(57)【要約】光親和性プローブとして有用かつ有効な新規化合物、およびオキサゾリジノン系の光親和性プローブの使用方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2004520298.tif 000070
［式中：
ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ1は、Ｈ、ＦまたはＩであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ16は、ＨまたはＦであり；
Ｒ17は、ＨまたはＦであり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｌは、結合または−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｑは、
【化２】
2004520298.tif 000071
であり、ここで：
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；
Ｚは、ＯまたはＳである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
ＸがＦであり、ＹがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が２−［４−［４−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル−４−アジド−２−ヒドロキシ−５−ヨード−125Ｉ−ベンゾエートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物がＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−［４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−５−ヨード−125Ｉ−ベンゾイル）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が２−［４−［４−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル−４−アジド−３−ヨード−125Ｉ−ベンゾエートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物がＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−［４−（４−アジド−３−ヨード−125Ｉ−ベンゾイル）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
次式の化合物
【化３】
2004520298.tif 000072
［式中：
ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ1は、Ｈ、ＦまたはＩであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ16は、ＨまたはＦであり；
Ｒ17は、ＨまたはＦであり；
Ｑは、
【化４】
2004520298.tif 000073
であり、ここで：
Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；
Ｚは、ＯまたはＳである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項８】
ＸがＦであり、ＹがＨであり、Ｒ4がＣＨ3である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物がＮ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−Ｔ3−アセトアミドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物がＮ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ−３’−ヨード［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−Ｔ3−アセトアミドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物がＮ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ−３’−ヨード［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタン−35Ｓ−チオアミドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物がＮ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ−３’−ヨード−125Ｉ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミドである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
次式の化合物
【化５】
2004520298.tif 000074
［式中：
ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ5は、
【化６】
2004520298.tif 000075
であり、ここで：
Ｒ6は、Ｈ、Ｎ3、ハロゲン、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトリル、カルボキシアミド、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、またはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルであり；
Ｐは、
【化７】
2004520298.tif 000076
であり、ここで：
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ7は、
【化８】
2004520298.tif 000077
であり、ここで：
Ｒ1は、Ｈ、ＦまたはＩであり；
Ｒ2は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ16は、ＨまたはＦであり；
Ｒ17は、ＨまたはＦである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
ＸがＦであり、ＹがＨであり、Ｒ6がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が（２Ｅ）−３−（４−アジド−３−ヨード−125Ｉ−フェニル）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２−プロペンアミドである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が４−アジド−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−ヨード−125Ｉ−ベンズアミドである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物がＮ−（４−アジドフェニル）−Ｎ’−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−35Ｓ−チオ尿素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
次式の化合物
【化９】
2004520298.tif 000078
［式中：
ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ8は、Ｈ、ＦまたはＩであり；
Ｒ9は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ18は、ＨまたはＦであり；
Ｒ19は、ＨまたはＦであり；
Ｒ10は、ＨまたはＣ1−Ｃ8アルキルであり；
Ｌは、結合または−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｑは、
【化１０】
2004520298.tif 000079
であり、ここで：
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；
Ｚは、ＯまたはＳである］
またはその医薬的に許容できる塩を、光親和性プローブとして使用する方法。
【請求項１９】
細胞またはその成分を前記化合物と接触させ、該化合物は放射性標識されており；
放射性標識された化合物を露光し；そして
放射性標識を検出する
工程を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、前記細胞またはその成分を競合化合物と接触させることを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
次式の化合物
【化１１】
2004520298.tif 000080
［式中：
ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ12はＮ3、または
【化１２】
2004520298.tif 000081
であり、ここで：
Ｒ8は、Ｈ、ＦまたはＩであり；
Ｒ9は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ18は、ＨまたはＦであり；
Ｒ19は、ＨまたはＦであり；
Ｑは、
【化１３】
2004520298.tif 000082
であり、ここで：
Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；
Ｚは、ＯまたはＳである］
またはその医薬的に許容できる塩を、光親和性プローブとして使用する方法。
【請求項２２】
細胞またはその成分を前記化合物と接触させ、該化合物は放射性標識されており；
放射性標識された化合物を露光し；そして
放射性標識を検出する
工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
さらに、前記細胞またはその成分を競合化合物と接触させることを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
次式の化合物
【化１４】
2004520298.tif 000083
［式中：
ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；
Ｒ13は、
【化１５】
2004520298.tif 000084
であり、ここで：
Ｒ14は、Ｈ、Ｎ3、ハロゲン、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトリル、カルボキシアミド、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、またはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルであり；
Ｐは、
【化１６】
2004520298.tif 000085
であり、ここで：
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ15は、
【化１７】
2004520298.tif 000086
であり、ここで：
Ｒ8は、Ｈ、ＦまたはＩであり；
Ｒ9は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；
Ｒ18は、ＨまたはＦであり；
Ｒ19は、ＨまたはＦである］
またはその医薬的に許容できる塩を、光親和性プローブとして使用する方法。
【請求項２５】
細胞またはその成分を前記化合物と接触させ、該化合物は放射性標識されており；
放射性標識された化合物を露光し；そして
放射性標識を検出する
工程を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
さらに、前記細胞またはその成分を競合化合物と接触させることを含む、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の一部は、新規な光不安定オキサゾリジノン類およびその製造に関する。新規化合物は、グラム陽性およびグラム陰性細菌を含めた感受性細菌ならびに哺乳動物細胞における光親和性プローブとして使用できる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
多数の抗生物質が開発され、翻訳阻害に有効であることが示された。抗生物質ネオマイシン、チオストレプトンおよびハイグロマイシンは、リボソームにおけるトランスロケーションおよびＡ部位占有を阻害するが、ｆＭｅｔ−ｔＲＮＡfMet／リボソーム翻訳複合体の形成にも、伸長因子Ｐの不存在下で起きるペプチド結合合成にも影響を与えないと思われる。誤読を誘発しかつＡ部位結合を阻害するストレプトマイシンは、３０Ｓサブユニットの１６Ｓ  ｒＲＮＡ上の２つの部位と相互作用する。リンコマイシンはペプチジルトランスフェラーゼおよびＡ部位占有を阻害する。エリスロマイシンはペプチジルトランスフェラーゼを阻害し、ペプチジル−ｔＲＮＡ／リボソーム／ｍＲＮＡ複合体を脱安定化する。
【０００３】
多数の他の化合物が最近開発され、抗微生物薬または抗菌薬として作用することが示された。国際特許出願公開ＷＯ９９／４１２４４に、抗微生物薬として有用な置換アミノフェニルイソオキサゾリン化合物が開示されている。ＵＳＰ５，９１０，５０４には、芳香族複素環置換されたフェニルオキサゾリジノン系抗微生物薬が開示されている。さらに国際特許出願公開ＷＯ００／１０５６６には、イソオキサゾリノン系抗微生物薬が開示されている。上記に開示されるような新規な抗微生物薬または抗菌薬の開発に際して重要な工程は、作用機序の解明である。非選択的抗生物質／抗腫瘍薬、たとえば有用性の低い異なる直接的機序でタンパク質翻訳を阻害するスパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）の特異的相互作用部位が報告されている。Ｐｏｒｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９９，９６，９００３−９００８。単離した無細胞系を用いた化学プローブによるこれまでの研究では、これらのタイプのオキサゾリジノンクラスの抗生物質の相互作用関連部位を見出すことができなかった。Ｍａｔａｓｓｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．，ＲＮＡ，１９９９，５，９３９−９４６。その理由の一部は、これまでの方法ではこの重要なクラスの抗生物質の具体的かつ特異的な作用機序部位を決定できないからである。抗微生物薬および／または抗菌薬の作用機序を解明するのに役立つプローブ、ならびにその使用方法が強く望まれている。
【０００４】
本発明は特に、新規オキサゾリジノン化合物、および光親和性プローブとしてのオキサゾリジノン化合物の使用を目的とする。抗微生物活性および／または抗菌活性をもつと思われる化合物を無傷の細胞に用い、オキサゾリジノン化合物の活性および不活性鏡像異性体を細胞内成分との架橋に対する競合物質として利用して作用機序を評価することができる。本発明の化合物および方法により、タンパク質翻訳を阻害すると思われる抗菌薬および／または抗微生物薬の作用機序を当業者が解明することができる。本発明のこれらおよび他の態様を以下に記載する。
【発明の開示】
【０００５】
発明の概要
本発明は、特にグラム陽性およびグラム陰性細菌内におけるオキサゾリジノン結合部位の同定に有用な光親和性プローブとして有用かつ有効な新規化合物に関する。これらの化合物は、哺乳動物細胞内のオキサゾリジノン結合部位を決定する際の補助としても使用できる。
【０００６】
本発明化合物は、下記に示す式Ｉを含む：
【０００７】
【化１】
2004520298.tif 000002
【０００８】
［式中：ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；Ｒ1は、Ｈ、ＦまたはＩであり；Ｒ2は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；Ｒ16は、ＨまたはＦであり；Ｒ17は、ＨまたはＦであり；Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ8アルキルであり；Ｌは、結合または−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｑは、
【０００９】
【化２】
2004520298.tif 000003
【００１０】
であり、ここで：Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；Ｚは、ＯまたはＳである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【００１１】
他の本発明化合物は、下記に示す式ＩＩを含む：
【００１２】
【化３】
2004520298.tif 000004
【００１３】
［式中：ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；Ｒ1は、Ｈ、ＩまたはＦであり；Ｒ2は、Ｈ、ＯＨまたはＦであり；Ｒ16は、ＨまたはＦであり；Ｒ17は、ＨまたはＦであり；Ｑは、
【００１４】
【化４】
2004520298.tif 000005
【００１５】
であり、ここで：Ｒ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；Ｚは、ＯまたはＳである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【００１６】
他の本発明化合物は、下記に示す式ＩＩＩを含む：
【００１７】
【化５】
2004520298.tif 000006
【００１８】
［式中：ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；Ｒ5は、
【００１９】
【化６】
2004520298.tif 000007
【００２０】
であり、ここで：Ｒ6は、Ｈ、Ｎ3、ハロゲン、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトリル、カルボキシアミド、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、またはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルであり；Ｐは、
【００２１】
【化７】
2004520298.tif 000008
【００２２】
であり、ここで：Ｚは、ＯまたはＳであり；Ｒ7は、
【００２３】
【化８】
2004520298.tif 000009
【００２４】
であり、ここで：Ｒ1は、Ｈ、ＦまたはＩであり；Ｒ2は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；Ｒ16は、ＨまたはＦであり；Ｒ17は、ＨまたはＦである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【００２５】
本発明の他の態様においては、式ＩＶを含む化合物を光親和性プローブとして使用する方法が提供される。式ＩＶは下記のものである：
【００２６】
【化９】
2004520298.tif 000010
【００２７】
［式中：ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；Ｒ8は、Ｈ、ＦまたはＩであり；Ｒ9は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；Ｒ18は、ＨまたはＦであり；Ｒ19は、ＨまたはＦであり；Ｒ10は、ＨまたはＣ1−Ｃ8アルキルであり；Ｌは、結合または−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｑは、
【００２８】
【化１０】
2004520298.tif 000011
【００２９】
であり、ここで：Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；Ｚは、ＯまたはＳである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【００３０】
本発明の他の態様においては、式Ｖを含む化合物を光親和性プローブとして使用する方法が提供される。式Ｖは下記のものである：
【００３１】
【化１１】
2004520298.tif 000012
【００３２】
［式中：ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；Ｒ12はＮ3、または
【００３３】
【化１２】
2004520298.tif 000013
【００３４】
であり、ここで：Ｒ8は、Ｈ、ＩまたはＦであり；Ｒ9は、Ｈ、ＯＨまたはＦであり；Ｒ18は、ＨまたはＦであり；Ｒ19は、ＨまたはＦであり；Ｑは、
【００３５】
【化１３】
2004520298.tif 000014
【００３６】
であり、ここで：Ｒ11は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；Ｚは、ＯまたはＳである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【００３７】
本発明の他の態様においては、式ＶＩを含む化合物を光親和性プローブとして使用する方法が提供される。式ＶＩは下記のものである：
【００３８】
【化１４】
2004520298.tif 000015
【００３９】
［式中：ＸおよびＹは、独立してＦ、ＨまたはＣＨ3であり；Ｒ13は、
【００４０】
【化１５】
2004520298.tif 000016
【００４１】
であり、ここで：Ｒ14は、Ｈ、Ｎ3、ハロゲン、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトリル、カルボキシアミド、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、またはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルであり；Ｐは、
【００４２】
【化１６】
2004520298.tif 000017
【００４３】
であり、ここで：Ｚは、ＯまたはＳであり；Ｒ15は、
【００４４】
【化１７】
2004520298.tif 000018
【００４５】
であり、ここで：Ｒ8は、Ｈ、ＦまたはＩであり；Ｒ9は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；Ｒ18は、ＨまたはＦであり；Ｒ19は、ＨまたはＦである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
好ましい態様の詳細な説明
本明細書全体において種々の定義を行う。大部分の用語は当業者が用いている意味をもつ。以下および本明細書の他の箇所で特別に定義する用語は、全体として当業者に自明のとおり本発明に関して提示した意味をもつ。
【００４７】
本明細書中で用いる用語”架橋”または”結合”は、光親和性プローブと細胞内もしくは細胞由来の少なくとも１種類の成分またはその組合わせとの物理的相互作用を意味する。結合には、イオン結合、非イオン結合、水素結合、ファンデルワールス結合、疎水性相互作用などが含まれる。物理的相互作用である結合は、直接的または間接的であってよい。間接的結合は、他のタンパク質または化合物を介した、またはそれらが原因となるものである。直接的結合は、他のタンパク質または化合物を介して、またはそれらが原因で起きるのではなく、他の実質的な介在化合物なしに起きるものを表わす。
【００４８】
本明細書中で用いる、細胞内の”成分”という用語は、細胞内のタンパク質、核酸、脂質などを意味する。成分には、細胞質、核、細胞膜、細胞壁などの内容物が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書中で用いる用語”競合化合物”は、細胞内成分または細胞由来成分との架橋に対して光親和性プローブと潜在的に相互作用または競合すると思われる（たとえば被験化合物）天然もしくは合成の同定可能な化学物質または分子、小分子、ペプチド、タンパク質、糖を意味する。
【００５０】
本明細書中で用いる用語”接触”は、光親和性化合物または競合化合物を、細胞内で、細胞上もしくは細胞にまたは細胞由来成分に、直接または間接的に付与することを意味する。競合化合物または光親和性化合物は、緩衝液、塩、溶液などの中に存在してもよい。
【００５１】
本明細書中で用いる用語”オキサゾリジノン”は、オキサゾリジノン類として知られる化合物クラスを意味する。これには下記に記載される化合物が含まれる：
【００５２】
【化１８】
2004520298.tif 000019
【００５３】
これらそれぞれの開示内容全体を本明細書に援用する。好ましいオキサゾリジノン類には、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）およびエペレゾリド（ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ）が含まれる。
【００５４】
本発明は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩを含む新規な光親和性プローブに関する。Ｃ−５における好ましい立体配置は（Ｓ）である。本発明化合物がさらにキラル中心をもつ可能性があり、これらを光学活性形またはラセミ形で単離できることは、当業者には自明であろう。本発明には、ラセミ体、光学活性体（たとえば鏡像異性体、ジアステレオマー）、互変異性体もしくは立体異性体の形、またはその混合物のいずれも含まれる。本発明はまた、式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩまたはその混合物を含む光親和性プローブを含む組成物に関する。
【００５５】
本発明の好ましい化合物は、１個の放射性元素、3Ｈ（Ｔ3）、35Ｓまたは125Ｉを含む。ただし、前記式はここに記載する化合物のすべての形の放射性同位体を含むと理解される。
【００５６】
本発明のある態様において、化合物は下記の式Ｉを含む：
【００５７】
【化１９】
2004520298.tif 000020
【００５８】
式中：ＸおよびＹは、独立して多様な置換パターンのＦ、ＨまたはＣＨ3である。好ましい化合物は、１個のフッ素および１個のＨをもつ。Ｒ1は、Ｈ、ＦまたはＩである。Ｒ2は、Ｈ、ＦまたはＯＨである。Ｒ16は、ＨまたはＦである。Ｒ17は、ＨまたはＦである。Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ8アルキルである。Ｌは、結合または−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）である。Ｑは、
【００５９】
【化２０】
2004520298.tif 000021
【００６０】
であり、ここでＲ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；Ｚは、ＯまたはＳである。式Ｉを含む化合物は、その医薬的に許容できる塩をも含む。
式Ｉを含む好ましい化合物は、下記の置換基をもつ：ＸはＦであり、ＹはＨであり、Ｒ3はＨであり、Ｒ4はＣＨ3である。より好ましくは式Ｉの化合物は下記のものを含むが、これらに限定されない：２−［４−［４−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル−４−アジド−２−ヒドロキシ−５−ヨード−125Ｉ−ベンゾエート、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−［４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−５−ヨード−125Ｉ−ベンゾイル）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド、２−［４−［４−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル−４−アジド−３−ヨード−125Ｉ−ベンゾエート、およびＮ−［［（５Ｓ）−３−［４−［４−（４−アジド−３−ヨード−125Ｉ−ベンゾイル）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド。
【００６１】
本発明の他の態様において、化合物は下記の式ＩＩを含む：
【００６２】
【化２１】
2004520298.tif 000022
【００６３】
式中：ＸおよびＹは、独立して多様な置換パターンのＦ、ＨまたはＣＨ3である。好ましい化合物は、１個のフッ素および１個のＨをもつ。Ｒ1は、Ｈ、ＩまたはＦである。Ｒ2は、Ｈ、ＯＨまたはＦである。Ｒ16は、ＨまたはＦである。Ｒ17は、ＨまたはＦである。Ｑは、
【００６４】
【化２２】
2004520298.tif 000023
【００６５】
であり、ここでＲ4は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3またはシクロプロピルであり；Ｚは、ＯまたはＳである。式ＩＩを含む化合物は、その医薬的に許容できる塩をも含む。
式ＩＩの好ましい化合物は、下記の置換基をもつ：ＸはＦであり、ＹはＨであり、Ｒ4はＣＨ3である。より好ましくは式IＩの化合物は下記のものを含むが、これらに限定されない：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−Ｔ3−アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ−３’−ヨード［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−Ｔ3−アセトアミド、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ−３’−ヨード［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタン−35Ｓ−チオアミド、およびＮ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ−３’−ヨード−125Ｉ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド。
【００６６】
本発明の他の態様において、化合物は下記の式ＩＩＩを含む：
【００６７】
【化２３】
2004520298.tif 000024
【００６８】
式中：ＸおよびＹは、独立して多様な置換パターンのＦ、ＨまたはＣＨ3である。好ましい化合物は、１個のフッ素および１個のＨをもつ。Ｒ5は、
【００６９】
【化２４】
2004520298.tif 000025
【００７０】
であり、ここでＲ6は、Ｈ、Ｎ3、ハロゲン、ＮＨ2、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ニトリル、カルボキシアミド、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、またはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルである。Ｐは、
【００７１】
【化２５】
2004520298.tif 000026
【００７２】
であり、ここでＺは、ＯまたはＳである；Ｒ7は、
【００７３】
【化２６】
2004520298.tif 000027
【００７４】
であり、ここでＲ1は、Ｈ、ＦまたはＩであり；Ｒ2は、Ｈ、ＦまたはＯＨであり；Ｒ16は、ＨまたはＦであり；Ｒ17は、ＨまたはＦである。式ＩＩＩを含む化合物は、その医薬的に許容できる塩をも含む。
【００７５】
式ＩＩＩを含む好ましい化合物は、下記の置換基をもつ：ＸはＦであり、ＹはＨであり、Ｒ6はＨである。より好ましくは式ＩＩＩの化合物は下記のものを含むが、これらに限定されない：（２Ｅ）−３−（４−アジド−３−ヨード−125Ｉ−フェニル）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２−プロペンアミド、４−アジド−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−ヨード−125Ｉ−ベンズアミド、およびＮ−（４−アジドフェニル）−Ｎ’−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−35Ｓ−チオ尿素。
【００７６】
本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ（前記）をもつ化合物を光親和性プローブとして使用する方法に関する。要約すると、細胞またはその成分を、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩを含む光親和性プローブと接触させる。好ましくは、光親和性プローブは放射性標識されている。次いで、光親和性プローブを活性化するために、光親和性プローブを光、好ましくは紫外線に露光する。当業者に周知の方法で、たとえば放射性標識の検出により、光親和性プローブの架橋を測定する。放射性標識、たとえば3Ｈ、125Ｉまたは35Ｓは、当業者に周知の多様なオートラジオグラフィー法で検出できる。本発明の他の態様においては、この方法はさらに細胞またはその成分を競合化合物と接触させることを含む。競合化合物が光親和性プローブの架橋を妨害する能力は、その競合化合物の生物活性を示す。
【００７７】
本発明の細胞には、たとえば下記を含めたグラム陽性細菌性病原体が含まれるが、これらに限定されない：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）；表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）（Ａ、Ｂ、Ｃ生物型）；スタヒロコッカス・カゼオリチカス（Ｓ．ｃａｓｅｏｌｙｔｉｃｕｓ）；スタヒロコッカス・ガリナラム（Ｓ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）；スタヒロコッカス・ヘモリチカス（Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；スタヒロコッカス・ホミニス（Ｓ．ｈｏｍｉｎｉｓ）；スタヒロコッカス・サプロフィティカス（Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）；ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）（Ｂ群）；ストレプトコッカス・ミュータンス／ラッタス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ／ｒａｔｔｕｓ）；肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（Ａ群）；ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）；ストレプトコッカス・サングイス（Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ）；ストレプトコッカス・ソブリナス（Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ）；アクチノミセス属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）菌種；アルスロバクター・ヒスチジノロボランス（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｈｉｓｔｉｄｉｎｏｌｏｖｏｒａｎｓ）；ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）；クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）；クロストリジウム属菌種；エンテロコッカス・カセリフラブス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ）；エンテロコッカス・デュランス（Ｅ．ｄｕｒａｎｓ）；エンテロコッカス・フェーカリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）；エンテロコッカス・フェシウム（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）；エンテロコッカス・ガリナラム（Ｅ．ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）；エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）；フソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）菌種；リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｙｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；プレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）菌種；プロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）；およびプロフィロモナス・ジンジバリス（Ｐｒｏｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）。
【００７８】
細胞には、たとえば下記を含めたグラム陰性細菌性病原体も含まれるが、これらに限定されない：アシネトバクター・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）；アシネトバクター・ヘモリチカス（Ａ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；エロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）；パラ百日咳菌（Ｂ．ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）；気管支敗血症菌（Ｂ．ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）；バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）；バルトネラ・バシリホルミス（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ）；ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ）；ブルセラ・メリテンシス（Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）；カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）；カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃ．ｊｅｊｕｎｉ）；クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；クラミジア・シッタシ（Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ）；クラミジア・トラコマチス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）；シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）；コクシエラ・バーネッティイ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）；エドワージエラ・タルダ（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ）；エドワージエラ・ホシネ（Ｅ．ｈｏｓｈｉｎａｅ）；エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）；エンテロバクター・クロアケ（Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ）（ＡおよびＢ群）；大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（すべての病原性亜型を含む）；エールリキア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）菌種；フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）；ヘモフィルス・アクチノミセテムコミタンス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）；ヘモフィルス・デュクレイイ（Ｈ．ｄｕｃｒｅｙｉ）；ヘモフィルス・ヘモリチカス（Ｈ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；ヘモフィルス・パラヘモリチカス（Ｈ．ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）；ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈ．ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）；ハフニア・アルベイ（Ｈａｆｎｉａ  ａｌｖｅｉ）；ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）；キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ）；クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）；クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）；レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）；レジオネラ属菌種；モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属菌種；モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔｔａｒｈａｌｉｓ）；淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）；髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）；プレシオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）；プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）；プロテウス・ペンネリ（Ｐ．ｐｅｎｎｅｒｉ）；プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）菌種；緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）菌種；発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）；ロッキー山紅斑熱リケッチア（Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）；ツツガムシ病リケッチア（Ｒ．ｔｓｕｔｓｕｇａｍｕｓｈｉ）；ロシャリメア属（Ｒｏｃｈａｌｉｍａｅａ）菌種；サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）亜群１血清型（サルモネラ・パラティフィ（Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ）およびサルモネラ・ティフィ（Ｓ．ｔｙｐｈｉ）を含む）；サルモネラ属亜群２、３ａ、３ｂ、４および５；セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）；セラチア属菌種；ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）；フレクスナー赤痢菌（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）；志賀赤痢菌（Ｓ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）；ソンネ赤痢菌（Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ）；エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）；ペスト菌（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）；仮性結核菌（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；ビブリオ・コレレ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）；ビブリオ・バルニフィカス（Ｖ．ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）；ならびに腸炎ビブリオ（Ｖ．ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）。
【００７９】
細胞には、下記を含めたマイコバクテリア菌種も含まれるが、これらに限定されない：たとえば結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）；マイコバクテリウム・アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）その他のマイコバクテリウム属菌種。
【００８０】
細胞には、下記を含めたマイコプラズマ（または牛肺疫菌様微生物）も含まれるが、これらに限定されない：たとえばマイコプラズマ・ジェニタリウム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ）；肺炎マイコプラズマ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）その他のマイコプラズマ属菌種。
【００８１】
細胞には、下記を含めたトレポネーマ科（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａｔａｃｅａｅ）（らせん生物）も含まれるが、これらに限定されない：たとえばボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）その他のボレリア属菌種；レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）菌種；梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）。
【００８２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩに記載した光親和性プローブの製造方法を下記の合成経路に示す。ここに記載する合成方法は代表的性質のものにすぎず、別法が可能であり、場合によっては好ましいことは、当業者に自明であろう。
【００８３】
式ＩおよびＩＶの非放射性化合物は、反応経路ＡおよびＢに記載の方法で製造される。反応経路Ａに示すように、安息香酸部分（Ａ1）と適宜なヒドロキシアセチルピペラジンフラグメント（Ａ2）の結合により、式ＩにおいてＬが−ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）である化合物Ａ3が得られる。塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドまたは当業者に慣用される他のいずれかの試薬を用いて結合させることができる。適宜な安息香酸フラグメントは、文献既知の方法で製造できる（Ｄｕｐｕｉｓ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，６５，２４５０−２４５３；Ｓｈｕ，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１９９６，３８，２２７−２３７；それぞれの全体を本明細書に援用する）。適宜なヒドロキシアセチルピペラジンフラグメントも文献既知の方法で製造できる（Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，ＵＳＰ５，５４７，９５０；Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，ＵＳＰ５，９９０，１３６；およびＳｙｎｄｅｒ，ＷＯ００／１０５６６−Ａ１；それぞれの全体を本明細書に援用する）。125Ｉを化合物Ａ3に取り込ませる方法は、反応経路ＣおよびＤに示されている。化合物Ａ1およびＡ3が酸置換基に対してオルトにＲ16およびＲ17置換基をもつ場合（式ＩおよびＩＶの場合のように）も、反応経路Ａを採用できる。
【００８４】
【化２７】
2004520298.tif 000028
【００８５】
Ｌが結合である式ＩおよびＩＶの非放射性化合物は、反応経路Ｂに示す合成経路で製造される。適宜な安息香酸フラグメント（反応経路ＡのＡ1）と適宜なピペラジン（Ｂ2）を、１，１−カルボニルジイミダゾールを用いてテトラヒドロフラン中で結合させると、目的化合物（Ｂ3）が得られる。当業者に既知の他の結合方法も採用できる。ピペラジンフラグメントは、文献既知の方法で製造できる（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，ＵＳＰ５，７００，７９９；その全体を本明細書に援用する；Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，ＵＳＰ５，９９０，１３６；およびＳｙｎｄｅｒ，ＷＯ００／１０５６６−Ａ１）。125Ｉを化合物Ｂ3に取り込ませる方法は、反応経路ＣおよびＤに示されている。化合物Ｂ3がアミド置換基に対してオルトにＲ16およびＲ17置換基をもつ場合（式ＩおよびＩＶの場合のように）も、反応経路Ｂを採用できる。
【００８６】
【化２８】
2004520298.tif 000029
【００８７】
放射性ヨウ素は、反応経路ＣおよびＤに示す方法で式ＩおよびＩＶの化合物に導入される。式Ｉの化合物Ｃ2（Ｒ1はＯＨ、Ｒ2は125Ｉ）は、化合物Ｃ1（反応経路ＡおよびＢの方法に従って製造）とＮａ125Ｉおよびクロラミン−Ｔの反応により製造される。
【００８８】
【化２９】
2004520298.tif 000030
【００８９】
あるいは、式ＩおよびＩＶの化合物Ｄ3（Ｒ1はＨ、Ｒ2は125Ｉ）は、反応経路Ｄに示す方法で製造される。化合物Ｄ1（反応経路ＡおよびＢに示す方法で製造）とヘキサメチル二スズの反応により、スタンナンＤ2が得られる。Ｄ2とＮａ125Ｉおよびクロラミン−Ｔの反応によりＤ3が得られる。
【００９０】
【化３０】
2004520298.tif 000031
【００９１】
式ＩＩおよびＶの非放射性化合物は、反応経路Ｅに示す方法で製造される。適宜なビフェニルニトロフラグメント（Ｅ1）を、水素ガスおよびパラジウム触媒の存在下で還元すると、適宜なビフェニルアニリンフラグメント（Ｅ2）が得られる。当業者に慣用される他の還元法も採用できる。アジド部分（Ｅ3）への変換は、当業者に慣用される条件を用いて適宜なジアゾニウム塩をナトリウムアジドで置換することにより達成できる。適宜なニトロフラグメント（Ｅ1）は、文献既知の方法（Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，ＵＳＰ５，６４５，４３５；その全体を本明細書に援用する；Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，ＵＳＰ５，９９０，１３６；およびＳｙｎｄｅｒ，ＷＯ００／１０５６６−Ａ１）または当業者に慣用される他の方法で製造できる。式ＩＩおよびＶの化合物への放射性元素の導入は、反応経路Ｆ、ＧおよびＨに示されている。化合物Ｅ1、Ｅ2およびＥ3がオルト位にＲ16とＲ17またはＲ18とＲ19置換基をもつ場合（式ＩＩおよびＶの場合のように）も、反応経路Ｅを採用できる。
【００９２】
【化３１】
2004520298.tif 000032
【００９３】
反応経路Ｆは、式ＩＩおよびＶにおいてＱがオキサゾリジノン、ＺがＯ、Ｒ4がＣＨ3である化合物にトリチウムを取り込ませる方法を示す。Ｆ1（反応経路Ｅに従って製造）と６Ｎ  ＨＣｌおよびメタノールの反応により、遊離アミンＦ2が得られる。Ｆ2とトリチウム化酢酸ナトリウムおよび結合剤の反応により、トリチウム化アセトアミドＦ3が得られる。適切な結合剤には、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートが含まれる。許容できる他の結合剤は当業者に既知である。あるいは、トリチウム化無水酢酸および適切な塩基をトリチウム化酢酸ナトリウムおよび結合剤の代わりに使用できる。式ＩＩおよびＶにおいてＱがイソオキサゾリンである化合物へのトリチウムの取込みも、同様に実施できる。化合物Ｆ1、Ｆ2およびＦ3がオルト位にＲ16とＲ17またはＲ18とＲ19置換基をもつ場合（式ＩＩおよびＶの場合のように）も、反応経路Ｆを採用できる。
【００９４】
【化３２】
2004520298.tif 000033
【００９５】
反応経路Ｇは、式ＩＩおよびＶにおいてＱがオキサゾリジノン、ＺがＳ、Ｒ4がＣＨ3である化合物に35Ｓを取り込ませる方法を示す。Ｆ2（反応経路Ｆから）と35Ｓ−ジチオ酢酸エチルの反応により、35Ｓ−チオアセトアミドＧ3が得られる。式ＩＩおよびＶにおいてＱがイソオキサゾリンである化合物への35Ｓの取込みも、同様に実施できる。化合物Ｇ2がオルト位にＲ16とＲ17またはＲ18とＲ19置換基をもつ場合（式ＩＩおよびＶの場合のように）も、反応経路Ｇを採用できる。
【００９６】
【化３３】
2004520298.tif 000034
【００９７】
放射性ヨウ素は、反応経路Ｈに示す方法で式ＩＩおよびＶの化合物に導入できる。Ｈ1（反応経路Ｅに示す経路に従って製造）とヘキサメチル二スズの反応により、有機スタンナンＨ2が得られる。Ｈ2とＮａ125Ｉおよびクロラミン−Ｔの反応により、放射性ヨウ素化化合物Ｈ3が得られる。
【００９８】
【化３４】
2004520298.tif 000035
【００９９】
式ＶにおいてＲ12がＮ3である化合物は、ＵＳＰ５，９１０，５０４、例１７（その全体を本明細書に援用する）に記載の方法に従って製造される。
反応経路Ｉは、式ＩＩＩおよびＶＩにおいてＰがオキサゾリジノン、ＺがＯ、Ｒ7が置換されていてもよいアジドフェニルまたはアジドシンナモイルである非放射性化合物の合成方法を示す。適切なアセトアミドフラグメント（Ｉ1）をメタノール性塩酸中で還流すると、遊離アミンＩ2が得られる。アセトアミドフラグメント（Ｉ1）は、文献既知の方法で製造できる（Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，ＵＳＰ５，５６５，５７１；その全体を本明細書に援用する；Ｂａｒｂａｃｈｙｎ，ＵＳＰ５，９９０，１３６；およびＳｙｎｄｅｒ，ＷＯ００／１０５６６−Ａ１）。Ｉ2と適宜な安息香酸フラグメント（Ｉ3，ｎ＝０）またはケイ皮酸フラグメント（Ｉ3，ｎ＝１）の結合によりアミドＩ4が得られる。ＥＤＣその他の当業者に慣用される試薬を用いて結合を行うことができる。適宜な安息香酸フラグメント（Ｉ3，ｎ＝０）は、反応経路ＡのＡ1を製造するのに用いたものと同じ方法で製造される。適宜なケイ皮酸フラグメント（Ｉ3，ｎ＝１）は、適宜なベンズアルデヒドとウィティッヒ−ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）試薬の結合により製造できる。ベンズアルデヒドフラグメントは、文献既知の方法（Ｓｈｕ，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１９９６，３８，２２７−２３７）または当業者に慣用される方法で製造できる。式ＩＩＩおよびＶＩにおいてＰがイソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノンである化合物も、同様な方法で製造できる。化合物Ｉ3およびＩ4がオルト位にＲ16とＲ17またはＲ18とＲ19置換基をもつ場合（式ＩＩＩおよびＶＩの場合のように）も、反応経路Ｉを採用できる。
【０１００】
【化３５】
2004520298.tif 000036
【０１０１】
式ＩＩＩおよびＶＩにおいてＰがオキサゾリジノン、ＺがＯ、Ｒ7が置換されていてもよいアジドフェニルまたはアジドシンナモイルである化合物への125Ｉの導入は、反応経路Ｊに示す方法で達成できる。Ｉ4（反応経路Ｉから；Ｒ1はＨ、Ｒ2はＯＨ）とＮａ125Ｉおよびクロラミン−Ｔの反応により、放射性ヨウ素化化合物Ｊ2が得られる。式ＩＩＩおよびＶＩにおいてＰがイソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノンである化合物への125Ｉの導入も、同様な方法で実施できる。
【０１０２】
【化３６】
2004520298.tif 000037
【０１０３】
あるいは、式ＩＩＩおよびＶＩにおいてＰがオキサゾリジノン、ＺがＯ、Ｒ7が置換されていてもよいアジドフェニルまたはアジドシンナモイルである化合物への125Ｉの導入は、反応経路Ｋに示す方法で達成できる。Ｉ4（反応経路Ｉから；Ｒ1はＩ、Ｒ2はＨ）とヘキサメチル二スズの反応により、有機スタンナンＫ2が得られる。Ｋ2とＮａ125Ｉおよびクロラミン−Ｔの反応により、放射性ヨウ素化化合物Ｋ3が得られる。式ＩＩＩおよびＶＩにおいてＰがイソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノンである化合物の放射性ヨウ素化も、同様に実施できる。
【０１０４】
【化３７】
2004520298.tif 000038
【０１０５】
反応経路Ｌは、式ＩＩＩおよびＶＩにおいてＰがオキサゾリジノン、Ｚが35Ｓ、Ｒ7が置換されていてもよいアジドアニリンである放射性化合物を製造するための合成方法を示す。適宜な35Ｓ−イソチオシアナートＬ2と適宜なアミノメチルフラグメントＩ2（反応経路Ｉ）を還流ＴＨＦ中で反応させると、目的の35Ｓ−チオ尿素（Ｌ3）が得られる。必要な35Ｓ−イソチオシアナートＬ2は、適宜なアニリンと35Ｓ−チオホスゲンの反応により製造される。式ＩＩＩおよびＶＩにおいてＰがイソオキサゾリンまたはイソオキサゾリノンである化合物への35Ｓの導入も、同様に実施できる。化合物Ｌ2およびＬ3がオルト位にＲ16とＲ17またはＲ18とＲ19置換基をもつ場合（式ＩＩＩおよびＶＩの場合のように）も、反応経路Ｌを採用できる。
【０１０６】
【化３８】
2004520298.tif 000039
【０１０７】
本発明を下記の実施例によりさらに具体的に示す。これらは本発明を説明するためりものである。これらの実施例は本発明の範囲を限定するためのものではなく、そのように解釈すべきでない。
【０１０８】
実施例
実施例１：合成
２−［４−［４−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル−４−アジド−２−ヒドロキシ−５−ヨード−125Ｉ−ベンゾエート（反応経路Ｃの化合物Ｃ2：Ｌは−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）、ＸはＦ、ＹはＨ、Ｑはオキサゾリジノン、ＺはＯ、Ｒ4はＣＨ3）を下記により製造する。
【０１０９】
【化３９】
2004520298.tif 000040
【０１１０】
工程１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（５１５．８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中における撹拌溶液に、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（５０９．９ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、続いて４−アジドサリチル酸（（Ｄｕｐｕｉｓ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，６５，２４５０−２４５３）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、順にＨ2Ｏ（３０ｍｌ，２回）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ，２回）、飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ，１回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＳＩＭ使用）でＣＨ2Ｃｌ2中２．５％ＣＨ3ＯＨを溶離剤として用いて精製し、１８６．５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ，２５％）の安息香酸エステルを得る。融点１７７〜１７８℃（分解）；
【０１１１】
【化４０】
2004520298.tif 000041
【０１１２】
工程２．別途明記しない限り、すべての試薬を０．１Ｎ  ＮａＰＯ4緩衝液（ｐＨ７．４）中に調製する。緩衝液（７０μｌ）、クロラミン−Ｔ（１ｍＭ原液７０μｌ）、および工程１のアジドフェノール（ＤＭＳＯ中の５０μＭ原液１０μｌ）を、１．５ｍｌのガラス反応バイアルに添加する。ゴム隔膜キャップを反応バイアルに留め付け、水酸化ナトリウム中の125Ｉ2溶液（１ｍＣｉ（Ａｍｅｒｓｈａｍ＃ＩＭＳ３０）を含有する１０μｌ）を添加する。反応物を暗所で２時間、室温で穏やかに渦撹拌し、次いで１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００μｌ）で反応停止する。停止した反応物を緩衝液（８００μｌ）で希釈し、１８ゲージの針を付けた１ｍｌのツベルクリン注射器で反応バイアルから移す。予備調整したＣ１８  ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に反応体積（１ｍｌ）を装入し、取り込まれなかった125Ｉ2を、Ｃ１８樹脂から０．１％トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を含有するＨＰＬＣ用水で洗浄除去する。生成物を８０％ＣＨ3ＣＮ／０．１ＴＦＡ（３ｍｌ）により溶離する。ヨウ素化生成物の一般的収率は、反応に添加した全125Ｉ2の約３０％である。
【０１１３】
実施例２：合成
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−［４−（４−アジド−２−ヒドロキシ−５−ヨード−125Ｉ−ベンゾイル）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（反応経路Ｃの化合物Ｃ2：Ｌは結合、ＸはＦ、ＹはＨ、Ｑはオキサゾリジノン、ＺはＯ、Ｒ4はＣＨ3）を下記により製造する。
【０１１４】
【化４１】
2004520298.tif 000042
【０１１５】
工程１．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（４９８．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中における撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中の４−アジドサリチロイルクロリド（３４２．６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）とＨ2Ｏ（１０ｍｌ）の間で分配する。相を分離する。有機層をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＳＩＭ使用）でＣＨ2Ｃｌ2中３％ＣＨ3ＯＨを溶離剤として用いて精製し、４１２．３ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ，６２％）の目的ベンズアミドを淡褐色固体として得る。融点１８８〜１８９℃（分解）；
【０１１６】
【化４２】
2004520298.tif 000043
【０１１７】
工程２．工程１で製造したフェノールから出発し、実施例１の工程２に記載した操作に従って125Ｉを導入する。
実施例３：合成
２−［４−［４−［（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２−フルオロフェニル］−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル−４−アジド−３−ヨード−125Ｉ−ベンゾエート（反応経路Ｄの化合物Ｄ3：Ｌは−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）、ＸはＦ、ＹはＨ、Ｑはオキサゾリジノン、ＺはＯ、Ｒ4はＣＨ3）
【０１１８】
【化４３】
2004520298.tif 000044
【０１１９】
工程１．４−アジド−３−ヨード安息香酸（１０３．８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）（Ｓｈｕ，Ｊ．ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１９９６，３８，２２７−２３７）の、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中における撹拌溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（５８．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−［４−（ヒドロキシアセチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１４１．９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＡＰを添加する。反応混合物を７２時間、加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に注入し、順にＨ2Ｏ（１５ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２ＭカラムでＣＨ2Ｃｌ2中２％ＣＨ3ＯＨを溶離剤として用いて精製し、１１９．６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ，５０％）の安息香酸エステルを得る。融点１３７〜１３９℃；
【０１２０】
【化４４】
2004520298.tif 000045
【０１２１】
工程２．工程１で製造したヨード安息香酸エステル（６２．７ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（４６．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中における撹拌溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を脱泡し、３時間、加熱還流する。反応混合物を冷却し、セライトのパッドで濾過する。濾液をシリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラム（ＳＩＭ使用）でＣＨ2Ｃｌ2中２％ＣＨ3ＯＨを溶離剤として用いて精製し、２８．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ，４３％）のスタンナンを得る；
【０１２２】
【化４５】
2004520298.tif 000046
【０１２３】
工程３．工程２で製造したスタンナンの、乾燥アセトニトリル中における撹拌溶液に、１Ｍ  Ｎａ125Ｉ水溶液、続いて水和クロラミン−Ｔを添加する。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で反応停止して、放射性ヨウ素化物質を得る。
【０１２４】
実施例４：合成
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［４−［４−（４−アジド−３−ヨード−125Ｉ−ベンゾイル）−１−ピペラジニル］−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（反応経路Ｄの化合物Ｄ3：Ｌは結合、ＸはＦ、ＹはＨ、Ｑはオキサゾリジノン、ＺはＯ、Ｒ4はＣＨ3）
【０１２５】
【化４６】
2004520298.tif 000047
【０１２６】
工程１．４−アジド−３−ヨード安息香酸（２７２．０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中における撹拌溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（１５２．６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで（Ｓ）−Ｎ−［［３−［４−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（３１５．９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２ｍｌ）を添加する。反応混合物を１８時間、加熱還流する。反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）に注入し、順にＨ2Ｏ（２０ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＳＩＭ使用）でＣＨ2Ｃｌ2中２．５％ＣＨ3ＯＨを溶離剤として用いて精製し、３７６．７ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のベンズアミドを黄色固体として得る；
【０１２７】
【化４７】
2004520298.tif 000048
【０１２８】
工程２．工程１で製造したヨードベンズアミド（８２．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（７１．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中における撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。反応混合物を脱泡し、１２時間、加熱還流する。冷却した反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液をシリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラム（ＳＩＭ使用）で４９％ＣＨ2Ｃｌ2および４９％ＥｔＯＡＣ中の２％ＣＨ3ＯＨを溶離剤として用いて精製し、２８．２ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ，３４％）のスタンナンを得る；
【０１２９】
【化４８】
2004520298.tif 000049
【０１３０】
工程３．工程２で製造したスタンナンの、乾燥アセトニトリル中における撹拌溶液に、１Ｍ  Ｎａ125Ｉ水溶液、続いて水和クロラミン−Ｔを添加する。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で反応停止し、精製して目的の放射性ヨウ素化物質を得る。
【０１３１】
実施例５：合成
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−Ｔ3−アセトアミド（反応経路Ｆの化合物Ｆ3：Ｒ1はＨ、Ｒ2はＨ、ＸはＦ、ＹはＨ）
【０１３２】
【化４９】
2004520298.tif 000050
【０１３３】
工程１．４−ヨードニトロベンゼン（６．８６ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の、乾燥ＤＭＦ（２３０ｍｌ）中における撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（８．２４ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）、続いて酢酸カリウム（８．６８ｇ，８８．５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２４．６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を脱泡し、８５℃に２時間加熱する。冷却した濃色の反応混合物に（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（５．８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、続いて２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１４３ｍｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１２．０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を脱泡し、８５℃に３時間加熱する。冷却した濃色の反応混合物をＥｔＯＡＣ（５００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３００ｍｌ）の間で分配する。相を分離する。水層をＥｔＯＡＣ（３００ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせて、順にＨ2Ｏ（５００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＳＩＭ使用）（２ロット）でＣＨ2Ｃｌ2中７５％ＥｔＯＡＣから１００％ＥｔＯＡＣまでを溶離剤として用いて精製し、３．７４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ，６５％）の目的ニトロビフェニル化合物を得る；
【０１３４】
【化５０】
2004520298.tif 000051
【０１３５】
工程２．工程１で製造したニトロビフェニル化合物（３．７４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、カーボン上１０％パラジウムの、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（１００ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中における混合物を、水素バルーン下で１８時間、水素化する。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して２．５０ｇ（７．３ｍｍｏｌ，７３％）の目的アミノビフェニルを得る；
【０１３６】
【化５１】
2004520298.tif 000052
【０１３７】
工程３．工程２で製造したアミノビフェニル（５０８．９３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の、ＣＨ3ＯＨ（４０ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）中における撹拌溶液（０℃に冷却）に、１．２Ｍ  ＮａＮＯ2水溶液（１．４８ｍｌ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次いでスルファミン酸（１４３．５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、続いてＨ2Ｏ（１．５ｍｌ）中のナトリウムアジド（１１５．４ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で９０分間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）で希釈する。相を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＳＩＭ使用）でＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＣＨ3ＯＨを溶離剤として用いて精製し、２６２．９ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ，４８％）の目的アジドビフェニルを淡黄色固体として得る；
【０１３８】
【化５２】
2004520298.tif 000053
【０１３９】
工程４．工程３で製造したアジドビフェニル（１０２．４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）およびＣＨ3ＯＨ（６ｍｌ）中で１８時間、加熱還流する。ＣＨ3ＯＨを真空下で除去し、固体沈殿を濾過により単離し、順にＨ2Ｏ（１０ｍｌ）、エーテル（１５ｍｌ，２回）で洗浄し、次いで乾燥させて、８２．１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ，８２％）の目的アミン塩酸塩を得る；
【０１４０】
【化５３】
2004520298.tif 000054
【０１４１】
工程５．トリチウム化酢酸ナトリウム塩（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ロットｎｏ．ＡＲＣ９９０５１９）０．５７ｍｇ（６．９４μｍｏｌ，２５０ｍＣｉ）の、乾燥ＤＭＦ  １ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン２．７１ｍｇ（２１μｍｏｌ）中における撹拌溶液に室温で、乾燥ＤＭＦ中の０．４５Ｍ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）６．９４μｍｏｌを添加する。溶液は直ちに淡黄色に変化し、これを室温で１０分間撹拌する。次いで活性化［3Ｈ］酢酸ナトリウム塩を、乾燥ＤＭＦ  ２ｍｌ中における工程４で製造したアミン塩酸塩２．７３ｍｇ（７．５μｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。反応物を室温で４．５時間撹拌し、次いですべての溶媒を室温での真空蒸留により除去する。粗製反応混合物を調製用ＴＬＣプレート（ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦ，５００ミクロン，２０ｃｍ×２０ｃｍプレート）上、ジクロロメタン中８％メタノールで溶離して精製する。目的バンドを掻き取る。ジクロロメタン中２０％メタノールで生成物をシリカゲルから溶離し、濾過する。濾液を真空濃縮し、残留物をメタノール６５．５ｍｌに溶解して、目的とするトリチウム化物質（１．４４ｍＣｉ／ｍｌメタノール，比放射能５７．３７ｍＣｉ／ｍｇ（５７．３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ），ＨＰＬＣによる放射化学的純度９９．５％）を得る。
【０１４２】
実施例６：合成
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ−３’−ヨード［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−Ｔ3−アセトアミド（反応経路Ｆの化合物Ｆ3：Ｒ1はＨ、Ｒ2はＩ、ＸはＦ、ＹはＨ）
【０１４３】
【化５４】
2004520298.tif 000055
【０１４４】
工程１．実施例５の工程２で製造したアニリン（２８４．９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の、酢酸（３ｍｌ）中における撹拌溶液に、酢酸（０．２５ｍｌ）中の一塩化ヨウ素（１３４．５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡＣとＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液の間で分配する。相を分離する。水層をＥｔＯＡＣ（２０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＣＨ3ＯＨに溶解し、シリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＳＩＭ使用）でＣＨ2Ｃｌ2中１０〜２５％アセトンを溶離剤として用いて精製し、４８．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，１２％）の目的ヨードアニリンを黄色の油として得る；
【０１４５】
【化５５】
2004520298.tif 000056
【０１４６】
工程２．工程１で製造したヨードアニリン（４７．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ3ＯＨ（２ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）中における撹拌溶液（０℃に冷却）に、Ｈ2Ｏ（１ｍｌ）中におけるＮａＮＯ2（８．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。黄色の反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＨ2Ｏ（１ｍｌ）中におけるＮａＮ3（８．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌すると、その間に黄色沈殿が生じる。固体を濾過により単離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させて、４１．０ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ，８３％）の目的ヨードアジドビフェニルを黄色固体として得る。融点１７３〜１７５℃（分解）；
【０１４７】
【化５６】
2004520298.tif 000057
【０１４８】
工程３．工程２で製造したヨードアジドビフェニル１２９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）（１２９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＯＨ（６ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）の混合物を４８時間、加熱還流する。冷却した反応混合物を濃縮して、定量的収率の目的アミン塩酸塩を固体として得る；
【０１４９】
【化５７】
2004520298.tif 000058
【０１５０】
工程４．トリチウム化無水酢酸５．１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ，２５ｍＣｉ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ，バッチＢ７７，同位体＃００−０３１６）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の２Ｎ  ＰＣｌ3（２５μｌ）を添加する。反応混合物を時々撹拌しながら室温に５時間放置する。この混合物に、ピリジン（０．２５ｍｌ）中における工程３で製造したアミン塩酸塩（４７．７ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＤＭＡＰ（４．６ｍｇ）を添加する。３０分後、反応混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配する。相を分離する。水層をＣＨ2Ｃｌ2で十分に抽出し、次いで濃縮する。残留物をシリカゲル（４ｇ）上、トルエン中２０％アセトンを溶離剤として用いて精製し、３８．２ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ，７４％）の目的トリチウム化アセトアミドを得る。
【０１５１】
実施例７：合成
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ−３’−ヨード［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］エタン−35Ｓ−チオアミド（反応経路Ｇの化合物Ｇ2：Ｒ1はＨ、Ｒ2はＩ、ＸはＦ、ＹはＨ）
【０１５２】
【化５８】
2004520298.tif 000059
【０１５３】
工程１．テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の塩化メチルマグネシウムを35Ｓ標識二硫化炭素で４０℃において処理し、続いてヨウ化エチルで処理する。反応物を６０℃で１．５時間撹拌する。水およびエチルエーテルで仕上げ処理した後、目的とする35Ｓ−ジチオ酢酸エチルを得る。
【０１５４】
工程２．実施例６の工程３で製造したアミン塩酸塩および工程１で製造した35Ｓ−ジチオ酢酸エチルを、塩化メチレン、メタノールおよびトリエチルアミン中で撹拌して、目的とする35Ｓ標識チオアミドを得る。
【０１５５】
実施例８：合成
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（４’−アジド−２−フルオロ−３’−ヨード−125Ｉ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（反応経路Ｈの化合物Ｈ3：ＸはＦ、ＹはＨ、Ｑはオキサゾリジノン、ＺはＯ、Ｒ4はＣＨ3）
【０１５６】
【化５９】
2004520298.tif 000060
【０１５７】
工程１．実施例６の工程２で製造したヨードビフェニル（５６．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（７３．９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍｌ）中における撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（６．５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を脱泡し、８０℃に２０時間加熱する。冷却した反応混合物を半分の体積に濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ＳカラムでＣＨ2Ｃｌ2中１０〜２０％アセトンを溶離剤として用いて精製し、５３．５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，８９％）の目的スタンナンを得る；
【０１５８】
【化６０】
2004520298.tif 000061
【０１５９】
工程２．工程１で製造したスタンナンの、乾燥ＣＨ3ＣＮおよびｐＨ７リン酸塩緩衝液中における撹拌溶液に、クロラミン−Ｔ、続いて１Ｍ  Ｎａ125Ｉ水溶液を添加する。３０分後、反応混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で反応停止し、精製して表題化合物を得る。
【０１６０】
実施例９：合成
（２Ｅ）−３−（４−アジド−３−ヨード−125Ｉ−フェニル）−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２−プロペンアミド（反応経路Ｉの化合物Ｉ4：Ｒ5は４−ピリジル、ＸはＦ、ＹはＨ、ｎは１、Ｒ1は125Ｉ、Ｒ2はＨ）
【０１６１】
【化６１】
2004520298.tif 000062
【０１６２】
工程１．塩化オキサリル（０．１０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍｌ）中における撹拌溶液（−７８℃に冷却）に、乾燥ＤＭＳＯ（０．１４ｍｌ，１．９７ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、ＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍｌ）中における４−アジド−３−ヨードベンジルアルコール（２１７．０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）（Ｓｈｕ，Ｊ．ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１９９６，３８，２２７−２３７）の溶液を添加する。１５分後、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ，２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にまで高める。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に注入し、順にＨ2Ｏ（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＢｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラムでヘキサン中１０％ＥｔＯＡＣを用いて精製し、１９５．５ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ，９１％）の目的アルデヒドを得る；
【０１６３】
【化６２】
2004520298.tif 000063
【０１６４】
工程２．工程１で製造したアルデヒド（１９０．０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中における撹拌溶液に、トリエチルホスホノアセテート（０．１５ｍｌ，０．７６ｍｍｏｌ）、続いて水酸化リチウム・１水和物（３２．１ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で４８時間撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）に注入し、順にＨ2Ｏ（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＳＩＭ使用）でヘキサン中５％ＥｔＯＡＣを溶離剤として用いて精製し、１６５．１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ，７０％）の目的エステルを得る。融点９３〜９４℃；
【０１６５】
【化６３】
2004520298.tif 000064
【０１６６】
工程３．工程２で製造したエステル（６６．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ3ＯＨ（２ｍｌ）中における撹拌溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．１９ｍｌ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１２時間、加熱還流する。冷却した反応混合物を濃縮し、直ちに用いる。
【０１６７】
工程４．（Ｓ）−Ｎ−［［３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド（１．４０ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＯＨ（６２ｍｌ）および６Ｎ  ＨＣｌ（３１ｍｌ）中で１８時間、加熱還流する。反応混合物を濃縮して、１．４８ｇのアミンビス塩酸塩を得る；
【０１６８】
【化６４】
2004520298.tif 000065
【０１６９】
工程５．アミンビス塩酸塩（工程４から）（６８．２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、工程３で製造したカルボン酸リチウム、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（７２．８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０．８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）に溶解し、室温で７２時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）に溶解し、順にＨ2Ｏ（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラム（ＳＩＭ使用）でＣＨ2Ｃｌ2中２％ＣＨ3ＯＨ（ＮＨ3で飽和）を溶離剤として用いて精製し、５６．２ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ，５１％）の目的シンナミドを得る；
【０１７０】
【化６５】
2004520298.tif 000066
【０１７１】
工程６．工程４で製造したヨードシンナミドおよびヘキサメチル二スズの、乾燥ＴＨＦ中における撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加する。反応混合物を脱泡し、１２時間、加熱還流する。冷却した反応混合物をセライトのプラグで濾過し、濾液をシリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  １２Ｍカラム（ＳＩＭ使用）で精製してスタンナンを得る。
【０１７２】
工程７．工程５で製造したスタンナンの、乾燥アセトニトリル中における撹拌溶液に、１Ｍ  Ｎａ125Ｉ水溶液、続いて水和クロラミン−Ｔを添加する。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で反応停止し、精製して目的の放射性ヨウ素化物質を得る。
【０１７３】
実施例１０：合成
４−アジド−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−２−ヒドロキシ−５−ヨード−125Ｉ−ベンズアミド（反応経路Ｊの化合物Ｊ2：Ｒ5は４−ピリジル、ＸはＦ、ＹはＨ、ｎは０）
【０１７４】
【化６６】
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【０１７５】
工程１．実施例９の工程４で製造したアミンビス塩酸塩（１７２．４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の、ピリジン（４ｍｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中における撹拌溶液に、４−アジドサリチル酸（１２８．９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、続いて塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（１８４．０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７７．８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで濃縮する。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓカラム（ＳＩＭ使用）でＥｔＯＡＣを溶離剤として用いて精製し、４４．８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ，２１％）のベンズアミドを淡褐色固体として得る。融点２００〜２０２℃（分解）；
【０１７６】
【化６７】
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【０１７７】
工程２．工程１で製造したフェノールから出発し、実施例１の工程２に従って125Ｉを導入する。
実施例１１：合成
Ｎ−（４−アジドフェニル）−Ｎ’−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ピリジニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−35Ｓ−チオ尿素（反応経路Ｌの化合物Ｌ3：Ｒ5は４−ピリジル、ＸはＦ、ＹはＨ、Ｒ1はＨ、Ｒ2はＨ）
【０１７８】
【化６８】
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【０１７９】
アミンビス塩酸塩（実施例９の工程４から）の、乾燥ＴＨＦ中における撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基、続いてＴＨＦ中における35Ｓ−４−アジドフェニルイソチオシアナートを添加する。反応混合物を１時間、加熱還流する。冷却した反応混合物を冷却および精製して、目的とするチオ尿素を得る。
【０１８０】
当業者に自明のとおり、本発明の精神から逸脱することなく本発明の好ましい態様を多様に変更および修飾できる。そのような変更がすべて本発明の範囲に含まれるものとする。本明細書に引用した刊行物それぞれの開示内容を参考として援用する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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