(57)【要約】本発明は、アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬またはその薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を使用する、ドパミン作動薬の慢性使用により生じる感作の発生の予防に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドパミン作動薬の慢性的使用により生じる感作の発生を予防するための医薬の製造におけるアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬の使用。
【請求項２】
感作がＬ−ドパの慢性的治療後にパーキンソン病に見られるジスキネジーである請求項１記載の方法。
【請求項３】
アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬がアチパメゾールまたはその薬学的に許容し得る塩である請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬がイダゾキサンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求項１または２記載の方法。
【請求項５】
アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬がエファロキサンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬が、たとえば４−（２−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールまたはその薬学的に許容し得る塩である請求項１または２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、ドパミン作動薬の慢性的使用により生じる感作の発生を予防する方法に関する。とくに、本発明は、ドパミン作動薬の慢性的使用により生じる感作の発生の予防におけるアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬の使用に関する。
【０００２】
本発明のさらなる目的および利点は、一部は後記の説明に述べられており、一部は該説明から自明であり、あるいは発明の実施により知ることができる。
【０００３】
［発明の背景］
ドパミンは、運動活動および学習などの多くの行動機能に影響を与える神経伝達物質であり、またそれはパーキンソン病および精神分裂病などの精神神経障害に関与している（Ｂｅｎｉｎｇｅｒ １９８３）。アンフェタミンおよびコカインのような刺激剤は、シナプス間隙からのドパミンの取り込みを阻害することによりＣＮＳでのドパミン放出を促進する。アンフェタミンを一日投与量で繰り返し投与する場合、運動活性の増加が単回投与後の場合よりも大きく、この現象はアンフェタミン感作と呼ばれている。この現象は、薬物依存性の発生と関係しているが、ドパミン作動薬の慢性的使用により生じるジスキネジーとも考えられる。
【０００４】
動物モデルにおいて、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）およびアチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）などのアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬が、パーキンソン病（ＰＤ）の症状に対する治療効果を有することが知られている。ＰＤの動物モデルにおいて、それらはまた、アポモルフィン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ドパ）およびアンフェタミンなどのドパミン作動薬の運動応答に対して、急性投与後に、強い効果を有している。加えて、Ｌ−ドパの慢性的投与後にジスキネジーが発症しているＰＤ患者および動物モデルにおいて、アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬は、Ｄ２ドパミン受容体により影響されるいわゆる脳幹神経節の間接経路における阻害を強めることにより、ジスキネジーを減少させた（Ｂｒｏｔｃｈｉｅ， Ｊ．Ｍ．， Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．８０， ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｎｅｕｒａｌ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ Ｌ−Ｄｏｐａ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ， Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇｅｒａｌｄ Ｍ． Ｓｔｅｒｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ １９９９）。しかしながら、患者のジスキネジーをコントロールする最も有効な方法は、ドパミン作動性治療（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の期間中、ジスキネジーの発症を予防することである。ジスキネジーの発症は、Ｄ１ドパミン受容体により影響されるいわゆる脳幹神経節の直接経路の過度の活動にかかわっていると提唱されている。本発明者らの知識によれば、ジスキネジーの発症の予防におけるアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬の使用は、これまで提案されておらず、また示されてもいない。
【０００５】
［詳細な説明］
本出願人らは、驚くべきことに、アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬であるアチパメゾールは、ドパミン作動性刺激剤であるＤ−アンフェタミンと一緒にマウスに慢性的に与えた場合、感作（運動過剰反応性）の発生および発現を減少させたことを見出した。それゆえ、アチパメゾールなどのアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬およびその薬学的に許容し得るエステルまたは塩は、ドパミン作動薬の慢性的使用により生じる感作症状の発生の予防に使用され得る。感作症状としては、たとえば、アポモルフィン、アンフェタミンおよびＬ−ドパなどのドパミン作動薬の慢性的使用により発症するジスキネジーおよび精神病などがあげられる。
【０００６】
黒質から背側線状にかけての、異質線状体のドパミン作動性ニューロンは、錐体外路運動過程のモジュレーションにおける中心的なものであると信じられている。この回路網はＰＤでは乱されており、震え、硬直および運動行為開始の困難性などのＰＤに特有の症状を引き起こす。Ｌ−ドパはＰＤの症状を軽減するのに用いられてきた。しかしながら、多くの合併症がＬ−ドパによる継続的な治療ののちに観察され、そのうち最もよく見かけるものは、ジスキネジーとよばれる異常な不随意運動である（Ｂａｒｂｅａｕ １９７４）。運動応答をコントロールするドパミン作動システムにおける可塑性変化は、ジスキネジーの発症の原因であると考えられている。アチパメゾールなどのアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬が、神経の可塑性を高めることが見出されている（Ｐｕｕｒｕｎｅｎ Ｋ， Ｊｏｌｋｋｏｎｅｎ Ｊ， Ｓｉｒｖｉｏｅ Ｊ， Ｈａａｐａｌｉｎｎａ Ａ， Ｓｉｖｅｎｉｕｓ Ｊ． Ａｎ ａｌｐｈａ−２ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ， ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ， ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｂｅｈａｖｏｒａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｆｔｅｒ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４０： ５９７−６０６， ２００１）。さらに、Ｄ１ドパミン受容体の活性化およびアルファ−２−アドレナリン受容体の遮断は、脳幹神経節のセカンドメッセンジャー系において同種の効果を引き起こすことができる。そのため、アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬の繰返し投与は、不活性であるかもしれないし、またジスキネジーの発症を促進すらするかもしれない。アンフェタミンによるドパミン作動性伝達の慢性的な活性化によって引き起こされる運動機能亢進は、運動活性における機能不全でもあり、また慢性的Ｌ−ドパ治療ののちに見られるジスキネジーのような感作効果に起因もしている。
【０００７】
本発明は、ドパミン作動薬の慢性的使用により引き起こされるジスキネジーの発症を予防することによって、アルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬を用いるパーキンソン病の薬物療法における新たな解決法を提供する。
【０００８】
本発明のアルファ２−アドレナリン受容体拮抗薬としては、アチパメゾール、イダゾキサン、エファロキサン（ｅｆａｒｏｘａｎ）ならびにそれらのアナログおよび薬理学的に許容し得る塩があげられるが、それらに制限されない。本目的に一般に用いられる、アチパメゾールとして知られている４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールならびにその薬理学的に許容し得る無機酸および有機酸との酸付加塩は、米国特許第４，６８９，３３９号明細書に記載されている。アチパメゾールのハロゲン化アナログ、たとえば、４−（２−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールおよび４−（２−エチル−５，６−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール、ならびにそれらの薬理学的に許容し得る酸付加塩は、米国特許第５，４９８，６２３号明細書に記載されている。イダゾキサン、すなわち２−（２−（１，４−ベンゾジオキサニル））−２−イミダゾリン、およびエファロキサン、すなわち２−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、ならびにそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩は、米国特許第４，８１８，７６４号明細書および同第４，４１１，９０８号明細書にそれぞれ記載されている。
【０００９】
最適な結果を得るために、アルファ−２拮抗薬を用いる治療は、好ましくはドパミン作動薬を用いる治療と同時に開始される。本発明にしたがって哺乳動物に投与されるべき薬物の正確な量は、投与される化合物、患者の一般的な状態、治療される症状、望まれる使用期間、哺乳動物の種類、投与の方法および経路などの当業者に知られている様々な要素に依存する。たとえば、Ｌ−ドパと一緒に投与されるアチパメゾールについては、通常１日当たりの投与量は、１〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜３０ｍｇであり、１〜４回の投与に分割される。したがって、アチパメゾールの最も好ましい単回投与量は、１０ｍｇとなる。アルファ−２拮抗薬は、好ましくはドパミン作動薬と同時に与えられる。
【００１０】
典型的な投与経路としては、経口、経皮、経粘膜および非経口経路があげられるが、これらに限定されない。
【００１１】
本発明をさらに以下の実施例により説明するが、これはもっぱら発明の例示を意図したものである。
【００１２】
実施例１
Ｄ−アンフェタミンの繰返し投与により引き起こされる運動過剰反応性に対するアチパメゾールの効果を雄性マウスで検討した。
【００１３】
動物
ジャックソン　ラボラトリーズ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄性マウスを用いて実験を実施した。マウスは使用の少なくとも２週間前に実験室に移した。マウスは、実験開始時には、８〜２０週令であった。１０匹からなる群を、品質保証された標準ペレット飼料（ＲＭ１　メンテナンス　エクスパンデッド（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｅｘｐａｎｄｅｄ）　ＳＱＣ； スペシャル　ダイエット　サービス（Ｓｐｅｃｉａｌ Ｄｉｅｔ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、エセックス、英国）および水に自由にアクセスできる標準ポリプロピレンケージ（３８×２２×１５ｃｍ）に収容した。周辺温度は２２±１℃で、１２時間：１２時間の明／暗サイクルを維持し、午前６時にライトを点灯した。すべての実験は、午前７時と午後５時のあいだで実施した。動物の世話は、実験動物科学のための国際協議会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｆｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＩＣＬＡＳ））ガイドラインにしたがって行なった。
【００１４】
薬物
Ｄ−アンフェタミン硫酸塩（シグマ（Ｓｉｇｍａ）、セントルイス、ミズーリ州、米国）およびアチパメゾールＨＣｌ（オリオン　コーポレーション（Ｏｒｉｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、オリオン　ファーマ（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、ツルク（Ｔｕｒｕｋｕ）、フィンランド）を生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）に溶解し、５ｍｌ／ｋｇの用量で皮下投与した。
【００１５】
運動活性試験
マウスの運動活動を、透明なカバーおよび床にアスペン（ａｓｐｅｎ）の寝わらを備えた透明な標準ポリプロピレン動物ケージ（３８×２２×１５ｃｍ）中で測定した。試験ケージを光線フレームシステム（フォトビーム　アクティビティー　システム（Ｐｈｏｔｏｂｅａｍ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）　ＰＡＳ、ケージ　ラック（Ｃａｇｅ Ｒａｃｋ）、サンディエゴ　インスツルメント（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、サンディエゴ、カリフォルニア州）の中央に設置した。コンピュータ制御ユニットは、１６個の個々のケージからの光線の遮断を記録した。３種類の運動：１）歩行（大きな水平運動）、２）細かい運動（より小さな水平運動）および３）リアリング（ｒｅａｒｉｎｇｓ）（垂直運動）を追跡した。運動活動をＤ−アンフェタミンまたは生理食塩水の投与直後から２時間のあいだ、５分間隔で測定した。
【００１６】
感作スケジュールおよびアチパメゾール治療
Ｄ−アンフェタミンは２ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下投与した。アチパメゾールは、運動活動測定の２０分前に、１ｍｇ／ｋｇの投与量で皮下投与した。
【００１７】
慢性的治療群では、Ｄ−アンフェタミンに対する運動過剰反応性の惹起および運動活動に対するアチパメゾールの効果を明らかにするため、マウスに８日間投与した。慢性的治療スケジュールにおけるマウスの群は、生理食塩水群、生理食塩水−アンフェタミン群、アンフェタミン群、アチパメゾール群、およびアチパメゾール−アンフェタミン群であった。実験１日前に、マウスを実験環境に馴化させた。異なる薬物治療を受ける試験群は、連続４日間、薬物投与を受けた。５日目と６日目は、薬物投与および運動活性試験を行なわなかった。７日目と８日目に、生じる運動過剰反応性およびＤ−アンフェタミン（生理食塩水−アンフェタミン群）の単回暴露の影響を分析した（表１）。
【００１８】
【表１】
2004513917.tif 000002
【００１９】
９日目に、慢性的治療群における運動活動に対する種々のアチパメゾールおよびアンフェタミン投与の効果を分析した。使用した処置は、生理食塩水、１ｍｇ／ｋｇアチパメゾール、２ｍｇ／ｋｇＤ−アンフェタミン、０．３ｍｇ／ｋｇアチパメゾール−２ｍｇ／ｋｇＤ−アンフェタミン、および１ｍｇ／ｋｇアチパメゾール−２ｍｇ／ｋｇＤ−アンフェタミンであった。慢性的治療群は、生理食塩水群、アチパメゾール群、アンフェタミン群、およびアチパメゾール−アンフェタミン群であった。慢性的治療群は、表２のスケジュールにしたがって処置した。
【００２０】
【表２】
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【００２１】
すべてのデータは平均値±ＳＥＭとして表わした。統計的分析は、ウインドウズ用ＳＰＳＳ　９．０（ＳＰＳＳ、シカゴ、イリノイ州）を用いて実施した。分散の個別反復測定（ＡＮＯＶＡ）は、時間および治療群でグループ化した各実験に対する各変数に関して実施した。異なる検討方法による別々の実験でデータを収集したため、結果は個々に分析した。治療群間の有意性（Ｐ＜０．０５）が見られた場合には、各時点（日または分）における比較をＬＳＤ事後的テスト（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ ｔｅｓｔ）を用いて分析した。
【００２２】
結果
運動活動
慢性的治療群におけるＤ−アンフェタミンおよびアチパメゾールの繰返し投与の効果
図１は、マウスにおいて、Ｄ−アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）を６回繰返し投与したあとの行動感作の発生およびＤ−アンフェタミンチャレンジの２０分前のアチパメゾール（１ｍｇ／ｋｇ）による前処置の効果を示す。慢性的治療群のあいだには有意差があった（Ｆ（１，１８４）＝１６１８．９、Ｐ＜０．００１）。活動カウント数は投与日に依存し（Ｆ（６，１１０４）＝１０７．７、Ｐ＜０．００１）、Ｘ日目の群間に有意な相関関係があった（Ｆ（２４，１１０４）＝５３．２、Ｐ＜０．００１）。連続６日間Ｄ−アンフェタミンで処置したマウス（アンフェタミン−アンフェタミン群）は、生理食塩水群に較べて、歩行活動の漸増的な増大を示した。８日目に、生理食塩水−アンフェタミン群のマウスにさらにＤ−アンフェタミンを投与したが、アンフェタミン群は生理食塩水群および生理食塩水−アンフェタミン群に較べて、依然として有意差があった（Ｐ＜０．００１）。
【００２３】
生理食塩水チャレンジ前のアチパメゾール前処置は、６日間毎日アチパメゾールで処置後の運動活動を増大する傾向にあったが、アチパメゾール−生理食塩水群と生理食塩水群のあいだには８日目において統計的有意差はなかった（Ｐ＝０．４３）。暴露過程の期間中、Ｄ−アンフェタミン投与前にアチパメゾールで前処理することにより、マウスのＤ−アンフェタミン誘発移動運動が顕著に減少した。アンフェタミン−アンフェタミン群とアチパメゾール−アンフェタミン群のあいだには２日目（Ｐ＜０．０５）および３〜８日目（Ｐ＜０．００１）に統計的有意差があった。このことは、アチパメゾール前処置により、暴露過程の期間中、Ｄ−アンフェタミン誘発運動過剰反応性が防止されたことを示している。
【００２４】
９日目の種々の薬物処置の効果
図２は、慢性的治療群における９日目の種々の薬物処置の効果を示している。アチパメゾール前処置だけでは、生理食塩水群の全歩行活動カウント数を変動させなかった（Ｐ＝０．８１）。Ｄ−アンフェタミンは生理食塩水群の運動活動を顕著に増大させた（Ｐ＜０．００１）が、その活動はアンフェタミン群と比較して同じレベルではなかった（Ｐ＜０．００１）。Ｄ−アンフェタミンチャレンジの２０分前のアチパメゾール（０．３ｍｇ／ｋｇ）による前処理により、運動活動を増強した（Ｐ＝０．０１６）が、投与量１ｍｇ／ｋｇでは、Ｄ−アンフェタミン単独に較べて効果はなかった（Ｐ＝０．３６４）（図２、生理食塩水群）。
【００２５】
暴露過程の期間中、アチパメゾール（１ｍｇ／ｋｇ）により前処理することにより、生理食塩水およびＤ−アンフェタミンチャレンジ前の運動活動が増大する傾向にあったが、その増大は統計的に有意でなかった（図２、ａｔｉｐａｍ．群）。
【００２６】
アンフェタミン群のマウスは、Ｄ−アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の繰返し投与のあいだに強い歩行感作を発生させた（Ｐ＜０．００１、図２）。アチパメゾール投与（０．３ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇ）により、両投与量とも、Ｄ−アンフェタミン誘発運動過剰反応性を明らかに減少させた（０．３ｍｇ／ｋｇ　Ｐ＜０．００５；　１ｍｇ／ｋｇ　Ｐ＜０．００１）。
【００２７】
暴露過程の期間中、Ｄ−アンフェタミン投与２０分前のアチパメゾールによる前処理（１ｍｇ／ｋｇ）（アチパメゾール−アンフェタミン群）は、Ｄ−アンフェタミン誘発運動を顕著に減少させた。アンフェタミン−アンフェタミン群とアチパメゾール−アンフェタミン群のあいだに、９日目でも統計的な有意差があった（Ｐ＜０．００１）。アチパメゾール−アンフェタミン群からのマウスの一部に、Ｄ−アンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）のみを９日目に投与したところ、アンフェタミン−アンフェタミン群に較べて、依然として統計的有意差があった（Ｐ＝０．０２６）。この後者の結果は、アチパメゾールが感作発生の抑制だけでなく、感作発生の真の減少を引き起こすことを示しているので、重要である。
【００２８】
当業者は、特定の実施態様が例示され記載されているが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、様々な改変および変更がなされ得ることを認識するであろう。
【００２９】
本発明の他の態様は、本明細書およびそこに開示されている発明の実施を考慮することにより、当業者にとって明らかである。本明細書および実施例はただ例示であると考えるべきで、発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲に示されていると意図される。
【００３０】
本明細書で議論した参照文献は、参照より全体が具体的に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、Ｄ−アンフェタミン２ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．の６回繰返し投与後の、２時間にわたる全歩行活動カウント数の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．およびＤ−アンフェタミンチャレンジ２０分前にアチパメゾール１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．により前処置することによる効果を示している（ｎ＝２０〜７２）。群：生理食塩水（１〜８日目、生理食塩水）；生理食塩水−アンフェタミン（１〜７日目、生理食塩水、および８日目、Ｄ−アンフェタミン）；アンフェタミン（１〜８日目、Ｄ−アンフェタミン）、アチパメゾール（１〜８日目、生理食塩水の前にアチパメゾール）；アチパメゾール−アンフェタミン（１〜８日目、Ｄ−アンフェタミンの前にアチパメゾール）。統計的有意性：生理食塩水−生理食塩水群と比較した群の運動行動（＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊Ｐ＜０．０１、および＊Ｐ＜０．０５）およびアンフェタミン−アンフェタミン群と比較した群の運動行動（＋＋＋Ｐ＜０．００１、＋＋Ｐ＜０．０１および＋Ｐ＜０．０５）。
【図２】
図２は、９日目における、２時間にわたる全歩行活動カウント数の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝５〜２９）を表わす。慢性的治療群：生理食塩水（１〜８日目、生理食塩水）；ａｔｉｐａｍ．（１〜８日目、アチパメゾール１ｍｇ／ｋｇ）；ａｍｐｈ．（１〜８日目、Ｄ−アンフェタミン２ｍｇ／ｋｇ）；ａｔｉｐａｍ．−ａｍｐｈ．（１〜８日目、Ｄ−アンフェタミン２ｍｇ／ｋｇの２０分前にアチパメゾール１ｍｇ／ｋｇ）。すべての薬物は０．１ｍｌの容量で皮下投与した。９日目の薬物処理：生理食塩水（生理食塩水の２０分前に生理食塩水）；１ｍｇ／ｋｇ ａｔｉｐａｍ．（生理食塩水の２０分前にアチパメゾール１ｍｇ／ｋｇ）；２ｍｇ／ｋｇ　ａｍｐｈ．（Ｄ−アンフェタミン２ｍｇ／ｋｇの２０分前に生理食塩水）；０．３ｍｇ／ｋｇ　ａｔｉｐａｍ．−２ｍｇ／ｋｇ　ａｍｐｈ．（Ｄ−アンフェタミン２ｍｇ／ｋｇの２０分前にアチパメゾール０．３ｍｇ／ｋｇ）；１ｍｇ／ｋｇ　ａｔｉｐａｍ．−２ｍｇ／ｋｇ　ａｍｐｈ．（Ｄ−アンフェタミン２ｍｇ／ｋｇの２０分前にアチパメゾール１ｍｇ／ｋｇ）。統計的有意性：生理食塩水−生理食塩水群と比較した群の運動行動（＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊Ｐ＜０．０１、および＊Ｐ＜０．０５）、アンフェタミン２ｍｇ／ｋｇ−アンフェタミン群と比較した群の運動行動（＋＋＋Ｐ＜０．００１、＋＋Ｐ＜０．０１および＋Ｐ＜０．０５）、および９日目に同じ薬物で処置した慢性的生理食塩水群と比較した群の運動行動（○○○Ｐ＜０．００１、○○Ｐ＜０．０１、および○Ｐ＜０．０５）。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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