(57)【要約】本発明は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはそのエステルおよび放出速度制御賦形剤を含んでなる、心臓および循環器疾患の治療および予防のための一日一回治療用の経口制御放出医薬組成物であって、カルベジロールを抑制的に放出し、カルベジロールの血漿濃度を制御して、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比およびカルベジロールの平均滞留時間が心臓および循環器疾患の治療および予防のための上記一日一回の治療に所望な範囲内にあるものである、上記組成物に関する。
2004534031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルおよび放出速度制御賦形剤を含んでなる、心臓および循環器疾患の治療および予防の目的で一日一回治療するための経口制御放出医薬組成物であって、カルベジロールを抑制的に放出し、カルベジロールの血漿濃度を制御するようにして、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比およびカルベジロールの平均滞留時間が、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする前記一日一回の治療に所望な範囲内にあるものである、組成物。
【請求項２】
カルベジロールまたはカルベジロールとして表されるその薬学上許容可能な塩またはエステルの量が、約５mg〜約１００mgの範囲にあるものである、請求項１に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項３】
ヒト患者に経口投与した後のピークカルベジロール血漿濃度対２４時間後のカルベジロール血漿濃度の比が、２５：１〜１：１の範囲であるものである、請求項２に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項４】
ヒト患者に経口投与した後のピークカルベジロール血漿濃度対２４時間後のカルベジロール血漿濃度の比が、１０：１〜３：１の範囲であるものである、請求項３に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項５】
ヒト患者に経口投与した後のピークカルベジロール血漿濃度対２４時間後のカルベジロール血漿濃度の比が、７：１〜４：１の範囲であるものである、請求項４に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項６】
カルベジロールの平均滞留時間が、約１０時間〜約２４時間の範囲であるものである、請求項１に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項７】
カルベジロールの平均滞留時間が、約１５時間〜約２０時間の範囲であるものである、請求項６に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項８】
カルベジロールの平均滞留時間が、即時放出組成物と比較して約３〜４倍まで増加するものである、請求項１に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項９】
カルベジロールの半減期が、即時放出組成物と比較して約２〜４倍まで増加するものである、請求項１に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１０】
放出速度を制御する薬学上許容可能な賦形剤が、親水性の膨潤性ポリマーであるものである、請求項１に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１１】
放出速度を制御する薬学上許容可能な賦形剤が、水不溶性ポリマーであるものである、請求項１に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１２】
親水性の膨潤性ポリマーが、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）であるものである、請求項１０に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１３】
前記ポリエチレンオキシドが、３，０００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトンの範囲の分子量を有するものである、請求項１２に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１４】
前記ポリエチレンオキシドが、５，０００，０００ダルトンの分子量を有するものである、請求項１３に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１５】
微結晶セルロースがウィッキング剤(wicking agent)として存在するものである、請求項１２に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、
a.  カルベジロール、ポリマー性膨潤剤、浸透性を誘発する１種類以上の水溶性化合物、および所望により他の医薬賦形剤を含んでなるコア、
b.  コア(a)を取り巻いており、周囲の液体に対しては透過性であるが、コアの内容物に対しては不透過性である半透性膜、および
c.  コアの内容物を放出するための膜(b)を通る通路
を含んでなる経口浸透送達系の形態であるものである、請求項１に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１７】
前記ポリマー性膨潤剤が、セルロース誘導体、架橋したポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマーのようなビニルピロリドンポリマー、および天然および合成由来のゴムからなる群から選択される１種類以上の膨潤性の親水性ポリマーを含んでなるものである、請求項１６に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１８】
前記ポリマー性膨潤剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウムとキサンタンガムの１：1の比の混合物を含んでなるものである、請求項１７に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項１９】
カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルと放出速度制御賦形剤を含んでなり、０〜２時間については０．１Ｎ ＨＣｌを用い、さらに２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置で試験するとき、カルベジロールを下記の溶出曲線：
a.  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
b.  ７０%以下のカルベジロールが４時間後に放出され、
c.  ９０%以下のカルベジロールが８時間後に放出され、さらに
d.  ６０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される
ものである溶出曲線に準じて放出するものである、請求項１に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項２０】
０〜２時間については０．１Ｎ ＨＣｌを用い、さらに２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置で試験するとき、カルベジロールを下記の溶出曲線：
a.  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
b.  ２５%〜７０%のカルベジロールが４時間後に放出され、
c.  ５０%〜９０%のカルベジロールが８時間後に放出され、
d.  ７０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される
ものである溶出曲線に準じて放出するものである、請求項１９に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項２１】
０〜２時間については０．１Ｎ ＨＣｌを用い、さらに２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置で試験するとき、カルベジロールを下記の溶出曲線：
a.  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
b.  ３０%〜６０%のカルベジロールが４時間後に放出され、
c.  ６０%〜８０%のカルベジロールが８時間後に放出され、
d.  ７０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される
ものである溶出曲線に準じて放出するものである、請求項２０に記載の経口制御放出医薬組成物。
【請求項２２】
心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療についてヒトのカルベジロール血漿濃度について所望な制御を行う方法であって、ヒト患者に、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルと放出速度制御賦形剤とを含んでなる経口制御放出医薬組成物であって、カルベジロールを抑制的に放出してカルベジロールの血漿濃度を制御するようにし、かつ、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比およびカルベジロールの平均滞留時間が心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする前記一日一回の治療に所望な範囲内にあるようにするものである前記組成物を経口投与することからなる、前記方法。
【請求項２３】
ヒト患者へ経口投与後のカルベジロールのピーク血漿濃度対２４時間後のカルベジロール血漿濃度の比が２５：１〜１：１の範囲である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ヒト患者へ経口投与後のカルベジロールのピーク血漿濃度対２４時間後のカルベジロール血漿濃度の比が１０：１〜３：１の範囲である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ヒト患者へ経口投与後のカルベジロールのピーク血漿濃度対２４時間後のカルベジロール血漿濃度の比が７：１〜４：１の範囲である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
カルベジロールの平均滞留時間が、約１０時間〜約２４時間の範囲である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
カルベジロールの平均滞留時間が、約１５時間〜約２０時間の範囲である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
カルベジロールの平均滞留時間が、即時放出組成物と比較して約３〜４倍まで増加する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
カルベジロールの半減期が、即時放出組成物と比較して約２〜４倍まで増加する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルと、放出速度制御賦形剤を含んでなり、０〜２時間については０．１Ｎ ＨＣｌを用い、さらに２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置でイン・ビトロで試験するとき、カルベジロールを、下記の溶出曲線：
a.  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
b.  ７０%以下のカルベジロールが４時間後に放出され、
c.  ９０%以下のカルベジロールが８時間後に放出され、さらに
d.  ６０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される
ものである溶出曲線に準じて放出する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
カルベジロールを、０〜２時間については０．１Ｎ ＨＣｌを用い、さらに２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置で試験するとき、カルベジロールを、下記の溶出曲線：
a.  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
b.  ２５%〜７０%のカルベジロールが４時間後に放出され、
c.  ５０%〜９０%のカルベジロールが８時間後に放出され、さらに
d.  ７０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される
ものである溶出曲線に準じて放出する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
０〜２時間については０．１Ｎ  ＨＣｌを用い、さらに２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置でイン・ビトロで試験するとき、カルベジロールを、下記の溶出曲線：
a.  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
b.  ３０%〜６０%のカルベジロールが４時間後に放出され、
c.  ６０%〜８０%のカルベジロールが８時間後に放出され、
d.  ７０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される
ものである溶出曲線に準じて放出する、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療のための経口制御放出医薬組成物、および上記組成物の製造方法に関する。
【０００２】
更に詳細には、本発明は、経口制御放出医薬組成物であって、カルベジロールを抑制的に放出し、カルベジロールの血漿濃度を制御するようにして、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比およびカルベジロールの平均滞留時間が、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする上記一日一回の治療に所望な範囲内にあるようにすることを特徴とする、経口制御放出医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明は、また、ヒトの心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療についてカルベジロール血漿濃度に対して所望な制御を行う方法であって、ヒト患者に上記経口制御放出医薬組成物を経口投与することからなる方法に関する。
【０００４】
本明細書で記載される心臓および循環器疾患という用語は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、左心室肥大、不整脈、心筋梗塞、反射性頻脈症、虚血性心疾患、アテローム症、真性糖尿病に関連した高血圧、発作および腎不全を包含する。
【発明の背景】
【０００５】
米国特許第４，５０３，０６７号明細書に記載されているカルベジロール、すなわち１−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールは、α１−遮断活性を有する競合的な非選択的β−アドレナリン作動性遮断薬である。β−アドレナリン作動性遮断活性は高血圧における反射性頻脈症を防止し、α１−遮断活性は血管拡張を引き起こす。β−アドレナリン作動性遮断活性は、Ｓ（−）鏡像異性体に存在するが、Ｒ（＋）鏡像異性体はα１−遮断活性を有する。この薬剤はそのラセミ混合物として用いられるので、両鏡像異性体が一緒になって作用して、カルベジロールの薬理作用を発揮する。
【０００６】
カルベジロールは、軽度ないし中度高血圧および鬱血性心不全の治療に有用な新規な複合作用薬剤である。この薬剤は、高用量ではカルシウムチャンネル遮断薬として作用することも知られている。カルベジロールの抗高血圧作用は、他の抗高血圧薬と通常は関連している心拍数における付随的な反射性変化を引き起こすことなく、全体的な末梢血管抵抗を減少させることによって、主として伝達される。カルベジロールはまた、恐らくは酸素フリーラジカルによって開始される脂質過酸化を減衰する酸化防止作用により、心臓を保護する結果として、梗塞の大きさを著しく減少させる。高血圧については、推奨されるカルベジロールの開始用量は６．２５mgを一日二回投与することであり、これは耐性がある場合には、７〜１４日後に１２．５mgを一日二回に増量し、これは耐性があり且つ必要な場合には、更に２５mgを一日二回まで増量する。総一日用量は、５０mgを越えるべきではない。鬱血性心不全については、推奨される開始用量は３．１２５mgを一日二回投与することであり、これは耐性がある場合には、２週間後に６．２５mgを一日二回まで増量する。最大推奨用量は、体重が８５kg未満の患者では２５mgを一日二回であり、体重が８５kgを越える患者では５０mgを一日二回である。
【０００７】
カルベジロールは、経口投与の後に初回通過代謝をかなり受け、その結果、絶対バイオアベイラビリティーは25%という低い値となる。カルベジロールは、主として芳香環の酸化とグルクロニル化によって代謝される。酸化的代謝物は、グルクロニル化および硫酸化による抱合によって更に代謝される。フェノール環の脱メチルおよびヒドロキシル化により、β−遮断活性を有する３種類の活性代謝物を生成する。活性代謝物の血漿濃度はカルベジロールの約１／１０であり、薬物動態はカルベジロールと同様である。カルベジロールの制御放出および遅延放出処方物によれば、カルベジロールの作用期間を延長することができ、かつ、それにより薬剤のバイオアベイラビリティーを改良するものである一日一回投与の処方物を得ることができる。従って、カルベジロールの改良放出組成物を処方することは有利であり、その改良放出は、遅延放出、持続放出または制御放出であってもよい。
【０００８】
医療で見られる幾つかの有害な作用は血漿濃度のピークに関係しており、ある用量を投与した後、数時間で起こることが多い。カルベジロールの放出の初期速度が極めて速いことにより、ピーク血漿濃度が一層高くなり、従って、有害な作用が一層強くなる。一方、カルベジロールが錠剤から放出されるのが遅すぎると、吸収が不完全になる。本発明では、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比が、所望な範囲内にある。カルベジロールの極大血漿濃度対経口投与２４時間後の血漿濃度の比が高くなることは、制御が上手くいかず放出が速くなっていることを示しており、この比が小さいことは長時間にわたって放出速度が制御されていることを示している。また、一日１２．５mgの少用量について比が高くなることは、カルベジロールの有効血漿濃度が投与２４時間後には利用できなくなる可能性があることを意味しており、他方、この比が小さすぎる場合には、カルベジロールの有効血漿濃度に全く到達していない可能性がある。一方、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療のための経口用制御放出組成物の最適デザインには、この組成物が血漿濃度を制御して、平均滞留時間（すなわち、薬剤が体内で消費される平均時間）が心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする上記一日一回の治療に対して所望な範囲内にあるようにすることが求められる。
【０００９】
ＰＣＴ出願ＷＯ９９２４０１７（’０１７）号明細書には、経口投薬量単位形態でのカルベジロールを含んでなるマトリックス処方物が記載されている。例示された系としては３種類の異なる型のものが挙げられ、第一のものはヒドロキシプロピルメチルセルロースとCarbomer 934Pを速度制御賦形剤として含むマトリックス錠剤であり、第二のものは腸溶性ポリマーまたは制御放出ポリマーでコーティングした即時放出コアであり、第三のものはグリセリルモノステアレートとグリセリルジステアレートでコーティングしたビーズである。この出願明細書では、カルベジロール血漿濃度を制御するために、放出または溶出曲線のような適当な試験性能規準を用いて組成物を最適化し、試験して、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比およびカルベジロールの平均滞留時間が、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療に所望な範囲内になるようにすることができる手法を、当業者に示唆していない。
【００１０】
カルベジロールの経口制御放出医薬組成物は、カルベジロールの血漿濃度を制御するようにカルベジロールを抑制的に放出して、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比およびカルベジロールの平均滞留時間が、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療に所望な範囲内にあることが求められる。従って、ヒトのカルベジロール血漿濃度を制御する方法であって、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療のために上記経口制御放出医薬組成物を、ヒト患者に経口投与することからなる、上記方法が可能である。心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療について血漿濃度は、０〜２時間については０．１Ｎ ＨＣｌを、また２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置で試験するとき、下記の溶出曲線：
(a)  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
(b)  ７０%以下、好ましくは２５%〜７０%、更に好ましくは３０%〜６０%のカルベジロールが４時間後に放出され、
(c)  ９０%以下、好ましくは５０%〜９０%、更に好ましくは６０%〜８０%のカルベジロールが８時間後に放出され、
(d)  ６０%以上、好ましくは７０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される溶出曲線が得られる経口制御放出医薬組成物を提供することによって所望な制御が達成される。
【００１１】
発明の目的
本発明の目的は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルおよび放出速度制御賦形剤を含んでなる、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回治療用の経口制御放出医薬組成物であって、カルベジロールの血漿濃度を制御するようにカルベジロールを抑制的に放出するものであり、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比が、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療に所望な範囲内にあり、好ましくは２５：１〜１：１、更に好ましくは１０：１〜３：１、更に一層好ましくは７：１〜４：1の範囲内にあり、カルベジロールの平均滞留時間は心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療に所望な範囲内にあり、好ましくは約１０〜約２４時間、更に好ましくは約１５時間〜約２０時間の範囲内にある、上記組成物を提供することである。
【００１２】
本発明のもう一つの目的は、上記経口制御放出医薬組成物を、ヒト患者に経口投与することによって、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療において、ヒトのカルベジロール血漿濃度を所望に制御する方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルおよび放出速度制御賦形剤を含んでなる、心臓および循環器疾患の治療および予防の目的で一日一回治療するための経口制御放出医薬組成物であって、カルベジロールの血漿濃度を制御するようにカルベジロールを抑制的に放出し、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比およびカルベジロールの平均滞留時間が、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療に所望な範囲内にあるものである、上記組成物を提供する。
【００１４】
本発明の経口制御放出医薬組成物は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルと放出速度を制御する薬学上許容可能な賦形剤を含んでなり、カルベジロールは、０〜２時間については０．１Ｎ ＨＣｌを、また２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置でイン・ビトロで試験するとき、下記の溶出曲線：
(a)  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
(b)  ７０%以下、好ましくは２５%〜７０%、更に好ましくは３０%〜６０%のカルベジロールが４時間後に放出され、
(c)  ９０%以下、好ましくは５０%〜９０%、更に好ましくは６０%〜８０%のカルベジロールが８時間後に放出され、
(d)  ６０%以上、好ましくは７０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される溶出曲線に準じて放出するようになっている。
【００１５】
本発明は、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする一日一回の治療において、ヒトのカルベジロール血漿濃度に所望な制御を行う方法であって、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルと放出速度制御賦形剤を含んでなる経口制御放出医薬組成物であって、カルベジロールの血漿濃度を制御するようにカルベジロールを抑制的に放出し、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比およびカルベジロールの平均滞留時間が、心臓および循環器疾患の治療および予防を目的とする上記一日一回の治療に所望な範囲内にあるようにする上記組成物を、ヒト患者に経口投与することからなる、上記方法にも関するものである。
【発明の具体的説明】
【００１６】
カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルは、本発明の経口制御放出医薬組成物において、約５mg〜約１００mgのカルベジロールと同等な量の範囲で用いることができる。特に、本発明の経口制御放出医薬組成物は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルを１２．５mg、２５mgまたは５０mgのカルベジロールと同等な量を含むことができる。
【００１７】
本発明の経口制御放出医薬組成物は、カルベジロール血漿濃度を制御するようにカルベジロールを抑制的に放出し、カルベジロールのピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比が２５：１〜１：１の範囲、好ましくは１０：１〜３：１の範囲、更に好ましくは７：１〜４：1の範囲にあるようにする。本明細書でいう経口投与とは、食物の非存在または存在下、すなわち絶食状態または摂食状態での組成物の投与であってもよい。
【００１８】
本発明の経口制御放出医薬組成物は、体内でのカルベジロールの平均滞留時間が約１０時間〜約２４時間、好ましくは約１５時間〜約２０時間の範囲まで増加するようにデザインされる。平均滞留時間は、即時放出組成物と比較して約３〜４倍に増加する。カルベジロールの半減期は、即時放出組成物と比較して約２〜４倍まで増加する。
【００１９】
本発明の経口制御放出医薬組成物は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルおよび放出速度制御賦形剤を含んでなり、カルベジロールが、０〜２時間については０．１Ｎ ＨＣｌを、さらに２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置でイン・ビトロで試験するとき、下記の溶出曲線：
(a)  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
(b)  ７０%以下のカルベジロールが４時間後に放出され、
(c)  ９０%以下のカルベジロールが８時間後に放出され、
(d)  ６０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される
溶出曲線に準じて放出するものである。
【００２０】
更に具体的には、本発明は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルおよび放出速度制御賦形剤を含んでなる経口制御放出医薬組成物であって、カルベジロールが、０〜２時間については０．１Ｎ ＨＣｌを、さらに２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を用いて、１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置で試験するとき、下記の溶出曲線：
(a)  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
(b)  ２５%〜７０%のカルベジロールが４時間後に放出され、
(c)  ５０%〜９０%のカルベジロールが８時間後に放出され、
(d)  ７０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される
溶出曲線に準じて放出するものである、組成物を提供する。
【００２１】
更に一層具体的には、本発明は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルと放出速度制御賦形剤を含んでなる経口制御放出医薬組成物であって、カルベジロールを、０〜２時間については０．１Ｎ  ＨＣｌを、また２〜１２時間についてはpH６．８の模擬腸液を１００rpmにて米国薬局方Ｉ型装置で試験するとき、下記の溶出曲線：
(a)  ５０%以下のカルベジロールが２時間後に放出され、
(b)  ３０%〜６０%のカルベジロールが４時間後に放出され、
(c)  ６０%〜８０%のカルベジロールが８時間後に放出され、
(d)  ７０%以上のカルベジロールが１２時間後に放出される
溶出曲線に準じて放出するものである、組成物を提供する。
【００２２】
速度制御賦形剤は、投薬形態から薬剤を放出する速度を遅くする任意の材料である。通常は、速度制御賦形剤は、ポリマーまたは脂肪族化合物、またはそれらの混合物である。これは、イオン交換樹脂を含んでいてもよい。本発明で用いることができる速度制御ポリマーの例としては、
メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、架橋したカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）およびそのアルカリ塩、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、疎水性に修飾したヒドロキシエチルセルロース（ＨＭＥＨＥＣ）、疎水性に修飾したエチルヒドロキシエチルセルロース（ＨＭＥＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、カルボキシメチルを疎水性に修飾したヒドロキシエチルセルロース（carboxy methyl hydrophobically modified hydroxyethyl cellulose,ＣＭＨＭＨＥＣ）などのようなセルロースエーテル、
架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーのようなビニルピロリドンポリマー、
ポリプロピレンオキシド、好ましくはエチレンオキシドホモポリマーのようなアルキレンオキシドホモポリマー、
架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチル澱粉、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、メタクリル酸カリウム−ジビニルベンゼンコポリマー、ポリビニルアルコール、アミロース、架橋アミロース、澱粉誘導体、微結晶セルロースおよびセルロース誘導体、α−、β−およびγ−シクロデキストリンおよび架橋カルボキシメチルセルロースのようなデキストリン誘導体、などの超崩壊性ポリマー(superdisintegrant polymer)、
植物、動物、鉱物または合成由来のゴム、例えば、(i) 海洋植物由来の寒天、アルギン酸塩、カラギーナン、ファーセレラン、(ii) 陸生植物由来のグアーガム(guar gum)、アラビアゴム、トラガントゴム（tragacanth gum）、カラヤゴム、ローカストビーンゴム（locrst bean gum）、ペクチン、(iii) デキストラン、ゲランガム、ラムサンガム（rhamsan gum）、ウェランガム（welan gum）、キサンタンガム（xanthan gum）のような微生物性多糖類、および(iv) アルギン酸プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルグアー（hydroxy propyl gar）、およびグリコール酸澱粉ナトリウムのような修飾した澱粉などのような合成および半合成ゴム、および
Carbopol（登録商標）の商品名で販売されている架橋ポリマー、またはアクリル酸またはメタクリル酸モノマーのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、Eudragit（登録商標）、特にEudragit（登録商標）RSおよびEudragit（登録商標）RLのブランド名で発売されているポリメタクリレート、などのアクリル酸ポリマー
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明で速度制御賦形剤として用いることができる脂肪族化合物の例としては、消化可能である長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特にＣ１２〜Ｃ４０）の置換または未置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物性および植物性油、並びにワックス（wax）のような様々なワックスが挙げられる。融点が２５〜９０℃の炭化水素が好ましい。これらの長鎖炭化水素物質の中、脂肪（脂肪族）アルコールが好ましい。
【００２４】
本発明の一態様では、放出速度制御賦形剤は親水性の膨潤性ポリマーである。好ましい態様では、親水性の膨潤性ポリマーはポリエチレンオキシドである。ポリエチレンオキシドは、エチレンオキシドの非イオン性ホモポリマーであり、２０００から１００，０００を超える反復オキシエチレン基を含むものである。ポリエチレンオキシドの分子量は、１００，０００ダルトン〜７，０００，０００ダルトンの範囲である。これは、Union CarbideからPolyox（登録商標）として市販されている。近似分子量が５，０００，０００ダルトンのPolyox（登録商標）WSR凝固剤のような一層高分子量のポリエチレンオキシドグレードのもの（分子量３，０００，０００〜７，０００，０００ダルトン）が、遅延、持続または制御薬剤放出を行う本発明の更に好ましい態様において用いられている。このポリマーは、使用環境からの水性媒体と接触すると膨潤して、親水性ゲルマトリックスを形成する。このマトリックスは経時的に膨張して、使用ポリマーの濃度および等級（grade）に従って所定速度で薬剤の拡散を引き起こす。更に好ましい態様では、Polyox（登録商標）WSR凝固剤は、錠剤の約２０重量%〜約６０重量%の濃度で膨潤剤として用いられる。
【００２５】
この態様の医薬組成物は、様々な薬学上許容可能な賦形剤、例えば微結晶セルロースのようなウィッキング剤（wicking agent）、澱粉、セルロース誘導体、ゴム、架橋ポリマーなどの崩壊剤、澱粉、ゼラチン、糖類、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物のような滑沢剤を包含することもできる。
【００２６】
本発明の一態様では、微結晶セルロースはウィッキング剤として含まれる。微結晶セルロースは、親水性の膨潤性ポリマー、好ましくはポリエチレンオキシドのマトリックスに分散される。
【００２７】
本発明の経口制御放出医薬組成物は、マトリックス処方物、コーティング組成物、イオン交換組成物、半透性膜で被覆したコアを含んでなる浸透系、当業者に知られているその他の制御放出組成物の形態であることができる。
【００２８】
本発明のマトリックス処方物は、カルベジロールと、放出速度制御賦形剤、好ましくは親水性の膨潤性ポリマー、更に好ましくはポリエチレンオキシド、特に好ましくは分子量が５，０００，０００ダルトンのポリエチレンオキシドとを含んでなるコア、を含んでなる。
【００２９】
カルベジロールを制御放出するコーティング組成物は、当業者に知られている手法を用いて、薬剤を含むコアを放出速度制御賦形剤によりコーティングすることによって得られる。カルベジロールの制御放出のための浸透系は、薬剤と他の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなるコアを、半透性膜であって所定時間にわたってカルベジロールを制御放出するためのオリフィスを有する膜で被覆したものを含んでなる。
【００３０】
放出速度制御賦形剤を含むマトリックス処方物は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルと放出速度制御賦形剤とを混合することによって調製することができる。制御放出医薬組成物は、カルベジロールの粒子、ペレット、顆粒または錠剤を、硬化ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、メタクリレート（カルボキシル基を有するメタクリル酸およびメタクリレートのアニオン性ポリマー、ジメチルアミノエチルアンモニウム基を有するカチオン性ポリマー、アクリレートとメタクリレートのコポリマーであって四級アンモニウム基を有するものとカルボキシメチルセルロースナトリウムとを組み合わせたもの、アクリレートとメタクリレートのコポリマーであって四級アンモニウム基を有するものなど）であって、Eudragit（登録商標）、例えばEudragit（登録商標）RS、Eudragit（登録商標）RL、Eudragit（登録商標）L、Eudragit（登録商標）E、Eudragit（登録商標）S、Eudragit（登録商標）RDなどとして発売されているもの、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、様々なワックスなどの放出速度制御賦形剤でコーティングすることによって得ることもできる。
【００３１】
本発明の一態様では、経口制御放出医薬組成物は、カルベジロール、放出速度制御賦形剤としての膨潤剤、および他の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる錠剤の形態で得られる。この態様で用いることができる膨潤剤は、セルロースエーテル、ビニルピロリドンポリマー、アルキレンオキシドホモポリマー、超崩壊性ポリマー、天然ゴム、およびアクリルポリマーのような上記の放出速度制御賦形剤から選択することができる。
【００３２】
もう一つの態様では、本発明の経口制御放出医薬組成物は、カルベジロールを含んでなるコア、１種類以上の膨潤性の親水性ポリマー、浸透性を誘発するための水溶性化合物、および他の医薬賦形剤から選択されるポリマー性膨潤剤を含んでなる経口用の浸透制御薬剤送達系の形態であって、コアがカルベジロールの放出の通路を有する半透性膜によって囲まれている形態で得られる。この態様で用いることができる膨潤性の親水性ポリマーの例としては、セルロース誘導体、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドンのようなビニルピロリドンポリマー、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、および天然および合成起源のゴムが挙げられる。キサンタンゴムと架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムとの組合せは、この態様ではコアの約５重量%〜約１０重量%の範囲の量で好ましいポリマー性膨潤剤として用いられる。浸透性の誘発に用いられる水溶性化合物としては、米国薬局方のような薬局方、およびRemington: 薬学の科学および実際(The Science and Practice of Pharmacy)、第２０版; Lippincott Williams and Willdns, Philadelphia (2000)に記載されている１種類以上の薬学上許容可能であり且つ薬理学的に不活性な水溶性化合物が挙げられ、コアの約１０重量%〜約５０重量%の範囲の量で用いられる。１種類以上のセルロースアセテートを可塑剤と共に用いて、半透性壁を形成することができる。通路は、米国特許第３，９１６，８９９号明細書に開示されているような様々な方法によって調整された半透性壁を通るオリフィス、穴または開口などから構成されている。
【００３３】
本発明の医薬組成物の一態様は、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルを放出速度制御および他の薬学上許容可能な賦形剤と混合し、通常の方法によって医薬投薬形態を形成する工程を含んでなることができる。一つの代替態様では、コアは、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルと、速度制御賦形剤を含むこともまたは含まないこともある薬学上許容可能な賦形剤との混合物から形成することができ、さらにこのコアを、通常の方法によって、速度制御賦形剤を含んでなるコーティング組成物でコーティングすることができる。医薬投薬形態は、当該技術分野で知られている様々な方法のいずれによっても、形成することができる。これは、カルベジロールまたはその薬学上許容可能な塩またはエステルと、薬学上許容可能な賦形剤をカプセルに充填することによって、カプセルに形成することができる。あるいは、混合物を、乾式造粒、湿式造粒、押出、球状化（spheronisation）などのような通常の方法によって顆粒またはペレットに形成することができる。顆粒またはペレットは、カプセルに充填することができ、または圧縮して錠剤とすることができる。
【００３４】
一つの特定の態様では、経口制御放出医薬組成物は、経口浸透制御薬剤送達系の形態とすることができる。カルベジロールの経口浸透制御薬剤送達系は、カルベジロールと、ポリマー性膨潤剤と、水溶性の浸透性誘発剤とを混合することによって得ることができ、この混合物を結合剤の溶液を用いて造粒する。この顆粒を乾燥し、滑沢剤と混合した後、当業者に知られている通常の手法を用いて、この滑沢化マスを圧縮してコアを得る。次に、セルロースアセテートと可塑剤を適当な溶媒に溶解したものを用いて、半透性膜を形成する。セルロースアセテートの溶液を、当業者に知られている通常のコーティング手法を用いて、所望な重量増加となるまでコアに加える。次に、機械的またはレーザー穿孔を用いて半透性膜に通路を付ける。
【００３５】
もう一つの態様では、カルベジロールの経口制御放出医薬組成物は、カルベジロールをエチルセルロースと混合して、乾燥粉末ブレンドとすることによって得ることができる。このブレンドをイソプロパノールと混合して、湿式マスを２０号（＃２０）篩を通過させて顆粒を得る。この顆粒を５０℃の流動床乾燥機で乾燥し、適当なふるいを再度通過させて微粉を除去する。次に、流動床コーター中、適当な溶媒系を用いて、エチルセルロース、ＨＰＭＣ、フタル酸ジブチルおよびタルクを含んでなる溶液で、これらの顆粒をコーティングする。顆粒は、その重量の約１５%〜約２０%の重量増加となるまでコーティングする。乾燥顆粒は、カプセル封入し、または回転圧縮装置上で圧縮して錠剤を得る。
【００３６】
本明細書に記載の経口制御放出医薬組成物は、心臓および循環器疾患の治療および予防の目的での一日一回の治療のために、ヒトに経口投与して、所望なヒトのカルベジロール血漿濃度を提供する。この経口制御放出医薬組成物は、空腹時、または食事と共に患者に投与することができる。
【００３７】
下記の例は、発明の範囲を制限するものではなく、実例として提示している。
【００３８】
例１
この例では、本発明の医薬組成物およびその調製方法の一態様を説明する。錠剤は、下表１に示す処方に準じて調製した。
【００３９】
【表１】
2004534031.tif 000003
【００４０】
カルベジロール、微結晶セルロースおよび澱粉は、それぞれ６０号（＃６０）篩（American Society for Testing and Materials, ASTMによって定義した通り）を通過させた後、上の表１に記載の量を乾式ブレンドした。２０号（＃２０）篩（American Society for Testing and Materials, ASTMによって定義した通り）を通過したポリエチレンオキシドを、次にこの乾式粉末ブレンドに加えた。十分な量のイソプロパノールに溶解したPVP K-30を用いて、乾燥粉末ブレンドを造粒した。湿式マス（wet mass）を２０号篩を通過させて、処方物の顆粒を得た。顆粒を流動床乾燥機で乾燥し、乾燥した顆粒を再度２０号篩を通過させて、微粉を除去した。次に、６０号篩を通過したタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびAerosil（登録商標）200の混合物を用いて、乾燥顆粒を滑らかにした。次に、この滑沢化マス（lobricated mass）を７mmの標準凹状パンチ（standard concave punch）を用いて圧縮して、最終の錠剤を得た。
【００４１】
このようにして得た錠剤に、米国薬局方Ｉ型溶出装置を用いて１００rpmで溶出試験を行った。用いた溶出試験液は、０〜２時間については、９００mLの０．１Ｎ ＨＣｌ、また２〜１２時間については９００mLのpH６．８の模擬腸液であった。溶出試験の結果を、下表２に示す。
【００４２】
【表２】
2004534031.tif 000004
【００４３】
例２
この例では、本発明の医薬組成物およびその調製方法の一態様を説明する。制御放出処方物は、下の表３に示した処方通りに製造した。
【００４４】
【表３】
2004534031.tif 000005
【００４５】
カルベジロールをエチルセルロースの一部と混合し、イソプロパノールを用いて造粒した。湿式マスを２０号篩を通過させて顆粒を得た。そして、この顆粒を５０℃の流動床乾燥機で乾燥し、再度乾燥を行い、微粉を除去した。次に、流動床コーター中で、残りの量のエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ジブチルおよびタルクを適当な溶媒系に溶解した溶液を用いて、これらの顆粒一定重量の増加があるまでコーティングした。
【００４６】
例３
この例では、経口浸透制御放出錠剤の形態での本発明の医薬組成物およびその調製方法を説明する。カルベジロールの経口浸透制御放出錠剤は、下の表４に示す処方に準じて調製した。
【００４７】
【表４】
2004534031.tif 000006
【００４８】
カルベジロール、塩化ナトリウム、マンニトール、キサンタンゴム、Ac-Di-Sol、黄色酸化鉄および赤色酸化鉄を混合し、６０号篩（ASTMによって定義した通り）を通過させ、PVP K-30のイソプロピルアルコール溶液を用いて造粒した。このようにして得た顆粒を２０号篩（ASTMによって定義した通り）を通過させ、乾燥した。タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を混合して、６０号篩を通過させた。次に、この混合物を、乾燥した顆粒と混合した。次に、この滑沢化した混合物を圧縮して、コアを得た。セルロースアセテートおよびポリエチレングリコール（PEG 3350）のアセトン溶液を用いて、重量増加が５%となるまで、コアをコーティングした。次に、レーザー穿孔を用いてコーティングを施した錠剤に、オリフィスを穿孔した。
【００４９】
このようにして得た錠剤に、米国薬局方Ｉ型溶出試験装置を用いて１００rpmで溶出試験を行った。用いた溶出試験液は、０〜２時間については、９００mLの０．１Ｎ ＨＣｌ、また２〜１２時間については９００mLのpH６．８の模擬腸液であった。溶出試験の結果を、下の表５に示す。
【００５０】
【表５】
2004534031.tif 000007
【００５１】
例４
本発明のもう一つの態様では、カルベジロールの経口浸透制御放出錠剤は、下の表６に示す処方に準じて得た。
【００５２】
【表６】
2004534031.tif 000008
【００５３】
錠剤は、上記の例３に示した手続きに準じて調製した。このようにして得た錠剤に、米国薬局方Ｉ型溶出試験装置を用いて１００rpmで溶出試験を行った。用いた溶出試験液は、０〜２時間については、９００mLの０．１Ｎ ＨＣｌ、また２〜１２時間については９００mLのpH６．８の模擬腸液であった。溶出試験の結果を、下の表７に示す。
【００５４】
【表７】
2004534031.tif 000009
【００５５】
例５
本発明の制御放出カルベジロール処方物（１２．５mg錠剤、例１）のバイオアベイラビリティーおよび通常の即時放出カルベジロール処方物（２×６．２５mg）のバイオアベイラビリティーを検討した。単回用量で、オープンラベルの無作為化した比較および二方向クロスオーバー研究を、７日間の洗浄期間を加えて上記処方物について行った。Cardivas（Sun Pharma, ロット番号JK10381, 実験日: ２００３年３月）１２．５mg （２×６．２５mg錠剤）を、即時放出カルベジロール処方物として用いた。
【００５６】
薬物動態評価は、血液試料採取によって測定したカルベジロールの血漿濃度に基づいて行った。血液試料を、投与前、並びに対照および試験医薬の投与後の下記の時間、すなわち０．５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８および３２時間後に採取した。
【００５７】
６名の健康男子志願者を研究に登録し、志願者の総てが二方向クロスオーバー研究を完了した。被験者を、投与前一晩および投与後４時間絶食させた。飲料水は、投与前２時間および投与後２時間禁じたが、その他の時間には随時許可した。標準的食事を、投与４時間および８時間後、およびその後５回の適当な時間に提供した。食事計画は、両方の実験期間について同一であった。
【００５８】
被験者は、一晩絶食後に周囲温度で、１錠のカルベジロールの制御放出錠剤（１２．５mg, 例１）を試験医薬として、水２４０mLと共に服用し、対照医薬はそれぞれ６．２５mgのCardivas (Sun Pharma)２錠を服用した。
【００５９】
カルベジロールの血漿濃度は、異なる時点で採取した試料について測定し、６名の志願者について平均した。データを、下の表８に示す。血漿濃度対時間曲線を、図１に示す。
【００６０】
【表８】
2004534031.tif 000010
【００６１】
制御放出錠剤については、ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比は、上記の平均した血漿濃度から計算したときには、約５．２であった。この比は、即時放出処方物については測定することができなかったが、この比は制御放出錠剤と比較して比較上極めて大きく、場合によっては大きさが１０〜２０倍となることは明らかであろう。
【００６２】
ピーク血漿濃度対投与２４時間後の血漿濃度の比は、被験者の個々の血漿データーからも計算した。これらの比は、被験者の５名については９．０、４．０、５．６、９．２および５．２６であったが、６番目の被験者は、比較的低いバイオアベイラビリティーと、分析法の感度限界を下回るカルベジロール濃度とを示した。これらの比の５個の値について得られた平均値±標準偏差は、６．６±２．３６であった。
【００６３】
半減期は個々の被験者の血漿データから決定し、得られた値を下の表９に示す。
【００６４】
【表９】
2004534031.tif 000011
【００６５】
計算した他の薬物動態パラメーターとしては、曲線下の面積（ＡＵＣα）およびモーメント曲線下の面積（ＡＵＭＣα）が挙げられる。ＡＵＣは、下記の数式を用いて計算される。
【００６６】
【数１】
2004534031.tif 000012
【００６７】
ＡＵＭＣは、下記の数式を用いて計算される。
【００６８】
【数２】
2004534031.tif 000013
【００６９】
得られたＡＵＣαおよびＡＵＭＣα値を用いて、例１の制御放出処方物および対照として用いられる即時放出処方物についての平均滞留時間を計算した。平均滞留時間（ＭＲＴ）は、下記の数式を用いて計算した。
【００７０】
【数３】
2004534031.tif 000014
【００７１】
即時放出処方物についての平均滞留時間は５．５０±２．７６時間であったのに比較して、例１の制御放出処方物についての平均滞留時間は１６．０２±６．７３時間であることが分かった。
【００７２】
本発明を特定の態様について記載してきたが、これは単に例示のためのものであり、本発明の精神または範囲を制限するものと考えるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】１２．５mgのカルベジロールを含む本発明の経口制御放出医薬組成物の一態様を投与して得られる血漿濃度対時間曲線と、同用量の即時放出組成物で得られるものとの比較を示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004534031.tif 000043
2004534031.tif 000044