(57)【要約】次の一般式：Ａ-(Ｂ)b0-(Ｃ)c0-ＮＯ2(Ａはサリチル酸またはアセチルサリチル酸の間で選択される前駆薬物の基であり、ＢおよびＣは本発明で定義したとおりの二価の結合基である)を有する、化合物またはそれらの塩の血管症治療のための使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
Ａ−(Ｂ)b0−(Ｃ)c0−ＮＯ2        (Ｉ)
［式中、
ｃ０は整数であり、かつ０または１であり；
ｂ０は整数であり、かつ０または１であるが、但しｃ０およびｂ０は同時に０に等しくなり得ず、
Ａ＝Ｒ−Ｃ(＝Ｏ)  (式中、
Ｒはサリチル-またはアセチルサリチル-酸から選択される前駆薬物の基である)、
Ｂ＝−ＴB−Ｘ2−ＴBI−  (式中、
ＴBおよびＴBIは同じであるか、または異なり；
ＴB＝Ｘ  (式中、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ1C、Ｒ1CはＨまたは炭素原子１〜５を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルである)；
ＴBI＝(ＣＯ)txまたは(Ｘ)txx  (式中、ｔｘｘ＝０のときｔｘ＝１、ｔｘｘ＝１のときｔｘ＝０という条件で、ｔｘおよびｔｘｘは０または１の値を有し；Ｘは上記のとおりである)、
二価の基Ｘ2は、Ｂの前駆体に対応するものであり、
−ＴB−Ｘ2−ＴBI−
(式中、ＴBの自由原子価はＺで飽和されており、ＴBIのそれはＯＺ、Ｚまたは−Ｎ(ＺI) (ＺII)で飽和されている(ここで、Ｚ＝Ｈ、直鎖状または可能であれば分枝状のＣ1〜Ｃ10、好ましくはＣ1〜Ｃ5アルキルであり、ＺI、ＺIIは同一または異なって上記のようなＺの値を有している)
ｔ、ｔ'、ｔｘおよびｔｘｘの値の関数においてＴBおよび/またはＴBI＝ＣＯまたはＸ に依存している)；
Ｂの前駆化合物は、次のものから選択される：
−  次から選択されるアミノ酸：Ｌ−カルノシン、アンセリン、セレノシステイン、セレノメチオニン、ペニシラミン、Ｎ−アセチルペニシラミン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、またはそのエステル、好ましくはエチルもしくはイソプロピルエステル；
−  次から選択されるヒドロキシ酸：没食子酸、フェルラ酸、ゲンチジン酸、クエン酸、カフェイン酸、ジヒドロカフェイン酸、ｐ-クマリン酸、バニリン酸；
−  次から選択される芳香族および複素環式ポリアルコール：ノルジヒドログアヤレチン酸、ケルセチン、カテキン、ケンフェロール、スルフレチン、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン、ゴシポール、リダクティックアシッド、メトキシヒドロキノン、ヒドロキシヒドロキノン、没食子酸プロピル、サッカロース、３,５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ グリコレート、ｐ-クマリックアルコール、４-ヒドロキシ-フェニルエチルアルコール、コニフェリルアルコール、アロプリノール；
−  次の３,３'-チオジプロピオン酸、フマル酸、ジヒドロキシマレイン酸、エデト酸
から選択される少なくとも１つの遊離酸基を含む化合物、
Ｃは、二価の基−ＴC−Ｙ−  (式中、
ｂ０＝ｃ０＝１のとき：ｔｘ＝０ならばＴc＝(ＣＯ)、ｔｘｘ＝０ならばＴc＝Ｘ、Ｘは上記で定義したとおりであり、
ｂ０＝０のとき：ｔｘ＝０ならばＴc＝(ＣＯ)、ｔ'＝０ならばＴc＝Ｘ、Ｘは上記で定義したとおりであり、
ｃ０＝０のとき：ｔｘ＝０、ＴBI＝Ｘ＝−Ｏ−)
であり、
Ｙは：
Ｙp：
【化１】
2004533462.tif 000033
［式中、
ｎＩＸは０〜３の間の整数、好ましくは１であり；
ｎＩＩＸは１〜３の間の整数、好ましくは１であり；
ＲTIX、ＲTIX'、ＲTIIXおよびＲTIIX'は、互いに同一または異なって、Ｈまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；好ましくはＲTIX、ＲTIX'、ＲTIIXおよびＲTIIX'はＨであり；
Ｙ3は１または２の窒素原子を含み、５または６原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の複素環である］か、
あるいは、Ｙは：
次から選択されるＹ0：アルキレンオキシ基Ｒ'Ｏ(ここで、Ｒ'は、直鎖状または可能であれば分枝状のＣ1〜Ｃ20、好ましくは２〜６の炭素原子を有するアルキルか、または５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、このシクロアルキレン環において１以上の炭素原子はヘテロ原子により置換されていてもよく、環はＲ'タイプの側鎖を有することができ、Ｒ'は上記で定義したとおりである)；または、
次の基のうちの一つ：
【化２】
2004533462.tif 000034
［式中、ｎｆ'は１〜６、好ましくは１〜４の整数である］；
【化３】
2004533462.tif 000035
［式中、Ｒ1f＝ＨまたはＣＨ3、ｎｆ'は１〜６、好ましくは１〜４の整数である］；
あるいは、ＹはＹARであり、次から選択される：
ＹAR1：
【化４】
2004533462.tif 000036
［式中、ｎ３は０〜３の整数であり、ｎ３'は１〜３の整数である］
ＹAR2：
【化５】
2004533462.tif 000037
［式中、ｎ３およびｎ３'は上記の意味を有する］)］
を有する化合物またはそれらの塩の、血管症治療用医薬を製造するための使用。
【請求項２】
式(ＩＩＩ)においてＹ3が次から選択される、請求項１に記載の使用。：
【化６】
2004533462.tif 000038
【請求項３】
Ｙ3が６原子を有し、１つの窒素原子を含み、２および６位においてそれぞれ２つの自由原子価を有する芳香環である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
Ｙ3が２および６位で置換したＹ１２(ピリジル)である、請求項２〜３に記載の使用。
【請求項５】
化合物が、次のものである、請求項１〜４に記載の使用。：
２-(アセチルオキシ)安息香酸 (４-ニトロオキシ)ブチル エステル  (Ｘ)：
【化７】
2004533462.tif 000039
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＩ)：
【化８】
2004533462.tif 000040
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ４-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＩＩ)：
【化９】
2004533462.tif 000041
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ２-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＩＩＩ)：
【化１０】
2004533462.tif 000042
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ２-メトキシ-４-[(１Ｅ)-３-[４-ニトロオキシブトキシ]-３-オキソ-１-プロペニル]フェニル エステル  (ＸＩＶ)：
【化１１】
2004533462.tif 000043
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＶ)：
【化１２】
2004533462.tif 000044
２-ヒドロキシ安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＶＩ)：
【化１３】
2004533462.tif 000045
２-ヒドロキシ安息香酸 ４-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＶＩＩ)：
【化１４】
2004533462.tif 000046
２-ヒドロキシ安息香酸 (４-ニトロオキシ)ブチル エステル  (ＸＶＩＩＩ)：
【化１５】
2004533462.tif 000047
２-ヒドロキシ安息香酸 ２-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＩＸ)：
【化１６】
2004533462.tif 000048
２-ヒドロキシ安息香酸 ２-メトキシ-４-[(１Ｅ)-３-(４-ニトロオキシブトキシ)-３-オキソ-１-プロペニル]フェニル エステル  (ＸＸ)：
【化１７】
2004533462.tif 000049
Ｎ-アセチルシステイン ４-ニトロオキブチル エステル ２-アセチルオキシベンゾエート  (ＸＸＩ)：
【化１８】
2004533462.tif 000050
２-ヒドロキシ安息香酸 ６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＩＩ)：
【化１９】
2004533462.tif 000051
２-ヒドロキシ安息香酸 ５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＩＩＩ)：
【化２０】
2004533462.tif 000052
２-ヒドロキシ安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＩＶ)：
【化２１】
2004533462.tif 000053
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＶ)：
【化２２】
2004533462.tif 000054
２-ヒドロキシ安息香酸 ６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＶＩ)：
【化２３】
2004533462.tif 000055
２-ヒドロキシ安息香酸 ５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＶＩＩ)：
【化２４】
2004533462.tif 000056
２-ヒドロキシ安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＶＩＩＩ)：
【化２５】
2004533462.tif 000057
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＩＸ)：
【化２６】
2004533462.tif 000058
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＸ)：
【化２７】
2004533462.tif 000059
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＸＩ)：
【化２８】
2004533462.tif 000060
【請求項６】
化合物またはそれらの塩が、非経口、経口および局所用の対応する医薬製剤中で用いられる、請求項１〜５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管症(vasculopathies)の予防および/または治療における薬物の使用に関する。
最も重篤な心血管症状(血栓症の中で、再狭窄、発作、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、末梢および中心動脈症など)は、血管細胞(血管平滑筋の細胞、内皮細胞など)および血液細胞(血小板、白血球、単核白血球/マクロファージなど)の病的な活性化により特徴付けられる。
【０００２】
血管症およびそれに関連する疾患は、変質した血液化学および病像に関連した病的状態であり、それ自体高血糖および/または高インスリン血症、高脂血症および/または水分-塩保留および/または、血管および/または腫瘍細胞の高増殖、および/または前血栓および前凝固性活性などを伴って現れる。血管症は、肥満、糖尿病のようなその他の症状、および例えば心筋梗塞、中心性および/または末梢性虚血のような心血管疾患、網膜症、多発性神経炎、胃腸炎、腎障害など、高血圧(肺における全体および局所、冠状、門脈、腎レベル)、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、癌の兆候を促進し得る。
血管症のうち、Ｘシンドローム(またはインスリン耐性)のような特定の症状および薬物からの血管症も含まれる。
【０００３】
血管症の予防および/または軽減を可能にする単一の治療的アプローチは存在しない。
理想のアプローチは、種々の細胞プロセスに対して作用すること、すなわち、心血管系に影響を及ぼす病的プロセスの発症および進行を導く、前記の細胞の病的活性化を予防することである。
現時点において、血管症用の薬物および用いられている治療的アプローチは、唯１つの細胞集団を阻害し、したがって、部分的に満足するに過ぎない結果でプロセスの一相のみに対して作用する。
【０００４】
スタチン類、ラパマイシンおよび放射線療法による処置は、平滑筋のみに対して有効であるが、その他の細胞集団に対しては有効でない。上記の薬理学的処置および放射線療法で得られる結果は、部分的にのみ満足であり、したがって必然的な重篤な副作用を伴ってでさえ投与量を増す必要がある。
現在用いられている治療上および外科的処置に関連する欠点に打ち勝ち、心血管系の異なる細胞集団の病的な活性化の阻害に有効である一方、特に胃レベルで毒性を生じず、その上、副作用なしに長期に亘る治療のために有益であり、血管症の効果的な治療処置を可能にならしめる薬物の開発に対する必要性が感じられていた。
今回、特定の種類の薬物を用いることにより、この技術的問題が、本出願人によって解決された。驚くべきことにまた予期せぬことに、本出願人は、サリチル酸およびその誘導体のニトロオキシ誘導体が、包含される細胞プロセスに作用し、血管症治療において有効であることを見出した。上記の結果は、例えばピロキシカムおよびケトロラック誘導体のような、その他のニトロオキシ誘導体が非毒性の投与量で有効であると証明されていないので、驚くべきことである。この結果は、アスピリンが血小板、極めて部分的に短核白血球/マクロファージに対して作用し、平滑筋細胞、白血球および内皮細胞に対して不活性であることを考慮すると、さらに意外なことである。
【０００５】
本発明の目的は、次の一般式：
Ａ−(Ｂ)b0−(Ｃ)c0−ＮＯ2        (Ｉ)
［式中、
ｃ０は整数であり、かつ０または１であり；
ｂ０は整数であり、かつ０または１であるが、但しｃ０およびｂ０は同時に０に等しくなり得ず、
Ａ＝Ｒ−Ｃ(＝Ｏ)  (式中、
Ｒはサリチル-またはアセチルサリチル-酸から選択される前駆薬物の基である)、
Ｂ＝−ＴB−Ｘ2−ＴBI−  (式中、
ＴBおよびＴBIは同じであるか、または異なり；
ＴB＝Ｘ  (式中、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ1C、Ｒ1CはＨまたは炭素原子１〜５を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルである)；
ＴBI＝(ＣＯ)txまたは(Ｘ)txx  (式中、ｔｘｘ＝０のときｔｘ＝１、ｔｘｘ＝１のときｔｘ＝０という条件で、ｔｘおよびｔｘｘは０または１の値を有し；Ｘは上記のとおりである)、
【０００６】
二価の基Ｘ2は、Ｂの前駆体に対応するものであり、
−ＴB−Ｘ2−ＴBI−
(式中、ＴBの自由原子価はＺで飽和されており、ＴBIのそれはＯＺ、Ｚまたは−Ｎ(ＺI) (ＺII)で飽和されている(ここで、Ｚ＝Ｈ、直鎖状または可能であれば分枝状のＣ1〜Ｃ10、好ましくはＣ1〜Ｃ5アルキルであり、ＺI、ＺIIは同一または異なって上記のようなＺの値を有している)
ｔ、ｔ'、ｔｘおよびｔｘｘの値の関数においてＴBおよび/またはＴBI＝ＣＯまたはＸ に依存している)；
【０００７】
Ｂの前駆化合物は、次のものから選択される：
−  次から選択されるアミノ酸：Ｌ−カルノシン、アンセリン、セレノシステイン、セレノメチオニン、ペニシラミン、Ｎ−アセチルペニシラミン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、またはそのエステル、好ましくはエチルもしくはイソプロピルエステル；
−  次から選択されるヒドロキシ酸：没食子酸、フェルラ酸、ゲンチジン酸、クエン酸、カフェイン酸、ジヒドロカフェイン酸、ｐ-クマリン酸、バニリン酸；
【０００８】
−  次から選択される芳香族および複素環式ポリアルコール：ノルジヒドログアヤレチン酸、ケルセチン、カテキン、ケンフェロール、スルフレチン、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン、ゴシポール、リダクティックアシッド、メトキシヒドロキノン、ヒドロキシヒドロキノン、没食子酸プロピル、サッカロース、３,５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ グリコレート、ｐ-クマリックアルコール、４-ヒドロキシ-フェニルエチルアルコール、コニフェリルアルコール、アロプリノール；
−  次の３,３'-チオジプロピオン酸、フマル酸、ジヒドロキシマレイン酸、エデト酸
から選択される少なくとも１つの遊離酸基を含む化合物、
【０００９】
Ｃは、二価の基−ＴC−Ｙ−  (式中、
ｂ０＝ｃ０＝１のとき：ｔｘ＝０ならばＴc＝(ＣＯ)、ｔｘｘ＝０ならばＴc＝Ｘ、Ｘは上記で定義したとおりであり、
ｂ０＝０のとき：ｔｘ＝０ならばＴc＝(ＣＯ)、ｔ'＝０ならばＴc＝Ｘ、Ｘは上記で定義したとおりであり、
ｃ０＝０のとき：ｔｘ＝０、ＴBI＝Ｘ＝−Ｏ−)
であり、
Ｙは：
Ｙp：
【００１０】
【化１】
2004533462.tif 000002
［式中、
ｎＩＸは０〜３の間の整数、好ましくは１であり；
ｎＩＩＸは１〜３の間の整数、好ましくは１であり；
ＲTIX、ＲTIX'、ＲTIIXおよびＲTIIX'は、互いに同一または異なって、Ｈまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；好ましくはＲTIX、ＲTIX'、ＲTIIXおよびＲTIIX'はＨであり；
【００１１】
Ｙ3は１または２の窒素原子を含み、５または６原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の複素環である］か、
あるいは、Ｙは：
次から選択されるＹ0：アルキレンオキシ基Ｒ'Ｏ(ここで、Ｒ'は、直鎖状または可能であれば分枝状のＣ1〜Ｃ20、好ましくは２〜６の炭素原子を有するアルキルか、または５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、このシクロアルキレン環において１以上の炭素原子はヘテロ原子により置換されていてもよく、環はＲ'タイプの側鎖を有することができ、Ｒ'は上記で定義したとおりである)；または、
次の基のうちの一つ：
【００１２】
【化２】
2004533462.tif 000003
［式中、ｎｆ'は１〜６、好ましくは１〜４の整数である］；
【００１３】
【化３】
2004533462.tif 000004
［式中、Ｒ1f＝ＨまたはＣＨ3、ｎｆ'は１〜６、好ましくは１〜４の整数である］；
あるいは、ＹはＹARであり、次から選択される：
ＹAR1：
【００１４】
【化４】
2004533462.tif 000005
［式中、ｎ３は０〜３の整数であり、ｎ３'は１〜３の整数である］
ＹAR2：
【００１５】
【化５】
2004533462.tif 000006
［式中、ｎ３およびｎ３'は上記の意味を有する］)］
を有する化合物、またはそれらの塩の血管症における使用である。
好ましくは、Ｙ3は、次の：
【００１６】
【化６】
2004533462.tif 000007
から選択される。
【００１７】
好ましくは、Ｙ3は、６原子を有し、１つの窒素原子を含む芳香環であり、該芳香環は、２および６位においてそれぞれ２つの自由原子価を有する。
好ましいＹ3は、２および６位において置換されたＹ１２(ピリジル)である。結合は非対称な位置にあってもよく、例えばＹ１２(ピリジル)は２および３位において置換されることもでき；Ｙ１(ピラゾール)は３,５-ジ置換され得る。
酸素の自由原子価がＨで飽和されており、末端炭素の自由原子価がカルボキシまたはヒドロキシ基で飽和されているＹpの前駆体は、市場で入手できる化合物であり、先行技術で公知の方法により得ることができる。
【００１８】
上記の基のＢの前駆化合物は、文献で公知および例えば、ここに引例として組込まれる「メルクインデックス」第１２版(1996)に記載の方法に従って製造される。
式(Ｉ)の好ましい化合物は、次のものである：
【００１９】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 (４-ニトロオキシ)ブチル エステル  (Ｘ)：
【化７】
2004533462.tif 000008
【００２０】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＩ)：
【化８】
2004533462.tif 000009
【００２１】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ４-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＩＩ)：
【化９】
2004533462.tif 000010
【００２２】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ２-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＩＩＩ)：
【化１０】
2004533462.tif 000011
【００２３】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ２-メトキシ-４-[(１Ｅ)-３-[４-ニトロオキシブトキシ]-３-オキソ-１-プロペニル]フェニル エステル  (ＸＩＶ)：
【化１１】
2004533462.tif 000012
【００２４】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＶ)：
【化１２】
2004533462.tif 000013
【００２５】
２-ヒドロキシ安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＶＩ)：
【化１３】
2004533462.tif 000014
【００２６】
２-ヒドロキシ安息香酸 ４-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＶＩＩ)：
【化１４】
2004533462.tif 000015
【００２７】
２-ヒドロキシ安息香酸 (４-ニトロオキシ)ブチル エステル  (ＸＶＩＩＩ)：
【化１５】
2004533462.tif 000016
【００２８】
２-ヒドロキシ安息香酸 ２-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (ＸＩＸ)：
【化１６】
2004533462.tif 000017
【００２９】
２-ヒドロキシ安息香酸 ２-メトキシ-４-[(１Ｅ)-３-(４-ニトロオキシブトキシ)-３-オキソ-１-プロペニル]フェニル エステル  (ＸＸ)：
【化１７】
2004533462.tif 000018
【００３０】
Ｎ-アセチルシステイン ４-ニトロオキブチル エステル ２-アセチルオキシベンゾエート  (ＸＸＩ)：
【化１８】
2004533462.tif 000019
【００３１】
２-ヒドロキシ安息香酸 ６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＩＩ)：
【化１９】
2004533462.tif 000020
【００３２】
２-ヒドロキシ安息香酸 ５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＩＩＩ)：
【化２０】
2004533462.tif 000021
【００３３】
２-ヒドロキシ安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＩＶ)：
【化２１】
2004533462.tif 000022
【００３４】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＶ)：
【化２２】
2004533462.tif 000023
【００３５】
２-ヒドロキシ安息香酸 ６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＶＩ)：
【化２３】
2004533462.tif 000024
【００３６】
２-ヒドロキシ安息香酸 ５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＶＩＩ)：
【化２４】
2004533462.tif 000025
【００３７】
２-ヒドロキシ安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＶＩＩＩ)：
【化２５】
2004533462.tif 000026
【００３８】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＩＸ)：
【化２６】
2004533462.tif 000027
【００３９】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＸ)：
【化２７】
2004533462.tif 000028
【００４０】
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (ＸＸＸＩ)。
【化２８】
2004533462.tif 000029
【００４１】
式(Ｉ)の化合物は、一般に、先行技術で公知の方法により得られ、例えば式(Ｉ)において、ｂ０＝ｃ０＝１のときは、本出願人による特許出願ＷＯ００/６１３５７を、ｂ＝０でｃ＝１のときはＷＯ００/５１９８８およびＷＯ９５/３０６４１を参照されたい。
サリチル酸のニトロオキシ誘導体は、上記の特許出願に記載の方法に従って製造される、アセチルサリチル酸の対応するニトロオキシ誘導体から出発して、アセチル基の選択的加水分解により合成することもできる。本出願人による欧州特許出願ＥＰ０１/１１６６４の実施例、特に実施例１５を参照されたい。
【００４２】
本発明において利用できる式(Ｉ)の化合物が、１以上の不斉中心を有するとき、それらはラセミ化合物の形態にあるか、またはジアステレオ異性体の混合物として、単一のエナンチオマーもしくは単一のジアステレオ異性体として存在することができ；それらが幾何学的な非対称を示すとき、シスまたはトランスの形態にある化合物が用いられ得る。
式(Ｉ)の化合物の分子中に、塩化できる官能基、例えばアミンまたは複素環の窒素が存在するときには、例えばアセトニトリルおよびテトラヒドロフランのような有機溶媒中で、対応する有機または無機酸の等モル量との反応により得られる、上記化合物の対応する塩を用いることができる。
【００４３】
利用できる有機酸の例は、次の：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸である。
利用できる有機酸の例は、次の：硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸および塩酸が好ましい。
本発明の物質を用いることにより、血管症、特に血管形成術を受けている患者に発生し得る再狭窄プロセス、および特に高齢者、糖尿病、高脂血症患者のようなより危険な状態にある患者で、顕著に軽減される。
【００４４】
本発明に記載の化合物の治療的使用は、述べたように、これらの化合物が、管路(内皮および脈管平滑筋細胞)ならびに血液細胞(血小板および白血球)ならびに血液因子の両方に対して作用することができるから、結果として有利である。
式(Ｉ)の化合物は、周知の先行技術に従って、非経口または経口使用のために、通常の賦形剤と共に、対応する医薬組成物に製剤化される；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第15版を参照されたい。
上記の製剤中の有効成分のモルベースの量は、前駆薬物に対して示された最大用量以下である。より高い投与量も、それらの極めて高い許容性を考慮して用いることができる。前駆薬物の一日投与量は、例えばPhysician's Desk Referenceのような先行技術の出版物中に見出すことができる。
次の実施例は、本発明を説明するものであり、この範囲を制限するものではない。
【００４５】
実施例Ｆ１
ラットに誘発した再狭窄の実験モデルにおけるアスピリンおよび２-アサチルオキシ安息香酸 ３-(ニトロオキシメチル)フェニル エステル  (式ＸＩ)の効果
アスピリンエステル(ＮＯ-アスピリン)を、特許出願ＷＯ-９７/１６４０５の実施例３に記載のように合成した。
アスピリン、特許出願ＷＯ９５/３０６４１の実施例１Ｆに記載のように合成した5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸 (4-ニトロオキシ)ブチル エステル (ＮＯ-ケトロラック)およびケトロラックを比較化合物に用いた。
体重300-350gの雄性ウィスターラットを、ケタミン(100 mg/kg)およびキシラジン(５ mg/kg)の腹腔内注射により麻酔にかけ、右頚動脈を通し、最初に大動脈弓内に導入し、次いで膨らませ、次いで管路内腔中を前後に3回通す小さなバルーンカテーテルを用いる、Indolfiらによる、Circulation、1995、92、1230-1235に記載の方法に従って、血管形成術に付した。
【００４６】
ラットを指示された群(n. 各12動物)に分け、以下に記載のように血管損傷を追跡しながら14日間薬理学的処置に付した。ポリエチレングリコール(PEG 400)に溶解した化合物を、次のスキームに従って胃ゾンデによる経口により投与した：
−  2群は、それぞれ30および100 mg/kgの投与量でＮＯ-アスピリンを受ける。
−  2群は、それぞれ16および54 mg/kgの投与量でアスピリンを受ける。
−  1群は、10 mg/kgの投与量でＮＯ-ケトロラックを受ける。
−  1群は、5 mg/kgの投与量でケトロラックを受ける。
−  対照群は、担体(PEG 400)のみを受ける。
処置の終わりに、動物を上記のように麻酔にかけ、頚動脈を最初に左心室を通して、リン酸塩緩衝液(PBS、pH 7.2、100 ml)の潅流により洗浄し、次いでパラホルムアルデヒド(4％)を含むPBSで固定した。
【００４７】
動物を殺し、頚動脈を除去した。それぞれの動脈に対して、厚さ6μｍを有する6区画を単離した。胃を除去し、胃粘膜の損傷を検査し、出血性損傷および非出血性損傷の範囲を測定した。上記の損傷は、公知の方法に従った点数により評価した。
各動脈の6区画の3つを、細胞の異なったタイプを証明するためにヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、残った3区画を先ずフクシンアルデヒドで、次いで内弾性薄片(IEL)を証明するためにギエソン(Gieson)溶液で染色した。この区画を撮影し、画像を画像解析システム(Qwin Lite、Leica、Milan)により分析した。
【００４８】
中央および新脈管内膜層ならびに管路壁のそれぞれの厚さを測定した。表１に記載した結果は、再狭窄の百分率を表しており、群から得られた区分において測定した新脈管内膜層の厚さと中央の層のものとの間の比(M/N)として計算され、対照群のN/M比を100と仮定している。
小さなバルーンカテーテルでの障害により生じた血管壁内の新脈管内膜層の形成を示している表１に記載した結果は、ＮＯ-アスピリンの低用量を投与したときに、既に有意に低減されている。これに対して、再狭窄のわずかな低減を得るためには、アスピリン(比較)の高用量の投与を必要とするが、それは胃粘膜の障害を生じる。ＮＯ-ケトロラック(比較)は非常に有効には見えず、胃毒性を示す。
【００４９】
実施例Ｆ２
２-(アセチルオキシ)安息香酸 ６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニル エステル塩酸塩  (式ＸＶ)、(NOASA)及びアスピリンで処置したSP-SHRラット(発作の傾向がある自然発生高血圧ラット)における死亡率の評価
NO-ASA化合物は欧州公報第１１５４９９９号の実施例１に従って合成された。
この実験において、重篤な高血圧を発現して自然発生脳梗塞の高い発病率を伴うSP-SHRラットが用いられた。当該ラットにおいて、脳虚血の発病は、ヒトの症状の予測であることが見出された(Yamoriら、Stroke 1976; 7: 46-53)。
それぞれ実験開始時に8週齢の12匹のSP-SHRラットにより構成された3群は、毎日食事と共にアスピリン(54 mg/kg)、NO-ASA (30 mg/kg)を16週間受け；対照群は食事のみを受けた。
長期治療期間中、生存動物の百分率を評価した。
結果は表２に記載され、対照群の全動物が第10週で死亡したが、NO-ASAで処置したものにおいては、第16週でも脳梗塞による死は認められなかった。
【００５０】
実施例Ｆ３
ＮＯ-ＡＳＡおよびアスピリンで処置した動物における血管損傷の評価
この実験において、先の実施例のようにSP-SHRラットを用いた。
それぞれ実験開始時に8週齢の12匹のSP-SHRラットにより構成された3群は、それぞれ毎日食事と共にアスピリン(54 mg/kg)またはNO-ASA (30 mg/kg)を16週間受け(2群)；対照群(第3群)は食事のみを受けた。
【００５１】
処置の終了時に動物を断頭により殺し、頚動脈を単離した。脈管を開き、EDTA (2 mM)を含む冷たいリン酸塩緩衝液(PBS)で洗浄し、2,6-ジ-tert-ブチル p-クレゾール(50μM)、アプロチン(0.001％)、EDTA (50 mM)およびクロラムフェニコール(0.008％)を含む冷たいPBS中に維持した(氷浴で冷やした)。動脈をホルマリン(10％)で固定し、次いでパラフィン中に浸し、次いで解剖した。得られた区分の等分した部分を、酸化されたLDLの特定のエピトープに接触して支配するMDA2抗体と共にインキュベートした。
得られた結果を表３に記載する。処置した動物の群および対照群でそれぞれ検出された、MDA2抗体との免疫組織化学試験におけるプラスの区分の数を考慮することによりデータを計算した。対照群において測定したLDL値を０として取り扱い、血管壁に存在する酸化されたLDL(低密度リポ蛋白)の減少の百分率として、結果を表す。
酸化されたリポ蛋白量は、疾患の重篤さおよび処置されたものにおける死亡発生率と関連付けられることが見出された。
酸化されたLDLの減少は、脳梗塞を誘発する因子であるトロンボゲン形成損傷からの血管保護の指標である。
【００５２】
【表１】
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【００５３】
【表２】
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【００５４】
【表３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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