(57)【要約】本発明は、肝臓選択性グルココルチコイド受容体アンタゴニストである新規化合物、このような化合物の調製方法、そして代謝の治療および調節において、特に血糖値を低下させる際に、このような化合物を使用する方法とに関する。言及される化合物は、式１：（式中、ＸはＣＨ２、ＣＨＹＲ７、ＣＨＹＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＣ＝ＮＯＲ８から選択され、ＹはＯ、Ｓ、およびＮＲ８から選択され、Ｒ１はＣＯＯＨおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６アルキルから互いに独立して選択され（但し、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは水素以外である）、Ｒ４は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ハロゲン、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｒ８ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、およびＲ８ＳＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）から選択され、Ｒ５は、（ｉ）Ａから選択される基で置換されたＣ１−６−アルキル（但し、Ａはハロゲンでない）、（ｉｉ）Ｃ７−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルおよびＣ２−１２−アルキニル、（ｉｉｉ）１つまたはそれ以上の炭素原子がＹで置換され、１つまたはそれ以上の炭素がＡから選択される基によって任意で置換されたＣ１−１２−アルキルから選択され（但し、複数の炭素がＹで置換される場合には該Ｙ基は互いに直接結合されない）、Ｒ６は、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、およびＣ２−６−アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ７は任意で水素から選択され、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから互いに独立して選択されるか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の任意の対は、それらが結合される原子（単数または複数）と一緒に３〜７員環を形成する）に従う化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグである。
2004536025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2004536025.tif 000038
（式中、
ＸはＣＨ２、ＣＨＹＲ７、ＣＨＹＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＣ＝ＮＯＲ８から選択され、
ＹはＯ、Ｓ、およびＮＲ８から選択され、
Ｒ１はＣＯＯＨおよびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリール残基は、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、Ｒ８Ｓ、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎおよび（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６−アルキルから互いに独立して選択され（但し、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは水素以外である）、
Ｒ４は：
（ｉ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニルおよびＣ２−６−アルキニル（ここで、ここでの任意の残基は、Ａから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、
（ｉｉ）ハロゲン、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｒ８ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、およびＲ８ＳＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、から選択され、
Ｒ５は：
（ｉｉｉ）Ａから選択される基で置換されたＣ１−６−アルキル（但し、Ａはハロゲンでない）、
（ｉｖ）Ｃ７−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルおよびＣ２−１２−アルキニル（ここで、ここでの任意の残基は、Ａから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）と、
（ｖ）１つまたはそれ以上の炭素原子がＹから選択される基で互いに独立して置換され、１つまたはそれ以上の炭素がＡから選択される基で任意で置換されたＣ１−１２−アルキル（但し、複数の炭素がＹで置換される場合には前記Ｙ基は互いに直接結合されない）とから選択され、
Ｒ６およびＲ７は：
（ｖｉ）Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、およびＣ２−６−アルキニル（ここで、ここでの任意の残基は、Ａから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）と、
（ｖｉｉ）アリールおよびヘテロアリール（ここで、ここでの任意の残基は、Ｃから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）とから互いに独立して選択され、
Ｒ７は任意で水素から選択され、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は：
（ｖｉｉｉ）水素、
（ｉｘ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、およびＣ３−８−ヘテロシクロアルキル（ここで、ここでの任意の残基は、Ａから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、
（ｘ）アリールおよびヘテロアリール（ここで、ここでの任意の残基は、Ｃから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、から互いに独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の任意の対は、それらが結合される原子（単数または複数）と一緒に３〜７員環を有する環を形成し、該環は任意で１〜３個のヘテロ原子、または１〜３個の二重結合を含み、Ａから選択される基で任意で置換され、
Ａは、ハロゲン、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、アジド、Ｚ、Ｒ８Ｏ、Ｒ８Ｃ（Ｚ）、Ｒ８Ｃ（Ｚ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｚ）、Ｒ８Ｓ、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎＯ、Ｒ８ＯＳ（Ｏ）ｎ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ８Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｒ８ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、およびＲ８ＳＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）（ここで、任意のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、およびＣ３−８−ヘテロシクロアルキル残基は、Ｂから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換され、また任意のアリールおよびヘテロアリール残基は、Ｃから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換される）から選択され（但し、Ａが二重または三重結合へ、もしくはヘテロ原子に結合した炭素へ結合される場合、ＡはＨＯ、ＨＳ、Ｒ９ＨＮ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）ＮＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ、またはＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨではなく、またＡが二重または三重結合へ結合される場合、ＡはＺではない）、
ＢはＡのように定義され（但し、Ｂが二重もしくは三重結合へ、またはヘテロ原子に結合した炭素へ結合される場合に、ＢはＨＯ、ＨＳ、Ｒ９ＨＮ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）ＮＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ、またはＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨでなく、またＢが二重または三重結合へ結合される場合にはＢはＺでない）、
ＣはＡのように定義され（但し、ＣはＺでない）、
Ｚは二重結合で結合される置換基であり、Ｏ＝、Ｓ＝、Ｒ８Ｎ＝、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＮ＝、Ｒ８ＯＮ＝、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ＝、ＮＣＮ＝、Ｏ２ＮＣＨ＝、および（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｃ＝から選択され、
ｎは１または２である）に従う化合物、
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨ２、ＣＨＹＲ７、またはＣ＝Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＯＯＨである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、ハロゲンまたはＣ１−６−アルキルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３がいずれもハロゲンである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３がいずれも臭素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がＣ１−６−アルキルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がイソプロピルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ａにより置換されたＣ１−６−アルキル（但し、Ａはハロゲンでない）、Ｃ７−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルまたはＣ２−１２−アルキニルである請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されたＣ１−６−アルキル、またはＣ７−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルまたはＣ２−１２−アルキニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｃ１−１２−アルキル、アリール、またはヘテロアリールである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９およびＲ１０が、互いに独立して、水素もしくはＣ１−６−アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０の任意の対が、それらが結合される窒素と一緒に５〜６員環を有する環を形成する請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−メチル−３−ブテニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１）、３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（ペント−３−イニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ３）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（２−メトキシエトキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ４）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（２−｛２−メトキシエトキシ｝エトキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ５）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（２−｛２−［２−メトキシエトキシ］エトキシ｝エトキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ６）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（７−ヒドロキシヘプチルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ７）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（２−エチルチオエトキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ８）、
３，５−ジブロモ−４−［４−カルボキシメトキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ９）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（５−カルボキシペントキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１０）、
３，５−ジブロモ−４−［４−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１１）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１２）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１３）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１４）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−メチルベンジルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１５）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１６）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１７）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−ニトロベンジルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１８）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（４−カルボキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１９）、３，５−ジブロモ−４−［４−（４−カルボメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２０）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２１）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（４−ブロモ−２−メトキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２２）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（２−クロロ−４，５−｛メチレンジオキシ｝ベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２３）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２４）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−｛４−メチル−５−チアゾリル｝エトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２５）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−フェニル−２−プロペニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２６）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（４−フェニルブチルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２７）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−｛Ｎ−ピペリジノ｝エトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２８）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−｛Ｎ−モルホリノ｝エトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２９）、
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
薬物療法において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
薬学的希釈剤またはキャリヤとともに、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を薬学的希釈剤またはキャリヤと組み合わせることを含む薬学的組成物の製造方法。
【請求項１８】
必要としている哺乳動物において、代謝機能障害に関連する疾患を予防、阻止または治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を治療が必要な患者へ投与することを含む方法。
【請求項１９】
必要としている哺乳動物において、グルココルチコイド受容体調節遺伝子の発現に依存する疾患を予防、阻止または治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を治療が必要な患者へ投与することを含む方法。
【請求項２０】
必要としている哺乳動物において、グルココルチコイド受容体の調節効果を誘発する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を治療が必要な患者へ投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記グルココルチコイド受容体の調節効果が拮抗性効果である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が肝臓選択性のグルココルチコイド受容体アンタゴニストである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
必要としている哺乳動物において、疾患を予防、阻止または治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を治療が必要な患者へ投与することを含む方法であり、前記疾患が、１型インシュリン依存性糖尿病、２型非インシュリン依存性糖尿病、クッシング症候群、炎症、自己免疫疾患、移植拒絶反応、腫瘍、白血病、リンパ腫、クッシング病、副腎疾患、腎疾患、脳血管虚血、高カルシウム血症、脳浮腫、血小板減少症、炎症性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、中枢神経系疾患、脊髄腫瘍、緑内障、睡眠障害、うつ病、不安障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、骨粗鬆症、高眼圧症、腎毒性、梗塞、子宮内膜症、妊娠障害、精神病、アルツハイマー病、コカイン使用障害、喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、関節リウマチ、皮膚炎、湿疹、骨関節炎、低血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、および肥満症、あるいはグルココルチコイドホルモンに関連する他の内分泌障害から選択される方法。
【請求項２４】
代謝機能障害に関連する疾患もしくは障害の治療的処置または予防のための薬物の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
グルココルチコイド受容体調節遺伝子の発現に依存する疾患もしくは障害の治療的処置または予防のための薬物の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
哺乳動物においてグルココルチコイド受容体の調節効果を誘発する疾患または障害の治療的処置あるいは予防のための薬物の製造における、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記グルココルチコイド受容体の調節効果が拮抗性効果である請求項２７に記載の使用。
【請求項２８】
前記化合物が肝臓選択性のグルココルチコイド受容体アンタゴニストである請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】
疾患または障害の治療的処置あるいは予防のための薬物の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、前記疾患または障害が、１型インシュリン依存性糖尿病、２型非インシュリン依存性糖尿病、クッシング症候群、炎症、自己免疫疾患、移植拒絶反応、腫瘍、白血病、リンパ腫、クッシング病、副腎疾患、腎疾患、脳血管虚血、高カルシウム血症、脳浮腫、血小板減少症、炎症性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、中枢神経系疾患、脊髄腫瘍、緑内障、睡眠障害、うつ病、不安障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、骨粗鬆症、高眼圧症、腎毒性、梗塞、子宮内膜症、妊娠障害、精神病、アルツハイマー病、コカイン使用障害、喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、関節リウマチ、皮膚炎、湿疹、骨関節炎、低血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、および肥満症、あるいはグルココルチコイドホルモンに関連する他の内分泌障害から選択される使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、肝臓選択性グルココルチコイド受容体アンタゴニストである新規化合物、このような化合物の調製方法、そして代謝の治療および調節において、特に血糖値を低下させる際に、このような化合物を使用する方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
２型および１型の両方の糖尿病に関する主な問題は、肝臓によってグルコースが過剰および不適切に産生されることである。この異常は空腹時高血糖の主な原因であり、インシュリン放出の調節およびインシュリンの末梢感受性の欠陥とともに発生する。したがって、肝臓のグルコース産生を減少させる作用物質は、２型および１型の両方の糖尿病を治療するのに有益であろう。
【０００３】
１型糖尿病の高血糖の集中治療は、眼、腎臓および神経障害の合併症の発生を著しく減少させることがわかっており、集中治療は２型糖尿病にも有益であるという証拠がある。また、利用できるデータによると、ほとんどの患者は、現在、２型または１型糖尿病の理想的および最先端の治療を受けていないことが示される。この不適切な点は、２型および１型の両方の糖尿病を治療するためのいくつかの異なる種類のインシュリン製剤と、インシュリン放出を刺激する作用物質（例えば、スルホニル尿素）、肝臓のグルコース産生に影響を与える作用物質（例えば、メトホルミン）、インシュリンに対する感受性に作用する作用物質（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどのＰＰＡＲγと相互作用をする化合物）、およびグルコース吸収に作用する作用物質（例えば、アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤）を含む多数のさらなる使用法とを利用できるにもかかわらず存在する。血糖値を低下させる幾つかの異なる経口活性剤を利用できるにもかかわらず、２型糖尿病の多くの患者はその血糖値を制御するためにインシュリンも必要とする。全体的に見て、２型糖尿病におけるインシュリンの使用は１型糖尿病の場合を上回っており、２型糖尿病を治療するためには更なる経口活性剤が必要であることが一般的に認められている。
【０００４】
副腎から分泌されるグルココルチコイド（ヒトではコルチゾールが優勢である）は、グルコース代謝を調節することができるためにこのように名づけられた。これらのステロイドは、新しいグルコースの生合成である（すなわち、グリコーゲンからのグルコースではない）糖新生を促進することによって、肝臓におけるグルコースの産生を刺激する。したがって、グルココルチコイドが不十分な場合には低血糖になり易く、肝臓のグルコース産生が低下する。更に、糖尿病におけるアジソン病の発生は、一般的に、血糖値の低下をもたらす。反対に、グルココルチコイドが過剰であると、潜在的な糖尿病を有する個体において明白な糖尿病が引き起こされ、確定した糖尿病では、一般的に糖血症制御が更に悪化される。様々な動物モデルにおいて同様の影響が観察されている。
【０００５】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）はリガンド依存性細胞内受容体の大きいグループに属し、遺伝子の転写を調節する。グルココルチコイドに応答して増加されるグルコース産生は、ＧＲ調節される多数のタンパク質の効果によるものである。これらのタンパク質の中で重要なのは、アミノ酸をグルコース前駆体へ変換する様々なトランスアミナーゼ、グルコース−６ホスファターゼおよびホスホエノールピルビン酸カルボキシ−キナーゼ（ＰＥＰＣＫ）である。ＰＥＰＣＫの上昇があまり大きくない場合でも、トランスジェニックマウスで得られるように、高血糖が引き起こされる。２型糖尿病を有し、コルチコステロン（その種属の内因性グルココルチコイド）値が上昇したマウスでは、ＰＥＰＣＫの発現が増大される。ＰＥＰＣＫのこの過剰発現は、ＧＲアンタゴニストＲＵ４８６での治療によって抑制することができ、同時に高血糖が低下される。
【０００６】
上記で概説した考察によって、肝臓のグルコース産生に対する内因性グルココルチコイドの作用が特異的な方法で遮断できれば、糖血症制御は糖尿病患者のために改良できるであろうということが示される。しかしながら、今までのところ、グルココルチコイド作用を遮断するための手段は全て一般的なものであった。したがって、副腎摘出は、患者に明白な副腎不全およびアジソン病の問題を残す。例えばメチラポンによる副腎ステロイド産生の遮断、または例えばＲＵ４８６によるグルココルチコイド作用の遮断は、通常、効果の持続期間に限りがあり、有効な場合でも全身性の副腎不全をもたらす。遮断を無効にする長期間の代償性ＡＣＴＨ分泌過多および増大したコルチゾール放出は、一般的にこれらの治療に勝る。これに対して、肝臓選択性のＧＲアンタゴニストはこれらの問題を有さないと思われるが、それでもやはり糖尿病で増加した肝臓グルコース産生に対抗し、２型糖尿病の治療に有用なはずである。
【０００７】
肝臓選択性ＧＲアンタゴニストは多数の利点を提供する。第１に、肝臓のグルコース産生を低下させるであろう。この作用は、糖血症制御に著しい影響を有することができる。実際、肝臓での過剰なグルコース産生は２型糖尿病における主要な欠陥であり得る。第２に、このような薬剤は、代謝環境の全体的な改良と、インシュリン作用および分泌における高血糖誘発性の欠陥の改善とによって、インシュリン感受性を増強するはずである。β細胞分泌に対する要求の減少は、糖血症の低下の結果、２型糖尿病の進行性のβ細胞機能障害の特質を遅延するであろう。スルホニル尿素またはインシュリン治療と比較したＧＲアンタゴニスト治療のもう１つの利点は、患者が低血糖を起こす危険が低くなり得ることである。
【０００８】
糖尿病におけるグルココルチコイド作用を遮断するための努力がこれまで阻まれてきたのは、使用されるどの化合物も一般的にすべての組織においてグルココルチコイド作用を遮断し、生物体が十分強いストレス状態にさらされれば、低血圧、ショックおよび最終的には死などのグルココルチコイド不全の潜在的な問題をもたらすであろうという事実による。反対に、肝臓の外側への影響が最小限である肝臓選択性ＧＲアンタゴニストは、２型糖尿病の最前線治療として使用できるであろう。あるいは、他の現存の治療と一緒に使用できるであろう。
【０００９】
また、グルココルチコイドは、炎症、自己免疫疾患、移植拒絶反応、腫瘍、白血病、リンパ腫、クッシング病、副腎疾患、腎疾患、脳血管虚血、高カルシウム血症、脳浮腫、血小板減少症、炎症性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、中枢神経系疾患、脊髄腫瘍、緑内障、睡眠障害、うつ病、不安障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、骨粗鬆症、高眼圧症（ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、腎毒性、梗塞、子宮内膜症、妊娠障害、精神病、アルツハイマー病、コカイン使用障害、喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、関節リウマチ、皮膚炎、湿疹、骨関節炎、低血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、および肥満症の発生および維持に影響することが知られている。
【００１０】
［発明の説明］
本発明によると、グルココルチコイドホルモン受容体において活性であり、以下の一般式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2004536025.tif 000003
【００１２】
（式中、
【００１３】
ＸはＣＨ２、ＣＨＹＲ７、ＣＨＹＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、およびＣ＝ＮＯＲ８から選択され、
【００１４】
ＹはＯ、Ｓ、およびＮＲ８から選択され、
【００１５】
Ｒ１はＣＯＯＨおよびヘテロアリールから選択され（ここで、任意のヘテロアリール残基は、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、Ｒ８Ｓ、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎおよび（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、
【００１６】
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１−６−アルキルから互いに独立して選択され（但し、Ｒ２またはＲ３のうちの１つは水素以外である）、
【００１７】
Ｒ４は：
（ｉ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、およびＣ２−６−アルキニル（ここで、ここでの任意の残基は、Ａから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、
【００１８】
（ｉｉ）ハロゲン、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ、Ｒ８Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｒ８ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、およびＲ８ＳＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、から選択され、
【００１９】
Ｒ５は：
（ｉｉｉ）Ａから選択される基で置換されたＣ１−６−アルキル（但し、Ａはハロゲンでない）、
【００２０】
（ｉｖ）Ｃ７−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルおよびＣ２−１２−アルキニル（ここで、ここでの任意の残基は、Ａから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、
【００２１】
（ｖ）１つまたはそれ以上の炭素原子がＹから選択される基で互いに独立して置換され、１つまたはそれ以上の炭素がＡから選択される基で任意で置換されたＣ１−１２−アルキル（但し、複数の炭素がＹで置換される場合には前記Ｙ基は互いに直接結合されない）、から選択され、
【００２２】
Ｒ６およびＲ７は：
（ｖｉ）Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、およびＣ２−６−アルキニル（ここで、ここでの任意の残基は、Ａから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、
【００２３】
（ｖｉｉ）アリールおよびヘテロアリール（ここで、ここでの任意の残基は、Ｃから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、から互いに独立して選択され、
【００２４】
Ｒ７は任意で水素から選択され、
【００２５】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は：
（ｖｉｉｉ）水素、
【００２６】
（ｉｘ）Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、およびＣ３−８−ヘテロシクロアルキル（ここで、ここでの任意の残基は、Ａから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、
【００２７】
（ｘ）アリールおよびヘテロアリール（ここで、ここでの任意の残基は、Ｃから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換されてもよい）、から互いに独立して選択され、
【００２８】
あるいは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の任意の対は、それらが結合される原子（単数または複数）と一緒に３〜７員環を形成し、その環は任意で１〜３個のヘテロ原子、または１〜３個の二重結合を含み、Ａから選択される基で任意に置換され、
【００２９】
Ａは、ハロゲン、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、アジド、Ｚ、Ｒ８Ｏ、Ｒ８Ｃ（Ｚ）、Ｒ８Ｃ（Ｚ）Ｏ、Ｒ８ＯＣ（Ｚ）、Ｒ８Ｓ、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎ、Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｎＯ、Ｒ８ＯＳ（Ｏ）ｎ、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）Ｏ、Ｒ８Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、Ｒ８ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２、Ｒ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）、およびＲ８ＳＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１１）（ここで、任意のＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、およびＣ３−８−ヘテロシクロアルキル残基は、Ｂから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換され、また任意のアリールおよびヘテロアリール残基は、Ｃから選択される基によって、互いに独立して１つまたはそれ以上の位置において任意で置換される）から選択され（但し、Ａが二重または三重結合へ、もしくはヘテロ原子に結合した炭素へ結合される場合、ＡはＨＯ、ＨＳ、Ｒ９ＨＮ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）ＮＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ、またはＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨではなく、またＡが二重または三重結合へ結合される場合、ＡはＺではない）、
【００３０】
ＢはＡのように定義され（但し、Ｂが二重または三重結合へ、もしくはヘテロ原子に結合した炭素へ結合される場合に、ＢはＨＯ、ＨＳ、Ｒ９ＨＮ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＣ（Ｚ）ＮＨ、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ、またはＲ８Ｓ（Ｏ）２ＮＨでない、およびＢが二重または三重結合へ結合される場合にはＢはＺでない）、
【００３１】
ＣはＡのように定義され（但し、ＣはＺでない）、
【００３２】
Ｚは二重結合で結合される置換基であり、Ｏ＝、Ｓ＝、Ｒ８Ｎ＝、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＮ＝、Ｒ８ＯＮ＝、（Ｒ９）（Ｒ１０）ＮＳ（Ｏ）２Ｎ＝、ＮＣＮ＝、Ｏ２ＮＣＨ＝、および（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｃ＝から選択され、
【００３３】
ｎは１または２である）を有する化合物、
【００３４】
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグが提供される。
【００３５】
［発明の詳細な説明］
本発明は、グルココルチコイド受容体モジュレータとして有用であり、上記の一般式Ｉを有する化合物に関する。
【００３６】
その式において、Ｘは、好ましくは、ＣＨ２、ＣＨＹＲ７、またはＣ＝Ｏでよく、Ｒ１は好ましくはＣＯＯＨでよい。
【００３７】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、互いに独立してハロゲンまたはＣ１−６−アルキルでよく、より好ましくは、Ｒ２およびＲ３はいずれもハロゲンであり、更に好ましくは、Ｒ２およびＲ３はいずれも臭素である。
【００３８】
Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１−６−アルキルでよく、更に好ましくはイソプロピルである。
【００３９】
Ｒ５は、好ましくは、Ａで置換されたＣ１−６−アルキル（但し、Ａはハロゲンでない）、Ｃ７−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニルまたはＣ２−１２−アルキニルでよい。
【００４０】
更に好ましくは、Ｒ５は、（Ｒ９）（Ｒ１０）Ｎ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで置換されたＣ１−６−アルキルか、あるいはＣ７−１２−アルキル、Ｃ２−１２−アルケニル、またはＣ２−１２−アルキニルでよい。
【００４１】
Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−１２−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールでよい。
【００４２】
更に好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−１２−アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４３】
Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは、互いに独立して、水素またはＣ１−６−アルキルでよく、あるいはここで、Ｒ９およびＲ１０の任意の対は、それらが結合される窒素と一緒に５〜６員環を有する環を形成する。
【００４４】
本発明の化合物には以下のものが含まれるが、これらに限定はされない。これらは、実施例において更に詳細に説明される。Ｅ１は実施例１で説明され、Ｅ２は実施例２で、以下同様に説明される。
【００４５】
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−メチル−３−ブテニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−プロピニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（ペント−３−イニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ３）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ４）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−（２−｛２−メトキシエトキシ｝エトキシ）−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ５）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−（２−｛２−［２−メトキシエトキシ］エトキシ｝エトキシ）−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ６）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（７−ヒドロキシヘプチルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ７）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（２−エチルチオエトキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ８）、
３，５−ジブロモ−４−［４−カルボキシメトキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ９）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（５−カルボキシペンチルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１０）、３，５−ジブロモ−４−［４−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１１）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１２）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１３）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１４）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−メチルベンジルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１５）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１６）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１７）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−ニトロベンジルオキシ）−フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１８）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（４−カルボキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１９）、３，５−ジブロモ−４−［４−（４−カルボメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２０）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２１）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（４−ブロモ−２−メトキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２２）、
３，５−ジブロモ−４−［４−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２３）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２４）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−｛４−メチル−５−チアゾリル｝エトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２５）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−フェニル−２−プロペニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２６）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（４−フェニルブチルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２７）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−｛１−ピペリジノ｝エトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２８）、
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−｛１−モルホリノ｝エトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２９）、
【００４６】
またはそれらの薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグである。
【００４７】
また本発明は、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとともに、本発明の任意の化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００４８】
また本発明は、本発明の薬学的組成物を製造方法に関する。
【００４９】
本発明のもう１つの実施形態は、治療的に有効な量の本明細書中に記載される任意の化合物または薬学的組成物を哺乳動物へ投与することによって、代謝機能障害に関連する疾患を予防、阻止または治療する方法である。
【００５０】
本発明のもう１つの実施形態は、治療的に有効な量の本明細書中に記載される任意の化合物または薬学的組成物を哺乳動物へ投与することによって、グルココルチコイド受容体調節遺伝子の発現に依存する疾患を予防、阻止または治療する方法である。
【００５１】
言及される疾患には、１型インシュリン依存性糖尿病、２型非インシュリン依存性糖尿病、クッシング症候群、炎症、自己免疫疾患、移植拒絶反応、腫瘍、白血病、リンパ腫、クッシング病、副腎疾患、腎疾患、脳血管虚血、高カルシウム血症、脳浮腫、血小板減少症、炎症性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、中枢神経系疾患、脊髄腫瘍、緑内障、睡眠障害、うつ病、不安障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、骨粗鬆症、高眼圧症、腎毒性、梗塞、子宮内膜症、妊娠障害、精神病、アルツハイマー病、コカイン使用障害、喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、関節リウマチ、皮膚炎、湿疹、骨関節炎、低血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、および肥満症が含まれるが、限定はされない。
【００５２】
本発明のもう１つの実施形態は、必要としている哺乳動物において、グルココルチコイド受容体の調節効果を誘発する方法であり、治療的に有効な量の本明細書中に記載される任意の化合物または任意の薬学的組成物を哺乳動物へ投与することを含む。
【００５３】
この実施形態の１つの態様は、グルココルチコイド受容体の調節効果が拮抗性効果である方法である。
【００５４】
本発明の化合物は、好ましくは肝臓選択性のグルココルチコイド受容体アンタゴニストであり、それ自体、糖尿病の治療において有用であり得る（単独で、あるいはスルホニル尿素などのインシュリン放出を刺激する作用物質、メトホルミンなどの肝臓のグルコース産生に影響を与える作用物質、トログリタゾンなどのインシュリンに対する感受性に作用する作用物質、またはα−グルコシダーゼ阻害剤などのグルコース吸収を阻害する作用物質と組み合わせられて）。
【００５５】
例えば同位体標識形態などの標識された形態の本発明の化合物は、診断薬として使用することができる。
【００５６】
本発明の更なる例は、必要としている哺乳動物において代謝機能障害に関連する疾患またはグルココルチコイド受容体調節遺伝子の発現に依存する疾患を治療的処置あるいは予防するための薬物の製造または調製における上記の任意の化合物の使用である。また本発明の更なる例は、１型インシュリン依存性糖尿病、２型非インシュリン依存性糖尿病、クッシング症候群、炎症、自己免疫疾患、移植拒絶反応、腫瘍、白血病、リンパ腫、クッシング病、副腎疾患、腎疾患、脳血管虚血、高カルシウム血症、脳浮腫、血小板減少症、炎症性腸疾患、創傷治癒、ＨＩＶ感染、中枢神経系疾患、脊髄腫瘍、緑内障、睡眠障害、うつ病、不安障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、骨粗鬆症、高眼圧症、腎毒性、梗塞、子宮内膜症、妊娠障害、精神病、アルツハイマー病、コカイン使用障害、喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、関節リウマチ、皮膚炎、湿疹、骨関節炎、低血糖症、高インシュリン血症、高脂血症、および肥満症の治療的処置または予防のための薬物の製造あるいは予防における上記の任意の化合物の使用である。
【００５７】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれが、徐放性すなわち持続放出性の配合物を含む）、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ、懸濁剤、シロップおよび乳剤などの経口投薬形態で投与することができる。同様に、それらは、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所的（例えば、点眼（ｏｃｕｌａｒ ｅｙｅｄｒｏｐ））、皮下、筋肉内、または経皮的な（例えば、パッチ）形態で投与することもでき、全ての使用形態は、薬学技術分野において当業者によく知られている。
【００５８】
本発明の化合物を利用する投与計画は、患者の型、種類、年齢、体重、性別、および病状と、治療する状態の重症度と、投与の経路と、患者の腎臓および肝臓機能、そして使用する特定の化合物またはその塩とを含む様々な因子に従って選択される。通常の熟練した医師、獣医または臨床医は、状態の進行を防止、対抗または阻止するために必要とされる薬学的有効量を容易に決定および処方することができる。
【００５９】
示した効果のために使用される場合の本発明の経口投与量は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（０．０１ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲であり、好ましくは１日に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（０．０１ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。経口投与では、組成物は、治療すべき患者への投与量を症候的に調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供されるのが好ましい。薬物は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有し、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内では、最も好ましい用量は、定速注入の間に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。有利なことに、本発明の化合物は単回の１日量で投与されてもよいし、あるいは、１日量全体は、１日に２回、３回、または４回の分割量で投与されてもよい。更に、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内の形態で、あるいは当業者によく知られる経皮的な皮膚用パッチまたはイオン導入デバイスの形態を用いて経皮的な経路によって投与することができる。経皮的送達系の形態で投与されるために、製剤の投与は、当然のことながら、投与計画を通して間欠的ではなく連続的なはずである。
【００６０】
本発明の方法において、本明細書中に詳細に記載される化合物は有効成分を形成することができ、通常は、意図する投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の薬務と整合性のある適切な薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリヤ（本明細書ではこれらをまとめて「キャリヤ」材料と称する）と混合して投与される。
【００６１】
例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与では、活性な薬剤成分は、ラクトース、でんぷん、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、第２リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口無毒性で薬学的に許容可能な不活性キャリヤと組み合わせることができる。液状の形態の経口投与では、経口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口無毒性で薬学的に許容可能な不活性キャリヤと組み合わせることができる。更に、所望される場合または必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物中に取り入れることができる。適切な結合剤としては、でんぷん、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投薬形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、でんぷん、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
また、本発明の化合物は、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形で投与することもできる。リポソームは、例えば、リン脂質、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００６３】
以下の定義は、特定の例において他に限定されない限り、本明細書全体で使用される用語に適用される。
【００６４】
本明細書中で使用される「ＧＲアンタゴニスト」という用語は、グルココルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体がその一部を形成する複合体へ結合して、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストとして作用する任意の部分を網羅するものとする。
【００６５】
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を示す。
【００６６】
「ヘテロ原子」および「「ヘテロ」という用語は、本明細書中の使用では、窒素、酸素、硫黄を示し、ヘテロ環ではセレンも示す。
【００６７】
Ｃ１−６−アルキルという用語は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基を示す。典型的なＣ１−６−アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、およびイソへキシルが含まれるが、これらに限定はされない。
【００６８】
Ｃ１−１２−アルキルという用語は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基を示す。典型的なＣ１−１２−アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれるが、これらに限定はされない。
【００６９】
Ｃ３−８−シクロアルキルという用語は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、単環式または二環式アルキル基を示し、１つまたはそれ以上の不飽和（二重および／または三重結合）を含んでもよい。典型的なＣ３−８−シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロオクチニル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、およびビシクロオクテニルが含まれるが、これらに限定はされない。また、Ｃ３−８−シクロアルキルの単一の炭素は、別のＣ３−８−シクロアルキルまたはＣ３−８−ヘテロシクロアルキルと共通でもよく、いわゆるスピロ化合物を形成することが理解される。
【００７０】
Ｃ２−６−アルケニルという用語は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、直鎖でも分枝鎖でもよいアルケニル基を示す。典型的なＣ２−６−アルケニル基には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、プロパジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、および５−ヘキセニルが含まれるが、これらに限定はされない。
【００７１】
Ｃ２−６−アルキニルという用語は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、直鎖でも分枝鎖でもよいアルキニル基を示す。典型的なＣ２−６−アルキニル基には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、および５−ヘキシニルが含まれるが、これらに限定はされない。
【００７２】
Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルという用語は、本明細書中で単独または別の基の一部として使用される場合、１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むことができる単環式または二環式アルキル基を示し、１つまたはそれ以上の不飽和（二重および／または三重結合）を含んでもよい。典型的なＣ３−８−ヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、チイラン、チエタン、チオラン、１，３−ジチオラン、１，４−ジチアン、１，３，５−トリチアン、キヌクリジン、およびトロパンが含まれるがこれらに限定はされない。また、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルの単一の炭素または窒素は、別のＣ３−８−シクロアルキル−またはＣ３−８−ヘテロシクロアルキル−基と共通でもよく、いわゆるスピロ化合物を形成することが理解される。
【００７３】
アリールという用語は、６〜１０個の環炭素原子を有する単環式または二環式の環系を含むものとし、少なくとも１つの環は芳香族である。このような環系の例としては、ベンゼン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン、およびインデンが挙げられる。
【００７４】
ヘテロアリールという用語は、５〜１０個の環原子を有する単環式、二環式または三環式の環系を示し、少なくとも１つの環は芳香族であり、１つまたはそれ以上の環原子は、窒素、硫黄、酸素およびセレンなど、炭素以外の原子である。このようなヘテロアリール環の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、カルバゾール、アクリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾチオフェン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、１，５−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、フェナジン、ベンゾオキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、フェノチアジン、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール、２，１，３−ベンゾチアゾール、２，１，３−ベンゾ−セレナジアゾール、プリン、およびプテリジンが挙げられるが、これらに限定されない。環系は、その炭素または窒素原子によって、分子の残りの部分へ連結されてもよい。
【００７５】
本発明の式Ｉの化合物は少なくとも１つの不斉中心を有することができ、したがって、光学異性体として存在することができる。したがって、本発明は、光学不活性なラセミ（ｒａｃ）混合物（エナンチオマーの一対一混合物）、光学的に濃縮されたスケールミックな（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、および光学的に純粋な個々のエナンチオマーを含む。また、本発明の化合物は、複数の不斉中心を含むこともでき、したがって、ジアステレオマーとして存在することができる。したがって、本発明は、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマーの任意の混合物を含む。
【００７６】
本発明の式Ｉの化合物は幾何異性体を含むことができ、したがって、Ｅ（逆方向（ｅｎｔｇｅｇｅｎ））またはＺ（同一方向（ｚｕｓａｍｍｅｎ））異性体のいずれかとして存在することができる。したがって、本発明は、個々のＥまたはＺ異性体、ならびにＥおよびＺ異性体の任意の混合物を含む。
【００７７】
本発明の式Ｉの化合物は互変異性型で存在することができ、したがって、本発明は、個々の互変異性型、およびその任意の混合物を含む。
【００７８】
式Ｉの化合物は、塩として、特に薬学的に許容可能な塩で存在することができる。式Ｉの化合物が例えば少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、これらは酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸などの無機酸（例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）と、例えばハロゲンによって置換されたまたは未置換の炭素原子が１〜４個のアルカンカルボン酸（例えば、酢酸）、飽和または不飽和ジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはリシンまたはアルギニン）もしくは安息香酸などの有機カルボン酸と、あるいは例えばハロゲンによって置換されたまたは未置換のＣ１−６−アルキル−またはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸（例えば、メタン−またはｐ−トルエンスルホン酸）とにより形成される。また、相当する酸付加塩は、所望されるなら、更に存在している塩基性中心を有するように形成することもできる。また、少なくとも１つの酸基（たとえばＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物は、塩基とともに塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）、あるいは、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルまたはジメチルプロピルアミン）、もしくはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミン）などのアンモニアまたは有機アミンとの塩である。相当する内部塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓａｌｔ）が更に形成されてもよい。薬学的な使用には不適切であるが、例えば、遊離化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩の単離または精製のために使用可能な塩も含まれる。
【００７９】
塩基性の基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、酒石酸塩、フマル酸塩、またはマレイン酸塩が挙げられる。
【００８０】
酸性の基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩ならびに薬学的に許容可能な有機アミンが挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物の多形体、水和物、および溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含される。
【００８２】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般的に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能性誘導体であり得、ｉｎ ｖｉｖｏで必要な化合物へ容易に変換可能である。したがって、本発明の治療方法では、「投与」という用語は、明確に開示された化合物、または明確に開示されていないかもしれないが患者へ投与した後にｉｎ ｖｉｖｏで特定の化合物へ変換する化合物による記載された様々な状態の治療を包含すべきである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５ に記載されており、これは参照によって本明細書中にその全体が援用される。
【００８３】
本発明は、式Ｉの化合物の代謝産物をその範囲内に含む。化合物の代謝産物には、本発明の化合物が生物学的環境へ導入されたときに産生される活性種が含まれる。
【００８４】
本発明は、その範囲内に、同位体標識形態の式Ｉの化合物を含む。
【００８５】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームで説明される典型的なプロセスによって調製することができる。これらの反応のための典型的な試薬および手順は、以下、および実施例において明らかにされる。
【００８６】
本発明の式Ｉの化合物は、以下に示されるスキーム１〜５で概説される一連の工程を用いて調製することができる。スキーム１〜５のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１基は、式Ｉで定義されたとおりである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１基は、当該技術分野において既知の方法によって、式Ｉの化合物の調製後または調製中に、１回または数回修飾することができる。このような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、加水分解、エステル化、およびエーテル化が含まれるが、これらに限定はされない。ＥはＲ１であるか、あるいは当業者には知られている方法によって式Ｉの化合物の調製後または調製中に１つまたは幾つかの合成工程でＲ１に変換できる基である。このような変換の例にはハロゲンまたはスルホン酸エステルにより活性化されるアルキル基の求核置換、カルボン酸を得るためのエステルまたはニトリルの加水分解、もしくはニトリルのテトラゾールへの変換が含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
スキーム１は、適切に置換されたヨードニウム塩２と、適切に置換されたフェノール１との間の、ジアリールエーテル３を与えるカップリング反応で始まる合成経路を説明する。カップリングは、好ましくは、塩基の存在下、好ましくはＣｕ、Ｎｉ、Ｐｄなどの金属、もしくはそれらの適切な塩、錯体、酸化物、または水酸化物によって触媒される。適切な塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３およびＣｓ２ＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
このエーテル形成の別の方法としては、フェノールとハロゲン化アリールまたはアリールボロン酸との遷移金属触媒カップリング、もしくは当業者に知られるその他の反応があるが、これらに限定はされない。次の工程では、例えば化合物３と適切なハロゲン化アシル、無水カルボン酸、カルボン酸、またはケテンとのフリーデル−クラフト反応などによりＲ５ＣＯを導入することによって、化合物３はケトン４へ変換される。反応はルイス酸またはブロンステッド酸の存在下で実行されるのが好ましい。適切な酸には、Ｈ２ＳＯ４、ポリリン酸、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３・ＯＥｔ２などが含まれるが、これらに限定はされない。ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、またはジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの作用物質によるケトン４の還元は、正確な反応条件に応じて、メチレン化合物５（Ｘ＝ＣＨ２）またはアルコール６をもたらすことができる。あるいは、化合物４のケト基は、適切なヒドロキシルアミンとの反応によりオキシム（５、Ｘ＝Ｃ＝ＮＯＲ８）へ変換されてもよいし、あるいは、例えばローソン試薬との反応またはピリジンの硫黄元素との反応によってチオケトン（５、Ｘ＝Ｓ）へ変換されることもできる。化合物６の水酸基は、１つまたは幾つかの合成変換反応で化合物７（ここで、Ｘ＝ＣＨＲ７またはＸ＝ＣＨＹＲ７である）へ変換することができる。このような変換の例には、アルキル化、アリール化、アシル化、ハロゲン化、アミノ化およびスルフリル化など、当業者に知られている合成変換反応が含まれるが、これらに限定はされない。化合物４、５、６、または７においてＥがＲ１の場合、上記化合物は本発明の式Ｉの化合物に相当する。化合物４、５、６、または７のＥがＲ１でない場合、ＥはＲ１へ変換されて、本発明の式Ｉの化合物が得られる。このような変換は１つまたは幾つかの合成工程で実行することができ、ハロゲンまたはスルホン酸エステル（例えば、メシラート、トシラート、またはトリフラートによる）により活性化されるアルキル基の求核置換（例えば、シアン化物による）、カルボン酸を得るためのエステルまたはニトリルの加水分解、もしくはニトリルのテトラゾールへの変換が含まれるが、これらに限定はされない。
【００８９】
【化３】
2004536025.tif 000004
【００９０】
スキーム２は、スキーム１の化合物３の別の合成を説明する。スキーム１と同様に、合成経路はカップリング反応で始まり、この場合には、ヨードニウム塩８とフェノール１との間で、ジアリールエーテル９を与える。カップリングは、好ましくは、塩基の存在下で、好ましくはＣｕ、Ｎｉ、Ｐｄなどの金属、もしくはそれらの適切な塩、錯体、酸化物、または水酸化物によって触媒される。適切な塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、およびＣｓ２ＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されない。このエーテル形成の別の方法としては、フェノールとハロゲン化アリールまたはアリールボロン酸との遷移金属触媒カップリング、もしくは当業者に知られるその他の反応があるが、これらに限定はされない。次の工程では、例えばジアリールエーテル９と適切なハロゲン化アシル、無水カルボン酸、カルボン酸またはケテンとのフリーデル−クラフト反応などによりＲＡＣＯを導入することによって、ジアリールエーテル９はケトン１０へ変換される。反応はルイス酸またはブロンステッド酸の存在下で実行されるのが好ましい。適切な酸には、Ｈ２ＳＯ４、ポリリン酸、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３・ＯＥｔ２などが含まれるが、これらに限定はされない。求核置換、還元、オレフィン化、酸化、アルキル化、加水分解、エステル化およびエーテル化などを含むがこれらに限定はされない反応によって、化合物１０は、１つまたは幾つかの合成工程で化合物１１へ変換される。ＲＡ、ＲＢおよびＲＡが、それらが結合している炭素と合わせてＲ４に等しい場合、化合物１１は化合物３と同一であり、これは、スキーム１で説明した一連の合成を用いて本発明の式Ｉの化合物へ変換することができる。
【００９１】
【化４】
2004536025.tif 000005
【００９２】
また、ＲＡＣＯ基は、スキーム３で説明されるように、いわゆるフリース転位によって導入することもできる。この場合、１２は、光もしくはルイス酸またはブロンステッド酸によって触媒される反応で、１３（＝１０、Ｒ４がＨの場合）へ変換される。適切な酸には、Ｈ２ＳＯ４、ポリリン酸、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、ＴｉＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３・ＯＥｔ２などが含まれるが、これらに限定はされない。化合物１２は、当業者に既知の合成変換反応によって、８または９から調製することできる。
【００９３】
【化５】
2004536025.tif 000006
【００９４】
スキーム４は、分子にＲ４を導入するための更にもう１つのアプローチを説明する。ジアリールエーテル９はハロゲン化されて化合物１４（Ｗ＝ハロゲン）を与える。適切なハロゲン化剤には、ヨウ素、ＮａＩ／ＮａＯＨ、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが含まれるが、これらに限定はされない。化合物１４は、１つまたは幾つかの合成操作を用いて、化合物３へ変換される。このような合成操作には、遷移金属触媒アルキル化、アルケニル化、アルキニル化およびカルボニル化が含まれるが、これらに限定はされない。また、スキーム４は、ジアリールエーテル９が硝酸化されて化合物１４（Ｗ＝ＮＯ２）を与える手順も説明する。次に、還元、ジアゾ化、ハロゲン化、シアン酸化および遷移金属触媒反応（上記の通り）を含むがこれらに限定はされない１つまたは幾つかの合成工程で、ニトロ基は化合物３のＲ４へ変換される。
【００９５】
【化６】
2004536025.tif 000007
【００９６】
スキーム５は化合物６を合成するための代替経路を示す。１５のアルデヒド基は、求電子置換反応を含むがこれらに限定はされない反応によって３に導入することができる。適切な求電子置換反応には、ヴィルスマイヤー反応（すなわち、ＰＯＣｌ３、ＣＯＣｌ２または（ＣＯＣｌ）２などの活性化剤と、ＤＭＦまたはＮ−フェニル−Ｎ−メチルホルムアミドなどのアミドとの組み合わせ）、あるいはＭｅＯＣＨＣｌ２およびＴｉＣｌ４の組み合わせが含まれるが、これらに限定はされない。６のＲ６基は、１４と求核試薬との反応によって導入される。適切な求核試薬としては、グリニャール、有機セリウム、または有機リチウム試薬が挙げられるが、これらに限定されない。化合物６は、スキーム１に記載される合成シーケンスを用いて、本発明の式Ｉの化合物へ変換することができる。
【００９７】
【化７】
2004536025.tif 000008
【００９８】
本発明の式Ｉの化合物を調製するために、本明細書に記載されるプロセスと、以下の調製手順の溶媒、温度および時間などの実験条件との既知の変形を使用できることは、当業者には容易に理解されるであろう。
【００９９】
以下の実施例は、本発明の好ましいが、非限定的である実施形態を示す。
【０１００】
実施例１．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−メチル−３−ブテニルオキシ）−フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１）。
【０１０１】
【化８】
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【０１０２】
工程１
ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボラート。
ドライアイス／ＣＣｌ４浴中で冷却した３０．８ｍＬの無水酢酸に、発煙硝酸（２２．３ｍｌ、４７７ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨウ素（１０．３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、トリフルオロ酢酸（３７．９ｍＬ、４９２ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨウ素が溶解するまで混合物を室温で攪拌し、次にＮ２でパージして窒素酸化物を除去した。混合物を濃縮して、残渣を無水酢酸（１１５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／ＣＣｌ４浴中で冷却した。無水酢酸（１３８ｍＬ）中の２−イソプロピルアニソール（３０ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０．５ｍＬ）の溶液を、攪拌しながら滴下した。混合物を室温で一晩放置し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１３８ｍＬ）中に溶解し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（１３８ｍＬ）および２ＭのＮａＢＦ４水溶液（０．９２Ｌ）で処理した。沈殿物が凝集したら、石油エーテルを添加し、上澄みをデカントした。沈殿物を石油エーテルで粉砕し、ろ過し、石油エーテルで洗浄して、真空下で室温乾燥し、１４．７ｇ（７１％）の標記化合物が得られた。
【０１０３】
工程２
３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル。
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）中のビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウムテトラフルオロボラート（１３．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および銅粉（２．１４ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（５．２７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。混合物を暗所で４日間（４ｄ）攪拌し、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９８：２）により残渣を精製し、６．０ｇ（７６％）の標記化合物が得られた。
【０１０４】
工程３
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル。
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−（３−イソプロピル−４−メトキシフェノキシ）フェニル酢酸メチルエステル（３１．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）およびｍ−トルオイルクロリド（３５．４ｇ、２２９ｍｍｏｌ）溶液へ、ＴｉＣｌ４（２５．２ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３日間攪拌し、０℃へ冷却し、氷（３００ｇ）で急冷した。層が分離され、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィにより精製し、１８．５ｇ（４９％）の標記化合物が得られた。
【０１０５】
工程４
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸。
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル（２．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を、１ＭのＮａＯＨ／ＭｅＯＨの３：５混合物（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１７時間攪拌し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、少量になるまで濃縮して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣を真空下で乾燥して、１．９ｇ（８０％）の白色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、６Ｈ）。
【０１０６】
工程５
３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸。
−２０℃において２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−４−メトキシ−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液を注射器でゆっくり添加した。−２０℃で１５分経ってから、溶液を室温に戻した。室温で更に１時間した後、溶液を氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物が得られ、それを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。
【０１０７】
工程６
３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル。
２０ｍＬのＭｅＯＨ中の３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）溶液へＳＯＣｌ２を５滴添加した。混合物を室温で１２時間攪拌し、濃縮して、標記化合物（０．１８ｇ、６０％）が残った。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．１（ｍ、４Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．７（ｓ、３Ｈ）、４．５（ｓ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。
【０１０８】
工程７
３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−メチル−３−ブテニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸。
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−メチル−３−ブテン−１−オール（２４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の氷冷した攪拌混合物へ、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアゾジカルボニ酸ジエチル（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液を１５分間にわたって添加した。混合物を０℃で１２時間、および室温で３日間攪拌し、濃縮した。残渣を３０％ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、４０℃で１２時間加熱した。溶液を冷却させ、１ＭのＨＣｌで酸性にし、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、４．８（ｄ、２Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｔ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６２９（Ｍ−１）。
【０１０９】
実施例２〜２９の標記化合物は、適切なアルコールを用いて、実施例１と同様に得られた。
【０１１０】
実施例２．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−プロピニルオキシ）−フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２）。
【０１１１】
【化９】
2004536025.tif 000010
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、４．７（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｔ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ５９９（Ｍ−１）。
【０１１３】
実施例３．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（ペント−３−イニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ３）。
【０１１４】
【化１０】
2004536025.tif 000011
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．７−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６２７（Ｍ−１）。
【０１１６】
実施例４．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（２−メトキシエトキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ４）。
【０１１７】
【化１１】
2004536025.tif 000012
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６１９（Ｍ−１）。
【０１１９】
実施例５．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（２−｛２−メトキシエトキシ｝エトキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ５）。
【０１２０】
【化１２】
2004536025.tif 000013
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．６−３．５（ｍ、５Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６６３（Ｍ−１）。
【０１２２】
実施例６．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（２−｛２−［２−メトキシエトキシ］エトキシ｝エトキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ６）。
【０１２３】
【化１３】
2004536025.tif 000014
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．９（ｔ、２Ｈ）、３．７−３．５（ｍ、１１Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ７０７（Ｍ−１）。
【０１２５】
実施例７．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（７−ヒドロキシヘプチルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ７）。
【０１２６】
【化１４】
2004536025.tif 000015
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ、４Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．７−３．５（ｍ、４Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．９−１．７（ｍ、２Ｈ）、１．６−１．３（ｍ、８Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６７５（Ｍ−１）。
【０１２８】
実施例８．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（２−エチルチオエトキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ８）。
【０１２９】
【化１５】
2004536025.tif 000016
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｔ、２Ｈ）、２．７−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６４９（Ｍ−１）。
【０１３１】
実施例９．  ３，５−ジブロモ−４−［４−カルボキシメトキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ９）。
【０１３２】
【化１６】
2004536025.tif 000017
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．３５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６０５（Ｍ−１）。
【０１３４】
実施例１０．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（５−カルボキシペントキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１０）。
【０１３５】
【化１７】
2004536025.tif 000018
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、３Ｈ）、１．８−１．４（ｍ、８Ｈ）、１．０（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６５７（Ｍ−１）。
【０１３７】
実施例１１．  ３，５−ジブロモ−４−［４−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１１）。
【０１３８】
【化１８】
2004536025.tif 000019
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．２（ｍ、９Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６５１（Ｍ−１）。
【０１４０】
実施例１２．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（２−フルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１２）。
【０１４１】
【化１９】
2004536025.tif 000020
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．０（ｍ、９Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６６９（Ｍ−１）。
【０１４３】
実施例１３．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（３−フルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１３）。
【０１４４】
【化２０】
2004536025.tif 000021
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．０（ｍ、９Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６６９（Ｍ−１）。
【０１４６】
実施例１４．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（４−フルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１４）。
【０１４７】
【化２１】
2004536025.tif 000022
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．０（ｍ、９Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６６９（Ｍ−１）。
【０１４９】
実施例１５．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−メチルベンジルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１５）。
【０１５０】
【化２２】
2004536025.tif 000023
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．０（ｍ、９Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｄ、６Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６６５（Ｍ−１）。
【０１５２】
実施例１６．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシベンジル）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１６）。
【０１５３】
【化２３】
2004536025.tif 000024
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．２（ｍ、８Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ７０７（Ｍ−１）。
【０１５５】
実施例１７．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１７）。
【０１５６】
【化２４】
2004536025.tif 000025
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．０（ｍ、９Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ７３５（Ｍ−１）。
【０１５８】
実施例１８．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−ニトロベンジルオキシ）−フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１８）。
【０１５９】
【化２５】
2004536025.tif 000026
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、３Ｈ）、７．６−７．２（ｍ、７Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６９６（Ｍ−１）。
【０１６１】
実施例１９．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（４−カルボキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ１９）。
【０１６２】
【化２６】
2004536025.tif 000027
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｄ、２Ｈ）、７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．４（ｍ、４Ｈ）、７．３−７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６９５（Ｍ−１）。
【０１６４】
実施例２０．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（４−カルボメトキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２０）。
【０１６５】
【化２７】
2004536025.tif 000028
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｄ、２Ｈ）、７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．４（ｍ、４Ｈ）、７．４−７．２（ｍ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ７０９（Ｍ−１）。
【０１６７】
実施例２１．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２１）。
【０１６８】
【化２８】
2004536025.tif 000029
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．２（ｍ、５Ｈ）、７．１−６．９（ｍ、２Ｈ）、６．８−６．６（ｍ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６８７（Ｍ−１）。
【０１７０】
実施例２２．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（４−ブロモ−２−メトキシベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２２）。
【０１７１】
【化２９】
2004536025.tif 000030
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．６−７．２（ｍ、６Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ７６０（Ｍ−１）。
【０１７３】
実施例２３．  ３，５−ジブロモ−４−［４−（２−クロロ−４，５−｛メチレンジオキシ｝ベンジルオキシ）−５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２３）。
【０１７４】
【化３０】
2004536025.tif 000031
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．２（ｍ、４Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｓ、２Ｈ）、５．０（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．４−３．３（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ７３０（Ｍ−１）。
【０１７６】
実施例２４．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（４−ピリジニルメトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２４）。
【０１７７】
【化３１】
2004536025.tif 000032
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．２（ｍ、８Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６５２（Ｍ−１）。
【０１７９】
実施例２５．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−｛４−メチル−５−チアゾリル｝エトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２５）。
【０１８０】
【化３２】
2004536025.tif 000033
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６（ｓ、１Ｈ）、７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｔ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．０（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６８６（Ｍ−１）。
【０１８２】
実施例２６．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（３−フェニル−２−プロペニルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２６）。
【０１８３】
【化３３】
2004536025.tif 000034
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．８（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．２（ｍ、９Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、６．５−６．３（ｍ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．７（ｄ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６７７（Ｍ−１）。
【０１８５】
実施例２７．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（４−フェニルブチルオキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２７）。
【０１８６】
【化３４】
2004536025.tif 000035
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５−７．１（ｍ、９Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．２（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）、３．３−３．２（ｍ、１Ｈ）、２．８−２．６（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．９−１．７（ｍ、４Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６９３（Ｍ−１）。
【０１８８】
実施例２８．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−｛Ｎ−ピペリジノ｝エトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２８）。
【０１８９】
【化３５】
2004536025.tif 000036
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、４．３−４．２（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．５−１．３（ｍ、２Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６７２（Ｍ−１）。
【０１９１】
実施例２９．  ３，５−ジブロモ−４−［５−イソプロピル−２−（３−メチルベンゾイル）−４−（２−｛Ｎ−モルホリノ｝エトキシ）フェノキシ］フェニル酢酸（Ｅ２９）。
【０１９２】
【化３６】
2004536025.tif 000037
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９−７．７（ｍ、２Ｈ）、７．５（ｓ、２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、４．２（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．２（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、１．１（ｄ、６Ｈ）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ６７４（Ｍ−１）。
【０１９４】
一般式Ｉに従う本発明の化合物は、０．１〜５０００ｎＭの範囲で、グルココルチコイド受容体に対して親和性を示す。
【国際公開パンフレット】
2004536025.tif 000039
2004536025.tif 000040
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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