(57)【要約】本明細書中に記載されている式Ｉの化合物は、新規の有効なトリプターゼインヒビターである。
2004517943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004517943.tif 000013
［式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１とＢ２は、同じまたは異なっており、かつ１〜４０−アルキレンであり、
Ｂ３とＢ４は、同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５とＢ６は、同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１とＸ２は、同じまたは異なっており、かつアミノ、アミノカルボニル、アミジノまたはグアニジノであり、
Ｚ１とＺ２は、同じまたは異なっており、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１とＲ２は、同じまたは異なっており、かつＣ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立に水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、またはＲ４とＲ５は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニルまたは４−モルホリニル基であり、
Ｒ６とＲ７は、同じまたは異なっており、かつ水素または１〜２Ｃ−アルキルである。］
の化合物およびこの化合物の塩。
【請求項２】
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１とＢ２は同じまたは異なっており、かつ１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ３とＢ４は同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５とＢ６は同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１とＸ２は同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Ｚ１とＺ２は同じまたは異なっており、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレンまたは１、４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１とＲ２は同じまたは異なっており、かつＣ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４とＲ５が相互に独立に水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、またはＲ４とＲ５は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニルまたは４−モルホリニル基であり、
Ｒ６とＲ７が同じまたは異なっており、かつ水素または１〜２Ｃ−アルキルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこの化合物の塩。
【請求項３】
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１とＢ２は同じまたは異なっており、かつ、１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ３とＢ４は同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５とＢ６は同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１とＸ２は同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Ｚ１とＺ２は同じまたは異なっており、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレンまたは１、４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１とＲ２は、同じまたは異なっており、かつＣ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４とＲ５が相互に独立に水素、１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６とＲ７が同じであり、かつ水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびこの化合物の塩。
【請求項４】
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１とＢ２が同じであるか、またはメチレンであり、
Ｂ３とＢ４が同じであるか、または１個の結合またはエチレンであり、
Ｂ５とＢ６が同じであり、かつメチレンであり、
Ｘ１とＸ２が同じであり、かつアミノであり、
Ｚ１とＺ２が同じであり、かつ１，４−フェニレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１とＲ２が同じであり、かつＣ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ３が水素、１〜４Ｃ−アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素またはシクロプロピルであり、
Ｒ６とＲ７が同じであり、かつ水素である、請求項１に記載の化合物およびこの化合物の塩。
【請求項５】
常用の担体および／または付形剤と一緒に、請求項１に記載の式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する医薬品。
【請求項６】
疾患を治療するための請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
呼吸器障害を治療するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の適用分野
本発明は、薬剤工業において医薬品を製造するために使用される新規トリプターゼインヒビターに関する。
【０００２】
公知技術背景
国際特許明細書ＷＯ ９５／３２９４５、ＷＯ ９６／０９２９７、ＷＯ ９８／０４５３７、ＷＯ ９９／１２９１８、ＷＯ ９９／２４３９５、ＷＯ ９９／２４４０７、ＷＯ ９９／４００７３、ＷＯ ９９／４００８３およびＷＯ ００／１４０９７には、トリプターゼインヒビターして使用するための低分子量の二価の化合物が記載されている。
【０００３】
本発明の記載
以下に詳細に記載されている式Ｉの化合物は、意外かつ特別に有利な特性を有することが見出された。
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化２】
2004517943.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ｋ１は、−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２は、−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１とＢ２は、同じまたは異なっており、かつ１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ３とＢ４は、同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５とＢ６は、同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１とＸ２は、同じまたは異なっており、かつアミノ、アミノカルボニル、アミジノまたはグアニジノであり、
Ｚ１とＺ２は、同じまたは異なっており、かつ５，２−ピリジニレン、６−メチル−５，２−ピリジニレン、４，１−ピペリジニレン、３，６−インダゾリレン、３，６−インドリレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１とＲ２は、同じまたは異なっており、かつＣ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ３は、水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４とＲ５は、相互に独立に水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、またはＲ４とＲ５は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニルまたは４−モルホリニル基であり、
Ｒ６とＲ７は、同じまたは異なっており、かつ水素または１〜２Ｃ−アルキルである。］
の化合物およびこの化合物の塩を提供する。
【０００７】
１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【０００８】
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【０００９】
３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルは、上記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基のうちの１個で置換されたメチル基を表す。３〜５Ｃ−シクロアルキルメチル基として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルを挙げるのが有利である。
【００１０】
１〜４Ｃ−アルキレンは、直鎖または分枝の１〜４Ｃ−アルキレン基、例えば、メチレン［−ＣＨ２−］、エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、トリメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、テトラメチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１−ジメチルエチレン［−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−］、２，２−ジメチル−エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ３）２−］、イソプロピリデン［−Ｃ（ＣＨ３）２−］または１−メチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−］基を表す。
【００１１】
定義により、基Ｚ１およびＺ２は、基Ｂ３とＢ５の間（−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−）ならびにＢ４とＢ６の間（−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−）にそれぞれ位置する。従って、例示により記載された２価の基の中（例えば、３，６−インドリレン）で、最初の数字は、それぞれ基Ｂ３とＢ４への結合部位を表し、かつ２番目の数字は、それぞれ基Ｂ５とＢ６への結合部位を表す。
【００１２】
基Ｚ１とＺ２は、特に、１，４−シクロヘキシレンおよび１，３−シクロヘキシレンの意味を有することができる。本発明は、基Ｂ３、Ｂ５およびＢ４、Ｂ６が、それぞれシクロヘキシレン基（１ｅ，４ｅ）、（１ａ，４ａ）、（１ｅ，４ａ）、（１ａ，４ｅ）、（１ｅ，３ｅ）、（１ａ，３ａ）、（１ｅ，３ａ）または（１ａ，３ｅ）に結合している式Ｉの全ての化合物を含む。これに関連して、特に（１ｅ、４ｅ）結合（”ｅ”は、エクアトリアルを表し、かつ”ａ”は、アキシアルを表す）を挙げるのが有利である。
【００１３】
式Ｉの化合物の置換ピロリジン構成単位は、種々の配置を有し得る。カーン‐インゴールドおよびプレローグの命名法によれば、これらは、（２Ｓ，４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｒ）、（２Ｓ，４Ｒ）および（２Ｒ，４Ｓ）と呼ばれる。本発明は、これらの配置のいずれかを有するピロリジン構成単位を有する式Ｉの化合物を含む。有利には、２個のピロリジン構成単位上の配置が（２Ｓ、４Ｓ）である式Ｉの化合物が挙げられる。
【００１４】
式Ｉの化合物に適切な塩は、全ての酸付加塩である。特に、薬学で通常使用される無機および有機酸の製剤学的に認容性の塩が挙げられる。酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩が適切であり、前記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸であり、その際、前記酸は、一塩基酸または多塩基酸のどちらであるかに応じて、かつどの塩が所望かに応じて、等モル量の割合で、またはこれとは異なる形で、塩の製造において使用される。
【００１５】
はじめにプロセス生成物として得ることができる製剤学的に認容性の塩は、例えば、工業的規模での本発明による化合物の製造において、当業者に公知の方法により薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００１６】
本発明による化合物およびそれらの塩は、例えば、これらが結晶質の形で単離される場合には、変動する量の溶剤を含有できることは、当業者に公知である。従って、本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒化合物、および特に全ての水和物ならびに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒化合物、および特に全ての水和物に関する。
【００１７】
強調すべき式Ｉの化合物は、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１とＢ２が同じまたは異なっており、かつ１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ３とＢ４が同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５とＢ６が同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１とＸ２が同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Ｚ１とＺ２が同じまたは異なっており、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレンまたは１、４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１とＲ２が同じまたは異なっており、かつＣ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４とＲ５が相互に独立に水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルであるか、またはＲ４とＲ５は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、１−ピペラジニルまたは４−モルホリニル基であり、
Ｒ６とＲ７が同じまたは異なっており、かつ水素または１１〜２Ｃ−アルキルである、化合物およびこれらの化合物の塩である。．
特に強調すべき化合物は、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１とＢ２が同じまたは異なっており、かつ、１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ３とＢ４が同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｂ５とＢ６が同じまたは異なっており、かつ１個の結合または１〜２Ｃ−アルキレンであり、
Ｘ１とＸ２が同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Ｚ１とＺ２が同じまたは異なっており、かつ１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−シクロヘキシレンまたは１、４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１とＲ２は、同じまたは異なっており、かつＣ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ３が水素、１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
Ｒ４とＲ５が相互に独立に水素、１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ６とＲ７が同じであり、かつ水素である、式Ｉの化合物およびこれらの化合物の塩である。
【００１８】
有利な化合物は、
Ｋ１が−Ｂ３−Ｚ１−Ｂ５−Ｘ１であり、
Ｋ２が−Ｂ４−Ｚ２−Ｂ６−Ｘ２であり、
Ｂ１とＢ２が同じであるか、またはメチレンであり、
Ｂ３とＢ４が同じであるか、または１個の結合またはエチレンであり、
Ｂ５とＢ６が同じであり、かつメチレンであり、
Ｘ１とＸ２が同じであり、かつアミノであり、
Ｚ１とＺ２が同じであり、かつ１，４−フェニレンまたは１，４−シクロヘキシレンであり、
Ｒ１とＲ２が同じであり、かつＣ（Ｏ）ＯＲ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５であり、
Ｒ３が水素、１〜４Ｃ−アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素またはシクロプロピルであり、
Ｒ６とＲ７が同じであり、かつ水素である、化合物およびこの化合物の塩である。
【００１９】
式Ｉの幾つかの例示化合物の合成は、以下の反応図式１と２に示されている。その製造について反応図式１と２に明記されていない式Ｉのその他の化合物は、同じように製造できるか、または当業者に自体公知の通常の方法を用いて製造することができる。
【００２０】
【化３】
2004517943.tif 000004
【００２１】
【化４】
2004517943.tif 000005
【００２２】
さらに、式Ｉの化合物を誘導化により別の式Ｉの化合物に変換することもできる。従って、例えば、Ｒ６とＲ７が水素である式Ｉの化合物を、アルキル化反応により、Ｒ６とＲ７が１〜２Ｃ−アルキルである式Ｉの化合物に変換できる。当業者は、適切なアルキル化法に通じている。
【００２３】
さらに、出発材料または中間体上に反応中心が多くある場合、特に所望の反応中心で反応を進行させるために、１個以上の反応中心を保護基により一時的に遮断する必要があることも当業者に公知である。多くの保護基の使用の詳細な記載は、例えば、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， １９９１に見出される。
【００２４】
本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法で、例えば減圧下に溶剤を留去し、得られた残留物を好適な溶剤から再結晶化するか、または常用の精製方法の１つ、例えば適当な固定相を用いたカラムクロマトグラフィーを課すことにより、実施される。
【００２５】
所望の酸または塩基を含有するか、または所望の酸または塩基を添加した好適な溶剤（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、またはエタノールまたはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール）中に、遊離化合物を溶解することにより塩が得られる。塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤との沈殿または溶剤の蒸発により得られる。得られた塩は、アルカリ化または酸化により、塩に変換可能な遊離化合物へ変換できる。このようにして、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性な塩に変換できる。
【００２６】
以下の実施例において、省略記号ＲＴは室温、ｈは時間、ｍｉｎは分、ＨＢＴＵはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびＴＯＴＵは、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを意味する。
【００２７】
実施例に記載される化合物およびその塩は、本発明の有利な態様である。
【００２８】
実施例
最終生成物：
１．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオンジヒドロクロリド
【００２９】
【化５】
2004517943.tif 000006
【００３０】
１，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−メトキシ−カルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン（出発材料Ａ１）０．２７ｇを、ジクロロメタン２ｍｌ中に溶解し、かつ次にトリフルオロ酢酸２ｍｌを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、かつエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液５ｍｌを添加した。続いて、さらにエーテル１５ｍｌで希釈し、混合物を窒素下に吸引濾過し、かつ固体を高真空下で乾燥させた。表題化合物０．２２ｇが得られた。質量スペクトルは、８３３Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示した。
【００３１】
２．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオンジヒドロクロリド
【００３２】
【化６】
2004517943.tif 000007
【００３３】
１，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−ベンジルオキシ−カルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン（出発材料Ｂ１）０．１ｇを、ジクロロメタン１ｍｌ中に溶解し、かつ次にトリフルオロ酢酸１ｍｌを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液１ｍｌを添加し、３０分後に、混合物をエーテル約２０ｍｌで希釈し、かつ沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ高真空下で乾燥させた。表題化合物０．０７ｇが無色粉末として得られた。質量スペクトルは、９８５Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示した。
【００３４】
３．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−カルボキシピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオンジヒドロクロリド
【００３５】
【化７】
2004517943.tif 000008
【００３６】
例２と同様に、１，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−カルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン（出発材料Ｃ１）０．２ｇから、表題化合物０．１４ｇが無色粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ８０５と４０３Ｄａで分子ピークＭ２Ｈ＋とＭＨ＋を示した。
【００３７】
４．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−シクロプロピルアミノカルボニル−ピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオンジヒドロクロリド
【００３８】
【化８】
2004517943.tif 000009
【００３９】
例２と同様に、１，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−シクロプロピルアミノカルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン（出発材料Ｄ１）０．１２ｇから、表題化合物０．０９５ｇが無色粉末として得られた。質量スペクトルは、８８３Ｄａで分子ピークを示した。
【００４０】
５．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−アミノカルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオンジヒドロクロリド
【００４１】
【化９】
2004517943.tif 000010
【００４２】
例１と同様に、１，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−アミノカルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン（出発材料Ｅ１）０．２８３ｇから、表題化合物０．２５ｇが実質的に無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ８０３と８２５Ｄａで分子ピークＭＨ＋とＭＮａ＋を示した。
【００４３】
６．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（４−アミノメチルシクロヘキサノイル）−２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イル］−アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオンジヒドロクロリド
【００４４】
【化１０】
2004517943.tif 000011
【００４５】
例２と同様に、１，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル）−２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン（出発材料Ｆ１）０．２６８ｇから、表題化合物０．２１４ｇが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、７８９Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示した。
【００４６】
出発材料：
Ａ１．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−メトキシカルボニルピロリジン−４−イル］アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン
撹拌しながら、（５−カルボキシメチル−２，６−ジオキソペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−１−イル）酢酸（出発化合物Ａ２）０．２３６ｇとｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）０．７５５ｇを、ＤＭＦ５ｍｌ中のトリエチルアミン０．３８０ｍｌの溶液に連続的に添加した。５分後に、メチル−４−アミノ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］ピロリネート（出発材料Ａ４）０．７４１ｇを添加し、かつ混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、水を添加し、かつ相分離した後に、有機相をそれぞれ１回ずつ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラムにおいてクロマトグラフィー処理（ジクロロメタン／メタノール９８：２）した。クロマトグラフィー的に純粋なフラクションを濃縮および高真空下で乾燥させて、表題化合物０．３ｇが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ１０３３と１０５５Ｄａで分子ピークＭＨ＋とＭＮａ＋を示した。
【００４７】
Ａ２．  （５−カルボキシメチル−２，６−ジオキソペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−１−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−１−イル）アセテート（出発材料Ａ３）１．４ｇをジクロロメタン６ｍｌ中に溶解し、かつトリフルオロ酢酸６ｍｌを添加した。この混合物を一晩撹拌し、かつ次に回転エバポレーターを使用して濃縮し、かつ残留物をエチルアセテート／石油エーテル（１：１）で粉砕した。残留物を吸引濾過し、かつ減圧下で乾燥させた。２５０℃で溶融し始める（分解する）表題化合物０．８９ｇが得られた。質量スペクトルは、それぞれ２５９と２７６Ｄａで分子ピークＭＨ＋とＭＮＨ４＋を示した。
【００４８】
Ａ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２，６−ジオキソペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−１−イル）アセテート
ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン３．３ｇを無水ＤＭＦ３０ｍｌ中に懸濁させ、かつ次に水素化ナトリウム（８０％）７３２ｍｇを添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、かつ次に０℃まで冷却し、かつ次にｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート３．７６ｍｌを添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、かつ室温で３０分間撹拌し、次にもう１度０℃まで冷却し、別の水素化ナトリウム（８０％）７３２ｍｇを添加した。１５分後に、さらにｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート３．７６ｍｌをピペットを用いて添加し、かつ１５分後に、氷浴を取り除き、かつ混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水を添加し、相を分離し、有機相を水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、かつｎ−ヘキサンから再結晶させた。融点１８０℃の表題化合物２．５ｇが得られた。質量スペクトルは、それぞれ３７１と３８８Ｄａで分子ピークＭＨ＋とＭＮＨ４＋を示した。
【００４９】
Ａ４．  メチル４−アミノ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリネート
メチル４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリネート（出発材料Ａ５）６．２７ｇをメタノール２００ｍｌ中に溶解し、かつＰｄ／Ｃ（１０％）０．６ｇを添加した後に、水素化した。反応が終了した後に、触媒を濾別し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。高真空下で乾燥させ、表題化合物５．４７ｇが無色の凝固泡として得られた。質量スペクトルは、４０６Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示した。
【００５０】
Ａ５．  メチル４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリネート
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオン酸（出発化合物Ａ６）２．７０ｇをＤＭＦ４０ｍｌ中に溶解し、かつトリエチルアミン２．７ｍｌを添加した。この混合物を５分間撹拌し、かつＨＢＴＵ  ３．６３ｇを添加し、かつさらに５分後にメチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドプロリネートヒドロクロリド２ｇを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に酢酸エチルと水を添加し、かつ相を分離した。有機相をそれぞれ１回ずつ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に濃縮し、かつ高真空下で乾燥させた。表題化合物４．１ｇが明るい橙色の油として得られた。質量スペクトルは、４４９Ｄａで分子ピークＭＮＨ４＋を示した。
【００５１】
Ａ６．  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオン酸
メチル３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオン酸ヒドロクロリド（出発化合物Ａ７）４．６５ｇをジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、かつトリエチルアミン６．１７ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート４．６２ｇの溶液を０℃で撹拌しながら連続的に添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、かつ室温でさらに３時間撹拌し、次に０．１Ｎ塩酸溶液、次に重炭酸ナトリウム溶液および水で２回洗浄し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、かつ次に減圧下で濃縮し、かつ残留物（５．６ｇ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解させ、かつ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３．４ｍｌを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、かつ次に４Ｎ塩酸溶液６．７ｍｌで中和し、かつ有機溶剤を減圧下で蒸留した。得られた無色の沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ高真空下で乾燥させた。表題化合物４．６５ｇが得られた。質量スペクトルは、２９７Ｄａで分子ピークＭＮＨ４＋を示した。
【００５２】
Ａ７．  メチル３−（４−アミノメチルフェニル）プロピオネートヒドロクロリド
メチル４−（ヒドロキシイミノメチル）シンナメート（出発材料Ａ８）５．６ｇを、メタノール１７０ｍｌと酢酸５０ｍｌの混合物中に溶解し、かつパラジウム／炭素（１０％）０．５ｇ上で４時間水素化させた。触媒を濾別し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと一緒に撹拌し、かつ次にエーテル中の塩化水素の溶液を添加した。得られた沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ減圧下で乾燥させた。表題化合物４．６５ｇが得られた。質量スペクトルは、１９４Ｄａで分子ピークＭＨ４＋を示した。
【００５３】
Ａ８．  メチル４−（ヒドロキシイミノメチル）シンナメート
メチル４−ホルミルシンナメート４．０ｇをメタノール４０ｍｌ中に溶解し、かつ次にヒドロキシルアミンヒドロクロリド１．６ｇと酢酸ナトリウム１．９ｇを連続的に添加した。この混合物を一晩撹拌し、かつ次に水３００ｍｌで希釈し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。高真空下で乾燥し、かつ酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し、表題化合物３．５６ｇが得られた。質量スペクトルは、２０６Ｄａで分子ピークＭＨ４＋を示した。
【００５４】
Ｂ１．  １，５−ビス｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−４−イル］−アミノカルボニルメチル｝−ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン
例Ａ１と同様に、ＤＭＦ１０ｍｌ中の（５−カルボニルメチル−２，６−ジオキソペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−１−イル）酢酸（出発材料Ａ２）０．５４ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．０７ｍｌＨＢＴＵ  １．６６ｇおよびベンジル４−アミノ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリネート（出発材料Ｂ２）２．１１ｇから、カラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物１．２６ｇが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ１１８５、１２０２および１２０７Ｄａで分子ピークＭＨ＋、ＭＮＨ４＋およびＭＮａ＋を示した。
【００５５】
Ｂ２．  ベンジル４−アミノ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］ピロリネート
ベンジル４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］ピロリネート（出発材料Ｂ３）６．２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解し、かつトリフェニルホスフィン３．５２ｇを少量ずつ同時に添加した。その結果、透明なガスの発生を観察することができた。室温で４時間撹拌した後、水１０ｍｌを添加し、かつこの混合物を室温で６日間撹拌した。１Ｎ  塩酸溶液１２．５ｍｌを添加し、かつ次にこの混合物を酢酸エチルで２回抽出した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３ｍｌを使用して、水相を僅かにアルカリ性にし、かつ次にこの相をエーテル／メタノール（８：２）の混合物で３回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ次に濃縮し、かつ残留物を高真空下で乾燥させた。表題化合物２．２２ｇが粘性油として得られた。質量スペクトルは、それぞれ４８２、５０４および９６２Ｄａで分子ピークＭＨ＋、ＭＮａ＋およびＭ２Ｈ＋を示した。
【００５６】
Ｂ３．  ベンジル４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］ピロリネート
例Ａ５と同様に、ＤＭＦ３０ｍｌ中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオン酸（出発材料Ａ６）３．９５ｇ、トリエチルアミン２．１６ｍｌ、ＨＢＴＵ  ５．３６ｇおよびベンジル（２Ｓ， ４Ｓ）−４−アジドプロリネート３．４８ｇから、表題化合物７．２ｇが得られた。質量スペクトルは、それぞれ５０７、５２４および１０１４Ｄａで分子ピークＭＨ＋、ＭＮＨ＋およびＭ２Ｈ＋を示した。
【００５７】
Ｃ１．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−カルボキシピロリジン−４−イル］−アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン
メタノール３０ｍｌ中の１，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−４−イル］−アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン（出発材料Ｂ１）０．９８ｇをＰｄ／Ｃ（１０％）０．１ｇ上で水素化した。反応終了後に、触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、かつ残留物をエーテルで結晶化させた。この結晶を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ減圧下で乾燥させた。表題化合物０．７９ｇが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ１００５、１０２２および１０２７Ｄａで分子ピークＭＨ＋、ＭＮＨ４＋およびＭＮａ＋を示した。
【００５８】
Ｄ１．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−シクロプロピルアミノカルボニル−ピロリジン−４−イル］−アミノ−カルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン
例Ａ１と同様に、ＤＭＦ２ｍｌ中の（５−カルボキシメチル−２，６−ジオキソペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−１−イル）酢酸（出発材料Ａ２）０．１５ｇ、トリエチルアミン０．２ｍｌ、ＨＢＴＵ  ０．３２４ｇおよび４−アミノ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンシクロプロリルアミド（出発材料Ｄ２）０．５ｇから、カラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール９：１）の後に、表題化合物０．１３５ｇが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ１０８３および１１０５Ｄａで分子ピークＭＨ＋およびＭＮａ＋を示した。
【００５９】
Ｄ２．  ４−アミノ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンシクロプロピルアミド
例Ａ４と同様に、４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンシクロプロピルアミド（出発材料Ｄ３）１．８ｇを、メタノール２０ｍｌ中のＰｄ／Ｃ（１０％）０．２ｇ上で水素化させて、表題化合物１．５ｇが得られた。
【００６０】
Ｄ３．  ４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンシクロプロピルアミド
例Ａ５と同様に、ＤＭＦ１０ｍｌ中の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオン酸（出発化合物Ａ６）１．０ｇ、トリエチルアミン１．５ｍｌ、ＨＢＴＵ  １．６４ｇおよび（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドプロリン−シクロプロピルアミド１．２１ｇから、表題化合物１．９４ｇが得られた。質量スペクトルは、それぞれ４５７および４７９Ｄａで分子ピークＭＨ＋およびＭＮａ＋を示した。
【００６１】
Ｅ１．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルフェニル）プロピオニル）−２−アミノカルボニル−ピロリジン−４−イル］−アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン
例Ａ１と同様に、ＤＭＦ３ｍｌ中の（５−カルボキシメチル−２，６−ジオキソペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−１−イル）酢酸（出発材料Ａ２）０．２７７ｇ、トリエチルアミン０．３４ｍｌ、ＨＢＴＵ  ０．８１４ｇおよび４−アミノ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンアミド（出発材料Ｅ２）０．８４ｇから、カラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール８５：１５）の後に、表題化合物０．３４ｇが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ１００３および１０２５Ｄａで分子ピークＭＨ＋およびＭＮａ＋を示した。
【００６２】
Ｅ２．  ４−アミノ−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンアミド
例Ａ４と同様に、４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンアミド（出発材料Ｅ３）１．０５ｇを、メタノール２０ｍｌ中のＰｄ／Ｃ（１０％）０．１ｇ上で水素化して、表題化合物０．９２ｇが得られた。質量スペクトルは、３９１Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示した。
【００６３】
Ｅ３．  ４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリンアミド
４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリン（出発材料Ｅ４）１．７３ｇを、ＤＭＦ２０ｍｌ中に溶解させ、かつトリエチルアミン０．８６ｍｌおよびＴＯＴＵ（ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）１．３６ｇを撹拌しながら連続的に添加した。１０分後に、メタノール（２Ｍ）中のＮＨ３溶液８．３ｍｌを添加し、かつこの混合物を室温で１時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加し、相を分離した。有機相をそれぞれ１回ずつ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム（トルエン／アセトン１：１）上でクロマトグラフィー処理した。クロマトグラフィ的に純粋なフラクションの濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物１．１５ｇが無色の凝固泡として得られた。質量スペクトルは、それぞれ４１７および４３４Ｄａで分子ピークＭＨ＋およびＭＮＨ４＋を示した。
【００６４】
Ｅ４．  ４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリン
４−アジド−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル）プロピオニル］プロリネート（出発材料Ａ５）２．０９ｇを、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解し、かつ次に１Ｎ  ＮａＯＨ溶液５．８１ｍｌを添加した。混合物を一晩撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液５．８１ｍｌを添加し、かつ次にこの混合物を約３０ｍｌの水で希釈し、かつ酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ乾燥するまで蒸発させた。表題化合物１．８４ｇが無色の凝固泡として得られた。質量スペクトルは、それぞれ４１８と４４０Ｄａで分子ピークＭＨ＋とＭＮａ＋を示した。
【００６５】
Ｆ１．  １，５−ビス−｛Ｎ，Ｎ’−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキサノイル）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−４−イル］−アミノカルボニルメチル｝ペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−２，６−ジオン
例Ａ１と同様に、ＤＭＦ５ｍｌ中の（５−カルボキシメチル−２，６−ジオキソペルヒドロ−１，５−ジアゾシン−１−イル）酢酸（出発材料Ａ２）０．１７３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．３４ｍｌ、ＨＢＴＵ  ０．５３ｇおよびメチル４−アミノ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル）プロリネート（出発材料Ｆ２）０．５１５ｇから、カラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール９４：６）の後に、表題化合物０．４２ｇが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ９８９と１０１１Ｄａで分子ピークＭＨ＋とＭＮａ＋を示した。
【００６６】
Ｆ２．  メチル４−アミノ−１−｛４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキサノイル）プロリネート
例Ａ４と同様に、メチル４−アジド−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル）プロリネート（出発材料Ｆ３）５．０ｇを、メタノール１６０ｍｌ中のＰｄ／Ｃ（１０％）０．４ｇ上で水素化して、表題化合物４．１７ｇが事実上無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、３８４Ｄａで分子ピークＭＨ＋を示した。
【００６７】
Ｆ３．  メチル４−アジド−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル）プロリネート
例Ａ５と同様に、ＤＭＦ７０ｍｌ中の４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸３．７ｇ、トリエチルアミン４．２１ｍｌ、ＨＢＴＵ  ５．４６ｇおよびメチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジドプロリネートヒドロクロリド２．９７ｇから、表題化合物５．０３ｇが得られた。質量スペクトルは、それぞれ４１０および４３２Ｄａで分子ピークＭＨ＋およびＭＮａ＋を示した。
【００６８】
商業的利用：
トリプターゼインヒビターとして、本発明の化合物は商業的に利用可能にする有効な薬理学的特性を有する。ヒトのトリプターゼは、ヒトの肥満細胞中の主要タンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは８種類の関連深い酵素を含む（α１、α２，β１ａ、β１ｂ、β２、β３、ｍＭＣＰ−７−様−１、ｍＭＣＰ−７−様−２；８５〜９９％配列相同性）（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８４ （１９８９）１１８８〜１１９５； Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８６ （１９９０） ８６４〜８７０； Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ＵＳＡ ８７（１９９０）３８１１〜３８１５； Ｐａｌｌａｏｒｏ ｅｔ ａｌ ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４ （１９９９） ３３５５〜３３６２ページ参照）。しかし、β−トリプターゼ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９６ （１９９５） ２７０２〜２７１０； Ｓａｋａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ９７ （１９９６） ９８８〜９９５ページ）だけは、細胞内で活性化され、かつ触媒活性の形で分泌顆粒中に貯蔵されている。例えばトリプシンまたはキモトリプシン等の他の公知のセリンプロテアーゼと比較して、トリプターゼは、幾つかの特殊な性質を有する（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ． ２４４ （１９９４） ８８〜１００ページ； Ｇ．Ｈ． Ｃａｕｇｈｅｙ， ” Ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ”． Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９５）。ヒトの組織由来のトリプターゼは、非共有結合した四分割構造を有し、これはヘパリンまたはタンパク質分解活性を有する他のプロテオグリカンにより安定化されなくてはならない。肥満細胞が活性化される際、例えば、ヒスタミンおよびプロテオグリカン等の他の炎症メディエーターと一緒にトリプターゼが放出される。それゆえ、第一に、このような疾患において肥満細胞が重要であること、第二に、このような疾患の多くでトリプターゼ濃度の上昇が見られることから、トリプターゼが種々の障害、特にアレルギーおよび炎症性疾患において重要な役割を果たしていると考えられる。従って、トリプターゼは特に以下の疾患に関与する：様々な起始（例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ）由来の急性および慢性（特に炎症性およびアレルギー−誘導性）の気道の疾患；間質性肺疾患；気道の上部（咽頭、鼻）および隣接領域（例えば鼻上脈洞、結膜）におけるアレルギー反応に基づく疾患、例えばアレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎；関節炎型の疾患（例えばリウマチ様関節炎）；自己免疫疾患、例えば多発性硬化症；さらに神経性炎、細動脈硬化症および癌；さらには歯周炎、アナフィラキシー、間隙性膀胱炎、皮膚炎、乾癬、硬皮症／全身性硬化症、炎症性の胃腸疾患（クローン病、炎症性腸疾患）等である。特に、トリプターゼは喘息の病因に直接に関係すると考えられる（Ｃａｕｇｈｅｙ， Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １６（１９９７）， ６２��〜６２８； Ｒ． Ｔａｎａｋａ， ” Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｒｙｐｔａｓｅ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ” ｉｎ： Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， ＩＢＣ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ， １９７９， Ｃｈａｐｔｅｒ ３．３．１−３．３．２３）。
【００６９】
本発明の別の課題は、疾患、特に前記疾患の治療および／または予防に使用するための本発明の化合物に関する。
【００７０】
本発明は同様に、前記疾患の治療および／または予防のために使用される医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【００７１】
本願発明の化合物を１種類以上含有する前記疾患の治療および／または予防のための医薬品も、本願発明の課題である。
【００７２】
医薬品は、自体公知および当業者に周知の方法で製造される。医薬品として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、単独でまたは好適な製剤学的付形剤と組合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、貼布剤、乳化剤、懸濁剤、ゲルまたは溶液の形態において使用され、活性化合物の含有量は有利に０．１〜９５％である。
【００７３】
当業者はその専門知識から、所望の製剤学的配合物に好適な付形剤に通じている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基質および他の活性化合物付形剤に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤を使用することもできる。
【００７４】
気道の疾患の治療のために、本発明の化合物もまた、有利に吸入により、好ましくはエーロゾルの形で、０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する固体、液体または混合組成物のエーロゾル粒子を用いて投与される。
【００７５】
エーロゾルは、例えば、圧力駆動ノズル噴霧器または超音波噴霧器を用いて、しかし有利には、促進薬ガス駆動計量供給エーロゾルを用いるか、または吸入カプセルからの微粉化活性化合物の促進薬不含使用により、製造することができる。
【００７６】
使用される吸入系に応じて、投与形は、活性化合物に加えて、必要な付形剤物質、例えば、噴射剤（例えば計量供給されたエーロゾルの場合のＦｒｉｇｅｎ）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、矯味矯臭剤、フィラー（例えば粉末吸入器の場合のラクトース）、適切な場合には、別の活性化合物を含有する。
【００７７】
吸入の目的のために、患者に出来るだけ適切な吸入法を使用し、最適な粒度のエーロゾルを生成かつ投与できる大量の装置を使用することができる。装置（スペーサー、増量剤）および洋梨状のコンテナ（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）およびＶｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））および計量供給されたエアロゾル用の自動スプレーパフ・リリーサー（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））の使用に加えて、特に粉末吸入器の場合、いくつかの工業用溶液が利用可能（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）またはヨーロッパ特許明細書ＥＰ ０５０５３２１に記載されている吸入器）であり、この工業用溶液を使用して、活性化合物の最適投与を達成することができる。
【００７８】
皮膚病の治療に関して、本発明の化合物は、特に局所投与に好適な医薬品の形で使用される。医薬品の製造に関して、本発明の化合物（＝活性化合物）を有利に好適な製剤学的付形剤と混合し、さらに好適な製剤学的配合物へと加工する。挙げることのできる好適な製剤学的配合物は、例えば、粉剤、乳化剤、懸濁剤、噴霧剤、油、軟膏、油脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶剤である。
【００７９】
本発明の医薬品は、自体公知の方法で製造される。全身性の治療（経口または静脈投与）の場合の活性化合物の用量は、１日に１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇである。
【００８０】
生物学的調査
肥満細胞トリプターゼについて記載される病態生理学的効果は、プロテアーゼの酵素活性により直接誘起される。従って、トリプターゼの酵素活性を阻害するインヒビターにより減少または遮断される。標的プロテアーゼに対する可逆的インヒビターの親和性の好ましい尺度は、酵素−インヒビター複合体の平衡解離定数Ｋｉである。このＫｉ値は色素産生ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質または蛍光源ペプチド−アミノメチルクマリン基質のトリプターゼ−誘導性の開裂におけるインヒビターの効果により決定できる。
【００８１】
方法
トリプターゼ−インヒビター複合体の解離定数は、ビース（Ｂｉｅｔｈ）の一般的試案（Ｂｉｅｔｈ ＪＧ， Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｋｉｎｅｔｉｃ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， Ｂｕｌｌ． Ｅｕｒｏｐ． Ｐｈｓｉｏｐａｔｈ． Ｒｅｓｐ． １６： １８３〜１９５， １９８０）およびゾンメルホフ等の方法（Ｓｏｍｍｅｒｈｏｆｆ ＣＰ ｅｔ ａｌ．， Ａ Ｋａｚａｌ − ｔｙｐｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｔｒｙｐｔａｓｅ： Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｌｅｅｃｈ Ｈｉｒｕｄｏ ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ， ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｈｏｐｐｅ − Ｓｅｙｌｅｒ ３７５： ６８５〜６９４， １９９４）による平衡条件下に測定される。
【００８２】
ヒトトリプターゼは肺組織から単離されるかまたは組換えにより製造される；滴定により測定されるプロテアーゼの比活性は、通常は理論値の８５％を上回る。プロテアーゼを安定化するヘパリン（０．１〜５０μｇ／ｍｌ）の存在で、インヒビターの量を増加させながら、一定量のトリプターゼをインキュベートする。反応パートナー間で平衡が形成された後に、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質ｔｏｓ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ａｒｇ−ｐＮＡの添加後の残留酵素活性を測定し、かつ後者の分解を４０５ｎｍで３分間モニターする。また、残留酵素活性は、蛍光原基質を用いて測定することもできる。引き続き、見かけの解離定数Ｋｉａｐｐ（すなわち基質の存在）を、非線形回帰を利用して、可逆的インヒビターの一般式に酵素割合を適応させることにより測定する（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＪＦ， Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ − ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｉｇｈｔ − ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １８５， ２６９〜２８６，１９６９）：
Ｖ１／Ｖ０＝１−｛Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｋｉａｐｐ−［（Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｋｉａｐｐ）２−４ＥｔＩｔ］ １／２｝／２Ｅｔ
ここで、Ｖ１およびＶ０は、それぞれインヒビターの存在および不在の割合であり、かつＥｔおよびＩｔはそれぞれトリプターゼおよびインヒビターの濃度である。
【００８３】
本発明の化合物について測定された見かけの解離定数を、表Ａに示す。その際、化合物の番号は、実施例の化合物の番号に一致する［ｐＫｉａｐｐ＝−ｌｏｇＫｉａｐｐ（ｍｏｌ／ｌ）］。
【００８４】
【表１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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