(57)【要約】本発明は、アルギニン-バソプレシンV1b受容体および／またはオシトシン受容体に対する親和性ならびに選択性、さらにはある化合物についてはV1a受容体に対する親和性を示す、式(I)の化合物、ならびに酸または有機とのその付加塩、それらの溶媒和物および／または水和物に関する。本発明は、また、これらの製造方法、それらの製造に有用な式(IV)の中間体化合物、それらを含む医薬組成物および医薬品を製造するためのそれらの使用にも関する。
2004536131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004536131.tif 000102
(ここで：
-  nは1または2であり；
-  Xは、-CH2-；-O-；-NH-；-O-CH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-の基を表し；
-  R1は、ハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシを表し；
-  R2は、水素原子；ハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメチル基を表し；
-  R3は、ハロゲン原子；(C1〜C3)アルキル；(C1〜C3)アルコキシ；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基を表し；
-  R4は、水素原子；ハロゲン原子；(C1〜C3)アルキル；(C1〜C3)アルコキシを表し；
-  R5は：
【化２】
2004536131.tif 000103
から選択される基を表し、
-  R6は(C1〜C4)アルコキシを表し；
-  R7は(C1〜C4)アルコキシを表す)
の化合物およびその無機または有機の酸との塩、その溶媒和物および／またはその水和物。
【請求項２】
-  nおよびXは、請求項1の式(I)の化合物について定義したとおりであり；
-  R1は、塩素原子またはメチル基を表し；
-  R2は、水素原子を表すか、またはインドール-2-オンの-6位にあり、塩素原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基を表し；
-  R3は、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基を表し；
-  R4は、水素原子もしくはメトキシ基を表し；
-  R5は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニルもしくは1, 3-チアゾール-2-イルを表し；
-  R6はフェニルの-2位にありメトキシ基を表し；
-  R7はメトキシ基を表す
請求項1に記載の化合物およびその無機または有機の酸との塩、ならびにその溶媒和物および／または水和物。
【請求項３】
光学的に純粋な異性体の形態または混合物の形態にある：
-  5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(2-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ホモピペラジン-1-カルボキサミド；
-  N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(3-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-[[3-オキソ-3-[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル]プロピル]アミノ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5, 6-ジクロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  N-[5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  N-[6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-5-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-フルオロフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5, 6-ジクロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-フルオロフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-3-(2, 3-ジメトキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(3-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(3-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ホモピペラジン]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(1, 3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(3-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
から選択される化合物、およびその無機または有機の酸との塩、ならびにその溶媒和物および／または水和物。
【請求項４】
式：
【化３】
2004536131.tif 000104
(ここで、R1、R2、R3、R4およびXは、請求項1の式(I)の化合物について定義したとおりであり、
-  Xが-CH2-；-OCH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-の基を表すとき、Yはヒドロキシもしくは塩素原子を表すか；
-  またはXが-O-；-NH-の基を表すとき、Yはフェノキシを表し；
-  Xが-CH2-；-OCH2-の基を表すとき、Wは水素原子を表すか；
-  またはXが-O-；-NH-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-の基を表すとき、Wは、
【化４】
2004536131.tif 000105
(ここで、R6およびR7は、請求項1の式(I)の化合物について定義したとおりである)の基を表す)
の化合物を、式：
【化５】
2004536131.tif 000106
(ここで、nおよびR5は、請求項1の式(I)の化合物について定義したとおりである)
の化合物と反応させ；
-  Wが
【化６】
2004536131.tif 000107
の基を表すとき、式(I)の所期の化合物を得るか；
-  あるいは、Wが水素原子を表すとき、このように得られた式：
【化７】
2004536131.tif 000108
の化合物を、塩基の存在下に、式：
【化８】
2004536131.tif 000109
(ここで、R6およびR7は、請求項1の式(I)の化合物について定義したとおりであり、Halは、ハロゲン原子を表す)
のスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法。
【請求項５】
光学的に純粋な異性体の形態または混合物の形態にある、式：
【化９】
2004536131.tif 000110
(ここで：
-  nは1または2であり；
-  Xは、-CH2-；-O-CH2-の基を表し；
-  R1は、ハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシを表し；
-  R2は、水素原子；ハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメチル基を表し；
-  R3は、ハロゲン原子；(C1〜C3)アルキル；(C1〜C3)アルコキシ；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基を表し；
-  R4は、水素原子；ハロゲン原子；(C1〜C3)アルキル；(C1〜C3)アルコキシを表し；
-  R5は：
【化１０】
2004536131.tif 000111
から選択される基を表す)
の化合物、およびその無機もしくは有機の酸との塩。
【請求項６】
請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物、またはその無機もしくは有機の酸との医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容されるその溶媒和物および／または水和物を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項７】
有効成分として請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物、またはその無機もしくは有機の酸との医薬的に許容される塩、および医薬的に許容されるその溶媒和物および／または水和物、ならびに1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
心臓血管の症状、ストレス、不安、うつ病、強迫神経症、パニック発作、腎臓系統の病訴、胃系統の病訴、小細胞肺癌、肥満、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、クッシング症候群、月経困難および早期分娩の治療のための医薬品を製造するための、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物、またはその無機もしくは有機の酸との医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容されるその溶媒和物および／または水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン誘導体、それらの製造及びそれらの治療的使用に関する。
本発明による化合物は、アルギニン-バソプレシン(AVP) V1b受容体及び／又はオシトシン(OT)受容体に親和性を示し、さらに、これらのいくつかはAVP V1a受容体に親和性を示す。
【背景技術】
【０００２】
AVPは、その利尿効果と動脈圧調節でのその効果とについて知られるホルモンである。これは、いくつかのタイプの受容体を刺激する：V1(V1a、V1b)、V2である。これらの受容体は、特に、肝臓、血管(冠状血管、腎臓血管および大脳血管)、血小板、腎臓、子宮、副腎、膵臓、中枢神経系ならびに脳下垂体にある。よって、AVPは、心臓血管、肝臓、膵臓、抗利尿性および血小板凝集への作用、ならびに中枢および末梢神経系および子宮への影響を発揮する。
【０００３】
OTは、ATPの構造に類似の、環状ノナペプチド構造の後葉ホルモンである。OT受容体は、子宮平滑筋上、および乳腺の筋上皮細胞上で本質的に見出される。よって、OTは、子宮筋収縮および乳汁分泌に関与するので、分娩に重要な役割を演じる。さらに、OT受容体は、他の周辺組織や中枢神経系にもある；よって、OTは、心臓血管、腎臓、内分泌または行動の分野に影響を持つであろう。
【０００４】
種々の受容体の分布は：S. Jardら、Vasopressin and oxytocin receptors：概説、Progress in Endocrinology、H. ImuraおよびK. Shizurne編、Experta Medica、Amsterdam、1988、1183〜1188、ならびに、次の論文：J. Lab. Clin. Med.、1989、114 (6)、617〜632およびPharmacol. Rev.、1991、43 (1)、73〜108に記載される。
【０００５】
より詳しくは、AVP V1a受容体は、多くの周辺器官や脳に分布している。これらは、特にラットとヒトにおいてクローン化され、ほとんどのAVPの既知の作用：血小板凝集；子宮収縮；血管収縮；アルドステロン、コルチゾール、CRF(副腎皮質刺激ホルモン放出因子)およびACTH(副腎皮質刺激ホルモン)の分泌；肝グリコーゲン分解、細胞増殖ならびにAVPの主な中枢作用(低体温、記憶など)を調節する。
【０００６】
V1b受容体は、最初に、ヒトを含む種々の動物種(ラット、ブタ、ウシ、ヒツジなど)の腺下垂体で同定され(S. Jardら、Mol. Pharmacol.、1986、30、171〜177；Y. Arsenijevicら、J. Endocrinol.、1994、141、383〜391；J. Schwartzら、Endocrinology、1991、129 (2)、1107〜1109；Y. De Keyserら、FEBS Letters、1994、356、215〜220)、その中で、それらはAVPを介する副腎皮質刺激ホルモンの放出を刺激し、ACTHの放出におけるCRFの効果を強化する(G. E. Gilliesら、Nature、1982、299、355)。視床下部においてV1b受容体は、また、CRFの直接の放出を誘導し(Neuroendocrinology、1994、60、503〜508)、これら種々の点において、ストレス状態に関与する。
【０００７】
これらのV1b受容体は、ラット、ヒトおよびマウスにおいてクローン化されており(Y. De Keyser、FEBS Letters、1994、356、215〜220；T. Sugimotoら、J. Biol. Chem.、1994、269 (43)、27088〜27092；M. Saitoら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、1995、212 (3)、751〜757；S. J. Lolaitら、Neurobiology、1996、92、6783〜6787；M. A. Venturaら、Journal of Molecular endocrinology、1999、22、251〜260)、種々の研究(インシトゥー(in situ)ハイブリダイゼーション、PCR(ポリメラーゼ鎖反応)など)により、種々の中枢組織(特に脳、視床下部および腺下垂体)および周辺組織(腎臓、膵臓、副腎、心臓、肺、小腸、胃、肝臓、腸間膜、膀胱、胸腺、脾臓、子宮、網膜、甲状腺など)、ならびにある種の腫瘍(下垂体、肺などの腫瘍)におけるこれらの受容体の偏在が明らかにされ、これらの受容体の広い生物学的および／または病理学的役割、ならびに種々の疾患への関与の可能性を示唆する。
【０００８】
例として、ラットでは、インシュリンとグルカゴンとの分泌(B. Leeら、Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32)：E1095〜E1100、1995)、またはAVPの局所的合成部位である副腎髄質でのカテコールアミンの産生(E. Grazziniら、Endocrinology、1996、137 (a)、3906〜3914)を刺激することにより、AVPがV1b受容体を介して膵臓内分泌腺を調節することを示す研究がある。よって、副腎髄質組織では、これらの受容体を介して、AVPはある種の副腎褐色細胞腫を分泌するAVPに重大な役割を有しており、したがって、アンジオテンシンII受容体アンタゴニストと変換酵素阻害剤に耐性である、高血圧状態の原因であるカテコールアミンの生産維持を誘導する。副腎皮質もまた、グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイド(アルドステロンおよびコルチゾール)の産生に関与するV1a受容体が豊富である。これらの受容体を介して、AVP (循環するか、または局部的に合成される)は、アンジオテンシンIIの効率に匹敵する効率でアルドステロンの産生を誘導するであろう(G. Guillonら、Endocrinology、1995、136 (3)、1285〜1295)。コルチゾールは、ストレスホルモンであるACTH産生の効果的な調節剤である。
【０００９】
最近の研究もまた、副腎が、髄質細胞で作られたV1bおよび／またはV1a受容体の活性化を直接介して、CRFおよび／またはACTHを放出することができることを示している(G. Mazzocchiら、Peptides、1997、18 (2)、191〜195；E. Grazziniら、J. Clin. Endocrinol. Metab.、1999、84 (6)、2195〜2203)。
V1b受容体は、また、腫瘍のマーカーであると考えられる。ある症例ではクッシング症候群を誘発する、ある種の下垂体腫瘍、ある種の気管支の癌腫(SCLC(小細胞肺癌))、膵臓、副腎および甲状腺の癌腫(J. Bertheratら、Eur. J. Endocrinol.、1996、135、173；G. A. Wittertら、Lancet、1990、335、991〜994；G. Dicksteinら、J. Clin. Endocrinol. Metab.、1996、81 (8)、2934〜2941)などのACTH-分泌腫瘍は、V1b受容体を過剰発現する。V1a受容体に関しては、これらは小細胞肺癌(SCLC)に、より特異的なマーカーである(P. J. Wollら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、1989、164 (1)、66〜73)。よって、本発明による化合物は、明らかに診断の道具であり、早期段階であっても、これらの腫瘍の増殖および検出における新規の治療アプローチを提供する(放射性標識；SPECT (単一光子放射形コンピュータ断層撮影法)；PETスキャン(陽電子放出断層撮影スキャナー))。
【００１０】
胃および小腸におけるV1b受容体メッセンジャーの豊富な存在は、この受容体を介してAVPがコレシストキニン、ガストリンまたはセクレチンなどの胃腸のホルモンの放出に関与することを示唆する(T. Sugimotoら、Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in Neurohypophysis：Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research；T. Saito、K. KurokawaおよびS. Yoshida編、Elvesier Science、1995、409〜413)。
【００１１】
1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン誘導体は、アルギニン-バソプレシン受容体および／またはオシトシン受容体のリガンドとして、いくつかの特許出願に開示されている：特許出願WO 93/15051、EP 636 608、EP 636 609、WO 95/18105、WO 97/15556およびWO 98/25901を挙げることができる。
【００１２】
ここでは、アルギニン-バソプレシンV1b受容体および／またはオシトシン受容体に対する親和性と選択性とを示す新規な1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン誘導体が見出され、さらにそれらのいくつかはV1a受容体に親和性を示す。これらの誘導体は、AVP V2受容体には親和性を示さない。
よって、その側面の一つによると、本発明の主題は、式：
【００１３】
【化１】
2004536131.tif 000003
【００１４】
(ここで：
-  nは1または2であり；
-  Xは、-CH2-；-O-；-NH-；-O-CH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-の基を表し；
-  R1は、ハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシを表し；
-  R2は、水素原子；ハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメチル基を表し；
-  R3は、ハロゲン原子；(C1〜C3)アルキル；(C1〜C3)アルコキシ；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基を表し；
-  R4は、水素原子；ハロゲン原子；(C1〜C3)アルキル；(C1〜C3)アルコキシを表し；
-  R5は：
【００１５】
【化２】
2004536131.tif 000004
【００１６】
から選択される基を表し；
-  R6は、(C1〜C4)アルコキシを表し；
-  R7は、(C1〜C4)アルコキシを表す)
の化合物およびその無機または有機の酸との塩、その溶媒和物および／またはその水和物である。
【００１７】
式(I)の化合物は、1つ以上の非対称の炭素原子を含んでいてもよい。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在していてもよい。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
式(I)の化合物は、酸との付加塩または塩基の形態で存在していてもよい。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸とともに好適に製造されるが、式(I)の化合物の精製または単離に有用なその他の酸の塩もまた、本発明の一部を形成する。
式(I)の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、即ち、1以上の水分子もしくは溶媒との会合または結合の形態で存在していてもよい。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明の一部を形成する。
【００１８】
「ハロゲン」の語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子を意味する。
「アルキル」の語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル基などの直鎖もしくは分岐の炭素原子1〜3または炭素原子1〜4のアルキル基を表す。
「アルコキシ」の語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ基などの直鎖もしくは分岐の炭素原子1〜3または炭素原子1〜4のアルコキシ基を表す。
【００１９】
好適には、本発明は、R5が：
【００２０】
【化３】
2004536131.tif 000005
【００２１】
から選択される基を表す式(I)の化合物に関する。
本発明によると、好ましい式(I)の化合物は、R1が塩素原子またはメチル基を表すものである。
本発明によると、好ましい式(I)の化合物は、R2が水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基またはトリフルオロメチル基を表すものである。
本発明によると、好ましい式(I)の化合物は、R3が塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基またはトリフルオロメチル基を表すものである。
本発明によると、好ましい式(I)の化合物は、R4が水素原子またはメトキシ基を表すものである。
本発明によると、好ましい式(I)の化合物は、R5が2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニルまたは1, 3-チアゾール-2-イルを表すものである。
本発明によると、好ましい式(I)の化合物は、R6がフェニルの-2位にありメトキシ基を表すものである。
本発明によると、好ましい式(I)の化合物は、R7がメトキシ基を表すものである。
【００２２】
特に、好ましい式(I)の化合物は：
-  nおよびXは、式(I)の化合物について定義したとおりであり；
-  R1は、塩素原子またはメチル基を表し；
-  R2は、水素原子を表すか、またはインドール-2-オンの-4もしくは-6位にあり、塩素原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基を表し、
-  R3は、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し；
-  R4は、水素原子またはメトキシ基を表し；
-  R5は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピリダジニルもしくは1, 3-チアゾール-2-イルを表し；
-  R6はフェニルの-2位にありメトキシ基を表し；
-  R7は、メトキシ基を表す
もの、およびその無機または有機の酸との塩、ならびにその溶媒和物および／または水和物である。
【００２３】
より詳しくは、好ましい式(I)の化合物は：
-  nは1または2であり；
-  Xは、-CH2-；-O-；-NH-の基を表し；
-  R1は塩素原子を表し；
-  R2は水素原子を表し；
-  R3は、メトキシ基、エトキシ基もしくはイソプロポキシを表し；
-  R4は水素原子を表し；
-  R5は：
【００２４】
【化４】
2004536131.tif 000006
【００２５】
から選択される基を表し；
-  R6はフェニルの-2位にありメトキシ基を表し；
-  R7はメトキシ基を表す
もの、およびその無機または有機の酸との塩、ならびにその溶媒和物および／または水和物である。
【００２６】
より詳しくは、また、好ましい式(I)の化合物は：
-  nは1であり；
-  Xは、-CH2-；-O-；-NH-の基を表し；
-  R1は塩素原子またはメチル基を表し；
-  R2は、水素原子を表すか、またはインドール-2-オンの-4もしくは-6位にあり、塩素原子；メチル基；メトキシ基を表し；
-  R3は、塩素原子、フッ素原子もしくはメトキシ基を表し；
-  R4は水素原子を表し；
-  R5は：
【００２７】
【化５】
2004536131.tif 000007
【００２８】
から選択される基を表し；
-  R6は、フェニルの-2位にありメトキシ基を表し；
-  R7は、メトキシ基を表す
もの、およびその無機または有機の酸との塩、ならびにその溶媒和物および／または水和物である。
【００２９】
最後に、より詳しくは、好ましい式(I)の化合物は：
-  nは1であり；
-  Xは、-O-；-NH-；-NH-CH2-CH2-の基を表し；
-  R1は塩素原子を表し；
-  R2は水素原子を表し；
-  R3は塩素原子もしくはメトキシ基を表し；
-  R4は水素原子を表し；
-  R5は：
【００３０】
【化６】
2004536131.tif 000008
【００３１】
の基を表し；
-  R6は、フェニルの-2位にありメトキシ基を表し；
-  R7はメトキシ基を表す
もの、およびその無機または有機の酸との塩、ならびにその溶媒和物および／または水和物である。
【００３２】
光学的に純粋な異性体の形態または混合物の形態にある、次の：
-  5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(2-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ホモピペラジン-1-カルボキサミド；
-  N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(3-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-[[3-オキソ-3-[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル]プロピル]アミノ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5, 6-ジクロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-メトキシ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  N-[5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  N-[6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-5-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-フルオロフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5, 6-ジクロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-フルオロフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-3-(2, 3-ジメトキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(3-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(3-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ホモピペラジン]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(1, 3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(3-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
-  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート；
の化合物、およびその無機または有機の酸との塩、ならびにその溶媒和物および／または水和物が、最も好ましい。
【００３３】
他の側面によると、本発明の主題は：
式：
【００３４】
【化７】
2004536131.tif 000009
【００３５】
(ここで、R1、R2、R3、R4およびXは、式(I)の化合物について定義したとおりであり：
-  Xが-CH2-；-OCH2-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-の基を表すとき、Yはヒドロキシもしくは塩素原子を表すか；
-  またはXが-O-；-NH-の基を表すとき、Yはフェノキシを表し；
-  Xが-CH2-；-OCH2-の基を表すとき、Wは水素原子を表すか；
-  またはXが-O-；-NH-；-NH-CH2-；-NH-CH2-CH2-の基を表すとき、Wは、
【００３６】
【化８】
2004536131.tif 000010
【００３７】
(ここで、R6およびR7は、式(I)の化合物について定義したとおりである)
の基を表す)
の化合物を、式：
【００３８】
【化９】
2004536131.tif 000011
【００３９】
(ここで、nおよびR5は、式(I)の化合物について定義したとおりである)
の化合物と反応させ；
-  Wが
【００４０】
【化１０】
2004536131.tif 000012
【００４１】
の基を表すとき、式(I)の所期の化合物を得るか；
-  あるいは、Wが水素原子を表すとき、このように得られた式：
【００４２】
【化１１】
2004536131.tif 000013
【００４３】
の化合物を、塩基の存在下に、式：
【００４４】
【化１２】
2004536131.tif 000014
【００４５】
(ここで、R6およびR7は、式(I)の化合物について定義したとおりであり、Halは、ハロゲン原子を表す)
のスルホニルハライドと反応させることを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法である。
任意に、式(I)の化合物は、その無機または有機の酸との塩に変換してもよい。
Yがヒドロキシを表すとき、式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応は、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートなどの、ペプチド化学で用いられるカップリング剤の存在下に、またトリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、ジクロロメタン、N, N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、0℃〜室温の間の温度において行われる。
Yが塩素原子を表すとき、式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応は、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下に、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中で、-60℃〜室温の間の温度において行われる。塩基の非存在下では、過剰の化合物(III)を用いる。
Yがフェノキシを表すとき、式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度の間の温度において行われる。
【００４６】
このようにして、式(I)の化合物または式(IV)の化合物のいずれかを直接得る。式(IV)の化合物とスルホニルハライド(V)との反応は、水素化ナトリウムなどの水素化金属やカリウム  tert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドのような強塩基の存在下に、N, N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、-70℃〜室温の間の温度において行われる。反応は、Halが塩素原子を表す式(V)の化合物を用いて好ましく行われる。
このように得られた式(I)の化合物を、続いて、反応媒体から分離し、例えば結晶化やクロマトグラフィーなどの標準的な方法に従って精製してもよい。
このように得られた式(I)の化合物は、標準の技術に従って、遊離の塩基または塩の形態で単離される。
【００４７】
式(II)の化合物は、種々の操作形態に従って製造される。
-X-が-CH2-基を表し、Yがヒドロキシを表し、Wが水素を表す式(II)の化合物は、以下のスキーム1により製造され、ここで、R1、R2、R3およびR4は式(I)の化合物について定義したとおりであり、Alkは(C1〜C2)アルキルを表す。
【００４８】
【化１３】
2004536131.tif 000015
【００４９】
スキーム1の工程a1では、式(VIII)の化合物は、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、1997、7 (10)、1255〜1260に従って、トリエチルシランの働きによる、対応する式(VI)の化合物のヒドロキシ基の除去により製造される。
式(VIII)の化合物はまた、WO 95/18105またはJ. Org. Chem.、1968、33、1640〜1643に記載の方法に従って、硫酸、ポリリン酸などの強酸性媒体中で、式(VII)の化合物の環状化反応(工程b1)により製造される。
【００５０】
工程c1では、式(VIII)の化合物は、式  Hal-CH2COOAlk (ここで、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素または塩素を表し、Alkは(C1〜C2)アルキルを表す)の化合物と、アルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸カリウム)、アルカリ金属ヨウ化物(例えばヨウ化カリウム)などの塩基の存在下に、またはアルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(例えばナトリウムエトキシド)などの強塩基の存在下に反応させ、式(IX)の化合物を得る。反応は、0℃〜溶媒の還流温度の間の温度において、アセトン、N, N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行われる。
【００５１】
工程d1では、式(II)の所期の化合物は、0℃〜溶媒の還流温度の間の温度において、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて、式(IX)の化合物のアルカリ媒体中での加水分解により得られる。
式(VI)の化合物は、公知であり、WO 95/18105に記載の方法などの公知の方法により製造される。
例えば、式(VI)の化合物は、式：
【００５２】
【化１４】
2004536131.tif 000016
【００５３】
(ここで、R1およびR2は、式(I)の化合物について定義したとおりである)
の1H-インドール-2, 3-ジオン誘導体と、式：
【００５４】
【化１５】
2004536131.tif 000017
【００５５】
(ここで、R3およびR4は、式(I)の化合物について定義したとおりであり、Halは、ハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素を表す)
の有機マグネシウム誘導体とを、0℃〜溶媒の還流温度の間の温度において、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中で反応させることにより製造される。
【００５６】
R3が式(I)の化合物について定義したとおりであり、R4が水素以外であってフェニルの-3または-6位にある式(VI)の化合物は、式：
【００５７】
【化１６】
2004536131.tif 000018
【００５８】
(ここで、R3は、式(I)の化合物について定義したとおりであり、R4はフェニルの-2または-5位にある)
の化合物をn-ブチルリチウムなどのリチウム誘導体と反応させ、このように得られたリチウム化された中間体を式(X)の化合物と反応させることにより製造してもよい。反応は、-70℃〜室温の間の温度において、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサンなどの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で行う。
【００５９】
1H-インドール-2, 3-ジオン誘導体(X)は、市場で入手可能であるか、またはTetrahedron Letters、1998、39、7679〜7682；Tetrahedron Letters、1994、35、7303〜7306；J. Org. Chem.、1977、42 (8)、1344〜1348；J. Org. Chem.、1952、17、149〜156；J. Am. Chem. Soc.、1946、68、2697〜2703；Organic Syntheses、1925、V、71〜74、ならびにAdvances in Heterocyclic Chemistry、A.R. KatritzkyおよびA.J. Boulton、Academic Press、New York、1975、18、2〜58に記載の方法により製造される。
有機マグネシウム誘導体(XI)は、当業者に公知の標準的な方法により製造される。
【００６０】
詳しくは、R3 = (C1〜C2)アルコキシおよびR4 = Hであるか、またはR3 = R4 = (C1〜C2)アルコキシであり、R4がフェニルの-3もしくは-6位にあり、R2がハロゲン原子以外であり、R1が式(I)の化合物について定義したとおりである式(VI)の化合物は、スキーム2に記載の方法により製造してもよい。
【００６１】
【化１７】
2004536131.tif 000019
【００６２】
スキーム2の工程a2において、式(XII)の化合物は、まず、N, N, N', N' -テトラメチルエチレンジアミンなどの塩基の存在下または非存在下にN-ブチルリチウムなどのリチウム誘導体と反応させ、このように得られたリチウム化された中間体を、次いでジエチルオキサレートと反応させて式(XIII)の化合物を得る。反応は、-70℃〜室温の間の温度において、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサンなどの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で行う。
【００６３】
工程b2では、式(XIV)の化合物を、まずtert-ブチルリチウムなどのリチウム誘導体の等価物の2つと反応させ、このように得られたリチウム化された中間体を、次いで式(XIII)の化合物と反応させて、式(VI)の所期の化合物を得る。反応は、-70℃〜室温の間の温度において、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ペンタンなどの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で行う。
式(XII)の化合物は、市場で入手可能であるか、または常法で合成される。
式(XIV)の化合物は、常法に従って、対応するアニリン誘導体をジ-tert-ブチル  ジカーボネートと反応させることにより製造される。
式(VII)の化合物は公知であり、WO 95/18105またはJ. Org. Chem.、1968、33、1640〜1643に記載の公知の方法により製造される。
X = -CH2-であり、Yが塩素原子を表し、W = Hである式(II)の化合物は、Y = OHである、対応する式(II)の化合物から、0℃〜溶媒の還流温度の間の温度において、トルエンなどの溶媒中で塩化チオニルとの反応により製造される。
-X-が-O-基を表し、Yがフェノキシを表し、
【００６４】
【化１８】
2004536131.tif 000020
【００６５】
である式(II)の化合物は、次のスキーム3に従って製造され、ここでR1、R2、R3、R4、R6およびR7は、式(I)の化合物について定義したとおりである。
【００６６】
【化１９】
2004536131.tif 000021
【００６７】
スキーム3の工程a3において、式(VI)の化合物のヒドロキシは、例えばヘキサメチルジシラザンを用いて、Synthetic Communications、1993、23 (12)、1633〜1641に記載の方法に従って選択的に保護される。
このように得られた式(XV)の化合物は、工程b3において、上記の条件に従って、強塩基の存在下に式(V)のスルホニルハライドと反応させる。
工程c3において、このように得られた式(XVI)の化合物のトリメチルシリル基の脱保護により、式(XVIII)の化合物を得る。反応は、室温〜溶媒の還流温度の間の温度において、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、水などの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で、塩酸、トリフルオロ酢酸などの強酸の働きにより行う。
式(XVIII)の化合物は、また、工程d3において、上記の条件に従って式(X)の化合物と式(V)のスルホニルハライドとを反応させ、続いて、このように得られた式(XVII)の化合物と式(XI)の有機マグネシウム誘導体とを、上記の条件に従って反応させることにより得ることができる。
工程f3では、このように得られた式(XVIII)の化合物を、0℃〜100℃の間の温度において、ジクロロメタンなどの溶媒中または溶媒なしで、ピリジンなどの塩基の存在下に、クロロぎ酸フェニルと反応させ、式(II)の所期の化合物を得る。
式(VI)の化合物は、上記の方法に従って製造される。式(VI)の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、かつジメチルジスルフィドの存在下に、式(VIII)の化合物を空気で酸化することにより製造することもできる。
【００６８】
式(VI)の化合物は、式：
【００６９】
【化２０】
2004536131.tif 000022
【００７０】
(ここで、R1、R2、R3およびR4は、式(I)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素または塩素を表す)
のハライドの加水分解により製造することもできる。反応は、室温〜溶媒の還流温度の間の温度において、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行う。
式(XIX)の化合物は公知であり、WO 95/18105に記載の方法などの公知の方法により製造される。
-X-が-NH-基を表し、Yがフェノキシを表し、Wが
【００７１】
【化２２】
2004536131.tif 000023
【００７２】
の基を表す式(II)の化合物は、WO 95/18105に記載の方法により製造される。
-X-が-O-CH2-基を表し、Yがヒドロキシを表し、Wが水素を表す式(II)の化合物は、以下のスキーム4に従って製造され、ここでR1、R2、R3およびR4は、式(I)の化合物について定義したとおりである。
【００７３】
【化２２】
2004536131.tif 000024
【００７４】
スキーム4の工程a4では、式(XIX)の化合物を、0℃〜溶媒の還流温度の間の温度において、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下にメチルグリコレートと反応させる。
このように得られた式(XX)の化合物は、工程b4において、スキーム1の工程d1について記載した方法に従って、アルカリ媒体中で加水分解して、式(II)の所期の化合物を得る。
【００７５】
X = -O-CH2-であり、Yが塩素原子を表し、W = Hである式(II)の化合物は、Y = OHである、対応する式(II)の化合物から、上記の方法に従って塩化チオニルとの反応により製造される。
-X- が -NH-CH2- 基を表し、Yがヒドロキシを表し、Wが
【００７６】
【化２３】
2004536131.tif 000025
【００７７】
の基を表す式(II)の化合物は、以下のスキーム5に従って製造され、ここでR1、R2、R3、R4、R6およびR7は、式(I)の化合物について定義したとおりである。
【００７８】
【化２４】
2004536131.tif 000026
【００７９】
スキーム5の工程a5では、式(XIX)の化合物を、0℃〜室温の間の温度において、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にグリシンtert-ブチルエステルと反応させる。
このように得られた式(XXI)の化合物は、工程b5において、上記の条件に従って、強塩基の存在下に式(V)のスルホニルハライドと反応させる。
工程c5では、このように得られた式(XXII)の化合物は、0℃〜室温の間の温度において、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、水などの溶媒、これらの混合溶媒中または溶媒なしで、塩酸、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いた酸性媒体中で加水分解する。このように式(II)の所期の化合物を得る。
-X- = -NH-CH2-であり、Yが塩素原子を表し、W =
【００８０】
【化２５】
2004536131.tif 000027
【００８１】
である式(II)の化合物は、Y = OHである、対応する式(II)の化合物から、上記の方法に従って製造される。
-X-が-NH-CH2-CH2-基を表し、Yがヒドロキシを表し、Wが
【００８２】
【化２６】
2004536131.tif 000028
【００８３】
の基を表す式(I)の化合物は、以下のスキーム6により製造され、ここでR1、R2、R3、R4、R6およびR7は、式(I)の化合物について定義したとおりである。
【００８４】
【化２７】
2004536131.tif 000029
【００８５】
スキーム6の工程a6においては、式(XIX)の化合物を、0℃〜室温の間の温度において、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で、トリエチルアミン、N, N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、β-アラニン tert-ブチルエステルと反応させる。
このように得られた式(XXIII)の化合物は、工程b6において、上記の条件に従って、強塩基の存在下に式(V)のスルホニルハライドと反応させる。
工程c6では、このように得られた式(XXIV)の化合物を、スキーム5の工程c5において記載した条件に従って、酸性媒体中で加水分解する。このようにして式(II)の所期の化合物を得る。
-X- = -NH-CH2-CH2-であり、Yが塩素原子を表し、
【００８６】
【化２８】
2004536131.tif 000030
【００８７】
である式(II)の化合物は、Y = OHである、対応する式(II)の化合物から、上記の方法に従って製造される。
式(III)の化合物は、市場で入手可能であるか、あるいはJ. Org. Chem.、1953、18、1484〜1488、J. Med. Chem.、1978、21 (6)、536〜542、Chem. Pharm. Bull.、1991、39 (9)、2288〜2300、Tetrahedron Letters、1998、39、617〜620またはWO 97/28129に記載の公知の方法に従って製造される。
例えば、式(III)の化合物は、式：
【００８８】
【化２９】
2004536131.tif 000031
【００８９】
(ここで、nは式(I)の化合物について定義したとおりであり、Zは水素またはN-保護基を表す)
の化合物と、式：
Hal-R5                      (XXVI)
(ここで、R5は式(I)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表す)
の化合物との反応により製造される。
反応は、0℃〜溶媒の還流温度の間の温度において、エタノール、2-プロパノール、N-ブタノール、アセトニトリルなどの不活性溶媒中で、塩基の存在下または非存在下に行う。塩基を用いる場合には、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩から選択される。塩基の非存在下では、過剰の式(XXV)の化合物を用いて反応を行う。反応は、溶媒を用いずに、(XXV)および(XXVI)の化合物の混合物を140℃および180℃程度の温度に加熱することにより行ってもよい。
【００９０】
適切であれば、ZがN-保護基を表すとき、標準的な方法に従ってこれを除去して式(III)の所期の化合物を得る。
式(XXV)または式(XXVI)の化合物は、公知の方法により製造される。
式(V)の化合物は公知であるか、またはEP-0 469 984 BおよびWO 95/18105に記載の方法などの公知の方法により製造される。例えば、式(V)の化合物は、対応するベンゼンスルホン酸、または例えばナトリウム塩、カリウム塩などのそれらの塩をハロゲン化することにより製造してもよい。反応は、-10℃〜200℃の間の温度において、ハロゲン化炭化水素、N, N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中または溶媒なしで、オキシ塩化りん、塩化チオニル、三塩化りん、三臭化りん、五塩化りんなどのハロゲン化剤の存在下に行う。
2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドは、J. Am. Chem. Soc.、1952、74、2008に従って製造される。3, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドは、市場で入手可能であるか、またはJ. Med. Chem.、1977、20 (10)、1235〜1239に従って製造される。
【００９１】
光学的に純粋な異性体の形態にある式(I)の化合物を得るために、標準的な分離技術：例えば、原理が公知である、ラセミ塩基と光学活性な酸とから形成される塩の分別再結晶、またはキラル相(chiral-phase)クロマトグラフィーの標準的な技術を用いることができる。
光学的に純粋な式(I)の化合物は、式(I)の化合物を製造するために有用な光学的に純粋な中間体化合物から製造することもできる。
よって、-X- = -CH2-である式(I)の光学的に純粋な化合物を製造することが望ましい場合には、J. Am. Chem. Soc.、1989、111、7650〜7651に記載の方法に従って、キラル剤として(R)-パントラクトンを用いるか、または(+)-シンコニンなどのキラルアミンを用いて、-X- = -CH2-、Y = OHおよびW = Hである式(II)の化合物の光学分割を行う。
【００９２】
-X- = -O-である光学的に純粋な式(I)の化合物は、以下のスキーム7に記載の方法により製造してもよく、ここでR1、R2、R3、R4、nおよびR5は、式(I)の化合物について定義したとおりであり、Rはフェニルまたはイソブチルを表す。
【００９３】
【化３０】
2004536131.tif 000032
【００９４】
スキーム7の工程a7では、式(VI)の化合物を、0℃〜100℃の間の温度において、ジクロロメタンなどの溶媒中または溶媒なしで、ピリジンなどの塩基の存在下にクロロぎ酸フェニルと反応させる。
このように得られた式(XXVII)の化合物は、工程b7において、室温〜溶媒の還流温度の間の温度において、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で、式(III)の化合物と反応させて、式(XVIII)の化合物を得る。
【００９５】
化合物(XVIII)と、Ｌ-ロイシノール(R = イソブチル)もしくはD-ロイシノールとを、または(R)-(-)-α-フェニルグリシノール(R = フェニル)もしくは(S)-(+)-α-フェニルグリシノールとを反応させることにより、工程c7において、式(XXIX)の化合物のジアステレオ異性体混合物を得る。これは、例えばクロマトグラフィーや結晶化により分離することができる。
【００９６】
工程d7では、式(XXIX)の化合物のジアステレオマーの1つとナトリウムメトキシドなどの強塩基とを、0℃〜溶媒の還流温度の間の温度において、メタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中またはこれらの混合溶媒中で反応させることにより、光学的に純粋な式(XXX)の化合物を得る。
【００９７】
上記の方法に従って、式(XXX)の化合物と式(V)のスルホニルハライドとを反応させることにより、X = -O-である光学的に純粋な式(I)の化合物を得る。
-X- = -NH-である、光学的に純粋な式(I)の化合物を製造することが望ましい場合には、以下のスキーム8に記載の方法に従って、-X- = -NH-、Y = フェノキシ、および
【００９８】
【化３１】
2004536131.tif 000033
【００９９】
である式(II)の化合物を得る。スキーム8において、R1、R2、R3、R4、R6およびR7は、式(I)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す。
【０１００】
【化３２】
2004536131.tif 000034
【０１０１】
スキーム8の工程a8において、式(XIX)の化合物を(S)-(+)-α-フェニルグリシノールまたは(R)-(-)-α-フェニルグリシノールと反応させて、式(XXXI)の化合物のジアステレオ異性体混合物を得る。これは、例えばクロマトグラフィーや結晶化により分離することができる。
工程b8では、四酢酸鉛との酸化および化合物(XXXI)のジアステレオ異性体の1つの酸性媒体中での加水分解により、光学的に純粋な式(XXXII)の化合物を得る。
工程c8では、WO 95/18105に記載の方法に従って、このように得られた化合物(XXXII)と式(V)のスルホニルハライドとを反応させ、続いて、このように得られた化合物(XXXIII)とクロロぎ酸フェニルとを反応(工程d8)させることにより、光学的に純粋な所期の化合物(II)を得る。
【０１０２】
式(I)の化合物または式(II)、(III)もしくは(IV)の中間体化合物の製造工程のいずれか1つにおいて、考えられる分子のいずれか1つに存在する、アミン、ヒドロキシ、カルボキシル基などの反応性または感受性官能基を保護することが必要、および／または望ましい。この保護は、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W. McOmie、Ed. Plenum Press、1973、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wutts、Ed. John Wiley and Sons、1991またはProtecting Groups、Kocienski P.J.、1994、Georg Thieme Verlagに記載のものなどの従来の保護基を用いて行ってよい。保護基の除去は、考えられる分子の残りに影響を与えない、当業者に公知の方法を用いる適切なその後の工程において行われる。
【０１０３】
用いられるN-保護基は、当業者に公知の標準的なN-保護基であり、例えば、tert-ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリリデン、ベンジルオキシカルボニル基などである。
式(IV)の化合物は新規であり、本発明の一部を形成する。
従って、その他の側面によると、本発明の主題は、光学的に純粋な異性体の形態または混合物の形態にある、式：
【０１０４】
【化３３】
2004536131.tif 000035
【０１０５】
(ここで：
-  nは1または2であり；
-  Xは、-CH2-；-O-CH2-の基を表し；
-  R1は、ハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシを表し；
-  R2は、水素原子；ハロゲン原子；(C1〜C4)アルキル；(C1〜C4)アルコキシ；トリフルオロメチル基を表し；
-  R3は、ハロゲン原子；(C1〜C3)アルキル；(C1〜C3)アルコキシ；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基を表し；
-  R4は、水素原子；ハロゲン原子；(C1〜C3)アルキル；(C1〜C3)アルコキシを表し；
-  R5は：
【０１０６】
【化３４】
2004536131.tif 000036
【０１０７】
から選択される基を表す)
の化合物、およびその無機もしくは有機の酸との塩である。
上記の式(I)の化合物は、1つ以上の水素原子または炭素原子が、トリチウム、炭素-14などの、それらの放射活性同位体で置換されたものも含む。このような標識された化合物は、調査、代謝または薬物動態学の研究において、また、受容体リガンドとして生化学の試験において有用である。
【０１０８】
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するが、それを限定しない。
製造例および実施例において、次の略語を用いた：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
DMF：N, N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DCM：ジクロロメタン
EtOAc：酢酸エチル
TMEDA：N, N, N', N'-テトラメチルエチレンジアミン
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
HMDS：ヘキサメチルジシラザン
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
PyBOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
DCC：1, 3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
HOBT：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
塩化水素エーテル(Hydrochloric ether)：ジエチルエーテル中の塩化水素飽和溶液
M.p.：融点
RT：室温
B.p.：沸点
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
【０１０９】
プロトン磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、d6-DMSOピークを参照として用いて、d6-DMSO中で200 MHzにおいて記録する。化学シフトδは、100万分の1 (ppm)で示す。よって、観察されたシグナルは：s：シングレット；bs：ブロードシングレット；d：ダブレット；dd：ダブルダブレット；t：トリプレット；dt：ダブルトリプレット；q：クァルテット；up：解析不能ピーク；mt：マルチプレットで示す。
NMRスペクトルは化合物の構造を確認する。
【０１１０】
製造例
式(II)の化合物の製造例
製造例1.1
2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
(II)：R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；X = -CH2- ；Y = OH；W = H
A)  5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、WO 95/18105に記載の方法に従って製造する。エーテル35 ml中のマグネシウム16 g、およびエーテル175 ml中の1-ブロモ-2-メトキシベンゼン124 gの溶液から、2-メトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液を製造する。この溶液を、アルゴン雰囲気下に、あらかじめ氷浴で冷却したTHF 250 ml中の5-クロロ1H-インドール-2, 3-ジオン30 gの混合物に滴下し、混合物を攪拌したままにして温度がRTに戻るのを許容する。RTで1時間攪拌後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液にゆっくりと注ぎ、THFを真空下に留去する。生成した析出物を吸引ろ取し、イソエーテルで洗浄する。所期の物質42 gを得、次の工程で更なる精製を行わずに用いる。
B)    5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物5.8 g、TFA 25 mlおよびトリエチルシラン10 mlの混合物を、24時間還流する。反応混合物を減圧下に100℃で濃縮し、残渣をイソエーテル30 ml中に採取し、20℃で5時間放置する。生成した析出物を吸引ろ取し、イソエーテル次いでヘプタンで洗浄する。所期の物質4.3 gを得る。
【０１１１】
C)    エチル  2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
アセトン15 ml中の先の工程で得られた化合物2.85 g、ブロモ酢酸エチル2.05 g、KI 2.05 g、およびK2CO3 3.1 gの混合物を20時間還流する。無機塩をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をイソエーテル中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。析出物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでEtOAcで溶出する。イソエーテルからの再結晶化後、所期の物質1.55 gを得る、m.p. = 184〜187℃
D)    2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
MeOH 30 ml中の先の工程で得られた化合物1.5 gの混合物に、RTにおいて水10 ml中のNaOHペレット0.5 gの溶液を添加し、混合物を20℃で20時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水20 ml中に採取し、水相をEtOAcで洗浄し、濃HClの添加によりpH 1に酸性化し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質1.15 gを得る、m.p. = 135〜139℃。
【０１１２】
製造例1.2
2-[5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
(II)：R1 = Cl；R2 = H； R3 = OCH2CH3； R4 = H、X = -CH2-； Y = OH； W = H
A)    1-ブロモ-2-エトキシベンゼン
2-ブロモフェノール17.5 g、硫酸ジエチル66 mlおよび10% NaOH溶液170 mlの混合物を、2時間還流する。反応混合物をRTまで冷却後、EtOAcで抽出し、有機相を2N NaOH溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質19.6 gを得る。
B)    5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
エーテル10 ml中の2.2 gのマグネシウム、およびエーテル40 ml中の先の工程で得られた化合物16.5 gの溶液から、2-エトキシフェニルマグネシウムブロミドの溶液を製造する。この溶液を、窒素雰囲気下に、反応混合物の温度を35℃未満に保ちながら、THF 20 ml中の5-クロロ1H-インドール-2, 3-ジオン5 gの混合物に滴下する。RTで2時間攪拌後、反応混合物を2N HCl 200 mlに注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を熱イソエーテル中に採取し、放置して結晶化させる。生成した結晶化生成物を吸引ろ取し、イソエーテルで洗浄して乾燥させる。所期の物質5.7 gを得る、m.p. = 251℃。
【０１１３】
C)    5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.1の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物4 g、TFA 15 mlおよびトリエチルシラン5.6 mlから出発して製造する。所期の物質3.6 gを得る。
D)    エチル  2-[5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
この化合物は、製造例1.1の工程Cに記載の方法に従って、アセトン20 ml中の先の工程で得られた化合物3.5 g、ブロモ酢酸エチル2.2 g、KI 2.2 gおよびK2CO3 3.5 gから出発して製造する。イソエーテルからの沈殿後、所期の物質1.7 gを得る、m.p. = 181℃。
E)    2-[5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
水50 mlおよびTHF 20 ml中の先の工程により得られた化合物1.65 gおよび30% NaOH溶液2 mlの混合物をRTで24時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水100 ml中に採取し、水相をEtOAcで洗浄し、濃HClの添加によりpH 1に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの再結晶化により、所期の物質1.2 gを得る、m.p. = 212℃。
【０１１４】
製造例1.3
2-[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸、右旋性異性体
(II)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -CH2-； Y = OH； W = H
A)    1-ブロモ-2-イソプロポキシベンゼン
EtOH 280 mlおよびナトリウム7.3 gからナトリウムエトキシド溶液を製造し、2-ブロモフェノール50 g添加して、混合物をRTで30分間攪拌する。次いで、43 gの臭化イソプロピルを添加し、混合物を15時間還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N NaOH中に採取し、エーテルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。得られた油状物を減圧下で蒸留して、無色の液体の形態にある所期の物質49.3 gを得る、3366 Paにおけるb.p. = 113〜115℃。
B)    5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
エーテル20 ml中のマグネシウム6.3gおよび先の工程で得られた化合物49.3 gから、2-イソプロポキシフェニルマグネシウムブロミド溶液を製造する。この溶液を、THF 30 ml中の5-クロロ-1H-インドール-2, 3-ジオンの混合物に3分間かけて添加し、続けて90分間還流する。RTに冷却後、反応混合物を氷／濃HCl混合物に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を1N NaOH溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を熱イソエーテル中に抽出し、生成した析出物を、粉砕後に吸引ろ取する。所期の物質17.4 gを得る。
【０１１５】
C)    5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物3.5 g、TFA 15 mlおよびトリエチルシラン5.5 mlの混合物を8時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテル次いでDCMで溶出する。ヘプタンからの結晶化後、所期の物質2.2 gを得る、m.p. = 154℃。
D)    エチル  2-[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
この化合物は、製造例1.1の工程Cに記載の方法に従って、アセトン12 ml中の先の工程により得られた化合物2.55 g、ブロモ酢酸エチル1.67 g、KI 1.66 gおよびK2CO3 2.52 gから出発して製造する。得られた生成物をアルミナクロマトグラフィーに付し、DCM次いでアセトンで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.6 gを得る、m.p. = 193℃。
E)    2-[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
EtOH 10 ml中の先の工程で得られた化合物1.6 gの溶液に、40℃において、水10 ml中のNaOHペレット1 gの溶液を添加し、混合物を20℃で20時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣を水30 ml中に採取し、40℃に加熱し、不溶性の物質をろ去する。ろ液を濃HClの添加によりpH 1に酸性化し、生成した析出物を吸引ろ取して乾燥する。所期の物質1.15 gを得る、m.p. = 146〜148℃。
【０１１６】
F)    (3R)-4, 4-ジメチル-2-オキソテトラヒドロ-3-フラニル  2-[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート、より極性が高い異性体
先の工程で得られた化合物2 gおよび塩化チオニル10 mlの混合物を、20℃で20時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM中に採取し、溶媒を真空下に、RTにおいて濃縮して酸塩化物2 gを得る。酸塩化物をDCM 20 mlに溶解し、この溶液をあらかじめ10℃に冷却したDCM 10 ml中の(R)-パントラクトン0.8 gおよびN-メチルピロリドン1 gの混合物に添加し、得られた混合物をRTで2時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカHゲルクロマトグラフィーに付し、DCMで溶出する。ジアステレオ異性体を分離し、より極性が高い化合物を回収する。所期の物質0.6 gを得る。
G)    2-[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸、右旋性異性体
水10 ml中の水酸化リチウム一水和物0.8  gの溶液を、MeOH 30 ml中の先の工程で得られた化合物0.8 gの混合物に添加し、混合物を20℃で20時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、水相をエーテルで洗浄し、濃HClの添加によりpH 1に酸性化し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.5 gを得る。
αD20 = +84° (c = 0.25；クロロホルム)
【０１１７】
製造例1.4
2-[3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
(II)：R1 = CH3； R2 = H； R3 = Cl；R4 = H； X = -CH2-； Y = OH； W = H
A)    3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、WO 95/18105の製造例65の工程AおよびBに記載の方法に従って製造する。
B)    メチル  2-[3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
DMF 10 ml中の先の工程で得られた化合物5 gの混合物を10℃未満の温度に冷却し、油中の60％水素化ナトリウム0.87 gを分割方式で添加し、混合物を30分間攪拌する。次いでブロモ酢酸メチル3.15 mlを添加し、混合物をRTで4時間攪拌し、さらにブロモ酢酸メチル1 mlを添加して、混合物をRTで16時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでDCM／EtOAc混液(95／5；v／v)で溶出する。所期の物質0.57 gを得る。
C)    2-[3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
ジオキサン10 ml中の先の工程で得られた化合物0.57 gの混合物に、水40 ml中のNaOHペレット0.16 gの溶液を添加し、得られた混合物をRTで24時間攪拌する。反応混合物に50 mlの水を添加し、水相をEtOAcで洗浄し、1N HClの添加によりpH 1に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(95／5；v／v)で溶出する。所期の物質0.27 gを得る。
【０１１８】
製造例1.5
2-[5, 6-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
(II)：R1 =Cl； R2 = 6-Cl； R3 = OCH3； R4 = H；X = -CH2-； Y = OH； W = H
A)    5, 6-ジクロロ-1H-インドール-2, 3-ジオン
この化合物は、J. Am. Chem. Soc.、1946、68、2697〜2703に記載の方法、またはJ. Org. Chem.、1952、17、149〜156に記載の方法に従って製造する。
B)    5, 6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
ヨウ素の結晶をいくつか含む、エーテル20 ml中のマグネシウム1.1 gの懸濁物に、1-ブロモ-2-メトキシベンゼン7.5 gを滴下し、還流がいったん開始してからそれを継続する。添加の最後に、混合物を還流で2時間加熱する。次いで、THF 20 ml中の5, 6-ジクロロ-1H-インドール-2, 3-ジオン4.3 gの懸濁物を添加し、得られた混合物を30分間還流する。RTに冷却後、反応混合物を水／氷／濃HCl混合物に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を熱イソエーテル中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取し、エーテルで洗浄する。所期の物質5.2 gを得る、m.p. = 245〜246℃。
【０１１９】
C)    5, 6-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物5.1 g、TFA 25 mlおよびトリエチルシラン10 mlの混合物を、15時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をヘプタン中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質4.8 gを得る、m.p. = 195〜197℃。
D)    エチル  2-[5, 6-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
アセトン中25 mlの先の工程で得られた化合物4.8 g、ブロモ酢酸エチル2.7 g、KI 2.7
gおよびK2CO3 4.4 gの混合物を16時間還流する。無機塩をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでEtOAcで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質2.6 gを得る、m.p. = 214〜219℃。
E)    2-[5, 6-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
MeOH 50 ml中の先の工程で得られた化合物2.5 gの混合物に、2N NaOH溶液3 mlを添加し、混合物を20℃で48時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣を水30 ml中に採取し、不溶物をろ去し、ろ液を濃HClの添加によりpH 1に酸性化し、EtOAcで抽出し、
有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質2 gを得る、m.p. = 222〜224℃。
【０１２０】
製造例1.6
2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
(II)：R1 = Cl； R2 = 6-CH3； R3 = OCH3； R4 = H； X = -CH2-； Y = OH； W = H
A)    エチル  2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソアセテート
エーテル270 ml中の1-ブロモ-2-メトキシベンゼン27 gの溶液を-70℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に、ペンタン中のN-ブチルリチウム1.6M溶液90 mlを滴下し、次いで混合物を45分間攪拌する。シュウ酸ジエチル78 mlを素早く添加し、温度がRTに戻るのを許容しながら混合物を攪拌する。RTで1時間攪拌後、反応混合物に飽和NH4Cl溶液を添加し、静置して相分離させ、水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。過剰のシュウ酸ジエチルを真空下に蒸留により除去する(2000 Paにおいてb.p. = 87℃)。得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／ヘキサン混液(50／50；v／v)、次いでDCMで溶出する。得られた生成物を真空下に蒸留して精製する。所期の物質13 gを得る、3 Paにおけるb.p. = 110℃。
【０１２１】
Ｂ)   5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
a)    tert-ブチル  4-クロロ-3-メチルフェニルカルバメート
ジオキサン10 ml中の4-クロロ-3-メチルアニリン10 gおよびジ-tert-ブチル  ジカーボネート15.26gの混合物をRTで24時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、(50／50；v／v)から(70／30；v／v)の勾配のDCM／ヘキサン混液で溶出する。所期の物質5.6 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
b)  エーテル45 ml中のtert-ブチル  4-クロロ-3-メチルフェニルカルバメート5 gの溶液を-70℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に、ペンタン中のtert-ブチルリチウム1.5M溶液30 mlを滴下し、温度が-10℃に上昇するのを許容しながら混合物を1時間攪拌し、-10℃で1時間45分攪拌する。反応混合物を-70℃に冷却し、THF 25 ml中の工程Aで得られた化合物5 gの溶液を滴下し、混合物を1時間攪拌して-30℃に温まるのを許容し、次いで温度がRTに戻るのを許容しながら一晩攪拌する。飽和NH4Cl溶液を反応混合物に添加し、THFを留去し、得られた水相をEtOAcで3回抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を部分的に留去し、結晶化生成物を吸引ろ取する。所期の物質2.6 gを得る、m.p. = 254〜256℃。
C)    5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物3 g、TFA 15 mlおよびトリエチルシラン6 mlの混合物を15時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をペンタン中で粉砕して所期の物質2.85 gを得る、m.p. = 193℃。
【０１２２】
D)    エチル  2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
アセトン15 ml中の先の工程で得られた化合物2.8 g、ブロモ酢酸エチル1.7 g、KI 1.7 gおよびK2CO3 2.7 gの混合物を16時間還流する。無機塩をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質2.35 gを得る、m.p. = 170℃。
E)    2-[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
MeOH 100 mlおよび水5 ml中の先の工程で得られた化合物2.3 gおよび12N NaOH溶液3.5 gの混合物を20℃で20時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水30 ml中に採取し、濃HClの添加によりpH 1に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.3 gを得る、m.p. = 214〜216℃。
【０１２３】
製造例1.7
2-[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
(II)：R1 = Cl； R2 = 6-CH3； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H；X = -CH2-； Y = OH； W = H
A)    エチル  2-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-クロロ-4-メチルフェニル]-2-オキソアセテート
エーテル60 ml中のtert-ブチル  4-クロロ-3-メチルフェニルカルバメート5.9 gの溶液を-50℃に冷却し、窒素雰囲気下に、ペンタン中のtert-ブチルリチウム溶液42 mlを滴下し、温度が-20℃に上昇するのを許容しながら混合物を2時間攪拌する。反応混合物を-70℃に冷却し、THF 30 ml中のシュウ酸ジエチル4.5 gの溶液を滴下し、温度が20℃に戻るのを許容しながら、得られる混合物を1時間攪拌する。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、静置して相分離させ、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテル／ペンタン混液(50／50；v／v)で溶出する。所期の物質8 gを油状物の形態で得て、これは結晶化する、m.p. = 111℃。
【０１２４】
B)    5-クロロ-6-メチル-1H-インドール-2, 3-ジオン
THF 80 ml中の先の工程で得られた化合物8 gおよび3N HCl 60 mlの混合物を2時間還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOH中に採取し、溶媒を真空下に再び濃縮する。残渣をEtOH中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取し、イソエーテルで洗浄する。所期の物質1.9 gを得る。
C)    5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
エーテル10 ml中のマグネシウム0.36 gの懸濁物に1-ブロモ-2-イソプロポキシベンゼン3.2 gを滴下し、還流が一旦開始してからそれを継続する。添加の最後に、混合物を還流で2時間加熱する。次いで、THF 30 ml中の先の工程で得られた化合物1.8 gの溶液をひとまとめにして添加し、混合物を30分間還流する。RTに冷却後、反応混合物を氷／濃HCl混合物に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣を熱イソエーテル中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取し、熱EtOAcで洗浄する。所期の物質1.8 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
【０１２５】
D)    5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物2.3 g、TFA 15 mlおよびトリエチルシラン3.8 mlの混合物を10時間還流する。得られた混合物を真空下(13 Pa)に濃縮し、残渣をペンタン中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。析出物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCMで溶出する。所期の物質0.85 gを得る、m.p. = 145〜146℃／
E)    エチル  2-[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
アセトン6 ml中の先の工程で得られた化合物0.8 g、ブロモ酢酸エチル0.53 g、KI 0.53 gおよびK2CO3 0.8 gの混合物を15時間還流する。無機塩をろ去し、ろ液を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、不溶物をろ去する。ろ液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでDCM／EtOAc混液(70／30；v／v)で溶出する。所期の物質0.55 gを得る、m.p. = 152〜154℃。
F)    2-[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
MeOH 20 mlおよび水5 ml中の先の工程で得られた化合物0.53 gおよびNaOHペレット0.25 gの混合物を25℃で20時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水20 mlに溶解し、濃HClの添加により酸性化し、生成した析出物を吸引ろ取する。イソエーテル／ペンタン混液(50／50；v／v)からの結晶化後、所期の物質0.45 gを得る、m.p. = 148〜150℃。
【０１２６】
製造例1.8
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = H、X = O；
【０１２７】
【化３５】
2004536131.tif 000037
【０１２８】
A)    5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトニトリル40 ml中の製造例1.1の工程Aで得られた化合物2.9 gおよび無水塩化亜鉛0.16 gの混合物を還流まで加熱し、HMDS 1.7 gを添加して混合物を1時間還流する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質2.4 gを得る、m.p. = 185〜187℃。
B)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
THF 30 ml中の先の工程で得られた化合物2.4 gの混合物に、油中の60%水素化ナトリウム0.17 gを添加し、混合物をRTで20分間攪拌する。次いで、2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.7 gを添加し、混合物をRTで1時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質2.65 gを得る、m.p. = 157〜158℃。
C)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 20 ml中の先の工程で得られた化合物2.4 gおよびTFA 10 mlの混合物を20℃で4時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を10% Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.75 gを得る、m.p. = 153〜160℃。
D)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
ピリジン20 ml中の先の工程で得られた化合物1.6 gおよびクロロぎ酸フェニル1 gの混合物を20℃で3日間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を10% AcOH溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテルで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.05 gを得る、m.p. = 212〜213℃。
【０１２９】
製造例1.9
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H、 X = -O-；
【０１３０】
【化３６】
2004536131.tif 000038
【０１３１】
A)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-1H-インドール-2, 3-ジオン
DMF 20 ml中の5-クロロ-1H-インドール-2, 3-ジオン3.6 gの混合物に、油中の60%水素化ナトリウム0.5 gを添加し、混合物を20℃で30分間攪拌する。次いで、2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド4.8 gを添加し、混合物を20℃で1時間攪拌する。得られた混合物を真空下(1.3 Pa)に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をイソエーテル中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。熱EtOAcからの結晶化後、所期の物質2.9 gを得る、m.p. = 194.5℃。
【０１３２】
B)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
THF 20 ml中のマグネシウム0.5 gおよび1-ブロモ-2-イソプロポキシベンゼン4 gから、2-イソプロポキシフェニルマグネシウムブロミドの溶液を製造する。この溶液を、RTにおいてTHF 50 ml中の先の工程で得られた化合物4.8 gの混合物に滴下し、続いて1時間還流する。RTに冷却後、反応混合物を氷／6N HCl混合物に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(99／1；v／v)で溶出する。所期の物質3.8 gを得る。
C)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
ピリジン10 ml中の先の工程で得られた化合物1 gおよびクロロぎ酸フェニル1.4 gの混合物をRTで48時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、1N HCl溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.86 gを得る、m.p. = 197℃。
【０１３３】
製造例1.10
フェニル  5-クロロ-3-[(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-3-[(フェノキシカルボニル)オキシ]-1-インドリンカルボキシレート
(XXVII)： R1 = Cl、R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H
ピリジン60 ml中の製造例1.3の工程Bで得られた化合物6.34gの混合物を70℃に加熱し、クロロぎ酸フェニル7 gを滴下し、次いで混合物を70℃で3時間およびRTで一晩攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCMで溶出する。得られた生成物をイソエーテル中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質8 gを得る。
【０１３４】
製造例1.11
5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)-スルホニル]-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = Cl； R4 = H、 X = -O-；
【０１３５】
【化３７】
2004536131.tif 000039
【０１３６】
A)    5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-ヒドロキシ-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
マグネシウム0.4 g、ヨウ素0.01 g、エーテル2 mlおよび1-ブロモ-2-クロロベンゼン2.9 gから、2-クロロフェニルマグネシウムブロミドの溶液を製造する。THF 30 ml中の製造例1.9の工程Aで得られた化合物2.8 gの混合物を、この溶液に1分を超えて還流で添加し、得られた混合物を20分間還流で保持する。RTに冷却後、反応混合物を氷／濃HCl混合物に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテル次いでDCMで溶出する。所期の物質1.55 gを泡状の形態で得て、更なる精製を行わずに用いる。
B)    5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
ピリジン5 ml中の先の工程で得られた化合物0.65 gおよびクロロぎ酸フェニル0.3 gの混合物を、20℃で20時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を1N HCl溶液、1N NaOH溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.6 gを得る、m.p. = 222〜223℃。
【０１３７】
製造例1.12
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = F； R4 = H、 X = -O-；
【０１３８】
【化３８】
2004536131.tif 000040
【０１３９】
A)    D, L-2-フルオロマンデル酸
この化合物は、J. Org. Chem.、1968、33、2565〜2566に記載の方法に従って製造する。この化合物は、また、次に記載の方法に従うことにより製造することができる。エーテル30 ml中の2-フルオロベンズアルデヒド17.4 gおよびシアン化カリウム9.6 gの混合物を10℃未満に冷却し、濃HCl 15 mlを30分かけて添加し、得られた混合物をRTで2時間攪拌する。静置により相分離した後、有機相をNa2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。このように得られた粗生成物を濃HCl 20 ml中に採取し、5時間還流する。RTに冷却後、反応混合物をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質17.5 gを得る。
B)    N-p-クロロフェニル-DL-2-フルオロマンデルアミド
1, 2-ジクロロベンゼン100 ml中の先の工程で得られた化合物17.5 gおよびp-クロロアニリン13 gの混合物を、ディーン-スターク(Dean-Stark)装置を用いて生成した水を除去しながら3時間還流する。RTに冷却後、混合物を放置して結晶化させる。生成した析出物を吸引ろ取し、EtOAcに溶解し、有機相を4N HCl溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質16.2 gを得る。
C)    5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物16.1 gを、RTにおいて、濃(95%) H2SO4 64 mlおよび発煙硫酸16 ml (30%発煙硫酸)の混合物に添加し、混合物を8時間攪拌する。反応混合物を氷／水の混合物に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水で2回洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質12.2 gを得る。
【０１４０】
D)    3-ブロモ-5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
クロロホルム20 ml中の臭素0.78 mlの溶液を、クロロホルム100 ml中の先の工程で得られた化合物4 gの溶液にRTでゆっくりと添加する。反応混合物を真空下に濃縮してイソエーテルからの結晶化後、所期の物質4 gを得る。
E)    5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
水5 mlおよびTHF 20 ml中の先の工程で得られた化合物2 gの混合物を20時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を10% Na2CO3溶液中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.45 gを得る、m.p. = 265℃ (dec.)。
【０１４１】
F)    5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトニトリル32 ml中の先の工程で得られた化合物1.4 gおよび塩化亜鉛0.12 gの混合物を還流まで加熱し、HMDS 6 mlを添加し、混合物を8時間還流する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ヘプタンからの結晶化後、所期の物質1.35 gを得る、m.p. = 125〜127℃。
G)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-フルオロフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.8の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物1.3 g、油中の60%水素化ナトリウム0.1 g、THF 15 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1 gから出発して製造する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.75 gを得る、m.p. = 184〜186℃。
【０１４２】
H)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトン30 ml中の先の工程で得られた化合物1.7 g、12N HCl 2 mlおよび水2 mlの混合物を4時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮して残渣をMeOH中に採取し、真空下に再び濃縮する。残渣をイソエーテル中で粉砕して、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質1.3 gを得る、m.p. = 144〜146℃。
I)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
クロロぎ酸フェニル0.7 gを、RTにてDCM 20 ml中の先の工程で得られた化合物1 gおよびピリジン0.5 mlの混合物に添加し、混合物を48時間攪拌する。反応混合物を水で2回洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(99.5／0.5；v／v)で溶出する。所期の物質0.93 gを得る。
【０１４３】
製造例1.13
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = CF3； R4 = H、 X = -O-；
【０１４４】
【化３９】
2004536131.tif 000041
【０１４５】
A)    5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
エーテル20 ml中のマグネシウム2.3 gおよびヨウ素0.01 gの混合物を還流まで加熱し、エーテル20 ml中の1-ブロモ-2-トリフルオロメチルベンゼン26 gの溶液を滴下して得られた混合物を60分間還流する。次いで、THF 40 ml中の5-クロロ-1H-インドール-2, 3-ジオン9 gの溶液を添加し、還流を30分間継続する。RTに冷却後、反応混合物を氷／濃HCl混合物に注ぎ、エーテルで抽出し、有機相を1N NaOH溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ヘプタンからの結晶化後、所期の物質5.3 gを得る、m.p. = 205〜208℃。
B)    5-クロロ-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトニトリル20 ml中の先の工程で得られた化合物3 gおよび塩化亜鉛0.1 gの混合物を還流まで加熱し、HMDS 6 mlを添加し、得られた混合物を1時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。油状の形態の所期の物質3.9 gを得て、これは結晶化する、m.p. = 175〜176℃。
【０１４６】
C)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.8の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物3.8 g、油中の60%水素化ナトリウム0.45 g、THF 30 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド2.5 gから出発して製造する。ヘプタンからの結晶化後、所期の物質5 gを得る、m.p. = 144〜145℃。
D)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
THF 50 ml中の先の工程で得られた化合物4.9 g、12N HCl 3 mlおよび水5 mlの混合物を20℃で15時間攪拌する。得られた混合物を真空下に40℃未満の温度において濃縮し、残渣を10% NaHCO3溶液30 ml中に採取し、EtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。イソエーテル／ヘプタン混液(80／20；v／v)からの結晶化後、所期の物質3.8 gを得る、m.p. = 143℃。
【０１４７】
E)     5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
クロロぎ酸フェニル2 gを、20℃にてピリジン20 ml中の先の工程で得られた化合物1.7 gの混合物に滴下し、混合物を20℃で7時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣を10% AcOH溶液30 ml中に採取し、エーテルで抽出し、有機相を10% NaHCO3溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ヘプタンからの結晶化後、所期の物質1.8 gを得る、m.p. = 191℃。
【０１４８】
製造例1.14
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCF3； R4 = H、 X = -O-；
【０１４９】
【化４０】
2004536131.tif 000042
【０１５０】
A)    5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
エーテル130 ml中の1-ブロモ-2-トリフルオロメトキシベンゼン25 gの溶液を、エーテル20 ml中のマグネシウム2.8 gの混合物に滴下し、還流が一旦開始してからそれを継続する。添加の最後に、混合物を1時間還流にて加熱する。次いで、THF 100 ml中の5-クロロ-1H-インドール-2, 3-ジオン7.5 gの混合物を40℃未満の温度において添加し、続いて1時間還流する。RTに冷却後、反応混合物を氷／濃HCl混合物に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水、1N NaOH溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。DCM／イソエーテル混液(20／80；v／v)からの結晶化後、所期の物質6.5 gを得る、m.p. = 214℃。
B)    5-クロロ-3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトニトリル100 ml中の先の工程で得られた化合物2 g、塩化亜鉛0.05 gおよびHMDS 1.4 gの混合物を2時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質2.5 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
【０１５１】
C)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.8の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物2.5 g、油中の60%水素化ナトリウム0.3 g、THF 50 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.7 gから出発して製造する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質2.7 gを得る、m.p. = 181℃。
D)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトン50 ml中の先の工程で得られた化合物2.7 gおよび濃HCl 1 mlの混合物を40℃未満の温度で1時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.66 gを得る、m.p. = 81℃。
【０１５２】
E)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
クロロぎ酸フェニル1.15 gを、RTにおいてDCM 20 ml中の先の工程で得られた化合物1.6 gおよびピリジン0.8 mlの混合物に添加し、混合物をRTで1時間攪拌する。反応混合物を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、1.34 gの所期の物質を得る、m.p. = 203〜204℃。
【０１５３】
製造例1.15
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)： R1 = Cl； R2 = 6-CH3； R3 = OCH3； R4 = H、X = -O-；
【０１５４】
【化４１】
2004536131.tif 000043
【０１５５】
A)    5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトニトリル10 ml中の製造例1.6の工程Bで得られた化合物0.65 gおよび塩化亜鉛0.05 gの混合物を還流まで加熱し、HMDS 2.1 mlを添加し、還流を1時間継続する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ヘプタンからの結晶化後、所期の物質0.7 gを得る、m.p. = 227℃。
B)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.8の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物0.85 g、油中の60%水素化ナトリウム0.06 g、THF 20 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.6 gから出発して製造する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.95 gを得る、m.p. = 190〜191℃。
C)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
12N HCl溶液0.5 mlを、アセトン20 ml中の先の工程で得られた化合物0.85 gの溶液に添加し、混合物を20℃で4時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM 50 ml中に採取し、溶媒を真空下に再び濃縮する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.75 gを得る、m.p. = 207〜208℃。
【０１５６】
D)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
クロロぎ酸フェニル1 gを、ピリジン10 ml中の先の工程で得られた化合物0.7 gの溶液に添加し、混合物を20℃で48時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を1N HCl溶液、水、1N NaOH溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.75 gを得る、m.p. = 196℃ (dec.)。
【０１５７】
製造例1.16
5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-メトキシ-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)： R1 = Cl； R2 = 6-OCH3； R3 = Cl；R4 = H、X = -O-；
【０１５８】
【化４２】
2004536131.tif 000044
【０１５９】
A)    4-クロロ-3-メトキシアニリン
MeOH 150 mlおよびTHF 200 ml中の2-クロロ-5-ニトロアニソール36 gおよびラネー(登録商標)ニッケルの混合物を、パー(Parr)装置で1.3 barの圧力下に、35℃で4時間水素化する。触媒をセライト(登録商標)ろ過し、ろ液を真空下に濃縮する。所期の物質28 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
B)    N-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-Ｄ, Ｌ-2-クロロマンデルアミド
1, 2-ジクロロベンゼン128 ml中の先の工程で得られた化合物28 gおよびD, L-2-クロロマンデル酸33.13 gの混合物を、ディーン-スターク装置を用いて生成する水を除去しながら230℃で4時間加熱する。反応混合物を真空下に部分的に濃縮し、放置して結晶化させる。生成した結晶化生成物を吸引ろ取し、イソエーテルで洗浄する。所期の物質40 gを得る。
【０１６０】
C)    5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-6-メトキシ-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物40 gをポリリン酸550 gに素早く添加し、次いで混合物を60℃で8時間加熱し、温度がRTに戻るのを許容しながら一晩攪拌したままにする。氷水を反応混合物に添加し、生成した析出物を吸引ろ取し、水で洗浄する。析出物をEtOAc中に採取し、粉砕後に得られた白色生成物を吸引ろ取し、イソエーテルで洗浄する。所期の物質17.2 gを得る、m.p. = 243〜247℃。
D)    5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
油中の60%水素化ナトリウム2.56 gを、RTにてアルゴン雰囲気下に、THF 220 ml中の先の工程で得られた化合物17.2 gの溶液に添加する。気体の放出が終わった後、ジメチルジスルフィド6.85 gを添加し、反応混合物に空気を送り、混合物をRTで72時間攪拌する。反応混合物に水を添加し、THFを真空下に留去し、残存した水相をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。得られた生成物をDCMに溶解し、溶媒を部分的に濃縮し、混合物を放置して結晶化させ、生成した結晶化物質を吸引ろ取する。所期の物質6 gを得る、m.p. = 237〜240℃。
【０１６１】
E)    5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-6-メトキシ-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトニトリル10 ml中の先の工程で得られた化合物1 gおよび塩化亜鉛0.07 gの混合物を還流まで加熱し、HMDS 3 mlを添加して還流を1時間継続する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ヘプタンからの結晶化後、所期の物質1.25 gを得る、m.p. = 211〜212℃。
F)    5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-メトキシ-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.8の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物1.2 g、油中の60%水素化ナトリウム0.08 g、THF 15 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.8 gから出発して製造する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.6 gを得る、m.p. = 217〜219℃。
【０１６２】
G)    5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトン30 ml中の先の工程で得られた化合物1.55 gおよび12N HCl 2 mlの混合物を20℃で4時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をアセトン中に採取し、真空下に再び濃縮する。残渣をDCM中に採取し、真空下に濃縮する。残渣をイソエーテル中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質1.3 gを得る、m.p. = 233〜235℃。
H)    5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-6-メトキシ-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
ピリジン10 ml中の先の工程で得られた化合物1.3 gの混合物を10℃に冷却し、クロロぎ酸フェニル0.8 gを添加して、混合物を20℃で20分間攪拌する。さらにクロロぎ酸フェニル0.7 gを添加し、混合物を20℃で20時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、
残渣をEtOAcで抽出し、有機相を1N HCl溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCMで溶出する。ペンタン／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質0.7 gを得る、m.p. = 162〜163℃。
【０１６３】
製造例  1.17
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = 5-OCH3； X = -O-；
【０１６４】
【化４３】
2004536131.tif 000045
【０１６５】
A)    5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
2, 5-ジメトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液を、マグネシウム2.2 g、1-ブロモ-2, 5-ジメトキシベンゼン18 gおよびエーテル50 mlから製造する。この溶液を、THF 50 ml中の5-クロロ-1H-インドール-2, 3-ジオン5 gの混合物に30℃未満の温度で滴下し、続いて3時間還流する。RTに冷却後、反応混合物を1N HCl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。熱イソエーテルからの結晶化後、所期の物質7.1 gを得る。
B)    5-クロロ-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトニトリル45 ml中の先の工程で得られた化合物4 gおよび塩化亜鉛0.085 gの混合物を還流まで加熱し、HMDS 2.8 mlを添加し、還流を1時間継続する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質5 gを得る。
【０１６６】
C)    5-クロロ-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.8の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物2 g、油中の60%水素化ナトリウム0.135 g、THF 40 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.3 gから出発して製造する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質2.2 gを得る。
D)    5-クロロ-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-ヒドロキシ-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトン20 ml中の先の工程で得られた化合物1 gおよび12N HCl 0.5 mlの混合物をRTで4時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM中に採取し、真空下に再び濃縮する。残渣をイソエーテル中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質0.84 gを得る。
【０１６７】
E)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
ピリジン5 ml中の先の工程で得られた化合物0.8 gおよびクロロぎ酸フェニル0.4 mlの混合物をRTで一晩攪拌する。反応混合物に水を添加し、得られた混合物をDCMで抽出し、有機相を2N HCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.84 gを得る。
【０１６８】
製造例1.18
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
(II)： R1 = Cl； R2 = H；R3 = OCH3； R4 = H、 X = -NH-；
【０１６９】
【化４４】
2004536131.tif 000046
【０１７０】
A)    3-アミノ-5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、WO 95/18105の製造例7に記載の方法に従って製造する。
B)    3-アミノ-5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-1H-インドール-2-オン
DMF 20 ml中の先の工程で得られた化合物1.64 gの溶液を4℃に冷却し、油中の60%水素化ナトリウム0.25 gを添加し、混合物を4℃で30分間攪拌する。次いで、2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.34 gを添加し、混合物をRTで4時間攪拌する。水50 mlを反応混合物に添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(97／3；v／v)で溶出する。DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質2 gを得る。
C)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物2 gおよびピリジン10 mlの溶液を4℃に冷却し、クロロぎ酸フェニル0.77 mlを添加し、混合物をRTで1時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(96／4；v／v)で溶出する。DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質2.6 gを得る、m.p. = 191℃。
【０１７１】
製造例1.19
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート、単一異性体
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = H、 X = -NH-；
【０１７２】
【化４５】
2004536131.tif 000047
【０１７３】
A)    3, 5-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 100 ml中の製造例1.1の工程Aで得られた化合物9 gおよびピリジン3.74 mlの混合物を0℃に冷却し、DCM 3 ml中の塩化チオニル3.45 mlの溶液を3分間で滴下し、混合物を30分間攪拌する。反応混合物に水を添加し、DCMを真空下に留去する。生成した析出物を吸引ろ取し、水次いで冷イソエーテルで4回洗浄し、乾燥する。所期の物質8.8 gを得る。
B)    5-クロロ-3-[[(1Ｓ)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ]-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン  異性体AおよびB
クロロホルム100 ml中の先の工程で得られた化合物7 gおよび(S)-(+)-α-フェニルグリシノール7.65 gの混合物をRTで2時間攪拌する。次いで、DIPEA 2.9 gを添加し、混合物をRTで48時間攪拌する。生成した析出物を吸引ろ取して異性体Aを回収する。ろ液を5% K2CO3溶液で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(70／30；v／v)で溶出する。2つのジアステレオ異性体が分離される：
-     より極性が低い異性体A：4.55 gが得られる(析出し、クロマトグラフィーに付す)；
αD20 ＝ +193° (c ＝ 0.16；クロロホルム)
-     より極性が高い異性体B。
【０１７４】
C)    3-アミノ-5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、右旋性異性体
DCM 75 mlおよびMeOH 35 ml中の先の工程で得られた化合物(異性体A) 4.55 gおよび四酢酸鉛5.5 gの混合物をRTで1時間30分間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液中に採取し、EtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する.  得られた油を3N HCl溶液100 ml中に採取し、MeOH 10 mlを添加し、混合物をRTで2時間攪拌する。有機溶媒を真空下に濃縮し、水相をエーテルで2回洗浄し、KOHペレットの添加により塩基性化してEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。DCM／イソエーテル／THF混液からの結晶化後、所期の物質1.178 gを得る、m.p. = 202℃。
αD20 ＝ +83.3° (c = 0.16；クロロホルム)
【０１７５】
D)    3-アミノ-5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、右旋性異性体
DMF 10 ml中の先の工程で得られた化合物1.178 gの溶液を0℃に冷却し、油中の60%水素化ナトリウム0.188 gをアルゴン雰囲気下に添加し、気体の発生が終わるまで混合物を攪拌する。次いで、2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.02 gを添加し、混合物をRTで3時間攪拌する。反応混合物を5% K2CO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水、5% K2CO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(95／5；v／v)で溶出する。DCM／エーテル／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質1.254 gを得る。m.p. = 172〜173℃
αD20 = +113° (c = 0.18；クロロホルム)
E)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート、単一異性体
DCM 10 ml中の先の工程で得られた化合物1.1 gの溶液を氷浴中で冷却し、ピリジン1.8 mlを添加し、続いてクロロぎ酸フェニル0.37 mlを滴下し、混合物を冷却条件下に一晩放置する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を水で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(98／2；v／v)で溶出する。所期の物質1.136 gを得る.
【０１７６】
製造例1.20
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート、単一異性体
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H、 X =-NH-；
【０１７７】
【化４６】
2004536131.tif 000048
【０１７８】
A)    3, 5-ジクロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 165 ml中の製造例1.3の工程Bで得られた化合物12 gおよびピリジン8.35 mlの混合物を0℃に冷却し、塩化チオニル7.62 mlを滴下し、混合物を15分間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(90／10；v；v)で溶出する。所期の物質15.22 gを得る。
B)    5-クロロ-3-[[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、異性体Aおよび異性体B
クロロホルム265 ml中の先の工程で得られた化合物8.17 gおよび(S)-(+)-α-フェニルグリシノール3.66 gの混合物をRTで1時間攪拌する。次いで、DIPEA 4.66 mlを添加し、混合物をRTで3時間攪拌し、次いで50℃で18時間加熱する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を5% K2CO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(90／10；v／v)で溶出して、次のものが分離される：
-     より極性が低い異性体、異性体A：イソエーテルからの結晶化後、4.98 gを得る、m.p. = 212.7℃。
αD20 = +212.4° (c = 0.2；クロロホルム)。
DCM／EtOAc混液(70／30；v／v)で溶出するクロマトグラフィーを継続して、次のものが分離される：
-     より極性が高い異性体、異性体Ｂ：イソエーテルからの結晶化後、3.49 gを得る、m.p. = 241.3℃。
αD20 = - 6.6° (c = 0.2；クロロホルム)。
【０１７９】
C)    3-アミノ-5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、右旋性異性体
DCM 75 mlおよびMeOH 37 ml中の先の工程で得られた化合物(異性体A) 3.9 gの溶液を0℃に冷却し、四酢酸鉛4.35 gを添加して混合物を2時間攪拌する。5% NaHCO3溶液3滴を添加して混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。得られた生成物を濃HCl 120 ml中に採取し、エーテルで洗浄し、水相をK2CO3の添加により塩基性化し、EtOAcで抽出し、放置して結晶化させる。生成した結晶を吸引ろ取して乾燥する。ろ液を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(65／35；v／v)で溶出して、得られた生成物をイソエーテルから結晶化させる。所期の物質を合計で2.03 g得る、m.p. = 193℃。
αD20 = +44° (c = 0.18；クロロホルム)。
【０１８０】
D)    3-アミノ-5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、右旋性異性体
この化合物は、製造例1.19の工程Dに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物1.86 g、油中の60%水素化ナトリウム0.282 g、DMF 20 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.395 gから出発して製造する。ヘキサンからの結晶化後、所期の物質2.68 gを得る。
αD20 = +79.5° (c = 0.2；クロロホルム)。
E)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート、単一異性体
DCM 25 ml中の先の工程で得られた化合物2.68 gおよびピリジン4.5 mlの混合物を0℃に冷却し、クロロぎ酸フェニル1.06 gを30秒かけて添加し、混合物を冷却条件下に18時間放置する。反応混合物をDCM／ヘキサン混液(80／20；v／v)中で調製したシリカゲルクロマトグラフィーに直接付し、DCM／EtOAc混液(95／5；v／v)で溶出する。所期の物質2.88 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
【０１８１】
製造例1.21
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート、単一異性体
(II)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H、 X = -NH-；
【０１８２】
【化４７】
2004536131.tif 000049
【０１８３】
A)    3-アミノ-5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、左旋性異性体
DCM 65 mlおよびMeOH 32.4 ml中の製造例1.20の工程Bで得られた化合物(異性体B) 3.4 gの溶液を0℃に冷却し、四酢酸鉛3.8 gを添加し、混合物を40分間攪拌する。5% NaHCO3溶液3滴を添加し、混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。得られた生成物を0.5N HCl 120 ml中に採取し、エーテルで洗浄し、水相をK2CO3の添加により塩基性化し、生成した析出物を吸引ろ取する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.9 gを得る、m.p. 192℃。
αD20 = -42° (c = 0.2；クロロホルム)。
【０１８４】
B)    3-アミノ-5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、左旋性異性体
この化合物は、製造例1.19の工程Dに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物1.67 g、油中の60%水素化ナトリウム0.253 g、DMF 20 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.249 gから出発して製造する。ヘキサンからの結晶化後、所期の物質2.453 gを得る。
αD20 = -79.8° (c = 0.2；クロロホルム)。
C)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート、単一異性体
DCM 20 ml中の先の工程で得られた化合物2.103 gおよびピリジン3.5 mlの混合物を0℃に冷却し、クロロぎ酸フェニル0.665 mlを添加して、混合物を冷却条件下に36時間放置する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣を5% K2CO3溶液中に採取し、EtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／ヘキサン混液(80／20；v／v)で溶出する。所期の物質1.88 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
【０１８５】
製造例1.22
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = 5-OCH3、 X = -NH-；
【０１８６】
【化４８】
2004536131.tif 000050
【０１８７】
A)    3, 5-ジクロロ-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 50 ml中の製造例1.17の工程Aで得られた化合物3 gおよびピリジン1.2 mlの混合物を20℃未満の温度に冷却し、塩化チオニル0.8 mlを添加し、混合物を1時間攪拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCMで溶出する。所期の物質1.9 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
B)    3-アミノ-5-クロロ-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
THF 7 ml中の先の工程で得られた化合物1.25 gの混合物を0℃に冷却し、アンモニアガスを6時間かけて10分間を4回通気し、混合物をRTで24時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM中に採取し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでDCM／EtOAc混液(60／40；v／v)で溶出する。所期の物質0.808 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
【０１８８】
C)    3-アミノ-5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.19の工程Dに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物0.749 g、油中の60%水素化ナトリウム0.113 g、DMF 7 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.612 gから出発して製造する。DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質0.9 gを得る、m.p. = 191℃。
D)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
DCM 5 ml中の先の工程で得られた化合物0.52 gおよびピリジン1 mlの混合物を0℃に冷却し、クロロぎ酸フェニル0.16 mlを添加し、混合物を16時間攪拌する。水を反応混合物に添加し、DCMを真空下に留去し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を5% K2CO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCMで溶出する。所期の物質0.46 gを得て更なる精製を行わずに用いる。
【０１８９】
製造例1.23
5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = Cl； R4 = H； X = -NH-；
【０１９０】
【化４９】
2004536131.tif 000051
【０１９１】
A)    3-アミノ-5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、WO 95/18105の実施例3に記載の方法に従って製造する。
B)    5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
ピリジン25 ml中の先の工程で得られた化合物3 gの溶液を0℃に冷却し、DCM 2 ml中のクロロぎ酸フェニル1.25 gの溶液を滴下し、混合物を0℃で3時間、次いでRTで一晩攪拌する。混合物を0℃に再び冷却し、クロロぎ酸フェニル0.96 gを添加して、混合物を冷却条件下に18時間放置する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣を5% K2CO3溶液中に採取し、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(95／5；v／v)で溶出する。所期の物質2.88 gを得る。
【０１９２】
製造例1.24
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
(II)： R1 = Cl； R2 = 6-CH3； R3 = OCH3； R4 = H、 X = -NH-；
【０１９３】
【化５０】
2004536131.tif 000052
【０１９４】
A)    3, 5-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 45 ml中の製造例1.6の工程Bで得られた化合物2.0 gの混合物を0℃に冷却し、ピリジン0.77 mlを添加し、続いて塩化チオニル1.17 gを添加し、温度がRTに戻るのを許容しながら混合物を2時間攪拌する。水およびDCMを反応混合物に添加し、静置により相分離した後、有機相を4回水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質を得て、更なる精製を行わずに用いる。
B)    3-アミノ-5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 25 ml中の先の工程で得られた化合物3.4 gの混合物に、RTにおいてアンモニアガスを30分間通気し、得られた混合物を18時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(95／5；v／v)で溶出する。所期の物質2 gを得る。
【０１９５】
C)    3-アミノ-5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.18の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物2 g、油中の60%水素化ナトリウム0.29 g、DMF 15 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.54 gから出発して製造する。所期の物質3.2 gを得る.
D)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
DCM 30 ml中の先の工程で得られた化合物3.2gおよびピリジン10 mlの溶液を4℃に冷却し、クロロぎ酸フェニル1.2 mlを滴下し、混合物をRTで2時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を5% KHSO4溶液、5% Na2CO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。DCM／イソエーテル混合物からの結晶化後、所期の物質2.3 gを得る。
【０１９６】
製造例1.25
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート、単一異性体
(II)： R1 = Cl； R2 = 6-CF3； R3 = OCH3； R4 = H； X = -NH-；
【０１９７】
【化５１】
2004536131.tif 000053
【０１９８】
A)    5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2-メトキシフェニル)-6-トリフルオロメチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
a)  tert-ブチル  4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル  カルバメート
この化合物は、製造例1.6の工程B a)に記載の方法に従って、ジオキサン中の4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンおよび二炭酸ジ-tert-ブチルから出発して製造する。固化する油状の形態の所期の物質を得る、m.p. = 90℃。
b)  エーテル30 ml中のtert-ブチル  4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル  カルバメート4 gの溶液を-70℃に冷却し、アルゴン雰囲気下に、ペンタン中のtert-ブチルリチウム1.5M溶液22 mlを滴下し、温度が-10℃に上昇するのを許容しながら混合物を1時間攪拌し、-10℃にて2時間30分間攪拌する。反応混合物を-70℃に冷却し、THF 15 ml中の製造例1.6の工程で得られた化合物3.05 gの溶液を滴下し、温度が-30℃に上昇するのを許容しながら混合物を1時間、次いで温度がRTに戻るのを許容しながら16時間攪拌する。飽和NH4Cl溶液を反応混合物に添加し、エーテルおよびTHFを留去し、得られた水相をEtOAcで抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM、次いでDCM／EtOAc混液(90／10；v／v)で溶出する、イソエーテル／ヘキサン混液からの結晶化後、所期の物質1.48 gを得る、m.p. = 230〜231℃。
【０１９９】
B)    3, 5-ジクロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-トリフルオロメチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 8 ml中の工程Aで得られた化合物1.3 gの懸濁物を0℃に冷却し、ピリジン0.43 mlを添加し、続いて塩化チオニル0.4 mlを添加して混合物を15分間攪拌する。反応混合物を水で3回洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質1.2 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
【０２００】
C)    5-クロロ-3-[[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ]-3-(2-メトキシフェニル)-6-トリフルオロメチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、異性体Aおよび異性体B
クロロホルム35 ml中の先の工程で得られた化合物1.29 gおよび(S)-(+)-α-フェニルグリシノール0.47 gの混合物をRTで4時間攪拌する。次いで、DIPEA 0.6 mlを添加し、溶媒を半分に濃縮し、混合物をRTで22時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(85／15；v／v)で溶出する。1つのジアステレオ異性体が分離される：
-     より極性が低い異性体A：DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、0.712 gを得る、m.p. = 205℃。
αD20 = +164° (c = 0.16；クロロホルム)。
DCM／EtOAc混液(70／30；v／v)で溶出するクロマトグラフィーを継続し、もう一つのジアステレオ異性体を分離する：
-  より極性が高い異性体B：0.45 gを得る、m.p. = 242℃。
αD20 = -55° (c = 0.15 クロロホルム)。
【０２０１】
D)    3-アミノ-5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-6-トリフルオロメチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、単一異性体
DCM 15 mlおよびMeOH 7 ml中の先の工程で得られた化合物(異性体A) 0.7 gの溶液を0℃に冷却し、四酢酸鉛0.907 gを添加して混合物を40分間攪拌する。5% NaHCO3溶液数滴を添加し、混合物を真空下に濃縮する。残渣を水中に採取し、EtOAcで3回抽出し、有機相を水、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。得られた生成物を30 mlの水中に採取し、5N HCl溶液30 mlを滴下し、続いて完全に溶解するまでTHFを添加し、混合物を1時間攪拌する。反応混合物を水50 mlで希釈し、水相をエーテル150 mlで洗浄し、K2CO3次いで濃NaOH溶液の添加によりpH 12に塩基性化し、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(92／8；v／v)で溶出する。所期の物質0.19 gを得る.
【０２０２】
E)    3-アミノ-5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-トリフルオロメチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、単一異性体
この化合物は、製造例1.18の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物0.19 g、油中の60%水素化ナトリウム0.023 g、DMF 2 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.138 gから出発して製造する。所期の物質0.22 gを得る.
F)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート、単一異性体
この化合物は、製造例1.18の工程Cに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物0.215 g、ピリジン0.31 ml、DCM 5 mlおよびクロロぎ酸フェニル0.079 gから出発して製造する。所期の物質0.208 gを得る.
【０２０３】
製造例1.26
6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-5-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
(II)：R1 = CH3；R2 = 6-Cl；R3 = Cl；R4 = H；X = -NH-；
【０２０４】
【化５２】
2004536131.tif 000054
【０２０５】
A)    N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-DL-2-クロロマンデルアミド
1, 2-ジクロロベンゼン400 ml中のDL-2-クロロマンデル酸52.72 gおよび3-クロロ-4-メチルアニリン40 gの混合物を、生成した水をディーン-スターク装置で除去しながら6時間還流する。RTに冷却後、混合物を放置して結晶化させ、生成した析出物を吸引ろ取する。DCM／イソエーテル混液からの再結晶化後に所期の物質を得る、m.p. = 164℃。
B)    6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-1, 3-ジヒドロインドール-2-オン
濃(95％) H2SO4 102 mlを5℃に冷却し、発煙硫酸(30％発煙硫酸) 23 mlを滴下する。次いで、5℃未満の温度において先の工程で得られた化合物25 gを分割方式で添加し、混合物をRTで48時間攪拌する。反応混合物を氷／水混合物に注ぎ、生成した析出物を吸引ろ取し、水でpH 7まで洗浄する。析出物をEtOAcに溶解し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に部分的に留去し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質を得る、m.p. = 186℃。
【０２０６】
C)    3-ブロモ-6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 10 ml中の臭素2.6 mlの溶液を、RTにおいてDCM 200 ml中の先の工程で得られた化合物16.36 gの懸濁液にゆっくりと添加する。さらにDCM 5 ml中の臭素0.26 mlの溶液を添加し、次いで反応混合物を真空下に濃縮する。残渣をDCM中に2回採取し、毎回、溶媒を真空下に留去する。残渣をEtOAcに溶解し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して溶媒を真空下に留去する。所期の物質を得る。
D)    3-アミノ-6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
濃アンモニア水溶液30 mlを、THF 30 ml中の先の工程で得られた化合物4.25 gの溶液に添加し、混合物をRTで24時間攪拌する。さらに濃アンモニア水溶液10 mlを添加し、混合物をRTで一晩攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。DCMからの結晶化後、所期の物質3.02 gを得る、m.p. = 233℃。
【０２０７】
E)    3-アミノ-6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-5-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.18の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物0.54 g、油中の60％水素化ナトリウム0.077 g、DMF 5 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.435 gから出発して製造する。DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質0.592 gを得る。
F)    6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-5-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カルバメート
この化合物は、製造例1.18の工程Cに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物0.592 g、ピリジン1 ml、DCM 6 mlおよびクロロぎ酸フェニル0.19 mlから出発して製造する。所期の物質0.690 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
【０２０８】
製造例1.27
2-[[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]オキシ]酢酸
II：R1 = Cl、R2 = H、R3 = -OCH(CH3)2； R4 = H；
X = -O-CH2-； Y = OH； W = H
A)    メチル  2-[[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]オキシ]アセテート
油中の60％水素化ナトリウム0.29 gを、THF 20 ml中のグリコール酸メチル1.05 gの溶液に添加し、混合物をRTで10分間攪拌する。製造例1.20の工程Aで得られた化合物1.88 gの溶液を次いで滴下し、混合物をRTで10分間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水、1N HCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでEtOAcで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.8 gを得る、m.p. = 210〜213℃。
B)    2-[[5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]オキシ]酢酸
水5 ml中のNaOHペレット0.24 gの溶液を、20℃においてMeOH 40 ml中の先の工程で得られた化合物0.8 gの溶液に添加し、混合物をRTで15時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣を25 mlの水に溶解し、12N HCl 1 mlの滴下添加により酸性化し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質0.8 gを得る、m.p. = 225〜228℃。
【０２０９】
製造例1.28
2-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アミノ]酢酸
(II)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = -OCH3； R4 = H；
X = -NH-CH2-； Y = OH；
【０２１０】
【化５３】
2004536131.tif 000055
【０２１１】
A)    tert-ブチル  2-[[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アンモニア]アセテート
クロロホルム50 mlおよびTHF 50 ml中のグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩2.4 gの溶液を氷浴で冷却し、トリエチルアミン2.3 gを添加し、続いて製造例1.19の工程Aで得られた化合物3.5 gを添加し、混合物をRTで一晩攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、DCMで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をイソエーテル中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質2.2 gを得る。
B)    tert-ブチル  2-[[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アミノ]アセテート
油中の60％水素化ナトリウム0.225 gを、DMF 10 ml中の先の工程で得られた化合物2.1 gの混合物に添加し、混合物をRTで30分間攪拌する。次いで、2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.2 gを添加して、混合物をRTで18時間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCMで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質2.5 gを得る。
C)    2-[[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アミノ]酢酸
先の工程で得られた化合物2.5 gおよびTFA 10 mlの混合物を3時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をヘキサン中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質2 gを得る。
【０２１２】
製造例1.29
3-[[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アミノ]プロピオン酸
(II)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = -OCH3； R4 = H；
X = -NH-CH2-CH2-； Y = OH；
【０２１３】
【化５４】
2004536131.tif 000056
【０２１４】
A)    tert-ブチル  3-[[5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アミノ]プロピオネート
トリエチルアミン2.15 gを、DCM 50 mlおよびTHF 50 ml中の製造例1.19の工程Aで得られた化合物3 gおよびβ-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩2.1 gの混合物に添加し、混合物をRTで18時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(80／20；v／v)で溶出する。DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質3.2 gを得る、m.p. = 170℃。
B)    tert-ブチル  3-[[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アミノ]プロピオネート
この化合物は、製造例1.28の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物2.16 g、油中の60％水素化ナトリウム0.225 g、DMF 15 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1.21 gから出発して製造する。ヘプタン／EtOAc混液からの結晶化後、所期の物質2.4 gを得る、m.p. = 175℃。
C)    3-[[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アミノ]プロピオン酸
DCM  5 ml中の先の工程で得られた化合物2.4 gおよびTFA 15 mlの混合物を18時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質2.2 gを得る、ｍ.ｐ.＞250℃。
【０２１５】
製造例1.30
2-[5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸、右旋性異性体
(II)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = -F； R4 = H； X = -CH2-； Y = OH； W = H
A)    エチル  2-[5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
アセトン10 ml中の製造例1.12の工程Cで得られた化合物2.6 g、ブロモ酢酸エチル1.84 g、KI 1.66 gおよびK2CO3 2 gの混合物を20時間還流する。無機塩をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでEtOAcで溶出する。イソエーテルからの沈殿後、所期の物質2.1 gを得る。
【０２１６】
B)    2-[5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
水1 mlおよびEtOH 50 ml中の先の工程で得られた化合物2 gおよび30％ NaOH溶液2 mlの混合物をRTで20時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水40 ml中に採取し、濃HClの添加によりpH 1に酸性化し、生成した析出物を吸引ろ取して水で洗浄する。所期の物質1.9 gを得る。
C)    2-[5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸、右旋性異性体
MeOH 31.5 ml中の先の工程で得られた化合物0.97 gおよび(+)-シンコニン(αD20 = + 225℃；c = 0.5；EtOH) 0.89 gの混合物を40℃に加熱し、次いで還流まで加熱する。生成した析出物を熱いうちに吸引ろ過し、熱MeOH次いでエーテルで洗浄して(+)-シンコニンとの塩0.485 gを得る。このように得られた塩0.485 gを水／EtOAc混液中に採取し、3N HClの添加によりpH 0に酸性化し、攪拌してEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。右旋性異性体の形態で所期の物質0.22 gを得る。
αD20 = +61.3° ( c = 0.15；クロロホルム)。
【０２１７】
製造例1.31
2-[5, 6-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
(II)：R1 = Cl； R2 = 6-Cl； R3 = F； R4 = H； X = -CH2-； Y = OH、W = H
A)    N-(3, 4-ジクロロフェニル)-ＤＬ-2-フルオロマンデルアミド
1, 2-ジクロロベンゼン40 ml中の製造例1.12の工程Aで得られた化合物7.5 gおよび3, 4-ジクロロアニリン7.5 gの混合物を、ディーン-スターク装置を用いて生成した水を除去しながら3時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をイソエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質9 gを得る。
B)    5, 6-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物8.9 gをRTにおいて、濃(95％) H2SO4 36 mlおよび発煙硫酸(30％発煙硫酸) 9 mlの混合物に添加し、次いで混合物を8時間攪拌する。反応混合物を氷／水混合物に注ぎ、生成した析出物を吸引ろ取して水で洗浄する。析出物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでイソエーテルで溶出する。2つの異性体が分離される：
-     より極性が低い工程Ｂの化合物は3.7 gを与える、m.p. = 204〜205℃；
-     より極性が高い4, 5-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンは1.5 gを与える、m.p. = 244〜247℃。
【０２１８】
B)    エチル  2-[5, 6-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
アセトン20 ml中の先の工程で得られた化合物3 g、エチル  ブロモアセテート1.7 g、KI 1.8 gおよびK2CO3 1.4 gの混合物を10時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、イソエーテルで溶出する。ペンタン、次いでイソエーテル中での粉砕後、所期の物質2.1 gを得る、m.p. = 152〜158℃。
C)    2-[5, 6-ジクロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
水5 mlおよびEtOH 40 ml中の先の工程で得られた化合物2 gおよび30％ NaOH溶液3 mlの混合物をRTで20時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、水相をエーテルで洗浄し、濃HClの添加によりpH 1に酸性化し、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。イソエーテル中での粉砕後、所期の物質1.5 gを得る、m.p. = 245℃。
【０２１９】
製造例1.32
2-[5-クロロ-3-(2, 3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
(II)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = 3-OCH3；
X = -CH2-； Y = OH； W = H
A)    エチル  2-(2, 3-ジメトキシフェニル)-2-オキソアセテート
エーテル160 ml中の1, 2-ジメトキシベンゼン27.6 gの混合物を-40℃に冷却し、ヘキサン中のN-ブチルリチウム1.6M溶液250 mlを滴下し、次いで温度がRTに戻るのを許容しながら混合物を24時間攪拌する。反応混合物を-20℃に冷却し、シュウ酸ジエチル136 mlを素早く添加し、温度がRTに戻るのを許容しながら混合物を攪拌する。RTで30分間攪拌後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、静置して相分離させ、水相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。過剰のシュウ酸ジエチルを真空下に留去する(2400 Paにおいてb.p. = 90℃)。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘプタン／イソエーテル混液(90／10；v／v)で溶出する。所期の物質25 gを得て、次の工程で更なる精製を行わずに用いる。
【０２２０】
B)    5-クロロ-3-ヒドロキシ-3-(2, 3-ジメトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
a)  tert-ブチル  4-クロロフェニルカルバメート
ジオキサン60 ml中の4-クロロアニリン12.7 gおよびジ-tert-ブチル  ジカーボネート22 gの混合物を、RTで24時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をペンタン中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取して乾燥する。所期の物質22.5 gを得る。
b)  エーテル100 ml中のtert-ブチル4-クロロフェニルカルバメート11.4 gの混合物を  -40℃に冷却し、乾燥窒素雰囲気下にペンタン中のtert-ブチルリチウム1.5M溶液80 mlを滴下し、混合物を-20℃で3時間攪拌する。反応混合物を-40℃に冷却し、THF 50 ml中の工程Aで得られた化合物14 gの溶液を1時間かけて添加し、混合物をRTで4日間攪拌する。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、生成した析出物を吸引ろ取して乾燥させる。所期の物質10.2 gを得て、次の工程で更なる精製を行わずに用いる。
【０２２１】
C)    5-クロロ-3-(2, 3-ジメトキシフェニル)-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物8.5 g、TFA 40 mlおよびトリエチルシラン11.5 mlの混合物を5時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、EtOAcで抽出し、生成した析出物を吸引ろ取し、EtOAc次いでイソエーテルで洗浄し、所期の物質5.1 gを得る。ろ液を静置により分離させ、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。EtOAcからの結晶化後、所期の物質をさらに1.4 g得る、m.p. = 193℃。
D)    エチル  2-[5-クロロ-3-(2, 3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
DMF 20 ml中の先の工程で得られた化合物6.2 g、エチル  ブロモアセテート3.6 g、KI 3.5 gおよびK2CO3 6.2 gの混合物を60℃で8時間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(99／1；v／v)で溶出する。所期の物質3 gを得る、m.p. = 155℃。
【０２２２】
E)    2-[5-クロロ-3-(2, 3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
水40 mlおよびジオキサン10 ml中の先の工程で得られた化合物3 gおよびNaOHペレット0.5 gの混合物をRTで24時間攪拌する。水150 mlを添加し、水相をEtOAcで洗浄し、濃HClの添加によりpH 1に酸性化し、生成した析出物を吸引ろ取し、水で洗浄して乾燥させる。所期の物質2.5 gを得る、m.p. = 235℃。
【０２２３】
製造例1.33
2-[5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
(II)： R1 = Cl； R2= 6-CH3； R3 = OCH2CH3； R4 = H、X = -CH2-； Y = OH； W = H
A)    5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.7の工程Cに記載の方法に従って、製造例1.2の工程Aで得られた化合物および製造例1.7の工程Bで得られた化合物から出発して製造する。所期の物質1.05 gを得る、m.p. = 253℃。
B)    5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-6-メチル-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
先の工程で得られた化合物1.05 g、TFA 5.5 mlおよびトリエチルシラン2.2 mlの混合物を5時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでDCM／MeOH混液(99.5／0.5；v／v)で溶出する。所期の物質0.5 gを得る、m.p. = 228℃。
【０２２４】
C)    エチル  2-[5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]アセテート
この化合物は、製造例1.1の工程Cに記載の方法に従って、アセトン5 ml中の先の工程で得られた化合物0.5 g、エチル  ブロモアセテート0.29 g、KI 0.29 gおよびK2CO3 0.46 gから出発して製造する。所期の物質0.25 gを得る。
D)    2-[5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-6-メチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]酢酸
この化合物は、製造例1.2の工程Eに記載の方法に従って、水2.8 mlおよびTHF 7 ml中の先の工程で得られた化合物0.25 g、30％ NaOH溶液0.3 mlから出発して製造する。所期の物質0.2 gを得る.
【０２２５】
製造例1.34
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
(II)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH2CH3； R4 = H； X = -O-；
【０２２６】
【化５５】
2004536131.tif 000057
【０２２７】
A)    5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.8の工程A)に記載の方法に従って、製造例1.2の工程Bの化合物2 g、塩化亜鉛0.1 g、HMDS 6.6 mlおよびアセトニトリル30 mlから出発して製造する。ヘプタン中で粉砕後、所期の物質1.5 gを得る。
B)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-3-[(トリメチルシリル)オキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は、製造例1.8の工程に記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物1.45 g、THF 20 ml、油中の60％水素化ナトリウム0.05 gおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド1 gから出発して製造する。イソエーテル中での粉砕後、所期の物質1.6 gを得る。
【０２２８】
C)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
アセトン100 ml中の先の工程で得られた化合物1.55 gおよび12N HCl 3 mlの混合物をRTで3時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCMで溶出する。イソエーテル中での粉砕後、所期の物質1.4 gを得る。
D)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-エトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  フェニル  カーボネート
ピリジン20 ml中の先の工程で得られた化合物1.35 gの混合物を10℃に冷却し、クロロぎ酸フェニル2 gを添加して、温度がRTに戻るのを許容しながら混合物を20時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣を1N HCl溶液中に採取し、イソエーテルで抽出し、生成した析出物を吸引ろ取し、イソエーテルで洗浄する。所期の物質1.8 gを得る、m.p. = 210〜211℃ (dec.)。
【０２２９】
式(III)の化合物の製造例
製造例2.1
1-(2-ピラジニル)ピペラジン
(III)： n = 1；
【０２３０】
【化５６】
2004536131.tif 000058
【０２３１】
EtOH 100 ml中のピペラジン3 g、2-クロロピラジン1.04 mlおよびK2CO3 1.85 gの混合物を48時間還流する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、10％ NaOHの添加によりpH 10に塩基性化し、クロロホルムで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。ヘキサンからの結晶化後、所期の物質1.8 gを得る。
【０２３２】
製造例2.2
1-(3-ピリジル)ピペラジン
(III)： n = 1；
【０２３３】
【化５７】
2004536131.tif 000059
【０２３４】
この化合物は、Tetrahedron Letters、1998、39、617〜620に記載の方法に従って製造する。
製造例2.3
1-(2-ピリジル)ホモピペラジン
(III)：n = 2；
【０２３５】
【化５８】
2004536131.tif 000060
【０２３６】
2-ブロモピリジンおよびホモピペラジン12 gの混合物を100℃で6時間加熱する。水50 mlを反応混合物に添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質1.28 gを得る。
【０２３７】
製造例2.4
1-(4-ピリジル)ホモピペラジン
(III)： ｎ = 2；
【０２３８】
【化５９】
2004536131.tif 000061
【０２３９】
4-ブロモピリジン2 gおよびホモピペラジン10 gの混合物を100℃で4時間加熱する。水100 mlを反応混合物に添加し、得られた混合物を10％ NaOH溶液の添加によりpH 10に塩基性化し、クロロホルム100 mlで3回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。所期の物質0.9 gを得る。
製造例2.5
1-(3-ピリダジニル)ピペラジン三塩酸塩
(III)、3 HCl：n = 1；
【０２４０】
【化６０】
2004536131.tif 000062
【０２４１】
A)    tert-ブチル  4-(6-クロロ-3-ピリダジニル)-1-ピペラジンカルボキシレート
ｎ-ブタノール100 ml中のtert-ブチル  1-ピペラジンカルボキシレート13.52 g、3, 6-ジクロロピリダジン10.81 gおよびトリエチルアミン20 mlの混合物を、5時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(90／10；v／v)で溶出する。所期の物質14 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
B)    tert-ブチル  4-(3-ピリダジニル)-1-ピペラジンカルボキシレート
DMF 30 mlおよびEtOH 250 ml中の先の工程で得られた化合物10.5 gおよび10％パラジウム-炭2.5 gの混合物をRTならびに大気圧にて一晩水素化する。触媒をろ去し、ろ液を真空下に濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、(97／3；v／v)〜(90／10；v／v)のDCM／MeOH混液で溶出する。所期の物質9.1 gを得て、更なる精製を行わずに用いる。
C)    1-(3-ピリダジニル)ピペラジン三塩酸塩
先の工程で得られた化合物3.8 g、エーテル中の2N HCl溶液50 mlおよびMeOH 20 mlの混合物をRTで一晩攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。所期の物質3 gを得る。
【０２４２】
製造例2.6
1-(1, 3-チアゾール-2-イル)ピペラジン二塩酸塩
(III)、2HCl：n = 1；
【０２４３】
【化６１】
2004536131.tif 000063
【０２４４】
A)    tert-ブチル  4-(1, 3-チアゾール-2-イル)-1-ピペラジンカルボキシレート
EtOH 50 ml中のtert-ブチル1-ピペラジンカルボキシレート5 g、2-ブロモ-1, 3-チアゾール4.4 gおよびK2CO3 7.4 gの混合物を4日間還流する。水を反応混合物に添加し、EtOHを真空下に留去し、得られた水相をEtOAcで抽出し、有機相を飽和K2CO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(98／2；v／v)で溶出する。冷DCM／ヘキサン混液からの析出および吸引ろ過の後、所期の物質5 gを得る、m.p. = 114〜116℃。
B)    1-(1, 3-チアゾール-2-イル)ピペラジン二塩酸塩
あらかじめ最少量のDCM次いでMeOHを反応混合物が溶解するまで添加しておいた、エーテル中の先の工程で得られた化合物2.8 gおよび2N HCl溶液50 mlの混合物をRTで7時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、所期の物質2.35 gを得る。
【０２４５】
実施例1
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
(I)：R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；X = -CH2-；n = 1；
【０２４６】
【化６２】
2004536131.tif 000064
【０２４７】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
A)  5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 20 ml中の製造例1.1で得られた化合物1.1 gの混合物に、BOP 1.7 g、DIPEA 2.5 ml、次いで1-(4-ピリジル)ピペラジン0.6 gを20℃にて添加し、混合物を20℃で2時間攪拌する。次いで2N NaOH 30 mlを添加し、混合物を15分間攪拌する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をイソエーテル中で粉砕し、生成した析出物を吸引ろ取する。析出物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでアセトンで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質1.4 gを得る、m.p. = 111℃。
【０２４８】
B)  5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
油中の60％水素化ナトリウム0.08 gを、20℃にてTHF 15 ml中の先の工程で得られた化合物0.7 gの混合物に添加し、混合物を20分間攪拌する。次いで2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.44 gを添加し、混合物を1時間30分攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでEtOAc、アセトンで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.7 gを得る、m.p. = 136〜141℃ (dec.)。
【０２４９】
実施例2
5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
(I)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH2CH3； R4 = H； X = -CH2-； ｎ= 1；
【０２５０】
【化６３】
2004536131.tif 000065
【０２５１】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
A)    5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
DCM 20 ml中の製造例1.2で得られた化合物1.1 g、BOP 1.52 g、DIPEA 2 mlおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.6 gの混合物をRTで24時間攪拌する。生成した結晶化生成物を吸引ろ取し、乾燥して所期の物質0.81 gを得る。ろ液を濃HCl溶液で抽出し、静置により相分離し、氷を酸性相に添加し、酸性相を10N NaOHの添加により塩基性化し、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。さらに所期の物質0.09 gを得る、m.p. = 185℃。
B)    5-クロロ-3-(2-エトキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
油中の60％水素化ナトリウム0.085 gを、THF／DMF混液(90／10；v／v)20 ml中の先の工程で得られた化合物0.9 gの混合物に添加し、混合物をRTで15分間攪拌する。次いで2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.45 gを添加し、混合物をRTで30分間攪拌する。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(96／4；v／v)で溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.42 gを得る、m.p. = 225℃。
【０２５２】
実施例3
5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、左旋性異性体
(I)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(OCH3)2； R4 = H； X = -CH2-； n = 1；
【０２５３】
【化６４】
2004536131.tif 000066
【０２５４】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
A)    5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、右旋性異性体
DCM 15 ml中の製造例1.3で得られた化合物0.43 g、BOP 0.6 g、DIPEA 0.75 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.2 gの混合物を、20℃で2時間攪拌する。次いで2N NaOH 25 mlを添加し、混合物を20℃で20分間攪拌する。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでアセトンで溶出する。所期の物質0.33 gを得る。
αD20 = +37° (c = 0.25；クロロホルム)
B)    5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、左旋性異性体
油中の60％水素化ナトリウム0.025 gを、THF 10 ml中の先の工程で得られた化合物0.3 gの混合物に添加し、混合物を20℃で15分間攪拌する。次いで2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.19 gを添加し、混合物を20℃で2時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでアセトンで溶出する。所期の物質0.1 gを得る。
αD20 = -21.3° (c = 0.1；DCM)
1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 0.6 : d : 3H; 1.2 : d : 3H; 3.0〜4.0 : m+2s : 16H; 4.6 : mt : 1H; 6.4〜7.2 : mt : 9H; 7.4 : bd : 1H; 7.7 : dd : 2H; 8.1 : d : 2H
【０２５５】
実施例4
3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-5-メチル-3-[2-オキソ-2-[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
(I)： R1 = CH3； R2 = H； R3 = Cl； R4 = H； X = -CH2-； n = 1；
【０２５６】
【化６５】
2004536131.tif 000067
【０２５７】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
A)    3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-3-[2-オキソ-2-[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
トルエン10 ml中の製造例1.4で得られた化合物0.26 gおよび塩化チオニル0.2 mlの混合物を2時間還流し、次いで反応混合物を真空下に濃縮する。このように得られた酸塩化物を、DCM 10 mlに溶解し、この溶液をDCM 20 ml中の1-(2-ピリジル)ピペラジン0.3 gの混合物に添加し、混合物をRTで2時間攪拌する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(98／2；v／v)で溶出する。所期の物質0.32 gを得る。
B)    3-(2-クロロフェニル)-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-5-メチル-3-[2-オキソ-2-[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
油中の60％水素化ナトリウム0.0335 gを、RTにてTHF 10 ml中の先の工程で得られた化合物0.3 gの混合物に添加し、混合物を30分間攪拌する。次いで0.2 gの2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドを添加し、混合物をRTで1時間攪拌する。水50 mlを反応混合物に添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(98／2；v／v)で溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.32 gを得る、m.p. = 239℃。
【０２５８】
実施例5
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(2-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート
(I)：R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；X = -O-；n = 1；
【０２５９】
【化６６】
2004536131.tif 000068
【０２６０】
R6 = 2-OCH3；R7 = OCH3
DCM 10 ml中の製造例1.8で得られた化合物0.5 gおよび1-(2-ピリジル)ピペラジン0.3 gの混合物を20℃で20時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでEtOAcで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.2 gを得る、m.p. = 210〜215℃。
【０２６１】
実施例6
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート
(I)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = H； X = -O-； n = 1；
【０２６２】
【化６７】
2004536131.tif 000069
【０２６３】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
DCM 15 ml中の製造例1.8で得られた化合物0.32 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.32 gの混合物を20℃で20時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を2N NaOH溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでEtOAc、最後にアセトンで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.25 gを得る、m.p. = 194〜198℃。
【０２６４】
実施例7
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート
(I)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -O-； n = 1；
【０２６５】
【化６８】
2004536131.tif 000070
【０２６６】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
DCM 20 ml中の製造例1.9で得られた化合物0.66 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.45 gの混合物をRTで24時間攪拌する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(99／1；v／v)で溶出する。EtOAcからの結晶化後、所期の物質0.41 gを得る、m.p. = 253℃。
【０２６７】
実施例8
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート  1.5-フマレート
(I)：1.5 C2H2O4： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -O-、n = 1；
【０２６８】
【化６９】
2004536131.tif 000071
【０２６９】
R6 =2-OCH3； R7 = OCH3
アセトニトリル15 ml中の実施例7で得られた化合物0.3 gおよびフマル酸0.056 gの混合物を3時間還流する。生成した析出物を熱いうちに吸引ろ取し、エーテルで洗浄して乾燥する。所期の物質0.24 gを得る、m.p. = 235℃。
【０２７０】
実施例9
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート, 左旋性異性体
(I)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -O-、n = 1；
【０２７１】
【化７０】
2004536131.tif 000072
【０２７２】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
A)    フェニル  5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-3-[[[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]カルボニル]オキシ]-1-インドリンカルボキシレート
DCM 60 ml中の製造例1.10で得られた化合物6 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン1.8 gの混合物をRTで24時間攪拌する。溶媒を部分的に、真空下に濃縮し、得られた溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに直接付し、EtOAc／MeOH混液(95／5；v／v)で溶出する。所期の物質4.0 gを得る。
B)    5-クロロ-1-[[[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ]カルボニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート、より極性が低い異性体、およびより極性が高い異性体
クロロホルム50 ml中の先の工程で得られた化合物3.8 gおよびL-ロイシノール2.16 gの混合物を48時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM中に採取し、このように得られた懸濁物をアルミナクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(99／1；v／v)で溶出する。生成物を再びシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(98.5／1.5；v／v)で溶出する。ジアステレオ異性体が分離される：
-  より極性が低い異性体：0.53 gを得る。
αD25 = -19.3° (c = 0.34；クロロホルム)
-  DCM／イソエーテル混液から結晶化される、より極性が高い異性体は0.548 gを得る、m.p. = 199〜202℃。
αD25 = -8.8° (c = 0.11；クロロホルム)
【０２７３】
C)    5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート、左旋性異性体
MeOH 5 mlおよびTHF 5 ml中の先の工程で得られた化合物(より極性が高い異性体) 0.5 gおよびナトリウムメトキシド0.042 gの混合物をRTで18時間攪拌する。水を反応混合物に添加し、溶媒を真空下に濃縮し、得られた水相をDCMで4回抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(92／8；v／v)で溶出する。DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質0.225 gを得る、m.p. = 195〜205℃。
αD25 = -18.8° (c = 0.266；クロロホルム)。
D)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート、左旋性異性体
油中の60％水素化ナトリウム0.02 gをアルゴン雰囲気下に、DMF 3 ml中の先の工程で得られた化合物0.213 gの混合物に添加し、気体の発生が終わった後、2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.119 gを添加し、混合物をRTで3時間攪拌する。反応混合物を5％ K2CO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、(95／5；v／v)から(93／7；v／v)までのDCM／MeOH混液で溶出する。DCM／ヘキサン／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質0.161 gを得る、m.p. = 160〜164℃。
αD20 = -71.8° (c = 0.18；クロロホルム)
【０２７４】
実施例10
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート、右旋性異性体
(I)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -O-； n = 1；
【０２７５】
【化７１】
2004536131.tif 000073
【０２７６】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
A)    5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート、右旋性異性体
この化合物は、実施例9の工程Cに記載の方法に従って、MeOH 5 mlおよびTHF 5 ml中の実施例9の工程Bで得られた化合物(より極性が低い異性体) 0.529 gおよびナトリウムメトキシド0.043 gから出発して製造する。DCM／イソエーテル混合物からの結晶化後、所期の物質0.198 gを得る、m.p. = 196〜198℃。
αD25 = +20.7° (c = 0.32；クロロホルム)。
B)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート、右旋性異性体
この化合物は、実施例9の工程Dに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物0.328 g、油中の60％水素化ナトリウム0.03 g、DMF 4 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.18 gから出発して製造する、m.p. = 161〜167℃。
αD20 = +72.5° (c = 0.14；クロロホルム)。
【０２７７】
実施例11
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(2-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート
(I)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = 5-OCH3； X = -O-； n = 1；
【０２７８】
【化７２】
2004536131.tif 000074
【０２７９】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
DCM 5 ml中の製造例1.17で得られた化合物0.4 gおよび1-(2-ピリジル)ピペラジン0.4 gの混合物を20℃で72時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を30 mlの水中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。MeOHからの結晶化後、所期の物質0.4 gを得る、m.p. = 254℃。
【０２８０】
実施例12
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル  4-(4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボキシレート
(I)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = 5-OCH3； X = -O-；n = 1；
【０２８１】
【化７３】
2004536131.tif 000075
【０２８２】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
DCM 5 ml中の製造例1.17で得られた化合物0.4 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.4 gの混合物を20℃で72時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を20 mlの水中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取する。析出物をアセトン中に採取し、溶媒を真空下に濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでEtOAc、最後にアセトンで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.4 gを得る、m.p. = 247〜249℃。
【０２８３】
実施例13
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド、0.25 H2O
(I)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = H； X = -NH-； n = 1；
【０２８４】
【化７４】
2004536131.tif 000076
【０２８５】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
クロロホルム混合物5 ml中の製造例1.18で得られた化合物0.5 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.268 gの混合物を、4時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いで下限が(85／15；v／v)までの勾配のDCM／EtOAc混液で溶出する。DCM／イソエーテル／ヘキサン混液からの結晶化後、所期の物質0.281 gを得る。
【０２８６】
実施例14
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド、0.75 H2O、左旋性異性体
(I)： R1 = Cl； R2 = H；R3 = OCH3； R4 = H； X = -NH-； n = 1；
【０２８７】
【化７５】
2004536131.tif 000077
【０２８８】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
クロロホルム10 ml中の製造例1.19で得られた化合物1.136 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.608 gの混合物をRTで48時間攪拌し、次いで1時間還流する。RTに冷却後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに直接付し、(95／5；v／v)から(92／8；v／v)までのDCM／MeOH混液で溶出する。得られた生成物をDCM／ヘキサン／イソエーテル混液から結晶化し、次いで得られた生成物を最少量のMeOHに溶解し、イソエーテルを添加して析出させる。所期の物質0.65 gを得る。
αD20 = -43° (c = 0.16；クロロホルム)。
【０２８９】
実施例15
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(2-ピリジル)ホモピペラジン-1-カルボキサミド
(I)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = H； X = -NH-； n = 2；
【０２９０】
【化７６】
2004536131.tif 000078
【０２９１】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
DCM 20 ml中の製造例1.18で得られた化合物0.4 gおよび製造例2.3で得られた化合物1.3 gの混合物を、RTで18時間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(94／6；v／v)で溶出する。DCM／イソエーテル混合物からの結晶化後、所期の物質0.22 gを得る、m.p. = 152℃。
【０２９２】
実施例16
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ホモピペラジン-1-カルボキサミド、0.8 H2O
(I)： R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = H； X = -NH-； n = 2；
【０２９３】
【化７７】
2004536131.tif 000079
【０２９４】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
DCM 20 ml中の製造例1.18で得られた化合物0.5 gおよび製造例2.4で得られた化合物0.375 gの混合物を18時間還流する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を5％ Na2CO3溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／MeOH混液(94／6；v／v)で溶出する。DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質0.386 gを得る、m.p. = 168℃。
【０２９５】
実施例17
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(3-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド、右旋性異性体
(I)：R1 = Cl； R2 = H；R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -NH-； n =1；
【０２９６】
【化７８】
2004536131.tif 000080
【０２９７】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
クロロホルム10 mlおよびTHF 5 ml中の製造例1.20で得られた化合物0.639 gおよび製造例2.2で得られた化合物0.325 gの混合物を36時間還流する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに直接付し、DCM／MeOH混液(96／4；v／v)で溶出する。DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質0.215 gを得る、m.p. = 148℃。
αD20 = +25.6° (c = 0.15；クロロホルム)。
1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 1.0: d: 3H; 1.2: d: 3H; 3.0: mt: 4H; 3.4: mt: 4H; 3.5: s: 3H; 3.9: s: 3H; 4.7: mt: 1H; 6.6: mt: 2H; 6.9: t: 1H; 7.1: d: 1H; 7.2〜7.4: m: 6H; 7.6: s: 1H; 7.8: dd: 1H; 7.9: d: 1H; 8.0: d: 1H; 8.3: bs: 1H
【０２９８】
実施例18
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(3-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド、左旋性異性体
(I)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -NH-； n = 1；
【０２９９】
【化７９】
2004536131.tif 000081
【０３００】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
この化合物は、実施例17に記載の方法に従って、クロロホルム10 mlおよびTHF 5 ml中の製造例1.21で得られた化合物0.5 gおよび製造例2.2で得られた化合物0.26 gから出発して製造する。
αD20 = -33° (c = 0.15；クロロホルム)。
【０３０１】
実施例19
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド、右旋性異性体
(I)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -NH-； n = 1；
【０３０２】
【化８０】
2004536131.tif 000082
【０３０３】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
クロロホルム5 ml中の製造例1.21で得られた化合物0.5 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.26 gの混合物を18時間還流する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに直接付し、(95／5；v／v)から(92／8；v／v)までのDCM／MeOH混液で溶出する。得られた生成物を、DCM／ヘキサン／イソエーテル混液の冷却蒸発により結晶化させる。所期の物質0.46 gを得る。
αD20 = +7.9° (c = 0.175；クロロホルム)。
【０３０４】
実施例20
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド、左旋性異性体
(I)：R1 = Cl； R2 = H；R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -NH-； n =1；
【０３０５】
【化８１】
2004536131.tif 000083
【０３０６】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
クロロホルム10 ml中の製造例1.20で得られた化合物0.9 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.463 gの混合物をRTで48時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに直接付し、DCM／MeOH混液(95／5；v／v)で溶出する。DCM／ヘキサン／イソエーテル混液の冷却蒸発により、所期の物質を結晶化させる。所期の物質0.789 gを得る。
αD20 = -10.3° (c = 0.17；クロロホルム)。
1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 1.0: d: 6H; 3.2〜3.7: m+s: 11H; 3.8: s: 3H; 4.6: mt: 1H; 6.6: s+mt: 2H; 6.8: t: 1H; 6.9: d: 1H; 7.2: d: 2H; 7.3: mt: 4H; 7.6: s: 1H; 7.7: d: 1H; 7.8: d: 1H; 8.2: d: 2H
【０３０７】
実施例21
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2, 5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド
(I)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH3； R4 = 5-OCH3； X = -NH-；n = 1；
【０３０８】
【化８２】
2004536131.tif 000084
【０３０９】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
この化合物は実施例13に記載の方法に従って、クロロホルム5 ml中の製造例1.22で得られた化合物0.46 gおよび1-(2-ピリジル)ピペラジン0.21 mlから出発して製造する。DCM／イソエーテル／ヘキサン混合物からの結晶化後、所期の物質0.382 gを得る。
1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 3.4〜3.8: m+3s: 17H; 4.0: s: 3H; 6.8: mt: 2H; 7.0: mt: 4H; 7.4: mt: 3H; 7.8: d: 1H; 7.9: d: 1H; 8.2: mt: 2H
【０３１０】
実施例22
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-6-トリフルオロメチル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-カルボキサミド、単一エナンチオマー
(I)：R1 = Cl； R2 = 6-CF3；R3 = OCH3； R4 = H；X = -NH-；n = 1；
【０３１１】
【化８３】
2004536131.tif 000085
【０３１２】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
この化合物は実施例15に記載の方法に従って、クロロホルム3 mlおよびTHF 3 ml中の製造例1.25で得られた化合物0.203 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.098 gから出発して製造する。DCM／イソエーテル混液からの結晶化後、所期の物質0.098 gを得る、m.p. = 174℃。
【０３１３】
実施例23
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エトキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
(I)：R1 = Cl； R2 = H； R3 = OCH(CH3)2； R4 = H； X = -O-CH2-；n = 1；
【０３１４】
【化８４】
2004536131.tif 000086
【０３１５】
R6 = 2-OCH3； R7 = OCH3
A)    5-クロロ-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エトキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
BOP 1.2 g、DIPEA 2 ml次いで1-(4-ピリジル)ピペラジン0.48 gを、20℃においてDCM 20 ml中の製造例1.27で得られた化合物1 gの混合物に添加し、混合物をRTで1時間攪拌する。次いで2N NaOH 20 mlを添加し、混合物をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでEtOAc、アセトンで溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.55 gを得る、m.p. = 115〜120℃。
B)    5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-3-[2-オキソ-2-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]エトキシ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
この化合物は実施例1の工程Bに記載の方法に従って、先の工程で得られた化合物0.5 g、油中の60％水素化ナトリウム0.04 g、THF 10 mlおよび2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド0.3 gから出発して製造する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.55 gを得る、m.p. = 201〜203℃。
【０３１６】
実施例24
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-[[2-オキソ-2-[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル]エチル]アミノ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
(I)：R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；X = -NH-CH2-；n = 1；
【０３１７】
【化８５】
2004536131.tif 000087
【０３１８】
R6 = 2-OCH3；R7 = OCH3
PyBOP 0.329 gを、DCM 5 ml中の製造例1.28で得られた化合物0.33 g、1-(2-ピリジル)ピペラジン0.11 gおよびトリエチルアミン0.121 gの溶液に添加し、混合物をRTで3時間攪拌する。得られた混合物を真空下に濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(90／10；v／v)で溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.29 gを得る、m.p. = 155℃。
【０３１９】
実施例25
5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-メトキシフェニル)-3-[[3-オキソ-3-[4-(2-ピリジル)-1-ピペラジニル]プロピル]アミノ]-1, 3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
(I)：R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH3；R4 = H；X = -NH-CH2-CH2-；n = 1、
【０３２０】
【化８６】
2004536131.tif 000088
【０３２１】
R6 = 2-OCH3；R7 = OCH3
PyBOP 0.37 gを、DCM 10 ml中の製造例1.29で得られた化合物0.4 g、1-(2-ピリジル)ピペラジン0.127 gおよびトリエチルアミン0.143 gの溶液に添加し、混合物をRTで2時間攪拌する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM／EtOAc混液(90／10；v／v)で溶出する。イソエーテルからの結晶化後、所期の物質0.36 gを得る、m.p. = 214℃。
1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 2.0〜2.5: 2mt: 4H; 3.1〜3.6: m+s: 11H; 3.7: s: 3H; 3.9: s: 3H; 6.6〜7.0: m: 6H; 7.1: t: 1H; 7.3: t: 1H; 7.5: dd: 1H; 7.6: mt: 1H; 7.7〜8.0: mt: 4H; 8.2: dd: 1H
【０３２２】
実施例26
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(3-ピリダジニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、単一エナンチオマー
(I)：R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH(CH3)2；R4 = H；X = -NH-；n = 1、
【０３２３】
【化８７】
2004536131.tif 000089
【０３２４】
R6 = 2-OCH3；R7 = OCH3
製造例1.20で得られた化合物0.07 gの溶液を、クロロホルム2 ml中の1-(3-ピリダジニル)ピペラジン0.054 gの溶液に添加し、次いで混合物を60℃で24時間加熱する。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに直接付し、DCM／MeOH混液(95／5；v／v)で溶出する。所期の物質を得る。HPLC純度：100％。
【０３２５】
実施例27
N-[5-クロロ-1-[(2, 4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-3-(2-イソプロポキシフェニル)-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル]-4-(2-ピリミジニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、単一エナンチオマー
(I)：R1 = Cl；R2 = H；R3 = OCH(CH3)2；R4 = H；X = -NH-；n = 1、
【０３２６】
【化８８】
2004536131.tif 000090
【０３２７】
R6 = 2-OCH3；R7 = OCH3
この化合物は、実施例26に記載の方法に従って、クロロホルム2 ml中の1-(2-ピリミジニル)ピペラジン0.054 gおよび製造例1.20で得られた化合物0.07 gから出発して製造する。所期の物質を得る。HPLC純度：99％。
上記の実施例に記載の方法に従って操作し、W = Hである式(II)の化合物と式(V)の化合物とから出発して、以下の表1に照合する式(IV)の化合物を製造する：
【０３２８】
【表１−１】
2004536131.tif 000091
【０３２９】
【表１−２】
2004536131.tif 000092
【０３３０】
【表１−３】
2004536131.tif 000093
【０３３１】
(a)  製造例1.1の化合物および製造例2.1の化合物から出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(b)  製造例1.5の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(c)  製造例1.5の化合物および製造例2.2の化合物から出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(d)  製造例1.6の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例3の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(e)  製造例1.6の化合物および製造例2.2の化合物から出発して、実施例3の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(f)  製造例1.7の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例3の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(g)  製造例1.30の工程Bで得られた化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(h)  製造例1.31の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(i)  製造例1.32の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(j)  製造例1.2および2.2の化合物から出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(k)  製造例1.33の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(l)  製造例1.3の工程Eの化合物および製造例2.2の化合物から出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(m)  製造例1.3の工程Eの化合物および製造例2.4の化合物から出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(n)  製造例1.3の工程Eの化合物および1-(2-ピリミジニル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(o)  製造例1.3の工程Eの化合物および1-(3-ピリダジニル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(p)  製造例1.3の工程Eの化合物および1-(1, 3-チアゾール-2-イル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(q)  製造例1.7および2.2の化合物から出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(r)  製造例1.30の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
(s)  製造例1.3の工程Eの化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例1の工程Aに記載の方法に従って製造した化合物。
【０３３２】
上記の実施例に記載の方法に従って操作し、
【０３３３】
【化８９】
2004536131.tif 000094
【０３３４】
である式(II)の化合物および式(III)の化合物から出発するか、式(IV)の化合物および2, 4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドから出発して、以下の表2に照合する本発明の化合物を製造する：
【０３３５】
【表２−１】
2004536131.tif 000095
【０３３６】
【表２−２】
2004536131.tif 000096
【０３３７】
【表２−３】
2004536131.tif 000097
【０３３８】
【表２−４】
2004536131.tif 000098
【０３３９】
【表２−５】
2004536131.tif 000099
【０３４０】
【表２−６】
2004536131.tif 000100
【０３４１】
【表２−７】
2004536131.tif 000101
【０３４２】
(a)  化合物IV.1から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(b)  化合物IV.2から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(c)  化合物IV.3から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(d)  化合物IV.4から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(e)  化合物IV.5から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(f)  化合物IV.6から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(g)  製造例1.11の化合物および1-(2-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例5に記載の方法に従って製造した化合物。
(h)  製造例1.11の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例5に記載の方法に従って製造した化合物。
(i)  製造例1.12の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例6に記載の方法に従って製造した化合物。
(j)  製造例1.13の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例6に記載の方法に従って製造した化合物。
(k)  製造例1.14の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例7に記載の方法に従って製造した化合物。.
(l)  製造例1.15の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例5に記載の方法に従って製造した化合物。
(m)  製造例1.16の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例5に記載の方法に従って製造した化合物。
(n)  製造例1.18の化合物および1-(2-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例13に記載の方法に従って製造した化合物。
【０３４３】
(o)  製造例1.23の化合物および1-(2-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例13に記載の方法に従って製造した化合物。
(p)  製造例1.23の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例13に記載の方法に従って製造した化合物。
(q)  製造例1.23の化合物および1-(2-ピリミジニル)ピペラジンから出発して、実施例13に記載の方法に従って製造した化合物。
(r)  製造例1.24の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例15に記載の方法に従って製造した化合物。
(s)  製造例1.26の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例13に記載の方法に従って製造した化合物。
(t)  製造例1.29の化合物および1-(4-ピリジル)ピペラジンから出発して、実施例25に記載の方法に従って製造した化合物。
(u)  化合物IV.7から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(v)  化合物IV.8から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(w)  化合物IV.9から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(x)  化合物IV.10から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(y)  化合物IV.11から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(z)  化合物IV.12から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
【０３４４】
(aa)  化合物IV.13から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(ab)  化合物IV.14から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(ac)  化合物IV.15から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(ad)  化合物IV.16から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(ae)  化合物IV.17から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(af)  DMF 15 ml中の製造例1.34で得られた化合物0.3 g、製造例2.2の化合物0.3 gおよびDIPEA 2 gの混合物をRTで4日間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に採取し、EtOAcで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空下に留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、DCM次いでアセトンで溶出する。イソエーテル中での粉砕後、所期の物質0.27 gを得る。
(ag)  THF 0.6 ml中の製造例1.34で得られた化合物0.4 gおよび1-(4-ピリジル)ピペラジン0.6 gの混合物をRTで5日間攪拌する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水20 mlおよびEtOAc 20 ml中に採取して攪拌し、生成した析出物を吸引ろ取し、イソエーテルで洗浄する。所期の物質0.4 gを得る。
【０３４５】
(ah)  化合物IV.18から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(ai)  化合物IV.19から出発して、実施例1の工程Bに記載の方法に従って製造した化合物。
(aj)  エーテル中の2N HCl溶液を、EtOH 20 ml中の実施例3の化合物0.2 gの溶液に添加し、得られた混合物を真空下に濃縮する。残渣を2-プロパノール中に採取し、生成した析出物を吸引ろ取し、エーテルで洗浄して乾燥する。塩酸塩0.12 gを得る。
(ak)  アセトニトリル20 ml中の実施例3の化合物0.3 gおよびフマル酸0.059 gの混合物を10分間還流する。冷却後、生成した析出物を吸引ろ取して、フマレート0.24 gを得る。
(al)  EtOH 20 ml中の実施例3の化合物0.3 gおよび85％ H3PO4 0.051 gの混合物を60℃で10分間加熱する。冷却後、生成した析出物を吸引ろ取して所期の物質0.3 gを得る。
【０３４６】
実施例46：
1H NMR: DMSO-d6: δ(ppm): 2.3: s: 3H; 3.2〜3.8: m+s: 1H; 3.9: s: 3H; 6.7: mt: 2H; 6.9: d: 2H; 7.2〜7.4: m: 5H; 7.8: s: 1H; 7.9: d: 1H; 8.0: s: 1H; 8.2: d: 2H
本発明の化合物は、生化学的研究に付された。
アルギニン-バソプレシンV1b受容体に対する本発明の式(I)の化合物の親和性を、インビトロにおいてY. De Keyserら、FEBS Letters、1994、356、215〜220に記載の方法を用いて測定した。この方法は、腺下垂体の膜に存在するV1b受容体、またはラットもしくはヒトV1b受容体を有する細胞調製物における、トリチウム化されたアルギニン-バソプレシン([3H]-AVP)の移動をインビトロで研究することにある。本発明の化合物のトリチウム化されたアルギニン-バソプレシンの接着の50％阻害濃度(IC50)は低く、10-6〜10-9Mまで変動する。
アルギニン-バソプレシンV1a受容体に対する本発明の式(I)の化合物の親和性を、インビトロにおいてM. Thibonnierら、J. Biol. Chem.、1994、269、3304〜3310に記載の方法を用いて測定した。この方法は、膜上に存在するＶ1a受容体、またはラットもしくはヒトV1a受容体を有する細胞調製物における、トリチウム化されたアルギニン-バソプレシン([3H]-AVP)の移動をインビトロで研究することにある。式(I)の化合物はアルギニン-バソプレシンV1a受容体に対する親和性を示し、IC50値は10-6〜10-9Mまで変動する。
【０３４７】
バソプレシンV2受容体に対する本発明の式(I)の化合物の親和性も研究された(M. Birnbaumerら、Nature (Lond.)、1992、357、333〜335に記載の方法)。研究された化合物はV2受容体に対する親和性をほとんどまたは全く有さず、IC50値は、通常、10-6Mより大きい。
オシトシン受容体に対する本発明の化合物の親和性を、J. Elandsら、Eur. J. Pharmacol.、1987、147、197〜207に記載の方法を用いるインビトロ結合試験で測定した。この方法は、ヒト子宮オシトシン受容体でトランスフェクションされた細胞膜調製物中のオシトシン受容体に対するオシトシンの放射性ヨウ素アナログの移動をインビトロで研究することにある。IC50値(オシトシンの放射性ヨウ素アナログのその受容体に対する結合を50％阻害する濃度)は低く、この試験では10-6〜10-9Mまで変動する。
本発明の化合物は、特に医薬組成物の有効成分であり、その毒性は医薬品としてのその使用に適合する。
【０３４８】
本発明の他の側面によると、本発明は、式(I)の化合物、またはアルギニン-バソプレシンおよび／またはそのV1b受容体および／またはそのV1a受容体および／またはオシトシンおよび／またはその受容体が関与する全ての疾患の治療を目的とした医薬品の製造のために医薬的に許容されるその塩、溶媒和物および／または水和物の1つの使用に関する。
よって、本発明の化合物は、ヒトもしくは動物において、特に喫煙者、レイノー症候群、不安定狭心症、PTCA (経皮経管冠動脈形成)における高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠動脈痙攣や、心虚血症、止血障害のような心臓血管の症状；偏頭痛、脳血管痙攣、脳出血、脳浮腫、うつ病、不安、ストレス、情動障害、強迫神経症、パニック発作、精神異常症状、記憶障害等の中枢神経の症状；腎臓血管痙攣、腎皮質の壊死などの腎臓系統の症状；腎性尿崩症；胃部血管痙攣、肝硬変、潰瘍や化学療法または乗り物酔いによる吐き気を含む吐き気などの嘔吐の症状のような胃系統の症状；糖尿病性腎障害などの種々のバソプレシン-依存症状の治療または予防に用いることができる。本発明の化合物は、また、性行動障害の治療に用いることができる；女性においては、本発明の化合物は、月経困難や早期分娩の治療に用いることができる。本発明の化合物は、小細胞肺癌；低ナトリウム血症脳障害；肺症候群；メニエール症候群；緑内障；白内障；肥満；IおよびII型糖尿病；アテローム性動脈硬化症；クッシング症候群；インシュリン抵抗性；もしくは高トリグリセリド症候群の治療、または手術後、特に開腹手術後の処置に用いることができる。
【０３４９】
本発明の化合物は、また、疲労やその症候群などのストレス、ACTH依存性障害、心臓の障害、疼痛、空腹や便排出(大腸炎、過敏性腸症候群もしくはクローン病)や酸の分泌における変異、高血糖、免疫抑制、炎症経過(リウマチ性関節炎および骨関節炎)、多重感染、癌、喘息、乾癬、アレルギーならびに拒食症、過食症、気分障害、うつ病、不安、睡眠障害、パニック症状、恐怖病、強迫観念、疼痛認知障害(繊維筋肉痛)、神経変性病(アルツハイマー病、パーキンソン病もしくはハンチントン病)、薬物依存、薬物からの引き離し、出血性ストレス、筋痙攣、低血糖などの種々の神経精神病障害の結果として起こる全ての病状の治療または予防に用いることができる。本発明の化合物は、また、免疫抑制、生殖機能障害、視床下部脳下垂体-副腎系の機能不全などの慢性ストレス症状の治療または予防に用いることができる。
【０３５０】
本発明の化合物は、また、神経興奮剤として用いることができ、環境に対する敏捷性または情動反応性を増加し、適応を容易ならしめる。
オシトシン受容体に親和性の本発明の化合物は、特に、オシトシン依存性障害の予防および／または治療に好適である。本発明の化合物は、瘢痕形成、痛覚消失、不安除去、疼痛防止、不安、うつ病、精神分裂症、自閉症、強迫神経症候群の予防、母性行動(幼児による母体の認知および受容の促進)および社会的行動ならびに記憶；飲食物の摂取、薬物依存性、薬物からの引き離しおよび性欲の調節に好適であり、また、尿性器、特に産婦人科の障害に、特に、妊娠満期前の子宮収縮の調節のため、出生前の陣痛の調節のため、または帝王切開による分娩を目的とする予備分娩の調節のため、不妊もしくは生殖能の問題の解決のため、受胎調節(特に獣医学上の使用)、発情期の調節のため、乳汁分泌の停止、離乳、およびインビトロでの受精における胚の移植および着床、子宮弛緩薬もしくは子宮収縮抑制薬として；子宮内膜症、月経困難および緊張性尿失禁または緊急性失禁、良性前立腺肥大ならびに勃起機能不全、高血圧、低ナトリウム血症、心不全、アテローム性動脈硬化症、血管形成、腫瘍増殖、カポジ肉腫の治療ならびに脂肪細胞による脂質の貯蔵の調節に好適に用いることができる。
【０３５１】
さらに、黄体形成ホルモンの調節においてオシトシンが役割を果たしているとすれば(J.J. Evans、J. Endocrin. 1996、151、169〜174)、本発明の化合物は避妊の誘導に用いることができる。
さらに、本発明の化合物は、その抗腫瘍作用のために、分泌オシトシン腫瘍(secreting ocytocin tumours)、特に乳がんおよび前立腺癌に用いることができる。
上記の疾患の予防および／または治療のため、また、これらの疾患の治療のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用は、本発明の肝要な部分を形成する。
【０３５２】
上記の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物および／または水和物は、治療されることとなる哺乳類の体重キロあたりの1日の投与量が0.01〜100 mg、好ましくは1日の投与量が0.1〜50 mg／kgで用いることができる。ヒトにおいては、治療されることとなる患者の年齢または治療の種類：予防もしくは治療に応じて、投与量は1日あたり0.1〜4000 mg、より詳細には0.5〜1000 mgで好ましく変えることができる。
【０３５３】
医薬品としてのそれらの使用においては、式(I)の化合物は、通常、投与量単位で投与される。上記の投与量単位は、活性成分が1つ以上の医薬賦形剤と混合された医薬組成物に処方されることが好ましい。
よって、他の側面によると、本発明は、有効成分として、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物および／または水和物、ならびに1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０３５４】
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸経路による投与のための本発明の医薬組成物において、有効成分は、通常の医薬賦形剤との混合物として、動物およびヒトに単回投与量の形態で投与することができる。適切な単回投与量の形態としては、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および内服液または懸濁液などの経口経路による形態、舌下および口腔内投与形態、エアロゾル、局所投与形態、埋込、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内の投与形態、および直腸投与形態を含む。
式(I)の有効成分は、各投与量単位中に、考えられる1日の投与量に適した量で存在する。通常、各投与量単位は、そのような投与量単位が0.1〜1000 mgの有効成分、好ましくは0.5〜250 mgを含むように、投与量、および例えば錠剤、ゼラチンカプセルなど、サシェ(sachets)、ブリスター(blisters)、シロップなど、もしくはドロップなどの与えられた投与の種類に応じて適切に調節し、1日に1〜4回投与しなければならない。
【０３５５】
これらの投与量は平均的な症状の例であるが、より高いかまたはより低い投与量が適切である特別な場合があり得る；このような投与量も本発明の部分を形成する。通常の慣例によると、各患者に適切な投与量は、投与方法ならびに該患者の年齢、体重および応答に応じて、医師により決定される。
他の側面によると、本発明は、患者に本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む、前記の疾患の治療方法に関する。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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