(57)【要約】本発明は、式(I)で表される新規なインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類に関し、これは、触媒的サブユニットcdk1-7及びさらにサイクリンA-Gとして知られるその制御サブユニットに関連するサイクリン依存キナーゼとしてしらられる酵素クラスの強力な阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を添加することによりガンまたは増殖性疾患を治療する方法に関する。または本発明の化合物の一つと既知の抗ガン剤または抗増殖性剤の一つ以上との治療学的に有効な組合せを投与することにより、ガンまたは増殖性疾患を治療することができる。
2004536853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物またはその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩：
【化１】
2004536853.tif 000086
式中、
Xは次の群より選択される：O、S、及びNR；
Rは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、及びNR5R5a；
R1は次の群より選択される：H、0-3のRcで置換されたC1-10アルキル、0-3のRcで置換されたC2-10アルケニル、0-3のRcで置換されたC2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、-NHR4、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-5のRbで置換された3-10員ヘテロ環；
R2は次の群より選択される：H、0-3のRcで置換されたC1-10アルキル、0-3のRcで置換されたC2-10アルケニル、0-3のRcで置換されたC2-10アルキニル、−(CF2)mCF3、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-5のRbで置換された3-10員ヘテロ環；
R3は次の群より選択される： H、ハロ、-CN、NO2、C1-4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1-4アルキル、フェニル、ベンジル、1-3のRcで置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR6で置換された5-10員ヘテロ環；
ただし、もしR3がフェニルである場合には、1-5のRaで置換されている；
R4は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：H、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；
ただし、少なくとも一つのR3が存在し、このR3は次の群より選択される：1-3のR6で置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のRbで置換された5-10員ヘテロ環；
Raは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3a、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-10員ヘテロ環；
若しくは、二つのRaが隣接した炭素原子上に存在する場合、それらは一緒になって-OCH2O- または-OCH2CH2O-を形成する；
Rbは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、及びSO2R3b；
Rcは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される： ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；
R3aは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
若しくは、R3及びR3aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環上に4-8原子を有し、さらに0-1のN、S、またはO原子を有しかつ0-3のR3cで置換されたヘテロ環を形成する；
R3bは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
R3cは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される： ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3b、NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b 、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-10員ヘテロ環；
R5は独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R5aは独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R5bは独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R6は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR5R5、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、0-5のR5で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR5で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ｍは0、1、2及び3から選択される。
【請求項２】
式中、
Xは次の群より選択される：O、S、及びNR；
Rは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、及びNR5R5a；
R1は次の群より選択される：H、0-3のRcで置換されたC1-5アルキル、0-3のRcで置換されたC2-5アルケニル、0-3のRcで置換されたC2-5アルキニル、-NHR4、0-5のRaで置換されたC3-6炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-5のRbで置換された3-6員ヘテロ環；
R2は次の群より選択される：H、0-3のRcで置換されたC1-5アルキル、0-3のRcで置換されたC2-5アルケニル、0-3のRcで置換されたC2-5アルキニル、−(CF2)mCF3、0-5のRaで置換されたC3-6炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-5のRbで置換された3-10員ヘテロ環；
R3は次の群より選択される： H、ハロ、-CN、NO2、C1-4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1-4アルキル、フェニル、ベンジル、1-3のRcで置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR6で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ただし、もしR3がフェニルである場合には、1-5のRaで置換されている；
R4は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：H、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；
ただし、少なくとも一つのR3が存在し、このR3は次の群より選択される：1-3のR6で置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR6で置換された5-10員ヘテロ環；
Raは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-10員ヘテロ環；
若しくは、二つのRaが隣接した炭素原子上に存在する場合、それらは一緒になって-OCH2O- または-OCH2CH2O-を形成する；
Rbは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、及びSO2R3b；
Rcは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3b、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、NR5NR5R5a、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；
R3aは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
若しくは、R3及びR3aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環上に4-8原子を有し、さらに0-1のN、S、またはO原子を有しかつ0-3のR3cで置換されたヘテロ環を形成する；
R3bは次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
R3cは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3b、NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b 、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-10員ヘテロ環；
R5は独立に次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R5aは独立に次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル 及びベンジル；
R5bは独立に次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル 及びベンジル；
R6は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR5R5、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、0-5のR5で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR5で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ｍは0、1、2及び3から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Xは次の群より選択される：O及びS；
R1は次の群より選択される：H、0-3のRcで置換されたC1-5アルキル、0-3のRcで置換されたC2-5アルケニル、-NHR4、0-5のRaで置換されたC3-6炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-5のRbで置換された3-6員ヘテロ環；
R2は次の群より選択される：H、0-3のRcで置換されたC1-5アルキル、0-3のRcで置換されたC2-5アルケニル、−(CF2)mCF3、0-5のRaで置換されたC3-6炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-5のRbで置換された3-6員ヘテロ環；
R3は次の群より選択される： H、ハロ、-CN、NO2、C1-4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1-4アルキル、フェニル、ベンジル、1-3のRcで置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR6で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ただし、もしR3がフェニルである場合には、1-5のRaで置換されている；
R4は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：H、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；
ただし、少なくとも一つのR3が存在し、このR3は次の群より選択される：1-3のR6で置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR6で置換された5-10員ヘテロ環；
Raは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、N3、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-10員ヘテロ環；
若しくは、二つのRaが隣接した炭素原子上に存在する場合、それらは一緒になって-OCH2O- または-OCH2CH2O-を形成する；
Rbは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、及びSO2R3b；
Rcは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；
R3aは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
若しくは、R3及びR3aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環上に5-6原子を有し、さらに0-1のN、S、またはO原子を有し、かつ0-3のR3cで置換されたヘテロ環を形成する；
R3bは次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
R3cは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3b、NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b 、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-10員ヘテロ環；
R5は独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R5aは独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R5bは独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R6は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR5R5、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、0-5のR5で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR5で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ｍは0、1、2及び3から選択される、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Xは次の群より選択される：O、及びS；
R1は次の群より選択される：H、0-2のRcで置換されたC1-5アルキル、-NHR4、0-5のRaで置換されたC3-6炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-5のRbで置換された5-6員ヘテロ環；
R2は次の群より選択される：H、0-3のRcで置換されたC1-5アルキル、−(CF2)mCF3、0-5のRaで置換されたC3-6炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のRbで置換された5-6員ヘテロ環；
R3は次の群より選択される：H、ハロ、-CN、NO2、C1-4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1-4アルキル、フェニル、ベンジル、1-3のRcで置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR6で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ただし、もしR3がフェニルである場合には、1-5のRaで置換されている；
R4は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：H、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；
ただし、少なくとも一つのR3が存在し、このR3は次の群より選択される：1-3のR6で置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR6で置換された5-10員ヘテロ環；
Raは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、N3、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-6員ヘテロ環；
若しくは、二つのRaが隣接した炭素原子上に存在する場合、それらは一緒になって-OCH2O- または-OCH2CH2O-を形成する；
Rbは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、及びSO2R3b；
Rcは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-6員ヘテロ環；
R3aは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
若しくは、R3及びR3aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環上に5-6原子を有し、さらに0-1のN、S、またはO原子を有し、かつ0-3のR3cで置換されたヘテロ環を形成する；
R3bは次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
R3cは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3b、NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b 、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-10員ヘテロ環；
R5は独立に次の群より選択される：H及びC1-4アルキル；
R5aは独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R5bは独立に次の群より選択される：H及びC1-4アルキル；
R6は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR5R5、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、0-5のR5で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR5で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ｍは0、1、2及び3から選択される、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
以下の群から選択される請求項１記載の化合物：
(a) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾイルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(b) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-イソニコチノイルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(c) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-ニコチノイル（nictinoyl）ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(d) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(e) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(f) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(3-アミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(g) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(4-アミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(h) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(2-アミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(i) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(4-N,N-ジメチルアミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(j) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-フェネチルアセチルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(k) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(2-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン; 及び
(l) 3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシカルボニルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
(m) 1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-3-イル]-3-モルホリン-4-イル-ウレア;
(n) [3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]ウレア;
(o) 1-(2-アミノ-シクロヘキシル)-[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-ウレア;
(p) 2-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-N-[3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]アセトアミド;
(q) 1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-3-モルホリン-4-イル-ウレア;
またはこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
薬学的に許容される担体と治療学的に有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項７】
治療学的に有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを、治療が必要な宿主に投与することを含む、癌若しくは増殖性疾患を治療する方法。
【請求項８】
式(II)で表される化合物、若しくはその立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩:
【化２】
2004536853.tif 000087
式中、
Xは次の群より選択される：O、及びNR；
Rは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、NR3R3a、及び1-3のRcで置換されたC1-4アルキル;
R3は次の群より選択される：H、ハロ、-CN、NO2、C1-4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1-4アルキル、フェニル、ベンジル、1-3のRcで置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR6で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ただし、もしR3がフェニルである場合には、1-5のRaで置換されている；
R3aは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
R3bは次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
R5は独立に次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R5aは独立に次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル 及びベンジル；
R5bは独立に次の群より選択される： H、C1-4アルキル、フェニル 及びベンジル；
R6は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR5R5、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、0-5のR5で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR5で置換された5-10員ヘテロ環；
Raは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：H、ハロ、C1-4アルキル、NR3R3a及びR3；
Rcは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；
Rdは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：OR3、COR3、及びNR3R3a；及び
ｍは0、1、2及び3から選択される。
【請求項９】
薬学的に許容される担体及び治療学的に有効量の請求項８に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療学的に有効量の請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグを、治療が必要な宿主に投与することを含む、癌若しくは増殖性疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
[発明の分野]
本発明は、サイクリン依存キナーゼ抑制剤として有用な新規な置換−インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類、それを含む医薬組成物、それを用いた増殖性疾患を治療する方法及びそれを作成する方法及び合成中間体に関する。
【０００２】
[発明の背景]
生物学において最も重要で基礎的な過程は細胞周期に仲介される細胞の分裂である。この過程によって、生物学的機能が特定された細胞の次の世代が確実に産生制御される。それは高度に制御された現象であり、細胞内部と外部供給源双方の異種の細胞性シグナルセットに応答する。腫瘍促進遺伝子産物と腫瘍抑制遺伝子産物の複合的なネットワークは、この細胞性シグナル伝達過程の重要な構成要素である。腫瘍促進構成要素の過剰発現又は続いての腫瘍抑制産物の消失により、細胞増殖が調節されずに腫瘍が生じることになる（Pardee, Science 246:603-608, 1989）。
【０００３】
サイクリン依存性キナーゼ（cdk）は、細胞周期機構を制御する重要な役割を果たしている。これらの複合体は、2つの構成要素:触媒サブユニット（キナーゼ）と調節サブユニット（サイクリン）からなっている。いままでに、6種のキナーゼサブユニット（cdk1〜7）が数種の調節サブユニット（サイクリンA〜H）と共に同定された。各キナーゼは、特定の制御パートナーと会合し、共に活性触媒部分をつくる。各細胞周期の移行は具体的なcdk複合体: G1/Sはcdk2/サイクリンEやcdk4/サイクリンAやcdk6/サイクリンD2; S/G2はcdk2/サイクリンAやcdk1/サイクリンA; G2/Mはcdk1/Bによって制御される。これらのキナーゼの共同作用的活性により各細胞を複製過程に導き、各後続発生の生命力を確実にする(Sherr, Cell 73:1059-1065, 1993; Draetta, Trends Biochem. Sci. 15:378-382, 1990)。
【０００４】
多数の一連の証拠から、ガン発生及びcdk関連機能不全の間の関連が示された。サイクリン制御タンパク質の過発現及び次のキナーゼ機能亢進は、幾つかの型のガンと関連する。(Jiang, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:9026-9030, 1993; Wang, Nature 343:555-557, 1990)。更に最近、内因性の、cdkの高特異的なタンパク質阻害剤が、細胞性増殖に主要な影響を与えることが見出された(Kamb et al, Science 264:436-440,1994; Beach, Nature 336:701-704, 1993)。これらの阻害剤はp16INK4(cdk4/D1の阻害剤)、p21CIP1(一般的なcdk阻害剤)、及びp27KIP1(特異的cdk2/E阻害剤)を含む。最新の、cdk2/Aに結合するp27の結晶構造から、これらのタンパク質はcdk複合体に対する複数の相互作用を通じてキナーゼ活性を好適に抑制することがわかった(Pavletich, Nature 382:325-331, 1996)。これらのタンパク質は、対応するcdk複合体との特異的相互作用を通じて、細胞周期の制御を補助する。これらの阻害剤が不足した細胞は、増殖が調節されずガンを形成しやすい。
この一連の証拠から、ガン化学療法へのアプローチとして、cdkファミリーの低分子抑制剤の集中した探索が行なわれた。
【０００５】
抗ガン活性を有する一連のインデノ[1,2-c]ピラゾール類はJP 60130521及びJP 62099361に以下の一般式をもって記載されている。
【化１】
2004536853.tif 000003
除草活性を有する一連のインデノ[1,2-c]ピラゾール類はGB 2223946に以下の一般式をもって記載されている。
【０００６】
【化２】
2004536853.tif 000004
CNS活性を有する一連の1-(6'-置換-4'-メチルキノリル-2'-イル)-3-メチルインデノ[1,2-c]ピラゾール類は、Quraishi, Farmaco 44:753-8, 1989に、以下の一般式をもって記載されている。
【０００７】
【化３】
2004536853.tif 000005
増殖性疾患を治療するcdk抑制剤に関する要求は依然として満たされていない。
【０００８】
[発明の要約]
本明細書は、触媒的サブユニットcdk1-7及びサイクリンA-Hとして知られる制御サブユニットに関連する、サイクリン依存キナーゼとして知られる酵素クラスの強力な阻害剤である、新規なクラスのインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類またはその薬学的に許容される塩形態について述べる。
本発明はまた、本発明の化合物の一つ又はその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を投与することにより、ガンまたは他の増殖性疾患の新規な治療方法に関する。
本明細書にはまた、治療学的有効量の本発明の化合物の一種と、抗ガン剤若しくは抗増殖性剤として知られている一種以上の薬剤との組合せを含む、ガンまたは他の増殖性疾患を治療する新規な方法が記載されている。
【０００９】
本発明は、サイクリン依存キナーゼ抑制剤である、下記式（I）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化４】
2004536853.tif 000006
式中、R1、R2、及びXは以下に定義されるとおりである。
【００１０】
[好ましい実施態様の詳細な説明]
本発明は、新規なサイクリン依存キナーゼ阻害剤(cdks)、及び特に、ただし排他的ではないが、cdk／サイクリン複合体の抑制剤に関する。本発明の抑制剤はインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類似体である。特定の類似体は、cdk及びそのサイクリン結合複合体に対する活性について選択的であったが、他の既知のセリン／スレオニンキナーゼ（例えばプロテインキナーゼA(PKA)及びプロテインキナーゼC(PKC)）に対して活性がより低かった。さらに、これらの抑制剤は、c-Ablのようなチロシンキナーゼに対しより活性が低かった。
【００１１】
本明細書に記載される本発明の阻害剤は、細胞周期機構を阻害することができ、結果として細胞周期の進行をモジュレートするのに用いられ、最後には細胞増殖と分化を制御する。その化合物は、がん、乾癬、望ましくない白血球増加を含む免疫学的疾患の治療、網膜症又は他の平滑細胞疾患の治療等の過度の細胞増殖と関連がある疾患をもつ患者を治療するのに用いられる。
【００１２】
第1実施態様においては、本発明は下記式（I）を有する新規な化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩、に関する。
【００１３】
【化５】
2004536853.tif 000007
式中、
XはO、S、及びNRからなる群より選択される；
Rは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、及びNR5R5a；
R1は次の群より選択される：H、0-3のRcで置換されたC1-10アルキル、0-3のRcで置換されたC2-10アルケニル、0-3のRcで置換されたC2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、-NHR4、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-5のRbで置換された3-10員ヘテロ環；
R2は次の群より選択される：H、0-3のRcで置換されたC1-10アルキル、0-3のRcで置換されたC2-10アルケニル、0-3のRcで置換されたC2-10アルキニル、−(CF2)mCF3、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-5のRbで置換された3-10員ヘテロ環；
R3は次の群より選択される： H、ハロ、-CN、NO2、C1-4ハロアルキル、NR5R5a、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、C1-4アルキル、フェニル、ベンジル、1-3のRcで置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR6で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ただし、もしR3がフェニルである場合には、1-5のRaで置換されている；
【００１４】
R4は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：H、-CN、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ただし、少なくとも一つのR3が存在し、このR3は次の群より選択される：1-3のR6で置換されたC1-4アルキル、任意に0-3のR6で置換されたC2-10アルケニルにより置換されたC5-10アルキル、0-3のR6で置換されたC2-10アルキニル、-(CF2)mCF3、0-5のR6で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のRbで置換された5-10員ヘテロ環；
【００１５】
Raは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3a、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-10員ヘテロ環；
若しくは、二つのRaが隣接した炭素原子上に存在する場合、それらは一緒になって-OCH2O- または-OCH2CH2O-を形成する；
Rbは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、及びSO2R3b；
Rcは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される： ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3a、NR5NR5R5a、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3a、NHC(O)NR3R3a、NHC(S)NR3R3a、SO2NR3R3a、SO2R3b、0-5のRaで置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR3で置換された5-10員ヘテロ環；
【００１６】
R3aは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
若しくは、R3及びR3aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環上に4-8原子を有し、さらに0-1のN、S、またはO原子を有し、かつ0-3のR3cで置換されたヘテロ環を形成する；
R3bは次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル、及びベンジル；
R3cは各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される： ハロ、-CN、N3、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR3R3b、=O、OR3、COR3、CO2R3、CONR3R3b、NHC(O)NR3R3b、NHC(S)NR3R3b 、NR3C(O)OR3、NR3C(O)R3、SO2NR3R3b、SO2R3b、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子をむ5-10員ヘテロ環；
【００１７】
R5は独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R5aは独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R5bは独立に次の群より選択される：H、C1-4アルキル、フェニル及びベンジル；
R6は各出現毎にそれぞれ独立に次の群より選択される：ハロ、-CN、NO2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、NR5R5、NR5NR5R5a、NR5C(O)OR5、NR5C(O)R5、=O、OR5、COR5、CO2R5、CONR5R5a、NHC(O)NR5R5a、NHC(S)NR5R5a、SO2NR5R5a、SO2R5b、0-5のR5で置換されたC3-10炭素環、及びO、N、及びSからなる群より選択された1-4のヘテロ原子を含みかつ0-3のR5で置換された5-10員ヘテロ環；及び
ｍは0、1、2及び3から選択される。
【００１８】
本発明の他の実施態様では、式（I）の化合物は以下から選択される。
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾイルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-イソニコチノイルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-ニコチノイルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(3-アミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(4-アミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(2-アミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(4-N,N-ジメチルアミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-フェネチルアセチルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
【００１９】
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(2-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン; 及び
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシカルボニルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン;
1-[3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-3-モルホリン-4-イル-ウレア;
[3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-ウレア;
1-(2-アミノ-シクロヘキシル)-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-ウレア;
2-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-N-[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-アセトアミド;
1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-3-モルホリン-4-イル-ウレア、
若しくはこれらの薬学的に許容される塩。
【００２０】
本発明の他の実施態様は、式(I)で表される化合物の治療学的有効量と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
本発明の他の実施態様は、治療学的に有効量の式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療が必要な宿主に投与することを含む、癌若しくは増殖性疾患を治療する方法。
【００２１】
定義
本明細書において、以下の定義及び表現は示された意味を有する。本発明の化合物は不斉置換炭素原子を有していてもよく、光学活性体又はラセミ体として単離されてもよい。当業分野において、例えばラセミ体の分割や光学活性出発原料からの合成等、どのように光学活性体を調製するかは周知である。特に特定の立体化学や異性体であることを示していない限り、構造の、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての幾何異性体が意図される。
【００２２】
用語“アルキル”は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖又は直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、又はs-ペンチルが挙げられるがこれらに限定されない。更に、この用語は無置換又は置換アルキル基を包含することを意味し、後者は、以下に限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールによって置換されている1つ以上の水素置換基を有するアルキル部分を意味する。適切な場合には置換部分自体も同様に置換し得ることは当業者によって理解される。
【００２３】
本明細書に用いられる“ハロ”又は“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。“アリール”という用語は、指定された数の炭素原子を有する芳香族部分を意味するものであり、例えば、フェニル、インダニル又はナフチルであるがこれらに限定されない。“シクロアルキル”と“ビシクロアルキル”という用語は、飽和又は部分的に不飽和であってもよい安定な環系を意味するものである。その例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ビシクロ[2.2.2]ノナン、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
本明細書に用いられる“炭素環”又は“炭素環残基”は安定な3〜7員単環又は二環又は7〜13員二環又は三環を意味するものであり、そのいずれもが飽和、部分的不飽和、又は芳香族であってもよい。その炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン（デカリン）、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２５】
本明細書に用いられる“複素環”又は“複素環系”という用語は、飽和、部分的不飽和又は不飽和（芳香族）の安定な5〜7員単環又は二環又は7〜10員二環式複素環系を意味するものであり、炭素原子とN、O及びSからなる群より独立して選択されたヘテロ原子1〜4個からなり、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式基が含まれる。窒素やイオウのヘテロ原子は酸化されていてもよい。複素環は、安定な構造を生じるヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合することができる。本明細書に記載される複素環は、得られた化合物が安定である場合には炭素原子又は窒素原子について置換されていてもよい。特に言及される場合には、複素環の窒素は、四級化されていてもよい。複素環のS原子とO原子の合計数が1を超える場合には、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。複素環のS原子とO原子の合計数が1を超えないことが好ましい。本明細書に用いられる“芳香族複素環系”という用語は、炭素原子とN、O及びSからなる群より独立して選ばれるヘテロ原子1〜4個からなる安定な5〜7員単環式若しくは二環式又は7〜10員二環式芳香族複素環を意味するものである。芳香族複素環のS原子とO原子の合計数が1を超えないことが好ましい。
【００２６】
複素環の例としては、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾロニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、
【００２７】
ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、キサンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい複素環としては、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、1H-インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、又はイサチノイルが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、上記複素環を有する縮合環やスピロ化合物も含まれる。
【００２８】
本明細書に用いられる“薬学的に許容しうる塩”は、親化合物が、その酸又は塩基の塩を製造することにより修飾されている開示化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が含まれるがこれらに限定されない。薬学的に許容しうる塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から生成された親化合物の慣用の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、その慣用の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されたもの、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調製された塩が挙げられる。
【００２９】
本明細書の薬学的に許容しうる塩は、慣用の化学的方法によって塩基部分又は酸部分を含む親化合物から合成し得る。一般的には、その塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基と化学量論量の適切な塩基又は酸とを水中又は有機溶媒中又はその2つの混合物中で反応させることにより調製し得る。一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p.1445に見られ、その文献の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【００３０】
本明細書に用いられる“薬学的に許容しうる”という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は適度な利益/危険比で釣り合った他の問題又は合併症を含まずに人間や動物の組織と接触した状態で用いるのに適した化合物、材料、組成物及び/又は剤形を意味する。
【００３１】
本明細書に用いられる“プロドラッグ”という用語は、そのプロドラッグが哺乳動物に投与される場合に哺乳動物の活性親薬剤を生体内に放出する共有結合担体を含んでいるものである。プロドラッグが医薬剤の多くの望ましい品質（即ち、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造等）を高めることが既知であるので、本発明の化合物はプロドラッグで送達することができる。従って、本発明は、本発明で特許請求した化合物のプロドラッグ、その送達方法、及び組成物を包含するものである。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾することによりその修飾が通常の操作で或いは生体内で親化合物に切断されるような方法で調製される。プロドラッグとしては、本発明のプロドラッグを哺乳動物に投与した場合に、ヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基がそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、又は遊離スルフヒドリル基を形成するように切断される基に結合している本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物のアルコール及びアミノ官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
“置換（または置換された）”は、指示された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換によって安定な化合物が得られるのであれば、“置換”を用いた表現で指示された原子について1つ以上の水素が指示された基からの選択で置換されている。置換基がケト（即ち、=O）基である場合には、原子上の2つの水素が置換されている。
【００３３】
本明細書において、用語“抗ガン”または“抗増殖性”薬剤としては、アルトレタミン（altretamine）、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン（cladribine）、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン（gemcitabine）、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン（iproplatin）、テトラプラチン（tetraplatin）、ロバプラチン、JM216、JM335、フルダラビン（fludarabine）、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド、メゲステロールアセテート、シプロテロンアセテート、タモキシフェン、アナストロゾール（anastrozole）、バイカルタミド（bicalutamide）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニソン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン（doxirubicin）、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン（losoxantrone）、ミトマイシン−C、プリカマイシン（plicamycin）、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン（topotecan）、イリノテカン、9-アミノカンプトテカン、9-ニトロカンプトテカン、GS-211、エトポシド、テニニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルゲース（pegaspargase）、オクトレオチド、エストラムスチン、ヒドロキシウレアが挙げられる。
【００３４】
合成
本発明の化合物は、以下の方法ならびに有機合成化学分野において既知の方法若しくは当業者に理解されるそのバリエーションの方法を用いて製造することができる。好ましい方法は、以下に述べるがそれらに限定されない。以下に引用する各文献は本明細書に引用するものとする。
【００３５】
スキーム１
【化６】
2004536853.tif 000008
インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類を合成する方法はスキーム１に示されており、その方法により本発明の化合物を製造することができる。3-ニトロフタル酸ジメチルのニトロ基を、触媒的水素化によりアミンに還元した。アニリンを無水酢酸及びピリジンを塩基として用いてアシル化した。得られたアセトアミド2及びアセトフェノンの混合物を高温で適当な溶媒中で強塩基により処理して、目的のトリケトン3を得た。トリケトン類を製造する更なる方法は、当業者に知られており、Kilgore et al, Industrial and Engineering Chemistry 34:494-497, 1946（この内容は本明細書に全て組み入れるものとする）。に記載されている。トリケトンを、高温で、適当な溶媒中で処理して、インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン環系を得た。
【００３６】
インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類を製造する他の方法は、Lemke et al., J. Heterocyclic Chem. 19:1335-1340, 1982; Mosher and Soeder, J. Heterocyclic Chem. 8:855-59, 1971; Hrnciar and Svanygova Collect. Czech. Chem. Commun. 59:2734-40, 1994（これらの内容は本明細書に全て組み入れるものとする）に記載されているように当業者に知られている。アミドを適当な溶媒中で強酸存在下加熱することにより脱アシル化し、アニリン4を得た。このアニリンを、適当な溶媒中で酸クロリドを用いて標準的な条件下でアシル化し、目的の生成物5を得た。
【００３７】
スキーム2
【化７】
2004536853.tif 000009
【００３８】
本発明を製造する代わりの方法はスキーム2に示されている。中間体トリケトン3を、強酸で脱アシル化することができ、当業者に知られている方法を用いて、適当な酸クロリドを用いて再アシル化することができる。次に、トリケトン6を、インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン環系に、スキーム1に記載した方法と同様の方法で変換することができる。
【００３９】
スキーム3
【化８】
2004536853.tif 000010
【００４０】
スキーム２のトリケトン6の他の製造方法としては、1,3-ジケトン6aと、3-ニトロフタル酸無水物を、Rotberg and Oshkaya, Zh. Organ. Khim. 8:84-87, 1972; Zh. Organ. Khim. 9: 2548−2550, 1973（これらの文献の内容は全て本明細書に組み入れるものとする）に記載されているように縮合する方法を用いることができる1,3-ジケトン類は、市販されていない場合には、必当業者は要なメチルケトンR1COCH3をアセチル化若しくはトリフルオロアセチル化することにより容易に得ることができる。ニトロ誘導体6bのアニリン6cへの還元は、触媒的水素化、酸性条件下で亜鉛または鉄処理または亜ジチオン酸ナトリウムや塩化錫のような他の還元剤を含む様々な方法により行なうことができる。次にアニリン6cを、スキーム２に既に記載されたようにアシル化し、続いてヒドラジンで処理して、本発明のインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類に変換することができる。
【００４１】
スキーム4
【化９】
2004536853.tif 000011
【００４２】
インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン環系を製造する他の方法は、スキーム4に示される。ジメチルヒドラジンと、3-アセチルピリジンを、溶媒を用いずに反応させて、ヒドラゾン7を得た。これをスキーム１に記載されしたものと同様の方法で処理し、目的の中間体8を得た。同様の中間体を製造する更なる方法は、Rappoport, J. Org. Chem. 49:2948-2953, 1984（これらの文献の内容は全て本明細書に組み入れるものとする）に記載されているように当業者に既知である。この中間体を、スキーム１の記載と同様に処理した。
【００４３】
スキーム5
【化１０】
2004536853.tif 000012
【００４４】
インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン類を製造する他の方法はスキーム5に記載されており、この方法により本発明の化合物を製造することができる。中間体5-アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンを2-(トリメチルシリル)エトキシメチルメチルクロリド(SEMCl)を用いて、適する塩基と共に不活性溶媒中で還流して、SEM保護中間体を得た。アニリンをフェニルクロロホルメートにより、当業者に知られている方法を用いて、カーバメートに変換する。この中間体を、DMSO中で高温にてカルバゼート（carbaztes）と反応させ、次にSEM基を極性溶媒中で酸により処理して除去し、目的のアシルセミカルバジド-含有インデノピラゾール類似体を得た。
本発明の他の特徴は、以下の実施例の記載（これらは発明の例示のためのものであって発明を限定する意図ではない）から明らかになるであろう。
【００４５】
[実施例]
実施例において使用される略号は、次のように定義される。“℃”は摂氏度、“CIMS”は化学イオン化質量分析、“eq”は当量、“g”はグラム、“h”は時間、“mg”はミリグラム、“mL”はミリリットル、“mmol”はミリモル、“M”はモル、“min”は分、“p-TsOH”はパラトルエンスルホン酸、“DMF”はジメチルホルムアミド、“TFA”はトリフルオロ酢酸の略である。
【００４６】
実施例I
3-(4-メトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2 c]ピラゾール-4-オンの製造
【化１１】
2004536853.tif 000013
工程1．3-ニトロフタル酸ジメチルから化合物２の合成
3-ニトロフタル酸ジメチル(25 g, 105 mmol)のメタノール(100 mL)溶液を、5% Pd/C(2.5 g)で処理し、パールシェーカー（Parr Shaker）で50 psiにて2時間水素化した。溶液をろ過し(Celite)、ろ液を集め、溶媒を減圧で除去した。残渣を無水酢酸(20 mL)中に溶解し、ピリジン(0.05mL)を用いて処理し、80℃で1分加熱した。反応物を冷却し、25℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエタノールから再結晶化し、生成物を白色固体として得た(21 g, 79%)。mp 104-105℃; CIMS m/e 計算値 C12H14NO5: 252.0872, 分析値 252.0888; Analysis 計算値 C12H13NO5: C, 57.37; H, 5.22; N, 5.58; 分析値: C, 57.67; H, 5.29; N, 5.77
【００４７】
工程2．2からトリケトン11の合成
乾燥したDMF(2 mL)中の化合物2(1 g, 4.0 mmol)の溶液に水素化ナトリウム(0.15 g, 60%オイル懸濁物, 0.4 mmol)を一度に加えて処理した。1時間後、4-メトキシアセトフェノン(0.6 g, 4.0 mmol)を一度に添加し、反応物を90℃に加熱した。水素化ナトリウム(0.15 g, 60%オイル懸濁物, 0.4 mmol)（第二回）を添加すると、発熱を伴う反応物は深い赤色に変化した。20分後、反応物を25℃に冷却し、水(20 mL)で希釈し、EtOAC(10 mL)で抽出して水相を分離した。水相を2 N HClでpH2に酸性化し、粗生成物を集めた。エタノールを用いて再結晶化し、目的の生成物を黄色固体として得た(0.4 g, 30%)。mp 174-175℃; CIMS m/e 計算値 C19H16NO5. 338.1028, 分析値 338.1022; Analysis 計算値 C19H15NO5: C, 67.65; H, 4.48; N, 4.15; 分析値: C, 67.87; H, 4.29; N, 3.99
【００４８】
工程3．11から12の合成
化合物11(0.2 g, 0.6 mmol)のEtOH(5 mL)溶液を、ヒドラジン水和物(0.1 mL, 1.8 mmol)及びp-TsOH(3 mg)で処理した。反応物を還流するまで加熱し、2時間攪拌した。反応物を25℃に冷却し、生成物を黄色固体として得た(0.1 g, 50%)。mp 268℃; CIMS m/e 計算値 C19H16N3O3: 334.1192, 分析値: 334.1168; Analysis 計算値 C19H15N3O3: C, 68.46; H, 4.54; N, 12.61; 分析値: C, 68.81; H, 4.39; N, 12.45
【００４９】
実施例II
3-(4-メトキシフェニル)-5-(クロロアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化１２】
2004536853.tif 000014
工程1．12から13の合成
化合物12(1.0 g, 3.0 mmol)のMeOH(10 mL)懸濁液をconc. HCl(1 mL)で処理し、加熱還流した。2時間後、反応物を冷却し、生成物を緑色状の固体として集めた(0.7 g, 81%)。mp 273℃; CIMS m/e 計算値 C17H14N3O2: 292.1086, 分析値: 292.1080; Analysis 計算値 C17H13N3O2: C, 69.85; H, 4.83; N, 14.37; 分析値: C, 69.99; H, 4.59; N, 14.44
【００５０】
工程2．13から14の合成
化合物13(20 mg, 0.07 mmol)のジオキサン(2 mL)懸濁液を、飽和NaHCO3(1 mL)水溶液及びクロロアセチルクロリド(30 mL, 0.21 mmol)で処理した。反応物を50℃に加熱し、2時間攪拌した。反応物を冷却し、水(2 mL)中にあけ、EtOAc(10 mL)で抽出し、有機溶媒を分離して乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下除去した。固体残渣を、EtOHから再結晶して生成物を黄色固体として得た(9 mg, 35%)。mp 274℃; CIMS m/e 計算値 C19H15N3O3Cl: 368.0802, 分析値. 368.0818
【００５１】
実施例III
3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロプロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
シクロプロピルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp 289℃; CIMS m/e 計算値 C21H18N3O3. 360.1348, 分析値: 360.1330
実施例IV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(イソプロピルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
シクロプロピルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp 288℃; CIMS m/e 計算値 C21H20N3O3: 362.1505, 分析値. 362.1535
【００５２】
実施例V
3-(4-メトキシフェニル)-5-(エチルアミド)インデノ[1,2 c]ピラゾール-4-オンの製造
プロピルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp 287℃; CIMS m/e 計算値 C20H18N3O3: 348.1348, 分析値.348.1313
実施例VI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロペンチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
シクロペンチルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp 267℃; CIMS m/e 計算値 C23H22N3O3. 388.1661, 分析値: 388.1626
【００５３】
実施例VII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(シクロブチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
シクロブチルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp 297℃; CIMS m/e 計算値 C22H20N3O3: 374.1505, 分析値. 374.1530
実施例VIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(フェニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
フェニルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp 280℃; CIMS m/e 計算値 C25H20N3O3: 410.1505, 分析値. 410.1533
【００５４】
実施例IX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ブチルアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ブチリルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。 mp 282℃; CIMS m/e 計算値 C21H20N3O3: 362.1505, 分析値. 362.1500
実施例X
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4 クロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-クロロフェニルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp 238℃; CIMS m/e 計算値 C25H19N3O3Cl. 444.1115, 分析値: 444.1110
【００５５】
実施例XI
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
3-メトキシフェニルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C26H22N3O4. 440.1610, 分析値: 440.1620
実施例XII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-メトキシフェニルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp 280℃; CIMS m/e 計算値 C26H22N3O4. 440.1610, 分析値: 440.1630
【００５６】
実施例XIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-ジメトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
3,4-ジメトキシフェニルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C27H24N3O5.470.1716, 分析値: 470.1731
実施例XIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2,5-ジメトキシフェニルアセチルクロリドを出発物質として用いて、実施例IIと同様な方法で製造した。mp 226℃; CIMS m/e 計算値 C27H24N3O5. 470.1716, 分析値: 470.1739
【００５７】
実施例XV
3-(2-メトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2-メトキシアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iと同様な方法で製造した。mp 276℃; CIMS m/e 計算値 C19H16N3O3: 334.1192, 分析値. 334.1169
実施例XVI
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
3,4-ジメトキシアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iと同様な方法で製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C20H18N3O4: 364.1297, 分析値. 364.1288
【００５８】
実施例XVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-エチレンジオキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化１３】
2004536853.tif 000015
【００５９】
工程1.11から15の合成
化合物11(5 g, 14.8 mmol)のMeOH(50 mL)懸濁液をconc. HCl(3 mL)で処理し、還流するまで加熱した。2時間攪拌後、反応物を0℃まで冷却し、生成物を黄色固体として得た(4.2 g, 96%)。mp 173℃; CIMS m/e 計算値 C17H14NO4: 296.0923, 分析値: 296.0901
【００６０】
工程2.15から16の合成
化合物15(20 mg, 0.07 mmol)のアセトン(2 mL)懸濁液をNaHCO3(10 mg)及び(3,4-メチレンジオキシフェニル)酢酸の酸クロリド(ベンゼン:チオニルクロリド4:1混合物中で、酸を56℃で2時間加熱し、減圧下揮発性成分を除去して製造した、粗生成物の酸クロリドを精製せずに用いた)で処理した。反応物を50℃に加熱し、2時間攪拌した。反応物を冷却し、水(4 mL)にあけ、EtOAc(10 mL)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、ろ過して濃縮した。粗製トリケトンをEtOH(2 mL)中に懸濁し、ヒドラジン水和物(0.05 mL)及びp-TsOH(1 mg)で処理し、還流下2時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、生成物をろ過して黄色固体を得た(6.5 mg, 20%)。mp 297℃; CIMS m/e 計算値 C26H20N3O5.454.1403, 分析値: 454.1398
【００６１】
実施例XVIII
3-(4-ジメトキシフェニル)-5-((3-チオフェン)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
3-チオフェン酢酸の酸クロリドを出発物質として用いて、実施例XVIIと同様に製造した。mp 293℃; CIMS m/e 計算値 C23H18N3O3S: 416.1069, 分析値: 416.1088
実施例XIX
3-(4-メトキシフェニル)5-((2-メトキシフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2-メトキシフェニル酢酸の酸クロリドを出発物質として用いて、実施例XVIIと同様に製造した。mp 255℃; CIMS m/e 計算値 C26H22N3O4: 440.1610, 分析値: 440.1622
【００６２】
実施例XX
3-(4-メトキシフェニル)-5-((3,4-ジクロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
3,4-ジクロロフェニル酢酸の酸クロリドを出発物質として用いて、実施例XVIIと同様に製造した。mp 299℃; CIMS m/e 計算値 C25H18N3O3Cl2: 478.0725, 分析値: 478.0744
実施例XXI
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2,4-ジクロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2,4-ジクロロフェニル酢酸の酸クロリドを出発物質として用いて、実施例XVIIと同様に製造した。mp 286℃; CIMS m/e 計算値 C25H18N3O3Cl2: 478.0725, 分析値: 478.0734
【００６３】
実施例XXII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-クロロフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2-クロロフェニル酢酸の酸クロリドを出発物質として用いて、実施例XVIIと同様に製造した。mp 300℃; CIMS m/e 計算値 C25H19N3O3Cl: 444.1115, 分析値: 444.1111
【００６４】
実施例XXIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(アミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化１４】
2004536853.tif 000016
【００６５】
化合物14(15 mg, 0.04 mmol)のEtOH(1 mL)懸濁液をconc. NH4OH(1 mL)で処理し、封管し、80℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去し、残渣をEtOHから再結晶して生成物を黄色固体として得た(9 mg, 62%)。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C20H19N4O3:,363.1457, 分析値: 363.1431
【００６６】
実施例XXIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-((2-ヒドロキシエチル)アミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ヒドロキシルアミンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp 243℃; CIMS m/e 計算値 C21H21N4O4: 393.1563, 分析値. 393.1539
実施例XXV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(N,N-ジメチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ジメチルアミンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp 279℃; CIMS m/e 計算値 C21H21N4O3: 377.1614, 分析値. 377.1640
【００６７】
実施例XXVI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ピペラジンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp 277℃; CIMS m/e 計算値 C23H24N5O3: 418.1879, 分析値: 418.1899
実施例XXVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-メチルピペラジンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C24H26N5O3: 432.2036, 分析値. 432.2030
【００６８】
実施例XXVIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-ヒドロキシエチルピペラジンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C25H28N5O4. 462.2141, 分析値: 462.2128
実施例XXIX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ピペリジンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp 291℃; CIMS m/e 計算値 C24H25N4O3: 417.1927, 分析値: 417.1955
【００６９】
実施例XXX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノメチルピペリジンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。 mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C25H28N5O3. 446.2192, 分析値: 446.2166
実施例XXXI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(エチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
エチルアミンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp 250℃; CIMS m/e 計算値 C21H21N4O3: 377.1614, 分析値: 377.1644
【００７０】
実施例XXXII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(チオモルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
チオモルホリンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp 298℃; CIMS m/e 計算値 C23H23N4O3S: 435.1491, 分析値. 435.1477
実施例XXXIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(モルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
モルホリンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp 295℃; CIMS m/e 計算値 C23H23N4O4: 419.1719, 分析値: 419.1744
【００７１】
実施例XXXIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ピロリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ピロリジンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp 279℃; 35 CIMS m/e 計算値 C23H23N4O3: 403.1770, 分析値: 403.1761
実施例XYXV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジニルアミノメチルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノメチルピリジンを出発物質として用いて実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C25H22N5O3: 440.1723, 分析値. 440.1762
【００７２】
実施例XXXVI
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アセトアミドフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化１５】
2004536853.tif 000017
化合物18(10 mg, 0.02 mmol)のジオキサン(1 mL)を、飽和NaHCO3(0.5 mL)及びアセチルクロリド(0.01 mL)で処理し、50℃で1時間攪拌した。反応物を冷却し、水(5 mL)にあけ、EtOAc(10 mL)で抽出し、有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)及び溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOHから再結晶して生成物を黄色固体として得た(5.6 mg, 61%)。mp 268℃; CIMS m/e 計算値 C27H23N4O4: 467.1719, 分析値: 467.1730
【００７３】
実施例XXXVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-メトキシカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
メチルクロロホルメートを出発物資として用いて実施例XXXIIと同様にして製造した。mp 257℃; CIMS m/e 計算値 C27H23N4O5: 483.1668, 分析値. 483.1633
実施例XXXVIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノメチルカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
クロロアセチルクロリド及びconc.NH4OHを出発物資として用いて実施例XXIII及びXXXIIと同様にして製造した。mp 228℃; CIMS m/e 計算値 C27H24N5O4: 482.1828, 分析値: 482.1844
【００７４】
実施例XXXIX
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-N,N-ジメチルアミノメチルカルボニルアミノフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
クロロアセチルクロリド及びジメチルアミンを出発物資として用いて実施例XXIII及びXXXIIと同様にして製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C29H28N5O4: 510.2141, 分析値: 510.2121
実施例XL
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アジドフェニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例XXXVIの化合物(20 mg, 0.04 mmol)のDMF(2 mL)溶液を、5%パラジウム/炭素(5 mg)で処理し、常圧で水素風船を用いて水素化した。2時間後、溶液をろ過し(Celite)、溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOHから再結晶化して生成物を黄色固体として得た(15 mg, 78%)。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C25H19N6O3: 451.1519, 分析値: 451.1544
【００７５】
実施例XLI
3-(4-メトキシフェニル)-5-((4-アミノフェニル)アセトアミド)-インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アジドフェニル酢酸を用いて実施例XXVIIと同様の方法で製造した。mp 283℃; CIMS m/e 計算値 C25H21N4O3: 425.1614, 分析値: 425.1643.
【００７６】
実施例XLII
3-(4-メトキシフェニル)5-(フェニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化１６】
2004536853.tif 000018
工程1. 15から20の合成
化合物15(0.5 g, 1.7 mmol)のアセトン(10 mL)溶液をNaHCO3(0.5 g)及びフェニル クロロホルメートで処理した。混合物を50℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、水(20 mL)にあけ、EtOAc(40 mL)で抽出し、有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、及び溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOH(10 mL)に懸濁し、ヒドラジン水和物(0.16 mL, 5.1 mmol)及びp-TsOH(10 mg)で処理した。混合物を還流するまで加熱し、3時間攪拌した。反応物を0℃に冷却し、生成物を黄色生成物として得た(0.25 g, 36%)。mp 195℃; CIMS m/e 計算値 C24H18N3O4.412.1297, 分析値: 412.1308
【００７７】
工程2.20から21の合成
化合物20(20 mg, 0.05 mmol)のDMSO(2 mL)溶液をアニリン(20 mL, mmol)及びジメチルアミノピリジン(1 mg)で処理した。混合物を80℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、水(4 mL)にあけ、EtOAc(15 mL)で抽出し、有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、及び溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOHから再結晶して、生成物を黄色固体として得た(9 mg, 44%)。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C24H19N4O3: 411.1457, 分析値: 411.1432
実施例XLIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ブチルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ブチルアミンを出発物質として用いて実施例XLIIと同様に製造した。mp 252℃; CIMS m/e 計算値 C21H21N4O3: 377.1614, 分析値: 377.1614
【００７８】
実施例XLIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノベンジルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノベンジルアミンを出発物質として用いて実施例XLIIと同様に製造した。
MP ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C25H22N5O3: 440.1723, 分析値. 440.1700
実施例XLV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ピリジルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノメチルピリジンを出発物質として用いて実施例XLIIと同様に製造した。
mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C24H20N5O3: 426.1566, 分析値.426.1533
【００７９】
実施例XLVI
3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化１７】
2004536853.tif 000019
化合物12(20 mg, 0.07 mmol)のCH2Cl2(2 mL)懸濁液を、過剰のBBr3(1.0 mL, 1.0 M CH2Cl2中)で処理し、20時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3(5 mL)水溶液中にゆっくり加え、EtOAc(10 mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をEtOHから再結晶化して目的の生成物を黄色固体として得た(7.5 mg, 33%)。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C18H14N3O3: 320.1035, 分析値: 320.1050
【００８０】
実施例XLVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ホルムアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化１８】
2004536853.tif 000020
化合物13(20 mg, 0.06 mmol)の蟻酸(2 mL)懸濁液を100℃に2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOHから再結晶して目的の生成物を黄色固体として得た(12 mg, 63%)。mp 280℃; CIMS m/e 計算値 C18H14N3O3: 320.1035, 分析値: 320.1040
【００８１】
実施例XLVIII
3-(3-ピリジル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化１９】
2004536853.tif 000021
工程1. 3-アセチルピリジンから24の合成
3-アセチルピリジン(1.0 g, 8.3 mmol)のベンゼン(3 mL)溶液を1,1-ジメチルヒドラジン(0.62 mL, 8.3 mmol)及びp-TsOH(5 mg)で処理した。混合物を85℃に加熱し3時間攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去した。粗製ヒドラゾンを1.0 M NaN(TMS)2/THF(16.6 mL, 16.6 mmol)で25℃において5分にわたり処理した。30分後、3-アセトアミドフタル酸ジメチル(2.1 g, 8.3 mmol)を一度に加え、反応物を還流した。攪拌を6時間継続した。反応物を冷却し、TFAをゆっくり加えて反応を停止させた。溶媒を減圧下除去して残渣をクロマトグラフィー分離し(シリカ, 2.5-5% MeOH/CH2Cl2)、生成物を黄色固体として得た(0.35g、14%)。mp 265℃; CIMS m/e 計算値 C17H13N2O4: 309.0051 分析値: 309.0888
【００８２】
工程2. 24から25の合成
化合物24(30 mg, 0.09 mmol)のEtOH(2 mL)懸濁液をヒドラジン水和物(0.05 mL)及びp-TsOH(1 mg)で処理し、還流するまで加熱した。2時間攪拌後、反応物を冷却し、ろ過して生成物を黄色固体として得た(12 mg, 44%). mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C17H13N4O2: 305.1039, 分析値: 305.1048
【００８３】
実施例XLIX
3-(4-ピリジル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アセチルピリジンを出発物物質として用いて、実施例XLVIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C17H13N4O2: 305.1039, 分析値.305.1048
実施例L
3-(4-ピリジル)-5-(ホルムアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アセチルピリジンを出発物物質として用いて、実施例XLVIIと同様に製造した。 mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C16H11N4O2: 291.0882, 分析値. 291.0882
【００８４】
実施例LI
3-フェニル-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アセトフェノンを出発物物質として用いて、実施例Iと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C18H13N3O2: 304.1065, 分析値: 304.1086
実施例LII
3-(4-メチルチオフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-メチルチオアセトフェノンを出発物物質として用いて、実施例Iと同様に製造した。mp 283℃; CIMS m/e 計算値 C19H15N3O2S: 350.0956, 分析値. 350.0963
【００８５】
実施例LIII
3-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LIIの化合物の酸化により製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C19H15N3O4S: 382.0860, 分析値: 382.0862
実施例LIV
3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4'-N,N,-ジメチルアミノアセトフェノンを出発物物質として用いて、実施例Iと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C20H18N4O2. 347.1496, 分析値: 347.1508
【００８６】
実施例LV
3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(モルホリニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LIVの生成物及びモルホリンを出発物質として用いて、実施例II及びXXIIIと同様の方法により製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C24H26N5O3: 432.2036, 分析値: 432.2020
実施例 LVI
3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-(ジメチルアミノアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LIVの生成物及びジメチルアミンを出発物質として用いて、実施例II及びXXIIIと同様の方法により製造した。
mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C22H24N5O2: 390.1930, 分析値: 390.1948
【００８７】
実施例LVII
3-(4-(1-ピペリジニル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4'-(1-ピペリジニル)アセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iと同様に製造した。mp 291℃; CIMS m/e 計算値 C23H22N4O2. 387.1801, 分析値: 387.1821
実施例LVIII
3-(4-モルホリニル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4'-モルホリニルアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C22H20N4O3: 388.1528, 分析値. 388.1535
【００８８】
実施例LIX
3-(4-エトキシフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4'-エトキシアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iと同様に製造した。mp 288℃; CIMS m/e 計算値 C20H17N3O3: 348.1325, 分析値. 348.1348
実施例LX
3-(4-ブチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4'-ブチルアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iと同様に製造した。mp 259℃; CIMS m/e 計算値 C22H21N3O2: 360.1701, 分析値. 360.1712
【００８９】
実施例LXI
3-(4-エチルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4'-エチルアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iと同様に製造した。mp 294℃; CIMS m/e 計算値 C20H17N3O2: 331.1310, 分析値. 331.1321
実施例LXII
3-(4-n-プロピルフェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4'-プロピルアセトフェノンを出発物質として用いて、実施例Iと同様に製造した。mp 269℃; CIMS m/e 計算値 C21H19N3O2: 346.1555, 分析値. 346.1554
【００９０】
実施例LXIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-カルバモイルアミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
濃縮水酸化アンモニウムを出発物質として用いて、実施例XLIIと同様に製造した。
mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C18H15N4O3. 335.1144, 分析値: 335.1113
実施例.LXIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ジメチルアミノヒドラジンを出発物質として用いて、実施例XLIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C20H20N5O3: 378.1566, 分析値.378.1555
【００９１】
実施例LXV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(メチルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
メチルアミンを出発物質として用いて、実施例XLIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C19H17N4O3: 349.1300, 分析値: 349.1311
実施例LXVI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(モルホリノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
N-アミノモルホリンを出発物質として用いて、実施例XLIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C22H22N5O4: 420.1671, 分析値. 420.1655
【００９２】
実施例LXVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(cis-2-アミノシクロヘキサニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,2-ジアミノシクロヘキサンを出発物質として用いて、実施例XLIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C24H26N5O3. 432.2035, 分析値: 432.2020
実施例LXVIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
(4-アミノ)メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例XLIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C23H25N6O3. 433.1987, 分析値: 433.1999
【００９３】
実施例LXIX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ウリドメチルピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例XXXの化合物を出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C26H29N6O4: 489.2250, 分析値. 489.2209
実施例LXX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(2-ピリジル)ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(2-ピリジル)ピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C28H27N6O3. 495.2144, 分析値: 495.2111
【００９４】
実施例LXXI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-(アミノエチル)ピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(アミノエチル)ピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m,/e 計算値 C25H29N6O3. 461.2300, 分析値: 461.2333
実施例LXXII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミドピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(アミノエチル)ピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C25H26N5O4: 460.1984, 分析値. 460.1998
【００９５】
実施例LXXIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ヒドロキシピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-ヒドロキシピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C24H25N4O4: 433.1875, 分析値. 433.1844
実施例LXXIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ヒドロキシメチルピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-ヒドロキシメチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C25H27N4O4. 447.2032, 分析値:447.2002
【００９６】
実施例LXXV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミドピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミドピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C24H25N6O6: 493.1835, 分析値:493.1802
実施例LXXVI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-ジメチルアミノピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-ジメチルアミノピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C26H30N5O5. 492.2246, 分析値:492.2220
【００９７】
実施例LXXVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(4-アミノピペラジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノピペラジンを出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C24H26N5O5: 464.1933, 分析値:464.1975.
実施例LXXVIII
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LIVの生成物及び1-メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例II及びXXIIIと同様に製造した。mp ＞300℃; ESI MS m/e 計算値 C25H29N6O2: 445.2352, 分析値: 445.2359
【００９８】
実施例LXXIX
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
実施例LIVの生成物及び4-(アミノメチル)ピペラジンを出発物質として用いて、実施例II及びXXIIIと同様に製造した。ESI-MS m/e 計算値 C26H31N6O2: 459.2508, 分析値: 459.2508
実施例LXXX
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LIVの生成物及び4-ヒドロキシピペラジンを出発物質として用いて、実施例II及びXXIIIと同様に製造した。mp 267℃; ESI MS m/e 計算値 C25H28N5O3: 446.2192, 分析値: 446.2206
【００９９】
実施例LXXXI
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-(4-モルホリニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LVIIIの生成物及びモルホリンを出発物質として用いて、実施例II及びXXIIIと同様に製造した。mp 258℃; ESI-MS m/e 計算値 C26H28N5O4: 474.2141, 分析値: 474.2151
実施例LXXXII
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LVIIIの生成物及び1-メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例II及びXXIIIと同様に製造した。mp 258℃; ESI MS m/e 計算値 C27H31N6O3: 487.2457, 分析値: 487.2447
【０１００】
実施例LXXXIII
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LVIIIの生成物及び4-ヒドロキシピペリジンを出発物質として用いて、実施例II及びXXIIIと同様に製造した。mp 245℃; ESI MS m/e 計算値 C27H30N5O4: 488.2298, 分析値: 488.2290
実施例LXXXIV
3-(4-(4-モルホリニル)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LVIIIの生成物及び4-(アミノメチル)ピペリジンを出発物質として用いて、実施例II及びXXIIIと同様に製造した。mp 240℃; ESI-MS m/e 計算値 C28H33N6O3: 501.2614, 分析値. 501.2619
【０１０１】
実施例LXXXV
3-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-5-((((4-メチル-1-ピペラジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(ジメチルアミノ)アセトフェノン及び1-アミノメチルピペラジンを用いて実施例I、 XXVII及びXLIIの記載と同様にして製造した。mp ＞300℃; ESI-MS m/e 計算値 C24H28N7O2. 446.2304, 分析値: 446.2310
【０１０２】
実施例LXXXVI
3-(i-プロピル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化２０】
2004536853.tif 000022
工程1. 3-ニトロフタル酸無水物から26の合成
3-ニトロフタル酸無水物(9.7 g, 50 mmol)及び1,1,1-トリフルオロメチル-2,4-ヘキサンジオン(9.1 g, 50 mmol)の酢酸無水物(28.3 mL, 300 mmol)溶液をトリエチルアミン(13.95 mL, 100 mmol)で処理し、25℃で4時間攪拌した。溶液を1N HCl(200 mL)で希釈し、沈殿物を集めて水(200 mL)及びヘキサン(400 mL)で洗浄し、生成物を黄色固体として得た(11.1 g, 85%)。mp 127-129℃; CIMS(M+H) 計算値 C13H12NO5. 262.0715, 分析値: 262.0694
【０１０３】
工程2.26から27の合成
化合物26(11 g, 42 mmol)のEtOH(224 mL)及び水(56 mL)中溶液を、亜鉛(90 g, 1.4 mol)及び塩化カルシウム(3 g, 27 mmol)で処理し、16時間加熱還流した。反応物をろ過し(Celite)、濾液を減圧下濃縮した、水性残渣を得て、これをEtOAc(100 mL)で抽出した。有機相を分離し、飽和EDTA(100 ml)及び食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮して黄色固体を得た。ヘキサンで固体化して生成物を黄色固体として得た(7.1 g, 73%)。mp  241-243℃; CIMS(M+H) 計算値 C13H14NO3: 232.0974  分析値: 232.0962
【０１０４】
工程3. 27から28の合成
化合物27(500 mg, 2.16 mmol)のCH2Cl2(5 mL)溶液をEt3N(0.36 mL, 2.59 mmol) で処理し、25℃で15分攪拌した。反応混合物をアセチルクロリド(0.18 mL, 2.38 mmol) で処理し、25℃で1時間攪拌した。反応混合物を1 N HCl(20 mL)で反応停止させ、EtOAc(20 mL)で抽出した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、及び減圧下濃縮して茶褐色残渣を得た。ヘキサンで固体化して生成物を黄褐色の固体として得た(484 mg, 82%)。 mp 241-243℃; CIMS(M+H) 計算値 C15H16NO4: 274.1079,  分析値: 274.1093
【０１０５】
工程4. 28から29の合成
化合物28(240 mg, 0.88 mmol)のBuOH(5 mL)溶液をヒドラジン水和物(0.055 mL, 1.76 mmol)及びp-TsOH(8.4 mg, 0.044 mmol)で処理した。反応物を加熱還流して4時間攪拌した。反応物を25℃に冷却し、溶媒を減圧下除去した。i-プロピルアルコールから再結晶化し、生成物をオフホワイトの固体として得た(173 mg, 73%)。mp ＞250℃; ESIMS(M+H) 計算値 C15H16N3O2: 270.1242, 分析値: 270.1258
【０１０６】
実施例LXXXVII
3-(c-プロピル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
化合物26のc-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 220-221℃; CIMS(M+H) 計算値 C15H14N3O2. 268.1086, fond: 268.1078
実施例LXXXVIII
3-(t-ブチル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
化合物26のt-ブチル類似体を用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞250℃; CIMS(M+H) 計算値 C16H18N3O2. 284.1399, 分析値: 284.1395
【０１０７】
実施例LXXXIX
3-(2-チエニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
化合物26の2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 269℃; CIMS(M+H) 計算値 C16H12N3O2S. 310.0650, 分析値: 310.0635
実施例XC
3-(3-メチル-2-チエニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
化合物26の3-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 275℃; ESIMS(M+H) 計算値 C17H14N3O2S: 324.0811, 分析値: 324.0807
【０１０８】
実施例XCI
3-(エチル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15のエチル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞250℃; CIMS(M+H) 計算値 C13H13N4O2: 257.1039, 分析値: 257.1033
実施例XCII
3-(n-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15のn-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 187-189℃; CIMS(M+H) 計算値 C14H15N4O2: 271.1195, 分析値: 271.1196
【０１０９】
実施例XCIII
3-(i-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞250℃; CIMS(M+H) 計算値 C14H15N4O2: 271.1195, 分析値: 271.1187
実施例XCIV
3-(c-プロピル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15のc-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 252-253℃; ESIMS(M-H) 計算値 C14H11N4O2: 267.0881, 分析値: 267.0884
【０１１０】
実施例XCV
3-(c-ヘキシル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15のc-ヘキシル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 178-179℃; ESIMS(M+H) 計算値 C17H19N4O2: 311.1507, 分析値: 311.1500
実施例XCVI
3-(2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15の2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 214℃; CIMS m+ 計算値 C15H10N4O2S: 310.0517, 分析値: 310.0524
【０１１１】
実施例XCVII
3-(3-メチル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15の3-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 270℃; ESIMS(M+H) 計算値 C16H13N4O2S: 325.0759, 分析値: 325.0744
実施例XCVIII
3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15の5-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞280℃; ESIMS(M+H) 計算値 C16H13N4O2S: 325.0759, 分析値: 325.0761
【０１１２】
実施例XCIX
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15の5-エチルカルボキシル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞280℃; ESIMS(M+H) 計算値 C18H15N4O4S: 383.0813, 分析値: 383.0788
実施例C
3-(3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15の3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞280℃; ESIMS(M+H) 計算値 C15H11N4O2S: 311.0603, 分析値: 311.0594
【０１１３】
実施例CI
3-(5-クロロ-3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15の5-クロロ-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞300℃; ESIMS(M+H) 計算値 C15H10N4O2SCl: 345.0209, 分析値: 345.0213
実施例CII
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15の2,5-ジメチル-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞280℃; ESIMS(M+H) 計算値 C17H15N4O2S: 339.0916, 分析値: 339.0905
【０１１４】
実施例CIII
3-(2-フラニル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
アンモニアと化合物15の2-フラニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 278℃; ESIMS(M+H) 計算値 C15H11N4O3: 295.0831, 分析値: 295.0838
実施例CIV
3-(i-プロピル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 231-233℃; ESIMS(M+H) 計算値 C16H20N5O2: 314.1616, 分析値: 314.1599
【０１１５】
実施例CV
3-(c-プロピル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15のc-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp XXX℃; ESIMS(M+H) 計算値 C16H18N5O2: 312.1460, 分析値: 312.1487
実施例CVI
3-(c-ヘキシル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15のc-ヘキシル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 229-231℃; ESIMS(M+H) 計算値 C19H24N5O2: 354.1929, 分析値: 354.1932
【０１１６】
実施例CVII
3-(2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15の2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 279℃; ESIMS(M+H) 計算値 C17H16N5O2S: 354.1024, 分析値: 354.1025
実施例CVIII
3-(5-メトキシ-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15の5-メトキシ-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 280℃; ESIMS(M+H) 計算値 C18H18N5O3S: 384.1130, 分析値.384.1119
【０１１７】
実施例CIX
3-(5-メチル-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15の5-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞280℃; ESIMS(M+H) 計算値 C18H18N5O2S: 368.1181, 分析値.368.1171
実施例CX
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15の5-エチルカルボキシル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 252℃; ESIMS(M+H) 計算値 C20H20N5O4S: 426.1236, 分析値. 426.1251
【０１１８】
実施例CXI
3-(3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15の3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 202℃; ESIMS(M+H) 計算値 C17H16N5O2S: 354.1025, 分析値: 354.1031
実施例CXII
3-(1-メチル-3-ピロリル)-5-(カルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
アンモニアと化合物15の1-メチル-3-ピロリル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞300℃; ESIMS(M+H) 計算値 C16H14N5O2: 308.1147, 分析値: 308.1166
【０１１９】
実施例CXIII
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15の2,5-ジメチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 252℃; ESIMS(M+H) 計算値 C19H20N5O2S: 382.1338, 分析値. 382.1338
実施例CXIV
3-(2-フラニル)-2-(N,N-ジメチルアミノカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンと化合物15の2−フラニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 202℃; ESIMS(M+H) 計算値 C17H16N5O3: 338.1253, 分析値: 338.1248
【０１２０】
実施例CXV
3-(i-プロピル)-5-(4-カルバモイルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
イソニペコタミド(isonipecotamide)と化合物14のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp 224-225 ℃; ESIMS(M+H) 計算値 C21H26N5O3: 396.2035, 分析値: 396.2036
実施例CXVI
3-(c-ヘキシル)-5-(4-カルバモイルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
イソニペコタミドと化合物14のc-ヘキシル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp 228-229℃; ESIMS(M+H) 計算値 C24H30N5O3: 436.2348, 分析値: 436.2345
【０１２１】
実施例CXVII
3-(エチル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(アミノメチル)ピペリジンと化合物14のエチル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp 174-176℃; ESIMS(M+H) 計算値 C20H26N5O2: 368.2086, 分析値: 368.2078
実施例CXVIII
3-(i-プロピル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(アミノメチル)ピペリジンと化合物14のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp 218-220℃; ESIMS(M+H) 計算値 C21H28N5O2: 382.2242, 分析値: 382.2227
【０１２２】
実施例CXIX
3-(c-プロピル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(アミノメチル)ピペリジンと化合物14のc-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp 138-140℃; ESIMS(M+H) 計算値 C21H26N5O2: 380.2086, 分析値: 380.2079
実施例CXX
3-(c-ヘキシル)-5-(4-アミノメチルピペリジニルアセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(アミノメチル)ピペリジンと化合物14のc-ヘキシル類似体を出発物質として用いて、実施例XXIIIと同様に製造した。mp 196-198℃; ESIMS(M+H) 計算値 C24H32N5O2: 422.2555, 分析値: 422.2540
【０１２３】
実施例CXXI
3-(i-プロピル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(アミノメチル)ピペリジンと化合物15のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 231-233℃; ESIMS(M+H) 計算値 C19H25N6O2: 369.2038, 分析値: 369.2039
実施例CXXII
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1-アミノ-4-メチルピペラジンと化合物15の5-エチルカルボニル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 249℃; ESIMS(M+H) 計算値 C23H25N6O4S. 481.1657, 分析値: 481.1642
【０１２４】
実施例CXXIIT
3-(5-カルボキシル-2-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
化合物CXXII(30 mg, 0.05 mmol)の3:1 THF/水(2 mL)溶液を、LiOH(23 mg, 0.5 mmol)で処理し、反応物を25℃で12時間攪拌し、次に1時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下除去し、残渣をEtOAc(5 mL)及び水(5 mL)に分配した。有機相を分離し、水相をpH = 2に1M HClで調製し、EtOAc(5 mL)で再抽出した。混合した有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下濃縮して粗残渣を得た。逆相HPLCによる精製を行なって生成物を黄色固体として得た(10.4 mg, 46%)。mp 270℃; ESIMS(M+H) 計算値 C21H21N6O4S. 453.1344, 分析値: 453.1353
実施例CXXIV
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(4-メチルピペラジニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1-アミノ-4-メチルピペラジンと化合物15の2,5-ジメチル-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 250℃; ESIMS(M+H) 計算値 C22H25N6O2S: 437.1760, 分析値: 437.1771
【０１２５】
実施例CXXV
3-(i-プロピル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノモルホリンと化合物15のi-プロピル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 256-258℃; ESIMS(M-H) 計算値 C18H20N5O3: 354.1566, 分析値: 354.1543
実施例CXXVI
3-(N-メチルカルバモイル ピペリジニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノモルホリンと化合物15のN-メチルカルバモイル-4-ピペリジニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 216-218℃; ESIMS(M+H) 計算値 C22H27N6O5: 455.2042, 分析値. 455.2036
【０１２６】
実施例CXXVII
3-(5-メチル-3-チエニル)-5-( モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
4-アミノモルホリンと化合物15の5-メチル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 261℃; ESIMS(M+H) 計算値 C20H20N5O3S: 410.1287, 分析値: 410.1308
実施例CXXVIII
3-(5-クロロ-3-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノモルホリンと化合物15の5-クロロ-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 259℃; ESIMS(M+H) 計算値 C19H17N5O3SCl: 430.0741, 分析値: 430.0757
【０１２７】
実施例CXXIX
3-(2,5-ジメチル-3-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノモルホリンと化合物15の2,5-ジメチル-3-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp ＞280℃; ESIMS(M+H) 計算値 C21H22N5O3S: 424.1443, 分析値. 424.1431
実施例CXXX
3-(5-エチルカルボキシル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノモルホリンと化合物15の5-エチルカルボキシル-2-チエニル類似体を出発物質として用いて、実施例LXXXVIと同様に製造した。mp 258℃; ESIMS(M+H) 計算値 C22H22N5O5S: 468.1341, 分析値. 468.1341
【０１２８】
実施例CXXXI
3-(5-カルボキシル-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例LXXXVIと同様に製造した(前駆体エステルの加水分解)。mp 273℃; ESIMS(M+H) 計算値 C20H18N5O5S: 440.1028, 分析値: 440.1026
実施例CXXXII
3-(5-ベンジルカルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ベンジルアミン(0.01 mL, 0.09 mmol)のDMF(1 mL)溶液を、酸CXXXI(40 mg, 0.09 mmol)で処理し、25℃で攪拌した。反応物をTBTU(29 mg, 0.09 mmol)で処理し、25℃で30分攪拌した。トリエチルアミン(0.01 mL, 0.09 mmol)を添加し、反応物を25℃で12時間攪拌した。さらにTBTU(15 mg, 0.045 mmol)及びトリエチルアミン(0.01 mL, 0.09mmol)を添加した後、反応物を25℃で4時間攪拌した。反応物をEtOAc(10 mL) 及び水(10 mL)で希釈し、水相をEtOAc(5 x 10 mL)で抽出した。混合した有機相を乾燥し(Na2SO4)mろ過し、及び溶媒を減圧下除去した。残渣を逆相HPLCにより精製して生成物を黄色固体として得た(21 mg, 42%)。mp 275℃; ESIMS(M+H) 計算値 C27H25N5O4S: 529.1659, 分析値: 529.1682
【０１２９】
実施例CXXXIII
3-(5-(4-メチルピペラジニル)カルボキサミド チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1-アミノ-4-メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 190℃; ESIMS(M+H) 計算値 C25H29N804S. 537.2032, 分析値: 537.2055
実施例CXXXIV
3-(5-(2-(1-メチルピロリジニル)エチル)カルボキサミド チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2-(2-アミノエチル)-i-メチルピロリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 235℃; ESIMS(M+H) 計算値 C27H32N7O4S: 550.2236, 分析値: 550.2229
【０１３０】
実施例CXXXV
3-(5-(N,N-ジメチルアミノ)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1,1-ジメチルヒドラジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 201℃; ESIMS(M+H) 計算値 C22H24N7O4S: 482.1610 分析値: 482.1588
実施例CXXXVI
3-(5-(2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル)カルボキサミド2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
N,N-ジメチルエチレンジアミンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 190℃; ESIMS(M+H) 計算値 C24H28N7O4S. 510.1923, 分析値: 510.1922
【０１３１】
実施例CXXXVII
3-(5-(2-(ピロリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1-(2-アミノエチル)ピロリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 224℃; ESIMS(M+H) 計算値 C26H30N7O4S. 536.2080, 分析値: 536.2091
実施例CXXXVIII
3-(5-(2-(モルホリニル)エチル)カルボキサミド チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-(2-アミノエチル)モルホリンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 241℃; ESIMS(M+H) 計算値 C26H30N7O5S. 552.2029, 分析値: 552.2043
【０１３２】
実施例CXXXIX
3-(5-モルホリニルカルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノモルホリンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 271℃; ESIMS(M+H) 計算値 C24H26N7O5S: 524.1716, 分析値. 524.1719
実施例CXL
3-(5-(3-(ピロリドニル)プロピル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1-(3-アミノプロピル)ピロリジノンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。
mp 260℃; ESIMS(M+H) 計算値 C27H30N7O5S: 564.2029, 分析値: 564.2031
【０１３３】
実施例CXLI
3-(5-(2-(3-ピリジル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
3-(2-アミノエチル)ピリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 203℃; ESIMS(M+H) 計算値 C27H26N7O4S. 544.1766, 分析値: 544.1760
実施例CXLII
3-(5-(3-(イミダゾリル)プロピル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1-(3-アミノプロピル)イミダゾールを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 263℃; ESIMS(M+H) 計算値 C26H27N8O4S: 547.1875, 分析値: 547.1872
【０１３４】
実施例CXLIII
3-(5-(2-(2-ピリジル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2-(2-アミノエチル)ピリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp ＞280℃; ESIMS(M+H) 計算値 C27H26N7O4S. 544.1767, 分析値: 544.1778
実施例CXLIV
3-(5-((2-ピリジル)メチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2-(アミノメチル)ピリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 239℃; ESIMS(M+H) 計算値 C26H24N7O4S. 530.1610, 分析値: 530.1603
【０１３５】
実施例CXLV
3-(5-(2-(ピペリジニル)エチル)カルボキサミド-2-チエニル)-5-(モルホリニルカルバモイル)アミノインデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1-(2-アミノエチル)ピペリジンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp 228℃; ESIMS(M+H) 計算値 C27H32N7O4S. 550.2236, 分析値: 550.2236
実施例CXLVI'
3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-(アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4,4-トリフルオロ-1,3-ブタンジオンを出発物質として用いて、実施例CXXXIIと同様に製造した。mp ＞300℃; ESI -MS m/e 計算値 C19H11N3O2: 370.0804, 分析値. 370.0809
【０１３６】
実施例CXLVII
3-(4-(4-t-ブトキシカルボニル ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
【化２１】
2004536853.tif 000023
工程1. 30の合成
4-ピペリジノアセトフェノン(24.8 g, 121 mmol)及びジ-tert-ブチル ジカーボネート(27.8 g, 128 mmol) の480 mL テトラヒドロフラン溶液を16時間還流した。溶液を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥して29.4 g(80%)の生成物をオフホワイトの固体として得たNMR(CDCl3)δ 7.89(d, 2 H, J =9 Hz), 6.87(d, 2 H, J = 9 Hz), 3.59(m, 4 H), 3.33(m, 4 H), 2.53(s, 3 H), 1.49(s, 9 H)
【０１３７】
工程2.30から31の合成
化合物30(11.35 g, 37 mmol)及びトリフルオロ酢酸エチル(5.40 mL, 45 mmol)の50 mLテトラヒドロフラン溶液へ25℃にて、15分かけて21%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(16.8 mL, 45 mmol)を添加し、得られた溶液を次に25℃で14時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、濃塩酸でpH5に調製し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して12.1 g(81%)の生成物をオレンジ色の固体として得た。NMR(CDCl3)δ 7.87(d, 2H, J=9 Hz), 6.87(d, 2H, J = 9 Hz), 6.45(s, 1H), 3.60(m, 4 H), 3.41(m, 4 H), 1.48(s, 9 H).
【０１３８】
工程3.31からCXLVIIの合成
化合物31及び4-アミノモルホリンを出発物質として用いて、実施例LXXVI及びXLIIと同様に製造した。mp 242℃; ESI-MS m/e 計算値 C30H36N7O5574.2778, 分析値: 574.2762
【０１３９】
実施例CXLVIII
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
化合物CXLVII(0.58 g, 1.0 mmol)の20 mLトリフルオロ酢酸溶液を25℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して0.53 g(89%)の黄色生成物をTFA-塩として得た。mp 263℃; ESI MS m/e 計算値 C25H28N7O3: 474.2254, 分析値: 474.2280
実施例CXLIX
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((アミノカルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンとアンモニアを出発物質として用いて、実施例XLII及びCXLVIIIと同様に製造した。mp 257℃; ESI-MS m/e 計算値 C21H21N6O2: 389.1726, 分析値. 389.1724
【０１４０】
実施例CL
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((ヒドラジノカルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンとヒドラジンを出発物質として用いて、実施例XLII及びCXLVIIIと同様に製造した。mp 257℃; ESI-MS m/e 計算値 C21H22N7O2: 404.1835, 分析値. 404.1834
実施例CLI
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((ジメチルアミノ)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンとヒドラジンを出発物質として用いて、実施例XLII及びCXLVIIIと同様に製造した。実施例II及びXXIIIに記載されたのと同様の方法でクロロアセチル化とジメチルアミン処理を行い、次に実施例I及びCXLVIIIに記載されるように、ヒドラジン処理を行ない、t-ブトキシカルボニル基を除去して実施例化合物を得た。mp 243℃; ESI-MS m/e 計算値 C24H27N6O2: 431.2196, 分析値: 431.2198
【０１４１】
実施例CLII
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-モルホリニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンとヒドラジンを出発物質として用いて、実施例XLII及びCXLVIIIと同様に製造した。実施例II及びXXIIIに記載されたのと同様の方法でクロロアセチル化とモルホリン処理を行い、次に実施例I及びCXLVIIIに記載されるように、ヒドラジン処理を行ない、t-ブトキシカルボニル基を除去して実施例化合物を得た。mp 259℃; ESI-MS m/e 計算値 C26H29N6O3: 473.2301, 分析値: 473.2302
実施例CLIII
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-メチル-1-ピペラジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンと1-メチルピペラジンを出発物質として用いて、実施例XLII及びCXLVIIIと同様に製造した。実施例II及びXXIIIに記載されたのと同様の方法でクロロアセチル化とジメチルアミン処理を行い、次に実施例I及びCXLVIIIに記載されるように、ヒドラジン処理を行ない、t-ブトキシカルボニル基を除去して実施例化合物を得た。ESI-MS m/e 計算値 C27H32N7O2: 486.2618, 分析値: 486.2608
【０１４２】
実施例CLIV
3-(4-(1-ピペラジニル)フェニル)-5-((4-アミノメチル-1-ピペリジニル)アセトアミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
実施例CXLVIIで得られた2-(4-(4-t-ブトキシカルボニル-1-ピペラジニル)ベンゾイル)-4-アミノ-1,3-インダンジオンと4-(アミノメチル)ピペラジンを出発物質として用いて、実施例XLII及びCXLVIIIと同様に製造した。実施例II及びXXIIIに記載されたのと同様の方法でクロロアセチル化とジメチルアミン処理を行い、次に実施例I及びCXLVIIIに記載されるように、ヒドラジン処理を行ない、t-ブトキシカルボニル基を除去して実施例化合物を得た。mp 239℃; ESI-MS m/e 計算値 C28H34N7O2: 500.2774, 分析値: 500.2772
【０１４３】
実施例CLV
3-(4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オン
【化２２】
2004536853.tif 000024
化合物CXLVIII(0.17 g, 0.29 mmol)の10 mLエタノール及び2 mLの水中溶液へ、25℃において、37%ホルムアルデヒド(0.45 g, 5.8 mmol)水溶液、シアン化水素化ホウ素ナトリウム(0.18 g, 2.9 mmol)、及び酢酸4滴を、順に加えた。得られた溶液を25℃で16時間攪拌した。混合物を水で希釈した。次に濃塩酸で酸性(〜pH 1)にし、10分間攪拌した。溶液を次に50%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性(〜pH 13)にし、最後に1N塩酸でpH10に調製した。混合物を4:1クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。混合した抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。濾液に、過剰のトリフルオロ酢酸を添加し、溶液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロパノールから再結晶化して0.16 g(92%)の黄色生成物をTFA塩として得た。mp 245℃; ESI,-MS m/e 計算値 C26H30N7O3. 488.2410, 分析値: 488.2420
【０１４４】
実施例CLVI
3-(4-(4-エチル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
化合物CXLVIII及びアセトアルデヒドを出発物質として用いて、実施例CLVと同様に製造した。mp 245℃; ESI-MS m/e 計算値 C27H32N7O3. 502.2567, 分析値: 502.2555
実施例CLVII
3-(4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)フェニル)-5-(((4-モルホリニルアミノ)カルボニル)アミノ)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
化合物CXLVIII及びアセトンを出発物質として用いて、実施例CLVと同様に製造した。mp 253℃; ESI-MS m/e 計算値 C28H34N7O3: 516.2723, 分析値: 516.2726
【０１４５】
実施例CLVIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-ベンゾイルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
工程1. 13から31の合成
【化２３】
2004536853.tif 000025
【０１４６】
アニリン31(0.5 g, 1.7 mmol)のジオキサン(10 mL)懸濁液に、室温でトリエチルアミン(0.48 mL, 3.4 mmol)を一度に加えて処理した。次に2-(トリメチルシリル)エチルオキシクロリド(SEMCl)(0.48 mL, 2.6 mmol)を一度に加え、混合物を還流で2時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc(20 mL)で希釈し、水(10 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をベンゼン(3 mL)中にとり、シリカゲルプラグ(10 g)に載せ、EtOAc/ヘキサン(1:3)で、全ての黄色がシリカゲルプラグから洗い落とされるまで溶出を行なった。溶媒を蒸発させ、残渣を次の工程に用いた。ジオキサン(10 mL) に溶解し、K2CO3(0.36 g, 2.6 mmol)を一度に加えて処理した。次にフェニルクロロホルメート(0.27 mL, 2.23 mmol)を一度に加え、反応物を50℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOHから再結晶して黄色固体(0.4 g, 43%)を得た。mp℃; CIMS m/e 計算値 C30H32N3O5Si: 542.2111, 分析値: 542.2101;
【０１４７】
工程2. 31からCLVIIIの合成
DMSO(0.2 mL)中の化合物31(0.015 g, 0.03 mmol)にフェニルカルバゼートを一度に加えて処理し、80℃で30分加熱した。65℃に加熱しながら溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOH(0.5 mL)に溶解し、4N HCl/ジオキサン(0.4 mL)で処理した。混合物をろ過して風乾した(0.008g, 62%)。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C26H27N4O4: 459.2032, 分析値: 459.1999;
【０１４８】
実施例CLIX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-イソニコチノイルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-ピリジルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp 20 248℃; CIMS m/e 計算値 C24H19N6O4: 455.1468, 分析値.  455.1400;
実施例CLX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-ニコチノイルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
3-ピリジルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp 227℃; CIMS m/e 計算値 C24H19N6O4: 455.1468, 分析値. 455.1487;
【０１４９】
実施例CLXI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(3,4-ジヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[l,2-clピラゾール-4-オンの製造
3,4-ジヒドロキシフェニルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C25H20N5O6 486.1414, 分析値: 486.1497;
実施例CLXII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(4-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-ヒドロキシフェニルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp 283℃; CIMS m/e 計算値 C25H20N5O5. 470.1464, 分析値: 470.1544;
【０１５０】
実施例CLXIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(3-アミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
3-アミノフェニルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp 250℃; CIMS m/e 計算値 C25H21N6O4. 469.1624, 分析値: 469.1513;
実施例CLXIV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(4- アミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-アミノフェニルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp 247℃; CIMS m/e 計算値 C25H21N6O4. 469.1624, 分析値: 469.1528;
【０１５１】
実施例CLXV
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(2-アミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2-ヒドロキシフェニルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp 257℃; CIMS m/e 計算値 C25H21N6O4. 469.1624, 分析値: 469.1548;
実施例CLXVI
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(4-N,N-ジメチルアミノベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
4-N,N-ジメチルアミノフェニルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp 259℃; CIMS m/e 計算値 C27H25N6O4: 497.1937, 分析値: 497.1876;
【０１５２】
実施例CLXVII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-フェネチルアセチルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
ベンジルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp 269℃; CIMS m/e 計算値 C26H22N5O4: 468.1672, 分析値. 468.1313;
実施例CLXVIII
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-(2-ヒドロキシベンゾイル)ヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
2-ヒドロキシフェニルカルバゼートを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp 280℃; CIMS m/e 計算値 C25H20N5O5. 470.1464, 分析値: 470.1419;
【０１５３】
実施例CLXIX
3-(4-メトキシフェニル)-5-(2-メトキシカルボニルヒドラジンカルボキサミド)インデノ[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造
カルバジン酸(carbazic acid)メチルエステルを出発物質として用いて、実施例CLVIIIに記載されているように製造した。mp ＞300℃; CIMS m/e 計算値 C20H28N5O5. 408.1308, 分析値: 408.1397;
【０１５４】
実施例CLXX
中間体CLXXの製造
中間体CLXX(N-[2-(4-メトキシベンゾイル)-1,3-ジオキソインダン-4-イル]-アセトアミド)は以下に記載されている:Nugiel, D.A.; Etzkorn, A.M.; Vidwans, A.; Benfield, P.A!; Boisclair, M.; Burton, C.R.; Cox, S.; Czerniak, P.M.; Doleniak, D.; Seitz, S.P. J. Me.d. Chem. 2001, 44, 1334-1336(この記載は全て本明細書に組み入れるものとする)。
【０１５５】
実施例 CLXXI
中間体CLXXIの製造
4-アミノ-2-(4-メトキシ-ベンゾイル)-インダン-1,3-ジオンの合成:実施例1で製造された化合物(2.0 g, 5.93 mmol)を20% HCl/メタノール(50 mL)に溶解する。この溶液を3時間還流下攪拌する。次に室温まで冷却し、一晩攪拌する。生成物をろ取し、エタノール(20 mL)で洗浄し、風乾して生成物を黄色固体として得た(1.5 g, 85.7%)。mp 268-269℃; 1H NMR(DMSOd6)δ 8.17(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49(t, 1H), 7.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98(m, 2H), 3.88(s, 1H).
【０１５６】
実施例 CLXXII
中間体CLXXIIの製造
[2-(4-メトキシベンゾイル)-1,3-ジオキソ-インダン-4-イル-カルバミン酸 フェニルエステルの合成:実施例CLXXIで製造された生成物(1.5 g, 5.08 mmol)をアセトン(40 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(1.26 g, 15.24 mmol)及びフェニルクロロホルメート(1.19 g, 7.62 mmol)で処理した。懸濁液を50℃で3時間攪拌した。反応混合物を水(120 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 x 100 mL)抽出した。有機相を分離し、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下除去してガム状のオレンジ色の残渣を得た。冷却したエチルエーテル(100 mL)をこの残渣に添加し、沈殿させた。沈殿を集め、エチルエーテル(2 x 10 mL)で洗浄し、目的の生成物を黄色固体として得た(65 g、78%)。
mp 256-258℃;1HNMR(DMSO−d6)δ 10.83(s, 1H), 8.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.54(m, 3H), 7.28(m, 3H), 7.09(t, 1H), 6.89(d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.81(s, 3H)
【０１５７】
実施例 CLXXIII
1-[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-3-モルホリン-4-イルウレア
【化２４】
2004536853.tif 000026
【０１５８】
無水DMSO(2 mL)中の実施例CLXXIIで製造した生成物(0.03 g, 0.072 mmol)を4アミノモルホリン(0.0084g, 0.082 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.005 g, 0.04 mmol)で処理し、80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下除去して残渣にエタノールを加えて沈殿とし、暗色の固体を得た。固体を集めてエタノール(5 mL) で洗浄し、トリカルボニルウレア(0.03 g, 100%)を得た。トリカルボニルウレア中間体(0.03 g, 0.078 mmol)をヒドラジン水和物(0.1 mL, 3.21 mmol)及びp-トルエンスルホン酸1水和物(0.01 g, 0.05 mmol)を用いて、還流エタノール(4 mL)中で3時間処理した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を集め、冷却したエタノール(2 x 2 mL)で洗浄し、風乾して生成物を黄色固体として得た(0.012 g, 41.3%)。mp 290-291℃; 1H NMR(DMSO-d6) 8.27(d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.16(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42(m, 1H), 7.12(m, 3H), 3.81(s, 3H), 2.90(s, 4H), 2.70(s, 4H), HRMS 計算値 C22 H22N5O4(M+H+) 420.1672; 分析値 420.1688;
【０１５９】
実施例 CLXXIV
[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロインデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-ウレア
【化２５】
2004536853.tif 000027
【０１６０】
無水DMSO(2 mL)中の実施例CLXXIIの生成物(0.03 g, 0.072 mmol)を、過剰の水酸化アンモニウム溶液及び4-ジメチルアミノピリジン(0.005 g, 0.04 mmol)で処理し、80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下除去して残渣をエタノールで沈殿とし、暗色の固体を得た。固体を集めてエタノール(5 mL)で洗浄し、ウレア(0.03 g, 100%)を得た。 トリカルボニルウレア(0.03 g, 100%)を得た。トリカルボニルウレア中間体(0.03 g, 0.078 mmol)をヒドラジン水和物(0.1 mL, 3.21 mmol)及びp-トルエンスルホン酸1水和物(0.01 g, 0.05 mmol)を用いて、還流エタノール(4 mL)中で3時間処理した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を集め、冷却したエタノール(2 x 2 mL)で洗浄し、風乾して生成物を黄色固体として得た(0.018 g, 62.4%)。mp 267-269 ℃; 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.35(s, 1H) 8.22(m, 3H), 7.38(m, 1H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02(d, J = 7 Hz, 1H), 3.81(s, 3H); HRMS 計算値 C18H15N4O3(M+H+) 335.1144; 分析値 335.1162;
【０１６１】
実施例 CLXXV
1-(2-アミノ-シクロヘキシル)-3-[3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-ウレア
【化２６】
2004536853.tif 000028
【０１６２】
無水DMSO(2 mL)中の実施例CLXXIIの生成物(0.03 g, 0.072 mmol)を、1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.01 g, 0.082 mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.005 g, 0.04 mmol)で処理し、80℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下除去して残渣をエタノールで沈殿とし、暗色の固体を得た。固体を集めてエタノール(5 mL)で洗浄し、ウレア(0.03 g, 100%)を得た。トリカルボニルウレア(0.03 g, 100%)を得た。トリカルボニルウレア中間体(0.03 g, 0.078 mmol)をヒドラジン水和物(0.1 mL, 3.21 mmol)及びp-トルエンスルホン酸1水和物(0.01 g, 0.05 mmol)を用いて、還流エタノール(4 mL)中で3時間処理した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を集め、冷却したエタノール(2 x 2 mL)で洗浄し、風乾して生成物を黄色固体として得た(0.01 g, 30.6%)。1HNMR(DMSO-d6) δ 9.56(s, 1H), 8.27(d, 1H), 8.19(d, 2H), 7.41(t, 1H), 7.10(m, 3H), 4.10(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.23(s, 1H), 1.63(m, 5H) 1.40(m, 3H)
【０１６３】
実施例 CLXXVI
5-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-2-フェニル-2H-インデノ-[1,2-c]ピラゾール-4-オン
【化２７】
2004536853.tif 000029
【０１６４】
N-[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-アセトアミド(Nugiel, D.A.; Etzkorn, A.M.; Vidwans, A.;  Benfield, P.A.; Boisclair, M.; Burton, C.R.; Cox, S.; Czerniak, P.M.; Doleniak, D.; Seitz, S.P. J. Med. Chem. 2001 44, 1334-1336、に従い製造した)(1.0 g, 3.0 mmol)のMeOH(10 mL)懸濁液を濃HCl(1 mL)で処理し、加熱還流した。2時間攪拌後、反応物を冷却し、生成物をろ過により集めて、緑色がかった固体を得た(0.7 g, 81%)。mp 273℃; NMR(DMSO-d6) δ13.6(bs, 1 H), 8.3(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.1(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.5(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.2(d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.1(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.8(s, 3 H); HRMS m/e 計算値 C17H14N3O2(M+H): 292.1086, 分析値: 292.1080
【０１６５】
実施例 CLXXVII
2-クロロ-N-[3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2,4ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-アセトアミド
【化２８】
2004536853.tif 000030
【０１６６】
実施例CLXXVIで得られた生成物(0.2 g, 0.7 mmol)のジオキサン(10 mL)懸濁液を飽和NaHCO3(3 mL)水溶液及びクロロアセチルクロリド(3 mL, 0.21 mmol)で処理した。反応物を50℃に加熱し、2時間攪拌した。反応物を次に冷却し、水(20 mL)にあけ、EtOAc(100 mL)で抽出し、有機相を分離して、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOHから再結晶して生成物を黄色固体として得た(0.09 g、35%)。 mp ＞300℃; NMR(DMSO-d6)δ 13.6(bs, 1 H), 11.3(s, 1 H), 8.3(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.1(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.5(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.2(d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.1(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.5(s, 2 H), 3.8(s, 3 H); HRMS m/e 計算値 C19H15N3O3Cl(M + H). 368.0802, 分析値: 368.0818
【０１６７】
実施例 CLXXVIII
2-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-N-[3-(4-メトキシ-フェニル)-4-オキソ-2,4-ジヒドロ-インデノ[1,2-c]ピラゾール-5-イル]-アセトアミド
【化２９】
2004536853.tif 000031
【０１６８】
実施例CLXXVIIに従い製造した生成物(0.015 g, 0.04 mmol)のEtOH(1 mL)懸濁液を4-アミノメチルピペリジン(0.75 mL)で処理し、封管に入れた80℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去した。残渣をEtOHから再結晶して生成物を黄色固体として得た(0.009 g, 62%)。mp ＞300℃; NMR(DMSO-d6) δ 13.6(bs H), 11.3(s, 1 H), 8.35(d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.1(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.5(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.2(d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.1(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.8(s, 3 H), 3.2(bs, 2 H), 2.9(bs, 2 H), 2.5(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.2(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.6(m, 5 H); HRMS m/e 計算値 C25H27N5O3(M + H) 446.2192, 分析値: 446.2169; Anal.(C25H27N5O3) C, H, N.
【０１６９】
実施例 CLXXIX
2-(4-メトキシベンゾイル)-3-メトキシカルボニルアミノインダン-1,3-ジオン
【化３０】
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【０１７０】
3-メトキシカルボニルアミノフタル酸ジメチルエステル(1 g, 4.8 mmol)及び4-メトキシアセトフェノン(0.72 g, 4.8 mmol)の乾燥DMF(3 mL)溶液を90℃に加熱した。水素化ナトリウム(0.21 g, 60%油中懸濁物, 5.2 mmol)を一度に添加し、発熱反応物が暗赤色に変化した。20分後、反応物を室温に冷却し、水(25 mL)で希釈し、EtOAc(10 mL)で抽出し、水相を分離した。水相を2NのHClでpH 2に酸性化し、粗生成物を集めた。エタノールから再結晶して目的の生成物を黄色固体として得た(0.4 g, 30%). ESIMS 352(M−H, 100%).
【０１７１】
実施例 CLXXX
3-(4-メトキシフェニル)-5-メトキシカルボニルアミノ-2H-インデノ-[1,2-c]ピラゾール-4-オンの製造.
【化３１】
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【０１７２】
2-(4-メトキシベンゾイル)-3-メトキシカルボニルアミノ-インダン-1,3-ジオン(0.2 g, 0.6 mmol)のEtOH(5 mL)溶液をヒドラジン水和物(0.1 mL, 1.8 mmol)及びp-TsOH(3 mg)で処理した。反応物を加熱還流し、2時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、反応混合物から生成物を再結晶した。ろ過により生成物を集め、黄色固体を得た(0.1 g, 50%)。mp ＞300℃; HRMS m/e 計算値 C19H16N3O4(M+H): 350.1141, 分析値: 350.1168
【０１７３】
用途
キナーゼ/サイクリン複合体酵素活性の抑制
本発明の幾つかの化合物について、cdk4/D1及びcdk2/Eキナーゼ複合体に対する抑制活性をアッセイした。簡単に述べると、インビトロアッセイでは、キナーゼ及び続く対応する制御ユニットをいずれも発現する昆虫細胞由来の細胞溶解物が用いられる。
cdk2/サイクリンEは、His-標識cdk2及びサイクリンEを発現する昆虫細胞から精製される。cdk/サイクリン溶解物を、ミクロタイタープレート内で、キナーゼ相溶性バッファー、32P-ラベル化ATP(50 mM濃度)、GST-Rb融合タンパク、及び様々な濃度の試験化合物と混合する。キナーゼ反応を放射線ラベル化ATPを用いて進行させ、次に大過剰のEDTA及び非標識化ATPを添加して有効に停止させる。GST-Rbラベル化タンパク質をGSH-セファロースビーズ懸濁物上に隔離し(sequestered)、洗浄し、シンチラント(scintillant)内で再懸濁し、シンチレーション計測器で32P活性を測定した。各化合物について、キナーゼ活性の50%を阻害する化合物濃度を計算した。IC50が1μMより小さい場合にはその化合物を活性と判断する。
【０１７４】
HCT116ガン細胞増殖の抑制
本発明の幾つかの化合物の細胞活性を試験するために、これらの化合物の培養されたHCT116細胞に対する効果を試験し、スルホローダミンBを用いた比色細胞毒性により細胞サイクルの進行に対する効果を測定した(Skehan et al. J.  Natl. Cancer Inst. 82:1107-12, 1990)。簡単に述べるとHCT116細胞を、高い濃度の試験化合物存在下に培養する。所定の時間点において、細胞群をトリクロロ酢酸を用いて固定し、スルホローダミンB(SRB)で染色する。非結合染料を洗浄により除去し、タンパク質結合染料を抽出して光学濃度を測定する。IC50が10μMより小さい場合にはその化合物を活性と判断する。
【０１７５】
[表１]
【化３２】
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【０１７６】
2004536853.tif 000035
【０１７７】
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【０１７８】
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【０１７９】
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【０１８０】
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【０１８１】
[表２]
【化３３】
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【０１８２】
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【０１８３】
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【０１８４】
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【０１８５】
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【０１８６】
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【０１８７】
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【０１８８】
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【０１８９】
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【０１９０】
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【０１９１】
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【０１９２】
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【０１９３】
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【０１９４】
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【０１９５】
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【０１９６】
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【０１９７】
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【０１９８】
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【０１９９】
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【０２００】
[表３]
【化３４】
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【０２０１】
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【０２０２】
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【０２０３】
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【０２０４】
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【０２０５】
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【０２０６】
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【０２０７】
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【０２０８】
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【０２０９】
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【０２１０】
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【０２１１】
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【０２１２】
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【０２１３】
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【０２１４】
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【０２１５】
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【０２１６】
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【０２１７】
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【０２１８】
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【０２１９】
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【０２２０】
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【０２２１】
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【０２２２】
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【０２２３】
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【０２２４】
[表４]
【化３５】
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【０２２５】
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【０２２６】
2004536853.tif 000085
【国際公開パンフレット】
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2004536853.tif 000089
2004536853.tif 000090
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2004536853.tif 000270
2004536853.tif 000271
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004536853.tif 000272
【国際調査報告】
2004536853.tif 000273
2004536853.tif 000274
2004536853.tif 000275