(57)【要約】本発明は式Ｉの一連のメルカプトアセチルアミド誘導体を開示し主張する。さらにそれらの化合物を含有する医薬組成物および前述の化合物の製造方法を開示し特許請求する。アンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの酵素阻害、ならびに高血圧および鬱血性心不全の治療のための前述の化合物の使用もまた開示し特許請求する。
2004525966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004525966.tif 000021
［式中、
Ｒ1は、水素、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3またはアシル基であり、
Ｒ2は、水素、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはジフェニルメチルであり、
Ｘは、−(ＣＨ2)n（式中、ｎは０または１の整数である）、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化２】
2004525966.tif 000022
（式中、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であり、そしてＲ4は、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である）であり、
Ｂ1およびＢ2は、それぞれ独立して水素、水酸基または−ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である）であるか、またはＢ1およびＢ2が隣接する炭素原子に結合する場合に、Ｂ1およびＢ2は隣接する炭素原子一緒になってベンゼン環またはメチレンジオキシを形成することができる］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩またはその立体異性体。
【請求項２】
Ｂ1およびＢ2が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−(ＣＨ2)nであり、ｎが１である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がアセチルまたは水素である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［２(Ｒ)−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルである請求項４記載の化合物。
【請求項６】
化合物が［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［２(Ｓ)−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルである請求項４記載の化合物。
【請求項７】
化合物が［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［３−メチル−１−オキソ−２(Ｒ)−チオブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルである請求項４記載の化合物。
【請求項８】
化合物が［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［３−メチル−１−オキソ−２(Ｓ)−チオブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルである請求項４記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が水素である請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［２(Ｒ)−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［２(Ｓ)−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［３−メチル−１−オキソ−２(Ｒ)−チオブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［３−メチル−１−オキソ−２(Ｓ)−チオブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸である請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉ
【化３】
2004525966.tif 000023
［式中、
Ｒ1は、水素、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3またはアシル基であり、
Ｒ2は、水素、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはジフェニルメチルであり、
Ｘは、−(ＣＨ2)n（式中、ｎは０または１の整数である）、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化４】
2004525966.tif 000024
（式中、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であり、そしてＲ4は、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である）であり、
Ｂ1およびＢ2は、それぞれ独立して水素、水酸基または−ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である）であるか、またはＢ1およびＢ2が隣接する炭素原子に結合する場合に、Ｂ1およびＢ2は隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはメチレンジオキシを形成することができる］
の化合物を製造する方法であって、式II
【化５】
2004525966.tif 000025
（式中、Ｈａｌはハロゲンである）の化合物を、式Ｒ1ＳＨ（式中、Ｒ1は前述の定義のとおりである）の化合物と塩基の存在下で反応させる段階を含む、上記の方法。
【請求項１５】
式II
【化６】
2004525966.tif 000026
［式中、
Ｒ1は、水素、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3またはアシル基であり、
Ｒ2は、水素、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはジフェニルメチルであり、
Ｘは、−(ＣＨ2)n（式中、ｎは０または１の整数である）、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化７】
2004525966.tif 000027
（式中、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であり、そしてＲ4は、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である）であり、
Ｂ1およびＢ2は、それぞれ独立して水素、水酸基または−ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である）であるか、またはＢ1およびＢ2が隣接する炭素原子に結合する場合に、Ｂ1およびＢ2は隣接する炭素原子一緒になってベンゼン環またはメチレンジオキシを形成することができる］
の化合物を製造する方法であって、式III
【化８】
2004525966.tif 000028
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｂ1およびＢ2は、前述の定義のとおりである）の化合物を、式IV
【化９】
2004525966.tif 000029
（式中、Ｈａｌはハロゲンである）の化合物と反応させる段階を含む、上記の方法。
【請求項１６】
心血管疾患の症状の治療を必要とする患者に、請求項１記載の化合物の治療的に有効なアンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害量を投与することからなる、心血管疾患の症状の治療方法。
【請求項１７】
疾患の症状が高血圧である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
疾患の症状が鬱血性心不全である請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
１つまたはそれ以上の請求項１記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
１つまたはそれ以上の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容しうる担体と組み合わせる段階を含む医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンギオテンシン変換酵素阻害活性および中性エンドペプチダーゼ阻害活性の両方を有する新規な化合物ならびにそれらの化合物の製造方法に関する。本発明はまた、上記両者を阻害する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物および医薬品製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、アンギオテンシンIをアンギオテンシンIIへ変換させる触媒作用をもつペプチジル・ジペプチダーゼである。アンギオテンシンIIは血管収縮作用をもち、副腎皮質からのアルドステロン分泌を刺激もする。ＡＣＥの阻害は、アンギオテンシンＩのアンギオテンシンIIへの変換およびブラジキニンの代謝の両方を妨げ、結果的に、循環するアンギオテンシンIIとアルドステロンが減少し、循環するブラジキニンの濃度が上昇する。これらの神経ホルモンの変化に加え、抹消抵抗および血圧の低下が、とくに高濃度でレニンの循環する個体で観察される。ＡＣＥ阻害に関連するその他の薬理学的効果は、左心室肥大の軽減、心不全の臨床症状の改善、そして鬱血性心不全（ＣＨＦ）の患者または心筋梗塞後の左心室機能不全の患者の死亡率低下がある。
【０００３】
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の代謝をつかさどる酵素である。ＮＥＰの阻害は、ＡＮＰ濃度を上昇させナトリウム排泄増加、利尿を促し、そして血管の容積、静脈還流量および血圧を減少させる。ＡＮＰは心房拡張または血管の容積の増大に応じて、心房筋細胞より分泌される。血漿ＡＮＰ濃度の上昇は鬱血性心不全、腎不全、本態性高血圧および肝硬変を含む種々の疾患の症状における潜在的代償機構として例示されてきた。
【０００４】
ＡＮＰの心房筋細胞からの分泌により、血管拡張、利尿、ナトリウム排泄増加、ならびにレニン放出およびアルドステロン分泌の阻害が生じる。反対に、アンギオテンシンIIは血管収縮、ナトリウムおよび水の再吸収、ならびにアルドステロンの生成をもたらす。このふたつのホルモン系統が相補的または相殺的に作用し合い、血管および血行動態の正常な生理学的反応を維持する。
【０００５】
米国特許第5,430,145号は、ＡＣＥおよびＮＥＰの阻害剤としての三環系メルカプトアセチルアミド誘導体の有効性を開示する。本発明は、一般開示した米国特許第5,430,145号に含まれる特定の化合物に関するものであり、該特許はその中で例示した化合物においてＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、排泄）の特質を驚くほど改善してきた。
【発明の開示】
【０００６】
したがって、本発明は式Ｉ
【化１０】
2004525966.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、水素、−ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3またはアシル基であり、
Ｒ2は、水素、−ＣＨ2Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ3)3、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリール、アリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはジフェニルメチルであり、
Ｘは、−(ＣＨ2)n（式中、ｎは０または１の整数である）、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化１１】
2004525966.tif 000004
（式中、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）であり、そしてＲ4は、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である）であり、
Ｂ1およびＢ2は、それぞれ独立して水素、水酸基または−ＯＲ5（式中、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）である）であるか、またはＢ1およびＢ2が隣接する炭素原子に結合する場合に、Ｂ1およびＢ2は隣接する炭素原子と一緒になってベンゼン環またはメチレンジオキシを形成することができる］
の化合物を提供する。
【０００７】
１つの実施形態としては、本発明はＲ1がアセチルである式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態うとしては、本発明はＲ1が水素である式Ｉの化合物を提供する。さらに実施形態としては、本発明はＲ2が水素である式Ｉの化合物を提供する。さらに実施形態としては、本発明はＢ1および／またはＢ2が水素である式Ｉの化合物を提供する。そしてさらに実施形態としては、本発明はＸが−ＣＨ2である式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
１つの実施形態としては、本発明は式ＩＡ
【化１２】
2004525966.tif 000005
（式中、Ｒ1はアセチルまたは水素である）の化合物を提供する。
【０００９】
本発明に記載の好ましい実施形態の化学構造は、下記の式ＩＢおよびＩＣの化合物である。
【化１３】
2004525966.tif 000006
式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物を含む式Ｉの化合物は、ＡＣＥおよびＮＥＰ両者の阻害剤としてとくに有効である。
【００１０】
したがって本発明は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる担体または添加剤を混合または他の方法で組み合わせた式Ｉの化合物の、ＡＣＥおよび／またはＮＥＰの阻害に有効な量を含有する医薬組成物を提供する。
【００１１】
〔発明の詳述〕
本明細書で用いたように、‘Ｃ1〜Ｃ4−アルキル’という語は、炭素原子が１、２、３または４の直鎖または分岐鎖の１価の飽和炭化水素を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチルおよび類似の基を含む。‘Ｃ1〜Ｃ10−アルキル’ という語は、炭素原子が１から１０の直鎖または分岐鎖の１価の飽和炭化水素を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２,３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２,２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチルおよび類似の基を含む。
【００１２】
本明細書で用いたように、‘アリール’は、メチレンジオキシ、水酸基、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フルオロおよびクロロからなる群から選んだ１〜３の置換基で置換された、または置換されていないフェニル基またはナフチル基を指す。‘アリール−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）’という語の範囲に含まれるのは、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジルおよびｐ−クロロベンジルである。
【００１３】
本明細書で用いたように、‘Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ’は、エーテル酸素原子を介して結合する１〜４の炭素原子を有し、そのエーテル酸素の遊離原子価結合を有する、直鎖または分岐のアルキル鎖からなる１価の置換基を指し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシおよび類似の基を含む。
【００１４】
本明細書で用いたように、‘複素環’は、環の１つまたはそれ以上の原子が炭素以外の要素であるあらゆる閉環部分を意味し、以下を含むがこれに限定されるものではない：ピペリジニル、ピリジニル、イソキサゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、１,３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ジオキサニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジニル、オキサゾリル、プリニル、キノリニルおよびイソキノリニル。
【００１５】
本明細書で用いたように、‘ハロゲン’または‘Ｈａｌ’はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の族に属するものを指す。
【００１６】
本明細書で用いたように、‘アシル基’は脂肪族および芳香族のアシル基ならびに複素環化合物から誘導されたアシル基を指す。例えばそのアシル基は、低級もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基例えばホルミルもしくはアセチル、アロイル基例えばベンゾイル、または１つもしくはそれ以上のヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳを含む複素環式アシル基例えば次に示した基でもよい。
【化１４】
2004525966.tif 000007
【００１７】
本明細書で用いたように、‘立体異性体’は、空間における原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体に用いる一般的な語である。立体異性体という語は鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ）、および互いに鏡像でない複数のキラル中心をもつ化合物の異性体（ジアステレオイソマー）を含む。
【００１８】
本明細書で用いたように、‘Ｒ’および‘Ｓ’は、キラル中心の特定の立体配置を示すために有機化学で通常用いるように用いる。‘Ｒ’（rectus）という語は、優先順位の最も低い基に向かって結合を見たとき、基の優先順位の（最も高いものから２番目に低いものへの）関係が右回りであるキラル中心の立体配置を指す。‘Ｓ’（sinister）という語は、優先順位の最も低い基に向かって結合を見たとき、基の優先順位の（最も高いものから２番目に低いものへの）関係が左回りであるキラル中心の立体配置を指す。基の優先順位は、第一に原子番号に基づいて（原子番号の減少順に）優先順位が決まる順位規則に基づく。優先順位の一覧表および解説はStereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に記載されている。
【００１９】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、本明細書ではより以前からのＤ−Ｌ系もまた、とくにアミノ酸について絶対配置を示すのに用いるだろう。この系では主鎖の１位の炭素が１番上にくるようにフィッシャー投影式を置く。接頭語の‘Ｄ’は、（特性的な）官能基がキラル中心の炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いる。そして‘Ｌ’は官能基が左にある異性体の絶対配置である。
【００２０】
本明細書で用いたように、‘治療’または‘治療する’とはあらゆる処置を意味し、症状の緩和、一時的もしくは永久的な症状の原因の除去、または指定した疾患、障害もしくは状態の進行および症状の出現の予防もしくは遅発を含むがこれに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で述べたように、‘患者’という語は温血動物例えば特定の疾患、障害または状態を伴う哺乳類を指す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトは、その語の意味する範囲内の動物の例であることが明確に理解される。
【００２２】
本明細書で用いたように、‘薬学的に許容しうる塩’という語は既知のまたは今後発見されるあらゆる塩に当てはまるものを意図し、熟練した当業者が取り扱うもので、医薬品としての使用に適する有機または無機の無毒性の付加塩である。適当な塩を形成する塩基の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウム、アンモニアおよび脂肪族、環式または芳香族のアミン例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、ピリジンおよびピコリンを含む。適当な塩を形成する酸の例は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および類似の酸、そして有機のカルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデル酸および類似の酸、さらには有機のスルホン酸例えばメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００２３】
本明細書で用いたように、‘薬剤の担体’は、投与の際に薬学的に有効な化合物を調合するにあたり有益な既知の医薬品添加剤で、使用条件下で本質的に無毒性で感作しないものを指す。これらの添加剤の正確な割合は、一般的な医薬品の実際の使用と同様に、有効な化合物の溶解性および化学的特性、選んだ投与経路によって決まる。
【００２４】
〔化学合成〕
本発明に記載の化合物は以下のように生成することができる。
式Ｉの化合物の三環の部分は、一般的な技能をもつ当業者に理解されている公知の手法および技術を利用して生成することができる。米国特許第5,430,145号は適当な製法の実施例を記載しており、該明細書の内容は参考までに本明細書中に組み込まれている。その製法の１つをスキームＡに示して以下に記載した。
【００２５】
【化１５】
2004525966.tif 000008
【００２６】
【化１６】
2004525966.tif 000009
【００２７】
工程ａではジメチルホルムアミドのような適当な中性溶媒中で構造式１の対応する（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を無水フタル酸に反応させて、構造式２の対応するフタルイミドで保護した（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を生成できる。
【００２８】
工程ｂでは構造式２の対応するフタルイミドで保護した（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を相当する酸塩化物に変換し、次いで構造式３の対応するアミノ酸メチルエステルとカップリング反応で反応させることができる。例えば、塩化メチレンのような適当な中性溶媒中で、構造式２の対応するフタルイミドで保護した（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を塩化オキサリルと反応させることができる。次に、Ｎ−メチルモルホリンのような適当な塩基を用いてジメチルホルムアミドのような適当な中性溶媒中で、生成した酸塩化物を構造式３の対応するアミノ酸メチルエステルとカップリングさせ、構造式４の対応する１−オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体が得られる。
【００２９】
工程ｃでは構造式４の対応する１−オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体のヒドロキシメチレン官能基を、当業者に理解されている公知の酸化技術により、構造式５の対応するアルデヒドに酸化できる。例えば、構造式４の対応する１−オキソ−３−フェニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体のヒドロキシメチレン官能基を、Swern酸化の手法により、塩化メチレンのような適当な中性溶媒中で塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを用いて、構造式５の対応するアルデヒドに酸化できる。
【００３０】
工程ｄでは構造式５の対応するアルデヒドを、酸性触媒下で構造式６の対応するエナミンに環化できる。例えば、構造式５の対応するアルデヒドを、塩化メチレンのような適当な中性溶媒中でトリフルオロ酢酸で処理して、構造式６の対応するエナミンに環化できる。
【００３１】
工程ｅでは構造式６の対応するエナミンを、酸性触媒下でフリーデル・クラフツ反応により構造式７の相当する三環系化合物に変換できる。例えば、構造式６の対応するエナミンを、塩化メチレンのような適当な中性溶媒中でトリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸無水物の混合物で処理して、構造式７の相当する三環系化合物に変換できる。
【００３２】
工程ｅでは反応の状態によってカルボキシ官能基を再度エステル化する必要があり得る。例えば、ジメチルホルムアミドのような適当な中性溶媒中で、炭酸セシウムのような非求核性塩基とともにブロモジフェニルメタンで粗製生成物を処理することが、相当するジフェニルメチルエステルを得るために利用することができる。
【００３３】
工程ｆでは構造式７の対応する三環系化合物のフタルイミド保護基を、当業者に公知の技術および手法を利用して除去できる。例えば、構造式７の対応する三環系化合物のフタルイミド保護基を、メタノールのような適当な酸性溶媒中でヒドラジン一水和物を使用して除去し、構造式８の相当するアミノ化合物が得られる。
【００３４】
工程ｇでは構造式８の対応するアミノ化合物を構造式９の対応する（Ｓ）−アセテートに反応させ、構造式１０の対応する（Ｓ）−アセテート化合物を生成できる。例えば、塩化メチレンのような適当な中性溶媒中で、ＥＥＤＱ（１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン）、ＤＣＣ（１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはジエチルシアノホスホネートのようなカップリング剤の存在下、構造式８の対応するアミノ化合物を構造式９の対応する（Ｓ）−アセテート化合物に反応させ、構造式１０の対応する（Ｓ）−アセトキシ化合物が得られる。
【００３５】
工程ｈではテトラヒドロフランおよびエタノールのような適当な混合溶媒中で、水酸化リチウムのような塩基を用いて、構造式１０の対応するアミド化合物の（Ｓ）−アセテート官能基を構造式１１ａの相当する（Ｓ）−アルコールに加水分解できる。
【００３６】
工程ｉでは構造式１１ａの対応するアミド化合物の（Ｓ）−アルコール官能基を、構造式１２ａの相当する（Ｒ）−チオアセテートまたは（Ｒ）−チオベンゾアートに変換できる。例えば、テトラヒドロフランのような適当な中性溶媒中で、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）を用いたMitsunobu反応により、構造式１１ａの対応する（Ｓ）−アルコールをチオ酢酸で処理できる。
【００３７】
工程ｊでは構造式１１ａの対応するアミド化合物の（Ｓ）−アルコール官能基を、構造式１１ｂの相当する（Ｒ）−アルコールに変換できる。例えば、テトラヒドロフランのような適当な中性溶媒中で、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤを用いたMitsunobu反応により、構造式１１ａの対応する（Ｓ）−アルコールを酢酸で処理できる。次いで、生成した（Ｒ）−アセテートを水酸化リチウムのような適当な塩基を用いて加水分解できる。
【００３８】
工程ｋでは構造式１１ｂの対応するアミド化合物の（Ｒ）−アルコール官能基を、構造式１２ｂの相当する（Ｓ）−チオアセテートまたは（Ｓ）−チオベンゾアートに変換できる。例えば、テトラヒドロフランのような適当な中性溶媒中で、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤを用いたMitsunobu反応により、構造式１１ｂの対応する（Ｒ）−アルコールをチオ酢酸で処理できる。
【００３９】
表１にまとめたように、一般的な技能をもつ当業者に理解される公知の技術および手法を利用して、構造式１２ａおよび１２ｂの化合物のＲ1およびＲ2基を操作し、構造式１３ａから１４ａおよび１３ｂから１４ｂの相当する化合物が得られる。
【００４０】
例えば、構造式１２ａの対応する化合物のジフェニルメチルエステル官能基をトリフルオロ酢酸を用いて除去し、構造式１３ａの対応するカルボン酸化合物が得られる。同様に、構造式１２ｂの対応する化合物のジフェニルメチルエステル官能基をトリフルオロ酢酸を用いて除去し、構造式１３ｂのカルボン酸化合物が得られる。
【００４１】
テトラヒドロフランおよびエタノールのような適当な混合溶媒中で、構造式１３ａの対応する化合物の（Ｒ）−チオアセテートまたは（Ｒ）−チオベンゾアートの官能基を水酸化リチウムで除去し、構造式１４ａの対応する（Ｒ）−チオ化合物が得られる。同様に、テトラヒドロフランおよびエタノールのような適当な混合溶媒中で、構造式１３ｂの対応する化合物の（Ｓ）−チオアセテートまたは（Ｓ）−チオベンゾアートの官能基を水酸化リチウムで除去し、構造式１４ｂの対応する（Ｓ）−チオ化合物が得られる。
【表１】
2004525966.tif 000010
【００４２】
スキームＡに概要を示した一般的な手法は、−ＣＯＯＲ2基が（Ｓ）−立体配置である式Ｉの化合物の製法を示しているが、−ＣＯＯＲ2基が（Ｒ）−立体配置である式Ｉの化合物は、工程ｂで構造式３の（Ｓ）−アミノ酸メチルエステルを、対応する（Ｒ）−アミノ酸メチルエステルに変えることにより同様の手法で生成することができる。
【００４３】
スキームＡに概要を示した一般的な合成方法で使用する出発物質は、一般的な技能をもつ当業者なら容易に入手できる。例えばJ. Org. Chem.47, 1606(1982), J. Org. Chem.49, 1316(1984), および J. Am. Chem. Soc.106, 1531(1984)に記載されているように、アルピンボラン（alpine boranes）を用いて相当するピルビン酸化合物の立体選択的還元により、構造式９の出発物質である特定の（Ｒ）−および（Ｓ）−カルボキシアセテートまたはベンゾアートを生成できる。次いで、生成したアルコールを無水酢酸または安息香酸無水物で処理して、構造式９の相当する（Ｒ）−または（Ｓ）−カルボキシアセテートまたはベンゾアートの化合物が得られる。
【００４４】
一方、構造式７の特定の三環系化合物は、ヨーロッパ特許出願ＥＰ249223Ａに記載されているように生成することができる。
【００４５】
本発明は前述した式Ｉの化合物の製造方法であり、式II
【化１７】
2004525966.tif 000011
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｂ1およびＢ2は前述で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲンである）の化合物を式Ｒ1ＳＨ（式中、Ｒ1は前述で定義した通りである）の化合物と、アルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下で反応させることを含む方法を提供する。
【００４６】
本発明はさらに式IIの化合物の製造方法であり、式III
【化１８】
2004525966.tif 000012
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｂ1およびＢ2は、前述で定義した通りである）の化合物を、式IV
【化１９】
2004525966.tif 000013
（式中、Ｈａｌはハロゲンである）の化合物と反応させることを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明に記載の式Ｉの化合物の他の製造方法は、式III
【化２０】
2004525966.tif 000014
（式中、Ｒ2、Ｘ、Ｂ1およびＢ2は、前述で定義した通りである）の化合物を、式Ｖ
【化２１】
2004525966.tif 000015
（式中、Ｒ1は前述で定義した通りである）の化合物と反応させることを含む。
【００４８】
後者の方法では、式IIIの対応するアミノ化合物を式Ｖの対応する（Ｓ）−または（Ｒ）−チオアセテートと反応させ、スキームＡの工程ｇにすでに記載したように、式Ｉのそれぞれ相当する（Ｓ）−または（Ｒ）−チオアセテートが得られる。
【００４９】
スキームＢは式Ｉの化合物を製造するための他の一般的な合成方法を提供する。
【化２２】
2004525966.tif 000016
【００５０】
工程ａではスキームＡの工程ｇにすでに記載したのと同様の条件下で、構造式２８の対応するアミノ化合物（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）を構造式３３の対応する（Ｒ）−ブロモ酸と反応させ、構造式３４の相当する（Ｒ）−ブロモアミド化合物（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）を得る。
【００５１】
一方、スキームＡの工程ｇにすでに記載したように、構造式２８の対応するアミノ化合物（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨもしくは(ＣＨ2)nであり、ｎは０もしくは１である）を対応する（Ｓ）−ブロモ酸と反応させ、相当する（Ｓ）−ブロモアミド（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨもしくは(ＣＨ2)nであり、ｎは０もしくは１である）を得るか、または構造式２８の対応するアミノ化合物（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨもしくは(ＣＨ2)nであり、ｎは０もしくは１である）を対応するブロモ酸の鏡像異性体混合物と反応させ、ブロモアミドの相当するジアステレオイソマー混合物（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨもしくは(ＣＨ2)nであり、ｎは０もしくは１である）を得る。
【００５２】
工程ｂでは構造式３４の対応する（Ｒ）−ブロモアミド化合物（式中、ＸはＯ、Ｓ、Ｎ
Ｈまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）の（Ｒ）−ブロモ官能基を、構造式３６の相当する（Ｓ）−チオアセテートまたは（Ｓ）−チオベンゾアート（式中、ＸはＯ、
Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）に変換する。
【００５３】
一方、対応する（Ｓ）−ブロモアミド（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）の（Ｓ）−ブロモ官能基を、相当する（Ｒ）−チオアセテートまたは（Ｒ）−チオベンゾアート（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）に変換する。
【００５４】
例えば、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、構造式３４の対応する（Ｒ）−ブロモアミド化合物（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）を構造式３５のチオ酢酸またはチオ安息香酸と反応させる。反応物は通常ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランの混合物のような適当な有機溶媒中で接触させる。この反応物を一緒に通常室温で１〜８時間攪拌する。生成した構造式３６の（Ｓ）−チオアセテートまたは（Ｓ）−チオベンゾアート（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）を、当業者に既知の抽出方法により反応層から採取する。それはクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００５５】
一方、前述したブロモアミド（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）の対応するジアステレオイソマー混合物のブロモ官能基を、チオアセテートまたはチオベンゾアート化合物（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたは(ＣＨ2)nであり、ｎは０または１である）の相当するジアステレオイソマー混合物に変換する。
【００５６】
スキームＢは、例えばＸが−ＣＨ2の場合、三環の部分は（Ｓ）−立体配置の４−カルボキシ官能基を有する式Ｉの化合物の製法を提供するが、（Ｒ）−立体配置のカルボキシ官能基の式Ｉの化合物は、スキームＡに製法を記載した構造式２８のアミノ化合物を対応する（４Ｒ）−カルボキシアミノ化合物に置換することで生成され得る。
【００５７】
〔実験〕
以下の実施例はスキームＢに記載した代表的な合成を提示する。これらの実施例は例示として理解されるにすぎず、本発明の範囲を限定するものではまったくない。本明細書で用いたように、以下の語は指定した意味を示す。‘ｇ’はグラムを表し、‘mmol’はミリモルを表し、‘ml’はミリリットルを表し、‘℃’は摂氏の温度を表す。
【実施例１】
【００５８】
（Ｒ）−２−ブロモ−３−メチルブタン酸（構造式３３）の製法
−１０℃に冷却した２.５Ｎ硫酸１００ml中のＤ−バリン（１２.７ｇ、１００mmol）および４９％ＨＢｒ（３３ｇ、２００mmol）の溶液に、水５０ml中の亜硝酸ナトリウム（６.９０ｇ、１００mmol）を３０分にわたり加える。さらに３時間−５℃から−１０℃で攪拌する。反応混合物を塩化メチレン（２×）１５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濃縮してかすかに琥珀色の油状物質を得た（９.７ｇ、５０％、５３.６mmol）。
【実施例２】
【００５９】
［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［２(Ｓ)−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの製法
スキームＢの工程ａ：［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［２(Ｒ)−ブロモ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（Ｒ）−２−ブロモ−メチルブタン酸（９００mg、５.０mmol）および［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−（アミノ）−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１.７６ｇ、４.０mmol）を乾燥塩化メチレン（５ml）に溶解し、次いで２５℃で２時間ＥＤＣ（１.０ｇ、５.０mmol）で処理した。１８時間後、微量の［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−アミノ−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルのみが残留した。混合物を塩化メチレン（７５ml）で希釈し、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。次いで、混合物をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮しフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（Ｃ33Ｈ35Ｎ2Ｏ4Ｂｒ）（２.４ｇ、４.０mmol）。
【００６０】
スキームＢの工程ｂ：［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［２(Ｓ)−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
チオ酢酸（４５６mg、６.０mmol）および炭酸セシウム（３２５.８mg、３.０mmol）をニトロゲン雰囲気下でメタノール（５ml）中に溶解し、蒸発乾固した。その混合物に、工程ａで得たエバポレートされた生成物（４.０mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド５mlに溶解したものを加え、次いで窒素雰囲気下で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ml）とブラインとの間に分離し、１０％塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し濃縮して粗製生成物（２.２ｇ）をかすかに黄色の泡状物質として得た。生成物を塩化メチレンに溶解し、シリカ２００mlでのクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により２０％酢酸エチルを用いて精製した。分画を合一し濃縮して標題エステル化合物（２.１５ｇ）を得た。
【実施例３】
【００６１】
［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［２(Ｓ)−アセチルチオ−３−メチル−１−オキソブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,１ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の製法
実施例２で生成した粗製生成物（３.５mmol）を塩化メチレン（６.０ml）およびアニソール（１.０ml）に溶解し、−５０℃に冷却後トリフルオロ酢酸（６.０ml）で処理した。混合物を２５℃に温まるまで放置し、２時間攪拌し、真空中で濃縮後クロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサンおよび１％酢酸（１：１）で精製して標題化合物を得た。
【００６２】
【化２３】
2004525966.tif 000017
分子量＝４３２.５４
分子式＝Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ
【００６３】
ＭＤＬ１０７６８８における1Ｈ−および13Ｃ−のＮＭＲ値（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００Ｋ、番号はＩＵＰＡＣの規則によるものではない）
【表２】
2004525966.tif 000018
【実施例４】
【００６４】
［４Ｓ−［４α,７α(Ｓ),１２ｂβ］］−７−［［３−メチル−１−オキソ−２(Ｓ)−チオブチル］アミノ］−１,２,３,４,６,７,８,１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド［２,ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸の製法
実施例３で得た生成物（７５mg、０.１７mmol）をニトロゲン雰囲気下で脱気したメタノール１.０mlに溶解し、次いで水酸化リチウム（１Ｎ溶液０.４ml）で処理した。２５℃で１時間半攪拌後、溶液を真空中で濃縮し、水（２ml）で希釈し次いで塩酸（１Ｎ溶液０.５ml）で酸性化した。得られた生成物を濾過後、真空中で乾燥して標題化合物を白色固形物として得た（５５mg、０.１４mmol、８３％）。
【００６５】
【化２４】
2004525966.tif 000019
分子量＝３９０.５０
分子式＝Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ
【００６６】
ＭＤＬ１０８０４８における1Ｈ−および13Ｃ−のＮＭＲ値（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００Ｋ、番号はＩＵＰＡＣの規則によるものではない）
【表３】
2004525966.tif 000020
【００６７】
本発明に記載の化合物は高血圧、鬱血性心不全、心肥大、腎不全および／または肝硬変といった、だがこれに限定するものではない疾患の症状を有するマウス、ラットおよびヒトを含む温血動物または哺乳類の治療に使用できる。
【００６８】
式Ｉの化合物のＡＣＥおよびＮＥＰの阻害に有効な量とは、ＡＣＥおよびＮＥＰの阻害に有効で、例えば血圧降下作用を生じる量である。
式Ｉの化合物のＡＣＥおよびＮＥＰの阻害に有効な投与量は、従来の技術を用いることにより、そして類似の状況で得た結果を観察することにより、容易に決定できる。有効な投与量を決定するには、動物の種、動物の大きさ、年齢および全身の健康、関連する特定の疾患、その疾患の関連する程度または重症度、各患者の反応、投与する特定の化合物、選んだ投与計画ならびに併用薬の使用を含む多くの要素を考慮するが、要素はこれに限定されるものではない。
【００６９】
式Ｉの化合物のＡＣＥおよびＮＥＰ両者の阻害に有効な量は通常、体重１キログラムあたり１日約０.０１ミリグラム（mg／kg／day）から約２０mg／kg／dayで変化するだろう。１日の投与量は約０.１mg／kgから約１０mg／kgが好ましい。
【００７０】
患者の有効な治療には式Ｉの化合物を、経口的および非経口的経路を含む、有効量でその化合物を生物学的に利用できるあらゆる剤形または様式で投与できる。例えば化合物を経口的、皮下的、筋肉内的、静脈内的、経皮的、鼻腔内的、直腸的および類似の方法で投与できる。通常は経口投与が好ましい。製剤の生成に熟練した当業者なら、治療する疾患の症状、疾患の病期および関連する他の状況に応じて適当な投与の剤形および様式を容易に選ぶことができる。
【００７１】
（製剤）
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物に薬学的に許容しうる担体または添加剤を配合して製造する医薬組成物または薬剤の剤形で投与できる。それらの比率と性質は、選んだ投与経路および一般的な薬剤の実際の使用により決定される。
【００７２】
本発明は１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる担体または添加剤を混合または他の方法で組み合わせた式Ｉの化合物の有効量を含有する医薬組成物を提供する。
その医薬組成物または薬剤は薬学の分野で公知の手法により生成される。担体は有効成分のビヒクルまたは媒体として効果を発揮できる固体、半固体または液体の物質であり得る。適当な担体または添加剤は当業者に公知のものである。医薬組成物は経口的または非経口的な使用に適し、錠剤、カプセル剤、坐剤、水剤、懸濁剤または類似の剤形で患者に投与することができる。適当な薬剤の担体および製剤技術は、参考までに本明細書に組み込まれたRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19thedition, Volumes 1 and 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, U.S.A.のような定評ある書籍に記載されている。
【００７３】
該医薬組成物は例えば不活性の希釈剤または食用可能な担体とともに、経口的に投与することができる。ゼラチンカプセルに内包、または錠剤に圧縮することができる。治療のために経口投与するには式Ｉの化合物を添加剤と混和し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー、チューインガムおよび類似の剤形で使用できる。これらの製剤は有効成分である式Ｉの化合物を少なくとも４％含有しなくてはならないが、特定の剤形により変化させることができ、単位重量あたり４％から約７０％の間なら支障ないだろう。組成物の有する有効成分量は、投与に適当な単位剤形と同様にして得られる。
【００７４】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および類似の製剤はまた、１つまたはそれ以上の次の補助剤を含有することができる。結合剤例えば微結晶セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン、賦形剤例えばデンプンもしくは乳糖、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモジェル(R)（Primojel(R)）、トウモロコシデンプンおよび類似のもの、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステロテックス(R)（Sterotex(R)）、滑沢剤例えばコロイド状二酸化ケイ素、そして添加することのできる甘味剤例えばスクロースもしくはサッカリン、または着香剤例えばハッカ、サリチル酸メチルもしくはオレンジの香料である。投薬単位がカプセル剤である場合、上述した種類の物質に加えて、液体担体例えばポリエチレングリコールまたは脂肪油を含有することがある。他の投薬単位は、投薬単位の物理的形態を改良するその他の種々の物質例えばコーティング剤を含有することがある。したがって、錠剤または丸剤を糖、セラックまたは他の腸溶性コーティング剤で被覆することがある。シロップ剤は有効成分に加えて、甘味剤としてスクロースおよび特定の保存剤、色素、着色剤および着香剤を含有することがある。これらの種々の組成物の生成に用いる物質は、薬学的に純粋で、そして使用量で無毒性でなければならない。
【００７５】
非経口的投与のためには、式Ｉの化合物を溶剤または懸濁剤に混合することができる。これらの製剤は本発明の化合物を少なくとも０.１％含有すべきであるが、それ自体の重量の０.１〜５０％の間で変化させることができる。そうした組成物の有する有効成分量は、適当な投与量と同様にして得られるだろう。
【００７６】
溶剤または懸濁剤はまた、１つまたはそれ以上の次の補助剤を含有してもよい。滅菌した希釈剤例えば注射剤のための水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、酸化防止剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム、キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えばアセテート、シトレートまたはホスフェ−ト、および浸透張力の調整剤例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖。非経口用製剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回投与用バイアルに密閉できる。
【００７７】
式Ｉの化合物はもちろん、立体異性体のように構造的なものを含む種々の異性体の立体配置で存在するだろうと理解される。さらに本発明は、個々の異性体および異性体の混合物といった、種々の構造的および立体異性的配置のそれぞれにおいて式Ｉの化合物を含むと理解される。
【００７８】
（生物学的手法および結果）
式Ｉの新規な化合物は強力で持続性のある血圧降下作用を有する。さらに心不全の患者では式Ｉの化合物は心拍出量を増加させ、左心室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）を低下させ、そして冠状血管血流を増加させる。式Ｉ記載の化合物のとりわけ強力な作用は、図１にまとめた薬理学的データに例示されている。
【００７９】
図１の結果は、ＭＤＬ１００２４０の同量の経口投与と比較して各投与量で平均動脈圧（ＭＡＰ）が有意に低下し改善されたことを示す。
鬱血性心不全モデルのラットから得たデータはまた、式Ｉの化合物が既知の化合物と比較して、心機能に有意に有益な効果を有することを示した。例えばＭＤＬ１００２４０およびＭＤＬ１０７６８８を心不全のラットに試用した実験では、ＭＤＬ１０７６８８をＭＤＬ１００２４０の半分の投与量で使用したときに同様の有効性が見いだされた。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）におけるＭＤＬ１０７６８８およびＭＤＬ１００２４０経口投与後の投与量依存の血圧降下（遠隔測定法による測定）を示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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