(57)【要約】本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤をαｖβ３、αＶβ５？および／またはαｖβ６インテグリン受容体アンタゴニストと組み合わせて炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効である量投与することを含む、前記方法を提供する。また、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防において有用である医薬の製造を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤と組み合わされたインテグリンαｖアンタゴニストを炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効である量投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（３）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（４）３−（３，４−トリクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（５）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（６）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（７）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（８）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
（９）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３　−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１０）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１１）５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１２）３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１３）（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１４）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１６）５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン；
（１７）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；および
（１８）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項１による方法。
【請求項３】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−　１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項２による方法。
【請求項４】
インテグリンαｖアンタゴニストが、式Ｉの化合物
【化１】
2004508401.tif 000006
（ここで：
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；並びに
Ｒ３は：各々任意に：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノからなる群より独立に選択される１−２の置換基で置換され、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルコキシは各々任意に１−３のハロ基で置換される、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群より選択される）
またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項１による方法。
【請求項５】
インテグリンαｖアンタゴニストが、
（１）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（３）３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（４）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；および
（５）３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項４による方法。
【請求項６】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項５による方法。
【請求項７】
インテグリンαｖアンタゴニストが、３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項５による方法。
【請求項８】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、および（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オンからなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項７による方法。
【請求項９】
インテグリンαｖアンタゴニストが、式ＩＩの化合物
【化２】
2004508401.tif 000007
（ここで：
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；並びに
Ｒ３は：各々任意に：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノからなる群より独立に選択される１−２の置換基で置換され、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルコキシは各々任意に１−３のハロ基で置換される、キノリニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される。）
またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項１による方法。
【請求項１０】
インテグリンαｖアンタゴニストが、
（１）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（３）３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（４）３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（５）３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
（６）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６．７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項９による方法。
【請求項１１】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項１０による方法。
【請求項１２】
インテグリンαｖアンタゴニストが、３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項１０による方法。
【請求項１３】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、および（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される、請求項１２による方法。
【請求項１４】
インテグリンαｖアンタゴニストが、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項１による方法。
【請求項１５】
インテグリンαｖアンタゴニストが、αｖβ５インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項１による方法
【請求項１６】
インテグリンαｖアンタゴニストが、αｖβ６インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項１による方法。
【請求項１７】
インテグリンαｖアンタゴニストが、二重αｖβ３／αｖβ５インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項１による方法。
【請求項１８】
インテグリンαｖアンタゴニストが、混合αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６インテグリン受容体アンタゴニストである、請求項１による方法。
【請求項１９】
炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用である医薬の調製への、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαｖアンタゴニストの使用。
【請求項２０】
炎症性疾患または炎症性状態が、リウマチ様関節炎である、請求項１による方法。
【請求項２１】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項２０による方法。
【請求項２２】
インテグリンαｖアンタゴニストが、
（１）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（３）３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（４）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（５）３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（６）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（７）３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６．７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（８）３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（９）３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（１０）３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
（１１）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項２０による方法。
【請求項２３】
炎症性疾患または炎症性状態が、変形性関節症である、請求項１による方法。
【請求項２４】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項２３による方法。
【請求項２５】
インテグリンαｖアンタゴニストが、
（１）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（３）３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（４）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（５）３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（６）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（７）３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（８）３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（９）３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（１０）３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
（１１）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項２３による方法。
【請求項２６】
医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤および式Ｉのインテグリンαｖアンタゴニスト
【化３】
2004508401.tif 000008
（ここで：
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；並びに
Ｒ３は：各々任意に：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノからなる群より独立に選択される１−２の置換基で置換され、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルコキシは各々任意に１−３のハロ基で置換される、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群より選択される。）
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物。
【請求項２７】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（３）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（４）３−（３，４−トリクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（５）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（６）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（７）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（８）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
（９）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１０）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１１）５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１２）３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１３）（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１４）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１６）５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン；
（１７）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；および
（１８）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項２６による医薬組成物。
【請求項２８】
インテグリンαｖアンタゴニストが、
（１）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（３）３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（４）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；および
（５）３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
かならなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項２６による医薬組成物。
【請求項２９】
インテグリンαｖアゴニストが、３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項２８による医薬組成物。
【請求項３０】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、および（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オンからなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項２９による医薬組成物。
【請求項３１】
医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤および式ＩＩのインテグリンαｖアンタゴニスト
【化４】
2004508401.tif 000009
（ここで：
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；並びに
Ｒ３は：各々任意に：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノからなる群より独立に選択される１−２の置換基で置換され、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルコキシは各々任意に１−３のハロ基で置換される、キノリニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される。）
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物。
【請求項３２】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（３）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（４）３−（３，４−トリクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（５）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（６）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（７）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（８）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
（９）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１０）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１１）５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１２）３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１３）（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１４）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１６）５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン；
（１７）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；および
（１８）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項３１による医薬組成物。
【請求項３３】
インテグリンαｖアンタゴニストが、
（１）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（３）３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（４）３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（５）３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
（６）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項３１による医薬組成物。
【請求項３４】
インテグリンαｖアンタゴニストが、３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸からなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項３３による医薬組成物。
【請求項３５】
シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、および（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オンからなる群より選択される、またはそれらの医薬適合性の塩である、請求項３４による医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
非ステロイド抗炎症薬は、それらの抗炎症、鎮痛および解熱活性の大部分をプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ、別名シクロオキシゲナーゼの阻害によって発揮する。当初はシクロオキシゲナーゼの１形態のみが知られていて、これは、最初ウシ精嚢において同定されたとき、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）またはその構成酵素に対応していた。近年、シクロオキシゲナーゼの第２の誘導型形態、シクロゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が、最初はニワトリ、ネズミおよびヒトソースからクローン化され、配列決定されおよび特徴付けされている。この酵素は、ヒツジ、マウスおよびヒトを含む様々なソースからクローン化され、配列決定されおよび特徴付けされているＣＯＸ−１とは異なる。シクロオキシゲナーゼの第２形態、ＣＯＸ−２は、分裂促進因子、内毒素、ホルモン、サイトカインおよび成長因子を含む幾つかの作用物質によって迅速かつ容易に誘導され得る。プロスタグランジンは生理学的および病理学的の両者の役割を有するため、我々は、構成酵素ＣＯＸ−１は、多くの部分において、プロスタグランジンの内因性基礎放出の原因であり、したがって、胃腸の統合性および腎血流の維持のようなそれらの生理学的機能において重要であると結論付けている。対照的に、誘導型形態ＣＯＸ−２は主としてプロスタグランジンの病理学的効果の原因であり、炎症性作用物質、ホルモン、成長因子、およびサイトカインのような作用物質に応答してこの酵素の迅速な誘導が生じる。したがって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、通常の非ステロイド抗炎症薬と同様の抗炎症性、解熱性および鎮痛性を有するが、幾つかの機構ベースの副作用を誘導する能力は低下している。特に、そのような化合物は、胃腸毒性の可能性が低く、腎副作用の可能性が低く、出血時間に対する効果が小さく、かつ、おそらくは、アスピリン感受性喘息患者における喘息の攻撃を誘発する能力が低い。
【０００２】
インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外マトリックスおよび他の細胞に付着し、かつそれらとの伝達を行うヘテロ二量体膜貫通受容体である（Ｓ．　Ｂ．　Ｒｏｄａｎ　ａｎｄ　Ｇ．　Ａ．　Ｒｏｄａｎ，　「Ｉｎｔｅｇｒｉｎ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　Ｉｎ　Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ」，　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．　１５４，　Ｓ４７−Ｓ５６　（１９９７）を参照）。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する骨再吸収の阻害に有用である。破骨細胞は直径が約１００μｍまでの巨大多核細胞であり、脊椎動物において主としてリン酸カルシウムを含む石灰化組織を再吸収する。破骨細胞は骨の表面に沿って移動する活発運動性の細胞であり、骨に付着して必要な酸およびプロテアーゼを分泌し、それにより石灰化組織の実際の再吸収を生じることができる。より具体的には、破骨細胞は少なくとも２つの生理学的状態、すなわち、分泌状態および移動性もしくは運動性状態で存在するものと信じられる。分泌状態においては、破骨細胞は平坦であり、緊密な付着帯（密封帯）を介して骨マトリックスに付着し、高度に分極するようになり、波立った境界を形成し、かつリソソーム酵素酵素およびプロトンを分泌して骨を再吸収する。破骨細胞の骨表面への付着は骨再吸収における重要な初期工程である。移動性もしくは運動性状態においては、破骨細胞は骨マトリックスを横切って移動し、それらが再度骨に付着するまで再吸収には関与しない。
【０００３】
インテグリン介在接着は、破骨細胞の接着、活性化および移動に重要である。破骨細胞、例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞において最も多量のインテグリンは、αｖβ３インテグリン受容体であり、これは骨においてＲＧＤ配列を含むマトリックスタンパク質と相互作用するものと考えられる。αｖβ３に対する抗体はイン・ビトロで骨再吸収を遮断し、これは、このインテグリンが再吸収プロセスにおいて鍵となる役割を果たすことを示す。哺乳動物においてイン・ビボで破骨細胞介在骨再吸収を阻害するのにαｖβ３リガンドを有効に用いることができることを示唆する証拠が増加しつつある。
【０００４】
社会的な関心のある現在主要の骨疾患は骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、リウマチ様関節炎における関節周囲の浸食、パジェット病、固定化誘導骨減少症、および糖質コルチコイド誘導骨減少症である。これらの状態のすべては、骨再吸収、すなわち、一生を通して平均で毎年約１４％の率で継続する、骨破壊と骨形成との間の不均衡から生じる骨の喪失を特徴とする。しかしながら、骨ターンオーバーの速度は部位から部位で異なる；例えば、椎骨の小柱骨および顎の歯槽骨においては長骨の皮層よりも速い。骨喪失の可能性はターンオーバーに直接関連し、骨折の危険性の増加につながる状態である閉経直後には椎骨において毎年５％を上回る量になり得る。
【０００５】
最近の研究において、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストがウサギにおいて誘導した関節炎性疾患に対して有効であることが示されている（Ｓｔｏｒｇａｒｄら、　「Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ａｒｔｈｒｉｔｉｃ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｎ　Ｒａｂｂｉｔｓ　Ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｎ　αｖβ３　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　１０３，　４７−５４　（１９９９）を参照）。
【０００６】
別のクラスのインテグリン受容体アンタゴニストは、インテグリン受容体αｖβ５のアンタゴニストとして作用することにより、新血管形成を阻害する。αｖβ５に対するモノクローナル抗体は、ウサギ角膜およびヒナ絨毛尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘導血管新生を阻害することが示されている（Ｍ．　Ｃ．　Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒら、　Ｓｃｉｅｎｃｅ　２７０，　１５００−１５０２，　（１９９５）を参照）。したがって、αｖβ５と拮抗する化合物は黄斑変性症、糖尿病性網膜症、腫瘍成長および転移の治療および予防に有用であり得る。
【０００７】
加えて、インテグリン受容体アンタゴニストの１クラスは、創傷治癒の後期段階の過程で移動するケラチン生成細胞に発現し、かつ創傷が閉じるまで発現したままであるインテグリン受容体αｖβ６のアンタゴニストとして作用することにより、炎症を阻害することができる（Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｏｕ−Ｓｏｌｏｍｉｄｏｕら、　「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　Ｃｅｌｌ　αｖ　Ｉｎｔｅｇｒｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　Ｗｏｕｎｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｈｕｍａｎ　Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎ　Ｈｕｍａｎ　Ｓｋｉｎ／ＳＣＩＤ　Ｍｉｃｅ　Ｃｈｉｍｅｒａｓ」　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．　１５１，　Ｎｏ．　４，　ｐｐ．　９７５−９８３　（Ｏｃｔｏｂｅｒ　１９９７）を参照）。αｖβ６は上皮炎症の調節に関与し、局所傷害または炎症に応答して誘導される（Ｘｉａｏ−Ｚｈｕ　Ｈｕａｎｇら、　「Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｎｔｅｇｒｉｎ　β６　Ｓｕｂｕｎｉｔ　Ｇｅｎｅ　Ｒｅｖｅａｌｓ　ａ　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ　ｉｎ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌｕｎｇｓ　ａｎｄ　Ｓｋｉｎ」　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，　Ｖｏｌ．　１３３，　Ｎｏ．　４，　ｐｐ．　９２１−９２８　（Ｍａｙ　１９９６）を参照）。
【０００８】
加えて、特定のインテグリン受容体アンタゴニスト化合物はαｖβ３およびαｖβ５の両者と拮抗する。「二重αｖβ３／αｖβ５アンタゴニスト」と呼ばれるこれらの化合物は、骨再吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管新生、アテローム性動脈硬化、炎症（リウマチ様関節炎）、腫瘍成長および転移の阻害に有用である。
【０００９】
加えて、特定のインテグリン受容体アンタゴニスト化合物は、混合αｖβ３、αｖβ５、およびαｖβ６受容体アンタゴニストとして有用である。
【００１０】
本発明には、炎症性疾患または炎症性状態の予防および治療のための、αｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６受容体アンタゴニスト並びにシクロオキシゲナーゼー２特異的阻害剤を含んでなる組合せ治療を提供する。組合せ治療の部分として投与されるとき、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤は、インテグリンαｖアンタゴニストと共に投与すると、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはインテグリンαｖアンタゴニストのいずれかの単独投与と比較して、強化された治療処置選択肢をもたらす。
【００１１】
（発明の概要）
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にαｖβ３、αｖβ５、および／またはαｖβ６インテグリン受容体アンタゴニストと組合せたシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤を炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するのに有効な量投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防において有用である医薬の製造を提供する。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤とαｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６インテグリン受容体アンタゴニストとの組合せに関する。この組合せは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤またはαｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６インテグリン受容体アンタゴニスト単独での投与からの結果と比較して、炎症性疾患または炎症性状態の治療において優れた結果を生じる。本発明の目的は、炎症性疾患または炎症性状態の治療におけるこれら２種類の薬物の組合せを記述することである。加えて、本発明の目的は、この組合せにおいて要素として用いられる化合物の各範疇内での好ましい実施形態を記述することである。本発明のさらなる目的は、炎症性疾患または炎症性状態を治療または予防するための医薬組成物を記述することである。本発明のさらなる目的は、炎症性疾患または炎症性状態の治療に有用である本発明の薬物の組合せを含む医薬の製造方法を提供することである。さらなる目的は以下の説明を読むことによって明らかになるであろう。
【００１３】
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤と組み合わされたインテグリンαｖアンタゴニストを炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効である量投与することを含む方法を包含する。
【００１４】
本発明の一実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤は、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（３）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（４）３−（３，４−トリクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（５）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（６）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（７）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（８）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
（９）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３　−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１０）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１１）５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１２）３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１３）（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１４）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１６）５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン；
（１７）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；および
（１８）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤は、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−　１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαｖアンタゴニストは、式Ｉの化合物
【００１７】
【化５】
2004508401.tif 000002
またはそれらの医薬適合性の塩であり、ここで：
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；並びに
Ｒ３は：各々任意に：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノからなる群より独立に選択される１−２の置換基で置換され、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルコキシは各々任意に１−３のハロ基で置換される、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群より選択される。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαｖアンタゴニストは、
（１）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（３）３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（４）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；および
（５）３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００１９】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤は、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００２０】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαｖアンタゴニストは３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸またはそれらの医薬適合性の塩である。シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、および（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オンからなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαｖアンタゴニストは、式ＩＩの化合物
【００２２】
【化６】
2004508401.tif 000003
またはそれらの医薬適合性の塩であり、ここで：
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；並びに
Ｒ３は：各々任意に：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノからなる群より独立に選択される１−２の置換基で置換され、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルコキシは各々任意に１−３のハロ基で置換される、キノリニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、インテグリンαｖアンタゴニストは、
（１）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（３）３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（４）３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（５）３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
（６）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６．７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００２４】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤は、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００２５】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαｖアンタゴニストは、３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される。シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、および（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オンからなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００２６】
関心のある本発明の一実施形態において、インテグリンαｖアンタゴニストは、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαｖアンタゴニストは、αｖβ５インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαｖアンタゴニストは、αｖβ６インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαｖアンタゴニストは、二重αｖβ３／αｖβ５インテグリン受容体アンタゴニストである。別の実施形態においては、インテグリンαｖアンタゴニストは混合αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６インテグリン受容体アンタゴニストである。
【００２７】
本発明の実施形態は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用である医薬の調製への、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαｖアンタゴニストの使用を包含する。
【００２８】
別の実施形態は、リウマチ様関節炎の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαｖアンタゴニストをリウマチ様関節炎の治療または予防に有効である量投与することを含む方法を包含する。
【００２９】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤は、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００３０】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαｖアンタゴニストは、
（１）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（３）３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（４）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（５）３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（６）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（７）３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（８）３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（９）３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（１０）３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
（１１）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００３１】
別の実施形態は、変形性関節症の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者にシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤と組み合わせたインテグリンαｖアンタゴニストを変形性関節症の治療または予防に有効である量投与することを含む方法を包含する。
【００３２】
この実施形態のサブクラスにおいて、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤は、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；
（４）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
（５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；および
（６）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００３３】
この実施形態の別のサブクラスにおいて、インテグリンαｖアンタゴニストは、
（１）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（３）３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（４）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（５）３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（６）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（７）３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（８）３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（９）３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（１０）３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
（１１）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
からなる群より選択されるか、またはそれらの医薬適合性の塩である。
【００３４】
本発明は、医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤および式Ｉのインテグリンαｖアンタゴニスト
【００３５】
【化７】
2004508401.tif 000004
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物も包含し、ここで：
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；並びに
Ｒ３は：各々任意に：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノからなる群より独立に選択される１−２の置換基で置換され、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルコキシは各々任意に１−３のハロ基で置換される、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル、キノリニルおよびピリジニルからなる群より選択される。
【００３６】
本発明の一実施形態は、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（３）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（４）３−（３，４−トリクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（５）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（６）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（７）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（８）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
（９）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１０）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１１）５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１２）３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１３）（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１４）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１６）５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン；
（１７）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；および
（１８）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
からなる群より選択される式Ｉの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、インテグリンαｖアンタゴニストが、
（１）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（３）３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
（４）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；および
（５）３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸；
からなる群より選択される式Ｉの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【００３８】
この実施形態のサブクラスは、インテグリンαｖアゴニストが３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸またはそれらの医薬適合性の塩である医薬組成物を包含する。シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、および（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される医薬組成物がこのサブクラス内にある。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、医薬適合性の担体、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤および式ＩＩのインテグリンαｖアンタゴニスト
【００４０】
【化８】
2004508401.tif 000005
またはそれらの医薬適合性の塩を含む医薬組成物を包含し、ここで：
Ｒ１は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；並びに
Ｒ３は：各々任意に：ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−３）アルキルアミノからなる群より独立に選択される１−２の置換基で置換され、該Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−３アルコキシは各々任意に１−３のハロ基で置換される、キノリニル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群より選択される。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤が、
（１）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（２）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（３）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（４）３−（３，４−トリクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（５）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（６）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；
（７）４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（８）（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン；
（９）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１０）５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１１）５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１２）３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１３）（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン；
（１４）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１５）５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン；
（１６）５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン；
（１７）４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド；および
（１８）Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
からなる群より選択される式ＩＩの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、インテグリンαｖアンタゴニストが、
（１）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（３）３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（４）３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
（５）３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；および
（６）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；
からなる群より選択される式ＩＩの、またはそれらの医薬適合性の塩の医薬組成物を包含する。
【００４３】
この実施形態のサブクラスは、インテグリンαｖアンタゴニストが、３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸および３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される医薬組成物を包含する。シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、および（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、またはそれらの医薬適合性の塩からなる群より選択される医薬組成物がこのサブクラス内にある。
【００４４】
本発明は、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防をそのような治療を必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、該患者に：
（１）３−（ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
（２）３（Ｓ）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
（３）３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
（４）３（Ｓ）−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
（５）３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
（６）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
（７）３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６．７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
（８）３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
（９）３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
（１０）３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、および
（１１）３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸からなる群より選択されるインテグリンαｖアンタゴニスト、またはそれらの医薬適合性の塩を：
（１）アセチルサリチル酸を含むサリチル酸塩、
（２）インドメタシン、スリンダク、メフェナミク、メクロフェナミク、トルフェナミク、トルメチン、ケトロラク、ジコフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフィンおよびオキサプロジンを含む非ステロイド抗炎症薬、
（３）デキサメタゾンおよびプレドニゾロンを含む副腎皮質ステロイド、
（４）エタネルセプトおよびインフリキシマブを含むＴＮＦ阻害剤、
（５）ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、
（６）メトトレキセート、レフルノミド、アザチオプリンおよびシクロスポリンを含む細胞毒性または免疫抑制剤、
（７）金化合物、
（８）ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジン、
（９）ペニシラミン、
（１０）ダルブフェロン、および
（１１）ρ３８キナーゼ阻害剤、
からなる群より選択される抗炎症剤と組み合わせて、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有効な量投与することを含む方法も包含する。
【００４５】
本明細書の趣旨のため、「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００４６】
本明細書の趣旨のため、「アルキル」は、指示される数の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖および環状構造、並びにそれらの組合せを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシル等が含まれる。
【００４７】
本明細書の趣旨のため、「アルコキシ」は、直鎖、分岐鎖、または環状配置の、指示された数の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００４８】
本明細書の趣旨のため、「シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤」、「シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤」、「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」および「ＣＯＸ−２阻害剤」という用語は、ここで用いられる場合、シクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を包含する。Ｃ．　Ｂｒｉｄｅａｕら、　Ｉｎｆｌａｍｍ．　Ｒｅｓ．　４５：　６８−７４　（１９９６）　に記載されるヒト全血ＣＯＸ−１アッセイおよびヒト全血ＣＯＸ−２アッセイを実施する上で、好ましくは、これらの化合物はヒト全血ＣＯＸ−２アッセイにおいて約２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２　ＩＣ５０を有するが、ヒト全血ＣＯＸ−１アッセイにおいては約５μＭを上回るシクロオキシゲナーゼ−１　Ｉ５０を有する。同様に好ましくは、これらの化合物は、少なくとも１０、好ましくは少なくとも４０の、シクロオキシゲナーゼ−１阻害を上回るシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択比を有する。生じる選択性は、通常のＮＳＡＩＤ誘導副作用の発生率を低下させる能力を示し得る。
【００４９】
選択的ＣＯＸ−２阻害剤は科学および特許文献に記載されており、以下の開示が参照される：
（１）Ｊ．　Ｔａｌｌｅｙ，　Ｅｘｐ．　Ｏｐｉｎ　Ｔｈｅｒ．　Ｐａｔｅｎｔｓ，　「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２」　Ｖｏｌ．　７．　Ｉｓｓｕｅ　１，　ｐｐ．　５５−６２　（１９９７）。
【００５０】
（２）Ａ．　Ｋａｌｇｕｔｋａｒ，　Ｅｘｐ．　Ｏｐｉｎ　Ｔｈｅｒ．　Ｐａｔｅｎｔｓ，　「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｓ　ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｇｅｎｔｓ」　Ｖｏｌ．　９，　Ｉｓｓｕｅ　７，　ｐｐ．　８３１−８４９　（１９９９）。
【００５１】
（３）Ｐ．　Ｐｒａｓｉｔ　ａｎｄ　Ｄ．　Ｒｉｅｎｄｅａｕ，　「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」　Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．　Ｖｏｌｕｍｅ　３２，　ｐｐ．　２１１−２２０　（１９９７）。
【００５２】
ＣＯＸ−２阻害剤の様々な構造クラスがＷＯ　９９／１０３３１、ＷＯ　９８／２１１９５、ＷＯ　９８／０５６３９、並びに米国特許第６，０２５，３５３号および米国特許第５，７４１，７９８号に開示されている。
【００５３】
代表的なＣＯＸ−２阻害剤は以下の特許にも開示されている。化合物３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンおよび類似のＣＯＸ−２阻害剤が米国特許第５，４７４，９９５号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。ロフェコキシブは３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンの一般名である。
【００５４】
化合物（５Ｓ）−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オンおよび類似のＣＯＸ−２阻害剤は米国特許第６，０２０，３４３号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。
【００５５】
化合物５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンおよび類似のＣＯＸ−２阻害剤は米国特許第５，８６１，４１９号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。エトリコキシブは５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジンの一般名である。
【００５６】
化合物４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミドおよび類似のＣＯＸ−２阻害剤は米国特許第５，４６６，８２３号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。セレコキシブは４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの一般名である。
【００５７】
化合物４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドおよび類似のＣＯＸ−２阻害剤は米国特許第５，６３３，２７２号に開示されており、これは参照することによりその全体が組み込まれる。バルデコキシブは４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドの一般名である。
【００５８】
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドおよび類似のＣＯＸ−２阻害剤は米国特許第５，９３２，５９８号に開示されており、これは参照することによりその全体がここに組み込まれる。パレコキシブはＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドの一般名である。
【００５９】
本発明の趣旨のため、「インテグリンαｖアンタゴニスト」という用語は、インテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６のアンタゴニストである化合物、例えば、米国特許第６，０６６，６４８号、第６，０４８，８６１号、第６，０４０，３１１号および第６，０１７，９２６号（これらは参照することによりその全体が組み込まれる）に開示されるものを指す。選択的インテグリンαｖアンタゴニストは記述されており、以下の開示が参照される：Ｇ．　Ｈａｒｔｍａｎ　ａｎｄ　Ｍ．　Ｄｕｇｇａｎ，「αｖβ３　Ｉｎｔｅｇｒｉｎ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ａｓ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｂｏｎｅ　Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ」　Ｅｘｐ．　Ｏｐｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｄｒｕｇｓ　Ｖｏｌ．　９，　Ｉｓｓｕｅ　６，　ｐｐ．１２８１−１２９１　（２０００）。
【００６０】
代表的なインテグリンαｖアンタゴニストは以下の特許に開示されている。インテグリンαｖアンタゴニスト３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸および関連インテグリンαｖアンタゴニストは米国特許第６，０１７，９２６号に開示されている。インテグリンαｖアンタゴニスト３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸；３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸および関連インテグリンαｖアンタゴニストは米国特許第６，０４８，８６１号に開示されている。
【００６１】
本発明のインテグリンαｖアンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤との組合せは炎症性疾患または炎症性状態の治療に有用である。インテグリンαｖアンタゴニストとシクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤との組合せは炎症性疾患または炎症性状態の治療において予期し得ぬほど優れた効果をもたらす。組合せ治療の一部として投与したとき、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤はインテグリンαｖアンタゴニストと共に投与すると、シクロオキシゲナーゼー２阻害剤またはインテグリンαｖアンタゴニストいずれかの単独の投与と比較して同等か、またはより少ない副作用で、より高い治療効力をもたらす。
【００６２】
本発明の組合せにおいて、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤は治療の過程の異なる時間に別に投与することができ、またはインテグリンαｖアンタゴニストと共に分割もしくは単一組合せ形態で投与することができる。加えて、本発明の組合せの一要素の投与は、その組合せの他の要素の投与に先立つものであり、それと同時のものであり、またはそれに続くものであり得る。したがって、本発明は、そのような同時もしくは交互治療の投薬計画のすべてを包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の化合物とインテグリンおよびシクロオキシゲナーゼ介在状態の治療に有用な他の作用物質との組合せの範囲は、原理的には、炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組合せを含むことは理解されるであろう。
【００６３】
インテグリンαｖアンタゴニストは、αｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６インテグリン受容体アンタゴニスト活性を有する化合物のすべての医薬適合性の塩形態を含むことが意図され、したがって、そのような塩の使用は本発明の範囲内に含まれる。医薬における使用には、本発明の化合物の塩は非毒性の「医薬適合性の塩」を参照する。しかしながら、他の塩も本発明による化合物またはそれらの医薬適合性の塩の調製において有用であり得る。「医薬適合性の塩」という用語に含まれる塩は本発明の化合物の非毒性塩を参照し、これらは、一般には、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって調製される。代表的な塩には以下のものが含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチアネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、それらの適切な医薬適合性の塩はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を含むことができる。
【００６４】
本発明の化合物はキラル中心を有していてもよく、並びにラセミ化合物、ラセミ混合物および個々のジアステレオマー、または鏡像異性体として生じてもよく、すべての異性形態は本発明に含まれる。したがって、化合物がキラルである場合、実質的に他のものを含まない個別の鏡像異性体が本発明の範囲内に含まれる：さらに、２種類の鏡像異性体のすべての混合物も含まれる。本発明の化合物の多形および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００６５】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般には、そのようなプロドラッグは、イン・ビボで必要な化合物に容易に変換可能である本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、組合せの一要素として明確に開示される化合物または明確には開示されていないかもしれないが患者に投与した後にイン・ビボで指定された化合物に変換される化合物を用いる炎症性疾患または炎症性状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製の通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」　ｅｄ．　Ｈ．　Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　１９８５　に記載されている。
【００６６】
「治療または予防に有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬学的作用物質の量を意味する。
【００６７】
本発明の組合せの要素は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射、または移植片）、頬、鼻、膣、直腸、舌下、または局所（例えば、点眼）投与経路によって投与することができ、並びに、単独で、もしくは一緒に、各投与経路に適する通常の非毒性の医薬適合性の担体、補助剤およびビヒクルを含む適切な投与単位処方に処方することができる。
【００６８】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は投与単位形態で都合よく提示することができ、薬学技術分野において既知の方法のいずれによっても調製することができる。すべての方法は、活性成分を、１種類以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般には、医薬組成物は、活性成分を液体担体または微細固体担体またはその両者と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、その生成物を所望の処方に成形することによって調製する。医薬組成物においては、活性目的化合物は、炎症のプロセスまたは状態に対して所望の薬理学的効果を生じるのに十分な量でその組合せ中に含まれる。
【００６９】
経口投与に適する活性成分を含む医薬組成物は、各々予め決定された量の活性成分を含む個別単位の形態、例えば、ハードもしくはソフトカプセル、錠剤、トローチまたはロゼンジ；分散性粉末または顆粒の形態；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液の形態；シロップまたはエリキシルの形態；あるいは水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンの形態であり得る。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当該技術分野に既知のあらゆる方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのよい調製品を提供するため、甘味料、香味料、着色料および保存剤からなる群より選択される１種類以上の作用物質を含むことができる。
【００７０】
経口投与用の固体投与形態にはカプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。そのような固体投与形態においては、活性化合物を少なくとも１種類の不活性の医薬適合性の担体、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合する。そのような投与形態は、通常の実務ではあるのだが、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、その投与形態は緩衝剤を含むこともできる。
【００７１】
活性成分を非毒性の医薬適合性の賦形剤と混合して含む錠剤も既知の方法によって製造することができる。用いられる賦形剤は、例えば、（１）不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；（２）造粒剤もしくは崩壊剤、例えば、コーンスターチもしくはアルギン酸；（３）結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴム；および（４）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤はコートされていなくてもよく、または消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続性作用をもたらすため、既知の技術によってコートされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートを用いることができる。また、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６０，４５２号；および第４，２６５，８７４号に記載される技術によってコートして、制御放出のための浸透圧治療錠を形成することもできる。
【００７２】
幾つかの場合においては、経口使用のための処方は、活性化合物が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルの形態であり得る。また、それらは、活性成分が水または油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態でもあり得る。
【００７３】
経口投与のための液体投与形態には、当該技術分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水を含む、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような不活性希釈剤の他に、組成物は補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、並びに甘味料、香味料、および香料を含むこともできる。
【００７４】
水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含む。そのような賦形剤は、
（１）懸濁剤、例えば、カルボキシメチル−セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；
（２）以下のものであり得る分散剤または湿潤剤、
（ａ）天然ホスファチド、例えば、レシチン、
（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、
（ｃ）エチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、
（ｄ）エチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または
（ｅ）エチレンオキシドと脂肪酸から誘導される部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、
であり得る。
【００７５】
水性懸濁液は、１種類以上の保存剤、例えば、エチルもしくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１種類以上の着色剤；１種類以上の香味料；および１種類以上の甘味料、例えば、スクロースもしくはサッカリンも含むことができる。
【００７６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココヤシ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィンに懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は濃厚剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。甘味料および香味料を添加して口当たりのよい経口調製品を提供することができる。これらの組成物は抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸を添加することによって調製することができる。
【００７７】
分散性粉末および顆粒は水性懸濁液の調製に適する。これらは、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は、既に上述されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、上述の甘味料、香味料および着色剤が存在していてもよい。
【００７８】
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油、例えば、液体パラフィン、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、（１）天然ゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、（２）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（３）脂肪酸から誘導されるエステルもしくは部分エステル及びヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。これらのエマルジョンは甘味料および香味料を含むこともできる。
【００７９】
シロップおよびエリキシルは甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて処方することができる。そのような処方は抗乳化剤、保存剤並びに香味料および着色料を含むこともできる。
【００８０】
医薬組成物は無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液もしくは溶液の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の方法に従い、上述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。無菌の注射用調製品は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる許容し得るビヒクルおよび溶媒のうちにあるものは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。このためには、合成モノもしくはジグリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸に注射液の調製における用途が見出される。
【００８１】
本発明による非経口投与用の調製品には、無菌の水性もしくは非水性溶液、懸濁液、またはエマルジョンが含まれる。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油およびコーン油、ゼラチン、並びに注射用有機エステル、例えば、エチルオレエートである。このような投与形態は、補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含むこともできる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、組成物に滅菌剤を組み込むことにより、組成物に照射することにより、または組成物を加熱することにより無菌化することができる。これらは、使用直前に無菌の水、または他の無菌の注射用媒体に溶解することができる無菌の固体組成物の形態で製造することもできる。本発明の組合せは、直腸投与用の座剤の形態で投与することもできる。この組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコールである。頬、鼻または舌下投与用の組成物も当該技術分野において既知の標準賦形剤を用いて調製される。
【００８２】
局所投与のため、本発明の組合せを液体または半液体調製品、例えば、リニメント剤、ローション、塗布；水中油もしくは油中水エマルジョン、例えば、クリーム、軟膏、ゼリー、もしくは練り歯磨きを含むペースト；または溶液もしくは懸濁液、例えば、液滴、マウスウォッシュ等として処方することができる。
【００８３】
本発明の組成物における活性成分の用量は変化し得る。しかしながら、活性成分の量は適切な投与形態が得られるようなものであることが必要である。選択される用量は、望まれる治療効果、投与経路および治療の継続期間に依存する。一般には、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤の用量レベルは、毎日体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与には、組成物は、好ましくは、治療しようとする患者への用量を対症調整するため、活性成分の各々を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラム含む錠剤の形態で提供される。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分の各々、好ましくは、約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分の各々を含む。静脈内投与には、最も好ましい用量は、一定速度注入の間、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は１回１日用量で投与することができ、または合計１日用量を１日２、３または４回の分割用量で投与することができる。炎症性疾患または炎症性状態の有効治療を得るため、毎日約０．００１から５０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、毎日約０．００５から約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、毎日約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇのインテグリンαｖアンタゴニストの用量レベルを患者に投与する。
【００８４】
特に好ましい組合せは、シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤を約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．０５から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．１から約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の割合で投与し、かつインテグリンαｖアンタゴニストを約０．００１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．００５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで投与するものである。
【００８５】
本発明の化合物を用いる投薬計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療しようとする状態の重篤度；投与経路；患者の腎および肝機能；並びに用いられる化合物もしくはそれらの塩を含む様々な要素に従って選択される。通常の技術を有する医師、獣医師または臨床医は、その状態の進行を防止し、それに対抗し、またはそれを停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定して処方することができる。
【００８６】
本発明の組合せは炎症性疾患または炎症性状態の治療または予防に有用である。例えば、本発明の組合せは、リウマチ様関節炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、痛風および若年性関節炎を含むがこれらに限定されるものではない関節炎の治療に有用である。
【００８７】
本発明をそれらの特定の実施形態を参照して記載し、かつ説明しているが、当該技術分野における熟練者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくそれらのうちで様々な変更、変形および置換をなし得ることを認めるであろう。例えば、上で説明される用量以外の有効用量を、炎症性疾患または炎症性状態について治療する患者の応答性における変動の結果として適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される活性化合物もしくは組成物、または医薬担体が存在するかどうかの他に、処方のタイプおよび用いられる投与様式に従って、またはそれらに依存して変化することがあり、結果におけるそのような予想される変動もしくは相違は本発明の目的および実務に従って考慮される。したがって、本発明は以下の請求の範囲によって定義され、そのような請求の範囲は合理的である限りに広範に解釈されることが意図される。
【国際公開パンフレット】
2004508401.tif 000010
2004508401.tif 000011
2004508401.tif 000012
2004508401.tif 000013
2004508401.tif 000014
2004508401.tif 000015
2004508401.tif 000016
2004508401.tif 000017
2004508401.tif 000018
2004508401.tif 000019
2004508401.tif 000020
2004508401.tif 000021
2004508401.tif 000022
2004508401.tif 000023
2004508401.tif 000024
2004508401.tif 000025
2004508401.tif 000026
2004508401.tif 000027
2004508401.tif 000028
2004508401.tif 000029
2004508401.tif 000030
2004508401.tif 000031
2004508401.tif 000032
2004508401.tif 000033
2004508401.tif 000034
2004508401.tif 000035
2004508401.tif 000036
2004508401.tif 000037
2004508401.tif 000038
2004508401.tif 000039
2004508401.tif 000040
2004508401.tif 000041
2004508401.tif 000042
2004508401.tif 000043
2004508401.tif 000044
2004508401.tif 000045
2004508401.tif 000046
2004508401.tif 000047
2004508401.tif 000048
2004508401.tif 000049
2004508401.tif 000050
2004508401.tif 000051
2004508401.tif 000052
2004508401.tif 000053
2004508401.tif 000054
2004508401.tif 000055
【国際調査報告】
2004508401.tif 000056