(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ：【化６９】2004525892.tif 000076〔式中、Ｒ1は、場合により置換されたフェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであるか、あるいはチオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルである〕で示される化合物に関する。これらの化合物は、ＮＫ−１受容体に対する良好な親和性を有し、したがってこの受容体に関連する疾患の制御または処置に適する。
2004525892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004525892.tif 000046
〔式中、Ｒ1は、
（ａ）非置換フェニルであるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ピペラジニル（これは、場合により低級アルキルで置換されている）、モルホリニル、ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、ＮＲ2、ＮＨ（ＣＨ2）n−シクロアルキルおよびＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＲ2からなる基Ｒ1'から選ばれる１個以上の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは
（ｂ）場合により１または２個の低級アルキル基で置換されたモルホリニルであるか、あるいは
（ｃ）非置換ピペラジニルであるか、または低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、（ＣＨ2）n−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−フェニル、（ＣＨ2）n−ヒドロキシル、（ＣＨ2）n−ＣＦ3、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−フェニル（ここで、フェニル環は、場合により低級アルキルまたはハロゲンで置換されている）、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2、Ｃ（Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル環は、場合によりトリフルオロメチルで置換されている）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（ＣＨＲ）n−フェニル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ2もしくはＳ（Ｏ）2−低級アルキルである基Ｒ1"で４位が置換されたピペラジニルであるか、あるいは
（ｄ）ハロゲン、ヒドロキシル、＝Ｏ、ＮＲ2、Ｎ（シクロアルキル）2、Ｎ〔（ＣＨ2）nシクロアルキル〕2、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたはＯ−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである１個以上の基Ｒ1"'で場合により置換されたピロリジニルであるか、あるいは
（ｅ）ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、モルホリニル、ＮＲ2、ＮＲ−シクロアルキル、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニルまたはＯ−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである１個以上の基Ｒ1""で３または４位が場合により置換されたピペリジニルであるか、あるいは
（ｆ）チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルであり；
Ｒ2は、「ｍ」個の間で独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、互いに独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；
Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ2の場合には同じであるかまたは異なっていてもよく；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２である〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその酸付加塩。
【請求項２】
式Ｉ−１：
【化２】
2004525892.tif 000047
〔式中、Ｒ1は、
非置換フェニルであるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ピペラジニル（これは、場合により低級アルキルで置換されている）、モルホリニル、ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、ＮＲ2、ＮＨ（ＣＨ2）n−シクロアルキルおよびＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＲ2からなる基Ｒ1'から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは
モルホリニルであるか、あるいは
非置換ピペラジニルであるか、または低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル環は、場合によりトリフルオロメチルで置換されている）、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2、（ＣＨ2）n−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−フェニル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ2、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−フェニル（ここで、フェニル環は、場合により低級アルキルで置換されている）もしくはピラジニルである基Ｒ1"で置換されたピペラジニルであるか、あるいは
ヒドロキシル、＝ＯまたはＯ−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである基Ｒ1"'で場合により置換されたピロリジニルであるか、あるいは
ヒドロキシル、Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、＝Ｏまたはハロゲンである基Ｒ1""で場合により置換されたピペリジニルであるか、あるいは、
チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり；
Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ2の場合には同じであるかまたは異なっていてもよく；
ｎは、１、２、３または４である〕
を有する、請求項１記載の化合物、および薬学的に許容され得るその酸付加塩。
【請求項３】
式１Ａ：
【化３】
2004525892.tif 000048
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１または２に記載されている〕
を有する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1'が、水素、ブロモ、モルホリニル、４−メチルピペラジニルまたは−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3であり、Ｒ2が請求項１に記載されている、請求項３記載の式１Ａの化合物。
【請求項５】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンまたは
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノンである、請求項４記載の式１Ａの化合物。
【請求項６】
式ＩＢ：
【化４】
2004525892.tif 000049
〔式中、Ｒは低級アルキルであり、ｍは０、１または２であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１または２に示された意味を有する〕
を有する、請求項１または２記載の式ＩＢの化合物。
【請求項７】
Ｒ2が水素、フルオロまたはクロロである、請求項６記載の式ＩＢの化合物。
【請求項８】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−モルホリン−４−イル−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンまたは
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノンである、請求項７記載の式ＩＢの化合物。
【請求項９】
式ＩＣ：
【化５】
2004525892.tif 000050
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ1"、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１または２に示された意味を有する〕
を有する、請求項１または２記載の式ＩＣの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1"が、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2−シクロプロピル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、ピラジニル、シクロプロピルまたは−ＣＨ2ＣＯＮＨＣ6Ｈ3（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣ6Ｈ4Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−フェニルであり、Ｒ2が、水素、メチル、クロロまたはフルオロである、請求項９記載の式ＩＣの化合物。
【請求項１１】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−〔４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（２，３，５，６−テトラヒドロ〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
Rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン、
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、
（−）−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノンまたは
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンである、請求項１０記載の式ＩＣの化合物。
【請求項１２】
式ＩＤ：
【化６】
2004525892.tif 000051
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ1"'、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１または２に示された意味を有する〕
を有する、請求項１または２記載の式ＩＤの化合物。
【請求項１３】
Ｒ1"'が、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＯＣＨ2−シクロプロピルまたは＝Ｏであり、Ｒ2が、水素、クロロまたはフルオロである、請求項１２記載の式ＩＤの化合物。
【請求項１４】
（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３′−ヒドロキシ−ピロリジン−１′−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−１−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピロリジン−３−オン，
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンまたは
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンである、請求項１３記載の式ＩＤの化合物。
【請求項１５】
式ＩＥ：
【化７】
2004525892.tif 000052
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ1""、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１または２に示された意味を有する〕
を有する、請求項１または２記載の式ＩＥの化合物。
【請求項１６】
Ｒ1""が、フルオロ、ヒドロキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−フェニル、−ＮＨ−シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ2）2、−ＯＣＨ2−シクロプロピルまたは＝Ｏであり、Ｒ2が、水素、クロロまたはフルオロである、請求項１５記載の式ＩＥの化合物。
【請求項１７】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−シクロプロピルメトキシ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）−メタノン、
rac−cis−１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オン、
Rac−cis−（３′，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン、
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロプロピルメトキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン、
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸〔１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−フルオロ−フェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−３−イル〕−アミド、
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−〔１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−フルオロ−フェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−３−イル〕−２−フェニル−アセトアミド、
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノンまたは
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロプロピルアミノ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノンである、請求項１６記載の式ＩＥの化合物。
【請求項１８】
式ＩＦ：
【化８】
2004525892.tif 000053
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１または２に記載されており、ｍは０、１または２である〕
を有する、請求項１または２記載の式ＩＦの化合物。
【請求項１９】
ｍが０、１または２であり、Ｒ2が水素である、請求項１８記載の式ＩＦの化合物。
【請求項２０】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンまたは
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンである、請求項１９記載の式ＩＦの化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有する医薬。
【請求項２２】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストに関連する疾患を処置するための、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
請求項１に記載された式Ｉの化合物を製造する方法であって、
（ａ）式II：
【化９】
2004525892.tif 000054
で示される化合物を、式III：
【化１０】
2004525892.tif 000055
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１１】
2004525892.tif 000056
で示される化合物を得ること〔式中、Ｒ1は、ハロゲンで場合により置換されたフェニルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１に示された意味を有し、ｈａｌはハロゲンであり、ｍは０、１または２である〕、あるいは
（ｂ）式IV：
【化１２】
2004525892.tif 000057
で示される化合物を、下式：
【化１３】
2004525892.tif 000058
で示される化合物と反応させ、脱ベンジル化し、次いで式IIIの化合物でアシル化して、式ＩＢ：
【化１４】
2004525892.tif 000059
〔式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、請求項１に示された意味を有する〕
の化合物、または式ＩＣ：
【化１５】
2004525892.tif 000060
〔式中、Ｒ1"、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、請求項１に示された意味を有する〕
の化合物、または式ＩＤ：
【化１６】
2004525892.tif 000061
〔式中、Ｒ1"'、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、請求項１に示された意味を有する〕
の化合物、または式ＩＥ：
【化１７】
2004525892.tif 000062
〔式中、Ｒ1""、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、請求項１に示された意味を有する〕
の化合物、または式ＩＦ：
【化１８】
2004525892.tif 000063
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、請求項１に示された意味を有する〕
の化合物を得ること、あるいは
（ｃ）式Ｖ：
【化１９】
2004525892.tif 000064
で示される化合物を、式VI：
Ｒ1'Ｈ                VI
で示されるアミン誘導体でアミノ化して、式ＩＡ１：
【化２０】
2004525892.tif 000065
で示される化合物を得ること〔式中、Ｒ1'は、ピペラジニル（低級アルキルで場合により置換されている）、モルホリニル、−ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、−ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ2、−ＮＨ（ＣＨ2）n−シクロアルキルまたは−ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＲ2であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義は、請求項１に示されている〕、あるいは
（ｄ）式ＩＣ１：
【化２１】
2004525892.tif 000066
で示される化合物を、式VII：
Ｒ1"ｈａｌ                VII
で示される化合物と反応させて、式ＩＣ：
【化２２】
2004525892.tif 000067
で示される化合物を得ること〔式中、置換基の定義は請求項１に示されている〕、あるいは
（ｅ）式ＩＦ１：
【化２３】
2004525892.tif 000068
で示される化合物を、oxone（登録商標）で酸化して、式ＩＦ：
【化２４】
2004525892.tif 000069
で示される化合物を得ること〔式中、ｍは１または２であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載されている〕、あるいは
（ｆ）式ＩＥ１：
【化２５】
2004525892.tif 000070
で示される化合物を、式VIII
Ｒ5ｈａｌ                VIII
で示される化合物でアルキル化して、式ＩＥ２：
【化２６】
2004525892.tif 000071
で示される化合物を得ること〔式中、Ｒ5は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは請求項１に記載されている〕、あるいは
（ｇ）式ＩＥ１：
【化２７】
2004525892.tif 000072
で示される化合物を酸化して、式ＩＥ３：
【化２８】
2004525892.tif 000073
で示される化合物を得ること〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、請求項１に記載されている〕、あるいは
（ｈ）式ＩＥ３：
【化２９】
2004525892.tif 000074
で示される化合物をハロゲン化して、式ＩＥ４：
【化３０】
2004525892.tif 000075
で示される化合物を得ること、ならびに
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩へと転換することを含む方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載された方法または等価な方法によって製造される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストに関連する疾患の処置のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストに関連する疾患を処置するための式Ｉで示される１つ以上の化合物を含有する医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
上記に記載された限りでの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化３１】
2004525892.tif 000003
【０００３】
〔式中、Ｒ1は、
（ａ）非置換フェニルであるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ピペラジニル（これは、場合により低級アルキルで置換されている）、モルホリニル、ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、ＮＲ2、ＮＨ（ＣＨ2）n−シクロアルキルおよびＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＲ2からなる基Ｒ1'から選ばれる、１個以上の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは
（ｂ）場合により１個または２個の低級アルキル基で置換されたモルホリニルであるか、あるいは
（ｃ）非置換ピペラジニルであるか、または低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、（ＣＨ2）n−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−フェニル、（ＣＨ2）n−ヒドロキシル、（ＣＨ2）n−ＣＦ3、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−フェニル（ここで、フェニル環は、場合により低級アルキルまたはハロゲンで置換されている）、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2、Ｃ（Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル環は、場合によりトリフルオロメチルで置換されている）、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−（ＣＨＲ）n−フェニル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ2もしくはＳ（Ｏ）2−低級アルキルである基Ｒ1"で４位が置換されたピペラジニルであるか、あるいは
（ｄ）ハロゲン、ヒドロキシル、＝Ｏ、ＮＲ2、Ｎ（シクロアルキル）2、Ｎ〔（ＣＨ2）nシクロアルキル〕2、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルまたはＯ−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである、１個以上の基Ｒ1"'で場合により置換されたピロリジニルであるか、あるいは
（ｅ）ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、モルホリニル、ＮＲ2、ＮＲ−シクロアルキル、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−フェニル、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニルまたはＯ−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである、１個以上の基Ｒ1""で３または４位が場合により置換されたピペリジニルであるか、あるいは
（ｆ）チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルであり；
Ｒ2は、「ｍ」個の間で独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、互いに独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり；
Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ2の場合には同じであるかまたは異なっていてもよく；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１または２である〕
で示される化合物、および薬学的に許容され得るその酸付加塩に関するものである。
【０００４】
より詳しくは、本発明の化合物は、式１Ａ：
【０００５】
【化３２】
2004525892.tif 000004
【０００６】
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ1'、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に記載されている〕、または式ＩＢ：
【０００７】
【化３３】
2004525892.tif 000005
【０００８】
〔式中、Ｒは低級アルキルであり、ｍは０、１または２であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に示された意味を有する〕、または式ＩＣ：
【０００９】
【化３４】
2004525892.tif 000006
【００１０】
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ1"、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に示された意味を有する〕、または式ＩＤ：
【００１１】
【化３５】
2004525892.tif 000007
【００１２】
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ1"'、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に示された意味を有する〕、または式ＩＥ：
【００１３】
【化３６】
2004525892.tif 000008
【００１４】
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ1""、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に示された意味を有する〕、または式ＩＦ：
【００１５】
【化３７】
2004525892.tif 000009
【００１６】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に記載されており、ｍは０、１または２である〕
に関する。
【００１７】
さらに、本発明が包含するのは、式Ｉ−１：
【００１８】
【化３８】
2004525892.tif 000010
【００１９】
〔式中、Ｒ1は、
非置換フェニルであるか、またはハロゲン、トリフルオロメチル、ピペラジニル（これは、場合により低級アルキルで置換されている）、モルホリニル、ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、ＮＲ2、ＮＨ（ＣＨ2）n−シクロアルキルおよびＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＲ2からなる基Ｒ1'から選ばれる１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニルであるか、あるいは
モルホリニルであるか、あるいは
非置換ピペラジニルであるか、または低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−フェニル（ここで、フェニル環は、場合によりトリフルオロメチルで置換されている）、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2、（ＣＨ2）n−シクロアルキル、（ＣＨ2）n−フェニル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＮＲ2、（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−フェニル（ここで、フェニル環は、場合により低級アルキルで置換されている）もしくはピラジニルである基Ｒ1"で置換されたピペラジニルであるか、あるいは
ヒドロキシル、＝ＯまたはＯ−（ＣＨ2）n−シクロアルキルである基Ｒ1"'で場合により置換されたピロリジニルであるか、あるいは
ヒドロキシル、Ｏ−（ＣＨ2）n−シクロアルキル、＝Ｏまたはハロゲンである基Ｒ1""で場合により置換されたピペリジニルであるか、あるいは、
チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、低級アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり；
Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ2の場合には同じであるかまたは異なっていてもよく；
ｎは、１、２、３または４である〕
を有する化合物、および薬学的に許容され得るその酸付加塩である。
【００２０】
式Ｉの化合物、およびそれらの塩は、有用な治療特性を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニストであることが意外にも見出された。サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のために、そのように名付けられた。サブスタンスＰに対する受容体は、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員である。
【００２１】
サブスタンスＰ（ＮＫ−１）に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の神経系（特に脳および脊髄神経節）、循環系および末梢組織（特に十二指腸および空腸）の至る所に広く分布しており、数多くの多様な生物学的過程の調節に関与する。
【００２２】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスＰの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸炎を包含する多数の炎症状態、ならびに催吐反射の仲介、およびパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214〕、不安〔Can. J. Phys.. 1997, 75, 612-621〕および抑うつ症〔Science, 1998, 281, 1640-1645〕のような中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調整に関連する。
【００２３】
タキキニン受容体アンタゴニストが疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の軽減、心血管性変化、浮腫、たとえば火傷によって生じる浮腫、慢性炎症性疾患、たとえば慢性関節リウマチ、喘息／気管支過敏症その他のアレルギー性鼻炎を包含する呼吸系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する腸の炎症性疾患、眼科損傷および眼科炎症性疾患に有用であることの証拠は、"Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton, Pharmacol., 13, 23-93, 1993に総説されている。
【００２４】
さらに、ニューロキニン１受容体アンタゴニストは、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰または不均衡に付随する、多数の生理学的障害の処置に向けて開発されている。サブスタンスＰが関与している状態の例は、不安、抑うつ症および精神病のような、中枢神経系の障害を包含する〔WO 95/16679、WO 95/18124およびWO 95/23798〕。
【００２５】
さらに、ニューロキニン１受容体アンタゴニストは、運動疾患の処置、および処置で誘導される嘔吐にも役立つ。
【００２６】
加えて、The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195, 1999には、選択的ニューロキニン１受容体アンタゴニストによる、シスプラチン誘発性催吐の軽減が記載されている。
【００２７】
さらに、US 5,972,938は、タキキニン受容体、たとえばＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与によって、精神免疫学的または精神身体的障害を処置する方法を記載している。
【００２８】
さらに、ニューロキニン１受容体アンタゴニストが一定の形態の尿失禁の処置に有用であることが、"Neuropeptides, 32(1), 1-49 (1998)"および"Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303 (1999)"に記載されている。
【００２９】
式Ｉの化合物は、そのプロドラッグの形態で用いることもできる、例は、エステル；Ｎ−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド包合体などである。プロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸収、分布の際の薬物動態、および脳への輸送における利点を加え得る。
【００３０】
ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、外傷性の脳損傷の治療に有益な効果を有することも報告されている〔2000年１０月１７〜２０日フランス国La Grande MotteにおけるInternational Tachykinin Conference 2000での「Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury」（著者：A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink）と題する、Nimmo教授による口頭開示〕。
【００３１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物および薬学的に許容され得るその塩、上記化合物の製造、それらを含有する医薬およびそれらの製造、ならびに疾病、特に上記に参照された種類の疾病および障害の制御もしくは予防または対応する医薬の製造における、上記化合物の使用である。
【００３２】
本発明の目的は、式Ｉのすべてのラセミ化合物であって、対応するその鏡像異性体を包含する。鏡像異性体のほとんどは、対応するそのラセミ化合物から分割されている。対応する鏡像異性体は、以下に記載されるとおり、ＮＫ−１結合についての試験では、より活性に富むことが示された。
【００３３】
好適な立体化学的な位置は、シス位である。
【００３４】
本発明による最も好適な適応症は、中枢神経系の障害、ある種の抑うつ性障害または嘔吐を包含する、例えば、ＮＫ−１受容体アンタゴニストの投与による治療または予防である。主要なうつのエピソードは、少なくとも２週間の期間の間、一日の大半にわたりかつほとんど毎日、抑うつの気分またはすべてのかもしくはほとんどすべての活動への関心もしくは快楽の喪失のいずれかが存在することと定義されている。
【００３５】
本記載に用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現するか、または組み合わせて出現するかに係わらず、該当する。
【００３６】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。
【００３７】
用語「低級アルコキシ」は、基中のアルキル残基が上に定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合された基を意味する。
【００３８】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する、飽和された炭素環式基を意味する。
【００４０】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００４１】
例示的な好ましいものは、Ｒ1'が水素、ブロモ、モルホリニル、４−メチルピペラジニルまたは−ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3である、式ＩＡの化合物、たとえば下記の化合物である：
【００４２】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンまたは
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン。
【００４３】
さらに好ましいのは、Ｒ2が水素、フルオロまたはクロロである、式ＩＢの化合物である。そのような化合物の例は、下記のものである：
【００４４】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−モルホリン−４−イル−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンまたは
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン。
【００４５】
さらに好ましいのは、Ｒ1"が、水素、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＯＨ、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2−シクロプロピル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、ピラジニル、シクロプロピルまたは−ＣＨ2ＣＯＮＨＣ6Ｈ3（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣ6Ｈ4Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−フェニルであり、Ｒ2が、水素、メチル、クロロまたはフルオロである、式ＩＣの化合物である。そのような化合物の例は、下記のものである：
【００４６】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−〔４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
Rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド、
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン、
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン、
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、
（−）−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノンまたは
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン。
【００４７】
さらに好ましいのは、Ｒ1""が、フルオロ、ヒドロキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−フェニル、−ＮＨ−シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ2）2、−ＯＣＨ2−シクロプロピルまたは＝Ｏであり、Ｒ2が、水素、クロロまたはフルオロである、式ＩＥの化合物である。そのような化合物の例は、下記のものである：
【００４８】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−シクロプロピルメトキシ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）−メタノン、
rac−cis−１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オン、
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン、
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロプロピルメトキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン、
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸〔１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−フルオロ−フェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−３−イル〕−アミド、
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−〔１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−フルオロ−フェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−３−イル〕−２−フェニル−アセトアミド、
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−ジメチルアミノ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノンまたは
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロプロピルアミノ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン。
【００４９】
さらに好ましいのは、Ｒ1"'が、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＯＣＨ2−シクロプロピルまたは＝Ｏであり、Ｒ2が、水素、クロロまたはフルオロである、式ＩＤの化合物である。そのような化合物の例は、下記のものである：
【００５０】
（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３′−ヒドロキシ−ピロリジン−１′−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、
rac−cis−１−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピロリジン−３−オン、
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン又は
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン。
【００５１】
さらに好ましいのは、ｍが０、１または２であり、Ｒ2が水素である、式ＩＦの化合物である。そのような化合物は、下記のものである：
【００５２】
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンまたは
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン。
【００５３】
式Ｉの本化合物、および薬学的に許容され得るそれらの塩は、当技術に公知の方法、たとえば下記の方法によって製造することができ、下記の工程を含む：
【００５４】
（ａ）式II：
【００５５】
【化３９】
2004525892.tif 000011
【００５６】
で示される化合物を、式III：
【００５７】
【化４０】
2004525892.tif 000012
【００５８】
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
【００５９】
【化４１】
2004525892.tif 000013
【００６０】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｒ1は、ハロゲンで場合により置換されたフェニルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上に示された意味を有し、ｈａｌはハロゲンであり、ｍは０、１または２である〕、あるいは
【００６１】
（ｂ）式IV：
【００６２】
【化４２】
2004525892.tif 000014
【００６３】
で示される化合物を、下式：
【００６４】
【化４３】
2004525892.tif 000015
【００６５】
で示される化合物と反応させ、脱ベンジル化し、次いで式IIIの化合物でアシル化して、式ＩＢ：
【００６６】
【化４４】
2004525892.tif 000016
【００６７】
〔式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、上に示された意味を有する〕
の化合物、または式ＩＣ：
【００６８】
【化４５】
2004525892.tif 000017
【００６９】
〔式中、Ｒ1"、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、上に示された意味を有する〕
の化合物、または式ＩＤ：
【００７０】
【化４６】
2004525892.tif 000018
【００７１】
〔式中、Ｒ1"'、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、上に示された意味を有する〕
の化合物、または式ＩＥ：
【００７２】
【化４７】
2004525892.tif 000019
【００７３】
〔式中、Ｒ1""、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、上に示された意味を有する〕
の化合物、または式ＩＦ：
【００７４】
【化４８】
2004525892.tif 000020
【００７５】
〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、上に示された意味を有する〕
の化合物を得ること、あるいは
【００７６】
（ｃ）式Ｖ：
【００７７】
【化４９】
2004525892.tif 000021
【００７８】
で示される化合物を、式VI：
Ｒ1'Ｈ                VI
で示されるアミン誘導体でアミノ化して、式ＩＡ１：
【００７９】
【化５０】
2004525892.tif 000022
【００８０】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｒ1'は、ピペラジニル（低級アルキルで場合により置換されている）、モルホリニル、−ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、−ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ2、−ＮＨ（ＣＨ2）n−シクロアルキルまたは−ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＲ2であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の定義は、上に示されている〕、あるいは
【００８１】
（ｄ）式ＩＣ１：
【００８２】
【化５１】
2004525892.tif 000023
【００８３】
で示される化合物を、式VII：
Ｒ1"ｈａｌ                VII
で示される化合物と反応させて、式ＩＣ：
【００８４】
【化５２】
2004525892.tif 000024
【００８５】
で示される化合物を得ること〔式中、置換基の定義は上に示されている〕、あるいは
【００８６】
（ｅ）式ＩＦ１：
【００８７】
【化５３】
2004525892.tif 000025
【００８８】
で示される化合物を、oxone（登録商標）で酸化して、式ＩＦ：
【００８９】
【化５４】
2004525892.tif 000026
【００９０】
で示される化合物を得ること〔式中、ｍは１または２であり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に記載されている〕、あるいは
【００９１】
（ｆ）式ＩＥ１：
【００９２】
【化５５】
2004525892.tif 000027
【００９３】
で示される化合物を、式VIII
Ｒ5ｈａｌ                VIII
で示される化合物でアルキル化して、式ＩＥ２：
【００９４】
【化５６】
2004525892.tif 000028
【００９５】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｒ5は−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは上に記載されている〕、あるいは
【００９６】
（ｇ）式ＩＥ１：
【００９７】
【化５７】
2004525892.tif 000029
【００９８】
で示される化合物を酸化して、式ＩＥ３：
【００９９】
【化５８】
2004525892.tif 000030
【０１００】
で示される化合物を得ること〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは、上に記載されている〕
、あるいは
【０１０１】
（ｈ）式ＩＥ３：
【０１０２】
【化５９】
2004525892.tif 000031
【０１０３】
で示される化合物をハロゲン化して、式ＩＥ４：
【０１０４】
【化６０】
2004525892.tif 000032
【０１０５】
で示される化合物を得ること、ならびに
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩へと転換すること。
【０１０６】
下記のスキーム１〜８、および具体的な実施例１〜１３０は、式Ｉの化合物を製造する方法を、より詳しく説明する。出発原料は、公知化合物であり、当技術に公知の方法に従って製造し得る。
【０１０７】
【化６１】
2004525892.tif 000033
【０１０８】
Ｒ1はハロゲンで場合により置換されたフェニルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に記載されており、ｍは０、１または２であり、ｈａｌはクロロまたはブロモである。
【０１０９】
式IIで示される出発原料またはその塩は、公知の手順〔たとえばPetit, S. Nallet, J.P., Guillard, M., Dreux, J., Chermat, R., Poncelet, M., Bulach, C., Simon, P., Fontaine, C., et al., Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 19-32〕に従って得ることができる。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化メチレンのような不活性溶媒中での、式IIIで示される酸塩化物による式IIの化合物のアシル化によって得ることができる。
【０１１１】
【化６２】
2004525892.tif 000034
【０１１２】
Ｒ2は上に記載されており、ｍは０、１または２であり、Ｒ1'は低級アルキルで場合により置換されたピペラジニルであるか、あるいはモルホリニル、−ＮＨ−フェニル、ピロリジニル、−ＮＨ（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−ＮＲ2、−ＮＨ（ＣＨ2）n−シクロアルキルまたは−ＮＨ（ＣＨ2）n−ＮＲ2である。ｈａｌはブロモまたはクロロであり、ｍは０、１または２である。
【０１１３】
式ＩＡ１の化合物は、モルホリンまたはＮ−メチル−ピペラジンのような式VIで示されるアミン、ならびにナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）のような触媒およびrac−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたはビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシルホスファンのようなリガンドを、トルエンのような不活性溶媒中で用いる、式Ｖで示される芳香族塩化物または臭化物のアミノ化によって得ることができる。この方法は、S. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7215-7218およびJ. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9722-9723に詳しく記載されている。
【０１１４】
【化６３】
2004525892.tif 000035
【０１１５】
式IVで示される出発原料は、文献の手順〔たとえばLindenmann, Adolf, Suess, Rudolf, CH 545288〕に従って得ることができる。
【０１１６】
式ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥおよびＩＦの化合物は、下記の反応順序によって得ることができる：
【０１１７】
１．スキーム３に記載されたとおりの環状第三級アミン、チタン（IV）イソプロポキシドのような活性剤、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を、メタノールまたはエタノールのようなプロトン性溶媒中で用いて式IVで示されるケトンを還元的アミノ化し、次いで中間体のシアナミドを加水分解する（式ＩＣ１の化合物を製造する場合はエチレングリコール中の水酸化ナトリウムを用いる）。
【０１１８】
２．トリフルオロ酢酸無水物、４−ジメチルアミノピリジンおよびピリジンを塩化メチレン中で用いて環状アミン上の水素原子を保護する（式ＩＣ１の化合物を製造する場合のみ）。
【０１１９】
３．酸性pHのメタノール中、１気圧の水素を用いて、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃにより脱ベンジルするか、または塩化メチレン中のクロロギ酸１−クロロエチル用いて脱ベンジルし、次いでメタノール中での還流する。
【０１２０】
４．トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化メチレンのような不活性溶媒中で、式IIIで示される酸塩化物によりアシル化する。
【０１２１】
５．メタノールと水との混合物中で炭酸カリウムを用いてトリフルオロアセトアミドを脱保護する（式ＩＣ１の化合物を製造する場合のみ）。
【０１２２】
【化６４】
2004525892.tif 000036
【０１２３】
Ｒ1"、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4ならびにｍは上に示された意味を有し、ｈａｌはクロロまたはブロモである。式ＩＣの化合物は、下記によって得ることができる：
【０１２４】
炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、式VIIで示される塩化アルキルまたは臭化アルキルにより、式ＩＣ１の化合物をアルキル化すること、
【０１２５】
トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化メチレンのような不活性溶媒中で、式Ｒ1"の酸塩化物により式ＩＣ１の化合物をアシル化すること、または
【０１２６】
いかなる溶媒も用いず、高い温度で、式VIIで示される芳香族臭化物または塩化物により、式ＩＣ１の化合物を処理すること。
【０１２７】
【化６５】
2004525892.tif 000037
【０１２８】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に示された意味を有し、ｍは１または２である。式ＩＦで示されるスルホキシド（ｍ＝１）は、式ＩＦ１で示されるチオモルホリンを０．６当量のペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone）で処理することによって得ることができる。式ＩＦで示されるスルホン（ｍ＝２）は、式ＩＦ１で示されるチオモルホリンを過剰なペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone）で処理することによって得ることができる。
【０１２９】
【化６６】
2004525892.tif 000038
【０１３０】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上に示された意味を有し、Ｒ5は、たとえば−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであってよい。ｈａｌはクロロまたはブロモである。
【０１３１】
式ＩＥ２で示されるエーテルは、式ＩＥ１で示されるアルコールを、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基、および式VIIIで示される臭化アルキルまたは塩化アルキルのようなアルキル化剤で処理することによって得ることができる。
【０１３２】
【化６７】
2004525892.tif 000039
【０１３３】
Ｒ1""は、モルホリニル、−ＮＲ2、−ＮＲ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−フェニルまたは−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニルであり、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは上に示された意味を有し、ｈａｌは好ましくはフルオロである。
【０１３４】
式ＩＥ３で示されるケトン誘導体は、式ＩＥ１で示されるアルコールのスウェルン酸化により、当技術に公知の方法によって得ることができる。式ＩＥ４の化合物は、式ＩＥ３で示されるケトンを、たとえば、塩化メチレンのような不活性溶媒中で、ジエチルアミノ三フッ化硫黄によって得ることができる。
【０１３５】
式ＩＥ５の化合物は、式ＩＥ３で示されるケトンを、チタン（IV）イソプロポキシド、および塩化アンモニウムと、トリエチルアミンまたは第一級もしくは第二級アミンとの混合物で、次いで水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することによる、還元的アミノ化によってか、あるいは（ａ）ジクロロメタン中でのメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンとの反応、（ｂ）ジメチルホルムアミド中のアジ化ナトリウムによる処理、（ｃ）水素およびパラジウム触媒による中間体アジ化物の還元、（ｄ）遊離アミンのアルキル化またはアシル化の順序での、アルコールＩＥ１の置換によって得ることができる。
【０１３６】
【化６８】
2004525892.tif 000040
【０１３７】
スキーム８に示した化合物の製造は、スキーム７に示した化合物の製造に従って実施される。
【０１３８】
Ｒ""はＮＲ2、−Ｎ（シクロアルキル）2、−Ｎ〔（ＣＨ2）n−シクロアルキル〕2または−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキルであり、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは上に示された意味を有し、ｈａｌは好ましくはフルオロである。
【０１３９】
塩の形成は、それ自体は公知の、いかなる当業者にも周知の方法に従って、室温で実施する。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩もまた考慮に入れられる。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例である。
【０１４０】
先に述べたとおり、式Ｉの化合物および薬学的に用い得るその付加塩は、有用な薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１、サブスタンスＰ）受容体のアンタゴニストであることが見出されている。
【０１４１】
これらの化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【０１４２】
試験化合物のＮＫ1受容体に対する親和性を、ヒトＮＫ1受容体に（セムリキウイルス発現系を用いて）感染させ、〔3Ｈ〕サブスタンスＰで放射線標識化した（最終濃度：０．６nM）、ＣＨＯ細胞におけるヒトＮＫ1受容体で評価した。結合アッセイは、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（８μg/ml）、ＭｎＣｌ2（３mM）およびホスホラミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）中で実施した。結合アッセイは、膜懸濁液（１．２５ｘ１０5細胞／アッセイ管）２５０μl、置換剤の緩衝液０．１２５μl、および〔3Ｈ〕サブスタンスＰ１２５μlからなった。置換曲線は、化合物の少なくとも７種類の濃度で決定した。アッセイ管を、室温で６０分間温置し、その後、管の内容を、ＧＦ／Ｃフィルター〔ＰＥＩ（０．３％）に６０分間予備浸漬した〕越しに、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、pH７．４）２ｘ２mlで洗浄して、減圧下で迅速に濾過した。フィルターに保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。アッセイは、すべて、少なくとも２回の別個の実験で三重に実施した。
【０１４３】
ＮＫ−１受容体に対する、pKiとして示される親和性は、本発明の式Ｉの化合物についいて、６．７０〜９．４４の範囲内であった。＞８．５のpKiを有する好適化合物を、下表に示す：
【０１４４】
【表１】
2004525892.tif 000041
【０１４５】
さらに、式Ｉの化合物は、下表に示されるとおり、良好な水溶性を有する。他のＮＫ−１関連化合物に優る、式Ｉの化合物のこの利点は、一定の形態の適用に関して投与の際の実用性を拡大する。
【０１４６】
【表２】
2004525892.tif 000042
【０１４７】
式Ｉの化合物はもとより、薬学的に用い得るその酸付加塩も、たとえば製剤調製品の形態で、医薬として用いることができる。この製剤調製品は、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐薬の形態で経直腸的にも、またはたとえば注射液の形態で非経口的にも実施することができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物および薬学的に用い得るそれらの酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造のための、薬学的に不活性の、無機または有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、たとえば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として用いることができる。
【０１４９】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【０１５０】
溶液およびシロップ剤の製造に適した賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１５１】
注射液に適した賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０１５２】
坐薬に適した賦形剤は、たとえば、天然もしくは硬化油、蝋、脂肪、半固体もしくは液体ポリオール等である。
【０１５３】
その上、この製剤調製品は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。さらにその他の治療上有用な物質を含有することもできる。
【０１５４】
投与量は、広い限度内で変えることができ、当然、個々の場合のそれぞれにおける個別的必要条件に合わされることになる。一般的には、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の１日投与量は一人あたり約１０〜１，０００mgであることが適切であるが、上記の上限は、必要なときには超過することもできる。
【０１５５】
下記の実施例は、本発明を、限定することなく例示する。温度は、すべて、摂氏で示される。
【０１５６】
実施例１
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルピペリジン−１−イル〕メタノン
ジクロロメタン２０ml中の塩酸rac−cis−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３−フェニルピペリジン（２００mg、０．５８mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．３５ml、２．５mmol）および３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．１１ml、０．６０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで水２０mlで希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン２０mlで２回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。未精製生成物のジイソプロピルエーテルおよびヘキサンからの再結晶によって、所望の生成物（２６８mg、８４％）を白色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．１（Ｍ+）。
【０１５７】
実施例２
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド及びrac−cis−３，４−ジフェニルピペリジンから実施例１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１５８】
実施例３
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド及びrac−cis−４−（ｏ−クロロフェニル）−３−フェニルピリジンヒドロクロリドから実施例１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１５９】
実施例４
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−〔フェニル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド及びrac−cis−３−フェニル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンヒドロクロリドから実施例１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１６０】
実施例５
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド及びrac−cis−３−（２−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１６１】
実施例６
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド及びrac−cis−３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１６２】
実施例７
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド及びrac−cis−４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５６．０（Ｍ+）〕を調製した。
【０１６３】
実施例８
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド及びrac−cis−４−（４−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１６４】
実施例９
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド及びrac−cis−３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジンヒドロクロリドから実施例１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１６５】
実施例１０
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニル〕−３−フェニルピペリジン−１−イル｝メタノン
乾トルエン５ml中のrac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモフェニル）−３−フェニルピペリジン−１−イル〕メタノン（５００mg、０．８９９mmol）の溶液に、１−メチル−ピペラジン（０．１２３ml、１．０８mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１２５mg、１．２６mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．１mg、０．００２mmol）およびrac−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（４．３mg、０．００７mmol）を加え、次いで終夜還流した。反応混合物を、水１０mlで希釈し、酢酸エチル２０mlで３回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン１０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物（１９６mg、３８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６６】
実施例１１
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びモルホリンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．３（Ｍ+）〕を調製した。
【０１６７】
実施例１２
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（３−フェニルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びアニリンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６９．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１６８】
実施例１３
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びピロリジンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１６９】
実施例１４
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及び２−メトキシエチルアミンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１．１（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７０】
実施例１５
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ジエチルアミノ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びジエチルアミンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７１】
実施例１６
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔３−（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ブロモ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びアミノメチルシクロプロパンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７２】
実施例１７
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、モルホリン及びリガンドとしてのビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．３（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７３】
実施例１８
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、Ｎ−メチル−ピペラジン及びリガンドとしてのビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．１（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７４】
実施例１９
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、ピロリジン及びリガンドとしてのビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７５】
実施例２０
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、２−メトキシ−エチルアミン及びリガンドとしてのビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１．１（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７６】
実施例２１
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛３−〔３−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−フェニル〕−４−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、３−メトキシ−プロピルアミン及びリガンドとしてのビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６５．４（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７７】
実施例２２
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−フェニル−３−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（３−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、ピロリジン及びリガンドとしてのビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７．４（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７８】
実施例２３
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、２−メトキシ−エチルアミン及びリガンドとしてのビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１．１（Ｍ+）〕を調製した。
【０１７９】
実施例２４
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−フェニル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（２−クロロ−フェニル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン及びリガンドとしてのビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．３（Ｍ+）〕を調製した。
【０１８０】
実施例２５
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン、モルホリン及びリガンドとしてのビフェニル−２−イル−ジシクロヘキシル−ホスファンから実施例１０の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．３（Ｍ+）〕を調製した。
【０１８１】
実施例２６
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−モルホリン−４−イル−３−フェニルピペリジン−１−イル）メタノン
１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−オン（２．０７g、７．７８mmol）とモルホリン（６７８mg、７．７８mmol）との混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル（２．９７ml、９．７４mmol）を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、エタノール（８．０ml）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６９mg、５．３７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、水（２．０ml）で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を、蒸発させ、トルエン／酢酸エチル６：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、rac−cis−４−（１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−イル）モルホリン（１．４２g、５４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７．３（Ｍ＋Ｈ+）
【０１８２】
Rac−cis−４−（１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−イル）モルホリン（１．３g、３．８６mmol）を、メタノール（５０ml）および濃塩酸（０．２ml）に溶解し、パラジウム担持炭（１０％、２００mg）を加えた。水素雰囲気下（１バール）、室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。未精製中間体をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、トリエチルアミン（２．６９ml、１９．３mmol）および３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．９１ml、５．０２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで水２０mlで希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン２０mlで２回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン８０：２０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物（１．５７g、８３％）を乳白色結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８３】
実施例２７
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−フェニル−ピペリジン−４−オン、Ｎ−メチル−ピペラジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１８４】
実施例２８
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−モルホリン−４−イル−３−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
１−ベンジル−３−ｏ−トリル−ピペリジン−４−オン、モルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１８５】
実施例２９
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ｏ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−ｏ−トリル−ピペリジン−４−オン、Ｎ−メチル−ピペラジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１８６】
実施例３０
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、モルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１８７】
実施例３１
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、Ｎ−メチル−ピペラジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１８８】
実施例３２
rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−オン（１０．０g、３７．７mmol）とピペラジン（１３．０g、１５１mmol）との混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル（４２．８ml、１５１mmol）を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、エタノール（３００ml）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．５g、１５１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、水（１０ml）で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をエチレングリコール（１３０ml）に取り、水酸化ナトリウム（１３．６g、３７．７mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で１５分間撹拌した。冷却後、水（２００ml）を加え、混合物をジエチルエーテル２００mlで２回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン／トリエチルアミン９９：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、rac−cis−１−（１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−イル）ピペラジン（４．６３g、３６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８９】
Rac−cis−１−（１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−イル）ピペラジン（４．６２g、１３．８mmol）を、塩化メチレン（１００ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（２９mg、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、ピリジン（２．７８ml、３４．４mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物（２．６８ml、１９．３mmol）を順次加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水（１００ml）を加えた。有機相を分離し、水層を塩化メチレン１００mlで２回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン９０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、rac−cis−１−〔４−（１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル〕−２，２，２−トリフルオロエタノン（４．６４g、７８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９０】
Rac−cis−１−〔４−（１−ベンジル−３−フェニルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル〕−２，２，２−トリフルオロエタノン（４．６０g、１０．７mmol）をメタノール（２００ml）および濃塩酸（１．０ml）に溶解し、パラジウム担持炭（１００％、７００mg）を加えた。水素雰囲気下（１バール）、室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。未精製中間体をジクロロメタン（１００ml）およびトリエチルアミン（７．２５ml、５１．７mmol）に溶解し、３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２．０６ml、１１．４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで水１００mlで希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン１００mlで２回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン９０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物（５．２６g、８７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９１】
実施例３３
Rac−cis−｛４−〔４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの副生物として、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２６．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を得た（実施例３２）。
【０１９２】
実施例３４
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イルピペリジン−１−イル）メタノン
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）―３−フェニルピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン（４．１５g、７．１４mmol）をメタノール（２５ml）に溶解した。水（１ml）および炭酸カリウム（２．９６g、２１．４mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ml）を加え、混合物を塩化メチレン２００mlで２回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発によって、標記化合物（３．４g、９８％）を白色の泡状物として得て、これをさらにいかなる精製もなしに用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９３】
実施例３５
rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イルピペリジン−１−イル）メタノン（２００mg、０．４１mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解した。炭酸カリウム（１７１mg、１．２４mmol）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０４２ml、０．４１mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（５０ml）を加え、混合物を酢酸エチル１００mlで２回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン９０：１０：１によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物（２００mg、８５％）を乳白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９４】
実施例３６
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及びブロモメチルシクロプロパンから実施例３５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１９５】
実施例３７
Rac−cis−〔４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及びベンジルブロミドから実施例３５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１９６】
実施例３８
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝エタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イルピペリジン−１−イル）メタノン（２００mg、０．４１mmol）を塩化メチレン（５ml）に溶解した。トリエチルアミン（０．１７３ml、１．２４mmol）および塩化アセチル（０．０３５ml、０．４９mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン／トリエチルアミン９９：１によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物（１２２mg、５６％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９７】
実施例３９
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及びシクロプロパン カルボン酸クロリドから実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１９８】
実施例４０
Rac−cis−〔４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及びベンゾイルクロリドから実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９０．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０１９９】
実施例４１
Rac−cis−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及び４−モルホリンカルボニルクロリドから実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９９．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２００】
実施例４２
Rac−cis−４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−カルボン酸 ２−ジメチルアミノ−エチルエステル
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及びＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンから実施例３５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０１．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２０１】
実施例４３
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−フェニル−ピペリジン−４−オン、Ｎ−シクロプロピル−ピペラジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２０２】
実施例４４
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）−メタノン
１−ベンジル−３−フェニル−ピペリジン−４−オン、４−ヒドロキシ−ピペリジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２０３】
実施例４５
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、Ｎ−メチル−ピペラジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２０４】
実施例４６
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、モルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２０５】
実施例４７
Rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−アセトアミド
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及びＮ−クロロアセチル−２，６−ジメチルアニリンから実施例３５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４７．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２０６】
実施例４８
（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３′−ヒドロキシ−ピロリジン−１′−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−フェニル−ピペリジン−４−オン、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物の混合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２０７】
実施例４９
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
１−ベンジル−３−フェニル−ピペリジン−４−オン、チオモルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２０８】
実施例５０
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（１−オキソ−１λ4−チオモルホリン−４−イル）−３−フェニルピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−チオモルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）メタノン（１９０mg、０．３８mmol）をメタノール（５ml）に溶解した。ペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone）（１４０mg、０．２３mmol）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。塩を濾取し、濾液を蒸発させた。塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン９８：１：１によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物（１６３mｇ、８３％）を乳白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０９】
実施例５１
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−３−フェニルピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）メタノン（２００mg、０．４０mmol）をメタノール（５ml）に溶解した。ペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone）（５４０mg、０．８８mmol）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム溶液（４０％、５ml）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、２０ml）を加え、混合物を塩化メチレン（３０ml）で３回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン１０：９０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物（２０４mg、９６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１０】
実施例５２
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル〕メタノン
１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オン（１．０g、３．３４mmol）およびモルホリン（１．１６ml、１３．３mmol）の混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル（３．９５ml、１３．３mmol）を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、エタノール（３０．０ml）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９３０mg、１３．３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、水（２．０ml）で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を、蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン４０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、rac−cis−４−〔１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕モルホリン（６５０mg、５２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１１】
Rac−cis−４−〔１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕モルホリン（６５０mg、１．７５mmol）を、ジクロロメタン（１５ml）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルマート（０．５７５ml、５．２７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を終夜還流した。メタノール（１５ml）を加え、還流を３時間続けた。溶媒を蒸発させた。未精製中間体をジクロロメタン（３０ml）およびトリエチルアミン（１．２２ml、８．７５mmol）に溶解し、３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．３５ml、１．９３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで水５０mlで希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン５０mlで２回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン２０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物（８２０mg、９０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１２】
実施例５３
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−シクロプロピルメトキシ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）メタノン（１００mg、０．２０mmol）を、ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解した。水素化ナトリウム（１７mg、５５％、０．４０mmol）およびブロモメチルシクロプロパン（０．０３８ml、０．４０mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（５ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ml）で３回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン９８：１：１によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物（９５mg、８５％）を乳白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１３】
実施例５４
（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｓ）−および（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−１−イル）−３−フェニルピペリジン−１−イル〕メタノン
標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４１．２（Ｍ＋Ｈ+）〕の化合物を、実施例５３の一般的方法に従って、（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｒ）−および（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３′−ヒドロキシピロリジン−１′−イル）−３−フェニルピペリジン−１−イル〕メタノンおよびブロモメチルシクロプロパンから調製した。
【０２１４】
実施例５５
Rac−cis−１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−ヒドロキシ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）メタノン（１．０２g、２．０４mmol）を、塩化メチレン（１０ml）に溶解した。塩化オキサリル（０．２１ml、２．４５mmol）およびジメチルスルホキシド（０．２９ml、４．０７mmol）を−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。トリエチルアミン（１．１４ml、８．１５mmol）を加え、反応混合物を室温まで徐々に暖めた。撹拌を室温で終夜続けた。水（１０ml）を加え、混合物を、塩化メチレン（２０ml）で３回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン７０：３０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物（５８４mg、５７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１５】
実施例５６
Rac−cis−１−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピロリジン−３−オン
（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｒ）−及び（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｓ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３′−ヒドロキシ−ピロリジン−１′−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノンから実施例５５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８５．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２１６】
実施例５７
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル）メタノン
Rac−cis−１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−フェニル−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オン（１８３mg、０．３６７mmol）を塩化メチレン（５ml）に溶解した。ジエチルアミノ三フッ化硫黄（０．０６２ml、０．５０mmol）を−７８℃で加えた。反応混合物を、−７８℃で３時間撹拌し、次いで室温まで徐々に暖め、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を蒸発させ、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン１０：１０：１によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の生成物（８３mg、４３％）を乳白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１７】
実施例５８
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、（rac）−３−ヒドロキシ−ピペリジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２１８】
実施例５９
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）メタノン（３００mg、０．６２mmol）および２−クロロピリミジン（７１mg、０．６８mmol）を、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン１mlに取り、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン９０：１０：１によるシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。所望の生成物（１８１mg、４７％）は、明黄色の固体であった。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１９】
実施例６０
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及び２−クロロピラジンから実施例５９の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２２０】
実施例６１
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−１−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピロリジン−３−オンから実施例５７の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．５（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２２１】
実施例６２
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、ピロリジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２２２】
実施例６３
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕メタノン
１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）−ピペリジン−４−オン（３．３２g、１１．１mmol）および４−ヒドロキシピペリジン（１．２３g、１２．２mmol）の混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル（３．９４g、１３．８mmol）を室温で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を、エタノール（３０．０ml）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０５mg、１４．４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、水（２．０ml）で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１００：４：０．４によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、rac−cis−１′−ベンジル−３′−（４−クロロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オール（２．２５g、５３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８５．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２３】
Rac−cis−１′−ベンジル−３′−（４−クロロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オール（２．１７g、５．６４mmol）をジメチルホルムアミド（８ml）に溶解し、イミダゾール（１．１５g、１６．９mmol）およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド（１．７０g、１１．３mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で終夜撹拌し、次いで水５０mlで希釈した。混合物を酢酸エチル５０mlで３回抽出した。有機相を蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン８０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、rac−cis−１′−ベンジル−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３′−（４−クロロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル（２．８０g、９９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２４】
Rac−cis−１′−ベンジル−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３′−（４−クロロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル（２．８０mg、５．６０mmol）をジクロロメタン（４５ml）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルマート（１．８３ml、１６．８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を終夜還流した。メタノール（４０ml）を加え、還流を３時間続けた。溶媒を蒸発させた。未精製中間体を、ジクロロメタン（１００ml）に溶解し、トリエチルアミン（３．９ml、２８mmol）および３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド（１．１１ml、６．１６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで水５０mlで希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン５０mlで２回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール／アンモニア１４０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、所望の生成物（１．５７g、８３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２５】
実施例６４
Rac−cis−４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及びジエチルカルボニルクロリドから実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２２６】
実施例６５
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１−イル）−３−フェニルピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１−イル）−３−フェニルピペリジン−１−イル〕メタノンを、ヘプタン中の１０％エタノールによりchiralpac AD越しに分割した。第二の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝＋１８．１８（ｃ＝０．９６７９、メタノール）。
【０２２７】
実施例６６
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−シクロプロピルメトキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン及びブロモメチルシクロプロパンから実施例５３の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８９．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２２８】
実施例６７
Rac−cis−１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−クロロ−フェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノンから実施例５５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２２９】
実施例６８
Rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及びα−クロロ−４−フルオロアセトアミドから実施例３５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３７，１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２３０】
実施例６９
Rac−cis−２−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−１−モルホリン−４−イル−エタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及び４−（２−クロロアセチル）モルホリンから実施例３５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２３１】
実施例７０
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕メタノンを、ヘプタン中の１５％エタノールによりchiralpac AD越しに分割した。第二の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝−４８．６１（ｃ＝０．５６７８、メタノール）。
【０２３２】
実施例７１
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２−フェニル−エタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及びフェニルアセチルクロリドから実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０４．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２３３】
実施例７２
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、ピロリジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例５２の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２３４】
実施例７３
（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物の混合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２３５】
実施例７４
Rac−cis−〔４−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及び２−クロロベンゾオキサゾールから実施例５９の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０３．０（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２３６】
実施例７５
（１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−および（１′Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボン酸（１−フェニルエチル）アミド
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イルピペリジン−１−イル）メタノン（２０４mg、０．４２mmol）を塩化メチレン（５ml）に溶解した。（Ｒ）−α−メチルベンジルイソシアナート（０．０６６ml、０．４６mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物（２５６mg、９６％）を乳白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３７】
実施例７６
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸｛１−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル〕ピロリジン−３−イル｝メチルアミド
Rac−cis−１−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル〕ピロリジン−３−オン（７６７mg、１．５８mmol）をエタノール（１５ml）に溶解した。塩酸メチルアミン（１３９mg、２．０６mmol）、トリエチルアミン（４１７mg、４．１２mmol）およびオルトチタン酸テトライソプロピル（６７５mg、２．３８mmol）を加えた。室温で撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１０２mg、２．６９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、水（２．０ml）で希釈した。非有機沈澱を濾取し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン９８：１：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−（３−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）メタノン（１７４mg、２２％）を褐色の泡状物として得て、これをそれ以上特性評価しなかった。
【０２３８】
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−（３−メチル−アミノ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）メタノンを、実施例３８に記載したとおりにシクロプロパンカルボン酸塩化物と反応させて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０２３９】
実施例７７
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−シクロプロパンカルボン酸〔１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−フルオロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−３−イル〕アミド
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３′−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕メタノン（１．３９g、２．６８mmol）を、ジクロロメタン（１５ml）に溶解し、トリエチルアミン（０．９３４ml、６．７０mmol）およびメタンスルホニルクロリド（０．２９２ml、３．７５mmol）を室温で加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで水２０mlで希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン３０mlで２回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン９０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−クロロ−３′−（４−フルオロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕メタノン（７６５mg、５３％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４０】
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−クロロ−３′−（４−フルオロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕メタノン（６９６mg、１．３０mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ml）に溶解し、アジ化ナトリウム（５０５mg、７．７９mmol）を室温で加えた。反応混合物を、９５℃で終夜撹拌し、次いで水５０mlで希釈した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。未精製アジ化物（７０４mg、１００％）を、それ以上精製せずに、次の工程に用いた。
【０２４１】
中間体のアジ化物（７０４mg、１．３０mmol）をメタノール（５０ml）に溶解し、パラジウム担持炭（１０％、１３８mg）を加えた。水素雰囲気下（１バール）、室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。未精製アミン（４９０mg、７３％）を、それ以上精製せずに、次の工程に用いた。
【０２４２】
中間体のアミン（１６３mg、０．３１５未精製）をジクロロメタン（５ml）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３２ml、０．９４５mmol）およびシクロプロパンカルボン酸塩化物（０．０３５ml、０．３７８mmol）を室温で加えた。溶媒を蒸発させ、シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン１０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−（シクロプロパンカルボン酸〔１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−フルオロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−３−イル〕アミド（９５mg、５２％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４３】
実施例７８
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−〔１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−フルオロ−フェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−３−イル〕−ベンズアミド
中間体の粗アミン及び塩化ベンゾイルから実施例７７の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２２．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２４４】
実施例７９
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−Ｎ−〔１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−フルオロ−フェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−３−イル〕−２−フェニル−アセトアミド
中間体の粗アミン及びフェニルアセチルクロリドから実施例７７の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３６．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２４５】
実施例８０
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロフェニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロフェニル）−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕メタノンを、ヘプタン中の５％エタノールによりchiralpac AD越しに分割した。第二の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝−４２．９７、〔α〕54620＝−５１．９０、〔α〕43620＝−１００．６１、〔α〕36520＝−１８９．９４（ＨＣｌ塩、ｃ＝０．４７０２、メタノール）。
【０２４６】
実施例８１
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、ピペラジン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例３２の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６００．０（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２４７】
実施例８２
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノンから実施例３４の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２４８】
実施例８３
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−〔４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（実施例８１）の副生物として、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を得た。
【０２４９】
実施例８４
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びシクロプロパンカルボン酸クロリドから実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７２．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２５０】
実施例８５
（＋）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル〕メタノンを、ヘプタン中の１０％エタノールによりchiralpac AD越しに分割した。第二の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝＋１４．５２（ｃ＝０．４６１５、メタノール）。
【０２５１】
実施例８６
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン及び２−クロロピリジンから実施例５９の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２５２】
実施例８７
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、モルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５５．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２５３】
実施例８８
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びブロモメチルシクロプロパンから実施例３５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２５４】
実施例８９
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、モルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３９．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２５５】
実施例９０
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕メタノンを、ヘプタン中の５％イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝−１１．７０（ｃ＝０．３８４６、クロロホルム）。
【０２５６】
実施例９１
Rac−シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、チオモルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２５７】
実施例９２
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−フェニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕メタノンを、ヘプタン中の４％イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝−１１．５５（ｃ＝０．３２９１、クロロホルム）。
【０２５８】
実施例９３
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕−メタノン
Rac−cis−１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−クロロ−フェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オン及びジエチルアミノ スルフルトリフルオリドから実施例５７の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５５．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２５９】
実施例９４
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone）から実施例５１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６９．１（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２６０】
実施例９５
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オン、チオモルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７１．０（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２６１】
実施例９６
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−メチル−フェニル）−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン、チオモルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２６２】
実施例９７
Rac−シス−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone）から実施例５１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０２．１（Ｍ+）〕を調製した。
【０２６３】
実施例９８
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−メチル−フェニル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−メチル−フェニル）−４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン及びペルオキソ一硫酸カリウム（Oxone）から実施例５１の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．２（Ｍ+）〕を調製した。
【０２６４】
実施例９９
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−（４−メチル−フェニル）−ピペリジン−４−オン、シス−２，６−ジメチル−モルホリン及び３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２９．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２６５】
実施例１００
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
Rac−cis−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン〔実施例３２の一般的方法に従って、１−ベンジル−３−（４−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン、ピペラジンおよび３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリドから製造〕を、ヘプタン中の１０％イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝−６．６３、〔α〕54620＝−８．２０、〔α〕43620＝−２２．１０、〔α〕36520＝−６１．８７（ｃ＝０．１３５８、メタノール）。
【０２６６】
実施例１０１
（−）−４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Rac−cis−４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニルピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）メタノンおよび炭酸ジtert−ブチルから製造〕を、ヘプタン中の６％イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝−２．２３（ｃ＝0.6740、クロロホルム）。
【０２６７】
実施例１０２
（−）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリルピペリジン−１−イル〕メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２４５mg、０．４１１mmol）をメタノール（１．５ml）に溶解した。水（０．１５ml）および炭酸カリウム（１７０mg、１２３mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ml）を加え、混合物をジクロロメタン２０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
【０２６８】
中間体の遊離ピペラジンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１６６mg、１．２０mmol）およびブロモメチルシクロプロパン（０．０４３ml、０．４４０mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（３０ml）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン３０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物（１７１mg、７７％）を乳白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−１９．８１（ｃ＝０．４０８９、クロロホルム）。
【０２６９】
実施例１０３
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びシクロプロピルカルボニルクロリドから実施例１０２（パート１）と実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８．３（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−６．４８（ｃ＝０．４０１２、クロロホルム）〕を調製した。
【０２７０】
実施例１０４
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及び４−モルホリンカルボニルクロリドから実施例１０２（パート１）と実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１３．２（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−１０．９９（ｃ＝０．４３６９、クロロホルム）〕を調製した。
【０２７１】
実施例１０５
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−メタノンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びメタノンスルホニルクロリドから実施例１０２（パート１）と実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７８．１（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−１９．１４（ｃ＝０．４５４５、クロロホルム）〕を調製した。
【０２７２】
実施例１０６
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
エタノール（６ml）中の１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−オン（１５．２g、３８．５mmol）とピペラジン（６．７８g、７７．１mmol）との混合物に、オルトチタン酸テトライソプロピル（２２．８ml、７７．１mmol）を室温で加えた。室温で３日間撹拌した後、反応混合物を、エタノール（２５０ml）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．１０g、７７．１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、水（３０ml）で希釈した。無機沈澱を濾取し、エタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をエチレングリコール（１００ml）に取り、水酸化ナトリウム（３．０８g、７７．１mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で１５分間撹拌した。冷却後、水（２００ml）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル２００mlで４回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン９８：１：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、rac−cis−１−〔１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン（９．５４g、６７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７３】
Rac−cis−１−〔１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン（２．００g、５．４１mmol）をジクロロメタン（１３０ml）に溶解し、ジクロロメタン（５０ml）中の９−フルオレニルメチルクロロホルマート（１．７１g、６．４９mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ml）で希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン１５０mlで２回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル６：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、rac−cis−４−〔１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．７５g、５５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９２．３（Ｍ+）。
【０２７４】
Rac−cis−４−〔１−ベンジル−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．６８g、２．８４mmol）をトルエン（６０ml）に溶解し、１−クロロエチルクロロホルマート（０．３４８ml、３．１３mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流した。メタノール（５５ml）を加え、還流を４時間続けた。溶媒を蒸発させた。未精製中間体をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、トリエチルアミン（１．９９ml、１４．２mmol）および３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル＝クロリド（０．６４３ml、３．５５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで水５０mlで希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン５０mlで２回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル１：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、rac−cis−４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．８４g、８７％）を乳白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７４２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７５】
Rac−cis−４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．７９g、２．４２mmol）をジクロロメタン（２４ml）に溶解した。ピペリジン（２．４ml）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒およびピペリジンを蒸発させた。未精製中間体をジクロロメタン（２５ml）に溶解した。４−ジメチルアミノピリジン（６mg、０．０５mmol）、ピリジン（０．４８８ml、６．０４mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物（２．６ml、１８．２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ml）で希釈した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン５０mlで２回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル１：２によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン（７３０mg、４９％）を乳白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７６】
実施例１０７
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−〔１，４′〕ビピぺリジニル−１′−イル〕メタノン
メタノール（０．３８ml、０．７５mmol）中のジメチルアミンの２M溶液に、チタン（IV）イソプロポキシド（０．１１ml、０．３８mmol）を室温で加えた。１０分後、得られた懸濁液に、メタノール１ml中の１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−クロロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オン（０．１０g、０．１９mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７．０mg、０．１９mmol）を加え、室温での撹拌を終夜続けた。水（０．５ml）で反応停止し、メタノール（１ml）で希釈した後、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、得られたスラリーを数回分のジクロロメタンとともに摩砕した。併せた有機層を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物を乳白色の固体（５８mg、５５％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７７】
実施例１０８
（−）−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン
Rac−cis−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノンを、ヘプタン中の８％イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝−１９．３２（ｃ＝０．５０２０、クロロホルム）。
【０２７８】
実施例１０９
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロフェニル）−４−モルホリン−４−イル−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕メタノン
メタノール１ml中のモルホリン（０．０６５ml、０．７５mmol）の溶液に、チタン（IV）イソプロポキシド（０．１１ml、０．３８mmol）を室温で加えた。２０分後、得られた懸濁液に、１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−クロロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オン（０．１０g、０．１９mmol）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７．０mg、０．１９mmol）を加え、室温での撹拌を終夜続けた。水（０．５ml）で反応停止した後、懸濁液を数回分のジクロロメタンとともに摩砕した。併せた有機層を、濾過かつ濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物を白色固体として得た。（７２mg、６４％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７９】
実施例１１０
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリルピペリジン−１−イル〕メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン（２４５mg、０．４１１mmol）を、メタノール（１．５ml）に溶解した。水（０．１５ml）および炭酸カリウム（１７０mg、０．４１１mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ml）を加え、混合物をジクロロメタン２０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
【０２８０】
中間体の遊離ピペラジンをメタノール（１０ml）に溶解し、酢酸（０．１０９ml、１．９０mmol）、粉末化分子ふるい（小へら１杯）、〔（１−エトキシシクロプロピル）オキシ〕トリメチルシラン（０．１５２ml、０．７６１mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６mg、０．５７１mmol）を加えた。反応混合物を８時間還流し、冷却し、濾過した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ml）を濾液に加え、混合物を酢酸エチル５０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン／トリエチルアミン９９：１によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、標記化合物（１６０mg、７２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−１１．０２、〔α〕54620＝−１３．７８、〔α〕43620＝−３６．６６、〔α〕36520＝−９４．７３（ｃ＝０．４７１９、クロロホルム）。
【０２８１】
実施例１１１
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ｐ−トリル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びヨウ化メチルから実施例１０２の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．４（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−２５．９２、〔α〕54620＝−３２．６０、〔α〕43620＝−７１．０６、〔α〕36520＝−１５２．１５（ｃ＝０．１１９６、クロロホルム）〕を調製した。
【０２８２】
実施例１１２
Rac−cis−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３′−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルアミノ−〔１，４′〕ビピペリジニル−１′−イル〕メタノン
エタノール２ml中の、シクロプロピルアミン（０．０１４ml、０．２１mmol）と、１′−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３′−（４−クロロフェニル）−〔１，４′〕ビピペリジニル−４−オン（０．１０g、０．１９mmol）と、濃塩酸水溶液１滴との溶液を、還流にて２時間加熱した。０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（９．０mg、０．２３mmol）を加えた。反応混合物を終夜、室温まで暖まるに任せた。水（０．５ml）で反応停止した後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解した後、水３部で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標記化合物を白色固体（２２mg、２１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２８３】
実施例１１３
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
（−）−１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びシクロプロピルメチルブロミドから実施例１０２の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４．１（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−１８．４６、〔α〕54620＝−２７．０４、（ｃ＝０．３８４６、クロロホルム）〕を調製した。
【０２８４】
実施例１１４
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕メタノン
（−）−４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２４４mg、０．４１７mmol）をジクロロメタン（１０ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６３８ml、８．３３mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を、pH８まで加え、混合物をジクロロメタン３０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
【０２８５】
中間体の遊離ピペラジンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、炭酸カリウム（１６６mg、１．２０mmol）およびブロモメチルシクロプロパン（０．０４３ml、０．４４０mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（３０ml）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン２０：１０：１によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物（１００mg、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−７．８０、〔α〕54620＝−９．６９、〔α〕43620＝−２８．６０、〔α〕36520＝−７８．７１（ｃ＝０．４２３１、クロロホルム）。
【０２８６】
実施例１１５
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−｛４−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル〕−３−フェニル−ピペリジン−１−イル｝−メタノン
（−）−４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル及び２−アミノエタノールから実施例１１４の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−８．０２、〔α〕54620＝−５．６１、〔α〕43620＝−２０．０５、〔α〕36520＝−５９．３５（ｃ＝０．１２４７、クロロホルム）〕を調製した。
【０２８７】
実施例１１６
Rac−cis−（３，５−ジクロロ−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−フェニル−ピペリジン−４−オン、Ｎ−メチル−ピペラジン及び３，５−ジクロロベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２８８】
実施例１１７
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−３−ｐ−トリルピペリジン−１−イル〕メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−ｐ−トリルピペリジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロエタノン（２４５mg、０．４１１mmol）をメタノール（１．５ml）に溶解した。水（０．１５ml）および炭酸カリウム（１７０mg、１２３mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ml）を加え、混合物をジクロロメタン２０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
【０２８９】
中間体の遊離ピペラジンをトルエン（５ml）に溶解し、ブロモベンゼン（０．０８４ml、０．８０mmol）、ナトリウムtert−ブチラート（５４mg、０．５６１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（４mg、０．００４mmol）およびrac−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（５mg、０．００８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。水（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチル２０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン／トリエチルアミン９９：１によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、標記化合物（１２８mg、５４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７６．１（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−１０．６２、〔α〕54620＝−９．６６、〔α〕43620＝−２０．２８（ｃ＝０．１０３５、クロロホルム）。
【０２９０】
実施例１１８
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
（３Ｒ，３′Ｒ，４Ｓ）−及び（３Ｓ，３′Ｒ，４Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノンから実施例７７、工程１〜３の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。３′−ステレオジェン中心（stereogenic center）が反応条件下でラセミ化した。
【０２９１】
実施例１１９
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
（３Ｓ，４Ｒ）又は（３Ｒ，４Ｓ）−４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−フェニル−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び〔（１−エトキシシクロプロピル）−オキシ〕トリメチルシランから実施例１１４（工程１）と実施例１１０（工程２）の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−６．１７、〔α〕43620＝−２３．８１、〔α〕36520＝−７４．０９（ｃ＝０．１１３４、クロロホルム）〕を調製した。
【０２９２】
実施例１２０
Rac−cis−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−フェニル−ピペリジン−４−オン、Ｎ−メチル−ピペラジン及び３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．５（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２９３】
実施例１２１
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔シクロプロパンカルボン酸｛１−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピロリジン−３−イル｝−アミド
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン及びシクロプロパンカルボン酸クロリドから実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７２．２（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０２９４】
実施例１２２
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔シクロプロパンカルボン酸｛１−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピロリジン−３−イル｝メチルアミド
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔シクロプロパンカルボン酸｛１−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル〕ピロリジン−３−イル｝アミド（１５５mg、０．２７１mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）に溶解した。水素化ナトリウム（１７mg、鉱油中５５％、０．４０７mmol）およびヨウ化メチル（０．０２１ml、０．３３９mmol）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（３０ml）を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン／トリエチルアミン９９：１によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、所望の化合物（３０mg、１９％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９５】
実施例１２３
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ジシクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン及び〔（１−エトキシシクロプロピル）−オキシ〕トリメチルシランから実施例１１０（工程２）の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８４．３（Ｍ＋Ｈ）+〕を調製した。
【０２９６】
実施例１２４
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−〔３−（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル〕−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−及び（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン及びブロモメチルシクロプロパンから実施例３５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１２．２（Ｍ＋Ｈ）+〕を調製した。
【０２９７】
実施例１２５
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル〕メタノン
（３ＲＳ，３′ＲＳ，４ＳＲ）−および（３ＲＳ，３′ＳＲ，４ＳＲ）−〔４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル〕−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）メタノン（２００mg、０．３９７mmol）をギ酸（２ml）に溶解し、ホルムアルデヒド（０．０９４ml、水中３６％、１．１９mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を、pH９まで加え、混合物を酢酸エチル５０mlで３回抽出した。有機相を、蓄え、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。塩化メチレン中のメタノール（０〜１０％勾配）によるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、標記生成物（１５０mg、７１％）を乳白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９８】
実施例１２６
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びシクロプロピルカルボニルクロリドから実施例１０２（パート１）と実施例３８の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８８．２（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−１６．０３、〔α〕5462０＝−２０．１５、〔α〕43620＝−４５．２８、〔α〕36520＝−１０２．２７（ｃ＝０．４６１５、クロロホルム）〕を調製した。
【０２９９】
実施例１２７
（＋）−（３，５−ジクロロフェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕メタノン
Rac−cis−（３，５−ジクロロフェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕メタノンを、ヘプタン中の１０％イソプロパノールによりchiralpac AD越しに分割した。第一の画分が、より活性に富む鏡像異性体を含有した。〔α〕58920＝＋２３．４６、〔α〕54620＝＋２７．８１、〔α〕43620＝＋３９．１０、〔α〕36520＝＋３８．２３（ｃ＝０．１１５１、メタノール）。
【０３００】
実施例１２８
Rac−cis−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
１−ベンジル−３−フェニル−ピペリジン−４−オン、Ｎ−メチル−ピペラジン及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドから実施例２６の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．５（Ｍ＋Ｈ+）〕を調製した。
【０３０１】
実施例１２９
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及びホルムアルデヒドから実施例１０２（パート１）と実施例１２５の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．３（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−５３．０４、〔α〕54620＝−６５．７８、〔α〕43620＝−１３５．７２、〔α〕36520＝−２７７．９４（ｃ＝０．３８４６、クロロホルム）〕を調製した。
【０３０２】
実施例１３０
（−）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−〔３−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル〕−メタノン
（−）−（１−｛４−〔１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル〕−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及び〔（１−エトキシシクロプロピル）−オキシ〕トリメチルシランから実施例１０２（工程１）と実施例１１０（工程２）の一般的方法に従って、標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０．２（Ｍ＋Ｈ+）、〔α〕58920＝−２４．３８、〔α〕54620＝−３０．３９、〔α〕43620＝−６４．５１（ｃ＝０．６１５４、クロロホルム）〕を調製した。
【０３０３】
実施例Ａ
下記の組成の錠剤を通常の方式で製造した：
2004525892.tif 000043
【０３０４】
実施例Ｂ
下記の組成のカプセル剤を製造した：
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【０３０５】
活性物質、乳糖およびトウモロコシ澱粉を、初めに混合機、次いで粉砕機内で混合した。混合物を混合機に戻し、タルクをこれに加え、徹底的に混合した。混合物を、機械によって硬ゼラチンカプセル内に充填した。
【０３０６】
実施例Ｃ
下記の組成の坐薬を製造した：
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【０３０７】
坐薬用賦形剤を、ガラスまたは鋼鉄製容器内で融解し、徹底的に混合し、４５℃に冷却した。そうして、微細に粉末化した活性物質をこれに加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を、適切な大きさの坐薬成形用型に注ぎ込み、冷えるまで放置し、次いで、坐薬を、成形用型から取り出し、蝋紙または金属箔にて個別に包装した。
【０３０８】
実施例Ｄ
注射剤は、下記の組成を有してよく、通常の方式で製造した：
活性物質                          １．０ mg
１n ＨＣｌ                        ２０．０ μl
酢酸                              ０．５ mg
ＮａＣｌ                          ８．０ mg
フェノール                        １０．０ mg
１ｎ  ＮａＯＨ                    ｐＨ５になる量
Ｈ2Ｏ                              全量が１mlになるまでの量
【国際公開パンフレット】
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2004525892.tif 000155
2004525892.tif 000156
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004525892.tif 000157
【国際調査報告】
2004525892.tif 000158
2004525892.tif 000159
2004525892.tif 000160