(57)【要約】動物、例えばヒトにおいて眼圧を低減させる方法であって、一般式IA及び／又はIBで表される化合物を、眼圧低減量で投与することを含むことを特徴とする上記方法を提供する。
2004536807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む動物において眼圧を低減させる方法であって、一般式IA及び又はIBで表される化合物及び該化合物の医薬的に許容され得る塩を、眼圧低減量で投与することを含むことを特徴とする上記方法。
【化１】
2004536807.tif 000009
（式中、
a.  A、B、D及びZは、独立してN、又はそれぞれCRA、CRB、CRD又はCRZを表し、但し、橋頭N原子を含め、芳香族複素環系の６員環を含むわずか１〜３個の原子が、Nであってもよいことを条件とし；
b.  RA、RB、RD及びRZは、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリル、アルキルアルキニル、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、(アリール)(アルキル)アミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、H2NS(0)2、H2NC(0)、(アルキル)(アルキル')NC(O)、4-アリールピペラジン-1-イル-C(O)、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルホニルを表し；
c.  X及びYは、独立してN、N+(O-)、又はそれぞれCRX又はCRYを表し、但し、N-オキシドはわずかに０〜１個であることを条件とし；
d.  RX及びRYは、独立してアセトアミド、水素、アルキル、アミノ、-C≡CRE、-CH2-C≡CRE、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル、1-(アルコキシカルボニル)-1-ヒドロキシアルキル又はアミノカルボニルメチルを表し、ここでREは、アルキル、水素又はヒドロキシアルキルを表し；
e.  Wは、C=O、CH(OH)、S(0)2又はS(O)を表すか、又はQと一緒になってW-Qを形成し；
f.  Qは、Ar＊又はNR'R”、又は一緒になったW-QはAr、シアノ又は-C≡CRQを表し；
g.  RQは、水素、アシルアミノアルキル、アロイルアミノアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、(アリール)(アルキル)アミノアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ar、ArCO、ArS(O)n（ここで、ｎは１又は２を表す）、H2NC(0)又は4-アリールピペラジン-l-イル-C(O)を表し；
h.  R'及びR”は、独立して水素、アルキル、Arを表すか又は一緒になってNR'R”はピロリジン-l-イル、ピペリジン-l-イル、4-アリールピペリジン-l-イル、4-アリールピペラジン-l-イル、4-アルキル-ピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル又は1-チアモルホリン-4-イル環を形成し；
i.  Ar 、Ar*、又はアリールは、それぞれ、炭素数6又は10の芳香環又は5又は6員の芳香族複素環を表し、6員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子を含み、また5員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子又は1個の0原子又はS原子と0〜2個のN原子を含み；それぞれのヘテロアリール環は、場合により、2個までのアミノ-、ジアルキルアミノ-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル-、又はハロ基で置換されていてもよく、又は置換されたベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環に縮合していてもよく、ここで炭素数6又は10の芳香環及び芳香族複素環は、以下に示すようにさらに置換されていてもよく；
j.  An-は、医薬的に許容され得るアニオンを表し；
k.  炭素数6又は10の芳香環（Ar、Ar*又はアリールを含む）は、さらに、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、-C≡CRE、アルキルアミノ、(C1-C3)-アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリル、アミノ、ベンゾイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェノキシ、フェニル、フェニルアルキル、スルファモイル、スルホ(-SO3H)、アミノスルホニル(H2NS02-)、フェニルスルホニル又はフェニルスルフィニルで置換されていてもよく；及び
l.  芳香族複素環（Ar、Ar*又はアリール）は、さらに、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アリールスルホニル、アリール  スルホニル、ベンゾイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、スルファモイル、アミノスルホニル(H2NS02-)、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい。)
【請求項２】
An-が、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、ブロシレート、メシチレンスルホネート、アセテート、マレエート、フマレート及びスクシネートからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、一般式IA又はIBで表される化合物であり、式中、Q がAr*であり:
c'.  X 及び Y が、独立してNを表すか、或いはそれぞれCRX 又はCRYを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中:
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項４に記載の方法。
【請求項７】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項３に記載の方法。
【請求項８】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中:
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 又はCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、QがAr*であり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがC(CH3)であり;
3.  W がC=Oであり;及び
4.  Ar* がC6H5である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、QがAr*であり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  X = Y = CH であり;
3.  W がC=Oであり;及び
4.  Ar* がC6H5である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがAr*であり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがNであり、YがC(CH3)であり;
3.  W がC=Oであり;及び
4.  Ar* がC6H5である、
請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがAr*であり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがC(CH3)であり;
3.  W がC=Oであり;及び
4.  Ar* が6-[(2,4-ジピロリジン-1-イル)ピリミジンである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が、一般式IA 又はIBで表される化合物であり、式中、Q がNR'R”であり:
c'.  X 及びYが独立してNを表すか、又はそれぞれCRX 及びCRYを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中:
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 又はCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがC(CH3)であり;
3.  W がC=Oであり;及び
4.  NR'R” がピロリジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  X = Y = CH であり;
3.  W がC=Oであり;及び
4.  NR'R' がピロリジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがCHであり;
3.  W がC=Oであり;及び
4.  NR'R” が4-[6-(2,4-ジピロリジン-1-イル)ピリミジニル]ピペラジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがNであり、YがC(CH3)であり;
3.  W がC=Oであり;及び
4.  NR'R” がピロリジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、QがNR'R”であり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがC(CH3)であり;
3.  W がC=Oであり;及び
4.  NR'R” が4-[6-(2,4-ジピロリジン-1-イル)ピリミジニル]ピペラジン-1-イルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
化合物が、一般式IA 又はIBで表される化合物であり、式中、W-Q がArであり:
c'.  X 及びYが独立してNを表すか、又はそれぞれCRX 及びCRYを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、W-Q がArであり
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中:
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 又はCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがArであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがC(CH3)である、
請求項１に記載の方法。
【請求項５２】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがArであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  X がCHであり、Y がCH である、
請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがArであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがNであり、YがC(CH3)である、
請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがArであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがNであり、YがC(CH3)である;
請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがArであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがC(CH3)である;
請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
化合物が、一般式IA又はIBで表される化合物であり、式中、W-Q がC≡C-RQであり:
c'.  X 及び Y が、独立してNを表すか、或いはそれぞれCRX 及びCRYを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、W-Q がC≡C-RQであり、
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
式中、
c'.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり、
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
式中、
c'.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表し;及び
e'.  W がC=Oである、
請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり；及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中:
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり；及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項５６に記載の方法。
【請求項６７】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 又はCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり；及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがC≡C-RQであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがC(CH3)である、
請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがC≡C-RQであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  X がCHであり、YがCH である、
請求項１に記載の方法。
【請求項７１】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがC≡C-RQであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがNであり、YがC(CH3)である;
請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがC≡C-RQであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがNであり、YがCHである;
請求項１に記載の方法。
【請求項７３】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがC≡C-RQであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがC(CH3)である;
請求項１に記載の方法。
【請求項７４】
化合物が、一般式IA 又はIBで表される化合物であり、式中、W-QがCNであり:
c'.  X 及びYが独立してNを表すか、又はそれぞれCRX 及びCRYを表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項７５】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中、W-Q がCNであり
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項１に記載の方法。
【請求項７６】
式中、
c'.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリジンであり；及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
式中、
c'.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリジンであり;及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
化合物が、一般式IAで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,2a]-イミダゾリウムピリミジンであり；及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-2-イウムピリミジンであり;及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中、
a'.  A、B、D 及びZが、それぞれCRA、CRB、CR D及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリジンである、
請求項７４に記載の方法。
【請求項８２】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 及びCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリジンであり；及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリジンであり;及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
化合物が、一般式IBで表される化合物であり、式中：
a'.  D = N であり、A、B 及びZがそれぞれCRA、CRB及びCRZを表し、該化合物がイミダゾリウム-、トリアゾリウム- 及びテトラゾリウム-縮合ピリミジンである、
請求項７４に記載の方法。
【請求項８５】
式中、
c”.  X 及びYが、それぞれCRX 又はCRY を表し、該化合物が縮合[1,5a]-イミダゾリウムピリミジンであり；及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
式中、
c”.  XがNであり、YがCRYであり、該化合物が縮合[3,4a][1,2,4]-トリアゾル-1-イウムピリミジンであり;及び
d'.  RX 及びRYが、独立してアセトアミド、水素、アルキル、-CH2-C≡CRP、アミノ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル又はアミノカルボニルメチルを表す、
請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
投与される化合物が、一般式IAで表される化合物であり、W-QがCNであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがC(CH3)である;
請求項１に記載の方法。
【請求項８８】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがCNであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがNであり、YがC(CH3)である;
請求項１に記載の方法。
【請求項８９】
投与される化合物が、一般式IBで表される化合物であり、W-QがCNであり:
1.  A、B、D及びZがCHであり;
2.  XがCHであり、YがCHである;
請求項１に記載の方法。
【請求項９０】
一般式IA及び又はIBで表される化合物及び該化合物の医薬的に許容され得る塩。
【化２】
2004536807.tif 000010
（式中、
a.  A、B、D及びZは、独立してN、又はそれぞれCRA、CRB、CRD又はCRZを表し、但し、橋頭N原子を含め、芳香族複素環系の６員環を含むわずか１〜３個の原子が、Nであってもよいことを条件とし；
b.  RA、RB、RD及びRZは、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリル、アルキルアルキニル、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、(アリール)(アルキル)アミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、H2NS(0)2、H2NC(0)、(アルキル)(アルキル')NC(O)、4-アリールピペラジン-1-イル-C(O)、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルホニルを表し；
c.  X及びYは、独立してN、N+(O-)、又はそれぞれCRX又はCRYを表し、但し、N-オキシドはわずかに０〜１個であることを条件とし；
d.  RX及びRYは、独立してアセトアミド、水素、アルキル、アミノ、-C≡CRE、-CH2-C≡CRE、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル、1-(アルコキシカルボニル)-1-ヒドロキシアルキル又はアミノカルボニルメチルを表し、ここでREは、アルキル、水素又はヒドロキシアルキルを表し；
e.  Wは、C=O、CH(OH)、S(0)2又はS(O)を表すか、又はQと一緒になってW-Qを形成し；
f.  Qは、Ar*又はNR'R”、又は一緒になったW-QはAr、シアノ又は-C≡CRQを表し；
g.  RQは、水素、アシルアミノアルキル、アロイルアミノアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、(アリール)(アルキル)アミノアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ar、ArCO、ArS(O)n（ここで、ｎは１又は２を表す）、H2NC(0)又は4-アリールピペラジン-l-イル-C(O)を表し；
h.  R'及びR”は、独立して水素、アルキル、Arを表すか又は一緒になってNR'R”はピロリジン-l-イル、ピペリジン-l-イル、4-アリールピペリジン-l-イル、4-アリールピペラジン-l-イル、4-アルキル-ピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル又は1-チアモルホリン-4-イル環を形成し；
i.  Ar 、Ar*、又はアリールは、それぞれ、炭素数6又は10の芳香環又は5又は6員の芳香族複素環を表し、6員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子を含み、また5員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子又は1個の0原子又はS原子と0〜2個のN原子を含み；それぞれのヘテロアリール環は、場合により、2個までのアミノ-、ジアルキルアミノ-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル-、又はハロ基で置換されていてもよく、又は置換されたベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環に縮合していてもよく、ここで炭素数6又は10の芳香環及び芳香族複素環は、以下に示すようにさらに置換されていてもよい；
j.  An-は、医薬的に許容され得るアニオンを表す；
k.  炭素数6又は10の芳香環（Ar、Ar*又はアリールを含む）は、さらに、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、-C≡CRE、アルキルアミノ、(C1-C3)-アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリル、アミノ、ベンゾイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェノキシ、フェニル、フェニルアルキル、スルファモイル、スルホ(-SO3H)、アミノスルホニル(H2NS02-)、フェニルスルホニル又はフェニルスルフィニルで置換されていてもよく；及び
l.  芳香族複素環（Ar、Ar*又はアリール）は、さらに、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アリールスルホニル、アリール  スルホニル、ベンゾイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、スルファモイル、アミノスルホニル(H2NS02-)、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい。)
【請求項９１】
請求項９０に記載の化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、緑内障の治療方法又は遠近調節（即ち、眼が異なる距離での視覚を調節する過程）を向上させる方法に関する。一つの態様において、本発明は、緑内障により生じる眼圧を低減させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
栄養不良又は感染症関連の原因により妨げられない世界の一部において、糖尿病は視覚障害及び失明を進行させる主な決定要因である。網膜症は、糖尿病における失明の主な原因であり、進行性変性疾患である。糖尿病性網膜症に関連すると考えられている多くの危険因子の中で、血漿中のグルコースレベルは広く研究されてきた。網膜症の発生率の低さが血漿グルコースレベルの低減に関連するということは、十分に受け入れられている。
糖尿病における眼科学的疾患としては、混濁化及び緑内障が挙げられる。これらの疾患の発生は、その疾患の持続的高血糖と関連している。緑内障の発生率は糖尿病集団において有意であるが、緑内障は、一般的な高齢集団の実質的な部分にも同様に影響を及ぼす。
原発性開放隅角緑内障は、一般集団の1.8％に比較して、糖尿病集団の約4％に発症する。この疾患に観察される眼圧上昇の理由は、完全には解明されていない。緑内障に特徴的な眼圧の上昇は、小柱網において眼から液体を排出する機能の障害により生じると思われ、それは柵状織切除術により、少なくとも一定の期間、正常な眼圧が回復するためである。液体の移動に対するこの機能障害の起源は現在のところ知られていないが、小柱網において篩系(sieving system)を構成するタンパクの動きに対する物理的閉塞又は制限に関連している可能性がある。小柱網は篩系として機能し、眼からの眼内液(intraocular fluid)の制限された流れを維持する。この流れの過剰な制限の結果が、眼圧の上昇である。
【０００３】
小柱網の置換（柵状織切除術）としては、眼内液のフィルタリングの改善及び眼圧の全体的な低減に関して確立された外科的手術が残されている。圧の上昇が手術後に頻繁に再発するので、この療法は、侵襲性でありかつ効果が限られている。
現在の長期的な医薬療法は、すでに医学的障害をもつ患者集団に、ある程度のリスクを負わせる。局所的なβ-ブロッカーの使用は、基礎となる循環器系疾患に影響を及ぼし、また炭酸脱水素酵素阻害薬（例えばDiamoxTM）は、代謝性アシドーシスを発生させる可能性がある。血圧低減薬の使用は、障害をもつ高齢及び糖尿病患者において、腎臓疾患の状態に影響されるであろう。現在の医薬治療に関する欠点としては、未だ応じられておらず、作用メカニズムの点で現在の治療法から区別される長期的医薬介入が必要とされる点が強調される。
新規作用メカニズムをベースとする緑内障治療における医薬的介入の新規戦略を確立する必要性がある。さらに、緑内障に関連した眼圧を低減させる医薬品が必要である。また、本発明により提供される遠近調節を向上させる方法により、高価かつ煩わしい視覚解決法、例えば別々の読書用メガネ又は二焦点レンズのメガネの使用を回避することが可能になる。
【０００４】
発明の概要
一つの態様において、本発明は、ヒトを含む動物において、緑内障を治療又は改善又は予防し、眼圧を低減し又は眼の遠近調節を向上又は改善する方法であって、眼圧低減量又は遠近調節向上量の一般式IA又はIBの化合物を投与することを含むことを特徴とする上記方法に関する。
【化１】
2004536807.tif 000003
（式中、Q は、Ar*又はNR'R”を表すか、又は一緒になってW-QがCN、Ar又はC≡C-RQを表し、A、B、D及びZは、それぞれ、基N及びCRA、CRB、CRD及びCRZから選ばれ、X及びYは、それぞれ、基N、CRX及びCRYから選ばれ、但し、橋頭Nを含め、芳香族複素環の6員環を含むわずか１〜３個の原子はNであってもよく；RA、RB、RD、RQ、RZ、RX及びRY、アニオンAn-及びW、Ar及びAr*は、以下に定義する。）
【０００５】
発明の詳細な記載
本発明により、動物、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトの眼科疾患、例えば緑内障及び低下した遠近調節を治療する方法を提供する。簡潔に述べると、本発明の方法は、哺乳類の緑内障又は低下した遠近調節の治療方法であって、加齢又は一定の加齢に伴う病的状態、例えば糖尿病により生じ得るものの治療方法を提供する。その方法は、後期糖化のインヒビター又は糖化最終産物の破壊物質の部類の投与を提供する。さらに、本発明は、化合物の投与過程において眼内状態の改善をモニターする方法を提供する。
【０００６】
原発性開放隅角緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる。開放隅角緑内障の状態は、身体の片眼又は両眼内の圧力（眼圧と呼ばれる）の上昇により特徴付けられる。正常圧力は、約15 mm Hgである。20〜30 mm Hgの高圧力では、視神経の損傷及び失明のリスクが高い。
グルコースは、タンパク質と非酵素的、翻訳後修飾プロセスにより反応し、それは非酵素的グリコシル化と呼ばれる。得られる糖誘導付加物、糖化最終産物（ＡＧＥ）は、反応性の分子種に成長し、また、隣接するタンパクのアミノ基に容易に結合可能であり、その結果としてタンパクの間にＡＧＥ架橋を形成する。
そのような糖誘導付加物の形成を阻害するか、或いはある場合においては、そのような付加物を不活性化するか又は得られる架橋を破損すると考えられるある化合物は、眼圧を低減させるか又は眼圧の上昇傾向を改善できることを見い出した。
【０００７】
糖尿病及び高齢の個体の組織から単離された構造マトリックスタンパクは、非糖尿病又は若年の個体からのものよりも、より架橋性が高く、インビトロにおいて、酵素的及び化学的の両方の加水分解に対して、より耐性である。組織の硬性を生じると考えられるのは、この架橋状態のタンパクである。タンパク間のAGE架橋の切断は、正常な組織機能の修復に関して、メカニズムベースの治療を提供することができる。タンパク間のAGE架橋を切断するか、それらの形成を阻害する薬剤は、小柱網に対して、より正常な篩機能及び動き(movement)を修復することができる。
本発明により、緑内障に関連した眼圧を低減させるための、ある化合物を含む医薬組成物の投与方法を開発した。これらの薬剤は、上記の概要に示すように２個の架橋原子の一方として窒素を含む縮合6-、5-員の二環式芳香族複素環から誘導される。例えば、その化合物は、以下の図式１に示す様に誘導することができる。
【０００８】
【化２】
2004536807.tif 000004
【０００９】
“An”は、好適な脱離基のいずれであってもよく、例えば塩化物、臭化物、メシレート、トシレート（tosylate）、ブロシレート（brosylate）又はメシチレンスルホネート（mesitylenesulfonate）が挙げられる。
当業者には、各X'=N (図式1)の場合、AnCH2WQでのアルキル化は、いずれかの窒素において生じ、IA (X = N)及びIB (X = N)の混合物を生成し、IBが主要な異性体生成物であってもよいことが認識されるであろう。Z、B、D又は特にAがNの場合のものに関して、6-員環の二環式芳香族複素環成分のその位置でのアルキル化は、5員環の芳香族複素環成分での所望の反応と競合することが予想されてもよい。この状況において、AnCH2WQの添加の前に、同等量又はより少ない好適な酸の一つ、例えば好適な量のエーテル性HCl又はエーテル性HBr溶液を添加することは、形成される異性体の割合を変えることが予想される。異性体付加生成物が形成される場合、それらをクロマトグラフ法、例えばHPLC又は、より好ましくは選択的結晶化により分離してもよい。
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、[1,2a]-イミダゾピリジン、[1,2a]-イミダゾピリミジン、 [1,2a]-イミダゾ[1,3,5]-トリアジン、[3,4a][1,2,4]-トリアゾロ-ピリジン、[3,4a][1,2,4]-トリアゾロピリミジン、[3,4a][1,2,4]-トリアゾロ[1,3,5]-トリアジン、[3,4a]-イミダゾピリジン、[3,4a]-イミダゾピリミジン、[3 4a][1,2,3]-トリアゾロピリジン、[3,4a][1,2,3]-トリアゾロピリミジン、[1,5a]-テトラゾロピリジン、[1,5a]-テトラゾロピリミジン等から誘導されるが、これは、それらの処理を、AnCH2CQ、ニート(neat)を用いて又は好適な極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチル-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール又はトリフルオロメタノール又はこれら有機溶媒の水性混合物中において、室温〜60℃で、１〜48 時間行うことによる。 (図式１を参照されたい。)
【００１１】
また、当業者により、本発明の化合物中の不斉炭素が二つの立体配置(R)又は(S)の一つに存在し得ることが認識されるであろう。(R)及び(S)型の同量混合物が存在する場合、化合物は非光学活性ラセミ混合物として存在する。本発明は、ラセミ体及びそれぞれ単一の、光学的に純粋又は濃縮したエナンチオマー誘導体を包含する。さらに、キラル特異性クロマトグラフ法及び結晶法（crystallographic methods）(キラル塩を一般的に使用する)によりエナンチオマーを単離する手段が、一般的に適応可能なそのような単離を行うために開発されていることも認識されるであろう。
【００１２】
特に規定しない限りは、以下に言及するアルキル及びアルケニル基は、炭素数１〜６の直鎖及び分岐のアルキル及びアルケニル基の両方を含む。さらに、特に規定しない限り、アルコキシ基は、直鎖又は分岐の炭素数１〜６のアルコキシ基を含む。アルキル'は、同じ炭素数１〜６の直鎖又は分岐の選択対象物から独立して選ばれる第二のアルキル基を表す。
【００１３】
A、B、D及びZは、独立してN、又はそれぞれCRA、CRB、CRD又はCRZを表し、但し、橋頭N原子を含め、芳香族複素環系の６員環を含むわずか１〜３個の原子が、Nであってもよいことを条件とする。
RA、RB、RD及びRZは、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アリル、アルキルアルキニル、アミノ、アシルアミノ、アロイルアミノ、(アリール)(アルキル)アミノ、ジアリールアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、(C1C6)-ヒドロキシアルキル、H2NS(0)2、H2NC(0)、(アルキル)(アルキル')NC(O)、4-アリールピペラジン-1-イル-C(O)、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル又はアリールスルホニルを表す。
【００１４】
X及びYは、独立してN、N+(O-)、又はそれぞれCRX又はCRYを表し、但し、N-オキシドはわずかに０〜１個であることを条件とする。
RX及びRYは、独立してアセトアミド、水素、アルキル、アミノ、-C≡CRE、-CH2-C≡CRE、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリール、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノメチル、アルコキシカルボニルメチル、1-(アルコキシカルボニル)-1-ヒドロキシアルキル又はアミノカルボニルメチルを表し、ここでREは、アルキル、水素又はヒドロキシアルキルを表す。“1-(アルコキシカルボニル)-1-ヒドロキシアルキル”の表記“１”は、“アルキル”の末端メチル[記載の置換基について]がヒドロキシル及びエステル型カルボニル[例えば、1-(メトキシカルボニル)-l-エタノール]で置換されていることを示す。
【００１５】
Wは、C=O、CH(OH)、S(0)2又はS(O)を表すか、又はQと一緒になってW-Qを形成する。Qは、Ar*又はNR'R”、又は一緒になったW-QはAr、シアノ又は-C≡CRQを表す。RQは、水素、アシルアミノアルキル、アロイルアミノアルキル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、(アリール)(アルキル)アミノアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ar、ArCO、ArS(O)n（ここで、ｎは１又は２を表す）、H2NC(0)又は4-アリールピペラジン-l-イル-C(O)を表す。
R'及びR”は、独立して水素、アルキル、Arを表すか又は一緒になってNR'R”はピロリジン-l-イル、ピペリジン-l-イル、4-アリールピペリジン-l-イル、4-アリールピペラジン-l-イル、4-アルキル-ピペラジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル又は1-チアモルホリン-4-イル環を形成する。
An-は、医薬的に許容され得るアニオンを表す。
【００１６】
Ar*、Ar又はアリール(芳香族性の基準(rule)と一致している)は、それぞれ、炭素数6又は10の芳香環又は5又は6員の芳香族複素環を表し、6員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子を含み、また5員のヘテロアリール環は1〜3個のN原子又は1個の0原子又はS原子と0〜2個のN原子を含み；それぞれのヘテロアリール環は、場合により、2個までのアミノ-、ジアルキルアミノ-、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、4-アリールピペラジン-1-イル-、又はハロ基で置換されていてもよく、又は置換されたベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環に縮合していてもよく、ここで炭素数6又は10の芳香環及び芳香族複素環系は、以下に示すようにさらに置換されていてもよい。
【００１７】
炭素数6又は10の芳香環（Ar、Ar*又はアリールを含む）は、さらに、アシルアミノ、アシルオキシアルキル、アルカノイル、アルカノイルアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、-C≡CRE、アルキルアミノ、(C1-C3)-アルキレンジオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリル、アミノ、ベンゾイル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1-C6)-ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、フェノキシ、フェニル、フェニルアルキル、スルファモイル、スルホ(-SO3H)、アミノスルホニル(H2NS02-)、フェニルスルホニル又はフェニルスルフィニルで置換されていてもよい。
【００１８】
芳香族複素環（Ar、Ar*又はアリール）は、さらに、アシルアミノ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アリールスルホニル、アリール  スルホニル、ベンゾイル、カルボキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、ハロ、フルオロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、フェニル、フェノキシ、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-アリールピペリジン-1-イル、1-モルホリン-4-イル、1-チアモルホリン-4-イル、4-アリールピペラジン-1-イル、スルファモイル、アミノスルホニル(H2NS02-)、フルオロメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルから選ばれる基で置換されていてもよい。
【００１９】
ハロ原子は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり得る。
一般式IA及びIBで表される化合物は、生物学的及び医薬的に許容され得る塩を含む。有用な塩の形態としては、 ハロゲン化物、具体的には臭化物、塩化物、ブロシレート、トシレート、メタンスルホネート（メシレート）及びメシチレンスルホネート塩が挙げられる。好適なアセテート、フマレート、マレエート及びスクシネート誘導体は、イオン交換技術を介して塩化物塩から製造してもよいことは認識されている。他の関連する塩は、同様に非毒性であり生物学的及び医薬的に許容され得るアニオンを使用して形成されてもよい。
【００２０】
一般式IIの化合物は、当技術分野に公知の化学的合成により都合よく製造され得る。一定の化合物は公知であり、また、それ故に明確に公開された合成方法により容易に製造される。
【００２１】
【化３】
2004536807.tif 000005
【００２２】
[3,4a][1,2,4]-トリアゾロ縮合ピリジン、ピリミジン又はトリアジン[II(X'=X”=N、Y=CRY)]は、対応するハロ、具体的にはフルオロ、置換複素環（III）（多くが商業的に入手可能）から製造されるが、これは、それらの処理を、好適なアルカノイル-又はアロイル-ヒドラジド(IV)を用いて、溶媒、例えばn-ブタノール中において、25℃〜40℃で行って、アミドラゾン中間体(V)を単離するか、又は40℃〜好ましい還流温度で行って、縮合二環系、IIを形成することによる。（図式２を参照されたい。）また、IIIに代えて、対応する 2-チオノ-ピリジン又はピリミジンを出発物質として使用してもよい。
【００２３】
【化４】
2004536807.tif 000006
【００２４】
[1,2a]-イミダゾピリジン、ピリミジン及びトリアジンを、ハロ又はメトキシ中間体IIIをアミノアセタール、例えばVIで、溶媒、例えばn-ブタノール又はジメチルホルムアミド中で処理して、置換アミジンVIIを与えることにより製造してもよく、それは、濃硫酸中又はTiC14中、エーテル性溶媒、例えば、1,2-ジメトキシエタン中において、O℃〜室温において環化され、II (X'=CH、X”=N、及びY=CRY)を与える。（図式３を参照されたい。）
【００２５】
【化５】
2004536807.tif 000007
【００２６】
異性体の[1,5a]-イミダゾ-ピリジン、ピリミジン及びトリアジンは、好適なシアノ誘導体VIII（又はニトロメタン類縁体）から、還元、その後、オルトエステル、例えばトリエチルオルトエステルで環化して、IIを与えることにより製造する(X'=CH、X”=N及びY= CRY)。(図式４を参照されたい。)式中RYは水素、アルキル又はアリールであり、場合により上記のように置換されている。
【００２７】
【化６】
2004536807.tif 000008
【００２８】
テトラゾール縮合ピリジン、ピリミジン及びトリアジン[II(X'=X”=Y=N)]は、基質IIIをアジ化ナトリウムでジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、25℃〜80℃で、1〜24時間処理することにより、図式６に示すように製造する。
本発明の医薬組成物は、眼圧低減量の一般式IA又はIBの化合物を投与することを含む。
緑内障又は遠近調節能低下及びそれらに関連した症候を治療するための医薬化合物の“有効量”は、臨床医により認識されるであろう。投与される化合物の量は、治療されるべき疾患又は避けられるか治療されるべき状態の１又はそれ以上の症候を低減、改善又は除去するのに有効な量、又はそうでなければ疾患又は状態の病理において臨床的に認識され得る変化を生じるのに有効な量が含まれる。
【００２９】
緑内障の治療において、本発明の薬剤は、α2-選択的アドレナリン作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬又はプロスタグランジン類縁物質の１又はそれ以上と同時に又は組み合わせ処方において投与することができる。α2-選択的アドレナリン作用薬の例としては、クロニジン、アプラクロニジン（apraclonidine）、グアンファシン、グアナベンズ及びメチルドーパが挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。炭酸脱水素酵素阻害薬の例としては、アセタゾールアミド、ジクロルフェナミド及びメタゾールアミドが挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与される。プロスタグランジン類縁物質の例としては、PGE2及びPGF2α類縁物質が挙げられ、それらは当技術分野に公知の有効量において投与され、それは眼への局所適用により投与される有効量を含む。従って、本発明は、本発明の薬剤を有効量のα2-選択的アドレナリン作用薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類縁物質又はそれらの組み合わせとの組み合わせにおいて含む医薬組成物をさらに提供する。
【００３０】
医薬組成物は、本発明の化合物の治療的有効量を与えるために製造され、また本目的のために有用な公知の物質から選ばれる、医薬的に許容可能な担体を含むことが可能である。例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, 1999を参照されたい。そのような組成物は、投与方法により様々な形態において製造することができる。
【００３１】
目的化合物の他に、本発明の組成物は医薬的に許容され得る担体を含むことができる。ここに使用される「医薬的に許容され得る担体」という語は、１つ又はそれより多くの適合性の固形又は液体の賦形剤希釈物又は被包物質を意味し、それらは動物、例えば哺乳類又はヒトへの投与に好適なものを意味する。ここに使用する「適合性」という語は、その組成物の成分を、目的化合物と及び互いに混合することができ、通常の使用では組成物の医薬的効力を実質的に低減する相互作用がないことを意味する。好ましくは、液状剤形が使用される場合、本発明の化合物は組成物の成分に可溶性である。医薬的に許容され得る担体は、当然のことながら、治療される動物への投与のためにそれらを好適に与えるのに十分に高純度かつ十分に低毒性であるべきである。
【００３２】
それらの医薬的に許容され得る担体又は成分として使用可能な物質の例としては；糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロース；粉状トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形滑沢剤、例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；ベジタブルオイル、例えばピーナツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えばTween TMブランド乳化剤；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；香味添加剤；打錠剤、安定化剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質非含有水；等張性食塩水；及びリン酸緩衝溶液があげられる。目的化合物との組み合せで使用される医薬的に許容され得る担体の選択は、その化合物が投与される方法により基本的に決定される。目的化合物が注入される場合には、好ましい医薬的に許容され得る担体は、血液適合性懸濁剤を用いる無菌の生理食塩水であり、そのpHは約7.4に調整されているものである。
【００３３】
目的化合物の好ましい投与方法が経口的なものである場合には、好ましい単位剤形は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤及びチュアブル錠等である。そのような単位剤形は目的化合物を安全かつ有効な量で含み、それは好ましくは約0.7又は3.5 mg〜約280mg又は560mg/70kg、より好ましくは約0.5又は10mg〜約210mg/70kgである。経口投与用の単位剤形の製造に好適な医薬的に許容され得る担体は、当技術分野に公知である。一般的に、錠剤は、不活性希釈剤として、通常の医薬上適合可能な添加剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン及びスクロース；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース（croscarmelose）;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクを含む。グリダント（glidants）、例えば二酸化ケイ素は、粉末混合物の流動性を向上させるために使用することができる。着色剤、例えばFD&C染料は、外観のために加えることができる。甘味料及び香味添加剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及びフルーツフレーバーは、チュアブル錠用の有用な添加剤である。一般的に、カプセルは、１又はそれより多くの上記固形希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト及び貯蔵安定性のような第二の考慮事項に依存し、それらは、本発明の目的のために重大なものではなく、また、当業者により容易に作られ得る。
【００３４】
また、経口組成物は、液状溶液、乳濁液及び懸濁液等を含む。そのような組成物の製造に好適な医薬的に許容され得る担体は、当技術分野において公知である。そのような液状経口組成物は、目的化合物を、好ましくは約0.012%〜約0.933%、より好ましくは約0.033%〜約0.7%含む。シロップ剤、エリキシル剤、乳濁液及び懸濁液用の担体の一般的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液用の一般的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース（例えば、AvicelTM  RC591)、トラガント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；一般的な湿潤剤としては、レシチン及びポリエチレンオキシドソルビタン（例えばポリソルベート80)が挙げられる。一般的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。また、経口液状組成物は、１又はそれより多くの成分、例えば上述した甘味料、香味添加剤及び着色剤を含んでいてもよい。
【００３５】
目的化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物は、舌下及びバッカル剤形を含む。一般的に、そのような組成物は、１又はそれより多くの可溶性賦形剤、例えば、スクロース、ソルビトール及びマンニトール、及び結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。また、上記のグリダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤及び香味添加剤が含まれていてもよい。
また、組成物を、化合物を活性が望まれる部位に送達するために使用することができ；例えば眼疾患用の点眼剤、ゲル及びクリームが挙げられる。
【００３６】
本発明の組成物は、溶液又は乳濁液、好ましくは、局所鼻腔内投与される目的化合物を安全かつ有効な量で含む水溶液又は乳濁液を含む。そのような組成物は、好ましくは目的化合物を約0.01%〜約10.0% w/v、より好ましくは約0.1%〜約2.0%w/v含む。同様の組成物は、鼻腔内投与経路による目的化合物の全身送達に好ましい。鼻腔内投与により全身的に化合物を送達しようとする組成物は、好ましくは、経口又は非経口投与により安全かつ効果的であるように決定されるような目的化合物を同様な量で含む。また、一般的に、鼻腔内投与用に使用されるそのような組成物は、安全かつ有効な量の保存剤、例えば塩化ベンズアルコニウム及びチメロサール等；キレート化剤、例えばエデト酸ナトリウム等；緩衝剤、例えばホスフェート、シトレート及びアセテート；浸透圧調整剤（tonicity agents）、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン及びマンニトール等；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アセチルシステイン、メタ重亜硫酸ナトリウム等；芳香剤；粘度調整剤、例えばポリマー、例えばセルロース及びそれらの誘導体；及びポリビニルアルコール及び酸及び塩基であって、必要に応じてそれら水性組成物のpHを調節するものを含む。また、組成物は、局所麻酔薬又は他の活性物質を含んでいてもよい。これらの組成物を、スプレー、ミスト及びドロップ等として使用することができる。
【００３７】
本発明の他の好ましい組成物として、噴霧及び吸入投与を目的とする安全かつ有効な量の目的化合物を含む水溶液、懸濁液及びドライパウダーが挙げられる。そのような組成物は、付属の噴霧装置を有する容器に一般的に包含されている。一般的に、そのような組成物は、噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン12/11及び12/114及び、より環境を考慮したフルオロカーボン又は他の非毒性揮発剤；溶媒、例えば水、グリセロール及びエタノール（これらは活性成分を溶解又は懸濁するために必要とされる補助溶媒(cosolvents)を含む）;安定化剤又は保存剤、例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム又は塩化ベンズアコニウム；浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム；緩衝剤；及び香味添加剤、例えばサッカリンナトリウムを含む。そのような組成物は呼吸器疾患、例えば喘息等の治療に有用である。
【００３８】
本発明の他の好ましい組成物として、局所的な眼内投与を目的とした安全かつ有効な量の目的化合物を含む水溶液が挙げられる。そのような組成物は、好ましくは目的化合物を約0.01%〜約0.8% w/v、より好ましくは約0.05%〜約0.3%含む。また、一般的に、そのような組成物は、１又はそれより多くの下記のものを含む；保存剤又は安定化剤、例えば塩化ベンズアルコニウム又はチメロサール；賦形剤、例えばポロキサマー（poloxamer）、改質セルロース、ポビドン及び精製水；浸透圧調整剤、例えば塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセリン；緩衝剤、例えばアセテート、シトレート、ホスフェート及びボレート；抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン及びアセチルシステイン； 酸及び塩基は、必要に応じてそれら組成物のpHを調整するために使用され得る。
【００３９】
経口投与に有用な本発明の他の好ましい組成物としては、固形物、例えば錠剤及びカプセル剤及び液体、例えば溶液、懸濁液及び乳濁液（好ましくはソフトゼラチンカプセル中）が挙げられ、それらは安全かつ有効な量の目的化合物を含む。そのような組成物は、従来の方法により、一般的にはpH又は時間依存コーティングにより被覆可能であり、所望の作用を延長させるために様々な時間で消化管において目的化合物を放出するようにされる。一般的に、そのような剤形として、１又はそれより多くの酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、EudragitTMコーティング、ワックス及びセラックが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
【００４０】
本発明の化合物は、眼内、経口又は非経口経路により投与され、例えば点眼剤として好適な組成物を使用することを含む。眼内投与に関して、軟膏又は滴下液は、当技術分野に公知の眼内送達システム、例えばアプリケータ又はアイドロッパー(eye dropper)により送達されてもよい。そのような組成物は、粘膜擬似物質（mucomimetic）、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール、保存剤、例えばソルビン酸、EDTA又は塩化ベンジルクロム及び通常の量の希釈剤及び/又は担体を含み得る。医薬合成における情報として、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Raston, PA, 1980、同様にその後の版を参照されたい。
【００４１】
多くの追加的な投与方法は当業者に明らかであり、例えば徐放性製剤、リポソーム製剤及びポリマーマトリックスを含むが、それらに制限されるものではない。
他の好ましい態様において、医薬的有効量は、１日量、約0.1又は0.5〜4 mg/kg体重である。さらにより好ましくは、医薬的有効量は、１日量、約１mg/kg体重である。好ましい態様において、その量が1日1回投与され、1回投与量は約１mg/kg 体重である。
本発明の化合物は、標準的な方法論を使用して哺乳類における眼圧の改善（低減）をモニタリングすることと同時に使用することができる。
【００４２】
本発明の方法は、眼科的機能に関して動物モデルにおいて評価することができる。例えば、房水流出率の向上は、本発明の化合物及び方法で治療したアカゲザルにおいて研究することができる。高齢のアカゲザルに、（本発明の）試験化合物の単一の角膜注射(single transcorneal injection)を、約1 mMの濃度で、片眼の前房に、また、バラニー(Barany)溶液をもう一方の眼にコントロールとして受けさせる。ニードル房水流出率を、ベースライン及びピロカルピン刺激状態下、試験化合物の投与後、適切な時点（例えば3、8、12及び24週)で測定する。ベースライン及びコリン作用性刺激（例えばピロカルピン）状態下、様々な時点において、薬剤治療対コントロールの眼における房水流出率の増加を比較する。コリン作用薬を投与する様々な経路を研究して、実験において測定した房水流出率におけるそれらの影響を測定することができる。例えば、ピロカルピンの静脈内投与対、直接投与を比較することができる。上記の実験は、眼科学的機能における改善を測定する１つの方法を示している。
【００４３】
本発明の方法を使用する房水流出率増加の測定に加えて、ピロカルピン刺激遠近調節（即ち、水晶体の形における屈折変化に影響する過程）の改善を、動物実験において評価することができる。房水流出率の調節の場合のように、コリン作用薬の投入は、毛様体筋の動きを刺激して、水晶体の形状をコントロールし、さらに低照度(low illumination)状態において遠近調節を可能にする。遠近調節は、個体の大部分において悪化し、これは40歳前後の個体に顕著になり始める。興味深いことに、遠近調節応答における変化は、生涯のかなり早い時期、18歳前後に生じ、また視覚が顕著に悪化するまで進行する。
【００４４】
遠近調節における生理学的研究を、試験化合物の眼内注射の後に行い、その結果をコントロール（未処理）動物の結果と比較する。実験においては、霊長類（例えば、アカゲザル）を、1日に2度、4日間、プロスタグランジンF2α(PGF2α)2μgで処置する。5〜8日目に両眼をPGF2α2μgでまず処置し、その2時間後に、最終濃度1mMの試験化合物10μLを眼内注射した。コントロールの眼には注射しなかった。試験化合物の最終注射の24時間後、ピロカルピン筋注投与に対する遠近調節応答を測定するために、1日1回、全4日間の投与からなる治療コースを、フェニレフリン屈折矯正(phenylephrine refraction)の後に行った。
【００４５】
本発明の化合物を、点眼剤の局所投与後に試験し、眼の前房への角膜浸透を測定することができる。例えば、試験化合物を、無傷のウサギ角膜により、インビトロで、角膜浸透に関して、標準的な拡散チャンバー装置において測定する。角膜を、チャンバーに37℃で、上皮側をバーラーニ溶液中において試験化合物に曝露して据え付ける。上皮チャンバーに最終濃度1mMの試験化合物を添加した１時間後に、サンプル1mLを内皮側からとる。チャンバーの容量を、リン酸緩衝生理食塩水で置き換える。試験化合物の量を、化合物を分離してその濃度を測定するために使用することができるいずれかの手段を使用して測定することができる。例えば、UV検出器を装着したHPLCを使用して、角膜に浸透した試験化合物の濃度を測定することができる。また、浸透値は、より遅い時点、例えば5時間後に測定する。
【００４６】
本発明の化合物の角膜浸透評価を、インビボで、例えばカニクイザルにおいて測定することができる。これらの研究中、5時間に渡って眼への試験化合物の浸透は、バラニー溶液中10 mM試験化合物の溶液を含むアイカップを使用して評価する。実験の最後に、アイカップを取り除き、眼をバラニー溶液で繰り返し溢れさせ、眼内液のサンプルを、角膜を通して挿入した針で前房から取り出す。眼内液における試験化合物の量を、例えばHPLC法を使用して測定する。
AGE又はAGE-介在架橋の形成を破損、逆転又は阻害することにおける本発明の化合物の活性は、米国特許第5,853,703号明細書に記載されたいずれかの方法により分析することができる。
【００４７】
本明細書に記載したすべての公開内容及び参考文献（特許及び特許出願を含むがそれに制限されるものではない）は、それぞれ個々の公開内容又は参考文献が、具体的に及び個々に本明細書に十分に記載される参考文献として組み込まれることが意図されるように、それらの全ての開示内容が参考文献として本明細書に組み込まれるものとする。本出願の優先権主張の対象であるいずれの特許出願についても、公開内容及び参考文献に関して上記された方法において、参考文献として本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、好ましい態様を強調して記載してきたが、当業者には、好ましい装置及び方法に変更を加えてもよいこと及び本発明は本明細書に具体的に記載したもの以外の方法で実施され得ることが意図されることが明らかであろう。従って、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の精神及び範囲に含まれるすべての態様を包含する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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