(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関する。該化合物はＣＢ２カンナビノイドレセプターアゴニストである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004514668.tif 000045
［式中：
−　Ａｒは：
ａ）　ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニル；
ｂ）　無置換あるいはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ−もしくはジ−置換されたナフチル
を表し；
−　ＡがＣ２−Ｃ６ アルキレン基を表し；
−　ＹがＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４またはＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択された基を表し；
−　Ｒ１、Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
−　Ｒ２が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
−　Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
の化合物、ならびにその任意の塩および／またはその溶媒和物。
【請求項２】
式：
【化２】
2004514668.tif 000046
［式中：
−　Ａｒは：
ａ）　ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニル；
ｂ）　無置換あるいはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ−もしくはジ−置換されたナフチル；
を表し；
−　ｎが２、３または４を表し；
−　ＹがＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４またはＯＲ４から選択された基を表し；
−　Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
−　Ｒ２が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ３が水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲンを表し；
−　Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　ＲおよびＲ６がそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
の請求項１に記載の化合物、ならびにその任意の塩および／またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がインドール核の７位にあって、メチルまたは塩素もしくは臭素原子を表す、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素であるか、またはＲ３がインドール核の６位にあって、塩素原子もしくはメチルを表す、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’３が水素である式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒがハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルにより、モノ−もしくはジ−置換されたフェニルを表す、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＳＯ２Ｒ４またはＮＨＳＯ２Ｒ４を表す、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
−　Ａｒが、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルにより、モノ−もしくはジ−置換されたフェニルを表し；
−　Ａが（ＣＨ２）ｎ基を表し；
−　ｎが２、３または４を表し；
−　ＹがＳＯ２Ｒ４またはＮＨＳＯ２Ｒ４を表し；
−　Ｒ１が、インドール核の７位にあるメチルまたは塩素もしくは臭素原子を表し；
−　Ｒ２がメチルを表し；
−　Ｒ３が水素であるか、またはＲ３がインドール核の６位にある塩素原子もしくはメチルを表し；
−　Ｒ’３が水素であり；
−　Ｒ４がメチルまたはエチルを表す；
式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物、ならびにその任意の塩および／またはその溶媒和物。
【請求項１０】
ａ）　式：
【化３】
2004514668.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’３は式（Ｉ）の化合物について請求項１で定義したとおりである］
のインドールを、メチルマグネシウムハライドおよび式ＡｒＣＯＨａｌ （ＩＩＩ） （ここで、Ａｒは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌがハロゲン原子を表す）の酸ハライドで処理し；
ｂ）　このようにして得られた、式：
【化４】
2004514668.tif 000048
の化合物を、塩基の存在下に、式Ｈａｌ−Ａ−Ｙ （Ｖ） （ここで、−Ａ−およびＹは請求項１における式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌがハロゲン原子を表す）で処理する
ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その任意の塩および／またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項１１】
工程ｂ）を、次の方法：
ｂ１）　工程ａ）において得られる、式：
【化５】
2004514668.tif 000049
の化合物を、式Ｚ−Ａ−Ｃｌ （ＶＩ） （ここで、Ｚはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、−Ａ−は請求項１の式（Ｉ）について定義したとおりである）の化合物で処理し；
ｂ２）　このようにして得られる、式：
【化６】
2004514668.tif 000050
の化合物を、任意にヨウ化ナトリウムで処理し；
ｂ３）　このようにして得られる工程ｂ１）における式（ＶＩＩ）の化合物、または工程ｂ２）における、式：
【化７】
2004514668.tif 000051
の化合物を、
【化８】
2004514668.tif 000052
アニオン（Ｙは請求項１の式（Ｉ）について定義したとおりである）で処理する
に変更することを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ｃ１）　 得られた式：
【化９】
2004514668.tif 000053
の化合物を、酸化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする、ＹがＳＲ４基を表す式（Ｉ）の化合物から、ＹがＳＯＲ４基またはＳＯ２Ｒ４基を表す、式（Ｉ）の化合物を製造するための請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ｃ２）　得られた式：
【化１０】
2004514668.tif 000054
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする、ＹがＮＨＳＯ２Ｒ４基を表す式（Ｉ）の化合物から、Ｙが水素以外のＲ７を有するＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４基を表す、式（Ｉ）の化合物を製造するための請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
ｃ３）　得られた式：
【化１１】
2004514668.tif 000055
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする、ＹがＳＯ２ＮＨＲ５基を表す式（Ｉ）の化合物から、ＹがＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ｂ４）　式：
【化１２】
2004514668.tif 000056
の化合物を、式：
【化１３】
2004514668.tif 000057
［式中、Ｒ７が（Ｉ）について定義したとおりである］
の化合物に変換する；
ｃ４）　処理を、式ＨａｌＳＯ２Ｒ４またはＨａｌＳＯ２ＮＲ５Ｒ６のハライド（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について与えられた意味をそれぞれ有する）で実施する
ことを特徴とする、ＹがＮＲ７ＳＯ２Ｒ４基またはＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
ｉ）　式：
【化１４】
2004514668.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’３は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、塩基の存在下に、式Ｈａｌ−Ａ−Ｙ （Ｖ） （ここで、−Ａ−およびＹは請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌがハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）のハライドで処理し；
ｉｉ）　このようにして得られる、式：
【化１５】
2004514668.tif 000059
の化合物を、式ＡｒＣＯＨａｌ （ＩＩＩ）の酸ハライド（ここで、Ａｒは請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌがハロゲン原子である）で処理することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その塩および／または溶媒和物の製造方法。
【請求項１７】
ｉ１）　式：
【化１６】
2004514668.tif 000060
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’３は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、式Ｚ−Ａ−Ｃｌ （ＶＩ）の化合物（ここで、−Ａ−が請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚがヒドロキシ基またはハロゲン原子を表す）で処理し；
ｉ２）　このようにして得られる、式：
【化１７】
2004514668.tif 000061
の化合物を、任意にヨウ化ナトリウムで処理し；
ｉ３）　工程ｉ１）または工程ｉ２）で得られる、式：
【化１８】
2004514668.tif 000062
の化合物を、式Ｙ−（Ｙが請求項１における式（Ｉ）について定義したとおりである）のアニオンで処理し；
ｉｉ）　このようにして得られる、式：
【化１９】
2004514668.tif 000063
の化合物を、式ＡｒＣＯＨａｌ （ＩＩＩ）の酸ハライド（ここで、Ａｒ が請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子である）で処理する
ことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式：
【化２０】
2004514668.tif 000064
［式中：
−　Ｒ１ａが塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
−　Ｒ２ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ３ａが水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表す］
の化合物。
【請求項１９】
式：
【化２１】
2004514668.tif 000065
［式中：
−　Ｒ１ａが塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
−　Ｒ２ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ３ａが水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
−　Ａｒは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
の化合物。
【請求項２０】
式：
【化２２】
2004514668.tif 000066
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３およびＹは請求項１における（Ｉ）について定義したとおりである］
の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物を、有効成分として含む医薬組成物。
【請求項２２】
有効成分を少なくとも一つの医薬賦形剤と混合した単位投与形態中に有効成分０．１〜１ ０００ ｍｇを含む請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物で構成されていることを特徴とする医薬。
【請求項２４】
ＣＢ２ カンナビノイドレセプターが関連している病状を抑制することを意図した医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、ＣＢ２ カンナビノイドレセプターのアゴニストである、３−アロイルインドールから誘導された新規な化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物である。
Δ９−ＴＨＣは、カンナビス サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）から抽出された主要な有効成分である （Ｔｕｎｅｒ、１９８５ ； Ｉｎ Ｍａｒｉｊｕａｎａ １９８４、Ｈａｒｖｅｙ編、ＤＹ、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ）。
多数の論文がカンナビノイドの向精神効果のみならず、後者の免疫機能に対する影響も記載している［ＨＯＬＬＩＳＴＥＲ Ｌ．Ｅ．、Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏａｃｔ． Ｄｒｕｇｓ、２４ （１９９２）、１５９−１６４］。ほとんどのインビトロ試験は、カンナビノイドの免疫抑制効果を示した：マイトジェンにより誘発されたＴリンパ球およびＢリンパ球における増殖応答の阻害［Ｌｕｏ、Ｙ．Ｄ． ら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９２） １４、４９−５６；Ｓｃｈｗａｒｔｚ、Ｈ．ら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．、（１９９４） ５５、１０７−１１５］、細胞障害性Ｔ細胞の活性阻害［Ｋｌｅｉｎ ら、Ｊ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｅｎｖｉｒｏｎ． Ｈｅａｌｔｈ、（１９９１） ３２、４６５−４７７］、マクロファージの殺菌性活性およびＴＮＦαの合成阻害［Ａｒａｔａ、Ｓ． ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、（１９９１） ４９、４７３−４７９ ； Ｆｉｓｈｅｒ−Ｓｔｅｎｇｅｒ ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、（１９９３）　２６７、１５５８−１５６５］、大型顆粒リンパ球の細胞溶解およびＴＮＦαの阻害［Ｋｕｓｈｅｒ ら、Ｃｅｌｌ． Ｉｍｍｕｎ．、（１９９４）　１５４、９９−１０８］。いくつかの研究において、増幅効果が観察された：ＴＮＦαの増加されたレベルの結果、マウス内在マクロファージまたは分化マクロファージ細胞株によるインターロイキン１の生物活性における増加［Ｚｈｕ ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、（１９９４） ２７０、１３３４−１３３９； Ｓｈｉｖｅｒｓ、Ｓ．Ｃ． ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．、（１９９４） ５４、１２８１−１２８９］。
【０００２】
カンナビノイドの効果は、中枢レベル（Ｄｅｖａｎｅ ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ （１９８８）、３４、６０５−６１３）および末梢レベル（Ｎｙｅ ら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ａｎｄ Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． （１９８５）、２３４、７８４−７９１ ； Ｋａｍｉｎｓｋｉ ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （１９９２）、４２、７３６−７４２ ； Ｍｕｎｒｏ ら、Ｎａｔｕｒｅ （１９９３）、３６５、６１−６５）において存在する、Ｇ蛋白に結合した、特異的で高親和性のレセプターとの相互作用の結果である。
カンナビノイドの中枢効果は、主として脳内に存在するばかりでなく末梢にも存在するカンナビノイドレセプター（ＣＢ１）の第１のタイプに関する。さらに、Ｍｕｎｒｏ らは、末梢、より具体的には免疫起源の細胞上に存在するカンナビノイドレセプターの第２のタイプ、ＣＢ２をクローンした［Ｎａｔｕｒｅ、（１９９３） ３６５、６１−６５］。リンパ球細胞上のＣＢ２カンナビノイドレセプターの存在は、カンナビノイドレセプターに対するアゴニストにより作用された上記の免疫調節を説明することができる。
【０００３】
ある種のインドール誘導体はＣＢ２ レセプターに対して親和性を示すとして先行技術に記載されている。したがって、米国特許第５ ５３２ ２３７号は、式：
【化２３】
2004514668.tif 000002
［式中、置換基は様々な意味を有する］
の化合物を開示しており；
【０００４】
特許出願ＥＰ ８３３ ８１８号は、式：
【化２４】
2004514668.tif 000003
［式中、置換基は様々な意味を有する］
の化合物を開示している。
【０００５】
本発明の主題は、式：
【化２５】
2004514668.tif 000004
［式中：
−　Ａｒは：
ａ）　ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニル；
ｂ）　無置換あるいはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ−もしくはジ−置換されたナフチル；
を表し；
【０００６】
−　ＡはＣ２−Ｃ６ アルキレン基を表し；
−　ＹはＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４またはＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から選択された基を表し；
−　Ｒ１、Ｒ３およびＲ’３は、それぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
−　Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
−　Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ７が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
の化合物、ならびにその任意の塩および／またはその溶媒和物である。
【０００７】
用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味すると解される。
用語「アルキル」または「アルキリデン」は、直鎖または枝分かれした基を意味すると解される。
式（Ｉ）の化合物が非対称の硫黄原子または非対称の炭素原子を含むときは、全ての光学異性体およびいかなる割合のそれらの混合物も、本発明の主題である。
【０００８】
一般に、塩は医薬的に許容される酸で調製されるが、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において用いられるその他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、例えばハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、ハイドロジェンサルフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ナフタレンスルホネート、パラ−トルエンスルホネート、マレエート、フマレ−ト、サクシネート、シトレート、アセテート、グルコネートまたはオキサレートである。
【０００９】
特に、本発明の主題は、式：
【化２６】
2004514668.tif 000005
［式中：
−　Ａｒは：
ａ）　ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニル；
ｂ）　無置換あるいはハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ−もしくはジ−置換されたナフチル；
を表し；
【００１０】
−　ｎは２、３または４を表し；
−　ＹはＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４またはＯＲ４から選択された基を表し；
−　Ｒ１はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
−　Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲンを表し；
−　Ｒ４は （Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　ＲおよびＲ６はそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す］
の化合物、ならびにその任意の塩および／またはその溶媒和物である。
【００１１】
本発明によれば、Ｒ１がインドール核の７位にあり、メチルまたは塩素もしくは臭素原子を表す式（Ｉ）の化合物、およびＲ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、特にメチルを表す式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ｒ３が水素であるか、またはＲ３がインドール核の６位にあり、塩素原子もしくはメチルを表す式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ｒ’３が水素である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ａｒが、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルによりモノまたはジ置換されたフェニルを表す式（Ｉ）の化合物が好ましい。
Ｙが、ＳＯ２Ｒ４またはＮＨＳＯ２Ｒ４を表し、特にＲ４がメチルまたはエチルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００１２】
したがって；
−　Ａｒが、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルにより、モノ−もしくはジ−置換されたフェニルを表し；
−　Ａが（ＣＨ２）ｎ基を表し；
−　ｎが２、３または４を表し；
−　ＹがＳＯ２Ｒ４またはＮＨＳＯ２Ｒ４を表し；
−　Ｒ１が、インドール核の７位にあるメチルまたは塩素もしくは臭素原子を表し；
−　Ｒ２がメチルを表し；
−　Ｒ３が水素であるか、またはＲ３がインドール核の６位にある塩素原子もしくはメチルを表し；
−　Ｒ’３が水素であり；
−　Ｒ４がメチルまたはエチルを表す；
を表す、式（Ｉ）の化合物、ならびにその任意の塩および／またはその溶媒和物が、特に好ましい。
【００１３】
本発明の、もう一つの主題は、式（Ｉ）の化合物、それらの塩およびそれらの溶媒和物の製造方法である。
本発明による一つの方法は、製法Ａとして公知であり：
ａ）　式：
【化２７】
2004514668.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’３は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、メチルマグネシウムハライドおよび式ＡｒＣＯＨａｌ （ＩＩＩ） （ここで、Ａｒは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す）の酸ハライドで処理する；
【００１４】
ｂ）　このようにして得られる、式：
【化２８】
2004514668.tif 000007
の化合物を、塩基の存在下に、式Ｈａｌ−Ａ−Ｙ （Ｖ）のハライド（ここで、−Ａ−およびＹは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）で処理する。
もし適切であれば、このようにして得られる式（Ｉ）の化合物を、その塩または溶媒和物に変換する。
【００１５】
上記の方法の工程ａ）において、アシル化はエーテルのような不活性溶媒中で行われる。
工程ｂ）において、反応は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、水素化ナトリウムのようなハイドライド、または水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属のような塩基の存在下に、トルエン、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような溶媒中、室温〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。特に、用いられる塩基が水酸化アルカリ金属である場合、工程ｂ）は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８７、２８、２９６３に記載されているようなトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（ＴＤＡ−１）または硫酸水素テトラブチルアンモニウムのような４級アンモニウム塩の存在下に行なうこともできる。
【００１６】
製法Ａ１として知られている製法Ａの別の形態が存在し、製法Ａの工程ｂ）が次の方法：
ｂ１）　工程ａ）において得られる、式：
【化２９】
2004514668.tif 000008
の化合物を、式Ｚ−Ａ−Ｃｌ （ＶＩ） （ここで、Ｚはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、−Ａ−は式（Ｉ）について定義したとおりである）の化合物で処理し；
【００１７】
ｂ２）　このようにして得られる、式：
【化３０】
2004514668.tif 000009
の化合物を、任意にヨウ化ナトリウムで処理し；
ｂ３）　 工程ｂ１）でこのようにして得られる式（ＶＩＩ）の化合物、または工程ｂ２）における、式：
【化３１】
2004514668.tif 000010
の化合物を、
【化３２】
2004514668.tif 000011
アニオン（Ｙは式（Ｉ）について定義したとおりである）
で処理する方法に変更されている点に特徴がある。
【００１８】
Ｚがハロゲン原子を表すときは、工程ｂ１）は塩基の存在下に行われ； Ｚがヒドロキシ基を表すときは、工程ｂ１）はジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に行われる。
工程ｂ２）において、後者が行われるときは、アセトニトリル、アセトンまたは別のケトンのような溶媒が用いられる。
工程ｂ３）を実施する際に、ＤＭＦのような溶媒中、式ＹＨ （ＩＸ）の化合物とＮａＨとの反応により得られるアニオンが用いられる。
【００１９】
製法Ａ１は、式（Ｉ） （ここで、ＹはＳＲ４またはＮＨＳＯ２Ｒ４を表す）の化合物の製造のために特に好ましい。
製法Ａ２として知られている製法Ａのもう一つの代替の形態によれば、式（Ｉ） （ここで、ＹはＳＲ４基を表す）の化合物から、式（Ｉ） （ここで、ＹはＳＯＲ４基またはＳＯ２Ｒ４基を表す）の化合物を製造することが可能である。この製法は、製法Ａの工程ｂ）または製法Ａ１の工程ｂ２）もしくはｂ３）の後に、次の：
ｃ１）　 得られた式：
【化３３】
2004514668.tif 000012
の化合物を、酸化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする。
【００２０】
酸化剤としては、過酸化水素水溶液または３−クロロ安息香酸が用いられ；用いられる酸化剤の当量数に依存して、また反応温度に依存して、スルホキサイド（Ｉ、Ｙ ＝ ＳＯＲ４）またはスルホン（Ｉ、Ｙ ＝ ＳＯ２Ｒ４）が得られる。
製法Ａ３として知られている製法Ａのもう一つの代替の形態によれば、式（Ｉ） （ここで、ＹはＮＨＳＯ２Ｒ４基を表す）の化合物から、式（Ｉ） （ここで、ＹはＮ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ４基（ここで、Ｒ７はＨ以外である）を表す）の化合物を製造することが可能である。この製法は、製法Ａの工程ｂ）または製法Ａ１の工程ｂ２）もしくはｂ３）の後に、次の：
【００２１】
ｃ２）　得られた式：
【化３４】
2004514668.tif 000013
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする。
アルキル化剤としては、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下の、例えば式ＳＯ４（Ｒ７）２のジアルキルサルフェートまたは式Ｒ７Ｈａｌのアルキルハライド（ここで、Ｒ７は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはヨウ素を表す）が用いられる。
【００２２】
さらに、製法Ａ４として知られている製法Ａのもう一つの代替の形態によれば、式（Ｉ） （ここで、ＹはＳＯ２ＮＨＲ５基を表す）の化合物から、式（Ｉ） （ここで、ＹはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基を表す）の化合物を製造することが可能である。
この製法は、製法Ａの工程ｂ）または製法Ａ１の工程ｂ２）もしくはｂ３）の後に、次の：
ｃ３）　得られた式：
【化３５】
2004514668.tif 000014
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする。
【００２３】
アルキル化剤としては、水素化ナトリウムのような塩基の存在下の、例えば、式ＳＯ４（Ｒ６）２ のジアルキルサルフェートまたは式Ｒ６Ｈａｌのアルキルハライド（ここで、Ｒ６は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはヨウ素を表す）が用いられる。
式（Ｉ） （ここで、ＹはＮＲ７ＳＯ２Ｒ４基またはＮＲ７ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６基を表す）の本発明による化合物の製造が所望されるときは、製法Ａ５として知られている製法Ａの代替の形態が挙げられる。
【００２４】
この方法は：
ｂ４）　工程ｂ１）で得られる式：
【化３６】
2004514668.tif 000015
の化合物を、式：
【化３７】
2004514668.tif 000016
［式中、Ｒ７が（Ｉ）について定義したとおりである］
の化合物に変換する；
ｃ４）　処理を、式ＨａｌＳＯ２Ｒ４またはＨａｌＳＯ２ＮＲ５Ｒ６のハライド（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、 （Ｉ）について上記で与えられた意味をそれぞれ有する）で実施することを特徴とする。
【００２５】
工程ｂ４）は、当業者に公知の種々の方法、例えばデレピン（Ｄｅｌｅｐｉｎｅ）反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７９、ｐ． １６１−１７９）、ガブリエル反応（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．、１９９８、７、９１９−９３０またはヘブラルド（Ｈｅｂｒａｒｄ）反応（Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．、１９７０、１９３８）により実施され得る。
【００２６】
工程ｃ４）は、トリエチルアミンのような塩基の存在下に実施され得る。
上記の製法Ａに対する代替法およびその代替の形態によれば、先ず初めにインドール窒素のアルキル化を実施し、次いでこのようにして得られる化合物のアシル化を実施することが可能である。製法Ｂとして知られている代替の製法は：
ｉ）　式：
【化３８】
2004514668.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’３は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、塩基の存在下に、式Ｈａｌ−Ａ−Ｙ （Ｖ） （ここで、−Ａ−およびＹは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）のハライドで処理し；
【００２７】
ｉｉ）　このようにして得られる、式：
【化３９】
2004514668.tif 000018
の化合物を、式ＡｒＣＯＨａｌ （ＩＩＩ）の酸ハライド（ここで、Ａｒは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である）で処理することを特徴とする。
もし好適であれば、このようにして得られる式（Ｉ）の化合物は、その塩または溶媒和物の一つに変換される。
【００２８】
上記の製法の工程ｉ）は、製法Ａの工程ｂ）について記載した条件下に実施される。
工程ｉｉ）は、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９５、３８、３０９４に記載の方法に従って、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中、ＡｌＣｌ３またはエチルアルミニウムジクロライドのようなルイス酸の存在下に、フリーデル−クラフト条件下で実施される。
【００２９】
製法Ｂの工程ｉ）には種々の代替の形態が存在する。これらの代替の形態も、本発明の主題を構成する。
したがって、製法Ｂの代替形態Ｂ１は：
ｉ１）　式：
【化４０】
2004514668.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ’３は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、式Ｚ−Ａ−Ｃｌ （ＶＩ）の化合物（ここで、−Ａ−は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表す）で処理し；
【００３０】
ｉ２）　このようにして得られる、式：
【化４１】
2004514668.tif 000020
の化合物を、任意にヨウ化ナトリウムで処理し；
ｉ３）　工程ｉ１）または工程ｉ２）で得られる、式：
【化４２】
2004514668.tif 000021
の化合物を、式Ｙ−（Ｙは式（Ｉ）について定義したとおりである）のアニオンで処理し；
【００３１】
ｉｉ）　このようにして得られる、式：
【化４３】
2004514668.tif 000022
の化合物を、式ＡｒＣＯＨａｌ （ＩＩＩ）の酸ハライド（ここで、Ａｒは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である）で処理することを特徴とする。
もし好適であれば、このようにして得られる式（Ｉ）の化合物をその塩または溶媒和物の一つに変換する。
【００３２】
特に、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａは（ＣＨ２）２である）を製造することが所望されるときは、方法Ａあるいは方法Ｂの工程の一つにおいて適当な長さのアルキル鎖を導入するための、当業者に公知の技術が用いられる。
式（ＩＩ）のインドールは公知であるか、またはＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９７４、９６、５４９５および１９７４、９６、５５１２もしくはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８９、３０、２１２９に記載されているような公知の方法により製造される。
式：
【化４４】
2004514668.tif 000023
［式中：
−　Ｒ１ａは塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
−　Ｒ２ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ３ａは水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表す］
のインドールは新規であり、本発明の主題を構成する。
式ＡｒＣＯＣｌ （ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、または公知の方法により製造される。
式Ｈａｌ（ＣＨ２）ｎＹ （Ｖ）の化合物は公知であるか、または公知の方法により製造される。例えば、ω−ブロモメチルスルファニルアルキルは、ＰＢｒ３の作用により、ω−ヒドロキシメチルスルファニルアルキルから製造され得る。
【００３３】
式：
【化４５】
2004514668.tif 000024
［式中：
−　Ｒ１ａは塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
−　Ｒ２ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
−　Ｒ３ａは水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
−　Ａｒは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである］
の中間体化合物は、新規であり、本発明のさらなる主題を構成する。
【００３４】
式：
【化４６】
2004514668.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’３およびＹは （Ｉ）について定義したとおりである］
の中間体化合物は新規であり、本発明のさらなる主題を表す。
本発明による化合物は、ヒトレセプターまたは齧歯動物のレセプターに関わらず、（ＣＢ２）カンナビノイドレセプターに対して良好なインビトロ親和物と、（ＣＢ１）カンナビノイドレセプターに対して顕著に弱いインビトロ親和物を示した。親和結合アッセイは、Ｄｅｖａｎｅらにより記載された実験条件（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９８８， ３４， ６０５〜６１３）に従い、ＣＢ１レセプター（Ｍａｔｓｕｄａら、Ｎａｔｕｒｅ， １９９０， ３４６， ５６１〜５６４）とＣＢ２レセプター（Ｍｕｎｒｏら、Ｎａｔｕｒｅ， １９９３， ３６５， ６１〜６５）が発現されたセル系からもたらされた膜を用いて行われた。ヒトレセプターに対して、Ｋｉ（阻止定数）の形で表わした、ＣＢ２カンナビノイドのインビトロ親和性は、ｎＭオーダであり、ＣＢ１レセプターに対する親和性とＣＢ２レセプターの親和性との比は少なくとも１００である。
【００３５】
その上、本発明による化合物は、ヒトＣＢ２カンビノイドレセプター対ヒトＣＢ１カンビノイドレセプターに対して、特異的な拮抗剤としてインビトロで働き、アデニレートサイクラーゼを阻害することにより、ホスコリン刺激された細胞内でのｃＡＭＰ産生を減少する。Ｍａｔｓｕｄａら（Ｎａｔｕｒｅ， １９９０， ３４６， ５６１〜５６４）による記載の実験条件に従ってテストを行った。
本発明による化合物は、経口投与したとき、マウスの脾臓中に存在するカンナビノイドレセプターに対するインビトロ親和性も有する。Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９９８， ２８４， ６４４〜６５０）に記載の実験条件に従ってテストを行った。
【００３６】
かくして、実施例７， ４４， ４６， ７２， ８９， １０６， １２０， １３０および１３２の化合物は、ＣＢ１レセプターの親和性の、ＣＢ２レセプターの親和性に対する比が４００〜４０００の間であり、０．２ ｍｇ／ｋｇ〜２０ ｍｇ／ｋｇの間のＥＤ５０を有し、経口的に活性である。
本発明の化合物は、特に医薬組成物の活性成分であり、その毒性は医薬としての使用に矛盾しない。
１つの観点によれば、本発明は、ＣＢ２カンビノイドレセプターが関与する何れかの病状を予防もしくは治療することを意図した医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つの使用に関する。
【００３７】
例えば、次の疾患または症状：免疫系の障害、とりわけ自己免疫疾患：乾癬、紅班性狼瘡、結合組織の疾患、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、リウマチ性関節炎、反応性関節炎、未分化脊椎関節炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、移植片拒絶またはプラズマ細胞株に影響を及ぼす疾患； アレルギー性疾患：遅延型または即時型過敏症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎またはアレルギー性結膜炎； 感染性寄生虫、ウイルス性または細菌性疾患：ＡＩＤＳまたは髄膜炎； 炎症性疾患、とりわけ関節の疾患：関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、脊椎炎、通風、脈管炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）； 骨粗鬆症； 疼痛：炎症性タイプの慢性疼痛、神経障害性疼痛または急性末梢性疼痛； 眼の病気：高眼圧症または緑内障； 肺の病気：呼吸気管疾患、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺気腫；中枢神経系の疾患および神経発生上の疾患：トゥーレット症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、てんかん、精神病、鬱病または脊髄損傷； 偏頭痛、眩暈、嘔吐または悪心、とりわけ化学療法の結果として生じるもの； 心血管疾患、とりわけ高血圧、動脈硬化、心臓発作または心虚血症； 腎虚血症； 悪性腫瘍：良性皮膚腫瘍、癌性の腫瘍および乳頭腫、前立腺腫瘍または脳腫瘍（グリア芽腫、髄上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、上衣細胞腫、乏枝神経膠腫、神経叢腫瘍、神経上皮腫、松果体の腫瘍、上衣芽腫、神経外胚葉、悪性骨髄腫、肉腫症、悪性黒色腫またはシュベンノマス（ｓｃｈｗｅｎｎｏｍａｓ））； 胃腸疾患；または肥満が挙げられる。
【００３８】
上記疾患の予防および／または治療用およびこれら疾患の治療を意図した医薬の製造における本発明の化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
上記の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つは、処置すべき哺乳動物の体重Ｋｇ当たり０．０１〜１００ ｍｇの一日投薬量、好ましくは０．１〜５０ ｍｇ／ｋｇの一日投薬量で使用され得る。ヒトにおいては、投薬量は患者の年齢または予防的か治療的か、処置のタイプにより変動し、１日当たり０．１〜４，０００ ｍｇが好ましく、０．５〜１，０００ ｍｇがより好ましい。
【００３９】
医薬として使用するため、式（Ｉ）の化合物は、一般に、単位投与量で投与される。この単位投与量は、活性成分を１以上の賦形剤と調剤した医薬組成物として処方するのが好ましい。
したがって、他の観点によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つを含有する医薬組成物に関する。
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所もしくは直腸投与用の本発明の医薬組成物で、活性成分は通常の医薬賦形剤と混合して、動物またはヒトに単位投与形態で投与できる。適当な単位投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤と経口用溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌下とバッカル投与形態、エアゾール剤、局所投与形態、インプラント、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または点眼投与形態と直腸投与形態が含まれる。
【００４０】
固形組成物が、錠剤またはゼラチンカプセル剤の形に作られる際には、医薬賦形剤の混合物が、微粉化もしくは非微粉化の活性成分に加えられ、その混合物では、例えば乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、澱粉またはリン酸二カルシウム塩のような希釈剤、例えばポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、クロスカーメロースナトリウムのような崩壊剤、シリカもしくはタルクのような流動剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリールトリベヘネート、ステアリルフマル酸ナトリウムのような滑沢剤で構成され得る。
【００４１】
ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０またはポロキサマー１８８のような湿潤剤または界面活性剤が製剤に添加され得る。
錠剤は、各種の技法、直接打錠、乾式顆粒化、湿式顆粒化またはホットメルトで作ることができる。
錠剤は、素錠であってもよく、シュガー被覆（例えば蔗糖）、または各種のポリマーまたは他の適当な材料で被覆されていてもよい。
錠剤は、ポリマーマトリックスを作ることにより、またはフィルム被覆に特殊なポリマーを使用することにより、即時、遅延もしくは持続放出であってもよい。
【００４２】
ゼラチンカプセル剤は、軟カプセルまたは硬カプセルであり得、即時、持続もしくは遅延活性（例えば腸溶形態）を持たすようにフィルムで被覆されていても、されていなくてもよい。
これらは、錠剤用に上記のごとく製剤化された固形製剤のみならず、液体または半固体であることができる。
シロップまたはエリキシル形態の製剤は、活性成分と、甘味剤好ましくは低カロリー甘味剤、殺菌剤としてメチルパラベンとプロピルパラベン、矯味補強剤や適当な着色剤との組合せからなることができる。
水分散性粉末剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁剤、例えばポリビニルピロリドンと、または甘味剤または矯味補強剤との混合物として活性成分を含むことができる。
【００４３】
直腸投与用には、直腸温度で溶ける結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールで調製された坐薬に頼る。
非経口、鼻腔内または点眼投与用には、薬理学的に相容な分散剤および／または溶解剤、例えばプロピレグリコールからなる、水性懸濁液、等張食塩溶液、滅菌注射液の使用が挙げられる。
かくして、静脈注射用の水溶液を作るには、例えばエタノールのようなアルコール、ポリエチレングリコールもしくはプロピレングリコールのようなグリコールのような共溶媒、ポリソルベート８０もしくはポロキサマー１８８のような親水性界面活性剤を使用することができる。筋肉内注射用の油性液を作るには、活性成分はトリグリセリドまたはグリセロールエステルに溶解できる。
局所投与用には、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、洗眼剤またはスプレー剤が使用できる。
【００４４】
経皮投与用には、多層形態またはリザーバー形態のパッチが用いられ、活性成分はアルコール溶液中にまたはスプレー中に含まれる。
吸入投与用に、例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フレオン代替品、またはその他の生理学的に相容な噴射ガスからなるエアゾールが用いられる。活性成分単独または、粉末形の賦形剤の組合せからなる系での使用もできる。
活性成分は、シクロデキストリン、例えばα−、β−またはγ−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合物の形態でも提供できる。
活性成分は、任意に１以上の賦形剤または添加剤と、マイクロカプセル剤またはミクロスフェアの形態にも製剤化できる。
【００４５】
慢性処置の場合の使用の持続放出形態の中でインプラントの使用が挙げられる。これらは、油性懸濁液の形態または、等張媒体中微細球の懸濁液の形態に調製され得る。
各単位投与量において、式（Ｉ）の活性成分は、考えられた１日投薬量に適当な量で存在する。一般に各単位投与量は、投薬量、予期される投与タイプ、例えば錠剤、ゼラチンカプセル剤など、サシエット、バイアル、シロップ剤など、またはドロップにより１日１〜４回投与として、単位投与量が活性成分の０．１〜１０００ ｍｇ、好ましくは０．５〜２５０ ｍｇになるように、適宜調製される。
【００４６】
これらの投与量は、平均状況の例であり、より高いか、より低い投与量が適当である特別なケースがあり得るが、この投与量も本発明の範囲である。普通の実験では、各患者に適当な投薬量は、投与方法、患者の年齢、体重と応答により医師により決定される。
本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物の１つに加えて、上記した障害または疾患の治療に使用できる他の活性成分を含むことができる。
かくして、本発明のもう一つの主題は、種々の活性成分を組合わせて含有する医薬組成物であり、その１つが本発明の化合物である。
本発明による化合物は、家畜用のための組成物の製造にも使用できる。
その上、本発明による化合物は、そのまま、または放射同位元素標識の形態で、ヒトまたは動物において、検出およびＣＢ２カンサビノイドレセプターの標識において、薬理学的道具として使用できる。
【００４７】
次の製造例および実施例は本発明を説明するものであるが、限定するものではない。
製造例および実施例において、次の略語が用いられる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＴＤＡ−１：トリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン
ハイドロクロリックエーテル：塩酸のジエチルエーテル飽和溶液
トリトンＢ：Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウムハイドロオキサイド
Ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：室温
Ｂ．ｐ．：沸点
【００４８】
プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、ｄ６−ＤＭＳＯ中、ｄ６−ＤＭＳＯのピークを基準として用いて、２００ ＭＨｚで記録されている。ケミカルシフトδは百万分の一 （ｐｐｍ）で表されている。観測されたシグナルは次のように表される：ｓ：シングレット； ｂｓ：ブロードシングレット； ｄ：ダブレット； ｄ．ｄ：ダブルダブレット； ｔ：トリプレット； ｄｔ：ダブルトリプレット； ｑ：カルテット； ｑｔ：クインテット； ｍ：解析不能なピーク； ｍｔ：マルチプレット； ｓｐ：セプテット。
【００４９】
式（ＩＩ）のインドールの製造
製造例 １．１
２−メチル−７−クロロ−１Ｈ−インドール
２−クロロニトロベンゼン ４２．１ ｇを窒素雰囲気下に、ＴＨＦ ８５０ ｍｌに入れる。混合物を−４０℃に冷却し、ＴＨＦ中の０．５Ｍイソプロペニルマグネシウムブロマイド１．６ Ｌを滴下する。−４０℃で１時間撹拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液４００ ｍｌで加水分解する。水相をエーテルで２回抽出し、有機相を乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間トルエンで溶出する。所期の化合物２０．３ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ６．２ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．９ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．１ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．４ ：ｄ ：１Ｈ ； １１．２ ：ｂｓ ：１Ｈ。
【００５０】
製造例 １．２
２−メチル−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ中の ０．５Ｍイソプロペニルマグネシウムブロマイド １５７０ ｍｌを調製し、−４５℃に冷却する。この冷却した溶液を、窒素下に置かれた２ −イソプロピルニトロベンゼン ４３．３ ｇのＴＨＦ （４００ ｍｌ）溶液にゆっくり注ぐ。反応媒体を−４０℃に冷却し、次いでこの温度で１時間半撹拌を維持しする。反応媒体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液 １ Ｌに注ぐ。水相をエーテル次いでＤＣＭで２回抽出し；飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（２／８、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物 ２３．７ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．１ ：ｄ ：６Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．３ ：ｍｔ ：１Ｈ ； ６ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．７ ａｎｄ ７．２ ：２ ｍｔ ：３Ｈ ； １０．８ ：ｂｓ ：１Ｈ。
【００５１】
製造例 １．３
７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−インドール
マグネシウム ２．４ ｇを丸底フラスコに入れ、マグネシウムをＴＨＦ １０ ｍｌで覆う。２−ブロモ−１−ブテン１ ｇ、それからＴＨＦ １０ ｍｌ、次いでＴＨＦ ３０ ｍｌ中の２−ブロモ−１−ブテン１２．５ ｇを再び加える。反応媒体が暖かくなるのを観察し、次いで付加反応の終了後に、それを６０℃で３０分間加熱する。混合物を引き続き−２０℃に冷却し、ＴＨＦ ２０ ｍｌを加え、次いで２−ブロモニトロベンゼン６．７ ｇを−２０℃で加える。混合物をＡＴに戻す。反応媒体を飽和ＮａＣｌ溶液２００ ｍｌに注ぐ。エーテルで抽出し、次いで抽出液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に採取する。有機相を、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混液（９．５／０．５、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物３．４５ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．３ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．８ ：ｑ ：２Ｈ ； ６．２ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．４ ：ｄ ：１Ｈ ； １１ ：ｂｓ ：１Ｈ。
【００５２】
製造例 １．４
２−メチル−７−エチル−１Ｈ−インドール
２−エチルニトロベンゼン３６．５ ｇのＴＨＦ （２５０ ｍｌ）溶液を、−２０℃でＴＨＦ中の０．５Ｍイソプロペニルマグネシウムブロマイド１．６ Ｌに滴下する。反応媒体を撹拌しながら−２０℃で２時間維持し、次いで媒体を飽和ＮａＣｌ溶液８００ ｍｌに注ぐ。混合物を沈降により分離させ、次いでエーテルで抽出する。エーテル抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（１／９、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物２３．７５ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．３ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．８ ：ｑ ：２Ｈ ； ６．２ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８ ：ｍ ：２Ｈ ； ７．２ ：ｄ ：１Ｈ ； １０．８ ：ｂｓ ：１Ｈ。
【００５３】
製造例 １．５
７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール
２−ブロモニトロベンゼン２７．０ ｇをＴＨＦ ４００ ｍｌに入れる。媒体を窒素下に置き、−５５℃に冷却し、次いでＴＨＦ中の０．５Ｍイソプロペニルマグネシウムブロマイド８００ ｍｌを滴下する。媒体を１時間撹拌放置し、次いでそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぐ。エーテルで抽出し、抽出液を蒸発させ、次いで残渣をＤＣＭ中に採取する。洗浄を飽和ＮａＣｌ溶液で行う。有機相を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（１／９、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物１０．７ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ６．２ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．９ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．４ ：ｄ ：１Ｈ ； １１．２ ：ｂｓ ：１Ｈ。
【００５４】
製造例 １．６
６，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ中の０．５Ｍイソプロペニルマグネシウムブロマイド１ ６００ ｍｌを窒素下に加え、−２０℃に冷却し、無水ＴＨＦ ２５０ ｍｌ中の２，３−ジクロロニトロベンゼン５１．２ ｇを加え、混合物を−２０℃で１時間撹拌放置する。反応媒体を−２０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１ Ｌに注ぎ、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次いで水相をＥｔ２Ｏで２回洗浄する。有機相を合わせ、濃縮乾固する。残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄する。それを乾燥し、次いで蒸発させ、残渣をクロマトグラフ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ混液（９５／５、ｖ／ｖ））に付す。所期の化合物２４．２７ ｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ ７０−７１℃。
【００５５】
以下の表１に記載のインドール誘導体も製造した：
【化４７】
2004514668.tif 000026
【００５６】
【表１】
2004514668.tif 000027
【００５７】
実施例１ （方法 Ｂ）
（７−クロロ−２−メチル−１−（３−（メチルスルファニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
Ｉ ：Ｒ１ ＝ Ｃｌ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル、Ｙ ＝ −Ｓ−Ｍｅ、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
Ａ）　１−ブロモ−３−メチルスルファニルプロパン
撹拌しながら０℃で、ＰＢｒ３ ２４ ｇを３−（メチルスルファニル）−１−プロパノール２０ ｇと混合する。媒体をＡＴに戻し、次いでそれを１００℃で１時間加熱する。それをＡＴまで冷却し、次いで氷浴中で冷却する。媒体をベンゼン中に採取し、次いでトルエンで抽出する。抽出液を１％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いで蒸留を行い、所期の化合物３．６ ｇ 生成させる。
【００５８】
Ｂ）　７−クロロ−２−メチル−１−（３−（メチルスルファニル）プロピル）−１Ｈ−インドール
７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール１．５ ｇを、撹拌しながら粉砕した水酸化カリウム１．１ ｇおよびＴＤＡ−１ ０．２ ｇと混合する。混合物をＡＴで２時間撹拌放置し、次いで１−ブロモ−３−メチルスルファニルプロパン３．１ ｇを滴下し、混合物を２４時間加熱還流する。粉砕した水酸化カリウム（０．５ ｇ）、ＴＤＡ−１ （０．１ ｇ）および１−ブロモ−３−メチルスルファニルプロパン１．６ ｇを再び加える。還流温度で９時間加熱後に、１−ブロモ−３−メチルスルファニルプロパン１．６ ｇを再び加え、混合物を２４時間加熱還流する。混合物をＡＴに戻し、次いでトルエンで抽出する。有機相を１０％ＨＣｌ溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン／トルエン混液（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物１．８７ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．９ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．１ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．５ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ４．５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．３ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．９ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．１ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．４ ：ｄ ：１Ｈ。
【００５９】
Ｃ）　（７−クロロ−２−メチル−１−（３−（メチルスルファニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
ＤＣＭ ５０ ｍｌ中の前記の工程の化合物１．８７ ｇおよび２，３−ジクロロベンゾイルクロライド２．０６ ｇを混合し、その間窒素雰囲気下に撹拌する。温度を−５℃まで下げ、次いでトルエン中の１．８Ｍ ジクロロエチルアルミニウム９ ｍｌを滴下する。混合物をＡＴに戻し、撹拌を２４時間維持する。媒体をＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン／トルエン混液（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物をエタノール／ヘプタン混液から結晶化する。所期の化合物９００ ｍｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ ８７℃。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．１ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．６ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．６ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ７〜７．９ ：ｍ ：６Ｈ。
【００６０】
実施例２ （方法 Ａ２）
（７−クロロ−２−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）２，３−ジクロロフェニル）メタノン
Ｉ ：Ｒ１ ＝ Ｃｌ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル、Ｙ ＝ ＳＯ２Ｍｅ、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
実施例１の化合物０．７３ ｇをＤＣＭ ５ ｍｌに入れる。温度を０℃まで下げ、次いでＤＣＭ １０ ｍｌ中に希釈した３−クロロ安息香酸１．０３ ｇを滴下し、混合物をＡＴで２４時間撹拌放置する。媒体をＤＣＭで抽出し、次いで抽出液を５％Ｎａ２ＣＯ３溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、それを乾燥し、蒸発させる；得られた生成物をエーテル／ヘキサン混液から結晶化する。所期の化合物５３０ ｍｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ １２７℃。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２．２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．３ ：ｍｔ ：３Ｈ ； ４．７ ：ｔ ：２Ｈ ； ７．１ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２〜７．６ ：ｍ ：４Ｈ ； ７．８ ：ｄｄ ：１Ｈ。
【００６１】
実施例３ （方法 Ｂ１）
Ｎ−（３−（７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
Ｉ ：Ｒ１ ＝ Ｃｌ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、Ｙ ＝ ＮＨＳＯ２Ｍｅ、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
Ａ）　７−クロロ−１−クロロプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール
７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール４０ ｇをＫＯＨ ２．８ ｇと一緒に、窒素下にトルエン６０ ｍｌに入れる。ＡＴで３０分間撹拌後、３−クロロ−１−ブロモプロパン７．７ ｇを加え、次いで混合物を３時間加熱還流する。媒体をエーテルで抽出する。有機相を水、１０％ＨＣｌ溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、所期の化合物６．１９ ｇを得る。
【００６２】
Ｂ）　Ｎ−（３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
油中６０％ＮａＨ ２．２ ｇおよびＤＭＦ １７０ ｍｌからなる混合物を、窒素下に調製し、０℃に冷却する。ＮＨ２ＳＯ２ＣＨ３ ４．０ ｇを加え、次いで混合物をＡＴに戻し、前記の工程の化合物５．０ ｇを加える。混合物を１３０℃で６時間加熱する。媒体をＤＣＭで抽出し、有機相を水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混液（３０／７０、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物１．９２ ｇを得る。
【００６３】
Ｃ）　Ｎ−（３−（７−クロロ−３−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
前記の工程の化合物０．８０ ｇおよびＤＣＭ ６０ ｍｌ中の２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド０．９０ ｇを、窒素下に混合する。温度を０℃まで下げ、次いでトルエン中の１．８Ｍ ジクロロエチルアルミニウム３４ ｍｌを加える。媒体をＡＴに戻し、次いで１５時間撹拌する。それをＤＣＭで抽出する。有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させる。生成物をＤＣＭ／エーテル混液から結晶化させる。所期の化合物５５０ ｍｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ １６８℃。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ４．７ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ７〜７．５ ：ｍ ：３Ｈ ； ７．７ ：ｔ ：１Ｈ ； ８ ：ｔ ：１Ｈ ； ８．２ ：ｔ ：１Ｈ。
【００６４】
実施例４ （方法 Ａ）
（７−イソプロピル−２−メチル−１−（（２−エチルスルファニル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
Ｉ ：Ｒ１ ＝ ｉＰｒ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル、Ｙ ＝ −Ｓ−Ｅｔ、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ２
Ａ）　（７−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
無水ＴＨＦ １２０ ｍｌを−５℃まで冷却し、エーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロマイド３６ ｍｌを加える。混合物を−３０℃に冷却し、次いで７−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−インドール１５ ｇを滴下する。混合物を−２０℃〜−３０℃の間で１時間撹拌放置し、次いでＴＨＦ １２０ ｍｌに溶解した２，３−ジクロロベンゾイルクロライド３０．９ ｇを滴下する。媒体をＡＴに戻るまで放置し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液３００ ｍｌに注ぐ。沈降により分離させ、有機相を蒸発させ、次いで残渣をＤＣＭ中に採取する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いでそれを乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（３／７、ｖ／ｖ）で溶出する。
【００６５】
Ｂ）　（７−イソプロピル−２−メチル−１−（（２−エチルスルファニル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
粉砕した水酸化ナトリウム０．７ ｇ、前記の工程の化合物１．５ ｇ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．１５ ｇおよび１−クロロ−１−エチルスルファニルエタン２．２ ｇを混合する。トルエン６０ ｍｌおよび水０．２ ｇを加え、混合物を還流温度で３日間加熱する。媒体を冷却し、次いでそれを水（２００ ｍｌ）に注ぐ。抽出をエーテル１００ ｍｌで行い、有機相を水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（１５／８５、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物０．８５ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．１ ：ｔ ：３Ｈ ； １．２５ ：ｄ ：６Ｈ ； ２．３〜２．６ ：ｍ ：５Ｈ ； ２．８ ：ｔ ：２Ｈ ； ３．４５ ：ｓｐ ：１Ｈ ； ４．４ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．９〜７．８ ：ｍ ：６Ｈ。
【００６６】
実施例５ （方法 Ａ）
（７−ブロモ−２−メチル−１−（３−（メチルスルファニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニルメタノン）
Ｉ ：Ｒ１ ＝ Ｂｒ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル、Ｙ ＝ Ｓ−ＣＨ３、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
Ａ）　（７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（２，３−ジクロロフェニルメタノン）
７−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール１０．７ ｇをＴＨＦ １００ ｍｌに入れ、混合物を−１０℃に冷却する。この温度で、エーテル中の３Ｍメチルマグネシウムブロマイド２２ ｍｌを加える。混合物をＡＴに戻し、次いで−５℃に冷却し、ＴＨＦ ８０ ｍｌに溶解した２，３−ジクロロベンゾイルクロライド１３．５ ｇを滴下する。媒体をＡＴに戻し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぐ。エーテルで抽出し、次いで有機相を１０％ＮａＯＨ溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（１０／９０、ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物をエーテルから結晶化して、所期の化合物５ ｇを得る。
【００６７】
Ｂ）　（７−ブロモ−２−メチル−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
前記の工程の化合物３ ｇ、ＴＤＡ−１ ０．３ ｇおよびトルエン１００ ｍｌを粉砕した水酸化カリウム１ ｇ加え、次いで混合物を還流温度で３０分間加熱し、１−ブロモ−３−クロロプロパン５ ｇ を加える。媒体をＡＴに冷却し、次いでそれを１０％ＨＣｌ溶液１００ ｍｌに注ぐ。媒体をトルエンで抽出し、次いで有機相を水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＤＣＭで溶出する。所期の化合物３．２５ ｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ １３９℃。
【００６８】
Ｃ）　（７−ブロモ−２−メチル−１−（３−（メチルスルファニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニルメタノン）
エタノール４０ ｍｌ中ＡＴで、前記の工程の化合物３ ｇおよびＭｅＳＮａ ０．６２ ｇを混合する。混合物を還流温度で２時間半加熱し、次いで冷却する。媒体を１０％水酸化ナトリウム溶液に注ぐ。媒体をエーテルで抽出し、次いで有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。所期の化合物２ ｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ １１９℃。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．１ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．６ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．６ ：ｔ ：２Ｈ ； ７ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．４〜７．６ ：ｍ ：４Ｈ ； ７．８ ：ｄｄ：１Ｈ。
【００６９】
実施例６ （方法 Ａ２）
７−ブロモ−２−メチル−１−（３−（メチルスルフィニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
Ｉ ：Ｒ１ ＝ Ｂｒ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル、Ｙ ＝ −ＳＯＭｅ、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
前記の実施例の化合物２．５ ｇを酢酸５０ ｍｌに入れ、混合物を１０℃に冷却する。Ｈ２Ｏ２ ０．８ ｍｌを撹拌しながら加え、次いで混合物をＡＴに戻し、撹拌を１．５時間維持する。媒体を蒸発させ、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。有機相を１０％ＮａＯＨ溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを蒸発させ、得られた生成物をＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ混液（９／１、ｖ／ｖ）から結晶化する。所期の化合物１．１ ｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ １３７℃。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２．１ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．４ ａｎｄ ２．６ ：２ｓ ：６Ｈ ； ２．８〜３．２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ４．８ ：ｔ ：２Ｈ ； ７．１ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．５ ：ｍ ：４Ｈ ； ７．９ ：ｄ ：１Ｈ。
【００７０】
実施例７ （方法 Ａ２）
（７−ブロモ−２−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
Ｉ ：Ｒ１ ＝ Ｃｌ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル、Ｙ ＝ ＳＯ２Ｍｅ、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
３−クロロ安息香酸１．８２ ｇをＤＣＭ ４０ ｍｌに入れ、混合物を０℃に冷却し、次いでＤＣＭ ３０ ｍｌに溶解した実施例５の化合物１．５ ｇを０℃で滴下する。混合物をＡＴに戻し、次いで撹拌を２時間維持する。４８時間撹拌後に、形成された析出物（過剰の酸）をろ取し、次いでろ液を３０％ＮａＯＨ溶液に注ぐ。媒体をＥｔ２Ｏで２回抽出する。有機相を水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔで溶出する。所期の化合物０．９２ ｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ ９０℃。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２．２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ３ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．３：ｔ ：２Ｈ ； ４．７ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．９〜８ ：ｍ ：６Ｈ。
【００７１】
実施例８ （方法 Ａ１）
Ｎ−（３−（７−ブロモ−３−（２，３−ジクロロベンゾイル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
Ｉ ：Ｒ１ ＝ Ｂｒ、Ｒ２ ＝ Ｅｔ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル、Ｙ ＝ ＮＨＳＯ２Ｍｅ、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
Ａ）　（７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
７−ブロモ−２−エチル−１Ｈ−インドール３．４５ ｇを窒素下に、エーテル３０ ｍｌに入れ、混合物を＋３℃に冷却する；エーテル２０ ｍｌ中のメチルマグネシウムアイオダイド５．１ ｍｌ、次いでエーテル３０ ｍｌ中のジクロロベンゾイルクロライド５．９ ｇを加える。ＴＨＦ １０ ｍｌを加え、混合物をＡＴに戻し、３時間撹拌する。媒体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。有機相を１０％ＨＣｌ溶液、１０％ＮａＯＨ溶液、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（３／７、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物２．１８ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．８ ：ｑ ：２Ｈ ； ６．９ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．１ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．２〜７．６ ：ｍ ：３Ｈ ； ７．８ ：ｄｄ ：１Ｈ ； １２．２ ：ｂｓ ：１Ｈ。
【００７２】
Ｂ）　（７−ブロモ−１−（３−クロロプロピル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
前記の工程の化合物１．８５ ｇをＴＤＡ−１ ０．３ ｇと一緒にトルエン１００ ｍｌに入れ、粉砕した水酸化カリウム１ ｇを加え、混合物を、窒素下に加熱還流し、トルエン１５ ｍｌ中に希釈した３−ブロモ−１−クロロプロパン３．２ ｇを加える。混合物を還流温度で一夜加熱し、次いで反応混合物をすばやく水に注ぐ。抽出をトルエンで行い、抽出液を水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（３／７、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物２ ｇを得る。
【００７３】
Ｃ）　（７−ブロモ−１−（３−ヨードプロピル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
前記の工程の化合物２．０ ｇおよびＮａＩ ４．４ ｇを、ＣＨ３ＣＮ １２０ ｍｌ中で混合し、次いで８０℃で５日間加熱する。ＮａＣｌ析出物が形成される。反応媒体を水に注ぎ、次いで抽出をトルエンで行い、抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。所期の化合物２．４ ｇを得る。
【００７４】
Ｄ）　Ｎ−（３−（７−ブロモ−３−（２，３−ジクロロベンゾイル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
油中６０％ＮａＨ ０．７４ ｇをＤＭＦ ８０ ｍｌに加え、混合物を＋５℃に冷却する。ＤＭＦ ５０ ｍｌ中のＭｅＳＯ２ＮＨ２ ２ ｇを加え、混合物を１０分間撹拌する。次いで、ＤＭＦ ４０ ｍｌ中の前記の工程の化合物２．４ ｇを加え、混合物を＋５℃で３時間撹拌放置する。反応媒体をすばやく水に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出する。抽出液を水次いで濃ＮａＣｌ水で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（１／１）で溶出する。所期の化合物１．１ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．０５ ：ｔ ：３Ｈ ； １．９ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．６５〜３．２ ：ｍ ：７Ｈ ； ４．５ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ６．７〜７．８ ：ｍ ：６Ｈ。
【００７５】
実施例９ （方法 Ａ３）
Ｎ−（３−（７−ブロモ−３−（２，３−ジクロロベンゾイル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｉ ：Ｒ１ ＝ Ｂｒ、Ｒ２ ＝ Ｅｔ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル、Ｙ ＝ ＮＭｅＳＯ２Ｍｅ、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
ＮａＨ ０．３２ ｇを無水ＤＭＦ ２０ ｍｌに入れ、ＤＭＦ ２０ ｍｌに溶解した前記の実施例の化合物０．８６ ｇを滴下する。ガスの発生が観察される。ＤＭＦ ２０ ｍｌ中のＭｅＩ １．１５ ｇを滴下し、反応媒体を２時間撹拌放置する。反応媒体を水に注ぎ、次いで沈降により分離させる。抽出をＤＣＭで行い、次いで有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（２／１、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物０．５ ｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ １１１℃。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．１ ：ｔ ：３Ｈ ； １．９５ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．６〜３ ：ｍ ：８Ｈ ； ３．２ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．５ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ６．８〜７．９ ：ｍ ：６Ｈ。
【００７６】
実施例１０ （製法Ａ）
３−（３−（２，３−ジクロロベンゾイル）−７−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンスルホンアミド
Ｉ ：Ｒ１ ＝ Ｅｔ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル、Ｙ ＝ −ＳＯ２ＮＭｅ２、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
Ａ）　３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンスルホンアミド
Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５１、７３、３１００に従って物質を製造する。
ジメチルアミンハイドロクロライド１０ ｇを水６０ ｍｌに入れ、窒素雰囲気を適用し、溶液を０℃〜−５℃の間に冷却し、次いで３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロライド１８ ｍｌを滴下する。水４０ ｍｌ中の水酸化ナトリウム１０．６ ｇを加え、その間−５℃に維持し、次いで混合物をＡＴに戻し、撹拌を１時間維持する。濃ＨＣｌ １ ｍｌを加え、次いで抽出をＤＣＭで行う。有機相を１０％ＮａＯＨ溶液次いでＮａＣｌ溶液で洗浄する。所期の化合物１５．１ ｇを得る。
【００７７】
Ｂ）　（７−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（２，３−ジクロロフェニル）メタノン
Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ ＭｅＭｇＩ １４．２ ｍｌをアルゴン下に置き、Ｅｔ２Ｏ ４０ ｍｌ中の７−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール６．７８ ｇを滴下する。３０分後に、Ｅｔ２Ｏ ６０ ｍｌ中の２，３−ジクロロベンゾイルクロライド１７．８４ ｇを滴下し、反応媒体を２時間撹拌放置する。反応媒体をすばやく飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぐ。抽出をＥｔ２Ｏ （２回）で行い、次いで有機相を１０％ＮａＯＨ溶液、水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。所期の化合物５．５ ｇを得る。
【００７８】
Ｃ）　３−（３−（２，３−ジクロロベンゾイル）−７−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンスルホンアミド
前記の工程の化合物１．５ ｇ、工程Ａの化合物３．３４ ｇおよびＴＤＡ−１ ０．１５ ｇを含む混合物を調製し、粉砕した水酸化ナトリウム１．７ ｇを加え、混合物を還流温度で３６時間加熱する。反応媒体を冷却し、次いでそれを水に注ぐ。抽出をトルエンで行い、次いで抽出液を水次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（１／１、ｖ／ｖ）で溶出する。得られた生成物をＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（３／７、ｖ／ｖ）から結晶化して、所期の化合物０．７ ｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ １１８℃。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．１ ：ｔ ：３Ｈ ； ２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．８ ：ｓ ：６Ｈ ； ２．９ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ３．２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ４．４ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．８〜７．２ ：ｍ ：３Ｈ ； ７．３〜７．６ ：ｄｄ ＋ ｔ ：２Ｈ ； ７．８ ：ｄｄ ：１Ｈ。
【００７９】
以下に記載の式（ＩＶ）の中間体を製法Ａを用いることにより調製する：
【化４８】
2004514668.tif 000028
【００８０】
【表２】
2004514668.tif 000029
【００８１】
以下に記載の式（ＸＩＩ）の中間体を方法 Ｂまたは方法 Ｂ１を用いることにより調製する：
【化４９】
2004514668.tif 000030
【００８２】
【表３】
2004514668.tif 000031
【００８３】
製造例 ３．１ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．５ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．８ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ４．５ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ６．２ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８ ：ｍｔ ：１Ｈ ； ７．２ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．４ ：ｄ ：１Ｈ。
製造例 ３．２ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．２５ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．４〜２．８ ：ｍ ：５Ｈ ； ３ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．８ ：ｔ ：２Ｈ ； ７〜８．２ ：ｍ ：６Ｈ。
製造例 ３．３ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．０ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．４ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．９ ：ｔ ：１Ｈ ； ７ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ７．４ ：ｄｄ ：１Ｈ。
【００８４】
製造例 ３．４ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．２ ：ｔ ：３Ｈ ； １．７ ：ｔ ：２Ｈ ； ２．２ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９ ：ｓ＋ｍｔ ：７Ｈ ； ４．２ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．９ ：ｍ ：２Ｈ ； ７．１ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２ ：ｄｄ ：１Ｈ。
製造例 ３．５ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．８ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．０ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ４．４ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．０ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２および７．４ ：ｄｄ ：２Ｈ。
製造例 ３．６ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．２ ：ｔ ：３Ｈ ； １．２〜２ ：２ｍｔ ：４Ｈ ； ３ ：ｍｔ ：４Ｈ ； ４．３ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．４ ：ｄ ：１Ｈ ； ７ ：ｍ ：４Ｈ ； ７．４ ：２ｍｔ ：２Ｈ。
【００８５】
製造例 ３．７ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．１ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．５ ：ｔ ：２Ｈ ； ３．８ ：ｓ ：３Ｈ ； ４．４ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．１ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．５ ：ｄ ：１Ｈ ； ６．８ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．０ ：ｄ ：１Ｈ。
製造例 ３．８ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．３ ：ｑ ：２Ｈ ； ３．６ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．４ ：ｄ ：１Ｈ。
製造例 ３．１０ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８５ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．４０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．３ ：ｓ ：１Ｈ ； ７〜７．５ ：ｍ ：３Ｈ。
【００８６】
製造例 ３．１１ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８５ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．４０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３ ：ｑ ：２Ｈ ； ３．９５ ：ｓ ：３Ｈ ； ４．３ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．３ ：ｓ ：１Ｈ ； ７ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．１ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２ ：ｄ ：１Ｈ。
製造例 ３．１２ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８５ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．４０ ：ｓ ：６Ｈ ； ２．９０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．３ ：ｓ ：１Ｈ ； ７〜７．５ ：ｍ ：３Ｈ。
製造例 ３．１３ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２．４０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．５５ ：ｓ ：６Ｈ ； ３．２ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．３ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８〜７．６ ：ｍ ：４Ｈ。
【００８７】
製造例 ３．１７ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８０ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．４０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．７０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．００ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．３０ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２０ ：ｓ ：１Ｈ ； ７．００ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．１０ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２５ ：ｄ ：１Ｈ。
製造例 ３．１８ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８０ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．３０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．２０ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．３５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２５ ：ｓ ：１Ｈ ； ７．１０ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．３５ ：ｄ ：１Ｈ ； ９．５０ ：ｂｓ ：１Ｈ。
【００８８】
製造例 ３．１９ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８５ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．３５ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．２０ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．４０ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２５ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８５ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．００ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．３５ ：ｄ ：１Ｈ ； ９．５０ ：ｂｓ ：１Ｈ。
製造例 ３．２０ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．２０ ：ｔ ：３Ｈ ； １．８０ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．６５ ：ｑ ：２Ｈ ； ２．８０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９５ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ４．４０ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２０ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８０ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．００ ：ｓ ：１Ｈ ； ７．２０ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．４０ ：ｄ ：１Ｈ。
製造例 ３．２１ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．３０ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．１０ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．６０〜３．４０ ：ｍ ：１０Ｈ ； ４．５０ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．３０ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．９０ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２０〜７．６０ ：ｍ ：２Ｈ。
【００８９】
製造例 ３．２２ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８５ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．４０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．００ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．１５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２０ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８０〜７．６０ ：ｍ ：５Ｈ。
製造例 ３．２３ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８０ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．３５ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．６０ ：ｓ ：６Ｈ ； ２．９０ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．４０ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．２５ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８０ ：ｔ ：１Ｈ ； ７〜７．５０ ：ｍ ：４Ｈ。
【００９０】
上記の方法の一つによる製造法を実施することにより、以下の表にまとめられる本発明による化合物を製造した：
【化５０】
2004514668.tif 000032
【００９１】
【表４】
2004514668.tif 000033
【００９２】
【表４つづき１】
2004514668.tif 000034
【００９３】
【表４つづき２】
2004514668.tif 000035
【００９４】
【表４つづき３】
2004514668.tif 000036
【００９５】
【表４つづき４】
2004514668.tif 000037
【００９６】
実施例１１ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．１ ：ｔ ：３Ｈ ； １．９ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．５〜２．７ ：ｍｔ ：４Ｈ ； ４．６ ：ｔ ：２Ｈ ； ７．１ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２〜７．６ ：ｍ ：４Ｈ ； ７．８ ：ｄｄ ：１Ｈ。
実施例２０ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８５〜２．２ ：ｍ ：５Ｈ ； ２．３〜２．８ ：ｍ ：８Ｈ ； ４．６ ：ｔ ：２Ｈ ； ７〜７．６ ：ｍ ：６Ｈ。
実施例２７ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８〜２．８ ：ｍ ：１３Ｈ ； ４．６ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．８〜８．２ ：ｍ ：６Ｈ。
【００９７】
実施例３３ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．１ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．６ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ７〜８．１ ：ｍ ：７Ｈ。
実施例３４ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．２５ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．４〜２．８ ：ｍ ：５Ｈ ； ３ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．８ ：ｔ ：２Ｈ ； ７〜８．２ ：ｍ ：６Ｈ。
実施例３５ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．１ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．５ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．２ ：ｑ ：２Ｈ ； ３．６ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．９ ：ｔ ：２Ｈ ； ７ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．３ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ７．５ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．８ ：ｔ ：１Ｈ ； ８ ：ｔ ：１Ｈ。
実施例３８ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．１ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．３〜６ ：ｓ＋ｍｔ ：５Ｈ ； ２．９ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．７ ：ｔ ：２Ｈ ； ７ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２ ：ｄｄ ：１Ｈ ； ７．３ ：ｄｄ ：１Ｈ ； ７．７ ：ｍ ：２Ｈ ； ８．２ ：ｍｔ ：１Ｈ。
【００９８】
実施例３９ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２．１ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．４〜２．６ ：２ｓ ：６Ｈ ； ２．８ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ４．７ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ７．１ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２〜７．６ ：ｍ ：４Ｈ ； ７．９ ：ｄｄ ：１Ｈ。
実施例５０ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．２５ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．４５ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．０５ ：ｑ ：２Ｈ ； ３．７ ：ｔ ：２Ｈ ； ５ ：ｔ ：２Ｈ ； ７〜８．４ ：ｍ ：６Ｈ。
【００９９】
実施例５６ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．２５ ：ｔ ：３Ｈ ； １．８〜２．１５ ：ｍ ：５Ｈ ； ２．４ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．３５ ：ｔ ：２Ｈ ； ７〜８．２ ：ｍ ：２Ｈ。
実施例６８ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１〜１．４ ：２ｔ ：６Ｈ ； １．８〜２ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．７〜３．１ ：ｍ＋２ｓ ：１０Ｈ ； ３．２ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．３ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．９ ：ｍ ：３Ｈ ； ７．５ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．８ ：ｔ ：１Ｈ ； ８ ：ｔ ：１Ｈ。
実施例６９ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１ ：ｔ ：３Ｈ ； １．６ ：ｍｔ ：２Ｈ ； １．８ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．４ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．８〜３．２ ：ｍ ：７Ｈ ； ４．３ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ６．９〜８．３ ：ｍ ：７Ｈ。
【０１００】
実施例７２ （方法 Ｂ）
Ｎ−（３−（６，７−ジクロロ−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
Ｉ ：Ｒ１ ＝Ｒ３ ＝Ｃｌ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ａｒ ＝ ２−Ｆ−３−ＣＦ３−フェニル、Ｙ ＝ −ＮＨＳＯ２Ｍｅ、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ３
Ａ）　６，７−ジクロロ−１−（３−クロロプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
粉砕した水酸化ナトリウム７．８４ ｇ、トルエン１９０ ｍｌ、６，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール７ ｇ、トルエン８５ ｍｌおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．７ ｇを窒素下に加える。混合物を還流温度で３０分間加熱し、次いで１−ブロモ−３−クロロプロパン１４ ｍｌを加え、還流を２時間維持する。反応媒体を水に注ぎ、水相をトルエンで洗浄する。抽出をトルエンで行い、次いで抽出液を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、所期の化合物１１．３ ｇを生成させる。
【０１０１】
Ｂ）　６，７−ジクロロ−１−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１Ｈ−インドール
前記の工程の化合物１１．３ ｇをアセトニトリル５２０ ｍｌおよびＮａＩ ４３ ｇに加え、次いで混合物を還流温度で３日間加熱する。反応媒体を水に注ぎ、トルエンで希釈し、次いで水相をトルエンで２回洗浄する。有機相を合わせ、次いで水その後飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、濃縮して所期の化合物１３．９３ ｇを生成させる。
【０１０２】
Ｃ）　Ｎ−［３−（６，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］メタンスルホンアミド
６０％ＮａＨ ６．０４ ｇを窒素下に、無水ＤＭＦ ４００ ｍｌに加える。混合物を５℃に冷却し、次いで無水ＤＭＦ ２００ ｍｌ中のメタンスルホンアミド１４．３５ ｇを加える。５℃で１０分間撹拌後に、無水ＤＭＦ ２００ ｍｌ中の前記の工程で得られた化合物１３．９ ｇを加え、混合物をＡＴに戻す。３時間撹拌後に、反応媒体を水に注ぎ、次いでＤＣＭで希釈する。水相をＤＣＭで３回洗浄し、次いで有機相を合わせる。それを水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それを乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混液（５０／５０、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物７．４３ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．８０ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．３５ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．６０ ：ｓ ：６Ｈ ； ２．９０ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ４．４０ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．３０ ：ｓ ：１Ｈ ； ７．１０ ：ｄ ：１Ｈ ； ７．２０ ：ｍｔ ：１Ｈ ； ７．３５ ：ｄ ：１Ｈ。
【０１０３】
Ｄ）　Ｎ−（３−（６，７−ジクロロ−３−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
前記の工程の化合物１ ｇおよび２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド１．３５ ｇをＤＣＭ １２０ ｍｌに加える。混合物を−２０℃〜−２５℃の間に冷却し、シリンジを用いてジクロロエチルアルミニウム３．３ ｍｌを加える。混合物を室温に戻し、３時間撹拌を維持する。反応媒体を水に注ぎ、水相をＤＣＭで３回洗浄し、次いで有機相を合わせ、セライト（商標）でろ過する。合わせた有機相を１０％ＮａＯＨ溶液、水、１０％ＨＣｌ溶液次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。所期の化合物０．９４ ｇを得、その化合物をエーテルから結晶化する。Ｍ．ｐ． ＝ １８１℃。
【０１０４】
実施例７３ （方法 Ｂ）
Ｎ−（２−（７−クロロ−３−（２，３−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
Ｉ ：Ｒ１ ＝ ７−Ｃｌ、Ｒ２ ＝ Ｍｅ、Ｒ３ ＝ Ｒ’３ ＝ Ｈ、Ｙ ＝ ＮＨＳＯ２Ｍｅ２、Ａ ＝ （ＣＨ２）ｎ、ｎ ＝ ２、Ａｒ ＝ ２，３−ジクロロフェニル
Ａ）　３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンニトリル
７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール２０ ｇを、ジオキサン１００ ｍｌ中、トリトンＢ ３ ｇと混合し、アクリロニトリル３ ｇをゆっくり加え、ジオキサン２５０ ｍｌを再び加え、次いで混合物を６０℃で２時間加熱する。媒体を蒸発させ、次いで残渣をＡｃＯＥｔ中に採取する。形成された析出物を除き、得られた生成物をそのまま次の工程で用いる。
【０１０５】
Ｂ）　３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピオン酸
ＫＯＨ ３５ ｇの水（３５０ ｍｌ）溶液を調製し、この溶液をエタノール１７５ ｍｌ中の前記の工程の化合物を含む混合物に加える。媒体を８０℃に加熱し、次いで反応媒体を１０％ＨＣｌ溶液５００ ｍｌに注ぐ。抽出をＤＣＭで行い、次いで抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。所期の化合物２２．５ ｇを得る。
【０１０６】
Ｃ）　２−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−エタンアミン
前記の工程の化合物２２．５ ｇ、ジフェニルホスホリルアジド２７．２ ｇおよびトリエチルアミン１０ ｇをｔｅｒｔ−ブタノール４００ ｍｌ中で混合し、混合物を８０℃で３時間加熱する。反応媒体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液５００ ｍｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔ ５００ ｍｌを加え、次いで沈降により分離させる。有機相を蒸発させ、残渣を濃ＨＣｌ １０ ｍｌのエタノール（５００ ｍｌ）混液中に採取し、混合物を６時間加熱還流する。混合物を３０％水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ １４まで塩基性にし、次いでＡｃＯＥｔで抽出し、抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。所期の化合物２．６１ ｇを得る。
【０１０７】
Ｄ）　Ｎ’−（２−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
前記の工程の化合物２．６３ ｇを窒素下に、ＣＨ３ＣＮ ２０ ｍｌおよびトリエチルアミン２ ｍｌ中に懸濁させる。ジメチルスルファモイルクロライド２ ｇの水（２０ ｍｌ）溶液を調製し、この溶液を反応媒体に注ぎ、−５０℃に冷却する。反応媒体をＡＴに戻し、次いで５０℃で３時間加熱する。反応媒体を速やかに飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、次いでアセトニトリルで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（１／１、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物０．８６ ｇを得る。
ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：２．４０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．５５ ：ｓ ：６Ｈ ； ３．２ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．３ ：ｓ ：１Ｈ ； ６．８〜７．６ ：ｍ ：４Ｈ。
【０１０８】
Ｅ）　Ｎ−（２−（７−クロロ−３−（２，３−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
前記の工程の化合物０．８６ ｇおよび２，３−ジクロロベンゾイルクロライド０．７５ ｇを窒素下に、ＤＣＭ ５０ ｍｌに加える。混合物を−５０℃に冷却し、トルエン中の１．８Ｍ ジクロロエチルアルミニウム４．８ ｍｌを、この温度で加える。混合物をＡＴに戻し、３時間撹拌維持する。反応媒体を速やかにＮＨ４Ｃｌに注ぎ、次いでＤＣＭで抽出する。抽出液を１０％ＨＣｌ溶液、１０％ＮａＯＨ溶液次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフに付し、その間ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン混液（１／１、ｖ／ｖ）で溶出する。所期の化合物０．４９ ｇを得る。Ｍ．ｐ． ＝ ７５℃。
【０１０９】
【化５１】
2004514668.tif 000038
【０１１０】
【表５】
2004514668.tif 000039
【０１１１】
【表５つづき１】
2004514668.tif 000040
【０１１２】
【表５つづき２】
2004514668.tif 000041
【０１１３】
【表５つづき３】
2004514668.tif 000042
【０１１４】
【表５つづき４】
2004514668.tif 000043
【０１１５】
【表５つづき５】
2004514668.tif 000044
【０１１６】
実施例８１ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．２５ ：ｔ ：３Ｈ ； １．９５ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．５０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．８０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．０５ ：ｑ ：２Ｈ ； ３．２０ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．３５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．９０〜８．００ ：ｍ ：６Ｈ。
実施例８２ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．１５ ：ｔ ：３Ｈ ； ２．００ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．８０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．８５〜３．１０ ：ｍ ：５Ｈ ； ３．２５ ：ｔ ：２Ｈ ； ４．５５ ：ｔ ：２Ｈ ； ６．９０〜８．１０ ：ｍ ：６Ｈ。
実施例９８ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．９ ：ｑｔ ：２Ｈ ； ２．５０ ：ｓ ：３Ｈ ； ２．９０ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．０５ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．３０ ：ｔ ：２Ｈ ； ７．００〜７．９０ ：ｍ ：７Ｈ。
実施例１１８ ：ＮＭＲ ：δ（ｐｐｍ）：１．９ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ２．２０ ：ｍ ：６Ｈ ； ２．８５ ：ｓ ：３Ｈ ； ３．００ ：ｑ ：２Ｈ ； ４．５０ ：ｍｔ ：２Ｈ ； ７．０５ ：ｔ ：１Ｈ ； ７．２０〜８．２０ ：ｍ ：５Ｈ。
【国際公開パンフレット】
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2004514668.tif 000068
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【国際調査報告】
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