(57)【要約】本発明は式I（式中、基R1、R2、R3及びR4は明細書中で定義した通りである）で表される2-チオ-置換イミダゾール誘導体に関する。本発明に係る化合物は免疫調節活性及び／又はサイトカイン放出阻害活性を有しており、それゆえに免疫系の障害に関連する疾患を治療するのに好適である。
2004521913.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2004521913.tif 000020
［式中、
R1は、
無置換であるか、或いは1若しくは2個のヒドロキシル若しくはC1-C4-アルコシキ基により、又は5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環基により置換されたC1-C6-アルキル、
C2-C6-アルケニル、
C3-C6-シクロアルキル、
無置換であるか、又は1個以上のハロゲン原子により、若しくはC1-C4-アルキルスルファニル基により置換されたアリール、
アミノ基が無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル基により置換されたアミノ-C1-C4-アルキル、
アミノ基が無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル基により置換されたアミノアリール、
アリール-C1-C4-アルキル、又は
5又は6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する、無置換であるか、或いは1、2、3若しくは4個のC1-C4-アルキル基、アリール又はアリール-C1-C4-アルキル基により置換された、芳香族又は非芳香族ヘテロ環基、
からなる群から選択され、
R2は、
H、
C1-C6-アルキル、
フェニル-C1-C4-アルキル（ここで、フェニル基は、互いに独立に、C1-C4-アルキル、ハロゲン、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル及びC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択された1又は2個の置換基を有していてよい）、
C2-C6-アルケニル、
1又は2個のハロゲン原子及び／又は独立に1若しくは2個のC1-C4-アルキル若しくはハロゲン原子により置換されていてよいフェニル基により置換されたC2-C6-アルケニル、
C2-C6-アルキニル、
無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル若しくはハロゲン原子により置換されていてよいフェニル基により置換されたC2-C6-アルキニル、
5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環基、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル、又はC1-C4-アルキルスルホニルにより置換されたC1-C6-アルキル、
フェニル、又は
互いに独立にC1-C4-アルキル、ハロゲン、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル及びC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択された1又は2個の置換基を有するフェニル、
からなる群から選択されるか、又は
R1とR2とが一緒になって-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-であり、
基R3及びR4の一方は、C1-C6-アルキル又は5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基であり、ここで、該芳香族ヘテロ環基は互いに独立にC1-C6-アルキル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ-C1-C4-アルキルアミノ、フェニル-C1-C4-アルキルアミノ及びR5CONR6-からなる群から選択される1又は2個の置換基を有してよく、ここで、R5はC1-C4-アルキル、互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1又は2個の置換基を有していてよいフェニル、又はC3-C6-シクロアルキルであり、及び、R6はH、C1-C4-アルキル、又はベンジルであり、ならびに
基R3及びR4のもう一方は、C1-C6-アルキル又は無置換であるか若しくはハロゲン原子により置換されたアリールであり、ここで基R3及びR4の一方のみがC1-C6-アルキルであってよく、
ただし、R1がアリール-C1-C5-アルキル或いはアミノ基が無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル基により置換されたアミノ-C1-C6-アルキルを意味する場合には、R2はアルキルスルホニル-又はアルキルスルフィニルアリール-C1-C5-アルキルを意味する。］
で表される2-チオ置換イミダゾール誘導体又はその光学異性体若しくは生理学的に許容され得る塩。
【請求項２】
R1が、無置換であるか又は1若しくは2個のヒドロキシル基若しくは非芳香族ヘテロ環基により置換されたC1-C6-アルキル；C2-C6-アルケニル；C3-C6-シクロアルキル；無置換であるか、又は1個以上のハロゲン原子により、若しくはC1-C4-アルキルスルファニル基により置換されたアリール；アミノ基が無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル基により置換されたアミノ-C1-C4-アルキル；アミノ基が無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル基により置換されたアミノアリール；アリール-C1-C4-アルキル；あるいは、5又は6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する、無置換であるか、又は1、2、3若しくは4個のC1-C4-アルキル基、アリール又はアリール-C1-C4-アルキル基により置換された、芳香族又は非芳香族ヘテロ環基であり、
R2が、H；C1-C6-アルキル；フェニル基が互いに独立にC1-C4-アルキル、ハロゲン、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル及びC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択された1又は2個の置換基を有していてよいフェニル-C1-C4-アルキル；C2-C4-アルケニル；1又は2個のハロゲン原子及び／又は独立に1若しくは2個のC1-C4-アルキル若しくはハロゲン原子により置換されていてよいフェニル基により置換されたC2-C6-アルケニル；C2-C6-アルキニル；無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル若しくはハロゲン原子により置換されていてよいフェニル基により置換されたC2-C6-アルキニル；あるいは、5又は6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1又は2個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環基により置換されたC1-C6-アルキルであり、
基R3及びR4の一方がC1-C6-アルキル又は5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基であり、及び、基R3及びR4のもう一方がC1-C6-アルキル又は無置換であるか若しくはハロゲン原子により置換されたアリールであり、ここで基R3及びR4の一方のみがC1-C6-アルキルであってよい、
請求項１に記載の式Iで表される化合物又はその光学異性体若しくは生理学的に許容され得る塩。
【請求項３】
基R3及びR4の一方がハロゲン置換フェニルであり、基R3及びR4のもう一方が無置換であるか又はC1-C6-アルキル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ-C1-C4-アルキルアミノ、フェニル-C1-C4-アルキルアミノ及びR5CONR6-からなる群から選択される1又は2個の置換基を有していてよいピリジルであり、ここで、R5はC1-C4-アルキル、互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1又は2個の置換基を有していてよいフェニル、又はC3-C6-シクロアルキルであり、及び、R6はH、C1-C4-アルキル、又はベンジルである、
請求項１又は２に記載の式Iで表される化合物。
【請求項４】
基R3及びR4の一方が4-フルオロフェニルであり、基R3及びR4のもう一方が無置換であるか又はC1-C6-アルキル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ-C1-C4-アルキルアミノ、フェニル-C1-C4-アルキルアミノ及びR5CONR6-からなる群から選択される1又は2個の置換基を有していてよい4-ピリジルであり、ここで、R5はC1-C4-アルキル、互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1又は2個の置換基を有していてよいフェニル、又はC3-C6-シクロアルキルであり、及び、R6はH、C1-C4-アルキル、又はベンジルである、
請求項３に記載の式Iで表される化合物。
【請求項５】
R4がアミノ、C1-C4-アルキルアミノ、フェニル-C1-C4-アルキルアミノ又はR5CONR6-により置換されたピリジルであり、ここでR5及びR6は請求項１において定義した通りである、請求項１〜４のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物。
【請求項６】
R4がアミノ、C1-C4-アルキルアミノ、フェニル-C1-C4-アルキルアミノ又はR5CONR6-により置換された4-ピリジルであり、ここでR5及びR6は請求項１において定義した通りである、請求項５に記載の式Iで表される化合物。
【請求項７】
R4がアミノ、フェニル-C1-C4-アルキルアミノにより置換された4-ピリジルである、請求項８に記載の式Iで表される化合物。
【請求項８】
R1がC1-C3-アルキル、C3-C6-シクロアルキル又は2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルである、請求項１〜７のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物。
【請求項９】
R1がC1-C3-アルキル又は2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルである、請求項８に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１０】
R2がC1-C6-アルキル又はフェニル基がC1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル又はC1-C4-アルキルスルホニルにより置換されたフェニル-C1-C4-アルキルである、請求項１〜９のいずれか1項に記載の式Iで表される化合物。
【請求項１１】
1-ジメチルアミノエチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール、1-ジメチルアミノプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール又は1-メチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-[2-(1-エチルアミノ)ピリダ-4-イル]-2-チオイミダゾールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、無置換であるか、或いは1若しくは2個のヒドロキシル若しくはC1-C4-アルコシキ基により、又は5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環基により置換されたC1-C6-アルキル；C3-C6-シクロアルキル；又は、5又は6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する、無置換であるか、或いは1、2、3若しくは4個のC1-C4-アルキル基、アリール又はアリール-C1-C4-アルキル基により置換された、芳香族又は非芳香族ヘテロ環基であり、
R2が、H；C1-C6-アルキル；フェニル基が互いに独立にC1-C4-アルキル、ハロゲン、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル及びC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択された1又は2個の置換基を有していてよいフェニル-C1-C4-アルキル；フェニル；5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環基、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル、又はC1-C4-アルキルスルホニルにより置換されたC1-C6-アルキル；又は、互いに独立にC1-C4-アルキル、ハロゲン、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル及びC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択された1又は2個の置換基を有するフェニルであり、
基R3及びR4の一方が、C1-C6-アルキル又は5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基であり、ここで、該芳香族ヘテロ環基は互いに独立にC1-C6-アルキル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ-C1-C4-アルキルアミノ、フェニル-C1-C4-アルキルアミノ及びR5CONR6-からなる群から選択される1又は2個の置換基を有し、ここで、R5はC1-C4-アルキル、互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1又は2個の置換基を有していてよいフェニル、又はC3-C6-シクロアルキルであり、及び、R6はH、C1-C4-アルキル、又はベンジルであり、ならびに
基R3及びR4のもう一方が、C1-C6-アルキル又は無置換であるか若しくはハロゲン原子により置換されたアリールであり、ここで基R3及びR4の一方のみがC1-C6-アルキルであってよい、
請求項１に記載の式Iで表される化合物又はその光学異性体若しくは生理学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
R1が請求項８又は９において定義した通りである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R2が請求項１０において定義した通りである請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R3及びR4が請求項３〜７のいずれか1項に定義した通りである請求項１２〜１４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
1種以上の薬学的に許容され得る担体及び／又は添加物と適宜組み合わされた、少なくとも1種の請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
免疫系の障害に関連する疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、少なくとも1種の請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
免疫調節活性を有し及び／又はサイトカイン放出を阻害するのに十分な量の請求項１〜１５のいずれか1項に記載の式Iの化合物を免疫系の障害を治療する必要が有るヒトに投与する、免疫系の障害に関連する疾患を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は免疫調節活性及びサイトカイン放出阻害活性を有する2-チオ置換イミダゾール誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、及び医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症活性を有する薬理学的に活性なイミダゾール化合物が既知である。
【０００３】
したがって特に4,5-ジ(ヘテロ)アリールイミダゾール部分を有する化合物がより詳細に検討されており、それらの有する種々の薬理作用が文献に記載されている。2位において置換された化合物もまた知られている。米国特許US 4,585,771には、2位がピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基又はチアゾリル基により置換された、抗炎症活性及び抗アレルギー活性を有する4,5-ジフェニルイミダゾール誘導体が開示されている。
【０００４】
米国特許US 4,528,298及びUS 4,402,960には、2位がチオ基、スルフィニル基又はスルホニル基を介してフェニル基、ピリジル基、N-オキシピリジル基、ピリミジル基、チアゾリル基又はチエニル基により置換された、抗炎症活性及び抗アレルギー活性を有する4,5-ジ(ヘテロ)アリールイミダゾール誘導体が記載されている。
【０００５】
米国特許US 4,461,770及びUS 4,584,310には、2位がチオ基、スルフィニル基又はスルホニル基を介して、置換又は無置換の脂肪族炭化水素により置換された、特に抗炎症活性を有する4-(5-アリール)-5-(4-ヘテロアリール)イミダゾール誘導体が記載されている。
【０００６】
ドイツ国特許 DE 198 42 833は2位がフェニルアルキルチオ基により置換された4-ヘテロアリール-5-フェニルイミダゾール誘導体に関する。これらの化合物は抗炎症剤及びサイトカイン放出の阻害剤として作用する。国際公開 WO 99/03837及びWO 93/14081には数多くの炎症性サイトカインの合成を阻害する2-置換イミダゾールが記載されている。国際公開 WO 93/14081に記載された化合物は2位に硫黄原子を介して結合されたリン含有置換基又はアリール若しくはヘテロアリール置換基を有する。国際公開WO 91/10662には、アシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ及びトロンボキサンTxA2の結合を阻害するイミダゾール誘導体が記載されている。国際公開WO 95/00501には、シクロオキシゲナーゼ阻害剤として使用することができるイミダゾール誘導体が記載されている。ドイツ国特許 DE 28 23 197 Aに記載されたイミダゾール誘導体は抗炎症活性、抗アレルギー活性及び免疫刺激活性を有する。
【０００７】
J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37には、5-リポオキシゲナーゼ阻害活性及びシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有する化合物、サイトカイン阻害活性をも有する2-(4-メチルスルフィニルフェニル)-4-(4-フルオロフェニル-5-(ピリダ-4-イル)イミダゾールが記載されている。
【０００８】
既知の化合物は不安定であり取り扱いが困難であること、又はそれらの効果が低いことが見出されている。
【０００９】
したがって、数多くの化合物が知られているにも関わらず、抗炎症活性を有しサイトカイン放出を阻害する化合物は依然として必要とされている。
【発明の開示】
【００１０】
かかる化合物を提供することが本発明の目的である。
【００１１】
驚くべきことに、特定の2-置換イミダゾール誘導体により、取り扱いが容易であり、高い免疫調節活性及び／又はサイトカイン放出阻害活性を有する安定な化合物が提供されることがこのたび見出された。
【００１２】
すなわち本発明は、式I：
【化１】
2004521913.tif 000003
［式中、
R1は、
無置換であるか、或いは1若しくは2個のヒドロキシル若しくはC1-C4-アルコシキ基により、又は5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環基により置換されたC1-C6-アルキル、
C2-C6-アルケニル、
C3-C6-シクロアルキル、
無置換であるか、又は1個以上のハロゲン原子により、若しくはC1-C4-アルキルスルファニル基により置換されたアリール、
アミノ基が無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル基により置換されたアミノ-C1-C4-アルキル、
アミノ基が無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル基により置換されたアミノアリール、
アリール-C1-C4-アルキル、又は
5又は6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する、無置換であるか、或いは1、2、3若しくは4個のC1-C4-アルキル基、アリール又はアリール-C1-C4-アルキル基により置換された、芳香族又は非芳香族ヘテロ環基、
からなる群から選択され、
R2は、
H、
C1-C6-アルキル、
フェニル基が互いに独立にC1-C4-アルキル、ハロゲン、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル及びC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択された1又は2個の置換基を有していてよいフェニル-C1-C4-アルキル、
C2-C6-アルケニル、
1又は2個のハロゲン原子及び／又は独立に1若しくは2個のC1-C4-アルキル若しくはハロゲン原子により置換されていてよいフェニル基により置換されたC2-C6-アルケニル、
C2-C6-アルキニル、
無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル若しくはハロゲン原子により置換されていてよいフェニル基により置換されたC2-C6-アルキニル、
5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環基、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル、又はC1-C4-アルキルスルホニルにより置換されたC1-C6-アルキル、
フェニル、又は
互いに独立にC1-C4-アルキル、ハロゲン、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル及びC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択された1又は2個の置換基を有するフェニル、
からなる群から選択されるか、又は
R1とR2とが一緒になって-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-であり、
基R3及びR4の一方は、C1-C6-アルキル又は5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基であり、ここで、該芳香族ヘテロ環基は互いに独立にC1-C6-アルキル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ-C1-C4-アルキルアミノ、フェニル-C1-C4-アルキルアミノ及びR5CONR6-からなる群から選択される1又は2個の置換基を有してよく、ここで、R5はC1-C4-アルキル、互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1又は2個の置換基を有していてよいフェニル、又はC3-C6-シクロアルキルであり、及び、R6はH、C1-C4-アルキル、又はベンジルであり、ならびに
基R3及びR4のもう一方は、C1-C6-アルキル又は無置換であるか若しくはハロゲン原子により置換されたアリールであり、ここで基R3及びR4の一方のみがC1-C6-アルキルであってよく、
ただし、R1がアリール-C1-C5-アルキル又はアミノ-C1-C6-アルキルを意味する場合には、R2はアルキルスルホニル-又はアルキルスルフィニルアリール-C1-C5-アルキルを意味する。］
で表される2-チオ置換イミダゾール誘導体又はその光学異性体若しくは生理学的に許容され得る塩を提供する。
【００１３】
好ましいものは、R1が、無置換であるか又は1若しくは2個のヒドロキシル基若しくは非芳香族ヘテロ環基により置換されたC1-C6-アルキル；C2-C6-アルケニル；C3-C6-シクロアルキル；無置換であるか、又は1個以上のハロゲン原子により、若しくはC1-C4-アルキルスルファニル基により置換されたアリール；アミノ基が無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル基により置換されたアミノ-C1-C4-アルキル；アミノ基が無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル基により置換されたアミノアリール；アリール-C1-C4-アルキル；あるいは、5又は6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する、無置換であるか、又は1、2、3若しくは4個のC1-C4-アルキル基、アリール又はアリール-C1-C4-アルキル基により置換された、芳香族又は非芳香族ヘテロ環基であり、
R2が、H；C1-C6-アルキル；フェニル基が互いに独立にC1-C4-アルキル、ハロゲン、C1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル及びC1-C4-アルキルスルホニルからなる群から選択された1又は2個の置換基を有していてよいフェニル-C1-C4-アルキル；C2-C4-アルケニル；1又は2個のハロゲン原子及び／又は独立に1若しくは2個のC1-C4-アルキル若しくはハロゲン原子により置換されていてよいフェニル基により置換されたC2-C6-アルケニル；C2-C6-アルキニル；無置換であるか又は1若しくは2個のC1-C4-アルキル若しくはハロゲン原子により置換されていてよいフェニル基により置換されたC2-C6-アルキニル；あるいは、5又は6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1又は2個のヘテロ原子を有する非芳香族ヘテロ環基により置換されたC1-C6-アルキルであり、
基R3及びR4の一方がC1-C6-アルキル又は5若しくは6個の環原子並びに互いに独立にN、O及びSからなる群から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環基であり、ここで、該芳香族ヘテロ環基は互いに独立にC1-C6-アルキル、アミノ、C1-C4-アルキルアミノ、ジ-C1-C4-アルキルアミノ、フェニル-C1-C4-アルキルアミノ及びR5CONR6-からなる群から選択される1又は2個の置換基を有してよく、ここで、R5はC1-C4-アルキル、互いに独立にC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される1又は2個の置換基を有していてよいフェニル、又はC3-C6-シクロアルキルであり、及び、R6はH、C1-C4-アルキル、又はベンジルであり、ならびに、基R3及びR4のもう一方がC1-C6-アルキル又は無置換であるか若しくはハロゲン原子により置換されたアリールであり、ここで基R3及びR4の一方のみがC1-C6-アルキルであってよい、
式Iで表される化合物である。
【００１４】
本発明の化合物が不斉中心を有する場合は、本発明の範囲にはラセミ体及び光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の両方が包含される。
【００１５】
「アルキル」という用語（他の基と組み合わせられる場合もある。例えばフェニルアルキル、アルキルスルホニルなど）は、メチル、エチル、n-及びi-プロピル、n-、i-及びt-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチルならびにn-ヘキシルのような、好ましくは1〜6個又は1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を包含する。
【００１６】
「アリール」という用語はフェニル又はナフチルのような芳香族環系を包含する。
【００１７】
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、特にフッ素又は塩素原子を意味する。
【００１８】
C3-C6-シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル及び特にシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１９】
非芳香族ヘテロ環基は飽和であっても不飽和であってもよい。好ましいものはピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル又はピロリジニルである。ここで、ピペラジニル基は1、2、3又は4個のC1-C4-アルキル基特にメチル基により置換されていてもよい。
【００２０】
好ましい芳香族ヘテロ環基はピリジル（特に3-又は4-ピリジル）、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フリル、チエニル又はチアゾリルである。ヘテロ環基、特にピリジル基は上記のように置換されていてもよい。ピリジル基は特に2-位において置換される。
【００２１】
フェニル-C1-C4-アルキルは特にベンジル又はフェニルエチルである。
【００２２】
好ましいものは、基R3及びR4の一方がC1-C4-アルキル又はハロゲン置換フェニルであり、基R3及びR4のもう一方がC1-C4-アルキル又は置換ピリジルであり、ただしこれら2つの基が共にC1-C4-アルキルであることはない、式Iで表される化合物である。
【００２３】
更に好ましいものは、R3がハロゲン置換フェニル特に4-置換フェニルであり、R4が無置換又は置換ピリジル、特に4-ピリジル又は置換4-ピリジルである、式Iで表される化合物である。
【００２４】
特に好ましい実施形態によれば、式Iにおける基R3は4-フルオロフェニルであり、R4は4-ピリジル又は置換ピリジルである。
【００２５】
R1が非芳香族ヘテロ環基により置換されたC1-C6-アルキルである場合は、この基は好ましくは少なくとも1個の窒素原子を含み、該アルキル基への結合は好ましくは窒素原子を介して行われる。
【００２６】
R1が芳香族又は非芳香族ヘテロ環基である場合は、この基は好ましくは炭素原子を介してイミダゾール基に結合している。
【００２７】
R1は好ましくはC1-C3-アルキル、C3-C6-シクロアルキル（特にシクロプロピル）、又は1若しくは2個の窒素原子を有する飽和ヘテロ環基（特にピペリジニル又は2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル）である。特に好ましいのは、ピペリジニル又は2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル基が4-位においてイミダゾールの窒素原子に結合している場合である。
【００２８】
R2は好ましくはC1-C3-アルキル（メチル、エチル、n-プロピル又はi-プロピル）又は上記のように置換されていてもよいフェニル-C1-C4-アルキル（特にベンジル）である。特に好ましくは、R2はC1-C3-アルキル又はC1-C4-アルキルスルファニル、C1-C4-アルキルスルフィニル若しくはC1-C4-アルキルスルホニルにより特に4-位において置換されたベンジルである。
【００２９】
特に好ましいものは、R4がアミノ、C1-C4-アルキルアミノ又はR5COR6-（式中、R5及びR6は上記に定義した通りである）により置換されたピリジル特に4-ピリジルであり、R1がC1-C3-アルキルであり、及び、R2がC1-C3-アルキルである式Iで表される化合物である。
【００３０】
本発明の場合は、生理学的に許容され得る塩は酸付加塩又は塩基付加塩である。酸付加塩のためには、塩酸、硫酸若しくはリン酸のような無機塩、又は酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコン酸などのような有機酸を用いる。
【００３１】
R2がHではない本発明の化合物は2段階の工程で調製することができる。第1段階ではまず、置換イミダゾール-2-チオン（R2=H）を調製する。次にこれを第2段階で反応させて所望の置換基を導入する。
【００３２】
1) イミダゾール-2-チオンの調製
イミダゾール-2-チオンを調製するために2種類の異なる方法を利用することができる。この2種類の方法を、R3が4-フルオロフェニルであり且つR4が4-ピリジルである化合物を用いた例により説明する。別の基R3及びR4を有する化合物を同様に調製することができる。
【００３３】
方法1
置換イミダゾール-2-チオンの合成は、イソニコチン酸エチル及び4-フルオロフェニルアセトニトリルを出発物質として用いるスキーム１の反応経路によって行われる。
【００３４】
該出発物質をアルコール（例えばエタノール）中の金属ナトリウムを用いた縮合反応により2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン（化合物1）に変換する。続いてシアノ基を例えば臭化水素酸を用いた加水分解及び脱炭酸反応により除去して、2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン（化合物2）を得る。次の段階では、化合物2を例えば亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル）を用いて2-位においてニトロソ化する。こうして式（3）の化合物であるオキシム 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタンが得られる。
【００３５】
この中間体を用いて、環化により式（4）の化合物、3位の窒素原子に置換基R1を有する置換5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジル)イミダゾールN-オキシドを得る。該環化は、エタノールのようなアルコール性溶媒中で1,3,5-三置換ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとして存在する一般式H2C=NR1で表されるイミンを用いた高温（50〜90℃）下での反応により行う。続いて、式（4）で表されるイミダゾールN-オキシドを塩素化溶媒中で2,2,4,4-テトラメチル-3-チオシクロブタノンと反応させて対応する3-置換5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン（化合物5；R2=Hである式Iで表される化合物）を得る。
【００３６】
スキーム1
本発明によるチオンの合成経路（方法1）
【化２】
2004521913.tif 000004
【００３７】
方法2
はじめに式（3）のオキシム化合物である2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタンを方法1（スキーム1、1〜3段階）に記載した通りに調製する。この出発物質を使用して置換イミダゾール-2-チオンの合成をスキーム2に従って行う。
【００３８】
スキーム2
本発明によるチオンの合成経路（方法2）
【化３】
2004521913.tif 000005
【００３９】
スキーム2に従い、2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタンを一般式NH2-R1で表される選択されたアミン及びホルムアルデヒドと反応させて閉環して、式（6）の化合物、すなわち1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-オンを得る。これを過剰量のオキシ塩化リンと反応させて式（7）の化合物、すなわち1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール2-クロリドを形成させる。極性非プロトン性溶媒中で高温（100〜150℃）下にて4-クロロベンジルチオールと反応させることによりこの化合物から対応する1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン（化合物5）を得る。
【００４０】
2) 2-チオイミダゾール化合物の調製
方法1又は2により得られたチオン化合物（5）を2-位の硫黄原子を置換することによりR2がHではない式Iで表される本発明の化合物に変換する。この置換は、スキーム3において幾つかの化合物について例示した方法に示すように、求核置換反応により既知の方法で行うことができる。このとき、化合物5をアルコールのような不活性極性溶媒中でR2-Xと反応させる。Xは、ハロゲン (Hal)（特にCl、Br、I）、メチルスルホニル、トシルなどの容易に交換可能な基である。
【００４１】
2-位の硫黄原子がビニル基により置換された2-チオイミダゾール化合物は化合物5を三重結合に求核付加することにより得ることができる。このためには、5を塩基例えば対応するアルコール中のアルカリ金属アルコキシドと反応させた後に、過剰量の三重結合を有する化合物と反応させる。
【００４２】
対応するビスアリールチオエーテルは、3-置換2クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール(スキーム2からの化合物7)から調製する。化合物（7）をジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中で2当量の適切なチオフェノールと反応させて、式（12）の化合物を得る。
【００４３】
対応する位置異性体化合物はスキーム5に従って調製することができる。1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノン（スキーム1に類似する方法により得る）から出発して、スキーム1の工程と同様にして適当なイミンと反応させることにより式15の化合物を得る。化合物（13）は国際公開 WO 93/14081に記載の方法により調製することができる。
【００４４】
スキーム3
【化４】
2004521913.tif 000006
【００４５】
スキーム4
ビスアリールチオエーテル
【化５】
2004521913.tif 000007
【００４６】
スキーム5
位置異性体チオン
【化６】
2004521913.tif 000008
【００４７】
C1-C4-アルキル基を4-位に有するイミダゾールチオールをスキーム1及び2と同様にして対応するα-ヒドロキシイミノエタノン（下記のスキーム6における化合物17／19）から得る。
【００４８】
スキーム6
4-メチルイミダゾールエタノン
【化７】
2004521913.tif 000009
【００４９】
これらの化合物をスキーム3及び4に従って更に反応させることができる。対応する位置異性体化合物はスキーム5と同様にして調製することができる。
【００５０】
C1-C4-アルキルスルファニル基を有する式Iの化合物を好適な酸化剤（m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酸化ベンゾイルなど）を用いて既知の方法により酸化して、対応するC1-C4-アルキルスルフィニル又はC1-C4-アルキルスルホニル化合物を得ることができる。スキーム7を参照されたい。
【００５１】
スキーム7
【化８】
2004521913.tif 000010
【００５２】
R4がアミノ-又はアミド-置換ヘテロ環基、特にピリジル基である化合物の調製はスキーム8に従って行う。該スキームにおいてはこの調製を2-置換4-ピリジン化合物を例として説明する（R4がアルキル-置換ヘテロ環基である化合物は、適当に置換された出発物質を用いて上記の工程により調製される）。
スキーム8
【化９．１】
2004521913.tif 000011
【化９．２】
2004521913.tif 000012
【化９．３】
2004521913.tif 000013
【００５３】
出発物質である2-アミノ-γ-ピコリン（24）のアミノ基を例えば無水酢酸を用いてアセチル基を導入することにより保護する。続いて化合物（25）のメチル基を例えば水性溶媒中で20〜90℃にて過マンガン酸カリウムを用いて酸化してカルボキシル基にする。
【００５４】
得られたピリジンカルボン酸（26）を4-フルオロフェニルアセトニトリルと反応させて、化合物（27）を得た後、ニトリル基の除去を方法１の通りに行う。またこれにより、ピリジン化合物のアミノ基上のアセチル基の除去をも引き起こして、化合物（28）が形成される。
【００５５】
次の段階では、アミノ基を、例えば無水酢酸を用いてアセチル基を導入することにより、再度保護する。得られた化合物（29）を（方法1を用いたスキーム8に示す）方法1又は2のとおりにチオノ化合物（32）に変換する。この化合物に所望の基R2をスキーム3、4及び7に示すように導入する。
【００５６】
所望の置換基をピリジル基に導入するには、はじめにアセチル基を例えば酸を用いた加水分解により除去して、アミノ化合物（35）を得る。アシル基を、アシル化、特に対応する酸塩化物R5COClを用いて、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）のような不活性溶媒又は塩素化炭化水素（例えば塩化メチレン又は1,2-ジクロロエタン）中において、アシル化により導入する。アシル化は一般的には少なくとも等モル量の塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下にて行う。
【００５７】
置換アミン化合物を調製するには、化合物（35）を1又は2モル当量の臭化アルキル又は臭化フェニルアルキルとジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中にて水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させて、化合物（37）又は（38）を得る。あるいは、アミド化合物（34）又は（36）を例えばテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムを用いて還元させることにより化合物39を得ることができる。
【００５８】
in vivo及びin vitroにおいて、本発明の化合物は免疫調節活性及びサイトカイン放出阻害活性を示す。サイトカインは数多くの炎症性疾患において重要な役割を果たすTNF-α及びIL-βのようなタンパク質である。本発明の化合物は、そのサイトカイン放出阻害活性により、免疫系の障害に関連する疾患の治療に好適であり、例えば、自己免疫疾患、癌、慢性関節リウマチ、痛風、敗血症性ショック、骨粗鬆症、神経障害性の痛み、HIV感染、HIV痴呆、ウイルス性心筋炎、インスリン依存性糖尿病、歯周病、再狭窄、脱毛症、HIV感染又はAIDSと関連するT-細胞枯渇（T-cell depletion）、乾癬、急性膵炎、同種移植の拒絶反応、アレルギー性肺炎、動脈硬化症、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、発作（stroke）、発作(ictus)、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患（IBD）、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、神経膠芽腫、ギヤン-バレー症候群、全身性エリテマトーデス、成人呼吸促進症候群（ARDS）及び呼吸窮迫症候群の治療に好適である。
【００５９】
本発明の化合物は単独の治療活性化合物としても又は他の治療活性化合物との混合物としても投与することが可能である。該化合物はそれ自体を投与することができるが、一般的には、製剤化して医薬組成物の形態で（例えば好適な医薬用の担体又は希釈剤と活性化合物との混合物として）投与する。該化合物又は組成物は経口又は非経口により投与することができ、好ましくは経口用量剤形で投与する。
【００６０】
医薬組成物又は担体若しくは希釈剤のタイプは望ましい投与形態により決まる。経口用組成物は例えば錠剤又はカプセル剤とすることができ、結合剤（例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例えばラクトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリセロール）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような通常の賦形剤を含んでいてもよい。液体の経口用調製物は水性又は油性の懸濁剤、溶液剤、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤又はスプレー剤などの形態をとることができる。それらはまた水又は他の好適な担体を用いて再生される乾燥粉末として存在することもできる。そのような液体調製物は例えば懸濁剤、香料、希釈剤又は乳化剤のような通常の添加物を含んでいてもよい。非経口投与のためには、通常の医薬用担体を有する溶液又は懸濁液を使用することも可能である。
【００６１】
本発明の化合物又は組成物は哺乳動物（ヒト又は動物）に約0.5mg〜100mg／kg体重／日の用量で投与することができる。それらは一回の服用又は複数回の服用により投与することができる。サイトカイン放出の阻害剤としての該化合物の活性スペクトルはC. Donat 及び S. Laufer（Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40, 2000）の記載に従い下記の試験系を用いて試験した。
【００６２】
ヒト全血を用いたin vitro試験
試験物質をヒトカリウム-EDTA全血の試料（各400μl）に添加し、該試料をCO2インキュベーター（5％CO2; 飽和湿度95％の空気）中で37℃にて15分間プレインキュベートする。続いて該試料を1μg/mlのLPS（大腸菌026:B6）により37℃にてCO2インキュベーター（5％CO2; 飽和湿度95％の空気）中で4時間刺激する。該試料を氷上に置き、DPBS緩衝液を添加し、続いて1000*gにて15分間遠心分離することにより反応を停止させる。続いて血清上清中のIL-1β及びTNFαの量をELISAにより測定する。
【００６３】
PBMCを用いたin vitro試験
単核球（PBMC）を、1：3に希釈したヒトカリウム-EDTA全血から密度勾配遠心分離（Histopaque（登録商標）-1.077）により単離する。細胞をDPBS緩衝液により2回洗浄し、マクロファージSFM中に懸濁し、1*106細胞／mlの細胞数に調節する。
【００６４】
得られたPBMC懸濁液（それぞれについての試料390μl）と試験物質とを37℃にてCO2インキュベーター（5％CO2; 飽和湿度95％の空気）中で15分間プレインキュベートする。続いて該試料をそれぞれについて1μg/mlのLPS（大腸菌026:B6）により37℃にてCO2インキュベーター（5％CO2; 飽和湿度95％の空気）中で4時間刺激する。該試料を氷上に置き、DPBS緩衝液を添加し、続いて15880*gにて12分間遠心分離することにより反応を停止させる。続いて血清上清中のIL-1β及びTNFαの量をELISAにより測定する。
【００６５】
in vitro試験の結果を以下の表1及び2に示す。
【表１．１】
2004521913.tif 000014
【表１．２】
2004521913.tif 000015
【表１．３】
2004521913.tif 000016
【表２】
2004521913.tif 000017
【００６６】
ここで本発明の化合物及びその調製方法を下記の実施例を用いてより詳細に記載するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６７】
実施例１：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
a) 2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタン
250mlの乾燥エタノールを金属ナトリウム (17.3g / 0.7mol) に滴下により添加した。続いてイソニコチン酸エチル (75.8g / 0.5mol) 及び4-フルオロフェニルアセトニトリル (67.6g / 0.5mol) を滴下により添加し、続いて混合物を還流させながら15分間加熱した。冷却後に600mlの蒸留水を混合物に添加した。濃塩酸（HCl）を用いて混合物をpH 1に酸性化したときに、所望の化合物である2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタンが黄色沈殿として沈殿した。沈殿を濾別し、蒸留水で洗浄し、減圧下において五酸化リン (P2O5) により乾燥させた。収量（収率）は85.0g (62％) であった。
【００６８】
b) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン
実施例1aからの2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタン (40.6g / 0.15mol) を300mlの48％濃度臭化水素酸（HBr）に懸濁させ、反応混合物を還流させながら18時間加熱した。冷却後に混合物をアンモニア水を用いてpH9に調節した。この操作の最中に沈殿した表記の化合物を濾別し、蒸留水で洗浄し、減圧下においてP2O5により乾燥させた。収量（収率）は25.6g (80％) であった。
【００６９】
c) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノン
15.0g (0.07mol) の実施例1bからの2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノンを70mlの氷酢酸中に溶解した。11mlの水中の4.8g (0.07mol)のNaNO2の溶液を該初充填物 (the initial charge) に滴下により徐々に添加し、反応混合物を室温で攪拌した。3時間後に400mlの蒸留水を添加し、混合物を室温で更に3時間攪拌した。表記の化合物（3）が沈殿した。該化合物を濾別し、蒸留水で洗浄し、減圧下においてP2O5により乾燥させた。収量（収率）は15.2g (90％) であった。
【００７０】
d) 4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(4-ピリジル)イミダゾールN-オキシド
2.0gの上記の実施例1cからの2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリメチルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとを20mlの乾燥エタノールに溶解し、還流させながら10時間加熱した。ロータリーエバポレーターを用いて冷却後エタノールを除去した。僅かに油状の残留物をジエチルエーテルの添加により固体化させた。残留物を濾別し減圧下で乾燥させた。収率は82％であった。
【００７１】
e) 4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン
0.5gの実施例1dからの5-(4-フルオロフェニル)-4-(4-ピリジル)-3-メチルイミダゾールN-オキシドを20mlのCHCl3に溶解し、反応混合物を氷浴中で冷却した。CHCl3中の2,2,4,4-テトラメチル-3-チオノシクロブタノンの等モル溶液を該初充填物に滴下により徐々に添加し、続いて混合物を氷浴中で30分間攪拌した。氷浴を外して室温で1時間攪拌を続けた。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、固体残留物をジエチルエーテル中で粉砕した。沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させた。収率は98％であった。
IR: 1/λ(cm-1) = 1601, 1506, 1229, 1004, 843, 832
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 12.95 (bs, 1H), 8.69-8.66 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 4H), 3.39 (s, 3H)。
【００７２】
実施例２：1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
a) 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-オン
最初に2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを実施例1の段階(a)〜(c)に記載した通りに調製した。続いて4.0gの該イミノエタノンを等モル量のエチルアミン及び等モル量のホルムアルデヒド（36％濃度水溶液）とともに還流させながら4時間加熱した。冷却後に反応混合物をアンモニア水を用いて中和しCH2Cl2で3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4により乾燥させた。乾燥させた物質を濾別し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。僅かに油状の残留物をジエチルエーテルを添加することにより固体化させた。沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させた。収率は63％であった。
【００７３】
b) 2-クロロ-1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール
35mlのPOCl3及び少量のNH4Clを2.0gの1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-オンに添加し、反応混合物を還流させながら9時間加熱した。冷却後に過剰量のPOCl3の大部分を蒸発させて除き、残留物に蒸留水を注意深く添加した。混合物を20％濃度NaOHを用いて中和し、表記の化合物を沈殿させた。残留物を濾別し、減圧下においてP2O5により乾燥させた。収率：81％。
【００７４】
c) 1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン
NaH(4.5当量)を10mlのDMF中に懸濁させて4-クロロベンジルチオール(4.5当量)を滴下により徐々に添加した。反応混合物を室温で45分間攪拌した。続いて2.0gの上記段階で得られた2-クロロ-1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾールを添加した。混合物を還流させながら10時間加熱した。冷却後に蒸留水を混合物に添加し、濃HClを用いて1に調節し、混合物をジエチルエーテルにより6回洗浄した。該水性層を20％濃度NaOHを用いて中和したところ、表記の化合物が沈殿した。沈殿物を濾別し、減圧下においてP2O5により乾燥させた。再結晶化により精製を行った。収率は50％であった。
IR: 1/λ(cm-1) = 3059, 1587, 1498, 1220, 837, 814
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.63 (bs, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 4H), 7.0-6.90 (m, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
【００７５】
実施例3A：4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリ-n-プロピルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとを反応させる実施例1の方法を使用した。
収率は60〜91％の範囲であった。
IR: 1/λ(cm-1) = 2932, 1586, 1500, 1221, 831, 814
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.47 (bs, 1H), 8.76-8.73 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 4H), 7.0-6.96 (m, 2H), 3.98 (t 2H, J = 7.8 Hz), 1.65 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【００７６】
実施例3B：4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
あるいはまた、表記の化合物を調製するために、段階a)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のn-プロピルアミンと反応させる実施例2の方法を使用した。
収率は32〜72％の範囲であった。
【００７７】
実施例4：4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
表記の化合物を調製するために、段階a)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のイソプロピルアミンと反応させる実施例2の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 3040, 1548, 1500, 1230, 841, 819
1H NMR (CDCl3, ppm): 11.73 (bs, 1H), 8.76-8.74 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.0-6.92 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。
【００７８】
実施例5：1-シクロヘキシル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
表記の化合物を調製するために、段階a)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のシクロヘキシルアミンと反応させる実施例2の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2934, 1560, 1505, 1228, 842
1H NMR (CDCl3, ppm): 11.32 (bs, 1H), 8.76-8.73 (m, 2H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 2H), 4.60-4.25 (m, 1H), 2.0-1.18 (m, 10H)。
【００７９】
実施例6：1-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリシクロプロピルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとを反応させる実施例1の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 3013, 1589, 1515, 1499, 1487, 1223, 830, 685
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.76 (bs, 1H), 8.68-8.65 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.07-6.99 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H)。
【００８０】
実施例7：4-(4-フルオロフェニル)-1-フェニル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
表記の化合物を調製するために、段階a)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のアニリンと反応させる実施例2の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2880, 1597, 1504, 1227, 844, 825
1H NMR (CDCl3, ppm): 11.58 (bs, 1H), 8.48-8.41 (m, 2H), 7.78-6.74 (m, 11H)。
【００８１】
実施例8：1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
表記の化合物を調製するために、段階a)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量のベンジルアミンと反応させる実施例2の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 3032, 1587, 1497, 1225, 1158, 837, 816
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.88 (bs, 1H), 8.56-8.53 (m, 2H), 7.27-6.90(m, 11H), 5.28 (s, 2H)。
【００８２】
実施例9：1-ジメチルアミノフェニル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
表記の化合物を調製するために、段階a)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量の4-ジメチルアミノベンジルアミンと反応させる実施例2の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2891, 1606, 1500, 1357, 1225, 835, 816
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 13.05 (bs, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.37-7.03 (m, 8H), 6.98-6.60 (m, 2H), 2.89 (s, 6H)。
【００８３】
実施例10：4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-ピリジル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
表記の化合物を調製するために、段階a)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを等モル量の3-ピリジルアミンと反応させる実施例2の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 3035, 1597, 1478, 1433, 1433, 1224, 813, 708
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 13.34 (s, 1H), 8.54-8.45 (m, 4H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.40-7.13 (m, 7H)。
【００８４】
実施例11：1-ジメチルアミノエチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリ(2-ジメチルアミノエチル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとを反応させる実施例1と同様の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2772, 1597, 1503, 1225, 835, 815
1H NMR (CDCl3, ppm) : 8.74-8.72 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 4H), 7.04-6.94 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.11 (s, 6H)。
【００８５】
実施例12：4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-1-(2, 2, 6, 6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の2,2,6,6-テトラメチル-4-メチレンアミノピペリジンとを反応させる実施例1と同様の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2964, 1587, 1498, 1352, 1234, 838, 815。
【００８６】
実施例13：1-ジメチルアミノプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリ(3-ジメチルアミノプロピル)ヘキサヒドロ-1.3.5-トリアジンとを反応させる実施例1と同様の方法を使用した。
【００８７】
実施例14：4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-N-モルホリノプロピル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリ(N-モルホリノプロピル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとを反応させる実施例1と同様の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2847, 1502, 1233, 1114, 842, 817
1H NMR (CDCl3, ppm) : 12.11 (bs, 1H), 8.75-8.71 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2.32-2.23 (m, 6H), 1.86-1.75 (m, 2H)。
【００８８】
実施例15：4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリ(4-メチルスルファニルフェニル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとを反応させる実施例1と同様の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2693, 1597, 1495, 1220, 844, 817
1H NMR (CDCl3, ppm) : 12.43 (bs, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 7.32-7.12 (m, 6H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。
【００８９】
実施例16：4-(4-フルオロフェニル)-1-N-モルホリノエチル-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリ(N-モルホリノエチル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとを反応させる実施例1と同様の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2813, 1599, 1508, 1232, 1117, 850, 835
1H NMR (d6-DMSO) : 12.91 (bs, 1H), 8.71-8.68 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 4H), 4.04 (t, 2H, J = Hz), 2.40 (t, 2H, J = Hz), 2.16 (t, 4H, J = 3.8 Hz)。
【００９０】
実施例17：4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリ(3-ヒドロキシプロピル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとを反応させる実施例1と同様の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 3049, 2926, 1499, 1223, 1162, 1061, 838
1H NMR (d6-DMSO, ppm) : 12.98 (bs, 1H), 8.71-8.68 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.29-7.12 (m, 4H), 4.47-4.43 (bs, 1H), 3.97 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.27 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.68-1.54 (m, 2H)。
【００９１】
実施例18：1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1-ベンジル-4-メチレンアミノピペリジンとを反応させる実施例1と同様の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2903, 1504, 1247, 1227, 853, 741
1H NMR (d6-DMSO): 12.93 (bs, 1H), 8.73-8.70 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.29-7.11 (m, 9H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 4H)。
【００９２】
実施例19：1-アリル-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)-2-チオイミダゾール
段階d)において2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンと2当量の1,3,5-トリ(プロパ-2-エン-1-イル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとを反応させる実施例1と同様の方法を使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2695, 1700, 1600, 1506, 1421, 1227, 1005, 934, 927, 841, 829, 817
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.49 (bs, 1H), 8.72-8.65 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.00-5.81 (m, 1H), 5.25-5.19 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 2H)。
【００９３】
実施例20：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-2-メチルチオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
a) 1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン（スキーム1からの化合物5）を実施例１に記載のように調製した。このとき、添加したイミン化合物は1,3,5-トリメチルヘキサ-1,3,5-トリアジンであった。
b) 続いて硫黄をメチル化するために、0.7gの得られたチオン化合物（5）を保護ガス下で20mlの乾燥エタノール中に懸濁した。スパチュラひとさじ分のNa2CO3を添加した後に、反応混合物を減圧下で3時間加熱した。冷却後に無機塩を濾別し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率は43％であった。
IR: 1/λ(cm-1) = 1603, 1510, 1220, 1160, 850, 830, 814
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.70-8.67 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。
【００９４】
実施例21：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-2-メチルチオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
表記の化合物を実施例20の方法と同様にして調製した。該イミダゾール化合物の環化のために1,3,5-トリ-n-プロピルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンを使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2929, 1601, 1511, 1221, 849, 829, 816
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.68 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.74 (s, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【００９５】
実施例22：1-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
表記の化合物を実施例20の方法と同様にして調製した。該イミダゾール化合物の環化のために1,3,5-トリシクロプロピルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンを使用した。
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.64-8.61 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H)。
【００９６】
実施例23：4-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオ-1-N-モルホリノエチル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
表記の化合物を実施例20の方法と同様にして調製した。該イミダゾール化合物の環化のために1,3,5-トリ(N-モルホリノエチル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンエタミンを使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2852, 1600, 1509, 1215, 1114, 871, 841, 813
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.68 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.96 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 3.60 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.32 (t, 4H, J = 4.7 Hz)。
【００９７】
実施例24：4-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオ-1-N-モルホリノプロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
表記の化合物を実施例20の方法と同様にして調製した。該イミダゾール化合物の環化のために1,3,5-トリ(N-モルホリノプロピル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンを使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2814, 1509, 1219, 1114, 842
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.68 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 6H), 1.77-1.68 (m, 2H)。
【００９８】
実施例25：4-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオ-5-(4-ピリジル)-1-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)イミダゾール
表記の化合物を実施例20の方法と同様にして調製した。該イミダゾール化合物の環化のために2,2,6,6-テトラメチル-4-メチレンアミノピペリジンを使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2968, 1600, 1509, 1343, 1229, 1003, 835, 813
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.73-8.70 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 4H), 6.94-6.86 (m, 2H), 4.41-4.28 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.05-2.04 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.16, 1.04 (2s, 12H)。
【００９９】
実施例26：1-ベンジルピペリジン-4-イル-4-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
表記の化合物を実施例20の方法と同様にして調製した。該イミダゾール化合物の環化のために1-ベンジル-4-メチレンアミノピペリジンを使用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2929, 2809, 1602, 1509, 1220, 1158, 840, 828, 814, 743, 701
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 8.72-8.69 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 7H), 7.09-7.0 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 4H)。
【０１００】
実施例27：1-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)ベンジルチオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
a) 1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン（スキーム2からの化合物5）を実施例2に記載のように調製した。このとき、添加したイミン化合物はエチルアミンであった。
b) 硫黄をベンジル化するために、0.4gの得られたチオン化合物（5）を保護ガス下で15mlの乾燥エタノール中に懸濁し、等モル量の4-メチルスルホニルベンジルクロリドを添加した。スパチュラひとさじ分のNa2CO3を添加した後に、反応混合物を還流させながら5時間加熱した。冷却後にNa2CO3を濾別し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。表記化合物（スキーム3.2からの化合物9）の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：55％
IR: 1/λ(cm-1) = 1510, 1304, 1149, 841, 766
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.69 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.41-7.34 8m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.05 (s, 3H), 1.07 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
【０１０１】
実施例28：2-ベンジルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
a) 1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン（スキーム1からの化合物5）を実施例1に記載のように調製した。このとき、添加したイミン化合物は1,3.5-トリ-n-プロピルヘキサヒドロ-1.3.5-トリアジンであった。
b) 実施例27（段階b）の方法に従いベンジルクロリドを用いて硫黄をベンジル化した。
IR: 1/λ(cm-1) = 1602, 1510, 1220, 851, 833, 815, 695
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.70-8.67 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 6H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.66 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１０２】
実施例29：2-(4-クロロベンジル)チオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
ベンジル化のために4-クロロベンジルクロリドを用いた以外は実施例28に記載した通りに表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2972, 1602, 1509, 1343, 1222, 1092, 844, 828, 816, 7.43, 698
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.68 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 4H), 7.19-7.16 (m, 4H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.61 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.68 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１０３】
実施例30：4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルベンジル)チオ-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
ベンジル化のために4-メチルベンジルクロリドを用いた以外は実施例28に記載した通りに表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2972, 1603, 1510, 1222, 849, 831, 815
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.70-8.67 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 6H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 2H), 0.67 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１０４】
実施例31：4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルチオ)ベンジルチオ-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）においてn-プロピルアミンを用い、段階（b）においてベンジル化のために4-メチルチオベンジルクロリドを用いた実施例27の方法により表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2922, 1602, 1508, 1405, 1222, 848, 814
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.70-8.67 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 6H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.48 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 2H), 0.68 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１０５】
実施例32：4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニル)ベンジルチオ-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（b）においてベンジル化のために4-メチルスルフィニルベンジルクロリドを用いた以外は実施例31の方法を反復した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2959, 1602, 1509, 1407, 1221, 1089, 1048, 842, 816
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.68 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.42-1.35 (m, 2H), 0.69 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１０６】
実施例33：4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)ベンジルチオ-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（b）においてベンジル化のために4-メチルスルフィニルベンジルクロリドを用いた以外は実施例31の方法を反復した。
IR: 1/λ(cm-1) = 1509, 1306, 1219, 1150, 964, 844, 768, 744
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.70-8.68 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.0-6.92 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.05 (s, 3H), 1.48-1.37 (m, 2H), 0.71 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
【０１０７】
実施例34：2-(4-クロロベンジル)チオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）においてイソプロピルアミンを用い、段階（b）においてベンジル化のために4-クロロベンジルクロリドを用いた実施例27の方法により表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 1509, 1222, 1092, 850, 815
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.71 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 8H), 6.97-6.88 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
【０１０８】
実施例35：4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)ベンジルチオ-1-イソプロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）においてイソプロピルアミンを用い、段階（b）においてベンジル化のために4-メチルスルホニルベンジルクロリドを用いた実施例27の方法により表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 1510, 1306, 1219, 1149, 843, 766, 744
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.72-8.69 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.39, 1.35 (s, 6H)。
【０１０９】
実施例36：1-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-フェニルプロピニル)チオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）において1,3,5-トリシクロプロピルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンを用い、段階（b）においてベンジル化のために1-フェニルプロパ-1-イニルクロリドを用いた実施例28の方法により表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 1603, 1509, 1388, 1221, 842, 816, 753, 688
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.64-8.61 (m, 2H), 7.44-7.22 (m, 9H), 6.99-6.91 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)。
【０１１０】
実施例37：1-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-2-(1-(4-クロロ)フィニルフェニルプロペニル)チオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（b）においてベンジル化のために1-(4-クロロフェニル)プロパ-1-エニルクロリドを用いた以外は実施例36の手順を採用した。
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.64-8.61 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.0-6.91 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.48-6.37 (m, 1H), 4.11 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 3.12-3.0 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。
【０１１１】
実施例38：1-シクロプロピル-4-フェニル-2-(1-(4-フルオロフェニル)プロペニル)チオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（b）においてベンジル化のために1-フェニルプロパ-1-エニルクロリドを用いた以外は実施例36の手順を採用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 3025, 1599, 1509, 1384, 1219, 963, 838, 824, 815, 750, 692
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.64-8.61 (m, 2H), 7.44-7.28 (m, 7H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 6.51-6.40 (m, 1H), 4.13 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 3.11-3.04 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H)。
【０１１２】
実施例39：1-シクロヘキシル-4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)ベンジルチオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）においてシクロヘキシルアミンを用い、段階（b）においてベンジル化のために4-メチルスルホニルベンジルクロリドを用いた実施例28の方法により表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2930, 1599, 1509, 1304, 1149, 838, 763
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.73-8.70 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 4H), 6.67-6.88 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 1H), 2.10-1.62 (m, 10H)。
【０１１３】
実施例40：4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)ベンジルチオ-1-フェニル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）において使用したアミンがアニリンであること以外は実施例39の手順を採用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 1598, 1510, 1408, 1303, 1149, 1090, 840, 765, 694
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.41-8.38 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.61-7.38 (m, 7H), 7.07-6.92 (m, 6H), 4.50 (s, 2H), 3.04 (s, 3H)。
【０１１４】
実施例41：1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)ベンジルチオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）において使用したイミンがベンジルアミンであること以外は実施例39の手順を採用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 1600, 1509, 1304, 1220, 1147, 1090, 843, 767, 725
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.57-8.54 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.80-6.79 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.05 (s, 3H)。
【０１１５】
実施例42：2-ベンジルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-N-モルホリノエチル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）においてN-モルホリノエチルアミンを用い、段階（b）においてベンジル化のためにベンジルクロリドを用いた実施例27の方法により表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2802, 1603, 1510, 1219, 1116, 870, 836, 814, 712, 695
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.68 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 5H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.80-3.54 (m, 6H), 2.24-2.17 (m, 6H)。
【０１１６】
実施例43：2-ベンジルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-N-モルホリノプロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）において添加したイミン化合物が1,3,5-トリ(3-N-モルホリノプロピル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンである以外は実施例28を反復した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2814, 1602, 1509, 1460, 1218, 1114, 970, 842, 812, 696
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.70-8.67 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 7H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.74-3.56 (m, 6H), 2.19-2.06 (m, 6H), 1.55-1.36 (m, 2H)。
【０１１７】
実施例44：4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルホニル)ベンジルチオ-1-N-モルホリノエチル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）においてシクロヘキシルアミンを用い、段階（b）においてベンジル化のために1,3,5-トリ(3-N-モルホリノプロピル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンを用いた実施例28の方法により表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2924, 1600, 1510, 1302, 1147, 1115, 839, 765
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.68 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 6H), 1.60-1.41 (m, 2H)。
【０１１８】
実施例45：4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニル)ベンジルチオ-1-N-モルホリノエチル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（a）において1,3,5-トリ(3-N-モルホリノプロピル)ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンを用い、段階（b）においてベンジル化のために4-メチルスルフィニルベンジルクロリドを用いた実施例28の方法により表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2956, 1601, 1509, 1406, 1220, 1115, 1047, 837, 815
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.71-8.68 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.78 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.60-3.56 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 6H), 1.60-1.42 (m, 2H)。
【０１１９】
実施例46：2-ベンジルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)イミダゾール
段階（a）において2,2,6,6-テトラメチル-4-メチレンアミノピペリジンを用い、段階（b）においてベンジル化のためにベンジルクロリドを用いた実施例28の方法により表記の化合物を調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2739, 1602, 1510, 1390, 1354, 1224, 1158, 840, 700
実施例47：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-2-N-モルホリノエチルチオ-5-(4-ピリジル)イミダゾール
a) 1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン（スキーム1からの化合物5）を実施例1に記載のように調製した。このとき、添加したイミン化合物は1,3,5-トリメチルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンであった。
b) 硫黄をベンジル化するために、0.4gの得られたチオン化合物（5）を保護ガス下で20mlの乾燥エタノール中に懸濁し、等モル量のN-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩を添加した。スパチュラひとさじ分のNa2CO3及びスパチュラひとさじ分のNaIを添加した後に、反応混合物を還流させながら5時間加熱した。冷却後にこれらの塩を濾別し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。表記化合物（スキーム3からの化合物10）の粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：72％
IR: 1/λ(cm-1) = 2930, 2806, 1602, 1508, 1218, 1131, 1113, 1072, 1007, 865, 850, 829, 814
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.70-8.67 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 2H), 3.69 (t, 4H, J = 4.6 Hz), 3.50 (s, 3H), 3.39 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.52 (t, 4H, J = 4.6 Hz)。
【０１２０】
実施例48：1-シス-フェニルエテニルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
a) 1-置換4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン（スキーム1からの化合物5）を実施例1に記載のように調製した。このとき、添加したイミン化合物は1,3,5-トリメチルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンであった。
b) 続いて0.1gの金属ナトリウムの初充填物に乾燥エタノールを滴下により添加した。1.2gの段階(a)からの化合物(5)を添加した後に10倍量のフェニルアセチレンを添加した。反応混合物を還流させながら6時間加熱した。冷却後に混合物を氷上に注ぎ石油エーテルで3回抽出した。有機層を併せた。ロータリーエバポレーターにより該有機層を濃縮すると表記の化合物（スキーム3の化合物11）が沈殿した。
収率：27％
IR: 1/λ(cm-1) = 3380, 1600, 1513, 1226, 842
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.72-8.69 (m, 2H), 7.52-7.23 (m, 9H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.74 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 3.52 (s, 3H)。
【０１２１】
実施例49：1-シス-フェニルエテニルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
表記の化合物を実施例48と同様にして調製した。このとき、段階(a)において添加したイミンは1,3,5-トリ-n-プロピルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンであった。
IR: 1/λ(cm-1) = 1596, 1217, 853, 776, 682
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.74-8.71 (m, 2H), 7.49-7.25 (m, 9H), 7.02 -6.89 (m, 3H), 6.73 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 3.86 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 1.66-1.51 (m, 2H), 0.78 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１２２】
実施例50：2-シス-フェニルエテニルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジル)イミダゾール
表記の化合物を実施例48と同様にして調製した。このとき、段階(a)において添加したイミンは1,3,5-トリシクロプロピルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンであった。
IR: 1/λ(cm-1) = 1596, 1509, 1385, 1217, 832, 785, 686
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.67-8.64 (m, 2H), 7.54-7.26 (m, 10H), 7.0-6.92 (m, 3H), 6.76 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.17-3.13 (m, 1H), 1.0-0.96 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H)。
【０１２３】
実施例51：2-(1,2-ジブロモ-2-フェニルエチル)チオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
表記の化合物を調製するために、0.4gの実施例49の生成物（スキーム3の化合物11）をCH2Cl2に溶解させ、15mlのCH2Cl2中の等モル量の臭素を滴下により徐々に添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した後にチオ硫酸ナトリウム水溶液により繰り返し洗浄した。有機層をNa2SO4により乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶媒をロータリーエバポレーターをもちいて除去した。
収率：98％
IR: 1/λ(cm-1) = 2963, 1631, 1603, 1513, 1224, 1158, 840, 815, 697
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.74-8.72 (m, 2H), 7.59-7.25 (m, 9H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.74 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 3.89-3.85 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz)。
【０１２４】
ビスアリールチオエーテル
実施例52：4-(4-フルオロフェニル)-2-フェニルチオ-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
2-クロロ-1-n-プロピル-4-(4-フルオロフェニル)- 5-(4-ピリジル)イミダゾール（スキーム4の化合物7）を、用いるアミンが実施例3Bのようにn-プロピルアミンである実施例2に記載した方法と同様の方法で調製した。
b) 続いて得られたイミダゾール化合物（7）をビスアリールチオエーテルに変換した。この目的を達成するために、NaH（2当量）を10mlのDMF中に懸濁し、チオフェノール（2当量）を滴下により徐々に添加した。反応混合物を室温で45分間攪拌した後に0.3gの（4）を添加した。混合物を還流させながら5.5時間加熱した。冷却後に蒸留水を混合物に添加し、濃HClを用いてpHを1の調製し、混合物をジエチルエーテルで6回洗浄した。混合物を20％濃度NaOHを用いて中和して表記の化合物（スキーム4の化合物12）が沈殿した。沈殿を濾別し、減圧下でP2O5により乾燥させた。
収率：70％
IR: 1/λ(cm-1) = 1509, 1226, 847, 729, 685
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.75-8.72 (m, 2H), 7.45-7.26 (m, 9H), 6.98-6.89 (m, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 2H), 0.71 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１２５】
実施例53：2-(4-クロロフェニル)チオ-4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（b）において4-クロロチオフェノールを用いた以外は実施例52と同様の方法を行った。
IR: 1/λ(cm-1) = 2958, 1601, 1511, 1473, 1226, 1090, 1013, 854, 824
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 8.74-8.71 (m, 2H), 7.49-7.32 (m, 8H), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.37-1.26 (m, 2H), 0.59 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１２６】
実施例54： 4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルファニル)フェニルスルファニル-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
段階（b）において4-メチルスルファニルチオフェノールを用いた以外は実施例52と同様の方法を行った。
IR: 1/λ(cm-1) = 2961, 1602, 1510, 1478, 1226, 1103, 851, 796
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.74-8.71 (m, 2H), 7.43-7.17 (m, 8H), 6.97-6.88 (m, 2H), 3.90 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.50-1.38 (m, 2H), 0.72 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１２７】
実施例55： 4-(4-フルオロフェニル)-2-[(4-メチルスルフィニル)フェニル]チオ-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
0.4gの実施例54の生成物を10mlのCH2Cl2に溶解し、0.9当量のm-クロロ過安息香酸を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。得られた沈殿を濾別し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：73％
IR: 1/λ(cm-1) = 1602, 1510, 1226, 1056, 814, 699
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.77-8.74 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.72 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 2H), 0.72 (t, 3H, 7.4 Hz)。
【０１２８】
実施例56： 4-(4-フルオロフェニル)-2-[(4-メチルスルホニル)フェニル]チオ-1-n-プロピル-5-(4-ピリジル)イミダゾール
0.4gの実施例54の生成物を10mlのCH2Cl2に溶解し、2.5当量のm-クロロ過安息香酸を添加した。混合物を還流させながら3時間加熱した。得られた沈殿を濾別し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
収率：67％
IR: 1/λ(cm-1) = 2967, 1604, 1510, 1316, 1226, 1153, 1094, 1078, 954, 815, 771
1H NMR (CDCl3, ppm): 8.79-8.76 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.45-7.27 (m, 6H), 6.99-6.90 (m, 2H), 3.92 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 0.73 (t, 3H, 7.4 Hz)。
【０１２９】
4-メチルイミダゾールチオール
実施例57：1-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオール
表記の化合物を対応するα-ヒドロキシイミノエタノン（スキーム6の化合物17）から実施例1と同様にして調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 3039, 1591, 1516, 1372, 849, 823, 780
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 12.76 (bs, 1H), 8.47-8.44 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 4H), 7.03-7.0 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)。
【０１３０】
実施例58：4-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-1-(3-ピリジル)イミダゾール-2-チオール
表記の化合物を対応するα-ヒドロキシイミノエタノン（スキーム6の化合物19）から実施例2と同様にして調製した。
IR: 1/λ(cm-1) = 3035, 1515, 1482, 1430, 1367, 1227, 844, 815, 711
1H NMR (d6-DMSO, ppm): 12.67 (bs, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 4H), 2.08 (s, 3H)。
【０１３１】
位置異性体チオール
実施例59：5-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-4-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオール
a) 1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノン
2.2g (0.01mol)の1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ピリジル)エタノン（スキーム5の化合物13）を10mlの氷酢酸中に溶解した。1mlの水中の0.7g (0.01mol)のNaNO2の溶液を該初充填物に滴下により徐々に添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。50mlの蒸留水を添加し、1時間攪拌を継続した。沈殿した化合物（14）である1-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノンを濾別し、蒸留水で洗浄し、減圧下でP2O5により乾燥させた。
収量（収率）：2.0g（80％）。
【０１３２】
b) 4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオン
0.5gの化合物（14）を2当量の1,3,5-トリメチルヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジンとともに20mlの乾燥エタノール中に溶解し、還流させながら24時間加熱した。冷却後にロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物を20mlのCHCl3中に加え、氷浴中で冷却し、2,2,4,4-テトラメチル-3-チオノシクロブタノンを攪拌しながら徐々に添加した。氷浴を外し、室温で1時間攪拌を継続した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、得られた油状残留物をジエチルエーテルを添加することにより固体化させた。沈殿（15）を濾別し、再結晶化により精製した。
収率：15％
IR: 1/λ(cm-1) = 2727, 1604, 1397, 1223, 833, 817
1H NMR (CDCl3, ppm): 12.03 (bs, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 4H), 7.10-7.07 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
【０１３３】
実施例60：5-(4-フルオロフェニル)-1-N-モルホリノエチル-4-(4-ピリジル)イミダゾール-2-チオール
段階（b）におけるイミンがN-メチレン-(N-モルホリノ)エタナミンであること以外は実施例59の手順を採用した。
IR: 1/λ(cm-1) = 2803, 1605, 1220, 1118, 849, 833
1H NMR (d6-DMSO): 13.09 (bs, 1H), 8.44-8.14 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.44 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 2.42 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.14 (t, 4H, J = 4.4 Hz)。
【０１３４】
実施例61〜65
（化合物番号はスキーム3を参照している）
a) 2-アセトアミド-4-メチルピリジン（25）
100mgの4-ジメチルアミノピリジンを200.0gの2-アミノピコリン及び400mlの無水酢酸に添加し、混合物を5時間還流させる。冷却後に過剰量の無水酢酸の大部分を蒸発させて除き、残留物を氷上に注ぎ混合物をアンモニア水溶液を用いて中和する。得られた沈殿（25）を濾別して減圧下でP2O5により乾燥させる。
収量（収率）：209.0g（75％）。
【０１３５】
b) 2-アセトアミドピリジン-4-カルボン酸（26）
攪拌しながら214.0gの（25）を、160gの過マンガン酸カリウムの水溶液（温度50℃）に少量ずつ導入する。更に360gの過マンガン酸カリウムを少量ずつ1時間かけて添加する。このとき反応混合物の温度は90℃を超えてはならない。混合物を更に1.5時間攪拌した後に温かいまま濾過し、濾液を濃HClを用いてpH 3-4に調整する。得られた白色沈殿（26）を濾別し、減圧下でP2O5により乾燥させる。
収量（収率）：108.0g（42％）。
【０１３６】
c) 2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-アセトアミド-4-ピリジル)エタノン（27）
18.0gの（26）を50mlの無水ジメチルホルムアミド（DMF）に加え、17.0gのカルボニルジイミダゾール（CDI）を添加し、混合物を室温で45分間攪拌する。続いて14.9gの4-フルオロアセトニトリル及び14.6gのカリウムtert-ブトキシドを添加し、反応混合物を120℃で2時間加熱する。冷却後に混合物を室温で終夜攪拌する。続いて該溶液に氷を加え、混合物を濃HClを用いて中和する。得られた沈殿（27）を濾別し、減圧下でP2O5により乾燥させる。
収量（収率）：18.1g（65％）。
【０１３７】
d) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-アミノ-4-ピリジル)エタノン（28）
150mlの48％濃度臭化水素酸を27.9gの（27）に添加し、反応混合物を30分間穏やかに沸騰させる。冷却後に混合物を氷に注ぎ、濃アンモニアをもちいて中和する。得られた沈殿（28）を吸引して乾燥させ、石油エーテル及び冷ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、乾燥させる。
収量（収率）：11.7g（55％）。
【０１３８】
e) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-アセトアミド-4-ピリジル)エタノン（29）
12.0gの化合物（28）を100mlの無水酢酸に懸濁し、スパチュラひとさじ分の4-ジメチルアミノピリジンを添加し、反応混合物を還流させながら5時間加熱する。過剰量の無水酢酸の大部分を蒸発させて除き、残留物を加水分解し、濃アンモニアを用いて混合物をpH7に調整する。得られた透明沈殿（29）を濾別し、減圧下でP2O5により乾燥させる。
収量（収率）：13.5g（94％）。
【０１３９】
f) 2-(4-フルオロフェニル)-1-(2-アセトアミド-4-ピリジル)-α-ヒドロキシイミノエタノン（30）
30mlのメタノールを2.1gのナトリウムメトキシド溶液（メタノール中30％）に添加し、この混合物を、20mlのメタノール中の1.2gの亜硝酸イソアミルの溶液に添加する。攪拌しながら3.0gの（29）を少量ずつ添加した後、混合物を室温で更に2時間攪拌する。溶媒を蒸発させて除き、固体残留物を水に加え、10％濃度HClを用いてpHを7に調整する。得られた透明沈殿（30）を濾別し、減圧下でP2O5により乾燥させる。
収量（収率）：1.8g（54％）。
【０１４０】
g) 化合物（31）の調製
（30）を、2倍量の適切なトリアジンと共に無水エタノールに溶解し、出発物質が完全に変換されるまで還流させる。冷却後にロータリーエバポレーターを用いてエタノールを除去する。僅かに油状の残留物をジエチルエーテルを添加して固体化させる。化合物31の沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させる。
収率：
R1 = -CH3: 74％
R1 = -C3H7: 62％
R1 = 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル: 81％
R1 = N-モルホリノプロピル-: 72％
R1 = 3-ヒドロキシプロピル-: 56％
【０１４１】
h) 化合物（32）の調製
化合物（31）をCHCl3に溶解し、反応混合物を氷浴中で冷却する。CHCl3中の2,2,4,4-テトラメチルシクロブタン-3-チオキソブタノンの等モル溶液を該初充填物に滴下により徐々に添加し、続いて混合物を氷浴中で30分間攪拌する。氷浴を外し、室温で1時間攪拌を継続する。続いてロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、固体残留物をジエチルエーテル中で粉砕する。沈殿（32）を濾別し、減圧下で乾燥させる。
収率：
R1 = -CH3: 96％
R1 = -C3H7: 74％
R1 = 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル: 61％
R1 = N-モルホリノプロピル-: 82％
R1 = 3-ヒドロキシプロピル-: 71％
【０１４２】
i) 化合物（33）の調製
保護ガス下で化合物（32）を無水エタノールに懸濁し、等モル量のヨウ化メチルを添加する。スパチュラひとさじ分のNa2CO3を添加し、該反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで還流させる。冷却後に無機塩を濾別し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去する。粗生成物（33）をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４３】
実施例61：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(2-アセトアミド-4-ピリジル)-2-メチル-チオイミダゾール
R1 = -CH3 : 収率63％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.75 (bs, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
IR（1/cm）: 1669, 1607, 1543, 1505, 1416, 1268, 1218, 843。
【０１４４】
実施例62：4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(2-アセトアミド-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
R1 = -C3H7 : 収率28％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.28-8.25 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 3.85 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.65-1.57 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
IR（1/cm）: 3303, 1674, 1544, 1501, 1416, 1264, 1213, 845。
【０１４５】
実施例63：4-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-5-(2-アセトアミド-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
R1 = 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル : 収率23％
NMR（CDCl3, ppm）: 10.62 (s, 1H), 8.38-8.35 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 3H), 4.19-4.03 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.78 (s, 6H)。
IR（1/cm）: 2976, 1699, 1533, 1407, 1255, 838。
【０１４６】
実施例64：4-(4-フルオロフェニル)-1-[3-(N-モルホリノ)プロピル]-5-(2-アセトアミド-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
R1 = N-モルホリノプロピル- : 収率52％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.29 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 3H), 4.08-3.92 (m, 6H), 3.17-3.00 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)。
【０１４７】
実施例65：4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-(2-アセトアミド-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
R1 = 3-ヒドロキシプロピル- : 収率32％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.69 (bs, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.98-6.86 (m, 3H), 4.04 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H)。
【０１４８】
実施例66：4-(4-フルオロフェニル)-1メチル-5-(2-アミノ-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
実施例61の化合物を10％濃度HClに溶解し、14時間還流させる。冷却後に該混合物を20％濃度NaOHにより中和する。得られた透明沈殿を濾別し、減圧下でP2O5により乾燥させる。
収率：82％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.16-8.13 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.60 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。
IR（1/cm）: 1629, 1542, 1509, 1215, 837, 814。
【０１４９】
実施例67〜69
実施例66の化合物を無水テトラヒドロフラン（THF）に溶解し、1.2倍量のトリエチルアミンを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却する。攪拌しながら1.2倍量の酸クロリドを滴下により添加し、出発物質が存在しなくなるまで攪拌を続ける。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させる。粗生成物を精製をカラムクロマトグラフィーにより行う。
【０１５０】
実施例67：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-[2-(4-メトキシベンズアミド)-4-ピリジル]-2-メチルチオイミダゾール
収率：62％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。
IR（1/cm）: 3410, 1674, 1500, 1412, 1253, 1175, 840, 759。
【０１５１】
実施例68：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(2-シクロプロピルアミド-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
収率：24％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.67-8.62 (m, 1H), 7.63-7.38 (m, 3H), 6.98-6.85 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 2H), 1.21-1.14 (m, 2H)。
【０１５２】
実施例69：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(2-シクロペンチルアミド-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
収率：53％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.28-8.22 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.97-1.67 (m, 8H)。
【０１５３】
実施例70〜72
1.2当量のNaHをDMFに懸濁し、実施例66の化合物を徐々に添加して反応混合物を室温で1時間攪拌する。等モル量のベンジルブロミド又はフェニルエチルブロミドを添加し、該混合物を出発物質が存在しなくなるまで還流させる。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾別する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１５４】
実施例70：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(2-ベンジルアミノ-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
収率：13％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.12-8.16 (m, 1H), 7.47-7.26 (m, 7H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.53-6.50 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.47 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。
IR（1/cm）: 3241, 1610, 1507, 1219, 839, 813, 737, 698。
【０１５５】
実施例71：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-[2-(2-フェニルエチル)アミノ-4-ピリジル]-2-メチルチオイミダゾール
収率：54％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.12-8.10 (m, 1H), 7.41-7.19 (m, 7H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.18 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.63-4.57 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。
IR（1/cm）: 1605, 1505, 1432, 1219, 839, 701。
2.5倍量のベンジルブロミドを添加した場合は窒素（13）が二置換される。
【０１５６】
実施例72：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(2-ジベンジルアミノ-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
収率：81％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.27-8.24 (m, 1H), 7.45-7.19 (m, 12H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (s, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。
【０１５７】
IR（1/cm）: 1598, 1496, 1427, 1219, 840, 831, 734, 702。
【０１５８】
実施例73〜75
実施例61、62又は63の化合物をTHFに溶解し、攪拌しながら10倍量のLiAlH4を添加する。続いて反応混合物を2時間加熱する。冷却後に水を徐々に添加する。該混合物をCH2Cl2により繰り返し抽出し、併せた有機層をNa2SO4により乾燥させる。乾燥剤を濾別し、溶媒を除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１５９】
実施例73：4-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-5-(2-エチルアミノ-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
収率：70％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.17-8.15 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.27-6.26 (m, 1H), 4.89 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 3.47 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz)。
IR（1/cm）: 3235, 1604, 1562, 1506, 1435, 1221, 844, 806。
【０１６０】
実施例74：4-(4-フルオロフェニル)-1-n-プロピル-5-(2-エチルアミノ-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
収率：25％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.17-8.15 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6.53-6.50 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.61 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 3.79 (t, 2H, 7.7 Hz), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz)。
IR（1/cm）: 3275, 2930, 1607, 1525, 1507, 1435, 1219, 846, 813。
【０１６１】
実施例75：4-(4-フルオロフェニル)-1-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)-5-(2-エチルアミノ-4-ピリジル)-2-メチルチオイミダゾール
収率：52％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.10-8.07 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.44-6.41 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.30-4.14 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.12-1.01 (m, 9H), 0.90 (s, 6H)。
IR（1/cm）: 3325, 2959, 1607, 1603, 1516, 1499, 1217, 1158, 849, 812。
【０１６２】
実施例76：4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-N-モルホリノプロピル)-5-(2-アセトアミド-4-ピリジル)-2-(4-メチルスルフィニルベンジル)チオイミダゾール
保護ガス下で4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-N-モルホリノプロピル)-5-(2-アセトアミド-4-ピリジル)イミダゾール-2-チオンを無水エタノールに懸濁し、等モル量の4-メチルスルフィニルベンジルクロリドを添加する。スパチュラひとさじ分のNa2CO3を添加し、該反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで還流させる。冷却後に無機塩を濾別し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去する。粗生成物（33）をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収率：27％
NMR（CDCl3, ppm）: 8.67 (bs, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.64-7.49 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.98-6.86 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H)。
【０１６３】
上記の方法を用いて以下の化合物を得た。
【表３】
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【表４】
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【国際公開パンフレット】
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2004521913.tif 000083
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004521913.tif 000084
【国際調査報告】
2004521913.tif 000085
2004521913.tif 000086
2004521913.tif 000087
2004521913.tif 000088
2004521913.tif 000089
2004521913.tif 000090
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