(57)【要約】本発明は、トルテロジン：【化１】2004513099.tif 000005、ヒドロキシトルテロジンおよび２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物の、各々、抗喘息、抗ＣＯＰＤ、抗アレルギー鼻炎有効量を吸入することにより、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー鼻炎を有し、治療を必要とするヒトおよびウマよりなる群から選択される哺乳動物の治療方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息有効量の、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジンおよび２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートおよびその医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物を吸入することにより、喘息を有し、治療を必要とするヒトおよびウマよりなる群から選択される哺乳動物の治療方法。
【請求項２】
該哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項３】
該吸入がエアゾールを用いることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項４】
該吸入が粉末を用いることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項５】
該抗喘息有効量が、約０．０５ｍｇないし約１２ｍｇであることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項６】
該抗喘息有効量が、約０．１ないし約６ｍｇであることを特徴とする請求項５記載の治療方法。
【請求項７】
該抗喘息有効量が、約０．２ないし約５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の治療方法。
【請求項８】
該化合物がトルテロジンであることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項９】
抗ＣＯＰＤ有効量の、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジンおよび２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートおよびその医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物を吸入することにより、ＣＯＰＤを有し、治療を必要とするヒトおよびウマよりなる群から選択される哺乳動物の治療方法。
【請求項１０】
該哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項９記載の治療方法。
【請求項１１】
該吸入がエアゾールを用いることを特徴とする請求項８記載の治療方法。
【請求項１２】
該吸入が粉末を用いることを特徴とする請求項１１記載の治療方法。
【請求項１３】
該抗喘息有効量が、約０．０５ｍｇないし約１２ｍｇであることを特徴とする請求項９記載の治療方法。
【請求項１４】
該抗喘息有効量が、約０．１ないし約６ｍｇであることを特徴とする請求項１３記載の治療方法。
【請求項１５】
該抗喘息有効量が、約０．２ないし約５ｍｇであることを特徴とする請求項１４記載の治療方法。
【請求項１６】
該化合物がトルテロジンであることを特徴とする請求項９記載の治療方法。
【請求項１７】
抗アレルギー性鼻炎有効量の、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジンおよび２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートおよびその医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物を吸入することにより、アレルギー性鼻炎を有し、治療を必要とするヒトおよびウマよりなる群から選択される哺乳動物の治療方法。
【請求項１８】
該哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１７記載の治療方法。
【請求項１９】
該吸入がエアゾールを用いることを特徴とする請求項１７記載の治療方法。
【請求項２０】
該吸入が粉末を用いることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項２１】
該抗アレルギー性鼻炎有効量が、約０．０５ｍｇないし約１２ｍｇであることを特徴とする請求項１記載の治療方法。
【請求項２２】
該抗アレルギー性鼻炎有効量が、約０．１ないし約６ｍｇであることを特徴とする請求項２１記載の治療方法。
【請求項２３】
該抗アレルギー性鼻炎有効量が、約０．２ないし約５ｍｇであることを特徴とする請求項６記載の治療方法。
【請求項２４】
該化合物がトルテロジンであることを特徴とする請求項１７記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）（ｉ）下、２０００年１０月２４日付けで出願された米国仮特許出願第６０／２４２，８９９号、２００１年４月１１日付けで出願された米国仮特許出願第６０／２８３，１２０号、２００１年８月２２日付けで出願された米国仮特許出願第６０／３１４，２１８号の権利を主張する。その全開示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）といわれる呼吸障害の一群およびアレルギー性鼻炎を治療するためのトルテロジンおよびいくつかの他の類似する化合物についての新しい使用である。
【０００３】
２．関連技術の記載
米国特許第５，３８２，６００号は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンとも知られている２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノールを開示し、その一般名トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）は、尿失禁を治療するのに有用である。Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ， ２６（４）， ２８９−２９３（１９９８）はトルテロジンがムスカリン性受容体アンタゴニストであることを開示する。
【０００４】
米国特許第５，５５９，２６９号およびＤｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ， ２６（４）， ２８９−２９３（１９９８）は、ヒドロキシトルテロジン（ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）を開示する。米国特許第５５５９，２６９号は、尿失禁を治療するのに有用な本化合物を開示する。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ．， ８１，１６９−１７２（１９９７）は、ヒドロキシトルテロジンが抗ムスカリン性活性を有することを開示する。
【０００５】
米国特許第６，１２４，３５４号は、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート、実施例９９参照、および尿失禁および過敏性腸症候群の治療におけるその使用を開示する。Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．， ４０，１９０９−１９１６（１９６２）は、抗コリンエステラーゼ中毒の治療用の潜在的解毒剤としての本化合物に言及している。ジエチルアミノアナログを除いてジイソプロピルアミノ化合物を記載していない Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ６９，２９０２−２９０６（１９４７）は、該ジエチルアミノ化合物がアセチルコリンに対して抗鎮痙活性を有することを言及している。
【０００６】
抗ムスカリン性化合物が喘息およびＣＯＰＤの治療に用いられることは公知である。
【０００７】
該抗ムスカリン性化合物イプラトロプリピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ）は、アレルギー性鼻炎の治療における使用につき承認されている。
【０００８】
発明の概要
喘息有効量の、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジンおよび２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートおよびその医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物を吸入することにより、喘息を有し、治療を必要とするヒトおよびウマよりなる群から選択される哺乳動物の治療方法が開示される。
【０００９】
また、抗ＣＯＰＤ有効量の、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジンおよび２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物を吸入することにより、ＣＯＰＤを有し、治療を必要とするヒトおよびウマよりなる群から選択される哺乳動物の治療方法が開示される。
【００１０】
さらに、抗アレルギー性鼻炎有効量の、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジンおよび２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される化合物を吸入することにより、アレルギー性鼻炎を有し、治療を必要とするヒトおよびウマよりなる群から選択される哺乳動物の治療方法が開示される。
【００１１】
発明の詳細な記載
米国特許第５，３８２，６００号は、トルテロジン（実施例２２）、およびそれが尿失禁に有用であることを開示する。トルテロジンは、現在、その目的のために多数の異なる国々において発売されている。トルテロジンは尿失禁を治療するために用いる場合、それは経口的に投与される。トルテロジンは国際公開ＷＯ９８／２９４０２の製法により調製されることが好ましい。
【００１２】
また、ヒドロキシトルテロジンおよび２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートは、公知化合物である。便宜上、これらの化合物は、集合的に抗喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤と呼ぶ。該抗喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤はトルテロジンであることが好ましい。
【００１３】
本発明は、喘息、ＣＯＰＤおよびアレルギー性鼻炎を治療するための抗喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤の使用である。
【００１４】
本発明方法は、ヒトおよびウマを含めた哺乳動物を治療するために用いられる。該哺乳動物はヒトであることが好ましい。
【００１５】
本発明の化合物は、吸入により投与される。該吸入はエアゾールまたは粉末のいずれかにより成すことができる。
【００１６】
抗喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤の抗喘息、抗ＣＯＰＤおよび抗アレルギー性鼻炎の有効量は、約０．０５ｍｇないし約１２ｍｇである。該抗喘息、抗ＣＯＰＤおよび抗アレルギー性鼻炎有効量は約０．１ないし約６ｍｇであることが好ましく；該抗喘息、抗ＣＯＰＤおよび抗アレルギー性鼻炎有効量は約０．２ないし約５ｍｇであることがより好ましい。
【００１７】
該抗喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤は、毎日１ないし４回投与できる。該抗喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤を毎日２または３回、より好ましくは毎日２回投与することが好ましい。
【００１８】
エアゾール送達の最小量は約０．２ｍｌであって、最大エアゾール送達は約５ｍｌである。該抗喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤の濃度は、送達されるスプレーの合計量が約０．２ないし約５ｍｌ量内であって、それが抗喘息、抗ＣＯＰＤおよび抗アレルギー性鼻炎の有効量を送達さえすれば、重要ではない。濃度が高ければ高い程、同一「有効量」を送達するために少ない用量を与えることは、当業者にはよく知られている。不活性成分または担体は、該活性抗喘息医薬が非常に可溶性であるようにｐＨ調整された（滅菌）水であり得る。該ｐＨは７または７付近であることが好ましい。あるいはおよび好ましくは、不活性担体剤は、適当に調整されたｐＨを持つ生理的食塩水であろう。種々の医薬の吸入用エアゾールが、喘息、ＣＯＰＤおよびアレルギー性鼻炎を治療するための多数のエアゾールを含めて当業者によく知られている。エアゾールに関する本発明において、特殊なものは存在しない。
【００１９】
あるいは、吸入用の投与形態は粉末であり得る。種々の医薬の吸入用粉末は、喘息、ＣＯＰＤおよびアレルギー性鼻炎を治療するための多数の粉末を含めて当業者によく知られている。粉末に関する本発明において、特殊なものは存在しない。投与形態が粉末である場合、活性医薬は、純粋な形態または不活性担体で希釈された形態にて投与され得る。不活性担体を用いる場合、該喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎医薬は、送達される合計用量の粉末が「有効量」の該喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤を送達するように混合される。該喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤の実際の濃度は非常に重要ではない。該濃度が低いならば、より多くの粉末を送達しなければならず；該濃度が高いならば、少ない合計材料を送達して、該喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤のうちの一つの有効量を供しなければならない。
【００２０】
種々のデバイスが、喘息、ＣＯＰＤおよびアレルギー性鼻炎のための吸入用粉末の投与のために市販され、これらのデバイスは、本発明の化合物を投与するのに適当である。
【００２１】
医薬上許容される塩には、無機および有機酸の双方の塩が含まれる。該医薬上許容される塩は、より水溶性およびより結晶性である化合物を生成するので、対応する遊離アミンより好ましい。好ましい医薬上許容される塩には、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（ここに、ｎ１は０ないし４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯＯＨ（ここに、ｎは前記定義に同じ）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、φ−ＣＯＯＨが含まれる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３３， ２０１−２１７（１９８６）を参照されたし。
【００２２】
定義
全ての温度は、摂氏温度である。
ＣＯＰＤは、慢性閉塞性肺疾患をいう。
アレルギー性鼻炎とは、急性鼻炎または鼻腔鼻炎（ｎａｓａｌ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）をいう。
トルテロジンとは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロピルアミンとも知られている２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノール、式：
【００２３】
【化１】
2004513099.tif 000002
【００２４】
で表される化合物をいう。
【００２５】
ヒドロキシトルテロジンとは、２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェノール、式：
【００２６】
【化２】
2004513099.tif 000003
【００２７】
で表される化合物をいう。
【００２８】
また、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートとも知られている２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］ エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート、式：
【００２９】
【化３】
2004513099.tif 000004
【００３０】
で表される化合物。
【００３１】
抗喘息／抗ＣＯＰＤ／抗アレルギー性鼻炎剤とは、トルテロジン、ヒドロキシトルテロジンおよび２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレートをいう。
【００３２】
生理的食塩水とは、０．９％塩化ナトリウム水溶液をいう。
【００３３】
医薬上許容されるとは、組成、処方、安定性、患者寛容性およびバイオアべイラビリティに関する、薬理学的／毒性の観点から患者におよび物理／化学的観点から製薬化学者に許容されるそれらの特性および／または物質をいう。
【００３４】
溶媒ベアが用いられる場合、用いられた溶媒比は、容量／容量（ｖ／ｖ）である。
【００３５】
溶媒中での固体の溶解度が用いられる場合、固体−対−溶媒の比は重量／容積（ｗｔ／ｖ）である。
【００３６】
ＦＥＶ１とは、１秒当りの努力呼気肺活量をいう。
ＦＥＶ１／ＦＶＣとは、努力呼気肺活量／努力肺活量の割合をいう。
【００３７】
実施例
さらに技巧を凝らすことなく、当業者ならば、これまでの記載を用いて、十分に本発明を実施し得ると考えられる。以下の詳細な例は、各種の化合物の調製例を記載し、および／または本発明のさまざまなプロセスを行い、単に例示として構成されるべきものであり、いずれにしても前記の開示を限定するものではない。当業者ならば、反応物について、および反応条件および技術についての手順から適当な変形を即座に認識するであろう。
【００３８】
実施例１
１．５リットルのＦＥＶ１の慢性ＣＯＰＤの病歴を持つ６５歳の女性を呼吸困難につき１２時間毎に継続してトルテロジンエアゾール１ｍｇで処置する。２週間の処置後、呼吸困難寛容性は改善する。
【００３９】
実施例２
６０％リットルのＦＥＶ１／ＦＶＣの慢性ＣＯＰＤの病歴を持つ５０歳の男性を呼吸困難につき８時間毎に継続してヒドロキシトルテロジンエアゾール２ｍｇで処置する。１週間の処置後、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比は約６５％まで改善する。
【００４０】
実施例３
２Ｌ／秒未満の朝のピークフローの喘息の病歴を持つ２５歳の女性を８時間毎に継続して２−（ジイソプロピルアミノ）エチル−１−フェニルシクロペンタンカルボキシレート粉末０．１ｍｇで処置する。処置は該ピークフローを４〜５Ｌ／秒に改善する。
【００４１】
実施例４
５Ｌ／秒の朝のピークフローの重篤な喘息の病歴を持つ３５歳の男性を１日１回継続してトルテロジン粉末６ｍｇで処置する。１週間の処置後、該ピークフローは９Ｌ／秒に改善する。
【００４２】
実施例５
３Ｌ／秒未満の朝のピークフローの重篤な喘息の病歴を持つ４５歳の女性を毎日３回継続してトルテロジンエアゾール２ｍｇで処置する。１週間の処置後、該ピークフローは６Ｌ／秒に改善する。
【国際公開パンフレット】
2004513099.tif 000006
2004513099.tif 000007
2004513099.tif 000008
2004513099.tif 000009
2004513099.tif 000010
2004513099.tif 000011
2004513099.tif 000012
2004513099.tif 000013
2004513099.tif 000014
2004513099.tif 000015