(57)【要約】本発明はなかでも抗増殖薬、抗癌薬、抗マイクロバクテリア症薬、抗結核症薬、および／またはチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害薬である、次式で表わされる化合物ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形に関するものである。【化１】2004533486.tif 000232式中、Qは=Oまたは=N-S(=O)2-RQであり；RQは-Hまたは置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールであり；Arは置換されていてもよいC5-20アリールであり；ROはオキシ置換基であり；αと記号のついた結合は一重結合または二重結合であり；βと記号のついた結合は一重結合または二重結合であり；R3およびR5はそれぞれ独立に環置換基であり；R2およびR6はそれぞれ独立に環置換基である。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、および例えば増殖性病態（例えば、癌）、マイコバクテリア感染症（例えば、結核）、および／またはチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態の治療におけるインビトロおよびインビボ双方におけるそのような化合物および組成物の使用に関する。
2004533486.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の化学式で表わされる化合物ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【化１】
2004533486.tif 000177
式中、
Qは=Oまたは=N-S(=O)2-RQであり、
RQは-Hまたは置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールであり、
Arは置換されていてもよいC5-20アリールであり、
ROはオキシ置換基であり、
αの記号の付いた結合は一重結合または二重結合であり、
βの記号の付いた結合は一重結合または二重結合であり、
R3およびR5はそれぞれ独立に環置換基であり、
R2およびR6はそれぞれ独立に環置換基であり；
上記においては、
ROは-Hまたは置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C5-20アリール、C1-7アルキル-アシル、C3-20ヘテロシクリル-アシル、またはC5-20アリール-アシルであり；
上記においては、
環置換基、R3、R4、R5、およびR6のそれぞれは、
(a) H；
または、
(b) 隣接する環置換基と一緒になって、かつこれらの環置換基が結合している環原子と一緒に縮合環を形成する環置換基；
または、
(c) 置換されていてもよいC1-7アルキリデンおよびC5-20アリール-C1-7アルキリデンから選択される二価の単座置換基；
［但しこの場合、
R2およびR3の一方または両方が二価の単座基である場合はαは一重結合であり、
R5およびR6の一方または両方が二価の単座基である場合はβは一重結合である］
または、
(d) 一価の単座置換基；
［但し、
Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合であり、各R2、R3、R5、およびR6が-Hであり、Arがベンゾチアゾール-2-イルである場合は、ROは-Me、-Et、-Pr、-CH2-C≡CH、または-C(=O)CH3以外のものであり、
Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合である場合は、Arはフェニル、置換されたフェニル、チオフェニル、クロモン、または置換されたクロモン以外のものである］である。
【請求項２】
Qが=Oである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Qが=N-S(=O)2-RQ［式中RQは-Hまたは置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールである］である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
RQが、メチル、エチル、フェニル、トリル、およびこれらのハロ-置換体から選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ROが-Hである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
.
ROが、置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C5-20アリール、C1-7アルキル-アシル、C3-20ヘテロシクリル-アシル、またはC5-20アリール-アシルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ROが式-C(=O)-J-K［式中JはC1-7アルキレン基であり、Kはアミノ基である］で表わされるアミノ-アルキル-アシル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ROが式-C(=O)(CH2)n-K［式中nは1〜7の整数であり、Kはアミノ基である］であらわされるアミノ-アルキル-アシル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Arが、置換されていてもよいC5-20ヘテロアリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Arが、置換されていてもよい単環または二環C5-20アリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Arが、置換されていてもよい単環または二環C5-20ヘテロアリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Arが、置換されていてもよい単環C5-6アリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Arが、置換されていてもよい二環C8-10アリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Arが、置換されていてもよい単環C5-6ヘテロアリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Arが、置換されていてもよい二環C8-10ヘテロアリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Arが、置換されていてもよい二環C8-10アリール基、単環C5-6ヘテロアリール基、または二環C8-10ヘテロアリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Arが、置換されていてもよい二環C8-10アリール基または二環C8-10ヘテロアリール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Arが、置換されていてもよい、以下に示す基のうちの１つである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2004533486.tif 000178
式中、
X1は=CH-または=N-であり、
Y1は-NRN-、-O-、または-S-であり、
X2は=CH-または=N-であり、
Y2は-NRN-、-O-、または-S-であり、
X3は=CH-または=N-であり、
Y3は-CH=または-N=であり、
Z3は=CH-または=N-であり、
X4は=CH-または=N-であり、
Y4は-CH=または-N=であり、
Z4は=CH-または=N-であり、
X5は=CH-または=N-であり、
Y5は-CH=または-N=であり、
Z5は=CH-または=N-であり、
RNは-H、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールである。
【請求項１９】
Arが、置換されていてもよい、以下に示す基のうちの１つである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
2004533486.tif 000179
【請求項２０】
Arが、置換されていてもよい、以下に示す基のうちの１つである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
2004533486.tif 000180
【請求項２１】
Arが、置換されていてもよい、以下に示す基のうちの１つである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化５】
2004533486.tif 000181
【請求項２２】
Arが、置換されていてもよい、以下に示す基のうちの１つである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化６】
2004533486.tif 000182
【請求項２３】
Arが、置換されていてもよい、以下に示す基のうちの１つである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化７】
2004533486.tif 000183
【請求項２４】
Arが、置換されていてもよい、以下に示す基のうちの１つである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2004533486.tif 000184
【請求項２５】
Arが、置換されていてもよい、以下に示す基のうちの１つである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化９】
2004533486.tif 000185
【請求項２６】
Arが、置換されていてもよい、以下に示す基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化１０】
2004533486.tif 000186
【請求項２７】
Arが、ハロ、ヒドロキシ、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、チオアミド、テトラゾリル、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、シアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、スルフヒドリル、チオエーテル、スルホン酸、スルホネート、スルホニル、スルホニルオキシ、スルフィニルオキシ、スルファミノ、スルホンアミノ、スルフィンアミノ、スルファミル、スルホンアミド、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、およびC5-20アリールの１つ以上で置換されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Arが、ハロ、ヒドロキシ、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、およびC5-20アリールの１つ以上で置換されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Arが、ハロ、C1-7アルキル、C1-7ハロアルキル、C1-7アルコキシ、C1-7ハロアルコキシ、およびスルホニルの１つ以上で置換されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Arが、-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-CF3、-CCl3、-OMe、-OEt、-SO2Me、および-SO2Etの１つ以上で置換されている、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Arが以下に示す基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【化１１】
2004533486.tif 000187
式中mは0〜4の整数であり、各RAは独立にアリール置換基である。
【請求項３２】
mが1または2である請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
mが1である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
各RAが、ハロ、ヒドロキシ、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、チオアミド、テトラゾリル、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、シアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、スルフヒドリル、チオエーテル、スルホン酸、スルホネート、スルホニル、スルホニルオキシ、スルフィニルオキシ、スルファミノ、スルホンアミノ、スルフィンアミノ、スルファミル、スルホンアミド、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、およびC5-20アリールから独立に選択される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
各RAが、ハロ、ヒドロキシ、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールから独立に選択される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
各RAが、ハロ、C1-7アルキル、C1-7ハロアルキル、C1-7アルコキシ、C1-7ハロアルコキシ、およびスルホニルから独立に選択される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
各RAが、-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-CF3、-CCl3、-OMe、-OEt、-SO2Me、および-SO2Etから独立に選択される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
R2が、R3と一緒に、それらが結合している環原子と一緒になって縮合環を形成している、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
R5が、R6と一緒に、それらが結合している環原子と一緒になって縮合環を形成している、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記縮合環が縮合芳香族環である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記縮合環が、5または6個の環原子をもつ縮合芳香族環である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記縮合環が、6個の環原子をもつ縮合芳香族環である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記縮合環が、6個の環炭素原子をもつ縮合芳香族環である、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記縮合環が、ハロ、ヒドロキシ、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、チオアミド、テトラゾリル、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、シアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、スルフヒドリル、チオエーテル、スルホン酸、スルホネート、スルホニル、スルホニルオキシ、スルフィニルオキシ、スルファミノ、スルホンアミノ、スルフィンアミノ、スルファミル、スルホンアミド、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールから選択される１つ以上のアリール置換基で置換されている、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１２】
2004533486.tif 000188
【請求項４６】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１３】
2004533486.tif 000189
【請求項４７】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１４】
2004533486.tif 000190
【請求項４８】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１５】
2004533486.tif 000191
【請求項４９】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１６】
2004533486.tif 000192
【請求項５０】
αが一重結合であり、
βが一重結合であり、
R3およびR5のそれぞれが二価の単座基である、
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
αが一重結合であり、
βが一重結合であり、
R3およびR5のそれぞれが二価の単座基であり、
R2およびR6のそれぞれがHである、
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
αが一重結合であり、
βが一重結合であり、
R2およびR6のそれぞれが二価の単座基である、
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
αが一重結合であり、
βが一重結合であり、
R2およびR6のそれぞれが二価の単座基であり、
R3およびR5のそれぞれがHである、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記二価の単座基が、
エチリデン(=CHCH3)、
ビニリデン(=C=CH2)、
イソプロピリデン(=C(CH3)2)、および
ベンジリデン(=CHPh)、
から選択される、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１７】
2004533486.tif 000193
【請求項５６】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１８】
2004533486.tif 000194
【請求項５７】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１９】
2004533486.tif 000195
【請求項５８】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２０】
2004533486.tif 000196
【請求項５９】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２１】
2004533486.tif 000197
【請求項６０】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２２】
2004533486.tif 000198
【請求項６１】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２３】
2004533486.tif 000199
【請求項６２】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２４】
2004533486.tif 000200
【請求項６３】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２５】
2004533486.tif 000201
【請求項６４】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２６】
2004533486.tif 000202
【請求項６５】
環置換基R2およびR6のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２７】
2004533486.tif 000203
【請求項６６】
環置換基R2およびR6のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２８】
2004533486.tif 000204
【請求項６７】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化２９】
2004533486.tif 000205
【請求項６８】
環置換基R2およびR6のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化３０】
2004533486.tif 000206
【請求項６９】
環置換基R2およびR6のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化３１】
2004533486.tif 000207
【請求項７０】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化３２】
2004533486.tif 000208
【請求項７１】
環置換基R2およびR6のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化３３】
2004533486.tif 000209
【請求項７２】
環置換基R2およびR6のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化３４】
2004533486.tif 000210
【請求項７３】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化３５】
2004533486.tif 000211
【請求項７４】
以下の式のうちの１つで表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化３６】
2004533486.tif 000212
【化３７】
2004533486.tif 000213
【請求項７５】
環置換基R3およびR5のそれぞれがH以外のものである以下の式のうちの１つで表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化３８】
2004533486.tif 000214
【化３９】
2004533486.tif 000215
【請求項７６】
環置換基R3およびR5のそれぞれがH以外のものである以下の式のうちの１つで表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化４０】
2004533486.tif 000216
【化４１】
2004533486.tif 000217
【請求項７７】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化４２】
2004533486.tif 000218
【請求項７８】
環置換基R3およびR5のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化４３】
2004533486.tif 000219
【請求項７９】
環置換基R3およびR5のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化４４】
2004533486.tif 000220
【請求項８０】
以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化４５】
2004533486.tif 000221
【請求項８１】
環置換基R3およびR5のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化４６】
2004533486.tif 000222
【請求項８２】
環置換基R3およびR5のそれぞれがH以外のものである以下の式で表わされる、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【化４７】
2004533486.tif 000223
【請求項８３】
以下の式で表わされる、請求項３１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化４８】
2004533486.tif 000224
【請求項８４】
以下の式で表わされる、請求項３１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化４９】
2004533486.tif 000225
【請求項８５】
以下の式で表わされる、請求項３１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化５０】
2004533486.tif 000226
【請求項８６】
以下の式で表わされる、請求項３１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化５１】
2004533486.tif 000227
【請求項８７】
以下の式で表わされる、請求項３１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化５２】
2004533486.tif 000228
【請求項８８】
以下の式で表わされる、請求項３１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化５３】
2004533486.tif 000229
【請求項８９】
以下の式で表わされる、請求項３１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化５４】
2004533486.tif 000230
【請求項９０】
以下の式で表わされる、請求項３１〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
【化５５】
2004533486.tif 000231
【請求項９１】
前記一価の単座基が、
ハロ、ヒドロキシ、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、チオアミド、テトラゾリル、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、シアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、スルフヒドリル、チオエーテル、スルホン酸、スルホネート、スルホン、スルホニルオキシ、スルフィニルオキシ、スルファミノ、スルホンアミノ、スルフィンアミノ、スルファミル、スルホンアミド、C1-7アルキル、およびC5-20アリールから選択される、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９２】
前記一価の単座基が、
ハロ、C1-7アルキル、アシル、および、チオエーテルから選択される、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
前記一価の単座基が、
-F、-Cl、-Br、-I；
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-CH2C≡CH；
-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)nPr、-C(=O)iPr、-C(=O)tBu；
-C(=O)Ph；ならびに
-SRS［式中RSは置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールである］；
から選択される、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
前記一価の単座基が、
-F、-Cl、-Br、-I、および-SRS、
から選択される、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
環置換基R3およびR5のそれぞれがチオエーテル基-SRSであり、環置換基R2およびR6が-Hである、請求項１〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９６】
化合物Q01ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項９７】
化合物Q02ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項９８】
化合物Q03ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項９９】
化合物Q04ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１００】
化合物Q05ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１０１】
化合物Q06ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１０２】
化合物Q07ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１０３】
化合物Q08ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１０４】
化合物Q09ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１０５】
化合物Q10ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１０６】
化合物Q11ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１０７】
化合物Q12ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１０８】
化合物Q13ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１０９】
化合物Q14ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１０】
化合物Q15ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１１】
化合物Q16ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１２】
化合物Q17ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１３】
化合物Q18ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１４】
化合物Q19ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１５】
化合物Q20ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１６】
化合物Q21ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１７】
化合物Q22ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１８】
化合物Q23ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１１９】
化合物Q24ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２０】
化合物Q25ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２１】
化合物Q26ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２２】
化合物Q27ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２３】
化合物Q28ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２４】
化合物Q29ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２５】
化合物Q30ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２６】
化合物Q31ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２７】
化合物Q32ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２８】
化合物Q33ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１２９】
化合物Q34ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３０】
化合物Q35ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３１】
化合物Q36ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３２】
化合物Q37ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３３】
化合物Q38ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３４】
化合物Q39ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３５】
化合物Q40ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３６】
化合物Q41ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３７】
化合物Q42ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３８】
化合物Q43ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１３９】
化合物Q44ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４０】
化合物Q45ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４１】
化合物Q46ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４２】
化合物Q47ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４３】
化合物Q48ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４４】
化合物Q49ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４５】
化合物Q50ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４６】
化合物Q51ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４７】
化合物Q52ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４８】
化合物Q53ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１４９】
化合物Q54ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形。
【請求項１５０】
請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項１５１】
ヒトまたは動物の身体の治療方法で使用されるための請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５２】
増殖性病態の治療において使用される医薬を製造するための、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５３】
癌の治療において使用される医薬を製造するための、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５４】
腎癌または結腸癌の治療において使用される医薬を製造するための、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５５】
マイコバクテリア症の治療において使用される医薬を製造するための、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５６】
結核症の治療において使用される医薬を製造するための、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５７】
チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態の治療において使用される医薬を製造するための、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５８】
増殖性病態の治療方法であって、該病態を病む被験者に、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１５９】
癌の治療方法であって、該癌を病む被験者に、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１６０】
腎癌または結腸癌の治療方法であって、該癌を病む被験者に、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１６１】
マイコバクテリア症の治療方法であって、該病態を病む被験者に、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１６２】
結核症の治療方法であって、該結核症を病む被験者に、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１６３】
チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態の治療方法であって、該病態を病む被験者に、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１６４】
インビトロまたはインビボの、細胞中のチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼの阻害方法であって、該細胞に、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を接触させることを含んでなる上記方法。
【請求項１６５】
インビトロまたはインビボの細胞増殖の制御方法であって、細胞に、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を接触させることを含んでなる上記方法。
【請求項１６６】
インビトロまたはインビボの、(a)細胞増殖の阻害方法、(b)細胞周期進行の阻害方法、(c)アポトーシスの促進方法、または(d)これらの１つ以上の組み合せであって、細胞に、請求項１〜１４９のいずれか１項に記載の化合物の有効量を接触させることを含んでなる上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して治療薬、より具体的にはある種の4-アリール-シクロヘキサ-2,5-ジエノン化合物(4-アリールキノール類)およびその類似体に関するもので、これらはいわゆる抗増殖薬、抗癌薬、抗マイコバクテリア薬、抗結核薬、および／またはチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害薬である。本発明はまたそのような化合物を含む組成物、ならびに例えば増殖性病態、癌、マイコバクテリア感染症（例えば、結核症）、および／またはチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態の治療における、インビトロおよびインビボのいずれにもよるそのような化合物および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
特許請求の範囲及び本明細書では特に断らない限り、用語「含む」ならびに「含んでなる」および「からなる」などの変形体は、記載されている単体物または行為あるいは単体物または行為の群の包含を意味し、他のいずれの単体物または行為あるいは単体物または行為の群の排除を意味するものではないことは理解されよう。
【０００３】
本明細書および特許請求の範囲において、単数形の不定冠詞および定冠詞の付いた指示体は特に明確に断らない限り複数の指示体を包含することを注記しておく。従って、例えば、「医薬担体」という表現は、複数のそのような担体の混合物を包含するなどである。
【０００４】
本明細書中で範囲は、「約」の付いたある特定の値から、及び／又は「約」の付いたもう１つの特定の値までのように表現されることが多い。そのような範囲で表現される場合、そのある特定の値から、及び／又はさらに別の特定の値までが別の実施形態に含まれる。同様に、先行詞「約」を用いて値を近似として表現する場合は、その特定の値は別の実施形態を形成することは理解されよう。
【０００５】
フェノール性生体異物は細胞系で多くの手段、例えば酸化、グルコロン化、硫酸化、メチル化、アセチル化などにより修飾可能であり、ある種のフェノール性蛋白チロシンキナーゼ(PTK)阻害物質の不安定性が報告されている。例えば、以下に示す抗腫瘍性PTK阻害物質エルブスタチン(erbstatin)はウシ胎仔血清中で短い半減期（＜30分）をもつことが知られており（例えば、Umezawa et al., 1991参照）、そして以下に示すチロホスチン類(tyrphostins)の単離酵素に対する活性とそのインビトロおよびインビボにおける薬効との間には相関関係が無いことは注目に値する（例えば、Rambas et al., 1994参照）。ジ-およびトリ-フェノール性チロホスチン類は溶液中でより活性のあるPTK阻害物質に分解するが（例えば、Faaland et al., 1991参照）、ヒドロキシ基を欠くチロホスチン類は細胞活動の急速な発現をもたらし（例えば、Reddy et al., 1992参照）、考えられうる生物活性化過程としてキノン（または他の）部分構造への代謝酸化が考えられる。
【化１】
2004533486.tif 000003
【０００６】
本発明は、生物活性のあるフェノール酸化生成物と考えられうる化合物およびその類似体に関する。そのような酸化生成物としては、例えば置換されていてもよい4-アリール-シクロヘキサ-2,5-ジエノン類（4-アリールキノール類）、4-アリール-4-置換-シクロヘキサ-2-エノン類、4-アリール-4-置換-シクロヘキサノン類、スルホンアミド類似体などが挙げられる。
【０００７】
Callinan et al., 1990は、以下に示す［式中Rは、例えば-H、-Me、-OMe、-CH=CH2である］ある種のフェニル置換キノールエーテル類の合成を報告している。
【化２】
2004533486.tif 000004
【０００８】
Weesely et al., 1952は、以下に示す［式中Rは、例えば-Hまたは-Acであり；R1は-Meまたは-Phであり；R2およびR3は-Hまたは-Meである］ある種の置換されたキノール類の合成を報告している。
【化３】
2004533486.tif 000005
【０００９】
Capparelli et al., 1987は、以下に示す［式中例えばRは-Hまたは-Meであり；R1は-Et、-iPr、-tBu、-CH2Ph、-Ph、メチルもしくはメトキシ置換-Ph、またはチオフェン-2-イルであり；R2は-Hまたは-Meであり；R3は-Hまたは-OMeである］ある種の置換されたキノール類の合成を報告している。
【化４】
2004533486.tif 000006
【００１０】
Wells et al., 2000は、以下に示す［式中R1は-Ac、-Me、-Et、-nPr、または-CH2C=CHであり（本明細書中ではそれぞれQ5、Q15、Q16、Q17、Q18、Q19、およびQ20として示されている）、R2は-Meまたは-Etである］いくつかのベンゾチアゾール置換キノール誘導体を報告している。これらの化合物はある種の結腸（HCT-116およびHT29）および乳（MCF-7およびMDA468）癌の細胞株に対してインビトロで活性があると報告されている。マイコバクテリア感染症への考えられうる適用の言及、あるいはチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害物質としての言及がないことに注目されたい。
【化５】
2004533486.tif 000007
【００１１】
ヒドロキシシクロヘキサジエノン構造を有し、明らかに抗腫瘍活性を有する２つの化合物が報告されている。ヒドロキシル化フラボン-置換キノール（すなわち、クロモン置換キノール）（例えば、Wada et al., 1987参照）と酸化エストロン（例えば、Milic et al., 1999参照）である。
【化６】
2004533486.tif 000008
【００１２】
いくつかの関連する抗腫瘍性エポキシキノール類、例えばマヌマイシン A（例えば、Alcaraz et al., 1998参照）およびLL-C 10037α（例えば、Wipf et al., 1994参照）が公知である。
【化７】
2004533486.tif 000009
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明の１つの態様は、本明細書に記載された新規な化合物に関する。
【００１４】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載された活性化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む組成物に関する。
【００１５】
本発明のもう１つの態様は、ヒトまたは動物の身体の治療方法において使用されるための、本明細書に記載された活性化合物に関する。
【００１６】
本発明のもう１つの態様は、例えば増殖性病態（例えば、癌）、マイコバクテリア症（例えば、結核症）、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態などの治療において使用される医薬を製造するための、本明細書に記載された活性化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明のもう１つの態様は、インビトロまたはインビボでのチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼの阻害方法に関し、その方法は細胞に、本明細書に記載される活性化合物の有効量を接触させることを含んでなる。
【００１８】
本発明のもう１つの態様は、インビトロまたはインビボでの細胞増殖の制御方法に関し、その方法は細胞に、本明細書に記載される活性化合物の有効量を接触させることを含んでなる。
【００１９】
本発明のもう１つの態様は、インビトロまたはインビボでの(a)細胞増殖の阻害方法、(b)細胞周期進行の阻害方法、(c)アポトーシスの促進方法、または(d)これらの１つ以上の組み合せに関し、その方法は細胞に、本明細書に記載される活性化合物の有効量を接触させることを含んでなる。
【００２０】
本発明のもう１つの態様は、例えば増殖性病態（例えば、癌）、マイコバクテリア症（例えば、結核症）、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態などの治療方法に関し、その方法は該病態を病む被験者に、本明細書に記載される活性化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【００２１】
本発明のもう１つの態様は、(a)好ましくは医薬組成物として、適切な容器中に、ならびに／あるいは適切な包装をして提供される本活性化合物、および(b)例えば、本活性成分をどのように投与するかについての書面による説明などの使用説明書からなるキットに関する。
【００２２】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載される合成方法、または本明細書に記載される合成方法を含んでなる方法により得ることができる化合物に関する。
【００２３】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載される合成方法、または本明細書に記載される合成方法を含んでなる方法により得られた化合物に関する。
【００２４】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載される新規な中間体に関し、それらは本明細書に記載される合成方法において使用するのに好適である。
【００２５】
本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載される合成方法における、本明細書に記載されるそのような新規な中間体の使用に関する。
【００２６】
当業者なら理解すると思われるが、本発明の１つの態様の特徴および好ましい実施形態はまた本発明の他の態様にも関連する。
【００２７】
発明の詳細な説明
化合物
本発明の１つの態様は、次の化学式で表わされる化合物ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、アミド、溶媒和物、水和物、および保護形に関するものである。
【化８】
2004533486.tif 000010
【００２８】
［式中、
Qは=Oまたは=N-S(=O)2-RQであり、
RQは-Hまたは置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールであり、
Arは置換されていてもよいC5-20アリールであり、
ROはオキシ置換基であり、
αの記号の付いた結合は一重結合または二重結合であり、
βの記号の付いた結合は一重結合または二重結合であり、
R3およびR5はそれぞれ独立に環置換基であり、
R2およびR6はそれぞれ独立に環置換基である］
１つの実施形態では、
ROは-Hまたは置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C5-20アリール、C1-7アルキル-アシル、C3-20ヘテロシクリル-アシル、またはC5-20アリール-アシルであり；
環置換基、R3、R4、R5、およびR6のそれぞれは、
(a) H；
または、
(b) 隣接する環置換基と一緒になって、かつこれらの環置換基が結合している環原子と一緒に縮合環を形成する環置換基；
または、
(c) 置換されていてもよいC1-7アルキリデンおよびC5-20アリール-C1-7アルキリデンから選択される二価の単座置換基；
［但しこの場合、
R2およびR3の一方または両方が二価の単座基である場合はαは一重結合であり、
R5およびR6の一方または両方が二価の単座基である場合はβは一重結合である］
または、
(d) 一価の単座置換基である。
【００２９】
但し、
Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合であり、各R2、R3、R5、およびR6が-Hであり、Arがベンゾチアゾール-2-イルである場合は、ROは-Me、-Et、-Pr、-CH2-C≡CH、または-C(=O)CH3以外のものであり、
Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合である場合は、Arはフェニル、置換されたフェニル、チオフェニル、クロモン、または置換されたクロモン以外のものである。
【００３０】
但し書き
本発明が化合物自体に関する限りにおいては、これらの化合物は、本明細書に記載されるある但し書きが付いて本明細書で定義されるとおりである。しかしながら、これらの但し書きの一部または全部は、本発明の他の態様、例えば本発明が、その化合物を含む医薬組成物、その化合物を用いる（例えば、１つ以上の特定の適応症の）治療方法、医療用途用のその化合物、医薬の製造におけるその化合物の使用などに関する場合は、本発明には適用されない。
【００３１】
光学異性体
これらの化合物においては、環原子（以下の式において星印(*)で印が付けてある）の１個、２個、３個、４個、または５個がキラルである可能性があり（例えば、結合αおよびβ、および置換基、R3およびR5、ならびにR2およびR6、に依存して）、そしてその場合はRまたはS配置である可能性があることを注記しておく。特に断らない限り、得られる光学異性体（以下に記載）は、立体配置に関しては何も記載されていないその対応する構造に包含されている。
【化９】
2004533486.tif 000011
【００３２】
結合αおよびβ
αの記号の付いた結合は一重結合または二重結合であり、
βの記号の付いた結合は一重結合または二重結合である。
【００３３】
１つの実施形態では、
αの記号の付いた結合は二重結合であり、βの記号の付いた結合は二重結合である。
【化１０】
2004533486.tif 000012
【００３４】
１つの実施形態では、
αの記号の付いた結合は一重結合であり、βの記号の付いた結合は二重結合である。
【化１１】
2004533486.tif 000013
【００３５】
１つの実施形態では、
αの記号の付いた結合は二重結合であり、βの記号の付いた結合は一重結合である。
【化１２】
2004533486.tif 000014
【００３６】
１つの実施形態では、
αの記号の付いた結合は一重結合であり、βの記号の付いた結合は一重結合である。
【化１３】
2004533486.tif 000015
【００３７】
カルボニル基またはスルホニル-イミノ基、Q
基Qは=Oまたは=N-S(=O)2-RQである。
【００３８】
１つの実施形態では、Qは=Oである。
【００３９】
１つの実施形態では、本化合物は以下の式で表わされる。
【化１４】
2004533486.tif 000016
【００４０】
１つの実施形態では、本化合物は以下の式で表わされる。
【化１５】
2004533486.tif 000017
【００４１】
１つの実施形態では、本化合物は以下の式で表わされる。
【化１６】
2004533486.tif 000018
【００４２】
１つの実施形態では、Qは=N-S(=O)2-RQである。
【００４３】
１つの実施形態では、本化合物は以下の式で表わされる。
【化１７】
2004533486.tif 000019
【００４４】
１つの実施形態では、本化合物は以下の式で表わされる。
【化１８】
2004533486.tif 000020
【００４５】
１つの実施形態では、本化合物は以下の式で表わされる。
【化１９】
2004533486.tif 000021
【００４６】
スルホニル-イミノ置換基、RQ
１つの実施形態では、Qは=N-S(=O)2-RQである。そのような場合、RQは-Hあるいは置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールである。
【００４７】
好適なRQ基としては、限定するものではないが、メチル、エチル、フェニル、トリル、ならびにそれらのハロ-置換類似体（例えば、ハロ-置換メチル、エチルなど）が挙げられる。
【００４８】
オキシ置換基、RO
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであるか、または-H以外のものである。
【００４９】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-H以外のものである。
【００５０】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hである。
【００５１】
オキシ置換基、RO、が-Hである場合
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hである。
【００５２】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Q、Ar、R3、R5、α、およびβは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２０】
2004533486.tif 000022
【００５３】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Qは=Oであり；Ar、R3、R5、α、およびβは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２１】
2004533486.tif 000023
【００５４】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Q、Ar、R3、およびR5は本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２２】
2004533486.tif 000024
【００５５】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Q、Ar、R3、およびR5は本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２３】
2004533486.tif 000025
【００５６】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Q、Ar、R3、およびR5は本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２４】
2004533486.tif 000026
【００５７】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；Qは=Oであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Ar、R3、およびR5は本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２５】
2004533486.tif 000027
【００５８】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；Qは=Oであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Ar、R3、およびR5は本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２６】
2004533486.tif 000028
【００５９】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；R3およびR5、はいずれも-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；QおよびArは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２７】
2004533486.tif 000029
【００６０】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；Qは=Oであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；QおよびArは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２８】
2004533486.tif 000030
【００６１】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；R3およびR5はいずれも-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；QおよびArは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化２９】
2004533486.tif 000031
【００６２】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；R3およびR5はいずれも-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；QおよびArは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化３０】
2004533486.tif 000032
【００６３】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；R3およびR5はいずれも-Hであり；Qは=Oであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Arは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化３１】
2004533486.tif 000033
【００６４】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；R3およびR5はいずれも-Hであり；Qは=Oであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Arは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化３２】
2004533486.tif 000034
【００６５】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；R3およびR5はいずれも-Hであり；Qは=Oであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Arは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化３３】
2004533486.tif 000035
【００６６】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；
(a)αは二重結合であり、βは一重結合であり、R3は-Hであり、R5は-H以外のものであるか；
または
(b)αは一重結合であり、βは二重結合であり、R3は-H以外のものであり；R5は-Hであり、
環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；QおよびArは本明細書で定義したとおりであるので、本化合物は以下の式のうちの１つで表わされる。
【化３４】
2004533486.tif 000036
【化３５】
2004533486.tif 000037
【００６７】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；
(a)αは二重結合であり、βは一重結合であり、R3は-Hであり、R5は-H以外のものであるか；
または
(b)αは一重結合であり、βは二重結合であり、R3は-H以外のものであり；R5は-Hであり、
環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Qは=Oであり；Arは本明細書で定義したとおりであるので、本化合物は以下の式のうちの１つで表わされる。
【化３６】
2004533486.tif 000038
【化３７】
2004533486.tif 000039
【００６８】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；αは一重結合であり；βは一重結合であり；R3およびR5はいずれも-H以外のものであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；QおよびArは本明細書で定義したとおりであるので、本化合物は以下の式で表わされる。
【化３８】
2004533486.tif 000040
【００６９】
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-Hであり；αは一重結合であり；βは一重結合であり；R3およびR5はいずれも-H以外のものであり；Qは=Oであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Arは本明細書で定義したとおりであるので、本化合物は以下の式で表わされる。
【化３９】
2004533486.tif 000041
【００７０】
オキシ置換基、RO、が-H以外のものである場合
１つの実施形態では、オキシ置換基、RO、は-H以外のものである。
【００７１】
ROが-H以外のものである場合、それは例えば、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C5-20アリール（すなわち、-OROはエーテルである）でありえ；アシル（すなわち、-OROはエステルである）例えばC1-7アルキル-アシル、C3-20ヘテロシクリル-アシル、またはC5-20アリール-アシルでありえ；置換されていてもよい。
【００７２】
１つの実施形態では、ROは式-C(=O)-J-K［式中JはC1-7アルキレン基であり、Kはアミノ基である］で表わされるアミノ-アルキル-アシル基である。１つの実施形態では、ROは-C(=O)(CH2)n-K［式中nは1〜7、好ましくは1〜3の整数であり、Kはアミノ基である］である。例えば、1つの実施形態では、ROは-C(=O)CH2CH2CH2NH2である。
【００７３】
オキシ置換基、RO：但し書き
１つの実施形態では、本化合物は、ROがC1-7アルキルまたはC1-7アルキル-アシル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００７４】
１つの実施形態では、本化合物は、ROが-Me、-Et、-Pr、-CH2-C≡CH、または-C(=O)CH3以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００７５】
１つの実施形態では、本化合物は、Arがベンゾチアゾール-2-イルである場合はROはC1-7アルキルまたはC1-7アルキル-アシル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００７６】
１つの実施形態では、本化合物は、Arがベンゾチアゾール-2-イルである場合はROは-Me、-Et、-Pr、-CH2-C≡CH、または-C(=O)CH3以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００７７】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=OでありかつArがベンゾチアゾール-2-イルである場合はROはC1-7アルキルまたはC1-7アルキル-アシル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００７８】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、Arがベンゾチアゾール-2-イルである場合はROは-Me、-Et、-Pr、-CH2-C≡CH、または-C(=O)CH3以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００７９】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合であり、Arがベンゾチアゾール-2-イルである場合はROはC1-7アルキルまたはC1-7アルキル-アシル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００８０】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合であり、Arがベンゾチアゾール-2-イルである場合はROは-Me、-Et、-Pr、-CH2-C≡CH、または-C(=O)CH3以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００８１】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合であり、R2、R3、R5、およびR6のそれぞれがHであり、Arがベンゾチアゾール-2-イルである場合はROはC1-7アルキルまたはC1-7アルキル-アシル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００８２】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合であり、R2、R3、R5、およびR6のそれぞれがHであり、Arがベンゾチアゾール-2-イルである場合はROは-Me、-Et、-Pr、-CH2-C≡CH、または-C(=O)CH3以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【００８３】
両立する場合は、上記の但し書きは、アリール置換基、Ar、に対して記載された但し書きと組み合せることも可能である。
【００８４】
アリール基、Ar
アリール基、Ar、はC5-20アリール基であり、置換されていてもよい。
【００８５】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、はC5-20ヘテロアリール基であり、置換されていてもよい。
【００８６】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は単環または二環C5-20アリール基であり、置換されていてもよい。
【００８７】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は単環または二環C5-20ヘテロアリール基であり、置換されていてもよい。
【００８８】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は単環C5-6アリール基であり、置換されていてもよい。
【００８９】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は二環C8-10アリール基であり、置換されていてもよい。
【００９０】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は単環C5-6ヘテロアリール基であり、置換されていてもよい。
【００９１】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は二環C8-10ヘテロアリール基であり、置換されていてもよい。
【００９２】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は二環C8-10アリール基、単環C5-6ヘテロアリール基、または二環C8-10ヘテロアリール基であり、置換されていてもよい。
【００９３】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は二環C8-10アリール基、または二環C8-10ヘテロアリール基であり、置換されていてもよい。
【００９４】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は以下に示す基のうちの１つであり、置換されていてもよい。
【化４０】
2004533486.tif 000042
【００９５】
式中、
X1は=CH-または=N-であり、
Y1は-NRN-、-O-、または-S-である；
X2は=CH-または=N-であり、
Y2は-NRN-、-O-、または-S-である；
X3は=CH-または=N-であり、
Y3は-CH=または-N=であり、
Z3は=CH-または=N-である；
X4は=CH-または=N-であり、
Y4は-CH=または-N=であり、
Z4は=CH-または=N-である；
X5は=CH-または=N-であり、
Y5は-CH=または-N=であり、
Z5は=CH-または=N-である。
【００９６】
１つの実施形態では、
X1は=CH-であり、Y1は-NRN-(インドール-2-イル)であるか；または
X1は=CH-であり、Y1は-O-(ベンゾフラン-2-イル)であるか；または
X1は=CH-であり、Y1は-S-(ベンゾチオフェン-2-イル)であるか；または
X1は=N-であり、Y1は-NRN-(ベンズイミダゾール-2-イル)であるか；または
X1は=N-であり、Y1は-O-(ベンズオキサゾール-2-イル)であるか；または
X1は=N-であり、Y1は-S-(ベンゾチアゾール-2-イル)である。
【化４１】
2004533486.tif 000043
【００９７】
１つの実施形態では、
X2は=CH-であり、Y2は-NRN-(ピロール-2-イル)であるか；または
X2は=CH-であり、Y2は-O-(フラン-2-イル)であるか；または
X2は=CH-であり、Y2は-S-(チオフェン-2-イル)であるか；または
X2は=N-であり、Y2は-NRN-(イミダゾール-2-イル)であるか；または
X2は=N-であり、Y2は-O-(オキサゾール-2-イル)であるか；または
X2は=N-であり、Y2は-S-(チアゾール-2-イル)である。
【化４２】
2004533486.tif 000044
【００９８】
１つの実施形態では、
X3は=CH-であり、Y3は-CH=であり、Z3は=CH-(フェニル)であるか；または
X3は=N-であり、Y3は-CH=であり、Z3は=CH-(ピリジ-2-イル)であるか；または
X3は=CH-であり、Y3は-N=であり、Z3は=CH-(ピリジ-3-イル)であるか；または
X3は=CH-であり、Y3は-CH=であり、Z3は=N-(ピリジ-4-イル)である。
【化４３】
2004533486.tif 000045
【００９９】
１つの実施形態では、
X3は=N-であり、Y3は-CH=であり、Z3は=CH-(ピリジ-2-イル)であるか；または
X3は=CH-であり、Y3は-N=であり、Z3は=CH-(ピリジ-3-イル)であるか；または
X3は=CH-であり、Y3は-CH=であり、Z3は=N-(ピリジ-4-イル)である。
【化４４】
2004533486.tif 000046
【０１００】
１つの実施形態では、
X4は=CH-であり、Y4は-CH=であり、Z4は=CH-(ナフト-2-イル)であるか；または
X4は=N-であり、Y4は-CH=であり、Z4は=CH-(キノリン-2-イル)であるか；または
X4は=CH-であり、Y4は-N=であり、Z4は=CH-(イソキノリン-3-イル)であるか；または
X4は=CH-であり、Y4は-CH=であり、Z4は=N-(キノリン-3-イル)である。
【化４５】
2004533486.tif 000047
【０１０１】
１つの実施形態では、
X5は=CH-であり、Y5は-CH=であり、Z5は=CH-(ナフト-1-イル)であるか；または
X5は=N-であり、Y5は-CH=であり、Z5は=CH-(イソキノリン-1-イル)であるか；または
X5は=CH-であり、Y5は-N=であり、Z5は=CH-(イソキノリン-4-イル)であるか；または
X5は=CH-であり、Y5は-CH=であり、Z5は=N-(キノリン-4-イル)である。
【化４６】
2004533486.tif 000048
【０１０２】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は以下に示す基のうちの１つであり、置換されていてもよい。
【化４７】
2004533486.tif 000049
【０１０３】
窒素置換基、RN
上記の式において、窒素置換基、RN、は-H、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールである。
【０１０４】
１つの実施形態では、窒素置換基、RN、は-Hまたは、例えばC1-5シクロアルキル、アミノ-置換C1-5アルキルも含めたC1-5アルキルである。
【０１０５】
アリール基、Ar：但し書き
１つの実施形態では、本化合物は、Arがフェニルまたは置換されたフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１０６】
１つの実施形態では、本化合物は、Arがフェニル、置換されたフェニル、またはチオフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１０７】
１つの実施形態では、本化合物は、Arがフェニル、置換されたフェニル、チオフェニル、クロモン、または置換されたクロモン以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１０８】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oである場合はArはフェニルまたは置換されたフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１０９】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oである場合はArはフェニル、置換されたフェニル、またはチオフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１０】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oである場合はArはフェニル、置換されたフェニル、チオフェニル、クロモン、または置換されたクロモン以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１１】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合である場合はArはフェニルまたは置換されたフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１２】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合
である場合はArはフェニル、置換されたフェニル、またはチオフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１３】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合である場合はArはフェニル、置換されたフェニル、チオフェニル、クロモン、または置換されたクロモン以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１４】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=OでありかつROが-Hである場合はArはフェニルまたは置換されたフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１５】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=OでありかつROが-Hである場合はArはフェニル、置換されたフェニル、またはチオフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１６】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=OでありかつROが-Hである場合はArはフェニル、置換されたフェニル、チオフェニル、クロモン、または置換されたクロモン以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１７】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、ROが-Hであり、αが二重結合であり、βが二重結合である場合はArはフェニルまたは置換されたフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１８】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、ROが-Hであり、αが二重結合であり、βが二重結合である場合はArはフェニル、置換されたフェニル、またはチオフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１１９】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、ROが-Hであり、αが二重結合であり、βが二重結合である場合はArはフェニル、置換されたフェニル、チオフェニル、クロモン、または置換されたクロモン以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１２０】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、R3が-Hであり、R5が-Hであり、ROが-Hである場合はArはフェニルまたは置換されたフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１２１】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、R3が-Hであり、R5が-Hであり、ROが-Hである場合はArはフェニル、置換されたフェニル、またはチオフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１２２】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、R3が-Hであり、R5が-Hであり、ROが-Hである場合はArはフェニル、置換されたフェニル、チオフェニル、クロモン、または置換されたクロモン以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１２３】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合であり、R3が-Hであり、R5が-Hであり、ROが-Hである場合はArはフェニルまたは置換されたフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１２４】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合であり、R3が-Hであり、R5が-Hであり、ROが-Hである場合はArはフェニル、置換されたフェニル、またはチオフェニル以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１２５】
１つの実施形態では、本化合物は、Qが=Oであり、αが二重結合であり、βが二重結合であり、R3が-Hであり、R5が-Hであり、ROが-Hである場合はArはフェニル、置換されたフェニル、チオフェニル、クロモン、または置換されたクロモン以外のものであるという但し書きが付いて本明細書で記載したとおりである。
【０１２６】
両立する場合は、上記の但し書きは、オキシ置換基、RO、に対して記載された但し書きと組み合せることもありうる。
【０１２７】
アリール基に対する任意付加的な置換基
上述したように、アリール基、Ar、は置換されていてもよい。
【０１２８】
アリール置換基の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。ハロ、ヒドロキシ、エーテル（例えば、C1-7アルコキシ）、ホルミル、アシル（例えば、C1-7アルキルアシル、C5-20アリールアシル）、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、チオアミド、テトラゾリル、アミノ、ニトロ、アジド、シアノ、シアナト、チオシアノ、イソチオシアノ、スルフヒドリル、チオエーテル（例えば、C1-7アルキルチオ）、スルホン酸、スルホネート、スルホニル、スルホニルオキシ、スルフィニルオキシ、スルファミノ、スルホンアミノ、スルフィンアミノ、スルファミル、スルホンアミド、C1-7アルキル（例えば、置換されていないC1-7アルキル、C1-7ハロアルキル、C1-7ヒドロキシアルキル、C1-7カルボキシアルキル、C1-7アミノアルキル、C5-20アリール-C1-7アルキルも含めて）、C3-20ヘテロシクリル、およびC5-20アリール（例えば、C5-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリール、C1-7アルキル-C5-20アリールおよびC5-20ハロアリールも含めて）。
【０１２９】
好ましいアリール置換基の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。ハロ、ヒドロキシ、エーテル（例えば、C1-7アルコキシ）、ホルミル、アシル（例えば、C1-7アルキルアシル、C5-20アリールアシル)、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミド、アシルアミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、C1-7アルキル（例えば、置換されていないC1-7アルキル、C1-7ハロアルキル、C1-7ヒドロキシアルキル、C1-7カルボキシアルキル、C1-7アミノアルキル、C5-20アリール-C1-7アルキルも含めて)、C3-20ヘテロシクリル、およびC5-20アリール（例えば、C5-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリール、C1-7アルキル-C5-20アリールおよびC5-20ハロアリールも含めて）。
【０１３０】
好ましいアリール置換基の例としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。ハロ、C1-7アルキル、C1-7ハロアルキル、C1-7アルコキシ、C1-7ハロアルコキシ、およびスルホニル。
【０１３１】
１つの実施形態では、アリール置換基としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。-F、-Cl、-Br、-I、-Me、-Et、-CF3、-CCl3、-OMe、-OEt、-SO2Me、および-SO2Et。
【０１３２】
アリール基：ベンゾチアゾール類
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は以下に示す基であり、置換されていてもよい。
【化４８】
2004533486.tif 000050
【０１３３】
１つの実施形態では、アリール基、Ar、は以下に示す基［式中mは0〜4の整数であり、各RAは独立にアリール置換基、例えば本明細書中で項目「アリール基に対する任意付加的な置換基」の下に記載したものである］である。
【化４９】
2004533486.tif 000051
【０１３４】
１つの実施形態では、mは0、1、2、3、または4である。
【０１３５】
１つの実施形態では、mは0、1、2、または3である。
【０１３６】
１つの実施形態では、mは0、1、または2である。
【０１３７】
１つの実施形態では、mは0または1である。
【０１３８】
１つの実施形態では、mは1、2、3、または4である。
【０１３９】
１つの実施形態では、mは1、2、または3である。
【０１４０】
１つの実施形態では、mは1または2である。
【０１４１】
１つの実施形態では、mは4である。
【０１４２】
１つの実施形態では、mは3である。
【０１４３】
１つの実施形態では、mは2である。
【０１４４】
１つの実施形態では、mは1である。
【０１４５】
１つの実施形態では、α、β、R2、R3、R5、R6、Q、RO、m、およびRAは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化５０】
2004533486.tif 000052
【０１４６】
１つの実施形態では、αは二重結合であり；βは二重結合であり；R2、R3、R5、R6、Q、RO、m、およびRAは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化５１】
2004533486.tif 000053
【０１４７】
１つの実施形態では、αは二重結合であり；βは二重結合であり；環置換基、R3およびR5、はいずれも-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Q、RO、m、およびRAは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化５２】
2004533486.tif 000054
【０１４８】
１つの実施形態では、αは二重結合であり；βは二重結合であり；環置換基、R3およびR5、はいずれも-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Qは=Oであり；RO、m、およびRAは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化５３】
2004533486.tif 000055
【０１４９】
１つの実施形態では、ROは-Hであり；α、β、R2、R3、R5、R6、Q、m、およびRAは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化５４】
2004533486.tif 000056
【０１５０】
１つの実施形態では、ROは-Hであり；αは二重結合であり；βは二重結合であり；R2、R3、R5、R6、Q、m、およびRAは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化５５】
2004533486.tif 000057
【０１５１】
１つの実施形態では、ROは-Hであり；αは二重結合であり；βは二重結合であり；環置換基、R3およびR5、はいずれも-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり；Q、m、およびRAは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化５６】
2004533486.tif 000058
【０１５２】
１つの実施形態では、ROは-Hであり；αは二重結合であり；βは二重結合であり；環置換基、R3およびR5、はいずれも-Hであり；環置換基、R2およびR6、はいずれも-Hであり、Qは=Oであり；mおよびRAは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化５７】
2004533486.tif 000059
【０１５３】
環置換基、R2、R3、R4、およびR5
環置換基、R3、R4、R5、およびR6、を選択して本化合物の物理的または生物学的特性を改善することができ、例えば水溶解性および／または生物学的利用能を改善することができる。
【０１５４】
１つの実施形態では、環置換基、R3、R4、R5、およびR6、のそれぞれは、
(a) Hであるか、
または、
(b) 隣接する環置換基と一緒になって、かつこれらの環置換基が結合している環原子と一緒に、項目「環置換基：縮合環」の下に以下で記載する縮合環を形成する（主環に縮合）環置換基であるか、
または、
(c) 項目「環置換基：一価の単座置換基」の下に以下で記載する二価の単座置換基であり、
この場合R2およびR3の一方または双方が二価の単座基である場合はαは一重結合であり、
R5およびR6の一方または双方が二価の単座基である場合はβは一重結合であり、
または、
(d) 項目「環置換基：一価の単座置換基」の下に以下で記載する一価の単座置換基である。
【０１５５】
１つの実施形態では、環置換基、R3、R4、R5、およびR6、のそれぞれは、
(a) Hであるか、
または、
(b) 項目「環置換基：一価の単座置換基」の下に以下で記載する一価の単座置換基である。
【０１５６】
環置換基：縮合環
１つの実施形態では、１つ以上の環置換基（例えば、R3、R4、R5、またはR6）が、隣接する環置換基（すなわち、残りのR3、R4、R5、およびR6から選ばれる）と一緒になって、これらの環置換基が結合している環原子と一緒に縮合環を形成する（主環に縮合）。
【０１５７】
１つの実施形態では、１つ以上の環置換基（例えば、R3、R4、R5、またはR6）が、隣接する環置換基と一緒になって、これらの環置換基が結合している環原子と一緒に縮合芳香族環を形成する（主環に縮合）。
【０１５８】
１つの実施形態では、１つ以上の環置換基（例えば、R3、R4、R5、またはR6）が、隣接する環置換基と一緒になって、これらの環置換基が結合している環原子と一緒に5または6個の環原子をもつ縮合芳香族環を形成する（主環に縮合）。
【０１５９】
１つの実施形態では、１つ以上の環置換基（例えば、R3、R4、R5、またはR6）が、隣接する環置換基と一緒になって、これらの環置換基が結合している環原子と一緒に6個の環原子をもつ縮合芳香族環を形成する（主環に縮合）。
【０１６０】
１つの実施形態では、１つ以上の環置換基（例えば、R3、R4、R5、またはR6）が、隣接する環置換基と一緒になって、これらの環置換基が結合している環原子と一緒に6個の環炭素原子をもつ縮合芳香族環を形成する（主環に縮合）。
【０１６１】
１つの実施形態では、R2が、R3と一緒になって、それらが結合している環原子と一緒に、上記した縮合環（例えば、縮合芳香族環、5または6個の環原子をもつ縮合芳香族環、6個の環原子をもつ縮合芳香族環、6個の環炭素原子をもつ縮合芳香族環）を形成する（主環に縮合）。
【０１６２】
１つの実施形態では、R5が、R6と一緒になって、それらが結合している環原子と一緒に、上記した縮合環（例えば、縮合芳香族環、5または6個の環原子をもつ縮合芳香族環、6個の環原子をもつ縮合芳香族環、6個の環炭素原子をもつ縮合芳香族環）を形成する（主環に縮合）。
【０１６３】
１つの実施形態では、本化合物は以下の式［式中β、Q、Ar、RO、R5、およびR6は本明細書で定義したとおりである］で表わされる。
【化５８】
2004533486.tif 000060
【０１６４】
１つの実施形態では、βの記号の付いた結合が二重結合であり；Q、Ar、RO、R5、およびR6は本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化５９】
2004533486.tif 000061
【０１６５】
１つの実施形態では、βの記号の付いた結合が二重結合であり；Qが=Oであり；Ar、RO、R5、およびR6は本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化６０】
2004533486.tif 000062
【０１６６】
１つの実施形態では、βの記号の付いた結合が二重結合であり；Qが=Oであり；R6が-Hであり；Ar、RO、およびR5は本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化６１】
2004533486.tif 000063
【０１６７】
１つの実施形態では、βの記号の付いた結合が二重結合であり；Qが=Oであり；R5が-Hであり；R6が-Hであり；ArおよびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化６２】
2004533486.tif 000064
【０１６８】
環置換基、R2およびR3、が、それらが結合している環原子と一緒になって芳香族環を形成している（主環に縮合）場合は、その環はそれ自身、項目「アリール基に対する任意付加的な置換基」の下に本明細書で記載した１つ以上のアリール置換基で置換されていてもよい。
【０１６９】
１つの実施形態では、本化合物は上記で定義したとおりであるが、追加としてROが-Hである。
【０１７０】
環置換基：二価の単座置換基
１つの実施形態では、環置換基、R2、R3、R5、およびR6、の１つ以上が二価の単座基であり、
R2およびR3の一方または双方が二価の単座基である場合はαは一重結合であり、
R5およびR6の一方または双方が二価の単座基である場合はβは一重結合である。
【０１７１】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；R3およびR5のそれぞれが二価の単座基である。
【０１７２】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；R3およびR5のそれぞれが二価の単座基であり；R2およびR6のそれぞれがHである。
【０１７３】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；R2およびR6のそれぞれが二価の単座基である。
【０１７４】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；R2およびR6のそれぞれが二価の単座基であり；R3およびR5のそれぞれがHである。
【０１７５】
１つの実施形態では、二価の単座基が、置換されていてもよいC1-7アルキリデンおよびC5-20アリール-C1-7アルキリデンから選択される。１つの実施形態では、C5-20アリール-C1-7アルキリデン基のC5-20アリール基は、例えば項目「アリール基に対する任意付加的な置換基」の下に本明細書で記載した１つ以上のアリール置換基で置換されていてもよい。
【０１７６】
１つの実施形態では、二価の単座基がエチリデン（=CHCH3）、ビニリデン（=C=CH2）、イソプロピリデン（=C(CH3)2）、およびベンジリデン（=CHPh）から選択される。
【０１７７】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；R2およびR6のそれぞれがベンジリデン基であり；R3およびR5のそれぞれがHであり；Q、ArおよびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化６３】
2004533486.tif 000065
【０１７８】
環置換基：一価の単座置換基
１つの実施形態では、環置換基、R2、R3、R5、およびR6、の１つ以上が以下から選択される一価の単座基である。ハロ；ヒドロキシ；エーテル（例えば、C1-7アルコキシ)；ホルミル；アシル（例えば、C1-7アルキルアシル、C5-20アリールアシル)；カルボキシ；エステル；アシルオキシ；アミド；アシルアミド；チオアミド；テトラゾリル；アミノ；ニトロ；アジド；シアノ；シアナト；チオシアノ；イソチオシアノ；スルフヒドリル；チオエーテル（例えば、C1-7アルキルチオ)；スルホン酸；スルホネート；スルホン；スルホニルオキシ；スルフィニルオキシ；スルファミノ；スルホンアミノ；スルフィンアミノ；スルファミル；スルホンアミド；C1-7アルキル（例えば、置換されていないC1-7アルキル、C1-7ハロアルキル、C1-7ヒドロキシアルキル、C1-7カルボキシアルキル、C1-7アミノアルキル、C5-20アリール-C1-7アルキルも含む)；C3-20ヘテロシクリル；およびC5-20アリール（例えば、C5-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリール、C1-7アルキル-C5-20アリールおよびC5-20ハロアリールも含む）。
【０１７９】
１つの実施形態では、環置換基、R2、R3、R5、およびR6、の１つ以上が、ハロ、C1-7アルキル、アシル、およびチオエーテルから選択される一価の単座基である。
【０１８０】
１つの実施形態では、環置換基、R2、R3、R5、およびR6、の１つ以上が以下：
-F、-Cl、-Br、-I；
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-CH2C≡CH；
-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)nPr、-C(=O)iPr、-C(=O)tBu；
-C(=O)Ph；ならびに
-SRS；
から選択される一価の単座基である。
【０１８１】
１つの実施形態では、環置換基、R2、R3、R5、およびR6、の１つ以上が、-F、-Cl、-Br、-I、および-SRSから選択される一価の単座基である。
【０１８２】
環置換基：チオエーテル類
１つの実施形態では、環置換基、R2、R3、R5、およびR6、の１つ以上がチオエーテル基-SRSである。
【０１８３】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれがHまたはチオエーテル基-SRSである。
【０１８４】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれがHまたはチオエーテル基-SRSであり；環置換基、R2およびR6、が-Hである。
【０１８５】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれがチオエーテル基-SRSである。
【０１８６】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれがチオエーテル基-SRSであり；環置換基、R2およびR6、が-Hである。
【０１８７】
１つの実施形態では、R3およびR5の一方または双方がチオエーテル基-SRSである。
【０１８８】
１つの実施形態では、R3およびR5の一方または双方がチオエーテル基-SRSであり；環置換基、R2およびR6、が-Hである。
【０１８９】
RSは、１つ以上の置換基例えばヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、アシルオキシ、アミノ、アミド、およびアシルアミド基が付いていてもよい有機基（典型的には水素以外の1〜30個の原子）である。
【０１９０】
１つの実施形態では、RSは置換されていてもよいC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、またはC5-20アリールである。
【０１９１】
１つの実施形態では、RSはC1-7アルキル、例えば-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、または-tBuである。
【０１９２】
１つの実施形態では、RSはC5-20アリール-C1-7アルキル、例えば-CH2-Phである。
【０１９３】
１つの実施形態では、RSはC5-20アリール、例えば-Phである。
【０１９４】
１つの実施形態では、RSは、スルフヒドリル含有化合物、例えばアミノ酸（例えば、システイン、グルタチオンなど）およびその類似体（例えば、ホモシステイン）から誘導されるチオエーテル基である。そのような基の例としては、限定するものではないが、以下に示すもの（式中nは例えば1、2、または3である）が挙げられる。
【化６４】
2004533486.tif 000066
【０１９５】
環置換基なし
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、RO、α、およびβは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化６５】
2004533486.tif 000067
【０１９６】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、ROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化６６】
2004533486.tif 000068
【０１９７】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、ROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化６７】
2004533486.tif 000069
【０１９８】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、ROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化６８】
2004533486.tif 000070
【０１９９】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Qが=Oであり；ArおよびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化６９】
2004533486.tif 000071
【０２００】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Qが=Oであり；ArおよびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７０】
2004533486.tif 000072
【０２０１】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Qが=Oであり；ArおよびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７１】
2004533486.tif 000073
【０２０２】
１つの実施形態では、本化合物は上記で定義したとおりであるが、追加としてROが-Hである。
【０２０３】
環置換基、R2およびR6
１つの実施形態では、環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；R3、R5、Q、Ar、RO、α、およびβは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７２】
2004533486.tif 000074
【０２０４】
１つの実施形態では、環置換基、R2およびR6、の一方は-Hであり、他方は-H以外のものである。
【０２０５】
１つの実施形態では、環置換基、R2およびR6、のそれぞれは-H以外のものである。
【０２０６】
１つの実施形態では、環置換基、R2およびR6、のそれぞれは-H以外のものであり；環置換基R3およびR5、のそれぞれは-Hである。
【０２０７】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが本明細書で定義したとおりであり（例えば、-H、一価単座置換基、二価単座置換基)；α、β、Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７３】
2004533486.tif 000075
【０２０８】
１つの実施形態では、環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-H以外のものであり（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；α、β、Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７４】
2004533486.tif 000076
【０２０９】
１つの実施形態では、環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-H以外のものであり（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；Qが=Oであり；α、β、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７５】
2004533486.tif 000077
【０２１０】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが本明細書で定義したとおりであり（例えば、-H、一価単座置換基、二価単座置換基）；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７６】
2004533486.tif 000078
【０２１１】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-H以外のものであり（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７７】
2004533486.tif 000079
【０２１２】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-H以外のものであり（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；Qが=Oであり；ArおよびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７８】
2004533486.tif 000080
【０２１３】
１つの実施形態では、αが二重結合であり；βが二重結合であり；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが本明細書で定義したとおりであり（例えば、-H、一価単座置換基）；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化７９】
2004533486.tif 000081
【０２１４】
１つの実施形態では、αが二重結合であり；βが二重結合であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-H以外のものであり（例えば、一価単座置換基）；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化８０】
2004533486.tif 000082
【０２１５】
１つの実施形態では、αが二重結合であり；βが二重結合であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-H以外のものであり（例えば、一価単座置換基）；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；Qが=Oであり；ArおよびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化８１】
2004533486.tif 000083
【０２１６】
１つの実施形態では、本化合物は上記で定義したとおりであるが、追加としてROが-Hである。
【０２１７】
環置換基、R3およびR5
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが本明細書で定義したとおりであり（例えば、-H、一価単座置換基、二価単座置換基）；Q、Ar、RO、α、およびβは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化８２】
2004533486.tif 000084
【０２１８】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、の一方は-Hであり、他方は-H以外のものである。
【０２１９】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、の一方は-Hであり、他方は-H以外のものであり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれは-Hである。
【０２２０】
１つの実施形態では、
(a) αが二重結合であり；βが一重結合であり；R3が-Hであり；R5が本明細書で定義したとおり（例えば、-H、一価単座置換基、二価単座置換基）であるか、または
(b) αが一重結合であり；βが二重結合であり；R3が本明細書で定義したとおり（例えば、-H、一価単座置換基、二価単座置換基）であり；R5が-Hであり、
環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式のうちの１つで表わされる。
【化８３】
2004533486.tif 000085
【化８４】
2004533486.tif 000086
【０２２１】
１つの実施形態では、
(a) αが二重結合であり；βが一重結合であり；R3が-Hであり；R5が-H以外のもの（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）であるか、または
(b) αが一重結合であり；βが二重結合であり；R3が-H以外のもの（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）であり；R5が-Hであり、
環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式のうちの１つで表わされる。
【化８５】
2004533486.tif 000087
【化８６】
2004533486.tif 000088
【０２２２】
１つの実施形態では、
(a) αが二重結合であり；βが一重結合であり；R3が-Hであり；R5が-H以外のもの（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）であるか、または
(b) αが一重結合であり；βが二重結合であり；R3が-H以外のもの（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）であり；R5が-Hであり、
環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Qが=Oであり；Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式のうちの１つで表わされる。
【化８７】
2004533486.tif 000089
【化８８】
2004533486.tif 000090
【０２２３】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のいずれもが-Hではない。
【０２２４】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のいずれもが-Hではなく；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hである。
【０２２５】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが本明細書で定義したとおりでり（例えば、-H、一価単座置換基、二価単座置換基）；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化８９】
2004533486.tif 000091
【０２２６】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-H以外のもの（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化９０】
2004533486.tif 000092
【０２２７】
１つの実施形態では、αが一重結合であり；βが一重結合であり；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-H以外のもの（例えば、一価単座置換基、二価単座置換基）であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Qが=Oであり；ArおよびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化９１】
2004533486.tif 000093
【０２２８】
１つの実施形態では、αが二重結合であり；βが二重結合であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが本明細書で定義したとおり（例えば、-H、一価単座置換基）であり；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化９２】
2004533486.tif 000094
【０２２９】
１つの実施形態では、αが二重結合であり；βが二重結合であり；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-H以外のもの（例えば、一価単座置換基）であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Q、Ar、およびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化９３】
2004533486.tif 000095
【０２３０】
１つの実施形態では、αが二重結合であり；βが二重結合であり；環置換基、R3およびR5、のそれぞれが-H以外のもの（例えば、一価単座置換基）であり；環置換基、R2およびR6、のそれぞれが-Hであり；Qが=Oであり；ArおよびROは本明細書で定義したとおりであり、本化合物は以下の式で表わされる。
【化９４】
2004533486.tif 000096
【０２３１】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれは-Hまたは、項目「環置換基：一価単座置換基」の下で定義したとおりである。
【０２３２】
１つの実施形態では、環置換基、R3およびR5、のそれぞれは、項目「環置換基：一価単座置換基」の下で定義したとおりである。
【０２３３】
１つの実施形態では、本化合物は上記で定義したとおりであるが、追加としてROが-Hである。
【０２３４】
特定の実施形態の例
本発明の個々の実施形態のいくつかとして以下の化合物が挙げられる。
【表１】
2004533486.tif 000097
【０２３５】
2004533486.tif 000098
【０２３６】
2004533486.tif 000099
【０２３７】
2004533486.tif 000100
【０２３８】
2004533486.tif 000101
【０２３９】
2004533486.tif 000102
【０２４０】
2004533486.tif 000103
【０２４１】
2004533486.tif 000104
【０２４２】
化学用語
本明細書で用いる用語「カルボ」、「カルビル」、「ヒドロカルボ」、および「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを有する化合物および/または基ととってよい（但し以下の「炭素環」を参照されたい）。
【０２４３】
本明細書で用いる用語「ヘテロ」は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば多価へテロ原子（これらは環へテロ原子としても好適である）［例えばホウ素、ケイ素、窒素、リン、酸素、硫黄、およびセレニウム（より一般的には窒素、酸素、および硫黄）］や一価へテロ原子［例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素］をもつ化合物および/または基ととってよい。
【０２４４】
本明細書で用いる用語「飽和」は、炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合をもたない化合物および/または基ととってよい。
【０２４５】
本明細書で用いる用語「不飽和」は、少なくとも１個の炭素-炭素二重結合または炭素-炭素三重結合をもつ化合物および/または基ととってよい。
【０２４６】
本明細書で用いる用語「脂肪族」は、線状または分岐状であるが、環状でない化合物および/または基（「非環式」または「開鎖」とも呼ばれる）ととってよい。
【０２４７】
本明細書で用いる用語「環」は、3〜10個の共有結合した原子、より好ましくは3〜8個の共有結合した原子、なおさらに好ましくは5〜6個の共有結合した原子の閉鎖環ととってよい。環は脂環または芳香族環でありうる。本明細書で用いる用語「脂環」は、芳香族環ではない環ととってよい。
【０２４８】
本明細書で用いる用語「炭素環」は、全ての環原子が炭素原子である環ととってよい。
【０２４９】
本明細書で用いる用語「ヘテロ環」は、環原子の少なくとも１個が多価の環ヘテロ原子、例えば窒素、リン、ケイ素、酸素、または硫黄、しかしより一般的には窒素、酸素、または硫黄である環ととってよい。好ましくは、ヘテロ環は1〜4個のヘテロ原子をもつ。
【０２５０】
本明細書で用いる用語「環式化合物」は、少なくとも１個の環をもつ化合物ととってよい。本明細書で用いる用語「シクリル」は、環式化合物の環原子から1個の水素原子を除去することで得られる一価の部分構造ととってよい。
【０２５１】
環式化合物が２つ以上の環をもつ場合、それらは縮合（例えば、ナフタレンの場合のように）、架橋（例えば、ノルボルネンの場合のように）、スピロ（例えば、スピロ[3.3]ヘプタンの場合のように）、またはこれらの組み合せでありうる。１個の環をもつ環式化合物は「単環式」または「単核」と呼ばれ、２個以上の環をもつ環式化合物は「多環式」または「多核」と呼ばれる。
【０２５２】
本明細書で用いる用語「炭素環式化合物」は、炭素環のみをもつ環式化合物ととってよい。
【０２５３】
本明細書で用いる用語「ヘテロ環式化合物」は、少なくとも１個のヘテロ環をもつ環式化合物ととってよい。
【０２５４】
本明細書で用いる用語「芳香族化合物」は、少なくとも１個の芳香族環をもつ環式化合物ととってよい。
【０２５５】
本明細書で用いる用語「炭素芳香族化合物」は、炭素芳香族環（１個または複数個）のみをもつ環式化合物ととってよい。
【０２５６】
本明細書で用いる用語「ヘテロ芳香族化合物」は、少なくとも１個のヘテロ芳香族環を有する環式化合物ととってよい。
【０２５７】
本明細書で用いる用語「単座置換基」は、１個の共有結合点をもつ置換基ととってよい。
【０２５８】
本明細書で用いる用語「一価単座置換基」は、一重結合を介する１個の共有結合点をもつ置換基ととってよい。そのような置換基の例としては、ハロ、ヒドロキシ、およびC1-7アルキルが挙げられる。
【０２５９】
本明細書で用いる用語「多価単座置換基」は、二重結合または三重結合を介する１個の共有結合点をもつ置換基ととってよい。そのような置換基の例としては、オキソ、イミノ、アルキリデン、およびアルキリジンが挙げられる。
【０２６０】
本明細書で用いる用語「二座置換基」は、２個の共有結合点をもち、２つの他の部分構造間の結合（リンカー）基としての役をする置換基ととってよい。そのような置換基の例としてはC1-7アルキレンおよびC5-20アリーレンが挙げられる。
【０２６１】
置換基
本明細書で用いる表現「置換されていてもよい」は、置換されていなくてもよいしまたは置換されていてもよい親基ととってよい。
【０２６２】
特に断らない限り、本明細書で用いる用語「置換された」は、１個以上の置換基が付いた親基ととってよい。用語「置換基」は本明細書では通常の意味で用いられており、親基に共有結合している、付加している、または適切ならば縮合している化学的部分構造を意味する。各種の置換基が周知であり、その生成方法および各種の親基への導入方法もまた周知である。
【０２６３】
以下に置換基をさらに詳しく記載する。
【０２６４】
アルキル：本明細書で用いる用語「アルキル」は、（特に断らない限り）1〜20個の炭素原子をもつ炭化水素化合物の炭素原子から1個の水素原子を取り除くことによって得られる一価の部分構造ととってよく、脂肪族または脂環式があり、飽和、部分的不飽和、あるいは完全不飽和がある。アルキル基の例としてはC1-4アルキル（低級アルキル）、C1-7アルキル、C1-20アルキルが挙げられる。
【０２６５】
本明細書では、接頭記号（例えば、C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7など）は炭素原子の数、または炭素原子の数の範囲を表わす。例えば、本明細書で用いる用語「C1-4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基ととってよい。
【０２６６】
（置換されていない）飽和アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)、ブチル(C4)、ペンチル(C5)、ヘキシル(C6)、ヘプチル(C7)、オクチル(C8)、ノニル(C9)、デシル(C10)、n-ウンデシル(C11)、ドデシル(C12)、トリデシル(C13)、テトラデシル(C14)、ペンタデシル(C15)、およびエイコデシル(C20)が挙げられる。
【０２６７】
（置換されていない）飽和線状アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、n-ブチル(C4)、n-ペンチル（アミル）(C5)、n-ヘキシル(C6)、およびn-ヘプチル(C7)が挙げられる。
【０２６８】
（置換されていない）飽和分岐状アルキル基の例としては、イソ-プロピル(C3)、イソ-ブチル(C4)、s-ブチル(C4)、t-ブチル(C4)、イソ-ペンチル(C5)、およびネオペンチル(C5)が挙げられる。
【０２６９】
本明細書で「シクロアルキル」基とも呼ばれる（置換されていない）飽和脂環式（従って炭素環式）アルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘプチル(C7)、ノルボルニル(C7)、およびアダマンチル(C10)が挙げられる。
【０２７０】
本明細書で「アルキル-シクロアルキル」基とも呼ばれる飽和脂環式（従って炭素環式）アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、およびジメチルシクロヘキシルが挙げられる。
【０２７１】
本明細書で「シクロアルキル-アルキル」基とも呼ばれる飽和脂環式（従って炭素環式）アルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【０２７２】
アルケニル：本明細書で用いる用語「アルケニル」は、１個以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基ととってよい。アルケニル基の例としてはC2-4アルケニル、C2-7アルケニル、C2-20アルケニルが挙げられる。
【０２７３】
（置換されていない）不飽和アルケニル基の例としては、限定するものではないが、エテニル（ビニル、-CH=CH2）、1-プロペニル（-CH=CH-CH3）、2-プロペニル（アリル、-CH-CH=CH2）、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)、ブテニル(C4)、ペンテニル(C5)、およびヘキセニル(C6)が挙げられる。
【０２７４】
本明細書で「シクロアルケニル」基とも呼ばれる（置換されていない）不飽和脂環式（従って炭素環式）アルケニル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロペニル(C3)、シクロブテニル(C4)、シクロペンテニル(C5)、およびシクロヘキセニル(C6)が挙げられる。
【０２７５】
本明細書で「アルキル-シクロアルケニル」基とも呼ばれる不飽和脂環式（従って炭素環式）アルケニル基の例としては、限定するものではないが、メチルシクロプロペニル、ジメチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニル、メチルシクロヘキセニル、およびジメチルシクロヘキセニルが挙げられる。
【０２７６】
本明細書で「シクロアルケニル-アルキル」基とも呼ばれる不飽和脂環式（炭素環式）アルケニル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロペニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルが挙げられる。
【０２７７】
アルキニル：本明細書で用いる用語「アルキニル」は、１個以上の炭素-炭素三重結合をもつアルキル基ととってよい。アルキニル基の例としてはC2-4アルキニル、C2-7アルキニル、C2-20アルキニルが挙げられる。
【０２７８】
（置換されていない）不飽和アルキニル基の例としては、限定するものではないが、エチニル（エチニル[ethinyl]、-C≡CH）および2-プロピニル（プロパルギル、-CH2-C≡CH）が挙げられる。
【０２７９】
アルキリデン：本明細書で用いる用語「アルキリデン」は、（特に断らない限り）1〜20個の炭素原子をもつ炭化水素化合物の炭素原子から２個の水素原子を取り除くことによって得られる二価の単座部分構造ととってよく、脂肪族または脂環式、あるいはこれらの組み合せがあり、また飽和、部分的不飽和、あるいは完全不飽和がある。アルキリデン基の例としてはC1-4アルキリデン、C1-7アルキリデン、C1-20アルキリデンが挙げられる。
【０２８０】
アルキリデン基の例としては、限定するものではないが、メチリデン(=CH2)、エチリデン(=CH-CH3)、ビニリデン(=C=CH2)、およびイソプロピリデン(=C(CH3)2)が挙げられる。
【０２８１】
アルキリジン：本明細書で用いる用語「アルキリジン」は、（特に断らない限り）1〜20個の炭素原子をもつ炭化水素化合物の炭素原子から３個の水素原子を取り除くことによって得られる三価の単座部分構造ととってよく、脂肪族または脂環式、あるいはこれらの組み合せがあり、また飽和、部分的不飽和、あるいは完全不飽和がある。アルキリジン基の例としてはC1-4アルキリジン、C1-7アルキリジン、C1-20アルキリジンが挙げられる。
【０２８２】
アルキリジン基の例としては、限定するものではないが、メチリジン(≡CH)およびエチリジン(≡C-CH3)が挙げられる。
【０２８３】
ヘテロシクリル：本明細書で用いる用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロ環式化合物においてその部分構造が（特に断らない限り）3〜20個の環原子をもち、そのうちの1〜10個が環へテロ原子であるヘテロ環式化合物の環原子から1個の水素原子を取り除くことによって得られる一価の部分構造ととってよい。好ましくは、各環は3〜7個の環原子を有し、そのうちの1〜4個が環へテロ原子である。
【０２８４】
この関連において、接頭式（例えば、C3-20、C3-7、C5-6など）は、炭素原子であれへテロ原子であれ、環原子の数、あるいは環原子の数の範囲を表わす。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6ヘテロシクリル」は、5または6個の環原子をもつヘテロシクリル基ととってよい。ヘテロシクリル基の例としてはC3-20ヘテロシクリル、C3-7ヘテロシクリル、C5-7ヘテロシクリルが挙げられる。
【０２８５】
（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、以下から誘導されるものが挙げられる：
N1：アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン（テトラヒドロピロール）(C5)、ピロリン（例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール）(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール（イソピロール、イソアゾール）(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7)；
O1：オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン（テトラヒドロフラン）(C5)、オキソール（ジヒドロフラン）(C5)、オキサン（テトラヒドロピラン）(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7)；
S1：チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン（テトラヒドロチオフェン）(C5)、チアン（テトラヒドロチオピラン）(C6)、チエパン(C7)；
O2：ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、およびジオキセパン(C7)；
O3：トリオキサン(C6)；
N2：イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン（ジアゾリジン）(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）(C5)、ピペラジン(C6)；
N1O1：テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6)；
N1S1：チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6)；
N2O1：オキサジアジン(C6)；
O1S1：オキサチオール(C5)およびオキサチアン（チオキサン）(C6)；ならびに
N1O1S1：オキサチアジン(C6)。
【０２８６】
置換された（非芳香族）単環式ヘテロシクリル基の例としては、環式形の糖類、例えばフラノース類(C5)［例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、およびキシロフラノース］、およびピラノース類(C6)［例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、およびタロピラノース］が挙げられる。
【０２８７】
ヘテロアリール基でもあるヘテロシクリル基の例は、以下にアリール基と一緒に記載する。
【０２８８】
アリール：本明細書で用いる用語「アリール」は、（特に断らない限り）3〜20個の環原子をもつ芳香族化合物の芳香族環原子から1個の水素原子を取り除くことにより得られる一価部分構造ととってよい。好ましくは、各環は5〜7個の環原子をもつ。
【０２８９】
この関連において、接頭式（例えば、C3-20、C5-7、C5-6など）は、炭素原子であれへテロ原子であれ、環原子の数、または環原子の数の範囲を表わす。例えば、本明細書で用いる用語「C5-6アリール」は、5または6個の環原子をもつアリール基ととってよい。アリール基の例としては、C3-20アリール、C5-7アリール、C5-6アリールが挙げられる。
【０２９０】
環原子は、「カルボアリール基」（例えば、C5-20カルボアリール）の場合のように全て炭素原子であってもよい。
【０２９１】
カルボアリール基の例としては、限定するものではないが、ベンゼン（すなわち、フェニル）(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)、およびピレン(C16)から誘導されるものが挙げられる。
【０２９２】
少なくとも１個の環が芳香族環である縮合環を有するアリール基の例としては、限定するものではないが、インデン(C9)、イソインデン(C9)、およびフルオレン(C13)から誘導される基が挙げられる。
【０２９３】
別の形として、環原子は、「ヘテロアリール基」（例えば、C5-20ヘテロアリール）の場合のように１個以上のヘテロ原子を有していてもよい。
【０２９４】
単環式へテロアリール基の例としては、限定するものではないが、以下から誘導されるものが挙げられる：
N1：ピロール（アゾール）(C5)、ピリジン（アジン）(C6)；
O1：フラン（オキソール）(C5)；
S1：チオフェン（チオール）(C5)；
N1O1：オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソオキサジン(C6)；
N2O1：オキサジアゾール（フラザン）(C5)；
N3O1：オキサトリアゾール(C5)；
N1S1：チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5)；
N2：イミダゾール（1,3-ジアゾール）(C5)、ピラゾール（1,2-ジアゾール）(C5)、ピラダジン（1,2-ジアジン）(C6)、ピリミジン（1,3-ジアジン）(C6)（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（1,4-ジアジン）(C6)；
N3：トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)；ならびに
N4：テトラゾール(C5)。
【０２９５】
縮合環を有するヘテロ環式基の例（これらのいくつかはヘテロアリール基でもある）としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、プリン(N4)（例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、ベンゾオキサゾール(N1O1)、ベンゾイソオキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)から誘導されるC9ヘテロ環基（1個の縮合環をもつ）；
ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノオキサリン(N2)、キナゾリン(N2)から誘導されるC10ヘテロ環基（2個の縮合環をもつ）；
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)から誘導されるC13ヘテロ環基（3個の縮合環をもつ）；ならびに
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、フェノキサンチン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)から誘導されるC14ヘテロ環基（3個の縮合環をもつ）。
【０２９６】
1個の窒素環原子を-NH-基の形でもつ（ヘテロアリール基も含めた）ヘテロ環基は、N-置換、すなわち-NR-として置換されていてもよい。例えば、ピロールは、N-メチル置換されてN-メチルピロールとなっていてもよい。N-置換基の例としては、限定するものではないが、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C5-20アリール、およびアシル基が挙げられる。
【０２９７】
1個の窒素環原子を-N=基の形でもつ（ヘテロアリール基も含めた）ヘテロ環基は、N-オキシド、すなわち-N(→O)=（-N+(→O-)=とも表わされる）として置換されていてもよい。例えば、キノリンは置換されてキノリンN-オキシドとなっていてもよく；ピリジンはピリジンN-オキシドとなっていてもよく；ベンゾフラザンはベンゾフラザンN-オキシド（ベンゾフロキサンとも呼ばれる)となっていてもよい。
【０２９８】
環基には環炭素原子に１個以上のオキソ(=O)基がさらに付いていてもよい。そのような基の単環式の例としては、限定するものではないが、以下から誘導されるものが挙げられる：
C5：シクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロペンタジエノン；
C6：シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、シクロヘキサジエノン；
O1：フラノン(C5)、ピロン(C6)；
N1：ピロリドン（ピロリジノン）(C5)、ピペリジノン（ピペリドン）(C6)、ピペリジンジオン(C6)；
N2：イミダゾリドン（イミダゾリジノン）(C5)、ピラゾロン（ピラゾリノン）(C5)、ピペラジノン(C6)、ピペラジンジオン(C6)、ピリダジノン(C6)、ピリミジノン(C6)（例えば、シトシン）、ピリミジンジオン(C6)（例えば、チミン、ウラシル）、バルビツル酸(C6)；
N1S1：チアゾロン(C5)、イソチアゾロン(C5)；
N1O1：オキサゾリノン(C5)。
【０２９９】
そのような基の多環式の例としては、限定するものではないが、以下から誘導されるものが挙げられる：
C9：インデンジオン；
N1：オキサインドール(C9)；
O1：ベンゾピロン（例えば、コウマリン、イソコウマリン、クロモン）(C10)；
N1O1：ベンズオキサゾリノン(C9)、ベンズオキサゾリノン(C10)；
N2：キナゾリンジオン(C10)；
N4：プリノン(C9)（例えば、グアニン）。
【０３００】
環炭素原子に１個以上のオキソ(=O)基が付いている環式基のなおさらなる例としては、限定するものではないが、以下から誘導されるものが挙げられる：
環式酸無水物（環の中に-C(=O)-O-C(=O)-）例えば、限定するものではないが、無水マレイン酸(C5)、無水コハク酸(C5)、および無水グルタル酸(C6)；
環式炭酸塩（環の中に-O-C(=O)-O-）例えば炭酸エチレン(C5)および炭酸1,2-プロピレン(C5)；
イミド類（環の中に-C(=O)-NR-C(=O)-）例えば、限定するものではないが、スクシンイミド(C5)、マレイミド(C5)、フタルイミド、およびグルタルイミド(C6)；
ラクトン類（環の中に環式エステル、-O-C(=O)-）例えば、限定するものではないが、β-プロピオンラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン（2-ピペリドン）、およびε-カプロラクトン；
ラクタム類（環の中に環式アミド、-NR-C(=O)-）例えば、限定するものではないが、β-プロピオラクタムC4)、γ-ブチロラクタム（2-ピロリドン）(C5)、δ-バレロラクタムC6)、およびε-カプロラクタムC7)；
環式カルバメート類（環の中に-O-C(=O)-NR-）例えば2-オキサゾリドン(C5)；
環式尿素類（環の中に-NR-C(=O)-NR-）例えば2-イミダゾリドン(C5)およびピリミジン-2,4-ジオン（例えば、チミン、ウラシル）(C6)。
【０３０１】
上記のアルキル、アルキリデン、アルキリジン、ヘテロシクリル、およびアリール基は、単独であるいは別の置換基の一部として、それら自身任意的に、それら自身および以下に掲げるさらなる置換基から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０３０２】
水素：-H。ある特定の位置における置換基が水素である場合、その化合物はその位置において「置換されていない」と呼ぶ方があっていることを注記しておく。
【０３０３】
ハロ：-F、-Cl、-Br、および-I。
【０３０４】
ヒドロキシ：-OH。
【０３０５】
エーテル：-OR［式中Rは、エーテル置換基例えばC1-7アルキル基（以下で説明するC1-7アルコキシ基とも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基（C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、またはC5-20アリール基（C5-20アリールオキシ基とも呼ばれる）、好ましくはC1-7アルキル基である］。
【０３０６】
C1-7アルコキシ：-OR［式中RはC1-7アルキル基である］。C1-7アルコキシ基の例としては、限定するものではないが、-OMe（メトキシ）、-OEt（エトキシ）、-O(nPr)（n-プロポキシ）、-O(iPr)（イソプロポキシ）、-O(nBu)（n-ブトキシ）、-O(sBu)（s-ブトキシ）、-O(iBu)（イソブトキシ）、および-O(tBu)（t-ブトキシ）が挙げられる。
【０３０７】
アセタール：-CH(OR1)(OR2)［式中、R1およびR2は、独立にアセタール置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基であるか、あるいは、「環」アセタール基の場合は、R1およびR2は、それらが結合している２個の酸素原子、およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、4〜8個の環原子をもつヘテロ環を形成している］。アセタール基の例としては、限定するものではないが、-CH(OMe)2、-CH(OEt)2、および-CH(OMe)(OEt)が挙げられる。
【０３０８】
ヘミアセタール：-CH(OH)(OR1)［式中R1はヘミアセタール置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。ヘミアセタール基の例としては、限定するものではないが、-CH(OH)(OMe)および-CH(OH)(OEt)が挙げられる。
【０３０９】
ケタール：-CR(OR1)(OR2)［式中、R1およびR2はアセタールに対して定義したとおりであり、Rは水素以外のケタール置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。ケタール基の例としては、限定するものではないが、-C(Me)(OMe)2、-C(Me)(OEt)2、-C(Me)(OMe)(OEt)、-C(Et)(OMe)2、-C(Et)(OEt)2、および-C(Et)(OMe)(OEt)が挙げられる。
【０３１０】
ヘミケタール：-CR(OH)(OR1)［式中、R1はヘミアセタールに対して定義したとおりであり、Rは水素以外のヘミケタール置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。ヘミケタール基の例としては、限定するものではないが、-C(Me)(OH)(OMe)、-C(Et)(OH)(OMe)、-C(Me)(OH)(OEt)、および-C(Et)(OH)(OEt)が挙げられる。
【０３１１】
オキソ（ケトン、-オン）：=O。
【０３１２】
チオン（チオケトン）：=S。
【０３１３】
イミノ（イミン）：=NR［式中Rはイミノ置換基例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。イミノ基の例としては、限定するものではないが、=NH、=NMe、=NEt、および=NPhが挙げられる。
【０３１４】
ホルミル（カルバルデヒド、カルボキサルデヒド）：-C(=O)H。
【０３１５】
アシル（ケトン）：-C(=O)R［式中Rはアシル置換基例えばC1-7アルキル基（C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基（C3-20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、またはC5-20アリール基（C5-20アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくはC1-7アルキル基である］。アシル基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)CH3（アセチル）、-C(=O)CH2CH3（プロピオニル）、-C(=O)C(CH3)3（t-ブチリル）、および-C(=O)Ph（ベンゾイル、フェノン）が挙げられる。
【０３１６】
カルボキシ（カルボン酸）：-C(=O)OH。
【０３１７】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：-C(=S)SH。
【０３１８】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：-C(=O)SH。
【０３１９】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：-C(=S)OH。
【０３２０】
イミド酸：-C(=NH)OH。
【０３２１】
ヒドロキサム酸：-C(=NOH)OH。
【０３２２】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：-C(=O)OR［式中Rはエステル置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。エステル基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、および-C(=O)OPhが挙げられる。
【０３２３】
アシルオキシ（逆エステル））：-OC(=O)R［式中Rはアシルオキシ置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。アシルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OC(=O)CH3（アセトキシ)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、および-OC(=O)CH2Phが挙げられる。
【０３２４】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：-C(=O)NR1R2［式中R1およびR2は独立に、アミノ基に対して定義したアミノ置換基である］。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、および-C(=O)N(CH2CH3)2、ならびに、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルの場合のようにヘテロ環式構造を形成しているアミド基が挙げられる。
【０３２５】
アシルアミド（アシルアミノ）：-NR1C(=O)R2［式中R1はアミド置換基例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基であり、R2はアシル置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。アシルアミド基の例としては、限定するものではないが、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、および-NHC(=O)Phが挙げられる。R1およびR2は、一緒になって、例えばスクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジルの場合のように環式構造を形成していてもよい。
【化９５】
2004533486.tif 000105
【０３２６】
チオアミド（チオカルバミル）：-C(=S)NR1R2［式中R1およびR2は独立に、アミノ基に対して定義したアミノ置換基である」。アミド基の例としては、限定するものではないが、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2、および-C(=S)NHCH2CH3が挙げられる。
【０３２７】
ウレイド：-N(R1)CONR2R3［式中R2およびR3は独立に、アミノ基に対して定義したアミノ置換基であり、R1はウレイド置換基例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である］。ウレイド基の例としては、限定するものではないが、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、および-NMeCONEt2が挙げられる。
【０３２８】
グアニジノ：-NH-C(=NH)NH2。
【０３２９】
テトラゾリル：以下に示すように４個の窒素原子と１個の炭素原子をもつ５員芳香族環。
【化９６】
2004533486.tif 000106
【０３３０】
アミノ：-NR1R2［式中R1およびR2は独立にアミノ置換基例えば水素、C1-7アルキル基（C1-7アルキルアミノまたはジ-C1-7アルキルアミノとも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基であるか、あるいは「環」アミノ基の場合はR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜8個の環原子をもつヘテロ環環を形成している］。アミノ基は第一級(-NH2)、第二級(-NHR1)、または第三級(-NHR1R2)であることができ、また陽イオン形では第四級(-+NR1R2R3)であることができる。アミノ基の例としては、限定するものではないが、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、および-NHPhが挙げられる。環式アミノ基の例としては、限定するものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられる。
【０３３１】
イミノ：=NR［式中Rはイミノ置換基例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である］。イミノ基の例としては、限定するものではないが、=NH、=NMe、および=NEtが挙げられる。
【０３３２】
アミジン（アミジノ）：-C(=NR)NR2［式中各Rはアミジン置換基例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である］。アミジン基の例としては、限定するものではないが、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2、および-C(=NMe)NMe2が挙げられる。
【０３３３】
ニトロ：-NO2。
【０３３４】
アジド：-N3。
【０３３５】
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：-CN。
【０３３６】
シアナト：-OCN。
【０３３７】
チオシアノ（チオシアナト）：-SCN。
【０３３８】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：-NCS。
【０３３９】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：-SH。
【０３４０】
チオエーテル（スルフィド）：-SR［式中Rはチオエーテル置換基例えばC1-7アルキル基（C1-7アルキルチオ基とも呼ばれる）、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。C1-7アルキルチオ基の例としては、限定するものではないが、-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【０３４１】
ジスルフィド：-SS-R［式中Rはジスルフィド置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基（本明細書ではC1-7アルキルジスルフィドとも呼ばれる）である］。C1-7アルキルジスルフィド基の例としては、限定するものではないが、-SSCH3および-SSCH2CH3が挙げられる。
【０３４２】
スルホン酸（スルホ）：-S(=O)2OH、-SO3H。
【０３４３】
スルホネート（スルホン酸エステル）：-S(=O)2OR［式中Rはスルホネート置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルホネート基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)2OCH3および-S(=O)2OCH2CH3が挙げられる。
【０３４４】
スルフィン酸：-S(=O)OH、-SO2H。
【０３４５】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：-S(=O)OR［式中Rはスルフィネート置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィネート基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)OCH3および-S(=O)OCH2CH3が挙げられる。
【０３４６】
スルフェート：-OS(=O)2OR［式中Rはスルフェート置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフェート基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)2OCH3および-SO(=O)2OCH2CH3が挙げられる。
【０３４７】
スルホン（スルホニル）：-S(=O)2R［式中Rはスルホン置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基例えばフッ素化または過フッ素化C1-7アルキル基である］。スルホン基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)2CH3（メタンスルホニル、メシル）、-S(=O)2CF3（トリフリル）、-S(=O)2CH2CH3（エシル）、-S(=O)2C4F9（ノナフリル）、-S(=O)2CH2CF3（トレシル）、-S(=O)2Ph（フェニルスルホニル、ベシル）、4-メチルフェニルスルホニル（トシル）、4-クロロフェニルスルホニル（クロシル）、4-ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、4-ニトロフェニル（ノシル）、2-ナフタレンスルホネート（ナプシル）、および5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホネート（ダンシル）が挙げられる。
【０３４８】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：-S(=O)R［式中Rはスルフィン置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィン基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)CH3および-S(=O)CH2CH3が挙げられる。
【０３４９】
スルホニルオキシ：-OS(=O)2R［式中Rはスルホニルオキシ置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルホニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)2CH3（メシレート）および-OS(=O)2CH2CH3（エシレート）が挙げられる。
【０３５０】
スルフィニルオキシ：-OS(=O)R［式中Rはスルフィニルオキシ置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィニルオキシ基の例としては、限定するものではないが、-OS(=O)CH3および-OS(=O)CH2CH3が挙げられる。
【０３５１】
スルファミノ：-NR1S(=O)2OH［式中R1はアミノ基に対して定義したアミノ置換基である］。スルファミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)2OHおよび-N(CH3)S(=O)2OHが挙げられる。
【０３５２】
スルホンアミノ：-NR1S(=O)2R［式中R1はアミノ基に対して定義したアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルホンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)2CH3および-N(CH3)S(=O)2C6H5が挙げられる。
【０３５３】
スルフィンアミノ：-NR1S(=O)R［式中R1はアミノ基に対して定義したアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である］。スルフィンアミノ基の例としては、限定するものではないが、-NHS(=O)CH3および-N(CH3)S(=O)C6H5が挙げられる。
【０３５４】
スルファミル：-S(=O)NR1R2［式中R1およびR2は独立にアミノ基に対して定義したアミノ置換基である］。スルファミル基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2、および-S(=O)NHPhが挙げられる。
【０３５５】
スルホンアミド：-S(=O)2NR1R2［式中R1およびR2は独立にアミノ基に対して定義したアミノ置換基である］。スルホンアミド基の例としては、限定するものではないが、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2、および-S(=O)2NHPhが挙げられる。
【０３５６】
ホスフィノ（ホスフィン）：-PR2［式中Rはホスフィノ置換基例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは-H、C1-7アルキル基、またはC5-20アリール基である］。ホスフィノ基の例としては、限定するものではないが、-PH2、-P(CH3)2、-P(CH2CH3)2、-P(t-Bu)2、および-P(Ph)2が挙げられる。
【０３５７】
ホスホ：-P(=O)2。
【０３５８】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：-P(=O)R2［式中Rはホスフィニル置換基例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基またはC5-20アリール基である］。ホスフィニル基の例としては、限定するものではないが、-P(=O)(CH3)2、-P(=O)(CH2CH3)2、-P(=O)(t-Bu)2、および-P(=O)(Ph)2が挙げられる。
【０３５９】
ホスホン酸（ホスホノ）：-P(=O)(OH)2。
【０３６０】
ホスホネート（ホスホノエステル）：-P(=O)(OR)2［式中Rはホスホネート置換基例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは-H、C1-7アルキル基、またはC5-20アリール基である］。ホスホネート基の例としては、限定するものではないが、-P(=O)(OCH3)2、-P(=O)(OCH2CH3)2、-P(=O)(O-t-Bu)2、および-P(=O)(OPh)2が挙げられる。
【０３６１】
リン酸（ホスホノオキシ）：-OP(=O)(OH)2。
【０３６２】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：-OP(=O)(OR)2［式中Rはホスフェート置換基例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは-H、C1-7アルキル基、またはC5-20アリール基である］。ホスフェート基の例としては、限定するものではないが、-OP(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH2CH3)2、-OP(=O)(O-t-Bu)2、および-OP(=O)(OPh)2が挙げられる。
【０３６３】
亜リン酸：-OP(OH)2。
【０３６４】
ホスファイト：-OP(OR)2［式中Rはホスファイト置換基例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは-H、C1-7アルキル基、またはC5-20アリール基である］。ホスファイト基の例としては、限定するものではないが、-OP(OCH3)2、-OP(OCH2CH3)2、-OP(O-t-Bu)2、および-OP(OPh)2が挙げられる。
【０３６５】
ホスホルアミジト：-OP(OR1)-NR22［式中R1およびR2はホスホルアミジト置換基例えば-H、（置換されていてもよい）C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは-H、C1-7アルキル基、またはC5-20アリール基である］。ホスホルアミジト基の例としては、限定するものではないが、-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2、および-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2が挙げられる。
【０３６６】
ホスホルアミデート：-OP(=O)(OR1)-NR22［式中R1およびR2はホスホルアミデート置換基例えば-H、（置換されていてもよい）C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは-H、C1-7アルキル基、またはC5-20アリール基である］。ホスホルアミデート基の例としては、限定するものではないが、-OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2、および-OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2が挙げられる。
【０３６７】
シリル：-SiR3［式中Rはシリル置換基例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは-H、C1-7アルキル基、またはC5-20アリール基である］。シリル基の例としては、限定するものではないが、-SiH3、-SiH2(CH3)、-SiH(CH3)2、-Si(CH3)3、-Si(Et)3、-Si(iPr)3、-Si(tBu)(CH3)2、および-Si(tBu)3が挙げられる。
【０３６８】
オキシシリル：-Si(OR)3［式中Rはオキシシリル置換基例えば-H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは-H、C1-7アルキル基、またはC5-20アリール基である］。オキシシリル基の例としては、限定するものではないが、-Si(OH)3、-Si(OMe)3、-Si(OEt)3、および-Si(OtBu)3が挙げられる。
【０３６９】
シロキシ（シリルエーテル）：-OSiR3［式中SiR3は上記で説明したシリル基である］。
【０３７０】
オキシシロキシ：-OSi(OR)3［式中OSi(OR)3は上記で説明したオキシシリル基である］。
【０３７１】
多くの場合、置換基はそれら自身置換されていてもよい。例えば、C1-7アルキル基は、例えばヒドロキシ（C1-7ヒドロキシアルキル基とも呼ばれる）、C1-7アルコキシ（C1-7アルコキシアルキル基とも呼ばれる）、アミノ（C1-7アミノアルキル基とも呼ばれる）、ハロ（C1-7ハロアルキル基とも呼ばれる）、カルボキシ（C1-7カルボキシアルキル基とも呼ばれる）、およびC5-20アリール（C5-20アリール-C1-7アルキル基とも呼ばれる）で置換されていてもよい。
【０３７２】
同様に、C5-20アリール基は、例えばヒドロキシ（C5-20ヒドロキシアリール基とも呼ばれる）、ハロ（C5-20ハロアリール基とも呼ばれる）、アミノ（C5-20アミノアリール基とも呼ばれ、例えば、アニリンの場合のように）、C1-7アルキル（C1-7アルキル-C5-20アリール基とも呼ばれ、例えば、トルエンの場合のように）、およびC1-7アルコキシ（C1-7アルコキシ-C5-20アリール基とも呼ばれる、例えば、アニソールの場合のように）で置換されていてもよい。
【０３７３】
このような置換された置換基のこれらおよびその他の特定の例を以下に記載する。
【０３７４】
C1-7ハロアルキル基：本明細書で用いる用語「C1-7ハロアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子（例えば、1、2、3）がハロゲン原子（例えば、F、Cl、Br、I）で置換されたC1-7アルキル基ととってよい。複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている場合は、これらハロゲン原子は独立に同じでも異なっていてもよい。全ての水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいが、この場合この基は簡便に「C1-7ペルハロアルキル基」と呼ぶことができる。C1-7ハロアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、および-CH2CF3が挙げられる。
【０３７５】
C1-7ハロアルコキシ：-OR［式中RはC1-7ハロアルキル基である］。C1-7ハロアルコキシ基の例としては、限定するものではないが、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCCl3、-OCBr3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、および-OCH2CF3が挙げられる。
【０３７６】
C1-7ヒドロキシアルキル：本明細書で用いる用語「C1-7ヒドロキシアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置換されているC1-7アルキル基ととってよい。C1-7ヒドロキシアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CH2OH,-CH2CH2OH、および-CH(OH)CH2OHが挙げられる。
【０３７７】
C1-7カルボキシアルキル：本明細書で用いる用語「C1-7カルボキシアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子がカルボキシ基で置換されているC1-7アルキル基ととってよい。C1-7カルボキシアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CH2COOHおよび-CH2CH2COOHが挙げられる。
【０３７８】
C1-7アミノアルキル：本明細書で用いる用語「C1-7アミノアルキル基」は、少なくとも１個の水素原子がアミノ基で置換されているC1-7アルキル基ととってよい。C1-7アミノアルキル基の例としては、限定するものではないが、-CH2NH2,-CH2CH2NH2、および-CH2CH2N(CH3)2が挙げられる。
【０３７９】
C1-7アミノアルキルアミノ：本明細書で用いる用語「C1-7アミノアルキルアミノ」は、置換基、R1またはR2、のうちの１つがそれ自身C1-7アミノアルキル基（-C1-7アルキル-NR1R2）であるアミノ基、-NR1R2、ととってよい。このC1-7アミノアルキルアミノは例えば式-NR1-C1-7アルキル-NR1R2により表わすことができる。アミノ-C1-7アルキルアミノ基の例としては、限定するものではないが、式-NR1(CH2)nNR1R2［式中nは1〜6である］で表わされる基、例えば-NHCH2NH2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)3NH2、-NH(CH2)4NH2、-NH(CH2)5NH2、-NH(CH2)6NH2、-NHCH2NH(Me)、-NH(CH2)2NH(Me)、-NH(CH2)3NH(Me)、-NH(CH2)4NH(Me)、-NH(CH2)5NH(Me)、-NH(CH2)6NH(Me)、-NHCH2NH(Et)、-NH(CH2)2NH(Et)、-NH(CH2)3NH(Et)、-NH(CH2)4NH(Et)、-NH(CH2)5NH(Et)、および-NH(CH2)6NH(Et)が挙げられる。
【０３８０】
C1-7アルキル-C5-20アリール：本明細書で用いる用語「C1-7アルキル-C5-20アリール」は、C1-7アルキル基で置換されている一部のC5-20アリール基を表わすものである。そのような基の例としては、限定するものではないが、トリル（トルエンのような）、キシリル（キシレンのような）、メスチル（メシチレンのような）、スチリル（スチレンのような）、およびクメニル（クメンのような）が挙げられる。
【０３８１】
C1-7アルキル-C5-20アリールオキシ：本明細書で用いる用語「C1-7アルキル-C5-20アリールオキシ」は、C1-7アルキル基で置換されている一部のC5-20アリールオキシ基を表わすものである。そのような基の例としては、限定するものではないが、トリルオキシ、キシリルオキシ、メシチルオキシ、およびクメニルオキシが挙げられる。
【０３８２】
C5-20アリール-C1-7アルキル：本明細書で用いる用語「C5-20アリール-C1-7アルキル」は、C5-20アリール基で置換されているいくつかのC1-7アルキル基を表わすものである。そのような基の例としては、限定するものではないが、ベンジル（フェニルメチル）、トリルメチル、フェニルエチル、トリフェニルメチル（トリチル）、およびシンナミル（3-フェニル-2-プロペニル、C6H5-CH=CH-CH2-）が挙げられる。
【０３８３】
C5-20アリール-C1-7アルコキシ：本明細書で用いる用語「C5-20アリール-C1-7アルコキシ」は、C5-20アリール基で置換されているいくつかのC1-7アルコキシ基を表わすものである。そのような基の例としては、限定するものではないが、ベンジルオキシ、トリルメトキシ、およびフェニルエトキシが挙げられる。
【０３８４】
C5-20ハロアリール：本明細書で用いる用語「C5-20ハロアリール」は、１個以上のハロ基で置換されているいくつかのC5-20アリール基を表わすものである。そのような基の例としては、限定するものではないが、ハロフェニル（例えば、オルト-、メタ-、またはパラ-置換の、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、またはヨードフェニル）、ジハロフェニル、トリハロフェニル、テトラハロフェニル、およびペンタハロフェニルが挙げられる。
【０３８５】
他の形態も含まれる
特に断らない限り、上記のものには、周知となっているこれら置換基のイオン形態、塩形態、溶媒和物形態、および保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸(-COOH)と記載した場合はその陰イオン（カルボキシレート）形態(-COO-)、その塩または溶媒和物、ならびに通常の保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基と記載した場合はそのプロトン化形態(-N+HR1R2)、そのアミノ基の塩または溶媒和物、例えば塩酸塩、ならびにアミノ基の通常の保護された形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基と記載した場合はその陰イオン形態(-O-)、その塩または溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の通常の保護された形態が含まれる。
【０３８６】
異性体、塩、溶媒和物、保護形、およびプロドラッグ
いくつかの化合物は１つ以上の特有の幾可学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオ異性的、エピ異性的、立体異性的、互変異性的、立体配座的、またはアノマー的な形態で存在することができ、例えば、限定するものではないが、シス-およびトランス-形；E-およびZ-形；c-、t-、およびr-形；エンド-およびエキソ-形；R-、S-、およびメソ-形；D-およびL-形；d-およびl-形；(+)および(-)形；ケト-、エノール-、およびエノラート形；シン-およびアンチ-形；向斜-および背斜-形；α-およびβ-形；アキシアルおよびエクアトリアル形；舟-、いす-、ねじれ-、封筒-、および半いす-形；ならびにこれらの組み合せ；が挙げられ、これ以降集合的に「異性体」（または「異性体形」）と記載する。
【０３８７】
互変異性形態に対して以下に説明してあるのを除いて、本明細書で用いる用語「異性体」からは構造（または構造的）異性体（すなわち、単に空間における原子の位置よりも、原子間の結合が異なっている異性体）が特定的に除外されることに注意されたい。例えば、メトキシ基、-OCH3、と記載した場合はその構造異性体、ヒドロキシメチル基、-CH2OHも含まれると解釈すべきでない。同様に、オルト-クロロフェニルと記載する場合はその構造異性体メタ-クロロフェニルも含まれると解釈すべきでない。しかしながら、構造の郡を記載する場合はその群に属する構造異性体は含まれる（例えば、C1-7アルキルはn-プロピルおよびイソ-プロピルを含み；ブチルはn-、イソ-、s-、およびt-ブチルを含み；メトキシフェニルはオルト-、メタ-、およびパラ-メトキシフェニルを含む)ことは十分理解できるところである。
【０３８８】
上記の除外は互変異性体、例えば互変異性体対：ケトン/エノール（以下に図示）、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、およびニトロ/アシ-ニトロにおけるようなケト-、エノール-、およびエノラート-形には及ばない。
【化９７】
2004533486.tif 000107
【０３８９】
用語「異性体」には１個以上の同位体置換のある化合物が特定的に含まれることに注意されたい。例えば、Hは1H、2H（D)、および3H（T)のいずれの同位体形であってもよく；Cは12C、13C、および14Cのいずれの同位体形であってもよく；Oは16Oおよび18Oのいずれの同位体形であってもよく；Fは18Fおよび19Fのいずれの同位体形であってもよいなどである。
【０３９０】
特に断らない限り、ある特定の化合物の記載には、その（完全または部分的）ラセミおよびその他の混合物などの全ての異性体形が含まれる。そのような異性体形の調製方法（例えば、不斉合成）および分離方法（例えば、分別晶出およびクロマトグラフィー法）は当技術分野で公知であるか、あるいは本明細書で教示する方法または公知の方法を応用することにより公知の方法で容易に得られる。
【０３９１】
特に断らない限り、ある特定の化合物の記載にはそのイオン形、塩形、溶媒和物形、および保護形、例えば以下に説明するもの、が含まれる。
【０３９２】
本活性化合物の対応する塩、例えば医薬的に許容される塩を調製する、精製する、および／または取り扱うのが都合がよいあるいは望ましい場合がある。医薬的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceuticアリル Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19 に述べられている。
【０３９３】
例えば、本化合物が陰イオン性であるか、あるいは陰イオン性である場合がある官能基（例えば、-COOHは-COO-である場合がある）をもつ場合は、好適な陽イオンで塩を生成させることができる。好適な無機陽イオンの例としては、限定するものではないが、アルカリ金属イオン例えばNa+およびK+、アルカリ土類陽イオン例えばCa2+およびMg2+、ならびにその他の陽イオン例えばAl+3が挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定するものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、NH4+）および置換されたアンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+）が挙げられる。いくつかの好適な置換されたアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、クロリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸例えばリシンおよびアルギニンから誘導されるもの、である。よく知られた第四級アンモニウムイオンの例はN(CH3)4+である。
【０３９４】
本化合物が陽イオン性であるか、あるいは陽イオン性である場合がある官能基（例えば、-NH2は-NH3+である場合がある）をもつ場合は、好適な陰イオンで塩を生成させることができる。好適な無機陰イオンの例としては、限定するものではないが、無機酸：塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸から誘導されるものが挙げられる。
【０３９５】
好適な有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、有機酸：2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、ギコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サルチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸、から誘導されるものが挙げられる。好適な高分子有機陰イオンの例としては、限定するものではないが、高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース、から誘導されるものが挙げられる。
【０３９６】
本活性化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、および／または取り扱うのが都合がよいあるいは望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は本明細書では通常の意味で用いられており、溶質（例えば、活性成分、活性成分の塩）と溶媒の複合体を意味する。溶媒が水である場合は、この溶媒和物は簡便に水和物と呼ぶことができ、例えば、１水和物、２水和物、３水和物などである。
【０３９７】
本活性化合物を化学的に保護された形態で調製する、精製する、および／または取り扱うのが都合がよいあるいは望ましい場合がある。用語「化学的保護形態」は本明細書では通常の化学的な意味で用いられており、１個以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から特定の条件（例えば、pH、温度、放射線、溶媒など）の下で保護されている化合物ととってよい。実際には、周知の化学的な方法を用いて、さもなければ反応性である官能基を、特定の条件下で可逆的に非反応性にするものである。化学的に保護された形態では、１個以上の反応性官能基が保護された基または保護基（マスクされた基またはマスキング基、あるいはブロックされた基またはブロッキング基とも呼ばれる）の形態にある。1個の反応性官能基を保護することにより、その保護された基に影響を及ぼすことなく他の保護されていない反応性官能基が関わる反応を行うことができ；この保護基は、通常そのあとの工程で、その分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく除去することができる。例えば、protective Groups in Organic Synthesis（T. GreenおよびP. Wuts, Wiley, 1991）および Protective Groups in Organic Synthesis（T. GreenおよびP. Wuts；3rd Eジtion；John Wiley and ons, 1999）を参照されたい。
【０３９８】
そのような「保護」、「ブロッキング」または「マスキング」の各種方法が有機合成では広く用いられており、公知である。例えば、特定された条件下では官能基の双方が反応性である２つの不等価反応性官能基をもつ化合物をそれの特定の条件下で誘導体化して官能基のうちの１つを「保護された」、従って非反応性にし；そのように保護されているのでこの化合物を、実質的にただ１つの反応性官能基をもつ反応体として用いることができる。（もう一方の官能基が関わる）望ましい反応が完了したあと、保護された基は「脱保護」してそれをその元の官能基に戻すことができる。
【０３９９】
例えば、ヒドロキシ基はエーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R)として、例えば：t-ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテル；あるいはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)；として保護することができる。
【０４００】
例えば、アルデヒド基またはケトン基はそれぞれ、そのカルボニル基(＞C=O)が例えば第一級アルコールとの反応によりジエーテル(＞C(OR)2)に変換されているアセタール(R-CH(OR)2)またはケタール(R2C(OR)2)として保護することができる。このアルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いる加水分解により容易に再生される。
【０４０１】
例えば、アミン基は、例えばアミド(-NRCO-R)またはウレタン(-NRCO-OR)として、例えば：メチルアミド（-NHCO-CH3)として；ベンジルオキシアミド（-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)として；t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)として；2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)として；9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として；あるいは好適な場合は（例えば環式アミン類）ニトロキシド基(＞N-O$)として保護することができる。
【０４０２】
例えば、カルボン酸基はエステルとして、例えば：C1-7アルキルエステル（例えば、メチルエステル、t-ブチルエステル）；C1-7ハロアルキルエステル（例えば、C1-7トリハロアルキルエステル）；トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル；またはC5-20アリール-C1-7アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）；あるいはアミド、例えばメチルアミド；として保護することができる。
【０４０３】
例えば、チオール基はチオエーテル(-SR)として、例えば：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)；として保護することができる。
【０４０４】
本活性化合物をプロドラッグの形態で調製する、精製する、および／または取り扱うのが都合がよいあるいは望ましい場合がある。本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、代謝されたときに（例えば、インビボで）所望の活性化合物を生ずる化合物ととってよい。典型的にはプロドラッグは不活性、または活性化合物よりも低い活性であるが、有利な取扱、投与、あるいは代謝の特性を与える場合がある。
【０４０５】
例えば、一部のプロドラッグは本活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝的に易変性のエステル）である。代謝の間に、エステル基(-C(=O)OR)が切断されて活性医薬が生じる。そのようなエステルは、例えばその親化合物中のカルボン酸基(-C(=O)OH)を、適切な場合はその親化合物中に在る他の反応性のある基を前以って保護しておいてからエステル化し、そのあと必要な場合は脱保護することによりつくることができる。
【０４０６】
そのような代謝的に易変性のエステルの例としては式-C(=O)ORで表わされるものが挙げられる。式中Rは：
C1-7アルキル（例えば、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；
C1-7アミノアルキル（例えば、アミノエチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル)；および
アシルオキシ-C1-7アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、1-アセトキシエチル、1-(1-メトキシ-1-メチル)エチル-カルボニルオキシエチル、1-(ベンジルオキシ)エチル、イソプロポキシ-カルボニルオキシメチル、1-イソプロポキシ-カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル-カルボニルオキシメチル、1-シクロヘキシル-カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシメチル、1-シクロヘキシルオキシ-カルボニルオキシエチル、(4-テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、1-(4-テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル、(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル、および1-(4-テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)；
である。
【０４０７】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて本活性化合物を生じるか、またはさらなる化学反応を受けて本活性化合物を生じる化合物である。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド抱合体であることができ、あるいはアミノ酸エステル誘導体でありうる。
【０４０８】
頭文字表現
便宜のため、多数の化学部分構造が周知の略記号を用いて表わされており、例えば、限定するものではないが、メチル（Me)、エチル（Et)、n-プロピル（nPr)、イソ-プロピル（iPr)、n-ブチル（nBu)、s-ブチル（sBu)、イソ-ブチル（iBu)、t-ブチル（tBu)、n-ヘキシル（nHex)、シクロヘキシル（cHex)、フェニル（Ph)、ビフェニル（biPh)、ベンジル（Bn)、ナフチル（naph)、メトキシ（MeO)、エトキシ（EtO)、ベンジル（Bz)、およびアセチル（Ac)などである。
【０４０９】
便宜のため、多数の化学化合物が周知の略記号を用いて表わされており、例えば、限定するものではないが、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソ-プロパノール(i-PrOH)、メチルエチルケトン(MEK)、エーテルまたはジエチルエーテル(Et2O)、酢酸(AcOH)、ジクロロメタン(塩化メチレン、DCM)、アセトニトリル(ACN)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、およびジメチルスルホキシド(DMSO)などである。
【０４１０】
さらなる頭文字表現：
2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ遊離基(TEMPO)；
ビス(トリフルオロアセトキシ)-ヨードベンゼン(BTIB)；
ジ(アセトキシ)ヨードベンゼン(DAIB)；
4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)。
【０４１１】
合成
本明細書では本発明の化合物の化学的合成方法のいくつかを記載する。これらの方法に公知の方法で改変および／または応用を加えることにより本発明の範囲内にあるそのほかの化合物を合成することができる。
【０４１２】
方法Ａ
キノール類の一般的合成方法：リチオ芳香族化合物のキノンモノアセタールへの1,2-付加
芳香族およびヘテロ芳香族キノール誘導体の効率的かつ一般的なワンポット合成方法を以下に詳細に記載する。THF中-78℃で適当な芳香族またはヘテロ芳香族の化合物をn-ブチルリチウムで処理し（市販のフェニルリチウムを用いる場合は必要でない条件である）、そのあと4,4-ジメトキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オンに加えることで、キノールのジメチルアセタールとして保護された求めるキノールを得る。希酢酸で脱保護することにより所望のキノールが良好な総合収率で得られる。例えば、Capparelli et al., 1987 を参照されたい。
【０４１３】
THF（30 mL）中の適当な芳香族/ヘテロ芳香族化合物（26.0ミリモル）の溶液をTHF（30 mL）中のn-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6 M溶液17.8 mL、28.5ミリモル）の溶液に-78℃で攪拌しながら加えた。-78℃で１時間攪拌したあと、このアリールリチウム化合物の溶液をカニューレを介してTHF（60 mL)中4,4-ジメトキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン（3.6 mL、26.0ミリモル）の溶液に移した。-78℃で２時間攪拌したあと、この反応混合物をブライン(100 mL）に注ぎ込み、その層を分離した。この水/THF層をジクロロメタン（3 x 100 mL）を用いて抽出し、その合わせた有機層を脱水し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮してその保護された芳香族キノールを得た。この保護された生成物をアセトン(40 mL）に溶解させ、10%酢酸（40 mL）を加えた。この混合物を還流で加熱し、そのあと放冷し、そしてアセトンを真空中で除去した。これの水相をジクロロメタン（3 x 50mL）を用いて抽出し、脱水し（MgSO4）、濾過し、そして濃縮して芳香族またはヘテロ芳香族キノールを得、これを必要な場合はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０４１４】
反応図式１
【化９８】
2004533486.tif 000108
【０４１５】
方法Ｂ
キノールの一般的な合成方法：リチオ芳香族化合物のシアノヒドリンTMSエーテル保護キノンへの1,2-付加
窒素下-78℃にある乾燥ジエチルエーテル（20 mL）中のベンゾチアゾール（2.497 g、18.5ミリモル）にn-ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5 M溶液7.39mL、18.5ミリモル）を滴下で10分間で加えた。30分間攪拌したあとこの反応混合物を-196℃（液体N2）に冷却し、乾燥ジエチルエーテル（10 mL）中の4-シアノ-4-トリメチルシリルオキシ-2,5-シクロヘキサジエノン（3.83 g、18.5ミリモル）を滴下で10分間で加えた。この反応混合物をゆっくりと-100℃に暖めて2.5時間攪拌し、そのあと水（20 mL）を加え、その混合物を室温まで暖めた。ジエチルエーテル（20 mL）を加え、その有機部分を水（2 x 20 mL）で洗った。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、そしてその溶媒を真空下で除去した。これの残留物をTHF（50 mL）のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（11.673 g、37ミリモル）で2時間処理した。水（100 mL）を加え、この混合物をエーテル（2 x 50 mL）で抽出した。これの合わせた有機層を水（2 x 50 mL）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水した。このキノールを溶離液として酢酸エチル:ヘキサン（1:4）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は24%であった。
【０４１６】
反応図式２
【化９９】
2004533486.tif 000109
【０４１７】
方法Ｃ
キノールの一般的な合成方法：4-(置換)フェノールの酸化
この方法はビス(トリフルオロアセトキシ)-ヨードベンゼン（BTIB)および安定な遊離基、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ（TEMPO)、を用いて望ましくない副反応を抑制するもので改善された収率のよりきれいな反応が得られる。
【０４１８】
アセトニトリル:水（9:1、40 mL）中の2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾチアゾール（0.227 g、1.0ミリモル）およびTEMPO（0.031 g、0.2ミリモル、0.2 当量）をアセトニトリル（5 mL）中のBTIB（0.650 g、1.5ミリモル、1.5当量）に1分間で溶解させた。これの体積を真空下で20 mLに減らし、水（50 mL)で希釈した。これの生成物をジエチルエーテル（2 x 25 mL）で抽出し、これの合わせた有機層を飽和炭酸カリウム溶液（2 x 25 mL）および水（25 mL）で洗い、そのあと硫酸マグネシウムで脱水し、そして溶媒を真空中で除去した。このキノールを溶離液として酢酸エチル:ヘキサン（1:4）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は52%であった。
【０４１９】
反応図式３
【化１００】
2004533486.tif 000110
【０４２０】
方法Ｄ
酢酸キノールエステルの一般的合成方法
この方法は超原子価ヨウ素酸化剤、ジ(アセトキシ)ヨードベンゼン（DAIB）を用いるものである。例えば、Wells et al., 2000；Pelter et al., 1993 を参照されたい。
【０４２１】
酢酸（40 mL）中の4-(置換)フェノール（0.5 g）に酢酸（30 mL）中のDAIB（1.1当量）を加えた。反応を50℃で2時間続けた。冷却して濾過したあと溶媒を真空中で除去し、得られた酢酸キノールをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 1:4により溶離）により精製した。
【０４２２】
反応図式４
【化１０１】
2004533486.tif 000111
【０４２３】
方法Ｅ
キノールエーテルの一般的合成方法
アルコール（15 mL）中の4-(置換)フェノール（0.5 g）にアルコール（5 mL）中のジ(アセトキシ)ヨードベンゼン（DAIB)（1.1当量）を攪拌しながら加えた。5分後、これの溶媒を真空中で除去し、得られたキノールエーテルをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル / ヘキサン 1:4で溶離）により精製した。例えば、Callinan et al., 1990 を参照されたい。
【０４２４】
反応図式５
【化１０２】
2004533486.tif 000112
【０４２５】
方法Ｆ
キノールからのキノールエステルの一般的合成方法
ジクロロメタン（20 mL）中に溶解させたキノール［例えば、4-ヒドロキシ-4-フェニル-2,5-シクロヘキサジエノン（0.335 g、1.8ミリモル）］、無水酢酸（0.276 g、2.7ミリモル、1.5当量）およびトリエチルアミン（0.273 g、2.7ミリモル、1.5当量）にDMAP（0.044 g、0.36当量）を加えた。この反応混合物を室温で24時間攪拌し、1 M HCl（20 mL)、そのあと飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2 x 20 mL）で洗い、これの有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。真空中で溶媒を除去して油状物を得、これをエーテルに溶解し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して所望のキノールエステルを得た。例えば、Wessley et al., 1952 を参照されたい。
【０４２６】
反応図式６
【化１０３】
2004533486.tif 000113
【０４２７】
同様の方法において、無水酢酸の代わりに塩化アシル、RC(=O)Cl,（例えば、塩化パラ-ニトロフェニルアシル、塩化パラ-メトキシフェニルアシルなど）を用いた。
【０４２８】
方法Ｇ
キノールからのキノールメチルエーテルの一般的合成方法
窒素下-78℃にある乾燥THF（5 mL）中の4-ベンゾチアゾール-2-イル-4-ヒドロキシ-シクロヘキサジエノン（0.1 g、0.41ミリモル）にTHF（2 mL）中に懸濁させたカリウムt-ブトキシド（0.069 g、0.615ミリモル、1.5当量）を攪拌しながら加えた。20分後、ヨウ化メチル（0.088 g、0.615ミリモル、1.5当量）を加え、この反応混合物を0℃で4時間加温した。水（20 mL）を加え、反応物を室温まで暖め、ジエチルエーテル（2 x 20mL）で抽出した。これの有機層を合わせ、水（2 x 10 mL）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水した。真空中で溶媒を除去して固形物を得、これをヘキサンと一緒に攪拌し、そのあとフィルターで回収し、ヘキサンで洗い、真空下で乾燥させた。キノールメチルエーテルの収率は49%であった。
【０４２９】
反応図式７
【化１０４】
2004533486.tif 000114
【０４３０】
方法Ｈ
ビス-チオール付加物の一般的合成方法
エタノール（5 mL）中のキノール（0.1 g）の溶液にチオール（2.0当量）、そのあとトリエチルアミン（0.1当量）を加えた。２時間後溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル:ヘキサン（1:1、5 mL）と一緒に攪拌した。沈殿物をフィルター上に回収し、真空下で乾燥させた。
【０４３１】
反応図式８
【化１０５】
2004533486.tif 000115
【０４３２】
方法Ｉ
モノ-チオール付加物の一般的合成方法
エタノール（5 mL）中のキノール（0.1 g）の溶液にチオール（2.0当量）を加えた。２時間後溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル（1 mL）中に溶解させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc:ヘキサン 2:8）により精製した。
【０４３３】
反応図式９
【化１０６】
2004533486.tif 000116
【０４３４】
方法Ｊ
スルホニルイミンの一般的合成方法
ピリジン（6 mL）中の2-(4-アミノフェニル)ベンゾチアゾール（0.5 g、2.2ミリモル）にピリジン（4 mL）中の塩化パラ-トルエンスルホニル（0.506 g、2.7ミリモル、1.5当量）を加えた。反応混合物を還流で10分間加熱し、そのあと冷し、そして水（10 mL）を加えた。生成した白色沈殿物をフィルター上に回収し、水で洗い、そして真空下で乾燥させてN-[4-(ベンゾチアゾール-2-イル)フェニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドを白色固形物として得た。
【０４３５】
メタノール（2 mL）中に溶解させたスルホンアミド（0.1 g）にBTIB（1.1当量）を１回で固形物として加えた。得られた懸濁液を室温で5時間攪拌した。生成した沈殿物をフィルター上に回収し、氷冷メタノール（2 mL）で洗い、そして真空下で乾燥させた。
【０４３６】
反応図式１０
【化１０７】
2004533486.tif 000117
【０４３７】
方法Ｋ
ベンゾチアゾリルキノールの一般的合成方法
出発原料2-アミノベンゾチアゾールを対応する置換アニリン（例えば、Hutchinson et al., 2001 を参照）から合成するか、あるいは販売元（例えば、Aldrich Chemical Company, Dorset, UK）から購入した。
【０４３８】
60 mL平底試験管中の2-アミノベンゾチアゾール（2 g）に50%w/v水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を攪拌しながら加えた。反応物を150℃で12時間加熱した。この間に出発原料は溶解した。溶液のpHを濃塩酸（約10 mL）で6に調節し、水（10 mL）で希釈し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水で洗い、そして真空中で乾燥させて対応するジスルフィド生成物を得た。
【０４３９】
トルエン（20 mL）中のこのジスルフィド（0.71ミリモル）およびベンズアルデヒド（1.41ミリモル、2.0当量）にトリフェニルホスフィン（0.185 g、0.71ミリモル、1.0当量）およびパラ-トルエンスルホン酸（2 mg）を加えた。反応混合物を還流で3日間加熱した。冷したあと、溶媒を真空中で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル / ヘキサン（2/8）で精製して対応する置換フェノール生成物を得た。
【０４４０】
アセトニトリル（15 mL）および水（5 mL）中に溶解させたベンゾチアゾール（0.120 g）およびTEMPO（0.2当量）に、アセトニトリル（5 mL）中に溶解させたBTIB（2.0当量）を滴下で5分間で加えた。5分後、ポリ(4-ビニルピリジン)（4.0当量）を攪拌しながら加えた。さらに5分後反応混合物を濾過し、残留物をアセトニトリル（2 x 5 mL）で洗って黄色/橙色の濾液を得た。これを真空中で濃縮し、そして酢酸エチル / ヘキサン（3/7）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望のキノール生成物を得た。
【０４４１】
反応図式１１
【化１０８】
2004533486.tif 000118
【０４４２】
方法Ｌ
シクロヘキサノンの一般的合成方法
窒素雰囲気下-78℃にある乾燥THF（50 mL）中のベンゾチアゾール（3.46 g、25.6ミリモル）にn-ブチルリチウム（1.5 M 溶液17.1 mL、25.6ミリモル）を滴下で加えた。反応物を1時間攪拌したら色が黄色になった。これに1,4-シクロヘキサジオン-モノエチレンケタール（4 g、25.6ミリモル、Aldrich Chemical Company）を１回で加えた。この反応物を-78℃でさらに3時間攪拌し、そのあと水（10 mL）を加え、そして反応混合物を室温まで昇温させた。生成した白色沈殿物をフィルター上に回収し、水（2 x 20 mL）で洗い、そのあと真空下で乾燥させた。8-ベンゾチアゾール-2-イル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オールの収率は4.403g（59%）であった。
【０４４３】
このモノエチレンケタール生成物（1.5 g、5.15ミリモル）を酢酸（40 mL）および濃塩酸（10 mL）に溶解させ、80℃で2時間加熱した。反応混合物をこのあと冷し、真空中で体積を減らした。残った溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で慎重に中和し、エーテル（3 x 50 mL）で抽出した。これの合わせた有機抽出液を水（2 x 50 mL）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を蒸発させて所望の生成物を白色固形物として得た。収率は0.848 g（67%）であった。
【０４４４】
反応図式１２
【化１０９】
2004533486.tif 000119
【０４４５】
方法Ｍ
ヘテロ芳香族ナフト-キノールの一般的合成方法
メタノール（75 mL）中の4-メトキシ-1-ナフトール（2.76 g、15.8ミリモル）およびDAIB（6.10 g、18.9ミリモル）の溶液を25℃窒素雰囲気下で1時間攪拌した。得られた暗青色溶液を飽和NaHCO3水溶液（75 mL）に注ぎ込み、そのあとその混合物を真空中で約50 mLに濃縮した。この青色油状物をジクロロメタン（3 x 75 mL）で抽出し、有機層を（2 x 75 mL）およびブライン（2 x 75 mL）で抽出し、そのあと脱水し（MgSO4)、濾過し、そして真空中（水浴温度 ＜ 40℃） で濃縮して4,4-ジメトキシ-4H-ナフタレン-1-オンを暗青色半固形物として得、これをこれ以上精製することなく用い；＜SUP＞1H NMR (CDCl3) δ 8.15 (1H, d, J 8.0 Hz, ArH), 7.40-7.85 (3H, m, ArH), 6.90 (1H, d, J 12.2 Hz, H-3), 6.55 (1H, d, J 12.2 Hz, H-2), 3.15 (6H, s, OCH3)であった。
【０４４６】
-78℃にあるTHF（6 mL）中のn-ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6 M溶液3.4 mL、5.4ミリモル）にTHF（6 mL）中のアリール化合物、例えば、ベンゾチオフェンまたはベンゾフラン（4.9ミリモル）を窒素雰囲気下で攪拌しながら加えた。添加のあと、溶液を-78℃で1時間攪拌した。このリチウムで活性化されたへテロ芳香族をこのあとカニューレを介して-78℃にあるTHF（12 mL）中の新たに調製した4,4-ジメトキシ-4H-ナフタレン-1-オン（4.9ミリモル）の攪拌溶液に加え、そのあとさらに２時間攪拌した。得られた溶液をこのあとブライン（20 mL）に注ぎ込み、ジクロロメタン（3 x 20 mL）を用いて抽出した。これの合わせた有機層を水（2 x 15 mL）およびブライン（2 x 15 mL）で洗い、脱水し（MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。この黒色油状物をアセトン（10 mL）に溶解させ、10%酢酸水溶液（10 mL）を加え、その混合物を還流下で1時間加熱した。この溶液をそのあと放冷させ、ジクロロメタン（3 x 20 mL）で抽出した。これの有機層を水（2 x 15 mL）およびブライン（2 x 15 mL）で洗い、そのあと脱水し（MgSO4）、濾過し、そして真空中で濃縮して粗生成物を得た。このあとカラムクロマトグラフィー（4:1 ヘキサン:EtOAc）により精製して所望の生成物を得た。
【０４４７】
反応図式１３
【化１１０】
2004533486.tif 000120
【０４４８】
適用用途
本発明は、活性化合物、特異的に活性な抗増殖薬、抗癌薬、抗マイコバクテリア症薬、抗結核薬、および/またはチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害薬を提供するものである。
【０４４９】
本明細書で用いる用語「活性」は、例えば、細胞増殖を抑制する、癌を治療する、マイコバクテリア症を治療する、結核症を治療する、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼを阻害することができる化合物ととってよく、本来備わっている活性をもつ化合物（医薬）ならびに、それ自身は本来の活性を殆どまたは全く示さない、そのような化合物のプロドラッグの双方を特定的に包含するものである。
【０４５０】
当業者ならある候補化合物が活性であるかどうかは容易に決定することができるものである。例として、ある特定の化合物が示す活性を評価するのに簡便に用いることができるアッセイを後の例で記載する。
【０４５１】
抗増殖薬としての適用
本発明はまた(a) 細胞増殖を制御する（例えば、抑制する）；(b) 細胞周期の進行を抑制する；(c) アポトーシスを促進する；あるいは(d) これらの１つ以上を組み合せたものを行う活性化合物を提供するものである。
【０４５２】
従って、本発明はまたインビトロまたはインビボで細胞と、本明細書に記載する活性化合物の有効量を接触させることからなる(a) 細胞増殖の制御（例えば、抑制）方法；(b) 細胞周期進行の抑制方法；(c) アポトーシスの促進方法；または(d) これらを組み合せたものの実施方法を提供するものである。
【０４５３】
当業者ならある候補化合物が細胞増殖を制御（例えば、抑制）するかどうかを容易に決定することができる。例として、ある特定の化合物が示す活性を評価するのに簡便に用いることができるアッセイを後の例で記載する。
【０４５４】
例えば、細胞（例えば、腫瘍からの）のサンプルをインビトロで増殖させ、ある活性化合物を該細胞と接触させ、それらの細胞に対するこの化合物の薬効を観察することができる。「薬効」の例としては、その細胞の形態的な状態（例えば、生きているまたは死んでいるなど）を決定することでよい。その活性化合物が細胞に影響を及ぼすことが分かった場合、これを、同一の細胞型をもつ患者の治療方法におけるその化合物の効果の予後または診断マーカーとして用いることができる。
【０４５５】
本発明はさらに抗増殖薬を提供するものである。本明細書で用いる用語「抗増殖薬」は、増殖性病態を治療する化合物（すなわち、増殖性病態の治療に有用な化合物)ととってよい。
【０４５６】
当業者ならある候補化合物が特定の細胞型の増殖性病態を治療するかどうかは容易に決定できるものである。例として、ある特定の化合物が示す活性を評価するのに簡便に用いることができるアッセイを後の例で記載する。
【０４５７】
本明細書で用いる用語「細胞増殖」、「増殖性病態」、「増殖性疾患」、および「増殖性疾病」は本明細書では互換性をもって使われており、インビトロであれインビボであれ、例えば腫瘍性または増殖性の増殖のような望ましくない過剰または異常な細胞の不必要なまたは制御できない細胞増殖ととってよい。
【０４５８】
増殖性疾患の例としては、限定するものではないが、良性、前悪性、および悪性の細胞増殖例えば限定するものではないが、新生物および腫瘍（例えば、組織球増殖、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポジ癌、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖疾患（例えば、結合組織の）、ならびにアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【０４５９】
１つの実施形態では、この増殖性病態が腎臓癌または直腸癌である。
【０４６０】
１つの実施形態では、この増殖性病態が腎臓癌である。
【０４６１】
１つの実施形態では、この増殖性病態が直腸癌である。
【０４６２】
どのような種類の細胞でも、例えば限定するものではないが肺、胃腸（例えば大腸、結腸を含めて）、胸部（乳房細胞）、卵巣、前立腺、肝臓（肝細胞）、腎臓（腎細胞）、膀胱、膵臓、脳、および皮膚の細胞で処置することができ、
１つの実施形態では、この細胞が腎細胞（例えば、腎腫瘍細胞、腎癌細胞）または結腸細胞（例えば、直腸腫瘍細胞、結腸癌細胞）である。
【０４６３】
１つの実施形態では、この細胞が腎細胞（例えば、腎腫瘍細胞、腎癌細胞）である。
【０４６４】
１つの実施形態では、この細胞が結腸細胞（例えば、結腸腫瘍細胞、結腸癌細胞）である。
【０４６５】
抗癌薬としての適用
本発明の抗増殖性化合物は癌の治療に用途があるので、本発明はさらに抗癌薬を提供するものである。
【０４６６】
本明細書で用いる用語「抗癌薬」は、癌を治療する化合物（すなわち、癌の治療に有用な化合物）ととってよい。
【０４６７】
当業者ならある候補化合物がある特定の細胞種の癌性病態を治療するかどうかは容易に決定できるものである。例として、ある特定の化合物が示す活性を評価するのに簡便に用いることができるアッセイを後の例で記載する。
【０４６８】
この抗癌効果は１つ以上の機序により、例えば限定するものではないが、細胞増殖の制御、細胞周期進行の抑制、新脈管形成（新血管の形成）の抑制、転位（腫瘍がその原発位置から広がること）の抑制、浸潤（腫瘍細胞が隣接する正常組織の中に広がること）の抑制、あるいはアポトーシス（プログラム細胞死）の促進により起っている可能性がある。
【０４６９】
マイコバクテリア症への適用
本発明はさらに抗マイコバクテリア薬を提供するものである。
【０４７０】
本明細書で用いる用語「抗マイコバクテリア薬」は、マイコバクテリア症/感染を治療する化合物（すなわち、マイコバクテリア症/感染の治療に有用である化合物）、特にヒト型結核症を治療する化合物ととってよい。
【０４７１】
当業者ならある候補化合物があるマイコバクテリア症を治療するかどうかは容易に決定できるものである。例として、ある特定の化合物が示す活性を評価するのに簡便に用いることができるアッセイを後の例で記載する。
【０４７２】
用語「マイコバクテリア」は本明細書では在来の意味で用いられており、グラム陽性、好気性〜微好気性、非運動性、無胞子性の菌の属（放線菌属[order Actinomycetales]、壁型[wall type] IV）を意味し、この菌は少なくとも増殖のある段階において抗酸性である。その細胞は約0.2〜0.8 x 1〜10 μmの細長い直線状、または少し曲がった杆体であるが、球状体、分岐状体、あるいは細い繊維状体のものが現れることもあり；一部の系は被膜をもつ。土中に自由生活腐生菌種としてみられ、水中、植物にもみられ、寄生種もみられ、そして人間およびその他の動物（魚も含めて）の病原菌である。マイコバクテリアを同定するのに用いられる試験としては、例えばアリールスルファターゼ試験、カタラーゼ試験、ナイアシン試験、硝酸還元試験、T2H試験、およびtween加水分解が挙げられる（例えば、Sonnenwirth et al., 1980 を参照されたい）。この属には約40の種があり、以下のものが挙げられる：M. africanum、M. avium、M. bovis、M. chelonei、M. farcinogenes、M. flavum、M. fortuitum、M. haemophilum、M. intracellulare、M. kansasii、M. leprae、M. lepraemurium、M. marinum、M. microti、M. パラtuberculosis、M. phlei、M. scrofulaceum、M. senegalense、M. simiae、M. smegmatis、M. thermoresistibile、M. tuberculosis、M. ulcerans、およびM. xenopi。
【０４７３】
結核症（肺結核またTBとも呼ばれる）はマイコバクテリウム属[Mycobacterium]によって引き起こされるヒトや動物の慢性の感染性疾患である。ヒトにおいては、結核は普通M. tuberculosisによって引き起こされるが、例えばM. bovisによって引き起こされることもある（例えばウシから感染）。感染は主に呼吸によって起る（この病原菌は湿ったあるいは乾いた痰の中で何週間も何ヶ月間も行き抜くことができる。先ず肺の中に病巣が形成され、ここから結核菌がマクロファージ内に移動し、肺リンパ系を通って血流に運ばれ、その結果身体の色々な部分に感染の病巣が形成される。そのあと、抗体および細胞介在免疫応答の結果、感染の病巣は被膜化され、結核結節と呼ばれる肉芽種性病巣を形成する。結核結節の中には白血球、類上皮細胞、結核菌、および巨細胞がある。結核結節はやがて壊死性となり、乾酪変性を受ける。そのあと、それは石灰化し、休止状態に入る（増殖可能な結核菌がまだ入っている）。別の状態としては、それが隣接する領域中にその内容物を放出し、その結果感染を広げる、あるいはそれが血管の中に破裂進入し、その結果大規模な結核菌のまき散らしと、それに続く無数の同時進行性結核結節（粟粒結核症）の身体中への形成が起る。結核症の疾患症状としては、発熱、悪寒、寝汗および体重減少が挙げられる。肺結核（「消耗」("consumption")）では、初期はでないが、そのあと粘液膿性痰（結核菌が含まれている）がでるひつこい咳がある。後期においては呼吸困難および喀血があることがある。肺外結核症の症状は巻き込まれた器官によって異なり、例えばリンパ節炎、膿尿症および血尿症、髄膜炎、骨髄炎、心膜炎、腹膜炎などを挙げることができる。検査室診断は普通ツベルクリン試験で行なわれるが、痰からの結核菌の同定（例えば、抗酸染色、培養などにより）、CSF、尿沈渣、検体生検などによっても行なわれる。化学療法では通常組み合せで使われる少なくとも２種の医薬が使われ、耐性菌の出現を抑えている。イソニアジド（INH）とエタンブトールがよく使われる組み合せである。他の抗結核症医薬としてはパラ-アミノサリチル酸（PAS）、ストレプトマイシン、リファマイシン系（例えば、リファンピシン）、ピラジンアミド、カルプレオマイシン、およびシクロセリンが挙げられる。
【０４７４】
チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼへの適用
本発明はまたチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼの活性を阻害する活性化合物を提供するものである。
【０４７５】
本明細書で用いる用語「チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼの阻害」は以下を包含する：チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ活性の阻害；チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ複合体生成の阻害；および、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ複合体活性の阻害。
【０４７６】
当業者ならある候補化合物がチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ活性を阻害するかどうかは容易に決定できるものである。例として、ある特定の化合物が示すチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害を評価するのに簡便に用いることができる１つのアッセイを後の例で記載する。
【０４７７】
従って、本発明はまた細胞中のチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼの阻害方法を提供するものであり、その方法は細胞を活性成分の有効量と接触させることを含んでなる。そのような方法はインビトロまたはインビボで行うことができる。１つの実施形態では、その方法はインビトロで行われる。１つの実施形態では、その方法はインビボで行なわれる。好ましくは、本活性化合物は医薬的に許容される組成物の形態で提供される。
【０４７８】
本発明はまた、抗チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ薬である活性化合物を提供するもので、その医薬はチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態を治療する。
【０４７９】
本明細書で用いる用語「チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態」は、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼおよび／またはチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼの作用がこの病態の発症、進行、発現などに重要であるまたは必要である病態、あるいはチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害物質によって治療されると分っている病態ととってよい。
【０４８０】
チオレドキシンは、保存配列の-Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-Lys-レドックス触媒部位をもつ遍在[ubiquitous]蛋白である。哺乳動物にみられるチオレドキシン族に属するのものとしてはチオレドキシン-1（Trx1）、ミトコンドリアのチオレドキシン-2（Trx2）、およびより大きなチオレドキシン様蛋白p32TrxLが挙げられる。チオレドキシンはNADPHおよびチオレドキシンレダクターゼにより還元され、代わりに蛋白上にある酸化されたシステイン基を還元する。チオレドキシンのレベルが高くなると細胞増殖と、プログラム細胞死の正常な機序に対する抵抗、が増大する。正常な組織と比較した場合多くのヒト原発性の癌において見られるチオレドキシンレベルの増大は、癌細胞増殖の増大およおび化学療法に対する抵抗の増大に寄与しているように思われる。チオレドキシンが細胞増殖を増大させる機序としては、DNA合成に対する還元当量供給の増大、細胞増殖を調節する転写因子の活性化、および、他のサイトカインおよび増殖因子に対する細胞の感受性の増大が挙げられる。チオレドキシンによるアポトーシス抑制の機序は現在まさに解明中である。癌細胞増殖の刺激におけるチオレドキシンの役割ならびにアポトーシスの阻害因子としてのその役割から、チオレドキシンは癌を治療または予防する医薬の開発に対して１つのターゲットを提供する。例えば、Powis et al., 2000 による総論ならびにそこに引用されている文献を参照されたい。
【０４８１】
チオレドキシンは1964年Escherichia coli[大腸菌]の小さなレドックス蛋白として最初に報告された。哺乳動物のチオレドキシンは1967年ネズミNovikoff肝臓癌の細胞に存在するレドックス蛋白として報告された。チオレドキシンはそのあと別の名前、例えば：(i）成人T細胞白血病由来因子（ADF）、ヒトT-リンパ栄養型ウイルスタイプ1(HTLV 1)-感染T細胞によって産生されるインターロイキン-2(IL-2)受容体-誘発因子；および、(ii）異種血液細胞に結合しているリンパ球の補体-依存性阻害を増大させる妊娠動物血清中の複合体の一部分である早期妊娠因子；で再発見された。これらの蛋白は、チオレドキシンの正確な予想アミノ酸配列が発表されたとき、同じであることが示され、これらは全て今ではチオレドキシン(Trx)と呼ばれている。チオレドキシンの先を切り取った形体である好酸球細胞傷害生増大因子も報告されている。
【０４８２】
チオレドキシン族の蛋白に属するものは、保存配列の触媒部位-Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-Lys-をもち、これは還元当量のジスルフィド基質(X-S2)への移動によりシステイン-ジスルフィド（Trx-S2)形(Trx-S2)への可逆的酸化を受ける。この酸化されたチオレドキシンは、NADPH-依存型フラボ蛋白チオレドキシンレダクターゼ(TR)によりもとのシステイン-チオール形[Trx-(SH)2]に還元される。
【化１１１】
2004533486.tif 000121
【０４８３】
哺乳動物のチオレドキシンレダクターゼは、最後から２番目にあるC-末端セレノシステイン(SeCys)残基をもつホモダイマー型の、フラビンアデニンジヌクレオチド-含有蛋白である。チオレドキシンレダクターゼの保存配列レドックス触媒部位、-Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-、はチオレドキシンとほぼ同じように可逆的酸化還元を受ける。哺乳動物のチオレドキシンレダクターゼの完全活性にはセレノシステインが必須であるが、ヒトチオレドキシンは、非セレノシステイン-含有細菌のチオレドキシンレダクターゼにより比較的効率よく還元されることができる。今日までに、２つのヒトチオレドキシンレダクターゼがクローニングされており、主に細胞質ゾル中に見られるTR1と、推定ミトコンドリア輸入配列をもつTR2である。
【０４８４】
チオレドキシンの２つの形がクローニングされており、チオレドキシン-1(Trx-1)とチオレドキシン-2(Trx-2)である。ヒトTrx-1は、全てのチオレドキシン蛋白にみられる２つの触媒部位のCys残基-Trp-Cys32-Gly-Pro-Cys35-Lys-、および細菌のチオレドキシンにはみられない３つのさらなるCys残基、Cys62、Cys69、およびCys73、をもつ、分子量12 kDaの104アミノ酸蛋白である。他の多数の哺乳動物種、例えばニワトリ、ネズミ、マウス、およびウシのTrx-1がクローニングされている。
【０４８５】
チオレドキシンは、増殖因子、および補助因子である抗酸化因子として、転写因子調節因子として、ならびにアポトーシスの阻害因子として種々作用する。
【０４８６】
種々のヒト原発腫瘍についての研究によりチオレドキシンが原発腫瘍においてその対応する正常組織におけるレベルと比較して過剰発現していることが示されている。パラフィン包埋組織断面を用いる最近の免疫組織化学的研究によりヒト原発性癌の半分より多くでチオレドキシン発現が増加していることが示されている。このチオレドキシンレベルは、核増殖抗原により測定される細胞増殖と極めて顕著な正の相関（p ＜ 0.001）、および末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼアッセイにより測定されるアポトーシスと極めて顕著な負の相関（p ＜ 0.001）を示した。遺伝子発現の順次分析（SAGE）法によるヒト正常結腸上皮組織および結腸直腸癌における49,000のヒト遺伝子転写産物の比較により548の発現量の異なる遺伝子産物が明らかとなった。チオレドキシンmRNAは結腸癌の細胞株で2倍、結腸腫瘍で4倍増加していた。
【０４８７】
健常者では10〜80 ng/ml（0.8〜6.6 nM）である血漿および血清のチオレドキシンレベルは肝細胞癌の患者ではほぼ2倍に上昇し、その新生物を外科的に処置したあとは減少すると報告されている。慢性肝炎または肝硬変などの他の病態の肝疾患をもつ患者では血清のチオレドキシンは上昇していなかった。
【０４８８】
チオレドキシンの増殖-刺激作用および形質転換作用は、それが多数のヒト原発性新生物で過剰発現しているという発見と一緒になって、チオレドキシンは悪性の新生物増殖および不幸な患者予後に至らしめる１つの因子であるという可能性を高くする。チオレドキシンはまた多くの抗癌薬によって引き起こされるアポトーシスを阻害することならびにある種の抗癌薬の細胞傷害作用に対する抵抗の原因となっていることも示されているので、チオレドキシンの増加は化学療法に対する抵抗の原因であることもありうる。これらの発見事項はチオレドキシンを癌細胞の増殖を阻害する医薬を開発するための絶好なターゲットとする。そのような化合物のいくつかが明らかにされている。それらの１つがPX-12（1-メチルヒドロキシプロピル-2-イミダゾリルジスルフィド）であり、これはCys73残基に結合するチオレドキシンの阻害物質として明らかになっている。PX-12による各種細胞株の増殖阻害の平均IC50は8.1 μMである。PX-12は、scid（severe combined immunodeficiency：重症複合型免疫不全）マウス中のヒト腫瘍異種移植片に対するインビボ抗腫瘍活性および、家族性大腸腺腫症で見られるAPC遺伝子に生殖細胞の突然変異があるmin（多発性腸新生組織形成）マウスで化学的予防活性があることが示されている。NCIの60のヒト腫瘍細胞株パネルにおける化合物PX-12による増殖阻害はチオレドキシンmRNAの発現と顕著に相関していた。COMPAREプログラムにより、National Cancer Institute[NCI：(米国)国立ガン研究所]により評価された50,000を超える化合物から、チオレドキシンのいくつかの他の阻害物質が、60のヒト腫瘍細胞株パネルでPX-12に似た細胞死滅活性のパターンをもつことが明らかにされている。これらの化合物の１つであるNSC-131233（2,5-ビス[(ジメチルアミノ)メチル]シクロペンタノン）は、Kiが1.0 μMであるチオレドキシンの不可逆的阻害物質である。
【０４８９】
チオレドキシンは小さなレドックス蛋白の群であり、その機能には細胞増殖の調節、プログラム細胞死、および有機体の発生が含まれる。チオレドキシンのレベルが細胞中で上昇すると、細胞増殖の増加とプログラム細胞死の正常機序に対する抵抗が起る。正常組織に比較して多くのヒト原発性癌でみられるチオレドキシンレベルの増加は癌細胞増殖の増加および化学療法薬に対する抵抗を生じる要因である可能性がある。癌細胞においてチオレドキシンが増加する機序は現時点ではまだ分かっていない。細胞増殖の刺激因子およびアポトーシスの阻害因子としてのチオレドキシンの役割ゆえに、チオレドキシンは癌を治療するまた恐らく癌を予防する医薬の開発に対して１つのターゲットとなる。
【０４９０】
治療方法など
本発明はさらに例えば癌などの増殖性の病態、結核症などのマイコバクテリアの病態、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害物質により治療されると分かっている病態、あるいは本明細書で記載された他の病態の治療方法を提供するもので、その方法は、治療を必要とする被験者に活性化合物の治療的に有効な量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含んでなる。
【０４９１】
本発明はさらにヒトまたは動物身体の治療方法、例えば癌などの増殖性の病態、結核症などのマイコバクテリアの病態、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害物質により治療されると分かっている病態、あるいは本明細書で記載された他の病態の治療で使用される活性化合物を提供するものである。
【０４９２】
本発明はさらに、例えば癌などの増殖性の病態、結核症などのマイコバクテリアの病態、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼが介在する病態、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害物質により治療されると分かっている病態、あるいは本明細書で記載された他の病態を治療するための医薬を製造するための活性化合物の使用を提供するものである。
【０４９３】
治療
病態を治療するという関連で本明細書で用いる用語「治療」は、通常、ヒトのであれあるいは動物（例えば、家畜への適用において）のであれ、例えば病態の進行の抑制のようないくらかの望ましい治療効果が達成される治療および療法ととってよく、進行速度の低下、進行速度の停止、病態の改善、および病態の治癒も含まれる。予防的措置としての治療（すなわち予防）も含まれる。
【０４９４】
本明細書で用いる用語「治療的に有効な量」は、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合いのとれたある程度の望ましい治療効果を生むのに効果的である活性化合物、または物質、組成物あるいは活性化合物を含んでいる投薬形態の量ととってよい。
【０４９５】
本明細書で用いる用語「治療」には、複数の治療または療法が、例えば順次的または同時的に組み合わされる治療および療法が含まれる。治療および療法の例としては、限定するものではないが、化学療法（例えば医薬、抗体［例えば免疫療法におけるように］、プロドラッグ［例えば、光線力学療法、GDEPT、ADEPTなどにおけるように］などの活性薬剤の投与）；手術；放射線療法；および遺伝子療法が挙げられる。
【０４９６】
活性化合物は、上記でも記載したように、組み合せ治療においても、すなわち例えば細胞傷害性医薬などの他の医薬と組み合せて用いることもできる。
【０４９７】
さらなる使用
活性化合物をチオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼを阻害する細胞培養添加薬として用いて例えばインビトロで細胞増殖を制御することもできる。
【０４９８】
活性化合物をアッセイの一部として用いて例えばある候補宿主が当該の化合物による治療でベネフィットを受けそうであるかどうか決定することもできる。
【０４９９】
活性化合物を例えばアッセイにおいて標準薬として用いて、他の活性化合物、他の抗増殖薬、抗癌薬、抗マイコバクテリア症薬、チオレドキシン/チオレドキシンレダクターゼ阻害薬などを識別評価することもできる。
【０５００】
キット
本発明の１つの態様は(a) 好ましくは適切な容器でおよび/または適切な包装で提供される本活性化合物；および(b) 使用のための説明書、例えば本活性化合物をどのようにして投与するかについての書面による説明書；を含むキットに関する。
【０５０１】
書面による説明書には、本活性化合物が好適な治療薬である適応症のリストが載っていてもよい。
【０５０２】
投与の経路
本活性化合物または本活性化合物を含んでいる医薬組成物は被験者に全身性/末梢性であれあるいは局所性（すなわち、望ましい作用部位において）であれどのような都合のよい投与経路によっても投与することができる。
【０５０３】
投与の経路としては、限定するものではないが、経口（例えば、経口摂取により）；頬腔；舌下；経皮（例えば、パッチ、硬膏などがある）、経粘膜（例えば、パッチ、硬膏などがある）鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーにより）；経眼（例えば、点眼により）；経肺（例えばエアロゾルを用いる例えば口または鼻からの吸入または通気療法により）；経直腸（例えば、座薬または浣腸により）；経膣（例えば膣座薬により）；例えば皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、関節包内、被膜下、眼窩内、腹膜内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、および胸骨内などの例えば注入による非経口；例えば皮下的にまたは筋内的に行われる蓄積薬[depot]または貯蔵薬[reservoir]の埋め込みによる経路；が挙げられる。
【０５０４】
被験体
被験体は原核生物（例えば、細菌）または真核生物（例えば、原生生物、真菌、植物、動物）であってよい。
【０５０５】
被験体は原生生物、藻、または原生動物であってよい。
【０５０６】
被験体は草木、被子植物、双子葉植物、単子葉植物、裸子植物、針葉樹、鴨脚樹、ソテツ、シダ、ツクシ、ヒカゲノカズラシダ、ゼニゴケ、またはコケであってよい。
【０５０７】
被験体は動物であってもよい。
【０５０８】
被験体は脊索動物、無脊椎動物、棘皮動物（例えば、ヒトデ、ウニ、クモヒトデ）、節足動物、環形動物（有体節動物）（例えば、ミミズ、ゴカイ、ヒル）、軟体動物（頭足類動物［イカ、タコ］、斧足類動物［例えば、カキ、ムール貝、ハマグリ］、腹足類動物［例えば、カタツムリ、ナメクジ］）、線虫（回虫）、扁形動物（渦虫）（例えば、プラナリア、吸虫、サナダムシ）、刺胞動物（例えば、クラゲ、イソギンチャク、サンゴ）、または海綿動物（例えば、海綿）であってもよい。
【０５０９】
被験体は節足動物、昆虫（例えば、カブトムシ、チョウチョウ、ガ）、唇脚類節足動物（ムカデ）、倍脚類節足動物（ヤスデ）、甲殻類動物（例えば、エビ、カニ、ロブスター）、またはクモ形類動物（例えば、クモ、サソリ、ダニ）であってもよい。
【０５１０】
被験体は脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、鳥類、爬虫類（例えば、ヘビ、トカゲ、ワニ）、両生類（例えば、カエル、ヒキガエル）、有骨魚類（例えば、サケ、カレイ、ウナギ、ハイギョ）、軟骨魚類（例えば、サメ、エイ）、または無下顎魚類（例えば、ヤツメウナギ、ヌタウナギ）であってもよい。
【０５１１】
被験体は哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類動物（例えば、カモノハシ）、げっ歯類動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ハツカネズミ（例えば、マウス）、ウサギ目動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、ブタ科動物（例えば、ブタ）、ヒツジ科動物（例えば、ヒツジ）、ウシ科動物（例えば、ウシ）、霊長類動物、猿（例えば、サル、類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン）、またはヒトであってもよい。
【０５１２】
さらに、被験体はその発生のいずれの形態、例えば胞子、種子、卵、幼生、サナギ、または胎児であってもよい。
【０５１３】
製剤
本活性化合物を単独で投与することも可能であるが、上記で定義した少なくとも１種の活性化合物を、当業者には周知の医薬的に許容される他の成分、例えば限定するものではないが、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、佐剤、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、芳香剤、および甘味剤の１つ以上と一緒に含む医薬製剤（例えば、組成物、調剤、医薬）として提供することが好ましい。製剤は他の活性医薬、例えば他の治療用または予防用医薬をさらに含んでいてもよい。
【０５１４】
従って、本発明は上記で定義した医薬組成物および、少なくとも１種の上記で定義した活性化合物を、当業者には周知の他の医薬的に許容される他の成分例えば担体、希釈剤、賦形剤などの１つ以上と一緒に混ぜることからなる医薬組成物の製造方法、をさらに提供する。個別の単位として製剤化する場合は（例えば錠剤など）、各単位は本活性化合物の所定量（用量）を含ませる。
【０５１５】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、正しい医学的な判断において、当該の被験者（例えばヒト）の組織と接触させて用いるのに好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題あるいは合併症を伴うこともなく、合理的なベネフィット/リスク比と釣り合いのとれた化合物、成分、物質、組成物、投薬形態等ととってよい。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤等もまたその製剤中のその他の成分と適合していると意味において「許容される」ものでなければならない。
【０５１６】
好適な担体、希釈剤、賦形剤等は標準的な医薬書物、例えば Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, pa., 1990；および Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994 中で見つけることができる。
【０５１７】
製剤は製薬の分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。そのような方法は、本活性化合物を、１つ以上の副成分からなる担体と会合させる段階を含んでいる。通常製剤は本活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉砕固体担体など）と均一かつ十分に会合させ、そのあと必要な場合はその生成物を成形することにより製造される。
【０５１８】
製剤は急速または低速放出；瞬間、遅延、計時、または持続放出；あるいはこれらの組み合せ；を提供するように調製することもできる。
【０５１９】
製剤は好適には液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、乳液剤（例えば、水中油、油中水）エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、うがい液剤、ドロップ剤、錠剤（例えばコーティングされた錠剤を含めて）、顆粒剤、粉剤、菓子錠剤、トローチ剤、カプセル剤（例えば硬質および軟質ゼラチンカプセル剤も含めて）、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、座剤、膣座剤、チンキ剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤の形態であってよい。
【０５２０】
製剤は好適には、１つ以上の活性化合物および場合によっては例えば浸透、透過、および吸収増加剤などの１つ以上の他の医薬的に許容される成分が含浸されたパッチ剤、絆創膏剤、バンデージ剤、ドレッシング剤などとして提供することもできる。製剤は好適には蓄積剤または貯蔵剤の形態で提供することもできる。
【０５２１】
本活性化合物は１つ以上の他の医薬的に許容される成分中に溶解、懸濁、または混和させてもよい。本活性化合物はリポソームまたは、本活性化合物を例えば血液成分または１つ以上の器官の標的に向けるように設計されている微粒子中に存在させることもできる。
【０５２２】
経口投与（例えば経口摂取による）に好適な製剤としては液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、乳液剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が挙げられる。
【０５２３】
頬腔投与に好適な製剤としては、うがい液剤、菓子錠剤、トローチ剤、ならびにパッチ、絆創膏、蓄積剤、貯蔵剤が挙げられる。菓子錠剤は典型的には本活性化合物を芳香基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含む。トローチ剤は典型的には本活性化合物を不活性な基剤例えばゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシア中に含む。うがい液剤は典型的には本活性化合物を好適な液体担体中に含む。
【０５２４】
舌下投与に好適な製剤としては錠剤、菓子錠剤、トローチ剤、カプセル剤、および丸剤が挙げられる。
【０５２５】
経口経粘膜投与に好適な製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、乳液剤（例えば、水中油、油中水）、うがい液剤、菓子錠剤、トローチ剤、ならびにパッチ、絆創膏、蓄積剤、および貯蔵剤が挙げられる。
【０５２６】
非経口経粘膜投与に好適な製剤としては、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁液剤（例えば、水性、非水性）、乳液剤（例えば、水中油、油中水）、座剤、膣座剤、ジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、ならびにパッチ剤、絆創膏剤、蓄積剤、および貯蔵剤が挙げられる。
【０５２７】
経皮投与に好適な製剤としてはジェル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、および油剤、ならびにパッチ剤、絆創膏剤、バンデージ剤、ドレッシング剤、蓄積剤、および貯蔵剤が挙げられる。
【０５２８】
錠剤は場合によっては１つ以上の副成分と一緒に通常の方法、例えば圧縮法または成形法によりつくることができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動形態ある本活性化合物を、場合によっては１つ以上の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)；増量剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；界面活性剤または分散剤あるいは湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；芳香剤、芳香増加剤、および甘味剤；と一緒に混合して適切な装置で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた本粉末化合物との混合物を適切な装置で成形することによりつくることができる。錠剤は場合によってはコーティングまたは切り込み線施与がされていてもよく、また所望の放出プロファイルが得られるように例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な量で用いて、錠剤中の本活性化合物の遅延または制御放出が得られるように製剤化することもできる。錠剤は場合によっては例えば放出に影響を与えるコーティング、例えば胃ではなく腸の部分で放出が得られる腸溶性のコーティングがされていてもよい。
【０５２９】
軟膏剤は典型的には本活性化合物およびパラフィンまたは水混和性軟膏基剤から製造される。
【０５３０】
クリーム剤は典型的には本活性化合物および水中油型クリーム基剤から製造される。所望なら、このクリーム基剤の水相は例えば少なくとも約30% w/wの多水酸基アルコール、すなわち２個以上のヒドロキシル基をもつアルコール例えばプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにこれらの混合物を含んでいてもよい。局所用製剤は望ましくは皮膚またはその他の患部を通しての本活性化合物の吸収または浸透を増大させる化合物を含んでいてもよい。そのような皮膚浸透増大剤の例としてはジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０５３１】
乳液剤は典型的には本活性化合物および油性相から製造され、この油性相は場合によっては単に乳化剤（あるいはエマルゲンと呼ばれる）のみを含むか、あるいは少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の両方の混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する油ベースの乳化剤と一緒に含ませる。また油と脂肪の両方を含ませるのも好ましい。総合すると、安定剤有りまたは無しの乳化剤がいわゆる乳化蝋をつくり、この蝋が油および/または脂肪と一緒にいわゆる乳化性軟膏基剤をつくり、これが本クリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０５３２】
好適なエマルゲンおよびエマルション安定剤としてはTween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。本製剤用の好適な油または脂肪の選択は所望の化粧特性を達成することに基準をおくが、これは医薬乳液製剤で使われる可能性のある大概の油における本活性化合物の溶解度が大変低いかも知れないからである。従って本クリーム剤は好ましくはベタベタしないもの、汚さないもの、チューブまたは他の容器から漏れることを防ぐような適切な粘度の洗い落とすことができる生産物、であるべきである。直鎖または分岐鎖、モノ-またはジ-塩基アルキルエステル例えばジ-イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルまたはCrodamol CAPと呼ばれる分岐鎖エステルのブレンドを用いることができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて単独または組み合せで用いることができる。別の形態としては、高融点脂質例えば白色軟質パラフィンおよび/または液状パラフィンあるいは他の鉱物油を用いることができる。
【０５３３】
製剤の担体が液体である鼻腔内投与に好適な製剤としては、例えば鼻腔スプレー剤、点鼻液剤が挙げられ、あるいはネブライザによるエアロゾル投与による場合は本活性化合物の水性または油性溶液剤が挙げられる。
【０５３４】
製剤の担体が固体である鼻腔内投与に好適な製剤としては、例えば、例えば約20〜約500ミクロンの粒子径の粗末として提供されるものが挙げられ、これは鼻からの吸い込みを行うことによって、すなわち鼻の近くに保持された本粉剤の入った容器から鼻腔通路を通しての急速な吸入により投与される。
【０５３５】
経肺投与（例えば、吸入または通気療法による）に好適な製剤としては、好適な推進剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体を用いて加圧充填器からエアロゾルスプレーとして提供されるものが挙げられる。
【０５３６】
経眼投与に好適な製剤としては、本活性化合物を、適切な担体特に本活性化合物の水性溶媒中に溶解または懸濁させた点眼液剤が挙げられる。
【０５３７】
直腸投与に好適な製剤は、例えば天然油または硬化油、蝋、脂肪、半液状または液状ポリオール例えばカカオバターまたはサリチル酸塩からなる好適な基剤を使った座剤として；あるいは浣腸による治療用の溶液剤または懸濁液剤として提供することができる。
【０５３８】
経膣投与に好適な製剤は膣座剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤または、本活性化合物に加えて当技術分野で適切であると知られている担体を含有するスプレー製剤、として提供することができる。
【０５３９】
非経口投与（例えば注射による）に好適な製剤としては、本活性成分が溶解、懸濁、または提供（例えば、リポソームまたはその他の微粒子中に）されている水性または非水性の、等張性、発熱物質なしの、滅菌の液剤（例えば、溶液剤、懸濁液剤）が挙げられる。そのような液剤は他の医薬的に許容される成分例えば抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、および本製剤を対象とする受容者の血液（または他の関連する体液）と等張にする溶質をさらに含有していてもよい。希釈剤の例としては、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物性油などが挙げられる。このような製剤で使用する好適な等張性の担体の例としてはSodium Chloride Injection、Ringer's Solution、またはLactated Ringer's Injectionが挙げられる。典型的には、この液剤中における本活性化合物の濃度は約1 ng/ml〜約10 μg/ml、例えば約10 ng/ml〜約1 μg/mlである。製剤は単位用量または複数回用量の密封された容器、例えばアンプルやバイアルで提供することができ、また使用直前に滅菌の液体担体例えば注射用の水を加えることのみを必要とする凍結乾燥(lyophilised)状態で保存することもできる。即席の注射用溶液剤および懸濁液剤は滅菌の粉剤、顆粒剤、および錠剤から調製することもできる。
【０５４０】
用量
本活性化合物、および本活性化合物を含む組成物の適切な用量は患者によって変わりうることは当業者なら理解すると思われる。至適な用量を決定することは一般にリスクまたは有害副作用に対して治療によるベネフィットのレベルをバランスさせることを伴うであろう。選ばれる用量レベルは種々の要因例えば、限定するものではないが、その特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、その化合物の排泄速度、その治療の期間、組み合せで使用された他の医薬、化合物、および/または物質、病態の程度、およびその種、性、年齢、体重、健康状態、身体全体の健康、ならびにその患者の今までの病歴に依存するものと思われる。化合物の量および投与の経路は最終的にはその医師、獣医、または臨床医の判断によるが、一般的にはその用量は相当なる危険なまたは有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するよう選択されるものと思われる。
【０５４１】
投与は治療の過程で１用量で、連続的にまたは間欠的に（例えば、適当な間隔の分割用量で）行うことができる。投与の最も効果的な手段および用量の決定方法は当業者には周知であり、治療に用いられる製剤処方、治療の目的、治療されている標的細胞、および治療されている被験者とともに変わると思われる。治療を行う医師、獣医、または臨床医により選択されている用量レベルおよびパターンで１回での投与または複数回での投与を行うことができる。
【０５４２】
一般に、本活性化合物の好適な用量は1日につき被験者の体重1キログラム当たり約100 μg〜約100 mgである。本活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合は、投与される量はその親化合物を基準にして計算され、その結果使用される実際の重量は比例的に増える。
【実施例】
【０５４３】
以下に実施例を記載するが、これらは単に本発明を説明するためのものであって、本明細書で記載する本発明の範囲を限定するものではない。
【０５４４】
全ての化合物は元素微量分析により特性評価した（C、H、およびNの値は理論値の0.4%内であった）。融点はGallenkampの融点装置を用いて測定し、補正せずに記載する。1Hおよび13C NMRスペクトルはBruker ARX250スペクトルメーターを使って記録した。IRスペクトル（KBrディスクとして）はMattson 2020 Galaxy シリーズ FT-IR スペクトルメーターを使って測定した。マススペクトルはAEI MS-902またはVG Micromass 7070Eスペクトルメーターに記録した。反応混合物のルーチン的なモニタリングのための、また分析用サンプルの均質性を確認するためのTLC系にはKieselgel 60F254（0.25 mm）シリカゲルTLCアルミニウムシートを使用した。SorbsilシリカゲルC 60-H（40〜60 μm）をフラッシュクロマトグラフィー分離に使用した。全ての反応は無水の試薬および溶媒を使って不活性雰囲気下で行った。THFは使用前に蒸留によりナトリウム-ベンゾフェノンを脱気、精製した。全ての他の購入物質は納品された状態で使用した。
【０５４５】
実施例１
4-(ベンゾフラン-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q01)
【化１１２】
2004533486.tif 000122
【０５４６】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 82%; 融点 106.5〜108.5℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (1H, d, J 7.5Hz, ArH), 7.49 (1H, d, J 7.5Hz, ArH), 7.29 (2H, m, ArH), 7.16 (2H, d, J 10.3Hz, H-3’, H-5’), 6.77 (1H, s, H-3), 6.34 (2H, d, J 10.3Hz, H-2’, H-6’), 2.83 (1H, s, OH); IR -1 3368, 3270, 1669, 1622, 1175, 1036, 905, 745; MS (CI) m/z 227 (M++1), 209; 分析 (C14H10O3.1/4H20) C,H。
【０５４７】
実施例２
4-(ベンゾチオフェン-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q02)
【化１１３】
2004533486.tif 000123
【０５４８】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 60%; 融点 185〜188℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (1H, dd, J 4.3, 5.0Hz, ArH), 7.73 (1H, dd, J 4.3, 5.0Hz, ArH), 7.37 (2H, m, ArH), 7.26 (1H, s, H-3), 7.10 (2H, d, J 8.3Hz, H-3’, H-5’), 6.31 (2H, d, J 8.3Hz, H-2’, H-6’), 2.71 (1H, s, OH); IR -1; MS (CI) m/z 243 (M++1), 225 (-H2O); 分析 (C14H10O2S) C, H, N。
【０５４９】
実施例３
4-(インドール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q03)
【化１１４】
2004533486.tif 000124
【０５５０】
窒素下THF（10 mL）に溶解されたN-(N,N-ジメチルアミノメチル)インドール（0.565 g、3.2ミリモル）に-78℃でn-ブチルリチウム（1.6 M溶液2.02 mL、3.2ミリモル）を加えた。10分後、この反応物を35〜40分かけて0℃に温め、そのあと再度-78℃に冷やし、そして4,4-ジメトキシシクロヘキサジエノン（0.5 g、3.2ミリモル）を加えた。-78℃で１時間撹拌した後、この反応物を数時間かけて室温まで温め、そして水（20 mL）を加えることによりクェンチし、そのあとジエチルエーテル（2 x 20 mL）で抽出した。これの有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。これの残留物をエタノール:THF（1:1、10 mL）中に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム（0.135 g、3.5ミリモル、1.1当量）を加え、この反応系を還流で５時間撹拌した。室温まで冷やした後、これの溶媒を真空中で除去した。これの残留物をアセトン（20 mL）に溶解させ、10%酢酸水溶液（20 mL）を加え、そしてこの反応物を一晩撹拌した。室温まで冷やした後、そのアセトンを減圧下で除去し、そして水性相をエーテル（2 x 20 mL）で抽出した。これの合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）および水（20 mL）で洗い、そのあと脱水し、そして真空下で濃縮した。標題のキノールをフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン（1:4）で溶離して精製した。
【０５５１】
これの収率は26%であった; 融点 133℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (1H, s), 7.58 (1H, d, J 7.8Hz, ArH), 7.41 (1H, d, J 8.0Hz, ArH), 7.25 (1H, t, J 7.0Hz, ArH), 7.17 (1H, t, J 7.0Hz, ArH), 7.07 (2H, d, J 10.3Hz, H-3’, H-5’), 6.44 (1H, s, H-3), 6.27 (2H, d, J 10.3Hz, H-2’, H-6’); IR 3405, 2361, 2342, 1667, 1620, 1454, 1289, 901, 856, 799, 748 cm-1; MS (EI) m/z 225 (M+), 209, 117; Acc Mass (CI) C14H11NO2 理論 M++1 226.0868, 実測 M++1 226.0866; TLC Rf 0.1 (EtOAc:ヘキサン 2:8) 。
【０５５２】
実施例４
4-(ベンズオキサゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q04)
【化１１５】
2004533486.tif 000125
【０５５３】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 30%; 融点 116〜117℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (1H, dd, J 1.8, 7.9Hz, H-4), 7.58 (1H, dd, J 1.8, 8.0Hz, H-7), 7.44 (2H, m, H-5, H-6), 7.12 (2H, d, J 9.3Hz, H-3’, H-5’), 6.45 (2H, d, J 9.3Hz, H-2’, H-6’); IR 3421, 3213, 1666, 1622, 1167, 1064, 925, 856, 744 cm-1; MS (EI) m/z 227 (M+), 211, 119。分析 (C14H10O3) C, H, N。
【０５５４】
実施例５
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q05)
【化１１６】
2004533486.tif 000126
【０５５５】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 48%; 融点 63〜66℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (1H, dd, J 1.0, 8.0Hz, H-4), 7.89 (1H, dd, J 1.0, 7.8Hz, H-7), 7.52 (1H, td, J 1.3, 7.3Hz, H-5); 7.43 (1H, td, J 1.3, 8.0Hz, H-6), 7.02 (2H, dd, J 1.9, 10.0Hz, H-3’, H-5’), 6.35 (2H, d, J 10.0Hz, H-2’, H-6’); IR 3482, 3165, 1667, 1622, 1150, 1081, 764 cm-1; MS (CI) m/z 244 (M++1); 分析 (C13H9NO2S) C, H, N。
【０５５６】
実施例6
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-3-クロロ-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q06)
【化１１７】
2004533486.tif 000127
【０５５７】
表題化合物を、ベンゾチアゾールおよび2-クロロ-4,4-ジメトキシシクロヘキサ-2,5-ジエン-1-オンから上述の方法Ａにより合成した（例えば、McKillop et al., 1993を参照されたい）。
【０５５８】
収率 58%; 融点 140〜143℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (1H, dd, J 0.8, 7.5Hz, H-4), 7.90 (1H, dd, J 0.8, 7.5Hz, H-7), 7.55 (1H, dt, J 1.5, 8.0, H-5), 7.46 (1H, dt, J 1.5, 8.0Hz, H-6), 6.99 (1H, d, J 9.8Hz, H-5’), 6.60 (1H, d, J 1.8Hz, H-2’), 6.36 (1H, dd, J 1.8, 9.8Hz, H-6’); IR 3376, 3061, 1657, 1616, 1314, 1144, 1074, 980, 910, 750, 592 cm-1; MS (CI) m/z 278 / 280 (M++1), 260 / 262; 分析 (C13H8ClNO2S) C, H, N。
【０５５９】
実施例７
4-(ベンズイミダゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q07)
【化１１８】
2004533486.tif 000128
【０５６０】
窒素下にある乾燥THF（20 mL）中のN-(N-ピロリジノメチル)ベンズイミダゾール（0.571 g、2.84ミリモル）にn-ブチルリチウム（2.5 M溶液1.25 mL、3.12ミリモル）を-78℃で撹拌しながら滴下で加えた。２時間後この反応物を室温まで昇温させ、2 M HCl（20 mL）を加え、そしてその容積を真空下で減らした。これのpHを1 M炭酸水素ナトリウム溶液で6〜7に調整して白色沈殿物を生成させ、この沈殿物をフィルター上に回収し、水で洗い、そして真空下で乾燥させた。
【０５６１】
これの収率は47%であった; 融点 234℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.66 (1H, s), 7.51 (1H, d, J 6.6Hz, ArH), 7.44 (1H, d, J 5.8Hz, ArH), 7.13 (2H, d, J 10.1Hz, H-3’, H-5’), 7.12 (2H, m, ArH), 6.95 (1H, s), 6.19 (2H, d, J 10.1Hz, H-2’, H-6’); IR 3264, 3052, 1667, 1618, 1451, 1406, 1275, 1086, 1047, 860, 743 cm-1; MS (EI) m/z 226 (M+), 210, 118; 分析 (C13H10N2O2.1/4H20) C, H, N。
【０５６２】
実施例８
4-(ナフト-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q08)
【化１１９】
2004533486.tif 000129
【０５６３】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 50%; 融点 137℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (1H, d, J 1.8Hz, H-1), 7.84 (3H, m, ArH), 7.49 (3H, m, ArH), 6.97 (2H, d, J 10.0Hz, H-3’, H-5’), 6.28 (2H, d, J 10.0Hz, H-2’, H-6’); IR 3422, 3052, 1661, 1620, 1393, 1117, 1065, 976, 868, 818, 750 cm-1; MS (EI) m/z 236 (M+), 220, 128; 分析 (C16H12O2) C, H。
【０５６４】
実施例９
4-(ナフト-1-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q09)
【化１２０】
2004533486.tif 000130
【０５６５】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 89%; 融点 117-118℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (1H, m, ArH), 7.89 (3H, m, ArH), 7.52 (3H, m, ArH), 7.26 (2H, d, J 9.0Hz, ArH), 6.37 (2H, d, J 10.1Hz, H-2, H-6), 2.67 (1H, s, OH); IR 3439, 3300, 1663, 1620, 1381, 1344, 1036, 1017, 862, 781 cm-1; MS (EI) m/z 236 (M+), 220, 128; 分析 (C16H12O2) C, H。
【０５６６】
実施例１０
4-(キノリン-3-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q10)
【化１２１】
2004533486.tif 000131
【０５６７】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 42%; 融点 183〜184℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.93 (1H, s, H-2), 8.34 (1H, d, J 2.3Hz, H-4), 8.13 (1H, d, J 8.0Hz, ArH), 7.85 (1H, d, J 9.0Hz, ArH), 7.76 (1H, dt, J 1.5, 7.8Hz, ArH), 7.60 (1H, dt, J 1.0, 7.6Hz, ArH), 6.97 (2H, d, J 10.0Hz, H-3’, H-5’), 6.31 (2H, d, J 10.0Hz, H-2’, H-6’); IR 3048, 2766, 1663, 1624, 1497, 1279, 1163, 1069, 868, 748 cm-1; MS (EI) m/z 237 (M+), 221, 129; 分析 (C15H11NO2) C, H, N。
【０５６８】
実施例１１
4-フェニル-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q11)
【化１２２】
2004533486.tif 000132
【０５６９】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 79%; 融点 102〜103℃（文献 99〜100℃); 1H NMR (CDCl3) δ 7.49-7.31 (5H, m, ArH), 6.89 (2H, d, J 10.1Hz, H-3’, H-5’), 6.19 (2H, d, J 10.1Hz, H-2’, H-6’)。
【０５７０】
実施例１２
4-(ピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q12)
【化１２３】
2004533486.tif 000133
【０５７１】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 55%; 融点 116-117℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (1H, m, ArH), 7.72 (1H, dt, J 1.8, 7.6Hz, ArH), 7.31 (2H, m, ArH), 6.76 (2H, d, J 10.3Hz, H-3’, H-5’), 6.28 (2H, d, J 10.3Hz, H-2’, H-6’); IR 3131, 1670, 1626, 1439, 1397, 1167, 1105, 1063, 963, 862, 795 cm-1; MS (EI) m/z 187 (M+), 171, 79; 分析 (C11H9NO2.1/4H20) C, H, N。
【０５７２】
実施例１３
4-(チオフェン-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q13)
【化１２４】
2004533486.tif 000134
【０５７３】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 70%; 融点 103℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (1H, m, ArH), 7.07 (2H, d, J 10.1Hz, H-3’, H-5’), 7.02 (2H, m, ArH), 6.22 (2H, d, J 10.1Hz, H-2’, H-6’), 3.44 (1H, s, OH); IR 3358, 3128, 1665, 1613, 1398, 1055, 1034, 932, 903, 696 cm-1; MS (EI) m/z 192 (M+), 176, 84; 分析 (C10H8O2S) C, H, N。
【０５７４】
実施例１４
4-(チアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q14)
【化１２５】
2004533486.tif 000135
【０５７５】
表題化合物を上述の方法Ａにより合成した。収率 57%; 融点 138〜139℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (1H, d, J 3.2Hz, ArH); 7.46 (1H, d, J 3.2Hz, ArH), 7.01 (2H, d, J 10.1Hz, H-3’, H-5’), 6.33 (2H, d, J 10.1Hz, H-2’, H-6’), 4.41 (1H, s, OH); IR -1 3109, 2805, 1674, 1628, 1497, 1148, 1069, 937, 910, 750; MS (EI) m/z 193 (M+), 177, 85; 分析 (C9H7NO2S) C, H, N。
【０５７６】
実施例１５
4-アセトキシ-4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q15)
【化１２６】
2004533486.tif 000136
【０５７７】
表題化合物を上述の方法Ｄにより合成した。収率 24%; 融点 101℃; IR 1H (DMSO-d6) δ 8.18 (1H, m, 4’,7’-H), 8.04 (1H, m, 4’,7’-H), 7.54 (2H, m, 5’,6’-H), 7.37 (2H, d, J 10.1Hz, 3,5-H), 6.45 (2H, d, J 10.1Hz, 2,6-H), 2.22 (3H, s, O2CCH3); (KBr Disc) λmax 3050, 1753, 1670, 1630, 1217, 1051, 941, 764 cm-1; m/z 286 (M++1), 228 (M+-CH2CO2), 226 (M+-CH3CO2H); C15H11NO3S 理論 C 63.14, H 3.89, N 4.91; 実測 C 63.14, H 3.88, N 4.87%。
【０５７８】
実施例１６
4-メトキシ-4-フェニル-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q16)
【化１２７】
2004533486.tif 000137
【０５７９】
表題化合物を上述の方法Ｅにより合成した。収率 54%; 融点 89℃（文献 88〜90℃); 1H NMR (CDCl3) δ 7.48-7.30 (5H, m, ArH); 6.80 (2H, d, J 10.2Hz, H-3, H-5); 6.40 (2H, d, J 10.2Hz, H-2, H-6); 3.34 (3H, s, OCH3)。
【０５８０】
実施例１７
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-メトキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q17)
【化１２８】
2004533486.tif 000138
【０５８１】
表題化合物を上述の方法Ｅにより合成した。収率 32%; 融点 123℃; 1H (CDCl3) δ 8.05 (1H, d, J 7.8Hz, 4’/7’-H), 7.94 (1H, d, J 8.0Hz, 4’/7’-H), 7.49 (1H, td, J 1.3, 7.8Hz, 5’/6’-H), 7.47 (1H, td, J 1.3, 7.5Hz, 5’/6’-H), 6.98 (2H, d, J 9.5Hz, 2,6-H), 6.57 (2H, d, J 9.0Hz, 3,5-H), 3.51 (3H, s, OCH3); IR (KBr Disc) λmax 2951, 1670, 1503, 1385, 1161, 1094, 860, 762 cm-1。
【０５８２】
実施例１８
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-エトキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q18)
【化１２９】
2004533486.tif 000139
【０５８３】
表題化合物を上述の方法Ｅにより合成した。収率 19%; 融点 59℃; 1H (CDCl3) δ 8.04 (1H, dd, J 1.0, 7.0Hz, 4’/7’-H), 7.94 (1H, dd, J 1.3, 8.0Hz, 4’/7’-H), 7.51 (1H, td, J 1.5, 7.8Hz, 5’/6’-H), 7.44 (1H, td, J 1.5, 7.8Hz, 5’/6’-H), 7.01 (2H, d, J 10.3Hz, 2,6-H), 6.53 (2H, d, J 10.3Hz, 3,5-H), 3.70 (2H, q, J 6.8Hz, CH2), 1.32 (3H, t, J 7.0Hz, CH3); 13C (CDCl3) δ 185.4 (C), 170.8 (C), 153.4 (C), 147.0 (CH), 135.6 (C), 131.7 (CH), 126.7 (CH), 126.0 (CH), 124.0 (CH), 122.1 (CH), 76.5 (C), 61.6 (CH2), 16.2 (CH3); IR (KBr Disc) λmax 2980, 1667, 1626, 1399, 1174, 1082, 866, 758 cm-1; C15H13NO2S 理論 M 271.0667, 実測 M+ 271.0672。
【０５８４】
実施例１９
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-n-プロポキシ-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q19)
【化１３０】
2004533486.tif 000140
【０５８５】
表題化合物を上述の方法Ｅにより合成した。収率 35%; 1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H, m, H-5’, H-6’); 7.43 (2H, m, H-4’, H-7’); 6.94 (2H, d, J 10.3Hz, H-3, H-5); 6.50 (2H, d, J = 10.3Hz, H-2, H-6); 3.55 (2H, t, J 6.5Hz, OCH2); 1.70 (2H, m, CH2CH2CH3); 1.00 (3H, J 7.5Hz, CH3)。
【０５８６】
実施例２０
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-(3-プロパルギルオキシ)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q20)
【化１３１】
2004533486.tif 000141
【０５８７】
表題化合物を上述の方法Ｅにより合成した。収率 30%; 1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (1H, m, H-5’, H-6’); 7.93 (1H, m, H-5’, H-6’); 7.49 (2H, m, H-4’, H-7’), 7.06 (2H, d, J 10.3Hz, H-3, H-5); 6.55 (2H, d, J 10.3Hz, H-2, H-6); 4.31 (2H, d, J 2.3Hz, OCH2); 2.57 (1H, t, J 2.5Hz, C≡CH)。
【０５８８】
実施例２１
4-アセトキシ-4-フェニル-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q21)
【化１３２】
2004533486.tif 000142
【０５８９】
ジクロロメタン（20 mL）中に溶解させた4-ヒドロキシ-4-フェニル-2,5-シクロヘキサジエノン（0.335 g、1.8ミリモル）、無水酢酸（0.276 g、2.7ミリモル、1.5当量）およびトリエチルアミン（0.273 g、2.7ミリモル、1.5当量）に4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)（0.044 g、0.36当量）を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、1 M HCl（20 mL）そのあと飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2 x 20 mL）で洗い、そして有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空中で除去して油状物を得、これをエーテルに溶解させ、濾過し、そして溶媒を真空中で除去して標題化合物を白色固形物として得た。これの収率は62%であった; 融点 100-101℃（文献 106〜109℃); 1H NMR (CDCl3) δ 7.48-7.36 (5H, m, ArH); 6.99 (2H, d, J 19.2Hz, H-3, H-5); 6.36 (2H, d, J 10.2Hz, H-2, H-6); 2.22 (3H, s, O2CCH3)。
【０５９０】
実施例２２
3,5-ジ(エチルチオ)-4-ヒドロキシ-4-フェニルシクロヘキサン-1-オン (Q22)
【化１３３】
2004533486.tif 000143
【０５９１】
表題化合物を上述の方法Ｈにより合成した。収率 72%; 融点 49〜50℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.28 (5H, m, Ar-H); 3.40 (2H, dd, J 5.0, 13.5Hz, H-3, H-5); 2.85 (2H, t, J 13.8Hz, H-2, H-6); 2.65 (2H, m, H-2, H-6); 1.95-1.72 (4H, m, SCH2); 0.93 (6H, t, J 7.4Hz, CH3)。
【０５９２】
実施例２３
4-ヒドロキシ-4-フェニル-3,5-ジ(フェニルチオ)-シクロヘキサン-1-オン (Q23)
【化１３４】
2004533486.tif 000144
【０５９３】
表題化合物を上述の方法Ｈにより合成した。収率 56%; mp126〜7℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.01 (15H, m, Ar-H); 3.73 (2H, dd, J 4.7, 13.5Hz, H-3, H-5); 3.02 (2H, t, J 14.0Hz, H-2, H-6); 2.72 (2H, m, H-2, H-6)。
【０５９４】
実施例２４
4-ヒドロキシ-4-フェニル-3,5-ジ[(フェニル)メチルチオ]-シクロヘキサン-1-オン (Q24)
【化１３５】
2004533486.tif 000145
【０５９５】
表題化合物を上述の方法Ｈにより合成した。収率 79%; 融点 120〜1℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (3H, m, Ar-H); 7.25 (8H, m, Ar-H); 6.99 (4H, m, Ar-H); 3.37 (1H, s, OH); 3.17 (2H, dd, J 4.5, 13.5Hz, H-3, H-5); 3.04 (2H, d, J 13.5Hz, CH2Ph); 2.96 (2H, d, J 13.5Hz, CH2Ph); 2.82 (2H, t, J 13.9Hz, H-2, H-6); 2.57 (2H, dd, J 4.5, 13.5Hz, H-2, H-6)。
【０５９６】
実施例２５
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-3,3-ジ(フェニルチオ)-シクロヘキサン-1-オン (Q25)
【化１３６】
2004533486.tif 000146
【０５９７】
表題化合物を上述の方法Ｈにより合成した。収率 85%; 融点 150〜1℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (1H, m, Ar-H); 7.61(1H, m, Ar-H); 7.41-7.31(2H, m, Ar-H); 7.13-7.08 (4H, m, Ar-H); 6.99-6.91 (6H, m, Ar-H); 4.37 (1H, s, OH); 4.10 (2H, dd, J 4.9, 13.4Hz, H-3, H-5); 2.83 (2H, dd, J 4.83, 13.5Hz, H-2, H-6); 2.00 (2H, t, J 14.1Hz, H-2, H-6)。
【０５９８】
実施例２６
3,5-[2-(N-アセチルアミノ)-2-(カルボキシメチル)エチルチオ]-4-ヒドロキシ-4-フェニルシクロヘキサン-1-オン (Q26)
【化１３７】
2004533486.tif 000147
【０５９９】
エタノール（5mL）中の4-ヒドロキシ-4-フェニルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1-オン (0.1g、0.54ミリモル）にN-アセチルシステインメチルエステル（0.209g、1.18ミリモル、2.2当量）およびトリエチルアミン（0.054g、0.54ミリモル、1.0当量）を加えた。２時間後これの溶媒を真空下で除去し、その残留物をジエチルエーテル（5mL）で撹拌して残留の出発物質を除去した。この粘着性の残留物を回収し、ジエチルエーテル（5mL）で摩砕した（2 x 5mL）。これの生成物を白色固形物として回収した。これの収率は74%であった; 融点 68〜9℃; 1H NMR (DMSO) δ 8.20 (1H, d, J 7.7Hz, exch. D2O, N-H); 8.12 (1H, d, J 7.5Hz, exch D2O, N-H); 7.55 (2H, m, Ar-H); 7.29 (3H, m, Ar-H); 5.53 (1H, s, exch. D2O, OH); 4.20 (2H, m, H-α); 3.65 (2H, m, H-3, H-5); 3.59 (3H, s, OCH3); 3.56 (3H, s, OCH3); 2.73 (2H, m, H-2, H-6); 2.53-2.34 (4H, m, SCH2); 2.19 (2H, m, H-2, H-6); 1.82 (3H, s, NHCOCH3); 1.77 (3H, s, NHCOCH3)。
【０６００】
実施例２７
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-フェニルチオ-5-シクロヘキセン-1-オン (Q27)
【化１３８】
2004533486.tif 000148
【０６０１】
表題化合物を上述の方法Ｉにより合成した。収率 72%; 融点 66℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (2H, m, Ar-H); 7.52-7.38 (2H, m, Ar-H); 7.31-7.27 (2H, m, Ar-H); 7.07 (3H, m, Ar-H); 6.87 (1H, d, J 10.0Hz, H-5); 6.23 (1H, d, J 10.0Hz, H-6); 4.56 (1H, s, OH); 4.34 (1H, dd, J 4.5, 10.1Hz, H-3); 3.20 (1H, dd, J 4.5, 16.7Hz, H-2); 3.01 (1H, dd, J 10.1, 16.7Hz, H-2)。
【０６０２】
実施例２８
4-ベンゾチアゾール-2-イル-5-S-グルタチオニル-4-ヒドロキシ-シクロヘキス-2-エノン (Q28)
【化１３９】
2004533486.tif 000149
【０６０３】
エタノール（2 mL）中の4-ベンゾチアゾール-2-イル-4-ヒドロキシシクロヘキサ-2,5-ジエノン（0.1 g、0.41ミリモル）に水（2 mL）中のグルタチオン（0.126 g、0.41ミリモル、1当量）を加えた。混合した後、この反応混合物を6日間静置しておいた。TLC（セルロース、n-ブタノール:水:酢酸 5:4:1 混合物の上部相で溶離した）により付加物生成（生成物のRF 0.5）が示唆された。この生成物をカラムクロマトグラフィー（Sephadex LH-20）により水で溶出して精製した。画分を10 x 10 mLのバッチで集め、凍結乾燥し、そしてNMR分光法により分析した。画分1〜10から「モノ」付加物を白色粉末（0.040 g）として得た。
【０６０４】
1H-NMR (D2O) δ 7.64 (2H, m, Ar-H); 7.17 (2H, m, Ar-H); 6.82 (1H, dd, J = 10.0, 1.5Hz, シクロヘキス H-3); 6.72 (1H, dd, J = 10.0, 4.0Hz, シクロヘキス H-3); 6.04 (1H, d, J = 9.8Hz, シクロヘキス H-2); 5.92 (1H, dd, J = 10.0, 1.6Hz, シクロヘキス H-2); 4.61 (1H, m, cyst □-H); 3.84 (1H, m, シクロヘキス H-5); 3.58 (3H, m, gly □-H, glu □-H); 3.30-2.50 (4H, m, cyst CH2, シクロヘキス H-6 x 2); 2.19 (2H, m, glu CH2CONH-); 1.88 (2H, m, CH2CH2CONH-)。
【０６０５】
実施例２９
N-[4-メトキシ-4-(ベンゾチアゾール-2-イル)シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Q29)
【化１４０】
2004533486.tif 000150
【０６０６】
表題化合物を上述の方法Ｊにより合成した。
【０６０７】
ピリジン（6 mL）中の2-(4-アミノフェニル)-ベンゾチアゾール（0.5 g、2.2ミリモル）にピリジン（4 mL）中のパラ-トルエンスルホニルクロリド（0.506 g、2.7ミリモル、1.5当量）を加えた。この反応混合物を還流で10分間加熱し、そのあと冷やし、そして水（10 mL）を加えた。生成して白色沈殿物をフィルター上に回収し、水で洗い、そして真空下で乾燥させてN-[(4-ベンゾチアゾール-2-イル)フェニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドを白色固形物として得た。これの収量は0.807g（96%）であった。
【０６０８】
メタノール（2 mL）に溶解させたこのスルホンアミド（0.1 g）にBTIB（1.1当量）を１回で固体として加えた。得られた懸濁液を室温で5時間撹拌した。生成した沈殿物をフィルター上に集め、氷冷メタノール（2 mL）で洗い、そして真空下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０６０９】
収率73%; 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.18 (1H, m, ベンゾチアゾール-H); 8.03 (1H, m, ベンゾチアゾール-H); 7.88 (1H, d, J = 8.3Hz, ベンゼンスルホンアミド H-2, H-6); 7.65 (1H, dd, J = 10.3, 2.1Hz, シクロヘキス-H); 7.55-7.48 (5H, m, ベンゾチアゾール-H x 2, ベンゼンスルホンアミド H-3, H-5); 7.24 (1H, dd, J = 10.2, 2.8Hz, シクロヘキス-H); 7.12 (1H, dd, J = 10.0, 2.8Hz, シクロヘキス-H); 6.67 (1H, dd, J = 9.8, 2.0Hz, シクロヘキス-H); 3.41 (3H, s, OCH3); 2.45 (3H, s, CH3)。
【０６１０】
実施例３０
N-[4-メトキシ-4-(6-メチルベンゾチアゾール-2-イル)シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Q30)
【化１４１】
2004533486.tif 000151
【０６１１】
表題化合物を上述の方法Ｊにより合成した。
ピリジン（60 mL）中の2-(4-アミノフェニル)-6-メチルベンゾチアゾール（5 g、20.8ミリモル）にピリジン（40 mL）中のパラ-トルエンスルホニルクロリド（5.953 g、31.2ミリモル、1.5当量）を加えた。この反応混合物を還流で10分間加熱し、そのあと冷やし、そして水（100 mL）を加えた。生成した白色沈殿物をフィルター上に集め、水で洗い、そして真空下で乾燥させてN-[4-(6-メチルベンゾチアゾール-2-イル)フェニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドを白色固形物として得た。これの収量は8.091g（99%）であった。
【０６１２】
メタノール（2 mL）中に溶解させたこのスルホンアミド（0.1 g）にBTIB（1.1当量）を１回で固体として加えた。得られた懸濁液を室温で5時間撹拌した。生成した沈殿物をフィルター上に集め、氷冷メタノール（2 mL）で洗い、そして真空下で乾燥させて標題化合物を得た。
【０６１３】
収率67%; 融点 166〜168℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (4H, m, シクロヘキサジエニリデン H-2, シクロヘキサジエニリデン H-6, ベンゼン H-2, ベンゼン H-6), 7.37 (3H, m, ベンゾチアゾール H-7, ベンゼン H-3, ベンゼン H-5), 7.10 (1H, dd, J 2.5, 9.0 Hz, ベンゾチアゾール H05), 6.90 (2H, m, シクロヘキサジエニリデン H-3, シクロヘキサジエニリデン H-5), 6.63 (1H, m, ベンゾチアゾール H-4), 3.90 (3H, s, OCH3), 3.45 (3H, s, OCH3), 2.48 (3H, s, CH3)。
【０６１４】
実施例３１
N-[4-メトキシ-4-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Q31)
【化１４２】
2004533486.tif 000152
【０６１５】
標題化合物を、2-(4-アミノフェニル)-6-メトキシベンゾチアゾールを用いて上述の方法Ｊにより合成した。収率 67%; 融点 166〜168℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (4H, m, H-2, H-6, トルエンスルホニル H-2, H-6), 7.37 (3H, m, H-7’, トルエンスルホニル H-3, H-5), 7.10 (1H, dd, J 2.5, 9.0 Hz, H-5’), 6.90 (2H, m, H-3, H-5), 6.63 (1H, m, H-4’), 3.90 (3H, s, OCH3), 2.48 (3H, s, CH3); IR 1651, 1605, 1545, 1464, 1316, 1158, 860, 677 cm-1; MS (CI) m/z 441 (M++1), 409 (M+ -OCH3); 分析 (C21H18N2O3S2.1/2H2O) (C22H20N2O4S2) C, H, N。
【０６１６】
実施例３２
N-[4-メトキシ-4-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Q32)
【化１４３】
2004533486.tif 000153
【０６１７】
標題化合物を、2-(4-アミノフェニル)-6-フルオロベンゾチアゾールを用いて上述の方法Ｊにより合成した。収率 78%; 融点 135℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J 2.1, 8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J 7.9 Hz), 7.25 (1H, m), 6.87 (2H, m), 6.64 (1H, m), 3.46 (3H, s, OCH3), 2.48 (3H, s, CH3); IR 1651, 1609, 1544, 1454, 1317, 1152, 858, 675 cm-1; MS (CI) m/z 429 (M++1), 397 (M+ -OCH3); 分析 (C21H17FN2O3S2) C, H, N。
【０６１８】
実施例３３
N-[4-メトキシ-4-(4-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-4-メチルベンゼンスルホンアミド (Q33)
【化１４４】
2004533486.tif 000154
【０６１９】
標題化合物を、2-(4-アミノフェニル)-4-フルオロベンゾチアゾールを用いて上述の方法Ｊにより合成した。収率 78%; 融点 176℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (3H, d, J 7.7 Hz, ベンゾチアゾール-H, トルエンスルホニル H-2, H-6), 7.82 (1H, d, J 7.6 Hz, ベンゾチアゾール-H), 7.50 (2H, d, J 7.7 Hz, トルエンスルホニル H-3, H-5), 7.35 (2H, m), 7.00 (2H, t, J 8.8 Hz), 6.78 (1H, d, J 9.9 Hz), 3.58 (3H, s, OCH3), 2.60 (3H, s, CH3); IR 1655, 1609, 1543, 1468, 1316, 1154, 862, 675 cm-1; MS (CI) m/z 429 (M++1), 397 (M+ -OCH3); 分析 (C21H17FN2O3S2.H2O) C, H, N。
【０６２０】
実施例３４
4-(パラ-ニトロベンゾイルオキシ)-4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q34)
【化１４５】
2004533486.tif 000155
【０６２１】
標題化合物を、塩化パラ-ニトロフェニルアシルを用いて上述の方法Ｆにより合成した。融点 138oC; NMR 1H (DMSO) δ 8.46 (2H, d, J 10.0Hz, ベンジル H-3,5), 8.33 (2H, d, J 10.0Hz, ベンジル H-2,6), 8.31 (1H, m, ベンゾチアゾール-H), 8.17 (1H, m, ベンゾチアゾール-H), 7.58 (2H, m, ベンゾチアゾール-H), 7.56 (2H, d, J 12.5Hz, H-3,5), 6.56 (2H, d, J 12.5Hz, H-2,6); IR (Kbr ジsc) 1734, 1670, 1526, 1348, 1265, 1161, 939, 718 cm-1; マススペクトル (AP) 393 (M++1); 元素分析 C20H12N2O5S.1/2H2O 理論 C 59.85, H 3.26, N 6.99; 実測 C 59.59, H 3.08, N 7.12%。
【０６２２】
実施例３５
4-(パラ-メトキシベンゾイルオキシ)-4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン (Q35)
【化１４６】
2004533486.tif 000156
【０６２３】
標題化合物を、塩化パラ-メトキシフェニルアシルを用いて上述の方法Ｆにより合成した。融点 137oC; IR 1732, 1688, 1672, 1603, 1429, 1260, 1165, 764 cm-1; マススペクトル (AP) 378 (M++1); 元素分析 C21H15NO4S.H2O 理論 C 63.79, H 4.33, N 3.54; 実測 C 64.07, H 4.37, N 3.28%。
【０６２４】
実施例３６
4-ヒドロキシ-4-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン) (Q36)
【化１４７】
2004533486.tif 000157
【０６２５】
表題化合物を上述の方法Ｋにより合成した。
【０６２６】
実施例３７
4-ヒドロキシ-4-(6-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン) (Q37)
【化１４８】
2004533486.tif 000158
【０６２７】
表題化合物を上述の方法Ｋにより合成した。
【０６２８】
実施例３８
4-ヒドロキシ-4-(6-クロロベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン) (Q38)
【化１４９】
2004533486.tif 000159
【０６２９】
表題化合物を上述の方法Ｋにより合成した。
【０６３０】
実施例３９
4-ヒドロキシ-4-(6-ブロモベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン) (Q39)
【化１５０】
2004533486.tif 000160
【０６３１】
表題化合物を上述の方法Ｋにより合成した。
【０６３２】
実施例４０
4-ヒドロキシ-4-(6-メシルベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン) (Q40)
【化１５１】
2004533486.tif 000161
【０６３３】
表題化合物を上述の方法Ｋにより合成した。
【０６３４】
実施例４１
4-ヒドロキシ-4-(5-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン) (Q41)
【化１５２】
2004533486.tif 000162
【０６３５】
表題化合物を上述の方法Ｋにより合成した。
【０６３６】
実施例４２
4-ヒドロキシ-4-(5-フルオロベンゾチアゾール-2-イル)-2,5-シクロヘキサジエン-1-オン) (Q42)
【化１５３】
2004533486.tif 000163
【０６３７】
表題化合物を上述の方法Ｋにより合成した。
【０６３８】
実施例４３
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノン (Q43)
【化１５４】
2004533486.tif 000164
【０６３９】
表題化合物を上述の方法Ｌにより合成した。
【０６４０】
-78℃で窒素雰囲気下にある乾燥THFに溶解させたベンゾチアゾール（3.46 g、25.6ミリモル）にブチルリチウム（1.5 M溶液17.1 mL、1当量）を滴下で加えた。この反応混合物を1時間撹拌し、そのあと乾燥THF（15 mL）に溶解させた1,4-シクロヘキサンジオンモノ-エチレンケタールを１回で加えた。この反応混合物を-78℃でさらに3時間撹拌し、そのあと水（10 mL）を加えた。この混合物を室温まで温め、そのあとこれの白色沈殿物をフィルター上に集め、水（10 mL）で洗い（2 x 20 mL）、そのあと真空下で乾燥させて4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-1,1-エチレンジオキシ-4-ヒドロキシシクロヘキサンを得た。これの収量は4.403 g（59%）であった; 融点 165℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (1H, m, ベンゾチアゾール H-4/7), 7.89 (1H, m, ベンゾチアゾール H-4/7), 7.47 (1H, m, ベンゾチアゾール H-5/6), 7.39 (1H, m, ベンゾチアゾール H-5/6), 4.02 (4H, s, エチレン 2 x CH2), 3.16 (1H, s, OH), 2.41-2.31 (4H, m, シクロヘキサノン 2 x CH2), 1.82-1.72 (4H, m, シクロヘキサノン 2 x CH2); IR (KBr ジsc) 2897, 1501, 1437, 1368, 1038, 997, 764 cm-1; MS (AP+) 292 (M++1), 274 (M++1-H2O); 分析 (C15H17NO3) C, H, N。
【０６４１】
酢酸（40 mL）および濃HCl（10 mL）中の4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-1,1-エチレンジオキシ-4-ヒドロキシシクロヘキサン（1.0 g、3.4ミリモル）の溶液を撹拌しながら80℃で2時間加熱した。これの体積をロータリーエバポレータで減らし、これの残った溶液を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そのあとジエチルエーテル（3 x 50 mL）で抽出した。これの有機層を合わせ、水（2 x 50 mL）で洗い、そして硫酸マグネシウムで脱水した。この溶媒を減圧下で除去することによりその生成物4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（0.618 g）を非白色固形物（73%）として得た; 融点 134℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (1H, m, ベンゾチアゾール H-4/7), 7.91 (1H, m, ベンゾチアゾール H-4/7), 7.49 (1H, m, ベンゾチアゾール H-5/6), 7.41 (1H, m, ベンゾチアゾール H-5/6), 3.66 (1H, s, OH), 2.97-2.85 (4H, m, シクロヘキサノン CH2), 2.53-2.34 (4H, m, シクロヘキサノン CH2); IR (KBr ジsc) 2913, 1690, 1505, 1427, 1312, 1198, 889, 768 cm-1; MS (AP+) 248 (M++1), 230 (M++1-H2O); 分析 (C13H13NO2S) C, H, N。
【０６４２】
実施例４４
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルシクロヘキサ-2,5-ジエン-1-オン (Q44)
【化１５５】
2004533486.tif 000165
【０６４３】
窒素雰囲気下にある乾燥ジクロロメタンに溶解させた2,6-ジメチル-1,4-ベンゾキノン（2 g、14.7ミリモル）およびトリメチルシリルシアニド（1.45 g、14.7ミリモル）にトリフェニルホスフィン（5 mg）を加えた。この反応混合物を還流で1時間加熱し、そのあと室温まで冷やした。これの溶媒を真空下で除去し、そしてその残留物をヘキサンで処理した。得られた結晶性固形物をフィルター上に集め、少し冷たいヘキサンで洗い、そして真空下で乾燥させた。これの収量は3.35 g（97%）であった。この生成物4-シアノ-2,6-ジメチル-4-トリメチルシリルオキシシクロヘキサ-2,5-ジエン-2-オン（0.862 g、6.4ミリモル）をさらに精製することなく次の段階で方法Ｂに従って用いることで、標題化合物を53%の収率で非白色固形物（0.919 g、3.4ミリモル）として得た; 融点 132℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (1H, m, ベンゾチアゾール H-4/7), 7.92 (1H, m, ベンゾチアゾール H-4/7), 7.57 (1H, m, ベンゾチアゾール H-5/6), 7.50 (1H, m, ベンゾチアゾール H-5/6), 6.81 (2H, s, H-3, H-5), 4.28 (1H, s, OH), 2.02 (6H, s, CH3 x 2); IR (KBrディスク) 2359, 1669, 1632, 1507, 1433, 1373, 1057, 768 cm-1; MS (AP+) 272 (M++1), 254 (M++1-H2O); 分析 (C15H13NO2S) C, H, N。
【０６４４】
実施例４５
4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-2,6-ビス(フェニルメチニル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノン (Q45)
【化１５６】
2004533486.tif 000166
【０６４５】
DMSO（1 mL）および1M 水酸化ナトリウム溶液（5 mL）に溶解させた4-(ベンゾチアゾール-2-イル)-4-ヒドロキシシクロヘキサン-1-オン（0.124 g、0.5ミリモル）およびベンズアルデヒド（0.212 g、2.0ミリモル）の溶液を還流で3時間加熱した。この反応混合物を冷やし、エタノール（25 mL）で希釈し、そして1M HCl溶液（5 mL）を加えた。真空下で容積約10 mLまで濃縮することにより白色沈殿物が得られ、これをフィルター上に集め、水で洗った。この固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル / ヘキサン 2/8で溶離させて精製した。得られた生成物は黄色固形物0.120 g（58%）であった; 融点 184℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (2H, s, メチレン C-H x 2), 8.04 (1H, m, ベンゾチアゾール H-4/7), 7.91 (1H, m, ベンゾチアゾール H-4/7), 7.54-7.36 (12H, m, ベンゾチアゾール H-5,6, Ph-H x 10), 3.72 (2H, dd, J 2.6, 15.9Hz, H-3,5), 3.51 (2H, dd, J 7.3, 14.5Hz), 3.05 (1H, s, OH); IR (KBrディスク) 1672, 1599, 1447, 1242, 1193, 1179, 986, 768 cm-1; MS (AP+) 424 (M++1), 406 (M++1-H2O); 分析 (C27H21NO2S.1/2H2O) C, H, N。
【０６４６】
実施例４６
4-ベンゾチオフェン-2-イル-4-ヒドロキシ-4H-ナフト-1-オン (Q46)
【化１５７】
2004533486.tif 000167
【０６４７】
表題化合物を上述の方法Ｍにより合成した。 収率 52%; 融点 150〜152℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (1H, d, J 7.5 Hz, ArH), 7.92-7.81 (2H, m, ArH), 7.72-7.65 (2H, m, ArH), 7.49 (1H, d, J 4.0 Hz, ArH), 7.40 (1H, td, J 1.5, 7.5 Hz, ArH), 7.38-7.33 (2H, m, ArH), 7.30 (1H, d, J 10.1 Hz, H-3), 7.09 (1H, s), 6.65 (1H, s, H-3’), 6.45 (1H, d, J 10.1 Hz, H-2); 13C NMR (CDCl3) δ 185.1, 151.9, 149.9, 146.9, 140.1, 139.9, 133.6, 129.7, 128.9, 128.6, 126.4, 126.3, 124.7, 124.6, 123.9, 122.6, 121.2, 70.7; IR 3430, 1648, 1597, 1434, 1276, 1155, 1036, 760 cm-1; MS (CI) m/z 293 (M++1); 分析 (C18H12O2S) C, H。
【０６４８】
実施例４７
4-(ベンゾフラン-2-イル)-4-ヒドロキシ-4H-ナフト-1-オン (Q47)
【化１５８】
2004533486.tif 000168
【０６４９】
表題化合物を上述の方法Ｍにより合成した。 収率 65%; 融点 105〜107℃; 1H NMR (CDCl3) δ 8.14 (1H, d, J 7.2 Hz, ArH), 7.80 (1H, d, J 5.3 Hz, ArH), 7.65 (1H, t, J 7.5 Hz, ArH), 7.55-7.49 (2H, m, ArH), 7.40 (1H, d, J 7.5 Hz, ArH), 7.28-7.12 (3H, m, ArH), 6.58 (1H, s, H-3’), 6.40 (1H, d, J 10.2 Hz, H-2); 13C NMR (CDCl3) δ 157.0, 155.0, 148.5. 143.3, 133.8, 131.0, 130.4, 128.6, 128.5, 128.0, 127.0, 125.2, 123.6, 121.8, 111.9, 104.7, 69.4; IR 3311, 1657, 1624, 1451, 1240, 1170, 1038, 765 cm-1; MS (CI) m/z 277.1 (M++1), 259; 分析 (C18H12O3) C, H。
【０６５０】
生物学的データ
以下に記載する種々のインビトロおよびインビボアッセイを用いて化合物の活性を評価した。
【０６５１】
NCIスクリーニング
National Cancer Institute (NCI) のDevelopmental Therapies Screening Program (Boyd et al., 1995) により60のヒト癌細胞株にわたって化合物をインビトロ活性（48時間薬物暴露）について試験した。得られた平均増殖阻害（GI50）および細胞障害致死濃度（LC50）の値を表１にまとめた。驚くべきことにまた意外にも、本化合物の多くは結腸および腎臓のサブパネルにおいて特別な活性を有していた。
【表２】
2004533486.tif 000169
【０６５２】
2004533486.tif 000170
【０６５３】
a 平均GI50 and 平均LC50の定義についてはBoyd et al., 1995、およびWeinstein et al., 1997 を参照されたい。
【０６５４】
b 通常 n = 6 で、非感受性 SW-620 結腸細胞株を除く。
【０６５５】
c 通常 n = 8。
【０６５６】
d 最も感受性のある結腸細胞株。
【０６５７】
e 最も感受性のある腎層細胞株。
【０６５８】
増殖阻害アッセイ
化合物をDMSOに溶解させて10 mMのトップ貯蔵液として調製し、4℃で、光線から遮断し、最大4週間保存した。ヒト由来の細胞株（HCT 116、HT29 結腸癌；MCF-7 (ER+)、MDA 468 (ER-)乳癌；A549肺腺癌）を2 mM L-グルタミンおよび10%ウシ胎仔血清が補足されたRPMI 1640培養液中で5% CO2雰囲気下37℃で培養し、１週間に２回二次培養して途切れのない対数的増殖を維持した。細胞を96-ウェルのマイクロタイタープレート中に1ウェル当り5 x 103の密度で播種し、24時間そのままにして固着させ、そのあと薬物を導入した（最終濃度0.1 nM〜100 μM、n = 8）。連続薬物希釈液を各アッセイの直前に培養液中に調製した。薬物添加時および72時間暴露した後、MTTを各ウェルに加えた（最終濃度 400 g/mL）。37℃で4時間インキュベートしたら、MTTがミトコンドリアのデヒドロゲナーゼにより不溶性のホルマザン生成物に還元された。ウェルの内容物を吸引し、DMSO:グリシン緩衝液（pH 10.5）(4:1)を加えてホルマザンを可溶化させた。吸光度をAnthos Labtecのシステムプレート読取機を使って550 nmで測定し、細胞生存の尺度として用いた。このようにして細胞増殖または薬物毒性を測定した。結果を表２にまとめた。
【表３】
2004533486.tif 000171
【０６５９】
インビトロプロピジウムヨージド細胞障害アッセイ
このアッセイは基本的にはDengler et al., 1995によって報告されている方法に従って行った。ヒト腫瘍細胞（表２参照）を96ウェル平底マイクロタイタープレートに塗布し（50 μL細胞懸濁液、1x105または5xl04細胞/mL）、さらなる培養液50 μLを加えた。24時間の回収の後、ゲンタマイシン50 μg/mLを含有する培養液50 μLを6個の対照用ウェルに加えるか、または試験薬物（Q05）を含有する培養液をウェルに加えた。各薬物濃度は３つ塗布した。3〜6日のインキュベートの後、細胞倍増時間に応じて、改変プロピジウムヨージド（PI）アッセイを行った。培地を新鮮培養液で置き換え、プロピジウムヨージド（25 μg/mL）水溶液50 μLを各ウェルに加えた。PIは無傷の細胞膜を横断することはなく、DNAおよびRNAの中へのインターカレーションにより死んだ細胞の核にのみ入る。この蛍光信号は死んだ細胞の数と相関する。蛍光（FU1）をMillipore Cytofluor 2350マイクロプレート読取機（励起530 nm、発光620 nm）を使って測定した。マイクロプレートをそのあと-18℃に24時間維持し、全細胞の死滅を達成した。このプレートを解凍した後２番目の蛍光測定（FU2）を行い、生存細胞の数をFU1からFU2を差し引くことで計算した。増殖阻害を処置/対照 x 100（%T/C）として表わした（すなわち、ある濃度における増殖阻害を、対照細胞増殖に対する処置細胞増殖のパーセントとして表わす）。阻害濃度（IC）は化合物濃度に対して細胞生存性をプロットすることにより決定した。平均のIC50、IC70、およびIC90の値を各個別の細胞株に対して計算した。結果を表３にまとめた。
【表４】
2004533486.tif 000172
【０６６０】
図１は、試験下にある化合物、Q05、についての対照に対する％（蛍光単位）［１つの点は３つの独立した実験を代表する］対薬物濃度（μg/mL）のグラフであり、３つの腎臓癌細胞株、副腎腫RXF 944L（●）その次にRXF 631L（黒三角）およびRXF 393NL（■）の投薬応答曲線を示している。
【０６６１】
最も感受性の高い細胞株はRXF 944L、その次にRXF 631L、そしてRXF 393NLであった。この活性はそのインビトロのデータ（表３）に反映されており、これはRXF 944のインビトロにおける感受性が異種移植片に対するインビボにおける有効性となることを示している。
【０６６２】
インビボ抗腫瘍活性
化合物（Q05）のインビボ抗腫瘍活性を調べた。
【０６６３】
実験動物は次のとおり。全ての実験には６〜８週齡の、NMRI遺伝的背景の異系交配ヌードマウスを使用した。このヌードマウスはFreiburg, Germanyにある実験動物施設で交配、飼育されたもので、Macrolon(商標)のケージで飼われていた。マウスは自然日光周期のもと層流空気流下においた。餌のDiet（Altromin, Lage, Germany）および水は自由に与え、室温（25 +/- 2 ℃）および湿度（60 +/- 10 %）を一定に維持した。実験は基本的にはドイツ連邦政府（Regierungsprasiジum Freiburg）により認可を受けた実験計画実施免許のもとUKCCCRガイドラインに従って実施した。マウスの性別は、元々腫瘍を採取した患者の性別に従って選択した。
【０６６４】
腫瘍およびデータ評価は次のとおり。この実験には、Freiburg腫瘍パネルからの３つの皮下的に（s.c.）増殖させた腎臓ヒト腫瘍異種移植片モデルを選択した（RXF 944LX、RXF 393、およびRXF 1220）。腎細胞癌は全て副腎腫であった。この実験には、後者はヌードマウスでs.c.増殖している連続継代の腫瘍から植え付けた。約25 mgの断片をマウスの両側腹にs.c.移植した。腫瘍がはっきりと触知でき、100〜200 mm3の体積に達していたと思われる時点で、マウス（6〜12の腫瘍）を無作為に治療グループに振り分けた。腫瘍の増殖は１週間に２回連続カリパス測定により追った。腫瘍体積は長さ x 幅2 / 2の式で計算したが、この場合長さ（a）は最も長い長さで、幅（b）は長さに対して直角方向の最も小さい幅である（a x b2/2）（例えば、Geran et al., 1972を参照されたい）。
【０６６５】
データ評価はソフトウェアを用いて時間に対して相対腫瘍体積をプロットすることで行った。相対腫瘍体積は１つずつの腫瘍に対して、X日目における腫瘍体積を、無作為化の時点の0日目における腫瘍体積で割ることにより計算した。試験および対照グループの腫瘍倍増時間は、開始時の腫瘍体積を倍増（200%）させるのに必要とされる期間と定義した。増殖曲線は最大腫瘍阻害（処置/対照、T/C、処置した実験動物の平均腫瘍重量を対照の実験動物の平均腫瘍重量で割って100をかけて計算される）、増殖遅延（試験グループの開始時における腫瘍体積が倍増するまでの日数から対照グループの倍増日数を引いた差）の観点から解析を行った。各治療グループの平均相対腫瘍体積を対照グループのそれと比較した。ヌードマウスでs.c.増殖しているヒト腫瘍は薬物15および10 mg/kgの容量で、1日目と2日目；1日目と5日目；1日目と8日目；1日目、5日目および8日目；のいずれかに腹腔内的に（i.p.）処置した。データを表４にまとめた。
【０６６６】
用いた薬物用量および治療スケジュールは、腫瘍実験の開始に先立ち非腫瘍負荷ヌードマウスにおいて耐えられるものであると判断された。
【０６６７】
RXF 393およびRXF 1220腎腫瘍異種移植片は腫瘍がある大きさに到達するとひどい悪液質を引き起こす。従って、これらの２つのモデルでは処置の間に起っている体重減少は薬物の影響と腫瘍の悪液質との組み合せによるものである可能性がある。また腎腫瘍負荷マウスにおいては本薬物は腫瘍のないマウスにおけるよりもあまり耐えられないものであるように思われる。
【表５】
2004533486.tif 000173
【０６６８】
(1) 経路: 腹腔内。
【０６６９】
(2) 明細書参照。
【０６７０】
(3) T/C = 至適試験/対照。
【０６７１】
(4) DT = 腫瘍倍増時間。
【０６７２】
(5) GD = 増殖遅延。
【０６７３】
(6) BWC = 最大体重変化。
【０６７４】
(7) 賦形剤 = 10% DMSO/食塩水/0.05% Tween80。
【０６７５】
図２は、対照マウス（◆）と、試験下にある本化合物、Q05、が処置されたマウス（●）に対するヒト腎腫瘍異種移植片RXF 944LXの平均相対腫瘍体積（%）対時間（日）のグラフである（T/C = 43%である）。グループ当り６匹のマウスである。グループ当り11〜12の腫瘍である。対照グループでは死亡はなかった。処置グループでは1/6の中毒死があった。
【０６７６】
図３は、対照マウス（◆）と、試験下にある本化合物、Q05、が処置されたマウス（■）に対するヒト腎腫瘍異種移植片RXF 944LXの平均相対腫瘍体積（%）対時間（日）のグラフである（T/C = 27%である）。グループ当り３匹のマウスである。グループ当り3つの腫瘍である。
【０６７７】
本発明の化合物はまたヒト結腸癌に対してインビボ活性を有していることが明らかとなっている。
【０６７８】
チオレドキシン活性
Kirkpatrick et al., 1999 および Kunkel et al., 1997 に報告されているアッセイと類似の方法でアッセイを行った。
【０６７９】
チオレドキシンレダクターゼ（TR）（21℃で特異的活性43.6 μモル NADPH還元/分/mg蛋白）を以前報告された（Oblong et al., 1993）ようにしてヒト胎盤から精製した。組み替えhTrxをEscherichia coli(大腸菌)中に発現させ、以前報告された（Gasdaska et al., 1994）ようにして精製した。このTrxおよびTRを5 mMのジチオスレイトール（DTT）と一緒に-20℃で保存したが、このDTTは使用前に脱塩カラム（PDIO, Pharmacla, Uppsala, Sweden）により除去した。
【０６８０】
NADPHからの還元当量の酵素介在移動によりジチオニトロ安息香酸（DTNB）が還元されるときに起る405 nmにおける吸収の増加に基づくマイクロタイタープレート比色アッセイを用いてTR/Trx-依存性インスリン-還元およびTR活性を測定した（例えば、Kunkel et al., 1997 を参照されたい）。
【０６８１】
チオレドキシンレダクターゼ/チオレドキシン依存性インスリン還元活性は、平底型96-ウェルマイクロタイタープレートに、pH 7.2 100 mMのHEPES緩衝液、5 mMのEDTA（HE緩衝液）、1 mMのNADPH、1.0 μMのチオレドキシンレダクターゼ、0.8 μMのチオレドキシン、および2.5 mg/mlのウシインスリンを含有する最終容量60 μLを入れたインキュベーションで測定した。化合物はHE緩衝液に希釈し、各ウェルに20 μLアリコートとして加えた。インキュベーションは37℃で30分間であった。反応は、6 MグアニジンHCl、pH 8.0 50 mM Tris、および10 mM DTNB 100 μLの添加により停止させ、吸光度は405 nmで測定した。
【０６８２】
TR活性のアッセイは、HE緩衝液、10 mM DTNB、1.0 μMチオレドキシンレダクターゼ、および1 mM NADPHを含有する60 μLのインキュベーション容量で平底型96-ウェルマイクロタイタープレートで行った。化合物はHE緩衝液に希釈し、各ウェルにアリコートとして加えた。ウェルの底への均一な被さりを確実なものとするためプレートをさっと3000 gで遠心回転した。反応を開始させるには、NADPHおよびDTNBをHE緩衝液中の20 μLアリコートとして加え、プレートを37℃に予熱されたプレート読取機に移動した。405 nmにおける光学密度を10秒毎に測定し、初期線型反応速度をもとめた。結果を表５にまとめた。
【表６】
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【０６８３】
結核活性
抗マイクロバクテリア症医薬として試験するため化合物をTuberculosis Antimicrobial AcquisitionおよびCoordinating Facility（TAACF）に提出した。
【０６８４】
化合物に抗マイコバクテリア活性についてのインビトロ評価が行なわれた。ブロス微量希釈アッセイ、すなわちMicroplate Alamar Blue Assay（MABA）により、6.25 μg/mL（または一連の同類化合物の中で最高分子量の化合物のモル等量）で、BACTEC l2Bの培養液中のMycobacterium tuberculosis H37Rv（ATCC 27294）に対して１次スクリーニングが行なわれ、その阻害%が報告された。蛍光を呈した化合物はBACTEC 460放射線システムで試験された。例えば、Collins et al., 1997 を参照されたい。最低阻害濃度（MIC）は、対照と比較して蛍光の90%低下を引き起こす最低濃度と定義される。データを表６にまとめた。
【表７】
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【０６８５】
最も活性な化合物（例えば、上表に掲載する最も活性な上位少なくとも10種）はそのキノール環に-OH基を有している、すなわちROが-OHであることに注目されたい。またROが-OHであるベンゾチアゾリル化合物（例えば、Q05）は、ROが-ORである対応する化合物（例えば、Q17、Q15、Q19）よりもより活性であることにも注目されたい。
【０６８６】
追加的データ
本発明者による最近の未発表の研究により、ベンゾチアゾリルアセトキシ化合物（Q15）は細胞培地中で不安定であり、急速な加水分解（HPLC分析により測定）を受けてその対応するベンゾチアゾリル-置換キノール（Q05）を生じることが明らかになったが、後者は抗腫瘍活性を維持している。
【化１５９】
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【０６８７】
Q05のX線結晶構造測定により、キノール環部分に付加したそのアリール基、Ar、の四面体幾何構造が確認された。この構造は、機械力学的に無関係の2-(4-アミノフェニル)ベンゾチアゾール類の平面構造とは相当異なるものである。
【０６８８】
本発明の化合物（例えば、Q05）の他の生物学的特性としては以下のものが挙げられる。
【０６８９】
ある種の結腸および腎臓細胞株に対するインビトロ選択性（NCI分析：log10LC50 ＜ -6.0）；
平均 log10GI50  -6.63；
等能の[equi-potent]MCF-7wtおよびMCF-7/adr（乳癌）；
等能のMCF-7（wt p53）およびMDS 468（mut p53）（乳癌）；
ZR75クローンに対して等活性で、表皮増殖因子受容体（EGFR）の異なるレベルを発現する；
遅滞期（48時間）、そのあとアポトーシスの事象を誘発する；
核に局在化（共焦点顕微観察）；
細胞のグルタチオンを排出させる；
MCF-7（乳癌）およびHCT 116（結腸癌）におけるp53をアップレギュレーションする。
【０６９０】
以上ここまで本発明の原理、好ましい具体例、および実行の態様を記載した。しかしながら、本発明が、説明された特定の具体例に限定されると解釈すべきではない。むしろ、上記に記載の具体例は説明のためのものであって、限定のためのものではないととるべきで、またそれらの具体例において当業者が本発明の範囲を逸脱することなく改変をおこなうことができることは理解されるべきである。
【０６９１】
引用文献
これまで本発明および、本発明が関係している最先端技術をより完全に説明および開示するために多くの特許および刊行物を引用した。以下にこれらの文献についての完全なる引用を掲載する。これら各文献は、あたかも各個々の文献が参照により特定的かつ個別的に組み込まれるよう指示されているがごとくと同じように本明細書では参照によりその全体が本開示の中に組み込まれる。
【０６９２】
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【図面の簡単な説明】
【０６９３】
【図１】試験した化合物、Q05についてのコントロール（蛍光単位)に対する％対薬物濃度（μg/mL）のグラフで、３つの腎癌細胞株、副腎腫RXF 944L（●）とそのあとのRXF 631L（黒三角）およびRXF 393NL（■）に対する用量応答曲線を示す。
【図２】コントロールの動物（◆）および、試験した本化合物Q05で（T/C = 43%で）治療した動物（●）に対するヒト腎腫瘍異種移植片RXF 944LXの平均相対腫瘍容積（％）対時間（日）のグラフである。１グループ当り６匹の動物。１グループ当り11〜12の腫瘍。コントロールグループでは死亡はなかった。治療グループでは1/6の中毒性死亡があった。
【図３】コントロールの動物（◆）および、試験した本化合物Q05で（T/C = 27%で）治療した動物（■）に対するヒト腎腫瘍異種移植片RXF 944LXの平均相対腫瘍容積（％）対時間（日）のグラフである。１グループ当り３匹の動物。１グループ当り3つの腫瘍。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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