(57)【要約】環式および非環式アミジン、そのようなアミジンを含有する医薬組成物、および骨減少および骨粗鬆症のようなプロゲステロン受容体が媒介する疾患または症状の処置または防止におけるそれらの使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004508373.tif 000067
式中、
Ｒ１は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｔは、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは
Ｔは、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子と４〜１４個の水素原子との縮合環を形成してもよく；
ｔは、１〜５であり、
Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇは、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４、＝Ｏ、１〜４個の炭素原子およびペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、４〜６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、およびＳ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、６〜１０個の炭素原子のアリール、３〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、およびＳ（Ｏ）ｙＲ７、ＳＯ３Ｒ７およびＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から成る群から選択され；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素および１〜５個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７は、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＳＯ２Ｆ、ＣＨＯ、ＯＨ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＣＦ３、Ｎ−オキシド、Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）、炭素原子はＲ上の隣接位置に連結され、およびＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４、カルボニルの炭素およびカルボニルの炭素に対してオルトの環の炭素はＲ上の隣接位置に連結され；
Ｒ８は、水素、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
ｙは、０〜２であり；
ｇは、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘは、結合している窒素原子および炭素原子と一緒に３〜４個の環を含有する多環式環構造を形成し、ここで各環は３〜８個の炭素原子を含み、そして１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルの１以上で場合により置換されてもよく；あるいは、
Ｘは、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、
（ｉ）各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｖ）Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子から離れた２〜４個の炭素原子である炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成し；
ただしＸが３〜４個の炭素原子のアルキルである時、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はすべて水素であり；
ｔは、２〜５であり；
Ｔの少なくとも１つは４−ニトロまたは４−ニトリルであり、そして少なくとも１つの他のＴは、２−アルキル、２−ハロゲンまたは２−トリフルオロメチルであり；
そしてＲ１はフェニルであり；
そしてさらに、Ｘが３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり、そしてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択される時、Ｔの少なくとも１つはニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルまたはハロゲンである；
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび６〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｔが、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるが、Ｔの少なくとも１つはニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであるか、あるいは
Ｔが、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｔが、１〜５であり、
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４、＝Ｏ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、４〜６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、およびＳ、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、６〜１０個の炭素原子のアリール、３〜９個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子のヘテロアリール、およびＳ（Ｏ）ｙＲ７、ＳＯ３Ｒ７およびＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から成る群から選択され；
Ｒ４が、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して水素および１〜５個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７が、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＳＯ２Ｆ、ＣＨＯ、ＯＨ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＣＦ３、Ｎ−オキシド、Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）、炭素原子はＲ上の隣接位置に連結され、およびＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４、カルボニルの炭素およびカルボニルの炭素に対してオルトの環の炭素はＲ上の隣接位置に連結され；
Ｒ８が、水素、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
ｙが、０〜２であり；
ｇが、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘが、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択されるが；
ただしＸが３〜４個の炭素原子のアルキルである時、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はすべて水素であり；
ｔが、２〜５であり；
Ｔの少なくとも１つが４−ニトロまたは４−ニトリルであり、そして少なくとも１つの他のＴが、２−アルキル、２−ハロゲンまたは２−トリフルオロメチルであり；
そしてＲ１が、フェニルである；
請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子およびＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｔが、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子と１〜３個のハロ原子とのハロアルキル、ニトロ、およびニトリルから成る群から選択されるが、Ｔの少なくとも１つはニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；
ｔが、１〜３であり、
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、ＣＯ２Ｒ４、６〜１０個の炭素原子のアリールおよび３〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４が、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
ｇが、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘが、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
各々独立して、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択される、
請求項２に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールであり；
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子およびＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素であり；
ｇが、０〜４であり；
Ｔが、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから成る群から選択され；
ｔが、１〜２であり、
Ｘが、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニル、
請求項３に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
【化２】
2004508373.tif 000068
から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｔが、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは
Ｔが、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｔが、１〜５であり、
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４、＝Ｏ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、４〜６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、６〜１０個の炭素原子のアリール、３〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、およびＳ（Ｏ）ｙＲ７、ＳＯ３Ｒ７およびＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から成る群から選択され；
Ｒ４が、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して水素および１〜５個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７が、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＳＯ２Ｆ、ＣＨＯ、ＯＨ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＣＦ３、Ｎ−オキシド、Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）、炭素原子はＲ上の隣接位置に連結され、およびＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４、カルボニルの炭素およびカルボニルの炭素に対してオルトの環の炭素はＲ上の隣接位置に連結され；
Ｒ８が、水素、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
ｙが、０〜２であり；
ｇが、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘが、結合している窒素原子および炭素原子と一緒に３〜４個の環を含有する多環式環構造を形成し、ここで各環は３〜８個の炭素原子を含み、そして１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルの１以上で場合により置換されてもよく；あるいは、
Ｘが、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
（ｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２が結合している炭素原子と一緒に３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成するか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成するか、
（ｉｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子から離れた２〜４個の炭素原子である炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成する、
請求項１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｔが、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは
Ｔが、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｔが、１〜５であり、
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４、＝Ｏ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、４〜６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、およびＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、６〜１０個の炭素原子のアリール、３〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、およびＳ（Ｏ）ｙＲ７、ＳＯ３Ｒ７およびＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から成る群から選択され；
Ｒ４が、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して水素および１〜５個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７が、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＳＯ２Ｆ、ＣＨＯ、ＯＨ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＣＦ３、Ｎ−オキシド、Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）、炭素原子はＲ上の隣接位置に連結され、およびＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４、カルボニルの炭素およびカルボニルの炭素に対してオルトの環の炭素はＲ上の隣接位置に連結され；
Ｒ８が、水素、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
ｙが、０〜２であり；
ｇが、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘが、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
（ｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２が結合している炭素原子と一緒に３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成するか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子から離れた２〜４個の炭素原子である炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成する、
請求項６に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子およびＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｔが、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子および１〜３個のハロゲン原子のハロアルキル、ニトロおよびニトリルから成る群から選択され；
ｔが、１〜３であり、
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、ＣＯ２Ｒ４、６〜１０個の炭素原子のアリール、３〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４が、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
ｇが、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘが、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
（ｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２が結合している炭素原子と一緒に３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成するか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子から離れた２〜４個の炭素原子である炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成する、
請求項７に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールであり；
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素であり；
ｇが、０〜４であり；
Ｔが、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子と１〜３個のハロゲン原子とのハロアルキル、ニトロおよびニトリルから成る群から選択され；
ｔが、１〜２であり、
Ｘが、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、
（ｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２が結合している炭素原子と一緒に３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成するか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子から離れた２〜４個の炭素原子である炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成する、
請求項８に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１０】
【化３】
2004508373.tif 000069
から成る群から選択される、請求項７に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｔが、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは
Ｔが、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｔが、１〜５であり、
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４、＝Ｏ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、４〜６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、６〜１０個の炭素原子のアリール、３〜９個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子のヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、ＳＯ３Ｒ７およびＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から成る群から選択され；
Ｒ４が、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；　Ｒ５およびＲ６が、各々独立して水素および１〜５個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７が、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＳＯ２Ｆ、ＣＨＯ、ＯＨ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＣＦ３、Ｎ−オキシド、Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）、炭素原子はＲ上の隣接位置に連結され、およびＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４、カルボニルの炭素およびカルボニルの炭素に対してオルトの環の炭素はＲ上の隣接位置に連結され；
Ｒ８が、水素、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
ｙが、０〜２であり；
ｇが、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘが、結合している窒素原子および炭素原子と一緒に３〜４個の環を含有する多環式環構造を形成し、ここで各環は３〜８個の炭素原子を含み、そして１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルの１以上で場合により置換されてもよい、
請求項６に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｔが、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子および１〜３個のハロ原子のハロアルキル、ニトロおよびニトリルから成る群から選択され；
ｔが、１〜３であり；
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ＯＨ、ＯＲ４、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、ＣＯ２Ｒ４、６〜１０個の炭素原子のアリール、および３〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４が、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
ｇが、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘが、結合している窒素原子および炭素原子と一緒に３〜４個の環を含有する多環式環構造を形成し、ここで各環は３〜８個の炭素原子を含み、そして１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルの１以上で場合により置換されてもよい、
請求項１１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールであり；
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇが、水素であり；
ｇが、０〜４であり；
Ｔが、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子および１〜３個のハロ原子のハロアルキル、ニトロおよびニトリルから成る群から選択され；
ｔが、１〜２であり、
Ｘが、
【化４】
2004508373.tif 000070
である、
請求項１２に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
【化５】
2004508373.tif 000071
から成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
式（ＩＩ）
【化６】
2004508373.tif 000072
式中、
Ｒ１３は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび４−ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ１４は、 ６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、ただし該シクロアルケニルは単環式であり、およびＲ１７−Ｒ１８から成る群から選択され；
Ｔ’は、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるが、Ｒ１３が６〜１２個の炭素原子のアリールである時、Ｔ’の少なくとも１つはニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであるか、あるいは
Ｔ’は、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｔ’は、１〜５であり、
Ｒ１７は、１〜１０個の炭素原子のアルキルおよび２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１８は、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、および５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、
（ｉ）各々独立して、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルおよびＲ１９−Ｒ２０から、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６中の非−水素原子の総数が９以上となるように選択されるか、あるいは
（ｉｉ）結合して、それらに結合している窒素原子と一緒に４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜２個のヘテロ原子とを含有する５〜８員の環を形成し、この環はＲ２１およびＲ２２で場合により置換されてもよいが、Ｒ１５およびＲ１６はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン環を形成する時、該モルホリン環はＲ２１およびＲ２２の少なくとも１つで置換され；
Ｒ１９は、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ２０は、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルおよびＲ２３−Ｒ２４から成る群から選択されるが、ただしＲ２０がフェニルである時、Ｒ１５およびＲ１６の１つだけがＲ１９−Ｒ２０であることができ；
Ｒ２３は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、および１〜６個の炭素原子と１〜３個のハロ原子とのハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、
（ｉ）各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）各々独立して、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ２１が、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択され、そしてＲ２２が、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成する、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１３が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび４−ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ１４が、 ６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、ただし該シクロアルケニルは単環式であり、およびＲ１７−Ｒ１８から成る群から選択され；
Ｔ’が、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるが、Ｒ１３が６〜１２個の炭素原子のアリールである時、Ｔ’の少なくとも１つはニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであるか、あるいは
Ｔ’が、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｔ’が、１〜５であり、
Ｒ１７が、１〜１０個の炭素原子のアルキルおよび２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１８が、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、および５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルおよびＲ１９−Ｒ２０から、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６中の原子の総数が９以上となるように選択され；あるいは
Ｒ１９が、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ２０が、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルおよびＲ２３−Ｒ２４から成る群から選択されるが、ただしＲ２０がフェニルである時、Ｒ１５およびＲ１６の１つだけがＲ１９−Ｒ２０であることができ；
Ｒ２３が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２４が、水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、および１〜６個の炭素原子と１〜３個のハロ原子とのハロアルキルから成る群から選択される、
請求項１５に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒ１３が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび４−ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ１４が、 ６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、ただし該シクロアルケニルは単環式であり、およびＲ１７−Ｒ１８から成る群から選択され；
Ｔ’が、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから成る群から選択され；
ｔ’が、１〜３であり、
Ｒ１７が、１〜１０個の炭素原子のアルキルおよび２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１８が、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、および３〜１２個の炭素原子のシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルおよびＲ１９−Ｒ２０から、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６中の原子の総数が９以上となるように選択され；
Ｒ１９が、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、および２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ２０が、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、およびＲ２３−Ｒ２４から成る群から選択されるが、ただしＲ２０がフェニルである時、Ｒ１５およびＲ１６の１つだけがＲ１９−Ｒ２０であることができ；
Ｒ２３が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２４が、水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、および１〜６個の炭素原子と１〜３個のハロ原子とのハロアルキルから成る群から選択される、
請求項１６に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１３が、６〜１２個の炭素原子のアリールであり；
Ｒ１４が、 ６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、ただし該シクロアルケニルは単環式であり、およびＲ１７−Ｒ１８から成る群から選択され；
Ｔ’が、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから成る群から選択され；
ｔ’が、１〜３であり、
Ｒ１７が、１〜１０個の炭素原子のアルキルおよび２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１８が、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、および３〜１２個の炭素原子のシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６が、各々独立して、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、およびＲ１９−Ｒ２０から、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６中の原子の総数が９以上となるように選択され；
Ｒ１９が、１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２０が、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、およびＲ２３−Ｒ２４から成る群から選択されるが、ただしＲ２０がフェニルである時、Ｒ１５およびＲ１６の１つだけがＲ１９−Ｒ２０であることができ；
Ｒ２３が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２４が、水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、および１〜６個の炭素原子と１〜３個のハロ原子とのハロアルキルから成る群から選択される、
請求項１７に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項１９】
【化７】
2004508373.tif 000073
【化８】
2004508373.tif 000074
から成る群から選択される、請求項１６に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容される得る塩。
【請求項２０】
Ｒ１３が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび４−ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ１４が、 ６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、ただし該シクロアルケニルは単環式であり、およびＲ１７−Ｒ１８から成る群から選択され；
Ｔ’が、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるが、Ｒ１３が６〜１２個の炭素原子のアリールである時、Ｔ’の少なくとも１つはニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであるか、あるいは
Ｔ’が、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｔ’が、１〜５であり、
Ｒ１７が、１〜１０個の炭素原子のアルキルおよび２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１８が、６〜１２個の炭素原子のアリール、６〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、３〜６個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜６個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６が結合して、それらに結合している窒素原子と一緒に４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の環を形成し、この環はＲ２１およびＲ２２で置換されてもよいが、Ｒ１５およびＲ１６はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン環を形成する時、該モルホリン環はＲ２１およびＲ２２の少なくとも１つで置換され；
Ｒ２１およびＲ２２は、
（ｉ）各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個とのヘテロ原子のヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）各々独立して、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ２１が、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択され、そしてＲ２２が、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成する、
請求項１５に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｒ１３が、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび４−ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ１４が、 ６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、ただし該シクロアルケニルは単環式であり、およびＲ１７−Ｒ１８から成る群から選択され；
Ｔ’が、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから成る群から選択され；
ｔ’が、１〜３であり、
Ｒ１７が、１〜１０個の炭素原子のアルキルおよび２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１８が、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、および５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６が結合して、それらに結合している窒素原子と一緒に４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の環を形成し、この環はＲ２１およびＲ２２で場合により置換されてもよいが、Ｒ１５およびＲ１６はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン環を形成する時、該モルホリン環はＲ２１およびＲ２２の少なくとも１つで置換され；
Ｒ２１およびＲ２２は、
（ｉ）各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子のヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）各々独立して、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ２１が、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択され、そしてＲ２２が、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成する、
請求項２０に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Ｒ１３が、６〜１２個の炭素原子のアリールであり；
Ｒ１４が、 ６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、ただし該シクロアルケニルは単環式であり、およびＲ１７−Ｒ１８から成る群から選択され；
Ｔ’が、ニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから成る群から選択され；
ｔ’が、１〜３であり、
Ｒ１５およびＲ１６が結合して、それらに結合している窒素原子と一緒に４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の環を形成し、この環はＲ２１およびＲ２２で置換されてもよいが、ただしＲ１５およびＲ１６がそれらに結合している窒素原子と一緒にモルホリン環を形成する時、該モルホリン環はＲ２１およびＲ２２の少なくとも１つで置換され；
Ｒ２１およびＲ２２は、
（ｉ）各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）各々独立して、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ２１が、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択され、そしてＲ２２が、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成する、
請求項２１に記載の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２３】
【化９】
2004508373.tif 000075
から成る群から選択される、請求項２０に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩。
【請求項２４】
請求項１または１５に記載の化合物および医薬的に許容される得るキャリアーを含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳動物における疾患および症状の処置法であって、処置が必要な哺乳動物に、効果的な量の一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
2004508373.tif 000076
式中、
Ｒ２５は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｑは、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは
Ｑは、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｑは、０〜５であり、
Ｒ２６は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇ’は、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２７、＝Ｏ、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、４〜６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個とのヘテロ原子のヘテロシクロアルケニル、ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）、６〜１０個の炭素原子のアリール、３〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｙＲ３０、ＳＯ３Ｒ３０およびＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）から成る群から選択され；
Ｒ２７は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して水素および１〜５個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３０は、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＳＯ２Ｆ、ＣＨＯ、ＯＨ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＣＦ３、Ｎ−オキシド、Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）、炭素原子はＲ上の隣接位置に連結され、およびＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４、カルボニルの炭素およびカルボニルの炭素に対してオルトの環の炭素はＲ上の隣接位置に連結され；
Ｒ３１は、水素、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
ｙは、０〜２であり；
ｇ’は、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘ’は、結合している窒素原子および炭素原子と一緒に３〜４個の環を含有する多環式環構造を形成し、ここで各環は３〜８個の炭素原子を含み、そして１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルの１以上で場合により置換されてもよく；あるいは、
Ｘ’は、
【化１１】
2004508373.tif 000077
ここで、結合は末端の炭素原子を介して達成される、
であり；
ｎは、３〜７であり；
ｐは、０〜７であり；
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、
（ｉ）各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ３２およびＲ３３は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ３４は結合している炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３２およびＲ３３は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ３４は結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子と４〜１４個の水素原子との縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｖ）Ｒ３２およびＲ３３は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ３４は結合している炭素原子から離れた２〜４個の炭素原子である炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成する、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を：
Ａ１）骨減少または骨粗鬆症を処置または防止するために、骨が弱くなる疾患における骨形成の強化；
Ａ２）骨折治癒の強化；
Ｂ１）女性のコントラジェスティブ（ｃｏｎｔｒａｇｅｓｔｉｖｅ）剤としての使用；
Ｂ２）子宮内膜移植の防止；
Ｂ３）分娩の誘導；
Ｂ４）黄体欠損の処置；
Ｂ５）妊娠の強化された認知および維持；
Ｂ６）子癇前症、妊娠の子癇および早産の防止；
Ｂ７）精子形成の促進、先体反応の誘導、卵母細胞の成熟または卵母細胞の生体外受精を含む不妊症の処置；
Ｃ１）月経困難症の処置；
Ｃ２）機能不全性不正子宮出血の処置；
Ｃ３）卵巣ハイパーアンドロギニズム（ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｙｎｉｓｍ）の処置；
Ｃ４）卵巣高アルドステロン症の処置；
Ｃ５）月経前症候群および月経前緊張の緩和；
Ｃ６）月経前行動障害の緩和；
Ｃ７）更年期移行、気分転換、睡眠障害および膣乾燥を含む更年期（ｃｌｉｍｅｒａｃｔｅｒｉｃ）障害の処置；
Ｃ８）女性の性的受容性および男性の性的受容性の強化；
Ｃ９）更年期後の尿失禁の処置；
Ｃ１０）感覚および運動機能の向上；
Ｃ１１）短期記憶の向上；
Ｃ１２）分娩後の鬱の緩和；
Ｃ１３）生殖器の無栄養症の処置；
Ｃ１４）外科手術後の癒着形成の防止；
Ｃ１５）子宮免疫機能の調節；
Ｃ１６）心筋梗塞の防止；
Ｄ１）ホルモンの代替物；
Ｅ１）胸部ガン、子宮ガン、卵巣ガンおよび子宮内膜ガンのようなホルモンが媒介するガンを含むガンの処置；
Ｅ２）子宮内膜炎の処置；
Ｅ３）子宮類線維の処置；
Ｆ１）多毛症の処置；
Ｆ２）育毛の阻害；
Ｇ１）男性避妊薬としての活性；
Ｇ２）流産促進物質としての活性；
Ｈ１）ミリン（ｍｙｌｉｎ）修復の促進；
のために投与することを含んで成る上記方法。
【請求項２６】
上記疾患または症状が骨減少または骨粗鬆症から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
上記疾患または症状が骨折である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
上記化合物が、女性のコントラジェスティブ（ｃｏｎｔｒａｇｅｓｔｉｖｅ）剤として使用するために投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
上記化合物が、ホルモン代替物として使用するために投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物における疾患および症状の処置法であって、処置が必要な哺乳動物に、効果的な量の一般式（ＩＶ）
【化１２】
2004508373.tif 000078
式中、
Ｒ３５は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３６は、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、およびＲ３９−Ｒ４０から成る群から選択され；
Ｑ’は、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子およびペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは
Ｑ’は、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｑ’は、０〜５であり、
Ｒ３９は、１〜１０個の炭素原子のアルキルおよび２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ４０は、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、および５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ３７およびＲ３８は、
（ｉ）各々独立して、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、およびＲ４１−Ｒ４２から、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８中の原子の総数が９以上となるように選択されるか；あるいは
（ｉｉ）結合して、それらに結合している窒素原子と一緒に、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の環を形成し、この環はＲ４３およびＲ４４により場合により置換されてもよく；
Ｒ４１は、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｒ４２は、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、およびＲ４５−Ｒ４６からなる群から選択され；
Ｒ４５は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４６は、水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子と１〜３個のハロ原子とのハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４３およびＲ４４は、
（ｉ）各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）各々独立して結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ４３は、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択され、そしてＲ４４は、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成する、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を：
Ａ１）骨減少または骨粗鬆症を処置または防止するために、骨が弱くなる疾患における骨形成の強化；
Ａ２）骨折治癒の強化；
Ｂ１）女性のコントラジェスティブ（ｃｏｎｔｒａｇｅｓｔｉｖｅ）剤としての使用；
Ｂ２）子宮内膜移植の防止；
Ｂ３）分娩の誘導；
Ｂ４）黄体欠損の処置；
Ｂ５）妊娠の強化された認知および維持；
Ｂ６）子癇前症、妊娠の子癇および早産の防止；
Ｂ７）精子形成の促進、先体反応の誘導、卵母細胞の成熟または卵母細胞の生体外受精を含む不妊症の処置；
Ｃ１）月経困難症の処置；
Ｃ２）機能不全性不正子宮出血の処置；
Ｃ３）卵巣ハイパーアンドロギニズム（ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｙｎｉｓｍ）の処置；
Ｃ４）卵巣高アルドステロン症の処置；
Ｃ５）月経前症候群および月経前緊張の緩和；
Ｃ６）月経前行動障害の緩和；
Ｃ７）更年期移行、気分転換、睡眠障害および膣乾燥を含む更年期（ｃｌｉｍｅｒａｃｔｅｒｉｃ）障害の処置；
Ｃ８）女性の性的受容性および男性の性的受容性の強化；
Ｃ９）更年期後の尿失禁の処置；
Ｃ１０）感覚および運動機能の向上；
Ｃ１１）短期記憶の向上；
Ｃ１２）分娩後の鬱の緩和；
Ｃ１３）生殖器の無栄養症の処置；
Ｃ１４）外科手術後の癒着形成の防止；
Ｃ１５）子宮免疫機能の調節；
Ｃ１６）心筋梗塞の防止；
Ｄ１）ホルモンの代替物；
Ｅ１）胸部ガン、子宮ガン、卵巣ガンおよび子宮内膜ガンのようなホルモンが媒介するガンを含むガンの処置；
Ｅ２）子宮内膜炎の処置；
Ｅ３）子宮類線維の処置；
Ｆ１）多毛症の処置；
Ｆ２）育毛の阻害；
Ｇ１）男性避妊薬としての活性；
Ｇ２）流産促進物質としての活性；
Ｈ１）ミリン（ｍｙｌｉｎ）修復の促進；
のために投与することを含んで成る上記方法。
【請求項３１】
上記疾患または症状が骨減少または骨粗鬆症から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
上記疾患または症状が骨折である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
上記化合物が、女性のコントラジェスティブ（ｃｏｎｔｒａｇｅｓｔｉｖｅ）剤として使用するために投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
上記化合物が、ホルモン代替物として使用するために投与される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
発明の分野
本発明は、環式または非環式組成物、より詳細には環式または非環式アミジン、そのようなアミジンを含有する医薬組成物およびプロゲステロン受容体が媒介するプロセスの調節におけるそれらの使用に関する。
背景
プロゲステロン受容体に結合するステロイドおよび非ステロイド化合物は、アゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、そしてこれにより様々な医学的症状を処置するための薬剤としての用途を有する。
【０００２】
特に、プロゲステロン受容体へのリガンドは婦人科の薬剤、ガンおよび骨粗鬆症の防止に重要な役割を果たすと考えられている。天然のリガンドであるステロイドのプロゲステロンおよびその合成同族体は、例えば避妊用製剤に使用されている。プロゲステロンに対するアンタゴニストは、胸部、卵巣および子宮内膜のホルモンに依存する特定のガンの状態のような慢性疾患の処置に、ならびに子宮類線維の処置に有用である。女性に不妊症を導く子宮内膜炎も、プロゲステロンを用いた処置により対応することができる。ステロイド系プロゲステロン同族体であるメドロキシプロゲステロンは、単独またはエストロゲンと組み合わせて骨粗鬆症の防止、陰門および／または膣の無栄養症の処置、更年期が関連する軽度から重度の血管運動神経症状の処置、二次的な無月経の処置、臓器に病状がないホルモンバランスのくずれによる異常な子宮出血の処置、妊娠の防止、または効力がなく、再発性の、そして転移性の子宮内膜または腎臓癌腫の補助療法および緩和処置が示されている（メルクマニュアル；メルク アンド社（Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）（１９９８））。
【０００３】
プロゲステロンのステロイド系アンタゴニストであるミフェプリストンおよびオナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）は、胸部ガン、子宮内膜炎および子宮類線維の処置に、または避妊薬としての使用について評価された（Ｃｌｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔｒ．Ｇｙｎｅｃｏｌ，３８（４），９２１−９３４（１９９５））。
【０００４】
プロゲステロン受容体に結合するステロイド系化合物に付随する副作用は、それらの治療的有用性を制限する。ミフェプリストンは強力なアンチプロゲスチンであるだけでなく、アンチグルココルチコイドおよび抗−アンドロゲンであることが報告された（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，９（６），６９５（１９９９）；Ａｎｎ，ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，８２８，４７−５８（１９９７））。天然のステロイドリガンドに構造的に類似しているそのような化合物は、直接またはインビボの代謝に従い多数の他のステロイド受容体とも相互反応する。
【０００５】
プロゲステロン受容体に特異性を持つ非−ステロイド系リガンドを、今、インビトロアッセイで同定することができ、そしてそれらの細胞内受容体との交差反応性が低いという潜在的利点を提供する。その結果、そのような非−ステロイド系リガンドは上記の医療において望ましくない副作用の可能性が低いために大変貴重である。したがって、化学的に許容することができ、高い治療的特異性を持ち、しかもステロイドリガンドの望ましくない副作用を引き起こさないプロゲステロン受容体の新規リガンドの必要性が存在する。
発明の要約
本発明は、プロゲステロン受容体に親和性を有する非−ステロイド系リガンド、特に環式および非環式アミジン化合物を提供し、これはプロゲスチンおよび／またはアンチプロゲスチンとして作用することができ、そしてこれによりプロゲステロン受容体が媒介するプロセスを調節する。本発明はさらにそのような化合物を含む医薬組成物を提供する。最後に、本発明はプロゲステロン受容体が媒介するプロセスにより引き起こされる疾患または症状について哺乳動物の処置法を提供する。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１３】
2004508373.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｒ１は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｔは、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは
Ｔは、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｔは、１〜５であり、
Ｒ２は、２〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇは、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ４、＝Ｏ、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、４〜６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、６〜１０個の炭素原子のアリール、３〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｙＲ７、ＳＯ３Ｒ７およびＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）から成る群から選択され；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素および１〜５個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
Ｒ７は、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＳＯ２Ｆ、ＣＨＯ、ＯＨ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＣＦ３、Ｎ−オキシド、Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）、炭素原子はＲ上の隣接位置に連結され、およびＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４、カルボニルの炭素およびカルボニルの炭素に対してオルトの環の炭素はＲ上の隣接位置に連結され；
Ｒ８は、水素、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
ｙは、０〜２であり；
ｇは、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘは、結合している窒素原子および炭素原子と一緒に３〜４個の環を含有する多環式環構造を形成し、ここで各環は３〜８個の炭素原子を含み、そして１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルの１以上で場合により置換されてもよく；あるいは、
Ｘは、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、
（ｉ）各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｖ）Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ１２は結合している炭素原子から離れた２〜４個の炭素原子である炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成し；
ただしＸが３〜４個の炭素原子のアルキルである時、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はすべて水素であり；
ｔは、２〜５であり；
Ｔの少なくとも１つは４−ニトロまたは４−ニトリルであり、そして少なくとももう１つのＴは、２−アルキル、２−ハロゲンまたは２−トリフルオロメチルであり；
そしてＲ１はフェニルであり；
そしてさらに、Ｘが３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであり、そしてＲ１０、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択される時、Ｔの少なくとも１つはニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルまたはハロゲンである、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００９】
本発明はさらに式（ＩＩ）
【００１０】
【化１４】
2004508373.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｒ１３は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび４−ピリジルから成る群から選択され；
Ｒ１４は、 ６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、ただし該シクロアルケニルは単環式であり、およびＲ１７−Ｒ１８から成る群から選択され；
Ｔ’は、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子およびペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるが、Ｒ１３が６〜１２個の炭素原子のアリールである時、Ｔ’の少なくとも１つはニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルまたはハロゲンであるか、あるいは
Ｔ’は、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｔ’は、１〜５であり、
Ｒ１７は、１〜１０個の炭素原子のアルキルおよび２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ１８は、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、および５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、
（ｉ）各々独立して、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルおよびＲ１９−Ｒ２０から、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６中の原子の総数が９以上となるように選択されるか、あるいは
（ｉｉ）結合して、それらに結合している窒素原子と一緒に４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の環を形成し、この環はＲ２１およびＲ２２で場合により置換されてもよいが、Ｒ１５およびＲ１６はそれらに結合している窒素原子と一緒にモルホリン環を形成する時、該モルホリン環はＲ２１およびＲ２２の少なくとも１つで置換され；
Ｒ１９は、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｒ２０は、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、およびＲ２３−Ｒ２４から成る群から選択されるが、ただしＲ２０がフェニルである時、Ｒ１５およびＲ１６の１つだけがＲ１９−Ｒ２０であることができ；
Ｒ２３は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ２４は、水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、および１〜６個の炭素原子と１〜３個のハロ原子とのハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、
（ｉ）各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）各々独立して、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ２１が、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択され、そしてＲ２２が、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成する、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１２】
さらに本発明は、上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および医薬的に許容されるキャリアーを含有する医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物における疾患または症状を処置するための方法を提供し、ここで達成される効果は：
Ａ１）骨減少または骨粗鬆症を処置または防止するために、骨が弱くなる疾患における骨形成の強化；
Ａ２）骨折治癒の強化；
Ｂ１）女性のコントラジェスティブ（ｃｏｎｔｒａｇｅｓｔｉｖｅ）剤としての使用；
Ｂ２）子宮内膜移植の防止；
Ｂ３）分娩の誘導；
Ｂ４）黄体欠損の処置；
Ｂ５）妊娠の強化された認知および維持；
Ｂ６）子癇前症、妊娠の子癇および早産の防止；
Ｂ７）精子形成の促進、先体反応の誘導、卵母細胞の成熟または卵母細胞の生体外受精を含む不妊症の処置；
Ｃ１）月経困難症の処置；
Ｃ２）機能不全性不正子宮出血の処置；
Ｃ３）卵巣ハイパーアンドロギニズム（ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｙｎｉｓｍ）の処置；
Ｃ４）卵巣高アルドステロン症の処置；
Ｃ５）月経前症候群および月経前緊張の緩和；
Ｃ６）月経前行動障害の緩和；
Ｃ７）更年期移行、気分転換、睡眠障害および膣乾燥を含む更年期（ｃｌｉｍｅｒａｃｔｅｒｉｃ）障害の処置；
Ｃ８）女性の性的受容性および男性の性的受容性の強化；
Ｃ９）更年期後の尿失禁の処置；
Ｃ１０）感覚および運動機能の向上；
Ｃ１１）短期記憶の向上；
Ｃ１２）分娩後の鬱の緩和；
Ｃ１３）生殖器の無栄養症の処置；
Ｃ１４）外科手術後の癒着形成の防止；
Ｃ１５）子宮免疫機能の調節；
Ｃ１６）心筋梗塞の防止；
Ｄ１）ホルモンの代替物；
Ｅ１）胸部ガン、子宮ガン、卵巣ガンおよび子宮内膜ガンのようなホルモンが媒介するガンを含むガンの処置；
Ｅ２）子宮内膜炎の処置；
Ｅ３）子宮類線維の処置；
Ｆ１）多毛症の処置；
Ｆ２）育毛の阻害；
Ｇ１）男性避妊薬としての活性；
Ｇ２）流産促進物質としての活性；
Ｈ１）ミリン（ｍｙｌｉｎ）修復の促進である。
【００１４】
したがって本発明の方法は、哺乳動物に、効果的な量の一般式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化１５】
2004508373.tif 000004
【００１６】
式中、
Ｒ２５は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｑは、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは
Ｑは、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｑは、０〜５であり、
Ｒ２６は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子と１〜３個の環を含有するシクロアルケニル、および３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｇ’は、水素、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ２７、＝Ｏ、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニル、４〜６個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルケニル、ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）、６〜１０個の炭素原子のアリール、３〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）ｙＲ３０、ＳＯ３Ｒ３０およびＳＯ２Ｎ（Ｒ２８）（Ｒ２９）から成る群から選択され；
Ｒ２７は、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、および３〜６個の炭素原子のハロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して水素および１〜５個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３０は、１〜５個の炭素原子のアルキル、ＳＯ２Ｆ、ＣＨＯ、ＯＨ、ニトロ、ニトリル、ハロゲン、ＯＣＦ３、Ｎ−オキシド、Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）２Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）、炭素原子はＲ上の隣接位置に連結され、およびＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４、カルボニルの炭素およびカルボニルの炭素に対してオルトの環の炭素はＲ上の隣接位置に連結され；
Ｒ３１は、水素、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルキルから成る群から選択され；
ｙは、０〜２であり；
ｇ’は、ペルハロレベルで使用され得るハロゲンは除き０〜４であり；
ただし、Ｇが１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルケニル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、３〜５個の炭素原子のヘテロシクロアルキル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルまたは４〜６個の炭素原子のヘテロシクロアルケニルである時、Ｇはペルハロレベルまでのハロゲンの二次置換基を場合により持ってもよく；そしてＧがアリールまたはヘテロアリールである時、Ｇは１〜４個の炭素原子のアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される二次置換基を場合により持ってもよく、該二次置換基の数はアルキル部分については３個まで、そしてハロゲンについてはペルハロレベルまでであり；
Ｘ’は、結合している窒素原子および炭素原子と一緒に３〜４個の環を含有する多環式環構造を形成し、ここで各環は３〜８個の炭素原子を含み、そして１〜６個の炭素原子のアルキルまたは２〜６個の炭素原子のアルケニルの１以上で場合により置換されてもよく；あるいは、
Ｘ’は、
【００１７】
【化１６】
2004508373.tif 000005
【００１８】
ここで、結合は末端の炭素原子を介して達成される、
であり；
ｎは、３〜７であり；
ｐは、０〜７であり；
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、
（ｉ）各々独立して、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）Ｒ３２およびＲ３３は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ３４は結合している炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ３２およびＲ３３は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ３４は結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｖ）Ｒ３２およびＲ３３は各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜７個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され、そしてＲ３４は結合している炭素原子から離れた２〜４個の炭素原子である炭素原子と一緒に、３〜７個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成する、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を投与することを提供する。
【００１９】
本発明の方法はさらに、式（ＩＶ）
【００２０】
【化１７】
2004508373.tif 000006
【００２１】
式中、
Ｒ３５は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ３６は、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、およびＲ３９−Ｒ４０から成る群から選択され；
Ｑ’は、水素、ニトロ、ニトリル、１〜６個の炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、および２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択されるか、あるいは
Ｑ’は、それが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、６〜９個の炭素原子および４〜１４個の水素原子の縮合環を形成してもよく；
ｑ’は、０〜５であり、
Ｒ３９は、１〜１０個の炭素原子のアルキルおよび２〜１０個の炭素原子のアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ４０は、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、および５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルから成る群から選択され；
Ｒ３７およびＲ３８は、
（ｉ）各々独立して、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、およびＲ４１−Ｒ４２から、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８中の原子の総数が９以上となるように選択されるか；あるいは
（ｉｉ）結合して、それらに結合している窒素原子と一緒に、４〜７個の炭素原子およびＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員の環を形成し、この環はＲ４３およびＲ４４により場合により置換されてもよく；
Ｒ４１は、１〜１０個の炭素原子のアルキル、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニルおよび３〜１０個の炭素原子のアルキニルから成る群から選択され；
Ｒ４２は、水素、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリール、３〜１２個の炭素原子のシクロアルキル、４〜７個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロシクロアルキル、５〜１２個の炭素原子のシクロアルケニル、およびＲ４５−Ｒ４６からなる群から選択され；
Ｒ４３は、６〜１２個の炭素原子のアリールおよび２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ４６は、水素、ハロゲン、ニトリル、ニトロ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、および１〜６個の炭素原子と１〜３個のハロ原子とのハロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４３およびＲ４４は、
（ｉ）各々独立して水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択されるか、あるいは
（ｉｉ）各々独立して結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子および４〜１０個の水素原子の縮合環を形成するか、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ４３は、水素、１〜１０個の炭素原子とペルハロレベルまでのハロゲン原子数とのハロアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、６〜１２個の炭素原子のアリール、２〜１１個の炭素原子とＮ、ＳおよびＯから成る群から選択される１〜３個のヘテロ原子とのヘテロアリールおよびベンズイミダゾリノンから成る群から選択され、そしてＲ４４は、結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に、３〜６個の炭素原子と４〜１０個の水素原子との縮合環を形成する、の化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩を、効果的な量で哺乳動物に投与することにより、プロゲステロン受容体が媒介する疾患または症状の処置または防止を提供する。
【００２２】
したがって本発明は、非−ステロイド系化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、およびプロゲステロン受容体が媒介する疾患および症状の処置または防止法を提供する。したがって本発明の化合物、組成物および方法は、ステロイド化合物を使用する既知の処置に関係した付随する望ましくない副作用を生じることなくプロゲステロン受容体が媒介する疾患および症状の処置に有用である。本発明のこれらのおよび他の観点は、以下の説明および前記の特許請求の範囲からより明白となるだろう。
発明の詳細な説明
本発明は、新規な非−ステロイド系化合物、すなわち環式および非環式アミジン、そのような化合物を含有する医薬組成物、およびプロゲステロン受容体が媒介する疾患または症状の処置または予防におけるそれらの使用を提供する。本発明はさらに、式Ｉ〜ＩＶの任意の１つによる非−ステロイド系化合物（その各々を上記の要約で広く記載した）を投与することにより、ヒトのような哺乳動物においてプロゲステロン受容体が媒介する疾患または症状を処置または防止する方法を提供する。
【００２３】
一般式Ｉの化合物の適な態様では：
Ｒ１が、６〜１２個の炭素原子のアリールであり、そして好ましくはフェニルであり、
Ｒ２が、２〜１０個の炭素原子のアルキル、２〜１０個の炭素原子のアルケニルまたは３〜１２個の炭素原子のシクロアルキルであり、
Ｇが、水素であり、
ｇが、置換基Ｇの数であり、そして０〜４であり、
Ｔが、Ｒ１上の置換基であり、そしてニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され、
ｔが、置換基Ｔの数であり、そして１または２であり、
Ｘが、３〜７個の炭素原子のアルキルまたは３〜７個の炭素原子のアルケニルであるか、あるいはＸは３〜４個の環の多環式環であり、そして
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、水素および１〜１０個の炭素原子のアルキルから独立して選択される。
【００２４】
本明細書で使用するように、用語「アリール」には別の原子上の置換基である芳香族環構造を含む。これらのアリールはニトリル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル等のような置換基により置換されてもよい。アリールの非限定的例には、フェニル、ナフチル等を含む。同様に本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」には、別の原子上の置換基であるＯ、ＮおよびＳのような１から３個の間のヘテロ原子を含有する芳香族環構造を含む。これらのヘテロアリールはニトリル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル等のような置換基により置換されてもよい。ヘテロアリールの非限定的例には、ピリジル、フリル、キノリル等を含む。
【００２５】
式Ｉの好適な態様では、Ｘはアルキルまたはアルケニル鎖であるか、あるいはそれに結合している窒素および炭素原子と合わせて３〜４個の環を有する多環式環構造を形成するいずれかでよい。本明細書で使用するように用語「アルキル」には、１〜１０個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルを含む。用語「アルケニル」には２から１０個の間の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルケニルを含む。本明細書で使用するように、用語「アルキニル」は２から１０個の間の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキニルを含む。Ｘがアルキルまたはアルケニルである式Ｉの好適な化合物には：
【００２６】
【化１８】
2004508373.tif 000007
【００２７】
を含む。
【００２８】
本発明のさらに好適な化合物には、Ｒ１がフェニルである化合物を含む。また置換基Ｔがフェニル環上のパラ位にある化合物も好適である。
【００２９】
本発明の組成中に３または４個の環を含有する多環式環構造は、各々が３から８個の間の炭素原子および全部で８〜２０個の炭素を含有する環を有する。このような環は各々が１〜６個の炭素原子の１〜３個のアルキル基および／または２〜６個の炭素原子の１〜３個のアルケニル基により場合により置換されてもよい。本発明の組成の多環式環構造の例は、限定するわけではないが以下を含む：
【００３０】
【化１９】
2004508373.tif 000008
【００３１】
上記に掲げた化合物Ａ−Ｌのすべてが、以下の流れ図ＩＸに具体的に説明するようにケトンから調製することができる。例えば化合物Ａ（３−アザ−４−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−３−（２−メチルプロピル）トリシクロ［３．２．１．０＜２，７＞］オクタン）は、アミド ３−アザトリシクロ［３．２．１．０＜２，７＞オクタン−４−オンから調製することができる；Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２５，４４３。化合物Ｂ（７−アザ−６−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−７−（２−メチルプロピル）トリシクロ［３．３．１．０＜２，４＞］ノナン）は、ケトン トリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン−６−オンから調製することができる；Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８１，３９７。化合物Ｃ（３−アザ−４−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−３−（２−メチルプロピル）トリシクロ［６．２．１．０＜２，７＞］ウンデカン）は、アミド ３−アザトリシクロ［６．２．１．０＜２，７＞ウンデカン−４−オンから調製することができる；独国特許第３，２４２，１５１号明細書（１９８４）。化合物Ｄ（４−アザ−３−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−４−（２−メチルプロピル）トリシクロ［３．３．１．０＜２，８＞］ノナン）は、アミド ４−アザトリシクロ［３．３．１．０＜２，８＞ノナン−３−オンから調製することができる；Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２５，４４３。化合物Ｅ（１１−アザ−１２−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−３，３，６−トリメチル−１１−（２−メチルプロピル）トリシクロ［６．４．０．０＜２，６＞］ドデカン）は、ケトン デカヒドロ−４，４，６ａ−トリメチル−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］ペンタレン−３−オンから調製することができる；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，１０６，７５００。化合物Ｇ（４−アザ−５−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−４−（２−メチルプロピル）トリシクロ［４．３．１．１＜３，８＞］ウンデカン）は、市販されているアミド ５−アザトリシクロ［４．３．１．１＜３，８＞ウンデカン−４−オンから調製することができる。化合物Ｈ（６−アザ−５−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−６−（２−メチルプロピル）テトラシクロ［５．３．１．０＜２，４＞．０＜３．９＞］ウンデカン）は、ケトン オクタヒドロ−２，４−メタノ−３Ｈ−シクロプロピ［ｃｄ］インデン−３−オンから調製することができる：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０，１０７９。化合物Ｉ（４−アザ−５−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−４−（２−メチルプロピル）トリシクロ［５．３．１．１＜３．９＞］ドデカン）は、アミド ４−アザトリシクロ［５．３．１．１＜３，９＞］ドデカン）−５−オンから調製することができる；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２，３７，３９６１。化合物Ｊ （９−アザ−８−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−３，３，７−トリメチル−９−（２−メチルプロピル）トリシクロ［５．５．０．０＜２，１０＞］ドデカン）は、アミド ９−アザ−３，３，７−トリメチルトリシクロ［５．５．０．０＜２．１０＞］ドデカン）−８−オンから調製することができる；Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１０，３１５。化合物Ｋ（３−アザ−２−［アザ（２−メチル−４−ニトロフェニル）メチレン］−３−プロペ−２−エニルトリシクロ［６．２．２．０＜１，５＞］ドデセ−９−エン）は、アミド ３−アザ−３−プロペ−２−エニルトリシクロ［６．２．２．０＜１．５＞］ドデセ−９−エン−２−オンから調製することができる；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７６，４５１７。
【００３２】
Ｘが３〜４個の環の多環式環構造である式Ｉの好適な化合物の例には：
【００３３】
【化２０】
2004508373.tif 000009
【００３４】
を含む。
【００３５】
式Ｉの化合物の別の態様では：
１）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つが結合している炭素原子と一緒にスピロ環を形成する。スピロ環は３から６個の間の炭素原子を含む。
【００３６】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の１つがスピロ環を形成する好適な化合物の例には：
【００３７】
【化２１】
2004508373.tif 000010
【００３８】
を含む。
２）Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の任意の１つが、Ｘを含有する環と一緒に縮合環を形成する。この環はＲ１０、Ｒ１１またはＲ１２が結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に形成してもよく、あるいはＲ１０、Ｒ１１またはＲ１２が結合している炭素原子から離れた２〜４個の炭素原子である炭素原子と一緒に形成してもよい。
【００３９】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がＸを含有する環と縮合環を形成する好適な化合物の例には：
【００４０】
【化２２】
2004508373.tif 000011
【００４１】
を含む。
【００４２】
ＴはＲ１と縮合環を形成する。この態様では、Ｒ１上の置換基Ｔが結合している炭素原子に隣接する炭素原子と一緒に縮合環を形成する。
【００４３】
ＴがＲ１と縮合環を形成する化合物の例には：
【００４４】
【化２３】
2004508373.tif 000012
【００４５】
を含む。
【００４６】
さらに別の一般式Ｉの化合物の態様では、Ｒ１上の置換基Ｔの数（ｔ）は、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２がすべて水素である時は２から５の間である。本発明のさらに好適な態様では、Ｔの少なくとも１つがニトロ、ニトリル、ハロゲンまたはハロアルキルである。
【００４７】
一般式ＩＩの化合物の好適な態様では：
Ｒ１３が６〜１２個の炭素原子のアリールであり、より好ましくはフェニルであり；
Ｒ１４が２〜１０個の炭素原子のアルキルまたは３〜１２個の炭素原子のシクロアルキルであり；
Ｔ’が、Ｒ１３上の置換基であり、そしてニトロ、ニトリル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択され；
ｔ’が、置換基Ｔ’の数であり、そして１から３の間であり；そして
Ｒ１５およびＲ１６が、それぞれ独立して２〜１０個の炭素原子のアルキル、および３〜６個の炭素原子のシクロアルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に４〜７個の炭素原子およびＮ、ＳおよびＯのような１〜２個のヘテロ原子の５〜８員の環を形成する。
【００４８】
Ｒ１５およびＲ１６が２〜１０個の炭素原子のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルのいずれかである式ＩＩの好適な化合物に関して、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６中の非−水素原子の和は９以上である。Ｒ１５およびＲ１６が２〜１０個の炭素原子のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルのいずれかである式ＩＩの好適な化合物の例には：
【００４９】
【化２４】
2004508373.tif 000013
【００５０】
を含む。
【００５１】
Ｒ１５およびＲ１６が連結して、それらに結合している窒素原子と一緒に５〜８員の環を形成する式ＩＩの化合物の好適な例には：
【００５２】
【化２５】
2004508373.tif 000014
【００５３】
を含む。
【００５４】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、プロゲステロン受容体が媒介する疾患または症状の処置または防止に有用となり得る。プロゲステロン受容体に結合する作用物質は、以下に示す学術論文を含む広範の様々な兆候に使用することができる：
Ａ１）骨減少または骨粗鬆症を処置および／または防止するために、骨が弱くなる疾患における骨形成を強化するために（Ｍａｎｚｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１，３０２（１９９４）；Ｓｃｈｅｖｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８６，５４（１９９２）；Ｖｅｒｈａａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ，１５，３０７（１９９４）；Ｏｎｔｊｅｓ，「健康疾患のおけるカルシウムおよびリン（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」で、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＆ Ｇａｒｎｅｒ（編集）、ＣＲＣ出版，２０７（１９９６）；Ｓｃｈｅｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８６，５４（１９９２））、コルチコステロイドが誘導する骨粗鬆症（Ｐｉｃａｒｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｓａｆｅｔｙ １５，３４７（１９９６））、更年期後の骨粗鬆症、またはパジェット病を含む；
Ａ２）骨折治癒の強化するための薬剤として；
Ｂ１）女性のコントラジェスティブ（ｃｏｎｔｒａｇｅｓｔｉｖｅ）剤として（Ｃａｄｅｐｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８，１２９（１９９７）；Ｈｅｉｋｉｎｈｅｉｍｏ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，３３，７（１９９７）；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ．，１１，２８５（１９９５）；Ｓｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ．８，１（１９９２）；Ｓｐｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，３６，４７（１９９６））；
Ｂ２）子宮内膜移植の防止に（Ｃａｓｅｐｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４８，１２９（１９９７））；
Ｂ３）分娩の誘導に（Ｈｅｉｋｉｎｈｅｉｍｏ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，３３，７（１９９７）；Ｋａｒａｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７７１，５５１（１９９５））、フェータス モルタス（ｆｏｅｔｕｓ ｍｏｒｔｕｓ）（Ｈｅｉｋｉｎｈｅｉｍｏ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，３３，７（１９９７）；Ｃａｄｅｐｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４８，１２９（１９９７））の場合を含む；
Ｂ４）黄体欠損の処置に（Ｐｒｅｔｚｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ．Ｇｙｎａｅｋｏｌ．，１１９（Ｓｕｐｐｌ．２），２５（１９９７）；Ｂｅｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，「周辺移植プロセスの分子的および細胞的観点（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｅｒｉｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）」、Ｄｅｙ（編集）、スプリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）−出版、第２７頁（１９９５））；
Ｂ５）妊娠の認知および維持を強化するために（Ｂｅｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，「周辺移植プロセスの分子的および細胞的観点（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｅｒｉｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）」、Ｄｅｙ（編集）、スプリンガー（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）−出版、第２７頁（１９９５））；
Ｂ６）子癇前症、妊娠の子癇および早産の防止のために（Ｙａｌｌａｍｐａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，国際公開第９７／３４，９２２号明細書）；
Ｂ７）精子形成の促進、先体反応の誘導、卵母細胞の成熟または卵母細胞の生体外受精を含む不妊症の処置のために（Ｂａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５３，１９９（１９９５）；Ｂａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，Ｍｅｔａｂ．，６，１９８（１９９５），Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｏｑ．ＩＮＳＥＲＭ，２３６，１６５（１９９５）；Ｂｌａｃｋｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，５，５３１（１９９３）；Ｃｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｚｙｇｏｔｅ，２，２８９（１９９４）；Ｍｅｉｚｅｌ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，５６，５６９（１９９７））；
Ｃ１）月経困難症の処置に（Ｃｏｌｌ Ｃａｐｄｅｖｉｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，２，２２９（１９９７）；Ａｄａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｅｉｏ Ｊ．Ｍｅｄ．，４４，１２４（１９９５））；
Ｃ２）機能不全性不正子宮出血の処置に（Ｃｏｌｌ Ｃａｐｄｅｖｉｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，２，２２９（１９９７）；Ａｄａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｅｉｏ Ｊ．Ｍｅｄ．，４４，１２４（１９９５））；
Ｃ３）卵巣ハイパーアンドロギニズム（ｈｙｐｅｒａｎｄｒｏｇｙｎｉｓｍ）の処置に（Ｓｃｈａｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｄｒｏｇ．Ｅｘｃｅｓｓ Ｄｉｓｏｒｄ．Ｗｏｍｅｎ，７１５（１９９７））；
Ｃ４）卵巣高アルドステロン症の処置に（Ａｄａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｅｉｏ Ｊ．Ｍｅｄ．，４４，１２４（１９９５））；
Ｃ５）月経前症候群および／または月経前緊張の処置に（Ｍｏｒｔｏｌａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２，４８３（１９９５）；Ａｄａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｅｉｏ Ｊ．Ｍｅｄ．，４４，１２４（１９９５）；
Ｃ６）月経前行動障害の処置に（Ｃｏｎｓｔａｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓ．，４０，１４１（１９９３））；
Ｃ７）更年期（ｃｌｉｍｅｒａｃｔｅｒｉｃ）障害、すなわち顔面潮紅（Ｓａｒｒｅｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｍｅｄ．，４２，７８（１９９７）；Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｂａ Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．，１２１，１７１（１９９５））、気分転換（Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｂａ Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．，１２１，１７１（１９９５））、睡眠障害（Ｓａｒｒｅｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｍｅｄ．，４２，７８（１９９７））および膣乾燥（Ｓａｒｒｅｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｍｅｄ．，４２，７８（１９９７））を含む更年期移行（Ａｄａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｅｉｏ Ｊ．Ｍｅｄ．，４４，１２４（１９９５））の処置に；
Ｃ８）女性の性的受容性（Ｄｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，２，（４），２５３（１９９７）；ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７，３２７−３３３（１９９６）；Ｍａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．，３１，２４４（１９９７））および男性の性的受容性（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「エッセンシャル　リプロダクション（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）」、第２版、ブラックウェルサイエンティフィック（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）出版、ロンドン、第１７７頁（１９８４））の強化のために；
Ｃ９）更年期後の尿失禁の処置に（Ｍａｅｋｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２２，２３３（１９９５）；Ｂａｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１３８，１３０１（１９８７））；
Ｃ１０）感覚および運動機能を向上するために（Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｂａ Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．，１２１，１７１（１９９５））；
Ｃ１１）短期記憶を向上するために（Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｂａ Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．，１２１，１７１（１９９５））；
Ｃ１２）分娩後の鬱の処置に（Ｄａｌｔｏｎ，Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ，２２９，５０７（１９８５））；
Ｃ１３）生殖器の無栄養症の処置に（Ｓａｒｒｅｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｍｅｄ．，４２，７８（１９９７））；
Ｃ１４）外科手術後の癒着形成の防止に（Ｕｓｔｕｎ，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｉｎｖｅｓｔ．，４６，２０２（１９９８））；
Ｃ１５）子宮免疫機能の調節に（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｆｅｒｔｉｌ．，４９（Ｓｕｐｐｌ．），６９（１９９５））；
Ｃ１６）心筋梗塞の防止に（Ｓａｒｒｅｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌ．Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｍｅｄ．，４２，７８（１９９７））；
Ｄ１）ホルモンの代替療法に（Ｃａｓｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．，３，２２５（１９９６））；
Ｅ１）胸部ガン（Ｃａｄｅｐｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４８，１２９（１９９７）；Ｐｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ．−Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，４，１２５（１９９７））、子宮ガン（Ｈｅｉｋｉｎｈｅｉｍｏ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，３３，７（１９９７））、卵巣ガン（Ｐｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ．−Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，４，１２５（１９９７）；Ｈｕｇｈｅｓ 国際公開第９８／１０，７７１号明細書）、および子宮内膜ガン（Ｓａｔｙａｓｗａｒｏｏｐ，Ｃｏｎｔｒｉｂ．Ｏｎｃｏｌ．，５０，２５８（１９９５）；Ｐｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒ．−Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ，４，１２５（１９９７））を含むホルモンが媒介するガンの処置に；
Ｅ２）子宮内膜炎の処置に（Ｃａｄｅｐｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４８，１２９（１９９７）；Ｈｅｉｋｉｎｈｅｉｍｏ，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，３３，７（１９９７）；Ｅｄｍｏｎｄｓ，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．，１０３，（ｓｕｐｐｌ．１４）１０（１９９６）；Ａｄａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｅｉｏ Ｊ．Ｍｅｄ．，４４，１２４（１９９５））；
Ｅ３）子宮類線維の処置に（Ｃａｄｅｐｏｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４８，１２９（１９９７）；Ａｄａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｋｅｉｏ Ｊ．Ｍｅｄ．，４４，１２４（１９９５））；
Ｆ１）多毛症の処置に（Ｏｒｅｎｔｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、米国特許第４６８４６３５号明細書；Ａｚｚｉｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８０，３４０６（１９９５））；
Ｆ２）育毛の阻害に（Ｈｏｕｓｓｓａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌａｔｉｎｏａｍ．，２８，１１（１９７８））；
Ｇ１）男性避妊薬として（Ｈａｒｇｒｅａｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．，Ｓｙｍｐ．Ｓｅｍｉｎ．Ｓｅｒ．，１２，９９（１９９７）；Ｍｅｒｉｇｇｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．，１８，２４０（１９９７））；
Ｇ２）流産促進物質として（Ｍｉｃｈｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ，Ｚｔｇ．，１４１，１１（１９９６））；およびＨ１）ミリン（ｍｙｌｉｎ）修復の促進に（Ｂａｕｌｉｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１６，１４３（１９９６）；Ｂａｕｌｉｅｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔ．Ｓｃｌｅｒ．，３，１０５（１９９７）；Ｓｃｈｕｍａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８，６（１９９６）；Ｋｏｅｎｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６８，１５００（１９９５））。
【００５５】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、好ましくは骨減少、骨粗鬆症または骨折の処置または防止に使用され、あるいは女性のコントラジェスティブ剤としてまたはホルモン代替物として使用される。
【００５６】
現在は単独またはエステロゲンと組み合わせたプロゲステロンまたはプロゲスチンが：避妊薬に（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））；動静脈奇形による胃腸管出血の処置に（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））；希発月経または無月経により複雑になった再発性の中足の圧力骨折の処置に（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））；月経前症候群の処置に（ＰＭＳ、月経前緊張；メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））；更年期後のホルモン代替療法に（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））；更年期中の顔面潮紅そして引き続く不眠症および疲労の処置に（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））；妊娠を望まない時の機能不全性不正子宮出血の処置に（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））；および子宮内膜炎（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））、；胸部ガン（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））、子宮内膜ガン（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））または黄体ホルモン不全症（メルク マニュアル：メルク アンド社（１９９２））の抑制に臨床的に示されている。例えば、単独またはエストロゲンと組み合わせたメドロキシプロゲステロン、プロゲスチンは、骨粗鬆症の防止、陰門および／または膣無栄養症の処置、更年期に伴う軽度から重度の血管運動神経症状の処置、二次的な無月経の処置、臓器に病状がないホルモンバランスのくずれによる異常な子宮出血の処置、妊娠の防止、または効力がなく、再発性の、そして転移性の子宮内膜または腎臓癌腫の補助療法および緩和処置が示されている（メルクマニュアル；メルク アンド社（１９９８））。
【００５７】
本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物の医薬的に許容される塩も含む。適当な医薬的に許容される塩は当業者には周知であり、そして塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、蓚酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸のような無機および有機酸の塩基性の塩を含む。さらに医薬的に許容される塩には、アルカリカチオン（例えばＬｉ＋ Ｎａ＋またはＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ＋２、Ｃａ＋２またはＢａ＋２）、アンモニウムカチオンを含有する塩のような無機塩基の酸塩、ならびに有機塩基の酸の塩、脂肪族および芳香族で置換されたアンモニウム、ならびにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン化または過アルキル化から生じるような４級アンモニウムカチオンの酸塩を含む。
【００５８】
式Ｉ〜ＩＶの多数の化合物が不斉炭素を有し、したがってラセミ体および光学的に活性な状態で存在することができる。鏡像異性体およびジアステレオマー混合物の分離は、当業者には周知である。本発明は、プロゲステロン受容体結合活性を保有する式Ｉまたは式ＩＩで記載した化合物の任意のラセミ体または光学的な活性形、あるいはプロゲステロン受容体が媒介する疾患または症状の処置または防止のために式Ｉ〜ＩＶで記載した化合物の任意のラセミ体または光学的な活性形の使用を包含する。
【００５９】
本発明の治療薬は、単独でまたは他の治療と同時に使用することができる。例えばＡ１またはＡ２のように使用する時、薬剤はカルシウム源、ビタミンＤまたはビタミンＤ同族体と、および／またはエストロゲン代替療法、フルオライド源を用いた処置、カルシトニンもしくはカルシトニン同族体を用いた処置、またはアレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）のようなビスホスホネートを用いた処置のような抗吸収性治療（ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）と組み合わせて使用することができる。Ｂ１からＢ７に記載したように使用する時、薬剤はエストロゲン代替療法のような治療と共に使用することができる。Ｃ１からＣ１６、Ｅ１からＥ３、またはＦ１もしくはＦ２のように使用する時、薬剤はエストロゲン代替療法および／またはゴナドトロピン−放出ホルモンアゴニストのような治療と同時に使用することができる。Ｇ１またはＧ２に記載したように使用する時、薬剤はアンドロゲンのような治療と同時に使用することができる。
【００６０】
本発明の方法は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方において、プロゲステロン受容体が媒介する疾患または症状の処置に使用することを目的とする。
【００６１】
化合物は単位剤形製剤で経口的に、皮膚に、非経口的に、注射により、吸入または噴霧により、舌下に、直腸内にまたは膣に投与することができる。用語「注射による投与」とは、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、ならびに注入法の使用を含む。皮膚投与には、局所適用または経皮的投与を含むことができる。１以上の化合物が１以上の非毒性の医薬的に許容されるキャリアー、および所望により他の有効成分と関連して存在することができる。
【００６２】
経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造で当該技術分野において知られている適当な既知の方法に従い調製することができる。そのような組成物は、口に合う調製物を提供するために希釈剤、甘味料、香料、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の作用物質を含むことができる。
【００６３】
錠剤は、錠剤を製造するために適する非毒性の医薬的に許容できる賦形剤との混合物中に有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような結合剤であり得る。錠剤はコートされなくてもよく、または錠剤は既知の技法によりコートされて胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これにより長期間にわたる徐放作用を提供することができる。例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅効性材料を使用してもよい。これらの化合物は固体、急速に放出される形態に調製してもよい。
【００６４】
経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセルとして与えることもでき、ここで有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合し、あるいは軟質ゼラチンカプセルとして与え、ここで有効成分を水または油媒質、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合する。
【００６５】
水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物中に有効成分を含有する水性懸濁剤も使用することができる。そのような賦形剤は沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンコテアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドとポリオキシエチレン ソルビトール モノオレートのような脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレートである。水性懸濁液は１以上の保存剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の香料および１以上の甘味料、例えばシュクロースまたはサッカリンを含んでもよい。
【００６６】
水を加えることによる水性懸濁剤の調製に適する分散性粉末および粒子は、分散または湿潤剤、沈殿防止剤および１以上の保存剤中との混合物中に有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および沈殿防止剤は、上記にすでに述べたものに例示される。さらに賦形剤、例えば甘味料、香料および着色剤が存在してもよい。
【００６７】
化合物は非水性の液体製剤状、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはピーナッツ油のような植物油、または液体パラフィンのような鉱物油中で有効成分を懸濁することにより製剤することができる例えば油状懸濁剤であることもできる。油状懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記に説明したような甘味料および香料は、口に合う経口調製物を提供するために加えてよい。このような組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存され得る。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳液状でもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油、ピーナッツ油、または鉱物油、例えば液体パラフィンまたはそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチンならびに脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレート、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノウレートでよい。乳液は、甘味料および香料を含むこともできる。
【００６９】
シロップおよびエリキシルも甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはシュクロースと配合することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存剤および香料ならびに着色剤を含んでもよい。
【００７０】
化合物は薬剤の直腸または膣への投与のために座薬の状態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を常温では固体であるが直腸または膣内の温度では液体であり、したがって直腸または膣で融解して薬剤を放出する適当な非−刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料にはカカオバターおよびポリエチレングリコールを含む。
【００７１】
本発明の化合物は、当業者には既知の方法（例えば、Ｃｈｅｉｎ；「経皮的な制御された全身性薬物療法（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）」、マルセル デッカー社（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．）；１９８７。Ｌｉｐｐ　ｅｔ ａｌ．，国際公開第９４／０４１５７号明細書、９４年５月３日を参照にされたい）を使用して経皮的に投与してもよい。例えば場合により浸透強化剤を含む適当な揮発性溶剤中の式ＩまたはＩＩの化合物の溶剤または懸濁剤は、マトリックス材料および殺バクテリア剤のような当業者に既知なさらなる添加剤と組み合わせることができる。滅菌後、生成した混合物を既知の手順に従い剤形に製剤する。さらに乳化剤および水を用いた処理で、式ＩまたはＩＩの化合物の溶剤または懸濁剤はローションまたは膏薬に製剤してもよい。
【００７２】
経皮送達系を処理するために適当な溶媒は当業者には既知であり、そしてエタノールまたはイソプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼンのような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタンもしくはトリクロロフルオロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。適当な溶媒剤は、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択される１以上の混合物を含んでもよい。
【００７３】
経皮送達系のための適当な浸透強化剤は当業者には既知であり、そして例えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールもしくはセチルアルコールのような飽和もしくは不飽和のＣ８−Ｃ１８脂肪アルコール、ステアリン酸のような飽和もしくは不飽和のＣ８−Ｃ１８脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル ｔｅｒｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステルのような最高２４個の炭素原子の飽和もしくは不飽和脂肪エステル、あるいはジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレートもしくはジイソプロピルフマレートのような全部で最高２４個の炭素を持つ飽和もしくは不飽和カルボン酸のジエステルを含む。さらなる浸透強化材料には、レシチンまたはセファリンのようなホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、ウレアおよびそれらの誘導体ならびにジメチルイソソルバイドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。適当な浸透強化製剤は、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ８−Ｃ１８脂肪酸、最高２４個の炭素を持つ飽和もしくは不飽和脂肪エステル、全部で最高２４個の炭素を持つ飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、ウレアおよびそれらの誘導体ならびにエーテルから選択される１以上の材料の混合物を含んでもよい。
【００７４】
経皮送達系のための適当な結合材料は当業者には既知であり、そしてポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーならびに天然および合成ゴムを含む。セルロースエーテル誘導化ポリエチレン、および珪酸塩もマトリックス成分として使用することができる。粘稠な樹脂または油のようなさらなる添加剤を加えて、マトリックスの粘度を上げてもよい。
【００７５】
式Ｉ〜ＩＶの化合物について本明細書に開示したすべての処方に関して、毎日の経口投薬処方は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ（総体重）である。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、ならびに注入法の使用を含め注射による投与について毎日の投薬用量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ（総体重）である。毎日の直腸内投薬処方は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ（総体重）である。毎日の膣内投薬処方は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇ（総体重）である。毎日の局所用投薬処方は、１日に１から４回の間で好ましくは０．０１〜２００ｍｇ投与される。経皮濃度は、好ましくは毎日の用量を０．０１〜２００ｍｇ／Ｋｇの用量に維持するために必要な濃度である。毎日の吸入投薬処方は、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ総体重）である。
【００７６】
当業者は特定の投与法が様々な因子に依存することを認識しており、そのすべては治療薬を投与する時に日常的に考慮される。しかしさらに所定の患者に関する具体的な用量レベルが、限定するわけではないが使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状態、患者の性別、患者の食事、投与時期、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療を受けている症状の重篤度に依存することも理解している。さらに当業者は処置の最適なコース、すなわち処置の様式および定めた日数に与えらる式Ｉ〜ＩＶの化合物または医薬的に許容されるそれらの塩の毎日の投薬回数は、通例の処置試験を使用して当業者により確認できると考える。
【００７７】
上記および以下に言及するすべての応用、特許および公報の全開示は、引用により本明細書に編入する。
【００７８】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、既知の化学反応および手順の使用により、既知の化合物（または出発材料、これは次いで既知の化合物から生産することができる）から、以下に示す調製法ならびに当業者に既知の他の反応および手順により調製することができる。しかし以下の一般的調製法は本発明の化合物を合成する実施者を助けるために提示し、より詳細な特定の例は実施例の章に提示する。実施例は説明を目的とするだけであり、どのようにも本発明を限定することを意図したり、または解釈されるべきではない。
【００７９】
本発明は一般に式Ｖの化合物に関する。
【００８０】
【化２６】
2004508373.tif 000015
【００８１】
式中、
Ｒ４７は、Ｒ１（Ｔ）ｔ、Ｒ２５（Ｑ）ｑ、Ｒ１３（Ｔ’）ｔ’またはＲ３５（Ｑ’）ｑ’であり；Ｒ５０は、
Ｒ２（Ｇ）ｇ、Ｒ２６（Ｇ’）ｇ’、Ｒ１６またはＲ３８であり；Ｒ４９およびＲ４８はそれぞれＲ１５およびＲ１４、それぞれＲ３７およびＲ３６であるか、あるいはＲ４９およびＲ４８は連結して連結基−Ｘ−または−Ｘ’−を形成してもよく；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｔ、Ｔ’、Ｇ、Ｇ’、Ｑ、Ｑ’、ｔ、ｔ’、ｇ、ｇ’、ｑおよびｑ’は、式Ｉ〜ＩＶに関して上記に定めた通りである。
【００８２】
式Ｖのアミジンは当業者に既知の簡単な方法により調製される。使用することができるそれらの説明的な方法は以下に記載し、総合的またはどのようにも限定することは意味しない。そのような方法は式Ｉ〜ＩＶの環式または非環式アミジンの調製に使用することができる。例えば、式Ｖのアミジンは流れ図Ｉに示す様式で調製することができる。
【００８３】
【化２７】
2004508373.tif 000016
【００８４】
式ＶＩのアミドは−７８℃〜２０℃の温度でオキシ塩化リンまたは塩化チオニルのような薬剤を用いて、そのまままたは塩化メチレンのような不活性溶媒中、触媒量のジメチルホルムアミドを加えて、または加えずに処理して中間体の塩化クロロイミニウムまたは塩化イミドイルを形成することができる。この中間体は単離しないが、過剰なオキシ塩化リンまたは塩化チオニルを除去した後に式ＶＩＩのアミノ化合物およびトリエチルアミンのような塩基を用いてさらに処理する。式Ｖのアミジン生成物は水性の後処理で単離し、そしてエーテルのような無水溶媒中でガス状ＨＣｌのような酸無水物を用いて処理することにより酸塩Ｖａにさらに誘導化することができる。
【００８５】
あるいは流れ図ＩＩに示すように、式ＶＩＩＩのアミドを塩化チオニル等のような活性化剤、そしてアミンを用いて連続して処理し、式Ｖの化合物を提供することができる：
【００８６】
【化２８】
2004508373.tif 000017
【００８７】
Ｒ５０が水素である式Ｉの化合物を、Ｒ５０がアルキル基である式Ｉの化合物に転換することができる。この反応順序を流れ図ＩＩＩで具体的に説明し、ここでアミジンは最初にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような無水の非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基を用いて処理し、そして次いでヨウ化メチル、臭化ｓｅｃ−ブチル等のようなアルキルハライドと反応させる。
【００８８】
【化２９】
2004508373.tif 000018
【００８９】
式Ｖの化合物へのさらなる経路を流れ図ＩＶに示す。この方法により、式ＩＸのウレアを、室温でＴＨＦのような非プロトン性溶媒中にて過剰なアルキル、アルケニルまたはアルキニルマグネシウムハライドグリニャール試薬と反応させて対応する式Ｖの化合物を示すように提供する：
【００９０】
【化３０】
2004508373.tif 000019
【００９１】
Ｒ４９またはＲ５０が末端二重結合を含む特定の式Ｖの化合物は、流れ図Ｖで例示するように、室温から９０℃の温度でポリリン酸（ＰＰＡ）のような酸性試薬を用いて処理することにより異性体の式Ｖの化合物に転換することができる。
【００９２】
【化３１】
2004508373.tif 000020
【００９３】
式ＶＩのアミドは当業者に周知な方法により、例えば流れ図ＶＩに示すようにモノもしくはジ置換されたアミンを酸クロライドのようなアシル化剤を用いて、トリエチルアミンのような塩基を添加して、または添加せずにアシル化することにより調製することができる。
【００９４】
【化３２】
2004508373.tif 000021
【００９５】
上記のようにＲ４８およびＲ４９が連結して連結基−Ｘ−または−Ｘ’−を形成する特定の式ＶＩの化合物は、流れ図ＶＩＩに示すように、Ｒ１が低級アルキルである式Ｘのアミノエステル誘導体の熱的分子内環化により調製することができる。
【００９６】
【化３３】
2004508373.tif 000022
【００９７】
式ＶＩの化合物も、流れ図ＶＩＩＩに示すように水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒の存在または不存在下にてアルキルハライドのような適当なアルキル化剤を用いてジ置換された式ＶＩの化合物のアルキル化により調製することができる。
【００９８】
【化３４】
2004508373.tif 000023
【００９９】
式ＶＩｂの化合物は市販されているか、または不飽和アミンのアシル化剤を用いたアシル化により一般に調製することができる。場合により、式ＶＩｂの化合物は式ＩＸのケトンから流れ図ＩＸに示す順序により調製してもよい。ケトンをオキシムに転換し、次いで例えば場合により置換されたベンゼンスルホニルクロライドにより触媒されるＶＩｂへの転位を受けるように誘導する。式ＩＸのケトンは種々の市販されている供給源から容易に入手することができ、そして対応するアルコールの酸化のような周知の経路により調製することができる。式ＩＸのケトンはＸＩからＩＸａへの調製のために示したように、１，２−ジオールのピナコール／ピナコロン型転位のような転位反応、そしてエポキシドの酸−触媒化転位により調製することもできる。
【０１００】
【化３５】
2004508373.tif 000024
【０１０１】
式ＶＩＩＩの化合物は、酸ハライドのようなアシル化剤を用いて、０℃から２５℃でトリエチルアミンのような塩基を添加して式ＶＩＩのアミノ化合物反応により調製することができる。
【０１０２】
【化３６】
2004508373.tif 000025
【０１０３】
調製実施例
以下の実施例は本発明の具体的化合物の調製の説明として含まれ、そして本発明の範囲をどのようにも限定するとは解釈されない。
【０１０４】
本発明の治療的方法に有用な化合物は、有機化学の標準的方法により調製され、個別にまたは平行合成により調製される。特に注記しないかぎり、試薬および溶媒は市販されているものから得、そしてさらに精製することなく使用した。
【０１０５】
すべての反応は特に示さない限り、火炎−乾燥またはオーブン乾燥したガラス容器中で、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の圧力を加えて行い、そして磁気で撹拌した。感受性の高い液体および溶剤はシリンジまたは管を介して移し、そして反応容器にゴム製スパチュラを通して導入した。商業銘柄の試薬および溶媒はさらに精製することなく使用した。
【０１０６】
特に言及しない限り、用語「真空にて濃縮」とは、約１５ｍｍＨｇでのＢｕｃｈｉのロータリーエバポレーターの使用を示す。バルブ−対−バルブ濃縮は、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置を使用して行い、そしてこのような場合の温度はオーブン温度を示す。すべての温度は摂氏（℃）で修正せずに報告する。特に示さない限り、すべての部および百分率は容量による。
【０１０７】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｗｈａｔｍａｎ（商標）のプレ−コートガラス裏付けシリカゲル６０Ａ Ｆ−２５４ ２５０μｍプレートで行った。プレートの視覚化は以下の１以上の技法により行った：（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）プレートをエタノール中１０％のホスホモリブデン酸溶液に浸し、次いで加熱、（ｄ）プレートを硫酸セシウム溶液に浸し、次いで加熱、および／または（ｅ）プレートを２，４−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エタノール溶液に浸し、次いで加熱。カラムクロマトグラフィー（クロマトグラフィー）は、２３０〜４００メッシュ ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ（商標）シリカゲルを使用して行った。ロータリークロマトグラフィーは、ハリソン リサーチ クロマトトロン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）からのプレ−キャストＳｉＯ２プレート（Ａｌｌｔｅｃｈ（商標））を使用して行った。
【０１０８】
融点（ｍｐ）は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ 融点装置またはＭｅｔｔｌｅｒ ＦＲ６６自動化融点装置を使用して測定し、そして修正していない。
【０１０９】
フーリエ変換赤外線スペクトルは、Ｍａｔｔｓｏｎ ４０２０ Ｇａｌａｘｙ Ｓｅｒｉｅｓ 分光光度計を使用して得た。
【０１１０】
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ジェネラル エレクトリック（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｒｔｉｃ）ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（３００ＭＨｚ）光度計を使用して、標準としてＭｅ４Ｓｉ（δ０．００）または残存プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳ ｍ／ｚ，Ｏδ２．４９）のいずれかを用いて測定した。炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルはジェネラル エレクトリック ＧＮ−Ｏｍｅｇａ ３００（７５ＭＨｚ）光度計を使用して、標準として溶媒（ＣＤＣｌ３δ７７．０；ＭｅＯＤ−ｄ３；δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ６Ｏ ３９．５）を用いて測定した。
【０１１１】
低解像マススペクトル（ＭＳ）および高解像マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、電子衝撃（ＥＩ）、化学イオン化（ＣＩ）、または高速原子衝撃（ＦＡＢ）マススペクトルとして得た。電子衝撃マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、サンプル導入のためのバキュメトリックス（Ｖａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ）の脱着化学イオン化プローブを備えたヒューレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ）５９８９Ａ質量分析計を用いて得た。イオン源は２５０℃に維持した。電子衝撃イオン化法は７０ｅＶおよび３００μＡのトラップ電流の電子エネルギーを用いて行った。高速原子衝撃の最新変更法である液体−セシウム二次イオンマススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）は、クラトス コンセプト（Ｋｒａｔｏｓ−Ｃｏｎｃｅｐｔ）Ｉ−Ｈ光度計を使用して得た。化学イオン化マススペクトル（ＣＩ−ＭＳ）は、ヒューレットパッカードＭＳ−Ｅｎｇｉｎｅ（５９８９Ａ）を使用して、試薬ガスとしてメタンまたはアンモニアを用いて得た（１×１０−４トル〜２．５×１０−４トル）。直接挿入脱着化学イオン化（ｄｉｒｅｃｔ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ ｄｅ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＤＣＩ）プロープ（バキュメトリックス社：Ｖａｃｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｉｎｃ．）を０〜１．５アンペアで１０秒間点け、そしてサンプルのすべての痕跡が消えるまで１０アンペアを維持した（約１〜２分間）。スペクトルは走査毎に２秒、５０〜８００ａｍｕで走査した。ＨＰＬＣ−エレクトロスプレーマススペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、４級ポンプ、可変波長検出器、Ｃ−１８カラムおよびフィニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）ＬＣＱイオン トラップ質量分析計を備えたヒューレットパッカード１１００ＨＰＬＣを使用して、エレクトロスプレーイオン化法を用いて得た。スペクトルはイオン供給源中の多数のイオンに従い可変イオン時間を使用して１２０〜８００ａｍｕで走査した。ガスクロマトグラフィー−イオン選択的マススペクトル（ＧＣ−ＭＳ）は、ＨＰ−１メチルシリコーンカラム（０．３３ｍＭコーティング；２５ｍ×０．２ｍｍ）およびヒューレットパッカード５９７１質量選択的検出器（イオン化エネルギー７０ｅＶ）を備えたヒューレットパッカード５８９０ガスクロマトグラフを用いて得た。
【０１１２】
元素分析は、ニュージャージー州、マジソンのロバートソン マイクロリットラボズ（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｓ）により行った。化合物のＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳ、元素分析およびＨＲＭＳは、割り当てた構造と合致した。
【０１１３】
例示した化合物のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤ／ラボ ウェッブ サービス（Ｌａｂ Ｗｅｂ Ｓｅｒｖｉｃｅ）を使用して得た。
【０１１４】
本発明の化合物の調製例は、以下の詳細な合成手法に従い提供される。
【０１１５】
【実施例】
実施例１
３−（１−ニトロシクロペンチル）−プロピオン酸、メチルエステルの調製
【０１１６】
【化３７】
2004508373.tif 000026
【０１１７】
ニトロペンタン（４．５０ｇ、３９．１ミリモル）、ジオキサン（２ｍｌ）及び４０重量％のＴｒｉｔｏｎ Ｂ（０．４ｍＬ、０．９ミリモル）の溶液を７０℃に暖め、５分間撹拌後、アクリル酸メチル（３．５ｍＬ、３９．０ミリモル）を１５分にわたり滴加した。反応混合物を７０℃で更に２．５時間撹拌し、次いで外界温度に冷却した。反応物をＥｔ２Ｏと１ＮのＨＣｌに間で分配した。分離した有機層を水（２回）、０．１％の重炭酸ナトリウム溶液で連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると、緑色がかった油（７．９５ｇ、３９ミリモル、１００％）として所望の化合物を収集し、それを更に精製せずに次の段階に使用した。ＧＣＭＳ　ｍ／ｚ，１５５［Ｍ−ＮＯ２］＋。
【０１１８】
実施例２
３−（１−ニトロシクロペンチル）−プロピオン酸の調製
【０１１９】
【化３８】
2004508373.tif 000027
【０１２０】
０℃の３−（１−ニトロシクロペンチル）プロピオン酸、メチルエステル（８．４５ｇ、４２ミリモル）の溶液（２００ｍＬのＴＨＦ中）に１ＮのＮａＯＨ水溶液（４６ｍＬ）を添加した。次に混合物を１０分間撹拌して外界温度まで暖め、２．５時間撹拌した。次に混合物を約１／４の容量まで真空濃縮し、Ｅｔ２Ｏと水の間で分配した。水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、１ＮのＨＣｌでｐＨを０に調整し、次にＥｔ２Ｏで抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に濾過し、濃縮すると、淡黄色の油（７．６０ｇ、４０．６ミリモル、９７％）として生成物を収集し、それを更なる精製なしに次の段階に使用した。
【０１２１】
実施例３
１−ジアゾ−４−（１−ニトロシクロペンチル）−２−ブタノンの調製
【０１２２】
【化３９】
2004508373.tif 000028
【０１２３】
３−（１−ニトロシクロペンチル）−プロピオン酸（１．９０ｇ、１０．２ミリモル）の溶液（無水ＣＨ２Ｃｌ２中）に、塩化チオニル（０．８１ｍＬ、１１．２ミリモル）及び３滴のＤＭＦを添加した。反応物を３５℃に穏やかに暖め、２．５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に懸濁し、−１０℃に冷却した。黄色が残存するまでジアゾメタンを添加し、反応を停止し、更に１２時間撹拌しながら外界温度に緩徐に暖めた。反応混合物を橙色の油（２．５１ｇ）に濃縮し、それを更なる精製なしで次の段階に使用した。ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９：１）、Ｒｆ＝０．２２。
【０１２４】
実施例４
４−（１−ニトロシクロペンチル）−ブタン酸、メチルエステルの調製
【０１２５】
【化４０】
2004508373.tif 000029
【０１２６】
安息香酸銀（５００ｍｇ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）の濾過溶液を調製し、窒素の発生が終結するまで、還流下で１−ジアゾ−４−（１−ニトロシクロペンチル）−２−ブタノン（２．１５ｇ、１０．２ミリモル）の溶液（ＭｅＯＨ中）に０．５ｍＬの画分ずつ添加した（総量約２．５ｍＬ）。溶液を外界温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）を添加し、溶液を濾過し、次いで真空濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ＮａＣｌで連続的に洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、真空濃縮し、粗製物質をヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけると、油（１．７１ｇ、７．９６ミリモル）として所望の化合物を収集した。ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９：１）、Ｒｆ＝０．４６。
【０１２７】
実施例５
スピロ［４．５］デカン−６−オンの調製
【０１２８】
【化４１】
2004508373.tif 000030
【０１２９】
（１，１’−ビシクロペンチル）−１，１’−ジオール（３．０ｇ、１７．６２ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に無水ＭｇＳＯ４（１．０ｇ）を添加し、この懸濁液を１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、三フッ化ホウ素エーテル化物０．５ｍＬで処理し、更に１時間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｇ）を添加し、氷浴が融解して室温に達するまでアルゴン下で撹拌を継続した。混合物を濾過し、真空濃縮すると、残留物を残し、それをクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると生成物（１．８７ｇ、７０％）を与えた。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｒｆ＝０．９５．
実施例６
スピロ［４．５］デカン−６−オン・オキシムの調製
【０１３０】
【化４２】
2004508373.tif 000031
【０１３１】
スピロ［４．５］デカン−６−オン（１．５０ｇ、９．８５ミリモル）の溶液（８０ｍＬのＭｅＯＨ中）に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．４０ｇ、１９．７１ミリモル）、次にＮａＯＡｃ（２．４０ｇ、２９．６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次にＭｅＯＨを真空濃縮すると、白色固体を残し、それにＣＨ２Ｃｌ２８０ｍＬを添加した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を水８０ｍＬで洗浄し、分離し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過、次いで真空濃縮すると、濃厚な透明な残留物を残し、それを放置結晶化させた（１．５５ｇ、９４％）。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｒｆ＝０．６６。
【０１３２】
実施例７
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ニトロフェニル）尿素の調製
【０１３３】
【化４３】
2004508373.tif 000032
【０１３４】
２０％ホスゲン（６．８ｍＬ、３．１４ミリモル）の溶液（トルエン中）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を２−メチル−４−ニトロアニリン（１．００ｇ、６．５７ミリモル）及びピリジン（０．９７ｍＬ、１９．７ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）で０℃で緩徐に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空濃縮すると黄色の残留物を与えた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、ジイソブチルアミン（１．３ｍＬ、７．２３ミリモル）で処理した。撹拌を室温で１８時間継続した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮すると黄色の油を与えた。この物質をＥｔ２Ｏで磨砕し、固体を濾過、回収した（１．５４ｇ、７７％）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ．３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアセトアミドの調製
【０１３５】
【化４４】
2004508373.tif 000033
【０１３６】
ジイソブチルアミン（１．５６ｇ、１２．０６ミリモル）の溶液（２０ｍＬの無水Ｅｔ２Ｏ中）を氷水浴中で冷却した。トリエチルアミン（１．６８ｍＬ、１３．２７ミリモル）をシリンジをとおして添加し、次いで、塩化アセチル（０．７８ｍＬ、１０．９６ミリモル）をシリンジをとおして５分間にわたり滴下した。１５分間撹拌を継続し、次いで、混合物を外界温度に暖め、更に２．５時間撹拌を継続した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌ（３回）、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、透明な所望の化合物を油として回収した（１．４５ｇ、８．４８ミリモル、７７％収率）。ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、２：１）、Ｒｆ＝０．３８．
実施例９
４−（２−エチルブチル）−４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オンの調製
【０１３７】
【化４５】
2004508373.tif 000034
【０１３８】
４−アザトリシクロ−［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン（１．００ｇ、６．０５ミリモル）の溶液（５０ｍＬのＤＭＦ中）に水素化ナトリウム（０．１４５ｇ、６．０５ミリモル）を添加した。これを１時間室温で撹拌させた。次いで、この混合物に１−ブロモ−２−エチルブタン（１．００ｇ、６．０５ミリモル）を添加し、１６時間、１１０℃で加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ＤＭＦを真空濃縮して残留物を残した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、水５０ｍＬで４回洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、真空濃縮すると油を残した（０．５１ｇ、３４％）。
【０１３９】
実施例１０
１−アザースピロ［４．４］ノナン−２−オンの調製
【０１４０】
【化４６】
2004508373.tif 000035
【０１４１】
３−（１−ニトロシクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（５．４６ｇ、２７ミリモル）、無水エタノール（１００ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を５０℃に加熱し、この溶液に水素ガスを導入し、アルゴンを置き換え、そして反応物を２日間撹拌した。反応物にＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を添加し、熱い溶液を濾過し、熱いＭｅＯＨで洗浄した。濾液を約５０ｍＬに濃縮し、生成された固体を濾去し、真空乾燥すると、所望の生成物を白色固体（１．２５ｇ、９．０ミリモル、３３％）として収集し、更なる精製なしに次の段階への使用に適した。
【０１４２】
実施例１１
２−アザ−２−イソブチルビシクロ［２．２．２］−オクタン−３−オンの調製
【０１４３】
【化４７】
2004508373.tif 000036
【０１４４】
乾燥した、１００ｍＬの密閉反応フラスコに撹拌棒を付けた。フラスコに４−イソブチルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．８８ｇ、２７．６ミリモル）（２０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中）を充填し、１．５時間、２００℃に加熱した。混合物を放置冷却し、次いで、真空濃縮すると生成物（２．８８ｇ、１５．９ミリモル、５７％）を収集した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ，１８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
９−アザビシクロ［３．３．２］デカン−１０−オンの調製
【０１４５】
【化４８】
2004508373.tif 000037
【０１４６】
ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（０．２５ｇ、１．８１ミリモル）の混合物（２０ｍＬのギ酸中）の混合物に、ヒドロキシルアミンスルホン酸（０．３１ｇ、２．７４ミリモル）を添加し、１８時間撹拌を継続した。反応物を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を使用してクエンチし、クロロホルム（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、生成物（０．２６ｇ、１．６９ミリモル、９４％）を与えた。ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，５：１）、Ｒｆ＝０．０５．
実施例１３
６−アザスピロ［４．６］ウンデカン−７−オンの調製
【０１４７】
【化４９】
2004508373.tif 000038
【０１４８】
スピロ［４．５］デカン−６−オン（１．５０ｇ、８．９７ミリモル）の溶液（３０ｍＬのアセトン中）に、塩化ベンゼンスルホニル（１．６５ｇ、１．２ｍＬ、９．３６ミリモル）を添加した。この混合物に固体ＮａＯＨ（０．３７５ｇ、９．３８ミリモル）、次に水７．５ｍＬを添加した。反応混合物を４時間８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水５０ｍＬを添加した。アセトン溶液を真空濃縮し、水性残留物を残し、それを４部の５０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を合わせ、真空濃縮すると粘性の黄色の油を残した。ヘキサンによる磨砕により結晶を与え、それを濾過、乾燥した（０．１５ｇ、１０％）。ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．１４．
実施例１４
４−（イソブチル−４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オンの調製
【０１４９】
【化５０】
2004508373.tif 000039
【０１５０】
４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン（２５．０ｇ、０．１５１ミリモル）の溶液（２００ｍＬの１−ブロモ−２−メチルプロパン中）に、水素化ナトリウム（４．３６ｇ、０．１８２ミリモル）を撹拌しながら添加し、混合物を１７時間、８０℃で加熱させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。１−ブロモ−２−メチルプロパンを真空濃縮して油を残し、それをＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬ中に取り込み、水１００ｍＬで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し真空濃縮すると、油を残した（２４．９ｇ、７４％）。
【０１５１】
実施例１５
４−（シクロペンチル−４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オンの調製
【０１５２】
【化５１】
2004508373.tif 000040
【０１５３】
４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン（０．５０ｇ、３．０２６ミリモル）の溶液（２０ｍＬの臭化シクロペンチル中）に、１８−クラウン−６（０．４０ｇ、１．５１ミリモル）、次いで水素化ナトリウム（０．２９ｇ、１２．１ミリモル）を添加した。この反応混合物を５日間８０℃で加熱し、冷却し、臭化シクロペンチルを真空除去して残留物を残した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濾過し、真空濃縮して、こはく色の半固体（０．７５８ｇ、１０７％）を残した。
【０１５４】
前記の実施例８〜１５に記載の方法を使用し、適した出発材料を使用して、以下の表１に示した実施例１６〜４０を同様に調製した。
【０１５５】
【表１】
2004508373.tif 000041
【０１５６】
【表２】
2004508373.tif 000042
【０１５７】
【表３】
2004508373.tif 000043
【０１５８】
実施例４６
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンアミドの調製
【０１５９】
【化５２】
2004508373.tif 000044
【０１６０】
２−メチル−４−ニトロアニリン（１５．０ｇ、９８．６ミリモル）及びトリエチルアミン（１５．１ｍＬ、１０８．５ミリモル）の溶液（１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、塩化トリメチルアセチル（１２．１ｍＬ、９８．６ミリモル）をアルゴン下で０℃で３０分間、滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そこで反応物が黄色のスラリーからほとんど透明な黄色の溶液に変わった。反応混合物を１６時間還流し、次いで追加のトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．７ミリモル）及び塩化トリメチルアセチル（３．０４ｍＬ、２４．７ミリモル）を滴下し、更に３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌで２回、水で２回、飽和重炭酸ナトリウムで２回、そして飽和ＮａＣｌで２回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると粗生成物２３．５ｇを与え、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃによる磨砕により精製すると白色固体２０．１ｇ（８６％）を与えた。Ｒｆ＝０．４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＭＳ　ｍ／ｚ，２３６［Ｍ＋］；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝７．２４）：８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ）及び１．３９（ｓ，９Ｈ）．
実施例４７
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンアミドの調製
【０１６１】
【化５３】
2004508373.tif 000045
【０１６２】
２−メチル−４−ニトロアニリン（４４０ｇ、０．２６３モル）及びトリエチルアミン（４７．７ｍＬ、０．３４２モル）の冷却溶液（５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、塩化イソブチリル（３４．４ｍＬ、０．３２８モル）を０℃で１時間アルゴン下で滴下した。次に反応混合物を室温で７２時間撹拌すると暗褐色の溶液になった。反応混合物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機物を２ＮのＨＣｌの２部、水の２部、飽和重炭酸ナトリウムの２部及び飽和ＮａＣｌの２部で連続して洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、真空濃縮すると、粗化合物５６ｇを与えた。黄色の粗化合物をイソプロパノールで２回再結晶すると、２回分の結晶生成物、４６．８ｇ及び５．７ｇ（合計５２．５ｇ、９０％）を与えた。ＭＳ　ｍ／ｚ，２２２［Ｍ＋］；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝７．２４）：８．３５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），及び１．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝７７．０）：１７５．３，１４３．４，１４２．０，１２７．５，１２５．５，１２１．４，３６．８，及び１７．６．
前記の実施例４７に記載の方法を使用し、適当な出発物質を使用して、以下の表２に示した実施例４８〜５２を同様に調製した。
【０１６３】
【表４】
2004508373.tif 000046
【０１６４】
実施例５３
Ｎ−（４−（２−エチルブチル）−４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８）ウンデシ−５−イリデン］−２−メチル−４−ニトロアニリンの調製
【０１６５】
【化５４】
2004508373.tif 000047
【０１６６】
４−（２−エチル）ブチル−４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン（０．２５ｇ、１．００ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を−７８℃に冷却した。これに、オキシ塩化リン（０．２００ｇ、１．３０ミリモル）を添加し、反応物を室温にもたらし、１時間撹拌した。次にこれに２−メチル−４−ニトロアニン（０．４５８ｇ、３．００ミリモル）を添加し、混合物を室温で３日間放置撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸カリウム２０ｍＬでクエンチし、有機相を分離し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濾過し、真空濃縮した。生成された残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製すると、濃厚な油（０．１０７ｇ、２８％）を与えた。Ｒｆ＝０．５６（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ，３８４（Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４
Ｎ−（４−イソブチル−４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシ−５−イリデン）−２−メチル−４−ニトロアニリンの調製
【０１６７】
【化５５】
2004508373.tif 000048
【０１６８】
４−（２−メチル）プロピル−４−アザトリシクロ−［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン（２４．９ｇ、０．１１３モル）の溶液（５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にオキシ塩化リン（２２．４ｇ、３．６３ｍＬ、０．１４６モル）を添加した。次に混合物を１時間、７０℃で加熱した。次にこれに２−メチル−４−ニトロアニン（１８．６ｇ、０．１２２モル）、次に急速にトリエチルアミン（２２．８ｇ、３１．４ｍＬ、０．２２５モル）を添加し、混合物を５時間７０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２濾液を真空濃縮すると暗色の残留物を残した。この残留物をＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍＬに溶解し、２ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると残留物を残し、それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより精製すると、生成物（２４．０ｇ、６０％）を与えた。Ｒｆ＝０．７１、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；ｍｐ　１０１−１０２℃；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ，３５６（Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５
Ｎ−（４−シクロペンチル−４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシ−５−イリデン）−２−メチル−４−ニトロアニリンの調製
【０１６９】
【化５６】
2004508373.tif 000049
【０１７０】
４−シクロペンチル−４−アザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデカン−５−オン（０．７５７ｇ、３．２５ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、オキシ塩化リン（０．６５ｇ、０．４０ｍＬ、４．２４ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。これに２−メチル−４−ニトロアニリン０．４１ｇを添加し、室温で１６時間撹拌を継続した。次に反応混合物を２ＮのＮａＯＨで洗浄し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してシリカゲルのカラム上で精製すると、生成物（０．０６０ｇ、５％）を与えた。ｍｐ　１４９−１５２℃；Ｒｆ＝０．５０，１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。
【０１７１】
実施例５６
Ｎ−［２，２−ジメチル−１−（４−モルホリニル）プロピリデン］−２−メチル−４−ニトロアニリンの調製
【０１７２】
【化５７】
2004508373.tif 000050
【０１７３】
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンアミド（１．０ｇ、４．２ミリモル）の溶液（５ｍＬ、６８．５ミリモルの塩化チオニル中）にＤＭＦを１滴添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次に過剰の塩化チオニルを真空除去した。粗製反応物を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次にモルホリン（２ｍＬ、２２．９ミリモル）を５分間にわたりシリンジにより滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し固体を形成した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると粗生成物１．６ｇを与え、それを５０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン溶出液で溶出してクロマトグラフィーにかけると、生成物０．９ｇ（７０％）を得た。Ｒｆ＝０．４３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＭＳ　ｍ／ｚ，３０５［Ｍ＋］；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝７．２４）：７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），及び１．３３（ｓ，９Ｈ）．
実施例５７
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２，２−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンイミダミドの調製
【０１７４】
【化５８】
2004508373.tif 000051
【０１７５】
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンアミド（１．０ｇ、４．２ミリモル）を塩化チオニル（３．７５ｍＬ、５１．４ミリモル）に溶解し、反応混合物を１６時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを回転蒸発により除去し、粗製残留物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ジイソブチルアミン（２ｍＬ、１１．５ミリモル）をシリンジで緩徐に添加し、反応混合物を７２時間室温で撹拌し、その間に固体が形成した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで連続して洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると粗生成物２．０２ｇを与えた。１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出を伴うクロマトグラフィーにより最終生成物１．０ｇ（６８％）を与えた。Ｒｆ＝０．６４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＭＳ　ｍ／ｚ，３４７［Ｍ＋］；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝７．２４）：８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）及び０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ）．
実施例５８
Ｎ−イソブチル−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンイミダミドの調製
【０１７６】
【化５９】
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【０１７７】
Ｎ−イソブチル−２−メチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ニトロフェニル）プロパンイミダミド（４００ｍｇ、１．７６ミリモル）の溶液（２ｍＬのＤＭＦ中）に水素化ナトリウム（６６．７ｍｇ、２．６４ミリモル）を添加した。反応混合物が橙色に変化し、ガスが形成した。反応物を室温で１．５時間撹拌し、ヨウ化メチル（２７０μｌ、４．４０ミリモル）をシリンジにより添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で緩徐にクエンチした。有機層を分離し、水で２回、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濾過し、真空濃縮し、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出を伴うクロマトグラフィー後に黄色の油３６０ｍｇ（８６％）を与えた。Ｒｆ＝０．７３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＭＳ　ｍ／ｚ，２９１［Ｍ＋］，２７６［Ｍ−ＣＨ３］＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝７．２４）：７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），及び０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５９
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−２−プロピンイミダミドの調製
【０１７８】
【化６０】
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【０１７９】
エチニルマグネシウムブロミド（３．９ｍＬ、１．９６ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）に、Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ニトロフェニル）尿素（３００ｍｇ、０．９８ミリモル）の懸濁液（２ｍＬのＴＨＦ中）を室温で、アルゴン下で滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、水で緩徐にクエンチし、次にＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残留物を５：２のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を真空濃縮すると橙色の油（９８ｍｇ、３２％）を与えた。ＭＳ（ＥＩ）　ｍ／ｚ，３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０
２−メチル−Ｎ−［１−（２−メチル−１−プロペニル）−２−アゼパニリデン］−４−ニトロアニリンの調製
【０１８０】
【化６１】
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【０１８１】
２−メチル−Ｎ−［１−（２−メチル−２−プロペニル）−２−アゼパニリデン］−４−ニトロアニリン（０．１０ｇ、０．２８３ミリモル）に１ｍＬのポリリン酸を添加した。これを９０℃で５時間加熱した。次に反応混合物を室温に戻し、更に１６時間撹拌し、次に水１０ｍＬで希釈し、２ＮのＮａＯＨで中和した。混合物を４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離し、乾燥し、真空濃縮すると、黄色の油（０．０９８ｇ、９８％）を与えた。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｒｆ＝０．０９．
実施例６１
Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ニトロフェニル）エタンイミダミド塩酸の調製
【０１８２】
【化６２】
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【０１８３】
Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニルアセトアミド及びジイソブチルアミンから実施例５７におけるように調製されたＮ，Ｎ−ジイソブチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ニトロフェニル）エタンイミダミド（２３０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１ＭのＨＣｌ（約５ｍＬのＥｔ２Ｏ中）をピペットで添加した。生成された無色の溶液を濃縮すると、泡としての生成物（２５７ｍｇ、１００％）を与えた。ＨＰＬＣ（方法Ａ：１０ｃｍのＤｙｎａｍａｘ Ｃ１８；２５４ｎｍ；１．５ｍＬ／分；１０分間に水（０．５％ＴＦＡ）対アセトニトリル（０．５％ＴＦＡ）、５分間維持）、Ｒｔ＝７．４１分、９９．０％．
実施例６２
Ｎ−（１−イソブチル−１−アザスピロ［４．４］ノン−２−イリデン）−２−メチル−４−ニトロアニリンの調製
【０１８４】
【化６３】
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【０１８５】
Ｎ−（１−アザスピロ［４．４］ノン−２−イリデン）−２−メチル−４−ニトロアニリン（１９．４ｍｇ、０．０７１ミリモル）に、炭酸セシウム（６９ｍｇ、０．２１３ミリモル）、臭化イソブチル（１ｍＬ、９．２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、混合物を２時間６０℃に加熱した。反応物を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃと１％重炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。分離した有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー後に生成物を得て、１４．７ｍｇ、０．０４５ミリモル（６３％）を与えた。ＨＰＬＣ（方法Ａ；１０ｃｍのＤｙｎａｍａｘ Ｃ１８；１．５ｍｌ／分；２５４ｎｍ、１０分間にわたり水（０．５％ＴＦＡ）対アセトニトリル（０．５％ＴＦＡ）、５分間維持）Ｒｔ＝７．８７分、９９．３％；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ，３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３〜６２の前記の方法を使用し、適当な出発物質を置き換えることにより、下記の表３に示した実施例６３〜１６４を調製した。
【０１８６】
【表５】
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【０１８７】
【表６】
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【０１８８】
【表７】
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【０１８９】
【表８】
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【０１９０】
【表９】
2004508373.tif 000061
【０１９１】
【表１０】
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【０１９２】
【表１１】
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【０１９３】
【表１２】
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【０１９４】
ａＲｆは引用された溶媒系中の生成物の特徴を示すＴＬＣ滞留因子を表す。
ｂＲｔは以下の標準法を使用するＨＰＬＣによる滞留時間を表す、方法Ａ：１０ｃｍのＤｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラム、１．５ｍｌ／分、２５４ｎｍ；１０分間にわたる水（０．５％ＴＦＡ）対アセトニトリル（０．５％ＴＦＡ）、５分間維持）；方法Ｂ：４．６×３０ｍｍのＢｒｏｗｎｌｅｅ Ｃ１８カラム、６分間にわたる水（０．１％ＴＦＡ）対アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）
生物学的プロトコール
プロゲステロン受容体に結合する与えられた化合物の活性は以下に示した方法に従い定常的にアッセイすることができる。この方法が本発明の化合物のプロゲステロン結合活性を測定するために使用された。
プロゲステロン受容体結合アッセイ
氷水浴上で冷却したシリコーン加工ガラス試験管に、様々な濃度のアッセイされる化合物を含む結合バッファー（１００ｍＬ、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１０ｍＭのモリブデン酸、２ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％グリセロール、１％ＤＭＳＯ）、Ｔ４７Ｄ細胞サイトゾル（少なくとも４０００ｃｐｍの結合体をもたらすであろう溶液１００μＬ）及び３Ｈ−プロゲステロン（５０μＬ、１０ｎＭ、ＮＥＴ−３８１）を添加した。混合物を４℃で１６時間保温し、木炭（結合バッファーで２回洗浄した０．０５％デキストラン塗布木炭の０．５％混合物を２５０μＬ）で処理した。生成された混合物を４℃で１０分間保温した。試験管を４℃で遠心分離（２８００×ｇで２０分間）した。上澄み液をシンチレーション液（４ｍＬ）を含むシンチレーションバイアル中に移した。残りの３Ｈ−プロゲステロンをＰａｃｋａｒｄ １９００ＴＲベータ計測器で測定した。各アッセイは以下の対照群を含んだ、１）全結合群（化合物を含まない）、２）非特異的結合群（４００ｎＭプロゲステロンを含む）、及び３）正の対照群（２ｎＭのプロゲステロンもしくは既知の阻害剤を含む）。
【０１９５】
本発明の化合物は２００ｎＭの化合物濃度においてプロゲステロン受容体に対する３Ｈ−プロゲステロンの結合の３０％以上の抑制を惹起させることが見いだされた。２００ｎＭの化合物濃度におけるプロゲステロン受容体結合アッセイにおける本発明の化合物の活性範囲を表４に挙げる。
【０１９６】
【表１３】
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【０１９７】
【表１４】
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【０１９８】
本発明はその精神もしくは本質的な特徴から逸脱せずにその他の具体的な形態で表すことができる。前記の実施例は、説明によってのみ含まれる。従って、本発明の範囲は付記の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際公開パンフレット】
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2004508373.tif 000209
2004508373.tif 000210
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508373.tif 000211
【国際調査報告】
2004508373.tif 000212
2004508373.tif 000213
2004508373.tif 000214
2004508373.tif 000215
2004508373.tif 000216
2004508373.tif 000217
2004508373.tif 000218
2004508373.tif 000219
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