(57)【要約】本発明は置換された置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにこの化合物を医薬を製造するために使用する方法に関する。
2004508353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004508353.tif 000028
｛式中、
Ｒ１ はＣ１−５ −アルキル（分枝状又は非分枝状）、ハロゲン（４−Ｃｌは除く　　）、Ｏ−Ｃ１−５ −アルキル（分枝状又は非分枝状）、Ｓ−Ｃ１−５ −アルキル　　（分枝状又は非分枝状）を示す。｝
で表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類及び（又は）その生理学的に許容し得る酸の塩。
【請求項２】
Ｒ１ がメチル、塩素（４−位は除く）、フッ素、メトキシ又はメチルスルファニルを示す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（２−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（３−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（２−メチル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（３−メチル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（４−メチル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩、
４−（２−クロロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
シクロヘキサノン（式ＩＩ）と１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（式ＩＩＩ）と四塩化チタンの存在下に反応させて式ＩＶで表わされるエナミンとなし、
【化２】
2004508353.tif 000029
これをさらにフェニルマグネシウムハロゲニド（式Ｖ）とトリメチルクロロシランの存在下に反応させて式ＶＩで表わされるアミンとし、
【化３】
2004508353.tif 000030
ついで式ＶＩで表わされる得られたアミンを加水分解し、式ＶＩＩで表わされる塩酸塩として式ＶＩＩＩで表わされる遊離塩基に変換させ、
【化４】
2004508353.tif 000031
その後グリニャール試薬ＩＸと反応させて化合物Ｘとし、
【化５】
2004508353.tif 000032
式ＸＩで表わされる塩酸塩として沈殿後に、
【化６】
2004508353.tif 000033
ついでギ酸と反応させて一般式Ｉで表わされる化合物とし、これを常法で精製し、生理学的に許容し得る酸との塩として単離することを特徴とする、請求項１記載の置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類の製造方法。
【請求項５】
工程２において、グリニャール試薬、エナミン（式ＩＶ）を直ちにエーテル性ＨＣｌの存在下にさらにフェニルマグネシウムハロゲニド（式Ｖ）と反応させ式ＶＩで表わされるアミンとし、その際フェニルマグネシウム−ハロゲニド（式Ｖ）を予め存在させる、請求項４記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法。
【請求項６】
シクロヘキサノン（式ＩＩ）と１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（式ＩＩＩ）をシアン化カリウム及び塩酸の存在下に反応させて、式ＸＩＩで表わされるアミノニトリルとし、
【化７】
2004508353.tif 000034
これをさらにフェニル−グリニャール試薬と反応させて式ＶＩで表わされるアミンとし、
【化８】
2004508353.tif 000035
後続の処理工程を上述したように実施する、請求項４記載の式Ｉで表わされる化合物の製造方法。
【請求項７】
Ｎ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドン（式ＸＩＩＩ）及びグリニャール試薬（式ＩＸ）を反応させ、式ＸＩＶで表わされる化合物とし、
【化９】
2004508353.tif 000036
これから酸、好ましくはＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨＢｒ／氷酢酸又はギ酸を用いてｔ．−ブチルオキシカルボニル−保護基を離脱し、水を除き、化合物ＸＶをＨＣｌ−塩として得、
【化１０】
2004508353.tif 000037
これをさらに塩化チタン（ＩＶ）及びシクロヘキサノン（式ＩＩ）と反応させて式ＸＶＩで表わされる対応するエナミンとし、
【化１１】
2004508353.tif 000038
これをトリメチルクロロシラン又はエーテル性ＨＣｌの存在下にフェニルマグネシウム−ハロゲニドと反応させ、
【化１２】
2004508353.tif 000039
ついで一般式Ｉで表わされる対応する化合物のＨＣｌ−塩を沈殿させる、請求項１記載の一般式Ｉで表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造方法。
【請求項８】
有効物質として少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を含有する医薬。
【請求項９】
苦痛の予防用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１０】
癲癇及び（又は）統合失調症用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１１】
神経変性疾患用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１２】
脳虚血用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１３】
脳梗塞用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１４】
高められたアミノ酸レベルに起因する精神病の治療用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１５】
脳浮腫用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１６】
中枢神経系供給不足状態の治療用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１７】
ＡＩＤＳ− 痴呆症用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１８】
脳脊髄炎用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項１９】
ツレット症候群の治療用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項２０】
周産期仮死の治療用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項２１】
耳鳴りの治療用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【請求項２２】
卒中発作の治療用医薬を製造するために、少なくとも１種の請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、置換された置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類、その製造方法、この化合物を含有する医薬並びにこの化合物を医薬を製造するために使用する方法に関する。
【０００２】
苦痛は医療において重要な症状に属する。したがって有効な苦痛治療が世界的な要求されている。慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な苦痛治療（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。）は、適用される鎮痛薬の分野で又は侵害受容に対する基礎研究の分野で最近発行された多数の科学文献中に提示されている。それらはたとえばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８１， ２４， ４６９−４９９ 及び Ａｒｚｎｅｉ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． ４４（ＩＩ）， Ｎｒ． １０ （１９９４）， １１４１−１１４４ から鎮痛作用を有するフェンシクリジン−誘導体は公知である。
【０００３】
国際特許出願（ＷＯ）第００／０６５４５号明細書に、侵害受容レセプター　ＯＲＬ−１に高い親和性を有し、そして同様に苦痛予防に適する化合物が開示されている。
【０００４】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしこれらは所望されない副作用として、特に呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発生を示す。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００５】
トラマドール塩酸塩−（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノール−は中枢に有効な鎮痛薬の中で特殊な位置を占める。なぜならばこの有効物質がオピオイドに公知の副作用なしに強い苦痛阻害を生じさせるからである（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐｔｌ． Ｔｈｅｒ． ２６７， ３３ （１９９３））。
【０００６】
イオンチャネル選択物質の生理学的重要性に関する知見は、パッチ−クランプ−法の開発によって得られた。ＮＭＤＡ−イオンチャネルが特に重要であり、これを介してシナップス伝達のかなりの部分が進行する。このイオンチャネルによって、ニューロン細胞とその周囲の間でのカルシウムイオン交換が調節される。細胞内部へのカルシウムイオンの流入に対するＮＭＤＡ−アンタゴニストの作用はパッチ−クランプ−法を用いて検出することができる。
【０００７】
不活性化された状態で、ＮＭＤＡ−イオンチャネルそれぞれはチャネルの内部に存在し、これらはその大きさの故に通過することができない個々のマグネシウムイオンによって閉鎖される。活性化された状態で比較的小さいカルシウムイオン及びナトリウムイオンはチャネルを通過することができる。ＮＭＤＡ−イオンチャネルの（＋）−ＭＫ８０１−結合部位（イオン誘起型ＮＭＤＡレセプター） は同様にこの膜蛋白質の内部にある。ＮＭＤＡ−アンタゴニスト作用を有する物質、たとえばフェンシクリジン（ＰＣＰ）、ケタミン又はＭＫ８０１はこの結合部位（いわゆる“チャネルブロッカー”）を有し、したがって当該ＮＭＤＡ−イオンチャネルを封じる。
【０００８】
ＮＭＤＡ−イオンチャネルは多くの生理学的及び病理生理学プロセスで、たとえば癲癇、統合失調症、神経変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、脳浮腫、中枢神経系供給不足状態（Ｕｎｔｅｒｖｅｒｓｏｒｇｕｎｇｓｚｕｓｔａｅｎｄｅｎ ｄｅｓ ｚｅｎｔｒａｌｅｎ Ｎｅｒｖｅｎｓｙｓｔｅｍ） 、特に低酸素症及び無酸素症、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死で及び耳鳴りで重要な役割を果たす。
【０００９】
本発明が基礎とする課題は、鎮痛に有効な物質を提供することにある。この物質は、強い苦痛の治療に、特に慢性及び神経障害性苦痛の治療に適する。その際これらはμ−アンタゴニスト作用及びＮＭＤＡ−アンタゴニスト作用を示さねばならない。さらにこの有効物質はオピオイド−鎮痛薬の可能なかぎり僅かな副作用、たとえばむかつき、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を示めさなければならない。
【００１０】
本発明によれば、この課題は一般式Ｉで表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類によって達成され、この場合この化合物は顕著な鎮痛作用を示す。
【００１１】
したがって本発明の対象は、一般式Ｉ
【００１２】
【化１３】
2004508353.tif 000003
【００１３】
｛式中、
Ｒ１ はＣ１−５ −アルキル（分枝状又は非分枝状）、ハロゲン（４−Ｃｌは除く　　）、Ｏ−Ｃ１−５ −アルキル（分枝状又は非分枝状）、Ｓ−Ｃ１−５ −アルキル　　（分枝状又は非分枝状）を示す。｝
で表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類及び（又は）その生理学的に許容し得る酸の塩である。
【００１４】
好ましい化合物において、Ｒ１ はメチル、塩素（４−位は除く）、フッ素、メトキシ又はメチルスルファニルを示す。
【００１５】
特に好ましくは次の置換された４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（１）、
４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（２）、
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（３）、
４−（２−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（４）、
４−（３−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（５）、
４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（６）、
４−（２−メチル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（７）、
４−（３−メチル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（８）、
４−（４−メチル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（９）、
４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はその対応する塩酸塩（１０）、
４−（２−クロロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１１）又はその対応する塩酸塩である。
【００１６】
本発明のもう一つの対象は一般式Ｉで表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類（式中、Ｒ１ は異なる置換基であってよい。）の製造方法である。
【００１７】
本発明の製造は次の工程で行われる：
シクロヘキサノンＩＩと１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンＩＩＩからエナミンＩＶを生じさせる。
【００１８】
【化１４】
2004508353.tif 000004
【００１９】
エナミンＩＶを直接さらにフェニルマグネシウムハロゲニドＶと反応させてアミンＶＩとする：
【００２０】
【化１５】
2004508353.tif 000005
【００２１】
アミンＶＩを次の工程で加水分解し、ＶＩＩを塩酸塩として沈殿させる。
【００２２】
【化１６】
2004508353.tif 000006
【００２３】
塩酸塩ＶＩＩを遊離塩基ＶＩＩＩの形で遊離させた後、グリニャール試薬と反応させて化合物Ｘとする。
【００２４】
【化１７】
2004508353.tif 000007
【００２５】
化合物Ｘを塩酸塩ＸＩとして沈殿させた後、これをさらにギ酸と反応させ本発明の化合物Ｉとなす。
【００２６】
【化１８】
2004508353.tif 000008
【００２７】
前記方法の特に好ましい変法にしたがって、工程２（グリニャール反応）でエナミンＩＶを直接エーテル性ＨＣｌの存在下にさらに予め存在させたフェニルマグネシウム−ハロゲニドＶと反応させて、アミンＶＩとし、上記方法にしたがって得られる収量に比べてこの方法でより高い及び改善された再生産性収量が得られる。
【００２８】
【化１９】
2004508353.tif 000009
【００２９】
別の好ましい処理変法を次のように実施する：
シクロヘキサノンＩＩ及び１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンＩＩＩから、シアン化カリウム及び塩酸の存在下にアミノニトリルＸＩＩが生じる。
【００３０】
【化２０】
2004508353.tif 000010
【００３１】
化合物ＸＩＩをフェニル−グリニャール試薬と反応させてアミンＶＩとなす。
【００３２】
【化２１】
2004508353.tif 000011
【００３３】
次の工程は上記の方法での工程に相当する。
【００３４】
同様に、本発明の対象は一般式Ｉで表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類（式中、Ｒ１ で種々に置換されていてよい。）のもう一つの製造方法であり、それは先ずＮ−ｔ．−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドンＸＩＩＩ及びグリニャール試薬ＩＸから化合物ＸＩＶを生じる方法である：
【００３５】
【化２２】
2004508353.tif 000012
【００３６】
化合物ＸＩＶから酸、好ましくはＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨＢｒ／氷酢酸又はギ酸を用いてｔ．−ブチルオキシカルボニル−保護基を離脱し、水を除く。化合物ＸＶがＨＣｌ−塩として生じる：
【００３７】
【化２３】
2004508353.tif 000013
【００３８】
化合物ＸＶをさらに塩化チタン（ＩＶ）及びシクロヘキサノンＩＩと反応させて対応するエナミンＸＶＩとする：
【００３９】
【化２４】
2004508353.tif 000014
【００４０】
エナミンＸＶＩをトリメチルクロロシラン又はエーテル性ＨＣｌの存在下にフェニルマグネシウム−ハロゲニド（好ましくは−クロライド又は−ブロマイド）と反応させる。
ついで、一般式Ｉで表わされる生じる化合物のＨＣｌ塩を沈殿させる。
【００４１】
【化２５】
2004508353.tif 000015
【００４２】
一般式Ｉで表わされる化合物は、生理学的に許容し得る酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知の方法でその塩に変えることができる。塩形成は、溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２−ブタノン中で行うのが好ましい。さらに塩酸塩の製造にメチルエチルケトン中のトリメチルクロロシランが適当である。
【００４３】
本発明の一般式Ｉで表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類は毒物学上有害でなく、したがって適する薬学的有効物質である。
【００４４】
したがって本発明のもう一つの対象は、有効物質として少なくとも１種の一般式Ｉで表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を含有する医薬である。
【００４５】
したがって本発明の対象は少なくとも１種の一般式Ｉで表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類及び（又は）これと生理学的に許容し得る酸との塩を、苦痛、癲癇、及び（又は）統合失調症及び（又は）神経変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチングトン病又はパーキンソン病、及び（又は）脳虚血及び（又は）脳梗塞及び（又は）高められたアミノ酸レベルに起因する精神病及び（又は）脳浮腫及び（又は）中枢神経系供給不足状態（Ｕｎｔｅｒｖｅｒｓｏｒｇｕｎｇｓ ｄｅｓ ｚｅｎｔｒａｌｅｎ Ｎｅｒｖｅｎｓｙｓｔｅｍ） 、特に低酸素症及び無酸素症、及び（又は）ＡＩＤＳ−痴呆症及び（又は）脳脊髄炎及び（又は）ツレット症候群及び（又は）周産期仮死及び（又は）耳鳴りの治療用医薬及び（又は）卒中発作の予防用医薬の製造に使用する方法である。
【００４６】
適当な薬学的調合物を調製するために、少なくとも１種の一般式Ｉで表わされる置換された４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類と共に、担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び（又は）結合剤を使用する。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が口、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての一般式Ｉで表わされる本発明の化合物は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、一般式Ｉで表わされる本発明の化合物を徐々に遊離することもできる。
【００４７】
患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、年齢及び病歴、並びに投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、一般式Ｉで表わされる表される４−フェニル−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類少なくとも１種を５０〜５００ｍｇ／ｋｇ投与する。
【００４８】
実施例
通則
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されない。
【００４９】
製造された化合物の収量は、最適化されていない。
【００５０】
すべての融点は未修正である。
【００５１】
その他に明記しない限り、沸騰範囲５０〜７０℃の石油エーテルを使用する。エーテルなる記載はジエチルエーテルを意味する。
【００５２】
カラムクロマトグラフィーのための固定相はＥ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【００５３】
薄相クロマトグラフィー試験はＨＰＬＣ−既製板、シリカゲル６０Ｆ２５４（製造元：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）で実施した。
【００５４】
すべてのクロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で示している。
【００５５】
Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。
【００５６】
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
【００５７】
例１
４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（１）、
第一段階
【００５８】
【化２６】
2004508353.tif 000016
【００５９】
８−シクロヘキサ−１−エニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンＩＶの製造に、シクロヘキサノン５４ｍｌ（０．５ｍｌ）を１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンＩＩＩ　２００ｍｌ（１．５モル）と共にジエチルエーテル０．５Ｌに溶解させ、３０分攪拌する。ついでｎ−ヘキサン０．５Ｌ中の四塩化チタン３１ｍｌを０℃で６０分以内に滴下する。添加終了後、混合物を徐々に２０℃に加温し、２４時間後攪拌する。生じた沈殿を吸引濾取し、廃棄する。濾液を蒸発させて、そのまま再度反応させる。収量は８３ｇ（０．３７モル、７１％）である。
【００６０】
第二段階
【００６１】
【化２７】
2004508353.tif 000017
【００６２】
８−シクロヘキサ−１−エニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンＩＶ　８３ｇ（０．３７モル）をフェニルマグネシウムクロライド溶液Ｖ　２００ｍｌ（２モル）と反応させる。これにメチレンクロライド０．７５Ｌ中のトリメチルシラン５２ｍｌを水２ｍｌと共に予め存在させて、エナミンＩＶを滴下する。ついで氷浴冷却下でグリニャール試薬を添加し、３時間後攪拌する。塩化アンモニウム溶液２００ｍｌで加水分解し、水相をエチレンクロライド０．５Ｌで抽出する。生成物ＶＩをシリカゲル上でジイソプロピルエーテルを用いてカラムクロマトグラフィ−精製する。収量は３６ｇである（０．１２モル、３２％）。
【００６３】
第三段階
【００６４】
【化２８】
2004508353.tif 000018
【００６５】
アミンＶＩを次の工程で加水分解し、塩酸塩ＶＩＩとして沈殿させる。そのために、ＶＩ３６ｇ（０．１２モル）に濃ＨＣｌ２５０ｍｌを２０℃で添加し、１２時間攪拌する。アンモニアアルカリ性溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテルで抽出する。遊離塩基をトリメチルクロロシランで塩酸塩として沈殿させる。収量は２１ｇである（０．０７２モル、６０％）。
【００６６】
第四段階
塩酸塩ＶＩＩを遊離塩基ＶＩＩＩの形で遊離した後、２−フルオロマグネシウムブロマイドＩＸと反応させて、Ｘとし、塩酸塩として沈殿後ＸＩとなす。
【００６７】
【化２９】
2004508353.tif 000019
【００６８】
第五段階
塩酸塩ＸＩを溶剤及び試薬としてのギ酸中で５０℃で２４時間加熱する。ついでギ酸を減圧で除去し、残留物をエーテル中で攪拌する。アルカリ性の形でエーテルを用いて抽出し、塩酸塩としてＨＣｌ／エーテルを用いてアセトン中に沈殿させた後、１が無色の固体として得られる。
【００６９】
【化３０】
2004508353.tif 000020
【００７０】
全体で１７５ｍｇが生じる。化合物１の融点は１８６℃である。
【００７１】
例１ａ
化合物１の製造は例１と同様に行われる。但し第二段階は下記のように変更される：
【００７２】
【化３１】
2004508353.tif 000021
【００７３】
８−シクロヘキサ−１−エニル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンＩＶ　８６．３ｇ（０．３８６モル）をジクロロメタン中に予め存在させ、−１０℃〜−１５℃に冷却する。この溶液に２０％エーテル性ＨＣｌ１００ｍｌを滴下する（ｐＨ１）。この溶液を５時間フェニルマグネシウムブロミドの市販溶液５８０ｍｌ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．５８モルに相当）に滴下する。室温で一晩攪拌する。ついで塩化アンモニウム溶液約２００ｍｌで加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発乾固する。塩酸塩の沈殿のために、粗塩基をジエチルエーテル約１Ｌに溶解させ、０℃でエーテル性ＨＣｌ６０ｍｌ（ｐＨ２−３）を添加する。収量を９９．６ｇ（７６％）である。
【００７４】
例１ｂ
第二の本発明方法にしたがって、化合物１の製造を次のように行う：
【００７５】
【化３２】
2004508353.tif 000022
【００７６】
イソプロピルマグネシウムクロライドの市販溶液２７．６ｍｌ（ＴＨＦ中で２Ｍ）に０℃でＴＨＦ２５ｍｌ中に２−フルオライドベンゼン１１．１４ｇを有する溶液を滴下する。１５分後、ＴＨＦ２５ｍｌ中にＢｏｃ−ピペリドンＸＩＩＩ　１０ｇ（５０．２ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。溶液を一晩室温で攪拌する。ついで塩化アンモニウム溶液約２００ｍｌで加水分解し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発乾固する。粗収量は１５．８ｇ（定量的に）である。化合物ＸＩＶをそのままさらに反応させ、すなわちＨＣｌと１回、並びにＨＢｒと１回反応させる。
【００７７】
第二段階
【００７８】
【化３３】
2004508353.tif 000023
【００７９】
化合物ＸＩＶ１４．２ｇ（４８．０８ｍｍｏｌ）を３２％ＨＣｌに溶解させ、室温で一晩攪拌する。ジエチルエーテルを用いて先ず酸性の水相を、ついでアモニアでアルカリ性に調整された水相を抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを解して乾燥させ、溶剤を減圧で蒸留する。粗生成物をアセトン−ジエチルエーテル−混合物に溶解させ、塩酸塩ＸＶをエーテル性ＨＣｌ溶液で沈殿させる。
【００８０】
反応の収量は３．０ｇ（２９％）である。
【００８１】
第三工程
【００８２】
【化３４】
2004508353.tif 000024
【００８３】
化合物ＸＩＶ１０．６ｇ（３５．８９ｍｍｏｌ）を３２％臭化水素酸約１００ｍｌ中に懸濁し、一晩室温で攪拌する。減圧で蒸発させた後、先ずジエチルエーテルに対して酸性で、ついでアルカリ性で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを解して乾燥させ、溶剤を減圧で蒸留する。粗生成物をアセトン−ジエチルエーテル−混合物に溶解させ、塩酸塩ＸＶをエーテル性ＨＣｌ溶液で沈殿させる。反応の収量は３．９ｇ（５１％）である。
【００８４】
塩酸塩ＸＶの次の反応は、上記この方法についで記載したように行われる。
【００８５】
例２
４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（２）
化合物２の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【００８６】
その際、化合物２　１４２ｍｇが得られる。分解点は１６５℃である。
【００８７】
例３
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（３）
化合物３の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【００８８】
その際、化合物３　３００ｍｇが得られる。分解点は１７０℃である。
【００８９】
例４
４−（２−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（４）
化合物４の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で２−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【００９０】
その際、化合物４　１６８ｍｇが得られる。融点は２４２℃である。
【００９１】
例５
４−（３−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（５）
化合物５の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【００９２】
その際、化合物５　２０２ｍｇが得られる。融点は２１４℃である。
【００９３】
例６
４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（６）
化合物６の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で４−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【００９４】
その際、化合物６　１６８ｍｇが得られる。融点は１５２℃である。
【００９５】
例７
４−（２−メチル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（７）
化合物７の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で２−メチルフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【００９６】
その際、化合物７　１６０ｍｇが得られる。融点は１９９℃である。
【００９７】
例８
４−（３−メチル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（８）
化合物８の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で３−メチルフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【００９８】
その際、化合物８　１９７ｍｇが得られる。融点は１９２℃である。
【００９９】
例９
４−（４−メチル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（９）
化合物９の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で４−メチルフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【０１００】
その際、化合物９　１９４ｍｇが得られる。融点は１６９℃である。
【０１０１】
例１０
４−（２−メチルスルファニル−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（１０）
化合物１０の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で２−メチルスルフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【０１０２】
その際、化合物１０　９４ｍｇが得られる。融点は２０６℃である。
【０１０３】
例１１
４−（２−クロロ−フェニル）−１−（１−フェニル−シクロヘキシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−塩酸塩（１１）
化合物１１の製造を化合物１と同様に行う。第四段階で２−クロロフェニルマグネシウムブロマイドを２−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに使用する。
【０１０４】
その際、化合物１１１１３ｍｇが得られる。融点は９８℃である。
【０１０５】
比較例１
国際特許出願（ＷＯ）第００／０６５４５号明細書（第４１頁参照）からのＲ１１＝Ｈ及びＣＨ（Ｚ１ ）（Ｚ２ ）＝ベンズヒドリルを有する化合物（表６）を合成した。
【０１０６】
比較例２
国際特許出願（ＷＯ）第００／０６５４５号明細書（第１５頁参照）からの化合物（例１）を合成した。
【０１０７】
薬理試験
マウスのライジング（身もだえ）テスト（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｔｅｓｔ）
本発明の化合物の抗侵害受容有効性をマウスでのフェニルキノン− 誘発されたライジングテスト（これはＩ．Ｃ．Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔ及びＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ、 Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、Ｖｏｌ．１２５， ２３７−２４０（１９５９）に従って変えられている）で行う。これに体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ− マウスを使用する。１つの物質投薬量につきそれぞれマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質０．３ｍｌの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン− 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。ついで動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（いわゆる身もだえ− 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとしてフェニルキノン含有生理食塩溶液しか投与されない動物を並行してテストする。
【０１０８】
大多数の物質を１０ｍｇ／ ｋｇの標準投与でテストする。物質によるライジング反応の百分率阻害（％阻害）を次の式から算出する。
【０１０９】
【外１】
2004508353.tif 000025
【０１１０】
すべてのテストされた本発明の化合物は中程度に強い〜強い鎮痛作用を示す。
【０１１１】
選ばれたライジングテストの結果を表１にまとめて示す。
【０１１２】
表１：　マウスのライジングテストでの鎮痛テスト
例番号　　　　　　　　ライジング反応の阻害％
（１０ｍｇ／ｋｇ静脈内）
１　　　　　　　　　　　　　　７２
２　　　　　　　　　　　　　　９８
３　　　　　　　　　　　　　１００
分子生物学的試験
μ−オピアートレセプター−結合試験
ａ）ラットにおけるμ−オピアートレセプターに対する親和性の測定
μ−オピアートレセプターに対する式Ｉで表わされる本発明の化合物の親和性の測定のための試験を脳膜ホモジネート（雄性ウスターラットの小脳、脳橋及び延髄不含ラット脳のホモジネート）で実施する。
【０１１３】
これにその都度調製されたラット脳を氷冷下でトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ｍｍｏｌ／ｌ中で均質化し、１０分間、５．０００ｇ及び４℃で遠心分離する。上澄みをデカンテーションし、廃棄した後、トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ｍｍｏｌ／ｌ中に膜沈降物を新たに取り、ついで均質化して、そのホモジネートを２０分間、２０．０００ｇ及び４℃で遠心分離する。この洗浄工程をもう一度繰り返す。その後上澄みをデカンテーションし、膜沈降物を冷たいトリス−ＨＣｌ５０ｍｍｏｌ／ｌ、２０％グリセロール（ｗ／ｖ）、０．０１％バシトシン（ｗ／ｖ）（ｐＨ７．４）中で均質化し、アリコートの形で試験に使用するまで凍結乾燥する。レセプター結合試験のために、アリコートを解凍し、１：１０に結合テスト緩衝液で希釈する。結合テストで緩衝液としてトリス−ＨＣｌ　５０ｍｍｏｌ／ｌ、ＭｇＣｌ５ｍｍｏｌ／ｌ（ｐＨ７．４）、並びに放射性リガンドとしてトリチウム化されたナロキソン１ｎｍｏｌ／ｌを使用する。その結果を表２に示す。
【０１１４】
ｂ）ヒトμ−オピアートレセプターに対する親和性の測定
ヒトμ−オピアートレセプターに対するレセプター親和性を均質混合物中でマイクロタイタープレートで測定する。さらに試験すべき物質の一連の希釈物をＣＨＯ−Ｋ１−細胞［これはヒトμ−オピアートレセプターを発現する（ＲＢ−ＨＯＭ−レセプター膜−調製物、ＮＥＮ社、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、ベルギー）］のレセプター膜調製物（１５−４０μｇ蛋白質／２５０μＬインキュベーション混合物）と共に放射性リガンド［Ｈ３ ］−ジプレノルフィン１ｎｍｏｌ／ｌ（ＮＥＴ１１２１，ＮＥＮ社、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、ベルギー）並びにＷＧＡ−ＳＰＡ−ビーズ１ｍｇ（ＦＡ．Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ，フライブルグ、ドイツのＷｈｅａｔ　ｇｅｒｍ　ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ　ＳＰＡ　Ｂｅａｄｓ）の存在下で全容量２５０μＬで９０分間、室温でインキュベートする。インキュベーション緩衝液として０．０５％ナトリウムアジドで及び０．０６％ウシ血清アルブミンが補給されたトリス−ＨＣｌ　５０ｍｍｏｌ／ｌを使用する。非特異性結合の測定にナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを追加する。９０分のインキュベーション時間の終了後、マイクロタイタープレートを２０分間１０００ｇで遠心分離し、放射能をβ−カウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ　Ｗａｌｌａｃ社，フライブルグ、ドイツ）で測定する。試験物質の種々の濃度によってヒトμ−オピアートレセプターへのその結合から放射性リガンドの百分率変位から出発してＩＣ５０−阻害濃度を算出する。この濃度は放射性リガンドの５０％変位を生じさせる。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ−式で換算して、Ｋｉ−値を試験物質に対して得る。
【０１１５】
その結果を表３中に示す。
【０１１６】
ＮＭＤＡレセプター結合試験
一般式Ｉで表わされるそれぞれの化合物のＮＭＤＡアンタゴニスト作用の測定試験を脳膜ホモジネート（雄性ウスターラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ， Ｓｕｌｚｆｅｌｄ，ドイツ）の小脳、脳橋及び延髄不含ラット脳のホモジネート）で実施する。
【０１１７】
さらに新たに調製されたラット脳を小脳、脳橋及び延髄の除去後、トリス−ＨＣｌ　５０ｍｍｏｌ／ｌ（ｐＨ７．７）中でポリトロン−ホモジナイザー（Ｍｏｄｅｌｌ ＰＴ ３０００， Ｋｉｎｅｍａｔｉｋａ ＡＧ， Ｌｉｔｔａｕ，スイス）で１分あたり６．０００回転（ＵＰＭ）で１分間冷却下に崩壊させ、ついで１５分間４℃及び６０．０００ｇで遠心分離する。上澄みをデカンテーションし、廃棄し、膜ペレットをトリス−ＨＣｌ　５０ｍｍｏｌ／ｌ（ｐＨ７．７）中に新たに取り、ホモジナイザーによって１分間２．０００ＵＰＭで崩壊させた後、新たに１５分間４℃で６０．０００ｇで遠心分離する。上澄みを再度捨て、膜ペレットをトリス−ＨＣｌ　５０ｍｍｏｌ／ｌ（ｐＨ７．７）中で均質化し（１分間２．０００ＵＰＭ）、アリコートに分けて−７０℃で凍結乾燥する。
【０１１８】
レセプター結合テストのために、その都度アリコートを解凍し、ついで１５分間４℃及び６０．０００ｇで遠心分離する。上澄みをデカンテーションし、廃棄し、結合テスト用膜ペレットを結合テスト−緩衝液で取り、均質化する（１分間２．０００ＵＰＭ）。結合テスト−緩衝液として、グリシン３０μｍｏｌ／ｌ及びグルタミン酸１００μｍｏｌ／ｌが補充されたトリス−ＨＣｌ　５ｍｍｏｌ／ｌ（ｐＨ７．７）を使用する。
【０１１９】
放射性標識されたリガンドとして、（３ Ｈ）−（＋）−ＭＫ８０１（（５Ｒ，１０Ｓ）−（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ，ｄ）シクロヘプテン−５、１０−イミン（ＮＥＴ−９７２、ＮＥＮ、ケルン、ドイツ）を添加する。非特異結合の割合を放射性標識されていない（＋）−ＭＫ８０１（ＲＢＩ／Ｓｉｇｍａ，ダイセンホーフェン、ドイツ）１０μｍｏｌ／ｌの存在下に測定する。別の混合物中で、一般式Ｉで表わされる化合物のそれぞれを一連の濃度で添加し、放射性リガンドの変位（ｖｅｒｄｒａｅｎｇｕｎｇ） をＮＭＤＡ−レセプターへのその特異結合から検出する。すべての混合物に３回測定（Ｄｒｅｉｆａｃｈｂｅｓｔｉｍｍｕｎｇｅｎ） を行う。混合物をそれぞれ４０分間２５℃で水浴中でインキュベートし、ついで脳膜ホモジネートに結合した放射性リガンドの測定のために、ガラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ）（Ｔｙｐ　Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ、Ｈａｓｓｅｌ、ミュンヘン、ドイツ）による濾過によって得る。ガラスファイバーフィルタープレートによって保持された放射能をシンチレーター（シンチレーター“Ｒｅａｄｙ　Ｐｒｏｔｅｉｎ”、Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＧｍｂＨ， Ｋｒｅｆｅｌｄ， ドイツ）の添加後β−カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＴＲＩ−ＣＡＲＢ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｚｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ ２０００ＣＡ， Ｐａｃｋｅｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ， Ｍｅｒｉｄｅｎ， ＣＴ ０６４５０， 米国）中で測定する。
【０１２０】
一般式Ｉで表わされる化合物それぞれの各１０μｍｏｌ／ｌの存在下でリガンド（３ Ｈ）−（＋）−ＭＫ８０１の特異結合の３回分混合物から生じた百分率阻害は、イオン誘起型ＮＭＤＡ−レセプターの（＋）−ＭＫ８０１結合部位へのこれらの化合物の親和性に関する尺度として使用する。
【０１２１】
一般式Ｉで表わされるこれらの化合物の一連の濃度の混合物から、ＩＣ５０−値（その特異結合から放射性リガンドの５０％変位を有する置換された化合物の濃度）を非線状回帰を用いて質量作用の法則にしたがって算出する。このＩＣ５０値からＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ−方程式（Ｙ． Ｃｈｅｎｇ， Ｗ．Ｈ． Ｐｒｕｓｏｆｆ， １９７３， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２２， ｐ．３０９９−３１０８） にしたがってＫｉ値を算出する。
【０１２２】
その結果を表２及び３に示す。
表２：分子生物学的試験
【０１２３】
【表１】
2004508353.tif 000026
【０１２４】
本発明の化合物は、国際特許出願（ＷＯ）第００／０６５４５号明細書による化合物に比べて、μ−アンタゴニスト作用とＮＭＤＡ−アンタゴニスト作用の極めて調和のとれた関係（基本的にファクター１０より大きくない対応するＫｉ値間の偏差）を示し、したがって神経障害性苦痛及び上記疾患の治療に特に最適である。
【０１２５】
2004508353.tif 000027
特に例１よる化合物に関して生体内有効性を検出することができる。
【０１２６】
ラットのワインド−アップ（ｗｉｎｄ−ｕｐ） 現象の阻害
ＮＭＤＡ−アンタゴニストは繰り返しの電気刺激で誘発されうる高められた背骨ニューロンの放電率を阻害する。この現象はいわゆるワインド−アップ（ｗｉｎｄ−ｕｐ） 現象として示されている（Ｃｈｉｚ， Ｂ．Ａ．， 及びＨｅａｄｌｅｙ， Ｐ．Ｍ． （１９９４） Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ （ＴＲＨ）−ｉｎｄｕｃｅｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｉｎａｌ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ： ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＮＭＤＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ．３３， １１５−１２１．）。
【０１２７】
例１の化合物を上記文献に記載された方法にしたがって２１．５ｍｇ／ｋｇ静脈内の薬用量で試験する。これはラットでワインド−アップ現象を阻害し（７０％阻害）、そして物質の中枢に有効なＮＭＤＡ−拮抗作用で予期されうる生体内作用を示す。これに反して比較例１の化合物は同一の薬用量でワインド−アップ現象に何ら影響を示さない。
【０１２８】
本発明の化合物は国際特許出願（ＷＯ）第００／０６５４５号明細書の一般式に含まれるが、そこには何ら具体的に挙げられておらず、好ましい化合物にも含まれていない。これらはすでに開示された化合物に比べてその性質の点で明らかにこれらの点で優れている。
【国際公開パンフレット】
2004508353.tif 000040
2004508353.tif 000041
2004508353.tif 000042
2004508353.tif 000043
2004508353.tif 000044
2004508353.tif 000045
2004508353.tif 000046
2004508353.tif 000047
2004508353.tif 000048
2004508353.tif 000049
2004508353.tif 000050
2004508353.tif 000051
2004508353.tif 000052
2004508353.tif 000053
2004508353.tif 000054
2004508353.tif 000055
2004508353.tif 000056
2004508353.tif 000057
2004508353.tif 000058
2004508353.tif 000059
2004508353.tif 000060
2004508353.tif 000061
2004508353.tif 000062
2004508353.tif 000063
2004508353.tif 000064
2004508353.tif 000065
2004508353.tif 000066
2004508353.tif 000067
2004508353.tif 000068
2004508353.tif 000069
2004508353.tif 000070
2004508353.tif 000071
2004508353.tif 000072
2004508353.tif 000073
2004508353.tif 000074
2004508353.tif 000075
2004508353.tif 000076
2004508353.tif 000077
2004508353.tif 000078
2004508353.tif 000079
2004508353.tif 000080
2004508353.tif 000081
2004508353.tif 000082
2004508353.tif 000083
2004508353.tif 000084
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004508353.tif 000085
【国際調査報告】
2004508353.tif 000086
2004508353.tif 000087
2004508353.tif 000088
2004508353.tif 000089