(57)【要約】hPPAR仲介型疾患または症状を治療するための、式(I)で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
2004534035.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2004534035.tif 000047
［式中、
X1はO、S、NHまたはNCH3、C1-3アルキルであり；
R1およびR2は、独立してHまたはC1-3アルキルであり；
R3、R4およびR5は、独立してH、CH3、OCH3、CF3またはハロゲンであり；
R26およびR27は、独立してH、C1-3アルキルであるか、またはR26およびR27は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシクロアルキル環を形成していてもよく；
mは、0〜3であり；
X2は、(CR10R11)n、O、S、OCH2であり；
n＝1または2であり；
R6、R7、R10およびR11は、独立してH、F、C1-6アルキル、フェニルまたはアリルを表わすか、または図示の点線で示されるような二重結合を形成し；
YおよびZのうち、一方はCHであり、他方はSまたはOであり、但し、Yは置換不可能であり、Zは、それが炭素である場合にのみ置換可能であり；
R8は、フェニルまたはピリジル（そこにおいて、Nは2位または3位に存在する）であり、それらの一方は、場合により、1個以上のハロゲン、CF3、OCF3、C1-6直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルで置換されていてもよく、但し、R3がピリジルである場合、Nは置換されておらず；
R9は、C1-6アルキル、CF3または-CH2Dであり、そこにおいて、Dは、
A：
【化２】
2004534035.tif 000048
（式中、
R12は、以下に示す部分：
【化３】
2004534035.tif 000049
からなる群から選択され；
R17およびR18は、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アシル、-OC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキルまたは1-ヒドロキシC1-6アルキルであり；
R19は、C1-6アルキルであり；
R22は、C1-6アルキル、6員のアリール、5員のヘテロアリール、-C1-6アルキレンアリールであり；
R23は、場合によりペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキルおよび-SC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、6員のアリールまたは5員のヘテロアリールであり；
R24は、場合によりペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキルおよび-SC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC1-6アルキル、-C1-6アルキレンアリールC1-6アルキルアリール、または6員のアリールである）；
B：
【化４】
2004534035.tif 000050
（式中、Zは、O、NまたはSである（但し、ZがNである場合、図示の結合は、環内の窒素ならびに環内の炭素のいずれかに結合することができる））；
C：
【化５】
2004534035.tif 000051
（式中、R20は、C1-6アルキル、6員のアリール、-OC1-6アルキル、ヒドロキシまたは1-アルコキシC1-6アルキルである）；
D：
【化６】
2004534035.tif 000052
E：
【化７】
2004534035.tif 000053
（式中、R13およびR14は、独立して、ハロゲン、場合によりペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキルおよび-SC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されている6員のアリールまたは5員のヘテロアリールである）；
F：
【化８】
2004534035.tif 000054
（式中、R21は、場合によりCN、5員もしくは6員のヘテロアリール、二環式アリールもしくは二環式ヘテロアリール、ペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキルおよび-SC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC1-3アルキル、-C1-6アルキレンフェニル、6員のアリールである）；
G：
【化９】
2004534035.tif 000055
（式中、R15およびR16は、独立して、場合により1個または2個のC1-3アルキルもしくはアルコキシ基、C0-6アルキレン、5員のヘテロアリール、ピリジル、二環式アリールもしくは二環式ヘテロアリール、または上記で定義されているR12で置換されているC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C0-6アルキレン、6員のアリールである）；
H：
【化１０】
2004534035.tif 000056
I：
−(CH2)n−R28
（式中、nは、1または3であり、R28は、6員のアリール、5員もしくは6員のヘテロアリール、または二環式アリールもしくは二環式ヘテロアリールである）；
J：
−O−R21；
K：
−S−R21
（式中、R21は、上記で定義されたとおりである）
から選択される］
で表わされる化合物、またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
R26およびR27が、独立してHまたはCH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R26およびR27が、共にHである、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
Mが0である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
X1がOまたはSである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
X2がC(R10 R11)n、OまたはSである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
nが1である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R6、R7、R10およびR11がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R8が、場合により、独立してCH3、OCH3、CF3またはハロゲンから選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
フェニル基が一置換されている、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
パラ位で一置換されている、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
置換基がCF3である、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R3がH、CH3またはCF3である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
R3がCH3である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R4およびR5がHである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
R9がC1-6アルキル、CF3、CH2Dであり、そこにおいて、Dが部分G、H、I、JおよびKから選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
{4-[({3-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-イソプロピル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
3-[4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェノキシ]酢酸；
3-[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸；
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-イソペンチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
[2-メチル-4-({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸；
(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
{4-[({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({3-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェニル)プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({2-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェニル]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(2-フリルメチル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(3,5-ジメチルフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(4-tert-ブチルフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-(2-ピリジン-4-イルエチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩；
{4-[({2-イソブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩；
{4-[({2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸・塩酸塩；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩；
[2-メチル-4-(1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸；
[4-({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
2-メチル-2-[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[4-({5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；および
[4-({5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
3-[4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェノキシ]酢酸；
3-[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸；
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-イソペンチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；および
[4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
{4-[({3-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-イソプロピル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；および
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
更に薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
治療に使用するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
hPPAR仲介型疾患または症状の予防または治療のための医薬を製造するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
hPPAR仲介型疾患または症状が、脂質代謝異常症、X症候群、心不全、高コレステロール血症、心血管系疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性高脂血症、肥満、拒食症／過食症、炎症、および神経性食欲不振症である、請求項23に記載の使用。
【請求項２５】
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、hPPAR仲介型疾患または症状の治療方法。
【請求項２６】
hPPAR仲介型疾患または症状が、脂質代謝異常症、X症候群、心不全、高コレステロール血症、心血管系疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性高脂血症、肥満、拒食症／過食症、炎症、および神経性食欲不振症である、請求項25に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規化合物に関する。特に、本発明は、ヒト・ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「hPPAR」）を活性化する化合物に関する。また、本発明は、この化合物の製造方法、医薬におけるそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、ならびにPPAR仲介型疾患または症状の予防または治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管系疾患には、幾つかの独立した危険因子が関与している。これらのものとしては、高血圧、フィブリノーゲンレベルの増大、高いトリグリセリドレベル、LDLコレステロールの上昇、総コレステロールの上昇、および低いHDLコレステロールレベルが挙げられる。HMG CoAレダクターゼ阻害剤（「スタチン」）は、高いLDL-cレベルを特徴とする症状の治療に有用である。患者の中には、特にLDL-cレベルが正常な患者では、LDL-cを低下させても心血管系疾患の危険の低減には不十分な場合があることが示されている。この集団群は、低いHDL-cレベル、という独立した危険因子により同定される。低いHDL-cレベルに関連する高い心血管系疾患の危険は、薬物療法ではうまく対処できていない（つまり、現在のところ、HDL-cの上昇に有効な薬物は販売されていない）（Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70）。
【０００３】
Ｘ症候群（代謝症候群を含む）は、高インスリン血症、肥満、高いトリグリセリドレベル、尿酸レベル、フィブリノーゲンレベル、小型高密度LDL粒子レベルおよびプラスミノーゲン・アクチベーター・インヒビター1（PAI-1）レベル、ならびに低いHDL-cレベルを含む異常の集積として大まかに定義されている。
【０００４】
NIDDMは、その結果として異常なブドウ糖のアウトプットや骨格筋によるブドウ糖の取り込みの低下を引き起こすインスリン抵抗性として説明されている。これらの因子は、最終的には耐糖能異常（IGT）や高インスリン血症を引き起こす。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR)は、リガンド活性化転写因子のステロイド／レチノイド受容体スーペルファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson T.M.およびWahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol. (1997) Vol 1 pp 235-241、およびWillson T.M.ら, J. Med. Chem (2000) Vol 43 p527-549を参照されたい。この受容体にアゴニストリガンドが結合すると、PPAR標的遺伝子によりコードされるMRNAの発現レベルが変化する。
【０００６】
3種の哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が単離されており、PPAR-α、PPAR-γおよびPPAR-δ（NUC1またはPPAR-βとしても知られている)と命名されている。これらのPPARは、PPAR応答エレメント（PPRE）と呼ばれるDNA配列エレメントに結合することによって、標的遺伝子の発現を調節する。現在まで、PPREは、脂質の代謝を調節するタンパク質をコードする幾つかの遺伝子のエンハンサーにおいて同定されており、このことから、PPARが脂質細胞分化シグナル伝達カスケードおよび脂質のホメオスタシスにおいて重要な役割を担っていることが示唆される（H. KellerおよびW. Wahli, Trends Endocrin. Metab 291-296, 4 (1993)）。
【０００７】
現在、チアゾリジンジオンがPPAR-γの強力で選択的なアクチベーターであり、PPAR-γ受容体に直接結合することが報告されており（J. M. Lehmannら, J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)）、PPAR-γがチアゾリジンジオンの治療作用の有望な標的であることの証拠となっている。
【０００８】
核受容体PPARγのアクチベーター（例えばトログリタゾン）は、病院にて、2型糖尿病の患者において、インスリン作用を増大させ、血清ブドウ糖を低下させ、血清トリグリセリドレベルを低下させることに対して小さいが有意な作用を有することが示されている。例えば、D. E. Kellyら, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998)；M. D. Johnsonら, Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997)；およびM. Leuteneggerら, Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997)を参照されたい。
【０００９】
このトリグリセリド低下作用の機構は、主に、リポタンパク質リペルゼ（LPL）遺伝子発現の誘導による超低密度リポタンパク質（VLDL）のクリアランスの上昇であると思われる。 例えば、B. Staelsら, Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997)を参照されたい。
【００１０】
フィブラートは、血清トリグリセリドを20〜50％低下させ、LDLcを10〜15％低下させ、LDLの粒径をよりアテローム性が高い低密度のLDLから正常密度のLDLへとシフトさせ、HDLcを10〜15％上昇させることができる薬物の1つのクラスである。実験による証拠から、血清脂質に及ぼすフィブラートの作用は、PPARαの活性化により仲介されることが示されている。例えば、B. Staelsら, Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997)を参照されたい。PPARαが活性化されると、肝臓において脂肪酸の異化作用を増大させ脂肪酸のde-novo合成を低下させる酵素の転写が起こり、その結果、トリグリセリドの合成およびVLDLの産生／分泌が低下する。更に、PPARαが活性化されると、apoC-IIIの産生が低下する。LPL活性の阻害物質であるapoC-IIIが減少すると、VLDLのクリアランスが増大する。例えば、J. Auwerxら, Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124 (Suppl), (1996)を参照されたい。
【００１１】
PPARの１種以上を活性化させるか、それと相互作用する特定の化合物は、動物モデルにおいてトリグリセリドレベルおよびコレステロールレベルの調節に関与している。例えば、米国特許第5,847,008号（Doebberら）および同第5,859,051号（Adamsら）、ならびにPCT公開WO 97/28149（Leibowitzら）およびWO99/04815（Shimokawaら）を参照されたい。近年の報告（Bergerら, J. Biol. Chem. 1999), vol. 274, pp. 6718-6725）では、PPARδの活性化は、ブドウ糖レベルもトリグリセリドレベルも調節しないと思われることが述べられていた。
【発明の開示】
【００１２】
したがって、本発明は、式(I)：
【化１】
2004534035.tif 000003
【００１３】
［式中、
X1はO、S、NHもしくはNCH3、C1-3アルキルであり；
R1およびR2は、独立してHまたはC1-3アルキルであり；
R3、R4およびR5は、独立してH、CH3、OCH3、CF3またはハロゲンであり；
R26およびR27は、独立してH、C1-3アルキルであるか、あるいはR26およびR27は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員のシクロアルキル環を形成することができ；
mは、0〜3であり；
X2は、(CR10R11)n、O、S、OCH2であり；
n＝1または2であり；
R6、R7、R10およびR11は、独立してH、F、C1-6アルキル、フェニルまたはアリルを表わすか、あるいは図示の点線で示されるような二重結合を形成し；
YおよびZのうち、一方はCHであり、他方はSまたはOであり、但し、Yは置換不可能であり、Zは、それが炭素である場合にのみ置換可能であり；
R8は、フェニルまたはピリジル（そこにおいて、Nは2位または3位に存在する）であり、それらの一方は、場合により、1個以上のハロゲン、CF3、OCF3、C1-6直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルで置換されていてもよく、但し、R3がピリジルである場合、Nは置換されておらず；
R9は、C1-6アルキル、CF3または-CH2Dであり、そこにおいて、Dは、
A：
【化２】
2004534035.tif 000004
【００１４】
（式中、
R12は、以下に示す部分：
【化３】
2004534035.tif 000005
【００１５】
からなる群から選択され；
R17およびR18は、独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アシル、-OC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキルまたは1-ヒドロキシC1-6アルキルであり；
R19は、C1-6アルキルであり；
R22は、C1-6アルキル、6員のアリール、5員のヘテロアリール、-C1-6アルキレンアリールであり；
R23は、場合によりペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキルおよび-SC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、6員のアリールまたは5員のヘテロアリールであり；
R24は、場合によりペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキルおよび-SC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC1-6アルキル、-C1-6アルキレンアリールC1-6アルキルアリール、または6員のアリールである）；
B：
【化４】
2004534035.tif 000006
【００１６】
（式中、Zは、O、NまたはSである（但し、ZがNである場合、図示の結合は、環内の窒素ならびに環内の炭素のいずれかに結合することができる））；
C：
【化５】
2004534035.tif 000007
【００１７】
（式中、R20は、C1-6アルキル、6員のアリール、-OC1-6アルキル、ヒドロキシまたは1-アルコキシC1-6アルキルである）；
D：
【化６】
2004534035.tif 000008
【００１８】
E：
【化７】
2004534035.tif 000009
【００１９】
（式中、R13およびR14は、独立して、ハロゲン、場合によりペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキルおよび-SC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されている6員のアリールまたは5員のヘテロアリールである）；
F：
【化８】
2004534035.tif 000010
【００２０】
（式中、R21は、場合によりCN、ハロゲン、5員もしくは6員のヘテロアリール、二環式アリールもしくは二環式ヘテロアリール、ペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキルおよび-SC1-6アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されているC1-3アルキル、-C1-6アルキレンフェニル、6員のアリールである）；
G：
【化９】
2004534035.tif 000011
【００２１】
（式中、R15およびR16は、独立して、場合により1個または2個のC1-3アルキルもしくはアルコキシ基、C0-6アルキレン、5員のヘテロアリール、ピリジル、二環式アリールもしくは二環式ヘテロアリール、または上記で定義されているR12で置換されているC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C0-6アルキレン、6員のアリールである）；
H：
【化１０】
2004534035.tif 000012
【００２２】
I：
−(CH2)n−R28
（式中、nは、1〜3であり、R28は、6員のアリール、5員もしくは6員のヘテロアリール、または二環式アリールもしくは二環式ヘテロアリールである）；
J：
−O−R21；
K：
−S−R21
（式中、R21は、上記で定義されたとおりである）
から選択される］
で表わされる化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、加水分解性エステルおよび溶媒和物を提供する。
【００２３】
本明細書中で使用される「アリール」、または「C1-6アルキレンアリール」のようなアリールを含むあらゆる語句もしくは用語において、「アリール」とは、フェニル基、または5員もしくは6員のヘテロアリール基を意味する。本明細書中で使用される「ヘテロアリール」という用語は、5員または6員のヘテロアリール基を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用されるそうした「アリール」基または「ヘテロアリール」基はいずれも、場合により、ハロゲン、CN、ジメチルアミノ、ペルフルオロC1-6アルキル、ペルフルオロOC1-6アルキル、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキレンOC1-6アルキルおよび-SC1-6アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
もう1つの態様において、本発明は、1種以上のヒトPPARα、γまたはδ（「hPPAR類」）により仲介される疾患または症状を予防または治療するための方法であって、本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含む該方法を開示している。hPPAR仲介型の疾患または症状としては、関連する糖尿病性脂質代謝異常症および混合型脂質代謝異常症を含む脂質代謝異常症、Ｘ症候群（本出願において定義されるように、これは代謝症候群を包含する）、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心血管系疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗症、高脂血症、炎症、湿疹および乾癬を含む上皮過増殖性疾患、ならびに肥満、拒食症／過食症および神経性食欲不振症などの障害に罹患している被験体における肺および腸ならびに食欲の調節および食物摂取に関連する症状が挙げられる。特に、本発明の化合物は、糖尿病、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合型脂質代謝異常症を含む心血管系の疾患および症状の治療および予防に有用である。
【００２６】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、好ましくは薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、治療、特にヒトの医薬に使用するための本発明の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、hPPAR仲介型疾患または症状を治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本明細書中で使用される「本発明の化合物」とは、式(I)で表わされる化合物、またはその薬学的に許容される加水分解性エステルまたは溶媒和物を意味する。
【００２８】
加水分解性エステルは本発明の範囲に含まれるが、酸が好ましい。なぜならば、データから、エステルは有用な化合物ではあるが、実際にはそれらが加水分解された酸となっている場合があり、それが活性な化合物であることが示唆されているからである。加水分解するエステルは、アッセイ条件またはin vivoで、容易にカルボン酸を生成することができる。一般に、そのカルボン酸は、結合アッセイおよび一過的トランスフェクションアッセイの双方において活性であり、一方、エステルは通常は十分に結合しないが、一過的トランスフェクションアッセイでは（おそらく加水分解のために）活性である。好ましい加水分解性エステルは、C1-6アルキルエステルであり、そこにおいて、アルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。メエチルエステルまたはエチルエステルが更に好ましい。
【００２９】
好ましくは、R26およびR27は、独立してHまたはCH3である。更に好ましくは、R1およびR2はHである。
好ましくは、mは0である。
好ましくは、X1はO、S、NH、NCH3である。更に好ましくは、X1はOまたはSである。
好ましくは、X2は(CR10R11)n、OまたはSであり、そこにおいて、nは好ましくは1である。
好ましくは、R6、R7、R10およびR11はHである。
好ましくは、R8は、場合により、独立してCH3、OCH3、CF3またはハロゲンから選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されているフェニルである。
好ましくは、R8は、フェニルであってもピリジルであっても、一置換または二置換されている。二置換されている場合、好ましくは、その置換基の一方がハロゲンであり、更に好ましくは、一方がハロゲンで他方がCF3である。
更に好ましくは、R8は、フェニルであってもピリジルであっても、一置換されている。一置換されている場合、好ましくは、その置換基は環のパラ位に存在し、最も好ましくはCF3である。
【００３０】
好ましくは、R3はH、CH3またはCF3である。更に好ましくは、R3はCH3である。
好ましくは、R4およびR5は、両者ともHである。
好ましくは、R9は、C1-6アルキル、CF3またはCH2Dであり、そこにおいて、Dは、部分G、H、I、JおよびKから選択される。
【００３１】
Dが部分Iを表わす場合、好ましくは、nは1または2であり、R28はピリジルまたは場合により置換されているフェニルである。
Dが部分JまたはKを表わす場合、好ましくは、R21は、C1-3アルキル、C1- 6アルキレンフェニル、二環式ヘテロアリール基、または5員もしくは6員のヘテロアリール基である。
Dが部分Gを表わす場合、R15およびR16は、好ましくは、独立して、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、-C1-6アルキレンフェニル（場合により置換されている）、-C1-6アルキレンピリジルを表わす。
【００３２】
それぞれの可変部分についての好ましい基は、一般には、上記でそれぞれの可変部分について個別に記載されているが、本発明の好ましい化合物としては、式(I)の可変部分の幾つかまたは各々が、それぞれの可変部分についての好ましい基、更に好ましい基、または最も好ましい基から選択されるものが挙げられる。したがって、本発明は、好ましい基、更に好ましい基、および最も好ましい基の全ての組合せを包含しようとするものである。
【００３３】
好ましくは、式(I)の化合物はhPPARアゴニストである。式(I)のhPPARアゴニストは、1つのタイプだけに対するアゴニスト（「選択的アゴニスト」）であってもよいし、2種のPPARサブタイプに対するアゴニスト（「二重アゴニスト」）であっても、3種全てに対するアゴニスト（「汎用（pan）アゴニスト」）であってもよい。本明細書中で用いられる「アゴニスト」または「活性化化合物」または「アクチベーター」などは、後記に記載する結合アッセイにおいて、関連するPPAR（例えばhPPARδ）に対して少なくとも6.0、好ましくは少なくとも7.0のpKiを有し、かつ、後記に記載するトランスフェクションアッセイにおいて、10-5M以下の濃度にて、適当な指定のポジティブ対照と比較して関連するPPARの少なくとも50％の活性化を達成する化合物を意味する。更に好ましくは、本発明の化合物は、関連するトランスフェクションアッセイにおいて、10-6M以下の濃度にて、少なくとも1種のヒトPPARの50％の活性化を達成するものである。更に好ましくは、本発明の化合物は、関連するトランスフェクションアッセイにおいて、10-7M以下の濃度にて、少なくとも1種のヒトPPARの50％の活性化を達成するものである。
【００３４】
本発明の好ましい化合物としては、次のものが挙げられる。
{4-[({3-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-イソプロピル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
3-[4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェノキシ]酢酸；
3-[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸；
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-イソペンチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
[2-メチル-4-({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸；
(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸；
{4-[({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({3-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェニル)プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({2-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェニル]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(2-フリルメチル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(3,5-ジメチルフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-{[(4-tert-ブチルフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-(2-ピリジン-4-イルエチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩；
{4-[({2-イソブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩；
{4-[({2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸・塩酸塩；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩；
[2-メチル-4-(1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸；
[4-({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
2-メチル-2-[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[4-({5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
[4-({5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸。
【００３５】
更に好ましくは、次のものである。
【００３６】
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸；
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸；
3-[4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{2-メチル-4-[({3-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
3-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{4-[({2-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェノキシ]酢酸；
3-[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸；
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-イソペンチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸。
【００３７】
特に好ましい化合物は次のとおりである。
{4-[({3-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸；
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
{2-イソプロピル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸；
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸；
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸。
【００３８】
また、当業者であれば、本発明の化合物が、その薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態でも使用可能であることが理解されよう。式(I)の化合物の生理学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機または有機の酸または塩基から形成される慣用の塩、ならびに第四級アンモニウム付加塩が挙げられる。好適な酸の塩の更に具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸（palmoic）、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイド酸（steroic）、タンニン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の獲得における中間体として有用な塩の製造に有用である場合がある。好適な塩基の塩の更に具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミンおよびプロカインの塩が挙げられる。有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応に供される溶媒やそれらを析出または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることが理解されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。式(I)の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。以下において本発明による化合物について述べる場合、式(I)の化合物と、それらの薬学的に許容される塩および溶媒和物との両者が含まれる。
【００３９】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される誘導体は、好都合には、医薬組成物の形態で投与される。そうした組成物は、好都合には、1種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤との混合物として慣用の方法での使用のためとすることができる。
【００４０】
本発明の化合物は、そのままの化学物質として治療目的で投与することが可能であるが、活性成分を医薬製剤とすることが好ましい。担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントには有害でない、という意味で「許容される」ものでなければならない。
【００４１】
したがって、本発明は、更に、式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を、それに対する1種以上の薬学的に許容される担体と共に、したがって場合によっては他の治療成分および／または予防成分と共に含んでなる医薬製剤を提供する。
【００４２】
この製剤としては、経口、非経口（例えば注射またはデポー錠剤による皮下、例えばデポーによる皮内、髄腔内、筋肉内、および静脈内を含む）、直腸内および局所（皮膚、口腔内および舌下を含む）の投与に適するものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの症状や障害に応じて決めることができる。製剤は、便利なことに単位剤形として提供することも可能であるし、あるいは、製薬の分野で周知の方法のいずれかにより調製することも可能である。全ての方法に、化合物（「活性成分」）を、1種以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程が含まれる。一般に、製剤は、活性成分を液状担体または微粉砕した固形担体またはそれらの両者と均一かつ完全に会合させ、必要であれば次に生成物を目的の製剤へと成形することにより調製される。
【００４３】
経口投与に適する製剤は、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤（例えば、特に小児科での投与の場合、噛み砕き錠）などの、それぞれが所定量の活性成分を含んでいるバラになっている単位；粉剤もしくは顆粒剤；水性の液体中もしくは非水性の液体中の溶液剤または懸濁液剤；または水中油型の液体乳濁剤もしくは油中水型の液体乳濁剤として提供できる。また、活性成分は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤としても提供できる。
【００４４】
錠剤は、場合によっては1種以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより製造できる。圧縮型錠剤は、適当な装置で、自由流動性の形態（例えば粉末または顆粒）の活性成分を、場合によっては結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、粘滑薬、デンプン糊、もしくはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシム、もしくはソルビトール）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ）、崩壊剤（例えば馬鈴薯デンプン、もしくはグリコールデンプンナトリウム）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の他の賦形剤と混合して圧縮することにより調製できる。成形型錠剤は、適切な装置で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することにより製造できる。これら錠剤は、場合によってはコーティングしたり刻み目を入れることができ、その中の活性成分の徐放もしくは制御放出をもたらすように製剤化することも可能である。錠剤は、当業界で周知の方法によりコーティングできる。
【００４５】
あるいはまた、本発明の化合物は、例えば水性または油性の懸濁液剤、溶液剤、乳濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの経口用液状調製物に加えることができる。更に、これらの化合物を含む製剤は、使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品としても提供できる。そうした液状調製物は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ブドウ糖／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化した食用脂などの懸濁剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、分留ココナツ油、油状エステル、ポリエチレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性のビヒクル（食用油を含んでもよい）；およびp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤のような慣用の添加剤を含むことができる。そのような調製物は、例えばカカオ脂や他のグリセリドのような慣用の坐剤用基剤を含む坐剤としても製剤化できる。
【００４６】
非経口投与のための製剤としては、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。
【００４７】
この製剤は、単回投与用または複数回投与用の容器、例えば密閉したアンプルやバイアルに入れることもできるし、使用直前に無菌の液状担体（例えば注射用の水）を添加するだけで済むフリーズドライ（凍結乾燥）の状態で保存することもできる。用時調合注射溶液および懸濁液は、先に記載した種類の無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製できる。
【００４８】
直腸内投与用の製剤は、カカオ脂、硬質脂肪またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。
【００４９】
口内（例えば口腔内または舌下）での局所投与用の製剤としては、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントなどの風味付けした基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含む香錠（pastilles）が挙げられる。
【００５０】
また、上記の化合物は、デポー調製物としても製剤化できる。そうした長期作用性の製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、上記の化合物は、適当な高分子性または疎水性の物質（例えば許容される油剤中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として（例えば難溶性の塩として）製剤化できる。
【００５１】
製剤は、上記で特に述べた成分に加えて、製剤は、問題の製剤のタイプに関連する当業界で慣用の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適するものとしては、矯味矯臭剤が挙げられる。
【００５２】
当業者であれば、本明細書中で治療に関して言及する場合、それは確立されている疾患または症状の予防ならびに治療に及ぶことが理解されるであろう。更に、治療における使用に必要な本発明の化合物の量は、治療しようとする症状の性質、ならびに患者の年齢および状態に応じて異なり、最終的には担当の医師または獣医師の判断に委ねられることが理解されるであろう。しかし、一般に、ヒト成人の治療に用いられる用量は、典型的には、0.02〜5000mg／日、好ましくは1〜1500mg／日の範囲である。目的とする用量は、好都合には、単回用量、または適当な間隔で投与される分割用量（例えば1日当たり2回、3回、4回またはそれ以上のサブ用量として）で提供できる。本発明による製剤は、0.1〜99％の活性成分を含有でき、好都合には、錠剤およびカプセル剤では30〜95％、液状調製物では3〜50％が含まれ得る。
【００５３】
本発明における使用のための式(I)の化合物は、他の治療薬剤(例えばスタチン)および／または他の脂質低下薬（例えばMTPインヒビターおよびLDLRアップレギュレーター）と組み合わせて使用できる。また、本発明の化合物は、抗糖尿病剤(例えばメトフォルミン、スルホニル尿素)および／またはPPARγ、PPARαもしくはPPARα／γアゴニスト(例えばピオグリタゾンやロシグリタゾンのようなチアゾリジンジオン)とも組み合わせて使用できる。この化合物はまた、アンジオテンシン（angistensin）拮抗剤（例えばテルミサルタン）、カルシウムチャンネル拮抗剤（例えばラシジピン）およびACE阻害剤（例えばエナラプリル）などの抗高血圧剤とも組み合わせても使用できる。したがって、本発明は、更に別の態様において、hPPAR仲介型疾患の治療における、式(I)の化合物と更に別の治療薬剤とを含む組合せの使用を提供する。
【００５４】
式(I)の化合物を他の治療薬剤と組み合わせて使用する場合、それらの化合物は、いずれかの慣用の経路により、逐次または同時に投与できる。
【００５５】
上記で述べた組合せは、好都合には、医薬製剤の形態で使用されるものとすることができ、したがって、上記で定義される組合せを、場合により薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含んでなる医薬製剤は、本発明の更に別の態様を構成する。そうした組合せの個々の成分は、別個の、または組み合わせた医薬製剤において、逐次または同時に投与できる。
【００５６】
同じ製剤中で組み合わせた場合、これら2種の化合物は、互いに、そしてその製剤の他の成分と安定で且つ適合性でなければならず、投与用として製剤化できることが理解されよう。別個に製剤化される場合、それらは、好都合には、そのような化合物について当業界で知られている方法で、いずれかの慣用の製剤として提供できる。
【００５７】
式(I)の化合物が、同じhPPAR仲介型疾患に対して活性な第2の治療薬剤と組み合わせて使用される場合、それぞれの化合物の用量は、化合物が単独で使用されるものとは異なる可能性がある。適切な用量は、当業者であれば容易に理解されるであろう。
【００５８】
本発明の化合物は、以下の経路のうち1つにより製造できる。
【００５９】
(a) チオールまたはフェノール（A）とヘテロ環メタノール（B）との、光延反応（Mitsonbu reaction）（O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1）またはチオールもしくはフェノール（A）とメタノール（B）から製造されるヘテロ環ハロゲン化メチル（もしくは塩化メチル）との反応によるカップリングと、それに続くエステルR10の加水分解：
【化１１】
2004534035.tif 000013
【化１２】
2004534035.tif 000014
【００６０】
または、更なる修飾は塩化スルホニルを用いることであり、これは還元され、ヘテロ環メタノールとin situでカップリングされる。
【化１３】
2004534035.tif 000015
【００６１】
中間体Aは、次のようにして製造できる：X2＝SO2Clである場合、市販のエステルCのような芳香族前駆体の直接スルホン化（A.Badawiら, Pharmazie, 1983, 38(12), 838-41）。このエスエルCは、市販のフェノールから、ブロモ酢酸エチルによるアルキル化によっても製造可能である。X2＝SHである場合、これらの化合物は、塩化スルホニルの還元により製造できる（H.Uchiroら, Tetrahedron Lett. (1999), 40(16), 3179-3182)。
【化１４】
2004534035.tif 000016
【００６２】
X2＝OHである場合、市販のフェノール（例えばE）をアルキル化し、次に過酸（例えばメタクロロ過安息香酸（mCPBA））と反応させてアセチルエステルを得て、これを最後に加水分解して、この生成物を得る。
【化１５】
2004534035.tif 000017
【００６３】
中間体のアルコールBは、次の一般的経路の1つにより製造できる。
i）還元剤（例えばボラン）を用いる市販の酸の還元。
【化１６】
2004534035.tif 000018
【００６４】
ii）既知／市販のヘテロ環エステルまたはアルデヒドの臭素化、それに続く得られた臭化物とボロン酸との鈴木カップリング、そしてその後の還元。
【化１７】
2004534035.tif 000019
【００６５】
iii）強塩基（例えばブチルリチウム）によりヘテロ環をオルトメタル化した後でアルコキシボランでクエンチすることにより製造された保護されたヘテロ環ボロン酸エステルと、市販の臭化アリールとの鈴木カップリング、それに続く保護基 (例えばシリルエーテル)の除去。
【化１８】
2004534035.tif 000020
【００６６】
iv）有機金属試薬を用いるヘテロ環アルデヒドまたはケトンのアルキル化（その一般的な製造方法は別記されている）。
【化１９】
2004534035.tif 000021
【００６７】
v）ヘテロ環は次の手順により構築できる。
【化２０】
2004534035.tif 000022
【００６８】
vi）R9がより複雑な置換基（メチルではない）である場合、これは、R9がメチルである化合物を臭化剤と反応させることにより導入でき、これは次の2つの方法のうちの１つの方法で目的のメタノールへと変換できる：
求核性基R11（R11はチオール、アミン、アルコール、または有機銅酸化物などの有機金属試薬とすることができる）と反応させ、続いてそのエステルを還元して、目的のメタノールを得る。
(a)
【化２１】
2004534035.tif 000023
【００６９】
ブロモメチル基の反応により、リン試薬（例えばホスホニウム塩）を得て、これをケトンまたはアルデヒドとの反応させる。水素化し、続いてそのエステルを還元することにより、目的のメタノールを得る。
【化２２】
2004534035.tif 000024
【００７０】
（i）直接メタル化によるR9の導入：
【化２３】
2004534035.tif 000025
【００７１】
(b)ウィッティッヒ（または関連するリン試薬化学）
【化２４】
2004534035.tif 000026
【００７２】
X1＝Cの場合、X1と隣接する炭素との結合は単結合または二重結合である。−二重結合である場合、それは水素化工程で除去される。中間体Hは、上記のメタノールの酸化により製造される。中間体Gは、市販のエステルCのような化合物から、ホルムアルデヒドおよび塩酸による処理（Org. React. 1942, 1, 303）によって塩化物Iを得て、続いてトリフェニルホスフィンと反応させることにより製造できる。
【化２５】
2004534035.tif 000027
【００７３】
(c)臭化物Jを有機金属試薬（ボロン酸など）と反応させることによる。反応の間に、塩基易分性エステルの加水分解が起こる。
【化２６】
2004534035.tif 000028
【００７４】
臭化物Jは、中間体AおよびBから、セクション(a)で記載した光延（Mitsonobu）反応により製造される。ここで、Bは、市販の出発物質から標準的な化学的方法を用い合成されるアルコールである。
【００７５】
(d)有機金属種(K)と臭化アリールとの反応による。
【化２７】
2004534035.tif 000029
【００７６】
中間体Kはセクション(a)に記載されているようにして製造され、中間体Bは下記に記載するものと同様の経路で製造される。
【化２８】
2004534035.tif 000030
【００７７】
保護されたアルデヒド（例えばL）を強塩基（例えば、n-ブチルリチウム）と反応させ、続いて塩化トリブチルスズで反応させる。加水分解に続いて還元して、目的のアルコールを得る。
【００７８】
(f)中間体Nのアルキル化、およびそれに続く加水分解による。
【化２９】
2004534035.tif 000031
【００７９】
Nの製造（例えば、X1＝O；X2＝CH2）
【化３０】
2004534035.tif 000032
【００８０】
既知のエステルから製造されるアルコールB（上記を参照）を臭化物へと変換し、次にホスホネートへと変換し（Org. React., 1951, 6, 273）、これを、塩基の存在下で既知のベンズアルデヒドと反応させてアルケンOを得て、パラジウム触媒上の水素を用いて還元してNを得る。
【００８１】
(g) パラジウム触媒を用いてハロゲン化物Pを求核試薬（例えばアミノエステル）と反応させることによる。ここにおいて、X1＝NHR。
【化３１】
2004534035.tif 000033
【００８２】
中間体Pは、Rのようなハロゲン化物から出発して、セクション(a)に記載されているようにして製造できる。
【化３２】
2004534035.tif 000034
【００８３】
(h)有機金属種(S)を臭化アリールと反応させることによる。
【化３３】
2004534035.tif 000035
【００８４】
中間体Sは、下記のスキームに示すようにして製造できる。
【化３４】
2004534035.tif 000036
【００８５】
Tは、ウィッティッヒまたは関連するリン化学により、上記のスキームに概記したようにして製造できる。
【００８６】
中間体Yもまた、以下の手順によりアルキル基（R10；R11＝Me）を導入することにより製造できる。ケトンXは、酸VによるチオフェンUのフリーデル-クラフツ（Ftirfrl-Crafts）アシル化により製造される。Xは、強非求核塩基（例えば水素化ナトリウム）を用い、続いてヨウ化アルキルでエノラートをクエンチすることによりジアルキル化できる。メチルエーテルを除去し、ブロモ酢酸エチルでアルキル化してケトンYを得て、これはトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いてエステルZへと還元できる。
【化３５】
2004534035.tif 000037
【００８７】
以下の実施例により本発明を更に詳細に説明するが、それらに限定しようとするものではない。
【００８８】
一般的な精製方法および分析方法
分析用HPLCは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム（3.3cm×4.6mm 内径）にて、水中の0.1％HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム（溶媒A）とアセトニトリル中の0.05％HCO2H、5％水（溶媒B）を用いて、次の溶出勾配：0〜0.7分を0％のB、0.7〜4.2分を100％のB、4.2〜5.3分を0％のB、5.3〜5.5分を0％のB、で、流速3ml/分で溶出させて行った。質量スペクトル（MS）は、Fisons VG Platform分光計で、正のエレクトロスプレー［(ES+veでMH+およびM(NH4)+分子イオンを得る］または負のエレクトロスプレー［(ES-veで(M-H)-分子イオンを得る］のモードを用いて記録した。
【００８９】
1H-nmrスペクトルは、Bruker DPX 400MHz分光計を用い、テトラメチルシランを外部標準として用いて記録した。
Biotageクロマトグラフィーとは、Dyax社から販売されている装置（Flash 40iまたはFlash 150i）と、KPSilと一緒に予め包装されているカートリッジとを用いて行う精製をいう。
【００９０】
質量指定オートプレップ（mass directed autoprep）とは、HPLCAB+ 5μmカラム（5cm×10mm 内径）にて、水中の0.1％HCO2Hおよび95％MeCN、5％水（0.5％HCO2H）を用い、流速8ml/分の勾配溶出を用いて高速液体クロマトグラフィーを行うことにより物質を精製する方法をいう。Gilson 202フラクションコレクターは、関心のある質量を検出するときにVG Platform Mass Spectrometerにより起動させた。
【００９１】
疎水性フリットとは、Whatman社から販売されている濾過チューブをいう。
SPE（固相抽出）とは、International Sorbent Technology Ltd.から販売されているカートリッジを使用するものをいう。
TLC（薄層クロマトグラフ）とは、シリカゲル60 F254で被覆された、Merk社から販売されているTLCプレートを使用するものをいう。
【００９２】
中間体の製造：
中間体1：
[2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル
無水アセトニトリル中の2-トリフルオロメチルフェノール（1.62g）の混合物を、炭酸セシウム（3.25g）およびブロモ酢酸エチル（1.75g）で処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄し、食塩水および硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを蒸発させて、表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) 7.60 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
【００９３】
中間体2：
[4-(クロロスルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
(2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（0.5g）を、冷却したクロロスルホン酸（2ml）に0℃にて添加した。混合物を氷冷しながら30分間撹拌し、次に周囲温度まで放置して温め、3時間撹拌した。次に、反応混合物を氷に慎重に注ぎ、混合物を一夜静置した。濾過により、表題化合物を白色の固体として単離した。
m/z (MH+)＝278。
【００９４】
中間体3：
[4-(クロロスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル
中間体1から、中間体2と同様にして製造した。
1H NMR (CDCl3) 8.29 (s, 1H), 8.17 (dd, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。
【００９５】
中間体4：
(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
クロロホルム中の[4-(クロロスルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル（中間体2, 18.4g）の溶液を、疎水性フリットを用いて乾燥し、この溶液を蒸発させた。残渣をクロロホルム（125ml）に溶解し、この溶液を、クロロホルム(125ml）中の亜鉛粉末（14.4g）とジメチルジクロロシラン（26.6ml）との混合物に添加した。混合物を0℃に冷却し、1,3-ジメチル-2-イミダゾリノン（20.6ml）に慎重に添加した。反応混合物を周囲温度にて10分間撹拌し、次に18時間にわたり還流撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた油状物を濾過し、次にジエチルエーテルと2M塩酸水溶液とで分配した。有機相を食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてニートなクロロホルムを使用して更に精製して、表題化合物を無色の油状物として得た。これは静置すると固化した。
HPLC Rt＝3.5分。
【００９６】
中間体5：
(4-アセチル-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタノン（90g）および炭酸セシウム（216g）をアセトニトリル（900ml）中で室温にて窒素下で10分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（73 ml）を添加し、混合物を40℃まで3時間加熱した。追加のブロモ酢酸エチル（2.5ml）および炭酸セシウム（1g）を添加し、更に1時間にわたり加熱を継続した。冷却した反応物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
m/z (MH+)＝237。
【００９７】
中間体6：
[4-(アセチルオキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
4-トルエンスルホン酸（13.7）を含有するジクロロメタン（3000ml）中の(4-アセチル-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体5, 141g）の溶液を、窒素下で39℃に加熱し、m-クロロ過安息香酸（312g）を何回かに分けて40分間かけて添加した。混合物を更に7時間撹拌し、次に撹拌しながら一夜放置冷却した。ジクロロメタン（1000ml）を添加し、混合物を濾過した。濾液を、水（5000ml）中のヨウ化カリウム（750g）の溶液にゆっくり添加し、混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、水（5000ml）中のヨウ化カリウム（750g）の溶液に再び添加した。10分間撹拌した後、有機層を再び分離し、次に10％亜硫酸ナトリウム水溶液で、続いて水および食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を橙色の油状物として得た。
m/z (MH+) ＝253。
【００９８】
中間体7：
(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
エタノール（1300ml）中の[4-(アセチルオキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル（中間体6, 148g）の溶液をナトリウムエトキシド（41.3g）で処理し、混合物を45℃まで2.5時間にわたり加熱した。混合物を22℃に冷却し、濃塩酸を添加して、中性（pH 7）の溶液を得た。得られた混合物を濃縮し、残渣をt-ブチルメチルエーテル、水および食塩水の混合物に溶解した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して褐色の固体を得て、これを、ジクロロメタン（100ml）中の溶液からシクロヘキサン（710ml）の添加により析出させることによって更に精製して、表題化合物を褐色の固体として得た。
m/z (MH+)＝211。
【００９９】
中間体8：
2-(4-アセチル-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル
アセトニトリル（200ml）中の1-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)エタノン（20.1g）の懸濁液を、アセトニトリル（400ml）中の炭酸セシウム（86.6g）の懸濁液に添加し、混合物を窒素下で室温にて2分間撹拌した。2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸エチル（33g）を添加し、混合物を25時間撹拌し、追加の2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸エチル（33g）を添加し、混合物を更に16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して橙色の油状物を得て、この油状物を酢酸エチルに溶解し、溶液を1M水酸化ナトリウムおよび食塩水で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた油状物を、Biotage（登録商標）クロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（9：1）で溶出させて精製して、表題化合物を透明な油状物として得た。
m/z (MH+) ＝265。
【０１００】
中間体9：
2-[4-(アセチルオキシ)-2-メチルフェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル
ジクロロメタン（650ml）中の2-(4-アセチル-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル（中間体8, 37.33g）の溶液を、4-トルエンスルホン酸（2.75g）で、続いてm-クロロ過安息香酸（60.5g）で処理し、混合物を40℃まで温め、窒素下で19時間撹拌した。冷却した混合物をジクロロメタン（350ml）で処理し、得られた混合物をヨウ化カリウム水溶液（1000ml, 10％溶液）に添加した。有機層を回収し、水および食塩水で2回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を橙色の油状物として得た。
m/z (MH+)＝281。
【０１０１】
中間体10：
2-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル
エタノール（280ml）中の2-[4-(アセチルオキシ)-2-メチルフェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル（中間体9, 40.8g）の溶液を、窒素下で室温にてナトリウムエトキシド（12.9g）で処理した。得られた溶液を50℃まで1時間にわたり加熱した。2M 塩酸（95ml）を、冷却した反応物に添加し、溶液を濃縮した。残渣をt-ブチルメチルエーテルに溶解し、得られた溶液を水で、続いて食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、褐色の油状物を得た。Biotage（登録商標）クロマトグラフィーにより、最初はシクロヘキサンで、次にシクロヘキサン：酢酸エチル（5：1）で溶出させて更に精製して、表題化合物を橙色の油状物として得た。
m/z(MH+) ＝239。
【０１０２】
中間体11：
3-[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル]プロパ-2-エン酸エチル
無水テトラヒドロフラン（20ml）中のホスホノ酢酸トリエチル（0.88ml）の溶液を0℃に冷却し、少量ずつ、水素化ナトリウム（0.194g)の油中の60％分散液で処理した。いったん沸騰が完了したら、無水テトラヒドロフラン（20ml）中の2-メチル-4-ベンジルオキシベンズアルデヒド（1.0g）の溶液を滴下した。得られた溶液を0℃で1.5時間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、反応物を2.5時間かけて21゜まで放置して温めた。次に、反応物を酢酸エチル／水に注ぎ、水相を分離し、追加の酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（19：1）を用いて精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC Rt＝4.1分。
【０１０３】
中間体12：
3-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)プロピオン酸エチル
エタノール（50ml）中の3-[4-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル]プロパ-2-エン酸エチル（中間体11, 1.054g）の溶液を、窒素ガス下でエタノール（5ml）中の水酸化パラジウム担持炭素（0.15g）の懸濁液に添加した。次に、得られた懸濁液を水素雰囲気下で3時間撹拌した。混合物をHarborlite濾過助剤で濾過し、 パッドを追加のエタノールで洗浄した。1つに合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を透明な油状物として得た。
HPLC Rt＝3.1分。
【０１０４】
中間体13：
[4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ]酢酸エチル
アセトニトリル（50ml）中の4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノール（P. Clausら, Monatsh. Chem. 1972, 103(4), 1178-1193）（1.9g）の溶液をブロモ酢酸エチル（2.17g）および炭酸セシウム（4.24g）で処理し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.0 (s, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 2.3 (s, 6H), 1.35 (t, 3H)。
【０１０５】
中間体14：
[4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3,5-(ジメチルベンジル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド
アセトニトリル（100ml）中の[4-(ヒドロキシメチル)-2,6-ジメチルフェノキシ]酢酸エチル（3.0g）の溶液をトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（4.32g）で処理し、混合物を6時間にわたり加熱還流した。冷却した溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（100ml）で摩砕して表題化合物を析出させ、これを濾過により単離した。
HPLC Rt＝ 2.7分。
【０１０６】
中間体15：
[3-tert-ブチル-4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-5-メチルベンジル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド
表題化合物は、中間体14の製造に用いたものと同様の方法により、2-tert-ブチル-4-(ヒドロキシメチル)-6-メチルフェノール（P.G McCrackenら, J. Org. Chem. (1997), 62(6), 1820-1825）から出発して製造した。
HPLC Rt＝3.1分。
【０１０７】
中間体16：
[4-(クロロメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
石油エーテル（40〜60）（24ml）中の(2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（10.0g）と濃塩酸（60ml）との混合物を37％ホルムアルデヒド水溶液（4.2ml）で処理し、この二相系混合物を18時間にわたり高速で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、有機層を水で洗浄し、次に食塩水および硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（14：1）を用いて更に精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
m/z (M-Cl)+＝207。
【０１０８】
中間体17：
[4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-メチルベンジル](トリフェニル)ホスホニウムクロリド
トルエン（25ml）中の[4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-メチルベンジル](トリフェニル)ホスホニウムクロリド（中間体16, 2.5g）およびトリフェニルホスフィン（2.73g）の混合物を68時間にわたり還流撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過により表題化合物を白色の固体として単離した。
m/z (M-Cl)+＝465。
【０１０９】
中間体18：
(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メタノール
無水テトラヒドロフラン（20ml）中のメチル-4-ブロモ-3-メチルベンゾエート（4.31g）の溶液を、窒素ガス下で撹拌し0℃に冷却した。トルエン（44ml）中の1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液をゆっくり添加し、反応物を2.5時間撹拌し、次にメタノールでクエンチし、21℃まで放置して温めた。シリカを添加し、反応物を減圧下で濃縮し、SPE（Siカートリッジ）を用い、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（3：1）を用いて精製し、これにより表題化合物を褐色の油状物として得た。
HPLC Rt＝3.1分。
【０１１０】
中間体19：
(2E)-3-[4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]プロパ-2-エン酸エチル
無水ジメチルホルムアミド（15ml）およびトリエチルアミン（7ml）中の(4-ブロモ-3-メチルフェニル)メタノール（中間体18, 1.319g）の溶液を、窒素ガス下で21℃にて撹拌し、アクリル酸エチル（0.7ml）、(トリスジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.6g）およびトリ(o-トリル)ホスフィン（2.0g)で処理した。得られた褐色溶液を撹拌し、80℃で2時間加熱した。反応物を放置冷却し、2M炭酸ナトリウム水溶液/酢酸エチルに注いだ。有機相を分離し、追加の炭酸ナトリウムで洗浄した。１つに合わせた水相を追加の酢酸エチルで抽出し、１つに合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。単離した生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（3：1）を用いて更に精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
HPLC Rt＝3.1分。
【０１１１】
中間体20：
(2E)-3-[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェニル]プロパ-2-エン酸エチル
無水ジクロロメタン（40ml）中の(2E)-3-[4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェニル]プロパ-2-エン酸エチル（中間体19, 1.389g）の溶液を0℃に冷却し、四臭化炭素（2.3g）で処理し、続いて少量ずつトリフェニルホスフィン（1.82g)で処理した。得られた溶液を一夜撹拌し、次にジクロロメタン/水に注ぎ、有機相を分離し、追加の水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で蒸発させた。単離した生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（9：1）を用いて更に精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC Rt＝3.8分。
【０１１２】
中間体21：
{4-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル]-3-メチルベンジル}(トリフェニル)ホスホニウムブロミド
トルエン（30ml）中の(2E)-3-[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェニル]プロパ-2-エン酸エチル（中間体20, 1.494g）の溶液を撹拌し、トリフェニルホスフィン（1.52g）で処理し、次に2時間加熱還流し、次に21℃で一夜加熱した。次に、追加のトリフェニルホスフィン（0.5g）を添加し、反応物を更に5時間にわたり加熱還流した。次に、混合物を放置冷却し、濾過して、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC Rt＝3.0分。
【０１１３】
中間体22：
5-ブロモ-2-メチル-3-フロン酸メチル
臭素（2.0ml）を、1,4-ジオキサン（35ml）中の2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（5.0g）の混合物に滴下し、0℃で撹拌した。撹拌を0℃で2時間継続し、次に周囲温度にて18時間行った。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、次にそれを酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（19：1）を用いて更に精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
HPLC Rt＝3.3分。
【０１１４】
中間体23：
2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル
エチレングリコールジメチルエーテル（15ml）中の5-ブロモ-2-メチル-3-フロン酸メチル（中間体22, 0.7g）および4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（0.64g）の溶液に、炭酸ナトリウム（0.84g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.130g）および水（7.5ml）を添加した。混合物を窒素下で加熱還流した。3時間後、反応物を放置冷却し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとで分配した。有機溶液を取り出し、食塩水およびMgSO4で乾燥し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（14：1）を用いて更に精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC Rt＝4.0分。
【０１１５】
中間体24：
{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
窒素雰囲気下で0℃にて撹拌したテトラヒドロフラン（10ml）中の2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル（中間体23, 0.27g）の溶液を、エーテル（1.0ml）中の1M水素化リチウムアルミニウムで処理した。反応混合物をこの温度で4時間撹拌し、次に水（2ml）および2M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を添加した。反応混合物を水で更に希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を水で抽出し、食塩水および硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を、Biotage（登録商標）クロマトグラフィーにより溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（1：1）の混合物を用いて更に精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC Rt＝3.6分。
【０１１６】
中間体25〜29
以下の中間体を、中間体24の製造について記載されているものと同様の方法により製造した。
【０１１７】
中間体25：
{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メタノール
5-ブロモ-2-メチル-3-フロン酸メチル（D.W Knightら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1981, (3) 679-683）から製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 2.1 (s, 3H)。
【０１１８】
中間体26：
{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メタノール
市販の5-ブロモ-2-フロン酸メチルから製造した。
HPLC Rt＝3.3分
中間体27：
{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
5-ブロモ-3-フランカルボン酸・メチルエステル（G. Johanssonら, J. Med. Chem. 1997, 40(23), 3804-3819)から製造した。
HPLC Rt＝3.4分
中間体28：
{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
市販の5-ブロモ-2-チオフェンカルボキシアルデヒドから製造した。
HPLC Rt＝3.6分
中間体29：
{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メタノール
市販の5-ブロモ-3-チオフェンカルボキシアルデヒドから（中間体37を経て)製造した。
HPLC Rt＝3.6分。
【０１１９】
中間体30：
5-(4-クロロフェニル) -3-ヒドロキシメチル-2-トリフルオロメチルフラン
窒素雰囲気下で0℃にて撹拌したテトラヒドロフラン（10ml）中の5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-カルボン酸（0.30g）の混合物を、テトラヒドロフラン（10.33ml）中のボランの1M溶液で処理し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、メタノール（4ml）で処理し、15分後に反応混合物を蒸発させた。残渣を、SPE（Siカートリッジ）により、溶離液としてジクロロメタン、クロロホルムおよびクロロホルム：エーテル（9：1）を順次用いて精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC Rt＝3.8分。
【０１２０】
中間体31および32は、中間体30の製造に用いたものと同様の方法により製造した。
中間体31：
{2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
市販の5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-(トリフルオロメチル)フラン-3-カルボン酸から製造した。
HPLC Rt＝3.8分
中間体32：
{2-メチル-5-[4-クロロフェニル]-3-フリル}メタノール
市販の5-(4-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸から製造した。
HPLC Rt＝3.5分。
【０１２１】
中間体33
3-(ジメチルアミノ)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-2-エン-1-オン
4'-(トリフルオロメチル)アセトフェノン（9.8g）とN-(1,1-ジメトキシエチル)-N,N-ジメチルアミン（8.2g）との混合物を窒素下で112℃にて一夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、橙色の固体を得た。ジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.9(d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 5.6(s, 1 H), 3.1 (s, 6 H), 2.7(s, 3 H)。
【０１２２】
中間体34
六フッ化リン酸N-{3-クロロ-1-メチル-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-エニリデン}-N-メチルメタンアミニウム
ジクロロメタン（25ml）中の3-(ジメチルアミノ)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-2-エン-1-オン（中間体33, 2.6g）の溶液を、周囲温度にてオキシ塩化リン（1.5g）で処理し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、メタノール（40ml）中の六フッ化リン酸ナトリウム（3.4g）の溶液で処理した。表題化合物を濾過により単離し、周囲温度にて減圧下で乾燥した。
1H NMR (DMSO) δ 8.1(d, 2 H), 7.9 (d, 2 H), 7.6(s, 1H), 3.7(s, 3 H), 3.6(s, 3 H), 2.7(s, 3 H)。
【０１２３】
中間体35
3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液, 0.528g）を無水エタノール（20ml）に添加し、六フッ化リン酸N-{3-クロロ-1-メチル-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-エニリデン}-N-メチルメタンアミニウム（中間体34, 2.8g）を添加し、続いてチオグリコール酸エチル（0.79g）を添加し、混合物を窒素下で110℃にて2時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水とジエチルエーテルとで分配した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.7(d, 2 H), 7.6 (d, 2 H), 7.2(s, 1 H), 4.3(q, 2 H ), 2.6(s, 3 H), 1.4(t, 3 H)。
【０１２４】
中間体36：
{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
窒素雰囲気下で撹拌したテトラヒドロフラン（10ml）中の3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸エチル（中間体35, 1.24g）の混合物を、エーテル（4.5ml）中の1M水素化リチウムアルミニウムで処理し、反応混合物を周囲温度にて18時間撹拌した。反応混合物を水（2ml）および2M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）で処理し、水で希釈し、次に酢酸エチルで2回抽出した。次に、これらの溶液を水で洗浄し、食塩水で乾燥し、1つに合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を、Biotage（登録商標）クロマトグラフィーにより溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（5：1および4：1）の混合物を用いて更に精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 6.8 (s, 1H), 4.7 (d, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.8 (t, 1H)。
【０１２５】
中間体37：
4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド
エチレングリコールジメチルエーテル（100ml）中の3-ブロモチオフェン-2-カルボキシアルデヒド（2.0g）および3-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（2.19g）の溶液に、炭酸ナトリウム（2.9g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.12g）および水（50ml）を添加した。混合物を窒素下で90℃に加熱した。18時間後、反応物を放置冷却し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとで分配した。有機溶液を取り出し、食塩水で洗浄し、次に乾燥し（MgSO4）、濃縮した。この粗製物質をSPE（Si)により精製した。生成物をニートなクロロホルムで溶出させて、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (bs, 4H)。
【０１２６】
中間体38：
4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド（中間体37, 1.23g)、t-ブタノール（20ml）および2-メチル-2-ブテン（10ml）の溶液を0℃に冷却した。これに、水（15ml）中の亜塩素酸ナトリウム（3.8g）およびリン酸二水素ナトリウム（4.03g）の溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を室温まで放置して温め、4時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、水と酢酸エチルとで分配した。水層を2回目の酢酸エチルで洗浄し、有機溶液を1つに合わせ、食塩水で洗浄し、次に乾燥した（MgSO4)。次に、溶液をシリカに吸収させ、SPE（Si）カートリッジにローディングした。生成物をニートな酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (CD3OD) δ 8.1 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 2H)。
【０１２７】
中間体39：
N-(tert-ブチル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシアミド
塩化チオニル（4ml）中の4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸（中間体38, 0.50g）の溶液を3時間にわたり還流した。次に、過剰な塩化チオニルを減圧下で除去し、粗製の酸塩化物をジクロロメタン（20ml）に溶解し、0℃に冷却した。t-ブチルアミン（2.0ml）をゆっくり添加し、溶液を室温まで放置して温め、一夜撹拌した。次に、混合物を1M炭酸カリウム水溶液に注ぎ、疎水性フリットに通した。濃縮した生成物をSPE（Si)により精製した。表題化合物を3：1のシクロヘキサン：酢酸エチルで溶出させた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.6 (s, 4H), 7.6 (d, 1H), 5.8 (bs, 1H), 1.5 (s, 9H)。
【０１２８】
中間体40：
N-(tert-ブチル)-N,3-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシアミド
テトラヒドロフラン（50ml）中のN-(tert-ブチル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシアミド（中間体39, 0.20g）の溶液を窒素下で-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（ヘキサン中で1.6M, 840μl）を滴下し、混合物を30分間撹拌した。この時間の後、テトラヒドロフラン（10ml）中のヨウ化メチル（380μl）をゆっくり添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。この時間の後、反応物を室温まで放置して温め、24時間撹拌した。次に、反応を、湿潤させたテトラヒドロフランで停止させ、次に水および2M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、その水性の混合物を酢酸エチルに添加した。有機溶液を取り出し、水および食塩水で洗浄し、次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。こうして、表題化合物をオフホワイト色の結晶固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 3.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 1.5 (s, 9H)。
【０１２９】
中間体41：
{3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
n-ブチルリチウム（ヘキサン中で1.6M, 1.1ml）を、シクロヘキサン（1.77ml）およびテトラヒドロフラン中の1M水素化イソブチルアルミニウムの混合物に窒素下で0℃にて滴下した。この混合物を30分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（2.5ml）中のN-(tert-ブチル)-N,3-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキシアミド（中間体40, 0.210g）の冷却（0℃）溶液に窒素下で添加した。1.5時間後、エタノール（5ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（0.68g）の溶液を添加し、反応物を室温まで放置して温めた。2時間後、反応を、湿潤させたテトラヒドロフランで停止させ、次に2M塩酸水溶液を添加し、混合物を15分間撹拌した。エーテルを添加し、水層を取り出した。その水層をエーテルで更に2回抽出し、次に1つに合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、次に乾燥し（MgSO4）、濃縮した。粗生成物を、SPE（シリカカートリッジ）によりシクロヘキサン：酢酸エチル（3：1）を溶離液として用いて精製して、表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H,), 7.5 (d, 2H,), 7.2 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 2.2 (s, 3H)。
【０１３０】
中間体42：
{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メタノール
この化合物は、5-ブロモチオフェン-3-カルボキシアルデヒドから、中間体41の製造（中間体37〜41)に用いたものと同様の手順により製造した。
HPLC Rt＝3.7分。
【０１３１】
中間体43：
3-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸エチル
3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸エチル（中間体35, 0.100g）および臭素酸ナトリウム（0.144g）を、シクロヘキサンと水との混合物（1：1 v/v, 4ml）に懸濁した。これに、水（1ml）中の亜硫酸水素ナトリウム（0.99g）の溶液を添加した。混合物を2時間撹拌し、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を取り出し、水およびチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、食塩水およびMgSO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色の結晶固体として得た。
HPLC Rt＝4.3分。
【０１３２】
中間体44：
2-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル
水（27ml）中の臭素酸ナトリウム（8.14g）の溶液を、シクロヘキサン（36ml）中の2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル（中間体23, 5.12g）の懸濁液で処理した。この系を氷／水浴で10℃未満に冷却し、水（54ml）中の亜硫酸水素ナトリウム（9.4g）の溶液を滴下しながら30分間かけて処理した。反応物を2時間かけて10℃以下に放置して温め、次にジエチルエーテル（400ml）に注ぎ、新鮮な水で洗浄した。有機層を10％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により単離した粗生成物をシリカに前吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより39：1のシクロヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を白色の粉末として得た。
HPLC Rt＝4.1分。
【０１３３】
中間体45：
3-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸エチル
アセトニトリル（10ml）中の3-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸エチル（中間体43, 0.100g）およびベンジルメルカプタン（0.30g）の溶液を炭酸カリウム（0.46g）で処理し、混合物を周囲温度にて一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、SPE（Siカートリッジ）により、まずシクロヘキサン：クロロホルム（5：1）で、次にシクロヘキサン：クロロホルム（1：3）で溶出させて精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
HPLC Rt＝4.5分。
【０１３４】
中間体46：
{3-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
無水テトラヒドロフラン（5ml）中の3-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸エチル（中間体45, 0.87g）の溶液を0℃に冷却し、ジエチルエーテル（0.299ml）中の1M水素化リチウムアルミニウム溶液を添加した。反応混合物を、冷却しながら3時間撹拌した。水（0.5ml）、続いて2M 塩酸（0.5ml）、更に水（50ml）を滴下し、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を1つに合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、SPE（Siカートリッジ）により、まずシクロヘキサン：クロロホルム（1：1）で、次にクロロホルムで溶出させて精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC Rt＝4.0分。
【０１３５】
中間体47〜53は、中間体43から、中間体46の製造について上記で記載したものと同様の方法により製造した。
中間体47：
{3-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
中間体43およびフェノールから製造した。
HPLC Rt＝3.9分
中間体48：
{3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
中間体43およびイソプロピルチオールから製造した。
HPLC Rt＝4.0分
中間体49：
-{3-{[(4'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
中間体43および4-ヒドロキシ-4’-メチル-1,1’-ビフェニルから製造した。
HPLC Rt＝4.3分
中間体50：
{3-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
中間体43およびN-メチルアニリンから製造した。
HPLC Rt＝3.4分
中間体51：
{3-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
中間体43および4-(トリフルオロメチル)フェノールから製造した。
HPLC Rt＝4.0分
中間体52：
-{3-{[4-(2-フェニルエチル)フェノキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
中間体43および4[2-(フェニルエチル)]フェノールから製造した。
HPLC Rt＝ 4.3分
中間体53：
{3-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
中間体43および臭化メチルマグネシウムから製造した。
HPLC Rt＝3.2分。
【０１３６】
中間体54〜62は、中間体44から、中間体46の製造について上記で記載したものと同様の方法により製造した。
中間体54：
{2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびベンジルメルカプタンから製造した。
HPLC Rt＝4.0分
中間体55：
{2-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびフェノールから製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.0 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.65 (d, 2H)
中間体56：
{2-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびイソプロピルチオールから製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.87 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.90 (t, 1H), 1.31 (d, 6H)
中間体57：
{2-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびN-メチルアニリンから製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 6.34 (m, 3H), 6.0 (d, 2H), 5.9 (t, 1H), 5.8 (s, 1H)
中間体58：
{2-{[(2-フリルメチル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびフラン-2-メタンチオールから製造した。
tlc： シクロヘキサン：酢酸エチル（1：1） Rf＝0.42
中間体59：
{2-{[(3,5-ジメチルフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44および3,5-ジメチルチオフェノールから製造した。
tlc： シクロヘキサン：酢酸エチル（1：1） Rf＝0.52
中間体60：
{2-{[(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44および2,4-ジフルオロチオフェノールから製造した。
tlc： シクロヘキサン：酢酸エチル（1：1） Rf＝0.49
中間体61：
{2-{[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびベンズイミダゾール-2-メタンチオールから製造した。
tlc： ジクロロメタン：メタノール： "880"アンモニア（196：3：1） Rf＝0.14。
【０１３７】
中間体62：
({3-(メトキシカルボニル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド
2-ブロモメチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル（中間体44, 0.20g）をトルエン（3ml）に溶解し、トリフェニルホスフィン（0.159g）で処理し、1時間にわたり加熱還流した。反応物を放置冷却し、白色の析出物を濾過により回収し、新しいトルエンで洗浄して、表題化合物を白色の粉末として得た。
HPLC Rt＝4.0分。
【０１３８】
中間体63：
2-[(E)-2-ピリジン-4-イルエテニル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル・塩酸塩
({3-(メトキシカルボニル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド（中間体62, 0.200g）を無水テトラヒドロフラン（4ml）に懸濁した。カリウムt-ブトキシド（0.40g）を添加し、明橙色の反応混合物を周囲温度で25分間撹拌した。4-ピリジンカルボキシアルデヒド（0.034ml）を添加し、反応物を4.5時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をクロロホルムと水とで分配した。有機層を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で少量になるまで再濃縮し、SPE（Siカートリッジ）にローディングし、25：1から4：1までシクロヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出させた。得られた物質を2M塩酸水溶液で酸性にし、減圧下で濃縮し、次にジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を黄色の粉末として得た。
1H NMR (MeOD) δ 8.81 (d, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.0 (s, 3H)。
【０１３９】
中間体64：
2-(2-ピリジン-4-イルエチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル・塩酸塩
2-[(E)-2-ピリジン-4-イルエテニル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル・塩酸塩（中間体62, 0.88g）をエチルアルコール（5ml）に溶解し、パラジウム担持炭素（湿潤させたDegussaタイプE101 NE/W)に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で周囲温度にて4時間撹拌した。触媒をHarbolite J2での濾過により除去し、濾液を濃縮して、表題化合物を淡黄色の粘性のある固体として得た。
1H NMR (MeOD) δ 8.63 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.35 (t, 2H)。
【０１４０】
中間体65：
{2-(2-ピリジン-4-イルエチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
2-(2-ピリジン-4-イルエチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル・塩酸塩（中間体64, 0.69g）を無水テトラヒドロフラン（4ml）に懸濁し、氷中で冷却し、ジエチルエーテル（0.334ml）中の1M水素化リチウムアルミニウム溶液で処理した。反応混合物を室温以下に放置して温め、3時間撹拌した。1M水酸化ナトリウム溶液（2ml）を添加し、反応物を更に30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をクロロホルムと水酸化ナトリウム水溶液とで分配した。有機層を疎水性フリットに通過させ、最後に減圧下で濃縮して、表題の生成物を無色のゴム状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.06 (s, 4H)。
【０１４１】
中間体65〜67は、中間体64の製造について上記で記載されているのと同様の方法により製造した。
中間体66：
{2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体62および4-メチルベンズアルデヒドから製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.30 (s, 3H)
中間体67：
{2-イソペンチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体62および2-メチルプロパナールから製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.58 (m, 3H), 0.96 (d, 6H)
中間体68：
{2-イソブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体62およびプロパノンから製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.04 (sept, 1H), 0.98 (d, 6H)。
【０１４２】
中間体69：
[2-メチル-4-(2-チエン-2-イルエトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
無水テトラヒドロフラン中の(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体7, 1.05g）および2-(2-チエニル)エタノール（0.64g）の溶液を、トリ-n-ブチルホスフィン（1.2g）およびアゾジカルボニルジモルホリド（1.53g）で処理し、混合物を周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を、SPE（Siカートリッジ）によりシクロヘキサン：酢酸エチル（20：1）で溶出させて、表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.15(dd,1H), 6.95(dd,1H), 6.9(dd,1H), 6.75 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【０１４３】
中間体70：
{4-[2-(5-ブロモチエン-2-イル)エトキシ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
酢酸（5ml）中の[2-メチル-4-(2-チエン-2-イルエトキシ)フェノキシ]酢酸エチル（中間体69, 0.306g）の溶液を周囲温度にて臭素（0.180g）で処理し、混合物を15分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた懸濁液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題化合物を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.9(d,2H), 6.75(d,1H), 6.65(d,1H), 4.55(s,3H), 4.25 (q, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (t, 3H)。
【０１４４】
中間体71：
5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フルアルデヒド
クロロホルム（50ml）中の5-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシメチル-2-メチルフラン（中間体32, 0.70g）の混合物を二酸化マンガン（5.60g）で処理し、反応混合物を120時間撹拌した。反応物をCelite（商標）で濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を無色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 6.9 (s, 1H), 2.7 (s, 3H)。
【０１４５】
中間体72〜74は、中間体71の製造について上記で記載されているのと同様の方法により製造した。
中間体72：
5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチル-3-フルアルデヒド
中間体24から製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 7.8 (d, 2H,), 7.7 (d, 2H,), 7.0 (s, 1H), 2.7 (s, 3H)
中間体73：
5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フルアルデヒド
中間体30から製造した。
HPLC Rt＝4.4分
中間体74：
3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド
中間体36から製造した。
HPLC Rt＝2.7分。
【０１４６】
中間体75：
2-(3-メチルチエン-2-イル)-1,3-ジオキソラン
トルエン（125ml）中の3-メチルチオフェンカルボキシアルデヒド（6.8g)、エチレングリコール（10ml）およびp-トルエンスルホン酸（0.30g）の混合物を18時間にわたり加熱還流した。反応混合物を冷却し、2M炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次に食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。この粗生成物の分析から、反応が不完全であることが示されたので、この粗製物質を上記に概記したようなケタール化条件に再び供した。再処理の後で単離された粗製物質を減圧（1mmHg）下で蒸留して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
HPLC Rt＝2.8 分。
【０１４７】
中間体76：
トリブチル[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-メチルチエン-2-イル]スタンナン
窒素雰囲気下で-60℃にて撹拌したテトラヒドロフラン（50ml）中の2-(3-メチルチエン-2-イル)-1,3-ジオキソラン（中間体75, 1.5g）の混合物を、ヘキサン（6.1ml）中の1.6M n-ブチルリチウムを滴下して処理した。反応混合物をこの温度にて1時間撹拌し、塩化トリブチルスズ（2.6ml）を添加した。撹拌を-60℃にて1時間継続し、次に反応物を周囲温度まで放置して温めた。18時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、この混合物を水で抽出し、エーテル層を食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（50：1）を用いて更に精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
HPLC Rt＝4.9 分。
【０１４８】
中間体77：
3-メチル-5-(トリブチルスタニル)チオフェン-2-カルバルデヒド
トリブチル[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-メチルチエン-2-イル]スタンナン（中間体76, 2.92g)、1M塩酸水溶液（3ml）およびテトラヒドロフラン（10ml）の混合物を30分間にわたり還流撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルで3回抽出した。有機溶液を1つに合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（50：1）を用いて更に精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
HPLC Rt＝4.8 分。
【０１４９】
中間体78：
3-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チオフェン-2-カルバルデヒド
N,N-ジメチルホルムアミド中の2-ブロモ-4-トリフルオロメチルピリジン（0.073g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.019g）および酸化銀（0.074g）の混合物を100℃で5分間加熱した。N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）中の3-メチル-5-(トリブチルスタニル)チオフェン-2-カルバルデヒド（中間体77, 0.095g）の溶液を添加し、反応物を100℃で5分間撹拌した。反応混合物を冷却し、N,N-ジメチルホルムアミドを除去し、ジクロロメタン中の残渣の溶液をCelite（登録商標）545で濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（50：1）を用いて更に精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
HPLC Rt＝3.6分。
【０１５０】
中間体79：
{3-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}メタノール
テトラヒドロフラン（10ml）および水（15ml）中の3-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チオフェン-2-カルバルデヒド（中間体78, 0.144g）の混合物を水素化ホウ素ナトリウム（0.03g)で処理した。反応物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去し溶媒を蒸発させた後で、表題化合物を単離した。
HPLC Rt＝3.4分。
【０１５１】
中間体80：
[3-メチル-5-(トリブチルスタニル)チエン-2-イル]メタノール
中間体77を用い、中間体79の製造と同様の方法を用いて製造した。
HPLC Rt＝4.8分
中間体81：
(2-メチル-4-{[3-メチル-5-(トリブチルスタニル)チエン-2-イル]メトキシ}フェノキシ)酢酸エチル
表題化合物は、中間体7および80から、中間体69の製造に用いたものと同様の手順を用いて製造した。
HPLC Rt＝5.1分。
【０１５２】
中間体82：
5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド
クロロホルム（50ml）中の3-メチル-チオフェン-2-カルボキシアルデヒド（12.0g）の溶液を、クロロホルム中の臭素（5.1ml）に30分間かけて滴下し、次に140分間かけて100℃に加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、10％ チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素水溶液および水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を減圧下での蒸留（122℃, 4mbar）により更に精製して、表題化合物を緑色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 9.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 2.55 (s, 3H)。
【０１５３】
中間体83：
(5-ブロモ-3-メチルチエン-2-イル)メタノール
エタノール（50ml）中の1-(5-ブロモ-3-メチルチエン-2-イル)エタノン（中間体82, 5.13g）の混合物を水素化ホウ素ナトリウム（0.947g)で処理した。反応物を0℃で60分間撹拌し、30分間かけて室温まで放置して暖めた。2M塩酸水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機溶液を1つに合わせ、食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去し溶媒を蒸発させた後で、表題化合物を単離した。
HPLC Rt＝3.0分。
【０１５４】
中間体84：
{4-[(5-ブロモ-3-メチルチエン-2-イル)メトキシ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
表題化合物は、中間体7および83から、中間体69の製造に用いたものと同様の手順を用いて製造した。
HPLC Rt＝4.1分。
【０１５５】
中間体85：
[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]アセトニトリル
-78℃で窒素下にある無水エチレングリコールジメチルエーテル（80ml）中の、テトラヒドロフラン（5.9ml）中1Mカリウムtert-ブトキシド溶液を含む溶液に、エチレングリコールジメチルエーテル（10ml）中のTOSMIC（0.61g）を、続いて無水エチレングリコールジメチルエーテル（20ml）中の5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フルアルデヒド（中間体73, 0.770g）を添加した。この明赤色の溶液を-70から-50℃で1.5時間撹拌した。次に、無水メタノール（20ml）を添加し、溶液を室温まで放置して温めた。1時間後、混合物を30分間加熱還流し、次に放置冷却して室温に戻した。次に溶液を濃縮した後、ジクロロメタン、水および酢酸（数滴)で分配した。水性の部分を取り出し、2回目のジクロロメタンで洗浄した。1つに合わせた有機層を1M炭酸カリウム水溶液で洗浄し、次に乾燥し（MgSO4）、濃縮した。この粗製物質をSPE（Si)により精製した。生成物をシクロヘキサン：クロロホルム（1：1）で溶出させ、濃縮して、黄色の結晶を形成した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.69 (s, 2H)。
【０１５６】
中間体86：
[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]酢酸メチル
メタノール（20ml）中の[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]アセトニトリル（中間体85, 0.171g）の溶液を、窒素下で-40℃未満に冷却した。温度が上昇しなくなるまで、塩化水素ガスを約10分間通気させた。この混合物を-20℃で一夜保存した。次に、溶液を濃縮し、水（20ml）を添加した。この混合物を20分間加熱還流し、次に室温まで放置冷却した。酢酸エチルを添加した。有機層を分離させ、水および食塩水で洗浄し、次に乾燥し（MgSO4）、濃縮した。この粗製物質をSPE（Si)に通した。生成物をシクロヘキサン：クロロホルム（1： 1）を用いて溶出させ、濃縮して、黄色の油状物を形成した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 2H)。
【０１５７】
中間体87：
2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エタノール
トルエン（0.8ml）中の1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムを、テトラヒドロフラン（5ml）中の[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]酢酸メチル（中間体86, 0.10g）の溶液に窒素下で0℃にて添加した。溶液を2.5時間撹拌し、次にメタノールでクエンチし、室温まで放置して温めた。シリカを添加し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をSPE（シリカカートリッジ)を用いて精製した。生成物をシクロヘキサン：酢酸エチル（5：1）を用いて溶出させ、濃縮して、無色の油状物を形成した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.88 (q, 2H), 2.86 (t, 2H)。
【０１５８】
中間体88
{2-{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびN-メチルイソプロピルアミンを用いて製造した。この化合物は、分析データを収集せずに、実施例75の製造に直接用いた。
【０１５９】
中間体89
{2-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびN-メチルフェネチルアミンを用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.85 (d,t, 2H), 2.75 (d, t, 2H), 2.40 (s, 3H)
中間体90
{2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびN-メチルシクロヘキシルアミンを用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δ, 7.7 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.67 (s,1H), 4.63 (s, 2H) , 2.43 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.64 (d, 1H), 1.2 (m, 4H), 1.1 (m, 2H)
中間体91
{2-{[(3,5-ジメトキシベンジル)(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびN-メチル(3,5-ジメトキシ)ベンジルアミンを用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.40 (t, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)
中間体92
{2-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
中間体44およびN-メチル(3-ピリジル)メチルアミンを用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 7.76, (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.31 (d,d, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.79, (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)
中間体93
(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)酢酸ベンジル
中間体1の製造に用いたものと同様の方法を用い、ブロモ酢酸ベンジルおよび3-メチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (1H, d), 7.40-7.30 (bs, 5H), 6.75 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.34 (3H, s)
中間体94
(3-メチルチエン-2-イル)メタノール
市販の3-メチル-1-チオフェンカルボキシアルデヒドから製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.17 (1H, d), 6.83 (d, 1Hz), 4.76 (s, 2H), 2.25 (3H, s)
中間体95
[(3-メチルチエン-2-イル)メチル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド
中間体14の製造に用いたものと同様の方法を用い、中間体94を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.80-7.64 (15H, m), 7.40 (1H, m), 6.83 (d, 1H), 5.29 (2H, d), 1.52 (3H, bs)。
【０１６０】
中間体96
E/Z {2-メチル-4-[2-(3-メチルチエン-2-イル)エテニル]フェノキシ}酢酸ベンジル
水素化ナトリウム（0.204, 鉱油中の60％分散液）を、無水N,N-ジメチルホルムアミド（5ml）に添加し、続いて10分後に[(3-メチルチエン-2-イル)メチル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド（中間体95, 0.2.67g）を添加した。更に10分後、(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)酢酸ベンジル（中間体94, 1.42g）を添加し、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水、1M塩酸水溶液、水で抽出し、最後に食塩水および硫酸ナトリウムで乾燥した。この処理の後で残った粗生成物を、Biotage（登録商標）クロマトグラフィーにより溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（4：1）の混合物を用いて精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た。
HPLC Rt＝4.2分および4.3分。
【０１６１】
中間体97
{2-メチル-4-[2-(3-メチルチエン-2-イル)エチル]フェノキシ}酢酸
中間体96から、実施例117および118の製造に用いたものと同様の方法を用いて製造した。
HPLC Rt＝3.81分。
【０１６２】
中間体98
{2-メチル-4-[2-(3-メチルチエン-2-イル)エチル]フェノキシ}酢酸(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル
ジクロロメタン（10ml）中の{2-メチル-4-[2-(3-メチルチエン-2-イル)エチル]フェノキシ}酢酸（中間体97, 0.615g）の混合物をWSDCI（0.608g)、DMAP（0.010g）および3-メチルオキセタン-3-メタノール（0.433g)で処理した。反応混合物を16時間撹拌し、水で抽出し、次に疎水性フリットで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、Biotage（登録商標）クロマトグラフィーにより溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（5：1）の混合物を用いて精製して、表題化合物を得た。
HPLC Rt＝3.8分。
【０１６３】
中間体99
4-メチル-1-({2-メチル-4-[2-(3-メチルチエン-2-イル)エチル]フェノキシ}メチル)-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン
窒素下で氷／水浴内で撹拌したジクロロメタン中の{2-メチル-4-[2-(3-メチルチエン-2-イル)エチル]フェノキシ}酢酸(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル（中間体98, 0.673g）の混合物を、三フッ化ホウ素エーテル錯体（0.171ml）で処理した。反応混合物をこの温度で4時間撹拌し、次にトリエチルアミン（0.25ml）を添加した。溶媒を除去し、残渣を、Biotage（登録商標）クロマトグラフィーにより溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（5：1）の混合物を用いて精製して、表題化合物を得た。
HPLC Rt＝3.9分。
【０１６４】
中間体100
トリブチル[4-メチル-5-(2-{3-メチル-4-[(4-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)メトキシ]フェニル}エチル)チエン-2-イル]スタンナン
中間体99から、中間体76の製造に用いたものと同様の方法を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) δ 6.95-6.92 (2H, m), 6.85-6.81 (2H, m), 3.99 (8H, s), 3.00-2.95 (2H, m), 2.84-2.79 (2H, m), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.60-1.51 (6H, m), 1.39-1.29 (6H, m), 1.09-1.04 (6H, m), 0.90 (2H, t)。
【０１６５】
中間体101
2-フルオロ-4-[4-メチル-5-(2-{3-メチル-4-[(4-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)メトキシ]フェニル}エチル)チエン-2-イル]ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（2ml）中のトリブチル[4-メチル-5-(2-{3-メチル-4-[(4-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)メトキシ]フェニル}エチル)チエン-2-イル]スタンナン（中間体100, 0.037g）および2-フルオロ-4-ブロモベンゾニトリル（0.011g）の混合物をビス(ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0.0035g）およびトリフラニルホスフィン（0.0013g）で処理し、得られた混合物を3時間にわたり還流撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、Biotage（登録商標）クロマトグラフィーにより溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（4：1）の混合物を用いて精製して、表題化合物を得た。
HPLC Rt＝ 4.2分。
【０１６６】
中間体102
4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン
-78℃でN2下にある無水THF（75ml）中の3-メチルチオフェン（2.31ml）の溶液に、n-BuLi（ヘキサン中で1.6 M, 15ml）を滴下した。添加が完了した30分後、反応混合物を0℃まで放置して温め、更に30分間撹拌した。塩化亜鉛（THF中で0.5 M, 48ml）を滴下し、更に15分後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（100mg）および4-ブロモベンゾトリフルオリド（3.36ml）を添加し、反応物を室温まで放置して戻した。反応混合物を40℃に温め、この温度で3時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をとエーテルとで分配し、水性の抽出物をエーテルで更に洗浄した。1つに合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4)、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を得た。Biotage（登録商標）クロマトグラフィーによりシクロヘキサンで溶出させて精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC Rt＝4.2分。
【０１６７】
中間体103
2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エタノン
N2下でフラスコに入っているメタンスルホン酸（8ml）にP2O5（0.56g)を添加し、得られた懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで60℃に加熱した。混合物を室温まで冷却した後、4-メトキシ-3-メチル-フェニル酢酸（0.354g）および4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン（中間体102, 0.4g)を添加した。次に、混合物を60℃まで90分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に氷水に注いだ。NaHCO3を慎重に添加することにより懸濁液を塩基性にし、生成物を酢酸エチルに抽出した。1つに合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4)、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより5％ EtOAc/シクロヘキサンで溶出させて精製して、表題化合物を褐色のゴム状物として得た。
HPLC Rt＝4.5分。
【０１６８】
中間体104
2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}プロパン-1-オン
無水1,2-ジメトキシエタン（1ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液, 0.105g）の懸濁液に、窒素下でヨウ化メチル（0.164ml）を添加した。次に、無水1,2-ジメトキシエタン（2ml）中の2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エタノン（中間体103, 0.425g）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で1時間撹拌した後、80℃まで18時間加熱した。室温まで冷却した後、水を添加し、生成物をエーテルに抽出した。1つに合わせた有機抽出物を乾燥し（MgSO4）濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色の油状物として得た。
HPLC Rt＝4.5分。
【０１６９】
中間体105
2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}プロパン-1-オン
圧力容器内の2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}プロパン-1-オン（中間体104, 0.35g）にピリジン塩酸塩（10g)を添加し、容器を密閉し、150℃まで72時間加熱した。次に、反応容器を室温まで放置冷却し、固形の残渣を水とCH2Cl2とで分配し、水性抽出物をCH2Cl2で更に抽出した。1つに合わせた有機抽出物を乾燥し（Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより1％ EtOAc/シクロヘキサンで溶出させて精製して、表題化合物を淡黄色の油状物として得た。
HPLC Rt＝4.3分。
【０１７０】
中間体106
[4-(1,1-ジメチル-2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}-2-オキソエチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
無水アセトニトリル（2ml）中の2-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-2-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}プロパン-1-オン（中間体105, 62.0mg）の溶液に、炭酸セシウム（106mg）およびブロモ酢酸エチル（18μl）を添加し、反応物を窒素下で室温にて20時間撹拌した。固形の残渣を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより1％ EtOAc/シクロヘキサンで溶出させて精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) 7.57 (d, 2 H), 7.51 (d, 2 H), 7.15-7.10 (m, 3 H), 6.70 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.24 (q, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.58 (s, 6 H), 1.26 (t, 3 H)。
【０１７１】
中間体107
(2-エチルフェノキシ)酢酸エチル
アセトニトリル（20ml）中の2-エチルフェノール（244mg）の混合物を炭酸セシウム（650mg）およびブロモ酢酸エチル（0.221ml）で処理し、混合物を60℃で6時間撹拌し、次に周囲温度で17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。この懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることにより、表題化合物を無色の油状物として単離した。
1H NMR (CDCl3) 7.18-7.11 (m, 2 H), 6.93 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.63 (s, 2H), 4.26 (q, 2 H), 2.72 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H), 1.23 (t, 3 H)。
【０１７２】
中間体108
(2-イソプロピルフェノキシ)酢酸エチル
(2-エチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体107）の製造と同様の方法を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 7.24-7.23 (m, 1 H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.96 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 4.63 (s, 2H), 4.27 (q, 2 H), 3.46-3.39 (m, 1 H), 1.25 (t, 3 H), 1.23 (d, 6 H)
中間体109
(2-クロロフェノキシ)酢酸エチル
(2-エチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体107）の製造と同様の方法を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 7.39 (d, 1 H), 7.20 (t, 1H), 6.95 (t, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.27 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H)
中間体110
(2-ブロモフェノキシ)酢酸エチル
(2-エチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体107) の製造と同様の方法を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 7.56 (d, 1 H), 7.24 (t, 1H), 6.88 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.70 (s, 2H), 4.27 (q, 2 H), 1.29 (t, 3 H)。
【０１７３】
中間体111
[4-(クロロスルホニル)-2-エチルフェノキシ]酢酸エチル
クロロホルム（6ml）中の粗製(2-エチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体107）の溶液を、クロロスルホン酸（1.33ml）と共に周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を氷の添加によりクエンチし、有機混合物を疎水性フリットを用いて分離させた。この濾液を蒸発させることにより表題化合物を単離した。
1H NMR (CDCl3) 7.87-7.85 (m, 2 H), 6.81 (d, 1 H), 4.76 (s, 2H), 4.29 (q, 2 H), 2.72 (q, 2 H), 1.31 (t, 3 H), 1.28 (t, 3 H)。
【０１７４】
中間体112〜114は、[4-(クロロスルホニル)-2-エチルフェノキシ]酢酸エチル（中間体111) の製造に用いたものと同様の方法を用いて製造した。
中間体112
[4-(クロロスルホニル)-2-イソプロピルフェノキシ]酢酸エチル
中間体108を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 7.88-7.84 (m, 2 H), 6.82 (d, 1 H), 4.77 (s, 2H), 4.29 (q, 2 H), 3.47-3.40 (m, 1 H), 1.31 (t, 3 H), 1.29 (d, 6 H)
中間体113
[4-(クロロスルホニル)-2-クロロフェノキシ]酢酸エチル
中間体109を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 8.09 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.30 (q, 2 H), 1.32 (t, 3 H)
中間体114
[4-(クロロスルホニル)-2-ブロモフェノキシ]酢酸エチル
中間体110を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 8.25 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H), 6.90 (d, 1H), 4.83(s, 2H), 4.30 (q, 2 H), 1.32 (t, 3 H)。
【０１７５】
中間体115
トリイソプロピル[(3-メチルチエン-2-イル)メトキシ]シラン
テトラヒドロフラン（10ml）中の(3-メチルチエン-2-イル)メタノール（3.20g）の溶液を、テトラヒドロフラン（40ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液, 1.05g）の混合物に添加した。水素の発生が鎮まった後、トリイソプロピルシリルクロリド（5.2ml）を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。混合物を水、2M水酸化ナトリウム水溶液、水で抽出し、食塩水および硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、Biotageクロマトグラフィー（登録商標）により溶離液として100：1の石油エーテル：酢酸エチルを用いて精製して、表題化合物を無色の油状物として得た。
HPLC Rt＝4.5分。
【０１７６】
中間体116
トリイソプロピル{[3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエン-2-イル]メトキシ}シラン
【化３６】
2004534035.tif 000038
【０１７７】
窒素下で-78℃で撹拌したテトラヒドロフラン（20ml）中のトリイソプロピル[(3-メチルチエン-2-イル)メトキシ]シラン（中間体115, 1.42g）の混合物を、ヘキサン（3.9ml）中の1.6Mブチルリチウムで処理した。反応温度を2時間かけて0℃までゆっくり上昇させ、次に-78℃に再冷却した。2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（1.28ml）を添加し、反応物をこの温度で4時間撹拌し、次に0℃に温めた。反応物を、飽和塩化アンモニウムと氷との混合物に添加した。この水性の混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機溶液を食塩水および硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC Rt＝4.7分。
【０１７８】
中間体117
トリイソプロピル({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)シラン
1,2-ジメトキシエタン（12ml）および水（6ml）中のトリイソプロピル{[3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエン-2-イル]メトキシ}シラン（中間体116, 0.40g）の混合物を、4-ブロモ-トリフルオロメトキシベンゼン（0.26g)、炭酸ナトリウム（0.26g）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.120g)で処理した。反応混合物を2時間にわたり還流撹拌し、次に水と酢酸エチルとで分配した。水層を分離し、追加の酢酸エチルで抽出し、次に有機溶液を1つに合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を、Si SPEにより溶離液としてジクロロメタンを用いて精製して、表題化合物を黄色のゴム状物として得た。
HPLC Rt＝5.0分。
【０１７９】
中間体118
{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
テトラヒドロフラン（30ml）中のトリイソプロピル({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)シラン（中間体117, 0.97g）の混合物をフッ化テトラエチルアンモニウム（0.392g）で処理し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（2：1）を用いて精製して、表題化合物を得た。
HPLC Rt＝3.7分。
【０１８０】
中間体119
({5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)(トリイソプロピル)シラン
表題化合物を、トリイソプロピル({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)シラン（中間体117）の製造に用いたものと同様の方法を用い、2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチルブロモ)ベンゼンを用いて製造した。
HPLC Rt＝5.0分。
【０１８１】
中間体120
{5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メタノール
表題化合物は、{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メタノール（中間体118）の製造に用いたものと同様の方法を用い、({5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)(トリイソプロピル)シラン（中間体119)を用いて製造した。
HPLC Rt＝3.7分。
【０１８２】
中間体121
({5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)(トリイソプロピル)シラン
表題化合物は、トリイソプロピル({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)シラン（中間体117）の製造に用いたものと同様の方法を用い、2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチルブロモ)ベンゼンを用いて製造した。
HPLC Rt＝5.0分。
【０１８３】
中間体122
{5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メタノール
表題化合物は、{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メタノール（中間体118）の製造に用いたものと同様の方法を用い、({5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)(トリイソプロピル)シラン（中間体121)を用いて製造した。
HPLC Rt＝3.7分。
【０１８４】
中間体123
({5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)(トリイソプロピル)シラン
表題化合物は、トリイソプロピル({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)シラン（中間体117）の製造に用いたものと同様の方法を用い、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチルブロモ)ベンゼンを用いて製造した。
HPLC Rt＝5.0分。
【０１８５】
中間体124
{5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メタノール
表題化合物は、{{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メタノール（中間体118）の製造に用いたものと同様の方法を用い、({5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)(トリイソプロピル)シラン（中間体123)を用いて製造した。
HPLC Rt＝3.7分。
【０１８６】
中間体125
4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-カルバルデヒド
表題化合物は、4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒドの製造に用いたものと同様の方法を用い、2-ブロモチオフェン-4-カルボキシアルデヒド（Fournari, P.ら, Bull.Soc.Chim.Fr., 1967, 4115-4120）および4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を用いて製造した。
HPLC Rt＝4.1分。
【０１８７】
中間体126
1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エタノール
0℃でTHF（30ml）で希釈した臭化メチルマグネシウム（13.9ml, THF/トルエン中の1.4M溶液）の溶液を、THF（30ml）中の4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-カルバルデヒド（中間体125, 1.0g）の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度まで放置し、3時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで分配し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで更に抽出した。有機層を1つに合わせ、水で抽出し、食塩水および硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、SPE（Siカートリッジ）により溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル混合物を用いて精製して、表題化合物をクリーム状の固体として得た。
HPLC Rt＝3.5分。
【０１８８】
中間体127
フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メタノール
表題化合物は、1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エタノール（中間体126）の製造に用いたものと同様の方法を用い、4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-カルバルデヒド（中間体125）および臭化フェニルマグネシウムを用いて製造した。
HPLC Rt＝3.8分。
【０１８９】
中間体128
5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド
表題化合物は、4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド（中間体37）の製造に用いたものと同様の方法を用い、2-ブロモチオフェン-5-カルボキシアルデヒドおよび4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を用いて製造した。
HPLC Rt＝3.6分。
【０１９０】
中間体129
1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エタノール
表題化合物は、1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エタノール（中間体126）の製造に用いたものと同様の方法を用い、5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド（中間体128）および臭化メチルマグネシウムを用いて製造した。
HPLC Rt＝3.6分。
【０１９１】
中間体130
1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エタノール
表題化合物は、1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エタノール（中間体126）の製造に用いたものと同様の方法を用い、3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド（中間体74）および臭化メチルマグネシウムを用いて製造した。
HPLC Rt＝3.8分。
【０１９２】
中間体130
3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸
表題化合物は、3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド（中間体74）を用い、4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸（中間体38)の製造と同様の方法により製造した。
HPLC Rt＝4.0分。
【０１９３】
中間体131
3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチル
メタノール（300ml）中の3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸（中間体130, 8.1g）の混合物を30℃で加熱し、混合物に塩化水素ガスを通気した。次に、反応混合物を21時間にわたり還流撹拌し、冷却し、追加の塩化水素ガスで処理した。反応混合物を更に6時間にわたり還流撹拌し、冷却し、濃縮した。得られた析出物を濾過し、シクロヘキサンで洗浄して、表題化合物を固体として得た。
1H NMR (CD3OD) 7.85 (d, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 7.41 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。
【０１９４】
中間体132
3-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチル
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸エチル（中間体43）の製造に用いたものと同様の方法を用い、3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチル（中間体131)を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 7.73 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.45 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.94 (s, 3 H)。
【０１９５】
中間体133〜138は、中間体133を用い、中間体46の製造について上記で記載されているものと同様の方法により製造した。
中間体133
{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(イソプロピルチオ)メチル]チエン-2-イル}メタノール
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチル（中間体132）およびイソプロピルチオールを用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 7.66 (d, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 4.80 (s, 2H), 3.79 (s, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 1.30 (d,6 H)。
【０１９６】
中間体134
{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(2,3,6-トリメチルフェノキシ)メチル]チエン-2-イル}メタノール
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチル（中間体132）および2,5,6-トリメチルフェノールを用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 7.70 (d, 2 H), 7.64 (d, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 4.83 (s, 2H), 4.79 (s, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H)。
【０１９７】
中間体135
{3-{[(2-イソプロピル-6-メチルピリミジン-4-イル)オキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メタノール
表題化合物は、3-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチル（中間体132）および2-イソプロピル-6-メチル-4-ピリミジノールを用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 7.66 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.49 (s, 2H), 4.53 (s, 2 H), 3.09 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.32 (d, 6 H)。
【０１９８】
中間体136
{2-[(キノリン-2-イルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
表題化合物は、2-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル（中間体44）および2-キノリンチオールを用いて製造した。
HPLC Rt＝4.0分。
【０１９９】
中間体137
{2-{[(3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
【化３７】
2004534035.tif 000039
【０２００】
表題化合物は、2-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル（中間体44）および3-フェニル-1,2,4-トリアゾール-5-チオールを用いて製造した。
HPLC Rt＝3.6分。
【０２０１】
中間体138
{2-{[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール
表題化合物は、2-(ブロモメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フロン酸メチル（中間体44）および1-(4-メトキシフェニル)ピペラジンを用いて製造した。
HPLC Rt＝3.1分。
【０２０２】
実施例
実施例1：
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
0℃で撹拌したテトラヒドロフラン（15ml）中の{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール（0.15g）の溶液を、トリブチルホスフィン（0.2ml）、テトラヒドロフラン（2ml）中の(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（0.150g）の溶液、そして最後にアゾジカルボニルジモルホリド（0.204g）で処理した。反応物を周囲温度まで放置して温め、18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチルおよび水を使用する水系での処理に供した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後で単離された生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（5：1）を用いて更に精製して、表題化合物を得た。
【０２０３】
実施例2：
2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
テトラヒドロフラン（4ml）および2M水酸化ナトリウム水溶液（4ml）中の{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例1, 0.050g）の混合物を、60℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと水とで分配した。水層を10％ w/vクエン酸水溶液を用いて酸性にし、次に酢酸エチルで3回抽出した。1つに合わせた酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物を得た。
m/z (M-H)-＝420
HPLC Rt＝4.6分。
【０２０４】
以下の化合物は、実施例1および2の製造について記載されたものと同様の方法により製造した。
実施例3：
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および24から製造した。
実施例4：
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例3の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝434
HPLC Rt＝5.1分
実施例5：
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および25から製造した。
実施例6：
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例5の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝436
HPLC Rt＝4.8分
実施例7：
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および26から製造した。
実施例8：
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例9：
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および29から製造した。
実施例10：
2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-チエニル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例9の加水分解により製造した。
HPLC Rt＝4.3分
m/z (M-H)-＝448
【０２０５】
実施例11：
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および28から製造した。
実施例12：
2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-チエニル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例11の加水分解により製造した。
HPLC Rt＝5.2分
m/z (M-H)-＝437
実施例13：
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および24から製造した。
実施例14：
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例13の加水分解により製造した。
HPLC Rt＝5.1分
m/z (M-H)-＝435
実施例15：
{2-メチル-4-[({3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および36から製造した。
実施例16：
{2-メチル-4-[({3-メチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例15の加水分解により製造した。
HPLC Rt＝4.0分
m/z (M-H)-＝451
実施例17：
[4-({[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
中間体4および42から製造した。
実施例18：
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例17の加水分解により製造した。
HPLC Rt＝4.6分
m/z (M-H)-＝451
実施例19：
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
中間体4および30から製造した。
実施例20：
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸
実施例19の加水分解により製造した。
m/e (M-H)-＝455/457
HPLC Rt＝4.5分。
【０２０６】
実施例21：
{2-メチル-4-[({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および31から製造した。
実施例22：
2-メチル-4-[({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例21の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝489
HPLC Rt＝4.9分
実施例23：
{2-メチル-4-[({2-メチル)-5-[4-クロロフェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および32から製造した。
実施例24：
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-メチルフェノキシ]酢酸
実施例23の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝402
HPLC Rt＝5.2分
実施例25：
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
中間体7および79から製造した。
実施例26：
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸
実施例25の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝436
HPLC Rt＝4.2分
実施例27：
(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
中間体7および32から製造した。
実施例28：
(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸
実施例27の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝385
HPLC Rt＝4.5分
実施例29：
[2-メチル-4-({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
中間体7および31から製造した。
実施例30：
[2-メチル-4-({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸
実施例29の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝473
HPLC Rt＝4.0分。
【０２０７】
実施例31：
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
中間体7および24から製造した。
実施例32：
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸
実施例31の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝419
HPLC Rt＝4.0分
実施例33：
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
中間体7および36から製造した。
実施例34：
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸
実施例33の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝435
HPLC Rt＝4.2分
実施例35：
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
中間体7および25から製造した。
実施例36：
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-フリル}メトキシ)フェノキシ]酢酸
実施例35の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝419
HPLC Rt＝3.9分
実施例37：
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸エチル
中間体7および30から製造した。
実施例38：
(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸
実施例37の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝439
HPLC Rt＝4.4分
実施例39：
[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
中間体7および42から製造した。
実施例40：
{2-メチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例39の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝436
HPLC Rt＝4.3分。
【０２０８】
実施例41：
2-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル
中間体10および32から製造した。
実施例42：
2-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸
実施例41の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝413
HPLC Rt＝4.3分
実施例43：
2-メチル-2-[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸エチル
中間体10および24から製造した。
実施例44：
2-メチル-2-[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸
実施例43の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝447
HPLC Rt＝4.3分
実施例45：
2-メチル-2-[2-メチル-4-({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸エチル
中間体10および31から製造した。
実施例46：
2-メチル-2-[2-メチル-4-({2-(トリフルオロメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸
実施例45の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝501
HPLC Rt＝4.4分
実施例47：
2-メチル-2-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸エチル
中間体10および36から製造した。
実施例48：
2-メチル-2-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸
実施例47の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝463
HPLC Rt＝4.4分
実施例49：
2-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル
中間体10および30から製造した。
実施例50：
2-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸
実施例49の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝467
HPLC Rt＝4.4分。
【０２０９】
実施例51：
2-メチル-2-[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸エチル
中間体10および42から製造した。
実施例52：
2-メチル-2-[2-メチル-4-({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸
実施例51の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝463
HPLC Rt＝4.4分
実施例53：
3-[4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸エチル
市販の3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルおよび中間体36から製造した。
実施例54：
3-[4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸
実施例53の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝419
HPLC Rt＝4.1分
実施例55：
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸エチル
市販の3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチルおよび中間体30から製造した。
実施例56：
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸
実施例55の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝423
HPLC Rt＝4.2分
実施例57：
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェニル)プロピオン酸エチル
中間体12および30から製造した。
実施例58：
3-(4-{[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]メトキシ}-2-メチルフェニル)プロピオン酸
実施例57の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝437
HPLC Rt＝4.3分
実施例59：
3-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸エチル
中間体12および36から製造した。
実施例60：
3-[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸
実施例59の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝433
HPLC Rt＝4.3分。
【０２１０】
実施例61：
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
中間体7および87から製造した。
実施例62：
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸
実施例61の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝453
HPLC Rt＝4.3分。
【０２１１】
実施例63：
{2-メチル-4-[({2-(2-ピリジン-4-イルエチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
{2-(2-ピリジン-4-イルエチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール（中間体65, 0.59g）を無水ジクロロメタン（4ml）に溶解し、氷／水浴で冷却し、塩化チオニル（0.124ml）で処理した。反応物を放置して室温以下に温め、2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。次に、残渣をアセトニトリル（4ml）に溶解し、続いて、炭酸カリウム（0.47g）および(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体4, 0.46g）を順次添加し、室温で一夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、クロロホルム／水で分配した。有機層を疎水性フリットを通して乾燥し、減圧下で濃縮し、SPE（Siカートリッジ）を用い、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：「880」アンモニア（196：3：1）を用いて精製して、表題化合物を淡褐色のゴム状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.50 (d, 2H), 7.62 (2 x d, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。
【０２１２】
実施例64：
{2-メチル-4-[({2-(2-ピリジン-4-イルエチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩
実施例63の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝525
HPLC Rt＝3.8分。
【０２１３】
次の化合物は、実施例61の製造について記載されているものと同様にして製造した。
実施例65：
{4-[({2-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および56から製造した。
実施例66：
{4-[({2-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例65の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝509
HPLC Rt＝4.5分
実施例67：
{4-[({2-[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および61から製造した。
実施例68：
{4-[({2-{[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例67の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝597
HPLC Rt＝3.9分
実施例69：
{4-[({2-{[(3,5-ジメチルフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および59から製造した。
実施例70：
{4-[({2-{[(3,5-ジメチルフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例69の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝571
HPLC Rt＝4.8分。
【０２１４】
実施例71：
{4-[({2-{[(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および60から製造した。
実施例72：
{4-[({2-{[(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例71の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝579
HPLC Rt＝4.6分
実施例73：
{4-[({2-{[(2-フリルメチル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および58から製造した。
実施例74：
{4-[({2-{[(2-フリルメチル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例73の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝547
HPLC Rt＝4.5分
実施例75：
{4-[({2-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および54から製造した。
実施例76：
{4-[({3-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例75の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝557
HPLC Rt＝4.6分
実施例77：
{4-[({2-{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および中間体88から製造した。
実施例78：
{4-[({2-{[イソプロピル(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例77の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝506
HPLC Rt＝3.2分
実施例79：
{2-メチル-4-[({2-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および55から製造した。
実施例80：
{2-メチル-4-[({2-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例79の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝527
HPLC Rt＝4.5分。
【０２１５】
実施例81：
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および57から製造した。
実施例82：
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例81の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝540
HPLC Rt＝4.7分
実施例83：
{4-[({2-イソブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および68から製造した。
実施例84：
{4-[({2-イソブチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例83の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝477
HPLC Rt＝4.7分
実施例85：
{2-メチル-4-[({2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および66から製造した。
実施例86：
{2-メチル-4-[({2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例85の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝539
HPLC Rt＝4.8分
実施例87：
{4-[({2-イソペンチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および67から製造した。
実施例88：
{4-[({2-イソペンチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例87の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝491
HPLC Rt＝4.8分
実施例89：
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および中間体89から製造した。
実施例90：
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩
実施例89の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝568
HPLC Rt＝3.5分。
【０２１６】
実施例91：
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および92から製造した。
実施例92：
{2-メチル-4-[({2-{[メチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸・塩酸塩
実施例91の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝555
HPLC Rt ＝3.3分
実施例93：
{4-[({2-{[(3,5-ジメトキシベンジル)(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および中間体91から製造した。
実施例94：
{4-[({2-{[(3,5-ジメトキシベンジル)(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例93の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝614
HPLC Rt ＝3.5分
実施例95：
{4-[({2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および中間体90から製造した。
実施例96：
{4-[({2-{[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸・塩酸塩
実施例95の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝ 46
HPLC Rt ＝3.4分
実施例97：
{4-[({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および48から製造した。
実施例98：
{4-[({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例97の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝525
HPLC Rt ＝4.7分
実施例99：
{2-メチル-4-[({3-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および47から製造した。
実施例100：
{2-メチル-4-[({3-(フェノキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例99の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝543
HPLC Rt ＝4.6分。
【０２１７】
実施例101：
{4-[({3-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および46から製造した。
実施例102：
{4-[({3-[(ベンジルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例101の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝573
HPLC Rt＝4.7分
実施例103：
{2-メチル-4-[({3-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および51から製造した。
実施例104：
{2-メチル-4-[({3-{[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例103の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝611
HPLC Rt＝4.5分
実施例105：
{2-メチル-4-[({3-{[4-(2-フェニルエチル)フェノキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および52から製造した。
実施例106：
{2-メチル-4-[({3-{[4-(2-フェニルエチル)フェノキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例105の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝648
HPLC Rt＝4.80分
実施例107：
{2-メチル-4-[({3-{[(4'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および49から製造した。
実施例108：
{2-メチル-4-[({3-{[(4'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)オキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例107の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝633
HPLC Rt＝4.8分
実施例109：
{2-メチル-4-[({3-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
中間体4および50から製造した。
実施例110：
{2-メチル-4-[({3-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
実施例109の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝556
HPLC Rt＝4.6分。
【０２１８】
実施例111：
{4-[({3-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
中間体4および53から製造した。
実施例112：
{4-[({3-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
実施例111の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝465
HPLC Rt＝4.4分。
【０２１９】
実施例113：
[4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル
60℃で撹拌した酢酸エチル（8ml）中の亜鉛粉末（0.357g）の混合物に、[4-(クロロスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル（中間体3, 0.541g）を何回かに分けて添加した。塩化スルホニルが消費されるまで反応混合物を加熱し、次にジクロロジメチルシラン（0.378ml）を滴下した。反応物を1時間にわたり還流撹拌し、次に酢酸エチル（2ml）中の{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール（中間体24, 0.40g）の溶液を添加し、加熱を18時間継続した。反応混合物を室温まで放置冷却し、食塩水と新しい酢酸エチルとで分配し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、SPE（Siカートリッジ）を用い、溶離液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（40：1）用いて精製して、表題化合物を淡褐色のゴム状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d,d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)。
【０２２０】
実施例114：
[4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
実施例113の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝489
HPLC Rt＝4.4分
以下の実施例は、実施例113および114の製造について記載されているものと同様の方法により製造した。
【０２２１】
実施例115：
[4-[({ -5-[4-クロロフェニル]-2-メチル-3-フリル}メチル)チオ]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸エチル
中間体3および32から製造した。
実施例116：
[4-({[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]メチル}チオ)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]酢酸
実施例115の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝456
HPLC Rt＝4.4分。
【０２２２】
実施例117：
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]エテニル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
水素化ナトリウム（0.015g, 鉱油中の60％分散液）を無水エタノール（5ml）に添加し、続いて10分後に[4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-メチルベンジル](トリフェニル)ホスホニウムクロリド（中間体17, 0.17g）を添加した。更に10分後、5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フルアルデヒド（中間体71, 0.082g）を添加し、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、次に混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を疎水性フリットで分離し、過剰なアルデヒドを3-[4-(ヒドラジノスルホニル)フェニル]プロピオニルAM樹脂を用いて除去した。この処理の後で残った粗生成物を、Biotage（登録商標）クロマトグラフィーにより溶離液として石油エーテル：酢酸エチル（9：1）の混合物を用いて精製して、表題化合物を得た。
【０２２３】
実施例118：
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
酢酸エチル（10ml）中の(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]エテニル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体117, 0.070g）および10％パラジウム担持炭素（0.070g）の混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をCelite（商標）で濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、SPE（Siカートリッジ）により、溶離液として石油エーテル、石油エーテル：酢酸エチル（50：1）、石油エーテル：酢酸エチル（25：1）、石油エーテル：酢酸エチル（9：1）および石油エーテル：酢酸エチル（4：1）を順次使用することにより精製して、表題化合物を得た。
【０２２４】
実施例119：
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸ナトリウム
実施例118の加水分解により製造した：
1,4-ジオキサン（1.5ml）中の(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-メチル-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（0.030g）の混合物を0.5M水酸化ナトリウム水溶液（0.145ml）で処理し、反応物を5時間にわたり還流撹拌した。溶媒を除去して淡黄色の固体を得て、これを酢酸エチルで摩砕した。
m/z (M-H)-＝383
HPLC Rt＝4.70分。
【０２２５】
以下の実施例は、実施例119の製造（すなわち実施例117-119）について記載されているものと同様の経路で製造した。ナトリウム塩が単離される場合、上記の手順が適用される。遊離酸が単離される場合、加水分解手順は実施例2のようにする。
【０２２６】
実施例120：
[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸エチル
中間体17および74から製造した。
実施例121：
[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸
実施例120の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝433
HPLC Rt＝4.6分
実施例122：
[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェノキシ]酢酸エチル
中間体17および72から製造した。
実施例123：
[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェノキシ]酢酸
実施例122の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝417
HPLC Rt＝4.4分
実施例124：
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
中間体17および73から製造した。
実施例125：
(4-{2-[5-(4-クロロフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-3-フリル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸ナトリウム
実施例124の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝437
HPLC Rt＝4.6分
実施例126：
3-[4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸メチル
中間体74および[4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ベンジル](トリフェニル)ホスホニウムブロミド（C.G Morganら, Biochim. Biophys. Acta 1982, 692(2), 196-201）から製造した。
【０２２７】
実施例127：
3-[4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸
実施例126の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝418
HPLC Rt＝4.3分
実施例128：
[2-tert-ブチル-6-メチル-4-(-2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸エチル
中間体74および15から製造した。
実施例129：
[2-tert-ブチル-6-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸
実施例128の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝490
HPLC Rt＝4.7分
実施例130：
[2,6-ジメチル-4-(-2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸エチル
中間体74および14から製造した。
実施例131：
[2,6-ジメチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェノキシ]酢酸
実施例130の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝448
HPLC Rt＝4.7分
実施例132：
3-[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸エチル
中間体21および74から製造した。
実施例133：
3-[2-メチル-4-(2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)フェニル]プロピオン酸
実施例132の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝431
HPLC Rt＝4.6分
実施例134：
3-[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェニル]プロピオン酸エチル
中間体21および72から製造した。
実施例135：
3-[2-メチル-4-(2-{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}エチル)フェニル]プロピオン酸
実施例134の加水分解により製造した。
m/z (M-H)-＝433
HPLC Rt＝4.3分。
【０２２８】
実施例136：
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸
エチレングリコールジメチルエーテル（10ml）および水（10ml）中の{4-[(5-ブロモ-3-メチルチエン-2-イル)メトキシ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル（中間体84, 0.20g)、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸（0.11g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.04g）および炭酸ナトリウム（0.138g）の混合物を2時間にわたり加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を2M塩酸と酢酸エチルとで分配し、酢酸エチルに3回抽出した。有機溶液を1つに合わせ、食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させた後で単離された生成物を、SPE（アミノプロピル）を用い、溶離液として酢酸エチル、メタノール、メタノール中の10％酢酸を用いて更に精製して、表題化合物を得た。最後に、純粋な表題化合物を白色の固体として得るために、質量指定オートプレップ（mass-directed autoprep）が必要であった。
m/z (M-H)-＝451
HPLC Rt＝4.7分。
【０２２９】
以下の実施例は、実施例134について記載されているものと同様の方法により製造した。
実施例137：
[2-メチル-4-(2-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸
中間体70および4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から製造した。
m/z (M-H)-＝436
HPLC Rt＝4.1分
実施例138：
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
中間体81および5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリジンから、中間体78の製造に使用したものと同様の方法を用いて製造した。
HPLC Rt＝4.2分
実施例139：
[2-メチル-4-({3-メチル-5-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]チエン-2-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸
実施例138の加水分解により製造した。
m/z MH+＝466
HPLC Rt＝4.1分
実施例140：
エチル(4-{[5-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-メチルチエン-2-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
中間体81および2-ブロモ-5-クロロピリジンから、中間体78の製造に使用したものと同様の方法を用いて製造した。
実施例141：
(4-{[5-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-メチルチエン-2-イル]メトキシ}-2-メチルフェノキシ)酢酸
実施例140の加水分解により製造した。
m/z MH+＝402
HPLC Rt＝4.1分。
【０２３０】
実施例142
(4-{2-[5-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-3-メチルチエン-2-イル]エチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
2-プロパノール（2ml）中の2-フルオロ-4-[4-メチル-5-(2-{3-メチル-4-[(4-メチル-2,6,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)メトキシ]フェニル}エチル)チエン-2-イル]ベンゾニトリル（中間体101, 0.016g）の混合物を2M塩酸水溶液（1ml）で処理し、混合物を2時間にわたり還流撹拌した。溶媒を除去し、残渣を1,4-ジオキサン（2ml）および水（1ml）に溶解した。この混合物を2M水酸化ナトリウム水溶液（0.5ml）で処理し、混合物を16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をSPE（アミノプロピル)により精製した。表題化合物（遊離酸として）は、この生成物の溶液をDowex H+で処理することにより回収した。
m/z (M-H)-＝408
HPLC Rt＝4.3分。
【０２３１】
実施例143
[4-(1,1-ジメチル-2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
[4-(1,1-ジメチル-2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}-2-オキソエチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル（中間体106, 36mg）が入っている反応バイアル（reactivial）に、トリフルオロ酢酸（0.22ml）およびトリエチルシラン（0.11ml）を加えた。次に、このバイアルを密閉し、50℃で18時間撹拌した。次に、反応物を室温に放置冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン-1％EtOAc/シクロヘキサンで溶出させて精製して、表題化合物を無色の油状物として得た。
HPLC Rt＝4.5分
m/z (MNH4+) 508。
【０２３２】
実施例144
[4-(1,1-ジメチル-2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
メタノール（1ml）およびテトラヒドロフラン（1ml）中の[4-(1,1-ジメチル-2-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル（実施例143, 0.03 g）の溶液に、2M NaOH（0.5ml）を添加した。室温で30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を2M HClで酸性にし、生成物をジクロロメタンに抽出し、有機抽出物を疎水性フリットで分離し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を無色のゴム状物として得た。
LCMS Rt＝4.5分
m/z (M-H)-＝461。
【０２３３】
実施例145
{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
60℃で撹拌した酢酸エチル（10ml）中の亜鉛（407mg）の混合物に酢酸（0.203ml）を添加し、続いて酢酸エチル中の[4-(クロロスルホニル)-2-エチルフェノキシ]酢酸エチル（中間体111, 546mg）の溶液を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次にジクロロジメチルシラン（0.431ml）を滴下した。更に90分後、{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メタノール（472mg）を添加し、反応混合物を17時間にわたり還流撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で抽出し、食塩水および硫酸ナトリウムで乾燥した。この粗製物質の精製を、Biotage（登録商標）クロマトグラフィーにより溶離液として3：2の石油エーテル：酢酸エチルを用いて試みた。部分精製された物質（223mg）を1,4-ジオキサン（6ml）中で0.5M水酸化ナトリウム水溶液（1.86ml）を用いて16時間にわたり加水分解した。反応混合物を50W×2-200 Dowexで中和し、蒸発させ、残渣を質量指定自動分取HPLC（mass-directed autopreparative HPLC）により精製して、表題化合物を固体として得た。
LCMS Rt＝4.3分
m/z (M-H)-＝449。
【０２３４】
実施例146
{2-イソプロピル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
表題化合物は、[4-(クロロスルホニル)-2-イソプロピルフェノキシ]酢酸エチル（中間体112）を用い、{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例145) の製造に用いたものと同様の方法により製造した。
LCMS Rt＝4.30分
m/z (M-H)-＝463。
【０２３５】
実施例146
{2-クロロ-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
表題化合物は、[4-(クロロスルホニル)-2-クロロフェノキシ]酢酸エチル（中間体113）から、{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例145)の製造に用いたものと同様の方法により製造した。
LCMS Rt＝4.30分
m/z (M-H)-＝454。
【０２３６】
実施例147
{2-ブロモ-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
表題化合物は、[4-(ブロモスルホニル)-2-クロロフェノキシ]酢酸エチル（中間体114）から、{2-エチル-4-[({2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例145) の製造に用いたものと同様の方法により製造した。
LCMS Rt＝4.20分
m/z (M-H)-＝502。
【０２３７】
実施例148
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
表題化合物は、{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例1）の製造に用いたものと同様の方法により、(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体4）および{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メタノール（中間体118)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.4分
m/z (MH)+＝497。
【０２３８】
実施例149
{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
表題化合物は、2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例2）の製造に用いたものと同様の方法を用いることにより、{2-メチル-4-[({3-メチル-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例148)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.4分
m/z (M-H)-＝467。
【０２３９】
実施例150
[4-({5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
表題化合物は、{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例1）の製造に用いたものと同様の方法により、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体7）および{5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メタノール（中間体120)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.3分
m/z (MH)+＝518。
【０２４０】
実施例151
[4-({5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸
表題化合物は、2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例2）の製造に用いたものと同様の方法を用いることにより、[4-({5-[2,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル（実施例150)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.6分
m/z (M-H)-＝471。
【０２４１】
実施例152
[4-({5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
表題化合物は、{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例1）の製造に用いたものと同様の方法により、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体7）および{5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メタノール（中間体122)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.3分
m/z (MH)+＝501。
【０２４２】
実施例153
[4-({5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
表題化合物は、2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例2）の製造に用いたものと同様の方法を用いることにより、[4-({5-[2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル（実施例152)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.6分
m/z (M-H)-＝471。
【０２４３】
実施例154
[4-({5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
表題化合物は、{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例1）の製造に用いたものと同様の方法により、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体7）および{5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メタノール（中間体124)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.3分
m/z (MNH)+＝500。
【０２４４】
実施例155
[4-({5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]アセテート
表題化合物は、2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例2）の製造に用いたものと同様の方法を用いることにより、[4-({5-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチルチエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル（実施例154)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.3分
m/z (M-H)-＝453。
【０２４５】
実施例156
[2-メチル-4-(1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
表題化合物は、{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例1）の製造に用いたものと同様の方法により、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体7）および1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エタノール（中間体126)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.2分
m/z (MNH4)+＝482。
【０２４６】
実施例157
[2-メチル-4-(1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸
表題化合物は、2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例2）の製造に用いたものと同様の方法を用いることにより、[2-メチル-4-(1-{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸エチル（実施例156)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.1分
m/z (M-H)-＝435。
【０２４７】
実施例158
[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸エチル
表題化合物は、{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例1）の製造に用いたものと同様の方法により、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体7）およびフェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メタノール（中間体127)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.3分
m/z (MNH4)+＝544。
【０２４８】
実施例159
[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸
表題化合物は、2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例2）の製造に用いたものと同様の方法を用いることにより、[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]酢酸エチル（実施例158)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.3分
m/z (M-H)-＝497。
【０２４９】
実施例160
2-メチル-2-[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸エチル
表題化合物は、{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例1）の製造に用いたものと同様の方法により、2-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチル（中間体10）およびフェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メタノール（中間体127)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.5分
m/z (MNH4)+＝572。
【０２５０】
実施例161
2-メチル-2-[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸
表題化合物は、2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例2）の製造に用いたものと同様の方法を用いることにより、2-メチル-2-[2-メチル-4-(フェニル{5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-3-イル}メトキシ)フェノキシ]プロピオン酸エチル（実施例160)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.3分
m/z (M-H)-＝525。
【０２５１】
実施例162
エチル[2-メチル-4-(1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸
表題化合物は、{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル（実施例1）の製造に用いたものと同様の方法により、(4-ヒドロキシ-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル（中間体7）および1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エタノール（中間体130)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.4分。
【０２５２】
実施例163
[2-メチル-4-(1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸
表題化合物は、2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸（実施例2）の製造に用いたものと同様の方法を用いることにより、エチル[2-メチル-4-(1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}エトキシ)フェノキシ]酢酸（実施例162)を用いて製造した。
LCMS Rt＝4.0分
m/z (M-H)-＝449。
【０２５３】
実施例 163〜168は、中間体133〜138をそれぞれ用い、実施例63の製造について上記で記載されているものと同様の方法により製造した。
実施例163
[4-({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
Rf＝0.33（クロロホルム)
実施例164
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(2,3,6-トリメチルフェノキシ)メチル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
Rf＝0.56（クロロホルム)
実施例165
{4-[({3-{[(2-イソプロピル-6-メチルピリミジン-4-イル)オキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
HPLC Rt＝4.5分
m/z MH+＝631
実施例166
{2-メチル-4-[({2-[(キノリン-2-イルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
HPLC Rt＝4.7分
実施例167
{2-メチル-4-[({2-{[(3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸エチル
HPLC Rt＝4.4分
実施例168
{4-[({2-{[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
1H NMR (CDCl3) δ 7.73 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.85 (m, 4 H), 6.69 (s, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.25 (bs, 4H) ), 2.04 (s, 3H) ), 1.28 (t, 3H)。
【０２５４】
実施例169〜174は、実施例を用いてエチルエステル（実施例163〜168)の加水分解により製造した。
実施例169
[4-({3-[(イソプロピルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メトキシ)-2-メチルフェノキシ]酢酸
HPLC Rt＝4.4分
m/z (M-H)-＝509
実施例170
{2-メチル-4-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(2,3,6-トリメチルフェノキシ)メチル]チエン-2-イル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
HPLC Rt＝4.7分
m/z (M-H)-＝585
実施例171
{4-[({3-{[(2-イソプロピル-6-メチルピリミジン-4-イル)オキシ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チエン-2-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
HPLC Rt＝4.6分
m/z (M-H)-＝601
実施例172
{2-メチル-4-[({2-[(キノリン-2-イルチオ)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
HPLC Rt＝4.7分
m/z (M-H)-＝594
実施例173
{2-メチル-4-[({2-{[(3-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)チオ]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]フェノキシ}酢酸
HPLC Rt＝4.3分
m/z (M-H)-＝610
実施例174
{4-[({2-{[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-フリル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}酢酸
HPLC Rt＝3.6分
m/z MH+ ＝625。
【０２５５】
以下の中間体およびリガンドは、後記に記載される結合アッセイおよびトランスフェクションアッセイのために製造した。
(i) 2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸
この化合物は、後記に記載されるトランスフェクションアッセイにおけるPPARδの標準物質として用い、次の方法に従って製造した。
【０２５６】
中間体1
【化３８】
2004534035.tif 000040
【０２５７】
十分に撹拌した0℃の無水THF（50mL）中のLiAlH4（1.52g, 40mmol）の溶液に、無水THF（50mL)中の4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール-5-カルボン酸エチル（12.6g, 40mmol）の溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応を、0℃の水（2mL)、5N NaOH（2mL）および水（6mL)をゆっくり添加することにより停止させた。析出物を濾過し、EtOAc、MeOH、CH2Cl2およびTHFで洗浄した。蒸発させた後、黄色の固体が得られ、これをMeOH−水から結晶化させて、上記に示す中間体1（9.90g, 36mmol, 90％）を黄色の固体として得た：mp 120-122℃。
【０２５８】
【化３９】
2004534035.tif 000041
中間体2
冷却した無水CH2Cl2（120mL）中の中間体1（8.2g, 30mmol）およびEt3N（6.07g, 8.36mL, 60mmol)の撹拌溶液に、MeSO2Cl（5.49g, 3.71mL, 48mmol)をゆっくり添加した。0℃で2時間後、追加のEt3N（6mmol）およびMeSO2Cl（4.8mmol）を添加した。更に2時間後、tlc（ヘキサン：EtOAc, 1：1）により、反応が完了したことが示された。反応混合物をCH2Cl2（120mL）で希釈し、NaHCO3（飽和)（2回×240mL）および水（2回×240mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体2（8.0g, 27mmol, 90％）を黄色の固体として得た。
【０２５９】
【化４０】
2004534035.tif 000042
中間体3
無水アセトニトリル（125mL）中のブロモ酢酸メチル（3.80g, 2.35mL, 25.0mmol)、4-ヒドロキシ-3-メチルアセトフェノン（4.13g, 27.5mmol)およびCs2CO3（17.9g, 55mmol）の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留したシロップをEtOAc（400mL)に再溶解し、1N NaOH（3回×400mL）および水（2回×400mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、純粋な表題化合物（5.50g, 24.7mmol, 99％）を白色の固体として得た。
【０２６０】
【化４１】
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中間体4
無水ジクロロメタン（120mL）中の中間体3（5.33g, 24mmol)、mCPBA（7.25g, 42mmol）およびp-TsOH（480 mg）の溶液を48時間にわたり還流した。反応混合物をジクロロメタン（120mL)で希釈し、KI水溶液（2回×200mL)、NaHSO3（2回×200mL)で順次洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（5.0g, 21mmol, 87％）をシロップとして得た。
【０２６１】
【化４２】
2004534035.tif 000044
中間体5
無水メタノール（180mL）中の中間体4（4.76g, 20mmol）の溶液を、MeOH（40mL, 20mmol)中のNaOCH3の0.5N溶液で処理した。室温で1時間後、溶液を1N HCl（20mL)で中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（300mL）と水（300mL)とで分配した。有機溶液を分離し、水（300mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物（3.3g, 16.8mmol, 84％）を褐色の固体として得た。
【０２６２】
【化４３】
2004534035.tif 000045
中間体6
中間体2および中間体5を無水アセトニトリル（5.0mL）中で合わせ、室温で一夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2（50mL）および水（50mL)で希釈した。有機相を分離し、1N NaOH（2回×50mL)および水（3回×50mL)で更に洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、最終生成物（87 ％）を褐色の固体として得た。
【０２６３】
【化４４】
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2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸
中間体6を下記に記載されているようにして加水分解した。THF（10mL)中の対応するエステル（1mmol）の溶液（幾つかの場合では、数滴のMeOHを添加して溶解を補助した）を、水（2mL, 2mmol)中の1N LiOHで処理し、室温で16時間撹拌した（反応が遅い場合は、温度を50℃まで上げた）。溶液を1N HCl（2mL, 2mmol）で中和し、有機溶媒を蒸発させて、不溶性の生成物を含む水性溶液を得た。不溶物が固体であった場合は、それを濾過し、乾燥して、最終生成物を得た。不溶物が油状物であった場合は、それをEtOAc（30mL)で抽出した。有機溶液を分離し、水（2回×30mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、最終生成物を得た。
この粗製物質をMeOH：水から結晶化させて、表題化合物（60 ％）を黄色の固体として得た：mp 139-141℃。
【０２６４】
C21H18NO3F3S2の分析計算値：C, 55.62; H, 4.00; N, 3.09; S, 14.14。実測値：C, 55.52; H, 4.11; N, 3.13; S, 14.29。
【０２６５】
(ii) 2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}-フェノキシ]プロピオン酸
この化合物は、後記に記載されているトランスフェクションアッセイにおけるPPARαの基準物質として用い、以下の方法に従って製造した。
中間体A：
Stout, D. M. J. Med. Chem. 1983, 26(6), 808-13と同じ手順。4-メトキシベンジルアミン（25g, 0.18 mol; Aldrich）に、H2O中の46％ HBr（106ml, 0.9 mol; Aldrich)を添加した。反応物を一夜還流し、次に反応物を0℃に冷却し、KOH(飽和)でpH7までゆっくり中和した。反応物を約30間撹拌し、次に固体を濾過し、乾燥する。この固体を温MeOHに再溶解させ、濾過し、溶液を冷却して、19g（85％）の中間体Aを得た。1H NMR (DMSO-d6)： δ 8.0 (bs, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.50 (bs, 2H)。
【０２６６】
中間体2：
EtOH（300mL）中の2-クロロアセト酢酸エチル（35.3g, 29.7mL, 0.21 mol）および4-(トリフルオロメチル)チオベンズアミド（44g, 0.21 mol）の溶液を一夜還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。最終生成物（中間体2）を最少量のMeOHから再結晶させて、40g（59％）の最終生成物を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3)： δ 8.10 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 4.40 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)。
【０２６７】
中間体3：
THF中の中間体2（1.84g, 5.8mmol）に1N LiOH（6mL, 6mmol）を添加し、反応物を室温で撹拌した。約3時間後、反応物を1N HClで中和し、100mLのEtOAcで3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、1.5g（89％）の中間体3を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)： δ 13.55 (bs, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 2.75 (s, 3H)。
【０２６８】
中間体4：
CH2Cl2 /DMF（1：1）中の中間体3（1g, 7mmol）にHOBT（565mg, 4.2mmol; Aldrich)、EDC（800mg, 4.2mmol; Aldrich）および中間体1（860mg, 7mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、H2Oで処理し、100mLのCH2Cl2で3回抽出した。有機相を1つに合わせ、1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、混合物（N-置換物およびN,O-置換物)を得た。混合物をMeOHに溶解し、1N NaOHで処理した。反応物を50℃で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、CH2Cl2に溶解し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH：99/1）にかけて、610mg（47％）の中間体4を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6)： δ 9.30 (s, 1H), 8.80 (t, 1H), 8.20 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.35 (d, 2H), 2.6 (s, 3H)。
【０２６９】
中間体5：
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
DMF（50mL）中の中間体4（710mg, 1.81mmol）にK2CO3（275mg, 1.99mmol）を添加し、続いて2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸エチル（280μL, 1.91mmol; Aldrich）を添加し、反応物を80℃に加熱した。18時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（200mL)で処理し、50mLのCH2Cl2で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH：99/1)にかけて、680mg（77％）の中間体5を透明な油状物として得た。1H NMR(CDCl3)： δ 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.05 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.20 (t, 3H)。
【０２７０】
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
MeOH中の中間体5（680mg, 1.39mmol）に1N NaOH（1.6mL, 1.6mmol）を添加し、反応物を60℃で撹拌した。18時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を1N HClで処理し、20mLのTHFで3回抽出し、溶媒を減圧下で除去した。最少量のCH2Cl2およびペンタンから、500mg（75％）の表題化合物を白色の固体として析出させた。mp： 60〜70℃で形態を変化させる；LC/MS (m/z)：477.22 (100％, AP-), 479.12 (100％, AP+); C23H21F3N2O4Sの分析値： C 5.71 (57.73), H 4.56 (4.42), N 5.77 (5.85), S 6.15 (6.70)。
【０２７１】
結合アッセイ：
化合物を、シンチレーション近接アッセイ（SPA)を用いて、hPPARγ、hPPARαまたはPPARδに対する結合能力について試験した。PPARのリガンド結合ドメイン（LBD）は、大腸菌内でpolyHisタグ付け融合タンパク質として発現させ、精製した。次に、LBDをビオチンで標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズに固定した。次に、このビーズを一定量の適当な放射性リガンド（PPARγには3H-BRL 49653、hPPARαには放射標識した2-(4-(2-(2,3-ジトリチオ-1-ヘプチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェノキシ)-2-メチルブタン酸（WO 00/08002を参照)、およびPPARδには標識したGW 2433（このリガンドの構造および合成については、Brown, P. Jら. Chem. Biol. 1997, 4, 909-918を参照）、ならびに種々の濃度の試験化合物と共にインキュベートし、平衡化した後、このビーズに対する放射性結合を、シンチレーションカウンターにより測定した。非特異的な結合の量（50μMの対応する未標識リガンドを含む対照ウェルにより評価）を、それぞれのデータポイントから差し引く。試験した各化合物について、結合した放射性リガンドのCPMに対するリガンド濃度のプロットを構築し、単純な競合的結合と仮定して、データの非線形最小二乗法による近似により、見掛けのKI値を見積もった。このアッセイの詳細は他で報告されている［Blanchard, S. G.ら. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γリガンド結合ドメインについてのシンチレーション近接アッセイの開発）. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119を参照］。
【０２７２】
トランスフェクションアッセイ：
化合物を、CV-1細胞における一過性トランスフェクションアッセイで、PPARサブタイプを活性化する能力に関する機能的有効性についてスクリーニングした（転写活性アッセイ）。前もって樹立しておいたキメラ受容体系を用いて、同一の標的遺伝子についての受容体サブタイプの相対的な転写活性を比較し、内因性の受容体活性化が結果の解析を複雑にしないようにした。例えば、Lehmann, J. M.;Moore, L. B.;Smith-Oliver, T. A.;Wilkison, W. O.;Willson, T. M.;Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ)（抗糖尿病剤チアゾリジンジオンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ)に対する高親和性リガンドである）, J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6を参照されたい。マウスおよびヒトのPPARα、PPARγおよびPPARδに対するこのリガンド結合ドメインを、それぞれ、酵母転写因子GAL4 DNA結合ドメインに融合させた。CV-1細胞を、それぞれのPPARキメラについての発現ベクターと、分泌型胎盤性アルカリホスファターゼ（SPAP）およびβ-ガラクトシダーゼの発現を駆動するGAL4 DNA結合部位の5個のコピーを含む受容体構築物とで一過的にトランスフェクトした。16時間後、培地を、10％脱脂ウシ胎児血清および適当な濃度の試験化合物を補充したDME培地に交換した。更に24時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼ活性およびβ-ガラクトシダーゼ活性についてアッセイした。アルカリホスファターゼ活性は、β-ガラクトシダーゼ活性を内部標準として用いて、トランスフェクション効率について補正した（例えば、Kliewer, S. A.,ら. Cell 83, 813-819 (1995)を参照)。ロシグリタゾン(BRL 49653)を、hPPARγアッセイのポジティブ対照として用いた。hPPARαアッセイのポジティブ対照は、2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}-フェノキシ]プロピオン酸とした。PPARδアッセイのポジティブ対照は、2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-{トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸とした。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2004534035.tif 000197