(57)【要約】式（Ｉ）のポリアリールカルボキサミド化合物は、脂質低下薬として有用である。【化１】2004508361.tif 000083
2004508361.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のポリアリールカルボキサミド化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容されうる付加塩および、立体化学的異性体の形態：
【化１】
2004508361.tif 000063
式中、
−Ｚ１はｎが１〜３である（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２から選択され；
−Ｚ２はｍが１もしくは２である（ＣＨ２）ｍであり；
−Ｘ１はＯ、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２もしくは直接的な結合をあらわし；
−Ｘ２およびＸ３はＣＨ、Ｎおよびｓｐ２炭素原子からそれぞれ独立に選択され；
−Ｒ１は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
−Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチエニルより選択される芳香環であり、場合によっては１もしくは２個のＲ３置換基で置換され；
−Ａｒ２はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチエニルより選択される芳香環であり、場合によっては１、２もしくは３個のＲ４置換基で置換され；
−各Ｒ２およびＲ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロおよびトリフルオロメチルより独立に選択され；
−各Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルチオもしくはポリハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノより独立に選択され；
−ｐ１およびｐ２はそれぞれ０〜２であり；
−ｐ３は０〜３であり；
−Ｘ１およびＲ４はそれらが結合している芳香環Ａｒ１およびＡｒ２と一緒になって、フルオレン−１−イルもしくはフルオレン−４−イル基を形成することができ；
−Ａはアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−１０シクロアルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されたＣ１−６アルカンジイルをあらわすか；または、Ｘ３がＣＨである場合には、Ａは水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルもしくはＣ３−１０シクロアルキルで置換された窒素原子をあらわすこともでき；
−Ｂは水素；Ｃ１−１０アルキル；それぞれ場合によってはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−６アルキル；ヘテロアリールＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−６アルケニル；Ｃ３−６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７；またはＯＲ８をあらわし；
−Ｒ６およびＲ７は水素または、それぞれ場合によってはハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ７−１０ポリシクロアルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、縮合ベンゾ−Ｃ５−８シクロアルキルをそれぞれ独立にあらわし、そしてここでＲ６およびＲ７はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｃ４−８飽和複素環式基を形成してもよく；
−Ｒ８はそれぞれ場合によってはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル；ヘテロアリールＣ１−１０アルキル；およびＣ３−１０シクロアルキル；Ｃ７−１０ポリシクロアルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−８アルケニル；Ｃ３−８アルキニル；または縮合ベンゾ−Ｃ５−８シクロアルキルをあらわす。
【請求項２】
Ｚ１、Ｚ２、Ｘ２およびＸ３が一緒になって六員複素環を形成する、請求項１に記載のポリアリールカルボキサミド化合物。
【請求項３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｘ２およびＸ３が一緒になってピペリジンもしくはピペラジン基を形成し、Ｘ１が直接的な結合である、請求項１もしくは請求項２に記載のポリアリールカルボキサミド化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ４が水素、トリフルオロメチル、クロロもしくはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１〜３のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
2004508361.tif 000064
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ２、Ｘ３、ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは式（Ｉ）で定義された通りである］を有する中間体フェニレンアミンを式（ＩＩＩ）
【化３】
2004508361.tif 000065
［式中、Ｘ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｐ２、ｐ３、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｙ１はヒドロキシおよびハロから選択される］を持つポリアリールカルボン酸もしくはハロゲン化物と、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては適当な塩基の存在下で反応させる、請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）
【化４】
2004508361.tif 000066
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｘ３は窒素である］を有する中間体を、式（Ｖ）
【化５】
2004508361.tif 000067
［式中、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｙ２はハロ、トシルオキシ、メシルオキシ、ナフチルスルホニルオキシから選択され、もしくは、−Ａ−Ｙ２がＲ’５ＣＯＲ５であり、ここでＲ５およびＲ’５は基Ｒ’５ＣＨＲ５が式（Ｉ）におけるＡの定義によって包含されるようになっている］を持つ反応物と、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては少なくとも一種の適当な求核置換活性化剤および／もしくは適当な塩基の存在下で反応させる、Ｘ３が窒素である請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記方法。
【請求項７】
式
【化６】
2004508361.tif 000068
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｙ３はハロおよびヒドロキシから選択される］を有する中間体を、式ＢＨ［式中、ＢはＮＲ６Ｒ７もしくはＯＲ８であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）に定義される通りである］の反応物と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては少なくとも１種の適当なカップリング剤および／もしくは適当な塩基の存在下で反応させる、請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記方法。
【請求項８】
式
【化７】
2004508361.tif 000069
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｘ３は窒素である］を有する中間体を式（ＶＩＩ）
【化８】
2004508361.tif 000070
［式中、Ｂは式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｙ４およびＹ’４は基
【化９】
2004508361.tif 000071
が式（Ｉ）におけるＡの定義によって包含されるようになっている］を持つ反応物と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中において反応させる、Ｘ３が窒素であり、Ａがマイケル付加反応に適した基である請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記方法。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2004508361.tif 000072
［式中、Ｘ１、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｙ５はハロ、Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸アルキルおよび、その環状類似体より選択される］を有する中間体を、式（ＩＸ）
【化１１】
2004508361.tif 000073
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ３、ＡおよびＢは式（Ｉ）に定義される通りである］を持つ反応物と、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては少なくとも一種の遷移金属カップリング試薬および／もしくは、少なくとも一種の適当なリガンドの存在下で反応させる、請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記方法。
【請求項１０】
式（Ｘ）
【化１２】
2004508361.tif 000074
［式中、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りである］を有する中間体を、式（ＸＩ）
【化１３】
2004508361.tif 000075
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ３、ＡおよびＢは式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｙ６およびＹ７の１つはブロモ、ヨード、およびトリフルオロメチルスルホネート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）より選択され、Ｙ６およびＹ７のもう一方はトリ（Ｃ１−４アルキル）スズ、Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸アルキルおよび、その環状類似体から選択される］を持つ反応物と、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては、少なくとも一種の遷移金属カップリング試薬および／もしくは、少なくとも一種の適当なリガンドの存在下で反応させる、請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記方法。
【請求項１１】
式（ＸＩＩ）
【化１４】
2004508361.tif 000076
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ２、Ｘ３、ｐ１、ｐ２、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢは式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｙ８はブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルスルホネートから選択される］を有する中間体を、式（ＸＩＩＩａ）
【化１５】
2004508361.tif 000077
を持つホウ酸アリール［式中、ｐ３、Ａｒ２およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りである］もしくは、式（ＸＩＩＩｂ）
【化１６】
2004508361.tif 000078
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ２およびｐ３は式（Ｉ）に定義される通りである］を持つアリール−スズ反応物のいずれかと、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては少なくとも一種の遷移金属カップリング試薬および／もしくは少なくとも一種の適当なリガンドの存在下で反応させる、請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記方法。
【請求項１２】
ＢがＮＲ６Ｒ７である請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物を、ＢがＯＲ５である請求項１に記載のポリアリールカルボキサミド化合物から製造するための方法であって、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、後者を加水分解する第一の段階と、その結果生じる対応するカルボン酸を式ＨＮＲ６Ｒ７を持つアミンと反応させる第二の段階を含んで成り、さらに場合によっては、結果として生じるＢがＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくは、その立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る方法。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物の製造のための中間体として有用な、下式のうちのいずれかの化合物：
【化１７】
2004508361.tif 000079
2004508361.tif 000080
2004508361.tif 000081
2004508361.tif 000082
式中、
−Ｚ１はｎが１〜３である（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２から選択され；
−Ｚ２はｍが１もしくは２である（ＣＨ２）ｍであり；
−Ｘ１はＯ、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２もしくは直接的な結合をあらわし；
−Ｘ２およびＸ３はＣＨ、Ｎおよびｓｐ２炭素原子からそれぞれ独立に選択され；
−Ｒ１は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
−Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチエニルより選択される芳香環であり、場合によっては１もしくは２個のＲ３置換基で置換され；
−Ａｒ２はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチエニルより選択される芳香環であり、場合によっては１、２もしくは３個のＲ４置換基で置換され；
−各Ｒ２およびＲ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロおよびトリフルオロメチルより独立に選択され；
−各Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルチオもしくはポリハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノより独立に選択され；
−ｐ１およびｐ２はそれぞれ０〜２であり；
−ｐ３は０〜３であり；
−Ｘ１およびＲ４はそれらが結合している芳香環Ａｒ１およびＡｒ２と一緒になって、フルオレン−１−イルもしくはフルオレン−４−イル基を形成することができ；
−Ａは、場合によってはアリール、ヘテロアリールおよび、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されたＣ１−６アルカンジイル；酸素；もしくは直接的な結合をあらわし；
−Ｂは水素；Ｃ１−１０アルキル；それぞれ場合によってはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル；ヘテロアリールＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−６アルケニル；Ｃ３−６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７；またはＯＲ８をあらわし；
−Ｒ６およびＲ７は水素または、それぞれ場合によってはハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ７−１０ポリシクロアルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、縮合ベンゾ−Ｃ５−８シクロアルキルをそれぞれ独立にあらわし、そしてここでＲ６およびＲ７はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｃ４−８飽和複素環式基を形成してもよく；
−Ｒ８はそれぞれ場合によってはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル；ヘテロアリールＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ７−１０ポリシクロアルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−８アルケニル；Ｃ３−８アルキニル；または縮合ベンゾ−Ｃ５−８シクロアルキルをあらわし；
−Ｘ３がＣＨである場合、Ａは水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルもしくはＣ３−１０シクロアルキルで置換された窒素原子をあらわすこともでき；
−Ｙ１およびＹ３はそれぞれ独立してヒドロキシおよびハロから選択され；
−Ｙ５はハロ、Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸アルキルおよび、その環状類似体から選択され；そして
−Ｙ６およびＹ８はブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルスルホン酸からそれぞれ独立に選択される］。
【請求項１４】
少なくとも１種の製薬学的に許容されうる担体および、治療的に有効な量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含んで成る製薬組成物。
【請求項１５】
薬剤としての使用のための請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物。
【請求項１６】
高脂血症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化、虚血性心疾患、末梢血管疾患、大脳血管疾患、高コレステロール血症、過トリグリセリド血症、膵臓炎もしくは冠状動脈疾患の処置における使用のための請求項１３に記載のポリアリールカルボキサミド化合物。
【請求項１７】
少なくとも１種の追加的な脂質低下薬をさらに含んで成る、請求項１２に記載の製薬組成物。
【請求項１８】
高脂血症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化、虚血性心疾患、末梢血管疾患、大脳血管疾患、高コレステロール血症、過トリグリセリド血症、膵臓炎もしくは冠状動脈疾患から選択される状態を処置する方法であって、そのような処置を必要としている哺乳類に、アポリポタンパク質Ｂの分泌を減少させるのに十分な量で、請求項１〜４のいずれかに記載のポリアリールカルボキサミド化合物を投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、アポリポタンパク質Ｂ阻害活性および随伴性の脂質低下活性を持つ新規のポリアリールカルボキサミドに関する。本発明はさらに、そのような化合物および前記化合物を含んで成る製薬組成物を製造するための方法、ならびに高脂血症、肥満症およびＩＩ型糖尿病の処置のための薬剤としての前記化合物の使用に関する。
〔発明の背景〕
肥満症は成人発症型の糖尿病および心疾患のような無数の重篤な健康問題の原因である。さらに、体重の減少はヒトの人口の増加する割合の中で強迫観念となってきている。
【０００２】
高コレステロール血症［特に低密度リポタンパク質（以下、ＬＤＬという）および極低密度リポタンパク質（以下、ＶＬＤＬという）の増加した血漿中濃度に関連するもの］と早発性のアテローム性動脈硬化および／もしくは循環器病との間の因果関係は、現在広く認識されている。しかし、今のところ、限られた数の薬剤が高脂血症の処置に利用可能である。高脂血症の管理のために主に使われる薬剤は、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの胆汁酸金属イオン封鎖剤樹脂（ｂｉｌｅ　ａｃｉｄ　ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ　ｒｅｓｉｎｓ）、ベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびゲムフィブロジルなどのフィブラート系薬剤（ｆｉｂｒｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、ニコチン酸、ならびにＨＭＧ補酵素Ａレダクターゼ阻害剤などのコレステロール合成阻害剤を含む。胆汁酸陰イオン交換樹脂の投与の不便さ（水もしくはオレンジジュース中に分散される顆粒状の形態）および重い副作用（消化管の不快および便秘）は、大きな欠点を構成している。フィブラート系薬剤は、ＬＤＬコレステロールの中程度の減少（５〜２５％）を誘導し（初めに低いレベルが増加する傾向を持つ高トリグリセリド血症の患者を除く）、通常はよく耐容されるものの、ワルファリンの増強、そう痒症、疲労、頭痛、不眠症、大筋群（ｌａｒｇｅ　ｍｕｓｃｌｅ　ｇｒｏｕｐｓ）における有痛性可逆的筋障害（ｐａｉｎｆｕｌ　ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　ｍｙｏｐａｔｈｙ）および硬直、性交不能、ならびに減少した腎機能を含む副作用をこうむる。ニコチン酸は、ＬＤＬコレステロールに１５〜４０％（そして、胆汁酸陰イオン交換樹脂と組み合わされた場合には４５〜６０％にさえも）の減少をもたらす強力な脂質低下薬であるが、頭痛、紅潮、動悸、頻脈および時折の失神などの薬剤関連血管拡張作用に関する厄介な副作用、ならびに消化管の不快、高尿酸血症および糖耐性の障害などの他の副作用を高頻度に伴う。ＨＭＧ補酵素Ａレダクターゼ阻害剤のファミリーの中で、ロバスタチンおよびシンバスタチンは共に、肝臓において加水分解されて対応する活性ヒドロキシ酸誘導体を形成するラクトン環を含む非活性プロドラッグである。それらは３５〜４５％のＬＤＬコレステロールの減少を誘導し、一般によく耐容され、軽度の副作用を低い発生率で伴う。しかし、改善された効率を持ち、かつ／もしくは上述の薬剤とは異なる機構を介して作用する、新しい脂質低下薬に対するニーズが依然として残っている。
【０００３】
血漿リポタンパク質は脂質（コレステロール、トリグリセリド、リン脂質）およびアポリポタンパク質から形成される水溶性の高分子量複合体である。脂質の比率およびアポリポタンパク質の型が異なるリポタンパク質の主要な５つのクラス（すべてが肝臓および／もしくは腸にその出所を持つ）が、それらの密度（超遠心分離によって計測）に従って定義された。それらはＬＤＬ、ＶＬＤＬ、中間密度リポタンパク質（以下、ＩＤＬという）、高密度リポタンパク質（以下、ＨＤＬという）およびキロミクロンを含む。１０の主要なヒト血漿アポリポタンパク質が同定された。肝臓によって分泌され、アポリポタンパク質Ｂ（以下、Ａｐｏ−Ｂという）を含むＶＬＤＬは、総血清コレステロールの６０〜７０％を運搬するＬＤＬへの分解を受ける。また、Ａｐｏ−ＢはＬＤＬの主なタンパク質成分でもある過剰合成もしくは減少した代謝のために血清中において増加したＬＤＬ−コレステロールは、アテローム性動脈硬化症に原因として関する。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１を含む高密度リポタンパク質（以下、ＨＤＬという）は保護効果を持ち、冠状動脈性心疾患のリスクと逆に相関している。このように、ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、個体の血漿脂質プロファイルのアテローム生成ポテンシャルを評価するための便利な方法となる。
【０００４】
アポリポタンパク質（Ａｐｏ）Ｂの２つのアイソフォームであるａｐｏ　Ｂ−４８およびａｐｏ　Ｂ−１００は、ヒトリポタンパク質代謝における重要なタンパク質である。Ａｐｏ　Ｂ−４８（ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル上でａｐｏ　Ｂ−１００の大きさの約４８％であるように見えることから、そのように名付けられた）はヒトの腸によって合成される。Ａｐｏ　Ｂ−４８はキロミクロンの集合に必要であり、それゆえ食事脂肪の腸管吸収において必須の役割を有する。ヒトの肝臓において生成されるＡｐｏ　Ｂ−１００は、ＶＬＤＬの合成および分泌のために必要である。ヒト血漿中のコレステロールの約２／３を含むＬＤＬは、ＶＬＤＬの代謝産物である。Ａｐｏ　Ｂ−１００はＬＤＬの実質的に唯一のタンパク質成分である。血漿中のａｐｏ　Ｂ−１００およびＬＤＬコレステロールの上昇した濃度は、アテローム硬化型冠状動脈疾患の発症について認められた危険因子である。
【０００５】
多数の遺伝性および後天性の疾病が高脂血症をもたらしうる。それらは原発性および二次性の高脂肪血状態に分類されうる。二次性高脂血症の最も一般的な原因は、真正糖尿病、アルコール乱用、ドラッグ、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁欝滞および過食症である。原発性高脂血症はまた、総高コレステロール血症（ｃｏｍｍｏｎ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ）、家族性複合高脂血症、家族性高コレステロール血症、残存性高脂血症（ｒｅｍｎａｎｔ　ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、キロミクロン血症候群（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎａｅｍｉａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、家族性高トリグリセリド血症にも分類されている。
【０００６】
ミクロソーム・トリグリセリド移送タンパク質（以下、ＭＴＰという）は、ホスファチジルコリンのようなリン脂質を好んで、トリグリセリドおよびコレステリルエステルの運搬を触媒することが知られている。無βリポタンパク質血症を引き起こす欠損がＭＴＰ遺伝子内にあることが、Ｄ．Ｓｈａｒｐ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎａｔｕｒｅ　（１９９３）　３６５：６５によって実証された。これはＭＴＰがＶＬＤＬ（ＬＤＬの前駆体）などのＡｐｏ　Ｂ含有リポタンパク質の合成のために必要であることを示している。したがって、要するにＭＴＰ阻害剤はＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を阻害し、それによって、ヒトにおけるＶＬＤＬ、ＬＤＬ、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低下させるであろう。ＭＴＰ阻害剤はカナダ特許出願第２，０９１，１０２号およびＷＯ　９６／２６２０５において報告された。また、ポリアリールカルボキサミド・クラスに属するＭＴＰインヒビターは米国特許第５，７６０，２４６号ならびにＷＯ−９６／４０６４０およびＷＯ−９８／２７９７９においても報告された。
【０００７】
本発明の目的の一つは、肥満症もしくはアテローム性動脈硬化症、特に冠動脈硬化症を患う患者、そしてより一般的には虚血性心疾患、末梢血管疾患および脳血管疾患などのアテローム性動脈硬化症に関連する障害を患う患者のための改善された処置を提供することである。本発明のもう一つの目的はアテローム性動脈硬化症の退行を引き起こさせ、その臨床転帰、特に罹患率および死亡率を抑えることである。
【０００８】
〔発明の概要〕
本発明は、一群の新たなポリアリールカルボキサミド化合物が選択的なＭＴＰ阻害剤として作用、すなわち哺乳類の腸壁のレベルでＭＴＰを選択的に遮断することができ、ゆえに薬剤として、すなわち高脂血症の処置のための有望な候補であるという予想外の発見に基づく。本発明はさらに、そのようなポリアリールカルボキサミド化合物および、そのような化合物を含む製薬組成物を製造するためのいくつかの方法を提供する。さらに本発明は、治療上有効なポリアリールカルボキサミド化合物の製造のために有用な中間体である、ある一定数の新規化合物および、そのような中間体を製造するための方法を提供する。最後に本発明は、治療上有効なポリアリールカルボキサミド化合物を哺乳類に投与することを含んで成る、アテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、糖尿病およびＩＩ型糖尿病より選択される状態の処置の方法を提供する。
【０００９】
〔発明の詳細な記述〕
本発明は、式（Ｉ）の一群の新規ポリアリールカルボキサミド化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容されうる付加塩および立体化学的異性体の形態に関する：
【００１０】
【化１８】
2004508361.tif 000003
【００１１】
式中、
−Ｚ１はｎが１〜３である（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２から選択され、
−Ｚ２はｍが１もしくは２である（ＣＨ２）ｍであり、
−Ｘ１はＯ、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２もしくは直接的な結合をあらわし、
−Ｘ２およびＸ３はＣＨ、Ｎおよびｓｐ２炭素原子からそれぞれ独立に選択され、
−Ｒ１は水素もしくはＣ１−４アルキルであり、
−Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチエニルより選択される芳香環であり、場合によっては１もしくは２個のＲ３置換基で置換され；
−Ａｒ２はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチエニルより選択される芳香環であり、場合によっては１、２もしくは３個のＲ４置換基で置換され；
−各Ｒ２およびＲ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、トリフルオロメチルより独立に選択され；
−各Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルチオもしくはポリハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノより独立に選択され；
−ｐ１およびｐ２はそれぞれ０〜２であり；
−ｐ３は０〜３であり；
−Ｘ１およびＲ４はそれらが結合している芳香環Ａｒ１およびＡｒ２と一緒になって、フルオレン−１−イルもしくはフルオレン−４−イル基を形成することができ；
−Ａはアリール、ヘテロアリールおよびＣ３−１０シクロアルキルより選択される１もしくは２個の基で置換されたＣ１−６アルカンジイルをあらわすか；または、Ｘ３がＣＨである場合には、Ａは水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルもしくはＣ３−１０シクロアルキルで置換された窒素原子をあらわすこともでき；
−Ｂは水素；Ｃ１−１０アルキル；それぞれ場合によってはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル；ヘテロアリールＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−６アルケニル；Ｃ３−６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７；もしくはＯＲ８をあらわし；
−Ｒ６およびＲ７は水素または、それぞれ場合によってはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ７−１０ポリシクロアルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、縮合ベンゾ−Ｃ５−８シクロアルキルをそれぞれ独立にあらわし、そしてここでＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ４−８飽和複素環基を形成してもよく；そして
−Ｒ８はそれぞれ場合によってはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル；ヘテロアリールＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ７−１０ポリシクロアルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−８アルケニル；Ｃ３−８アルキニル；または縮合ベンゾ−Ｃ５−８シクロアルキルをあらわす。
【００１２】
特に明記されない限り、以下においても前述の定義で使用される通りである：−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包括的であり；
−Ｃ１−４アルキルは、たとえばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を定義し
−Ｃ１−６アルキルはＣ１−４アルキル（上に定義される通り）ならびに、たとえば、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルなどの５もしくは６個の炭素原子を有する、それらの高級同族体を含むことが意図されており；
−Ｃ１−１０アルキルはＣ１−６アルキル（上に定義される通り）ならびに、たとえば、ヘプチル、エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシルなどの７〜１０個の炭素原子を有する、それらの高級同族体を含むことが意図されており；
−Ｃ３−１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを包括的であり；
−ポリハロＣ１−６アルキルはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクタフルオロペンチルなどの２〜１３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル（上に定義される通り）として定義され；
−アリールは、場合によってはニトロ、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、アミノ、モノもしはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノより、それぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルもしくはナフタレニルなどのモノおよびポリ芳香族基として定義され；
−ヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄および燐より選択される一つもしくはそれより多いヘテロ原子を含むものなどのモノおよびポリ複素環式芳香族基、特にピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニルなど（それらの可能なすべての異性体の形態を含む）として定義され；
−Ｃ３−６アルケニルはたとえば、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニルなどといった、１つの二重結合を含み、３〜６個の炭素原子を持つ直鎖状および分枝状の炭化水素基を定義し；
−Ｃ３−６アルキニルはたとえば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニルなどといった、１つの三重結合を含み、３〜６個の炭素原子を持つ直鎖状および分枝状の炭化水素基を定義し；
−Ｃ４−８シクロアルケニルはたとえば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどといった、１つの二重結合を含み、４〜８個の炭素原子を持つ環状炭化水素基を定義し；
−縮合ベンゾ−Ｃ５−８−シクロアルキルはたとえば、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、フルオレニルなどといった基を定義し；
−Ｃ７−１０ポリシクロアルキルはたとえば、ノルボルニルなどの７〜１０個の炭素原子を持つ基を定義し；
−Ｃ１−６アルキルアミノはたとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノなどといった１〜６個の炭素原子を持つ第一級アミノ基を定義し；
−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノはたとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ’−プロピルアミノなどの１〜６個の炭素原子を持つ第二級アミノ基を定義し；
−Ｃ１−６アルキルチオはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなどといった、硫黄原子に結合されたＣ１−６アルキル基を定義し；
−Ｃ１−６アシルはたとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどといった、カルボニル基に結合されたＣ１−６アルキル基を定義する。
【００１３】
上述の製薬学的に許容されうる付加塩とは、式（Ｉ）の化合物が形成することができ、そのような化合物の塩基型を適当な酸で処置することによって都合よく取得されうる、治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含むことが意図されている。そのような適当な酸の例は、たとえば、塩化水素酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、たとえば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸（すなわち２−ヒドロキシ安息香酸）、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などといった有機酸を含む。逆に、この塩形態は適当なアルカリによる処置によって、遊離の塩基形態へと変換されうる。
【００１４】
また、上で使用されるような製薬学的に許容されうる付加塩は、たとえば水和物、アルコラートなどの、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩が形成できる溶媒和化合物も含む。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態に変換するために当該技術分野において公知の方法を用いて、一つもしくはそれより多い窒素原子が酸化されている、それらの化合物を含むことが意図されている。前記Ｎ−酸化反応は通常、少なくとも１種の適当な溶媒中において、式（Ｉ）の化合物を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることによって実施されうる。適当な無機過酸化物はたとえば、過酸化水素およびアルカリ金属もしくはアルカリ土金属の過酸化物（過酸化ナトリウムまたは過酸化カリウムなど）を含む。適当な有機過酸化物は、たとえば過安息香酸もしくはハロ置換過安息香酸（３−クロロ過安息香酸など）、ペルオキソアルカン酸（過酢酸など）およびアルキルヒドロペルオキシド（ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド）といったペルオキソ酸を含んで成りうる。この反応のために適当な溶媒はたとえば、水、低級アルコール（エタノールおよびその他同種類のものなど）、炭化水素（トルエンなど）、ケトン（２−ブタノンなど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタンなど）および、そのような溶媒の混合物を含む。
【００１６】
式（Ｉ）のポリアリールカルボキサミド化合物は、Ａ基ならびに／またはＢ基ならびに／またはＸ２およびＸ３を含む環状基に、少なくとも１つのキラル中心を持ちうる。
【００１７】
上で使用される用語「立体化学的異性体の形態」は、式（Ｉ）の化合物がとりうる可能なすべての異性体の形態を定義する。特に明記しない限り、化合物の化学名称は、立体化学的に可能なすべての異性体の形態の混合液、基本的な分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む前記混合液を示す。より詳細には、ステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ　ｃｅｎｔｅｒ）はＲもしくはＳ型のいずれかの立体配置を持つことができ、二価環状飽和基上の置換基はシスもしくはトランス立体配置のいずれかを持つことができる。同じ定義は、本明細書で述べられる、式（Ｉ）のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するために用いられる、さまざまな新しい中間体にあてはまる。
【００１８】
前記化合物および中間体の純粋な立体異性形態は、同じ基本分子構造の他の鏡像異性型またはジアステレオ異性型を実質的に含まない異性体として定義される。特に、「立体異性的に純粋」もしくは「キラル的に純粋」という用語は、少なくとも８０％（すなわち、少なくとも９０％の１つの異性体、および多くとも１０％の他の可能な異性体）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９４％、そして最も好ましくは少なくとも９７％の立体異性過剰率（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ　ｅｘｃｅｓｓ）を持つ化合物もしくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋」および「ジアステレオ異性的に純粋」という用語は、問題の混合液の鏡像体過剰率、ジアステレオマー過剰率それぞれに関して、同様な仕方で理解されるべきである。
【００１９】
したがって、以下の製造方法のいずれかの間にエナンチオマーの混合体が得られる場合、それは適当なキラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーによって分離されうる。適当なキラル固定相は、たとえば多糖、特にセルロースもしくはアミロースの誘導体である。商業的に利用可能な多糖に基づくキラル固定相は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＴＭ　ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫならびにＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭ　ＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である。前記多糖キラル固定相と組み合わせて用いられる適当な溶出剤もしくは移動相は、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールで修飾されたヘキサンなどである。
【００２０】
用語シスおよびトランスはＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ命名法に従って本明細書中で用いられ、環部分上での置換基の位置を参照する。
【００２１】
式（Ｉ）のポリアリールカルボキサミド化合物およびそれらの製造に使用される中間体の絶対的立体化学的配置は、たとえばＸ線回折などの公知方法を用いて、当業者によって容易に決定されうる。
【００２２】
さらに、いくつかの式（Ｉ）のポリアリールカルボキサミド化合物および、それらの製造に使用される中間体の一部は多形性を示すことがある。本発明は上に記された状態の処置に有用な性質を有する、あらゆる多形形態を包含することが理解されるべきである。
【００２３】
興味深い化合物の群は、１もしくはそれ以上の以下の制限があてはまる、式（Ｉ）のそれらの化合物から成る：
ａ）　Ｒ１が水素である；
ｂ）　Ｒ２が水素もしくはＣ１−４アルキルである；
ｃ）　Ｒ３が水素もしくはＣ１−４アルキルである；
ｄ）　Ｒ４が水素、Ｃ１−４アルキルもしくはトリフルオロメチルである；
ｅ）　ｐ１が１である；
ｆ）　ｐ２が１である；
ｇ）　ｐ３が１である；
ｈ）　二価の基Ａが１つのアリール基で置換されたＣ１−６アルカンジイル、特にＡがフェニルで置換されたメチレン基である；
ｉ）　ＢがＣ１−４アルキルオキシもしくはＣ１−１０アルキルアミノである。
【００２４】
興味深い化合物は、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ２およびＸ３が一緒になって六員複素環を形成する、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００２５】
特定の化合物は、基Ｂがメンチルオキシもしくはエチルオキシをあらわす、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００２６】
他の特定の化合物は、Ｒ２および／もしくはＲ３がＣ１−４アルキルである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００２７】
さらに他の特定の化合物は、Ｒ４がＣ１−４アルキルもしくはトリフルオロメトキシである、式（Ｉ）のそれらの化合物である。
【００２８】
より好ましい化合物は、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ２およびＸ３が一緒になってピペリジンもしくはピペラジン基を形成し、Ｘ１が直接的な結合である、式（Ｉ）のそれらの特定の化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）のより好ましい化合物は、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ４が水素、トリフルオロメチル、クロロもしくはｔｅｒｔ−ブチルである、それらの化合物である。
【００３０】
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、
【００３１】
【化１９】
2004508361.tif 000004
【００３２】
【化２０】
2004508361.tif 000005
【００３３】
および、その立体異性体形態、製薬学的に許容されうる酸付加塩、もしくはＮ−オキシドである。
【００３４】
本発明の１つの長所は、式（Ｉ）の化合物が非常に多数の異なる方法によって製造されることができる容易さである。これらの方法のいくつかは、前記化合物を製造するための方法の網羅的なリストをあえて提供することなく、今から詳細に記述される。
【００３５】
本発明に記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための第一の方法は、式
【００３６】
【化２１】
2004508361.tif 000006
【００３７】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ２、Ｘ３、ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは式（Ｉ）で定義される通りである］を有する中間体フェニレンアミンを、式（ＩＩＩ）
【００３８】
【化２２】
2004508361.tif 000007
【００３９】
［式中、Ｘ１、Ａｒ１、Ａｒ２、ｐ２、ｐ３、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｙ１はヒドロキシおよびハロから選択される］を持つポリアリールカルボン酸もしくはハロゲン化物と、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては適当な塩基の存在下で、反応させる方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記の方法である。Ｙ１がヒドロキシである場合には、有効な量の反応促進剤を添加することにより、式（ＩＩＩ）のビフェニルカルボン酸を活性化することが好都合となりうる。そのような反応促進剤の非限定的な例は、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなジイミド、およびその機能的な誘導体を含む。この型のアシル化手順のためには、たとえば塩化メチレンなどの極性非プロトン溶媒を用いることが好ましい。この第一の方法を実施するために適当な塩基は、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミンなどの第三級アミンを含む。本発明の第一の方法を実施するために適当な温度は通常、約２０℃〜約１４０℃の範囲であり、使用される特定の溶媒に依存し、非常にしばしば、前記溶媒の沸騰温度である。
【００４０】
Ｘ３が窒素である本発明に記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための第二の方法は、式
【００４１】
【化２３】
2004508361.tif 000008
【００４２】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｘ３は窒素である］を有する中間体を、式（Ｖ）
【００４３】
【化２４】
2004508361.tif 000009
【００４４】
［式中、ＡおよびＢは式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｙ２はハロ、トシルオキシ、メシルオキシ、ナフチルスルホニルオキシから選択され、もしくは、−Ａ−Ｙ２がＲ’５ＣＯＲ５であり、ここでＲ５およびＲ’５は基Ｒ’５ＣＨＲ５が式（Ｉ）におけるＡの定義によって包含されるようになっている］を持つ反応物と、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては少なくとも一種の適当な求核置換活性化剤および／もしくは適当な塩基の存在下で反応させる方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記の方法である。Ｙ２がハロである場合、アルキル化カップリング手順はたとえば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、ジメチルホルムアミドもしくはメチルイソプロピルケトンなどの溶媒中、場合によっては、求核置換を亢進するために、触媒量のヨウ化カリウムの存在下で、遂げられうる。また、Ｘ３が窒素である式（ＩＶ）の中間体は、−Ａ−Ｙ２がＲ’５ＣＯＲ５である式（Ｖ）のアルデヒドもしくはケトンによって還元的にＮ−アルキル化され、よって、式（Ｉ）の化合物を形成することもできる。前記の還元的Ｎ−アルキル化は、たとえばトルエン、メタノール、テトラヒドロフランもしくはその混合液などの反応に不活性な溶媒中、還元剤の存在下で実施されうる。そのような還元剤の非限定的な例は、水素および水素化ホウ素（たとえば、水素化ホウ素ナトリウム、ヒドリドホウ酸亜鉛、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、三酢酸水素化ホウ素など）を含む。水素化ホウ素が還元剤として用いられる場合、触媒の更なる存在下でＮ−アルキル化を実施することが好都合となりうる。そのような触媒の非限定的な例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），５５：２５５２−４に開示されているように、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）−ｎ−ブトキシドなどの遷移金属アルコキシドを含む。水素が還元剤として用いられる場合、触媒のさらなる存在下でＮ−アルキル化を実施することが好都合となりうる。この目的にふさわしい触媒の非限定的な例は、たとえばパラジウム・カーボンもしくはプラチナ・カーボンといった担体上に支持された貴金属を含む。前記の還元的Ｎ−アルキル化反応の第一段階におけるシッフ塩基の形成は、アルミニウムテルブトキシド、酸化カルシウム、水素化カルシウムなどの適当な試薬のさらなる存在によって、さらに亢進されうる。反応物および／もしくは反応産物における、特定の官能基の望ましくない水素化を防ぐためには、適当な触媒毒（たとえば、チオフェン、ブタンチオール、硫黄キノリンなど）も反応液に添加されうる。撹拌ならびに、場合によっては上昇した温度および／もしくは圧力は、そのような反応の速度をさらに高めうる。
【００４５】
本発明のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための第三の方法は、式
【００４６】
【化２５】
2004508361.tif 000010
【００４７】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｙ３はハロおよびヒドロキシから選択される］を持つ中間体を、式ＢＨの反応物［式中、ＢはＮＲ６Ｒ７もしくはＯＲ８であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は式（Ｉ）に定義されるとおりである］と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては少なくとも１種の適当なカップリング剤および／もしくは適当な塩基の存在下で反応させる方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記の方法である。Ｙ３がヒドロキシである場合には、有効な量の反応促進剤を添加することにより、式（ＶＩ）のカルボン酸を活性化することが好都合となりうる。そのような反応促進剤の非限定的な例は、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなジイミド、およびその機能的誘導体を含む。式（Ｖ）のキラル的に純粋な反応物が使用される場合、前記反応物と式（ＶＩ）の中間体の迅速かつ鏡像異性化を含まない反応は、Ｄ．　Ｈｕｄｓｏｎ，　Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　（１９８８），　５３：６１７によって開示されているように、有効な量のヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート［ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌｏｘｙｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ　ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ］、テトラピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ｔｅｔｒａｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ　ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ｂｒｏｍｏｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ　ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、もしくはその機能的な誘導体などの化合物のさらなる存在下で実施されうる。Ｙ３がヒドロキシであり、ＢがＯＲ８であるならば、エステル化反応は有効な量の硫酸などの酸の存在下において、都合よく実施されうる。
【００４８】
Ｘ３が窒素であり、Ａがマイケル付加反応に適した基である本発明に記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための第四の方法は、Ｘ３が窒素である式（ＩＶ）を持つ中間体を、式（ＶＩＩ）
【００４９】
【化２６】
2004508361.tif 000011
【００５０】
［式中、Ｂは式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｙ４およびＹ’４は基
【００５１】
【化２７】
2004508361.tif 000012
【００５２】
が式（Ｉ）におけるＡの定義によって包含されるようになっている］の反応物と、少なくとも１種の反応に不活性な溶媒中で反応させる方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその添加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記の方法である。反応に不活性な溶媒は、たとえばジメチルホルムアミドもしくはメタノールであることができ、反応温度は前記溶媒の沸点であることができる。本発明のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための他の大部分の方法とは反対に、この第四の方法は標的化合物を定量的（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅｌｙ）に生成するために、触媒もしくは他のカップリング試薬の存在を必要としない。場合によっては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのような塩基が反応液に添加されうる。当該技術分野において従来的に特定されるように、Ａは好ましくは、そのβ炭素原子が求核攻撃されやすい、ケトンもしくはエステルなどのα，β−不飽和カルボニル化合物である。マイケル付加反応に適した基Ａの非限定的な例には、たとえば、以下を含む：
【００５３】
【化２８】
2004508361.tif 000013
【００５４】
本発明に記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための第五の方法は、式（ＶＩＩＩ）
【００５５】
【化２９】
2004508361.tif 000014
【００５６】
［式中、Ｘ１、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｙ５はハロ、Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸アルキル、およびその環状類似体から選択される］を持つ中間体を、式（ＩＸ）
【００５７】
【化３０】
2004508361.tif 000015
【００５８】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ３、ＡおよびＢは式（Ｉ）に定義される通りである］を持つ反応物と、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては少なくとも一種の遷移金属カップリング試薬および／もしくは少なくとも一種の適当なリガンドの存在下で反応させる方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記の方法である。当該技術分野においてＢｕｃｈｗａｌｄｔ反応として知られているこの型の反応、適用可能な遷移金属カップリング試薬および／もしくは適当なリガンド（たとえば、パラジウム・テトラ（トリフェニルホスフィン）、トリス（ジベンジリデン−アセトン・ジパラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどといったパラジウム化合物）の参考は、たとえば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　（１９９６）　３７（４０）　７１８１−７１８４およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　（１９９６）　１１８：７２１６に見出されうる。Ｙ５がＢ（ＯＨ）２、ボロン酸アルキルもしくはその環状類似体であるならば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　（１９９８）　３９：２９３３−６に従って、酢酸第二銅がカップリング試薬として使用されるべきである。
【００５９】
本発明に記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための第六の方法は、式（Ｘ）
【００６０】
【化３１】
2004508361.tif 000016
【００６１】
［式中、ｐ１、ｐ２、ｐ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りである］を有する中間体を式（ＸＩ）
【００６２】
【化３２】
2004508361.tif 000017
【００６３】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ３、ＡおよびＢは式（Ｉ）に定義される通りであり、Ｙ６およびＹ７の１つはブロモ、ヨード、およびトリフルオロメチルから選択され、Ｙ６およびＹ７のもう一方はトリ（Ｃ１−４アルキル）スズ、Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸アルキル、および、その環状類似体から選択される］を持つ反応物と、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては少なくとも一種の遷移金属カップリング試薬および／もしくはトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシンなどに結合したパラジウムなどの少なくとも一種の適当なリガンドの存在下で反応させる方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記の方法である。当該技術分野においてＳｔｉｌｌｅ反応もしくはＳｕｚｕｋｉ反応として知られているこの型の反応、適用可能な遷移金属カップリング試薬および／もしくは適当なリガンドの参考は、たとえば、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８）６，６７１−５、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９９）９９（６）１５４９−１５８１およびＴｈｅ　Ｓｔｉｌｌｅ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．）ＩＳＢＮ０−４７１−３１２７３−８に見出されうる。
【００６４】
本発明に記載のポリアリールカルボキサミド化合物を製造するための第七の方法は、式（ＸＩＩ）
【００６５】
【化３３】
2004508361.tif 000018
【００６６】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ２、Ｘ３、ｐ１、ｐ２、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＢは式（Ｉ）で定義される通りであり、Ｙ８はブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルスルホネートから選択される］を有する中間体を、式（ＸＩＩＩａ）
【００６７】
【化３４】
2004508361.tif 000019
【００６８】
［式中、ｐ３、Ａｒ２およびＲ４は式（Ｉ）において定義される通りである］を持つホウ酸アリールもしくは、式（ＸＩＩＩｂ）
【００６９】
【化３５】
2004508361.tif 000020
【００７０】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ２およびｐ３は式（Ｉ）に定義される通りである］を持つアリール−スズ反応物と、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、場合によっては少なくとも一種の遷移金属カップリング試薬および／もしくは少なくとも一種の適当なリガンドの存在下で反応させる方法であって、場合によってはさらに、式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る前記の方法である。Ｓｔｉｌｌｅ反応もしくはＳｕｚｕｋｉ反応として当該技術分野において知られているこの型の反応、適用可能な遷移金属カップリング試薬および／もしくは適当なリガンドの参考は、たとえば、上に引用された文献中に見出されうる。この方法のための典型的なカップリング試薬はたとえば、ビス（トリフェニルホスピン）ジクロロパラジウム［ｂｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）ｄｉｃｈｌｏｒｏｐａｌｌａｄｉｕｍ］およびジアセチルパラジウムである。この反応のための典型的な反応に不活性な溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテルなどである。
【００７１】
さらに、ＢがＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）のポリアリールカルボキサミド化合物を、ＢがＯＲ５である式（Ｉ）のポリアリールカルボキサミド化合物から製造するための方法は、少なくとも一種の反応に不活性な溶媒中で、後者を加水分解する第一の段階と、その結果生じる対応するカルボン酸を式ＨＮＲ６Ｒ７を持つアミンと反応させる第二の段階を含んで成り、さらに場合によっては、結果として生じるＢがＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物をその付加塩へと変換すること、および／もしくはその立体化学的異性体の形態を製造することを含んで成る方法である。加水分解の第一段階は、好ましくは、強く濃縮した塩酸のような酸性媒質中で、場合によってはジオキサンのような有機溶媒の存在下で遂げられる。
【００７２】
また、式（Ｉ）の化合物は固相合成法を用いても便利に製造されうる。一般に、固相合成は、合成中の中間体を高分子支持体と反応させることを含む。このポリマー支持中間体はそれから、多くの合成の段階を通して維持されることができる。各段階の後、不純物は樹脂を濾過し、さまざまな溶媒で何度もそれを洗浄することによって取り除かれる。樹脂は各段階で分割されて、次の段階でさまざまな中間体と反応させ、よって多数の化合物を合成することが可能とされうる。この手順の最後の段階の後、樹脂はサンプルから樹脂を切り離すために試薬もしくは方法で処置される。固相化学で使用される技法のより詳細な説明は、たとえば、”Ｔｈｅ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　Ｉｎｄｅｘ”（Ｂ．Ｂｕｎｉｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）およびＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ’ｓ　１９９９　Ｃａｔａｌｏｇｕｅ　＆　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ　ＡＧ，　Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に説明されており、共に引用することにより本明細書に取り込まれている。
【００７３】
さらに本発明は、本発明のポリアリールカルボキサミド化合物の製造のために中間体として有用な、以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）
【００７４】
【化３６】
2004508361.tif 000021
2004508361.tif 000022
2004508361.tif 000023
【００７５】
【化３７】
2004508361.tif 000024
【００７６】
［式中、
−Ｚ１はｎが１〜３である（ＣＨ２）ｎ、ＣＨ２ＣＨ２ＯおよびＯＣＨ２ＣＨ２から選択され；
−Ｚ２はｍが１もしくは２である（ＣＨ２）ｍであり；
−Ｘ１はＯ、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２もしくは直接的な結合をあらわし；
−Ｘ２およびＸ３はＣＨ、Ｎおよびｓｐ２炭素原子からそれぞれ独立に選択され；
−Ｒ１は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
−Ａｒ１はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチエニルより選択される芳香環であり、場合によっては１もしくは２個のＲ３置換基で置換され；
−Ａｒ２はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニルおよびチエニルより選択される芳香環であり、場合によっては１、２もしくは３個のＲ４置換基で置換され；
−各Ｒ２およびＲ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロおよびトリフルオロメチルより独立に選択され；
−各Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルチオもしくはポリハロＣ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−４アルキル）アミノより独立に選択され；
−ｐ１およびｐ２はそれぞれ０〜２であり；
−ｐ３は０〜３であり；
−Ｘ１およびＲ４はそれらが結合している芳香環と一緒になって、フルオレン−１−イルもしくはフルオレン−４−イル基を形成することができ；
−Ａは、場合によってはアリール、ヘテロアリールおよび、Ｃ３−１０シクロアルキルから選択される１もしくは２個の基で置換されたＣ１−６アルカンジイル；酸素；もしくは直接的な結合をあらわし；
−Ｂは水素；Ｃ１−１０アルキル；それぞれ場合によってはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル；ヘテロアリールＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−６アルケニル；Ｃ３−６アルキニル；ＮＲ６Ｒ７；もしくはＯＲ８をあらわし；
−Ｒ６およびＲ７は水素または、それぞれ場合によってはハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基で置換されたＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ７−１０ポリシクロアルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニル、縮合ベンゾ−Ｃ５−８シクロアルキルをそれぞれ独立に表わし、そしてここでＲ６およびＲ７はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｃ４−８飽和複素環式基を形成してもよく；
−Ｒ８はそれぞれ場合によってはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｃ１−１０アシル、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニルおよびジ（Ｃ１−１０アルキル）アミノカルボニルより選択される基でそれぞれ置換されたＣ１−１０アルキル、アリールもしくはヘテロアリール；アリールＣ１−１０アルキル；ヘテロアリールＣ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ７−１０ポリシクロアルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ３−８アルケニル；Ｃ３−８アルキニル；または縮合ベンゾ−Ｃ５−８シクロアルキルをあらわし；
−Ｘ３がＣＨである場合、Ａは水素、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキルもしくはＣ３−１０シクロアルキルで置換された窒素原子をあらわすこともでき；
−Ｙ１およびＹ３は、ヒドロキシおよびハロからそれぞれ独立に選択され；
−Ｙ５はハロ、Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸アルキルおよび、その環状類似体から選択され；そして、
−Ｙ６およびＹ８はブロモ、ヨードおよびトリフルオロメチルスルホネート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）からそれぞれ独立に選択される］のいずれの化合物をも提供する。立ち代って、本発明は前述の例において開示されたように、上述の一群の中間化合物を製造するための方法を提供する。
【００７７】
式（Ｉ）のポリアリールカルボキサミド化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容されうる塩、および立体異性形態は、好ましいアポリポタンパク質Ｂ阻害活性、および付随する脂質の低下活性を有する。したがって本化合物は、特に高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症もしくはＩＩ型糖尿病を患っている患者を処置する方法において、薬剤として有用である。特に、本化合物は過剰の極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）もしくは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）によって引き起こされる疾患、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連するコレステロールによって引き起こされる疾患を処置するための薬剤の製造のために使用されうる。
【００７８】
高コレステロール血症［特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の増加した血漿中濃度に関連するもの］と早発性のアテローム性動脈硬化および循環器病との間の因果関係は、よく確立されている。ＶＬＤＬは肝臓によって分泌され、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を含む。これらの粒子は循環中で総血清コレステロールの約６０〜７０％を運搬するＬＤＬへの分解を受ける。また、Ａｐｏ−ＢはＬＤＬの主なタンパク質成分でもある。過剰合成もしくは減少した代謝のために、血清中において増加したＬＤＬ−コレステロールは、アテローム性動脈硬化症に原因として関する。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１を含む高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）は保護効果を持ち、冠状動脈性心疾患のリスクに逆に相関している。このように、ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、個体の血漿脂質プロファイルのアテローム生成ポテンシャルを評価するための便利な方法となる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の主要な作用機構は、肝細胞および腸管上皮細胞におけるＭＴＰ（ミクロソーム・トリグリセリド移送タンパク質）活性を阻害して、ＶＬＤＬおよびキロミクロンの減少した生産をそれぞれもたらすことを含むと思われる。これは、高脂血症に対する新規で革新的なアプローチであり、減少したＶＬＤＬの肝生産およびキロミクロンの腸管生産を通して、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを低下させることが予想される。
【００８０】
多数の遺伝性および後天性の疾病が高脂血症をもたらしうる。それらは原発性および二次性の高脂肪血状態に分類されうる。二次性高脂血症の最も一般的な原因は、真正糖尿病、アルコール乱用、ドラッグ、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁欝滞および過食症である。原発性高脂血症とは、総高コレステロール血症（ｃｏｍｍｏｎ　ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａ）、家族性複合高脂血症、家族性高コレステロール血症、残存性高脂血症（ｒｅｍｎａｎｔ　ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄａｅｍｉａ）、キロミクロン血症候群（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎａｅｍｉａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、家族性高トリグリセリド血症である。本化合物はまた、肥満症もしくはアテローム性動脈硬化症、特に冠動脈硬化症を患う患者、そしてより一般的には虚血性心疾患、末梢血管疾患および脳血管疾患などのアテローム性動脈硬化症に関連する障害を患う患者の処置もしくは予防のためにも使用されうる。本化合物は、アテローム性動脈硬化症の退行を引き起こし、アテローム性動脈硬化症の臨床転帰、特に罹患率および死亡率を抑えうる。
式（Ｉ）の化合物の実用性という点では、要するに本発明は過剰の極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）もしくは低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）によって引き起こされる疾患、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連したコレステロールによって引き起こされる疾患を患っているヒトを含む温血動物（本明細書中では一般的に患者という）の処置方法もまた提供する。したがって、たとえば高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症もしくはＩＩ型糖尿病などの状態を患っている患者を救うための処置の方法が提供される。
【００８１】
腸によって合成されるＡｐｏ　Ｂ−４８は、キロミクロンの集合に必要であり、それゆえ食事脂肪の腸管吸収において必須の役割を有する。本発明は腸壁のレベルで選択的ＭＴＰ阻害剤として働くポリアリールカルボキサミド化合物を提供する。
【００８２】
加えて、本発明は少なくとも１種の製薬学的に許容されうる担体および、治療的に有効な量の式（Ｉ）を持つポリアリールカルボキサミド化合物を含んで成る製薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明の製薬組成物を調製するためには、有効成分として塩基もしくは付加塩の形態をとった有効量の特定の化合物が、投与に望まれる調製物の形態に依存して幅広いさまざまな形態をとりうる少なくとも１種の製薬学的に許容されうる担体と、緊密な混合物中で組み合わされる。これらの製薬組成物は、好ましくは、経口投与、直腸投与、経皮投与もしくは非経口注射に適した単位投与形態をとっていることが望ましい。
【００８４】
たとえば、この組成物を経口投与形態で調製する際、懸濁液、シロップ、エリキシル、および溶液などの経口液状調製物の場合には、たとえば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の液体の製薬学的な担体が使用されることができ；また、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固形の製薬学的な担体が使用されうる。錠剤およびカプセル剤は、それらの簡単な投与のために、最も有利な経口投与単位形態を代表し、その場合には、固形の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口注射組成物の場合は、製薬学的担体は主に滅菌水から成るが、他の成分も有効成分の可溶性を改善するために含められうる。注射可能な溶液は、たとえば、生理食塩水溶液、グルコース溶液もしくは、両方の混合液を含んで成る製薬学的担体を用いることによって調製されうる。注射可能な懸濁液もまた、適当な液状担体、沈澱防止剤などを用いて調製されうる。経皮投与に適した組成物においては、製薬学的担体は、場合によっては浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んで成ることができ、場合によっては皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない適当な微量な割合の添加物と組み合わされうる。前記添加物は皮膚への有効成分の投与を容易にするために、および／もしくは、望ましい組成物の調製に役立つように選択されうる。これらの局所用組成物は、たとえば、経皮貼布、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）もしくは軟膏のような、さまざまな方法において投与されうる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基形態を上まわるそれらの増加した水溶性のため、水溶性組成物の調製物では明らかにより適している。
【００８５】
本発明の製薬組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で調剤することは、特に有利である。本明細書中で使用される「投薬単位形態」とは、単位的な投薬に適した物理的に分離した単位を指し、各単位は、要求される製薬学的担体と共同して望まれる治療効果を生成するために計算された、あらかじめ決められた量の有効成分を含む。そのような投薬単位形態の例は、錠剤（スコア（ｓｃｏｒｅ）された、もしくは被覆された錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末小包、オブラート、注射可能な溶液もしくは懸濁液、小さじ一杯、大さじ一杯など、およびその離散的な倍数である。
【００８６】
経口投与の場合、本発明の製薬組成物は、結着剤（たとえば、あらかじめゼラチン化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウムなど）、潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（たとえば、ジャガイモ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの、製薬学的に許容されうる賦形剤および担体による従来的な手段によって調製され、たとえば、錠剤（嚥下錠および咀嚼錠の両方）、カプセル剤もしくはゲルキャップなどの固形投与形態の形をとりうる。そのような錠剤はまた、当該技術分野において公知の方法によって被覆もされうる。
【００８７】
経口投与のための液状調製物は、たとえば溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとることができ、または、それは使用の前に水および／もしくは別の適当な液状担体と混合されるための乾燥産物として調剤されうる。そのような液状調製物は、場合によっては、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、もしくは水素化食用脂）、乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）、非水性キャリア（例えば扁桃油、油性エステルもしくはエチルアルコール）、甘味料、フレーバー、マスキング剤および防腐剤（例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートもしくはサルビック酸）のような他の製薬的に許容可能な添加物と共に、従来的な手法によって調製されることができる。
【００８８】
本発明の製薬組成物において有用な製薬的に許容可能な甘味料は、好ましくは、例えばアスパルテーム、アセスルファム・カリウム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ　ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、シクラミン酸ナトリウム、アリターム（ａｌｉｔａｍｅ）、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）などの少なくとも一種の強い甘味料、または好ましくは、サッカリン、サッカリン・ナトリウムもしくはカルシウム、および場合によっては、ソルビトール、マンニトール、フラクトース、シュークロース、マルトース、イソマルト、グルコース、硬化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルもしくはハチミツなどの少なくとも１種の大量の甘味料（ｂｕｌｋ　ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）を含む。強い甘味料は低濃度で便利に用いられる。たとえば、ナトリウムサッカリンの場合、前記濃度は最終的な調剤のおよそ０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲でありうる。大量の甘味料は、約１０％〜３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の範囲の、より高い濃度で有効に使用されうる。
【００８９】
低投与量調剤において苦い味のする成分を覆い隠すことのできる製薬学的に許容されうる香料は、好ましくは、サクランボ、ラズベリー、クロフサスグリ、もしくはイチゴ香料などの果実香料である。２つの香料の組み合わせが非常に良好な結果を生むことがある。高投与量調剤では、キャラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジーなどの、より強い製薬学的に許容されうる香料が要求されうる。各香料は、約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で、最終的な組成物中に存在しうる。前記の強い香料の組み合わせが有利に用いられる。好ましくは、調剤の環境下において味および／もしくは色のいかなる変化もしくは喪失をも受けない香料が使用される。
【００９０】
本発明のポリアリールカルボキサミド化合物は、注射、都合よくは静脈内、筋肉内もしくは皮下注射、たとえば、ボーラス注射もしくは静脈内注入による非経口投与のために調剤されうる。注射のための調剤は、たとえば、添加された防腐剤を含むアンプルもしくは多投薬容器などの単位投与形態で呈示されうる。それらは、油性もしくは水性溶媒中の懸濁液、溶液もしくは乳濁液などの形態をとることができ、また、等張剤、懸濁剤、安定化剤および／もしくは分散剤のような調合剤を含むことができる。あるいは、有効成分は、たとえばパイロジェンを含まない滅菌水などの適当な溶媒と使用前に混合するための、粉末形態で呈示されうる。
【００９１】
本発明のポリアリールカルボキサミド化合物はまた、たとえばカカオ脂および／もしくは他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む、坐薬もしくは保持浣腸のような直腸組成物においても調合されうる。
【００９２】
本発明のポリアリールカルボキサミド化合物は他の薬剤と共に使用されることができ、特に本発明の製薬組成物はさらに少なくとも一種の追加的脂質低下剤を含んで成ることができ、よって、いわゆる併用脂質低下療法へと導きうる。前記の追加的脂質低化剤は、たとえば発明の背景において前に述べたように、たとえば胆汁酸陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤もしくはニコチン酸などの、高脂血症の管理のために従来的に使用される既知の薬剤がなりうる。適当な追加的脂質低下剤にはまた、他のコレステロール生合成阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤などを含む。
【００９３】
あらゆるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、本発明の併用療法態様における第二の化合物として使用されうる。本明細書中で使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒されるような、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡのメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は標準的なアッセイ、すなわちＭｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　（１９８１）　７１：４５５−５０９に従って、当業者によって容易に決定されうる。典型的な化合物は、たとえば、米国特許第４，２３１，９３８号（ロバスタチンを含む）、米国特許第４，４４４，７８４号（シンバスタチンを含む）、米国特許第４，７３９，０７３号（フルバスタチンを含む）、米国特許第４，３４６，２２７号（プラバスタチンを含む）、欧州特許Ａ−４９１，２２６（リバスタチンを含む）および米国特許第４，６４７，５７６号（アトルバスタチンを含む）に記述されている。
【００９４】
あらゆるＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤が、本発明の併用療法態様における第二の化合物として使用されうる。本明細書中で使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼによって触媒されるような、アセチル補酵素ＡおよびアセトアセチルＣｏＡからのヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡの生合成を阻害する化合物を指す。そのような阻害は標準的なアッセイ、すなわちＭｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　（１９８５）　１１０：１９−２６に従って、当業者によって容易に決定されうる。典型的な化合物は、たとえば、βラクタム誘導体に関しては米国特許第５，１２０，７２９号に、スピロラクトン誘導体に関しては米国特許第５，０６４，８５６号に、およびオキセタン化合物に関しては米国特許第４，８４７，２７１号に記述されている。
【００９５】
あらゆるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤が、本発明の併用療法態様における第二の化合物として使用されうる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写をブロックするＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤もしくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を妨げる翻訳阻害剤でありうる。そのような阻害剤は、転写もしくは翻訳に直接的に影響するか、または、コレステロール生合成カスケード中の１つもしくはそれより多い酵素によって上記の性質を持つ化合物へと生体内変換されるか、または、上記の活性を持つ代謝産物の蓄積を導くことができる。そのような調節は標準的なアッセイ、すなわちＭｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　（１９８５）　１１０：９−１９に従って、当業者によって容易に決定されうる。典型的な化合物は、たとえば、米国特許第５，０４１，４３２号およびＥ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ，　Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．　（１９９３）　３２：３５７−４１６に記述されている。
【００９６】
あらゆるＣＥＴＰ阻害剤が、本発明の併用療法態様における第二の化合物として使用されうる。本明細書中で使用される用語「ＣＥＴＰ阻害剤」は、特に明記されない限り、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）が媒介するＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへのさまざまなコレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送を阻害する化合物を指す。典型的な化合物は、たとえば、米国特許第５，５１２，５４８号およびＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．　（１９９６）　４９（８）：８１５−８１６およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．　（１９９６）　６：１９５１−１９５４に記述されている。
【００９７】
あらゆるＡＣＡＴ阻害剤が、本発明の併用療法態様における第二の化合物として使用されうる。本明細書中で使用される用語「ＡＣＡＴ阻害剤」は、特に明記されない限り、酵素アシルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼによる、食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのような阻害は標準的なアッセイ、すなわちＨｅｉｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　（１９８３）　２４：１１２７の方法に従って、当業者によって容易に決定されうる。典型的な化合物は、たとえば、米国特許第５，５１０，３７９号およびＷＯ　９６／２６９４８およびＷＯ　９６／１０５５９に記述されている。
【００９８】
あらゆるスクアレン合成酵素阻害剤が、本発明の併用療法態様における第二の化合物として使用されうる。本明細書中で使用される用語「スクアレン合成酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素スクアレン合成酵素によって触媒される、スクアレンを形成するための２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物を指す。そのような阻害は標準的な方法、すなわちＭｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　（１９８５）　１１０：３５９−３７３に従って、当業者によって容易に決定されうる。典型的な化合物は、たとえば、ＥＰ−Ａ−５６７，０２６、ＥＰ−Ａ６４５，３７８およびＥＰ−Ａ−６４５，３７７に記述されている。
【００９９】
高脂血症の処置に熟練した当業者は、以下に示される試験結果から、本発明のポリアリールカルボキサミド化合物の治療上の有効量を容易に決定するであろう。一般に、治療的有効用量は、処置される患者の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜５ｍｇであり、より好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜０．５ｍｇであることが意図される。一日を通して適当な間隔で２回もしくはそれより多い低用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）の形態で、治療的に有効な用量を投与することは適当でありうる。前記の分割投与はたとえば、単位投与形態あたり約０．１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、より詳細には約１ｍｇ〜約２００ｍｇの有効成分をそれぞれ含む単位投与形態として調合されうる。
【０１００】
正確な投与量および投与の頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定のポリアリールカルボキサミド化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重症度、個々の患者の年齢、体重および一般的な身体状態、ならびに患者が服用している他の薬物（上述の追加的脂質低下剤を含む）に依存する。さらに、前記の有効一日量は、処置された患者の反応に応じて、および／もしくは、本発明のポリアリールカルボキサミド化合物を処方する医師の評価に応じて、減少もしくは増加されうる。上に述べられた有効一日量の範囲は、したがって指針に過ぎない。
実験パート
以下に記述される手順においては、以下の略語が用いられた：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表す；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表す；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表す；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表す；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；「ＮＭＰ」はＮ−メチル２−ピロリドンを意味する；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する；「ＴＩＳ」はトリイソプロピルシランを意味する；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味する；「ＴＭＳＯＴｆ」はトリメチルシリルトリフラートを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味する。ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭはＭｅｒｃｋ　ＫｇａＡ（ドイツ、ダルムシュタット）の製品であり、珪藻土を含んで成る短いカラムである。
【０１０１】
Ａ．中間化合物の製造
例Ａ．１
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．０２８モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０２４モル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶かした混合液に、α−ブロモ−メチルエステル・ベンゼン酢酸（０．０２６モル）を撹拌しながら滴下した。混合液を室温で６６時間撹拌し、氷水（５００ｍｌ）中に注ぎ、３０分間撹拌した。沈降物を濾過し、ＤＣＭ中に溶解した。有機溶液を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。この画分をガラス濾過器でシリカゲルにより精製した（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９／１）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。この画分の部分をエタノール中で撹拌した。沈降物を濾過し、乾燥させると、０．０４ｇの（±）−メチル−４−（４−ニトロフェニル）−α−フェニル−１−ピペラジンアセタート（中間体１、融点９２℃）が得られた。
例Ａ．２
中間体（１）（０．０２６モル）およびＫＯＨ（０．１３モル）をエタノール（１５０ｍｌ）中に溶かした混合液を、室温で１８時間撹拌し、５０℃で２．５時間加熱し、室温まで冷ました。沈降物を濾過し、２−プロパノール中で撹拌し、濾過し、２−プロパノールで３回洗浄し、乾燥させた。この画分を撹拌し、２−プロパノール中で還流した。ＨＣｌ／２−プロパノール６Ｎ（１９．９４ｍｌ）を加えた。混合液を撹拌し、還流し、暖かい状態で濾過し、水（３５０ｍｌ）中で撹拌した。沈降物を濾過し、乾かすと、５．９４ｇの（±）−４−（４−ニトロフェニル）−α−フェニル−１−ピペラジン酢酸一水和物（中間体２）が得られた。
例Ａ．３
混合液（１）を得るために、中間体（１）（０．０１３６モル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０２モル）をＤＣＭ（１２５ｍｌ）中に溶かした混合液を２時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．０１４モル）をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶かした混合液を撹拌した。トリエチルアミン（１．５ｇ）を加え、混合液を５分間撹拌して、混合液（２）が得られた。混合液（１）および（２）を混合したｓ。その結果生じた混合液を一晩撹拌し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９８／２）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。この画分をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＤＣＭ／ヘキサン／酢酸エチル　５０／２０／３０）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、２．３ｇの（±）−４−（４−ニトロフェニル）−α−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジンアセトアミド（中間体３）が得られた。
例Ａ．４
中間体（３）（０．００５４モル）をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶かした混合液を、４％チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下でＰｄ／Ｃ　１０％（１ｇ）を触媒として水素化した。水素（２当量）の取り込み後、触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、１．５ｇの（±）−４−（４−アミノフェニル）−α−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジンアセトアミド（中間体４、融点１３６℃）が得られた。
例Ａ．５
ＤＣＭ（１５００ｍｌ）中に溶かした４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−塩化カルボニル（０．１８５モル）、およびトリエチルアミン（５０ｍｌ）の混合液を氷浴上で５分間撹拌した。ＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶かした４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−ベンゼンアミン（０．３７モル）を一滴ずつ加えた。混合液を３時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、９９．８ｇのＮ−［４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］フェニル］−４’（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体５、融点１８０℃）が得られた。
例Ａ．６
中間体（５）（０．１９モル）をメタノール（６００ｍｌ）およびＴＨＦ（６００ｍｌ）中に溶かした混合液を、Ｐｄ／Ｃ　１０％（３ｇ）を触媒として一晩水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、水に溶解させた。混合液をＮａ２ＣＯ３でアルカリ化し、それからＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、４０ｇのＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体６、融点１８０℃）が得られた。
例Ａ．７
ＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶かした４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０９モル）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合液を撹拌した。二塩化エタンジオイル（Ｅｔｈａｎｅｄｉｏｙｌ　ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０９モル）を一滴ずつ加えた。混合液を１時間撹拌し、混合液（１）が得られた。ＤＣＭ（５００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）中に４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−ベンゼンアミン（０．０４６モル）を溶かした混合液を氷浴上で撹拌した。混合液（１）を一滴ずつ加えた。混合液を一晩撹拌・還流し、それから冷却し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９８／２）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、５．６ｇのＮ−［４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体７、融点１３４℃）が得られた。
例Ａ．８
中間体（７）（０．０２５モル）をメタノール（２５０ｍｌ）中に溶かした混合液を、Ｐｄ／Ｃ　１０％（２ｇ）を触媒として５０℃で一晩水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。この画分の一部（０．２ｇ）をＲＰ−１８を用いた高性能液体クロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：（ＮＨ４ＯＡｃ　０．５％／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ　７５／２５／０、０／５０／５０、０／０／１００および７５／２５／０；カラム：Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ　ＲＰ　１００Å　８μｍ）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．１１９ｇのＮ−［４−（４−ピペリジニル）フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドアセタート（１：２）（中間体８、融点１５０℃）が得られた。
例Ａ．９
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に溶かした４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−ベンゼンアミン（０．１２モル）およびトリエチルアミン（５０ｍｌ）の混合液を撹拌した。［１，１’−ビフェニル］−２−塩化カルボニル（０．１２モル）を一滴ずつ加えた。混合液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／２−プロパノール中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。この画分の一部（１ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９／１）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．８４ｇのＮ−［４−［４−（フェニルメチル）１−ピペラジニル］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体９、融点１６２℃）が得られた。
例Ａ．１０
中間体（９）（０．１モル）をメタノール（５００ｍｌ）中に溶かした混合液を、パラジウム・カーボン１０％（１０ｇ）を触媒として２時間水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。残留物を２−プロパノール中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、２９ｇのＮ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１０、融点１７６℃）が得られた。
例Ａ．１１
ａ）４−（４−ブロモフェニル）−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（０．２３モル）およびＣｕ２Ｏ（２ｇ）をアンモニア水（５００ｍｌ）中に溶かした混合液を１８０℃で１２時間撹拌した。混合液を冷却し、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させると、６０ｇの４−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジニル］ベンゼンアミンが得られた。
【０１０２】
ｂ）ＴＨＦ（３００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍｌ）中に４−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジニル］ベンゼンアミン（０．０４５モル）を溶かした混合液に、［１，１’−ビフェニル］−２−塩化カルボニル（０．０５モル）を撹拌しながら滴下した。混合液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、１８．５ｇのＮ−［４−［１，２，３，６−（テトラヒドロ）−１−（フェニルメチル）−４−ピリジニル］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１１、融点１４２℃）が得られた。
例Ａ．１２
α−フェニル−４−塩酸ピペリジンアセトニトリル（０．０５モル）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．０６モル）および炭酸カリウム（０．１５モル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）中に溶かした混合液を５０℃で４時間撹拌した。水およびＤＩＰＥを加えた。混合液を冷却した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、１１．６ｇの（±）−１−（４−ニトロフェニル）−α−フェニル−４−ピペリジンアセトニトリル（中間体１２、融点１１８℃）が得られた。
例Ａ．１３
中間体（１２）（０．０３６モル）を臭化水素の４８％水溶液（１００ｍｌ）中に溶かした混合液を３時間撹拌・還流し、冷却し、水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノール中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、９．５ｇの（±）−１−（４−ニトロフェニル）−α−フェニル−４−ピペリジン酢酸（中間体１３、融点２１６℃）が得られた。
例Ａ．１４
中間体（１３）（０．００２９モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶かした混合液に、塩化チオニル（０．０１モル）を添加した。混合液を１分間撹拌し、一晩それから静置した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させた。メタノール（１０ｍｌ）を加えた。混合液を４時間静置し、それからＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン／ＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．９ｇの（±）−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−α−フェニル−４−ピペリジンアセタート（中間体１４、融点１２４℃）が得られた。
例Ａ．１５
中間体（１４）（０．００２２モル）をメタノール（１００ｍｌ）中に溶かした混合液を、４％チオフェン溶液（０．１ｍｌ）の存在下、５０℃でパラジウム・カーボン（１０％）（０．１ｇ）を触媒として水素化した。水素（３当量）の取り込み後、触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。残留物をヘキサン中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．７ｇの（±）−メチル−１−（４−アミノフェニル）−α−フェニル−４−ピペリジンアセタート（中間体１５、融点１２５℃）が得られた。
例Ａ．１６〜Ａ．１８
これらの例の理解を容易にするため、以下は市販の樹脂から出発した中間体樹脂の製造スキーム（スキーム１）を示す：
スキーム１：
【０１０３】
【化３８】
2004508361.tif 000025
2004508361.tif 000026
【０１０４】
ＲＣはオルト−ヨードフェニルであり、Ｚａはヒドロキシもしくはクロロである。
例Ａ．１６
エチルアミン（０．００５６モル；ＴＨＦ中２．８ｍｌの２Ｍ溶液、よってスキーム１でＲａ＝ａ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ　０１−６４−０２６１市販樹脂（１ｇ）に加えた。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．６５ｍｌ）を加え、混合液を室温で１時間振盪した。トリアセトキシ水素化ホウ素（１．１８７ｇ）を加え、反応混合液を室温で４８時間振盪した。混合液を濾過し、濾滓をＤＣＭで３回、ＤＣＭおよびメタノールの（１：１）混合液で３回、先にメタノールで３回、次にＤＣＭで３回、１０ｍｌのＤＣＭおよび２ｍｌのＤＩＰＥＡの混合液で１回、先にＤＣＭで３回、次にメタノールで３回洗浄し、それから乾燥させると、スキーム１においてＩ−ａとして同定されるエチルアミノ末端樹脂が得られた（これはさらなる精製を行うことなく次の反応段階において使用される）。
例Ａ．１７
中間体（１３）（０．００５６モル）を例Ａ．１６の樹脂（０．００１１２モル）に加えた。（Ｔ−４）−ヘキサフルオロホスフェート（１−）（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾラート−Ｏ）トリ−１−ピロリジニル−リン（１＋）（以下、「ＰｙＢＯＰ」という）（２．９ｇ）の錯体をＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶かした溶液を加えた。トリエチルアミン（０．０１１２モル）を加え、反応混合液を室温で２４時間振盪し、濾過し、濾滓をＤＭＦ（５×２０ｍｌ）で洗浄し、それから、ＤＣＭおよびメタノールの（１：１）混合液（２０ｍｌ）で５回、ＤＣＭと酢酸の（９５：５）混合液（２０ｍｌ）で５回、ＤＭＦ（２０ｍｌ）で５回、およびＮＭＰ（２０ｍｌ）で３回洗浄すると、スキーム１においてＩＩ−ａとして同定されるニトロ末端樹脂が定量的に得られた。
例Ａ．１８
例Ａ．１７の樹脂（０．００１１２モル）およびＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（０．０２２４モル）をＮＭＰ（２０ｍｌ）中に溶かした混合液を５５℃で６日間振盪し、それから冷却し、濾過し、濾滓をＤＭＦで洗浄し（３回）、１０ｍｌのＤＭＦおよび２ｍｌのＤＩＰＥＡの混合液で洗浄し、それから３回、先にＤＣＭで、次に続いてメタノールで洗浄し、それから乾燥させると、スキーム１においてＩｌｌ−ａとして同定されるアミノ末端樹脂が定量的に得られた。
例Ａ．１９
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶かした例Ａ．１８の樹脂（０．００１１２モル）に、トリイソプロピルアミン（０．０１１モル）を加えた。ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶かしたＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０００３モル）を加えた。ｏ−塩化ヨードベンゾイル（０．００３３６モル）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした溶液を加え、反応混合液を室温で一晩振盪した。混合液を濾過し、残留物をそれからＤＣＭで３回、ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）の混合液で１回、ＤＣＭで３回、それからメタノールで洗浄し、それから乾燥させた。その結果生じた産物はＤＣＭ（１０ｍｌ）中のベンジルアミン（１ｍｌ）で処理し、室温で６０時間振盪した。混合液を濾過し、ＤＣＭで３回、ＤＣＭ／メタノール５０／５０で１回、ＤＣＭで３回、それからメタノールで洗浄し、それから乾燥させると、スキーム１においてＩＶ−ａとして同定される樹脂が０．００５１５ｇ（４６％）得られた。
例Ａ．２０
エチルアミンをｎ−プロピルアミンに置き換えて例Ａ．１６の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩ−ｂとして同定されるｎ−プロピルアミノ末端樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．２１
例Ａ．１６の樹脂を例Ａ．２０の樹脂に置き換えて例Ａ．１７の第一の実験手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＩ−ｂとして同定される樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．２２
例Ａ．１７の樹脂を例Ａ．２１の樹脂に置き換えて例Ａ．１８の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＩＩ−ｂとして同定される樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．２３
例Ａ．１８の樹脂を例Ａ．２２の樹脂に置き換えて例Ａ．１９の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＶ−ｂとして同定される樹脂が得られる。
例Ａ．２４
エチルアミンをイソプロピルアミンに置き換えて例Ａ．１６の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩ−ｃとして同定されるイソプロピルアミノ末端樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．２５
例Ａ．１６の樹脂を例Ａ．２４の樹脂に置き換えて例Ａ．１７の第一の実験手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＩ−ｃとして同定される樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．２６
例Ａ．１７の樹脂を例Ａ．２５の樹脂に置き換えて例Ａ．１８の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＩＩ−ｃとして同定される樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．２７
例Ａ．１８の樹脂を例Ａ．２６の樹脂に置き換えて例Ａ．１９の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＶ−ｃとして同定される樹脂が得られる。
例Ａ．２８
エチルアミンをフェニルアミンに置き換えて例Ａ．１６の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩ−ｄとして同定されるフェニルアミノ末端樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．２９
例Ａ．１６の樹脂を例Ａ．２８の樹脂に置き換えて例Ａ．１７の第一の実験手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＩ−ｄとして同定される樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．３０
例Ａ．１７の樹脂を例Ａ．２９の樹脂に置き換えて例Ａ．１８の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＩＩ−ｄとして同定される樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．３１
例Ａ．１８の樹脂を例Ａ．３０の樹脂に置き換えて例Ａ．１９の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＶ−ｄとして同定される樹脂が得られる。
例Ａ．３２
エチルアミンをベンジルアミンに置き換えて例Ａ．１６の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩ−ｅとして同定されるベンジルアミノ末端樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．３３
例Ａ．１６の樹脂を例Ａ．３２の樹脂に置き換えて例Ａ．１７の第一の実験手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＩ−ｅとして同定される樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．３４
例Ａ．１７の樹脂を例Ａ．３３の樹脂に置き換えて例Ａ．１８の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＩＩ−ｅとして同定される樹脂が定量的に得られる。
例Ａ．３５
例Ａ．１８の樹脂を例Ａ．３４の樹脂に置き換えて例Ａ．１９の手順を繰り返すと、スキーム１においてＩＶ−ｅとして同定される樹脂が得られる。
例Ａ．３６〜Ａ．３８
これらの例の理解を容易にするため、以下は市販の樹脂から出発した中間体樹脂の製造のための別のスキーム（スキーム２）を示す：
スキーム２：
【０１０５】
【化３９】
2004508361.tif 000027
【０１０６】
例Ａ．３６
市販のＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ　０１−６４−０２６１樹脂（２５．１ｇ、０．０２８モル）、４−ブロモアニリン（２４ｇ、０．１４０モル）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４１ｍｌ、０．１４０モル）をＤＣＭ（４００ｍｌ）中に溶解した混合液を、室温で１時間穏やかに撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｇ、０．１４０モル）を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。メタノール（５０ｍｌ）を加え、混合液を１時間撹拌し、それから濾過し、ＤＣＭで１回、メタノールで１回、それからＤＣＭ（２００ｍｌ）＋ＤＩＰＥＡ（２０ｍｌ）で１回洗浄し、先にＤＣＭで、続いて次にメタノールで３回洗浄し、それから乾燥させると、スキーム２においてＶとして同定される２９．２８ｇの樹脂が得られた（これはさらなる精製を行うことなく次の反応段階において使用される）。
例Ａ．３７
４−フェニル安息香酸（８．３ｇ、０．０４２モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解させた。塩化チオニル（１０ｇ、０．０８４モル）を加えた。ＤＭＦ（１０滴）を加え、混合液を１時間撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を、例Ａ．３６の樹脂（１４．６４ｇ、０．０１３３モル）、ＤＩＰＥＡ（２４ｍｌ、０．１４０モル）および４−ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰという）（０．５ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶かした混合液に加えた。反応液を室温で一晩振盪し、それから濾過し、濾滓を１００ｍｌのＤＭＦ＋２０ｍｌのＤＩＰＥＡで洗浄し、それからメタノール、水、ＤＣＭ、メタノール、ＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、そして乾燥させると、スキーム２においてＶＩ−ａとして同定される１５．７３ｇの樹脂が得られた。
例Ａ．３８
４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（１４．６４ｇ、０．０４２モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解させた。ＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。塩化チオニル（１０ｇ、０．０８４モル）を加え、混合液を１時間撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（５０ｍｌを２回）を加え、それから、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を、例Ａ．３６の樹脂（１４．６４ｇ、０．０１３３モル）、ＤＩＰＥＡ（２４ｍｌ、０．１４０モル）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶かした混合液に加えた。反応混合液を室温で４時間振盪し、それから濾過し、そして、濾滓を１００ｍｌのＤＭＦ＋２０ｍｌのＤＩＰＥＡで洗浄し、それから３回、まずＤＣＭで、次にメタノールで洗浄し、最後に乾燥させた。この反応産物を、最初の４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸、塩化チオニル、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＡＰの半量と、もう１度反応させた。反応混合液を室温で一晩振盪し、それから濾過し、濾滓をＤＭＦ＋２０ｍｌのＤＩＰＥＡと共に振盪し、それからメタノール、水、メタノール、ＤＣＭ、メタノール、ＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、それから乾燥させると、スキーム２においてＶＩ−ｂとして同定される１７．４８ｇの樹脂が得られた。
例Ａ．３９
ａ）４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０９モル）をＤＣＭ（５００ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶かした混合液を撹拌した。二塩化エタンジオイル（Ｅｔｈａｎｅｄｉｏｙｌ　ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０９モル）を一滴ずつ加えた。混合液を１時間撹拌し、混合液１が得られた。４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−ベンゼンアミンの塩酸塩（１：１）（０．０４６モル）をＤＣＭ（５００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）中に溶かした混合液を氷浴上で撹拌した。混合液１を一滴ずつ加えた。混合液を一晩撹拌・還流し、それから冷却し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９８／２）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈澱物を濾過し、乾燥させると、５．６ｇのＮ−［４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１６、融点１３４℃）が得られた。
【０１０７】
ｂ）中間体（１６）（０．０２５モル）をメタノール（２５０ｍｌ）中に溶かした混合液を、Ｐｄ／Ｃ　１０％（２ｇ）を触媒として５０℃で一晩水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、７．７ｇのＮ−［４−（４−ピペリジニル）フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１７）が得られた。
例Ａ．４０
ａ）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．２５モル）をＤＣＭ（５００ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）の中に溶解させた。塩化チオニル（０．５１モル）を一滴ずつ加えた。混合液を窒素の流れの下で１時間撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（５００ｍｌ）を２回加えた。溶媒を２回蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解させ、それから、４−［１−（フェニルメチル）−４−ピリジニル］−ベンゼンアミン（０．２５ｍｏｌ）およびＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．７５ｍｏｌ）をＤＣＭ（８００ｍｌ）中に溶かした混合液に０℃で一滴ずつ加えた。混合液を室温にし、それから窒素の流れの下、室温で一晩撹拌した。混合液を水（８００ｍｌ）で３回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、１２５ｇのＮ−［４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１８）が得られた。
【０１０８】
ｂ）中間体（１８）（０．１４５モル）をメタノール（５００ｍｌ）中に溶かした混合液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３ｇ）を触媒として５０℃で４８時間水素化した。水素（１当量）の取り込み後、触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、４９ｇのＮ−［４−（４−ピペリジニル）フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体１９）が得られた。
例Ａ．４１
ａ）４−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジニル］ベンゼンアミン（０．０９５モル）をＤＣＭ（３００ｍｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｌ）中に溶かした混合液に、４’−（トリフルオロメチル）−［１，１−ビフェニル］−２−塩化カルボニル（０．１２モル）を撹拌しながら滴下した。混合液を一晩撹拌し、水中に注ぎ、それから３０分間撹拌した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈澱物を濾過し、乾燥させると、４３ｇのＮ−［４−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体２０）が得られた。
【０１０９】
ｂ）中間体（２０）（０．０３９モル）を１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）中に溶かした混合液に、クロロ蟻酸＝１−クロロエチル（１−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ　ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（０．０７８モル）を撹拌しながら滴下した。混合液を３０分間撹拌し、それから一晩撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。メタノール（５００ｍｌ）を加えた。混合液を一晩撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈澱物を濾過し、乾燥させると、２０．８ｇのＮ−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体２１）が得られた。
例Ａ．４２
中間体（１１）（０．０４モル）を１，２−ジクロロエタン（２００ｍｌ）中に溶かした混合液を氷浴上で撹拌した。クロロギ酸＝１−クロロエチル（１５ｍｌ）を５℃以下の温度で一滴ずつ加えた。混合液を１時間撹拌し、それから一晩撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。メタノール（２００ｍｌ）を加えた。混合液を２時間撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈澱物を濾過し、乾燥させると、１６．７ｇのＮ−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体２２）が得られた。
例Ａ．４３
ａ）中間体（６）（０．００４７モル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．００５２モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶かした混合液を、室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた。混合液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物はＤＩＰＥ中で撹拌された。沈殿物を濾過し、５４℃で真空乾燥させると、２．４７ｇの１，１−ジメチルエチルエステル−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸（中間体２３、融点２０４℃）が得られた。
【０１１０】
ｂ）鉱油中の６０％　ＮａＨ（０．００５６モル）をヘキサンで処置し、窒素の流れの下で撹拌し、デカントした。乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）を残留物に添加した。懸濁液を窒素の流れの下、室温で撹拌した。中間体（２３）（０，００３７５モル）を無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶かした溶液を滴下した。混合液を窒素の流れの下、室温で２．５時間撹拌した。メタンスルホン酸メチル（０．００４５モル）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶かした溶液を滴下した。混合液を室温で１３時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加えた。混合液をＤＣＭで二回抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を６０ｍｌのヘキサン／ＤＩＰＥ（３：１）中で撹拌した。混合液を透明な溶液が得られるまで撹拌・還流し、それから室温にした。沈殿物を濾過され、乾燥させると、１．６ｇの１，１−ジメチルエチルエステル−［４−［４−［メチル［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸（中間体２４）が得られた。
【０１１１】
ｃ）トリフルオロアセタート（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）の溶液を中間体（２４）（０．００２４モル）に添加し、室温で１時間３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭを加え、再度溶媒を蒸発させると、１．７ｇのＮ−メチル−Ｎ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（中間体２５）が得られた。
例Ａ．４４
Ｘ２およびＸ３がＮをあらわし、Ｚ１およびＺ２が−ＣＨ２ＣＨ２−をあらわす中間体樹脂は、市販の樹脂から出発して、スキーム３に示されているようにして製造されうる：
スキーム３：
【０１１２】
【化４０】
2004508361.tif 000028
【０１１３】
ａ）市販のＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ　０１−６４−０２６１樹脂（０．１８０ｇ、０．００２モル）、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−４−イル）アニリン（０．００１ｍｏｌ、２ｍｌのＤＣＭ中に溶解）、ＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解したチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．００１ｍｏｌ）の混合液を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．００１ｍｏｌ）を一部ずつ加え、反応混合液を室温で２０時間振盪した。混合液を濾過し、濾滓をそれから３回、ＤＣＭ（３×）、メタノール（３×）で洗浄し、そしてそれからＤＣＭで３回洗浄し、それから乾燥させると、樹脂（ＶＩＩ−ａ）が得られた。
【０１１４】
【化４１】
2004508361.tif 000029
【０１１５】
ｂ）ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした２−ブロモ−４−メチル安息香酸（０．００１モル）を、塩化チオニル（０．０１３モル）と共に１時間撹拌・還流した。混合液を窒素下で送風して乾燥させた。再び、塩化チオニル（０．０１３モル）を含むＤＣＭ（５ｍｌ）を加えた。反応混合液を１時間撹拌・還流した。混合液を窒素下で送風して乾燥させ、ＤＣＭ（３ｍｌ）を３回加え、それから再び蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解させ、樹脂（ＶＩＩ−ａ）（０．０００２モル）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶かした溶液に、この溶液を加えた。ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶かしたＤＭＡＰ（０．０００２モル）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．００２ｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で２０時間振盪した。混合液を濾過し、残留物をそれから３回、ＤＣＭ（３×）、メタノール（３×）で洗浄し、そしてそれからＤＣＭで３回洗浄し、それから乾燥させると、樹脂（ＶＩＩＩ−ａ）が得られた。
【０１１６】
【化４２】
2004508361.tif 000030
【０１１７】
ｃ）４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（０．００１６モル）をジオキサン（３ｍｌ）中に溶かした溶液を、あらかじめジオキサン（５ｍｌ）で洗浄した樹脂（ＶＩＩＩ−ａ）（０．０００２モル）に添加した。それから、ＫＯＨ（０．００３２モルの２Ｍ溶液）を加え、反応混合液を窒素雰囲気下、室温で３０分間振盪した。ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中に溶かしたＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００００４ｍｏｌ）を加え、反応混合液を９０℃で２時間振盪した。再度、ＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶かしたＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００００４ｍｏｌ）を加え、反応混合液を９０℃で２時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、濾滓をＤＣＭ（３回）、水（３回）、ＤＭＦ（３回）、メタノール（３回）、ＤＣＭ（３回）、メタノール（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄し、それから乾燥させると残留物が得られた。前記残留物をＴＭＳＴｆ（１Ｍ）および２，６−ルチジン（１．５Ｍ）をＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶かした溶液中、室温で２時間撹拌し、濾過し、ＤＣＭ（３回）およびメタノール（３回）で洗浄し、乾燥させると、樹脂（ＩＸ−ａ）が得られた。
【０１１８】
【化４３】
2004508361.tif 000031
【０１１９】
例Ａ．４５
ａ）ＮＭＰ（２ｍｌ）中に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１５当量）を懸濁させた溶液を、ＮＭＰ（１ｍｌ）中の樹脂（ＶＩ−ｂ）に加えた。［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニル−ホスフィン（ＢＩＮＡＰ）（０．０００１１モル）を一部ずつ加えた。ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（１５当量）を一部ずつ加えた。反応混合液を窒素の流れの下で１時間振盪した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中に溶かしたＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００００２２ｍｏｌ）を加え、反応混合液を１０５℃で１８時間振盪した。混合液を冷却し、濾過し、濾滓を３回（ＤＣＭに続き水で）洗浄し、そしてそれから３回、メタノールで、それからＤＣＭで洗浄し、樹脂（Ｘ）が得られた。
【０１２０】
【化４４】
2004508361.tif 000032
【０１２１】
ｂ）樹脂（Ｘ）（０．０００１１モル）をＮＭＰ（２ｍｌ）中で振盪した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中に溶かしたブロモベンゼン（０．００１６５モル）を加えた。ＢＩＮＡＰ（０．０６８ｇ）を一部ずつ加えた。ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（０．１９０ｇ）を一部ずつ加えた。混合液を窒素の下で１時間振盪した。ＮＭＰ（１ｍｌ）中に溶かしたＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ）を加え、それから、反応混合液を１０５℃で１８時間振盪し、それから冷却し、濾過し、濾滓を３回（ＤＣＭに続き水で）洗浄し、そしてそれから３回、まずメタノールで、次いでＤＣＭで洗浄し、樹脂（ＸＩ）が得られた。
【０１２２】
【化４５】
2004508361.tif 000033
【０１２３】
例Ａ．４５
樹脂（ＸＩ）（０．０００２モル）をＤＣＭ（４ｍｌ）で洗浄し、それから濾過し、それからＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。クロロ蟻酸トリクロロメチル（０．００１ｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で４時間振盪した。混合液を濾過し、ＤＣＭで３回洗浄し、それから乾燥させると、樹脂（ＸＩＩ）が得られた。
【０１２４】
【化４６】
2004508361.tif 000034
【０１２５】
例Ａ．４６
ａ）４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．０８モル）、２−ヨウ化安息香酸（０．０９６モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０９６モル）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶かした混合液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）（０．０９６モル）を室温で加えた。混合液を室温で一晩撹拌した。水を加えた。混合液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中に取り込ませた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、３９ｇの４−（４−［（２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸・エチルエステル（中間体２７）が得られた。
【０１２６】
ｂ）中間体（２７）（０．０４１モル）および水酸化カリウム（０．４１モル）をイソプロパノール（２００ｍｌ）中に溶かした混合液を３時間撹拌・還流し、乾燥状態にまで溶媒を蒸発させた。水を加えた。混合液をＤＣＭで抽出し、溶媒を蒸発させると、２−ヨード−Ｎ−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］ベンズアミド（中間体２８）が得られた。
【０１２７】
ｃ）中間体（２８）（０．０１２３モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０１２３モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶かした混合液に、α−ブロモ−ベンゼン酢酸メチルエステル（０．０１２３モル）を室温で加えた。混合液を室温で２時間撹拌した。水を加えた。混合液を室温で１５分撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエステルで洗浄し、乾燥させると、５．８ｇの４−［４−［（２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル］−α−フェニル−１−ピペラジン酢酸・メチルエステル（中間体２９）が得られた。
【０１２８】
ｄ）中間体（２９）（０．００３６モル）、トリブチル−２−フラニル−スタンナン（０．０２９モル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０００７モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０５７６モル）をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶かした混合液を１時間撹拌・還流した。水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル　８０／２０）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、４−［４−［［２−（２−フラニル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］−α−フェニル−１−ピペラジン酢酸・メチルエステル（中間体３０、融点９０℃）が得られた。
【０１２９】
ｅ）中間体（３０）（０．０００６モル）および水酸化カリウム（０．００６モル）をイソプロパノール（５ｍｌ）中に溶かした混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をイソプロパノール／ＨＣｌ　６Ｎ中に溶解させ、塩酸塩へと変換した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．３１ｇの４−［４−［［２−（２−フラニル）ベンゾイル）アミノ］フェニル］−α−フェニル−１−ピペラジン酢酸（中間体３１）が得られた。
【０１３０】
Ｂ．本発明のポリアリールカルボキサミド化合物の製造。
例Ｂ．１
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶かした４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０１２モル）およびＤＭＦ（８滴）の混合液を撹拌した。二塩化エタンジオイル（０．０１２モル）を加えた。混合液を２時間撹拌し、混合液（Ｉ）が得られた。中間体（４）（０．００５モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶かした混合液にトリエチルアミン（８ｍｌ）を添加した。混合液を氷塩浴上で撹拌し、混合液（ＩＩ）が得られた。混合液（Ｉ）を混合液（ＩＩ）に滴下し、その結果生じた反応混合液を２日間撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ　９９／１）。望ましい画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、以下の表Ｆ−１において化合物Ｎｏ．１として同定されるＮ−［４−［４−［２−オキソ−１−フェニル−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド（融点２０８℃）が２．９９ｇ得られた。
例Ｂ．２
ＤＣＭ／ＮＭＰの１／１混合液１ｍｌ中に溶かしたフルオレン−４−カルボン酸（０．０００３２モル）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かしたＰｙＢＯＰ（０．０００６４モル）に添加した。この混合液を３０分間静置し、それから例Ａ．３４の樹脂に添加した。ＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０００８５モル）を加えた。反応混合液を室温で２４時間振盪し、それから濾過し、ＤＣＭで３回、メタノールで３回洗浄し、次いでＤＣＭで洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴｌＳ（５／９３／２）の混合液（４ｍｌ）を加え、混合液を室温で１時間振盪した。混合液を濾過し、濾滓をＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合液（２ｍｌ）で、そしてＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。濾液を窒素気体の穏やかな流れの下、５０℃で送風して乾燥させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、室温で混合液を撹拌しながらＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ　０１−６４−０１７１樹脂を添加した。それから、１時間後にＡｒｇｏｎａｕｔ　Ｐ／Ｎ　８００２７７樹脂（０．０４０ｇ）を加えた。混合液を室温で４時間撹拌し、濾過し、濾液を窒素の流れの下、５０℃で送風して乾燥させると、以下の表Ｆ−１においてＮｏ．２として同定される化合物が０．０２７ｇ得られた。
【０１３１】
以下の表Ｆ−１においてＮｏ．３〜Ｎｏ．１１として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、フルオレン−４−カルボン酸を適当な反応性の酸と置き換えて、同様にして製造された。
例Ｂ．３
ＤＣＭ／ＮＭＰの１／１混合液１ｍｌ中に溶かしたフルオレン−４−カルボン酸（０．０００２８モル）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かしたＰｙＢＯＰ（０．０００２８モル）に添加した。この混合液を３０分間静置し、それから例Ａ．２２の樹脂に添加した。ＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．０００５７モル）を加えた。反応混合液を室温で２０時間振盪し、それから濾過し、ＤＣＭで３回洗浄し、３回、まずメタノールで、次いでＤＣＭで洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合液４ｍｌを加え、混合液を室温で１時間振盪した。混合液を濾過し、濾滓をＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（２ｍｌ；５／９３／２）の混合液で洗浄し、そしてＤＣＭ（１ｍｌ）で洗浄した。濾液を窒素の穏やかな流れの下、５０℃で送風して乾燥させた。この画分をＲＰ８−Ｃ１８　ＢＤＳ上での高性能液体クロマトグラフィー（１００ｇ、１００Å、８μｍ；溶出剤：［（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０分）０／５０／５０、（１６分）０／０／１００、（１８．１０〜２０．００分）７５／２５／０）によって精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＤＣＭ／Ｋ２ＣＯ３水溶液で抽出し、それからＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭ上で分離した。有機相を窒素下で５０℃で送風して乾燥させた。残留物を６０℃の真空下でさらに乾燥させると、以下の表Ｆ−１でＮｏ．１２として同定される化合物が０．００２ｇ得られた。
【０１３２】
以下の表Ｆ−１においてＮｏ．１３〜Ｎｏ．２０として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、フルオレン−４−カルボン酸を適当な反応性の酸と置き換えて、同様にして製造された。
例Ｂ．４
ＤＣＭ／ＮＭＰの１／１混合液１ｍｌ中に溶かしたフルオレン−４−カルボン酸（０．０００１５モル）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かしたＰｙＢＯＰ（０．０００３モル）に加えた。この混合液を３０分間静置させ、それから例Ａ．２６の樹脂に添加した。ＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０００５７モル）を加えた。反応混合液を室温で２４時間振盪し、それから濾過し、ＤＣＭで３回洗浄し、３回、まずメタノールで、次いでＤＣＭで洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合液４ｍｌを加え、混合液を室温で１時間振盪した。混合液を濾過し、濾滓をＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合液２ｍｌで、そしてＤＣＭ（１ｍｌ）で洗浄した。濾液を窒素の穏やかな流れの下、５０℃で送風して乾燥させた。この画分をＨｙｐｅｒｐｒｅｐ　Ｃ１８　ＢＤＳ上での高性能液体クロマトグラフィー（１００ｇ、１００Å、８μｍ；溶出剤：［（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０分）０／５０／５０、（１６分）０／０／１００、（１８．１０〜２０．００分）７５／２５／０）によって精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液を炭酸カリウム水溶液で抽出し、それからＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭ上で分離した。有機相を窒素下で５０℃で送風して乾燥させた。残留物を６０℃の真空下でさらに乾燥させると、以下の表Ｆ−１でＮｏ．２１として同定される化合物が０．００２ｇ得られた。
【０１３３】
以下の表Ｆ−１においてＮｏ．２２〜Ｎｏ．２８として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、フルオレン−４−カルボン酸を適当な反応性の酸と置き換えて、同様にして製造された。
例Ｂ．５
ＤＣＭ／ＮＭＰの１／１混合液１ｍｌ中に溶かしたフルオレン−４−カルボン酸（０．０００２３モル）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶かしたＰｙＢＯＰ（０．０００４６モル）に加えた。この混合液を３０分間静置させ、それから例Ａ．３０の樹脂に添加した。ＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（０．０００５７モル）を加えた。反応混合液を室温で２４時間振盪し、それから濾過し、ＤＣＭで３回洗浄し、３回、まずメタノールで、次いでＤＣＭで洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（４ｍｌ；７５／２３／２）の混合液を加え、混合液を室温で１時間振盪した。混合液を濾過し、濾滓をＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（７５／２３／２）の混合液２ｍｌで、そしてＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。濾液を窒素の穏やかな流れの下、５０℃で送風して乾燥させた。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、それからもう一度送風して乾燥させた。この画分をＨｙｐｅｒｐｒｅｐ　ＲＰ−Ｃ１８　ＢＤＳ上での高性能液体クロマトグラフィー（１００ｇ、１００Å、８μｍ；溶出剤：［（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０分）０／５０／５０、（１６分）０／０／１００、（１８．１０〜２０．００分）７５／２５／０）によって精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＤＣＭ／炭酸カリウム水溶液で抽出し、それからＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭ上で分離した。有機相を窒素下で５０℃で送風して乾燥させた。残留物を６０℃の真空下でさらに乾燥させると、以下の表Ｆ−１でＮｏ．２９として同定される化合物が０．００４６ｇ得られた。
【０１３４】
以下の表Ｆ−１においてＮｏ．３０〜Ｎｏ．３６として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、フルオレン−４−カルボン酸を適当な反応性の酸と置き換えて、同様にして製造された。
例Ｂ．６
市販のＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ　０１−６４−０２６１樹脂（０．０００１１モル）、中間体（１５）（０．０００６１モル）およびチタン酸イソプロピル（０．１８ｍｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解した混合液を、室温で１時間振盪した。トリアセトキシ水素化ホウ素（０．１２８ｇ）を加え、反応混合液を室温で１６時間振盪した。メタノール（１ｍｌ）を加え、混合液を５分振盪し、それから濾過し、ＤＣＭ、メタノールで３回洗浄し、真空下で乾燥させると、残留物（１）が得られた。
【０１３５】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶かした４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０００５５モル）に混合液を撹拌しながら塩化チオニル（０．００２０モル）を加え、３０分間還流し、その後、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を上で製造した残留物（１）に加えた。ＤＩＰＥＡ（０．００１１モル）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．００００８モル）を添加した。反応混合液を室温で２１時間振盪し、それから濾過し、ＤＣＭで３回洗浄し、それから、まず４％酢酸／ＤＣＭ混合液で３回、次にＤＣＭで、最後に３回まずＤＣＭで、次いでメタノールで洗浄し、それから乾燥させ、４ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（４９／４９／２）混合液を加えた。混合液を１時間振盪し、濾過し、ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（４９／４９／２）の混合液２ｍｌおよびＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。濾液を５０℃で窒素を送風して乾燥させた。ＤＣＭ（５ｍｌ）を加え、それから５０℃の窒素の流れの下で除去すると、以下の表Ｆ−１で化合物番号３７として同定されるメチル−α−フェニル−１−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−４−ピペリジンアセタート・トリフルオロアセタート（１：１）が０．０８０ｇ得られた。
例Ｂ．７
４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０００３３モル）およびＰｙＢＯＰ（０．１７１ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。この混合液を例Ａ．２２の樹脂（０．０００６６モル）に加えた。ＤＩＰＥＡ（０．０００６６モル）を添加し、反応混合液を室温で４８時間振盪し、濾過し、残留物をＤＭＦで３回、それからＤＣＭおよびメタノールで３回洗浄し、乾燥させると、残留物が得られた。前記残留物およびＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５：９３：２）（４ｍｌ）を室温で３０分間振盪し、それから濾過し、ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（５／９３／２）の混合液（２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄し、それから、濾液は５０℃の窒素ガスを送風して乾燥させ、それから６０℃の真空下でさらに乾燥させると、以下の表Ｆ−１で化合物番号３８として同定されるＮ−［４−［４−［２−オキソ−１−フェニル−２−（プロピルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド・トリフルオロアセタート（１：１）が０．０３０ｇ得られた。
例Ｂ．８
４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０１４モル）および塩化チオニル（０．０２８モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶かした溶液にＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合液を１時間撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（５０ｍｌ）を２回加え、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を中間体（１５）（０．０１４モル）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８モル）をＤＣＭ（８０ｍｌ）中に溶かした混合液に加えた。混合液を室温で３時間撹拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥され、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノールから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．３９として同定される６．２ｇのメチル−α−フェニル−１−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−４−ピペリジンアセタート（融点１５１℃）が得られた。
例Ｂ．９
中間体（６）（０．０２３モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０２３モル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶かした混合液を撹拌した。メチルα−ブロモ−α−酢酸フェニル（０．０２３モル）を一滴ずつ加えた。混合液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．４０として同定される１１．４ｇのメチル−α−フェニル−４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンアセタートが得られた。
例Ｂ．１０
中間体（８）（０．０１８モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０３モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶かした混合液を撹拌した。メチルα−ブロモ−α−酢酸フェニル（０．０２５モル）を一滴ずつ加えた。混合液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９９／１）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．４１として同定される７．２ｇのメチルフェニル−４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペリジンアセタート（融点１３８℃）が得られた。
例Ｂ．１１
中間体（１０）（０．０７モル）およびＮａ２ＣＯ３（１３ｇ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）中に溶かした混合液に、メチルα−ブロモ−α−酢酸フェニル（０．１モル）を撹拌しながら滴下した。混合液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールから晶出させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．５２として同定される３０．２ｇのメチル−４−［４−［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］フェニル］−α−フェニル−１−ピペラジンアセタート（融点１２５℃）が得られた。
例Ｂ．１２
ａ）ＨＣｌ（３６％）（１００ｍｌ）中に溶かした化合物（４０）（０．１９モル）の混合液を５時間撹拌・還流し、それから室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、２−プロパノールのもとで粉砕し、濾過し、乾燥させると、５ｇの中間体化合物α−フェニル−４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］ピペラジン酢酸一塩酸塩が得られた。
【０１３６】
ｂ）段階（ａ）で得られた中間体化合物（０．０００１６モル）、ＰｙＢＯＰ（０．０００３２モル）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした混合液を３０分間撹拌した。エチルアミン（０．０００５モル）を加え、反応混合液を４０℃で一晩撹拌した。反応混合液を冷却させた。水（２ｍｌ）を添加し、混合液を１５分撹拌し、それからＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、望ましい化合物を高性能液体クロマトグラフィーによって単離すると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．５４として同定されるＮ−［４−［４−［２−（エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（融点１２３℃）が０．０４６ｇ得られた。
【０１３７】
以下の表Ｆ−１においてＮｏ．５５〜Ｎｏ．６１として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、エチルアミンを適当な反応性アミンと置き換えて、同様にして製造された。
例Ｂ．１３
硫酸（１０ｍｌ）中に溶かしたα−フェニル−４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−フェニル］−１−ピペラジン酢酸一塩酸塩（０．０１１モル）およびプロパノール（１５０ｍｌ）の混合液を一晩、撹拌・還流した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ　９５／５）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．６２として同定されるプロピル−フェニル４−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンアセタート（融点１５１℃）が２．６ｇ得られた。
例Ｂ．１４
中間体（６）（０．０１７モル）およびエチル２−酢酸フェニル（０．０１７モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶かした混合液を２日間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（１ｇ）を加えた。混合液を２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させた。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．８１として同定されるエチルフェニル４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンプロパノアート（融点１９５℃）が１０．６ｇ得られた。
例Ｂ．１５
ａ）ＨＣｌ（３６％）（１００ｍｌ）中に溶かした化合物Ｎｏ．８１（０．０１６モル）の混合液を８時間撹拌・還流し、それから冷却し、濾過した。残留物を２−プロパノール中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させた。この画分の一部（０．２ｇ）をＲＰ−１８を用いた高性能液体クロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：（ＮＨ４ＯＡｃ　０．５％／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ　７５／２５／０、０／５０／５０、および７５／２５／０；カラム：ＨＹＰＥＲＰＲＥＰ　８μｍ）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．１２ｇの中間体化合物２−フェニル−４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンプロパン酸（融点２０２℃）が得られた。
【０１３８】
ｂ）段階（ａ）で得られた中間体化合物（０．０００１６モル）、ＰｙＢＯＰ（０．０００３２モル）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした混合液を３０分間撹拌した。プロピルアミン（０．０００４モル）を加え、反応混合液を４０℃で一晩撹拌した。反応混合液を冷まし、水（２ｍｌ）で洗浄し、それからＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、抽出液の溶媒を蒸発させた。望ましい化合物をＨｙｐｅｒｐｒｅｐ　ＲＰ−Ｃ１８　ＢＤＳ上での高性能液体クロマトグラフィー（１００ｇ、１００Å、８μｍ；溶出剤：［（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０分）０／５０／５０、（１６分）０／０／１００、（１８．１０〜２０．００分）７５／２５／０）によって精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．６３として同定されるＮ−［４−［４−［３−オキソ−２−フェニル−３−（プロピルアミノ）プロピル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドが得られた。
【０１３９】
以下の表Ｆ−１においてＮｏ．６４〜Ｎｏ．６７として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、プロピルアミンを適当な反応性アミンと置き換えて、同様にして製造された。
例Ｂ．１６
ａ）ＨＣｌ（３６％）（１００ｍｌ）中に溶かした化合物Ｎｏ．４１（０．０１２モル）の混合液を６時間撹拌・還流し、それから室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、２−プロパノールのもとで粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、６．２ｇの中間体α−フェニル−４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペリジン酢酸一塩酸塩が得られた。
【０１４０】
ｂ）段階（ａ）で得られた中間体化合物（０．０００１７モル）、ＰｙＢＯＰ（０．３ｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした混合液を３０分間撹拌した。エチルアミン（０．０００１７モル）を加えた。反応混合液を４０℃で一晩撹拌し、それから冷却し、水（２ｍｌ）を加えた。混合液を１時間撹拌し、それからＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　９０／１０）。産物の画分を回収し、溶媒を蒸発させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．６９として同定されるＮ−［４−［１−［２−（エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−ピペリジニル］フェニル］−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドが０．０１０ｇ得られた。
【０１４１】
以下の表Ｆ−１においてＮｏ．７０〜Ｎｏ．８０として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、エチルアミンを適当な反応性アミンと置き換えて、同様にして製造された。
例Ｂ．１７
例Ａ．２３の樹脂（０．００００４５モル）をジオキサンで２回洗浄した。１，４−ジオキサン（１ｍｌ）を加えた。１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶かした２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０００４モル）を加えた。ＫＯＨ（２Ｍ）（０．２５ｍｌ）を加えた。混合液をアルゴン雰囲気下で３０分間振盪した。ＮＭＰ（０．２５０ｍｌ）に溶かしたＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００００１モル）を加えた。混合液を９８℃で９０分間撹拌した。再び、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を加え、反応混合液を９８℃で９０分間暖めた。混合液を室温まで冷まし、それから濾過し、濾滓をジオキサンで３回、水で３回およびメタノールで３回洗浄し、それから３回、ＤＣＭで、次いでメタノールで洗浄され、最後にＤＣＭで３回洗浄した。Ｆ（４ｍｌ）を加えた。混合液を３０分間振盪し、濾過し、ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（２ｍｌ、５／９３／２）およびＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄し、濾液を窒素の流れを送風して乾燥させた。残留物をＰｕｒｏｓｐｈｅｒ　Ｓｔａｒ　ＲＰ−１８上での高性能液体クロマトグラフィー（２０ｇ、５μｍ；溶出剤：（（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０））／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０〜２０分）７５／２５／０）によって精製した。望ましい画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｎａ２ＣＯ３溶液で抽出した。抽出液をＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して精製し、有機相を窒素の流れを送風して乾燥させた。残留物を６０℃の真空下で乾燥させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．８４として同定される２’，４’−ジフルオロ−Ｎ−［４−［４−［２−オキソ−１−フェニル−２−（プロピルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドが０．００８ｇ得られた。
【０１４２】
以下の表Ｆ−１でＮｏ．６８として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、同様にして製造された。
例Ｂ．１８
例Ａ．１９の樹脂（０．０００１モル）をジオキサンで３回洗浄した。１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を加えた。ジオキサン（１ｍｌ）に溶かした２−メチルフェニルボロン酸（０．０００８モル）を加えた。ＫＯＨ（２Ｍ）（０．８ｍｌ）を加えた。混合液をアルゴン雰囲気下で３０分間振盪した。ＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶かしたＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００００２モル）を加えた。混合液を９６℃で２時間振盪した。再び、０．５ｍｌのＮＭＰに溶かしたＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を加え、混合液を９６℃で２時間暖めた。混合液を室温まで冷まし、それから濾過し、濾滓をＤＭＦで３回、水で３回およびＤＭＦで３回、メタノールで３回、ＤＣＭで３回、メタノールで３回、そして、メタノールで３回洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳの混合液（４ｍｌ）を加えた。混合液を室温で６０分間振盪し、濾過し、ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（２ｍｌ、５／９３／２）およびＤＣＭ（２ｍｌ）の混合液で洗浄し、濾液を窒素の流れを送風して乾燥させた。残留物をＰｕｒｏｓｐｈｅｒ　Ｓｔａｒ　ＲＰ−１８上での高性能液体クロマトグラフィー（２０ｇ、５μｍ；溶出剤：（（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０））／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０〜２０分）７５／２５／０）によって精製し、以下の表Ｆ−１において化合物Ｎｏ．８５として同定されるＮ−［４−［４−［２−（エチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−１−ぺピリジニル］フェニル］−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシアミドが０．００４ｇ得られた。
【０１４３】
以下の表Ｆ−１でＮｏ．８６〜Ｎｏ．９６として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、同様にして製造された。
例Ｂ．１９
Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）（０．０００８モル）に溶かした例Ａ．２３の樹脂（０．０００１モル）および３，５−ジクロロベンゼンボロン酸（０．０００８モル）ならびに１，４−ジオキサン（５ｍｌ）の混合液を通して、アルゴンガスを５分間通気した。ジオキサン（０．５ｍｌ）中に溶かした酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００００１モル）を添加し、反応混合液を暖め、９７℃で１６時間振盪し、それから冷却し、濾過し、ＤＭＦ（３回）、水（３回）、ＤＭＦ（３回）で洗浄し、それから３回、まずメタノールで、次にＤＣＭで洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳ（４ｍｌ、５／９３／２）の混合液を加え、混合液を１時間振盪し、それから濾過した。ＴＦＡ／ＤＣＭ／ＴＩＳの混合液（２ｍｌ、５／９３／２）を加えた。混合液を１０分間振盪し、それから濾過し、ＤＣＭ（３ｍｌ）で洗浄し、濾液を５０℃で窒素のもと送風して乾燥させた。残留物をＰｕｒｏｓｐｈｅｒ　Ｓｔａｒ　ＲＰ−１８−ｅ上でのＨＰＬＣ（２０ｇ、５μｍ；溶出剤：［（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０〜２０分）７５／２５／０）によって精製した。望ましい画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３水溶液で抽出した。抽出液をＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して精製し、有機相を窒素の流れを送風して乾燥させた。残留物を６０℃の真空下で乾燥させると、以下の表Ｆ−１で化合物Ｎｏ．９７として同定される３’，５’−ジクロロ−Ｎ−［４−［４−［２−オキソ−１−フェニル−２−（プロピルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル］フェニル］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミドが０．００８ｇ得られた。
【０１４４】
以下の表Ｆ−１でＮｏ．４２〜Ｎｏ．５１、５３、８２、８３および９８〜１１８として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、同様にして製造された。
例Ｂ．２０
ａ）ＮＭＰ（１ｍｌ）中に２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０８６ｇ、０．０００１４モル）を懸濁させた溶液を、例Ａ．３８の樹脂（０．２ｇ、０．０００１４モル）およびナトリウム・テルブトキシド（０．２４２ｇ、０．００２５２モル）に添加した。ＮＭＰ（２ｍｌ）に溶かしたホモピペラジン（０．１２６ｇ、０．００２１モル）を加え、混合液をアルゴンの下で撹拌した。ＮＭＰ（１ｍｌ）に溶かしたトリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０．０２６ｇ、０．００００２８ｍｏｌ）を加え、反応混合液を１０５℃で１９時間振盪した。混合液を冷まし、濾過し、濾滓をＤＭＦ、水、ＤＭＦ（３回）、Ｈ２Ｏ（３回）、ＤＭＦ（３回）、ＣＨ３ＯＨ（３回）、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）、ＣＨ３ＯＨ（３回）およびＮＭＰ（２回）で洗浄した。ＮＭＰ（３ｍｌ）を加えた。
【０１４５】
ｂ）ＮＭＰ（１ｍｌ）中に溶かしたメチル−ブロモフェニルアセタート（０．１６ｇ、０．０００７モル）を、段階（ａ）で得られた産物に加えた。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ）を加え、混合液を室温で１８時間振盪した。混合液を濾過し、ＤＭＦおよび水で洗浄し、それからＤＭＦ（３回）、水（３回）、ＤＭＦ（３回）、メタノール（３回）、ＤＣＭ（３回）、メタノール（３回）、ＤＣＭ（３回）で洗浄した。ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（４９／２／４９）（４ｍｌ）を加え、混合液を室温で１時間振盪した。混合液を濾過し、さらにＴＦＡ／ＴＩＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（４９／２／４９）（１．５ｍｌ）を加えた。混合液を１５分間振盪し、濾過し、ＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄し、それから濾液を窒素のもと送風して乾燥させた。残留物をＰｕｒｏｓｐｈｅｒ　Ｓｔａｒ　ＲＰ−１８上での高性能液体クロマトグラフィー（２０ｇ、５μｍ；溶出剤：（（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０））／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０〜２０分）７５／２５／０）によって精製した。望ましい画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液を炭酸ナトリウム水溶液で処置し、それからＤＣＭで抽出した。抽出液をＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して分離し、濾液を５０℃の窒素の下で送風して乾燥させると、以下の表Ｆ−１で化合物１１９として同定される化合物が０．０２１ｇ得られた。
【０１４６】
以下の表Ｆ−１でＮｏ．１２０〜Ｎｏ．１２８として同定される化合物は、同じ実験手順を使用し、同様にして製造された。
例Ｂ．２１
中間体（１７）（０．０１９モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０１９モル）をＤＭＦ（１２５ｍｌ）中に溶かした混合液を室温で撹拌した。メチルα−ブロモ−α−酢酸フェニル（０．０１９０７モル）を一滴ずつ加えた。混合液を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水およびＤＣＭ中に取り込ませた。分離された有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ　１００／０；９９．５／０．５）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤ上での高性能液体クロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／エタノール　７０／３０）によって、その鏡像異性体に分離する残留物が得られた。望ましい画分を回収し、溶媒を蒸発させると、２−プロパノールからの結晶化後に、化合物（２２９）［融点１５８℃、［α］２０Ｄ＝−２８．８６°（ＣＨ３ＯＨ中、ｃ＝２４．９５ｍｇ／５ｍｌ）］；および化合物（２３０）［融点１６０℃、［α］２０Ｄ＝＋２７．６９°（ＣＨ３ＯＨ中、ｃ＝２４．９５ｍｇ／５ｍｌ）］が得られた。
例Ｂ．２２
ＮＭＰ（１ｍｌ）に溶かしたメチルα−ブロモ−α−酢酸フェニル（０．００１０モル）を、ＮＭＰ（３ｍｌ）に溶かした樹脂（ＩＸ−ａ）（０．０００２モル）に加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００２３ｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で４８時間振盪し、それから濾過し、濾滓をＤＭＦ（３回）、水（３回）、ＤＭＦ（３回）、メタノール（３回）、ＤＣＭ（３回）、メタノール（３回）およびＤＣＭ（３回）で洗浄した。ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（４９／２／４９）の混合液（４ｍｌ）を加えた。反応混合液を室温で２時間振盪し、それから濾過し、再び、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（４９／２／４９）の混合液（４ｍｌ）を加えた。反応混合液をさらに１５分間振盪し、それから濾過し、濾液を窒素のもと送風して乾燥させた。残留物をＰｕｒｏｓｐｈｅｒ　Ｓｔａｒ　ＲＰ−１８上での高性能液体クロマトグラフィー（２０ｇ、５μｍ；溶出剤：（（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０〜２０分）７５／２５／０）によって精製した。望ましい画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液を炭酸ナトリウム水溶液で処置し、それからＤＣＭで抽出した。抽出液をＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して分離し、濾液を５０℃の窒素の下で送風して乾燥させると、以下の表Ｆ−１中の化合物（１８４）が得られた。
例Ｂ．２３
ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶かしたα−フェニル４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペリジン酢酸一塩酸塩（例Ｂ．１６．ａのようにして製造）（０．００００８４モル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０００１０モル）の混合液に、ジメチルアリル・アルコール（０．０００１７モル）を窒素のもと−２０℃で撹拌しながら加え、混合液を１０分間撹拌した。１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−テトラフルオロボーレート（１−）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシド（ＴＢＴＵ）（０．０００１３モル）を加え、反応混合液を−２０℃で３０分間撹拌した。混合液を室温まで徐々に暖まるようにし、反応混合液を室温で７５時間撹拌した。反応混合液を水（１ｍｌ）で洗浄し、それから、ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、濾滓を３ｍｌのＤＣＭで３回すすいだ。濾液を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｘｔｅｒｒａ　ＭＳ　Ｃ１８）；溶出剤：［（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０分）０／５０／５０、（１６分）０／０／１００、（１８．１０〜２０．００分）７５／２５／０）によって精製した。産物の画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液の間で分割した。組み合わせた有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濾液を５０℃の窒素の下で送風して乾燥させた。残留物を乾燥させると（真空、６０℃）、化合物（２２０）が得られた。
例Ｂ．２４
α−フェニル−４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペリジン酢酸一塩酸塩（例Ｂ．１６．ａのようにして製造）（０．００００８４モル）をＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶かした混合液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００１０モル）を加えた。エタノール（０．０００１７ｍｏｌ）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−テトラフルオロボーレート（１−）−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム３−オキシド（ＴＢＴＵ）（０．０００１３モル）を添加し、反応混合液を室温で７５時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加えた。混合液を３０分間撹拌し、それからＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、ＤＣＭで３回すすぎ（毎回３ｍｌ）、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、１ｍｌの１Ｎ　ＨＣｌで洗浄し、ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）で洗浄した。この混合液をＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過した。濾液を回収し、濾滓をＤＣＭで洗浄した（２×４ｍｌ）。濾液を蒸発させた。各残留物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｘｔｅｒｒａ　ＭＳ　Ｃ１８）；溶出剤：［（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０分）０／５０／５０、（１６分）０／０／１００、（１８．１０〜２０．００分）７５／２５／０）によって精製した。産物の画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液の間で分割した。組み合わせた有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、濾液を５０℃の窒素の下で送風して乾燥させた。残留物を乾燥させ（真空、６０℃）、化合物（２２２）が得られた。
例Ｂ．２５
ａ）ＨＣｌ（２５ｍｌ）中に溶かした化合物（３９）（０．００１４モル）およびジオキサン（２０ｍｌ）の混合液を、４時間撹拌・還流し、冷却し、水中に注ぎ込んだ。混合液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で粉砕した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、α−フェニル−１−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−４−ピペリジン酢酸（中間体２６）（融点１９６℃）が０．４８ｇ得られた。
【０１４７】
ｂ）中間体（２６）（０．００００８４モル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０００１８モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶かした混合液に、臭化エチル（１．２当量、０．０００１０モル）を添加し、反応混合液を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水とＤＣＭの間で分割した。抽出液の溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓカラム（Ｘｔｅｒｒａ　ＭＳ　Ｃ１８）；溶出剤：［（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）］／ＣＨ３ＣＮ（０分）８５／１５、（１０分）１０／９０、（１６分）０／１００、（１８．１０〜２０．００分）８５／１５）によって精製した。産物の画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液を抽出し、抽出液の溶媒を蒸発させると、化合物（２４３）が得られた。
例Ｂ．２６
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の樹脂（ＸＩ）（０．０００１１モル）に、塩化アセチル（０．０００７モル）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０００１１モル）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００１１モル）を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を濾過し、濾滓をＤＣＭ、メタノール、ＤＣＭ、メタノール、ＣＨＤＣＭ２Ｃｌ２、メタノールおよびＤＣＭで洗浄した。ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（４９／２／４９）（４ｍｌ）を加え、混合液を室温で２時間振盪した。混合液を濾過し、ＴＦＡ／ＴｌＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（４９／２／４９）（２ｍｌ）をさらに加え、混合液を１５分間振盪し、それから濾過し、濾滓をＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。濾液を窒素下で送風して乾燥させた。残留物をＰｕｒｏｓｐｈｅｒ　Ｓｔａｒ　ＲＰ−１８上でのＨＰＬＣ（２０ｇ、５μｍ；溶出剤：［（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０〜２０分）７５／２５／０）によって精製した。望ましい画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液を抽出し、抽出液の溶媒を蒸発させると、０．００１ｇの化合物（２５３）が得られた。
例Ｂ．２７
ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶かした樹脂（ＸＩＩ）（０．０００２モル）に、メタノール（０．５ｍｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０００２モル）を加えた。ＤＩＰＥＡ（０．００２ｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１８時間振盪した。混合液を濾過し、濾滓をＤＣＭ（３×）、メタノール（３×）、ＤＣＭ（３×）、メタノール（３×）、ＤＣＭ（３×）、メタノール（３×）、ＤＣＭ（３×）で洗浄した。ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（４９／２／４９）（４ｍｌ）を加え、混合液を室温で２時間振盪した。混合液を濾過し、ＴＦＡ／ＴｌＳ／ＣＨ２Ｃｌ２（４９／２／４９）（２ｍｌ）をさらに添加し、混合液を１５分間振盪し、それから濾過し、濾滓をＤＣＭ（２ｍｌ）で洗浄した。濾液を窒素下で送風して乾燥させた。残留物をＰｕｒｏｓｐｈｅｒ　Ｓｔａｒ　ＲＰ−１８上でのＨＰＬＣ（２０ｇ、５μｍ；溶出剤：（（Ｈ２Ｏ中の０．５％　ＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０〜２０分）７５／２５／０）によって精製した。望ましい画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮液を抽出し、抽出液の溶媒を蒸発させると、０．００２ｇの化合物（２５１）が得られた。
例Ｂ．２８
中間体（３１）（０．０００６モル）、エチルアミン塩酸塩（０．００１５ｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．０００７ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０００７ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．００１５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶かした混合液を室温で撹拌した。水を加えた。混合液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマシルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＤＣＭ）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、０．０３４ｇの化合物（２７６）が得られた。
例Ｂ．２９
中間体（２９）（０．００４５モル）、３−チエニルボロン酸（０．０３６モル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０００９モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０７２モル）をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶かした混合液を３０分間、撹拌・還流した。水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤：ＤＣＭ／酢酸エチル　９０／１０）。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させると、化合物（２７６）（融点１５０℃）が得られた。
例Ｂ．３０
中間体（２９）（０．００２５モル）、３−ピリジニルボロン酸（０．０２モル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００５モル）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４モル）をジオキサン（３０ｍｌ）中に溶かした混合液を３時間、撹拌・還流した。水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ　９７／３／０．１）によって精製すると、化合物（２７０）（融点１９４℃）が得られた。
【０１４８】
表Ｆ−１は、上記の例Ｂ．１〜Ｂ．２０のうちの１つに従って製造された本発明のポリアリールカルボキサミド化合物を、それらの詳細な式と共に列挙したものである。この表において、略号“．Ｃ２ＨＦ３Ｏ２”は前記化合物のトリフルオロアセタート塩を表し、“．Ｃ３Ｈ８Ｏ”は２−プロパノラート（ｐｒｏｐａｎｏｌａｔｅ）塩を表し、“．ＣＨ４Ｏ”はメタノラート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）塩を表す。
【０１４９】
【表１】
2004508361.tif 000035
【０１５０】
【表２】
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【０１５１】
【表３】
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【０１５２】
【表４】
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【０１５３】
【表５】
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【０１５４】
【表６】
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【０１５５】
【表７】
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【０１５６】
【表８】
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【０１５７】
【表９】
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【０１５８】
【表１０】
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【０１５９】
【表１１】
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【０１６０】
【表１２】
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【０１６１】
【表１３】
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【０１６２】
【表１４】
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【０１６３】
【表１５】
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【０１６４】
【表１６】
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【０１６５】
【表１７】
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【０１６６】
【表１８】
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【０１６７】
【表１９】
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【０１６８】
【表２０】
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【０１６９】
【表２１】
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【０１７０】
【表２２】
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【０１７１】
【表２３】
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【０１７２】
【表２４】
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【０１７３】
Ｃ）薬理学的な例。
Ｃ．１．ＡｐｏＢの分泌の定量。
【０１７４】
ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレート中で１０％のウシ胎仔血清を含むＲｅｇａ　３最少基本培地により培養した。Ｒｅｇａ　３は以下の組成を持つ：ＣａＣｌ２（２６４μｇ／ｍｌ）、ＫＣｌ（４００μｇ／ｍｌ）、ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ（２００μｇ／ｍｌ）、ＮａＣｌ（６８００μｇ／ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（８５０μｇ／ｍｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（１５８μｇ／ｍｌ）、Ｄ−グルコース（１０００μｇ／ｍｌ）、フェノールレッド（１０μｇ／ｍｌ）、Ｌ−アラニン（８．９μｇ／ｍｌ）、Ｌ−アルギニンＨＣｌ（１２μｇ／ｍｌ）、Ｌ−アスパラギン．Ｈ２Ｏ（１５μｇ／ｍｌ）、Ｌ−アスパラギン酸（１３．３μｇ／ｍｌ）、Ｌ−シスチン（２４μｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン酸（１４．７μｇ／ｍｌ）、グリシン（７．５μｇ／ｍｌ）、Ｌ−ヒスチジン．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ（４２μｇ／ｍｌ）、Ｌ‐イソロイシン（５２μｇ／ｍｌ）、Ｌ−ロイシン（５２μｇ／ｍｌ）、Ｌ−リシン．ＨＣｌ（７２．５μｇ／ｍｌ）、Ｌ−メチオニン（１５μｇ／ｍｌ）、Ｌ−フェニルアラニン（３２μｇ／ｍｌ）、Ｌ−プロリン（１１．５μｇ／ｍｌ）、Ｌ−セリン（１０．５μｇ／ｍｌ）、Ｌ−スレオニン（４８μｇ／ｍｌ）、Ｌ−トリプトファン（１０μｇ／ｍｌ）、Ｌ−チロシン（３６μｇ／ｍｌ）、Ｌ−バリン（４６μｇ／ｍｌ）、Ｄ−Ｃａパントテナート（１μｇ／ｍｌ）、塩化コリン（１μｇ／ｍｌ）、葉酸（１μｇ／ｍｌ）、１−エノシトール（ｅｎｏｓｉｔｏｌ）（２μｇ／ｍｌ）、ニコチンアミド（１μｇ／ｍｌ）、ピリドキサールＨＣｌ（１μｇ／ｍｌ）、リボフラビン（０．１μｇ／ｍｌ）およびチアミンＨＣｌ（１μｇ／ｍｌ）。
【０１７５】
７０％のコンフルエントで培地を交換し、試験化合物もしくは担体（ジメチルスルホキシド、最終濃度０．４％）を加えた。２４時間のインキュベーション後、培地をエッペンドルフチューブへと移し、遠心によって澄ました。いずれかのａｐｏ　Ｂに対して作製されたヒツジ抗体を上清に加え、混合液を８℃に２４時間保った。それから、ウサギ抗ヒツジ抗体を加え、免疫複合体を８℃で２４時間沈澱させた。免疫沈降物を１３２０ｇ、２５分間の遠心によってペレット化し、４０ｍＭの４−モルホリンプロパンスルホン酸、４０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭのＮａＦ、０．２ｍＭのジチオトレイトール、５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、５ｍＭのエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム、０．１％の硫酸ドデシルナトリウム、０．２μＭのロイペプチンおよび０．２μＭのフェニルメチルスルホニルフルオリドを含むバッファーで２回洗浄した。ペレット中の放射活性を液体シンチレーション計数によって定量した。
【０１７６】
その結果得られたＩＣ５０値は、Ｎｏ．１〜Ｎｏ．１２３の多数の化合物について表Ｃ．１に列挙されている。
【０１７７】
【表２５】
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【０１７８】
【表２６】
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【０１７９】
【表２７】
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【０１８０】
Ｃ．２．ＭＴＰアッセイ
ＭＴＰ活性は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄｓ（１９８５）３８，２０５−２２２におけるＪ．Ｒ．Ｗｅｔｔｅｒａｕ　＆　Ｄ．Ｂ．Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔによって記述されたものと同様なアッセイを用いて測定した。ドナーおよびアクセプターの小胞を調製するため、クロロホルム中に溶かした適当な脂質をガラス製試験管内に入れ、窒素の流れの下で乾燥させた。１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ　７．５）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸、４０ｍＭ　ＮａＣｌ、０．０２％　ＮａＮ３を含むバッファー（アッセイ・バッファー）を乾燥した脂質に添加した。混合液を短くボルテックスで撹拌し、脂質をそれから氷上で２０分間、水和させた。小胞はそれから、室温で多くとも１５分間の浴槽超音波処理（ｂａｔｈ　ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）（Ｂｒａｎｓｏｎ　２２００装置を使用）によって調製した。すべての小胞調製にブチルヒドロキシトルエンを０．１％の濃度で含めた。脂質トランスファーアッセイ混合液は、１．５ｍｌマイクロ遠心チューブ内の６７５μｌの総体積中、ドナー小胞（４０ｎｍｏｌホスファチジルコリン、７．５ｍｏｌ％カルジオリピンおよび０．２５ｍｏｌ％グリセロール・トリ［１−１４Ｃ］−オレアート）、アクセプター小胞（２４０ｎｍｏｌホスファチジルコリン）および５ｍｇのウシ血清アルブミンを含んだ。試験化合物をジメチルスルホキシドに加え、溶解させた（０．１３％の最終濃度）。３７℃で５分のプレインキュベーション後、１００μｌの透析バッファーに溶かしたＭＴＰの添加によって反応を開始させた。反応は１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ　７．５）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸および０．０２％　ＮａＮ３（１：１体積／体積）で平衡化した４００μｌのジエチルアミノアルキル（ＤＥＡＥ）−５２セルロース（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）の添加によって停止させた。混合液を４分間攪拌し、ＤＥＡＥ−５２に結合したドナー小胞をペレット化するためにエッペンドルフ遠心機（４℃）の最高速度で２分間遠心分離した。アクセプターリポソームを含む上清の一定分量をカウントを測定し、［１４Ｃ］−カウントを使用して、ドナーからアクセプター小胞へのトリグリセリド・トランスファー率を計算した。その結果得られたＩＣ５０値が、上で言及された化合物のいくつかについて、表Ｃ．２に列挙されている。
【０１８１】
【表２８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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