(57)【要約】本発明は、一定の１，２，４−トリアゾール−３−チオン化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2004500420.tif 000033
〔式中：
Ｒ１はフェニル、ナフチルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環芳香族基を表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキルアリール基を表し；
Ｒ２および／またはＲ１のアリール基は所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それ自身、所望によりハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよい。）から独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、そしてＲ２および／またはＲ１のアリール基は１以上の式（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＹにより置換されており；
ｎおよびｍは独立して０〜４であり；
Ｘは結合、ＣＯ、ＮＲ３、ＳＯ２、ＯまたはＳであり；
ＹはＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ８またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、フェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（それ自身、所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それ自身、所望によりハロゲンにより置換されていてもよい。）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよい。）であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニル（それ自身、所望によりＯＲ９、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（それ自身、所望によりハロゲンにより置換されていてもよい。）、ピリジニル、イミダゾリル−スルホニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。）であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（それ自身、所望によりハロゲン、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０から選択される１以上の基により置換されていてもよい。）であるか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、酸素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の複素環を形成し、そして該複素環は所望によりＲ８またはＮＲ９Ｒ１０から選択される１以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ８は水素、あるいは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；そして
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、フェニルまたはＣ１−６アルキル（それ自身、所望によりハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい。）である。〕
の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が請求項１において定義されたように置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が：
ハロゲン；
（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＹ
〔式中、ｎおよびｍは０であり、Ｘは結合であり、そしてＹはＣＯＯＲ８（ここで、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。）であるか、またはＹはＳＯ２ＮＨ２であるか、またはＹはＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６もしくはＲ７の両方は水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ６またはＲ７の一方は水素であり、そして他方はヒドロキシおよび／またはフェニル、ＮＲ９Ｒ１０またはヒドロキシおよびＣＯ２Ｍｅにより置換されていてもよいアルキルである。）である。〕；あるいは
（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＹ
〔式中、ｎおよびｍは０であり、ＸはＣＯであり、そしてＹはＮＨＳＯ２Ｒ８（ここでＲ８はアルキルまたはフェニルである。）である。〕
により置換されたフェニルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が塩素、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨＭｅ２、ＣＯＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、３−クロロメチル−１−ピペラジニルカルボニル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２ＭｅまたはＣＯＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＣＨ２ＮＭｅ２により置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が独立してハロゲン、あるいはｎおよびｍは０であり、Ｘは結合であり、そしてＹはＣＯＯＲ８（ここで、Ｒ８は水素またはアルキルである。）であるか、またはＹはＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６またはＲ７の一方は水素であり、他方はシアノまたはハロゲンにより置換されたアルキルである。）である（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＹから選択される１以上の基により置換されたベンジルを表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＮまたはＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆにより置換されたベンジルを表す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸、
メチル ４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ベンゾエート、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）−ベンズアミド、
［１Ｒ、２Ｓ］−４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−ベンズアミド、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミド、
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−［４−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
Ｎ−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸、
３−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］− ベンゼンスルホンアミド、
メチル ２−［（３−）１−（３−クロロフェニル）メチル−１，２−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル））フェニルカルボニルアミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート、
３−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２−ジメチルアミノメチルプロピル）ベンズアミド、
３−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
｛４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−シアノメチルベンズアミド、
｛４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド、
から選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
【請求項８】
請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって：
（ａ）　一般式（ＩＩ）
Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｌ
〔式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ１は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化２】
2004500420.tif 000034
〔式中、Ｒ２は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と反応させ、次いで環化させること；または
（ｂ）　一般式
【化３】
2004500420.tif 000035
〔式中、Ｒ１は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化４】
2004500420.tif 000036
〔式中、Ｒ２式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と反応させ、次いで環化させること；または
（ｃ）　一般式
【化５】
2004500420.tif 000037
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物をチオシアン酸アンモニウムと反応させ、次いで環化させること；または
（ｄ）　一般式
【化６】
2004500420.tif 000038
〔式中、Ｐ１は保護基を表し、Ｒ１は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）
Ｒ２−Ｌ１
〔式中、Ｌ１は脱離基を表し、Ｒ２は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と反応させ、次いで保護基Ｐ１を除去すること；
および所望により工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の後に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成させること：
を含む方法。
【請求項９】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む請求項７に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１１】
治療における使用のための請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
治療における使用のための医薬の製造における請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒物の使用。
【請求項１３】
ケモカインが１以上のケモカイン受容体に結合するケモカイン介在性疾患の処置方法であって、請求項１〜７のいずれかに記載の、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属するものである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ケモカイン受容体がＣＸＣＲ２受容体である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
疾患が乾癬、血管形成が上昇したＣＸＣＲ２ケモカインレベルに関連している疾患、またはＣＯＰＤである、請求項１３〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
疾患が乾癬である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は一定の１，２，４−トリアゾール−３−チオン化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
ＷＯ９８／０４１３５は一般式
【化７】
2004500420.tif 000002
〔式中、ＺはＯまたはＳであり；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２または
【化８】
2004500420.tif 000003
から選択される；ただしＲｃは水素でなく；そしてＲａおよびＲｂが水素である場合には、Ｒｃはイミダゾール−１−イル、モルホリノメチルメチル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルおよびピリジン−２−イルからなる群から選択される複素環部分であり得；ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２またはイミダゾール−１−イルから選択され；ｍ、ｎおよびｐはそれぞれ独立して０または１の整数から選択され；そしてＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して水素；Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；またはＲｆおよびＲｇはそれらが結合している窒素原子と一体となり、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、Ｎ−ベンジルピペラジンおよびイミダゾリノンからなる群から選択される複素環である。〕
を有する置換トリアゾール類のクラスを開示している。該置換トリアゾール類はカリウムチャネルモジュレーターとして作用するといわれており、虚血のような障害の処置における適用を有している。
【０００３】
ケモカイン受容体に活性を有するさらなる置換トリアゾール化合物はＷＯ００／１２４８９に開示されている。
【０００４】
ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびにリウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病態を含むさまざまな疾患および障害における免疫性および炎症性応答において重要な役割を果たす。これらの小分泌性分子は、保存性のある４つのシステインモチーフにより特徴付けられる８〜１４ｋＤａのタンパク質の、数の増えつつあるスーパーファミリーである。現在では、ケモカインスーパーファミリーには、特徴的な構造モチーフを示す３つのグループ、すなわちＣ−Ｘ−Ｃ、Ｃ−ＣおよびＣ−Ｘ３−Ｃファミリーが含まれる。Ｃ−Ｘ−ＣおよびＣ−Ｃファミリーは配列類似性を有し、ＮＨで隣り合っている２つのシステイン残基間への一アミノ酸挿入に基づいて区別される。Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーは、ＮＨで隣り合っている２つのシステイン残基間への三アミノ酸挿入に基づいて他の２つのファミリーと区別される。
【０００５】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）のような、好中球のいくつかの強力な化学誘引物質およびアクチベーターを含む。
【０００６】
Ｃ−Ｃケモカインは、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含むが、好中球のそれは含まない。例には、ヒト単球化学走化性因子タンパク質１〜３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ＲＡＮＴＥＳ（Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ， Ｎｏｒｍａｌ Ｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）が含まれる。
【０００７】
Ｃ−Ｘ３−Ｃケモカイン（フラクタルカインとしても知られている）は、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるミクログリアの、ならびに単球、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および肥満細胞の強力な化学誘引物質およびアクチベーターである。
【０００８】
研究によって、ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役レセプターのサブファミリーによって介在されることが示され、これらのなかにはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーに関する）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに関する）ならびにＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに関するＣＸ３ＣＲ１と命名されているレセプターもある。これらのレセプターは、薬物開発の優れた標的である。なぜなら、これらのレセプターを調節する物質は、上記のような障害および疾患の処置において有用だからである。
【０００９】
したがって、本発明により一般式
【化９】
2004500420.tif 000004
〔式中：
Ｒ１はフェニル、ナフチルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環芳香族基を表し；
Ｒ２はＣ１−６アルキルアリール基を表し；
Ｒ２および／またはＲ１のアリール基は所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それ自身、所望によりハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよい。）から独立して選択される１以上の基により置換されていてもよく、そしてＲ２および／またはＲ１のアリール基は１以上の式（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＹにより置換されており；
ｎおよびｍは独立して０〜４であり；
Ｘは結合、ＣＯ、ＮＲ３、ＳＯ２、ＯまたはＳであり；
ＹはＮＲ４ＣＯＲ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＯＲ８またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、フェニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（それ自身、所望によりハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（それ自身、所望によりハロゲンにより置換されていてもよい。）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルまたはフェニルにより置換されていてもよい。）であり；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはフェニル（それ自身、所望によりＯＲ９、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（それ自身、所望によりハロゲンにより置換されていてもよい。）、ピリジニル、イミダゾリル−スルホニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい。）であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（それ自身、所望によりハロゲン、ＯＲ８、ＣＯＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０から選択される１以上の基により置換されていてもよい。）であるか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、酸素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の複素環を形成し、そして該複素環は所望によりＲ８またはＮＲ９Ｒ１０から選択される１以上の基により置換されていてもよく；Ｒ８は水素、あるいは所望によりハロゲンにより置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；そして
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、フェニルまたはＣ１−６アルキル（それ自身、所望によりハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい。）である。〕
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００１０】
所望により窒素、酸素または硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含み、そして所望によりＲ８またはＮＲ９Ｒ１０から選択される１以上の基により置換されていてもよい３〜７員の複素環の例には、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フランおよび チオフェンが含まれる。
【００１１】
適当にはＲ１はフェニル、ナフチル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む複素環芳香族基を表す。適当な複素環芳香族基にはフラニル、チエニル、ピリジニルまたはピリミジニル基が含まれる。
【００１２】
好ましくはＲ１は上で定義したように置換されたフェニルである。
【００１３】
さらに好ましくはＲ１は：
・ハロゲン；
・（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＹ
〔式中、ｎおよびｍは０であり、Ｘは結合であり、そしてＹはＣＯＯＲ８（ここで、Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。）であるか、またはＹはＳＯ２ＮＨ２であるか、またはＹはＣＯＮＲ６Ｒ７（Ｒ６もしくはＲ７の両方は水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ６もしくはＲ７の一方は水素であり、そして他方はヒドロキシおよび／もしくはフェニル、ＮＲ９Ｒ１０またはヒドロキシおよびＣＯ２Ｍｅにより置換されていてもよいアルキルである。）である。〕；あるいは
・（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＹ
〔式中、ｎおよびｍは０であり、ＸはＣＯであり、そしてＹはＮＨＳＯ２Ｒ８（ここでＲ８はアルキルまたはフェニルである。）である。〕
により置換されたフェニルである。
【００１４】
最も好ましくは、Ｒ１は本明細書で例示された置換基、すなわち：塩素、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨＭｅ２、ＣＯＮＨＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、３−クロロメチル−１−ピペラジニルカルボニル、ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＯ２Ｍｅ、およびＣＯＮＨＣＨ２Ｃ（Ｍｅ２）ＣＨ２ＮＭｅ２により置換されたフェニルである。
【００１５】
適当には、Ｒ２はＣ１−６アルキルアリール基を表す。好ましくは、Ｒ２は独立してハロゲンまたは（ＣＨ２）ｎＸ（ＣＨ２）ｍＹ〔ここで、ｎおよびｍは０であり、Ｘは結合であり、そしてＹはＣＯＯＲ８（ここで、Ｒ８は水素またはアルキルである。）であるか、またはＹはＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６またはＲ７の一方は水素であり、かつ、他方はシアノまたはハロゲンにより置換されたアルキルである。）である。〕から選択される１以上の置換基により置換されたベンジル基を表す。さらに好ましくは、Ｒ２はハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＮまたはＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆにより置換されたベンジル基を表す。いっそうさらに好ましくは、Ｒ２は塩素、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＮまたはＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆにより置換されたベンジル基を表す。
【００１６】
本発明のとりわけ好ましい化合物には：
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸、
メチル ４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ベンゾエート、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）−ベンズアミド、
［１Ｒ、２Ｓ］−４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−ベンズアミド、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミド、
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−［４−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン、
Ｎ−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド、
２−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸、
３−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸、
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］− ベンゼンスルホンアミド、
メチル ２−［（３−）１−（３−クロロフェニル）メチル−１，２−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル））フェニルカルボニルアミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート、
３−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２−ジメチルアミノメチルプロピル）ベンズアミド、
３−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
｛４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−シアノメチルベンズアミド、
｛４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド、
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物が含まれる。
【００１７】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供し、該方法は：
（ａ）　 一般式（ＩＩ）
Ｒ１−Ｃ（Ｏ）Ｌ
〔式中、Ｌは脱離基（例えばハロゲン原子、例えば塩素）を表し、Ｒ１は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化１０】
2004500420.tif 000005
〔式中、Ｒ２は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と反応させ、次いで環化させること；または
（ｂ）　一般式
【化１１】
2004500420.tif 000006
〔式中、Ｒ１は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式
【化１２】
2004500420.tif 000007
〔式中、Ｒ２は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物と反応させ、次いで環化させること；または
（ｃ）　一般式
【化１３】
2004500420.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物をチオシアン酸アンモニウムと反応させ、次いで環化させること；または
（ｄ）　一般式
【化１４】
2004500420.tif 000009
〔式中、Ｐ１は保護基（例えばメトキシエトキシメチル、トリフェニルメチルまたはエトキシカルボニルエチル）を表し、Ｒ１は式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の化合物を一般式（ＶＩＩＩ）
Ｒ２−Ｌ１
〔式中、Ｌ１は脱離基（例えばハロゲン原子、例えば臭素、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下のアルコール性基）であり、Ｒ２は式（Ｉ）において定義されたものである。〕の化合物と反応させ、次いで（例えば適当な酸性または塩基性条件を用いることにより）保護基Ｐ１を除去すること；
および所望により工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の後、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物を形成させること：
を含む。
【００１８】
本発明の工程は、簡便には、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、トリエチルアミン、ピリジンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中、例えば１０〜１１０℃の範囲の温度で行われる。環化反応は炭酸水素ナトリウム、またはＨ． Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， １９７５， １２６４−１２７１に記載されたようにエタノール中のナトリウムエトキシドの存在下で、還流条件下にて実施され得る。
【００１９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は商品として入手可能であるか、文献既知であるか、または既知の技術を用いて容易に製造可能であるかのいずれかである。
【００２０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の代わりに
【化１５】
2004500420.tif 000010
の化合物を用いて上記ステップ（ａ）と同様の工程により製造され得る。
【００２１】
上記の工程において、中間化合物の官能基（例えばヒドロキシル基）は保護基により保護される必要があり得ることが当業者には理解されるであろう。本発明の化合物の製造における最終段階は１以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’， Ｊ． Ｗ． Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ編， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３）およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９９１）に十分に記載されている。
【００２２】
上記の式（Ｉ）の化合物は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩、のような酸付加塩あるいはアンモニウム塩またはナトリウムもしくはカリウム塩のようなアルカリ金属塩に変換され得る。
【００２３】
一定の式（Ｉ）の化合物は立体異性体の形態で存在し得る。本発明には式（Ｉ）の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれらの混合物が含まれることが理解されるであろう。互変異性体、特に一般式
【化１６】
2004500420.tif 000011
または
【化１７】
2004500420.tif 000012
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記の式（Ｉ）において定義されたものである。〕
の互変異性体およびそれらの混合物もまた本発明の観点を形成する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、医薬、特にケモカイン受容体（とりわけＣＸＣＲ２）活性のモジュレーターとしての活性を有し、そしてケモカインの過剰なまたは制御されていない産生により悪化するかまたは引き起こされる、ヒトまたは非ヒト動物における病状／疾患の（治療的または予防的）処置において使用され得る。このような病状／疾患の例には、下記のものが含まれる：
【００２５】
（１）（気道）　慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む閉塞性気道疾患；喘息、例えば、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性およびダスト性喘息、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発性喘息、および気道過敏症）；気管支炎；乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎；クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎および腺病性鼻炎（ｓｃｒｏｆｏｕｌｏｕｓ ｒｈｉｎｉｔｉｓ）；神経性鼻炎（枯草熱）および血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症および突発性間質性肺炎；
【００２６】
（２）（骨および関節）　リウマチ様関節炎、血清陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
【００２７】
（３）（皮膚）　乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および他の湿疹様（ｅｃｚｍａｔｏｕｓ）皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水胞性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、皮膚脈管炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａｓ）、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春期結膜炎；
【００２８】
（４）（消化管）　セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化管から離れた部位に作用する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹；
【００２９】
（５）（中枢および末梢神経系）　神経変性疾患および痴呆性障害、例えばアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病および他のプリオン疾患、ＨＩＶ脳症（ＡＩＤＳ痴呆症候群）、ハンチントン病、前頭側頭葉型痴呆、レビー小体型痴呆および脳血管性痴呆；多発神経炎、例えばギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、多巣性運動ニューロパシー、神経叢病；ＣＮＳ脱髄、例えば多発性硬化症、急性播種性／出血性脳症、および亜急性硬化性汎脳炎；神経筋障害、例えば重症筋無力症およびＬａｍｂｅｒｔ−Ｅａｔｏｎ症候群；脊髄障害、例えば熱帯性痙性不全対麻痺症、およびｓｔｉｆｆ−ｍａｎ症候群：傍腫瘍症候群、例えば小脳変性症および脳脊髄炎；ＣＮＳ損傷；偏頭痛；および卒中。
【００３０】
（６）（他の組織および全身性疾患）　アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性狼瘡、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫らい、および突発性血小板減少性紫斑病；術後の癒着、および敗血症。
【００３１】
（７）（同種移植拒絶）　急性および慢性の、以下の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植；および慢性移植片対宿主疾患；
【００３２】
（８）　癌、とりわけ非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、悪性黒色腫、前立腺癌および扁平上皮癌、ならびに腫瘍転移；
【００３３】
（９）　血管新生がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇と関連している疾患（例えばＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症）。
【００３４】
（１０）　嚢胞性線維症、心臓、脳、四肢末梢部（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｌｉｍｂｓ）および他の器官の再潅流障害。
【００３５】
（１１）火傷および慢性皮膚潰瘍
【００３６】
（１２）生殖器の疾患（例えば、排卵、月経および着床の障害、予定日前の分娩、子宮内膜症）
【００３７】
したがって、本発明は、治療における使用のための、前で定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３８】
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属しており、さらに好ましくは標的のケモカイン受容体がＣＸＣＲ２受容体である、疾患を処置するために使用される。
【００３９】
本発明化合物で処置され得る特定の病状は、乾癬、血管形成がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇に関連している疾患、およびＣＯＰＤである。本発明化合物を乾癬の処置に使用することが好ましい。
【００４０】
本発明のさらなる観点として、一定の式（Ｉ）の化合物は、ＣＸ３ＣＲ１受容体のアンタゴニストとしての有用性を有する。このような化合物は、中枢および末梢神経系内の障害およびミクログリアの活性化および／または白血球の湿潤を特徴とする他の病状（例えば卒中／虚血および頭部外傷）の処置において特に有用であると期待される。
【００４１】
さらなる観点において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における、前で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４２】
いっそうさらなる観点において、本発明はケモカイン受容体活性の調節、特にＣＸＣＲ２受容体の調節が有用であるヒトの疾患または病状の処置のための医薬の製造における、前で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４３】
本明細書の文脈において、”治療”なる語には、また、そうではないと特に示さない限り”予防”も含まれる。”治療の（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）”および”治療上（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ）”なる語も同様に解釈されるべきである。
【００４４】
本発明は、さらに、ケモカインがケモカイン受容体（特にＣＸＣＲ２）に結合するケモカイン介在性疾患を処置する方法を提供し、該方法は患者に治療上有効量の、前で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００４５】
本発明は、また、炎症性疾患、とりわけ乾癬を患っているかまたはリスクのある患者における該疾患の処置方法を提供し、該方法は患者に治療上有効量の、前で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００４６】
上記の治療の使用のため、投与量は、もちろん、使用される化合物、投与様式、所望の処置、適用される障害によって変動する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は単独で使用され得るが、一般的には、式（Ｉ）化合物／塩／溶媒和物（活性成分）を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた医薬組成物の形態で投与される。投与様式に依存して、好ましくは、医薬組成物は０．０５〜９９％ｗ（重量パーセント）、さらに好ましくは０．０５〜８０％ｗ、いっそうさらに好ましくは０．１０〜７０％ｗ、およびなおいっそうさらに好ましくは０．１０〜５０％ｗの活性成分を含む（重量パーセントはすべて総組成物に基づくものである）。
【００４８】
本発明は、また、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに、前で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供し、該方法は、前で定義した式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む。
【００５０】
本医薬組成物は、局所的に（例えば、肺および／または気道または皮膚に）溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態で；または全身的に、例えば、経口投与によって、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で、または非経腸投与によって溶液または懸濁液の形態で、または皮下投与によって、または坐薬の形態で直腸投与によって、または経皮的に投与され得る。好ましくは、本発明化合物は経口的に投与される。
【００５１】
ここで、本発明を下記の実施例を参照することによりさらに例示する。実施例において、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ３００または４００ ＭＨｚスペクトロメーターにより、そして質量分析（ＭＳ）スペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ ＳＳＱ７０００またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍスペクトロメーターにより測定した。必要な場合には、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で反応を行った。クロマトグラフィーは、一般的に、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに適したＭａｔｒｅｘ Ｓｉｌｉｃａ ６０（登録商標）（３５−７０ミクロン）またはＰｒｏｌａｂｏ Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０（登録商標）（３５−７０ミクロン）を用いて行った。高速液体クロマトグラフィーでの精製は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプコントローラー、Ｗａｔｅｒｓ ２４８７検出器およびＧｉｌｓｏｎ ＦＣ０２４フラクションコレクターを備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＺまたはＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ４０００のいずれかを用いて行った。実施例において使用されるｍ．ｐ．およびＤＭＳＯなる略語は、それぞれ、融点およびジメチルスルホキシドを表す。
【００５２】
実施例１
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸
【化１８】
2004500420.tif 000013
ｉ）　 ２−（３−クロロフェニル）メチル チオセミカルバジド
（３−クロロフェニル）メチルヒドラジン 塩酸塩（５０．０ｇ）およびチオシアン酸アンモニウム（１９．８ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）中で一夜加熱還流した。懸濁液を熱いうちにろ過し、ろ液を冷却し、結晶化させた。結晶を取り出し、乾燥すると、無色の針状晶として副題の化合物を得た（２７．６ｇ）。
ｍ．ｐ．：１５３−１５８℃
ＭＳ：ＥＳＩ （＋ｖｅ） ２１６ （Ｍ＋１、１００％）
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） ７．６５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．４２−７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）
【００５３】
ｉｉ）　 ４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸
モノメチル テレフタレート（１．６７ｇ）および塩化チオニル（２０ｍｌ）をともに１時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮すると、固体を得、これをピリジン（３０ｍｌ）中に溶解させ、ステップ（ｉ）由来の生成物（２．００ｇ）で処理した。混合液を３．５時間撹拌し、次いでピリジンを除去するために真空中で濃縮した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）中に懸濁させ、５時間加熱還流した。一夜冷却後、混合液をろ過して固体を取り除き、ジエチルエーテルで洗浄した。水性溶液を２Ｍ塩酸で酸性化すると、沈澱を得、これをろ別し、乾燥すると、白色の固体として標題の化合物を得た（２．７８ｇ）。
ｍ．ｐ．：３０２℃
ＭＳ：ＥＳＩ（−ｖｅ） ３４４ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．３４ （ｂｒ， １Ｈ）， １３．２６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０１−８．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３−７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）．
【００５４】
実施例２
メチル ４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ベンゾエート
【化１９】
2004500420.tif 000014
塩化チオニル（５ｍｌ）中の実施例１のステップ（ｉｉ）の生成物（０．２０ｇ）の懸濁液を１時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、一夜撹拌した。真空中で濃縮後、粗生成物をジクロロメタン中３％メタノールで溶出したクロマトグラフィーにより精製し、次いで酢酸エチルで再結晶した。収量０．０２３ｇ。
ｍ．ｐ．：２６３．５−２６４．５℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ） ３５８ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．３５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０４−８．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）．
【００５５】
実施例３
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ベンズアミド
【化２０】
2004500420.tif 000015
メタノールの代わりに８８０’水性アンモニアを使用して実施例２の方法により製造した。
ｍ．ｐ．：３１０−３１２℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ） ３４３ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．２７ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．９７−８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．３４−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）．
【００５６】
実施例４
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【化２１】
2004500420.tif 000016
メタノールの代わりにテトラヒドロフラン中の２Ｍジメチルアミン溶液を使用して実施例２の方法により製造した。
ｍ．ｐ．：３０２−３０４℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ） ３７１ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．２６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ， ３Ｈ）．
【００５７】
実施例５
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（３−メチルブチル）−ベンズアミド
【化２２】
2004500420.tif 000017
塩化チオニル（３．３ｍｌ）中の実施例１のステップ（ｉｉ）の生成物（０．２５ｇ）の懸濁液を１時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍｌ）、次いでイソアミルアミン（０．１７ｍｌ）で処理した。混合液を２日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中２％メタノールで溶出したクロマトグラフィーにより、次いでイソヘキサン中３３％酢酸エチルで溶出したクロマトグラフィーにより、最後にジエチルエーテルでの磨砕により精製すると、淡褐色の固体として標題の化合物を得た（０．０２３ｇ）。
ｍ．ｐ．：２１８−２２０℃
ＭＳ：ＥＳＩ（−ｖｅ） ４１３ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．２６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．９３−８．００ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２−７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．３９−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， ６Ｈ）．
【００５８】
実施例６
［１Ｒ、２Ｓ］−４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−ベンズアミド
【化２３】
2004500420.tif 000018
イソアミルアミンの代わりにＤ−（＋）−ノルエフェドリンを使用して実施例７の方法により製造した。
ｍ．ｐ．：２２０−２２２℃
ＭＳ：ＥＳＩ（−ｖｅ） ４７７ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．２５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８−７．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７−７．４５ （ｍ， ９Ｈ）， ５．４１−５．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７０ （ｔ， １Ｈ）， ４．１２−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｄ， ３Ｈ）．
【００５９】
実施例７
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミド
【化２４】
2004500420.tif 000019
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例１のステップ（ｉｉ）の生成物（０．２０ｇ）を１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１１ｇ）で処理し、１．５時間撹拌した。エタノールアミン（０．０７０ｍｌ）を加え、混合液を一夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出したクロマトグラフィーにより精製し、次いでジエチルエーテルで磨砕すると、白色の粉末として標題の化合物を得た（０．０７５ｇ）。
ｍ．ｐ．：１８８−１９０℃
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ３８９ （Ｍ＋１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） ８．５６ （ｔ， １Ｈ）， ７．９８ （ｂｒ， ４Ｈ）， ７．３３−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３２−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）．
【００６０】
実施例８
２−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−［４−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【化２５】
2004500420.tif 000020
エタノールアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１−（３−クロロフェニル）ピペラジン 二塩酸塩を用いて実施例７の方法により製造した。
ｍ．ｐ．：２６０−２６２℃
ＭＳ：ＥＳＩ（＋ｖｅ） ５２４ （Ｍ＋１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （９０℃でＤＭＳＯ） １３．９３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｔ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ），　５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｂｒ， ４Ｈ）．
【００６１】
実施例９
Ｎ−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイル］−メタンスルホンアミド
【化２６】
2004500420.tif 000021
実施例１のステップの生成物（ｉｉ）（０．２０ｇ）、メタンスルホンアミド（０．０６２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０７８ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．１２５ｇ）をともにジクロロメタン（１０ｍｌ）中で６日間撹拌した。混合液を真空中で濃縮し、粗生成物をジクロロメタン中７０％アセトニトリルで溶出したクロマトグラフィーにより、次いで分取的逆相ＨＰＬＣ（０．１％水性酢酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリルのグラジエントで溶出したＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８）により精製した。凍結乾燥するとアモルファスの固体として標題の化合物を得た（０．０４３ｇ）。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ） ４２１ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） ８．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ３Ｈ）．
【００６２】
実施例１０
Ｎ−［４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾイル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2004500420.tif 000022
メタンスルホンアミドの代わりにフェニルスルホンアミドを使用し、そして混合液を２日間加熱還流して実施例９の方法により製造した。
ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ） ４８３ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．２７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．９６−８．００ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５７−７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２−７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）．
【００６３】
実施例１１
２−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸
【化２８】
2004500420.tif 000023
モノメチルテレフタレートの代わりにフタル酸水素メチル（ｍｅｔｈｙｌ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）を使用して実施例１のステップ（ｉｉ）の方法により製造した。
ｍ．ｐ．：２３４−２３８℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ） ３４４ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １３．８２ （ｂｒ， １Ｈ）， １３．２２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．９３−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）．
【００６４】
実施例１２
３−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸
【化２９】
2004500420.tif 000024
モノメチル テレフタレートの代わりにモノメチル イソフタレートを使用して実施例１のステップ（ｉｉ）の方法により製造した。
ｍ．ｐ．：３１４−３１６℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（−ｖｅ） ３４４ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．３３ （ｂｒ， １Ｈ）， １３．２９ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， １Ｈ）， ７．３４−７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）．
【００６５】
実施例１３
４−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2004500420.tif 000025
モノメチル テレフタレートの代わりに４−カルボキシベンゼンスルホンアミドを使用して実施例１のステップ（ｉｉ）の方法により製造した。
ｍ．ｐ．：２８１−２８３℃
ＭＳ：ＥＳＩ（−ｖｅ） ３７９ （Ｍ−１、１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．３４ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３３−７．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）．
【００６６】
実施例１４
メチル ２−［（３−）１−（３−クロロフェニル）メチル−１，２−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル））フェニルカルボニルアミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート
【化３１】
2004500420.tif 000026
３−［１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−安息香酸（０．２０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１０４ｇ）とともに窒素下で１時間撹拌した。ＤＬ−セリン メチルエステル 塩酸塩（０．１０９ｇ）およびジエチルイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ）を加え、混合液を１８時間撹拌した。混合液をシリカ上に吸着させ、クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、９７：３）により精製すると、標題の化合物を得た（０．０６９ｇ）。
ｍ．ｐ．：１８８−１９６℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ） ４４７ （Ｍ＋１，１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｔ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， １Ｈ）， ３．８０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）．
【００６７】
実施例１５
３−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−Ｎ−（２−メチル−２−ジメチルアミノメチルプロピル）ベンズアミド
【化３２】
2004500420.tif 000027
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（０．２２２ｍＬ）を使用して実施例１５の方法により製造すると、固体として標題の化合物を得た（０．０４６ｇ）。
ｍ．ｐ．：１７３−１７５℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ） ４５８ （Ｍ＋１，１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） ８．７７ （ｔ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ８Ｈ）， ３０．９２ （ｓ， ６Ｈ）．
【００６８】
実施例１６
３−｛１−［（３−クロロフェニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−５−チオキソ−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化３３】
2004500420.tif 000028
ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中１．４ｍＬの２Ｍ）を用いて実施例１５の方法により製造すると、固体として標題の化合物を得た（０．０３９ｇ）。
ｍ．ｐ．：１８４−１８７℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ） ３７３ （Ｍ＋１，１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
【００６９】
実施例１７
｛４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−シアノメチルベンズアミド
（ａ） メチル ３−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イルメチル］ベンゾエート
【化３４】
2004500420.tif 000029
５−（２−クロロフェニル）−３−トリフェニルメチルチオ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１０ｇ）、炭酸カリウム（２．８ｇ）およびメチル ３−ブロモメチルベンゾエート（４．２ｇ）をともに乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で５時間撹拌した。水を加え、混合液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、ろ過した。トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、１０分間静置した。溶液を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン中２％酢酸エチルで溶出したクロマトグラフィーで精製すると、固体を得た（２．４ｇ）。サンプル（０．２５ｇ）を同一の条件下でさらに精製すると、固体を得、これをエーテルで磨砕すると、固体を得、これを回収し、乾燥した。収量０．０６２ｇ。
ｍ．ｐ．：１６１−１６２℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）：３６０ （Ｍ＋１）、３２８ （１００％）
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．０５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
【００７０】
（ｂ） ３−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イルメチル］安息香酸
【化３５】
2004500420.tif 000030
水酸化リチウム一水和物（０．４９ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液をメチル ３−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イルメチル］ベンゾエート（２．１ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に加え、混合液を１８時間撹拌した。混合液を真空中で濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌの２Ｍ）の水中に溶解させた。得られた溶液をろ過し、希塩酸で酸性化した。分離した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、風乾した。ジクロロメタン中５％メタノールで溶出したクロマトグラフィーにより精製すると、固体を得た（１．１ｇ）。比較的不純物の少ないフラクションを回収し、真空中で濃縮すると固体を得、これをエーテルで磨砕し、回収し、次いで乾燥すると固体を得た（０．１０ｇ）。
ｍ．ｐ．：２５７−２６１℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）：３４６ （Ｍ＋１，１００％）
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．０４ （ｂｓ， １Ｈ）， １３．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）．
【００７１】
｛４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−シアノメチルベンズアミド
【化３６】
2004500420.tif 000031
３−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イルメチル］安息香酸（０．３４６ｇ）を塩化オキサリル（０．１３１ｍｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（２滴）の入ったジクロロメタン（３ｍｌ）中で３時間撹拌した。得られる溶液を真空中で濃縮し、次いでジクロロメタン（１ｍｌ）中に再溶解させ、アミノアセトニトリル塩酸塩（０．１１１ｇ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）懸濁液に加えた。混合液を１８時間撹拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液中に抽出した。水性液を希塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン中３０％酢酸エチルで溶出したクロマトグラフィーにより精製すると固体を得、これをエーテルでスラリーにし、回収すると固体が残った（０．０１９ｇ）。
ｍ．ｐ．：１７８−１８２℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ）：３８４ （Ｍ＋１，１００％）
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｔ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， ２Ｈ）．
【００７２】
実施例１８
｛４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−チオキソ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−（２−フルオロエチル）ベンズアミド
【化３７】
2004500420.tif 000032
２−フルオロエチルアミン 塩酸塩（０．１１９ｇ）を用いて実施例２０の方法により製造すると、固体として標題の化合物を得た（０．０５３ｇ）。
ｍ．ｐ．：１６５−１６８℃
ＭＳ：ＡＰＣＩ（＋ｖｅ） ３９１ （Ｍ＋１，１００％）．
１Ｈ ＮＭＲ：δ （ＤＭＳＯ） １４．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｔ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｔ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， １Ｈ）， ３．６０ （ｑ， １Ｈ）， ３．５１ （ｑ， １Ｈ）．
【００７３】
薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
２，０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異的活性を有する［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト、組換え）をＡｍｅｒｓｈａｍ， Ｕ．Ｋ．から購入した。他のすべての化学物質は分析用等級である。高レベルのｈｒＣＸＣＲ２を、ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胚型２９３細胞ＥＣＡＣＣ Ｎｏ． ８５１２０６０２）において発現させた（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ． （１９９２） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７ ｐｐ１６２８３−１６２９１）。ｈｒＣＸＣＲ２のｃＤＮＡを、ヒト好中球ｍＲＮＡから増幅させ、クローニングした。該ＤＮＡをＰＣＲＳｃｒｉｐｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）中にクローニングし、クローンをＤＮＡを用いて同定した。コード配列を真核生物発現ベクターＲｃＣＭＶ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にサブクローニングした。プラスミドＤＮＡをＱｕｉａｇｅｎ Ｍｅｇａｐｒｅｐ ２５００を用いて調製し、リポフェクトアミン試薬（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を用いてＨＥＫ２９３細胞中にトランスフェクトした。最も高発現のクローンの細胞を０．２％（ｗ／ｖ）エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）含有リン酸緩衝性生理食塩水中に回収し、遠心分離（２００ｇ、５分）した。細胞ペレットを氷冷した均質化用緩衝液［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび一群の（ａ ｐａｎｅｌ ｏｆ）プロテアーゼ阻害剤（１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、２μｇ／ｍｌ大豆トリプシン阻害剤、３ｍＭベンズアミジン、０．５μｇ／ｍｌロイペプチンおよび１００μｇ／ｍｌバシトラシン）］中に再懸濁させ、細胞を１０分間膨張させた。細胞調製物を手持ち用ガラス乳鉢／ＰＴＦＥ乳棒ホモジナイザーを用いて粉砕し、細胞膜を遠心分離（４５分、１００，０００ｇ、４℃）により回収した。膜調製物を−７０℃でＴｙｒｏｄｅ’ｓ塩溶液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４）、０．１％（ｗ／ｖ）ゼラチンおよび１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを補った均質化用緩衝液中で保存した。
【００７４】
すべてのアッセイを９６ウェルＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ０．４５μｍろ過プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， Ｕ．Ｋ．）中で実施した。各アッセイには、アッセイ用緩衝液［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍｌバシトラシンおよび０．１％（ｗ／ｖ）ゼラチンを補ったＴｙｒｏｄｅ’ｓ塩溶液］中に、〜３３ｐＭ［１２５Ｉ］ＩＬ−８および膜（〜８０，０００細胞に相当）が含まれていた。さらに、実施例に記載の式（Ｉ）の化合物を予めＤＭＳＯに溶解し、１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの最終濃度となるように加えた。本アッセイを膜の添加により開始し、室温で１．５時間後、膜をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎバキューム・マニホルドを用いてろ過することにより回収し、アッセイ用緩衝液（バシトラシンなし）で２回洗浄した。支持プレート（ｂａｃｋｉｎｇ ｐｌａｔｅ）をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎプレート・アセンブリから取り除き、フィルターを室温で乾燥し、パンチアウト（ｐｕｎｃｈｅｄ ｏｕｔ）し、次いでＣｏｂｒａγ−カウンターで計数した。
【００７５】
実施例に記載の式（Ｉ）の化合物は、（＜）１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが判明した。
【００７６】
細胞内カルシウム流動アッセイ
ヒト好中球を、ＥＤＴＡ処置末梢血から、前記（Ｂａｌｙ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２８７ ｐｐ７０−７２）のように、貯蔵用緩衝液［５．７ｍＭグルコースおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補ったＴｙｒｏｄｅ’ｓ塩溶液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、０．４ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４）］中で調製した。
【００７７】
ケモカインＧＲＯα（ヒト、組換え）を、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ａｂｉｎｇｄｏｎ， Ｕ．Ｋ．）から購入した。他のすべての化学物質は分析用等級であった。細胞内遊離カルシウムの変化を、前記（Ｍｅｒｒｉｔｔ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ． ２６９， ｐｐ５１３−５１９）のように、カルシウム感受性蛍光染料フルオ−３とともに好中球を負荷することにより蛍光定量的に測定した。細胞を、５μＭフルオ−３ＡＭエステルを含む負荷用緩衝液（０．１％（ｗ／ｖ）ゼラチンの入った保存用緩衝液）中で３７℃で１時間負荷し、負荷用緩衝液で洗浄し、次いで５．７ｍＭグルコース、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２および１ｍＭ ＭｇＣｌ２を補ったＴｙｒｏｄｅ’ｓ塩溶液中に再懸濁させた。細胞を、黒い側壁、透明の側部を有する９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ， Ｂｏｓｔｏｎ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）中にピペットで移し、遠心分離（２００ｇ、５分間、室温）した。
【００７８】
実施例に記載の式（Ｉ）の化合物を予めＤＭＳＯに溶解し、０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの最終濃度となるように加えた。アッセイをＡ５０濃度のＧＲＯαの添加により開始し、フルオ−３の蛍光（λＥｘ＝４９０ｎｍおよびλＥｍ＝５２０ｎｍ）の一過性の増加をＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いてモニターした。
【００７９】
実施例に記載の式（Ｉ）の化合物を試験すると、ヒト好中球におけるＣＸＣＲ２受容体のアンタゴニストであることが判明した。
【国際公開パンフレット】
2004500420.tif 000039
2004500420.tif 000040
2004500420.tif 000041
2004500420.tif 000042
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2004500420.tif 000069
2004500420.tif 000070
2004500420.tif 000071
【国際調査報告】
2004500420.tif 000072
2004500420.tif 000073
2004500420.tif 000074
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