(57)【要約】ある種の新規な４−置換ピペリジン化合物は、ヒトメラノコルチン受容体の作働薬であり、特にヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖尿病、勃起不全および女性性的機能不全のような性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に対して応答性の疾患および障害の治療、管理または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2004506687.tif 000086
［式中、
Ｑは
【化２】
2004506687.tif 000087
であり；
Ｃｙは
アリール、
５員または６員のヘテロアリール、
５員または６員のヘテロシクリル、および
５〜７員のカルボシクリル
からなる群から選択され；
ＣｙはＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
ＡはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ７またはＣＨ２であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｒは１、２または３であり；
Ｒ１は
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨＲ７）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨＲ７）ｎアリールおよび
（ＣＨＲ７）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルおよび
（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され；
各Ｒ３は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ１−１０アルキルおよび
Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
あるいはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員環を形成しており；
上記においてアルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒ７は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ８基がそれらが結合している原子と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）（Ｒ８）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリルおよび
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている。］
【請求項２】
Ｃｙが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピペリジンおよびシクロヘキサンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃｙが、ベンゼンまたはシクロヘキサンである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ（Ｒ７）−アリールまたはＣＨ（Ｒ７）−ヘテロアリールであり、その場合にアリールおよびヘテロアリールは１個もしくは２個のＲ６基で場合により置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されていてるベンジルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が４−クロロベンジル、４−フルオロベンジルまたは４−メトキシベンジルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨまたはＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８であり；アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ６から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；ヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから選択される１〜３個の基で場合により置換されており；（ＣＨ２）ｎ基は、Ｒ７、ハロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｎ（Ｒ７）２およびＯＲ７から選択される１〜３個の基で場合により置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）であり；ヘテロアリールは、Ｒ６から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；ヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから選択される１〜３個の基で場合により置換されており；Ｒ８はそれぞれ、Ｈならびに場合によりＯＲ７、ＳＲ７またはＮ（Ｒ７）２で置換されているＣ１−６アルキルから独立に選択され；あるいは２個のＲ７基がそれらが結合している窒素と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を場合により有している５員または６員の環を形成している請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ６から選択される１〜３個の基で場合により置換されており；（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ６およびオキソから選択される１〜３個の基で場合により置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、未置換であるかＲ６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されているシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、フェニル又はＣ１−６アルキルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＹがシクロヘキシルまたはＣ１−６アルキルであり；そのシクロヘキシル基およびアルキル基は、未置換であるかＲ６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2004506687.tif 000088
［式中、
Ｃｙはフェニルまたはシクロヘキシルであり；
ＣｙはＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
ｎは１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６アルキルおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
各Ｒ３は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
から独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、
水素、
Ｃ１−６アルキルおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
あるいはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員環を形成しており；
上記においてアルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒ７は、
水素、
Ｃ１−８アルキルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
アリール、
ヘテロアリールおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ８基がそれらが結合している原子と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）（Ｒ８）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリールおよび
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。］
【請求項１５】
＊印を施した炭素原子がＲ配置を有する請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘは下記のものからなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【化４】
2004506687.tif 000089
2004506687.tif 000090
2004506687.tif 000091
2004506687.tif 000092
【請求項１７】
下記のものからなる群から選択される請求項１６に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2004506687.tif 000093
2004506687.tif 000094
2004506687.tif 000095
2004506687.tif 000096
2004506687.tif 000097
2004506687.tif 000098
2004506687.tif 000099
2004506687.tif 000100
2004506687.tif 000101
2004506687.tif 000102
2004506687.tif 000103
2004506687.tif 000104
2004506687.tif 000105
2004506687.tif 000106
【請求項１８】
下記式Ｉｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2004506687.tif 000107
［式中、
Ｃｙはフェニルまたはシクロヘキシルであり；
ＣｙはＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
ｎは１または２であり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６アルキルおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
各Ｒ３は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
から独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、
水素、
Ｃ１−６アルキルおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
あるいはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員環を形成しており；
上記においてアルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒ７は、
水素、
Ｃ１−８アルキルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
アリール、
ヘテロアリールおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ８基がそれらが結合している原子と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）（Ｒ８）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリールおよび
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。］
【請求項１９】
＊印を施した炭素原子がＲ配置を有する請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが下記のものからなる群から選択される請求項１８に記載の化合物。
【化７】
2004506687.tif 000108
2004506687.tif 000109
2004506687.tif 000110
2004506687.tif 000111
【請求項２１】
下記のものからなる群から選択される請求項２０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
2004506687.tif 000112
2004506687.tif 000113
2004506687.tif 000114
2004506687.tif 000115
【請求項２２】
処置を必要とする患者でのメラノコルチン受容体活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２３】
処置を必要とする患者での肥満の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２４】
処置を必要とする患者での糖尿病の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２５】
処置を必要とする患者での男性または女性性的機能不全の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２６】
処置を必要とする患者での勃起不全の治療または予防方法であって、前記患者に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、金属イオン封鎖コレステロール降下剤、β３アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ拮抗薬、Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン受容体拮抗薬およびドーパミン作働薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
処置を必要とする患者における勃起不全の治療方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項２８に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、ピペリジン誘導体、それの合成およびそれのメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作働薬としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬であることで、肥満、糖尿病、ならびに男性および／または女性の性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療において有用である。
【０００２】
（背景技術）
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド類は、食物摂取に影響することが知られている。いくつかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（そのうちのいくつかは脳で発現される）のＧ−蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという認識を裏付けている。肥満抑制の標的とすることができる具体的な１種類のＭＣ−Ｒが確認されているわけではないが、ＭＣ−４Ｒ信号伝達が摂取行動において重要であることを示す証拠が示されている（Ｓ． Ｑ． Ｇｉｒａｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，″Ｆｅｅｄｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ，″Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ８０ ： ３０２−３０６ （１９９８））。
【０００３】
肥満におけるＭＣ−Ｒ類の関与を示す証拠には、ｉ）異所的にＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒの拮抗薬を発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、それら３種類のＭＣ−Ｒの作用の遮断が過食症および代謝障害を生じ得ることを示していること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｄ． Ｈｕｓｚａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ８８ ： １３１−１４１ （１９９７））が、アグーチマウスの表現型を反復し、それらのマウスが肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において心室内注射（ＩＣＶ）した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がいくつかの動物飼料飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）で飼料摂取を低下させ、ＩＣＶ注射ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよび４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がその効果を逆転させて、過食症を誘発し得ること；ｉｖ）ズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）肥満ラットに対するα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内投与が、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって飼料摂取および体重増を低下させることが報告されていること（Ｉ． Ｃｏｒｃｏｓ ｅｔ ａｌ．，″ＨＰ２２８ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙ ｒａｔｓ，″Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｂｓｔｒａｃｔｓ， ２３ ： ６７３ （１９９７））などがある。
【０００４】
そうして５種類の異なるＭＣ−Ｒが確認されており、それらは異なる組織で発現される。ＭＣ−１Ｒは最初に、チロシナーゼ制御を介してフェオメラニンからオイメラニンへの変換を制御することで毛色に影響する、延長（Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）座での機能突然変異の優性取得を特徴とするものであった。ＭＣ−１Ｒは主として、メラニン細胞で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体を代表する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤で発現され、食物摂取および熱発生の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳で独特の発現をされ、その失活が肥満を引き起こすことが明らかになった（Ａ． Ｋａｓｋ， ｅｔ ａｌ．，″Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＨＳ０１４） ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｆｒｅｅ−ｆｅｅｄｉｎｇ ｒａｔｓ，″Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２４５ ： ９０−９３ （１９９８））。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織で発現される。脳でも低レベルの発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下が明らかになっている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ９１ ： ７８９−７９８ （１９９７））。
【０００５】
勃起不全は、性交を奏功させるだけの陰茎勃起を得ることができない医学的状態を指す。「インポテンツ」という用語が、この一般的な状態を説明するのに用いられる場合が多い。世界中で約１億４０００万人の男性、そして国立衛生研究所の研究によれば約３０００万人の米国男性がインポテンツまたは勃起不全を患っている。後者の数字は、２０００年までに４７００万人に増えている可能性があると推定されている。勃起不全は、器官的または心因的原因によって生じ得るものであり、そのような症例の約２０％が純粋に心因的なものが発端となっている。勃起不全は、４０歳で４０％から、７５歳で６７％と増加し、５０歳を超えた男性の７５％強を占める。この状態の発生頻度は高いにも拘わらず、注入療法、陰茎補綴具埋込および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が一様に不愉快なものであったことから、治療を受けているのはごく少数の患者である［考察については、″ＡＢＣ ｏｆ ｓｅｘｕａｌ ｈｅａｌｔｈ−ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，″Ｂｒｉｔ． Ｍｅｄ． Ｊ． ３１８ ： ３８７−３９０ （１９９９）参照）。最近になってやっとより実行可能性の高い治療法が利用できるようになり、特に例えばバイアグラ（登録商標）の商品名でファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）が販売しているクエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）などの経口活性薬剤がある（″Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｅｒｅｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ″， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ ９： １６８９−１６９６ （１９９９）参照）。シルデナフィルは、サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼアイソ酵素であるＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）の選択的阻害薬である［Ｒ． Ｂ． Ｍｏｒｅｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， ″Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ： Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ Ｔｙｐｅ ５ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｐｕｓ Ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｃｅｌｌｓ，″Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， ６２ ： ３０９−３１８ （１９９８）参照）。バイアグラが上市される以前では、勃起不全を患う患者で治療を受けていたのは１０％未満であった。シルデナフィルは、女性性的機能不全の治療用にも診療所で評価を受けつつある。
【０００６】
勃起不全の経口治療用でのバイアグラ（登録商標）の規制当局による承認によって、さらに有効な勃起不全の治療方法の発見に向けた研究に拍車がかかった。いくつかの別の選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害薬が臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４２は、恐らく特性が改善されたファイザーからのシルデナフィルの予備薬剤である。ＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ社）は、シルデナフィルよりＰＤＥ−ＶＩと比較したＰＤＥ−Ｖに関する選択性が高いと訴求されている。他のＰＤＥ−Ｖ阻害薬には、持田製薬からのＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８、ならびにエーザイからのＥ−４０１０などがある。
【０００７】
勃起不全の治療に対する他の薬理的手法についても報告がある［例えば、″Ｌａｔｅｓｔ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，″Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ， ９ ： ５７２−５７５ （１９９６） ； ″Ｏｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，″Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ， ７ ： ３４９−３５３ （１９９７）参照］。ゾナゲン社（Ｚｏｎａｇｅｎ）が臨床開発中の製品は、バソマックス（Ｖａｓｏｍａｘ；登録商標）の商品名でのα−アドレナリン受容体拮抗薬であるフェントラミンメシレートの経口製剤である。バソマックス（登録商標）は、女性性的機能不全の治療についても評価を受けつつある。
【０００８】
勃起不全の治療薬は、末梢神経または中枢神経のいずれかに作用する。その薬剤は、事前の刺激に対して性的応答を「開始する」か、性的応答を「促進する」かに従っても分類される［考察については、″Ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ： Ａｎ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ Ｉｍｐｅｒａｔｉｖｅ，″Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．， ９ ： １１５−１２１ （１９９７）参照］。シルデナフィルおよびフェントラミンは末梢神経で作用し、性的刺激に対する性的応答の「増強剤」または「促進剤」と考えられるが、シルデナフィルは軽度の器官性および心因性の両方の勃起不全において有効であるように思われる。シルデナフィルは、経口投与から３０〜６０分後に作用開始し、その効果が約４時間持続するが、フェントラミンは開始までに５〜３０分間を要し、期間は２時間である。シルデナフィルは大多数の患者において有効であるが、その化合物が所望の効果を示すには比較的長い時間を要する。シルデナフィルと比較して相対的に速効性のフェントラミンは効果が低いように思われ、作用期間が短いように思われる。経口シルデナフィルは、それを服用する男性の約７０％で有効であるが、フェントラミンで十分な応答が認められるのは患者のうちの３５〜４０％でしかない。いずれの化合物も、効力を発揮するには性的刺激が必要である。シルデナフィルは、一酸化窒素の平滑筋弛緩効果を促進することで、全身循環における血流を間接的に増加させることから、不安定性の心臓状態または心血管疾患の患者、特に狭心症治療のためにニトログリセリンなどの硝酸化合物を服用している患者にはその薬剤は禁忌である。シルデナフィルの臨床使用に関連する他の有害効果には、頭痛、潮紅、消化不良および「異常視力」などがあり、後者は、網膜で濃縮されているサイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼであるＶＩ型ホスホジエステラーゼイソ酵素（ＰＤＥ−ＶＩ）の阻害の結果である。「異常視力」とは、視覚への軽度かつ一過性の「青みがかった」着色と定義されるが、光に対する感受性亢進またはかすみ目もある。
【０００９】
合成メラノコルチン受容体作働薬（メラノトロピック（ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ）ペプチド）は、心因性勃起不全の男性において勃起を生じさせることが認められている［Ｈ． Ｗｅｓｓｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，″Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｎ Ｗｉｔｈ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ： Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ Ｓｔｕｄｙ，″Ｊ． Ｕｒｏｌ．， １６０ ： ３８９−３９３ （１９９８） ； Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ， Ｊｕｎｅ １４−１９， １９９７ （Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ ＴＮ）参照］。脳のメラノコルチン受容体の活性化が、性的刺激の正常な刺激を生じるように思われる。上記の試験では、中枢作用性α−メラニン細胞刺激ホルモン類縁体であるメラノタン（ｍｅｌａｎｏｔａｎ）−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）が、心因性勃起不全の男性に対して筋肉注射または皮下注射した場合に、アポモルヒネで得られる結果と同様、７５％の応答率を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチドであるＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２であり、α−ＭＳＨおよび副腎皮質刺激ホルモンに共通するがラクタム架橋を有する４〜１０個のメラノコルチン受容体結合領域を有する。それは非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬である（Ｄｏｒｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｖｏｌ． ５８， １７７７−１７８４， １９９６）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（エレクチド（Ｅｒｅｃｔｉｄｅ；登録商標）が現在、非陰茎皮下注射製剤として、パラチン・テクノロジーズ社（Ｐａｌａｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）およびテラテク社（ＴｈｅｒａＴｅｃｈ， Ｉｎｃ．）によって臨床開発中である。それは性的応答の「開始剤」であると考えられている。この薬剤による勃起開始までの時間は比較的短く（１０〜２０分）、作用期間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩで認められる有害反応には、吐き気、潮紅、食欲減退、伸張およびあくびなどがあり、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果である可能性がある。ＭＴ−ＩＩは、経口経路で投与した場合に全身循環中に吸収されないことから、皮下経路、静脈経路または筋肉経路などの非経口経路で投与しなければならない。心因性勃起不全治療のためのメラノトロピックペプチド類の組成物および方法が、コンペティティブ・テクノロジーズ（Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に譲渡された米国特許第５５７６２９０号に開示されている。メラノトロピックペプチドを用いた女性における性的応答の刺激方法が、米国特許第６０５１５５５号に開示されている。
【００１０】
一連のスピロピペリジン誘導体が、メラノコルチン受容体の作働薬としてＷＯ　９９／６４００２（１９９９年１２月１６日公開）に開示されており、それにより、肥満、糖尿病ならびに勃起不全および女性性的機能不全などの性的機能不全のような疾患および障害の治療において有用である。
【００１１】
上記の各種薬剤の未解決の欠点のため、心因性および／または器官性の勃起不全を患う個人を治療するための改善された方法および組成物が、医薬業界では現在もなお必要とされている。そのような方法は、現在利用可能な薬剤と比較して、広い利用可能性、高い簡便性および服用遵守の容易さ、短い作用開始時間、妥当に長い作用期間、ほとんど禁忌のない最小限の副作用を有するものでなければならない。
【００１２】
従って本発明の目的は、メラノコルチン受容体作働薬であることで、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全の治療において有用である化合物を提供することにある。
【００１３】
本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作働薬である化合物を提供することにある。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、メラノコルチン受容体作働薬である化合物を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする患者においてメラノコルチン受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、肥満、糖尿病、ならびに男性および／または女性の性的機能不全の治療または予防に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、勃起不全の治療または予防用の化合物および医薬組成物を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全の治療または予防方法を提供することにある。
【００１９】
上記および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【００２０】
（発明の開示）
本発明は、下記構造式Ｉの新規な４−置換ピペリジンに関する。
【００２１】
【化９】
2004506687.tif 000002
【００２２】
式中、
Ｑは下記のものである。
【００２３】
【化１０】
2004506687.tif 000003
【００２４】
これらのピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作働薬として有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作働薬として特に有効である。従ってこれらは、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全、特に男性の勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防において有用である。
【００２５】
本発明はさらに、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、処置を必要とする患者でのメラノコルチン受容体活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法に関する。
【００２７】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全の治療または予防方法に関する。
【００２８】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による勃起不全の治療方法に関する。
【００２９】
本発明はさらに、勃起不全状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる、勃起不全の治療方法に関する。
【００３０】
本発明はさらに、肥満状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる、肥満の治療または予防方法に関する。
【００３１】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、メラノコルチン受容体作働薬として、特に選択的ＭＣ−４Ｒ作働薬として有用な４−置換ピペリジンに関する。代表的な本発明の化合物は、下記構造式（Ｉ）によって表されるか、それの製薬上許容される塩である。
【００３２】
【化１１】
2004506687.tif 000004
【００３３】
式中、
Ｑは
【００３４】
【化１２】
2004506687.tif 000005
であり；
Ｃｙは
アリール、
５員または６員のヘテロアリール、
５員または６員のヘテロシクリル、および
５〜７員のカルボシクリル
からなる群から選択され；
ＣｙはＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
ＡはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ７またはＣＨ２であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
ｒは１、２または３であり；
Ｒ１は
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨＲ７）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨＲ７）ｎアリールおよび
（ＣＨＲ７）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルおよび
（ＣＨ２）ｎ−アリール
からなる群から選択され；
各Ｒ３は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
から選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、
水素、
Ｃ１−１０アルキルおよび
Ｃ３−８シクロアルキル
からなる群から選択され；
あるいはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員環を形成しており；
上記においてアルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒ７は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、シクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ８基がそれらが結合している原子と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）（Ｒ８）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリルおよび
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合によりＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。
【００３５】
式Ｉの化合物の１実施形態においてＣｙは、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピペリジンおよびシクロヘキサンからなる群から選択される。この実施形態の１群においてＣｙは、ベンゼンまたはシクロヘキサンである。その群の１小群において、Ｃｙはベンゼンである。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ（Ｒ７）−アリールまたはＣＨ（Ｒ７）−ヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは場合により１個もしくは２個のＲ６基で置換されている。この実施形態の１群では、Ｒ１は場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される１個もしくは２個の基で置換されているベンジルである。この群の１小群では、Ｒ１は４−クロロベンジル、４−フルオロベンジルまたは４−メトキシベンジルである。
【００３６】
式Ｉの化合物の第３の実施形態において、Ｒ２はＨまたはＣＨ３である。
【００３７】
式Ｉの化合物の第４の実施形態において、Ｘは（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８または（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８であり；アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；ヘテロシクリルは、場合によりＲ６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；（ＣＨ２）ｎ基は、場合によりＲ７、ハロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、Ｎ（Ｒ７）２およびＯＲ７から選択される１〜３個の基で置換されている。この実施形態の１群において、ＸはＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）であり；ヘテロアリールは、場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；ヘテロシクリルは、場合によりＲ６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されており；Ｒ８はそれぞれ、Ｈならびに場合によりＯＲ７、ＳＲ７またはＮ（Ｒ７）２で置換されているＣ１−６アルキルから独立に選択され；あるいは２個のＲ７基がそれらが結合している窒素と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を有する５員または６員の環を形成している。この群の１小群においてヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルからなる群から選択される。
【００３８】
式Ｉの化合物の第５の実施形態においてＹは、Ｃ１−８アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎ−アリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールであり；アリールおよびヘテロアリールは、場合によりＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；（ＣＨ２）ｎ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、場合によりＲ６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている。この実施形態の１群においてＹは、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、フェニルあるいは未置換であるかＲ６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されているＣ１−６アルキルである。この群の１小群において、ＹはシクロヘキシルまたはＣ１−６アルキルであり；そのシクロヘキシル基およびアルキル基は未置換であるかＲ６およびオキソから選択される１〜３個の基で置換されている。
【００３９】
式Ｉの化合物の第６の実施形態において、ｑは１であり、ｐは０、１または２である。この実施形態の１群において、ｐおよびｑはいずれも１である。
【００４０】
さらに別の実施形態では、下記式Ｉａの化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【００４１】
【化１３】
2004506687.tif 000006
【００４２】
式中、
Ｃｙはフェニルまたはシクロヘキシルであり；
ＣｙはＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
ｎは０または１であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６アルキルおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
各Ｒ３は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
から独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、
水素、
Ｃ１−６アルキルおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
あるいはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員環を形成しており；
上記においてアルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒ７は、
水素、
Ｃ１−８アルキルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
アリール、
ヘテロアリールおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ８基がそれらが結合している原子と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）（Ｒ８）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリールおよび
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。
【００４３】
式Ｉａの化合物の１実施形態において、＊印を施した炭素原子はＲ配置を有する。
【００４４】
式Ｉａの化合物の第２の実施形態では、Ｘは下記のものからなる群から選択される。
【００４５】
【化１４】
2004506687.tif 000007
2004506687.tif 000008
2004506687.tif 000009
2004506687.tif 000010
【００４６】
式Ｉａの代表的化合物は以下のものまたはこれらの製薬上許容される塩である。
【００４７】
【化１５】
2004506687.tif 000011
2004506687.tif 000012
2004506687.tif 000013
2004506687.tif 000014
2004506687.tif 000015
2004506687.tif 000016
2004506687.tif 000017
2004506687.tif 000018
2004506687.tif 000019
2004506687.tif 000020
2004506687.tif 000021
2004506687.tif 000022
2004506687.tif 000023
【００４８】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、下記式Ｉｂの化合物またはそれの製薬上許容される塩が提供される。
【００４９】
【化１６】
2004506687.tif 000024
【００５０】
式中、
Ｃｙはフェニルまたはシクロヘキシルであり；
ＣｙはＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
ｎは１または２であり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６アルキルおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
各Ｒ３は、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
から独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、
水素、
Ｃ１−６アルキルおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
あるいはＲ４およびＲ５がそれらが結合している窒素と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員環を形成しており；
上記においてアルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−アリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
ハロ、
ＯＲ７、
ＮＨＳＯ２Ｒ７、
Ｎ（Ｒ７）２、
Ｃ≡Ｎ、
ＣＯ２Ｒ７、
Ｃ（Ｒ７）（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）２、
ＮＯ２、
ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、
Ｓ（Ｏ）ｍＲ７、
ＣＦ３および
ＯＣＦ３
からなる群から選択され；
各Ｒ７は、
水素、
Ｃ１−８アルキルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
各Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−５アルキル、
アリール、
ヘテロアリールおよび
Ｃ５−６シクロアルキル
からなる群から独立に選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ８基がそれらが結合している原子と一体となって、場合によりＯ、ＳおよびＮＲ７から選択される別のヘテロ原子を含む５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ８Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＣＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ８、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ８）（Ｒ８）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ８ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎアリールおよび
（ＣＨ２）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され；
上記においてアリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ６から選択される１〜３個の基で置換されており；アルキル、（ＣＨ２）ｎおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ６およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。
【００５１】
式Ｉｂの化合物の１実施形態において、＊印を施した炭素原子はＲ配置を有する。
【００５２】
式Ｉｂの化合物の第２の実施形態では、Ｘは下記のものからなる群から選択される。
【００５３】
【化１７】
2004506687.tif 000025
2004506687.tif 000026
2004506687.tif 000027
2004506687.tif 000028
【００５４】
式Ｉｂの代表的化合物は以下のものまたはこれらの製薬上許容される塩である。
【００５５】
【化１８】
2004506687.tif 000029
2004506687.tif 000030
2004506687.tif 000031
2004506687.tif 000032
【００５６】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作働薬として有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的作働薬として特に有効である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全、特に勃起不全、さらに詳細には男性勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防に有用である。
【００５７】
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者における肥満または糖尿病の治療または予防方法であって、前記患者に治療上もしくは予防上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５８】
本発明の別の態様は、勃起不全などの男性もしくは女性性的機能不全の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に対して、治療上もしくは予防上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５９】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
本発明のさらに別の態様は、勃起不全などの男性もしくは女性の性的機能不全の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に対して、その状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で、治療上もしくは予防上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００６１】
本願を通じて、以下の用語は下記に示した意味を有する。
【００６２】
上記のアルキル基は、直鎖または分岐の配置を有する指定の長さのアルキル基を含むものである。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【００６３】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００６４】
「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００６５】
「ヘテロアリール」という用語には、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環などがある。「５員または６員ヘテロアリール」とは単環式ヘテロ芳香環であり、その例にはチアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどがある。二環式ヘテロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
「５員または６員カルボシクリル」という用語は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの炭素原子のみを有する非芳香環を含むものである。
【００６７】
「５員および６員ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を含むものである。５員もしくは６員ヘテロシクリルの例としては、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンなどがある。
【００６８】
上記で定義された用語のある種のものは、上記式において複数回出てくることがあるが、そのような場合、各用語は他のものとは独立に定義されるものとする。そこで例えば、ＮＲ７Ｒ７はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００６９】
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、錯形成もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００７０】
「勃起不全」とは、雄哺乳動物の勃起、射精または両方の不全が関与する障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成または維持の不能、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起不全の増加は加齢に伴う場合が多く、通常は身体疾患によって、または薬剤投与の副作用として生じる。
【００７１】
メラノコルチン受容体「作働薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体の薬理応答特性を開始することができる内因性または薬剤物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」とは、通常別の生理活性薬剤によって誘発されるメラノコルチン受容体関連応答に対抗する薬剤または化合物を意味する。本発明の化合物の「作働薬」特性とは、以下に記載の機能アッセイで測定したものである。その機能アッセイは、メラノコルチン受容体拮抗薬からメラノコルチン受容体作働薬を区別するものである。
【００７２】
「結合アフィニティ」とは、生体標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し、本願の場合には式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体と結合する能力である。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定したものであり、ＩＣ５０として表している。
【００７３】
「効力」とは、作働薬が同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であっても、それが生じさせる応答において変動する相対的強度を表すものである。効力とは、薬剤が応答を生じさせることができる特性である。化合物／薬剤の特性は２つの群に分類することができ、それらを受容体と会合させる特性（結合アフィニティ）および刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、作働薬が誘発する最大応答レベルを特徴づけるのに用いられる。受容体の作働薬が全て、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連の事象からの効率によって決まる。
【００７４】
特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ５０として表現される機能的活性および「作働薬効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。
【００７５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
【００７６】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００７７】
本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体として存在することができる。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００７８】
式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。
【００７９】
別法として、一般式ＩまたはＩａの化合物のジアステレオマーは、配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００８０】
塩
医学用途の場合、本発明の化合物の塩とは、無毒性の「製薬上許容される塩」を指す。「製薬上許容される塩」という用語の範囲に包含される塩基性化合物の塩は、遊離塩基と好適な有機もしくは無機酸とを反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００８１】
本明細書で使用する場合に、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むことは明らかであろう。
【００８２】
用途
式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作働薬であることから、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５など（これらに限定されるものではない）の１以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、制御または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満（食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低下による）、糖尿病（耐糖能促進、インシュリン耐性低下による）、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全（インポテンツ、性欲減退および勃起不全など）、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉによって包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−５Ｒと比較してメラノコルチン−４受容体に対して高選択的アフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起不全などの男性および／または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用である。
【００８３】
投与および用量範囲
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。「予防上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトで予防すべき生理的もしくは医学的事象の発生を防止またはリスク低下させる医薬の量を意味する。
【００８４】
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与する。
【００８５】
使用する有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動し得る。投与法も、処置を受ける患者の種類、動物種、年齢、体重および性別に応じて選択する。そのような用量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【００８６】
「患者」という用語は、本発明のメラノコルチン受容体の投薬を受ける哺乳動物、特にはヒトを含むものである。患者への薬剤投与には、自己投与と別人による患者への投与の両方が含まれる。
【００８７】
糖尿病および／または高血糖とともにあるいは単独で肥満を治療する場合、本発明の化合物を０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００８８】
糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、最適な治療応答を得ることができる。
【００８９】
性的機能不全の治療の場合、本発明の化合物は、０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、好ましくは経口での単回投与であるいは経鼻噴霧として投与する。
【００９０】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時使用する場合、式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが包含される。別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）およびＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））などの増殖因子−活性化因子受容体α作働薬、（ｉｖ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥおよび（ｖｉｉ）甲状腺様作用剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）のようなコレステロール降下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタットまたはβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満薬；
（ｈ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２およびＷＯ９７／２０８２３に開示のものなどの神経ペプチドＹ拮抗薬（例：神経ペプチドＹ５）などの摂食行動調節剤；
（ｉ）グラクソ（Ｇｌａｘｏ）によってＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰＡＲα作働薬；
（ｊ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬；
（ｋ）フルオキセチンおよびセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）などのセロトニン再取り込み阻害薬；
（ｌ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進剤；
（ｍ）シルデナフィルおよびＩＣ−３５１などのＶ型サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；ならびにフェントラミンメシレートなどのα２−アドレナリン受容体拮抗薬およびアポモルヒネなどのドーパミン作働性化合物
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含有し、製薬上許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む製薬上許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【００９２】
その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、いずれか特定の場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質よって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００９３】
実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉの化合物を医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。その担体は、投与に望ましい剤型、例えば経口製剤または非経口製剤（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。経口製剤用組成物の製造では、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は明らかに、固体の医薬担体を用いる。所望に応じて、標準的な水系もしくは非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものでなければならない。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与することもできる。
【００９４】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【００９５】
他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的形態を変えるために存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされていても良い。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味などの香味剤を含有することができる。
【００９６】
式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は微生物成長を防止するために保存剤を含有する。
【００９７】
注射用途に好適な医薬製剤には、無菌の水系液剤または分散液ならびに無菌注射液もしくは注射分散液の即時調製のための無菌粉剤などがある。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射器注入できる程度の流動性を有するものでなければならない。それは、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００９８】
本発明の化合物の製造
本発明の式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、１９９９年１２月１６日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９９／６４００２（それの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの製薬上許容される塩の形で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の製薬上許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。
【００９９】
「標準的なペプチドカップリング条件」という表現は、ＨＯＢＴなどの触媒存在下に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味している。アミン官能基およびカルボン酸官能基用の保護基を用いて所望の反応を促進し、望ましくない反応を低減する方法は確立されている。保護基を外すのに必要な条件は、標準的な教科書に記載されている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ， ａｎｄ Ｗｕｔｓ． Ｐ． Ｇ． Ｍ．， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｉｚｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９１）。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物存在下に、接触水素化することで脱離させることができる。他の反応性であり得る官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、酢酸中臭化水素溶液での処理によって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で行う。
【０１００】
本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称
ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｂｕ：ブチル、
ｃａｌｃ．：計算値、
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル、
ｃ−ｈｅｘ：シクロヘキシル、
ｃ−ｐｅｎ：シクロペンチル、
ｃ−ｐｒｏ：シクロプロピル、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、
ｅｑ．：当量、
ＥＳＩ−ＭＳ：電子噴霧イオン−質量分析、
Ｅｔ：エチル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキサイド、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＭＣ−χＲ：メラノコルチン受容体（χは数字である）、
Ｍｅ：メチル、
ＭＦ：分子式、
Ｍｓ：メタンスルホニル、
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、
Ｐｈ：フェニル、
Ｐｈｅ：フェニルアラニン、
Ｐｒ：プロピル、
ｐｒｅｐ．：製造、
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ｒ．ｔ．：室温、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０１０１】
Ｒ４およびＲ５が水素である式Ｉの化合物は、標準的なペプチドカップリング反応条件を用いて式１の中間体を式２または３の保護アミノ酸（ＰＧは、Ｂｏｃ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、Ａｌｌｏｃなどの保護基を表す）とカップリングさせ、次に保護基ＰＧを開裂させることで、図式１に示した方法に従って製造することができる。式１〜３の中間体は、当業者に公知の方法によって、あるいは以下に説明する方法によって、市販の材料から合成される。式１の中間体の製造は、ＷＯ　００／０００００（参照によってその全内容が本明細書に組み込まれる）にも開示されている。以下のセクションは、本発明の化合物の製造で有用な式１〜３の中間体を製造する手順の例を提供するものである。理解すべき点として、試薬、溶媒および反応条件などの選択は多様であることができ、変数の選択は当業者の技術の範囲内である。
【０１０２】
【化１９】
2004506687.tif 000033
【０１０３】
Ｒ４および／またはＲ５が水素以外である式Ｉの化合物は、還元アミノ化によってアルキル基もしくは置換アルキル基を導入することで、あるいはアシル化、スルホン化または保護アミノ酸とのカップリングによって、Ｒ４およびＲ５が水素である式Ｉの化合物から製造することができる。保護アミノ酸を用いる場合、脱保護を行ってアミン官能基を遊離させる。
【０１０４】
中間体の製造：
中間体１：
【０１０５】
【化２０】
2004506687.tif 000034
【０１０６】
インデン（４．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（３．０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で０．５時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに４時間撹拌した。反応混合物を２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）に投入し、１時間高撹拌した。酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を白色固体として得た（３．４ｇ）。
【０１０７】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１０Ｈ９ＮＯ：１５９．１；実測値：１６０（Ｍ＋Ｈ）、１８２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０８】
中間体２：
【０１０９】
【化２１】
2004506687.tif 000035
【０１１０】
中間体１（３．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８．９ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物に塩化メチレン（８０ｍＬ）を加え、混合物をＨＣｌ（０．１Ｎ、３０ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色固体を得た（５．７ｇ）。
【０１１１】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ３：２５９；実測値：２８２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１２】
中間体３：
【０１１３】
【化２２】
2004506687.tif 000036
【０１１４】
中間体２（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・１水和物（０．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水系残留物を飽和硫酸水素ナトリウム溶液を加えることで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色固体を得た（０．３８ｇ）。
【０１１５】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４：２７７；実測値：３００（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１６】
中間体４：
【０１１７】
【化２３】
2004506687.tif 000037
【０１１８】
１，２−ジヒドロナフタレン（４．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（２．７ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で０．５時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに４時間撹拌した。反応混合物を２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）に投入し、１時間高撹拌した。酢酸エチルを加えた後、有機層を分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して無色油状物（４．３ｇ）を得た。それを少量のヘキサン（３ｍＬ）から結晶化して、標題化合物を白色固体として得た（３．０ｇ）。
【０１１９】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ：１７３．１；実測値：１７４（Ｍ＋Ｈ）、１９６（Ｍ＋Ｎａ）、３４７（２Ｍ＋１）、３６９（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２０】
中間体５：
【０１２１】
【化２４】
2004506687.tif 000038
【０１２２】
中間体２の製造について記載の方法と同様にして、中間体４から中間体５を製造した。
【０１２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ３：２７３．１；実測値：２９６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２４】
中間体６：
【０１２５】
【化２５】
2004506687.tif 000039
【０１２６】
中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体５から中間体６を製造した。
【０１２７】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４：２９１．２；実測値：３１４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１２８】
中間体７：
【０１２９】
【化２６】
2004506687.tif 000040
【０１３０】
窒素下にてテトラロン（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５．０ｍＬ）溶液に−７８℃で、メチルリチウム（４５．６ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に投入した。有機層を分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して褐色固体（５．４ｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに中間体８の製造に用いた。
【０１３１】
中間体８：
【０１３２】
【化２７】
2004506687.tif 000041
【０１３３】
中間体７（４．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をディーン−スタークトラップを用いることで１時間還流し、濃縮して褐色油状物を得た（４．５ｇ）。それをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（２５：１ヘキサン／酢酸エチル）、黄色油状物（３．７ｇ）を得た。
【０１３４】
中間体９：
【０１３５】
【化２８】
2004506687.tif 000042
【０１３６】
中間体８（０．２０ｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（０．３６ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）溶液を加えた。０℃で２４時間撹拌後、反応混合物を水で反応停止した。有機層を分液し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）に投入した。１５％ＫＯＨ水溶液を加えることでｐＨを７〜８に調節した。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌した。有機層を分液し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を黄色固体（８０ｍｇ）として得た。
【０１３７】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ：１８７．１；実測値：１８８（Ｍ＋Ｈ）、３７５（２Ｍ＋１）、３９７（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３８】
中間体１０：
【０１３９】
【化２９】
2004506687.tif 000043
【０１４０】
中間体９（１８０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（７７ｍｇ、１．９２４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３１４．９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。０℃で１０分間撹拌後、氷水浴を外し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｎ　ＨＣｌで反応停止した。有機層を分液し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を黄色油状物として得た（４００ｍｇ）。
【０１４１】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３：２８７；実測値：３１０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４２】
中間体１１：
【０１４３】
【化３０】
2004506687.tif 000044
【０１４４】
中間体１０（０．３３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水系残留物を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液を加えることで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して褐色固体を得た（０．３３ｇ）。
【０１４５】
ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４：３０５；実測値：３２８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４６】
中間体１２：
【０１４７】
【化３１】
2004506687.tif 000045
【０１４８】
１−ベンゾスベロン（６．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下に室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して標題化合物を白色固体（６．２ｇ）として得た。
【０１４９】
中間体１３：
【０１５０】
【化３２】
2004506687.tif 000046
【０１５１】
中間体１２（６．２ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１４５ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ディーン−スターク装置を用いることで３時間還流させ、溶媒を除去して標題化合物を褐色油状物として得た（６．０ｇ）。
【０１５２】
中間体１４：
【０１５３】
【化３３】
2004506687.tif 000047
【０１５４】
中間体１３（０．５２ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（０．９３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液を加えた。０℃で７日間撹拌後、反応混合物を水で反応停止した。有機層を分液し、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）に投入した。１５％ＫＯＨ水溶液を加えることでｐＨを７〜８に調節した。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌した。有機層を分液し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して白色固体を得た。それをヘキサンおよびエーテルから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（０．１５ｇ）。
【０１５５】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ：１８７．１；実測値：１８８（Ｍ＋Ｈ）、３７５（２Ｍ＋１）、３９７（２Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５６】
中間体１５：
【０１５７】
【化３４】
2004506687.tif 000048
【０１５８】
中間体２の製造について記載の方法と同様にして、中間体１４から中間体１５を製造した。
【０１５９】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３：２８７；実測値：３１０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６０】
中間体１６：
【０１６１】
【化３５】
2004506687.tif 000049
【０１６２】
中間体３の製造について記載の方法と同様にして、中間体１５から中間体１６を製造した。
【０１６３】
ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ４：３０５．２；実測値：３２８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６４】
中間体１７：
【０１６５】
【化３６】
2004506687.tif 000050
【０１６６】
４−シクロヘキシル４−ホルミル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン（２．５６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）および１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ディーン−スターク装置を用いることで１１時間還流させた後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸（７０ｍＬ）に溶かし、水素ガス風船雰囲気下で、酸化白金（５００ｍｇ）存在下に終夜水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して無色油状物を得た。それをメタノールに溶かし、ＮａＯＨ（５Ｎ、４ｍＬ）を加えることで塩基性とし、濃縮した。残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、２層を分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を無色油状物（２．１ｇ）として得た。
【０１６７】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２３Ｈ４２Ｎ２Ｏ３：３９４．３；実測値：３９５（Ｍ＋１）、４１７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１６８】
中間体１８：
【０１６９】
【化３７】
2004506687.tif 000051
【０１７０】
中間体１７（２．１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＡＰ（０．６５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．７６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、次にホスゲン（４．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷水浴を外し、反応混合物の室温での撹拌を終夜続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を白色固体（１．２ｇ）として得た。
【０１７１】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２４Ｈ４０Ｎ２Ｏ４：４２０．３；実測値：（Ｍ＋１）、（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１７２】
中間体１９：
【０１７３】
【化３８】
2004506687.tif 000052
【０１７４】
中間体１８（１．２ｇ）に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た（１．２ｇ）。
【０１７５】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ２：３２０．３；実測値：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
中間体２０：
【０１７７】
【化３９】
2004506687.tif 000053
【０１７８】
中間体１９（１．２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に４−メチルモルホリン（０．５６ｍＬ、５．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５００８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９７ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン（１．１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して白色固体（２．２ｇ）を得た。それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して（７：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）、白色固体（１．４５ｇ）を得た。
【０１７９】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３４Ｈ４９ＣｌＮ２Ｏ５：６０１；実測値：６０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
中間体２１：
【０１８１】
【化４０】
2004506687.tif 000054
【０１８２】
中間体１９の製造について記載の方法と同様にして、中間体２０から中間体２１を製造した。
【０１８３】
ＥＳＩ−ＭＳ計算値Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ３：５０１；実測値：５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
中間体２２：
【０１８５】
【化４１】
2004506687.tif 000055
【０１８６】
中間体１７の製造について記載の方法と同様にして、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールから中間体２２を製造した。
【０１８７】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２０Ｈ３８Ｎ２Ｏ３：３５４；実測値：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
中間体２３：
【０１８９】
【化４２】
2004506687.tif 000056
【０１９０】
中間体１８の製造について記載の方法と同様にして、中間体２２から中間体２３を製造した。
【０１９１】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４：３８０．３；実測値：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
中間体２４
【０１９３】
【化４３】
2004506687.tif 000057
【０１９４】
中間体１９の製造について記載の方法と同様にして、中間体２３から中間体２４を製造した。
【０１９５】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２：２８０．３；実測値：２８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
中間体２５：
【０１９７】
【化４４】
2004506687.tif 000058
【０１９８】
中間体２０の製造について記載の方法と同様にして、中間体２４から中間体２５を製造した。
【０１９９】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３０Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ５：５６１．３；実測値：５６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
中間体２６
【０２０１】
【化４５】
2004506687.tif 000059
【０２０２】
中間体１９の製造について記載の方法と同様にして、中間体２５から中間体２６を製造した。
【０２０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３：４６１．３；実測値：４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
中間体２７：
【０２０５】
【化４６】
2004506687.tif 000060
【０２０６】
１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（２．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温でゆっくり加えた。反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、次に冷却して０℃とした。メタノール（１２．２ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３０分間撹拌した。次に、酢酸（１．６ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濃縮して、標題化合物を無色油状物（３．０ｇ）として得た。
【０２０７】
中間体２８：
【０２０８】
【化４７】
2004506687.tif 000061
【０２０９】
中間体１７の製造について記載の方法と同様にして、中間体２７から中間体２８を製造した。
【０２１０】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２１Ｈ３８Ｎ２Ｏ３：３６６．３；実測値：３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
中間体２９：
【０２１２】
【化４８】
2004506687.tif 000062
【０２１３】
中間体２８（０．８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＭＡＰ（０．２６６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５２ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）およびホスゲン（０．６４８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、氷水浴を外し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を無色油状物（０．１３ｇ）として得た。
【０２１４】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ４：３９２；実測値：３９３（Ｍ＋１）。
【０２１５】
中間体３０：
【０２１６】
【化４９】
2004506687.tif 000063
【０２１７】
中間体１９の製造について記載の方法と同様にして、中間体２９から中間体３０を製造した。
【０２１８】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２：２９２．２；実測値：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
中間体３１：
【０２２０】
【化５０】
2004506687.tif 000064
【０２２１】
中間体２０の製造について記載の方法と同様にして、中間体３０から中間体３１を製造した。
【０２２２】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ５：５７３．３；実測値：５７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
中間体３２：
【０２２４】
【化５１】
2004506687.tif 000065
【０２２５】
中間体１９の製造について記載の方法と同様にして、中間体３１から中間体３２を製造した。
【０２２６】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ３：４７３；実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
中間体３３：
【０２２８】
【化５２】
2004506687.tif 000066
【０２２９】
モレキュラーシーブス（２ｇ）および４−メチルモルホリンＮ−オキサイド（４．４４９ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を含むアルコール（９．４１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＴＰＡＰ（１．１２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して体積を半量とし、ヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して純粋な標題化合物（９．４ｇ）を得た。
【０２３０】
中間体３４：
【０２３１】
【化５３】
2004506687.tif 000067
【０２３２】
アルデヒド（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に酢酸（５００μＬ）を加えた。ディーンスターク装置を用いて反応混合物を還流温度で８時間撹拌後、混合物を濃縮し、酢酸（３０ｍＬ）に溶かした。混合物にＰｔＯ２（５００ｍｇ）を加え、それをＨ２雰囲気下に終夜撹拌した。反応混合物に窒素を吹き込み、濾過し、濃縮して標題化合物（２ｇ）を得た。
【０２３３】
中間体３５：
【０２３４】
【化５４】
2004506687.tif 000068
【０２３５】
ＤＩＥＡ（６．９８ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．６４ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を含むアミノアルコール（４．９６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、ホスゲンのトルエン溶液（１．９３Ｍ、１０．４７ｍＬ、２０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、純粋な生成物（３．９５ｇ）を得た。
【０２３６】
中間体３６：
【０２３７】
【化５５】
2004506687.tif 000069
【０２３８】
中間体３５（３．９５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にＨＣｌの飽和ＥｔＯＡｃ溶液５ｍＬを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、溶媒を除去し、残留物をベンゼン／メタノール溶液から凍結乾燥して標題化合物（３．８５ｇ）を得た。
【０２３９】
中間体３７：
【０２４０】
【化５６】
2004506687.tif 000070
【０２４１】
Ｂｏｃ−Ｄ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２９８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．６７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、次にオキサゾリジノン中間体（１．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、希ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（１０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）、純粋な生成物２．５５ｇを得た。
【０２４２】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ４６ＣｌＮ３Ｏ５：５７５；実測値：５７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
中間体３８：
【０２４４】
【化５７】
2004506687.tif 000071
【０２４５】
中間体３７（２．５５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの飽和ＥｔＯＡｃ溶液（８ｍＬ）を加えた。溶液を２３℃で０．５時間撹拌後、混合物を濃縮し、ベンゼン／メタノールから凍結乾燥して、所望の生成物（２．４ｇ）を得た。
【０２４６】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ２６Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ３：４７５；実測値：４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
中間体３９：
【０２４８】
【化５８】
2004506687.tif 000072
【０２４９】
Ｂｏｃ−Ｄ−４−Ｆ−Ｐｈｅ（１．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１．８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２９ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．６７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびオキサゾリジノン中間体（１．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で終夜撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、希ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を脱水し、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して（８％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）、純粋な生成物（２．３４ｇ）を得た。
【０２５０】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３１Ｈ４６ＦｌＮ３Ｏ５：５５９；実測値：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
中間体４０：
【０２５２】
【化５９】
2004506687.tif 000073
【０２５３】
中間体３８の場合と同様にして、標題化合物を製造した。
【０２５４】
以下、本発明を説明するために実施例を示すが、これらはいかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０２５５】
実施例１
【０２５６】
【化６０】
2004506687.tif 000074
【０２５７】
段階Ａ
４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩（１８７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（１７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間撹拌し、濃縮し、直接クロマトグラフィーを行って（ＳｉＯ２、１９：１ＥｔＯＡｃ／メタノール）、Ｂｏｃ保護生成物１４４ｍｇを得た。
【０２５８】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ４１Ｈ５７ＦＮ４Ｏ５：７０４；実測値７０５（Ｍ＋Ｈ）、６０５（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０２５９】
段階Ｂ
段階ＡからのＢｏｃ保護中間体（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。反応液を５０℃で５分間撹拌し、混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０分間かけた４５％から６０％アセトニトリル勾配）によって精製した。２種類の生成物分画を回収し、溶媒を減圧下に除去して、白色固体としてのジアステレオマーＤ１　１１８ｍｇおよび白色固体としてのジアステレオマーＤ２　９１ｍｇを得た。
【０２６０】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｄ１の計算値：Ｃ３４Ｈ４４ＦＮ３Ｏ４：５７７；実測値５７８（Ｍ＋Ｈ）、６０１（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；５００ＭＨｚ）：５．０９８（ｍ、１Ｈ）；４．５７６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；４．５１３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）；０．２８５（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６１】
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｄ２の計算値：Ｃ３４Ｈ４４ＦＮ３Ｏ４：５７７；実測値５７８（Ｍ＋Ｈ）、６０１（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；５００ＭＨｚ）：５．０８２（ｍ、１Ｈ）；４．６６７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．６３３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）；０．３９４（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６２】
実施例２
【０２６３】
【化６１】
2004506687.tif 000075
【０２６４】
段階Ａ
中間体３（８６．５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリン（０．０４７ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４２．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８１．６ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミド中間体（１５９．３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して黄色固体（２１０ｍｇ）を得た。それを分取ＴＬＣによって精製して、黄色固体（１２０ｍｇ）を得た。
【０２６５】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ４０Ｈ５５ＣｌＮ４Ｏ５：７０６．４；実測値：７０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
段階Ｂ
段階ＡからのＢｏｃ保護中間体（１２０ｍｇ）に、４．０Ｍ　ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
【０２６７】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３５Ｈ４７ＣｌＮ４Ｏ３：６０６．４；実測値：６０７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
実施例３〜１４
【０２６９】
【化６２】
2004506687.tif 000076
【０２７０】
実施例１および２について記載の同様の２段階手順で、適切なＢｏｃ保護中間体および４−置換ピペリジニル−フェニルアラニン中間体から実施例３〜１４の化合物を製造した。
【０２７１】
これら実施例に相当する質量スペクトルデータを有するＢｏｃ保護中間体を以下の表に挙げた。
【０２７２】
【表１】
2004506687.tif 000077
【０２７３】
Ｂｏｃ保護基の開裂後の最終生成物を以下の表に挙げた。
【０２７４】
【表２】
2004506687.tif 000078
【０２７５】
実施例１４
【０２７６】
【化６３】
2004506687.tif 000079
【０２７７】
上記表からのＢｏｃ保護中間体（３０ｍｇ）に、４．０Ｍ　ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去して黄色油状物を得た。それを分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物（４ｍｇ）を得た。
【０２７８】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３７Ｈ５１ＣｌＮ４Ｏ３：６３４；実測値：６３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
【化６４】
2004506687.tif 000080
2004506687.tif 000081
【０２８０】
実施例１５
【０２８１】
【化６５】
2004506687.tif 000082
【０２８２】
段階Ａ
２５ｍＬの二頸丸底フラスコを窒素でパージし、１，４−ジヒドロ−１，４−メタノナフタレン（２−１）（０．８３６５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。クロロスルホニルイソシアネート（１．０２ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、Ｎ２下に室温で３日間撹拌した。混合物を２０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液６０ｍＬに投入し、１時間高撹拌した。酢酸エチルを加え、分液を行い、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して赤色油状物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９：１塩化メチレン−アセトン）によって精製して、２−２を白色固体（０．４５２ｇ）として得た。
【０２８３】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ：１８５．０８；実測値：１８６（Ｍ＋＋１）。
【０２８４】
段階Ｂ
化合物２−２（０．４４９ｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍＬ）溶液に窒素下０℃で、ＴＥＡ（１．０１ｍＬ、７．２７５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．５８２ｇ、２．６６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ　ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー精製（３０：１塩化メチレン−アセトン）によって、化合物２−３をオフホワイト固体（０．６６９４ｇ）として得た。
【０２８５】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３：２８５．１４；実測値：３０８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０２８６】
段階Ｃ
化合物２−３（０．６６５８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（４．４７ｇ）の水溶液（Ｈ２Ｏ　５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃で終夜還流させた。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏを加え、ｐＨ＝２となるまでＮａＨＳＯ４水溶液を加えることで酸性とした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して化合物２−４をオフホワイト固体（０．６３９６ｇ）として得た。
【０２８７】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ４：３０３．１５；実測値：３０４（Ｍ＋＋１）。
【０２８８】
段階Ｄ
酸２−４（０．０４３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．６５ｍＬに溶かし、図式２での４−Ｆ−Ｄ−Ｐｈｅ−４−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド中間体（０．０５６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２７ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０１９ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ　ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０：１から９：１塩化メチレン−アセトン）によって精製して、２−５を白色泡状固体（０．０６４３ｇ）として得た。
【０２８９】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ４２Ｈ５７Ｎ４Ｏ５Ｆ：７１６．４３；実測値：７１７（Ｍ＋＋１）。
【０２９０】
段階Ｅ
化合物２−５（０．０６１５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．２１ｍＬおよびトリフルオロ酢酸０．２１ｍＬに溶かした。その溶液を室温で３０分間撹拌し、トルエン（５ｍＬで２回）およびジエチルエーテル（５ｍＬで２回）と共留去して、２−６を白色泡状固体（０．０６２ｇ）として得た。
【０２９１】
ＥＳＩ−ＭＳ：計算値Ｃ３７Ｈ４９Ｎ４Ｏ３Ｆ：６１６．３８；実測値：６１７（Ｍ＋＋１）。
【０２９２】
実施例１６〜２８
【０２９３】
【化６６】
2004506687.tif 000083
【０２９４】
実施例１５についての図式２に示した方法に従って、Ｂｏｃ保護アミノ酸２−４および適切な４−置換ピペリジニル−フェニルアラニン中間体から実施例１６〜２８の化合物を製造した。常法によってＢｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で開裂させて、最終生成物を得た。これら実施例化合物を、質量スペクトル特性決定データとともに以下の表に示した。
【０２９５】
【表３】
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【０２９６】
生物アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、Ｌ−またはＣＨＯ−細胞で発現されるクローニングヒトＭＣＲへの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競争的阻害薬を確認した。
【０２９７】
メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、Ｌ−グルコース４．５ｇ、２５ｍＭ　Ｈｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）１リットル（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＩ）；１０％加熱失活ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ）１００ｍＬ；１００００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＩ）１０ｍＬ；２００ｍＭＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＩ）１０ｍＬ；１ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＩ）という組成の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコで成長させた。所望の細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ２および湿度の管理を行いながら、細胞を３７℃で成長させた。
【０２９８】
培地を注ぎ出し、酵素を含まない解離培地を１０ｍＬ／単層（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ Ｉｎｃ．）で加えた。細胞を３７℃で、１０分間またはフラスコを手に当てた場合に細胞が剥離するまでインキュベートした。
【０２９９】
細胞を２００ｍＬ遠心管に回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した。上清を廃棄し、細胞を１０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）；１０μＭホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＭペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）という組成を有する５ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させた。細胞を、モーター式ダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）（Ｔａｌｂｏｙ ｓｅｔｔｉｎｇ ４０）で、１０行程を用いて均質化し、得られたホモジネートを４℃にて６０００ｒｐｍで１５分間遠心した。
【０３００】
ペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させ、小分けサンプルを試験管に入れ（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０３０１】
被験化合物または未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、膜結合緩衝液１００μＬに最終濃度１μＭまで加えた。膜結合緩衝液は、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ　ｐＨ７．２；２ｍＭＣａＣｌ２；１ｍＭ　ＭｇＣｌ２；５ｍＭ　ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍＬロイペプチン（ＳＩＧＭＡ）；１０μＭホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（ＳＩＧＭＡ）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（ＳＩＧＭＡ）；１０ｍＭペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）という組成を有するものであった。膜蛋白１０〜４０μｇを含む膜結合緩衝液１００μＬを加え、次に１００μＭ　１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度１００ｐＭまで加えた。得られた混合物を短時間渦撹拌し、振盪しながら９０〜１２０分間室温でインキュベートした。
【０３０２】
混合物を０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）を含むパッカードユニフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）９６ウェルＧＦ／Ｃフィルターを用いるパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。フィルターを、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．２および２０ｍＭ　ＮａＣｌの組成を有する室温のフィルター洗浄液で洗浄した（ウェル当たり１０ｍＬの総量で５回）。フィルターを乾燥し、底を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）−２０　５０μＬを各ウェルに加えた。頂部を封止し、パッカード・トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。
【０３０３】
Ｂ．機能アッセイ
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作働薬を拮抗薬から区別した。
【０３０４】
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例：ＣＨＯ−またはＬ−細胞あるいは他の真核細胞）（例えば、Ｙａｎｇ−ＹＫ； Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ； Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ； Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ； Ｙａｍａｄａ−Ｔ； Ｂａｒｓｈ−ＧＳ； Ｇａｎｔｚ−Ｉ； Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． １９９７ Ｍａｒ； １１ （３）： ２７４−８０参照）を、ＣａおよびＭｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）で洗浄することで組織培養フラスコから解離させ、酵素を含まない解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ， Ｌａｖｅｌｌｅｔｔｅ， ＮＪ）とともに、３７℃で５分間インキュベートして分離した。細胞を遠心によって回収し、１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．５、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを加えたアールの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ， ＭＤ）に再懸濁させた。細胞をカウントし、希釈して１〜５×１０６／ｍＬとした。ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、０．６ｍＭまで細胞に加えた。
【０３０５】
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、化合物溶液０．１容量部を細胞懸濁液０．９容量部に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で５分間インキュベーションすることで細胞を溶解させて、蓄積ｃＡＭＰを放出させた。
【０３０６】
細胞溶解物の小分けサンプルにおいて、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ； Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ， ＩＬ）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いてｃＡＭＰを測定した。未知化合物から得られたｃＡＭＰ産生の量を、１００％作働薬と定義されるα−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は、薬剤自体の最大刺激レベルと比較して、最大値の１／２刺激を生じる化合物濃度と定義される。
【０３０７】
拮抗薬アッセイ
拮抗薬活性は、化合物がα−ＭＳＨに応答してｃＡＭＰ産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ５０用量（約１０ｎＭ　α−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイを４５分間で終了させ、ｃＡＭＰを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。
【０３０８】
Ｃ．ｉｎ ｖｉｖｏ飼料摂取モデル
１）終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液４００ｎＬ中の被験化合物を脳室内注射してから、１時間後に暗周期を開始する（１２時間）。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後１６時間にわたる累積飼料摂取を測定する。
【０３０９】
２）食餌誘発肥満マウスでの飼料摂取
４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪飼料（６０％脂肪カロリー）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
【０３１０】
Ｄ．ラットｅｘ ｃｏｐｕｌａアッセイ
性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー（ＣＤ）ラット（６０日齢より上）を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明／暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。
【０３１１】
１）ｅｘ ｃｏｐｕｌａ反射試験のための仰臥拘束への馴致
この馴致には約４日を要する。第１日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日には動物を、仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第３日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第４日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽性強化を確認する。
【０３１２】
２）ｅｘ ｃｏｐｕｌａ反射試験
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。４００〜５００ｇのラットの場合、円筒の直径は約８ｃｍである。下側胴部および後足を、非接着性材料（ベトラップ（ｖｅｔｒａｐ））で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的にはｅｘ ｃｏｐｕｌａ性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈である。
【０３１３】
基底線および／または媒体評価を行って、動物がどの程度応答するかおよび動物が応答するか否かを確認する。一部の動物では最初の応答があるまで長時間を要するが、他の動物では全く応答がない。この基底線評価の際、初回応答までの潜伏期間、応答の回数および種類を記録する。試験時間枠は初回応答から１５分間である。
【０３１４】
評価間で最低１日間経過した後、上記の同じ動物に２０ｍｇ／ｋｇで被験化合物を投与し、陰茎反射を評価する。評価はいずれもビデオテープに記録し、後に評点する。データを収集し、個々の動物について、薬剤投与評価に対して比較した基底線および／または媒体評価に対して対応のある両側ｔ検定を用いて解析を行う。最低４匹の動物の群を用いて、変動性を小さくする。
【０３１５】
陽性基準対照を各試験に含めて、試験の妥当性を確保する。動物には、実施する試験の性質に応じて多くの投与経路によって投与を行うことができる。投与経路には、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）および脳室内投与（ＩＣＶ）などがある。
【０３１６】
Ｅ．女性性的機能不全のモデル
女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガスムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されている（ＭｃＫｅｎｎａ ＫＥ ｅｔ ａｌ， Ａ Ｍｏｄｅｌ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ Ｍａｌｅ Ａｎｄ Ｆｅｍａｌｅ Ｒａｔｓ， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． （Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐ． Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０） ： Ｒ１２７６−Ｒ１２８５， １９９１ ； ＭｃＫｅｎｎａ ＫＥ ｅｔ ａｌ， Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｆｏｒ Ｓｅｘｕａｌ Ｒｅｆｌｅｘｅｓ Ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｒａｔｓ， Ｐｈａｒｍ． Ｂｉｏｃｈ． Ｂｅｈａｖ．， ４０ ： １５１−１５６， １９９１ ； ａｎｄ Ｔａｋａｈａｓｈｉ ＬＫ ｅｔ ａｌ， Ｄｕａｌ Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ Ａｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｏｃｉｏｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎ Ｆｅｍａｌｅ Ｇｏｌｄｅｎ Ｈａｍｓｔｅｒｓ， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ３５９ ： １９４−２０７， １９８５）。
【０３１７】
本発明の代表的化合物について試験を行ったところ、メラノコルチン−４受容体に結合することが認められた。これらの化合物は概して、２μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。本発明の代表的化合物について機能アッセイも行ったところ、ＥＣ５０値１μＭ未満でメラノコルチン−４受容体を活性化することが認められた。
【０３１８】
医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例２の化合物５ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３１９】
本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例２の化合物２．５ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０３２０】
以上、本発明のある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記で示した本発明の化合物についての他の適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、さらには使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、そのような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務により想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみに限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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