(57)【要約】本発明は、中枢神経系の障害の治療のための作用物質もしくは調節物質として製薬学的に有用なイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物、ならびに中枢神経系の障害の治療方法に向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【化１】
2004517893.tif 000021
式中
Ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、アミノ（Ｃ１−４）アルキル（ここでアミノはＣ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロゲン、トリ（ハロ）Ｃ１−４アルキル、トリ（ハロ）Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、アミノ（Ｃ１−４）アルキル（ここでアミノはＣ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、ハロゲン、トリ（ハロ）Ｃ１−４アルキル、トリ（ハロ）Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択され；
ｎは１から５までの整数であり；ならびに
ｍは１から２までの整数である、
の化合物；
ならびにその製薬学的に許容できる酸付加塩であるが；
但し、式（Ｉ）から選択される化合物が、２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−［５−（４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノンであることができない化合物。
【請求項２】
Ａが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、アミノ（Ｃ１−４）アルキル（ここでアミノはＣ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロＣ１−４アルキル、トリフルオロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ（Ｃ１−３）アルキル、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、塩素およびフッ素よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素、メチル、エチルおよびプロピルよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素およびメチルよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、アミノ（Ｃ１−４）アルキル（ここでアミノはＣ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、ハロゲン、トリフルオロＣ１−４アルキル、トリフルオロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ（Ｃ１−３）アルキル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素およびメトキシよりなる群から独立に選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１から２までの整数である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ）−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−［５−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン；
２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−［５−（４−フルオロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン；
１−［５−（４−クロロベンゾイル）−１，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］−２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−エタノン；
２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−［１−メチル−５−［４−（メチルチオ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン；
１−（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−エタノン；
１−（５−ベンゾイル−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル）−２−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−エタノン；
２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−［１−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン；および
２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−［１−メチル−５−［４−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化２】
2004517893.tif 000022
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が
【表１】
2004517893.tif 000023
よりなる群から独立に選択される、
の請求項１記載の化合物、
ならびにその製薬学的に許容できる酸付加塩。
【請求項１３】
中枢神経系の障害の治療のための有効な作用物質である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
作用物質が、抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬、筋弛緩薬および神経障害性疼痛の治療のための作用物質よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
製薬学的に許容できる担体とともに請求項１記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る、製薬学的組成物の作成方法。
【請求項１８】
中枢神経系の障害を媒介するための治療上有効な用量の請求項１記載の化合物を被験体に投与することを含んで成る、それの必要な被験体における中枢神経系の障害の治療方法。
【請求項１９】
治療上有効な用量が約０．０１ｍｇ／日から約１２，０００ｍｇ／日までである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
中枢神経系の障害が、癲癇および神経障害性疼痛よりなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物が、抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬、筋弛緩薬および神経障害性疼痛の治療のための作用物質として投与される、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
癲癇もしくは癲癇の症状を媒介するための治療上有効な用量の請求項１記載の化合物を被験体に投与することを含んで成る、それの必要な被験体における癲癇もしくは癲癇の症状の治療方法。
【請求項２３】
治療上有効な用量が約０．０１ｍｇ／日から約１２，０００ｍｇ／日までである、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は、限定されるものでないが癲癇および神経障害性疼痛を挙げることができる中枢神経系の障害の治療のための作用物質もしくは調節物質として有用なイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物、ならびにそれらの治療方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
「中枢神経系の障害」という用語でグループ分けされる病状は継続している医学的必要性の一領域を構成する。こうした病状は、痙攣、癲癇、神経保護的疾患、筋緊張および神経障害性疼痛に関連する障害を包含する。
【０００３】
癲癇は新たな薬物および治療法の開発の一領域であり続けている。より新たな抗痙攣薬の構造がＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９１，（１６）３１７−３２０に要約されている。しかしながら、こうした薬物および治療法の影響はなお、完全に評価されなければならない。
【０００４】
神経障害性疼痛は、末梢もしくは中枢神経系における異常な体性感覚処理により引き起こされる疼痛と定義される。帯状疱疹後疼痛および幻肢症候群のような慢性のもしくは衰弱させる病状が神経障害性疼痛に分類される。
【０００５】
中枢神経系の障害は一般的でありかつ疼痛および苦痛を引き起こす。さらに、こうした障害の現在の治療方法はしばしば不十分である。
【０００６】
抗痙攣薬が神経障害性疼痛の治療に提案されている。Ｎａｄｉｎ  Ａｔｔａｌら、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｎｄ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ，Ｆｒ．Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４０（４），１９１−２００は、以下の式：
【０００７】
【化３】
2004517893.tif 000002
【０００８】
を有する抗痙攣薬ギャバペンチンを記述する。
【０００９】
米国特許第５，７６０，００７号明細書は、神経障害性疼痛の治療で有用な他の抗痙攣薬を記述する。より具体的には、該参考文献は神経障害性疼痛の治療における抗痙攣薬トピラメートの使用を記述し、ここでトピラメートは以下の一般式：
【００１０】
【化４】
2004517893.tif 000003
【００１１】
を有する。
【００１２】
米国特許第５，３３２，７３６号明細書（これにより引用することにより組み込まれる）は、有用な抗痙攣薬として、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩を包含する、式：
【００１３】
【化５】
2004517893.tif 000004
【００１４】
式中、
Ａは同時に
【００１５】
【化６】
2004517893.tif 000005
【００１６】
の双方であり；
ｎは１から５までの整数であり；
Ｒ１はＨおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はＨおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキルおよび置換フェニルＣ１−４アルキル（ここで該置換基はフェニル上にありかつメチルおよびメトキシよりなる群から選択される）よりなる群から独立に選択されるか、もしくは代替においては、縮合されかつ前記窒素と一緒になって：
【００１７】
【化７】
2004517893.tif 000006
【００１８】
式中、ＹはＳもしくはＯであり、ｘは３ないし７であり、かつ、Ｒ７はメチルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択される、
よりなる群から選択される複素環を形成し；ならびに、Ｒ６はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、シアノ、トリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルおよびＣ１−４アシルよりなる群から選択される、
の置換アロイルアミノアシルピロール化合物を記述する。
【００１９】
２０００年２月１７日出願の米国特許出願第０９／５０５９１６号明細書（これにより引用することにより組み込まれる）は、神経障害性疼痛の治療において有用として、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩を包含する、式：
【００２０】
【化８】
2004517893.tif 000007
【００２１】
式中、
Ａは同時に
【００２２】
【化９】
2004517893.tif 000008
【００２３】
の双方であり；
ｎは１から５までの整数であり；
Ｒ１はＨおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はＨおよびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキルおよび置換フェニルＣ１−４アルキル（ここで該置換基はフェニル上にありかつメチルおよびメトキシよりなる群から選択される）よりなる群から独立に選択されるか、もしくは代替においては、縮合されかつ前記窒素と一緒になって、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−ピペリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−２−イル、
【００２４】
【化１０】
2004517893.tif 000009
【００２５】
式中、ＹはＳもしくはＯであり、ｘは３ないし７であり、かつ、Ｒ７はメチルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択される、
よりなる群から選択される複素環を形成し；ならびに、Ｒ６はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、シアノ、トリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルフィニルおよびＣ１−４アシルよりなる群から選択される、
のアロイルアミノアシルピロール化合物を記述する。
【００２６】
２０００年６月３０日出願の米国特許出願第６０／２１５２７２号明細書（これにより引用することにより組み込まれる）は、中枢神経系の障害の治療のための作用物質として、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００２７】
【化１１】
2004517893.tif 000010
【００２８】
式中
Ａは、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、トリ（ハロゲン）Ｃ１−８アルキルおよびトリ（ハロゲン）Ｃ１−８アルコキシよりなる群から選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される置換基であり；ｎは１から５までの整数であり；Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ（−ＳＣ１−８アルキルで場合によっては置換される）、Ｃ１−８アシル、カルボキシ、カルボニル（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノもしくは−ＳＣ１−８アルキルでさらに置換される）、オキシ（カルボニルＣ１−８アルキル、カルボニルＣ１−８アルコキシもしくはカルボニルアミノでさらに置換される）、アミノ（Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アシル、カルボニルＣ１−８アルキル、カルボニルＣ１−８アルコキシ、スルフィニルＣ１−８アルキルもしくはスルホニルＣ１−８アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によってはさらに置換される）、ウレイド（Ｃ１−８アルキルで場合によってはさらに置換される）、チオ（Ｃ１−８アルキルもしくはアミノで場合によってはさらに置換される）、スルフィニル（Ｃ１−８アルキルもしくはアミノで場合によってはさらに置換される）、およびスルホニル（Ｃ１−８アルキルもしくはアミノで場合によってはさらに置換される）よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるＣ１−８アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は水素およびＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される置換基であり；Ｒ４およびＲ５は水素、Ｃ１−８アルキルおよびアリールＣ１−８アルキルよりなる群から独立に選択される置換基であり；ここでアリールはＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、トリ（ハロ）Ｃ１−８アルキルおよびトリ（ハロ）Ｃ１−８アルコキシよりなる群から選択される１ないし３個の置換基で場合によっては置換されるか；もしくは、代替において、Ｒ４およびＲ５は窒素と一緒になって縮合されて：
【００２９】
【化１２】
2004517893.tif 000011
【００３０】
式中ｘは３から７までの整数であり、かつ、ＹはＮ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２およびＯよりなる群から選択され；ならびにＲ６はＣ１−８アルキルおよびヒドロキシＣ１−８アルキルよりなる群から選択される置換基である、
よりなる群から選択される複素環を形成してよい、アロイルアミノアシルピロール化合物；ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩を記述するが；但し、ｎが１から５までの整数であり；Ｒ１が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；Ｒ２およびＲ３が水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から選択され；Ｒ４およびＲ５が水素、Ｃ１−４アルキル、フェニルＣ１−４アルキルおよび置換フェニルＣ１−４アルキル（ここで該置換基はフェニル上にありかつメチルおよびメトキシよりなる群から選択される）よりなる群から独立に選択されるか；もしくは、代替において、縮合されかつ窒素と一緒になって：４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−ピペリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン−２−イル、
【００３１】
【化１３】
2004517893.tif 000012
【００３２】
式中ＹはＳもしくはＯでありかつｘが３ないし７であり；かつ、Ｒ６がメチルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択される、
よりなる群から選択される複素環を形成する化合物の場合には；Ａは置換もしくは未置換のフェニルであることができない。
【００３３】
本発明のイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物は、中枢神経系の障害の治療のための有用な作用物質として以前に記述されていない。
【００３４】
従って、中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用なイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物を提供することが、本発明の一目的である。本発明のイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物を使用する中枢神経系の障害の治療方法を教示することもまた、本発明の一目的である。
【００３５】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）：
【００３６】
【化１４】
2004517893.tif 000013
【００３７】
式中
Ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、アミノ（Ｃ１−４）アルキル（ここでアミノはＣ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロゲン、トリ（ハロ）Ｃ１−４アルキル、トリ（ハロ）Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素およびＣ１−４アルキルよりなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、アミノ（Ｃ１−４）アルキル（ここでアミノはＣ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、ハロゲン、トリ（ハロ）Ｃ１−４アルキル、トリ（ハロ）Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択され；
ｎは１から５までの整数であり；ならびに
ｍは１から２までの整数である、
の、中枢神経系の障害の治療のための作用物質としての置換イソインドリルおよびイソキノリニルピロール化合物；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩を提供するが；
但し、式（Ｉ）から選択される化合物が、２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−［５−（４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノンであることができない。
【００３８】
（発明の詳細な記述）
本発明の一態様は、好ましくは、Ａが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、アミノ（Ｃ１−４）アルキル（ここでアミノはＣ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロＣ１−４アルキル、トリフルオロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである化合物を包含する。
【００３９】
より好ましくは、Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ（Ｃ１−３）アルキル、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉ−ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｉ−ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｉ−ブチルスルホニル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルよりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである。
【００４０】
最も好ましくは、Ａが、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、塩素およびフッ素よりなる群から独立に選択される１ないし２個の置換基で場合によっては置換されるフェニルである。
【００４１】
本発明の一態様はまた、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素、メチル、エチルおよびプロピルよりなる群から独立に選択される化合物も包含する。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素およびメチルよりなる群から独立に選択される。
【００４２】
本発明の一態様は、さらに、好ましくは、Ｒ４が、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、アミノ（Ｃ１−４）アルキル（ここでアミノはＣ１−４アルキルから独立に選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される）、ハロゲン、トリフルオロＣ１−４アルキル、トリフルオロＣ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノおよびニトロよりなる群から独立に選択される化合物を包含する。
【００４３】
より好ましくは、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ（Ｃ１−３）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ（Ｃ１−３）アルキル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルよりなる群から独立に選択される。
【００４４】
最も好ましくは、Ｒ４は水素およびメトキシよりなる群から独立に選択される。
【００４５】
本発明の態様は、ｎが１から２までの整数である化合物を包含する。
【００４６】
表１から選択される化合物：
表１
2004517893.tif 000014
ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩
が本発明を例示している。
【００４７】
本発明の化合物の代表的なケミカル  アブストラクツ  サービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ）（ＣＡＳ）指標様の名称は、アドバンスト  ケミストリー  ディベロップメント  インク（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）、カナダ・オンタリオ州トロントにより提供されるＡＣＤ／ＬＡＢＳ  ＳＯＦＴＷＡＲＥ（商標）Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏバージョン４．５命名法ソフトウェアプログラムを使用して生じさせた。
【００４８】
別の観点において、本発明の例示される化合物は、一般式：
【００４９】
【化１５】
2004517893.tif 000015
【００５０】
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が
【００５１】
【表２】
2004517893.tif 000016
【００５２】
から選択される、
の表２（原子の番号付けはＲ４置換基（１個もしくは複数）が結合される環位置を示す）に示される化合物、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩
を包含する。
【００５３】
本発明の化合物はまた、製薬学的に許容できる塩の形態で存在してもよい。製薬学的に許容できる塩は、一般に、塩基性窒素が無機もしくは有機酸でプロトン化される形態をとる。代表的な有機もしくは無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸を包含する。
【００５４】
さらに、該化合物の結晶性の形態のいくつかは多形として存在してよく、そしてそれ自体は本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物のいくつかは水（すなわち水和物）もしくは普遍的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５５】
分子中の特定の位置のいかなる置換基もしくは変数の定義も、その分子の別の場所のその定義に依存しないことを意図している。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありかつ当該技術分野で既知の技術ならびに本明細書に示されるそれらの方法により容易に合成することができる化合物を提供するために当業者により選択することができることが理解される。
【００５６】
本発明の記述において使用される用語は普遍的に使用されかつ当業者に既知である。しかしながら、他の意味を有する可能性のある用語を下に定義する。これらの定義は、個別にもしくはより大きな基の一部としてのいずれかで特定の例に別の方法で制限されない限り、本明細を通じてそれらが使用されるところの該用語に当てはまる。
【００５７】
「独立に」選択された置換基は、該置換基が異なってよい置換基の一群を指す。従って、炭素原子の指示される数（例えばＣ１−Ｃ６）は、アルキル鎖中の炭素原子の数、もしくはアルキルがそれの接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【００５８】
「アルキル」という用語は直鎖状および分枝状鎖のアルキル基を指し、また、「アルキレン」という用語は対応する直鎖状および分枝状鎖のアルキル連結基を指す。「アルコキシ」という用語はアルキルが上で定義されるとおりであるＯ−アルキル基を指す。
【００５９】
アリールという用語は、６個の炭素メンバーの単一芳香環、もしくは１０個の炭素メンバーの二環芳香環を指す。こうしたアリール環の例はフェニルおよびナフチルを包含する。
【００６０】
ヘテロアリールという用語は、環が最低１個のヘテロ原子メンバーを有する５もしくは６メンバーの芳香環を指す。適するヘテロ原子は窒素、酸素もしくはイオウを包含する。５員環の場合、ヘテロアリール環は窒素、酸素もしくはイオウの１メンバーを含有し、そして、加えて２個までの付加的な窒素を含有してよい。６員環の場合、ヘテロアリール環は１から３個までの窒素原子を含有してよい。６員環が３個の窒素原子を有する場合については、多くても２個の窒素原子が隣接する。こうしたヘテロアリール環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび１，３，５−トリアジニルを包含する。
【００６１】
「アリール（Ｃ１−４）アルキル」もしくは「ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、末端炭素にてそれぞれアリールもしくはヒドロキシ基で置換されたアルキレン基を指す。同様に、「Ｃ１−４アルキルチオ」、「Ｃ１−４アルキルスルフィニル」および「Ｃ１−４アルキルスルホニル」という用語は、末端アルキル基で置換されたチオ、スルフィニルもしくはスルホニル連結基を指す。
【００６２】
「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの接頭辞の語根のいずれかが置換基の名称中に現れる（例えばアリール（Ｃ１−４）アルキル）場合はいつも、それは「アルキル」および「アリール」について上に示された制限を包含するとして解釈されるべきである。炭素原子の指示された数（例えばＣ１−６）は、アルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、またはアルキルがそれの接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を独立に指す。
【００６３】
「ヒドロキシ」という用語は基−ＯＨを指す。
【００６４】
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素および臭素を包含する。
【００６５】
例示的置換基は、上述されたところの１個もしくはそれ以上のアルキル基、または置換されたアルキルとして上述された１個もしくはそれ以上の基を包含する。
【００６６】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の新規化合物は中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用である。中枢神経系の障害の例は、限定されるものでないが癲癇および神経障害性疼痛を挙げることができる。本化合物の利用性は本明細書に記述される手順に従って決定することができる。
【００６７】
本発明の一態様は、製薬学的に許容できる担体とともに本発明の１種もしくはそれ以上の化合物を含んで成る製薬学的組成物である。別の態様は、上述された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物である。さらなる一態様は、上述された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物の作成方法である。
【００６８】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の１種もしくはそれ以上の化合物、またはそれらの塩を、慣習的な製薬学的調合技術に従って製薬学的担体と緊密に混合し、この担体は投与に望ましい製剤の形態（例えば経口もしくは筋肉内のような非経口）に依存して広範な形態をとってよい。経口の投薬形態の組成物の製造において、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような液体の経口製剤について、適する担体および添加物は水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存剤、着色剤などを包含し；例えば散剤、カプセル剤および錠剤のような固体の経口製剤について、適する担体および添加物はデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを包含する。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を代表し、その場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。所望の場合は、錠剤を標準的技術により糖コーティングもしくは腸溶コーティングしてよい。非経口製剤について、担体は通常滅菌水を含むことができるが、とは言え、他の成分を、例えば溶解性を補助するもしくは保存のためのような目的上、包含してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合は適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用してよい。本明細書の製薬学的組成物は、投薬量単位（例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注入剤、茶さじ一杯など）あたりに、上述されたところの有効用量を送達させるのに必要なある量の有効成分を含有することができる。
【００６９】
本発明は、本発明のイソインドリルおよびイソキノリニルアロイルピロール化合物を使用する中枢神経系の障害の治療方法を包含する。
【００７０】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、治療、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００７１】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、治療されている疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家により探究されている組織系、動物もしくはヒトにおいて生物学的もしくは医学的応答を導き出す有効成分もしくは製薬学的作用物質の量を意味する。
【００７２】
本発明は、従って、障害を媒介するために治療上有効な用量の本明細書で定義されるところの化合物のいずれかを投与することを含んで成る、それの必要な被験体における中枢神経系の障害を治療するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される有効成分の使用方法を提供する。とりわけ、本発明はまた、癲癇を阻害するための治療上有効な用量の本明細書で定義されるところの化合物のいずれかを投与することを含んで成る、それの必要な被験体における癲癇もしくは癲癇の症状を治療するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）から選択される有効成分の使用方法も包含する。
【００７３】
化合物は、限定されるものでないが、経口、鼻、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口（すなわち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）を挙げることができるいずれかの慣習的投与経路により、治療の必要な被験体に投与してよい。
【００７４】
中枢神経系の障害を治療するための本化合物もしくはそれらの製薬学的組成物の使用のための治療上有効な用量は、平均的な（７０ｋｇ）ヒトについて１日あたり約０．０１ｍｇから約１２，０００ｍｇまで、とりわけ約０．１ｍｇから約４０００ｍｇまで、もしくは、より具体的には約１ｍｇから約２０００ｍｇまでの有効成分の用量範囲を含んで成る。
【００７５】
癲癇を治療するためには、本化合物もしくはそれらの製薬学的組成物の使用のための治療上有効な用量は、平均的な（７０ｋｇ）ヒトについて１日あたり約０．０１ｍｇから約１２，０００ｍｇまで、とりわけ約０．１ｍｇから約４０００ｍｇまで、もしくはより具体的には約１ｍｇから約２０００ｍｇまでの有効成分の用量範囲を含んで成る。
【００７６】
一般に、式（Ｉ）および式（ＩＩ）を有する化合物もしくはその製薬学的組成物は、フェニトインについて使用されるものに類似の様式で、癲癇の治療において使用してよい。癲癇の治療の医学的局面は、Ｌ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎら中、“Ｔｈｅ  Ｐａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，第５版、２０１ないし２２６ページ、マクミラン（Ｍａｃｍｉｌｌａｎ）（１９７５）中に記述される。
【００７７】
経口投与のためには、製薬学的組成物は、好ましくは、治療されるべき被験体への投薬量の症候的調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。より好ましくは、単位用量は約１０ｍｇから約５００ｍｇまでの有効成分を含有することができる。有利には、本発明の化合物は単一１日用量で投与してよいか、または、総１日投薬量を１日２、３もしくは４回の分割された用量で投与してよい。
【００７８】
本発明の有効成分もしくはそれらの製薬学的組成物の治療上有効な用量が所望の効果に従って変動することができることが、当業者に明らかである。従って、投与されるべき至適投薬量は容易に決定してよく、また、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の濃度および疾患状態の進行とともに変動することができる。加えて、被験体の齢、体重、食餌および投与時間を包含する治療されている特定の被験体に関連する因子が、用量を適切な治療レベルに調節することの必要性をもたらすことができる。
【００７９】
本発明の化合物は、中枢神経系の障害を治療するための本発明の化合物の使用がそれの必要な被験体に必要とされる場合はいつも、前述の組成物および投薬レジメンのいずれかで、もしくはそれらの組成物および当該技術分野で確立された投薬レジメンによって投与してよい。
【００８０】
本発明の記述において使用される用語は普遍的に使用されかつ当業者に既知である。本明細書で使用されるところの以下の略語は示される意味を有する：
2004517893.tif 000017
一般的合成法
本発明の代表的化合物は、下述される一般的合成法に従って合成することができ、かつ、後に続くスキームでより具体的に具体的に説明される。該スキームは具体的説明であるため、本発明は表される化学反応および条件により制限されると解釈されるべきでない。該スキームで使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分にある。
【００８１】
中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用な本化合物は、２つの範疇、すなわち２−カルボニル位置に芳香環を有するものおよび４−カルボニル位置に芳香環を有するものに分けてよい。双方の範疇の化合物は、基礎的に同一の反応スキームであるものの変形物により製造してよい。
【００８２】
スキームＡは、２位に場合によっては置換されるアリールもしくはヘテロアリール環を有する化合物の製造法を例示する。スキームＡを参照すれば、第一の段階で、単純なピロール化合物Ａ１を、適切に置換された塩化ベンゾイル化合物Ａ２でアシル化して、ベンゾイルピロール化合物Ａ３を生じさせる。
【００８３】
アシル化の一方法は、非プロトン性溶媒中で塩化アロイル化合物Ａ２およびピロール化合物Ａ１を単純に加熱すること、次いで二塩基性アミンとの反応およびＨＣｌでの抽出により過剰の塩化アロイルを除去することを必要とする。ピロール化合物Ａ１上の置換基が収量に影響を及ぼす場合は、ヴィルスマイヤー型のアシル化（Ｊ．ＷｈｉｔｅとＧ．ＭｃＧｉｌｌｉｖｒｅｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，４２−４８）を迅速に使用してよい。
【００８４】
アシル化の温度は、所望の反応速度およびピロール化合物Ａ１上の置換基に依存して変動することができる。好ましくは、アシル化は５０℃から２５０℃までの温度で実施する。適する二塩基性アミンはジメチル−３−アミノプロピルアミンである。
【００８５】
その後、ベンゾイルピロール化合物Ａ３を、ハロゲン化アルカノイル酸塩化物化合物Ａ４でフリーデル−クラフツ反応にて４位でアシル化して、２−ベンゾイル−４−ハロゲン化アルカノイルピロール化合物Ａ５を生じさせる。該フリーデル−クラフツ反応は、溶媒およびフリーデル−クラフツ試薬中、ハロゲン化カルボン酸塩化物化合物Ａ４（式中ＸはＣｌ、ＢｒもしくはＩである）、化合物Ａ３を還流すること、次いでＨＣｌでの処理ならびに溶媒の蒸発により実施する。適するフリーデル−クラフツ試薬は、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、ＢＦ３もしくはＴｉＣｌ４を包含する。適する溶媒はジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素もしくはクロロホルムを包含する。還流の温度は３０と１５０℃との間で変動してよい。
【００８６】
化合物Ａ７を生じさせるために、２−ベンゾイル−４−ハロゲン化アルカノイルピロール化合物Ａ５を、イソインドリルもしくはイソキノリニル化合物Ａ６でアミノ化して、置換アロイルピロール化合物Ａ７を生じさせる。アミノ化は、反応体、化合物Ａ５および化合物Ａ６を溶媒近くもしくは溶媒中で４０から１２０℃まで、および好ましくは５０から９０℃までの温度に加熱することにより実施する。適する溶媒は、使用される場合は、エタノール、ｉ−プロパノールもしくはトルエンを包含する。
【００８７】
【化１６】
2004517893.tif 000018
【００８８】
スキームＢは、４位に芳香環を有する化合物の製造法を例示する。反応体の特質を除き、スキームＢの各段階はスキームＡの対応する段階に類似であり、反応およびそれらの記述は同一である。スキームＢを参照すれば、第一の段階において、単純なピロール化合物Ｂ１を、適切に置換されたハロゲン化アルカノイル酸塩化物化合物Ｂ２でアシル化して、２−ハロゲン化アルカノイルピロール化合物Ｂ３を生じさせる。その後、アルカノイルピロール化合物Ｂ３を、塩化ベンゾイル化合物Ｂ４でフリーデル−クラフツ反応にて４位でアシル化して、２−ハロゲン化アルカノイル−４−ベンゾイルピロール化合物Ｂ５を生じさせる。第三の反応において、ハロゲン化アルカノイルベンゾイルピロール化合物Ｂ５をイソインドリルもしくはイソキノリニル化合物Ｂ６でアミノ化して、置換アロイルピロール化合物Ｂ７を生じさせる。
【００８９】
【化１７】
2004517893.tif 000019
【００９０】
本明細書の化合物は製薬学的に許容できる酸付加塩を容易に形成する。こうした塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩などを包含する。当業者は、酸付加塩の適する製造および使用方法を容易に認識することができる。
特定の合成方法
本発明を代表する特定の化合物は、具体的説明としてかつ制限としてでなく提供される以下の実施例に従って製造してよい。また、本発明の化合物のさらなる合成のための中間体を製造するためにとりわけ使用される実施例は「手順」により指示する。反応のいずれにおいても得られる収量を至適化するための試みはなされていない。当業者は、反応時間、温度、溶媒および／もしくは試薬の慣例の変動によりこうした収量を増大させる方法を知っているとみられる。
手順１
２−クロロ−１−［１−メチル−５−［４−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン
２．５ｇ（０．００８モル）の２−クロロ−１−［１−メチル−５−（４−メチルチオ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン、１．２ｇの過ホウ酸ナトリウム四水和物および５０ｍＬのＨＯＡｃの混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機物を分離し、そしてＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄しかつ乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）フラッシュ４０Ｌカラム（シリカゲル  ９：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）を通過させて、２．２ｇ（８５％）の２−クロロ−１−［１−メチル−５−（４−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノンを生じた。ＣＩＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４（ＭＨ＋）。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｄ、２Ｈ）；７．７５（ｄ、２Ｈ）；７．６（ｓ、１Ｈ）；７．１５（ｓ、１Ｈ）；４．４（ｓ、２Ｈ）；４．１（２、３Ｈ）；２．８（ｓ、３Ｈ）。
手順２
２−クロロ−１−［１−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン
２．５ｇ（０．００７４モル）の２−クロロ−１−［１−メチル−５−（４−メチルスルフィニル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン、２０ｍＬのＨＯＡｃおよび１．７ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２の混合物を６日間攪拌した。固形物を濾過分離して、０．７５ｇ（３０％）の２−クロロ−１−［１−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノンを生じた。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１（ｓ、２Ｈ）；８．０（ｓ、２Ｈ）；７．７（ａｒ、１Ｈ）；７．１（ａｒ、１Ｈ）；４．４（ｓ、２Ｈ）；４．１（ｓ、３Ｈ）；３．１（ｓ、３Ｈ）。
【００９１】
実施例１
２−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−［１−メチル−５−［４−（メチルチオ）ベンゾイル］−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン（化合物４）
１．５ｇ（０．００４９モル）の２−クロロ−１−［１−メチル−５−（４−メチルチオベンゾイル）−１Ｈ−ピロル−３−イル］−エタノン、１．７ｇ（０．００７４モル）の６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩、１．９ｍＬ（０．０１モル）のジイソプロピルエチルアミンおよび４０ｍＬの２−ＰｒＯＨの混合物を３時間還流し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ−ＴＨＦとＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機物を分離し、水、塩水で洗浄しかつ乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）フラッシュ４０Ｌカラム（シリカゲル、９：１；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）を通過させ、そして生成物をＥｔＯＨ中エーテル性ＨＣｌで塩酸塩に転化して、０．５８ｇ（２５％）の化合物４  ｍｐ．２３１−２３３℃を生じた。ＣＩＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５（ＭＨ＋）。ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２（ｓ、１Ｈ）；７．８（ｄ、２Ｈ）；７．４（ｄ、２Ｈ）；７．２（ｓ、１Ｈ）；６．８（ｄ、２Ｈ）；４．８（ｂｓ、２Ｈ）；４．５（ｍ、１Ｈ）；４．３（ｍ、１Ｈ）；４．０（ｓ、３Ｈ）；３．７（ｄ、６Ｈ）；３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．４（ｍ、１Ｈ）；３．０５（ｍ、２Ｈ）；２．６（ｓ、３Ｈ）。
【００９２】
実施例２
実施例１についての手順を使用して、以下の化合物を製造した。
【００９３】
【表３】
2004517893.tif 000020
【００９４】
生物学的実施例
本発明の化合物は中枢神経系の障害の治療のための作用物質として有用である。以下の生物学的実施例は、限定されるものでないが、抗痙攣薬、抗癲癇薬、神経保護薬、筋弛緩薬として、および神経障害性疼痛の治療のための作用物質としての使用を挙げることができる、中枢神経系の障害の治療のための一方法での本化合物の使用を立証する。
マウス抗痙攣薬モデルにおける試験手順
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は抗痙攣薬として有用である。主題の化合物の抗痙攣薬活性を、標準的な「最大電気ショック試験」（ＭＥＳ）を使用して測定する。この試験において、活性は、ＳｗｉｎｙａｒｄらによりＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐ．，１０６，３１９（１９５２）に記述されるところの毒性の伸筋発作の封鎖により示される。現在の抗痙攣薬スクリーニングのより最近の記述は、Ｓｗｉｎｙａｒｄら中、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，１９，４０９（１９７８）に示される。
神経障害性疼痛モデルにおける試験手順
本発明の化合物は神経障害性疼痛の治療において有用である。神経障害性疼痛の治療における該化合物の使用は動物モデルを使用して決定されるとおりである。本モデルはＳ．Ｈ．ＣｈｕｎｇとＪ．Ｍ．Ｃｈｕｎｇ，Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ，Ｐａｉｎ，１９９２，５０，３５５−３６３により開発されかつ最初に記述された（下で「Ｃｈｕｎｇモデル」と称される）。
【００９５】
それぞれ体重およそ２００ｇの雄性シュプラグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットをイソフルランで麻酔する。Ｌ５の水準の脊髄神経を、背側正中線のすぐ左の切開により露出させ、そして６−０シルクできつく結紮する。手術後多様な時点で、動物をｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛（０．４１から１５．１ｇの範囲にわたるある量の圧下で曲がるよう較正されているモノフィラメント）を用いて機械的異痛について試験する。足引っ込め（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）閾値（ＰＷＴ）を計算するために、Ｓ．Ｒ．Ｃｈａｐｌａｎ，Ｊ．Ｗ．Ｐｏｇｒｅｌ，Ｔ．Ｌ．Ｙａｋｓｈ，Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｓｙｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔａｃｔｉｌｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４，２６９，１１１７−１１２３の手順に従って、冒された足が段階的な刺激から引っ込められる圧を記録することにより、触覚異痛を測定する。正常ラットは応答することを伴わずに最低１５ｇの圧を耐えることができる。しかしながら、手術されたラットは約０．２５ｇの圧に応答する可能性がある。外科手術は、冒された足に適用された４ｇ未満の圧のＰＷＴで動物が応答した場合に成功と判断する。
【００９６】
偽手術は類似の外科手術よりなり；脊髄神経は結紮されることを伴わずに可視化する。これらの動物もまた機械的異痛について試験し、そして同側の足に適用される１５ｇ以上の力に対し応答を示さないはずである。アッセイの結果は、（試験の時点でのＰＷＴ−基礎のＰＷＴ）／（最大のＰＷＴ（１５ｇ）−基礎のＰＷＴ）×１００として計算される最大可能効果のパーセント（％ＭＰＥ）として表す。
【００９７】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）を有する化合物を、それぞれ水もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれかに溶解もしくは懸濁されることにより、神経障害性疼痛に対する活性について試験する。術後１４ないし４２日の間の動物を投与前に一夜絶食させる。動物に経口で投与し、そして投薬容量を４ｍＬ／ｋｇ基準で計算する。使用されるスクリーニング用量は３０ｍｇ／ｋｇである。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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