(57)【要約】本発明は、式（１）（式中、Ｚ１とＺ２は糖由来の部分である）の、ボロン酸から調製される安定な化合物及びその凍結乾燥化合物を提供する。本発明はまた、このような化合物の調製方法を提供する。ボロン酸化合物及び糖由来の部分を含む混合物を凍結乾燥すると、水性媒体での再構成でボロン酸化合物を容易に放出する安定な化合物が産生する。
2004517931.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2004517931.tif 000014
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６であり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルキアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ１とＺ２は一緒に、糖由来の部分を形成し、ここで、酸素原子中の各々の場合においてホウ素と結合した原子）。
【請求項２】
糖が単糖類又は二糖類である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
糖が還元された糖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
還元された糖がマンニトール又はソルビトールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１とＺ２が一緒に、マンニトール由来の部分を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１とＺ２が一緒に、マンニトール由来の部分を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｐが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルであり、そのいずれも置換されていてもよい、あるいは、Ｐが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７はまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分飽和、又は芳香族の複素環でありうる）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が芳香族複素環である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが０であり；
Ｒが水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１とＺ２が一緒に、マンニトール由来の部分を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５が各々の場合に、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の環部分も置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；又は
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート。
【請求項１７】
式（１）の凍結乾燥された化合物：
【化２】
2004517931.tif 000015
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６であり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルキアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ１とＺ２は一緒に、糖由来の部分を形成し、ここで、酸素原子中の各々の場合においてホウ素と結合した原子）。
【請求項１８】
糖が単糖類又は二糖類である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
糖が還元された糖である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが０である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
還元された糖がマンニトール又はソルビトールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ１とＺ２が一緒に、マンニトール由来の部分を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ１とＺ２が一緒に、マンニトール由来の部分を形成する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｐが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルであり、そのいずれもが置換されていてもよい、あるいは、ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７がまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分飽和、又は芳香族の複素環でありうる）である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が芳香族複素環である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａが０であり；
Ｒが水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ１とＺ２が一緒に、マンニトール由来の部分を形成する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５が各々の場合に、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の環部分も置換されていてもよい、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；又は
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
凍結乾燥された化合物Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート。
【請求項３３】
少なくとも１ヶ月間０℃で安定である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３４】
少なくとも１ヶ月間４０℃で安定である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項３５】
式（１）：
【化３】
2004517931.tif 000016
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６であり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルキアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ１とＺ２は、糖部分由来である）
の凍結乾燥された化合物の調製方法であって、
（ａ）（ｉ）水、
（ｉｉ）式（３）
【化４】
2004517931.tif 000017
（式中、Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記のとおりであり；そして
Ｚ１とＺ２はＯＨである）
の化合物、及び
（ｉｉｉ）糖由来の部分
を含む混合物を調製すること；及び
（ｂ）混合物を凍結乾燥すること；
を含む方法。
【請求項３６】
糖が単糖類又は二糖類である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
糖が還元された糖である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
還元された糖がマンニトール又はソルビトールである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
還元された糖がマンニトールである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式（１）のＺ１とＺ２が一緒に、マンニトール由来の部分を形成する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
Ｐが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルであり、そのいずれも置換されていてもよい、あるいは、ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７はまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分飽和、又は芳香族の複素環でありうる）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
ＰがＲ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ７が芳香族複素環である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ａが０であり；
Ｒが水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして、
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
Ｐが（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５が各々の場合に、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基の環部分も置換されていてもよい、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
式（３）の化合物が、
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；又は
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
式（１）の化合物がＤ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネートである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
式（３）の化合物がＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
混合物が水混和性溶媒を更に含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
水混和性溶媒がアルコールである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
アルコールがｔｅｒｔ−ブタノールである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
糖由来の部分と式（３）の化合物が少なくとも１：１比で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
糖由来の部分と式（３）の化合物が少なくとも５：１比で存在する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１７に記載の化合物を含む凍結乾燥されたケーキ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬化合物の製剤に関する。より詳細には、本発明は、ボロン酸化合物から調製される安定な、医薬として許容できる組成物に関する。本発明はまた、このような組成物の調製方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ボロン酸及びエステル化合物は、種々の医薬として有用な生物活性を発揮する。Ｓｈｅｎｖｉら，米国特許第４，４９９，０８２号（１９８５）は、ペプチドボロン酸が、特定の蛋白質分解酵素の阻害剤であることを開示している。Ｋｅｔｔｎｅｒ及びＳｈｅｎｖｉ，米国特許第５，１８７，１５７号（１９９３）；米国特許第５，２４２，９０４号（１９９３）；及び、米国特許第５，２５０，７２０号（１９９３）は、トリプシン様プロテアーゼを阻害する１クラスのペプチドボロン酸を記載している。Ｋｌｅｅｍａｎら，米国特許第５，１６９，８４１号（１９９２）は、レニンの作用を阻害するＮ−末端が修飾されたペプチドボロン酸を開示している。Ｋｉｎｄｅｒら，米国特許第５，１０６，９４８号（１９９２）は、特定のトリペプチドボロン酸化合物が癌細胞の増殖を阻害することを開示している。
【０００３】
Ａｄａｍｓら，米国特許第５，７８０，４５４号（１９９８），米国特許第６，０６６，７３０号（２０００），米国特許第６，０８３，９０３号（２０００），及び米国特許第６，２９７，２１７号（２００１）［引用により、その全体が本明細書に含まれる］は、プロテアソーム阻害剤として有用なペプチドボロン酸エステル及びペプチドボロン酸化合物を記載している。これらの参考文献はまた、筋肉蛋白質分解速度の減少のための；細胞におけるＮＦ−κＢ活性の減少のための；細胞におけるｐ５３蛋白質の分解速度の減少のための；細胞におけるサイクリン分解の阻害のための；癌細胞の増殖の阻害のための；細胞における抗原提示の阻害のための；ＮＦ−κＢ依存性細胞接着の阻害のための；及び、ＨＩＶ複製の阻害のための；ボロン酸エステル及びボロン酸化合物の使用を記載している。Ｂｒａｎｄら，ＷＯ９８／３５６９１は、ボロン酸化合物を含むプロテアソーム阻害剤が、脳卒中や心筋梗塞の間に起こる梗塞などの梗塞を治療するのに有用であることを教示している。Ｅｌｌｉｏｔｔら，ＷＯ９９／１５１８３は、プロテアソーム阻害剤が、炎症性疾患や自己免疫性疾患を治療するのに有用であることを教示している。
【０００４】
不運にも、アルキルボロン酸は、分析的に純粋形態で得るのが比較的難しい。Ｓｎｙｄｅｒら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ３６１１  （１９５８）は、アルキルボロン酸化合物が、脱水条件下、ボロキシン（無水物）を容易に形成することを教示している。また、アルキルボロン酸及びそれらのボロキシンはしばしば、空気感受性である。Ｋｏｒｃｅｋら，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  ２  ２４２  （１９７２）は、ブチルボロン酸が空気で容易に酸化され、１−ブタノールとホウ酸を産生することを教示している。これらの困難性は、ボロン酸化合物を含む医薬のキャラクタリゼーションを複雑にし、それらの有効期限を制限して、ボロン酸化合物の医薬利用性を制限する。
【０００５】
従って、当該分野には、ボロン酸化合物の改良された製剤の要求がある。理想的には、このような製剤は、都合よく製造され、遊離のボロン酸化合物と比較して、安定性の増大や有効期限の長期化を示し、ボロン酸治療の必要のある被験体に投与するとき、生物活性ボロン酸化合物を容易に遊離しよう。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ボロン酸化合物から調製される安定な、医薬として許容できる組成物を提供する。本発明はまた、このような組成物の調製方法を提供する。本発明は、ボロン酸化合物及び少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物を含む水性混合物を凍結乾燥すると、水性媒体への溶解でボロン酸化合物を容易に遊離する安定な組成物が産生するという発見を提供する。
【０００７】
第１の局面では、本発明は、式（１）：
【０００８】
【化５】
2004517931.tif 000003
【０００９】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ１とＺ２は一緒に、糖由来の部分を形成し、ここで、各々の場合においてホウ素と結合した原子は、酸素原子である）
を有する化合物を提供する。
【００１０】
第２の局面では、本発明は、凍結乾燥粉末の、式（２）
【００１１】
【化６】
2004517931.tif 000004
【００１２】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ３とＺ４は一緒に、鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物由来の部分を形成し、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む）
の化合物を含む組成物を提供する。
【００１３】
第３の局面では、本発明は、ボロン酸化合物の製剤化方法であって、
（ａ）以下を含有する混合物を調製すること；
（ｉ）水、
（ｉｉ）ボロン酸化合物；及び
（ｉｉｉ）鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む；並びに
（ｂ）混合物を凍結乾燥すること；
を含む方法を提供する。
【００１４】
第４の局面では、本発明は、本発明の方法によって調製される組成物を提供する。
【００１５】
（好適な実施態様の説明）
本発明は、ボロン酸化合物から調製される安定な、医薬として許容できる組成物、及び該組成物の調製方法を提供する。本発明はまた、新規ボロン酸エステル化合物を提供する。
【００１６】
本発明の目的のために、以下の定義を用いる。
【００１７】
本明細書で用いるとき、用語「製剤化する」及び「製剤」は、哺乳動物被験体、好ましくはヒトへの投与に適した形態のボロン酸化合物の調製を指す。しばしば、ボロン酸化合物の製剤は、医薬として許容できる賦形剤、希釈剤、又は担体の添加を含む。実施態様の一部では、ボロン酸化合物の製剤は、ボロン酸化合物の化学的誘導体の形成、好ましくはボロン酸エステルの形成を含む。用語「製剤」は、固体、液体、懸濁液、クリーム、ゲルを含む、医薬投与に通常用いられる任意の形態を指す。本発明の目的のために、製剤は好ましくは凍結乾燥粉末である。
【００１８】
本明細書で用いるとき、用語「凍結乾燥粉末」は、水性混合物の凍結乾燥によって得られる任意の固体物質を指す。
【００１９】
「安定な製剤」とは、医薬としての利用性を有するのに十分な安定性を有する任意の製剤を意味する。製剤は、合理的な期間、好ましくは、１ヶ月超、より好ましくは３ヶ月超、より一層好ましくは６ヶ月超、最も好ましくは１年超の間、便利な温度、好ましくは０〜４０℃での保存を可能とするのに十分な安定性を好ましくは有する。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「ボロン酸」は、−Ｂ（ＯＨ）部分を含む任意の化学的化合物を指す。Ｓｎｙｄｅｒら，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ３６１１  （１９５８）は、アルキルボロン酸化合物が、ボロン酸部分の脱水によって、オリゴマー無水物を容易に形成することを教示している。従って、違っていることが文脈から明らかでなければ、用語「ボロン酸」は、遊離のボロン酸；ダイマー、トリマー、及びテトラマーを含むが、それらに限定されないオリゴマー無水物；並びにそれらの混合物を包含することが明白に意図される。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物」は、２個以上のヒドロキシル基を有する任意の化合物を指す。本発明の目的のために、２個のヒドロキシル基は、少なくとも２個の連結原子、好ましくは約２〜約５個の連結原子、より好ましくは２又は３個の連結原子によって、好ましくは分離されている。連結原子は、鎖又は環状であってもよく、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む。便利のために、用語「ジヒドロキシ化合物」は、上記のような少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物を指すために使用してもよい。従って、本明細書で用いるとき、用語「ジヒドロキシ化合物」は、２個のみのヒドロキシル基を有する化合物に限定されることは意図していない。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ基保護部分」は、アミノ基、特に、ペプチド又はアミノ酸のＮ−末端アミノ基を誘導体化するために用いられる任意の基を指す。このような基としては、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、及びスルホニル部分が挙げられるが、限定されない。しかし、用語「アミノ基保護部分」は、有機合成で通常使用される特定の保護基に限定されることは意図されず、また、容易に切断できる基に限定されることも意図されない。
【００２３】
本明細書で使用する用語「カルコゲン」は、元素である酸素又は硫黄を指す。
【００２４】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖及び分岐鎖の２０脂肪族基を指す。それは、１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい。異なるように明瞭に記載されていなければ、用語「アルキル」は、飽和、不飽和、及び部分不飽和の脂肪族基を含むように意味する。不飽和基が特に意図されるとき、用語「アルケニル」又は「アルキニル」が使用されよう。飽和基のみが意図されるとき、用語「飽和アルキル」が使用されよう。好適な飽和アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられるが、限定されない。
【００２５】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」としては、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和及び部分不飽和の環状炭化水素基が挙げられ、ここで、シクロアルキル基は更に置換されていてもよい。好適なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられるが、限定されない。
【００２６】
「アリール」基は、置換されていてもよい、１〜３個の芳香族環を含むＣ６−Ｃ１４芳香族部分である。好ましくは、アリール基はＣ６−Ｃ１０アリール基である。好適なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニルを含むが、限定されない。「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含むが、そのどちらも、独立に、置換されていてもよく、置換されていなくともよい。好ましくは、アラルキル基は（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリールであって、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルが挙げられるが、限定されない。「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」又は「アルキルアリール」基は、１個以上のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリール基の例として、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、メチルナフチルが挙げられるが、限定されない。
【００２７】
用語「複素環」、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」は、約３〜約８個の原子を有し、１個以上の原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される、任意の安定な環構造を指す。複素環式部分の窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は４級化されていてもよい。複素環式環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合しえ、安定な式を生じる。用語「安定な化合物」又は「安定な式」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、及び効能ある治療剤への製剤化に耐えるのに十分に丈夫である化合物を指す意味である。
【００２８】
複素環式基は、上記置換基のいずれによっても、１個以上の位置の炭素上に置換されてもよい。複素環式基はまた独立に、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、オキソ、又はヒドロキシによって窒素上に、又はオキソもしくは低級アルキルによって硫黄上に置換されていてもよい。好適な複素環式基としては、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、及びモルホリニルが挙げられるが、限定されない。複素環式基はまた、アリール、ヘテロアリール、又は複素環式基と縮合してもよい。このような縮合複素環の例としては、テトラヒドロキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられるが、限定されない。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」及び「芳香族複素環」は、環状アレイに共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し、炭素原子の他に、１〜約４個、好ましくは１〜約３個の、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を有する、５〜１４員環、好ましくは、５、６、９又は１０員環を有する基を指す。ヘテロアリール基は、上記置換基のいずれによっても、１個以上の位置の炭素上で置換されていてもよい。好適なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イオソキサゾリルが挙げられるが、限定されない。
【００３０】
本明細書で使用するとき、「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、１個からそして約４個まで、好ましくは１〜約３個、より好ましくは１又は２個の非水素の置換基を有するものである。適切な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルカリール、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、及びウレイド基が挙げられるが、限定されない。好ましくは、置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ６−Ｃ１０アルキルスルフィニル、Ｃ６−Ｃ１０アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルフィニル、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、及びハロ（Ｃ６−Ｃ１０）アリールからなる群から独立に選択される。
【００３１】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。
【００３２】
用語オキソは、炭素と結合したときカルボニルを形成し、窒素と結合したときＮ−オキシドを形成し、硫黄と結合したときスルホキシド又はスルホンを形成する酸素原子を指す。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「アシル」は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指す。
【００３４】
用語「アシルアミノ」は、窒素原子で結合したアミド基を指す。用語「カルバモイル」は、カルボニル炭素原子で結合したアミド基を指す。アシルアミノ又はカルバモイル置換基の窒素原子は、更に置換されていてもよい。用語「スルホンアミド」は、硫黄又は窒素原子が結合したスルホンアミド置換基を指す。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノ、及び環状アミノ基を含むように意味する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「ウレイド」は、置換された、又は非置換の尿素部分を指す。
【００３６】
第１の局面では、本発明は、式（１）：
【００３７】
【化７】
2004517931.tif 000005
【００３８】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ１とＺ２は一緒に、糖由来の部分を形成し、ここで、各々の場合においてホウ素と結合した原子は、酸素原子である）
を有する化合物を提供する。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「糖由来の部分」は、任意の糖部分の２個のヒドロキシル基から水素原子を除去することによって形成される部分を指す。糖由来の部分は、糖のヒドロキシル基のうちの任意の２個によってホウ素に結合しうる。例えば、種々の実施態様で、ボロン酸エステルは、５、６、７、８又は９員環を形成する。好適な実施態様の一部では、ボロン酸エステルは、５又は６員環を形成する。
【００４０】
糖は好ましくは単糖類又は二糖類である。適切な糖の非限定例として、グルコース、スクロース、フルクトース、トレハロース、キシリトール、マンニトール、及びソルビトールが挙げられる。特定の好適な実施態様では、糖は還元された糖、より好ましくはマンニトール又はソルビトールである。従って、糖がマンニトール又はソルビトールである実施態様では、式（１）の化合物のＺ１とＺ２は一緒に、式Ｃ６Ｈ１２Ｏ６の部分を形成し、そこでは、２個の脱プロトン化ヒドロキシル基の酸素原子がホウ素と共有結合を形成し、ボロン酸エステル化合物を形成する。
【００４１】
好ましくは、マンニトール又はソルビトールボロン酸エステル化合物は、以下の構造のうちの１つを有する：
【００４２】
【化８】
2004517931.tif 000006
【００４３】
しかし、より大きなボロン酸エステル環のサイズを有する構造も可能である。
【００４４】
特定の好適な実施態様では、マンニトール又はソルビトールボロン酸エステルは、以下の構造を有する対称５員環を形成する：
【００４５】
【化９】
2004517931.tif 000007
【００４６】
好ましくは、マンニトール又はソルビトールは、Ｄ−配置である。しかし、Ｌ−配置も使用されうる。特定の特に好適な実施態様では、Ｚ１とＺ２は一緒に、Ｄ−マンニトール由来の部分を形成する。これらの実施態様では、ボロン酸エステル化合物は好ましくは、以下の構造のうちの１つを有する：
【００４７】
【化１０】
2004517931.tif 000008
【００４８】
しかし、より大きなボロン酸エステル環のサイズを有する構造も可能である。
【００４９】
特定の特に好適な実施態様では、ボロン酸エステル化合物は、以下の構造を有する：
【００５０】
【化１１】
2004517931.tif 000009
【００５１】
式（１）の化合物のＰ部分は好ましくは、水素、あるいは、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７−Ｓ（Ｏ）−、Ｒ７−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又はＲ７−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のうちの１つ（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール、アルカリール、又はアラルキルのうちの１つであり、そのいずれもが置換されていてもよい、あるいは、Ｙが、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７−Ｓ（Ｏ）２−であるとき、Ｒ７はまた、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環でありうる）である。
【００５２】
特定の好適な実施態様では、Ｐは、Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ７−Ｓ（Ｏ）２−のうちの１つであり、Ｒ７は、置換されていてもよい、５−１０員の、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環である。好ましくは、Ｒ７は、芳香族複素環、より好ましくは、ピラジニル、ピリジル、キノリル、もしくはキノキサリニル、又は飽和複素環、好ましくはモルホリニルである。好適な実施態様の一部では、Ｐは、（２−ピラジン）カルボニル又は（２−ピラジン）スルホニルである。
【００５３】
好適な実施態様の一部では、Ｒは水素である。他の好適な実施態様の一部では、Ｒは、アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル又はエチルである。
【００５４】
式（１）の変数Ａは、０、１、又は２でありうる。従って、Ａが０のとき、括弧内の残基は存在せず、ボロン酸エステル化合物はジペプチドである。同様に、Ａが１のとき、括弧内の残基は存在し、化合物はトリペプチドである。Ａが２のとき、化合物はテトラペプチドである。特定の特に好適な実施態様では、Ａは０である。
【００５５】
本発明の目的のために、用語「ペプチド」、「ジペプチド」、「トリペプチド」は、天然アミノ酸残基、非天然アミノ酸残基、又は天然と非天然のアミノ酸残基の組合せを含む化合物を包含するように意図される。用語「ペプチド」、「ジペプチド」、「トリペプチド」は、Ｃ−末端アミノ酸残基のカルボン酸官能基が、ボロン酸又はボロン酸エステル官能基によって置き換えられている化合物を指すように本明細書で使用されることは、式（１）−（３）から明らかであろう。
【００５６】
式（１）の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５のうちの１つであるのが好ましく、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５の各々は置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は各々独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル又は−ＣＨ２−Ｒ５のうちの１つであり、Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルである。好ましくは、Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルク（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、又はＣ１−Ｃ８アルキルチオ、あるいは５−１０員のヘテロアリール環のうちの１つである。
【００５７】
特定の特に好適な実施態様では、式（１）の化合物は、以下のうちの１つである：
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート；又は
Ｄ−マンニトール  Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロネート。
【００５８】
第２の局面では、本発明は、凍結乾燥粉末の、式（２）の化合物を含む組成物を提供する：
【００５９】
【化１２】
2004517931.tif 000010
【００６０】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ３とＺ４は一緒に、鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物由来の部分を形成し、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む）。
【００６１】
本発明のこの局面に従う変数Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６の好適な値は、第１の局面について上記したとおりである。
【００６２】
本発明のこの局面に従う用語「少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物由来の部分」は、上記の用語「糖由来の部分」と同じように使用され、従って、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物の２個のヒドロキシル基から水素原子を除去することによって形成される部分を指す。少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物由来の部分は、そのヒドロキシル基の任意の２個の酸素原子によってホウ素と結合しうる。好ましくは、ホウ素原子、ホウ素と結合した酸素原子、及び２個の酸素原子を連結している原子は一緒に、５又は６員環を形成する。少なくとも２個のヒドロキシル基を有する適切な化合物（「ジヒドロキシ化合物」）の例としては、ピナンジオール、ピナコール、パーフルオロピナコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、カテコール、１，２−シクロヘキサンジオール、１，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、グリセロール、ジエタノールアミンが挙げられるが、限定されない。
【００６３】
本発明の目的のために、ジヒドロキシ化合物は好ましくは、医薬として許容でき、また好ましくは、水又はアルコール性溶媒に混和性又は可溶性である。好適な実施態様の一部では、ジヒドロキシ化合物は、上記のような糖であり、好ましくは単糖類又は二糖類であり、より好ましくは還元された糖、最も好ましくはソルビトール又はマンニトールである。特定の特に好適な実施態様では、ジヒドロキシ化合物はマンニトールであり、最も好ましくはＤ−マンニトールである。
【００６４】
本発明のこの局面に従う組成物は、凍結乾燥粉末の形態である。好適な実施態様の一部では、組成物はまた、遊離のジヒドロキシ化合物を含む。好ましくは、ジヒドロキシ化合物と式（１）の化合物は、約０．５：１〜約１００：１、より好ましくは約５：１〜約１００：１の範囲のモル比で、混合物中に存在する。実施態様の一部では、ジヒドロキシ化合物と式（１）の化合物は、約１０：１〜約１００：１の範囲の比で存在する。
【００６５】
好適な実施態様の一部では、組成物は更に、１種以上の他の医薬として許容できる賦形剤、担体、希釈剤  充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、及び当該分野で周知の他の物質を含む。これらの物質を含有する医薬として許容できる製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９０に記載されている。
【００６６】
本発明の第１と第２の局面に従う化合物及び組成物は、本明細書記載の方法によって、又は該化合物又は該組成物を製造するのに適した任意の方法によって調製されうる。例えば、式（１）のボロン酸エステルは、本明細書記載のように、マンニトール又はソルビトールの存在下、凍結乾燥によって対応するボロン酸から調製でき、あるいは、エステル転移反応によって別のボロン酸エステルから調製できる。あるいは、式（１）のボロン酸エステルは、合成の初期段階での糖部分の組み込みによって調製できる。
【００６７】
第３の局面では、本発明は、ボロン酸化合物の製剤化方法であって、
（ａ）以下を含有する混合物を調製すること：
（ｉ）水、
（ｉｉ）ボロン酸化合物；及び
（ｉｉｉ）鎖又は環状の少なくとも２個の連結原子によって分離される少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物、該鎖又は該環は、炭素原子を含み、場合によっては、Ｎ、Ｓ又はＯでありうるヘテロ原子（単数又は複数）を含む；並びに
（ｂ）混合物を凍結乾燥すること；
を含む方法を提供する。
【００６８】
特定の好適な実施態様では、混合物は、水の他に１種以上の共溶媒を含む。好ましくは、共溶媒は水と混和性である。より好ましくは、共溶媒はアルコールであり、エタノール及びｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられるが、限定されない。溶媒混合物の組成は、約５％〜約９５％ｖ／ｖアルコールの範囲でありうる。実施態様の一部では、水性溶媒混合物は、約３０〜約５０％アルコール、好ましくは約３５〜約４５％アルコールを含む。特定の好適な実施態様では、水性溶媒混合物は、約４０％ｔｅｒｔ−ブタノールを含む。
【００６９】
他の実施態様の一部では、水性溶媒混合物は、約１％〜約１５％アルコール、好ましくは約５％〜約１０％アルコールを含む。特定の好適な実施態様では、水性溶媒混合物は、約５％〜約１０％エタノールを含む。
【００７０】
好ましくは、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物とボロン酸化合物は、約１：１〜約１００：１の範囲のｗ／ｗ比で混合物中存在する。種々の実施態様では、ジヒドロキシ化合物とボロン酸化合物とのｗ／ｗ比は、約１０：１，２０：１，３０：１，４０：１，５０：１，６０：１，７０：１，８０：１，９０：１，又は１００：１である。他の比も可能である。
【００７１】
水性混合物は、任意の順序の添加によって調製できる。例えば、実施態様の一部では、ジヒドロキシ化合物を、ボロン酸化合物を含む水性混合物に加える。他の実施態様の一部では、ボロン酸化合物を、ジヒドロキシ化合物を含む水性混合物に加える。更にまた他の実施態様では、ボロン酸化合物とジヒドロキシ化合物を、同時に、又は殆ど同時に加えることができる。実施態様の一部では、ボロン酸化合物及び／又はジヒドロキシ化合物を、凍結乾燥工程で所望されるよりも高パーセンテージの共溶媒を含有する溶媒混合物に初めに加え、次いで水で希釈することは、有利でありうる。
【００７２】
好適な実施態様の一部では、混合物は更に、１種以上の医薬として許容できる賦形剤、担体、希釈剤  充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、及び当該分野で周知の他の物質を含む。これらの物質を含有する医薬として許容できる製剤の調製は，例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９０に記載されている。
【００７３】
本発明のこの局面に従う少なくとも２個のヒドロキシル基を有する好適な化合物（「ジヒドロキシ化合物」）は、第２の局面について上記したとおりである。
【００７４】
特定の好適な実施態様では、本発明のこの局面に従うボロン酸化合物は、式（３）を有する：
【００７５】
【化１３】
2004517931.tif 000011
【００７６】
（式中、
Ｐは水素又はアミノ基保護部分であり；
Ｒは水素又はアルキルであり；
Ａは０、１又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又は−ＣＨ２−Ｒ５であり；
Ｒ５は各々の場合に、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又は−Ｗ−Ｒ６のうちの１つであり、ここで、Ｗはカルコゲンであり、Ｒ６はアルキルであり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ５のいかなるアリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールの環部分も置換されていてもよく；そして
Ｚ５とＺ６は各々、ＯＨである）。
【００７７】
本発明のこの局面に従う変数Ｐ、Ｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６の好適な値は、第１の局面について上記したとおりである。
【００７８】
特定の特に好適な実施態様では、ボロン酸化合物は以下のうちの１つである：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（２−キノリン）スルホニル−Ｌ−ホモフェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（３−ピリジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（８−キノリン）スルホニル−β−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−（Ｏ−ベンジル）−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸；又は
Ｎ−（４−モルホリン）カルボニル−［Ｏ−（２−ピリジルメチル）］−Ｌ−チロシン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸。
【００７９】
第４の局面では、本発明は、本発明の第３の局面の方法に従って調製された組成物を提供する。好適な実施態様の一部では、本発明の方法によるボロン酸の製剤化により、ボロン酸化合物の化学的誘導体の形成、好ましくはボロン酸エステルの形成が起こる。これらの実施態様では、本発明の方法によるボロン酸化合物の製剤化により、本発明の第２の局面の、ボロン酸エステル化合物を含む組成物が製造される。
【００８０】
他の実施態様の一部では、本発明の方法に従うボロン酸化合物の製剤化により、ボロン酸化合物の化学的誘導体の形成が生じない。これらの実施態様では、本発明の第３の局面による組成物は、凍結乾燥粉末の、ボロン酸化合物と、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物とを含む。
【００８１】
本発明の第２と第４の局面による組成物は、水性溶媒を加えることによって容易に再構成できる。好ましくは、再構成溶媒は、医薬投与に適している。適切な再構成溶媒の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられるが、限定されない。臨床用途のために、本発明の第２局面による組成物は好ましくは、滅菌生理食塩水（０．９％ｗ／ｖ）で再構成される。
【００８２】
水性媒体で再構成するとき、組成物中に存在する任意のボロン酸エステルと、対応するボロン酸との間に平衡が確立される。典型的には、水の添加後素早く、例えば、１０−１５分以内に平衡に達する。平衡で存在するボロン酸エステルとボロン酸の相対濃度は、溶液のｐＨ、温度、ジヒドロキシ化合物とボロン酸化合物との割合に依存する。
【００８３】
以下の実施例は、本発明の特定の好適な実施態様を更に説明することが意図され、本発明の範囲を制限することは意図されていない。
【００８４】
（実施例）
『実施例１：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とＤ−マンニトールとの凍結乾燥製剤の調製』
容器に、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸  約４０ｍｇを秤量し、ｔｅｒｔ−ブタノール１６ｍＬを加えた。容器を閉め、化合物が完全に溶解するまで、懸濁液を約４５℃まで５分間加温した。水（２４ｍＬ）を撹拌しながら加え、次いで、添加剤としてマンニトール０．４ｇを加えた（１％ｗ／ｖ）。完全に溶解するまで、混合物を撹拌し、次いで周辺温度まで冷却した。０．４５μｍナイロンメンブレンで溶液を濾過した。１ｍＬアリコートを５ｍＬ血清ボトルに入れた。割れたゴム製のストッパーを部分的にボトルに挿し込み、ボトルを、棚温度−４５℃の凍結乾燥機に入れた。約１時間後、真空にした。棚温度を−３５℃まで徐々に上昇し、氷がサンプルから無くなるまで（約４０時間）−３５℃に維持した。次いで、棚温度コントロールを切り、棚温度を０℃まで徐々に上昇させた。１．５時間に渡って、３区切りの増分で２５℃まで棚温度を上昇させることによって、第２の乾燥サイクルを行なった。棚温度を２５℃に２時間維持した。サンプルを窒素下密封し、凍結乾燥機から取り出した。
【００８５】
３個の凍結乾燥品を使用して、サンプルの残留含水量をカール・フィシャー分析で決定した。含水量は０．８８重量％であった。
【００８６】
凍結乾燥品の高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析は、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とＤ−マンニトールとの間の共有結合のボロン酸エステル付加物の形成を示すｍ／ｚ＝５３１の強いシグナルを示した。グリセロールをマトリックスとして用い、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とのグリセロール付加物のシグナルは、ｍ／ｚ＝４４１に観察された。しかし、ｍ／ｚ＝４４１のシグナルの強度は、ｍ／ｚ＝５３１のシグナルと比較して非常に小さく、このことは、Ｄ−マンニトール付加物の増大した安定性をおそらく示している。
【００８７】
『実施例２：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とＤ−マンニトールとの凍結乾燥製剤の生産規模での調製』
きれいな混合容器中で、必要量のｔｅｒｔ−ブタノールを３５℃に加温し、注射用水を加えることによって、９７％ｔｅｒｔ−ブタノール／３％注射用水の溶液を調製した。溶液の約５％を濯ぎに使用するためにとっておいた。溶液を１５−３０℃に冷却し、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸を撹拌しながら加えた。容器をとっておいたｔｅｒｔ−ブタノール／水溶液で濯ぎ、濯ぎ液を主容器に加えた。ボロン酸化合物が完全に溶解するまで、混合物を撹拌した。マンニトールを加え、残ったマンニトールは、新鮮な注射用水で反応容器中に濯ぎ入れた。合計アルコール含量を４０％ｖ／ｖまで減少させるために、十分な注射用水を加えた。マンニトールが完全に溶解するまで、混合物を撹拌した。０．２２ミクロンフィルターで混合物を濾過した。濾過溶液のアリコートを、前もって滅菌しておいたバイアルに入れた。バイアルを凍結乾燥ストッパーで密封し、−４５℃に維持した凍結乾燥機チャンバー棚に置いた。２時間後、凍結乾燥機チャンバーを脱気し、チャンバー圧力を、滅菌窒素で１００−２００ミクロンに調整した。適当なランプ速度を用い、凍結乾燥機チャンバー棚を−３０℃まで加温し、その温度で１０−１５時間保った。製品熱電対の各々が−３３℃以上を示した後、適当なランプ速度を用い、棚温度を７時間かけて−１５℃まで調整し、その温度で５時間維持した。全ての製品熱電対が棚温度を記録した後、適当なランプ速度を用い、少なくとも７時間かけて、棚を０℃まで加温した。全ての熱電対が０℃を記録したとき、棚を２７℃まで加温し、４時間その温度を保った。最後の乾燥フェーズの終わりに、滅菌窒素を用いてチャンバー圧力を戻し、バイアルを密封し、取り出した。
【００８８】
『実施例３：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の再構成』
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸とＤ−マンニトールとの凍結乾燥製剤を、実施例１に記載のように調製した。１サンプルを２ｍＬの水で再構成した。振盪１−２分以内で、溶解は完全であった。溶液全体を、メスフラスコに移し、希釈し、Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の含量に関しＨＰＬＣで分析した。合計薬物含量は１．０９ｍｇであった。第２のサンプルを１ｍＬのプロピレングリコール：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ，４０：１０：５０で再構成した。振盪１分で、溶解は完全であった。合計薬物含量は１．１１ｍｇであった。
【００８９】
凍結乾燥製剤をまた、０．９％ｗ／ｖ生理食塩水で再構成した。凍結乾燥物質は、濃度６ｍｇ／ｍＬまで容易に溶解した。それとは対照的に、固体のＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸は、濃度１ｍｇ／ｍＬで０．９％ｗ／ｖ生理食塩水に可溶ではなかった。
【００９０】
水性溶液中での凍結乾燥製剤の再構成の際、遊離のＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸が急速に遊離することを確かめるために、凍結乾燥製剤を希釈していないＤＭＳＯに溶解し、米国特許第５，７８０，４５４号に記載のように、２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン様活性の阻害に関しアッセイした。アッセイ条件下での加水分解が急速であるならば、プロテアソーム阻害のみ観察できる。観察されたＫｉ値０．３ｎＭは、遊離のＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸で観察されたものと等しく、これは、アッセイ条件下でのＤ−マンニトール付加物の完全で、急速な加水分解を示している。
【００９１】
『実施例４：Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸のＨＰＬＣ分析』
2004517931.tif 000012
クロマトグラフィパラメーター：
【００９２】
【表１】
2004517931.tif 000013
【００９３】
ΔＴとΣＷ１／２はそれぞれ、サンプルと内部標準のピークの保持時間の差異と、サンプルと内部標準のピークの中央幅の合計である。移動相の軽微なバリエーションは、上記のものと同様の結果を達成するのに許容される。
【００９４】
『実施例５：製剤の安定性』
固体Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸を、米国特許第５，７８０，４５４号に記載のように調製した。生成物は、白色無定形粉末として得た。−２０℃で保存したとき、生成物は、ＨＰＬＣ分析で決定して、２年超安定であった（純度＞９７％）。２−８℃で保存したとき、生成物は、３−６ヶ月超は安定ではなかった。
【００９５】
液体Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の滅菌液体製剤（０．５ｍｇ／ｍＬ）を、０．９％ｗ／ｖ生理食塩水、２％ｖ／ｖエタノール、０．１％ｗ／ｖアスコルビン酸中に調製した。２−８℃で保存したとき、液体製剤は、ＨＰＬＣ分析で決定して、６ヶ月超は安定ではなかった。
【００９６】
凍結乾燥Ｄ−マンニトール  Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロネート
実施例１に従って凍結乾燥品を調製し、５℃、周辺温度、３７℃、５０℃で保存した。サンプルを周期的に再構成し、ＨＰＬＣによってボトルの全含有量を分析することによって、安定性を約１８ヶ月間モニターした。この期間にわたって、いずれの温度でも保存された凍結乾燥品中の薬物の喪失は無く、ＨＰＬＣクロマトグラム中に分解産物ピークの証拠は無かった。
【００９７】
Ｎ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸の再構成溶液
実施例１に従って凍結乾燥品を調製し、サンプル（２．５ｍｇ／バイアル）を、２．５ｍＬの０．９％ｗ／ｖ滅菌生理食塩水で再構成した。１０秒以内に完全に溶解し、１ｍｇ／ｍＬのＮ−（２−ピラジン）カルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン  ボロン酸含有の無色透明溶液が得られた。周辺温度（２３℃）で４３時間保存したとき、溶液は分解の兆候を示さなかった。溶液を光から保護するのに、特別の注意は払わなかった。
【００９８】
本明細書で引用した刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が引用により含まれるよう個々に及び具体的に示され、本明細書にその全体が記載されているかのような程度まで、引用により本明細書に含まれるものである。
【００９９】
本発明を記述する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）、用語“ａ”及び“ａｎ”及び“ｔｈｅ”及び同様の指示語の使用は、本明細書で相反する記載がなければ、又は文脈によって明確に否定されなければ、単数と複数の両方を包含するように解釈されるべきである。用語「含む」、「有する」、「挙げられる」及び「含有する」は、相反する記載がなければ、開かれた意味を持つ用語（即ち、「挙げられるが、それに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の記載は、本明細書に相反する記載がなければ、その範囲内の各々の分離した値へ個々に言及することの略記方法として働くことが単に意図され、各々の分離した値は、それが本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に含まれる。本明細書で記載される全ての方法は、本明細書で相反する記載がなければ、又は文脈によって明確に否定されなければ、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提供する任意の及び全ての例、又は例示的言葉（例えば、「などの」）の使用は、本発明をより良く明瞭にすることが単に意図され、相反するように特許請求されていなければ、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書の如何なる言葉も、本発明の実施に必須な特許請求されていないいずれの要素をも示すものとして解釈されるべきではない。
【０１００】
本発明を実施するのに本発明者らが知っている最良の態様を含む、本発明の好適な実施態様を本明細書で記載する。上記説明を読むと、それらの好適な実施態様のバリエーションが当業者に明白となりうる。本発明者らは、当業者が適宜このようなバリエーションを用いることを予期し、本発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載されたものとは異なるように実施されることを意図する。それ故、本発明は、適用法によって許されるような、本明細書に添えられた特許請求の範囲に記載の主題の全ての改変物及び均等物を含む。更に、本明細書で相反する記載がなければ、又は文脈によって違うように明瞭に否定されていなければ、その全ての可能なバリエーション中の上記要素の任意の組合わせも本発明に包含される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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