(57)【要約】【化１】2004513947.tif 000056式（Ｉ）［式中、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒ、Ａｒ、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＸは、明細書に記載の意味である］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩であるボンベシンレセプターアンタゴニストを提供する。本発明の化合物はＢＢ１レセプターに対するアフィニティーがあり、また、それらのうちのいくつかはＢＢ２レセプターに対するアフィニティーも有する。従って、男性及び女性の性機能障害の診断、予防、及び治療に有用であることができる。また、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、又は掻痒において用いることもできる。
2004513947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004513947.tif 000043
［式中、ｊは、０、１、又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；ｒが０である場合は、Ａｒは、水素原子で置換され；
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、又はチアゾリル基であり、それぞれ、非置換であるか又はアセチル基、アルコキシ基、アルキル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホンアミド基、スルホニル基、−ＣＦ３基、−ＯＣＦ３基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＣＨ２ＣＮ基、−ＳＯ２ＣＦ３基、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基、及び−（ＣＨ２）ｓＮＲ７Ｒ８基から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここで、ｓは、０、１、２、又は３であり、そしてＲ７及びＲ８は、それぞれ、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基から独立して選択されるか、あるいはＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子１又は２つを含むことのある５〜７員の脂肪族環を形成することができ；
Ｒ１は、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、あるいは窒素原子又は酸素原子１又は２つを含むことができる炭素原子数５〜７のシクロアルキル基であり；
Ｒ６は、水素原子であるか、メチル基であるか、又はＲ１と一緒になって原子数３〜７（これは、酸素原子又は窒素原子１つを含むことができる）の脂肪族環を形成するか、あるいはＲ１と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ａｒ１は、Ａｒから独立して選択されるか、あるいはインドリル基又はピリジル−Ｎ−オキシド基であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、水素原子及び低級アルキル基から独立して選択され；
Ｒ２は、Ａｒから独立して選択されるか、又は水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、−ＮＭｅ２基、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基｛ここで、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、水素原子、及び炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基から独立して選択されるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員の脂肪族環（これは、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる）を形成することができる｝であるか、あるいはＲ２は、式：
【化２】
2004513947.tif 000044
｛各式中、ｐは、０、１、又は２であり、そしてＡｒ２は、フェニル基又はピリジル基である｝のいずれかで表される基であり；
Ｘは、以下の式：
【化３】
2004513947.tif 000045
｛各式中、環窒素原子は、それに結合する低級アルキル基を有することができ、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ＣＦ３基、及び（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４基から独立して選択され、ｔは、０又は１であることができ、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、あるいは酸素原子又は窒素原子２つ以下を含む炭素原子数５〜７のシクロアルキル基である｝で表される任意の環から誘導される二価の基であるが；
但し、Ａｒ１がインドリル基である場合には、
（ｉ）ｒが１であるか、ｑが１であり、あるいは
（ｉｉ）Ｒ６が、Ｒ１と一緒になって、原子数３〜７（これは、酸素原子又は窒素原子１つを含むことができる）の脂肪族環を形成するか、又はＲ６が、Ｒ１と一緒になって、カルボニル基である］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
2004513947.tif 000046
［式中、ｎは、０又は１であり；
Ａｒは、非置換であるか又はハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される置換基１〜３つで置換されていることができるフェニル基又はピリジル基であり；
Ａｒ１は、Ａｒから独立して選択されるか、あるいはピリジル−Ｎ−オキシド基又はインドリル基であり；
Ｒ６は、Ｒ１と一緒になって、原子数３〜７（これは、酸素原子又は窒素原子１つを含むことができる）の脂肪族環を形成するか、あるいはＲ１と一緒になってカルボニル基であり；
Ｒ２は、Ａｒから独立して選択されるか、又は水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ジメチルアミノ基、テトラゾリル基、又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、水素原子又はメチル基から独立して選択される）であるか、あるいはＲ２は、式：
【化５】
2004513947.tif 000047
｛各式中、ｐは、０、１、又は２であり、そしてＡｒ２は、フェニル基又はピリジル基である｝のいずれかで表される基であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、水素原子及びメチル基から独立して選択され；そして
Ｘは、式：
【化６】
2004513947.tif 000048
｛Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ＣＦ３基、及び（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、ｔは、０又は１であり、そしてＲ１３及びＲ１４は、水素原子及びメチル基から独立して選択される）から独立して選択される｝で表される環から選択される］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項３】
式（ＩＩａ）：
【化７】
2004513947.tif 000049
又は式（ＩＩｂ）：
【化８】
2004513947.tif 000050
［各式中、Ａｒ及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換であるか若しくはハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される置換基１〜３つで置換されていることのできるフェニル基又はピリジル基である］で表される化合物、及び薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項４】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド及びその薬物学的に許容することのできる塩。
【請求項５】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−（４−フェニル−オキサゾール−２−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−エチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソキノール−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルエチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、及び
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミドのいずれかの化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩。
【請求項６】
塩酸塩、メシレート、又は硫酸塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の塩。
【請求項７】
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化９】
2004513947.tif 000051
［式中、Ｒ３、Ｒ５、及びＡｒ１は、請求項１に記載の意味と同じ意味を有する］で表されるメチルエステルを、ｐ−ニトロフェニルカルバメートを経由して、式（ＩＶ）：
【化１０】
2004513947.tif 000052
で表される尿素に変換し；
（ｂ）式：ＡｒＣＯＣＨ２Ｈａｌ［式中、Ａｒは、請求項１に記載の意味と同じ意味を有し、そしてＨａｌは、ハロゲン原子である］で表される化合物との反応によって前記尿素を環化して、式（Ｖ）：
【化１１】
2004513947.tif 000053
で表される化合物を得て；
（ｃ）式（Ｖ）で表される前記化合物からメトキシ基を除去し、そして得られた酸を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、式（ＶＩ）：
【化１２】
2004513947.tif 000054
で表されるアミンと反応させることによって、前記式（Ｖ）で表される化合物のカルボキシル基と式（ＶＩ）で表されるアミンとの間にアミド結合を形成して、式（Ｉ）で表される化合物とし；そして
（ｄ）場合により、前記化合物を、薬物学的に許容することのできる塩に変換する
ことを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、ｒが１であり、ｊが０であり、ｑが１であり、ｋが０であり、そしてＸが−オキサゾール−２−イル−基である］で表される化合物の製造方法。
【請求項８】
（ａ）塩基の存在下で、触媒として銅塩を用いる反応によって、式：（Ａｒ）ｒ−（ＣＨ２）ｊ−（Ｘ）ｑ−Ｈａｌ［式中、ｒ、ｊ、ｑ、ｋ、Ａｒ、及びＸは、請求項１に記載の意味と同じ意味であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子である］で表される化合物のハロゲン原子を、式（ＶＩＩ）：
【化１３】
2004513947.tif 000055
［基Ｒ３、Ｒ５、及びＡｒ１は、請求項１に記載の意味と同じ意味である］で表される化合物のアミノ基で置換し；
（ｂ）得られた酸と請求項７に記載の式（ＶＩ）で表されるアミンとを、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で反応させることによりアミド結合を形成して、式（Ｉ）で表される化合物を得て；そして
（ｃ）場合により、前記化合物を酸付加塩に変換する
ことを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、ｋが０である］で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
（ａ）請求項８に記載の式（ＶＩＩ）で表される化合物のアミン基を、保護基で保護し；
（ｂ）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、保護された前記酸と請求項７に記載の式（ＶＩ）で表されるアミンとを反応させることによって、アミド結合を形成し；
（ｃ）得られたアミドのアミノ基を脱保護し；
（ｄ）塩基の存在下で、触媒として銅塩を用いる反応によって、式：（Ａｒ）ｒ−（ＣＨ２）ｊ−（Ｘ）ｑ−（ＣＨ２）ｋ−Ｈａｌ［式中、ｒ、ｊ、ｑ、Ａｒ、及びＸは、請求項１に記載の意味と同じ意味であり、ｋは１であり、そしてＨａｌはハロゲン原子である］で表される化合物のハロゲン原子を、脱保護された前記アミドのアミノ基で置換することにより、式（Ｉ）で表される化合物を得て；そして
（ｅ）場合により、前記化合物を酸付加塩に変換する
ことを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、ｋが１である］で表される化合物の製造方法。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を、薬物学的に許容することのできる担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１１】
患者に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ボンベシンレセプターにおけるニューロメジンＢ及び／又はガストリン放出ペプチドの作用をアンタゴナイズする方法。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性機能障害の治療が必要な男性患者における、性機能障害の治療方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性的興奮能力における全身性無応答又は加齢関連衰弱によって特徴付けられる性機能障害の治療が必要な男性患者における、前記性機能障害の治療方法。
【請求項１４】
男性患者における性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
男性患者における性的興奮能力における全身性無応答又は加齢関連衰弱によって特徴付けられる性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性機能障害の治療が必要な女性患者における性機能障害の治療方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性的興奮能力における全身性無応答又は加齢関連衰弱によって特徴付けられる性機能障害の治療が必要な女性患者における、前記性機能障害の治療方法。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害又は無オルガズム症、あるいは性交疼痛障害により特徴付けられる性機能障害の治療が必要な女性患者における、前記性機能障害の治療方法。
【請求項１９】
女性患者における性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
女性患者における性的興奮能力における全身性無応答又は加齢関連衰弱によって特徴付けられる性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害又は無オルガズム症、あるいは性交疼痛障害により特徴付けられる、女性患者における性機能障害の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、及び掻痒の治療が必要な患者における、前記障害又は疾病の治療方法。
【請求項２３】
不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、及び掻痒の予防又は治療用医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記医薬が、経口投与用に適合されたものである、請求項１４、１５、１９、２０、２１、及び２３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
《発明の技術分野》
本発明は、ボンベシンレセプターアンタゴニストである化合物、前記化合物の製造方法、及び前記化合物を含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、動物（ヒトを含む）における種々の障害の予防又は治療用医薬の製造における前記化合物の使用にも関する。更に、本発明は、種々の障害の予防又は治療のための、前記化合物の患者への投与方法にも関する。
【０００２】
《発明の背景》
ボンベシンは、最初は、ヨーロッパのカエルであるボンビナ・ボンビナ（Ｂｏｍｂｉｎａ　ｂｏｍｂｉｎａ）の皮膚から単離された１４アミノ酸ペプチドである（Ａｎａｓｔａｓｉ　Ａ．，ら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９７１；２７：１６６）。ボンベシンは、Ｃ末端デカペプチド領域における構造的相同性を共有する、一群のペプチドに属する（Ｄｕｔｔａ　Ａ．Ｓ．，Ｓｍａｌｌ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｔｕｄｉｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ　２，ｐｐ６６−８２）。現在、２種類の哺乳動物ボンベシン様ペプチド、すなわち、デカペプチドニューロメジン（ｎｅｕｒｏｍｅｄｉｎ　Ｂ：ＮＭＢ）及び２３残基アミノ酸、ガストリン放出ペプチド（ｇａｓｔｒｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｐｅｐｔｉｄｅ：ＧＲＰ）が同定されている（Ｂａｔｔｅｙ　Ｊ．，ら，ＴＩＮＳ，１９９１；１４：５２４）。ボンベシン様免疫反応性が、哺乳動物の脳（Ｂｒａｕｎ　Ｍ．，ら，Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．，１９７８；２３：２７２１）及び胃腸管（Ｗａｌｓｈ　Ｊ．Ｈ．，ら，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．Ｆｅｄ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．，１９７９；３８：２３１５）において検出されている。このことは、ラット脳におけるｍＲＮＡレベルを測定する研究（Ｂａｔｔｅｙ　Ｊ．，ら，ＴＩＮＳ，１９９１；１４：５２４）と併せて、ＮＭＢ及びＧＲＰの両方が哺乳動物の末梢及び中枢神経系において広範囲に分布することを示している。ＮＭＢ及びＧＲＰは、相当するボンベシンレセプター上での作用を介して、種々の生物学的作用を仲介するものと考えられる（総説についてはＷＯ９８／０７７１８参照）。
【０００３】
ボンベシンは、不均一に存在（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）するレセプターにおける作用を通して、多くの中枢的効果（例えば、摂食、スクラッチング）及び末梢的効果（例えば、ラット食道の収縮、ガストリンの分泌）を引き起こす（総説についてはＢａｔｔｅｙ　Ｊ．及びＷａｄａ　Ｅ．，Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９１；１４：５２４−５２８参照）。ＢＢ１レセプターは、ガストリン関連ペプチド（ＧＲＰ）及びニューロメジンＣ（ＮＭＣ）よりも高アフィニティーで、ニューロメジンＢ（ＮＭＢ）と結合する。また、ＢＢ２レセプターは、ＮＭＢよりも高アフィニティーで、ＧＲＰ及びＮＭＣと結合する。より最近の証拠では、ＢＢ３及びＢＢ４と称される、更に２種類のレセプターサブタイプが明らかになっているが、薬理学的な限界から、それらの機能については現在でも殆ど知られていない。ＢＢ１レセプター及びＢＢ２レセプターは、中枢神経系内でヘテロジーニアスな分布をしており、このことは、これらのレセプターに関する内因性（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ）リガンドが、異なった神経伝達を仲介する可能性を示している。他の領域の中では、ＢＢ１レセプターが視床下部腹内側部に存在する（Ｌａｄｅｎｈｅｉｍ　ＥＥら，Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．，１９９０；５３７：２３３−２４０）。
【０００４】
男性及び女性の両方が、性機能障害にかかる可能性がある。性機能性障害は、通常集団においても割合に一般的である（Ｏ’Ｄｏｎｏｈｕｅ　Ｗ，ら，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７；１７：５３７−５６６参照）。この障害は、性行動を求めること［プロセプティビティー（ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）］、及び／又は性的興奮に付随する性行動を受け入れること［レセプティビティー（ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）］に関連する可能性がある。性的問題の罹患率は、医薬（特に抗うつ薬及び降圧剤）を受容している集団において、より高率である。性機能障害に関する薬物治療の必要性は増加しているが、性機能障害を治療するための医薬を見出すのに向けられた研究努力は、ほとんどなかった。
【０００５】
男性の性機能障害の構成要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）の１つは、陰茎勃起又は射精の不能を引き起こす、機械的障害からもたらされる。ｃＧＭＰ　ＰＤＥ阻害剤（例えば、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類）が勃起障害の治療に有用であり、経口投与可能であるという意外な発見により、治療は大幅に変化した。現在製造中の前記化合物の１つがシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）［バイアグラ（Ｖｉａｇｒａ）］である。男性性機能障害の第２の構成要素は、心因性障害である。また、心因性障害は、女性の性機能障害において、より優勢である。米国女性の３０〜５０％が性機能障害を訴えている。加齢及び閉経、並びに循環におけるエストロゲンレベルの減退は、性的不満の発生を顕著に増加させる。Ｂｅｒｍａｎ　Ｊ．Ｒ．ら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１９９９，１１：Ｓ３１−３８）は、薬が使用されている状態（ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｅｔｔｉｎｇ）における女性の性的応答の生理的及び主観的構成要素を評価するための方法論を記載しており、そのエストレゲン状態及び年齢の効果を測定している。最近の出版物（Ｂｏｎｎｅｙ　Ｒ．Ｃら，Ｓｃｒｉｐ’ｓ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｗｏｍｅｎ’ｓ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ＰＪＢ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ　Ｌｔｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ａｐｒｉｌ　２０００）において、チボロン（ｔｉｂｏｌｏｎｅ）［リビアル（Ｌｉｖｉａｌ）：エストロゲンの効果を模倣する合成ステロイドであり、穏やかなアンドロゲン様特性を有することが報告されている］の使用と、テストステロンの使用とを含め、女性の性機能障害の原因及び取り扱いに関して議論されている。
【０００６】
ＷＯ９８／０７７１８には、ボンベシンレセプターでのＮＭＢ及び／又はＧＲＰの効果と拮抗可能な一群の非ペプチド化合物が開示されている。前記化合物は、うつ病、精神病、季節性情動障害、癌、摂食障害、胃腸障害（大腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、睡眠障害、及び記憶障害を含む、種々の障害の治療又は予防に有用であることが記載されている。
ＷＯ００／３７４６２には、炎症性及びアレルギー性障害の治療に有用な非ペプチドＮＫ１レセプターアンタゴニストが記載されている。
【０００７】
《発明の要約》
本発明者らは、驚くべきことに、別の一群のボンベシンレセプターアンタゴニストを発見した。それらは、式（Ｉ）：
【化１４】
2004513947.tif 000003
［式中、ｊは、０、１、又は２であり；
ｋは、０又は１であり；
ｌは、０、１、２、又は３であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；ｒが０である場合は、Ａｒは、水素原子と置き換わり；
Ａｒは、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、又はチアゾリル基であり、それぞれ、非置換であるか又はアセチル基、アルコキシ基、アルキル基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホンアミド基、スルホニル基、−ＣＦ３基、−ＯＣＦ３基、−ＣＯ２Ｈ基、−ＣＨ２ＣＮ基、−ＳＯ２ＣＦ３基、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ基、及び−（ＣＨ２）ｓＮＲ７Ｒ８基から選択される置換基１〜３個で置換されており、ここで、ｓは、０、１、２、又は３であり、そしてＲ７及びＲ８は、それぞれ、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基から独立して選択されるか、あるいはＲ７及びＲ８は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、酸素原子１又は２つを含むことのある５〜７員の脂肪族環を形成することができ；
Ｒ１は、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、あるいは窒素原子又は酸素原子１又は２つを含むことができる炭素原子数５〜７のシクロアルキル基であり；
Ｒ６は、水素原子であるか、メチル基であるか、又はＲ１と一緒になって原子数３〜７（これは、酸素原子又は窒素原子１つを含むことができる）の脂肪族環を形成するか、あるいはＲ１と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ａｒ１は、Ａｒから独立して選択されるか、あるいはインドリル基又はピリジル−Ｎ−オキシド基であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、水素原子及び低級アルキル基から独立して選択され；
Ｒ２は、Ａｒから独立して選択されるか、又は水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、−ＮＭｅ２基、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基｛ここで、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、水素原子、及び炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基から独立して選択されるか、又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員の脂肪族環（これは、酸素原子又は窒素原子１又は２つを含むことができる）を形成することができる｝であるか、あるいはＲ２は、式：
【化１５】
2004513947.tif 000004
｛各式中、ｐは、０、１、又は２であり、そしてＡｒ２は、フェニル基又はピリジル基である｝のいずれかで表される基であり；
Ｘは、以下の式：
【化１６】
2004513947.tif 000005
｛各式中、環窒素原子は、それに結合する低級アルキル基を有することができ、Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ＣＦ３基、及び（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４基から独立して選択され、ｔは、０又は１であることができ、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ、水素原子、炭素原子数６以下の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、あるいは酸素原子又は窒素原子２つ以下を含む炭素原子数５〜７のシクロアルキル基である｝で表される任意の環から誘導される二価の基であるが；
但し、Ａｒ１がインドリル基である場合には、
（ｉ）ｒが１であるか、ｑが１であり、あるいは
（ｉｉ）Ｒ６が、Ｒ１と一緒になって、原子数３〜７（これは、酸素原子又は窒素原子１つを含むことができる）の脂肪族環を形成するか、又はＲ６が、Ｒ１と一緒になって、カルボニル基である］で表される化合物又は薬物学的に許容することのできるその塩である。
【０００８】
本発明の化合物は、クローン化ヒトＮＭＢ優先（ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ）レセプター（ＢＢ１）アッセイにおけるそれらのアフィニティー、及びクローン化ヒトＧＲＰ優先レセプター（ＢＢ２）アッセイにおけるそれらのアフィニティーを測定するレセプター結合アッセイで評価されている。本発明の化合物が、ＢＢ１レセプターに対するアフィニティーを有すること、及び本発明の化合物の中には、ＢＢ２レセプターに対するアフィニティーも有するものが存在することが発見されている。従って、本発明の化合物は、ヒト及び動物における男性（雄性）性機能障害、ヒト及び動物における女性（雌性）性機能障害、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、又は掻痒の、診断、予防、又は治療におそらく有効である。
【０００９】
更に、本発明は、患者に式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、ボンベシンレセプターにおけるニューロメジンＢ及び／又はガストリン放出ペプチドの作用をアンタゴナイズする方法を提供する。
更に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物を、薬物学的に許容することのできる担体若しくは賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
更に、本発明は、ボンベシンレセプターアンタゴニストによる治療を受け入れることができる種々の疾病、例えば、男性又は女性の性機能障害、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、又は掻痒の予防又は治療方法であって、前記治療が必要な患者に、治療有効量の式（Ｉ）で表されるボンベシンレセプターアンタゴニストを投与することを含む、前記方法も提供する。
【００１０】
また更に本発明は、ボンベシンレセプターアンタゴニストによる治療を受け入れることができる種々の疾病、例えば、男性又は女性の性機能障害、不安障害及び恐慌性障害、社会恐怖症、うつ病、精神病、睡眠障害、記憶障害、肺高血圧症、肺修復及び肺発育障害、癌（前立腺癌及び膵臓癌を含む）、肝性ポルフィリン症、胃腸分泌障害、胃腸障害（結腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病を含む）、嘔吐、食欲不振、疼痛、季節性感情障害、摂食障害、又は掻痒の予防又は治療用医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物の使用も提供する。
【００１１】
《図面の簡単な説明》
図１：雌性ラットの性的プロセプティビティ（ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）における、ＰＥＧ２００中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミドの効果。
図２：雌性ラットの性的プロセプティビティにおける、メチルセルロース中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミドの効果。
図３：雌性ラットの性的レセプティビティ（ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）における、ＰＥＧ２００中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミドの効果。
《好ましい実施態様の説明》
《定義》
式（Ｉ）で表される化合物は光学活性化合物である。本発明の範囲には、したがって以下の態様を含む：
・式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体。
・式（Ｉ）で表される化合物のそれらの溶媒和物、水和物、及び多形体（種々の結晶格子を表す用語）。
・式（Ｉ）で表される化合物の医薬組成物。
・式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ（例えば、当業者に明らかなもの）。Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ら，Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｕｅｃ．，１９８７；２４：２３３−２４６を参照。
【００１２】
本発明において、低級アルキル基は、特に断らない限り、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状を含む。それらは、また、特に断らない限り、炭素原子数３〜７の環式炭素鎖であるシクロアルキル基を含み、そして、ハロゲン原子、ニトロ基、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、及びアルコキシ基から選択された置換基１〜３つで置換されていることもできる。
【００１３】
本発明において、アルコキシ基は、特に断らない限り、炭素原子数１〜６の直鎖状及び分枝鎖状の炭素鎖の両方を含む。代表的な基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、及びヘキソキシ基である。
「ハロゲン」の用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、及びアスタチン原子を含むものと理解されたい。
「アミン」の用語は、遊離アミノ基、アルキル化アミン、及びアシル化アミンを含むものと理解されたい。
【００１４】
《光学異性体及び塩》
式（Ｉ）で表される化合物では、そのすべてが少なくとも１つのキラル中心を有し、そして、それらの構造によっては、複数のキラル中心を有する化合物も存在する。特に、本発明の化合物は、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、又はその混合された若しくは個々の光学的エナンチオマーとして存在することができる。本発明は、それら全ての化合物の形体を包含する。ジアステレオマーの混合物は、後に詳述する反応の結果として主に得られる。個々のジアステレオマーは、ジアステレオマーの混合物から従来法（例えば、カラムクロマトグラフィー又は反復再結晶化）によって分離することができる。
個々のエナンチオマーは、当業者に周知の従来法（例えば、光学活性化合物の塩に変換し、その後にクロマトグラフィー又は再結晶化によって分離し、そして塩ではない形体に再変換する）によって分離することができる。
【００１５】
塩を形成することが適切である場合には、薬物学的に許容することのできる塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム塩、カムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、硝酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボネート：ｅｍｂｏｎａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、セオクレート（ｔｈｅｏｃｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛が含まれる。
好ましい塩は、強酸から製造する。前記塩としては、塩酸塩、メシレート、及び硫酸塩を挙げることができる。
【００１６】
《好ましい化合物》
好ましい化合物の群は、式（ＩＩ）：
【化１７】
2004513947.tif 000006
［式中、ｎは、０又は１であり；
Ａｒは、非置換であるか又はハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される置換基１〜３つで置換されていることができるフェニル基又はピリジル基であり；
Ａｒ１は、Ａｒから独立して選択されるか、あるいはピリジル−Ｎ−オキシド基又はインドリル基であり；
Ｒ６は、Ｒ１と一緒になって、原子数３〜７（これは、酸素原子又は窒素原子１つを含むことができる）の脂肪族環を形成するか、あるいはＲ１と一緒になってカルボニル基であり；
Ｒ２は、Ａｒから独立して選択されるか、又は水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ジメチルアミノ基、テトラゾリル基、又は−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、水素原子又はメチル基から独立して選択される）であるか、あるいはＲ２は、式：
【化１８】
2004513947.tif 000007
｛各式中、ｐは、０、１、又は２であり、そしてＡｒ２は、フェニル基又はピリジル基である｝のいずれかで表される基であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ、水素原子及びメチル基から独立して選択され；そして
Ｘは、式：
【化１９】
2004513947.tif 000008
｛Ｒ１１及びＲ１２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ＣＦ３基、及び（ＣＨ２）ｔＮＲ１３Ｒ１４基（ここで、ｔは、０又は１であり、そしてＲ１３及びＲ１４は、水素原子及びメチル基から独立して選択される）から独立して選択される｝で表される環から選択される］で表され、そして、薬物学的に許容することのできるその塩も含まれる。
【００１７】
更に好ましい化合物の群は、式（ＩＩａ）：
【化２０】
2004513947.tif 000009
又は式（ＩＩｂ）：
【化２１】
2004513947.tif 000010
［各式中、Ａｒ及びＲ２は、それぞれ独立して、非置換であるか若しくはハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、及びシアノ基から選択される置換基１〜３つで置換されていることのできるフェニル基又はピリジル基である］で表される化合物、及び薬物学的に許容することのできるその塩である。
特に好ましい化合物は、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド〔化合物（１）とも称する〕及びその薬物学的に許容することのできる塩である。
【００１８】
別の好ましい化合物としては、以下に挙げる化合物、及びそれらの薬物学的に許容することのできる塩が含まれる：
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−（４−フェニル−オキサゾール−２−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（４−エチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソキノール−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルエチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド、及び
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド。
【００１９】
《化合物の一般的製造方法》
前記式（Ｉ）［式中、ｒが１であり、ｊが０であり、ｑが１であり、ｋが０であり、そしてＸが−オキサゾール−２−イル−基である］で表される化合物の製造方法の１つは、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化２２】
2004513947.tif 000011
［式中、Ｒ３、Ｒ５、及びＡｒ１は、前記と同じ意味を有する］で表されるメチルエステルを、相当するｐ−ニトロフェニルカルバメートを経由して、式（ＩＶ）：
【化２３】
2004513947.tif 000012
で表される尿素に変換し；
（ｂ）式：ＡｒＣＯＣＨ２Ｈａｌ［式中、Ａｒは、前記と同じ意味を有し、そしてＨａｌは、ハロゲン原子である］で表される化合物との反応によって前記尿素を環化して、式（Ｖ）：
【化２４】
2004513947.tif 000013
で表される化合物を得て；
（ｃ）式（Ｖ）で表される前記化合物からメトキシ基を除去し、そして得られた酸を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、式（ＶＩ）：
【化２５】
2004513947.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６は、前記と同じ意味である］で表されるアミンと反応させることによって、前記式（Ｖ）で表される化合物のカルボキシル基と式（ＶＩ）で表されるアミンとの間にアミド結合を形成して、式（Ｉ）で表される化合物とし；そして
（ｄ）場合により、前記化合物を、薬物学的に許容することのできる塩に変換する
ことを含む。
【００２０】
前記式（Ｉ）［式中、ｋが０である］で表される化合物の別の製造方法は、
（ａ）触媒として銅塩を用い、塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）：
【化２６】
2004513947.tif 000015
［基Ｒ３、Ｒ５、及びＡｒ１は、前記と同じ意味である］で表される化合物と反応させることにより、式：（Ａｒ）ｒ−（ＣＨ２）ｊ−（Ｘ）ｑ−Ｈａｌ［式中、ｒ、ｊ、ｑ、ｋ、Ａｒ、及びＸは、前記と同じ意味であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子である］で表される化合物のハロゲン原子を、式（ＶＩＩ）で表される化合物のアミノ基で置換し；
（ｂ）得られた酸と前記式（ＶＩ）で表されるアミンとを、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で反応させることによりアミド結合を形成して、式（Ｉ）で表される化合物を得て；そして
（ｃ）場合により、前記化合物を酸付加塩に変換する
ことを含む。
【００２１】
前記式（Ｉ）［式中、ｋが１である］で表される化合物の更に別の製造方法は、
（ａ）前記式（ＶＩＩ）で表される化合物のアミン基を、保護基で保護し；
（ｂ）Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下で、保護された前記酸と前記式（ＶＩ）で表されるアミンと反応させることによって、アミド結合を形成し；
（ｃ）得られたアミドのアミノ基を脱保護し；
（ｄ）式：（Ａｒ）ｒ−（ＣＨ２）ｊ−（Ｘ）ｑ−ＣＨＯ［式中、ｒ、ｊ、ｑ、Ａｒ、及びＸは、前記と同じ意味である］で表される化合物のアルデヒドを、脱保護された前記アミドのアミノ基によって、還元的アミノ化反応を介して反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得て；そして
（ｅ）場合により、前記化合物を酸付加塩に変換する
ことを含む。
【００２２】
《医薬組成物》
本発明の化合物から医薬組成物を調製するための、薬剤学的に許容することのできる不活性担体は、固体又は液体であることができる。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び座剤が含まれる。
固形担体は、稀釈剤、矯味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダ、又は錠剤崩壊剤として作用することもできる１つ又は複数の物質であることができる。この固形担体は、カプセル用材料であることもできる。散剤において、担体は、微細に分割された固形物であり、この固形物は、微細に分割された有効成分との混合物として存在する。錠剤において、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、そして所望の形状及びサイズで締め固められる。散剤及び錠剤は、好ましくは有効成分５％〜約７０％を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、及びココアバターなどである。
【００２３】
液状製剤としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを挙げることができる。活性化合物の滅菌水溶液又は水−プロピレングリコール溶液を、非経口投与に適した液状製剤の一例として挙げることができる。液状製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として調剤することもできる。経口投与用の水溶液は、水中に活性成分を溶解し、必要に応じて、好適な着色剤、矯味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。経口用の水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を、粘性材料、例えば、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び、製薬分野で公知のその他の懸濁剤と一緒に水中に分散させることにより製造することができる。
【００２４】
前記医薬組成物は、単位投薬形態であるのが好ましい。このような形態において、医薬組成物は適量の活性成分を含有する単位投与用量に分割される。単位投薬形態は、パッケージングされた製剤であることができ、このパッケージは、個々の量の製剤、例えばパケット化された錠剤、カプセル剤、及びバイアル中又はアンプル内の散剤を含有する。単位投薬形態は、１つのカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤それ自体であることができ、又は、これらのうちの適切な数のパッケージング形態であることもできる。
座剤製剤を製造するためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドとココアバターとの混合物を最初に溶融し、活性成分を例えば攪拌により、この混合物中に分散させる。次いで、溶融された均質な混合物を、好都合なサイズの型に注入し、放置して冷却及び凝固させる。
用量は、体重１ｋｇ当たり活性化合物約０．１ｍｍｏｌ〜体重１ｋｇ当たり活性化合物約５００ｍｍｏｌの範囲であることができる。体重１ｋｇ当たり活性化合物約５ｍｍｏｌ〜約５０ｍｍｏｌが好ましい用量である。
【００２５】
《性機能障害》
ボンベシンレセプターリガンドの効果と性的機能との直接的な関連は知られていないが、視床下部領域におけるレセプターの存在は、視床下部レベルでコントロールされる機能に対する神経修飾作用を示唆すると考えられ、これらの機能にはとりわけ摂食行動及び性行動が含まれる可能性がある。
女性の性機能障害は、４つのクラスにグループ分けすることができる（Ｓｃｒｉｐ’ｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ第１９４〜２０５頁、２０００年４月）。これらのクラスには、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガズム障害又は無オルガズム症、及び性交疼痛障害が含まれる。
【００２６】
性的欲求低下障害は、性的思考／空想の持続的又は反復的な欠乏、及び、性活動に対する受容性の持続的又は反復的な欠乏として特徴付けすることができ、個人の苦痛をもたらす。共通する問題には、性嫌悪障害が含まれる。性嫌悪障害は、充分な性的興奮の達成又は維持の持続的又は反復的な不能として特徴付けすることができ、個人の苦痛をもたらす。共通する問題には、膣分泌液の欠乏又は減少、陰核又は陰唇の感覚低下、陰核又は陰唇の充血の減少、及び膣平滑筋弛緩の欠乏が含まれる。オルガズム障害は、充分な性的刺激及び性的興奮後におけるオルガズム到達の持続的又は反復的な困難又は遅延として特徴付けすることができ、このことは個人の苦痛をもたらす。性交疼痛障害は、性交疼痛症（性交に関連する持続的又は反復的な性器疼痛を特徴とする）、膣痙攣（膣への貫入を妨げる、膣の外側三分の一の筋の持続的又は反復的な不随意痙攣を特徴とし、個人の苦痛をもたらす）、及び他の疼痛障害（非性交刺激によって引き起こされる持続的又は反復的な性器疼痛を特徴とする）によって特徴付けすることができる。
【００２７】
本発明の化合物は、女性の性機能障害の治療に有用であり、この機能障害には、性的欲求低下障害、性嫌悪障害、オルガズム障害又は無オルガズム症、及び性交疼痛障害に関連する女性の性機能障害が含まれる。
【００２８】
男性の性機能障害の心因性構成要素は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈの命名委員会によって、一般化されたタイプとして分類されており（またこれらの構成要素は、Ｓａｃｈｓ Ｂ． Ｄ．， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ２４： ５４１−５６０， ２０００にも示されている）、性的興奮の全般的な不感応性又は一次欠乏、及び、加齢に関連した性的興奮能力低下によって特徴付けされ、このことは性的行為の全体的な阻害又は慢性的な障害を特徴とする。男性及び女性の心因性の性機能障害の病理には共通のメカニズムが存在していると、発明者は考えている。
本発明の化合物は、男性の性機能障害、特に薬物により誘発された性機能障害、全般的な不感応性に関連する心因性の男性の性機能障害、及び、加齢に関連した性的興奮能力低下の治療に有用である。
【００２９】
《不安、パニック発作及び社会恐怖》
不安は、極めて一般的に観察される症状である。このような症状に対して、ベンゾジアゼピンが最初の治療薬となる。米国内では、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、プラゼパム、及びアルプラゾラムが、最も一般的にこの症状の治療目的で使用される。しかしながら、抗不安作用を有するベンゾジアゼピンは、鎮静を引き起こすことがあり、筋弛緩、鎮静催眠及び健忘という副作用を有し、また、アルコールの作用を増強する傾向も有する。これらの副作用に対する耐性が作り出されることがあり、連用後に服用を中止すると、しばしば不安のリバウンドが誘発される。ベンゾジアゼピンの長期使用は、特に投与量の増大に伴って、依存性を招くおそれがある。従って、依存性傾向の少ない抗不安治療が必要である。
【００３０】
最近の発見において、ストレス及び不安におけるボンベシン様ペプチドの役割が示唆されている〔Ｐｌａｍｏｎｄｏｎ Ｈ．ら （１９９６） Ｓｏｃ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２２： Ａｂｓｔｒａｃｔ １８１．１３〕：ＧＲＰレセプター及びＮＭＢレセプターに対応するｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを２日間にわたってラットに輸液（ｉ．ｃ．ｖ）した結果、レセプター・オートラジオグラフィによって測定したところ、脳内のボンベシン結合部位密度が減少した。アンチセンスオリゴヌクレオチドで処置されたラットは、対照動物と比較して高所付き迷路又はトラフ・トンネル楕円迷路の不安発生フィールド上で有意に多くの時間を費やした。このことは治療の不安緩解効果を反映している。
本発明の化合物は、不安、パニック発作、及び社会恐怖の治療に有用である。
【００３１】
《うつ病》
本発明の化合物は、うつ病の治療に有用である。下記の刊行物は、うつ病におけるボンベシンレセプターの役割を示す証拠を提供している：Ｐｉｎｎｏｃｋ Ｒ．Ｄ．ら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １９９４； ６５３， １９９。
【００３２】
《精神病》
本発明の化合物は、精神病の治療に有用である。下記の刊行物は、精神病におけるボンベシンレセプターの役割を示す証拠を提供している：Ｍｅｒａｌｉら，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９９０； １９１， ２８１。
【００３３】
《睡眠障害》
本発明の化合物は、睡眠障害の治療に有用である。下記の刊行物は、睡眠障害におけるボンベシンレセプターの役割を示す証拠を提供している：Ｅｖｅｎ ＰＣら，Ｐｈｙｓｉｏｌ ｂｅｈａｖ．， １９９１；４９（３）： ４３９−４２。
【００３４】
《記憶障害》
本発明の化合物は、記憶障害の治療に有用である。下記の刊行物は、記憶障害におけるボンベシンレセプターの役割を示す証拠を提供している：Ｒａｓｈｉｄｙら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９８； ８４１： １２７−３２。
【００３５】
《肺高血圧症》
Ｈｕｒｓｅｌ Ｓ． Ｊ．ら［Ｌａｎｃｅｔ （１９９６） ３４８：１２４３］は、肺高血圧症患者にＧＲＰレセプターアンタゴニストを輸液すると、肺収縮期圧が低下することを示している。本発明の化合物は肺高血圧症の治療に有用である。
【００３６】
《肺修復障害及び肺発育障害》
損傷後の肺修復、及び肺発育におけるＧＲＰ及びＧＲＰレセプターの役割を強調した研究がいくつかある〔Ｓｐｕｒｚｅｍ Ｊ．Ｒ．ら（１９９７） Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． １６： ２０９−２１１； Ｗａｎｇ Ｄ．ら（１９９６） Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １４： ４０９−４１６； Ｓｐｉｎｄｅｌ Ｅ．Ｒ．， Ｉｂｉｄｅｍ １４： ４０７−４０８〕。また、喫煙により誘発されるものを含む肺損傷により、肺ボンベシン様ペプチドのレベルが上昇する。Ｃｕｔｚ Ｅ．ら〔Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ （１９９６） ９８： ６６８−７２〕による発見は、母親の喫煙が、幼児の肺内で肺神経内分泌細胞の異常増殖を引き起こして（ボンベシンに対して気道上皮免疫反応性の百分率で測定）、この幼児が幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）で死亡するおそれがあることを示唆し、更に、これらの細胞の機能不全がＳＩＤＳの病理生理学に関与する可能性を示唆している。本発明の化合物は、肺修復障害及び肺発育障害の治療に有用である。
【００３７】
《癌治療》
本発明は更に、患者又は対象体、特には哺乳動物、より具体的にはヒトに、場合により細胞障害剤と複合体化させた有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む癌治療法に関する。この方法は、特には、腫瘍細胞が細胞表面ボンベシンレセプターを有するような癌（例えば、或る特定の前立腺癌又は膵臓癌）に有用である。
【００３８】
直接的に標識付けされた式（Ｉ）で表される化合物を治療目的に使用する場合には、放射性核種として、Ａｒのハロゲン置換基を使用することが好ましい。治療に採用されるハロゲン放射性核種は、β放射性核種又はα放射性核種であることが好ましい。癌を治療するためのＡｒの好ましいハロゲン置換基としては、１３１Ｉ、２１２Ａｔ、７６Ｂｒ、及び７７Ｂｒを挙げることができ、１３１Ｉが特に好ましい。Ａｒが放射性核種ハロゲンによって置換されている式（Ｉ）で表される化合物は、相当する非放射性化合物（この化合物においてＡｒはハライド又は活性化基によって置換されている）に対して求電子芳香族置換反応を行うことにより容易に製造することができる。このようなハライドは、好ましくはＢｒ又はＩである。好ましい活性化基は、トリブチル錫、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどである。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物と細胞障害剤との複合体化は、式（Ｉ）で表される化合物においてＲ２がヒドロキシ基又はアミノ基である場合に特に好ましい。この場合、本発明の化合物を、グルタル酸などのような二官能性部分を使用して細胞障害剤と結合することにより、複合体を形成するのが好都合である。好適な細胞障害剤としては、ドキソルビシンのような化合物、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， 第１２版，１９９６，ｐ．ＭＩＳＣ−１０に記載されているような抗癌化学療法化合物を挙げることができる。
【００４０】
式（Ｉ）で表される化合物と放射性核種との複合体の使用も本発明により提供される。放射線治療に用いられる好ましい放射性核種は、α粒子又はβ粒子を放射する。これらの好ましい粒子としては、１８８Ｒｅ、１３１Ｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ等を挙げることができる（例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， 第１２版，１９９６，ｐ．ＭＩＳＣ−９３）。前記複合体は、慣用的方法を用いて製造することができる。例えば、放射性核種（例えば、１８８Ｒｅ）は、Ｓａｆａｖｙ Ａ．らＣａｎｃｅｒ （１９９７） ８０（補遺）：２３５４−９から採用された方法に従って、二官能性キレート剤、例えばトリスキン〔Ｓａｆａｖｙ Ａ．ら（１９９３） Ｂｉｏｃｏｎｊ． Ｃｈｅｍ． ４： １９４−８〕を使用して、式（Ｉ）で表される化合物に結合させることができる。この複合体は、腫瘍細胞内に入ると細胞障害剤を放出するように分割される化合物の形態であることができる。例えば、標的細胞内に入ったときに加水分解されることにより、急速にｉｎ・ｖｉｖｏで変化して上記式の親化合物を産出する化合物が好ましい。
【００４１】
哺乳動物の腫瘍を治療する本発明方法は、本発明の化合物少なくとも１つを腫瘍抑制量で含む組成物を哺乳動物に投与することを含む。このような腫瘍抑制量は、本発明の化合物少なくとも１つの量であり、前記化合物による充分な腫瘍局在化を可能にし、腫瘍の成長又はサイズを減少させるのが可能な量である。このような用量は、約０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重〜約５００ｍｍｏｌ／ｋｇ体重の範囲であることができる。好ましい用量は、約５〜約５０ｍｍｏｌ／ｋｇ体重である。
【００４２】
投与される放射能の量は、放射性核種のタイプに応じて変化させることができる。しかしながら、この点に留意した上で、放射能投与量を、約１ミリキュリー（ｍＣｉ）〜約８００ｍＣｉで変化させることができる。好ましくは、約１０ｍＣｉ〜約６００ｍＣｉを投与する。更に、用量を考慮する際には、放射性化合物の比放射能を考慮に入れるべきである。このような比放射能は、例えば、１２３Ｉ標識化合物に関しては、極めて高いことが好ましく、この比放射能は最小で約１，０００Ｃｉ／ｍＭ〜約５０，０００Ｃｉ／ｍＭであることが好ましい。より好ましくは、１２３Ｉ標識化合物に対応する比放射能は、例えば、約１０，０００Ｃｉ／ｍＭ〜約２２，０００Ｃｉ／ｍＭである。
【００４３】
（ａ）前立腺癌
ボンベシンは、ヒト前立腺癌細胞内のＧＲＰレセプターを介して、細胞内カルシウム移動を特異的に誘発する〔Ａｐｒｉｋｉａｎ Ａ．Ｇ．ら（１９９６） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １６： ２９７−３０６〕。このことは、神経ペプチドのボンベシンファミリーが、前立腺癌の生物学特性において調節的な役割をになうことができることを示唆している。ボンベシンに対する抗体を使用すると、前立腺癌腫細胞ラインの成長が抑制された〔Ｈｏｏｓｅｉｎ Ｎ．Ｍ．， （１９９３） Ｃａｎｃｅｒ Ｂｕｌｌ ４５： ４３６−４４１〕。
本発明の化合物は、前立腺癌の診断及び治療に有用である。
【００４４】
（ｂ）膵臓癌
正常な膵臓細胞及び腫瘍膵臓細胞は、悪性膵臓組織上により多く発現する特異的ＧＲＰレセプターを含有する〔Ｈａｊｒｉ Ａ．ら（１９９６） Ｐａｎｃｒｅａｓ １２： ２５−３５〕。ボンベシン様ペプチドは、ヒト膵臓癌細胞の増殖を刺激することがある〔Ｗａｎｇ Ｑ．Ｊ．ら，Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ （１９９６） ６８： ５２８−３４〕。従って、ボンベシンレセプターアンタゴニストを使用して、膵臓癌を治療することができる。更に、放射性同位体標識ボンベジンレセプターアンタゴニストを使用して、膵臓癌を治療することができる。
本発明の化合物は、膵臓癌の治療に有用である。
【００４５】
《肝性ポルフィリン症》
肝性ポルフィリン症の主要な臨床的症状発現は、神経症状、例えば、腹痛、神経障害、及び精神障害である。神経症状は、疾患急性期間の全身循環中に、若干の胃腸ポリペプチド及び神経伝達物質ポリペプチド（例えば、ＧＲＰ）が増加することにより引き起こされるものと考えられる〔Ｍｅｄｅｎｉｃａ Ｒ．ら（１９９７） Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ４３： ９−２７〕。従って、ボンベシンレセプターアンタゴニストで治療することにより、ボンベシンレセプターに結合するこれらのポリペプチドの作用を低減し、急性ポルフィリン症の徴候を軽減することができる。本発明の化合物は、肝性ポルフィリン症の治療に有用である。
【００４６】
《胃腸分泌障害》
ＧＲＰは、胃液分泌機能障害、例えば、十二指腸潰瘍及びヘリコバクターピロリ感染に関連する障害を検出するのに特に高価値な手段であることが分っている〔ＭｃＣｏｌｌ Ｋ．Ｅ．ら（１９９５） Ａｌｉｍｅｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ９： ３４１−７〕。従って、放射性同位体標識ボンベシンレセプターアンタゴニストは、これらの状態を診断するのにおそらく有用であろう。その他の胃腸機能、例えば、胆嚢収縮、膵臓分泌、及び胃・食道運動性もＧＲＰによる調節コントロールの対象であり、放射性同位体標識ボンベシンレセプターアンタゴニストは、これらの状態を診断するのにおそらく有用であろう。
本発明の化合物は、胃腸分泌障害の治療に有用である。
【００４７】
《胃腸障害》
ボンベシンレセプターは、胃酸分泌及び胃腸運動性に関連している〔Ｗａｌｓｈ Ｊ．Ｈ． Ａｎｎ． Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ １９８８； ５０， ４１及びＬｅｂａｃｑ−Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ Ａら，Ｈａｎｄｂｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９０； ９５ （第ＩＩ部）及びこれらの文献中の参考文献〕。このようなものとして、ボンベシンレセプターは、大腸炎、クローン病、及び炎症性腸疾病におそらく関与する。
【００４８】
《嘔吐》
ボンベシンは、蛙の皮膚中に高濃度で存在する。防御反応の一部として、両生類は捕食動物によって飲み込まれたときに、催吐物質を分泌する。
哺乳動物の場合、ボンベシンレセプターは胃腸管に広範囲に分布されており、この胃腸管において、ボンベシンレセプターは、胃の運動性及び分泌を変化させる。本発明のボンベシンレセプターアンタゴニストは、吐き気及び嘔吐を低減することができ、従って、嘔吐治療、特には抗がん剤を服用している患者に効果的である。
【００４９】
《食欲不振》
ボンベシンは、マウスにおいて、グルコース摂取を低減させる。ＧＲＰレセプターを欠いたマウスの場合、ボンベシンはこのような作用を示さない（Ｈａｍｐｔｏｎ Ｌ．ら，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９５： ３１８８−９２， １９９８）。本発明において使用されるボンベシンレセプターアンタゴニストは、摂食行動を増大させることができ、従って、食欲不振、例えば癌患者の食欲不振の治療に効果的である。
【００５０】
《疼痛》
本発明の化合物は、疼痛の治療に有用である。下記の刊行物が疼痛におけるボンベシンレセプターの役割の証拠を提供する：Ｃｒｉｄｌａｎｄ 及びＨｅｎｒｙ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ５８４： １６３−１６８， １９９２。
【００５１】
《季節性感情障害》
本発明の化合物は、季節性感情障害の治療に有用である。下記の刊行物が季節性感情障害におけるボンベシンレセプターの役割の証拠を提供する：ＭｃＡｒｔｈｕｒ ＡＪ．ら，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２０００； ２０（１４）：５４９６−５０２。
【００５２】
《摂食障害》
本発明の化合物は、摂食障害の治療に有用である。下記の刊行物が摂食障害におけるボンベシンレセプターの役割の証拠を提供する：Ｌａｄｅｎｈｅｉｍ ＥＥ．ら，１９９６， ５４： ７０５−７１１。
【００５３】
《掻痒》
本発明の化合物は、掻痒の治療に有用である。下記の刊行物は、掻痒におけるボンベシンレセプターの役割の証拠を提供する：Ｍａｉｇｒｅｔ Ｃ．ら，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０９： ５７−６１，１９９１。
【００５４】
《製法》
本明細書全体を通して、下記の略語は以下の意味で用いる：
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＥＢＡ：ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド
ＢＯＣ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｐｈ：フェニル
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィ
ＮＰ：順相
ＲＰ：逆相
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＯＡｃ：アセテート
ＯＢ：エストラジオールベンゾエート
Ｐｒｏｇ：プロゲステロン
【００５５】
Ｘがオキサゾリル基である式（Ｉ）で表される化合物の製造を、反応工程式１に示す。反応工程式１は、中間体４ａ又は中間体４ｂを介する４工程での実施例１〜実施例４の化合物の合成を説明する。その工程は、以下のとおりである：
・メチルエステル（中間体１）のｐ−ニトロフェニルカーバメートを形成し、続いて水性アンモニアで処理して、第１級尿素（中間体２）を得る。
・前記第１級尿素を２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノンと環化して、オキサゾール環（中間体３）を形成する。
・メチルエステル保護基の加水分解によって、中間体４ａ又は４ｂを得る。
・ＨＢＴＵを用いて中間体４ａ又は４ｂとアミンＺ２とを反応させ、アミド結合を形成して、所望の化合物を得る。
【００５６】
《反応工程式１》
【化２７】
2004513947.tif 000016
【００５７】
反応工程式１中のｉ〜ｉｖは、以下のとおりである：
（ｉ）（ａ）４−ニトロフェニルクロロホルメート，ＮＥｔ３，ＴＨＦ
（ｂ）水性ＮＨ３
（ｉｉ）　２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノンを、トルエン／ジオキサンのいずれか中で還流（３ａ）又は１，２−ジクロロエタン中で還流（３ｂ）
（ｉｉｉ）　ＬｉＯＨ，ジオキサン，Ｈ２Ｏ
（ｉｖ）　ＨＢＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，Ｚ２。
【００５８】
反応工程式２は、中間体２ａから実施例５〜７による化合物の合成を示す。
・第１級尿素２ａを、基Ｚ３を含む適当なブロモメチルケトンと環化して、オキサゾール環（中間体５）を形成する。
・得られた中間体５ａ、５ｂ又は５ｃのメチルエステル保護基を加水分解して、中間体６ａ−ｃを得る。
・中間体６ａ、６ｂ又は６ｃと［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミンとを、ＨＢＴＵ存在下で反応させて、アミド結合を形成して、所望の化合物を得る。
【００５９】
《反応工程式２》
【化２８】
2004513947.tif 000017
反応工程式２のｉ〜ｉｉｉは、以下のとおりである：
（ｉ）　ＤＭＦ，３０℃；
（ｉｉ）　ＬｉＯＨ，ジオキサン，Ｈ２Ｏ；
（ｉｉｉ）　ＨＢＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（ＷＯ９８／０７７１８に記載されている）。
【００６０】
反応工程式３は、実施例８〜１５の化合物に関する２工程合成を示す。その反応は、優先的に「ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）」法として実行される。
・化合物Ｚ５−Ｂｒ又はＺ５−Ｃｌの芳香環は、銅で触媒する反応を用いて、図解したアミノ酸のＮ末端に付加する。
・得られた酸と［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン又は［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミンとの間で、ＨＢＴＵ存在下にて、アミド結合を形成させて、所望の化合物を得る。
【００６１】
《反応工程式３》
【化２９】
2004513947.tif 000018
反応工程式３中のｉ及びｉｉ並びに＊は、以下のとおりである：
（ｉ）（ａ）１０％ＣｕＩ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ，１３０℃
（ｂ）ＨＢＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，及び［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（ＷＯ９８／０７７１８に記載されている）又は［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８に記載されている）
（ｉｉ）（ａ）５−１０％ＣｕＩ，Ｋ２ＣＯ３，ＴＥＢＡ，Ｐｄ（Ｐ（ｏ−トリル）３）Ｃｌ２，ＤＭＦ，１３０℃
（ｂ）ＨＢＴＵ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，及び［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］メタンアミン（ＷＯ９８／０７７１８に記載されている）又は［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８に記載されている）；
＊　結合点。
【００６２】
反応工程式４は、実施例１６の化合物に関する２工程のワンポット合成を示す：
・芳香族環を、銅で触媒する反応を用いてアミノ酸（中間体８）のＮ末端に付加し、ついで、そのままでＨＢＴＵアミド結合形成反応を行って、所望の化合物を得る。
《反応工程式４》
【化３０】
2004513947.tif 000019
反応工程式４中のｉ及びｉｉは、以下のとおりである：
（ｉ）　１０％ＣｕＩ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＡ，９０℃
（ｉｉ）　ＨＢＴＵ，ＮＥｔ３，ＤＭＡ，［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８に記載されている）。
【００６３】
反応工程式５は、中間体１０を介する実施例１７−１９の化合物の合成を示し、以下の工程を含む：
・基ＲＺ５及びＡｒ１を提供するアミノ酸（中間体７）をＮ−ＢＯＣで保護する。
・基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ６を提供するアミンと、前記の保護されたアミノ酸とを、ＨＢＴＵを用いて反応させて、アミド結合を形成し、そしてその結果中間体９を得る。
・中間体９のＮ−ＢＯＣ脱保護によって、中間体１０を得る。
・中間体１０と適当なアルデヒドＺ６６ＣＨＯとの還元的アミノ化によって、所望の化合物を得る。
【００６４】
《反応工程式５》
【化３１】
2004513947.tif 000020
反応工程式５中のｉ〜ｉｖは、以下のとおりである：
（ｉ）　ＢＯＣ２Ｏ，Ｋ２ＣＯ３，ジオキサン，水
（ｉｉ）　ＨＢＴＵ，ＤＩＰＥＡ，［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８に記載されている），ＤＭＦ
（ｉｉｉ）　ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２
（ｉｖ）　ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，１，２−ジクロロエタン。
＊　結合点
【００６５】
反応工程式６は、中間体１３の合成を示す。
・アルコール１１を、水素化ナトリウムを用いてメチル化する。
・得られるニトリルを、ラネー・ニッケルを用いて、水素雰囲気下で還元する。
《反応工程式６》
【化３２】
2004513947.tif 000021
反抗工程式６中のｉ及びｉｉは、以下のとおりである：
（ｉ）　ＮａＨ，ＣＨ３Ｉ，ＴＨＦ
（ｉｉ）　ラネー・ニッケル，エタノール性アンモニア，Ｈ２，３４５ｋＰａ
【００６６】
《中間体１３》
《Ｃ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシル）−メチルアミン》
【化３３】
2004513947.tif 000022
【００６７】
前記化合物を、反応工程式６に記載の方法で調製した。
〔１〕水素化ナトリウム（８６２ｍｇ，２１．５ｍｍｏｌ，油中６０％）を、０℃にて、アルゴン下でＴＨＦ（５０ｍＬ）中に挿入した。これに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨウ化メチル（１．３４ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニトリル（１．０ｇ，７．１８ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｆｒｏｅｈｌｉｃｈら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１９９４，３７，１８７９−９１）の溶液を、４５分間かけて滴下した。添加が完了してから、その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでｉ−プロパノールで急冷し、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるクロマトグラフィーによって、残さを精製した。減圧下で溶媒を除去して、淡黄色油状体として１−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル（１．１ｇ，８８％）を得た。
ＩＲ（フィルム）：２９３４，２８６１，２８３２，２２３５，１４７６，１４５２，１３８５，１２１１，１１８７，１１８５，１１２６，１１０２，９７８，９３２，９０１，８４９ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１３−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．５７−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．９４−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ）。
【００６８】
〔２〕エタノール性アンモニア（６０ｍＬ）中の１−メトキシメチル−シクロヘキサンカルボニトリル（１．１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）に、ラネー・ニッケル触媒（０．５５ｇ，水及びエタノールで予備洗浄）を加えた。反応混合物を、３０℃にて、水素下（３４５ｋＰａ）で１６時間振とうした。珪藻土のベッドを通して前記触媒を非常に慎重にろ去し、エタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を除去して、黄色油状体として、中間体１３（１．１２ｇ，９９％）を得た。
ＭＳｍ／ｅ（ＥＳ＋）：１５８．２（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）；
ＩＲ（フィルム）：２９２６，２８５７，１５７２，１４５２，１３７８，１３１６，１１９０，１１４０，９６６ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．６０（１２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ）
【００６９】
本発明を実施可能にする方法を、以下の実施例により更に説明する。
【実施例１】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド（化合物（１））》
【化３４】
2004513947.tif 000023
〔１〕ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（９．２７ｇ，４６ｍｍｏｌ）の撹拌した００Ｃの溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＨ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＭｅ（１ａ）（１０．７ｇ，４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．４ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下した。更に室温で３０分間撹拌を継続した後に、水性アンモニア（１５ｍＬ）を加えた。１０分後にＩＲは、１７３２及び１６６０ｃｍ−１においてバンドを示した。減圧下で前記ＴＨＦを除去し、そしてその残さをＥｔＯＡｃ中に取り、そして１Ｎ−ＨＣｌ（ｘ２）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（非常に濃い黄色がおさまるまで，〜ｘ８）、及びブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下で溶媒を除去して、泡状体として２ａ（１０．３ｇ，８２％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：２７６．１６（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ−）：２７４．１１（Ｍ−−Ｈ，１００％）；
ＩＲ（フィルム）：３３８３，１７２４，１６５７，１６００，１５３９，１４５６，１３７４，１２５６，１１０８，７４３ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．７０（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
【００７０】
〔２〕前記尿素（２ａ）（６．４ｇ，２３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン（６．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５００ｍＬ）／ジオキサン（１００ｍＬ）中で撹拌し、そして３０時間還流下に維持した後に、減圧下で溶媒を除去し、そしてその残さを、９０ｇバイオテージ［Ｂｉｏｔａｇｅ］カートリッジを用いるクロマトグラフィーによって精製した。ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃで、ブロマイド出発材料を溶出した。２０％ＥｔＯＡｃで、所望の生成物を溶出した。減圧下で溶媒を除去して、泡状体として３ａ（８４０ｍｇ，９％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：４２０．５６（Ｍ＋，１００％）；
ＩＲ（フィルム）：３３９４，１７３２，１６３２，１６０５，１５７４，１５１５，１４５６，１３３４，１２５３，１２１０，１１０８，１０７２，９４０，８５４，７３４ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．９１（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【００７１】
〔３〕前記エステル（３ａ）（８４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３６ｍｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、激しく一晩撹拌し、次いで１Ｍ−ＨＣｌ（８ｍＬ，８ｍｍｏｌ）で中和した。減圧下で前記ジオキサンの大部分を除去し、そしてその生成物を結晶化し、ろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、純粋な４ａ（６６８ｍｇ，８２％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：４０７（Ｍ＋＋Ｈ）；
ＩＲ（フィルム）：１６３３ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４９（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ２Ｏによりマスク化），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２７−８．３０（３Ｈ，ｍ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），（ＣＯ２Ｈは見られなかった）
【００７２】
〔４〕前記酸（４ａ）（１．１４８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ，１．０６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，４９０μＬ，２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（４９０μＬ，２．８ｍｍｏｌ）及び［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）−シクロヘキシル］−メタンアミン（参照ＷＯ９８／０７７１８，６７８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣは、反応が１時間以内に完了することを示した。減圧下で溶媒を除去し、そしてその残さをＥｔＯＡｃ中に取った。その有機層を、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、及びブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した後に、減圧下で溶媒を除去した。その残さを、ＲＰシリカを用い、Ｈ２Ｏ中６５％ＭｅＯＨによるクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発させて、非結晶質固体として所望の生成物（１．１２ｇ，６６％）を得た。
融点：１００−１０５℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：６０９．６３（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）；
ＩＲ（フィルム）：３３５９，３２７２，３０５４，２９３２，２８５７，１６２８，１６０６，１５７３，１５１５，１４８８，１３９３，１３３６，１２６８，１２３２，１１８１，１１５０，１１３１，１０９７，１０２８，１０１２，９６２，９３９，９００，８５３，８３１，７３７ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１０−１．６０（８Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．９０−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．０９（２Ｈ，ｍ，）７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；（ＣＨＣｌ３によりマスク化されたアミド）
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で１１．８６分間，９９．８／１００％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ；ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で１４．３２分間，１００／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００７３】
【実施例２】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−メトキシメチル−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド》
【化３５】
2004513947.tif 000024
実施例１で用いた方法と同じ方法を用いて、中間体４ａ及び中間体１３から、前記化合物を合成した。酸（４ａ）（２０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ×２，１．０ｍｍｏｌ）及び中間体１３（９４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，反応工程式６）を加えた。４時間後に減圧下で溶媒を除去し、そして残さをＥｔＯＡｃ中に取った。その有機層を、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。その残さをＭｅＯＨ中で６０℃に加熱し、そして生成物をろ別した。減圧下で乾燥して、黄色結晶質固体として所望の生成物（２１４ｍｇ，７８％）を得た。
融点：１８９−１９２℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：５４６．４９（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）；
ＩＲ（フィルム）：３２８５，２９２８，２８４９，１６３７，１６０４，１５１６，１４５３，１３３４，１２６０，１１０８，１０７７，８６０，７４３，７２９ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０−１．３５（１０Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０１（３Ｈ，ｍ），３．０６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．８４（１Ｈ，ｓ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で１７．０７分間，１００／１００％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ；ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で１４．３５分間，１００／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００７４】
【実施例３】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−プロピオンアミド》
【化３６】
2004513947.tif 000025
実施例１で用いた方法と同じ方法を用いて、中間体４ａから、前記化合物を合成した。酸（４ａ）（２０３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１−フェニル−エタノン（１０３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後に減圧下で溶媒を除去し、そして残さをＥｔＯＡｃ中に取り、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。その残さを、ＮＰ２０ｇ−Ｍｅｇａ　Ｂｏｎｄ　Ｅｌｕｔカートリッジ及び溶離液としてヘプタン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって
精製した。純粋な画分を蒸発させて、黄色非結晶質固体として所望の生成物（１７０ｍｇ，６５％）を得た。
融点：８０−９０℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：５２５．８３（１６％），５２４．４４（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）；
ＩＲ（フィルム）：３３９６，３０５９，２９８３，２９３２，１６９４，１６２８，１６０５，１５７５，１５１４，１４４９，１３３６，１２８４，１２６４，１２２５，１１８１，１１５４，１０９６，１０７２，１０１０，１００１，９４０，８５３，７３７ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５０（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１８．１及び５．４Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１８．１及び５．５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９９（４Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で２０．８３分間，９８．３／９９．６％純度，１ｍＬ／分で２５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で６．８２分間，１００／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００７５】
【実施例４】
《（Ｓ）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−フェニル−プロピオンアミド》
【化３７】
2004513947.tif 000026
実施例１で用いた方法と同じ方法を用いて、１ｂ及び４ｂから、前記化合物を合成した。酸（４ｂ）（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１２４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１４μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）、並びに［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（８６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残さをＥｔＯＡｃ中に挿入した。その有機層を、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。その残さを、ＮＰシリカを用い、ヘプタン中の１０〜８０％ＥｔＯＡｃによるクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発させて、黄色非結晶質固体として所望の化合物（９０ｍｇ，４９％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：５７０．２３（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）；
ＩＲ（フィルム）：３３６３，２９３０，２８５６，１６５８，１６５１，１６２８，１５７４，１５１５，１４８８，１３３４，１２６８，１２３２，１０７３，１０３０，９３８，８５２ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９４−１．４６（１１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で５．４９分間，９９．７６％純度，１．５ｍＬ／分で７分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　１５０×４．６ｍｍ　３μＭ（４０℃），２００〜３００ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で５．７２分間，９９．４６％純度，２ｍＬ／分で７分間かけて２０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／トリス（１　ｍＭ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　フェニル−エチル，１００×４．６ｍｍ　５μＭ（３０℃），２００〜３００ｎｍ
【００７６】
【実施例５】
《（Ｓ）−２−［４−（４−シアノ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド》
【化３８】
2004513947.tif 000027
実施例１で用いた方法と同様の方法を用いて、反応工程式２に概説したとおりに、２ａから、６ａを経由して、前記化合物を合成した。前記酸（６ａ）（３０９ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３０３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４０μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（１４０μＬ，０．８ｍｍｏｌ）及び［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（ＷＯ９８／０７７１８）（１８５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣは、前記反応が１時間以内に完了することを示した。減圧下で溶媒を除去し、そして残さをＥｔＯＡｃ中に取った。ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。残さを、ＲＰシリカ及びＨ２Ｏ中の６５％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発させて、白色非結晶質固体として実施例５（３２０ｍｇ，６８％）を得た。
融点：１０５−１０８℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：５８９．３２（Ｍ＋＋Ｈ，１００％），５９０．１８（６２％）；
ＩＲ（フィルム）：３３５５，２９３２，２８５７，２２２５，１６２８，１５７２，１５２１，１４８９，１４５６，１３２８，１２６９，１２３２，１０９６，１０７２，１０２９，９３８，８４４，７４１ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝８．８及び２．９Ｈｚ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ，）７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で１１．６３分間，９７．７／１００％純度，Ｈ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１ｍＬ／分で１５分間かけて，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で９．２０分間，１００／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００７７】
【実施例６】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−（４−フェニル−オキサゾール−２−イルアミノ）−プロピオンアミド》
【化３９】
2004513947.tif 000028
実施例１で用いた方法と同様の方法を用いて、反応工程式２に概説したとおりに、２ａから、６ｂを経由して、前記化合物を合成した。前記酸（６ｂ）（５７ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５６ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６μＬ，０．１４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（２６μＬ，０．１４８ｍｍｏｌ）及び［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（参照：ＷＯ９８／０７７１８，３４ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣは、前記反応が２時間以内に完了することを示した。減圧下で溶媒を除去し、そしてその残さをＥｔＯＡｃ中に取り、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。その残さを、ＲＰシリカ及び溶離液としてＨ２Ｏ中の７０％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーによって精製した。ＮＰ８ｇ−Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ及び溶離液としてヘプタン中の４５％ＥｔＯＡｃを用いて再び精製して、所望の生成物（２０ｍｇ，２４％）を得た。
融点：８５−９０℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：５６４．０６（Ｍ＋，８７％），５６４．９６（Ｍ＋＋　Ｈ，１００％）；
ＩＲ（フィルム）：３２８９，２９３１，２８５７，１６２７，１５６９，１５２０，１４８８，１４５６，１３３７，１２６７，１２３３，１０７２，１０７２，１０３０，９３９，７３９ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９５−１．４５（１１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．８４−７．１４（７Ｈ，ｍ），７．２４−７．４０（５Ｈ，ｍ，），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で１２．０１分間，９６．８／９５．３％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で１７．２７分間，１００／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００７８】
【実施例７】
《（Ｓ）−２−（４−エチル−オキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−プロピオンアミド》
【化４０】
2004513947.tif 000029
実施例１で用いた方法と同様の方法を用いて、反応工程式２に概説したとおりに、２ａから、６ｃを経由して、前記化合物を合成した。前記酸（６ｃ）（１８８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０５μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ，０．６ｍｍｏｌ）及び［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（参照：ＷＯ９８／０７７１８，１５０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣは、前記反応が４時間以内に完了することを示した。減圧下で溶媒を除去し、そして残さをＥｔＯＡｃ中に取り、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（ｘ３）、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。その残さを、ＲＰシリカ及びＨ２Ｏ中の６５％ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を、２０ｇ−Ｍｅｇａ　Ｂｏｎｄ　Ｅｌｕｔシリカカートリッジ及び溶離液としてヘプタン中の４５％ＥｔＯＡｃによって精製した。純粋な画分を蒸発させて、ガラス状物として前記化合物（３０ｍｇ，１０％）を得た。
融点：６０−６５℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：５１６．２４（Ｍ＋＋Ｈ，４７％），５１７．０１（１００％），５３８．１０（Ｍ＋＋Ｎａ，２５％）；
ＩＲ（フィルム）：３２７２，３０５４，２９３１，２８５６，１６５１，１６２２，１５９６，１５７３，１５２０，１４８９，１４５７，１３５８，１２６８，１２３２，１２０６，１１３１，１０８３，１０２８，９４９，８３０，７４０ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０−１．５０（８Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（３Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ，），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）；
ＬＣＭＳ：室温で１．３６分間，１００％純度，４ｍＬ／分で２分間かけて、Ｈ２Ｏ中の５〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ギ酸），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５ｎｍ，ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）５１５．９５（１００％）；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で１２．２９分間，１００／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００７９】
【実施例８】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド》
【化４１】
2004513947.tif 000030
反応工程式３に概説したワンポット法を用いて前記化合物を合成した。窒素下、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＨ−Ｓ−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（中間体７）（４３７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４−ニトロ−フェニル）−チアゾール〔参照「Ｐｅｅｔ，Ｎｏｒｔｏｎ Ｐ．；Ｓｕｎｄｅｒ，Ｓｈｙａｍ．Ｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｔｈｉａｚｏｌｏ［２，３−ｃ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｅｐｉｎｅｓ，Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．（１９８６），２３（２），５９３−５」；４８１ｍｇ，２ｍｍｏｌ〕、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２時間１３０℃に加熱した。その反応混合物を周囲温度に冷却してから、ＨＢＴＵ（７５９ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及び［１−（５−メトキシ−２−ピリジル）シクロヘキシル］−メタンアミン（参照ＷＯ９８／０７７１８；４４１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩撹拌し、次いで真空条件下で濃縮した後に、その残さを、水（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分割し、そしてＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ、次いでＣＨ２Ｃｌ２−エーテル（１：１）５００ｍＬを用いてシリカ（３×１２ｃｍ）を通してろ過した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮した。その残さを、３．５ｇシリカ上に吸収させ、そしてヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１：１．１）を用いるクロマトグラフィー（３×１１ｃｍ）によって精製した。その生成物を、ＲＰクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ　ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ　Ｆｌａｓｈ　１２Ｍ，１５ｍＬ／分，水中の６０〜１００％ＭｅＯＨ）を用いて再び精製した。減圧下で濃縮して、淡黄色非結晶質固体として所望の化合物（２７ｍｇ，２％）を得た。
融点：１１０−１１４℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：６２４．８８（Ｍ＋，１００％），６２５．７０（Ｍ＋＋Ｈ，５２％）；
ＩＲ（フィルム）：３３８５，３２７９，２９３１，２８５５，１６５４，１５９５，１５４２，１５０９，１４５６，１３４１，１２６８，１２３１，１１０８，１０５８，９０８，８４４，７３１ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１５−１．５５（８Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９３（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で１２．３０分間，９９．４％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２００〜３００ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で１５．３８分間，９９．５％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２００〜３００ｎｍ
【００８０】
【実施例９】
《（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド》
【化４２】
2004513947.tif 000031
〔１〕以下の試薬を、記載されている順で混合した：中間体７（５４５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゾオキサゾール（３８４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ），ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡ，１１４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２．５ｍＬ）、脱酸素水（１．２５ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリ−ｏ−トリル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）。窒素下にて、１００℃で２４時間加熱した後、減圧下で前記ＤＭＦを除去した。その残さを、ＥｔＯＡｃ／水中に取り、そしてクエン酸を用いてその水性相をｐＨ６〜６．５に酸性化した。その水性相を、ＥｔＯＡｃで更に３回抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。その残さを、１０ｇ−ＮＰシリカ及びヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化して、（Ｓ）−２−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸（２４５ｍｇ，２９％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）３３５．９７（Ｍ＋＋Ｈ，１００％），３３６．６９（８５％）
【００８１】
〔２〕前記プロピオン酸（２３４ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２６５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２２μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（１２２μＬ，０．７ｍｍｏｌ）及び［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８；１４０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間後、減圧下で溶媒を除去した。その残さを、ＮＰシリカ及び溶離液としてヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を蒸発させて、微細な針状体として所望の化合物（４４ｍｇ，３％）を得た。融点：１９８−２００℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：５０８．５９（１００％，Ｍ＋＋Ｈ），５０９．９２（１０％）；
ＩＲ（フィルム）：３３８１，３２２２，３０４８，２９２９，２８５６，１６３５，１５８１，１５５２，１５１９，１４５８，１３５３，１２４１，１０９６，７４２ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１３．２及び４．９Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１３．２及び５．６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で１０．５４分間，１００／１００％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で１０．６７分間，１００／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００８２】
【実施例１０】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド》
【化４３】
2004513947.tif 000032
実施例９で用いた方法と同様の方法を用いて、同じスケールで、前記化合物を調製した。
〔１〕４−ブロモピリジンヒドロクロライド（４８６ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例９の方法を繰り返した。
〔２〕工程〔１〕からの酸（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（１８μＬ，０．１ｍｍｏｌ）及び［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８；１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間後、減圧下で溶媒を除去した。その残さを、ＥｔＯＡｃ中に取り、そしてＮａＨＣＯ３溶液（ｘ２）及びブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下でその溶媒を除去した。粗生成物を、１０ｇ−ＩＳＣＯ　Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ及び溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって精製した。２０ｇ　ＲＰ−Ｃ１８及び水中の７０％ＭｅＯＨを用いて再び精製し、続いて蒸発させて、結晶形態で所望の生成物（６ｍｇ，１３％）を得た。
融点：１８０−１９５℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：４６８．１２（Ｍ＋＋Ｈ，１００％），４６９．５９（Ｍ＋＋２Ｈ，２０％）；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ−）：４６７．５６（Ｍ−，４５％），４６６．６０（Ｍ−−Ｈ，１００％），４６５．６４（Ｍ−−２Ｈ，８８％）；
ＩＲ（フィルム）：３３１６，２９３０，１６５１，１６０２，１５１５，１４３０，１１０６，９９７，８１６，７４１ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），３．３０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｓ），６．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（４Ｈ，ｍ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で７．２１分間，９６．１／９６．５％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で６．０２分間，９９．１／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００８３】
【実施例１１】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（イソキノリン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド》
【化４４】
2004513947.tif 000033
実施例９で用いた方法と同様の方法を用いて、同じスケールで、実施例１１を調製した。
〔１〕４−ブロモイソキノリン（５２０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例９の方法を繰り返した。
〔２〕工程〔１〕からの酸（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（２１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）及び［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８；２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、減圧下でその溶媒を除去した。その残さを、ＥｔＯＡｃ中に取り、そしてＮａＨＣＯ３溶液（ｘ２）及びブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下でその溶媒を除去した。粗生成物を、１０ｇ−ＩＳＣＯ　Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ及び溶離液としてヘプタン中の８０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって精製した。２０ｇ−ＲＰ−Ｃ１８及び水中の７０％ＭｅＯＨを用いて再び精製し、続いて蒸発させて、ガラス状物として所望の生成物（９ｍｇ，１４％）を得た。
融点：９８〜１０１℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：５１８．２８（１００％，Ｍ＋＋Ｈ），５１７．４０（Ｍ＋，５０％）；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ−）：５１６．５３（７５％，Ｍ−），５１５．６３（１００％，Ｍ−−Ｈ）；
ＩＲ（フィルム）：３３８５，３２７８，３０５２，２９２７，２８４９，１６５１，１５８５，１５２０，１４５５，１４０３，１３４３，７８１，７４０ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．６５（１１Ｈ，ｍ），１．９３−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．３９−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｓ），６．５５−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で７．５２分間，１００／１００％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭμ，２１５及び２５４ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で８．３３分間，９９．７／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００８４】
【実施例１２】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−プロピオンアミド》
【化４５】
2004513947.tif 000034
実施例９で用いた方法と同様の方法を用いて、同じスケールで、前記化合物を調製した。
〔１〕５−ブロモピリミジン（３９７ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は、実施例９の方法を繰り返した。
〔２〕工程〔１〕からの酸（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で５分間撹拌してから、ＤＩＰＥＡ（８７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）及び［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８；９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、減圧下でその溶媒を除去した。その残さを、ＥｔＯＡｃ中に取り、そしてＮａＨＣＯ３溶液（ｘ２）及びブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下でその溶媒を除去した。粗生成物を、１０ｇ−ＩＳＣＯ　Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ及び溶離液としてヘプタン中の９０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で溶媒を除去して、泡状体として所望の生成物（１３５ｍｇ，５８％）を得た。
融点：９５〜９８℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：４７０．６０（２５％），４６９．５８（Ｍ＋＋Ｈ，１００％），４６８．７７（Ｍ＋，９２％）；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ−）：４６７．６０（Ｍ−−Ｈ，７０％），４６６．８５（１００％）；
ＩＲ（フィルム）：３２９１，３０５２，２９３１，２８５７，１６５１，１５７５，１５１９，１４７０，１４５５，１４２７，１３５７，１３０６，１２６５，１２３７，１１９４，１１５６，１１０６，１０１０，８４８，７８８，７３９ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．６５（８Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．４８（４Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４８−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｓ），８．０８−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で８．９４分間，９９．３／９９．４％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で５．７６分間，９５．１／９８．７％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００８５】
【実施例１３】
《（Ｓ）−２−（ビフェニル−２−イルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド》
【化４６】
2004513947.tif 000035
実施例９で用いた方法と同様の方法を用いて、同じスケールで、前記化合物を調製した。
〔１〕２−ブロモビフェニル（５８３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例９の方法。
〔２〕工程〔１〕からの前記酸（３５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）、及び１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８；２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で攪拌した。室温で１時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（ｘ２）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下でその溶媒を除去した。粗生成物を、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ次いでエーテル中の０〜３０％ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で溶媒を除去して、泡状体として所望の生成物（９８ｍｇ，工程２に対して１９％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：５６５（Ｍ＋＋Ｎａ，１００％），５６４（８０％），５４２（Ｍ＋，３０％）
ＩＲ（ＫＢｒ　ディスク）：３４０４，２９２８，２８５５，１６５０，１５８４，１５０８，１４８９，１４５８，
１４３２ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０−１．５２（８Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．０２−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７１−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．４３（１３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１０．８１（１Ｈ，ｓ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で１２．６５分間，９９．６５％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２００〜３００ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で３３．０５分間，９９．８９％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２００〜３００ｎｍ
【００８６】
【実施例１４】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−２−ｍ−トリルアミノ−プロピオンアミド》
【化４７】
2004513947.tif 000036
実施例８で用いた方法と同様の手順にて、ワンポット操作で前記化合物を調製した。この合成は１−ブロモ−３−メチル−ベンゼン（１７１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を用いて１ｍｍｏｌスケールで実施した。粗生成物を、ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃを溶離液として、２５ｇ−ＮＰシリカを用いたクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で溶媒を除去し、ガラス状物として所望の化合物（２６０ｍｇ，５４％）を得た。
融点：７０−７５℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：４８１．３３（１００％，Ｍ＋＋Ｈ），４８２．３７（４０％）；
ＩＲ（フィルム）：３３８５，３２９１，３０４９，２９２９，２８５７，１６５２，１６０７，１５９０，１５１３，１４５６，１４３１，１３４１，１３０２，１２６４，１２３７，１１７７，１１５５，１１０４，１０１０，７７４，７４１ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ６）：δ＝１．０８−１．５０（８Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１２．９及び５．１Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．２４−３．３０（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．３０及び６．４４（各々１Ｈ，各々ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７−７．０７（６Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３３（１Ｈ，ｍ），１０．８１（１Ｈ，ｓ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で１１．０４分間，９８．３％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２００〜３００ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で１６．８７分間，９９．５％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２００〜３００ｎｍ
【００８７】
【実施例１５】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド》
【化４８】
2004513947.tif 000037
実施例８で用いた方法と同様の手順にて、ワンポット操作で前記化合物を調製した。この合成を２−ブロモ−６−フェニル−ピリジン（９５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて０．４ｍｍｏｌスケールで実施した。粗生成物を、ヘプタン中の５５％ＥｔＯＡｃを溶離液として、２５ｇ−ＮＰシリカを用いたクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で溶媒を除去し、泡状体として所望の化合物（２６０ｍｇ，５４％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）５４４．３１（１００％，Ｍ＋＋Ｈ），５４５．３５（３５％）；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ−）５４２．２９（１００％，Ｍ−−Ｈ），５４３．３１（Ｍ−，４０％）；
ＩＲ（フィルム）：３４０７，３２７６，３０５６，２９３０，２８５７，１６５１，１５９５，１５７６，１５１９，１４８６，１４６７，１４５５，１４３９，１３３９，１２６４，１１８０，１１５７，１１０５，１０２８，１００９，９９１，８０４，７６３，７３９ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０３−１．６０（８Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．９０−２．０３（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７−７．５０（１４Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２３−８．２５（１Ｈ，ｍ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で４．２１分間，９６．８％純度，１．５ｍＬ／分で７分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　１５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２００〜３００ｎｍ
【００８８】
【実施例１６】
《（Ｒ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−Ｎ−［１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド》
【化４９】
2004513947.tif 000038
反応工程式４に示した中間体８から２工程法として、前記化合物を調製した。〔１〕ＤＭＡ（５ｍＬ）中の中間体８（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）及びブロモベンゼン（０．３５ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下にて炭酸カリウム（０．６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を９０℃で１．５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、そして残さをフラッシュクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶出して精製した。減圧下で溶媒を除去して、油状体として（Ｒ）−３−フェニル−２−フェニルアミノ−プロピオン酸（０．４１ｇ，５６％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：２４２（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）
【００８９】
〔２〕工程〔１〕からの酸（０．４０ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）、及び１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８；０．３５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中で攪拌した。周囲温度での１時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（ｘ２）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。減圧下でその溶媒を除去した。粗生成物を、ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃ、次いで溶離液としての水中の７０％ＭｅＯＨといっしょのＲＰ　Ｃ１８シリカを用いるクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で除去し、白色非結晶質固体として所望の生成物（０．１５ｇ，２２％）を得た。
融点：１１３−１１５℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：４１４．２２（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）；
ＩＲ（ＫＢｒ　ディスク）：３３００，２９３１，２８５８，１６４９，１６０５，１５８９，１５２３，１４９８，１４３２，１３１８，７４８ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．９０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１４．２及び８．８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１４．２及び４．４Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１３．２及び５．５Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝１３．２及び６．１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．８８−３．９３（１Ｈ，ｍ），６．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），６．９０−７．４５（１１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で４．５１分間，１００％純度，Ｈ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）１．５ｍＬ／分で１０分間，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２００〜３００ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で１３．１５分間，９９．１４％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２００〜３００ｎｍ
【００９０】
【実施例１７】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−フェニルエチルアミノ−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド》
【化５０】
2004513947.tif 000039
前記化合物を、中間体１０を経由して、反応工程式５に示した方法で調製した。
〔１〕ジオキサン（１００ｍＬ）中のＨ−（Ｓ）−αＭｅ−Ｔｒｐ−ＯＨ（７）（１０ｇ，４６ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１０ｇ，４６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液中に、水（２０ｍＬ）及び炭酸カリウム（１０ｇ，７４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、その反応混合物を２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）で酸性にし、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下にて蒸発させた。その残さを、ＥｔＯＡｃ溶離液でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で溶媒を除去して、オレンジ色油状体としてＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（１４．５ｇ，９９％）を得た。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−（Ｓ）−αＭｅＴｒｐ−ＯＨ（７ｇ，２２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＨＢＴＵ（８．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）、及び［１−（２−ピリジル）シクロヘキシル］メチルアミン（ＷＯ９８／０７７１８；４．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２×２００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下にて、６０℃で蒸発させた。その残さを、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶出し、そして、減圧下で溶媒を除去して、黄色油状体として化合物９（８．３ｇ，７７％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：４９１（Ｍ＋＋Ｈ，１００％），５１３（Ｍ＋＋Ｎａ，２０％）；
ＩＲ（フィルム）：３３３９，２９２９，２８５８，１７０４，１６５９，１６５１，１５８９，１５１９，１４８７，１３６６，１２４９，１１６４，１０７０，９０８，７３７ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．７０（２０Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（４Ｈ，ｍ），５．０５−５．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０２−７．３２（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；
【００９１】
〔２〕ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の中間体９（８．２ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、溶媒を減圧下にて、６０℃で除去した。その残さを、飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で慎重に処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下にて、６０℃で蒸発させた。その残さを、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出し、そしてその後、減圧下で溶媒を除去して、白色発泡体として中間体１０（４．８５ｇ，７５％）を得た。
融点：６５−６８℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＡＰ＋）：３９１（Ｍ＋＋Ｈ，１００％）；
ＩＲ（ＫＢｒ　ディスク）：３３６７，２９２６，２８５５，１６４８，１５８９，１５６９，１５２２，１４５５，１４３０，１３６６，１３４１，１２３４，８４２，７８４，７４２ｃｍ−１；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．８０（１３Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９８−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．５０−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．５１（１Ｈ，ｍ）
【００９２】
〔３〕１、２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の中間体１０（２９３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びフェナセトアルデヒド（９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３１６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加すると、発泡が観察された。その水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を減圧下で除去した。その残さを、水中の０〜５０％ＭｅＯＨで２０ｇ−ＲＰ−Ｃ１８を用いるクロマトグラフィーで、続いてヘプタン中の４５％ＥｔＯＡｃで２０ｇ−ＮＰシリカを用いて精製した。減圧下で溶媒を除去して、ガラス状物として所望の化合物（６０ｍｇ，１６％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：４９６．５６（２８％）、４９５．５（５２％、Ｍ＋＋Ｈ），３６４．４３（２２％），２６９．３４（５１％），２６８．９０（８８％），２４８．３７（１００％）；
ＩＲ（フィルム）：３２７４，３０５８，２９２８，２８５６，１６５１，１５８８，１５６８，１５１９，１４６９，１４５４，１４３１，１３５５，１２６３，１２３６，１１５５，１１１７，１０５３，１０３０，１００９，９９２，９３０，７８２，７４２ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−１．６５（１１Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．９４及び３．０５（各々１Ｈ，各々ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０４−７．２５（９Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．５５−８．５８（１Ｈ，ｍ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で８．５２分間，９９．０／９８．６％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ；
ＨＰＬＣ　Ｂ：室温で２３．８４分間，９９．６／１００％純度，８０：２０ＭｅＯＨ／トリス緩衝液（ｐＨ＝９），１ｍＬ／分，Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００９３】
【実施例１８】
《（Ｓ）−２−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド》
【化５１】
2004513947.tif 000040
中間体１０を経由して、反応工程式５に示すように、前記化合物を調製した。
１、２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の中間体１０（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びベンゾフラン−２−カルボアルデヒド（５６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１６２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加したところ、発泡が観察された。その水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。その残さを、ヘプタン中の６０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって精製した。減圧下で溶媒を除去して、非結晶質白色固体として所望の生成物（２９ｍｇ，１５％）を得た。
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：５２１．０８（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）、３９１．０６（５０％）；
ＩＲ（フィルム）：３２６８，３０５６，２９３０，２８５６，１６５６，１５８８，１５６９，１５１９，１４６９，１４５４，１４３１，１３５５，１３４２，１２５５，１１７１，１１０５，１０５２，１００９，９０９，７８８，７４０ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０−２．２０（１４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．４５−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．６５（１２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；
ＨＰＬＣ　Ａ：室温で８．８６分間，９９．７／９９．１％純度，１ｍＬ／分で１５分間かけてＨ２Ｏ中の２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ），Ｐｒｏｄｉｇｙ　ＯＤＳＩＩＩ　２５０×４．６ｍｍ　５μＭ，２１５及び２５４ｎｍ
【００９４】
【実施例１９】
《（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチル−２−（４−ニトロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−シクロヘキシルメチル）−プロピオンアミド》
【化５２】
2004513947.tif 000041
中間体１０を経由して、反応工程式５に示すように、前記化合物を調製した。１、２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の中間体１０（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンズアルデヒド（５８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体のナトリウム　トリアセトキシボロハイドライド（１１４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間攪拌した後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加したところ、発泡が観察された。その水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で溶媒を除去した。その残さを、ヘプタン中の６０％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって精製した。水（＋１％酢酸）中の４５％ＭｅＯＨによるＲＰシリカを用いて再精製し、純粋な生成物を得た。その純粋な画分を一緒にして、塩基性化（炭酸ナトリウム）し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。減圧下で溶媒を除去して、ガラス状物として所望の化合物（１０．５ｍｇ，５％）を得た。
融点：５８−６０℃；
ＭＳ　ｍ／ｅ（ＥＳ＋）：５２６．１５（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）、５２７．１４（３３％）；
ＩＲ（フィルム）：３３６５，２９２４，２８５６，１６５２，１５１３，１４２９，１３４６，１２５７，１０４８ｃｍ−１；
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１０−１．５５（８Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．８８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（２Ｈ，ｍ），６．９３−７．６３（１１Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）
【００９５】
【実施例２０】
《ＢＢ１及びＢＢ２結合アッセイ》
以下の実験では、ＢＢ１及びＢＢ２結合の測定を以下のように実施した。クローン化したヒトＮＭＢレセプター（ＢＢ１アッセイ用）及びＧＲＰレセプター（ＢＢ２アッセイ用）を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ハム（Ｈａｍ’ｓ）Ｆ１２培養培地（１０％ウシ胎児血清及び２ｍＭグルタミンを補充）にて、常法に従って増殖させた。結合実験のために、トリプシン処理により細胞を回収し、必要があるまで、５％ＤＭＳＯ含有のハムＦ１２培養培地中にて−７０℃で冷凍保存した。使用する当日に、細胞を急速解凍し、過剰の培養培地で希釈し、２０００ｇで５分間遠心した。細胞を５０ｍＭトリス−ＨＣｌアッセイ緩衝液［２１℃におけるｐＨ＝７．４；０．０２％ＢＳＡ，４０μｇ／ｍＬバシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ），２μｇ／ｍＬキモスタチン（ｃｈｙｍｏｓｔａｔｉｎ），４μｇ／ｍＬロイペプチン（ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ），及び２μＭホスホラミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ）含有］に懸濁し、カウントし、そして、２８，０００ｇで１０分間の遠心をする前にポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）処理（セッティング＝５，１０ｓ）を実施した。最終ペレットを、最終細胞濃度が１．５×１０５／ｍＬとなるように、アッセイ緩衝液に再懸濁した。結合アッセイのために、試験化合物（最終アッセイ容量２５０μＬ）の存在下及び不在下にて、膜［２００μＬアリコート］を［１２５Ｉ］［Ｔｙｒ４］ボンベシン（＜０．１ｎＭ）と、６０分間（ＮＭＢレセプターの場合）及び９０分間（ＧＲＰレセプターの場合）、それぞれインキュベートした。非特異的結合は、１μＭボンベシンにより定めた。アッセイの終了は、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルター（０．２％ＰＥＩ中で２時間以上予浸したもの）上での真空下急速濾過、及び５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（２１℃におけるｐＨ＝６．９；６×１ｍＬ）での洗浄により行った。ガンマカウンターを用いて結合放射活性を測定した。
【００９６】
プリズム［Ｐｒｉｓｍ（商標）：ＧｒａｐｈＰａｄ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｉｎｃ．，Ｓａｎ　Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ］の反復カーブ−プロッティングプロシージャー（ｉｔｅｒａｔｉｖｅ　ｃｕｒｖｅ−ｐｌｏｔｔｉｎｇ　ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）を利用する非線形回帰を用いて、全競合データを分析した。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ　Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ　Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８，１９７３）を用いて、Ｋｉ値に補正した。得られた結果を表１に示す。
【００９７】
《表１：ヒトＮＭＢレセプター及びＧＲＰレセプター結合アフィニティー》
【表１】
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【００９８】
【実施例２１】
《雌ラットの性プロセプティビティー（ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）における、ＰＥＧ２００中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミド［化合物（１）］の効果》
卵巣摘出した雌の成体スプレーグドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１８０−２００ｇ）を、６群に分け、昼夜逆転系（ｒｅｖｅｒｓｅｄ　ｌｉｇｈｔｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ）［１２時間の明期（ｌｉｇｈｔ）：暗期（ｄａｒｋ），ライトオフ＝７．００時〜１９．００時］にて飼育した。卵巣摘出から２週間後、性活性テストに用いた。テストの前に２日続けて、１０分間ずつ（刺激動物の不在下にて）動物を装置に適応させた。実験は、暗期に入って少なくとも５時間で開始した。テストは、３０ｃｍの高さの壁で囲まれた、直径９０ｃｍの円形アリーナにて実施した。前面（１５ｘ１５ｃｍ）がワイヤーメッシュの小ケージ２個を壁に付けることにより、ケージの前面を壁と「フラッシュ（ｆｌｕｓｈ）」させ、２個のケージをお互いに反対に向ける。ゲージの中には、２種類の刺激動物、すなわち、去勢されていない性的な経験を積んだ雄と、受容的な（ｒｅｃｅｐｔｉｖｅ）雌［卵巣摘出；テスト４８時間前に皮下（ｓ．ｃ．）注射によりエストラジオールベンゾエート（トウモロコシ油に溶解）５μｇを、更に、テスト４時間前にプロゲステロン０．５ｍｇを事前投与］とを入れる。性的ナイーブテスト動物及びコントロール動物を使用した。テスト４８時間前に、前記テスト動物及びコントロール動物の両方にエストラジオールベンゾエート５μｇを事前投与した。テスト動物を前記化合物（１）（３０−１００ｍｇ／ｋｇ）で処理した。前記化合物は、ＰＥＧ２００ビヒクルに溶解し、各テストの１時間前に、１ｍＬ／ｋｇ容量にて経口（ｐ．ｏ．）投与した。ポジティブコントロールとして用いた動物については、プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍＬ）をトウモロコシ油に溶解し、テスト４時間前に皮下投与した。テスト動物及びコントロール動物を、一度に１つずつ、１０分間アリーナに入れた。１０分間テストの間に、テスト動物又はポジティブコントロール動物が各刺激動物を観察するのに費やした時間を記録した。各動物間は、アリーナを完全に掃除した。雄／雌刺激ボックスの位置は、位置嗜好性を避けるために、各動物間でランダムとした。雄の観察に費やした時間の百分率から、雌の観察に費やした時間の百分率を差し引いた差を、刺激動物の観察に費やした総時間から算出した。
【００９９】
雄刺激を観察するのに費やした時間の百分率から、雌刺激を観察するのに費やした百分率を差し引いた差は、１００ｍｇ／ｋｇのＭＥＤにおいて、化合物（１）により、投与量依存的（３０−１００ｍｇ／ｋｇ）に増加することが判明した（図１参照）。この投与量の効果は、プロゲステロン（最大）の効果と同じであった（＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１　Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓの後のＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙテスト，ビヒクルに対して）。
【０１００】
【実施例２２】
《雌ラットの性プロセプティビティーにおける、メチルセルロース中の化合物（１）の効果》
化合物（１）（３−３０ｍｇ／ｋｇ）を０．５％メチルセルロースに溶解し、テスト１時間前に、３ｍＬ／ｋｇの投与容量で経口投与したこと以外は、実施例２１を繰り返した。ポジティブコントロールとして、プロゲステロン（０．５ｍｇ／０．１ｍＬ）をトウモロコシ油に溶解し、テスト４時間前に皮下投与した。
雄刺激を観察するのに費やした時間の百分率から、雌刺激を観察するのに費やした百分率を差し引いた差は、１０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤにおいて、化合物（１）により、投与量依存的（３−３０ｍｇ／ｋｇ）に増加した。このことは、ＰＥＧ２００ビヒクル（ＭＥＤ＝１００ｍｇ／ｋｇ）にて得られた経口の結果と比較して、１０倍高い効能を有することを示す。結果を図２に示す。図２におけるバーは、雄を観察するのに費やした時間の百分率から、雌刺激を観察するのに費やした時間の百分率を差し引いた値±ＳＥＭ（群当たりのｎ＝６−９）を意味する。＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，ビヒクルに対して（ｏｎｅ−ｗａｙ　ＡＮＯＶＡの後のＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔ，ビヒクル群に対して）。
【０１０１】
【実施例２３】
《雌ラットの性レセプティビティー（ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）における、ＰＥＧ２００中の化合物（１）の効果》
卵巣摘出した雌の成体スプレーグドーリーラット（１８０−２００ｇ）を、６群に分け、昼夜逆転系［１２時間の明期：暗期，ライトオフ＝７．００時〜１９．００時］にて飼育した。卵巣摘出から２週間後、性活性テストに用いた。実験は、暗期に入って少なくとも５時間で開始した。化合物（１）は、ＰＥＧ２００ビヒクルに溶解し、経口投与した。ポジティブコントロールとして、キネロランジヒドロクロライド（ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ　ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＬＹ　１６３，５０２，６．２５μｇ／ｋｇ）を水に溶解し、皮下投与した。両化合物は、１ｍＬ／ｋｇ容量で投与した。テスト４８時間前に、皮下注射によりエストラジオールベンゾエート（トウモロコシ油に溶解）５μｇを動物に事前投与した。前記雌を、一連の精力的な雄ラットと一緒にし、１０回のマウントを行わせた。動物の前湾姿勢の（ｌｏｒｄｏｔｉｃ）応答を記録し、マウントの百分率［すなわち、前湾商（ｌｏｒｄｏｓｉｓ　ｑｕｏｔｉｅｎｔ，ＬＱ）］として表した。処置により、殆どの動物［非レセプティブ（ｎｏｎ−ｒｅｃｅｐｔｉｖｅ：ＮＲ）と考えられる］におけるＬＱ＝０−１０％が増加した。より高いＬＱを示す動物は、この研究では含まれていなかった。化合物（１）の投与前に各ラットをテストし、続いて、化合物（１）又はキネロランの投与から１時間後［化合物（１）の場合］又は９０分後（キネロランの場合）に、それぞれ同様にテストした。
キネロラン（６．２５μｇ／ｋｇ）の単回投与により、投与９０分後のＬＱは、投与前のＬＱと比較して、有意（Ｐ＜０．０１）に増加した［ペアードｔテスト（ｐａｉｒｅｄ　ｔ　ｔｅｓｔ）］。化合物（１）の単回経口投与により、投与１時間後のＬＱは、投与前のＬＱと比較して、１００ｍｇ／ｋｇのＭＥＤにおいて、投与量依存的（１０−１００ｍｇ／ｋｇ）に増加した（Ｐ＜０．０１；ペアードｔテスト）。図３に示すように、化合物（１）（１００ｍｇ／ｋｇ）の効果は、キネロラン（６．２５μｇ／ｋｇ）の効果と同じであった。
【図面の簡単な説明】
【図１】
雌性ラットの性的プロセプティビティ（ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）における、ＰＥＧ２００中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミドの効果を示すグラフである。
【図２】
雌性ラットの性的プロセプティビティにおける、メチルセルロース中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミドの効果を示すグラフである。
【図３】
雌性ラットの性的レセプティビティ（ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）におけるＰＥＧ２００中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［１−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシルメチル］−２−メチル−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−オキサゾール−２−イルアミノ］−プロピオンアミドの効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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