(57)【要約】本説明の中で定義する式（Ｉ）［式中、Ｒは水素原子又はメチル基であり、及びＲ１は本明細書の中で定義する基である］によって表わされる化合物又は医薬適合性のその塩を開示する；前記化合物は、細胞増殖性疾患、例えば細胞周期依存性キナーゼ活性の変化に関連する癌の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004534857.tif 000017
［式中、
Ｒは、水素原子若しくは直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩａ−ｅ）：
【化２】
2004534857.tif 000018
［式中、
Ｒ２は、水素若しくは直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、その環上のヒドロキシ基（ＩＩｃ）は自由な位置のいずれかにあり；
Ｒ３は、アミノ、アミノメチル（−ＣＨ２−ＮＨ２）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群より選択されるか、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環であり；
但し、Ｒが水素であるとき、Ｒ３はメチル又はピリジル−３−イル以外である］
の基である］
によって表わされるフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体又は医薬適合性のその塩の有効量をその必要のある哺乳類に投与することにより、細胞周期依存性のキナーゼ活性の変化に関連する細胞増殖性疾患を治療するための方法。
【請求項２】
前記細胞増殖性疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系又はリンパ系の造血器腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮種、奇形癌、骨肉種、色素性乾皮症、角化棘細胞種、甲状腺濾胞状癌、及びカポジ肉腫から成る群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞増殖性疾患が、良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄及び再狭窄から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍の血管新生及び転移の阻止を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
放射線療法誘導性又は化学療法誘導性脱毛症の治療又は予防を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
必要のある哺乳類を、少なくとも１つの細胞増殖抑制性又は細胞傷害性物質と組み合わせた放射線療法又は化学療法プログラムに供することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記の必要のある哺乳類がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
サイクリン依存性キナーゼを請求項１で定義した化合物の有効量に接触させることを含む、前記キナーゼの活性を阻害するための方法。
【請求項１０】
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド、（２Ｓ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド及びＮ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミドから成る群より選択される式（Ｉ）の化合物の有効量の投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化３】
2004534857.tif 000019
［式中、
Ｒは、水素原子若しくは直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩａ−ｅ）：
【化４】
2004534857.tif 000020
［式中、
Ｒ２は、水素若しくは直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、その環上のヒドロキシ基（ＩＩｃ）は自由な位置のいずれかにあり；
Ｒ３は、アミノ、アミノメチル（−ＣＨ２−ＮＨ２）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群より選択されるか、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環であり；
但し、Ｒが水素であるとき、Ｒ３はメチル又はピリジル−３−イル以外である］
の基である］
によって表わされるフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体又は医薬適合性のその塩。
【請求項１２】
Ｒがメチルである、請求項１１に記載の、式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１が式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の基である、請求項１１に記載の、式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体。
【請求項１４】
Ｒ１が式（ＩＩｃ）の基であり、そのヒドロキシ基がピロリジン環の３位にある、請求項１１に記載の、式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１が式（ＩＩｅ）の基であり、式中、Ｒ３がメチル、ピリジル−４−イル又はピリジル−３−イルから成る群より選択される、請求項１１に記載の、式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体。
【請求項１６】
Ｒが水素原子である、請求項１１に記載の、式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体。
【請求項１７】
Ｒが水素原子であり、Ｒ１が、Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミドである式（ＩＩａ）の基である、請求項１１に記載の、式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体。
【請求項１８】
（２Ｓ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド及びＮ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミドから成る群より選択される、請求項１１に記載の、式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体。
【請求項１９】
１）Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２）Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
３）（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
４）（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
５）２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
６）２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
７）２−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
８）２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
９）２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１０）２−｛４−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１１）（２Ｒ）−２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１２）（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１３）（２Ｒ）−２−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１４）（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１５）Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
１６）Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１７）（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１８）（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１９）Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
２０）Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２１）（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２２）（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２３）Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
２４）Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２５）（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２６）（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２７）（２Ｓ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２８）（２Ｒ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２９）２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３０）（２Ｓ）−２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３１）（２Ｒ）−２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３２）２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３３）２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
３４）（２Ｓ）−２−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３５）（２Ｒ）−２−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３６）２−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３７）Ｎ−１−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）グリシンアミド；
３８）Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド；
３９）Ｎ−（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド；
４０）Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド；
４１）Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４２）Ｎ−（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４３）Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４４）Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４５）Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド；
４６）Ｎ−（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド；
４７）Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド；
４８）Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド
から成る群より選択される、場合により医薬適合性の塩の形態の、請求項１１で定義される式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体。
【請求項２０】
２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾールを式（ＩＩＩ）：
【化５】
2004534857.tif 000021
［式中、Ｒ及びＲ１は請求項１１で定義されるとおりであり、Ｒ’はヒドロキシ又は適切な脱離基である］
の化合物と反応させること、及び場合により、それらを医薬適合性のそれらの塩に変換することを含む、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物又は医薬適合性のそれらの塩を製造するための方法。
【請求項２１】
Ｒ’がヒドロキシ又はハロゲン原子である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ’がヒドロキシ又は塩素原子である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１１で定義される式（Ｉ）のフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体の治療上有効な量と、少なくとも１つの医薬適合性の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項２４】
１又はそれ以上の化学療法剤をさらに含有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物又は請求項２３で定義されるその医薬組成物、及び１又はそれ以上の化学療法剤を、抗癌治療において同時に、別々に又は連続的に使用するための複合製剤として含む製品又はキット。
【請求項２６】
薬剤として使用するための、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
細胞周期依存性キナーゼ活性を有する薬剤の製造における、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２８】
抗癌作用を有する薬剤の製造における、請求項１１で定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体、それらの製造のための方法、それらを含有する医薬組成物、及び、特に癌及び細胞増殖性疾患の治療における、抗癌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばフルオロウラシル（５−ＦＵ）、ドキソルビシン及びカンプトテシンなどのいくつかの細胞傷害性薬剤は、ＤＮＡを損傷するか又は細胞代謝経路に影響を及ぼし、従って、多くの場合、細胞周期の間接的な遮断を引き起こす。それ故、正常細胞と腫瘍細胞の両方に不可逆的な損傷を与えることにより、これらの薬剤は重大な毒性及び副作用を生じさせる。
【０００３】
これに関して、現在使用可能な薬剤と同等の効果を備えるがそれらよりも毒性が低く、選択的に腫瘍細胞の停止とアポトーシスを導くことによって高度に特異的な抗癌剤として機能することができる化合物が望ましい。
【０００４】
細胞周期の進行が、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）として知られる酵素のファミリーによって調節される、制限点とも称される一連のチェックポイントコントロールによって支配されることは広く知られている。そしてｃｄｋ自体は、例えばサイクリンへの結合などの多くのレベルで調節される。細胞周期の正常な進行のためには、様々なサイクリン／ｃｄｋ複合体の活性化と不活性化の協調が必要である。臨界Ｇ１−Ｓ及びＧ２−Ｍ移行の両方が、種々のサイクリン／ｃｄｋ作用の活性化によって制御される。Ｇ１期に、ＣｄＫ４／サイクリンＤおよびＣｄＫ２／サイクリンＥがＳ期の開始を仲介すると思われる。Ｓ期への進行にはＣｄＫ２／サイクリンＡの作用が必要であり、一方有糸分裂の開始のためにはｃｄｃ２（ｃｄｋ１）／サイクリンＡおよびｃｄｃ２／サイクリンＢの活性が必要である。サイクリン及びサイクリン依存性キナーゼの総説に関しては、例えば、Ｋｅｖｉｎ  Ｒ．Ｗｅｂｓｔｅｒら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１９９８，第７（６）巻，８６５−８８７参照。腫瘍細胞では、一部にはｃｄｋ活性の調節不全のために、チェックポイントコントロールが欠損している。例えば、サイクリンＥおよびｃｄｋの変化した発現が腫瘍細胞において認められており、またマウスにおけるｃｄｋ阻害因子ｐ２７  ＫＩＰ遺伝子の欠失は癌のより高い発生率をもたらすことが示されている。
【０００５】
ｃｄｋが細胞周期進行における速度制限酵素であり、それ自体、治療処置のための分子標的であるという概念を裏付ける証拠が増加しつつある。特に、ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ活性の直接の阻害は、腫瘍細胞の調節不能の増殖を制限する上で役立つはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
細胞周期依存性キナーゼ活性の変化に関連した細胞増殖性疾患を治療する上で有用な化合物を提供することが本発明の１つの目的である。ｃｄｋ／サイクリンキナーゼ阻害活性を有する化合物を提供することが本発明のもう１つの目的である。本発明者は、ある種のフェニルアセトアミド−チアゾールがｃｄｋ／サイクリンキナーゼ阻害活性を備え、それ故抗癌剤として治療において有用であること、また毒性と副作用の両方に関して、現在使用可能な抗癌剤に結びつく上述したような欠点を持たないことを発見した。
【０００７】
より具体的には、本発明のフェニルアセトアミド−チアゾールは、次のものを含むがそれらに限定されない、様々な癌の治療において有用である：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺小細胞癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣がん、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉種を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮種、奇形癌、骨肉種、色素性乾皮症、角化棘細胞種、甲状腺濾胞状癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍。
【０００８】
細胞増殖の調節においてｃｄｋが果たす重要な役割の故に、これらのフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体はまた、例えば良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄及び再狭窄などの様々な細胞増殖性疾患の治療においても有用である。
【０００９】
本発明の化合物は、ｃｄｋ５がτタンパク質のリン酸化に関与するという事実によって示唆されるように（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１７，７４１−７４９，１９９５）、アルツハイマー病の治療において有用であると考えられる。
【００１０】
本発明の化合物はまた、アポトーシスのモジュレーターとして、癌、ウイルス感染の治療、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患及び神経変性疾患においても有用であると考えられる。
【００１１】
本発明の化合物は、腫瘍の血管新生及び転移を阻止する上で有用であると考えられる。
【００１２】
本発明の化合物はまた、他のプロテインキナーゼ、例えば様々なアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋの阻害因子としても働くと考えられ、それ故他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療においても有効であろう。
【００１３】
本発明の化合物はまた、放射線誘導性又は化学療法誘導性脱毛症の治療及び予防においても有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2004534857.tif 000002
［式中、
Ｒは、水素原子若しくは直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩａ−ｅ）：
【００１６】
【化２】
2004534857.tif 000003
［式中、
Ｒ２は、水素若しくは直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、その環上のヒドロキシ基（ＩＩｃ）は自由な位置のいずれかにあり；
Ｒ３は、アミノ、アミノメチル（−ＣＨ２−ＮＨ２）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群より選択されるか、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環であり；
但し、Ｒが水素であるとき、Ｒ３はメチル又はピリジル−３−イル以外である］
の基である］
によって表わされるフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体又は医薬適合性のその塩の有効量をその必要のある哺乳類に投与することにより、細胞周期依存性のキナーゼ活性の変化に関連する細胞増殖性疾患を治療するための方法を提供する。
【００１７】
上述した方法の好ましい実施形態では、上記細胞増殖性疾患は、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患から成る群より選択される。
【００１８】
治療しうる特定の種類の癌は、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系又はリンパ系の造血器腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮種、奇形癌、骨肉種、色素性乾皮症、角化棘細胞種、甲状腺濾胞状癌、及びカポジ肉腫を包含する。
【００１９】
上述した方法のもう１つの好ましい実施形態では、上記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄及び再狭窄から成る群より選択される。
【００２０】
さらに、本発明の方法は、腫瘍の血管新生及び転移の阻止を提供する。本発明の方法はまた、細胞周期の阻害又はｃｄｋ／サイクリン依存性阻害も提供しうる。
【００２１】
上記に加えて、本発明の方法は、放射線療法誘導性又は化学療法誘導性脱毛症の治療及び予防を提供する。
【００２２】
本発明はまた、式（Ｉ）：
【００２３】
【化３】
2004534857.tif 000004
［式中、
Ｒは、水素原子若しくはメチル基であり；
Ｒ１は、式（ＩＩａ−ｅ）：
【００２４】
【化４】
2004534857.tif 000005
［式中、
Ｒ２は、水素若しくは直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、その環上のヒドロキシ基（ＩＩｃ）は自由な位置のいずれか1つにあり；
Ｒ３は、アミノ、アミノメチル（−ＣＨ２−ＮＨ２）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルから成る群より選択されるか、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環であり；但し、Ｒが水素であるとき、Ｒ３はメチル又はピリジル−３−イル以外である］
の基である］
によって表わされるフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体又は医薬適合性のその塩を提供する。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ）によって表わされるフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を合成する方法を包含する。式（Ｉ）によって表わされるフェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を含有する医薬組成物も、本発明に包含される。
【００２６】
下記の詳細な説明を参照することにより、本発明がよりよく理解されると共に、本発明及びそれに伴う利点の多くについてより十分な評価が容易に得られるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
いくつかのアミノチアゾールが、例えば除草剤、合成中間体、さらには治療薬として、当技術分野において既知である。これらの中には、一例として、抗アレルギー薬として２−ベンズアミド−１，３−チアゾール（ＥＰ−Ａ−２６１５０３号、Ｖａｌｅａｓ  Ｓ．ｐ．Ａ．）；プロテインキナーゼＣ阻害因子として５−アルキル−２−フェニルアルキルカルボニルアミノ−１，３−チアゾール（ＷＯ９８／０４５３６号、大塚製薬株式会社）；抗癌剤として５−アリールチオ−２−アシルアミノ−１，３−チアゾール（ＥＰ−Ａ−４１２４０４号、藤沢薬品工業株式会社）；サイクリン依存性キナーゼ阻害因子として４−アミノ−２−カルボニルアミノ−１，３−チアゾール（ＷＯ９９／２１８４５号、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）；サイクリン依存性キナーゼ阻害因子としてアミノチアゾールの中で特に５−アルケニル−２−アシルアミノ−チアゾール（ＷＯ９９／６５８８４号、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．）；ＩＩ型糖尿病の治療において有用な、グルコキナーゼ活性化因子としてシクロアルキル−アルキル基で置換されたフェニルアセトアミド−チアゾール（ＷＯ０１／８５７０７号、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ）がある。
【００２８】
さらに、参照してここに組み込まれる、どちらもＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｓ．ｐ．Ａ．の名称で出願されている２つの国際特許願ＷＯ００／２６２０２号及びＷＯ０１／１４３５３号（ＵＳ６，１１４，３６５号）は、細胞依存性キナーゼ阻害活性を有する広いクラスのアミド−チアゾール誘導体を開示している。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有すると考えられ、それ故、すべて本発明の範囲内であるラセミ混合物として又は個々の光学異性体として存在しうる。
【００３０】
一例として、Ｒが水素以外であるとき、Ｒ自体が結合している炭素原子は不斉炭素原子であり、それ故、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）及び（Ｓ）光学異性体、ならびにラセミ（Ｒ，Ｓ）混合物又は２つの（Ｒ）又は（Ｓ）光学異性体の１つが大半を占める他の何らかの混合物は、本発明の範囲内である。
【００３１】
同様に、式（Ｉ）の化合物のすべての可能な異性体及びそれらの混合物ならびに代謝産物及び医薬適合性の生体前駆物質（若しくはプロドラッグと称される）の抗癌剤としての使用も、本発明の範囲内である。
【００３２】
この説明の中で、当業者には明らかなように、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）及び（ＩＩｅ）のＲ１部分の一部である窒素原子は、式（Ｉ）において、フェニレン部分に直接結合している。
【００３３】
さらに、特に異なる規定が為されていない限り、Ｒ１が（ＩＩｃ）基である式（Ｉ）の化合物に言及するとき、２−オキソ−ピロリジン−１−イル部分は、３−ヒドロキシ−、４−ヒドロキシ−又は５−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル基が得られるように環の３、４又は５位においてヒドロキシ基でさらに置換されている。
【００３４】
この説明の中で、特に異なる規定が為されていない限り、直鎖又は分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルの語により、我々は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｓｅｃ−ブチル基のいずれかを意味する。
【００３５】
窒素、酸素又は硫黄の中から選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員又は６員複素環の語により、我々は、例えばフラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等のような基を意味する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の医薬適合性の塩は、それぞれ無機又は有機酸又は塩基との酸及び塩基付加塩を含む。上記酸の例は、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸を含む。
【００３７】
同様に、適切な塩基は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物ならびに有機アミン、例えば脂肪族アミン、ピペリジン等である。
【００３８】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物のクラスは、Ｒがメチルであるものである。
【００３９】
このクラスの式（Ｉ）の好ましい化合物の中で、Ｒ１が式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）［式中、ヒドロキシ置換基はピロリジン環の３位にある］の基であるか、又は式（ＩＩｄ）［式中、Ｒ２は水素又はメチルである］の基であるか、又は式（ＩＩｅ）［式中、Ｒ３はメチル又はピリジルであり、従ってピリジル−４−イル、ピリジル−３−イル又はピリジル−２−イルを含む］の基であるものが最も好ましい。
【００４０】
このクラスの中で、Ｒ１が式（ＩＩａ）又は（ＩＩｅ）の基である式（Ｉ）の化合物がさらに一層好ましい。
【００４１】
Ｒが水素原子である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４２】
Ｒが水素であり、Ｒ１が式（ＩＩａ）の基である式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド、又は（Ｓ）立体配置の、Ｒがメチルであり、
Ｒ３がメチル、ピリジル−３−イル又はピリジル−４−イルである式（Ｉ）の化合物、すなわち（２Ｓ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド、Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド及びＮ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミドを得るように、上記の特徴が組み合わされている化合物である。
【００４３】
場合により医薬適合性の塩の形態の、本発明の式（Ｉ）の化合物の例は：
１．Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド；
２．Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
３．（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
４．（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
５．２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
６．２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
７．２−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
８．２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
９．２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１０．２−｛４−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１１．（２Ｒ）−２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１２．（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１３．（２Ｒ）−２−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１４．（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
１５．Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
１６．Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１７．（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１８．（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
１９．Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
２０．Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２１．（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２２．（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２３．Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
２４．Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２５．（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２６．（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
２７．（２Ｓ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２８．（２Ｒ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２９．２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３０．（２Ｓ）−２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３１．（２Ｒ）−２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３２．２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３３．２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
３４．（２Ｓ）−２−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３５．（２Ｒ）−２−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３６．２−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
３７．Ｎ−１−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）グリシンアミド；
３８．Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド；
３９．Ｎ−（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド；
４０．Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド；
４１．Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４２．Ｎ−（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４３．Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４４．Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
４５．Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド；
４６．Ｎ−（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド；
４７．Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド；
４８．Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド
である。
【００４４】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾールを式（ＩＩＩ）：
【００４５】
【化５】
2004534857.tif 000006
［式中、Ｒ及びＲ１は上記で定義したとおりであり、Ｒ’はヒドロキシ又は適切な脱離基である］
の化合物と反応させること、及び場合により、それらを医薬適合性のそれらの塩に変換することを含む工程によって入手しうる。
【００４６】
選択的に、Ｒ１が式（ＩＩｅ）の基である式（Ｉ）の化合物は、
ａ’）Ｒ３がアミノ以外であるとき、式（ＩＶ）：
【００４７】
【化６】
2004534857.tif 000007
の化合物を式（Ｖ）：
Ｒ３−ＣＯＸ  （Ｖ）
［式中、Ｒ及びＲ３は上記で定義したとおりであり、Ｘはヒドロキシ又は適切な脱離基である］
の化合物と反応させること；
ａ’’）Ｒ３がアミノであるとき、式（ＩＶ）の化合物をシアン化カリウムと反応させること；
及び場合により、このようにして段階ａ’）又はａ’’）のいずれかで得られた式（Ｉ）の化合物を医薬適合性のそれらの塩に変換することを含む工程によって入手しうる。
【００４８】
上記の工程は、当技術分野において周知の方法に従って実施できる類似工程である。
【００４９】
２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾールと、Ｒ’がヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、例えばカルボジイミド、すなわち１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、又はＮ’−メチル−ポリスチレンなどのカップリング剤の存在下に、場合によりトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はジエチルアミノメチル−ポリスチレンの存在下で、実施することができる。
【００５０】
前記反応は、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約−１０℃から還流まで、好ましくは０℃から室温までの範囲の温度で、適切な時間、すなわち約３０分間から約８日間までで起こる。
【００５１】
選択的に、この同じ反応はまた、混合無水物法に従って、すなわちトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの第三級アミンの存在下に、エチル、イソブチル又はイソプロピルクロロホルメートなどのアルキルクロロホルメートを使用することによっても実施しうる。
【００５２】
この反応はまた、例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約−３０℃から室温までの範囲の温度で実施する。
【００５３】
２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾールと、Ｒ’が適切な脱離基、例えばハロゲン原子である式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約−１０℃から還流までの範囲の温度で、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの第三級アミンの存在下で実施することができる。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物を製造するための工程は、Ｒ’がヒドロキシ又はハロゲン原子、好ましくは塩素である式（ＩＩＩ）の化合物を使用することによって実施する。
【００５５】
上記工程の段階ａ’）に従ったアミド化反応は、実質的に上記で述べたように、式（ＩＶ）のアミノ誘導体と式（Ｖ）のカルボン酸誘導体の間で同じように実施されることは当業者には明白である。一例として、段階ａ’）に従った、Ｒ３がメチルである式（Ｉ）の化合物の製造は、式（ＩＶ）の誘導体を塩化アセチル（Ｖ）と反応させるか、又はおそらく、その類似アシル化剤、例えば無水酢酸と反応させることによって実施される。
【００５６】
前記反応は、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの適切な溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又はジエチルアミノ−ポリスチレンなどの適切な塩基の存在下で起こる。
【００５７】
式（Ｖ）の化合物において、Ｘはヒドロキシ又は、例えばハロゲン原子などの適切な脱離基である。好ましくは、Ｘはヒドロキシ又は塩素原子である。
【００５８】
上記工程の段階ａ’’）のように、ウレイド誘導体［Ｒ３がアミノである式（Ｉ）の化合物］を製造するための従来の方法に従って、式（ＩＶ）の中間体化合物を、適切な溶媒中、例えばアセトニトリル中、トリフルオロ酢酸の存在下に、シアン化カリウムと反応させる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、又は選択的に、その塩の遊離化合物への変換は、すべて従来の方法に従って実施できる。
【００６０】
出発物質２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾールは、既知の方法に従って、例えば実施例の中で報告するように、容易に入手できる既知の化合物である。
【００６１】
同様に、Ｒ’がヒドロキシ又は適切な脱離基である式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるか又は従来の方法に従って製造しうる。
【００６２】
一例として、Ｒ’がヒドロキシであり、Ｒが上述したとおりであり、及びＲ１が式（ＩＩａ）の基である式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒが上述したとおりである式（ＶＩ）：
【００６３】
【化７】
2004534857.tif 000008
の化合物を、トルエン、キシレン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアシドなどの適切な溶媒中、還流温度で、約２から約６時間までの範囲の時間、６，６−ジメチル−５，７−ジオキサスピロ（２，５）オクタン−４，８−ジオンと反応させることによって製造できる。選択的に、これらの同じ化合物を、式（ＶＩ）の上記化合物を、氷酢酸又は塩酸などの適切な溶媒中、１５０℃から２００℃までの範囲の温度で、γ−ブチロラクトンと反応させることによって製造できる。
【００６４】
もう１つの選択的方法に従えば、これらの化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、室温で４−クロロブチリルクロリドと反応させ、その後、室温で水酸化ナトリウム又はカリウムなどの無機塩基と反応させることによって製造できる。
【００６５】
Ｒ１が式（ＩＩｅ）の基である式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒが上記で定義したとおりである式（ＶＩ）の化合物を、Ｒ３がアミノ以外である式（ＩＩＩ）のいずれかの誘導体を得るように式（Ｖ）の適切なカルボン酸誘導体と、又は選択的に、Ｒ３がアミノである式（ＩＩＩ）の誘導体を得るようにシアン化カリウムと反応させることによって製造しうる。それらの場合に用いる操作条件は従来どおりであり、それぞれアミド化反応に言及したとき又はウレイド基の製造に言及したときに、先に報告したものに対応する。
【００６６】
Ｒ’がヒドロキシであり、Ｒが上述したとおりであり、及びＲ１が式（ＩＩｂ）の基である式（ＩＩＩ）の化合物は、
ａ）式（ＶＩ）の化合物を、クロロホルム又はジクロロメタンなどの適切な溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、２−クロロエチルクロロホルメートと反応させ、その後、リン酸ナトリウムで処理して、Ｒが上述したとおりである式（ＶＩＩ）：
【００６７】
【化８】
2004534857.tif 000009
の化合物を得ること、及び
ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム又はナトリウムなどの適切な無機塩基の存在下に、又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機塩基の存在下に、室温で環化すること
を含む工程によって製造できる。
【００６８】
Ｒ’がヒドロキシであり、Ｒが上述したとおりであり、Ｒ１が式（ＩＩｄ）の基であり、及びＲ２が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、
ａ）Ｒが上述したとおりである式（ＶＩ）の化合物を、従来の方法に従って、Ｒが上述したとおりである対応するメチルエステル誘導体（ＶＩＩＩ）に変換すること、
【００６９】
【化９】
2004534857.tif 000010
ｂ）Ｒが上述したとおりである式（ＶＩＩＩ）の化合物を、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、約０℃から室温までの範囲の温度で、クロロエチルイソシアネートと反応させることにより、Ｒが上述したとおりである式（ＩＸ）；
【００７０】
【化１０】
2004534857.tif 000011
の化合物を得ること、
ｃ）式（ＩＸ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム又はナトリウムなどの適切な無機塩基の存在下に、又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機塩基の存在下に、室温で環化することにより、Ｒが上述したとおりである式（Ｘ）：
【００７１】
【化１１】
2004534857.tif 000012
の化合物を得ること、及び
ｄ）式（Ｘ）の化合物を、水−メタノール又は水−テトラヒドロフラン混合物などの適切な溶媒中、室温で、炭酸カリウム又はナトリウム若しくは水酸化カリウム又はナトリウム又はリチウムなどの塩基により加水分解すること
を含む工程によって製造できる。
【００７２】
Ｒ’がヒドロキシであり、Ｒが上述したとおりであり、Ｒ１が式（ＩＩｄ）の基であり、及びＲ２がアルキル基である式（ＩＩＩ）の化合物は、
ａ）式（Ｘ）の化合物を、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に、約０℃から室温までの範囲の温度で、Ｒ２がアルキルであり、Ｘがハロゲンである式（ＸＩ）：
Ｒ２−Ｘ  （ＸＩ）
の化合物と反応させて、Ｒ及びＲ２が上述したとおりである式（ＸＩＩ）：
【００７３】
【化１２】
2004534857.tif 000013
の化合物を得ること、及び
ｂ）式（ＸＩＩ）の化合物を、水−メタノール又は水−テトラヒドロフラン混合物などの適切な溶媒中、室温で、炭酸カリウム又はナトリウム若しくは水酸化カリウム又はナトリウム又はリチウムなどの塩基により加水分解すること
を含む工程によって製造できる。
【００７４】
Ｒが上述したとおりであり、Ｒ１が（ＩＩｃ）の基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒが上述したとおりである式（ＩＶ）の化合物を、氷酢酸又はトリフルオロエタノールなどの適切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は（ポリスチリルメチル）シアノ水素化ホウ素トリメチルアンモニウムの存在下に、室温で、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９、（１９９８）、５３１３−５３１６に述べられているように製造した、２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−アセトアルデヒドと反応させることによって製造できる。
【００７５】
Ｒが上述したとおりである式（ＩＶ）の化合物は、
ａ）Ｒが上述したとおりである式（ＸＩＩＩ）：
【００７６】
【化１３】
2004534857.tif 000014
の化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドのような適切なカップリング剤の存在下に、従来の方法によって製造した５−イソプロピル−２−アミノ−１，３−チアゾールと反応させ、Ｒが上述したとおりである式（ＸＩＶ）：
【００７７】
【化１４】
2004534857.tif 000015
の化合物を得ること、及び
ｂ）酸性媒質中の式（ＸＩＶ）の化合物を、例えばエタノール中の塩酸又は硫酸の存在下に、又はジクロロメタン中のギ酸又はトリフルオロ酢酸により、室温で約２時間から約１２時間までの範囲の時間、加水分解すること
を含む工程によって製造することができる。
【００７８】
上記段階ａ）に従った反応は、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、−１０℃から室温までの範囲の温度で起こる。選択的に、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどの適切な溶媒中、約０℃から室温までの範囲の温度で、塩化チオニル又は塩化オキサリルにより対応する塩化アシル誘導体に変換し、その後、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンなどの適切な塩基の存在下に、５−イソプロピル−２−アミノ−１，３−チアゾールと反応させることによって製造できる。
【００７９】
Ｒが上述したとおりである式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、水／１，４−ジオキサン混合物などの適切な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、室温で約４時間から約１２時間までの範囲の時間、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物と反応させることによって製造できる。
【００８０】
Ｒ’が脱離基である式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ’がヒドロキシである式（ＩＩＩ）の対応するカルボン酸誘導体から出発することにより、既知の方法に従って好都合に製造される。
【００８１】
一例として、Ｒ’がハロゲン原子、例えば塩素である化合物は、Ｒ’がヒドロキシである式（ＩＩＩ）の誘導体を、ハロゲン化アシルを製造するための従来の方法に従って、塩化オキサリル又はチオニルと反応させることによって製造される。この反応は、典型的には、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に、及び適切な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はトルエンの存在下に、０℃から還流までの範囲の温度で実施される。
【００８２】
式（ＩＶ）の化合物はまた、２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾールを式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、上記で報告したようなアミド化反応を通して製造しうる。
【００８３】
式（ＶＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は、それら自体が市販されていない場合でも、既知であるか若しくは既知の方法に従って容易に製造される。
【００８４】
上記のすべてから、上記工程の変法のいずれか１つに従って式（Ｉ）の化合物を製造するとき、出発物質又はその中間体の中の、望ましくない副反応を生じさせうる任意の官能基は、従来の手法に従って適切に保護する必要があることは当業者には明白である。
【００８５】
同様に、それら後者の遊離脱保護化合物への変換は、既知の手順に従って実施しうる。
【００８６】
単なる一例として、アミノ基は、水／１，４−ジオキサン混合物などの適切な溶媒中、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下に、室温で約４時間から約１２時間までの範囲の時間、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネートとの反応を通して、（ＢＯＣ）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ基として好都合に保護することができる。
【００８７】
その後の脱保護は、酸加水分解によって、例えばエタノール中の塩酸又は硫酸の存在下に、又はジクロロメタン中のギ酸又はトリフルオロ酢酸により、室温で約２時間から約１２時間までの範囲の時間操作することによって実施しうる。
【００８８】
容易に理解されるであろうように、上述した工程に従って製造した式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来の手法に従って、それらを式（Ｉ）の単一異性体に分離することは、本発明の範囲内である。
【００８９】
ラセミ化合物の分割のための従来の手法は、例えば、ジアステレオ異性体塩誘導体の分配結晶化又は分取キラルＨＰＬＣを含む。
【００９０】
（薬理学）
式（Ｉ）の化合物はｃｄｋ／サイクリン阻害因子として活性であり、例えば癌腫、例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣及び子宮内膜腫瘍、肉腫、例えば軟組織及び骨肉腫、ならびに、例えば白血病のような悪性血液疾患などの様々な腫瘍の治療において使用しうる。
【００９１】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、ならびに術後狭窄及び再狭窄などの他の細胞増殖性疾患の治療、及びアルツハイマー病の治療においても有用である。
【００９２】
推定上のｃｄｋ／サイクリン阻害因子の阻害活性を、最初に、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＰＨ  ９６穴平板（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の使用に基づく方法で測定した。この方法では、ホスホセルロースろ紙を各穴の底に置き、洗浄／ろ過段階後、正に荷電した基質を結合させた。放射能標識したリン酸部分をセリン／トレオニンキナーゼによってフィルター結合ヒストンに転移し、下記のプロトコールに従って、シンチレーション計数器で発光を測定した：
キナーゼ反応：ヒストンＨ１基質１．５μＭ、ＡＴＰ  ２５μＭ（０．５μＣｉ  Ｐ３３γＡＴＰ）、サイクリンＡ／ｃｄｋ２複合体１００ｎｇ、最終容量１００μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ）中の阻害因子１０μＭを、９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。３７℃で１０分間のインキュベーション後、ＥＤＴＡ  １２０ｍＭ  ２０μｌによって反応を停止させた。
【００９３】
捕獲：各々の穴から１００μｌをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ平板に移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次に平板をＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含ＰＢＳ  １５０μｌ／穴で３回洗い、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによってろ過した。
【００９４】
検出：フィルターを３７℃で乾燥し、次にシンチラント１００μｌ／穴を加えて、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置での放射能計測により、３３Ｐ標識ヒストンＨ１を検出した。
【００９５】
結果：データを解析し、酵素の総活性（＝１００％）に対する％阻害として表わした。
【００９６】
試験する化合物の数が一定になったとき、迅速で均一なスクリーニングアッセイの必要が生じた。そこで、ＳＰＡテクノロジー（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）の使用に基づくアッセイの方法を設定した。このアッセイは、キナーゼによる放射能標識リン酸部分のビオチニル化基質への転移から成る。生じた３３Ｐ標識ビオチニル化産物をストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（ビオチン量１３０ｐｍｏｌ／ｍｇ）に結合させ、発光をシンチレーション計数器で測定した。
【００９７】
（ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ）
キナーゼ反応：インハウス（ｉｎ  ｈｏｕｓｅ）ビオチニル化ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質４μＭ、ＡＴＰ  １０μＭ（０．１μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、ｃｄｋ２／サイクリンＡ複合体４．２ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を、９６Ｕ底の各々の穴に加えた。室温で３０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。次に１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【００９８】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズを平板の上部に層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を計測した。
【００９９】
ＩＣ５０の定量：阻害因子を０．００１５から１０μＭの範囲の種々の濃度で試験した。４パラメータロジスティック方程式：
ｙ＝底部＋（上部−底部）／（１＋１０∧（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊勾配））
［式中、ｘは阻害因子濃度の対数であり、ｙは応答である；ｙは底部から始まり、Ｓ字型を描いて上部に向かう］
を使用して、実験データをコンピュータプログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍによって解析した。
【０１００】
（ｃｄｋ２／サイクリンＡに関するＫｉ）
実験方法：酵素３．７ｎＭ、ヒストン及びＡＴＰ（低温（ｃｏｌｄ）／標識ＡＴＰの常数比率１／３０００）を含む緩衝液（Ｔｒｉｓ  １０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ）中で反応を実施した。ＥＤＴＡで反応を停止させ、ホスホメンブレン（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ９６穴平板）上で基質を捕獲した。十分に洗浄した後、マルチスクリーン平板を上部計数器で読み取った。各々のＡＴＰ及びヒストン濃度に関する対照（時間ゼロ）を測定した。
【０１０１】
実験計画：異なる４つのＡＴＰ、基質（ヒストン）及び阻害因子濃度で反応速度を測定した。８０ポイント濃度のマトリックスをそれぞれＡＴＰ及び基質のＫｍ値及び阻害因子のＩＣ５０値の周囲で設計した（Ｋｍ又はＩＣ５０値の０．３、１、３、９倍）。阻害因子を含まない、種々のＡＴＰ及び基質濃度での予備時間経過実験により、Ｋｉ測定実験のための反応の線形範囲内の単一エンドポイント時間（１０分）を選択した。
【０１０２】
速度論的パラメータの評価：速度論的パラメータを、完全なデータセット（８０ポイント）を使用して、［数式１］（ＡＴＰに関する競合的阻害因子、ランダム機構）を用いた同時非線形最小二乗回帰によって評価した：
【０１０３】
【数１】
2004534857.tif 000016
［式中、Ａ＝［ＡＴＰ］、Ｂ＝［基質］、Ｉ＝［阻害因子］、Ｖｍ＝最大速度、Ｋａ、Ｋｂ、Ｋｉは、それぞれＡＴＰ、基質及び阻害因子の解離定数。α及びβは、それぞれ基質とＡＴＰ結合及び基質と阻害因子結合の協同性係数。
【０１０４】
さらに、選択した化合物を、細胞周期に厳密に関連するセリン／トレオニンキナーゼ（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ１／サイクリンＢ１、ｃｄｋ５／ｐ２５、ｃｄｋ４／サイクリンＤ１）のパネル上で特性付けた。
【０１０５】
（ｃｄｋ２／サイクリンＥ活性の阻害アッセイ）
キナーゼ反応：インハウスビオチニル化ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質１０μＭ、ＡＴＰ  ３０μＭ（０．３μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、ＧＳＴ−サイクリンＥ／Ｃｄｋ２複合体４ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を、９６Ｕ底の各々の穴に加えた。室温で６０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。次に１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０１０６】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズを平板の上部に層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を計測した。
【０１０７】
ＩＣ５０の定量：上記参照。
【０１０８】
（ｃｄｋ１／サイクリンＢ１活性の阻害アッセイ）
キナーゼ反応：インハウスビオチニル化ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質４μＭ、ＡＴＰ  ２０μＭ（０．２μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、ｃｄｋ１／サイクリンＢ複合体３ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を、９６Ｕ底の各々の穴に加えた。室温で２０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。次に１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０１０９】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズをＯｐｔｉｐｌａｔｅの上部に層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を計測した。
【０１１０】
ＩＣ５０の定量：上記参照。
【０１１１】
（ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイ）
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイを次のプロトコールに従って実施した。
【０１１２】
キナーゼ反応：ビオチニル化ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質１０μＭ、ＡＴＰ  ３０μＭ（０．３μＣｉ  Ｐ３３γ−ＡＴＰ）、ＣＤＫ５／ｐ２５複合体１５ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を、９６Ｕ底の各々の穴に加えた。室温で３０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。次に１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０１１３】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズを平板の上部に層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を計測した。
【０１１４】
ＩＣ５０の定量：上記参照。
（ｃｄｋ４／サイクリンＤ１活性の阻害アッセイ）
キナーゼ反応：マウスＧＳＴ−Ｒｂ（７６９−９２１）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚからの＃ｓｃ−４１１２）基質０．４μＭ、ＡＴＰ  １０μＭ（０．５μＣｉ  Ｐ３３γＡＴＰ）、バキュロウイルスが発現したＧＳＴ−ｃｄｋ４／ＧＳＴ−サイクリンＤ１  １００ｎｇ、最終容量５０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の適切な濃度の阻害因子を、９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。３７℃で４０分間のインキュベーション後、ＥＤＴＡ  １２０ｍＭ  ２０μｌによって反応を停止させた。
【０１１５】
捕獲：各々の穴から６０μｌをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ平板に移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次に平板をＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含ＰＢＳ  １５０μｌ／穴で３回洗い、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎろ過システムによってろ過した。
【０１１６】
検出：フィルターを３７℃で乾燥し、次にシンチラント１００μｌ／穴を加えて、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置での放射能計測により、３３Ｐ標識Ｒｂフラグメントを検出した。
【０１１７】
ＩＣ５０の定量：上記参照。
【０１１８】
上記の阻害アッセイを考慮すると、本発明の式（Ｉ）の化合物は著明なｃｄｋ阻害活性を有すると結論された。
【０１１９】
一例として、ｃｄｋ２／サイクリンＡに対して試験したとき、本発明の代表的化合物、（２Ｓ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミドは、１１ｎＭのＩＣ５０として表わされる阻害活性を示した。
【０１２０】
意外にも、前記阻害活性は、比較のための使用した非常に近い先行技術化合物の阻害活性を著しく上回ることが認められた。実際に、先に報告したようにｃｄｋ２／サイクリンＡに対して試験したとき、ＷＯ０１／１４３５３号（実施例４、ｐ．３２、３３にわたるパラグラフ参照）の化合物、Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］アセトアミドは、１１０ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１２１】
本発明のもう１つの代表的化合物、すなわちＮ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミドは、ｃｄｋ２／サイクリンＡに対して試験したとき、同様の著明に高い活性を示した。
【０１２２】
これまでのところ、本発明の新規化合物は、意外にもＷＯ０１／１４３５３号の最も密接な先行技術化合物よりも有意に高いｃｄｋ阻害活性を有しており、それ故、細胞周期依存性キナーゼ活性の変化に関連する増殖性疾患に対する治療において特に有益である。
【０１２３】
腫瘍細胞の調節不能の増殖を制限することにより、式（Ｉ）の化合物は、それ故、例えば癌腫、例えば乳癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣及び子宮内膜腫瘍、肉腫、例えば軟組織及び骨肉腫、ならびに、例えば白血病のような悪性血液疾患などの様々な腫瘍の治療において有用である。
【０１２４】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、ならびに術後狭窄及び再狭窄などの他の細胞増殖性疾患の治療、及びアルツハイマー病の治療においても有用である。
【０１２５】
本発明の化合物は、単一薬剤として、若しくは選択的に、細胞増殖抑制性又は細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害因子（例えばＣＯＸ−２阻害因子）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子、テロメラーゼ阻害因子、チロシンキナーゼ阻害因子、抗成長因子受容体物質、抗ＨＥＲ物質、抗ＥＧＦＲ物質、抗血管新生物質（例えば血管新生阻害因子）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害因子、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害因子、細胞周期阻止因子、他のｃｄｋ阻害因子、チューブリン結合物質、トポイソメラーゼＩ阻害因子、トポイソメラーゼＩＩ阻害因子等を併用する放射線療法又は化学療法プログラムなどの既知の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。
【０１２６】
一例として、本発明の化合物は、例えばエキセメスタン、フォルメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール、タキサン及びパクリタキセル又はドセタキセル、被包タキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体などの誘導体、アントラサイクリングリコシド、例えばドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、リン酸エストラムスチン、セレコキシブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−５４１６、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−６６６８、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ等のような１又はそれ以上の化学療法剤と組み合わせて、場合によりそれらのリポソーム製剤内で、投与することができる。
【０１２７】
固定用量として製剤する場合、そのような配合剤は、下記で述べる用量範囲内の本発明の化合物と、認可されている用量範囲内の他の製薬活性物質とを使用する。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、配合製剤が不適切であるときには、既知の抗癌剤と連続的に使用しうる。
【０１２９】
哺乳類、例えばヒトへの投与に適する本発明の式（Ｉ）の化合物は通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、体重、状態及び投与経路に依存する。
【０１３０】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与のために選択される適切な用量は、１回投与当り約１０ｍｇから約５００ｍｇ、１日１回から５回の範囲をとりうる。
【０１３１】
本発明の化合物は、様々な投与形態で投与することができ、例えば錠剤、カプセル、糖又は薄膜被覆錠剤、液状溶液又は懸濁液の形態で経口的に；坐薬の形態で経直腸的に、非経口的に、例えば筋肉内経路で、又は静脈内及び／又は髄腔内及び／又は脊髄内注射又は注入を通して、投与することができる。
【０１３２】
本発明はまた、担体又は希釈剤でありうる、医薬適合性の賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物又は医薬適合性のその塩を含有する医薬組成物を含む。
【０１３３】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常従来の方法に従って製造され、適切な製薬形態で投与される。
【０１３４】
例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート又はデンプングリコール酸ナトリウム；発泡混合物；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートなどの湿潤剤；及び、一般に、医薬製剤中で使用される非毒性で薬理的に不活性な物質を含有しうる。これらの医薬製剤は、既知の方法で、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖被覆、又は薄膜被覆工程によって製造しうる。
【０１３５】
経口投与用の液体分散は、例えばシロップ、乳剤及び懸濁液でありうる。
【０１３６】
一例として、シロップは、担体として、サッカロース又はグリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールとサッカロースを含みうる。
【０１３７】
懸濁液及び乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含みうる。
【０１３８】
筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、医薬適合性の担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び所望する場合は、適切な量の塩酸リドカインを含みうる。
【０１３９】
静脈内注射又は注入用の溶液は、担体として無菌水を含みうるか、若しくは好ましくは無菌、水性等張食塩水の形態でありうるか、若しくは担体としてプロピレングリコールを含みうる。
【０１４０】
坐薬は、活性化合物と共に、医薬適合性の担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含みうる。
【０１４１】
本発明をよりよく説明するために、本発明にいかなる限定も加えることなく、下記の実施例を示す。
【実施例１】
【０１４２】
２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾールの製造
３−メチルブチルアルデヒド（２ｍｌ；１８．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１５ｍｌに溶解した。１，４−ジオキサン中の２％ｖ／ｖ臭素溶液４０．４ｍｌ（１８．６ｍｍｏｌ）を０℃でその中に滴下した。その混合物を攪拌下で２時間室温に保持し、その後チオ尿素２．８３ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）及びエタノール５ｍｌを加えた。
【０１４３】
室温で６時間後、その溶液を蒸発乾固させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、生成物を１Ｍ塩酸で抽出した；３０％水酸化アンモニウムを使用して水層を塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、シクロヘキサン−酢酸エチルで溶出して、表題の化合物１．１ｇ（収率４２％）を得た。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：６．６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；６．５８（ｓ，１Ｈ，チアゾ−ル  ＣＨ）；２．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＭｅ２）；１．１８（ｓ，３Ｈ，ＭｅＣＨＭｅ）；１．１７（ｓ，３Ｈ，ＭｅＣＨＭｅ）。
【実施例２】
【０１４５】
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸
２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸１０ｇ（０．０５ｍｏｌ）を水５ｍｌとメタノール１００ｍｌの混合物に溶解し、Ｐｄ／Ｃ５％０．６５ｇを加えた。その混合物を室温で２時間、６０ｐｓｉでの水素化に供した。セライトでのろ過によって触媒を分離した後、メタノールを真空下で蒸発させ、冷却して表題化合物を水から結晶化させた（７ｇ：収率８５％）。
【０１４６】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ１６６（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．０８−６．７１（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（ｑ，１Ｈ，ＣＨ−Ｍｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，７．６Ｈｚ）。
【実施例３】
【０１４７】
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）プロパン酸及び（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパン酸
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸４．３４ｇに、水２６ｍｌ及びＬ−（＋）−酒石酸３．９４ｇを加えた。その混合物を、完全に溶けるまで攪拌下で８０℃に加熱した。その後加熱を中止し、生成された溶液を自然に冷却させた。２４時間後、左旋性酒石酸塩３．８ｇをろ過し、乾燥した。右旋性酒石酸塩を含む溶液を真空下に４０℃で濃縮して、水約１０ｍｌを蒸発させた。次にその溶液を３０℃に冷却し、水酸化ナトリウム１．０４７ｇを加えた。
【０１４８】
（＋）−（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）プロパン酸をろ過によって収集し、乾燥して、１．３６ｇ（αＤ２０＝＋７３．０°；Ｃ＝メタノール中０．１％）。左旋性酒石酸塩を水酸化ナトリウムで処理して、（−）−（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパン酸を得た。
【実施例４】
【０１４９】
［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］酢酸
４−アミノフェニル酢酸８．８ｇ（０．０５８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５０ｍｌに溶解し、６，６−ジメチル−５，７−ジオキサスピロ（２，５）オクタン−４，８−ジオン１０ｇ（０．０５８ｍｏｌ）を加えて、その混合物を還流下で８時間攪拌した。次に真空下で溶媒を蒸発させ、ヘキサン−酢酸エチル７／３混合物を溶離液として使用してシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物６．５３ｇ（収率５１％）を得た。
【０１５０】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２２０（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．１９−７．６８（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０１５１】
同様に操作して、適切なカルボン酸誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３４（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．１７−７．６６（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７６（ｑ，１Ｈ，ＣＨＭｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０１５２】
（２Ｒ）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸；
（２Ｓ）−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパン酸。
【実施例５】
【０１５３】
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］アセトアミド
［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］酢酸２．５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５４ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド２．１８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に加えた。同じ温度で３０分後、ジクロロメタン４０ｍｌに溶解した５−イソプロピル−２−アミノ−１，３−チアゾール１．３５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で６時間後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗った。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル７／３）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１．１７ｇ（収率６０％）を得た。
【０１５４】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３４（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４８−７．５１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル），３．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−チアゾ−ル），３．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−イソプロピル），１．３９（ｄ，６Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），２．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０１５５】
同様に操作して、適切なカルボン酸誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド。
【実施例６】
【０１５６】
（２Ｓ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸
１，４−ジオキサン１４０ｍｌ及び水１４０ｍｌに懸濁した（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）プロパン酸１２ｇ（７３ｍｍｏｌ）を、水７０ｍｌに溶解した炭酸ナトリウム７．６ｇ（７３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を４℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物１７．２ｇ（７９ｍｍｏｌ）で処理して、一晩攪拌し、温度を室温にした。溶媒を蒸発させ、水相を酢酸エチル１５０ｍｌで洗って、同じ溶媒２００ｍｌで希釈して、攪拌しながら１Ｍ硫酸水素カリウム水溶液１３０ｍｌで処理した。有機層を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させ、ヘキサンで粉砕して、ろ過した後、表題化合物１８．１８ｇ（収率９４％）を得た。
【０１５７】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２６６（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４７−７．５２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル），３．７６（ｑ，１Ｈ，ＣＨＭｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．６），１．５１（ｓ，９Ｈ，テルブチル）。
【０１５８】
同様に操作して、適切なカルボン酸誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル酢酸；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２５２（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４５−７．５１（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ，テルブチル）。
【実施例７】
【０１５９】
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
（２Ｓ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸２６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を４℃で塩化チオニル０．１４６ｍｌ（２ｍｍｏｌ）によって処理した。この反応混合物を２時間半攪拌し、反応温度を徐々に室温まで上げた。前記混合物を蒸発乾固させ、テトラヒドロフランで収集して、十分に蒸発させた。この粗生成物をさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。前記生成物を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、室温でテトラヒドロフラン５ｍｌ中の５−イソプロピル−２−アミノ−１，３−チアゾール１１３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン０．１４ｍｌ（１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。３時間後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を再びジクロロメタン５ｍｌに溶解して、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えた。その混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残った油を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで数回抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物１１５ｍｇ（全体的収率５０％）を得た。
【０１６０】
同様に操作して、適切なカルボン酸誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【実施例８】
【０１６１】
２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
２−（４−アミノフェニル）プロパン酸１ｇ（６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍｌに溶解した。この混合物を０℃に冷却し、２−クロロエチルクロロホルメート１．２４ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、リン酸ナトリウム十二水和物２．２７ｇ（１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を攪拌下に３時間保持した。次に０．５Ｎ塩酸を酸性ｐＨまで加え、その生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油を得、ジイソプロピルエーテルから結晶化させた後、表題化合物１．３ｇ（収率９３％）を得た。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４７−７．５８（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７５（ｑ，ｌＨ，ＣＨ−Ｍｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ１），３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），１．５３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，７．６Ｈｚ）。
【０１６３】
同様に操作して、適切なカルボン酸誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．４４−７．６０（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）４．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＩ），３．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）。
【実施例９】
【０１６４】
２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸
２−（４−｛［（２−クロロエトキシ）カルボニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸５００ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン０．５５ｍｌ（３．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。攪拌下で２時間後、この混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した水１５０ｍｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで十分に抽出した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させて、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル混合物から結晶化させた表題化合物３５０ｍｇ（収率８０％）を得た。
【０１６５】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３６（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．０８−７．３５（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７６（ｑ，１Ｈ，ＣＨ−Ｍｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），１．５３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，７．６Ｈｚ）。
【０１６６】
同様に操作して、適切なクロロ誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸；
［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］酢酸；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２２２（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．１０−７．３８（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）。
【実施例１０】
【０１６７】
Ｎ−（４−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド
２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸４６０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに懸濁し、塩化オキサリル０．２２ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を０℃で加えた。攪拌下で２時間後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を再びテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解し、０℃で同じ溶媒１１ｍｌ中の５−イソプロピル−２−アミノ−１，３−チアゾール２５０ｍｇ（１．７６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．２ｍｌ（１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応温度を徐々に室温まで上げ、５時間後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を再びジクロロメタンに溶解し、水で洗った。有機層を最後に硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、その残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、表題化合物４５０ｍｇ（全体的収率７１％）を得た。
【０１６８】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３６０（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．８８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル），３．８５（ｑ，１Ｈ，ＣＨＭｅ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝６．８Ｈｚ）７．５５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−チアゾ−ル），３．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−イソプロピル），１．３８（ｄ，６Ｈ，ＣＨ３−イソプロピル，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）４．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）。
【０１６９】
同様に操作して、適切なカルボン酸誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］アセトアミド；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４６（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル），３．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），７．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ−チアゾ−ル），３．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−イソプロピル），１．３９（ｄ，６Ｈ，ＣＨ３−イソプロピル，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）。
【０１７０】
（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパンアミド。
【実施例１１】
【０１７１】
メチル２−（４−アミノフェニル）プロパノエート
４−アミノフェニルプロパン酸１０ｇ（０．０６ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに懸濁した。この反応混合物を０℃に冷却し、９６％硫酸１０ｍｌを滴下した。生じた溶液を一晩室温に保持し、その後氷水に注ぎ入れ、３０％水酸化アンモニウムで塩基性にして、ジクロロメタンで数回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、表題化合物１０ｇ（収率９３％）を油として得た。
【０１７２】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ１８０（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．５０−６．９４（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７０（ｑ，１Ｈ，ＣＨＭｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）。
【０１７３】
同様に操作して、適切なカルボン酸誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
メチル（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）プロパノエート；
メチル（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）プロパノエート；
メチル２−（４−アミノフェニル）アセテート；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ１６６（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．４９−７．００（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）。
【実施例１２】
【０１７４】
メチル２−［４−（｛［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパノエート
メチル２−（４−アミノフェニル）プロパノエート７００ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−クロロエチルイソシアネート０．４ｍｌ（４．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、形成された沈殿物をろ過によって収集し、真空下で乾燥して、表題化合物１ｇ（収率９０％）を得た。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．２８−７．５３（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．６９（ｑ，１Ｈ，ＣＨＭｅ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＩ），３．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。
【０１７６】
同様に操作して、適切なアミノ誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
メチル（２Ｒ）−２−［４−（｛［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）−２−［４−（｛［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパノエート；
メチル２−［４−（｛［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］アセテート。
【実施例１３】
【０１７７】
メチル２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパノエート
メチル２−［４−（｛［（２−クロロエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］プロパノエート９５０ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン２ｍｌを加えた。この反応混合物を室温で６時間保持した。ヘキサン／酢酸エチル  １／１混合物５００ｍｌを加え、有機相を１Ｎ塩酸、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固させ、表題化合物７６０ｍｇ（収率９２％）を得た。
【０１７８】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２４９（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．１９−６．８２（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−ｐｈｅｎｙ１，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．６９（ｑ，１Ｈ，ＣＨＭｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ）。
【０１７９】
同様に操作して、適切なクロロ誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
メチル（２Ｒ）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパノエート；
メチル２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセテート。
【実施例１４】
【０１８０】
２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパン酸
メチル２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパノエート８５０ｍｇ（３．４２ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌを加えた。室温で一晩おいた後、メタノールを蒸発させ、水相を酢酸エチルで抽出して、１Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで再び抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させ、表題化合物４００ｍｇ（収率５０％）を得た。
【０１８１】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３５（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．０３−７．３３（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７６（ｑ，ｌＨ，ＣＨＭｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ）。
【０１８２】
同様に操作して、適切なエステル誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］酢酸；
（２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパン酸；
（２Ｓ）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパン酸；
２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパン酸；
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２４９（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：７．１４−７．３５（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．７６（ｑ，１Ｈ，ＣＨＭｅ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５２（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＭｅ），３．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＰｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｎ）；
２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］酢酸。
【実施例１５】
【０１８３】
メチル２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパノエート
アルゴンガス下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のメチル２−［４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパノエート２４８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を６０％水酸化ナトリウム１２０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、ヨウ化メチル０．０６８ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、その反応物を氷水に注ぎ入れ、ヘキサン−酢酸エチル１／１  １０ｍｌで希釈して、２Ｎ塩酸で２回洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル６／４）によって精製し、表題化合物１０５ｍｇ（収率４０％）を得た。
【０１８４】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２６３（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：６．９３−７．１９（２ｄ，４Ｈ，ＣＨ−フェニル，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６９（ｑ，ｌＨ，ＣＨＭｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＭｅ），３．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＰｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｎ），３．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）。
【０１８５】
同様に操作して、適切なエステル誘導体から出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
メチル（２Ｒ）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパノエート；
メチル（２Ｓ）−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］プロパノエート；
メチル２−［４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］アセテート。
【実施例１６】
【０１８６】
（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］アセトアルデヒド１５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド２９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール１０ｍｌに溶解し、（ポリスチリルメチル）シアノ水素化ホウ素トリメチルアンモニウム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，充填量：３．０−４．５ｍｍｏｌ／ｇ）で処理して、室温で一晩攪拌した。これらの条件下で、還元的アミノ化から誘導した第二級アミンは自然にγ−ラクタムを生成した。この樹脂をろ取し、メタノールで洗った。ろ液を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、表題化合物２６９ｍｇ（収率７２％）を得た。
【０１８７】
同様に操作して、対応するアミノ誘導体及び適切な（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒドから出発することにより、下記の化合物を製造することができる：
２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
２−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−｛４−［（３Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド。
【実施例１７】
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチル］フェニルカルバメート
（２Ｓ）−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（４．２ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４８ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加えて、塩化オキサリル（１．４９ｍＬ、１７．４３ｍｍｏｌ）そのままをアルゴンガス下に＋４℃で滴下した。この反応混合物を２時間攪拌し、反応温度を徐々に室温まで上げた。その混合物を蒸発乾固させた；オフホワイト色固体をシクロヘキサンで収集し、ろ過して、シクロヘキサンで十分に洗い、真空下で乾燥した。塩化アシルを８４％の収率で得、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。
【０１８９】
同様に操作することにより、対応する酸誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチル］フェニルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチル）フェニルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−２−オキソエチル）フェニルカルバメート。
【実施例１８】
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニルカルバメート
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−イソプロピル−１，３−チアゾール（１．６３ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）に、ジエチルアミノメチル−ポリスチレン（Ｆｌｕｋａ、充填量：３．２ｍｍｏｌ／ｇ−１、３．９８ｇ）を加えた。この反応混合物を静かに攪拌し、＋４℃でアルゴンガス下に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｓ）−２−クロロ−１−メチル−２−オキソエチル］フェニルカルバメート（３．６１ｇ、１２．７５６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。＋４℃で１時間、次に室温でさらに２時間後、トリス−（２−アミノエチル）−アミンポリスチレン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、充填量：３．２ｍｍｏｌ／ｇ−１、２．３ｇ）を加えて、反応しなかった塩化アシルをその対応する酸と共に分離した。１時間攪拌した後、その樹脂をろ過し、ジクロロメタンとメタノールの両方で数回洗った。揮発性物質を蒸発させ、残った明黄色無定形固体を、さらなる精製を行わずに次の段階に供した。
【０１９１】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９０（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ：１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１（ｍ，ｌＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６，（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１９２】
同様に操作することにより、対応する塩化アシル誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニルカルバメート；
融点１７９−１８０℃：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ：１２．１（ｓ，ｌＨ），９．２２（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）。
【実施例１９】
【０１９３】
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
粗ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニルカルバメートを、攪拌しながら室温で、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の８：２混合物（１３０ｍＬ）で処理した。２時間半後、揮発性物質を蒸発させ、前記粗生成物を最小量のメタノール（〜１５ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に加えた。沈殿した白色固体をろ過し、水で数回洗った。真空下に４０℃で乾燥した後、オフホワイト色の結晶性固体２．９６ｇ（ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール９５：５）を８９％の収率で得た（２段階）。
【０１９４】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２９０（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８６（ｓ，１Ｈ），７，ｌ０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，ｌＨ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３１（ｄ，３Ｈ，７．０Ｈｚ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
計算値  Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３ＯＳ：Ｃ，６２．２５；Ｈ，６．６２；Ｎ，１４．５２；Ｓ，１１．０８。実験値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，６．１６；Ｎ，１３．０７；Ｓ，９．５３。
【０１９５】
同様に操作することにより、対応するｔｅｒｔ−ブチルカルバメートから出発して下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド；
融点１６５−１６６℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ：１１．９８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７−６．６（ｍ，４Ｈ），５．９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ）。
【実施例２０】
【０１９６】
（２Ｓ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド（１．６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（１８ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス下に＋４℃で無水酢酸（６２７μＬ、６．６４８ｍｍｏｌ）そのままを滴下して処理した。１時間半後、温度を室温に上げ、さらに１時間半後、その反応混合物を攪拌しながら氷水３００ｍＬに緩やかに加えた。粘性固体の沈殿が生じた。水相をジクロロメタン（３００ｍＬ、１００ｍＬ×２）で抽出し、その後有機相を最初に２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で、最後に中性になるまで少量のブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を蒸発させて、粗生成物１．６２ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール  ９５：５）によってさらに精製して、純粋な化合物１．５８ｇをオフホワイト色の無定形固体として得た（収率８６％）。
【０１９７】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３２（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｑ，１Ｈ，７．１Ｈｚ），３．０５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
分析。計算値  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ：Ｃ，６１．６１；Ｈ，６．３９；Ｎ，１２．６８；Ｓ，９．６７。実験値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，６．４５；Ｎ，１２．４８；Ｓ，９．３１。
【０１９８】
鏡像異性体過剰率：９９．５％（キラルＨＰＬＣ）。
【０１９９】
同様に操作することにより、対応するアミノ誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド。
【実施例２１】
【０２００】
（２Ｓ）−２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（１５３μＬ、２ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（１６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理して、均一になるまで攪拌し、一晩放置した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸エチルで収集した。有機相を最初に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、次にブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。生じた黄色油をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール  ９６：４）によって精製して、表題化合物２０５ｍｇを白色固体として得た（収率：６２％）。
【０２０１】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３３３（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
分析。計算値  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ：Ｃ，５７．８１；Ｈ，６．０６；Ｎ，１６．８５；Ｓ，９．６５。実験値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，６．０６；Ｎ，１６．２８；Ｓ，７．５４。
【０２０２】
同様に操作することにより、対応するアミノ誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−｛４−［（アミノカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【実施例２２】
【０２０３】
（｛４−［（Ｓ）−１−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−ｇｌｙ−ＯＨ（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ’−メチルポリスチレン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、充填量：１．９３ｍｍｏｌ／ｇ−１、１．０４ｇ）で処理した。その混合物を１時間静かに攪拌し、その後＋４℃で一晩放置した。その樹脂をろ過し、ジクロロメタンで十分に洗った。溶媒を蒸発させて残った黄色油（ＨＰＬＣ純度：９３％、２５４ｎｍで測定）を、さらなる精製を行わずに次の変換に供した。
【０２０４】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４４７（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．００（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，８．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），δ１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２０５】
同様に操作することにより、対応するアミノ誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
（｛４−［（Ｒ）−１−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（｛４−［１−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（｛４−［（５−イソプロピル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【実施例２３】
【０２０６】
（２Ｓ）−２−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
（｛４−［（Ｓ）−１−（５−イソプロピル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−フェニルカルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを室温でジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の９：１混合物（１０ｍＬ）で処理し、１時間半攪拌して、その後蒸発させた。残った油を最小量の無水エタノール（〜５ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に滴下した。水相をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール９：１＋１％ＴＥＡ）によって精製して、純粋な化合物２１７ｍｇを得た（全体的収率：６３％）。
【０２０７】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４７（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（ｓ．１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
分析。計算値  Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ：Ｃ，５８．９４；Ｈ，６．４０；Ｎ，１６．１７；Ｓ，９．２５。実験値：Ｃ，５６．８８；Ｈ，６．５６；Ｎ，１５．０７；Ｓ，７．６９。
【０２０８】
同様に操作することにより、対応するカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−［４−（グリシルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）グリシンアミド。
【実施例２４】
【０２０９】
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド
＋４℃で不活性ガス体下に、ピリジン（３０ｍＬ）中の塩化ニコチノイル塩酸塩（ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７６２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、ピリジン（１９ｍＬ）に溶解した（２Ｓ）−２−［４−（アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド（８００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、その反応物を室温にして、一晩放置した。その翌日、さらなる塩化ニコチノイル塩酸塩（２５４ｍｇ）を加えて反応を完了させた。その反応混合物を、攪拌しながら、砕いた氷と水（６００ｍＬ）に滴下したが、形成された沈殿物はかなり粘性であった。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ、１００ｍＬ×２）で抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を蒸発させて、黄色油１．５６ｇを得た。クロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール９５：５）によってさらに精製し、表題化合物９６７ｍｇを得た（収率：８９％）。
【０２１０】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９５（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．０４−９．０９（ｍ，ＩＨ），８．７０−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３，０７（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
分析。計算値  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．６２；Ｎ，１４．２０；Ｓ，８．１３。実験値：Ｃ，６３．４９；Ｈ，５．６５；Ｎ，１４．１０；Ｓ，８．１０。
【０２１１】
鏡像異性体過剰率：９９．５％（キラルＨＰＬＣ）。
【０２１２】
同様に操作することにより、対応するアミノ誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
Ｎ−（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ニコチンアミド。
【実施例２５】
【０２１３】
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−２−［４−（アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、最初に最小量のＤＭＦに溶解したピコリン酸（１４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で、次にＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、充填量：１．９３ｍｍｏｌ／ｇ−１、１．０４ｇ）で処理して、その週末を通じて旋回振とう機で攪拌した。出発アミノ誘導体がまだ存在したので、さらなるピロリン酸を少しずつ（１４８ｍｇ×３）、さらなるＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１ｇ）と共に加えた。その翌日、溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン、酢酸エチル８：２）によって精製して、純粋な化合物２３１ｍｇをオフホワイト色の無定形固体として得た（収率：５９％）。
【０２１４】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９５（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０４（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０７  （ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
分析。計算値  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．６２；Ｎ，１４．２０；Ｓ，８．１３。
実験値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，５．７１；Ｎ，１３．９２；Ｓ，７．３１。
【０２１５】
同様に操作することにより、対応するアミノ誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
Ｎ−（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）ピリジン−２−カルボキサミド。
【実施例２６】
【０２１６】
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド
（２Ｓ）−２−［４−（アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド（２８９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、最初に最小量のＤＭＦに溶解したイソニコチン酸（１４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で、次にＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、充填量：１．９３ｍｍｏｌ／ｇ−１、１．０４ｇ）で処理して、その週末中、旋回振とう機で攪拌した。出発アミノ誘導体、（２Ｓ）−２−［４−（アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミドがまだ存在したので、さらなるイソニコチン酸を少しずつ（１４８ｍｇ×３）、さらなるＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（１ｇ、０．５ｇ）と共に加えた。２日後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン、メタノール９：１）によって精製して、純粋な化合物２３１ｍｇをオフホワイト色の無定形固体として得た（収率：５９％）。
【０２１７】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９５（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２  ０４（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８，５），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
分析。計算値  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．６２；Ｎ，１４．２０；Ｓ，８．１３。実験値：Ｃ，６２．７４；Ｈ，５．７５；Ｎ，１３．９４；Ｓ，８．１３。
【０２１８】
鏡像異性体過剰率：９９．５％（キラルＨＰＬＣ）。
【０２１９】
同様に操作することにより、対応するアミノ誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
Ｎ−（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）イソニコチンアミド。
【実施例２７】
【０２２０】
２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート
（２Ｓ）−２−［４−（アミノフェニル）−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド（３．６ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）で処理して、次に＋４℃でアルゴンガス下に、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の塩化アセトキシアセチル（１．６１ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、その反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に中性になるまで少量のブラインで洗った。硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を蒸発させて、定量的収率で、純粋な形態の所望化合物を黄色無定形固体として得た。
【０２２１】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９０（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．０１（ｓ，ｌＨ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．６０（（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
同様に操作することにより、対応するアミノ誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
２−［（４−｛（１Ｒ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート；
２−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート；
２−［（４−｛２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート。
【実施例２８】
【０２２２】
（２Ｓ）−２−［４−（グリコロイルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２−［（４−｛（１Ｓ）−２−［（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート（５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を、室温で水（８０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．０８ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、その反応物を部分的に蒸発させ、水相を１Ｍ硫酸水素カリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン９：１）によって精製して、表題化合物３．８２ｇを白色固体として得た（収率８６％）。
【０２２３】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３４８（１００，ＭＨ＋）；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７：２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．ｌＨｚ），３．０５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２２４】
鏡像異性体過剰率：９９．５％（キラルＨＰＬＣ）。
【０２２５】
［α］Ｄ＋２０７°（Ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）；
分析。計算値  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ：Ｃ，５８．７７；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．０９；Ｓ．９．２３。実験値：Ｃ，５８．５８；Ｈ，６．２５；Ｎ，１１．６５；Ｓ，９．１２。
【０２２６】
同様に操作することにより、対応するアミノ誘導体から出発して下記の化合物を製造することができる：
（２Ｒ）−２−［４−（グリコロイルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−［４−（グリコロイルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）プロパンアミド；
２−［４−（グリコロイルアミノ）フェニル］−Ｎ−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド。
【国際公開パンフレット】
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2004534857.tif 000023
2004534857.tif 000024
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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