(57)【要約】本発明の主題は、男性患者における勃起性機能不全の改善および／または治療用の、アルフゾシンおよびアポモルフィンからなる有効成分の新規な組合せ、およびそれらを含む医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分がアルフゾシンおよびアポモルフィンであり、両有効成分が遊離状態または塩の形態で存在する、有効成分の組合せを含む医薬組成物。
【請求項２】
非経口ルートまたは経口ルートにより投与できる形態にある請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
アルフゾシンとアポモルフィンが０．２〜１０のモル比であることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
勃起性機能不全の治療または改善用の、請求項１〜３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
同時使用のためのアルフゾシンおよびアポモルフィンの組合せ製剤としての、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
別々にまたは連続して使用するためのアルフゾシンおよびアポモルフィンの組合せ製剤である、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
勃起性機能不全の治療または改善を意図する医薬製造用の、請求項１〜６のいずれか一つに記載の組成物の使用。
【請求項８】
治療が、１日当たりアルフゾシン１〜１５ｍｇおよび１日当たりアポモルフィン１〜４ｍｇの、非経口および／または経口ルートによる投与を含む、請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の主題は、男性患者における勃起性機能不全の改善および／または治療用の、同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤としての、アルフゾシンおよびアポモルフィンからなる有効成分の新規組合せ；およびそれらを含む医薬組成物である。
組合せを構成する有効成分は、遊離の状態またはそれらの塩の一つの形態で存在する。
【０００２】
アルフゾシンおよびその塩、とりわけ塩酸塩は、良性の前立腺肥大の対症療法で用いられる公知の薬物である。
アポモルフィンは、催吐剤、鎮静剤、抗パーキンソン薬および行動改善薬として広く使用されてきた、選択的ドーパミン受容体アゴニストである。最近の研究および臨床研究は、男性においてアポモルフィンが、陰茎の勃起により証明された勃起発生効果を有することを実証した。しかしながらこれらの研究は、アポモルフィンは心因性の男性患者の勃起を実際に引き起こすことができると同時に、有意な勃起性応答に達するために必要とされるアポモルフィン投与量が、悪心または高血圧、紅潮および発汗のようなその他の好ましくない深刻な副作用を伴うことを示している。
【０００３】
全く驚くべきことに、そして予期せぬことに、本発明のアルフゾシン−アポモルフィンの組合せが、男性勃起性機能不全の改善および／または治療において２つの有効成分の相乗活性を有していることを証明した。したがって、アポモルフィンに見られる不都合な副作用、悪心、高血圧および鎮静は、できるだけ低投与量の使用により最低限にされる。
本発明による組合せは、ヒトを含む哺乳動物への投与用の医薬組成物中として製剤化することができ、それは本発明の主題である。
【０００４】
本発明によれば、アルフゾシンおよびアポモルフィンは塩の形態で投与することができる。
これらの塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイヒ酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸およびサリチル酸のような有機酸との塩；またはアスパラギン酸およびグルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩を含む。医薬的に許容される塩が好ましい。
【０００５】
以下の本明細書において、アルフゾシンおよびアポモルフィンの量は、塩化されていない遊離形態に相当するアルフゾシンおよびアポモルフィンとして表される。
本発明の組合せは、モル比（アルフゾシン／アポモルフィン） ０．１〜２０、好ましくは０．２〜１０のアルフゾシンおよびアポモルフィンからなるのが有利である。
ヒトにおいて、投与量は、治療されるべき患者の年齢に応じて有効成分がそれぞれ１日当たり０．５〜２５ｍｇで変化することができる。
本発明の医薬組成物において、一般に有効成分は、単位投与量当たり上記の有効成分０．１〜２５ｍｇを含む投与単位に製剤化される。
【０００６】
本発明のもう一つの目的は、同時使用のための組合せ製剤としてアルフゾシンおよびアポモルフィンを、有効成分として含む医薬組成物である。
本発明のさらなる目的は、有効成分としてアルフゾシンおよびアポモルフィンを、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む医薬組成物である。
これらの組成物は、好ましくは経口または非経口ルートにより投与されるように調製される。
【０００７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、局所または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分は通常の医薬担持体と混合して、動物およびヒトへの投与単位形態で投与することができる。医薬組成物は、例えば顆粒、細粒、散剤、硬カプセル、軟カプセル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、溶液などのような経口投与用医薬組成物の形態、または舌下、バッカル投与用形態、または静脈内、筋肉内用注射剤、または皮下投与、点滴、経皮吸収製剤、経粘膜製剤、点鼻薬、吸入薬、坐薬等のような非経口投与用医薬組成物の形態に製剤化され得る。注射剤または点滴は、凍結乾燥した製剤の形態のように粉末製剤として調製してもよく、使用直前に生理的食塩水のような適当な水性媒体中に溶解して用いることができる。ポリマーで被覆されたような徐放性製剤は大脳内に直接投与してもよい。
【０００８】
医薬組成物の製造用に用いられる医薬添加剤のタイプ、有効成分に関する医薬添加剤の含有量比および医薬組成物の製造方法は、当業者により適宜に選択され得る。無機もしくは有機物質、または固体もしくは液体物質は医薬添加剤として用いることができる。一般に、医薬添加剤は有効成分の重量に基づいて、１重量％〜９０重量％の範囲で含有できる。
【０００９】
固体医薬組成物の調製用に用いられる賦形剤の例は、例えば、乳糖、ショ糖、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。錠剤の形態にある固体組成物が調製されるときは、有効成分は賦形剤と混合される。錠剤はショ糖またはその他の適当な物質で被覆され得るか、あるいはそれらが持続性または遅延活性を有し、持続性または遅延活性を有するように、そしてそれらが予め定められた有効成分を持続的に遊離するように、処理され得る。
【００１０】
ゼラチンカプセルの形態にある製剤は、有効成分を希釈剤と混合することにより、そして得られる混合物を軟または硬ゼラチンカプセル中に入れることにより得られる。経口投与用の液体組成物の製剤用には、水または植物油のような通常の不活性な希釈剤を用いてもよい。液体組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、香料、着色剤および防腐剤のような助剤を含んでもよい。液体組成物は、ゼラチンのような吸収性材料からできたカプセル中に充填され得る。非経口投与、例えば注射剤、坐薬用組成物の製剤に用いられる溶媒または懸濁媒体の例は、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、エチルオレエート、レシチン等を含む。坐薬に用いられる基剤の例は、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂（ｌａｕｒｉｃ ｌｉｐｉｄ）、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）を含む。
【００１１】
本発明の薬剤の投与量および投与頻度は特に限定されず、患者の体重または年齢、重篤さなどのような状態により適宜選択され得る。一般に、経口投与での１日投与量は１日１回または１日数回に分けて、あるいは数日間に１回投与されてもよい。
本発明の組成物がヒトに、非経口または経口ルートにより投与されるとき、アルフゾシンの１日投与量は１〜１５ｍｇの間であり、アポモルフィンの１日投与量は１〜４ｍｇの間であるのが好ましい。
【００１２】
本発明によれば、アルフゾシンおよびアポモルフィンは、両方とも経口ルートにより、もしくは非経口ルートにより投与されることができ、あるいは一つ（好ましくはアルフゾシン）が経口ルートにより、そしてもう一つ（好ましくはアポモルフィン）が非経口ルートにより投与されることができることは特筆される。
好ましい態様によれば、非経口および／または経口ルートにより、ヒトに投与されるアルフゾシンの１日投与量は１〜１５ｍｇの間であり、２．５〜１０ｍｇの間がさらによく、非経口ルートにより投与されるアポモルフィンの１日投与量は１〜４ｍｇの間であり、１．５〜３ｍｇの間がさらによい。
【００１３】
本発明のもう一つの目的によれば、本発明は、勃起性機能不全の治療または改善を意図する医薬製造用の、本発明による組成物の使用にも関する。
本発明のさらなる目的は、上記の症状の治療／改善方法であり、それは本発明による組合せの有効量の患者への投与からなる。
【００１４】
本発明による有効成分の組合せは、薬理研究の主題であった。
実施例
これらの研究は、アポモルフィンにより引き起こされる勃起性応答が、高血圧ラット（ＳＨＲ）においてアルフゾシン投与により増強され得るかどうかを決定するために行われた。
【００１５】
材料および方法
動物および実験プロトコール
３１０〜４００ｇの体重の１７週齢のチャールズ リバー（フランス）の雄性ＳＨＲを用いた。実験前に、少なくとも１週間、４匹のグループで動物を飼った。乾燥固形飼料および水道水は無制限に使用できた。実験の日に、動物を６％ペントバルビタールナトリウムを用いて２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の投与量で麻酔にかけ、ケタミン１０００を用いて２０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の投与量で完結させた。手術の間のどんな痛みも防ぐために、必要に応じて２．１３％リドカイン皮下注射を行った（最大１ｍｌ）。各ラットを３８℃に加熱した毛布（ハーバード、モデル５０−８０２１０）上に置いた。
【００１６】
□手術方法
リドカインを用いる無感覚化の後に、鼠径部の皮膚を切開し、ポリエチレンカテーテル（Ｂｉｏｔｒｏｌ ｎｂ４）を平均血圧記録のために大腿動脈内に埋植した。カテーテルを０．９％ＮａＣｌ中のヘパリン５００ＵＩ／ｍｌで満たした。リドカインを用いる無感覚化の後に、陰嚢の皮膚を睾丸の間で切開し、カテーテル（Ｂｉｏｔｒｏｌ ｎｂ１）に連結されている注射針（２６Ｇ）を陰茎海綿体血圧（ＩＣＰ）記録のために、白膜上の巾着縫合を通して海綿体に埋植した。カテーテルをヘパリン化生理食塩水で満たした。
【００１７】
動脈内および陰茎海綿体カテーテルを、スペクトラムド ステーサム（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ Ｓｔａｔｈａｍ）（Ｐ２３ＸＬ）またはメデックス（Ｍｅｄｅｘ）（ＭＸ８６０）圧変換器を介して、グラスポリグラフ（Ｇｒａｓｓ ｐｏｌｙｇｒａｐｈ） （モデル７）に連結した。グラスポリグラフにより獲得した信号を、マックラボ（ＭａｃＬａｂ）／８ｅによりデジタル化し、パワー マッキントッシュ８５００／１８０またはＧ３ ２６６ＭＨｚ上で実行している「チャート３．５．７」により分析した。
【００１８】
□治療薬の投与
アポモルフィンを０．２％アスコルビン酸含有生理食塩水中で調製し、０．５ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。アルフゾシンを５％グルコース中で調製し、０．２ｍｌ／分で５分間注入しながら静注を行った。
手術に続く２０分間の定常状態の後に、アポモルフィンまたはその賦形剤を皮下投与した；２０分後に引き続きアルフゾシンまたはその賦形剤を５分間静脈内に注入した。注入の効果を３０分間モニターした。
【００１９】
測定された変数
血圧および陰茎海綿体血圧を連続的にモニターした。薬物または賦形剤の投与直前および薬物の投与後３０分に至るまで５分ごとに、平均血圧値を３０秒間の記録から計算した。
勃起性応答を説明するために、次のパラメーターを分析した：勃起した陰茎の数および勃起した陰茎各々についてＡＵＣ（曲線下面積）、持続時間およびΔＩＣＰとして呈した偏角（最大陰茎海綿体血圧−基礎陰茎海綿体血圧）。
【００２０】
化合物
2004517141.tif 000002
【００２１】
統計
結果を平均±ｓ．ｅ．ｍ．として示す。生データーについて前臨床生物統計学ユニット推薦に従って、または平方根変換を用いるＳＡＳが発売している６．０９エバースタット（Ｅｖｅｒｓｔａｔ）ソフトウェアを用いて統計を実行した。一方向ＡＮＯＶＡを、アルフゾシンの投与前の異なるグループの均一性を検証するために、５分引いた時点で実行した。差異が均一でなかったときは双方向ＡＮＯＶＡを、平均パラメーターのランクについて実行した。確率レベル＜０．０５を有意として容認した。注入後に勃起した陰茎数は離散変数であったが、それは一般にポアソン分布に従っている。この変数を標準化するために平方根変換を用いた（統計学的確率のためにボンフェローニの補正を用いた）。予備データーに対する結果は内部で入手できる（Ｇｕｅｎｎｅａｕ， ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｒｅｐｏｒｔ 第Ｂ００００２号）。
【００２２】
結果
勃起した陰茎は、それらの数、ＡＵＣ、ＩＣＰΔおよび持続時間により特徴付けられる。アルフゾシンまたはその賦形剤の注入後の各動物の応答は、数および勃起した陰茎の特徴の両方に関して非常に変りやすかった。この大きな変動性に気を配るために、アルフゾシンまたはその賦形剤の注入後の各動物について観察された全ての勃起性の出来事のパラメーターを平均化して（勃起した陰茎の数は何でも）、統計的比較に用いた。
【００２３】
アポモルフィンの効果
アポモルフィンを１０、２０、５０、１００または２５０μｇ／ｋｇ（皮下）で投与し、引き続き５分間５％グルコースを注入し、対照グループは賦形剤（アスコルビン酸０．２％）に加えて５％グルコースを受ける。各ラットは１回だけ処置を受けた。
【００２４】
勃起した陰茎の数
何匹かの動物において、アポモルフィンは、皮下投与の２０分以内ぐらいの速さで勃起を引き起こした。アルフゾシンの効果を評価することができるために、これらの初期の出来事は考慮に入れずに、勃起は、５％グルコースの注入後だけをモニターし、次いで３０分間記録した。
【００２５】
表１は、勃起性の出来事を限定するために用いた異なるパラメーターに対するアポモルフィンの効果を示す。対照グループ（アスコルビン酸／グルコース）では勃起はなく、差異はゼロであった。アポモルフィン２０μｇ／ｋｇは、対照グループとの比較において、何匹かの動物勃起を引き起こす最初の投与量であり、一方、アポモルフィン５０μｇ／ｋｇは、このグループの全動物において少なくとも１回の勃起性の出来事を引き起こした最初の投与量であった。
【００２６】
表１：勃起パラメーターに対するアポモルフィンの効果
【表１】
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【００２７】
平均血圧
平均血圧を、アポモルフィンの投与前（−２０分）および賦形剤の投与前（−５分）、および賦形剤の潅流後５分ごとに３０秒間記録した。
賦形剤の投与は、実験を通して平均血圧を変更しなかった。１０および２０μｇ／ｋｇ（皮下）において、アポモルフィンは平均血圧を顕著に変化させなかったが、一方、５０μｇ／ｋｇ （ｐ＜０．０５、１５分間持続）および１００μｇ／ｋｇ （ｐ＜０．０５、実験の最後に至るまで維持された）の後に、血圧の有意な低下が観察された。
【００２８】
アルフゾシンの効果
アポモルフィン（アスコルビン酸０．２％）の賦形剤を皮下投与し、引き続き２０分後に５分間アルフゾシンを３， １０， ３０または１００μｇ／ｋｇで静注し、対照グループは賦形剤（アスコルビン酸０．２％ ＋ ５％グルコース）を受けた。
【００２９】
勃起した陰茎の数
各動物について、５％グルコースまたはアルフゾシンの注入後に勃起した陰茎の数を数えた。５％グルコースおよびアルフゾシン（３〜１００μｇ／ｋｇ静注）のどちらも本質的に勃起を引き起こすことはできなかった。
【００３０】
平均血圧
平均血圧をアルフゾシンの皮下投与前（−５分）および化合物の潅流後に３０分間、５分ごとに３０秒間記録した。
注入前の動脈圧の基礎値は異なっていなかった（Ｆ（４，２５）＝０．０７ ， ｐ＝０．９９）。
アルフゾシン３μｇ／ｋｇ （皮下）は、＋３０分の時点を除き動脈圧に対して影響を与えなかった（−３４％， ｐ＝０．０２５１）。
アルフゾシン１０μｇ／ｋｇ（皮下）は、これらの高血圧ラット（ＳＨＲ）において、注入の終わり（−２３％ ， ｐ＝０．０４５８）から実験の終わり（−２９％， ｐ＝０．０１８６）まで、動脈圧を有意に低下させた。
アルフゾシン３０μｇ／ｋｇ（皮下）は、注入の終わり（−２８％， ｐ＝０．０４６０）から実験の終わり（−３４％， ｐ＝０．０２５４）まで、動脈圧を有意に低下させた。
アルフゾシン１００μｇ／ｋｇ （皮下）は注入の終了後５分〜２０分、動脈圧を有意に低下させた。
【００３１】
アルフゾシンによるアポモルフィンの効果の増強
アポモルフィン５０μｇ／ｋｇ後のアルフゾシンの効果
アポモルフィンを５０μｇ／ｋｇ（皮下）で投与し、引き続き５％グルコース（対照グループ）またはアルフゾシン（３、１０または３０μｇ／ｋｇ）を５分間注入した。全動物において注入後に少なくとも１回の勃起を引き起こした最初の投与量であった理由で、このアポモルフィンの投与量を試験した。各ラットは１回だけ処置を受けた。対照グループにおける勃起の特徴を表１に示した。
【００３２】
勃起した陰茎の数
各動物について、注入後に勃起した陰茎の数を数えた。
アルフゾシン（３、１０または３０μｇ／ｋｇ）との組合せにおける、アポモルフィン５０μｇ／ｋｇの投与量で、勃起した陰茎数は有意として許容されるｐ値＜０．０５に達せずに明らかに増した（２．６±０．４ 対 ４．０±０．４ ｐ＝０．０５３１）。
アポモルフィンにより引き起こされた勃起した陰茎の数に対するアルフゾシンの効果をさらに特徴付けるために、アポモルフィン（０、１０、２０、５０、１００、２００μｇ／ｋｇ）の用量反応曲線を、アルフゾシン３０μｇ／ｋｇの存在下または不存在下に実施して、勃起した陰茎の数を決定した。組合わせたときに、アルフゾシン（３０μｇ／ｋｇ）はアポモルフィンの効果を有意に増し、勃起を引き起こした。この有意な改善を図１に示す（ＥＣ５０＝２４μＭ 対 ５８μＭ； ｐ＝０．０００１；曲線の当てはめに対するＦ検定（Ｓ字状、４パラメーター））。
【００３３】
図１−アポモルフィン単独と比較して、アポモルフィンにより引き起こされた勃起した陰茎の数に対するアルフゾシン（３０μｇ／ｋｇ）の効果。
【００３４】
勃起性のパラメーター
アポモルフィン（皮下）およびアルフゾシン（静注）の組合せ後の勃起の特性（ＡＵＣ、ＩＣＰΔおよび持続時間）を調査した。
【００３５】
□ＡＵＣに対する効果
ドゥネット検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）は、それぞれのアポモルフィン−アルフゾシン組合せとアポモルフィン単独との比較を実現させた。
１０および３０μｇ／ｋｇ（静注）で、アルフゾシンはＡＵＣ（ｐ＜０．０５）として表された勃起性のパラメーター（表 ２）に対するアポモルフィン５０μｇ／ｋｇ（皮下）の効果を有意に増強した。
【００３６】
□ΔＩＣＰに対する効果
アポモルフィン ５０μｇ／ｋｇと関連付けられたアルフゾシンは、アポモルフィン単独と比較したΔＩＣＰを有意に増加した。このアルフゾシンの効果は、用量依存ではないけれど、統計学的に３および３０μｇ／ｋｇ （ｐ＜０．０５）で有意であった（表 ２）。
【００３７】
□持続時間に対する効果
アポモルフィン５０μｇ／ｋｇに関連付けられたアルフゾシン（３〜３０μｇ／ｋｇ（皮下））は、アポモルフィン単独と比較した平均持続時間を変えなかった（表 ２）。
【００３８】
表２：勃起した陰茎の数、陰茎海綿体血圧（ＩＣＰ）および勃起持続時間に対するアポモルフィン、アルフゾシンおよびそれらの組合せの効果
【表２】
2004517141.tif 000004
＊ 統計学的にアポモルフィン （５０μｇ／ｋｇ）と異なる、ｐ＜０．０５；（１） ｐ ＝ ０．０５３１ ；
平均血圧
グルコースまたは投与量が漸増するアルフゾシンの注入前に測定した平均血圧において、実験グループ間の有意な差異はなかった。アルフゾシンの投与は、アルフゾシン３μｇ／ｋｇ投与量に対する＋１５分の時点を除き、アポモルフィン５０μｇ／ｋｇ（皮下）後に平均血圧を変化させなかった（ｐ＝０．０４８０） （データーは非表示）。
【００３９】
結論
麻酔をかけられたＳＨＲは、自然発生的な勃起を示さなかった。この実験モデルにおいて、アポモルフィン（１０〜２５０μｇ／ｋｇ （皮下））は濃度依存勃起性応答を引き起こした。アポモルフィン２０μｇ／ｋｇは、対照グループとの比較において、何匹かの動物で勃起を引き起こす最初の投与量であり、一方、アポモルフィン５０μｇ／ｋｇは、このグループの全動物において、少なくとも１回の勃起性の出来事を引き起こした最初の投与量であった。
アルフゾシン３０μｇ／ｋｇと組合わされたとき、引き起こされた勃起に対するアポモルフィンの効力は有意に増強された。
アポモルフィン５０μｇ／ｋｇ（皮下）との組合せにおけるアルフゾシン（１０または３０μｇ／ｋｇ（静注））は、アポモルフィン単独と比較したときに平均ＡＵＣを有意に増加した。このアルフゾシン３０μｇ／ｋｇを用いて観察された平均ＡＵＣの増加は、ΔＩＣＰの増加と関連付けられた。アポモルフィン（５０μｇ／ｋｇ（皮下））単独は抗高血圧効果を誘発するが、アルフゾシン（３〜３０μｇ／ｋｇ（静注））の投与は、アポモルフィン単独との比較において平均血圧をそれ以上変化させなかった。
【００４０】
結論として、麻酔をかけられたＳＨＲにおいて、アルフゾシンがそのままでは勃起性応答を引き起こすことができない条件下で、定量的および定性的手法の両方において、アルフゾシンがアポモルフィンにより引き起こされる勃起性応答を増強することが実証された。
したがって、本発明のアルフゾシン−アポモルフィン組合せは、アポモルフィンで見られた不利な副作用を最小限にしながら、男性勃起性機能不全の改善および／または治療における、２つの有効成分の相乗活性を呈することを証明した。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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