(57)【要約】式(5)のバリオリン誘導体を提供する。式中、X２、R１、R２、R３、R６、R７およびR１２で定義される置換基はそれぞれ独立に、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、カルボキシアルキル、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択され、前記R'基の各々は独立に、H、OH、SH、NO２、NH２、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)CH３、CO２H、CO２CH３、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、アリール、アラルキルおよび複素環式芳香族からなる群から選択され、R１とR２、R２とR３、R３とR１２、R１２とR６またはR６とR７の各基の対は結合して炭素環式環構造または複素環式環構造を形成してもよい。
2004536850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(5)の化合物：
【化１】
2004536850.tif 000270
(式中、X２、R１、R２、R３、R６、R７およびR１２で定義される置換基がそれぞれ独立に、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、カルボキシアルキル、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択され、R'基の各々が独立に、H、OH、SH、NO２、NH２、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)CH３、CO２H、CO２CH３、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、アリール、アラルキルおよび複素環式芳香族からなる群から選択され、R１とR２、R２とR３、R３とR１２、R１２とR６、またはR６とR７の各基の対は結合して炭素環式環構造または複素環式環構造を形成してもよい)。
【請求項２】
R１が水素、アルキルまたはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R１が水素、メチルまたはクロロである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R１とR２が縮合環を形成している、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R１とR２が縮合芳香族環を形成している、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R１とR２が縮合ベンゼン環を形成している、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
前記縮合環がOR'から選択される置換基を有する、請求項4、5または6に記載の化合物。
【請求項８】
前記縮合環の前記置換基が1つまたは複数のヒドロキシまたはアルコキシを含む、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
前記縮合環の前記置換基が1つまたは複数のヒドロキシまたはメトキシを含む、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R２が水素またはハロゲンである、請求項1ないし9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R２が水素、フルオロまたはクロロである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R３が水素、OR'、NR'２またはハロゲンである、請求項1ないし11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R３が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノまたはハロゲンである、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
R３が水素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メトキシベンジルアミノまたはクロロである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R３が水素である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R６が水素である、請求項1ないし15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R７が水素である、請求項1ないし16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R１２がアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1ないし17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R１２がアルキル、フェニル、または5もしくは6個の環原子および1もしくは2個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである、請求項18に記載の化合物
【請求項２０】
R１２がイソプロピル、フェニル、ピリミジニル、チオフェニルまたはピリジニルである、請求項20に記載の化合物。
【請求項２１】
R１２の前記アリール基またはヘテロアリール基が非置換であるか、またはOR'もしくはニトロから選択される置換基を有する、請求項18、19または20に記載の化合物。
【請求項２２】
式(5a)で示される、請求項18から21のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2004536850.tif 000271
(式中、X２、R１、R２、R３、R６およびR７は定義した通りであり、X１、R４およびR５はそれぞれ独立に、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、カルボキシアルキル、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択され、R'は定義した通りである)。
【請求項２３】
R４が水素である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２４】
R５が水素である、請求項22または23に記載の化合物。
【請求項２５】
X１が水素、アルキル、OR'、NR'２、SR'、SOR'、SO２R'、カルボキシアルキルまたはアラルキルである、請求項22、23または24に記載の化合物。
【請求項２６】
X１が水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、保護されたアミノ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはジカルボキシアルキルである、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
X１が水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アミノ、メトキシベンジルアミノ、チオメチル、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはジメチルカルボキシエチルである、請求項26に記載の化合物。
【請求項２８】
X２がNR'２またはSR'である、請求項1ないし27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
X２がNH２またはチオアルキルである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
X２がNH２またはチオメチルである、請求項29に記載の化合物。
【請求項３１】
構造(10)、(11)または(29)の化合物である、請求項1ないし30のいずれか一項に記載の化合物：
【化３】
2004536850.tif 000272
(式中、前記各置換基は請求項1ないし30のいずれか一項において定義したとおりである)。
【請求項３２】
1つまたは複数の前記置換基が以下のとおり、すなわち、
X１が水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、保護されたアミノ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはジカルボキシアルキルであり、
X２がNH２またはチオアルキルであり、
R８が水素、アルキルまたはハロゲンであり、
R１０が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノまたはハロゲンであり、
R１１が水素またはハロゲンである
式(10)の化合物である、請求項31に記載の化合物。
【請求項３３】
1つまたは複数の前記置換基が以下のとおり、すなわち、
X１が水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、保護されたアミノ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはジカルボキシアルキルであり、
X２がNH２またはチオアルキルであり、
R９が水素またはアルコキシである
式(11)の化合物である、請求項31に記載の化合物。
【請求項３４】
1つまたは複数の前記置換基が以下のとおり、すなわち、
X２がNH２またはチオアルキルであり、
R１２がピリミジニルではなく、アルキル、アリール、あるいは非置換ヘテロアリール、またはOR'もしくはニトロから選択される置換基を有するヘテロアリールである
式(29)の化合物である、請求項31に記載の化合物。
【請求項３５】
本明細書に示す番号付き化合物である、請求項1ないし34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
癌に罹患した哺乳動物を治療する方法であって、前記罹患した個体に治療有効量の前記請求項1ないし35のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤組成物を投与することを含む方法。
【請求項３７】
活性成分として請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物を含有する薬剤組成物。
【請求項３８】
前記癌治療に使用する薬物の調製における、請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
式(8z)のバリオリン中間体：
【化４】
2004536850.tif 000273
(式中、halはハロゲンであり、それ以外の置換基は請求項1から34のいずれか一項において定義したとおりである)
を調製するための方法であって、式(31z)の化合物：
【化５】
2004536850.tif 000274
(式中、置換基は定義したとおりである)を式(13z)の化合物：
【化６】
2004536850.tif 000275
(式中、置換基は先に定義したとおりである)と反応させることを含む方法。
【請求項４０】
式(31z)の前記化合物が、式(30z)の化合物：
【化７】
2004536850.tif 000276
(式中、置換基は定義したとおりである)
を前記式(13z)の化合物と反応させて調製される、請求項39に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍性化合物、特にバリオリンBおよびデオキシバリオリン(deoxyvariolin)Bを含めた新しい抗腫瘍性バリオリン化合物類似体に関する。
【背景技術】
【０００２】
バリオリンは、希少で入手が困難な南極の海綿Kirkpatrickia varialosaから単離される一群の海生アルカロイドであり、バリオリンB(1)がその典型例である。バリオリンはすべて、バリオリンB(1)、バリオリンD(3)およびデオキシバリオリンB(4)のように、C５に複素環式芳香族環またはエステル基が結合した縮合ピリド[3'.2':4.5]ピロロ[1.2-c]ピリミジン核(2)を含む。
【０００３】
【化１】
2004536850.tif 000003
【０００４】
バリオリンは、抗腫瘍活性および他の有用な諸特性を有することが明らかにされている。これらの化合物および関係化合物の完全な構造は、N. B. Perry等、Tetrahedron 1994、50、3987〜3992、およびG. Trimurtulu等、Tetrahedron 1994、50、3993〜4000に記載されている。
【０００５】
2-アミノピリミジンアルカロイドのバリオリンおよびメリディアニン(meridianin)の合成研究は、Tetrahedron Lett. 2000、41、4777〜4780の主題である。M. Alvarez等、Tetrahedron Lett. 2001、42、315〜317には、7-アザインドールから出発するデオキシバリオリンBの合成について記載されている。バリオリンの全合成の研究は、Tetrahedron Lett. 2001、42、311〜313に記載されている。バリオリンBの最初の全合成は、R. J. Anderson等 Tetrahedron Lett. 2001、42、8697〜8699に記載された。その後、P. Molina等 Tetrahedron Lett. 2002、43、1005〜1007にも、タンデム型アザ-ウィッティヒ(tandem aza-Wittig)/カルボジイミド環化によってなされたバリオリンBの合成が記載された。
【０００６】
2002年1月17日に公開された国際公開第0204447号には、簡単なモノ複素環式芳香族(monoheteroaromatic)出発物質からのバリオリンB(1)およびデオキシバリオリンB(4)の調製方法、ならびに新しいバリオリン誘導体の提供方法が記載されている。
【０００７】
2002年2月14日に公開された国際公開第0212240号は、バリオリンB誘導体に関する。
【非特許文献１】
N. B. Perry等、Tetrahedron 1994、50、3987〜3992
【非特許文献２】
G. Trimurtulu等、Tetrahedron 1994、50、3993〜4000
【非特許文献３】
Tetrahedron Lett. 2000、41、4777〜4780
【非特許文献４】
M. Alvarez等、Tetrahedron Lett. 2001、42、315〜317
【非特許文献５】
Tetrahedron Lett. 2001、42、311〜313
【非特許文献６】
R. J. Anderson等 Tetrahedron Lett. 2001、42、8697〜8699
【非特許文献７】
P. Molina等 Tetrahedron Lett. 2002、43、1005〜1007
【特許文献１】
2002年1月17日に公開された国際公開第0204447号
【特許文献２】
2002年2月14日に公開された国際公開第0212240号
【非特許文献８】
A. J. Majeed等 Tetrahedron 1989、45、993
【非特許文献９】
Bergeron、1984
【非特許文献１０】
Schroeder、1981
【非特許文献１１】
Philip Skehan等(1990)、New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening、J. Natl. Cancer Inst.、82:1107〜1112
【非特許文献１２】
Faircloth、1988
【非特許文献１３】
Mosmann、1983
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、バリオリン化合物の縮合ピリドピロロピリミジム(pyrimidime)環構造を有する一般式(5)の化合物を対象とする。
【０００９】
【化２】
2004536850.tif 000004
【００１０】
式中、X２、R１、R２、R３、R６、R７およびR１２によって定義される置換基は各々独立に、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、カルボキシアルキル、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択され、R'基の各々は独立に、H、OH、SH、NO２、NH２、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)CH３、CO２H、CO２CH３、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、アリール、アラルキルおよび複素環式芳香族からなる群から選択され、R１とR２、R２とR３、R３とR１２、R１２とR６、またはR６とR７の各基の対は炭素環式環構造または複素環式環構造に結合していてもよい。
【００１１】
関係する態様において、本発明によって式(5a)の化合物が提供される。
【００１２】
【化３】
2004536850.tif 000005
【００１３】
式中、X１、X２、R１、R２、R３、R４、R５、R６およびR７によって定義される置換基はそれぞれ独立に、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、カルボキシアルキル; C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択され、R'基の各々は独立に、H、OH、SH、NO２、NH２、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)CH３、CO２H、CO２CH３、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、アリール、アラルキルおよび複素環式芳香族からなる群から選択され、R１とR２、R４とR５、またはR６とR７の各基の対は、炭素環式環構造または複素環式環構造に結合していてもよい。
【００１４】
本発明の化合物における適切なハロゲン置換基は、F、Cl、BrおよびIなどである。
【００１５】
アルキル基は、好ましくは1〜約12個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜約6個の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4個の炭素原子を有する。メチル、エチル、およびイソプロピルを含めたプロピルが、本発明の化合物における特に好ましいアルキル基である。本明細書で使用するアルキルという用語は、特に修飾しない限り、環式基および非環式基の両方を指すが、環式基は環を構成する少なくとも3つの炭素を含む。
【００１６】
本発明の化合物における好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、1つまたは複数の不飽和結合、および2〜約12個の炭素原子、より好ましくは2〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは2〜約6個の炭素原子、さらにより好ましくは2、3または4個の炭素原子を有する。
【００１７】
本明細書で使用するアルケニルおよびアルキニルという用語は、環式基および非環式基の両方を指すが、直鎖または分枝非環式基が一般により好ましい。
【００１８】
本発明の化合物における好ましいアルコキシ基としては、1つまたは複数の酸素結合、および1〜約12個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜約6個の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4個の炭素原子を有する基が挙げられる。
【００１９】
本発明の化合物における好ましいアルキルチオ基は、1つまたは複数のチオエーテル結合、および1〜約12個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する。1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルチオ基が特に好ましい。
【００２０】
本発明の化合物における好ましいアルキルスルフィニル基としては、1つまたは複数のスルホキシド(SO)基および1〜約12個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する基が挙げられる。1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基が特に好ましい。
【００２１】
本発明の化合物における好ましいアルキルスルホニル基としては、1つまたは複数のスルホニル(SO2)基および1〜約12個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜約6個の炭素原子を有する基が挙げられる。1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基が特に好ましい。
【００２２】
好ましいアミノアルキル基としては、1つまたは複数の第一級、第二級および/または第三級アミン基、および1〜約12個の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子、さらにより好ましくは1〜約6個の炭素原子、さらにより好ましくは1、2、3または4個の炭素原子を有する基が挙げられる。第二級および第三級アミン基は、一般に、第一級アミン成分よりも好ましい。
【００２３】
適切なカルボキシアルキル基としては、モノおよびジカルボキシ置換アルキル基が挙げられる。このカルボキシ基は、一般に、COOR'の形をしており、特にR'は水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチルである。
【００２４】
適切な複素環式基には、複素環式芳香族基およびヘテロ脂環式(heteroalicyclic)基が含まれる。本発明の化合物における適切な複素環式芳香族基には、N原子、O原子またはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子が含まれ、例えば、8-クマリニルを含めたクマリニル、8-キノリニルを含めたキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチアゾールがある。本発明の化合物における適切なヘテロ脂環式基には、N原子、O原子またはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子が含まれ、例えば、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルフォリノ基およびピロリンジニル(pyrrolindinyl)基がある。
【００２５】
本発明の化合物における適切な炭素環式アリール基としては、単環化合物、ならびに離隔したアリール基および/または縮合アリール基を含有する多環化合物を含めた多環化合物が挙げられる。一般的な炭素環式アリール基には、1〜3個の離隔した環または縮合環、および6〜約18個の炭素環原子が含まれる。特に好ましい炭素環式アリール基としては、1つまたは複数のフェニル置換基がハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニルなどの基である2-置換フェニル、3-置換フェニル、4-置換フェニル、2.3-置換フェニル、2.4-置換フェニル、2.5-置換フェニル、2.6-置換フェニル、3.4-置換フェニル、3.5-置換フェニル、3.6-置換フェニル、2.3.4-置換フェニル、2.3.5-置換フェニル、2.3.6-置換フェニル、2.4.5-置換フェニル、2.4.6-置換フェニル、3.4.5-置換フェニルなどの置換フェニルを含めたフェニル;1-ナフチルおよび2-ナフチルを含めたナフチル;ビフェニル;フェナントリル;およびアントラシル(anthracyl)が挙げられる。
【００２６】
本明細書における本発明の化合物の置換R'基は、1つまたは複数の可能な位置において、1つまたは複数の適切な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード(yodo)などのハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アシルなどのC1〜6アルカノイル基などのアルカノイル;カルボキサミド;1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を有する基を含めたアルキル基;1つまたは複数の不飽和結合、および2〜約12個の炭素または2〜約6個の炭素原子を有する基を含めたアルケニル基およびアルキニル基;1つまたは複数の酸素結合、および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する基を含めたアルコキシ基;フェノキシなどのアリールオキシ;1つまたは複数のチオエーテル結合、1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する成分を含めたアルキルチオ基;1つまたは複数のスルフィニル結合、1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する成分を含めたアルキルスルフィニル基;1つまたは複数のスルホニル結合、および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する成分を含めたアルキルスルホニル基;1つまたは複数のN原子、および1〜約12個の炭素原子または1〜約6個の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基;6個以上の炭素を有するカルボサイリック(carbocylic)アリール、特にフェニル(例えば、Rは置換または非置換ビフェニル成分である);ベンジルなどのアラルキルで置換することができる特定の成分を指す。
【００２７】
本発明の範囲から好ましく除外されるのは、既知の化合物であるバリオリンA、バリオリンB、バリオリンD、N(3')メチルテトラヒドロバリオリンBおよびデオキシバリオリンBである。
【００２８】
本発明の化合物は、以下の逆合成に基づいて簡単なモノ複素環式芳香族出発物質から核となるバリオリン骨格が構築される国際公開第0204447号に記載の方法を用いて合成することができる。
【００２９】
【化４】
2004536850.tif 000006
【００３０】
選択するモノ複素環式芳香族出発物質(6)および(7)に応じて、本明細書に例示する広範なバリオリン類似体が利用可能なようにこの方法を容易に拡張することができる。
【００３１】
国際公開第0212240号には、バリオリン化合物合成の手引きも提供されている。
【００３２】
したがって、本発明は、本発明の化合物の合成経路も提供する。
【００３３】
これらの化合物の抗腫瘍活性には、白血病、肺癌、大腸癌、腎臓癌、頚部癌、前立腺癌、卵巣癌、すい臓癌、内皮癌、乳癌、肉腫およびメラノーマが含まれる。
【００３４】
したがって、本発明は、癌を発症した哺乳動物、特にヒトを治療する方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬剤組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、本発明の化合物を活性成分として含有する、制癌剤として有用な薬剤組成物、ならびにその調製方法である。
【００３６】
薬剤組成物の例としては、適切な組成を有し、経口、局所または非経口で投与される任意の固体(錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など)または液体(液剤、懸濁液剤または乳剤)が挙げられる
【００３７】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内注入、経口製剤、腹腔内製剤、静脈内製剤など任意の適切な方法とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
R１は、好ましくは水素、アルキルまたはハロゲンであり、より好ましくは水素、メチルまたはクロロである。あるいは、R１とR２は、好ましくは縮合環、より好ましくは縮合芳香族環、最も好ましくは縮合ベンゼン環を形成している。このような環は、置換基、例えばOR'、NR'２またはハロゲン、より好ましくはヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロゲン、最も好ましくはヒドロキシ、メトキシ、アミノ、フルオロまたはクロロを有することができる。
【００３９】
R２は、好ましくは水素またはハロゲンであり、より好ましくは水素、フルオロまたはクロロである。あるいは、上述したように、R１とR２は好ましくは縮合環を形成している。
【００４０】
R３は、好ましくは水素、OR'、NR'２またはハロゲンであり、より好ましくは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノまたはハロゲンであり、最も好ましくは水素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メトキシベンジルアミノまたはクロロである。
【００４１】
R３が水素のときにより高い活性が得られ、次にヒドロキシ、ハロゲン(クロロ)、メトキシ、アミノが続くと考えられる。
【００４２】
R４は好ましくは水素である。
【００４３】
R５は好ましくは水素である。
【００４４】
R６は好ましくは水素である。
【００４５】
R７は好ましくは水素である。
【００４６】
R１２は、好ましくはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、より好ましくはアルキル、フェニル、または5もしくは6個の環原子および1もしくは2個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、最も好ましくはイソプロピル、フェニル、ピリミジニル、チオフェニルまたはピリジニルである。アリール基またはヘテロアリール基は、非置換であるか、またはOR'、特にメトキシなどのアルコキシもしくはニトロから選択される好ましい置換基を有し、ピリミジニルの場合は、示した置換基X１を有してもよい。
【００４７】
式(5a)のようにR１２が4-ピリミジニルのときにより高い活性が得られると考えられる。
【００４８】
X１は、好ましくは水素、アルキル、OR'、NR'２、SR'、SOR'、SO２R'、カルボキシアルキルまたはアラルキルであり、より好ましくは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、保護されたアミノ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはジカルボキシアルキルであり、最も好ましくは水素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アミノ、メトキシベンジルアミノ、チオメチル、メチルスルフィニル、メチルスルホニルまたはジメチルカルボキシエチルである。
【００４９】
X１がSR'、SOR'、SO２R'のときに、頚部癌に対する選択性が高いと考えられる。Hela細胞系に対する試験では、その活性が2、3桁増加した。特に、X１は、好ましくはSアルキル、SOアルキルまたはSO２アルキルであり、アルキルは通常メチルである。
【００５０】
X２は、好ましくはNR'２またはSR'であり、より好ましくはNH２またはチオアルキルであり、最も好ましくはNH２またはチオメチルである。
【００５１】
したがって、本発明の好ましい化合物は式(5)であり、式中、各置換基は、これらの好ましく、より好ましく、または最も好ましく定義した置換基の1個または複数個、好ましくはすべてに合致する。
【００５２】
本発明の特に好ましい実施形態は、一般構造が(10)、(11)および(29)であるバリオリン様化合物である。
【００５３】
【化５】
2004536850.tif 000007
【００５４】
式中、X１およびX２で定義される置換基は、それぞれ独立に、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、カルボキシアルキル、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択されるが、最も好ましくはNH２、SMe、SOMe,またはSO２Meである。
【００５５】
式中、R８は、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択されるが、最も好ましくはH、メチルまたはClである。
【００５６】
式中、R９は、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=O、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択されるが、最も好ましくはHまたはOMeである。
【００５７】
式中、R１０は、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=0、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択されるが、最も好ましくはH、OH、Cl、F、NH２またはOMeである。
【００５８】
式中、R１１は、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=0、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択されるが、最も好ましくはH、ClまたはFである。
【００５９】
式中、R１２は、H、OH、OR'、SH、SR'、SOR'、SO２R'、NO２、NH２、NHR'、N(R')２、NHCOR'、NHSO２R'、CN、ハロゲン、=0、C(=O)H、C(=O)R'、CO２H、CO２R'、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族からなる群から選択されるが、最も好ましくはアルキル、置換または非置換アリール、または置換もしくは非置換複素環式芳香族であり、さらにより好ましくはアルキル、置換または非置換フェニル、または置換もしくは非置換チオフェニル、ピイジニル(pyidinyl)またはピリミジニルである。ただし、好ましい置換基は、アルコキシまたはニトロ、特にメトキシまたはニトロ、ならびにX１基に対して許容された規定の置換基などである。
【００６０】
式中、R'基の各々は独立に、H、OH、SH、NO２、NH２、CN、ハロゲン、=0、C(=O)H、C(=O)CH３、CO２H、CO２CH３、C１〜C１２アルキル、C２〜C１２アルケニル、C２〜C１２アルキニル、アリール、アラルキルおよび複素環式芳香族からなる群から選択される。
【００６１】
式(10)の化合物の特定の実施形態としては、1つまたは複数の置換基が以下の置換基である化合物が挙げられる。すなわち、
X１が、好ましい選択肢、より好ましい選択肢、および最も好ましい選択肢を含めて定義した置換基である。
X２が、好ましい選択肢、より好ましい選択肢、および最も好ましい選択肢を含めて定義した置換基である。
R８が、好ましい選択肢、より好ましい選択肢、および最も好ましい選択肢を含めてR１に対して定義した置換基である。
R１０が、好ましい選択肢、より好ましい選択肢、および最も好ましい選択肢を含めてR３に対して定義した置換基である。
R１１が、好ましい選択肢、より好ましい選択肢、および最も好ましい選択肢を含めてR２に対して定義した置換基である。
【００６２】
式(11)の化合物の特定の実施形態としては、1つまたは複数の置換基が以下の置換基である化合物が挙げられる。すなわち、
X１が、好ましい選択肢、より好ましい選択肢、および最も好ましい選択肢を含めて定義した置換基である。
X２が、好ましい選択肢、より好ましい選択肢、および最も好ましい選択肢を含めて定義した置換基である。
R９が、水素またはアルコキシ、好ましくは水素またはメトキシなどのアリール環に対して許容された置換基の1つである。
【００６３】
式(29)の化合物の特定の実施形態としては、1つまたは複数の置換基が以下の置換基である化合物が挙げられる。すなわち、
X２は定義したとおりである。
R１２が、ピリミジニルではなく、ピリミジニル以外の好ましくはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、より好ましくはアルキル、フェニル、または5もしくは6個の環原子および1もしくは2個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、最も好ましくはイソプロピル、フェニル、チオフェニルまたはピリジニルである。アリールまたはヘテロアリール基は、置換されておらず、またはOR'、特にメトキシなどのアルコキシまたはニトロから選択される好ましい置換基を有する。
【００６４】
一般式(10)、(11)および(29)の化合物は、国際公開第0204447号および国際公開第0212240号に記載された方法を改変した方法を用いて合成することができる。
【００６５】
本発明の化合物を生成する好ましい方法のいくつかを、一般的な置換基の例と共に以下の反応スキームに記載する。これらの一般的な置換基は、本発明を限定するものではなく、コード文字によって示される各アイデンティティに特に配慮せずに一般的な意味でこのプロセスを理解すべきである。
【００６６】
活性な抗腫瘍性化合物がこれらの化合物から多数調製されたが、本開示の教示に従いさらに多数の化合物を形成できると考えられる。
【００６７】
R９がHまたはOMeである一般式(11)の化合物の調製について以下に示す。
【００６８】
【化６】
2004536850.tif 000008
【００６９】
R８がメチルであり、R１０およびR１１がHである一般式(10)の化合物の調製について示す。
【００７０】
【化７】
2004536850.tif 000009
【００７１】
R８がHまたはClであり、R１０がHであり、R１１がFまたはClである一般式(10)の化合物の調製について示す。
【００７２】
【化８】
2004536850.tif 000010
【００７３】
R８、R１０およびR１１がHである一般式(10)の化合物の調製について示す。
【００７４】
【化９】
2004536850.tif 000011
【００７５】
基本となる中間体(8b、国際公開第0204447号の実施例17:化合物18)を既知の方法を用いて得るために、2-クロロニコチノイルクロライド(7b)とヨードピリミジン(13)を-100℃で反応させる必要があった。この反応をスケールアップしようとすると、本発明者らは、反応物内の温度を-95℃よりも低く保つために添加時間を延長しなければならなかった。この時間延長によって副反応が増加し、収率が低下した。
【００７６】
(8b)の形成におけるこの極端に低い温度を回避するために、本発明者らは(8b)を得るための新しい経路を開発した。すなわち、(7b)を対応するWeinrebアミド(30)に転化し、それを(13)のマグネシウム誘導体と-5℃で反応させてケトン(31)を得た。(30)から(8b)への変換を2つの方法、すなわち、a)(13)のマグネシウム誘導体を用いて0℃で、またはb)Barbierの条件に(13)のリチウム誘導体を用いて-78℃で行った。両方の方法において、反応は容易にスケールアップされ、収率は元の方法よりも高くなる。
【００７７】
【化１０】
2004536850.tif 000012
【００７８】
この発見に基づいて、本発明は、式(8z)のバリオリン中間体を調製する方法を提供する。
【００７９】
【化１１】
2004536850.tif 000013
【００８０】
(式中、halはハロゲンであり、それ以外の置換基は先に定義したとおりである)。この方法は、式(31z)の化合物
【００８１】
【化１２】
2004536850.tif 000014
【００８２】
(式中、各置換基は先に定義したとおりである)を、式(13z)の化合物
【００８３】
【化１３】
2004536850.tif 000015
【００８４】
(式中、各置換基は先に定義したとおりである)と反応させることを含む。
【００８５】
この反応において、X１およびX２は同じでも異なっていてもよく、好ましくは共に-SMeであり、halは通常Clであり、R'は一般にHまたはAcであり、それ以外の置換基は通常Hまたは本発明の好ましい化合物に対して用いるものである。
【００８６】
式(31z)の化合物は、式(30z)の化合物
【００８７】
【化１４】
2004536850.tif 000016
【００８８】
(式中、各置換基は先に定義したとおりである)を、式(13z)の化合物と反応させることによって適切に作製される。式(30z)の化合物と反応させるために使用する式(13z)の化合物は、式(31z)の化合物と反応させるために使用する式(13z)の化合物と同じでも異なっていてもよい。
【００８９】
一般式(10)の化合物の調製について、R８およびR１１がHであり、R１０がOBnである例を示す。
【００９０】
【化１５】
2004536850.tif 000017
【００９１】
一般式(29)の化合物の調製について、R１２が置換または非置換アラルキル、および置換または非置換複素環式芳香族である例を示す。
【００９２】
したがって、様々な簡単な複素環式芳香族分子を、潜在的な抗腫瘍治療活性を有するいくつかの中間体および誘導体に転換することができる。
【００９３】
【化１６】
2004536850.tif 000018
【００９４】
一般式(10)および(11)の化合物の場合、様々な簡単な官能基の相互変換によって、以下に示す様々な置換基X１、X２およびR１０を有する多種多様な誘導体がさらに得られる。
【００９５】
【化１７ａ】
2004536850.tif 000019
【化１７ｂ】
2004536850.tif 000020
【化１７ｃ】
2004536850.tif 000021
【００９６】
本発明の化合物の生物活性の例を、本明細書の最後にある表Iに示す。
【００９７】
本願は、英国特許出願の優先権を主張するものである。本発明者らは、本明細書には含まれていないその英国特許出願の明細書のあらゆる開示を参照により本明細書に明示的に援用する。
【００９８】
実験手順、および化合物の物理化学的諸特性は以下のとおりである。
【００９９】
一般的な実験の詳細
特段の記載がない限り、すべての反応を、前もって乾燥したガラス器具中、アルゴン雰囲気下で実施した。
【実施例１】
【０１００】
化合物13
【０１０１】
【化１８】
2004536850.tif 000022
【０１０２】
ヨードピリミジン(13)を、A. J. Majeed等 Tetrahedron 1989、45、993の文献に記載された実験手順に従って調製した。
【実施例２】
【０１０３】
化合物14a
【０１０４】
【化１９】
2004536850.tif 000023
【０１０５】
方法A
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(5.13 g、20.3 mmol)のテトラヒドロフラン(75 mL)溶液を-100℃でn-BuLi(8.1 mL、20.3 mmol、へキサン中2.5 M)を用いて処理した。この反応混合物を-100℃で45分間撹拌し、2-クロロ-3-キノリンカルボキシアルデヒド12a(3.0 g、15.7 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液を用いて-100℃で2.5時間処理した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、23℃に加熱し、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製物をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1〜1:1)で分離して黄色固体14a(4.0 g、81%)を得た。
【０１０６】
【数１】
2004536850.tif 000024
【０１０７】
方法B
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(5.1 g、20.3 mmol)のトルエン(40 mL)溶液を、i-PrMgCl(10 mL、20.0 mmol、テトラヒドロフラン中2 M)を用いて0℃で1時間処理し、2-クロロ-3-キノリンカルボキシアルデヒド12a(3.0 g、15.7 mmol)のトルエン(150 mL)溶液にカニューレを用いて0℃で添加した。この反応混合物を0℃で16時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、23℃に加温し、塩化アンモニウムの飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1〜1:1)で分離して黄色固体14a(3.5 g、70%)を得た。
【実施例３】
【０１０８】
化合物14b
【０１０９】
【化２０】
2004536850.tif 000025
【０１１０】
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(3.4 g、13.5 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液を、n-BuLi(5.4 mL、へキサン中2.5 M、13.5 mmol)を用いて-100℃で処理し、-100℃で45分間撹拌した。その後、2-クロロ-6-メトキシ-3-キノリンカルボキシアルデヒド12b(1.7 g、7.9 mmol)のテトラヒドロフラン(35 mL)溶液を-100℃で添加し、2.5時間撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、23℃に加温し、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1〜3:1)で分離して黄色固体14b(1.8 g、67%)を得た。
【０１１１】
【数２】
2004536850.tif 000026
【実施例４】
【０１１２】
化合物15a
【０１１３】
【化２１】
2004536850.tif 000027
【０１１４】
14a(4.0 g、12.6 mmol)とPDC(7.1 g、18.9 mmol)のCH２Cl２(50 mL)溶液を、23℃で24時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1)で分離して白色固体15a(3.0 g、75%)を得た。
【０１１５】
【数３】
2004536850.tif 000028
【実施例５】
【０１１６】
化合物15b
【０１１７】
【化２２】
2004536850.tif 000029
【０１１８】
14b(1.8 g、5.2 mmol)のCH２Cl２(50 mL)溶液をPDC(2.9 g、7.8 mmol)を用いて23℃で48時間処理した。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、3:1)で分離して白色固体15b(1.5 g、82%)を得た。
【０１１９】
【数４】
2004536850.tif 000030
【実施例６】
【０１２０】
化合物16a
【０１２１】
【化２３】
2004536850.tif 000031
【０１２２】
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(0.50 g、2.0 mmol)の乾燥トルエン(12 mL)溶液を0℃でi-PrMgCl(1.0 mL、テトラヒドロフラン中2 M、2 mmol)を用いて1時間処理した。形成されたアリールマグネシウムをカニューレを用いて15a(0.32 g、1.0 mmol)の乾燥トルエン(30 mL)溶液に0℃で移し、25分間撹拌し、過剰の塩化アセチル(2.0 mL)で処理し、23℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1〜1:1)で分離して、黄色固体16a(150 mg、15%)を得た。
【０１２３】
【数５】
2004536850.tif 000032
【実施例７】
【０１２４】
化合物16b
【０１２５】
【化２４】
2004536850.tif 000033
【０１２６】
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(2.1 g、8.3 mmol、2.0当量)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液をn-BuLi(3.3 mL、へキサン中2.5 M、8.3 mmol)を用いて-100℃で処理し、-100℃で45分間撹拌した。その後、15b(1.4 g、4.1 mmol)の-78℃テトラヒドロフラン(20 mL)溶液を、カニューレを用いて-100℃を維持しながら徐々に添加した。反応混合物を-100℃で3時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、23℃に加温し、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製物をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1〜2:1)で分離して白色固体16b(1.48 g、76%)を得た。
【０１２７】
【数６】
2004536850.tif 000034
【実施例８】
【０１２８】
化合物17a
【０１２９】
【化２５】
2004536850.tif 000035
【０１３０】
16a(680 g、1.40 mmol)、トリエチルシラン(2.70 mL、16.9 mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.23 mL、2.95 mmol)の混合物を、封管中のジクロロエタン(3 mL)中80℃で32時間還流させた。冷却後、赤色の残渣をCH２Cl２(50 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)およびNaCl飽和水溶液(50 mL)で洗浄した。それらの混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:酢酸エチル、100:0〜30:1)で分離してオレンジ色の固体17a(226 mg、41%)を得た。
【０１３１】
【数７】
2004536850.tif 000036
【実施例９】
【０１３２】
化合物17b
【０１３３】
【化２６】
2004536850.tif 000037
【０１３４】
16b(113 mg、0.24 mmol)とTFA(37 μL、0.48 mmol)の1.2-ジクロロエタン(0.5 mL)懸濁液をEt３SiH(0.3 mL、1.9 mmol)を用いて封管中100℃で43時間処理した。反応混合物を冷却し、CH２Cl２と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製物をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1〜2:1)で分離して黄色固体17b(34 mg、34%)を得た。
【０１３５】
【数８】
2004536850.tif 000038
【実施例１０】
【０１３６】
化合物18a
【０１３７】
【化２７】
2004536850.tif 000039
【０１３８】
1.4-ジオキサン(5 mL)とNH４OH(8 mL、32%)の混合液中の17a(15.3 mg、0.039 mmol)溶液を封管中85℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、98:2)で分離して、黄色固体18a(9.3 mg、67%)を得た。
【０１３９】
【数９】
2004536850.tif 000040
【実施例１１】
【０１４０】
化合物18b
【０１４１】
【化２８】
2004536850.tif 000041
【０１４２】
17b(21.0 mg、0.05 mmol)の1.4-ジオキサン:NH４OH 32%、2:3(25 mL)溶液を封管中90℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、98:2)で分離して黄色固体18b(10 mg、52%)を得た。
【０１４３】
【数１０】
2004536850.tif 000042
【実施例１２】
【０１４４】
化合物19a
【０１４５】
【化２９】
2004536850.tif 000043
【０１４６】
17a(26.7 mg、0.068 mmol)の-30℃のCH２Cl２(3 mL)溶液を、mCPBA(12.5 mg、0.051 mmol、2.4当量、77%)のCH２Cl２(1 mL)溶液を滴下して処理し、0℃で30分間加温した。反応混合物をNa２S２O３飽和水溶液で処理し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その反応粗製物を1.4-ジオキサン:NH４OH(32%)に溶解し、封管中80℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:CH３OH、98:2〜94:6)で分離して黄色固体19a(4.5 mg、20%)を得た。
【０１４７】
【数１１】
2004536850.tif 000044
【実施例１３】
【０１４８】
化合物42
【０１４９】
【化３０】
2004536850.tif 000045
【０１５０】
19a(2.1 mg、0.006 mmol)をHClの1.4-ジオキサン溶液(0.5 mL、3.8 M)を用いて23℃で5分間処理した。反応混合物を濃縮して黄色固体42(2.5 mg、100%)を得た。
【０１５１】
【数１２】
2004536850.tif 000046
【実施例１４】
【０１５２】
化合物19b
【０１５３】
【化３１】
2004536850.tif 000047
【０１５４】
17b(18.0 mg、0.04 mmol)のCH２Cl２(5 mL)溶液を、mCPBA(24.7 mg、0.11 mmol、77%)のCH２Cl２(3 mL)溶液を用いて-30℃で処理した。反応混合物を0℃に30分間加温し、Na２S２O３飽和水溶液で処理した。反応混合物をCH２Cl２と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5)で分離して黄色固体19b(2.8 mg、20%)を得た。
【０１５５】
【数１３】
2004536850.tif 000048
【実施例１５】
【０１５６】
化合物20
【０１５７】
【化３２】
2004536850.tif 000049
【０１５８】
塩化オキサリル(5.4 mL、10.6 mmol)と2-クロロ-6-メチルニコチン酸(1.69 g、9.8 mmol)のCH２Cl２(45 mL)懸濁液にDMF(2滴)を添加した。この混合物を23℃で3時間撹拌し、その溶媒を減圧下で蒸発させて褐色オイル(1.8 g、97%)を得た。このオイルをさらに精製せずに使用した。
【０１５９】
【数１４】
2004536850.tif 000050
【実施例１６】
【０１６０】
化合物21
【０１６１】
【化３３】
2004536850.tif 000051
【０１６２】
n-BuLi(11.6 mL、へキサン中2.5 M、28.8 mmol)を、4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(7.16 g、28.4 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液に-100℃で滴下した。その黒色溶液を-100℃で15分間撹拌した。2-クロロ-6-メチルニコチノイルクロライド20(1.8 g、9.47 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液をカニューレを用いて-100℃で添加した。その濃赤色混合物を-95℃で1時間撹拌し、塩化アセチル(3.4 mL、47.3 mmol)を慎重に添加した。その赤色混合物を23℃で4時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)を添加した。それらの層を分離させ、水層をジエチルエーテル(3×150 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その赤色残渣をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、1:5〜1:1.5)で分離して淡赤色固体21(2.3 g、54%)を得た。
【０１６３】
【数１５】
2004536850.tif 000052
【実施例１７】
【０１６４】
化合物22
【０１６５】
【化３４】
2004536850.tif 000053
【０１６６】
21(2.3 g、5.1 mmol)、Et３SiH(6.6 mL、41.1 mmol)およびトリフルオロ酢酸(0.83 mL、10.7 mmol)の混合物を封管中のジクロロエタン(10 mL)中で3時間還流させた。冷却後、その赤色残渣をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、CH２Cl２(300 mL)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(300 mL)の混合液中に注いだ。その褐色混合物を23℃で1時間撹拌し、層分離させた。水層をCH２Cl２(3×200 mL)で抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮して黄色固体22(1.1 g、61%)を得た。
【０１６７】
【数１６】
2004536850.tif 000054
【実施例１８】
【０１６８】
化合物24
【０１６９】
【化３５】
2004536850.tif 000055
【０１７０】
予め硫酸ナトリウムで脱水したmCPBA(45 mg、0.18 mmol、77%)のCH２Cl２(2 mL)溶液を、22(29.5 mg、0.083 mmol)のCH２Cl２(4 mL)冷却(-30℃)溶液に滴下した。その黄色溶液を0℃で15分間撹拌した。Na２S２O３飽和水溶液(5 mL)を添加し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5 mL)で洗浄した。その混合水層をCH２Cl２(3×10 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。中間体23を、1.4-ジオキサン(4 mL)を含む封管中に注ぎ、アンモニア溶液32%(14 mL)を添加した。その褐色混合物を14時間85℃で加熱した。得られた褐色混合物を真空中で濃縮し、CH２Cl２:MeOH(10:1、11 mL)を添加し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧で蒸発させた。その黄色固体を、CH２Cl２:MeOH(2%)〜CH２Cl２:MeOH(5%)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィー法によって精製して、黄色固体24(4 mg、17%、2ステップ)を得た。
【０１７１】
【数１７】
2004536850.tif 000056
【実施例１９】
【０１７２】
化合物44
【０１７３】
【化３６】
2004536850.tif 000057
【０１７４】
化合物24(30 mg)を、HClの1.4-ジオキサン溶液(6 mL、3.8 N)に0℃で懸濁させた。その淡褐色混合物を0℃で15分間撹拌し、真空中で濃縮した。CH２Cl２(5 mL)を添加し、1分間撹拌し、再度濃縮した。1.4-ジオキサン(5 mL)を添加し、その淡褐色固体をろ過し、さらに1.4-ジオキサン(3 mL)で洗浄して30 mgの44を得た。
【０１７５】
【数１８】
2004536850.tif 000058
【実施例２０】
【０１７６】
化合物43
【０１７７】
【化３７】
2004536850.tif 000059
【０１７８】
アンモニア溶液32%(4 mL)を、22(11 mg、0.031 mmol)の1.4-ジオキサン(2 mL)溶液に添加した。その褐色混合物を封管中85℃で14時間加熱した。得られた黄色混合物を真空中で濃縮し、CH２Cl２(5 mL)を添加し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、その溶媒を減圧蒸発させた。その黄色固体を、(CH２Cl２:MeOH、1%〜3%)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィー法によって精製して黄色固体43(3 mg、67%BRSM)を得た。
【０１７９】
【数１９】
2004536850.tif 000060
【実施例２１】
【０１８０】
化合物45
【０１８１】
【化３８】
2004536850.tif 000061
【０１８２】
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(0.76 g、3.0 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を、nBuLi(1.2 mL、へキサン中2.5 M、3.0 mmol)を用いて-100℃で処理し、そのオレンジ色の溶液を-100℃で20分間撹拌した。2.5-ジクロロニコチノイルクロライド(0.21 g、1.0 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を、予め調製した有機リチウム誘導体の溶液に滴下し、その反応混合物を3時間-100℃で撹拌した。その後、その粗製反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣のフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、50:50)によって、対応するカルビノール(0.11 g、26%)を得た。
【０１８３】
このカルビノール(0.11 g、0.26 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を、NaH(16 mg、0.4 mmol、60%)のテトラヒドロフラン(5 mL)懸濁液に添加した。その暗赤色混合物を23℃で10分間撹拌した。次いで、塩化アセチル(0.071 mL、1.0 mmol)を滴下し、得られた黄色スラリーを23℃で5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(20 mL)の飽和水溶液を添加し、その水層をCH２Cl２(3×20 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して褐色オイル45(0.11 g、90%、全収率24%)を得た。このオイルをさらに精製せずに使用した。
【０１８４】
【数２０】
2004536850.tif 000062
【実施例２２】
【０１８５】
化合物46
【０１８６】
【化３９】
2004536850.tif 000063
【０１８７】
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(2.3 g、9.0 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10 mL)溶液を、nBuLi(3.6 mL、へキサン中2.5 M、9.1 mmol)を用いて-100℃で処理し、そのオレンジ色の溶液をこの温度で20分間撹拌した。2.6-ジクロロ-5-フルオロニコチノイルクロライド(0.69 g、3.0 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を、予め調製した有機リチウム誘導体の溶液に滴下し、その反応混合物を-100℃で3時間撹拌した。その後、その粗製反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣のフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、50:50)によって、対応するカルビノール(0.15 g、11%)を得た。
【０１８８】
このカルビノール(0.15 g、0.3 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液を、NaH(20 mg、0.5 mmol、60%)のテトラヒドロフラン(2 mL)懸濁液に添加した。その暗赤色混合物を23℃で10分間撹拌した。次いで、塩化アセチル(0.10 mL、1.3 mmol)を滴下し、得られた黄色スラリーを23℃で5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(20 mL)の飽和水溶液を添加し、その水層をCH２Cl２(3×20 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して褐色オイル46(0.13 g、83%、全収率9%)を得た。このオイルをさらに精製せずに使用した。
【０１８９】
【数２１】
2004536850.tif 000064
【実施例２３】
【０１９０】
化合物47
【０１９１】
【化４０】
2004536850.tif 000065
【０１９２】
45(110 mg、0.23 mmol)とトリフルオロ酢酸(0.04 mL、0.52 mmol)の1.2-ジクロロエタン(2 mL)溶液を、トリエチルシラン(0.33 mL、2.08 mmol)を含有するゴムセプタム付きYoung管に移した。アルゴンの強力な気流下で、セプタムをテフロン(登録商標)製ねじ蓋に代え、密封反応容器を100℃で48時間加熱した。冷却後、反応器を開け、内容物をCH２Cl２(10 mL)で希釈した。その溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10 mL)で中和し、層分離させた。水層をCH２Cl２で繰り返し抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、33%)で精製してRf.が同じ2つの生成物の混合物を得た。ジエチルエーテル(15 mL)を添加し、ろ過して黄色固体47(20 mg、20%)を得た。
【０１９３】
【数２２】
2004536850.tif 000066
【実施例２４】
【０１９４】
化合物48
【０１９５】
【化４１】
2004536850.tif 000067
【０１９６】
46(200 mg、0.42 mmol)とトリフルオロ酢酸(64 μL、0.82 mmol)の1.2-ジクロロエタン(2 mL)溶液を、トリエチルシラン(0.52 mL、3.28 mmol)を含有するゴムセプタム付きYoung管に移した。アルゴンの強力な気流下で、セプタムをテフロン(登録商標)製ねじ蓋に代え、密封反応容器を140℃で96時間加熱した。冷却後、反応器を開け、内容物をCH２Cl２(10 mL)で希釈した。その溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10 mL)で中和し、層分離させた。水層をCH２Cl２で繰り返し抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、33%)で精製してRf.が同じ2つの生成物の混合物を得た。ジエチルエーテル(15 mL)を添加し、ろ過して黄色固体48(26 mg、16%)を得た。
【０１９７】
【数２３】
2004536850.tif 000068
【実施例２５】
【０１９８】
化合物49
【０１９９】
【化４２】
2004536850.tif 000069
【０２００】
化合物47(20 mg、0.054 mmol)を、-30℃に冷却したクロロホルム(5 mL)に溶解した。m-クロロ過安息香酸(19 mg、0.11 mmol、77%)のCH２Cl２(5 mL)予冷溶液(-30℃)を滴下し、0℃で15分間撹拌した。その溶液を23℃に加温し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、CH２Cl２で繰り返し抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して黄色固体のスルホキシドを得た。これをさらに精製せずに使用した。その粗製酸化物質を過剰のp-メトキシベンジルアミン(1 mL)と共に85℃で15時間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、50:50)によって精製した。生成物を、トリフリック酸(0.5 mL)を用いて23℃で3時間処理した。その反応混合物を0℃に冷却して、MeOH(1 mL)および水性NH４OH(1 mL、32%)で連続処理した。
【０２０１】
沈殿物をろ過して取り出し、MeOH(5 mL)およびジエチルエーテル(5 mL)で洗浄し、乾燥して黄色固体49(10 mg、全収率60%)を得た。
【０２０２】
【数２４】
2004536850.tif 000070
【実施例２６】
【０２０３】
化合物50
【０２０４】
【化４３】
2004536850.tif 000071
【０２０５】
化合物48(26 mg、0.066 mmol)をクロロホルム(5 mL)に溶解して、-30℃に冷却した。m-クロロ過安息香酸(23 mg、0.132 mmol)のCH２Cl２(5 mL)予冷溶液(-30℃)を滴下し、0℃で15分間撹拌した。その溶液を23℃に加温し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、CH２Cl２で繰り返し抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮してスルホキシドの黄色固体を得た。それをさらに精製せずに使用した。その粗製酸化物質を過剰のp-メトキシベンジルアミン(1 mL)と共に85℃で15時間加熱した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、50:50)によって精製した。その生成物を、トリフリック酸(0.5 mL)を用いて23℃で3時間処理した。反応混合物を0℃に冷却して、MeOH(1 mL)および水性NH４OH(1 mL、32%)で連続処理した。
【０２０６】
沈殿物をろ過し、MeOH(5 mL)およびジエチルエーテル(5 mL)で洗浄し、乾燥して黄色固体50(3 mg、全収率14%)を得た。
【０２０７】
【数２５】
2004536850.tif 000072
【実施例２７】
【０２０８】
化合物8b
【０２０９】
【化４４】
2004536850.tif 000073
【０２１０】
方法A
i-プロピルマグネシウムブロマイド溶液(5.0 mL、10.0 mmol、テトラヒドロフラン中2.0 M)を、4-ヨード-2メチルチオピリミジン13(2.52 g、10.0 mmol)のトルエン(60 mL)溶液に0℃で滴下した。その褐色溶液を0℃で1時間撹拌した。この溶液を、31(1.06 g、4 mmol)のトルエン(40 mL)溶液にカニューレを用いて20分間にわたり滴下した。添加終了後、さらに15分間0℃で反応混合物を撹拌し、次いで塩化アセチル(0.99 mL、14.0 mmol)でクエンチした。氷浴を取り外し、得られた褐色スラリーを23℃で3時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)を添加し、水層を酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製残渣のフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン:、50:50)によって、淡いオレンジ色の泡沫状固体8b(1.28 g、74%)を得た。その生成物を、反応の副生成物として形成される少量の32と共に単離した。この両方の化合物の混合物を次のステップに用いた。
【０２１１】
【数２６】
2004536850.tif 000074
【０２１２】
【化４５】
2004536850.tif 000075
【０２１３】
【数２７】
2004536850.tif 000076
【０２１４】
方法B
-78℃に予冷したn-BuLi(9 mL、22.6 mmol、へキサン中2.5 M)を、-78℃の31(3 g、11.3 mmol)と4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(5.71 g、22.6 mmol)のテトラヒドロフラン(75 mL)溶液に滴下した。その暗褐色混合物を-78℃で15分間撹拌し、塩化アセチル(3.2 mL、45.3 mmol)を慎重に添加した。その暗緑色スラリーを23℃で3.5時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(150 mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(2×150 mL)で抽出した。混合有機層をMgSO４で脱水し、ろ過し、濃縮した。その赤色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:4〜100:0)によって精製して、淡赤色固体8b(3 g、61%)を得た。
【実施例２８】
【０２１５】
化合物9
【０２１６】
【化４６】
2004536850.tif 000077
【０２１７】
8b(1.6 g、3.7 mmol)、トリフルオロ酢酸(0.6 mL、7.74 mmol)およびEt３SiH(4.7 mL、29.5 mmol)の混合物を、1.2-ジクロロエタン(8 mL)を含有するYoung管に注いだ。この密封反応容器を90℃で24時間加熱した。冷却後、容器を開け、内容物をクロロホルム(100 mL)で希釈した。その溶液を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)で中和し、層分離させた。水層をクロロホルムで繰り返し抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その暗赤色残渣を、ジエチルエーテル(100 mL)を添加して精製し、明赤色の沈殿物をろ過して9(0.85 g、68%)を得た。
【０２１８】
【数２８】
2004536850.tif 000078
【実施例２９】
【０２１９】
デオキシバリオリン4
【０２２０】
【化４７】
2004536850.tif 000079
【０２２１】
予め硫酸ナトリウムで脱水したmCPBA(98 mg、0.39 mmol、77%)のCH２Cl２(4 mL)溶液を、9(61 mg、0.18 mmol)のCH２Cl２(5 mL)冷却(-30℃)溶液に滴下した。その黄色溶液を0℃で15分間撹拌した。Na２S２O３飽和水溶液(5 mL)を添加し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5 mL)で洗浄した。混合水層をCH２Cl２(3×10 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。1.4-ジオキサン(4 mL)を含む封管に28を注ぎ、アンモニア溶液32%(8 mL)を添加した。その褐色混合物を85℃で14時間加熱した。得られた黄色混合物を真空中で濃縮し、CH２Cl２:MeOH(10:1、11 mL)を添加し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、その溶媒を減圧蒸発させた。その黄色固体を、CH２Cl２:MeOH(2%)〜CH２Cl２:MeOH(5%)を溶離液としたフラッシュクロマトグラフィー法によって精製して、黄色固体のデオキシバリオリン4(14 mg、29%、2ステップ)を得た。
【０２２２】
【数２９】
2004536850.tif 000080
【実施例３０】
【０２２３】
化合物51
【０２２４】
【化４８】
2004536850.tif 000081
【０２２５】
デオキシバリオリン4(6 mg、0.024 mmol)を、HClの1.4-ジオキサン溶液(2 mL、5.3 M)で処理し、23℃で2時間撹拌した。その懸濁液をろ過して黄色固体51(3 mg)を得た。
【０２２６】
【数３０】
2004536850.tif 000082
【実施例３１】
【０２２７】
化合物30
【０２２８】
【化４９】
2004536850.tif 000083
【０２２９】
激しく撹拌したN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(33.2 g、0.34 mol)のテトラヒドロフラン(1.2 L)懸濁液に、トリエチルアミン(59 mL、0.426 mol)を添加し、その反応混合物を23℃で20分間撹拌した。その後、2-クロロニコチノイルクロライド7b(50 g、0.284 mol)をそのまま添加し、その反応物を23℃で終夜撹拌した。その粗製混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、CH２Cl２(3×750 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、黄色固体30(49.4 g、87%)を得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０２３０】
【数３１】
2004536850.tif 000084
【実施例３２】
【０２３１】
化合物31
【０２３２】
【化５０】
2004536850.tif 000085
【０２３３】
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(20.3 g、80.5 mmol)の乾燥トルエン溶液に、i-PrMgCl(40.2 mL、80.5 mmol、テトラヒドロフラン中2.0 M)を-4℃で滴下した。形成された淡褐色懸濁液を-4℃で45分間撹拌した。30(12.9 g、64.4 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液をカニューレを用いて15分間添加し、得られた暗褐色混合物を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を、塩化アンモニウム(200 mL)飽和溶液を添加して停止させ、酢酸エチル(2×200 mL)で抽出した。その混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、褐色固体(18 g)を得た。その残渣をジエチルエーテルとへキサン(3:1、40 mL)の混合物で粉砕し、ろ過して淡褐色固体31(13.6 g、80%)を得た。
【０２３４】
【数３２ａ】
2004536850.tif 000086
【数３２ｂ】
2004536850.tif 000087
【実施例３３】
【０２３５】
化合物33
【０２３６】
【化５１】
2004536850.tif 000088
【０２３７】
方法A
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(15.6 g、62 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液をn-BuLi(24.8 mL、へキサン中2.5 M、62 mmol)を用いて-100℃で処理した。添加後、反応混合物を-100℃で30分間撹拌し、ジエチル炭酸塩(3.8 mL、31 mmol)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液を用いて-110℃で30分間処理した。反応混合物を-80℃に加温し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1〜3:1)で分離して、黄色固体33(5.3 g、61%)を得た。
【０２３８】
【数３３】
2004536850.tif 000089
【０２３９】
方法B
4-ヨード-2-メチルチオピリミジン13(50.4 g、200 mmol)のトルエン(420 mL)溶液をi-PrMgCl(100 mL、テトラヒドロフラン中2 M、200 mmol)を用いて-10℃で2時間処理した。カニューレを用いてピリミジンマグネシウムを-10℃のEtOCOOEt(72 mL、594.4 mmol)に移し、0℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、23℃に加温し、酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をCH２Cl２で粉砕し、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1〜3:1)で分離して黄色固体33(13.3 g、48%)を得た。
【実施例３４】
【０２４０】
化合物34
【０２４１】
【化５２】
2004536850.tif 000090
【０２４２】
4-ベンジルオキシ-2-(1H)ピリドン(3.0 g、5.0 mmol)の新たに蒸留したPOCl３(18 mL)懸濁液を、90℃で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理して、CH２Cl２で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、100:1)で分離して白色固体34(2.5 g、75%)を得た。
【０２４３】
【数３４ａ】
2004536850.tif 000091
【数３４ｂ】
2004536850.tif 000092
【実施例３５】
【０２４４】
化合物35
【０２４５】
【化５３】
2004536850.tif 000093
【０２４６】
34(1.5 g、6.8 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液をn-BuLi(2.7 mL、6.8 mmol、へキサン中2.5 M)を用いて-100℃で処理し、-78℃に加温し、この温度で4時間維持した。反応混合物を-100℃に冷却し、-78℃に予冷した33(1.9 g、6.8 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)溶液でカニューレを用いて処理した。反応混合物を-78℃で3時間撹拌し、-50℃で30分間加温し、-78℃に再冷却し、キノリン下で予め蒸留した塩化アセチル(2.0 mL、28 mmol)で処理し、23℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、2:1〜1:1)で分離して白色固体35(2.9 g、78%)を得た。
【０２４７】
【数３５ａ】
2004536850.tif 000094
【数３５ｂ】
2004536850.tif 000095
【実施例３６】
【０２４８】
化合物52
【０２４９】
【化５４】
2004536850.tif 000096
【０２５０】
35(740 mg、1.37 mmol)とTFA(221 μL、2.86 mmol)の1.2-ジクロロエタン(3.0 mL)溶液をEt３SiH(1.8 mL、11 mmol)を含むYoung管にAr下で添加した。このYoung管を閉じ、80℃で24時間加熱した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル  4:1) で分離して黄色固体52(420 mg、69%)を得た。
【０２５１】
【数３６】
2004536850.tif 000097
【実施例３７】
【０２５２】
化合物53
【０２５３】
【化５５】
2004536850.tif 000098
【０２５４】
52(1.9 g、4.3 mmol)のクロロホルム(50 mL)溶液を、mCPBA(2.4 g、10.9 mmol、77%)のクロロホルム(20 mL)溶液を用いて-30℃で処理した。添加後、反応混合物を0℃に加温し、20分間撹拌し、Na２S２O３飽和水溶液でクエンチした。有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、p-メトキシベンジルアミン(10 mL、76.5 mmol)を用いて90℃で24時間処理した。過剰のp-メトキシベンジルアミンを、Kugelrohr装置(140℃、0.5 mmHg)を用いて蒸留除去し、残渣をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、1:1〜0:100)で分離して黄色固体53(1.5 g、55%)を得た。
【０２５５】
【数３７】
2004536850.tif 000099
【実施例３８】
【０２５６】
バリオリンB1
【０２５７】
【化５６】
2004536850.tif 000100
【０２５８】
53(204 mg、0.33 mmol)のTfOH(0.5 mL)溶液を23℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(3 mL)およびNH４OH溶液(4 mL、32%)を滴下して処理した。反応混合物をろ過し、H２0、MeOHおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体をクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5〜85:15)で分離して黄色固体のバリオリンB 1(70 mg、72%)を得た。
【０２５９】
【数３８】
2004536850.tif 000101
【実施例３９】
【０２６０】
化合物54
【０２６１】
【化５７】
2004536850.tif 000102
【０２６２】
バリオリンB(19 mg、0.065 mmol)を無水HClの1.4-ジオキサン溶液(3.0 mL、3.8 M)を用いて23℃で5時間処理した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄してオレンジ色の固体54を得た。
【０２６３】
【数３９】
2004536850.tif 000103
【実施例４０】
【０２６４】
化合物36
【０２６５】
【化５８】
2004536850.tif 000104
【０２６６】
3-メトキシフェニルマグネシウムブロマイド溶液(3.2 mL、3.2 mmol、テトラヒドロフラン中1 M)を、31(0.7 g、2.65 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に0℃で滴下した。その褐色混合物を、0℃で2時間撹拌した。塩化アセチル(0.75 mL、10.6 mmol)を添加し、混合物を23℃で2時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(50 mL)を添加し、水層をジエチルエーテル(3×40 mL)で抽出した。混合有機層をMgSO４で脱水し、ろ過し、濃縮した。オレンジ色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:3〜1:1.5)によって精製し、無色のオイル36(0.6 g、59%)を得た。
【０２６７】
【数４０】
2004536850.tif 000105
【実施例４１】
【０２６８】
化合物57
【０２６９】
【化５９】
2004536850.tif 000106
【０２７０】
36(0.38 g、0.91 mmol)、トリフルオロ酢酸(0.15 mL、1.9 mmol)およびトリエチルシラン(1.17 mL、7.3 mmol)の混合物を、1.2-ジクロロエタン(4 mL)を含有するYoung管に注いだ。この密封反応容器を90℃で22時間加熱した。冷却後、容器を開け、内容物をクロロホルム(50 mL)で希釈した。その溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(60 mL)で中和し、層分離させた。水層をクロロホルムで繰り返し抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その暗赤色残渣を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:4〜1:3)によって精製して黄色固体57(20 mg、54%)を得た。
【０２７１】
【数４１】
2004536850.tif 000107
【実施例４２】
【０２７２】
化合物62
【０２７３】
【化６０】
2004536850.tif 000108
【０２７４】
水性NH４OH(15 mL、32%)を57(150 mg、0.46 mmol)の1.4-ジオキサン(10 mL)溶液に添加した。その黄色混合物を封管中90℃で30時間撹拌した。得られた黄色混合物を減圧濃縮し、その黄色残渣を、CH２Cl２:MeOH(2%)〜CH２Cl２:MeOH(3%)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィー法によって精製して黄色固体62(64 mg、65%BRSM)を得た。
【０２７５】
【数４２】
2004536850.tif 000109
【実施例４３】
【０２７６】
化合物67
【０２７７】
【化６１】
2004536850.tif 000110
【０２７８】
化合物62(10 mg、0.03 mmol)を、HClの1.4-ジオキサン溶液(3 ml、3.5 M)で処理し、23℃で2時間撹拌した。その無色溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ過して黄色固体67(11 mg)を得た。
【０２７９】
【数４３】
2004536850.tif 000111
【実施例４４】
【０２８０】
化合物37
【０２８１】
【化６２】
2004536850.tif 000112
【０２８２】
PhLi溶液(0.58 mL、1.04 mmol、シクロへキサン:エーテル中1.8 M)を、31(190 mg、0.73 mmol)のテトラヒドロフラン(6 mL)溶液に-78℃で滴下した。その暗赤色混合物を-78℃で3時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(25 mL)を添加し、水層をジエチルエーテル(3×40 mL)で抽出した。混合有機層をMgSO４で脱水し、ろ過し、濃縮した。そのオレンジ色の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン  25%〜35%)によって精製して淡黄色オイルのアルコール(0.11 g、44%)を得た。アルコール(94 mg、0.27 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液を、NaH 60%(22 mg、0.54 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)懸濁液に添加した。その暗赤色混合物を23℃で10分間撹拌した。塩化アセチル(0.6 mL、8.5 mmol)を滴下し、得られた黄色スラリーを23℃で5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20 mL)を添加し、水層をCH２Cl２(3×25 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その褐色残渣を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、25%〜35%)によって精製し、無色オイルの37(52 mg、2ステップで50%、22%)を得た
【０２８３】
【数４４】
2004536850.tif 000113
【実施例４５】
【０２８４】
化合物58
【０２８５】
【化６３】
2004536850.tif 000114
【０２８６】
37(51 mg、0.13 mmol)、トリフルオロ酢酸(22 μL、0.28 mmol)およびトリエチルシラン(0.17 mL、1.07 mmol)の混合物を1.2-ジクロロエタン(0.5 mL)を含有するYoung管に注いだ。この密封反応容器を85℃で22時間加熱した。冷却後、容器を開けて、内容物をクロロホルム(25 mL)で希釈した。その溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30 mL)で中和し、層分離させた。水層をクロロホルムで繰り返し抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その暗赤色残渣を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:4〜1:3)によって精製して黄色固体58(0.19 g、66%)を得た。
【０２８７】
【数４５】
2004536850.tif 000115
【実施例４６】
【０２８８】
化合物63
【０２８９】
【化６４】
2004536850.tif 000116
【０２９０】
水性NH４OH(5 mL、32%)を、58(19 mg、0.065 mmol)の1.4-ジオキサン(2 mL)溶液に添加した。その黄色混合物を封管中90℃で24時間撹拌した。得られた黄色混合物を減圧濃縮し、その黄色残渣を、CH２Cl２:MeOH(1%)〜CH２Cl２:MeOH(2%)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィー法によって精製して黄色固体63(8 mg、98%BRSM)を得た。
【０２９１】
【数４６】
2004536850.tif 000117
【実施例４７】
【０２９２】
化合物38
【０２９３】
【化６５】
2004536850.tif 000118
【０２９４】
nBuLi溶液(0.83 mL、2.075 mmol、へキサン中2.5 M)を、-78℃の1-ヨード-2-ニトロベンゼン(0.51 g、2.0 mmol)テトラヒドロフラン(8 mL)溶液に滴下した。その黒色混合物を-78℃で10分間撹拌し、31(0.45 g、1.7 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8 mL)をカニューレを用いて添加した。その暗色混合物を-40℃まで2時間かけて徐々に加温した。塩化アセチル(0.36 mL、5.0 mmol)を添加し、その混合物を23℃で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)を添加し、水層をジエチルエーテル(2×50 mL)で抽出した。混合有機抽出物をMgSO４で脱水し、ろ過し、濃縮した。その褐色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:4〜1:1)によって精製し、淡褐色オイル38(0.14 g、19%)を得た。
【０２９５】
【数４７】
2004536850.tif 000119
【実施例４８】
【０２９６】
化合物59
【０２９７】
【化６６】
2004536850.tif 000120
【０２９８】
38(140 mg、0.32 mmol)、トリフルオロ酢酸(53 μL、0.68 mmol)およびトリエチルシラン(0.42 mL、2.6 mmol)の混合物を、1.2-ジクロロエタン(2 mL)を含有するYoung管に注いだ。この反応容器を密封し、90℃で22時間加熱した。冷却後、容器を開け、内容物をクロロホルム(100 mL)で希釈した。その溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)で中和し、層分離させた。水層をクロロホルムで繰り返し抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その暗赤色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:4〜1:3)によって精製してオレンジ色の固体59(72 mg、23%)を得た。
【０２９９】
【数４８】
2004536850.tif 000121
【実施例４９】
【０３００】
化合物64
【０３０１】
【化６７】
2004536850.tif 000122
【０３０２】
水性NH４OH(6 mL、32%)を、59(48 mg、0.14 mmol)の1.4-ジオキサン(5 mL)溶液に添加した。その黄色混合物を封管中105℃で48時間加熱した。得られた褐色混合物を減圧濃縮し、その黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、1%〜3%)によって精製し、黄色固体64(5 mg、12%)を得た。
【０３０３】
【数４９】
2004536850.tif 000123
【実施例５０】
【０３０４】
化合物39
【０３０５】
【化６８】
2004536850.tif 000124
【０３０６】
n-BuLi溶液(1.4 mL、3.50 mmol、へキサン中2.5 M)を、2-ヨードチオフェン(0.37 mL、3.40 mmol)のテトラヒドロフラン(12 mL)溶液に-78℃で滴下した。その赤褐色混合物を-78℃で15分間撹拌し、31(0.75 g、2.83 mmol)のテトラヒドロフラン溶液をカニューレを用いて添加した。その褐色混合物を-78℃で2時間撹拌した。塩化アセチル(0.6 mL、17.0 mmol)を添加し、その混合物を23℃で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)を添加し、水層をCH２Cl２(2×50 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その褐色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:3〜1:2)によって精製して淡褐色固体39(0.61 g)を得た。39はやや不安定であることが判明したので、即座に次のステップに使用した。
MS(ESI) m/z: 392(M+1)＋
【実施例５１】
【０３０７】
化合物60
【０３０８】
【化６９】
2004536850.tif 000125
【０３０９】
39(610 mg、1.56 mmol)、トリフルオロ酢酸(0.25 mL、3.27 mmol)およびトリエチルシラン(2 mL、12.4 mmol)の混合物を、1.2-ジクロロエタン(2.5 mL)を含有するYoung管に注いだ。この反応容器を密封し、90℃で16時間加熱した。冷却後、容器を開け、内容物をCH２Cl２(250 mL)で希釈した。その溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200 mL)で中和し、層分離させた。水層をCH２Cl２で繰り返し抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その暗赤色残渣を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:4〜1:2)によって精製して黄色固体60(72 mg、23%)を得た。
【０３１０】
【数５０】
2004536850.tif 000126
【実施例５２】
【０３１１】
化合物65
【０３１２】
【化７０】
2004536850.tif 000127
【０３１３】
水性NH４OH(2.5 mL、32%)を、60(13.5 mg、0.045 mmol)の1.4-ジオキサン(1.5 mL)溶液に添加した。その黄色混合物を封管中90℃で12時間加熱した。得られた黄色混合物を減圧濃縮し、その黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、2%〜3%)によって精製して黄色固体65(8 mg、67%)を得た。
【０３１４】
【数５１】
2004536850.tif 000128
【実施例５３】
【０３１５】
化合物40
【０３１６】
【化７１】
2004536850.tif 000129
【０３１７】
n-BuLi(0.94 mL、2.36 mmol、へキサン中2.5 M)溶液を、2-ブロモピリジン(0.21 mL、2.27 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に-78℃で滴下した。その赤褐色混合物を-78℃で15分間撹拌し、31(0.5 g、1.89 mmol)のテトラヒドロフラン溶液をカニューレを用いて添加した。その褐色混合物を-78℃で1時間撹拌した。塩化アセチル(0.4 mL、5.67 mmol)を添加し、その混合物を23℃で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50 mL)を添加し、水層をCH２Cl２(2×50 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。オレンジ色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:3〜1:1)によって精製し、無色オイル40(0.25 g、35%)を得た。
【０３１８】
【数５２】
2004536850.tif 000130
【実施例５４】
【０３１９】
化合物55
【０３２０】
【化７２】
2004536850.tif 000131
【０３２１】
40(250 mg、0.65 mmol)、トリフルオロ酢酸(0.1 mL、1.36 mmol)およびトリエチルシラン(0.83 mL、5.18 mmol)の混合物を、1.2-ジクロロエタン(2 mL)を含有するYoung管に注いだ。この反応容器を密封し、90℃で24時間加熱した。冷却後、容器を開け、内容物をCH２Cl２(150 mL)で希釈した。その溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100 mL)で中和し、層分離させた。水層をCH２Cl２で繰り返し抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その暗赤色残渣を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、1:3〜1:1)によって精製し黄色固体55(34 mg、19%)を得た。
【０３２２】
【数５３】
2004536850.tif 000132
【実施例５５】
【０３２３】
化合物56
【０３２４】
【化７３】
2004536850.tif 000133
【０３２５】
mCPBA(34 mg、0.14 mmol、70%)の予め硫酸ナトリウムで脱水したCH２Cl２(2 mL)溶液を、55(34 mg、0.12 mmol)のCH２Cl２(3 mL)溶液に0℃で滴下した。その黄色溶液を0℃で30分間撹拌した。Na２S２O３飽和水溶液(5 mL)を添加し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(10 mL)で洗浄した。混合水層をCH２Cl２(3×10 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その黄色残渣を、1.4-ジオキサン(4 mL)を含む封管中に注ぎ、NH４OH溶液(8 mL、32%)を添加した。その褐色混合物を85℃で14時間加熱した。得られた黄色混合物を、真空中で濃縮した。その黄色固体を、フラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、1%〜3%)によって精製して黄色固体56(6 mg、2ステップで20%)を得た。
【０３２６】
【数５４】
2004536850.tif 000134
【実施例５６】
【０３２７】
化合物41
【０３２８】
【化７４】
2004536850.tif 000135
【０３２９】
i-PrMgCl(0.75 mL 1.5 mmol、テトラヒドロフラン中2.0 M)を31(0.40 g、1.5 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に0℃で滴下し、その混合物を0℃で3時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(25 mL)を添加し、水層を酢酸エチル(3×25 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、33%)によって精製して透明オイル41(0.28 g、61%)を得た。
【０３３０】
【数５５】
2004536850.tif 000136
【実施例５７】
【０３３１】
化合物61
【０３３２】
【化７５】
2004536850.tif 000137
【０３３３】
41(0.28 g、0.91 mmol)とトリフルオロ酢酸(0.15 mL、2.0 mmol)の1.2-ジクロロエタン(3 mL)溶液を、トリエチルシラン(1.28 mL、8 mmol)を含有するゴムセプタム付きYoung管に移した。アルゴンの強力な気流下で、セプタムをテフロン(登録商標)製ねじ蓋に代え、密封し、その反応容器を100℃で48時間加熱した。冷却後、反応器を開け、内容物をCH２Cl２(20 mL)で希釈した。その溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20 mL)で中和し、層分離させた。水層をCH２Cl２で繰り返し抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、5%)で精製して黄色オイル61(176 mg、75%)を得た。
【０３３４】
【数５６】
2004536850.tif 000138
【実施例５８】
【０３３５】
化合物66
【０３３６】
【化７６】
2004536850.tif 000139
【０３３７】
61(146 mg、0.56 mmol)の1.4-ジオキサン(15 mL)溶液を封管中で水性NH４OH(30 mL、32%)を用いて90℃で24時間処理した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法(酢酸エチル:へキサン、33%)で分離して黄色固体66(50 mg、39%)を得た。
【０３３８】
【数５７】
2004536850.tif 000140
【実施例５９】
【０３３９】
化合物25
【０３４０】
【化７７】
2004536850.tif 000141
【０３４１】
NH４OH溶液(3 mL、32%)を9(12 mg、0.035 mmol)の1.4-ジオキサン(2 mL)溶液に添加した。その褐色混合物を封管中85℃で14時間加熱した。得られた黄色混合物を真空中で濃縮し、CH２Cl２(5 mL)を添加し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。その黄色固体をフラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、2%〜3%)によって精製して黄色固体25(8 mg、73%)を得た。
【０３４２】
【数５８】
2004536850.tif 000142
【実施例６０】
【０３４３】
化合物68
【０３４４】
【化７８】
2004536850.tif 000143
【０３４５】
化合物25(0.6 g、1.95 mmol)を、HClの1.4-ジオキサン溶液(45 mL、5.0 N)で処理し、23℃で20時間撹拌した。その褐色懸濁液を濃縮し、ジエチルエーテル(30 mL)、ジオキサン(30 mL)で洗浄し、ろ過してオレンジ色の固体68(0.65 g)を得た。
【０３４６】
【数５９】
2004536850.tif 000144
【実施例６１】
【０３４７】
化合物69および26
【０３４８】
【化７９】
2004536850.tif 000145
【０３４９】
塩化アセチル(1.5 mL、0.019 mmol)を、25(6 mg、0.019 mmol)とEt３N(3 mL、0.029 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液に添加した。その黄色溶液を23℃で終夜撹拌し、減圧濃縮した。その黄色残渣をCH２Cl２(5 ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(4 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、0.5% 1%)によって精製して黄色オイル69(2 mg、39%BRSM)および26(2.5 mg、47%BRSM)を得た。
【０３５０】
【数６０】
2004536850.tif 000146
【０３５１】
【数６１】
2004536850.tif 000147
【実施例６２】
【０３５２】
化合物28
【０３５３】
【化８０】
2004536850.tif 000148
【０３５４】
ベンジルアミン(0.5 mL、4.5 mmol)と27(160 mg、0.45 mmol)の混合物のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液を14時間還流させた。溶媒を蒸発させ、その黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、99:1〜97:3)によって精製して黄色オイル28(90 mg、44%)を得た。
【０３５５】
【数６２】
2004536850.tif 000149
【実施例６３】
【０３５６】
化合物72および73
【０３５７】
【化８１】
2004536850.tif 000150
【０３５８】
mCPBA(70 mg、0.30 mmol、70%)の予め硫酸ナトリウムで脱水したCH２Cl２(3 mL)溶液を、25(39 mg、0.13 mmol)のCH２Cl２(7 mL)溶液に滴下した。その黄色溶液を23℃で2時間撹拌した。Na２S２O３飽和水溶液(5 mL)を添加し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(5 mL)で洗浄した。混合水層をCH２Cl２(3×20 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その黄色残渣を、フラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、2%〜5%)によって精製して黄色オイル72(15 mg、35%)および黄色固体73(25 mg、58%)を得た。
【０３５９】
【数６３】
2004536850.tif 000151
【０３６０】
【数６４】
2004536850.tif 000152
【実施例６４】
【０３６１】
化合物70
【０３６２】
【化８２】
2004536850.tif 000153
【０３６３】
25(29 mg、0.09 mmol)の1.2 ジクロロエタン(0.5 mL)懸濁液をPd/C(3 mg、10%)、TFA(14 μL、0.18 mmol)およびEt３SiH(110 μL、0.7 mmol)を用いて封管中100℃で72時間処理した。その反応混合物をCH２Cl２:MeOH(20:1)で溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、50:1〜95:5)で分離して25(6.5 mg)を回収し、黄色固体70(7.5 mg、39%BRSM)を得た。
【０３６４】
【数６５】
2004536850.tif 000154
【実施例６５】
【０３６５】
化合物71
【０３６６】
【化８３】
2004536850.tif 000155
【０３６７】
化合物70(6.5 mg、0.025 mmol)をHClの1.4-ジオキサン溶液(1.0 mL、3.8 M)で15分間処理した。その反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、MeOHに溶解し、濃縮してオレンジ色の固体71(7.0 mg、94%)を得た。
【０３６８】
【数６６】
2004536850.tif 000156
【実施例６６】
【０３６９】
化合物74
【０３７０】
【化８４】
2004536850.tif 000157
【０３７１】
マロン酸ジメチル(0.013 mL、0.11 mmol)を、23℃のNaH(4.4 mg、0.1 mmol、60%)テトラヒドロフラン(2.5 mL)懸濁液に滴下した。10分後、73(4 mg、0.011 mmol)を一括添加し、その黄色スラリーを23℃で終夜撹拌した。その反応をTLCによって追跡し、出発物質のみを観測した。その混合物を3時間還流し、冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水層をCH２Cl２(3×10 mL)で抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、1%〜3%)によって精製して黄色固体74(1.5 mg、36%)を得た。
【０３７２】
【数６７】
2004536850.tif 000158
【実施例６７】
【０３７３】
化合物75
【０３７４】
【化８５】
2004536850.tif 000159
【０３７５】
メチルマグネシウムブロマイド溶液(0.037 mL、テトラヒドロフラン中3 M)を、73(25 mg、0.073 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に0℃で滴下した。その褐色混合物を0℃で2時間および23℃で1時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液(25 mL)を添加し、水層をCH２Cl２(3×20 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。そのオレンジ色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、1%〜3%)によって精製して黄色固体75(14 mg、69%)を得た。
【０３７６】
【数６８】
2004536850.tif 000160
【実施例６８】
【０３７７】
化合物76
【０３７８】
【化８６】
2004536850.tif 000161
【０３７９】
72(5.8 mg、0.017 mmol)のMeOH(2 mL)溶液を、NaMeOの0℃MeOH(2 mL)溶液に添加した。その黄色溶液を23℃で4時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×10 mL)で抽出した。その混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その黄色残渣をフラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、1%〜3%)によって精製し黄色固体76(2.6 mg、53%)を得た。
【０３８０】
【数６９】
2004536850.tif 000162
【実施例６９】
【０３８１】
化合物81
【０３８２】
【化８７】
2004536850.tif 000163
【０３８３】
化合物76(30 mg)を、5.3 N HClの1.4-ジオキサン(7 mL)溶液に懸濁させた。その淡褐色混合物を23℃で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。CH２Cl２(5 mL)を添加し、1分間撹拌し、再度濃縮した。1.4-ジオキサン(5 mL)を添加し、その淡褐色固体をろ過し、さらに1.4-ジオキサン(3 mL)で洗浄して81(30 mg)を得た。
【０３８４】
【数７０】
2004536850.tif 000164
【実施例７０】
【０３８５】
化合物77
【０３８６】
【化８８】
2004536850.tif 000165
【０３８７】
72(150 mg、0.46 mmol)のEtOH(2 mL)溶液を、過剰のNaをEtOHに添加して新たに調製したEtONaのEtOH(3 mL)溶液に0℃で添加した。その黄色溶液を23℃で5時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、クロロホルム(3×10 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その黄色残渣を、フラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、1%〜3%)によって精製して黄色固体77(96 mg、68%)を得た。
【０３８８】
【数７１】
2004536850.tif 000166
【実施例７１】
【０３８９】
化合物82
【０３９０】
【化８９】
2004536850.tif 000167
【０３９１】
化合物77(35 mg、0.11 mmol)をHClの1.4-ジオキサン溶液(4 mL、5.3 M)で処理し、23℃で3時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、ろ過して黄色固体82(32 mg)を得た。
【０３９２】
【数７２】
2004536850.tif 000168
【実施例７２】
【０３９３】
化合物78
【０３９４】
【化９０】
2004536850.tif 000169
【０３９５】
PhOH(116 mg、1.2 mmol)を、NaH(50 mg、1.2 mmol、60%)のテトラヒドロフラン(3 mL)懸濁液に0℃で添加した。72(50 mg、0.15 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)懸濁液を0℃で添加し、その黄色溶液を23℃で24時間撹拌し、NaCl飽和水溶液(50 mL)でクエンチし、クロロホルム(3×50 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その黄色残渣を、フラッシュクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、0.5%〜1.5%)によって精製して黄色固体78(20 mg、53%BRSM)を得た。
【０３９６】
【数７３】
2004536850.tif 000170
【実施例７３】
【０３９７】
化合物79
【０３９８】
【化９１】
2004536850.tif 000171
【０３９９】
p-メトキシベンジルアルコール(0.085 mL、0.67 mmol)を、NaH(27 mg、0.67 mmol、60%)のテトラヒドロフラン(1 mL)懸濁液に0℃で添加した。72(23 mg、0.06 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)懸濁液を0℃で添加し、その黄色溶液を23℃で5時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液(10 mL)でクエンチし、クロロホルム(3×10 mL)で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。その黄色残渣を、CH２Cl２:MeOH(2%)を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィー法によって精製した。その黄色残渣をジエチルエーテルで洗浄し黄色固体79(12 mg、46%)を得た。
【０４００】
【数７４】
2004536850.tif 000172
【実施例７４】
【０４０１】
化合物80
【０４０２】
【化９２】
2004536850.tif 000173
【０４０３】
化合物79(10 mg、0.025 mmol)を純粋なトリフリック酸(0.5 mL)に溶解し、23℃で3時間撹拌した。そのフラスコを0℃に冷却し、MeOH(1 mL)を滴下した。水性NH４OH(1 mL、32%)を添加すると、明黄色沈殿物が生成し、それをろ過し、エーテルで洗浄して80(6 mg、78%)を得た。
【０４０４】
【数７５】
2004536850.tif 000174
【実施例７５】
【０４０５】
化合物84
【０４０６】
【化９３】
2004536850.tif 000175
【０４０７】
52(250 mg、0.56 mmol)のPOCl３(2 mL)溶液を封管中100℃で48時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH7まで処理し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1)で分離して黄色固体84(154 mg、74%)を得た。
【０４０８】
【数７６】
2004536850.tif 000176
【実施例７６】
【０４０９】
化合物85
【０４１０】
【化９４】
2004536850.tif 000177
【０４１１】
84(20 mg、0.053 mmol)のp-メトキシベンジルアミン(0.2 mL)溶液を100℃で16時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー法(へキサン:酢酸エチル、4:1〜1:1)で分離して黄色固体85(29 mg、97%)を得た。
【０４１２】
【数７７】
2004536850.tif 000178
【実施例７７】
【０４１３】
化合物86
【０４１４】
【化９５】
2004536850.tif 000179
【０４１５】
85(40 mg、0.071 mmol)のCH２Cl２(5 mL)溶液を、mCPBA(20 mg、0.09 mmol、1.25当量、77%)のCH２Cl２(1 mL)溶液を用いて-30℃で処理し、0℃に30分間加温し、Na２S２O３飽和水溶液でクエンチした。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した(×4)。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、100:3)で分離して黄色固体86(26 mg、63%)を得た。
【０４１６】
【数７８】
2004536850.tif 000180
【実施例７８】
【０４１７】
化合物89
【０４１８】
【化９６】
2004536850.tif 000181
【０４１９】
84(14 mg、0.037 mmol)の乾燥CH２Cl２(3 mL)溶液を、mCPBA(18 mg、0.08 mmol、2.2当量、77%)のCH２Cl２(2 mL)溶液を用いて-30℃で処理した。その黄色溶液を0℃に30分間加温し、Na２S２O３飽和水溶液で処理し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した(3×)。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して粗製ビス-スルホキシドを得た。これを4-メトキシベンジルアミン(0.1 mL、0.76 mmol)を用いて100℃で15時間処理した。その反応混合物をクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、98:2)で分離して黄色オイル89(11 mg、46%)を得た。
【０４２０】
【数７９】
2004536850.tif 000182
【実施例７９】
【０４２１】
化合物90
【０４２２】
【化９７】
2004536850.tif 000183
【０４２３】
化合物89(10 mg、0.015 mmol)をトリフリック酸(0.2 mL)を用いて23℃で2時間処理した。その反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(1 mL)および水性NH４OH(1 mL、32%)で処理した。その反応混合物を濃縮し、MeOH:H２O 1:4に溶解し、MeOH:H２O 1:1でプレコンディショニングした逆相シリカパックにかけた。そのカラムをMeOH:H２O 1:4で洗浄して塩を除去し、MeOH:H２O 4:1で90(1.5 mg、34%)を溶出させた。
【０４２４】
化合物90はMeOHに不溶であり、そのトリフルオロ酢酸塩の形にしてNMRを測定した。
【０４２５】
【数８０】
2004536850.tif 000184
【実施例８０】
【０４２６】
化合物91
【０４２７】
【化９８】
2004536850.tif 000185
【０４２８】
化合物90(19 mg、0.065 mmol)を、無水HClの1.4-ジオキサン(3 mL、3.8 M)溶液を用いて23℃で1時間処理した。その反応混合物を濃縮し、エチルエーテルで洗浄してオレンジ色の固体91(20 mg)を得た。
【０４２９】
【数８１】
2004536850.tif 000186
【実施例８１】
【０４３０】
化合物92
【０４３１】
【化９９】
2004536850.tif 000187
【０４３２】
85(29 mg、0.051 mmol)のトリフリック酸(0.2 mL)溶液を23℃で2時間撹拌した。その反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(1 mL)および水性NH４OH(32%)(1 mL)で処理し、ろ過し、H２O、MeOHおよびジエチルエーテルで洗浄して黄色固体92(10 mg、61%)を得た。
【０４３３】
【数８２】
2004536850.tif 000188
【実施例８２】
【０４３４】
化合物93
【０４３５】
【化１００】
2004536850.tif 000189
【０４３６】
化合物92を無水HClの1.4-ジオキサン(1 mL、3.8 M)溶液を用いて23℃で15分間処理した。その反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄してオレンジ色の固体93(10 mg)を得た。
【０４３７】
【数８３】
2004536850.tif 000190
【実施例８３】
【０４３８】
化合物87
【０４３９】
【化１０１】
2004536850.tif 000191
【０４４０】
86の溶液を、MeOH(4 mL)中Na(30 mg、1.3 mmol)から23℃で16時間かけて調製したMeONaのMeOH溶液で処理した。その反応混合物を濃縮し、CH２Cl２に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、100:3)で分離して、黄色固体87(24 mg、97%)を得た。
【０４４１】
【数８４】
2004536850.tif 000192
【実施例８４】
【０４４２】
化合物88
【０４４３】
【化１０２】
2004536850.tif 000193
【０４４４】
化合物87(23 mg、0.04 mmol)をTfOH(0.2 mL)を用いて23℃で2.5時間処理した。その反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(1 mL)および水性NH４OH(2 mL、32%)で処理した。形成された黄色固体をテフロン(登録商標)フィルターを通してろ過し、H２0(5 mL)、EtOH(5 mL)およびジエチルエーテル(5 mL)で洗浄してオレンジ色の固体88(15 mg)を得た。この化合物は、クロロホルムに不溶であり、そのトリフルオロ酢酸塩として特徴付けられた。
【０４４５】
【数８５】
2004536850.tif 000194
【実施例８５】
【０４４６】
化合物94
【０４４７】
【化１０３】
2004536850.tif 000195
【０４４８】
52(100 mg、0.22 mmol)の1.4-ジオキサン(10 mL)溶液を水性NH４OH 32%(20 mL)を用いて封管中90℃で24時間処理した。その反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、97:3)で分離して黄色固体94(83 mg、89%)を得た。
【０４４９】
【数８６】
2004536850.tif 000196
【実施例８６】
【０４５０】
化合物95
【０４５１】
【化１０４】
2004536850.tif 000197
【０４５２】
化合物94(62 mg、0.15 mmol)をTfOH(0.3 mL)を用いて23℃で1時間処理した。その反応混合物をMeOH(1 mL)、水性NH４OH(2 mL、32%)で処理し、ろ過し、H２0(5 mL)、MeOH(5 mL)およびジエチルエーテル(4 mL)で洗浄した。得られた固体をクロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5)で分離して黄色固体95(45 mg、92%)を得た。
【０４５３】
【数８７】
2004536850.tif 000198
【実施例８７】
【０４５４】
化合物97
【０４５５】
【化１０５】
2004536850.tif 000199
【０４５６】
化合物95(45 mg、0.14 mmol)をHClの1.4-ジオキサン(3 mL、3.8 M)溶液を用いて23℃で15分間処理した。その反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄(2×)して黄色固体97(36 mg、71%)を得た。
【０４５７】
【数８８】
2004536850.tif 000200
【実施例８８】
【０４５８】
化合物98
【０４５９】
【化１０６】
2004536850.tif 000201
【０４６０】
Young管中の94(65 mg、0.157 mmol)、Pd/C(6 mg、10%)およびTFA(28 μL、0.36 mmol)の混合物の1.2-ジクロロエタン(1 mL)溶液を、Ar下でEt３SiH(220 μL、1.4 mmol)を用いて100℃で72時間処理した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、CH２Cl２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、98:2)で分離して淡黄色固体98(13 mg、23%)を得た。
【０４６１】
【数８９】
2004536850.tif 000202
【実施例８９】
【０４６２】
化合物100
【０４６３】
【化１０７】
2004536850.tif 000203
【０４６４】
化合物98(11 mg、0.030 mmol)をTfOH(0.3 mL)を用いて23℃で1時間処理した。その反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(2 mL)および水性NH４OH 32%(2 mL)で処理した。オレンジ色固体が形成され、それをろ過して取り出し、H２0、EtOHおよびジエチルエーテルで洗浄し、TFAで処理して100(9.0 mg、76%)を得た。
【０４６５】
【数９０】
2004536850.tif 000204
【実施例９０】
【０４６６】
化合物101
【０４６７】
【化１０８】
2004536850.tif 000205
【０４６８】
化合物100(35 mg、0.13 mmol)をHClの1.4-ジオキサン(4 mL、3.8 M)溶液を用いて0℃で10分間処理した。その反応混合物を濃縮し、MeOHに溶解し、濃縮して黄色固体101(36 mg、88%)を得た。
【０４６９】
【数９１】
2004536850.tif 000206
【実施例９１】
【０４７０】
化合物99
【０４７１】
【化１０９】
2004536850.tif 000207
【０４７２】
94(83 mg、0.20 mmol)のCH２Cl２(10 mL)溶液を、0℃でmCPBA(112 mg、0.5 mmol、2.5当量、77%)溶液で処理し、23℃に3時間加温した。その反応混合物をNa２S２O３飽和水溶液でクエンチし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した(3×)。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5)で分離して黄色固体99(25 mg、28%)を得た。
【０４７３】
【数９２】
2004536850.tif 000208
【実施例９２】
【０４７４】
化合物102
【０４７５】
【化１１０】
2004536850.tif 000209
【０４７６】
99(10 mg、0.022 mmol)の懸濁液を、MeOH 1 mL中でNa(15 mg、0.66 mmol)を用いて予め調製したMeONaのMeOH溶液を用いて0℃で処理した。その反応混合物を23℃で5時間撹拌した。次いで、それをCH２Cl２と塩化アンモニウム飽和水溶液の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して黄色固体102(5.6 mg、64%)を得た。
【０４７７】
【数９３】
2004536850.tif 000210
【実施例９３】
【０４７８】
化合物103
【０４７９】
【化１１１】
2004536850.tif 000211
【０４８０】
99(10 mg、0.022 mmol)の懸濁液を、EtOH(1 mL)中のNa(15 mg、0.66 mmol)を用いて予め調製したEtONaのEtOH溶液を用いて0℃で6時間処理した。その反応混合物をクロロホルムと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5)で分離して黄色固体103(8 mg、88%)を得た。
【０４８１】
【数９４】
2004536850.tif 000212
【実施例９４】
【０４８２】
化合物104
【０４８３】
【化１１２】
2004536850.tif 000213
【０４８４】
NaH(18 mg、0.44 mmol、60%)のテトラヒドロフラン(2 mL)懸濁液をベンジルアルコール(45 μL、0.44 mmol)で処理した。99(10 mg、0.022 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(3 mL)溶液を滴下し、23℃で6時間撹拌した。その反応混合物をクロロホルムと塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２〜CH２Cl２:MeOH 95:5)で分離して黄色固体104(9.0 mg、86%)を得た。
【０４８５】
【数９５】
2004536850.tif 000214
【実施例９５】
【０４８６】
化合物105
【０４８７】
【化１１３】
2004536850.tif 000215
【０４８８】
102(4.0 mg、0.01 mmol)のトリフリック(triflic acid)酸(0.2 mL)溶液を23℃で1時間撹拌した。その反応混合物を0℃で冷却して、MeOH(1 mL)および水性NH４OH(32%)(1 mL)を滴下して処理した。その反応混合物をろ過し、H２0、MeOHおよびジエチルエーテルで洗浄し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5)で分離して黄色固体105(1.8 mg、58%)を得た。
【０４８９】
【数９６】
2004536850.tif 000216
【実施例９６】
【０４９０】
化合物106
【０４９１】
【化１１４】
2004536850.tif 000217
【０４９２】
104(7 mg、0.017 mmol)のトリフリック酸(0.2 mL)溶液を23℃で1.5時間撹拌した。その反応混合物を、MeOH(1 mL)および水性NH４OH(32%)(1 mL)を用いて0℃で処理し、ろ過し、H２0、EtOHおよびジエチルエーテルで洗浄してオレンジ色の固体106(6.6 mg、95%)を得た。
【０４９３】
【数９７】
2004536850.tif 000218
【実施例９７】
【０４９４】
化合物96
【０４９５】
【化１１５】
2004536850.tif 000219
【０４９６】
52(24 mg、0.05 mmol)のCH２Cl２(3 mL)溶液を、mCPBA(30 mg、0.14 mmol、77%)のCH２Cl２溶液を用いて-30℃で処理した。その反応混合物を0℃に加温し、30分間撹拌した。その反応混合物をNa２S２O３飽和水溶液および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製物を1.4-ジオキサン(6 mL)に溶解し、封管中で水性NH４OH(32%)(10 mL)で処理し、100℃で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、98:2〜95:5)で分離して黄色固体96(6 mg、29%)を得た。
【０４９７】
【数９８】
2004536850.tif 000220
【実施例９８】
【０４９８】
化合物107
【０４９９】
【化１１６】
2004536850.tif 000221
【０５００】
84(50 mg、0.135 mmol)の1.4-ジオキサン:H２0(50:50、8 mL)混合物溶液を、封管中100℃で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、98:2)で分離して黄色固体107(40 mg、86%)を得た。
【０５０１】
【数９９】
2004536850.tif 000222
【実施例９９】
【０５０２】
化合物108
【０５０３】
【化１１７】
2004536850.tif 000223
【０５０４】
化合物107(25 mg、0.073 mmol)を、無水HCl(0.5 mL、1.4-ジオキサン中3.8 N)を用いて23℃で10分間処理した。その反応混合物を濃縮し、MeOHに溶解し、濃縮して黄色固体108(28 mg、100%)を得た。
【０５０５】
【数１００】
2004536850.tif 000224
【実施例１００】
【０５０６】
化合物109
【０５０７】
【化１１８】
2004536850.tif 000225
【０５０８】
化合物107(10 mg、0.029 mmol)を、Na(30 mg、1.3 mmol)とMeOH(4 mL)から新たに調製したMeONaのMeOH溶液を用いて80℃で22時間処理した。その反応混合物を濃縮し、CH２Cl２と塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5)で分離して黄色固体109(15 mg、53%)を得た。
【０５０９】
【数１０１】
2004536850.tif 000226
【実施例１０１】
【０５１０】
化合物110および111
【０５１１】
【化１１９】
2004536850.tif 000227
【０５１２】
107(50 mg、0.146 mmol)のCH２Cl２(10 mL)溶液を、mCPBA(82 mg、77%、0.37 mmol)のCH２Cl２(1 mL)溶液を用いて-30℃で処理した。その反応混合物を23℃で2時間撹拌し、Na２S２O３飽和水溶液で処理し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とCH２Cl２に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5)で分離して黄色固体110(23 mg、44%)および111(29 mg、53%)を得た。
【０５１３】
【数１０２】
2004536850.tif 000228
【０５１４】
【数１０３】
2004536850.tif 000229
【実施例１０２】
【０５１５】
化合物112
【０５１６】
【化１２０】
2004536850.tif 000230
【０５１７】
化合物111(29 mg、0.077 mmol)を、Na(30 mg、1.3 mmol)とMeOH(4 mL)から新たに調製したメタノール性(methanolic)MeONaのMeOH溶液を用いて、23℃で6時間処理した。その反応混合物を濃縮し、CH２Cl２と塩化アンモニウム飽和水溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5)で分離して黄色固体112(17 mg、68%)を得た。
【０５１８】
【数１０４】
2004536850.tif 000231
【実施例１０３】
【０５１９】
化合物113
【０５２０】
【化１２１】
2004536850.tif 000232
【０５２１】
84(50 mg、0.14 mmol)のCH２Cl２(10 mL)溶液を、mCPBA(76 mg、0.34 mmol、77%)のCH２Cl２(2 mL)溶液を用いて-30℃で処理した。その反応混合物を0℃に加温し、30分間撹拌した。その反応混合物を、Na２S２O３飽和水溶液および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その反応粗製物を1.4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、水性NH４OH(32%)(4 mL)で処理した。その反応混合物を封管に注ぎ、85℃で16時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH、95:5)で分離して黄色固体113(17 mg、40%)を得た。
【０５２２】
【数１０５】
2004536850.tif 000233
【実施例１０４】
【０５２３】
化合物83
【０５２４】
【化１２２】
2004536850.tif 000234
【０５２５】
化合物113(12 mg、0.038 mmol)を無水HClの1.4-ジオキサン(0.5 mL、3.8 N)を用いて23℃で10分間処理した。その反応混合物を濃縮し、MeOH(1 mL)に溶解し、濃縮して黄色固体83(13.9 mg、95%)を得た。
【０５２６】
【数１０６】
2004536850.tif 000235
【実施例１０５】
【０５２７】
化合物115
【０５２８】
【化１２３】
2004536850.tif 000236
【０５２９】
113(5.0 mg、0.016 mmol)、18-クラウン-6(10 mg、0.038 mmol)および乾燥KF(60 mg、1.2 mmol)の混合物のDMSO(0.5 mL)溶液を封管中140℃で16時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH 95:5)で分離して黄色固体115(3.5 mg、74%)を得た。
【０５３０】
【数１０７】
2004536850.tif 000237
【実施例１０６】
【０５３１】
化合物114
【０５３２】
【化１２４】
2004536850.tif 000238
【０５３３】
化合物113(10 mg、0.032 mmol)を、MeOHにNa(30 mg、1.3 mmol)を添加して調製したMeONaのMeOH:テトラヒドロフラン2:1(6 mL)溶液を用いて90℃で40時間処理した。その反応混合物を濃縮し、CH２Cl２に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィー法(CH２Cl２:MeOH 95:5)で分離して黄色固体114(4.0 mg、41%)を得た。
【０５３４】
【数１０８】
2004536850.tif 000239
【実施例１０７】
【０５３５】
化合物116
【０５３６】
【化１２５】
2004536850.tif 000240
【０５３７】
化合物114(1-7 mg、0.006 mmol)をHClの1.4-ジオキサン(0.5 mL、5 N)を用いて23℃で20分間処理した。その反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルに懸濁し、濃縮して黄色固体116(1.2 mg、57%)を得た。
【０５３８】
【数１０９】
2004536850.tif 000241
【０５３９】
抗腫瘍スクリーニングのためのバイオアッセイ
これらのアッセイの最終目的は、腫瘍細胞を継続的に試験試料にさらすことによって、「インビトロでの」腫瘍細胞培養物の増殖を中断させることである。
【０５４０】
2004536850.tif 000242
【０５４１】
1°-細胞計数による細胞増殖の阻害
このアッセイ法では、直径16 mmの24ウェルマルチディッシュを使用する(Bergeron、1984; Schroeder、1981)。使用する腫瘍細胞系は、DBA/2マウス由来のリンパ新生物の懸濁液培養物であるP-388(ATCC CCL 46)、ヒト肺癌の単層培養物であるA-549(ATCC CCL 185)、ヒト結腸癌の単層培養物であるHT-29(ATCC HTB-38)、ヒトメラノーマの単層培養物であるMEL-28(ATCC HTB-72)、およびヒト前立腺癌の単層培養物であるDU-145(ATCC HTB-81)である。
【０５４２】
アールの平衡塩類、非必須アミノ酸、2.0 mM L-グルタミンを含み、炭酸水素ナトリウムを含まず(EMEM/neaa)、10%ウシ胎児血清(FCS)、10−２ M炭酸水素ナトリウムおよび0.1 U/lペニシリン G + 0.1 g/l硫酸ストレプトマイシンを補充したEagleの最小必須培地において、対数増殖期に細胞を維持した。実験のために、集密前の培養物からトリプシンを用いて細胞を採取し、新鮮な培地に再懸濁してから平板培養を行った。
【０５４３】
16 mm直径のウェル中の様々な濃度の試験試料を含有する、1 mlの一定分量のEMEM 5%FCS中に、P-388細胞を1×10４細胞/ウェルで播種した。細胞が依然として確実に対数増殖期にあるようにするために、薬物を含まない別の組の培養物を増殖対照として播種した。すべての測定を2回繰り返した。湿度98%の雰囲気中、37℃、5%CO２での3日間のインキュベーション後、薬物を含むウェルにおける増殖を対照ウェルにおける増殖と比較することによって概略のIC50を決定した。
【０５４４】
16 mm直径のウェル中の様々な濃度の試験試料を含有する、1 mlの一定分量のEMEM 5%FCS中に、A-549、HT-29、MEL-28およびDU-145の各細胞を1×10４細胞/ウェルで播種した。細胞が依然として確実に対数増殖期にあるようにするために、薬物を含まない別の組の培養物を増殖対照として播種した。すべての測定を2回繰り返した。湿度98%の雰囲気中、37℃、5%CO２での3日間のインキュベーション後、0.1%クリスタルバイオレットで細胞を染色した。薬物を含むウェルにおける増殖を対照ウェルにおける増殖と比較することによって概略のIC50を決定した。
【０５４５】
活性を定量するために、インキュベーション期間後、細胞をトリプシン処理し、コールターカウンターZMで数えた。カウント(ウェル当たりの正味細胞数)はすべて、反復実験のウェル2個の平均値である。%G、薬物を含まない培養物に対する増殖パーセント。これらのアッセイの結果を用いて用量-応答曲線を作成し、それからより正確なIC50値(50%細胞増殖阻害をもたらす試料濃度)を決定する。
【０５４６】
得られた結果から、ある種の薬物の癌治療候補としての有用性を予測することができる。この技術では、1μg/mlよりも小さなIC50値を示す化合物を選択してさらに試験を続行する。IC50のデータによって、ある薬物が細胞増殖抑制性だけでなく、腫瘍を縮小させる能力も有し得るかどうかを予測することが可能である。
【０５４７】
2°- 比色アッセイによる細胞増殖の阻害
スルホローダミンB(SRB)反応を使用した比色型のアッセイを、[Philip Skehan等(1990)、New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening、J. Natl. Cancer Inst.、82:1107〜1112に記載された技術に従い]細胞増殖および生存度の定量測定に応用した。
【０５４８】
このアッセイ方法は、直径9 mmの96ウェル細胞培養マイクロプレートを使用する(Faircloth、1988; Mosmann、1983)。細胞系の大部分は、American Type Culture Collection(ATCC)から得られ、様々なタイプのヒトの癌に由来する。
【０５４９】
各細胞を、0.1 g/lペニシリンおよび0.1 g/l硫酸ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640 10% FBS中に維持し、次いで37℃、5%CO２および湿度98%でインキュベートする。実験では、集密前の培養物からトリプシンを用いて細胞を採取し、新鮮な培地に再懸濁してから平板培養を行った。
【０５５０】
96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、195μlの一定分量の培地中に5×10３細胞/ウェルで細胞を播種し、薬物のない培地で18時間増殖させることによってプレート表面に細胞を付着させる。その後、DMSO/EtOH/PBS(0.5:0.5:99)に溶解した10〜10−８μg/mlの試料を5μlの一定分量添加した。48時間暴露した後、SRB法によって抗腫瘍効果を測定する。すなわち、50%(wt/vol)冷トリクロロ酢酸(TCA)50μlを添加し、60分間4℃でインキュベートすることによって細胞を固定する。プレートを脱イオン水で洗浄し乾燥させる。SRB溶液(1%酢酸中0.4%wt/vol)100μlを各マイクロタイターウェルに添加し、室温で10分間インキュベートする。未結合のSRBを1%酢酸で洗浄して除去する。プレートを風乾し、結合している染料をトリス緩衝液で溶解する。自動分光光度プレートリーダーにより、490 nmの単一波長で光学密度を読み取る。
【０５５１】
反復実験のウェル3個から、データの平均+/-SD値を計算する。細胞応答に対するいくつかのパラメータ、すなわち、GI=増殖阻害、TGI=総増殖阻害(細胞静止作用)およびLC=細胞死滅(細胞傷害効果)を計算することができる。
【０５５２】
得られた結果から、ある種の薬物の癌治療候補としての有用性を予測することができる。この技術では、10μg/mlよりも小さなIC50値を示す化合物を選択してさらに試験を続行する。IC50のデータによって、ある薬物が細胞増殖抑制性だけでなく、腫瘍を縮小させる能力も有し得るかどうかを予測することが可能である。
【０５５３】
【表１ａ】
2004536850.tif 000243
【表１ｂ】
2004536850.tif 000244
【表１ｃ】
2004536850.tif 000245
【表１ｄ】
2004536850.tif 000246
【表１ｅ】
2004536850.tif 000247
【表１ｆ】
2004536850.tif 000248
【表１ｇ】
2004536850.tif 000249
【表１ｈ】
2004536850.tif 000250
【表１ｉ】
2004536850.tif 000251
【表１ｊ】
2004536850.tif 000252
【表１ｋ】
2004536850.tif 000253
【表１ｌ】
2004536850.tif 000254
【表１ｍ】
2004536850.tif 000255
【表１ｎ】
2004536850.tif 000256
【表１ｏ】
2004536850.tif 000257
【表１ｐ】
2004536850.tif 000258
【表１ｑ】
2004536850.tif 000259
【表１ｒ】
2004536850.tif 000260
【表１ｓ】
2004536850.tif 000261
【表１ｔ】
2004536850.tif 000262
【表１ｕ】
2004536850.tif 000263
【表１ｖ】
2004536850.tif 000264
【表１ｗ】
2004536850.tif 000265
【表１ｘ】
2004536850.tif 000266
【表１ｙ】
2004536850.tif 000267
【０５５４】
「参考文献」
2004536850.tif 000268
2004536850.tif 000269
【国際公開パンフレット】
2004536850.tif 000277
2004536850.tif 000278
2004536850.tif 000279
2004536850.tif 000280
2004536850.tif 000281
2004536850.tif 000282
2004536850.tif 000283
2004536850.tif 000284
2004536850.tif 000285
2004536850.tif 000286
2004536850.tif 000287
2004536850.tif 000288
2004536850.tif 000289
2004536850.tif 000290
2004536850.tif 000291
2004536850.tif 000292
2004536850.tif 000293
2004536850.tif 000294
2004536850.tif 000295
2004536850.tif 000296
2004536850.tif 000297
2004536850.tif 000298
2004536850.tif 000299
2004536850.tif 000300
2004536850.tif 000301
2004536850.tif 000302
2004536850.tif 000303
2004536850.tif 000304
2004536850.tif 000305
2004536850.tif 000306
2004536850.tif 000307
2004536850.tif 000308
2004536850.tif 000309
2004536850.tif 000310
2004536850.tif 000311
2004536850.tif 000312
2004536850.tif 000313
2004536850.tif 000314
2004536850.tif 000315
2004536850.tif 000316
2004536850.tif 000317
2004536850.tif 000318
2004536850.tif 000319
2004536850.tif 000320
2004536850.tif 000321
2004536850.tif 000322
2004536850.tif 000323
2004536850.tif 000324
2004536850.tif 000325
2004536850.tif 000326
2004536850.tif 000327
2004536850.tif 000328
2004536850.tif 000329
2004536850.tif 000330
2004536850.tif 000331
2004536850.tif 000332
2004536850.tif 000333
2004536850.tif 000334
2004536850.tif 000335
2004536850.tif 000336
2004536850.tif 000337
2004536850.tif 000338
2004536850.tif 000339
2004536850.tif 000340
2004536850.tif 000341
2004536850.tif 000342
2004536850.tif 000343
2004536850.tif 000344
2004536850.tif 000345
2004536850.tif 000346
2004536850.tif 000347
2004536850.tif 000348
2004536850.tif 000349
2004536850.tif 000350
2004536850.tif 000351
2004536850.tif 000352
2004536850.tif 000353
2004536850.tif 000354
2004536850.tif 000355
2004536850.tif 000356
2004536850.tif 000357
2004536850.tif 000358
2004536850.tif 000359
2004536850.tif 000360
2004536850.tif 000361
2004536850.tif 000362
2004536850.tif 000363
2004536850.tif 000364
2004536850.tif 000365
2004536850.tif 000366
2004536850.tif 000367
2004536850.tif 000368
2004536850.tif 000369
2004536850.tif 000370
2004536850.tif 000371
2004536850.tif 000372
2004536850.tif 000373
2004536850.tif 000374
2004536850.tif 000375
2004536850.tif 000376
2004536850.tif 000377
2004536850.tif 000378
2004536850.tif 000379
2004536850.tif 000380
2004536850.tif 000381
2004536850.tif 000382
2004536850.tif 000383
2004536850.tif 000384
2004536850.tif 000385
2004536850.tif 000386
2004536850.tif 000387
2004536850.tif 000388
2004536850.tif 000389
2004536850.tif 000390
2004536850.tif 000391
2004536850.tif 000392
2004536850.tif 000393
2004536850.tif 000394
2004536850.tif 000395
2004536850.tif 000396
2004536850.tif 000397
2004536850.tif 000398
2004536850.tif 000399
2004536850.tif 000400
2004536850.tif 000401
2004536850.tif 000402
2004536850.tif 000403
2004536850.tif 000404
2004536850.tif 000405
2004536850.tif 000406
2004536850.tif 000407
2004536850.tif 000408
2004536850.tif 000409
2004536850.tif 000410
2004536850.tif 000411
2004536850.tif 000412
2004536850.tif 000413
2004536850.tif 000414
2004536850.tif 000415
2004536850.tif 000416
2004536850.tif 000417
2004536850.tif 000418
2004536850.tif 000419
2004536850.tif 000420
2004536850.tif 000421
2004536850.tif 000422
2004536850.tif 000423
2004536850.tif 000424
2004536850.tif 000425
2004536850.tif 000426
2004536850.tif 000427
2004536850.tif 000428
【国際調査報告】
2004536850.tif 000429
2004536850.tif 000430
2004536850.tif 000431
2004536850.tif 000432
2004536850.tif 000433