(57)【要約】本発明は、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニスト活性を有し、一般式（Ｉ）：【化１】2004506040.tif 000051［式中：Ｐはフェニルまたはナフチルであり；Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシまたはアリールＣ１−６アルキルチオであり；ａは０、１、２、３、４または５であり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シアノ、ハロＣ１−６アルキルまたはＯＣＦ３であり；Ｚは炭素または窒素であり；Ｒ５は：（ｉ）ＮＲ６Ｒ７基、ここに、Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；または（ｉｉ）所望により置換されていてもよいＮ−結合ヘテロサイクル；または（ｉｉｉ）所望により置換されていてもよいＣ−結合ヘテロサイクル；のいずれかであり；ｎは０、１、２または３である、ただし、Ｒ５が一群の（ｉ）または（ｉｉ）である場合、ｎは０であり；【化２】2004506040.tif 000052は単結合または二重結合を意味し；ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ８Ｒ９（【化３】2004506040.tif 000053が単結合を意味する場合）またはＸおよびＹは、独立して、ＣＲ１０（【化４】2004506040.tif 000054が二重結合を意味する場合）であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。また、本発明は、これらの調製法、これらを含む組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるその使用を開示する。
2004506040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004506040.tif 000040
［式中：
Ｐはフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシまたはアリールＣ１−６アルキルチオであり；
ａは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シアノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは炭素または窒素であり；
Ｒ５は：
（ｉ）　Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであるＮＲ６Ｒ７基；または
（ｉｉ）　置換されていてもよいＮ−結合ヘテロサイクル；または
（ｉｉｉ）　置換されていてもよいＣ−結合ヘテロサイクル；
のいずれかであり；
ｎは０、１、２または３である、ただし、Ｒ５が一群の（ｉ）または（ｉｉ）である場合、ｎは０以外の数であり；
【化２】
2004506040.tif 000041
は単結合または二重結合を意味し；
ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ８Ｒ９であるか（
【化３】
2004506040.tif 000042
が単結合を意味する場合）またはＸおよびＹは、独立して、ＣＲ１０であり（
【化４】
2004506040.tif 000043
が二重結合を意味する場合）、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｐがフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が一群の（ｉｉ）であり、ここにＮ−結合ヘテロサイクルが非置換ピペリジン環または非置換モルホリン環である請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ａが０以外の数である場合、Ｒ１がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシまたはＯＣＦ３である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ａが０、１、２または３である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが炭素である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が水素、クロロ、ブロモ、メトキシまたはメチルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが炭素であり、Ｒ４がインドリンまたはインドール環の５位にあるメトキシ基である請求項７または請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が一群の式（ｉ）または（ｉｉ）である場合、ｎが２または３である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
【化５】
2004506040.tif 000044
が単結合を意味する前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ＸおよびＹが両方ともＣＨ２である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］プロペノン塩酸塩；
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］プロペノン；
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］プロペノン；
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−｛５−メトキシ−６−［２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−プロペノン；
（Ｅ）−１−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−３−（２−クロロ−フェニル）−プロペノン；
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［６−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン；または
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン；
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
表１、表２、表３もしくは表４に示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造法であって：
（ａ）　式（ＩＩ）：
【化６】
2004506040.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐおよびａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ１は脱離原子である］
で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
【化７】
2004506040.tif 000046
［式中、Ｘ、Ｙ、
【化８】
2004506040.tif 000047
Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とをカップリングさせること；または
（ｂ）　式（ＩＶ）：
【化９】
2004506040.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐおよびａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、方法（ａ）の記載と同意義の式（ＩＩＩ）で示される化合物とを適当なアミドカップリング剤の存在下でカップリングさせること；または　（ｃ）　Ｒ５が一群の（ｉ）または（ｉｉ）である場合、式（Ｖ）：
【化１０】
2004506040.tif 000049
［式中、Ｘ、Ｙ、
【化１１】
2004506040.tif 000050
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｐ、ａおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ２は脱離基である］
で示される化合物と、式（ＶＩ）：
Ｈ−ＮＲ６Ｒ７またはＨ−（Ｎ−結合ヘテロサイクル）
（ＶＩ）
［式中、Ｎ−結合ヘテロサイクル、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とをカップリングさせること；
のいずれかを含み、任意に、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）についで、
・いずれの保護基も除去すること；および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および／または
・医薬上許容される塩を形成することを含む方法。
【請求項１６】
Ｌ１がクロロである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物の反応を、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の任意の存在下で行う請求項１５または請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｌ２がハロゲン、メシレートまたはトシレートである請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物の反応を、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムのような任意の塩基の存在下で行う請求項１５または１８記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０記載の医薬組成物の製造法であって、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法。
【請求項２２】
治療において使用するための請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物または請求項２０記載の組成物。
【請求項２３】
ＣＮＳおよび他の障害の治療または予防において使用するための請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物または請求項２０記載の組成物。
【請求項２４】
不安および／または鬱病の治療または予防において使用するための請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物、または請求項２０記載の組成物。
【請求項２５】
ＣＮＳおよび他の障害の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物もしくはその医薬上許容される塩、または請求項２０記載の組成物の使用。
【請求項２６】
医薬を不安および／または鬱病の治療または予防に用いる請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
ヒトを含む哺乳類におけるＣＮＳおよび他の障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする患者に安全かつ治療的に有効な量の請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物または請求項２０記載の組成物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２８】
障害が不安および／または鬱病である請求項２７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は薬理活性を有する新規シナミド化合物、それらの調製法、それらを含む組成物およびＣＮＳおよび他の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９６／２３７８３、ＷＯ９７／４８６９９およびＷＯ９７／４８７００には、全て５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストであり、種々のＣＮＳ障害の治療において有用であることが特許請求の範囲とされている一連のインドリン誘導体が開示されている。
【０００３】
この度、新たな群の化合物が５−ＨＴ２Ｃ受容体活性も有することが見出された。したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１２】
2004506040.tif 000003
［式中：
Ｐはフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ニトロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシまたはアリールＣ１−６アルキルチオであり；
ａは０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、シアノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｚは炭素または窒素であり；
【０００４】
Ｒ５は：
（ｉ）　Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであるＮＲ６Ｒ７基；または
（ｉｉ）　所望により置換されていてもよいＮ−結合ヘテロサイクル；または
（ｉｉｉ）　所望により置換されていてもよいＣ−結合ヘテロサイクル；
のいずれかであり；
ｎは０、１、２または３である、ただし、Ｒ５が一群の（ｉ）または（ｉｉ）である場合、ｎは０以外の数であり；
【化１３】
2004506040.tif 000004
は単結合または二重結合を意味し；
ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ８Ｒ９（
【化１４】
2004506040.tif 000005
が単結合を意味する場合）またはＸおよびＹは、独立して、ＣＲ１０（
【化１５】
2004506040.tif 000006
が二重結合を意味する場合）であり、ここに、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００５】
単独または他の群の一部として用いられても以下の用語は、特記しない限り、以下の意味を有する。
本明細書において、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される基を記載するために用いられる。
本明細書において、「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖の完全に飽和した炭化水素基を記載するために用いられる。「Ｃ１−６アルキル」は、全ての異性体の、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルおよびヘキシルを意味する。
「Ｃ１−６アルコキシ」なる用語は、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシおよびヘキソキシを意味する。
「Ｃ１−６アルキルチオ」なる用語は、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｓｅｃ−ペンチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオおよびヘキシルチオを意味する。
【０００６】
「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ」なる用語は、１つのＣ１−６アルキル基により置換されているアミノ基または２つのＣ１−６アルキル基により置換されているアミノ基を意味し、２つのアミノ基は同じであるか、または異なっている。モノＣ１−６アルキルアミノの例としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、ｓｅｃ−ペンチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ｔｅｒｔ−ペンチルアミンおよびヘキシルアミンが挙げられる。ジＣ１−６アルキルアミノの例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジｓｅｃ−ブチルアミン、ジｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ブチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。
【０００７】
本明細書において、「アリール」なる用語は、芳香族カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック基、例えばフェニルまたはナフチルを記載するために用いられる。該基は、所望により、１つまたはそれ以上の基、例えばＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３）、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル（例えば、ＣＦ３）、シアノまたはスルホニルにより置換されることができる。また、アリール基は、他の環、例えばジオキソラニル基に縮合できる。
本明細書において、「アリールＣ１−６アルキル」なる用語は、Ｃ１−６アルキル基により結合されたアリール基を記載するために用いられる。同様に、「アリールＣ１−６アルキルオキシ」および「アリールＣ１−６アルキルチオ」なる用語は、それぞれ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルキルチオ基により結合されたアリール基を意味する。例としては、フェノキシおよびフェネチルチオが挙げられる。
【０００８】
「ハロＣ１−６アルキル」なる用語は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素により置換されているＣ１−６アルキル基を意味する。例としては、ＣＦ３、ＣＨ３Ｃｌおよびクロロメタンが挙げられる。
「ハロＣ１−６アルコキシ」なる用語は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素により置換されているＣ１−６アルコキシ基を意味する。例としては、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３Ｃｌ等が挙げられる。
【０００９】
本明細書における「Ｎ−結合ヘテロサイクル」なる用語は、少なくとも１つの窒素原子および、所望によりさらに１つまたは２つの窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子を含む安定な非芳香族５〜７員環を意味し、ここにヘテロサイクルは、窒素原子を介して残りの分子と結合する。
本明細書における「Ｃ−結合ヘテロサイクル」なる用語は、少なくとも１つの窒素原子および、所望によりさらに１つまたは２つの窒素、硫黄または酸素から選択されるヘテロ原子を含む安定な非芳香族５〜７員環を意味し、ここにヘテロサイクルは、炭素原子を介して残りの分子と結合する。
【００１０】
Ｎ−結合またはＣ−結合ヘテロサイクルの適当な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニルおよびアゼパニルが挙げられる。Ｎ−結合およびＣ−結合ヘテロサイクルに関する適当な所望による置換基は、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルアミド、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヘテロ芳香族基、例えばインドールもしくはベンズイミダゾールまたは、所望によりＣ１−６アルキルにより置換されていてもよい芳香族もしくは非芳香族ヘテロサイクル−Ｃ０−６アルキルを含む。「芳香族または非−芳香族ヘテロサイクル−Ｃ０−６アルキル」基において、Ｃ０アルキルは単結合を意味する。芳香族または非−芳香族ヘテロサイクル−Ｃ０−６アルキルの例としては、ヘテロサイクル（例えば、ピペリジンまたはピロリジン）、ヘテロサイクル−メチル（例えば、ピリジニル−メチルおよびベンズイミダゾリル−メチル）およびヘテロサイクル−エチル（例えば、モルホリニル−エチルおよびインドリル−エチル）が挙げられる。２つ以上の所望による置換基が存在してもよく、これらは同じであっても、または異なっていてもよく、ヘテロサイクルのいずれの炭素原子に、または存在する場合、窒素原子に結合していてもよい。また、本明細書で用いられる「所望により置換されていてもよい」なる用語は、２つ以上の置換基が同じ炭素原子上に存在する基、およびスピロ構造、例えば１，４および１，５ジオキサスピロ化合物を含むことを意味する。したがって、Ｒ５の例としては、１，４ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］アンデシル、２−オキサ，５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。
【００１１】
好ましくは、Ｐはフェニルである。
ａが０以外の数である場合、Ｒ１は、好ましくはハロゲン（特に、フルオロ、クロロまたはブロモ）、Ｃ１−６アルキル基（特にメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）またはＯＣＦ３である。ａが２またはそれ以上である場合、Ｒ１基は、同じであっても、または異なっていてもよい。好ましくは、ａは０、１、２または３である。
Ｒ２またはＲ３がＣ１−６アルキルである場合、好ましい基ははメチルである。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は両方とも水素である。
好ましくは、Ｚは炭素である。
【００１２】
好ましくは、Ｒ４は水素、ハロゲン（特にクロロまたはブロモ）、Ｃ１−６アルコキシ（特にメトキシ）またはＣ１−６アルキル基（特にメチル）である。Ｒ４がハロＣ１−６アルキルである場合、好ましくはＣＦ３であり、およびＲ４がハロＣ１−６アルコキシである場合、好ましくはＯＣＦ３である。好ましくは、Ｚは炭素であり、Ｒ４はインドリンまたはインドール環の５位に存在する。
【化１６】
2004506040.tif 000007
【００１３】
最も好ましくは、Ｚは炭素およびＲ４は、インドリンまたはインドール環の５位でメトキシ基である。
Ｒ５が一群の式（ｉ）または（ｉｉ）である場合、　ｎは、好ましくは２または３である。
好ましくは、Ｒ５は群（ｉｉ）であり、最も好ましくは、Ｎ−結合ヘテロサイクルが非置換ピペリジンまたはモルホリン環である群（ｉｉ）である。
Ｒ５が群（ｉ）である場合、Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであってもよく、それらの各々は、所望により、１つまたはそれ以上の、例えばＣ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシおよびヘテロサイクル、例えばジオキソラニルにより置換されていてもよい。
好ましくは、
【化１７】
2004506040.tif 000008
は、単結合であり、ＸおよびＹは両方ともＣＨ２である。
【００１４】
本発明の特に好ましい化合物は：
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］プロペノン塩酸塩；
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］プロペノン；
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］プロペノン；
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−｛５−メトキシ−６−［２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−プロペノン；
（Ｅ）−１−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ）−エトキシ］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−３−（２−クロロ−フェニル）−プロペノン；
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［６−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン；
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン；
またはその医薬上許容される塩を含む。
本発明の他の好ましい化合物は、表１、２、３、４および以下の実施例に示す化合物、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物は酸付加塩を形成できる。医薬における使用に関しては、式（Ｉ）で示される化合物の塩は医薬上許容される塩であることを意味する。適当な医薬上許容される塩は当業者には明らかであり、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６， １−１９に記載の塩、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。
【００１６】
本発明の化合物は結晶または非結晶形態であってもよく、結晶である場合、所望により、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含む化合物を範囲内に含む。
【００１７】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体形態（例えば、幾何異性体または（「シス−トランス」）異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明はそれらの立体異性体の各々およびラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は、通常の方法により他から１つに分離することができるか、または特定の異性体を立体特異的または不斉合性により得ることができる。また、本発明はいずれの互変異性体またはその混合物に及ぶ。
【００１８】
また、本発明は式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造法であって：
（ａ）　式（ＩＩ）：
【化１８】
2004506040.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐおよびａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ１は脱離原子である］
で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2004506040.tif 000010
［式中、Ｘ、Ｙ、
【化２０】
2004506040.tif 000011
Ｒ４、Ｒ５、Ｚおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とをカップリングさせること；または
【００１９】
（ｂ）　式（ＩＶ）：
【化２１】
2004506040.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｐおよびａは式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、方法（ａ）の記載と同意義の式（ＩＩＩ）で示される化合物とを適当なアミドカップリング剤の存在下カップリングさせること；または
【００２０】
（ｃ）　Ｒ５が一群の（ｉ）または（ｉｉ）である場合、式（Ｖ）：
【化２２】
2004506040.tif 000013
［式中、Ｘ、Ｙ、
【化２３】
2004506040.tif 000014
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｐ、ａおよびｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌ２は脱離基である］
で示される化合物と、式（ＶＩ）：
【００２１】
Ｈ−ＮＲ６Ｒ７またはＨ−（Ｎ−結合ヘテロサイクル）
（ＶＩ）
［式中、Ｎ−結合ヘテロサイクル、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物とをカップリングさせること；
のいずれかを含み、所望により、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のいずれかについで、
・いずれの保護基を除去すること；および／または
・式（Ｉ）で示される化合物を他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および／または
・医薬上許容される塩を形成すること
を含む方法を提供する。
【００２２】
方法（ａ）に関して、適当な脱離原子Ｌ１はハロゲン、特に塩素である。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物の反応は、好ましくは、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、所望によりトリエチルアミンまたはピリジンのような塩の存在下で行う。
方法（ｂ）に関して、適当なアミドカップリング剤は、当業者によく知られたものを含み、１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を含む。
方法（ｃ）に関して、適当な脱離基Ｌ２は、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを含む。式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される化合物の反応は、好ましくは、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、所望によりヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムのような塩基の存在下で行う。
【００２３】
当業者は、上記方法を行うためにある種の基を保護する必要があり得ることは理解できるだろう。適当な保護基およびそれらの結合および除去方法は、有機化学の分野で慣用的なものであり、例えばＧｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ． ’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｗｉｌｅｙ （１９８１）に記載のものである。
式（ＩＩ）〜（ＶＩ）で示される化合物は市販されており、本明細書に記載の方法で調製することができ、または公知の方法もしくはそれと類似の方法により調製することができる。
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に調製できる。
【００２４】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト活性を有し、ＣＮＳ疾患、例えば、不安、鬱病（二極性および単極性の両方）、精神病的特徴、鬱病性特徴、非定型特徴または分娩後開始を伴うか、または伴わない単一または再発性大鬱病性の症状、早期または遅発性で、非定型特徴を伴うか、または伴わない気分変調性障害、神経症性鬱病、外傷後ストレス障害、対人恐怖、鬱を伴う血管性痴呆、アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬、不安緩解剤および他の物質により誘発される気分障害、鬱病型の統合失調性感情障害、鬱を伴う適応障害、癲癇、強迫性神経障害、偏頭痛、早期または遅発性で、および／または鬱を伴うアルツハイマー病；痴呆、健忘障害および認識障害を含む認識障害、特記されない限り、睡眠障害（日周期リズム障害、睡眠変調症、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを含む）、摂食障害、例えば拒食症、神経性無食欲症および過食症、パニック発作、薬物乱用、例えばコカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、オピエイト（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静性催眠剤（ｓｅｄａｔｉｖｅ ｉｐｎｏｔｉｃ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン放出薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはこれらの組み合わせの中止、統合失調症および精髄障害およびまたは頭部外傷に付随する障害、例えば水頭症の治療または予防に有用である。式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩により治療または予防できる鬱病性障害は、限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶等を含む一般的な精神的状態から生じうる。さらに、本発明の化合物は、認識および／または記憶欠損でない健康なヒトにおける記憶および／または認識増強剤としても有用である。
【００２５】
特に、本発明の化合物は鬱病および／または不安の治療および／または予防に有用である。
本発明の化合物は、他の活性物質、例えば５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再接取阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再接取阻害剤（ＳＮＲＩ）、トリサイクリック抗鬱剤および／またはドーパミン作用性抗鬱剤と組み合わせて投与することができる。
【００２６】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルスシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを含む。
本発明の化合物を組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを含む。
【００２７】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なトリサイクリック抗鬱剤は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なアドレナリン作用性抗鬱剤は、ブプロピオンおよびアミネプチンを含む。
組み合わせまたは組成物の化合物は同時に（同一または異なる医薬処方のいずれにおいても）、別個にまたは連続して投与できることは明らかだろう。
【００２８】
また、本発明の化合物は、ある種のＧＩ障害、例えばＩＢＳ、ならびに微小血管疾患、例えば斑状浮腫および網膜症の治療にも使用される。
したがって、また、本発明は、特に上記障害の治療または予防において治療用物質として用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。特に、本発明は、ＣＮＳ障害、特に鬱病、不安、統合失調症および／または睡眠障害の治療および／または予防において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００２９】
さらに、本発明はヒトを含む哺乳類における上記障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする患者に、安全かつ治療的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
他の態様において、本発明は、上記疾患、特に鬱病および／または不安を含むＣＮＳ障害の治療または予防用の医薬の斉嬢における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、医薬組成物の製造法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法を提供する。適当な周囲温度および大気圧下で混合することにより調製できる本発明の医薬組成物は、通常には、経口、非経口または直腸投与に適しており、例えば、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末、注射もしくは注入可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与できる組成物が、一般的には好ましい。
【００３１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤（例えば、糊化前トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはスターチグリコール酸ナトリウム）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）または錠剤化滑沢剤を含み得る。錠剤は、通常の医薬手段においてよく知られた方法に従ってコートすることができる。
【００３２】
経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。該液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油）、乳濁化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油、例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたはヤシ油を含んでいてもよい）、保存剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を含んでいてもよく、所望される場合、製剤は、緩衝塩、フレーバー、着色剤および甘味剤を適当に含んでいてもよい。経口投与用の製剤は、適当には活性化合物の放出を制御するように処方できる。
【００３３】
本発明の化合物は、ボーラス注射または持続性注入による非経口投与用に処方できる。注射用の処方は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを、所望により付加的な保存剤と共に利用して、単位剤系、例えばアンプルまたは多投与量で与えることができる。組成物は、水性または油性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態で与えられ、処方剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含み得る。別法として、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質無しの水で復元するための粉末形態であってもよい。用いられるビヒクルおよび濃度に依存する化合物は、ビヒクル中に懸濁するか、または溶解できる。溶液の調製において、化合物を注射用に溶解し、滅菌濾過し、ついで適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、シールすることができる。有利には、アジュバンド、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤はビヒクルに溶解する。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、減圧下で水を除去する。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクル中に懸濁させ、滅菌が濾過により行えないことを除いて、実質的に同様の方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクルに中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分散を容易にするために組成物に中に含まれる。
【００３４】
ローションは水性または油性基質で処方でき、一般的には１つまたはそれ以上の乳濁化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含む。ドロップは水性または非水性基質で処方でき、１つまたはそれ以上の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む。また、これらは保存剤も含み得る。
また、本発明の化合物は、直腸組成物、例えば坐剤または停留浣腸剤に処方でき、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基質を含んでいてもよい。
【００３５】
また、本発明の化合物は、持続性薬剤としても処方できる。該長期作用処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な重合体または疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方できる。
鼻腔内投与に関しては、本発明の化合物は、適当に計量されるか、または単一の投与量デバイスを介して投与するための溶液として、または別法として適当なデリバリー装置を用いる投与用の適当な担体との粉末混合物として処方できる。したがって、式（Ｉ）で示される化合物は経口、口腔、非経口、局所（眼および鼻を含む）、持続性または直腸投与用に、または吸入（口または鼻いずれかを介して）による投与に適した形態に処方できる。
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたはドロップ（例えば、眼、耳または鼻ドロップ）の形態で局所投与用に処方できる。例えば、軟膏またはクリームは、適当な増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性基質で処方できる。眼に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いて滅菌法を用いて製造できる。
【００３６】
また、本発明の化合物は、持続性製剤として処方できる。該長期作用処方は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適当な重合体または疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方できる。
【００３７】
組成物は、投与方法に応じて０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含み得る。
前述の障害の治療に使用される化合物の投与量は、通常、障害の重度、患者の体重および他の同様の因子により変化するだろう。しかしながら、一般的指針として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜２０．０ｍｇ、例えば０．２〜５ｍｇであってもよく、該単位投与量は、１日１回以上、例えば１日２または３回投与でき、１日の総投与量は約０．５〜１００ｍｇであり、該療法は数週間または数ヶ月に及んでもよい。
本発明に従って投与される場合、本発明の化合物には受け入れられない特性効果はないと考えられる。
【００３８】
以下の記載および実施例により本発明の化合物の調製法を説明する。
【００３９】
記載１
ｌ−［２−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）エチル］ピペリジン（Ｄ１）
２−メトキシ−５−ニトロフェノール（２５ｇ）および１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（２７．２ｇ）を飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（８００ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物を５時間還流し、ついで冷却し、酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、ついで、水（２×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。ついで、有機物を１Ｍの塩酸水溶液（２×２００ｍｌ）で抽出した。ついで、水層を炭酸カリウムでｐＨ１３に注意深く塩基性化した。得られた溶液をＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ１）を白色固体（２７．２ｇ、７０％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２８１。
【００４０】
記載２
１−［２−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（Ｄ２）
標題化合物（Ｄ２）を２−メトキシ−５−ニトロフェノールおよび１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンから、Ｄ１の調製に関して記載された方法に従って調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２６７。
【００４１】
記載３
４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン（Ｄ３）
標題化合物（Ｄ３）を２−メトキシ−５−ニトロフェノールおよび１−（２−クロロ−エチル）−モルホリンから、Ｄ１の調製に関して記載された方法に従って調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２８３。
【００４２】
記載４
４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミン（Ｄ４）
ｌ−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エチル］ピペリジン（Ｄ１）（２７．３ｇ）をエタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、ついで、１０％のＰｄ／Ｃ（７ｇ）を溶液に加えた。混合物を大気圧下１２時間室温で水素化し、ついでセライト（珪藻土）を通して濾過した。濾液を濃縮して標題化合物（Ｄ４）を赤色油（２５．２ｇ、１００％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２５１。
【００４３】
記載５
４−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（Ｄ５）
１−［２−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（Ｄ２）から、Ｄ４の調製に関して記載された方法に従って標題化合物（Ｄ５）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２３７。
【００４４】
記載６
４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（Ｄ６）
飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）中の４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−モルホリン（Ｄ３）（１２．４ｇ、４４ｍｍｏｌ）、鉄粉（７．０ｇ）の混合物を１１０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体残渣を濾過した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合した有機物を蒸発させ、残った水をトルエン（５０ｍＬ）と共沸させて除去し、標題化合物（Ｄ６）（１０．６ｇ、９６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２５３。
【００４５】
記載７
（２，２−ジメトキシエチル）−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アミン（Ｄ７）
エタノール（３０ｍｌ）中の４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニルアミン（Ｄ４）（１ｇ）およびグリオキサール１，１−ジメチルアセタール溶液（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の約４５％、１．６６ｇ）の混合物に、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、ついで、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。セライト（珪藻土）を通して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、赤色油を残し、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、水（２×２５ｍｌ）で洗浄した。ついで、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ７）を褐色油（１．４ｇ、８８％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３９。
【００４６】
記載８
（２，２−ジメトキシ−エチル）−［４−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（Ｄ８）
４−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（Ｄ５）から、Ｄ７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物（Ｄ８）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２５。
【００４７】
記載９
（２，２−ジメトキシ−エチル）−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（Ｄ９）
メタノール（１００ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（Ｄ６）（１０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）およびグリオキサール１，１−ジメチルアセタール溶液（水中約４５％溶液）（５ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたってシアノボロヒドリドナトリウム（１．７ｇ）で処理した。さらなる量のグリオキサール１，１−ジメチルアセタール溶液（水中の約４０％溶液）（５ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え、ついでシアノボロヒドリドナトリウム（１．７ｇ）を３０分間にわたって加えた。トルエン（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を小容量に減らした。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、５ＮのＮａＯＨで塩基性化し、生成物をエーテル（１０×６０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を蒸発させて標題化合物（Ｄ９）（１１．６ｇ、８６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４１。
【００４８】
記載１０
５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１０）
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）中の（２，２−ジメトキシエチル）−［４−メトキシ−３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］アミン（Ｄ７）（１．４ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃でトリフルオロ酢酸無水物（９ｍｌ）を４０分間滴下して処理した。ついで、反応混合物を室温に３０分にわたって加温し、ついで７時間還流した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、１０％の炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を残渣に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して残渣を得た。残渣をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（２ｇ）と室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍｌ）を残渣に加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して標題化合物（Ｄ１０）を褐色油（０．８０ｇ、７３％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７５。
【００４９】
記載１１
５−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１１）
（２，２−ジメトキシ−エチル）−［４−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（Ｄ８）から、Ｄ１０の調製に関して記載された方法に従って標題化合物（Ｄ１１）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２６１。
【００５０】
記載１２
５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１２）
（２，２−ジメトキシ−エチル）−［４−メトキシ−３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（Ｄ９）から、Ｄ１０の調製に関して記載された方法に従って標題化合物（Ｄ１２）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７７。
【００５１】
記載１３
５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１３）
酢酸（１０ｍｌ）中の５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１０）（０．５０ｇ）の溶液を、シアノボロヒドリドナトリウム（０．２５ｇ）を２０分間にわたって滴下して処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、水（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ１３）を褐色油（０．３６ｇ、７２％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７７。
【００５２】
記載１４
５−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１４）
５−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１１）、Ｄ１３の調製に関して記載された方法に従って標題化合物（Ｄ１４）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２６３。
【００５３】
記載１５
５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１５）
５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１２）から、Ｄ１３の調製に関して記載された方法に従って標題化合物（Ｄ１５）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７９。
【００５４】
記載１６
（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アクリル酸エチルエステル（Ｄ１６）
水（３０ｍｌ）中の２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２５ｇ）、炭酸カリウム（３６．５ｇ）、トリエチルホスホノアセテート（２９．５ｇ）の混合物を７０℃に４時間加熱した。ついで、混合物を濾過して固体残渣を除去し、これを水（１０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液をエーテル（５×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ１６）を無色油（２９．２ｇ、８５％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋２６１）。
【００５５】
記載１７
（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アクリル酸（Ｄ１７）
エタノール（３００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アクリル酸エチルエステル（Ｄ１６）（２．０ｇ）の溶液を水（５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（９．０ｇ）で処理し、得られた溶液を２時間還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍｌ）で処理し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿を濾過により除去し、濾液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ１７）を淡黄色固体（２２．８６ｇ、８８％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ−２３１）。
【００５６】
記載１８
２−［１−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８）
アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８ｍｌ）中の２−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２５ｇ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］−オクタン（３ｇ）の混合物を均一な溶液になるまで撹拌し、ついで、室温で１４日間静置した。ついで、混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｎの塩酸（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。ついで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ１８）を無色油（３６ｇ、１００％）として得た。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ５．６２ （１Ｈ， ｓ）， ５．８６ （１Ｈ， ｓ）， ６．２６ （１Ｈ， ｓ）， ６．０３ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （４Ｈ， ｍ）。
【００５７】
記載１９
２−［１−アセトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９）
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の２−［１−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１８）（３６ｇ）およびピリジン（２３ｍｌ）の溶液を一緒に撹拌し、溶液を、塩化アセチル（１８．１ｍｌ）を滴下して処理した。１時間後、溶液を１Ｎの塩酸（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ１９）を黄色油（４０ｇ、９６％）として得た。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．３６ （９Ｈ， ｓ）， ２．１０ （３Ｈ， ｓ）， ５．６４ （１Ｈ， ｓ）， ６．３９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３７ （４Ｈ， ｍ）。
【００５８】
記載２０
（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−メチルアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２０）
２−［１−アセトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１９）（４０ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍｌ）中に溶解し、ホウ化水素ナトリウム（４．２ｇ）を０．５時間にわたって滴下して処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解し、水（１５０ｍｌ）、ついでブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ２０）を黄色油（３０ｇ、８９％）として得た。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．５５ （９Ｈ， ｓ）， １．９５ （３Ｈ， ｓ）， ７．３３ （４Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１Ｈ， ｓ）。
【００５９】
記載２１
（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−メチルアクリル酸（Ｄ２１）
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−メチルアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２０）（３０ｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（２００ｍｌ）で処理し、室温で３時間静置した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ２１）（２３．２ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．０３ （３Ｈ， ｓ）， ７．４２ （４Ｈ， ｍ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）。
【００６０】
記載２２
２−（ジエトキシ−ホスホニル）−プロピオン酸（Ｄ２２）
トリエチル−２−ホスホノプロピオネート（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＫＯＨ水溶液を０℃で滴下した。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌し続けた。減圧下でメタノールを除去した後、残渣をＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて標題化合物（Ｄ２２）（３６ｇ、８２％）を得た。
【００６１】
記載２３
（Ｅ）−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸（Ｄ２３）
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２−（ジエトキシ−ホスホニル）−プロピオン酸（Ｄ２２）（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（８ｍＬ）中のブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液、３．１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）溶液に−６０℃で滴下した。−６０℃で３０分間撹拌を続け、ついで、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（０．４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の溶液として加えた。さらに−６０℃で６０分後、反応を３時間にわたって室温に加温した。混合物を水（６ｍＬ）で加水分解し、分離した。有機相を１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、合した水相をエーテル（２×６ｍＬ）で洗浄した。水相を５ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して標題化合物を白色固体（０．４４ｇ、８０％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋２３１／２３３／２３５）。
【００６２】
記載２４
（Ｅ）−２−メチル−３−（２，３，６−トリクロロ−フェニル）−アクリル酸（Ｄ２４）
２−（ジエトキシ−ホスホニル）−プロピオン酸（Ｄ２２）および２，３，６−トリクロロベンズアルデヒドから、Ｄ２３の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋２６５／２６７／２６９／２７１）。
【００６３】
記載２５
（Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸（Ｄ２５）
２−（ジエトキシ−ホスホニル）−プロピオン酸（Ｄ２２）および２，６−ジフルオロベンズアルデヒドから、Ｄ２３の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋１９９）。
【００６４】
記載２６
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸（Ｄ２６）
２−（ジエトキシ−ホスホニル）−プロピオン酸（Ｄ２２）および４−フルオロベンズアルデヒドから、Ｄ２３の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋１８１）。
【００６５】
記載２７
（Ｅ）−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸（Ｄ２７）
２−（ジエトキシ−ホスホニル）−プロピオン酸（Ｄ２２）および２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒドから、Ｄ２３の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋２３３／２３５）。
【００６６】
記載２８
（Ｅ）−２−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェニル）−アクリル酸（Ｄ２８）
２−（ジエトキシ−ホスホニル）−プロピオン酸（Ｄ２２）および２，３，５−トリフルオロベンズアルデヒドから、Ｄ２３の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋２１７）。
【００６７】
記載２９
（Ｅ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸（Ｄ２９）　２−（ジエトキシ−ホスホニル）−プロピオン酸（Ｄ２２）および２−ブロモベンズアルデヒドから、Ｄ２３の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋２４１／２４３）。
【００６８】
記載３０
２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（Ｄ３０）
乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（１２．９ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１３．９ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）、ベンジル−２−ブロモエチルエーテル（２０ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．４７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で２７時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）で処理した。固体を濾過し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させ、残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）と共沸させた。得られた油をヘキサン（２×１００ｍｌ）でトリチュレートし、トルエン（１×２０ｍｌ）と共沸させて標題化合物（Ｄ３０）を黄色粘性油（２３ｇ、９９％）として得た。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ３．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６ （３Ｈ， ｍ）， ４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ４．６５ （３Ｈ， ｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ７．５ Ｈｚ）， ７．３１ （５Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ２．５ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ７．５ Ｈｚ）。
【００６９】
記載３１
３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メトキシフェニルアミン（Ｄ３１）
飽和塩化アンモニウム水溶液／メタノール溶液（１：１、５００ｍｌ）中の２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１−メトキシ−４−ニトロベンゼン（Ｄ３０）（２３ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）および鉄（１２．８ｇ）を１２０℃に３時間加熱した。室温に冷却後、固体をセライト（珪藻土）を通して濾過することにより除去し、メタノール（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を水（１×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）と共沸させて標題化合物（Ｄ３１）を黄褐色固体（２１．１ｇ、８２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７４／２７５。
【００７０】
記載３２
［３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−（２，２−ジメトキシエチル）アミン（Ｄ３２）
シアノボロヒドリドナトリウム（７．４ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍｌ）中の３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メトキシフェニルアミン（Ｄ３１）（８．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、グリオキサール１，１−ジメチルアセタール（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の４５％溶液；４．６ｇ）および氷酢酸（５．０ｍｌ）の溶液に、４５分間アルゴン雰囲気下室温で部分的に加えた。グリオキサール１，１−ジメチルアセタール（４５％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の溶液；４．５ｇ）のさらなる量を加え、２０分後、上記のシアノボロヒドリドナトリウムの添加を完了した。反応混合物をさらに１時間室温で撹拌し、ついでベンゼン（１００ｍｌ）で希釈した。溶媒を小容量まで蒸発させ、残渣を氷（５０ｍｌ）で処理し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。生成物をジエチルエーテル（５×５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物（Ｄ３２）を黄褐色ガム（１０．６ｇ）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３６２／３６３。
【００７１】
記載３３
６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシインドール−１−カルボン酸トリフルオロメチルエステル（Ｄ３３）
トリフルオロ酢酸無水物（５．７ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ヘキサン（３：２、２５０ｍｌ）中の［３−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−メトキシフェニル］−（２，２−ジメトキシ−エチル）アミン（Ｄ３２）（１０．６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に滴下した。０℃で１０分、ついで室温で２時間後、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加えた。混合物を水（２×７０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×７０ｍｌ）、水（２×７０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）と共沸させて黄褐色ガムを得た。ガムを３３％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸無水物の溶液に溶解し、溶液を２時間１０分アルゴン雰囲気下で６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（１×５０ｍｌ）と共沸させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出）により精製して標題化合物（Ｄ３３）をわずかに青色の固体（５．５９ｇ、４８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９４／３９５。
【００７２】
記載３４
６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（Ｄ３４）
メタノール（１００ｍｌ）中の６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシインドール−１−カルボン酸トリフルオロメチルエステル（Ｄ３３）（４．９ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２５分間撹拌した。溶媒を除去し、水（１００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて標題化合物（Ｄ３４）を黄褐色固体（３．６８ｇ、９９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２９８／２９９。
【００７３】
記載３５
６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ３５）
シアノボロヒドリドナトリウム（２．４ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１００ｍｌ）中の６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（Ｄ３４）（３．６６ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０分間、アルゴン雰囲気下室温で部分的に滴下した。２．５時間後、トルエン（１００ｍｌ）を加え、溶媒を小容量に蒸発させ、残渣を氷（１００ｍｌ）で処理した。溶液を固体炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をトルエン（２×３０ｍｌ）と共沸させて標題化合物（Ｄ３５）を黄褐色ガム（３．７ｇ、９９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３００／３０１。
【００７４】
記載３６
２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エタノール塩酸塩（Ｄ３６）
エタノール（１５０ｍｌ）中の６−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ３５）（３．６７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、１０％の炭素担持パラジウム（１．０ｇ）および酢酸（１ｍｌ）の混合物を、水素（５０ｐｓｉ、３４４．８ＫＰａ）雰囲気下、室温で撹拌した。１７時間後、塩酸（３７％）（１ｍｌ）を加え、ついで５時間後さらに塩酸（３７％）（１ｍｌ）を加えた。ついで、水素雰囲気下での撹拌をさらに１７時間続けた。触媒を濾過して除去し、エタノール（３００ｍｌ）で洗浄し、ついで濾液および洗浄液を合して蒸発させた。残渣をメタノール−トルエン混合物（３×２０ｍｌ）およびトルエン（１×２０ｍｌ）と共沸させて標題化合物（Ｄ３６）を暗緑色固体（３．１ｇ、９９％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝２１０／２１１。
【００７５】
記載３７
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］プロペノン（Ｄ３７）
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−クロロシナモイルクロライド（２．５ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ−ピリジン（５：１、６０ｍｌ）中の２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エタノール塩酸塩（Ｄ３６）（３．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で２時間滴下した。さらに０℃で１５分後、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×１０ｍｌ）と共沸し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルＤＣＭ、ついでメタノール−ＤＣＭ勾配で溶出）により精製して標題化合物（Ｄ３７）を黄色固体（３．０ｇ、６４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３７４／３７６。
【００７６】
記載３８
メタンスルホン酸２−｛１−［（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）アラノイル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−エチルエステル（Ｄ３８）
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］プロペノン（Ｄ３７）（３．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（１．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を除去し、残渣をトルエン（２×１０ｍｌ）と共沸させて標題化合物（Ｄ３８）を黄色ガラス（３．６１ｇ、＞９９％）として得た。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．１９ （５ Ｈ， ｍ）， ３．８２ （３ Ｈ， ｓ）， ４．３ （４ Ｈ， ｍ）， ４．６１ （２ Ｈ， ｍ）， ６．７７ （１ Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １５．４ Ｈｚ）， ７．２９ （２ Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１ Ｈ， ｍ）， ７．６２ （１ Ｈ， ｍ）， ８．１４ （１ Ｈ， ｍ）， ８．１８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １５．４ Ｈｚ）。
【００７７】
記載３９
（Ｅ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン（Ｄ３９）
Ｄ３６および２，４−ジクロロシナモイルクロライドから、Ｄ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物Ｄ３９を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４０８／４１０／４１２。
【００７８】
記載４０
メタンスルホン酸２−｛１−［（Ｅ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アラノイル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−エチルエステル（Ｄ４０）
Ｄ３９から、Ｄ３８の調製に関して記載された方法を用いて標題化合物Ｄ４０を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４８６／４８８／４９０。
【００７９】
記載４１
（Ｅ）−１−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノン（Ｄ４１）
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アクリル酸（Ｄ１７）（１．８６ｇ、８ｍｍｏｌ）、イソブチルクロロホルメート（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．８ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）中の２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エタノール塩酸塩（Ｄ３６）（１．７２ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、６Ｎのクエン酸水溶液（２×２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍｌ）、水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−酢酸エチル勾配、ついでＤＣＭ−メタノール勾配で溶出）により精製して標題化合物（Ｄ４１）を黄色固体（１．０ｇ３４％）として得た。
１Ｈ　（２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ２．５４， （１Ｈ， ｔ， Ｊ ６．４１ Ｈｚ）， ３．２１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８．３５ Ｈｚ）， ３．８５ （３ Ｈ， ｓ）， ３．９２ （２ Ｈ， ｍ，）， ４．２０ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ４．５ Ｈｚ）， ４．２９ （１ Ｈ， ｔ， Ｊ ８．３５ Ｈｚ）， ６．７８ （１ Ｈ， ｓ）， ６．９４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １５．５ Ｈｚ）， ７．３８ （３ Ｈ， ｍ）， ７．６５， （１Ｈ， ｄ， ｍ）， ７．９８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １５．５ Ｈｚ）， ８．１６ （１ Ｈ， ｓ）； ＭＳ： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ＝ ４２４／４２５。
【００８０】
記載４２
メタンスルホン酸２−｛５−メトキシ−１−［（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−アラノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−エチルエステル（Ｄ４２）
標題化合物（Ｄ４２）を（Ｅ）−１−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）プロペノン（Ｄ４１）から、Ｄ３８の調製に関して記載された方法に従って調製した。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．１７ （５ Ｈ， ｍ）， ３．８２ （３ Ｈ， ｓ）， ４．３１ （４ Ｈ， ｍ）， ４．６０ （２ Ｈ， ｍ）， ６．７８ （１ Ｈ， ｓ）， ６．９４ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １５．５ Ｈｚ）， ７．３６ （３ Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ７．６ Ｈｚ）， ７．９７ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １５．５ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）。
【００８１】
記載４３
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ］ジメチルシラン（Ｄ４３）
２−メトキシ−５−ニトロフェノール（１７．７ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１８．８ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．８８ｇ）および２−（ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（３０．０ｇ）で処理した。混合物を７６℃に２４時間アルゴン雰囲気下で加熱し、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させた。残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解し、濾過により無機物を除去した。有機物を水（２００ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。粗化合物をヘキサン（１５０ｍｌ）でトリチュレートし、少量の沈殿した淡褐色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。これは２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エタノール（１．９ｇ、Ｄ４４）として同定された。母液を減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ４３）を褐色固体（３１．６ｇ、９２％）として得た。
１Ｈ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ０．０１（６Ｈ， ｓ）， ０．８０ （９Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ５．２ Ｈｚ ）， ４．０９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ５．２ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ８．８ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ２．８ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．８ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ）。
【００８２】
記載４４
２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エタノール（Ｄ４４）
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ］ジメチルシラン（Ｄ４３）（６７ｇ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０ＭのＴＨＦ中溶液、４１０ｍｌ）で処理し、混合物を室温で３時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（９００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、水（４００ｍｌ×３）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除去した。固体をヘキサンでトリチュレートし、濾過した。固体をさらにヘキサン（１００ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物（Ｄ４４）をベージュ固体（３４．５ｇ、７９％）として得た。母液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレートした。固体を濾過し、ヘキサン（２５ｍｌ×３）で洗浄して標題化合物の第２のバッチをベージュの固体（２．３ｇ、５％）として得た。
１Ｈ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．９７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０３， （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ２．６ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．６ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ）。
【００８３】
記載４５
メタンスルホン酸２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エチルエステル（Ｄ４５）
２−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）エタノール（Ｄ４４）（１８．７５ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２０．９ｍｌ）で処理した。混合物を氷−水浴中で冷却し、メタンスルホニルクロライド（１０．２ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温まで加温し、アルゴン雰囲気下で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４５０ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ×４）、水（２５０ｍｌ×３）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して標題化合物（Ｄ４５）を黄色／褐色固体（２３．８ｇ、９３％）として得た。
１Ｈ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．１５ （３Ｈ， ｓ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ４．３５ （２Ｈ， ｍ），　４．６４ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ９．０ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ２．６ Ｈｚ）， ７．９７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ２．６ Ｈｚ， ８．９ Ｈｚ）。
【００８４】
記載４６
４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４６）
メタンスルホン酸２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エチルエステル（Ｄ４５）（２３．８ｇ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（２２．６ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１２．０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１８．３ｇ）で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下６２℃で２４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５５０ｍｌ）中に溶解し、水（７５０ｍｌおよび３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をＤＣＭ、ついでＤＣＭ中の酢酸エチル〜ニート酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｄ４６）を黄色／褐色固体として得た。（２４．７ｇ、７９％）、ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８２。
【００８５】
記載４７
４−［２−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４７）
４−［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４６）（２４．７ｇ）をエタノール（４５０ｍｌ）中に溶解し、１０％の炭素担持パラジウム（５．４ｇ）を加えた。反応混合物を大気圧下で１８時間水素化した。ＴＬＣが出発物質を示すまで、付加的な１０％の炭素担持パラジウム（４．５ｇ）を加え、反応混合物を２４時間水素化した。混合物をセライト（珪藻土）の小さいプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物（Ｄ４７）を褐色油（２２．３ｇ、９８％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５２。
【００８６】
記載４８
４−｛２−［５−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−２−メトキシ−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４８）
４−［２−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４７）（２３．９ｇ）をエタノール（３７０ｍｌ）およびグリオキサール１，１−ジメチルアセタール溶液（約４５％のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中溶液、１９ｍｌ）に溶解し、１０％の炭素担持パラジウム（８．０ｇ）を加えた。ついで、反応混合物を大気圧下で６６時間水素化した。混合物をセライト（珪藻土）の小さなプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと共沸させて標題化合物（Ｄ４８）を褐色油（２８．３ｇ、９５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４０。
【００８７】
記載４９
５−メトキシ−６−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−１Ｈインドール（Ｄ４９）
４−｛２−［５−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−２−メトキシフェノキシ］エチル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４８）（１０ｇ）を冷トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）中に溶解し、氷−水浴で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（３５ｍｌ）を加え、混合物を氷浴温度で０．７５時間撹拌した。混合物をさらにトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）で希釈し、アルゴン雰囲気下で５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、水層をさらにクロロホルム（１２５ｍｌ×３）で再抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。残渣をメタノール（１５０ｍｌ）中で溶解し、炭酸カリウム（１０．９ｇ）と室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（３００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）間で分配した。溶解していない炭酸カリウムを濾過により除去し、有機相を分離した。水層をクロロホルム（×５）で再抽出し、合した有機物をブライン溶液で洗浄した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して粗標題化合物（Ｄ４９）を褐色泡沫体（６ｇ、９６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７６。
【００８８】
記載５０
４−［２−（メトキシ−１−Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５０）
５−メトキシ−６−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−１Ｈインドール（Ｄ４９）（６ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（３．６ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（５．０ｇ）で処理した。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。褐色残渣をＤＣＭ〜３％のメタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｄ５０）を黄色泡沫体（２．６ｇ、３２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７６。
【００８９】
記載５１
４−［２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５１）
４−［２−（メトキシ−１−Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５０）から、Ｄ３５の調製に関して記載された方法を用いて標題化合物Ｄ５１を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７８。
【００９０】
記載５２
４−（２−｛１−［（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）アラノイル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５２）
４−［２−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５１）から、Ｄ３７の調製に関して記載されている方法を用いて標題化合物Ｄ５２を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５４２／５４４。
【００９１】
記載５３
１−［６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エタノン（Ｄ５３）
１−アセチル−６−ヒドロキシインドリン１（１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（１．１４ｇ、１．２当量）およびヨウ化ナトリウム（０．０５ｇ）の混合物を、２０分間、１，２−ジメトキエタン（８０ｍｌ）、飽和炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中で加熱還流した。得られた暗褐色溶液を冷却し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）間で分配し、炭酸カリウム（２００ｍｌ）で希釈した。合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて油を得、これをアンモニア（１％）、メタノール（５％）およびジクロロメタン（９４％）の混合物で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｄ５３）（０．３８ｇ、２３％、加えて出発物質１５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２８９。１．Ｇａｓｔｅｒら、ＷＯ９８／５０３４６。
【００９２】
記載５４
１−［５−ブロモ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エタノン（Ｄ５４）
１−［６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エタノン（Ｄ５３）（０．３８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）および酢酸（６ｍｌ）の混合物中に溶解した。混合物を０℃にアルゴン雰囲気下で冷却し、ついでＮ−ブロモスクシニミド（０．２８ｇ、１．２当量）を２０分にわたって滴下した。溶液をさらに３０分間０℃で撹拌し、ついで飽和炭酸カリウム水溶液（２５ｍｌ）で中和した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）中に抽出し、合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて標題化合物（Ｄ５４）を褐色油（０．３１ｇ、８５％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６７／３６９。
【００９３】
記載５５
５−ブロモ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−インドール（Ｄ５５）
１−［５−ブロモ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］エタノン（Ｄ５４）（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を２Ｎの塩酸（５０ｍｌ）中に溶解し、１時間加熱還流した。溶液を冷却し、ついで固体炭酸カリウムで注意深く中和し、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて標題化合物（Ｄ５５）を褐色油（０．２５ｇ、９２％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２５／３２７。
【００９４】
記載５６
１−（６−ヒドロキシ−５−インド−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（Ｄ５６）
１−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）および氷酢酸（２５ｍＬ）中に懸濁した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ−インドスクシニミド（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、混合物を飽和炭酸カリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて標題化合物（Ｄ５６）（１．０５ｇ、６２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３０４。
【００９５】
記載５７
１−［５−インド−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ５７）
１−（６−ヒドロキシ−５−インド−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（Ｄ５６）（５．８６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に懸濁し、トリフェニルホスフィン（５．５６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、１−ピペリジン−エタノール（３．０７ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、ついでＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（３．３５ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液をさらにゆっくりと滴下した。撹拌を１８時間続けた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を１ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｄ５７）を淡黄色固体（５．７４ｇ、７２％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１５。
【００９６】
記載５８
１−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−５−ビニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ５８）
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−［５−インド−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ５７）（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビニルトリブチルチン（１．０６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。脱気後、混合物を１００℃に１８時間加熱した。冷却しながら、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下蒸発させて標題化合物（Ｄ５８）を褐色油として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３１５。
【００９７】
記載５９
１−［５−エチル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ５９）
１−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−５−ビニル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ５８）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、炭素担持Ｐｄ（１０％）で２４時間水素化した。混合物をｋｅｉｓｅｌｇｕｈｒを通して濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物（Ｄ５９）（１７０ｍｇ、８５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３１７．
【００９８】
記載６０
１−アセチル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ６０）
Ｎ−メチルピロリジノン中の（５ｍＬ）１−［５−インド−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ５７）（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化銅（２１５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１６時間１５０℃に加熱した。反応混合物をアンモニア水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ついでジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカで精製して標題化合物（Ｄ６０）（２０５ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３１４。
【００９９】
記載６１
１−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ６１）
ＤＭＦ（６ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の１−［５−インド−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ５７）（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃に４８時間加熱し、残ったトルエンを共沸させた。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３×３０ｍＬ）間で分配し、合した有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。残渣を１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物Ｄ６１をベージュの固体（１００ｍｇ、４７％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５７。
【０１００】
記載６２
６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ６２）
１−アセチル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ６０）から、Ｄ５５の調製に関して記載された方法を用いて標題化合物Ｄ６２を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７２。
【０１０１】
記載６３
５−エチル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ６３）
１−［５−エチル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ５９）から、Ｄ５５の調製に関して記載された方法を用いて標題化合物（Ｄ６３）を調製した。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２７５。
【０１０２】
記載６４
６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ６４ａ）および６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ６４ｂ）
１−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ６１）から、シリカゲルクロマトグラフィー分離を伴うＤ５５の調製に関して記載された方法を用いて標題化合物Ｄ６４ａおよびＤ６４ｂを調製した。Ｄ６４ａに関するデータ、ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３１５。Ｄ６４ｂに関するデータＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２４７。
【０１０３】
記載６５
１−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン（Ｄ６５）
ピリジン（２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−オール（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩化アセチル（０．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷水を得られた残渣に加えた。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して標題化合物Ｄ６５（０．１２ｇ、３１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）１７９。
【０１０４】
記載６６
１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン（Ｄ６６）
オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の１−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン（Ｄ６５）（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気下で５時間還流した。冷却して、過剰のオキシ塩化リンを除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物Ｄ６６（８０ｍｇ、５８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）１９７／１９９。
【０１０５】
記載６７
６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｄ６７）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−エタノン（Ｄ６６）（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルピペリジン、ナトリウム塩（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１９０℃で９時間加熱した。冷却して、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（１×１０ｍＬ）と共沸させた。得られた固体を酢酸エチルと２０分間撹拌し、濾過し、固体をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合した有機物を蒸発させて標題化合物Ｄ６７（３０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）２７０。
【０１０６】
記載６８
５−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェノール（Ｄ６８）
氷酢酸（１０ｍＬ）およびメタノール（１２０ｍＬ）中の５−アミノ−２−フルオロ−フェノール（３．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびグリオキサール−１，１−ジメチルアセタール（４５％水溶液）（５．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ化水素ナトリウム（３．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した。さらに１時間後、トルエンを加え、反応混合物を小容量に蒸発させた。水（６０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（５×４０ｍＬ）中に抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて標題化合物Ｄ６８（５．１ｇ、９５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ−ＯＭｅ）１８４。
【０１０７】
記載６９
（２，２−ジメトキシ−エチル）−［４−フルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（Ｄ６９）
ＴＨＦ中の５−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェノール（Ｄ６８）（０．１７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（０．１０４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下でジエチルアゾジカルボキシレート（０．１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｄ６９）（０．１４５ｇ、６９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２７。
【０１０８】
記載７０
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド（Ｄ７０）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−［４−フルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（Ｄ６９）の溶液を、０℃でトリエチルアミン（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を０℃で１時間続け、ついで１時間にわたって室温に加温した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて標題化合物Ｄ７０（０．１３ｇ、９１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２３。
【０１０９】
記載７１
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ７１）
トリフルオロ酢酸無水物（８ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）中のＮ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド（Ｄ７０）（０．１２ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で５５℃で８４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をトルエン（２×１ｍＬ）と共沸させて標題化合物Ｄ７１（０．１１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５９。
【０１１０】
記載７２
５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ７２）
メタノール中の２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−イル］−エタノン（Ｄ７１）（１１０ｍｇ）および炭酸カリウム（０．２ｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下でで蒸発させて標題化合物Ｄ７２（１００ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（ＭＨ＋）２６３。
【０１１１】
記載７３
５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ７３）
５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ７２）から、Ｄ１３の方法に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。
【０１１２】
実施例１
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］プロペノン（Ｅ１）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１３）（１００ｍｇ）、２−クロロ桂皮酸（８７ｍｇ）、２−（１Ｈ−ベンゾチアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８０ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（０．３２ｍｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、ついで飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを１０％のＤＣＭ中のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｅ１）をガム（９０ｍｇ、４０％）として得た。
１Ｈ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）， δＨ １．７３ （２Ｈ， ｓ）， １．９２ （４Ｈ， ｓ）， ３．２３ （６Ｈ， ｍ）， ３．５４ （２Ｈ， ｓ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ４．４１ （４Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １６．０）， ７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２７ （２Ｈ， ｍ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １６．０）．　ＭＳ ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ４４１ ／ ４４３。
【０１１３】
実施例２
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］プロペノン塩酸塩（Ｅ２）
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］プロペノン（Ｅ１）（９０ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍのエーテル塩酸（約０．２ｍｌ）で酸性になるまで処理した。溶液を氷中で１０分間冷却し、沈殿を濾過して標題化合物（Ｅ２）を黄色固体（７７ｍｇ、８６％）として得た。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）， δ１．７３ （２Ｈ， ｍ）， １．８１ （４Ｈ， ｍ）， ３．０１ （４Ｈ， ｍ）， ３．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８．３）， ３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ４．３４ （４Ｈ， ｍ）， ７．０１ （１Ｈ， ｓ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １５．０）， ７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｍ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １５．０）， ８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ９．９７ （１Ｈ， ｓ）．　ＭＳ ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ４４１ ／ ４４３。
【０１１４】
表１中の実施例Ｅ３〜Ｅ３３を５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１３）および適当に置換された桂皮酸からＥ１と同様の方法で調製した。
【０１１５】
【表１】
2004506040.tif 000015
【０１１６】
【表２】
2004506040.tif 000016
【０１１７】
【表３】
2004506040.tif 000017
【０１１８】
【表４】
2004506040.tif 000018
【０１１９】
【表５】
2004506040.tif 000019
【０１２０】
【表６】
2004506040.tif 000020
【０１２１】
【表７】
2004506040.tif 000021
【０１２２】
表２中の実施例Ｅ３４〜Ｅ５７を５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１５）および適当に置換された桂皮酸から、Ｅ１と同様の方法を用いて調製した。
【０１２３】
【表８】
2004506040.tif 000022
【０１２４】
【表９】
2004506040.tif 000023
【０１２５】
【表１０】
2004506040.tif 000024
【０１２６】
【表１１】
2004506040.tif 000025
【０１２７】
表３中の実施例Ｅ５８〜Ｅ７８を５−メトキシ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ１４）および適当に置換された桂皮酸から、Ｅ１と同様の方法を用いて調製した。
【０１２８】
【表１２】
2004506040.tif 000026
【０１２９】
【表１３】
2004506040.tif 000027
【０１３０】
【表１４】
2004506040.tif 000028
【０１３１】
実施例７９
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］プロペノン（Ｅ７９）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−｛１−［（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）アラノイル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝エチルエステル（Ｄ３８）（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−ピペリジノピペリジン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、を６０℃で１７時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭメタノール勾配により溶出）により精製して標題化合物（Ｅ７９）を黄色固体（５７ｍｇ、７８％）として得た。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ１．４３ （５Ｈ， ｂｒ． ｍ），１．９０ （４ Ｈ， ｍ）， ２．２７ （６ Ｈ， ｍ）， ２．８５ （２ Ｈ， ｍ）， ３．２１ （６ Ｈ， ｍ）， ３．８５ （３ Ｈ， ｓ）， ４．１６ （２ Ｈ， ｍ）， ４．３０ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ６．７７ （１ Ｈ， ｓ，）， ６．８６ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １５．５ Ｈｚ）， ７．３０ （２ Ｈ， ｍ）， ７．３６ （１ Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１ Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ １５．５ Ｈｚ）， ８．１８ （１ Ｈ， ｓ）； ＭＳ： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ＝ ５２４／５２６。
【０１３２】
表４中のＥ８０〜Ｅ１５６をメタンスルホン酸２−｛１−［（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）アラノイル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝エチルエステル（Ｄ３８）またはメタンスルホン酸２−｛５−メトキシ−１−［（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）アラノイル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−エチルエステル（Ｄ４２）および適当なアミンから、Ｅ７０に記載のように調製した。
【０１３３】
【表１５】
2004506040.tif 000029
【０１３４】
【表１６】
2004506040.tif 000030
【０１３５】
【表１７】
2004506040.tif 000031
【０１３６】
【表１８】
2004506040.tif 000032
【０１３７】
【表１９】
2004506040.tif 000033
【０１３８】
【表２０】
2004506040.tif 000034
【０１３９】
【表２１】
2004506040.tif 000035
【０１４０】
【表２２】
2004506040.tif 000036
【０１４１】
【表２３】
2004506040.tif 000037
【０１４２】
【表２４】
2004506040.tif 000038
【０１４３】
【表２５】
2004506040.tif 000039
【０１４４】
実施例１５７
（Ｅ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−｛５−メトキシ−６−［２−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−エトキシ］−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−プロペノン（Ｅ１５７）
メタンスルホン酸２−｛１−［（Ｅ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アラノイル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−エチルエステル（Ｄ４０）および２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンから、Ｅ７９の調製に関して記載された方法を用いて標題化合物（Ｅ１５７）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４１／４４３。
【０１４５】
実施例１５８
（Ｅ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン（Ｅ１５８）
メタンスルホン酸２−｛１−［（Ｅ）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−アラノイル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝−エチルエステル（Ｄ４０）およびジメチルアミンから、Ｅ７９の調製に関して記載された方法を用いて標題化合物（Ｅ１５８）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３５／４３７／４３９。
【０１４６】
実施例１５９
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−インドール−１−イル］−プロペノン（Ｅ１５９）
５−メトキシ−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１２）および２−クロロシナモイルクロライドから、Ｅ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４１／４４３。
【０１４７】
実施例１６０
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−インドール−１−イル］−プロペノン（Ｅ１６０）
５−メトキシ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ１０）および２−クロロシナモイルクロライドから、Ｅ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３９／４４１。
【０１４８】
実施例１６１
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［５−エチル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン（Ｅ１６１）
５−エチル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ６３）および２−クロロシナモイルクロライドから、Ｅ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３９／４４１。
【０１４９】
実施例１６２
１−［（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−アラノイル］−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｅ１６２）
６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（Ｄ６２）および２−クロロシナモイルクロライドから、Ｅ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３６／４３８。
【０１５０】
実施例１６３
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン（Ｅ１６３）
６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ６４ａ）および２−クロロシナモイルクロライドから、Ｅ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７９／４８１。
【０１５１】
実施例１６４
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン（Ｅ１６５）
６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ６４ｂ）および２−クロロシナモイルクロライドから、Ｅ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１１／４１３。
【０１５２】
実施例１６５
（Ｅ）−１−［５−ブロモ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−３−（２−クロロフェニル）プロペノン（Ｅ１６５）
２−クロロシナモイルクロライドおよび５−ブロモ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−インドール（Ｄ５５）から、Ｅ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。したがって、２−クロロシナモイルクロライド（０．０７ｇ、１．１当量）を、１０分間にわたって、０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−インドール（Ｄ３５）（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍｌ）の混合物に加えた。反応混合物をさらに２０分間０℃で撹拌し、ついで水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させた。固体残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール／ＤＣＭで溶出）により精製した。分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｓｕｐｅｒｓｉｌ ＡＢＺ＋、１０％〜９０％のＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮの勾配で０．０１％のＴＦＡを用いる）により、いくらかの脱臭化物副生成物を除去するためにさらなる精製を必要とし、標題化合物（Ｅ３７）のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体（０．０３ｇ、２０％）として得た。
１Ｈ （２５０ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １５．５ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｂｒ． ｓ）， ７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ７．４６ （４Ｈ， ｂｒ． ｍ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １５．５ Ｈｚ）， ４．４５ （４Ｈ， ｂｒ． ｍ）， ３．８０ （２Ｈ， ｂｒ． Ｄ， Ｊ １１ Ｈｚ）， ３．６６ （２Ｈ， ｂｒ． ｍ）， ３．２８ （４Ｈ， ｂｒ． ｍ）， １．９５ （４Ｈ， ｂｒ． ｍ）， １．５５ （２Ｈ， ｂｒ． ｍ）．　ＭＳ： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ４８９／４９１。
【０１５３】
実施例１６６
（Ｅ）−１−［５−ブロモ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロペノン（Ｅ１６６）
２，３，５−トリフルオロシナモイルクロライドおよび５−ブロモ−６−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ３５）からＤ３７に記載の方法に従って標題化合物（Ｅ１６６）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０９／５１１。
【０１５４】
実施例１６７
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］プロペノン（Ｅ１６７）
４−（２−｛１−［（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）アラノイル］−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ｝エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５２）（１．０５ｇ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１７５ｍｌ）間で分配した。水層をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で再抽出し、合した有機物を減圧下で濃縮し、メタノールで共沸した。粗化合物をＤＣＭ〜１０％のメタノール／ＤＣＭ〜１．５％のアンモニアを含有する１５％のＤＶＭ中のメタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｅ１６７）を黄色泡沫体（０．８０ｇ、９３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４２／４４４。
【０１５５】
実施例１６８
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（６−｛２−［４−（３，３−ジメトキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−エトキシ｝−５−メトキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）プロペノン（Ｅ１６８）
（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−１−［５−メトキシ−６−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］プロペノン（Ｅ１６７）（０．１５０ｇ）をＮ−メチルピロリジン（３．５ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ）および３−ブロモ−プロピオンアルデヒドジメチルアセタール（０．０５ｍＬ）により処理した。混合物を１２０℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、メタノールで、ついで１０％のアンモニア／メタノールにより溶出する、ＳＣＸカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｒ Ｆｌａｓｈ ＳＣＸ−２、５ｇ／２５ｍｌカラムリザーバー、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂａｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に通した。アンモニア／メタノールフラクションを合し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ〜３％のメタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｅ１６８）を黄色油（０．０４７ｇ、２５％）として得た。
１Ｈ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．８０ （２Ｈ， ｂｒ ｑ）， ２．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ７．６ Ｈｚ）， ２．５０ （４Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．６２ （４Ｈ， ｂｒ ｓ）， ２．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ５．６ Ｈｚ）， ３．１９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ８．０ Ｈｚ ）， ３．３２ （６Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ４．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ５．６ Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｔ， ８．４ Ｈｚ）， ４．４４ （１Ｈ， ｔ Ｊ ５．６ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ，ｄ， Ｊ １５．２ Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１Ｈ， ｍ）， ８．１５ （２Ｈ， ｍ）．　ＭＳ： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ５４４／５４６。
【０１５６】
実施例１６９
（Ｅ）−１−［５−ブロモ−６−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−３−（２−クロロフェニル）プロペノン（Ｅ１６９）
５−ブロモ−６−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）インドリン１および２−クロロシナモイルクロライドから、Ｄ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。したがって、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−クロロシナモイルクロライド（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した５−ブロモ−６−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）インドリン１（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍｌ）に１０分間にわたって滴下した。反応混合物を２０分間にわたって室温に加温し、ついで水（１００ｍｌ）中に注いだ。ついで混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で溶出した。合した抽出物を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて粗生成物を橙色油として得た。これをＤＣＭ中の１％のアンモニアおよび５％で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（Ｅ４８）をガムとして得た。これをシュウ酸塩（０．３９ｇ、７３％）に変換した。
１Ｈ （２５０ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０７ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ １５．２ Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｂｒ ｔ， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ３．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ６．０ Ｈｚ）， ３．３９ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ １２．０ Ｈｚ）， ３．１４ （２Ｈ ｂｒ ｔ， Ｊ ８．４ Ｈｚ）， ２．９３ （２Ｈ， ｂｒ ｍ）， ２．７２ （３Ｈ， ｓ）， ２．０１ （３Ｈ， ｂｒ ｍ）， １．６２ （２Ｈ， ｂｒ ｄ， Ｊ １２．０ Ｈｚ）．　ＭＳ： ｍ／ｚ （ＭＨ＋） ４８９／４９１。
【０１５７】
実施例１７０
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロペノン（Ｅ１７０）
６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（Ｄ６７）および２−クロロシナモイルクロライドから、Ｄ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１２／４１４。
【０１５８】
実施例１７１
（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１−［５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロペノン（Ｅ１７１）
５−フルオロ−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｄ７３）および２−クロロシナモイルクロライドから、Ｄ３７の調製に関して記載された方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２９／４３１。
１．　Ｇａｓｔｅｒ ら、ＷＯ−９８／５０３４６。
【０１５９】
薬理学的データ
インビトロでＨＥＫ２９３細胞中に発現するラットまたはヒト５−ＨＴ２Ｃクローンに結合する［３Ｈ］−メスラジン（ｍｕｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）
化合物はＷＯ９４／０４５３３に概説されている方法に従って試験できる。実施例の化合物はヒト細胞において７．５〜９．８の範囲のｐＫｉ値を有した。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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