(57)【要約】スルホニルアミノ置換Ｎ−アリール−又はヘテロアリール−カルボキサミド誘導体を使用する腫瘍治療の方法を開示、請求している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
要治療患者の腫瘍を治療する方法であって、次の一般式で示される化合物もしくは製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグを該患者に治療有効量投与することを含む治療方法：
【化１】
2004508303.tif 000018
式中
Ａ１はアリール又はヘテロアリールであって、いずれも任意にハロゲン、アリール、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリールより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有するか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、− Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有し；
Ａ２はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルからなる環式構造を表わし；
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有し；
Ｒ３は１個、２個又は３個の置換基であり、各置換基は独立に水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ− ＮＲ５Ｒ６、あるいは
いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニル
より選択され；
Ｒ５とＲ６は独立に水素であるか、あるいは
いずれも任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−へテロアリール又は−ＳＯ２−ヘテロシクリルより選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであり； あるいは
Ｒ５とＲ６はその結合相手である窒素原子と共に、２環員までを任意にＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子とする５、６、７又は８員炭素環を形成し、該炭素環は任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−へテロアリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、オキソ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中の２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
より選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ７は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
であり；
Ｒ８は水素であるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
Ｒ９は水素、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
ｎは０、１又は２であり； そして
ｍは２、３又は４である。
【請求項２】
要治療患者の腫瘍を治療する方法であって、次の一般式で示される化合物もしくは製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグを該患者に治療有効量投与することを含む治療方法：
【化２】
2004508303.tif 000019
式中
Ａ１はアリール又はヘテロアリールであって、いずれも任意にハロゲン、アリール、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリールより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有するか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、− Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有し；
Ｒ３は１個、２個又は３個の置換基であり、各置換基は独立に水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ− ＮＲ５Ｒ６、あるいは
いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニル
より選択され；
Ｒ５とＲ６は独立に水素であるか、あるいは
いずれも任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−へテロアリール又は−ＳＯ２−ヘテロシクリルより選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであり； あるいは
Ｒ５とＲ６はその結合相手である窒素原子と共に、２環員までを任意にＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子とする５、６、７又は８員炭素環を形成し、該炭素環は任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−へテロアリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、オキソ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中の２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
より選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ７は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
であり；
Ｒ８は水素であるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
Ｒ９は水素、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
ｎは０、１又は２であり； そして
ｍは２、３又は４である。
【請求項３】
要治療患者の腫瘍を治療する方法であって、次の一般式で示される化合物もしくは製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグを該患者に治療有効量投与することを含む治療方法：
【化３】
2004508303.tif 000020
式中
Ａ１はアリール又はヘテロアリールであって、いずれも任意にハロゲン、アリール、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリールより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有するか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、− Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ３は１個、２個又は３個の置換基であり、各置換基は独立に水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ− ＮＲ５Ｒ６、あるいは
いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニル
より選択され；
Ｒ５とＲ６は独立に水素であるか、あるいは
いずれも任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−へテロアリール又は−ＳＯ２−ヘテロシクリルより選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであり； あるいは
Ｒ５とＲ６はその結合相手である窒素原子と共に、２環員までを任意にＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子とする５、６、７又は８員炭素環を形成し、該炭素環は任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−へテロアリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、オキソ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中の２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
より選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ７は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
であり；
Ｒ８は水素であるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
Ｒ９は水素、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
ｎは０、１又は２であり； そして
ｍは２、３又は４である。
【請求項４】
要治療患者の腫瘍を治療する方法であって、次の一般式で示される化合物もしくは製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグを該患者に治療有効量投与することを含む治療方法：
【化４】
2004508303.tif 000021
式中
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有し；
Ｒ３は１個、２個又は３個の置換基であり、各置換基は独立に水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ− ＮＲ５Ｒ６、あるいは
いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニル
より選択され；
Ｒ５とＲ６は独立に水素であるか、あるいは
いずれも任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−へテロアリール又は−ＳＯ２−ヘテロシクリルより選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであり； あるいは
Ｒ５とＲ６はその結合相手である窒素原子と共に、２環員までを任意にＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子とする５、６、７又は８員炭素環を形成し、該炭素環は任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−へテロアリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、オキソ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中の２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
より選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ７は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
であり；
Ｒ８は水素であるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
Ｒ９は水素、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
ｎは０、１又は２であり； そして
ｍは２、３又は４である。
【請求項５】
要治療患者の腫瘍を治療する方法であって、次の一般式で示される化合物もしくは製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグを該患者に治療有効量投与することを含む治療方法：
【化５】
2004508303.tif 000022
式中
Ａ１はアリール又はヘテロアリールであって、いずれも任意にハロゲン、アリール、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリールより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有するか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、− Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有し；
Ｒ３は１個、２個又は３個の置換基であり、各置換基は独立に水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ− ＮＲ５Ｒ６、あるいは
いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニル
より選択され；
Ｒ５とＲ６は独立に水素であるか、あるいは
いずれも任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−へテロアリール又は−ＳＯ２−ヘテロシクリルより選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであり； あるいは
Ｒ５とＲ６はその結合相手である窒素原子と共に、２環員までを任意にＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子とする５、６、７又は８員炭素環を形成し、該炭素環は任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−へテロアリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、オキソ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中の２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
より選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ７は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
であり；
Ｒ８は水素であるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
Ｒ９は水素、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
ｎは０、１又は２であり； そして
ｍは２、３又は４である。
【請求項６】
要治療患者の腫瘍を治療する方法であって、次の一般式で示される化合物もしくは製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグを該患者に治療有効量投与することを含む治療方法：
【化６】
2004508303.tif 000023
式中
Ａ１はアリール又はヘテロアリールであって、いずれも任意にハロゲン、アリール、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリールより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有するか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、− Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有し；
Ａ２はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルからなる環式構造を表し；
Ｒ３は１個、２個又は３個の置換基であり、各置換基は独立に水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ− ＮＲ５Ｒ６、あるいは
いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニル
より選択され；
Ｒ５とＲ６は独立に水素であるか、あるいは
いずれも任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−へテロアリール又は−ＳＯ２−ヘテロシクリルより選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであり； あるいは
Ｒ５とＲ６はその結合相手である窒素原子と共に、２環員までを任意にＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子とする５、６、７又は８員炭素環を形成し、該炭素環は任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−へテロアリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、オキソ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中の２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
より選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ７は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
であり；
Ｒ８は水素であるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
Ｒ９は水素、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
ｎは０、１又は２であり； そして
ｍは２、３又は４である。
【請求項７】
要治療患者の腫瘍を治療する方法であって、次の一般式で示される化合物もしくは製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグを該患者に治療有効量投与することを含む治療方法：
【化７】
2004508303.tif 000024
式中
Ａ１はアリール又はヘテロアリールであって、いずれも任意にハロゲン、アリール、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリールより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有するか、あるいは
（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、− Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有し；
Ａ２はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルからなる環式構造を表し；
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有し；
Ｒ３は１個、２個又は３個の置換基であり、各置換基は独立に水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ− ＮＲ５Ｒ６、あるいは
いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニル
より選択され；
Ｒ５とＲ６は独立に水素であるか、あるいは
いずれも任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−へテロアリール又は−ＳＯ２−ヘテロシクリルより選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであり； あるいは
Ｒ５とＲ６はその結合相手である窒素原子と共に、２環員までを任意にＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子とする５、６、７又は８員炭素環を形成し、該炭素環は任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−へテロアリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、オキソ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中の２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
より選択される５個までの置換基を有し；
Ｒ７は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
であり；
Ｒ８は水素であるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
Ｒ９は水素、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
ｎは０、１又は２であり； そして
ｍは２、３又は４である。
【請求項８】
化合物が、
５−クロロ−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド；
５−ブロモ−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド；
（５−ブロモ−２−｛［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）（５−クロロ−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）カルボキサミド； 及び
Ｎ−（４−クロロフェニル）（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝（２−ナフチル）カルボキサミド
より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
腫瘍が肉腫、がん及び中皮腫より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
腫瘍が肉腫、がん及び中皮腫より選択される請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
腫瘍が肉腫、がん及び中皮腫より選択される請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍が肉腫、がん及び中皮腫より選択される請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
腫瘍が肉腫、がん及び中皮腫より選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
腫瘍が肉腫、がん及び中皮腫より選択される請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
腫瘍が肉腫、がん及び中皮腫より選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
腫瘍が肉腫、がん及び中皮腫より選択される請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
米国の全死亡原因の約２５％はがん関連である。主要ながん治療手段は化学療法であるが、有効な新薬ががん化学療法に使用できるようになるテンポは頭打ちになっている［Ｈｏｒｏｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．６， Ｎｏ．２， ｐｐ． ３０８−３１４ （１９８８）］。長年にわたる有望な新療法の出現にもかかわらず、がんは相変わらず併発症・合併症や死亡の主因となっている（Ｂａｉｌａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３３６：１５６９−１５７４， １９９７）。従って、腫瘍の増殖を抑制する有効な新薬のニーズは大きい。
【０００２】
一般種のスルホニルアミノカルボン酸Ｎ−アリールアミド化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼの有用な活性化物質として技術上周知である（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ００／０２８５０）。他にもいくつかの薬理的効用が説明されてきた。たとえば抗寄生虫、抗菌及び殺菌効果（ＥＰ−Ａ−４２０ ８０５及びＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １２２， １３６， ７４９； １２０， ５６０； １１９， １１６ ９７８； １１６， ２２８ ２３７； １１６， ２０７ ８０６； １１５， １５８ ６６６及び１０６， １５２ ８５０）、駆虫効果（ＤＥ−Ａ−３５ ２３ ７０５）、向精神効果（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １０４， ３３ ８９６）、及びアテローム性動脈硬化症又は関節炎治療面での効用（ＥＰ−Ａ−３４７ １６８）などである。これらの化合物の抗腫瘍治療への使用は未だ開示又は示唆されていない。
【０００３】
発明の概要
本発明は、スルホニルアミノ置換Ｎ−アリール−又はヘテロアリール−カルボキサミド誘導体が有効種の抗腫瘍剤であるというまったく思いがけない発見に基づく。本発明は一態様で、有効量のスルホニルアミノ置換Ｎ−アリール−又はヘテロアリール−カルボキサミド誘導体、もしくはその製薬上許容しうる塩、エステル、アミド又はプロドラッグを要治療患者に投与することを含む新規の腫瘍治療方法を提供する。好ましい実施態様では、本発明の方法に使用する化合物はＮ−フェニル｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝カルボキサミド誘導体であり、より好ましい実施態様では、該化合物は｛５−置換−２−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−ベンズアミド誘導体である。
【０００４】
本発明は更なる態様では、本書で開示する一般式の化合物又は個別化合物もしくはその製薬上許容しうる塩の腫瘍治療上の有効量を好適な担体中に含む製剤組成物を提供する。本発明は別の更なる態様では、前記製剤組成物と包装資材とを含む製造品を開示する。
【０００５】
発明の詳細な説明
本発明はスルホニルアミノ置換Ｎ−アリール−又はヘテロアリール−カルボキサミド、その製薬上許容しうる塩、エステル、アミド、及びプロドラッグの抗腫瘍剤としての使用を開示する。
本化合物、その製薬上許容しうる塩、エステル、アミド又はプロドラッグは任意の組織型に由来する腫瘍の治療に有効である。本化合物が治療に使用される個別腫瘍型の非限定的な例は肉腫、がん及び中皮腫である。
「中皮腫」はここでは胸膜、心膜又は腹膜の内層細胞に由来する腫瘍をいい、肺中皮腫を非限定的に含む。
【０００６】
「肉腫」はここでは間葉性腫瘍をいい、間質細胞肉腫、平滑筋肉腫、悪性線維性組織球腫、ユーイング腫、線維肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉種、血管芽細胞腫及び粘液線維肉腫を非限定的に含む。
「がん」はここでは上皮細胞由来の腫瘍をいう。
「卵巣がん」はここでは上皮性卵巣細胞に由来する腫瘍をいい、乳頭状漿液性嚢胞線腫、子宮内膜様がん、粘液性、明細胞及びブレンナー上皮性腫瘍を非限定的に含む。
一実施態様では、スルホニルアミノ置換Ｎ−アリール−又はヘテロアリール−カルボキサミド化合物は一般式Ｉで示される化合物とその諸々の立体異性体及びそれらの混合物をあらゆる比率で含む（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ００／０２８５０を参照）。
【０００７】
【化８】
2004508303.tif 000002
式中
Ａ１はアリール又はヘテロアリールであって、いずれも任意にハロゲン、アリール、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリールより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有するか、あるいは
【０００８】
（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、− Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有し；
Ａ２はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルからなる環式構造を表わし；
【０００９】
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６であるか、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであって、いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される１個、２個又は３個の置換基を有し；
【００１０】
Ｒ３は１個、２個又は３個の置換基であり、各置換基は独立に水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−アリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−へテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ− ＮＲ５Ｒ６、あるいは
【００１１】
いずれも任意にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、及びオキソより独立に選択される５個までの置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニル
より選択され；
【００１２】
Ｒ５とＲ６は独立に水素であるか、あるいは
いずれも任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−へテロアリール又は−ＳＯ２−ヘテロシクリルより選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキニルであり； あるいは
【００１３】
Ｒ５とＲ６はその結合相手である窒素原子と共に、２環員までを任意にＮ、Ｏ又はＳより選択されるヘテロ原子とする５、６、７又は８員炭素環を形成し、該炭素環は任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−へテロアリール、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルキレンジオキシ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、オキソ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は
【００１４】
−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中の２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
より選択される５個までの置換基を有し；
【００１５】
Ｒ７は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２ （式中２個のアルキル基は任意に、単結合により結合され、その結合相手である窒素原子と共に、１環員を任意にＯ、Ｓ又はＮＲ５とする５、６、７又は８員炭素環を形成する）
であり；
Ｒ８は水素であるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
【００１６】
Ｒ９は水素、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、あるいは
いずれも任意に、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル及び−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）２より選択される１個、２個又は３個の置換基を有する（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）−アルケニル又は（Ｃ１−Ｃ７）−アルキニルであり；
ｎは０、１又は２であり； そして
ｍは２、３又は４である。
【００１７】
「アリール」はここでは芳香族炭素環基であって、少なくとも１個の環を芳香環とする単環（フェニルなど）、多環（ビフェニルなど）又は多縮合環（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル又はフェナントリルなど）を有する芳香族炭素環基をいい、それらの環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、フェニル、トリル、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレンジオキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル、−ＣＨＯ、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−トリル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２より選択される１個又は数個の同じ又は異なる置換基を有してもよい。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５、６、７、８、９又は１０員環の１つ又は複数の芳香環系である。そうしたヘテロアリール基の例はチエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどである。
【００１９】
「炭素環基」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は飽和又は部分不飽和環又は縮合環である。例はシクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘプチルなどである。これらの環は、アリールに関する前述の置換基を１つ又は複数有してもよい。炭素環基はＯ、Ｓ又はＮより選択される１個又は２個のヘテロ原子を有してもよい。その場合、その種の環系は「ヘテロシクリル」又は「複素環（の）」と呼ぶこともある。
【００２０】
「ヘテロシクリル」又は「複素環（の）」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１つ又は複数の環員ヘテロ原子を有する単環式又は多環式の５〜１１員飽和又は部分不飽和複素環を含み、また該複素環はフッ素、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルからなる群より選択される１つ又は複数の同じ又は異なる置換基を有してもよい。
【００２１】
「アルキル」は直鎖又は分岐鎖炭化水素基であって、任意にアリールに関する前述の置換基を、もしくはアルコキシカルボニル、アルコキシまたはアミノからなる群より選択される置換基を、１個又は複数個有してもよい。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルブチルなどである。
【００２２】
「アルケニル」は１以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基であり、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどを含む。そうした基の例はビニル基、２−プロペニル（アリル）、２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、ｅｔｈｉｎｙｌ、２−プロピニル（プロパルギル）及び３−ブテニルなどである。
【００２３】
「アルキニル」は１個の三重結合を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基であり、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどを含む。
「アルコキシ」は本発明では２価の酸素原子を介して結合した直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソオキシ、２−ヘキソオキシ、３−ヘキソオキシ、３−メチルペントキシなどを含む。
「ハロゲン」は本発明ではフッ素、臭素、塩素及びヨウ素を意味する。
【００２４】
本発明の別の実施態様では、式Ｉａで示される化合物を使用する：
【化９】
2004508303.tif 000003
式中Ｒ２、Ｒ３及びＡ１の定義は式Ｉの場合と同じである。
【００２５】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉｂで示される化合物を使用する：
【化１０】
2004508303.tif 000004
式中Ａ１とＲ３の定義は式Ｉの場合と同じであり、また
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は独立にハロゲン、−ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル−Ｒ７、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、ヘテロシクリル又はオキソである。Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の定義はいずれも式Ｉの場合と同じである。
【００２６】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉｃで示される化合物を使用する：
【化１１】
2004508303.tif 000005
式中Ｒ２とＲ３の定義は式Ｉの場合と同じであり、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の定義は式Ｉｂの場合と同じである。
【００２７】
本発明の別の実施態様では、式Ｉｄで示される化合物を使用する：
【化１２】
2004508303.tif 000006
式中Ａ１、Ｒ２及びＲ３の定義は式Ｉの場合と同じである。
【００２８】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉｅで示される化合物を使用する：
【化１３】
2004508303.tif 000007
式中Ａ１、Ａ２及びＲ３の定義は式Ｉの場合と同じであり、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の定義は式Ｉｂの場合と同じである。
【００２９】
本発明のさらに別の実施態様では、式Ｉｆで示される化合物を使用する：
【化１４】
2004508303.tif 000008
式中Ａ２、Ｒ２及びＲ３の定義は式Ｉの場合と同じであり、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の定義は式Ｉｂの場合と同じである。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は式Ｉの化合物であり、そこに含まれる１つ又は複数の基は好ましい意味を有するが、その場合、好ましい置換基の諸々の組み合わせが本発明の目的である。本発明はまた式Ｉで示される諸々の好ましい化合物の、諸々の比率の諸々の異性体及び混合物、並びにそれらの製薬上許容しうる塩を包含する。
【００３１】
本発明の代表的な化合物は表１に示すとおりである。
表１
【化１５】
2004508303.tif 000009
５−クロロ−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド
【００３２】
【化１６】
2004508303.tif 000010
５−ブロモ−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミド
【００３３】
【化１７】
2004508303.tif 000011
（５−ブロモ−２−｛［（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミド
【００３４】
【化１８】
2004508303.tif 000012
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）（５−クロロ−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝フェニル）カルボキサミド
【００３５】
【化１９】
2004508303.tif 000013
Ｎ−（４−クロロフェニル）（３−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝（２−ナフチル）カルボキサミド
【００３６】
式Ｉにより包摂される本発明の代表的な化合物の非限定的な例は表１の化合物とその製薬上許容しうる塩である。
本書で開示する化合物は技術上周知の任意の方法で合成することができる。そうした方法の非限定的な例はＤＥ−Ａ−３５ ２３ ７０５及びその等価物で開示されている方法である。以下、これらの化合物の合成経路の一例を説明する（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ００／０２８５０を参照）。
【００３７】
スキームＩによればアミノカルボン酸（式ＩＩ）を塩化スルホニル（式Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌ）又はスルホン酸無水物と、水、ピリジン又はエーテルなどの溶媒中で塩基の存在下に反応させることができる。使用する塩基は通常の無機塩基たとえば炭酸ナトリウムでも有機塩基たとえばピリジン又はトリエチルアミンでもよい。次いで、得られるスルホニルアミノカルボン酸（式ＩＩＩ ）を塩素化剤たとえば五塩化リン、オキシ塩化リン又は塩化チオニルと不活性溶液中で反応させ酸塩化物（式ＩＶ）へと転換してから、アリールアミンと反応させることができる。
【００３８】
式ＩＩＩ 化合物のカルボン酸基の活性化は別の反応経路を導くこともできる。これに使用する方法は、ペプチド合成でアミド結合の確立を目的に使用される技術上周知の数多くの方法の中から選ぶことができるが、たとえば混合無水物や活性化エステルの使用又はカルボジイミド（たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド）の使用などがある。
【００３９】
活性化スルホニルアミノカルボン酸のアリールアミンとの反応はたとえばピリジン、テトラヒドロフラン又はトルオールなどの不活性溶液（これには不活性補助塩基たとえば三級アミン又はピリジンを添加する場合も添加しない場合もある）中で行うのが好ましい。活性化カルボン酸との反応に使用するアリールアミン（式Ａ１−ＮＨ２で示され、Ａ１基は前述のように単数又は複数の置換基Ｒ１を含むことができる）がそのＡ１基中に所望数の置換基Ｒ１を既に含む場合には、この反応スキームは直接、式Ｉの最終生成物へと進む。
【００４０】
【化２０】
2004508303.tif 000014
【００４１】
しかし活性化カルボン酸は最初に、式Ｒ１ａ−Ａ１−ＮＨ２で示されるアリールアミン（式中Ｒ１ａはＡ１中に置換基として含めることができる水素もしくは１つ又は複数のＲ１基を表わすか、又は前記定義のＲ１基へと転換することができる１つ又は複数の基を表わす）を用いて転換することもできる。たとえばＲ１ａは、他の基たとえばハロゲン原子またはアルデヒド基との求電子反応で置き換わる水素原子でもよい。式Ｖで示される反応生成物の式Ｉ化合物への転換は技術上周知の標準方法により図ることができる。
【００４２】
また式Ｉ化合物はたとえば、置換ニトロカルボン酸（式ＩＶ）をまず対応する酸塩化物（式ＶＩＩ ）への転換又は他の手段により活性化し、次いでたとえば置換アリールアミン（式Ａ１−ＮＨ２）と、前述の方法と類似の方法により反応させることによって、合成することもできる（たとえばスキーム２及びＳｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＷＯ ００／０２８５０を参照）。
【００４３】
ニトロ中間体（式ＶＩＩＩ）を介してニトロ基をアミノ基へと還元する前に、環Ａ２上のニトロ基の活性化作用を利用することができるし、また求核試薬による転換で好適なＲ３基たとえば水素原子などを別のＲ３基たとえばアミンなどで置き換えることができる。ニトロ基のアミノ基への還元はたとえば、貴金属触媒の存在下で、又は好ましくはラネーニッケルの存在下、エタノール、氷酢酸又はエタノール塩酸などの溶媒中での接触水素化法で、もしくは酸の存在下、スズ、亜鉛又は鉄などの卑金属による還元法で、行ってもよい。この還元はまた、好ましくはたとえば溶媒としてのメタノール、テトラヒドロフラン及び水の混合物中で、塩化スズ（ＩＩ）を用いて、又は亜ジチオン酸ナトリウムによる還元で、行うこともできる。
【００４４】
【化２１】
2004508303.tif 000015
【００４５】
前述の反応に準じた反応によりピリジンの存在下、活性化スルホン酸誘導体たとえばスルホン酸塩化物を用いて還元生成物（式ＩＸ）のアミノ基をスルホニル化すると、最終的に式Ｉ化合物を生成する。式Ａ１−ＮＨ２で示されるアリールアミンの代りに式Ｒ１ａ−Ａ１−ＮＨ２（式中Ｒ１ａは前記のとおりである）で示されるアリールアミンを使用して、単数又は複数のＲ１ａ基を単数又は複数のＲ１基へと転換することもできる。
【００４６】
当業者は式Ｉ化合物の合成反応に精通しており、それらの反応は標準条件下で行うことができる。この主題に関する詳細はたとえばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ又はＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに求めることができる。個別事例の事情に応じて、式Ｉ化合物の合成ではある種の官能基をブロックして二次反応を防止することを目的に保護基を導入し、合成スキームの後段でこれらの基を脱離させるのが有利又は必要でさえあろう。当業者はまた、後段で所望の官能基とするための前駆体としての官能基を用いて合成を開始してもよい。これらの反応スキームは技術上周知である。必要ならば、式Ｉ化合物の単離精製を、慣用の方法たとえば再結晶又はクロマトグラフィー法などで行うこともできる。式Ｉ化合物の合成に使用する出発物は市販品でもよいし、公知の方法又は類似の方法により合成してもよい。
【００４７】
本発明の化合物、もしくはその製薬上許容しうる塩、エステル、アミド又はプロドラッグは任意の組織型に由来する腫瘍の治療に有効である。本化合物が治療に使用される個別腫瘍型の非限定的な例は肉腫、がん及び中皮腫である。本化合物は個別に、又は組み合せて、通常は製剤組成物の形で投与することができる。そうした組成物は１以上の活性化合物を含有し、技術上周知の製剤方法で調製される。従って、本発明の更なる態様はまた、活性成分としての式Ｉ化合物とそれと一体化した製薬上許容しうる担体とを含有する製剤組成を含む。本発明はさらに、１つ又は複数の開示化合物を活性成分として含有する組成物の使用による感受性腫瘍の治療方法を含む。
【００４８】
「製薬上許容しうる塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」はここでは、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、並びに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン型であって、患者の組織と直接接触する用途への使用に適し、過度の毒性、不快感、アレルギー反応などを伴うことなく、治療効果／副作用比に見合っており、かつ所期の用途に有効であると、医学的に信頼できる判断が下されるものをいう。「塩」は本化合物の比較的無害な無機及び有機酸付加塩をいう。
【００４９】
これらの塩は化合物の最終単離精製時に原位置で調製するか、又は別途、遊離塩型の精製化合物を好適な有機及び無機酸と反応させて形成した塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩の例は臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩などである。
【００５０】
これらの例には、アルカリ及びアルカリ土類金属たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを基礎にした陽イオン、並びに無害のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオンたとえばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含めてもよい（たとえば参照指示により本書に組み込まれるＢｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７；６６：１−１９を参照）。
【００５１】
本化合物の製薬上許容しうる無害のエステルの例はＣ１−Ｃ６アルキルエステル（ただしアルキル基は直鎖又は分岐鎖の置換又は非置換体である）、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、及びアリールアルキルエステルたとえばベンジル及びトリフェニルメチルなどである。好ましいのはＣ１−Ｃ４アルキル（たとえばメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル及びｔｅｒｔ−ブチル）エステルである。本化合物のエステルは慣用の方法で調製してよい。
【００５２】
本化合物の製薬上許容しうる無害のアミドの例は、アンモニア、Ｃ１−Ｃ６アルキル第一アミン及びＣ１−Ｃ６ジアルキル第二アミン（ただしアルキル基は直鎖又は分岐鎖である）に由来するアミドなどである。第二アミンの場合、アミンは窒素原子１個を含む５又は６員複素環の形をとってもよい。好ましいのは、アンモニア、Ｃ１−Ｃ３アルキル第一アミン及びＣ１−Ｃ２ジアルキル第二アミンに由来するアミドである。本化合物のアミドは慣用の方法で調製してよい。
【００５３】
「プロドラッグ」は、生体内で、たとえば血液中での加水分解により、急速に変化して前記のような式の親化合物を生成する化合物である。プロドラッグについては参照指示により本書に組み込まれるＴ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で徹底的に解説されている。
「有効量」はここでは所望の結果をもたらすに足る用量をいう。所望の結果は該用量の被投与者における主観的又は客観的改善、腫瘍の縮小、病気の進行の鈍化、及び／又は生存などであろう。
【００５４】
本化合物は単味の薬理活性物質として投与しても、また他の１つ又は複数の抗腫瘍剤と組み合わせて使用してもよい。組み合せて投与する場合には、治療剤は別々の組成物として調製して同時に又は別々に投与してもよいし、単一の組成物として調製してもよい。
本化合物の剤型は（顆粒剤、粉剤、又は座剤を含む）固形剤でも（溶液、懸濁液、エマルションなどの）液剤でもよい。本化合物は多様な液剤として滅菌などの慣用の製剤操作を経てもよいし、また慣用の佐剤たとえば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などを含んでもよい。
【００５５】
本化合物は通常、指定投与経路にふさわしい１つ又は複数の佐剤と混合して投与する。本化合物は乳糖、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン及び／又はポリビニルアルコールと混合し、慣用の錠剤又はカプセル剤としてもよい。あるいは、本化合物は生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースのコロイド液、エタノール、とうもろこし油、落花生油、綿実油、ごま油、トラガカントガム、及び／又は各種緩衝液に溶かしてもよい。他の佐剤及び投与形態は技術上周知である。担体又は希釈剤には徐放化材料たとえばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどを単独で、又は技術上周知のろう等の材料と共に含んでもよい。
【００５６】
本化合物を含有する製剤組成物は腫瘍患者に投与する。治療用途では、腫瘍の退行を引き起こすに足る、もしくは腫瘍形成又は転移を少なくとも部分的に阻止するに足る量の製剤組成物を患者に投与する。この意味での有効量は、化合物の性質（比活性など）、投与方法、がんの進行段階と重篤度、患者の体重と全身状態、及び処方医の判断などを非限定的に含む種々の要因に依存する。本活性化合物は広い用量範囲にわたって有効である。たとえば日用量は通常、約１μｇ／ｋｇ−体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ−体重の範囲内に収まろう。実際の投与量はもちろん医師が処置対象の病状、投与する化合物の種類、投与経路、個別患者の年齢・体重・応答、心臓関連の疾患、及び他の個別器官の機能障害などを含む関連事情に照らして決定することになるので、前記の用量範囲は本発明の範囲を何ら限定しない。
【００５７】
本化合物は任意好適の経路たとえば経口、注射、吸入又は経直腸などで、製薬上許容しうる慣用の担体、佐剤及び賦形剤たとえばリポソームなどを含有する単位用量製剤の形で投与してよい。注射はここでは、皮下、静脈内、動脈内、筋内、胸骨内、腱内、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、輸液、腔内、腹腔内などの注射をいう。
好ましい実施態様では、式Ｉ化合物を任意の細胞型に由来する腫瘍の治療に使用する。個別腫瘍型の非限定的な例は肉腫、がん及び中皮腫である。
別の更なる態様では、本発明は前記製剤組成物と包装資材とを含む製造品を提供する。
【００５８】
本発明はその精神又は本質的な特徴から逸脱しない限りで、別の態様で具体化し、又は別の方法で実施してもよい。従って、本書に記載の開示及び実施例はあらゆる点で、限定ではなく説明が目的であり、本発明には諸々の等価物が包含されるものとする。当業者は本発明の等価実施態様を識別することができるであろうし、また本書の教示とごくありきたりの実験とを踏まえてそうした実施態様を実行することもできるであろう。
本書で言及する諸々の記事及び参考文献は特許を含めて、参照指示により本書に組み込まれる。
以下、実施例をもって本発明をさらに説明するが、以下の実施例は本発明の範囲又は精神を本書で開示する個別の方法に限定するものではない。
【００５９】
実施例
実施例１．組織の処理
治療上の外科的切除を受ける患者に由来する過剰組織標本を手術時に新規入手したが、該標本の小部分は病理テストに回した。組織試料の（処理前の）診断及びグレーディングを目的に、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した組織切片の検査を病理学者が実施した。この診断及びグレーディングが、該組織を提供してくれた外科病理学者による判定と一致した場合には組織をスクリーニングに使用した。意見の一致が見られない場合には、さらに２人の病理学者が審判役を果たした。それでも合意に達しない場合には該組織を除外した。
【００６０】
残った組織を使用して細胞懸濁液を調製した。組織をまず、標準方法で酵素的に処理し非消化物質だけが残るようにした。消化細胞懸濁液を４０〜１００ミクロン網目のスクリーンでろ過した。得られた細胞懸濁液をさらに、等速密度勾配遠心法で精製した。
ネガティブ免疫選択と磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ。メーカーの説明書に従って使用）に結合させたモノクローナル抗体との組み合わせにより、細胞懸濁液から余分な正常細胞を除去した。残った細胞を適当な培地と混ぜ、１．０ｍＬ分量ずつ凍結させ、用時まで保存した。
【００６１】
実施例２．一般的スクリーニング／生物学的検定方法
組織処理で得られた細胞懸濁液の相対純度を、固定処理とパパニコロー染色後に細胞検査で求めた。腫瘍細胞濃度が８０％を超える細胞試料だけを候補化合物の試験に使用した。細胞試料中の腫瘍細胞濃度について何らかの疑念があれば、追加の病理学者が審判役となって判定した。
診断、グレーディング及び細胞純度に関する組織・細胞検査をパスした細胞試料を３７℃で解凍し、インキュベーション中の細胞の維持を目的とした組織培地に再懸濁させた。生細胞と死細胞を計数し、細胞を培地で希釈して、腫瘍細胞については１．０×１０３個−生細胞／テストウェルとし、また正常細胞については３．３×１０３個−生細胞／テストウェルとした。
【００６２】
細胞をマイクロタイターウェルに加え、細胞懸濁液の１／１０容量の１０μＭ候補化合物を添加して３７℃で一晩インキュベートした。次いでウェルの１／１０容量のＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（Ａｃｃｕｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｗｅｓｔｌａｋｅ ＯＨ）を細胞に加え、細胞を３７℃で種々の時間にわたりさらにインキュベートした。Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ染料は細胞レドックス反応（すなわち細胞呼吸）の指示薬であり、染料の還元に伴いスペクトルシフトが起こる（励起５３０ｎｍ； 発光５９０ｎｍ）。
【００６３】
次いで、細胞レドックス反応の反応速度を種々の時点で、たとえば染料添加の３時間後、３日後、５日後に、測定した。これらの測定値は（化合物で処理していない）コントロール細胞及び培地コントロール（細胞を含まないテストウェル）との比較から、候補化合物による処理の結果としての細胞ミトコンドリア呼吸の抑制率、及びＩＣ５０値をもたらしてくれる。
【００６４】
Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅデータはその後、顕微鏡観察により、またエストラーゼ活性と細胞膜活性の両方を測る細胞浸透性エストラーゼ基質であるカルセインＡＭ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｅｕｇｅｎｅ ＯＲ）の使用により確認された。細胞が生きていれば、この染料は細胞内エステラーゼにより蛍光基質へと転換され、細胞により保持される（励起４８５ｎｍ； 発光５３０ｎｍ）。細胞が死んでいれば、カルセインＡＭは細胞から急速に漏出し、また蛍光基質への転換もない。従ってこの検定法は細胞傷害性試験に有効である。
【００６５】
実施例３．抗腫瘍スクリーニング
盲検方式で、種々の腫瘍型を対象に約１０，０００化合物を１，０００〜４，０００化合物／ラン・セットの割合で試験した。採用した抗腫瘍スクリーニング試験は次のような３段階構成であった。スクリーニング１では、患者腫瘍細胞を対象に候補化合物を１０μＭ濃度で１回試験した。（細胞及び培地コントロールとの比較で）８０％以上の阻害を示した試料及び／又はプレート試料平均から２標準偏差を示した試料は次の段階へ進めた。第２試験の第１部（スクリーニング２ａ）では患者腫瘍を対象に化合物を１０μＭ濃度で２回再試験した。再確認された化合物を次に、患者正常細胞を対象に１０μＭ濃度で２回試験した。腫瘍細胞に対して８０％以上の阻害を示し、正常細胞に対し２０％以下の阻害を示した試料を第２部（スクリーニング２ｂ）で試験した。
【００６６】
前記スクリーニングでは化合物１すなわち５−クロロ−２−｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）ベンズアミドが腫瘍細胞に対して選択性を有することが判明したので、他の腫瘍型を対象にこれをさらに試験した。採用した抗腫瘍スクリーニング試験は前記と同様に３段階構成であった。スクリーニング１では、患者腫瘍細胞を対象に化合物１を１０μＭ濃度で試験した。（細胞及び培地コントロールとの比較で）８０％以上の阻害を示した試料及び／又はプレート試料平均から２標準偏差を示した試料は次の段階へ進めた。
【００６７】
第２試験（スクリーニング２）では患者腫瘍を対象に化合物１を１０μＭ濃度で２回再試験した。再確認された化合物１を次に、患者正常細胞を対象に１０μＭ濃度で２回試験した。化合物１は腫瘍細胞に対して８０％以上の阻害を示し、正常細胞に対し２０％以下の阻害を示した。次いで化合物１のＩＣ５０を求める試験を、患者腫瘍細胞と患者正常細胞の両方を対象に実施し、処置した腫瘍細胞が未処置の腫瘍細胞との比較で５０％阻害を示す濃度を求めた。
このスクリーニング試験の結果をまとめると第２表のようになる。
【００６８】
【表１】
2004508303.tif 000016
【００６９】
総合すれば、表のデータから化合物１が種々の腫瘍型に対して優れた抗腫瘍活性を示すことがわかる。
【００７０】
実施例４．更なる抗腫瘍化合物の識別
化合物１と構造的に関連し同様の又はそれ以上の抗腫瘍効果を示す更なる化合物を識別するために、構造的に関連する一連のスルホニルアミノ置換Ｎ−アリール−又はヘテロアリール−カルボキサミド誘導体のスクリーニング試験を実施例３の要領で、第２表の腫瘍Ｎｏ．４を対象に実施した。第３表はその結果である。
【表２】
2004508303.tif 000017
【００７１】
以上のデータによれば、本発明は腫瘍治療のための必要な方法、化合物及び製剤組成物を意外にも提供することになる。
以上、本発明及びその製造・使用方法について当業者がそれを製造し使用しうるよう、簡明正確に余すところなく説明した。以上の説明は本発明の好ましい実施態様に関するものであるが、当然ながら以上の好ましい実施態様には、特許請求の範囲で明確にする本発明の精神又は範囲から逸脱することなく変更を加えることができる。以下、発明の主題について個々に指摘し明確に特許請求するために特許請求の範囲をもって本明細書を締め括る。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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