(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ1〜Ｒ6およびｍは、明細書中に定義の通りである）の化合物を記載する。それらの製造方法およびＮＰＹ５阻害剤としてのそれらの使用を記載する。
2004520324.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004520324.tif 000122
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルより選択され、ここにおいて、Ｒ1は、１個またはそれを超えるＲ7で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ3は両方ともメチルであり、またはＲ2およびＲ3は一緒になって、−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、該−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−は、Ｒ8で置換されていてもよく；
Ｒ4はＣ14アルキルであり；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；
Ｒ6およびＲ8は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノおよびＣ1-4アルコキシより選択され；
Ｒ7は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、該複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルカルボニルアミノ、カルボシクリルオキシカルボニルおよびカルボシクリルチオより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ16で置換されていてもよく；
Ｒ12、Ｒ14およびＲ16は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-4アルキル、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-4アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ12、Ｒ14およびＲ16は、独立して、１個またはそれを超えるＲ17で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ15は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルオキシ、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルメチルオキシおよびカルボシクリルオキシカルボニルより選択され；ここにおいて、Ｒ15は、１個またはそれを超えるＲ18で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ17およびＲ18は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより選択され；
ｍは０〜２であり；ここにおいて、Ｒ6の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項２】
Ｒ1が、１個またはそれを超えるＲ7で炭素上に置換されていてよいＣ1-4アルキルより選択され、ここにおいて、Ｒ7はＣ1-4アルコキシである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、Ｒ8はハロまたはＣ1-4アルキルより選択される請求項１かまたは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項４】
Ｒ4がメチルまたはイソプロピルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；ここにおいて、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、該複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０または２である）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはカルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルＣ1-4アルキルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、ヘテロシクリルより選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項６】
Ｒ6が２−メチルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項７】
ｍが０であり、またはｍが１であり、ここにおいて、Ｒ6が、−ＮＨＲ5置換基にオルトである請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、１個またはそれを超えるＲ7で炭素上に置換されていてよいＣ1-4アルキルより選択され、ここにおいて、Ｒ7はＣ1-4アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、Ｒ8はハロまたはＣ1-4アルキルより選択され；
Ｒ4がメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；ここにおいて、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、該複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０または２である）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはカルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ14アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルＣ1-4アルキルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、ヘテロシクリルより選択され；そして
Ｒ6が２−メチルであり；
ｍが０または１である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項９】
３−（モルホリノカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルメチルカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（モルホリノカルボニルアミノ）−４−メチル−６−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−６−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；および
３−［４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］−２−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグまたは溶媒和化合物を製造する方法であって、
プロセス（ａ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）Ｒ9である式（Ｉ）の化合物について、式（II）
【化２】
2004520324.tif 000123
を有するアミンを、式（III）
【化３】
2004520324.tif 000124
を有する酸またはその活性化誘導体と反応させ；または
プロセス（ｂ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10である式（Ｉ）の化合物について、式（IV）
【化４】
2004520324.tif 000125
（式中、Ｌは置換可能な基である）
を有する化合物を、式（Ｖ）
ＨＮＲ9Ｒ10          （Ｖ）
を有するアミンと反応させることにより；
プロセス（ｃ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10である式（Ｉ）の化合物について、式（II）の化合物を、式（VI）
【化５】
2004520324.tif 000126
を有する化合物と反応させ；
プロセス（ｄ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10の一方が水素である式（Ｉ）の化合物について、式（II）の化合物を、式（VII）
【化６】
2004520324.tif 000127
（式中、Ｒaは、水素に同等でないＲ9またはＲ10である）
を有するイソシアネートと反応させ；
プロセス（ｅ）：式（VIII）
【化７】
2004520324.tif 000128
を有する化合物を、式（IX）
Ｒ1−Ｚ          （IX）
（式中、Ｚは置換可能な基であり、またはＲ1がＣ1-4アルカノイルである場合、Ｚはヒドロキシであってよい）
を有する化合物と反応させ；
プロセス（ｆ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｘ）
【化８】
2004520324.tif 000129
を有する化合物を、式（Ｖ）のアミンと反応させることにより；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；
（ii）保護基を全て除去し；
（iii）その薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を形成することを含んで成る（可変基は、特に断らない限り、請求項１に記載の通りである）方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の薬剤としての使用。
【請求項１３】
温血動物の摂食障害を処置する方法であって、治療的有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
温血動物の摂食障害の処置用薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物。
【請求項１５】
温血動物の摂食障害の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）とニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ−５）受容体サブタイプとの間の相互作用に拮抗する化合物に関する。本発明は、更に、ＮＰＹ−５受容体アンタゴニストまたはアゴニストの製造方法、それらの薬学的に許容しうる塩、およびＮＰＹ−５受容体アンタゴニストまたはアゴニストの新規な医薬組成物に関する。
【０００２】
ＮＰＹは、哺乳類系全体に広範な分布を有する調節ペプチドの膵臓ポリペプチドファミリーのメンバーである３６アミノ酸ポリペプチドである。ＮＰＹは、中枢神経系および末梢神経系に最も豊富なニューロペプチドであり、摂食、不安、概日リズム（ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍｓ）、生殖、下垂体−副腎皮質軸機能、記憶保持、発作、体温調節、および心臓血管および胃腸の機能への強力且つ複雑な作用を有することが分かっている。ＮＰＹは、Ｇタンパク質によってアデニル酸シクラーゼを活性化する少なくとも６種類の受容体サブタイプＹ1〜Ｙ6の異種集団と相互作用する。ＮＰＹの概説については、CRC Critical Reviews in Neurobiology. (1988) 4, 97−135; Regulatory Peptides (1996) 62, 1−11 を参照されたい。
【０００３】
ＮＰＹの最も攻撃性の作用の一つは、種々の脊椎動物種における摂食の誘導である。飽食したラットの視床下部中へのＮＰＹの直接注入は、４時間にわたる食物摂取量を１０倍まで増加させることがあり、ＮＰＹは、動物に肥満するまで摂食させ得る唯一知られているペプチドである。ＮＰＹについての最近の研究は、摂食の調節に関与するＮＰＹ受容体の識別に焦点を合わせてきている。ＮＰＹ−５受容体は、考えられる食欲受容体に最も密接に対合する受容体として識別されてきている。この受容体の機能的役割は、受容体遮断研究によって扱われていた。ＮＰＹ−５受容体アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの脳室内注入は、ラットにおいて食物欠乏中の視床下部ＮＰＹレベルの増加を妨げ、絶食に誘発される食物摂取を阻害した［Schaffhauser et al (1997) Diabetes 46, 1792−1798］。したがって、ＮＰＹ−５受容体は、肥満症などの摂食障害のモジュレーションに可能性のある薬理学的標的である。ＮＰＹと摂食との間の関連の概説については、Zimanyi et al (1998) Current Pharm Des 4, 349−66; Heinrichs et al (1998) Vitamins and Hormones 54, 51−66 を参照されたい。
【０００４】
肥満症は、豊かな社会における大きな且つ絶えず拡大している問題であり、流行の規模に達してきている。US Institute of Medicine によれば、５９％のアメリカ人は、臨床的に肥満でありまたは理想体重を少なくとも２０％超えている。肥満症は、多数の状態、例えば、インスリン非依存性糖尿病、高血圧症、異常脂肪血症および冠状動脈性心疾患への感受性に関連している。これら状態は、平均余命の減少および低下した生活の質をもたらしている。肥満症の財政的負担全体を計るのは難しいが、米国の場合、それが全医療費の６〜８％を説明しうると推定されている。
【０００５】
したがって、肥満症、食欲不振、過食症および関連障害などの摂食障害（ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置に効力を有する薬剤が要求されている。「関連障害」の例は、糖尿病、異常脂肪血症、高血圧症および睡眠障害、特に、糖尿病である。
【０００６】
ＮＰＹ−５受容体における拮抗作用によるＮＰＹ活性のモジュレーション（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）は、これら状態における薬理学的介入に可能性のある一つの標的を与える。
ＷＯ００／６３１７１号は、ＮＰＹ阻害剤である三環式化合物を開示している。驚くべきことに、本発明者は、これら化合物の特定のクラス（ｃｌａｓｓ）が強力なＮＰＹ５阻害剤であるということ、そして更に、それらが、ヒトなどの温血動物への投与に特に好適なものとさせる有益な毒物学的プロフィールを有するということを発見した。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2004520324.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイルより選択され、ここにおいて、Ｒ1は、１個またはそれを超えるＲ7で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ3は両方ともメチルであり、またはＲ2およびＲ3は一緒になって、−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、この−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−は、Ｒ8で置換されていてもよく；
Ｒ4はＣ1-4アルキルであり；
Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；
Ｒ6およびＲ8は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノおよびＣ1-4アルコキシより選択され；
Ｒ7は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０〜２である）、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニル、ヘテロシクリルチオ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルカルボニルアミノ、カルボシクリルオキシカルボニルおよびカルボシクリルチオより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ16で置換されていてもよく；
Ｒ12、Ｒ14およびＲ16は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、カルボシクリル、カルボシクリルＣ1-4アルキル、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ1-4アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ12、Ｒ14およびＲ16は、独立して、１個またはそれを超えるＲ17で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ15は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０〜２である）、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルメチルオキシ、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルカルボニル、カルボシクリルメチルオキシおよびカルボシクリルオキシカルボニルより選択され；ここにおいて、Ｒ15は、１個またはそれを超えるＲ18で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ17およびＲ18は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルより選択され；
ｍは０〜２であり；ここにおいて、Ｒ6の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【０００９】
本明細書中において、「アルキル」という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルキル基が含まれるが、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定する。例えば、「Ｃ1-10アルキル」および「Ｃ1-4アルキル」には、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、「イソプロピル」のような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを特定する。類似の慣例が他の基に当てはまり、例えば、「フェニルＣ1-4アルキル」には、フェニルＣ1-4アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルが含まれると考えられる。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１０】
任意の置換基が「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義には、明記された基の内の一つより選択される全ての置換基、または２個またはそれを超える明記された基より選択される置換基が含まれる。
【００１１】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素より選択される、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもあり得るし、または環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよいものである。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素より選択される、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもあり得るし、または環硫黄原子は酸化されて１個または複数のＳ−オキシドを形成していてもよいものである。「ヘテロシクリル」という用語の例および適当な意味は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリルおよび１−イソキノロニルである。好ましくは、「ヘテロシクリル」という用語は、ピペリジニル、テトラヒドロフラン、モルホリノ、ピペラジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、トリアゾリル、２−ピロリジノン、テトラヒドロピランおよびピリジルを意味する。
【００１２】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であって、−ＣＨ2−基は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもあり得るものである。好ましくは、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」の適当な意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。具体的には、「カルボシクリル」はシクロヘキシルである。
【００１３】
「Ｃ1-4アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ1-4アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ1-4アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ1-4アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ1-4アルキルスルホニル」の例には、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ」の例には、メシルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれる。「Ｃ1-4アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ2-10アルケニル」および「Ｃ2-4アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ2-10アルキニル」および「Ｃ2-4アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ2-6アルケニルオキシカルボニル」の例は、アリルオキシカルボニルおよび２−ブテニルオキシカルボニルである。「Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ」の例は、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノである。「Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ」の例は、メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ、エトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノである。「ヘテロシクリルオキシ」の例は、ピリジルオキシおよびチアゾリルオキシである。「ヘテロシクリルカルボニル」の例は、ピリミジルカルボニルおよびモルホリノカルボニルである。「ヘテロシクリルオキシカルボニル」の例は、ピロリジニルオキシカルボニルおよびピラニルオキシカルボニルである。「カルボシクリルオキシ」の例は、フェノキシおよびシクロプロピルオキシである。「カルボシクリルカルボニル」の例は、ベンゾイルおよびシクロヘキシルカルボニルである。「カルボシクリルオキシカルボニル」の例は、フェノキシカルボニルおよびインダニルオキシカルボニルである。「ヘテロシクリルカルボニルアミノ」の例は、モルホリノカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノおよびテイニルカルボニルアミノ（theinylcarbonylamino）である。「ヘテロシクリルチオ」の例は、ピリジルチオ、ピラニルチオおよびピロリニルチオである。「カルボシクリルカルボニルアミノ」の例は、ベンゾイルアミノおよびシクロプロピルカルボニルアミノである。「カルボシクリルチオ」の例は、フェニルチオおよびシクロヘキシルチオである。「ヘテロシクリルメチルオキシ」の例は、ピリジルメチルオキシルおよびピペリジルメチルオキシである。「カルボシクリルメチルオキシ」の例は、ベンジルオキシおよびシクロペンチルメチルオキシである。「カルボシクリルＣ1-4アルキル」の例は、フェネチル、ベンジルおよびシクロプロピルメチルである。「カルボシクリルスルホニル」の例は、フェニルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルである。「ヘテロシクリルＣ1-4アルキル」の例は、ピリジルメチルおよびピロリジノニルエチルである。「ヘテロシクリルスルホニル」の例は、ピラジニルスルホニルおよびモルホリノスルホニルである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を生じるプロドラッグの形で投与されてよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の in vivo加水分解性エステルが含まれる。
【００１６】
いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグの例については、次を参照されたい。
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309−396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard−Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113−191 (1991)；
（ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1−38 (1992)；
（ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｅ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００１７】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、これらは本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００１８】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルには、（ホスホロアミド環状エステルを含めた）リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、メチレン基によって環窒素原子からベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００１９】
上に定義の若干の式（Ｉ）の化合物が、１個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義内に、ニューロペプチドＹ５受容体においてアゴニストまたはアンタゴニストである性状を有するこのような光学活性体またはラセミ体を全て包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性出発物質からの合成またはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、ニューロペプチドＹ５受容体への結合は、以下に論及される標準的な実験室技法（ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を用いて評価することができる。
【００２０】
本発明は、更に、ニューロペプチドＹ５受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかおよび全ての互変異性体に関する。
本発明の若干の化合物が、溶媒和の形で、例えば、水和した形で、更には、非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるであろう。本発明が、ニューロペプチドＹ５受容体と相互作用する性状を有するこのような溶媒和の形を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２１】
可変基の好ましい意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの定義、クレイムまたは態様に適当な場合、用いることができる。
【００２２】
好ましくは、Ｒ1は、１個またはそれを超えるＲ7で炭素上に置換されていてよいＣ1-4アルキルより選択され、ここにおいて、Ｒ7はＣ1-4アルコキシである。
より好ましくは、Ｒ1は、エチル、イソプロピルまたは２−メトキシ−１−メチルエチルより選択される。
【００２３】
本発明の一つの側面において、具体的には、Ｒ1はエチルである。
本発明のもう一つの側面において、具体的には、Ｒ1はイソプロピルである。
本発明の一つの側面において、好ましくは、Ｒ2およびＲ3は両方ともメチルである。
【００２４】
本発明のもう一つの側面において、好ましくは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ2）4−を形成する。
本発明の更にもう一つの側面において、好ましくは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ）4−を形成する。
【００２５】
好ましくは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、Ｒ8は、ハロまたはＣ1-4アルキルより選択される。
【００２６】
好ましくは、Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、Ｒ8は、フルオロ、ブロモまたはメチルより選択される。
【００２７】
好ましくは、Ｒ4は、メチルまたはイソプロピルである。
本発明の一つの側面において、より好ましくは、Ｒ4はメチルである。
本発明のもう一つの側面において、より好ましくは、Ｒ4はイソプロピルである。
【００２８】
本発明の一つの側面において、好ましくは、Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10である。
本発明のもう一つの側面において、好ましくは、Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）Ｒ9である。
本発明の更にもう一つの側面において、好ましくは、Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9である。
【００２９】
好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；ここにおいて、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、カルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノより選択される。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；ここにおいて、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ピペリジニルまたはテトラヒドロフランであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよいモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピペラジン−１−イルを形成し；そしてここにおいて、ピペラジン−１−イルは、Ｒ14で窒素上に置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、クロロ、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、トリアゾリル、２−ピロリジノン、テトラヒドロピラン、ピリジル、シクロヘキシルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ピリジルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノより選択される。
【００３１】
具体的には、Ｒ5は、ｔ−ブトキシカルボニル、モルホリノ、テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル）アセチル、３−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、２，２，２−トリクロロアセチル、４−（ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル、３−（ピリド−４−イル）プロピオニル、Ｎ−［２−（ピリド−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、４−ヒドロキシメチルピペリド−１−イルカルボニル、４−（ピリド−４−イル）ピペリド−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシエチルピペリド−１−イルカルボニル、３−メトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル、２−（２−ピロリジノン−１−イル）アセチル、テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル、２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アセチル、３−メトキシ−２−アミノプロピオニル、２−（３−アミノシクロヘキシル）アセチル、４−ピリド−４−イルピペリジン−１−イルオキサリル、４−ピリド−２−イルピペラジン−１−イルオキサリル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルより選択される。
【００３２】
具体的には、Ｒ5は、ｔ−ブトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル）アセチル、３−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、２，２，２−トリクロロアセチル、４−（ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル、３−（ピリド−４−イル）プロピオニル、Ｎ−［２−（ピリド−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、４−ヒドロキシメチルピペリド−１−イルカルボニル、４−（ピリド−４−イル）ピペリド−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシエチルピペリド−１−イルカルボニル、３−メトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル、２−（２−ピロリジノン−１−イル）アセチル、テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル、２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アセチル、３−メトキシ−２−アミノプロピオニル、２−（３−アミノシクロヘキシル）アセチル、４−ピリド−４−イルピペリジン−１−イルオキサリル、４−ピリド−２−イルピペラジン−１−イルオキサリル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルより選択される。
【００３３】
本発明のもう一つの側面において、好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または−Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０または２である）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはカルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルおよびカルボシクリルＣ1-4アルキルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、ヘテロシクリルより選択される。
【００３４】
本発明のもう一つの側面において、より好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10または−Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、シクロプロピル、２−Ｈ−５，６−ジヒドロピラニル、４−Ｈ−５，６−ジヒドロピラニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、イソオキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよいピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル、４−オキソホモピペラジニル、モルホリノ、２−オキソピペラジニルまたはピペラジニルを形成し；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０または２である）、ピペリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルオキシ、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、ピラジニル、シクロヘキシルまたはフェニルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイルおよびベンジルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、ピロリニニルより選択される。
【００３５】
本発明のもう一つの側面において、具体的には、Ｒ5は、３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルカルボニル、４−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イルカルボニル、１−アセチルピペリジン−４−イルカルボニル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−３−イルカルボニル、１−アセチルピペリジン−３−イルカルボニル、３−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニル、１−Ｎ−メチルカルバモイルピペリジン−３−イルカルボニル、１−カルバモイルピペリジン−３−イルカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−１−イルカルボニル、１−カルバモイルピペリジン−４−イルカルボニル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−４−イルカルボニル、１−アセチルピロリジン−３−イルカルボニル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−３−イルカルボニル、１−Ｎ−メチルカルバモイルピロリジン−３−イルカルボニル、１−ヒドロキシ−３−メチルペント−２−イルアミノカルボニル、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−２−イルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル）メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノカルボニル、２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルカルボニル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル、３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、３−ヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシペント−３−イルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、２−ヒドロキシブト−２−イルカルボニル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イルカルボニル、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イルカルボニル、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル、２−ヒドロキシ−１−アセトアミドエチル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシエトキシアセチル、３−エトキシプロピオニル、３−メチルチオプロピオニル、２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシプロピオニル、２−フェニル−２−メトキシプロピオニル、ピペリジン−１−イルアセチル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシアセチル、テトラヒドロチエン−２−イルカルボニル、３−ヒドロキシプロピオニル、（３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３−イル）カルボニル、（１−カルバモイルシクロプロプ−１−イル）カルボニル、３−アセトアミドプロピオニル、２−Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イルカルボニル、３−エチルチオプロプ−２−イルカルボニル、２，３−４−Ｈ−ジヒドピラン−２−イルカルボニル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピオニル、Ｎ−メチ��−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノカルボニル、２，６−ジメチルピペラジン−４−イルカルボニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、２−メトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル、２−メトキシエチルアミノカルボニル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、１−アセチルピペラジン−４−イルカルボニル、３−アセトアミドピロリジン−１−イルカルボニル、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）アミノカルボニル、Ｎ−メチルホモピペラジン−４−イルカルボニル、１−ヒドロキシ−３−メチルブト−２−イルアミノカルボニル、１−ヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、２，６−ジメチルモルホリノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノカルボニル、２−オキソホモピペラジン−４−イルカルボニル、３−メシルピロリジン−１−イルカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル、Ｎ−アセチルホモピペラジン−４−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル、ホモピペラジン−１−イルカルボニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル、２−４−ジオキソイミダゾリジン−５−イルアセチル、２−オキソピロリジン−５−イルカルボニル、ピラジン−２−イルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２−アセトアミドプロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピオニル、メシルアセチル、Ｎ−メチル−１，２，５，６−ピリジルカルボニル、５−メチルイソオキサゾール−４−イルカルボニル、３−ヒドロキシプロピオニル、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシアセチル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−１−イルアセチル、３−ピラジン−２−イルプロピオニル、４−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルカルボニルおよびピロリジン−３−イルカルボニルである。
【００３６】
本発明の更にもう一つの側面において、好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；ここにおいて、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０または２である）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはカルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルＣ1-4アルキルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、ヘテロシクリルより選択される。
【００３７】
本発明の更にもう一つの側面において、より好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；ここにおいて、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、シクロプロピル、２−Ｈ−５，６−ジヒドロピラニル、４−Ｈ−５，６−ジヒドロピラニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、イソオキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルまたはピペリジニルであり；ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよいピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル、４−オキソホモピペラジニル、モルホリノ、２−オキソピペラジニルまたはピペラジニルを形成し；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０または２である）、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、トリアゾリル、２−ピロリジノン、テトラヒドロピラン、ピリジル、ピペリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルオキシ、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、ピラジニル、シクロヘキシルまたはフェニルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、カルバモイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ピリジルおよびベンジルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノおよびピロリニニルより選択される。
【００３８】
本発明の更にもう一つの側面において、具体的には、Ｒ5は、３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルカルボニル、４−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イルカルボニル、１−アセチルピペリジン−４−イルカルボニル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−３−イルカルボニル、１−アセチルピペリジン−３−イルカルボニル、３−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニル、１−Ｎ−メチルカルバモイルピペリジン−３−イルカルボニル、１−カルバモイルピペリジン−３−イルカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−１−イルカルボニル、１−カルバモイルピペリジン−４−イルカルボニル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−４−イルカルボニル、１−アセチルピロリジン−３−イルカルボニル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−３−イルカルボニル、１−Ｎ−メチルカルバモイルピロリジン−３−イルカルボニル、１−ヒドロキシ−３−メチルペント−２−イルアミノカルボニル、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−２−イルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル）メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノカルボニル、２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルカルボニル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル、３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、３−ヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシペント−３−イルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、２−ヒドロキシブト−２−イルカルボニル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イルカルボニル、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イルカルボニル、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル、２−ヒドロキシ−１−アセトアミドエチル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシエトキシアセチル、３−エトキシプロピオニル、３−メチルチオプロピオニル、２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシプロピオニル、２−フェニル−２−メトキシプロピオニル、ピペリジン−１−イルアセチル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシアセチル、テトラヒドロチエン−２−イルカルボニル、３−ヒドロキシプロピオニル、（３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３−イル）カルボニル、（１−カルバモイルシクロプロプ−１−イル）カルボニル、３−アセトアミドプロピオニル、２−Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イルカルボニル、３−エチルチオプロプ−２−イルカルボニル、２，３−４−Ｈ−ジヒドピラン−２−イルカルボニル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピオニル、Ｎ−��チル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノカルボニル、２，６−ジメチルピペラジン−４−イルカルボニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、２−メトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル、２−メトキシエチルアミノカルボニル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、１−アセチルピペラジン−４−イルカルボニル、３−アセトアミドピロリジン−１−イルカルボニル、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）アミノカルボニル、Ｎ−メチルホモピペラジン−４−イルカルボニル、１−ヒドロキシ−３−メチルブト−２−イルアミノカルボニル、１−ヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、２，６−ジメチルモルホリノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノカルボニル、２−オキソホモピペラジン−４−イルカルボニル、３−メシルピロリジン−１−イルカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル、Ｎ−アセチルホモピペラジン−４−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル、ホモピペラジン−１−イルカルボニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル、２−４−ジオキソイミダゾリジン−５−イルアセチル、２−オキソピロリジン−５−イルカルボニル、ピラジン−２−イルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２−アセトアミドプロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピオニル、メシルアセチル、Ｎ−メチル−１，２，５，６−ピリジルカルボニル、５−メチルイソオキサゾール−４−イルカルボニル、３−ヒドロキシプロピオニル、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシアセチル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−１−イルアセチル、３−ピラジン−２−イルプロピオニル、４−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルカルボイル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル）アセチル、３−カルバモイルピ��リジン−１−イルカルボニル、２，２，２−トリクロロアセチル、４−（ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル、３−（ピリド−４−イル）プロピオニル、Ｎ−［２−（ピリド−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、４−ヒドロキシメチルピペリド−１−イルカルボニル、４−（ピリド−４−イル）ピペリド−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシエチルピペリド−１−イルカルボニル、３−メトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル、２−（２−ピロリジノン−１−イル）アセチル、テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル、２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アセチル、３−メトキシ−２−アミノプロピオニル、２−（３−アミノシクロヘキシル）アセチル、４−ピリド−４−イルピペリジン−１−イルオキサリル、４−ピリド−２−イルピペラジン−１−イルオキサリル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルおよびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００３９】
本発明の更にもう一つ追加の側面において、具体的には、Ｒ5は、３−エトキシカルボニルピペリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルカルボニル、４−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イルカルボニル、１−アセチルピペリジン−４−イルカルボニル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−３−イルカルボニル、１−アセチルピペリジン−３−イルカルボニル、３−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニル、１−Ｎ−メチルカルバモイルピペリジン−３−イルカルボニル、１−カルバモイルピペリジン−３−イルカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−１−イルカルボニル、１−カルバモイルピペリジン−４−イルカルボニル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−４−イルカルボニル、１−アセチルピロリジン−３−イルカルボニル、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピロリジン−３−イルカルボニル、１−Ｎ−メチルカルバモイルピロリジン−３−イルカルボニル、１−ヒドロキシ−３−メチルペント−２−イルアミノカルボニル、３−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−２−イルアミノカルボニル、（１−ヒドロキシシクロヘクス−１−イル）メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−３−ヒドロキシプロプ−２−イル）アミノカルボニル、２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルカルボニル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル、３−シクロヘキシル−１−ヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、３−ヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、４−Ｎ−メチルカルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシペント−３−イルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル、２−ヒドロキシブト−２−イルカルボニル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イルカルボニル、２−オキソテトラヒドロフラン−５−イルカルボニル、テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル、２−ヒドロキシ−１−アセトアミドエチル、３−メトキシプロピオニル、２−メトキシエトキシアセチル、３−エトキシプロピオニル、３−メチルチオプロピオニル、２−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシプロピオニル、２−フェニル−２−メトキシプロピオニル、ピペリジン−１−イルアセチル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシアセチル、テトラヒドロチエン−２−イルカルボニル、３−ヒドロキシプロピオニル、（３−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン−３−イル）カルボニル、（１−カルバモイルシクロプロプ−１−イル）カルボニル、３−アセトアミドプロピオニル、２−Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イルカルボニル、３−エチルチオプロプ−２−イルカルボニル、２，３−４−Ｈ−ジヒドピラン−２−イルカルボニル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチルカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、２−メチル−２−ヒドロキシプロピオニル、��−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノカルボニル、２，６−ジメチルピペラジン−４−イルカルボニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル、２−メトキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル、２−メトキシエチルアミノカルボニル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルカルボニル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、１−アセチルピペラジン−４−イルカルボニル、３−アセトアミドピロリジン−１−イルカルボニル、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）アミノカルボニル、Ｎ−メチルホモピペラジン−４−イルカルボニル、１−ヒドロキシ−３−メチルブト−２−イルアミノカルボニル、１−ヒドロキシプロプ−２−イルアミノカルボニル、２，６−ジメチルモルホリノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノカルボニル、２−オキソホモピペラジン−４−イルカルボニル、３−メシルピロリジン−１−イルカルボニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル、Ｎ−アセチルホモピペラジン−４−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノカルボニル、ホモピペラジン−１−イルカルボニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）アミノカルボニル、２−４−ジオキソイミダゾリジン−５−イルアセチル、２−オキソピロリジン−５−イルカルボニル、ピラジン−２−イルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、２−アセトアミドプロピオニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピオニル、メシルアセチル、Ｎ−メチル−１，２，５，６−ピリジルカルボニル、５−メチルイソオキサゾール−４−イルカルボニル、３−ヒドロキシプロピオニル、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−１−イルアセチル、テトラヒドロフラン−３−イルオキシアセチル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−１−イルアセチル、３−ピラジン−２−イルプロピオニル、４−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イルカルボイル、ピロリジン−３−イルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル、２−（１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル）アセチル、３−カルバモイ��ピペリジン−１−イルカルボニル、２，２，２−トリクロロアセチル、４−（ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イルカルボニル、３−（ピリド−４−イル）プロピオニル、Ｎ−［２−（ピリド−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（ピリド−３−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（１−メチルピペリド−４−イル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、４−ヒドロキシメチルピペリド−１−イルカルボニル、４−（ピリド−４−イル）ピペリド−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシエチルピペリド−１−イルカルボニル、３−メトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセチル、２−（２−ピロリジノン−１−イル）アセチル、テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル、２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アセチル、３−メトキシ−２−アミノプロピオニル、２−（３−アミノシクロヘキシル）アセチル、４−ピリド−４−イルピペリジン−１−イルオキサリル、４−ピリド−２−イルピペラジン−１−イルオキサリル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノカルボニル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペリジン−１−イルカルボニル、３−Ｎ−メチルカルバモイルピペリジン−１−イルカルボニルおよび３−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニルである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ6およびＲ8は、独立して、ハロまたはＣ1-4アルキルより選択される。
より好ましくは、Ｒ6およびＲ8は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルより選択される。
【００４１】
好ましくは、Ｒ6は２−メチルである。
好ましくは、Ｒ6は２−メチルであり、Ｒ4はメチルである。
本発明の一つの側面において、好ましくは、ｍは０である。
【００４２】
本発明のもう一つの側面において、好ましくは、ｍは１である。
好ましくは、ｍは０または１である。
ｍが１である場合、好ましくは、置換基Ｒ6は２位にある、すなわち、−ＮＨＲ5置換基にオルトである。
【００４３】
したがって、本発明の好ましい側面において、
Ｒ1が、１個またはそれを超えるＲ7で炭素上に置換されていてよいＣ1-4アルキルより選択され、ここにおいて、Ｒ7はＣ1-4アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、Ｒ8はハロまたはＣ1-4アルキルより選択され；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、Ｒ8は、フルオロ、ブロモまたはメチルより選択され；
Ｒ4がメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；ここにおいて、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、カルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノより選択され；
Ｒ6およびＲ8が、独立して、ハロまたはＣ1-4アルキルより選択される（上に示される）式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【００４４】
したがって、本発明の好ましい側面において、
Ｒ1が、１個またはそれを超えるＲ7で炭素上に置換されていてよいＣ1-4アルキルより選択され、ここにおいて、Ｒ7はＣ1-4アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、Ｒ8は、フルオロ、ブロモまたはメチルより選択され；
Ｒ4がメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；ここにおいて、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリル、カルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、ヘテロシクリルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノより選択され；
Ｒ6およびＲ8が、独立して、ハロまたはＣ1-4アルキルより選択され；
ｍが０または１である（上に示される）式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【００４５】
したがって、本発明の更に好ましい側面において、
Ｒ1が、１個またはそれを超えるＲ7で炭素上に置換されていてよいＣ1-4アルキルより選択され、ここにおいて、Ｒ7はＣ1-4アルコキシであり；
Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ｒ8で置換されていてよい−（ＣＨ2）4−または−（ＣＨ）4−を形成し；ここにおいて、Ｒ8はハロまたはＣ1-4アルキルより選択され；
Ｒ4がメチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ9であり；ここにおいて、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ9およびＲ10は、独立して、１個またはそれを超えるＲ11で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ12で置換されていてもよく；
またはＲ9およびＲ10は、それらが結合している窒素と一緒になって、１個またはそれを超えるＲ13で炭素上に置換されていてよい複素環を形成し；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ14で置換されていてもよく；
Ｒ11およびＲ13は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、カルバモイル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルカノイルアミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、Ｃ1-4アルキルＳ（Ｏ）a（式中、ａは０または２である）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはカルボシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ11およびＲ13は、独立して、１個またはそれを超えるＲ15で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ12およびＲ14は、独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2カルバモイル、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルＣ1-4アルキルより選択され；
Ｒ15は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1-4アルキル）2アミノ、ヘテロシクリルより選択され；そして
Ｒ6が２−メチルであり；
ｍが０または１である（上に示される）式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【００４６】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物である。
本発明のもう一つ別の側面において、
３−（モルホリノカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルメチルカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（モルホリノカルボニルアミノ）−４−メチル−６−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−６−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；
３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール；および
３−［４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］−２−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
より選択される式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【００４７】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関するものである。
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグまたは溶媒和化合物を製造する方法であって、
プロセス（ａ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）Ｒ9である式（Ｉ）の化合物について、式（II）
【００４８】
【化２】
2004520324.tif 000004
【００４９】
を有するアミンを、式（III）
【００５０】
【化３】
2004520324.tif 000005
【００５１】
を有する酸またはその活性化誘導体（ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）と反応させ；または
プロセス（ｂ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10である式（Ｉ）の化合物について、式（IV）
【００５２】
【化４】
2004520324.tif 000006
【００５３】
（式中、Ｌは置換可能な基である）
を有する化合物を、式（Ｖ）
ＨＮＲ9Ｒ10          （Ｖ）
を有するアミンと反応させることにより；
プロセス（ｃ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10である式（Ｉ）の化合物について、式（II）の化合物を、式（VI）
【００５４】
【化５】
2004520324.tif 000007
【００５５】
を有する化合物と反応させ；
プロセス（ｄ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9およびＲ10の一方が水素である式（Ｉ）の化合物について、式（II）の化合物を、式（VII）
【００５６】
【化６】
2004520324.tif 000008
【００５７】
（式中、Ｒaは、水素に同等でないＲ9またはＲ10である）
を有するイソシアネートと反応させ；
プロセス（ｅ）：式（VIII）
【００５８】
【化７】
2004520324.tif 000009
【００５９】
を有する化合物を、式（IX）
Ｒ1−Ｚ          （IX）
（式中、Ｚは置換可能な基であり、またはＲ1がＣ1-4アルカノイルである場合、Ｚはヒドロキシであってよい）
を有する化合物と反応させ；
プロセス（ｆ）：Ｒ5が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10である式（Ｉ）の化合物について、式（Ｘ）
【００６０】
【化８】
2004520324.tif 000010
【００６１】
を有する化合物を、式（Ｖ）のアミンと反応させることにより；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；
（ii）保護基を全て除去し；
（iii）その薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグまたは溶媒和化合物を形成することを含んで成る（可変基は、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）方法を提供する。
【００６２】
Ｌは置換可能な基である。Ｌの適当な意味は、フェノール、例えば、ｐ−ニトロフェノールまたはペンタフルオロフェノールである。
Ｙは置換可能な基である。Ｙの適当な意味は、ハロ、例えば、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。
【００６３】
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
プロセス（ａ）
式（II）のアミンおよび式（III）の酸は、適当なカップリング試薬の存在下で互いにカップリングすることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬を適当なカップリング試薬として、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキルピリジンの存在下で用いることができる。適当な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。このカップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行ってよい。
【００６４】
適当な活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下および上記のものなどの適当な溶媒中で反応させることができる。この反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行ってよい。
【００６５】
式（II）のアミンおよび式（III）の酸は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造され、例えば、式（II）の化合物の製造については、実施例に記載された方法を参照されたい。
更に、式（II）の化合物は、次のスキームによって製造することができる。
【００６６】
【化９】
2004520324.tif 000011
【００６７】
【化１０】
2004520324.tif 000012
【００６８】
式中、Ｙは、上の定義の脱離基であり、そしてここにおいて、スキーム２の最終工程の工程（ii）は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって−（ＣＨ2）4−を形成している式（II）の化合物が必要とされる場合、省略される。
【００６９】
当該技術分野の読者は、スキーム２が、置換シクロヘキサンで出発することによって、すなわち、Ｒ8を生じるように適応されうるということ、そして更に、２−オキソ−３−クロロブチルを出発物質として用いて、Ｒ2およびＲ3が両方ともメチルである式（II）の化合物を生じうるということを理解するであろう。更に、スキーム２において、化合物（IIｄ）は、水素に等しいＲ4を有することがあり、次に、その基Ｒ4を、合成の後の方の段階で、例えば、スキーム１に示される経路によって導入しうる。
Ｒ6が１−メチルであり且つＲ4がメチルである式（II）の化合物について。
【００７０】
【化１１】
2004520324.tif 000013
【００７１】
式中、Ｙは、上の定義の脱離基である。
当該技術分野の読者は、スキーム３が、Ｒ4およびＲ6の他の意味を生じるように適応されうるが、Ｒ6が１位にあり且つＲ4に等しいのでなければ、二つの可能性のある生成物が合成の最終工程から生じ、分離される必要があると考えられるということに留意するであろう。
【００７２】
【化１２】
2004520324.tif 000014
【００７３】
式中、Ｙは、上の定義の脱離基であり、そしてここにおいて、スキーム４の最終工程の工程（ii）は、Ｒ2およびＲ3が一緒になって−（ＣＨ2）4−を形成している式（II）の化合物が必要とされる場合、省略される。
【００７４】
当該技術分野の読者は、スキーム４を、置換シクロヘキサンで出発することによって、すなわち、Ｒ8を生じるように適応しうるということ、そして更に、２−オキソブチルを出発物質として用いて、Ｒ2およびＲ3が両方ともメチルである式（II）の化合物を生じうるということを理解するであろう。
【００７５】
式（IIａ）、（IIｃ）、（IIｄ）、（IIｆ）、（IIｇ）および（IIｊ）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００７６】
プロセス（ｂ）
式（IV）の化合物および式（Ｖ）のアミンは、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキルピリジン、または過剰の（Ｖ）の存在下において、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で互いに反応させることができる。この反応は、好都合には、−４０〜５０℃の範囲内の温度で行ってよい。
【００７７】
式（IV）の化合物は、式（II）のアミンから、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。式（Ｖ）化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００７８】
プロセス（ｃ）
式（II）の化合物および式（VI）の化合物は、上記のものなどの塩基の存在下において、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で反応させることができる。この反応は、好都合には、−４０〜１００℃の範囲内の温度で行ってよい。
【００７９】
式（VI）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００８０】
プロセス（ｄ）
式（II）の化合物および式（VII）の化合物は、トルエン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒の存在下で反応させることができる。
式（VII）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００８１】
プロセス（ｅ）
式（VIII）の化合物および式（IX）の化合物は、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシランカリウム、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジン若しくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンのような２，６−ジアルキルピリジンの存在下において、ジクロロメタン、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で互いに反応させることができる。この反応は、好都合には、２５℃〜還流温度の範囲内の温度で行ってよい。Ｒ1がＣ1-4アルカノイルであり且つＺがヒドロキシである場合、式（VIII）の化合物および式（IX）の化合物は、上のプロセス（ａ）に記載されたような条件で互いに反応させることができる。
【００８２】
式（VIII）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造について記載された手順によって製造することができるが、この場合、Ｒ1は水素である。当業者は、この窒素に保護基が必要であるかどうかも承知していることがあり得る。したがって、式（VIII）の化合物は、Ｒ1が窒素保護基である式（Ｉ）の化合物を脱保護することによって製造することもできる。
【００８３】
式（IX）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【００８４】
プロセス（ｆ）
式（Ｘ）の化合物および式（Ｖ）のアミンは、プロセス（ｄ）に記載されたのに類似した条件下で互いに反応させることができる。
式（Ｘ）の化合物は、スキーム５にしたがって製造することができる。
【００８５】
【化１３】
2004520324.tif 000015
【００８６】
式（Ｘａ）の化合物は、商業的に入手可能であり、またはそれらは既知の化合物であり、またはそれらは、当該技術分野において知られている方法によって製造され、例えば、実施例に記載の方法を参照されたい。
【００８７】
本発明の化合物中の種々の環置換基のいくつかは、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換基反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当該化学技術分野において周知である。芳香族置換基反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；アルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件下で用いたアルキル基の導入；およびハロ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、ニトロ基のアミノ基への、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加または塩酸の存在における加熱しながらの鉄での処理による還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。読者は、反応条件および試薬に関する一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992 を参照する。
【００８８】
本明細書中に述べられた若干の反応において、これら化合物中のいずれかの感受性基を保護するのが必要である／望まれることがありうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる場合および適当な保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（実例については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を包含する場合、本明細書中に述べられた若干の反応においてその基を保護するのが望まれることがあり得る。
【００８９】
アミノ基またはアルキルアミノ基の適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、保護基の選択とともに、必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基のようなアシル基、またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸での処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適当な別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去されうるフタロイル基である。
【００９０】
ヒドロキシ基の適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、保護基の選択とともに、必然的に異なる。したがって、例えば、アルカノイル基のようなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適当な塩基での加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる。
【００９１】
カルボキシ基の適当な保護基は、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去されうる、例えば、エステル形成性基、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって除去されうる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって除去されうる、例えば、ベンジル基である。
【００９２】
これら保護基は、当該化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて、合成のいずれか好都合な段階で除去することができる。
【００９３】
バイオアッセイ
本発明の化合物の活性は、次のようにニューロペプチドＹ５受容体結合検定で測定した。結合検定において、化合物をニューロペプチドＹ1およびニューロペプチドＹ2受容体についても調べた。これら二つの受容体に対する活性は、ニューロペプチドＹ５アンタゴニストに禁忌である。
【００９４】
（ａ）High ５TM昆虫細胞中でのヒトニューロペプチドＹ５受容体の発現。
High ５TM昆虫細胞は、Invitrogen（カタログ番号Ｂ８５５０２）より入手し、液体窒素中で貯蔵した。細胞を液体窒素貯蔵から復活させ、そして Innova ４３３０オービタルシェーカー（New Brunswick Scientific）中において１４０ｒｐｍで撹拌される２５０ｍｌコニカルフラスコ中の１００ｍｌの ExCell ４０５（ＪＲＨ Biosciences）血清不含培地中において２８℃で成長させた。培養は、常套により３〜４日毎に継代培養した。
【００９５】
High ５TM昆虫細胞を、ヒトＮＰＹ５受容体で次のようにトランスフェクションした。ＰＣＲプライマーは、ｈｕＮＰＹ５受容体配列である Genbank 受託番号Ｕ５６０７９［Gerald et. al. (1996) Nature 382, 168-171］に対して設計したが、アミノ末端において１０アミノ酸残基短いタンパク質を発現させるように、５６〜１３９３までの塩基で出発した［Borowsky et. al. (1998) Regulatory Peptides 75-76, 45-53 を参照されたい］。これらプライマーを用いて、ヒト胎盤ゲノムＤＮＡからのｈｕＮＰＹ５受容体をＰＣＲによって増幅させた。次に、これを、配列決定のためにｐＺＥＲＯ２（Invitrogen より入手される）中にサブクローン化し、そして発現のためにｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ Life Technologies より入手される）中に再クローン化した。ヒトＮＰＹｒを、ＢａｍＨＩフラグメント上のｐＺＥＲＯ２から単離し、ＢａｍＨＩ制限部位上のｐＦａｓｔｂａｃ１中にサブクローン化した。これら接合部を配列決定して、発現の前に確実に補正した。
【００９６】
次に、ｐＦＡＳＴＢＡＣ１を含有するバキュロウイルスを、Bac-to-BacTMバキュロウイルス発現系［Anderson et al (1996) FASEB Journal 10(6), 727−726］（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ Life Technologies より入手される）を用いて、ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ Life Technologies によってこの発現系と一緒に供給されるプロトコールにしたがって生じさせた。
【００９７】
High ５TM昆虫細胞にこのバキュロウイルスを感染させて、これら細胞をヒトニューロペプチドＹ５受容体で次のようにトランスフェクションした。バッチは、膜製造のために、７ＬのBioreactor（ＦＴ−Applikon）中の５Ｌの ExCell ４０５TM培地に１．７５ｘ１０9個の中央対数 High ５TM細胞を接種することによって成長させた。２８℃で２〜３日間成長後、その中央対数培養物に、１．０の感染多重度（ＭＯＩ）でヒトＮＰＹ５受容体を発現するバキュロウイルスを感染させた。細胞（典型的には、１ｘ１０10個）を、感染から４８時間後に遠心分離（Heraeus Omnifuge ２．０ＲＳ  ３０分，２９６ｇ，４℃）によって採取し、貯蔵用に液体窒素中において−８０℃で急速冷凍した。
【００９８】
（ｂ）膜製造手順
次の緩衝液を毎日調製し、４℃で貯蔵した。５０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０％ｗ．ｖ．スクロース。プロテアーゼ阻害剤混合物（Boehringer Mannheim）を、製造者の指示にしたがって両緩衝液に加えた。細胞を、充填される細胞容量の３倍の低張緩衝液（水および緩衝液の３：１混合物）中で急速融解させ、そして常套により、High ５TM昆虫細胞について１０秒５回の Vibra Cell Sonicator（Sonics and Materials Inc.）バーストを用いて氷上で溶解させた。この細胞溶解産物（典型的には、１０〜１５ｍｌ）を、溶解用緩衝液で仕上げられた１０ｍｌの４１％スクロースクッション上に注意深く載せ、Beckman Optima ＬＥ−８０Ｋ Ultracentrifuge 中、４℃において１５０，０００ｇで１時間回転させた。膜部分を界面相から注意深く取り出し、溶解用緩衝液で少なくとも４倍に希釈した。これら膜ペレットを、Beckman Optima ＬＥ−８０Ｋ Ultracentrifuge 中、４℃において１５０，０００ｇで２０分間の遠心分離によって回収し、５ｘ１０7個／ｍｌの細胞均等物で再懸濁させた。再懸濁された膜を、使用アリコート、常套には１ｍｌに分け、液体窒素中で急速冷凍し、使用まで−８０℃で冷凍貯蔵した。
【００９９】
使用前に、１ｍｌの High ５TM膜を融解させ、８ｍｌの結合用緩衝液（下を参照されたい）中に再懸濁させた。膜は、インキュベート毎に約７μｇ／ｍｌのタンパク質で用いる。
【０１００】
（ｃ）ニューロペプチドＹ５受容体結合検定
次の試薬を用いた。
結合用緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５％  ＢＳＡ、ｐＨ＝７．４
結合洗浄緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．５％  ＮａＣｌ、０．５％  ＢＳＡ、ｐＨ＝７．４
Unifilter ＧＦＣフィルタープレート：５０μｌの０．５％ポリエチレンイミンを各ウェルに加え且つ放置して、使用前に４時間平衡させた。
【０１０１】
インキュベーションプレート：使用前にシリコーン処理される９６ウェルポリプロピレンプレート
試験化合物：化合物をＤＭＳＯ中に１ｍＭの濃度で加えた。検定中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％を超えなかった。
【０１０２】
ペプチドＰＹＹ（膵臓ポリペプチドＹ）−結合用緩衝液中の１０μＭ原液。
125ＩＰＹＹ−結合用緩衝液中に１：１０希釈で希釈される１０μＣｉ／ｍｌ原液。
検定は、９６ウェル微量滴定プレートで行った。１０μｌの希釈された試験化合物を、プレートの各ウェルに加えた後、８０μｌの膜および１０μｌの放射性標識された125ＩＰＹＹ（０．０１μＣｉ／ウェル）を加えた。全結合対照および非特異的結合対照を各プレート中に含めた。非特異的結合ウェルには、１０μＭ原液からの１０μｌのペプチドＰＹＹを入れたが、全結合ウェルには、１０μｌの結合用緩衝液を入れた。各々の検定について、ペプチドＰＹＹの二重の用量反応を、１μＭの最高濃度で含めた。
【０１０３】
プレートを室温で混合しながら２時間インキュベート後、前処理されたフィルタープレート上に濾過した。インキュベーションプレートは、１５０μｌ／ウェルの冷結合洗浄緩衝液で２回洗浄後、フィルタープレートを約２．５ｍｌ／ウェルで更に洗浄した。これらフィルタープレートを室温で一晩乾燥させ、底部を密封し、そして２０μｌの Scintillant（Microscint ４０，Canberra Packard）を各ウェルに加えた。これらプレートの上部を密封し、そして９６ウェルプレート液体シンチレーション計数計（Top Count, Canberra Packard）において125Ｉについて設定されたプロトコールでプレートを１分間計数した。
【０１０４】
化合物は、それらが１０μＭの濃度で５０％を超えるまで結合を阻害した場合、活性であるとみなした。用量反応は、活性であると判明した全ての化合物について行った（二重の８点曲線）。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性状は、予想されるように、構造変化とともに異なるが、概して、式（Ｉ）の化合物は、上の試験において、例えば、０．０００２〜２００μＭの範囲内のＩＣ50を有する。
【０１０６】
ヒトを含めた哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含めた）に式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を用いるためには、通常は、それを、標準的な医薬慣例にしたがって医薬組成物として製剤化する。
【０１０７】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、口中錠、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の水剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液として、または直腸投与用の坐剤として）適した形であってよい。
【０１０８】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定する組成物は、例えば、１種類またはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１０９】
錠剤製剤に適当な薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルのような保存剤；およびアスコルビン酸のような酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するためにかまたはそれらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーテイング剤および手順を用いてコーティングされていてよいしまたはされていなくてよい。
【０１１０】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形で、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油のような油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１１１】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、１種類またはそれを超える、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのような懸濁化剤；レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートのような分散助剤または湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁剤は、１種類またはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）も含有してよい。
【０１１２】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）または鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールのような粘稠化剤も含有してよい。上記のような甘味剤、および着香剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１１３】
水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性散剤および顆粒剤は、概して、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類またはそれを超える保存剤と一緒に活性成分を含有する。適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既に述べられているもので例示される。甘味剤、着香剤および着色剤のような追加の賦形剤も存在してよい。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油のような植物油、または例えば、流動パラフィンのような鉱油、またはこれらのいずれかの混合物であってよい。適当な乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムのような天然に存在するガム、ダイズレシチンのような天然に存在するホスファチド、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、この部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。これらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤も含有してよい。
【０１１５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースのような甘味剤と一緒に製剤化されてよいし、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤も含有してよい。
【０１１６】
これら医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってもよく、これは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた１種類またはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。
【０１１７】
坐剤製剤は、活性成分を、常温で固体であるが直腸体温で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出するであろう適当な非刺激性賦形剤と混合することによって製造することができる。適当な賦形剤には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１８】
クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性または油状の水剤または懸濁剤のような局所用製剤は、概して、当該技術分野において周知の慣用法を用いて、局所的に許容しうる慣用的なビヒクルまたは希釈剤と一緒に活性成分を製剤化することによって得ることができる。
【０１１９】
吹入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与用の組成物は、例えば、３０μｍまたはそれよりはるかに小さい平均直径の粒子を含有する微粉の形であってよく、この微粉自体が、活性成分を単独でかまたは、ラクトースのような１種類またはそれを超える生理学的に許容しうる担体で希釈された活性成分を含む。次に、吹入用微粉は、既知の試剤クロモグリク酸ナトリウムの吹入に用いられているようなターボ吸入装置で用いるために、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に好都合に保持される。
【０１２０】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルとしてかまたは液滴として活性成分を計量分配するように用意される慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素のような慣用的なエアゾル噴射剤を用いてよく、エアゾル装置は、一定の計測量の活性成分を分配するように好都合に用意される。
【０１２１】
製剤化に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１２２】
１種類またはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与経路に依って必然的に異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定する製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の治療的または予防的目的についての用量サイズは、当然ながら、周知の薬剤基準にしたがい、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０１２４】
治療的または予防的目的に式（Ｉ）の化合物を用いる場合、それは、概して、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の、必要ならば分割用量で与えられる１日用量が与えられるように投与されるであろう。概して、非経口経路を用いる場合、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与、具体的には、錠剤の形での経口投与が好適である。典型的には、単位剤形は、約１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０１２５】
本発明の化合物は、ニューロペプチドＹ５受容体における拮抗作用から利益を得ると考えられる疾患状態の処置で用いられる他の薬物および療法と組み合わせて用いることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、摂食障害の処置に用いられる薬物および療法と組み合わせて用いうると考えられる。
【０１２６】
一定用量として製剤化される場合、このような組合せ製品は、本明細書中に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、認可された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤とを用いる。組合せ製剤が不適当な場合、逐次的使用が考えられる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、主に、ヒトなどの温血動物で用いるための治療薬として価値があるが、それらは、ニューロペプチドＹ５受容体における結合に拮抗する必要がある場合はいつでも有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発および新しい薬理物質の探求において用いるための薬理学的標準として有用である。
【０１２８】
本発明のもう一つの側面により、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
本発明の一つの特徴により、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の薬剤としての使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、温血動物の療法による処置方法で用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を提供する。
【０１３０】
本発明の別の側面により、ニューロペプチドＹ５受容体によって媒介される障害の処置を必要としている温血動物におけるこのような処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３１】
「ニューロペプチドＹ５受容体によって媒介される障害」の例は、摂食障害である。摂食障害の例には、肥満症、過食症または食欲不振が含まれる。摂食障害の追加の例には、肥満症および関連障害、過食症または食欲不振が含まれる。「関連障害」の例は、糖尿病、異常脂肪血症、高血圧症および睡眠障害である。好ましくは、「関連障害」は糖尿病を意味する。
【０１３２】
本発明のもう一つの側面により、温血動物の摂食障害を処置するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
本発明のもう一つの側面により、体重減少を促進する場合に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
好ましくは、体重減少を促進することは、温血動物の体重減少を促進することを意味すると考えられる。好ましくは、温血動物はヒトである。
本発明のもう一つの側面により、温血動物の摂食障害の処置用薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用を提供する。
【０１３５】
本発明の別の特徴により、体重減少を促進するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用を提供する。
【０１３６】
温血動物の摂食障害の処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用。
体重減少を促進するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の使用。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面により、温血動物の摂食障害の処置方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３８】
本発明のもう一つの側面により、体重減少を促進する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３９】
実施例
本発明をここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられ；操作は室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行われた；
（ii）有機溶液は、特に断らない限り、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）において６０℃までの温浴で行った；
（iii）クロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck Keiselgel ＡＲＴ  ９３８５）上のフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；「Bond Elut」カラムが論及される場合、これは、２０ｇのシリカを含有するカラムを意味し、このシリカは、７０ｍｌ使い捨てシリンジ中に入っていて、International Sorbent Technology より「ＩＳＯＬＵＴＥ」という名称で入手される５４Å細孔度の多孔質ディスクによって支持されていて；「ＩＳＯＬＵＴＥ」は登録商標であり；Biotage カートリッジが論及される場合、これは、Biotage, a division of Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA によって供給されるＫＰＳＩＬTMシリカ、６０Å、粒度３２〜６３ｍＭを含有するカートリッジを意味し；
（iv）概して、反応経過はＴＬＣによって追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられ；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（vi）収量は、単に例示のために与えられ、高度な処理開発によって入手されうるものである必要はなく；より多くの材料が必要な場合、製造を反復した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、特に断らない限り、溶媒としてペルデュテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）を用いて３００ＭＨｚで決定される主要な診断用プロトンについてのδ値の形であり；ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，二重の二重線；ｔ，三重線；ｔｔ，三重の三重線；ｑ，四重線；ｔｑ，三重の四重線；ｓｅｐ，七重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号が用いられ；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という用語で与えられ；そして
（ｘ）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）様式で７０電子ボルトの電子エネルギーで実験した；指定される場合、イオン化は、電子衝撃法（ＥＩ）、高速原子衝撃法（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）によって行った；ｍ／ｚの値を与え；概して、親質量を示すイオンだけを報告し；特に断らない限り、（Ｍ＋Ｈ）+の値を引用し；
（xi）特に断らない限り、非対称に置換された炭素および／または硫黄原子を含有する化合物は分割されていない；
（xii）合成が、前の実施例に記載されたのに類似していると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられた量へのミリモル比当量であり；
（xvi）次の略語を用いている。
【０１４０】
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＡＣ    １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＤＤＱ      ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；
ＥｔＯＨ    エタノール；
ＭｅＯＨ    メタノール；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；および
ＤＣＭ      ジクロロメタン。
【０１４１】
実施例１
２，４−ジメチル−３−モルホリノカルボニルアミノ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
４−モルホリンカルボニルクロリド（１４２μｌ，１．２２ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法１４；３０８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７０μｌ，１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に徐々に加え、その混合物を、アルゴン雰囲気下において室温で撹拌した。追加の４−モルホリンカルボニルクロリド（１４２μｌ，１．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７０μｌ，１．２２ｍｍｏｌ）をそれぞれ、１６時間後および１８時間後に加えた。反応混合物を還流しながら更に６４時間加熱後、Bond Elut カートリッジ上のクロマトグラフィー（溶離剤−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、生成物を白色固体として生じた。
Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）０．１０；
【０１４２】
【化１４】
2004520324.tif 000016
【０１４３】
実施例２〜１２
実施例１の手順にしたがい、適当な出発物質を用いて、次の化合物を製造した。
【０１４４】
【表１−１】
2004520324.tif 000017
【０１４５】
【表１−２】
2004520324.tif 000018
【０１４６】
【表１−３】
2004520324.tif 000019
【０１４７】
実施例１３
３−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、３−（２，２，２−トリクロロアセトアミド）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール  （実施例２６；０．８６ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中溶液に加えた。１０分間撹拌後、ニペコタミド（nipecotamide）（３００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分間にわたって加えた。反応混合物を２時間撹拌し、シリカ上に予め吸収させ、吸引カラム上に充填した。このカラムを、最初はＥｔＯＡｃで、次に１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離した。必要な画分を一緒にし、乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（０．７７ｇ，９３％）を生じた。
【０１４８】
【化１５】
2004520324.tif 000020
【０１４９】
実施例１４
３−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−（２，２，２−トリクロロアセトアミド）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例２４；０．２００ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ニコペコタミド（nicopecotamide）（０．０９６６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３２ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に入れ、８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ、蒸発させて、粘着性黄色固体を生じた。これを、カラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中１％ＭｅＯＨ）によって精製して、粘着性白色固体を生じ、これをジエチルエーテルで研和して、クリーム色固体（０．１４２ｇ，６９．５％）を生じた。
【０１５０】
【化１６】
2004520324.tif 000021
【０１５１】
実施例１５〜２１
実施例１４の手順にしたがい、３−（２，２，２−トリクロロアセトアミド）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例２４）および適当なアミンを用いて、次の化合物を製造した。
【０１５２】
【化１７】
2004520324.tif 000022
【０１５３】
【表２−１】
2004520324.tif 000023
【０１５４】
【表２−２】
2004520324.tif 000024
【０１５５】
実施例２２
３−ピバロイルアミノ−４−メチル−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール
３−ピバロイルアミノ−９−エチル−９Ｈ−カルバゾール；１．１８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液を、アルゴン流下において−３０℃に冷却した。ペンタン中１．７Ｍ tert−ブチルリチウム（５．１５ｍｌ，８．８ｍｍｏｌ）を、注意深くこの撹拌混合物に１０分間にわたって加え、混合物を３０分間にわたって０℃に暖めた後、−３０℃に再冷却した。ヨードメタン（５９６ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌後、真空中で減少させた。残留物をクロマトグラフィーにより、１：３のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離して精製して、標題化合物（２１４ｍｇ）を生じた。
【０１５６】
【化１８】
2004520324.tif 000025
【０１５７】
実施例２３
３−ピバロイルアミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
塩化ピバロイル（５８μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において０℃で撹拌されたＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−アミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法１４；１１７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６μｌ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌後、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、オフホワイト固体；１５４ｍｇ（１００％）を生じた。
Ｒｆ（ジエチルエーテル）０．６０；
【０１５８】
【化１９】
2004520324.tif 000026
【０１５９】
実施例２４〜２６
実施例２３の手順にしたがい、適当な出発物質を用いて、次の化合物を製造した。
【０１６０】
【化２０】
2004520324.tif 000027
【０１６１】
【表３】
2004520324.tif 000028
【０１６２】
実施例２７
３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−アミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法１４；０．２５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．３３９４ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−３−フラン酸（０．１１５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中に入れた。その撹拌溶液に、ＥＤＡＣ（０．２８５３ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に入れ、水で充分に洗浄した。その溶液を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた金色油状物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色固体（０．２４９ｇ，７２％）を生じた。
【０１６３】
【化２１】
2004520324.tif 000029
【０１６４】
実施例２８〜３６
実施例２７の手順にしたがい、適当な（特に断らない限り、商業的に入手可能な）出発物質を用いて、次の化合物を製造した。
【０１６５】
【化２２】
2004520324.tif 000030
【０１６６】
【表４−１】
2004520324.tif 000031
【０１６７】
【表４−２】
2004520324.tif 000032
【０１６８】
【表４−３】
2004520324.tif 000033
【０１６９】
実施例３７
３−（３−カルバモイルピペリジン−１−イルオキサリルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−トリクロロアセトアミド−４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例２６；４００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ニペコタミド（１１９．２ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６５９．９ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に加え、反応混合物を８０℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水上に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ、蒸発させて暗褐色油状物を生じた。これを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２７２．２ｍｇ（４３．５％）の暗黄色固体を生じた。
【０１７０】
【化２３】
2004520324.tif 000034
【０１７１】
実施例３８〜３９
実施例３７の手順にしたがい、実施例２６の化合物および適当なアミンを用いて、次の化合物を製造した。
【０１７２】
【化２４】
2004520324.tif 000035
【０１７３】
【表５】
2004520324.tif 000036
【０１７４】
実施例４０
３−（３−メトキシ−２−アミノプロピオンアミド）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−［３−メトキシ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオンアミド］−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例３０；２７０．９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温まで暖め、アルゴン下において１２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を反応混合物に加えた後、炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。この水性混合物を、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（０．２０１６ｇ，９６％）を生じた。
【０１７５】
【化２５】
2004520324.tif 000037
【０１７６】
実施例４１
３−［２−（３−アミノシクロヘキシル）アセトアミド］−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
標題化合物は、３−｛２−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］  アセトアミド｝−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例３４）から、実施例４０の手順によって製造した。
【０１７７】
【化２６】
2004520324.tif 000038
【０１７８】
実施例４２
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−６−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
ジイソプロピルエチルアミン（１９７μｌ，１．１ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（４．５ｍｌ）中の３−アミノ−４−メチル−６−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法１７；２５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下のＤＣＭ（５ｍｌ）中のトリホスゲン（１１５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）撹拌溶液に３０分間にわたって加え、この溶液を更に５分間撹拌後、２．５ｍｌアリコートを取り出し、そしてアルゴン下でジイソプロピルエチルアミン（４７μｌ，０．２７μｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−ヒドロキシピペリジン（３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加え、一晩撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、３Ｍクエン酸（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄後、乾燥させ、蒸発乾固させた。ジエチルエーテルでの研和および濾過後、標題化合物を白色固体（９２ｍｇ）として得た。
【０１７９】
【化２７】
2004520324.tif 000039
【０１８０】
実施例４３〜４５
実施例４２の手順にしたがい、３−アミノ−４−メチル−６−フルオロ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法１７）および適当なアミンを用いて、次の化合物を製造した。
【０１８１】
【化２８】
2004520324.tif 000040
【０１８２】
【表６】
2004520324.tif 000041
【０１８３】
実施例４６〜９９
３−（フェノキシカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法４８；１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、適当なアミン（０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ）と一緒に乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中において５５℃で６４時間撹拌した。室温に冷却後、水（６ｍｌ）を加え、そして得られた沈殿を濾去し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｘ２ｍｌ）で、次に水（２ｍｌ）で洗浄した。
【０１８４】
次の化合物は、上に手順により、３−（フェノキシカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法４８）または３−（フェノキシカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法４９）を用いて製造した。
【０１８５】
【表７−１】
2004520324.tif 000042
【０１８６】
【表７−２】
2004520324.tif 000043
【０１８７】
【表７−３】
2004520324.tif 000044
【０１８８】
【表７−４】
2004520324.tif 000045
【０１８９】
【表７−５】
2004520324.tif 000046
【０１９０】
【表８−１】
2004520324.tif 000047
【０１９１】
【表８−２】
2004520324.tif 000048
【０１９２】
【表８−３】
2004520324.tif 000049
【０１９３】
【表８−４】
2004520324.tif 000050
【０１９４】
【表８−５】
2004520324.tif 000051
【０１９５】
実施例１００〜１０３
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を、３−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法５０；３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）中溶液に加え、室温で１０分間撹拌した。関係のあるアミン（０．７９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、混合物を炭酸カリウム溶液（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチルを真空中で濃縮し、粗製物質をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解させ、これに、ＴＢＤ−メチルポリスチレン（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。これを１２時間撹拌し、濾過し、乾燥させ、真空中で濃縮して、必要な生成物を生じた。
【０１９６】
【表９】
2004520324.tif 000052
【０１９７】
実施例１０４
３−（４−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ）を、３−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例８７；１．６ｇ，３．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。この混合物を室温で合計２時間４０分間撹拌後、２Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、そして水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。乾燥および溶媒除去で、生成物を褐色ガム（１．４７ｇ，９８％）として生じた。
【０１９８】
【化２９】
2004520324.tif 000053
【０１９９】
実施例１０５
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−（３−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１０４；２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中においてＥＤＡＣ（１０８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）と一緒に撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，２８０μｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去し、そしてクロマトグラフィー（溶離剤−１：９のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で、生成物を白色固体（６５ｍｇ，３０％）として生じた。
【０２００】
【化３０】
2004520324.tif 000054
【０２０１】
実施例１０６
３−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−（３−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１０４；１７７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中においてトリエチルアミン（７０μｌ，０．５ｍｍｏｌ）と一緒に室温で撹拌した。クロロギ酸エチル（４８μｌ，０．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、１時間撹拌した。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液，１ｍｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄した。次に、有機層を２Ｍ  ＨＣｌ溶液で逆洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して、生成物を淡褐色固体（７７ｍｇ，４２％）として生じた。
【０２０２】
【化３１】
2004520324.tif 000055
【０２０３】
実施例１０７
３−（３−カルボキシピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−（３−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１０３）を、実施例１０４の手順によって加水分解した。
【０２０４】
【化３２】
2004520324.tif 000056
【０２０５】
実施例１０８
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−（３−カルボキシピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１０７）を、実施例１０５の手順によってジメチルアミンとカップリングさせた。
【０２０６】
【化３３】
2004520324.tif 000057
【０２０７】
実施例１０９
３−（ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−アミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピルカルバゾール（方法１４；１．４４ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中においてＥＤＡＣ（１．２０８，６．３０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１．３１２ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）と一緒に室温で１９時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄後、有機層を乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌後、飽和炭酸カリウム溶液で塩基性にした。ＥｔＯＡｃで抽出後、水での洗浄、次に硫酸ナトリウム上での乾燥および溶媒除去で、標題化合物を褐色ガム（１．５９９ｇ，７７％）として生じた。Ｍ／ｚ  ３６４．４４。
【０２０８】
実施例１１０〜１１２
実施例１０９の手順を用いて、次の化合物を製造した。実施例１１１については、ｔ−ブチルオキシカルボニル段階の加水分解を省いた。
【０２０９】
【表１０】
2004520324.tif 000058
【０２１０】
実施例１１３
３−（１−カルバモイルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−（ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１０９；６４７ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を、水／エタノール（３０ｍｌ／３０ｍｌ）中においてシアン酸カリウム（５３４ｍｇ，６．５９４ｍｍｏｌ）と一緒に還流しながら１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして水で、次に２Ｍ  ＨＣｌ溶液で希釈した。この水性混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出後、有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を除去した。クロマトグラフィー（溶離剤−ＥｔＯＡｃ〜７：３のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）は、標題化合物を褐色ガム（２５５ｍｇ，３５％）として生じた。
【０２１１】
【化３４】
2004520324.tif 000059
【０２１２】
実施例１１４〜１１５
実施例１１３の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２１３】
【表１１】
2004520324.tif 000060
【０２１４】
実施例１１６
３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−（ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１０９；４１１ｍｇ，１．１３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６ｍｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中で撹拌した。ジメチルカルバモイルクロリド（１２５μｌ，１．３５８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、１６時間撹拌させた。２Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９：１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。クロマトグラフィー（溶離剤−ＥｔＯＡｃ〜９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）は、標題化合物を黄色固体（１１５ｍｇ，２３％）として生じた。
【０２１５】
【化３５】
2004520324.tif 000061
【０２１６】
実施例１１７〜１１８
実施例１１６の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２１７】
【表１２】
2004520324.tif 000062
【０２１８】
実施例１１９
３−［１−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
ホスゲン（０．８ｍｌ，１．５５ｍｍｏｌ，トルエン中２０％溶液）を、アルゴン下の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中で撹拌し、氷浴中で冷却した。Ｎ−（３−カルボキシピペリジン）−３−アミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピルカルバゾール（実施例１１０；５１１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を滴加し、次にトリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間撹拌後、メチルアミン（１．４１ｍｌ，２．８２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加え、反応混合物を室温に暖め、１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、そして飽和炭酸カリウム溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。ビオテージシステム（biotage system）でのクロマトグラフィーは（溶離剤−ＤＣＭ〜１９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、標題化合物を白色固体（１１２ｍｇ，１９％）として生じた。
【０２１９】
【化３６】
2004520324.tif 000063
【０２２０】
実施例１２０
実施例１１９の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２２１】
【表１３】
2004520324.tif 000064
【０２２２】
実施例１２１
３−（１−アセチルピロリジン−３−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
無水酢酸（２３９ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を、３−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１１１；５００ｍｇ）の氷酢酸（２．２ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。この混合物を１２０℃に５時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（溶離剤（ｉ）酢酸エチル，（ii）５％メタノール／ジクロロメタン）によって分離して、標題化合物（１５０ｍｇ，３５％）を生じた。
【０２２３】
【化３７】
2004520324.tif 000065
【０２２４】
実施例１２２
３−（１−アセチルピペリジン−４−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−アミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピルカルバゾール（方法１４；２５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、室温で１０分間撹拌した。これに、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（４３７ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５５ｍｇ，１．９７４ｍｍｏｌ）および１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（１６９ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に、これを真空中で濃縮し、これに水（１５０ｍｌ）を加えた。これをクロロホルム（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、真空中で濃縮して、淡褐色固体（３４８ｍｇ，８７％）を生じた。
【０２２５】
【化３８】
2004520324.tif 000066
【０２２６】
実施例１２３
実施例１２２の手順を用いて、次の化合物を製造した。
【０２２７】
【表１４】
2004520324.tif 000067
【０２２８】
実施例１２４〜１６４
ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（６．３４ｇ，１６．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍｌ，３０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９５．４ｍｌ）中に溶解させて、溶液Ａを生じた。３−アミノ−４−メチル−９−イソプロピルカルバゾール（方法２１；５．５ｇ，２３．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解させて、溶液Ｂを生じた。溶液Ａ（２．６５ｍｌ）を適当な酸に加え、その混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、溶液Ｂ（０．７４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で４０時間撹拌した。各反応から１ｍｌを取り、分離用ＬＣ／ＭＳ−ＨＰＬＣ装置を用いて精製して、必要な化合物を生じた。
【０２２９】
実施例１５０〜１６４では、当量の３−アミノ−２，４  ジメチル−９−イソプロピルカルバゾール（方法１４）を溶液Ｂ中に用いた。
【０２３０】
【表１５−１】
2004520324.tif 000068
【０２３１】
【表１５−２】
2004520324.tif 000069
【０２３２】
【表１５−３】
2004520324.tif 000070
【０２３３】
【表１５−４】
2004520324.tif 000071
【０２３４】
【表１５−５】
2004520324.tif 000072
【０２３５】
【表１５−６】
2004520324.tif 000073
【０２３６】
【表１５−７】
2004520324.tif 000074
【０２３７】
【表１５−８】
2004520324.tif 000075
【０２３８】
実施例１６５
５−メチル−６−モルホリノカルボニルアミノ−９−イソプロピル−９Ｈ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
標題化合物は、９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メチル−６−アミノカルバゾール（方法５３）から、実施例１に記載されたのと同様に製造した。
【０２３９】
【化３９】
2004520324.tif 000076
【０２４０】
実施例１６６
３−（３−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−［３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１００）を、実施例１０４に記載されたのに類似した方法で加水分解して、標題化合物を生じた。
【０２４１】
【化４０】
2004520324.tif 000077
【０２４２】
実施例１６７
３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
標題化合物は、３−（３−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１６６）から、実施例１０５に記載されたのに類似した方法で製造した。
【０２４３】
【化４１】
2004520324.tif 000078
【０２４４】
実施例１６８
３−［３−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
標題化合物は、３−（３−カルボキシピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（実施例１６６）から、メチルアミンを用いたことを除いて、実施例１０５に記載されたのに類似した方法で製造した。
【０２４５】
【化４２】
2004520324.tif 000079
【０２４６】
出発物質の製造
上の実施例のための出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは、標準的な方法によって既知の物質から容易に製造される。例えば、次の反応は、例示するものであり、上の反応で用いられる若干の出発物質の製造を制限するものではない。
【０２４７】
方法１
１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメチルカルバゾール
２−クロロシクロヘキサノン（６．９ｍｌ，６０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中溶液を、３，５−ジメチルアニリン（１５ｍｌ，１２０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の還流している溶液に徐々に加えた。反応混合物を還流しながら２０時間撹拌し、濃縮し、そしてジエチルエーテル／水（５０／５０）中に溶解させた。水性層をジエチルエーテルで洗浄し、合わせた有機層を、５Ｍ塩酸、水および重炭酸ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄した。乾燥および溶媒蒸発は、標題化合物を褐色固体として生じた。
Ｒｆ（ジエチルエーテル）０．８２；
【０２４８】
【化４３】
2004520324.tif 000080
【０２４９】
方法２
１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメチル−６−ニトロカルバゾール
１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメチルカルバゾール（方法１；８．２４ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１００ｍｌ）中において０℃で撹拌されている溶液に、硝酸カリウム（４．１９ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２時間撹拌後、氷／水上に注いだ。黄色沈殿を濾過し、１０％水性アンモニア、水で洗浄後、ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。乾燥後のクロマトグラフィー（溶離剤−ＤＣＭ）による精製は、標題化合物を橙色固体として生じた。
収量５．１９３ｇ（５１％）；Ｒｆ（ＤＣＭ）０．５５；
【０２５０】
【化４４】
2004520324.tif 000081
【０２５１】
方法３〜４
方法２の手順にしたがい、適当な出発物質を用いて、次の化合物を製造した。
【０２５２】
【表１６】
2004520324.tif 000082
【０２５３】
方法５
２，４−ジメチル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
１，２，３，４−テトラヒドロ−５，７−ジメチル−６−ニトロカルバゾール（方法２；１４ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中において室温で撹拌されている溶液に、ＤＤＱ（２６ｇ，１１４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌後、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（溶離剤−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）は、標題化合物を橙色固体として生じた。収量６．６２ｇ（４８％）。
Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）０．２４；
【０２５４】
【化４５】
2004520324.tif 000083
【０２５５】
方法６〜７
方法５の手順にしたがい、適当な出発物質を用いて、次の化合物を製造した。
【０２５６】
【表１７】
2004520324.tif 000084
【０２５７】
方法８
２，４−ジメチル−９−イソプロピル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
２，４−ジメチル−３−ニトロカルバゾール（方法５；６．６２ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下の室温において乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中で撹拌した。２−ヨードプロパン（５．５１ｍｌ，５５．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、８５℃で加熱した。追加の炭酸セシウム（９ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（２．７６ｍｌ，２７．６ｍｍｏｌ）を、３．５時間後および５．５時間後に加えた。反応溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー（溶離剤−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）は、標題化合物を黄色固体として生じた。収量６．１８ｇ（７９％）。
Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）０．６５；
【０２５８】
【化４６】
2004520324.tif 000085
【０２５９】
方法９〜１３
方法８の手順にしたがい、適当な出発物質を用いて、次の化合物を製造した。
【０２６０】
【表１８】
2004520324.tif 000086
【０２６１】
方法１４
３−アミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
２，４−ジメチル−９−イソプロピル−３−ニトロカルバゾール（方法８；６．１８ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下のＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中撹拌溶液に、１０％炭素上パラジウム（８００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下において室温で撹拌した。追加の１０％炭素上パラジウム（８００ｍｇ）を、６４時間後および８８時間後に加えた。触媒は珪藻土を介して濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（溶離剤−２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で、標題化合物を５．２９４ｇ（９６％）の白色／黄色固体として生じた。
Ｒｆ（２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）０．１９；
【０２６２】
【化４７】
2004520324.tif 000087
【０２６３】
方法１５〜１９
方法１４の手順にしたがい、適当な出発物質を用いて、次の化合物を製造した。
【０２６４】
【表１９】
2004520324.tif 000088
【０２６５】
方法２０
３−アミノ−４，９−ジイソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３−ニトロ−４，９−ジイソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法２５；０．５５ｇ，１．８６ｍＭ）を、大気圧の水素下、周囲温度において１０％炭素上パラジウム（１００ｍｇ）上で水素化した。触媒は珪藻土を介して濾去し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン〜ＤＣＭの溶離剤勾配）は、標題化合物を０．５５ｇの淡褐色泡状物として生じた。
Ｒｆ（Ｅｔ2Ｏ）０．４１；
【０２６６】
【化４８】
2004520324.tif 000089
【０２６７】
方法２１
方法２０の手順にしたがい、適当な出発物質を用いるが、クロマトグラフィー（溶離剤−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって生成物を精製して、次の化合物を製造した。
【０２６８】
【表２０】
2004520324.tif 000090
【０２６９】
方法２２
ベンゾフェノン（２−クロロ−５−メチルフェニル）ヒドラゾン
３−ブロモ−４−クロロトルエン（６．４５ｍｌ，４８．７ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（９．５４ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１１２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３１１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２５ｍｌ）中で一緒に、アルゴン下の室温において撹拌した。ナトリウムｔ−ブトキシド（６．５５ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、追加の乾燥トルエン（２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱後、室温に冷却し、次にジエチルエーテルで希釈した。沈殿を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄後、濾液溶媒を真空中で除去した。クロマトグラフィー（溶離剤−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）は、標題化合物を橙色／黄色固体として生じた。
Ｒｆ（１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）０．５３；
【０２７０】
【化４９】
2004520324.tif 000091
【０２７１】
方法２３
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−クロロ−５−メチルカルバゾール
ベンゾフェノン（２−クロロ−５−メチルフェニル）ヒドラゾン（方法２２；４８．７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９ｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（７．５５ｍｌ，７３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中で還流しながら４０時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空中で除去後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインでそれぞれ洗浄後、炭酸カリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、クロマトグラフィー（溶離剤−イソヘキサン〜２０％ＤＣＭ／イソヘキサン）で、標題化合物を８．１９ｇ（７７％）の油状物として生じた。
Ｒｆ（２０％ＤＣＭ／イソヘキサン）０．３９；
【０２７２】
【化５０】
2004520324.tif 000092
【０２７３】
方法２４
３−アミノ−１−クロロ−４−メチル−９−イソプロピルカルバゾール塩酸塩
亜硫酸水素ナトリウム（４２８ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の１−クロロ−９−イソプロピル−４−メチル−３−ニトロカルバゾール（方法６；１２３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に加えた。反応混合物を還流しながら２時間加熱した。ＥｔＯＨを真空中で除去後、残留液をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で除去後、クロマトグラフィー（溶離剤−２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）でガムを生じた。標題化合物は、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）での処理後、濾過によって単離した。
Ｒｆ（５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）０．４７；
【０２７４】
【化５１】
2004520324.tif 000093
【０２７５】
方法２５
３−ニトロ−４，９−ジイソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）（２．２３ｍｌ，４．４６ｍＭ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−ニトロ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法３１；１．１３ｇ，４．４５ｍＭ）に−１５℃で加えた。１時間後、ＤＤＱ（２．２２ｇ，９．７９ｍＭ）を加えた後、周囲温度まで１８時間暖めた。その混合物をＤＣＭで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン〜ＤＣＭの溶離剤勾配）は、標題化合物を０．５６ｇ（４６％）の黄色固体として生じた。
Ｒｆ（ＤＣＭ：ヘキサン（２：３））０．２９；
【０２７６】
【化５２】
2004520324.tif 000094
【０２７７】
方法２６〜３０
方法２５の手順にしたがい、適当な出発物質を用いて、次の化合物を製造した。
【０２７８】
【表２１】
2004520324.tif 000095
【０２７９】
方法３１
３−ニトロ−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール（Synth. Commun., 24 (1994), 1；０．９９ｇ，４．６８ｍＭ）を、ＤＭＦ（３５ｍｌ）中のＮａＨ（油中６０％；２８１ｍｇ，７．０２ｍＭ）に、続いて臭化イソプロピル（０．６６ｍｌ，７．０２ｍＭ）に不活性雰囲気下において周囲温度で加え、６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却中に、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン〜ＤＣＭの溶離剤勾配）は、０．９８ｇ（７９％）の標題化合物を生じた。
Ｒｆ（７０％ＤＣＭ／イソヘキサン）０．２４；
【０２８０】
【化５３】
2004520324.tif 000096
【０２８１】
方法３２
６−ブロモ−１，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
１８−クラウン−６（０．４ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌した。６−ブロモ−１，４−ジメチルカルバゾール（Chem. Pharm. Bull., 1987, 35 (1), 425-8；３．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたって加えた後、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ヨードプロパン（１．４ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を９０℃に１８時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて、赤色油状物を残した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、５：１のイソヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物で溶離して精製して、生成物を無色固体（１．０ｇ）として生じた。
【０２８２】
【化５４】
2004520324.tif 000097
【０２８３】
方法３３
６−ブロモ−１，４−ジメチル−９−イソプロピル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
６−ブロモ−１，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール（方法３２；１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（２０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を氷浴中で冷却した。濃硝酸（ｄ＝１．４２，０．４ｍｌ）を５分間にわたって滴加し、混合物を氷浴中で１時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、固体を濾過によって集めた。この固体を水（２ｘ２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。生成物を自然乾燥させて、黄色固体を残した。
【０２８４】
【化５５】
2004520324.tif 000098
【０２８５】
方法３４〜３５
方法３３の手順にしたがい、適当な出発物質を用いて、次の化合物を製造した。
【０２８６】
【表２２】
2004520324.tif 000099
【０２８７】
方法３６
３−アミノ−１，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
方法３７
３−アミノ−６−ブロモ−１，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
炭素上パラジウム（１０％ｗｔ／ｗｔ，０．４ｇ）を、６−ブロモ−１，４−ジメチル−９−イソプロピル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール（方法３３；０．４９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中溶液に加えた。この混合物を水素の雰囲気下において室温で７２時間撹拌した。混合物を、珪藻土を介して濾過し、残留物をＤＣＭ（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を分離用ＨＰＬＣにより、水中３０〜９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で溶離して精製して、次を生じた。
【０２８８】
（ｉ）最初に溶離される３−アミノ−１，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾールを無色固体（９５ｍｇ）として。
【０２８９】
【化５６】
2004520324.tif 000100
【０２９０】
（ii）次に溶離される３−アミノ−６−ブロモ−１，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾールを無色固体（３３ｍｇ）として。
【０２９１】
【化５７】
2004520324.tif 000101
【０２９２】
方法３８
３−ニトロ−９−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−４−メチル−９Ｈ−カルバゾール
４−メチル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール（方法２９；４５０ｍｇ，１．９９ｍＭ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．３ｇ，３．９８ｍＭ）を、次にトルエン−４−スルホン酸２−メトキシ−１−メチルエチルエステル（方法３９；５５０ｍｇ，２．３９ｍＭ）を加えた。得られた懸濁液を８５℃に加熱し、５日間撹拌した。この時間後、混合物を冷水（５０ｍｌ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3（３ｘ５０ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ、ブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた褐色油状物を、１０ｇの Bond Elut カラム上においてＤＣＭを溶離剤として用いたクロマトグラフィーによって分離して、３０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌの標題化合物を黄色固体として生じた。
【０２９３】
【化５８】
2004520324.tif 000102
【０２９４】
方法３９
トルエン−４−スルホン酸２−メトキシ−１−メチルエチルエステル
１−メトキシ−２−プロパノール（３．９１ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍｌ）中撹拌溶液に、塩化トシル（６．９４ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間にわたって加えた。この反応を室温で２４時間撹拌し、この後、それを１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ７５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ５０ｍｌ）、ブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、７．２ｇ、３１ｍｍｏｌの標題化合物を白色固体として生じた。
【０２９５】
【化５９】
2004520324.tif 000103
【０２９６】
方法４０
４−フルオロ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩
標題化合物は、J. Het. Chem 1995 v.32 p.5 に記載された手順を用いるが、４−フルオロ−２−メチルアニリンをｏ−トルイジンの代わりに用いて製造した。
【０２９７】
【化６０】
2004520324.tif 000104
【０２９８】
方法４１
６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
シクロヘキサノン（４．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（方法４０；１０．７５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）中溶液に加え、混合物を還流しながら一晩加熱した。このスラリーを蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に入れ、水で、次に飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させ、そして Merck ６０Ｈシリカ上においてトルエンで溶離する真空フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７．２ｇの標題化合物を生じた。
【０２９９】
【化６１】
2004520324.tif 000105
【０３００】
方法４２
１−メチル−３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール
標題化合物は、J.Med.Chem 1973 v.16 n.4 p.427 に記載された手順を用いるが、６−フルオロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（方法４１）を６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールの代わりに用いて製造した。
【０３０１】
【化６２】
2004520324.tif 000106
【０３０２】
方法４３
３−アミノ−４−メチル−９−メチルスルホニル−９Ｈ−カルバゾール
４−メチル−９−メチルスルホニル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール（方法４４；２４５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中溶液を、水素の雰囲気下において１０％炭素上パラジウム（１３８ｍｇ）と一緒に２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、１８３ｍｇのほとんど無色のガムを生じた。
【０３０３】
【化６３】
2004520324.tif 000107
【０３０４】
方法４４
４−メチル−９−メチルスルホニル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
水素化ナトリウム（３２ｍｇの鉱油中６０％分散液，０．８０ｍｍｏｌ）を、４−メチル−３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール（方法２９；１６５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。この深赤色混合物を３０分間撹拌後、塩化メタンスルホニル（６３μｌ，０．８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中撹拌溶液に滴加した。この混合物を１時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて黄色固体（２４５ｍｇ）とし、これを精製することなく用いた。
【０３０５】
【化６４】
2004520324.tif 000108
【０３０６】
方法４５
cis−１−アミノ−３−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキサン
１−アミノ−３−（エトキシカルボニルメチル）フェニル（Collect. Czech. Chem. Comm., 60 (1995) 4, 659-66；２１ｇ）、氷酢酸（５００ｍｌ）、アダムス触媒（Adams Catalyst）（２ｇ）を、２５ｐｓｉにおいて３５〜４０℃で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和水性炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とに分配した。水性相を追加の３ｘ１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、標題化合物を油状物（６．０２ｇ）として生じた。
【０３０７】
方法４６
cis−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキサン
トルエン（１５ｍｌ）中のジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（６．４３ｇ）を、cis−１−アミノ−３−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキサン（方法４５；６．０７ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に少量ずつ加えた。反応が止んだ時点で、その透明溶液を蒸気浴上で１時間加熱した。次に、溶液を蒸発乾固させて無色油状物を生じた。これを真空中（１１℃，０．５ｍｍＨｇ）で蒸留し、そして４０／６０ガソリンでの液体の研和および冷却は、２．５８ｇの白色固体を生じた。
ＥＡ：Ｃ15Ｈ27ＮＯ4：
理論値Ｃ，６３．２％；Ｈ，９．５％；Ｎ，４．９％；
実測値Ｃ，６３．５％；Ｈ，９．７％；Ｎ，４．８％。
【０３０８】
方法４７
cis−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（カルボキシメチル）シクロヘキサン
cis−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキサン（方法４６；４．４７ｇ）、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）および水酸化ナトリウム（２Ｍ，１６ｍｌ）を、室温で一晩放置した。溶媒を真空中で除去し、得られた水溶液を水（１５ｍｌ）で希釈し、エーテルで洗浄した。次に、水性層を濃塩酸で（ｐＨ３まで）酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて無色油状物を生じた。これをエーテル（２０ｍｌ）中に溶解させ、４０／６０ガソリンで研和した。その溶液を冷蔵庫中で冷却し、得られた白色結晶を濾過し、自然乾燥させて、２．８２ｇの収量とした。
ＥＡ：Ｃ13Ｈ23ＮＯ4：
理論値Ｃ，６０．７％；Ｈ，８．９％；Ｎ，５．４％；
実測値Ｃ，６１．０％；Ｈ，９．２％；Ｎ，５．４％。
【０３０９】
方法４８
３−（フェノキシカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の３−アミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピルカルバゾール（方法１４；２．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸フェニル（１．２５４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液に加えた。トリエチルアミン（１．３９４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を徐々に加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下において室温で４０分間撹拌させた。白色沈殿を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液溶媒を真空中で除去して褐色油状物を生じた。イソヘキサンでの研和は、標題化合物を褐色固体（３．６５１ｇ，９８％）として生じた。
Ｒｆ  ０．３（１：４；酢酸エチル：イソヘキサン）；
【０３１０】
【化６５】
2004520324.tif 000109
【０３１１】
方法４９
３−（フェノキシカルボニルアミノ）−４−メチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
標題化合物は、３−アミノ−４−メチル−９−イソプロピルカルバゾール（方法２１）から、方法４８の手順によって製造した。
【０３１２】
【化６６】
2004520324.tif 000110
【０３１３】
方法５０
３−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−２，４−ジメチル−９−イソプロピル−９Ｈ−カルバゾール
３−アミノ−２，４−ジメチル−９−イソプロピルカルバゾール（方法１４；２．２７ｇ，９．０１ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１．３７ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２．０ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）中懸濁液に少量ずつ加えた。完全に添加後、反応混合物を激しく１／２時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を反応混合物に加えた後、それを水（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ、真空中で濃縮して黄色固体を生じた。これを、シリカ上に予め吸収させ、カラム上に充填し、そして（１）イソヘキサン、（２）１０％ジエチルエーテル／イソヘキサン、（３）５０％ジエチルエーテル／イソヘキサン、（４）５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離した。必要な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、１．６ｇの標題化合物を生じた（ＮＭＲにより１０％の未知の不純物）。
【０３１４】
【化６７】
2004520324.tif 000111
【０３１５】
方法５１
９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロカルバゾール
９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（JCS Perkin 1 573-80, 1983）を、方法２について記載されたのと同様にニトロ化した。
【０３１６】
【化６８】
2004520324.tif 000112
【０３１７】
方法５２
９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メチル−６−ニトロカルバゾール
標題化合物は、９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロカルバゾール（方法５１）から、方法２５について記載されたのと同様に、臭化メチルマグネシウムを用いて製造した。
【０３１８】
【化６９】
2004520324.tif 000113
【０３１９】
方法５３
９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メチル−６−アミノカルバゾール塩酸塩
標題化合物は、９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メチル−６−ニトロカルバゾール（方法５２）から、方法１４について記載されたのと同様に製造した。
【０３２０】
【化７０】
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【０３２１】
実施例１６５
次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を詳しく説明する。
【０３２２】
【表２３】
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【０３２３】
【表２４】
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【０３２４】
【表２５】
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【０３２５】
【表２６】
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【０３２６】
【表２７】
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【０３２７】
【表２８】
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【０３２８】
【表２９】
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【０３２９】
注記
上の製剤は、薬学技術分野において周知の慣用法によって得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって腸溶コーティングされて、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えることができる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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