(57)【要約】本発明は、一般式Ｉの新規ピラノシド誘導体、それらの製造方法及び医薬としての使用に関する。【化１】2004513100.tif 000012
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの新規ピラノシド誘導体（それらのラセミ化合物の形態、鏡像異性的に純粋な形態又は豊富な形態であり、また、ジアステレオマーの対としてでもよく、及び遊離塩基又は塩、好ましくは医薬的に許容できる酸との塩でもよい）。
【化１】
2004513100.tif 000008
（式中、ｌ、ｍ及びｎは、整数０、１、２、３又は４を示し、及び
ｌ＋ｍ＋ｎ≦４である。）
【請求項２】
式中、
ｍが３であり、
ｌ及びｎが各々０又は１を示し、
及びｌ＋ｎが１である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式ＩＡの化合物。
【化２】
2004513100.tif 000009
（式中、Ｒは、ＣＯＯＨ又はＣＨ２ＯＨを示す。）
【請求項４】
３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド。
【請求項５】
３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−グルコース。
【請求項６】
医薬組成物としての使用するための請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉ又はＩＡの化合物。
【請求項７】
式ＩＩのヒドロキシベンズアミジンを、
【化３】
2004513100.tif 000010
一般式ＩＩＩのグルコース誘導体と反応させ、
【化４】
2004513100.tif 000011
（式中
ｌ、ｍ及びｎは、請求項１に定義した通りであり、ｎ＞０のとき、カルボキシル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルの形態で保護されていてもよく、及びヒドロキシル基は、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸によりアシル基の形態で保護されており、及びＸは、フェノキシド酸素によって置換され得る脱離基を示す）
フェノキシドをケン化し、エステル基をケン化してもよい、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Ｉ又はＩＡの化合物を製造するための方法。
【請求項８】
反応を、酸反応性触媒又はルイス酸の存在下で行う請求項６記載の方法。
【請求項９】
反応を、塩基反応性遷移金属化合物の存在下で行う請求項６記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できる担体及び賦形剤を含有する医薬製剤。
【請求項１１】
医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ＬＴＢ４−拮抗活性を有する医薬を製造するための請求項１０記載の化合物の使用。
【請求項１３】
関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性消炎剤により誘発される胃−又は腸疾患、嚢胞性又は肺線維症、アルツハイマー病、ショック、再灌流障害／虚血、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、自己免疫疾患、悪性腫瘍、肺胞炎を治療をするための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Ｉ又はＩＡの化合物、それらの立体異性体及び酸付加塩の使用。
【請求項１４】
治療上効果的な量の請求項１〜５のいずれか１項記載の一般式Ｉの一以上の化合物、その立体異性体又はその酸付加塩を投与することを含むＬＴＢ４−拮抗剤が治療上有効である疾患の治療方法及び／又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規ピラノシド誘導体、それらの製造方法及び医薬としての使用に関する。本発明の新規ピラノシド誘導体は、一般式Ｉに対応する。本発明の化合物は、ラセミ化合物の形態、鏡像異性的に純粋であるか豊富な形態であり、また、ジアステレオマーの対としてでもよく、及び遊離塩基又は塩、好ましくは医薬的に許容できる酸との塩でもよい。
【０００２】
【化５】
2004513100.tif 000002
【０００３】
（式中、ｌ、ｍ及びｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、ｌ＋ｍ＋ｎ＜４である。）
式Ｉの好ましい化合物は、式中、ｍが３であり、ｌ及びｎが各々０又は１であり、ｌ＋ｎが１である化合物である。
特に好ましい化合物は、式ＩＡに対応する。
【０００４】
【化６】
2004513100.tif 000003
【０００５】
（式中、ＲはＣＯＯＨ又はＣＨ２ＯＨを示す。）
特に、本発明の化合物３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド及び３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−グルコースは、強力なＬＴＢ４−拮抗剤である。
実施例１の化合物は、ＬＴＢ４−拮抗的な化合物の代謝物質として生体内でつくられ、レセプター結合試験で３．６ｎＭのＫｉ−値を有する。
式Ｉの化合物は治療分野において用途が広いことを特徴とすることが分かった。特に強調すべきなのは、ＬＴＢ４−レセプター拮抗特性が役割を果たす用途である。特に、以下に言及すべきである：
関節炎、喘息、慢性気管支炎等の慢性閉塞性肺疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性消炎剤によって誘発される胃−又は腸疾患、嚢胞性又は肺線維症、アルツハイマー病、ショック、再灌流障害／虚血（例えば卒中又は心筋梗塞）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、自己免疫疾患、悪性腫瘍、肺胞炎。
【０００６】
本発明の新規化合物を使用して、脈管内皮を通って血液から組織に細胞が通過するのが重要である疾患又は状態（例えば転移）、或いはＬＴＢ４又は他の有効成分（例えば１２−ＨＥＴＥ）とＬＴＢ４レセプターとの組合せが細胞増殖に影響を与える疾患又は状態（例えば慢性脊髄性白血病）を治療することもできる。
本発明の新規化合物は、他の有効成分と共に、例えば同じ徴候に使用されるものと共に、又は例えば抗アレルギー剤、分泌溶解剤（ｓｅｃｒｅｔｏｌｙｔｉｃｓ）、β２−アドレナリン作動剤、吸入により摂取されるステロイド、抗ヒスタミン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ペプチド−ロイコトリエン拮抗剤及び／又はＰＡＦ拮抗剤と共に使用することができる。本発明の化合物は、局所的、経口的、経皮的、経鼻的、非経口的又は吸入により投与することができる。
【０００７】
活性は、例えば、ＷＯ ９３／１６０３６、１５〜１７頁に開示されている試験を使用して、薬理学的及び生化学的に調べることができる；該文献の内容は、本明細書に含まれるものとする。
治療又は予防のための投与量は、個々の化合物の効力及び患者の体重は別として、 状態の性質及び重さに依存する。経口投与としては、投与量は１０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜２５０ｍｇである。吸入により、患者に送達される有効成分の量は、約０．５〜２５ｍｇ、好ましくは約２〜２０ｍｇである。
吸入用溶液は、一般的に、約０．５〜５％の有効成分を含有する。本発明の新規化合物は、慣用の製剤として、例えば、素錠又は被覆錠、カプセル、ロゼンジ、散剤、顆粒剤、溶液、エマルション、シロップ、吸入用エアゾール、軟膏剤及び座剤として投与することができる。
【０００８】
以下の実施例により、製剤を処方する可能ないくつかの方法を示す：
処方例
１．　　　錠剤
組成：
本発明の有効成分　　２０重量部
ステアリン酸　　　　６重量部
グルコース　　　　４７４重量部
これらの成分を、通常の方法で処理して重量５００ｍｇの錠剤を製造する。所望により、有効成分の含有量を、増やすか又は減らすことができ、それに伴い、グルコースの量を減らすか又は増やすことができる。
【０００９】
２．　　　座剤
組成：
本発明の有効成分　　１００重量部
粉末化乳糖　　　　　 ４５重量部
カカオ脂　　　　　 １５５５重量部
これらの成分を、通常の方法で処理して重量１．７ｇの座剤を製造する。
【００１０】
３．　　　吸入用粉末
微粉化した粉末状の有効成分（式Ｉの化合物； 粒径約０．５〜７μｍ）を、５ｍｇの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。このとき、微粉化乳糖を添加してもよい。粉末は慣用の吸入器から、例えば、ＤＥ−Ａ ３３ ４５ ７２２に準じて吸入する。該文献は本明細書に含まれるものとする。
本発明の化合物は、従来技術からそれ自体公知の方法を使用して製造される。従って、一般式Ｉの化合物は、ＷＯ ９８／１１０６２から公知の式ＩＩの３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミドを、対応するフェノキシドの形態で、
【００１１】
【化７】
2004513100.tif 000004
【００１２】
一般式ＩＩＩのグルコース誘導体と反応させることにより製造することができる。
【００１３】
【化８】
2004513100.tif 000005
【００１４】
（式中、ｌ、ｍ及びｎは、先に定義したとおりであり、
ｎ＞０のとき、カルボキシル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルの形態で保護されていてもよく、
ヒドロキシル基は、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸によりアシル基の形態で保護されていてもよく、及び
Ｘは、フェノキシド酸素によって置換され得る脱離基を示す。）
該フェノキシドをケン化し、エステル基をケン化してもよい。
【００１５】
本発明の化合物は、さらに、保護されていてもよいグルコース誘導体（ＩＩＩ）及び既述のフェノール（ＩＩ）から、不活性溶媒、例えばトルエン又はジクロロメタン中で、塩基性（ｂａｓｉｃ）重金属化合物、例えばＡｇ２Ｏ又はＣｄＣＯ３を使用して製造することができる。所望により、保護基をケン化することにより、生成物から保護基を除くことができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、また、不活性溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン等中で、式（ＩＩＩ）の誘導体及び既述のフェノール（ＩＩ）から、ルイス酸、例えばＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４又はＴｉＣｌ４を使用して、又はこれらのルイス酸のアルコキシド誘導体から製造することができる。
【００１６】
さらに、本発明の化合物は、不活性溶媒、例えば脂肪族化合物、芳香族化合物、アルキル−置換芳香族化合物中で、又はハロゲン化炭化水素、好ましくはトルエン又はジクロロメタン中で、酸触媒、例えばメタンスルホン酸又はテトラフルオロホウ酸を使用することにより、又はルイス酸、例えばＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４又はＴｉＣｌ４を使用することにより、保護されていてもよい誘導体（ＩＩＩ）（式中、ＸはＯＨである）及び既述のフェノールから、また、これらのルイス酸のアルコキシド誘導体から製造することができる。
製造方法について上に記載したＣ１−Ｃ４アルキルは、一般的に、炭素数１〜４の分岐又は非分岐炭化水素基を示し、一以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素により置換されていてもよく、互いに同一でも異なっていても良い。以下の炭化水素基を、例として記載する：
メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１，１−ジメチルエチル。
【００１７】
本発明の方法の特に好ましい態様において、４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］−３’−プロピル−１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシイミダミド又はその酸付加塩を、アルキルアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロネート（ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）と、塩基の存在下、好ましくは金属アルコキシド、特に好ましくはナトリウムメトキシドの存在下、最も好ましくはメタノール中３０％溶液の形態で、不活性溶媒中で、好ましくはエーテル（例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）、ポリエーテル（例えばジメトキシエタン）、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）、又はこれらの混合物中で、−８０〜＋１００℃、−４０〜＋８０℃、特に−２５〜＋４０℃の温度で反応させる。上述した好ましい状態の下で、反応は一般的に、２〜３６時間、好ましくは６〜１８時間で終了する。
【００１８】
本発明の化合物は、従来技術から公知の化合物から出発し、とりわけ、以下の実施例に記載した方法を使用して、製造することができる。本発明の方法の多様な他の実施態様は、本明細書から当業者には明らかである。しかし、これらの実施例及び関連する記載は、単に具体的に説明する目的の為に記載するのであって、本発明を限定するものではないことを特に指摘しておく。
実施例１
３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド
【００１９】
【化９】
2004513100.tif 000006
【００２０】
１００ｍｌのジメトキシエタン中、４ｇの４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）エトキシ］−３’−プロピル−１，１’−ビフェニル ］−４−カルボキシイミダミド一塩化物、３．８ｍｌのナトリウムメトキシド（メタノール中３０％溶液として）を、２つのバッチに、−２０〜３０℃において、５０ｍｌメタノール中、３−５ｇのメチルアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロネートにゆっくりと添加し、１２時間撹拌した。混合物をエーテルと一緒にし、上澄を流し捨てた。油は、少量のシリカゲル上、酢酸エチル／メタノールで濾過し、エバポレーションにより濃縮した。残渣を、１００ｍｌメタノール及び５ｍｌ水中０．５ｇＬｉＯＨ溶液中で、９０分間、周囲温度において撹拌し、エバポレーションによって濃縮した。クロマトグラフィーにより精製した後、１．１ｇの目的化合物を得た。
融点　＞１００℃（分解）
実施例２
３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド−Ｏ−グルコース
【００２１】
【化１０】
2004513100.tif 000007
【００２２】
該化合物を、３’−ｎ−プロピル−４’−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−エトキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシイミダミド及びテトラアセチルブロモグルコースから実施例１における方法を使用して製造した。
【国際公開パンフレット】
2004513100.tif 000013
2004513100.tif 000014
2004513100.tif 000015
2004513100.tif 000016
2004513100.tif 000017
2004513100.tif 000018
2004513100.tif 000019
2004513100.tif 000020
2004513100.tif 000021
2004513100.tif 000022
2004513100.tif 000023
2004513100.tif 000024
2004513100.tif 000025
【国際調査報告】
2004513100.tif 000026
2004513100.tif 000027
2004513100.tif 000028
2004513100.tif 000029
2004513100.tif 000030
2004513100.tif 000031