１６時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色固体を１２０ｍｇ（６５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．７。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３０Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：６３５．１９、測定ｍ／ｚ：６３６．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．５５（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５−４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．０７−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
実施例３
【００９１】
【化１９】
2004508330.tif 000020
【００９２】
１−［４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（３．３ｇ、２０ミリモル）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．９７ｇ、４０ミリモル）および水酸化カリウム（４．５ｇ、８０ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に加えて還流に１６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過した後、乾燥させることで明黄色の固体を得た（６．２ｇ、９０％）。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２に関して計算した正確な質量：３４６．１４、測定ｍ／ｚ：３４７．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｂ．　４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．２ｇ、１７．９ミリモル）を、ＰｔＯ２（１ｇ）を入れておいたＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）に入れて、Ｐａｒｒ水添装置で６０ｐｓｉのＨ２下に置いた。１８時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで白色固体を６．２ｇ（９９％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２に関して計算した正確な質量：３４８．１６、測定ｍ／ｚ：３４９．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｃ．　５−クロロ−２−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．２ｇ、１０７．８ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体をＴＦＡ塩として６．２ｇ（９５％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２に関して計算した正確な質量：２４８．１１、測定ｍ／ｚ：２４９．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｄ．　１−［４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
５−クロロ−２−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（４８０ｍｇ、１．３２ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１７７ｍｇ、０．４４ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（２１５μＬ、１．５４ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。１６時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色固体を１６９ｍｇ（６２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．６。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：６４９．２１、測定ｍ／ｚ：６５０．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２８Ｈｚ、１２．９１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）。
実施例４
【００９３】
【化２０】
2004508330.tif 000021
【００９４】
１−｛４−［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　６−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
６−クロロ−１Ｈ−インドール（３．２ｇ、２０ミリモル）、ピペリジン−４−オンの一水化物（６．１ｇ、４０ミリモル）および水酸化カリウム（４．５ｇ、８０ミリモル）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に加えて還流に１６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［シリカ、２０−１００％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ４ＯＨを２％入れた）］で黄色固体を５．８９（１００％）得た。この固体（５．８ｇ、２０ミリモル）をＰｔＯ２（１ｇ）を入れておいたＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れて、Ｐａｒｒ水添装置で６０ｐｓｉのＨ２下に置いた。１８時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることでオフホワイト（ｏｆｆ　ｗｈｉｔｅ）の固体を４．６ｇ（９７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２に関して計算した正確な質量：２３４．０９、測定ｍ／ｚ：２３５．０［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｂ．　４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（４．６ｇ、１９．５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．６ｇ、２１．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させ、水（３ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で所望生成物を４．２（６４％）得た。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．２４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２に関して計算した正確な質量：３３４．１４、測定ｍ／ｚ：３３５．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．４６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、２．８９−２．７０（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１２．１３、２Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ．　４−［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．９５ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。０℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．３７ｇ、１１．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩酸４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン（１．８ｇ、１１．９ミリモル）を加えて室温で更に１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させた後、水（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色固体を２．６（９７％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．６７。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２４Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ３に関して計算した正確な質量：４４７．２３、測定ｍ／ｚ：４４８．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．１３、２Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
Ｄ．　６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
４−［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、５．８１ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体を２．５ｇ（９５％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏに関して計算した正確な質量：３４７．１８、測定ｍ／ｚ：３４８．２［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｅ．　１−｛４−［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（２０９ｍｇ、０．６ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（８４μＬ、０．６ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。１６時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色固体を１８０ｍｇ（８５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３６Ｈ４４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓに関して計算した正確な質量：７４８．２８、測定ｍ／ｚ：７４９．３［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．９６、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．０９Ｈｚ、７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．５７（ｍ、５Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６４（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４−２．４２（ｍ、８Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
実施例５
【００９５】
【化２１】
2004508330.tif 000022
【００９６】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１．９ｇ（８．４７ミリモル）の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６、８８２に記述されている手順に従って合成）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．４ｇ、１６．９ミリモル）および水酸化カリウム（１．９ｇ、３３．９ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流に１６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過した後、乾燥させることで明黄色固体を２．０ｇ（７９％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に関して計算した正確な質量：２９９．１６、測定ｍ／ｚ：３００．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１２．２６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、０．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．　４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２ｇ、６．６ミリモル）を、ＰｔＯ２（５００ｍｇ）を入れておいたＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れて、Ｐａｒｒ水添装置で６０ｐｓｉのＨ２下に置いた。１８時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで白色固体を得た（２．０ｇ、１００％）。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４９。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関して計算した正確な質量：３０１．１８、測定ｍ／ｚ：３０２．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１３．６６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、２．９９−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６４−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ．　３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、６．６ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体をＴＦＡ塩として２．１ｇ（１００％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３に関して計算した正確な質量：２０１．１３、測定ｍ／ｚ：２０２．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：９．４（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、１．７５−１．６３（ｍ、２Ｈ）。
Ｄ．　１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１５９ｍｇ、０．５ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．５ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（１１２μＬ、０．７７ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。１６時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［シリカ、０−１０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］で白色固体を８２ｍｇ（２７％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：６０２．２３、測定ｍ／ｚ：６０３．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝５．８７、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１４．４８Ｈｚ、８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．１１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６３（ｍ、２Ｈ）。
実施例６
【００９７】
【化２２】
2004508330.tif 000023
【００９８】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３ｇ、２５ミリモル）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４．２ｇ、２１ミリモル）および水酸化カリウム（３．５６ｇ、６３ミリモル）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に加えて還流に１６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（３００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾過した後、乾燥させることで明黄色固体を５．７ｇ（９１％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に関して計算した正確な質量：２９９．１６、測定ｍ／ｚ：３００．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１０．９７（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．　４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．３ミリモル）を、ＰｔＯ２（２５０ｍｇ）を入れておいたＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に入れて、Ｐａｒｒ水添装置で６０ｐｓｉのＨ２下に置いた。１８時間後、この混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで白色固体を得た（０．９６ｇ、９７％）。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関して計算した正確な質量：３０１．１８、測定ｍ／ｚ：３０２．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１０．９５（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．００−２．７９（ｍ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ．　３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（９６３ｍｇ、３．２ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた後、金色の油をＥｔ２Ｏの中に注ぎ込んだ。固体が生じ、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させることで白色固体をＴＦＡ塩として９７４ｍｇ（９６％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３に関して計算した正確な質量：２０１．１３、測定ｍ／ｚ：２０２．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．０９（ｄｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、３．１１−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．６３（ｍ、２Ｈ）。
Ｄ．　１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４４３ｍｇ、１．４ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２８９ｍｇ、０．７ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（１４６μＬ、　　　ミリモル）を入れておいたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌下に置いた。１６時間後、この混合物を冷却し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２の中に注ぎ込んだ後、水で洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［シリカ、０−１０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］で白色固体を１０７ｍｇ（２５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２９Ｈ３３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：６０２．２３、測定ｍ／ｚ：６０３．３［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１０．６（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．２８Ｈｚ、９．７８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６４（ｍ、２Ｈ）。
実施例７
【００９９】
【化２３】
2004508330.tif 000024
【０１００】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　［２−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ビニル］−ジメチル−アミン
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン（２ｇ、１１．５９ミリモル）をＤＭＦ（１１．６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３．０８ｍＬ（２３．２ミリモル、２当量）のＤＭＦ−ジメチルアセタールで処理した後、この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で［２−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ビニル］−ジメチル−アミンを２．３７ｇ（９０％）得た。ＴＬＣ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．３０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算した正確な質量：２２７．０５、測定ｍ／ｚ：２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．　５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
４５０ｍｇ（２ミリモル）の［２−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−ビニル］−ジメチル−アミンを２０ｍＬのＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）混合溶媒に入れることで生じさせた溶液を３ｍＬのモルホリンで処理した。この反応混合物を６５℃で８時間撹拌した。次に、揮発物を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。赤色粉末を４．０ｇ（６３ミリモル、３２当量）の蟻酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ−Ｃ（１２０ｍｇ）で処理した。この反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを黄色固体として２１０ｍｇ（２段階で５２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏに関して計算した正確な質量：２０３．１１、測定ｍ／ｚ：２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．　４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２００ｍｇ（１．０ミリモル）の５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンと３９８ｍｇ（２．０ミリモル、２当量）の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを５ｍＬのＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液を２２４ｍｇ（４．０ミリモル、４当量）の水酸化カリウムで処理した。この反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した後、揮発物を除去した。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と２０ｍＬのＨ２Ｏの間で分離させた。その有機層をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。黄色の粉末を６３０ｍｇ（１０ミリモル、１０当量）の蟻酸アンモニウムおよび１０％Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）で処理した。この反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で黄色固体を１８０ｍｇ（２段階で４７％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３に関して計算した正確な質量：３８６．２３、測定ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．　１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
４−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．４７ミリモル）を３．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させて２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、全ての揮発物を除去した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＯＷＥＸ　５５０Ａ　ＯＨアニオン交換樹脂で中和してｐＨを８にした。次に、この樹脂を濾別した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。その残留物を２．５ｍＬのｉＰｒＯＨに溶解させた後、１８７ｍｇ（０．４７ミリモル、１当量）の５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンで処理した。この反応物を８５℃で３時間撹拌した後、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー［シリカ、５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に続いて５−１０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］で表題の化合物を９７ｍｇ（３０％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３３Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに関して計算した正確な質量：６８７．２８、測定ｍ／ｚ：６８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０および７．６５（ＡＢパターン、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．００（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．１０−２．８５（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
実施例８
【０１０１】
【化２４】
2004508330.tif 000025
【０１０２】
１−［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　ジメチル−（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミン
２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−ピリジンの１−オキサイド（６７４ｍｇ、２．７８ミリモル）をメタノール中２Ｍのジメチルアミン（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を６５℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を２９０ｍｇ（５３％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．１０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ３に関して計算した正確な質量：１９７．０８、測定ｍ／ｚ：１９８．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．　ジメチル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−アミン
ジメチル−（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−アミン（２９０ｍｇ、１．４７ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＤＭＦ−ジメチルアセタール（３９０μＬ、２．９４ミリモル）で処理した後、この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去した。赤色粉末を蟻酸アンモニウム（９２７ｍｇ、１４．７ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１５６ｍｇ）で処理した。この反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で生成物を黄色固体として１００ｍｇ（２段階で４２％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ９Ｈ１１Ｎ３に関して計算した正確な質量：１６１．１０、測定ｍ／ｚ：１６２．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）。
Ｃ．　４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ジメチル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．６２ミリモル）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２４８ｍｇ、１．２４ミリモル）および水酸化カリウム（１３９ｍｇ、２．４８ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加えて還流に１６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（２０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで表題の化合物を１８０ｍｇ（８５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に関して計算した正確な質量：３４２．２１、測定ｍ／ｚ：３４３．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：９．０９（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
Ｄ．　４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．５３ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を蟻酸アンモニウム（３３２ｍｇ、５．３ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（５６ｍｇ）で処理した。この反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で生成物を白色固体として１３５ｍｇ（７５％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２に関して計算した正確な質量：３４４．２２、測定ｍ／ｚ：３４５．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、０．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、２．９７−２．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
Ｅ．　ジメチル−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−アミン
４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．３９ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた。その残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＯＷＥＸ　５５０Ａ　ＯＨアニオン交換樹脂で中和してｐＨを８にした。次に、この樹脂を濾別した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去することで黄色固体を９６ｍｇ（１００％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ４に関して計算した正確な質量：２４４．１７、測定ｍ／ｚ：２４５．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：９．２３（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、６Ｈ）、２．９１−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．５２（ｍ、２Ｈ）。
Ｆ．　１−［４−（６−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
ジメチル−（３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−アミン（９６ｍｇ、０．５３ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３１９ｍｇ、０．８０ミリモル）をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌に置いた。１６時間後、この混合物を冷却した後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカ、０−１０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］で精製することで白色固体を６１ｍｇ（１８％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１２。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３８Ｆ７Ｎ７Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：６４５．２７、測定ｍ／ｚ：６４６．３［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝０．９８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．２８Ｈｚ、９．５９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、３．０３−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ、２Ｈ）。
実施例９
【０１０３】
【化２５】
2004508330.tif 000026
【０１０４】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　４−（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−モルホリン
２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロ−ピリジンの１−オキサイド（５００ｍｇ、２．１４ミリモル）をモルホリン（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を７０℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を４８０ｍｇ（９４％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）：Ｒｆ＝０．１０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に関して計算した正確な質量：２３９．０９、測定ｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、４Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．　６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
４−（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−モルホリン（４８０ｍｇ、２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＤＭＦ−ジメチルアセタール（５３３μＬ、４ミリモル）で処理した後、この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去した。赤色粉末を蟻酸アンモニウム（１．２６ｇ、２０ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２１２ｍｇ）で処理した。この反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で黄色固体を１９７ｍｇ（２段階で４９％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏに関して計算した正確な質量：２０３．１１、測定ｍ／ｚ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．６８（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．４９−６．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４０ｔ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、４Ｈ）。
Ｃ．　４−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１９７ｍｇ、０．９７ミリモル）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３８７ｍｇ、１．９４ミリモル）および水酸化カリウム（２１８ｍｇ、３．８８ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えて還流に１６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで所望生成物を３３７ｍｇ（９１％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に関して計算した正確な質量：３８４．２２、測定ｍ／ｚ：７４９．３［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：９．２４（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
Ｄ．　４−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３７ｍｇ、０．９ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を蟻酸アンモニウム（５６８ｍｇ、９．０ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（９５ｍｇ）で処理した。この反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することでオフホワイトの固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で白色固体を３４０ｍｇ（９８％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．４０。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３に関して計算した正確な質量：３８６．２３、測定ｍ／ｚ：３８７．３［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：９．１４（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．２７−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、４Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、４Ｈ）、２．９６−２．７７（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１２．９１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
Ｅ．　６−モルホリン−４−イル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
４−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、０．９８ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた。その残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＯＷＥＸ　５５０Ａ　ＯＨアニオン交換樹脂で中和してｐＨを８にした。次に、この樹脂を濾別した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去することで黄色固体を２８１ｇ（１００％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏに関して計算した正確な質量：２８６．１８、測定ｍ／ｚ：２８７．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｆ．　１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
６−モルホリン−４−イル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２８１ｍｇ、０．９８ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５９１ｍｇ、１．４７ミリモル）をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌に置いた。１６時間後、この混合物を冷却した後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカ、０−１０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］で精製することで白色固体を４６８ｍｇ（６９％）得た。ＴＬＣ［シリカ、１０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］：Ｒｆ＝０．６２。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３３Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに関して計算した正確な質量：６８７．２８、測定ｍ／ｚ：６８８．３［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１４．２８Ｈｚ、８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、４Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０
【０１０５】
【化２６】
2004508330.tif 000027
【０１０６】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（６−モルホリン−４−イル−５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
Ａ．　６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの５−オキサイド
４−（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−モルホリン（４８０ｍｇ、２ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＤＭＦ−ジメチルアセタール（５３３μＬ、４ミリモル）で処理した後、この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去した。赤色粉末を蟻酸アンモニウム（１．２６ｇ、２０ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２１２ｍｇ）で処理した。この反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で黄色固体を１３０ｍｇ（２段階で３０％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．２８。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に関して計算した正確な質量：２１９．１０、測定ｍ／ｚ：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．４２（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、４Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、４Ｈ）。
Ｂ．　４−（６−モルホリン−４−イル−５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの５−オキサイド（１３０ｍｇ、０．５９ミリモル）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３７ｍｇ、１．１９ミリモル）および水酸化カリウム（１３３ｍｇ、２．３７ミリモル）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に加えて還流に１６時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却した後、氷水（３０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで所望生成物を１４０ｍｇ（５９％）得た。ＴＬＣ（シリカ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．５５。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４に関して計算した正確な質量：４００．２１、測定ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｃ．　４−（６−モルホリン−４−イル−５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−（６−モルホリン−４−イル−５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．３５ミリモル）を、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）を入れておいたＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に入れて、Ｐａｒｒ水添装置で６０ｐｓｉのＨ２下に置いた。１８時間後の混合物をセライトに通して濾過した後、蒸発させることで白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー［シリカ、０−５％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］で白色固体を５６ｍｇ（４０％）得た。ＴＬＣ（シリカ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）：Ｒｆ＝０．１３。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に関して計算した正確な質量：４０２．２３、測定ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１１．６３（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、４Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２−２．７４（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝１１．９３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
Ｄ．　６−モルホリン−４−イル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの５−オキサイド
４−（６−モルホリン−４−イル−５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ、０．１４ミリモル）を１：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌下に置いた。４５分後、この混合物に蒸発を受けさせた。その残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＤＯＷＥＸ　５５０Ａ　ＯＨアニオン交換樹脂で中和してｐＨを８にした。次に、この樹脂を濾別した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去することで黄色固体を４２ｍｇ（１００％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に関して計算した正確な質量：３０２．１７、測定ｍ／ｚ：３０３．１［Ｍ＋＋Ｈ］。
Ｅ．　１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（６−モルホリン−４−イル−５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール
６−モルホリン−４−イル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの５−オキサイド（４２ｍｇ、０．１４ミリモル）と５−メタンスルホニル−１−オキシラニルメチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８４ｍｇ、０．２１ミリモル）をｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）に入れて８０℃で撹拌に置いた。６時間後、この混合物を冷却した後、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー［シリカ、０−１０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］で精製することで白色固体を５．１ｍｇ（５％）得た。ＴＬＣ［シリカ、１０％（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］：Ｒｆ＝０．５４。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３３Ｈ４０Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓに関して計算した正確な質量：７０３．２８、測定ｍ／ｚ：７０４．３［Ｍ＋＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４８Ｈｚ、３．１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、４Ｈ）、３．１２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．５８（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１
【０１０７】
【化２７】
2004508330.tif 000028
【０１０８】
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド。
Ａ．　１−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
１０ｇ（５８．５ミリモル）の１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸を無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これを、７ｍＬのジクロロエタンに入れた５．１ｍＬ（７０．２ミリモル）の塩化チオニルで処理した後、６０℃に３０分間加熱した。別のフラスコで８．０２ｍＬ（８１．８ミリモル）の１，３−ジフルオロベンゼンと１７．９ｇ（１３４ミリモル）の塩化アルミニウムを５５ｍＬのジクロロエタンに入れることで生じさせた懸濁液を調製し、これにこの上で調製した酸クロライドを懸濁液を分割して加えた。その結果として生じた懸濁液を４時間還流させ、冷却した後、氷とＨＣｌの上に注いだ。この酸性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３００ｍＬ）で抽出し、その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。この粗生成物をヘキサンから再結晶化させることで所望生成物を白色固体として９．５ｇ（６１％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２に関して計算した正確な質量：２６７．１１、測定ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．８７（ｄｔ、Ｊ＝８．４１、６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９６、８．６１、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄｔｔ、Ｊ＝１０．７６、３．９１、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８９、１１．９３、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８９、１２．２４、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１２．９１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒ　ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｂｒ　ｍ、１Ｈ）。
Ｂ．　３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３３．６ｇ（０．１２６モル）の１−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノンと１３ｍＬ（１４５モル）のチオグリコール酸メチルを３２０ｍＬの乾燥ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに鉱油中６０％の水素化ナトリウム（５．８ｇ、１４５モル）を分割して加えた。この反応混合物を還流に一晩加熱し、室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。次に、その残留物を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と２００ｍＬの水の間で分離させた。この水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで残留物を得た後、この残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃと一緒にして磨り潰すことで所望生成物を白色固体として２７．５ｇ（６５％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ３Ｓに関して計算した正確な質量：３３５．１、測定ｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ、アミド回転異性体の混合物）：７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｔ、Ｊ＝８．４１、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｂｔ、Ｊ＝１４．６５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９２−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、１．５Ｈ）、１．９３（ｓ、１．５Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ、０．５Ｈ）、１．２７−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．０３（ｍ、０．５Ｈ）。
Ｃ．　６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩
２４．４ｇ（６６．８ミリモル）の３−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを４００ｍＬのＭｅＯＨと５０ｍＬの濃ＨＣｌに入れることで生じさせた溶液を還流に２日間加熱した。この溶液を室温に冷却した後、白色沈澱物を濾過し、メタノールで洗浄した後、乾燥させることで生成物を白色粉末として１７．９ｇ（７４％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１５Ｈ１６ＦＮＯ２Ｓに関して計算した正確な質量：２９３．０９、測定ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：９．３８（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．１９、５．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．００、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．００、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１１．９３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｄｑ、Ｊ＝１３．３０、３．７２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７７（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１２．９１Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｄ．　３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール
５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２９．８ｇ、８６．３ミリモル）を無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣｓ２ＣＯ３（３３．７４ｇ、１０３．５ミリモル）を加えて２５分間撹拌した。３−ブロモ−１−プロパノール（８．６ｍＬ、１３．２ｇ、９４．９ミリモル）を加えた後、Ｎ２下室温で１８時間撹拌した。この反応物に水（５００ｍＬ）を加えて５分間撹拌した。沈澱してきた材料を濾別して水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた。この粗材料（３１．０ｇ）を無水ＤＭＦ（６５ｍＬ）で取り上げた後、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．７４ｇ、１０３．５ミリモル）を加えて１０分間撹拌した。次に、３−ブロモ−１−プロパノール（８．６ｍＬ、１３．２ｇ、９４．９ミリモル）およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ、４．７５ｇ、１４８ミリモル）を加えて撹拌をＮ２下室温（ｒｔ）で１５時間継続した。この反応物に水（５００ｍＬ）を加えて１０分間撹拌した。沈澱してきた材料を濾過して水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。そのフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。この固体をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）と一緒にして磨り潰し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥させることで所望の化合物を１６．０ｇ得た。その母液をクロマトグラフィー（シリカ、０−１０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）にかけることで表題の化合物を更に３．０ｇ得た。一緒にした収率は５４．６％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：４０３．１２、測定ｍ／ｚ：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｅ．　３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド
３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−１−オール（３．０ｇ、７．４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン（３．４５ｇ、８．２ミリモル）を加えた。１５分後、この反応物を室温に温めて更に１．５時間撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した後、２０％のＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）をゆっくり加えた［注！、気体が急速に発生］。次に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えた後、室温で３０分間撹拌した。層分離を起こさせた後、水性部分をＥｔ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、１−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で所望アルデヒドを８５％の収率で２．５３ｇ得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関して計算した正確な質量：４０１．１１、測定ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。
Ｆ．　６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（４１０ｍｇ、１．２５ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンと０．１８ｍＬ（１．２５ミリモル）のトリエチルアミンに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピオンアルデヒドを５００ｍｇ（１．２５ミリモル）と２ｇのＮａＨＣＯ３を加えた。この混合物を４時間撹拌した後、７９２ｍｇ（３．７３ミリモル）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを分割して加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した後、これに２０ｍＬの水を用いたクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。次に、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することで白色固体を６５０ｍｇ（７７％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３２Ｈ３４Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓ２に関して計算した正確な質量：６７８．２０、測定ｍ／ｚ：６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．７４および７．６６（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、４Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｂｒ　ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｂｒ　ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、４Ｈ）。
Ｇ．　６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
６３５ｍｇ（０．９４ミリモル）の６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを１０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これを、５３ｍｇ（０．９４ミリモル）のＫＯＨを０．５ｍＬの水に入れることで生じさせた溶液で処理した。これを一晩撹拌し、加水分解が完了したと思われた後、１ＮのＨＣｌ溶液を１ｍＬ加えた。次に、これをＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで白色固体を６２２ｍｇ（１００％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３１Ｈ３２Ｆ４Ｎ４Ｏ４Ｓ２に関して計算した正確な質量：６６４．１８、測定ｍ／ｚ：６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：８．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．８１、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３および７．７６（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｂｒ　ｍ、４Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）。
Ｈ．　６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
２０ｍｇ（０．０３ミリモル）の６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を０．３ｍＬの乾燥ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれを１４ｍｇ（０．０３６ミリモル）のＨＢＴＵおよび８μＬ（０．０４５ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。この溶液を５分間撹拌した後、エタノールアミンを０．０１ｍＬ（０．１５ミリモル）加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を更にＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次に、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５−１０％のＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で白色固体を１６ｍｇ（７６％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３３Ｈ３７Ｆ４Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関して計算した正確な質量：７０７．２２、測定ｍ／ｚ：７０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：７．９７（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．７３および７．６６（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、４Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２．５４Ｈ）、６．４１（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．２８、４．７０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｂｒ　ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｂｒ　ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１２．３２Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１２
【０１０９】
【化２８】
2004508330.tif 000029
【０１１０】
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド。
【０１１１】
３００ｍｇ（０．４３ミリモル）の６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を５ｍＬの乾燥ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれを８１２ｍｇ（２．１４ミリモル）のＨＢＴＵおよび０．７５ｍＬ（４．２８ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。この溶液を５分間撹拌した後、エチレンジアミンを０．２８ｍＬ（４．２８ミリモル）加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を更にＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次に、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［シリカ、５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］による精製で透明な油を２００ｍｇ（６６％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３３Ｈ３８Ｆ４Ｎ６Ｏ３Ｓ２に関して計算した正確な質量：７０６．２４、測定ｍ／ｚ：７０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８４および７．７２（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、４Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝８．８１、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６１（ｍ、８Ｈ）、３．２８−３．２３（ｂｒ　ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．０９（ｂｒ　ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．０２（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、２Ｈ）。
実施例１３
【０１１２】
【化２９】
2004508330.tif 000030
【０１１３】
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド。
【０１１４】
２０ｍｇ（０．０３ミリモル）の６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を０．３ｍＬの乾燥ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれを１４ｍｇ（０．０３６ミリモル）のＨＢＴＵおよび８μＬ（０．０４５ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。この溶液を５分間撹拌した後、４−（２−アミノエチル）モルホリンを２０μＬ（０．１５ミリモル）加えた。この反応物を室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分離させた。その水層を更にＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。次に、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［シリカ、５−１０％の（ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２］による精製で白色固体を１５ｍｇ（６５％）得た。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ３７Ｈ４４Ｆ４Ｎ６Ｏ４Ｓ２に関して計算した正確な質量：７７６．２８、測定ｍ／ｚ：７７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．０７（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）、７．７３および７．６６（ＡＢ四重線のＡおよびＢ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、４Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ、７Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｂｒ　ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｂｒ　ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．７３（ｂｒ　ｍ、３Ｈ）。
実施例１４
【０１１５】
【化３０】
2004508330.tif 000031
【０１１６】
１−［１−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロピル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例１５
【０１１７】
【化３１】
2004508330.tif 000032
【０１１８】
１−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例１６
【０１１９】
【化３２】
2004508330.tif 000033
【０１２０】
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例１７
【０１２１】
【化３３】
2004508330.tif 000034
【０１２２】
１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例１８
【０１２３】
【化３４】
2004508330.tif 000035
【０１２４】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例１９
【０１２５】
【化３５】
2004508330.tif 000036
【０１２６】
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル。
実施例２０
【０１２７】
【化３６】
2004508330.tif 000037
【０１２８】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２１
【０１２９】
【化３７】
2004508330.tif 000038
【０１３０】
３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル。
実施例２２
【０１３１】
【化３８】
2004508330.tif 000039
【０１３２】
１−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２３
【０１３３】
【化３９】
2004508330.tif 000040
【０１３４】
１−［１−（３−｛４−［６−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エタノン。
実施例２４
【０１３５】
【化４０】
2004508330.tif 000041
【０１３６】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２５
【０１３７】
【化４１】
2004508330.tif 000042
【０１３８】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２６
【０１３９】
【化４２】
2004508330.tif 000043
【０１４０】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（５−オキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２７
【０１４１】
【化４３】
2004508330.tif 000044
【０１４２】
１−［４−（５−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例２８
【０１４３】
【化４４】
2004508330.tif 000045
【０１４４】
１−［４−（５−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
公開時に紛失
実施例３１
【０１４５】
【化４５】
2004508330.tif 000046
【０１４６】
１−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−３−［４−（７−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例３２
【０１４７】
【化４６】
2004508330.tif 000047
【０１４８】
１−［４−（６−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロパン−２−オール。
実施例３３
【０１４９】
【化４７】
2004508330.tif 000048
【０１５０】
６−フルオロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド。
実施例３４
【０１５１】
【化４８】
2004508330.tif 000049
【０１５２】
６−フルオロ−３−（１−｛２−ヒドロキシ−３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。
実施例３５
【０１５３】
【化４９】
2004508330.tif 000050
【０１５４】
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミド。
実施例３６
【０１５５】
【化５０】
2004508330.tif 000051
【０１５６】
６−フルオロ−３−（１−｛３−［５−メタンスルホニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルアミド
実施例３７
カテプシンＳ阻害検定
組換え型ヒトカテプシンＳ（ＣａｔＳ）をバクロウイルス系内に発現させて、チオプロピル−セファロースカラムを用いて１段階で精製した。１０ＬでＣａｔＳが〜７００ｍｇ生じ、Ｎ末端配列決定で同定の立証を行った。ＤＴＴが１ｍＭとＮａＣｌが１００ｍＭ入っているｐＨ５．０の１００ｍＭ酢酸ナトリウムを用いて検定を行う。この検定の基質は下記である：
（Ａｅｄｅｎｓ）ＥＫＡＲＶＬＡＥＡＡ（Ｄａｂｃｙｌ）Ｋ−アミド
この基質が示したＫｍは約５μＭであったが、基質の阻害が存在することから速度分析を行うのは困難である。この基質を２０μＭ用いた時の検定率は１００μｌの反応中でＣａｔＳが１−８ｎｇの範囲に渡って線形である。ＣａｔＳをウエル１個当たり２ｎｇ用いた時の生成物の生成は線形であり、２０分後に〜７倍のシグナルがもたらされ、基質の損失は２０％のみである。２０分後の反応物にクエンチを０．１％のＳＤＳを受けさせた後に蛍光を測定することで最初の検定を実施する。他の検定では測定を１分毎に２０分間に渡って行う。上昇の傾きから率を計算しそしてこれから阻害パーセントを計算する（以下の表１および２を参照）。
【０１５７】
【表１】
2004508330.tif 000052
【０１５８】
【表２】
2004508330.tif 000053
【０１５９】
実施例３８
カテプシンＳ阻害剤によるアレルギー反応のエックスビボ抑制
以下に示すアッセイでは、ヒトＴ細胞が粗アレルゲン抽出液に対して示す反応をカテプシンＳ阻害剤が遮断することを立証する。
材料および方法
反応体
家埃ダニ［デマタファゴイデス・プテロニシヌス（Ｄｅｍａｔａｐｈａｇｏｉｄｅｓ　ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ）、デマタファゴイデス・ファリナエ（ｆａｒｉｎａｅ）］およびぶたくさ［アンブロシア・トリフィダ（Ａｍｂｒｏｓｉａ　ｔｒｉｆｉｄａ（大型）、アムブロシア・アルテミシイフォリア（ａｒｔｅｍｉｓｉｉｆｏｌｉａ）（小型）］のグリセリン化（ｇｌｙｃｅｒｉｎａｔｅｄ）粗アレルゲン抽出液をＨｏｌｌｉｓｔｅｒ−Ｓｔｉｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ミネアポリス、ＭＮ）から購入した。コンカナバリンＡ（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ　Ａ）（ＣｏｎＡ）をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ　Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から購入した。
供与体
ＲＡＳＴ試験を用いてあらゆるアレルギー供与体を特異的アレルギーに関して前以て選別しておいた。ＰＣＲを用いて前記供与体のＨＬＡクラスＩＩハプロタイプを決定した。
細胞培養物
Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配に続く燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）による洗浄でアレルギー供与体の血液からヒト抹消血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を精製した。滴定しておいた用量のアレルゲン抽出液を用いてＰＢＭＣを既知カテプシンＳ阻害剤であるＬＨＶＳ（モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル）［Ｐａｌｍｅｒ他（１９９５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３１９３およびＲｉｅｓｅ他（１９９６）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７］の存在有り無しでウエル１個当たり０．５−１．０ｘ１０６個の細胞になるように３回または２回重複して培養した。最初に１００％ＤＭＳＯを用いて一連の希釈ＬＨＶＳストック溶液を調製した後、４０％のヒドロキシプロピニルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）を用いて１：１５の比率で希釈した。ＰＢＭＣ培養物（２００μＬ／ウエル）にＨＰＣＤ中のＬＨＶＳを３ミクロリットル加えた。培養を６日間行った後、３Ｈ−チミジン（ＴｄＲ）をウエル１個当たり１μＣｉ加えた。１８時間後にＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて細胞を収穫し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて３Ｈ−ＴｄＲの取り込み数を数えた。
家埃ダニに対するＴ細胞増殖反応の抑制
ほとんどの住民の約１０％がデマタファゴイデス属の家埃ダニ（ＨＤＭ）にアレルギー反応を示し、デマタファゴイデス・プテロニシヌス（Ｄｅｒ　Ｐ）およびＤ．ファリナエ（Ｄｅｒ　ｆ）がほとんどの国のいろいろな住民に存在する主要な２種である。主要な臨床的徴候は喘息および１年中続く鼻炎である。
【０１６０】
カテプシンＳ阻害がＨＤＭアレルゲン特異的ＣＤ４　Ｔ細胞の活性化に対して示す効果をエックスビボヒトＴ細胞増殖アッセイで試験した。Ｄｅｒ　ｐまたはＤｅｒ　ｆのいずれかから抽出した粗抽出液と一緒にＰＢＭＣを培養すると結果としてそれの強力な増殖がもたらされた（図１Ａ）。この増殖は主にアレルゲン特異的ＣＤ４　Ｔ細胞で構成されていた。特異的カテプシンＳ阻害剤であるＬＨＶＳ［Ｒｉｅｓｅ他（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７を参照］を用いてカテプシンＳの活性を遮断すると増殖が強力に抑制された（図１Ｂ）。ＬＨＶＳによる抑制はＨＤＭ抽出液によって誘発された反応に特異的であった、と言うのは、ＣｏｎＡ、即ちｐａｎ−Ｔ細胞分裂促進因子によって誘発されたＴ細胞増殖反応は影響を受けなかったからである。その上、試験を受けさせた４種類のＨＤＭアレルギー供与体の全部にそのような抑制が観察され、ＨＬＡクラスＩＩハプロタイプが異なっても関係なく観察された（ＤＲ４；ＤＲ７，１５；ＤＲ１１，１５；およびＤＲ４，１１）。
【０１６１】
このような系はインビボの状況に非常に類似している。アレルギー被験体はＴ細胞の増殖とアレルギー反応をもたらすであろうアレルゲンの粗混合物にさらされるであろう。ＣＤ４　Ｔ細胞の活性化がカテプシンＳ阻害剤によって抑制されることを観察したことは、そのような阻害剤が家埃ダニにアレルギー反応を示す一般化した集団の患者の治療に有効であり得ることを示している。
ぶたくさに対するＴ細胞増殖反応の抑制
米国の住民の約１０％がぶたくさの花粉にアレルギー反応を示すことから、これは臨床病の意味で最も重要なアレルゲンの１つである。花粉のアレルゲンはそのような住民に共通した鼻炎および喘息の沈着物（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ）である。
【０１６２】
カテプシンＳ阻害がぶたくさアレルゲン特異的ＣＤ４　Ｔ細胞の活性化に対して示す効果をエックスビボヒトＴ細胞増殖アッセイで試験した。小型および大型の両方のぶたくさから抽出した粗抽出液と一緒にＰＢＭＣを培養すると結果としてそれの強力な増殖がもたらされた（図２Ａ）。この増殖は主にアレルゲン特異的ＣＤ４　Ｔ細胞で構成されていた。特異的カテプシンＳ阻害剤であるＬＨＶＳ［Ｒｉｅｓｅ他（１９９６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７を参照］を用いてカテプシンＳの活性を遮断すると増殖が強力に抑制された（図２Ｂ）。ＬＨＶＳによる抑制はぶたくさによって誘発された反応に特異的であった、と言うのは、ＣｏｎＡ、即ちｐａｎ−Ｔ細胞分裂促進因子によって誘発されたＴ細胞増殖反応は影響を受けなかったからである。その上、試験を受けさせた２種類のぶたくさアレルギー供与体にそのような抑制が観察され、ＨＬＡクラスＩＩハプロタイプが異なっても関係なく観察された（ＤＲ７，１５およびＤＲ４，１１）。
【０１６３】
このような系はインビボの状況に非常に類似している。アレルギー被験体はＴ細胞の増殖とアレルギー反応をもたらすであろうアレルゲンの粗混合物にさらされるであろう。ＣＤ４　Ｔ細胞の活性化がカテプシンＳ阻害剤によって抑制されることを観察したことは、そのような阻害剤がぶたくさにアレルギー反応を示す一般化した集団の患者の治療に有効であり得ることを示している。
実施例３９
ヒト血液におけるカテプシンＳ阻害の監視
不変鎖（Ｉｉ）の中間的分解生成物、即ちｐ１０Ｉｉ断片が投与を受けた被験体の血液に蓄積する度合を測定することを通して、カテプシンＳ阻害剤をインビボ投与した時の効果を臨床試行設定で監視することができる。カテプシン阻害剤を特定の期間に渡って血液濃度が１６−３０時間に渡って１ｎＭ−１０μＭの範囲になるように例えば１日当たり０．０１から５０ｍｇ／ｋｇの量で投与した後、血液を取り出し、そして例えば赤血球の溶解またはＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ勾配遠心分離のいずれかを用いて白血球を精製する。次に、ＷＢＣの全細胞溶解産物を作成して、ウエスタンブロットアッセイまたはＥＬＩＳＡアッセイのいずれかで分析する。ウエスタンブロットアッセイでは、最初に細胞溶解産物をＳＤＳ−ＰＡＧゲルに溶解させる。Ｉｉおよびこれの中間分解生成物（ｐ１０Ｉｉを包含）をニトロセルロース膜に移した後、Ｉｉに対するマウスｍＡｂ、例えばＰｉｎ１．１などまたはｐ１０Ｉｉ断片に特異的であるか或はｐ１０Ｉｉ断片全体に対するラビットポリクローナル抗体もしくはマウスモノクローナル抗体を用いてそれを検出することができる。ＥＬＩＳＡアッセイでは、Ｉｉに対する１対の抗体（Ｐｉｎ１．１を包含）およびｐ１０ＩｉのＣ末端に対するラビットポリクローナル抗体を用いることができる。同じアッセイをまた動物試験、例えばさる、犬、ぶた、うさぎ、モルモットおよび齧歯類におけるカテプシンＳ阻害剤の効果をインビボで監視する目的で適用することも可能である。
【０１６４】
本実施例では、ヒト血液から得たＰＢＭＣをカテプシンＳ阻害剤であるＬＨＶＳ（モルホリン尿素−ロイシン−ホモ−フェニルアラニン−ビニルスルホンフェニル、また４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［［［（１Ｓ，２Ｅ）−１−（２−フェニルエチル）−３−（フェニルスルホニル）−２−プロペニル］−アミノ］カルボニル］ブチル］−とも呼ばれる）と一緒にインキュベートした。この化合物は米国特許第５，９７６，８５８号そしてＰａｌｍｅｒ他（１９９５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３１９３およびＲｉｅｓｅ他（１９９６）、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ　４：３５７に記述されている。インキュベーションを２４時間行った後、標準的ＳＤＳ−ＰＡＧＥプロトコルを用いてサンプルを流し、ニトロセルロース膜に移した後、ｐ１０Ｉｉ断片を包含する不変鎖を認識する抗体を用いて探査した。ＬＨＶＳを存在させるとｐ１０Ｉｉ断片が見られ、このことは、カテプシンＳの阻害が理由でＩｉの分解が遮断されたことを示している。
実施例４０
カテプシンＳ阻害剤によるアレルギー反応インビボ抑制の監視
カテプシンＳ阻害剤がアレルギー反応をインビボで抑制する効力を立証する目的で、アレルギーの志願者にカテプシンＳ阻害剤を不変鎖の分解が抑制されるレベルで投与する。アレルゲンを皮下に沈着させて、皮膚の反応の大きさを１５分、６時間および２４時間経過した時に測定する。皮膚の生検を２４時間経過した時に実施した。即座のみみずばれ反応にはＴ細胞反応が介在せず、カテプシンＳ阻害剤による影響を受けないと予測されるが、後期段階の硬化（６時間経過した時に気づき、２４時間経過した時により顕著になる）はＣＤ４　Ｔ細胞（ばかりでなく好酸球の）の活性化および浸潤で特徴づけられ、これはカテプシンＳ阻害剤の投与で抑制されるはずである。前記硬化部の細胞の組成を測定する目的で皮膚の生検を用い、そしてカテプシンＳ阻害剤による治療を受けさせた被験体に存在する活性化されたＣＤ４　Ｔ細胞の数はプラセボで処置した被験体に存在するそれよりも少ないと予測される。
【０１６５】
このような手順の参考がＥｂｅｒｌｅｉｎ−Ｋｏｎｉｇ他（１９９９）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ　２９：１６４１−１６４７およびＧａｇａ他（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８１６−８２２に与えられている。
【０１６６】
この実験の対照としてプレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）およびシクロスポリンＡ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ　Ａ）を用いる。プレドニソンは即座および後期段階反応の両方を抑制する一方、シクロスポリンＡが抑制するのは後期段階の反応のみである。
Ｆ．　他の態様
本発明の特徴および利点は本分野の通常の技術者に明らかであろう。本分野の通常の技術者は要約、詳細な記述、背景、実施例および請求項を包含する本開示を基にしていろいろな条件および使用に対して修飾および適用を成し得るであろう。そのような他の態様もまた本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１に、２種の埃ダニ、即ちＤｅｒ　ｐおよびＤｅｒ　ｆに対するヒトＴ細胞増殖反応の抑制を示す。上方のパネル、即ち図１Ａ：Ｄｅｒ　ｐおよびＤｅｒ　ｆから調製して滴定しておいた用量のアレルゲン抽出液と一緒にアレルギー供与体から精製したＰＢＭＣを数日間培養した時のＰＢＭＣの希釈曲線。培養が終了した時点で１８時間に渡る３Ｈ−チミジン取り込みを測定することでＴ細胞の増殖を記録した。下方のパネル、即ち図１Ｂ：埃ダニ抽出液に対するＴ細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量のＬＨＶＳが示す効果。
【図２】
図２に、ぶたくさに対するヒトＴ細胞増殖反応をＬＨＶＳは抑制するがＣｏｎＡは抑制しないことを示す。上方のパネル、即ち図２Ａ：小型ぶたくさおよび大型ぶたくさから調製して滴定しておいた用量のアレルゲン抽出液と一緒にアレルギー供与体から精製したＰＢＭＣを数日間培養した時のＰＢＭＣの希釈曲線。培養が終了した時点で１８時間に渡る３Ｈ−チミジン取り込みを測定することでＴ細胞の増殖を記録した。下方のパネル、即ち図２Ｂ：ぶたくさ抽出液に対するＴ細胞の増殖反応に対して滴定しておいた用量のＬＨＶＳが示す効果。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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