(57)【要約】モダフィニル化合物の粒子を形成する組成物、および粒子がモダフィニル化合物を含んで成る粒子の水性組成物を、それらの調製法、および疾患の処置におけるそれらの使用と共に開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物。
【請求項２】
粒子がモダフィニル化合物を含んで成る、水性媒質中の粒子の組成物。
【請求項３】
モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項１または２に記載の組成物
【請求項４】
組成物が医薬的に許容される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
組成物が非水性である請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
組成物が安定な懸濁液を含んで成る、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
さらに少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
表面活性剤の一種または複数種が組成物の約０．５％〜約５０（重量／重量）％を構成する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
表面活性剤の一種または複数種が組成物の約１〜約２０（重量／重量）％を構成する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
表面活性剤の一種または複数種が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油またはエトキシル化ヒドロキシステアリン酸である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
第二の表面活性剤を含んで成る、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
第二の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
第二の表面活性剤がソルビタンモノラウレートまたはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
さらに有機溶媒を含んで成る、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１５】
有機溶媒が、グリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレンカーボネート、中鎖長モノグリセリドまたはポリエチレングリコールである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
さらにベンジルアルコール、α−フェネチルアルコールまたはβ−フェネチルアルコールを含んで成る、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
モダフィニルが約１〜約５００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する請求項３に記載の組成物。
【請求項１８】
モダフィニルが約１〜約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
モダフィニル化合物が約１〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し；第一の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油およびエトキシル化ヒドロキシステアリン酸から選択され；第二の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択され；そして有機溶媒がグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレンカーボネート、中鎖長モノグリセリドまたはポリエチレングリコールから選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２０】
モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
第一の表面活性剤が飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルまたは中鎖モノグリセリドであり；第二の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり；そして有機溶媒がポリエチレングリコールである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
第一の表面活性剤がグリセリルカプリラート／カプレート、グリセリルモノカプリラートまたはポリエトキシル化（４０）ステアリン酸であり；第二の表面活性剤がソルビタンモノラウレートであり；そして有機溶媒がＰＥＧ−３００またはＰＥＧ−４００である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
組成物が９０％ＰＥＧ−４００、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）を含んで成る、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
組成物が９０％ＰＥＧ−４００、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）を含んで成る、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
組成物が９０％ＰＥＧ−４００、５％ソルビタンモノラウレート、５％ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（重量／重量／重量）を含んで成る、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
第一の表面活性剤がグリセリルカプリラート／カプレート、グリセリルモノカプリラート、ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸、またはポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの混合物であり；第二の表面活性剤がポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレートであり；そして有機溶媒がＰＥＧ−３００またはＰＥＧ−４００である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
組成物が７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、１５％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）を含んで成る、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
組成物が７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、１５％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）を含んで成る、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
組成物が７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、１５％ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（重量／重量／重量）を含んで成る、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの１５％混合物（重量／重量／重量）を含んで成る、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３１】
組成物がＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０、グリセリルカプリラート／カプレート、およびグリセリルトリカプレートとグリセリルトリカプリラートの混合物を含んで成る、請求項１０に記載の組成物。
【請求項３２】
モダフィニル化合物の１以上の単位用量を含んで成る、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項３３】
モダフィニル化合物の１単位用量を含んで成る、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
単位用量が２００ｍｇである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
単位用量が１００ｍｇである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
粒子がモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物の調製法であって、モダフィニルの粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させることを含んで成る上記方法。
【請求項３７】
粒子を形成する組成物をインビトロで水性媒質と接触させる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
粒子を形成する組成物をインビボで水性媒質と接触させる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
粒子がモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物の調製法であって：
（ａ）モダフィニル化合物を、少なくとも１つの表面活性剤を約１％〜約５０％の量で含んで成る液体に溶解して粒子を形成する組成物を形成し；そして
（ｂ）粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させて粒子の組成物を形成する、
ことを含んで成る上記方法。
【請求項４１】
少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る粒子を形成する組成物中の治療に効果的な量のモダフィニル化合物を個体に投与することを含んで成る、個体の疾患または障害の処置法。
【請求項４２】
個体の疾患または障害の処置法であって：
（ａ）少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る粒子を形成する組成物中のモダフィニル化合物を水性媒質と接触させ、これにより粒子がモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物を形成し；そして
（ｂ）治療に効果的な量の粒子の組成物を個体に投与する、
ことを含んで成る上記方法。
【請求項４３】
モダフィニル化合物がモダフィニルである、請求項４０、４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
組成物が眠気、疲れ、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動性障害、認知機能不全または疲労を処置し；そして覚醒、食欲の刺激、または体重増加の刺激を促進するために、必要な患者に投与される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
必要な個体に組成物を投与するとモダフィニルが該個体中で約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌの血清レベルとなる、請求項３に記載の組成物。
【請求項４６】
血清レベルが約１〜約２０μｇ／ｍｌである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
組成物が個体への経口投与に適する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４８】
組成物がカプセル中にカプセル化されている、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
カプセルが軟質ゼラチンカプセルである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
カプセルが硬質カプセルである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
組成物が個体への経口投与に適する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５２】
組成物がカプセル中にカプセル化されている、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
カプセルが硬質カプセルである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
組成物がシロップ、エリキシルまたは乳液である、請求項５１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
発明の分野
本発明はモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）化合物を含んで成る粒子を形成する組成物に関する。また本発明は粒子を形成する組成物が水性媒質と接触した時に形成される懸濁した粒子の組成物も対象とする。さらに本発明は組成物の調製法、および必要な個体に対する疾患の処置における組成物の使用を対象とする。
【０００２】
発明の背景
モダフィニル（Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓ）は、２−（ベンズヒドリル−スルフィニル）アセトアミドであり、そして２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミドとしても知られている。
【０００３】
モダフィニルは、「過活動を含む興奮および過剰運動性の存在；および常同症（高用量は除く）およびアポモルフィンおよびアンフェタミンの効果を可能とすることが無いことを特徴とする神経精神薬理学的スペクトル」を表すと記載された（引用により全部、本明細書に編入する米国特許第４，１７７，２９０号明細書；今後“２９０特許”と呼ぶ）。モダフィニルの単回投与はマウスに運動活動の増加、およびサルに夜行性活動の増加をもたらす（Ｄｕｔｅｉｌ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８０：４９（１９９０））。モダフィニルは突発性過眠症および睡眠発作の処置のためにヒトで成功裏に試験された（Ｂａｓｔｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１２：６９５（１９８８））。
【０００４】
モダフィニルの他の使用が提示された。引用により全部、本明細書に編入する米国特許第５，１８０，７４６号明細書は、ヒトに、特にパーキンソン病を処置するために神経保護的効果を提供するモダフィニルの使用を開示する。モダフィニルの左旋形、すなわち（−）ベンズヒドリスルフィニル−アセトアミドは鬱、睡眠過剰およびアルツハイマー病の処置に潜在的な利益を有する可能性がある（引用により全部、本明細書に編入する米国特許第４，９２７，８５５号明細書）。欧州特許出願公開第５４７９５２号明細書（１９９３年６月２３日公開）は、抗虚血剤としてのモダフィニルの使用を開示する。欧州特許出願公開第５９４５０７号明細書（１９９４年４月２７日公開）は、尿失禁を処置するためのモダフィニルの使用を開示する。
【０００５】
定められた固体の粒子サイズを有するモダフィニルの調製は、引用により全部、本明細書に編入する米国特許第５，６１８，８４５号明細書に記載され、そしてモダフィニルの左旋性異性体の調製は米国特許第４，９２７，８５５号明細書に記載された。モダフィニルの複素環式誘導体は、米国特許出願第６０／２０４，７８９号明細書に開示されている（引用により全部、本明細書に編入する）。
【０００６】
モダフィニルは米国では１００ｍｇおよび２００ｍｇの固体単位剤形でヒトに使用することが認めらた。モダフィニルを液体組成物に配合することも望ましい。モダフィニルは水および脂質に対する溶解性が大変悪いことが観察され、したがってモダフィニルを医薬的に許容される組成物に溶解することは困難である。モダフィニルを含む従来の固体および液体製剤は、’２９０特許に記載されている。モダフィニルの液体懸濁液または乳液は、米国特許第５，６１８，８４５号明細書に言及されている。モダフィニルの懸濁液は米国特許第５，１８０，７４５号明細書で報告された。モダフィニルの水性シクロデキストリン溶液が、Ｒａｍｂｅｒｔ，Ｆ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．１０（３Ｓ），Ｐａｒｔ２（Ｍａｙ １９９４）に記載された。
【０００７】
大変低い水溶性を表す薬剤を液体医薬組成物に配合するために最近開発された技法には、“ＳＥＤＤＳ”として知られている自己乳化ドラッグデリバリーシステムが関与する。これらのドラッグデリバリーシステムは、水との接触で熱力学的に安定なミクロ粒子を迅速に形成する、脂質または脂溶性化合物と表面活性剤との等方性の混合物である。例えばＳｈａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（オランダ），１０６：１５−２３（１９９４）を参照にされたい（これは引用により全部、本明細書に編入する）。
【０００８】
モダフィニルの低い脂溶性にもかかわらず、モダフィニルは粒子を形成する組成物を生成するために配合することができることが見いだされ、ここで組成物は水との接触でモダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成することができる。これらの組成物はモダフィニルを水性成分に効率的に可溶化し、そして必要な個体にモダフィニルの効果的な生物学的に利用可能な送達を提供することが分かった。
【０００９】
発明の要約
したがって本発明の１つの目的は、モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物を提供することである。特に本発明の粒子を形成する組成物は非水性であり、そして場合により粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させると粒子の組成物の形成を可能とするために十分な量の少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る。
【００１０】
本発明の別の目的は水性媒質中に粒子の組成物を提供することであり、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。好ましくは粒子の組成物は安定な懸濁液を含んで成り、ここで懸濁した粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。
【００１１】
好ましくは粒子がモダフィニル化合物を含んで成る、粒子を形成する組成物および粒子の組成物の両方が、医薬的に許容される組成物であり、そして必要な個体への経口投与でモダフィニル化合物の生物学的に利用可能な送達が可能となる。
【００１２】
本発明の別の目的は、水性媒質中に粒子の組成物を形成する方法を提供することであり、この方法はモダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させることを含んで成る。
【００１３】
本発明の別の目的は、本発明のいずれかの組成物の治療に効果的な量を個体に投与することを含んで成る、個体の疾患または障害の処置法を提供することである。
【００１４】
以下の詳細な記載を通して明らかになるこれらのおよび他の目的は、良くない水溶性および脂溶性にもかかわらず、モダフィニル化合物を配合して必要な個体に投与すると効果的な生物利用性を提供することができる本発明者の知見により達成することができた。
【００１５】
発明の詳細な記述
すなわち第一の態様では、本発明はモダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物を提供する。好ましくは粒子を形成する組成物は非−水性である。好ましくは粒子を形成する組成物は、少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る。好ましくは粒子を形成する組成物はモダフィニルを含んで成る。
【００１６】
第二の態様では、本発明は水性媒質中に粒子の組成物を提供し、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。好ましくは粒子の組成物は少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る。好ましくは粒子はモダフィニルを含んで成る。好ましくは粒子の組成物は安定な懸濁液である。
【００１７】
特定の好適な態様では、組成物は医薬的に許容される。
【００１８】
本明細書で使用するように、「組成物」とは集合的に粒子を形成する組成物および粒子の組成物を称し、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。
【００１９】
本明細書で使用するように、「非水性」組成物とは０〜１０重量％の水を含む組成物を称する。
【００２０】
本明細書で使用するように、「水性媒質」とは１０％より多い水を含んで成る任意の媒質を称する。
【００２１】
本明細書で使用するように、「粒子を形成する組成物」とは水性媒質との接触で粒子を形成することができる組成物を称する。好ましくは粒子を形成する組成物は液体または固体溶液である。
【００２２】
本明細書で使用するところの、「粒子の１つまたは複数」は実質的に非−結晶構造、好ましくはミセル、微小球、ドロップ、コロイドまたは小滴（ｇｌｏｂｕｌｅ）のような分離した非−結晶構造をもつ分子の凝集物を称する。好ましくは粒子はモダフィニル化合物を含んで成り、そしてより好ましくはモダフィニルを含んで成る。
【００２３】
本明細書で使用する「粒子の組成物」とは、粒子がモダフィニル化合物を含んで成る粒子を含んで成る組成物を称する。
【００２４】
本明細書で使用する「安定な懸濁液」とは、懸濁液が保存でき、そして医薬的に許容される様式で投与することができるように、完全性を維持し、そして液体媒質中に分散されている粒子の混合物を称する。
【００２５】
本明細書で使用する「モダフィニル化合物の一種または複数種」等は、モダフィニル、そのラセミ混合物、個々の異性体、モダフィニルの代謝性酸、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸のような酸付加塩、およびそのスルホン形、ヒドロキシル化形、多形、同族体、誘導体、コグネイトおよびそれらのプロドラッグを称する。プロドラッグは個体の体内で活性剤（モダフィニル化合物）に転換される化合物と当該技術分野では認識されている。幾つかの好適な態様では、モダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００２６】
本明細書で使用する「生物学的に利用可能な」とは、血流に吸収され、そして例えば化合物の血清レベルを測定することによるように、当該技術分野で既知の技術により容易に測定できる投与した用量の部分を意味することを意図する。
【００２７】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される」とは、合理的な利益／危険率に見合った過剰な毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題の合併症が無い、医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織との接触に適する化合物、材料、組成物および／または剤形を称する。
【００２８】
本明細書で使用する「個体」とは、本明細書に記載する１以上の疾患および状態に罹患している、または罹患する可能性がある哺乳動物、好ましくはヒトまたはヒトの子供のような温血動物を称する。
【００２９】
本明細書で使用する「治療に効果的な量」とは、本明細書に記載する疾患および状態の症状を減少し、排除し、処置し、防止し、または制御するために効果的な量を称する。用語「制御」は、本明細書に記載する疾患および状態の進行を遅らせ、妨害し、戻しまたは停止することができるが、すべての疾患および症状の全排除を示す必要はないすべての過程を称することを意図し、そして予防的処置を含むことを意図する。
【００３０】
本明細書で使用する「単位用量」とは、個体に投与することができる単回用量を意味し、そして容易に取り扱い、そして包装することができ、モダフィニル化合物、またはモダフィニル化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物のいずれかを含んで成る物理学的および化学的に安定な単位用量として存続する。
【００３１】
本明細書で使用する「低級アルキルアルコール」とは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール等のような１〜６個の炭素原子を含む分枝または直鎖アルキルアルコールを称し；好適な低級アルキルアルコールにはエタノール、プロパノールおよびイソプロパノールを含む。
【００３２】
本明細書で使用するところの、用語「アリールアルキルアルコール」とは、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ジフェニルメチルアルコール（ベンズヒドロル）等のようなアリール−置換Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールを称し；好適なアリールアルキルアルコールにはベンジルアルコール、α−フェネチルアルコールおよびβ−フェネチルアルコールを含む。
【００３３】
本明細書で使用する「酸化防止剤」とは、酸化による分解を遅らせるために、または酸素または過酸化物により促進される反応を阻害するために有用な物質を示すことを意図する。
【００３４】
本明細書で使用する「脂質」とは、脂肪、油、ワックス、ステロール、グリセロールエーテル、トリグリセリドまたはそれらの組み合わせを示すことを意図する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「約」とは、特定した値の±１０％の値の範囲を称する。例えば句「約５０％」とは５０の±１０％、すなわち４５〜５５％を含む。
【００３６】
特定の好適な態様では、組成物は約１〜約５００ｍｇ／ｍｌ濃度のモダフィニル化合物を含んで成る。特定のより好適な態様では、モダフィニル化合物は約１〜約２００ｍｇ／ｍｌ、そして最も好ましくは約２０〜約８０ｍｇ／ｍｌで存在する。
【００３７】
特定の態様では、組成物は少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る。別の好適な態様では、３種の表面活性剤が存在し、そして他のより好適な態様では１または２種の表面活性剤を含む。特定の態様では、表面活性剤は主な可溶化剤として作用する。別の態様では、組成物は約０．５％〜約５０％の全表面活性剤を含んで成る。全表面活性剤の量はより好ましくは組成物の表面活性剤およびさらなる成分に依存して、少なくとも５％であり、そして約４０％未満である。好ましくは適当な表面活性剤はモダフィニル化合物と混合した時に粒子を形成する組成物および粒子の組成物を、より好ましくは安定な懸濁液で生じるものである。当業者は適当な表面活性剤または表面活性剤の組み合わせ、およびそれらの相対的量を、通例の技術を使用して、そして生成する組成物の特性を観察することにより容易に決定することができる。例えば溶液中のモダフィニル化合物の溶解性、モダフィニル化合物の沈殿の程度、溶液の可溶化または乳化の程度、および時間経過にわたる溶液の安定性を含む幾つかの因子を考えることができる。
【００３８】
表面活性剤には限定するわけではないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油およびエトキシル化ヒドロキシステアリン酸を含む。さらなる表面活性剤は、この分野の通常のテキストであり、引用により本明細書に編入する医薬用賦形剤のハンドブック（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、第２版、（医薬出版社（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）、ロンドンおよび米国の製薬協会（Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４））に見いだすことができる。
【００３９】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）は、脂肪酸の混合物を含んで成る非−イオン性の表面活性剤（界面活性剤）である。市販されている例は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０のような）、ポリオキシエチレン（４０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（商標）４０のような）、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０のような）およびソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０のような）である。好適なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート（特にＴｗｅｅｎ（商標）８０）およびソルビタンモノラウレート（特にＳｐａｎ（商標）２０）である。飽和ポリグリコール化グリセリドには、例えばモノ−、ジ−、またはトリグリセリドを含む。ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステルには、例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４（ガットホッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、サン−プレスト、仏国から販売されているＰＥＧ−１５００の主要な脂肪酸エステル）を含む。鎖長が６〜１０個の炭素原子である中鎖モノグリセリドには、例えばグリセリルモノカプリラート（Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）３０８）、グリセリルモノカプロエート（Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ Ｃ−８）、グリセリルカプリラート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ）およびポリオキシエチレングリセリルカプラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの混合物（Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標））を含む。中鎖脂肪酸エステルには、グリセリルトリカプレートおよびグリセリルトリカプリラートの混合物のような中鎖長トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）６１２）を含む。エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーには、例えばポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコ−ポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８）を含む。ポリオキシステアレートには、ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（Ｍｙｒｊｉ（商標）５２）を含む。エトキシル化ひまし油には、例えばポリエトキシル化（６０）水素化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）を含む。エトキシル化ヒドロキシステアリン酸には、例えばポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ １５）を含む。幾つかの表面活性剤は室温で固体または半固体の、例えばグリセリルモノカプリラートおよびＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）４４／１４である。
【００４０】
表面活性剤が組成物の５０％より多くを構成する組成物のような、第一の可溶化剤として特に効果的な表面活性剤の例には、ポリエトキシル化（６０）水素化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＥＬのような）、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ １５のような）、ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（Ｍｙｒｊ（商標）５２のような）およびポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０のような）を含む。
【００４１】
他の好適な態様では、組成物は１以上の表面活性剤を含んで成る。特定の態様ではさらなる表面活性剤は、任意の上記の表面活性剤から選択することができる。好ましくはさらなる、または第二の表面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、そしてより好ましくはポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート（特にＴｗｅｅｎ（商標）８０）およびソルビタンモノラウレート（特にＳｐａｎ（商標）２０）である。
【００４２】
別の態様では、組成物はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート（特にＴｗｅｅｎ（商標）８０）；中鎖モノグリセリド、特にグリセリルカプリラート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ）；およびグリセリルトリカプレートとグリセリルトリカプリラートの混合物のような中鎖長トリグリセリド（特にＭｉｇｌｙｏｌ（商標）６１２）を含んで成る。好適な組成物は、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭおよびＭｉｇｌｙｏｌ（商標）６１２を含んで成る。
【００４３】
本発明の特定の態様では、組成物は少なくとも１つの有機溶媒を含んで成る。特定の好適な態様では３種の溶媒が存在し、そして他のより好適な態様には１または２種の溶媒を含む。特定の好適な態様では、さらなる溶媒の量は組成物の約０．５％〜約５０（容量／容量）％を構成し、より好適な量は約１％〜約５０（容量／容量）％、そして最も好適な量は約５％〜約２０（容量／容量）％である。
【００４４】
好ましくは、適当な有機溶媒は粒子を形成する組成物中のモダフィニル化合物の溶解性を上げ、そして懸濁した粒子の製剤に悪影響を及ぼさないものである。
【００４５】
特定の好適な態様では、組成物はグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレンカーボネート、テトラグリコール（グリコフロールとしても知られる）、中鎖長モノグリセリドまたはポリエチレングリコールを含む少なくとも１つの有機溶媒を含んで成る。中鎖長モノグリセリドにはグリセリルモノカプリラート（Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標））およびグリセリルカプリラート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ（商標）のような）およびポリオキシエチレングリセリルカプロエート（Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）のような）を含む。好適な有機溶媒には、ポリエチレングリコールまたは“ＰＥＧ”を含み、これは一般式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨの液体または固体ポリマーを称し、式中、ｎは少なくとも４である。好適なＰＥＧは約２００〜約１５００の平均分子量を有し、そして市販されているＰＥＧ材料には、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５４０、ＰＥＧ−６００、ＰＥＧ−８００、ＰＥＧ−１０００およびＰＥＧ−１４５０を含む。すべて例えばユニオンカーバイド社（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から食品または医薬品級のいずれかで販売されている。本発明の組成物の使用に好適なＰＥＧ溶媒には、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００およびＰＥＧ−１４５０を含み、ＰＥＧ−３００およびＰＥＧ−４００がより好適である。
【００４６】
特定の態様では、組成物はグリコールおよび表面活性剤を含んで成る。好ましくは表面活性剤はエトキシル化ヒドロキシステアリン酸であり、そして特にポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレートである。特定の好適な態様では、グリコール対表面活性剤の比は１：１である。
【００４７】
別の好適な態様では、組成物はさらに、または第二の溶媒を含んで成り、これは好ましくは低級アルキルアルコールまたはアルキルアリールアルコールであり、そしてより好ましくはベンジルアルコール、α−フェナチルアルコールまたはβ−フェナチルアルコールである。より好適な態様では溶媒系は、ポリエチレングリコールとアリールアルキルアルコールとの混合物を含む。より好適な態様では、ＰＥＧ−４００とベンジルアルコール、ＰＥＧ−４００とα−フェナチルアルコール、およびＰＥＧ−４００とβ−フェナチルアルコールの混合物を含む。最も好適な態様は９５：５（容量／容量）のＰＥＧ−４００：ベンジルアルコールの混合物を含む。
【００４８】
特定の好適な態様では組成物は、モダフィニル化合物、好ましくはモダフィニルを、約１〜約１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜約６０ｍｇ／ｍｌ、そしてより好ましくは約２０〜約５０ｍｇ／ｍｌ濃度で：ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールエーテル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、中鎖モノグリセリド、中鎖脂肪酸エステル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレン／プロピレングリコールコポリマー、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキシルステアレート、エトキシル化ひまし油およびエトキシル化ヒドロキシステアリン酸から選択される第一の表面活性剤を含んで成り；そしてさらにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択される第二の表面活性剤を含んで成ってもよく；そしてさらにグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエチルエーテル、プロピレンカーボネート、中鎖長モノグリセリドおよびポリエチレングリコールから選択される有機溶媒をさらに含んでもよい。より好適な態様では、組成物は医薬的に許容される。
【００４９】
特定のさらに好適な態様では、第一の表面活性剤が飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルまたは中鎖モノグリセリドであり；第二の表面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり；そして有機溶媒がポリエチレングリコールである。より好適な組み合わせは、第一の表面活性剤がグリセリルカプリラート／カプレート、グリセリルモノカプリラートまたはポリエトキシル化（４０）ステアリン酸であり；第二の表面活性剤がソルビタンモノラウレートであり；そして有機溶媒がＰＥＧ−３００またはＰＥＧ−４００である。
【００５０】
特定の最も好適な態様では、組成物が９０％ＰＥＧ−４００、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）、または特に９０％ＰＥＧ−４００、５％Ｓｐａｎ（商標）２０、５％Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（重量／重量／重量）を含んで成る。別の最も好適な態様では、組成物は９０％ＰＥＧ−４００、５％ソルビタンモノラウレート、５％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）、または特に９０％ＰＥＧ−４００、５％Ｓｐａｎ（商標）２０、５％Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）３０８（重量／重量／重量）を含んで成る。別の最も好適な態様では、組成物は９０％ＰＥＧ−４００、５％ソルビタンモノラウレート、５％ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸（重量／重量／重量）、特に９０％ＰＥＧ−４００、５％Ｓｐａｎ（商標）２０、５％Ｍｙｒｊ（商標）５２（重量／重量／重量）を含んで成る。
【００５１】
別の好適な態様では、第一の表面活性剤がグリセリルカプリラート／カプレート、グリセリルモノカプリラート、ポリエトキシル化（４０）ステアリン酸、またはポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの混合物であり；第二の表面活性剤がポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレートであり；そして有機溶媒がＰＥＧ−３００またはＰＥＧ−４００である。
【００５２】
他の最も好適な態様では、組成物は７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、１５％グリセリルカプリラート／カプレート（重量／重量／重量）、特に７０％ＰＥＧ−４００、１５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、１５％Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（重量／重量／重量）を含んで成る。別の最も好適な態様では、組成物は７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、１５％グリセリルモノカプリラート（重量／重量／重量）、特に７０％ＰＥＧ−４００、１５％Ｔｗｅｅｎ（商標）（８０）、１５％Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）（重量／重量／重量）を含んで成る。さらに最も好適な態様では、組成物は７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、１５％ポリオキシエトキシル化（４０）ステアリン酸（重量／重量／重量）、特に７０％ＰＥＧ−４００、１５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、１５％Ｍｙｒｊ５２（商標）（重量／重量／重量）を含んで成る。さらに最も好適な態様では、組成物は７０％ＰＥＧ−４００、１５％ポリオキシエチレン（８０）ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレングリセリルカプリラートとポリオキシエチレングリセリルカプロエートの１５％混合物（重量／重量／重量）を含んで成り、特に７０％ＰＥＧ−４００、１５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、１５％Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）（重量／重量／重量）を含んで成る。
【００５３】
別の態様では、本発明はモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物の調製法を提供し、この方法はモダフィニル化合物の粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させることを含んで成る。好ましくはモダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００５４】
さらに別の態様では、本発明はモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物の調製法を提供し、この方法は：
（ａ）モダフィニル化合物を、少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る液体に溶解して粒子を形成する組成物を形成し；そして
（ｂ）粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させて粒子の組成物を形成する、ことを含んで成る。好適な態様では、表面活性剤の量は組成物の約１％〜約５０重量％である。好適な態様ではモダフィニル化合物はモダフィニルである。別の好適な態様では、粒子の組成物は粒子を形成する組成物を水性媒質とインビトロで接触させることにより形成される。さらに別の好適な態様では、粒子の組成物は粒子を形成する組成物を水性媒質とインビボで接触させることにより形成される。
【００５５】
本発明のさらなる態様では、治療に効果的な量のモダフィニル化合物、または好ましくは少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る粒子を形成する組成物中のモダフィニルを個体に投与することを含んで成る個体の疾患または障害の処置法を提供する。好適な態様では、粒子を形成する組成物がインビボで水性媒質と接触し、これにより治療に効果的な組成物を形成する。
【００５６】
別の好適な態様では、本発明は個体の疾患または障害の処置法を提供し、この方法は：
（ａ）少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る粒子を形成する組成物中のモダフィニル化合物を水性媒質と接触させ、これによりモダフィニル化合物を含んで成る粒子の組成物を形成し；そして
（ｂ）治療に効果的な量の粒子の組成物を個体に投与する、
ことを含んで成る。好適な態様では、モダフィニル化合物がモダフィニルである。
【００５７】
別の態様では、本発明は疾患または障害の処置に有用な医薬組成物の調製のために、モダフィニル化合物または好ましくはモダフィニルの使用を提供する。
【００５８】
特定の好適な態様では、医薬組成物は睡眠発作に付随する過剰な日中の眠気、または睡眠時無呼吸に付随する眠気、疲れ、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥過活動性障害、認知機能不全、または多発性硬化症から生じる疲労（「ＭＳ疲労」）のような疲労の処置；および覚醒の促進、食欲の刺激または体重増加の刺激に有用である。
【００５９】
特定の様では、化合物の治療に効果的な量の組成物の投与は当業者として医師により通常の技術を使用することにより、そして類似の状況下で得られた結果を考察することにより容易に決定され得る。治療に効果的な量を決定するには、医師は限定するわけではないが：個体の種；そのサイズ、年齢および一般的健康状態；関与する具体的な疾患；疾患との係わりあいの程度または疾患の重症度；個々の個体の反応；投与した特定の化合物；投与様式；投与した調製物の生物学的利用性；選択した投薬処方；併用薬物療法の使用；および他の関連する状況を含む多数の因子を考慮する。
【００６０】
モダフィニル化合物の治療に効果的な量は、投与する薬剤の投薬容量、使用した化合物の化学的性質（例えば疎水性）、化合物の効力、疾患の種類、患者の疾患の状態および投与経路を含む多数の因子に依存して変動するだろう。一般に処置は少ない投薬容量から開始し、これはその状況下で望む効果が達成されるまで少ない増分で増すことができる。
【００６１】
特定の好適な態様では、組成物は少なくとも１単位用量のモダフィニル化合物を含んで成る。特定のより好適な態様では、組成物は１単位用量のモダフィニルを含んで成る。好ましいモダフィニルの毎日の用量範囲は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的な指針としてヒトに関する毎日の用量範囲は約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。好ましくは単位用量範囲は、１日に１〜４回投与する約１〜約５００ｍｇ、そしてさらにより好ましくは約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、１日に１〜２回である。特定の好適な態様では、単位用量は、１００または２００ｍｇである。別の好適な態様では、単位用量は約０．０５〜３０μｇ／ｍｌ、そしてより好ましくは約１〜約２０μｇ／ｍｌの個体の血清レべルを達成するために必要な量である。
【００６２】
さらなる態様では、本発明はモダフィニル化合物および少なくとも１つの表面活性剤を含んで成る組成物を提供し、ここでいずれかの組成物を個体に投与すると、モダフィニル化合物は個体に約０．０５〜約３０μｇ／ｍｌの血清レべルを有する。好適な態様では、モダフィニル化合物は個体に約１〜約２０μｇ／ｍｌの血清レべルを有する。別の好適な態様では、所望の血清レべルを達するために投与される組成物は、モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物である。さらに好適な態様では、所望の血清レべルを達するために投与される組成物は、粒子の水性組成物であり、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。より好適な態様では、モダフィニル化合物はモダフィニルである。
【００６３】
さらなる態様では、本発明は個体への経口投与に適当な組成物を提供する。経口投与には、シロップ、エリキシル、乳液のような液体組成物の形態で；またはカプセルの摂取を含む。好適な態様はカプセルの形態であり、そしてより好ましくはゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「セルロース」）または澱粉を含んで成る硬質カプセルである。別のより好適な態様は、軟質ゼラチンカプセルの形態である。特に軟質ゲルカプセルは、非水性組成物を含んで成る。さらに好適な態様では経口投与に使用される組成物は、モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物である。特に好適な態様では、経口投与に使用される組成物は粒子の水性組成物であり、ここで粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。
【００６４】
本発明の他の態様では、組成物はさらなる医薬的に許容される賦形剤または成分との混合物の調製に使用してさらに効果的な治療的使用を促進することもできる。賦形剤には脂質、例えば粒子のサイズを変えるために有用な脂質；ベンジルアルコーロまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビルパルミテートのようなアスコルビン酸の脂肪酸エステルのような酸化防止剤；エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩のようなバッファーおよび塩化ナトリウムまたはデキストロースのような毒性を調整する作用物質；および香料、甘味料および着色剤のような他の賦形剤を含むことができる。他の適当な賦形剤を当業者は容易に決定することができ、そしてさらに医薬用賦形剤のハンドブック（Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、第２版、（医薬出版社（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）、ロンドンおよび米国の製薬協会（Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４））に見いだされる。
【００６５】
本発明の組成物は、従来の方法を使用して当業者により容易に調製され得るモダフィニル化合物を含んで成る。モダフィニルおよび種々の誘導体の調製法は米国特許第４，１７７，２９０号明細書に見られ、そして他のモダフィニル化合物の調製法は米国特許第４，９２７，８５５号、同第５，７１９，１６８号明細書および米国特許出願第６０／２０４，７８９号明細書に見られる。
【００６６】
本発明の組成物の配合には広い範囲がある。粒子の組成物は、モダフィニル化合物を含んで成る粒子を形成する組成物をインビトロで、すなわち前希釈に供し、個体による摂取前に水性媒質と接触させることにより、あるいはインビボで例えば個体の胃腸管組成物の水性内容物と接触させることにより形成することができる。もし組成物が前希釈されるならば、好ましい希釈比率は約１：１０００（１部の配合物：９９９部の水性媒質）から約１：２（１部の配合物対１部の水性媒質）である。より好ましくは希釈比率は約１：５００（１部の配合物対４９９部の水性媒質）から約１：３（１部の配合物対２部の水性媒質）である。一般的指針として、ヒトへの投与に都合が良い比率は約１：２５０、これはおおまかに８オンスのグラス中の水性液体に分散された１ｍｌの単位用量に相当する。
【００６７】
特定の好適な態様では、粒子を形成する組成物を水性媒質と接触させる時、懸濁した粒子を含んで成る均一な安定な組成物が形成される。好ましくは粒子はモダフィニル化合物を含んで成る。典型的には粒子は熱力学的に安定であり、そして外部の機械的撹拌無しで混合により自然に形成される。粒子は好ましくはミクロ粒子のサイズの範囲であり、約１〜約１０００ｎｍの直径を持つ。より好ましくは粒子は約１〜約４００ｎｍ、そして最も好ましくは約１〜約１００ｎｍの直径を有する。
【００６８】
このような好適な組成物の特徴は、それらが半透明であり、そして光学的に等方性である点である。粒子サイズの有用な指標は上記量の配合物を含んで成る上記量の水の光学的透明性の程度である。これは粒子による可視光の散乱により、より大きな粒子がより大きな散乱を生じる。一般に光学的透明性が大きいほど、粒子は小さい。高い光学的透明性（すなわち青みがかった曇りが見えない（ｂｌｕｉｓｈ ｈａｚｅ ｉｎｖｉｓｉｂｌｅ）またはほぼ見えない）は、一般に１００ｎｍ未満の粒子サイズを示す。明らかな青みがかった曇りは一般に約１００ｎｍ〜約４００ｎｍの粒子サイズを示す。いかなる理論にも拘束されことなく、粒子サイズは希釈の比率にかかわらず与えられた式で本質的に一定になる傾向にあることが注目される。粒子が形成できない場合、希釈比率を上げるか、または表面活性剤の量および種類を調整して粒子の形成を促進してもよい。
【００６９】
これら好適な組成物のさらなる特徴は、それらが物理的な安定性を保ち、これが医薬的に許容される製剤としての組成物に望ましく、かつ効果的な使用を可能にする点である。安定な組成物の指標は、医薬的な許容性を保持するために十分な時間経過にわたり同じ外観および特性の維持である。安定な組成物では、粒子は一般に完全なままであり、そして液体媒質に十分に分散かつ懸濁している。典型的にはクリーミングまたは沈降は最少であるか、または粒子は軽い撹拌により再分散することができる。さらに粒子は容易または不可逆的に凝集、合体せず、または２つの分かれた凝集相に逆戻りしない。
【００７０】
本発明の組成物は室温で液体、半固体または固体である。液体ならば、組成物をカプセルに含むことができる。半固体または固体ならば、組成物はカプセルまたは錠剤の形態である。
【００７１】
本発明の組成物が室温で液体、半−固体または固体であるかどうかは、成分の選択または工業的現実性、投与等の他の事柄に依存する。例えば半−固体または固体製剤は、両硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチンカプセルを含むカプセル形態および錠剤のモダフィニル化合物の単位用量を製造するのに都合がよい。液体または固体製剤が水性媒質、例えば胃腸管液と接触する時、製剤は懸濁した粒子に分散し、ここでモダフィニル化合物が生物学的に利用可能となる。
【００７２】
不活性または非活性成分（すなわちモダフィニル以外の成分）が室温ですべて液体である組成物は、成分を加熱することなく単に混合することにより調製することができる。所望するモダフィニル化合物の量を測定し、そして不活性な成分の混合物中に加熱せずに溶解する。好ましくは６０℃未満の軽い加熱が不活性成分の完全な混合を促進し、またはモダフィニル化合物の溶解を促進し、またはその両方である。
【００７３】
室温で固体の１以上の成分を含んで成る組成物の調製は、軽く温度をあげて、好ましくは６０℃未満で行う。軽い加熱は有用となり得るが、過剰な加熱は製剤の１以上の成分の分解を引き起こし得る。例えばＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０の分解は、６０℃より高い温度で起こる可能性がある。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０の分解は、１時間以上９０℃に維持されれば起こる可能性がある。当業者には明らかであるように、加熱による任意の逆効果は時間とともに増す。したがって熱を適用する時、典型的には時間および温度の互いのバランスをとる。
【００７４】
本明細書に与える材料、方法および実施例は具体的に説明することを意図し、そして本発明の範囲または内容を限定するとは解釈されない。特に言及しない限り、すべての技術および科学用語は、それらが当該技術分野で認識されている意味を有することを意図する。
【００７５】
【実施例】
Ａ．材料：
以下の実施例のすべての材料は市販されており、または当業者は既知または容易に入手可能な技術文献の方法により容易に調製することができる。表面活性剤はさらに精製または希釈することなく供給されているままで使用した。ＵＳＰ／ＮＦ等級以上の溶媒を採用した。
Ｂ．方法：
１．ＨＰＬＣ
以下のＨＰＬＣ法を使用して組成物中のモダフィニル化合物含量を測定した：モダフィニルで飽和した表面活性剤を含む１０ｍＬの血清ビンまたは４ｍＬのネジ式蓋付きのバイアルを、これから記載するサンプルの調製で示すように１．２μｍシリンジフィルターを通して濾過した。１０μＬの透明溶液を９９０μＬのジメチルスルフォキシド（フィッシャー サーティファイド（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ） ＡＣＳ級）で１ｍＬに希釈した。１０μＬの希釈した溶液を、各混合物中のモダフィニル含量を分析するためのＨＰＬＣの各注入に使用した。カラムのコンディショニングは以下に掲げる：
2004517052.tif 000002
濃度は、適当な希釈で０．４ｍｇ／ｍＬで使用したモダフィニル標準からの面積に対する比較により算出した。結果を実施例８、表１に示す。濃度の各測定は２回の注入の平均であった。
２．Ｈ２Ｏ分散
製剤がＳＥＤＤＳとして適するかどうかを決定するために、１：２０希釈の各試験製剤を水を用いて調製し、そして曇りまたは沈殿の外観の形成について時間を測定した。ほとんどの場合でＳＥＤＤＳの失敗は、混合の１０分以内に粗い乳液（曇りにより示されるような）または明らかな固体粒子の沈殿が観察されることにより記録した。
３．上記モダフィニル製剤を与えたラットの血中レベルの測定法
２１匹の成体のオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重：３５９±６グラム）を使用前に一晩、絶食させた。各経口製剤を経口胃管栄養法を介して投与した（ｎ＝３／製剤）。投与したモダフィニルの用量は、３．３ｍｌ／ｋｇの用量容積を使用して１００ｍｇ／ｋｇであった。血液は、側方尾静脈から投与後０．２５、０．５、１．２、４および６時間で集めた。血液はウェットアイス上に集め、そして１３，０００ＲＰＭで１０分間遠心した。上清（血漿）を集め、そしてドライアイス上で凍結した。サンプルを分析するまで−７０℃で保存した。これらの実験でモダフィニルの血清レベルは、実施例９、表２に示すようにＬＣ／ＭＳにより測定した。
【００７６】
実施例１：９０％ＰＥＧ ４００、５％Ｓｐａｎ（商標）２０、５％Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（重量：重量：重量）の調製
９０グラムのＰＥＧ−４００に、５グラムのＳｐａｎ（商標）２０および５グラムのＣａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭを、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、０．１グラムのモダフィニルおよび１ｍＬの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして５５〜６０℃に加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却し、そして非溶解固体は１．２μＬシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去した。
【００７７】
実施例２：９０％ＰＥＧ ４００、５％Ｓｐａｎ（商標）２０、５％Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）３０８（重量：重量：重量）の調製
大量の固体Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）３０８を融解し、そして５グラムを９０グラムのＰＥＧ−４００および５グラムのＳｐａｎ（商標）２０に、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、０．１グラムのモダフィニルおよび１ｍＬの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして５５〜６０℃に加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却した。この混合物は半固体なので、粘度を十分に低くして非溶解モダフィニルを１．２μＬシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去する前に、約３５〜４０℃にゆるやかに暖める必要があった。
【００７８】
実施例３：９０％ＰＥＧ ４００、５％Ｓｐａｎ（商標）２０、５％Ｍｙｒｉ（商標）−５２（重量：重量：重量）の調製
大量の固体Ｍｙｒｊ（商標）−５２を融解し、そして５グラムを９０グラムのＰＥＧ−４００および５グラムのＳｐａｎ（商標）２０に、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、０．１グラムのモダフィニルおよび１ｍＬの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして５５〜６０℃で加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却した。この混合物は半固体なので、粘度を十分に低くして非溶解モダフィニルを１．２μＬシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去する前に、約３５〜４０℃にゆるやかに暖める必要があった。
【００７９】
実施例４：７０％ＰＥＧ ４００、１５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、１５％Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）（重量：重量：重量）の調製
７０グラムのＰＥＧ−４００に、１５グラムのＴｗｅｅｎ（商標）８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）および１５グラムのＬａｂｒａｓｏｌ（商標）を、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、０．１グラムのモダフィニルを計り、そして１ｍＬの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして５５〜６０℃に加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却し、そして非溶解固体は１．２μＬシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去した。
【００８０】
実施例５：７０％ＰＥＧ ４００、１５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、１５％Ｍｙｒｉ（商標）−５２（重量：重量：重量）の調製
大量の固体Ｍｙｒｊ（商標）−５２を融解し、そして１５グラムを７０グラムのＰＥＧ−４００および１５グラムのＴｗｅｅｎ（商標）８０に、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、０．１グラムのモダフィニルおよび１ｍＬの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして５５〜６０℃で加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却した。この混合物は半固体なので、粘度を十分に低くして非溶解モダフィニルを１．２μＬシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去する前に、約３５〜４０℃にゆるやかに暖める必要があった。
【００８１】
実施例６：７０％ＰＥＧ ４００、１５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、１５％Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（重量：重量：重量）の調製
７０グラムのＰＥＧ−４００に、１５グラムのＴｗｅｅｎ（商標）８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）および１５グラムのＣａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭを、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、０．１グラムのモダフィニルおよび１ｍＬの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌しながら、そして５５〜６０℃に加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却し、そして非溶解固体は１．２μＬシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去した。
【００８２】
実施例７：７０％ＰＥＧ ４００、１５％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０、１５％Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）３０８（重量：重量：重量）の調製
大量の固体Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）−３０８を融解し、そして１５グラムを７０グラムのＰＥＧ−４００および１５グラムのＴｗｅｅｎ（商標）８０に、溶液が均一になるまで撹拌しながら加えた。別々の容器に、０．１グラムのモダフィニルおよび１ｍＬの混合した溶媒／表面活性剤を撹拌、そして５５〜６０℃で加熱しながら加えた。溶液を室温に冷却した。この混合物は半固体なので、粘度を十分に低くして非溶解モダフィニルを１．２μＬシリンジフィルターを使用して溶液を濾過することにより除去する前に、約３５〜４０℃にゆるやかに暖める必要があった。
【００８３】
実施例８：粒子を形成する組成物中のモダフィニルの溶解性
ＨＰＬＣで測定した実施例１〜７の組成物中のモダフィニルの溶解性を、以下の表１に示す。
【００８４】
【表１】
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【００８５】
実施例９：ラットにおけるモダフィニルの血清レベル
実施例１〜７の組成物を投与したラットにおけるモダフィニルの血清レベルを、以下の表２に示す。Ｏｒａｐｌｕｓ（商標）組成物は、錠剤のような経口様式の固体モダフィニル投与の生物学的利用性を模することを意図するが、錠剤をラットに投与する難しさはない。Ｏｒａｐｌｕｓ（商標）は市販されている（パッドドック ラボラトリーズ（Ｐａｄｄｏｃｋ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ミネアポリス、ミネソタ州）経口懸濁賦形剤であり、主に精製水、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンゴム、カラゲーナン、クエン酸およびリン酸ナトリウム（バッファーとして）、シメチコーン（消泡剤）およびソルビン酸カリウムおよびメチルパラベン（保存剤）から成る。
【００８６】
【表２】
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【００８７】
当業者には分かるように、本発明の多数の修飾および変更が上記教示から可能である。したがって特許請求した範囲内で本発明は本明細書に具体的に記載される態様以外を実施することができ、本発明の範囲はそのようなすべての変更を含むことを意図していると理解される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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