(57)【要約】改良徐放薬剤送達装置およびこのような装置を製造する方法が開示されている。該装置は、不透過性カップまたは不透過性被覆層内に薬剤コアを含み、該不透過性カップまたは不透過性被覆層は、未硬化縫合タブに付着され、そして透過性高分子被覆層（これは、該縫合タブの構成と類似している）で覆われている。該装置を覆う透過性高分子被覆層は、該不透過性被覆層と該薬剤コアの少なくとも一部とを覆い、該未硬化縫合タブと共に（乾燥後）硬化される。「同時硬化」または１工程硬化プロセスにより、該外部被覆層と縫合タブとの間で非常に強力な結合が形成され、漏れを防止する。
2004520900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の部分を含む、徐放薬剤送達装置：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含有し、該薬剤は、診断効果を得るのに有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効である、薬剤コア；
ｂ）不透過性被覆層であって、該不透過性被覆層は、該薬剤の通過に対して不透過性であり、該薬剤コアの一部を取り囲む、不透過性被覆層；
ｃ）縫合タブであって、該縫合タブは、該薬剤送達装置に付着され、そこから伸長しており、手術中にて、該装置を哺乳動物の身体に付着させるのに使用される、縫合タブ；および
ｄ）透過性高分子被覆層であって、透過性高分子被覆層は、該薬剤の通過に対して透過性であり、該不透過性被覆層ｂ）と、該薬剤コアａ）のうちの該不透過性被覆層で覆われていない未被覆部分とを、事実上、完全に覆う、透過性高分子被覆層：
ここで、該高分子被覆層ｄ）は、該縫合タブｃ）と類似の高分子材料からなり、そして該高分子被覆層および該縫合タブの両方は、同時に硬化され、共に結合する、
装置。
【請求項２】
前記縫合タブが、最初に前記薬剤送達装置に付着されたとき、固形物であるが、未硬化高分子から作製される、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項３】
前記不透過性被覆層ｂ）が、カップであり、そして前記薬剤コアａ）が、該カップに挿入されるような形状の固形物である、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項４】
前記内部コアが、複数の薬剤を含有する、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項５】
前記内部コアが、有効量の低溶解度薬剤を含有する、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項６】
前記薬剤が、免疫応答調整剤、神経保護剤、コルチコステロイド、アンギオスタティックステロイド、抗寄生生物剤、抗緑内障剤、抗生物質、アンチセンス化合物、抗アンギオジェンティック化合物、分化モジュレーター、抗ウイルス剤、抗癌剤および非ステロイド抗炎症剤からなる群から選択される、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項７】
前記不透過性被覆層ｂ）が、高分子または金属から作製される、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項８】
前記不透過性被覆層ｂ）が、シリコーンから作製されたカップである、請求項７に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項９】
前記透過性高分子被覆層ｄ）および前記縫合タブｃ）が、共に、同じ高分子材料から作製される、請求項８に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１０】
前記透過性高分子被覆層および前記縫合タブが、共に、ＰＶＡから作製される、請求項９に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１１】
前記縫合タブが、その近位末端を通る穴を有し、該穴を通って、縫合糸が設置されて、前記装置を哺乳動物の身体構造に固着できる、請求項１に記載の徐放薬剤送達装置。
【請求項１２】
薬剤を制御して持続的に投与する方法であって、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効であり、該方法は、哺乳動物の体内の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含し、該徐放薬剤送達装置は、以下の部分：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含有し、該薬剤は、診断効果を得るのに有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効である、薬剤コア；
ｂ）不透過性被覆層であって、該不透過性被覆層は、該薬剤の通過に対して不透過性であり、該薬剤コアの一部を取り囲む、不透過性被覆層；
ｃ）縫合タブであって、該縫合タブは、該薬剤送達装置に付着され、そこから伸長しており、手術中にて、該装置を哺乳動物の身体に付着させるのに使用される、縫合タブ；および
ｄ）透過性高分子被覆層であって、該透過性高分子被覆層は、該薬剤の通過に対して透過性であり、該不透過性被覆層ｂ）と、該薬剤コアａ）のうちの該不透過性被覆層で覆われていない未被覆部分とを、事実上、完全に覆う、透過性高分子被覆層、
を含み、
ここで、該高分子被覆層ｄ）は、該縫合タブｃ）と類似の高分子材料からなり、そして該高分子被覆層および該縫合タブの両方は、同時に硬化され、共に結合する、
方法。
【請求項１３】
前記挿入工程が、目の硝子体、網膜下および強膜上からなる群から選択される位置に前記徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬剤コアが、複数の薬剤を含有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
徐放薬剤送達装置を製造する方法であって、該方法は、以下の工程：
Ａ）薬剤コアを提供する工程であって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含有し、該薬剤は、診断効果を得るのに有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効である、工程；
Ｂ）該薬剤コアの一部を不透過性被覆層で被覆する工程であって、該不透過性被覆層は、該薬剤コアの通過に対して不透過性である、工程；
Ｃ）Ｂ）で得られた被覆コアを、透過性高分子被覆層の外被で被覆する工程であって、該透過性高分子被覆層は、該薬剤の通過に対して透過性であり、該不透過性被覆層Ｂ）と、該薬剤コアＡ）のうちの該不透過性被覆層で覆われていない未被覆部分とを、事実上、完全に覆う、工程；および
Ｄ）Ｃ）で得られた装置を、約１３０℃〜約１６０℃の温度で、約１〜約５時間硬化する工程、
を包含し、
ここで、工程Ｄ）の前に、該装置には、未硬化固形高分子縫合タブが付着されて、該縫合タブの一部が該装置から離れて伸長するようにされ、工程Ｄ）の硬化は、該未硬化固形高分子縫合タブおよびＣ）の該透過性高分子被覆層を共に硬化し、ここで、Ｃ）で塗布される該透過性高分子被覆層は、該固形高分子縫合タブと類似した高分子材料からなる、
方法。
【請求項１６】
さらに、前記工程Ｂ）と前記工程Ｃ）の間で、Ｂ）で得られた被覆コアに前記未硬化固形高分子縫合タブの一端を付着させる工程を包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、前記工程Ａ）と前記工程Ｂ）の間で、Ａ）の未被覆コアに前記未硬化固形高分子縫合タブの一端を付着させる工程を包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
さらに、前記工程Ｃ）と前記工程Ｄ）の間で、Ｃ）で得られた被覆アセンブリを乾燥させる工程を包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記硬化工程Ｄ）が、Ｃ）で得られた被覆アセンブリを乾燥し硬化する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記工程Ｂ）の被覆が、Ａ）の固形薬剤コアを予成形シリコーンカップに挿入することにより、達成される、請求項１５に記載の徐放薬剤送達装置を製造する方法。
【請求項２１】
徐放薬剤送達装置であって、以下：
１）被覆薬剤コアであって、該被覆薬剤コアは、内部コアおよび透過性高分子被覆層を含み、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含有し、該薬剤は、診断効果を得るのに有効であるか、または所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効であり、そして該高分子は、該薬剤の通過に対して透過性であり、ここで、該透過性高分子被覆層は、該内部コアの少なくとも一部を覆う、被覆薬剤コア；
２）不透過性被覆層であって、該不透過性被覆層は、該薬剤の通過に対して不透過性であり、該被覆薬剤コアの一部だけを取り囲む、不透過性被覆層；および
３）縫合タブであって、該縫合タブは、該薬剤送達装置に付着され、そこから伸長しており、手術中にて、該装置を哺乳動物の身体に付着させるのに使用される、縫合タブ、
を含み、
ここで、該透過性高分子被覆層は、１）にある該内部コアの少なくとも一部を覆い、該縫合タブ３）と類似の高分子材料からなり、そして該高分子被覆層および該縫合タブの両方は、同時に硬化されて、その間で強力な結合を形成し；そして、ここで、該内部コアは、該薬剤が該透過性高分子被覆層または透過性縫合タブを通って該内部コアから拡散できるように、該透過性高分子被覆層、該不透過性被覆層および該縫合タブの組合せにより、完全に覆われている、
装置。
【請求項２２】
前記２）の不透過性被覆層が、事実上、前記１）の被覆薬剤コア全体を覆い、そして少なくとも１個の通路が、該不透過性層を通って作製されて、前記薬剤が、該内部コアから、該透過性高分子被覆層を通って、該通路から出ていくのを可能にする、請求項２１に記載の徐放薬剤送達装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物の身体（例えば、目）の内部に薬剤を直接送達する装置を製造する改良方法に関する。この薬剤送達方法は、哺乳動物の身体の所望位置に徐放薬剤送達装置を挿入することにより、薬剤（これは、所望の診断効果、あるいは局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得る際に有効である）を投与する工程を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
何年にもわたって、広範囲の病気および疾患の治療を助ける際に、種々の薬剤が開発されている。しかしながら、多くの場合、このような薬剤は、種々の有害な副作用の危険性なしで経口投与または静脈内投与できない。
【０００３】
ＣＭＶ網膜炎は、サイトメガロウイルスの感染により引き起こされる網膜の炎症に特徴がある疾患である。ＣＭＶ網膜炎は、ＨＩＶを有する人の間で、失明のおそれがある感染の最も一般的な原因の１つである。その症状には、視力の喪失、盲点、および周縁視覚の喪失が挙げられる。ＣＭＶ網膜炎は、治療しないでほっておくと、失明を引き起こし得る。
【０００４】
エイズ患者のＣＭＶ網膜炎を治療する際には、ガンシクロビル（ＧＣＶ）の静脈内投与が有効であるが、骨髄に対する毒性があるために、その有用性が制限されている。この疾患の進行または再発を阻止するためには、継続的なＧＣＶ維持療法が必要であるが、相当数の患者は、維持療法を行ったにもかかわらず、治療中に再発を経験している。さらに、ＧＣＶの全身投与に付随した他の危険性および問題がある。
【０００５】
毎週１回または２回、ＧＣＶを硝子体内に注射で投与すると、エイズ患者において、ＣＭＶ網膜炎の一時的な緩解が起こった。ＧＣＶを静脈内注射すると、全身療法よりも高い眼内薬剤濃度が得られ、好中球減少の発生率を減らし得る。しかしながら、エイズ患者におけるＣＭＶ網膜炎の現在の治療は、明らかに、最適以下である。ガンシクロビルは、ウイルス抑止性であり、それゆえ、疾患の阻止には、薬剤の維持投与が必要である。
【０００６】
ＧＣＶの静脈内用途およびＧＣＶの硝子体内注射のさらに詳細な説明は、米国特許第５，９０２，５９８号に見出され得、その全体が、本明細書中で参考として援用されている。ブドウ膜炎の治療におけるサイクロスポリンＡの全身療法に付随した困難性の議論は、米国特許第５，７７３，０１９号および同第６，００１，３８６号に見出され得、その全体が、本明細書中で参考として援用されている。
【０００７】
従って、ＣＭＶ網膜炎のＧＣＶ治療の有利な性質を維持しつつ、その治療に付随した望ましくない生理学的問題をなくすことが強く求められている。薬剤を注射で局所的に送達すると、ＧＣＶの全身毒性をできるだけ少なくし得るものの、繰り返し注射することは、実用的な投与様式ではない。
【０００８】
特定の薬剤が生じる危険性に起因して、研究者は、これらの病気および疾患の治療を助けるためにこのような薬剤を投与するシステムを開発している。薬剤送達制御システムの一般的な議論は、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｐａｒｔ  Ｉ），Ｘｕｅ  Ｓｈｅｎ  Ｗｕ，Ｐｈ．Ｄ．３２、３３、４４〜４６、６３、６６および６７ページ（Ｔｅｃｈｎｏｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．，１９９６）で提供されており、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている。このシステムは、大部分は、取り込んだ薬剤の放出速度を遅くして制御するように設計されている。しかしながら、これらのシステムは、本発明の装置によって解決される利点を達成できない。
【０００９】
例えば、Ａｒｎｏｌｄの米国特許第４，０１４，３３５号は、種々の眼内挿入物に関し、これらは、長時間にわたって涙液膜に薬剤をゆっくりと放出する堆積物または薬剤レザバとして作用する。これらの挿入物は、可撓性高分子材料（これらは、生体不活性で、非アレルギー性で、涙液に不溶である）の３層積層体として、製作される。これらの装置の治療プログラムを開始するために、これらの眼内挿入物は、眼球の強膜と目に薬剤を投与する眼瞼との間の袋小路部に設置される。複数層の積層体システムは、再現可能に製造することが難しくあり得、そして大規模製造手順または商業的操作手順で生産することが困難である。
【００１０】
米国特許第３，４１６，５３０号の装置は、複数の毛細管開口部と共に製造され、これらの開口部は、その装置の外部と内部チャンバ（これは、一般に、高分子膜から規定される）との間を連絡する。この構成の毛細管開口部は、目に特定の薬剤を放出するのに有効ではあるものの、種々のポリマーを使用する商業的製造において、これらの開口部の大きさを制御するのが困難であるので、その装置の製造が相当に複雑となる。
【００１１】
米国特許第３，６１８，６０４号は、このような毛細管開口部を含むのではなくその代わりに高分子膜を通る拡散による薬剤の放出を提供する装置を記述している。この装置は、好ましい実施形態で開示されているように、薬剤を内部チャンバに含有させた密封容器を含む。それにもかかわらず、米国特許第４，０１４，３３５号で記述されているように、このような装置には、ある種の問題（例えば、この容器を形成するために膜の縁部を密封するという困難な作業）が確認されている。さらに、これらの装置を製造している間の変形から生じる膜壁に加わる応力および歪みにより、そのレザバが破裂して漏れるおそれがあり得る。
【００１２】
Ａｓｈｔｏｎらの米国特許第６，００１，３８６号は、移植可能徐放薬剤送達装置に関し、これは、有効量の低溶解度薬剤を含有する内部コアを備え、この内部コアは、非生体腐食性高分子被覆層（これは、開示された低溶解度薬剤を透過する）で覆われている。
【００１３】
上記システムおよび装置は、特定の生理学的または薬理学的効果を得るために所望の局所または全身レベルで患者を治療する際に有効な薬剤の徐放を提供することを目的にしている。しかしながら、それらの用途に付随した多くの欠点があり、これには、しばしば、この薬剤の所望放出速度を得ることが困難であるという事実が挙げられる（多すぎる薬剤または少なすぎる薬剤が、体内に放出される）。さらに、この装置をタブ（これは、器官（例えば、目）の内側に装置を縫合するのに使用される）に付着することは、困難である。この装置をこの「縫合タブ」に強力に結合することを保証するために、相当な努力が費やされている。たとえ、この装置を縫合タブに強力に付着したとしても、その縁の全てを完全に密封して薬剤の破裂および体内への漏れを防止するという困難な課題がある。
【００１４】
ＣＭＶ網膜炎を治療する際には、良好な放出システムに対する要求が、特に重要である。それゆえ、依然として、当該技術分野では、所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るために、患者に薬剤の持続放出を与える改良装置が長い間にわたって必要とされている。
【００１５】
本発明を開発する前に、徐放薬剤送達に付随した問題の多くを改善した薬剤送達装置が開発された。この装置は、米国特許第５，３７８，４７５号（その全体が、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているが、第一被覆（これは、その有効薬剤の通過に事実上不透過性である）および第二被覆（これは、この有効薬剤の通過に透過性である）を含んでいた。この装置では、第一被覆は、その内部コアの少なくとも一部を覆っていた；しかしながら、この内部コアの少なくとも小部分は、第一被覆層では被覆されていない。第二被覆層は、事実上、第一被覆層と内部コアの未被覆部分とを完全に覆う。この内部コアのうち第一被覆層で被覆されていない部分により、薬剤が第二被覆層を通過でき、それにより、制御放出を可能にする。
【００１６】
米国特許第５，３７８，４７５号で記述された装置は、薬剤送達に関連した前述の問題の多くを解決するものの、これらの装置およびこれらの装置を製造する方法は、一部、問題がある。特に、この内部コアの第二被覆に適当なポリマーは、しばしば、比較的に柔軟であり、破壊および漏れのない均一なフィルムを製造する際に、技術的な困難が生じ得る。このことは、特に、非球形の本体を縁部（例えば、円筒形状または縫合タブの縁部）で被覆しようとするときに当てはまる。このような場合、破裂しない均一な被覆物を得るために、比較的に厚いフィルムを塗布しなければならず、これにより、装置が著しく嵩張る。それゆえ、これらの装置は、その内部コアの末端を密封し、縫合タブにそれを密封するのに必要な厚みの結果として、必要以上に大きくなる傾向がある。嵩張ることに加えて、多層の装置は、再現可能に製造することが困難であり、かつ、商業的製造手順で生産することが難しい。また、これらの種々の層は、比較的に互いに不適合性の材料から作製され得、被覆が困難となる。しばしば、このような装置は、手作業での複数の組み立て工程を必要とし、これは、時間がかかり、入手できる供給品が限られ、かつ、変動し易くなる。
【００１７】
米国特許第５，９０２，５９８号はまた、小さい装置を製造することに付随した問題の一部の解決法を提示している。米国特許第５，９０２，５９８号の装置は、第三透過性被覆層を含み、これは、事実上、この装置を完全に覆う。第三被覆層は、その装置の構造上の統合性を改善し、潜在的な漏れを防止するのを助けるが、製造が困難であるので、製造拡大に限界があり得る。例えば、製造時における最外被覆層の一貫した塗布および再現性は、設計上の問題であり得、これには、手作業での組み立て、相当数の組み立て工程、または外部浸漬被覆が必要である。
【００１８】
装置の大きさの問題は、限られた身体構造の空間（例えば、目のような小器官）に移植する装置の設計上、非常に重要である。大きな装置には、移植および取り外しの両方を行うのに、複雑な手術が必要となる。複雑性が増すと、合併症、長期にわたる治癒または回復期間、および潜在的な副作用（例えば、乱視になる可能性の増大）が起こり得る。さらに、均一な被覆を得るのに余分なポリマーが必要となって、その移植片の潜在的な内部容量が減り、それゆえ、送達できる薬剤の量が限定されて、潜在的に、有効性および持続時間の両方が限られる。
【００１９】
また、これらの装置の一部が使用中に故障すると、その薬剤が一度に放出され得、これは、治療する哺乳動物に害を及ぼし得る。
【００２０】
従って、再現可能に製造できかつ市販の技術で製造できる構造上安定な装置を提供することが望まれている。上記の全ての結果として、依然として、当該技術分野において、特に、眼に使用するための所望の局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るために、哺乳動物に薬剤を徐放する改良装置およびこのような装置の改良製造方法が長い間にわたって切実に必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
本発明による徐放薬剤送達装置は、以下の部分を含む：
ａ）薬剤コアであって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含有し、該薬剤は、診断効果を得るのに有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効である；
ｂ）不透過性被覆層であって、該不透過性被覆層は、該薬剤の通過に対して不透過性であり、該薬剤コアの一部を取り囲む；
ｃ）縫合タブであって、該縫合タブは、該薬剤送達装置に付着され、そこから伸長しており、手術中にて、該装置を哺乳動物の身体に付着させるのに使用される；および
ｄ）透過性高分子被覆層であって、透過性高分子被覆層は、該薬剤の通過に対して透過性であり、該不透過性被覆層ｂ）と、該薬剤コアａ）のうちの該不透過性被覆層で覆われていない未被覆部分とを、事実上、完全に覆う：
ここで、該高分子被覆層ｄ）は、該縫合タブｃ）と類似の高分子材料からなり、そして該高分子被覆層および該縫合タブの両方は、同時に硬化され、共に結合する。
【００２２】
本発明はまた、薬剤を制御して持続的に投与する方法に関し、該薬剤は、所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効であり、該方法は、哺乳動物の体内の所望位置に上記徐放薬剤送達装置を挿入する工程を包含する。
【００２３】
本発明による徐放薬剤送達装置を製造する方法は、以下の工程を包含する：
Ａ）薬剤コアを提供する工程であって、該薬剤コアは、少なくとも１種の薬剤を含有し、該薬剤は、診断効果を得るのに有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効である；
Ｂ）該薬剤コアの一部を不透過性被覆層で被覆する工程であって、該不透過性被覆層は、該薬剤コアの通過に対して不透過性である；
Ｃ）Ｂ）で得られた被覆コアを、透過性高分子被覆層の外被で被覆する工程であって、該透過性高分子被覆層は、該薬剤の通過に対して透過性であり、該不透過性被覆層Ｂ）と、該薬剤コアＡ）のうちの該不透過性被覆層で覆われていない未被覆部分とを、事実上、完全に覆う；そして
Ｄ）Ｃ）で得られた装置を、約１３０℃〜約１６０℃の温度で、約１〜約５時間硬化する工程：
ここで、工程Ｄ）の前に、該装置には、未硬化固形高分子縫合タブが付着されて、該縫合タブの一部が該装置から離れて伸長するようにされ、工程Ｄ）の硬化は、Ｃ）の該未硬化固形高分子縫合タブおよび該透過性高分子被覆層を共に硬化し、ここで、Ｃ）で塗布される該透過性高分子被覆層は、該固形高分子縫合タブと類似した高分子材料からなる。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
図面（これらは、縮尺では描かれていない）は、一般に、本発明の徐放薬剤送達装置を説明するために、示されている。
【００２５】
図１および図２は、本発明の１実施形態を示し、これは、被覆物２で被覆された被覆薬剤コア１を備えている。この被覆物２は、好ましくは、内部不透過性被覆層（これは、この薬剤コアに隣接している）および外部透過性高分子被覆層（これは、この装置の外部にある）から構成される。この装置は、縫合タブ３を含む。この透過性高分子被覆層および縫合タブは、好ましくは、同じ材料から作製された統合単一ユニットとして、現れる。
【００２６】
本発明のこの局面によれば、一旦、この装置が、未硬化縫合タブに付着した未硬化外部被覆層と共に作製されると、それは、硬化される。これは、この縫合タブと透過性高分子との間で、強力な破壊的結合を形成する。
【００２７】
図２はまた、この装置を、縫合糸５を使って、目４のような器官の内側で、哺乳動物の身体構造に付着するために、いかにして縫合タブ３が使用されるかを図示しており、この場合、眼壁６は、内眼７と外眼８とを分ける。
【００２８】
本発明者らは、予想外なことに、構造上安定で安全な装置（これは、当該技術分野で公知の現在の設計よりも簡単かつ再現可能に製造できる）を提供する徐放薬剤送達装置設計および製造方法を発見した。本発明者らは、予想外なことに、その縫合タブが未硬化の装置と共に組み立てることができ、次いで、その外部透過性被覆層を硬化したときに硬化できることを発見した。これにより、予想外なことに、その縫合タブと外部高分子被覆との間で強力な「破壊的」結合を有する装置が得られる。
【００２９】
好ましい１実施形態では、この装置は、付着したポリビニルアルコール（ＰＶＡ）縫合タブと共に不透過性カップ（これは、シリコーンから作製される）を含み、このカップは、薬剤（例えば、フルオシノロンアセトニド）を含有する薬剤コア用のレザバとして、作用する。この縫合タブの近位末端を通る穴により、この装置を固定するために、縫合糸が使用できるようになる。このカップの開放端により、薬剤は、このコアから、このＰＶＡ縫合タブを通って、その外部透過性高分子被覆層から拡散できるようになる。内部コアは、フルオシノロンアセトニドのペレットから形成される。この装置は、このペレットを保持しているカップと付着した縫合タブとを１０％ＰＶＡの透過性高分子溶液で被覆することにより、形成される。このＰＶＡ被覆は、乾燥される。この装置は、次いで、１３５〜１４５℃で硬化される。乾燥した未硬化縫合タブは、その外部被覆層がまた硬化されるにつれて、硬化される。
【００３０】
本発明の方法によれば、その硬化時間および硬化温度は、所望の硬化度に依存して、変えることができる。一般に、この硬化は、透明から琥珀色への色の変化が見られるまで、一定時間にわたって、特定の温度（例えば、約１３０℃と約１６０℃の間の温度）で、行われる。その琥珀色が濃くなる程、ＰＶＡのような重合体は、硬化される。その硬化時間は、その硬化温度および所望の硬化度に依存して、かなり長いか短くされ得、好ましくは、約１時間と約５時間の間である。
【００３１】
この縫合タブおよび外部透過性高分子被覆層は、硬化すると両者の間で強力な結合が形成されるように、適合性材料から作製される必要がある。その結合の強度は、類似の高分子被覆を硬化した結果であり、これは、加熱または硬化すると、連続的な結晶格子骨組みを形成する。この結合は、一般に、破壊的結合である程度に強力である。
【００３２】
「破壊的結合」とは、この縫合タブを引き離して装置の残りから分離しようと試みたとき、この装置または縫合タブが分離時に破壊される程に強力な結合を意味する。あるいは、本発明の他の局面は、以下を含む徐放薬剤送達装置を伴う：
１）被覆薬剤コアであって、該被覆薬剤コアは、内部コアおよび透過性高分子被覆層を含み、該内部コアは、少なくとも１種の薬剤を含有し、該薬剤は、診断効果を得るのに有効であるか、あるいは所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効であり、そして該高分子は、該薬剤の通過に対して透過性であり、ここで、該透過性高分子被覆層は、該内部コアの少なくとも一部を覆う；
２）不透過性被覆層であって、該不透過性被覆層は、該薬剤の通過に対して不透過性であり、該被覆薬剤コアの一部だけを取り囲む；および
３）縫合タブであって、該縫合タブは、該薬剤送達装置に付着され、そこから伸長しており、手術中にて、該装置を哺乳動物の身体に付着させるのに使用される；
ここで、該透過性高分子被覆層は、１）にある該内部コアの少なくとも一部を覆い、該縫合タブ３）と類似の高分子材料から成り、そして該高分子被覆層および該縫合タブの両方は、同時に硬化され、そして、ここで、該内部コアは、該薬剤が該透過性高分子被覆層または透過性縫合タブを通って該内部コアから拡散できるように、該透過性高分子被覆層、該不透過性被覆層および該縫合タブの組合せにより、完全に覆われている。
【００３３】
本発明の上記代替局面による徐放薬剤送達装置は、あるいは、前記不透過性被覆層２）が、事実上、１）の薬剤コア全体を覆い得る。この局面では、次いで、該不透過性層を通って、少なくとも１個の通路が作製されなければならず、前記薬剤が、該内部コアから、該高分子被覆層を通って、該通路から出ていくのを可能にする。
【００３４】
本明細書中で使用する「薬剤」との表現は、広義には、有益かつ有用な結果を生じるために装置から送達できる任意の化合物、組成物またはそれらの混合物を含む。
【００３５】
「不透過性」との用語は、この送達装置内に含まれる成分だけでなくその周囲の流体を十分に透過できない材料を意味し、その結果、このような流体および成分が不透過性材料を通って装置に入ったり装置から出ていく移動は、この装置の機能に実質的に悪影響を与えない程度に低い。
【００３６】
「透過性」との用語は、透過または通過できる材料を意味する。透過には、開口部、穴、細孔または交差部を通る通過が含まれる。
【００３７】
「薬剤コア」との用語は、任意の薬剤供給源、薬剤デポー、懸濁液中の薬剤、レザバまたは薬剤マトリックスを意味する。それは、所望の診断効果あるいは局所的または全身的な生理学的または薬理学的効果を得るのに必要な１種以上の薬剤を含有する。それは、任意の賦形剤、懸濁剤または結合剤を含有する。任意の標準的な薬学の教本（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に対して参照がなされ得る。この薬剤コアは、液体形態、固形形態、分散体中、または当該技術分野で公知の任意の他の形態であり得る。固形用量には、当該技術分野で公知の全ての通常の固形投薬形態（好ましい錠剤およびペレットを含めて）が挙げられる。分散体には、当該技術分野で公知の全ての通常の形態（例えば、液状分散体中の液体および液状分散体中の固体）が挙げられる。
【００３８】
本明細書中で使用する「通路」との表現は、薬剤を装置から放出するのに適切ナトリウム手段および方法を含む。この表現は、装置を通るアパーチャ、オリフィスまたはボアを含む。この通路は、機械的な手順（例えば、浸食、レーザーまたは成形）および化学的な手順により、形成できる。
【００３９】
本発明による装置は、その装置から哺乳動物の身体構造へと活性薬剤を送達することにより、機能する。この薬剤は、その薬剤コアから拡散し、その透過性高分子被覆層を通って、その不透過性被覆層またはカップの開放端から出ていく。この薬剤コアをカップにさらに結合するために、接着剤、高分子または他の接着手段が使用できる。しかしながら、この縫合タブおよび外部透過性高分子被覆層の両方を共に硬化することにより、この結合は、一般に、接着剤を使用することなく、十分となる。
【００４０】
この装置には、近位末端を通る穴を備えた縫合タブが付着され、この穴を通って、その装置を治療が必要な生物の構造に固着するために、縫合糸が配置できる。この装置の縫合タブの近位末端に縫合穴を設けると、外科医は、余分な工程なしで、その装置を付着できるようになる。この縫合タブの近位末端は、装着点、すなわち、縫合糸を使用して装置を身体に装着する地点にある。好ましい装着点は、そのカップ／レザバ／薬剤コアとは反対側の縫合タブの末端である。
【００４１】
この縫合糸の位置および装置を縫合する構造は、当該技術分野で公知の現在の外科技術を受ける任意のもの（例えば、目の強膜）であり得る。
【００４２】
この縫合タブおよび外部透過性高分子被覆層の両方を共に硬化することにより、その結合は、一般に、接着剤を使用することなく、十分となり、その装置に構造上の完全性を与え、そして頑丈な構造体として、製造および取り扱いを容易にする。さらに、この縫合タブをカップ上に装着する前に、その硬化工程をなくすことにより、その方法および設計では、工程数が少なくなり、その装置の大きさおよび形状が変動する機会が減る。
【００４３】
本発明は、さらに、所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るために哺乳動物を治療する方法に関する。この方法は、この徐放薬剤送達装置を哺乳動物に投与する工程、および所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な薬剤を、その内部コアから、その透過性高分子層を通って、その不透過性被覆またはカップの開放端から出す工程を包含する。本明細書中で使用する「投与する」との用語は、位置付けること、挿入すること、移植すること、またはこの装置を哺乳動物に晒す任意の手段を意味する。その投与経路は、種々の要因に依存しており、これには、応答または治療の型、薬剤の型、および好ましい投与部位が挙げられる。しかしながら、好ましい方法は、この装置を標的器官に挿入してそれを所定位置で縫合することにある。眼科用途では、さらに好ましくは、外科的処置によって、目の硝子体内に入れられ、続いて、この装置は、所定位置で縫合される。
【００４４】
上記の例と組み合わせて、この薬剤コアを装置のカップ部分に付着するために、種々の方法もまた、利用され得る。これらの方法には、この薬剤コア、カップおよび／または縫合タブの間の接点で接着を生じるために、接着剤、重合体（例えば、ＰＶＡ）または当該技術分野で公知の任意の他の手順を使用することが挙げられる。接着性を向上させるために共に硬化する方法は、この縫合タブおよび他の透過性高分子被覆層が適合性である限り、その部品が製造される材料に依存して、変わる。
【００４５】
例えば、本発明の薬剤コアまたはカップはまた、組み立て前または組み立て後に、接着剤で処理でき、これは、さらに、この薬剤コアを装置に固定するように働く。この封止剤は、その装置内の薬剤を透過しなければならない。例えば、この薬剤コアをカップ装置に挿入する前に、また、この縫合タブをカップの開放端に装着する前に、そのユニタリカップには、数滴の透過性高分子が設置できる。この縫合タブの別の装着点もまた、許容される。
【００４６】
この薬剤コアは、所望の局所的または全身的な生理学的効果または薬理学的効果を得るのに有効な薬剤を含有する。本発明の装置には、以下の種類の薬剤を取り込むことができる：麻酔薬および鎮痛薬（例えば、リドカインおよび関連化合物、およびベンゾジアゼパムおよび関連化合物）；抗癌薬（例えば、５−フルオロウラシル、アドリアマイシンおよび関連化合物）；抗真菌薬（例えば、フルコナゾールおよび関連化合物）；抗ウイルス薬（例えば、トリナトリウムホスホモノホルメート、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ＤＤＩおよびＡＺＴ）；細胞輸送／移動インペンディング剤（例えば、コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンＢおよび関連化合物）；抗緑内障薬（例えば、β遮断薬：チモロール、ベタキソロール、アテノロールなど）；降圧薬；消炎剤（例えば、フェニレフリン、ナファゾリンおよびテトラヒドラゾリン）；免疫応答調節剤（例えば、ムラミルジペプチドおよび関連化合物）；ペプチドおよびタンパク質（例えば、サイクロスポリン、インシュリン、成長ホルモン、インシュリン関連成長因子、熱ショックタンパク質および関連化合物）；ステロイド化合物（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよび関連化合物）；低溶解性ステロイド（例えば、フルオシノロンアセトニドおよび関連化合物）；無水炭酸（ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｚｅ）阻害剤；診断薬；抗アポトーシス薬；遺伝子治療薬；金属イオン封鎖剤；還元剤（例えば、グルタチオン）；抗浸透薬；アンチセンス化合物；抗増殖薬；抗体抱合体；抗鬱薬；血流賦活薬；抗喘息薬；抗寄生生物薬；非ステロイド抗炎症薬（例えば、イブプロフェン）；栄養分およびビタミン；酵素阻害剤；酸化防止剤；抗白内障薬；アルドースレダクターゼ阻害剤；細胞保護薬；サイトカイン、サイトカイン阻害剤、およびサイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎ）保護薬；紫外線遮断剤；マスト細胞安定化剤；および抗新生血管薬（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤のような抗血管形成薬）。
【００４７】
このような薬剤の例には、また、以下が挙げられる：神経保護薬（例えば、ニモジピンおよび関連化合物）；抗生物質（例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシンおよびエリスロマイシン）；抗感染薬；抗菌薬（例えば、スルホンアミド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフイソキサゾール、ニトロフラゾンおよびプロピオン酸ナトリウム）；抗アレルギー薬（例えば、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミンおよびプロフェンピリダミン）；抗炎症薬（例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン２１−ホスフェート、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ホスフェート、プレドニゾロンアセテート、フルオロメトロン、ベタメタゾンおよびトリミノロン）；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ（例えば、ピロカルピン、エゼリンサリチレート、カルバコール、ジ−イソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリンヨーダイドおよびデメカリウムブロマイド）；散瞳薬（例えば、アトロピンサルフェート、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピンおよびヒドロキシアンフェタミン）；交感神経模倣薬（例えば、エピネフリン）；およびプロドラッグ（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈａｎｓ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５に記載されるもの）。上記薬剤に加えて、その内部コアには、哺乳動物における状態を処置するか、管理するかまたは診断するのに適切な他の薬剤が配置され得、本発明の徐放薬剤送達装置を使用して、投与され得る。今度も前と同様に、他の薬剤を確認するために、任意の標準的な薬学の教本（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を参照し得る。
【００４８】
本発明を実行する際には、このような化合物の任意の薬学的に受容可能な形態（すなわち、その遊離塩基または薬学的に受容可能な塩またはエステル）が使用され得る。例えば、薬学的に受容可能な塩には、硫酸塩、乳酸塩、酢酸塩、ステアリン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などが挙げられる。
【００４９】
本発明の装置を作製するためには、多数のポリマーが使用できる。唯一の要件は、それらが不活性で非免疫原性であり所望の透過性を有することである。この装置を製作するのに適切であり得る材料には、天然に存在する材料または合成材料であって、体液および体組織に生物学的に適合性でありかつその材料が接触する体液に事実上不溶性である材料が挙げられる。体液に急速に溶解する材料または非常に溶解性である材料を使用することは、装置の壁が溶解することで薬剤放出の定常性に影響を及ぼし、そして装置が長期間にわたって所定位置に留まる性能にも影響を及ぼすので、避けるべきである。
【００５０】
天然に存在する材料または合成材料であって、体液および眼組織に生物学的に適合性でありかつその材料が接触する体液に事実上不溶性である材料には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ガラス、金属、セラミックス、ポリビニルアセテート、架橋ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルブチレート、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリエチル  ヘキシルアクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアセタール、可塑化エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、エチレン−塩化ビニル共重合体、ポリビニルエステル、ポリビニルブチレート、ポリビニルホルマール、ポリアミド、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化軟質ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、架橋ポリビニルピロリドン、ポリトリフルオロクロロエチレン、塩素化ポリエチレン、ポリ（１，４’−イソプロピリデンジフェニレンカーボネート）、塩化ビニリデン、アクリロニトリル共重合体、塩化ビニル−フマル酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｆｕｍｅｒａｌｅ）共重合体、ブタジエン／スチレン共重合体、シリコーンゴム（特に、医用等級ポリジメチルシロキサン）、エチレン−プロピレンゴム、シリコーン−カーボネート共重合体、塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体、塩化ビニル−アクリロニトリル共重合体および塩化ビニリデン−アクリロニトリド共重合体。
【００５１】
本発明の好ましい実施形態では、この薬剤コアは、固形錠剤である；この不透過性被覆層は、予め製作したシリコーンカップから作製される；この縫合タブは、乾燥した未硬化ＰＶＡの予め製作したタブである；この外部透過性高分子被覆層は、ＰＶＡであり、このカップと縫合タブの一部との上に、液体形態で被覆される。このアセンブリは、次いで、そのＰＶＡ外部被覆が乾燥している間に、設定され得る。その装置全体は、次いで、約１３０℃〜約１５０℃で、約１〜約５時間にわたって、硬化される。
【００５２】
この装置は、任意の便利な形状で、処方できる。例えば、この装置は、目に挿入するのに寸法的に適切な任意の幾何学形状のうちの５つであり得る。それゆえ、この装置は、楕円形、矩形、円形などであり得る。
【００５３】
この装置の寸法は、装置の大きさ、コアまたはレザバの大きさ、およびそのコアまたはレザバを取り囲む膜と共に、変えることができる。この装置の物理的な大きさは、哺乳動物の移植部位での生理学的機能を妨害しないように、選択されるべきである。標的にする疾患状態、哺乳動物の種類、投与位置、および投与する薬剤は、この徐放薬剤送達装置の所望の大きさに影響を与える要因である。
【００５４】
本発明の装置は、種々の方法で製造され得る。例えば、もし、そのカップまたはレザバを全てポリマーから製造するつもりなら、そのポリマーは、所望の形状および大きさに射出成形またはダイカストできる。その薬剤コアは、任意の固形用量形態（例えば、錠剤またはペレット）として、作製できる。この薬剤コアはまた、当該技術分野で現在公知の任意の被覆手段を使用して、透過性高分子で被覆できる。この薬剤コアはまた、内部コアと共に形成でき、これは、液体形態または透過性高分子にカプセル化された懸濁液の形態の薬剤である。
【００５５】
このレザバは、例えば、この薬剤コアをカプセル化することにより、次いで、所望の通路を穿孔することにより、次いで、その外部透過性高分子被覆層で被覆することにより、一体型で作製できる。通路の大きさまたは数は、所望の放出速度を達成するように選択できる。このレザバはまた、ユニタリカップを使用し不透過性材料のプラグを挿入して、形成できる。組み立てた装置は、少なくとも１個の通路を有し、これにより、活性薬剤は、この外部透過性高分子被覆層を通って、拡散できるようになる。このユニタリカップは、その開放上端の周りに、リップまたは溝部を有し得、これは、この不透過性プラグと相互作用して、それを所定位置で保持し、このカップの開放上端を閉じる。ある種の高分子（例えば、シリコーン）が弾性の性質があることから、同じ結果はまた、このレザバを事実上一体型で成形することにより、そして通路を通って薬剤コアを挿入するのに十分な通路幅に伸長することにより、達成できる。
【００５６】
本発明の装置をいかにして製造するかについての前述の記述は、単に、例示にすぎず、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。特に、この装置を製造する方法は、薬剤の素性に依存している。
【００５７】
これらの装置は、作用部位またはその近くに外科的に移植され得る。これは、本発明の装置を、目の状態、原発腫瘍、リウマチおよび関節炎、および慢性の痛みの処置で使用する場合である。これらの装置はまた、皮下的、筋肉内、動脈内または腹腔内で移植され得る。これは、これらの装置が持続的な全身レベルを与え早すぎる代謝を避ける場合である。
【００５８】
この装置は、一旦、所定位置にくると、薬剤を器官（例えば、目およびそれを取り囲む組織）に徐々に放出する薬剤レザバとして、機能する。この装置は、目の状態（例えば、緑内障、増殖性硝子体網膜症、糖尿病網膜症、ブドウ膜炎および角膜炎）を処置するのに特に有用である。この装置はまた、サイトメガロウイルス網膜炎に罹っている哺乳動物を処置する眼科装置として、特に有用であり、ここで、この装置は、目の硝子体に外科的に移植される。
【００５９】
当業者が容易に理解するように、好ましい量、材料および寸法は、投与方法、使用する有効薬剤、使用するポリマー、所望の放出速度などに依存している。同様に、実際の放出速度および放出持続時間は、上記のものに加えて種々の要因（例えば、治療する疾患状態、患者の年齢および状態、投与経路、および当業者に容易に明らかとなる他の要因）に依存している。前述の米国特許および他の文献の全ての内容は、それぞれ、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
【００６０】
それゆえ、本発明の装置は、従来公知の徐放薬剤送達装置よりも多くの重要な利点をもたらす。本発明の縫合タブおよび外部透過性高分子被覆層設計の同時硬化は、長時間にわたって薬剤を制御して連続的に分配している間、使用環境および薬剤の存在下での両方におけるその物理的および化学的な統合性を維持する改良装置を提供する。
【００６１】
本発明の設計が構造上の統合性を有するために、複数外側層の必要性を最小化することができ、すなわち、装置が故障することおよび薬剤が「一度に放出される（ｄｕｍｐｉｎｇ）」ことを防止するための複数の浸漬塗装工程は、一般に、必要ではなくなる。本発明の装置を作製することが簡単なことで、製造中の装置の応力、歪みおよび変形（これらは、そのレザバの破裂および漏れを引き起こし得る）ができるだけ少なくなる。薬剤が漏れると、患者に有害となり得、移植可能装置の製造での重大な問題である。
【００６２】
本発明の同時硬化装置の設計により、当該技術分野で公知の現在の設計よりも簡単かつ再現可能に製造される装置が得られ、これにより、工程数ができるだけ少なくなり、組み立て時の潜在的な変動が少なくなる。本発明の設計により、また、機械化した製造が可能となる。手作業での組み立てを一部または全部なくすことで、仕上げ製品の潜在的な変動が非常に少なくなる。それに加えて、この同時硬化設計および方法により、従来技術での他の装置が直面する縁部密封の難点がなくなる。これにより、治療プログラムを正確に制御できるようになり、薬剤の放出を一定不変にして正確に予測できるようになる。
【００６３】
本発明の装置の他の利点は、さらに標準的な製造技術によって、異なる放出速度の装置を簡単に作成できることにある。本発明のレザバ実施形態における通路の数および大きさは、所望の放出速度を得るために、拡散特性を制御するのに使用できる。所望の放出速度を得るために、この薬剤コアの組成を変えることもできる。同じレザバは、異なる放出速度の移植片に使用でき、単一の製造ラインまたは製造形式の設備が使用可能となる。
【００６４】
以下の特定の実施例は、本発明の徐放薬剤送達装置の設計を示す。しかしながら、これらの実施例は、例示する目的でのみ提示されており、条件および範囲に関して完全に限定的であるとの意味ではない。
【実施例】
【００６５】
（実施例１）
本発明の装置を調製する。そのカップは、シリコーンから作製する。その縫合タブは、乾燥した未硬化ＰＶＡである。その薬剤コアを、２．５ｍｇのフルオシノロンアセトニドから構成したペレットとして形成する。この薬剤コアペレットを、次いで、このカップに挿入する。この縫合タブを、１０％ＰＶＡ溶液で、この薬剤コア／カップアセンブリに接着する。このアセンブリを、１０％ＰＶＡ溶液で被覆する。ＰＶＡ被覆アセンブリを乾燥し、次いで、１３５〜１４５℃で、５時間硬化する。次いで、このカップに接着した末端とは反対側のタブ末端で、穴を作製する。
【００６６】
（実施例２）
実施例１の装置を、０．１  酢酸ナトリウム（ｐＨ  ４．２）の放出媒体２．０ｍＬと共に、バイアルに入れる。このバイアルを、３７℃浴で、２４時間維持する。２４時間後、このバイアルをひっくり返して確実に均一にし、この装置を、新鮮な媒体が入った新たなバイアルに移動させる。このプロセスを毎日繰り返す。この媒体を試験して、薬剤の量を決定し、この装置から放出されることを確認する。集めたデータから、この装置の放出速度が決定できる。
【００６７】
前述の記述から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、また、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および状態に適合させるために、本発明の種々の変更および／または改良を行うことができる。そういうものとして、これらの変更および／または改良は、正しく公正に、上記請求の範囲の等価物の全範囲内に入ると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、本発明の種々の実施形態による徐放薬剤送達装置の概略透視図である。
【図２】図２は、目に装着した図１の装置を図示している概略図である。
【国際公開パンフレット】
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2004520900.tif 000028
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520900.tif 000029
【国際調査報告】
2004520900.tif 000030
2004520900.tif 000031
2004520900.tif 000032