(57)【要約】本発明は、式（１．０）により表される新規な三環式化合物、そのプロドラッグ、またはこの化合物もしくはそのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示する。本発明の化合物またはそのプロドラッグは、ファネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用である。このような化合物を含む薬学的組成物、それらの調製、およびそれらを化学療法剤および／または放射線照射と組み合わせて使用して癌のような増殖性疾患を処置する方法もまた開示される。
2004513885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2004513885.tif 000528
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、式中：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つはＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄの基は炭素を表し、ここで各炭素が、該炭素に結合したＲ１基またはＲ２基を有するか；あるいは
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々が炭素であり、ここで各炭素が、該炭素に結合したＲ１基またはＲ２基を有し；
点線（−−−）は、任意の結合を表し；
該任意の結合が存在しない場合、Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、そして該任意の結合が存在する場合、Ｘは、Ｃを表し；
炭素原子５と炭素原子６との間に該任意の結合が存在する場合、炭素原子５には１つのＡ置換基のみが結合し、かつ炭素原子６には１つのＢ置換基のみが結合し、そしてＡまたはＢがＨ以外であり；
炭素原子５と炭素原子６との間に該任意の結合が存在しない場合、炭素原子５には２つのＡ置換基が結合し、かつ炭素原子６には２つのＢ置換基が結合し、ここでＡ置換基およびＢ置換基の各々は、以下（１）〜（３８）：
（１）−Ｈ；
（２）−Ｒ９；
（３）−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；
（４）−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ９ａ；
（５）−（ＣＨ２）ｐＲ２６；
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は、同じかまたは異なる）；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６；
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ９ａ；
（１１）−（ＣＨ２）ｐ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は同じかまたは異なる）；
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ９；
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２７ａ；
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は、同じかまたは異なる）；
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）；
（１６）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２（ここで、各Ｒ２６同じかまたは異なる）；
（１７）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ９）−Ｒ９ａ；
（１８）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ２６）２（ここで、Ｒ２６は、同じかまたは異なる）；
（１９）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０；
（２０）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）２Ｒ５０；
（２１）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ａ）２（ここで、各Ｒ２７ａは、同じかまたは異なる）；
（２２）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、またはＲ５１およびＲ２７が、それらが結合している原子と共に５員もしくは６員からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしＲ５１およびＲ２７が環を形成する場合にはＲ５１はＨではない；
（２３）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７、またはＲ５１およびＲ２７が、それらが結合している原子と共に５員もしくは６員からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、Ｒ５１およびＲ２７が環を形成する場合、各Ｒ５１はＨではない；
（２４）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ａ）２（ここで、各Ｒ２７ａは同じかまたは異なる）；
（２５）−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２（ここで、各Ｒ５１は同じかまたは異なる）；
（２６）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２Ｒ５０；
（２７）−（ＣＨ２）ｐＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ５１；
（２８）−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ５１；
（２９）−ＮＨＲ９；
（３０）
【化２】
2004513885.tif 000529
（ここで、Ｒ３０およびＲ３１は、同じかまたは異なる）；
（３１）
【化３】
2004513885.tif 000530
（ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同じかまたは異なる）；
（３２）−アルケニル−ＣＯ２Ｒ９ａ；
（３３）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；
（３４）−アルケニル−ＣＯ２Ｒ５１−；
（３５）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７ａ；
（３６）（ＣＨ２）ｐ−アルケニル−ＣＯ２−Ｒ５１；
（３７）−（ＣＨ２）ｐＣ＝ＮＯＲ５１、および
（３８）−（ＣＨ２）ｐ−フタルイミド；
から独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５（ここで、ｔは、０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１５、−ＳＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＳＲ１５Ｎ（Ｒ１３）２（ただし、−ＳＲ１５Ｎ（Ｒ１３）２中のＲ１５は、−ＣＨ２ではなく、そしてここで各Ｒ１３は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５から独立して選択される）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、もしくは置換されたテトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（該アルキル基もしくは該アルケニル基は、ハロゲン、−ＯＲ１０もしくは−ＣＯ２Ｒ１０で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、かつ各々が独立して、Ｈ、またはＲ１およびＲ２の置換基のいずれかを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立してＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキルまたはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１０、ＯＰＯ３Ｒ１０で必要に応じて置換されるか、あるいはＲ５は、Ｒ６と組み合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ８は、以下：
【化４】
2004513885.tif 000531
から選択され；
Ｒ９は、以下（１）〜（１８）：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；
（３）アリールアルコキシ；
（４）置換アリールアルコキシ；
（５）ヘテロシクロアルキル；
（６）置換ヘテロシクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）置換ヘテロアリールアルキル；
（１１）ヘテロアリールアルケニル；
（１２）置換ヘテロアリールアルケニル；
（１３）ヘテロアリールアルキニル；
（１４）置換ヘテロアリールアルキニル；
（１５）アリールアルキル；
（１６）置換アリールアルキル；
（１７）アルケニル；および
（１８）置換アルケニル；
から選択され；
ここで該置換Ｒ９基は、以下（１）〜（１３）：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
（３）−ＣＨ２ＯＲ１４；
（４）ハロゲン；
（５）アルキル；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）シクロアルキル；
（１０）アリールアルキル；
（１１）ヘテロアリール；
（１２）ヘテロアリールアルキル；および
（１３）
【化５】
2004513885.tif 000532
（ここでＲ１４は、Ｈ；アルキル；アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル；から独立して選択される）から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ９ａは、アルキルまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１１は、以下（１）〜（１０）：
（１）アルキル；
（２）置換アルキル；
（３）アリール；
（４）置換アリール；
（５）シクロアルキル；
（６）置換シクロアルキル；
（７）ヘテロアリール；
（８）置換ヘテロアリール；
（９）ヘテロシクロアルキル；および
（１０）置換ヘテロシクロアルキル；
から選択され；
ここで、該置換Ｒ１１基は、以下（１）〜（３）：
（１）−ＯＨ；
（２）ハロゲン；および
（３）アルキル；
から選択される１、２、または３個の置換基を有し；
ここでＲ１１ａは、以下（１）〜（１２）：
（１）Ｈ；
（２）ＯＨ；
（３）アルキル；
（４）置換アルキル；
（５）アリール；
（６）置換アリール；
（７）シクロアルキル；
（８）置換シクロアルキル；
（９）ヘテロアリール；
（１０）置換ヘテロアリール；
（１１）ヘテロシクロアルキル；および
（１２）置換ヘテロシクロアルキル；
から選択され；
ここで該置換Ｒ１１ａ基は、以下（１）〜（１１）：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＮ；
（３）−ＣＦ３；
（４）ハロゲン；
（５）アルキル；
（６）シクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキル；
（８）アリールアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）アルケニル；および
（１１）ヘテロアルケニル；
から選択される１つ以上の置換基を有し；
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｒ１５は、アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６は、以下（１）〜（８）：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル；
（３）アリール；
（４）置換アリール（アルキル、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＨから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される）；
（５）シクロアルキル；
（６）置換シクロアルキル（アルキル、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＨから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される）；
（７）下式：
【化６】
2004513885.tif 000533
のヘテロアリール；
（８）下式：
【化７】
2004513885.tif 000534
のヘテロシクロアルキル；
から独立して選択され、式中Ｒ４４は、以下（１）〜（６）：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル；
（３）アルキルカルボニル；
（４）アルキルオキシカルボニル；
（５）ハロアルキル；および
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）；
から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ４６が上記の式のヘテロシクロアルキルである場合、環Ｖは、以下：
【化８】
2004513885.tif 000535
であり、
Ｒ２６は、以下（１）〜（８）：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル；
（３）アルコキシル；
（４）−ＣＨ２−ＣＮ；
（５）Ｒ９；
（６）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；
（７）−Ｃ（Ｏ）アルキル；および
（８）ＣＨ２ＣＯ２アルキル；
から選択され；
Ｒ２７は、以下（１）〜（４）：
（１）−Ｈ；
（２）−ＯＨ；
（３）アルキル；および
（４）アルコキシ；
から選択され；
Ｒ２７ａは、以下：
（１）アルキル、または
（２）アルコキシ、
から選択され；
Ｒ３０〜Ｒ３３は、以下（１）〜（６）：
（１）−Ｈ；
（２）−ＯＨ；
（３）＝Ｏ；
（４）アルキル；
（５）アリール；および
（６）アリールアルキル；
から独立して選択され；
Ｒ５０は、以下（１）〜（４）：
（１）アルキル；
（２）ヘテロアリール；
（３）置換ヘテロアリール；および
（４）アミノ；
から選択され、ここで該置換Ｒ５０基の置換基は、アルキル、ハロゲン、または−ＯＨから独立して選択され；
Ｒ５０ａは、以下（１）〜（３）：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；および
（３）アミノ；
から選択され；
Ｒ５１は、−Ｈまたはアルキルから選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、以下の構造：
【化９】
2004513885.tif 000536
を有し、式中：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｃ−５とＣ−６との間に前記任意の結合が存在する場合、ＢはＨであり、そしてＣ−５とＣ−６との間に該任意の結合が存在しない場合、各Ｂは、Ｈであるか；
あるいは、以下の構造：
【化１０】
2004513885.tif 000537
を有し、式中：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｃ−５とＣ−６との間に該任意の結合が存在する場合、ＡはＨであり、そしてＣ−５とＣ−６との間に該任意の結合が存在しない場合、各ＡはＨである、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１〜Ｒ４は、Ｈまたはハロからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５〜Ｒ７は、Ｈであり；
ａは、Ｎであり、かつ残りのｂ、ｃおよびｄが炭素であるか、またはａ、ｂ、ｃおよびｄが炭素であり；そして
Ｒ８は、基２．０、または基４．０である、化合物。
【請求項４】
式（１．０Ａ）を有する、請求項２に記載の化合物であって、ここで、
ａは、Ｎであり、かつ残りのｂ、ｃ、およびｄは、炭素であり、そして
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ＢｒまたはＣｌから選択される、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで
（１）Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから選択され、該置換された基は、ハロ、アルキルまたはアミノで置換されており；
（２）Ｒ１１ａは、アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルから選択され、該置換された基は、ハロ、−ＣＮまたはＣＦ３で置換されており；
（３）Ｒ１２、Ｒ２１、およびＲ２２は、Ｈであり；そして
（４）Ｒ４６は、アリール、置換アリール、下式：
【化１１】
2004513885.tif 000538
のヘテロアリール、または下式：
【化１２】
2004513885.tif 000539
のヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、該置換された基は、アルキル、アルキルカルボニルまたはハロアルキルで置換されており；
（５）Ｒ４４は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択され；
（６）Ｒ８は、以下（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）基２．０であって、ここでＲ１１がｔ−ブチルまたはシクロヘキシルから選択される；
（ｂ）基３．０であって、ここでＲ１１がメチルまたはｔ−ブチルから選択される；
（ｃ）基４．０であって、ここでＲ１２がＨであり、そしてＲ１１ａがｔ−ブチル、シアノフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはシクロヘキシルから選択される；
（ｄ）基５．０であって、ここでＲ２１およびＲ２２が、Ｈであり、そしてＲ４６が、以下：
（１）下式：
【化１３】
2004513885.tif 000540
のヘテロアリール、または
（２）下式：
【化１４】
2004513885.tif 000541
のヘテロシクロアルキル（ここで、Ｒ４４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）、から選択される；
から選択される、化合物。
【請求項６】
Ｒ８が基４．０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＡおよびＢのうちの一方がＨであり、他方がＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ９は、以下（１）〜（４）：
（１）式−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキルアルキル；
（２）式−（ＣＨ２）ｎ−置換ヘテロシクロアルキルの置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（３）式−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのヘテロアリールアルキル；および
（４）式−（ＣＨ２）ｎ−置換ヘテロアリールの置換ヘテロアリールアルキル；
から選択され、ここでｎは１、２、または３であり、そして該置換されたＲ９基の置換基は、それぞれ独立して以下（１）〜（１１）：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
（３）−ＣＨ２ＯＲ１４、
（４）ハロ、
（５）アルキル；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）アリールアルキル；
（１０）ヘテロアリール；および
（１１）ヘテロアリールアルキル；
（ここでＲ１４は、Ｈまたはアルキルから独立して選択される）から選択される、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここでＲ９は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾリル；
（２）−（ＣＨ２）ｎ−置換イミダゾリル；
（３）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル；
（４）−（ＣＨ２）ｎ−置換モルホリニル；
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル；または
（６）−（ＣＨ２）ｎ−置換ピペラジニル（ここで、ｎは、１、２、または３である）、
である、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＣ−５とＣ−６との間の前記任意の結合が存在し、かつＡはＨであり、かつＢはＲ９であるか、もしくはＡはＲ９であり、かつＢがＨであるか；またはＣ−５とＣ−６との間の該任意の結合が存在せず、かつ各ＡはＨであり、一方のＢがＨでありかつ他方のＢがＲ９であるか、もしくは一方のＡがＨであり、かつ他方のＡがＲ９であり、かつ各ＢがＨであり；Ｒ１〜Ｒ４は、独立してＨもしくはハロであり；Ｒ５〜Ｒ７ａはＨであり；ａはＮであり、かつ残りのｂ、ｃ、およびｄ置換基は、炭素であり；ＸはＮもしくはＣＨであり、かつＲ８は基２．０もしくは基４．０である、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここでＲ９は、以下（１）〜（１６）：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；
（３）アリールアルキル；
（４）置換アリールアルキル；
（５）アリールアルコキシ；
（６）置換アリールアルコキシ；
（７）ヘテロシクロアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキル；
（９）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（１０）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（１１）ヘテロアリールアルキル；
（１２）置換ヘテロアリールアルキル；
（１３）アルケニル；
（１４）置換アルケニル；
（１５）ヘテロアリールアルケニル；および
（１６）置換ヘテロアリールアルケニル、
から選択され、ここで該置換されたＲ９基の置換基は、それぞれ独立して以下（１）〜（１１）：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
（３）−ＣＨ２ＯＲ１４；
（４）ハロ；
（５）アルキル；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）アリールアルキル；
（１０）ヘテロアリール；および
（１１）ヘテロアリールアルキル、
から選択され、ここでＲ１４は独立してＨまたはアルキルから選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここでＲ９は、以下（１）〜（４）：
（１）式−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキルアルキル；
（２）式−（ＣＨ２）ｎ−置換ヘテロシクロアルキルの置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（３）式−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールのヘテロアリールアルキル；および
（４）式−（ＣＨ２）ｎ−置換ヘテロアリールの置換ヘテロアリールアルキル、
から選択され、ここで該置換されたＲ９基の置換基は、それぞれ独立して以下（１）〜（１１）：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
（３）−ＣＨ２ＯＲ１４；
（４）ハロ；
（５）アルキル；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）アリールアルキル；
（１０）ヘテロアリール；および
（１１）ヘテロアリールアルキル、
から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここでＲ８は、基４．０であり、そしてここでＲ１２はＨでありかつＲ１１ａは、以下（１）〜（５）：
（１）アルキル；
（２）アリール；
（３）置換アリール；
（４）シクロアルキル；および
（５）置換シクロアルキル、
から選択され、ここで該置換された基の置換基は、以下（１）〜（３）：
（１）ハロ；
（２）−ＣＮ；または
（３）−ＣＦ３、
から選択される、化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、ここでＲ９は、以下（１）〜（６）：
（１）−（ＣＨ２）ｎ−イミダゾリル；
（２）−（ＣＨ２）ｎ−置換イミダゾリル；
（３）−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル；
（４）−（ＣＨ２）ｎ−置換モルホリニル；
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル；または
（６）−（ＣＨ２）ｎ−置換ピペラジニル、
であり、ここでｎは、１、２、または３である、化合物。
【請求項１５】
前記任意の結合が存在する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、ここでＲ８は、４．０であり、そしてここでＲ１２はＨでありかつＲ１１ａは、以下（１）〜（５）：
（１）アルキル；
（２）アリール；
（３）置換アリール；
（４）シクロアルキル；および
（５）置換シクロアルキル、
から選択され、ここで該置換された基の置換基は、以下（１）〜（３）：
（１）ハロ；
（２）シアノ；および
（３）ＣＦ３、
から選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここでＲ８は４．０であり、Ｒ１２はＨであり、かつＲ１１ａは置換フェニルであり、そしてここで該置換された基の置換基は、
（１）−ＣＮ、または
（２）ＣＦ３、
から選択される、化合物。
【請求項１８】
前記任意の結合が存在しない、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
実施例１〜５０５のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2004513885.tif 000542
2004513885.tif 000543
2004513885.tif 000544
。
【請求項２１】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2004513885.tif 000545
2004513885.tif 000546
。
【請求項２２】
以下：
【化１７】
2004513885.tif 000547
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
【化１８】
2004513885.tif 000548
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下：
【化１９】
2004513885.tif 000549
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下：
【化２０】
2004513885.tif 000550
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下：
【化２１】
2004513885.tif 000551
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下：
【化２２】
2004513885.tif 000552
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
以下：
【化２３】
2004513885.tif 000553
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、有効量の、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
有効量の、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を投与する工程を包含する、細胞の異常増殖を阻害するための方法。
【請求項３１】
前記阻害される細胞が、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現している腫瘍細胞である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記阻害される腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、濾胞状甲状腺腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、頭部および頚部腫瘍細胞、黒色腫腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞、膀胱腫瘍細胞、神経膠腫細胞または結腸腫瘍細胞である、方法。
【請求項３３】
前記細胞の異常増殖の阻害が、ｒａｓファネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害により起こる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記阻害は、Ｒａｓ遺伝子以外の遺伝子における癌遺伝子変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される腫瘍細胞の阻害である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
増殖性疾患の処置を必要とする患者において、増殖性疾患を処置する方法であって、該処置は、有効量の、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を、有効量の少なくとも１種の化学療法剤および／または放射線照射と組み合わせて、同時にかまたは連続して投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記増殖性疾患が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、黒色腫、濾胞状甲状腺癌、頭部および頚部癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、脊髄形成異常症候群、乳癌および前立腺癌から選択される、方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、前記増殖性疾患が、肺癌、頭部および頚部癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌および骨髄性白血病から選択される、方法。
【請求項３８】
請求項３５〜３７のいずれかに記載の方法であって、前記化学療法剤が、以下：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド　１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、リロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、およびヘキサメチルメラミン、
から選択される抗腫瘍薬である、方法。
【請求項３９】
請求項３５〜３７のいずれかに記載の方法であって、ここで前記化学療法剤が、以下：アロコルヒチン（ａｌｌｏｃｈｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ハリコンドリン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）Ｂ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）１０、メイタンシン、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチロン、ジスコデモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）　エストラムスチン、ノコダゾールおよびＭＡＰ４、
から選択される、微小管に影響を及ぼす因子である、方法。
【請求項４０】
請求項３５〜３７のいずれかに記載の方法であって、前記化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、およびパクリタキセル誘導体から選択される、方法。
【請求項４１】
請求項３５に記載の方法であって、ここで請求項１に記載の化合物が、以下：
【化２４】
2004513885.tif 000554
2004513885.tif 000555
から選択される、方法。
【請求項４２】
請求項３５に記載の方法であって、
ここで前記処置される増殖性疾患が、肺癌、膵臓癌、前立腺癌および骨髄性白血病から選択され；
前記化学療法剤が、以下：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド　１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、リロキサフィン、ドロキサフィン、およびヘキサメチルメラミン、
から選択される、抗腫瘍薬、ならびに／または以下：
アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、エポチロンＡ、エポチロン、ジスコデモリド、エストラムスチン、ノコダゾールおよびＭＡＰ４、
から選択される微小管に影響を及ぼす因子であり、そして
請求項１に記載の化合物が、以下：
【化２５】
2004513885.tif 000556
から選択される、方法。
【請求項４３】
前記微小管に影響を及ぼす因子が、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはタキソテールである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
請求項４２に記載の方法であって、ここで前記抗腫瘍薬が、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビンから選択される、方法。
【請求項４５】
請求項４２に記載の方法であって、前記抗腫瘍薬が、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビンから選択される、方法。
【請求項４６】
請求項４２に記載の方法であって、前記処置される増殖性疾患が、肺癌、頭部および頚部癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌および骨髄性白血病から選択され；前記化学療法剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビンから選択される抗腫瘍剤、ならびに／またはタキソールおよびタキソテールから選択される微小管に影響を及ぼす因子であり；請求項１に記載の化合物が以下：
【化２６】
2004513885.tif 000557
から選択される、方法。
【請求項４７】
前記処置される増殖性疾患が肺癌であり；そして前記化学療法剤が、ゲムシタビン、およびシスプラチンから選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
増殖性疾患の処置を必要とする患者において増殖性疾患を処置する方法であって、該処置は、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量の少なくとも１種のシグナル伝達インヒビターと組み合わせて、同時にかまたは続けて投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、前記処置される増殖性疾患が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、黒色腫、濾胞状甲状腺癌、頭部および頚部癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、脊髄形成異常症候群、乳癌および前立腺癌から選択される、方法。
【請求項５０】
前記シグナル伝達インヒビターが、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、上皮増殖因子レセプターインヒビター、およびｈｅｒ−２／ｎｅｕレセプターインヒビターから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
請求項４９に記載の方法であって、前記シグナル伝達インヒビターが、ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、上皮増殖因子レセプターインヒビター（Ｉｒｅｓｓａ、ＯＳＩ−７７４、Ｉｍｃｌｏｎｅ　Ｃ２２５およびＡｂｇｅｎｉｘ　ＡＢＸ−ＥＧＦ）、ならびにｈｅｒ−２／ｎｅｕレセプターインヒビター（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）から選択される、方法。
【請求項５２】
請求項４９に記載の方法であって、前記処置される増殖性疾患が、肺癌、頭部および頚部癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌および骨髄性白血病から選択され；前記シグナル伝達インヒビターが、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ、ＯＳＩ−７７４、Ｉｍｃｌｏｎｅ　Ｃ２２５、Ａｂｇｅｎｉｘ　ＡＢＸ−ＥＧＦおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎから選択され；そして請求項１に記載の化合物が、以下：
【化２７】
2004513885.tif 000558
から選択される、方法。
【請求項５３】
医薬の製造のための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の使用、および医薬の製造のための少なくとも１種の化学療法剤の使用であって、ここで該医薬が、増殖性疾患の処置と組み合わせて使用される、使用。
【請求項５４】
請求項５３に記載の使用であって、ここで前記化学療法剤が、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロ−ホスファミド　イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル　（タキソール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、リロキサフィン、ドロキサフィン、およびヘキサメチルメラミン、から選択される抗腫瘍薬である、使用。
【請求項５５】
請求項５３に記載の使用であって、前記化学療法剤が、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、エポチロンＡ、エポチロン、ジスコデモリド　エストラムスチン、ノコダゾールおよびＭＡＰ４から選択される微小管に影響を及ぼす因子である、使用。
【請求項５６】
医薬の製造のための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の使用、および医薬の製造のための少なくとも１種のシグナル伝達インヒビターの使用であって、ここで該医薬が、増殖性疾患の処置のために組み合わせて使用される、使用。
【請求項５７】
請求項５６に記載の使用であって、ここで前記シグナル伝達インヒビターが、ｂｃｒ／ａｂｌインヒビター（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、上皮増殖因子レセプターインヒビター（Ｉｒｅｓｓａ、ＯＳＩ−７７４、Ｉｍｃｌｏｎｅ　Ｃ２２５およびＡｂｇｅｎｉｘ　ＡＢＸ−ＥＧＦ）、ならびにｈｅｒ−２／ｎｅｕ　レセプターインヒビター（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）から選択される、使用。
【請求項５８】
請求項５３〜５７のいずれかに記載の使用であって、請求項１に記載の化合物が、以下：
【化２８】
2004513885.tif 000559
から選択される、使用。
【請求項５９】
請求項５３〜５８のいずれかに記載の使用であって、ここで前記処置される増殖性疾患が、肺癌、頭部および頚部癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌ならびに骨髄性白血病から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の要旨）
本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）の阻害に有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、下式：
【０００２】
【化２９】
2004513885.tif 000003
、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物により表され、式中：
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つはＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄの基は炭素を表し、ここで各炭素が、その炭素に結合したＲ１基またはＲ２基を有するか；あるいは
ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々が炭素であり、ここで各炭素が、その炭素に結合したＲ１基またはＲ２基を有し；
点線（−−−）は、任意の結合を表し；
（Ｃ１１に対する）任意の結合が存在しない場合、Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、そして（Ｃ１１に対する）任意の結合が存在する場合、Ｃを表し；
炭素原子５（すなわち、Ｃ−５）と炭素原子６（すなわち、Ｃ−６）との間に任意の結合が存在する（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合がある）場合、Ｃ−５には１つのＡ置換基のみが結合し、かつＣ−６には１つのＢ置換基のみが結合し、そしてＡまたはＢがＨ以外であり；
炭素原子５と炭素原子６との間にこの任意の結合が存在しない（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合がある）場合、Ｃ−５には２つのＡ置換基が結合しており、ここで各Ａ置換基は、独立して選択され、そしてＣ−６には２つのＢ置換基が結合し、ここで各Ｂ置換基は、独立して選択され、すなわち、式１．０中の
【０００３】
【化３０】
2004513885.tif 000004
は、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在し、そして各Ａおよび各Ｂが独立して選択される場合、
【０００４】
【化３１】
2004513885.tif 000005
を表し、そしてここで２つのＡ置換基のうちの少なくとも１つ、または２つのＢ置換基のうちの１つがＨであり、そしてここで２つのＡ置換基のうち少なくとも１つ、または２つのＢ置換基のうちの１つがＨ以外であり（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在する場合、４つの置換基（Ａ、Ａ、Ｂ、およびＢ）のうちの１つはＨであり、かつ１つがＨ以外である）；
ＡおよびＢは、以下（１）〜（３８）：
（１）−Ｈ；
（２）−Ｒ９；
（３）−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；
（４）−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ９ａ；
（５）−（ＣＨ２）ｐＲ２６；
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は、同じかまたは異なる）；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；
（８）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６；
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｒ９）−Ｏ−Ｒ９ａ；
（１１）−（ＣＨ２）ｐ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は同じかまたは異なる）；
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ９；
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２７ａ；
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は、同じかまたは異なる）；
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）；
（１６）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２６）２（ここで、各Ｒ２６同じかまたは異なる）；
（１７）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ９）−Ｒ９ａ（例えば、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−ピリジン）−ＣＨ２−イミダゾール）；
（１８）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ２６）２（ここで、Ｒ２６は、同じかまたは異なる）（例えば、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３）；
（１９）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０；
（２０）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）２Ｒ５０；
（２１）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ａ）２（ここで、各Ｒ２７ａは、同じかまたは異なる）；
（２２）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、またはＲ５１およびＲ２７は、それらが結合している原子と共に５員もしくは６員からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしＲ５１およびＲ２７が環を形成する場合にはＲ５１はＨではない；
（２３）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７、またはＲ５１およびＲ２７は、それらが結合している原子と共に５員もしくは６員からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、Ｒ５１およびＲ２７が環を形成する場合、Ｒ５１はＨではない；
（２４）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ａ）２（ここで、各Ｒ２７ａは同じかまたは異なる）；
（２５）−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２（ここで、各Ｒ５１は同じかまたは異なる）；
（２６）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２Ｒ５０；
（２７）−（ＣＨ２）ｐＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ５１；
（２８）−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ５１；
（２９）−ＮＨＲ９；
（３０）
【０００５】
【化３２】
2004513885.tif 000006
（ここで、Ｒ３０およびＲ３１は、同じかまたは異なる）；
（３１）
【０００６】
【化３３】
2004513885.tif 000007
（ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同じかまたは異なる）；
（３２）−アルケニル−ＣＯ２Ｒ９ａ；
（３３）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；
（３４）−アルケニル−ＣＯ２Ｒ５１；
（３５）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７ａ；
（３６）（ＣＨ２）ｐ−アルケニル−ＣＯ２−Ｒ５１；
（３７）−（ＣＨ２）ｐＣ＝ＮＯＲ５１、または
（３８）−（ＣＨ２）ｐ−フタルイミド；
から独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１およびＲ２の各々は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５（ここで、ｔは、０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１５、−ＳＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＳＲ１５Ｎ（Ｒ１３）２（ただし、−ＳＲ１５Ｎ（Ｒ１３）２中のＲ１５は、−ＣＨ２ではなく、そしてここで各Ｒ１３は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５から独立して選択され）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、もしくは置換されたテトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（このアルキル基もしくはアルケニル基は、ハロゲン、−ＯＲ１０もしくは−ＣＯ２Ｒ１０で必要に応じて置換される）から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、かつ各々が独立して、Ｈ、ならびにＲ１およびＲ２の置換基のいずれかを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは、それぞれ独立してＨ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキルまたはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１０、ＯＰＯ３Ｒ１０で必要に応じて置換されるか、あるいはＲ５は、Ｒ６と組み合わされて＝Ｏまたは＝Ｓを表し；
Ｒ８は、以下：
【０００７】
【化３４】
2004513885.tif 000008
から選択され；
Ｒ９は、以下（１）〜（１４）：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；
（３）アリールアルコキシ；
（４）置換アリールアルコキシ；
（５）ヘテロシクロアルキル；
（６）置換ヘテロシクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）置換ヘテロアリールアルキル；
（１１）ヘテロアリールアルケニル；
（１２）置換ヘテロアリールアルケニル；
（１３）ヘテロアリールアルキニル；および
（１４）置換ヘテロアリールアルキニル；
から選択され；
ここでこの置換Ｒ９基は、以下（１）〜（１３）：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
（３）−ＣＨ２ＯＲ１４；
（４）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦ）；
（５）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）；
（１０）アリールアルキル；
（１１）ヘテロアリール；
（１２）ヘテロアリールアルキル；および
（１３）
【０００８】
【化３５】
2004513885.tif 000009
（ここでＲ１４は、Ｈ；アルキル；アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択される）から選択される１つ以上の（例えば、１、２または３個）の置換基で置換されており）；
Ｒ９ａは、アルキルまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択され；
Ｒ１１は、以下（１）〜（１０）：
（１）アルキル；
（２）置換アルキル；
（３）アリール；
（４）置換アリール；
（５）シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）；
（６）置換シクロアルキル；
（７）ヘテロアリール；
（８）置換ヘテロアリール；
（９）ヘテロシクロアルキル；および
（１０）置換ヘテロシクロアルキル；
から選択され；
ここで、上記の置換Ｒ１１基は、以下（１）〜（３）：
（１）−ＯＨ；
（２）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦ）；および
（３）アルキル；
から選択される１つ以上（１、２、または３個）の置換基を有し；
Ｒ１１ａは、以下（１）〜（１２）：
（１）Ｈ；
（２）ＯＨ；
（３）アルキル；
（４）置換アルキル；
（５）アリール；
（６）置換アリール；
（７）シクロアルキル；
（８）置換シクロアルキル；
（９）ヘテロアリール；
（１０）置換ヘテロアリール；
（１１）ヘテロシクロアルキル；および
（１２）置換ヘテロシクロアルキル；
から選択され；
ここで上記置換Ｒ１１ａ基は、以下（１）〜（１１）：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＮ；
（３）−ＣＦ３；
（４）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦ）；
（５）アルキル；
（６）シクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキル；
（８）アリールアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）アルケニル；および
（１１）ヘテロアルケニル；
から選択される１つ以上（例えば、１、２または３個）の置換基を有し；
Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｒ１５は、アルキルまたはアリールから選択され；
Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ４６は、以下（１）〜（８）：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（３）アリール（例えば、フェニル）；
（４）置換アリール（アルキル、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＨから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される）；
（５）シクロアルキル；
（６）置換シクロアルキル（アルキル、ハロゲン、ＣＦ３またはＯＨから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される）；
（７）下式：
【０００９】
【化３６】
2004513885.tif 000010
のヘテロアリール；
（８）下式：
【００１０】
【化３７】
2004513885.tif 000011
ヘテロシクロアルキル；
から独立して選択され、式中Ｒ４４は、以下（１）〜（６）：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（３）アルキルカルボニル（例えば、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−）；
（４）アルキルオキシカルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）；
（５）ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；および
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ５１）；
から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２またはＲ４６が上記の式のヘテロシクロアルキル（すなわち、環Ｖ）である場合、環Ｖは、以下：
【００１１】
【化３８】
2004513885.tif 000012
を含む。
【００１２】
環Ｖの例としては、
【００１３】
【化３９】
2004513885.tif 000013
が挙げられる。
【００１４】
Ｒ２６は、以下（１）〜（８）：
（１）−Ｈ；
（２）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（３）アルコキシル（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）；
（４）−ＣＨ２−ＣＮ；
（５）Ｒ９；
（６）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；
（７）−Ｃ（Ｏ）アルキル；および
（８）ＣＨ２ＣＯ２アルキル；
から選択され；
Ｒ２７は、以下（１）〜（４）：
（１）−Ｈ；
（２）−ＯＨ；
（３）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）；および
（４）アルコキシ；
から選択され；
Ｒ２７ａは、以下：
（１）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）、および
（２）アルコキシ、
から選択され；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、以下（１）〜（６）：
（１）−Ｈ；
（２）−ＯＨ；
（３）＝Ｏ；
（４）アルキル；
（５）アリール（例えば、フェニル）；および
（６）アリールアルキル（例えば、ベンジル）；
から独立して選択され；
Ｒ５０は、以下（１）〜（４）：
（１）アルキル；
（２）ヘテロアリール；
（３）置換ヘテロアリール；および
（４）アミノ；
から選択され、ここでこの置換Ｒ５０基の置換基は、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）；ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦ）；および−ＯＨから独立して選択され；
Ｒ５０ａは、以下（１）〜（３）：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；および
（３）アミノ；
から選択され；
Ｒ５１は、−Ｈまたはアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）から選択される。
【００１５】
本発明の化合物は、（ｉ）インビトロにおいて、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩを強力には阻害せず；（ｉｉ）ファルネシルアクセプターである形質転換Ｒａｓの形態によって誘導されるがゲラニルゲラニルアクセプターであるように操作された形質転換Ｒａｓの形態によっては誘導されない表現型変化をブロックし；（ｉｉｉ）ファルネシルアクセプターであるＲａｓの細胞内プロセシングをブロックするがゲラニルゲラニルアクセプターであるように操作されたＲａｓの細胞内プロセシングはブロックせず；そして（ｉｖ）形質転換Ｒａｓにより誘導される培養中の異常な細胞増殖をブロックする。
【００１６】
本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼと、癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化とを阻害する。従って、本発明は、哺乳動物（特にヒト）においてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（例えば、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ）を阻害する方法をさらに提供し、この方法は、上記の三環式化合物の有効量（例えば、治療上有効な量）の投与による。本発明の化合物を患者に投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することは、下記の癌の処置において有用である。
【００１７】
本発明は、細胞（形質転換細胞を含む）の異常な増殖を、本発明の化合物の有効量（例えば、治療上有効な量）を投与することによって、阻害または処置するための方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正常な調節機構に無関係な細胞増殖（例えば、接触阻止の喪失）をいう。これは、（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）の異常な増殖；（２）別の遺伝子における腫瘍形成変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化された腫瘍細胞の異常な増殖；ならびに（３）異常なＲａｓ活性化が生じる他の増殖障害の良性細胞および悪性細胞の異常な増殖を包含する。
【００１８】
本発明はまた、腫瘍増殖を阻害または処置するための方法を提供し、この方法は、本明細書に記載される三環式化合物の有効量（例えば、治療上有効な量）を、そのような処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する工程による。特に、本発明は、上記の化合物の有効量（例えば、治療上有効な量）の投与によって、活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、増殖性疾患（特に、癌（腫瘍））を処置する方法を提供し、この方法は、本明細書中に記載される本発明の化合物の有効量（例えば、治療上有効な量）を、そのような処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、（２）少なくとも１つの有効量の抗癌剤（すなわち、化学療法剤および／または放射線）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００２０】
本発明はまた、増殖性疾患（特に、癌（腫瘍））を処置する方法を提供し、この方法は、本明細書中に記載される本発明の化合物の有効量（例えば、治療上有効な量）を、そのような処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に、（２）少なくとも１つの有効量のシグナル伝達阻害剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００２１】
阻害または処置され得る増殖性疾患（腫瘍）の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、膵外分泌腺癌のような膵臓癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌および前立腺癌。
【００２２】
本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患を阻害または処置するための方法を提供すると考えられ、ここで、Ｒａｓタンパク質が、他の遺伝子における腫瘍形成変異の結果として異常に活性化されており（すなわち、Ｒａｓ遺伝子自体は変異によって腫瘍形成形態へと活性化されていない）、その阻害または処置は、本明細書中に記載される三環式化合物の有効量（例えば、治療上有効な量）を、そのような処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することによって達成される。例えば、良性増殖性障害である神経線維腫症、またはチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、およびｆｙｎ）の変異または過剰発現に起因してＲａｓが活性化された腫瘍が、本明細書中に記載される三環式化合物により阻害または処置され得る。
【００２３】
本発明の方法において有用な三環式化合物は、細胞の異常な増殖を阻害または処置する。理論により拘束されることは望まないが、これらの化合物は、Ｇタンパク質のイソプレニル化をブロックすることによってＧタンパク質の機能（例えば、Ｒａｓ　ｐ２１）の阻害を介して機能し得、そのようにして増殖性疾患（例えば、腫瘍増殖および癌）の処置においてそれらの化合物が有用になると考えられる。理論により拘束されることは望まないが、これらの化合物は、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従ってｒａｓ形質転換細胞に対する抗増殖活性を示すと考えられる。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他のように示さない限り、下記に定義されるように使用される：
ＭＨ＋は、質量スペクトルにおけるその分子の分子イオン＋水素を示す；
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示す；
ＣＢＺは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５（すなわち、ベンジルオキシカルボニル）を示す；
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロメタンを示す；
ＣＩＭＳは、化学イオン化質量スペクトルを示す；
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを示す；
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを示す；
ＤＥＣは、ＥＤＣｌを示し、このＥＤＣｌは、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを示す；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す；
Ｅｔは、エチルを示す；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを示す；
ＥｔＯＨは、エタノールを示す；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を示す；
ＩＰＡは、イソプロパノールを示す；
ｉ−ＰｒＯＨは、イソプロパノールを示す；
Ｍｅは、メチルを示す；
ＭｅＯＨは、メタノールを示す；
ＭＳは、質量分析法を示す；
ＦＡＢは、ＦＡＢＭＳを示し、このＦＡＢＭＳは、高速原子衝撃質量分析法を示す；
ＨＲＭＳは、高分解能質量分光法を示す；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを示す；
ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンを示す；
Ｐｈは、フェニルを示す；
Ｐｒは、プロピルを示す；
ＳＥＭは、２，２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを示す；
ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示す；
Ｅｔ３Ｎは、ＴＥＡを示し、このＴＥＡは、トリエチルアミンを示す；
ｔ−ＢＵＴＹＬは、−Ｃ−（ＣＨ３）３を示す；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを示す；
Ｔｒは、トリチルを示す；
Ｔｆは、ＳＯ２ＣＦ３を示す；
少なくとも１つとは、１つ以上（例えば、１〜６）を示し、より好ましくは１〜４を示し、１、２または３が、最も好ましい；
アルキルは、直鎖炭素鎖および分枝炭素鎖を示し、そして１〜２０個の炭素原子を含み、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含み；なおより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。
【００２５】
アリールアルキルは、上記に規定されるようなアルキル基が下記に規定されるようなアリール基で置換されており、別の置換基からの結合がアルキル部分への結合であるようになっているものを示す；
アルコキシは、上記に規定されるようなアルキル部分が、酸素原子を介して隣接する構造エレメントに共有結合している、アルキル部分（例えば、メトキシ、エトキシ、プロピル、ブトキシなど）を示す；
フェノキシは、上記のようなアルコキシ部分であって、その共有結合部分が下記で規定されるようなアリール基である、アルコキシ部分（例えば、−Ｏ−フェニル）を示す；
アルケニルは、直鎖炭素原子および分枝炭素原子であって、少なくとも１個の炭素−炭素間二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、そして最も好ましくは３〜６個の炭素原子を含む、直鎖炭素原子および分枝炭素原子を示す；
アルキニルは、直鎖炭素原子および分枝炭素原子であって、少なくとも１つの炭素−炭素間三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、そして最も好ましくはは２〜４個の炭素原子を含む、直鎖炭素原子および分枝炭素原子を示す；
アミノは、−ＮＨ２部分を示す；
アリール（アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリール部分を含む）は、炭素環式基であって、６〜１５個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香環（例えば、アリールはフェニル環である）を含み、その炭素環式基の置換可能なすべての利用可能な炭素原子は、可能な結合点として意図され、その炭素環式基が、必要に応じて１つ以上（例えば、１〜３個）のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ２３または−ＮＯ２（Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルを示し、Ｒ２３は、アルキルまたはアリールを示す）で置換されている、炭素環式基を示す；
シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子（好ましくは３〜７個の炭素原子）の飽和炭素環式環であって、そのシクロアルキル環は必要に応じて１つ以上（例えば、１、２または３個）の同じアルキル基または異なるアルキル基（例えば、メチルまたはエチル）で置換されている、飽和炭素環式環を示す；
シクロアルキルアルキルは、上記に規定されるアルキル基であって、上記に規定されるシクロ基で置換されており、別の置換基からの結合がそのアルキル部分への結合である、アルキル基を示す；
ヘテロシクロアルキルアルキルは、上記に規定されるアルキル基であって、下記に規定されるヘテロシクロアルキル基で置換されており、別の置換基からの結合がそのアルキル部分への結合である、アルキル基を示す；
ハロは、ハロゲン（すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を示す；
ハロアルキルは、上記に規定されるアルキル基であって、上記に規定されるハロ基で置換されており、別の置換基からの結合がそのアルキル部分への結合である、アルキル基を示す；
ヘテロアリールアルキルは、上記に規定されるアルキル基であって、下記に規定されるヘテロアリール基で置換されており、別の置換基からの結合がそのアルキル部分への結合である、アルキル基を示す；
ヘテロアリールアルケニルは、上記に規定されるアルケニル基であって、下記に規定されるヘテロアリール基で置換されており、別の置換基からの結合がそのアルキル部分への結合である、アルケニル基を示す；
ヘテロアルキルは、直鎖炭素鎖および分枝炭素鎖であって、１〜２０個の炭素原子（好ましくは１〜６個の炭素原子）を含み、それらの炭素原子に、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子が割り込んでいる、直鎖炭素鎖および分枝炭素鎖を示す；
ヘテロアルケニルは、直鎖炭素鎖および分枝炭素鎖であって、少なくとも１個の炭素−炭素間二重結合を有し、そして、１〜２０個の炭素原子（好ましくは１〜６個の炭素原子）を含み、これらの炭素原子に、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子が割り込んでいる、直鎖炭素鎖および分枝炭素鎖を示す；
ヘテロアルキニルは、直鎖炭素鎖および分枝炭素鎖であって、少なくとも１個の炭素−炭素間三重結合を有し、そして、１〜２０個の炭素原子（好ましくは１〜６個の炭素原子）を含み、これらの炭素原子に、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ−から選択される１〜３個のヘテロ原子が割り込んでいる、直鎖炭素鎖および分枝炭素鎖を示す；
アリールへテロアルキルは、上記に規定されるヘテロアルキル基であって、上記に規定されるアリール基で置換されており、別の置換基からの結合がそのアルキル基への結合である、ヘテロアルキルを示す；
アルキルカルボニルは、上記に規定されるアルキル基であって、カルボニル部分（−ＣＯ−）に共有結合している、アルキル基（例えば、−ＣＯＣＨ３）を示す；
アルキルオキシカルボニルは、上記に規定されるアルキル基であって、酸素原子を介してカルボニル部分（−ＣＯ−）に共有結合している、アルキル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ２Ｈ５を示す；
ヘテロアリールは、環式基であって、Ｒ３およびＲ４で必要に応じて置換されており、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、そのヘテロ原子が炭素環式環構造に割り込み、かつそのヘテロ原子が芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化π電子を有し、その芳香族複素環式基は好ましくは２〜１４個の炭素原子を含む、環式基（例えば、２−フリルまたは３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルまたは５−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニルまたは４−ピリダジニル、３−［１，２，４−トリアジニル］、５−［１，２，４−トリアジニル］または６−［トリアジニル］、３−［１，２，４−チアジゾリル］または５−［１，２，４−チアジゾリル］、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニルまたは７−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリルまたは７−インドリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリルまたは５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルまたは５−オキサゾリル、トリアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジル、あるいは２−ピリジルＮ−オキシド、３−ピリジルＮ−オキシド、または４−ピリジルＮ−オキシド）を示し、ここで、ピリジルＮ−オキシドは、
【００２６】
【化４０】
2004513885.tif 000014
として表され得る；そして
ヘテロシクロアルキルは、飽和分枝炭素環式環または飽和非分枝炭素環式環であって、３〜１５個の炭素原子を含み、好ましくは４〜６個の炭素原子を含み、その炭素環式環に−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２４から選択される１〜３個のヘテロ原子が割り込んでおり（例えば、−ＮＣ（Ｏ）−ＮＨ２）、Ｒ２４はアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）２を示し、Ｒ１８は上記に規定されるとおりである、飽和分枝炭素環式環または飽和非分枝炭素環式環を示し、適切なヘテロシクロアルキル基としては、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニルまたは３−テトラヒドロチエニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル、２−ジオキサニルまたは４−ジオキサニル、モルホリニル、および
【００２７】
【化４１】
2004513885.tif 000015
が挙げられる。
【００２８】
三環式環系における位置は、
【００２９】
【化４２】
2004513885.tif 000016
である。
【００３０】
式１．０の化合物としては、好ましいＲ異性体
【００３１】
【化４３】
2004513885.tif 000017
Ｘ＝ＮまたはＣＨ
ａ＝ＮまたはＣ、
と好ましいＳ異性体
【００３２】
【化４４】
2004513885.tif 000018
Ｘ＝ＮまたはＣＨ
ａ＝ＮまたはＣ、
が挙げられ、このＲ異性体において、Ｃ−５とＣ−６との間に任意の結合が存在しかつＢはＨであるか、またはＣ−５とＣ−６との間に任意の結合が存在せずかつ各ＢがＨであり；そしてこのＳ異性体において、Ｃ−５とＣ−６との間に任意の結合が存在しかつＡはＨであるか、またはＣ−５とＣ−６との間に任意の結合が存在せずかつ各ＡがＨである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたはハロから独立して選択され、より好ましくはＨ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌから独立して選択され、そしてなおより好ましくはＨまたはＣｌから独立して選択される。式１．０の例示的化合物としては、ジハロ（例えば、３，８−ジハロ）置換化合物およびモノハロ（例えば、８−ハロ）置換化合物が挙げられ、このような置換化合物は、例えば、（３−ブロモ，８−クロロ）、（３，８−ジクロロ）、（３−ブロモ）および（３−クロロ）である。
【００３４】
置換基ａは、好ましくはＣまたはＮであり、Ｎが最も好ましい。
【００３５】
好ましくは、Ｒ８は、
【００３６】
【化４５】
2004513885.tif 000019
から選択される。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ８は、２．０または４．０であり、そして最も好ましくはＲ８は、４．０である。
【００３８】
好ましくは、Ｒ１１ａは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルから選択され、この置換アリール、へテロアリール、およびシクロアルキルのＲ１１ａ基は、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、シアノ、−ＣＦ３、またはアルキルから独立して選択される置換基で置換されており、この置換アルキルのＲ１１ａ基は、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、シアノ、またはＣＦ３から選択される置換基で置換されている。最も好ましくは、Ｒ１１ａは、アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから選択され、ここで、この置換アリール基および置換シクロアルキル基は、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、ＣＮ、またはＣＦ３から独立して選択される置換基で置換されている。より好ましくは、Ｒ１１ａは、メチル、ｔ−ブチル、フェニル、シアノフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、またはシクロヘキシルから選択される。なおより好ましくは、Ｒ１１ａは、ｔ−ブチル、シアノフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、またはシクロヘキシルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１１ａは、シアノフェニルから選択され、ｐ−シアノフェニルが、さらになおより好ましい。
【００３９】
好ましくは、Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから選択され、この置換シクロアルキル基は、ハロ（好ましくは、クロロまたはフルオロ）、またはアルキル（好ましくはメチルまたはｔ−ブチル）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。Ｒ１１基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシルまたは置換シクロヘキシルが挙げられる。より好ましくは、Ｒ１１は、メチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、クロロシクロヘキシル（好ましくは、ｐ−クロロシクロヘキシル）またはフルオロシクロヘキシル（好ましくは、ｐ−フルオロシクロヘキシル）から選択される。最も好ましくは、Ｒ１１は、メチル、ｔ−ブチル、またはシクロヘキシルから選択され、ｔ−ブチルまたはシクロヘキシルが、なおより好ましい。
【００４０】
好ましくは、Ｒ１２は、Ｈまたはメチルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１２はＨである。
【００４１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、好ましくはＨである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ９は、以下：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；
（３）アリールアルコキシ；
（４）置換アリールアルコキシ；
（５）ヘテロシクロアルキル；
（６）置換ヘテロシクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）置換ヘテロアリールアルキル；
（１１）ヘテロアリールアルケニル；および
（１２）置換ヘテロアリールアルケニル；
から選択され；この置換Ｒ９基は以下：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され、好ましくはアルキルから選択され、最も好ましくはメチルまたはエチルから選択される）；
（３）１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ、好ましくは１つ）の−ＯＨ基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨ（ここで、ｑは、１〜４であり、ｑ＝１が好ましい））；
（４）ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＣｌ）；
（５）アルキル（通常は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル（好ましくはイソプロピルまたはｔ−ブチル））；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）アリールアルキル（例えば、ベンジル）；
（１０）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）；ならびに
（１１）ヘテロアリールアルキル（ピペリジン−ＣＨ３）
から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ）の置換基で置換されている。
【００４３】
最も好ましくは、Ｒ９は、以下：
（１）ヘテロシクロアリール；
（２）置換ヘテロシクロアリール；
（３）へテロシクロアルキルアルキル；
（４）置換へテロシクロアルキルアルキル；
（５）ヘテロアリールアルキル；
（６）置換ヘテロアリールアルキル；
（７）ヘテロアリールアルケニル；および
（８）置換ヘテロアリールアルケニル；
から選択され、ここで置換Ｒ９基は、以下：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４（ここで、Ｒ１４は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチルまたはエチル）から選択され、好ましくはアルキルから選択され、最も好ましくはメチルまたはエチルから選択される）；
（３）１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ、好ましくは１つ）の−ＯＨ基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨ（ここで、ｑは、１〜４であり、ｑ＝１が好ましい））；
（４）ハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）；
（５）アルキル（通常は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル（最も好ましくはｔ−ブチル））；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）アリールアルキル；
（１０）ヘテロアリール；および
（１１）ヘテロアリールアルキル；
から独立して選択される置換基で置換されている。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ９は、以下：
（１）ヘテロシクロアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキル；
（３）へテロシクロアルキルアルキル；
（４）置換へテロシクロアルキルアルキル；
（５）ヘテロアリールアルキル；
（６）置換ヘテロアリールアルキル；
（７）ヘテロアリールアルケニル；および
（８）置換ヘテロアリールアルケニル；
から選択され、この置換Ｒ９基のための置換基は、以下：
（１）ハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）；
（２）アルキル（通常は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル（最も好ましくはｔ−ブチル））；
（３）１つ以上（例えば、１つ、２つ、または３つ、好ましくは１つ）の−ＯＨ基で置換されたアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨ（ここで、ｑは、１〜４であり、ｑ＝１が好ましい））
（４）アミノ；
（５）トリチル；
（６）アリールアルキル；および
（７）ヘテロアリールアルキル；
から各々独立して選択される。
【００４５】
なおより好ましくは、Ｒ９は、以下：
（１）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（２）置換へテロシクロアルキルアルキル；
（３）ヘテロアリールアルキル；および
（４）置換へテロアリールアルキル；
から選択され、この置換Ｒ９基のための置換基は、以下：
（１）ハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）；
（２）アルキル（通常は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル（最も好ましくはｔ−ブチル））；
（３）アミノ；および
（４）トリチル；
から各々独立して選択される。
【００４６】
なおより好ましくは、Ｒ９は、以下：
（１）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（２）置換へテロシクロアルキルアルキル；
（３）ヘテロアリールアルキル；および
（４）置換へテロアリールアルキル；
から選択され、この置換Ｒ９基のための置換基は、以下：
（１）ハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）；および
（２）アルキル（通常は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル（最も好ましくはｔ−ブチル））；
から各々独立して選択される。
【００４７】
なおさらにより好ましくは、Ｒ９は、以下：
（１）ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
（２）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
（３）−（ＣＨ２）ｐ−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
（４）−（ＣＨ２）ｐ−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
（５）−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル；および
（６）−（ＣＨ２）ｐ−イミダゾリル；
から選択され、ｐは０〜１であり、各Ｒ９基の環部分は、以下：
（１）ハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）；および
（２）アルキル（通常は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチル（最も好ましくはｔ−ブチル））；
から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されている。
【００４８】
なおより好ましくは、Ｒ９は、以下：
（１）ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）；
（２）−（ＣＨ２）ｐ−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）；
（３）−（ＣＨ２）ｐ−イミダゾリル；および
（４）−（ＣＨ２）ｐ−モルホリニル；
から選択され、ｐは０〜４であり、各Ｒ９基の環部分は、メチル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で必要に応じて置換されている。
【００４９】
なおさらにより好ましくは、Ｒ９は、−（ＣＨ２）−イミダゾリルから選択され、各イミダゾリル環は、メチルまたはエチルから独立して選択される１つ、２つまたは３つ（好ましくは１つ）の置換基で必要に応じて置換されている。
【００５０】
さらになおより好ましくは、Ｒ９は、−（ＣＨ２）−（２−メチル）−イミダゾールから選択される。
【００５１】
好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ４６の少なくとも１つは、Ｈまたはアルキル以外である。より好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、Ｒ４６はＨまたはアルキル以外である。最も好ましくはＲ２１およびＲ２２はＨであり、Ｒ４６はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択される。
【００５２】
好ましくは、このＲ２１、Ｒ２２、およびＲ４６のためのヘテロ原子は、３−ピリジニル、４−ピリジニル、３−ピリジニル−Ｎ−オキシド、または４−ピリジニル−オキシドであり、より好ましくは、４−ピリジニル、または４−ピリジニル−オキシドであり、最も好ましくは、４−ピリジニル−オキシドである。
【００５３】
好ましくは、このＲ２１、Ｒ２２、またはＲ４６のためのヘテロシクロアルキル基は、ピペリジン環Ｖ：
【００５４】
【化４６】
2004513885.tif 000020
であり、Ｒ４４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５１であり、好ましくはＲ５１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。より好ましくは、ピペリジン環Ｖは、
【００５５】
【化４７】
2004513885.tif 000021
であり、そして最も好ましい環Ｖは、
【００５６】
【化４８】
2004513885.tif 000022
である。
【００５７】
したがって、Ｒ２１、Ｒ２２、またはＲ４６は、好ましくは、以下：
（１）Ｈ；
（２）アリール（最も好ましくはフェニル）；
（３）ヘテロアリール；および
（４）ヘテロシクロアルキル（すなわち、ピペリジン環Ｖ）；
から独立して選択され、Ｒ２１、Ｒ２２、またはＲ４６の少なくとも１つは、Ｈ以外であり、最も好ましくはＲ２１およびＲ２２はＨであり、Ｒ４６はＨ以外であり、そしてより好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、そしてＲ４６は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択され、そしてなおより好ましくは、Ｒ２１およびＲ２２はＨであり、Ｒ４６は、ピペリジン環Ｖであり、ヘテロアリールおよびピペリジン環Ｖの好ましい定義は、上記の通りである。
【００５８】
好ましくは、ＡおよびＢは、以下：
（１）−Ｈ；
（２）−Ｒ９；
（３）−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；
（４）−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ９ａ；
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
（７）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２６；
（８）−（ＣＨ２）ｐ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は同じかまたは異なる）；
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ９；
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２７ａ；
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は、同じかまたは異なる）；
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）；
（１３）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０；
（１４）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣ（Ｏ）２Ｒ５０；
（１５）−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ２７ａ）２（ここで、各Ｒ２７ａは、同じかまたは異なる）；
（１６）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ２７（必要に応じて、Ｒ５１およびＲ２７は、それらが結合している原子と共に、５員もしくは６員からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしＲ５１およびＲ２７が環を形成する場合にはＲ５１はＨではない）；
（１７）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７（必要に応じて、Ｒ５１およびＲ２７は、それらが結合している原子と共に５員もしくは６員からなるヘテロシクロアルキル環を形成し、ただし、Ｒ５１およびＲ２７が環を形成する場合、Ｒ５１はＨではない）；
（１８）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７ａ）２（ここで、各Ｒ２７ａは同じかまたは異なる）；
（１９）−（ＣＨ２）ｐＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ５１）２（ここで、Ｒ５１は同じかまたは異なる）；
（２０）−（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯ２Ｒ５０；
（２１）−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ５１；
（２２）−ＮＨＲ９；
（２３）
【００５９】
【化４９】
2004513885.tif 000023
（ここで、Ｒ３０およびＲ３１は、同じかまたは異なる）；ならびに
（２４）
【００６０】
【化５０】
2004513885.tif 000024
（ここで、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびＲ３３は、同じかまたは異なる）；
から独立して選択される。
【００６１】
より好ましくは、ＡおよびＢは、以下から独立して選択される：
（１）−Ｈ；
（２）−Ｒ９；
（３）−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９；
（４）−Ｒ９−ＣＯ２−Ｒ９ａ；
（５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９；
（６）−（ＣＨ２）ｐ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は、同じかまたは異なる）；
（７）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ９；
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２（ここで、各Ｒ９は、同じかまたは異なる）；
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ９）；
（１０）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ２７（必要に応じて、Ｒ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって、５員または６員からなるヘテロシクロアルキル環を形成する（但し、Ｒ５１およびＲ２７が環を形成する場合、Ｒ５１はＨではない））；
（１２）−（ＣＨ２）ｐＮＲ５１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７（必要に応じて、Ｒ５１およびＲ２７は、それらが結合する原子と一緒になって、５員または６員からなるヘテロシクロアルキル環を形成する（但し、Ｒ５１およびＲ２７が環を形成する場合、Ｒ５１はＨではない））；および
（１３）−ＮＨＲ９。
【００６２】
ＡおよびＢの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００６３】
【化５１】
2004513885.tif 000025
2004513885.tif 000026
ここで、ｐは、０、１、２、３または４である。
【００６４】
Ｃ−５とＣ−６との間に任意の結合が存在する場合（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合）、好ましくは、ＡまたはＢの一方は、Ｈであり、そして他方が、Ｒ９であり、そして好ましくは、Ｒ９は、以下：
（１）ヘテロアリール；
（２）置換ヘテロアリール；
（３）アリールアルキル；
（４）置換アリールアルキル；
（５）アリールアルコキシ；
（６）置換アリールアルコキシ；
（７）ヘテロシクロアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキル；
（９）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（１０）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（１１）ヘテロアリールアルキル；
（１２）置換ヘテロアリールアルキル；
（１３）アルケニル；
（１４）置換アルケニル；
（１５）へテロアリールアルケニル；および
（１６）置換へテロアリールアルケニル、
から選択され、
ここで、この置換Ｒ９基の置換基は、以下：
（１）−ＯＨ；
（２）−ＣＯ２Ｒ１４；
（３）−ＣＨ２ＯＲ１４；
（４）ハロ；
（５）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（６）アミノ；
（７）トリチル；
（８）ヘテロシクロアルキル；
（９）アリールアルキル；
（１０）ヘテロアリール；および
（１１）ヘテロアリールアルキル、
から各々独立して選択され、
ここで、Ｒ１４は、Ｈまたはアルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）から独立して選択される。
【００６５】
より好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡがＨであり、そしてＢがＲ９である。最も好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡがＨであり、そしてＢがＲ９であり、ここで、Ｒ９が、以下：
（１）アリールアルキル；
（２）置換アリールアルキル；
（３）アリールアルコキシ；
（４）置換アリールアルコキシ；
（５）ヘテロシクロアルキル；
（６）置換ヘテロシクロアルキル；
（７）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（８）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（９）ヘテロアリールアルキル；
（１０）置換ヘテロアリールアルキル；
（１１）アルケニル；
（１２）置換アルケニル；
（１３）へテロアリールアルケニル；および
（１４）置換へテロアリールアルケニル、
から選択され、
ここで、この置換Ｒ９基の置換基は、以下：
（１）−ＯＨ；
（２）ハロ（好ましくは、Ｂｒ）；
（３）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｔ−ブチル）；
（４）アミノ；および
（５）トリチル
から独立して選択される。
【００６６】
なおより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡがＨであり、そしてＢがＲ９であり、ここで、Ｒ９が、以下：
（１）ヘテロシクロアルキルアルキル；
（２）置換ヘテロシクロアルキルアルキル；
（３）ヘテロアリールアルキル；および
（４）置換ヘテロアリールアルキル、
から選択され、ここで、この置換Ｒ９基の置換基は、同じかまたは異なるアルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である。
【００６７】
さらにより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡがＨであり、そしてＢがＲ９であり、ここで、Ｒ９が、以下：
（１）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；および
（２）置換ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
から選択され、ここで、この置換Ｒ９基の置換基は、上記に定義されたとおりである。
【００６８】
さらになおより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡがＨであり、そしてＢがＲ９であり、ここで、Ｒ９が、以下：
（１）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ヘテロアリール−ＣＨ２−が好ましい）；および
（２）置換ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（置換ヘテロアリール−ＣＨ２−が好ましい）、
から選択され、ここで、この置換Ｒ９基の置換基は、１以上（例えば、１、２または３）（１が好ましい）の同じかまたは異なるアルキル基（例えば、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ４）（−ＣＨ３が好ましい）から選択される。
【００６９】
なおさらにより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡがＨであり、そしてＢがＲ９であり、ここで、Ｒ９が、以下：
（１）−ＣＨ２−イミダゾリル；
（２）置換イミダゾリル−ＣＨ２−；
（３）−（ＣＨ２）２−イミダゾリル；
（４）置換イミダゾリル−（ＣＨ２）２−；
（５）−（ＣＨ２）３−イミダゾリル；；
（６）置換イミダゾリル−（ＣＨ２）３−；
（７）−ＣＨ２−ピペラジニル；および
（８）−ＣＨ２−モルホリニル、
から選択され、ここで、この置換Ｒ９基の置換基は、１以上（例えば、１、２または３）（１が好ましい）の同じかまたは異なるアルキル基（例えば、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ４）（−ＣＨ３が好ましい）から選択され；そしてここで、置換イミダゾリル基は、以下：
【００７０】
【化５２】
2004513885.tif 000027
が好ましく、
【００７１】
【化５３】
2004513885.tif 000028
が最も好ましい。
【００７２】
さらになおより好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡがＨであり、そしてＢがＲ９であり、ここで、Ｒ９が、置換イミダゾリル−ＣＨ２−であり、
【００７３】
【化５４】
2004513885.tif 000029
が好ましい。
【００７４】
ＢがＨでありかつＡがＲ９であり、かつＣ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する場合、ＡのＲ９基は、Ｂについての上記Ｒ９基である。
【００７５】
Ｃ−５とＣ−６との間の任意の結合が存在しない場合（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在する場合）、各Ａおよび各Ｂは、独立して選択され、かつＡおよびＢの定義は、任意の結合が存在する場合の上記ＡおよびＢと同じであるが、但し、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在する場合、２つのＡ置換基のうちの一方または２つのＢ置換基のうちの一方が、Ｈである（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合が存在する場合、これら４つの置換基（Ａ、Ａ、ＢおよびＢ）のうちの１つが、Ｈでなければならない）。
【００７６】
好ましくは、Ｃ−５とＣ−６との間に二重結合が存在する。
【００７７】
Ｃ−１１　Ｒ−およびＳ−立体配置を有する本発明の化合物としては、以下：
【００７８】
【化５５】
2004513885.tif 000030
2004513885.tif 000031
2004513885.tif 000032
が挙げられ、
ここで、Ｘ＝ＮまたはＣ；
Ｑ＝ＢｒまたはＣｌ；
Ｙ＝アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
【００７９】
本発明の好ましい化合物は、以下に列挙される：
【００８０】
【化５６】
2004513885.tif 000033
2004513885.tif 000034
2004513885.tif 000035
。
【００８１】
本発明のより好ましい化合物は、以下に列挙される：
【００８２】
【化５７】
2004513885.tif 000036
。
【００８３】
本発明の最も好ましい化合物は、以下に列挙される：
【００８４】
【化５８】
2004513885.tif 000037
。
【００８５】
これらの環系内に引かれた線は、その示される結合が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００８６】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のこのような異性体の全てを意図する。エノール形態もまた含まれる。
【００８７】
特定の三環式化合物（例えば、カルボキシル基またはフェノールヒドロキシル基を有する化合物）は、本質的に酸性である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成される塩もまた、意図される。
【００８８】
特定の塩基性三環式化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得るが、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成する。塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、通常の様式で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈塩基性水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム水溶液）で塩を処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）において、それらの各塩形態と幾分異なるが、酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的には、それらの各遊離塩基形態とその点では等価的である。
【００８９】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的には、その対応する化合物の遊離形態に等価的であるとみなされる。
【００９０】
式１．０の化合物は、非溶媒和化形態および溶媒和化形態（水和形態（例えば、半水和物）を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和化形態（水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒での）は、本発明の目的には、非溶媒和化形態と等価的である。
【００９１】
本発明に従う、増殖性の疾患（癌）を処置する方法としては、そのような処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））における細胞（形質転換された細胞を含む）の異常増殖を処置（阻害）するための方法が挙げられ、これは、有効量の本発明の化合物ならびに有効量の化学療法剤および／または放射線を、同時または連続的に投与することによる。細胞の異常増殖とは、正常な調節機構に依存しない細胞増殖（例えば、接触阻止の喪失）を意味し、これらには、以下の異常増殖が挙げられる：（１）活性化Ｒａｓオンコジーンを発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Ｒａｓタンパク質が別の遺伝子の腫瘍形成性変異の結果として活性化されている腫瘍細胞；ならびに（３）他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞。
【００９２】
好ましい実施形態において、本発明の方法としては、このような処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において腫瘍増殖を処置または阻害するための方法が挙げられ、これは、（１）有効量の本発明の化合物ならびに（２）有効量の少なくとも１つの抗腫瘍剤、微小管作用剤（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ　ａｆｆｅｃｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）および／または放射線療法を、同時または連続的に投与することによる。処置され得る腫瘍の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：上皮癌（例えば、前立腺癌）、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵癌（例えば、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌））、乳癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫）、卵巣癌、および膀胱癌。処置され得る他の癌としては、黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、肉腫、甲状腺濾胞状癌、および脊髄形成異常症候群が挙げられる。特に、処置され得る増殖性疾患（腫瘍）は、肺癌、膵癌、前立腺癌、および骨髄性白血病から選択される。本発明の方法について好ましくは、処置され得る疾患（腫瘍）は、肺癌および骨髄性白血病から選択される。
【００９３】
本発明に従う、増殖性疾患を処置する方法としてはまた、ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の腫瘍形成性の変異の結果として異常に活性化される（すなわち、ｒａｓ遺伝子自体が、腫瘍形成形態への変異によって活性化されない）増殖性疾患（良性および悪性の両方）を、処置（阻害）するための方法が挙げられる。この方法は、有効量の本発明の化合物ならびに有効量の抗腫瘍剤および／または放射線療法を、そのような処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に、同時または連続的に投与する工程を包含する。処置され得るような増殖性疾患の例としては、以下が挙げられる：良性増殖性障害、神経線維腫症、またはｒａｓがチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｌｙｎ、ｆｙｎ）の変異または過剰発現に起因して活性化されている腫瘍。
【００９４】
放射線療法については、γ線が好ましい。
【００９５】
本発明に従う、増殖性疾患（癌）を処置する方法としてはまた、そのような処置を必要とする患者（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））における細胞（形質転換された細胞を含む）の異常増殖を処置（阻害）するための方法が挙げられ、これは、有効量の本発明の化合物ならびに有効量の少なくとも１つのシグナル伝達インヒビターを、同時または連続的に投与することによる。
【００９６】
代表的なシグナル伝達インヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（ｉ）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター（例えば、ＳＴＩ　５７１（Ｇｌｅｅｖｅｃ）のような）；
（ｉｉ）上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターインヒビター（例えば、キナーゼインヒビター（Ｉｒｅｓｓａ、ＯＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、（１９９５）、Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８］、およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦのような）；および
（ｉｉｉ）Ｈｅｒ−２／ｎｅｕレセプターインヒビター（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）のような）。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。
【００９８】
抗腫瘍剤−癌に対して効果的な化学療法剤；
同時に−（１）時間的に同時に、または（２）共通の処置スケジュールの過程中の異なる時間に。
【００９９】
連続的に−（１）その方法の一方の成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線療法）の投与、およびその後のもう一方の成分の投与；一方の成分の投与後、次の成分が、その最初の成分の実質的に直後に投与され得るか、または次の成分が、最初の成分の後の効果的な期間後に投与され得る；効果的な期間とは、最初の成分の投与からの最大の利益を実現するために与えられる時間量である。
【０１００】
本発明の組み合わせ治療に関して、本明細書中で使用される場合、用語「関連する」とは、薬剤または成分が、上記に定義されるように同時または連続的に投与されることを意味する。
【０１０１】
（化学療法剤）
化学療法剤（抗腫瘍剤および／または微小管作用剤）として使用され得る化合物のクラスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物質。これらのクラス内の化合物の例を、以下に与える。
【０１０２】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼン（ｔｒｉａｚｅｎｅ）を含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホロアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【０１０３】
代謝拮抗物質（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
【０１０４】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、以下の「微小管作用剤」の表題の小節により詳細に記載される）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド。
【０１０５】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）。
【０１０６】
合成物質（無機錯体（例えば、白金配位錯体）を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０１０７】
以下から選択される抗腫瘍剤が特に好ましい：シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビン。最も好ましくは、抗腫瘍剤は、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンから選択される。
【０１０８】
これらの化学療法剤のほとんどの安全かつ効果的な投与のための方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ　０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）（この開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０１０９】
（微小管作用剤）
上記に説明したように、本発明はまた、細胞に本発明のＦＰＴ阻害化合物および微小管作用剤（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）を接触させることによって疾患細胞を処置する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管の形成および／または作用に影響することによって細胞の有糸分裂を干渉する（すなわち、抗有糸分裂効果を有する）化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を破壊する薬剤であり得る。
【０１１０】
本発明において有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、そしてこれらとしては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：アロコルヒチン（ＮＳＣ　４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ　６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ　７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ　３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ　３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ　１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ　３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ　１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール、ＮＳＣ　６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ　３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ　８３２６５）、ビンブラスチンスルフェート（ＮＳＣ　４９８４２）、ビンクリスチンスルフェート（ＮＳＣ　６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、およびジスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：２００９を参照のこと）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４など。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９４：１０５６０−１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ　３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２を参照のこと。
【０１１１】
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体（例えば、ＴａｘｏｌおよびＴａｘｏｔｅｒｅ）は、市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびアナログを作製する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第５，４７５，０１２号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照のこと）。
【０１１２】
より詳細には、本明細書中で使用される場合、用語「パクリタキセル」とは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をいう。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、有糸分裂のための適切な構造に再編成し得ない安定化された微小管束へのチューブリン成分の重合化を増強することによって、真核生物細胞複製を阻害する。多くの利用可能な化学療法剤のうち、パクリタキセルは、薬物抵抗性腫瘍（卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を含む）に対する臨床試験におけるその効力に起因して、関心が向けられている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、６：１７−２３、Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０１１３】
さらなる微小管作用剤は、当該分野で公知の多くのこのようなアッセイの１つ（例えば、有糸分裂において細胞をブロックするこれらの化合物の能力を測定するための細胞アッセイと組み合わせた、パクリタキセルアナログのチューブリン重合化活性を測定する半自動化アッセイ）（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７を参照のこと）を使用して評価され得る。
【０１１４】
一般に、試験化合物の活性は、細胞にその化合物を接触させ、そして細胞周期が中断されるか否か（特に、有糸分裂事象の阻害を介して）を決定することによって、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の破壊（例えば、正常な紡錘体形成の破壊）によって媒介され得る。有糸分裂が中断された細胞は、形態の変化によって（例えば、微小管圧縮、染色体数の増加など）によって特徴付けられ得る。
【０１１５】
好ましい実施形態において、可能性のあるチューブリン重合化活性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングされる。好ましい実施形態において、これらの化合物は、培養ＷＲ２１細胞（系統６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウス由来）に対して、増殖の阻害および／または細胞形態の変化（特に、微小管圧縮）についてスクリーニングされる。次いで、陽性の試験化合物のインビボスクリーニングが、ＷＲ２１腫瘍細胞を保持するヌードマウスを使用して実施され得る。このスクリーニング方法についての詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．、４５（２）：１４５−１５０によって記載される。
【０１１６】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代表的には、このようなアッセイは、微小管の集合および／または脱集合の阻害についてのアッセイを含む。微小管構築についてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、８９：７３７−７５８によって記載される。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供する。
【０１１７】
上記の微小管作用剤の安全かつ効果的な投与についての方法は、当業者に公知である。さらに、これらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ　０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）（この開示は、本明細書中で参考として援用される）に記載される。
【０１１８】
（一般的な調製スキーム）
以下のプロセスは、本発明の化合物を生成するために使用され得る。
【０１１９】
（ピリジル三環式化合物）
当業者は、式１によって表される本発明の化合物（ここで、ａ、ｂ、ｃまたはｄのうちの１つが、ＮまたはＮ＋−Ｏ−である）が以下のスキームに従って調製され得ることを理解する。
【０１２０】
（スキーム１）
【０１２１】
【化５９】
2004513885.tif 000038
５−ブロモ三環式化合物１ｂの合成は、橋頭オレフィン１ａ（Ｊ．Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ（１９９８）、４１、１５６１−１５６７）から開始し、このオレフィン１ａを、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ　ａｃｉｄ）媒体中で、ジブロモジメチルヒダントインで処理する。適切な二級アミンの存在下でこのビニルブロミドをカリウムｔ−ブトキシドでさらに処理して、５−置換エナミン付加物および６−置換エナミン付加物を生成する。ＹがＮＨである場合（ピペラジンの場合）、アシル化、スルホニル化およびアミド形成を、標準的な手順を使用して行い得る。適切な温度にてこれらのアミン付加物をＨＣｌ（水溶液）で処理し、５アザケトンおよび６アザケトン（それぞれ、１ｆおよび１ｅ）を形成する。
【０１２２】
（スキーム２）
【０１２３】
【化６０】
2004513885.tif 000039
二級エナミンが必要とされる場合、１ｆ−アザケトンおよび１ｅ−アザケトンからの合成を、スキーム２に概略が示されるように利用する。このように、適切なケトンおよびアミンを、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、Ｄｅａｎ　Ｓｔａｒｋ装置においてトルエン中で還流した。
【０１２４】
（スキーム３）
【０１２５】
【化６１】
2004513885.tif 000040
３−炭素の間隔をあけたアナログの合成を、スキーム３に概略が示されるように調製し得る。このように、三環式ビニルブロミド１ｂを、酢酸エチルを使用しかつＰｄ０によって触媒されるＨｅａｋ型反応に供することによって、α−β不飽和エステル３ａを生じる。結合された二重結合の還元を、塩化銅−水素化ホウ素ナトリウム還元剤を使用して行った。さらに、このエステルを、水素化アルミニウムリチウムを使用してアルコールに還元した。適切なアプロティック溶媒中でこのアルコールをメタンスルホニルクロリドで処理し、その後、適切なナトリウム塩で置換して、所望のイミダゾール標的を生成した。多くの場合、異性体の分離が、この時点でもたらされた。３ｅのＲ基がＢＯＣ基であった場合、ＨＣｌ−ジオキサンを使用する脱保護が、アミンの塩酸塩を生じた。標準的な化学を使用して、これらのアミンを、尿素、カルバメート、スルホンアミドおよびアミドに変換した。
【０１２６】
（スキーム４：６−置換炭素アナログの調製）
【０１２７】
【化６２】
2004513885.tif 000041
６位が置換された、３個の炭素が介在するイミダゾール化合物の調製を、スキーム４に概説するように実施した。ケトン１ｆおよび１ｉの混合物を、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理して、５−および６−三環式トリフレート化合物の分離可能な混合物を得た。６−トリフレート（ｔｒｉｌａｔｅ）付加体を、スキーム３において概説した５−ブロモ三環式化合物に関して記載したものと類似のプロトコールを使用して、所望の３個の炭素が介在するアナログに転換した。
【０１２８】
（スキーム５：２炭素スペーサーアナログの合成）
【０１２９】
【化６３】
2004513885.tif 000042
２個の炭素が介在するアナログを、スキーム５に概説するように調製した。従って、トリフレート４ｂを、適切なＰｄ０で触媒されるスズ酸トリブチルビニルと反応させることによって、Ｓｔｉｌｌｅ化学に供し、三環式ビニル化合物５ｂを得た。この三環式化合物を、予めＢｕｌｉ−ＴＨＦで処理した適切なイミダゾールで、密封した管内で処理し、次いで１２０℃で還流することによって、２個の炭素が介在する化合物を得た。さらなる官能基化を、先に記載したように実施した。スベラン化合物を、類似の様式で調製した。
【０１３０】
（スキーム６）
【０１３１】
【化６４】
2004513885.tif 000043
スキーム６は、メシレートのフタルイミド置換、および引き続くフタルイミド部分のヒドラジン加水分解によって、アミン６ｂを作製する方法を示す。アミン６ｂは、アシル官能基、スルホニル官能基、カルバモイル官能基、および尿素官能基を有する標的に転換され得る。
【０１３２】
（スキーム７）
【０１３３】
【化６５】
2004513885.tif 000044
ラクタム７ａを、スキーム７に概説するように、アミン６ｂをブロモブタノニル酸クロリドと反応させることによって、アミン６ｂから調製し得る。
【０１３４】
（スキーム８：環状尿素の調製）
【０１３５】
【化６６】
2004513885.tif 000045
環状尿素を、スキーム８に概説するように、上に示すようなメシレートを環状尿素８ａの塩で処理することによって、メシレートから調製し得る。
【０１３６】
（スキーム９：５−置換プロパン酸誘導体の調製）
【０１３７】
【化６７】
2004513885.tif 000046
３個の炭素が介在するカルボン酸９ａおよび９ｃ由来のアミドを、スキーム１０に概説するように、ＤＥＣ−ＨＯＢＴにより媒介されるプロトコールを使用してか、または適切な酸塩化物からのいずれかで、調製し得る。
【０１３８】
（スキーム１０）
【０１３９】
【化６８】
2004513885.tif 000047
橋頭から離れたピペラジン化合物の調製は、メシレートａａから開始する。メシレートａａを、ＣＢＺ保護されたピペラジンと反応させる。次いで、ＢＯＣ基を除去し、そして得られるアミン１０ｃを適切に官能基化させる。ピペラジンからのＣＢＺ基の除去を、ＴＭＳＩを用いて実施する。
【０１４０】
（スキーム１１：Ｃ−置換イミダゾール−３−メチレン−ピペリジン）
【０１４１】
【化６９】
2004513885.tif 000048
化合物１２ａを、不活性溶媒（例えば、トルエンまたはテトラヒドロフラン）中でＤＩＢＡＬで還元して、酸による後処理の後に１２ｂを得る。エチルマグネシウムブロミドの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、周囲温度での、適切に置換されたトリチル化イミダゾールヨージドでの１２ｂの処理により、付加体１２ｃを得る。ヒドロキシル基を、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、またはチオニルクロリドを使用して適切な脱離基（例えば、メシレート、トシレートまたはハロゲン化物）に転換し、次いで適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用して脱離することにより、脱離させて、１２ｅを得る。トリフルオロ酢酸または塩酸のような酸でのトリチル基の除去により、二重結合化合物１２ｆが得られ、次いで、この化合物を、適切な触媒（例えば、酸化白金）を使用して、１〜５５ｐｓｉの水素下で、エタノールのような適切な溶媒中で水素化して、所望の生成物１２ｇを得た。
【０１４２】
あるいは、エーテル１２ａを、水酸化リチウムのような適切な塩基でケン化して、酸１２ｈを得ることができる。酸１２ｈを「Ｗｅｉｎｒｅｂアミド」に転換し、次いでエチルマグネシウムブロミドの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、周囲温度で、適切に置換されたトリチル化イミダゾールヨージドと反応させることによって、付加体１２ｃを得る（以下のスキーム１２に示される）。
【０１４３】
（スキーム１２）
【０１４４】
【化７０】
2004513885.tif 000049
（スキーム１２ａ）
【０１４５】
【化７１】
2004513885.tif 000050
１２Ｌの型の化合物を、上に示すように調製した。ヒドロキシル化合物１２ｃの酸化を、Ｄｅｓｓ　Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）で達成して、１２ｊが得られる。グリニアール試薬との反応により、１２ｋを得た。トリチル基を、上記の標準的な条件下で除去して、所望の化合物１２Ｌを得る。
【０１４６】
（スキーム１３：Ｃ−置換イミダゾール単一メチレン橋頭化合物）
【０１４７】
【化７２】
2004513885.tif 000051
単一メチレン橋頭Ｃ−イミダゾール誘導体（１３ｃ）を、上に示すように調製した。化合物１３ａを、最初に臭化物１３ｂに転換した。化合物１３ｂをＣ−イミダゾール銅（Ｃ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ　ｃｕｐｒａｔｅ）（対応するヨウ化イミダゾールから調製した）で処理して、付加体１３ｃを得た。
【０１４８】
（スキーム１４：１−メチレンピペラジンの調製）
ケトンＡを、少量の活性剤（例えば、過酸化ベンゾイル）を用いて、ジクロロメタンのような溶媒中、８０〜１００℃のような高温で、ＮＢＳのような臭素化試薬で臭素化して、ジブロモ化合物Ｂを得る。
【０１４９】
【化７３】
2004513885.tif 000052
ジブロモ化合物Ｂを、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃〜室温の温度で、ＤＢＵのような塩基と反応させて、臭化ビニルＣおよびＤを得る。これらの臭化ビニルを、酢酸エチルおよびヘキサンのような溶媒混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによって分離する。あるいは、臭化ビニルＣおよびＤを、ジクロロメタンのような溶媒からの結晶化によって、分離し得る。
【０１５０】
【化７４】
2004513885.tif 000053
分離された臭化ビニルＣおよびＤのケトン基を、ＮａＢＨ４のような還元剤で、メタノールまたはエタノールのような溶媒中、０℃〜室温の温度で還元して、対応するアルコールＥおよびＦにする。
【０１５１】
【化７５】
2004513885.tif 000054
得られたアルコール官能基ＥおよびＦを、ＳＯＣｌ２のような試薬で、２，６−ルチジンのような塩基を含むジクロロメタンのような溶媒中で、反応を０℃〜室温で実施して、ハロゲン化物のような脱離基に転換する。得られる中間体のハロゲン化物を、精製せずに、ジクロロメタンのような溶媒中室温で、ピペラジンまたは保護されたピペラジン（例えば、ＢＯＣ−ピペラジン）と反応させて、中間体ＧおよびＨを得る。
【０１５２】
【化７６】
2004513885.tif 000055
ハロゲン化ビニル中間体を、約１００ｐｓｉの圧力下および８０℃〜１００℃の温度で、ＰｄＣｌ２のようなパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィンを使用して、トルエン中で、そしてＤＢＵおよびメタノールのようなアルコールを含んで、ＣＯガスでカルボニル化する。メタノールが使用される場合、メチルエステルＩおよびＪが得られる。
【０１５３】
【化７７】
2004513885.tif 000056
ＩおよびＪのエーテル官能基を、ＫおよびＬのヒドロキシメチル官能基に還元する。このことは、まずＢＯＣ保護基をＴＦＡまたはＨＣｌ−ジオキサンで除去し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈのような還元剤で還元し、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでＢＯＣ基を再導入することによって、直接的になされ得る。あるいは、エステル官能基は、ＬｉＯＨおよび水で加水分解され、次いでクエン酸で中和される。次いで、得られるカルボン酸を容易に還元される官能基（例えば、混合酸無水物またはアシルイミダゾール）に転換される。このことは、得られるカルボン酸をクロロホルメートと反応させて混合酸無水物を形成するか、またはカルボニルイミダゾールと反応させてアシルイミダゾールを形成することによって、なされる（Ｓｙｎｌｅｔｔ．（１９９５），８３９）。得られる活性化カルボン酸を、メタノール、エタノールまたは水性ＴＨＦのような溶媒中で、ＮａＢＨ４で還元する。
【０１５４】
【化７８】
2004513885.tif 000057
ＫおよびＬのヒドロキシ官能基を、トリエチルアミンのような塩基を含むジクロロメタン中で、適切な塩化スルホニルと反応させることによって、メタンスルホネートまたはアリールスルホネート（例えば、トシレート）のような脱離基に転換する。スルホネート脱離基は、アミンのような求核試薬によって置換され得る。この求核試薬はまた、イミダゾールまたは置換イミダゾールのような、塩基性複素環であり得る。イミダゾールの場合、イミダゾールのアニオンが、ＤＭＦ中でＮａＨによってまず形成され、次いで上記スルホネートと反応する。求核試薬でのスルホネートの置換は、ＯおよびＰを与え、これは、まずＢＯＣ保護基を除去し、次いで当該分野において周知の方法により、所望のアミド、尿素、カルバメートまたはスルホンアミドを得られるアミンに形成することによって、本発明の化合物１．０に転換され得る。
【０１５５】
【化７９】
2004513885.tif 000058
（スキーム１５：１−メチレンピペラジンの調製）
【０１５６】
【化８０】
2004513885.tif 000059
ハロゲン化ビニル中間体またはビニルトリフレートＡおよびＢ（他の一般スキーム中に記載されている）を、約１００ｐｓｉの圧力および８０℃〜１００℃の温度で、ＰｄＣｌ２のようなパラジウム触媒およびトリフェニルホスフィンを使用して、トルエン中で、そしてＤＢＵおよびメタノールのようなアルコールを含んで、ＣＯガスでカルボニル化する。メタノールが使用される場合、メチルエステルＣおよびＤが得られる。中間体ＣおよびＤを、１−メチレンピペラジンに対する一般スキームにおける中間体ＩおよびＪと同様に反応させて、本発明の式１．０の化合物を得る。
【０１５７】
（スキーム１５ａ）
【０１５８】
【化８１】
2004513885.tif 000060
あるいは、中間体ＡおよびＢを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９１），４７，１８７７に記載されるように、ＰｄＣｌ２の存在下でビニルエーテルＥと反応させて、ビニルエーテルＦおよびＧを得ることができる（スキーム１５ａ）。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．，（１９８４），１０６９およびＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９８８），６３３１に記載されるように、アルデヒドがＮＭＲによって見えるようになるまで（少なくとも２週間）、ＦおよびＧを静置し、次いでＨｇ（ＯＡｃ）２、ＫＩ、次いでＮａＢＨ４と反応させ、混合物Ｈ、ＩおよびＪ、Ｋを得る。中間体ＨおよびＪを分離し、そして１−メチレンピペラジンに対する一般スキームにおける中間体ＫおよびＬと同様に反応させて、本発明の式１．０の化合物を得る。
【０１５９】
【化８２】
2004513885.tif 000061
（スキーム１６：メチレン鎖における分枝）
【０１６０】
【化８３】
2004513885.tif 000062
鎖に沿って置換を有する化合物を、置換されたアクリル酸エチル誘導体で出発して合成し得る。オレフィンを隔ててイミダゾールを付加し、次いで還元することによって、末端アルケンを生じ、これを、Ｈｅｃｋ反応条件下で、適切に置換された臭化ビニルに付加し得る。ジ−置換オレフィンの選択的な還元は、飽和誘導体を与える（スキーム１６）。
【０１６１】
（スキーム１７：Ｃ−結合したイミダゾール）
【０１６２】
【化８４】
2004513885.tif 000063
Ｃ−結合したイミダゾールの合成は、適切に置換されたビニルイミダゾールの、適切な臭化ビニルとのＨｅｃｋ反応を通して進行する。得られるジ−置換オレフィンの選択的な還元により、標的化合物が得られる。類似の手順を、異なるＮ−置換イミダゾールを用いて実施して、Ｎ−アルキルイミダゾール誘導体が得られ得る（スキーム１７）。
【０１６３】
（スベリル化合物）
当業者は、ａ、ｂ、ｃまたはｄがＣである、式１．０によって表される本発明の化合物が、以下のスキームによって調製され得ることを理解する：
（スキーム１８：スベリルアナログの調製）
【０１６４】
【化８５】
2004513885.tif 000064
三環式臭化ビニルアザケトン４ｂを、Ｒｕｐａｒｄら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２：２２６１−２２６８）によって記載されるように調製した。ケトンのアルコール４ｃへの還元を、ＮａＢＨ４を用いて実施した。このアルコールを塩化物４ｄに転換し、次いで、Ｎ−メチルピペリジングリニアール試薬で処理して、ピペリジン誘導体４ｅを得た。脱メチルを、エチルクロロホルメート、次いで酸加水分解および引き続く誘導体化（すなわち、スルホニル化、アシル化およびカルボニル化（ｃａｒｂｏｍｙｌａｔｉｏｎ））を用いて実施した。３位の炭素が置換されたイミダゾール部分をスベラン三環式橋頭に有する化合物の調製を、スキーム３に記載される様式と類似の様式で実施した。
【０１６５】
（中間体の調製および実施例）
（調製実施例１）
（工程Ａ　化合物（２）の調製）
【０１６６】
【化８６】
2004513885.tif 000065
Ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ（登録商標）（４４８ｇ、１．１７ｍｏｌ）を、２Ｌの７０％水性ＨＣｌ（６００ｍｌ　Ｈ２Ｏ中１．４Ｌ濃ＨＣｌ）中で１２時間還流した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして氷に注いだ。次いで、この反応物を、９５０ｍＬの５０％ＮａＯＨで塩基性にし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１×４Ｌ、および２×２．５Ｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４およびＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過した。次いで、全ての揮発性物質を除去して、３６８ｇの表題化合物（２）を得た。ＭＨ＋＝３１１。
【０１６７】
（工程Ｂ　化合物（３）の調製）
【０１６８】
【化８７】
2004513885.tif 000066
調製実施例１の工程Ａから得た表題化合物（３６３ｇ、１．１７ｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸（１．８Ｋｇ）をＮ２下で添加した。この反応混合物を、１７０℃で還流した。この反応の進行を、１Ｈ　ＮＭＲでモニタリングした。４日後、この反応は、６３％しか完了していなかった。８日後、この反応は、１Ｈ　ＮＭＲによれば、８０％が完了したことがわかった；従って、さらに１３０ｍＬのＣＦ３ＳＯ３Ｈを添加し、そしてさらに２４時間還流を続けた。次いで、これを氷に注ぎ、そして８００ｍＬのＮａＯＨ（５０％）で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回（１×８Ｌ、次いで１×７Ｌ）抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、そしてセライトを通して濾過した。次いで、これをＭｇＳＯ４およびＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして再度、セライトを通して濾過した。この濾液を濃縮して、暗褐色の半固体を得、これを６００ｇのシリカゲルに予め吸着させ、次いで２．３Ｋｇのシリカゲルで、まず５％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（アンモニアを飽和させた）で、次いで１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（アンモニアを飽和させた）で溶出するクロマトグラフィーで分離して、１０２ｇの表題化合物（３）を固体として得た。ｍｐ＝７３〜７５；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　４８３（ＭＨ＋）。
【０１６９】
（工程Ｃ　化合物（４）の調製）
【０１７０】
【化８８】
2004513885.tif 000067
調製実施例１の工程Ｂの表題化合物（１４５ｇ）の、１ＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、０℃で、エチルクロロホルメート（５５ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。これをさらに、１ＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして２Ｌの希ＮａＨＣＯ３（ｐＨ７〜８）と共に攪拌した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４およびＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１７４ｇの暗褐色ガム状物を得た。この粗製化合物を、２０〜６０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　３８３（ＭＨ＋）。
【０１７１】
（Ｄ．化合物（６）および（５）の調製）
【０１７２】
【化８９】
2004513885.tif 000068
調製実施例１の工程Ｃの表題化合物（２５１ｇ、０．６５ｍｏｌ）を、１．６５ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いでジブロモジメチルヒダントイン（１３２ｇ、０．４６２ｍｏｌ）を添加した。この溶液を、この系が均一になるまで攪拌した。この溶液を、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却し、そして温度を−１℃〜１℃の間に維持しながら、１７４ｍＬのＣＦ３ＳＯ３Ｈを３７分間にわたって添加した。この反応混合物を３時間攪拌し、−１０℃に冷却し、そして温度を１℃未満に維持しながら、５０％ＮａＯＨ（１７０ｍＬ）で塩基性化した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、３５４ｇの黄色泡状物を得、これを、１０〜５０％の酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出してシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離して、５０ｇの化合物（５）（収率１４％）および１４７ｇの所望の表題化合物（６）を得た（収率４９％）。化合物（６）ＭＳ　ｍ／ｚ（相対強度）４６２（ＭＨ＋）；化合物（５）ＭＳ　ｍ／ｚ（相対強度）５４２（ＭＨ＋）。
【０１７３】
（Ｅ．化合物（７）および（８）の混合物）
【０１７４】
【化９０】
2004513885.tif 000069
５ｍＬのＴＨＦ中のピペラジン０．１８６ｇ（２．２ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、０．２０ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の化合物６（調製実施例１の工程Ｄから）を添加した。この反応物を、全てが溶液となるまで室温で攪拌した。この混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（０．２４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５当量）を一度に添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した。全てのＴＨＦを、ロータリーエバポレーターで除去し、そして得られた粗生成物を、３〜４％の（１０％ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨを飽和させた）−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７）および（８）の混合物を得た。ＦＡＢ　ｍ／ｚ　４６７（ＭＨ＋）。
【０１７５】
（Ｆ．化合物（９）および（１０）の混合物）
【０１７６】
【化９１】
2004513885.tif 000070
調製実施例１の工程Ｅの化合物の混合物（４３．６ｇ）の、１００ｍＬの濃ＨＣｌ中の溶液を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、そして濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、化合物（９）および（１０）の混合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　３９９（ＭＨ＋）。
【０１７７】
（調製実施例２）
（Ａ．化合物（１１））
【０１７８】
【化９２】
2004513885.tif 000071
調製実施例１の工程Ｄの化合物６（１０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、調製実施例１の工程Ａに記載されるものと同じ様式で加水分解して、表題化合物（１１）を得た。ＭＨ＋＝３８９。
【０１７９】
（Ｂ．化合物（１２））
【０１８０】
【化９３】
2004513885.tif 000072
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した調製実施例２の工程Ａからのアミン生成物（２０ｇ、０．５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４ｇ、１４．４ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（８．８ｇ、６ｍＬ、０．７７ｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後に、この溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および減圧下での濃縮により粗生成物を得、これを１％ＣＨ３ＯＨ（アンモニアを飽和させた）−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　４６９（ＭＨ＋）。
【０１８１】
（工程Ｃ　化合物（１３）および（１４）の調製）
【０１８２】
【化９４】
2004513885.tif 000073
調製実施例２の工程Ｂからの生成物（２１．２５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を、調製実施例１の工程Ｅに記載されるものと同じ様式で処理して、化合物（１３）および（１４）の２２．２ｇの混合物を得た。ＭＳ（４７３）（ＭＨ＋）。
【０１８３】
（Ｄ．化合物（１５）および（１６）の調製）
【０１８４】
【化９５】
2004513885.tif 000074
調製実施例２の工程Ｃからの生成物（２２．５ｇ）を、１５０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解し、そして１６時間攪拌した。この反応混合物を氷に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、化合物（１５）および（１６）の混合物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　４０５（ＭＨ＋）。
【０１８５】
（Ｅ．化合物（１７）および（１８）の調製）
【０１８６】
【化９６】
2004513885.tif 000075
調製実施例２の工程Ｂの化合物の、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ　ＡＤカラムを使用して４０〜５０％のイソプロパノール：６０〜５０％のヘキサン−０．２％ジエチルアミンで溶出するＨＰＬＣによる分離により、エナンチオマーアミン（１７）および（１８）を得た。
【０１８７】
【数１】
2004513885.tif 000076
（調製実施例３）
（Ａ．化合物（１９））
【０１８８】
【化９７】
2004513885.tif 000077
調製実施例２の工程Ｂの表題化合物（２．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（１７ｍｌ）、アクリル酸エチル（２．５ｍｌ）、炭酸カルシウム（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２５５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃に加熱し、そして４時間撹拌し、次いでこれを室温に冷却し、そして溶媒を除去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２および水を添加し、次いでこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮した。この粗生成物を、３０〜５０％の酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出する、予め吸着したシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物（１９）を得た。ＭＳ　４８７（ＭＨ＋）。
【０１８９】
（工程Ｂ　化合物（２０）および（２１）の混合物）
【０１９０】
【化９８】
2004513885.tif 000078
調製実施例３の工程Ａからの表題化合物（６．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、エタノール（５００ｍｌ）中の溶液に、塩化銅（０．９６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４．９７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（２．４６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。この残渣に飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮して、表題化合物である還元されたエステル（２０）およびアルコール（２１）の混合物を得た。この粗製混合物を、精製せずに次の工程に使用した。
【０１９１】
（工程Ｃ　化合物（２２）の調製）
【０１９２】
【化９９】
2004513885.tif 000079
調製実施例３の工程Ｂからの生成物（７．５４ｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．４ｍｌ）を添加した。メタンスルホニルクロリド（０．８ｍｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物に、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮した。この粗製生成物混合物を、３０％の酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムで分離して、所望の表題化合物（２２）を得た。ＭＳ　５２５（ＭＨ＋）（回収された未反応エステル（２０））。
【０１９３】
（調製実施例４）
（Ａ．化合物（２３））
【０１９４】
【化１００】
2004513885.tif 000080
調製実施例２の工程Ａからの表題化合物（１１）（２０ｇ、５１．３２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ、５０：１）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．８ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨを９に調整し、そしてこの混合物を４時間攪拌した。溶媒を除去し、次いで水を添加した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮して、表題化合物（２３）を得た。
ＭＳ　４９１（ＭＨ＋）。
【０１９５】
（Ｂ．化合物（２４））
【０１９６】
【化１０１】
2004513885.tif 000081
調製実施例３の工程Ａと類似の手順に従って、表題化合物（２４）を調製した。ＭＳ　５０９（ＭＨ＋）。
【０１９７】
（Ｃ．化合物（２５））
【０１９８】
【化１０２】
2004513885.tif 000082
調製実施例３の工程Ｂからの表題化合物（１９．６２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の、エタノール（１５０ｍｌ）中の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１．９６２ｇ）を添加した。この反応物を、Ｈ２バルーン気圧雰囲気下で室温で一晩攪拌した。この反応をモニタリングした後に、さらなる２（重量）％の酸化白金（ＩＶ）を添加し、そしてこの反応物を、Ｈ２バルーン気圧雰囲気下でさらに６時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そして乾固するまで濃縮して、表題化合物（２５）を白色固体として得た。ＭＳ　５１１（ＭＨ＋）。
【０１９９】
（工程Ｄ　化合物（２６）の調製）
【０２００】
【化１０３】
2004513885.tif 000083
調製実施例３の工程Ｃからの生成物（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、そして氷浴中で０℃に冷却した。この反応物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（７．８ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を一晩攪拌して室温にした。この反応は、完了しなかった。この混合物を氷浴中で冷却し（０℃）、そして新しい水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン（７．８ｍｌ）を添加した。この反応物をさらに４時間攪拌した後に、これは依然として完了しなかった。この反応混合物を０℃に冷却し、そしてさらに３．９ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウムを添加した。この反応物をさらに３時間攪拌した。次いで、この粗製反応混合物を、酢酸エチル：１０％クエン酸、および１．０Ｎ　ＮａＯＨで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして乾固するまで濃縮して、所望の表題化合物（２６）を得た。ＭＳ　４７１（ＭＨ＋）。
【０２０１】
（工程Ｅ　化合物（２７）の調製）
【０２０２】
【化１０４】
2004513885.tif 000084
調製実施例３の工程Ｃに記載されるものと類似の手順に従って、表題化合物（２７）を調製した。ＭＳ　５４９（ＭＨ＋）。
【０２０３】
（工程Ｆ　化合物（２８）の調製）
【０２０４】
【化１０５】
2004513885.tif 000085
調製実施例４の工程Ｅからの表題化合物（１．６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、イミダゾリルナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．４０７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてＤＭＦを除去した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮した。この粗生成物を、２％ＣＨ３ＯＨ（アンモニアを飽和させた）−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２８）を得た。ＭＳ　５１９（ＭＨ＋）。
【０２０５】
（工程Ｇ　化合物（２９）の調製）
【０２０６】
【化１０６】
2004513885.tif 000086
調製実施例４の工程Ｆからの生成物（０．５５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、４Ｎジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解した。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで乾固するまで濃縮して、表題化合物（２９）を、淡黄色固体として得た。ＨＲＭＳ　４１９（ＭＨ＋）。
【０２０７】
（調製実施例５）
（Ａ．化合物（３０））
【０２０８】
【化１０７】
2004513885.tif 000087
調製実施例３の工程Ｂからの化合物（２０）（０．６７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。この反応混合物に、１Ｎ　ＮａＯＨ（６．９ｍｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、１０％クエン酸（Ｗ／ｖ）で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮して、表題化合物（３０）を黄色固体として得た。ｍｐ１２２．７〜１２３．４℃；ＭＳ　４６１（ＭＨ＋）。
【０２０９】
（実施例１）
（化合物（３１）および（３２）の調製）
【０２１０】
【化１０８】
2004513885.tif 000088
調製実施例２の工程Ｅからの化合物（１７）０．３１ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を、調製実施例１の工程Ｅに記載されるものと同じ様式で処理して、化合物（３１）および（３２）の混合物を得、これを、３０％イソプロパノール−７０％ヘキサン−０．２％ジエチルアミンで溶出してＨＰＬＣ　Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ　ＡＤカラムでさらに分離して、０．０４ｇの標的化合物（３１）および０．０７ｇの標的化合物（３２）を得た。
【０２１１】
【数２】
2004513885.tif 000089
（実施例２）
（化合物（３３）および（３４）の調製）
【０２１２】
【化１０９】
2004513885.tif 000090
上記実施例１の調製に関して記載したように、調製実施例２の工程Ｅからの化合物（１８）０．３１ｇを、化合物（３３）および（３４）の混合物に転換し、これを引き続いて、３０％イソプロパノール−７０％ヘキサン−０．２％ジエチルアミンで溶出してＣｈｉｒａｌｐａｃｋ　ＡＤカラムＨＰＬＣで分離して、０．１２ｇの標的化合物（３３）および０．０４ｇの標的化合物（３４）を得た。
【０２１３】
【数３】
2004513885.tif 000091
（実施例３）
（化合物（３５）および（３６）の調製）
【０２１４】
【化１１０】
2004513885.tif 000092
調製実施例２の工程Ｂからの生成物（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ホモピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を置き換えて調製実施例１の工程Ｅに記載されるものと同じ様式で処理して、化合物３５および３６の混合物を得、これをさらに、１０％ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３を飽和させた）／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、０．１３ｇの標的化合物（３５）および０．１７ｇの標的化合物（３６）を得た。
化合物（３５）：ｍｐ＝１１６〜１１７；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　４８７（ＭＨ＋）。
化合物（３６）：ｍｐ＝１１１〜１１２；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　４８７（ＭＨ＋）。
【０２１５】
（実施例４）
（化合物（３７）および（３８）の調製）
【０２１６】
【化１１１】
2004513885.tif 000093
調製実施例２の工程Ｄのケトン（０．５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ（登録商標）（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（一水和物）を、無水トルエン（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてＤｅａｎ　Ｓｔａｒｋトラップ装置で２４時間還流した。次いで、この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３で抽出した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。３％ＣＨ３ＯＨ（ＮＨ３で飽和されている）−ＣＨ２ＣＬ２で溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、第１の溶出生成物として０．１７ｇ（２８％の収率）の５−置換ヒスタミン付加物（３８）および第２の溶出生成物として０．０８ｇ（１３％の収率）の６−置換ヒスタミン付加物（３７）を得た。
【０２１７】
化合物（３７）：ｍｐ＝１２４−１２５；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）
化合物（３８）：ｍｐ＝１１９−１２０；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）。
【０２１８】
（実施例（５）および（６））
上記と同一の手順を使用し、そして適切なアミンを置換することによって、以下の化合物の混合物を、調製した：
【０２１９】
【化１１２】
2004513885.tif 000094
（実施例７）
（化合物（４３）および（４４）の調製）
【０２２０】
【化１１３】
2004513885.tif 000095
調製実施例３の工程Ｃからの表題化合物（２２）（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に、イミダゾリルナトリウム（０．２５７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間かけて９０℃まで加熱した。この反応物を冷却し、そしてＤＭＦを除去した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、３％ＣＨ３ＯＨ：（ＮＨ３で飽和されている）−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーによって精製することによって、エナンチオマー混合物として表題化合物を得た。この混合物を、３５〜４０％のイソプロパノール−ヘキサン：０．２％ジエチルアミンで溶出するＰｒｅｐ　ＨＰＬＣ　Ｃｈｉｒａｌ　ＡＤカラムで純粋なエナンチオマーに分離し、表題化合物（４３）および（４４）を得た。ＭＳ４９７（ＭＨ＋）。
【０２２１】
（実施例８）
（工程Ａ．化合物（４５）の調製）
【０２２２】
【化１１４】
2004513885.tif 000096
２−メチルイミダゾールを、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。これに、１当量ＮａＨを添加し、そしてこの反応物を、室温で１時間攪拌させた。
【０２２３】
（工程Ｂ．化合物（４６）の調製）
【０２２４】
【化１１５】
2004513885.tif 000097
実施例７に記載されるのと同様の手順の後、イミダゾリルナトリウムの代わりに２−メチルイミダゾリルナトリウム（４５）を用いて、表題化合物（４６）のラセミ混合物を調製した。ＭＳ５１１（ＭＨ＋）。
【０２２５】
（実施例９）
（化合物（４７）および（４８）の混合物）
【０２２６】
【化１１６】
2004513885.tif 000098
化合物（２２）を、実施例８と同一の様式で、工程Ａにおいて４−メチルイミダゾールを代わりに用いて反応させ、４および５−メチル置換イミダゾール誘導チア（４７）および（４８）を得た。
【０２２７】
（実施例１０）
（工程Ａ．化合物（４９）の調製）
【０２２８】
【化１１７】
2004513885.tif 000099
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）（−７８℃）中の、文献の手順（Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，１８９１−１８９４）に従って調製されたＳＥＭ保護メチルイミダゾール（３０ｇ、０．１４１モル）に、１時間かけて、２．５Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（７４ｍｌ、０．１８４モル）を添加した。この溶液を、−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ジフェニルスルフィド（３４．２７ｇ、０．１５５モル）のＴＨＦ（１２５ｍｌ）溶液を、１／２時間かけて添加した。この混合物を、一晩かけて攪拌しかつ室温まで昇温した。この溶媒を除去し、次いでこの残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、そして１．０Ｍ　ＮａＯＨ（５×５０ｍｌ）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物（４５．２８ｇ、０．１４１モル）を、エタノール（１００ｍｌ）および５Ｍ　ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）中に溶解し、そして６０℃で１２時間かけて攪拌した。この溶媒を除去し、そしてこの残渣を蒸留したＨ２Ｏに溶解した。５Ｍ　ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨ＝８まで添加し、次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。７０％のヘキサン：アセトンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として生成物を得た。アミンをＤＭＦ中のＮａＨ（１当量）と１時間かけてさらに反応させ、表題化合物（４９）を得た。
【０２２９】
（工程Ｂ．化合物（５０）の調製）
【０２３０】
【化１１８】
2004513885.tif 000100
調製実施例４の工程Ｅからの化合物（２７）を、実施例８と同一の様式で、４−メチル−２−フェニルスルファニル−１Ｈ−イミダゾールナトリウム（４９）を代わりに用いて反応させ、淡黄色の固体として表題化合物（５０）を得た。ＭＳ　６４３（ＭＨ＋）。
【０２３１】
（実施例１１）
（工程Ａ．化合物（５１）および（５２）の混合物）
【０２３２】
【化１１９】
2004513885.tif 000101
調製実施例４の工程Ｅからの化合物（２７）を、上記の実施例９と同一の様式で処理し、４および５−置換イミダゾール表題化合物（５１）および（５２）を得た。
【０２３３】
（工程Ｂ．純粋な（＋，−）化合物（５３Ａ）および（５３Ｂ）；および純粋な（＋，−）（５４Ａ）および（５４Ｂ））
【０２３４】
【化１２０】
2004513885.tif 000102
上記工程Ａからの化合物を、２０％イソプロパノール−ヘキサン：０．２％ジエチルアミノで溶出する、分取用のＨＰＣＬ　Ｃｈｉｒａｌ　ＡＤカラムを使用して、（４および５）（＋）エナンチオマーならびに（４および５）（−）エナンチオマーの混合物にさらに分離した。ＭＳ５３２（ＭＨ＋）。次いで、純粋な（＋）および（−）のエナンチオマー対を、０℃で攪拌したＣＨ２Ｃｌ２中のトリフェニルメチルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させ、そして３時間かけて室温まで昇温した。粗生成物を、５０％酢酸エチル−アセトンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（＋）および（−）の４−メチル置換エナンチオマー（５３Ａ）および（５３Ｂ）を得た。次いで、このカラムを、１００％のメタノールでフラッシュし、その画分を濃縮し、そしてこの残渣をアンモニアで飽和させたメタノールで、還流温度で一晩処理した。この生成物を、５０％の酢酸エチル−アセトンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（＋）および（−）の５−メチル置換エナンチオマー（５４Ａ）および（５４Ｂ）を得た；ＭＳ５３３（ＭＨ＋）。
【０２３５】
（実施例１２）
（化合物（５５）および（５６）の調製）
【０２３６】
【化１２１】
2004513885.tif 000103
調製実施例４の工程Ｆからの化合物（２８）を、２０％イソプロパノール：ヘキサン：０．２％ジエチルアミンで溶出するキラルＡＤカラムを使用する分取用ＨＰＬＣによって、純粋なエナンチオマーに分離し、純粋な表題化合物（５５）および（５６）を得た。ＭＳ５１９（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（実施例１３）
（化合物（５７）の調製）
【０２３８】
【化１２２】
2004513885.tif 000104
調製実施例４の工程Ｇからの化合物（２９）（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．３０ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルシリルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．３ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩かけて攪拌した。反応を１．０Ｎ　ＮａＯＨでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。３〜５％のメタノール（アンモニアで飽和されている）−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題化合物（５７）を得た。ＭＳ４６４（ＭＨ＋）。
【０２３９】
（実施例１４および１５）
【０２４０】
【化１２３】
2004513885.tif 000105
適切なイソシアネートを代わりに用いることによって、上記の実施例１３に記載の手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０２４１】
【化１２４】
2004513885.tif 000106
（実施例１６）
（化合物（６０）の調製）
【０２４２】
【化１２５】
2004513885.tif 000107
化合物（５５）を、調製実施例４の工程Ｇに記載される手順に従って脱保護し、出発アミンの（＋）エナンチオマーを得、次いで、これを、上記の実施例１３と同一の様式で、４−クロロフェニルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させ、白色の固体として表題化合物（６０）を得た。ＭＳ５７２（ＭＨ＋）。
【０２４３】
（実施例１７）
（化合物（６１）の調製）
【０２４４】
【化１２６】
2004513885.tif 000108
化合物（５６）を、調製実施例４の工程Ｇに記載される手順に従って脱保護し、出発アミンの（−）エナンチオマーを得た。上記の実施例１６と同一の様式で反応させ、白色の固体として表題化合物（６１）を得た。ＭＳ５７２（ＭＨ＋）。
【０２４５】
（実施例１８）
（化合物（６２）の調製）
【０２４６】
【化１２７】
2004513885.tif 000109
実施例１６に記載される手順に従って、イソシアネートの代わりにシクロヘキシルクロロホルメート（ＢＡＳＦ）を用いることによって、白色の固体として表題化合物（６２）を得た。ＭＳ５４５（ＭＨ＋）。
【０２４７】
（実施例１９）
（化合物（６３）の調製）
【０２４８】
【化１２８】
2004513885.tif 000110
上記の実施例１８に記載されるのと同一の手順に従って、実施例１７からの出発アミンの（−）エナンチオマーを代わりに用いることによって、白色の固体として表題化合物（６３）を得た。ＭＳ５４５（ＭＨ＋）。
【０２４９】
（調製実施例６）
（Ａ．トリブチル−（２−エトキシ−ビニル）−スタナン（６４）の調製）
【０２５０】
【化１２９】
2004513885.tif 000111
シールド管中に、エトキシエチン（Ｆｌｕｋａ）を添加し、次いで、水素化トリブチルスズ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、そして２日間かけて５５℃まで加熱した。次いで、この反応混合物を、赤褐色の液体になるまで濃縮した。蒸留による精製により、オフホワイトの液体として表題化合物（６４）を得た。ＢＰ範囲９８℃〜１１５℃（０．３５〜０．２ｍｍＨｇ）。
【０２５１】
（工程Ｂ．化合物（６５）の調製）
【０２５２】
【化１３０】
2004513885.tif 000112
調製実施例４の工程Ａからの化合物（２３）（６．５１ｇ、１３．２９ｍＭ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．３７３ｇ、０．５３ｍＭ）、およびテトラブチルアンモニウムクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．６９ｇ、１３．２９ｍＭ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）の溶液に、調製実施例６の工程Ａからの化合物（６４）を添加した。この反応物を、窒素雰囲気下、７５〜８０℃で一晩攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いでＫＦ（０．９３ｇ、１５．９４ｍＭ）の水溶液（７０ｍｌ）を添加した。添加により沈殿が形成された。この反応混合物を、１５分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そしてさらに１５分間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。１：３％〜１：１％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体として表題化合物（６５）を得た（ｍｐ８６〜９０℃）。
【０２５３】
（工程Ｃ．化合物（６６）の調製）
【０２５４】
【化１３１】
2004513885.tif 000113
調製実施例６の工程Ｂからの化合物（６５）（３．２５ｇ、６．７６ｍＭ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３３．７ｍｌ／７．３ｍｌ）溶液に、酢酸水銀（ＩＩ）を添加した。この反応物を室温で１５分間攪拌し、この時間の間に、沈殿が形成された。次いで、この混合物に飽和ＫＩ溶液（７０〜８０ｍｌ）を添加し、そして５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして１時間攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、淡褐色の固体として表題化合物（６６）を得た。ＭＳ４５３（ＭＨ＋）。
【０２５５】
（Ｄ．化合物（６７）の調製）
【０２５６】
【化１３２】
2004513885.tif 000114
調製実施例６の工程Ｃからの化合物（６６）（３．０６ｇ、６．８ｍＭ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．１ｍＭ）を２部に分けて７分間で添加した。次いで、４５分間攪拌した反応物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。さらに酢酸エチルを添加してブラインの層を再抽出し、次いで有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして固体となるまで濃縮した。１：５〜５：１の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色の固体として表題化合物（６７）を得た。ＭＰ範囲１２０〜１３０℃；ＭＳ４５５（ＭＨ＋）。
【０２５７】
（Ｅ．化合物（６８）の調製）
【０２５８】
【化１３３】
2004513885.tif 000115
調製実施例６の工程Ｄからの化合物（６７）を、調製実施例３の工程Ｃで記載したのと同一の様式で反応させ、ピンク色の固体として表題化合物（６８）を得た。
【０２５９】
（Ｆ．化合物（６９）の調製）
【０２６０】
【化１３４】
2004513885.tif 000116
調製実施例６の工程Ｄからの化合物（６８）（０．１ｇ、０．１９ｍＭ）を、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、ＬｉＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０６４ｇ、０．４８ｍＭ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物（６９）を得た。
【０２６１】
（実施例２０）
（化合物（７０）の調製）
【０２６２】
【化１３５】
2004513885.tif 000117
調製実施例６の工程Ｅからの化合物（６８）を、実施例８の工程Ｂで記載したのと同一の様式で反応させ、白色の固体として表題化合物（７０）を得た（ｍｐ９４〜１０１℃）。
【０２６３】
（実施例２１）
（化合物（７１）の調製）
【０２６４】
【化１３６】
2004513885.tif 000118
ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中の、調製実施例６の工程Ｆからの化合物（６９）（０．３ｇ、０．０５ｍＭ）に、イミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０１４ｇ、０．２ｍＭ）を添加した。この反応物を、５２℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。この反応物を冷却し、濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この生成物を、０〜５％メタノール（アンモニアで飽和されている）：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として表題化合物（７１）を得た。ｍｐ９５〜１０４℃；ＭＳ５０５（ＭＨ＋）。
【０２６５】
（実施例２２）
（化合物（７２）の調製）
【０２６６】
【化１３７】
2004513885.tif 000119
イミダゾールの代わりに２−メチルイミダゾールを用いて、そして本質的に実施例２１と同一の様式で反応させ、表題化合物（７２）を、淡黄褐色の固体を得た（ｍｐ９３〜１０４℃）。
【０２６７】
（実施例２３）
（化合物（７３）の調製）
【０２６８】
【化１３８】
2004513885.tif 000120
実施例２１からの化合物（７１）（０．３１ｇ、０．０６ｍＭ）を、４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ）中に溶解し、そして１時間攪拌した。反応混合物を濃縮することにより、淡黄色の固体として表題化合物（７３）を得た（ｍｐ１９５〜２０５℃）。
【０２６９】
（実施例２４）
（化合物（７４）の調製）
【０２７０】
【化１３９】
2004513885.tif 000121
実施例２３から化合物（７３）（０．０２６ｇ、０．０５ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４６ｍｌ、０．３３ｍＭ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０１ｍｌ、０．１ｍＭ）を添加した。この反応物を室温で３６時間攪拌した。この反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×７５ｍｌ）で抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この生成物を、９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（アンモニアで飽和されている）で溶出する分取用薄層クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（７４）を得た（ｍｐ１０５〜１１６℃）。
【０２７１】
（実施例２５）
（化合物（７５）の調製）
【０２７２】
【化１４０】
2004513885.tif 000122
実施例２２からの化合物（７２）を、４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサンとともに２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物（７５）を得た（ｍｐ１８５〜２０３℃）。
【０２７３】
（実施例２６〜２９）
実施例１３で記載されるのと同一の様式で、適切なイソシアネートを代わりに用いて、実施例２５からの化合物（７５）を反応させ、以下の化合物を調製した：
【０２７４】
【化１４１】
2004513885.tif 000123
2004513885.tif 000124
（実施例３０）
（Ａ．シクロヘキシルクロロホルメートの調製）
【０２７５】
【化１４２】
2004513885.tif 000125
シクロヘキサノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５ｍｌ、０．２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）の溶液を、ホスゲンのトルエン溶液（２６２ｍｌの１．９３Ｍ溶液、０．５ｍｏｌ）に、０℃で１時間かけて滴下により添加した。この反応物を３時間かけて室温まで昇温し、そして一晩攪拌した。揮発物を除去し、無色の液体として表題化合物（８０）を得た。
【０２７６】
（Ｂ．化合物（８１）の調製）
【０２７７】
【化１４３】
2004513885.tif 000126
実施例１３で記載されるのと同一の様式で、イソシアネートの代わりに実施例３０の工程Ａからの酸塩化物（８０）を用いて、実施例２５からの化合物（７５）を反応させて、オフホワイトの半固体として表題化合物（８１）を得た（ｍｐ８９〜９８℃）。
【０２７８】
（実施例３１）
（化合物（８２）の調製）
【０２７９】
【化１４４】
2004513885.tif 000127
実施例１３で記載されるのと同一の様式で、イソシアネートの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例２５からの化合物（７５）を反応させて、褐色の半固体として表題化合物（８２）を得た（ｍｐ１２０〜１２９℃）。
【０２８０】
（実施例３２）
（化合物（７５）の（＋）および（−）エナンチオマー（８３）および（８４）への分離）
【０２８１】
【化１４５】
2004513885.tif 000128
化合物（７５）を、８５：１５：０．２％の２−プロパノール：ヘキサン／ジエチルアミンで溶出する、分取用ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラムクロマトグラフィーを使用して、純粋な（＋）および（−）エナンチオマーに分離して、それぞれ、表題化合物（８３）および（８４）を得た。
【０２８２】
（実施例３３）
（化合物（８５）の調製）
【０２８３】
【化１４６】
2004513885.tif 000129
実施例２７と同一の様式で、化合物（８３）を反応させ、白色の固体として表題化合物（８５）を得た（ｍｐ１２２〜１２９℃）。
【０２８４】
（実施例３４）
（化合物（８６）の調製）
【０２８５】
【化１４７】
2004513885.tif 000130
実施例２７と同一の様式で、化合物（８４）を反応させ、白色の固体として表題化合物（８６）を得た（ｍｐ１１８〜１３３℃）。
【０２８６】
（実施例３５）
（化合物（８７）および（８８）の調製）
【０２８７】
【化１４８】
2004513885.tif 000131
実施例２１で記載したのと同一の様式で、イミダゾールの代わりに４−メチルイミダゾールを用いて、実施例１９からの化合物（６９）を反応させ、４および５置換イミダゾール誘導体の混合物を得た。続いて、この混合物（０．２３４ｇ、０．４５ｍＭ）を、トリチルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４７ｇ、０．１７ｍＭ）で処理し、そして１：６％の酢酸エチル−アセトンで溶出する分取用薄層クロマトグラフィーにより分離し、純粋な異性体（８７）および（８８）を得た（ｍｐ（８７）９７〜１０７℃）（白色の固体）。
【０２８８】
（実施例３６）
（化合物（８９）の調製）
【０２８９】
【化１４９】
2004513885.tif 000132
実施例３５からの化合物（８７）（０．０８５ｇ、０．１６ｍＭ）を、実施例２５で記載したのと同一の様式で反応させた。次いで、得られたエナンチオマー混合物を、１５〜８５％のイソプロパノール−ヘキサン、０．２％のジエチルアミンで溶出する分取用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラムクロマトグラフィーによって分離し、オフホワイトの固体としてエナンチオマー１および２を得た。
【０２９０】
（実施例３７）
（化合物（９１）の調製）
【０２９１】
【化１５０】
2004513885.tif 000133
実施例３６からのエナンチオマーとして純粋な化合物（８９）（０．０２ｇ、０．０４９ｍＭ）を、実施例と同様なよう様式で反応させ、白色固体として表題化合物（９１）を得た（ｍｐ１３０〜１４２℃）。
【０２９２】
（実施例３８）
（化合物（９２）の調製）
【０２９３】
【化１５１】
2004513885.tif 000134
実施例３６からのエナンチオマーとして純粋な化合物（９０）（０．０２３ｇ、０．０５４ｍＭ）を、実施例２７と同様な様式で反応させ、表題化合物（９２）を得た（ｍｐ１２５〜１３５℃）。
【０２９４】
（調製実施例７）
（Ａ．化合物（９３ＡおよびＢ））
【０２９５】
【化１５２】
2004513885.tif 000135
−７８℃のＴＨＦ中の、調製実施例１の工程Ｆからのピペリジニル化合物（９）および（１０）の混合物を、ＬＤＡ（１．１当量）と反応させ、そして１．５時間攪拌した。この混合物を、−２０℃まで昇温し、次いで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．１当量）を添加した。室温で一晩攪拌し、次いでＥｔＯＡｃでこの混合物を抽出し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製および分離し、純粋な化合物（９３Ａおよび９３Ｂ）を得た。
【０２９６】
（Ｂ．化合物（９４）の調製）
【０２９７】
【化１５３】
2004513885.tif 000136
上記の化合物（９３Ａ）を、ＤＭＦ中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（２９当量）、酢酸エチル（５．４当量）、Ｋ２ＣＯ３（５当量）、Ｂｕ４ＮＢｒ（２当量）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１３当量）を連続的に添加した。この混合物を攪拌し、そして４時間、１００℃まで加熱した。冷却後、この混合物を濃縮し、そしてこの残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮し、そして残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（９４）を得た。
【０２９８】
（Ｃ．化合物（９５）の調製）
【０２９９】
【化１５４】
2004513885.tif 000137
化合物（９４）を氷浴中で冷却したＥｔＯＨに溶解し、そしてＮａＢＨ４（１５当量）で３分間反応させた。次いでＣｕＣｌ（２当量）を添加し、そして室温で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し、表題化合物（９５）とヒドロキシ化合物（９６）との混合物に濃縮した。
【０３００】
（Ｄ．化合物（９６）の調製）
【０３０１】
【化１５５】
2004513885.tif 000138
次いで、化合物（９５）を、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（３当量）と、還流温度で４時間さらに反応させた。ＥｔＯＡｃを添加し、そしてこの混合物をＮａ２ＣＯ３で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（９６）を得た。
【０３０２】
（Ｅ．化合物（９７）の調製）
【０３０３】
【化１５６】
2004513885.tif 000139
ＣＨ２Ｃｌ２中に化合物（９６）を溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３当量）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（１．５当量）を添加した。この混合物を室温で一晩かけて攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａ２ＳＯ３で洗浄した。ＮａＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、表題化合物（９７）を得た。
【０３０４】
（Ｆ．化合物（９８）および（９９））
【０３０５】
【化１５７】
2004513885.tif 000140
イミダゾールナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（２当量）を添加した。１５分間攪拌し、次いで上記からの化合物（９７）（１当量）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出した。Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な（＋）エナンチオマーおよび純粋な（−）エナンチオマーのさらなる分離を、ｃｈｉｒａｃｅｌ　ＡＤカラムで達成し、表題化合物（９８）および（９９）を得た。
【０３０６】
（Ｇ．化合物（１００）および（１０１））
【０３０７】
【化１５８】
2004513885.tif 000141
化合物（９８）および（９９）を、個別に、濃ＨＣｌ中で５時間かけて還流することによって、それらの遊離アミンに加水分解した。この反応混合物を、別々に氷に注ぎ、そしてＮＨ４ＯＨで塩基性化した。次いで、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１００）および（１０１）を得た。
【０３０８】
（調製実施例８）
（化合物（１０２）および（１０３）の調製）
【０３０９】
【化１５９】
2004513885.tif 000142
調製実施例７の工程Ａ〜Ｇで記載したのと同様の様式で、工程Ｆのイミダゾールナトリウムの代わりに２−メチルイミダゾールを用いて、表題化合物（１０２）および（１０３）を調製した。
【０３１０】
（調製実施例９）
（Ａ．化合物（１０４））
【０３１１】
【化１６０】
2004513885.tif 000143
調製実施例４からの化合物（２３）を、調製実施例１の工程Ｅで記載したのと同一の様式でピペラジンと反応させ、表題化合物（１０４）を得た。
【０３１２】
（Ｂ．化合物（１０５）の調製）
【０３１３】
【化１６１】
2004513885.tif 000144
上記の化合物（１０４）を、還流温度で一晩かけて、６ＮのＨＣｌで加水分解した。この冷却された混合物を、５０％　ｗ／ｗ　ＮａＯＨで塩基性化し、次いで、８０％　ＴＨＦ−ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮し、表題化合物（１０５）を得た。
【０３１４】
（Ｃ．化合物（１０６）および（１０７）の調製）
【０３１５】
【化１６２】
2004513885.tif 000145
化合物（１０５）を、５０：１　ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏに溶解し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２当量）を添加した。ｐＨを９に調整し、そして室温で４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮し、表題化合物（１０６）および（１０７）の混合物を得た。
【０３１６】
（Ｄ．化合物（１０７）の調製）
【０３１７】
【化１６３】
2004513885.tif 000146
８０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（室温）中の、上記の工程Ｃからの化合物（１０６）および（１０７）の混合物に、炭酸セシウム（２当量）を添加した。この反応物を、一晩攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮して、表題化合物（１０７）を得た。
【０３１８】
（Ｅ．化合物（１０８ＡおよびＢ）の調製）
【０３１９】
【化１６４】
2004513885.tif 000147
化合物（１０７）を、調製実施例７の工程Ａで記載したのと同様の様式で、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと反応させ、表題化合物（１０８Ａおよび１０８Ｂ）を得た。
【０３２０】
（Ｆ．化合物（１０９）の調製）
【０３２１】
【化１６５】
2004513885.tif 000148
化合物（１０８Ａ）を、調製実施例７の工程Ｂで記載したのと同様の様式で、酢酸エチルと反応させ、表題化合物（１０９）を得た。
【０３２２】
（Ｇ．化合物（１１０）の調製）
【０３２３】
【化１６６】
2004513885.tif 000149
化合物（１０９）を、調製実施例７の工程Ｃで記載したのと同様な様式で、ＮａＢＨ４およびＣｕＣｌと反応させ、表題化合物（１１０）を得た。
【０３２４】
（Ｈ．化合物（１１１）の調製）
【０３２５】
【化１６７】
2004513885.tif 000150
化合物（１１０）をＴＨＦ中に溶解し、次いで１Ｍ　ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（１当量）を添加し、そして室温で１．５時間攪拌した。この混合物にＨ２Ｏおよび１５％のＮａＯＨを添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。この反応物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製することによって、ヒドロキシの表題化合物（１１１）を得た。
【０３２６】
（Ｉ．化合物（１１２）の調製）
【０３２７】
【化１６８】
2004513885.tif 000151
化合物（１１１）を、調製実施例７の工程Ｅで記載したのと同様の様式で、メタンスルホニルクロリドと反応させ、表題化合物（１１２）を得た。
【０３２８】
（Ｊ．化合物（１１３）、（１１４）、（１１５）および（１１６）の調製）
【０３２９】
【化１６９】
2004513885.tif 000152
化合物（１１２）を、調製実施例７の工程Ｆと同様の様式で、イミダゾールナトリウムの代わりに４−メチルイミダゾールを用いて反応させた。（＋，−）４および（＋，−）５−メチルイミダゾールの混合物が得られた。この混合物を、実施例１１に記載されるのと同一の様式で処理し、純粋な立体異性体（１１３）、（１１４）、（１１５）および（１１６）を得た。
【０３３０】
（Ｋ．化合物（１１７）および（１１８）の調製）
【０３３１】
【化１７０】
2004513885.tif 000153
化合物（１１３）および（１１４）の化合物を、ＨＣｌ／ジオキサン中で４時間攪拌することによって、それらの遊離アミンに加水分解した。次いで、この混合物を乾固するまで濃縮し、表題化合物（１１７）および（１１８）を得た。
【０３３２】
（調製実施例１０）
（化合物（１１９）および（１２０））
【０３３３】
【化１７１】
2004513885.tif 000154
調製実施例９の工程Ａ〜Ｋで記載したのと同様の様式で、工程Ｊの４，５−ジメチルイミダゾールを代わりに用いて、表題化合物（１１９）および（１２０）を調製した。
【０３３４】
（実施例３９〜４５）
実施例１３で記載したのと同一の様式で、適切なイソシアネートまたはクロロホルメートを代わりに用いて、調製実施例７からの化合物（１００）または（１０１）を反応させて、以下の化合物を調製した：
【０３３５】
【化１７２】
2004513885.tif 000155
（実施例４６〜５１）
調製実施例８の化合物（１０２）または（１０３）を、適切なイソシアネートまたはクロロホルメートに代えて、実施例１３と同じ様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０３３６】
【化１７３】
2004513885.tif 000156
（実施例５２〜５９）
調製実施例９の化合物（１１７）または（１１８）を、適切なイソシアネート、クロロホルメートまたはスルホニルクロリドに代えて、実施例１３と同じ様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０３３７】
【化１７４】
2004513885.tif 000157
2004513885.tif 000158
（実施例６０〜６９）
調製実施例１０の化合物（１１９）または（１２０）を、適切なイソシアネート、クロロホルメート、またはスルホニルクロリドに代えて、実施例１３と同じ様式で反応させて、以下の化合物を調製した：
【０３３８】
【化１７５】
2004513885.tif 000159
2004513885.tif 000160
（調製実施例１１）
（Ａ．化合物（１８２）の調製）
【０３３９】
【化１７６】
2004513885.tif 000161
エチル２，２−ジメチルアクリレート（５０．０ｇ、２．０当量）を、イミダゾール（１３．２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）と共に、９０℃で４８時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、３００ｍＬのＨ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で希釈し、そして分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この粗混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨの溶液を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を透明な油状物として得た。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１９７。
【０３４０】
（Ｂ．化合物（１８３）の調製）
【０３４１】
【化１７７】
2004513885.tif 000162
調製実施例１１の工程Ａの表題化合物（１０．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＡｌＨ４（５１ｍＬ、エーテル中１Ｍ溶液、１．０当量）で処理した。この反応混合物を１時間撹拌し、その後、飽和Ｎａ２ＳＯ４（約３．０ｍＬ）を滴下することによって、クエンチした。得られたスラリーを、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過した。この濾液を濃縮して、粗生成物を得、この粗生成物を、さらに精製することなく使用した。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１５５。
【０３４２】
（Ｃ．化合物（１８４）の調製）
【０３４３】
【化１７８】
2004513885.tif 000163
ヨウ素（３．８３ｇ、１．２当量）を、Ｐｈ３Ｐ（３．９５ｇ、１．２当量）およびイミダゾール（１．０２ｇ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に１５分間かけて滴下し、続いて、調製実施例１１の工程Ｂの表題化合物（３．８３ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＫＯｔ−Ｂｕ（４．５１ｇ、３．２当量）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物を、溶離液としてニートなＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油状物（１８４）を得た。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１３７。
【０３４４】
（Ｄ．化合物（１８５）の調製）
【０３４５】
【化１７９】
2004513885.tif 000164
調製実施例１１の工程Ｃの表題化合物（１８４）（０．３０ｇ、２．０当量）、化合物（２３）（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．６６ｇ、２．０当量）、ＴＥＡ（２．８４ｍＬ、２０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．７０ｇ、５．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２３ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた溶液を１００℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中８％のＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（１８４）と結合生成物（１８５）の４：１の混合物を得た。この混合物（０．２７ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡ（７．０ｍＬ、５：２）中で１．５時間撹拌した。この粗生成物を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残渣を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１５％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ）溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１８５）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４４５。
【０３４６】
（実施例７０）
（化合物（１８６）の調製）
【０３４７】
【化１８０】
2004513885.tif 000165
調製実施例１１の工程Ｄの化合物（１８５）（０．０２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１０ｍＬ、１．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００５ｍＬ、１．３当量）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中８％の（ＭｅＯＨ中１０％のＭＨ４ＯＨ）溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１８６）を黄褐色の固体として得た。ｍｐ　１２４〜１２９℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２３。
【０３４８】
（実施例７１）
（化合物（１８７）の調製）
【０３４９】
【化１８１】
2004513885.tif 000166
実施例７０の化合物（１８６）（０．０８ｇ、０．０１５３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１１ｍＬ、５．０当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐＴｏｓＮＨＮＨ２（０．０８５ｇ、３当量）を添加し、得られた溶液を加熱還流した。続いて、６時間の間、２時間毎に、この溶液を冷却し、そして追加のｐＴｏｓＮＨＮＨ２（３．０当量）を添加し、そしてこの溶液を加熱還流した。最後の添加後２時間加熱還流した後、この溶液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗反応混合物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ）溶液を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１８７）を淡黄色の固体として得た。ｍｐ　１１２〜１１６℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５２５。
【０３５０】
（調製実施例１２）
（Ａ．化合物（１８８）の調製）
【０３５１】
【化１８２】
2004513885.tif 000167
文献化合物の１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドを、Ｋｅｌｌｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ　２０（５），（１９７７），７２１の文献の手順に従って、トリチル化して、表題化合物（１８８）を得た。
【０３５２】
（Ｂ．化合物（１８９）の調製）
【０３５３】
【化１８３】
2004513885.tif 000168
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（１．４ｇ、２．３当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎＢｕＬｉ（２．００ｍＬ、２．２当量；ヘキサン中１．７Ｍ）を滴下した。得られた橙色の溶液を室温で３０分間撹拌し、その後−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のトリチル保護した１（３）Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温までゆっくりと加温し、そして一晩撹拌した。この反応を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ中４５％のヘキサンの溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１８９）を白色の固体として得た。
【０３５４】
（Ｃ．化合物（１９０）の調製）
【０３５５】
【化１８４】
2004513885.tif 000169
調製実施例２の工程Ｂの化合物（１２）（０．４４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、調製実施例１２の工程Ｂの化合物（１８９）（０．３２ｇ、１．０当量）、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．６１ｇ、２．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．６６ｇ、５．０当量）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２１ｇ、０．１０当量）を添加した。得られた溶液を１００℃で一晩加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として１００％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣＭＳ：７２３（ＭＨ＋）。
【０３５６】
（実施例７２）
（化合物（１９１）の調製）
【０３５７】
【化１８５】
2004513885.tif 000170
調製実施例１２の工程Ｃの表題化合物（１．４３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、２時間加熱還流し、室温まで冷却し、５０％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨを滴下することによって中和した。次いで、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ）溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｍｐ＝１９０℃（分解）；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８３。
【０３５８】
（実施例７３）
（化合物（１９２）および（１９３）の分離）
【０３５９】
【化１８６】
2004513885.tif 000171
実施例７２の表題化合物（１９１）を、溶離液として７０：３０のヘキサン：
ｉＰｒＯＨ（０．２％ジエチルアミンを含む）で溶離するＣｈｉｒａｌＰａｋ　ＡＤカラムを使用する分取用ＨＰＬＣによって、個々の（＋）−エナンチオマーおよび（−）−エナンチオマーに分離した。
化合物（１９２）：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４８１；ｍｐ＝１０９〜１１２℃；［α］２０Ｄ＝＋３９８°（２．０ｍＬのＭｅＯＨ中２．０ｍｇ）。
化合物（１９３）：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝４８１；ｍｐ＝１２６〜１２９℃；［α］２０Ｄ＝−３６７°（２．０ｍＬのＭｅＯＨ中２．０ｍｇ）。
【０３６０】
（実施例７４）
（化合物（１９４）の調製）
【０３６１】
【化１８７】
2004513885.tif 000172
実施例７２の表題化合物（１９１）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（０．２６ｍＬ、５．０当量）およびｐＴｏｓＮＨＮＨ２（０．３３ｇ、３．３当量）を添加した。得られた溶液を２．５時間加熱還流し、その後室温まで冷却し、そして追加のｐＴｏｓＮＨＮＨ２（０．３３ｇ、３．３当量）を添加した。この反応混合物をさらに２時間加熱還流し、そして室温まで冷却した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中５％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ４ＯＨ）溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物（１９４）を得た。ｍｐ＝１５８〜１６２；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８３。
【０３６２】
（実施例７５）
（化合物（１９５）および（１９６）の分離）
【０３６３】
【化１８８】
2004513885.tif 000173
上記の実施例７３と同様の様式で、以下のエナンチオマーを分離した：
化合物（１９５）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８３；ｍｐ＝１２９〜１３１℃；［α］２０Ｄ＝＋１３４°（２．０ｍＬのＭｅＯＨ中２．０ｍｇ）。
化合物（１９６）：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４８３；ｍｐ＝１２５〜１２６℃；［α］２０Ｄ＝−１０５°（２．０ｍＬのＭｅＯＨ中２．０ｍｇ）。
【０３６４】
（調製実施例１３）
（化合物（１９７）の調製）
【０３６５】
【化１８９】
2004513885.tif 000174
イミダゾール（２．５０ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）および塩基性アルミナ（１５ｇ）を合わせ、そして１５分間振盪し、その後、塩化プロパルギル（２．６６ｍＬ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を８４時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ中に懸濁した。このスラリーを濾過し、そしてその濾液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し、そして減圧下で濾過して、透明な油状物を得た。
【０３６６】
（実施例７６）
（化合物（１９８）の調製）
【０３６７】
【化１９０】
2004513885.tif 000175
ＴＥＡ（３．０ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）中の、化合物（２３）（０．５０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および調製実施例１３の化合物（１９７）（０．２２ｇ、２．０当量）の溶液を、１５分間脱酸素化し、その後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１８ｇ、２．５ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（０．００２ｇ、１．０ｍｏｌ％）を添加した。得られた溶液を４８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中８％のＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｍｐ　１０９〜１１２℃；ＬＣＭＳ：５１５（ＭＨ＋）。
【０３６８】
（調製実施例１４）
（Ａ．化合物（１９９）の調製）
【０３６９】
【化１９１】
2004513885.tif 000176
調製実施例３の工程Ｃの化合物（２１）（２．８３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を、１２０ｍｌのジクロロメタンおよび０．１６ｍｌの脱イオン水に溶解した。周囲温度で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．８５ｇ、９ｍｍｏｌ）を固体として添加し、そしてこの反応混合物を４時間撹拌した。次いで、２０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍｌ）を添加し、そして１５分間撹拌した。相を分離し、そしてジクロロメタン相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、表題生成物（１９９）を得た。ＦＡＢＭＳ：４４５（ＭＨ＋）。
【０３７０】
（Ｂ．化合物（２００）の調製）
【０３７１】
【化１９２】
2004513885.tif 000177
４−ヨード−１−トリチル−イミダゾール（Ｋｉｒｋ，Ｋｅｎｎｅｔｈ　Ｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；２２；１９８５；５７−５９の文献手順に従って調製した）（０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジクロロメタンに、乾燥窒素雰囲気下で溶解した。エチルマグネシウムブロミド（０．３６ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を撹拌した。３０分後、化合物（１９９）（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして撹拌しながらこの反応混合物に添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、固体残渣を得た。この生成物を、溶離液として酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２００）を得た。ＦＡＢＭＳ：７５６（ＭＨ＋）。
【０３７２】
（実施例７７）
（化合物（２０１）の調製）
【０３７３】
【化１９３】
2004513885.tif 000178
化合物（２００）（０．６ｇｍ）を、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、そして周囲温度で撹拌した。７時間後、この反応混合物を乾固するまで減圧下でエバポレートし、そして５％の２Ｎメタノール：アンモニア／ジクロロメタンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２０１）を得た。ＦＡＢＭＳ：５１４（ＭＨ＋）。
【０３７４】
（調製実施例１５）
（Ａ．化合物（２０２）の調製）
【０３７５】
【化１９４】
2004513885.tif 000179
化合物（２００）（０．５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０６２ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌した。この反応混合物をブラインに添加し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまで減圧下で乾燥して、残渣を得、この残渣を、溶離液として酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（２０２）を得た。ＦＡＢＭＳ：５３７（ＭＨ＋）。
【０３７６】
（Ｂ．化合物（２０３）の調製）
【０３７７】
【化１９５】
2004513885.tif 000180
化合物（２０２）を、実施例７７と同じ様式で、脱トリチル化して、表題化合物（２０３）を得た。ＦＡＢＭＳ：４９５（ＭＨ＋）。
【０３７８】
（実施例７８）
（化合物（２０５，２０６）の調製）
【０３７９】
【化１９６】
2004513885.tif 000181
化合物（２０３）（７７ｍｇ）を、エタノール中、大気圧の水素下で、ＰｔＯ２上で２４時間水素化した。触媒を濾過し、続いてエタノールをエバポレートし、そしてＣｈｉｒａｌ　ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣ　ＡＤ　ＨＰＬＣカラムでクロマトグラフした後、表題化合物を、２つの純粋なエナンチオマー（２０５）および（２０６）として得た。ＦＡＢＭＳ：４９７（ＭＨ＋）。
【０３８０】
（調製実施例１６）
（化合物（２０７）の調製）
【０３８１】
【化１９７】
2004513885.tif 000182
化合物（２００）（０．１５ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのジクロロメタンおよび５μＬの脱イオン水に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を４時間撹拌した。５ｍｌの２０％　Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加し、そしてこの反応混合物をさらに１５分間撹拌した。相を分離し、そしてジクロロメタン相を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物（２０７）を得た。ＦＡＢＭＳ：７５３（ＭＨ＋）。
【０３８２】
（実施例７９）
（化合物（２０８）の調製）
【０３８３】
【化１９８】
2004513885.tif 000183
化合物（２０７）を、実施例７７と同じ様式で、脱トリチル化して、表題化合物（２０８）を得た。ＦＡＢＭＳ：５１１（ＭＨ＋）。
【０３８４】
（調製実施例１７）
（化合物（２０９）の調製）
【０３８５】
【化１９９】
2004513885.tif 000184
化合物（２０７）（０．１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。エチルマグネシウムブロミド（０．１ｍｌ、エーテル中３Ｍ）を、周囲温度で添加し、そして乾燥窒素雰囲気下で撹拌した。２時間後、追加のエチルマグネシウムブロミド（０．１ｍｌ、エーテル中３Ｍ）を添加した。４時間後、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物（２０９）を得た。この生成物を、５０％　酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。ＦＡＢＭＳ：７８３（ＭＨ＋）。
【０３８６】
（実施例８０）
（化合物（２１０）の調製）
【０３８７】
【化２００】
2004513885.tif 000185
化合物（２０９）を、実施例７７と同じ様式で、脱トリチル化して、表題化合物（２１０）を得た。ＦＡＢＭＳ：５４１（ＭＨ＋）。
【０３８８】
（調製実施例１８）
（Ａ．化合物（２１２）の調製）
【０３８９】
【化２０１】
2004513885.tif 000186
化合物（２１１）（１４ｇ、２９ｍｍｏｌ）（調製実施例３の工程Ｂの化合物（２０）をＮａＯＨで加水分解することによって調製した）を、４００ｍｌのＤＭＦに溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍｌ）およびＮ，Ｏジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、乾燥窒素雰囲気下、室温で撹拌した。２４時間後、この反応混合物をブラインに注ぎ入れ、そして生成物を、酢酸エチルで２回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして１０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物（２１２）を得た。
【０３９０】
（Ｂ．化合物（２１３）の調製）
【０３９１】
【化２０２】
2004513885.tif 000187
化合物（２１２）（０．５３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、調製実施例１４の工程Ｂのようにして処理して、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、表題化合物（２１３）を得た。
【０３９２】
（実施例８１）
（化合物（２１４）および（２１５）の調製）
【０３９３】
【化２０３】
2004513885.tif 000188
化合物（２１３）（３００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を、撹拌しながら滴下した。１時間後、この反応混合物を、１Ｎ　ＨＣｌに添加し、続いて、１Ｎ　ＮａＯＨを添加し、そして酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得、この粗生成物をニートなトリフルオロ酢酸で５時間処理し、そして乾固するまでエバポレートした。この混合物をメタノールに溶解し、そして１Ｎ　ＮａＯＨでｐＨを１０に保ちながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．２ｇｍ）で１時間処理した。次いで、この混合物を、２Ｎ　メタノール性アンモニアで１５分間処理し、続いて溶媒をエバポレートして、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。異性体のさらなる分離を、Ｃｈｉｒａｌ　ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣ　ＡＤ　ＨＰＬＣカラムで達成して、純粋な異性体（２１４）および（２１５）を得た。ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋１＝５３５。
【０３９４】
（実施例８２）
（化合物（２１６）の調製）
【０３９５】
【化２０４】
2004513885.tif 000189
調製実施例４の工程Ａの化合物（２３）（２５．４７ｇｍ、５２ｍｍｏｌ）を、３００ｍｌの乾燥トルエンおよび３９．５ｍｌのメタノールに溶解した。塩化パラジウム（０．９２ｇｍ）、トリフェニルホスフィン（６．８８７ｇｍ）およびＤＢＵ（１０．５ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、圧力反応容器に移した。この反応容器を一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素を１００ｐｓｉまで加圧し、そしてこの反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。この反応物を、氷浴中で冷却し、そして３〜４回窒素でパージした。この反応混合物を分液漏斗に移し、そして５００ｍｌの酢酸エチルを添加した。この混合物を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾固するまで減圧下でエバポレートして、暗褐色のゴム状物を得た。このゴム状物を、１２．５％〜２５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２．５８ｇｍの純粋な表題生成物（２１６）（ＦＡＢＭＳ：４６９（ＭＨ＋））および９．１６ｇｍの２つの化合物の混合物を得た。
【０３９６】
（調製実施例１９）
（化合物（２１７）の調製）
【０３９７】
【化２０５】
2004513885.tif 000190
実施例８２の化合物（２１６）（５．１６ｇｍ、１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。１０％　水素化リチウム（２．９ｍｌ）を、ジオキサン（５０ｍｌ）と共に添加し、そしてこの反応物を４時間撹拌した。追加の１０％水素化リチウム（５．７ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を１８時間撹拌した。この反応混合物を少量になるまで濃縮し、そして５０ｍｌの水で希釈した。この混合物を、１０％のクエン酸でｐＨ＝３になるまで酸性化し、そして生成物をジクロロメタンで抽出して、表題化合物（２１７）を得た。ＦＡＢＭＳ：４５５（ＭＨ＋）。
【０３９８】
（調製実施例２０）
（Ａ．化合物（２１８）の調製）
【０３９９】
【化２０６】
2004513885.tif 000191
調製実施例（６）の工程Ｂの化合物（６５）を、約２週間室温で静置し、その後、いくらかのアルデヒドの存在が、粗製物質のＮＭＲによって観察された。次いで、この物質を、調製実施例６の工程ＣおよびＤのようにして処理して、化合物（２１８）および（６７）の混合物を得た。この粗混合物を、１：１〜３：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで分離して、純粋な化合物（２１８）を得た。
【０４００】
（Ｂ．化合物（２１９）の調製）
【０４０１】
【化２０７】
2004513885.tif 000192
上記の工程Ａの化合物（２１８）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中のトリエチルアミン（６４．４ｍｌ；０．４６２ｍｍｏｌ）と合わせ、メチルスルホニルクロリド（１７．９３ｍｌ；０．２３１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２５ｍｌ）でクエンチし、そして抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オフホワイトの固体（２１９）（９３ｍｇ、１００％）を得た。
【０４０２】
（Ｃ．化合物（２２０）の調製）
【０４０３】
【化２０８】
2004513885.tif 000193
上記の工程Ｂの化合物（２１９）を、ＤＭＦに溶解した。この溶液に、ＤＭＦ中の２−メチルイミダゾール（１４５．２７ｍｇ；１．７３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％）（６９．４ｍｇ；１．７３４ｍｍｏｌ）のあらかじめ反応させた溶液を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そして２×１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、そして分取用ＴＬＣプレートで精製して、オフホワイトの固体（２２０）を得た。
【０４０４】
（Ｄ．化合物（２２１）の調製）
【０４０５】
【化２０９】
2004513885.tif 000194
上記工程Ｃからの化合物（２２０）を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中に溶解させた。次いで、この溶液にジオキサン中の４Ｍ　ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、そして反応物を３時間室温で攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして高減圧下で一晩乾燥して、塩酸塩（２２１）をオフホワイト色の固体として得た。
【０４０６】
（実施例８３）
（化合物（２２２）の調製）
【０４０７】
【化２１０】
2004513885.tif 000195
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の調製実施例２０、工程Ｄからの化合物（２２１）（５１ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１．４７ｍｌ；０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（２０．２６ｍｌ；０．１３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を、２〜３時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２および過剰のトリエチルアミンを減圧下で除き、そして得られた生成物を、９８：２　ＣＨ２Ｃｌ２／（飽和）ＭｅＯＨ／ＮＨ３）で溶出する調製用薄層クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２２２）を白色固体として得た。
【０４０８】
（調製実施例２１）
（Ａ．ピペリジル中間体の調製）
【０４０９】
【化２１１】
2004513885.tif 000196
市販のエチル４−ピリジルアセテート（４．５ｇ；２７．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（７０ｍｌ）および１０％チャコール担持パラジウム（触媒）を、５５ｐｓｉ水素下で、室温で９４時間振盪させた。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そしてそのケーキを（４×４０ｍｌ）のＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、そして３％（１０％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４１０】
（Ｂ　（１−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステルの調製）
【０４１１】
【化２１２】
2004513885.tif 000197
上記工程Ａからの４−ピリジル酢酸（２．３６２ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１１８ｍｌ）中に取った。これに、トリメチルシリルイソシアネート（２７．８７ｍｌ）を添加した。次いで、６７時間攪拌した反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍｌ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）で洗浄した。水層を２×２００ｍｌ　ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、２％（１０％ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４１２】
【化２１３】
2004513885.tif 000198
Ｃ．上記工程Ｂからの生成物（４０．６３ｍｇ；０．１８９６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に取り、そして１Ｍ　ＬｉＯＨ（０．５ｍｌ；０．４５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、５０℃まで加熱し、そして５時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、１Ｎ　ＨＣｌ（０．５７ｍｌ；０．５３１ｍｍｏｌ）で処理し、そして５分間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、そして４日間、高減圧下で濃縮し、表題化合物（２２３）を白色固体として得た。
【０４１３】
（実施例８４）
（化合物（２２４）の調製）
【０４１４】
【化２１４】
2004513885.tif 000199
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の調製実施例２０、工程Ｄからの化合物（２２１）（５１ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（６９．３ｍｌ；０．６３０ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（３１．４４ｍｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２２．２ｍｇ；０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピリジル酢酸１−Ｎ−オキシド（米国特許第５，７１９，１４８号；２／１７／９８に開示される）を添加した。この反応物を、室温で３時間攪拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして２回、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮し、そして９５：５　ＣＨ２Ｃｌ２：飽和ＭｅＯＨ／ＮＨ３で溶出する調製用薄層クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２２４）を白色固体として得た。
【０４１５】
（実施例８５）
（化合物（２２５）の調製）
【０４１６】
【化２１５】
2004513885.tif 000200
調製実施例２０、工程Ｄからの化合物（２２１）（５１ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）を、調製実施例２１、工程Ｃからの化合物（２２３）と合わせ、そして実施例８４と同じ方法で反応させて、表題化合物（２２５）を白色固体として得た。（１４５〜１５５℃分解）ＭＨ＋５７３。
【０４１７】
（実施例８６）
（化合物（２２６）の調製）
【０４１８】
【化２１６】
2004513885.tif 000201
調製実施例２０、工程Ｄからの化合物（２２１）（５１ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）を、４−フルオロフェニル酢酸（Ａｃｒｏｓ）２９．２９ｍｇ；０．１９０ｍｍｏｌ）と合わせ、そして実施例８４と同じ方法で反応させて、表題化合物（２２６）をオフホワイト色固体として得た。（１０８〜１２５℃分解）ＭＨ＋５４１。
【０４１９】
（調製実施例２２）
（化合物（２２７および２２８）の調製）
【０４２０】
【化２１７】
2004513885.tif 000202
調製実施例２０、工程Ｃからの化合物（２２０）（１５０ｍｇ；０．２８９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ　ＨＣｌで処理し、そして２〜３時間室温で、Ｎ２雰囲気下で攪拌させた。粗混合物を、８５：１５：２ヘキサン：ＩＰＡ：ＤＥＡで溶出する、ＡＤカラムを使用する調製用キラルＨＰＬＣによって純粋な（＋）異性体（２２７）および（−）異性体（２２８）に分離した。
【０４２１】
（実施例８７〜９０）
上記調製実施例２２からの適切な（＋）化合物（２２７）異性体または（−）化合物（２２８）異性体を、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、対応するイソシアネートで処理し、そして室温で一晩攪拌した。粗生成物を、調製用薄層クロマトグラフィーによって直接精製して以下の化合物（２２９〜２３２）を得た：
【０４２２】
【化２１８】
2004513885.tif 000203
2004513885.tif 000204
（調製実施例２３）
（Ａ．化合物（２３３）の調製）
【０４２３】
【化２１９】
2004513885.tif 000205
三環式ケト化合物（米国特許第５，１５１，４２３号に開示される）（３０．０ｇ；１２３．２ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（２１０ｍｌ）中のＮＢＳ（４８．２ｇ；２７１．０ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（０．４２ｇ）と合わせた。反応物を８０℃で１０時間加熱した。この混合物を冷却し、そして８時間静地した。得られた沈殿物を濾過した。ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を添加し、二日間にわたってこの混合物を攪拌した。固体を濾過し、そして減圧下で一定重量まで乾燥した。
【０４２４】
（Ｂ．化合物（２３４ａ）および（２３４ｂ）の調製）
【０４２５】
【化２２０】
2004513885.tif 000206
上記工程Ａからのジブロモ化合物（２３３）（３５．７２ｇ；８８．９７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中に溶解させ、そして０℃に冷却した。ＤＢＵ（１５．９６ｍｌ）を滴下し、そしてこの懸濁液を３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中に再溶解させ、シリカゲルのベッドを通して濾過し、そして５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｌ）でリンスした。合わせたリンスを濃縮し、そして１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いで３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、純粋な５および６モノブロモ置換化合物に精製した。
【０４２６】
（Ｃ．化合物（２３５）の調製）
【０４２７】
【化２２１】
2004513885.tif 000207
上記工程Ｂからの５−ブロモ置換化合物（２３４ａ）（４．０ｇ；１２．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中に取り、そして０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（９１６．４ｍｇ；２４．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５．５時間攪拌した。溶媒を除去し、そして得られた残留物を直接使用した。
【０４２８】
（工程Ｄ　化合物（２３６）の調製）
【０４２９】
【化２２２】
2004513885.tif 000208
上記工程Ｃからのアルコール化合物（２３５）（３．９８ｇ；１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、０℃に冷却し、そして２，６−ルチジン（５．７３ｍｌ；４９ｍｍｏｌ）で処理した。ＳＯＣｌ２（１．８ｍｌ；２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を攪拌し、そして３時間にわたって室温にした。この反応混合物を、０．５Ｎ　ＮａＯＨ（８０ｍｌ）に注ぎ、抽出し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ中に取り、そして１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（４．４５ｍｌ；２４．６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。反応物を６０〜６５℃に加熱し、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（２．３２ｇ；１２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、そしてＮ２雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解させ、そして飽和水性ＮａＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、１：４〜１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色固体として得た。
【０４３０】
（工程Ｅ　化合物（２３７）の調製）
【０４３１】
【化２２３】
2004513885.tif 000209
上記工程ＤからのＢＯＣ保護ブロモ化合物（２３６）（２ｇ；４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５４ｇ；２ｍｍｏｌ）、および塩化パラジウム（０．０７２３ｇ；０．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）中で合わせた。この混合物に、ＤＢＵ（０．８３５ｍｌ；５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＰａｒｒボム（ｂｏｍｂ）中に密封した。この反応混合物を攪拌し、そして９０ｐｓｉのＣＯに８０℃で５時間供した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、そして２×８０ｍｌ　Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０４３２】
（Ｆ．化合物（２３８）の調製）
【０４３３】
【化２２４】
2004513885.tif 000210
上記工程Ｅからの化合物（２３７）（１．７３ｇ；３．６８１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ　ＨＣｌ（３５ｍｌ）で処理し、そして３時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた黄褐色固体をｓらに、高減圧下で乾燥させた。
【０４３４】
（Ｇ．化合物（２３９）の調製）
【０４３５】
【化２２５】
2004513885.tif 000211
上記工程ＦからのＨＣｌ塩（２３８）（１．３６ｇ；３．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解させ、０℃に冷却し、シクロヘキサン中の１Ｍ　ＤＩＢＡＬ（１８．４１ｍｌ；１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮して乾燥させ、そして次の工程で直接使用した。
【０４３６】
（Ｈ　化合物（２４０）の調製）
【０４３７】
【化２２６】
2004513885.tif 000212
上記工程Ｇからのアルコール（２３９）を、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）中に取り、そしてＢｏｃ無水物（１．５６ｇ；７．１４ｍｍｏｌ）で処理した。ｐＨを、１Ｎ　ＮａＯＨで、約１０に調節した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り、そしてＨ２Ｏ（２×）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして生成物および不純物の両方を含む黄褐色固体に濃縮した。
【０４３８】
あるいは、化合物（２３７）は、最初にアシルイミダゾールを調製し、続いて、ＮａＢＨ４還元し、以下の手順を使用して、化合物（２４０）に変換した：
上記工程Ｅからの化合物（２３７）（７．０ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬメタノール、６０ｍＬジオキサンおよび６ｍＬ水（２５ｍＬの１０％水性ＬｉＯＨを含む）の混合物中に溶解させた。この混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮し、そしてｐＨを、１０％水性クエン酸で５．２に調整した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、カルボン酸を得た。次いで、この酸を２０ｍＬ　ＴＨＦ（１４ｍｍｏｌの１，１’−カルボニルジイミダゾールを含む）中に溶解させ、そして３８℃で１８時間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、アシルイミダゾールを得た。残留物を、２１．２ｍＬのＴＨＦおよび５．３ｍＬの水の混合物中に溶解させ、そして０℃に冷却した。この溶液に、３５ｍｍｏｌのＮａＢＨ４を添加し、そして１．５時間攪拌した。次いで、５ｍＬのブラインおよび２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、本質的に定量的収率で化合物（２４０）を得た。
【０４３９】
（Ｉ．化合物（２４１）の調整）
【０４４０】
【化２２７】
2004513885.tif 000213
上記工程Ｈからの粗生成物（２４０）（２００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中に取り、そしてトリエチルアミン（１２６ｍｌ；０．９１ｍｍｏｌ）、続いて、メタンスルホニルクロライド（３５ｍｌ；０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を一晩室温で攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和水性ＮａＣｌでクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、化合物（２４１）を得た。
【０４４１】
（実施例９１）
（化合物（２４２）の調製）
【０４４２】
【化２２８】
2004513885.tif 000214
上記調製実施例２３、工程Ｉからのメシル化化合物（２４１）（２３０ｍｇ；０．４４２ｍｍｏｌ）を、調製実施例２０、工程Ｃと同じ方法で反応させた。粗生成物の精製は、９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）、続いて、１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する調製用ＴＬＣプレートによって達成されて、表題化合物（２４２）を明るい黄褐色固体として得る１０５〜１１６℃（分解）ＭＨ＋５０６。
【０４４３】
（調製実施例２４）
（Ａ．化合物（２４３）の調製）
【０４４４】
【化２２９】
2004513885.tif 000215
ＮａＣＮおよび３−フェニルプロピオンアルデヒド（ＡＣＲＯＳ）を減圧下で一晩乾燥させた。次いで、アルデヒドを、活性Ａｌ２Ｏ３に通過させた。トシルメチルイソシアニド（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）（ＡＣＲＯＳ）および乾燥３−フェニルプロピオンアルデヒド（３．３６ｇ；２５．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４２ｍｌ）中で合わせ、そして５分間攪拌した。濁った混合物に、乾燥ＮａＣＮ（１．２３ｇ；２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。発熱反応が観測され、そして５分後に、ＴＬＣは、開始材料の消費を示した。この反応は、密封されるチューブに移され、そして次の実験に直接使用された。
【０４４５】
【化２３０】
2004513885.tif 000216
Ｂ．上記工程Ａからの粗生成物（２４３）（２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨで６５ｍｌの合計容量まで希釈した。この混合物に、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の７Ｎ　ＮＨ３を添加し、そしてこの反応物を９０℃で一晩（２０時間）加熱した。この反応を室温まで冷却し、そして２時間攪拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、１〜５％ＭｅＯＨ（飽和ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した（２４４）。
【０４４６】
（調製実施例２５）
（化合物（２４５）の調製）
【０４４７】
【化２３１】
2004513885.tif 000217
プロピオンアルデヒド（１．５ｇ；２５．１１ｍｍｏｌ）（ＡＣＲＯＳ）およびトシルメチルイソシアニド（５ｇ；２５．６ｍｍｏｌ）を、上記調製実施例２４と同じ方法で反応させて、表題化合物（２４５）を得た。
【０４４８】
（調製実施例２６）
（化合物（２４６）（＋）異性体）
【０４４９】
【化２３２】
2004513885.tif 000218
キラルＡＤカラムクロマトグラフィーによって単離された、調製実施例６からの化合物（６７）の（＋）異性体を、さらに、調製実施例６に記載のように反応させて、化合物（２４６）を得た。
【０４５０】
（実施例９２および９３）
（化合物（２４７）および（２４８）の調製）
【０４５１】
【化２３３】
2004513885.tif 000219
上記調製実施例２６からの化合物（２４６）を、それぞれ、適切なイミダゾールまたはイソシアネートを使用して、実施例（２２）、（２５）および（２９）と同じ方法で反応させて、表題化合物（２４７）および（２４８）を得た。
【０４５２】
（実施例９４〜９６）
（化合物（２４９）、（２５０）および（２５１）の調製）
【０４５３】
【化２３４】
2004513885.tif 000220
上記調製実施例２６と同じ方法で、カルバメートの（＋）異性体を得、そして適切なイミダゾールに置き換えて実施例９２および９３と基本的に同じ方法で反応させて、以下の表に示される化合物（２４９）〜（２５１）を得た。
【０４５４】
【化２３５】
2004513885.tif 000221
（実施例９７〜１０１）
（化合物（２５２）、（２５３）、（２５４）、（２５５）および（２５６）の調製）
【０４５５】
【化２３６】
2004513885.tif 000222
調製実施例（２０）および実施例（２９）の方法と基本的に同じ方法で、以下の化合物を調製した：
【０４５６】
【化２３７】
2004513885.tif 000223
（実施例１０２）
（化合物（２５７）の調製）
【０４５７】
【化２３８】
2004513885.tif 000224
調製実施例（２２）と基本的に同じ方法で得られた化合物（２８１）の（＋）異性体を、さらに、実施例（２１）において２−エチルイミダゾールに置き換える、調製実施例（６）、工程ＥおよびＦ、実施例（２１）、（２３）、および（２９）の方法と同じ方法で反応させて、表題化合物（２５７）を得た。（１４６〜１５７℃分解）、ＭＨ＋５６４。
【０４５８】
（調製実施例２７）
（化合物（２５８Ａ）および（２５８Ｂ））
【０４５９】
【化２３９】
2004513885.tif 000225
４−メチルイミダゾールを置き換える調製実施例（２０）と基本的に同じ方法で、化合物（２５８）を、４および５置換イミダゾール誘導体の混合物として調製した。次いで、この混合物を実施例３５と類似の方法で反応させ、そして異性体（（２５８Ａ）および（２５８Ｂ））を分離した。
【０４６０】
（実施例１０３）
（化合物（２５９）の調製）
【０４６１】
【化２４０】
2004513885.tif 000226
純粋な４−メチルイミダゾール異性体（２５８Ａ）を、調製実施例２０、工程Ｄ、および実施例（２９）のように反応させて、表題化合物を白色固体（２５９）として得た（２５９）。（１２８〜１３８℃分解）ＭＨ＋５４９。
【０４６２】
（実施例１０４）
（化合物混合物（２６０ａ）および（２６０ｂ）の調製）
【０４６３】
【化２４１】
2004513885.tif 000227
工程Ａ　調製実施例９、工程Ｅからの化合物（１０８）を、調製実施例６、工程Ｂ〜Ｆと基本的に同じ方法で、調製実施例６、工程Ａからの化合物（６４）と反応させて、１および２メチレン間隔のヨード中間体の混合物を得た。
【０４６４】
工程Ｂ　上記工程Ａからの中間体の混合物を、実施例２２と基本的に同じ方法で反応させて、１および２メチレン間隔のイミダゾール誘導体の混合物を得た。
【０４６５】
工程Ｃ　上記工程Ｂからの混合物を、調製実施例２０、工程Ｄと同じ方法で反応させ、続いて、実施例１５と同じ方法でフェニルイソシアネートと反応させて、表題化合物（（２６０ａ）および（２６０ｂ））を１：１混合物として得た（１３３〜１４５℃分解）；ＭＨ＋５４４。
【０４６６】
（調製実施例２８）
（化合物（２６１））
（工程Ａ．参考文献：Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．（１９７２）１０２，１８９−１９５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）５６，１１６６−１１７０）
【０４６７】
【化２４２】
2004513885.tif 000228
エチルニペコテート（７０．１６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）およびＤ−酒石酸（６７ｇ、１．０当量）を、熱９５％ＥｔＯＨ（３５０ｍｌ）中に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、そして濾過し、そして結晶を氷冷９５％ＥｔＯＨで洗浄した。次いで、結晶を、９５％ＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）から再結晶化させて、酒石酸塩を得た（３８．５ｇ、収率５６％）。塩（３８．５ｇ）を水（３００ｍＬ）中に溶解させ、そして０℃に冷却し、その後、３Ｍ　ＮａＯＨで中和した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機溶媒を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、透明な油状物を得た（１９．０ｇ、収率８９％）。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１５８。
【０４６８】
（工程Ｂ）
【０４６９】
【化２４３】
2004513885.tif 000229
ＬＡＨ（１１８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の工程Ａからの生成物（１８．５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２０分にわたって添加した。得られた溶液を、ゆっくり室温に温め、次いで、２時間加熱還流した。この反応物を室温に冷却し、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４のゆっくりした添加によってクエンチした。得られたスラリーを、Ｎａ２ＳＯ４の添加によって乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濃縮して、無色油状物を得た（１３．７ｇ、粗収率９８％）。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１１６；［α］２０Ｄ＝−８．４°（２ｍＬ　ＭｅＯＨ中、５．０ｍｇ）。
【０４７０】
（工程Ｃ）
【０４７１】
【化２４４】
2004513885.tif 000230
工程Ｂの生成物（１３．６ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２７．２４、１．２当量）を、５０％ＮａＯＨの添加によって、ｐＨ＞１０．５を維持しながら、滴下した。反応混合を、室温でさらに２．５時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶出液として、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（１２．１３ｇ、収率４８％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋２１６；［α」２０Ｄ＝＋１５．２（ＭｅＯＨ中５．０ｍｇ）。
【０４７２】
（工程Ｄ）
【０４７３】
【化２４５】
2004513885.tif 000231
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２．７５ｇ、１．２当量）を、ピリジン（１２０ｍＬ）中の工程Ｃからの生成物（１２．００ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下した。得られた溶液を、０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして冷１Ｎ　ＨＣｌ（５×３００ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１×１００ｍＬ）、およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、淡黄色固体を得た（２１．０ｇ、粗収率１００％）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝３７０。
【０４７４】
（工程Ｅ）
【０４７５】
【化２４６】
2004513885.tif 000232
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の工程Ｄの生成物（２１．０ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）を、ナトリウムイミダゾール（８．３７ｇ、１．５当量）で処理し、そして得られた溶液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶出液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の７％ＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体を得た（７．２５ｇ、収率４９％）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝２６６；［α］２０Ｄ＝＋８．０（ＭｅＯＨ中５．０ｍｇ）。
【０４７６】
（工程Ｆ）
【０４７７】
【化２４７】
2004513885.tif 000233
工程Ｅの生成物（５．５０ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ　ＨＣｌ中で、一晩、室温で攪拌した。得られた溶液を濃縮し、そして残留物を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、化合物（２６１）を黄色固体として得た（４．９０ｇ、９９％収率）。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝１６６。
【０４７８】
（調製実施例２９）
（化合物（２６２））
【０４７９】
【化２４８】
2004513885.tif 000234
工程Ａにおいて、Ｄ−酒石酸の代わりに、Ｌ−酒石酸を使用して、上記調製実施例２８に記載される基本的に同じ手順によって、化合物（２６２）を調製した。
【０４８０】
（調製実施例３０）
（化合物（２６３）および（２６４）の調製）
（工程Ａ　１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）および３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン）
【０４８１】
【化２４９】
2004513885.tif 000235
2004513885.tif 000236
３（Ｒ）−（３−メタンスルホニルオキシメチル）ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，７７−７７）（０．９９３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、そしてナトリウムイミダゾール（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで、乾燥するまでエバポレートさせた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてブラインで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥するまでエバポレートさせ、表題化合物（２６３）を得た（１．１４０９、１００％）、ＥＳＭＳ：ＦＡＢＭＡＳ（Ｍ＋１）＝２５２；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５−１．７（ｍ，１Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，１Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，１Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．３−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｄｄ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０４８２】
類似の様式で、（Ｓ）異性体を、３（Ｓ）−（３−メタンスルホニルオキシメチル）ピロリジン（０．９９３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（１．１４ｇ、１００％）。
【０４８３】
（工程Ｂ　３（Ｒ）および３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルピロリジン）
【０４８４】
【化２５０】
2004513885.tif 000237
工程Ａからの（Ｒ）生成物（０．４８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で２時間攪拌し、次いで、乾燥するまでエバポレートして、表題化合物（２６３）をＨＣｌ塩として得た。
【０４８５】
類似の方法で、（Ｓ）異性体を調製して、化合物（２６４）をＨＣｌ塩として得た。
【０４８６】
（調製実施例３１）
（化合物（２６５）および（２６６））
【０４８７】
【化２５１】
2004513885.tif 000238
（工程Ａ　１Ｎ−ベンジル−３−（Ｒ）および（Ｓ）−メタンスルホニルオキシ）−ピロリジン）
【０４８８】
【化２５２】
2004513885.tif 000239
１Ｎ−ベンジル−３（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン（５ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８６ｍＬ、５６．３５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてこの混合物を窒素下０℃で攪拌した。メタンスルホニルクロライド（２．６２ｍＬ、３３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、室温で２時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして乾燥するまで蒸発させて、（Ｒ）表題化合物（７．２ｇ、９６．４％）を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２５６；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．２（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２，７−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｑ，２Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｓ，５Ｈ）。
【０４８９】
類似の方法で、（Ｓ）異性体を、１Ｎ−ベンジル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン（５ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｓ）表題化合物を得た（７．１５ｇ、９８％）。
【０４９０】
（工程Ｂ　１Ｎ−ベンジル−３−（Ｓ）および（Ｒ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピロリジン）
【０４９１】
【化２５３】
2004513885.tif 000240
工程Ａからの（Ｒ）生成物の溶液（２．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のイミダゾール（１．１ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で添加した。この混合物を、６０℃にて１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下でエバポレートした。得られた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして抽出物を、水そして鹹水で連続的に洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２をエバポレートして、表題残渣を残し、この表題残渣を、３％（メタノール中の１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いてシリカゲルでクロマトグラフをして、表題化合物（０．９５ｇ、５０．５６％）を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２２８。
【０４９２】
同じ様式で、他の異性体を調製した。
【０４９３】
（工程Ｃ　３（Ｒ）および（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピロリジン）
【０４９４】
【化２５４】
2004513885.tif 000241
【０４９５】
【化２５５】
2004513885.tif 000242
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の工程Ｂからの（Ｓ）生成物（０．９５ｇ）および炭素上の１０％Ｐｄ（０．５ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で２４時間５０ｐｓｉで振盪させた。触媒を濾過し、そして溶媒を取り除いて、表題化合物（２６６）を得た（０．５２２ｇ、９９．９％）。
【０４９６】
同じ様式で、（Ｒ）異性体を、工程Ｂからの出発（Ｒ）生成物の１．０ｇおよび炭素上の１０％Ｐｄ（０．６ｇ）から調製して、９９％の収率で化合物（２６５）を得た。
【０４９７】
（調製実施例３２）
（化合物（２６７）および（２６８））
【０４９８】
【化２５６】
2004513885.tif 000243
上記の調製実施例３１に示されるのと本質的に同じ手順により、ＬまたはＤ−プロリノールを用いて開始して、表題化合物（２６７）および（２６８）を調製した。
【０４９９】
（実施例１０５）
（化合物（２６９）の調製）
【０５００】
【化２５７】
2004513885.tif 000244
調製実施例１９からの化合物（２１７）（０．２２７ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の調製実施例２９からの化合物（２６２）（０．１３１ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．２４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５ｍＬ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物を、沈殿が消滅するまでＨ２Ｏで希釈して、そしてスラリーを濾過した。沈殿を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を用いてクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６９）（０．１８４ｇ、収率６２％）を得た。
【０５０１】
（実施例１０６−１１１）
（化合物（２７０）−（２７５）の調製）調製実施例２８−３２からの適切なアミンを用い、そして上記実施例１０５と本質的に同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０５０２】
【化２５８】
2004513885.tif 000245
（実施例１１２）
（化合物（２７６）の調製）
【０５０３】
【化２５９】
2004513885.tif 000246
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の上記実施例１１０からの化合物（２７４）（０．１２５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を用いて室温で一晩攪拌した。反応混合物をエバポレートして、ＴＦＡ塩（０．２８ｇ）を得て、このＴＦＡ塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に再溶解させ、そして冷却（氷水浴）した。トリエチルアミン（０．１ｍＬ）次いでメタンスルホニルクロライド（０．０３８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥し、表題化合物（２７６）（０．０５ｇ、ＭＨ＋＝５６７）を得た。
【０５０４】
（実施例１１３）
（化合物（２７７）の調製）
【０５０５】
【化２６０】
2004513885.tif 000247
上記実施例１０９からの化合物（２７３）を用いて開始し、そして上記実施例１１２と本質的に同じ手順に従って、化合物（２７７）を調製した（ＭＨ＋＝５６７）。
【０５０６】
（調製実施例３３）
（Ａ．　化合物（２７８））
【０５０７】
【化２６１】
2004513885.tif 000248
ＣＣｌ４（１００ｍｌ）中の臭素（３３．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＣＣｌ４（２００ｍｌ）中のジベンゾスベレノン（３７．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。得られた溶液を、室温で１．５時間攪拌した。白色結晶を、濾過により収集して、生成物（２７８）（６０．１２ｇ、収率９２％、Ｍ＋Ｈ＝３６７）を得た。
【０５０８】
（Ｂ．　化合物（２７９）の調製）
【０５０９】
【化２６２】
2004513885.tif 000249
ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の工程Ａからのジブロモ化合物（２７８）（６０．０ｇ、１６３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２０．０ｇ、４９１ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、そして加熱して１．５時間還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。この混合物を、乾燥するまでエバポレートして、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、黄色固体（２７９）（４６．３４ｇ、収率１００％、Ｍ＝２８５）を得た。
【０５１０】
（Ｃ．　化合物（２８０）の調製）
【０５１１】
【化２６３】
2004513885.tif 000250
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の工程Ｂからのモノブロモ化合物（２７９）（１０．０ｇ、３５．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＮａＢＨ４（１．９４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、０℃にて１．５時間攪拌し、次いでエバポレートし、続いてＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、白色固体（２８０）（１０．３ｇ、１００％、Ｍ＝２８７）を得た。
【０５１２】
（Ｄ．化合物（２８１）の調製）
【０５１３】
【化２６４】
2004513885.tif 000251
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の工程Ｃからのアルコール（２８０）（１０．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にて、２，６−ルチジン（１４．９ｇ、１３９．３ｍｍｏｌ）およびチオニルクロライド（８．２８ｇ、６９．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、溶液を０．５Ｎ　ＮａＯＨ溶液に注ぎ、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた水層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、褐色の粗オイル（１５．５ｇ）を得た。アセトニトリル（２００ｍｌ）中のこの粗オイル（１５．５ｇ）の溶液に、２，６−ビス−（ジメチル）−１−メチルピペリジン（１０．８１ｇ、６９．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃピペリジン（６．４９ｇ、３４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、一晩６５℃まで暖めた。この混合物を、乾燥するまでエバポレートし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして５％ＥｔＯＡｃ／９５％ヘキサンを用いて溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、保護Ｎ−Ｂｏｃ化合物（２８１）（５．６８ｇ、収率３６％、ＭＨ＋＝４５５）を得た。
【０５１４】
（Ｅ．　化合物（２８２）の調製）
【０５１５】
【化２６５】
2004513885.tif 000252
無水トルエン（１００ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中の工程ＤからのＮ−Ｂｏｃ化合物（２８１）（４．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．８１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．１５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、一酸化炭素を用いて８０ｐｓｉ〜１００ｐｓｉでパージし、そして７８℃〜８２℃まで５時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、そして粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンを用いて溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エステル化合物（２８２）（２．１ｇ、収率５５％、ＭＨ＋＝４３５）を得た。
【０５１６】
（Ｆ．　化合物（２８３）の調製）
【０５１７】
【化２６６】
2004513885.tif 000253
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程Ｅ（１．２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）からのエステル化合物（２８２）の攪拌溶液に、０℃にて、ＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液（１６．６２ｍｌ、１６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。次いで、この溶液に、１０％酒石酸カリウムナトリウムを添加し、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、固体（２８３）（１．１ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４０６）を得た。
【０５１８】
（Ｇ．化合物（２８４）の調製）
【０５１９】
【化２６７】
2004513885.tif 000254
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程Ｆ（０．６２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）からのアルコール（２８３）の溶液に、窒素下で、トリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．２６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、メシレート化合物（２８４）（０．５３ｇ、収率７６％、Ｍ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ＝３８９．１）を得た。
【０５２０】
（Ｈ．　化合物（２８５）の調製）
【０５２１】
【化２６８】
2004513885.tif 000255
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−メチル−イミダゾール（１．０４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、ＮａＨ（０．３０５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１５分間攪拌し、次いで、工程Ｇからのメシレート化合物（２８４）（２．０５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、乾燥するまでエバポレートし、そしてＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３溶液を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして粗生成物を、２％ＭｅＯＨ／９８％ＮＨ３−ＣＨ２ＣＬ２を用いて溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２８５）（０．７７５ｇ、収率３９％、ＭＨ＋＝４７１）を得た。
【０５２２】
（Ｉ．　化合物（２８６）の調製）
【０５２３】
【化２６９】
2004513885.tif 000256
ジオキサン（４０ｍｌ）中の４Ｍ　ＨＣｌ中の工程Ｈ（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）からの生成物（２８５）の溶液を、室温で３時間攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮して、表題生成物（２８６）の塩酸塩（０．４２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３７１）を得た。
【０５２４】
（実施例１１４および１１５）
（化合物（２８７）および（２８８））
調製実施例３３の上記工程Ｈのラセミ混合物を、１５％　ＩＰＡ／７５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡを用いて溶出する、キラルＡＤカラムを使用するＨＰＬＣにより、その純粋な異性体に分離して、以下の表の化合物を得た：
【０５２５】
【化２７０】
2004513885.tif 000257
（実施例１１６−１１９）
調製実施例３３の工程Ｉからのピペラジン化合物（２８６）を用いて開始し、そしてこれを適切なイソシアネートまたはスルホニルクロライドと反応させ、以下の表に示されるのと本質的に同じ手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０５２６】
【化２７１】
2004513885.tif 000258
2004513885.tif 000259
（調製実施例３４）
（Ａ．　化合物（２９２）の調製）
【０５２７】
【化２７２】
2004513885.tif 000260
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の調製実施例３３の工程Ｃからのアルコール（２８０）（３０．０ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−２０℃にて窒素下で、チオニルクロライド（１０６．７ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌し、次いで乾燥するまでエバポレートした。粗混合物を、トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、さらにＳＯＣｌ２（１０６．７ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を、加熱して、反応が完了するまで２時間還流した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、そして乾燥するまで濃縮して、淡褐色の固体（２９２）（３５．６７ｇ、収率１００％、Ｍ−ＢｒＣｌ＝１９１）を得た。
【０５２８】
（Ｂ．　化合物（２９３）の調製）
【０５２９】
【化２７３】
2004513885.tif 000261
無水ＴＨＦ（９５ｍＬ）中のＭｇ（３．６３ｇ）の懸濁液に、窒素下、室温にて、４−クロロ−１−メチルピペリジン（３ｍＬ、総量の１０％）およびヨウ素の小結晶１つを添加した。得られた溶液を、加熱して還流し、次いで、ヨードメタン（０．５ｍＬ）および４−クロロ−１−メチルピペラジンの残り（２７ｍＬ）を添加した。反応物を、１時間攪拌し、次いで、乾燥するまで濃縮して、粗グリニャール試薬（０．８Ｍ）を得た。
【０５３０】
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の調製実施例３４の工程Ａからのクロロ化合物（２９２）（３５．６７ｇ、１１６．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下室温にて、グリニャール試薬（上記で得た）（０．８Ｍ、１４６ｍＬ、１１６．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＨＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまでエバポレートして、生成物（２９３）（４９．２５ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３６８）を得た。
【０５３１】
（Ｃ．　化合物（２９４）の調製）
【０５３２】
【化２７４】
2004513885.tif 000262
トルエン（４００ｍＬ）中の上記工程Ｂからの化合物（２９３）（４２．９ｇ、１１６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、トリエチルアミン（４９ｍＬ、３４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、加熱して還流し、次いで、エチルクロロホルメート（１２６ｇ、１１６５ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を還流温度で２時間加熱し続けた。次いで、反応物を、室温で一晩攪拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ−１Ｎ　ＮａＯＨ溶液で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンを用いて溶出する、順相のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体（２９４）（２．９９ｇ、収率１２％、ＭＨ＋＝４２６．３）を得た。
【０５３３】
（Ｄ．　化合物（２９５ａ）および（２９５ｂ）の調製）
【０５３４】
【化２７５】
2004513885.tif 000263
６Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の上記Ｃからのエステル（２９４）（３．３４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱して一晩還流した。反応物を室温まで冷却して、そしてＮＨ４ＯＨ溶液を用いて塩基性化させ、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、粗遊離ピペリジン（２．８０ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５３４）を得た。
【０５３５】
５０％ＭｅＯＨ／１％Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の粗物質（上記で得られる）（２．７７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（３．４１ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｐＨ＝９に調製し、そして室温で４時間攪拌し、乾燥するまでエバポレートし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして１５％ＩＰＡ／７５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡを用いて溶出する、キラルＡＤカラムを使用するＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−Ｂｏｃ化合物（２９５ａ）および（２９５ｂ）純粋な異性体（３．４２ｇ、収率９６％、ＭＨ＋＝４５４）を得た。
【０５３６】
（Ｅ．　化合物（２９６ａ）および（２９６ｂ）の調製）
【０５３７】
【化２７６】
2004513885.tif 000264
無水トルエン（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中の上記工程ＤからのＮ−Ｂｏｃ化合物の純粋な（＋）または（−）異性体（４．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．８１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．１５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一酸化炭素を用いて８０ｐｓｉ〜１００ｐｓｉでパージし、そして７８℃〜８２℃まで５時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、そして１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンを用いて溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、エステル（２９６ａ）または（２９６ｂ）（２．１ｇ、収率５５％、ＭＨ＋＝４３５）を得た。
【０５３８】
（Ｆ．　化合物（２９７ａ）および（２９７ｂ）の調製）
【０５３９】
【化２７７】
2004513885.tif 000265
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の上記工程Ｅ（１．２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）からのエステルの（＋）または（−）異性体の攪拌溶液に、０℃にて、ＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液（１６．６２ｍｌ、１６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌した。次いで、この溶液に、１０％酒石酸カリウムナトリウムを添加し、続いて、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、固体（２９７ａ）または（２９７ｂ）（１．１ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４０６）を得た。
【０５４０】
（Ｇ．化合物（２９８ａ）および（２９８ｂ）の調製）
【０５４１】
【化２７８】
2004513885.tif 000266
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の上記工程Ｆ（０．６２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）からのアルコールの（＋）または（−）異性体の攪拌溶液に、窒素下で、トリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．５６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．２６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、メシレート化合物（２９８ａ）または（２９８ｂ）（０．５３ｇ、収率７６％、Ｍ−ＣＨ３ＳＯ３Ｈ＝３８９．１）を得た。
【０５４２】
（Ｈ．　化合物（２９９ａ）および（２９９ｂ）の調製）
【０５４３】
【化２７９】
2004513885.tif 000267
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−メチル−イミダゾール（１．０４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、ＮａＨ（０．３０５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１５分間攪拌し、次いで、上記工程Ｇからのメシレート化合物（２９９）の（＋）または（−）異性体（２．０５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、乾燥するまでエバポレートし、続いて、ＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３溶液を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして粗生成物を、２％ＭｅＯＨ／９８％ＮＨ３−ＣＨ２ＣＬ２を用いて溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２９９ａ）または（２９９ｂ）（０．７７５ｇ、収率３９％、ＭＨ＋＝４７１）を得た。
【０５４４】
（Ｉ．　化合物（３００ａ）および（３００ｂ）の調製）
【０５４５】
【化２８０】
2004513885.tif 000268
ジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｍ　ＨＣｌ中の上記工程Ｉからの生成物の（＋）または（−）異性体（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮して、生成物（３００ａ）または（３００ｂ）のＨＣｌ塩（０．４２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３７１）を得た。
【０５４６】
（実施例１２０および１２１）
化合物（３００）の適切な（＋）または（−）異性体を用いて開始して、そして適切なイソシアネートを用いて実施例１３と同じ様式で反応させ、以下の化合物を調製した：
【０５４７】
【化２８１】
2004513885.tif 000269
（調製実施例３５）
（Ａ．化合物（３０３ａ）の調製）
【０５４８】
【化２８２】
2004513885.tif 000270
１−メチル−２−ピロリドン（４．３ｍＬ）中の調製実施例３４の工程Ｄ（０．５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）からのブロモ化合物（２９５ａ）の異性体１の攪拌溶液に、窒素下で、リチウムクロライド（０．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（０．０１３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で５分間攪拌し、次いで、トリブチル（ビニル）スズ（０．３９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を、８５℃で２時間加熱し、続いて、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして１０％ＥｔＯＡｃ／９０％／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出する、順相シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体（３０３ａ）（０．０６ｇ、収率１５％、ＭＨ＋＝３９０）を得た。
【０５４９】
（Ｂ．　化合物（３０４ａ）の調製）
【０５５０】
【化２８３】
2004513885.tif 000271
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−メチルイミダゾール（０．３７７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下、−７８℃にて、２．５Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（０．３３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。この攪拌溶液に、ＴＨＦ中の上記工程Ａからのアルケン化合物（３０３ａ）（０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた溶液を、１２０℃まで一晩加熱して、次いで、室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、そして３％ＭｅＯＨ／９７％ＮＨ３−ＣＨ２−Ｃｌ２を用いて溶出する、順相シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体（３０４ａ）（０．０９ｇ、収率１０％、ＭＨ＋＝４５６．１）を得た。
【０５５１】
（Ｃ．　化合物（３０５ａ）の調製）
【０５５２】
【化２８４】
2004513885.tif 000272
４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の上記工程Ｂからの生成物（３０４ａ）（０．１８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、オフホワイトの粗固体（３０５ａ）（０．２２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３８４．２）を得た。
【０５５３】
上記調製実施例３５に規定されるのと同じ手順を用いて、Ｂｏｃ−保護ブロモ化合物（２９５ｂ）の異性体２を用いて開始して、異性体２（３０５ｂ）を調製した（ＭＨ＋＝３８４．２）。
【０５５４】
（実施例１２２−１２５）
化合物（３０５）の適切な（＋）または（−）異性体を用いて開始して、そして適切なイソシアネートを用いて実施例１３と同じ様式で反応させ、以下の化合物を調製した：
【０５５５】
【化２８５】
2004513885.tif 000273
（調製実施例３６）
（Ａ．　化合物（３１０）の調製）
【０５５６】
【化２８６】
2004513885.tif 000274
１−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）中の実施例７の工程Ａ（５．０ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）からの化合物（９３Ａ）の溶液に、窒素下で室温にて、ＬｉＣｌ（１．２７ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（０．０９３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で５分間攪拌し、次いで、トリブチル（ビニル）スズ（３．３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃〜８５℃で一晩攪拌した。溶液を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして２０％ＥｔＯＡｃ／８０％／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出した、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３１０）（３．８８ｇ、収率９５％、ＭＨ＋＝４０９．１）を得た。
【０５５７】
（Ｂ．　化合物（３１１）の調製）
【０５５８】
【化２８７】
2004513885.tif 000275
無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の４，５−ジメチルイミダゾール（２５．８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃アルゴン下にて、２．５Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ（０．０３２ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温まで温め、次いで、無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の上記工程Ａからのアルケン化合物（３１０）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を、油浴中で１２０℃まで２５時間加熱し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。次いで、合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３１１）（０．０４６ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５０５）を得た。
【０５５９】
（Ｃ．　化合物（３１２ａ）および（３１２ｂ）の調製）
【０５６０】
【化２８８】
2004513885.tif 000276
６Ｎ　ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の上記工程Ｂからの化合物（３１１）（０．５７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱して２４時間還流し、次いで乾燥するまで濃縮した。次いで、残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌを添加した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまで濃縮して、粗生成物（０．５２ｇ、収率９３％）を得た。次いで、粗物質を、２０％ＥｔＯＨ／８０％ヘキサン／０．２％ＤＥＡ中に溶解し、そして２０％〜５０％ＩＰＡ／ヘキサン／０．２％ＤＥＡを用いて溶出する、分取用ＡＤカラムのＨＰＬＣ（ＵＶ＝２５４ｎｍ、Ａｔｔｎ＝１０２４、ＡＢＳ＝２）により精製して、生成物（３１２ａ）および（３１２ｂ）の純粋な異性体（０．２２５ｇ、ＭＨ＋＝４３３）を得た。
【０５６１】
（実施例１２６〜１３３）
化合物（３１２）の適切な（＋）または（−）異性体を用いて開始し、そして適切なイソシアネートまたはスルホニルクロライドを用いて、実施例１３と同じ様式で反応させ、以下の化合物を調製した：
【０５６２】
【化２８９】
2004513885.tif 000277
（調製実施例３７）
（Ａ．　化合物（３２１）の調製）
【０５６３】
【化２９０】
2004513885.tif 000278
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の調製実施例３６の工程Ａからの化合物（３１０）（０．６６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、２．５Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（１．５ｍＬ）を滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、次いで、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の１−メチルイミダゾール（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を１週間、１２０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして乾燥するまで濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして３％ＭｅＯＨ／９７％ＮＨ３−ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３２１）（１．６４ｇ、収率４６％、ＭＨ＋＝４９１．１）を得た。
【０５６４】
【化２９１】
2004513885.tif 000279
１２Ｎ　ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の上記調製実施例３７の工程Ａからの化合物（３２１）（０．６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して一晩還流し、次いで、乾燥するまで濃縮して、ガムとして残渣を得た。この残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３に溶解し、１０分間攪拌し、ＮａＣｌで飽和させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて１０分間攪拌した。固体を濾過し、そして水層を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて２度抽出し、そして有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、淡褐色の固体として化合物（３２２）（５６６ｍｇ、ＭＨ＋＝４１９．１）を得た。
【０５６５】
（Ｃ．　化合物（３２３ａ）および（３２３ｂ）の調製）
【０５６６】
【化２９２】
2004513885.tif 000280
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の上記工程Ｂからの化合物（３２２）（０．５６６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｂｏｃ無水物（０．４４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、１Ｎ　ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性化して、ｐＨ８．５〜９．５を維持し、そして乾燥するまで濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏを用いて抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ次いで鹹水を用いて２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、異性体１および２の混合物（０．６３ｇ、収率１００％）を得た。この異性体を、１５％ＩＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡを用いて溶出する、分取用ＡＤカラムのＨＰＬＣ（波長＝２５４ｎｍ、Ａｔｔｎ＝６４、ＡＢＳ＝１）により分離して、異性体１（３２３ａ）（０．２８ｇ、ＭＨ＋＝５１９．２）および異性体２（３２３ｂ）（０．２８ｇ、ＭＨ＋＝５１９．２）を得た。
【０５６７】
（Ｄ．　化合物（３２２ａ）の調製）
【０５６８】
【化２９３】
2004513885.tif 000281
４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中の上記工程Ｃからの化合物（３２３ａ）異性体１（０．２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）を、溶液に添加し、そして反応物を２時間攪拌し続けた後、乾燥するまで濃縮した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３と共に５分間攪拌し、次いで、ＮａＣｌで飽和させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、化合物（３２２ａ）異性体１（０．１６３ｇ、収率８４％、ＭＨ＋＝４１９．２）を得た。
【０５６９】
化合物（３２２ｂ）を、化合物（３２３ｂ）を用いて開始して、上記工程Ｄと同じ様式で調製して、他の異性体（０．１９３ｇ、収率８４％、ＭＨ＋＝４１９．２）を得た。
【０５７０】
（実施例１３４−１４７）
化合物３２２ａ（異性体１）および３２２ｂ（異性体２）を用いて開始して、そして適切なクロロホルメート、イソシアネート、またはスルホニルクロライドを用いて（またはカルボン酸の場合、ＤＥＣ媒介カップリングを用いて）、実施例１３と同じ様式で反応させ、以下の化合物を調製した：
【０５７１】
【化２９４】
2004513885.tif 000282
2004513885.tif 000283
（調製実施例３８）
（Ａ．　化合物（３３８）および（３３９））
【０５７２】
【化２９５】
2004513885.tif 000284
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の調製実施例３６の工程Ａからの化合物（３１０）（３．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で、２．５Ｍ　ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（０．６５ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を、−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、続いて、ＴＨＦ中の４−メチルイミダゾール（０．６６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、一晩、１２０℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして乾燥するまで濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４‐メチル置換生成物（３３８）および５‐メチル置換生成物（３３９）の混合物（２．７６ｇ、収率７６％、ＭＨ＋＝４９１．１）を得た。
【０５７３】
（Ｂ．　化合物（３３８ａ／ｂ）および（３３９ａ／ｂ）の分離）
実施例１１に記載されるのと同じ様式で、上記の工程Ａからの生成物の混合物を、初めに、キラルカラムクロマトグラフィーを用いて、純粋な４および５−置換（＋）エナンチオマーおよび純粋な４および５−置換（−）エナンチオマーの混合物に分離し、次いで、実施例１１の手順に従ってトリフェニルメチルクロライドを用いる処理の際に、化合物を、さらに、４置換化合物（３３８ａ）（ＭＳ　Ｍ＋＝４９１；ｍｐ＝７２．１〜７３．０℃）および（３３８ｂ）（ＭＳ　Ｍ＋＝４９１；ｍｐ＝６８．９〜６９．０℃）ならびに５置換化合物（３３９ａ）および（３３９ｂ）の純粋な異性体に分離した。
【０５７４】
（Ｃ．　化合物（３４０ａ）の調製）
【０５７５】
【化２９６】
2004513885.tif 000285
６Ｎ　ＨＣｌ（２．０ｍＬ）中の上記工程Ｂからの化合物（３３８ａ）（０．０３５ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱して一晩還流した。溶液を室温まで冷却して、ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、純粋な異性体１である化合物（３４０ａ）（０．０３３４ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４１９．１；ｍｐ＝６０．３〜６１．０℃）を得た。
【０５７６】
上記と同じ様式で、化合物（３３８ｂ）（異性体２）を用いて開始して、化合物（３４０ｂ）（ＭＨ＋＝４１９．１）を、調製した。
【０５７７】
（実施例１４８〜１５６）
化合物（３４０）の適切な（＋）または（−）異性体から出発し、そして以下の表に示される手順を用いる同様の様式で、適切なクロロホルメート、イソシアネート、または塩化スルホニルと反応させて、以下の化合物を調製した。
【０５７８】
【化２９７】
2004513885.tif 000286
2004513885.tif 000287
（調製実施例３９）
（化合物（３５０ａ）の調製）
【０５７９】
【化２９８】
2004513885.tif 000288
化合物（３３９ａ）を、調製実施例３８の工程Ｃと同様の様式で反応させて、化合物（３５０ａ）（異性体１）（０．１３ｇ、収率７６％、ＭＨ＋＝４１９．３）を得た。
【０５８０】
化合物（３５０ｂ）（異性体２）を、上記と同一の様式で調製した。
【０５８１】
（実施例１５７〜１６０）
化合物（３５０）の適切な（＋）または（−）異性体から出発し、そして以下の表に示される手順および適切なＢｏｃまたはイソシアネート試薬を用い、同様の様式で反応させて、以下の化合物を調製した。
【０５８２】
【化２９９】
2004513885.tif 000289
（調製実施例４０）
（Ａ．化合物（３５５））
【０５８３】
【化３００】
2004513885.tif 000290
調製実施例７の工程Ａ由来の化合物（９３Ａ）（２．９２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を含有する無水トルエン（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．７２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．１１ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（０．０９７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＣＯでパージし（１００ｐｓｉ）、次いで８０℃で５時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、窒素でパージし、そしてエバポレートにより乾燥させて茶色の油状物を得た。この生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１％　ＭｅＯＨ／９９％　ＣＨ２Ｃｌ２〜４％　ＭｅＯＨ／９６％　ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出して精製し、化合物（３５５）を得た（２．２２ｇ、収率９２．５％、ＭＨ＋＝４４１．１）。
【０５８４】
（Ｂ．化合物（３５６）の調製）
【０５８５】
【化３０１】
2004513885.tif 000291
調製実施例４０の工程Ａ由来の化合物（３５５）（２．２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を含有する６Ｎ　ＨＣｌ（５０ｍＬ）の溶液を、一晩、１００℃〜１１０℃まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてエバポレートにより乾燥させて粗生成物を得た。この粗物質を含有するＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液に、０℃にて、Ｂｏｃ無水物（１．６３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１Ｎ　ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ８．５〜９．５）にし、そして０℃で２時間攪拌し、次いで、エバポレートにより乾燥し、そしてＥｔＯＡｃ−５％クエン酸溶液で抽出した。有機相をＨ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮し、黄色固体として化合物（３５６）（２．２９ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４５５．１）を得た。
【０５８６】
（Ｃ．化合物（３５７）の調製）
【０５８７】
【化３０２】
2004513885.tif 000292
上記の調製実施例４０の工程Ｂ由来の化合物（３５６）（２．２６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を含有する無水ベンゼン（１８．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、５分間にわたり、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（３ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を含有する２Ｍ　１Ｎヘキサンを添加した。得られた溶液を、室温にて１時間攪拌し、次いで、エバポレートにより乾燥させて、２．３３ｇの粗物質（ＭＨ＋＝３６９）を得た。
【０５８８】
この粗物質（上記で獲得した）を含有する４Ｎ　ＨＣｌを含有するジオキサン（２５ｍＬ）溶液を、室温にて１時間攪拌した。次いで、この反応物をエバポレートにより乾燥させ、そしてフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２％　ＭｅＯＨ／９８％　ＣＨ２Ｃｌ２〜６％　ＭｅＯＨ／９４％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次いで、５０％（１０％　ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／５０％　ＣＨ２Ｃｌ２）で溶出して精製した。集めた画分を乾固するまでエバポレートし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートにより乾燥して、化合物（３５７）（１．２６ｇ、収率６８．３％、ＭＨ＋＝３６９）を得た。
【０５８９】
（Ｄ．化合物（３５８）の調製）
【０５９０】
【化３０３】
2004513885.tif 000293
調製実施例４０の工程Ｃ由来の化合物（３５７）（０．６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に、０℃にて、ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１Ｍ溶液）（９．７８ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この溶液をＭｅＯＨでクエンチし、そしてエバポレートにより乾燥させて、粗生成物を得た。
【０５９１】
この粗物質（上記で獲得した）を含有するＭｅＯＨに、０℃にて、Ｂｏｃ無水物（１．０６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１Ｎ　ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ＝８．５〜９．５）にし、１時間攪拌し、そしてエバポレートにより乾燥させた。この粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、スラリーを得た。次いで、沈殿物を、セライトを通して濾過し、そしてこのＣＨ２Ｃｌ２をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして乾固するまで濃縮した。この粗アルコール生成物（３５８）（１．２７ｇ、収率１００％）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５９２】
（Ｅ．化合物（３５９）の調製）
【０５９３】
【化３０４】
2004513885.tif 000294
上記の工程Ｄ由来のアルコール（３５８）（１．２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を含有する無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）の冷却した溶液に、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温め、一晩攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして１０分間攪拌した。この反応物を、水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートにより乾燥させて、化合物（３５９）（１．２２ｇ、収率８６％）を得た。
【０５９４】
（Ｆ．化合物（３６０ａ）および化合物（３０６ｂ）の調製）
【０５９５】
【化３０５】
2004513885.tif 000295
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＮａＨ（０．１９ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）および２−メチルイミダゾール（０．６７ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温め、そして２０分間攪拌した。この反応物に、上記の工程Ｅ由来の化合物（３５９）（１．２２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含有する無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、次いでブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１％　ＭｅＯＨ／９９％　ＣＨ２Ｃｌ２〜５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、異性体の混合物として、生成物を得た（１．１８ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５０５．２）。プレップＡＤカラムを用い、２５％　ＩＰＡ／７５％ヘキサン／０．２％　ＤＥＡ（アイソクラチック６０ｍｌ／分）で溶出するＨＰＬＣによりこの生成物混合物を分離することにより、薄い桃色の固体として、純粋な異性体１（３６０ａ）（０．２５１ｇ、ＭＨ＋＝５０５．１）および異性体２（３６０ｂ）（０．２５１ｇ、ＭＨ＋＝５０５．１）を得た。
【０５９６】
（Ｇ．化合物（３６１ａ）および化合物（３６１ｂ）の調製）
【０５９７】
【化３０６】
2004513885.tif 000296
上記の工程Ｆ由来の化合物（３６０ａ）（異性体１）（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含有する、４Ｎ　ＨＣｌを含有するジオキサン（１０ｍＬ）溶液を室温にて２時間攪拌し、次いで、エバポレートにより乾燥して化合物（３６１ａ）（０．２９２ｇ、収率１００％）を得た。
【０５９８】
化合物（３６１ｂ）（異性体２）を、調製実施例４０の工程Ｆ由来の化合物（３６０ｂ）から出発し、上記と同様の様式で調製した。
【０５９９】
（実施例１６１〜１６６）
化合物（３６１）の適切な（＋）または（−）異性体から出発し、そして以下の表に示される適切なイソシアネートを用い、実施例１３と同様の様式で反応させて、以下の化合物を調製した。
【０６００】
【化３０７】
2004513885.tif 000297
（調製実施例４１）
（化合物（３６５））
【０６０１】
【化３０８】
2004513885.tif 000298
本質的に、調製実施例２３の工程Ａ〜Ｄと同一の様式で、工程Ｂ由来の６−ブロモ置換生成物、化合物（２３４ｂ）を用い、生成化合物（３６５）を調製した（７６．６ｇ、収率１００％）。
【０６０２】
（調製実施例４２）
（Ａ．化合物（３６６）の調製）
【０６０３】
【化３０９】
2004513885.tif 000299
調製実施例４１由来の化合物（３６５）（４．０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０９９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、および塩化パラジウム（０．１４５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、ＣＯを用いて１００ｐｓｉで脱気し、そして７８〜８２℃で５時間加熱し、その後、ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、３０％　ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶出して精製し、化合物（３６６）（３．１２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４７０．１）を得た。
【０６０４】
（Ｂ．化合物（３６７）の調製）
【０６０５】
【化３１０】
2004513885.tif 000300
上記の工程Ａ由来の化合物（３６６）（３．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を含有する４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液を３時間攪拌し、次いで、乾固するまで濃縮し、化合物（３６７）の粗塩（３．８９ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝３７０．２）を得た。
【０６０６】
（Ｃ．化合物（３６８）の調製）
【０６０７】
【化３１１】
2004513885.tif 000301
上記の工程Ｂ由来の化合物（３６７）（３．４３ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＤＩＢＡＬ（７．２１ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温め、一晩攪拌し、次いで、乾固するまで濃縮し、その後、Ｂｏｃ無水物（３．６９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で濾過し、そして乾固するまで濃縮し、化合物（３６８）（３．７５ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４４２．４）を得た。
【０６０８】
（Ｃ．１．化合物（３６８）の代替調製）
上記の工程Ａ由来の化合物３６６（２３．４６ｇ、５０．９８ｍｍｏｌ）を含有する、ＬｉＯＨ（１２．０ｇ、３５０．８８ｍｍｏｌ）と合わせたＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（それぞれ、１２０ｍＬ、６００ｍＬ、６０ｍＬ）溶液を、４０℃で一晩還流した。この反応混合物から溶媒を除去し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ　ＨＣｌを用いて酸性（ｐＨ６）にした。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この生成物を、０℃でＴＨＦ（２８５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（６ｍＬ、４２．９７ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（４．１ｍＬ、４２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして濾液を−７０℃に冷却した。この濾液にＮａＢＨ４（３．９７ｇ、１０４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして−７０℃で１時間攪拌した後、４０ｍＬのＭｅＯＨを滴下した。溶媒を除去し、そして残渣を塩化メチレン中に取り、飽和（水性）ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、化合物（３６８）を固体として得た。
【０６０９】
（Ｄ．化合物（３６９）の調製）
【０６１０】
【化３１２】
2004513885.tif 000302
上記の工程Ｃ由来の化合物（３６８）（３．７４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．３８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．４５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温にて一晩、窒素下で攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥して、メシレート化合物（３６９）（３．８６ｇ、収率８８％）を得た。
【０６１１】
（Ｅ．化合物（３７０ａ）および化合物（３７０ｂ）の調製）
【０６１２】
【化３１３】
2004513885.tif 000303
２−メチルイミダゾール（２．４３ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．５３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、そして１０分間攪拌し、その後、上記の工程Ｄ由来の化合物（３６９）（３．８６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、一晩攪拌した。次いで、この溶液を乾固するまで濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、２％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、異性体の混合物を得た。分取用ＨＰＬＣキラルＡＤカラムクロマトグラフィーにより、２５％　ＩＰＡ／７５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出してさらなる分離を達成し、純粋な化合物（３７０ａ）（異性体１）（０．１６０ｇ）および化合物（３７０ｂ）（異性体２）（０．１４０ｇ）を得た（ＭＨ＋＝５０６．１）。
【０６１３】
（Ｆ．化合物（３７１ａ）および化合物（３７１ｂ）の調製物）
【０６１４】
【化３１４】
2004513885.tif 000304
上記の工程Ｅ由来の化合物（３７０ａ）（異性体１）（０．１０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含有する４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を室温にて３時間攪拌し、そして乾固するまで濃縮して、化合物（３７１ａ）（０．１４７ｇ、収率１００％）を得た。
【０６１５】
工程Ｅ由来の化合物（３７０ｂ）（異性体２）を、上記の異性体１と同一の様式で処理し、化合物（３７１ｂ）（異性体２）を得た。
【０６１６】
（実施例１６７）
（化合物（３７２）の調製）
化合物３７１ａ（１．３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）およびｐ−シアノフェニルイソシアネート（０．４６６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて一晩攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、そして残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、１％〜２％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、以下の表に見られる化合物（３７２）（０．８７０ｇ、収率４８％）を得た。
【０６１７】
（実施例１６８）
（化合物（３７３）の調製）
化合物３７１ｂ（異性体２）を、ｐ−シアノフェニルイソシアネートを用いて、実施例１３と同様の様式で反応させ、以下の表に見られる化合物（３７３）を得た。
【０６１８】
（実施例１６９）
（化合物（３７４）の調製）
化合物３７１ａ（異性体１）を、ｐ−クロロフェニルイソシアネートを用いて、実施例１３と同様の様式で反応させ、以下の表に見られる化合物（３７４）を得た。
【０６１９】
（実施例１７０）
（化合物（３７５）の調製）
化合物３７１ｂ（異性体２）を、ｐ−クロロフェニルイソシアネートを用いて、実施例１３と同様の様式で反応させ、以下の表に見られる化合物（３７５）を得た。
【０６２０】
（実施例１６７〜１７０）
【０６２１】
【化３１５】
2004513885.tif 000305
（調製実施例４３）
（Ａ．化合物（３７６ａ）および化合物（３７６ｂ）の調製）
【０６２２】
【化３１６】
2004513885.tif 000306
１−エチルイミダゾール（０．３３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素下でＮａＨ（０．０８３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間攪拌し、その後、調製実施例４２の工程Ｄ由来の化合物（３６９）（０．６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。次いで、この溶液を、乾固するまで濃縮し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。この反応混合物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、３％　ＭｅＯＨ／９７％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、異性体の混合物を得た。キラルＡＤカラムを用いた分取用ＨＰＬＣを用いてさらなる分離を達成し、純粋な化合物（３７６ａ）（異性体１）および化合物（３７６ｂ）（異性体２）を得た（ＭＨ＋＝５２０．１）。
【０６２３】
（Ｂ．化合物（３７７ａ）および化合物（３７７ｂ）の調製）
【０６２４】
【化３１７】
2004513885.tif 000307
工程Ａ由来の化合物（３７６ａ）（０．１０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含有する４Ｍ　ＨＣｌを含有するジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、室温にて２時間攪拌し、次いで、乾固するまで濃縮して化合物（３７７ａ）（異性体１）（０．１３ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４２０．１）を得た。
【０６２５】
化合物（３７６ｂ）を、上記と同様の様式で反応させ、化合物（３７７ｂ）（異性体２）を得た（ＭＨ＋＝４２０．１）。
【０６２６】
（実施例１７１〜１７４）
化合物（３７７）の適切な（＋）または（−）異性体から出発し、そして以下の表に示される適切なイソシアネートを用い、実施例１３と同様の様式で反応させて、以下の化合物を調製した。
【０６２７】
【化３１８】
2004513885.tif 000308
（調製実施例４４）
（化合物（３８２ａ）および化合物（３８２ｂ））
【０６２８】
【化３１９】
2004513885.tif 000309
調製実施例４２、工程Ｄ由来の化合物（３６９）（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、ピペラジン（０．２５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および２，６−ビス（ジメチル）−１−メチルピペリジン（０．５９７ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で４時間攪拌し、乾固するまで濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、３％　ＭｅＯＨ／９７％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、２つの異性体の生成物（０．２８ｇ、収率５７％）を得た。これらの２つの異性体を、キラルＡＤカラム上でのＨＰＬＣにより分離し、純粋な化合物（３８２ａ）（異性体１）（０．１３６ｇ、ＭＨ＋＝５１０．３）および化合物（３８２ｂ）（異性体２）（０．１４ｇ、ＭＨ＋＝５１０．３）を得た。
【０６２９】
（調製実施例４５）
（Ａ．化合物（３８３ａ）および化合物（３８３ｂ））
【０６３０】
【化３２０】
2004513885.tif 000310
調製実施例４２の工程Ｄ由来の化合物（３６９）（１．２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）および２，６−ビス（ジメチル）−１−メチルピペリジン（１．９ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて一晩攪拌し、そして乾固するまで濃縮し、その後ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、１％　ＮＨ３−ＭｅＯＨ／９９％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、２つの異性体の生成物（１．１ｇ、収率８２％）を得た。これらの２つの異性体を、キラルＡＤカラム上でのＨＰＬＣにより分離し、純粋な化合物（３８３ａ）（異性体１）（０．２４ｇ、ＭＨ＋＝４２５．１）および化合物（３８３ｂ）（異性体２）（０．１１２ｇ、ＭＨ＋＝４２５．１）を得た。
【０６３１】
（Ｂ．化合物（３８４ａ）の調製）
【０６３２】
【化３２１】
2004513885.tif 000311
工程Ａ由来の化合物（３８３ａ）（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含有する４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）溶液を室温にて２．５時間攪拌し、そして乾固するまで濃縮して化合物（３８４ａ）（０．１９４ｇ、ＭＨ＋＝４１１．１）を得た。
【０６３３】
化合物（３８４ｂ）を、工程Ａ由来の化合物（３８３ｂ）を用いて出発し、上記と同様の様式で調製した。
【０６３４】
（実施例１７５）
（化合物（３８５ａ）および化合物（３８５ｂ）の調製）
【０６３５】
【化３２２】
2004513885.tif 000312
上記の調製実施例４５の工程Ｂ由来の化合物（３８４ａ）（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有する無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルイソシアネート（０．０１８ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて４時間、窒素下で攪拌し、そして乾固するまで濃縮し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮して、化合物（３８５ａ）（異性体１）（０．０６ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５５５．４）を得た。
【０６３６】
調製実施例４５の工程Ｂ由来の化合物（３８４ｂ）を用いて出発し、そして上記と同一の様式で反応させることにより、化合物（３８５ｂ）（異性体２）を調製した（ＭＨ＋＝５５５．４）。
【０６３７】
（調製実施例４６）
（Ａ．化合物（３８６）の調製）
【０６３８】
【化３２３】
2004513885.tif 000313
調製実施例４２の工程Ｄ由来の化合物（３６９）（３．０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、２，６−ビス（ジメチル）−１メチルピペリジン（７．１６ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）およびベンジル−１−ピペラジンカルボキシレート（７．６１ｇ、３４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩攪拌し、乾固するまで濃縮し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４乾燥し、乾固するまで濃縮し、そしてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、１％　ＮＨ３−ＭｅＯＨ／９９％　ＣＨ２Ｃｌ２、次いで３０％　ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶出して精製し、表題の生成化合物（３８６）（１．２４ｇ、収率６７％、ＭＨ＋＝６４４．２）を得た。
【０６３９】
（Ｂ．化合物（３８７）の調製）
【０６４０】
【化３２４】
2004513885.tif 000314
上記の工程Ａ由来の化合物（３８６）（０．５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含有する４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。次いで、この溶液を氷上に注ぎ、そして１Ｎ　ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にし、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮して、化合物（３８７）（０．４３ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝５４４．５）を得た。
【０６４１】
（Ｃ．化合物（３８８ａ）および化合物（３８８ｂ）の調製）
【０６４２】
【化３２５】
2004513885.tif 000315
上記の工程Ｂ由来の化合物（３８７）を、実施例１７５に記載されるのと同様の様式で反応させ、２つの異性体の混合物（０．１０２ｇ、収率５５％）を得た。キラルＡＤカラムを用いたＨＰＬＣによるさらなる分離により、純粋な化合物（３８８ａ）（異性体１）（０．０５ｇ、ＭＨ＋＝６８８．２）および化合物（３８８ｂ）（異性体２）（０．０４８ｇ、ＭＨ＋＝６８８．２）を得た。
【０６４３】
（実施例１７６および１７７）
調製実施例４６の工程Ｂ由来の化合物（３８７）を、実施例１７５と同様の様式で、以下の表に示される適切なイソシアネートを用いて反応させ、以下の化合物を調製した。
【０６４４】
【化３２６】
2004513885.tif 000316
（実施例１７８）
（化合物（３９１ａ）および化合物（３９１ｂ）の調製）
【０６４５】
【化３２７】
2004513885.tif 000317
調製実施例４６の工程Ｃ由来の化合物（３８８ａ）（０．０５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃にて、ヨードトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、そして乾固するまで濃縮した。次いで、残渣を１Ｎ　ＨＣｌ溶液に注ぎ、その後、エーテルで抽出した。次いで、水相を、１０％　ＮＨ４ＯＨ溶液を用いて塩基性にし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾固するまで濃縮して、化合物（３９１ａ）（異性体１）（０．０２ｇ、収率４２．５％、ＭＨ＋＝５５４．１）を得た。
【０６４６】
調製実施例４６の工程Ｃ由来の化合物（３８８ｂ）から出発し、上記と同一の様式で反応させることにより、化合物（３９１ｂ）（異性体２）を調製した（ＭＨ＋＝５５４．１）。
【０６４７】
（調製実施例４７）
（Ａ．化合物（３９４））
【０６４８】
【化３２８】
2004513885.tif 000318
Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８８）、４１（１０）、１５６３の手順に従い調製した化合物（３９２）（５．０ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）の溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．９０ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（０．１６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃にて６時間攪拌し、次いで、室温にて一晩攪拌した。次いで、この溶液を乾固するまで濃縮し、２つの生成物を得た。所望の生成物を、順相シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、３０％　ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶出して精製し、白色固体の化合物（３９４）（２．２４ｇ、収率４７％、ＭＨ＋＝５２１．１）を得た。
【０６４９】
（Ｂ．化合物（３９５）の調製）
【０６５０】
【化３２９】
2004513885.tif 000319
上記の工程Ａ由来の化合物（３９４）（２．３８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を含有する濃ＨＣＬ（４０ｍＬ）溶液を一晩加熱還流した。次いで、この溶液を室温まで冷まし、そしてＮＨ４ＯＨ溶液を用いて塩基性にし、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮して、白色固体の化合物（３９５）（１．０３ｇ、収率５２％、ＭＨ＋＝４３５．１）を得た。
【０６５１】
（Ｃ．化合物（３９６）の調製）
【０６５２】
【化３３０】
2004513885.tif 000320
工程Ｂ由来の化合物（３９５）（１．０３ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ（５０ｍＬ、２００プルーフ）溶液に、室温にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２ガス中で５分間泡立てた。次いで、この溶液を６０℃で３０分間加熱し、室温まで冷まし、そして乾固するまで濃縮して、化合物（３９６）（１．１ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４６３．１）を得た。
【０６５３】
（Ｄ．化合物（３９７）の調製）
【０６５４】
【化３３１】
2004513885.tif 000321
工程Ｃ由来の化合物（３９６）（１．０９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて、ＤＩＢＡＬ／トルエン（１１．０ｍＬ、１０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏでクエンチし、そして乾固するまで濃縮して、薄茶色固体の化合物（３９７）（１．２ｇ、収率１００％、ＭＨ＋＝４２１．１）を得た。
【０６５５】
（Ｅ．化合物（３９８）の調製）
【０６５６】
【化３３２】
2004513885.tif 000322
工程Ｄ由来の化合物（３９７）（０．９２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を含有する５０％　ＭｅＯＨ／１％　Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の溶液に、室温にて、Ｂｏｃ無水物（０．９５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｐＨ＝９に調節し、室温にて４時間攪拌し、そして乾固するまで濃縮し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮して、薄茶色固体の化合物（３９８）（０．９１ｇ、収率８０％、ＭＨ＋＝５２１．１）を得た。
【０６５７】
（Ｆ．化合物（３９９）の調製）
【０６５８】
【化３３３】
2004513885.tif 000323
工程Ｅ由来の化合物（３９８）（０．９１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて一晩攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾固するまで濃縮して、薄黄色固体の化合物（３９９）としてメシレート（０．９４ｇ、収率９０％）を得た。
【０６５９】
（Ｇ．化合物（４００ａ）および化合物（４００ｂ）の調製）
【０６６０】
【化３３４】
2004513885.tif 000324
工程Ｆ由来の化合物（３９９）（０．９３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下で、２−メチルイミダゾール（０．１９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．０３７ｇ）を添加した。得られた溶液を室温にて１５分間、次いで、９０℃にて３時間攪拌した。次いで、この溶液を室温まで冷まし、そして乾固するまで濃縮し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして順相のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、５％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９５％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、薄赤色固体として２つの異性体の混合物（０．３９ｇ、収率４２％、ＭＨ＋＝５８５．１）を得た。この２つの異性体を、キラルＡＤカラムを用いた分取用ＨＰＬＣにより、１５％　ＩＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％　ＤＥＡで溶出して分離し、薄茶色固体として化合物（４００ａ）（異性体１）（０．１０ｇ、収率１１％）および白色固体として化合物（４００ｂ）（異性体２）（０．１０ｇ、収率１１％）を得た。
【０６６１】
（Ｈ．化合物（４０１）の調製）
【０６６２】
【化３３５】
2004513885.tif 000325
上記の工程Ｇ由来の化合物（４００ａ）（異性体１）（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有する４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）溶液を室温にて３時間攪拌し、次いで、乾固するまで濃縮して、白色固体の化合物（４０１）（０．０６ｇ、収率１００％）を得た。
【０６６３】
（Ｉ．化合物（４０２）の調製）
【０６６４】
【化３３６】
2004513885.tif 000326
上記の工程Ｈ由来の化合物（４０１）（０．０５７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、窒素下で、トリエチルアミン（０．０２６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルイソシアネート（０．０１９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、白色固体として化合物（４０２）（異性体１）（０．０５３ｇ、収率７０％、ＭＨ＋＝６２９．３）を得た。
【０６６５】
【化３３７】
2004513885.tif 000327
化合物（４００ｂ）を、上記の工程ＨおよびＩと同様の様式で反応させ、化合物（４０３）（異性体２）（０．０５９ｇ、収率７９％、ＭＨ＋＝６２９．３）を得た。
【０６６６】
（調製実施例４８）
（化合物（４０４））
【０６６７】
【化３３８】
2004513885.tif 000328
調製実施例４２の工程Ｆ由来の化合物（３７１ａ）（異性体１）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのエタノールおよび５０μＬのトリエチルアミン中に溶解した。ジメチル−Ｎ−シアンイミドチオカーボネート（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８５℃にて２４時間攪拌した。このエタノールを減圧下でエバポレートし、生成物を５％メタノール−アンモニア　ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに供し、４７ｍｇの表題の生成化合物（４０４）（ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋１＝５０４）を得た。
【０６６８】
（実施例１７９）
（化合物（４０５）の調製）
【０６６９】
【化３３９】
2004513885.tif 000329
パラ−シアノアニリン（ｐａｒａ−ｃｙａｎｏａｎａｌｉｎｅ）（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含有する１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。乾燥窒素雰囲気下で１／２時間攪拌した後、上記の調製実施例４８由来の化合物（４０４）（異性体１）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５５℃にて４時間攪拌した。この反応混合物を大気温度まで冷まし、そしてブラインに添加した。粗生成物をジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を濃縮し、粗生成物を、５％メタノール−アンモニア／ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、１７．６ｍｇの表題生成物（４０５）（ＦＡＢＭＳ　Ｍ＋１＝５７４．１）を得た。
【０６７０】
（実施例１８０および１８１）
（化合物（４０７）と（４０８）の調製）
【０６７１】
【化３４０】
2004513885.tif 000330
調製実施例５９の工程Ｂに由来する化合物（６９６ａ）を、適切なＲ試薬を置換して調製実施例４８および実施例１７９と同じ様式で反応させて、以下の化合物を提供した：
【０６７２】
【化３４１】
2004513885.tif 000331
（調製実施例４９）
（化合物（５１ａ）および（５３ａ））
【０６７３】
【化３４２】
2004513885.tif 000332
実施例１１の工程Ａに由来する化合物（５１）および（５２）をＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡと反応させて、化合物（５１ａ）および（５２ａ）を提供した。
【０６７４】
（ライブラリー調製）
【０６７５】
【化３４３】
2004513885.tif 000333
化合物のライブラリーを溶液相並行合成により調製した。これらの化合物の一般的構造を、以下の図１に示す。イミダゾール環上のＲ１基は、ＨまたはＣＨ３であり得、ピペリジンのＮ−１上のＲ２は、ライブラリーにおいて変化する。
【０６７６】
ライブラリー化合物を、スキームＡに示すように、調製実施例４由来の化合物（２９）または調製実施例４９由来の（５１ａ）もしくは（５２ａ）をテンプレートとして用いて調製した。合成は、試験管内において、化合物（２９）、（５１ａ）または（５２ａ）を、ジクロロメタンまたはクロロホルム中で、種々のイソシアネート、アミン、酸、塩酸およびクロロホルメートの複数の等価物と反応させることによって開始する。尿素が所望の産物である場合、この反応を、直接イソシアネートを用いて実施し得るか、または代替的に数時間ＣＤＩでアミンを処置することで実施し得、次いでテンプレートをこの溶液に一晩供する。酸を使用する場合、この反応を、結合試薬（例えば、ＰｙＢｒｏｐ）および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下で一晩実施する。酸塩化物、スルホニル塩化物またはクロロホルメートを使用する場合、この反応を、典型的にはトリエチルアミンの存在下で実施する。反応後に、過剰のポリスチレンアミノメチル樹脂を反応試験管に添加して、反応物を一晩静置させる。各試験管を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ　Ｐｏｌｙ−Ｐｒｅｐクロマトグラフィーカラムを通して、別の試験管中に濾過するときに、この樹脂をジクロロメタンおよびＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液をロートバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）エバポレーションで濃縮する。次いで、各試験管中の残渣をＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５０／５０、１％ＴＦＡを含む）中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ　２１５　ｌｉｑｕｉｄ　Ｈａｎｄｌｉｎｇ−ＨＰＬＣシステムにより精製して、純粋な生成物を得る。この生成物を、質量スペクトルにより同定した。この様式で調製されるライブラリー化合物を表１および表２に示す。
【０６７７】
（スキームＡ）
【０６７８】
【化３４４】
2004513885.tif 000334
（実施例１８２−２８３）
【０６７９】
【化３４５】
2004513885.tif 000335
（表１）
【０６８０】
【表１】
2004513885.tif 000336
2004513885.tif 000337
2004513885.tif 000338
2004513885.tif 000339
2004513885.tif 000340
2004513885.tif 000341
2004513885.tif 000342
2004513885.tif 000343
2004513885.tif 000344
2004513885.tif 000345
（実施例２８４−３７７）
【０６８１】
【化３４６】
2004513885.tif 000346
（表２）
【０６８２】
【表２】
2004513885.tif 000347
2004513885.tif 000348
2004513885.tif 000349
2004513885.tif 000350
2004513885.tif 000351
2004513885.tif 000352
2004513885.tif 000353
2004513885.tif 000354
2004513885.tif 000355
2004513885.tif 000356
（調製実施例５０）
（Ａ．化合物（６０５）、（６０６）および（６０７）／（６０８））
【０６８３】
【化３４７】
2004513885.tif 000357
調製実施例４１に由来する化合物（３６５）を、、適切なイミダゾールを置換して本質的に調製実施例４と同じ様式において反応させて、化合物（６０５）（ここでＲ１＝Ｈである）、または化合物（６０６）および（６０７）／（６０８）であり、ここでＲ１＝（２または４／５）ＣＨ３である）を得た。
【０６８４】
（Ｂ．化合物（６０７ａ）／（６０７ｂ）および（６０８ａ）／（６０８ｂ）の調製）
【０６８５】
【化３４８】
2004513885.tif 000358
上記工程Ａに由来する化合物（６０７）および（６０８）を、実施例１１において記載されるのと同じ様式で処理して、純粋な（＋，−）４−メチルイミダゾールおよび純粋な（＋，−）５−メチルイミダゾールエナンチオマーを得た（それぞれ化合物（６０７ａ）、（６０７ｂ）および化合物（６０８ａ）、（６０８ｂ）である）。
【０６８６】
化合物のライブラリーを、スキーム２においてテンプレートとして使用される化合物（６０５）、化合物（６０６）、化合物（６０７）／（６０８）、（６０７ａ）、（６０７ｂ）または化合物（６０８ａ）もしくは（６０８ｂ）で開始して、上記方法により調製した。これらの化合物の一般構造を、下記図２に示す。イミダゾール環上のＲ１基は、ＨまたはＣＨ３であり得、ピペラジンのＮ−１上のＲ２は、ライブラリーにおいて変化する。この様式で調製されるライブラリー化合物を、図３、図４および図５に示す。
【０６８７】
（実施例（３７８）−（３９６））
【０６８８】
【化３４９】
2004513885.tif 000359
（表３）
【０６８９】
【表３】
2004513885.tif 000360
2004513885.tif 000361
（実施例３９７−４０１）
【０６９０】
【化３５０】
2004513885.tif 000362
（表４）
【０６９１】
【表４】
2004513885.tif 000363
（実施例４０２−４０６）
【０６９２】
【化３５１】
2004513885.tif 000364
（表５）
【０６９３】
【表５】
2004513885.tif 000365
2004513885.tif 000366
（調製実施例５１）
（化合物（６３６）の調製）
【０６９４】
【化３５２】
2004513885.tif 000367
調製実施例４１に由来する化合物（３６５）を、本質的に調製実施例３５と同じ様式で、工程Ｂでイミダゾールを１−メチルイミダゾールに置換して反応させ、化合物（６３６）（ＭＨ＋＝４０６）を得た。次いで化合物（６３６）をスキーム２の手順に従って、上記のライブラリー様式で反応させて、以下の表６中の化合物を得た。
【０６９５】
【化３５３】
2004513885.tif 000368
（表６）
【０６９６】
【表６】
2004513885.tif 000369
（調製実施例５２）
【０６９７】
【化３５４】
2004513885.tif 000370
化合物（３６５）を、１−メチルイミダゾールをイミダゾールに置換して上記調製実施例５１のように反応させて、化合物（６４１）（ＭＨ＋＝４２０）を得た。次いで化合物（６４１）をさらに、スキーム２の手順に従って、上記のライブラリー様式で反応させて、以下の表７中の化合物を得た。
【０６９８】
【化３５５】
2004513885.tif 000371
（表７）
【０６９９】
【表７】
2004513885.tif 000372
（実施例４１５）
【０７００】
【化３５６】
2004513885.tif 000373
本質的に上記調製実施例５２と同じ様式で、４−メチルイミダゾール（中間アミンテンプレート）を置換し、化合物（６４６）を調製した。次いでこれを、本質的に上記実施例４１１−４１４と同じ様式で反応させて、生成化合物（６４７）を、４および５−メチルイミダゾール異性体（質量スペクトル　ＭＨ＋＝５６４）の混合物として得た。
【０７０１】
（調製実施例５３）
【０７０２】
【化３５７】
2004513885.tif 000374
実施例９１由来のラセミ化合物（２４２）を、分離用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ　ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速１００ｍＬ／分、２０％　２−プロパノール／ヘキサン＋０．２％ジメチルアミン）によって分離して、２つのエナンチオマー（２４２ａ）および（２４２ｂ）を得た。
化合物（２４２ａ）、［α］Ｄ２５＝＋１４４．８°（３．１６ｍｇ／２ｍＬ　ＭｅＯＨ）
化合物（２４２ｂ）、［α］Ｄ２５＝−１４４．８°（２．９３ｍｇ／２ｍＬ　ＭｅＯＨ）
（調製実施例５４）
【０７０３】
【化３５８】
2004513885.tif 000375
上記調製実施例５３に由来する化合物（２４２ａ）および（２４２ｂ）を、本質的に調製実施例１９の工程Ｄと同じ様式で、別々に反応させて、化合物（６４８）および化合物（６４９）の塩酸塩を得た。
（６４８）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝４０６．１７９３
（６４９）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝４０６．１７８９
（調製実施例５５）
【０７０４】
【化３５９】
2004513885.tif 000376
３−ブロモ−８−クロロアザケトン（米国特許第５，９７７，１２８号、調製実施例１１、工程Ａ（１９９９））を、本質的に調製実施例２３および実施例９１と同じ様式で反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（６５０）および（６５１）を得た。次いで化合物（６５０）および（６５１）を、本質的に調製実施例１９の工程Ｄと同じ様式で、別々に反応させて、エナンチオマー（６５２）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）および（６５３）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）を得た。
化合物（６５０）、ＢＯＣ誘導体、［α］Ｄ２５＝＋６９．６°（２．５ｍｇ／２ｍＬ　ＭｅＯＨ）
化合物（６５１）、ＢＯＣ誘導体、［α］Ｄ２５＝−９０．０°（３．３ｍｇ／２ｍＬ　ＭｅＯＨ）
化合物（６５２）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝４８５
化合物（６５３）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝４８５
（調製実施例５６）
（工程Ａ）
【０７０５】
【化３６０】
2004513885.tif 000377
化合物（６５４ａ）（２０２ｇ：０．７モル）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、４４５）をエタノール（５Ｌ）に溶解した。この混合物に、１２Ｎ　ＨＣｌ（８０ｍｌ）および鉄粉（１８０ｇ）を加えて、一晩還流して反応させた。さらにＨＣｌおよび鉄粉を添加して反応を完了させた。この反応混合物を濾過して沈殿物を熱メタノール（１Ｌ）で洗浄した。この濾液を減圧下でおよそ６００ｍｌまで濃縮して、次いで４ＬのＣＨ２ＣＬ２と１．３Ｌの１．３Ｎ　ＮａＯＨの間に分配した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、激しく（ｈｏｔ）濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して、アミノケトン化合物（６５４）を得た（１８４ｇ）。
【０７０６】
（工程Ｂ）
【０７０７】
【化３６１】
2004513885.tif 000378
上記工程Ａ（１５ｇ；５７．９８ｍｍｏｌ）に由来する化合物（６５４）を７５０ｍＬのエタノール（３．７５ｇの５％　Ｐｄ／Ｃ（水中５０％）および３７．６９ｇのギ酸アンモニウム（５７９．８２ｍｍｏｌ）を含む）に溶解した。この混合物を２．５時間の還流に供し、一晩室温で攪拌した。この反応物を濾過して、減圧下で濃縮して、塩化メチレン（アンモニアで飽和）：メタノール（９５：５）を用いてシリカゲル上でクロマトグラムかけて、６．１５ｇの純粋な生成物化合物（６５５）を黄色固体として得た。
【０７０８】
（工程Ｃ）
【０７０９】
【化３６２】
2004513885.tif 000379
上記工程Ａに由来する化合物（６５５）（４．７９ｇ；２１．３７ｍｍｏｌ）のスラリーに、０℃に冷却された７５ｍＬのアセトニトリル中かつ窒素下で、亜硝酸ｔ−ブチル（１０．３１ｇ；３２．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２（３．４５ｇ；２４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温めて、一晩攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬの１Ｎ　ＨＣｌ中でスラリーにし、次いで水性ＮＨ４ＯＨで中和し、１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）を用いてシリカゲル上でクロマトグラムにかけて、純粋な生成物化合物（６５６）を得た。
【０７１０】
（工程Ｄ）
【０７１１】
【化３６３】
2004513885.tif 000380
上記工程Ｂに由来する化合物（６５６）を、本質的に調製実施例２３ｍ、次いで実施例９１と同じ様式で反応させ、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（６５７）、（６５８）、（６５７．１）および（６５８．１）を得た。次いで、化合物（６５７）、（６５８）、（６５７．１）および（６５８．１）を、本質的に調製実施例１９の工程Ｄと同じ様式で、別々に反応させて、エナンチオマー（６５９）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、（６５９．１）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、（６６０）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、および（６６０．１）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）を得た。
化合物（６５７）、ＢＯＣ誘導体、［α］Ｄ２５＝＋５９．９°（３．３ｍｇ／２ｍＬ　ＭｅＯＨ）
化合物（６５８）、ＢＯＣ誘導体、［α］Ｄ２５＝−５７．１°（３．３ｍｇ／２ｍＬ　ＭｅＯＨ）
化合物（６５９）、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝４０６
化合物（６６０）、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝４０６
化合物（６５９．１）、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝４０６
化合物（６６０．１）、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝４０６
（調製実施例５７）
【０７１２】
【化３６４】
2004513885.tif 000381
化合物（６６１）を、本質的に調製実施例２３、次いで実施例９１と同じ様式で反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（６６２）、（６６３）、（６６４）および（６６５）を得た。次いで化合物（６６２）、（６６３）、（６６４）および（６６５）を、本質的に調製実施例１９の工程Ｄと同じ様式で、別々に反応させて、エナンチオマー（６６６）および（６６７）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）ならびに（６６８）および（６６９）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）を得た。Ｃ５およびＣ−６臭化ビニル中間体を、本質的に調製実施例２３の工程Ｂに記載される様式と同じ様式で、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。
化合物（６６２）、ＢＯＣ誘導体
化合物（６６３）、ＢＯＣ誘導体
化合物（６６４）、ＢＯＣ誘導体
化合物（６６５）、ＢＯＣ誘導体
化合物（６６６）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝３７２
化合物（６６７）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝３７２
化合物（６６８）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝３７２
化合物（６６９）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝３７２
（調製実施例５８）
【０７１３】
【化３６５】
2004513885.tif 000382
化合物（６６１）を、本質的に調製実施例２３、２−エチルイミダゾールを２−メチルイミダゾールに置換しておよび実施例９１と同じ様式で反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（６７０）、（６７１）、（６７２）および（６７３）を得た。次いで化合物（６７０）、（６７１）、（６７２）および（６７３）を、本質的に調製実施例１９の工程Ｄと同じ様式で、別々に反応させて、エナンチオマー（６７４）および（６７５）（＋エナンチオマー、異性体Ａ）ならびに（６７６）および（６７７）（−エナンチオマー、異性体Ｂ）を得た。Ｃ５およびＣ−６臭化ビニル中間体を、調製実施例２３の工程Ｂに記載されるように、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。
化合物（６７０）、ＢＯＣ誘導体、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）
化合物（６７１）、ＢＯＣ誘導体、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）
化合物（６７２）、ＢＯＣ誘導体、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）
化合物（６７３）、ＢＯＣ誘導体、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）
化合物（６７４）、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝３８６
化合物（６７５）、（＋エナンチオマー、異性体Ａ）、ＭＨ＋＝３８６
化合物（６７６）、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝３８６
化合物（６７７）、（−エナンチオマー、異性体Ｂ）、ＭＨ＋＝３８６
（実施例４１６−４１９）
【０７１４】
【化３６６】
2004513885.tif 000383
上記調製実施例５４に由来する適切な（＋）エナンチオマー（６４８）または（−）エナンチオマー（６４９）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にとりいれ、対応するイソシアネートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物を、シリカゲル分離用薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、直接精製して、以下の表８中の以下の化合物を得た。
【０７１５】
（表８）
【０７１６】
【表８】
2004513885.tif 000384
（実施例４２０および４２１）
【０７１７】
【化３６７】
2004513885.tif 000385
上記調製実施例５５に由来する適切な（＋）エナンチオマー（６５２）または（−）エナンチオマー（６５３）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にとりいれ、対応するイソシアネートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物を、シリカゲル分離用薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、直接精製して、以下の表９中の以下の化合物を得た。
【０７１８】
（表９）
【０７１９】
【表９】
2004513885.tif 000386
（実施例４２２および４２３）
【０７２０】
【化３６８】
2004513885.tif 000387
上記調製実施例５６に由来する適切な化合物（６５９）（＋）エナンチオマー、（６６０）（−）エナンチオマーまたは（６５９Ａ）（＋）エナンチオマーを、ＣＨ２Ｃｌ２中にとりいれ、対応するイソシアネートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物を、シリカゲル分離用薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、直接精製して、以下の表１０中の以下の化合物を得た。
【０７２１】
（表１０）
【０７２２】
【表１０】
2004513885.tif 000388
（実施例４２４および４２５）
【０７２３】
【化３６９】
2004513885.tif 000389
上記調製実施例５７に由来する適切な（＋）エナンチオマー（６６６）または（−）エナンチオマー（６６８）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にとりいれ、対応するイソシアネートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物を、シリカゲル分離用薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、直接精製して、以下の表１１中の以下の化合物を得た。
【０７２４】
（表１１）
【０７２５】
【表１１】
2004513885.tif 000390
（実施例４２６および４２７）
【０７２６】
【化３７０】
2004513885.tif 000391
上記調製実施例５８に由来する適切な（＋）エナンチオマー（６７４）または（−）エナンチオマー（６７６）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にとりいれ、対応するイソシアネートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物を、シリカゲル分離用薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、直接精製して、以下の表１２中の以下の化合物を得た。
【０７２７】
（表１２）
【０７２８】
【表１２】
2004513885.tif 000392
（実施例４２８および４２９）
【０７２９】
【化３７１】
2004513885.tif 000393
上記調製実施例５７に由来する適切な（＋）エナンチオマー（６６７）または（−）エナンチオマー（６６９）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にとりいれ、対応するイソシアネートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物を、シリカゲル分離用薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、直接精製して、以下の表中の以下の化合物を得た。
【０７３０】
【化３７２】
2004513885.tif 000394
（実施例４３０および４３１）
【０７３１】
【化３７３】
2004513885.tif 000395
上記調製実施例５８に由来する適切な（＋）エナンチオマー（６７５）または（−）エナンチオマー（６７７）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にとりいれ、対応するイソシアネートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物を、シリカゲル分離用薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、直接精製して、以下の表中の以下の化合物を得た。
【０７３２】
【化３７４】
2004513885.tif 000396
（調製実施例５９）
（化合物Ａ型（６９６ａ）、（６９６ｂ）およびＢ型（６９７ａ）、（６９７ｂ））
【０７３３】
【化３７５】
2004513885.tif 000397
（工程Ａ　化合物（６９４ａ）および（６９５ａ）の調製）
【０７３４】
【化３７６】
2004513885.tif 000398
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２−メチルイミダゾール（１．８０ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＮａＨ（５．３ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）および調製実施例４の工程Ｅに由来する化合物（２７）（４．０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌して、乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮して、単結合化合物および二重結合化合物の混合物を得た。これらの化合物をさらに、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで２％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／９８％ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製して、純粋なＡ型化合物（６９４）（０．４５０ｇ）（ＭＨ＋＝５３３）ならびにＡ型化合物（６９４）およびＢ型化合物（６９５）の混合物（２．５５ｇ）（ＭＨ＋＝５３５）を得た。
【０７３５】
化合物（６９４）および（６９５）をさらに、調製用ＨＰＬＣで１５％ＩＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出して精製して、Ｂ型化合物（６９５ａ）（異性体１；０．５８ｇ、ＭＨ＋＝５３５．４）およびＡ型化合物（６９４ａ）（異性体１；０．６１ｇ、ＭＨ＋＝５３３）ならびに化合物（６９４ｂ）および（６９５ｂ）の混合物（異性体２生成物；０．８４ｇ）を得た。
【０７３６】
（工程Ｂ　化合物（６９６ｂ）および（６９７ｂ）の調製）
【０７３７】
【化３７７】
2004513885.tif 000399
上記工程Ａに由来する化合物（６９４ｂ／６９５ｂ）の混合物（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中で、３時間室温で攪拌し、乾燥するまで濃縮して、脱保護された化合物の混合物を生成物として得た。この生成物をさらに、ＨＰＬＣで１５％ＩＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出して精製して、純粋な化合物（６９６ｂ）Ａ型（異性体２；０．２９ｇ）および純粋な化合物（６９７ｂ）Ｂ型（異性体２；０．１９ｇ）を得た。
【０７３８】
（工程Ｃ　化合物（６９６ａ）および（６９７ａ）の調製）
【０７３９】
【化３７８】
2004513885.tif 000400
化合物（６９４ａ）および（６９５ａ）（純粋な異性体１）を、４Ｎ　ＮＣｌ／ジオキサンを用いて、本質的に上記の異性体２生成物の方法と同じ方法で個々に脱保護して、対応するＮ−Ｈ生成物（６９６ａ）Ａ型（異性体１）および（６９７ａ）Ｂ型（異性体１）を得た。
【０７４０】
（実施例４３２−４３７）
本質的に実施例１３と同じ様式で、適切なクロロホルメートまたはイソシアネートを化合物（６９６ａ）（異性体１）と反応させて、以下の表１３に挙げた以下の化合物を調製した。
【０７４１】
【化３７９】
2004513885.tif 000401
（表１３：２−メチルプロピルイミダゾール−５−置換橋頭（ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）二重結合アナログ）
【０７４２】
【表１３】
2004513885.tif 000402
（実施例４３８−４４２）
本質的に実施例１３と同じ様式で、適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと化合物（６９７ａ）（異性体１）と反応させて、以下の表１４に挙げた以下の化合物を調製した。
【０７４３】
【化３８０】
2004513885.tif 000403
（表１４：２−メチルプロピルイミダゾール−５−置換橋頭単結合アナログ）
【０７４４】
【表１４】
2004513885.tif 000404
（調製実施例６０）
（化合物（７１１ａ）、（７１１ｂ）、（７１２ａ）および（７１２ｂ））
（工程Ａ　化合物（７０９ａ）、（７０９ｂ）、（７１０ａ）および（７１０ｂ）の調製）
【０７４５】
【化３８１】
2004513885.tif 000405
４，５−ジメチルイミダゾール（１．０８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を室温にして無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中で攪拌した溶液に、ＮａＨ（０．２７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間攪拌し、続けて調製実施例４の工程Ｅに由来する化合物（２７）（４．０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、一晩室温で攪拌した。この溶液に、４，５−ジメチルイミダゾール（０．３５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．０８８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、８０℃〜９０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、続けてＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、乾燥するまで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製し、生成物化合物（７０９）Ａ型および化合物（７１０）Ｂ型の混合産物（１．２ｇ、ＭＨ＋＝５４７．３）を得た。この生成物をさらに、キラルＡＤカラムを用いた調製用ＨＰＬＣで１５％ＩＰＡ／８５％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出して精製し、４つの分離化合物を得た。
化合物（７０９ａ）異性体１、Ａ型（０．２９１ｇ、ＭＨ＋＝５４７．３）、化合物（７１０ａ）異性体１、Ｂ型（０．３０５ｇ、ＭＨ＋＝５４９．３）および化合物（７０９ｂ）異性体２、Ａ型（０．２８０ｇ、ＭＨ＋＝５４７．３）、化合物（７１０ｂ）異性体２、Ｂ型（０．２ｇ、ＭＨ＋＝５４９．３）
（工程Ｂ　化合物（７１１ａ）、（７１１ｂ）、（７１２ａ）および（７１２ｂ）の調製）
【０７４６】
【化３８２】
2004513885.tif 000406
化合物（７１０ａ）の溶液（４Ｎ　ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中の異性体１Ｂ型（０．２４５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ））を、３時間室温で攪拌して、乾燥するまで濃縮して、化合物（７１１ａ）異性体Ｉ、Ｂ型生成物（０．１８４ｇ、収率９８％）（ＭＨ＋＝４５５．１）を得た。
【０７４７】
化合物（７１１ｂ）（異性体２；Ｂ型）；（７１２ａ）（異性体１；Ａ型）および（７１２ｂ）（異性体２；Ａ型）を全て、上記工程Ｂにおける化合物（７１１ａ）異性体１Ｂ型の様式と同様に調製した。
（７１１ｂ）（０．０８５ｇ、収率７５％）、
（７１２ａ）（０．１４１ｇ、収率７５％）、
（７１２ｂ）（０．１０６ｇ，収率５９％）、
（実施例４４３−４４７）
実施例１３に記載の手順に従って、適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと反応させた化合物（７１１ａ）および（７１１ｂ）を別々に反応させて、以下の表１５に挙げた以下の化合物を、調製した。
【０７４８】
【化３８３】
2004513885.tif 000407
（表１５　４，５−ジメチルプロピルイミダゾール−５−置換橋頭単結合アナログ）
【０７４９】
【表１５】
2004513885.tif 000408
（実施例４４８−４５４）
実施例１３に記載の手順に従って、適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと化合物（７１２ａ）および（７１２ｂ）を別々に反応させて、（以下の表１６に挙げた以下の化合物を、調製した。
【０７５０】
【化３８４】
2004513885.tif 000409
（表１６：４，５−ジメチルプロピルイミダゾール−５−置換橋頭二重結合類似化合物）
【０７５１】
【表１６】
2004513885.tif 000410
（調製実施例６１）
（化合物（７２７ａ）、（７２７ｂ）、（７２８ａ）および（７２８ｂ）の調製）
（工程Ａ　化合物（７２５ａ）、（７２５ｂ）、（７２６ａ）および（７２６ｂ）の調製）
【０７５２】
【化３８５】
2004513885.tif 000411
調製実施例４の工程Ｅからの化合物（２７）を、上の調製実施例６０の工程Ａに記載されるのと本質的に同じ様式で、４，５−ジメチルイミダゾールの代わりに置換４−メチルイミダゾールと反応させて、生成物として４つの別々の化合物を得た。
【０７５３】
ＢＯＣ誘導体
化合物（７２５ａ）異性体１、Ａ型（０．６９ｇ，ＭＨ＋＝５３３．１）
化合物（７２５ｂ）異性体２、Ａ型（０．１０ｇ，ＭＨ＋＝５３３．１）
化合物（７２６ａ）異性体１、Ｂ型（０．３５ｇ，ＭＨ＋＝５３５．１）
化合物（７２６ｂ）異性体２、Ｂ型（０．２２ｇ，ＭＨ＋＝５３５．１）。
【０７５４】
（工程Ｂ　化合物（７２７ａ）、（７２７ｂ）、（７２８ａ）、（７２８ｂ）の調製）
【０７５５】
【化３８６】
2004513885.tif 000412
調製実施例６０の工程Ｂに記載されるのと本質的に同じ様式で、−ＮＨ誘導体を調製した：
化合物：
（７２７ａ）異性体１、Ｂ型（０．３ｇ、１００％収率、ＭＨ＋＝４３５．１）；
（７２７ｂ）異性体２、Ｂ型；
（７２８ａ）異性体１、Ａ型、および、
（７２８ｂ）異性体２、Ａ型。
【０７５６】
（実施例４５５〜４５９）
実施例１３に記載の手順に従って、化合物（７２７ａ）および（７２７ｂ）を、別々に、適切なクロロホルメートまたはイソシアネートと反応させて、以下の表１７に列挙される化合物を調製した。
【０７５７】
【化３８７】
2004513885.tif 000413
（表１７：４−メチルプロピルイミダゾール−５−置換橋頭単結合類似化合物）
【０７５８】
【表１７】
2004513885.tif 000414
（実施例４６０〜４６９）
実施例１３に記載の手順に従って、化合物（７２８ａ）および（７２８ｂ）を、別々に、適切なクロロホルメートおよびイソシアネートと反応させて、以下の表１８に列挙される化合物を調製した。
【０７５９】
【化３８８】
2004513885.tif 000415
（表１８：４−メチルプロピルイミダゾール−５−置換橋頭二重結合類似化合物）
【０７６０】
【表１８】
2004513885.tif 000416
（実施例４７０）
（化合物（７４８）の調製）
（工程Ａ　化合物（７４４）の調製）
【０７６１】
【化３８９】
2004513885.tif 000417
調製実施例４の工程Ｄからの化合物（２４）（４．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にて窒素下で、ＣｕＣｌ（０．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を０℃まで冷却し、続いてＮａＢＨ４（４．６６ｇ、１２３、２ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。得られた溶液を、０℃にて６時間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして２０％　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、２００ｍＬの順相シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（７４４）を得た（３．６２ｇ、９９％収率、ＭＨ＋＝４４７）。
【０７６２】
（工程Ｂ　化合物（７４５）および（２０）の調製）
【０７６３】
【化３９０】
2004513885.tif 000418
上記工程Ａからの化合物（７４４）（３．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素下で、トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．９８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして３０％　ＥｔＯＡｃ／７０％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物（７４５）（１．１９ｇ、ＭＨ＋＝５２５．１）および化合物（２０）（１．３１ｇ、ＭＨ＋＝４８９．１）を得た。
【０７６４】
（工程Ｃ　化合物（７４６）の調製）
【０７６５】
【化３９１】
2004513885.tif 000419
上記工程Ｂからの化合物（７４５）（２．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素下で、フタルイミドカリウム誘導体（１．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、４時間、９０℃まで加熱し、室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、５０％〜７０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物（７４６）を得た（１．７６ｇ、７１％収率、ＭＨ＋＝５７７．０）。
【０７６６】
（工程Ｄ　化合物（７４７）の調製）
【０７６７】
【化３９２】
2004513885.tif 000420
上記工程Ｃからの化合物（７４６）（１．６７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて、ヒドラジン一水和物（０．２９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、４時間加熱還流し、室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、白色固体として化合物（７４７）を得た（１．２３ｇ、９５％収率、ＭＨ＋＝４４６．１）。
【０７６８】
（工程Ｅ　化合物（７４８）の調製）
【０７６９】
【化３９３】
2004513885.tif 000421
工程Ｄからの化合物（７４７）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素下で、ＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして３％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物（７４８）を得た（０．０８７ｇ、７６％収率、ＭＨ＋＝５２４．０）。
【０７７０】
（実施例４７１）
（化合物（７４９）の調製）
【０７７１】
【化３９４】
2004513885.tif 000422
上記実施例４７０の工程Ｄからの化合物（７４７）を、実施例４７０の工程Ｅと本質的に同じ様式で、代わりに塩化アセチルと反応させて化合物（７４９）を調製した（０．０４８ｇ、４５％収率、ＭＨ＋＝４８８．２）。
【０７７２】
（実施例４７２）
（工程Ａ　化合物（７５０）の調製）
【０７７３】
【化３９５】
2004513885.tif 000423
上記実施例４７０の工程Ｄからの化合物（７４７）を、実施例４７０の工程Ｅと本質的に同じ様式で、代わりに４−クロロブチリルクロリド（ＡＣＲＯＳ）と反応させて化合物（７５０）を調製した（０．６７ｇ、１００％収率、ＭＨ＋＝５１４．１）。
【０７７４】
（工程Ｂ　化合物（７５１）の調製）
【０７７５】
【化３９６】
2004513885.tif 000424
工程Ａからの化合物（７５０）（０．５７５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（１５ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素下で、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて週末にわたって攪拌し、次いで、７時間、５５℃まで加熱した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして１．５％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８．５％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物（７５１）を得た（０．１５ｇ、２６％収率、ＭＨ＋＝５２４．１）。
【０７７６】
（実施例４７３）
（工程Ａ　化合物（７５２）の調製）
【０７７７】
【化３９７】
2004513885.tif 000425
実施例４７０の工程Ｂからの化合物（２０）（０．６７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、１Ｎ　ＮａＯＨ溶液（６．９ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮した。次いで、この溶液を、１０％クエン酸で酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、淡黄色生成物として化合物（７５２）を得た（０．３３ｇ、５２％収率、ＭＨ＋＝４６１．１）。
【０７７８】
（工程Ｂ　化合物（７５３）の調製）
【０７７９】
【化３９８】
2004513885.tif 000426
上記工程Ａからの化合物（７５２）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素下で、塩化オキサリル（０．９７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．４７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて１時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。次いで、この粗生成物を、２％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として化合物（７５３）を得た（０．０５１ｇ、４９．５％収率、ＭＨ＋＝５１６．１）。
【０７８０】
（実施例４７４）
（化合物（７５４）の調製）
【０７８１】
【化３９９】
2004513885.tif 000427
２−イミダゾリドン（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＨ（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて１時間攪拌した。次いで、この溶液を、調製実施例３の工程Ｃからの化合物（２２）（０．６７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温にて窒素流入（ｉｎｌｅｔ）下で加えた。得られた溶液を、２時間、９０℃まで加熱し、乾燥するまで濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして３％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９７％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体（７５４）を得た（０．１７ｇ、２５％収率、ＭＨ＋＝５１５．１）。
【０７８２】
（実施例４７５）
（化合物（７６２）の調製）
（工程Ａ：化合物（７５５）の調製）
【０７８３】
【化４００】
2004513885.tif 000428
調製実施例２の工程Ｂからの化合物（１２）（１５．７５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２００ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素流入下で、トリメチルシリルアセタレン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌａｃｅｔａｌｅｎｅ）（１２．１４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１３．１ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして２０％　ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンで溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（７５５）を得た（１２．３５ｇ、Ｍ＝４８５）。
【０７８４】
（工程Ｂ：化合物（７５６）の調製）
【０７８５】
【化４０１】
2004513885.tif 000429
上記工程Ａからの化合物（７５５）（４．４８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を含有する濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液を、一晩加熱還流した。次いで、この溶液を、室温まで冷却し、５０％　ＮａＯＨ溶液（ｗ／ｗ）で塩基性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、オフホワイトの固体（７５６）を得た（４．４０ｇ、１００％収率、ＭＨ＋＝３５３．１）。
【０７８６】
（工程Ｃ：化合物（７５７）の調製）
【０７８７】
【化４０２】
2004513885.tif 000430
工程Ｂからの化合物（７５６）（３．１５ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１７．８５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌した。次いで、この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得た（４．３１ｇ、１００％収率、ＭＨ＋＝４３１．１）。
【０７８８】
（工程Ｄ：化合物（７５８）の調製）
【０７８９】
【化４０３】
2004513885.tif 000431
工程Ｃからの化合物（７５７）（３．８４ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を含有する４％　ＮａＣｌＯ溶液（１５０ｍＬ）および４５％　ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）を、２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、続いて重亜硫酸ナトリウム飽和溶液（１５０ｍＬ）を加えた。次いで、この溶液をｐＨ＝６．５に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、淡黄色固体を得た（３．３１ｇ、８６％収率、ＭＨ＋＝４３３．１）。
【０７９０】
（工程Ｅ：化合物（７５９）の調製）
【０７９１】
【化４０４】
2004513885.tif 000432
工程Ｄからの化合物（７５８）（３．３１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、室温にて窒素下で、０℃の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ）（３．４ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を、無色溶液が黄色溶液になるまで加えた。得られた溶液を０℃にて０．５時間攪拌し、乾燥するまで濃縮して、粗生成物（７５９）を得た。
【０７９２】
上記からの粗生成物（７５９）を含有する、０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）攪拌冷却溶液に、ＤＩＢＡＬ（１５．３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃にて２時間攪拌し、続いて、１０％クエン酸および１Ｎ　ＮａＯＨ溶液で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、淡黄色固体（７６０）を得た（２．９０ｇ、９０％収率、ＭＨ＋＝４１９．１）。
【０７９３】
（工程Ｆ：化合物（７６１）の調製）
【０７９４】
【化４０５】
2004513885.tif 000433
上記工程Ｃと本質的に同じ様式で化合物（７６０）を反応させて、化合物（７６１）を調製した。
【０７９５】
（工程Ｇ：化合物（７６２）の調製）
【０７９６】
【化４０６】
2004513885.tif 000434
２−ベンジルアミノピリジン（０．１１５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて、ＮａＨ（９．８１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌した。工程Ｆからのメシレート化合物（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、窒素流入下にて、上記２−ベンジルアミノピリジンを含有するＤＭＦ溶液を加えた。得られた溶液を３時間、９０℃まで加熱し、乾燥するまで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして５％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体（７６２）を得た（０．０３ｇ、１３％収率、ＭＨ＋＝５８５．１）。
【０７９７】
（実施例４７６）
（化合物（７６８）の調製）
（工程Ａ：化合物（７６３）の調製）
【０７９８】
【化４０７】
2004513885.tif 000435
実施例４７５の工程Ｅと本質的に同じ様式で、化合物（７６３）を調製した。
【０７９９】
（工程Ｂ：化合物（７６４）の調製）
【０８００】
【化４０８】
2004513885.tif 000436
４（５）−イミダゾールカルボキサルデヒド（２０．０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２９．０ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を０℃にて冷却し、続いて、０℃の塩化トリフェニルメチル（５２．８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、次いでこの溶液をブライン、水で洗浄し、そして乾燥するまで濃縮して、白色固体を得た（６３．０ｇ、９８％収率、ＭＨ＋＝３３９．１）。
【０８０１】
（工程Ｃ：化合物（７６５）の調製）
【０８０２】
【化４０９】
2004513885.tif 000437
出発物質であるベンジルアミン（０．９９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素流入下で、酢酸ナトリウム（０．７３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、３Åの分子ふるい（３．０ｇ）およびアルデヒド（３．０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、続いてＮａＢＨ４（０．６７ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４時間攪拌し、乾燥するまで濃縮し、続いてＣＨ２Ｃｌ２−１Ｎ　ＮａＯＨで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして２％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状物を得た（３．７５ｇ、９８％収率、ＭＨ＋＝４３０．２）。
【０８０３】
（工程Ｄ：化合物（７６７）の調製）
【０８０４】
【化４１０】
2004513885.tif 000438
工程Ｂからの化合物（７６４）（０．４１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素下で、ＮａＨ（０．０２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて１時間攪拌した。
【０８０５】
工程Ａからの化合物（７６３）（０．４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含有するアセトン（３０ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素流入下で、ＮａＩ（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１時間加熱還流し、次いで乾燥するまで濃縮して、化合物（７６６）を得た。粗生成物（７６６）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）ならびに上記の化合物（７６４）およびＮａＨ（０．０２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を一晩９０℃まで加熱し、次いで、乾燥するまで濃縮し、そして２％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９８％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として化合物（７６７）を得た（０．２３ｇ、３３％収率、ＭＨ＋＝８３０．４）。
【０８０６】
（工程Ｅ：化合物（７６８）の調製）
【０８０７】
【化４１１】
2004513885.tif 000439
工程Ｃからの化合物（７６７）（０．２８３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含有するＨ２Ｏ中８０％酢酸溶液を、２時間加熱還流し、次いで乾燥するまで濃縮し、続いてＣＨ２Ｃｌ２−１Ｎ　ＮａＯＨで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして３％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９７％　ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た（０．１０ｇ、６２％収率、Ｍ＝５８８．２）。
【０８０８】
（調製実施例６２）
（工程Ａ：１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３（Ｒ）および３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン）
【０８０９】
【化４１２】
2004513885.tif 000440
３（Ｒ）−（３−メタンスルホニルオキシメチル）ピロリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，７７−７７）（０．９９３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてイミダゾールナトリウム（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０℃にて２時間加熱し、次いで乾燥するまでエバポレートした。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を乾燥するまでエバポレートして、表題化合物を得た（１．１４０９ｇ、１００％）。ＥＳＭＳ：ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２５２；δＨ（ＣＤＣｌ３）１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５−１．７（ｍ，１Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，１Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，１Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．３−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｄｄ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０８１０】
類似の様式で、（Ｓ）異性体を、３（Ｓ）−（３−メタンスルホニルオキシメチル）ピロリジン（０．９９３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（１．１４０９ｇ、１００％）。
【０８１１】
（工程Ｂ　３（Ｒ）および３（Ｓ）−（１Ｈ−イミダゾール−−１−イル）メチルピロリジン）
【０８１２】
【化４１３】
2004513885.tif 000441
工程Ａからの表題化合物（０．４８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、４Ｎ　ＨＣｌ含有ジオキサン（１０ｍＬ）中で２時間攪拌し、次いで、乾燥するまでエバポレートして、表題化合物（これを使用して三環式（ｔｒｉｃｙｌｉｃ）酸と結合させた）を得た。
【０８１３】
類似の様式で、（Ｓ）異性体を調製した。
【０８１４】
（実施例４７７）
（化合物（７７１）の調製）
（工程Ａ：化合物（７６９）の調製）
【０８１５】
【化４１４】
2004513885.tif 000442
調製実施例３の工程Ｂからの化合物（２０）（４．８６ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＨ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、１Ｎ　ＬｉＯＨ（８０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。次いで、この溶液を、１Ｎ　ＨＣｌを用いてｐＨ＝６．５〜７．０に調整した。次いで、水層を分離し、乾燥するまで濃縮し、次いでＴＨＦ中に溶解して、リチウム塩を得た（４．８６ｇ、１００％収率、Ｍ＋Ｌｉ＝４６７．１）。
【０８１６】
（工程Ｂ：化合物（７７１）の調製）
【０８１７】
【化４１５】
2004513885.tif 000443
上記工程Ａからの化合物（７６９）（０．３８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素流入下で、調製実施例６２からの化合物（７７０）（０．１６３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾイル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−１０％クエン酸で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして３％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体を得た（０．１２ｇ、Ｍ＝５９４．２）。
【０８１８】
（調製実施例６３）
（化合物（７７２））
（工程Ａ：１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン）
【０８１９】
【化４１６】
2004513885.tif 000444
４−ヒドロキシ−ピペリジン（２ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１６ｍＬ、２９．６７ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．１８ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、表題化合物を得た（３．９５ｇ、９９％）。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２０２。
【０８２０】
（工程Ｂ　１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン）
【０８２１】
【化４１７】
2004513885.tif 000445
上記工程Ａからの表題化合物（３．５ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８５ｍＬ、３４．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、この混合物を、０℃にて窒素下で攪拌した。メタンスルホニルクロリド（１．６２ｍＬ、２０．８８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、室温にて２時間攪拌した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして、表題化合物を得た（４．６８ｇ、９６．４％）。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０（ＭＨ＋）。
【０８２２】
（工程Ｃ　１Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン）
【０８２３】
【化４１８】
2004513885.tif 000446
工程Ｂからの表題化合物（４．０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で、ＮａＨ（０．５２ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．４６ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に加えた。この混合物を、６０℃にて１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下でエバポレートした。得られた粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、この抽出物を、水およびブラインで連続して洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２をエバポレートして、表題残留物が残った。この残留物に、３％（メタノール中１０％の濃ＮＨ４ＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用する、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、表題化合物を得た（０．９４ｇ、２６％）。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝２５２；δＨ（ＣＤＣｌ３）１．４（ｓ，９Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｄｄ，２Ｈ）、２．８（ｄｔ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０８２４】
（工程Ｄ　４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピペリジン）
【０８２５】
【化４１９】
2004513885.tif 000447
工程Ｃからの表題化合物（０．２１ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を、４Ｎ　ＨＣｌ含有ジオキサン（５ｍＬ）中で２時間攪拌し、次いで乾燥するまでエバポレートして、表題化合物（７７２）（これを使用して、三環式酸と結合させた）を得た。
【０８２６】
（実施例４７８）
（化合物（７７３）の調製）
【０８２７】
【化４２０】
2004513885.tif 000448
実施例４７５の工程Ｄからの化合物（７５８）（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温にて窒素下で、調製実施例６３の工程Ｄからの化合物（７７２）（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾイル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて一晩攪拌し、乾燥するまで濃縮し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２−１０％クエン酸で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮し、そして３％　ＭｅＯＨ−ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（７７３）を得た（０．０１３ｇ、５％収率、Ｍ＝５６６．２）。
【０８２８】
（実施例４７９）
（化合物（７７４〜７７７）の調製）
【０８２９】
【化４２１】
2004513885.tif 000449
３−ブロモ−８−クロロアザケトン（米国特許第５，９７７，１２８号、調製実施例１１、工程Ａ、（１９９９））を、調製実施例２３および実施例９１と本質的に同じ様式で反応させて、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（７７４）および（７７５）を得た。次いで、化合物（７７４）および（７７５）を別々に、調製実施例１９の工程Ｄと本質的に同じ様式で反応させて、鏡像異性体（７７６）および（７７７）を得た。
【０８３０】
（実施例４８０）
（化合物（７７８）および（７７９）の調製）
実施例（４２０）および（４２１）と本質的に同じ様式で、化合物（７７８）および（７７９）を調製した。
【０８３１】
【化４２２】
2004513885.tif 000450
（実施例４８１）
（化合物（７８０）および（７８１）の調製）
実施例７０と本質的に同じ様式で、化合物（７８０）および（７８１）を調製した。
【０８３２】
【化４２３】
2004513885.tif 000451
（調製実施例６４）
（工程Ａ　化合物（７８２））
【０８３３】
【化４２４】
2004513885.tif 000452
調製実施例４２の工程Ｃからの化合物（３６８）（２．３４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、０℃の２５ｍＬ　ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。ＰＰｈ３（１．６６ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．０３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。この粗生成物を、シリカゲルカラム（４：１　ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜２：１）で精製して、淡黄色固体として１．８ｇの化合物（７８２）を得た。ＭＳ　Ｍ＋１　５０４。
【０８３４】
（工程Ｂ　化合物（７８３））
【０８３５】
【化４２５】
2004513885.tif 000453
５−ヨード−１Ｎ−メチルイミダゾール（４５５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬ　ＴＨＦ中に室温で溶解した。ＥｔＭｇＢｒ（２．４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。３０分後、この反応混合物を、０℃まで冷却した。次いで、ＣｕＣＮ（１７５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１６６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ　ＴＨＦ溶液を加えた。１０分後、上記工程Ａからの化合物（７８２）（１０ｍＬ　ＴＨＦ中、９８９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、一晩攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えて、この反応をクエンチした。得られたエマルジョンを、半融漏斗を通して濾過し、この濾液を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硝酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてインビボでエバポレートした。得られた粗製物質に、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（１：１　ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用する）を行って、３３０ｍｇの表題生成物を得た。ＭＳ　Ｍ＋１＝５０６。この鏡像異性体を、キラルＡＤカラムによって分離した。
【０８３６】
（実施例４８２）
（化合物（７８４）の調製）
【０８３７】
【化４２６】
2004513885.tif 000454
上記の調製実施例６４、工程Ｂから得た化合物（７８３）（４０ｍｇ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。２時間後、この溶媒を真空中で（ｉｎ　ｖｉｖｏ）でエバポレートし、ＰｈＣＨ３と２回、共蒸発（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させた。次いで、この粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔ３Ｎを、溶液がＰＨ紙によって塩基性になるまで滴下した。４−シアノフェニルイソシアネート（１４ｍｇ）を添加した。５分後、この反応混合物を、真空中で（ｉｎ　ｖｉｖｏ）で乾固するまでエバポレートした。次いで、この粗物質を分取ＴＬＣプレート（１０：１　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を用いて精製し、白色固体として化合物（７８４）を２３ｍｇ得た。ＭＳ　Ｍ＋１　５５０。
【０８３８】
（実施例４８３）
（化合物（７８５）の調製）
【０８３９】
【化４２７】
2004513885.tif 000455
化合物（７８５）を、調製実施例６４および実施例４８２と本質的に同じ手順（５−ヨード−１Ｎ−メチルイミダゾールの代わりに４−ヨード−１−トリチルイミダゾールを用いる）に従って調製した。
【０８４０】
（実施例４８４）
（化合物（７８６）および（７８７）の調製）
【０８４１】
【化４２８】
2004513885.tif 000456
化合物（７８６）および（７８７）を、調製実施例７と本質的に同じ手順（ケトン（９）および（１０）の代わりに、調製実施例２の工程Ｄから得たケトン（１５）および（１６）を用いる）に従って調製した。
化合物（７８６）ＭＨ＋＝４９７；［α］Ｄ２０＝＋１５．３；
化合物（７８７）ＭＨ＋＝４９７；［α］Ｄ２０＝−１３．４。
【０８４２】
（実施例４８５）
（化合物（７８８）の調製）
【０８４３】
【化４２９】
2004513885.tif 000457
化合物（２８１）の代わりに、化合物（３６５）を用いることおよび１−メチルイミダゾールの代わりに２−ヒドロキシメチルイミダゾールを用いることを除いて、調製実施例３３の工程Ｅ〜Ｈと本質的に同じ手順に従って、化合物（７８８）を調製した。
【０８４４】
【数４】
2004513885.tif 000458
（調製実施例６５）
（工程Ａ　化合物（７８９））
【０８４５】
【化４３０】
2004513885.tif 000459
窒素下でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、アルコール（３．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（４０ｇ）を添加した。得られた溶液を４日間室温で攪拌した。次いで、この混合物を、溶離剤として酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いてＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。この濾液を濃縮して黄色の液体を得た（４．０ｇ、ＭＨ＋　４４０．１）。この粗物質を、キラルＡＤカラムを使用して２０％　ＩＰＡ／８０％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出するＨＰＬＣによって、その純な異性体に分離した（異性体１、８１０ｍｇ；異性体２、８０６ｍｇ）。
【０８４６】
（工程Ｂ　化合物（７９０））
【０８４７】
【化４３１】
2004513885.tif 000460
５−ヨード−１Ｎ−メチルイミダゾール（３１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、調製実施例６４工程Ｂ）から調製したイミダゾールＧｒｉｇｎａｒｄの溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のアルデヒド（７９１）（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で一晩攪拌した後、この混合物を、１時間４０℃に加温した。再び室温まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応をクエンチした。有機層を乾燥し、溶媒をエバポレートした。次いで、残渣を、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中２％〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物を褐色油状物（２０７ｍｇ、４６％収率、ＭＨ＋＝５２２．１）として得た。次いで、ジアステレオマーをＨＰＬＣ（キラルＡＤカラムを使用して２０％ＩＰＡ／８０％ヘキサン／０．２％ＤＥＡで溶出）により分離した。
【０８４８】
（工程Ｃ　化合物（７９１）
【０８４９】
【化４３２】
2004513885.tif 000461
（７９０）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に室温でＤＰＰＡ（２１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＢＵ（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩攪拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で２回そしてブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒をエバポレートした。この残渣を、分取ＴＬＣ（０．２％　ＮＨ３を含有するＣＨ２Ｃｌ２中、１０％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物（７９１）（１０２．８ｍｇ、ＭＨ＋　５４７．１）を得た。出発物質（７９０）（５８ｍｇ）もまた回収した。（７９１）のジアステレオマーを、キラルＡＤカラムにて分離した。
【０８５０】
（実施例４８６）
（化合物（７９２）の調製）
【０８５１】
【化４３３】
2004513885.tif 000462
（７９１）（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の湿性ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、ＰＰｈ３（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩攪拌した後、この反応混合物を濃縮し、そして残渣を分取ＴＬＣ（０．２％　ＮＨ３を含有するＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）で精製し、白色固体（２４．３ｍｇ）を得た。次いで、この白色固体をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍｌ）に再溶解し、そしてこの混合物を一晩加熱還流した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水とに分離した。この有機層を乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（０．２％　ＮＨ３を含有するＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）で精製し、黄色固体（７９２）（８．３ｍｇ、ＭＨ＋　５２１．１）を得た。
【０８５２】
（実施例４８７）
（化合物（７９３）の調製）
【０８５３】
【化４３４】
2004513885.tif 000463
化合物（７９０）を、実施例４８２に記載されるのと本質的に同じ手順に従って化合物（７９３）に転化した。ＭＳ　Ｍ＋１　５６６．１。
【０８５４】
（実施例４８８）
（化合物（７９４）の調製）
【０８５５】
【化４３５】
2004513885.tif 000464
化合物（７９０）を、調製実施例６５の工程Ａに記載されるのと本質的に同じ手順に従って化合物（７９４）に転化した。ＭＳ　Ｍ＋１　５２０．１。
【０８５６】
（実施例４８９）
（工程Ａ．化合物（７９５））
【０８５７】
【化４３６】
2004513885.tif 000465
調製実施例６５の工程Ａから得たアルデヒド（７８９）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）を滴下した。室温で４時間攪拌した後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して黄色固体（１５０ｍｇ）を得た。次いで、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２１０ｍｇ）および１滴の水を添加した。１時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４ｍＬ、１０％）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。粗物質を、分取ＴＬＣプレート（ＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノール）で精製し、黄色固体（７０ｍｇ）としてメチルケトン生成物（７９５）を得た。
【０８５８】
（工程Ｂ　化合物（７９５．１））
【０８５９】
【化４３７】
2004513885.tif 000466
５−ヨード−１Ｎ−メチルイミダゾール（６２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ、ＴＨＦの代わりに溶媒としてＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌを用いる、調製実施例６４工程Ｂを参照のこと）から調製したイミダゾールＧｒｉｇｎａｒｄの溶液に、メチルケトン（７９５）（２７２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（６ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、１．５時間６０℃に加温した。室温まで冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて反応をクエンチした。有機層を乾燥し、乾固するまで溶媒をエバポレートした。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中２％〜１０％のＭｅＯＨ）で精製し、生成物（７９５．１）を褐色固体（６３ｍｇ、１０：１ジアステレオマー選択性、ＭＨ＋＝５３６．１）として得た。主要なジアステレオマー：
【０８６０】
【数５】
2004513885.tif 000467
（工程Ｃ　化合物（７９５．２）
【０８６１】
【化４３８】
2004513885.tif 000468
化合物（７９５．１）を、１当量の無水酢酸および２当量のピリジンと反応させることによってアセテート化合物（７９５．２）に転化し得る。
【０８６２】
（工程Ｄ　化合物（７９５．３）
【０８６３】
【化４３９】
2004513885.tif 000469
化合物（７９５．２）を、１．５当量のＮａＮ３、１５−クラウン−５、および触媒量のＰｄ（ｄｂａ）２／ＰＰｈ３と反応させることによって化合物（７９５．３）に転化し得る。
【０８６４】
代替的に、（７９５．１）をＮａＮ３、ＴＦＡで処理し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏおよびトリエチルアミンで処理することによって、（７９５．３）を合成し得る。
【０８６５】
（工程Ｅ　化合物（７９５．４）
【０８６６】
【化４４０】
2004513885.tif 000470
（７９５．３）をＰ（ＣＨ３）３／Ｈ２Ｏと反応させることによって化合物（７９５．４）を、調製し得る。
【０８６７】
（調製実施例６６）
（化合物（７９６）〜（８０３））
【０８６８】
【化４４１】
2004513885.tif 000471
化合物６６１を調製実施例２３、次いで実施例９１と本質的に同じ様式で反応させ、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（７９６）、（７９７）、（７９８）、および（７９９）を得た。次いで、化合物（７９６）、（７９７）、（７９８）、および（７９９）を、調製実施例１９、工程Ｄと本質的に同じ様式で別個にさらに反応させ、鏡像異性体（８００）、（８０１）（＋鏡像異性体、異性体Ａ）および（８０２）、（８０３）（−鏡像異性体、異性体Ｂ）を得た。Ｃ５およびＣ−６ビニルブロマイド中間体を、調製実施例２３、工程Ｂに記載されるように、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を用いて）により分離した。
【０８６９】
（実施例４９０〜４９１）
（化合物（８０４）および（８０５）の調製）
【０８７０】
【化４４２】
2004513885.tif 000472
上記の調製実施例６６から得た適切な（＋）鏡像異性体（８００）または（−）鏡像異性体（８０２）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、対応するイソシアナートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて直接精製して、以下の表の以下の化合物を得た。
【０８７１】
【化４４３】
2004513885.tif 000473
（調製実施例６７）
（工程Ａ　化合物（８０７））
【０８７２】
【化４４４】
2004513885.tif 000474
１５．４ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のＣｕＣｌ２および１７ｍＬ（１４４ｍｍｏｌ）の亜硝酸ｔ−ブチルを、４００ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮに添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、２５ｇのケトン（５６４）を添加した。この反応系を室温まで温め２日間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。次いで、ｐＨが中性になるまで残渣に１Ｎ　ＨＣｌを添加し、そしてｐＨが塩基性になるまでＮＨ４ＯＨを添加した。酢酸エチルで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物（８０７）を得た。代替的に、５６４の対応するアルコールを上記のように反応させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２中のＭｎＯ２で酸化して、化合物（８０７）を生成し得る。
【０８７３】
（工程Ｂ　化合物（８０８）〜（８１５））
【０８７４】
【化４４５】
2004513885.tif 000475
上記工程Ｂから得た化合物（８０７）を調製実施例２３、次いで実施例９１と本質的に同じ様式で反応させ、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８０８）、（８０９）、（８１０）、および（８１１）を得た。次いで、これらを、調製実施例１９、工程Ｄと本質的に同じ様式で別個にさらに反応させ、鏡像異性体（８１２）および（８１４）ならびに鏡像異性体（８１３）および（８１５）を得た。Ｃ５およびＣ−６ビニルブロマイド中間体を、調製実施例２３、工程Ｂに記載されるように、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルを用いて）により分離した。
【０８７５】
（実施例４９３）
（化合物（８１６）および（８１７）の調製）
【０８７６】
【化４４６】
2004513885.tif 000476
上記の調製実施例６７、工程Ｂから得た適切な鏡像異性体（８１２）（鏡像異性体１）または（８１４）（鏡像異性体２）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４−シアノフェニルイソシアナートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、以下の表の以下の化合物を得た。
【０８７７】
【化４４７】
2004513885.tif 000477
（実施例４９４）
（化合物（８１８）および（８１９）の調製）
【０８７８】
【化４４８】
2004513885.tif 000478
上記の調製実施例６７、工程Ｂから得た適切な鏡像異性体（８１３）（鏡像異性体１）または（８１５）（鏡像異性体２）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４−シアノフェニルイソシアナートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、以下の表の以下の化合物を得た。
【０８７９】
【化４４９】
2004513885.tif 000479
（調製実施例６８）
（化合物（８２０）〜（８２７））
【０８８０】
【化４５０】
2004513885.tif 000480
上記調製実施例６７、工程Ａから得た化合物（８０７）を調製実施例２３、次いで実施例９１と本質的に同じ様式で反応させ（２−メチルイミダゾールの代わりに２−エチルイミダゾールを用いる）、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８２０）、（８２１）、（８２２）、および（８２３）を得た。次いで、これらを、調製実施例１９、工程Ｄと本質的に同じ様式で別個にさらに反応させ、鏡像異性体（８２４）および（８２６）ならびに鏡像異性体（８２５）および（８２７）を得た。Ｃ５およびＣ−６ビニルブロマイド中間体を、調製実施例２３、工程Ｂに記載されるように、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルを用いて）により分離した。
【０８８１】
（実施例４９５）
（化合物（８２８）および（８２９）の調製）
【０８８２】
【化４５１】
2004513885.tif 000481
上記の調製実施例６８から得た適切な鏡像異性体（８２４）（鏡像異性体１）または（８２６）（鏡像異性体２）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４−シアノフェニルイソシアナートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、以下の表の以下の化合物を得た。
【０８８３】
【化４５２】
2004513885.tif 000482
（実施例４９６）
（化合物（８３０）および（８３１）の調製）
【０８８４】
【化４５３】
2004513885.tif 000483
上記の調製実施例６８から得た適切な鏡像異性体（８２５）（鏡像異性体１）または（８２７）（鏡像異性体２）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４−シアノフェニルイソシアナートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、以下の表の以下の化合物を得た。
【０８８５】
【化４５４】
2004513885.tif 000484
（調製実施例６９）
（化合物（８３２）〜（８３５））
【０８８６】
【化４５５】
2004513885.tif 000485
３−ブロモ−８−クロロアザケトン（ｃｈｏｌｏｒｏａｚａｋｅｔｏｎｅ）（米国特許第５，９７７，１２８号、調製実施例１１、工程Ａ（１９９９））を、調製実施例２３、次いで実施例９１と本質的に同じ様式で反応させ（２−メチルイミダゾールの代わりに２−エチルイミダゾールを用いる）、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８３２）および（８３３）を得た。次いで、これらを、調製実施例１９、工程Ｄと本質的に同じ様式で別個に反応させ、鏡像異性体（８３４）および（８３５）を得た。
【０８８７】
（実施例４９７）
（化合物（８３６）および（８３７）の調製）
【０８８８】
【化４５６】
2004513885.tif 000486
上記の調製実施例６９から得た適切な鏡像異性体（８３４）（鏡像異性体１）または（８３５）（鏡像異性体２）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４−シアノフェニルイソシアナートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、以下の表の以下の化合物を得た。
【０８８９】
【化４５７】
2004513885.tif 000487
（調製実施例７０）
（化合物（８３８）〜（８４１））
【０８９０】
【化４５８】
2004513885.tif 000488
化合物６６１を、調製実施例２３、次いで実施例９１と本質的に同じ様式で反応させ（２−メチルイミダゾールの代わりに２−イソプロピルイミダゾールを用いる）、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８３８）および（８３９）を得た。次いで、これらを、調製実施例１９、工程Ｄと本質的に同じ様式で別個に反応させ、鏡像異性体（８４０）および（８４１）を得た。
【０８９１】
（実施例４９８）
（化合物（８４２）および（８４３）の調製）
【０８９２】
【化４５９】
2004513885.tif 000489
上記の調製実施例７０から得た適切な鏡像異性体（８４０）（鏡像異性体１）または（８４１）（鏡像異性体２）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４−シアノフェニルイソシアナートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、以下の表の以下の化合物を得た。
【０８９３】
【化４６０】
2004513885.tif 000490
（調製実施例７１）
（化合物（８４４）〜（８４７））
【０８９４】
【化４６１】
2004513885.tif 000491
３−メトキシ−８−クロロアザケトン　（米国特許第５，９７７，１２８号（１９９９）、実施例２、工程Ｄ）を、調製実施例２３、および実施例９１と本質的に同じ様式で反応させ、Ｎ−ＢＯＣ誘導体（８４４）および（８４５）を得た。次いで、これらの化合物を、調製実施例１９、工程Ｄと本質的に同じ様式で別個に反応させ、鏡像異性体（８４６）（Ａ）および（８４７）（Ｂ）を得た。
【０８９５】
（実施例４９９）
（化合物（８４８）および（８４９）の調製）
【０８９６】
【化４６２】
2004513885.tif 000492
上記の調製実施例７１から得た適切な鏡像異性体（８４６）（鏡像異性体Ａ）または（８４７）（鏡像異性体Ｂ）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４−シアノフェニルイソシアナートで処理し、一晩室温で攪拌した。粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、以下の表の以下の化合物を得た。
【０８９７】
【化４６３】
2004513885.tif 000493
（実施例５００）
（化合物（８５０）の調製）
【０８９８】
【化４６４】
2004513885.tif 000494
化合物（８５０）を、実施例４８２に記載されるのと本質的に同じ手順に従って調製し得る。
【０８９９】
（実施例５０１）
（化合物（８５１）の調製）
【０９００】
【化４６５】
2004513885.tif 000495
調製実施例２３、工程Ｈから得た化合物（２４０）を用いて開始して、化合物（８５１）を、調製実施例６５、工程ＡおよびＢに記載されるのと本質的に同じ手順に従って調製し得る。
【０９０１】
（実施例５０２）
（化合物（８５２）の調製）
【０９０２】
【化４６６】
2004513885.tif 000496
調製実施例２３、工程Ｈから得た化合物（２４０）を用いて開始して、化合物（８５２）を、調製実施例６５、工程Ａおよび実施例４８９、工程Ａ〜Ｅに記載されるのと本質的に同じ手順に従って調製し得る。
【０９０３】
（調製実施例７２）
（工程Ａ．　化合物（８５３）および（８５４）の調製）
【０９０４】
【化４６７】
2004513885.tif 000497
出発三環式ケト化合物（米国特許５，１５１，４２３号に開示される）（５６．５ｇ；２７０ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４中でＮＢＳ（１０５ｇ；５９０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．９２ｇ）と混合した。この反応系を８０℃で５時間加温した。この混合物を冷却し、生じた沈殿物を濾過し、そしてＴＨＦ（３００ｍＬ）中、ＤＢＵ（２５．５９ｍｌ）で処理した。生じた溶液を２４時間室温で攪拌し、次いでエバポレートし、その後ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏにて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして乾固するまでエバポレートし、２つの化合物の混合物を得た。これらをフラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン−５０％　ＥｔＯＡｃで溶出）にて分離し、表題化合物（８５３）を得た。
【０９０５】
【数６】
2004513885.tif 000498
（工程Ｂ　化合物（８５５）の調製）
【０９０６】
【化４６８】
2004513885.tif 000499
化合物（８５３）（２５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１３．７５ｇ）および塩化パラジウム（１．５ｇ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびトルエン（２００ｍｌ）中で混合した。この混合物にＤＢＵ（１８ｍｌ）を添加し、そして混合物をｐａｒｒ　ｂｏｍｂに密封した。この混合物を攪拌し、８０℃で５時間１００ｐｓｉのＣＯに供した。この反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−１０％　ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、表題化合物（８５５）を得た。
【０９０７】
【数７】
2004513885.tif 000500
（工程Ｃ　化合物（８５６）の調製）
【０９０８】
【化４６９】
2004513885.tif 000501
上記の工程Ｂに記載されるのと本質的に同じ様式で化合物（８５４）を反応させ、表題化合物（８５６）を得た。
【０９０９】
【数８】
2004513885.tif 000502
（工程Ｄ　化合物（８５７）の調製）
【０９１０】
【化４７０】
2004513885.tif 000503
化合物（８５５）（１９．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。硝酸テトラブチルアンモニウム（３１．３６ｇ、１０３ｎｍｏｌ）およびトリフルオロ無水酢酸（１８．５２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５時間室温で攪拌した。この反応混合物を乾固するまで濃縮させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮させ、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（２５％）を使用）に供し、表題化合物（８５７）（１２．４ｇ）を得た。
【０９１１】
【数９】
2004513885.tif 000504
（工程Ｅ　化合物（８５８）の調製）
【０９１２】
【化４７１】
2004513885.tif 000505
上記の工程Ｄに記載されるのと本質的に同じ様式で化合物（８５６）を反応させ、表題化合物（８５８）を得た。ＭＨ＋＝３１１。
【０９１３】
（工程Ｆ　化合物（８５９）の調製）
【０９１４】
【化４７２】
2004513885.tif 000506
化合物（８５７）（６ｇ）を、室温で一晩、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（４．２ｇ）で、バルーンを用いて水素化した。この触媒を濾別し、そして濾液を乾固するまでエバポレートし、表題化合物（８５９）（４．６６ｇ）を得た。ＭＨ＋＝２８１。
【０９１５】
（工程Ｇ．化合物（８６０）の調製）
【０９１６】
【化４７３】
2004513885.tif 000507
上記の工程Ｆに記載されるのと本質的に同じ様式で化合物（８５８）を反応させ、表題化合物（８６０）を得た。ＭＨ＋＝２８１。
【０９１７】
（工程Ｈ　化合物（８６１）の調製）
【０９１８】
【化４７４】
2004513885.tif 000508
４８％ＨＢｒ中の化合物（８５９）（２．１ｇ）の懸濁物に、亜硝酸ナトリウム（１．５５ｇ）を添加し、その後、０℃で臭素（２．１１ｍＬ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、濃縮ＮＨ４ＯＨを、（リトマス紙に）塩基性ｐＨになるまで滴下して添加した。この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒をエバポレートさせて、表題化合物（８６１）（１．７５ｇ）を得た。ＭＨ＋＝３４５。
【０９１９】
（工程Ｉ．化合物（８６２）の調製）
【０９２０】
【化４７５】
2004513885.tif 000509
上記工程Ｈに記載されたのと実質的に同じ様式で、化合物（８６１）を反応させて、表題化合物（８６２）を得た。ＭＨ＋＝３４５。
【０９２１】
（工程Ｊ．化合物（８６３）の調製）
【０９２２】
【化４７６】
2004513885.tif 000510
０℃で、窒素下のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物（８６１）（１．６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２４時間攪拌し、次いでエバポレートさせ、その後ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させて表題化合物（８６３）（１．５８ｇ）を得た。ＭＨ＋＝３４７。
【０９２３】
（工程Ｋ．化合物（８６４）の調製）
【０９２４】
【化４７７】
2004513885.tif 000511
上記工程Ｊに記載されたのと実質的に同じ様式で、化合物（８６２）を反応させて、表題化合物（８６４）を得た。ＭＨ＋＝３４７。
【０９２５】
（工程Ｌ．化合物（８６５）の調製）
【０９２６】
【化４７８】
2004513885.tif 000512
化合物８６３（１．５７ｇ）を、室温で４時間、塩化チオニル（１０ｍＬ）中で攪拌し、次いでエバポレートさせて乾燥した。得られた粗油状物を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に取り、そしてＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．４１ｇ）およびトリエチルアミン（３．９１ｇ）を用いて一晩還流した。この混合物を、エバポレートさせて乾燥し、その後ＣＨ２Ｃｌ２−ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートさせて乾燥して、褐色ゴム状物を得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃで溶出して表題化合物（８６５）（０．６９ｇ）を得た；ＮＨ＋＝５１５。
【０９２７】
（工程Ｍ．化合物（８６６）の調製）
【０９２８】
【化４７９】
2004513885.tif 000513
上記工程Ｌに記載されたのと実質的に同じ様式で、化合物（８６４）を反応させ、表題化合物（８６６）を得た。ＭＨ＋＝５１５。
【０９２９】
（工程Ｎ．化合物（８６７）の調製）
【０９３０】
【化４８０】
2004513885.tif 000514
化合物（８６５）（０．６５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ（０．４５ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）を用いて、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で２時間還流した。１０％クエン酸水溶液を、ｐＨ＝３．５まで添加し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２−ブラインで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートさせて乾燥して、白色固体（８６７）（０．６０ｇ）を得た。ＭＨ＋＝５０１。
【０９３１】
（工程Ｏ．化合物（８６８）の調製）
【０９３２】
【化４８１】
2004513885.tif 000515
上記工程Ｎに記載されたのと実質的に同じ様式で、化合物（８６６）を反応させ、表題化合物（８６８）を得た。ＭＨ＋＝５０１。
【０９３３】
（工程Ｐ．化合物（８６９）の調製）
【０９３４】
【化４８２】
2004513885.tif 000516
化合物（８６７）（０．６０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（０．５９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と共に、４０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を、氷槽で冷却し、次いでＮａＢＨ４（０．２８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩攪拌した。この混合物を、エバポレートさせて乾燥し、その後ＣＨ２Ｃｌ２−水で抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートさせて褐色ゴム状物を得、これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物（８６９）（０．４９３ｇ）を得た。ＭＨ＋＝４８７。
【０９３５】
（工程Ｑ．化合物（８７０）の調製）
【０９３６】
【化４８３】
2004513885.tif 000517
上記工程Ｐに記載されたのと実質的に同じ様式で、化合物（８６８）を反応させ、表題化合物（８７０）を得た。ＭＨ＋＝４８７。
【０９３７】
（工程Ｒ．化合物（８７１）の調製）
【０９３８】
【化４８４】
2004513885.tif 000518
化合物（８６９）（０．０．３８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．３３ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）と共に、室温で一晩攪拌した。この混合物を、エバポレートさせて乾燥し、その後ＣＨ２Ｃｌ２−水で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾燥し、表題化合物（８７１）（０．３６９ｇ）を得た。ＭＨ＋＝５６５。
【０９３９】
（工程Ｓ．化合物（８７２）の調製）
【０９４０】
【化４８５】
2004513885.tif 000519
上記工程Ｒに記載されたのと実質的に同じ様式で、化合物（８７０）を反応させ、表題化合物（８７２）を得た。ＭＨ＋＝５６５。
【０９４１】
（工程Ｔ．化合物（８７３）および（８７４）の調製）
【０９４２】
【化４８６】
2004513885.tif 000520
化合物（８７１）（０．０．３６９ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メチルイミダゾール（０．１８８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と共に、室温で一晩攪拌した。この混合物をエバポレートさせて乾燥し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２−水で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートさせて乾燥し、次いでシリカゲルプレッププレートクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−５％（ＭｅＯＨ−１０％ＭＨ４ＯＨ）で溶出して、異性体の混合物として生成物を得た（１．１２６ｇ）。ＭＨ＋＝５５１。プレップＡＤカラムを使用するＨＰＬＣによる生成物混合物の分離、２０％ＩＰＡ／８０％ヘキサン／０．２％ＤＥＡでの溶出（アイソクラチック　６０ｍｌ／分）によって、純粋な異性体１（８７３）（０．０６ｇ）、ＭＨ＋＝５５１および異性体２（８７４）（０．００６１ｇ）、ＭＨ＋＝５５１を得た。
【０９４３】
（工程Ｕ．化合物（８７５）および（８７６）の調製）
【０９４４】
【化４８７】
2004513885.tif 000521
上記工程Ｔに記載されたのと実質的に同じ様式で、化合物（８７２）を反応させ、表題化合物（８７５）（ＭＨ＋＝５５１）、および（８７６）（ＭＨ＋＝５５１）を得た。
【０９４５】
（実施例５０３）
（化合物（８７７））
【０９４６】
【化４８８】
2004513885.tif 000522
化合物（８７３）（０．０４３ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＴＦＡ（５ｍＬ）と共に、室温で４時間攪拌した。次いで、この混合物を、エバポレートさせて乾燥した。残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｐ−シアノフェニルイソシアネート（０．０１２３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で２時間攪拌した。この混合物をエバポレートさせて乾燥し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２−ブラインで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾燥して、褐色ゴム状物を得、これを、シリカゲルのプレッププレートクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２−５％（ＭｅＯＨ−１０％ＮＨ４ＯＨ）で溶出して、表題化合物（８７７）（０．０３９４ｇ）を得た。ＭＨ＋＝５９５、δＨ（ＣＤＣｌ３）８．６（１Ｈ）；８．０５（１Ｈ）；７．２２〜７．５（８Ｈ）；６．９９（１Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；６．９３（１Ｈ）；４．９９〜５．２５（２Ｈ）；４．６（１Ｈ）；３．１〜３．２５（４Ｈ）；２．２５（３Ｈ）；１．８〜２．０５（４Ｈ）。
【０９４７】
（実施例５０４）
（化合物（８７８））
【０９４８】
【化４８９】
2004513885.tif 000523
上記実施例５０３に記載されたのと実質的に同じ様式で、化合物（８７４）を反応させ、表題化合物（８７８）を得た。ＭＨ＋＝５９５、δＨ（ＣＤＣｌ３）８．６（１Ｈ）；８．０５（１Ｈ）；７．２２〜７．５（８Ｈ）；６．９９（１Ｈ）；６．９５（１Ｈ）；６．９３（１Ｈ）；４．９９〜５．２５（２Ｈ）；４．６（１Ｈ）；３．１〜３．２５（４Ｈ）；２．２５（３Ｈ）；１．８〜２．０５（４Ｈ）。
【０９４９】
（実施例５０５）
（化合物（８７９））
【０９５０】
【化４９０】
2004513885.tif 000524
上記実施例５０３に記載されたのと実質的に同じ様式で、化合物（８７５）を反応させ、表題化合物（８７９）を得た。ＭＨ＋＝５９５、δＨ（ＣＤＣｌ３）８．５５（１Ｈ）；７．７８（１Ｈ）；７．６５（１Ｈ）；７．４〜７．５１（６Ｈ）；６．９８（１Ｈ）；６．９（１Ｈ）；６．８５（１Ｈ）；５．０５〜５．３（２Ｈ）；４．６（１Ｈ）；３．１〜３．２５（４Ｈ）；２．５（３Ｈ）；１．８〜２．００（４Ｈ）。
【０９５１】
（アッセイ）
ＦＰＴ活性を、［３Ｈ］ファルネシルピロホスフェートからＨ−ｒａｓのＣ末端由来のビオチン化ペプチド（ビオチン−ＣＶＬＳ）への［３Ｈ］ファルネシルの転移を測定することによって決定した。この反応混合物は、１００μｌの総容積中に、以下を含む：５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．７、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、５μＭ　Ｚｎ＋＋、５ｍＭ　ＤＴＴ、０．１％　Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、０．０５μＭ　ペプチド、０．０３ｎＭ　精製ヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、０．１８０μＭ　［３Ｈ］ファルネシルピロホスフェート、および示された濃度の三環式化合物またはビヒクルコントロール。この反応物を、Ｖｏｒｔｅｍｐ攪拌インキュベーター中で３７℃、４５ＲＰＭで６０分間インキュベートし、そして０．５％　ＢＳＡおよび１．３ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンＳＰＡビーズを含有する０．２５Ｍ　ＥＤＴＡの１５０τｌで停止させた。放射能を、Ｗａｌｌａｃｈ　１４５０　Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンターで測定した。阻害％を、ビヒクルコントロールに対して計算した。
【０９５２】
ＣＯＳ　Ｃｅｌｌ　ＩＣ５０（細胞ベースのアッセイ）を、１９９５年４月２０日に公開されたＷＯ　９５／１０５１６に記載されるアッセイ手順に従って決定した。ＧＧＰＴ　ＩＣ５０（ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロの酵素アッセイ）、Ｃｅｌｌ　Ｍａｔ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌアッセイおよび抗腫瘍活性（インビボの抗腫瘍研究）は、ＷＯ　９５／１０５１６に記載されるアッセイ手順によって決定し得た。ＷＯ　９５／１０５１６の開示は、これに対する参照によって、本明細書中に援用される。
【０９５３】
種々の腫瘍細胞（５×１０５〜８×１０６）を、５〜６週齢の無胸腺ｎｕ／ｎｕ雌性マウスの脇腹に皮下接種した。３つの腫瘍細胞モデル：Ｈ−ｒａｓで形質転換されたマウス繊維芽細胞；ＨＴＢ−１７７ヒト非小細胞肺癌またはＬＯＸヒト黒色腫細胞、を使用した。動物を、１日２回（ＢＩＤ）または１日１回（ＱＤ）で、１週間あたり７日間、１週間（×１）、２週間（×２）または３週間（×３）、βシクロデキストランビヒクルのみか、またはビヒクル中の化合物で、処置した。ビヒクルコントロールに対する腫瘍増殖の阻害％を、腫瘍の測定によって決定した。この結果を、以下の表に報告する：
【０９５４】
【表１９】
2004513885.tif 000525
（スケジュール「ｐｏ，ＢＩＤ，ｘ３」は、例えば、７日間で一日２回（１週間当たり１４回）を３週間にわたって、経口的を意味する）
（軟寒天アッセイ：）
足場非依存性増殖は、腫瘍形成細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞を、０．３％アガロースおよび示された濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含有する増殖培地中に懸濁し得る。この溶液を、同じ濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含有する０．６％アガロースで固体化した増殖倍地上に上層として重層させ得る。上層が固体化した後、プレートを、５％ＣＯ２下で３７℃で１０〜１６日間インキュベートして、コロニーを増殖させ得る。インキュベーション後、これらのコロニーを、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、チアゾリルブルー）の溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）を寒天に重層することによって染色し得る。コロニーを、計数し得、そしてＩＣ５０を決定し得る。
【０９５５】
本発明の化合物は、０．００１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＦＰＴ　ＩＣ５０および０．０１ｎＭ〜５０ｎＭの範囲の軟寒天ＩＣ５０を有する。
【０９５６】
本発明の好ましい化合物は、０．０６ｎＭ未満と０．４４ｎＭとの間の範囲のＦＰＴ　ＩＣ５０および０．０５ｎＭ未満と２５ｎＭとの間の範囲の軟寒天ＩＣ５０を有する。
【０９５７】
最も好ましい化合物は、０．０５ｎＭ未満と３．０ｎＭとの間の範囲のＦＰＴ　ＩＣ５０および０．５ｎＭ未満と５ｎＭとの間の範囲の軟寒天ＩＣ５０を有する。
【０９５８】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の化合物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｃｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｒｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０９５９】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。例としては、非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸濁物および経口乳濁物のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。
【０９６０】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。
【０９６１】
経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物へと、使用の直前に変換されることが意図される固体形態調製物もまた、含まれる。このような液体形態調製物としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。
【０９６２】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁物の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で慣用的であるように、マトリックス型またはレザバ型の経皮的パッチに含まれ得る。
【０９６３】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態であり得る。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。
【０９６４】
調製物の単位用量中の本発明の化合物の量は、特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに変動し得るか、または調整され得る。
【０９６５】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、主治医の判断に従って調節される。経口投与のために推奨される代表的な毎日の投薬レジメンは、単回用量または分割用量で、好ましくは、２〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０９６６】
化学療法剤および／または放射線療法は、本発明の化合物と組み合わせて、承認された薬剤の製品情報シート中、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に列挙された投薬量および投薬スケジュール、ならびに当該分野で周知の治療プロトコールに従って、投与され得る。以下の表１．０は、本発明の方法において有用ないくつかの例示的化学療法剤の投薬量および投薬レジメンの範囲を与える。化学療法剤および／または放射線療法の投与が、処置される疾患ならびにこの疾患に対する化学療法剤および／または放射線療法の既知の効果に依存して変化し得ることが、当業者に明らかである。また、当業者の知識に従って、患者に対するこの治療プロトコール（例えば、投薬量および投与の回数）は、投与された化学療法剤（すなわち、抗腫瘍剤または放射線）の観察された効果を考慮し、そして投与された治療剤に対するその疾患の観察された応答を考慮して、変化され得る。
【０９６７】
脾臓癌の処置における併用療法の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍剤であるゲムシタビン（これは、処置過程の間、４週間のうち３週間にわたって、週に７５０〜１３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される）と組み合わせて、２回分割用量で、５０〜４００ｍｇ／日の範囲で経口投与される。
【０９６８】
肺癌の処置における併用療法の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍剤であるパクリタキセル（これは、３週間毎に１回、６５〜１７０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される）と組み合わせて、２回分割用量で、５０〜４００ｍｇ／日の範囲で経口投与される。
【０９６９】
グリオームの処置における併用療法の好ましい例において、式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍剤であるテモゾロミド（これは、１００〜２５０ｍｇ／日の投薬量で投与される）と組み合わせて、２回分割用量で５０〜４００ｍｇ／日の範囲で経口投与される。
【０９７０】
併用療法の別の例において、式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍剤であるシスプラチン（これは、４週間毎に１回、５０〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲で静脈内投与される）と組み合わせて、２回分割用量で５０〜４００ｍｇ／日の範囲で経口投与される。
【０９７１】
併用療法の別の例において、式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍剤であるカルボプラチン（これは、４週間毎に１回、３００〜３６０ｍｇ／ｍ２の範囲で静脈内投与される）と組み合わせて、２回分割用量で５０〜４００ｍｇ／日の範囲で経口投与される。
【０９７２】
併用療法の別の例において、式（Ｉ）の化合物は、化学療法剤であるカルボプラチン（これは、４週間毎に１回、３００〜３６０ｍｇ／ｍ２の範囲で静脈内投与される）および化学療法剤であるパクリタキセル（これは、３週間毎に１回、６５〜１７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される）と組み合わせて、２回分割用量で５０〜４００ｍｇ／日の範囲で経口投与される。
【０９７３】
併用療法のなお別の例において、式（Ｉ）の化合物は、化学療法剤であるシスプラチン（これは、４週間毎に１回、５０〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲で静脈内投与される）および化学療法剤であるゲムシタビン（これは、３週間毎に１回、６５〜１７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与される）と組み合わせて、２回分割用量で５０〜４００ｍｇ／日の範囲で経口投与される。
【０９７４】
シグナル伝達阻害治療は、承認された薬剤の製品情報シート中、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に列挙された投薬量および投与のスケジュール、ならびに当該分野で周知の治療プロトコールに従って、投与され得る。以下の表（２．０）は、いくつかの例示的なシグナル伝達インヒビターの投薬量の範囲および投薬レジメンを与える。シグナル伝達インヒビターの投与が、処置される疾患およびこの疾患に対するシグナル伝達インヒビター治療の既知の効果に依存して変化し得ることが、当業者に明らかである。また、熟練した医師の知識に従って、この治療プロトコール（例えば、投薬量および投与の回数）は、投与されたシグナル伝達インヒビターの患者に対する観察された効果を考慮し、そして投与された治療剤に対するこの疾患の観察された応答を考慮して、変化され得る。
【０９７５】
併用療法の別の例において、式（Ｉ）の化合物は、シグナル伝達インヒビターであるＥＧＦレセプターキナーゼインヒビターであるイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９）（これは、１５０〜１７０ｍｇ／日の範囲で経口投与される）と組み合わせて、２回分割用量で５０〜４００ｍｇ／日の範囲で経口投与される。
【０９７６】
【表２０】
2004513885.tif 000526
【０９７７】
【表２１】
2004513885.tif 000527
本発明の方法において、式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物は、別の治療剤（すなわち、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線）と同時にかまたはそれらに引き続いて、投与される。従って、例えば、治療剤と式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物とが、同時にか、互いの直前にか、または互いの直後に、投与されることは必要でない。
【０９７８】
さらに、一般に、式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線は、同じ薬学的組成物で投与される必要はなく、そして異なる物理学的特徴および化学的特徴に起因して、異なる経路によって投与されなければならないかもしれない。例えば、式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物は、経口投与されてその良好な血中レベルを生じかつ維持し得、一方で、化学療法剤は、静脈内投与され得る。（可能な場合、同じ薬学的組成物での）投与様式および投与の妥当性の決定は、十分に熟練した医師の知識の範囲内である。最初の投与は、当該分野で公知の確立されたプロトコールに従ってなされ得、次いで、観察された効果、投薬量、投与様式および投与の回数に基づいて、当業者によって改変され得る。
【０９７９】
式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線の特定の選択は、主治医の診断ならびに患者の状態および適切な処置プロトコールについての彼らの判断に依存する。
【０９８０】
式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線は、増殖疾患の性質、患者の状態、ならびに式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物と組み合わせて（すなわち、単回処置プロトコール内で）投与される化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線の実際の選択に依存して、同時に（例えば、と同時にか、直前もしくは直後にか、または同じ処置プロトコール内でか）、あるいは連続的に、投与され得る。
【０９８１】
式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線が同時に投与されない場合、式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線の投与の最初の順番は、重要でないかもしれない。従って、式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物がまず投与され、その後、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線が投与され得るか；あるいは、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線がまず投与され、その後、式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物が投与され得る。この二者択一の投与は、単回処置プロトコールの間、繰り返され得る。処置プロトコールの間の、投与の順番および各治療剤の投与の繰り返しの数の決定は、処置される疾患および患者の状態の評価の後には、熟練した医師の知識の範囲内である。例えば、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線は、特にそれが細胞傷害性の薬剤である場合、最初に投与され得、次いで式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物の投与と共に処置が続けられ得、その後、有利であることが決定された場合、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターおよび／または放射線などの投与は、処置プロトコールが終了するまで続けられる。
【０９８２】
従って、経験および知識に従って、開業医は、処置が進むにつれて、個々の患者の必要に応じて、処置の成分（治療剤、すなわち、式（Ｉ）のＦＰＴインヒビター化合物、化学療法剤、シグナル伝達インヒビターまたは放射線）の投与のために、各プロトコールを改変し得る。
【０９８３】
主治医は、投与された投薬量で処置が有効であるかどうかを判断する際に、患者の全体的な健康状態ならびにより明確な徴候（例えば、疾患関連症状の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害）を考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、（放射線学的研究（例えば、ＣＡＴスキャンまたはＭＲＩスキャン））によって測定され得、そして継続的測定が、腫瘍の増殖が遅延されたかまたは逆転までもされたか否かを判断するために使用され得る。疾患関連症状（例えば、疼痛）の軽減および全体の状態の改善はまた、処置の有効性の判断を助けるために使用され得る。
【０９８４】
本発明を上記の特定の実施形態に関して記載してきたが、その多くの代替型、改変型およびバリエーションが、当業者に明らかである。このような代替型、改変型およびバリエーションの全ては、本発明の趣旨および範囲内に入ることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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2004513885.tif 000561
2004513885.tif 000562
2004513885.tif 000563
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2004513885.tif 000569
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【国際調査報告】
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