(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）の新規なベンゾチオフェン誘導体、ならびにそれらの製造方法、相当する組成物および神経疾患の治療に用いる薬剤を製造するためのそれらの使用を提供する。これらの新規化合物はセロトニン再取込み阻害剤として挙動し、また、５−ＨＴ１Ａ受容体に対して高い親和性を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004514719.tif 000013
｛式中、
ｎは１、２または３であり；
ＺはＣ＝Ｏまたは−ＣＨＯＨであり；
Ｒ１はＨ、アルキルＣ１−Ｃ６、ハロゲン、−ＯＲ２、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｏ−ＣＯＲ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ２、−ＳＲ２、または−ＣＯＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２はＨ、アルキルＣ１−Ｃ６またはフェニルであり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立であって、Ｈ、アルキルＣ１−Ｃ６またはフェニルを表すか、あるいはまたＲ３はＲ４と一緒になってモルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン環を形成し；
Ａｒはベンゾ縮合複素環（この複素環は、飽和または不飽和であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５、６または７個の環原子を有する）によって形成され、所望により置換されていてもよい二環構造である｝
の化合物、その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはいずれかの幾何異性体、光学異性体もしくは多形体。
【請求項２】
上記複素環がＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが
【化２】
2004514719.tif 000014
｛式中、
ｍは０、１または２であり；
Ｗ１はＣＨまたはＮであり；
Ｗ２およびＷ３は独立に同一であっても異なっていてもよく、ＣＨ、ＣＨ２またはＮであり；
ＸはＮ、ＯまたはＳであり；
Ｒ５はＨ、アルキルＣ１−Ｃ６、ヒドロキシまたはハロゲン基により置換されたアルキルＣ１−Ｃ６、ハロゲン、−ＯＲ６、ニトロ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＲ６、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ、アルキルＣ１−Ｃ６またはフェニルであり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立であって、Ｈ、アルキルＣ１−Ｃ６またはフェニルを表すか、あるいはまたＲ７はＲ８と一緒になってモルホリン環、チオモルホリンまたはピペラジン環を形成している｝
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン、
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キナルジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キナルジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
から選択される、請求項４および５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、不活性溶媒および有機または無機塩基の存在下で、一般式（ＩＩ）の化合物のＨａｌ基の、一般式（ＩＩＩ）の好適なピペラジン：
【化３】
2004514719.tif 000015
｛式中、
ｎ、Ｒ１およびＡｒは上記で定義された意味を有し、
Ｈａｌはハロゲンを表し、
Ｚ１はＣ＝Ｏ、またはＣＨＯＲ９を表し、かつ、
Ｒ９はＨまたはアルコール保護基を表す｝
との置換反応を行った後、必要であれば以下の一以上の任意の工程：
一般式（Ｉ）の化合物の一般式（Ｉ）の別の化合物への変換；
保護基の除去；
一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製を行うことを含んでなる、方法。
【請求項８】
上記不活性溶媒がテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンまたはジメチルホルムアミドから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記有機または無機塩基が重炭酸カリウム、重炭酸二カリウム、トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＺがＣ＝Ｏである請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、ＺがＣ＝Ｏであり、ｎ、Ｒ１およびＡｒが上記で定義された意味を有する一般式（Ｉａ）の化合物を、
ａ）不活性溶媒中、−２０℃〜２００℃の間の温度にて還元剤の存在下で；または
ｂ）触媒的水素化によって還元し、
【化４】
2004514719.tif 000016
次に、必要であれば以下の一以上の任意の工程：
一般式（Ｉ）の化合物の一般式（Ｉ）の別の化合物への変換；
保護基の除去；
一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製を行うことによって行われる、方法。
【請求項１１】
上記還元剤が金属水素化物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
上記金属水素化物が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記溶媒がアルコールである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
上記アルコールがメチルまたはエチルアルコールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
上記温度が−２０℃〜アルコールの還流温度、好ましくは還流温度である、請求項１０および１３に記載の方法。
【請求項１６】
セロトニン再取込み阻害剤および５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストまたはアゴニストとして用いる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
鬱病、精神病、不安症、パニック発作、強迫神経症、および栄養障害などの神経疾患を治療する薬剤の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
セロトニン再取込み阻害剤および５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストまたはアゴニストとして用いる、治療上有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と適当量の医薬上許容される担体を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なベンゾチオフェン誘導体、それらの塩、溶媒和物、光学異性体、幾何異性体および多形体に関する。
【０００２】
【化５】
2004514719.tif 000002
本発明はまた、上記ベンゾチオフェン誘導体化合物およびそれらの相当する医薬組成物の製造方法、ならびに神経疾患の治療に用いるこれらの医薬組成物の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
特に本発明の化合物は、セロトニン再取込みの阻害と５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性の二重の活性を有する抗鬱薬であることから、不安症および／または鬱病の治療に適用される。
【０００４】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
鬱病の治療のための薬物はすでに３０年来存在している。最初のモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ阻害剤）イプロニアジドおよび最初の三環式抗鬱薬（ＴＣＡ）イミプラミンはいずれも１９５０年代の終わりに市場に出回った。第二世代の抗鬱薬はそれまでの三環式抗鬱薬や不可逆的で非特異的なＭＡＯ阻害剤よりも著しく改良されたものであった。これにも関わらず、それらにはなお副作用があり、もっと重要なことには、治療効果が現れるまでの潜在期間が適宜と考えられる治療としては依然、あまりにも長いものであった。
【０００５】
最も最近市場に出回った抗鬱薬は選択的セロトニン再取込み阻害剤であり、中でも以下のもの：フルオキセチン（Ｌｉｌｌｙ， ＥＳ ４３３７２０）、パロキセチン（Ｆｅｒｒｏｓａｎ， ＥＳ ４２２７３４）およびセルトラリン（Ｐｆｉｚｅｒ，　ＥＳ ４９６４４３）が知られている。この種の化合物は三環式抗鬱薬などの他種のセロトニン再取込み阻害剤と比べた場合、高い構造多様性を示す。それらの構造多様性に関わらず、これらの化合物はセロトニン受容体に対して高い選択性を示す。それらのαおよびβアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、ヒスタミンおよびムスカリン受容体との組合せは実際にはそれほど重要なものではない。これは対応するセロトニン受容体に対するそれらの特異性および相対的親和性をつかさどる薬理作用団との著しい構造的類似によるものと仮定されている。
【０００６】
セロトニン再取込み阻害剤の最も多い副作用として胃腸管の変質に関したものがある。それらのほとんどが対応する薬力学的相互作用を伴って他の薬剤の肝代謝の阻害も引き起こすと同時にそれらの抗鬱作用の開始を遅らせる。
【０００７】
こうした背景から、第三世代の抗鬱薬を作り出すため研究を続ける必要があると思われる。抗鬱薬が第三世代と見なすために満たさなければならない４つの点として、
１．作用がより速いこと
２．効力がより広いこと
３．副作用がより少ないこと
４．過量の状況下でより安全なこと
がある。
【０００８】
これらの４つの点のうち、一つめのものは、鬱病患者がその薬物が治療の開始から数週間後はその治療効果を発揮し始めないということによって害を被る場合があるので、抗鬱薬の研究にとっての最大の挑戦となるものである。
【０００９】
モノアミン再取込み阻害剤による治療過程下で病状の軽減が遅いという原因は、シナプス前の５−ＨＴ１Ａ受容体の脱感作プロセスによるものと考えられ、このことはこのような脱感作が起こるまでセロトニン作動傾向は小さくなる。
【００１０】
これら総てのことから、セロトニン再取込みの阻害の他、細胞体樹状突起５−ＨＴ１Ａ自己受容体の速やかな遮断または脱感作も含む抗鬱薬治療でセロトニン作動終局においてセロトニン濃度を急速に上昇させることによって抗鬱活性を増強するということが浮上してくる。この点で、この抗鬱作用のより速やかな開始を促すため、セロトニン再取込み阻害剤をピンドロール（Ａｒｔｉｇａｓ Ｆ．　ａｎｄ ｃｏｌ． Ａｒｃｈ．　Ｇｅｎ．　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ， ５１，　２４８−２５１ （１９９４）； Ｂｌｉｅｒ Ｐ． ａｎｄ ｃｏｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １５， ２１７−２２２ （１９９５））などの５−ＨＴ１Ａ受容体の選択的アンタゴニストとともに投与することが提案される。この理論は研究者に、５−ＨＴ１Ａ自己受容体を遮断する生成物を添加すればこの負のフィードバック系の開始が妨げられ、セロトニン再取込み阻害剤の作用が増強されうるという仮説を出すに至らせた。
【００１１】
Ｌｉｌｌｙの特許（ＥＰ６８７４７２）では、特定の脳内神経伝達物質（中でもセロトニン）のアベラビリティーを、セロトニン再取込み阻害剤と５−ＨＴ１Ａ受容体の選択的アンタゴニストとを組み合わせることで増強することによるセロトニン再取込み阻害剤の作用の増強が請求されている。
【００１２】
このように、こうした二重の活性を示す化合物、すなわち５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性を有するセロトニン再取込み阻害剤を得ることが望ましい。
【００１３】
最近、新規なベンゾチオフェン誘導体化合物が開発されたが、これはこのような二重の活性を有しており、従って鬱状態の治療に有用でありうる。
【００１４】
この参照文献では、本明細書に開示されているものといくらか類似性のある生成物が請求されている。
【００１５】
一方、特許ＷＯ９６１６０５２およびＷＯ９６１５７９２には一般式：
【化６】
2004514719.tif 000003
｛式中、ＺはＮまたはＣＨであり、かつ、Ａｒ１はベンゾチオフェン環でありうる｝
の生成物が記載されている。これらの化合物において芳香環（Ａｒ２）はＺ＝Ｎによってピペラジン環に直接結合しておらず、スペーサーＸ（ＣＨ２、ＣＯなど）を介している。
【００１６】
他方、特許ＤＥ２３６０５４５には、化合物：
【化７】
2004514719.tif 000004
を含むピペラジンが記載されている。
【００１７】
このベンゾチオフェン誘導体では、上記の場合と同じようにピペラジン環は芳香環に直接結合しておらず、スペーサーエレメント（この場合、Ｃ＝Ｏ基）を介している。
【００１８】
本出願人の特許ＷＯ９９０２５１６には、以下の一般式：
【化８】
2004514719.tif 000005
のチオフェンおよびベンゾチオフェンが記載されている。式中、Ｒ４およびＲ５は独立に種々の置換基を表すか、またはともにフェニル環で縮合したベンゼン環を形成することができる。
【００１９】
本発明は５−ＨＴ１Ａ受容体に対する高い親和性を保持することに加え、セロトニンの再取込みに対してより強い阻害作用を有する新規なベンゾチオフェン誘導体化合物を開示するものである。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
発明の説明
本発明の目的は一般式（Ｉ）：
【化９】
2004514719.tif 000006
｛式中、
ｎは１、２または３であり；
ＺはＣ＝Ｏまたは−ＣＨＯＨであり；
Ｒ１はＨ、アルキルＣ１−Ｃ６、ハロゲン、−ＯＲ２、ニトロ、シアノ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｏ−ＣＯＲ２、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ２、−ＳＲ２、または−ＣＯＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２はＨ、アルキルＣ１−Ｃ６またはフェニルであり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立であって、Ｈ、アルキルＣ１−Ｃ６またはフェニルを表すか、あるいはまたＲ３はＲ４と一緒になってモルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン環を形成し；
Ａｒは飽和または不飽和であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５、６または７個の環原子を有するベンゾ縮合複素環によって形成され、所望により置換されていてもよい二環構造である｝
のベンゾチオフェン誘導体化合物、その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはいずれかの幾何異性体、光学異性体もしくは多形体である。
【００２１】
本発明において「医薬上許容される溶媒和物」とは、Ｃ１−Ｃ６アルコールの水和物または溶媒和物を意味する。
【００２２】
本発明において「医薬上許容される塩」とは、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、蟻酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩およびコハク酸塩などの無機および有機酸で形成された酸付加塩を含む。式（Ｉ）の化合物からコハク酸などのジカルボン酸で塩が形成される場合、その塩は酸１モルにつき１〜２モルの間の式（Ｉ）の化合物を含みうる。
【００２３】
「光学異性体」とは、Ｚが−ＣＨＯＨを表す場合の光学異性体（ＲおよびＳ）、ならびにその鏡像異性体を含む。
【００２４】
驚くことに、本発明の化合物は本明細書に最も近い先行技術であるＷＯ９９０２５１６に記載の化合物よりも高いセロトニン再取込み阻害作用を有すると同時に、５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性と同オーダーの値を有する。
【００２５】
有利には、ヘテロ原子の数が１または２である一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２６】
同様に、好ましくはＡｒは
【化１０】
2004514719.tif 000007
｛式中、
ｍは０、１または２であり；
Ｗ１はＣＨまたはＮであり；
Ｗ２およびＷ３は独立であって、同一であっても異なっていてもよく、ＣＨ、ＣＨ２またはＮであり；
ＸはＮ、ＯまたはＳであり；
Ｒ５はＨ、アルキルＣ１−Ｃ６、ヒドロキシまたはハロゲン基により置換されたアルキルＣ１−Ｃ６、ハロゲン、−ＯＲ６、ニトロ、シアノ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＲ６、または−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ、アルキルＣ１−Ｃ６またはフェニルであり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立であって、Ｈ、アルキルＣ１−Ｃ６またはフェニルを表すか、あるいはまたＲ７はＲ８と一緒になってモルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン環を形成している｝
である。
【００２７】
好ましくはｎは２である。
【００２８】
好ましくはＲ１はハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＨまたはＣＨ３である。
【００２９】
好ましい化合物は以下：
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン、
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キナルジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キナルジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール、
１−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
から選択される。
【００３０】
また、本発明の目的は一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物を製造する方法である。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物を製造する方法は、
不活性溶媒および有機または無機塩基の存在下で、一般式（ＩＩ）の化合物のＨａｌ基の、一般式（ＩＩＩ）の好適なピペラジン：
【化１１】
2004514719.tif 000008
｛式中、
ｎ、Ｒ１およびＡｒは上記で定義された意味を有し、
Ｈａｌはハロゲンを表し、
Ｚ１はＣ＝Ｏ、またはＣＨＯＲ９を表し、かつ、
Ｒ９はＨまたはアルコール保護基を表す｝
との置換反応を行った後、必要であれば以下の一以上の任意の工程：
一般式（Ｉ）の化合物の一般式（Ｉ）の別の化合物への変換；
保護基の除去；
一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製を行うことを含んでなる。
【００３２】
上記方法を基に、ＺがケトンＣ＝Ｏである一般式（Ｉａ）の化合物および、Ｚ＝ＣＨＯＨである一般式（Ｉｂ）の化合物が製造できる。
【００３３】
この反応は不活性溶媒中、塩基の存在下で行われる。有利には、上記の不活性溶媒はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンまたはジメチルホルムアミドから選択され、上記の有機または無機塩基は炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびジイソプロピルアミンから選択される。
【００３４】
次にＺ１＝Ｃ＝Ｏである式（ＩＩ）の化合物は文献に記載の方法に従って得ることができる。
【００３５】
ｎ＝１のときは、所望により置換されていてもよいアセチルベンゾ［ｂ］チオフェンから出発（Ｍａｊｕｍｄａｒ， Ｋ．Ｃ． ａｎｄ Ｔｈｉａｇａｒａｊａｎ， Ｂ．Ｓ．； Ｉｎｔ． Ｊ． Ｓｕｌｐｈｕｒ Ｃｈｅｍ．； Ａ； ２； Ｎｏ ２， （１９７２） ９３−１０３）。
【００３６】
ｎ＝２または３のときは、三塩化アルミニウムの存在下で所望により置換されていてもよいベンゾチオフェン（Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｈａｌ）の反応による（ＷＯ９９０２５１６）。
【００３７】
Ｚ１＝ＣＨＯＲ９である式（ＩＩ）の化合物は、ケトンの還元に関する文献に記載の常法によって対応するケトンを還元した後、所望によりアルコール保護工程を行うことによって製造される。
【００３８】
式ＩＩＩのピペラジンは文献に記載の方法に従って製造することができる。例えば、
１−（２−キノリル）−ピペラジン（キパジン）はＵＳ４４８７７７３に記載の方法を用いて製造される。
【００３９】
１−（３−キノリル）−ピペラジンは特許ＥＰ８０２１７３に記載のようにして製造される。
【００４０】
１−（４−キノリル）−ピペラジンはＭ．Ｄ． Ａｂｅｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ． （１９９６） ４１５に記載の方法を用いて製造される。
【００４１】
１−（５−キノリル）−ピペラジンはＥＰ２７９５９８に記載の方法を用いて製造される。
【００４２】
１−（６−キノリル）−ピペラジン、１−（８−キノリル）−ピペラジンおよび１−（２−メチルキノリル）−ピペラジンは、それぞれ６−アミノキノリン、８−アミノキノリンおよび２−メチル−８−アミノキノリンから出発し、１−（５−キノリル）−ピペラジンと同様にして製造される。
【００４３】
インドール−４−イル−ピペラジンはＷＯ９５３３７２５に記載のを用いて製造される。
【００４４】
４−（１−ピペラジニル）インドール−２−エチルカルボキシレートは、対応する金属エステルに関してＷＯ９４１５９１９に記載されているものと同じ方法を用いて製造される。同様に、６−（１−ピペラジニル）インドール−２−エチルカルボキシレートは６−アミノインドール−２−エチルカルボキシレートから出発することにより製造される。
【００４５】
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ−５−イル）−ピペラジンはＪ． Ｌ． Ｐｅｇｌｉｏｎ ｅｔ ａｌ． （Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， （１９９５） ３８． ４０４４−４０５５）に記載の方法を用いて製造される。
【００４６】
１−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ−６−イル）−ピペラジンは６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサンから出発し、これまでのものと同様にして製造される。
【００４７】
１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ［１．５］−ベンゾジオキセピン−６−イル）−ピペラジンはＷｉｊｎｇａａｒｄｅｎ Ｊ． ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９８８） ３１， １９３４−１９４０に記載の方法を用いて製造される。
【００４８】
１−（ベンゾ［１．３］ジオキソール−４−イル）−ピペラジンは４−ベンゾ［１．３］ジオキソール−４−イルアミンから、上記に記載のピペラジンと同様にして製造される。
【００４９】
上記の一般法を用いたそれらの製造の他、一般式（Ｉｂ）のアルコールはまた一般式（Ｉａ）のケトンの還元によっても製造することができる。
【００５０】
一般式（Ｉｂ）
【化１２】
2004514719.tif 000009
のアルコール誘導体は、ケトン（Ｉａ）を
ａ）不活性溶媒中、−２０℃〜２００℃の間の温度にて還元剤の存在下で；または
ｂ）触媒的水素化によって
還元し、
【化１３】
2004514719.tif 000010
｛式中、Ｒ１およびＡｒは上記で定義された意味を有する｝
次に、必要であれば以下の一以上の任意の工程：
一般式（Ｉｂ）の化合物の一般式（Ｉｂ）の別の化合物への変換；
保護基の除去；
一般式（Ｉｂ）の化合物の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物の調製を行うことによって製造することができる。
【００５１】
好ましくは上記の還元剤は水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物であり、上記の溶媒がアルコール、好ましくはメチルまたはエチルアルコールである。
【００５２】
また好ましくは、反応温度は−２０℃〜アルコールの還流温度の間であり、還流温度が有利である。
【００５３】
同様に、還元反応はＲ１の価数にもよるが、ある場合にはトランスエステル化または加水分解反応によって達成できる。
【００５４】
一般式（Ｉ）の化合物を製造する第３の方法は、文献に記載の方法を用い、一般式（Ｉ）の化合物の置換基を異なる置換基へ変換し、一般式（Ｉ）の化合物に構造上対応する異なる化合物とすることである。
【００５５】
この種の変換の一例は、以下に具体的に示されているように、文献に記載の方法による芳香族ＮＯ２基のアミン基への還元である。
【化１４】
2004514719.tif 000011
【００５６】
ＮＯ２基の還元はＰｄ／Ｃまたはレーニーニッケルなどの触媒の存在下での水素化という手段で行うことができる。
【００５７】
Ｚ＝ＣＨＯＨの場合のＮＯ２基の還元反応もまたヒドラシンおよびレーニーニッケルを用いて行うことができる。
【００５８】
適当であれば、異性体型の一般式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を通常の化学法を用いて個々の異性体として製造することができる。
【００５９】
一般式（Ｉ）の化合物はそれ自体投与可能であるし、あるいは医薬上許容される賦形剤も含んだ医薬組成物として投与することもできる。
【００６０】
従って本発明の目的はまた、神経性疾患の治療に用いる、一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩もちくは溶媒和物、またはいずれかの幾何異性体、光学異性体もしくは多形体の治療上有効量と適当量の医薬上許容される担体を含んでなる組成物である。
【００６１】
本発明が提供する組成物は経口投与用が好ましいが、注射または経皮吸収によるなど他の形態の投与にも適合させることができる。
【００６２】
錠剤およびカプセル剤が好ましい投与形態であるが、サシェ剤中の散剤など、他の形態も使用できる。
【００６３】
通常の製薬実施に従い、賦形剤には希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、芳香剤またはその他の通常のアジュバントが含まれる。
【００６４】
典型的な賦形剤としては例えば微晶質セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００６５】
一般式（Ｉ）の化合物はセロトニン再取込み阻害剤として働き、５−ＨＴ１Ａ受容体に対して親和性を示すことから、鬱病、精神病、不安症、パニック発作、強迫神経症、および栄養障害などの神経疾患を治療するのに有用でありうる。
【００６６】
これに従い、本発明の目的はまた、セロトニン再取込み阻害剤および５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして用いる、一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはいずれかの幾何異性体、光学異性体もしくは多形体である。
【００６７】
本発明の目的はまた、鬱病、精神病、不安症、パニック発作、強迫神経症、および栄養障害などの神経疾患を治療する薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはいずれかの幾何異性体、光学異性体もしくは多形体である。
【００６８】
実施例
以下、限定されるものではないが実施例を示して概説する。
【００６９】
合成例
方法Ａ
実施例１：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
ＥＮ２１２８２６６に記載のようにして製造した１．７ｇの（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オン（７×１０−３モル）を、５０ｍｌのＴＨＦ中、１．５ｇの１−（８−キノリル）−ピペラジン（７×１０−３モル）および０．９７ｇ（７×１０−３モル）の重炭酸カリウムと反応させる。２４時間還流振盪した後、ロータリーエバポレーター中でＴＨＦを除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ９５／５で抽出して生成物を得、これを２−プロパノール中で振盪することにより固化させる。
【００７０】
このようにして１．４ｇ（収率５０％）の固体を得、これをアセトンに溶解し、ＨＣｌ（ｃ）で処理することにより塩酸塩を沈殿させる。
【００７１】
融点：２１５〜２１７℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６７３ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ３．３８ （ｂ．ｓ．， １２Ｈ， ＣＨ２−ｓ）； ７．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｈ３’， Ｊ＝ ７．０２）； ７．３６−７．６０ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ５’＋ Ｈ６’＋ Ｈ７’＋ Ｈ６）； ８．１８ （ｃ， ２Ｈ， Ｈ４＋ Ｈ７）； ８．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４’， Ｊ＝ ８．２７）； ８．８８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ２’， Ｊ＝ ２．９５）； ９．２２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； １１．３４ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＨＣｌ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ２５５ （１）， ２１３ （１１）， ２０６ （５１）， １７９ （１００）， １５７ （２３）．
実施例１の記載に準じ、１−（キノリニル）−ピペラジンを対応するピペラジンに置き換えると以下の生成物が製造される。
【００７２】
実施例２：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キナルジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
融点２３０〜２３２℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６６２ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．６３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ２．７２ （ｄ， ４Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）２）； ２．８２ （ｄ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ３．２９ （ｔ， ６Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２＋ＣＯＣＨ２）； ７．３６−７．８８ （ｍ， ５Ｈ， キナルジン）； ８．１６−８．２８ （ｍ， １Ｈ， Ｈ６）； ８．３２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ７， ＪＦ７＝ ５．８４）； ８．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４， ＪＦ４＝ ７．９４）； ９．２７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； １１．５６ （ｂ．ｓ．， ２Ｈ， ＨＣｌ）．ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ２０６ （５２）， １７９ （１００）， １７１ （４５）， １４３ （４０）．
【００７３】
実施例３：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
融点：１９１〜１９３℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６６８ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ３．０５ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）２）； ３．２３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ３．６０ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２） ３．７２ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２）； ４．２４ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｏ （ＣＨ２）２）； ６．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ８’）； ６．７６ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．４０ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ６７＝ ８．９４， Ｊ４６＝ ２．５）； ８．１８ （ｃ， １Ｈ， Ｈ７）； ８．３０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ４， ＪＦ４＝ １０．７）； ９．２０ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； １０．８３ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＨＣｌ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ２４７ （１）， ２３３ （２）， ２２０ （２９）， ２０６ （３０）， １７８ （１００）．
【００７４】
実施例４：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
融点：７６〜７８℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３３９７ （ｍ， ＮＨ）； １６６１ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．６９ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）２）； ２．８３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ３．１０ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ３．３１ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ６．４１ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ３’＋Ｈ５’）； ６．９７ （ｑ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ７’）； ７．３３ （ｃ， １Ｈ， Ｈ２’）； ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ６７＝ ８．００）； ８．１２ （ｃ， １Ｈ， Ｈ７）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４， ＪＦ４＝ １０．７）； ９．１３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； １０．９８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ２１３ （７）， ２０６ （５０）， ２０１ （４９）， １７９ （１００）， １５９ （８８）．
【００７５】
実施例５：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（６−プロピレンジオキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６７０ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．２０ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．７３ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）２）； ２．９５ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ３．０９ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ３．２５ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２）； ４．２５ （ｑ， ４Ｈ， Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ）， ６．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ９＋Ｈ７）， ６．８４ （ｔ， １Ｈ， Ｈ８）， ７．２０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ６７＝ ８．４４， Ｊ４６＝ ２．５）； ７．７９ （ｃ， １Ｈ， Ｈ７）； ８．４１ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．４８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ４ ＪＦ４＝ １０．７６）．
【００７６】
実施例６：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（４−メチレンジオキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
融点：８４〜８６℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６６７ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．６８ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）２）； ２．９２ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ３．１９ （ｔ， ６Ｈ， ＣＯＣＨ２＋Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ５．９１ （ｓ， ２Ｈ， Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）， ６．４６ （ｃ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ７）， ６．７５ （ｔ， １Ｈ， Ｈ６）， ７．２０ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ６７＝ ８．４４， Ｊ４６＝ ２．５）； ７．７７ （ｃ， １Ｈ， Ｈ７） ８．３７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．４６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ４ ＪＦ４＝ １０．７６）．
【００７７】
実施例７：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
１．５ｇ（６．７ミリモル）の（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オンおよび１．４ｇ（６．７ミリモル）の１−（８−キノリル）−ピペラジで出発し、実施例１に記載の手順に従って、１．３ｇの生成物を遊離塩基として得る（収率５０％）。
【００７８】
このようにして得られた生成物をアセトンに溶解し、ＨＣｌ（ｃ）を添加することにより二塩酸塩として沈殿させる。
融点：１５０〜１５２℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６５８ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ３．３８ （ｂ．ｓ．， １２Ｈ， ＣＨ２−ｓ）； ７．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｈ３’）； ７．４１−７．６３ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ４’＋Ｈ５’＋ Ｈ６’＋ Ｈ７’）； ８．３５−８．５５ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６）； ８．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４， Ｊ４５＝ ７．１５）； ８．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７， Ｊ６７＝ ８．７）； ８．７１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ２’）； ９．１５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ９．３５ （ｓ， ２Ｈ， ＨＣｌ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ４０１ （Ｍ＋， １）， ２１３ （１５）， １８８ （５３）， １６１ （１００）．
【００７９】
実施例７に記載の手順に従い、１−（８−キノリル）−ピペラジを対応するピペラジンに置き換えると以下の生成物が製造される。
【００８０】
実施例８：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キナルジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン二塩酸塩
融点：１９９〜２０１℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６６３ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．８６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ３．２８−３．９６ （ｍ， １２Ｈ， ＣＨ２−ｓ）； ７．４１−７．７３ （ｍ， ６Ｈ， Ｈ３’＋ Ｈ５’＋ Ｈ５＋ Ｈ６＋Ｈ６’＋Ｈ７’）； ８．１１ （ｃ， １Ｈ， Ｈ４’）； ８．５０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４， Ｊ４５＝ ８．０４）； ８．６１ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７）； ９．１５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； １１．３９ （ｂ．ｓ．， ２Ｈ， ＨＣｌ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ２２７ （２９）， １８８ （４４）， １７１ （９５）， １６１ （７８）， １４３ （１００）．
【００８１】
実施例９：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン二塩酸塩
融点：１８３〜１８５℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６６４ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ３．１１ （ｔ， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ３．５５ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４（ＣＨ２）２） ３．７６ （ｄ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２）； ４．２８ （ｄ， ４Ｈ， Ｏ （ＣＨ２）２）； ６．５３ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ’８）； ６．７６ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．４３−７．５７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６）； ８．１０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ４， Ｊ４５＝ ８．３， Ｊ４６＝ １．４）； ８．６１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ７， Ｊ６７＝ ８．９０， Ｊ５７＝ １．５）； ９．１３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； １１．３８ （ｂ．ｓ．， ２Ｈ， ＨＣｌ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ２２０ （３４）， １８８ （３２）， １７８ （１００）， １６１ （６４）， １４９ （５）．
【００８２】
実施例１０：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−プロパン−１−オン
融点：８３〜８５℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３３９７ （ｍ， ＮＨ）； １６６１ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．６９ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）２）； ２．８３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ３．１０ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ３．３１ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ６．４１ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ３’＋Ｈ５’）； ６．９１−７．０４ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６）； ７．２４ （ｔ， １Ｈ， Ｈ２’）； ７．４３−７．５６ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ７’）； ８．１０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ４， Ｊ４５＝ ８．３， Ｊ４６＝ １．７）； ８．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７， Ｊ７６＝ ８．１）； ９．０６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； １１．０３ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ３８９ （Ｍ＋， １）， ２０１ （５１）， １８８ （４８）， １６１ （９０）， １５９ （１００）， １４４ （１８）．
【００８３】
実施例１１：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノリン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．９２ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ３．０４ （ｔ， ２Ｈ）； ３．１４ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ３．３０ （ｔ． ２Ｈ）； ７．１２ （ｄ， １Ｈ）； ７．３８−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）； ７．８０−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）； ８．３７ （ｓ， １Ｈ）； ８．５２ （ｄ， １Ｈ）； ８．７９ （ｄ， １Ｈ）； ８．９０ （ｄ， １Ｈ）．
【００８４】
実施例１２：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．６８ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．１０ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ３．２４ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ４．２２ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ベンゾジオキサン）； ６．４２−６．４６ （ｍ， ２Ｈ）； ６．７９ （ｄ， １Ｈ）； ７．３９−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８６ （ｄ， １Ｈ）； ８．３４ （ｓ， １Ｈ）； ８．７８ （ｄ， １Ｈ）．
【００８５】
実施例１３：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］−［１，４］ジオキセピン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．１０ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．７８ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．０８ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ３．２４ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）， ４．２０−４．３４ （ｍ， ４Ｈ， ベンゾジオキセピン）； ６．５８−６．７０ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８２ （ｔ， １Ｈ）； ７．３８−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８４ （ｄ， １Ｈ）； ８．３７ （ｓ， １Ｈ）； ８．７９ （ｄ， １Ｈ）．
【００８６】
実施例１４：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
融点：９２〜９６℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６６４ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３． ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．６６ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４（ＣＨ２）２）； ２．９４ （ｔ， ２Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２））； ３．２５ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯ−ＣＨ２）； ３．７６ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）２）； ６．９６ （ｄ， １Ｈ， Ｈ３’， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）； ７．２１−７．２５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ６’）； ７．４１−７．５６ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ５ ＋ Ｈ６ ＋ Ｈ５’＋ Ｈ７）’； ７．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４’）； ７．８５−７．９０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ７ ＋ Ｈ８’）； ８．３３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４）．
【００８７】
実施例１５：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
融点：１３４〜１３６℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６１５ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，． ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．８１−２．８５ （ｍ， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ３．０２ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯ−（ＣＨ２））； ３．２４−３．３２ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ６．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ３’， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）； ７．４３−７．５１ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ５ ＋ Ｈ６ ＋ Ｈ６’）； ７．６５ （ｔ， １Ｈ，， Ｈ７’）； ７．８５ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７）； ７．９９−８．０６ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ５’＋Ｈ８’）； ８．３５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．７１−８．７９ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ２’＋Ｈ４）．
【００８８】
実施例１６：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
融点：１１２〜１１４℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６６５ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．７５ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４（ＣＨ２）２）； ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯ−Ｈ２Ｃ））； ３．２１−３．３６ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ７．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４’， Ｊ＝ １．９ Ｈｚ）； ７．３７−７．５３ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ５ ＋ Ｈ６ ＋ Ｈ６’ ＋ Ｈ８’）； ７．６５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ５’， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ； Ｊ’＝ ２ Ｈｚ）； ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．９７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）； ８，３２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．７４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２’）； ８．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４）．
【００８９】
実施例１７：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−キノリン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．７８ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ２．９８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．２２−３．４０ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ ＣＨ２）； ７．０１ （ｄ， １Ｈ）； ７．２４−７．５６ （ｍ， ４Ｈ）； ７．８２−８．０４ （ｍ， ３Ｈ）； ８．３８ （ｓ， １Ｈ）； ８．７０−８．８０ （ｍ， ２Ｈ）．
【００９０】
実施例１８：
６−［４−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： １．４２ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ２．８０ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ３．００ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．２２−３．３６ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ ＣＨ２）； ４．４１ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ６．５８ （ｄ， １Ｈ）； ７．０２ （ｄ， １Ｈ）； ７．０８−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３９−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８６ （ｄ， １Ｈ）； ８．３７ （ｓ， １Ｈ）； ８．７９ （ｄ， １Ｈ）； ９．０２ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＮＨ）．
【００９１】
実施例１９：
４−［４−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−オキソ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ． （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： １．３９ （ｔ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ２．７０ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ２．９７ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．１８−３．３４ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ ＣＨ２）； ４．３８ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ６．７９ （ｓ， １Ｈ）； ６．９０ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．１２ （ｄ， １Ｈ）； ７．３８−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）； ７．８６ （ｄ， １Ｈ）； ８．３６ （ｓ， １Ｈ）； ８．７９ （ｄ， １Ｈ）； ８．８１ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＮＨ）
【００９２】．
実施例２０：
１−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
１．（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オン
窒素雰囲気下、３６ｍｌ乾燥クロロホルムに溶かした９００ｍｇの三塩化アルミニウムに７０ｍｌの乾燥クロロホルムに溶かした１ｇ（６．７５ミリモル）の５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンおよび０．６ｍｌ（６．７５ミリモル）塩化２−クロロプロピオニルの溶液を滴下する。２４時間反応させた後、５０ｍｌのＨＣｌ　１．５Ｎを加え、２時間振盪下に置き、デカントし、有機相を重炭酸ナトリウムの希釈溶液、水、および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、移動相としてヘキサン／トルエン（９０：１０）を用いてシリカカラムにて精製する（収率：８０％）。
融点：１００〜１０２℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６７５ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．６１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ３．４６ （ｃ， ２Ｈ， ＣｌＣＨ２）； ３．４６ （ｃ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２）； ７．２６ （ｔ， １Ｈ， Ｈ６）； ７．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）； ８．２９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．５９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ４）．
【００９３】
２．１−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順に従い、（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オンおよび１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジンで出発し、標題の生成物を製造する。
融点：１３２〜１３３℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６７３ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．４６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ２．７０ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）２）； ２．９３ （ｄ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ３．０６ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４（ＣＨ２）２） ３．１８ （ｄ， ２Ｈ， ＣＯＨ２Ｃ）； ４．２０−４．２８ （ｍ， ４Ｈ， Ｏ （ＣＨ２）２）； ６．４７−６．５７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ８’）； ６．７３ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．２１ （ｓ， １Ｈ， Ｈ６）； ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）； ８．２６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．５４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ４）．
【００９４】
実施例２１：
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
１．（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オン
窒素雰囲気下、２０ｍｌ乾燥クロロホルムに溶かした６５０ｍｇのＡｌＣｌ３に、４０ｍｌ乾燥クロロホルムに溶かした１ｇ（５．５８×１０−３モル）の５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェンおよび０．６５ｍｌ（６．６４×１０−３モル）の塩化２−クロロプロピオニルの溶液を滴下する。周囲温度で２４時間反応させ、同量のＡｌＣｌ３および酸塩化物を加える。４８時間反応させた後、１００ｍｌのＨＣｌ　１．５Ｎを加え、デカントし、有機相をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、移動相としてヘキサン／トルエン（２５：７５）を用いてシリカカラムにて精製する。収率：３０％。
融点：１２８℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６７０ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）； １５１０， １３３５ （ｓ， ＮＯ２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ３．５１ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）； ３．９８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２Ｃｌ）； ７．９９ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）， ８．２９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ６）； ８．４９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ９．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ２６９ （Ｍ＋； １７）； ２０６ （１００）．
【００９５】
２．１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順に従い、（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オンおよび１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジンで出発し、標題の生成物を製造する。
融点：１６８〜１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．７１ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）２）； ２．９３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２ＣＨ２）； ３．０６ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２） ３．２３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２）； ４．２０ （ｄ， ４Ｈ， Ｏ （ＣＨ２）２）； ６．４７−６．５７ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ８’）； ６．７３ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．３３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）； ８．２２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ６７＝ ９．０５， Ｊ４６＝ ２．０１）； ８．１８ ８．４６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）， ９．５９ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４， Ｊ４６＝ １．９４）；
【００９６】
実施例２２：
３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順に従い、ピペラジンとして４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールを用い、標題の生成物を製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．８０ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ３．０１ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．２２−３．３６ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ ＣＨ２）； ６．５４−６．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．０２−７．１６ （ｍ， ３Ｈ）； ７．８８ （ｄ， １Ｈ）； ８．２２−８．３２ （ｍ， ２Ｈ）； ８．５０ （ｓ， １Ｈ）； ９．６２ （ｄ， １Ｈ）．
【００９７】
実施例２３：
１−（５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
１．５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
還流下、５ｍｌベンゼン中、４５０ｍｇの５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（３×１０−３モル）に、１ｍｌのＡｃ２Ｏを３回に分けて加える。２時間後（トルエンでＴ．Ｌ．Ｃ．）、溶媒を除去し、固体を冷ＥｔＯＨで洗浄する。収率：８５％。
融点：６８℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １７３５ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．２７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ７．００ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ６）； ７．２３ （ｄ； １Ｈ， Ｈ２）； ７．４３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ３）； ７．４７ （ｄ； １Ｈ， Ｈ４）； ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）．ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： １９２ （Ｍ＋． １７）； １５０ （１００）．
【００９８】
２．（５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オン
窒素雰囲気下、２５ｍｌ乾燥クロロホルムに溶かした１．０４ｇの三塩化アルミニウムに、５０ｍｌ乾燥クロロホルムに溶かした１．５ｇ（７．８１ミリモル）の５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェンおよび１ｍｌ（７．８１ミリモル）の塩化２−クロロプロピオニルの溶液を滴下する。２４時間反応させた後、０．５ｍｌの硫酸および７．５ｍｌの水を滴下する。これを振盪下に置き、ジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、移動相としてヘキサン／トルエン（２５：７５）を用いてシリカカラムにて精製する（収率：４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３． ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．３３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ３．０８ （ｔ， ２Ｈ， ＣｌＣＨ２）； ３．８８ （ｔ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２）； ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ７， Ｊ６７＝ ８．６４）； ７．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ６７＝ ８．６１）； ８．３４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４， Ｊ４６＝ ２．２）．
【００９９】
３．１−（５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オン
実施例１に記載の手順に従い、（５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−クロロプロパン−１−オンおよび１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）ピペラジンで出発し、標題の生成物を製造する。
融点：１０６〜１０９℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １２６１ （ｓ， Ａｒ−Ｏ）； １６６０ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）； １７５７ （ｓ， Ｏ−Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＨＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．３０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ２．７２ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ＣＨ２）； ２．９２ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ３．０７ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ＣＨ２）； ３．２０ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ４．２４ （ｄ， ４Ｈ， ＯＣＨ２）； ６．４８−６．５７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ５’＋ Ｈ７’）； ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｈ６，）； ７．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ６）； ７．８０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）； ８．３３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．４６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ４）．
【０１００】
実施例２４：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−ブロモ−エタノンおよび４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドールで出発し、実施例１に記載の手順に従い、標題の生成物を製造する。
融点：（塩酸塩として）：２９７〜３００℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３３６０ （ｍ， ＮＨ）， １６７２ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．６９ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）２）； ３．４４ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４（ＣＨ２）２） ３．８５ （ｓ， ２Ｈ， ＣＯＣＨ２）； ６．５３−６．６２ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ３’＋Ｈ５’）； ７．０８−７．１６ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ７’）； ７．４４−７．５０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６）； ７．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ２’）； ８．１７ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， Ｈ４）； ８．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７＋Ｈ２）
【０１０１】
実施例２５：
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３クロロ−１−プロパノンおよび１−（７−ベンゾフラニル）ピペラジンで出発し、実施例１に記載の手順に従い、標題の生成物を製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ， δ ｐｐｍ）： ８．７８ （ｄ， １Ｈ）； ８．３５ （ｓ， １Ｈ）； ７．８４ （ｄ， １Ｈ）； ７．５４−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８４−６．６８ （ｍ， ３Ｈ）； ４．６０ （ｔ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； ３．３６−３．１０ （ｍ， ８Ｈ）； ２．９８ （ｔ， ２Ｈ）； ２．８０−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）
ＩＲ： ２８２０ ｃｍ−１， １６７０ ｃｍ−１， １４９０ ｃｍ−１， １４６０ ｃｍ−１
【０１０２】
実施例２６：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３クロロ−１−プロパノンおよび１−（５−ベンゾチオフェニル）ピペラジンで出発し、実施例１に記載の手順に従い、標題の生成物を製造する。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．７８ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ＣＨ２）； ３．００ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２）３．２６ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ＣＨ２）； ７．０７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ６’）； ７．２１−７．３０ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ２’＋Ｈ３’＋Ｈ６’＋Ｈ７’）； ７．６８−７．７５ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６）； ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４）； ８．３５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ８．７７ （ｄ， １Ｈ，Ｈ４ ）
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： １６５６ （ｓ， Ｃ＝Ｏ）．
【０１０３】
方法Ｂ
一般法
０℃に冷却した５０ｍｌメタノールに溶かした実施例１〜２６のケトン４ミリモルに、１．４ｍｌ水および０．１４ｍｌのＮａＯＨ　２Ｎに溶かした４．２ミリモルの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を滴下する。
【０１０４】
これを還流下で６〜８時間加熱し、周囲温度で一晩放置する。
【０１０５】
０．２８ｍｌのＨＣｌ　１Ｎを加え、生成物が沈殿する場合にはそれを濾別する。
【０１０６】
生成物が沈殿しない場合には濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで分液する。有機相を２−プロパノール中で１０〜１５分間乾燥させ、沈殿した固体を濾過するか、またはシリカゲルクロマトグラフィーに付してＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９０／１０で溶出する。
【０１０７】
対応する塩酸塩を製造するには、生成物を単離および沈殿させたところでそれを混合物に溶解して振盪し、１当量のＨＣｌ（ｃ）を加える。この混合物を塩酸塩が沈殿するまで振盪し、次にこの沈殿を濾過して乾燥させる。
【０１０８】
この一般法に従い、以下の生成物が得られた。
【０１０９】
実施例２７：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
融点：８９〜９１℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３１０２ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６． ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．５２ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨＯＨ）； ３．３７ （ｂ．ｓ．， １２Ｈ， ＣＨ２−ｓ）； ５．０３ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）， ５．６６ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）； ７．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ６＋Ｈ７）； ７．１９ （ｔ， １Ｈ， Ｈ３’）； ７．２３−７．２８ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ５’＋ Ｈ６’＋Ｈ７’）； ７．６８ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．９７ （ｃ， １Ｈ， Ｈ４’）； ８．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４， Ｊ＝ ７．４０）； ８．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｈ２’）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ４２１ （Ｍ＋， １１）， ２７８ （２）， ２６４ （２）， １５７ （１００）， １２９ （４９）．
【０１１０】
実施例２８：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例３で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１４７〜１５０℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３３６０ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３． ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．０５ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）； ２．６４ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）３）； ３．１３ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ４．２４ （ｄ， ２Ｈ， ２Ｈｅ， Ｊ＝ ５．６）； ４．３０ （ｄ， ２Ｈ， Ｈａ， Ｊ＝ １３．６）； ５．２５ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ６．５５ （ｃ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ８’）； ６．７７ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ６．９８−７．１３ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６＋Ｈ４）； ７．４４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．７５ （ｃ， １Ｈ， Ｈ７）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ４２８ （Ｍ＋， １３）， ２３３ （９４）， １７８ （１００）， １６４ （３４）， １３３ （４４）．
【０１１１】
実施例２９：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例４で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１７０〜１７３℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３４１４ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： １．９９ （ｄ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）； ２．５５ （ｄ， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ２．５５ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ５．０２ （ｓ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ５．６４ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）； ６．４１ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ３’＋Ｈ５’）； ６．９８ （ｔ， ３Ｈ， Ｈ２’＋Ｈ６’＋Ｈ７’）； ７．２９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４， ＪＦ７＝ ４．９２）； ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ４６＝ ２．４８）； ８．０１ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ４０９ （Ｍ＋）， ２２８ （２５）， ２１４ （１００）， １５７ （１６）．
【０１１２】
実施例３０：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キナルジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例２で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１４８〜１５０℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３４１４ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．３７ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）； ２．９４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ３．３８ （ｂ．ｓ．， ６Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）３）； ３．７６ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ５．１１ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ７．３７−７．４５ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ７’）； ７．５４−７．８５ （ｍ， ５Ｈ， Ｈ６＋Ｈ７＋Ｈ５’＋Ｈ４’＋Ｈ２）； ７．９７−８．０７ （ｍ， １Ｈ， Ｈ４）； ８．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ３’）； １２．２１ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ４３５ （Ｍ＋， ６）， ２７８ （２）， １９７ （１３）， １８４ （１７）， １７１ （１００）， １５８ （２８）．
【０１１３】
実施例３１：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（６−プロピレンジオキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例４で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１２５〜１２７℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３４１４ （ｍ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３． ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．０３ （ｑ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．１７ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）； ２．６４−２．８０ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ３．０９ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ４．２３ （ｑ， ４Ｈ， Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ）， ５．２３ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ６．５５−６．６６ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ９＋Ｈ７）， ６．８１ （ｔ， １Ｈ， Ｈ８）， ７．０６ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ６７＝ ８．４４， Ｊ４６＝ ２．５）； ７．４２−７．４８ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ２＋Ｈ７）； ７．７３ （ｃ， １Ｈ， Ｈ４）．
【０１１４】
実施例３２：
１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（４−メチレンジオキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例６で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１４７〜１４９℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３４１５ （ｍ， ＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．００−２．０９ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）； ２．６４−２．８７ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）３）； ３．２４ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４（ＣＨ２）２）； ５．２４ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ５．９２ （ｓ， ２Ｈ， Ｏ−ＣＨ２−Ｏ）， ６．４７ （ｃ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ７）， ６．７７ （ｔ， １Ｈ， Ｈ６）， ７．０９ （ｄｄｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ６７＝ ８．４４， Ｊ４６＝ ２．５）； ７．４４−７．５０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ２＋Ｈ７）； ７．７５ （ｃ， １Ｈ， Ｈ４）．
【０１１５】
実施例３３：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩
標題の生成物は一般法に従い、実施例７で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１６９〜１７０℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３４１４ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．１３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨＯＨ）； ３．３９ （ｂ．ｓ．， １２Ｈ， ＣＨ２−ｓ）； ５．１１ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）， ７．４０ （ｑ， ２Ｈ， Ｈ３’＋Ｈ４’）； ７．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ５’， Ｊ＝ ７．３４）； ７．７２ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ７’）； ７．８６ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６）； ８．０４ （ｑ， ２Ｈ， Ｈ７＋Ｈ４）； ９．０８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ２’）； ９．３３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； １０．２３ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＨＣｌ）； １１．１９ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ４０３ （Ｍ＋， １３）， ２６０ （２）， ２４６ （４）， １７０ （３４）， １５７ （１００）， １２９ （５８）．
【０１１６】
実施例３４：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例９で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１５１〜１５３℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３４１４ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．０８ （ｂ．ｓ．， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）； ２．７３ （ｂ．ｓ．， ６Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）３）； ３．１２ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ４．２６ （ｄ， ４Ｈ， Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）； ５．３３ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ６．５４ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ８’）； ６．７７ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．３３ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６）； ７．４１ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４＋Ｈ７， Ｊ＝ ７．６０）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ４１０ （Ｍ＋， ４）， ２４７ （１６）， ２３３ （７４）， １７８ （１００）．
【０１１７】
実施例３５：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩
標題の生成物は一般法に従い、実施例１０で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：＞３００℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３３９６ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．００ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）； ２．５５ （ｔ， ６Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）３）； ３．２８ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ５．３３ （ｄ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ５．６２ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）； ６．４２ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ３’＋Ｈ５’）； ６．９９ （ｑ， ２Ｈ， Ｈ６＋Ｈ５）； ７．２３−７．４３ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ２’＋Ｈ６’＋Ｈ７’）； ７．５７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．９６ （ｑ， ２Ｈ， Ｈ４＋Ｈ７）； １０．４２ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＨＣｌ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ３９１ （Ｍ＋， ３４）， ２２８ （１８）， ２１４ （１００）， １５９ （５）．
【０１１８】
実施例３６：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キナルジン−８−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩
標題の生成物は一般法に従い、実施例８で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１３８〜１４２℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３３５８ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．３７ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）； ２．９４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ３Ｃ）； ３．３８ （ｂ．ｓ．， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ３．７６ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ５．１１ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ７．３７−７．４５ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ７’）； ７．５４−７．８５ （ｍ， ５Ｈ， Ｈ６＋Ｈ５＋Ｈ５’＋Ｈ４’＋Ｈ２）； ７．９７−８．０７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ４＋Ｈ７）； ８．６７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ３’， Ｊ＝ ８．２２）； １０．４８ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＨＣｌ）； １２．２１ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ２４１ （３）， １７１ （１００）， １４３ （５５）．
【０１１９】
実施例３７：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例１１で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１２７〜１２９℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３３５８ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．００ （ｄ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨＯＨ）； ２．６０ （ｔ， ６Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）３）； ３．０２ （ｓ， ４Ｈ， Ｎ４（ＣＨ２）２）； ５．０８ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）， ５．６２ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）； ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４’）； ７．２１−７．４３ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６＋Ｈ７’）； ７．４６−４．８８ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ２’＋Ｈ３’＋Ｈ６’）； ７．８９−７．９８ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ７＋Ｈ４）； ８．４４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ８’， Ｊ＝８．３９）； ８．８７ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ４０３ （Ｍ＋， １１）， ２４０ （８）， ２２６ （１００）， １７１ （４１）， １２９ （４）．
【０１２０】
実施例３８：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例２４で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１６４〜１６５℃
Ｍ． ｐ．： １６４−１６５℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３４００ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣＩｓ， ２００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ）： ２．７１−２．８４ （ｍ， ４Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）２）； ３．０２ （ｄ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨＯＨ）； ３．３１ （ｓ， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２） ５．２３ （ｄ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ６．５８ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ３’＋Ｈ’５）； ７．０７−７．１４ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６）； ７．３３ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ２’＋Ｈ６’）； ７．４５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ７＋Ｈ４）．
ＭＳ−ＤＩＰ （７０ ｅＶ） ｍ／ｚ （存在度％）： ４０３ （Ｍ＋， １１）， ２４０ （８）， ２２６ （１００）， １７１ （４１）， １２９ （４）．
【０１２１】
実施例３９：
１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例２１で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１０５〜１０７℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３３６０ （ｍ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．０５ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）， ２．７１−２．９６ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）３）； ３．１５ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４（ＣＨ２）２）； ４．２５ （ｄ， ４Ｈ， Ｏ （ＣＨ２）２）； ５．３７ （ｃ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ６．５２−６．６２ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ８’）； ６．７８ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．５９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．９４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）； ８．１８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ６ Ｊ６７＝ ９．０５， Ｊ４６＝ ２．０１）； ８．７６ （ｄ， １Ｈ， ，Ｈ４ Ｊ４６＝ １．９４）
【０１２２】
実施例４０：
１−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例２０で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１４４〜１４７℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３４１４ （ｍ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．１３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨＯＨ）； ２．５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ３）； ２．７０−２．８４ （ｍ， ８Ｈ， ピペラジン）； ３．１８ （ｄ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ２）； ４．２０−４．２８ （ｍ， ４Ｈ， Ｏ （ＣＨ２）２）； ６．５４−６．６５ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ８’）； ６．８２ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．１９ （ｓ， １Ｈ，Ｈ６ ）； ７．４３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ４）； ７．６０ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．７６ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）．
【０１２３】
実施例４１：
３−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］−チオフェン−３−イル）プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例２２で合成されたケトンで出発して製造される。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．１０ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．５４−２．７８ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ ＣＨ２）； ３．１８ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ ピペラジン）； ５．２２ （ｔ， １Ｈ， ≡ＣＨ）； ５．９０ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）； ６．４１ （ｓ， １Ｈ）； ６．５０ （ｄ， １Ｈ）； ６．９８−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）； ７．３２ （ｓ， １Ｈ）； ７．９４ （ｓ， １Ｈ）； ８．２４ （ｄ， １Ｈ）； ８．３６ （ｄ， １Ｈ）； ８．９２ （ｓ， １Ｈ）； １１．１８ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＮＨ）
【０１２４】
実施例４２：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例１２で合成されたケトンで出発して製造される。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．０２−２．１４ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．６０−２．８４ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ ＣＨ２）； ３．１４ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ ピペラジン）； ４．２３ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ＯＣＨ２）； ５．３０−５．４０ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）； ６．４２−６．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ６．７０−６．８２ （ｍ， ２Ｈ）； ７．２４−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．４２ （ｓ， １Ｈ）； ７．７６−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）； １１．２０ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＮＨ）
【０１２５】
実施例４３：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例１３で合成されたケトンで出発して製造される。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．０４−２．１６ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．１６−２．２６ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．６４−２．９０ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ＣＨ２）； ３．１６ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ ピペラジン）； ４．２２−４．３２ （ｍ， ４Ｈ， ２ ＯＣＨ２）； ５．３４−５．４２ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）； ６．６０−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８６ （ｔ， １Ｈ）； ７．３４−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ７．４２ （ｓ， １Ｈ）； ７．７８−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１２６】
実施例４４：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例１４で合成されたケトンで出発して製造される。
融点（塩酸塩として）：１９２〜１９６℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３１４９ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．１２ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨＯＨ）； ２．６４−２．７６ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ３．８２ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２） ５．３７ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ３， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； ７．２４−７．９２ （ｍ， １０Ｈ， Ｈ 芳香族）．
【０１２７】
実施例４５：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール塩酸塩
標題の生成物は一般法に従い、実施例１５で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１７４〜１７６℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３２７７ （ｗ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６． ２００ ＭＨＺ） δ （ｐｐｍ）： ２．０２ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨＯＨ）； ２．５０−２．６８ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ３．１９ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ５．０８ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）， ６．６６ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）； ６．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ３’， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）； ７．３５−７．４４ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６＋Ｈ５）； ７．５０−７．５７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６， ＋Ｈ２）； ７．６９ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７，）； ７．９３−８．０３ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ４＋Ｈ７＋Ｈ８’＋Ｈ５’）； ８．６２ （ｄ， １Ｈ， Ｈ２’， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ）； １０．０７ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＨＣｌ）．
【０１２８】
実施例４６：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例１６で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：９８〜１００℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３２９２ （ｓ， ＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，． ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ）： ２．１３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨＯＨ）； ２．６７−２．９１ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）３）； ３．３６ （ｔ， ４Ｈ， Ｎ４（ＣＨ２）２）； ５．３４ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）， ７．２９−７．５２ （ｍ， ５Ｈ， Ｈ２＋Ｈ５＋Ｈ６＋Ｈ６’＋Ｈ８’）； ７．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ５’， Ｊ＝６Ｈｚ）； ７．７７−７．８６ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ４＋Ｈ４）’； ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７， Ｊ＝８Ｈｚ）； ８．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ２’）．
【０１２９】
実施例４７：
１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（キノール−６−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例１７で合成されたケトンで出発して製造される。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．０２−２．１８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．６０−２．９２ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ ＣＨ２）； ３．４０ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ５．３９ （ｔ， １Ｈ， ＣＨ）； ６．６２ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＯＨ）； ７．０１ （ｄ， １Ｈ）； ７．２４−７．５４ （ｂ．ｓ．， ５Ｈ）； ７．８０−８．０４ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ）； ８．７６ （ｄ， １Ｈ）．
【０１３０】
実施例４８：
６−［４−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，メチルエステル
標題の生成物は一般法に従い、実施例１８で合成されたケトンで出発して製造される。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） ６ （ｐｐｍ）： ２．０４−２．１８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．７０−３．００ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ ＣＨ２）； ３．３２ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ３．９６ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）； ５．３６−５．４２ （ｍ， １Ｈ， ＣＨ）； ６．５９ （ｄ， １Ｈ）； ７．０４ （ｄ， １Ｈ）； ７．２０−７．４２ （ｓ． ｃ．， ４Ｈ）； ７．４４ （ｓ， １Ｈ）； ７．８０−７．９４ （ｓ． ｃ．， ２Ｈ）； ９．０１ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＮＨ）．
【０１３１】
実施例４９：
４−［４−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−ヒドロキシプロピル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，メチルエステル
標題の生成物は一般法に従い、実施例１９で合成されたケトンで出発して製造される。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） （ｐｐｍ） ２．０２−２．１８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）； ２．６２−２．９０ （ｍ， ６Ｈ， ４Ｈ ピペラジン ＋ ＣＨ２）； ３．２６ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， ピペラジン）； ３．９０ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）； ５．３９ （ｔ， １Ｈ， ＯＨ）； ６．７８ （ｓ， １Ｈ）； ６．９０ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．１２ （ｓ， １Ｈ）； ７．３０−７．４０ （ｓ． ｃ．， ２Ｈ）； ７．４２ （ｓ， １Ｈ）； ７．５６ （ｄ， １Ｈ）； ７．８０−７．９２ （ｓ． ｃ．， ２Ｈ）； ８．９２ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＮＨ）．
【０１３２】
実施例５０：
１−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例２３で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１６８〜１７０℃
ＩＲ （ＫＢｒ） （ｃｍ−１）： ３４１３ （ｍ， ＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： １．２３ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）； ２．７１ （ｂ．ｓ．， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ３．００ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ４．２７ （ｄ， ２Ｈ， Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ）； ５．１６ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ６．４５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ６’）； ６．５５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ８’）； ６．７４ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ６．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ６， Ｊ４６＝ ６．８７）； ７．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｈ４， Ｊ＝ ７．２２）； ７．３５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．６０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７， Ｊ＝ ７．６０）．
【０１３３】
実施例５１：
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オール
標題の生成物は一般法に従い、実施例２５で合成されたケトンで出発して製造される。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ， δ ｐｐｍ）： ７．９０−７．７６ （ｍ， ２Ｈ）； ７．４２ （ｓ， １Ｈ）； ７．４０−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）； ６．９０−６．６５ （ｍ， ３Ｈ）； ５．３９ （ｔ， １Ｈ， ＣＨ）； ４．６２ （ｔ， ２Ｈ， ＯＣＨ２）； ３．３０−３．１０ （ｍ， ６Ｈ）； ２．９０−２．６０ （ｍ， ６Ｈ）； ２．１０−２．００ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２）．
ＩＲ： ２．８２０−ｃｍ， １４９０ ｃｍ−１， １４６０ ｃｍ−１．
【０１３４】
実施例５２：
１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−（４−ベンゾ［ｂ］−チオフェン−５−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オール塩酸塩
標題の生成物は一般法に従い、実施例２６で合成されたケトンで出発して製造される。
融点：１８１〜１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．２３−２−３８ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ２ＣＨＯＨ）； ３．１８−３．３５ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１ （ＣＨ２）３）； ３．６０−８３ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ５．０８ （ｄｄ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）， ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ６’）； ７．３２−７．４１ （ｍ， ５Ｈ， Ｈ５＋Ｈ６＋Ｈ２’＋Ｈ４’＋Ｈ６’）； ７．６５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｂ３’， Ｊ＝５．４Ｈｚ）； ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．９７−８．０１ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ４ ＋Ｈ７）； １０．９９ （ｂ．ｓ．， １Ｈ， ＨＣｌ）．
【０１３５】
実施例５３：
１−（５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オール
２０ｍｌのＭｅＯＨ中、実施例３７に従って製造した２００ｍｇの１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン−１−オールに、１００ｍｇのレーニー・ニッケルおよび０．５ｍｌのＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏを加える。２時間反応させた後、混合物をセライトで濾過する。これを蒸発乾固させる（収率８５％）。
融点：１２２〜１２５℃
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ２００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ２．２２ （ｔ， ２Ｈ， ＣＨＯＨＣＨ２）， ２．７１−２．８１ （ｍ， ６Ｈ， Ｎ１（ＣＨ２）３）； ３．１２ （ｂ．ｓ．， ４Ｈ， Ｎ４ （ＣＨ２）２）； ４．２４ （Ｃ， ４Ｈ， Ｏ （ＣＨ２）２）； ５．２５ （ｔ， １Ｈ， ＣＨＯＨ）； ６．５８−６．６８ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ６’＋Ｈ８’）； ６．８４ （ｔ， １Ｈ， Ｈ７’）； ７．０９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ７）； ７．２４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ２）； ７．４５−７．５１ （ｍ， １Ｈ， Ｈ６）； ７．７６ （ｃ， １Ｈ， Ｈ４）．
【０１３６】
薬理学的結果の例
薬理特性の評価に用いた方法の説明
セロトニン５ＨＴ１Ａ受容体に対する結合に関する試験
Ｈｏｙｅｒおよび共同研究者（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １１８：１３−２３， １９８５）に記載の技術を用いて５ＨＴ１Ａ受容体に対するこれら生成物の親和性を調べた。これらの研究はラット大脳皮質から単離した膜画分を用いて行った。アゴニスト３Ｈ−ジプロピルアミノテトラリン（ＤＰＡＴ）を特異的リガンドとして用い、非放射性ＤＰＡＴを解離リガンドとして用いた。
【０１３７】
膜画分を単離するため、ラットの前頭皮質を摘出し、４０℃のＴｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ，ｐＨ７．７中でホモジネートした。得られたホモジネートを４℃にて２５０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、沈降物をＣａＣｌ２　４ｍＭを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁させた。結合試験のため、この膜懸濁液を３Ｈ−ＤＰＡＴ（１ｎＭ）および種々の濃度の非放射性解離剤とともにインキュベートした。３７℃で１５分間のインキュベーションを経たところで、膜画分を迅速濾過によって分離し、合した画分の放射活性を液体シンチレーションにより定量した。
【０１３８】
セロトニン輸送体（５−ＨＴ）に対する結合試験
セロトニン輸送体に対するこれら生成物の親和性を調べるため、Ｍａｒｃｕｓｓｏｎおよび共同研究者（Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４４： ７０５−７１１， １９８５）に記載の技術を用いた。
【０１３９】
用いた生体材料は上記の方法を用いて得たラット大脳皮質の半精製膜画分であった。
【０１４０】
この膜画分をＮａＣｌ　１２０ｍＭおよびＫＣｌ　５ｍＭを含んだ４０℃のＴｒｉｓ−ＨＣｌ　５０ｍＭ，ｐＨ７．４に再懸濁させ、解離剤としての３Ｈ−パロキセチン０．１ｎＭおよび種々の濃度のフルオキセチンとともにインキュベートした。２２℃にて６０分間のインキュベーションが終了したところで、膜画分を迅速濾過によって分離し、合した画分の放射活性を液体シンチレーションにより定量した。
【０１４１】
下記表Ｉは、本発明の生成物の種々の例の薬理活性の結果を示している。結果は、セロトニン輸送体のＫｉおよび５−ＨＴ１Ａ受容体のＫｉで示されている。
【０１４２】
【表１】
2004514719.tif 000012
【国際公開パンフレット】
2004514719.tif 000017
2004514719.tif 000018
2004514719.tif 000019
2004514719.tif 000020
2004514719.tif 000021
2004514719.tif 000022
2004514719.tif 000023
2004514719.tif 000024
2004514719.tif 000025
2004514719.tif 000026
2004514719.tif 000027
2004514719.tif 000028
2004514719.tif 000029
2004514719.tif 000030
2004514719.tif 000031
2004514719.tif 000032
2004514719.tif 000033
2004514719.tif 000034
2004514719.tif 000035
2004514719.tif 000036
2004514719.tif 000037
2004514719.tif 000038
2004514719.tif 000039
2004514719.tif 000040
2004514719.tif 000041
2004514719.tif 000042
2004514719.tif 000043
2004514719.tif 000044
2004514719.tif 000045
2004514719.tif 000046
2004514719.tif 000047
2004514719.tif 000048
2004514719.tif 000049
2004514719.tif 000050
2004514719.tif 000051
2004514719.tif 000052
2004514719.tif 000053
2004514719.tif 000054
2004514719.tif 000055
2004514719.tif 000056
2004514719.tif 000057
2004514719.tif 000058
2004514719.tif 000059
2004514719.tif 000060
2004514719.tif 000061
2004514719.tif 000062
2004514719.tif 000063
2004514719.tif 000064
2004514719.tif 000065
2004514719.tif 000066
2004514719.tif 000067
2004514719.tif 000068
2004514719.tif 000069
2004514719.tif 000070
2004514719.tif 000071
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004514719.tif 000072
【国際調査報告】
2004514719.tif 000073
2004514719.tif 000074
2004514719.tif 000075
2004514719.tif 000076