(57)【要約】患者における双極性障害の躁病治療の方法を提供する。本発明は、患者に、以下の構造のうち１つを有するバルプロ酸アミドまたは２−バルプロエン酸アミドの誘導体またはバルプロ酸塩または２−バルプロエン酸塩部分を含む化合物、並びにこれらの誘導体または化合物を含む医薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含む：【化１】2004520263.tif 000010ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ同じかまたは異なっており、水素、Ｃｌ−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
2004520263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の双極性障害の治療方法であって、患者に、以下の構造のうち１つを有するバルプロ酸アミドまたは２−バルプロエン酸アミドの誘導体の治療的に有効な量を投与することを含み、これにより双極性障害を治療する方法：
【化１】
2004520263.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して同じかまたは異なっており、水素、Ｃｌ−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は以下の構造：
【化２】
2004520263.tif 000009
を有する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は薬学的に許容可能なキャリアを伴って医薬組成物中にある方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は薬学的に許容可能な塩の形態である方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、前記双極性障害は躁病である方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記患者はヒトである方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記投与経路は経口、非経口、腹腔内、静脈内、筋肉内、経皮的、皮下、局所的および直腸の投与からなる群から選択される方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記有効な量は約１０ｍｇ〜１，０００ｍｇの量である方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記有効な量は約５０ｍｇ〜５００ｍｇの量である方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は構造Ｉを有し、かつ前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は直鎖状アルキル基である方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は構造Ｉを有し、かつ前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は分枝鎖アルキル基である方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は構造Ｉを有し、かつ前記アラルキル基はベンジル基、アルキルベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アルコキシカルボニルベンジル基、アリールオキシカルボニルベンジル基、カルボキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基およびハロベンジル基からなる群から選択される方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は構造Ｉを有し、かつ前記アリール基はフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、インドリル基、フラニル基、アルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、アリールオキシカルボニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロフェニル基、メルカプトフェニル基およびアミノフェニル基からなる群から選択される方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は構造ＩＩを有し、かつ前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は直鎖状アルキル基である方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は構造ＩＩを有し、かつ前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基は分枝鎖アルキル基である方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は構造ＩＩを有し、かつ前記アラルキル基はベンジル基、アルキルベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アルコキシカルボニルベンジル基、アリールオキシカルボニルベンジル基、カルボキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基およびハロベンジル基からなる群から選択される方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、前記誘導体は構造ＩＩを有し、かつ前記アリール基はフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、インドリル基、フラニル基、アルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、アリールオキシカルボニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロフェニル基、メルカプトフェニル基およびアミノフェニル基からなる群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一部継続出願であり、２０００年７月２１日に出願した米国仮出願番号６０／２２０，１０２の利益を主張し、該仮出願の開示を本明細書の一部として本願に援用する。
【０００２】
本出願の全体にわたって、種々の参照が、括弧内の短い引用によって参照される。これらの参照の完全な引用は、明細書の終わりに見られる。これらの参照文献は、本発明が属する技術の水準をより完全に記載するために、その全体を本願明細書に援用する。
【０００３】
【発明の属する技術分野】
バルプロ酸および２バルプロエン酸アミドの誘導体を使用した双極性障害における躁病を治療するための方法を開示する。
【０００４】
【発明の背景】
情動障害は、思考障害よりも、むしろ主に気分の変化に関連する（Ｒａｎｇ， Ｈ． Ｐ．， Ｍ． Ｍ． Ｄａｌｅ ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｒｉｔｔｅｒ）。うつ病は、最も一般的な表れであるが、躁病をも含んでいる。多くの点で、躁病の症状は、うつ病の症状と反対側にある。うつ病の症状は、不幸な感覚、無関心および低い自尊心を含むのに対して、躁病の症状は、過剰な横溢、熱中および自信を含む。抑うつ性症候群には、２つの基本的なタイプがある：双極性および単極性である（Ｒａｎｇ， Ｈ． Ｐ．， Ｍ． Ｍ． Ｄａｌｅ ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｒｉｔｔｅｒ）。うつ病および躁病の既往症を有する患者は、双極性障害（ＢＰＤ）を有すると考えられる。うつ病に罹患した患者は、単極性であると考えられる。双極性障害は、さらに種々のセグメントに再分割される。双極性Ｉにおいて、患者はうつ病の有無にかかわらず、少なくとも一つの躁病のエピソードを有する。双極性ＩＩにおいて、患者はうつ病と少なくとも一つの軽躁病のエピソードを有する。ＢＰＤの患者は、精神病疾患患者の中で最も高率で自殺をする。抗うつ剤は、単極性うつ病の標準的な治療であるが、躁病には有効でない。双極性うつ病における躁病を治療するために、リチウム（Ｌｉ＋）が古典的に使用され、より最近では、抗癲癇剤（ＡＥＤ）バルプロエートが有効なことが示された（ｏｗｄｅｎ ｅｔ ａｌ．； Ｃａｌａｂｒｅｓｅ， Ｊ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．）。カルバマゼピンなどのその他のＡＥＤｓも、躁病に有用であると考えられる。しかし、フェノバルビタールは、明らかにＡＥＤに有効であるが、躁病または情動障害を治療するための薬剤としては有用でない（Ｂｅｌｍａｋｅｒ、Ｒ． Ｈ．およびＹ． Ｙａｒｏｓｌａｖｓｋｙ）。今日、躁病の多くの患者は、最新の治療により制御されていない（Ｃａｌａｂｒｅｓｓｅ， Ｊ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．）。したがって、新規治療の必要が存在する。
【０００５】
この領域では新薬を発見するために、躁病状態の適切な齧歯類モデルが使用される。通常使用されるモデルの１つは、アンフェタミン誘導性機能亢進モデル（Ｌｙｏｎ， Ｍ．）である。このモデルは、躁病患者の機能亢進と平行して、該動物において誘導性の活性レベル増加（機能亢進）に注目が集まっている。薬剤の前処理による齧歯類の誘導性機能亢進の逆転は、ヒト躁病の治療においてこの薬剤が及ぼし得る効果を示す。非処理の動物におけるＬｉ＋（標準的な躁病薬）による所見と最も一致しているのは、立ち上がり行動の減少である（Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｆ． Ｎ．）。立ち上がり行動は、モデルの動物の垂直方向の行動を観察することによって追跡される。
【０００６】
Ｂｉａｌｅｒ等は、癲癇およびその他の神経疾患の治療に有効な、バルプロ酸アミドおよび２−バルプロエン酸の一連の誘導体を記載する（米国特許番号５，５８５，３５８）。
【０００７】
【発明の要旨】
Ｂｉａｌｅｒ等（米国特許番号５，５８５，３５８）のバルプロ酸アミドである以下の化合物 １が、アンフェタミン誘導性機能亢進を減少させることが観察されたのは驚くべきことである。本発明は、バルプロ酸アミドおよび２−バルプロエン酸アミドの誘導体を使用して、双極性障害における躁病を治療するための方法を提供する。
【０００８】
本発明は、患者における双極性障害の躁病の治療方法を提供する。本発明は、患者に、以下の構造のうち１つを有するバルプロ酸アミドもしくは２−バルプロエン酸アミドの誘導体、またはバルプロ酸塩もしくは２−バルプロエン酸塩部分を含む化合物、並びにこれらの誘導体または化合物を含む医薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含む：
【０００９】
【化３】
2004520263.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して同じかまたは異なっており、水素、Ｃｌ−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【００１０】
【発明の詳細な記載】
患者の双極性障害の治療方法であって、患者に、以下の構造のうち１つを有するバルプロ酸アミドまたは２−バルプロエン酸アミドの誘導体の治療的に有効な量を投与することを含み、これより双極性障害を治療するための方法が開示される：
【００１１】
【化４】
2004520263.tif 000004
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して同じかまたは異なっており、水素、Ｃｌ−Ｃ６アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、ｎは、０以上３以下の整数である。
【００１２】
誘導体は、以下の構造：
【００１３】
【化５】
2004520263.tif 000005
を有していてもよい。
【００１４】
本方法において使用される誘導体は、薬学的に許容可能なキャリアを伴った医薬組成物の形態であってもよい。また、誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。
【００１５】
双極性障害は、躁病であってもよい。
【００１６】
患者は、ヒトであってもよい。
【００１７】
一つの態様において、本発明は、上に示した式Ｉの誘導体であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が直鎖状アルキル基である誘導体を提供する。もう一つの態様において、本発明は、上に示した式Ｉの誘導体であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が分枝鎖アルキル基である誘導体を提供する。さらにもう一つの態様において、本発明は、上に示した式Ｉの誘導体であって、アラルキル基がベンジル基、アルキルベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アルコキシカルボニルベンジル基、アリールオキシカルボニルベンジル基、カルボキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基またはハロベンジル基からなる群から選択される誘導体を提供する。さらにもう一つの態様において、本発明は、上に示した式Ｉの誘導体であって、アリール基がフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、インドリル基、フラニル基、アルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、アリールオキシカルボニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロフェニル基、メルカプトフェニル基またはアミノフェニル基からなる群から選択される誘導体を提供する。
【００１８】
一つの態様において、本発明は、上に示した式ＩＩの誘導体であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が直鎖状アルキル基である誘導体を提供する。もう一つの態様において、本発明は、上に示した式ＩＩの誘導体であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が分枝鎖アルキル基である誘導体を提供する。さらにもう一つの態様において、本発明は、上に示した式ＩＩの誘導体であって、アラルキル基がベンジル基、アルキルベンジル基、ヒドロキシベンジル基、アルコキシカルボニルベンジル基、アリールオキシカルボニルベンジル基、カルボキシベンジル基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基またはハロベンジル基からなる群から選択される誘導体を提供する。さらにもう一つの態様において、本発明は、上に示した式ＩＩの誘導体であって、アリール基がフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、ピリジニル基、インドリル基、フラニル基、アルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、アリールオキシカルボニルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロフェニル基、メルカプトフェニル基またはアミノフェニル基からなる群から選択される誘導体を提供する。
【００１９】
本発明において使用されるいくつかの誘導体は、キラル中心を備えている。本発明のさらなる態様において、これらの誘導体は、実質的に純粋なＤまたはＬエナンチオマーまたはラセミ混合物を含んでもよい。一般式ＩＩの誘導体が、Ｅ−（トランス）またはＺ−（シス）幾何立体配位、またはその混合物であってもよいことは、理解されるはずである。
【００２０】
本発明の実施において、医薬組成物に取り込まれる誘導体の量は、広く変更しもよい。正確な量を決定するときに考慮される因子は、当業者に周知である。このような因子の例は、治療される患者、特定の医薬キャリアおよび使用される投与経路、並びに組成物が投与されるべき頻度を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
一つの態様において、双極性障害の躁病治療のためのバルプロ酸アミドおよび２−バルプロエン酸アミドの誘導体の有効な量は、約１０〜約１，０００ｍｇの量を含む。また、該有効な量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの量であってもよい。加えて、該有効な量は、約５０ｍｇ〜約５００の量を含んでもよい。有効な量は、加えて、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇの量を含んでもよい。また、該有効な量は、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量を含んでもよい。
【００２２】
好ましい態様において、誘導体は、誘導体および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物として投与される。本明細書において使用するものとして、「薬学的に許容可能なキャリア」の用語は、標準的な薬学的に許容可能なキャリア（リン酸緩衝食塩など、水、水、油／水エマルジョンまたはトリグリセライドエマルジョンなどのエマルジョン、様々なタイプの湿潤剤、タブレット、コーチングタブレットおよびカプセルなど）を包含する。誘導体の静脈内および腹膜内投与に有用な許容可能なトリグリセリドエマルジョンの例は、商業的にＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（Ｒ）として知られているトリグリセリドエマルジョンである。
【００２３】
典型的には、このようなキャリアは、デンプン、乳、糖、あるタイプの粘土、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物脂または油、ガム質、グリコールなどの賦形剤、またはその他の既知の賦形剤を含む。また、このようなキャリアは、フレーバおよび着色剤またはその他の成分を含んでもよい。
【００２４】
本発明の実施において、医薬組成物の投与は、直腸、経口、静脈内、腹腔内、非経口的、筋肉内、経皮、皮下または局所的投与（しかし、これらに限定されない）を含む周知の方法のいずれによって行われてもよい。局所的投与は、当業者に通常知られたどのような方法によっても行うことができ、クリーム、軟膏または経皮的パッチ中に医薬組成物の取込みを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本発明は、さらに、双極性障害における躁病治療に治療的に有効な量の式ＩまたはＩＩのあらゆる誘導体と薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物を提供する。本発明は、上記記載の医薬組成物であって、キャリアが固体であり、組成物がタブレットである医薬組成物を提供する。また、本発明は、上記記載の医薬組成物であって、キャリアがゲルであり、組成物が坐薬である医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、上記記載の医薬組成物であって、キャリアが液体であり、組成物が溶液である医薬組成物を提供する。
【００２６】
以下の実験の詳細は、本発明の理解を助けるために記載されており、いかなる形であれ特許請求の範囲に記載した発明を限定することを想定したものではなく、解釈されるべきでない。
【００２７】
【実験の詳細】
Ｉ．化合物１の合成
【００２８】
【化６】
2004520263.tif 000006
化合物１は、Ｂｉａｌｅｒ等よって開示されたように調製した（米国特許５，５８５，３５８）。
【００２９】
ＩＩ． 実施例
化合物 １の抗双極性効果の可能性の評価は、ラット躁病のアンフェタミン誘導性機能亢進モデルにおいて行った。ラットの活性は、２レベルのレーザ光線に基づき、ラットの垂直方向の運動（立ち上がり行動）を計数することができるコンピュータ化された系を備えた活性メーター（Ｅｌｖｉｃｏｍ、ｉｓｒａｅｌ）で行った。活性は、それぞれのセッションについて、３０分間記録し、結果として生じる適切な運動を３０分毎に報告した。ラットは、明るい／暗い１２時間のサイクルの下で収容し、行動検定は、明るい期間に行った。
【００３０】
化合物 １、Ｌｉ＋（標準的な躁病薬）で処理後のラットおよび対照群のラットの活性を、アンフェタミンに暴露した前後でフォローした。統計分析は、２元分散分析を使用して、薬剤、アンフェタミン（繰り返し測定）および薬剤−アンフェタミン相互作用の効果について行った。
【００３１】
これらの実験において、３０匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（体重２００−２５０ｇ）ラットを同時に３つの治療群：コントロール、Ｌｉ＋（胃管栄養法により６ｍｇ／ｋｇ）および化合物 １（強制栄養法により２００ｍｇ／ｋｇ）（薬剤は、５％のメチルセルロースに懸濁した）に分けた。それぞれの群のラットの半分は、アンフェタミン（皮下に０．５ｍｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．））に暴露（投与）し、もう一方の半分は、塩類溶液（ｓ．ｃ．）を与えた。１０分後に、全てのラットを活性メーター内に置いた。１週後に、この手順を繰り返した。但し、治療の順序を逆転したことを除く；第一日目に塩類溶液を受けさせたラットには、アンフェタミンを与え、第一日目にアンフェタミンが与えられたものには、塩類溶液を投与した。
【００３２】
ＩＩＩ． 結果
化合物 １を使用した実験結果を表１に示す。ラットの機能亢進がアンフェタミン暴露後に誘導されたことは、対照群の塩類に暴露した動物と比較して立ち上がり行動（縦の運動）が増加したことによって示される。
【００３３】
対照動物と比較して、化合物 １による処理では、動物をアンフェタミンに暴露したときの立ち上がり行動が減少した（ｐ＝０．０６）（表１）。この効果は、Ｌｉ＋において観察されるものと同様の方向性である。
【００３４】
表１
塩類溶液またはアンフェタミン暴露後の化合物 １またはＬｉ＋のラットにおける活性
【００３５】
【表１】
2004520263.tif 000007
考察
ラットにおける化合物 １の効果は、Ｌｉ＋（双極性障害の治療のための非常に確立された薬剤）のものに匹敵すると評価された。化合物１を、双極性障害（躁病段階）のモデルとして非常に受け入れられているアンフェタミン誘導性機能亢進モデルにおいて試験した。指標となる判定基準は、垂直方向の運動（立ち上がり行動）の減少であった。化合物１が、Ｌｉ＋と同様の方法で立ち上がり行動の誘導を減少させたことは、特許請求の範囲に記載した化合物 １およびバルプロ酸アミドおよび２−バルプロエン酸アミドが、双極性障害における躁病の治療に有効なことを示している。
【００３６】
【参考文献】
Ｕ． Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，５８５，３５８， Ｂｉａｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ｉｓｓｕｅｄ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ６，１９９６．
Ｂｅｌｍａｋｅｒ， Ｒ． Ｈ． ａｎｄ Ｙ． Ｙａｒｏｓｌａｖｓｋｙ， Ｂａｓｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＢＰ ｄｉｓｏｒｄｅｒ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，
Ｉｎｃ．， Ｅｄ． Ｓ． Ｇｅｒｓｈｏｎ ａｎｄ Ｊ． Ｓｏａｒｅｓ， ２０００．
Ｂｏｗｄｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ ｖｓ． ｌｉｔｈｉｕｍ ａｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｎｉａ， ＪＡＭＡ １９９４： ２７１： ９１８−９２４．
Ｃａｌａｂｒｅｓｅ， Ｊ． Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｔｈｉｕｍ ａｎｄ ｔｈｅ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ， ｉｎ： Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ： Ｔｈｅ ｆｏｕｒｔｈ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓ， ｅｄｓ． Ｒ． Ｂｌｏｏｍ ａｎｄ Ｄ． Ｋｕｐｆｅｒ， Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｔｄ．， １９９５．
Ｌｙｏｎ， Ｍ．， Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｍａｎｉａ ａｎｄ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｉｎ： Ｗｉｌｌｎｅｒ， Ｐ． Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｍｏｄｅｌ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｃａｍｂｒｉｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＮＹ， １９９１， ｐｐ． ２５３−３１０．
Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｆ． Ｎ．， Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｅｒｔｉｃａｌ ａｎｄ ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｒａｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｉｔｈｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ， １９７２，２８： ５３３−５３５．
Ｒａｎｇ， Ｈ． Ｐ．， Ｍ． Ｍ． Ｄａｌｅ ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｒｉｔｔｅｒ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３ Ｅｄ．， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， ｐ． ５７６．
【国際公開パンフレット】
2004520263.tif 000011
2004520263.tif 000012
2004520263.tif 000013
2004520263.tif 000014
2004520263.tif 000015
2004520263.tif 000016
2004520263.tif 000017
2004520263.tif 000018
2004520263.tif 000019
2004520263.tif 000020
2004520263.tif 000021
2004520263.tif 000022
2004520263.tif 000023
2004520263.tif 000024
2004520263.tif 000025
2004520263.tif 000026
2004520263.tif 000027
2004520263.tif 000028
2004520263.tif 000029
2004520263.tif 000030
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004520263.tif 000031
2004520263.tif 000032
【国際調査報告】
2004520263.tif 000033