(57)【要約】フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含む粗組成物を改良剤と接触させて、このエーテル及び／又はアルコールの蒸気圧を変えることを含む、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。このエーテルとアルコールの蒸気圧の差は、改良剤が存在しないこのエーテルとアルコールの蒸気圧の差によりも大きくなり、そして前記アルコールから前記エーテルの分離を可能にする。この改良剤は好適にはアンモニア及び／又はアミンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含む粗組成物を改良剤と接触させて、この改良剤の存在下において前記エーテル及び／又は前記アルコールの蒸気圧を変え、それにより改良剤が存在しないこのエーテルとアルコールの蒸気圧の差よりもこのエーテルとアルコールの蒸気圧の差を大きくし、そして前記アルコールから前記エーテルを分離することを含む、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。
【請求項２】
改良剤と粗組成物を含む混合物を加熱して前記エーテルもしくはアルコールを蒸留することにより、前記アルコールから前記エーテルを分離する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
改良剤がフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルではなくヘキサフルオロイソプロピルアルコールと優先的に作用し、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールの蒸気圧を低下させる、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記改良剤がアンモニア及び／又はアミンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記改良剤が脂肪族アミンまたは芳香族アインを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記改良剤がトリブチルアミン、トリペンチルアミン又はアニリンを含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記改良剤が、アミン、アミジン、アミド、カルボニル、ヒドロキシル、チオール及びハロゲン基より選ばれる２種以上の官能基を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記改良剤が粗組成物と、少なくとも0.1：１のフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールのモル数に対する改良剤のモル数の比で接触される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
粗組成物が加熱され、それによりフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルが改良剤およびヘキサフルオロイソプロピルアルコールから分離される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ヘキサフルオロイソプロピルアルコールと改良剤の残留物が再生され、精製したヘキサフルオロイソプロピルアルコールが得られる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
分離されたフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルが酸と接触され、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル中に存在する改良剤が除去される、請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
ホルムアルデヒドもしくはそのポリマー形態をフッ化水素及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールと接触させることにより粗組成物が製造される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ビスフルオロメチルエーテルとヘキサフルオロイソプロピルアルコールを酸の存在下において反応させることにより粗組成物が製造される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
酸の存在下においてフルオロメチルエーテルをヘキサフルオロイソプロピルアルコールと反応させてフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及び未反応ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含む粗組成物を形成し、この粗組成物を改良剤と混合し、この混合物を蒸留し、粗組成物からフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを回収することを含む、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法。
【請求項１５】
改良剤の存在下においてフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及び／又はヘキサフルオロイソプロピルアルコールの蒸気圧を変え、それにより改良剤が存在しないこのエーテルとアルコールの蒸気圧の差よりもこのエーテルとアルコールの蒸気圧の差を大きくし、そして前記アルコールから前記エーテルを分離することを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ビス（フルオロメチル）エーテル及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールが50℃未満の温度において反応される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
ビス（フルオロメチル）エーテルが本質的に純粋である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、麻酔性を有しかつ"Sevoflurane"として知られている式ＣＨ2ＦＯＣＨ（ＣＦ3)2のフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Savofluraneは、ホルムアルデヒド、フッ化水素及びヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＣＦ3)2ＣＨＯＨ（ＨＦＩＰ）の反応により製造されることが知られている。また、ビス（フルオロメチル）エーテル及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールよりSevofluraneを製造することも知られている。US 4,250,334には、理論過剰量のパラホルムアルデヒド及びフッ化水素並びに十分な硫酸の混合物にヘキサフルオロイソプロピルアルコールを加え、形成した水のほとんどを分離する方法が記載されている。WO97/25303には、本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エーテルをヘキサフルオロイソプロピルアルコールと反応させるSevofluraneの製造方法が記載されている。Sevofluraneの化学構造のため、ＨＦＩＰは通常Sevofluraneのヘキサフルオロプロピル部分を与えるための反応体として用いられる。
【０００３】
しかし、Sevofluraneの製造において、未反応ＨＦＩＰが反応混合物に存在する。医療用途では、純度を高レベルにするため、SevofluraneからＨＦＩＰを除去することが必要である。ＨＦＩＰとSevofluraneは沸点が近く、共に蒸発するため、蒸留による従来の分離は好ましくない。これらの他の分離方法、例えば水洗浄も開発された。そのような方法はそれほど有効ではなく、コストがかかる。
【０００４】
WO99/44978には、粗SevofluraneからＨＦＩＰを除去する方法が記載されており、この方法は水性アルカリ洗浄および多くの工程を用い、従って工程が複雑であり、コストを高め、高レベルのコントロールを必要とする。
【発明の開示】
【０００５】
Sevofluraneから未反応ＨＦＩＰを除去する際の困難さは、ＨＦＩＰと選択的に作用し、蒸留によってSevofluraneの精製を可能にする改良剤を用いることによって低下もしくは排除されることが見出された。
【０００６】
本発明によれば、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及びヘキサフルオロイソプロピルアルコールを含む粗組成物を改良剤と接触させて前記エーテル及び／又は前記アルコールの蒸気圧を変え、それにより改良剤が存在しないこのエーテルとアルコールの蒸気圧の差よりもこのエーテルとアルコールの蒸気圧の差を大きくし、そして好ましくは改良剤と前記粗組成物を含む混合物を加熱してこのエーテルもしくはアルコールを蒸留することにより前記アルコールから前記エーテルを分離することを含む、フルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルの精製方法が提供される。
【０００７】
好ましくは、この改良剤はSevofluraneの蒸気圧よりもＨＦＩＰの蒸気圧を大きく低下させ、粗組成物からSevofluraneを蒸発させることを可能にする。Sevofluraneの蒸気圧を主に低下させる改良剤を用いて蒸留によってＨＦＩＰを除去できるようにすることもできるが、Sevofluraneは粗組成物から除去しなければならない。
【０００８】
好適には、この改良剤はSevofluraneではなくＨＦＩＰと優先的に作用する官能基を含み、好ましくは求電子性物質、例えばＨＦＩＰに電子を供与することができる物質又は優先的にＨＦＩＰと結合、例えば水素結合をすることができる物質を含む。好ましくは、この改良剤はアンモニア及び／またはアミンを含む。好適なアミンは１級アミン、２級アミン及び３級アミンを含む。４級アミンも用いることができる。このアミンは脂肪族、例えばジエチルアミン、ヘキシルアミン及びドデシルアミン、特にトリブチルアミン及びトリフェニルアミン；芳香族、例えばアニリン及びピリジン；又は脂環式、例えばピペリジンであってよい。このアミンは飽和であっても不飽和、例えばメラミンであってもよい。特に好ましい態様において、この改良剤は脂肪族アミン、例えばトリブチルアミン及び芳香族アミン、たとえばアニリンより選ばれる。
【０００９】
他の好適な改良剤は、上記アミンのアミン誘導体、アミド、アミジン及びアルコール（１級、２級及び／又は３級化合物を含む）を含む。この改良剤は２以上の異なる官能基、たとえばアミン、アミジン、アミド、カルボニル、ヒドロキシル、チオールおよびハロゲン基を含んでもよく、有利には粗組成物からのＨＦＩＰ以外の他の成分、例えばＢＦＭＥの除去を促進してもよい。所望により、この改良剤は、粗Sevoflurane組成物との接触を効率的にするために官能化された樹脂のような基材上に提供してもよい。
【００１０】
特に好ましい態様において、改良剤は未置換３級アルキルアミンを含む。
【００１１】
この改良剤は置換アミン、好ましくはヒドロキシアルキルアミン及び／又はハロゲン化アルキルアミン、例えばフッ素化アミンを含む。この改良剤はアミンヒドロフルオリド、特にアミン１モルあたり２〜10モルのフッ化水素を有するアミンヒドロフルオリドをも含む。改良剤がアルキル基を含む場合、このアルキル基は好ましくは３〜12個の炭素原子を含み、例えばブチルである。
【００１２】
好適には、この改良剤はSevofluraneよりも高い沸点を有し、精製したSevoflurane中に改良剤が存在するレベルを低下させるか又はその存在を避ける。改良剤、特に比較的沸点の高いアミンが特に好ましくは、望ましくは改良剤は、Sevofluraneに望ましくない臭気が残る欠点を低下させるために少なくとも100℃、とりわけ少なくとも150℃の沸点を有する。
【００１３】
粗Sevoflurane中のＨＦＩＰ以外の他の成分、例えばフッ化水素及びＢＦＭＥも改良剤と接触することによりこの組成物から分離してよい。存在する場合、ＨＦＩＰ以外の成分は物理的方法、例えば蒸留により（他の成分とSevofluraneの蒸気圧の差による）又は化学反応により（他の成分は改質され、Sevofluraneからの分離が容易になる）粗組成物中のSevofluraneから分離される。例えば、ＢＦＭＥとの反応を促進するために、好適にはアルコール基が改良剤に含まれ、SevofluraneからのＢＦＭＥ又はＢＦＭＥの反応から生ずる物質の除去が可能になる。
【００１４】
改良剤は粗組成物と、少なくとも0.1：１、好ましくは少なくとも0.5：１、特に少なくとも１：１のSevofluraneもしくはＨＦＩＰに対する改良剤のモル比で接触される。望ましくは、SevofluraneもしくはＨＦＩＰに対する改良剤のモル比は３:１以下である。この比はSevofluraneとＨＦＩＰ（両者が存在する場合）の総量に対して計算される。
【００１５】
粗Sevofluraneと改良剤は液相もしくは気相において接触される。Sevofluraneが液相にある場合、接触工程における圧力はSevofluraneの沸騰を制御するように調節される。改良剤及び粗Sevoflurane組成物は、攪拌混合タンク、インラインフロー混合装置、ジェット混合装置及びベンチュリエダクターを含む従来の装置において接触される。混合物を加熱するもしくは熱を除去するために、粗Sevoflurane組成物と改良剤を接触させる装置に熱交換装置を取り付けてもよい。
【００１６】
Sevofluraneが気相において改良剤と接触してもよい。気相−液相接触に適した装置、例えばバブルカラム、蒸留カラム、吸収カラム及び落下フィルム吸収装置を用いてよい。この装置は熱交換するために外部熱交換媒体に接続してもよい。
【００１７】
ＨＦＩＰからSevofluraneを分離する際に、改良剤は好適にはＨＦＩＰと留まり、Sevofluraneが粗組成物と改良剤の混合物から蒸発される。好ましくは、ＨＦＩＰと改良剤の混合物は再生され、純粋なＨＦＩＰが得られる。好適には、精製されたＨＦＩＰは粗組成物の製造における材料として再利用するために上流に戻される。
【００１８】
Sevoflurane又はＨＦＩＰから改良剤を除去するために酸を用いてもよい。好適な酸はブレンステッド酸、例えば硫酸、フッ化水素、リン酸、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びフルオロスルホン酸（好適には液体、又は樹脂に担持されている）、酸性吸着剤、及び有機酸、例えば酢酸及びクエン酸を含む。改良剤はまた、蒸留、蒸発及び縮合を含む従来の方法によっても除去される。好ましくは、改良剤はＨＦＩＰよりも低い蒸気圧を有する。ＨＦＩＰは、所望により減圧において蒸留により改良剤から除去され、純粋な形態の改良剤が得られる。次いで改良剤は粗Sevofluraneとの接触に再利用される。所望により、改良剤及びＨＦＩＰは多くの工程で分離され、分離装置の部位における温度差を小さくする。従来の分離装置も用いてよい。
【００１９】
粗Sevoflurane組成物は、ＨＦＩＰの使用を含む公知の方法２より製造される。好ましくは、精製したSevofluraneは、所望により酸、好ましくはルイス酸もしくはブレンステッド酸、たとえば硫酸の存在下においてＢＦＭＥとＨＦＩＰを反応させてフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル及び未反応ＨＦＩＰを含む粗組成物を形成し、この粗組成物を改良剤と混合し、そしてこの混合物を蒸留し、粗組成物からフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを回収することを含む方法により製造される。
【００２０】
ビス（フルオロメチル）エーテルとヘキサフルオロイソプロピルアルコールの間の反応は50℃未満、好ましくは10〜40℃、特に好ましくは15〜35℃の温度で行われる。好適には、この反応は大気圧において行われるが、所望により加圧もしくは減圧下で行ってもよい。
【００２１】
ＢＦＭＥは精製することなく用いてよく、有利には、ＢＦＭＥの製造とSevofluraneを製造するための供給材料としての直接使用を含むプロセスを可能にする。または、ＢＦＭＥは本発明の方法において用いる前に処理して一部もしくはすべてを精製してもよい。所望により、ビス（フルオロメチル）エーテルを反応混合物から分離し、これを処理して本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エーテルを製造し、次いでヘキサフルオロイソプロピルアルコールと反応させてフルオロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを製造してもよい。ホルムアルデヒド及び／又はフッ化水素は、所望によりＢＦＭＥ及びＨＦＩＰに加えて本発明の方法に供給してもよい。
【００２２】
所望により、Sevofluraneは、例えばUS-A-4250334２記載されているように、ホルムアルデヒド又はそのポリマー形態、例えばパラホルムアルデヒドもしくはトリオキサンをＨＦ及びＨＦＩＰと接触させることによっても製造される。粗組成物は、Sevoflurane及びＨＦＩＰ以外の他の成分、例えばフッ化水素、アセタール、ホルメート、ホルムアルデヒド（そのあらゆる公知の形態）及びポリエーテル、例えば（ＣＦ3)ＣＨＯＣＨ2ＯＣＨ2Ｆ及び((ＣＦ3)2ＣＨＯ)2ＣＨ2を含んでいてもよい。
【００２３】
粗組成物の製造方法及びこの組成物からのSevofluraneの分離方法はバッチ式又は連続法、又はこれらの組み合わせで行ってよいが、好ましくはバッチ式で行われる。
【００２４】
ＢＦＭＥは、ホルムアルデヒド（もしくはホルムアルデヒドのポリマー形態、例えばパラホルムアルデヒド又はトリオキサン）をフッ化水素と反応させることにより製造される。ビス（フルオロメチル）エーテルのあらゆる公知の製造方法をエーテル形成工程として用いてよい。ホルムアルデヒド及びフッ化水素からのビス（フルオロメチル）エーテルの製造は、例えばEP-A-518506及びWO93/10070、WO93/12057及びWO93/22265に記載されている。WO93/10070に記載されているエーテル製造方法が特に好ましく、ホルムアルデヒドとフッ化水素を反応蒸留カラム内で反応させ、本質的に純粋な形態、特に本質的に水を含まない形態でエーテルを取り出すことを含む。
【００２５】
図１は、純粋なSevoflurane("Sevo")、純粋なＨＦＩＰ、及びトリブチルアミンとSevofluraneの混合物、並びにトリブチルアミンとＨＦＩＰの混合物の温度に対する測定した及び予想される蒸気圧を示す。
【実施例】
【００２６】
本発明を以下の例により説明する。
例１
密閉系において、ＨＦＩＰとSevoの一成分蒸気圧を所定の温度範囲で測定した。これらをｔ−ブチルアミンとSevoflurane及びトリブチルアミンとＨＦＩＰの1.45：１の混合物の測定した蒸気圧と比較した。この結果を図１に示す。さらに、これらの混合物の予想される蒸気圧を図１にプロットした。改良剤の存在下において、ＨＦＩＰの蒸気圧は予想される蒸気圧よりも低下し、ほとんど完全に抑制された。Sevofluraneの蒸気圧は予想される蒸気圧よりも高かった。
【００２７】
例２
Sevoflurane(4g)とＴＢＡ(5.48g)の混合物２mL(2.9g)をフラスコに入れ、これに0.8gのＨＦＩＰを加えた。この混合物を約88℃に加熱し、攪拌し、蒸発物を集め、分析した。分析した生成物の組成は98.3wt％Sevoflurane及び1.7wt％ＨＦＩＰであった。改良剤を加えずに繰り返し、回収した生成物は71.2wt％のSevoflurane及び38.8wt％のＨＦＩＰを含み、このことは改良剤の使用が高純度のSevofluraneを回収できることを示している。
【００２８】
例３
1.54gのSevoflurane及び0.5gのＨＦＩＰを含む混合物を約55℃に加熱し、蒸留物を集め分析した。分析した生成物の組成は当初の混合物と同じであった。
【００２９】
この蒸留物に0.5mLのＴＢＡを加え、この混合物を再蒸留し、蒸留物を分析した。この蒸留物のＨＦＩＰのレベルは最初の蒸留物中のＨＦＩＰのレベルに対して85％低下した。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】純粋なSevoflurane("Sevo")、純粋なＨＦＩＰ、及びトリブチルアミンとSevofluraneの混合物、並びにトリブチルアミンとＨＦＩＰの混合物の温度に対する測定した及び予想される蒸気圧を示すグラフである。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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2004520310.tif 000011
2004520310.tif 000012
2004520310.tif 000013
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【国際調査報告】
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2004520310.tif 000016