(57)【要約】【化１】2004500401.tif 000032本発明は、カンナビスＣＢ１−受容体の強力なアンタゴニストである、１群の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体に関する。本化合物は、一般式（Ｉ）［式中、ＲおよびＲ１は、同じか異なり、そしてフェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいか、あるいはＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、Ａａは、基（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ）もしくは（ｖ）の１つを表し、Ｂｂは、スルホニルもしくはカルボニルを表し、Ｒ３は、置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、あるいはＲ３は、Ｃ１−８分枝もしくは非分枝アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表すか、あるいはＲ３はナフチルを表す］を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2004500401.tif 000023
［式中、
−ＲおよびＲ１は、同じか異なり、そしてフェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、基Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいか、あるいはＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Ａａは、基（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ）もしくは（ｖ）
【化２】
2004500401.tif 000024
（式中、
−Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素またはＣ１−８分枝もしくは非分枝アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表すか、あるいはＲ４は、Ｒ５が水素を表す場合には、アセトアミドもしくはジメチルアミノもしくは２，２，２−トリフルオロエチルもしくはフェニルもしくはピリジルを表し、
−Ｒ６は、水素もしくはＣ１−３非分枝アルキルを表す）
の１つを表し、
−Ｂｂは、スルホニルもしくはカルボニルを表し、
−Ｒ３は、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、あるいはＲ３は、Ｃ１−８分枝もしくは非分枝アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表すか、あるいはＲ３はナフチルを表す］
の化合物ならびにそれらの互変異性体、プロドラッグおよび塩。
【請求項２】
Ｒが基４−クロロフェニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ａａが、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５がメチルである基（ｉ）であり、Ｂｂがスルホニルであり、そしてＲ３が４−クロロフェニルを表す、請求項１において請求される式（Ｉ）をもつ化合物およびそれらの塩。
【請求項３】
有効成分として請求項１において請求される少なくとも１種の化合物を含有する、製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１において請求される化合物が投与のために適当な剤形にもたらされることを特徴とする、製薬学的組成物の製造方法。
【請求項５】
ａ）Ｒ，Ｒ１−Ｒ３およびＢｂが、請求項１において与えられる意味をもち、そしてＡａが、請求項１において定義される式（ｉ）もしくは（ｉｉ）の基である化合物は、
１）式（ＩＩ）をもつ化合物をヒドラジンもしくはヒドラジン水和物と反応させて、式（ＩＩＩ）をもつ化合物を生成し、これを式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）をもつ化合物と反応させて、式（Ｖ）をもつ化合物を生成し、これを式Ｒ３−ＳＯ２ＸもしくはＲ３−ＣＯＸ［式中、Ｘはハロゲンである］の化合物と反応させるか、または
２）式（ＩＩＩ）をもつ化合物を式（ＶＩ）のチオイソシアネートと反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成し、これを水銀（ＩＩ）塩の存在下でアミンと反応させるか、または
３）式（ＩＩＩ）をもつ化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を生成し、これをハロゲン化剤と反応させて、式（Ｘ）をもつ化合物を生成し、これをアミンと反応させるか、または
４）式（ＩＩＩ）をもつ化合物を式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＩ）をもつ化合物を生成し、これをアミンと反応させること、
によって製造されるか、あるいは
ｂ）Ｒ，Ｒ１−Ｒ３およびＢｂが、請求項１において与えられる意味をもち、そしてＡａが、請求項１において定義される式（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）の基である化合物は、式（ＩＩＩ）をもつ化合物を式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることによって製造されるか、あるいは
ｃ）Ｒ，Ｒ１−Ｒ３およびＢｂが、請求項１において与えられる意味をもち、そしてＡａが、請求項１において定義される式（ｖ）の基である化合物は、式（ＩＩＩ）をもつ化合物を式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）をもつ化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）をもつ化合物を生成し、これを脱保護して、式（Ｖ）をもつ化合物を生成し、これを式Ｒ３−ＳＯ２ＸもしくはＲ３−ＣＯＸ［式中、Ｘはハロゲンである］をもつ化合物か、または式Ｒ３−ＣＯＯＨの化合物と反応させることによって製造される、
ことを特徴とする、式（Ｉ）をもつ化合物の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2004500401.tif 000025
［式中、Ｒ２はヒドロキシ基を表し、そしてＲおよびＲ１は請求項１において与えられる意味をもつ］の化合物。
【請求項７】
式（Ｖ）
【化４】
2004500401.tif 000026
［式中、Ａａは請求項１において与えられる意味（ｉ），（ｉｉ）もしくは（Ｖ）をもち、そしてＲ，Ｒ１およびＲ２は請求項１において与えられる意味をもつ］の化合物。
【請求項８】
式（ＶＩＩ）
【化５】
2004500401.tif 000027
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＢｂは請求項１において与えられる意味をもつ］の化合物。
【請求項９】
式（ＩＸ）
【化６】
2004500401.tif 000028
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＢｂは請求項１において与えられる意味をもつ］の化合物。
【請求項１０】
式（Ｘ）
【化７】
2004500401.tif 000029
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＢｂは請求項１において与えられる意味をもち、そしてＲ８はハロゲン原子を表す］の化合物。
【請求項１１】
式（ＸＩＩ）
【化８】
2004500401.tif 000030
［式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＢｂは請求項１において与えられる意味をもち、そしてＲ９はＣ１−３アルキル基を表す］の化合物。
【請求項１２】
式（ＸＶＩＩ）
【化９】
2004500401.tif 000031
［式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は請求項１において与えられる意味をもち、そしてＡａは請求項１において与えられる意味（ｖ）をもち、そしてＰｒｏｔはいわゆる保護基を表す］の化合物。
【請求項１３】
請求項１において請求される化合物が使用されることを特徴とする、精神病学的障害、例えば精神病、不安、抑鬱、注意不足、記憶障害および食欲障害、肥満症、神経学的障害、例えばパーキンソン病、痴呆、ジストニア、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、虚血、疼痛およびカンナビノイド神経伝達を伴う他のＣＮＳ−疾患の治療方法。
【請求項１４】
請求項１において請求される化合物が使用されることを特徴とする、カンナビノイド神経伝達を伴う胃腸障害の治療方法。
【請求項１５】
請求項１において請求される化合物が使用されることを特徴とする、カンナビノイド神経伝達を伴う心臓血管障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１群の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および有効成分として１種以上のこれらの化合物を含有する製薬組成物に関する。
上記４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、精神病的および神経学的障害の治療のために有用な、強力なカンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである。
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻　カンナビス・サチバ　Ｌ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ　Ｓａｔｉｖａ　Ｌ．）中に存在し、そして何世紀もの間、薬物剤として使用されてきた（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．；Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｊ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１５９）。しかしながら、過去１０年以内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの（内因性）アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）の発見と、その後のクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての検索を刺激した（Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｌ．；Ａｂｕ−Ｓｈａａｒ，Ｍ．Ｎａｔｕｒｅ　１９９３，３６５，６１．Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．；Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｅｄ．１９９５，１１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬物の開発に興味をもつようになった。ＣＢ２受容体の厳格な末梢局在と組み合わせて、脳におけるＣＢ１受容体の広範な分布は、ＣＢ１受容体を精神病的および神経学的両障害の分野におけるＣＮＳ−対向薬物発見のための非常に興味ある分子標的とした（Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｄｉｓｅａｓｅ　１９９８，５，５３４．Ｐｏｐ，Ｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ　ＣＰＮＳ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ　Ｄｒｕｇｓ　１９９９，１，５８７．Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．Ｄｒｕｇ　Ｎｅｗｓ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９９，１２，４５８）。今日まで、３タイプの明確なＣＢ１受容体アンタゴニストが知られている。Ｓａｎｏｆｉは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール　コゲナー（ｃｏｇｅｎｅｒ）を発見した。代表的な例はＳＲ−１４１７１６Ａであり、現在、精神障害のための第２相臨床開発を受けている（Ｄｕｔｔａ，Ａ．Ｋ．；Ｓａｒｄ，Ｈ．；Ｒｙａｎ，Ｗ．；Ｒａｚｄａｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｃｏｍｐｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，５，５４．Ｌａｎ，Ｒ．；Ｌｉｕ，Ｑ．；Ｆａｎ，Ｐ．；Ｌｉｎ，Ｓ．；Ｆｅｒｎａｎｄｏ，Ｓ．Ｒ．；ＭｃＣａｌｌｉｏｎ，Ｄ．；Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．；Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，７６９．Ｎａｋａｍｕｒａ−Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｅ．Ｍ．；Ｍｏｅｒｓｃｈｂａｅｃｈｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｂａｒｋｅｒ，Ｌ．Ａ．ＣＮＳ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｖ．１９９９，５，４３）。アミノアルキルインドールは、ＣＢ１受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン（ｌｏｄｏｐｒａｖａｄｏｌｉｎｅ）（ＡＭ−６３０）であり、１９９５年に導入された。ＡＭ−６３０はＣＢ１受容体アンタゴニストであるが、時には弱い部分的アゴニストとして挙動する（Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｋ．；Ｑｕｏｃｋ，Ｒ，Ｍ．；Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｙ．Ｂｕｒｋｅｙ，Ｔ．Ｈ．；Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，Ａ．；Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．；Ｒｏｅｓｋｅ，Ｗ．Ｒ．；Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．Ｌｉｔｅ　Ｓｃ．１９９７，６１，ＰＬ１１５）。さらに近年では、Ｅｌｉ　Ｌｉｌｌｙの研究者らは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフラン（例えばＬＹ−３２０１３５）を報告した（Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．；Ｊｏｙｃｅ，Ｋ．Ｅ．；Ｂｒｉｌｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．Ｐ．；Ｆａｈｅｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｃｕｌｌｉｎａｎ，Ｇ．Ｊ．；Ｈｕｎｄｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．；Ｃｈａｎｅｙ，Ｍ．Ｏ．；Ｋｏｐｐｅｌ，Ｇ．Ａ．；Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８４，２９１）。近年、３−アルキル−５，５’−ジフェニルイミダゾリジンジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、カンナビノイドアンタゴニストであることが示された（Ｋａｎｙｏｎｙｏ，Ｍ．；Ｇｏｖａｅｒｔｓ，Ｓ．Ｊ．；Ｈｅｒｍａｎｓ，Ｅ．；Ｐｏｕｐａｅｒｔ，Ｊ．Ｈ．，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２２３３）。興味あることに、多くのＣＢ１受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆のアゴニストとして挙動することが報告されている（Ｌａｎｄｓｍａｎ，Ｒ．Ｓ．；Ｂｕｒｋｅｙ，Ｔ．Ｈ．；Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．；Ｒｏｅｓｋｅ，Ｗ．Ｒ．；Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３４，Ｒ１）。最近の総説は、カンナビノイド研究分野における現状の良好な概観を提供している（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．；Ｈａｎｕｓ，Ｌ．；Ｆｒｉｄｅ，Ｅ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３５，１９９．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６，６３５．Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．；Ｆｒｉｄｅ，Ｅ．；Ｄｉ　Ｍａｒｚｏ，Ｖ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５９，１）。
【０００３】
驚くべきことに、式（Ｉ）の新規な４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体およびそれらの塩
【０００４】
【化１０】
2004500401.tif 000002
【０００５】
［式中、
−ＲおよびＲ１は、同じか異なり、そしてフェニル、チエニルもしくはピリジルを表し、これらの基は、群Ｃ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルからの、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいか、あるいはＲおよび／またはＲ１はナフチルを表し、
−Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシを表し、
−Ａａは、基（ｉ），（ｉｉ），（ｉｉｉ），（ｉｖ）もしくは（ｖ）
【０００６】
【化１１】
2004500401.tif 000003
【０００７】
（式中、
−Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素またはＣ１−８分枝もしくは非分枝アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表すか、あるいはＲ４は、Ｒ５が水素を表す場合には、アセトアミドもしくはジメチルアミノもしくは２，２，２−トリフルオロエチルもしくはフェニルもしくはピリジルを表し、
−Ｒ６は、水素もしくはＣ１−３非分枝アルキルを表す）
の１つを表し、
−Ｂｂは、スルホニルもしくはカルボニルを表し、
−Ｒ３は、同じか異なっていてもよい置換基Ｙ１，２もしくは３個により置換されていてもよいベンジル、フェニル、チエニルもしくはピリジルを表すか、あるいはＲ３は、Ｃ１−８分枝もしくは非分枝アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルを表すか、あるいはＲ３はナフチルを表す］
が、カンナビスＣＢ１−受容体の強力な選択的アンタゴニストであることが、ここに見い出された。
【０００８】
強力なＣＢ１拮抗活性のために、本発明による化合物は、精神病学的障害、例えば精神病、不安、抑鬱、注意不足、記憶障害および食欲障害、肥満症、神経学的障害、例えば痴呆、ジストニア（ｄｉｓｔｏｎｉａ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血の治療における使用のために、ならびに疼痛障害およびカンナビノイド神経伝達を伴う他のＣＮＳ−疾患の治療のために、および胃腸障害および心臓血管障害の治療において適当である。
【０００９】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスＣＢ１受容体が、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加により、または添加せずに、［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、ガラス繊維フィルター上の濾過によって、結合リガンドと遊離リガンドの分離が実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
【００１０】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性は、ヒト・カンナビノイドＣＢ１受容体が安定に発現されるＣＨＯ細胞を使用する機能性研究によって決定された。アデニリルシクラーゼは、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックＡＭＰ量を定量することによって測定された。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えばＣＰ−５５，９４０もしくは（Ｒ）−ＷＩＮ−５５，２１２−２）によるＣＢ１受容体の付随する活性化は、濃度依存様式においてｃＡＭＰのフォルスコリン−誘導蓄積を弱めることができる。このＣＢ１受容体−仲介応答は、本発明の化合物のようなＣＢ１受容体アンタゴニストによって拮抗できる。
【００１１】
少なくとも１個のキラル中心が、式（Ｉ）の化合物において存在する（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ４位において）。本発明は、式（Ｉ）をもつ化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物および個々の立体異性体に関する。
また、本発明は、Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物の両Ｅ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の方法によって、投与に適当な剤形にもたらすことができる。
【００１３】
Ｒ２が水素を表す式（ＩＩＩ）をもつ本発明の化合物（下記参照）は、既知の方法、例えば：ａ）欧州特許第００２１５０６号；ｂ）ドイツ特許第２５２９６８９号により得ることができる。
【００１４】
本発明による化合物の適当な合成は次のとおりである：
合成経路Ａ（Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物について）。
【００１５】
経路Ａの段階１
式（ＩＩ）
【００１６】
【化１２】
2004500401.tif 000004
【００１７】
をもつ化合物と、ヒドラジンもしくはヒドラジン水和物との反応。この反応は、式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化１３】
2004500401.tif 000005
【００１９】
［式中、Ｒ２はヒドロキシ基を表す］
をもつ化合物を与える。この反応は、好ましくは、極性溶媒、例えばエタノール中で実施される。Ｒ２がヒドロキシ基を表し、ＲおよびＲ１が式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（ＩＩＩ）をもつ化合物は新規である。
【００２０】
経路Ａの段階２
式（ＩＩＩ）をもつ化合物と、式（ＩＶａ）をもつ化合物または式（ＩＶｂ）をもつ化合物
【００２１】
【化１４】
2004500401.tif 000006
【００２２】
［式中、Ｒ７は、低級アルキル基を表す］、例えば２−メチル−２−チオプソイド尿素、または塩基の存在下その適当な塩型との反応。この反応は、式（Ｖ）
【００２３】
【化１５】
2004500401.tif 000007
【００２４】
［式中、Ａａは、先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもつ］をもつ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体を与える。Ａａが、先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもち、そしてＲ，Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（Ｖ）をもつ化合物は新規である。
【００２５】
あるいはまた、式（ＩＩＩ）をもつ化合物は、いわゆるグアニル化剤（ｇｕａｎｙｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）と反応される。そのようなグアニル化剤の例は、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびその塩（例えば塩酸塩）、および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびその塩（例えば硝酸塩）などである。この反応は式（Ｖ）をもつカルボキサミジン誘導体を与える。
【００２６】
あるいはまた、式（ＩＩＩ）をもつ化合物は、いわゆる保護されたグアニル化剤と反応される。そのような保護されたグアニル化剤の例は、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびＮ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンなどである。この反応は、脱保護の後に式（Ｖ）をもつ化合物を与える。
【００２７】
経路Ａの段階３
式（Ｖ）をもつ化合物は、場合によっては置換されている式Ｒ３−ＳＯ２ＸもしくはＲ３−ＣＯＸ［式中、Ｒ３は、先に述べられた意味をもち、そしてＸは、ハロゲン原子を表す］の化合物と反応される。この反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。この反応は、Ｂｂが、それぞれスルホニル基もしくはカルボニル基を表す式（Ｉ）を与える。
【００２８】
合成経路Ａ１（Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物について）。
【００２９】
経路Ａ１の段階１
式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化１６】
2004500401.tif 000008
【００３１】
をもつ化合物と、式（ＶＩ）
【００３２】
【化１７】
2004500401.tif 000009
【００３３】
をもつチオイソシアネート誘導体との反応。
【００３４】
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
この反応は、式（ＶＩＩ）をもつチオカルボキサミド誘導体を与える。Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＢｂが、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（ＶＩＩ）をもつ化合物は新規である。
【００３５】
【化１８】
2004500401.tif 000010
【００３６】
経路Ａ１の段階２
水銀（ＩＩ）塩、例えばＨｇＣｌ２の存在下、式（ＶＩＩ）をもつ化合物と、アミンとの反応は、Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
【００３７】
合成経路Ａ２（Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物について）。
【００３８】
経路Ａ２の段階１
式（ＩＩＩ）
【００３９】
【化１９】
2004500401.tif 000011
【００４０】
をもつ化合物と、式（ＶＩＩＩ）
【００４１】
【化２０】
2004500401.tif 000012
【００４２】
をもつカルバメートエステル誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で実施される。
この反応は、式（ＩＸ）をもつ４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキサミド誘導体を与える。Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＢｂが、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（ＩＸ）をもつ化合物は新規である。
【００４３】
【化２１】
2004500401.tif 000013
【００４４】
経路Ａ２の段階２
式（ＩＸ）をもつ化合物と、ハロゲン化剤、例えばＰＣｌ５との反応は、式（Ｘ）
【００４５】
【化２２】
2004500401.tif 000014
【００４６】
［式中、Ｒ８は、ハロゲン原子を表す］
をもつ４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキシミドイルハロゲン化物誘導体を与える。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で実施される。
Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＢｂが、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてＲ８がハロゲン原子を表す式（Ｘ）をもつ化合物は新規である。
【００４７】
経路Ａ２の段階３
式（Ｘ）をもつ化合物とアミンとの反応は、Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施される。
【００４８】
合成経路Ａ３（Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物について）。
【００４９】
経路Ａ３の段階１
式（ＩＩＩ）
【００５０】
【化２３】
2004500401.tif 000015
【００５１】
をもつ化合物と、式（ＸＩ）
【００５２】
【化２４】
2004500401.tif 000016
【００５３】
［式中、Ｒ９は、Ｃ１−３アルキル基を表す］
をもつジチオイミド炭酸エステル誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。この反応は、式（ＸＩＩ）
【００５４】
【化２５】
2004500401.tif 000017
【００５５】
［式中、Ｒ９は、Ｃ１−３アルキル基を表す］
をもつカルボキシミドチオ酸（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ　ａｃｉｄ）エステル誘導体を与える。Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＢｂが、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてＲ９がＣ１−３アルキル基を表す式（ＸＩＩ）をもつ化合物は新規である。
【００５６】
経路Ａ３の段階２
式（ＸＩＩ）をもつ化合物とアミンとの反応は、Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｉ）もしくは（ｉｉ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばメタノール中で実施される。
【００５７】
合成経路Ｂ（Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物について）。
【００５８】
経路Ｂの段階１
式（ＩＩＩ）
【００５９】
【化２６】
2004500401.tif 000018
【００６０】
をもつ化合物と、それぞれ式（ＸＩＩＩ）をもつ化合物、または式（ＸＩＶ）をもつ化合物
【００６１】
【化２７】
2004500401.tif 000019
【００６２】
［式中、Ｂｂ，Ｒ３およびＲ６は、先に述べられた意味をもち、そしてＺは、いわゆる脱離基を表す］
との反応。
これらの反応は、Ａａがそれぞれ意味（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物を与える。
【００６３】
合成経路Ｃ（Ａａが先に本明細書に記述された意味（ｖ）をもつ式（Ｉ）をもつ化合物について）。
【００６４】
経路Ｃの段階１
式（ＩＩＩ）
【００６５】
【化２８】
2004500401.tif 000020
【００６６】
をもつ化合物と、それぞれ式（ＸＶ）をもつアジリジン誘導体、または式（ＸＶＩ）をもつ化合物
【００６７】
【化２９】
2004500401.tif 000021
【００６８】
［式中、Ｒ６は、先に述べられた意味をもち、Ｚは、いわゆる脱離基を表し、そしてＰｒｏｔは、いわゆる保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを表す］
との反応。
これらの反応は、式（ＸＶＩＩ）
【００６９】
【化３０】
2004500401.tif 000022
【００７０】
［式中、Ａａは、先に本明細書で記述された意味（ｖ）をもつ］
をもつ化合物を与える。Ｒ，Ｒ１およびＲ２が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてＡａが先に本明細書で記述された意味（ｖ）をもち、そしてＰｒｏｔがいわゆる保護基である式（ＸＶＩＩ）をもつ化合物は新規である。
続いて、既知の方法によるいわゆる保護基の除去（参照、例えば：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９９）は、Ａａが先に本明細書で記述された意味（ｖ）をもつ化合物（Ｖ）を与える。Ｒ，Ｒ１およびＲ２が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてＡａが先に本明細書で記述された意味（ｖ）をもつ式（Ｖ）をもつ化合物は新規である。
【００７１】
経路Ｃの段階２
Ａａが先に本明細書で記述された意味（ｖ）をもつ式（Ｖ）をもつ化合物は、場合によっては置換されている式Ｒ３−ＳＯ２ＸもしくはＲ３−ＣＯＸ［式中、Ｒ３は、先に述べられた意味をもち、そしてＸは、ハロゲンである］の化合物と反応される。この反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。この反応は、Ｂｂが、それぞれスルホニル基もしくはカルボニル基を表す式（Ｉ）を与える。
あるいはまた、先に述べられた式（Ｖ）をもつ化合物は、活性エステルの形成によるか、またはいわゆるカップリング剤の存在下で、式Ｒ３−ＣＯＯＨの化合物と反応することができる。
化合物の製造は、次の実施例において具体的に説明される。
【００７２】
実施例Ｉ
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
２−（４−クロロベンゾイル）−２−フェニルオキシラン（１１２ｇ，０．４３ｍｏｌ）を３５℃においてエタノール（６５０ｍｌ）に溶解する。得られる撹拌溶液にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（４２ｍｌ）を添加し、そして形成した３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールが徐々に沈殿する。１６時間放置後、結晶性物質を濾過によって回収し、続いてエタノール、水およびエタノールで洗浄し、続いて乾燥して、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（９５ｇ，収率７８％）を得る。融点：１９５−１９６℃。
【００７３】
実施例ＩＩ
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：　３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（５．１３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素（５．００ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍｌ）の撹拌混合液を、１１０℃において１時間加熱する。室温で一夜放置後、ジエチルエーテルを添加し、そして沈殿を濾過によって回収する。この沈殿を、一定分量のジエチルエーテルで３回洗浄して固形物を得る（９ｇ）。融点：−２３０℃。この固形物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解する。得られる溶液に、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を添加する。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで２回、続いてジイソプロピルエーテルで洗浄する。得られる固形物を真空乾燥して、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５．１ｇ，収率８８％）を得る。融点：１８７−１８９℃。
【００７４】
パートＢ：　アセトニトリル（１０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．５０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロフェニルスルホニル（０．３４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０２０ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）を添加する。得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加、そして酢酸エチル（４００ｍｌ）での抽出後、酢酸エチル層を真空濃縮する。得られる粗残留物を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製する。続く真空濃縮により、固体３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．５５ｇ，収率７２％）を得る。融点：２１４−２１５℃。
【００７５】
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：融点：１５５−１５６℃
４，５−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：融点：１４８−１５０℃
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン−カルボキサミジン：融点：２２１−２２２℃
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：融点：２２７−２２８℃。
【００７６】
実施例ＩＩＩ
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（１−ナフトイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
アセトニトリル（１５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．７５ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）および塩化１−ナフトイル（０．４ｍｌ，２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、トリエチルアミン（１ｍｌ）を添加する。得られる混合液を室温で１時間撹拌する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加、そして酢酸エチルによる抽出後、酢酸エチル層を真空濃縮する。得られる粗残留物を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル＝３／１（ｖ／ｖ）、続いて酢酸エチルによる）によって精製する。続いての真空濃縮により、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（１−ナフトイル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．９４ｇ，収率８３％）を得る。融点：２０６−２０７℃
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−（２−ピリドイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１１８℃（分解）。
【００７７】
実施例ＩＶ
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：　アセトニトリル（２００ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、［（４−クロロフェニル）スルホニル］ジチオイミド炭酸ジメチルエステル（ＣＡＳ：１３０６８−１２−７）（９．２０ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ）の撹拌混合液を、還流温度において２０時間加熱する。さらなる分量の３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を還流温度においてさらに１６時間加熱する。真空濃縮後、ジクロロメタンを添加し、そして得られる溶液を水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濾過および真空蒸発後、残渣を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル（１２．５ｇ，［（４−クロロフェニル）スルホニル］ジチオイミド炭酸ジメチルエステルに基づいて収率８０％）を無定形固体として得る。
【００７８】
パートＢ：　メタノール（７５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル（４．２０ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、ジメチルアミン（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（７５ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で６時間撹拌する。真空蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）、続いてジエチルエーテルによる）により固形物を得て、これを、さらにジイソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製して、Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２．６３ｇ，収率６３％）を得る。融点：１８２℃。
【００７９】
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１０１−１０５℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１１２−１１５℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ−エチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１８３−１８５℃。
【００８０】
実施例Ｖ
Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：　アセトニトリル（８０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（５．１３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルイソチオ−シアネート（４．６２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を０℃において添加し、そして得られる混合液を１時間撹拌する。形成した黄色沈殿を濾過によって回収し、そしてそれぞれ少量のアセトニトリルおよび水により洗浄し、続いて真空乾燥して、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−（（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（８．２６ｇ，収率８５％）を得る。融点：１８０−１８２℃。
【００８１】
パートＢ：　アセトニトリル（５０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−（（３−トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−チオカルボキサミド（４．８８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、冷メチルアミン（５ｍｌ）を添加して緑色溶液を得る。２５ｍｌアセトニトリル中ＨｇＣｌ２（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）溶液の添加後、得られる混合液を３時間撹拌する。沈殿をハイフロ上で濾過によって除去し、そして濾液を回収し、真空濃縮する。酢酸エチルおよび０．５ＮＮａＯＨの添加後、酢酸エチル層を回収し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および真空濃縮する。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン＝９／１（ｖ／ｖ））により、Ｎ−メチル−Ｎ’−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．９９ｇ，収率２０％）を泡状物として得る。融点：無定形。Ｒｆ（シリカゲル：ジクロロメタン／アセトン＝９／１（ｖ／ｖ））＝０．３。
【００８２】
実施例ＶＩ
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ：　１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）カルバミン酸メチルエステル（ＣＡＳ：３４５４３−０４−９）（２．９９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍｌ）の溶液に、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３．３９ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を１００℃において４時間撹拌する。真空濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、続いて水、１ＮＨＣｌおよび水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして容量２０ｍｌまで真空濃縮する。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を容量２０ｍｌまで濃縮する。形成した結晶を濾過によって回収し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶化して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（４．７５ｇ，収率７６％）を得る。融点：２１１−２１４℃。
【００８３】
パートＢ：　クロロベンゼン（４０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（３．６７ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１．６９ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）の混合液を還流温度で１時間加熱する。真空濃縮後、形成したＮ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドイルクロリドをジクロロメタンに懸濁し、そして冷メチルアミン（１．５ｍｌ）と反応させる。室温で１時間撹拌後、混合液を真空濃縮する。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２．２９ｇ，収率６１％）を得る。融点：９６−９８℃（分解）。
【００８４】
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１５６−１６０℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ−プロピル−Ｎ’−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１２９−１３８℃．
Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ’−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１１０−１１２℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（２−プロピル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１８４℃．
Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１７３−１７６℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１９５−１９６℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１９５−１９８℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：２０４−２０６℃．
Ｎ−エチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１５５−１５９℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１４８−１５１℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：８５℃．
Ｎ−アセトアミド−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１４２−１４６℃．
Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：２０４−２０６℃．
Ｎ−フェニル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１５８−１６０℃。
【００８５】
実施例ＶＩＩ
３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ブタノイル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）酪酸（１．８５ｇ，７．００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を室温で１６時間撹拌する。真空濃縮後、得られる残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル＝１／２（ｖ／ｖ）、続いてジエチルエーテル）によって精製して、３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）ブタノイル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３．６９ｇ，収率６３％）をジアステレオマー混合物として得る。融点：無定形。
【００８６】
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（フェニルスルホニル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール．融点：１２２−１２３℃．
３−（４−クロロフェニル）−１−［３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロパノイル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール．融点：１７８−１８１℃。
【００８７】
実施例ＶＩＩＩ
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１−［２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール
アセトニトリル（２５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．７ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）およびコリジン（２ｍｌ）の撹拌混合液に、アセトニトリル（２０ｍｌ）中２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）エチルクロリド（１．５ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）溶液を徐々に添加し、そして得られる溶液を還流温度において１６時間加熱する。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。得られる酢酸エチル層を、１Ｎ塩酸溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で連続して洗浄する。
続いてフラッシュクロマトグラフィー精製（石油エーテル／ジエチルエーテル＝１／２（ｖ／ｖ））によってオイルを得て、これをジイソプロピルエーテルから結晶化して３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１−［２−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール（０．５２ｇ，収率１９％）を得る。融点：１１８−１１９℃。
【００８８】
類似の方法において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（ベンジルスルホニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール．融点：１６１℃．
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール．融点：無定形．
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）エチル］−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール．融点：１２７−１２８℃。
【００８９】
実施例ＩＸ
Ｎ−［２−（３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
パートＡ：　トルエン（１００ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アジリジン（２．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を還流温度で１６時間加熱する。真空濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル＝３／１（ｖ／ｖ）、続いて石油エーテル／ジエチルエーテル＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製する。真空濃縮後、残留する油状残渣をジイソプロピルエーテルからの結晶化して、１−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．９１ｇ，３４％）を得る。母液からの再結晶化により、さらなる量の１−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．１９ｇ）を得た。
【００９０】
パートＢ：　ジクロロメタン（５０ｍｌ）中１−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル］−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．９１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で５時間撹拌する。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。酢酸エチル層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して、１−（２−アミノエチル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１．４４ｇ，収率定量的）をオイルとして得る。
【００９１】
パートＣ：　アセトニトリル（２０ｍｌ）中１−（２−アミノエチル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（０．５６ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン溶液に、塩化３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル（０．３５ｍｌ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で２０分間撹拌する。真空濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。酢酸エチル層を真空濃縮する。得られるオイルを少量のジイソプロピルエーテルから晶出させて、結晶Ｎ−［２−（３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４ｇ，収率４６％）を得る。融点：９４−９６℃。
【国際公開パンフレット】
2004500401.tif 000033
2004500401.tif 000034
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【国際調査報告】
2004500401.tif 000060
2004500401.tif 000061