(57)【要約】ハロゲン化脱炭酸反応によるアルコールのフルオロメチル化のための方法。本方法は、式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＨで表されるアルコールを、式Ｘ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２で表されるアルファ−ハロエステルと反応させて、アルファ−アルコキシエステルを生成するステップを含む（式中、Ｒ１は、水素及びアルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ２は、水素及びアルキル基からなる群から選ばれ、Ｘは、それぞれの場合において独立して、水素、臭素、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、及び、Ｘ２は、臭素及び塩素からなる群から選ばれる）。結果として得られるアルファ−アルコキシエステルをけん化して、アルファ−アルコキシ酸を生成し、これを、四酢酸鉛及び塩素化剤と共に還流下加熱して、式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＣＨ２Ｃｌで表される塩素化化合物を生成する。塩素化化合物を、フッ素化剤を用いて、Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＣＨ２Ｆで表されるフッ素化化合物に変換する。
2004508293.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記ステップを含む、アルコールのフルオロメチル化のための方法：
式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＨで表されるアルコールを、式Ｘ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２で表されるアルファ−ハロエステルと反応させて、アルファ−アルコキシエステルを生成するステップ（式中、Ｒ１は、水素及びアルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ２は、水素及びアルキル基からなる群から選ばれ、Ｘは、それぞれの場合において独立して、水素、臭素、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、Ｘ２は、臭素及び塩素からなる群から選ばれる）；
該アルファ−アルコキシエステルをけん化して、アルファ−アルコキシ酸を生成するステップ；
該アルファ−アルコキシ酸を、四酢酸鉛及び塩素化剤と共に還流下で加熱して、式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＣＨ２Ｃｌで表されるクロロメチルエーテルを生成するステップ；及び、
該クロロメチルエーテルを、フッ素化剤を用いて、式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＣＨ２Ｆで表されるフッ素化化合物に変換するステップ。
【請求項２】
該フッ素化剤がＫＦである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該塩素化剤が塩化リチウムである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
アルコールとアルファ−ハロエステルとの該反応ステップが、塩基性条件下で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
アルコールとアルファ−ハロエステルとの該反応ステップが、エーテル溶媒の存在下で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該還流下での加熱ステップが、ベンゼン及びジオキサンからなる群から選ばれる第二の溶媒の存在下で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該クロロメチルエーテルのフッ素化化合物への変換ステップが、第三の溶媒の存在下で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該第三の溶媒が、式ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ（式中、ｎは、１から２０の整数である）で表される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
下記ステップを含むセボフルランを合成するための方法：
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを、式Ｘ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２で表されるアルファ−ハロエステルと反応させて、アルファ−アルコキシエステルを生成するステップ（式中、Ｒ２は、アルキル基であり、Ｘ２は、臭素及び塩素からなる群から選ばれる）；
該エステルをけん化して、カルボン酸を生成するステップ；
該カルボン酸を、四酢酸鉛及び塩素化剤とハロゲン化脱炭酸して、セボクロランを生成するステップ；及び
フッ素化剤を用いて、セボクロランをセボフルランに変換するステップ。
【請求項１０】
該アルファ−ハロエステルがエチルブロモアセテートである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
該フッ素化剤がＫＦである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
該塩素化剤が塩化リチウムである請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、アルコールのフルオロメチル化のための方法に関する。特に、本発明は、アルコールをアルファ−ハロエステルと反応させて、アルファ−アルコキシ酸を生成し、その後、これを脱炭酸を伴いハロゲン化して、クロロメチルエーテルを生成する方法に関する。クロロメチルエーテルを、その後、フッ素化剤を用いて所望のフッ化物に変換する。
【０００２】
（発明の背景）
麻酔薬は、細胞の生命維持に関する機能に影響する生化学的抑制薬のクラスに属する。麻酔薬は、一般的に、生命維持機能を最小限の範囲で抑制することによって、痛覚脱失、意識の喪失、反射運動性の減退、筋肉の弛緩を引き起こす。麻酔薬は、ガス状態（揮発性）又は固定状態（不揮発性）であってよい。ガス麻酔薬は吸入されて肺を通して血流に入り、一方、固定状態の麻酔薬は、非経口的に又は消化管を通して投与される。
【０００３】
現在使用されている多くのガス麻酔薬は、ハロゲン化化合物である。これらの化合物は、代謝障害が少ない傾向にあり、エーテル及びシクロプロパンのような従来のガス麻酔薬化合物よりも可燃性が低い。ハロゲン化麻酔薬化合物の例は、ハロタン（ＣＦ３ＣＨＢｒＣｌ）及びトリクロロエチレン（Ｃｌ２Ｃ＝ＣＨＣｌ）、同様に、エンフルラン（ＣＨＦ２ＯＣＦ２ＣＨＣｌＦ）、フルロキセン（ＣＦ３ＣＨ２ＯＣＨ＝ＣＨ２）、メトキシフルラン（Ｃｌ２ＣＨＣＦ２ＯＣＨ３）、及びイソフルラン（ＣＦ３ＣＨＣｌＯＣＨＦ２）のようなハロゲン化エーテル化合物を含む。
【０００４】
特に有用なハロゲン化エーテル麻酔薬は、２−（フルオロメトキシ）−１，１，１，３，３，３，−ヘキサフルオロプロパンもしくはフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルとしても知られる、セボフルラン、（ＣＦ３）２ＣＨＯＣＨ２Ｆである。セボフルランは、今日最も重要かつ広く使用される一般的な麻酔薬の一つである。セボフルランは、０．６３という最も低い血液／ガス分配係数、麻酔薬からの円滑な誘導および回復、上気道への最小限の刺激、低い代謝率、及び、迅速な排出を含む、吸入麻酔薬において最も望まれる様々な特性を兼ね備えている。加えて、セボフルランは、外来患者の外科的処置の用途に適している。セボフルランの明確な作用機序は解明されていないが、近年、セボフルランは、臨床で用いられる低濃度でイオンチャンネルの開閉状態に影響を及ぼすことによって、ニコチン性アセチルコリン受容体と相互に作用することが示されている。セボフルランは、また、ＧＡＢＡ及びグリシン受容体の可逆的な調節を引き起こし得る。上述により、セボフルランの麻酔作用の少なくとも一部は、セボフルランと特異的電位依存性イオンチャンネルとの間の相互作用に起因し得ることが示唆される。
【０００５】
セボフルランのようなフッ素化化合物の調製は、利用できる選択的フッ素化反応の数が限られているために困難になりがちである。有機化合物を直接的にフッ素化して水素を置換することは、統計的に、非選択的に、及び一般的に、多くの副生成物の生成を伴う。従って、フッ素化化合物は、通常、置換基がフッ素化される位置にある置換有機中間体を最初に合成して、その後、フッ素イオンをもつ置換基で置換することにより調製する。例えば、塩素置換基を置換するために、フッ化金属が使用されている。
【０００６】
いくつかのセボフルランの合成経路は、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）を出発原料として使用する。例えば、米国特許第３，６８３，０９２号に、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールをメチル化して、その後、（ａ）三フッ化臭素もしくは（ｂ）塩素ガスのいずれかを用いる処理の後にフッ化カリウムを用いてフッ素化することを含むセボフルランの合成方法が開示されている。米国特許第４，４６９，８９８号に、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、ホルムアルデヒド、フッ化水素、及び、プロトン化剤、脱水剤、及びフッ素イオン生成剤を混合することを含むセボフルランの合成法が開示されている。米国特許第４，２５０，３３４号に、化学量論的に過剰のパラホルムアルデヒド及びフッ化水素の混合物にＨＦＩＰを添加して、反応によって生じる水のほとんどを隔離するために十分な硫酸を加えるセボフルランの合成法が開示されている。米国特許第４，３１４，０８７号に、ＨＦＩＰをフッ化水素及びホルムアルデヒドと反応させることによるセボフルランの合成法が開示されている。
【０００７】
参照の特許に開示された経路は、合成により生成したセボフルランと分離が困難である不要な副生成物を生じる結果となり得る。さらに、これらの経路における腐食性原料の使用は、特殊な装置、及び取り扱いに特別な注意を必要とする。
【０００８】
ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを生成するために使用される他の方法は、１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロイソプロピルエーテルを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルに変換することを含む。例えば、メチル１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロイソプロピルエーテル及びクロロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサクロロイソプロピルエーテルは、前記化合物のそれぞれを三フッ化臭素と反応させることによって、セボフルランに変換することができる。ヘキサフルオロイソプロピルエーテルは、また、これらの塩素化合物それぞれをフッ化水素と反応させた後、三フッ化臭素と反応させることによっても生成することができる。米国特許第４，８７４，９０１号に、クロロメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルを、フッ化カリウムもしくはフッ化ナトリウムのいずれかと反応させることによって、セボフルランのような化合物を調製することができる、ハロゲン化エーテル化合物のフッ素化方法が開示されている。しかしながら、塩素置換法は、合成工程において大量の塩素を放出し、収率が低く、また、複数の塩素−フッ素中間体が生成するために望ましくない。これらの中間体は、最終エーテル生成物であるセボフルランを得るために除去しなければならない。精製工程は、これらの方法による１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルの合成をより困難にし、その費用を増大させている。
【０００９】
あるいは、米国特許第５，７８９，６３０号及び第５，７０５，７１０号に開示されているように、ヘキサフルオロプロパンは、三フッ化臭素の存在下で、マロノニトリルから合成されている。
【００１０】
もう一つの可能なセボフルランへの経路は、フッ素化脱炭酸化法によるものである。Ｐａｔｒｉｃｋ等．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８，４１５８−４１５９（１９８３）において、アルキルカルボン酸を、フッ化水素の存在下で、二フッ化キセノン（ＸｅＦ２）を用いてフッ素化脱炭酸することができることが報告されている。小規模での二フッ化キセノンの使用は有効であり得るが、二フッ化キセノンの費用が、大規模での使用を非実用的なものにしている。さらに、アルコキシ酢酸を二フッ化キセノンを用いてフッ素化脱炭酸する場合には、かなりの量の副生成物が生成する。フッ素基を用いたカルボン酸基の置換は、水素化脂肪族カルボン酸化合物と三フッ化臭素との反応について示す米国特許第４，９９６，３７１号及びＲＥ３５，５６８；及び、過フッ素化カルボン酸を、フッ化金属の存在下でフッ素と共に加熱し、カルボン酸基を置換して中和することによって、フッ化炭素ポリエーテルを調製する方法を示す米国特許第４，８４７，４２７号に開示されている。
【００１１】
前に検討された方法は、ある種のフッ素化化合物の調製には有用であるが、これらの方法は、複雑で費用が高く、たいていは相当量の副生成物を伴い、フッ素化生成物を低収率で生成することになる。従って、フッ素化化合物の調製のための改良された手順が必要とされている。
【００１２】
本発明は、セボフルラン及び他のフッ素化麻酔薬を含むフッ素化化合物の調製のための改良された手順を提供するものである。
【００１３】
本発明の一つの目的は、フッ素含有有機化合物の調製のための方法を提供することである。その上さらなる目的は、フッ素含有有機化合物を、部分的に塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化された有機化合物から調製し得る方法を提供することである。さらなる目的は、望ましくない分解又は副生成物を実質的に回避することによって、フッ素含有有機化合物を調製するための方法を提供することである。
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、ハロゲン化脱炭酸反応によるアルコールのフルオロメチル化のための新規な方法に関する。本方法は下記ステップを含む：
（ａ）　式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＨで表されるアルコールを、式Ｘ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２で表されるアルファ−ハロエステルと、塩基性条件下で、第一の溶媒の存在下で反応させて、アルファ−アルコキシエステルを生成するステップ（式中、Ｒ１は、水素又はアルキル基のいずれかであり、Ｒ２は、水素又はアルキル基のいずれかであり、Ｘは、それぞれの場合において独立して、水素、塩素、臭素、又はフッ素からなる群から選ばれ、及び、Ｘ２は、臭素及び塩素からなる群から選ばれる）；
（ｂ）　アルファアルコキシエステルをけん化して、アルファ−アルコキシ酸を生成するステップ；
（ｃ）　アルファ−アルコキシ酸を、四酢酸鉛及び塩素化剤と共に、第二の溶媒の存在下で還流して、式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＣＨ２Ｃｌで表される塩素化化合物を生成するステップ；及び、
（ｄ）　塩素化化合物を、フッ素化剤を用いて、第三の溶媒の存在下で、式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＣＨ２Ｆで表されるフッ素化化合物に変換するステップ。
【００１５】
他の形態において、本発明は、以下に示すステップによってセボフルランを合成するための方法に関する：
（ａ）　１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを、式Ｘ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２で表されるアルファ−ハロエステルと、塩基性条件下で、第一の溶媒中で反応させて、アルファ−アルコキシエステルを生成するステップ（式中、Ｒ２は、水素又はアルキル基のいずれかであり、及び、Ｘ２は、臭素及び塩素からなる群から選ばれる）；
（ｂ）　アルファ−アルコキシエステルをけん化して、カルボン酸を生成するステップ；
（ｃ）　カルボン酸を、四酢酸鉛及び塩素化剤と、第二の溶媒中でハロゲン化脱炭酸して、セボクロランを生成するステップ；及び、
（ｄ）　セボクロランを、フッ素化剤を用いて、第三の溶媒の存在下で、セボフルランに変換するステップ。
【００１６】
（図面の簡単な説明）
図１は、本発明の反応の一つの実施態様を表す。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用される「アルキル」という語は、１０以下の、好ましくは６以下の、より好ましくは４以下の炭素原子を持つ、直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和の炭素鎖を意味する。この語はアルケニル及びアルキニル基をも含んで意図される。
【００１８】
本明細書で使用される「ヘキサフルオロイソプロパノール」及び「ＨＦＩＰ」は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを意味する。本明細書で使用される「セボクロラン」は、式（ＣＦ３）２ＣＨＯＣＨ２Ｃｌで表される化合物を意味する。
【００１９】
本発明の方法に従って、一般式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＨで表されるアルコール、例えばヘキサフルオロイソプロパノールを、一般式Ｘ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２で表されるハロゲン化物、例えばエチルブロモアセテートと、塩基性条件下で、第一の溶媒の存在下で反応させて、アルファ−アルコキシエステルを生成する。本反応において、Ｒ１は、水素又はアルキル基であり、Ｒ２は、水素又はアルキル基である。好ましい実施態様において、Ｒ２はアルキル基である。Ｘは、それぞれの場合において独立して、水素、臭素、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。Ｘ２は、臭素及び塩素からなる群から選ばれる。結果として得られるアルファ−アルコキシエステルを、その後、けん化して、アルファ−アルコキシ酸を生成する。例えば、アルファ−アルコキシエステルのけん化は、好ましくは、ＬｉＯＨの水溶液と共に加熱することにより達成される。アルファ−アルコキシ酸を、その後、四酢酸鉛及び例えば塩化リチウムのような塩素化剤と共に、例えばベンゼンのような第二の溶媒の存在下で、還流下加熱して、式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＣＨ２Ｃｌで表されるクロロメチルエーテルを生成する。最終的に、クロロメチルエーテルを、第三の溶媒の存在下でフッ素化剤と反応させることによって、式Ｒ１Ｃ（ＣＸ３）２ＯＣＨ２Ｆで表されるフッ素化化合物に変換する。
【００２０】
他の形態において、本発明は、図１に記載されたＨＦＩＰからセボフルランを合成するための方法に関する。本反応において、ヘキサフルオロイソプロパノールを、式Ｘ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ２で表されるアルファ−ハロエステルと、塩基性条件下で、第一の溶媒の存在下で反応させて、アルファ−アルコキシエステルを生成する。本反応において、Ｒ２はアルキル基であり、Ｘ２は、臭素及び塩素からなる群から選ばれる。結果として得られるエステルを、その後、けん化してカルボン酸にして、その後、これを、四酢酸鉛及び塩素化剤と、第二の溶媒の存在下でハロゲン化脱炭酸して、セボクロランを生成する。結果として得られるセボクロランを、その後、フッ素化剤と、第三の溶媒の存在下で反応させて、セボフルランを生成する。
【００２１】
当業者は、本発明の方法に関して多様な既知のフッ素化剤を使用することができることを認識するであろう。例えば、本発明の方法に従って、クロロメチルエーテル化合物をフッ素化するために、ＫＦを使用することができる。
【００２２】
当業者は、また、本発明の方法に関して多様な既知の塩素化剤を使用することができることを認識するであろう。例えば、本発明の方法に従って、塩化リチウム又は塩化ナトリウムを使用することができる。
【００２３】
前に示されるように、本発明の方法に従って、エチルブロモアセテートを使用することができる。しかしながら、当業者は、本発明の反応に従って、他のアルファ−ハロエステルを有効に使用することができることを認識するであろう。例えば、本発明の反応に関して、メチルブロモアセテートは、アルファ−ハロエステルとしても使用することができる。
【００２４】
適当な第一の溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジエチルエーテルを含む。
【００２５】
適当な第二の溶媒は、ベンゼンのような芳香族の溶媒を含む。他の適当な第二の溶媒は、１，４−ジオキサンを含む。
【００２６】
第三の溶媒は、式ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨで表される溶媒であってもよい（式中、ｎは１から２０の整数であり、好ましくは、ｎは８から１０の整数である）。実際好ましい第三の溶媒は、ＰＥＧ４００、すなわち４００の平均分子量をもつポリエチレングリコールである。
【００２７】
本方法の塩基性条件は、当業者に既知の適当な様々の方法によって得ることができる。例えば、ＮａＨを反応混合物に添加することができる。
【００２８】
本発明の反応に従って、アルファ−アルコキシカルボキシアニオンのけん化は、当業者に既知の適当な様々の方法によって行うことができる。例えば、基質を、ＬｉＯＨ水溶液と共に加熱することにより、けん化することができる。
【００２９】
以下の実施例は、例証する目的にのみ示すのであって、先に示した特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定することを意図するものではない。すべての分析はガスクロマトグラフィーにより行った。すべてのパーセンテージは、モルパーセントである。
【００３０】
実施例１
アルファ−（ヘキサフルオロイソプロポキシ）酢酸を、以下の方法で、反応スキームＩに示すように合成した。
【００３１】
【化１】
2004508293.tif 000003
火炎乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、乾燥水素化ナトリウム（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬの無水テトラヒドロフランを入れた。結果として生じたスラリーを、氷浴中、０℃に冷却されるまで窒素雰囲気下に保持した。このスラリーに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール（１１．６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら滴下して添加した。予め調製したアルコキシドをさらに１５分間攪拌した後に、エチルブロモアセテート（１１．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を単回で添加した。混合物を加温した後、一晩攪拌しながら徐々に室温にした。反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製のエステルを、当量のＬｉＯＨ（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した水（１００ｍＬ）中で、還流条件下２時間加熱した。反応混合物を冷却し、１ＮＫＯＨ水溶液を添加してｐＨを１３より高くした。塩基性溶液をエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出して、その後、濃塩酸でｐＨ１の酸性にした。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、１５．０ｇ（６６％）のα−アルコキシ酸を白色の固体として得た。
【００３２】
実施例２
セボクロランを、以下に示す（Ｋｏｃｈｉ，Ｊ．Ｋ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６５，８７，１８１１の手順に従う）脱炭酸−ハロゲン化によって、反応スキームＩＩに示すように合成した。
【００３３】
【化２】
2004508293.tif 000004
α−（ヘキサフルオロイソプロポキシ）酢酸（４．９０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（４３ｍｌ）溶液に、四酢酸鉛（１０．１１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後に塩化リチウム（９１９ｍｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物に乾燥窒素を１０分間パージした。
【００３４】
脱気した反応混合物を、最初の黄濁したスラリーがゴム状の白色沈殿物を有する透明な溶液になり、気体の放出が終わるまで、２０分間還流下加熱した。粗反応混合物のＧＣ／ＭＳ分析は、少量の塩化メチル及び少量の不純物と共に、セボクロランが主に生成したことを示した。生成物を、７７〜７８℃の温度で、ベンゼンとの留出物として反応混合物から直接に蒸留した。生成物の溶液を、その後のセボフルランへの変換に直接に使用した。
【００３５】
実施例３
セボフルランを、以下の方法で、反応スキームＩＩＩに示すように合成した。
【００３６】
【化３】
2004508293.tif 000005
前の手順（実施例２）からのセボクロラン／ベンゼン留出物を、ＰＥＧ−４００（４３ｍＬ）及び５当量のＫＦ（６．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）と混合して、１００〜１１０℃で２時間加熱した。生成物を、反応フラスコから直接に蒸留して、１．２ｇ（２つのステップに対して２８％）のセボフルランを得た。
【００３７】
すべての引用文献は本明細書において参照として取り込まれる。
【００３８】
本発明は、上記の詳細な説明及び実施例により例証される。上記の詳細な説明は、非限定的な解説として意図したものであり、多くの変化形が当業者には明らかとなるであろう。したがって、特許請求の範囲のスコープ及び精神の内でのすべての変化形が本発明の範囲として含まれることを意図している。
【００３９】
以下の特許請求の範囲で定義される本発明の概念及びスコープを逸脱することなく、本明細書に記載された本発明の方法の組成、操作、及び処理を変えることができる：
【図面の簡単な説明】
【図１】
本発明の反応の一つの実施態様を表す。
【図１】
2004508293.tif 000006
【国際公開パンフレット】
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2004508293.tif 000014
2004508293.tif 000015
2004508293.tif 000016
2004508293.tif 000017
2004508293.tif 000018
2004508293.tif 000019
2004508293.tif 000020
【国際調査報告】
2004508293.tif 000021
2004508293.tif 000022