(57)【要約】下記構造｛式中、ａは０、１または２であり、Ａ、ＢおよびＣは独立にＣＨ、ＣＲまたはＮであり、ここで、ＲはＣ１−６アルキルであり、Ｄは−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は置換基である｝を有し、エストロゲン受容体（ＥＲ）を調節する、立体異性体および製薬上許容される塩を含む化合物、ならびに、乳癌、精巣癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血管疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大、前立腺癌腫、肥満症、顔面潮紅、皮膚作用、気分変動、記憶喪失、尿失禁、脱毛症、白内障、自然ホルモン平衡異常、および環境化学物質への曝露に伴う有害な生殖毒性などの症状をはじめとするエストロゲン関連の症状を治療する方法。
2004525861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2004525861.tif 000160
｛式中、
ａはＯ、１または２であり；
Ａ、ＢおよびＣは独立にＣＨ、ＣＲまたはＮであり、ここで、ＲはＣ１−６アルキルであり；
Ｄは−（ＣＨ２）ｒ−または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ１はＸ−Ｙから独立に選択される１または２個の置換基を表すか、あるいはＲ１はＲと一緒に、所望によりＲ４から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい縮合５員もしくは６員複素環または環状アルキルを形成し；
Ｒ２はＣ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１２アラルキル、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか、またはＯ、ＮＲｃおよびＳ（Ｏ）ｑから選択される２個までのヘテロ原子を含む５員もしくは６員複素環であるか、またはフェニルと縮合した５員もしくは６員複素環を含む二環構造であり、ここで、上記の基は各々、Ｒ４から独立に選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；かつ、
Ｒ３は水素、−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｓＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｓＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｓＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｓＯＲ６、（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｒ６または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；
ここで、
Ｒ４は各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４チオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＲ６ＣＮ、−ＮＲ６ＣＨ（＝Ｏ）、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｓ（５員もしくは６員複素環）、５員もしくは６員複素環、またはフェニルと縮合した５員もしくは６員複素環であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１２アラルキル、またはＯ、ＮＲｃおよびＳ（Ｏ）ｑから選択される２個までのヘテロ原子を含む５員もしくは６員複素環または複素環アルキルであり、ここで、上記の基は各々、Ｒ４から独立に選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｘは各々独立に、
直接結合；
−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−；
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−；
−Ｓ（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−；
−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−；
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＲａＲｂ−；
−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎＣＲａＲｂ−；
−ＯＣＨＲｃＣＨＲｄ−；または
−ＳＣＨＲｃＣＨＲｄ−
であり；
Ｙは各々独立に、
ハロゲン；
−Ｒｅ；
−ＮＲｅＲｆ；
【化２】
2004525861.tif 000161
（所望により隣接する炭素原子上で１または２つのフェニル環または環状アルキル環と縮合していてもよく、各炭素は任意かつ独立にカルボニル、またはＲ４から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、所望により１つの炭素原子上の任意の２個のＲ４置換基は一緒に５員もしくは６員複素環を形成してもよく、各窒素原子は任意かつ独立にＲ４で置換されていてもよく、Ｗは−ＮＲｅ−、−０−、−Ｓ−もしくは−ＣＲｅＲｆ−である）；または
所望によりＲ４から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい架橋もしくは縮合Ｃ５−１２二環式アミンであり；あるいはＸ−Ｙが
【化３】
2004525861.tif 000162
である場合、
Ｚは
【化４】
2004525861.tif 000163
であり；
ＧはＯ、ＳまたはＮＲｅであり；
ｎおよびｍは各々独立に０、１、２または３であり；
ｐは各々独立に１、２または３であり；
ｑは各々独立に０、１または２であり；
ｒは各々独立に１、２、３、４または５であり；
ｓは各々独立に０、１、２、３または４であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立にＣ１−８アルキルであるか、または一緒にＣ３−８環状アルキルを形成し；
ＲｃおよびＲｄは各々独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；かつ、
ＲｅおよびＲｆは各々独立に水素、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１２アラルキル、５員もしくは６員複素環、またはフェニルと縮合した５員もしくは６員複素環であるか、またはＲｅもしくはＲｆは、ＲａもしくはＲｂとともに３〜８員の窒素含有複素環アルキルを形成し、ここで、ＲｅおよびＲｆは各々所望によりＲ４から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよい｝
を有する、その立体異性体および製薬上許容される塩を含む化合物。
【請求項２】
ａが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ａが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＢがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＣＨであり、かつＢがＣＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＣＨであり、かつＢが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＡおよびＢが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＣがＣＨまたはＣＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄが−（ＣＨ２）ｒ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｒが１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎおよびｍがともに０である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＡおよびＢがＣＨであり、ＣがＮであり、かつ、Ｄが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ａが１であり、かつ構造：
【化５】
2004525861.tif 000164
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ａが０であり、かつ構造：
【化６】
2004525861.tif 000165
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ａが２であり、かつ構造：
【化７】
2004525861.tif 000166
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
構造：
【化８】
2004525861.tif 000167
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
構造：
【化９】
2004525861.tif 000168
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
構造：
【化１０】
2004525861.tif 000169
を有する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２がＣ１−８アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が
【化１１】
2004525861.tif 000170
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が
【化１２】
2004525861.tif 000171
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がＲと一緒に、Ｒ４から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい縮合５員または６員複素環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造：
【化１３】
2004525861.tif 000172
を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＯＲ７）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が
【化１４】
2004525861.tif 000173
2004525861.tif 000174
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が
【化１５】
2004525861.tif 000175
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が
【化１６】
2004525861.tif 000176
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
構造：
【化１７】
2004525861.tif 000177
を有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項３２】
構造：
【化１８】
2004525861.tif 000178
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０−５（５員複素環）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０−５（６員複素環）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
構造：
【化１９】
2004525861.tif 000179
を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
構造：
【化２０】
2004525861.tif 000180
を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａが窒素であり、ＢがＣＨであり、Ｃが窒素であり、かつ、Ｄが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ａが１であり、かつ、構造：
【化２１】
2004525861.tif 000181
を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
構造：
【化２２】
2004525861.tif 000182
を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
ＡおよびＢがＮであり、ＣがＮであり、かつ、Ｄが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ、ＢおよびＣがＣＨであり、かつ、Ｄが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が１つのＸ−Ｙ置換基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｘが−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ｎが０である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚが酸素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘが直接結合であり、かつＹが−Ｒｅまたは−ＮＲｅＲｆである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項４７】
ＥＲ−βを発現する細胞においてＥＲ−βを調節する方法であって、細胞を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項４８】
上記細胞がＥＲ−αよりも優先的にＥＲ−βを発現する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
上記細胞が骨、膀胱、子宮、卵巣、前立腺、精巣、精巣上体、胃腸管、腎臓、乳房、眼、心臓、血管壁、免疫系、肺、脳下垂体、海馬、または視床下部の細胞である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
ＥＲ−βを発現する組織においてＥＲ−βを調節する方法であって、組織を有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項５１】
上記組織がＥＲ−αよりも優先的にＥＲ−βを発現する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
上記組織が骨、膀胱、子宮、卵巣、前立腺、精巣、精巣上体、胃腸（ＧＩ）管、腎臓、乳房、眼、心臓、血管壁、免疫系、肺、脳下垂体、海馬、または視床下部の組織である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
エストロゲン関連の症状を治療する方法であって、該治療を必要とする動物に有効量の請求項４６の医薬組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項５４】
エストロゲン関連の症状が乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血管疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大、前立腺癌腫、肥満症、顔面潮紅、皮膚作用、気分変動、記憶喪失、前立腺癌、更年期症候群、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、胃腸管症状、精子形成、傷害後の血管保護、子宮内膜症、学習記憶、ＣＮＳ作用、血漿脂質レベル、座瘡、多毛症、固形癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、脱毛症、白内障、自然ホルモン平衡異常、または環境化学物質への曝露に伴う有害な生殖毒性である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、サイトカインを阻害する必要がある動物においてサイトカインを阻害する方法。
【請求項５６】
サイトカインがＩＬ−６である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
サイトカインがＧＭ−ＣＳＦである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
動物に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、ＩＬ−６に関連する癌を治療する必要がある動物においてＩＬ−６に関連する癌を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本願は２０００年３月１７日出願の米国出願第０９／５２７，７５Ｏ号の一部継続出願であり、１９９９年３月１７日出願の米国仮出願（番号待ち）（本仮出願は当初は１９９９年３月１７日の米国出願第０９／２７０，９７７号として出願）の優先権を請求するものである。
【０００２】
技術分野
本発明は一般に、エストロゲンアンタゴニストおよびアゴニストに関し、医薬組成物およびその使用を含み、より詳しくはエストロゲン受容体−β（ＥＲ−β）活性を選択的に調節する化合物に関する。
【０００３】
発明の背景
エストロゲンホルモンは雌雄双方の組織に幅広い作用を有する。これらの生物作用は、骨密度の維持、心血管保護、中枢神経系（ＣＮＳ）作用、および加齢の結果からの器官系の保護をはじめ、多くのものがプラスの作用である。しかし、そのプラスの作用だけでなく、エストロゲンはまた癌のリスクを高める乳房および子宮内膜での強力な増殖因子でもある。
【０００４】
最近までに、エストロゲンは細胞内で単一のエストロゲン受容体（ＥＲ）に結合してコンホメーション変化を引き起こし、それにより熱ショックタンパク質から遊離し、受容体が二量体として、種々の遺伝子のプロモーター領域の、いわゆるエストロゲン応答エレメントと結合するものと推測されてきた。さらにまた、薬理学者は一般的には、非ステロイド系小分子リガンドがエストロゲンとＥＲの結合をめぐって競合し、エストロゲン受容体が発現する各組織でアンタゴニストまたはアゴニストとして働くものと考えてきた。従ってこのようなリガンドは従来、純然たるアンタゴニストまたはアゴニストのいずれかとして分類されていた。しかし、このことはもはや正しいとは考えられない。
【０００５】
ここ数年の進展で、ＥＲは組織特異的およびリガンド特異的にＥＲの転写活性を調節するコアクチベーター（例えば、ＳＲＣ−ｌ、ＣＢＰおよびＳＲＡ）およびコレプレッサー（例えば、ＳＭＲＴおよびＮ−ＣｏＲ）と会合することが示されてきた。さらに今や、エストロゲン調節遺伝子の多くが従来のエストロゲン応答エレメントを持たないことを示唆する証拠がある。このような場合では、ＥＲはこれらの遺伝子の調節に重要な転写因子と相互作用する。ＥＲにより活性が調節されることが知られている転写因子としては、例えばＡＰ−１、ＮＦ−κＢ、Ｃ／ＥＢＰおよびＳｐ−１が挙げられる。
【０００６】
ＥＲシグナル伝達の複雑さ、ならびにＥＲおよびそのコファクターを発現する多様な種類の組織を考えれば、ＥＲリガンドはもはや純然たるアンタゴニストまたはアゴニストのいずれかとして単純に分類できないと考えられる。そこで「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」（ＳＥＲＭ）という言葉が作り出された。ＳＥＲＭはＥＲと結合するが、種々の組織および種々の遺伝子においてエストロゲンのアンタゴニストまたはアゴニストとして働きうる。例えば、ＳＥＲＭとして振る舞う最も知られた２つの薬剤がタモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）とラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ．）である。これらの２つの化合物ならびに現在開発中の他のＳＥＲＭＳを用いた研究では、多くの場合でＳＥＲＭとその受容体との親和性がその生物活性と相関しないことが示されている。従って、新規なＥＲモジュレーターのスクリーニングに従来用いられていたリガンド結合アッセイでは、組織選択性とアゴニスト／アンタゴニスト挙動とを区別することができない。
【０００７】
タモキシフェンおよびラロキシフェンに加え、Ｌｅｄｎｉｃｅｒら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １２， ８８１， １９６９）およびＢｅｎｃｚｅら（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １０， １３８， １９６７）により開示されているもの、ならびに米国特許第３，２３４，０９０号、同第３，２７７，１０６号および同第３，２７４，２１３号に開示されているものなど、他のいくつかの化合物がエストロゲン活性を有するとして開示されている。さらに、以下の構造のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストがＣａｍｅｒｏｎらの発行されたＰＣＴ国際公開第９６／２１６５６号に開示されている。
【０００８】
【化２３】
2004525861.tif 000003
より最近では、もう１つのエストロゲン受容体ＥＲ−βが確認され、クローニングされている（ＫａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎおよびＫｏｒａｃｈ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８， ８６１−２ （１９９７）； Ｋｕｉｐｅｒら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３， ５９２５−５９３０，１９９６； Ｍｏｓｓｅｌｍａｎら．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ３９２， ４９−５３， １９９６）。ＥＲ−βとＥＲ−αと名称を改めた従来のＥＲとはそのリガンド結合ドメインおよびカルボキシ末端トランス活性化ドメインのアミノ酸配列が著しく異なり（アミノ酸同一性は〜５６％）、それらのアミノ末端トランス活性化ドメインでは２０％の相同性しかない。このことはいくつかのリガンドでは一方の受容体に対する親和性が他方の受容体に対する親和性よりも高いことを示唆している。さらに、この２つの受容体のリガンドに依存するコンホメーション変化および個ファクターとの相互作用によって１つのリガンドでも極めて異なる生物作用がもたらされる。言い換えれば、ＥＲ−αに対してアゴニストとして働くリガンドが、ＥＲ−βに対してはアンタゴニストとして優れた働きをすることがありうる。このような挙動の例はＰａｅｃｈら（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７， １５０８−１５１０， １９９７）に記載されている。この論文では、エストロゲンはＥＲ−αの存在下でＡＰ−１を活性化するが、ＥＲ−βの存在下では同じ部位を阻害することが報告されている。これに対し、ラロキシフェン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆ Ｃｏ．）、ならびにタモキシフェンおよびＩＣＩ−１８２，７８０（Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）はＥＲ−βによってＡＰ−１部位を刺激するが、ＥＲ−αの存在下ではこの部位を阻害する。もう１つの例が Ｓｕｎら（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４０， ８００−４， １９９９）に記載されているが、この場合には、テトラヒドロクリセンのＲ，Ｒ−鏡像異性体がＥＲ−αに対するアゴニストであるが、ＥＲ−βに対しては完全なアンタゴニストであり、一方、Ｓ，Ｓ−鏡像異性体は両受容体に対してアゴニストであることが報告されている。
【０００９】
さらにまた、良好なＥＲ−β抗体がないために主としてＲＴ−ＰＣＲまたはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによって分析したところ、ＥＲ−αおよびＥＲ−βはいずれも重複しながらも異なる組織分布を持っている。しかしながらこれらの結果には議論の余地のあるものがある。それはＥＲの測定に用いた方法、分析した種（ラット、マウス、ヒト）および／または単離した一次細胞の分化状態に起因するものと考えられる。極めて多くの組織がＥＲ−αとＥＲ−βの双方を発現するが、これらの受容体は異なる細胞種に存在している。さらに、いくつかの組織（腎臓など）はもっぱらＥＲ−αを含むが、他の組織（子宮、脳下垂体および精巣上体など）はＥＲ−αが非常に優勢である（Ｃｏｕｓｅら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８， ４６１３−４６２１， １９９７； Ｋｕｉｐｅｒら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８， ８６３−８７０， １９９７）。これに対し、高レベルのＥＲ−βを発現する組織としては、前立腺、精巣、卵巣および脳のある領域が挙げられる（Ｂｒａｎｄｅｎｂｅｒｇｅｒら， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８３， １０２５−８， １９９８； Ｅｎｍａｒｋ ら， Ｊ． Ｃｌｉｎｉｃ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂｏｌ． ８２， ４２５８−４２６５， １９９７； Ｌａｆｌａｍｍｅら， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ３６， ３５７−７８， １９９８； ＳａｒおよびＷｅｌｓｃｈ， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４０， ９６３−７１， １９９９； Ｓｈｕｇｈｒｕｅら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８， ５６４９−５２， １９９７ａ； Ｓｈｕｇｈｒｕｅら， Ｊ． Ｃｏｍｐ． Ｎｅｕｒｏｌ． ３８８， ５０７−２５， １９９７ｂ）； ＣｈａｎｇおよびＰｒｉｎｓ， Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ４０， １１５−１２４， １９９９）。
【００１０】
ＥＲ−α（Ｋｏｒａｃｈ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６， １５２４−１５２７， １９９４）およびＥＲ−β（Ｋｒｅｇｅら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９５， １５６７７−８２， １９９８）ノックアウトマウスの開発でさらに、ＥＲ−βが異なる組織で異なる作用を持つことが示されている。例えばＥＲ−αノックアウトマウス（雌雄とも）は不妊で、雌は生殖受容性を示さず、典型的な雄攻撃行動をとらない（Ｃｏｏｋｅら， Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ． ５９， ４７０−５， １９９８； Ｄａｓら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９４， １２７８６−１２７９１， １９９７； Ｋｏｒａｃｈ， １９９４； Ｏｇａｗａら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９４， １４７６−８１， １９９７； Ｒｉｓｓｍａｎら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８， ５０７−１０， １９９７ａ； Ｒｉｓｓｍａｎら， Ｈｏｒｍ． Ｂｅｈａｖ． ３１， ２３２−２４３， １９９７ｂ）。さらにこれらの動物の脳は依然として、野生型動物と同じパターンでエストロゲンに応答し（Ｓｈｕｇｈｒｕｅら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９４， １１００８−１２， １９９７ｃ）、エストロゲンはなお、機械的損傷によって生じた血管の傷害を抑制する（Ｉａｆｒａｔｉら， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ３， ５４５−８， １９９７）。これに対し、ＥＲ−βを欠いたマウスは正常に発育し、生殖能があり、正常な生殖行動を示すが、野生型マウスよりも子供の数が少なく、子供も小さく（Ｋｒｅｇｅら， １９９８）、乳房の発達は正常で、乳汁分泌も正常である。生殖能の減退は卵巣効率の低下の結果であると考えられ、卵巣で優勢な形態のＥＲはＥＲ−βであって、成熟卵胞の顆粒膜細胞に存在している。ＥＲ−βノックアウトマウスは加齢とともに前立腺肥大の徴候を示し、このことは、通常ではＥＲ−βが異常な成長から保護している可能性があることを示唆している（Ｋｒｅｇｅら， １９９８）。ＥＲ−α／ＥＲ−βダブルノックアウトマウスは生存力はあるが、不妊で、卵巣が出生後に転換する（Ｃｏｕｓｅら， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８６， ２３２８−２３３１， １９９９）。
【００１１】
要するに、エストロゲンアンタゴニストまたはアゴニストとして働く化合物は、脳、骨、心血管系、皮膚、毛嚢、免疫系、膀胱および前立腺に関連する症状をはじめとする多様なエストロゲン関連症状の治療のおいて重要な医薬上の有用性が長らく認識されてきた（Ｂａｒｋｈｅｍら， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ５４， １０５−１２， １９９８； Ｆａｒｈａｔら， ＦＡＳＥＢ Ｊ． １０， ６１５−６２４， １９９６； Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２， ５０８−１１， １９９８； Ｓｕｎら， １９９９； Ｔｒｅｍｂｌａｙら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３９， １１１−１１８， １９９８； Ｔｕｒｎｅｒら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３９， ３７１２−２０， １９９８）。さらにまた、種々の乳癌および非乳癌細胞がＥＲを発現し、特異的エストロゲンアンタゴニストの標的組織となることが報告されている（Ｂｒａｎｄｅｎｂｅｒｇｅｒら， １９９８； ＣｌｉｎｔｏｎおよびＨｕａ， Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｏｎｃｏｌ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ２５， １−９， １９９７； Ｈａｔａら， Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ５５ Ｓｕｐｐｌ １， ３５−４４， １９９８； Ｒｏｈｌｆｆら， Ｐｒｏｓｔａｔｅ ３７， ５１−９， １９９８； Ｓｉｍｐｓｏｎら， Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ６４，  １３７−４５， １９９８； Ｙａｍａｓｈｉｔａら， Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ５５ Ｓｕｐｐｌ １， １７−２２， １９９８）。
【００１２】
最近のＥＲ−βの同定およびＥＲ−αとＥＲ−βが異なる生物的役割を有するという認識からすれば、ＥＲ選択的モジュレーターも同様に重要な臨床上の有用性を持つと考えられる。ＥＲ−βは、前立腺、膀胱、卵巣、精巣、肺、小腸、血管内皮、および脳の様々な部分をはじめ、多くの組織で強く発現することから、ＥＲ−βを選択的に調節する化合物は、前立腺癌、精巣癌、心血管疾患、神経変性疾患、尿失禁、ＣＮＳ、胃腸管症状、ならびに骨癌および他の癌などの様々な疾患または症状の治療において臨床上重要なものである。かかる化合物はＥＲ−αを含む組織には最小限の作用しか持たないことから、異なる副作用プロフィールを示す。例えば、エストロゲン補充療法には様々な有益な作用（骨の保護、心血管作用、顔面潮紅、痴呆の予防、骨の代謝など）が伴うが、このような療法には副作用（乳癌および子宮内膜癌、血栓症）も伴う。これらの副作用のいくつかはＥＲ−αまたはＥＲ−β特異的機構が介在しているものと考えられる。このようにＥＲ−βアンタゴニストまたはアゴニストはＥＲ−αアンタゴニストまたはアゴニストとは異なる治療プロフィールを示し、高レベルのＥＲ−βを発現する組織では特に有益なものとなる（例えば、Ｎｉｌｓｓｏｎら， ＴＥＭ ９， ３８７−３９５， １９９８； ＣｈａｎｇおよびＰｒｉｎｓ， Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ ４０， １１５−１２４， １９９９）。さらにまた、多くの研究者が環境化学物質および植物エストロゲンが、エストロゲンと同様の生物応答を誘導することにより、ＥＲ−βと優先的に相互作用することを示している（例えば、Ｋｕｉｐｅｒら， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３９， ４２５２−４２６３， １９９８）。このようにＥＲ−βを阻害する化合物はまた、健康、生殖能などに影響を及ぼす化学物質との相互作用を調節する上でも重要である。
【００１３】
よって、当技術分野には、医薬組成物およびその使用に関する方法を含め、エストロゲンアンタゴニストおよびアゴニストに対する需要がある。また、ＥＲ−βを選択的に調節する化合物に対する需要もある。本発明はこれらに対する需要を満たし、さらに関連する利点も提供する。
【００１４】
発明の概要
要約すれば、本発明は一般に、エストロゲンアンタゴニストおよび／またはアゴニスト、ならびにそれを含有する医薬組成物、ならびにエストロゲン関連の症状を治療する方法に関する。かかる症状としては、より具体的には以下に論じるが、一般的には、限定するものではないが、肥満症、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血管疾患、前立腺癌、更年期症候群、脱毛症、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、胃腸管症状、精子形成、傷害後の血管保護、子宮内膜症、学習記憶、ＣＮＳ作用、血漿脂質レベル、座瘡、白内障、多毛症、その他の固形癌（結腸癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、黒色腫、ＣＮＳ癌および腎臓癌）、多発性骨髄腫、およびリンパ腫が挙げられる。
【００１５】
より具体的には、本発明のエストロゲンアンタゴニストおよび／またはアゴニストは、以下の構造（Ｉ）：
【化２４】
2004525861.tif 000004
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびａは以下の詳細な説明の通りである）
を有する、立体異性体および製薬上許容される塩を含む化合物である。さらに、構造（Ｉ）の１以上の化合物を、製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含有する医薬組成物も開示する。
【００１６】
もう１つの実施形態では、ＥＲ−βを発現する細胞および／または組織を調節する方法であって、細胞および／または組織を有効量の構造（Ｉ）の化合物と接触させることによる方法を開示する。ある実施形態では、この細胞および／または組織は、骨、膀胱、子宮、卵巣、前立腺、精巣、精巣上体、胃腸（ＧＩ）管、腎臓、乳房、心臓、血管壁、免疫系、肺、脳下垂体、海馬および視床下部の細胞および／または組織など、ＥＲ−αよりも優先的にＥＲ−βを発現するものである。
【００１７】
なおさらなる実施形態では、本発明は、エストロゲン関連の症状を治療する方法であって、該治療を必要とする温血動物に、該動物への投与に適した医薬組成物として処方された有効量の構造（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を開示する。典型的な実施形態では、エストロゲン関連の症状は乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血管疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大、肥満症、前立腺癌、更年期症候群、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、胃腸管症状、精子形成、傷害後の血管保護、子宮内膜症、学習記憶、ＣＮＳ作用、血漿脂質レベル、座瘡、多毛症、その他の固形癌（結腸癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、黒色腫、ＣＮＳ癌および腎臓癌）、多発性骨髄腫、リンパ腫、前立腺癌腫、肥満症、顔面潮紅、皮膚作用、気分変動、記憶喪失および／または環境化学物質への曝露に伴う有害な生殖毒性である。他の実施形態では、ＩＬ−６およびＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを阻害する必要がある動物においてサイトカインを阻害する方法、ならびにそれに関連する癌を治療する方法を開示する。
【００１８】
本発明のこれら、またその他の態様は添付の図面および以下の詳細な説明で明らかとなる。その目的で本明細書には特定の参照文献が挙げられているが、これらは各々、参照によりそのまま本明細書に組み入れるものとする。
【００１９】
詳細な説明
上記で述べたように、本発明は、エストロゲンアンタゴニストおよび／またはアゴニストとしての活性を有する化合物、ならびに１以上のかかる化合物を含有する医薬組成物、およびそれと関連する方法に関する。エストロゲンアンタゴニストおよび／またはアゴニストとして本発明の化合物は多様なエストロゲン関連の症状の治療に有用性を持つ。本明細書において「治療」とは、エストロゲン関連の症状の治療および／または予防の双方を含む。よって、本発明の化合物は治療薬および／または予防薬として投与しうる。エストロゲン「アゴニスト」とは、１以上の組織でＥＲと結合してエストロゲンの作用を模倣する化合物であり、「アンタゴニスト」は１以上の組織でＥＲと結合してエストロゲンの作用を阻害する。また、「エストロゲン関連の症状」とは、エストロゲンレベルの上昇または低下、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）ＥＲ−αまたはＥＲ−βに関連するいずれの症状も含む。
【００２０】
よって、本発明の化合物は、限定されるものではないが、乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血管疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大、前立腺癌腫、肥満症、顔面潮紅、皮膚作用、気分変動、記憶喪失、前立腺癌、更年期症候群、脱毛症、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、胃腸管症状、精子形成、傷害後の血管保護、子宮内膜症、学習記憶、ＣＮＳ作用、血漿脂質レベル、座瘡、多毛症、その他の固形癌（結腸癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、黒色腫、ＣＮＳ癌および腎臓癌）、多発性骨髄腫、白内障、リンパ腫、および環境化学物質への曝露に伴う有害な生殖毒性をはじめとする、エストロゲン関連の症状を治療する方法で使用することもできる。
【００２１】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物は選択的エストロゲン受容体モジュレーターであり、より具体的にはＥＲ−βに対して選択的であることが見出された。よって、本発明の本態様では、これらの化合物は骨粗鬆症、ホルモンにより調節される癌の治療、癌の組合せ治療（タキソールシスプラチンまたは化学療法との組合せなど）、婦人科の健康問題、および環境化学物質への曝露による健康状態の治療のための薬剤として有用である。
【００２２】
本発明の化合物は以下の構造（Ｉ）：
【化２５】
2004525861.tif 000005
｛式中、
ａはＯ、１または２であり；
Ａ、ＢおよびＣは独立にＣＨ、ＣＲまたはＮであり、ここで、ＲはＣ１−６アルキルであり；
Ｄは−（ＣＨ２）ｒ−または−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−であり；
Ｒ１はＸ−Ｙから独立に選択される１または２個の置換基を表すか、あるいはＲ１はＲと一緒に、所望によりＲ４から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい縮合５員もしくは６員複素環または環状アルキルを形成し；
Ｒ２はＣ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１２アラルキル、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であるか、またはＯ、ＮＲｃおよびＳ（Ｏ）ｑから選択される２個までのヘテロ原子を含む５員もしくは６員複素環であるか、またはフェニルと縮合した５員もしくは６員複素環を含む二環構造であり、ここで、上記の基は各々、Ｒ４から独立に選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；かつ、
Ｒ３は水素、−Ｒ６、−（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｓＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｓＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｓＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−（ＣＨ２）ｓＮＲ６Ｒ７、−（ＣＨ２）ｓＯＲ６、（ＣＨ２）ｓＳＯ２Ｒ６または−（ＣＨ２）ｓＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；
ここで、
Ｒ４は各々独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４チオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１２アラルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＣＮ、−ＮＲ６ＣＮ、−ＮＲ６ＣＨ（＝Ｏ）、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ（ＣＨ２）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｓ（５員もしくは６員複素環）、５員もしくは６員複素環、またはフェニルと縮合した５員もしくは６員複素環であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１２アラルキル、またはＯ、ＮＲｃおよびＳ（Ｏ）ｑから選択される２個までのヘテロ原子を含む５員もしくは６員複素環または複素環アルキルであり、ここで、上記の基は各々、Ｒ４から独立に選択される１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｘは各々独立に、
直接結合；
−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−；
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−；
−Ｓ（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−；
−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−；
−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＲａＲｂ−；
−ＮＲｃ（ＣＨ２）ｎＣＲａＲｂ−；
−ＯＣＨＲｃＣＨＲｄ−；または
−ＳＣＨＲｃＣＨＲｄ−
であり；
Ｙは各々独立に、
ハロゲン；
−Ｒｅ；
−ＮＲｅＲｆ；
【化２６】
2004525861.tif 000006
（所望により隣接する炭素原子上で１または２つのフェニル環または環状アルキル環と縮合していてもよく、各炭素は任意かつ独立にカルボニル、またはＲ４から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、所望により１つの炭素原子上の任意の２個のＲ４置換基は一緒に５員もしくは６員複素環を形成してもよく、各窒素原子は任意かつ独立にＲ４で置換されていてもよく、Ｗは−ＮＲｅ−、−０−、−Ｓ−もしくは−ＣＲｅＲｆ−である）；または
所望によりＲ４から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい架橋もしくは縮合Ｃ５−１２二環式アミンであり；あるいはＸ−Ｙが
【化２７】
2004525861.tif 000007
である場合、
Ｚは
【化２８】
2004525861.tif 000008
であり；
ＧはＯ、ＳまたはＮＲｅであり；
ｎおよびｍは各々独立に０、１、２または３であり；
ｐは各々独立に１、２または３であり；
ｑは各々独立に０、１または２であり；
ｒは各々独立に１、２、３、４または５であり；
ｓは各々独立に０、１、２、３または４であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立にＣ１−８アルキルであるか、またはともにＣ３−８環状アルキルを形成し；
ＲｃおよびＲｄは各々独立に水素またはＣ１−４アルキルであり；かつ、
ＲｅおよびＲｆは各々独立に水素、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−８アルキル、Ｃ７−１２アラルキル、５員もしくは６員複素環、またはフェニルと縮合した５員もしくは６員複素環であるか、またはＲｅもしくはＲｆは、ＲａもしくはＲｂとともに３〜８員の窒素含有複素環アルキルを形成し、ここで、ＲｅおよびＲｆは各々所望によりＲ４から独立に選択される３個までの置換基で置換されていてもよい｝
を有し、その立体異性体および製薬上許容される塩を含む。
【００２３】
本明細書において上記の用語は以下の意味を有する。
【００２４】
「ハロゲン」とはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００２５】
「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−８アルキル」とは、それぞれ１〜４、６または８個の炭素原子を有する直鎖または分枝した環状または非環状の、飽和または不飽和の炭素鎖を意味する。ある実施形態では、Ｃ１−Ｘアルキル（ここでＸは上記のように４、６または８）は完全に飽和した直鎖アルキルであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。もう１つの実施形態では、Ｃ１−Ｘアルキルは完全に飽和した環状アルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）か、またはアルキル（シクロアルキル）部分（メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチル、メチレンシクロヘキシルなど）か、または不飽和環状アルキルである。なおさらなる実施形態では、Ｃ１−Ｘアルキルは完全に飽和した分枝アルキル、例えばイソ−プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシルなどである。なおもう１つの実施形態では、Ｃ１−Ｘアルキルは不飽和直鎖アルキル、例えばエチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニルなどである。
【００２６】
「Ｃ６−１２アリール」とは、６〜１２個の炭素原子を含む炭素環式芳香部分である。ある実施形態では、Ｃ６−１２アリールはフェニル、テトラリニルまたはナフタレニルであり、典型的にはフェニルである。
【００２７】
「Ｃ７−１２アラルキル」とは、７〜１２個の炭素原子を含むアレーンを意味し、脂肪族部分と芳香族部分との両方を有する。ある実施形態では、Ｃ７−１２アラルキルはベンジル、エチレンフェニル、プロピレンフェニルなどである。
【００２８】
「５員または６員複素環」とは、Ｏ、ＮＲｃおよびＳ（Ｏ）ｑから選択される２個までのヘテロ原子を含む複素環を意味し、環の炭素原子およびヘテロ原子の数が計５または６であり、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、チリアゼニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニルなどの、飽和および不飽和の両方の、芳香族および非芳香族環構造が挙げられる。
【００２９】
「５員または６員複素環アルキル」とは、少なくとも１個の水素が５員または６員複素環で置換されたＣ１−６アルキル、例えば−ＣＨ２（複素環）を意味する。
【００３０】
「Ｃ１−ｘアルコキシ」とは、−Ｏ（Ｃ１−ｘアルキル）（ここで、ｘは４、６または８である）である。
【００３１】
「Ｃ１−４アシルオキシ」とは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。
【００３２】
「Ｃ１−４チオ」とは、−ＳＣ１−４アルキルである。
【００３３】
「Ｃ１−４アルキルスルフィニル」とは、−ＳＯＣ１−４アルキルである。
【００３４】
「Ｃ１−４アルキルスルホニル」とは、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルである。
【００３５】
「（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル」とは、水素原子がヒドロキシルにより置換されているＣ１−４アルキルを意味する。
【００３６】
「Ｃ１−４アルキルアミノ」とは、−ＮＨＣ１−４アルキルである。
【００３７】
「Ｃ１−４ジアルキルアミノ」とは、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）である。
【００３８】
「Ｃ１−４ハロアルキル」とは、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されているＣ１−４アルキル、例えばトリフルオロメチルなどを意味する。
【００３９】
構造（Ｉ）のある態様では、ＡおよびＢはいずれもＣＨであり、ＣはＮであり、Ｄは−ＣＨ２−であり、本発明の化合物はａが１であるときは以下の構造（ＩＩａ）、ａが０であるときは（ＩＩｂ）、ａが２であるときは（ＩＩｃ）を有する：
【化２９】
2004525861.tif 000009
【００４０】
本発明のその他の態様では、構造（Ｉ）の化合物は以下の構造（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）を有する：
【化３０】
2004525861.tif 000010
【００４１】
構造（ＩＩａ）のある実施形態では、Ｒ２は所望によりＲ４から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３は水素であり、本発明の化合物は以下の構造（ＩＩａ−１）を有する：
【化３１】
2004525861.tif 000011
【００４２】
構造（ＩＩａ）のもう１つの実施形態では、Ｒ２は所望によりＲ４から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、Ｒ３は水素であり、本発明の化合物は以下の構造（ＩＩａ−２）または（ＩＩａ−３）を有する：
【化３２】
2004525861.tif 000012
【００４３】
構造（ＩＩａ）のもう１つの実施形態では、Ｒ１はその４位において
【化３３】
2004525861.tif 000013
であり、Ｒ３は水素であり、本発明の化合物は以下の構造（ＩＩａ−４）を有する：
【化３４】
2004525861.tif 000014
【００４４】
なおさらなる実施形態では、本発明の化合物は以下の構造（ＩＩａ−５）または（ＩＩａ−６）を有する：
【化３５】
2004525861.tif 000015
【００４５】
なおさらなる実施形態では、本発明の化合物は以下の構造（ＩＩａ−７）を有する：
【化３６】
2004525861.tif 000016
【００４６】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物は以下の構造（ＶＩＩ）を有する：
【化３７】
2004525861.tif 000017
【００４７】
例として構造（ＶＩＩ）の代表的な化合物を表１に示す。
【００４８】
【表１】
2004525861.tif 000018
2004525861.tif 000019
2004525861.tif 000020
2004525861.tif 000021
【００４９】
なおさらなる実施形態では、構造（Ｉ）のＤはカルボニル、すなわちｎおよびｍが０である−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−であり、本発明のこの化合物は以下の構造（ＶＩＩＩ）を有する：
【化３８】
2004525861.tif 000022
【００５０】
本実施形態のある態様ではＲ３は水素であり、本発明の化合物は以下の構造（ＶＩＩＩａ）を有する：
【化３９】
2004525861.tif 000023
【００５１】
例として構造（ＶＩＩＩａ）の代表的な化合物を表２に示す。
【００５２】
【表２】
2004525861.tif 000024
2004525861.tif 000025
【００５３】
なおさらなる実施形態では、構造（Ｉ）のＤは−（ＣＨ２）ｒ−であり、本発明のこの化合物は以下の構造（ＩＸ）を有する：
【化４０】
2004525861.tif 000026
【００５４】
本実施形態のある態様ではＲ３は水素であり、本発明の化合物は以下の構造（ＩＸａ）を有する：
【化４１】
2004525861.tif 000027
【００５５】
例として構造（ＩＸａ）の代表的な化合物を表３に示す。
【００５６】
【表３】
2004525861.tif 000028
【００５７】
上記のように本発明の化合物は構造（Ｉ）を有し、ａが１、２または３であるときには縮合二環式６−５、６−６または６−７員環構造となる。典型的な実施形態では、ａは１である。
【００５８】
ＡおよびＢ部分については、典型的な実施形態ではＡおよびＢはいずれもＣＨであって、Ｒ１部分で置換されたベンゼン環となる。これに関して他の代表的な基としては、ＡまたはＢのいずれかが窒素であるか、またはＡおよびＢが共に窒素である実施形態が挙げられる。
【００５９】
代表的なＣ部分としては、窒素およびＣＨの双方が挙げられる。典型的な実施形態では、Ｃ部分は窒素である。
【００６０】
本発明のＤ部分としては、−（ＣＨ２）ｒ−および−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−が挙げられる。Ｄが−（ＣＨ２）ｒ−であるとき、ｒは典型的には１または２、より典型的には１であり、このときＤ部分はメチレンとなる。Ｄが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−である実施形態では、ｎおよびｍは典型的には０、１または２である。ある実施形態では、ｎおよびｍはいずれも０であり、Ｄはカルボニルである。
【００６１】
本発明のＲ１基は式−Ｘ−Ｙを有する。本明細書においてＲ１は１または２個のＲ１置換基を表す。２個のＲ１置換基の場合、そのＲ１置換基は各々同じであっても異なっていてもよい。典型的には、Ｒ１は−Ｘ−Ｙで示されるような１個の置換基をさす。
【００６２】
ある実施形態では、Ｘは−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−であり、Ｙは以下の構造を有する：
【化４２】
2004525861.tif 000029
【００６３】
これに関して典型的なＲ１基としては、ｎが０であり、かつＺが酸素であるものが挙げられ、以下の構造を有する：
【化４３】
2004525861.tif 000030
【００６４】
例えば、ＷがＣＨ２であり、かつｐおよびｑがいずれも１であるとき、典型的なＲ１基としては以下のもの（ｍは例えば２または３である）が挙げられる：
【化４４】
2004525861.tif 000031
【００６５】
これに関してその他の実施形態としては、Ｙが−ＮＲｅＲｆであり、以下の構造を有するものが挙げられる：
【化４５】
2004525861.tif 000032
【００６６】
Ｒ１のさらなる実施形態としては、以下の構造が挙げられる：
【化４６】
2004525861.tif 000033
【００６７】
典型的なＲ１基としては、以下の構造を有するものが挙げられる：
【化４７】
2004525861.tif 000034
【００６８】
Ｗが窒素であり、かつｐおよびｑがいずれも１であるとき、代表的なＲ１基としては以下のもの（ｍは例えば０または１である）が挙げられる：
【化４８】
2004525861.tif 000035
【００６９】
なおその他の実施形態としては、Ｘが直接結合であり、かつＹがＲｅ、５員もしくは６員複素環であり、以下の構造を有するものが挙げられる：
【化４９】
2004525861.tif 000036
【００７０】
代表的な実施形態としては、例えば以下の構造が挙げられる：
【化５０】
2004525861.tif 000037
【００７１】
さらなる実施形態では、Ｒ１はＲと一緒に縮合５員もしくは６員複素環または炭素環を形成する。言い換えれば、Ｒ１とＲは５−６または６−６二環式縮合系を形成する。例えばＡがＣＨであり、かつＢがＣＲであるとき、代表的な化合物としては以下のものが挙げられる：
【化５１】
2004525861.tif 000038
【００７２】
なおその他の実施形態では、Ｘは、ＺがＣＨ＝ＣＨであり、ｎおよびｍがいずれも０である−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−であり、代表的なＲ１基は以下の構造：−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＯＲ７）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６を有する。
【００７３】
さらなる実施形態では、Ｘは、ＺがＣＨ＝ＣＨであり、ｎおよびｍがいずれも０または１である−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｍ−であり、ＹはＲｅであり、代表的なＲ１基は以下の構造：−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０−５（５員複素環）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）０−５（６員複素環）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＲ６）Ｒ７を有する。
【００７４】
さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン（フッ素、臭素または塩素）またはヒドロキシルである。この実施形態では特にＲ１がハロゲンまたはヒドロキシである場合にＥＲ−αに対するよりもＥＲ−βに対して選択性が高い本発明の化合物となる。さらなる代表的なＲ１基としては、以下の実施例１〜１５３で示されるものが挙げられる。
【００７５】
代表的なＲ２基としては、置換および非置換Ｃ６−１２アリール、典型的には置換フェニルが挙げられる。ある実施形態では、Ｒ２はフッ素などのハロゲンから選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。ここでもさらなる代表的なＲ２基として、以下の実施例１〜１５３で示されるものが挙げられる。
【００７６】
代表的なＲ３基としてはハロゲンおよびＣ１−４アルキルが挙げられ、Ｒ３は典型的には水素またはメチルである。
【００７７】
本発明の化合物は実施例で開示されている手順および技術、ならびに発行されたＰＣＴ国際公開第 ９６／２１６５６号（該引用文献は参照によりそのまま本明細書に組み入れる）に開示されている技術（ただしフェニル化合物ではなく対応するベンジル出発材料を用いる）をはじめとする公知の有機合成技術によって製造することができる。例えば本発明の化合物は以下の一般反応スキームによって製造することができる。
【００７８】
反応スキーム１：
【化５２】
2004525861.tif 000039
2004525861.tif 000040
【００７９】
上記反応スキーム１では、アリール酸塩化物（ａ）は第一級アミン（ｂ）で処理するとアリール第二級アミド（ｃ）となり、これをエーテル系溶媒中、水素化リチウムアルミニウムで還元すると第二級アミド（ｄ）が得られる。次に（ｄ）を酸塩化物（ｅ）でアシル化すると第三級アミド（ｆ）が得られ、これを熱したオキシ塩化リンで環化するとジヒドロイソキノリニウム塩（ｇ）が得られる。（ｇ）を水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、ＣがＮである構造（Ｉ）の化合物が得られ、これを塩化メチレン中にて三臭化ホウ素で脱メチル化すると、Ｒ３が水素である構造（Ｉ）の化合物が得られる。
【００８０】
反応スキーム２：
【化５３】
2004525861.tif 000041
【００８１】
反応スキーム２では、反応スキーム１で製造した第三級アミド（ｆ）をオキシ塩化リン中で加熱して環化させる。この環化生成物は、すなわちイミン塩（ｇ）であるかエナミン（ｈ）であるかはＲ２によって異なる。（ｇ）を水素化ホウ素ナトリウムで還元するか、または（ｈ）を水素およびパラジウム・カーボンで還元すると構造（Ｉ）の化合物が得られる。
【００８２】
反応スキーム３：
【化５４】
2004525861.tif 000042
【００８３】
反応スキーム３では、水素およびパラジウム・カーボンを用いて（ｉ）を脱ベンジル化するとヒドロキシベンジルテトラヒドロイソキノリン（ｊ）が得られる。炭酸カリウムを用いて２−クロロエチル−ピぺリジン塩酸塩をアルキル化すると（Ｉ）が得られ、これを三臭化ホウ素を用いて脱メチル化すると構造（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００８４】
反応スキーム４：
【化５５】
2004525861.tif 000043
【００８５】
上記反応スキーム４は、ＣがＣＨである構造（Ｉ）の化合物の合成を示す。このスキームでは、テトラロン（ｍ）をＬＤＡなどの塩基で脱プロトン化し、臭化ベンジル（ｎ）（またはＡおよびＢがＣＨ以外である場合には対応する複素環式化合物）でアルキル化すると付加物（ｐ）が得られる。（ｐ）を塩化メシルおよびトリエチルアミンで処理した後、水素および水酸化パラジウム（またはパラジウム・カーボン）で処理すると、ＣがＣＨである構造（Ｉ）の化合物が得られる。
【００８６】
反応スキーム５：
【化５６】
2004525861.tif 000044
2004525861.tif 000045
【００８７】
反応スキーム５では、ＣがＣＨである構造（Ｉ）の化合物が上記反応スキームに従って製造することができる。アルキルオキシテトラロン（ｑ）をＬＤＡなどの塩基で脱プロトン化し、臭化ベンジル（ｒ）でアルキル化するとベンジル付加物（ｓ）が得られる。（ｓ）を有機リチウムで処理するとヒドロキシ中間体（ｔ）が得られ、次にこれを塩化メシルおよびトリエチルアミンと反応させると脱水素生成物（ｕ）が得られる。水素およびパラジウム・カーボンを用いて（ｕ）を還元および脱ベンジル化すると（ｖ）が得られる。次に２−クロロエチルピペリジン塩酸塩と塩基を用いてアルキル化すると、Ｃ＝ＣＨである構造（Ｉ）の化合物が得られ、これは三臭化ホウ素を用いて脱アルキル化することで対応するヒドロキシル（ｗ）へと変換することができる。
【００８８】
反応スキーム６：
【化５７】
2004525861.tif 000046
【００８９】
反応スキーム６では、Ｄがカルボニルである構造（Ｉ）の化合物を上記反応スキームに従って製造することができる。ケトン（ｘ）を二酸化セレニウムで酸化するとグリオキサール（ｙ）が得られる。（ｙ）を第二級アミン（ｚ）およびトリフルオロ酢酸で処理すると、Ｄがカルボニルである構造（Ｉ）の化合物が得られ、これは水素およびパラジウム・カーボンを用いて脱ベンジル化することで対応するヒドロキシル（ａａ）へと変換することができる。
【００９０】
反応スキーム７：
【化５８】
2004525861.tif 000047
【００９１】
上記反応スキーム７は、ａが０である構造（Ｉ）の化合物の合成を示す。ジヒドロイソベンゾフラン（ｂｂ）はＳａｋａｍｏｔｏら（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ ３１， ２６９８−２７０７， １９８３）に記載されるように製造する。（ｂｂ）をアルデヒド（ｃｃ）で処理すると付加物（ｄｄ）が得られ、これを第一級アミン（ｂ）と反応させるとイソインドリノン（ｅｅ）が得られる。（ｅｅ）の二重結合を水素およびパラジウム・カーボンを用いて還元すると、対応するイソインドリノン（ｆｆ）が得られる。次に（ｆｆ）のカルボニルをボランで還元するとａ＝０である構造（Ｉ）の化合物が得られ、これを三臭化ホウ素で処理すると対応するヒドロキシル（ｇｇ）へと変換することができる。
【００９２】
当業者ならば本発明のある化合物が特定の光学的または幾何学的コンホメーションをとりうる原子を含むことが分かるであろう。同様に当業者ならば、本発明のある化合物から種々の製薬上許容されるエステルおよび塩が製造できることが分かるであろう。かかる立体異性体、エステルおよび塩も全て本発明に含まれる。
【００９３】
乳癌、骨粗鬆症、子宮内膜症、心血管疾患、高コレステロール血症、前立腺肥大、前立腺癌、肥満症、顔面潮紅、皮膚作用、気分変動、記憶喪失、更年期症候群、ＩＩ型糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、胃腸管症状、精子形成、傷害後の血管保護、子宮内膜症、学習記憶、ＣＮＳ作用、血漿脂質レベル、座瘡、多毛症、その他の固形癌（結腸癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、黒色腫、ＣＮＳ癌および腎臓癌）、多発性骨髄腫、リンパ腫、および／または環境化学物質への曝露に伴う有害な生殖毒性などの、エストロゲン関連の症状を治療する本発明の方法は、有効成分として有効量の構造（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステルを投与することを含む。構造（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩は典型的には有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸）、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸）、およびアミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）との塩など、通常用いられる無毒の塩である。これらの塩は通常の知識を有する化学者に公知の方法によって製造することができる。
【００９４】
本発明の化合物は動物（ヒトを含む）に、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸薬、坐剤、注射剤、懸濁剤およびシロップ剤などの通常の剤形で経口または非経口投与することができる。好適な製剤は、賦形剤（例えばスクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、または炭酸カルシウム）、結合剤（例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアガム、ポリエチレングルコース、スクロースまたはデンプン）、崩壊剤（例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム）、芳香剤（例えばクエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジパウダー）、保存剤（例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定剤（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、沈殿防止剤（例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリクロンまたはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば水）、およびベースワックス（例えばカカオバター、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール）などの通常の有機または無機添加物を用い、通常用いられる方法によって製造することができる。医薬組成物中の有効成分の量は望まれる治療効果を発揮するレベルであればよく、例えば経口投与および非経口投与の双方について単位用量中約０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。
【００９５】
有効成分は通常ヒト患者では単位用量０．１ｍｇ〜１００または２００ｍｇで一日に１〜４回投与すればよいが、上記の用量は患者の年齢、体重および身体状態ならびに投与のタイプによって適宜変更することができる。好ましい用量はヒト患者では０．２５ｍｇ〜約６０ｍｇある。一日一回投与が好ましい。
【００９６】
本発明の化合物はエストロゲンアゴニストおよびアンタゴニスト、ならびに医薬剤またはそれに至る中間体としての用途を持つ。エストロゲンアゴニストであるものは経口避妊薬として、更年期症状の緩和、切迫流産または習慣性流産の予防、月経困難症の緩和、機能不全性子宮出血の緩和、子宮内膜症の緩和、卵巣発達の支援、座瘡の治療、女性における体毛の過剰成長（多毛症）の軽減、心血管疾患の予防および治療、アテローム性動脈硬化症の予防および治療、骨粗鬆症の予防および治療、良性前立腺肥大および前立腺癌肥満症の治療、および分娩後の泌乳抑制に有用である。これらの薬剤はまた血漿脂質レベルにも有益な作用を有し、したがって高コレステロール血症の治療および予防に有用である。エストロゲンアンタゴニストであるものは例えば乳房組織または卵巣組織において抗エストロゲンとして有用であることから、乳癌および卵巣癌の治療および予防に有用である。
【００９７】
製薬化学者ならば、処理しやすい水酸基を有する生理活性化合物が製薬上許容されるエステルの形態で投与される場合が多いことが容易に分かるであろう。エストラジオールなど、かかる化合物に関する文献ではかかるエステルの例が多数示されている。これに関して本発明の化合物も例外ではなく、まさに製薬化学者が考えるように水酸基上で形成されたエステルとして効果的に投与することができる。エステルは体内で代謝切断され、実際の薬剤（その形態が投与される）はヒドロキシ化合物自体である。製薬化学で以前から知られてきたように、適宜エステル基を選択することで化合物の作用速度または作用期間を調節することができる。
【００９８】
本発明の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、化合物それ自体について、またはそのいずれかのエステルについて形成することができ、製薬化学でしばしば用いられる製薬上許容される塩が含まれる。例えば塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルホン酸（ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸などを含む薬剤）、硫酸、硝酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク酸、ギ酸、フタル酸、乳酸などの無機または有機酸、最も好ましくは塩酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸およびプロピオン酸とで形成されるものであってよい。通常、本発明の化合物は、ピロリジン環などの塩基性基を有する医薬の投与において通例であるように、酸付加塩の形態で投与するのが好ましい。
【００９９】
本発明の化合物は、上述のような酸付加塩の形態で投与する場合が極めて多い。塩は、有機化学の通例通り、本発明の化合物を上記に記載したような好適な酸と反応させることで好都合に形成される。塩は適当な温度で高収率で迅速に形成され、多くの場合、合成の最終工程で適切な酸性洗液から化合物を単離するだけで製造される。塩を形成する酸は適当な有機溶媒、またはアルカノール、ケトンもしくはエステルなどの水性有機溶媒に溶ける。一方、本発明の化合物が遊離塩基の形態で望まれる場合には、常法に従い、塩基性の最終洗浄工程からこれを単離する。塩酸塩を製造する典型的な技術としては、好適な溶媒に遊離塩基を溶かし、モレキュラーシーブス上で溶液を十分乾燥させた後、塩化水素ガスをそこに通す。
【０１００】
本発明の化合物のヒトへの投与量は幅広く変えることができ、主治医の判断のもとにある。ラウリル酸塩など、その塩形成部分の分子量が無視できない塩の形態で投与する場合には、化合物量を調節する必要があることに注意すべきである。本化合物の有効投与率の一般的な範囲は約０．０５ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。好ましい投与率範囲は約０．２５ｍｇ／日〜２５ｍｇ／日である。もちろん多くの場合は、一日の異なる時間に化合物の一日用量を分割して投与することが実用できである。しかし、いずれにしても投与する化合物量はその有効化合物の溶解度、用いる製剤および投与経路などの要因によって異なる。
【０１０１】
本発明の化合物の投与経路は重要なものではない。本化合物は消化管から吸収されることが知られているので、便宜であることから化合物を経口投与することが通常は好ましい。しかし、本化合物は経皮的に、または望ましい場合は直腸吸収を目的とした坐剤として、同様に効果的に投与することができる。
【０１０２】
本発明の化合物は通常、医薬組成物として投与される。これは、本化合物が存在することから本発明の重要かつ新規な実施形態である。錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、水剤、非経口用水剤、トローチ剤、坐剤、および懸濁剤を含む、通常の組成物の種類はすべて使用できる。組成物は単位投与形に一日用量、または一日用量を適宜分割した量を含むように処方する。該単位投与形は単一の錠剤もしくはカプセル剤、または好都合な量の液体であってよい。
【０１０３】
本化合物はいずれも錠剤、カプセル剤などとして容易に処方でき、塩酸塩などの水溶性の塩から溶液を製造するのが好ましい。一般に、本化合物はいずれも製薬化学の常法に従って製造される。カプセル剤は本化合物を好適な希釈剤と混合し、この混合物の適量をカプセルに充填することによって製造される。通常の希釈剤としては多種のデンプン、粉末セルロース、特に結晶および微結晶セルロースなどの不活性な粉末物質、フルクトース、マンニトールおよびスクロースなどの糖類、穀類粉末および同様の可食粉末が挙げられる。
【０１０４】
錠剤は直接打錠、湿式造粒または乾式造粒によって製造する。これらの製剤には通常、化合物の他、希釈剤、結合剤、滑沢剤、および崩壊剤が配合される。典型的な希釈剤としては例えば多種のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、および粉末糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤はデンプン、ゼラチン、糖類（ラクトース、フルクトース、グルコースなど）などの物質である。アラビアガム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンをはじめとする天然および合成ガムも好都合である。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックス類も結合剤として使用できる。
【０１０５】
典型的には、錠剤の製剤化において錠剤やパンチがダイへ付着するのを防ぐために滑沢剤が必要である。滑沢剤はタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油などの潤滑固体から選択する。錠剤崩壊剤は水を含むと膨張して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である。それらにはデンプン類、粘土類、セルロース類、アルギン類およびガム類が含まれる。より詳しくは、ラウリル硫酸ナトリウムの他に、例えばコンスターチ、ポテトスターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然海綿体、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、およびカルボキシメチルセルロースが使用できる。錠剤はフレーバーおよび封緘剤としての糖類、またはフィルム形成保護剤で被覆して錠剤の溶解特性を改質する場合が多い。本化合物はまた、当技術分野で現在十分に確立されているように、製剤中にマンニトールなどの好ましい味の物質を多量に用いてチュアブル錠として処方してもよい。
【０１０６】
化合物を坐剤として投与することが望ましい場合には、典型的な基剤を用いればよい。カカオバターは従来からの坐剤基剤であり、これはその融点を若干引き上げるためにワックス類を添加して改質してもよい。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含んでなる水混和性の坐剤基剤が広く用いられている。
【０１０７】
本化合物の作用は適切な処方により遅延または延長することができる。例えば本化合物の遅溶性ペレットを製造し、錠剤またはカプセル剤に配合してもよい。この技術は数種類の異なる溶解速度のペレットを製造し、それらのペレットの混合物をカプセルに充填することによって改良することができる。また、錠剤またはカプセル剤を一定の予定時間内は溶解しないフィルムで被覆してもよい。非経口製剤であっても、血清内に徐々にしか化合物を分散させない油性または乳化ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることで持続作用型とすることができる。
【０１０８】
以下の実施例は例として示すものであって、これに限定されるものではない。
【０１０９】
【実施例】
実施例１
１−（４−ブロモベンジル）−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
【化５９】
2004525861.tif 000048
【０１１０】
Ａ．  ２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の塩化３−メトキシフェニルアセチル（２．３ｇ， １２．５ミリモル）の溶液に酢酸エチル（３０ｍＬ）中のアニリン（１．１６ｇ， １２．５ミリモル）の溶液を加えた。３時間後、この反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を得た（２．６７ｇ， 収率８９％）： ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２４１。
【０１１１】
Ｂ．  ｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝フェニルアミン
窒素下、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（２．０ｇ， ８．３ミリモル）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．５９ｇ， ４２ミリモル）を１時間にわたって滴下した。１６時間後、この反応物を氷上に注ぎ、粗生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を得た（１．３ｇ， 収率６９％）： ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２２７。
【０１１２】
Ｃ．  ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド
窒素下、酢酸エチル（８０ｍＬ）中の｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝フェニルアミン（１．０６ｇ， ４．６５ミリモル）の溶液に、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の塩化４−ブロモフェニルアセチル（１．０６ｇ， ４．６５ミリモル）の溶液を加えた（塩化ブロモフェニルアセチルはＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で対応するカルボン酸（１ｇ， ４．６５ミリモル）と塩化オキサリル（０．６１ｍＬ， ６．９８ミリモル）とから作製した）。１時間後、この反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を得た（１．９２ｇ， 収率９８％）： ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４２３。
【０１１３】
Ｄ．  １−（４−ブロモベンジル）−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
窒素下、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド（１．０ｇ， ２．４ミリモル）の溶液を８０℃に加熱した。１５時間後、この反応物を室温に冷却し、氷上にゆっくりと注いだ。次いで、ヨウ化カリウム（０．７８ｇ， ４．７ミリモル）を混合物に加え、３０分後、キノリニウム塩を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、この残渣をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ， ７．２ミリモル）をゆっくりと加えた。３０分後、この反応物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を得た（０．２０ｇ， 収率２１％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．６−７．４ （ｍ， １２Ｈ）， ４．８２ （ｔ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６−３．２ （ｍ ４Ｈ）； ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４０７。
【０１１４】
実施例２
１−（４−ブロモベンジル）−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化６０】
2004525861.tif 000049
【０１１５】
窒素下、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１−（４−ブロモベンジル）−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１０ｇ， ０．２５ミリモル）の溶液に三臭化ホウ素（１．４７ｍＬ， １．４７ミリモル）を加えた。この反応物を室温にした。８時間後、反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ２：１， ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題の化合物を得た（０．０１０ｇ， 収率１０％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ ２Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３９２ ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１１６】
実施例３
２−フェニル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化６１】
2004525861.tif 000050
【０１１７】
Ａ．  Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−Ｎ−フェニル−２−｛４−（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド
標題の化合物を実施例１．Ｃに記載したように、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で、対応するカルボン酸（２．０ｇ， ８．２７ミリモル）と塩化オキサリル（５．２５ｍＬ， ４１．４ミリモル）とから作製した塩化４−ベンジルオキシフェニルアセチルを用いて合成し、標題の化合物を得た（３．３６ｇ， 収率９０％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
Ｂ．  １−｛４−（フェニルメトキシ）ベンジル｝−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１．Ｄに記載したように、Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−Ｎ−フェニル−２−｛４−（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド（０．５ｇ， １．１１ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．１９ｇ， 収率３９％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
Ｃ．  １−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
水素下、１−｛４−（フェニルメトキシ）ベンジル｝−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６０ｇ， １．３８ミリモル）、パラジウム（活性炭担持５重量％， ０．０６ｇ）、および氷酢酸（３滴）の、エタノール（３０ｍＬ）中の溶液を１５時間攪拌した。この反応物を濾過し、濃縮し、標題の化合物を得た（０．３０ｇ， 収率６３％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
Ｄ．  ６−メトキシ−２−フェニル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３０ｇ， ０．８７ミリモル）、塩酸２−クロロエチルピペリジン（０．３２ｇ， １．７４ミリモル）および炭酸カリウム（０．２４ｇ， １．７４ミリモル）の、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液を８０℃に加熱した。６時間後、この混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、塩化アンモニウム飽和溶液を用いて中和した。生成物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， １０：１ 酢酸エチル／エタノール）に付し、標題の化合物を得た（０．２０ｇ， 収率４７％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
Ｅ．  ２−フェニル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２に記載したように、６−メトキシ−２−フェニル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．０８ｇ， ０．１６ミリモル）を用いて合成し、６−ヒドロキシ−２−フェニル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た（０．０３０ｇ， 収率４２％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ） ７．１３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， ４Ｈ）， ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｔ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３−３６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１５ （ｔ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例４
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
【化６２】
2004525861.tif 000051
【０１２３】
Ａ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
標題の化合物を実施例１．Ａに記載したように、塩化３−メトキシフェニルアセチル（３．２９ｇ， １８．０ミリモル）および ４−フルオロアニリン（１．９８ｇ， １８．０ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た （４．５７ｇ， 収率９８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５９。
【０１２４】
Ｂ．  （４−フルオロフェニル）｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝アミン
標題の化合物を実施例１． Ｂに記載したように、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（４．５７ｇ， １７．６ミリモル）を用いて合成した。粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ５：１ ヘキサン／酢酸エチル）に付し、表題の化合物を得た（３．８４ｇ， 収率５２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４５。
【０１２５】
Ｃ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−２−｛４−（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド
標題の化合物を実施例１．Ｃに記載したように、（４フルオロフェニル）｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝アミン（１４．２ｇ， ５８ミリモル）と、対応するカルボン酸（１４．０ｇ， ５８ミリモル）および塩化オキサリル（６．５ｍＬ， ７５ミリモル）からＣＨ２Ｃｌ２ （１５０ｍＬ）中で作製した塩化４−ベンジルオキシフェニルアセチル （１５．１ｇ， ５８ミリモル） とを用いて合成した（１９．１ｇ， 収率７０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
Ｄ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−（フェニルメトキシ）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
窒素下、オキシ塩化リン（１３０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−２−｛４−（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド（６．０ｇ， １２．８ミリモル）の溶液を８０℃に加熱した。２０時間後、強撹拌しながらこの反応物を室温に冷却し、氷上にゆっくりと注いだ。次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、分液した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を得た（４．６１ｇ， 収率８０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
Ｅ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｃに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−（フェニルメトキシ）フェニルメチレン｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．０ｇ， ８．８７ミリモル）を用いて合成した。次いで、クロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２， ２：１ ヘキサン／酢酸エチル）、を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．０ｇ， 収率３１％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
Ｆ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ， ２．７５ミリモル）を用いて合成した（１．２８ｇ， 収率９８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例５
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化６３】
2004525861.tif 000052
【０１３０】
標題の化合物を実施例３．Ｅに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．２８ｇ， ２．７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．４２ｇ， 収率３４％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．５−７．０ （ｍ， １１Ｈ）， ４．６８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４−３．５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５−２．９ （ｍ， ８Ｈ）， １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例６
６−メトキシ−２−｛５−（２−メトキシピリジン）｝−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
【化６４】
2004525861.tif 000053
【０１３２】
Ａ．  ２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛２−メトキシ（５−ピリジル）｝アセトアミド
標題の化合物を実施例１．Ａに記載したように、塩化３−メトキシフェニルアセチル（４．８ｇ， ２６．０ミリモル）および５−アミノ−２−メトキシピリジン（３．２３ｇ， ２６．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（７．０ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７２。
【０１３３】
Ｂ．  ｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−Ｎ−｛２−メトキシ（５−ピリジル）｝アミン
標題の化合物を実施例１．Ｂに記載したように、２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−｛２−メトキシ（５−ピリジル）｝アセトアミド（７．０ｇ， ２５．７ミリモル）を用いて合成した。次いで、クロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２， ５：１ ヘキサン／酢酸エチル）、表題の化合物を得た（３．９６ｇ， 収率６０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５８。
【０１３４】
Ｃ．  Ｎ−｛２−メトキシ（５−ピリジル）｝−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−２−｛４（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド
標題の化合物を実施例３．Ａに記載したように、｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−Ｎ−｛２−メトキシ（５−ピリジル）｝アミン（３．３ｇ， １２．８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（５．０ｇ， 収率８１％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
Ｄ．  １−４−（フェニルメトキシ）ベンジル｝−６−メトキシ−２−｛５−（２−メトキシピリジル）｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１．Ｄに記載したように、Ｎ−｛２メトキシ（５−ピリジル）｝−Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−２−｛４−（フェニルメトキシ）フェニル｝ アセトアミド（３．６７ｇ， ７．６１ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２．７ｇ， 収率７６％）：  ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
Ｅ．  １−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−｛５−（２−メトキシピリジル）｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｃに記載したように、１−｛４−（フェニルメトキシ）ベンジル｝−６−メトキシ−２−｛５−（２−メトキシピリジル）｝−１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン（０．８７ｇ， １．８６ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．６３ｇ， 収率９０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
Ｆ．  ６−メトキシ−２−｛５−（２−メトキシピリジン）｝−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−｛５−（２−メトキシピリジル）｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．６０ｇ， １．６ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．６１ｇ， 収率７８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例７
２−｛５−（２−メトキシピリジン）｝−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化６５】
2004525861.tif 000054
【０１３９】
標題の化合物を実施例２に記載したように、６−メトキシ−２−｛５−（２−メトキシピリジン）｝−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２ｇ， ０．４１ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０１７ｇ， 収率９％）：ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例８
２−フルオロフェニル−１｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（Ｅ）アゼピン−７−イルの合成
【化６６】
2004525861.tif 000055
【０１４１】
Ａ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド
標題の化合物を実施例１．Ａに記載したように、３−メトキシフェニルプロピオニルクロリド（６．６２ｇ， ３３．３ミリモル）および ４−フルオロアニリン（３．７０ｇ， ３３．３ミリモル）を用いて合成し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミドを得た（８．８５ｇ， 収率９７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７３。
【０１４２】
Ｂ．  （４−フルオロフェニル）［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］アミン
標題の化合物を実施例１．Ｂに記載したように、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミド（２．０ｇ， ７．３２ミリモル）を用いて合成し、（４−フルオロフェニル）［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］アミンを得た（１．８５ｇ， 収率９７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５９。
【０１４３】
Ｃ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］アセトアミド
標題の化合物を実施例１．Ｃに記載したように、（４−フルオロフェニル）［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］アミン（１．０ｇ， ４．１３ミリモル）を用いて合成し、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］アセトアミドを得た（１．８４ｇ， 収率９２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
Ｄ．  ２−フルオロフェニル−７−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン
標題の化合物を実施例４．Ｄに記載したように、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］アセトアミド （０．８０ｇ， １．６５ミリモル）を用いて合成し、１−｛［２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ（３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピニリデン）］メチル｝−４−（フェニルメトキシ）ベンゼンを得た（０．５０ｇ， 収率６５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
Ｅ．  ２−フルオロフェニル−１−（４−ヒドロキシベンゾール）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ（ｅ）アゼピン
標題の化合物を実施例３．Ｃに記載したように、１−｛［２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ（３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピニリデン）］メチル｝−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン（０．３０ｇ， ０．６４ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１６８ｇ， 収率６９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
Ｆ．  ２−フルオロフェニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１−｛４−［２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１−１−｛［２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピニル）］メチル｝−４−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピニル］メチル｝フェノール（０．１５ｇ， ０．３９７ミリモル）を用いて合成し、１−｛［２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピニル）］メチル｝−４−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼンを得た（０．１６４ｇ， 収率８７％）： ＥＳ−ＭＳ ４８９ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
Ｇ．  １−｛［２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピニル）］メチル｝−４−（２ ピペリジルエトキシ）ベンゼン
標題の化合物を実施例３．Ｅに記載したように、１−｛［２−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピニル）］メチル｝−４−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼン（０．８ｇ， ０．４１ミリモル）を用いて合成し、１−｛［２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ（１Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アゼピニル）］メチル｝−４−（２−ピペリジルエトキシ）ベンゼンを得た（０．０３３ｇ， 収率４２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例９
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ジエチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化６７】
2004525861.tif 000056
【０１４９】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ジエチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ， ０．３６ミリモル）および２−（ジエチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（０．０７４ｇ， ０．４２９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１０１ｇ， 収率６１％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ジエチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２に記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−４−［（２−ジエチルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１０１ｇ， ０．２１８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０２１ｇ， 収率２０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例１０
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化６８】
2004525861.tif 000057
【０１５２】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ， ０．３６ミリモル）および ２−（ジイソプロピルアミノ）エチルクロリド塩酸塩 （０．０８６ｇ， ０．４２９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０９１ｇ， 収率５２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２に記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ジイソプロピルアミノ）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０９１ｇ， ０．１８５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０３２ｇ， 収率３６％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例１１
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−（１−メチルピロリジン−２−イル））エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化６９】
2004525861.tif 000058
【０１５５】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−（１−メチルピロリジン−２−イル））エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ， ０．３６ミリモル）および ２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（０．０７９ｇ， ０．４２９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０７６ｇ， 収率４５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−（１−メチルピロリジン−２−イル））エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２に記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−（１−メチルピロリジン−２−イル））エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０７６ｇ， ０．１６０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０１１ｇ， 収率１５％： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例１２
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピロリジニル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化７０】
2004525861.tif 000059
【０１５８】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピロリジニル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ， ０．３６ミリモル）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．０７３ｇ， ０．４２９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１０９ｇ， 収率６６％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピロリジニル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２に記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピロリジニル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１０９ｇ， ０．２３７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０３６ｇ， 収率３４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例１３
１−｛４−［（２−アザペルヒドロエピニル）エトキシ］ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化７１】
2004525861.tif 000060
【０１６１】
Ａ．  １−｛４−［（２−アザペルヒドロエピニル）エトキシ］ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル｝−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１３ｇ， ０．３６ミリモル）および ２−（ヘキサメチルイミノ）エチルクロリド塩酸塩（０．０８５ｇ， ０．４２９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１０５ｇ， 収率６０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
Ｂ．  １−｛４−［（２−アザペルヒドロエピニル）エトキシ］ベンジル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２に記載したように、１−｛４−［（２−アザペルヒドロエピニル）エトキシ］ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１０５ｇ， ０．２１５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０２０ｇ， 収率２０％： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例１４
２−（メチルエチル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化７２】
2004525861.tif 000061
反応スキーム
実施例１４、１５、１６、１９および１９のスキーム
【化７３】
2004525861.tif 000062
【０１６４】
Ａ．  Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド
窒素下、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシフェニル酢酸（４．８５ｇ ２０ミリモル）の溶液に、１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを加えた。２時間後、溶液に２−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（３．０２ｇ， ２０ミリモル）を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ３０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（５．７４ｇ， 収率７６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ （ｔ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
Ｂ．  ６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
窒素下、アセトニトリル（４０ｍＬ）中の、Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド（５．７３９ｇ， １５．３ミリモル）およびオキシ塩化リン（１５ｍＬ）の溶液を５時間８０℃に加熱した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを添加し、３回蒸発させた。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ， ５２．９ミリモル）を少しずつ慎重に溶液に加えた。２時間後、反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ０−１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、表題の化合物を得た（１．５４ｇ， 収率２８％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｔ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
Ｃ．  ６−メトキシ−２−（メチルエチル）−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
メタノール（５ｍＬ）中、６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３６ｇ， １ミリモル）、アセトン（３ｍＬ）およびリン酸二水素ナトリウム（０．４ｇ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ， ８ミリモル）を加えた。４８時間後、反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題の化合物を得た（０．３２１ｇ， 収率８０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
Ｄ．  ６−メトキシ−２−（メチルエチル）−１−［（４−ヒドロキシベンジル）］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
６−メトキシ−２−（メチルエチル）−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３ｇ， ０．７５ミリモル）、パラジウム／活性炭 （１０重量％， ０．０６ｇ）および 酢酸（５滴）の、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の懸濁液を水素下で一晩撹拌した。反応物を濾過濃縮し、表題の化合物を得た（０．２１２ｇ， 収率９１％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
Ｅ．  ６−メトキシ−２−（メチルエチル）−１−｛４−［（２−ピペリジルエトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
６−メトキシ−２−（メチルエチル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２１２ｇ， ０．６８ミリモル）、２−クロロエチルピペリジン塩酸塩（０．２５ｇ， １．３６ミリモル）および炭酸カリウム（０．４７ｇ， ３．４ミリモル）の、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ０−１５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、表題の化合物を得た（０．２０１ｇ， 収率７０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
Ｆ．  ２−（メチルエチル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテート
窒素下、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の、６−メトキシ−２−（メチルエチル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２ｇ， ０．４７ミリモル）の溶液に−１５℃で、１．０Ｍ三臭化ホウ素溶液を滴下した（１．４ｍＬ， １．４ミリモル）。−１５℃で２時間、０℃で２時間撹拌した後、反応物を氷および飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。続いて残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム， １０−１００％アセトニトリル／水および０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、表題の化合物を得た（０．０８４ｇ， 収率４３％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．６５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．９３−７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｔ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９６−３．００ （ｍ １２Ｈ）， １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， ６Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例１５
２−シクロペンチル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］｝ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化７４】
2004525861.tif 000063
【０１７１】
Ａ．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｃに記載したように、６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５ｇ， １．３９ミリモル）および シクロペンタノン（０．９５１ｇ， １１．３ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．４９５ｇ， 収率８３％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
Ｂ．  ２−シクロペンチル−６−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−シクロペンチル−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４９５ｇ， １．１５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．３１１ｇ， 収率７９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
Ｃ．  ２−シクロペンチル−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｅに記載したように、２−（シクロペンチル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３１ｇ， ０．９２ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．３１３ｇ， 収率７６％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
Ｄ．  ２−シクロペンチル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテート
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、２−シクロペンチル−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３１ｇ， ０．７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１６ｇ， 収率５３％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．８７ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．８７−７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４８ （ｔ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８−３．８ （ｍ １２Ｈ）， １．９８−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４−１．８ （ｍ， １２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
実施例１６
１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化７５】
2004525861.tif 000064
【０１７６】
Ａ．  ６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｃに記載したように、６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５ｇ， １．３９ミリモル）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．０８４ｇ， １０．８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．４７９ｇ， 収率７８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
Ｂ．  １−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４ テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４７ｇ， ０．１ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．３２４ｇ， 収率８５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
Ｃ．  ６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｅに記載したように、１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３２ｇ， ０．９２ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．３４２ｇ， 収率８０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
Ｄ．  １−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテート
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３４ｇ， ０．７３ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１５６ｇ， 収率４７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．７９ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．６ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．９１−７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０５−６．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｔ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９９−４．０ （ｍ １２Ｈ）， ２．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５−１．８６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４１ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例１７
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−モルホリニル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化７６】
2004525861.tif 000065
【０１８１】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−モルホリニル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−ヒドロキシベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．２２０ｇ， ０．６ミリモル）および ４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．１２４ｇ， ０．６７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．２３ｇ， 収率８０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−モルホリニル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−モルホリニル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２３ｇ， ０．４８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１３０ｇ， 収率４６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７ （ｔ， １Ｈ）， ４．１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
実施例１８
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化７７】
2004525861.tif 000066
【０１８４】
Ａ．  Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−ヒドロキシフェニル｝−アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、３−ヒドロキシフェニル酢酸 （０．４５６ｇ， ３ミリモル）および４−フルオロフェニル）｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝アミン（０．７３ｇ， ３ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．７ｇ， 収率６２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１．Ｄに記載したように、Ｎ−｛２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛３−ヒドロキシフェニル｝アセトアミド（０．７ｇ， １．８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１５ｇ， 収率２３％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
Ｃ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛３−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１５ｇ， ０．４ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１７ｇ， 収率８９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
Ｄ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２に記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛３−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１７４ｇ， ０．３７ミリモル）合成した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， 酢酸エチル： エタノール， ８：２）により精製し、表題の化合物を得た（０．０２７ｇ， 収率１６％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例１９
２−メチル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化７８】
2004525861.tif 000067
【０１８９】
Ａ．  ６−メトキシ−２−メチル−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｂに記載したように合成し、表題の化合物を得た （０．８５４ｇ， 収率０．０１５％）。
【０１９０】
Ｂ．  １−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、６−メトキシ−２−メチル−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．８４ｇ， ２．２５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．５３４ｇ， 収率８４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
Ｃ．  ６−メトキシ−２−メチル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｅに記載したように、１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．５３４ｇ， １．８８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．２１６ｇ， 収率２９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
Ｄ．  ２−メチル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテート
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、６−メトキシ−２−メチル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．２０ｇ， ０．５０７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１０３ｇ， 収率５４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例２０
２−シクロヘキシル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化７９】
2004525861.tif 000068
【０１９４】
Ａ．  ２−シクロヘキシル−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｃに記載したように、６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５ｇ， １．３９ミリモル）および シクロヘキサノン（０．５８８ｇ． ６．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．３２４ｇ， 収率５３％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
Ｂ．  ２−シクロヘキシル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−シクロヘキシル−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３２ｇ， ０．７３ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１２４ｇ， 収率４８％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｔ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．１３−１．２５ （ｍ， ５Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
Ｃ．  ２−シクロヘキシル−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｅに記載したように、２−シクロヘキシル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１２４ｇ， ０．３５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．９５ｇ， 収率５９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
Ｄ．  ２−シクロヘキシル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテート
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、２−シクロヘキシル−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．９５ｇ， ０．２ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０５２ｇ， 収率５７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １１．６５ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．２ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．０７ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７１−３．０８ （ｍ ６Ｈ）， １．８７−２．１６ （ｍ， ９Ｈ）， １．６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４ （ｍ， １Ｈ）， １．２ （ｍ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例２１
１−｛４−［（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミノ）エトキシ］ ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化８０】
2004525861.tif 000069
【０１９９】
Ａ．  １−｛４−［（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−エチル−ベンジルアミン塩酸塩（０．１１５ｇ， ０．５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１８ｇ， 収率７７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
Ｂ．  １−｛４−［（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２に記載したように、１−｛４−［（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル）アミノ）エトキシ］ベンジル｝−６−メトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１１ｇ， ０．２ミリモル）を用いて合成した。分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム， ０．１％ トリフルオロ酢酸を含む１０−１００％アセトニトリル／水）により精製し、表題の化合物を得た（０．０４５ｇ， 収率２０％）： 融点 ４７−４９℃； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例２２
２−（４−フルオロベンゾイル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化８１】
2004525861.tif 000070
反応スキーム
実施例２２、２３、２４、２５および２７のスキーム
【化８２】
2004525861.tif 000071
【０２０２】
Ａ．  ２−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例２４．Ａに記載したように、６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７２ｇ， ２．０ミリモル）および塩化４−フルオロベンゾイル（０．４７５ｇ， ３．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．７８６ｇ， 収率８２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
Ｂ．  ２−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７４ｇ， １．５４ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．５６３ｇ， 収率９４％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．２６−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．０１−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６１−６．９２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．００ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−３．２４ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
Ｃ．  ２−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｅに記載したように、２−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５１ｇ， １．３ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．６０１ｇ， 収率９２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
Ｄ．  ２−（４−フルオロベンゾイル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール−トリフルオロアセテート
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、２−（４−フルオロベンゾイル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６０ｇ， １．１９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．２７９ｇ， 収率４８％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．５５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２−７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２−６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．６９ （ｔ， １Ｈ）， ４．６ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３−３．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５６−３．１６ （ｍ， ７Ｈ）， １．４１−１．８０ （ｍ， ６Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例２３
２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化８３】
2004525861.tif 000072
【０２０７】
Ａ．  ６−メトキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例２４．Ａに記載したように、６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７２ｇ， ２．０ミリモル）および塩化４−メトキシベンゾイル（０．５１２ｇ， ３．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．７１７ｇ， 収率７３％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
Ｂ．  １−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−（４−メトキシルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、６−メトキシ−２−（４−メトキシルベンゾイル）−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７１７ｇ， １．４５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．５３３ｇ， 収率９１％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．１５−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７−６．９２ （ｍ， ７Ｈ）， ６．０２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
Ｃ．  ６−メトキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｅに記載したように、１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４８ｇ， １．１９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．５４１ｇ， 収率８８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
Ｄ．  ２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール−トリフルオロアセテート
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、６−メトキシ−２−（４−メトキシベンゾイル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５４１ｇ， １．０５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１７４ｇ， 収率３４％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．４１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０−７．０２ （ｍ， １０Ｈ）， ５．６５ （ｔ， １Ｈ）， ４．５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３−３．９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６−３．２ （ｍ， ５Ｈ）， １．４−１．８ （ｍ， ６Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例２４
２−ベンゾイル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化８４】
2004525861.tif 000073
【０２１２】
Ａ．  ２−ベンゾイル−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
窒素下、６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７２ｇ， ２．０ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ）および トリエチルアミン （１．５ｍＬ）の、室温でＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の溶液に、純粋な塩化ベンゾイル（０．４２ｇ， ３．０ミリモル）を滴下した。反応物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。 残渣をクロマトグラフィー （ＳｉＯ２， ３０−５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（０．８３５ｇ， 収率９０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
Ｂ．  ２−ベンゾイル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−ベンゾイル−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．８ｇ， １．７２ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．６２４ｇ， 収率９７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．２６−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５９−６．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０１ （ｔ， １Ｈ）， ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４−３．２３ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
Ｃ．  ２−ベンゾイル−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｅに記載したように、２−ベンゾイル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６０ｇ， １．６ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．５２１ｇ， 収率６７％）。
【０２１５】
Ｄ．  ２−ベンゾイル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール−トリフルオロアセテート
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、２−ベンゾイル−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５０ｇ， １．０３ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１３７ｇ， 収率２８％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２−６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３−３．９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５−３．１７ （ｍ ７Ｈ）， １．６−１．９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例２５
２−（４−フルオロベンジル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化８５】
2004525861.tif 000074
【０２１７】
標題の化合物を実施例２７．Ａに記載したように、２−（４−フルオロベンゾイル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール （０．１０ｇ， ０．２０５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０５４ｇ， 収率５６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３２−７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６−３．９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．０−１．４ （ｍ， １０Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例２６
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−ニトロベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化８６】
2004525861.tif 000075
反応スキーム
実施例２６、４６および４９（窒素含有側鎖類似体）のスキーム
【化８７】
2004525861.tif 000076
【０２１９】
Ａ．  Ｎ−｛４−フルオロフェニル｝−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド
標題の化合物を実施例１２．Ｅに記載したように、４−ニトロフェニル酢酸（５．１ｇ， ２８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（８．７ｇ， 収率９０％）：
ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−（４−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１２．Ｅに記載したように、Ｎ−｛４−フルオロフェニル｝−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド（８．７ｇ， １８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（３．５ｇ， 収率４１．５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
Ｃ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−（４−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１１ｇ， ０．２３ミリモル）を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ２， ヘキサン／酢酸エチル， ２：１）により精製し、表題の化合物を得た（０．０２９ｇ， 収率３３％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例２７
２−ベンジル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化８８】
2004525861.tif 000077
【０２２３】
Ａ．  ２−ベンジル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、２−ベンゾイル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．１ｇ， ０．２１ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．２１ｍＬ， ０．２１ミリモル）中１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液を加え、反応物を８０℃で３−４時間加熱した。室温まで冷却した後、５％塩酸塩溶液を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム， ０．１％ トリフルオロ酢酸を含む１０−１００％アセトニトリル／水）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０４７ｇ， 収率４８％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １１．２ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｔ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例２８
２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化８９】
2004525861.tif 000078
反応スキーム
実施例２８のスキーム
【化９０】
2004525861.tif 000079
【０２２５】
Ａ．  ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７２ｇ， ２．０ミリモル）、２，４−ジクロロピリミジン（０．２９８ｇ， ２．０ミリモル）および 炭酸水素ナトリウム（０．２ｇ， ２．４ミリモル）の、エタノール（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で３時間加熱した。水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ３０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（０．７４９ｇ， 収率７９％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２−７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９ （ｄ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
Ｂ．  ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７０ｇ， １．４８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０８９ｇ， 収率１６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６−３．２５ （ｍ， ４Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
Ｃ．  ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４ テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｅに記載したように、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０８９ｇ， ０．２３ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１１ｇ， 収率９７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
Ｄ．  ２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテート
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１１ｇ， ０．２２ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．８４ｇ， 収率７６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １１．９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４−６．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４１−３．７３ （４Ｈ）， ２．８１−３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例２９
２−［（２−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテートの合成
【化９１】
2004525861.tif 000080
反応スキーム
実施例２９のスキーム
【化９２】
2004525861.tif 000081
【０２３０】
Ａ．  ２−［（２−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
４０％ジメチルアミン／水（１５ｍＬ）中の２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシ−１−（４−（フェニルメトキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（実施例２８から得た）の溶液を、密閉チューブ中で１１０℃で４時間加熱した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（０．６８３ｇ， 収率９６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２−７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６２−６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．７７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
Ｂ．  ２−［（２−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−［（２−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６８ｇ， １．４ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．３５１ｇ， 収率６４％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．７１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６６−３．２１ （ｍ， ５Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
Ｃ．  ２−［（２−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｅに記載したように、２−［（２−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３ｇ， ０．７７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．２９８ｇ， 収率７７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７０−６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６１−６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｄ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ６Ｈ）， ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．６１−２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
Ｄ．  ２−［（２−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４ テトラヒドロイソキノリン−６−オールトリフルオロアセテート
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、２−［（２−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２９５ｇ， ０．５９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１２１ｇ， 収率４２％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １１．７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５−６．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３５ （ｄ， １Ｈ）， ４．３１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６３−３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３−３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
実施例３０
１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化９３】
2004525861.tif 000082
【０２３５】
Ａ．  ６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
４０ｍＬのＤＭＳＯ中の、６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．１０ｇ， ５．８４ミリモル）および１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．６５ｇ， １１．７ミリモル）の溶液をＫ２ＣＯ３粉末（１．６２ｇ， １１．７ミリモル）で処理し、反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、３００ｍＬの水を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（２．５０ｇ， ８９％）。ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
Ｂ．  ２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２０ｍＬのＴＨＦ／ＨＯＡｃ（１：１）および ３ｍＬの水中の、６−メトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７０ｇ， １．４６ミリモル）およびＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１．３５ｇ， ６．０ミリモル）の懸濁液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）溶液を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．６３ｇ， 収率９５％）． ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．  ６−メトキシ−２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２２５ｇ， ０．５０ミリモル）および ＴＥＡ （０．０６１ｇ， ０．６ミリモル）の溶液を、０℃にて、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のブロモアセチルブロミド（０．１２１ｇ， ０．６０ミリモル）で処理した。３０分後、過剰のモルホリンを加え（０．２０ｍＬ）、反応混合物を室温まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）溶液を加えてクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．２６３ｇ， 収率９１％）。ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
Ｄ．  １−［４−（ヒドロキシフェニル）メチル］−６−メトキシ−２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２ｍＬのＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中の、６−メトキシ−２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１−［４（フェニルメトキシ）フェニルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２４ｇ， ０．４２ミリモル）の溶液を脱ガスし、Ｈ２雰囲気下で置換した。０．５ｍＬのＥｔＯＨ中の、パラジウム（活性炭担持１０重量％， ０．０５０ｇ）を導入し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．１８ｇ， 収率８９％）。ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ）。４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
Ｅ．  １−（４−ヒドロキシベンジル）−２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０６０ｇ， ０．１２３ミリモル）の溶液を０℃でＢＢｒ３ （ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ， ０．５ｍＬ， ０．５ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３ （２ｍＬ）溶液を加えてクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×２ｍＬ）で抽出し、合わせた粗生成物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０３５ｇ， 収率６０％）． ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例３１
２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化９４】
2004525861.tif 000083
【０２４０】
Ａ．  ２−（４−アセトアミドフェニル）−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２０５ｇ， ０．４６ミリモル）および ＴＥＡ（０．０６０ｇ， ０．６ミリモル）の溶液を０℃で塩化アセチル（０．０４３ｇ， ０．５５ミリモル）で処理した。反応混合物を室温まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を加えてクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ （３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた粗生成物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．１９５ｇ， 収率８７％）． ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
Ｂ．  ２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例３０．Ｆに記載したように、２ｍＬのＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中の２−（４−アセトアミドフェニル）−６−メトキシ−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１９０ｇ， ０．３８６ミリモル）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃで脱ベンジル化し、表題の化合物を得た（０．１４８ｇ， 収率９５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
Ｃ．  ２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
実施例３０．Ｇに記載したように、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０２５ｇ， ０．０６２ミリモル）の溶液をＢＢｒ３で脱メチル化し、表題の化合物を得た（０．０１８ｇ， 収率７５％）。ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例３２
２−（４−アセトアミドフェニル）−１−｛［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化９５】
2004525861.tif 000084
【０２４４】
Ａ．  ２−（４−アセトアミドフェニル）−６−メトキシ−１−｛［４−（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例３．Ｄに記載したように、２ｍＬのＤＭＦ中の、２−（４−アセトアミドフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．１２０ｇ， ０．２９８ミリモル）の溶液を１−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩およびＫ２ＣＯ３でＯ−アルキル化し、表題の化合物を得た（０．１０２ｇ， 収率６７％）： ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
Ｂ．  ２−（４−アセトアミドフェニル）−１−｛［４−（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
実施例３０．Ｇに記載したように、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−［４−（６−メトキシ−１−｛［４−（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）フェニル］アセトアミド（０．１０２ｇ， ０．１９９ミリモル）の溶液をＢＢｒ３で脱メチル化し、表題の化合物を得た（０．０６２ｇ， ６２％）． ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例３３
２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１−｛［４−（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化９６】
2004525861.tif 000085
【０２４７】
Ａ．  ６−メトキシ−２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１−｛［４−（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Ｎ−（４−｛１−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−６−メトキシ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル）｝−フェニル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド（０．１２０ｇ， ０．２４６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３ （０．０８６ｇ， ０．６２ミリモル）および １−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（０．０５２ｇ， ０．２８ミリモル）の、１ｍＬ のＤＭＦ中の溶液を９０℃で８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ （５：１）に懸濁させた。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た （０．１２１ｇ， 収率８２％）。
ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
Ｂ．  ２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１−｛［４−（２−ピペリジル）エトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
実施例３０．Ｇに記載したように、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６−メトキシ−２−［４−（モルホリン−４−イルアセトアミド）フェニル］−１−｛［４−（２ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０８０ｇ， ０．１３４ミリモル）をＢＢｒ３で脱メチル化し、フラッシュクロマトグラフィーに付した後、表題の化合物を得た （０．０３８ｇ， 収率４８％）： ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ５８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例３４
２−（ナフチル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化９７】
2004525861.tif 000086
反応スキーム
実施例３４、３６、３８、３９および４３のスキーム
【化９８】
2004525861.tif 000087
【０２５０】
Ａ．  ２−｛［４−（２−ピペリジル）エトキシ］フェニル｝酢酸
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の、メチル４−ヒドロキシフェニルアセテート（４．９８５ｇ， ３０ミリモル）、２−クロロエチルピペリジン塩酸塩（６．６２４ｇ， ３６ミリモル）および炭酸ナトリウム（１０．３５ｇ， ７５ミリモル）を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）および ５Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）に溶解し、９０℃で１．５時間加熱した。メタノールを蒸発させ、塩基性溶液を６Ｎ塩酸塩溶液で酸性化した。水分を蒸発させ、残渣をメタノールで抽出し、濃縮した。続いて残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮して表題の化合物を得た（６．００２ｇ， 収率７６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） １２．０４ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８−３．６７ （ｍ ５Ｈ）， ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， （１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
Ｂ．  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ナフチルアセトアミド
窒素下、０℃でジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２４ｇ， ２４ミリモル）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸（３．０４ｇ， ２０ミリモル）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．６０ｇ， ２４ミリモル）を加えた。３０分後、１−アミノナフチリン（２．８６ｇ， ２０ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を５％塩酸塩でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し， ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（５．２３９ｇ， 収率９４％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
Ｃ．  Ｎ−ナフチル−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド
２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ナフチルアセトアミド（５．００ｇ， １８．０３ミリモル）、臭化ベンジル（３．７６ｇ， ２２．０ミリモル）および炭酸カリウム（４．１４ｇ， ３０．０ミリモル）の、アセトン（５０ｍＬ）中の混合物を一晩加熱還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（３．１７６ｇ， 収率４８％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−７．５６ （ｍ， ９Ｈ）， ６．９２−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍｉｌｚ） ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
Ｄ．  ナフチル｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン
窒素下、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−ナフチル−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド（３．００ｇ， ８．１６ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン （１２．３ｍＬ， １２．３ミリモル）中１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液を加え、還流下で５時間加熱した。反応物を５％塩酸溶液でクエンチした。３０分撹拌した後、反応物を１０％炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（２．７２４ｇ， 収率９４％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８−７．４６ （ｍ， １０Ｈ）， ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｄ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
Ｅ．  ２−ナフチル−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
窒素下、クロロベンゼン（６ｍＬ）中の、ナフチル｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ エチル｝アミン（０．４２ｇ， １．１９ミリモル）および ２−｛［４−（２−ピペリジル）エトキシ］ フェニル｝酢酸（０．３１６ｇ， １．２０ミリモル）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２ （０．６ｍＬ， １．２ミリモル）中の２．０ Ｍ三塩化リン溶液を加えた。反応物を１４０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。メタノールおよび酢酸エチルを加え、数回濃縮して残渣を得た（０．５０８ｇ）。
【０２５５】
残渣をアセトニトリル（８ｍＬ）およびオキシ塩化リン（２ｍＬ）に溶解し、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加えて数回蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ， １５．８ミリモル）を少しずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ０−１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、表題の化合物を得た（０．２１７ｇ， 収率３１％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３−７．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．９６ （ｍ， ８Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｔ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１８ （ｍ １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．６９−２．７８ （ｍ および ｔ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
Ｆ．  ２−ナフチル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−ナフチル−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２１ｇ， ０．３６ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１２７ｇ， 収率７２％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７−７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５４−６．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６１ （ｔ， １Ｈ）， ４．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６０−３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例３５
２−［（４−フルオロ−２−メチル）フェニル］−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化９９】
2004525861.tif 000088
【０２５８】
Ａ．  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロ−２−メチル）フェニル］アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、２−メチル−４−フルオロアニリン（２．５ｇ， ２０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（４．２ｇ， 収率８１％）：  ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
Ｂ．  ２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（４−フルオロ−２−メチル）フェニル］アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｃに記載したように、２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロ−２−メチル）フェニル］アセトアミド（４ｇ， １５．４ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（４．４ｇ， 収率８２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
Ｃ．  ｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝［４−フルオロ−２−メチルフェニル］アミン
標題の化合物を実施例３４．Ｄに記載したように、２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（４−フルオロ−２−メチル）フェニル］アセトアミド（４．３ｇ， １２．３ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（３．４７ｇ， 収率８４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
Ｄ．  Ｎ−｛（４−フルオロ−２−メチル）フェニル｝−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−｛３（フェニルメトキシ）フェニル｝エチル］アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝［４−フルオロ−２−メチルフェニル］アミン（１ｇ， ３ミリモル）から合成し、表題の化合物を得た（０．７ｇ， 収率５０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
Ｅ．  ２−［（４−フルオロ−２−メチル）フェニル］−６−フェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１．Ｄに記載したように、Ｎ−｛（４−フルオロ−２−メチル）フェニル｝−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［２−｛３−（フェニルメトキシ）フェニル｝エチル］アセトアミド（０．７ｇ， １．５ミリモル）を用いて合成した。次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， 酢酸エチル／ヘキサン， ５：１）により精製し、表題の化合物を得た（０．１２４ｇ， 収率１８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
Ｆ．  ２−［（４−フルオロ−２−メチル）フェニル］−６−フェニルメトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−［（４−フルオロ−２−メチル）フェニル］−６−フェニルメトキシ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１２４ｇ， ０．２７ミリモル）から合成し、表題の化合物を得た（０．１２ｇ， 収率８０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
Ｇ．  ２−［（４−フルオロ−２−メチル）フェニル］−１−［４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−［（４−フルオロ−２−メチル］フェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１２ｇ， ０．２モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１ｇ， 収率７７％）：ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例３６
１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１００】
2004525861.tif 000089
【０２６６】
Ａ．  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．６１ｇ， １０．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２．６７ｇ， 収率９０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
Ｂ．  ２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｃに記載したように、２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２．１０ｇ， ７．１１ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２．１０４ｇ， 収率７７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．５２ （ｓ， ５Ｈ）， ７．３１−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
Ｃ．  ｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン
標題の化合物を実施例３４．Ｄに記載したように、２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２．０ｇ， ５．１９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．７４５ｇ， 収率９１％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．３３−７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
Ｄ．  ６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３４．Ｅに記載したように、｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン（０．５５ｇ， １．４８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．３１７ｇ， 収率３６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．４０−７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７１−６．８８ （ｍ， ９Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｔ， １Ｈ）， ４．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ および ｔ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
Ｅ．  １−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３０ｇ， ０．５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．２３１ｇ， 収率９１％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．５１−６．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．７７−２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例３７
２−（４−クロロフェニル）−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１０１】
2004525861.tif 000090
【０２７２】
Ａ．  ３−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エチル｝フェノール
標題の化合物を実施例３４．Ｄに記載したように、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２．０ｇ， ７．６４ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．５６９ｇ， 収率８３％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１０−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０−６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
Ｂ．  ２−（４−クロロフェニル）−１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の、３−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エチル｝フェノール（０．２０ｇ， ０．８ミリモル）およびフェニルアセトアルデヒド（０．１９４ｇ， １．６ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．１４８ｇ， １．６ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， １５−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（０．２０３ｇ， 収率７２％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．１９−７．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８６−２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例３８
２−（３−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１０２】
2004525861.tif 000091
【０２７５】
Ａ．  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、３−フルオロアニリン（１．１１ｇ， １０．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２．３３９ｇ， 収率９５％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．４２ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７７−６．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
Ｂ．  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｃに記載したように、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２．２０ｇ， ８．９７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２．６３９ｇ， 収率８８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
Ｃ．  （３−フルオロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン
標題の化合物を実施例３４．Ｄに記載したように、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド（２．５０ｇ， ７．４５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．４４１ｇ， 収率６０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
Ｄ．  ２−（３−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３４．Ｅに記載したように、（３−フルオロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン（０．６４２ｇ， ２．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．２９７ｇ， 収率２７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
Ｅ．  ２−（３−フルオロフェニル）−１−４−｛［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−（３−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２９ｇ， ０．５３ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１８７ｇ， 収率７７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．３７−６．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３９−３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８０−２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０−２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例３９
２−（４−メトキシフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１０３】
2004525861.tif 000092
【０２８１】
Ａ．  ２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、ｐ−アニシジン（１．２３ｇ， １０．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２．３０７ｇ， 収率９０％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．３２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８１ （ｍ， ５Ｈ）． ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
Ｂ．  Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｃに記載したように、２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（２．２０ｇ， ８．５５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２．４８５ｇ， 収率８４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
Ｃ．  （４−メトキシフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン
標題の化合物を実施例３４．Ｄに記載したように、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド（２．１ｇ， ６．０４ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．２３７ｇ， 収率６１％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
Ｄ．  ２−（４−メトキシフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３４．Ｅに記載したように、（４−メトキシフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン（０．６６６ｇ， ２．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．３１１ｇ， 収率２８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
Ｅ．  ２−（４−メトキシフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３１ｇ， ０．５５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．２３８ｇ， 収率９２％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．８１−６．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， １Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９−３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１−３．１３ （ｔ および ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
実施例４０
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛３−メチル−４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
【化１０４】
2004525861.tif 000093
【０２８７】
Ａ．  ４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル酢酸
０℃に冷却した無水ＣＨ２Ｃｌ２中の３−メチル−４−メトキシフェニル酢酸（２．３ｇ， １２．８ミリモル）の溶液に１５ｍｌのＢＢｒ３溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０ Ｍ）をシリンジで加えた。添加終了後、反応物を室温まで加熱し、５ｍｌの水でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮して、表題の化合物を得た （１．５８ｇ， 収率７５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） １６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
Ｂ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［３−メトキシフェニル］エチル｝アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル酢酸（１．５ｇ， ９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２ｇ， 収率８４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
Ｃ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３４．Ｅに記載したように、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［３−メトキシフェニル］エチル｝アセトアミド（２ｇ， ６ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．４ｇ， 収率１８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
Ｄ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛３−メチル−４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−６−メトキシ−１， ２， ３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４ｇ， １ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．５１５ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
実施例４１
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛３−メチル−４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１０５】
2004525861.tif 000094
【０２９２】
標題の化合物を実施例２記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛３−メチル−４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．５ｇ， １ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１４ｇ， 収率３０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
実施例４２
２−（２−フェニルエチル）−１−｛４−［２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１０６】
2004525861.tif 000095
【０２９４】
Ａ．  ２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチルアミン
１００ｍＬのＴＨＦ中の、３−ベンジルオキシフェニルアセトニトリル（１１．５０ｇ， ５１．５０ミリモル）の溶液を０℃でＬｉＡｌＨ４（３．９０ｇ， １０３ミリモル）で２０分かけて少しずつ処理した。反応混合物を室温まで加熱し、３０分加熱し、還流下で６時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２５ｇ）をゆっくり加えてクエンチした。得られた混合物を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、残留塩を更なる ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）ですすいだ。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ヘキサン／酢酸エチル， ２：１）により精製し、表題の化合物を得た（５．８５ｇ， 収率５１％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
Ｂ．  ６−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｃに記載したように、２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチルアミン（６．４ｇ， １．１１ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た （０．３９ｇ， 収率７６％）。
【０２９６】
Ｃ．  ６−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＴＨＦとエタノールの１：１混合物中の、６−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１−［４−（フェニルメトキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３ｇ， ０．６７モル）の溶液を窒素雰囲気下に置いた。フラスコにパラジウム（活性炭担持１０重量％，  ０．１００ｇ）を加えた。フラスコを真空排気し、混合物を水素雰囲気下に置いた。５時間撹拌した後、反応物をセライトで濾過濃縮し、表題の化合物を得た（０．０５ｇ， 収率２０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
Ｄ．  ２−（２−フェニルエチル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
６−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１−｛［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］ メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを実施例１４．Ｅに記載したように、６−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５ｇ， ０．１３ミリモル）を用いて合成した。標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、６−メトキシ−２−（２−フェニルエチル）−１−｛［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．０６８ｇ， ０．１４ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．０１５ｇ， 収率２２．８％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．４−７．３ （ｍ， １２Ｈ）， ４−４．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７−２．９ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４−２．７ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−１．７ （ｍ， １Ｈ）， １．４−１．５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０２９８】
実施例４３
２−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１０７】
2004525861.tif 000096
【０２９９】
Ａ．  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、４−クロロアニリン（１．２８ｇ， １０．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２．３６１ｇ， 収率９０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
Ｂ．  Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド
標題の化合物を実施例３４．Ｃに記載したように、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（２．３６ｇ， ９．０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２．５１７ｇ， 収率８０％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．３０−７．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
Ｃ．  （４−クロロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン
標題の化合物を実施例３４．Ｄに記載したように、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド（１．８ｇ， ５．１ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．２５１ｇ， 収率７３％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
Ｄ．  ２−（４−クロロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３４．Ｅに記載したように、（４−クロロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン（０．６０ｇ， １．７８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．２８３ｇ， 収率２８％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．３２−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．６９−６．７７ （ｍ， ７Ｈ）， ５．０２ （ｓ． ２Ｈ）， ４．７３ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
Ｅ．  ２−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−（４−クロロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２７ｇ， ０．４７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．９８ｇ， 収率４１％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．３７−６．６６ （ｍ， ７Ｈ）， ４．７０ （ｔ， １Ｈ）， ４．３２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７−２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−２．０５ （ｍ， ６Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例４４
２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１０８】
2004525861.tif 000097
【０３０５】
Ａ．  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸（５．０ｇ， ０．０３モル）の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．８６ｇ， ０．０３モル）および １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．９ｇ， ０．０３６モル）を加えた。フラスコに３，４−ジクロロアニリン（４．８６ｇ， ０．０３モル）を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、反応物を酢酸エチルで希釈した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ、１０％炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（５．５ｇ， 収率６２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
Ｂ．  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（５．５ｇ， ０．０１９モル）の溶液に炭酸ナトリウム粉末（３．９３ｇ， ０．０２８モル）を加えた。フラスコに臭化ベンジル（２．３７ｍｌ， ０．０２１モル）を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮した。粗生成物をエーテルおよびヘキサンと共に粉砕し、表題の化合物を得た（４．６５ｇ， 収率６４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
Ｃ．  （３，４−ジクロロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ アセトアミド（４．５ｇ， ０．０１２モル）の溶液に氷上でボラン−テトラヒドロフラン 錯体（１５ｍｌ， ０．０２３モル）を加えた。反応物８０℃で６時間還流した。還元反応物を氷上に置き、４ Ｎ ＨＣｌで酸性化し、２０分撹拌した。反応物を水酸化カリウム溶液でアルカリ性にした。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（４．３ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
Ｄ．  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド
クロロベンゼン（４０ｍｌ）中の（３，４−ジクロロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン（４．３２ｇ， ０．０１１モル）の溶液に４−ヒドロキシフェニル酢酸（２．４３ｇ， ０．０１４モル）を加えた後、三塩化リン（５ｍｌ， ０．００５モル）を加えた。反応物を１３５℃で一晩還流した。溶媒を除去し、反応物を１０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（５．５ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
Ｅ．  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
アセトニトリル（３０ｍｌ）中のＮ−（３， ４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド （７．６ｇ，． ０１５モル）の溶液にオキシ塩化リン（４．１９ｍｌ， ０．０４５モル）を加えた。反応物を８０℃で６時間還流した。溶媒を除去し、反応物を氷上に置いた。フラスコに氷および水を加えた。反応物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮した後、メタノールに溶解した。フラスコに少量の水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ， ０．０２７モル）を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、反応物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層を更なるジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（０．５ｇ， 収率６．８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
Ｆ．  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−（３， ４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５ｇ， ０．００１モル）の溶液に炭酸カリウム（０．２ｇ， ０．００１５モル）を加えた。反応物を２０分撹拌した。フラスコに１−（２−クロロエチル）ピペリジン一塩酸塩（０．２２ｇ， ０．００１２モル）を加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（０．４２ｇ， 収率７０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
Ｇ．  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３８０ｇ， ０．６３ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に置き、酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解した。フラスコを真空排気し、窒素で満たした。フラスコにパラジウム（活性炭担持１０重量％， ０．１９０ｇ）を加えた。フラスコを、窒素、次に水素により充満させおよび排気した。水素雰囲気下、室温で５時間反応物を撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。生成物を分取ＨＬＰＣ （Ｃ−１８カラム， ０．１％ トリフルオロ酢酸を含む１０−１００％アセトニトリル／水）により精製し、表題の化合物を得た（０．０１０ｇ， 収率３％）． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．７−７．２ （ｍ， １０Ｈ）， ４．７ （ｔ， １Ｈ）， ４．２−４．４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６−４．０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３−３．６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０−３．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７−２．９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６−２．７ （ｍ， １Ｈ）， １．８−２．１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
実施例４５
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］フェネチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１０９】
2004525861.tif 000098
【０３１３】
Ａ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝プロパンアミド
標題の化合物を実施例４４．Ｄに記載したように、（４−フルオロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ エチル｝アミン（１．４ｇ， ４．３６ミリモル）および３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１．０１ｇ， ６．１１ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．８２ｇ， 収率８９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
Ｂ．  ２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェネチル）−６−フェニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１４．Ｂに記載したように、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝−プロパンアミド（１．８１ｇ， ３．８５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．７８ｇ， 収率４５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
Ｃ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］フェネチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェネチル）−６−フェニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．７６ｇ， １．６７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．５０ｇ， 収率５３％： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
Ｄ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］フェネチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］フェネチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５０ｇ， ０．８９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１７２ｇ， 収率４１％： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例４６
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−（Ｎ−アセチル）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１１０】
2004525861.tif 000099
【０３１８】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−アミノベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＤＭＦ中の、２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−ニトロベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３ｇ， ６．４ミリモル）およびＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（７．２ｇ， ３２ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル （２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（２．８ｇ， 収率１００％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−［４−（Ｎ−アセチル）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−アミノベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５６ｇ， １．３ミリモル）、Ａｃ２Ｏ（３ｍｌ）および ピリジン（２．６ｍｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水および酢酸エチルで処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮濾過し、次いでカラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ２， 酢酸エチル：ヘキサン， ２：３）により精製し、表題の化合物を得た（０．３９ｇ， 収率６２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
Ｃ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−（Ｎ−アセチル）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−（Ｎ−アセチル）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．３９ｇ．， ０．８ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．２８ｇ， 収率８８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例４７
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−［２−（１−メチル（２−ピペリジル））エトキシ］ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１１１】
2004525861.tif 000100
【０３２２】
Ａ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
標題の化合物を実施例４４．Ａに記載したように、３−ヒドロキシフェニル酢酸（８０ｇ， ０．５２モル）および４−フルオロアニリン（４９．３ｍｌ， ０．５２モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１１３ｇ， 収率８９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
Ｂ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド
標題の化合物を実施例４４．Ｂに記載したように、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（３３５ｇ， １．３６モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（３４５ｇ， 収率７５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
Ｃ．  （４−フルオロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン
標題の化合物を実施例４４．Ｃに記載したように、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド（７３．６５ｇ， ０．２２モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（７０．３８ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
Ｄ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド
標題の化合物を実施例４４．Ｄに記載したように、（４−フルオロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン（６２ｇ， ０．１９モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（８６ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
Ｅ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例４４．Ｅに記載したように、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド （８６．４５ｇ， ０．１９モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（２２ｇ， 収率２６％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
Ｆ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−［２−（１−メチル（２−ピペリジル））エトキシ］ベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５００ｇ， １．１４ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０．２３６ｇ， １．７ミリモル）を加え、得られた混合物を２０分撹拌した。反応混合物に２−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルピペリジン（０．２７１ｇ， １．３７ミリモル）を加えた。反応物を一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮した。生成物を円形クロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２， 次ぎにＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ， ９５：５）により精製し、表題の化合物を得た（０．０４３ｇ， 収率７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
Ｇ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−［２−（１−メチル（２−ピペリジル））エトキシ］ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例４４．Ｇに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−［２−（１−メチル（２−ピペリジル））エトキシ］ベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０４３ｇ， ０．０７６ミリモル）を用いて合成した。生成物を円形クロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２， 次ぎにＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ， ９５：５）により精製し、表題の化合物を得た（０．００５ｇ， 収率１４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例４８
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１１２】
2004525861.tif 000101
【０３３０】
Ａ．  Ｎ−｛（２−（３−メトキシフェニル）エチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド
標題の化合物を実施例３．Ａに記載したように、塩化２−ベンジルオキシフェニルアセチル（２．４４ｇ， １０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（４．４４ｇ， 収率９４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
Ｂ．  １−［２−（フェニルメトキシ）ベンジル］−６−メトキシ−２−フルオロフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１．Ｄに記載したように、Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド（４．４ｇ， ９．４ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．８ｇ， 収率４２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
Ｃ．  ６−メトキシ−２−フルオロフェニル−１−（２−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｃに記載したように、１−［２−（フェニルメトキシ）ベンジル］−６−メトキシ−２−フルオロフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （１．８ｇ， ４ミリモル）を用いて合成し 、表題の化合物を得た（１．３７ｇ， 収率９５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
Ｄ．  ６−メトキシ−２−フルオロフェニル−１−｛２−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、６−メトキシ−２−フルオロフェニル−１−（２−ヒドロキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．３７ｇ， ３．７ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．７ｇ， 収率９５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
Ｅ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛２−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例２に記載したように、６−メトキシ−２−フルオロフェニル−１−｛２−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．７ｇ， ３．５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．１１２ｇ， 収率７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
実施例４９
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−（２−ピペリジルアセトアミド）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１１３】
2004525861.tif 000102
【０３３６】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−（２−ブロモアセトアミド）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−アミノベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６５ｇ， １．５ミリモル）、ブロモアセチルブロミド（０．３３ｇ， １．６５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１７ｇ， １．６５ミリモル）の、ＴＨＦ中の溶液を室温で一晩撹拌した。過剰の試薬を水を加えてクエンチし、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥濃縮し、表題の化合物を得た（０．８３ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５５９／５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−［４−（２−ピペリジルアセトアミド）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−［４−（２−ブロモアセトアミド）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．８３ｇ， １．５ミリモル）、ピペリジン（０．１３３ｇ， １．６ミリモル）および Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ， １．８ミリモル）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ２， ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ， １２： １）により精製し、表題の化合物を得た（０．２ｇ． 収率２４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
Ｃ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−（２−ピペリジルアセトアミド）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−（２−ピペリジルアセトアミド）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５ｇ， ０．０９ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０４ｇ， 収率９５％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例５０
２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−オールの合成
【化１１４】
2004525861.tif 000103
【０３４０】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）ベンジル］−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．４５０ｇ， １．０２ミリモル）の溶液に、１−メチル−３−ピロリジノール（０．２２ｍｌ， ２．０４ミリモル）， トリ−ｎ−ブチル−ホスフィン（０．５ｍｌ， ２．０４ミリモル）および １，１’アゾジカルボニルピペリジン（０．５ｇ， ２．０４ミリモル）をそれぞれ加えた。ジクロロメタン（４ｍｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮した。生成物を円形クロマトグラフィー（１００％ ＣＨ２Ｃｌ２， 次ぎにＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ， ９５：５）により精製し、表題の化合物を得た（０．３０ｇ， 収率５６％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例４４．Ｇに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）ベンジル］−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２６５ｇ， ０．５ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．００５ｇ， 収率２％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．７−７．２ （ｍ， １１Ｈ）， ５．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４−１．７ （ｍ， ５Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例５１
２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（２−ピペリジルエトキシ）ベンジル］−６−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルメチルスルホネートの合成
【化１１５】
2004525861.tif 000104
【０３４３】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例４４．Ｆに記載した手順を用い、２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１５．６ｇ， ０．０３６モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（８．５ｇ， 収率４３％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例４４．Ｇに記載した手順を用い、２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８．４ｇ， ０．０１８モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（６．０ｇ， 収率８７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
Ｃ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（２−ピペリジルエトキシ）ベンジル］−６−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルメチルスルホネート
ピリジン（０．４ｍｌ）中の、２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．１００ｇ， ０．２ミリモル）を含む溶液に塩化メチルスルホニル（２５μｌ， ０．３２ミリモル）を加えた。５時間撹拌した後、溶媒を除去し、反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。反応物をジクロロメタンで抽出した後、濃縮した。生成物をセミ分取 （ｓｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ） ＨＬＰＣ （Ｃ−１８カラム， ０．１％ トリフルオロ酢酸を含む１０−１００％アセトニトリル／水）により精製した。所望の生成物を含むＨＰＬＣフラクションからアセトニトリルを除去した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて溶液を中性にした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（０．０１３５ｇ， 収率１３％）： １ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．７−７．１ （ｍ， １１Ｈ）， ４．７８ （ｔ， １Ｈ）， ４．１ （ｔ， ３Ｈ）， ３．４５−３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２−３．１８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例５２
２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１１６】
2004525861.tif 000105
【０３４７】
Ａ．  フェニルメチル２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセテート
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸（５．０ｇ， ０．０３モル）の溶液に炭酸カリウム（１２．４ｇ， ０．０９モル）を加えた。反応物を２０分撹拌し、その時に臭化ベンジル（８．９ｍｌ， ０．０７５モル）をフラスコに加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（９．９ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
Ｂ．  ２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセチルクロリド
ＴＨＦ／水の５：１混合物中のフェニルメチル２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］ アセテート（９．９７ｇ， ０．０３モル）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．５ｇ， ０．０６モル）の水溶液を加えた。反応物を５０℃で６時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、反応物を氷上で４ Ｎ ＨＣｌ 溶液で酸性化した。溶液から２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］酢酸を沈殿させ、濾取した。２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］酢酸（７．０ｇ， ０．０３モル）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、少量のＤＭＦ（４滴）を加えた。反応物に塩化オキサリル（５．２３ｍｌ， ０．０６モル）を加えた。反応物を６時間撹拌した後、溶媒を除去し、表題の化合物を得た（７．７ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
Ｃ．  Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセトアミド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２， ４−ジクロロアニリン（２．６７ｇ， ０．０１６５モル）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］アセチルクロリド（３．８４ｇ， ０．０１５モル）の溶液をゆっくりと加えた。３時間撹拌した後、トリエチルアミン（２ｍｌ， ０．０１５モル）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物に炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮した。固体をエーテルおよびヘキサンと共に粉砕した後、表題の化合物を得た（４．０ｇ， 収率７０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
Ｄ．  （２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−２｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド
標題の化合物を実施例４４．Ｄに記載したように、Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル｝アセトアミド（４．０ｇ， ０．０１モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（３．７２ｇ， 収率４４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
Ｅ．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例４４．Ｅに記載したように、（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−２｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド（３．５ｇ， ０．００９モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．０ｇ， 収率２２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
Ｆ．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−６（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例４４．Ｆに記載したように、２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．９６ｇ， ０．００２モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（１．２ｇ， 収率５０％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
Ｇ．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例４４．Ｇに記載したように、２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ｝ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６０ｇ， １ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．００８３ｇ， 収率１．６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．７−７．０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．２ （ｔ， １Ｈ）， ４．１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４−３．７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４−２．９ （ｍ， ８Ｈ）， １．７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例５３
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛［４−（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−６−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルアミノスルホネートの合成
【化１１７】
2004525861.tif 000106
【０３５５】
ドライアイス／アセトン浴内で冷却された、トルエン（２ｍｌ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１００μｌ， １．０８ミリモル）の溶液にギ酸（４０μｌ， １．０８ミリモル）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応後、トルエン溶液中、Ｎ−（クロロスルホニル）カルバモイルホルメートを生じた。ピリジン中の２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．１００ｇ， ０．２ミリモル）の溶液に、トルエン（１．５ｍｌ）中のＮ−（クロロスルホニル）カルバモイルホルメートの溶液を加えた。反応物を３時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した後、ジクロロメタンで抽出した。生成物をＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム， ０．１％ トリフルオロ酢酸を含む１０−１００％アセトニトリル／水）により精製し、表題の化合物を得た（０．００８３ｇ， 収率８％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．６−７．２ （ｍ， １１Ｈ）， ２．７−３．８ （ｍ， １２Ｈ）， ５．４ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｔ， １Ｈ）， ４．３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４−３．８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７−３．０ （ｍ， ７Ｈ）， １．９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例５４
２−（２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−６−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルオキシ）アセトアミドの合成
【化１１８】
2004525861.tif 000107
【０３５７】
ＴＨＦ （１ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）中の２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．１００ｇ， ０．２ミリモル）の溶液に氷上で水素化ナトリウムを加えた（０．０２４ｇ， ０．６ミリモル）。フラスコにブロモアセトアミド（０．０８３ｇ， ０．６ミリモル）を加えた。室温まで加熱しながら、反応物を６時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過濃縮した。上記のように、生成物をＨＰＬＣ により精製し、表題の化合物を得た（０．００５ｇ， 収率４．８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例５５
Ｎ−（カルバモイルメチル）−２−（２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝（６−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルオキシ））アセトアミドの合成
【化１１９】
2004525861.tif 000108
【０３５９】
ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＤＭＦ（５滴）中の２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．１００ｇ， ０．２ミリモル）の溶液に、氷上で水素化ナトリウム（０．０２４ｇ， ０．６ミリモル）を加えた。フラスコにブロモアセトアミド（０．０８３ｇ， ０．６ミリモル）を加えた。室温まで加熱しながら、反応物を６時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過濃縮した。生成物をセミ分取ＨＰＬＣ （Ｃ−１８カラム， ０．１％ トリフルオロ酢酸を含む１０−１００％アセトニトリル／水）により精製し、表題の化合物を得た（０．００８ｇ， 収率７．０％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．６−７．３ （ｍ， １１Ｈ）， ６．０ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）， ５．５５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）， ４．７ （ｔ， １Ｈ）， ４．５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例５６
２−シクロプロパンカルボニル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１２０】
2004525861.tif 000109
【０３６１】
Ａ．  ２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド
２０ｍＬのＤＭＦ中の、２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチルアミン（２．８０ｇ， １２．３ミリモル）、４−ヒドロキシフェニル酢酸（２．２５ｇ， １４．８ミリモル）、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７９ｍＬ， １６ミリモル）およびＥＤＣｌ（３．０７ｇ， １６ミリモル）を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー （ＳｉＯ２， ヘキサン／酢酸エチル， １：１）により精製し、表題の化合物を得た（２．５０ｇ， 収率５６％）： ＥＳ−ＭＳ， （ｍ／ｚ） ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
Ｂ．  １−（４−ヒドロキシベンジル）−（６−フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例４４．Ｅに記載したように、２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド（３．６９ｇ， ０．０１モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．５７ｇ， 収率１７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
Ｃ．  ２−シクロプロパンカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−（６−フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のシクロプロパンカルボン酸（５６μｌ， ０．７ミリモル）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９９７ｇ， ０．５２ミリモル）を加えた後、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の１−（４−ヒドロキシベンジル）−（６−フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１５０ｇ， ０．４３ミリモル）を加えた。反応物を一晩撹拌した。溶媒を除去した。反応物を酢酸エチルで希釈した後、１ Ｎ ＨＣｌ、１０％炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過濃縮し、表題の化合物を得た（０．１５ｇ， 収率８４％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
Ｄ．  ２−シクロプロパンカルボニル−１−｛［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝）−（６−フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例４４．Ｆに記載したように、２−シクロプロパンカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−フェニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１５ｇ， ０．３６ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０５０ｇ， 収率２７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
Ｅ．  ２−シクロプロパンカルボニル−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例４４．Ｇに記載したように、２−シクロプロパンカルボニル−１−［［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝）−（６−フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン （０．０５０ｇ， ０．１ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０１ｇ， 収率２２％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．５−７．０ （ｍ， ７Ｈ）， ５．５ （ｍ， ０．５ Ｈ） ５．２ （ｍ， ０．５ Ｈ） （アミド結合回転異性体）， ４．５−４．６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０−４．２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８−３．９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６−３．７ （ｍ， ０．５Ｈ） （アミド結合回転異性体）， ３．０−３．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５−２．９ （ｍ， ８Ｈ）， １．６−１．８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１−１．４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６−１．１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５−０．６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ０．３−０．４ （ｍ， ０．５Ｈ） （アミド結合回転異性体）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例５７
２−（２−メチルプロパノイル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１２１】
2004525861.tif 000110
【０３６７】
Ａ．  ２−（２−メチルプロパノイル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−（６−フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例５６．Ｃに記載したように、イソ酪酸（１０３μｌ， １．１２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ， ０．４モル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０５４ｇ， 収率３６％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
Ｂ．  ２−（２−メチルプロパノイル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例４４．Ｆおよび４４．Ｇに記載したように、２−メチルプロパノイル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−（６−フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５４ｇ， ０．１３ミリモル）を出発材料として用いて合成し、標題の化合物を得た（０．００４ｇ， 収率７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
実施例５８
２−シクロヘキサンカルボニル−１−｛［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１２２】
2004525861.tif 000111
【０３７０】
Ａ．  ２−シクロヘキサンカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−フェニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例５６．Ｃに記載したように、シクロヘキサンカルボン（０．１４３ｇ， １．１２ミリモル）を用いて合成した。粗生成物を円形クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た（０．０５６ｇ， 収率３３％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
Ｂ．  ２−シクロヘキサンカルボニル−１−［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝）−６−フェニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例４４．Ｆに記載したように、２−シクロヘキサンカルボニル−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−フェニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５６ｇ， ０．１２ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．０５６ｇ， 収率６８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
Ｃ．  ２−シクロヘキサンカルボニル−１−｛［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例４４．Ｇに記載したように、２−シクロヘキサンカルボニル−１−｛［４−（２−ピペリジルエトキシ）フェニル］メチル｝−６−フェニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０５６ｇ）を用いて合成し、表題の化合物を得た（０．００８ｇ， 収率１７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．５−７．１ （ｍ， ７Ｈ）， ５．６ （ｔ， ０．５Ｈ）， ４．９ （ｔ， ０．５Ｈ） （アミド結合回転異性体）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．７−３．１ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８−１．９ （ｍ， １６Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例５９
２−（４−フルオロフェニル｝−１−［（４−ヒドロキシフェニル｝メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
【化１２３】
2004525861.tif 000112
【０３７４】
標題の化合物を実施例２に記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−１−｛４−ヒドロキシベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．８ｇ， ２．２ミリモル）を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ヘキサン／酢酸エチル， ２：１）により精製し、表題の化合物を得た（０．４ｇ， 収率５７％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
実施例６０
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
【化１２４】
2004525861.tif 000113
【０３７６】
Ａ．  Ｎ−｛２−［（３−フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（４−フルオロフェニル）］アセトアミド
標題の化合物を実施例３．Ａに記載したように、（４−フルオロフェニル）−｛ｚ−［２−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン（６．４２ｇ， ２０ミリモル）および塩化４−フルオロフェニルアセチル（３．４５ｇ， ２０ミリモル）を用いて合成し、表題の化合物を得た（９ｇ， 収率９９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
Ｂ．  １−｛４−フルオロベンジル｝−６−フェニルメトキシ−２−フルオロフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１．Ｄに記載したように、Ｎ−｛２−［（３−フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−｛２−（４−フルオロフェニル）｝アセトアミド （９ｇ， １９．７ミリモル）を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、標題の化合物を得た（３．２ｇ， 収率３６％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
Ｃ．  １−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−フェニルメトキシ−２−フルオロフェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２ｇ， ０．４５ミリモル）を用いて合成した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ヘキサン／酢酸エチル， ２：１）により精製し、標題の化合物を得た（０．１ｇ， 収率６２％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例６１−１３４
コンビナトリアルライブラリーを得るための試験方法
反応スキーム
コンビナトリアルライブラリーを得るためのスキーム（実施例６１−１３４）
【化１２５】
2004525861.tif 000114
【０３８０】
Ａ．  塩化４−（２−ブロモエトキシ）フェニルアセチル
４−ヒドロキシフェニル酢酸（１００ｇ， ０．６モル）および炭酸セシウム（２５０ｇ）を３００ｍＬの無水アセトニトリルに懸濁し、続けて１，２−ジブロモエタン（３００ｍＬ）を加えた。この懸濁液を機械的攪拌器および還流冷却器を取り付けた２Ｌ 三つ口丸底フラスコ内で２４時間還流させた後、室温に冷却した。混合物を、エチルエーテルを加えて２Ｌの量に希釈し、懸濁液を濾過した。濾液を真空濃縮すると無色のオイルが得られ、これを真空蒸留（０．２ｍｍＨｇ， １４０−１４５℃）により精製し、４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル酢酸メチルを無色のオイルとして得た（９３．１４ｇ， 収率６０％）。４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル酢酸メチルをメタノール（２５０ｍＬ）に取り、得られた溶液を０℃に冷却した。最小限の水に溶解した水酸化ナトリウム（２９ｇ）をメタノール溶液に滴下し、混合物を０℃でさらに３０分間攪拌した。この溶液を室温に温めた後、濃縮すると白色の固体が得られた。この残渣を水に取り、溶液をエチルエーテルで１回洗浄した。次いで、濃塩酸水溶液を加えて水溶液をｐＨ１に酸性化すると濃厚な懸濁液が得られた。濾過および乾燥し、４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル酢酸を無色の固体として得た（８６ｇ， 収率９７％）。４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル酢酸（５０ｇ）を塩化チオニル（７０ｍＬ）に取り、窒素雰囲気下、２時間還流させた。分別真空蒸留（０．２ｍｍＨｇ， １３９−１４０℃）により塩化４−（２−ブロモエトキシ）フェニルアセチルを無色のオイルとして得（４６．０ｇ， 収率８６％）、これを冷却により急速に結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．９５， ６．７６， ６．６０ （ｍ， １１ Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
Ｂ．  １−［４−（２−ブロモエトキシ）ベンジル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
塩酸Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ベンジルオキシフェネチルアミン（１９．１ｇ， ５３．４ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、続けてピリジン（１１ｍＬ， １３３．５ミリモル）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化４−（２−ブロモエトキシ）−フェニルアセチル（１６．３ｇ， ５８．７ミリモル）をアミン溶液に３０分にわたって滴下し、続けて混合物を室温に温めた。この溶液を１．０Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。濾液を濃縮すると黄色のオイルが得られた（３４．２ｇ）。このオイルを無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）に取り、溶液にオキシ塩化リン（７５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１２時間還流させた後、室温に冷却し、濃縮するとオイルが得られた。この残渣を酢酸エチルに取り、溶液を０℃に冷却し、続けて同量の水をゆっくりと加えて慎重にクエンチした。有機層をさらなる水、次ぎに、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機層を濃縮するとオイルが得られ、これをジクロロメタンおよびメタノール（１：１， ２５０ｍＬ）に取った。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ）を１５分にわたって滴下した。混合物を室温に温め、さらに１５分攪拌した。その間に水素ガスの放出が止んだ。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。有機層をさらなる水、次ぎに、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮すると黄色のオイルが得られた。このオイルを酢酸（１７５ｍＬ）中、３０％臭化水素に取り、溶液を１５分間攪拌した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とで分液した。固体炭酸水素ナトリウム（７５ｇ）を少しずつ加え、有機層をさらなる水、次ぎに、塩化ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過、濃縮およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、１−［４−（２−ブロモエトキシ）ベンジル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールを黄色のオイルとして得た（８．７５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ６．９５， ６．７６， ６．６０ （ｍ， １１ Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１−３．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
Ｃ．  １−［４−（２−ブロモエトキシ）ベンジル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールのアルキル化のための一般的な方法
１６ｍｍ×１００ｍｍスクリューキャップチューブに該臭化物（７５ｍｇ， ０．１６４ミリモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を充填した。好適な第２級アミン（１．０ミリモル， ６．１当量）を加え、チューブを密閉した。この反応物を磁気攪拌しながら７０℃で２４時間加熱した。反応物を２３℃に冷却し、アセトニトリル／水（１：１， ２ｍＬ）に溶かし、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム， ０．１％ＨＣｌを含有する１０％−９０％アセトニトリル水溶液）により精製した。生成物を単離し、凍結乾燥により溶媒を除去した。総ての最終生成物をＥＳ−ＭＳにより同定した。
【０３８３】
Ｄ．  代表的化合物
上記の方法により、表４に記載の化合物を合成した。
【０３８４】
【表４】
2004525861.tif 000115
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【０３８５】
実施例１３５
２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１−｛４−［（１−ピペリジル）プロパ−２−エニル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１２６】
2004525861.tif 000131
反応スキーム
実施例１３５および１３６のスキーム（炭素側鎖）
【化１２７】
2004525861.tif 000132
【０３８６】
窒素雰囲気下、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモベンジル）−６−フェニルメトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５０２ｇ， １ミリモル）の溶液にＰｄ（ｄｂａ）３（０．０９２ｇ， ０．１ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１２２ｇ， ０．４ミリモル）、ＴＥＡ（３ｍＬ）およびピペリジンアリル（０．２５ｇ， ２ミリモル）を加えた。この反応物を１００℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を水でクエンチし、５％ＨＣｌ溶液を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ， ９５：５）により精製し、標題の化合物を得た（０．１１３ｇ， 収率２１％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ５４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
実施例１３６
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（１−ピペリジル）プロピル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
【化１２８】
2004525861.tif 000133
【０３８８】
標題の化合物を実施例４４．Ｇに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（１−ピペリジル）プロパ−２−エニル］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．１０ｇ， ０．１８ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．００９ｇ， 収率１１％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例１３７
２−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝イソインドリン
【化１２９】
2004525861.tif 000134
反応スキーム
実施例１３７、１３８のスキーム
【化１３０】
2004525861.tif 000135
【０３９０】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メトキシイソインドリン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、臭化トリフェニル（５−メトキシ−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−１−イル）ホスホミウム （１０．００ｇ， １９．８ミリモル）（Ｓａｋａｍｏｔｏ ら， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３１， ２６９８−２７０７， １９８３）および４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１０．０７４ｇ， ２４．０ミリモル）の溶液に−１０℃でトリエチルアミン（４ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣にエチルエーテルを加え、（Ｅ）−および（Ｚ）−６−メトキシ−３−｛［（４−フェニルメトキシ）フェニル］メチレン｝イソベンゾフラン−１−オンの混合物を得た（４．５６ｇ， 収率６４％）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、（Ｅ）−および（Ｚ）−６−メトキシ−３−｛［（４−フェニルメトキシ）フェニル］メチレン｝イソベンゾフラン−１−オン（２．００ｇ， ５．５８ミリモル）、４−フルオロアニリン（４ｍＬ）ならびに酢酸（３ｍＬ）の溶液を準備し、１２０℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルでクエンチし、５％塩酸溶液、次ぎに重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， １５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、（Ｅ）−および（Ｚ）−６−メトキシ−３−｛［（４−フェニルメトキシ）フェニル］メチレン｝イソインドリン−１−オンの混合物を得た（１．５２９ｇ， 収率６１％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。（Ｅ）−および（Ｚ）−６−メトキシ−３−｛［（４−フェニルメトキシ）フェニル］メチレン｝イソインドリン−１−オンの混合物（１．４０ｇ， ３．１ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した後、パラジウム（活性炭担持１０重量％， ０．２０ｇ）を加え、水素下、反応物を一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮し、エチルエーテル、さらにＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、標題の化合物を得た（１．０９４ｇ， 収率９７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．６０−６．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝イソインドリン−１−オン
標題の化合物を実施例３．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ヒドロキシフェニル］メチル］−６−メトキシイソインドリン−１−オン（１．０５ｇ， ２．８９ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（１．０９７ｇ， 収率８０％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ５．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ および ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
Ｃ．  ２−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝イソインドリン
窒素下、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝イソインドリン−１−オン（０．５０ｇ， １．０５ミリモル）の溶液にテトラヒドロフラン（２ｍＬ， ３ミリモル）中１．５Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液を加えた。還流下で５時間加熱した後、この反応物を室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ２０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（０．２９７ｇ， 収率６１％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．０５ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６１−６．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０−４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９８−３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
実施例１３８
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシベンジル）イソインドリン−５−オール
【化１３１】
2004525861.tif 000136
【０３９４】
窒素下、−１０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル））−５−メトキシ−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンジル｝イソインドリン（０．１４ｇ， ０．３ミリモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ，．０．６ミリモル）中１．０Ｍ三臭化ホウ素溶液を滴下した。−１０℃で１時間攪拌した後、この反応物を氷および飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、その後、塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、残渣をＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム， ０．１％トリフルオロ酢酸含有１０−１００％アセトニトリル／水）により精製し、標題の化合物を得た（０．０８４ｇ， 収率８４％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６１−６．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．００−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）；； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ３３６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１３９
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１３２】
2004525861.tif 000137
反応スキーム
実施例１３９のスキーム
【化１３３】
2004525861.tif 000138
【０３９６】
Ａ．  １−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］エタノン
乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の、１−（ヒドロキシフェニル）エタノン（２．７２ｇ， ２０．０ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（７．６７６ｇ， ４０．０ミリモル）、および炭酸カリウム（５．５２ｇ， ４０ミリモル）の混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ２０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（１．９１ｇ， 収率３９％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
Ｂ．  ［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］グリオキサル
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の、二酸化セレン（０．８２１ｇ， ７．４ミリモル）の懸濁液を、二酸化セレンが溶解するまで５５℃で加熱した。この溶液に１−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］エタノン（１．８０ｇ， ７．４ミリモル）を加え、反応物を４時間加熱還流した。反応物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（１．８５３ｇ， 収率９７％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ２５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
Ｃ．  １−［４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル］−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（４−フルオロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン（０．６４３ｇ， ２．０ミリモル）および［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］グリオキサル（０．６１７ｇ， ２．４ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．３４２ｇ， ３．０ミリモル）を加えた。この反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（０．８７９ｇ， 収率７８％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．００ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９−６．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｍ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
Ｄ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンゾイル｝−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１−［４−（２−ブロモエトキシ）ベンゾイル］−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．８０ｇ， １．４３ミリモル）およびピペリジン（０．８６ｇ， １０．１ミリモル）の、ジメチルホルムアミド中の溶液を室温で３時間攪拌した。この反応物を食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２， 酢酸エチルおよび３−５％メタノール／酢酸エチル）により精製し、標題の化合物を得た（０．５９４ｇ， 収率７４％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７９−６．９２ （ｍ， １０Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ および ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ５６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
Ｅ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンゾイル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−［（２−ピペリジル）エトキシ］ベンゾイル｝−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３５ｇ， ０．６２ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．０３９ｇ， 収率１３％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７９−７．００ （ｍ， ７Ｈ）， ６．５６−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）．； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
実施例１４０
２−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−（４−ピリジル）フェニルメチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールおよび関連化合物の合成
【化１３４】
2004525861.tif 000139
反応スキーム
実施例１４０および１４１のスキーム
【化１３５】
2004525861.tif 000140
【０４０２】
Ａ．  ２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−［（４−（４−ピリジル）フェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍＬ）中の１−（４−ブロモベンジル）−６−フェニルメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５００ｍｇ， １ミリモル）の溶液に、リン酸カリウム（２．１２ｇ， １０ミリモル）およびピリジン−４−ホウ素酸（１８５ｍｇ， １．５ミリモル）を加えた。窒素下、この反応混合物を１８時間９０℃に加熱した。得られた混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると未精製の黒色のオイルが得られた。このオイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（２６０ｍｇ， 収率５０％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｔ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｔ， １Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｔ， １Ｈ）。
【０４０３】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−（４−ピリジル）フェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
エタノール（２０ｍＬ）中の、２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１−［（４−（４−ピリジル）フェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５００ｍｇ， １．０ミリモル）を含有する溶液に水酸化パラジウム・カーボン（２０％， １００ｍｇ）を加えた。水素下、この混合物を周囲温度で６時間攪拌した後、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮すると黄色の固体が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（３０−８０％アセトニトリル／水， ０．１％ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た（３６０ｍｇ， 収率８７％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ （ｄ， ２ｈ）， ６．９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｔ， １Ｈ）， ３．５３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， １Ｈ）。
【０４０４】
Ｃ．  関連化合物の合成
上記の方法により、表５に記載の以下の化合物を合成した。
【０４０５】
【表５】
2004525861.tif 000141
【０４０６】
実施例１４１
２−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−（４−ピペリジル）フェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１３６】
2004525861.tif 000142
【０４０７】
２−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−（４−ピペリジル）フェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
窒素下、１０ｍｌのＴＨＦ中の２−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−（４−ピリジル）フェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（０．２０ｇ， ０．４９ミリモル）の溶液を室温でリチウムトリエチルボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ， ２．０ミリモル）で処理した。この混合物を１時間攪拌し、４ｍＬのメタノールを滴下してクエンチした。溶液をジエチルエーテルおよび１Ｎ塩酸水溶液で希釈した。分液し、有機層を廃棄した。水層のｐＨを８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３０−８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ， ０．１％ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た（２０ｍｇ， 収率１２％）： ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
実施例１４２
（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸エチルの合成
【化１３７】
2004525861.tif 000143
【０４０９】
Ａ．  （２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸エチル
標題の化合物を実施例１３５に記載したように、１−（４−ブロモベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．２２ｇ， ２．４３ミリモル）およびアクリル酸エチル（０．５０ｇ， ５．０ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（１．１４６ｇ， 収率９０％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３−７．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９−６．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔ， １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ５２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
Ｂ．  （２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸エチル
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸エチル（０．３６ｇ， ０．６９ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．１７６ｇ， 収率５９％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ １Ｈ）， ４．２６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， （１Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｔ， １Ｈ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ） ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例１４３
（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸の合成
【化１３８】
2004525861.tif 000144
【０４１２】
Ａ．  （２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸エチル（０．１６ｇ， ０．３７ミリモル）の溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水塩（０．２０ｇ， ４．７７ミリモル）の溶液を加えた。これを室温で２０時間攪拌した後、テトラヒドロフランを蒸発させた。水溶液を５％ＨＣｌ水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ７５−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（０．８５ｇ， 収率５７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， ！Ｈ）， ４．７５ （ｔ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１４４
（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミドおよび関連化合物の合成
【化１３９】
2004525861.tif 000145
【０４１４】
Ａ．  （２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸
標題の化合物を実施例１４３．Ａに記載したように、（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸エチル（０．９８９ｇ， １．９ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．８６４ｇ， 収率９２％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３−７．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｔ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８８−３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
Ｂ．  （２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸（０．４３ｇ， ０．８７ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．４２４ｇ， 収率９４％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３−７．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７０−６．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｓ および ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
Ｃ．  （２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エナミド
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エナミド（０．４２２ｇ， ０．８１ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．９５ｇ， 収率２７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９０−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５８ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３−３．１８ （ｓ および ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
Ｄ．  関連化合物の合成
上記の方法により、表６に記載の以下の化合物を合成した。
【０４１８】
【表６】
2004525861.tif 000146
2004525861.tif 000147
【０４１９】
実施例１４５
（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エンヒドロキサム酸の合成
【化１４０】
2004525861.tif 000148
【０４２０】
Ａ．  （２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）−Ｎ−（フェニルメトキシ）プロパ−２−エナミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸（０．３６５ｇ， ０．７４ミリモル）、塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（０．１６ｇ， １．０ミリモル）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２１ｇ， １．０ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．３２３ｇ， 収率７３％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．００ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０−７．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６−６．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ １Ｈ）， ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８８−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
Ｂ．  （２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エンヒドロキサム酸
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）−Ｎ−（フェニルメトキシ）プロパ−２−エナミド（０．３２ｇ， ０．５３ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．１４１ｇ， 収率６３％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １０．７２ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， １Ｈ）， ４．８４ （ｔ， １Ｈ）， ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例１４６
１−｛［４−（（１Ｅ）−２−（１，３−オキサゾリン−２−イル）ビニル）フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１４１】
2004525861.tif 000149
【０４２３】
Ａ．  （２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパ−２−エナミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸（０．４９４ｇ， １．０ミリモル）およびエタノールアミン（０．１２２ｇ， ２．０ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．３２２ｇ， 収率６０％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．０２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２−７．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．００ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９−６．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３７ （ｄ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， １Ｈ）， ３．８０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．４５−３．５６ （ｍ ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
Ｂ．  １−｛［４−（（１Ｅ）−２−（１，３−オキサゾリン−２−イル）ビニル）フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、（２Ｅ）−３−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパ−２−エナミド（０．３２ｇ， ０．６ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．１３６ｇ， ０．７８ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．２０５ｇ， ０．７８ミリモル）の溶液を滴下した。これを室温で２０時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。次いで、この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（０．２６７ｇ， 収率８６％）：１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．２９−７．４４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９−６．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， １Ｈ）， ４．３５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
Ｃ．  １−｛［４−（（１Ｅ）−２−（１，３−オキサゾリン−２−イル）ビニル）フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４．Ｆに記載したように、１−｛［４−（（１Ｅ）−２−（１，３−オキサゾリン−２−イル）ビニル）フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２６５ｇ， ０．５１ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．１４６ｇ， 収率６７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｔ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｍ ２Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
実施例１４７
１−｛［４−（（１Ｅ）−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）ビニル）フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１４２】
2004525861.tif 000150
【０４２７】
Ａ．  １−｛［４−（（１Ｅ）−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）ビニル）フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
アセトニトリル（３５ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）プロパ−２−エナミド（２．００ｇ， ４．０６ミリモル）の溶液をアジ化ナトリウム（１．５８ｇ， ２４．３６ミリモル）およびテトラクロロシラン（０．９３０ｍＬ， ８．１０ミリモル）で処理した。窒素下、この溶液を１８時間９０℃に加熱した。反応混合物を冷５％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、クロロホルム（３×５０ｍＬ）、次ぎに、酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると未精製の固体が得られた（１．６８ｇ）。この固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ８０％酢酸エチル／ヘキサン、次ぎに、１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、標題の化合物を得た（１．３ｇ， 収率６０％）。ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５１８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ， ６Ｈ）， ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， １Ｈ）。
【０４２８】
Ｂ．  １−｛［４−（（１Ｅ）−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル））ビニル］フェニル｝メチル−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−｛［４−（（１Ｅ）−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）ビニル）フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７００ｍｇ， １．３５ミリモル）の溶液に、−１０℃において、ジクロロメタン（４．０５ｍＬ， ４．０５ミリモル）中１．ＯＭ ＢＢｒ３を加えた。この溶液を−１０℃で１時間攪拌した後、氷および５％重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると未精製の赤色の固体が得られた。この固体を分取ＨＰＬＣ（３０−８０％アセトニトリル／水， ０．１％ＴＦＡ）により精製し、標題の化合物を得た（５ｍｇ， 収率＜１％）。ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例１４８
１−（｛４−（１Ｅ）−２−（２−メチル（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル））ビニル｝メチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１４３】
2004525861.tif 000151
【０４３０】
Ａ．  １−｛｛４−［（１Ｅ）−２−（２−メチル（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル））ビニル］フェニル｝メチル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の１−｛［４−（（１Ｅ）−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）ビニル）フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４３０ｍｇ， ０．８３１ミリモル）を含有する溶液に炭酸セシウム（８１２ｍｇ， ２．４９３ミリモル）およびヨウ化メチル（０．０６ｍＬ， １．０ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、得られたオイルを酢酸エチル、次ぎに蒸留水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色のオイルが得られた。この褐色のオイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（１００ｍｇ， 収率２３％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
Ｂ．  １−（｛４−（１Ｅ）−２−（２−メチル（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル））ビニル｝メチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
標題の化合物を実施例１４７．Ｂに記載したように、１−｛｛４−［（１Ｅ）−２−（２−メチル（１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル））ビニル］フェニル｝メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１００ｍｇ， ０．１８８ミリモル）を用いて合成し、分取ＨＰＬＣ（３０−８０％アセトニトリル／水， ０．１％ＴＦＡ）により精製した後、標題の化合物を得た（０．０１５ｇ， 収率１８％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ ９．１９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｔ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ， １Ｈ）。
【０４３２】
実施例１４９
２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−（Ｎ−ピペリジル）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール二塩酸塩の合成
【化１４４】
2004525861.tif 000152
【０４３３】
Ａ．  １−｛４−（Ｎ−ピペリジル）ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
窒素下、１−（４−ブロモベンジル）−６−フェニルメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．８２ｇ，１．６ミリモル）およびピペリジン（０．１７ｇ， １．９６ミリモル）を無水トルエン（５０ｍＬ）の入った１００ｍｌ丸底フラスコに入れる。ＮａＯｔＢｕ（０．２２ｇ， ２．３ミリモル）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０２９ｇ， ２モル％）およびＰ（ｏ−トリル）３（０．０２ｇ， ６モル％）を加え、混合物を一晩加熱還流する。この反応物を室温に冷却し、食塩水、次ぎにエチルエーテルで処理する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ヘキサン／酢酸エチル， ６：１）により精製し、標題の化合物を得る（０．４０ｇ， 収率４９％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
Ｂ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−｛４−（Ｎ−ピペリジル）ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール二塩酸塩
１−｛４−（Ｎ−ピペリジル）ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−６−フェニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２５ｇ， ０．４９ミリモル）を実施例１４．Ｄに記載したように、１０％Ｐｄ／Ｃを用いてＨ２で処理し、１−｛４−（Ｎ−ピペリジル）ベンジル｝−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールを得た。エーテル中、濃ＨＣｌで遊離塩基の処理を行うと純粋な白色の固体が得られる。この沈殿物を濾別し、高真空下で乾燥させ、標題の化合物を得る（０．０９６ｇ， 収率４７％）： 融点 １７７−１７９℃（ｄｅｃ．）。
【０４３５】
実施例１５０
１−アセチル−４−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）ピペラジンの合成
【化１４５】
2004525861.tif 000153
【０４３６】
Ａ．  １−アセチル−４−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）ピペラジン
アルゴン雰囲気下で、１−（４−ブロモベンジル）−６−フェニルメトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．０ｇ， １．９９ミリモル）、ジベンジリデンアセトンパラジウム（３６ｍｇ， ０．０４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（７４ｍｇ， ０．１２ミリモル）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９ｇ， ３．０ミリモル）およびＮ−アセチルピペラジン（０．３８ｇ， ３．０ミリモル）の、２ｍｌのトルエン中の混合物を封管に加え、８０℃で１６時間加熱した。この封管を室温に冷却し、管の内容物を分液漏斗に移した。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， クロロホルム／メタノール， ９９：１）により精製し、標題の化合物を得た（０．４５ｇ， 収率４１％）： ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ）５５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
Ｂ．  １−アセチル−４−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）ピペラジン
標題の化合物を実施例１４．Ｄに記載したように、１−アセチル−４−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝フェニル）ピペラジン（０．４５ｇ， ０．８２ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（５０ｍｇ， 収率１３％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５−７．０ （ｍ， １１Ｈ）， ４．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３−３．５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７−３．１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０ （ｓ， ３Ｈ）， ＥＳ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例１５１
１−（｛４−［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］フェニル｝メチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの合成
【化１４６】
2004525861.tif 000154
【０４３９】
Ａ．  ５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中２．０Ｍジメチルアミン溶液中の、２，５−ジブロモピリジン（１１．８４ｇ， ５０．０ミリモル）の溶液を封管に入れ、１２０℃で１２時間加熱した。この反応物を酢酸エチルでクエンチし、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， １０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（８．６７ｇ， 収率８６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， １Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ６Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
Ｂ．  ２−（ジメチルアミノ）−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン
トルエン（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７１ｇ， ３．５ミリモル）、ビス（トリブチルスズ）（２．４３６ｇ， ４．２ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０４ｇ， ０．３５ミリモル）の混合物を１２０℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２， １０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（０．７９８ｇ， 収率５５％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２８−１．７０ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８５−０．９５ （ｍ， ９Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
Ｃ．  １−（｛４−［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］フェニル｝メチル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１３５に記載したように、１−（４−ブロモベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６０ｇ， ０．１２ミリモル）および２−（ジメチルアミノ）−５−（トリブチルスタンニル）ピリジンを用いて合成し、標題の化合物を得た（０．５８１ｇ， 収率９０％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３２−７．４５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２−６．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５８ （ｄ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｔ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
Ｄ．  １−（｛４−［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］フェニル｝メチル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール
窒素下、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（｛４−［６−（ジメチルアミノ）（３−ピリジル）］フェニル｝メチル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５８ｇ， １．０７ミリモル）の溶液にジクロロメタン中１．０Ｍ三臭化ホウ素−硫化メチル錯体溶液を室温で滴下した。５時間攪拌した後、この反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（０．３４６ｇ， 収率７１％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３−６．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０９ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｍ １Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
実施例１５２
６−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル］メチル｝インドール−２−カルボン酸の合成
【化１４７】
2004525861.tif 000155
実施例１５２および１５３のスキーム
【化１４８】
2004525861.tif 000156
【０４４４】
Ａ．  ４−メチル−３−ニトロフェニル酢酸
乾燥ジクロロメタン中、４−メチルフェニル酢酸（１．５０ｇ， １０．０ミリモル）の溶液に硝酸（発煙， １．５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で２時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で２回、次ぎに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題の化合物を得た（１．６６ｇ， 収率８５％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
Ｂ．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−｛２−［（３−フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド
窒素下、クロロベンゼン（８０ｍＬ）中の、（４−フルオロフェニル）｛２−［３−（フェニルメトキシ）フェニル］エチル｝アミン（１１．０３ｇ， ３４．３ミリモル）および４−メチル−３−ニトロフェニル酢酸（６．７ｇ， ３４．３ミリモル）の懸濁液に、ジクロロメタン（２０．６ｍＬ， ４１．２ミリモル）中２．０Ｍ三塩化リン溶液を加えた。この反応物を１３０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を酢酸エチルでクエンチし、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， １５−７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（１３．０６ｇ， 収率７６％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１−７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｔ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
Ｃ．  ２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）メチル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
標題の化合物を実施例１．Ｄに記載したように、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−Ｎ−｛２−［３−フェニルメトキシ］フェニル｝エチル｝アセトアミド（１２．９０ｇ， ２５．８８ミリモル）を用いて合成し、標題の化合物を得た（５．９１ｇ， 収率４７％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｔ， １Ｈ）， ３．４５−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ １Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｔ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
Ｄ．  ６−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル］−メチル｝インドール−２−カルボン酸エチル
エチルエーテル（３０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）メチル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．５５ｇ， ７．３６ミリモル）の溶液にエタノール（３ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６５２ｇ， １４．７ミリモル）を加えた。この反応物を１０分間攪拌した後、エチルエーテル（１０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（４．６０ｇ， ３１．４ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を除去した。この残渣にエタノール（４０ｍＬ）および亜鉛粉末（５．５０ｇ）を加えた後、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ溶液を滴下した。混合物を７０℃油浴で１６時間攪拌した後、これをセライトで濾過し、セライトを酢酸エチルですすいだ。該酢酸エチルに飽和重炭酸ナトリウムを加え、濾過した。酢酸エチル層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， １０−３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（３．５５ｇ， 収率９０％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ８．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ）， ６．８７−６．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｔ， １Ｈ）， ４．３９ （ｑ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８９−３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｔ， １Ｈ）， １．４１ （ｔ， ３Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
Ｅ．  ６−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル］メチル｝インドール−２−カルボン酸
１，４−ジオキサン中の６−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル］−メチル｝インドール−２−カルボン酸エチル（３．４５ｇ， ６．４５ミリモル）の溶液に、水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．５ｇ， ３５．０ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、１，４−ジオキサンを蒸発させ、ｐＨが約４になるまで５％ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると未精製の中間体が得られた。これを、さらなる精製をすることなく次の反応に使用した。
【０４４９】
水素下、酢酸エチル（２５ｍＬ）中の、未精製の中間体およびパラジウム／活性炭（１０重量％， １．００ｇ）の懸濁液を一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２， ５０−７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物を得た（２．２２８ｇ， 収率８３％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ９．２９ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｄ， １Ｈ）， ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｔ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例１５３
（６−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドの合成
【化１４９】
2004525861.tif 000157
【０４５１】
Ａ．  （６−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）］メチル｝インドール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド
標題の化合物を実施例３４．Ｂに記載したように、６−｛［２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル］メチル｝インドール−２−カルボン酸（０．２５ｇ， ０．６ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ， ２．０ミリモル）中２．０Ｍジメチルアミン溶液を用いて合成し、標題の化合物を得た（０．１２７ｇ， 収率４８％）： １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ９．０５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６−６．７６ （ｍ， ７Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．８０ （ｔ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｍ および ｓ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄｔ， １Ｈ）； ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
実施例１５４
Ｕ２ＯＳ骨肉腫細胞におけるＥＲ−選択性
ヒトＵ２ＯＳ骨肉腫細胞（ＡＴＣＣ）を標準分子生物学技術を用いてヒト全長ＥＲ−αまたはＥＲ−β各々の発現ベクターで安定したトランスフェクションを行った。高レベルのＥＲ−αまたはＥＲ−β ｍＲＮＡを発現する安定したサブクローンが得られた。ＥＲ−αまたはＥＲ−βの発現はＲＮアーゼ保護分析を使用して確認した。親Ｕ２ＯＳ細胞ではＥＲ−αおよびＥＲ−βとも測定可能な量での発現は全くなかった。
【０４５３】
細胞をウェルあたり８０００細胞の密度で活性炭処理済みのウシ胎児血清を加えたフェノールレッド不含培地の入った９６ウェルプレートで培養した。２４時間後、ビヒクル（０．２％ＤＭＳＯ）または指示濃度の試験化合物（０．２％ＤＭＳＯ中）のいずれかで細胞を処理した。３０分後、１０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ−１βおよび１０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−αで細胞を刺激した。２４時間後、商業的に入手可能なＥＬＩＳＡキットを用い、製造業者の使用説明書に従って、サイトカイン産生（ＩＬ−６）について培地上清を解析した。ビヒクル（０．２％ＤＭＳＯ）の存在下でのサイトカイン産生を１００％とした。
【０４５４】
多くの本発明の代表的化合物、ならびに先行技術の試験化合物に関するこのアッセイの結果を表７に記載する。この表では、活性をＤＭＳＯ対照（１００％）に対する５０％阻害によって算出されるＩＣ５０で示している。この試験での先行技術試験化合物はｌ７−β−エストラジオール、塩酸ラロキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェンおよび発行されたＰＣＴ国際公開第９６／２１６５６号で開示された以下の化合物であった（本明細書では「化合物Ａ」と記した）。
【０４５５】
【化１５０】
2004525861.tif 000158
【表７】
2004525861.tif 000159
【０４５６】
上記の表を参照すると、先行技術化合物（１７−β−エストラジオールを除く）がＥＲ−βに対するよりもＥＲ−αに対してより選択的であったのに対して、本発明の代表的な化合物はＥＲ−αに対する特異性を上回る特異性をＥＲ−βに対して示した。
【０４５７】
実施例１５５
乳癌細胞におけるＥＲ−選択性
タモキシフェン耐性乳癌ＬＣＣ１およびＬＣＣ２細胞（Ｒ． Ｃｌａｒｋｅ， Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）をウェルあたり５０００細胞で５％活性炭処理済ウシ胎児血清を含有するフェノールレッド不含培地の入った９６ウェルディッシュで培養した。３時間後、連続希釈により試験化合物を調製し、細胞に加え、最終濃度０．２％ＤＭＳＯとした。新たに化合物を調製し、４日間毎日加えた。この際、４８時間後に培地交換を行った。５日目に、［３Ｈ］−チミジン（２．５μＣｉ／ｍｌ）を９６ウェルディッシュの各ウェルに加え、このプレートを３７℃で６時間インキュベートした。インキュベーション終了時に細胞を溶解し、シンチレーションカウンターを用いて取り込まれた［３Ｈ］−チミジンを測定した。
【０４５８】
本発明の化合物１０２（実施例５）に関するこの試験の結果は、図１Ａ（ＬＣＣ１細胞について）および図１２Ｂ（ＬＣＣ２細胞について）に記載している。この試験により本発明の代表的化合物がタモキシフェン耐性乳癌細胞系に有効であることが明示される。
【０４５９】
本明細書では本発明の特定の実施形態を例示を目的に記載してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形が行えることは明らかである。よって、本発明は、特許請求の範囲以外によっては限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１Ａおよび１Ｂは、本発明の代表的な化合物に曝した際の、タモキシフェン耐性ＬＣＣ１およびＬＣＣ２乳癌細胞株の増殖を示す。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004525861.tif 000377
2004525861.tif 000378