(57)【要約】Ｃｄｋ４の選択的インヒビターである新規ジアミノチアゾールが開示される。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩及びエステルは、固形腫瘍、特に乳腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御方法において有用である。それら化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物の調製において有用な中間体がまた開示される。
2004517895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2004517895.tif 000171
［式中、Ｒ１は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６，  シクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８から選択された基により任意に置換され得る）、シクロアルキル、ＣＯＲ９及びＳＯ２Ｒ１０から成る基から選択され：
Ｒ２は、Ｈ，  Ｆ，  Ｃｌ及びＣＨ３から成る群から選択され；
Ｒ３，  Ｒ４及びＲ５は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６及びＮＲ７Ｒ８から選択された基により任意に置換され得る）、ＯＲ１１，  ＮＲ１２Ｒ１３，  ハロゲン、ＮＯ２，  ＣＯＮＲ６Ｒ９，  ＮＨＳＯ２Ｒ１４，  ＣＮ，  Ｓ−低級アルキル、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２から成る群からそれぞれ独立して選択されるか、又は
上記に代って、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４が結合しているベンゼン環（Ｄ）からの２個の炭素及びそれらの間の結合と一緒になって、２個までの追加の環を有する環系を形成することができ、これらの環の個々は５〜７個の原子を有し、そして前記ベンゼン環（Ｄ）に結合される環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして低級アルキルにより任意に置換され、但しＲ３及びＲ４は、同時にＯＣＨ３ではなく、そしてさらに、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、−Ｃｌではなく；
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨ及びハロゲンにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＲ６により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ７はＨであり、そしてＲ８はＯＨであり、あるいは、ＮＲ７Ｒ９は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数のＯＲ６及び任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る低級アルキルから成る群により置換され；
Ｒ１０は、１又は複数の塩素又は弗素により任意に置換され得る低級アルキル、及びＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ，  及び低級アルキル（ＯＲ６，  ＣＯＯＨ，  ハロゲン及びＮＲ１５Ｒ１６により任意に置換され得る）から成る群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６，  ＣＯＯＨ及びＮＲ１５Ｒ１６から選択された基により任意に置換され得る）、ＣＯＲ１７及びＳＯ２Ｒ１８から成る群から独立して選択され、但しＲ１２及びＲ１３の１つのみがＣＯＲ１７又はＳＯ２Ｒ１８であり、あるいは、ＮＲ１２Ｒ１３は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のＯＲ６及び低級アルキル（任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
Ｒ１４は、低級アルキルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、ＮＲ１５Ｒ１６は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のＯＲ６及び低級アルキル（任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨ，  ＣＯＯＨ及びＮＲ１５Ｒ１６から選択された基により任意に置換され得る）から成る群から選択され；そして
Ｒ１８は、低級アルキルである］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ，メチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，  ＣＨ３ＣＯ−，ＣＨ（ＣＨ３）２，  ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，  シクロプロピルメチル及びＣＨ３から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ及び弗素から成る群から選択される請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ＯＲ１１、低級アルキル、ＮＨ２，Ｃｌ，Ｆ，Ｈ，ＯＣＨＦ２及びＮＯ２から成る群から選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、アセトアミド、クロロ、ジエチルアミノ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシエチルアミノ、［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］  アミノ、１−（３−ヒドロキシメチル）ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、メトキシ、２−メトキシエチルアミノ、２−メチル−１−ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル及びピロリジニルから成る群から選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合しているベンゼン環と一緒になって、多環式環系を形成する請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
前記環系が、２−ジベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルから成る群から選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン、
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）メタノン、
ｄ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２−ジベンゾフラニル）メタノン、
ｅ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン、
ｆ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン、
ｇ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン、
ｈ）１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン、
ｉ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン、
ｊ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メタノン、
ｋ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、
ｌ）４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、
ｍ）｛４−アミノ−２−［４−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、
ｎ）｛４−アミノ−２−［４−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、
ｏ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、
ｐ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、
ｑ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、及び
ｒ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノンから成る群から選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｈ及びＦから成る群から選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン、
ｂ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、
ｃ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、
ｄ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、及び
ｅ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノンから成る群から選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つがハロゲンである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン、
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン、
ｄ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
ｅ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
ｆ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン、
ｇ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、
ｈ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
ｉ）｛４−アミノ−２−［４−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
ｊ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、及び
ｋ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノンから成る群から選択される請求項１１又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが、ＯＲ１１、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２から成る群から選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−メトキシフェニル）メタノン、
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン、
ｄ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
ｅ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン、
ｆ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
ｇ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
ｈ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン、
ｉ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
ｊ）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン、
ｋ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｌ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｍ）４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｎ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｏ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｐ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｑ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｒ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｓ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｔ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｕ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｖ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｗ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｘ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｙ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｚ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ａａ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、
ｂｂ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、
ｃｃ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｄｄ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｅｅ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｆｆ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、
ｇｇ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｈｈ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、及び
ｉｉ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノンから成る群から選択される請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の個々が、ＮＯ２、ＮＨＳＯ２Ｒ４及びＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピペリジニル）フェニル］メタノン、
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン、及びその酢酸塩、
ｄ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−ニトロフェニル］メタノン、
ｅ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン、
ｆ）Ｎ−［４−［［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］カルボニル］フェニル］アセトアミド、
ｇ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン、
ｈ）１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン、及びそのトリフルオロ酢酸塩、
ｉ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｊ）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｋ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェニル］メタノン、
ｌ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｍ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン、
ｎ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル］メタノン、
ｏ）ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジニル］フェニル］メタノン、
ｐ）ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（２−メチル−１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｑ）（Ｒ）−［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］メタノン、
ｒ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］メタノン、
ｓ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−アミノ−４−（４−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｔ）（Ｒ）−［３−アミノ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］メタノン、
ｕ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｖ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）（３−ニトロ−フェニル）−メタノン、
ｗ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、及び
ｘ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノンから成る群から選択される請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
１又は複数のＲ３、Ｒ４及びＲ５のいずれかが、ＣＮである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ａ）３−（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニル）−ベンゾニトリル、
ｂ）３−｛４−アミノ−２−  ［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル、及び
ｃ）３−｛４−アミノ−２−  ［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリルから成る群から選択される請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の個々の１つが、Ｈ及び低級アルキルから独立して選択される請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ａ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｍ−トリル−メタノン、
ｂ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−エチル−フェニル）−メタノン、
ｃ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン、及び
ｄ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ｍ−トリル−メタノンから成る群から選択される請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが、Ｓ−低級アルキルから選択される請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ａ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝（３−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン、及び
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノンから成る群から選択される請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
有効量の請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物を活性成分として、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】
治療的有効量の請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物を、その必要な対象に投与することを含んで成る癌の処理方法。
【請求項２６】
前記癌が、固形腫瘍である請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記固形腫瘍が、乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍である請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
ａ）１−（２−フルオロ−４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン、
ｂ）１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）、
ｃ）４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン、
ｄ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン、
ｅ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン、
ｆ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン、
ｇ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルプロピル）ピペラジン、
ｈ）４−シクロペンチル−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン、
ｉ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メチルプロピル）ピペラジン、
ｊ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン、
ｋ）２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン、
ｌ）２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン、
ｍ）２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン、
ｎ）２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン、
ｏ）カルバムイミドチオ酸、［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｐ）カルバムイミドチオ酸、［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｑ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｒ）カルバムイミドチオ酸、［［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｓ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｔ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｕ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（２−メトキシエチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｖ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（１−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｗ）カルバムイミドチオ酸、［［４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｘ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｙ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合、
ｚ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノン
ａａ）４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル、
ｂｂ）４−［４−［［４−アミノ−５−［４−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸］、１，１−ジメチルエチルエステル、及び
ｃｃ）４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルから成る群から選択される請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
医薬の調製のためへの請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
癌の処理のための医薬の調製のためへの請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍の処理のための医薬の調製のためへの請求項２９又は３０の記載の使用。
【請求項３２】
ａ）下記式４：
【化２】
2004517895.tif 000172
で表されるチオ尿素誘導体、又は
ｂ）下記式４Ａ：
【化３】
2004517895.tif 000173
で表されるチオ尿素誘導体のブロモメチルケトンのようなハロメチルケトンによるアルキル化及び環化による請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物の調製方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法により得られる請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
請求項２９〜３１のいずれか１項記載の使用のためへの請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
前記に記載されるような新規化合物、医薬組成物、及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式：
【化１】
2004517895.tif 000003
で表される新規ジアミノチアゾールに向けられる。
【０００２】
それらの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）を阻害し、そしてＣｄｋ２及びＣｄｋ１に対して選択的である。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩及びエステルは、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形癌の処理又は制御において有用である。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌の処理又は制御方法、最も特定には、乳腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御方法にも向けられる。最終的に、本発明はまた、式Ｉの化合物の調製において有用な新規中間体化合物にも向けられる。
【０００３】
制御されない細胞増殖は、癌の顕著な特徴である。癌性腫瘍細胞は典型的には、細胞分裂周期を直接的に又は間接的に調節する遺伝子へのいくつかの損傷形を有する。
細胞周期の種々の期を通しての細胞の進行は、調節タンパク質、サイクリン及びキナーゼから成る一連の多酵素複合体により調節される。それらのキナーゼは、サイクリン−依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）と呼ばれる。Ｃｄｋは細胞周期を通して発現され、そしてサイクリンのレベルは、細胞周期の段階に依存して変化する。
【０００４】
Ｇ１期からＳ期への転移は、Ｃｄｋ４とサイクリンＤとの複合体により調節される。この複合体は、腫瘍サプレッサータンパク質網膜腫（ｐＲｂ）をリン酸化し、転写因子Ｅ２Ｆを放出し、そしてＳ期において必要とされる遺伝子の発現を可能にする（Ｎｅｖｉｎｓ，  Ｊ．  Ｒ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，  ２５８，  ４２４−４２９）。Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体の活性の阻止は、Ｇ１基における細胞周期を阻止する。例えば、Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体のキナーゼ活性を阻止する、ｐ１６ＩＮＫ４ａを包含するＩＮＫ４ファミリーのタンパク質は、Ｇ１における阻止を引き起こす（Ｓｈｅｒｒ，  Ｃ．  Ｊ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，  ２７４，  １６７２−１６７７）。
【０００５】
最近の実験は、サイクリンＤ３とＣｄｋ４との複合体がまた、Ｇ２期を通して細胞周期進行において役割を演じることを示す。ｐ１６による又は優性の陰性Ｃｄｋ４を用いてのこの複合体の阻害は、ｐＲｂを発現しない細胞におけるＧ２期における阻止をもたらす（Ｇａｂｒｉｅｌｌｉ  Ｂ．  Ｇ．  など．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ２７４，  １３９６１−１３９６９）。
【０００６】
ｐＲｂ経路における多くの欠点が、種々の癌に包含されることが示されている。例えば、Ｃｄｋ４の過剰発現が遺伝性メラノーマの患者において観察されており（Ｗｅｂｓｔｅｒ，  Ｋ．  Ｒ．  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  １９９８，  ７，  ８６５−８８７）；  サイクリンＤは多くのヒト癌において過剰発現され（Ｓｈｅｒｒ，  Ｃ．  Ｊ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，  ２７４，  １６７２−１６７７）；  ｐ１６は多くの腫瘍において突然変異誘発されるか又は欠失され（Ｗｅｂｓｔｅｒ，  Ｋ．  Ｒ．  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ  １９９８，  ７，  ８６５−８８７）；そしてｐＲｂ機能は、多くのヒト癌において突然変異又は欠失を通して失われる（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，  Ｒ．  Ａ．  Ｃｅｌｌ  １９９５，  ８１，  ３２３−３３０）。この経路における欠点はまた、予後に対する効果を有することが示されている。例えば、ｐ１６の損失は、非−小−細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び悪性メラノーマにおける良好でない予後と相互関係する（Ｔｓｉｈｌｉａｓ，  Ｊ．  など．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  １９９９，  ５０，  ４０１−４２３）。
【０００７】
Ｇ１からＳ期への細胞周期の予後の調節におけるその役割を通してのヒト癌へのＣｄｋ４／サイクリンＤ／ｐＲｂ経路の関与、及びこの経路からの可能性ある治療有益性のために、この経路の要素を阻害するか又は促進する剤への相当の興味が存在する。例えば、癌細胞に対する効果は、前記経路に関与する抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びタンパク質の過剰発現又は付加を用いて示されて来た。例えば、Ｌｕｋａｓ，  Ｊ．  など．，  Ｎａｔｕｒｅ  １９９５，  ７９，  ５７３−５８２；  Ｎｅｖｉｎｓ，  Ｊ．  Ｒ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，  ２５８，  ４２４−４２９；  Ｌｉｍ，  Ｉ．  Ｋ．  など．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １９９８，  ２３，  ２５−３５；  Ｔａｍ，  Ｓ．  Ｗ．  など．，  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９４，  ９，  ２６６３−２６７４；  Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，  Ｂ．  など．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９７，  ２７３  （Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．），  Ｌ９４１−Ｌ９４９；  及びＳａｎｇ，  Ｊ．  など．，  Ｃｌｉｎ．  Ｓｃｉ．  Ｂｕｌｌ．  １９９９，  ４４，  ５４１−５４４）  を参照のこと。従って、抗−増殖治療剤としてのＣｄｋ４経路における標的物を阻害する化合物の使用を確認する多くの文献が存在する。
【０００８】
従って、Ｃｄｋ４キナーゼ活性の化学的インヒビターを同定することが所望される。１又は複数の型の腫瘍を処理するために、容易に合成され得、そしてＣｄｋ４又はＣｄｋ４／サイクリン複合体の阻害において効果的である小分子化合物を同定することが特に所望される。
サイクリン−依存性キナーゼ、例えばＣｄｋ４の小分子インヒビターのいくつかの例が存在する（Ｒｏｓａｎｉａ，  Ｇ．  Ｒ．  など．，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，  １０，  ２１５−２３０）。それらの化合物のいくつかは、複数の標的物を阻害する。
【０００９】
例えば、下記式：
【化２】
2004517895.tif 000004
【００１０】
で表されるフラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）が、リンパ腫及び多発生骨髄腫のための及びまた、固形腫瘍の処理のための第ＩＩ期臨床試験に存在する。それは、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２及びＣｄｋ４を阻害し、そしてそれはＧ１及びＧ２期において細胞を阻止する。それはまた、ＰＫＣ及びＥＧＦＲの弱いインヒビターでもある（Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，  Ａ．  Ｍ．  など．，  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ２９９９，  ９２，  ３７６−３８７）。
ＷＯ９７１６４４７号（Ｍｉｔｏｔｉｘ）は、下記式：
【００１１】
【化３】
2004517895.tif 000005
【００１２】
で表されるフラボピリドールに関連する化合物を開示する。それらの化合物のいくつかは、Ｃｄｋ４を阻害することが言及されている。
ＷＯ９９４３６７５号及びＷＯ９９４３６７６号（Ｈｏｅｃｈｓｔ）は、Ｃｄｋ２及びＣｄｋ４を阻害することが言及されている下記式：
【００１３】
【化４】
2004517895.tif 000006
で表されるプリン誘導体を開示する。
【００１４】
ＷＯ９８３３７９８号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）は、下記式：
【化５】
2004517895.tif 000007
で表されるピリドピリミジンを開示する。
【００１５】
それらの化合物は、サイクリン依存性キナーゼＣｄｋ１、Ｃｄｋ２及びＣｄｋ４を阻害することが言及されている。それらの化合物のいくつかはまた、受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲ及びＥＧＦＲ、及び細胞Ｓｒｃタンパク質キナーゼｃ−Ｓｒｃを阻害する。
ＷＯ９９０９０３０号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）は、ＰＤＧＦＲ，  ＦＧＦＲ，  Ｃ−Ｓｒｃ，  及びサイクリン依存性キナーゼＣｄｋ１，  Ｃｄｋ２及びＣｄｋ４を阻害する下記式：
【００１６】
【化６】
2004517895.tif 000008
で表されるナフチリジノンを開示する。
【００１７】
ＷＯ００３９１０１号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）は、Ｃｄｋ４及びＦＡＫ３を阻害する下記式：
【化７】
2004517895.tif 000009
で表されるジアミノピリジンを開示する。
【００１８】
ＷＯ００１２４８５号（Ｚｅｎｅｃａ）は、Ｃｄｋ４及びＦＡＫ３を阻害する下記式：
【化８】
2004517895.tif 000010
で表されるジアミノピリミジンを開示する。
【００１９】
ＷＯ９９２４４１６号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍａｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、下記式：
【化９】
2004517895.tif 000011
で表されるアミノチアゾールインヒビターを開示する。前記化号物は、Ｃｄｋ１，  Ｃｄｋ２及びＣｄｋ４を阻害する。
【００２０】
ＷＯ９９２１８４５号（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、下記構造式：
【化１０】
2004517895.tif 000012
【００２１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は環システムである］を有する。Ｃｄｋ１，  Ｃｄｋ２及びＣｄｋ４のジアミノチアゾールインヒビターを開示する。この特許出願は、Ｒ２環システムがオルト置換を担持しない場合、化合物はＣｄｋ４のインヒビターのような有効性及び選択性を欠いていることを示す。
【００２２】
最終的に、ＷＯ００７５１２０号（Ａｇｏｕｒｏｎ）は、下記構造式：
【化１１】
2004517895.tif 000013
を有するタンパク質キナーゼ、例えばＶＥＧＦ−Ｒ，  ＦＧＦ−Ｒ，  ＣＤＲ複合体、ＴＥＤ，  ＣＨＫ１，  ＬＣＫ及びＦＡＫのジアミノチアゾールインヒビターを開示する。
【００２３】
他のＣｄｋに対する選択性である、Ｃｄｋ４の小分子インヒビターを供給することが所望される。すなわち、前記小分子は、Ｃｄｋ１及びＣｄｋ２よりもＣｄｋ４の有意により阻害性である（少なくとも、１０倍、好ましくは１００倍）。このパラメーターは、可能性ある付随する毒性、及び複数標的物を阻害することから付随する他の所望しない合併症のために、所望である。従って、本発明のためには、Ｃｄｋ２及びＣｄｋ１の阻害は、Ｃｄｋ４の阻害の選択性を決定するためにモニターされる。Ｃｄｋ２及びＣｄｋ１に対する選択性を示す化合物は、Ｃｄｋ４，  Ｃｄｋ２及びＣｄｋ１間で選択的でない化合物よりも安全なプロフィールを有することが予測される。
【００２４】
１又は複数の型の固形腫瘍の処理又は制御のためにＣｄｋ４の特異的インヒビターである、容易に合成される小分子化合物についての必要性がある。そのような化合物、そのような化合物を含む組成物、及び乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御へのそのような化合物の使用方法を提供することが、本発明の目的である。
【００２５】
本発明は、Ｃｄｋ４の活性を選択的に阻害することができる新規ジアミノチアゾールに向けられる。それらの化合物は、癌の処理又は制御、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。特に、本発明は、下記式：
【００２６】
【化１２】
2004517895.tif 000014
【００２７】
［式中、Ｒ１は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６，  シクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８から選択された基により任意に置換され得る）、シクロアルキル、ＣＯＲ９及びＳＯ２Ｒ１０から成る群から選択され：
Ｒ２は、Ｈ，  Ｆ，  Ｃｌ及びＣＨ３から成る群から選択され；
【００２８】
Ｒ３，  Ｒ４及びＲ５は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６及びＮＲ７Ｒ８から選択された基により任意に置換され得る）、ＯＲ１１，  ＮＲ１２Ｒ１３，  ハロゲン、ＮＯ２，  ＣＯＮＲ６Ｒ９，  ＮＨＳＯ２Ｒ１４，  ＣＮ，  Ｓ−低級アルキル、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２から成る群からそれぞれ独立して選択されるか、又は
上記に代って、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４が結合しているベンゼン環（Ｄ）からの２個の炭素及びそれらの間の結合と一緒になって、２個までの追加の環を有する環系を形成することができ、これらの個々は５〜７個の原子を有し、そして前記ベンゼン環（Ｄ）に結合される環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして低級アルキルにより任意に置換され、但しＲ３及びＲ４は、同時にＯＣＨ３ではなく、そしてさらに、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、−Ｃｌではなく；
【００２９】
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨ及びハロゲンにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＲ６により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ７はＨであり、そしてＲ８はＯＨであり、あるいは、ＮＲ７Ｒ９は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数のＯＲ６及び任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る低級アルキルから成る群により置換され；
【００３０】
Ｒ１０は、１又は複数の塩素又は弗素により任意に置換され得る低級アルキル、及びＮＨ２から成る群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ，  及び低級アルキル（ＯＲ６，  ＣＯＯＨ，  ハロゲン及びＮＲ１５Ｒ１６により任意に置換され得る）から成る群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６，  ＣＯＯＨ及びＮＲ１５Ｒ１６から選択された基により任意に置換され得る）、ＣＯＲ１７及びＳＯ２Ｒ１８から成る群から独立して選択され、但しＲ１２及びＲ１３の１つのみがＣＯＲ１７又はＳＯ２Ｒ１８であり、あるいは、ＮＲ１２Ｒ１３は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のＯＲ６及び低級アルキル（任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換され；
【００３１】
Ｒ１４は、低級アルキルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、ＮＲ１５Ｒ１６は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のＯＲ６及び低級アルキル（任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨ，  ＣＯＯＨ及びＮＲ１５Ｒ１６から選択された基により任意に置換され得る）から成る群から選択され；そして
Ｒ１８は、低級アルキルである］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに関する。
【００３２】
本発明は又、医薬的に有効量の式Ｉの１又は複数の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物、その塩及び／又はエステルを、固形腫瘍、特に乳腫瘍又は結腸腫瘍の治療の必要なヒト患者に投与することによって、そのような腫瘍を処理するための方法に向けられる。
本発明はまた、式Ｉの化合物の調製において有用な新規中間体化合物にも向けられる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、次の用語は、次の定義を有するであろう。
“シクロアルキル”とは、３〜８個の炭素原子を含む、非芳香族の部分的に又は完全に飽和された環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
“有効量”とは、疾病の症状を妨げるか、軽減するか又は改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するために効果的である量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、Ｎ，  Ｏ及びＳから選択された原子を意味する。
【００３４】
“ＩＣ５０”とは、測定される比活性の５０％を阻害するのに必要とされる本発明の特定の化合物の濃度を言及する。ＩＣ５０は、中でも、下記例１２５に記載されるようにして、測定され得る。
“低級アルキル”とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル及び同様のものを包含する。
【００３５】
“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基を有する式Ｉの従来通りにエステル化された化合物を言及し、ここで前記エステルが、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてその対応する活性カルボン酸にインビボで（生物において）、分解される。
【００３６】
その対応するカルボン酸（Ｒ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）にインビボで分解される（この場合、加水分解される）エステル基の例は、ＮＲ２５Ｒ２６（ここでＲ２５及びＲ２６は、低級アルキルであり、又はＮＲ２５Ｒ２６が一緒に考慮される場合、単環の脂肪族複素環式化合物、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、等を形成する）により置換される低級アルキルエステル；式Ｒ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ２７ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８（ここで、Ｒ２７は水素又はメチルであり、そしてＲ２８は低級アルキル又はシクロアルキルである）で表されるアシルオキシアルキルエステル；
【００３７】
式Ｒ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ２７ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２９（ここで、Ｒ２７は水素又はメチルであり、そしてＲ２９は低級アルキル又はシクロアルキルである）で表されるカーボネートエステル；又は式Ｒ２４Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６（ここで、Ｒ２５及びＲ２６は水素又は低級アルキルであり、又はＮＲ２５Ｒ２６が一緒に考慮される場合、単環の脂肪族複素環式化合物、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、等を形成する）で表されるアミノカルボニルメチルエステルである。
【００３８】
低級アルキルエステルの例は、メチル、エチル及びｎ−プロピルエステル、及び同様のものである。ＮＲ１９Ｒ２０により置換された低級アルキルエステルの例は、ジエチルアミノエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルエステル、及び同様のものである。アシルオキシアルキルエステルの例は、ピバロキシメチル、１−アセトキシエチル及びアセトキシメチルエステルである。カーボネートエステルの例は、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル及び１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルである。アミノカルボニルメチルエステルの例は、Ｎ，  Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル及びカルボモイルメチルエステルである。
【００３９】
医薬化合物の供給のためのエステルの例及び使用に関するさらなる情報は、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ  ｅｄ．  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）  から入手できる、また、Ｈ．  Ａｎｓｅｌなど．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （６ｔｈ  Ｅｄ．  １９９５），  ｐｐ．  １０８−１０９；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎなど．，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  （２ｎｄ  Ｅｄ．  １９９６），  ｐｐ．  １５２−１９１を参照のこと。
【００４０】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸由来のそれら、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホンサン、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸及び同様のもの由来のそれらを包含する。
【００４１】
塩基付加塩は、水酸化アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第ＩＩＩアンモニウム、例えばテトラメチルアンモニウム由来のそれらを包含する。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化合的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために医薬化学者に良く知れれている技法である。例えば、Ｈ．  Ａｎｓｅｌなど．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （６ｔｈ  Ｅｄ．  １９９５），  ｐｐ．  １９６  ａｎｄ  １４５６−１４５７を参照のこと。
【００４２】
“医薬的に許容できる”、例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき且つ実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアルキルにおけるような“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で生じ、そして特にことわらない限り、個々の置換での置換基が特定の選択から独立して選択されることを意味する。
“治療的有効量とは、ヒト腫瘍細胞、例えばヒト腫瘍細胞系の増殖を有意に阻害し、そして／又はその分化を妨げる、式Ｉの少なくとも１つの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステルの量を意味する。
【００４３】
１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化１３】
2004517895.tif 000015
【００４４】
［式中、Ｒ１は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６，  シクロアルキル及びＮＲ７Ｒ８から選択された基により任意に置換され得る）、シクロアルキル、ＣＯＲ９及びＳＯ２Ｒ１０から成る群から選択され：
Ｒ２は、Ｈ，  Ｆ，  Ｃｌ及びＣＨ３から成る群から選択され；
Ｒ３，  Ｒ４及びＲ５は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６及びＮＲ７Ｒ８から選択された基により任意に置換され得る）、ＯＲ１１，  ＮＲ１２Ｒ１３，  ハロゲン、ＮＯ２，  ＣＯＮＲ６Ｒ９，  ＮＨＳＯ２Ｒ１４，  ＣＮ，  Ｓ−低級アルキル、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２から成る群からそれぞれ独立して選択されるか、又は
【００４５】
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４が結合されるベンゼン環（Ｄ）からの２個の炭素及びそれらの間の結合と一緒になって、２個までの追加の環を有する環系を形成することができ、この環の個々は５〜７個の原子を有し、そして前記ベンゼン環（Ｄ）に結合される環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして低級アルキルにより任意に置換され、但しＲ３及びＲ４は、同時にＯＣＨ３ではなく、そしてさらに、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、−Ｃｌではなく；
Ｒ６及びＲ９は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨ及びハロゲンにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され；
【００４６】
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＲ６により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ７はＨであり、そしてＲ８はＯＨであり、あるいは、ＮＲ７Ｒ９は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のＯＲ６及び低級アルキル（任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る）から成る群の基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、１又は複数の塩素又は弗素により任意に置換され得る低級アルキル、及びＮＨ２から成る群から選択され；
【００４７】
Ｒ１１は、Ｈ，  及び低級アルキル（ＯＲ６，  ＣＯＯＨ，  ハロゲン及びＮＲ１５Ｒ１６により任意に置換され得る）から成る群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６，  ＣＯＯＨ及びＮＲ１５Ｒ１６から選択された基により任意に置換され得る）、ＣＯＲ１７及びＳＯ２Ｒ１８から成る群から独立して選択され、但しＲ１２及びＲ１３の１つにみがＣＯＲ１７又はＳＯ２Ｒ１８であり、あるいは、ＮＲ１２Ｒ１３は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のＯＲ６及び低級アルキル（任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
【００４８】
Ｒ１４は、低級アルキルであり；
Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、ＮＲ１５Ｒ１６は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のＯＲ６及び低級アルキル（任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換され；
Ｒ１７は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨ，  ＣＯＯＨ及びＮＲ１５Ｒ１６から選択された基により任意に置換され得る）から成る群から選択され；そして
Ｒ１８は、低級アルキルである］
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに向けられる。
【００４９】
式Ｉの化合物の好ましい態様においては、Ｒ１は、Ｈ，メチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，  ＣＨ３ＣＯ−，ＣＨ（ＣＨ３）２，  ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，  シクロプロピルメチル及びＣＨ３から成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ，メチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ（ＣＨ３）２である。
式Ｉの化合物のもう１つの好ましい態様においては、Ｒ２は、Ｈ及び弗素から成る群から選択され、最も好ましくはＨである。
【００５０】
式Ｉの化合物のもう１つの好ましい態様においては、Ｒ３は、ＯＲ１１、低級アルキル、ＮＨ２，Ｃｌ，Ｆ，Ｈ，ＯＣＨＦ２及びＮＯ２から成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ３は、ＯＣＨ３、Ｆ、低級アルキル、又はＯＣＨＦ２である。最も好ましくは、Ｆ、ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。
【００５１】
式Ｉの化合物のもう１つの好ましい態様においては、Ｒ４は、アセトアミド、クロロ、ジエチルアミノ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシエチルアミノ、［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］  アミノ、１−（３−ヒドロキシメチル）ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、メトキシ、２−メトキシエチルアミノ、２−メチル−１−ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル及びピロリジニルから成る群から選択される。より好ましくは、Ｒ４は、Ｈ又はＣＨ３Ｏ−から成る群から選択される。
【００５２】
Ｒ３又はＲ４が、それらが結合されるベンゼン環と共に考慮される場合、環系、好ましくは複数の環系は、２−ジベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、より好ましくは、，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである。
式Ｉの化合物のもう１つの好ましい態様においては、Ｒ５は、Ｈ，ＯＲ１１及びＦから成る群から選択され、最も好ましくは、Ｈである。
【００５３】
式Ｉの化合物のもう１つの好ましい態様においては、
Ｒ１は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６により任意に置換され得る）から成る群から選択され：
Ｒ２は、Ｈ，  及びＦから成る群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ，低級アルキル、ハロゲン、ＮＲ１２Ｒ１３，  ＮＯ２，  ＯＣＨＦ２及びＯＲ１１から成る群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６により任意に置換され得る）、ハロゲン、及びＮＲ１２Ｒ１３，から成る群から選択されるか、又は
【００５４】
あるいは、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３及びＲ４が結合しているベンゼン環（Ｄ）からの２個の炭素及びそれらの間の結合と一緒になって、２個までの追加の環を有する環系を形成することができ、この環の個々は５〜７個の原子を有し、そして前記ベンゼン環（Ｄ）に結合される環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして低級アルキルにより任意に置換され、但しＲ４は、Ｒ３が−ＮＯ２である場合、−Ｃｌではなく；
Ｒ６は、Ｈ，及びメチル選択され；
Ｒ１１は、Ｈ，  及び低級アルキル（ＯＲ６，  ＣＯＯＨ，  ハロゲン及びＮＲ１５Ｒ１６により任意に置換され得る）から成る群から選択され；
【００５５】
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ，  低級アルキル（ＯＲ６，  ＣＯＯＨ及びＮＲ１５Ｒ１６から選択された基により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、ＮＲ１２Ｒ１３は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のＯＲ６及び低級アルキル（任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ，及び低級アルキル（ＯＨにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、ＮＲ１５Ｒ１６は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のＯＲ６及び低級アルキル（任意には、ＯＨによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換される。
【００５６】
式Ｉの化合物のもう１つの好ましい態様においては、
Ｒ１は、Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，  ＣＨ３ＣＯ−，ＣＨ（ＣＨ３）２，  ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，  シクロプロピルメチル及びＣＨ３から成る群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ及びＦから成る群から選択され；
Ｒ３は、ＯＲ１１、低級アルキル、ＮＨ２，Ｃｌ，Ｆ，Ｈ，ＯＣＨＦ２及びＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ及びジエチルアミンから成る群から選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；そして
Ｒ１１は、置換されていない低級アルキルである。
【００５７】
式Ｉの化合物のもう１つの最も好ましい態様においては、
Ｒ１は、Ｈ、  ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，  ＣＨ（ＣＨ３）２，  ＣＨ３及びシクロプロピルメチルから成る群から選択され；
Ｒ２，Ｒ４及びＲ５はＨであり；そして
Ｒ３は、ＯＣＨ３，  Ｆ２及びＣＨ２ＣＨ３から成る群から選択される。
【００５８】
次のものが、式Ｉの好ましい化合物の例である：
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン（例２４）、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン（例２５）、
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例２６）、
ｄ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピペリジニル）フェニル］メタノン（例２７）、
ｅ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン、及びその酢酸塩（例２８）、
【００５９】
ｆ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）メタノン（例２９）、
ｇ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（例３０）、
ｈ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−ニトロフェニル］メタノン（例３１）、
ｉ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−メトキシフェニル）メタノン（例３２）、
ｊ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン（例３３）、
【００６０】
ｋ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２−ジベンゾフラニル）メタノン（例３４）、
ｌ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（例３５）、
ｍ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン（例３６）、
ｎ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノン（例３７）、
ｏ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン（例３８）、
【００６１】
ｐ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（例３９）、
ｑ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン（例４０）、
ｒ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン（例４１）、
ｓ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン（例４２）、
ｔ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン（例４３）、
【００６２】
ｕ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（例４４）、
ｖ）Ｎ−［４−［［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］カルボニル］フェニル］アセトアミド（例４５）、
ｗ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン（例４６）、
ｘ）１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン（例４７）、
ｙ）１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン、及びそのトリフルオロ酢酸塩（例４８）、
【００６３】
ｚ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン（例４９）、
ａａ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例５０）、
ｂｂ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン（例５１）、
ｃｃ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン（例５２）、
ｄｄ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン（例５３）、
【００６４】
ｅｅ）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン（例５４）、
ｆｆ）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例５５）、
ｇｇ）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（例５６）、
ｈｈ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェニル］メタノン（例５７）、
ｉｉ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例５８）、
【００６５】
ｊｊ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン（例５９）、
ｋｋ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル］メタノン（例６０）、
ｌｌ）ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メタノン（例６１）、
ｍｍ）ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（２−メチル−１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例６２）、
ｎｎ）（Ｒ）−［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］メタノン（例６３）、
【００６６】
ｏｏ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］メタノン（例６４）、
ｐｐ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−アミノ−４−（４−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例６５）、
ｑｑ）（Ｒ）−［３−アミノ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］メタノン（例６６）、
ｒｒ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メタノン（例６７）、
ｓｓ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例６８）、
【００６７】
ｔｔ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、リン酸（例６９）、
ｕｕ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン（例７０）、
ｖｖ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（例７１）、
ｗｗ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（例７２）、
ｘｘ）３−（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニル）−ベンゾニトリル（例７３）、
【００６８】
ｙｙ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（例７４）、
ｚｚ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｍ−トリル−メタノン（例７５）、
ａａａ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−エチル−フェニル）−メタノン（例７６）、
ｂｂｂ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン（例７７）、
ｃｃｃ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ｍ−トリル−メタノン（例７８）、
【００６９】
ｄｄｄ）３−｛４−アミノ−２−  ［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（例７９）、
ｅｅｅ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８０）、
ｆｆｆ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８１）、
ｇｇｇ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８２）、
ｈｈｈ）４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８３）、
【００７０】
ｉｉｉ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８４）、
ｊｊｊ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８５）、
ｋｋｋ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８６）、
ｌｌｌ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８７）、
ｍｍｍ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８８）、
【００７１】
ｎｎｎ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン、臭化水素（例８９）、
ｏｏｏ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例９０）、
ｐｐｐ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例９１）、
ｑｑｑ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例９２）、
ｒｒｒ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、臭化水素（例９３）、
【００７２】
ｓｓｓ）４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、臭化水素（例９４）、
ｔｔｔ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例９５）、
ｕｕｕ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例９６）、
ｖｖｖ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例９７）、
ｗｗｗ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例９８）、
【００７３】
ｘｘｘ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、酢酸（例９９）、
ｙｙｙ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン、酢酸（例１００）、
ｚｚｚ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例１０１）、
ａａａａ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例１０２）、
ｂｂｂｂ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例１０３）、
【００７４】
ｃｃｃｃ）｛４−アミノ−２−［４−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（例１０４）、
ｄｄｄｄ）｛４−アミノ−２−［４−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（例１０５）、
ｅｅｅｅ）｛４−アミノ−２−［４−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン（例１０６）、
ｆｆｆｆ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（例１０７）、
ｇｇｇｇ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン（例１０８）、
【００７５】
ｈｈｈｈ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例１０９）、
ｉｉｉｉ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（例１１０）、
ｊｊｊｊ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例１１１）、
ｋｋｋｋ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例１１２）、
ｌｌｌｌ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例１１３）、
【００７６】
ｍｍｍｍ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例１１４）、
ｎｎｎｎ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例１１５）、
ｏｏｏｏ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（例１１６）、
ｐｐｐｐ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（例１１７）、
ｑｑｑｑ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン（例１１８）
【００７７】
ｒｒｒｒ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（例１１９）、
ｓｓｓｓ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例１２０）、
ｔｔｔｔ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（例１２１）、
ｕｕｕｕ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（例１２２）、
ｖｖｖｖ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（例１２３）、及び
ｗｗｗｗ）３−｛４−アミノ−２−  ［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（例１２４）。
【００７８】
本明細書に開示され、そして上記式Ｉにより包含される化合物は、互変異性又は構造的異性体を示すことができる。本明細書は、そのような化合物の互変異性又は構造的異性体形、又はそのような形の混合物を包含し、そして上記式で示されるいずれか１つの互変異性又は構造的異性体に制限されない。
本発明の化合物は、いずれかの従来の手段により調製され得る。それらの化合物を合成するための適切な方法が実施例に提供される。一般的に、式Ｉの化合物は、下記合成路の１つに従って調製され得る。
【００７９】
本発明の化合物は、既知反応を用いて、下記スキームＩに示されるように多くのチオ尿素誘導体のアルキル化及び環化により調製され得る。使用され得るチオ尿素誘導体の中で、ニトロアミジノチオ尿素（Ｂｉｎｕ，  Ｒ．  など．，  Ｏｒｇ．  Ｐｒｅｐ．  Ｐｒｏｃｅｄ．  Ｉｎｔ．  １９９８，  ３０，  ９３−９６）；  １−［（アリールチオカルバモイル）アミノ］−３，５−ジメチルピラゾール（Ｊｅｎａｒｄａｎａｎ，  Ｇ．  Ｃ．  など．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９７，  ２７，  ３４５７−３４６２）；  及びＮ−（アミノイミノメチル）−Ｎ’−フェニルチオ尿素（Ｒａｊａｓｅｋｈａｒａｎ，  Ｋ．  Ｎ．  など．，  Ｓｙｎｔｈｓｉｓ  １９８６，  ３５３−３５５）が存在する。
【００８０】
【化１４】
2004517895.tif 000016
【００８１】
アルキル化及び環化により本発明の化合物の調製のために使用され得るもう１つのチオ尿素誘導体は、Ｎ−シアノチオ尿素である（Ｇｅｗａｌｄ，  Ｋ．  など．  Ｊ．  Ｐｒａｋｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９６７，  ９７−１０４）。例えば、下記スキームＩＡに従って、式４ＡのＮ−シアノチオ尿素が、温室近く〜約６５℃の温度で、ハロメチルケトン、例えば式５のブロモメチルケトンと反応せしめられ、式６の化合物が得られる。
【００８２】
【化１５】
2004517895.tif 000017
【００８３】
他方では、本発明の化合物はまた、下記スキームＩＩに示されるように、式８の樹脂−結合され、置換された（アミノチオキソメチル）カルバムイミドチオ酸メチルエステルと式５のブロモメチルアリールケトンとの反応により便利に置換される。
【００８４】
【化１６】
2004517895.tif 000018
【００８５】
式８の樹脂−結合されたチオ尿素誘導体は、有機合成の当業者に知られているいずれかの従来の方法により製造され得る。例えば、それは、不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩基、例えば第三アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、式７の樹脂−結合されたチオウロニウム塩と式２のイソチオシアネートとを反応せしめることにより便利に調製され得る。この反応は便利には、室温近くの温度で行われる。次に、式８の樹脂−結合されたチオ尿素誘導体は、室温近くの温度で、適切な不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド）下でハロメチルケトン（例えば、式５のブロモメチルケトン）により処理することにより式６の生成物に転換される。
【００８６】
求核性芳香族置換：
【化１７】
2004517895.tif 000019
【００８７】
上記スキームＩＩＩに示されるように、式Ｉ（ここで、Ｒ３はニトロを表し、Ｒ４はＮＲ２０Ｒ２１（Ｒ２０及びＲ２１は、Ｈ、及びＯＨによりそれ自体、置換され得る低級アルキルから独立して選択され、又は他方では、ＮＲ２０及びＲ２１は、５〜６個の原子を有する環を任意には、形成し、前記環は１又は複数の追加のヘテロ原子を包含し、そしてＯＨ、及びそれ自体、ＯＨにより置換され得る低級アルキルにより任意に置換される）を表し、そしてＲ５は、水素を表す）の化合物（いわゆる、式１０の化合物）は、便利には、不活性溶媒、例えば低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又は同様のもの）、又は極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド）における、追加の塩基、例えば第三アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の任意の存在下で、式ＨＮＲ２１Ｒ２０のアミンにより、式９の化合物を処理することによって調製され得る。反応は便利には、約７０〜約１１０℃、好ましくは溶媒の環流温度又はいずれにせよ低い約１００℃で実施される。
【００８８】
Ｃ．保護基の除去：
【化１８】
2004517895.tif 000020
【００８９】
スキームＩＶに示されるように、式Ｉ（ここで、Ｒ１はＨを表す）の化合物（すなわち、式１１の化合物）は、式３０（ここで、Ｒ３０は第二アミノの保護のための通常使用される保護基を表す）の化合物からの保護基の除去により調製され得る。多くのそのような保護基は、有機合成の当業者に知られている。例えば、いくつかの適切な保護基が、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  （Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎ．  Ｙ．  １９９１）  に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を調製するために使用される反応条件と適合できるそれらのものである。１つのそのような保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基である。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、式Ｉ（ここで、Ｒ１はＨである）の化合物を得るために、式３０（ここで、Ｒ３０は、下記式：
【００９０】
【化１９】
2004517895.tif 000021
【００９１】
で表される）の化合物の酸による処理により便利に除去される。この転換をもたらすために使用され得る酸の例は、良く知られており、そしてトリフルオロ酢酸、塩酸、フッ化水素酸及び塩化アルミニウムを包含する。例えば、ｔ−ＢＯＣは、不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中、トリフルオロ酢酸により、式３０（ここで、Ｒ３０は、下記式：
【００９２】
【化２０】
2004517895.tif 000022
で表される）の化合物を処理することによって便利に除去され得る。前記反応は、約０℃〜ほぼ室温、好ましくはほぼ室温で行われ得る。
【００９３】
Ｄ．  立体異性体の混合物の光学的に純粋な立体異性体への分離（式Ｉの化合物がキラルである）：
式Ｉの異性体構造の任意の分離は、既知方法、例えば分解又はキラル高圧液体クロマトグラフィー（また、キラルＨＰＬＣとして知られている）に従って行われ得る。分解方法は、良く知られており、そして“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”  （Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ｊ．  など．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  １９８１）  に要約される。キラルＨＰＬＣのための方法は良く知られており、そして“Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓｂｙ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”  （Ｐｉｒｋｌｅ，  Ｗ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｆｉｍ，  Ｊ．  “Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｖｏｌ．  １，  Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，  Ｊ．  Ｄ．，  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  ＮＹ  １９８３，  ｐｐ．  ８７−１２４）  に要約される。
【００９４】
Ｅ．塩基性窒素を担持する式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩への転換：
塩基性窒素を担持する式Ｉの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩への任意の転換が、従来の手段によりもたらされ得る。例えば、前記化合物が、無機酸、例えば塩酸、臭酸、硝酸、リン酸、又は適切な有機酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は同様のものにより処理され得る。
【００９５】
Ｆ．カルボン酸基を担持する式Ｉの化合物の医薬的に許容できるアルカリ金属塩への転換：
カルボン酸基を担持する式Ｉの化合物の医薬的に許容できるアルカリ金属塩への任意の転換は、従来の手段によりもたらされ得る。例えば、前記化合物は、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は同様のものにより処理され得る。
【００９６】
Ｇ．カルボン酸基を担持する式Ｉの化合物の医薬的に許容できるエステルへの転換：
カルボン酸基を担持する式Ｉの化合物の医薬的に許容できるエステルへの任意の転換は、従来の手段によりもたらされ得る。エステルの形成のための条件は、反応条件に対する分子における他の官能基の安定性に依存するであろう。分子における他の成分が酸性条件に対して安定性である場合、エステルは便利には、アルコール中、鉱酸（例えば、硫酸）の溶液を加熱することによって調製され得る。分子が酸性条件に対して安定性である場合、便利であり得る、エステルを調製する他の方法は、カップリング剤の存在及び反応を促進することができる追加の剤の任意の存在下で、アルコールにより前記化合物を処理することを包含する。
【００９７】
多くのそのようなカップリング剤は、有機化学の当業者に知られている。２種の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートである。ジシクロヘキシルカルボジイミドがカップリング剤として使用される場合、反応は便利には、不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）下で、約０℃〜約室温、好ましくはほぼ室温で、アルコール、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び任意に存在する触媒量（０〜１０モル％）のＮ，  Ｎ−ジメチルアミノピリジンにより前記酸を処理することによって行われ得る。
【００９８】
トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートがカップリング剤として使用される場合、反応は便利には、不活性剤溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）又は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）下で、約０℃〜ほぼ室温、好ましくは約０℃で、アルコール、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートにより前記酸を処理することによって行われ得る。
【００９９】
中間体を考慮すると、本発明の化合物を製造するために使用される式２のイソチオシアネート中間体は、いずれか従来の手段により製造され得る。例えば、それらは、下記スキームＶに示される経路により製造され得る。
【０１００】
【化２１】
2004517895.tif 000023
【０１０１】
式１２の化合物におけるニトロ基は、当業者に知られている多くの方法を用いて、式１３のアニリンを得るために還元され得る。それらの方法は、（１）鉄／酢酸、塩化第ＩＩ錫／塩酸、又は亜鉛及び塩化アンモニウムによる式１２のニトロ化合物の処理；及び（２）貴金属触媒、例え炭素上パウジウムの存在下での水素添加を包含する。
【０１０２】
式２のイソチオシアネートは、式２のイソチオシアネートへの式１３のアニリンの転換のために有用である、有機合成の当業者に知られている多くの試薬のいずれか１つを用いて式１３のアニリンから製造され得る。それらの試薬の中で、二硫化炭素、チオホスゲン、１，  １’−チオカルボニルビス（２−ピリドン）及びチオカルボニルジイミダゾールが好ましい。反応は、適切な不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド）下で、約−２０℃〜約０℃、好ましくは約−１５℃で、チオカルボニルジイミダゾールにより式１３のアニリンを処理することによって行われ得る。
【０１０３】
式１２のニトロ化合物は、有機合成の分野において知られている種々の方法により製造され得る。例えば、それらは、下記スキームＶＩに従って、ニトロ基に対して位置パラで脱離基を担持するニトロベンゼン誘導体の求核性置換により製造され得る：
【０１０４】
【化２２】
2004517895.tif 000024
【０１０５】
式１２の置換された生成物を得るための式１５アミンと式１５（ここで、又は脱離基である）のニトロベンゼンとの間の求核性置換反応は、不活性溶媒、例えばアセトニトリルの任意の存在下で、約５０〜約１００℃、好ましくは約８０℃の温度でそれらの材料を一緒に加熱することによって便利に実施され得る（スキームＶＩ）。式Ｘの適切な脱離基は、塩基及び弗素を包含する。例によれば（但し、制限的ではない）、式１４の次の化合物は市販されている：
【０１０６】
【表１】
2004517895.tif 000025
【０１０７】
他方では、式１２のニトロ化合物は、下記スキームＶＩＩに従って合成され得る。
【化２３】
2004517895.tif 000026
【０１０８】
式１２（ここで、Ｒ１はアルキル基を表す）の化合物を得るための式１６の化合物のアルキル化は、塩基、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下で及び触媒、例えばヨウ化カリウムの任意の存在下で、不活性溶媒、例えばアセトニトリル、低級アルキルケトン（例えば、アセトン又は２−ブタノン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド）、又は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン又はトルエン）において、式１７（ここで、Ｘは、有機合成の当業者に良く知られている多くの脱離基の１つ、例えばハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）又はスルホネート（例えば、メシレート、トシレート、トリフレート又は同様のものを表す）のアルキル化剤により前記化合物を処理することによって達成され得る。脱離基がトリフレートである場合を除いて、反応は便利には、約５０〜約１１０℃、好ましくは約８０℃の温度で行われ得る。脱離基がトリフレートである場合、反応は便利には、約０℃〜室温、好ましくはほぼ室温で実施される。
【０１０９】
式１２（ここで、Ｒ１はアシル基を表す）の化合物は、式１６の化合物のアシル化により調製され得る。反応は既知方法を用いてもたらされ得る。例えば、式１６の化合物は、ペプチド化学においてそれ自体良く知られているカップリング剤の存在下で及び反応の速度を速める物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの任意の存在下で、式１７（ここで、ＸはＯＨを表す）のカルボン酸により；又は式１６化合物と、カルボン酸の反応性誘導体、例えばその対応する酸ハロゲン化合物（例えば、酸塩化物）、酸無水物、混合された無水物、活性化されたエステル、等との反応により処理され得る。反応は便利には、不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中、塩基、例えばピリジン又は第三アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）又は無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下で、約０℃〜ほぼ室温、好ましくはほぼ室温で式１６の化合物を酸塩化物により処理することによって行われる。
【０１１０】
式１２（ここで、Ｒ１はアルコキシカルボニル基を表す）の化合物は、式１２（ここで、Ｒ１はアルコキシカルボニル基を表す）の化合物を得るために、式１６の化合物のアルコキシカルボニル化により調製され得る。この合成は、有機化学及びペプチド化学の分野において良く知られている反応を用いてもたされ得る。それらの多くの反応についての条件は、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  （Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎ．Ｙ．，  １９９１）  に存在する。好ましいアルコキシカルボニル保護基、すなわちｔｅｎｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）基の場合、保護基は、不活性溶媒、例えば水及びエーテル、例えばジオキサンの混合物において、又はハロゲン化された溶媒（例えば、ジクロロメタン）において、もしくはアセトニトリルにおいて、塩基、又は触媒、例えばＮ，  Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンの任意の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと式１６のアミンとを反応せしめることによって導入され得る。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートに代わるものとして、次の試薬がまた使用され得る：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシミノ）−２−フェニルアセトニトリル又はｔｅｒｔ−ブチルアジドホルメート。
【０１１１】
式１２（ここで、Ｒ１はスルホニル基を表す）の化合物は、式１２（ここで、Ｒ１はスルホニル基を表す）の化合物を得るために、式１６の化合物のスルホニル化により調製され得る。この合成は、有機化学の分野において良く知られている反応を用いてもたらされ得る。例えば、式１２（ここで、Ｒ１はスルホニル基を表す）の化合物は、溶媒としても使用され得る適切な塩基、例えばピリミジンの存在下での塩化スルホニルと式１６の化合物との反応により調製され得る。反応はまた、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンの存在下で、塩基として第三アミノを用いることによって、又はアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを塩基として用いての水溶液においても行われ得る。反応は便利には、ほぼ室温〜約８０℃、好ましくはほぼ室温で行われる。
式１６のサンプル化合物は、下記に示されるようにして得られる。
【０１１２】
【表２】
2004517895.tif 000027
【０１１３】
本発明の化合物を製造するために使用されるブロモメチルケトン中間体５は、市販されており、又は有機合成の当業者に知られている多くの方法の１つ、例えばアレンとブロモアセチルブロミド又はブロモアセチルクロリドとのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応；ジアゾメチルケトンとＨＢｒとの反応；ジブロモメチルケトン（下記スキームＶＩＩＩを参照のこと）の還元；又はメチルケトンと臭素化剤（下記スキームＩＸを参照のこと）、例えば臭素、臭化第ＩＩ銅、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、又は５，５−ジブロモ−バルビツル酸との反応を用いて製造され得る。
【０１１４】
Ｄｉｗｎなど．  （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ４９８７−４９９０）  の反応によれば、式１９のメチルケトンは、純粋な硫酸中、臭素による処理により式２０のその対応するジブロモメチルケトンに転換され得る。次に、式２０のジブロモメチルケトンは、ジエチルホスフィットによる還元により式５の所望するブロモメチルケトンに転換され得る。
【０１１５】
【化２４】
2004517895.tif 000028
【０１１６】
式５のブロモメチルケトンはまた、有機合成の当業者に良く知られている種々の試薬、例えば、上記に言及されるそれらの試薬を用いて、式１９のメチルケトンから直接的に調製され得る。例えば、その反応は便利には、適切な不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、四塩化炭素）において、反応を促進する他の剤、例えばＢｒｏｎｓｔｅｄ又はルイス酸触媒（例えば、塩化アルミニウム又は酢酸）の任意の不在下で、臭素により式１９のメチルケトンを処理することによって実施され得る。
【０１１７】
最適反応温度は、触媒が使用されるか否かに依存する。塩化アルミニウムが使用される場合、反応は便利には、約０℃で行われ得る。酢酸が添加される場合、又は触媒が使用されない場合、反応は便利には、ほぼ室温〜約８０℃、好ましくはほぼ室温で行われる。他方では、式１９のメチルケトンは、適切な非反応性溶媒、例えば酢酸エチル中、臭化第ＩＩ銅による、好ましくは環流温度での処理により式５のブロモメチルケトンに転換され得る。
【０１１８】
【化２５】
2004517895.tif 000029
【０１１９】
組成物／配合物：
他の態様においては、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルを含んで成る医薬組成物に向けられる。
それらの医薬組成物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質又は軟質ゼラチン、カプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。それらはまた、座剤の形で直腸内、又は注射溶液の形で非経口に投与され得る。
【０１２０】
式Ｉの化合物及び／又はその塩又はエステルを含んで成る本発明の医薬組成物は、当業界において知られている態様で、例えば従来の混合、カプセル封入、溶媒、粒質化、乳化、閉じ込み、糖剤−製造又は凍結乾燥工程の手段により製造され得る。それらの医薬製剤は、治療的不活性の無機又は有機キャリヤーと共に配合さ得る。ラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、被覆された錠剤、糖剤及び軟質ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリヤーとして使用され得る。
【０１２１】
軟質ゼラチンカプセルのための適切なキャリヤーは、植物油、蝋及び脂肪を包含する。活性物質の性質に依存して、キャリヤーは一般的に、軟質ゼラチンカプセルの場合、必要とされない。溶液及びシロップの製造のための適切なキャリヤーは、水、ポリオール、サッカロース、転換糖及びグルコースである。注射のための適切なキャリヤーは、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤のための適切なキャリヤーは、天然の又は硬化された油、蝋、脂質及び半固体ポリオールである。
【０１２２】
医薬製剤はまた、保存剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質、例えば式Ｉの活性成分以外の追加の活性成分を含むことができる。
上記で言及されたように、本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物は、細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物及び前記化合物を含む配合物は、固形腫瘍、例えば乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御において特に有用である。
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の症状を妨げ、軽減し、又は改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するのに有効的である、化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【０１２３】
本発明の化合物の治療的有効量又は投与量は、広い範囲内で変化することができ、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような投与量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与路、処理される状態、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約７０ｋｇの体重の成人ヒトへの経口又は非経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの毎日の投与量が適切であるが、但し、その上限は、示される場合、限度を越えることができる。毎日の投与量は、一回の用量又は分割された用量として投与され得るか、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【０１２４】
もう１つの態様においては、本発明はまた、式Ｉの化合物の調製において有用な新規中間体にも向けられる。それらの新規中間体は、次の化合物を包含する：
ａ）１−（２−フルオロ−４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン（例２Ｃ）、
ｂ）１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（例３Ａ）、
ｃ）４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（例３Ｂ）、
ｄ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（例３Ｃ）、
ｅ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン（例５Ｂ）、
ｆ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン（例１４Ｂ）、
ｇ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルプロピル）ピペラジン（例１４Ｃ）、
【０１２５】
ｈ）４−シクロペンチル−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン（例１４Ｄ）、
ｉ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メチルプロピル）ピペラジン（例１４Ｅ）、
ｊ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン（例１４Ｆ）、
ｋ）２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン（例１４Ｈ）、
ｌ）２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｉ）、
ｍ）２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｋ）、
ｎ）２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｌ）、
【０１２６】
ｏ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノン（例１５）、
ｐ）カルバムイミドチオ酸、［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例１８）、
ｑ）カルバムイミドチオ酸、［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例１９）、
ｒ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例２０）、
ｓ）カルバムイミドチオ酸、［［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例２１）、
ｔ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例２２）、
【０１２７】
ｕ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例２３Ａ）、
ｖ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例２３Ｂ）、
ｗ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（１−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例２３Ｃ）、
ｘ）カルバムイミドチオ酸、［［４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例２３Ｄ）、
ｙ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例２３Ｅ）、
ｚ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例２３Ｆ）、
【０１２８】
ａａ）４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（例５４Ａ）、
ｂｂ）４−［４−［［４−アミノ−５−［４−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸］、１，１−ジメチルエチルエステル（例５５Ａ）、及び
ｃｃ）４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（例５６Ａ）。
【実施例】
【０１２９】
次の例は、本発明の化合物及び配合物を合成するための好ましい方法を例示する。
例１．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン
【化２６】
2004517895.tif 000030
【０１３０】
チオカルボニルジイミダゾール（４．４６ｇ、２５．０ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を、約−１５℃に冷却し、そして４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン（Ｃｈｏｎｇ，  Ｗ．Ｋ．  など．，  ＷＯ９９２１８４５号の方法に従って調製される；４．７８ｇ、２５．９ｍモル）の溶液を、３０分間にわたって添加した。冷却浴を除き、そして混合物を１時間、撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして氷−水を添加した。３０分後、混合物をエーテル（３×２００ｍｌ）により抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発し、淡紫色固形物として１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（４．８４ｇ、８３％）を得た。
【０１３１】
例２．１−（２−フルオロ−４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン
【化２７】
2004517895.tif 000031
【０１３２】
Ａ．１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン：
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１２．００ｇ、７５．４ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＮ−メチルピペラジン（１８．８９ｇ、１８８．６ｍモル）の溶液を、３時間、加熱還流した。その反応混合物を、室温で一晩、静置し、次に溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物を水と酢酸エチルとの間に分割した（それぞれ２００ｍｌ）。水性層を、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）により抽出し、そして次に、組み合わされた有機層を水及びブライン（それぞれ２００ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で蒸発し、淡褐色固形物として１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（１７．５ｇ、９７％、ｍｐ＝６８−７０℃）を得た。
【０１３３】
Ｂ．３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン：
酢酸エチル（１００ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）中、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（５．００ｇ、２０．９ｍモル）（上記段階Ａからの）及び炭素上１０％パラジウム（０．２０ｇ、０．２ｍモル）の溶液を、Ｐａｒｒシェーカーにおいて４時間、５０ｐｓｉで水素添加した。その混合物を、セライトＴＭ  を通して濾過した。セライトを酢酸エチル（５０ｍｌ）により洗浄し、そして溶媒を蒸発し、白色固形物として３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミンを得た（４．０５ｇ、９３％、ｍｐ８９−９１℃）。
【０１３４】
Ｃ．１−（２−フルオロ−４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン：
チオカルボニルジイミダゾール（３．００ｇ、３．５３ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、そしてその溶液を−１０℃に冷却した（氷／アセトン浴）。Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン（２．２６ｇ、１０．８ｍモル）の溶液を、３０分間にわたって添加し、次に冷却浴を除き、そして溶液を一晩、撹拌した。次に、氷−水を添加し（１００ｍｌ）、そしてその混合物をエーテル（３×２００ｍｌ）により抽出した。組み合わされたエーテル層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発し、放置に基づいて固化する黄色の油状物として１−（２−フルオロ−４−イソチオ−シアネートフェニル）−４−メチルピペラジンを得た（３．８８ｇ，  ９２％）。
【０１３５】
例３．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン
【化２８】
2004517895.tif 000032
【０１３６】
Ａ．１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）：
アセトニトリル（１５ｍｌ）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．００ｇ、９．７ｍモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、粉末化された炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．３ｍモル）、２−ブロモプロパン（０．９６ｍｌ、１０．１ｍモル）、ヨウ化カリウム（５０ｍｇ）及び触媒量の１８−クラウン−６の混合物を、一晩、加熱還流した。その混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を組合された濾液から蒸発し、そして残留物を水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、そしてクロマトグラフィー処理し（０〜６６％のアセトン／ジクロロメタン）、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（１．７％、７１％）を得た。
【０１３７】
Ｂ．４−〔４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル〕ベンゼンアミン：
エタノール（３０ｍｌ）中、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（１．７ｇ、６．８ｍモル）（上記段階Ａからの）及び木炭上１０％パラジウムの混合物を、室温及び大気圧下で一晩、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を、減圧下で蒸発し、暗褐色の油状物として４−［４−（４−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（１．６ｇ、定量的収量）を得た。
【０１３８】
Ｃ．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン：
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中、４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（１．６ｇ、約６．８ｍモル）（上記段階Ｂからの）の溶液を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中、チオカルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、７．７ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の冷却された（−１５℃）溶液に、２０分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−１５℃で２０分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そして溶液を１時間、撹拌した。氷−水を添加し、そして混合物をエーテルにより抽出した。エーテル層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（１．８ｇ、定量的収量）を得た。
【０１３９】
例４．１−（アセチル）−４−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化２９】
2004517895.tif 000033
【０１４０】
この化合物は、Ｃｈａｎｇ，  Ｗ．Ｋ．  などの方法により、又は次の通りにして調製され得る：
Ａ．１−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン：
粉末化された炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍモル）及び次に、塩化アセチル（０．１４ｍｌ、２ｍモル）を、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２．１ｇ、１ｍモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）の溶液に添加した。この混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次に、追加の量の粉末化された炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍモル）及び塩化アセチル（０．２ｍｌ、２．８ｍモル）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次にそれを濾過し、そしてフィルターケークをジクロロメタンにより洗浄した。溶媒を濾液から蒸発し、そして残留物をクロマトグラフィー処理し（０〜６６％のアセトン／ジクロロメタン）、１−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た（１．８ｇ、７２％）。
【０１４１】
Ｂ．１−アセチル−４−（４−アミノフェニル）ピペラジン：
エタノール（５０ｍｌ）中、１−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．８ｇ、７．２ｍモル）（上記段階Ａからの）及び木炭上１０％パラジウムの混合物を、室温及び大気圧下で一晩、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を、減圧下で蒸発し、オフホワイトの固形物として１−アセチル−４−（４−アミノフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、６３％）を得た。
【０１４２】
Ｃ．１−（アセチル）−４−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン：
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、１−アセチル−４−（４−アミノフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、約４．６ｍモル）（上記段階Ｂからの）の溶液を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中、チオカルボニルジイミダゾール（８５５ｍｇ、４．８ｍモル）の冷却された（−１５℃）溶液に滴下した。添加の完結の後、混合物を−１５℃で３０分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そして溶液を１時間、撹拌した。氷−水を添加し、そして混合物をエーテル（４×５０ｍｌ）により抽出した。組合されたエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発し、１−（アセチル）−４−（４−イソチオシアネートフェニル）ピペラジン（１．０ｇ、８４％）を得た。
【０１４３】
例５．４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化３０】
2004517895.tif 000034
【０１４４】
この化合物は、水素添加及び例４に使用されるイソチオシアネート形成反応を用いて、４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジン−エタノール（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ．）から調製された。
【０１４５】
例６．４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
【化３１】
2004517895.tif 000035
【０１４６】
Ａ．４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル：
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（２０ｇ、９６．５ｍモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）  を、ジオキサン（３００ｍｌ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１３．７ｇ、１０６ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１ｇ、９６．６ｍモル）を添加した。一晩の撹拌の後、混合物を水（１Ｌ）中に注ぎ、そして１０分間、撹拌した。水性層を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）により抽出し、そして組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発する。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンの混合物から再結晶化し、４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２２．７ｇ、７７％）を得た。
【０１４７】
Ｂ．４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル：
４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（２０ｇ、６５ｍモル）を無水エタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ）を添加した。混合物を、１０ｐｓｉの水素で１．５時間、撹拌し、そしてセライトパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により洗浄し、そして組み合わされた溶液を真空下で蒸発し、４−（４−アミノ−フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１８ｇ、９８％の収率）を得た。
【０１４８】
Ｃ．４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル：
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中、４−（４−アミノ−フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１５ｇ、５４．１ｍモル）（上記段階Ｂからの）の溶液を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（９．６６ｇ、５４．２ｍモル）の冷却された（−１５℃）溶液に滴下した。添加の完結の後、冷却浴を除き、そして溶液を１時間、撹拌した。その混合物を、氷−水（１Ｌ）を添加し、３０分間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより抽出した。組合された抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、４−（４−イソチオシアネートフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１８ｇ、９４％）を得た。
【０１４９】
例７．２−ブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン
【化３２】
2004517895.tif 000036
【０１５０】
Ａ．２，２−ジブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン：
Ｄｉｗｕなど．  （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９８，  ３９，  ４９８７−４９９０）  の方法に従って、１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（５ｇ、２４．６ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、濃硫酸（２５ｍｌ）に溶解し、そしてその得られる溶液を０℃に冷却した。その溶液に、臭素（１．３ｍｌ、２５．４ｍモル）を、０℃で撹拌しながら、ゆっくりと添加した。その混合物を室温に徐々に暖め、そして６時間、撹拌した。反応混合物を氷／水に注いだ。沈殿物を濾過により集め、水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、２，２−ジブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（８．２ｇ、９３％）を得た。
【０１５１】
Ｂ．２−ブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン：
２，２−ジブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（３ｇ、８．３ｍモル）（上記段階Ａからの）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。その得られる溶液に、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中、ジエチルホスフィット（１．１３ｍｌ、８．７ｍモル）及びトリエチルアミン（１．２１ｍｌ、８．７ｍモル）を、０℃で撹拌しながら滴下した。混合物を室温にゆっくりと暖め、そして６時間、撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして氷／水中に注いだ。沈殿物を濾過により集め、水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、２−ブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（２．３ｇ、１００％の収率）を得た。
【０１５２】
例８．２−ブロモ−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン
【化３３】
2004517895.tif 000037
【０１５３】
この化合物は、２−ブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（例７）を調製するために使用されるそれらの方法に類似する方法により１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。
【０１５４】
例９．２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン
【化３４】
2004517895.tif 000038
【０１５５】
酢酸エチル（３５ｍｌ）中、１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン（３．０ｇ、１６．６ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び臭化第ＩＩ銅（６．２ｇ、２７．８ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、アルゴン下で５時間、加熱還流した。木炭を前記混合物に添加し、撹拌し、そしてセライトＴＭを通して濾過した。フィルターケークを、酢酸エチルにより洗浄し、そして組合された濾液を蒸発し、そして次に、フィルター漏斗におけるシリカゲル（１５０ｇ）を通してジクロロメタン（５００ｍｌ）による溶出により精製し、粗１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン（４．９ｇ、定量的収量）を得た。これを、さらなる精製を伴なわないで使用した。
【０１５６】
例１０．Ｎ−［４−（ブロモアセチル）フェニル］アセトアミド
【化３５】
2004517895.tif 000039
【０１５７】
四塩化炭素（１０ｍｌ）中、臭素（０．３１ｍｌ、５．９ｍモル）の溶液を、四塩化炭素（２０ｍｌ）中、Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセトアミド（１ｇ、５．６ｍモル）（Ｌａｎｃａｓｔａｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の懸濁液に添加した。反応混合物を数時間、撹拌したが、しかしＴＬＣは出発材料のみを示した。酢酸（１０ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を一晩、撹拌した。濾過により、固形物としてＮ−［４−（ブロモアセチル）フェニル］アセトアミド（１．４ｇ）を得た。ＨＰＬＣは、純度が約８０％であることを示した。この材料を、精製しないで続く段階に直接的に使用した。
【０１５８】
例１１．１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン
【化３６】
2004517895.tif 000040
【０１５９】
ベンゼン（１０ｍｌ）中、臭素（１．９５ｇ、１２．２ｍモル）の溶液８滴を、アルミ箔により右側から保護されたフラスコにおける、ベンゼン（４０ｍｌ）中、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタノン（２．００ｇ、１２．２ｍモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）の溶液に添加した。その溶液を、約３０秒間、加熱還流したが、しかしそれは脱色しなかった。臭素溶液の残りを、約１ｍｌのアリコートで添加し、そして次に、その溶液を、２時間、静置した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、そしてその溶液を水及び飽和炭素水素ナトリウム溶液（それぞれ１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発し、放置に基づいて固化する黒色液体を得た。ＮＭＲは、それが１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジブロモエタノン／及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノンのほぼ１：３混合物であることを示した。この材料を、精製しないで続く段階に直接的に使用した。
【０１６０】
例１２．２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化３７】
2004517895.tif 000041
【０１６１】
ジオキサン（１０ｍｌ）中、４−ヒドロキシアセトフェニル（２．５ｇ、１８．３ｍモル）の溶液に、ジオキサン（２０ｍｌ）中、臭素（３．２２ｇ、２０．１ｍモル）の溶液を滴下した。１０分間の撹拌の後、その混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をメタノールから再結晶化し、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．７３ｇ、４４％の収率）を得た。
【０１６２】
例１３．２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン
【化３８】
2004517895.tif 000042
ジオキサン（１０ｍｌ）中、３’−フルオロ−４’−メチキシアセトフェノン（１ｇ、５．９ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、ジオキサン（３０ｍｌ）中、臭素（１．１３ｇ、７．１ｍモル）の溶液を滴下した。１０分間の撹拌の後、混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を、溶離剤として１０：４のヘキサン：ジクロロメタンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（９１０ｍｇ、６３％の収率）を得た。
【０１６３】
例１４Ａ．２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン
【化３９】
2004517895.tif 000043
【０１６４】
ジオキサン（３０ｍｌ）中、３’，５’−ジフルオロアセトフェノン（３ｇ、１９．２ｍモル）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）の溶液に、ジオキサン（７５ｍｌ）中、臭素（３．６７ｇ、２３ｍモル）の溶液を滴下した。１０分間の撹拌の後、混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を、溶離剤として１０：２のヘキサン：ジクロロメタンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（２．９ｇ、６４％の収率）を得た。
【０１６５】
例１４Ｂ．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン
【化４０】
2004517895.tif 000044
【０１６６】
Ａ．１−（１−［２−メトキシ−エチル］）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン）：
４−クロロニトロベンゼン（５．５ｇ、３４．９ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び１−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン（５ｇ、３４．６ｍモル）（Ｃｈｅｓｓ，  ＧｍｂＨ）の混合物を、８０℃で一晩、加熱した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、そして水（３×１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、暗赤色の油状物を得た。クロマトグラフィー処理（ジクロロメタン中、４％メタノール）、続いての酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により、１−（１−［２−メトキシ−エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン）（５．３６ｇ、５８％）を得た。
【０１６７】
Ｂ．４−［４−（２−メトキシ−エチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン：
エタノール（２５０ｍｌ）中、１−（１−［２−メトキシ−エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン）（５．３６ｇ、２０．２ｍモル）（上記段階Ａからの）及び木炭上１０％パラジウムの混合物を室温及び２０ｐｓｉで１時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、４−［４−（２−メチキシ−エチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（４ｇ、８４％）を得た。
【０１６８】
Ｃ．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−［２−メトキシ−エチル］ペピラジン：
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中、４−［４−（１−［２−メチキシ−エチル］）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（４ｇ、１７ｍモル）（上記段階Ｂからの）の溶液を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、チオカルボニルジイミダゾール（３ｇ、１７．０３ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の冷却された（−１５℃）溶液に、２０分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−１５℃で２０分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌した。氷−水（８００ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を３０分間、撹拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（１−［２−メトキシ−エチル］ピペラジン（２．８ｇ、６７％）を得た。
【０１６９】
例１４Ｃ．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルプロピル）ピペラジン
【化４１】
2004517895.tif 000045
【０１７０】
Ａ．１−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン）：
アセトニトリル（４５ｍｌ）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（６ｇ、２８．９８ｍモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、粉末化された炭酸カリウム（２．７ｇ、３０．４ｍモル）、２−ブロモブタン（３．３２ｍｌ、３０．４ｍモル）及び触媒量の１８−クラウン−６の混合物を、一晩、加熱還流した。混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を混合された濾液から蒸発し、そして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、そしてクロマトグラフィー処理した（ジクロロメタン中、２．５％メタノール）、１−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（４．４５ｇ、５８％）を得た。
【０１７１】
Ｂ．４−［４−（ｓｅｃ−ブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン：
エタノール（１２５ｍｌ）中、１−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（４．４５ｇ、１６．９ｍモル）（上記段階Ａからの）及び木炭上１０％パラジウムの混合物を室温及び２０ｐｓｉで１．２５時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、４−［４−（ｓｅｃ−ブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（３．５５ｇ、９０％）を得た。
【０１７２】
Ｃ．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（ｓｅｃ−ブチル）ピペラジン：
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、４−［４−（ｓｅｃ−ブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（３．５ｇ、１５ｍモル）（上記段階Ｂからの）の溶液を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、チオカルボニルジイミダゾール（２．６８ｇ、１５．０３ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の冷却された（−１５℃）溶液に、２０分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−１５℃で２０分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌した。氷−水（８００ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を３０分間、撹拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（ｓｅｃ−ブチル）ピペラジン（３．６ｇ、８７％）を得た。
【０１７３】
例１４Ｄ．４−シクロペンチル−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化４２】
2004517895.tif 000046
【０１７４】
Ａ．１−シクロペンチル−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）：
アセトニトリル（９０ｍｌ）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１２ｇ、５７．９ｍモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、粉末化された炭酸カリウム（５．４ｇ、３９ｍモル）、ヨードシクロペンタン（７ｍｌ、６０．８ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び触媒量の１８−クラウン−６の混合物を、一晩、加熱還流した。混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を組合された濾液から蒸発し、そして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、黄色の固形物を得、そして真空化で乾燥し、１−シクロペンチル−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（６．６ｇ、４１％）を得た。
【０１７５】
Ｂ．４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン：
エタノール（１７５ｍｌ）中、１−シクロペンチル−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（６．６ｇ、２３．９ｍモル）（上記段階Ａからの）及び木炭上１０％パラジウムの混合物を室温及び２０ｐｓｉで１．２５時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン（５．７ｇ、９７％）を得た。
【０１７６】
Ｃ．４−シクロペンチル−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン：
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中、４−［４−（１−シクロペンチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（５．７ｇ、２２．４ｍモル）（上記段階Ｂからの）の溶液を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中、チオカルボニルジイミダゾール（４ｇ、２２．５ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の冷却された（−１５℃）溶液に、２０分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−１５℃で２０分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌し、次に氷−水（１５００ｍｌ）を添加し、３０分間、撹拌し、次に沈殿物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、４−シクロペンチル−１−（４−イソチオシアネートフェニル）ピペラジン（６ｇ、９３％）を得た。
【０１７７】
例１４Ｅ．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メチルプロピル）ピペラジン
【化４３】
2004517895.tif 000047
【０１７８】
Ａ．１−（イソブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）：
アセトニトリル（６０ｍｌ）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（８ｇ、３８．６ｍモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、粉末化された炭酸カリウム（３．５８ｇ、２５．９８ｍモル）、１−ヨード−２−メチルプロパン（４．６６ｍｌ、４０．５ｍモル）及び触媒量の１８−クラウン−６の混合物を、一晩、加熱還流した。混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を組合された濾液から蒸発し、そして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、そして真空化で乾燥し、黄色の固形物として、１−（イソブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（９．４ｇ、９２％）を得た。
【０１７９】
Ｂ．４−［４−（イソブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン：
エタノール（１７５ｍｌ）中、１−（イソブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（９．４ｇ、３５．７ｍモル）（上記段階Ａからの）及び木炭上１０％パラジウムの混合物を室温及び２０ｐｓｉで１．２５時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、暗赤色の固形物として４−［４−（イソブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（７．８ｇ、９４％）を得た。
【０１８０】
Ｃ．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−イソブチル）ピペラジン：
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中、４−［４−（イソブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（７．８ｇ、３３．４ｍモル）（上記段階Ｂからの）の溶液を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中、チオカルボニルジイミダゾール（５．９７ｇ、３３．５ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の冷却された（−１５℃）溶液に、２０分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−１５℃で２０分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌し、次に氷−水（７００ｍｌ）を添加し、３０分間、撹拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（１−イソブチル）ピペラジン（８ｇ、８７％）を得た。
【０１８１】
例１４Ｆ．４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化４４】
2004517895.tif 000048
【０１８２】
この化合物は、水素添加及び例４に使用されるイソチオシアネート形成反応を用いて、４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジン−プロパノール（Ｌｏｅｗｅ  ａｎｄ  Ｍｉｅｔｈ  Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ，  １９６６，  １６，  １３０６−１３１０の方法に従って調製さえ得る）から調製された。ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋＝２７７。
【０１８３】
例１４Ｇ．４−シクロプロピルメチル−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化４５】
2004517895.tif 000049
【０１８４】
Ａ．１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）：
アセトニトリル（７５ｍｌ）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１０ｇ、４８．３ｍモル）（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、粉末化された炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．６ｍモル）、シクロプロピルメチルブロミド（４．９３ｍｌ、５０．７ｍモル）及び触媒量の１８−クラウン−６の混合物を、一晩、加熱還流した。混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を組合された濾液から蒸発し、そして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、そしてクロマトグラフィー処理し、１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（４．２７ｇ、３４％）を得た。
【０１８５】
Ｂ．４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン：
エタノール（１２５ｍｌ）中、１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（４．２７ｇ、１６．３ｍモル）（上記段階Ａからの）及び木炭上１０％パラジウムの混合物を室温及び２０ｐｓｉで１時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、暗赤色の固形物として４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（３．７ｇ、９８％）を得た。
【０１８６】
Ｃ．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−シクロプロピルメチル）ピペラジン：
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（３．７ｇ、１６ｍモル）（上記段階Ｂからの）の溶液を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中、チオカルボニルジイミダゾール（２．８７ｇ、１６．１ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の冷却された（−１５℃）溶液に、２０分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−１５℃で２０分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌し、次に氷−水（１０００ｍｌ）を添加し、３０分間、撹拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（１−シクロプロピルメチル）ピペラジン（４ｇ、９１％）を得た。
【０１８７】
例１４Ｈ．２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン
【化４６】
2004517895.tif 000050
この化合物は、例１３に使用される方法に従って、１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン（ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ）から調製された。
【０１８８】
例１４Ｉ．２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン
【化４７】
2004517895.tif 000051
この化合物は、例１３に使用される方法に従って、１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）から調製された。
【０１８９】
例１４Ｊ．２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン
【化４８】
2004517895.tif 000052
この化合物は、例１３に使用される方法に従って、１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。
【０１９０】
例１４Ｋ．２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン
【化４９】
2004517895.tif 000053
この化合物は、例１３に使用される方法に従って、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン（ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ）から調製された。
【０１９１】
例１４Ｌ．２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン
【化５０】
2004517895.tif 000054
この化合物は、例１３に使用される方法に従って、１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ）から調製された。
【０１９２】
例１４Ｍ．２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−フェニル）エタノン
【化５１】
2004517895.tif 000055
この化合物は、例１３に使用される方法に従って、１−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−フェニル）エタノン（Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．）から調製された。
【０１９３】
例１４Ｎ．２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）エタノン
【化５２】
2004517895.tif 000056
この化合物は、例１３に使用される方法に従って、１−（３−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。
【０１９４】
例１４  Ｏ．２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン
【化５３】
2004517895.tif 000057
【０１９５】
無水１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中、３−エチルアセトフェノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．；  １．１０３ｇ，  ７．４４ｍモル）の撹拌された溶液に、臭素（３８３μｌ，  ７．４４ｍモル）を添加した。その溶液を室温で３０分間、撹拌し、そして次に、溶媒を回転蒸発器上で除去した。残留物を、Ｆｏｘｙ  ２００機械（Ｉｓｃｏ，  Ｉｎｃ．，  Ｐ．Ｏ．  Ｂｏｘ  ８２５３１，  Ｌｉｎｃｏｌｎ，  Ｎｅｂｒａｓｋａ  ６８５０１，  ＵＳＡ；  溶離剤、５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、０〜２分、次に、２０−３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、２〜２０分）上でクロマトグラフィー処理し、透明な油状物として、２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン（１．１５ｇ、６８％）を得た。
【０１９６】
例１５．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノン
【化５４】
2004517895.tif 000058
【０１９７】
アセトニトリル（４３ｍｌ）中、１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン（例１からの；１．０ｇ，  ４．３ｍモル）及びシアナミド（０．２ｇ、４．８ｍモル）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中、４３ｍｌ、０．１Ｍ）を添加した。室温で３０分後、２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）エタノン（１．２ｇ、４．３ｍモル）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）を添加した。反応混合物を、４時間、撹拌し、そして次に、水５０ｍｌ中に注いだ。生成物を、濾過により集め、水及びジエチルエーテルにより洗浄した。黄色の粉末を真空下で乾燥し、０．９ｇ（４５％の収率）の［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノンを得た。
【０１９８】
例１６．樹脂−結合されたチオウロニウム塩
【化５５】
2004517895.tif 000059
【０１９９】
Ｏｂｒｅｃｈｔなど．  （Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ．  １９９７，  ８０，  ６５−７２）  の方法に従って、ジオキサン／エタノール（４／１）（７５０ｍｌ）中、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂（７７ｇ，  ３３１ｍモル：４．３ｍモル／ｇのＣｌ負荷）（Ｆｌｕｋａ）及びチオ尿素（１２６ｇ、１６５０ｍモル）の混合物を、８５℃で５日間、加熱した。反応混合物を濾過し、そして樹脂を、温エタノール（２×５００ｍｌ）、エタノール（５００ｍｌ）、ジオキサン（２×５００ｍｌ）、ヘキサン（２×５００ｍｌ）及びジエチルエーテル（２×５００ｍｌ）により連続的に洗浄した。淡黄色の樹脂を、真空下で乾燥し、標的化合物１１５ｇを得た。樹脂の負荷は、窒素及び硫黄分析により決定された：Ｎ（７．７８）、Ｓ（９．７７）。
【０２００】
例１７．樹脂−結合されたチオ尿素：一般方法
【化５６】
2004517895.tif 000060
【０２０１】
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中、樹脂−結合されたチオウロニウム塩（例１６の；１ｇ、２．８ｍモル／ｇ）、イソチオシアネート（Ｒ１ＮＣＳ、５．６ｍモル）、Ｎ，  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）及び樹脂−結合されたＮ，  Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（５．６ｍモル、負荷能力：３．５９ｍモル／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ，  Ｉｎｃ．  からの）の混合物を、一晩、軽く振盪した。樹脂を濾過し、そしてＮ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ，  ＣＨ２Ｃｌ２及びジエチルエーテルにより連続的に洗浄した。樹脂を、４０℃／高い真空下で一晩、乾燥し、樹脂−結合されたチオ尿素を得た。
次の樹脂−結合されたチオ尿素を、例１７に記載される一般方法を用いて、示されるイソチオシアネートから調製した。
【０２０２】
【表３】
2004517895.tif 000061
【０２０３】
【表４】
2004517895.tif 000062
【０２０４】
【表５】
2004517895.tif 000063
【０２０５】
例２４．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン
【化５７】
2004517895.tif 000064
【０２０６】
ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍｌ）及び次に、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（例１の；２１９ｍｇ、１ｍモル）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中、シアナミド（４４ｍｇ、１．０５ｍモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に添加した。カリウムｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ブタノール中、１Ｍ；１ｍｌ、１ｍモル）を添加し、そしてその溶液を３０分間、撹拌した。２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（２５７ｍｇ、１ｍモル）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）を添加し、そしてその溶液を室温で３日間、撹拌した。黄色の固形物を濾過し、そして冷アセトニトリル及び次に、エーテルにより洗浄し、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン（２８０ｍｇ、６６％）を得た。
【０２０７】
例２５．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン
【化５８】
2004517895.tif 000065
【０２０８】
この化合物を、例２４において使用される方法に従って、シアナミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（例１の）、及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（例１１の）から７５％の収率で調製した。
【０２０９】
例２６．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化５９】
2004517895.tif 000066
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍｌ）及び次に、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（例１の；２１９ｍｇ、１ｍモル）を、アセトニトリル（５ｍｌ）中、シアナミド（４４ｍｇ、１．０５ｍモル）の溶液に添加した。カリウムｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ブタノール中、１Ｍ；１ｍｌ、１ｍモル）を添加し、そしてその溶液を３０分間、撹拌した。２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（２５７ｍｇ、１ｍモル）（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を添加し、そしてその溶液を室温で２日間、撹拌した。黄褐色の固形物を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及び次に、冷アセトニトリルにより洗浄た（固形物の重量：２７１ｍｇ）。この粗生成物（５０ｍｇ）の一部を、クロマトグラフィー（１０％エタノール／ジクロロメタン）により精製し、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（１８．５ｍｇ）を得た。
【０２１１】
例２７．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピペリジニル）フェニル］メタノン
【化６０】
2004517895.tif 000067
【０２１２】
Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素（５７ｍｇ、０．１ｍモル、負荷能力：１．７６ｍモル／ｇ）及び２−ブロモ−１−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（例７の；５６ｍｇ、０．２ｍモル）の混合物を、一晩、振盪した。その反応懸濁液を濾過し、そして樹脂を、Ｎ，  Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンにより洗浄した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ジエチルエーテル／ヘキサン（１／９）と共に粉砕し、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピペリジニル）フェニル］メタノンを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７７。
【０２１３】
例２８．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン、酢酸塩
【化６１】
2004517895.tif 000068
【０２１４】
この化合物を、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン（例８の）から調製した。粗生成物を、次のグラジエント：［Ａ（２０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ／Ｈ２Ｏ），  Ｂ  （２０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ），  Ａ：Ｂのグラジエント（１０分間にわたっての１０：７５％）、流速：２０ｍｌ／分］を伴なって、Ａｍｉｃｏｎ  Ｃ１８  ２×５ｃｍカラムを用いて、ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７９。
【０２１５】
例２９．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）メタノン
【化６２】
2004517895.tif 000069
【０２１６】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６６。
【０２１７】
例３０．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【化６３】
2004517895.tif 000070
【０２１８】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（例１２の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４１０。
【０２１９】
例３１．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−ニトロフェニル］メタノン
【化６４】
2004517895.tif 000071
【０２２０】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４３９  。
【０２２１】
例３２．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−メトキシフェニル）メタノン
【化６５】
2004517895.tif 000072
【０２２２】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２４  。
【０２２３】
例３３．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン
【化６６】
2004517895.tif 000073
【０２２４】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］エタノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６５。
【０２２５】
例３４．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２−ジベンゾフラニル）メタノン
【化６７】
2004517895.tif 000074
【０２２６】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２−ジジベンゾフラニル）エタノン（Ｓａｌｏｒ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８４。
【０２２７】
例３５．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン
【化６８】
2004517895.tif 000075
【０２２８】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（例１３からの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４２。
【０２２９】
例３６．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン
【化６９】
2004517895.tif 000076
【０２３０】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２４  。
【０２３１】
例３７．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノン
【化７０】
2004517895.tif 000077
【０２３２】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６２。
【０２３３】
例３８．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン
【化７１】
2004517895.tif 000078
【０２３４】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１９の樹脂−結合されたチオ尿素及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（例１１の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５６。
【０２３５】
例３９．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン
【化７２】
2004517895.tif 000079
【０２３６】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１９の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン（例９の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７２。
【０２３７】
例４０．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン
【化７３】
2004517895.tif 000080
【０２３８】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１９の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４２。
【０２３９】
例４１．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン
【化７４】
2004517895.tif 000081
【０２４０】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８０。
【０２４１】
例４２．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン
【化７５】
2004517895.tif 000082
【０２４２】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（例１１の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６６。
【０２４３】
例４３．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン
【化７６】
2004517895.tif 000083
【０２４４】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５２。
【０２４５】
例４４．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン
【化７７】
2004517895.tif 000084
【０２４６】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン（例９の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８２。
【０２４７】
例４５．Ｎ−［４−［［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］カルボニル］フェニル］アセトアミド
【化７８】
2004517895.tif 000085
【０２４８】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及びＮ−［４−（ブロモアセチル）フェニル］アセトアミド（例１０の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７９。
【０２４９】
例４６．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン
【化７９】
2004517895.tif 000086
【０２５０】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］エタノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４９３。
【０２５１】
例４７．１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン
【化８０】
2004517895.tif 000087
【０２５２】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２１の樹脂−結合されたチオ尿素及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（例１１の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６６。
【０２５３】
例４８．１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン、トリフルオロ酢酸塩
【化８１】
2004517895.tif 000088
【０２５４】
この化合物を、例２７に使用される方法により、例２１の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］エタノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）から調製した。粗生成物を、次のグラジエント：［Ａ（０．０５％のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ），  Ｂ  （０．０５％のＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ），  Ａ：Ｂのグラジエント（１０分間にわたっての１０：７５％）、流速：２０ｍｌ／分］を伴なって、Ａｍｉｃｏｎ  Ｃ１８  ２×５ｃｍカラムを用いて、ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４９３。
【０２５５】
例４９．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン
【化８２】
2004517895.tif 000089
【０２５６】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２２の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８２。
【０２５７】
例５０．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化８３】
2004517895.tif 000090
【０２５８】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２２の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４９３。
【０２５９】
例５１．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン
【化８４】
2004517895.tif 000091
【０２６０】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２２の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４２。
【０２６１】
例５２．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン
【化８５】
2004517895.tif 000092
【０２６２】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２２の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（例１４の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６０。
【０２６３】
例５３．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン
【化８６】
2004517895.tif 000093
【０２６４】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５４。
【０２６５】
例５４．［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン
【化８７】
2004517895.tif 000094
【０２６６】
Ａ．４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジン−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル：
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ａの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から調製された。
【０２６７】
Ｂ．［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン：
４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジン−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（７４ｍｇ，  ０．１５ｍモル）（上記段階Ａからの）及びＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１；１．５ｍｌ）の溶液の混合物を、１．５時間、軽く振盪した。その溶液を真空下で蒸発した。
【０２６８】
その残留物に、樹脂−結合されたＮ，  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、負荷能力：３．８ｍモル／ｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ，  Ｉｎｃ．  からの）及びＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）を添加した。一晩の振盪の後、混合物を濾過し、そしてＣＨ３ＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２により連続的に洗浄した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残留物をジエチルエーテル／ヘキサン（１／９）により粉砕し、［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン（６０ｍｇ、１００％）を得た。
【０２６９】
例５５．［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化８８】
2004517895.tif 000095
【０２７０】
この化合物は、例５４に使用される方法により、例２３Ａの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４９。
【０２７１】
例５６．［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン
【化８９】
2004517895.tif 000096
【０２７２】
この化合物は、例５４に使用される方法により、例２３Ａの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（例１３の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２８。
【０２７３】
例５７．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェニル］メタノン
【化９０】
2004517895.tif 000097
【０２７４】
ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノン（例１５の；０．２４ｇ、０．５３ｍモル）、エタノールアミン（０．１３ｍｌ、２．１２ｍモル）、Ｎ，  Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３７ｍｌ、２．１２ｍモル）の混合物を、１００℃で一晩、加熱した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／９）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、標記化合物７３ｍｇ（２８％の収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４９８。
【０２７５】
例５８．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化９１】
2004517895.tif 000098
この化合物は、例５７に使用される方法により、例１５の化合物及びピロリジンから調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５０８。
【０２７６】
例５９．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン
【化９２】
2004517895.tif 000099
この化合物は、例５７に使用される方法により、例１５の化合物及びモルホリンから調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５２４。
【０２７７】
例６０．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル］メタノン
【化９３】
2004517895.tif 000100
この化合物は、例５７に使用される方法により、例１５の化合物及び２−メトキシエタナミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５１２。
【０２７８】
例６１．ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジニル］フェニル］メタノン
【化９４】
2004517895.tif 000101
【０２７９】
この化合物は、例５７に使用される方法により、例１５の化合物及びラセミ体３−ピペリジンメタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５５２。
【０２８０】
例６２．ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（２−メチル−１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化９５】
2004517895.tif 000102
【０２８１】
この化合物は、例５７に使用される方法により、例１５の化合物及びラセミ体２−メチルピロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５２２。
【０２８２】
例６３．（Ｒ）−［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］メタノン
【化９６】
2004517895.tif 000103
【０２８３】
この化合物は、例５７に使用される方法により、例１５の化合物及び（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５５４。
【０２８４】
例６４．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］メタノン
【化９７】
2004517895.tif 000104
この化合物は、例５７に使用される方法により、例１５の化合物及び４−ピペリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５３８。
【０２８５】
例６５．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−アミノ−４−（４−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化９８】
2004517895.tif 000105
【０２８６】
［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例５８の；０．１６ｇ，  ０．３２ｍモル）、ＮＨ２ＮＨ２（２ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）  及び２−プロパノール（１２ｍｌ）の溶液を、１時間、加熱還流した。混合物を、セライトＴＭパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（４：１）によるフラッシュクロマトグラフィー処理は、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−アミノ−４−（４−ピロリジニル）フェニル］メタノン（９１ｍｇ、６１％の収率）を提供した。
【０２８７】
例６６．（Ｒ）−［３−アミノ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］メタノン
【化９９】
2004517895.tif 000106
【０２８８】
（Ｒ）−［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］メタノン（例６３の；３０ｍｇ，  ０．０５ｍモル）、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）  及び２−プロパノール（２ｍｌ）の溶液を、１時間、加熱還流した。混合物を、セライトＴＭパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（４：１）によるフラッシュクロマトグラフィー処理は、（Ｒ）−［３−アミノ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］メタノン（１５ｍｇ、５３％の収率）を提供した。
【０２８９】
例６７．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メタノン
【化１００】
2004517895.tif 000107
【０２９０】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１９の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７０。
【０２９１】
例６８．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化１０１】
2004517895.tif 000108
【０２９２】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１９の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８１。
【０２９３】
例６９．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（リン酸）
【化１０２】
2004517895.tif 000109
【０２９４】
｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（例４３の；１１３ｍｇ、０．２５ｍモル）を、熱エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そしてこれに、エタノール（１ｍｌ）中、リン酸２５ｍｇを添加した。これを冷却し、そして結晶を集め、そして乾燥し、｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た；リン酸との化合物、微量分析：Ｃ，  Ｈ，  Ｎ，  Ｐ及びＳ．
【０２９５】
例７０．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝（３−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化１０３】
2004517895.tif 000110
【０２９６】
アセトニトリル（３ｍｌ）及びｔ−ブタノール（５ｍｌ）中、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（例１の；０．４６６ｇ、２．０ｍモル）及びシアナミド（０．０８８ｇ、２．０ｍモル）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（２．０ｍｌ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中、１．０Ｍ）を添加した。室温で３０分後、２−ブロモ−１−（３−メチルスルファニル−フェニル）エタノン（Ｒｏｇｅｒｓ，  Ｎ．  Ｈ．  など，  ＥＰ８７９５３号の方法により調製され得る；０．４９ｇ、２．０モル）を添加した。その反応混合物を、室温で１時間、撹拌し、そして次に、１５分間、還流した。
【０２９７】
冷却された混合物を、酢酸エチルによる希釈し、そして飽和水性炭酸ナトリウム及びブラインにより洗浄した。乾燥された（硫酸ナトリウム）溶液を、蒸発し、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタン／メタノール（９：１）による所望する生成物の溶離及び酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化は、０．４３９ｇ（５０％の収率）の［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メチルスルファニル−フェニル）メタノンを得た。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４０。
【０２９８】
例７１．（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１０４】
2004517895.tif 000111
【０２９９】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｆの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５６。
【０３００】
例７２．（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１０５】
2004517895.tif 000112
【０３０１】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｆの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６８。
【０３０２】
例７３．３−（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化１０６】
2004517895.tif 000113
【０３０３】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｆの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−シアノフェニル）エタノン（Ａｌｏｕｐ，Ｊ．−Ｃ．など．，  ＷＯ９５１２５９４Ａ１  １９９５０５１１の方法により調製せれ得る）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６３。
【０３０４】
例７４．（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１０７】
2004517895.tif 000114
【０３０５】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｆの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈから入手できる）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８３。
【０３０６】
例７５．（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｍ−トリル−メタノン
【化１０８】
2004517895.tif 000115
【０３０７】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｆの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）エタノン（Ｉｔｏｈ，  Ｔ．など．，  ＥＰ１０２０４２６号の方法により調製せれ得る）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５２。
【０３０８】
例７６．（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−エチル−フェニル）−メタノン
【化１０９】
2004517895.tif 000116
【０３０９】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｆの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン（例１４Ｏの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６６。
【０３１０】
例７７．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン
【化１１０】
2004517895.tif 000117
【０３１１】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン（例１４Ｏの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２２。
【０３１２】
例７８．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ｍ−トリル−メタノン
【化１１１】
2004517895.tif 000118
【０３１３】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）エタノン（Ｉｔｏｈ，  Ｔ．など．，  ＥＰ１０２０４２６号の方法により調製せれ得る）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４０８。
【０３１４】
例７９．３−｛４−アミノ−２−  ［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化１１２】
2004517895.tif 000119
【０３１５】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−イソプロピペラジン（例３の）及び３−シアノフェナンシルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４７  。
【０３１６】
例８０．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１３】
2004517895.tif 000120
【０３１７】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４０。
【０３１８】
例８１．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１４】
2004517895.tif 000121
【０３１９】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン（例１４Ｈからの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７６。
【０３２０】
例８２．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１５】
2004517895.tif 000122
【０３２１】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）エタノン（例１４Ａからの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５８。
【０３２２】
例８３．４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１６】
2004517895.tif 000123
【０３２３】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｂの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン（例１３からの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８６。
【０３２４】
例８４．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１７】
2004517895.tif 000124
【０３２５】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｉからの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７０。
【０３２６】
例８５．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１８】
2004517895.tif 000125
【０３２７】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン（例１３からの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７０。
【０３２８】
例８６．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１９】
2004517895.tif 000126
【０３２９】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８８。
【０３３０】
例８７．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２０】
2004517895.tif 000127
【０３３１】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｊ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５０６。
【０３３２】
例８８．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２１】
2004517895.tif 000128
【０３３３】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）エタノン（例７）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５０５。
【０３３４】
例８９．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２２】
2004517895.tif 000129
【０３３５】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−モルホリン−４−フェニル）エタノン（例８）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５０７。
【０３３６】
例９０．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２３】
2004517895.tif 000130
【０３３７】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｂの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（例１４Ａ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７４。
【０３３８】
例９１．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２４】
2004517895.tif 000131
【０３３９】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｂの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７４。
【０３４０】
例９２．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２５】
2004517895.tif 000132
【０３４１】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｂの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシ）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６８。
【０３４２】
例９３．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、（臭化水素）
【化１２６】
2004517895.tif 000133
【０３４３】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｂの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノン（例１１の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８２。
【０３４４】
例９４．４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２７】
2004517895.tif 000134
【０３４５】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｂの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４９６。
【０３４６】
例９５．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２８】
2004517895.tif 000135
【０３４７】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（例１４Ａの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４３０。
【０３４８】
例９６．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２９】
2004517895.tif 000136
【０３４９】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｋの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６０。
【０３５０】
例９７．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１３０】
2004517895.tif 000137
【０３５１】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｉの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４２。
【０３５２】
例９８．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１３１】
2004517895.tif 000138
【０３５３】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例１８の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｊの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７８。
【０３５４】
例９９．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１３２】
2004517895.tif 000139
【０３５５】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２２の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。粗生成物を、例２８に記載されるようにして、ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４２。
【０３５６】
例１００．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン、（酢酸）
【化１３３】
2004517895.tif 000140
【０３５７】
この化合物は、例５４に使用される方法により、例２３Ａの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン（例１４Ｈの）から調製された。粗生成物を、例２８に記載されるようにして、ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４３４。
【０３５８】
例１０１．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、（酢酸）
【化１３４】
2004517895.tif 000141
【０３５９】
この化合物は、例５４に使用される方法により、例２３Ａの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｋの）から調製された。粗生成物を、例２８に記載されるようにして、ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４６。
【０３６０】
例１０２．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（酢酸）
【化１３５】
2004517895.tif 000142
【０３６１】
この化合物は、例５４に使用される方法により、例２３Ａの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｉの）から調製された。粗生成物を、例２８に記載されるようにして、ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４２８。
【０３６２】
例１０３．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、（酢酸）
【化１３６】
2004517895.tif 000143
【０３６３】
この化合物は、例５４に使用される方法により、例２３Ａの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｊの）から調製された。粗生成物を、例２８に記載されるようにして、ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６４。
【０３６４】
例１０４．｛４−アミノ−２−［４−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１３７】
2004517895.tif 000144
【０３６５】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｃの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５４。
【０３６６】
例１０５．｛４−アミノ−２−［４−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化１３８】
2004517895.tif 000145
【０３６７】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｃの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノン（例１１の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８０。
【０３６８】
例１０６．｛４−アミノ−２−［４−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【化１３９】
2004517895.tif 000146
【０３６９】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｃの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４９４。
【０３７０】
例１０７．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化１４０】
2004517895.tif 000147
【０３７１】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｄの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノン（例１１の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４９２。
【０３７２】
例１０８．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【化１４１】
2004517895.tif 000148
【０３７３】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｄの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５０６。
【０３７４】
例１０９．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４２】
2004517895.tif 000149
【０３７５】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｊ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５０６。
【０３７６】
例１１０．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１４３】
2004517895.tif 000150
【０３７７】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４０。
【０３７８】
例１１１．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４４】
2004517895.tif 000151
【０３７９】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｌの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８８。
【０３８０】
例１１２．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、酢酸
【化１４５】
2004517895.tif 000152
【０３８１】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２０の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｎの）から調製された。粗生成物を、例２８に記載されるようにして、ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４３８。
【０３８２】
例１１３．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、酢酸
【化１４６】
2004517895.tif 000153
【０３８３】
この化合物は、例２７に使用される方法により、例２３Ｅの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｎの）から調製された。粗生成物を、例２８に記載されるようにして、ＨＰＬＣにより精製した。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５２。
【０３８４】
例１１４．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４７】
2004517895.tif 000154
【０３８５】
この化合物は、例５４に使用される方法により、例２３Ａの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｌの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４４６。
【０３８６】
例１１５．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４８】
2004517895.tif 000155
【０３８７】
この化合物は、例５４に使用される方法により、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１４Ｇの）樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｌの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝５００。
【０３８８】
例１１６．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４９】
2004517895.tif 000156
【０３８９】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１４Ｇの）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６４。
【０３９０】
例１１７．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化１５０】
2004517895.tif 000157
【０３９１】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１４Ｇの）及び２−ブロモ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノン（例１１の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４７８。
【０３９２】
例１１８．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【化１５１】
2004517895.tif 000158
【０３９３】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１４Ｇの）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４９２。
【０３９４】
例１１９．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化１５２】
2004517895.tif 000159
【０３９５】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１４Ｇの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（例１４Ｍの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６８。
【０３９６】
例１２０．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１５３】
2004517895.tif 000160
【０３９７】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−メテルピペラジン（例１の）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−メトキシ−フェニル）エタノン（例１４Ｌの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４６０。
【０３９８】
例１２１．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１５４】
2004517895.tif 000161
【０３９９】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１４Ｇの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４５２。
【０４００】
例１２２．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１５５】
2004517895.tif 000162
【０４０１】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１４Ｇの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（例１３の）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４８２。
【０４０２】
例１２３．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化１５６】
2004517895.tif 000163
【０４０３】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１の）及び２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン（例１４Ｎの）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４１０。
【０４０４】
例１２４．３−｛４−アミノ−２−  ［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化１５７】
2004517895.tif 000164
【０４０５】
この化合物は、例２４に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１の）及び３−シアノフェニルブロミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．）から調製された。質量スペクトル（ＥＳ）ＭＨ＋＝４１９。
【０４０６】
例１２５．抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を下記に示す。それらの活性は、本発明の化合物が、癌、特に固形腫瘍、例えば乳腫瘍及び結腸腫瘍の処理において有用であることを示す。
【０４０７】
キナーゼアッセイ：
Ｃｄｋ４，  Ｃｄｋ２及びＣｄｋ１活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイを、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅＴＭ  アッセイ（ＮＥＮＴＭ−Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を用いて行った。ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイを、組換えヒトサイクリンＢ−ＣＤＫ１、ヒトサイクリンＥ−ＣＤＫ２又はヒトサイクリンＤ１−ＣＤＫ４複合体を用いて行った。バキュロウィルスベクターにおけるＧＳＴ−サイクリンＥ（ＧＳＴ−ｃｙｃＥ）、ＣＤＫ２，  ＧＳＴ−サイクリンＢ（ＧＳＴ−ｃｙｃＢ）、ＣＤＫ１、ＧＳＴ−ＣＤＫ４及びサイクリンＤ１（ｃｙｃＤ１）ｃＤＮＡは、Ｂａｙｌｏｒ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸでのＤｒ．  Ｗ．  Ｈａｒｐｅｒにより提供された。
【０４０８】
タンパク質を、Ｈｉｇｈ  ＦｉｖｅＴＭ昆虫細胞において同時発現し、そしてその複合体を、前記のようにして（Ｈａｒｐｅｒ，  Ｊ．  Ｗ．  など．，  Ｃａｌｌ  １９９３，  ７５，  ８０５−８１６）、グルタチオンセファロース樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）上で精製した。６ｘ−ヒスチジン標識された、切断された形の網膜芽腫（Ｒｂ）タンパク質（アミノ酸３８６−９２８）が、ｃｙｃＤ１−ＣＤＫ４、ｃｙｃＢ−ＣＤＫ１及びｃｙｃＥ−ＣＤＫ２アッセイのための基質として使用された（発現プラスミドは、Ｄｒ．  Ｖｅｒｏｎｉｃａ  Ｓｕｌｌｉｖａｎ，  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  Ｒｏｃｈｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｒｅ，  Ｗｅｌｗｙｎ  Ｇａｒｄｅｎ  Ｃｉｔｙ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍにより供給された）。Ｒｂタンパク質は、ＣＤＫ４，  ＣＤＫ２及びＣＤＫ１によるリン酸化のための天然の基質である（Ｈｅｒｗｉｇ  ａｎｄ  Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｖｏｌ．  ２４６  （１９９７）  ｐｐ．  ５８１−６０１及びそきに引用される文献を参照のこと）。
【０４０９】
６２Ｋｄのタンパク質の発現は、Ｍ１５  Ｅ．  コリ株におけるＩＰＴＧ誘発性プロモーターの制御下に存在した。細胞を音波処理により溶解し、そして精製を、１ｍＭのイミダゾールにより前処理されたＮ−キレート化されたアガロースカラムｐＨ８．０で溶解物を結合することによって行った。次に、樹脂を、ｐＨ６まで徐々に低下するｐＨの緩衝液により数回、洗浄し、そして５００ｍＭのイミダゾールにより溶出した。溶出されたタンパク質を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，  ｐＨ７．５，  ３０％グリセロール、２００ｍＭのＮａＣｌ及び１ｍＭのＤＴＴに対して透析した。精製されたＲｂ融合タンパク質原液を、タンパク質濃度について定量化し、アリコートし、そして−７０℃で貯蔵した。
【０４１０】
本明細書において報告されるすべての３種のキナーゼアッセイに関しては、９６−ウェルのＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓを、ウェル当たり１００μｌを用いて、１０μｇ／ｍｌでＲｂタンパク質により被覆した。プレートを４℃で一晩、又は室温で３時間、シェーカー上でインキュベートした。非特異的リン酸化を制御するために、ウェルの１つの列を、１００μｌ／ウェルの被覆緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，  ０．２ＭのＮａＣｌ）により被覆した。次に、プレートを、洗浄緩衝液（リン酸緩衝溶液中、０．０１％のＴｗｅｅｎ  ２０）により２度、洗浄した。
【０４１１】
試験されるべき化合物（“試験化合物”）を、５倍の最終濃度でウェルに添加した。反応を、４０μｌの反応混合物（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，  ２０ｍＭのＭｇＣｌ２，  ０．００２％のＴｗｅｅｎ  ２１，  ２ｍＭのＤＴＴ，  １μＭのＡＴＰ，  ４ｎＭの３３Ｐ−ＡＴＰ）及びバックグラウンドよりも少なくとも１０倍、高い計数を付与するのに十分な量の酵素の即座の添加により開始せしめた。プレートを、室温で３０分間、シェーカー上でインキュベートした。プレートを、洗浄緩衝液により４度、洗浄し、密封し、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，  Ｄｏｗｎｅｒｓ  Ｇｒｏｖｅ，  ＩＬ）上で計数した。ＣＤＫ活性の阻害の測定である、Ｒｂリン酸化の％阻害率を、次の式に従って決定した：
【０４１２】
１００×（１−試験化合物−非特異的）／（合計―特異的）
ここで“試験化合物”とは、１分当たりの試験二重反復の平均計数を言及し、“非特的”とは、サイクリンＤ／Ｃｄｋ４、等が添加されない場合、１分当たりの平均計数を言及し、そして“合計”とは、化合物が添加されない場合、１分当たりの平均計数を言及する。ＩＣ５０値は、記載される試験条件下での放射性ラベルのタンパク質−キナーゼ誘発された組込みを５０％低める試験化合物の濃度である。
前記インビボ実験の結果は、下記表１に示される。
ＩＣ５０値は、下記表１に要約される。
【０４１３】
細胞に基づくアッセイ（テトラゾリウム色素増殖アッセイ）：
増殖を、Ｄｅｎｉｚｏｔ  ａｎｄ  Ｌａｎｇ  （Ｄｅｎｉｚｏｔ，  Ｆ．  ａｎｄ  Ｌａｎｇ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８６，  ８９，  ２７１−２７７）  の方法に従って、テトラゾリウム色素アッセイにより評価した。使用される細胞系は、ＨＣＴ１１６、すなわちＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  （ＡＴＣＣ；  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）  から得られた結腸直腸癌細胞系であった。前記細胞を、１０％ＦＣＳ及びＬ−グルタミンにより補充されたＭｃＣｙ’ｓ  ５Ａ  培地において増殖した。
【０４１４】
細胞を９６−ウェル組織培養プレートにおいてアッセイの間、対数増殖を付与する適切な接種密度でプレートした。プレートを、５％ＣＯ２下で、湿潤されたインキュベーターにおいて３７℃で一晩インキュベートした。試験化合物を、１．２％のＤＭＳＯを含む適切な培地において最終濃度の４倍まで連続的に希釈した。個々の希釈溶液の１／４最終体積を、細胞を含むプレートに二重反復して添加した。培地における同じ体積の１．２％ＤＭＳＯを、“対照ウェル”の列に添加し、個々のウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度を０．３％にした。細胞が添加されないウェルは、“ブランク”として作用した。インヒビターが添加されていないウェルは、“インヒビター制御なし”として作用した。プレートを、インキュベーターに戻し、そして設定時間点（それらの増殖曲線により決定される）で、プレートを下記のようにして分析した。
【０４１５】
３−（４．５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド（チアゾリルブルー；ＭＴＴ；Ｓｉｇｍａ）を個々のウェルに添加し、１ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た。プレートを、３７℃で２．５−３時間、インキュベーターに戻した。ＭＴＴ含有培地を除き、そしてその得られるホルマザン代謝物を、室温で１５分間、振盪しながら、１００％エタノールに溶解した。吸光度読み取りは、６５０ｎｍの対照と共に５７０ｎｍの波長でマイクロタイタープレートリーダー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  プレートリーダーが交換可能的に使用された）において取られた。
【０４１６】
％阻害率（％ＩＮＨ）は、すべてのウェルからブランクウェルの吸光度を控除し、次に、１．００から対照の平均（ＣＡＶＥ）に対する個々の試験反復体の平均吸光度（ＳＡＶＥ）の役割を控除することによって計算される。次に、最終数は、１００が掛け算される（％ＩＮＨ＝（１．００−ＳＡＶＥ／ＣＡＶＥ）×１００）。細胞増殖の５０％阻害（ＩＣ５０）が得られる濃度は、濃度の対数対％阻害率のプロットの線状回帰から決定される。ＩＣ５０値はまた、下記表６〜７にも示される。
【０４１７】
表６〜７：
この表は、ＣＤＫ４、ＣＤＫ２及びＣＤＫ１キナーゼアッセイにおける本発明の例の化合物のＩＣ５０及びまた、細胞に基づくアッセイ（“ＭＴＴ”）アッセイにおけるＩＣ５０を示す。
【０４１８】
【表６】
2004517895.tif 000165
【０４１９】
【表７】
2004517895.tif 000166
【０４２０】
例１２６：
【表８】
2004517895.tif 000167
【０４２１】
製造方法：
１．適切なミキサーにおいて品目１、２及び３を１５分間、混合する。
２．２０％  Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０溶液（品目４）と共に、段階１からの粉末混合物を粒質化する。
３．段階２からの粒質物を５０℃で乾燥する。
４．適切なミル装置に段階３からの粒質物を通す。
５．段階４からの粉砕された粒質物の品目５を添加し、そして３分間、混合する。
６．段階５からの粒質物を適切なプレス上で圧縮する。
【０４２２】
例１２７：
【表９】
2004517895.tif 000168
【０４２３】
製造方法：
１．品目１，２及び３を適切なミキサーにおいて１５分間、混合する。
２．品目４及び５を添加し、そして３分間、混合する。
３．適切なカプセル中に充填する。
【０４２４】
例１２８：
【表１０】
2004517895.tif 000169
【０４２５】
製造方法：
１．品目２に品目１を溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで均質化する。
４．０．２μｍのフィルターを通して殺菌濾過し、そしてバイアルに充填する。
【０４２６】
例１２９：
【表１１】
2004517895.tif 000170
【０４２７】
製造方法：
１．品目２に品目１を溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで均質化する。
４．０．２μｍのフィルターを通して殺菌濾過し、そしてバイアルに充填する。
本発明は特定の及び好ましい態様により例示されて来たが、当業者は、変更及び修飾が通常の実験及び本発明の実施を通して行われ得ることを理解するであろう。従って、本発明は前述の記載によって制限されるものではない。
【国際公開パンフレット】
2004517895.tif 000174
2004517895.tif 000175
2004517895.tif 000176
2004517895.tif 000177
2004517895.tif 000178
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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