(57)【要約】少なくとも1種の活性成分と、少なくとも1種の崩壊剤、希釈剤可溶性作用剤、潤沢剤ならびに任意選択で内部脱水剤、膨潤剤、浸透化剤、甘味料、香料および着色料を含む賦形剤の混合物と、本質的に、酸性作用剤、アルカリ性作用剤および加熱押出し可能な結合剤ならびに任意選択で潤沢剤および内部脱水剤で構成される混合物をベースとする発泡性顆粒とを含む口腔内分散性発泡錠に関し、前記発泡性顆粒は、水および溶媒の非存在下での加熱押出しにより調製され、前記錠剤は60秒未満、優先的には40秒未満唾液と接触したときに咽頭内で崩壊する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
- 少なくとも1種の活性成分、
- 少なくとも1種の崩壊剤、希釈剤可溶性作用剤、潤沢剤ならびに任意選択で内部脱水剤、膨潤剤、浸透化剤、甘味料、香料および着色料を含む賦形剤の混合物、および
- 酸性作用剤、加熱押出し可能な結合剤およびアルカリ性作用剤ならびに任意選択で脱水剤および潤沢剤で本質的に構成される混合物をベースとした発泡性顆粒を含む口腔内分散性発泡錠であって、
前記顆粒は、水および溶媒の非存在下での加熱押出しにより調製され、
前記錠剤は60秒未満、好ましくは40秒未満唾液と接触することにより口腔内で崩壊する口腔内分散性発泡錠。
【請求項２】
- 少なくとも1種の崩壊剤、希釈剤可溶性作用剤、潤沢剤ならびに任意選択で内部脱水剤、膨潤剤、浸透化剤、甘味料、香料および着色料を含む賦形剤の混合物、および
- 少なくとも1種の活性成分と、酸性作用剤、加熱押出し可能な結合剤およびアルカリ性作用剤ならびに任意選択で脱水剤および潤沢剤で構成される混合物とをベースとした発泡性顆粒
を含む口腔内分散性発泡錠であって、
前記顆粒は、水および溶媒の非存在下での加熱押出しにより調製され、
前記錠剤は60秒未満、好ましくは40秒未満唾液と接触することにより口腔内で崩壊する口腔内分散性発泡錠。
【請求項３】
活性成分が、味のマスキング、安定化、胃液耐性、調節放出の特性を与える被覆層でコーティングされていることを特徴とする請求項1または2に記載の錠剤。
【請求項４】
賦形剤混合物/活性成分比が0.4から6、好ましく1から4である請求項1から3のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
- 2%から90%、好ましくは3%から40%の発泡性顆粒、
- 15%から70%、好ましくは20%から50%のコーティングされている活性成分、
- 1%から15%、好ましくは2%から7%の崩壊剤、
- 0%から30%、好ましくは2%から15%の脱水剤、
- 1.5%まで、好ましくは0.25%から1%の潤沢剤、
- 0から10%、好ましくは0.5%から5%の浸透化剤、
- 0%から3.5%、好ましくは0.5%から3%の着色料、
- 0%から3%、好ましくは0.5%から2.5%の香料、
- 100%までの十分量の希釈剤可溶性作用剤
を含み、この百分率は錠剤総重量に対して重量で計算したものであることを特徴とする請求項1、3および4のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
- 2%から85%、好ましくは3%から40%のコーティングされていない活性成分を含む発泡性顆粒、
- 1%から15%、好ましくは2%から7%の崩壊剤、
- 0%から30%、好ましくは2%から15%の脱水剤、
- 1.5%まで、好ましくは0.25%から1%の潤沢剤、
- 0%から10%、好ましくは0.5%から5%の浸透化剤、
- 0%から3.5%、好ましくは0.5%から3%の着色料、
- 0%から3%、好ましくは0.5%から2.5%の香料、
- 100%までの十分量の希釈剤可溶性作用剤
を含み、この百分率は錠剤総重量に対して重量で計算したものであることを特徴とする請求項2から4のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
- 15%から70%、好ましくは20%から50%のコーティングされている活性成分を含む発泡性顆粒、
- 1%から15%、好ましくは2%から7%の崩壊剤、
- 0%から30%、好ましくは2%から15%の脱水剤、
- 1.5%まで、好ましくは0.25%から1%の潤沢剤、
- 0から10%、好ましくは0.5%から5%の浸透化剤、
- 0から3.5%、好ましくは0.5%から3%の着色料、
- 0から3%、好ましくは0.5%から2.5%の香料、
- 100%までの十分量の希釈剤可溶性作用剤
を含み、この百分率は錠剤総重量に対して重量で計算したものであることを特徴とする請求項2から4のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内分散(orodispersible)発泡錠に関する。
【０００２】
本発明の目的では、口腔内分散錠とは、咀嚼動作を行うことなく、唾液と接触して、60秒未満、好ましくは40秒未満で口腔内で崩壊して、嚥下が容易な懸濁液を形成することができる錠剤である。
【背景技術】
【０００３】
ある種の患者、特に高齢者や小児は、液体と共に摂取したときでさえ、錠剤またはカプセルを摂取するのが困難で、その結果不快となるという嚥下が困難な経験をしている。これらの困難の結果、処方された医薬品が摂取されず、そのために治療の効果に大きな影響が生じることとなる(H. Seager、1998、 J. Pharm. Pharmacol. 50、375〜382頁)。
【０００４】
全人口の50%が錠剤またはカプセルの嚥下にこのような困難を経験していると推定される。
【０００５】
したがって、製剤研究所はより快適に摂取できる新しい剤型を探求している。
【０００６】
迅速に崩壊する多粒子錠(multiparticulate tablet)は既に、本出願の企業により、特許FR 99 02516、FR 97 09233、FR 98 14034、FR 92 08642およびFR 91 09245に記載されている。これらの錠剤はコーティングされた微結晶またはコーティングされたマイクロ顆粒の形態の活性物質を含んでおり、コーティングは味のマスキング、胃液耐性の安定性の強化、活性成分の調節放出の特性を与えることができる。
【非特許文献１】
H. Seager、1998、J. Pharm. Pharmacol. 50、375〜382頁
【特許文献１】
FR 99 02516
【特許文献２】
FR 97 09233
【特許文献３】
FR 98 14034
【特許文献４】
FR 92 08642
【特許文献５】
FR 91 09245
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、このような口腔内分散錠に対する要求がさらに高まっていることに鑑みて、どんな種類の活性成分にも適合でき、摂取が非常に容易で非常に快い新しい剤型を提供できることは非常に重要である。
【０００８】
本出願企業の研究により、少なくとも1種の活性成分と、少なくとも1種の崩壊剤、可溶性作用剤(soluble agent)および潤沢剤ならびに任意選択で膨潤剤、浸透化剤(permeabilizing agent)、甘味料および香料を含む賦形剤の混合物とを含む口腔内分散錠に、加熱押出しで得た発泡性顆粒を組み込むことによりこれらの特徴が得られることが発見された。
【０００９】
特許US 6,071,539に記載の本出願企業の研究は実質的に、発泡性顆粒は一方で錠剤の崩壊を促進し、他方では、特に、必要に応じて活性成分の味をマスクするという観点、および特に若齢の小児に好まれる口腔内でのチクチクした感覚が得られるという観点から、有利な感覚刺激的な特性を与えることを示している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、
- 少なくとも1種の活性成分、
- 少なくとも1種の崩壊剤、希釈剤可溶性作用剤、潤沢剤ならびに任意選択で内部脱水剤、膨潤剤、浸透化剤、甘味料、香料および着色料を含む賦形剤の混合物、および
- 本質的に、酸性作用剤、アルカリ性作用剤および加熱押出し可能な結合剤ならびに任意選択で潤沢剤および内部脱水剤で構成される混合物をベースとした発泡性顆粒を含む口腔内分散性発泡錠を提供し、
前記発泡性顆粒は、水および溶媒の非存在下での加熱押出しにより調製され、
前記錠剤は60秒未満、好ましくは40秒未満唾液と接触することにより口腔内で崩壊する。
【００１１】
本発明の錠剤では、活性成分は、錠剤の様々な賦形剤との混合物として、発泡性顆粒の内部または外部に存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
活性成分が発泡性顆粒内に存在する本発明の第1の実施形態によれば、本発明の錠剤は、
- 少なくとも1種の崩壊剤、希釈剤可溶性作用剤および潤沢剤ならびに任意選択で内部脱水剤、膨潤剤、浸透化剤、甘味料、香料および着色料を含む賦形剤の混合物、および
- 少なくとも1種の活性成分と、酸性作用剤、アルカリ性作用剤および加熱押出し可能な結合剤ならびに任意選択で潤沢剤および内部脱水剤で構成される混合物とをベースとした発泡性顆粒を含み、
前記顆粒は、水および溶媒の非存在下での加熱押出しにより調製する。
【００１３】
活性成分が発泡性顆粒内に存在しない本発明の第2の実施形態によれば、本発明の錠剤は、
- 少なくとも1種の崩壊剤、希釈剤可溶性作用剤、潤沢剤ならびに任意選択で内部脱水剤、膨潤剤、浸透化剤、甘味料および香料を含む賦形剤の混合物、
- 酸性作用剤、アルカリ性作用剤および加熱押出し可能な結合剤ならびに任意選択で潤沢剤および内部脱水剤で構成される混合物をベースとした発泡性顆粒、および
- 少なくとも1種の活性成分
を含み、
前記顆粒は、特許US 6,071,539に記載の方法に従って、水および溶媒の非存在下での加熱押出しにより調製する。
【００１４】
別の有利な実施形態によれば、活性成分は、発泡性顆粒に含まれているかいないかに関わらず、味マスキング用コーティングを含む。
【００１５】
別の有利な実施形態によれば、活性成分が発泡性顆粒に含まれていないときには、活性成分はコーティングを含む。
【００１６】
この実施形態は、使用する活性成分が非常に不快な味を有している場合に特に適している。
【００１７】
この場合に使用するコーティングは、ポリマーまたはポリマー混合物からなっていてよい従来の味マスキング用コーティングである。このコーティングはさらに、安定化、胃液耐性および活性成分の調節放出の特性を示すこともできる。
【００１８】
本発明の錠剤に使用する活性成分は、治療用化合物、ビタミン、無機塩または栄養サプリメントである。したがって、本発明の適応分野はヒトおよび動物用の医薬品および栄養補助(neutracetic)の分野である。
【００１９】
したがって、下記の治療用化合物、すなわち水溶性の低いピリドン-カルボン酸型の合成抗菌剤、例えば、ベンゾフロキサシン(benzofloxacin)、ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、アミフロキサシン(amifloxacin)、フルメクイン(flumequin)、トスフロキサシン、ピロミド酸、ピペミド酸、ミロキサシン、オキソリン酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ペルフロキサシン、ロメフロキサシン、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、ビンフロキサシン、サラフロキサシン、イバフロキサシン、ジフロキサシンおよびそれらの塩を使用することができる。本発明に従って製剤することができる他の治療用化合物は、ペニシリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、セファロスポリン類およびその他の抗生物質である。
【００２０】
本発明の錠剤の形態で製剤することができる他の活性成分には、抗菌物質、抗ヒスタミン剤および鬱血除去剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、モルヒネ誘導体、セロトニン拮抗剤、チロキシンの左旋性異性体、コレステロール値低下剤、α-アドレナリン遮断剤、局所麻酔剤、抗真菌剤、抗アメーバ剤、または殺トリコモナス剤、鎮痛剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗新生物剤、抗精神病剤、抗高血圧剤、フェナントレン誘導体、抗下痢剤、利尿剤および筋肉弛緩剤などが含まれる。
【００２１】
抗菌物質としては、β-ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン類、クラロムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド、アミノグリコシド系抗生物質、トブラマイシン、ニトロフラゾン、ナリジクス酸およびその類似体、および抗菌合剤フルダラニン/ペンチジドン(fludalanine/pentizidone)が挙げられる。フェナントレン誘導体としては、硫酸モルヒネが挙げられる。抗下痢剤としては、塩酸ロペラミドが挙げられる。抗不安剤としては、ブスピロンが挙げられる。利尿剤としては、ヒドロクロロチアジドが挙げられる。モルヒネ誘導体としては、塩酸ヒドロモルホンが挙げられる。抗ヒスタミン剤および鬱血除去剤としては、ペリラミン(perilamine)、クロロフェニラミン、テトラヒドロゾリンおよびアンタゾリンが挙げられる。抗炎症剤としては、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニソロン、トリアムシノロン、インドメサシン、スリンダックおよびその塩、および対応の硫化物が挙げられる。抗寄生虫化合物としては、イベルメクチンが挙げられる。抗ウイルス化合物としては、アシクロビルおよびインターフェロンが挙げられる。鎮痛剤としては、ジフルニサル、アスピリンまたはアセトアミノフェンが挙げられる。抗リウマチ剤としては、フェニルブタゾン、インドメタシン、シリンダック(silindac)、その塩および対応の硫化物、デキサメタゾン、イブプロフェン、アロプリノール、オキシフェンブタゾンまたはプロベネシドが挙げられる。喘息に対する医薬品としては、テオフィリン、エフェドリン、ジプロピオン酸ベクロメサゾンおよびエピネフリンが挙げられる。抗凝固剤としては、ヘパリン、ビスヒドロキシクマリンおよびワーファリンが挙げられる。抗痙攣剤としては、ジフェニルヒダントインおよびジアゼパムが挙げられる。抗うつ剤としては、アミトリプチリン、クロルジアゼポキシド、ペルフェナジン、塩酸フルオキセチン、プロトリプチリン、イミプラミンおよびドキセピンが挙げられる。コレステロール値低下剤としては、シンバスタチンが挙げられる。α-アドレナリン遮断剤としては、酒石酸エルゴタミンが挙げられる。セロトニン拮抗剤としては、コハク酸サマトロピン(sumatropin)が挙げられる。チロキシンの左旋性異性体としては、レボチロキシンナトリウムが挙げられる。抗糖尿病剤としては、インスリン、ソマトスタチンおよびその類似体、トルブタマイド、トラザミド、アセトケサマイド(acetchexamide)およびクロルプロパミドが挙げられる。抗新生物剤としては、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキセートおよびアスパラギナーゼが挙げられる。抗精神病剤としては、プロクロルペラジン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダジン、モリンドン、フルフェナジン、トリフルペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリンおよびトリフルオロプロマジンが挙げられる。抗高血圧剤としては、スピロノラクトン、メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロール、メトプロロール、塩酸プラゾシンおよびレセルピンが挙げられる。筋弛緩剤としては、塩化サクシニルコリン、ダンブロレン(danbrolene)、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびジアゼパムが挙げられる。
【００２２】
本発明の錠剤中に存在する薬剤化合物は、その薬剤として許容される塩の形態または任意の多形形態(ラセミ混合物、鏡像異性体など)で存在することができる。「薬剤として許容される塩」とは、薬剤として活性のある親化合物をその塩基性または酸性の塩に変換した、記載の化合物の誘導体を意味する。薬剤として活性のある塩の例には、特に、有機または無機の酸とアミンなどの塩基性残基との塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ誘導体または有機塩などがある。薬剤として許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の慣用の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような慣用の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などから得られるもの、およびアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製された塩などが含まれる。
【００２３】
本発明の薬剤として許容される塩は、慣用の方法により酸性または塩基性部分を含む親の治療用化合物から合成することができる。一般にこれらの塩は、水または有機溶媒または水と有機溶媒の混合物中で、遊離の酸性または塩基性の形態を所定量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985、1418頁に見いだすことができる。
【００２４】
本明細書では、「薬剤として許容される」という表現は、医学的な判断により、適正な有益性/リスク比に関して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題や副作用を起こすことなく、ヒトまたは動物の組織と接触させて用いるのに適した化合物、材料、組成物および/または生薬を意味するように使用される。
【００２５】
本発明の錠剤に使用する活性成分は、ビタミンであってもよい。本明細書で使用するビタミンという用語は、食事に有用な任意の微量の有機物質を意味する。ビタミンという用語には、特に、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンB12、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンEおよびビタミンKが含まれる。同様に、これらの補酵素もビタミンという用語に含まれる。補酵素とは特殊な化学形態のビタミンである。補酵素には、チアミンピロリン酸(TPP)、フラビンモノヌクレオチド(FMM)、フラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(AND)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP)、コエンザイムA(CoA)、ピロドキサールリン酸、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、コエンザイムB12、リポイルリジン(lipoyllysine)、11-シス-レチナールおよび1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールが含まれる。ビタミンという用語は同様に、コリン、カルニチンおよびα-、β-およびγ-カロテンも含む。
【００２６】
本明細書で使用する「ミネラル」という用語は、無機物質、金属およびヒトの食事に必要とされる同様のものを含む。したがって、「ミネラル」という用語には、特に、カルシウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、ヨウ素、マグネシウム、リン、クロムなどおよびそれらの混合物が含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する用語「栄養サプリメント」は、少量で投与したときにかなりの栄養効果を有する物質を意味する。栄養サプリメントには、特に、ビーポーレン(bee pollen)、ぬか、小麦胚芽、ケルプ、タラ肝油、チョウセンニンジンおよび魚油、アミノ酸、タンパク質ならびにそれらの混合物が含まれる。栄養サプリメントにはビタミンおよび無機塩を含めることができる。
【００２８】
1錠に含まれる活性成分の量は薬学で公知の原理に基づいて選択することができる。一般に、有効料の活性成分を含める。
【００２９】
アルカリ性作用剤および酸性作用剤は、水の存在下で気体を放出できるように、薬剤として許容されるものの中から選択される。本発明の発泡性混合物の目的は複合的なものであり、
- 唾液と接触したときの錠剤の迅速な崩壊を促進し、所望の官能特性(味のマスキング、チクチクした感触など)を付与する薬剤として許容される気体の放出、
- 例えば、活性成分の溶解性に影響を与えて、口腔内での活性成分に対する知覚を低減させること、または快いわずかな酸味を誘導することによって、所望の官能特性を促進する口腔内でのミクロpHの誘導
である。
【００３０】
放出される気体の体積は2から60cm3、好ましくは5から40cm3である。
【００３１】
60cm3を超える体積が誘導されると、多すぎて、口腔内で不快となる。この特徴により、本発明は、1杯の水で溶解し、錠剤の形態および組成に応じて気体の体積が一般に100〜300cm3を超える従来の発泡錠と区別される。
【００３２】
酸性作用剤は陽子供与体化合物であり、アルカリ性作用剤と反応して、気体を形成し、その中で前記気体が放出される液体を発泡性にする。
【００３３】
酸性作用剤は、遊離の酸、酸無水物、酸の塩の形態の任意の無機または有機酸で構成することができる。
【００３４】
1つの有利な実施形態によれば、室温で固体の酸のpHは4.5以下である。
【００３５】
この酸は、特に、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、乳酸、グリコール酸、α-ヒドロキシ酸、アスコルビン酸およびアミノ酸ならびにこれらの酸の塩および誘導体を含む群から選択される。
【００３６】
アルカリ性作用剤は、陽子供与体化合物と反応して気体を生成することができる化合物で構成される。形成された気体は二酸化炭素、酸素、二酸化塩素または任意の他の種類の生体適合性の気体である。
【００３７】
1つの有利な実施形態によれば、アルカリ性作用剤は、炭酸カリウム、リチウム、ナトリウム、カルシウムもしくはアンモニウムまたはL-リジン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、グリシン炭酸ナトリウム(sodium glycine carbonate)、アミノ酸の炭酸ナトリウム塩、無水過ホウ酸ナトリウム、発泡性過ホウ酸塩、過ホウ酸ナトリウム一水塩、過炭酸ナトリウム、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３８】
本発明の文脈では、用語「炭酸塩」は、等しく、炭酸塩、セスキ炭酸塩、および炭酸水素塩を意味する。
【００３９】
酸性作用剤およびアルカリ性作用剤のそれぞれの量は、アルカリ性作用剤と酸により放出された陽子との反応により、満足な発泡性が得られるのに十分な量の気体を生成することができるように調整する。
【００４０】
有利な1実施形態によれば、特に、活性成分が不快の味を有するとき、過剰なアルカリ性作用剤または酸性作用剤を使用して、活性成分の周囲を、活性成分の味を和らげる特別なpH環境に維持する。
【００４１】
有利な1実施形態によれば、酸性作用剤およびアルカリ性作用剤は発泡性顆粒に粉末または顆粒の形状で使用する。
【００４２】
有利な1実施形態によれば、この発泡性混合物に、製品の貯蔵中に発泡性反応が引き起こされることを避けるために、特に、錠剤中に存在する水の量に関して製品を安定化させる機能を有する内部脱水剤を補うことができる。慣用の内部脱水剤は、炭酸一ナトリウム、無水二クエン酸三マグネシウムまたは任意の他の水スカベンジャーである薬剤として許容される塩である。
【００４３】
前記脱水剤は、発泡性顆粒に直接導入することができ、あるいは粉末混合により外部相に錠剤の他の賦形剤に加えることができ、あるいは発泡性顆粒と錠剤の賦形剤混合物とに分けて加えることができる。
【００４４】
加熱押出し可能な結合剤は、部屋の温度および圧力では十分剛性であり、高圧または高温下では変形できるまたは半液体材料を形成することができる結合剤である。
【００４５】
1つの特別な実施形態によれば、この結合剤は150℃未満の融点または軟化点を有している。
【００４６】
150℃より高い融点または軟化点を有する結合剤もやはり使用することができるが、可塑化剤の存在下で使用することが条件である。本発明に使用することができる可塑化剤は、特に低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、有機小分子、脂肪族ヒドロキシル基を有する低分子量ポリオール、エステル型可塑化剤、グリコールエーテル、ポリ(プロピレングリコール)、マルチブロックポリマー、モノブロックポリマー、低分子量ポリ(エチレングリコール)、クエン酸エステル型可塑化剤、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセロールを含む群から選択することができる。
【００４７】
これらの可塑化剤は、エチレングリコール、1,2-ブチレングリコール、2,3-ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよびポリ(エチレングリコール)型の他の化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、グリコール酸アリルおよびそれらの混合物でもよい。
【００４８】
また、抗酸素剤(antioxygen)、還元剤または抗酸素相乗作用剤の群から選択した薬剤として適合性のある抗酸化剤も必要に応じて導入することができる。特に、このような化合物には、第1群としては、トコフェロール誘導体が含まれ、還元剤の場合には、アスコルビン酸が含まれ、第3群には、クエン酸、酒石酸およびレシチンが含まれる。
【００４９】
押出し可能な結合剤は、特に、トラガカントガム、ゼラチン、デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポビドン誘導体、メタクリル酸誘導体、アルギニン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖類、スクロステアラート、ポロキサマー(Pluronic F68、Pluronic F127)、コラーゲン、アルブミン、ゼラチンおよびそれらの混合物を含む群から選択することができる。
【００５０】
他の結合剤は、特に、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシドなどを含む群から選択される。
【００５１】
1つの特に有利な実施形態によれば、結合剤は、ポリエチレングリコール、好ましくは分子量1000から8000Daのポリエチレングリコールである。
【００５２】
結合剤は、どんな任意の形態で使用することもでき、特に、粉末、顆粒、チップの形態または溶融した状態で使用することができる。
【００５３】
1つの有利な実施形態によれば、発泡性顆粒に使用する結合剤の量は、発泡性顆粒の重量に対して60重量%未満、好ましくは3から8重量%である。
【００５４】
活性成分を発泡性顆粒に含める場合、活性成分が酸の形であれば、活性成分はそれ自体で、アルカリ性作用剤の存在下で発泡を起こさせる陽子供与体として作用できる。
【００５５】
活性成分は、中性の核とその上に活性成分の結晶を堆積させて構成する微粒子、マイクロ顆粒または任意の粒子の形態である。
【００５６】
活性成分をコーティングする場合、コーティングポリマーは、セルロースポリマー、アクリルポリマー、ビニルポリマー、ワックスおよびそれらの誘導体および混合物を含む群から選択すると有利である。
【００５７】
セルロースポリマーでは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を単独または混合で、またはセルロールアセトフタレートを選択すると有利である。
【００５８】
アクリルポリマーでは、アモニオ(amonio)-メタクレートコポリマー(Eudragit(登録商標)RLおよびRS)、ポリアクリレート((Eudragit(登録商標)NE)、およびポリメタクリレート(特にEudragit(登録商標)Eとして知られている)を選択するのが有利であり、Eudragit(登録商標)はRohm & Haasの商標である。
【００５９】
コーティングポリマーは、コーティングされた活性成分粒子の重量に対して、50重量%までの割合、好ましくは10から35重量%の割合で存在する。
【００６０】
別の有利な実施形態によれば、味をマスクするコーティングは腸溶コーティングである。
【００６１】
本発明の錠剤は、
-崩壊剤、
-結合特性を有する希釈剤可溶性作用剤、
-潤沢剤、および
-任意選択で、内部脱水剤、膨潤剤、浸透化剤、甘味料、香料および着色料
を含む賦形剤混合物を含む。
【００６２】
1つの有利な実施形態によれば、賦形剤／コーティングされたまたはコーティングされていない活性成分の比は0.4から6、好ましくは1から4である。
【００６３】
崩壊剤は、特に、当業界ではクロスカルメロースと呼ばれている架橋結合したカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、デンプンおよび誘導体、例えば、予めゼラチン化した変性デンプンおよびカルボキシメチルデンプン、置換度の低いヒドロキシプロピルセルロース誘導体およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６４】
結合特性を有する希釈剤可溶性作用剤は好ましくは、平均粒径100から500μmの直接錠剤にできる生成物の形態または平均粒径100μm未満の粉末の形態のいずれかで存在する炭素原子数13個未満のポリオールで構成され、このポリオールは、好ましくは、マンニトール、ラクチトール、エリトリトールおよび誘導体、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールを含む群から選択されるが、ソルビトールは単独で使用することはできず、結合特性を有する希釈剤可溶性作用剤が単独の場合には、直接錠剤にできる形で使用し、一方、少なくとも2種の結合特性を有する希釈剤可溶性作用剤がある場合には、一方は直接錠剤にできる形態で存在し、もう一方は粉末の形態で存在し、ポリオールは同じであってよく、直接錠剤にできるポリオールとポリオール粉末の割合は99/1から20/80、好ましくは80/20から20/80である。
【００６５】
賦形剤の構成に使用する崩壊剤よび可溶性作用剤のそれぞれの割合は、錠剤の質量に対して、前者は1から15重量%、好ましくは2から7重量%、後者は30から85重量%、好ましくは40から70重量%である。
【００６６】
潤沢剤は、特に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ミクロ化したポリオキシエチレングリコール(ミクロ化したMacrogol 6000)、ロイシン、タルク、安息香酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６７】
潤沢剤の量は、(潤沢剤重量/錠剤の総重量)で1000分の0.2から20、好ましくは1000分の5から10である。
【００６８】
潤沢剤は賦形剤内に分布させることができ、1つの有利な実施形態によれば、潤沢剤全部を錠剤の表面に分布させることができる(特許出願WO 00/51568)。
【００６９】
潤沢剤は任意選択で発泡性顆粒中に存在させることができる。
【００７０】
浸透化剤としては、特に、水性溶媒に対する親和性の高いシリカ、例えば商品名Syloid(登録商標)としてよく知られている沈降シリカ、マルトデキストリン、β-シクロデキストリンおよびそれらの混合物を含む群から選択した化合物を使用すると有利である。
【００７１】
浸透化剤は、唾液の浸透を促進し、それにより錠剤のより良い崩壊に寄与する親水性ネットワークを形成することができる。
【００７２】
錠剤の質量に対する浸透化剤の割合は0重量%から10重量%である。
【００７３】
甘味料は、特に、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン酸ナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリチルリチン酸モノアンモニウムおよびそれらの混合物を含む群から選択することができる。
【００７４】
香料および着色料は、錠剤の調製に薬学で一般に使用されているものである。
【００７５】
有利には、特に、活性成分が許容される味またはpH環境に関連する味を有している場合、錠剤は、
-2%から85%、好ましくは3%から40%のコーティングされていない活性成分を含む発泡性顆粒、
-1%から15%、好ましくは2%から7%の崩壊剤、
-0%から30%、好ましくは2%から15%の脱水剤、
-1.5%まで、好ましくは0.25%から1%の潤沢剤、
-0から10%、好ましくは0.5%から5%の浸透化剤、
-0から3.5%、好ましくは0.5%から3%の着色料、
-0から3%、好ましくは0.5%から2.5%の香料、
-100%までの十分量の希釈剤可溶性作用剤
を含み、この百分率は錠剤総重量に対して重量で計算したものである。
【００７６】
活性成分が非常に不快な味を有する場合、味をマスクする被覆層でコーティングする必要がある。この要件を満たす錠剤は、
-2%から90%、好ましくは3%から40%の発泡性顆粒、
-15%から70%、好ましくは20%から50%のコーティングされている活性成分、
-1%から15%、好ましくは2%から7%の崩壊剤、
-0%から30%、好ましくは2%から15%の脱水剤、
-1.5%まで、好ましくは0.25%から1%の潤沢剤、
-0から10%、好ましくは0.5%から5%の浸透化剤、
-0から3.5%、好ましくは0.5%から3%の着色料、
-0から3%、好ましくは0.5%から2.5%の香料、
-100%までの十分量の希釈剤可溶性作用剤
を含み、この百分率は錠剤総重量に対して重量で計算したものである。
【００７７】
非常に不快な味を有する活性成分に特に適した第2の実施形態によれば、錠剤は、
-15%から70%、好ましくは20%から50%のコーティングされている活性成分を含む発泡性顆粒、
-1%から15%、好ましくは2%から7%の崩壊剤、
-0%から30%、好ましくは2%から15%の脱水剤、
-1.5%まで、好ましくは0.25%から1%の潤沢剤、
-0から10%、好ましくは0.5%から5%の浸透化剤、
-0から3.5%、好ましくは0.5%から3%の着色料、
-0から3%、好ましくは0.5%から2.5%の香料、
-100%までの十分量の希釈剤可溶性作用剤
を含み、この百分率は錠剤総重量に対して重量で計算したものである。
【００７８】
本発明の錠剤では、唾液の作用下、咀嚼行動を行わない状態で、口の中で60秒未満、好ましくは40秒未満の崩壊時間を得ることができる。この崩壊時間は、一方では錠剤を口の中で唾液で接触させたときと、他方で咀嚼することなしに唾液と接触した錠剤の崩壊により得られた懸濁液を飲み込むときとの間に経過した時間に対応する。
【００７９】
これらの錠剤は、包装および貯蔵に必要とされる様々な操作に耐えるのに十分な硬度と摩耗性を有している。
【００８０】
錠剤は満足できる官能性を有する。
【００８１】
本発明は下記実施例によりさらに容易に理解されるであろうが、これらの実施例は限定的なものではなく、本発明の有利な実施形態に関連するものである。
【実施例１】
【００８２】
第1の手順に従って調製した活性成分を含まない発泡性顆粒
文字AからJでそれぞれ識別する10種の発泡性顆粒を調製する。その組成は以下に示す。
【００８３】
これらの発泡性顆粒は、水分の多すぎる成分を使用する前に、任意選択で乾燥を行って、湿度を調節した雰囲気下で調製する。下記に示す様々な構成成分を外部ミキサーで予め混合することも、加熱押出し器内で直接混合することもできる。
【００８４】
加熱押出し器内で、結合剤を溶融または軟化するのに十分な速度および時間で、混合物を約120℃以下の温度とする。
【００８５】
押出し生成物(extrudate)を回収し、細かく刻むか粉砕する。
【００８６】
このように調製した発泡性顆粒は次いで、メッシュサイズ710ミクロンのスクリーンでふるい分けし、次いで、低湿度雰囲気で保存する。
【００８７】
顆粒A
2004525976.tif 000002
【００８８】
顆粒B
2004525976.tif 000003
【００８９】
顆粒C
2004525976.tif 000004
【００９０】
顆粒D
2004525976.tif 000005
【００９１】
顆粒E
2004525976.tif 000006
【００９２】
顆粒F
2004525976.tif 000007
【００９３】
顆粒G
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【００９４】
顆粒H
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【００９５】
顆粒I
2004525976.tif 000010
【００９６】
顆粒J
2004525976.tif 000011
【実施例２】
【００９７】
発泡性顆粒およびコーティングされている活性成分を含む錠剤の調製
下記の組成パーセントを有するコーティングされている活性成分の顆粒を調製する。
2004525976.tif 000012
【００９８】
これらのコーティングされている活性成分の顆粒を、セレコキシブ含量100mgまたは200mgと下記の組成パーセントを有する本発明の錠剤に使用する。
2004525976.tif 000013
【００９９】
様々な上記成分を混合し、得られた混合物を回転式錠剤成型器を使用して錠剤にする。
【０１００】
錠剤の直径は、100mgの用量では10mm、200mgの用量では13mmである。
【０１０１】
得られた錠剤は、100mgの用量では294mgの錠剤であり、200mgの用量では588mgの錠剤である。
【０１０２】
硬度は15から50ニュートンである。
【０１０３】
口の中での崩壊時間は60秒未満である。この崩壊時間は、一方では錠剤を口の中で唾液で接触させたときと、他方では咀嚼することなしに唾液と接触した錠剤の崩壊により得られた懸濁液を飲み込むときとの間に経過した時間に対応する。
【０１０４】
これらの錠剤の口当たりは満足できるものである。
【実施例３】
【０１０５】
発泡性顆粒とコーティングされている活性成分を含む錠剤の調製
下記の組成パーセントを有するコーティングされている活性成分の顆粒を調製する。
2004525976.tif 000014
【０１０６】
これらのコーティングされている活性成分の顆粒を、オンダンセトロン含量4mgまたは8mgと下記の組成パーセントを有する本発明の錠剤に使用する。
2004525976.tif 000015
【０１０７】
様々な上記成分を混合し、得られた混合物を回転式錠剤成型器を使用して錠剤にする。
【０１０８】
錠剤の直径は、4mgの用量では8mm、8mgの用量では10mmである。
【０１０９】
得られた錠剤は、4mgの用量では183mgの錠剤であり、8mgの用量では366mgの錠剤である。
【０１１０】
硬度は15から30ニュートンである。
【０１１１】
口の中での崩壊時間は60秒未満である。この崩壊時間は、実施例2と同様に測定する。
【０１１２】
これらの錠剤の口当たりは満足できるものである。
【実施例４】
【０１１３】
コーティングされていない活性成分を含む発泡性顆粒自体を含む錠剤の調製
以下の組成パーセントを有する発泡性顆粒を調製する。
2004525976.tif 000016
【０１１４】
これらの発泡性顆粒は、活性成分を粉末混合物に混合すること以外は、実施例1と同様に調製する。
【０１１５】
活性成分を含む発泡性顆粒を、ロラタジン含量10mgおよび下記の組成パーセントを有する本発明の錠剤に使用する。
2004525976.tif 000017
【０１１６】
得られた混合物を回転式錠剤成型器を使用して錠剤にする。
【０１１７】
錠剤の直径は9mmである。
【０１１８】
得られた錠剤は、硬度20から50ニュートンの318mgの錠剤である。
【０１１９】
口の中での崩壊時間は60秒未満である。この時間は、実施例2と同様に測定する。
【０１２０】
これらの錠剤の口当たりは満足できるものである。
【実施例５】
【０１２１】
コーティングされていない活性成分を含む発泡性顆粒自体を含む錠剤の調製
本発明の錠剤を、発泡性顆粒として実施例1の顆粒Aを、活性成分としてシルデナフィルを使用して調製する。シルデナフィル用量25mg、50mgおよび100mgを有し、下記の処方パーセントを有する3種類の錠剤を調製する。
2004525976.tif 000018
【０１２２】
このようにして得られた混合物を回転式錠剤成型器を使用して錠剤にする。
【０１２３】
錠剤の直径はそれぞれ、25mgの用量では7mm、50mgおよび100mgの用量では10mmである。
【０１２４】
得られた錠剤は、25mgの用量では170mgの錠剤であり、50mgの用量では340mgの錠剤であり、100mgの用量では680mgの錠剤である。
【０１２５】
硬度は15から50ニュートンである。
【０１２６】
口の中での崩壊時間は60秒未満である。この時間は、実施例2と同様に測定する。
【０１２７】
これらの錠剤の口当たりは満足できるものである。
【実施例６】
【０１２８】
コーティングされているメチルプレドニソロン(用量5mg)を含む発泡性顆粒自体を含む錠剤の調製
活性成分としてメチルプレドニソロンを含む発泡性顆粒を調製する。
【０１２９】
これらの顆粒は、メチルプレドニソロンを粉末混合物に加えること以外は実施例1と同様に調製する。これにより、以下の組成パーセントを有する発泡性顆粒が得られる。
2004525976.tif 000019
【０１３０】
発泡性顆粒に使用したコーティングされているメチルプレドニソロン顆粒は下記の組成パーセントを有する。
2004525976.tif 000020
【０１３１】
コーティングされているメチルプレドニソロン顆粒を含む発泡性顆粒を、メチルプレドニソロン含量5mgと下記の組成パーセントを有する本発明の錠剤に使用する。
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【０１３２】
様々な上記成分を混合し、こうして得られた混合物を回転式錠剤成型器を使用して錠剤にする。
【０１３３】
錠剤の直径は8mmである。
【０１３４】
得られた錠剤は、硬度15から40ニュートンの200mgの錠剤である。
【０１３５】
口の中での崩壊時間は60秒未満である。この時間は、実施例2と同様に測定する。
【０１３６】
これらの錠剤の口当たりは満足できるものである。
【実施例７】
【０１３７】
コーティングされているメチルプレドニソロン(用量20mg)を含む発泡性顆粒自体を含む錠剤の調製
活性成分としてメチルプレドニソロンを含む発泡性顆粒を調製する。
【０１３８】
これらの顆粒は、メチルプレドニソロンを粉末混合物に加えること以外は実施例1と同様に調製する。これにより、以下の組成パーセントを有する発泡性顆粒が得られる。
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【０１３９】
発泡性顆粒に使用するコーティングされているメチルプレドニソロン顆粒は下記の組成パーセントを有している。
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【０１４０】
コーティングされているメチルプレドニソロン顆粒を含む発泡性顆粒を、メチルプレドニソロン含量20mgと下記の組成パーセントを有する本発明の錠剤に使用する。
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【０１４１】
様々な上記成分を混合し、こうしてられた混合物を回転式錠剤成型器を使用して錠剤にする。
【０１４２】
錠剤の直径は10mmである。
【０１４３】
得られた錠剤は、硬度15から40ニュートンの300mgの錠剤である。
【０１４４】
口の中での崩壊時間は60秒未満である。この時間は、実施例2と同様に測定する。
【０１４５】
これらの錠剤の口当たりは満足できるものである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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