(57)【要約】水溶性トリプトライドプロドラッグは、抗癌剤として使用され、そして広範に使用されている化学療法剤５−フルオロウラシルおよびイリノテカンよりも、より少ない用量で、腫瘍サイズの減少において、インビボでより効果的であることが見出された。１つの局面において、本発明は、抗癌処置の方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、以下に示されそして記載される、構造Ｉ−ＩＶのいずれかによって表される、有効量のトリプトライドプロドラッグ、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なビヒクルにおいて投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗癌処置の方法であって、そのような処置を必要とする被験体に、薬学的に受容可能なビヒクルにおいて、有効量のトリプトライドプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、該トリプトライドプロドラッグは、以下から選択される構造を有する、方法：
【化１】
2004517882.tif 000009
ここで、
Ｘ１は、ＯＨまたはＯＲ１であり、そしてＸ２およびＸ３は、独立して、ＯＨ、ＯＲ１またはＨであり、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つは、ＯＲ１であり、そしてＸ２およびＸ３の少なくとも１つは、Ｈであり；そして
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ２、ＮＲ３Ｒ３'または＋ＮＲ４Ｒ４'Ｒ４''であり、ここで、
Ｒ２は、カチオンであり；
Ｒ３およびＲ３'は、独立して、Ｈ、または分枝もしくは非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ３'は、一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成し、該環の環原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、ここで、該環原子は、２〜６個の炭素原子、１個以上の窒素原子、および必要に応じて、１個以上の酸素原子または硫黄原子を含み、そして該環は、置換されていないか、またはＲ５、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、およびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；そして
Ｒ４、Ｒ４'およびＲ４''は、独立して、分枝もしくは非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルである；
【化２】
2004517882.tif 000010
ここで、ＯＲ７は、以下：
（ｉ）カルボン酸エステル、カルボネート、または無機エステルであって、炭素、硫黄、リン、窒素、およびホウ素から選択される中心原子を有し、そして形態−Ｙ−Ｚ'または−Ｏ−Ｙ−Ｚ'の少なくとも１つの基が該中心原子に結合されており、ここで、Ｙは、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり、そしてＺ'は、水素、あるいはケト、アルデヒド、カルボキシレート、カルボン酸エステル、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリエーテル、チオール、アルキルチオ、アミノ、シアノ、ニトロ、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、または５員〜７員の複素環から選択される極性基であり、該複素環は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される環原子、および３〜６個の炭素環原子を有する、カルボン酸エステル、カルボネート、または無機エステル、ならびに
（ｉｉ）アノマー中心でＣ１４に結合された、モノサッカリド、ジサッカリドまたはトリサッカリド
から選択され、そして
ＯＲ９は、ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、低級アルキルである；
【化３】
2004517882.tif 000011
ここで、ＯＲ１１は、以下：
（ｉ）−Ｏ−Ｙ−Ｚまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ−Ｚであって、ここで、Ｙは、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり、そしてＺは、水素、あるいはケト、アルデヒド、カルボキシレート、カルボン酸エステル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリエーテル、チオール、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、無機エステル、または５員〜７員の複素環式環から選択される極性基であり、該複素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、ここで、該環原子は、３〜６個の炭素を含む、−Ｏ−Ｙ−Ｚまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ−Ｚ、ならびに
（ｉｉ）アノマー中心でＣ１４に結合された、モノサッカリド、ジサッカリドまたはトリサッカリド
から選択され、そして
ＯＲ９は、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、低級アルキルである；および
【化４】
2004517882.tif 000012
ここで
Ｒ１２は、アルキルスルホネート、フルオロアルキルスルホネート、アリールスルホネート、フルオロスルホネート、ニトレート、アルキルホスフェート、アルキルボレート、トリアルキルアンモニウム、およびジアルキルスルホニウムからなる群より選択される、脱離基である。
【請求項２】
前記トリプトライドプロドラッグが、構造Ｉのトリプトライドプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ２＝Ｘ３＝Ｈである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
Ｚが、ＣＯＯＨである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｚが、ＣＯＯＲ２であり、そしてＲ２が、金属イオンまたは有機アンモニウムイオンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記トリプトライドプロドラッグが、構造ＩＩのトリプトライドプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ７が、群（ｉ）から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、Ｒ７が、以下
【化５】
2004517882.tif 000013
から選択され、ここで、Ｒ８が、低級アルキルであり、Ｒ１０が、Ｈまたは低級アルキルであり、ｎ＝１〜４、ｍ＝１〜２、そしてＸ＝ＣＨ２、ＯまたはＮＲ８である、方法。
【請求項１０】
前記トリプトライドプロドラッグが、構造ＩＩＩのトリプトライドプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ７が、群（ｉ）から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、Ｒ７が、以下
【化６】
2004517882.tif 000014
から選択され、ここで、Ｒ８が、低級アルキルであり、Ｒ１０が、Ｈまたは低級アルキルであり、ｎ＝１〜４、ｍ＝１〜２、そしてＸ＝ＣＨ２、ＯまたはＮＲ８である、方法。
【請求項１３】
前記トリプトライドプロドラッグが、構造ＩＶのトリプトライドプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、Ｒ１２が、ニトレート、トシレート、ｐ−メトキシベンゼンスルホネート、メシレート、フルオロスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、および−ＯＢ（ＯＲ１０）２から選択され、ここで、Ｒ１０が、水素または低級アルキルである、方法。
【請求項１５】
前記処置が、結腸癌、乳癌、肺癌または前立腺癌の処置である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記処置が、結腸癌の処置である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、トリプトライドの水溶性プロドラッグまたはその誘導体である化合物を使用する、抗癌処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
多くの癌は、外科的切除によって治癒され得るが、外科治療の補助として、化学療法がしばしば使用され、そしてこれは、主に、手術不能または転移性の悪性疾患の処置に使用される。
【０００３】
結腸直腸癌は、初期診断の５年以内に罹患した患者のほぼ半数が死亡する疾患であり、そしておよそ１７人に１人の米国人が、彼らの生涯において結腸直腸癌を発症する。外科的介入は、進行性の転移性結腸直腸癌を有するほとんどの患者についての選択肢ではない。フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびロイコボリンでの初期の化学療法が、第ＩＩＩ段階の結腸癌を有する患者についての標準となっている（ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，「Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｌｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ」，ＪＡＭＡ  ２６４：１４４４−５０，１９９０；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＲＭおよびＥｒｌｉｃｈｍａｎ  Ｃ，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １２：５９−６３，１９９８）。イリノテカンは、５−ＦＵ不応性の進行性結腸直腸癌を有する患者を処置するために、現在使用されている（Ｖａｎ  Ｃｕｔｓｅｍ  ＥおよびＢｌｉｊｈａｍ  ＧＨ，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２６：１３−２０，１９９９；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  Ｄら、Ｌａｎｃｅｔ  ３５２：１４１３−１８，１９９８）。
【０００４】
乳癌は、米国の女性において２番目に多い形態の癌であり、女性の癌による第２位の死因である。乳癌の処置において、アジュバント全身療法は、主要な治療（手術および放射線療法）の直後に開始され、再発を遅延し、そして／または、生存を延長する。現在の処置レジメンとしては、シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（ＣＭＦ）、ならびにアントラサイクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）およびエピルビシン、および進行性で転移性の癌の処置についての、タキサン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）およびドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、の組み合わせレジメンが挙げられる。
【０００５】
前立腺癌は、男性において最も多い癌であり、１９９５年の米国において、推定２４４，０００の症例が存在する。前立腺癌は、新形成で死亡する男性の第２位の死因であり、毎年推定４４，０００人が死亡する。前立腺癌は、従来の細胞傷害性の化学療法に対して比較的耐性であることが見出されており、毒性が、このような治療を、高齢患者に不適切なものにし得る。前立腺癌が、局在化され、早期に検出され、そして患者の平均余命が１０年以上である場合、根治的な前立腺切除術が、この疾患の根治のための最良の機会を提供するが；大きな高度の腫瘍を有する患者、あるいは高齢またはそれほど健常でない患者は、根治的な前立腺切除術によって、首尾よく処置される可能性は高くない。放射線療法は、代替法として使用され得るが、疾患の長期の再発が、問題である。
【０００６】
癌による毎年多くの死亡の観点から、抗癌剤として使用するための効果的かつ比較的非毒性の化学療法薬物を同定する必要性が、存在し続けている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、抗癌処置の方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、以下に示されそして記載される、構造Ｉ−ＩＶのいずれかによって表される、有効量のトリプトライドプロドラッグ、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なビヒクルにおいて投与する工程を包含する。好ましい化合物は、構造Ｉの化合物であり；特に好ましい化合物は、トリプトライド１４−スクシネート（本明細書中でＰＧ４９０−８８と称する）である。好ましい実施形態において、この方法は、結腸、肺、胸部または前立腺の癌または腫瘍の処置に使用される。本発明はまた、抗癌処置または抗腫瘍処置のための薬学的組成物を提供し、これは、本質的に、薬学的に受容可能なビヒクルにおける、以下に示されそして記載される、構造Ｉ−ＩＶのいずれか１つによって表されるトリプトライドプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩からなる。これらの組成物は、本明細書中に記載される抗癌処置方法において使用される。
【０００８】
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、添付の図面と共に、本発明の以下の詳細な説明を読んだ場合に、より完全に明らかとなる。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．定義）
以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。
【００１０】
「アルキル」とは、炭素および水素を含む、完全に飽和した非環式の一価のラジカルをいい、これは、分枝鎖または直鎖であり得る。例は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、およびイソプロピルである。「シクロアルキル」とは、炭素および水素を含む、完全に飽和した環式の一価のラジカルをいい、これは、アルキルでさらに置換され得る。例は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子（好ましくは、１〜４個の炭素原子）のアルキルラジカルをいい、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、イソアミル、ｎ−ペンチルおよびイソペンチルによって例示される。
【００１１】
「アルケニル」とは、炭素および水素を含む、一価または二価の不飽和（好ましくは、一不飽和）のラジカルをいい、そしてこれは、環状、分枝鎖または直鎖であり得る。「低級アルケニル」とは、１〜４個の炭素原子を有する、このようなラジカルをいう。
【００１２】
「アシル」とは、形態−Ｃ（Ｏ）Ｒを有するラジカルをいい、ここで、Ｒは、アルキル、アリールまたはアラルキル基である。
【００１３】
「アリール」とは、１個の環（例えば、ベンゼン）または２個の縮合環（例えば、ナフチル）を有する、置換または非置換の、一価の芳香族ラジカルをいう。この用語には、ヘテロアリール基が含まれ、これらは、その環中に１個以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する芳香族環基（例えば、フリル、ピロール、ピリジルおよびインドール）である。「置換（された）」とは、アリール基中の１個以上の環水素が、ハライド（例えば、フッ素、塩素または臭素）；１個または２個の炭素原子を含む低級アルキル基；ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、ハロメトキシ、ハロメチルあるいはハロエチルで置き換えられることを意味する。
【００１４】
「アラルキル」とは、アリール基でさらに置換された、アルキル（好ましくは、低級アルキル）置換基をいい；１つの例は、ベンジル基である。
【００１５】
「複素環」とは、非芳香族環（好ましくは、５〜７員環）をいい、その環原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される。好ましくは、環原子は、３個〜６個の炭素原子を含む。このような複素環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンが挙げられる。
【００１６】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、有機カチオンおよび無機カチオンを有する、カルボン酸塩を包含し、このようなカチオンとしては、例えば、アルカリ金属カチオンおよびアルカリ土類金属カチオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム）；アンモニウム；または例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウムなどの有機カチオンが、挙げられる。上記用語に包含される他のカチオンとしては、プロカイン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミンのプロトン化形態、および塩基性アミノ酸（例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、およびアルギニン）のプロトン化形態が挙げられる。
【００１７】
この用語はまた、有機酸または無機酸から誘導される対イオンを有する塩基性基（例えば、アミノ基）との標準的な酸−塩基反応によって形成される塩を包含する。このような酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−ショウノウ酸、グルタール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などが挙げられる。
【００１８】
本明細書中で記載される場合、「トリプトライド誘導体」または「トリプトライドアナログ」とは、トリプトライド、１６−ヒドロキシトリプトライドまたはトリプジオライド（２−ヒドロキシトリプトライド）（これは、親化合物の１２，１３−エポキシ基またはラクトン環で誘導体化される）に基づく化合物をいう。
【００１９】
本開示の目的のために、トリプトライドおよびトリプトライドアナログについて、以下の番号付け法：
【００２０】
【化７】
2004517882.tif 000002
を使用する。
【００２１】
（ＩＩ．トリプトライドプロドラッグ）
トリプトライドは、中国の薬草Ｔｒｉｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｗｉｌｆｏｒｄｉｉ（ＴＷ）の根の木部から得られる。ＴＷ植物は、福建省および中国の他の南部の省において見出され；ＴＷ植物の材料は、一般に、中国で得られ得るか、または米国の商業的供給源を通して得られ得る。トリプトライドおよびその誘導体を調製するための方法は、当該分野で公知であり、そして例えば、Ｌｉｐｓｋｙら（米国特許第５，２９４，４４３号；１９９４）、Ｚｈｅｎｇら（Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙｉｘｕｅ  Ｋｅｘｕｅｙｕａｎ  Ｘｕｅｂａｏ  １３：３９１，１９９１；Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙｉｘｕｅ  Ｋｅｘｕｅｙｕａｎ  Ｘｕｅｂａｏ  １６：２４，１９９４）、およびＭａら（Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１：１２，１９９２）に記載される。これらの化合物は、免疫抑制化合物として広範に報告されており、そしてまた、抗白血病活性を有することも報告されている（Ｋｕｐｃｈａｎ  ＳＭら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９４：７１９４，１９７２；米国特許第４，００５，１０８号（１９７７））。しかし、これらの化合物の投与および治療効果は、それらの低い水溶性によって制限されていた。
【００２２】
以下の式Ｉ〜ＩＶによって示されるような、トリプトライドプロドラッグは、共有に係る米国特許第５，６６３，３３５号、同第５，９６２，５１６号および同第６，１５０，５３９号（これらは、その全体が参考として本明細書によって援用される）に記載されている。これらの化合物は、中国の薬草Ｔｒｉｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｗｉｌｆｏｒｄｉｉ（ＴＷ）の根の木部から得られ得るか、または上記の特許に記載されるような、他の公知の供給源から得られるトリプトライドから調製され得る。これらの化合物は、親水性の置換基を有するトリプトライドの誘導体である。これらの化合物は、誘導体化されていない出発化合物よりも高い水溶性を有し、そしてインビボで加水分解し、そして親化合物に変換するのに効果的である。
【００２３】
構造Ｉ〜ＩＶの各々は、トリプトライドの核上の１つの位置で改変された化合物を示し、１より多くのこのような改変を有する化合物もまた、企図される。これらの化合物は、以下に実証されるように、抗癌治療に有用である。
【００２４】
（Ａ．構造Ｉの化合物）
１つの局面において、本発明は、以下の式Ｉによって示される構造を有する化合物を使用する、抗癌処置を提供する：
【００２５】
【化８】
2004517882.tif 000003
ここで、Ｘ１は、ＯＨまたはＯＲ１であり、そしてＸ２およびＸ３は、独立して、ＯＨ、ＯＲ１またはＨであり、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つは、ＯＲ１であり、そしてＸ２およびＸ３の少なくとも１つは、Ｈであり；そして
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｚであり、ここで、
Ｙは、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり；そして
Ｚは、ＣＯＯＲ２、ＮＲ３Ｒ３’または＋ＮＲ４Ｒ４’Ｒ４’’であり、ここで、Ｒ２は、水素またはカチオンであり；Ｒ３およびＲ３’は、独立して、Ｈ、または分枝もしくは非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはアルコキシアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ３’は、一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成し、該環の環原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、ここで、該環原子は、２〜６個の炭素原子、１個以上の窒素原子、および必要に応じて、１個以上の酸素原子または硫黄原子を含み、そして該環は、置換されていないか、またはＲ５、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、およびハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）から選択される１個以上の基で置換されており、ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルであり；そしてＲ４、Ｒ４’およびＲ４’’は、独立して、分枝もしくは非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルである。
【００２６】
１つの一般的な実施形態において、この化合物は、Ｘ１が、ＯＨまたは上記のようなＯＲ１であり、そしてＸ２およびＸ３が、Ｈである、トリプトライドの誘導体である。これには、本明細書中でＰＧ４９０−８８と称される化合物が含まれ、ここで、Ｙが、Ｃ２（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、そしてＺが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ２であり、ここで、Ｒ２が、カチオンである。第２の一般的な実施形態において、この化合物は、１６−ヒドロキシルトリプトライドの誘導体であり、ここで、Ｘ１およびＸ３が、ＯＨまたはＯＲ１であり、そしてＸ２が、Ｈである。第３の一般的な実施形態において、この化合物は、トリプジオライド（２−ヒドロキシトリプトライド）の誘導体であり、ここで、Ｘ１およびＸ２が、ＯＨまたはＯＲ１であり、そしてＸ３が、Ｈである。
【００２７】
１つの好ましい実施形態において、Ｚは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ２であり、ここで、Ｒ２が、金属イオン（好ましくは、Ｎａ＋またはＫ＋）である。代替的な実施形態において、Ｒ２は、必要な場合にプロトン化された、有機アンモニウムイオンであり、好ましくは、リジン、トリエチルアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから選択される。好ましくは、Ｒ２は、Ｎａ＋、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはリジンであり、そしてＹは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖である。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、Ｚは、ＮＲ３Ｒ３’であり、ここで、Ｒ３およびＲ３’が、独立して、Ｈまたは分枝もしくは非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキルであるか、あるいは一緒になって、５員〜７員の複素環式環を形成し、該複素環式環が、２〜６個の炭素原子、１個以上の窒素原子、および必要に応じて、１個以上の酸素原子または硫黄原子を含む。好ましくは、Ｚは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはＮ−モルホリノであり、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル鎖である。
【００２９】
Ｚが、第４級アミノ基またはプロトン化された第３級アミノ基である場合、この化合物はまた、アニオン性対イオンを含む。このアニオン性対イオンは、好ましくは、ハライドまたはカルボン酸イオン、スルホン酸イオンもしくは硫黄含有イオンである。より好ましくは、この対イオンは、クロリド、ブロミド、アセテート、オキサレート、マレエート、フマレート、メタンスルホネートまたはトルエンスルホネートである。
【００３０】
これらの化合物の調製は、共有に係る米国特許第５，６６３，３３５号に記載される。以下の構造ＩＩ〜ＩＶの調製は、共有に係る米国特許第第６，１５０，５３９号に記載される。
【００３１】
（Ｂ．構造ＩＩの化合物）
以下の構造ＩＩの化合物において：
【００３２】
【化９】
2004517882.tif 000004
ＯＲ７は、加水分解可能な親水性基であり、例えば、カルボン酸エステル、無機エステル、またはアノマー酸素を介して親化合物に結合したモノサッカリド、ジサッカリドもしくはトリサッカリドである。このカルボン酸エステルまたは無機エステルは、炭素、硫黄、リンおよびホウ素から選択される中心原子を有し、その中心原子に、少なくとも１個の酸素原子、および形態−Ｏ−Ｙ−Ｚ’の少なくとも１個の基が結合されている。この基において、Ｙは、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル鎖またはアルケニル鎖を示し、そしてＺ’は、水素、あるいは好ましくは、ケト、アルデヒド、カルボキシレート、カルボン酸エステル、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリエーテル、チオール、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、または５員〜７員の複素環から選択される極性基を示し、該環原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、ここで、該環原子は、３〜６個の炭素環原子を含む。このような複素環としては、例えば、ピリジン、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリノが挙げられる。
【００３３】
このような無機エステルの例としては、スルファイト（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＲ）、スルフィネート（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ）、スルフェート（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ）、スルホネート（−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ）、ホスフェート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２）、ホスホネート（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ（ＯＲ））、およびボレート（−Ｏ−Ｂ（ＯＲ）２）が挙げられる。
【００３４】
Ｚ’が、アニオン種（例えば、カルボキシレート）である場合、正に荷電した対イオンは、好ましくは、無機金属（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＭｇ＋２）、またはプロトン化された有機アミン（例えば、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン））である。Ｚが、塩基性アミンである場合、この化合物は、負に荷電した対イオン（例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、オキザレート、マレエート、フマレート、メシレートまたはトシレート）を有する、プロトン化された塩の形態を取り得る。
【００３５】
置換基ＯＲ９は、ＯＨまたはＯ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、低級アルキルである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ７は、以下
【００３７】
【化１０】
2004517882.tif 000005
から選択され、ここで、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈまたは低級アルキルであり、ｎ＝０〜４、ｍ＝１〜２、そしてＸ＝ＣＨ２、ＯまたはＮＲ８である。
【００３８】
これらの置換基の親水性の性質は、これらの化合物の水溶性を増加し、そしてＯＲ１の加水分解（例えば、インビボでの）は、トリプトライドの不飽和ラクトン（ブテノライド）を再生する。
【００３９】
（Ｃ．構造ＩＩＩの化合物）
別の実施形態において、トリプトライドアナログは、以下：
【００４０】
【化１１】
2004517882.tif 000006
に示されるような、構造ＩＩＩのトリプトライドアナログである。基ＯＲ９は、上記に定義されたとおりであり、そして好ましくは、低級アシル（例えば、アセチル）である。基ＯＲ１１は、好ましくは、形態−Ｏ−Ｙ−Ｚ’または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ−Ｚ’であり、ここで、Ｙは、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ６のアルキル鎖またはアルケニル鎖であり、そしてＺ’は、水素、あるいはケト、アルデヒド、カルボキシレート、カルボン酸エステル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリエーテル、チオール、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、無機エステル、または５員〜７員の複素環式環から選択される極性基であり、該複素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、ここで、該環原子は、３〜６個の炭素を有する。Ｒ１１はまた、アノマー中心でＣ１４に結合された、モノサッカリド、ジサッカリドまたはトリサッカリドであり得る。
【００４１】
さらに、Ｚ’が、アニオン種（例えば、カルボキシレート）である場合、正に荷電した対イオンは、好ましくは、無機金属（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＭｇ＋２）、またはプロトン化された有機アミン（例えば、トロメタミン）である。Ｚ’が、塩基性アミンである場合、この化合物は、負に荷電した対イオン（例えば、クロリド、ブロミド、ヨージド、アセテート、オキサレート、マレエート、フマレート、メシレートまたはトシレート）を有する、プロトン化された塩の形態を取り得る。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１１は、以下：
【００４３】
【化１２】
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の形態であり、ここで、Ｒ８は、低級アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈまたは低級アルキルであり、ｍ＝１〜２、ｎ＝１〜４、そしてＸ＝ＣＨ２、ＯまたはＮＲ８である。
【００４４】
（Ｄ．構造ＩＶの化合物）
さらなる実施形態において、トリプトライドアナログは、以下に示されるような、構造ＩＶを有する：
【００４５】
【化１３】
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ここでＲ１２は、好ましくは、アルキルスルホネート、フルオロアルキルスルホネート、アリールスルホネート、フルオロスルホネート、ニトレート、アルキルホスフェート、アルキルボレート、トリアルキルアンモニウム、およびジアルキルスルホニウムからなる群より選択される、脱離基である。好ましい脱離基は、トシレート、ｐ−メトキシベンゼンスルホネート、メシレート、フルオロスルホネート、トリフルオロメチルスルホネート、ニトレート、およびアルキルホスフェートまたはボロネート（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＢ（ＯＲ１０）２（ここで、Ｒ１０が、水素または低級アルキルである）によって示される）である。
【００４６】
さらに好ましい実施形態において、脱離基は、アリールスルホネートであり、ここで、アリール基は、エポキシド形成の速度を調節するように置換され、より好ましい薬物動態を提供し得る。例えば、エポキシドへの環化の速度は、Ｒ１２＝トシレートの場合よりも、Ｒ１２＝ｐ−メトキシベンゼンスルホネートの場合に、有意に遅いことが見出された。
【００４７】
１４−ＯＨ基もまた、低級アシル基、すなわち、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒであり得、ここで、Ｒは、低級アルキルである。
【００４８】
（ＩＩＩ．治療的組成物）
上記のトリプトライドアナログを含有する処方物は、好ましくは、正確な投薬量の単回投与に適切な単位投薬形態の、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、粉末、徐放性処方物、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ローションまたはエアロゾル）を取り得る。これらの組成物は、代表的には、従来の薬学的キャリアまたは賦形剤を含み、そしてさらに、他の医療用薬剤、キャリアまたはアジュバントを含み得る。好ましくは、組成物は、約０．５重量％〜７５重量％の本発明の化合物（単数または複数）であり、残りは、適切な薬学的賦形剤からなる。経口投与のために、このような賦形剤としては、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。所望の場合、組成物はまた、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤、乳化剤または緩衝剤）を含み得る。
【００４９】
組成物は、例えば、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射または筋内注射によって、経口的、経皮的または非経口的に、被験体に投与され得る。経口液体調製物のために、組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョンまたはシロップとして調製され得、これらは、液体形態で供給されるか、または水もしくは通常の生理食塩水での水和に適切な乾燥形態で供給されるかのいずれかである。非経口投与のために、非経口投与のための注射用組成物は、代表的には、適切な静脈内溶液（例えば、滅菌した生理学的塩溶液）にトリプトライドアナログを含む。
【００５０】
液体組成物は、キャリア（例えば、生理食塩水溶液、水性デキストロース、グリセロールまたはエタノールのような）中にトリプトライドアナログ（約０．５％〜約２０％）および任意の薬学的アジュバントを溶解または分散させて、溶液または懸濁液を形成することによって、調製され得る。本発明の化合物の高い水溶性は、それらを、水溶液での投与（例えば、腹腔内注射による）に特に有利なものにする。水溶液が好ましいが、本発明に従う組成物はまた、脂質（例えば、トリグリセリド、リン脂質、またはポリエトキシ化ヒマシ油（例えば、「ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ」ＴＭ））の懸濁液として、リポソーム懸濁液、または水性エマルジョンで処方され得る。
【００５１】
化合物はまた、好ましくは、呼吸可能なサイズの、エアロゾル粒子（固体または液体のいずれか）の形態で、吸入によって投与され得る。このような粒子は、吸入時に口および喉頭を通って、そして気管支および肺の肺胞へ通過するのに十分小さい。一般に、約１〜１０ミクロンの範囲の大きさ（好ましくは、約５ミクロン未満の大きさ）の粒子が、呼吸可能である。吸入のための液体組成物は、水性キャリア（例えば、滅菌した発熱物質フリーの生理食塩水溶液または滅菌した発熱物質フリーの水）に分散させた活性剤を含む。所望の場合、組成物は、噴霧体と混合され、組成物のスプレーおよびエアロゾルの形成を補助し得る。
【００５２】
このような投薬形態を調製するための方法は、当業者に公知であるか、または当業者に明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）を参照のこと。投与される組成物は、被験体において免疫抑制をもたらすための薬学的に有効な量で、一定量の選択された化合物を含む。
【００５３】
全身投与のために、組成物は、例えば、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射または筋内注射によってか、あるいは吸入によって、経口的、経皮的または非経口的に投与され得る。複数回の静脈内用量、皮下用量および／または筋内用量が可能であり、そして移植可能な処置方法の場合、徐放用に設計された処方物が、特に有用である。患者はまた、移植可能な皮下ポータル（ｐｏｒｔａｌ）、レザバまたはポンプを使用して処置され得る。
【００５４】
局所処置は、特定の器官における癌の処置に有用である。処置は、動脈内注入によって達成され得る。カテーテルは、罹患した器官へ処置を向けるように、外科的または血管造影によって移植され得る。カテーテルに接続される皮下ポータルは、慢性処置に使用され得るか、または移植可能で、詰め替え可能なポンプもまた、使用され得る。
【００５５】
（ＩＶ．抗癌処置）
トリプトライドプロドラッグは、以下を含むが、これらに限定されない、種々の癌細胞型の処置に使用され得る：胸部腫瘍、結腸腫瘍、小細胞肺腫瘍、大細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、悪性メラノーマ、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、膵臓腫瘍、食道腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍、頸部腫瘍またはリンパ腫の腫瘍。胸部腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍および前立腺腫瘍の処置が、特に企図される。白血病の処置もまた、企図される。
【００５６】
図５〜６に示されるデータは、結腸癌についての現在の好ましい２つの処置と比較した、マウス異種移植モデルにおけるＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍の処置における、トリプトライドプロドラッグであるトリプトライド１４−スクシネート（本明細書中でＰＧ４９０−８８と称される）の有効性を示す。これらの研究は、以下の「材料および方法」に記載されるように行った。
【００５７】
図５に示されるように、ＰＧ４９０−８８は、ＣＰＴ−１１（イリノテカン）に必要とされた用量よりもはるかに少ない用量で、用量依存様式で、ＨＴ−２９腫瘍増殖を阻害した。１６日目までに（下の棒）、０．１２５ｍｇ／ｋｇのＰＧ４９０−８８で処置したマウスにおける腫瘍増殖は、わずかに阻害され、そして平均腫瘍体積は、ビヒクルコントロール群における７２１％と比較して、４６２％増加した。０．２５ｍｇ／ｋｇのＰＧ４９０−８８は、中程度の阻害を生じ、そして平均腫瘍体積は、１３１％増加した。０．７５ｍｇ／ｋｇのＰＧ４９０−８８は、強力に、腫瘍増殖を阻害し、そして腫瘍退行を誘導した。１６日目まで、平均腫瘍体積は、初期値から５４％減少した。
【００５８】
一方、２２ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１による腫瘍増殖阻害は、わずか〜中程度に過ぎず、平均腫瘍体積は、初期値から２５２％増加した。従って、ＰＧ４９０−８８は、ＣＰＴ−１１と比較して、予測されない効力を示した。
【００５９】
５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）は、結腸癌を処置するために臨床的に使用される、標準的な従来の化学療法である。５−ＦＵと比較して、ＰＧ４９０−８８はまた、ＨＴ−２９腫瘍を用いて、予測されない優れた効力を示した（図６）。２０ｍｇ／ｋｇで、５−ＦＵは、腫瘍増殖をわずかにしか阻害せず、そして腫瘍は、一定して増殖した。１６日目まで、５−ＦＵ群の平均腫瘍体積は、コントロール群における７２１％と比較して、４７０％増殖した。この投薬量は、このモデル系における５−ＦＵについて比較的高い量であり；より高用量の５−ＦＵ（３０ｍｇ／ｋｇ）は、毒性の徴候を示す。
【００６０】
これと比較して、０．２５ｍｇ／ｋｇのＰＧ４９０−８８で処置したマウスにおける腫瘍増殖は、阻害され、そして抑制効果は、５日目後に特に明らかであった。１６日目までに、平均腫瘍体積は、この処置群において、わずか１３１％増加しただけである。０．７５ｍｇ／ｋｇのＰＧ４９０−８８は、腫瘍増殖を強力に阻害し、そして５日目から腫瘍サイズを次第に減少させた（図６）。９日目までに、平均腫瘍体積は、５日目の値からほぼ初期値まで減少した。１６日目までに、平均腫瘍体積は、元の体積から５４％減少した。
【００６１】
従って、ＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞株の腫瘍異種移植片を用いたこれらの研究において、トリプトライドプロドラッグは、５−ＦＵおよびＣＰＴ−１１と比較して、低用量で、予測されない効力を示した。
【００６２】
（実施例）
ヒト腫瘍異種移植片研究。ＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞株を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）から購入した。細胞を、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補充した、１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）を含む、ＧＩＢＩＯＢＲＬ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）製のＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中で培養した。培養物が８０〜９０％のコンフルエンシーになった時に、腫瘍細胞を収集した。上清を廃棄し、そして細胞ペレットを、ＦＢＳを含まないＤＭＥＭ培地中に、１×１０８細胞／ｍｌに懸濁した。ＨＴ−２９細胞（５×１０６）を、各マウスの背中に、皮内移植した。腫瘍サイズを、各腫瘍の長さ（Ｌ）、幅（Ｗ）および高さ（Ｈ）を測定し、腫瘍体積を計算することによって（体積＝１／２×４／３π×（Ｌ／２）×（Ｗ／２）×Ｈ）、モニターした。
【００６３】
腫瘍が適切なサイズに到達した時、マウスを、各実験の群において類似の平均腫瘍サイズ（約１００ｍｍ３）を構成するように、グループ化し（５匹のマウス／群）、そして処置を、０日目に開始した。
【００６４】
ヒト腫瘍細胞異種移植片を保持するマウスを、１週間当たり５日間、毎日、ＰＧ４９０−８８をＩＰで処置した。化合物を、ナトリウム塩として投与した。ＣＰＴ−１１を、１週間当たり２回、ＩＶ投与した。５−ＦＵを、１週間当たり５日間、毎日、ＩＰで与えた。各治療剤のストック溶液を、投薬のために０．９％  ＮａＣｌ中に希釈した。これらの薬剤を、１０ｇのマウス体重当たり１００μｌで、マウスに与えた。マウスに、２週間投薬し、そして０．９％  ＮａＣｌを、ビヒクルコントロールとして使用した。腫瘍体積をモニターし、そして化学療法処置の毒性を、毎日、マウスの体重を測定することによって、モニターした。結果は、上記に記載され、そして図５〜６に示される。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１Ａ〜Ｃは、構造Ｉの特定の実施形態の例を示す。
【図２】図２Ａ〜Ｃは、構造ＩＩの特定の実施形態の例を示す。
【図３】図３Ａ〜Ｃは、構造ＩＩＩの特定の実施形態の例を示す。
【図４】図４Ａ〜Ｃは、構造ＩＶの特定の実施形態の例を示す。
【図５】図５は、マウス異種移植モデルにおけるＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍の処置における、図１Ａに示されるトリプトライドプロドラッグであるトリプトライド１４−スクシネート（ｍ＝２、本明細書中でＰＧ４９０−８８と称される）の有効性を示す。図５において、上の棒は、０日目の腫瘍体積を示し、下の棒は、処置１６日目での腫瘍体積を示す。パーセンテージは、１６日目での体積における増加（または減少）パーセントを示す。
【図６】図６は、マウス異種移植モデルにおけるＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍の処置における、図１Ａに示されるトリプトライドプロドラッグであるトリプトライド１４−スクシネート（ｍ＝２、本明細書中でＰＧ４９０−８８と称される）の有効性を示す。
【図５】
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【図６】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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