(57)【要約】式：【化８７】2004514665.tif 000101のＮ−保護−Ｌ−ホモシステインジスルフィドまたはその活性型を（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式：【化８８】2004514665.tif 000102のジスルフィド中間体を得る。式ＩＩのジスルフィド中間体を反応させてそのジスルフィド結合を切断し、生成したモノマーを酸触媒環化反応に供して、式：【化８９】2004514665.tif 000103のＮ−保護ラクタムを得る。Ｎ−保護基の除去によって［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルが得られる。この化合物はその塩と共に、二重阻害剤である［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造中間体として有用である。
2004514665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004514665.tif 000042
［式中、Ｐ１は窒素保護基である］
の化合物。
【請求項２】
Ｐ１がトリフルオロアセチル、フェニルメトキシカルボニル、ホルミル、フタルイミドおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｐ１がトリフルオロアセチルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｐ１がフェニルメトキシカルボニルである請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｐ１がホルミルである請求項１の化合物。
【請求項６】
式
【化２】
2004514665.tif 000043
［式中、Ｐ１は窒素保護基である］
の化合物。
【請求項７】
Ｐ１がトリフルオロアセチル、フェニルメトキシカルボニル、ホルミル、フタルイミドおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選択される請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｐ１がトリフルオロアセチルである請求項７の化合物。
【請求項９】
式
【化３】
2004514665.tif 000044
［式中、Ｐ１は窒素保護基である］
の化合物の製造方法であって、
ａ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化４】
2004514665.tif 000045
のジスルフィド中間体が生成するように反応させ、次いで
式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルとカップリング試薬の存在下で反応させて所期の式ＩＩの生成物を得るか；または、
ｂ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化５】
2004514665.tif 000046
のジスルフィド中間体が生成するように反応させ、
式Ｉのジスルフィド中間体を活性型に変換し、次いで
式Ｉのジスルフィドの活性型を（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて所期の式ＩＩの生成物を得るか；または、
ｃ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化６】
2004514665.tif 000047
のジスルフィド中間体が生成するように反応させ、
式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式
【化７】
2004514665.tif 000048
の化合物を生成し、次いで
式ＩＩａの化合物をカップリング試薬で処理して所期の式ＩＩの生成物を得ることからなる方法。
【請求項１０】
Ｌ−ホモシスチンをトリフルオロ酢酸エチルと反応させ、カップリング試薬がジシクロヘキシルカルボジイミドである請求項９の（ａ）の方法。
【請求項１１】
Ｌ−ホモシスチンをクロロギ酸ベンジルと反応させ、カップリング試薬がジシクロヘキシルカルボジイミドである請求項９の（ａ）の方法。
【請求項１２】
Ｌ−ホモシスチンをギ酸および無水酢酸と反応させ、カップリング試薬がジシクロヘキシルカルボジイミドである請求項９の（ａ）の方法。
【請求項１３】
Ｌ−ホモシスチンをトリフルオロ酢酸エチルと反応させ、生成したジスルフィドを（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドで処理して対応する酸塩化物を得る請求項９の（ｂ）の方法。
【請求項１４】
Ｌ−ホモシスチンをトリフルオロ酢酸エチルと反応させ、式ＩＩａの化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドで処理する請求項９の（ｃ）の方法。
【請求項１５】
式
【化８】
2004514665.tif 000049
［式中、Ｐ１は窒素保護基である］
のＮ−保護ラクタムを製造する方法であって、
ａ）式
【化９】
2004514665.tif 000050
の生成物を、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、次いで
ｂ）工程（ａ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して所期の生成物を得ることからなる方法。
【請求項１６】
ジスルフィド結合を切断するために式ＩＩのジスルフィドをビスメルカプタン、ホスフィン還元剤、ホスファイト還元剤または金属亜鉛末で処理する請求項１５の方法。
【請求項１７】
式ＩＩのジスルフィドをトリブチルホスフィンで処理する請求項１６の方法。
【請求項１８】
式
【化１０】
2004514665.tif 000051
［式中、Ｐ１は窒素保護基である］
のＮ−保護ラクタムを製造する方法であって、
ａｉ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化１１】
2004514665.tif 000052
の中間体が生成するように反応させ、
ａｉｉ）式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルとカップリング試薬の存在下で反応させて式
【化１２】
2004514665.tif 000053
の化合物を生成し、
ａｉｉｉ）式ＩＩのジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、次いで
ａｉｖ）（ａｉｉｉ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して所期の生成物を得るか；または、
ｂｉ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化１３】
2004514665.tif 000054
の中間体が生成するように反応させ、
ｂｉｉ）式Ｉのジスルフィドを活性型に変換し、
ｂｉｉｉ）（ｂｉｉ）で得た活性ジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式
【化１４】
2004514665.tif 000055
の化合物を生成し、
ｂｉｖ）式ＩＩのジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、次いで
ｂｖ）（ｂｉｖ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して所期の生成物を得るか；または、
ｃｉ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化１５】
2004514665.tif 000056
の中間体が生成するように反応させ、
ｃｉｉ）式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式
【化１６】
2004514665.tif 000057
の化合物を生成し、
ｃｉｉｉ）式ＩＩａの化合物をカップリング試薬で処理して式
【化１７】
2004514665.tif 000058
の化合物を生成し、
ｃｉｖ）式ＩＩのジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、次いで
ｃｖ）（ｃｉｖ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して所期の生成物を得ることからなる方法。
【請求項１９】
工程（ａｉ）、（ｂｉ）または（ｃｉ）においてＬ−ホモシスチンをトリフルオロ酢酸エチル、クロロギ酸ベンジルまたはギ酸および無水酢酸で処理し、工程（ａｉｉｉ）、（ｂｉｖ）または（ｃｉｖ）において式ＩＩのジスルフィドをトリブチルホスフィンで処理する請求項１８の方法。
【請求項２０】
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルまたはその塩の製造方法であって、
ａ）式
【化１８】
2004514665.tif 000059
のジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、
ｂ）（ａ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化１９】
2004514665.tif 000060
のＮ−保護ラクタムを生成し、次いで
ｃ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを、Ｐ１保護基が除去されて、要すれば塩に変換できる所期の生成物が得られるように処理することからなる方法。
【請求項２１】
工程（ａ）においてジスルフィド結合を切断するために式ＩＩのジスルフィドをジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、トリブチルホスフィンまたは金属亜鉛末で処理する請求項２０の方法。
【請求項２２】
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルまたはその塩の製造方法であって、
ａｉ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化２０】
2004514665.tif 000061
の中間体が生成するように反応させ、
ａｉｉ）式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルとカップリング試薬の存在下で反応させて式
【化２１】
2004514665.tif 000062
の化合物を生成し、
ａｉｉｉ）式ＩＩのジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、
ａｉｖ）工程（ａｉｉｉ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化２２】
2004514665.tif 000063
のＮ−保護ラクタムを生成し、次いで
ａｖ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを、Ｐ１保護基が除去されて、要すれば塩に変換できる所期の生成物が得られるように処理するか；または、
ｂｉ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化２３】
2004514665.tif 000064
の中間体が生成するように反応させ、
ｂｉｉ）式Ｉのジスルフィドを活性型に変換し、
ｂｉｉｉ）工程（ｂｉｉ）で得た活性ジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式
【化２４】
2004514665.tif 000065
の化合物を生成し、
ｂｉｖ）式ＩＩのジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、
ｂｖ）工程（ｂｉｖ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化２５】
2004514665.tif 000066
のＮ−保護ラクタムを生成し、次いで
ｂｖｉ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを、Ｐ１保護基が除去されて、要すれば塩に変換できる所期の生成物が得られるように処理するか；または、
ｃｉ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化２６】
2004514665.tif 000067
の中間体が生成するように反応させ、
ｃｉｉ）式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式
【化２７】
2004514665.tif 000068
の化合物を生成し、
ｃｉｉｉ）式ＩＩａの化合物をカップリング試薬で処理して式
【化２８】
2004514665.tif 000069
の化合物を生成し、
ｃｉｖ）式ＩＩのジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、
ｃｖ）（ｃｉｖ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化２９】
2004514665.tif 000070
のＮ−保護ラクタムを生成し、次いで
ｃｖｉ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを、Ｐ１保護基が除去されて、要すれば塩に変換できる所期の生成物が得られるように処理することからなる方法。
【請求項２３】
工程（ａｉ）、（ｂｉ）または（ｃｉ）においてＬ−ホモシスチンをトリフルオロ酢酸エチル、クロロギ酸ベンジルまたはギ酸および無水酢酸で処理し、
工程（ａｉｉ）または（ｃｉｉｉ）におけるカップリング試薬がジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
工程（ａｉｉｉ）、（ｂｉｖ）または（ｃｉｖ）において式ＩＩのジスルフィドをジチオトレイトール、ジチオエリトリトール、トリブチルホスフィンまたは金属亜鉛末で処理する請求項２２の方法。
【請求項２４】
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の製造方法であって、
ａｉ）Ｌ−ホモシスチンをトリフルオロ酢酸エチル、クロロギ酸ベンジルまたはギ酸および無水酢酸と反応させて式
【化３０】
2004514665.tif 000071
［式中、Ｐ１はトリフルオロアセチル、フェニルメトキシカルボニルまたはホルミルである］
の化合物を生成し、
ａｉｉ）式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルとジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で反応させて式
【化３１】
2004514665.tif 000072
の化合物を生成し、
ａｉｉｉ）式ＩＩのジスルフィドをトリブチルホスフィンと反応させてそのジスルフィド結合を切断し、
ａｉｖ）工程（ａｉｉｉ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化３２】
2004514665.tif 000073
のＮ−保護ラクタムを生成し、次いで
ａｖ）Ｐ１がトリフルオロアセチルである場合は式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを炭酸カリウムで処理した後、塩酸で処理し、Ｐ１がフェニルメトキシカルボニルである場合は式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムをヨードトリメチルシランで処理した後、塩酸で処理し、Ｐ１がホルミルである場合は式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを塩酸で処理するか；または、
ｂｉ）Ｌ−ホモシスチンをトリフルオロ酢酸エチルと反応させて式
【化３３】
2004514665.tif 000074
の化合物を生成し、
ｂｉｉ）式Ｉのジスルフィドを（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドで処理することによって対応する酸塩化物に変換し、
ｂｉｉｉ）工程（ｂｉｉ）で得た酸塩化物を（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式
【化３４】
2004514665.tif 000075
の化合物を生成し、
ｂｉｖ）式ＩＩのジスルフィドをトリブチルホスフィンと反応させてそのジスルフィド結合を切断し、
ｂｖ）工程（ｂｉｖ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化３５】
2004514665.tif 000076
のＮ−保護ラクタムを生成し、次いで
ｂｖｉ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを炭酸カリウムで処理した後、塩酸で処理するか；または、
ｃｉ）Ｌ−ホモシスチンをトリフルオロ酢酸エチルと反応させて式
【化３６】
2004514665.tif 000077
の化合物を生成し、
ｃｉｉ）式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式
【化３７】
2004514665.tif 000078
の化合物を生成し、
ｃｉｉｉ）式ＩＩａの化合物をジシクロヘキシルカルボジイミドで処理して式
【化３８】
2004514665.tif 000079
の化合物を生成し、
ｃｉｖ）式ＩＩのジスルフィドをトリブチルホスフィンと反応させてそのジスルフィド結合を切断し、
ｃｖ）（ｃｉｖ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化３９】
2004514665.tif 000080
のＮ−保護ラクタムを生成し、次いで
ｃｖｉ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを炭酸カリウムで処理した後、塩酸で処理することからなる方法。
【請求項２５】
［４Ｓ−（４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造方法であって、
ａ）式
【化４０】
2004514665.tif 000081
［式中、Ｐ１は保護基である］
のジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、
ｂ）工程（ａ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化４１】
2004514665.tif 000082
のＮ−保護ラクタムを生成し、
ｃ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを、Ｐ１保護基が除去されて［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルが得られるように処理し、
ｄ）工程（ｃ）で得たラクタム生成物またはその塩を式
【化４２】
2004514665.tif 000083
［式中、Ｒ６はメチルまたはフェニルである］
のアシルメルカプトアルカン酸とカップリングして式
【化４３】
2004514665.tif 000084
の化合物を生成し、次いで
ｅ）式Ｖの化合物を、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−基が除去され、メチルエステル基がカルボン酸に変換されて所期の生成物が得られるように処理することからなる方法。
【請求項２６】
［４Ｓ−（４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸の製造方法であって、
ａｉ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化４４】
2004514665.tif 000085
のジスルフィドが生成するように反応させ、
ａｉｉ）式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルとカップリング試薬の存在下で反応させて式
【化４５】
2004514665.tif 000086
のジスルフィドを生成し、
ａｉｉｉ）式ＩＩのジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、
ａｉｖ）工程（ａｉｉｉ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化４６】
2004514665.tif 000087
のＮ−保護ラクタムを生成し、
ａｖ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを、Ｐ１保護基が除去されて［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルが生成するように処理し、
ａｖｉ）工程（ａｖ）で得たラクタム生成物またはその塩を式
【化４７】
2004514665.tif 000088
［式中、Ｒ６はメチルまたはフェニルである］
のアシルメルカプトアルカン酸とカップリングして式
【化４８】
2004514665.tif 000089
の化合物を生成し、
ａｖｉｉ）式Ｖの化合物を、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−基が除去され、メチルエステル基がカルボン酸に変換されて所期の生成物が得られるように処理するか；または、
ｂｉ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化４９】
2004514665.tif 000090
のジスルフィドが生成するように反応させ、
ｂｉｉ）式Ｉのジスルフィドを活性型に変換し、
ｂｉｉｉ）工程（ｂｉｉ）で得た活性ジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式
【化５０】
2004514665.tif 000091
のジスルフィドを生成し、
ｂｉｖ）式ＩＩのジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、
ｂｖ）工程（ｂｉｖ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化５１】
2004514665.tif 000092
のＮ−保護ラクタムを生成し、
ｂｖｉ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを、Ｐ１保護基が除去されて［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルが生成するように処理し、
ｂｖｉｉ）工程（ｂｖｉ）で得たラクタム生成物またはその塩を式
【化５２】
2004514665.tif 000093
［式中、Ｒ６はメチルまたはフェニルである］
のアシルメルカプトアルカン酸とカップリングして式
【化５３】
2004514665.tif 000094
の化合物を生成し、次いで
ｂｖｉｉｉ）式Ｖの化合物を、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−基が除去され、メチルエステル基がカルボン酸に変換されて所期の生成物が得られるように処理するか；または、
ｃｉ）Ｌ−ホモシスチンを、両窒素にＰ１基が導入されて式
【化５４】
2004514665.tif 000095
のジスルフィドが生成するように反応させ、
ｃｉｉ）式Ｉのジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式
【化５５】
2004514665.tif 000096
のジスルフィドを生成し、
ｃｉｉｉ）式ＩＩａの化合物をカップリング試薬で処理して式
【化５６】
2004514665.tif 000097
のジスルフィドを生成し、
ｃｉｖ）式ＩＩのジスルフィドを、そのジスルフィド結合を切断する試薬と反応させ、
ｃｖ）工程（ｃｉｖ）で得たモノマーを酸触媒環化反応に供して式
【化５７】
2004514665.tif 000098
のＮ−保護ラクタムを生成し、
ｃｖｉ）式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを、Ｐ１保護基が除去されて［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルが生成するように処理し、
ｃｖｉｉ）工程（ｃｖｉ）で得たラクタム生成物またはその塩を式
【化５８】
2004514665.tif 000099
［式中、Ｒ６はメチルまたはフェニルである］
のアシルメルカプトアルカン酸とカップリングして式
【化５９】
2004514665.tif 000100
の化合物を生成し、次いで
ｃｖｉｉｉ）式Ｖの化合物を、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−基が除去され、メチルエステル基がカルボン酸に変換されて所期の生成物が得られるように処理することからなる方法。
【請求項２７】
式Ｉのジスルフィドまたは式Ｉのジスルフィドの活性型と（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルとを酢酸エチル中で反応させ、（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルの酢酸エチル溶液を最初にエチレングリコールを除去するための薬剤で処理する請求項９の方法。
【請求項２８】
エチレングリコールを除去するために使用される薬剤がポリ（アクリル酸−ｃｏ−アクリルアミド）カリウム塩または塩化カルシウム二水和物である請求項２７の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
Ｒｏｂｌは米国特許第５，５０８，２７２号に、神経エンドペプチダーゼおよびアンジオテンシン変換酵素阻害活性を持つ化合物として、式：
【化６０】
2004514665.tif 000003
［式中、Ａは
【化６１】
2004514665.tif 000004
であってよく、ＸはＳであってよく、ＹはＣＨ２であってよく、ｍは１であってよく、ｎは２であってよい］
の化合物を開示している。これらの化合物には、現在臨床評価が行なわれている［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−ｌ−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸が含まれる。この化合物は文献にはＢＭＳ１８６，７１６として、またオマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）として報告されている。
【０００２】
Ｒｏｂｌは、ＢＭＳ１８６，７１６のアミノラクタム部分、すなわち中間体：
【化６２】
2004514665.tif 000005
が、（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルをＮ−保護アミノ酸：
【化６３】
2004514665.tif 000006
［式中、Ｐ１はアミノ保護基、Ｐ１は硫黄保護基である］
とカップリングして式：
【化６４】
2004514665.tif 000007
のジペプチドを生成することによって製造できることを開示している。Ｐ２保護基を除去した後、酸触媒環化と、Ｐ１保護基の除去を行なうことによって、［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）−オクタヒドロ−４−アミノ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルが得られる。
【０００３】
Ｒｏｂｌは、Ｐ１がベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、またはＮ原子と共にフタルイミドなどの保護基を形成する基などといったアミノ保護基であることを開示している。
【０００４】
（発明の要約）
本発明は［４Ｓ−（４α，７α，ｌＯａβ）］−４−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルおよびその塩の改良された化学合成ならびにその合成に役立つ新規ジスルフィド中間体に向けられる。
【０００５】
本発明の方法では、式
【化６５】
2004514665.tif 000008
のＮ−保護−Ｌ−ホモシステインジスルフィドまたは前記Ｎ−保護−Ｌ−ホモシステインの活性型を、（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて、式
【化６６】
2004514665.tif 000009
のジスルフィド中間体を得る。
【０００６】
次に式ＩＩのジスルフィド中間体を反応させて硫黄−硫黄結合を切断し、生成するモノマーを環化して式
【化６７】
2004514665.tif 000010
のＮ−保護ラクタムを得る。
【０００７】
Ｐ１保護基を除去すると所期のラクタム、すなわち［４Ｓ−（４α，７α，ｌＯａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルが得られる。このラクタムは塩酸塩などの塩に変換できる。
【０００８】
本発明のもう一つの特徴として、式ＩのＮ−保護ジスルフィドと（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルとを酢酸エチル溶液中で反応させる場合は、最初に（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸の酢酸エチル溶液をその反応溶媒からエチレングリコールが除去されるように処理する。これにより、モノマーを式ＩＩＩのラムタムに環化させる時に下流工程での不純物が少なくなる。反応溶媒からエチレングリコールを除去するのに適した薬剤はポリ（アクリル酸−ｃｏ−アクリルアミド）カリウム塩および塩化カルシウム二水和物である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
［４Ｓ−（４α，７α，ｌＯａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］ ［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルおよびその塩、特にそのハロゲン化水素塩は、Ｒｏｂｌが米国特許第５，５０８，２７２号に記載しているように、式：
【化６８】
2004514665.tif 000011
の［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，ｌＯａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−ｌ−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸を製造する際の中間体として有用である。
【００１０】
本発明の方法ではＬ−ホモシスチンを反応させて両方の窒素に保護基Ｐ１を導入することにより、式Ｉのジスルフィドを得る。好ましいＰ１保護基としては、Ｌ−ホモシスチンをトリフルオロ酢酸エチルで処理することによって得ることができるトリフルオロアセチル、Ｌ−ホモシスチンをクロロギ酸ベンジルで処理することによって得ることができるフェニルメトキシカルボニル、Ｌ−ホモシスチンをギ酸および無水酢酸で処理することによって得ることができるホルミルが挙げられる。フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニルなどの他のＮ−保護基も、当技術分野で周知の方法に従って使用できる。トリフルオロアセチルは最も好ましいＰ１保護基である。
【００１１】
次に式ＩのＮ−保護ジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させて式ＩＩのジスルフィド中間体を得る。この反応はジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬の存在下で行なわれる。好ましいカップリング試薬はジシクロヘキシルカルボジイミドである。Ｐ１がトリフルオロアセチルである場合は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをジシクロヘキシルカルボジイミドと共に使用することが好ましい。
【００１２】
式ＩのＮ−保護ジスルフィドをカップリング試薬を使用しないで（Ｓ）−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと反応させると、式：
【化６９】
2004514665.tif 000012
の塩を形成させることができる。次にこの塩をカップリング試薬で処理すると式ＩＩのジスルフィド中間体が得られる。
【００１３】
式ＩＩａの塩は保存安定性であり、これは式ＩＩのジスルフィド中間体への変換に先立って低温かつ湿気のない条件下で少なくとも約３０日間は維持できることを意味する。これによって製造作業の計画に融通性が増し、この反応の異なる工程を異なる製造施設で行なうことが可能になる。
【００１４】
もう一つの態様として、式ＩのＮ−保護ジスルフィドを（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルとの反応に先立って活性型に変換することもできる。そのような活性型には酸塩化物、混合無水物、対称無水物、活性エステルなどが包含される。活性型のＮ−保護ジスルフィドを使用する場合は、カップリング試薬はもはや必要でない。活性型の選択は式ＩのジスルフィドのＮ−保護基に依存する。保護基がトリフルオロアセチルである場合は好適な活性型として酸塩化物と活性エステルが挙げられ、酸塩化物が好ましい。保護基がフェニルメトキシカルボニルである場合は、活性エステルが好適な活性型である。
【００１５】
Ｒｏｂｌは米国特許第５，５０８，２７２号に（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルの製造方法を開示している。この出発物質を製造する方法は他にも本願の譲受人の同時係属出願に開示されている。その同時係属出願によれば、式：
【化７０】
2004514665.tif 000013
のジオキソランペンタン酸をメタノール中で塩化チオニルと反応させるか、メタノール中でクロロトリメチルシランおよび亜硫酸ジメチルと反応させることにより、（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルを得ることができる。
【００１６】
（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルと式ＩのＮ−保護ジスルフィドまたはその活性型を有機溶媒（好ましくは酢酸ｎ−ブチル）中で反応させる。この反応を酢酸エチル中で行なう場合は、下流工程不純物の存在を最小限に抑えるために、式ＩのＮ−保護ジスルフィドとの反応に先立って、反応溶媒からエチレングリコールを除去しておくために（Ｓ）−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルの酢酸エチル溶液を処理する。この目的に適した薬剤としてはポリ（アクリル酸−ｃｏ−アクリルアミド）カリウム塩および塩化カルシウム二水和物が挙げられる。
【００１７】
（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルを式Ｉのジスルフィドの酸塩化物活性型と二相溶媒系で反応させる方法には利点がある。これらの作業条件では、下流工程不純物を最小限に抑えるために最初にエチレングリコールを除去する必要がない。好適な二相溶媒系は有機相として酢酸エチルと酢酸ｎ−ブチルの混合液を含み、水相として水および炭酸カリウムと重炭酸カリウムとの混合物などの緩衝剤を含んでなる。
【００１８】
次に式ＩＩのＮ−保護ジスルフィド中間体を反応させてジスルフィド結合を切断した後、生成したモノマーを環化して式ＩＩＩのＮ−保護ラムタムを得る。ジスルフィド結合を切断する方法としては、式ＩＩの中間体をビスメルカプタン、ホスフィン還元剤、ホスファイト還元剤または金属亜鉛末と反応させることが挙げられる。好適なビスメルカプタンとしては、式：
【化７１】
2004514665.tif 000014
［式中、ｋは１〜４の整数であり、各Ｘ２は水素およびヒドロキシから独立して選択される］
ならびに１，２−ベンゼンジメタンチオール、１，３−ブタンジチオール、ｍｅｓｏ−α，α’−ジメルカプトアジピン酸二ナトリウム塩およびズレン−α（１），α（２）−ジチオールが挙げられる。ビスメルカプタンはナトリウムメトキシドまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの塩基の存在下で反応させることが好ましい。好ましいビスメルカプタンはジチオトレイトールおよびジチオエリトリトールである。好適なホスフィン還元剤としてはトリブチルホスフィン、トリオクチルホスフィンおよびトリフェニルホスフィンが挙げられる。好適なホスファイト還元剤としてはトリエチルホスファイトが挙げられる。好ましいジスルフィド結合切断試薬はトリブチルホスフィンである。
【００１９】
次に、生成したモノマーを、好ましくはトリフルオロ酢酸、クロロスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、メタンスルホン酸トリメチルシリルまたはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（登録商標）などの市販のポリスチレンスルホネートポリマー型イオン交換樹脂などの強酸で処理することによって、酸触媒環化反応に供する。この環化反応は塩化メチレンもしくはクロロホルムなどの非プロトン性溶媒またはメタノールなどのプロトン性溶媒中で行なって式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを得ることができ、塩化メチレン中で行なうことが好ましい。
【００２０】
次に、式ＩＩＩのＮ−保護ラクタムを処理してＰ１保護基を除去し、［４Ｓ−（４α，７α，ｌＯａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルを得る。例えばＰ１がトリフルオロアセチルである場合は、メタノール中での炭酸カリウムによる処理を使用できる。Ｐ１がフェニルメトキシカルボニルである場合は、ヨードトリメチルシランまたはパラジウム炭素と水素による処理を使用できる。Ｐ１がホルミルまたはｔ−ブトキシカルボニルである場合は、塩酸などの強酸による処理を使用できる。
【００２１】
次に上記ラクタム、すなわち［４Ｓ−（４α，７α，ｌＯａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルを式：
【化７２】
2004514665.tif 000015
［式中、Ｒ６はメチルまたはフェニルである］
のアシルメルカプトアルカノイル側鎖と反応させて、式：
【化７３】
2004514665.tif 000016
の化合物を得る。このカップリング反応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、カルボニルジイミダゾールまたは１−プロパンホスホン酸環状無水物などのカップリング試薬の存在下に行なうことができる。もう一つの態様として、式ＩＶのアシルメルカプトアルカン酸をカップリングに先立って酸塩化物、混合無水物、対称無水物、活性エステルなどの活性型に変換することもできる。上記ラクタムはカップリング反応の前にハロゲン化水素塩などの塩に変換しておくことが好ましい。好適なハロゲン化水素塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩が挙げられ、塩酸塩が好ましい。塩は上記ラクタムの溶液を、対応する酸で処理することによって製造することができる。
【００２２】
式Ｖの化合物からアシル基Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−を除去し、メチルエステル基をカルボン酸に変換すると、式ＶＩで示される所期の最終生成物が得られる。例えばＲ６がメチルである場合は、まず水酸化ナトリウムメタノール溶液で処理し、次に酸水溶液で処理することによって、式ＶＩで示される所期の最終生成物が得られる。
【００２３】
［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−ｌ−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸はアンジオテンシン変換酵素および神経エンドペプチダーゼ阻害活性を持つ。Ｒｏｂｌの米国特許第５，５０８，２７２号に記載されているように、この化合物および医薬的に許容できるその塩は高血圧やうっ血性心不全などの心血管疾患の処置に役立つ。この化合物はヒトなどの哺乳動物ホストに１日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量、好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇの量で投与できる。この化合物は経口投与することが好ましいが、非経口経路および局所経路も使用できる。上記の１日量は単回で投与することもできるし、２〜４回に分割してその日一日かけて投与することもできる。
【００２４】
以下の実施例は本発明を例証するものである。
【００２５】
（実施例）
実施例１
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，ｌ−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【化７４】
2004514665.tif 000017
ａ）Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイン（１→１’）−ジスルフィド
【化７５】
2004514665.tif 000018
カリウムメトキシドのメタノール溶液（３２重量％、６８．８ｋｇ）をＬ−ホモシスチン固体（４０ｋｇ）に加えた。添加中は温度を２０±５℃に維持し、無色透明の溶液を得た。この溶液にトリフルオロ酢酸エチル（４３．８ｋｇ）を加え、反応温度を３５〜４０℃に上げ、その反応混合物を６重量％塩酸（４３２ｋｇ）および酢酸エチル（２７０ｋｇ）で処理した。層を分離し、有機相を酸性食塩水溶液（水１６８ｋｇ、塩化ナトリウム１８ｋｇ、濃塩酸１５ｋｇ）で洗浄した。層を分離し、上側のリッチ有機相を２０重量％食塩水溶液（１８３ｋｇ）で洗浄した。層を分離し、そのリッチ酢酸エチル抽出物をポリッシュフィルターに通し、一定容積（１１０リットル）で新しい留出分の水分レベルがＫＦ＝０．５を示すまで共沸させた（４００ｋｇの追加酢酸エチルが必要だった）。このリッチ酢酸エチル分の一部（６ｋｇ）を、撹拌した温かい（６５〜７０℃）ヘプタン類に加え、生成したスラリーを３０分間激しく撹拌した。上記リッチ酢酸エチル溶液の残り（１４９ｋｇ）を３．５時間かけて加えた。６５〜７０℃で１時間の後、その結晶スラリーを１．５時間かけて１５〜２５℃に冷却した。１５〜２５℃で１６時間の後、白色結晶を遠心分離フィルターで単離し、洗浄した（ヘプタン類１９２ｋｇ、酢酸エチル１２ｋｇ）。減圧下に４０℃でトレー乾燥することにより、標題の生成物６２．３ｋｇを白色粉末として得た。融点１２３．５℃。元素分析（Ｃ１２Ｈ１４Ｆ６Ｎ２Ｏ６Ｓ２として）計算値：Ｃ，３１．３１；Ｈ，３．０７；Ｎ，６．０９；Ｓ，１３．９３；Ｆ，２４．７６、実測値：Ｃ，３１．２８；Ｈ，２．９２；Ｎ，５，９８； Ｓ，１４．２８；Ｆ，２４．８６。
【００２６】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
【化７６】
2004514665.tif 000019
窒素下で、メタノール（２４０ｍｌ）中の（Ｓ）−α−アミノ−１，３−ジオキソラン−２−ペンタン酸（２０．９ｇ）と亜硫酸ジメチル（１２．０ｇ）のスラリーにクロロトリメチルシラン（２８．０ｇ）を加えたところ、均一な溶液を得た。２９℃への発熱を観察した後、その溶液を４０〜４５℃に加熱し、その温度で８時間、さらに約２２℃で７２時間まで撹拌した。インプロセスＨＰＬＣ分析によって反応が完了したことを確認し（生成物への変換率約９３Ｍ％）、得られた溶液を−５〜−１０℃に冷却した。撹拌しながら、温度を−５〜０℃の範囲に保って３２％（または４．４５Ｍ）カリウムメトキシドメタノール溶液（７０ｍｌ）をゆっくりと慎重に添加することにより、その混合物の見かけのｐＨを１１．７〜１１．９に調節した。生成物スラリーの分析（１Ｈ ＮＭＲ）によって中和が完了したことを確認した。生成物スラリーの溶媒を、まずその希薄スラリーを減圧下に３０℃未満で体積３００ｍｌまで濃縮した後、インプロセスＧＣ分析でメタノールの除去が完了した（１ＡＰ未満）と判断されるまで酢酸エチルを添加することによって、酢酸エチルと交換した。溶媒交換が完了してから、バッチ体積を酢酸エチルで約４００ｍｌに調節し、得られたスラリーをろ過した。ろ液にポリ（アクリル酸−ｃｏ−アクリルアミド）カリウム塩（３．０〜３．２ｇ）と水（３０〜３２ｍｌ）を加えた。その混合物を約３５分間撹拌し、ろ過した。エチレングリコールの量がインプロセスＧＣ分析で０．１５等量を越えると判断される場合は、このポリ（アクリル酸−ｃｏ−アクリルアミド）カリウム塩処理をろ液に対して繰返してもよい。インプロセスＨＰＬＣ分析後に、標題の生成物１７．４ｇを８０．８Ｍ％の収率で酢酸エチル溶液として得た。
【００２７】
ｃ）６，６−ジメトキシ−Ｎ−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイニル］−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（１→１’）ジスルフィド
【化７７】
2004514665.tif 000020
（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル（１７．４ｇ）の酢酸エチル溶液（溶液として３２８ｇ、３．５重量％含水）に、Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイン（１→１’）−ジスルフィド（１９．５ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．７ｇ、２０ｗ／ｗ％含水）および無水硫酸ナトリウム（１５ｇ）を撹拌しながら加えた。そのスラリーを−２〜２℃に冷却し、その混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド（１９ｇ）を一度に加えた（わずかに発熱）。窒素雰囲気下で５時間の撹拌後に、インプロセスＨＰＬＣ分析で反応が完了したことを確認した。その濃厚なジシクロヘキシル尿素および硫酸ナトリウムスラリーをろ過し、ジシクロヘキシル尿素湿ケーキを酢酸エチル（１０ｍｌ×２）で洗浄した。合わせたろ液を１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）と飽和食塩溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。そのリッチ酢酸エチル層を減圧下で３５〜４０℃の範囲の温度に保ちながら、体積が１３０ｍｌ、含水量が０．１ｗ／ｗ％未満になるまで濃縮した。
【００２８】
そのリッチ酢酸エチル溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２０ｍｌ）を加え、得られた混濁溶液をポリッシュフィルターに通した。装置を１：１酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ×２）で洗浄し、その洗液を上記リッチろ液と混合した。その溶液に周囲温度でシクロヘキサン（１８５ｍｌ）を加え、種晶を加えた。得られたスラリーを少なくとも３０分間撹拌した後、シクロヘキサン（５５５ｍｌ）を少なくとも３５分間かけて追加した。そのスラリーを少なくとも１時間撹拌し、生成物湿ケーキを６：１：１シクロヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／酢酸エチル溶液（７５ｍｌ）で洗浄した。その湿ケーキを減圧下に約３０℃で乾燥したところ、標題の生成物２９．８ｇを白色結晶性固体として得た。融点１１１〜１１２℃。
【数１】
2004514665.tif 000021
【００２９】
ｄ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，ｌ−ｂ］［ｌ，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
メカニカルスターラー、熱電対、窒素注入口および還流冷却器を装着した１リットル五口フラスコに、（ｃ）項で得た生成物（４１．７５ｇ）、塩化メチレン（３７５ｍｌ）および水（２．７ｍｌ）を加えた。窒素下に１８〜２６℃で十分に撹拌しながらその反応フラスコにトリブチルホスフィン（１３．２４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を１８〜２６℃で、インプロセスＨＰＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで（１〜４時間）撹拌した。そのメルカプタン溶液にメタンスルホン酸（６．８ｍｌ）を加え、その反応混合物を十分に撹拌しながら６〜７時間加熱還流し、インプロセスＨＰＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで１２〜１６時間、周囲温度にした。その反応混合物の溶媒を蒸留によってメタノールと交換し、得られた［４Ｓ−（４α，７α，ｌＯａβ） ］−オクタヒドロ−５−オキソ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルのメタノール溶液を、４０〜４５℃でｐＨを１０．４〜１０．８の範囲に保ちながら緩衝化（ｐＨ１０．５）１Ｍ炭酸カリウム溶液（２０８ｍｌ）で処理した。その反応混合物を、インプロセスＨＰＬＣ分析で脱保護が完了したと判断されるまで、４０〜４５℃で撹拌した。３６℃未満の温度で濃塩酸（３３．５ｍｌ）を添加することにより、反応混合物のｐＨを５．８〜６．５に調節した。クエンチした脱保護反応混合物の体積が３００ｍｌになるまで、メタノールを減圧下に３７℃未満の温度で除去した。その水溶液に塩化メチレンを加え、濃塩酸（７ｍｌ）の添加によってその二相混合物のｐＨを０．６〜０．９に調節した。相を分離し、生成物リッチ水層を新たな塩化メチレン（６０ｍｌ）で洗浄した。合わせた塩化メチレン抽出物を３％ＨＣｌ溶液（６０ｍｌ）で逆洗し、その水性抽出物を生成物リッチ水層と合わせた。その生成物リッチ水層に塩化メチレン（８０ｍｌ）を加え、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１９ｍｌ）の添加によってその二相混合物のｐＨを９．０に調節し、次に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）の添加によってｐＨ１０．４に調節した。相を分離し、水層を塩化メチレン（８０ｍｌ×２）で抽出した。生成物リッチ塩化メチレン層を合わせ、メタノール（１５ｍｌ）とクロロトリメチルシランを加えた。標題化合物の塩化メチレン溶液に３４〜３７℃で酢酸エチル（５０ｍｌ）をゆっくりと（１５分間）加え、その混合物を結晶化が明らかになるまで撹拌した。結晶化を完了させるために酢酸エチル（１７５ｍｌ）を追加した。得られた生成物スラリーを１５〜２０℃に冷却し、そのスラリーを少なくとも１時間撹拌して、生成物をフィルター上に集めた。その湿ケーキを酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で洗浄し、生成物を減圧下（１５０ｍｍＨｇ）に４５℃で１６時間乾燥したところ、標題の化合物２５．２ｇを白色結晶性固体として得た。融点２３９℃（分解）。
【数２】
2004514665.tif 000022
【００３０】
実施例２
６，６−ジメトキシ−Ｎ−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイニル］−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（１→１’）ジスルフィド
実施例１（ｃ）の生成物を以下の方法でも製造した。
ａ）（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
窒素下で、メタノール（４５６０ｍｌ）中の（Ｓ）−α−アミノ−１，３−ジオキソラン−２−ペンタン酸（３８０ｇ）と亜硫酸ジメチル（２２８ｇ）のスラリーにクロロトリメチルシラン（５３２ｇ）を加えたところ、均一な溶液を得た。２９℃への発熱を観察した後、その溶液を４２℃に加熱し、その温度で８時間、さらに約２２℃で１６時間撹拌した。インプロセスＨＰＬＣ分析により、収率９３Ｍ％の生成物を得たことがわかった。標題の生成物５３．４ｇを含有する得られた溶液の一部を撹拌しながら−５〜−１０℃に冷却し、３２％カリウムメトキシドメタノール溶液（１００ｍｌ×２）をゆっくりと慎重に添加することにより、その混合物の見かけのｐＨを−０．３８から約８．３２に調節した。温度を５℃未満に保ちながらカリウムメトキシド（１６ｍｌ）を慎重に添加することにより、その混合物のｐＨをさらに１１．４５に調節した。生成物スラリーのインプロセス１Ｈ ＮＭＲ分析により、中和が完了したことを確認した。その生成物スラリーの溶媒を３０℃未満の温度で減圧蒸留することによって酢酸エチル（合計３１６０ｍｌ）と交換し、体積４００ｍｌに濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８００ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却し、３０分間撹拌し、ろ過した。エチレングリコールが塩化カルシウム二水和物に吸収されたことをインプロセスＧＣ測定で確認するまで、ろ液を塩化カルシウム二水和物（９回に分けて１３５ｇ）で処理した。得られたスラリーをろ過したところ、標題の生成物４９．７ｇを含有するろ液を得た。
【００３１】
ｂ）６，６−ジメトキシ−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−４，４−ジチオビス［２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ブタノエート（２：１）
【化７８】
2004514665.tif 000023
Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイン（１→１’）ジスルフィド（５５．８ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル（約４９．７ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／酢酸エチル溶液（溶液として１７８７ｍｌ）に１０分間かけて加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、その生成物スラリーをろ過した。湿ケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／酢酸エチル（２：１、２５０ｍｌ）で洗浄し、３０℃で減圧乾燥したところ、標題の生成物９８．０ｇを得た。融点１２９．１〜１２９．７℃。
【数３】
2004514665.tif 000024
【００３２】
ｃ）６，６−ジメトキシ−Ｎ−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイニル］−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（１→１’）ジスルフィド
（ｂ）項で得た生成物（９５ｇ）、酢酸エチル（７５０ｍｌ）および水（１３．５ｍｌ）を、オーバーヘッドスターラー、窒素注入口、熱電対および温度制御装置を装着した３リットル丸底フラスコに充填した。その反応混合物にヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５ｇ）、硫酸ナトリウム（３４．５ｇ）および水（３．５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を−６℃に冷却し、その反応混合物にジシクロヘキシルカルボジイミド（４９．１ｇ）を加えた。その反応混合物を、インプロセスＨＰＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで（５．６時間）、−２〜２℃で撹拌した。その反応スラリーをろ過し、湿ケーキを酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で濯いだ。合わせたろ液（９２５ｍｌ）を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１２５ｍｌ）と飽和食塩溶液（１２５ｍｌ）で洗浄した。得られた標題化合物の酢酸エチル溶液を油状物に濃縮した。その油状物を酢酸エチル（９００ｍｌ）に溶解し、油状物に濃縮し、その油状物を再び酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）を加え、得られた溶液をポリッシュフィルターに通し、そのろ過ケーキを１：１酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ×２）で洗浄した。合わせたろ液にシクロヘキサン（４００ｍｌ）と種晶を加え、その混合物を約３０分間撹拌した。得られた希薄スラリーにシクロヘキサン（１８００ｍｌ）を７５分間かけて加えた。１６時間撹拌した後、そのスラリーを濾紙を通してろ過し、湿ケーキを酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／シクロヘキサン（１：１：６、１７５ｍｌ）の溶液で洗浄した。その湿ケーキ（１９４ｇ）を２０℃で減圧乾燥し、白色の標題生成物７７．６ｇを得た。融点１１１〜１１２℃。
【数４】
2004514665.tif 000025
【００３３】
実施例３
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）−オクタヒドロ−５−オキソ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
【化７９】
2004514665.tif 000026
ａ）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモシステイン（１→１’）−ジスルフィド
【化８０】
2004514665.tif 000027
Ｌ−ホモシスチン（１５．０ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１３７ｍｌ）の添加によって水（９０ｍｌ）に溶解し、得られたｐＨ１３．３の溶液を５℃に冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１９２ｍｌ）の添加によって反応混合物のｐＨを約１３に維持しながら、クロロギ酸ベンジル（２１ｍｌ）をゆっくりと（１３５分間かけて）加えた。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したと判断されたら、メチルイソブチルケトン（３００ｍｌおよび４００ｍｌ）で抽出した。２回目の抽出時に生成したエマルションんを、飽和食塩溶液（６０ｍｌ）の添加によって破壊し、相を分離した。そのリッチ水溶液にメタノール（５０ｍｌ）を加え、濃塩酸溶液（２４ｍｌ）の添加によってｐＨを約２に調節した。得られた生成物スラリーをろ過し、水（１００ｍｌ）と１：５メタノール／水（ｖ／ｖ）で洗浄し、減圧下で１８時間乾燥したところ、標題の生成物２８．６ｇを結晶性固体として得た。融点１１０〜１１５℃。
【数５】
2004514665.tif 000028
【００３４】
ｂ）６，６−ジメトキシ−Ｎ−［Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ホモシステイニル］−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（１→１’）−ジスルフィド
【化８１】
2004514665.tif 000029
−４℃に冷却した（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）溶液に（ａ）項で得た生成物（３．０ｇ）を加えた。得られた溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（２．５３ｇ）を一度に加え、その反応混合物を窒素雰囲気下で機械的に、ＨＰＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで１８時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過によって除去し、湿ケーキをテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、ｐＨ３．４のリン酸緩衝液（４０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を減圧下で油状物に濃縮し、酢酸エチル（４５ｍｌ）に再溶解し、生成物を結晶化させるのに足りる量のヘキサンで希釈した。そのスラリーを周囲温度で１時間撹拌した後、生成物湿ケーキをフィルター上に集め、（１：２．５）酢酸エチル／ヘプタン（８０ｍｌ）で洗浄した。その湿ケーキを減圧下で乾燥したところ、標題の生成物４．２２ｇを白色結晶として得た。融点１０９〜１１０℃。
【数６】
2004514665.tif 000030
【００３５】
ｃ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−５−オキソ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
窒素をスパージして−７℃に冷却した（ｂ）項の生成物（０．２９５ｇ）のメチル酢酸溶液にＤ，Ｌ−ジチオエリトリトール（０．０６ｇ）を加えた。その反応混合物にナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％、０．０２ｍｌ）を加え、ＨＰＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで約３０分間撹拌した。そのモノマー溶液を−７℃でさらに６０分間撹拌し、クロロ硫酸（０．０１８ｍｌ）を加えた。撹拌を−７℃で４時間続けた後、反応混合物を冷凍庫に１６時間保存した。その反応混合物を３％塩化水素酸溶液（１０ｍｌ×２）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（８ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を乾燥し、残渣に濃縮したところ、標題の生成物０．３１ｇを油状物として得た（９４．２Ｍ％）。ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝６．０２分（ＵＶ２１０ｎｍ）：ＹＭＣ ｂａｓｉｃ 粒径５ミクロン、４．６×２５０ｍｍ、４０ｖ／ｖ％（０．０１Ｍリン酸二水素カリウム溶液、ｐＨ４．０）：６０ｖ／ｖ％アセトニトリル、注入量２０μｌ、１．０ｍｌ／分で溶出。移動相５０ｍｌに１１．８ｍｇを溶解。
【００３６】
実施例４
［４Ｓ−（４α，７α，ｌ０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
ａ）Ｎ−ホルミル−Ｌ−ホモシステイン（１→１’）−ジスルフィド
【化８２】
2004514665.tif 000031
Ｌ−ホモシスチン（５．３７ｇ）をギ酸（２３ｍｌ）に溶解したところ粘稠な溶液が得られ、これを氷浴で５℃に冷却した。この溶液に無水酢酸（１１．２ｍｌ）を約４分間かけて滴下し、その反応混合物の温度を約１０℃に上げた。その反応混合物をＨＰＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで６時間撹拌した。その反応混合物を氷水（１０ｍｌ）の添加によってクエンチした後、ロータリーエバポレーターで白色残渣に濃縮した。その白色残渣をさらに周囲温度で減圧乾燥した。得られた乾燥白色粉末（６．９ｇ）を還流しているクロロホルム（４０ｍｌ）に懸濁し、変性エタノール（ＳＤＡ ３５Ａ、８ｍｌ）を加えた。その混合物を約２０℃まで冷まし、生成物をろ過し、湿ケーキを冷クロロホルムで洗浄した。減圧乾燥後に、標題の生成物を白色結晶性粉末（５．８５ｇ、９０Ｍ％）として単離した。
【数７】
2004514665.tif 000032
【００３７】
ｂ）Ｎ−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−ホモシステイニル）−６，６−ジメトキシ−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（１→１’）−ジスルフィド
【化８３】
2004514665.tif 000033
（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル（２．０５ｇ）を、（ａ）項で得た生成物（１．６２ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍｌ）スラリーに２２℃で加えた。得られた濃厚で粘着性のスラリーを約１０分間撹拌し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２９ｇ）を加えた。約１５分間の撹拌後に、反応が進行するにつれて粘着性のスラリーが微細な白色粉末に置き換わった。その反応液をＴＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで１５時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素をろ過によって除去し、その湿ケーキをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を水（５０ｍｌ）、５％クエン酸（５０ｍｌ）および５％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固したところ、生成物（３．８２ｇ）を粘着性の泡状物として得た。その泡状物を、酢酸エチル中の５容量％メタノールから酢酸エチル中の１０容量％メタノールへの溶媒勾配を用いるラジアルクロマトグラフィーによって精製したところ、２．８３ｇ（８１Ｍ％）の生成物を黄色ガラス質として得た。得られた黄色ガラス質を還流している酢酸エチルに溶解し、曇り点までヘキサン（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、生成物をろ過し、その湿ケーキをヘキサン（４ｍｌ×２）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥したところ、１．３ｇ（３７．２Ｍ％）の生成物を無定形固体として得た。融点８８〜９２℃。
【数８】
2004514665.tif 000034
【００３８】
ｃ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−５−オキソ−４−（Ｎ−ホルミル）−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
【化８４】
2004514665.tif 000035
窒素をスパージして−１０℃に冷却した（ｂ）項の生成物（１．０５ｇ）の酢酸メチル溶液にＤ，Ｌ−ジチオエリトリトール（０．２４ｇ）を加えた。その反応混合物にナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％、０．０７ｍｌ）を加え、約１６時間撹拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析後に、Ｄ，Ｌ−ジチオエリトリトール（０．０３ｇ）とナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％、０．０１ｍｌ）を追加し、その反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析後にＤ，Ｌ−ジチオエリトリトール（０．０６ｇ）とナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％、０．０１ｍｌ）を追加し、ＨＰＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで反応混合物を撹拌した。そのモノマー溶液を０．０１Ｍ硫酸（１０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮したところ、粗製モノマーを濃厚な液体（０．８４ｇ、８０Ｍ％）として得た。そのモノマーを酢酸メチルに溶解し、得られた溶液に窒素をスパージした後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（登録商標）（２ｇ）を加えた。その反応混合物を、ＨＰＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで（１６時間）、１０〜１５℃で撹拌した。樹脂を濾去し、酢酸メチル（１５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ×２）で洗浄し、その水性洗液を酢酸メチル（５ｍｌ×２）で逆抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮したところ、残渣として標題の生成物０．６ｇ（８７Ｍ％）を得た。
【数９】
2004514665.tif 000036
ＹＭＣ ｂａｓｉｃ 粒径５ミクロン、４．６×２５０ｍｍ、７５ｖ／ｖ％（０．０１Ｍリン酸二水素カリウム溶液、ｐＨ４．０）：２５ｖ／ｖ％アセトニトリル、注入量２０μｌ、１．０ｍｌ／分で溶出。
【００３９】
ｄ）［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
（ｃ）項で得た生成物（０．６ｇ）のメタノール溶液（８ｍｌ）に濃塩酸（０．４ｍｌ）を加え、その溶液を水（０．４ｍｌ）で希釈した。その反応混合物を、ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したと判断されるまで周囲温度で撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、残渣を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、塩化メチレン（６ｍｌ×２）で洗浄した。水層を炭酸カリウムでｐＨ１０．５に塩基性化し、その溶液を塩化メチレン（８ｍｌ×６）で抽出した。有機層を減圧下に濃縮したところ、残渣として標題の生成物０．３７ｇ（４９Ｍ％）を得た。
【数１０】
2004514665.tif 000037
ＹＭＣ ｂａｓｉｃ 粒径５ミクロン、４．６×２５０ｍｍ、７５ｖ／ｖ％（０．０１Ｍリン酸二水素カリウム溶液、ｐＨ４．０）：２５ｖ／ｖ％アセトニトリル、注入量２０μｌ、１．０ｍｌ／分で溶出。
【００４０】
実施例５
［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−オクタヒドロ−５−オキソ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
【化８５】
2004514665.tif 000038
実施例１（ｃ）で得た生成物（２．０ｇ）を塩化メチレン／メタノール（２０ｍｌ、８：２）に溶解し、金属亜鉛末（０．４５ｇ）を加えた。この懸濁液にメタンスルホン酸（２．３ｇ、１０等量）を加え、その混合物をＨＰＬＣ測定で反応が完了したと判断されるまで室温で撹拌した。通例この反応は完了するまでに約１〜２時間を要する。その製品流れを水（１０ｍｌ）で洗浄し、塩化メチレン溶液を濃縮乾固したところ、所期の生成物を油状物（１．１６６７ｇ、６８．７Ｍ％）として得た。
【００４１】
この油状物は、実施例１（ｄ）で述べたようにメタノールに溶解して炭酸カリウム溶液と反応させた後、濃塩酸と反応させることによって、［４Ｓ−（４α，７α，１０ａβ）］−４−アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩に変換することができる。
【００４２】
実施例６
６，６−ジメトキシ−Ｎ−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイニル］−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（１→１’）−ジスルフィド
実施例１（ｃ）および２の生成物を以下の方法でも製造した。
ａ）Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイン（１→１’）−ジスルフィド
実施例１（ａ）の生成物を以下の方法でも製造した。
【００４３】
オーバーヘッドスターラー、温度計、窒素注入口、脱気孔および滴下漏斗を装着した５００ｍｌ三口丸底フラスコに、窒素下でＬ−ホモシスチン（１３．３４ｇ）およびメタノール中の３２％カリウムメトキシド（２２．９７ｇ）を充填した。滴下漏斗をメタノール（１０．２ｇ）ですすぎ、そのすすぎ液を混合物に加えた。得られたスラリーを室温ですばやくかき混ぜて３０〜４０分間十分に撹拌したところ、透明な溶液を得た。得られた溶液にトリフルオロ酢酸エチル（１５．２ｇ）を反応温度が３５〜４０℃に維持されるような速度で加えた。滴下漏斗をメタノール（２．７ｇ）ですすぎ、そのすすぎ液を反応混合物に加えた。その反応混合物をインプロセスＨＰＬＣで反応が完了したと判断されるまで３８〜４０℃に加熱した。メタノール（２．７ｇ）を反応混合物に添加し、それを室温（約２５℃）に冷却した。その混合物に酸性化した食塩水［１４３．４ｇ、濃塩酸（１２ｇ）と塩化ナトリウム（１．４４ｇ）を水（１３０ｇ）に溶解することによって調製］と酢酸ｎ−ブチル（１００ｍｌ）を加えた。相を分離し、有機相を１２％食塩溶液と２４％食塩溶液（各６０ｇ）で連続して洗浄した。洗浄した有機相を酢酸ｎ−ブチル（６０ｍｌ）で希釈して総量を１６０ｍｌにした後、留出物の含水量が０．２％未満になるまで５５〜６０℃で濃縮した。約２５℃に冷却した後、ヘプタン類（８０ｍｌ）と若干量の種晶（３０ｍｇ）を生成物溶液に加えた。その結晶化混合物にヘプタン類（２００ｍｌ）を６０分間かけてゆっくりと追加した。得られたスラリーを約２５℃で１〜４時間撹拌し、生成物をフィルター上に集めた。その生成物湿ケーキを９：１ヘプタン類／酢酸ｎ−ブチル（５０ｍｌ）で洗浄し、次にヘプタン類（５０ｍｌ）で洗浄した後、終夜（１６〜１８時間）減圧乾燥（２５トル、４５℃）したところ、標題の生成物２０．７を得た。
【００４４】
分析データ：
【数１１】
2004514665.tif 000039
ＨＰＬＣ：Ｔｒ＝５分（ＵＶ２１０ｎｍ）：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｌｉｎｃｈｒｏｓｏｒｂ ＮＨ２、２５０×５ｍｍ、５ミクロン、２５ｖ％０．０２５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ＝４．５：７５ｖ％アセトニトリル、注入量２０μｌ、１．０ｍｌ／分で溶出。
【００４５】
ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル
実施例１（ｂ）の生成物を以下の方法でも製造した。
メカニカルスターラー、熱電対、ヒーター、窒素注入口およびバブラーを装着した５００ｍｌ三口丸底フラスコに、窒素下で（Ｓ）−α−アミノ−１，３−ジオキソラン−２−ペンタン酸（２５．０ｇ）、メタノール（３００ｍｌ）および亜硫酸ジメチル（１２．３２ｍｌ）を加えた。得られたスラリーにクロロトリメチルシラン（４１．９５ｍｌ）を加え、それを４０℃で８時間加熱したところ、（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステル塩酸塩を得た。約２５℃に冷却した後、その塩酸塩溶液を、メタノール（１００ｍｌ）中の重炭酸カリウム（５２．１５ｇ）のスラリーに、ｐＨが７より高い値に維持される速度で添加することによって中和した（添加時間合計約１時間）。酢酸ｎ−ブチル（２００ｍｌ）を添加し、そのスラリーを減圧下（１１０〜３０トル）で温度を３０℃未満に保ちながら濃縮してメタノールを除去した。以下の工程を行なう間、中和した（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルのスラリーを０〜５℃に保った。
【００４６】
ｃ）Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイン（１→１’）ジスルフィド二酸塩化物
【化８６】
2004514665.tif 000040
機械式撹拌機、熱電対、ヒーター、窒素注入口およびバブラーを装着した５００ｍｌ三口丸底フラスコに窒素下でＮ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイン（１→１’）ジスルフィド（２５．３４ｇ）、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および酢酸ｎ−ブチル（７５ｍｌ）を充填した。得られた溶液を−１０℃に冷却した。得られた溶液に（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（ビルスマイヤー試薬、１６．９ｇ）を添加し、インプロセスＨＰＬＣ分析で反応が完了したと判断されるまで−５〜−１１℃で撹拌した。
【００４７】
ｄ）６，６−ジメトキシ−Ｎ−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）−Ｌ−ホモシステイニル］−Ｌ−ノルロイシンメチルエステル（１→１’）ジスルフィド
（ｂ）項で得た（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルの酢酸ｎ−ブチルスラリーに、冷却した重炭酸ナトリウム（２２．０３ｇ）の水（２５０ｍｌ）溶液（０〜５℃）を加え、２０ｗ／ｖ％の炭酸カリウム水溶液を添加することによって激しく撹拌した混合物のｐＨを８．５に調節した。次に（Ｓ）−２−アミノ−６，６−ジメトキシヘキサン酸メチルエステルの激しく撹拌した二相混合物に（ｃ）項で得た二酸塩化物溶液を−１〜５℃で、２０％炭酸カリウム水溶液を使って二酸塩化物の添加中はｐＨを常に８．０〜８．５に維持しながら、ゆっくりと（１〜２時間かけて）加えた。二酸塩化物滴下漏斗を冷（０〜５℃）酢酸エチル（１２．５ｍｌ）ですすぎ、そのすすぎ液を反応混合物に加えた。二酸塩化物の添加が完了してから３０分後に、相を分離し、有機相を水（２５０ｍｌ×２）で洗浄した。そのリッチ有機相を減圧下に体積約２５０ｍｌまで６０〜７０℃で濃縮した後、ラッカセイ油（１４．５ｍｌ）とヘプタン類（５５０ｍｌ）を添加した。良好な結晶形成が可能なようにその結晶化混合物を６０〜７０℃で少なくとも３０分間撹拌した。その結晶スラリーを交互に冷却／加熱／冷却する操作にかけ、２０〜２５℃に冷却した後、生成物をフィルター上に集めた。得られた湿ケーキを１：４ 酢酸ｎ−ブチル／ヘプタン類（１３０ｍｌ×２）およびヘプタン類（１３０ｍｌ）で洗浄した。その生成物湿ケーキを４５℃未満の温度で減圧乾燥したところ、所期の生成物４１ｇを９１〜９４％のＨＰＬＣ面積率を持つ白色固体として得た。
分析データ：
【数１２】
2004514665.tif 000041
。
【国際公開パンフレット】
2004514665.tif 000104
2004514665.tif 000105
2004514665.tif 000106
2004514665.tif 000107
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2004514665.tif 000109
2004514665.tif 000110
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【国際調査報告】
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