(57)【要約】本発明は、式Ｉのヘテロアリールアクリロイルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体に関し、式中、Ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択された１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｈｅｔは、非置換、または、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されており；Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項で示された意味を有する。式Ｉの化合物は、例えば、心筋および／または心臓迷走神経における、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに対する抑制作用を有し、例えば、心血管系の疾患（例えば、冠動脈性心疾患、不整脈、心不全、心筋症、心収縮力の減少）もしくは心臓の迷走神経の機能障害の治療、または、突然の心臓死の予防に有用な、有益な医薬活性化合物である。その上、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用、および、それらを含む製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、式Ｉ：
【化１】
2004513114.tif 000054
の化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
上記式中、Ｒ（１）は、
１）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；または、
２）非置換の、または、１個、２個または３個のフッ素原子で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；または、
３）ニトロ、（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ）カルボニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択された置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで当該フェニル基および当該フェノキシ基は、非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されており；または、
４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｄ（１）であり、式中、Ｄ（１）は、水素または−Ｅ（２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｄ（２）であり、式中、Ｄ（２）は、水素または−Ｅ（３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでＥ（１）、Ｅ（２）およびＥ（３）は、互いに独立して、同一でも異なってもよく、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；または、
５）１個、２個または３個のフッ素原子で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；または、
６）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルであり；または、
７）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換された−Ｏ−フェニルであり；または、
８）ハロゲンであり；または、
９）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、（（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ）カルボニルおよびホルミルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されたフェニルであり；または、
１０）非置換の、または、フェニル、シアノ、ヒドロキシカルボニルおよび（（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ）カルボニルからなる群より選択された置換基で置換された（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニルであり；または、
１１）非置換の、または、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群より選択された置換基で置換された（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニルであり；または、
１２）酸素、硫黄および窒素からなる群より選択された１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を有する、５員または６員の単環式ヘテロアリールであり；または、
１３）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換された、−Ｓ（Ｏ）ｍ−フェニルであり；
Ｒ（２）は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ただしＺが酸素の場合は水素ではなく；
残基Ｒ（３）およびＲ（４）は、互いに独立して、同一でも異なってもよく、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
残基Ｒ（５）は、全て互いに独立して、同一でも異なってもよく、水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
Ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択された１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、そして、非置換、または、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されており；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、−（ＣＲ（５）２）ｎ−であり；
Ｚは、ＮＨまたは酸素であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２、３または４である。
【請求項２】
Ｈｅｔが、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択された１個の環ヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールである、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
【請求項３】
ＺがＮＨである、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ（１）が、
１）メチル、エチルまたはイソプロピルであり；または、
２）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり；または、
３）テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−フェノキシエトキシまたはベンジルオキシであり；または、
４）２−メトキシエトキシまたは２−エトキシエトキシであり；または、
５）２−（トリフルオロメトキシ）エトキシであり；または、
６）アリルオキシであり；または、
７）フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシまたは４−トリフルオロメチルフェノキシであり；または、
８）臭素またはヨウ素であり；または、
９）フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり；または、
１０）アリルであり；または、
１１）エチニルであり；または、
１２）フリル、チエニルまたはピリジルであり；または、
１３）−Ｓ−フェニルである、
全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ（１）が、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシまたはベンジルオキシである、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩
【請求項６】
Ｒ（２）が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ（２）がメチルである、全ての立体異性体の形態の、およびそれらの全ての割合の混合物の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、ならびにその生理学的に許容できる塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式ＩＩＩ：
【化２】
2004513114.tif 000055
のベンゼンスルホンアミドを、式ＶＩＩＩ：
【化３】
2004513114.tif 000056
のベンゼンスルホニルイソ（チオ）シアネートに変換すること、および、当該ベンゼンスルホニルイソ（チオ）シアネートと、式Ｒ（２）−ＮＨ２のアミンまたは式Ｒ（２）−ＯＨのアルコールとを反応させることを含む前記製造方法、
または、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、式Ｒ（２）−Ｎ＝Ｃ＝Ｘのイソ（チオ）シアネートとを反応させることを含む、ＺがＮＨである式Ｉの化合物の製造方法、
または、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたはその塩と、式Ｃｌ３Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（２）のトリクロロアセトアミドとを反応させることを含む、式Ｉの化合物［式中、ＺがＮＨであり、Ｘが酸素である］の製造方法、
または、式Ｉの化合物［式中、ＺがＮＨであり、Ｘが酸素である］の製造方法であって、対応する式Ｉの化合物［式中、ＺがＮＨであり、Ｘが硫黄である］のチオ尿素基を脱硫することを含む前記製造方法［ここでＲ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｈｅｔ、ＸおよびＹは、請求項１〜７で定義した通りである］。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
少なくとも一つの請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できる担体を含む医薬製剤。
【請求項１１】
ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの阻害のための、または、迷走神経系の刺激のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
心臓の自律神経系の機能障害の治療のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
心臓血管の病気、心臓の虚血状態、冠性心疾患、弱くなった心収縮力、心不全、心筋症もしくは心不整脈の治療、または、突然の心臓死の予防、または心臓の機能の改善に用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2004513114.tif 000002
のヘテロアリールアクリロイルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体に関し、式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｈｅｔ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下に示す意味を有する。式Ｉの化合物は、例えば、心筋および／または心臓迷走神経（ｖａｇａｌ ｃａｒｄｉａｃ ｎｅｒｖｅ）における、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに関する抑制作用を有する有益な医薬活性化合物であり、例えば、心血管系の疾患、例えば冠動脈性心疾患、不整脈、心不全、心筋症、心臓の減少した収縮性または心臓の迷走神経の機能障害などの治療に、または、突然の心臓死の予防に適している。本発明は、その上、式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用、および、それらを含む医薬製剤に関する。
【０００２】
特定のベンゼンスルホニル尿素に関して、血糖低下作用が説明されている。このような血糖を低下させるスルホニル尿素のプロトタイプは、グリベンクラミドであり、これは糖尿病の治療用の薬剤として治療的に使用される。グリベンクラミドはＡＴＰ感受性カリウムチャンネルをブロックし、このタイプのカリウムチャンネルの探索のためのツールとしてリサーチに用いられる。その血糖低下作用に加えて、グリベンクラミドは、まさにこのＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのブロックによる他の作用を有するが、今までのところこの作用はまだ治療的に使用できない。これらの作用は特に、心臓における抗細動作用（ａｎｔｉｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ）を含む。しかしながら、グリベンクラミドを用いた心室細動またはその初期段階の治療において、この物質によって同時に得られる著しい血糖低下は、患者の容態をさらに悪化させ得るため望ましくないか、または危険ですらあり、そのためグリベンクラミドは抗不整脈剤としては臨床的に不適切である。
【０００３】
様々な特許文書、例えば、ＵＳ−Ａ−５５７４０６９、ＵＳ−Ａ−５６９８５９６、ＵＳ−Ａ−５４７６８５０、ＵＳ−Ａ−５６５２２６８またはＷＯ−Ａ−００／０３９７８は、減少した血糖低下作用を有する抗細動性の（ａｎｔｉｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒｙ）ベンゼンスルホニル尿素およびベンゼンスルホニルチオ尿素を開示する。ＷＯ−Ａ−００／１５２０４は、これらの化合物のうちいくつかの、自律神経系における作用を説明する。しかしながら、これらの化合物の特性は、様々な点において未だ不満足であり、特に、乱れた心臓リズムとその結果、例えば突然の心臓死や弱められた心収縮力の治療によりよく適した、より有利な薬力学および薬物動態特性のプロフィールを有する化合物がなお必要とされている。
【０００４】
アシルアミノアルキル置換基を有する様々なベンゼンスルホニル尿素（ここで上記アシル基は、特にケイ皮酸から誘導することもできる）およびこれらの化合物の血糖低下作用が、ＤＥ−Ａ−１４４３８７８、ＵＳ−Ａ−３４５４６３６、ＤＥ−Ａ−１５１８８７７およびＵＳ−Ａ−４０６６６３９に開示される。ＧＢ−Ａ−１１１６３５５に開示されたベンゼンスルホニル尿素は、まさにその血糖低下作用によって特徴付けられ、中でも、いくつか特定のベンゼンスルホニル尿素は、スルホニル尿素基に対してパラ位にヘテロアリールアクリロイルアミノアルキル基を有する。ＷＯ−Ａ−００／７１５１３（国際特許出願　ＰＣＴ／ＥＰ００／０４０９１）において、特定のシンナモイルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミド誘導体が説明されており、当該誘導体は、心臓におけるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに対する著しい作用によって識別される。さらなる研究によれば、スルホニル基に対してメタ位にヘテロアリールアクリロイルアミノアルキル置換基を有する本発明のベンゼンスルホンアミド誘導体は、膵臓のカリウムチャンネルに対する著しい作用を及ぼすことなく、心筋および／または心臓迷走神経のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに対して特に著しい作用を示し、そのため特に心血管系の疾患の治療に対して有益な医薬活性化合物であることが示される。
【０００５】
本発明は、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉ：
【化５】
2004513114.tif 000003
の化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩に関し、
【０００６】
式中、Ｒ（１）は、
１）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；または、
２）非置換の、または、１個、２個または３個のフッ素原子で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；または、
３）ニトロ、（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、（（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ）カルボニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択された置換基で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここで当該フェニル基および当該フェノキシ基は、非置換、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されており；または、
【０００７】
４）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｄ（１）であり、ここでＤ（１）は、水素または−Ｅ（２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｄ（２）であり、ここでＤ（２）は、水素または−Ｅ（３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、ここでＥ（１）、Ｅ（２）およびＥ（３）は、互いに独立して、同一でも異なってもよく、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；または、
５）１個、２個または３個のフッ素原子で置換された−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；または、
６）−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルであり；または、
７）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換された−Ｏ−フェニルであり；または、
【０００８】
８）ハロゲンであり；または、
９）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、カルバモイル、（（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ）カルボニルおよびホルミルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換されたフェニルであり；または、
１０）非置換の、または、フェニル、シアノ、ヒドロキシカルボニルおよび（（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ）カルボニルからなる群より選択された置換基で置換された（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニルであり；または、
１１）非置換の、または、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群より選択された置換基で置換された（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニルであり；または、
【０００９】
１２）酸素、硫黄および窒素からなる群より選択された１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子（ｒｉｎｇ ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり；または、
１３）非置換の、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換された−Ｓ（Ｏ）ｍ−フェニルであり；
Ｒ（２）は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、ただしＺが酸素の場合は水素ではなく；
残基Ｒ（３）およびＲ（４）は、互いに独立して、同一でも異なってもよく、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
残基Ｒ（５）は、互いにすべて独立して、同一でも異なってもよく、水素または（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルであり；
【００１０】
Ｈｅｔは、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択された１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、当該単環式ヘテロアリールは、非置換、または、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された１個または２個の同一または異なる置換基で置換され；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、−（ＣＲ（５）２）ｎ−であり；
Ｚは、ＮＨまたは酸素であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２、３または４である。
基、残基、置換基または変数が式Ｉの化合物中に複数存在し得る場合、それらは全て互いに独立して上述の意味を有し、いずれの場合も同一または異なってよい。
【００１１】
アルキルという用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素残基を意味する。また、これは、それから誘導された基、例えば、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−アルキル残基にも適用する。アルキル残基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソヘキシルである。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ブトキシ（例えばｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ）等である。上記と同一のものが、置換アルキル残基（例えばフェニルアルキル残基）に、および、二価アルキル残基（アルカンジイル残基）に対応して適用され、それらの全てにおいて、置換基または結合（それを介して残基は隣接した基に結合する）は、どのような所望の位置にも存在し得る。このタイプの、２個の隣接した基に結合されているアルキル残基の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、これらは、特にＹ基を示してもよいし、または、１個の置換基を有する−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基中に存在してもよい。
【００１２】
アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または分枝鎖の、モノ不飽和またはポリ不飽和炭化水素残基であり、ここで二重結合および／または三重結合は、どのような望ましい位置にも存在し得る。好ましくは、アルケニルおよびアルキニル残基は、１個の二重結合または１個の三重結合を含む。アルケニルおよびアルキニルの例は、ビニル、プロパ−２−エニル（アリル）、プロパ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、ペンタ−２，４−ジエニル、エチニル、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、プロパ−１−イニル、ブタ−２−イニルおよびブタ−３−イニルである。置換アルケニル残基およびアルキニル残基において、置換基は、どのような所望の位置にも存在し得る。
【００１３】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素またはフッ素である。
置換フェニル残基において、置換基は、どのような所望の位置にも存在し得る。一置換フェニル残基において、置換基を、２位、３位または４位に置くことができる。二置換フェニル残基において、置換基は、２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位または３，５位に存在し得る。フェニル残基が置換基としてさらなるフェニル残基を有する場合、この第二のフェニル残基はまた、非置換でもよいし、または、第一のフェニル残基に関して示した置換基（フェニル残基は除く）で置換されていてもよい。
【００１４】
単環式の５員または６員の芳香環系から誘導されたヘテロアリール残基はまた、シクロペンタジエニルまたはフェニルから、１個または２個のＣＨ基および／またはＣＨ２基をＳ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ（または、例えばＮ−ＣＨ３のような置換基を有するＮ）で置換すること（それにより芳香環系は保持されるか、または、芳香環系が形成される）によって誘導された残基とみなすことができる。１個または２個の環ヘテロ原子に加えて、ヘテロアリール残基は３〜５個の環炭素原子を含む。ヘテロアリールの例は、特にフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルまたはピリダジニルである。ヘテロアリール残基は、どの環炭素原子を介しても結合させることができる。例えば、チエニル残基は、２−チエニル残基または３−チエニル残基として存在可能であり、フリル残基は、２−フリル残基または３−フリル残基として存在可能であり、ピリジル残基は、２−ピリジル残基、３−ピリジル残基または４−ピリジル残基として存在可能である。１，３−チアゾールまたはイミダゾールから誘導された残基は、２位、４位または５位を介して結合させることができる。また、適当な窒素複素環は、Ｎ−オキサイドとして存在し得るし、または、対イオンとして生理学的に許容できる酸から誘導された陰イオンを有する４級塩として存在し得る。それで、ピリジン環は、例えばピリジン−Ｎ−オキサイドとしても存在し得る。
【００１５】
置換ヘテロアリール残基において、対応するヘテロ芳香族化合物（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）が安定であり、その特性が目的の使用に適していれば、置換基は、どのような所望の位置にあってもよく、どのような所望の組み合わせで存在してもよい。式Ｉの化合物がニトロ基を含む場合、好ましくは、トータルで２個以下のニトロ基が分子中に存在する。例えば、一置換２−チエニル残基、２−フリル残基または２−ピロリル残基は、３位、４位または５位で置換可能であり、一置換３−チエニル残基、３−フリル残基または３−ピロリル残基は、２位、４位または５位で置換可能である。二置換２−チエニル残基、２−フリル残基または２−ピロリル残基は、３，４位、３，５位または４，５位で置換可能であり、二置換３−チエニル残基、３−フリル残基または３−ピロリル残基は、２，４位、２，５位または４，５位で置換可能である。一置換２−ピリジル残基は、３位、４位、５位または６位で置換可能であり、一置換３−ピリジル残基は、２位、４位、５位または６位で置換可能であり、一置換４−ピリジル残基は、２位または３位で置換可能である。二置換２−ピリジル残基は、例えば、３，４位、３，５位、３，６位、４，５位、４，６位または５，６位で置換可能である。
【００１６】
テトラヒドロフラニル残基は、２位または３位で結合することができ、テトラヒドロピラニル残基は、２位、３位または４位で結合することができる。好ましいテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル残基は、テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロピラン−２−イルである。
【００１７】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体の形態を含む。式Ｉの化合物中の不斉中心は、全て互いに独立して、Ｓ配置またはＲ配置を持ち得る。本発明は、全ての可能な光学異性体およびジアステレオ異性体を含み、同様に、全ての割合の、２以上の立体異性体の形態の混合物、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を含む。すなわち、鏡像異性体は、例えば、左旋性の、同様に右旋性の対掌体として光学的に純粋な形態で、ラセミ体の形態で、および、２種の鏡像異性体型の全ての割合の混合物の形態で、本発明の要旨に含まれる。シス／トランス異性またはＥ／Ｚ異性が存在する場合、シス型、トランス型、Ｅ型、Ｚ型およびこれらの形態の全ての割合の混合物は、本発明の要旨に含まれる。所望であれば、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化による、慣例的な方法に従った混合物の分割によって、または、立体化学的に均一な出発物質を合成に用いることによって、または、立体選択的反応によって、個々の立体異性体が調製できる。必要であれば、立体異性体の分離の前に誘導体化を行うことができる。立体異性体混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階、または、合成中における中間体の段階で行うことができる。本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての互変異性の形態を含む。
【００１８】
式Ｉの化合物の生理学的に許容できる塩は、特に、無毒性の塩または製薬上利用可能な塩である。当該塩は、無機または有機の塩成分を含み得る。このような塩は、例えば、１または２以上の酸性基を含む式Ｉの化合物と、無毒性の無機または有機の塩基とから調製することができる。可能な塩基は、例えば、適切なアルカリ金属化合物またはアルカリ土類金属化合物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、または、アンモニア、または、有機アミノ化合物、または、水酸化第四アンモニウム（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）である。塩を調製するための式Ｉの化合物と塩基との反応は、概して、慣例的な方法に従って溶媒または希釈剤中で行われる。酸性基の存在下で有利な塩は、生理学的および化学的な安定性の理由で、多くの場合において、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、または、窒素に１または２以上の有機残基を有するアンモニウム塩である。ベンゼンスルホンアミド基の窒素原子で塩を形成することにより、この場合、式ＩＩ：
【００１９】
【化６】
2004513114.tif 000004
の化合物が得られ、式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｈｅｔ、Ｘ、ＹおよびＺは上記で示した意味を有し、陽イオンＭは、例えば、アルカリ金属イオン、または、アルカリ土類金属イオン同等物であり（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムイオン）、または、非置換もしくは１または２以上の有機残基を有するアンモニウムイオンである。また、Ｍを示すアンモニウムイオンは、例えば、アミノ酸、特に塩基性アミノ酸（例えば、リシンまたはアルギニン）からプロトン付加により得られる陽イオンでもよい。
【００２０】
１または２以上の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を含む式Ｉの化合物が存在可能であり、生理学的に許容できる無機または有機の酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、塩化水素、リン酸、硫酸、または、有機カルボン酸、または、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、酒石酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸等との塩として、本発明に従って用いることができる。また、酸付加塩は、当業者既知の慣例的な方法に従って、例えば、溶媒または希釈液中で有機酸または無機酸と組み合わせることによって、式Ｉの化合物から得ることができる。式Ｉの化合物が分子中に酸性基と塩基性基とを同時に含む場合、本発明はまた、上述した塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）も含む。また、本発明は、生理学的な許容性が低いため、医薬品における使用に直接的には適さないが、例えば、化学反応のための中間体として、または、生理学的に許容できる塩の調製のための中間体として、例えば陰イオン交換または陽イオン交換により使用することができる全ての式Ｉの化合物の塩も含む。
【００２１】
その上、本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物を含み、さらに、式Ｉの化合物の誘導体、例えば酸性基（ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）のエステル類およびアミド類、ならびに、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物も含む。
【００２２】
Ｚが酸素である式Ｉの化合物において、Ｘは、好ましくは酸素である。
Ｙは、好ましくは−（ＣＲ（５）２）ｎ−残基であり、式中、Ｒ（５）残基は、水素またはメチルであり、特に好ましくは水素である。ｎは、好ましくは２または３であり、特に好ましくは２である。特に好ましいＹ基は、−ＣＨ２−ＣＨ２−基である。
【００２３】
Ｚは、好ましくはＮＨであり、すなわち好ましい式Ｉの化合物は、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉａ：
【化７】
2004513114.tif 000005
のベンゼンスルホンアミド誘導体、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩である。これらの化合物サブグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉｂ：
【００２４】
【化８】
2004513114.tif 000006
のベンゼンスルホニルチオ尿素誘導体、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成され、他のサブグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉｃ：
【００２５】
【化９】
2004513114.tif 000007
のベンゼンスルホニル尿素誘導体、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成される。式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃにおいて、残基Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｈｅｔ、ＸおよびＹは、上記で示した意味を有する。本発明に係る化合物の特別なサブグループは、Ｘは酸素であり、ＺはＮＨであり、Ｒ（２）はメチルである式Ｉの化合物で構成される。
【００２６】
Ｒ（１）を示す（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基は、好ましくは、メチル、エチルおよびイソプロピル残基のいずれか一つである。
【００２７】
Ｒ（１）を示す非置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基は、好ましくは、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ残基のいずれか一つであり、特にメトキシまたはエトキシである。Ｒ（１）を示す置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基中のアルキル基は、好ましくは、メチル基、または、２位で置換されたエチル基である。Ｒ（１）を示すフッ素置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基は、好ましくは、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシ残基のいずれか一つであり、特にトリフルオロメトキシである。Ｒ（１）を示す、フッ素原子以外の置換基を有する置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基は、好ましくは、（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル）アミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェノキシおよびフェニルのいずれか一つの置換基を有し、特に好ましくは、モルホリン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェノキシおよびフェニルのいずれか一つの置換基を有し、より特に好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルのいずれか一つの置換基を有し、ここで上記フェニル基およびフェノキシ基は、それぞれの場合において、非置換でもよいし、または、上述したように置換されていてもよく、好ましくは非置換である。フッ素原子以外の置換基を有するとりわけ好ましい−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基は、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−フェノキシエトキシおよびベンジルオキシであり、より特に好ましい残基は、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシおよびベンジルオキシである。
【００２８】
Ｒ（１）を示す−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｄ（１）残基において、それらに存在し得るＥ（１）、Ｅ（２）およびＥ（３）基は、好ましくは酸素である。Ｄ（１）は、好ましくは水素である。Ｄ（１）が水素以外の意味を持つ場合、Ｄ（２）は、好ましくは水素である。−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｄ（１）残基の好ましい意味は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、および、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、特に好ましい意味は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｄ（１）残基のとりわけ好ましい意味は、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシおよび２−（２−メトキシエトキシ）エトキシであり、特に２−メトキシエトキシおよび２−エトキシエトキシである。
【００２９】
Ｒ（１）を示すフッ素置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基において、末端アルコキシ基、すなわち、式Ｉ中のベンゼン環に直接結合していないアルコキシ基は、好ましくはフッ素で置換される。このような末端のフッ素置換アルコキシ基は、好ましくはトリフルオロメトキシである。好ましくは、Ｒ（１）を示すフッ素置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−ＣＦ３、特に好ましくは、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシである。
【００３０】
Ｒ（１）を示す−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル残基は、好ましくはアリルオキシである。
Ｒ（１）を示す−Ｏ−フェニル残基は、好ましくは、非置換または一置換フェノキシであり、特に好ましくは、非置換の、または４位で置換されたフェノキシであり、特に非置換フェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−フルオロフェノキシまたは４−トリフルオロメチルフェノキシである。
Ｒ（１）を示すハロゲンは、好ましくは臭素またはヨウ素である。
【００３１】
Ｒ（１）を示すフェニル残基は、好ましくは、非置換または一置換フェニルであり、特に好ましくは、非置換または４位で置換されたフェニルであり、特に、非置換フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、とりわけ非置換フェニルである。
Ｒ（１）を示す（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル残基は、好ましくはアリルである。
Ｒ（１）を示す（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル残基は、好ましくはエチニルである。
【００３２】
Ｒ（１）を示すヘテロアリール残基は、好ましくは、１個の環ヘテロ原子を含み、特に好ましくは、ピリジル残基、チエニル残基またはフリル残基であり、特に、２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエニルおよび２−フリルのいずれか一つの残基である。
Ｒ（１）を示す−Ｓ（Ｏ）ｍ−フェニル残基は、好ましくは、非置換または一置換−Ｓ（Ｏ）ｍ−フェニルであり、特に好ましくは非置換−Ｓ（Ｏ）ｍ−フェニルであり、とりわけ好ましくは非置換−Ｓ−フェニル残基である。
ｍは、好ましくは０または２であり、特に好ましくは０である。
【００３３】
Ｒ（１）は、好ましくは、
１）メチル、エチルまたはイソプロピルであり；または、
２）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり；または、
３）テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−フェノキシエトキシまたはベンジルオキシであり；または、
４）２−メトキシエトキシまたは２−エトキシエトキシであり；または、
５）２−（トリフルオロメトキシ）エトキシであり；または、
６）アリルオキシであり；または、
７）フェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−メトキシフェノキシまたは４−トリフルオロメチルフェノキシであり；または、
８）臭素またはヨウ素であり；または、
９）フェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり；または、
１０）アリルであり；または、
１１）エチニルであり；または、
１２）フリル、チエニルまたはピリジルであり；または、
１３）−Ｓ−フェニルである。
【００３４】
特に好ましくは、Ｒ（１）は、Ｒ（１）の全般的な定義または好ましい定義で記載された残基であって、酸素原子を介してＲ（１）基を有するベンゼン環に結合する残基のいずれか一つであり、または、必要に応じて置換されたフェニル残基またはヘテロアリール残基である。より特に好ましくは、Ｒ（１）は、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシおよびベンジルオキシのいずれか一つの残基である。
【００３５】
Ｈｅｔを示すヘテロアリール残基は、好ましくは、１個の環ヘテロ原子を含む。特に好ましくは、当該環ヘテロ原子は、窒素および硫黄からなる群より選択される。とりわけ好ましくは、Ｈｅｔは、チエニル残基またはピリジル残基である。
【００３６】
ＺがＮＨの場合、Ｒ（２）は、好ましくは水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、特に好ましくは水素、メチル、エチルまたはイソプロピルである。ＺがＮＨであるより特に好ましい式Ｉの化合物のグループは、Ｒ（２）が水素またはメチルである化合物で構成され、他のグループは、Ｒ（２）が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルである化合物で構成される。Ｚが酸素の場合、Ｒ（２）は、好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。Ｒ（２）のとりわけ好ましい意味は、メチルである。
Ｒ（３）およびＲ（４）は、好ましくは、互いに独立して水素またはメチルであり、特に好ましくは水素である。
【００３７】
好ましい式Ｉの化合物は、当該化合物に存在する残基の１以上が好ましい意味を有するものであって、その場合、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせは、本発明の要旨に含まれる。また、全ての好ましい式Ｉの化合物に関して、本発明は、全てのその立体異性体の形態、および、それらの全ての割合の混合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩を含む。
【００３８】
従って、例えば、好ましい化合物のグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉの化合物［ＺがＮＨであり、Ｘが硫黄であり、およびＲ（２）がメチルであり、他の残基が上述の全般的な意味または好ましい意味を有する］、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成される。
【００３９】
また、好ましい化合物のグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉの化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成され、式中、Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ（２）がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ（３）およびＲ（４）が水素であり；および、
Ｒ（１）、Ｈｅｔ、ＸおよびＺは上述の全般的な意味または好ましい意味を有する。これらの化合物の特に好ましいサブグループは、ＺはＮＨであり、および／または、Ｘは硫黄である式Ｉの化合物で構成される。より特に好ましいサブグループは、Ｒ（２）がメチルである式Ｉの化合物で構成される。
【００４０】
特に好ましい化合物のグループは、例えば、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉｄ：
【化１０】
2004513114.tif 000008
の化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成され、式中、
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、−（ＣＲ（５）２）ｎ−であり、Ｒ（５）は水素またはメチルであり、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ（１）は、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ（２）は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；および、
チエニル残基は、２位または３位で結合される。式Ｉｄの化合物中のＲ（２）の好ましい意味は、メチルである。式Ｉｄの化合物中のＸは、好ましくは硫黄である。チエニル残基は、好ましくは２位で結合される。より特に好ましい化合物のグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉｅ：
【００４１】
【化１１】
2004513114.tif 000009
の化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成され、式中、
Ｘは硫黄または酸素であり；
Ｒ（１）は、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ（２）は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
これら化合物において、Ｒ（２）は好ましくはメチルであり、Ｘは好ましくは硫黄である。
特に好ましい化合物のさらなるグループは、例えば、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉｆ：
【００４２】
【化１２】
2004513114.tif 000010
の化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成され、式中、
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｙは、−（ＣＲ（５）２）ｎ−であり、Ｒ（５）は水素またはメチルであり、ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ（１）は、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシまたはベンジルオキシであり；
Ｒ（２）は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；および、
ピリジル残基は、２位、３位または４位で結合される。式Ｉｆの化合物中のＲ（２）の好ましい意味は、メチルである。式Ｉｆの化合物におけるＸは、好ましくは硫黄である。ピリジル残基は、好ましくは２位で結合される。より特に好ましい化合物のグループは、全ての立体異性体の形態の、および、それらの全ての割合の混合物の、式Ｉｇ：
【００４３】
【化１３】
2004513114.tif 000011
の化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩で構成され、式中、
Ｘは硫黄または酸素であり；
Ｒ（１）は、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロピラン−２−イルメトキシまたはベンジルオキシ；
Ｒ（２）は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
これら化合物において、Ｒ（２）は、好ましくはメチルであり、Ｘは好ましくは硫黄である。
【００４４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の調製方法に関し、当該方法は以下で説明され、それによって本発明の化合物を得ることができる。
【００４５】
Ｘが硫黄であり、ＺがＮＨである式Ｉの化合物は、すなわち、式Ｉｂ：
【化１４】
2004513114.tif 000012
のベンゼンスルホニルチオ尿素［式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、ＨｅｔおよびＹは上記で示した意味を有する］であり、例えば、式ＩＩＩ：
【００４６】
【化１５】
2004513114.tif 000013
のベンゼンスルホンアミド［式中、Ｒ（１）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、ＨｅｔおよびＹは上記で示した意味を有する］を、塩基と、式ＩＶ：
Ｒ（２）−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　　　　　　ＩＶ
のＲ（２）−置換イソチオシアネート［式中、Ｒ（２）は上記で示した意味を有する］とを含む不活性溶媒または希釈液中で反応させることによって調製することができる。適切な塩基は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたはアルコキシドであり、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または水酸化第四級アンモニウム（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）である。式ＩＩＩの化合物と塩基との反応は、初めのうちは別々の工程で行うことができ、所望であれば、得られた式Ｖ：
【００４７】
【化１６】
2004513114.tif 000014
の塩を中間で分離することもでき、ここで式中、Ｒ（１）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、ＨｅｔおよびＹは上述の意味を有し、陽イオンＭ１は、アルカリ金属イオン、例えばナトリウムイオンまたはカリウムイオン、または、当量のアルカリ土類金属イオン、例えば当量のマグネシウムイオンまたはカルシウムイオン、または、アンモニウムイオンであって、これらは反応条件下で不活性であり、例えば第四級アンモニウムイオンである。しかしながら、式Ｖの塩は、特に有利には、式ＩＩＩの化合物からその場で調製され、式ＩＶのイソチオシアネートと直接反応させることもできる。反応のための適当な不活性溶媒は、例えば、エーテル［例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）もしくはジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）］、ケトン（例えばアセトンもしくはブタノン）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、ニトロ化合物（例えばニトロメタン）、エステル（例えば酢酸エチル）、アミド［例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）］、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、スルホキシド［例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）］、または、炭化水素［例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン］である。その上、これら溶媒の互いの混合物も適当である。式ＩＩＩまたはＶの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、一般的には、室温〜約１５０℃の温度で、特に室温〜約１００℃の温度で行われる。
【００４８】
Ｘが酸素であり、ＺがＮＨである式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｃ：
【化１７】
2004513114.tif 000015
のベンゼンスルホニル尿素［式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、ＨｅｔおよびＹは上記で示した意味を有する］は、例えば、上述した式Ｉｂのチオ尿素誘導体の合成と同様に、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたは式Ｖのそれらの塩を、塩基と、式ＶＩ：
Ｒ（２）−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ　　　　　　　ＶＩ
のＲ（２）置換イソシアネート［式中、Ｒ（２）は上記で示した意味を有する］とを含む不活性溶媒または希釈剤中で反応させることによって調製できる。上記のイソチオシアネートとの反応の説明は、イソシアネートとの反応に対応させて適用できる。
【００４９】
また、式Ｉｃのベンゼンスルホニル尿素は、不活性な高沸点溶媒（例えばＤＭＳＯ）中の塩基の存在下で、式ＶＩＩ：
Ｃｌ３Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（２）　　　　　ＶＩＩ
のＲ（２）置換２，２，２−トリクロロアセトアミド［式中、Ｒ（２）は上記で示した意味を有する］と反応させることによって、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたは式Ｖのそれらの塩から調製することもできる。
【００５０】
また、式Ｉｃのベンゼンスルホニル尿素は、式Ｉｂの対応するベンゼンスルホニルチオ尿素から、転換反応（脱硫）によって調製することもできる。式Ｉｂの化合物のチオ尿素基における硫黄原子の酸素原子での置換は、例えば、重金属の酸化物または塩の補助によって、または、酸化剤（例えば過酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸）を用いることによって、行うことができる。
【００５１】
また、式ＩｃおよびＩｂのベンゼンスルホニル尿素およびベンゼンスルホニルチオ尿素は、式Ｒ（２）−ＮＨ２のアミン［式中、Ｒ（２）は、上記で示した意味を有する］と、式ＶＩＩＩ：
【化１８】
2004513114.tif 000016
のベンゼンスルホニルイソシアネートおよびイソチオシアネート
【００５２】
［式中、Ｒ（１）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｈｅｔ、ＸおよびＹは、上記で示した意味を有する］とを反応させることによって、調製することもできる。式ＶＩＩＩのスルホニルイソシアネート（Ｘ＝酸素）は、慣例的な方法に従って、例えばホスゲンを用いることにより、式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドから得ることができる。式ＶＩＩＩのスルホニルイソチオシアネート（Ｘ＝硫黄）は、有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ）中で、式ＩＩＩのスルホンアミドと、アルカリ金属水酸化物および二硫化炭素とを反応させることによって調製できる。ここで得られたスルホニルジチオカルバミド酸の二アルカリ金属塩は、不活性溶媒中で、わずかに過量のホスゲンまたは置換ホスゲン（例えばトリホスゲン）を用いて、または、クロロギ酸エステル（２当量）を用いて、または、塩化チオニルを用いて、反応させることができる。得られた式ＶＩＩＩのスルホニルイソ（チオ）シアネートの溶液は、式Ｒ（２）−ＮＨ２の適切に置換されたアミンと直接反応させることができ、または、Ｒ（２）を水素として式Ｉの化合物を調製する場合、アンモニアと反応させることができる。
【００５３】
それに相応して、式ＶＩＩＩのベンゼンスルホニルイソ（チオ）シアネートから開始し、式Ｒ（２）−ＯＨのアルコール［式中、Ｒ（２）は、上記で示した意味を有するが、水素を除く］を加えることによって、Ｚが酸素である式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｈ：
【化１９】
2004513114.tif 000017
のベンゼンスルホニルウレタン誘導体を調製することができ、式中、Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、Ｈｅｔ、ＸおよびＹは、上記で示した意味を有するが、Ｒ（２）は、上述したように水素ではない。また、式Ｉｈの化合物は、例えば、上述した合成と同様に、不活性溶媒（例えば高沸点エーテル）中の式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドまたは式Ｖのそれらの塩と、反応性炭酸誘導体（例えば、式Ｃｌ−ＣＯ−ＯＲ（２）のクロロギ酸エステル、または、式（Ｒ（２）Ｏ−Ｃ（＝Ｏ））２Ｏのピロ炭酸ジエステル、式中、Ｒ（２）は、上記で示した意味を有するが、水素を除く）とを反応させることによって調製することもできる。Ｘが酸素である式Ｉｈの化合物から出発して、不活性な高沸点溶媒（例えばトルエン）中で、それぞれの溶媒の沸点までの温度で、適切な式Ｒ（２）−ＮＨ２のアミンと反応させることによって、式Ｉｃの化合物が順に得られる。
【００５４】
式Ｉのベンゼンスルホンアミド誘導体合成方法のための出発化合物としての式ＩＩＩのベンゼンスルホンアミドは、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な著作や、上述した特許文書などの文献で説明されているような既知の方法に従って、またはそれと同様にして調製することができ、必要に応じて、当業者によく知られたように反応条件を調節する。この場合、それ自体は既知だが、本明細書では多くの詳細を説明していない改変方法の使用も可能である。合成において、望ましくない方法で反応する可能性のある官能基や、保護基により副反応が生じる官能基を一時的にブロックしたり、または、後になってのみ望ましい基に変換される前駆的な基（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｇｒｏｕｐ）の形態でそれらを用いたりすることも適切である。このタイプの方法は当業者当業者既知である。また、出発物質は、所望であれば、出発物質を反応混合物から分離しないで、即座に次の反応を行えるような方法で、その場に形成することもできる。
【００５５】
従って、例えば、式ＩＸ：
【化２０】
2004513114.tif 000018
のｐ−置換ベンゼン誘導体［式中、Ｙは上記で示した意味を有し、Ｒ（０）は、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは臭素またはニトロである］と、無水トリフルオロ酢酸とを、不活性溶媒（例えばＴＨＦ）中のピリジン存在下で反応させて、式Ｘ：
【化２１】
2004513114.tif 000019
の化合物を得ることができ、式中、ＹおよびＲ（０）は上記で示した意味を有する。
【００５６】
Ｒ（０）がニトロである式Ｘの化合物から出発して、不活性溶媒（例えば酢酸エチル）中で、還元剤（例えば、ＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏ）を用いてニトロ基を還元し、結果生じるアミノ基をジアゾ化し、引き続き、例えばＬａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ， １９８９で説明されているようなそれ自体既知の方法に従って、例えばヨード化合物を調製するためにヨウ化カリウムと反応させることによって、中間のジアゾニウム化合物を反応させ、対応する式ＸＩ：
【化２２】
2004513114.tif 000020
のｐ−ハロゲン置換化合物を得ることができ、式中、Ｙは上記で示した意味を有し、Ｈａｌはハロゲンである。
【００５７】
式ＸＩの化合物、および、式Ｘの化合物［Ｒ（０）は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは臭素である］は、式ＸＩＩ：
【化２３】
2004513114.tif 000021
の化合物［式中、Ｙは上記で示した意味を有し、Ｒ（１ａ）は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはハロゲンである］で集合的に示され、式ＸＩＩＩ：
【００５８】
【化２４】
2004513114.tif 000022
のベンゼンスルホンアミド［式中、ＹおよびＲ（１ａ）は、上述の意味を有する］に既知の方法で変換することができる。式ＸＩＩの化合物からの式ＸＩＩＩのスルホンアミドの調製は、１、２またはそれ以上の工程で行うことができる。特に、初めに、不活性溶媒または希釈剤の存在下または不存在下で、約−２０℃〜約１２０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃の温度で、式ＸＩＩのアシルアミンを、求電子試薬により、２，５−置換ベンゼンスルホン酸またはそれらの誘導体（例えば、ハロゲン化スルホン酸）に変換する、という方法が好ましい。この方法に関して、例えば、硫酸または発煙硫酸を用いたスルホン化、または、ハロスルホン酸（例えばクロロスルホン酸）を用いたハロスルホン化、または、無水ハロゲン化金属の存在下でのハロゲン化スルフリルとの反応、または、無水ハロゲン化金属の存在下でのハロゲン化チオニルとの反応を行うことができ、引き続き既知の方法で酸化し、スルホニルクロリドを得る。スルホン酸が第一の反応生成物の場合、スルホン酸をハロゲン化スルホン酸に変換することができるが、直接変換してもよいし、もしくは、アミン（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）での処理の後に変換してもよいし、または、酸ハロゲン化物（例えば、トリハロゲン化リン、ペンタハロゲン化リン、ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化オキサリル）によるそれ自体既知の方法で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物を用いて、もしくは、他の適切な塩基を用いて変換してもよい。スルホン酸誘導体の式ＸＩＩＩのスルホンアミドへの変換は、文献で既知の方法で行われる。好ましくは、塩化スルホニルを、不活性溶媒（例えば、アセトン）中で、約０℃〜約１００℃の温度でアンモニア水と反応させる。
【００５９】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ（１）は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはハロゲンである］の調製に関して、式ＸＩＩＩの化合物を、酸（例えば塩酸または硫酸）で処理することによって、必要に応じて、極性有機溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）を加えて、約０℃〜溶媒の沸点の温度で、式ＸＩＶ：
【化２５】
2004513114.tif 000023
の化合物［式中、Ｒ（１ａ）は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはハロゲンであり、Ｙは上記で示した意味を有する］に変換することができる。
【００６０】
式Ｉの化合物［式中、Ｒ（１）は上述した他の残基である］の調製に関して、最初に適切な式ＸＩＩＩの化合物中のスルホンアミド基を、Ｎ−（Ｎ，Ｎジメチルアミノメチレン）スルホンアミド基に変換することによって一時的に保護することができる。例えば、式ＸＩＩＩの化合物から出発して、脱水剤（例えば塩化チオニル、オキシ塩化リンまたは五塩化リン）の存在下で、式ＸＩＩＩの化合物と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることによって、または、式ＸＩＩＩの化合物と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとを反応させることによって、式ＸＶ：
【化２６】
2004513114.tif 000024
のジメチルアミノメチレン化合物［式中、Ｙは上述の意味を有し、Ｒ（１ｂ）は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、臭素またはヨウ素である］を調製することができる。
【００６１】
次に、式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシである］を、エーテルの開裂によって、式ＸＶＩ：
【化２７】
2004513114.tif 000025
のフェノール［式中、Ｙは上記で定義した通りである］に変換することができる。このエーテルの開裂は、例えば、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中で、式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）はメトキシである］を、酸もしくはルイス酸（例えば三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素または三塩化アルミニウム）またはそれらのエーテル化合物、好ましくは三臭化ホウ素を用いて処理することによって行われる。
【００６２】
得られた式ＸＶＩのフェノールは、式ＸＶＩＩ：
【化２８】
2004513114.tif 000026
の化合物に変換することができ、式中、Ｙは上記で示した意味を有し、Ｒ（１ｃ）は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｅ（１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｄ（１）、フッ素置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは−Ｏ−フェニルのいずれか一つの残基である。この変換は、式ＸＶＩのフェノールのＯ−アルキル化によって行われ、当該Ｏ−アルキル化は、適切に置換されたハロゲン化合物（例えばヨウ化物または臭化物）またはスルホン酸エステル（例えばメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステル）を用いて行われる。スルホン酸エステルは、標準的な方法に従って、それに対応して置換された式Ｒ（１ｃ）−Ｈのアルコールから得ることができ、例えば、メタンスルホン酸エステルの場合、不活性溶媒中で、塩基（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下で、塩化メタンスルホニルを用いることによって得ることができる。例えば、（２−ブロモエチル）メチルエーテルまたは臭化ベンジルを用いて、式ＸＶＩＩの化合物、従って最終的な式Ｉの化合物［式中、Ｒ（１ｃ）およびＲ（１）はそれぞれ、２−メトキシエトキシまたはベンジルオキシである］が得られる。Ｏ−アルキル化は、一般的に、それ自体は既知の方法に従って、塩基の存在下で、不活性溶媒中で、約０℃乃至溶媒の沸点の温度で行われる。
【００６３】
式ＸＶＩＩの化合物［式中、Ｒ（１ｃ）が−Ｏ−フェニルである］の製造は、式ＸＶＩのフェノールをＯ−アリール化することによって行うことができ、当該Ｏ−アリール化は、銅触媒（例えば酢酸銅（ＩＩ））の存在下で、フェニルボロン酸、例えばフェニルボロン酸を用いて、または、置換フェニルボロン酸（例えば４−メトキシフェニルボロン酸）を用いて行うことができる。類似の反応が、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３９（１９９８）， ２９３７で説明されている。
【００６４】
式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）は臭素またはヨウ素である］から出発して、式ＸＶＩＩＩ
【化２９】
2004513114.tif 000027
の化合物を得ることができ、式中、Ｙは上述の意味を有し、Ｒ（１ｄ）は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル、ヘテロアリールまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−フェニルのいずれか一つの残基である。式ＸＶＩＩＩの化合物への変換は、アリールボロン酸（例えばフェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸または４−メチルチオフェニルボロン酸）またはヘテロアリールボロン酸（例えばチエニルボロン酸）を用いたパラジウム触媒を用いたＳｕｚｕｋｉカップリングによって、または、トリアルキルスタンナン（例えばトリブチルスタニルフラン、トリメチルスタニルピリジンまたはエチニルトリブチルスタンナン）を用いたＳｔｉｌｌｅカップリングによって、行うことができる。Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィン、または、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、塩基（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）との存在下で行われる。相当する反応は、文献に説明されている。Ｓｔｉｌｌｅカップリングは、触媒としてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物を用いた文献記載の方法と同様に行われる。適当なスタンナンの製造は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４９（１９９３）３３２５に説明されている。式ＸＶＩＩＩの化合物［式中、Ｒ（１ｄ）はアルキルである］の製造は、式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）はヨウ素である］をＰｄ（０）触媒を用いたＮｉｋｉｓｈｉ−Ｋｕｍａｄａカップリングすることによって行うことができ、当該カップリングは、適切な有機亜鉛誘導体を用いて、触媒として１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、不活性溶媒中で行われる。相当するカップリングは、例えばＳｙｎｌｅｔｔ １９９６， ４７３で説明されている。
【００６５】
式ＸＶＩＩＩの化合物［式中、Ｒ（Ｉｄ）が−Ｓ−フェニルである］は、式ＸＶの化合物［式中、Ｒ（１ｂ）はヨウ素である］から、文献記載の方法と同様に、適当なチオフェノールのナトリウム塩を用いたヨウ化銅（Ｉ）触媒を用いた求核置換反応によって製造することができる。このようにして導入されたチオエーテル基、および、式Ｉの分子または合成中間体の他の位置にある該当するチオエーテル基を、標準的な方法で、例えば過酸（例えばｍ−クロロ過安息香酸）を用いて、スルホキシド基またはスルホン基に酸化させることができる。
【００６６】
次に、それぞれスルホンアミド保護基およびアミノ保護基として機能するジメチルアミノメチレン基およびトリフルオロアセチル基を、式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの化合物から引き続き除去することによって、Ｈ２Ｎ−Ｙ基とＨ２Ｎ−ＳＯ２基とを有する対応する化合物が得られ、当該化合物は、式ＸＩＶの化合物と共に、式ＸＩＸ：
【化３０】
2004513114.tif 000028
で示され、式中、ＹおよびＲ（１）は、式Ｉに関して上述した意味を有する。この保護基の除去は、塩基性条件下または酸性条件下のいずれかで実行することができる。好ましくは、式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩの化合物を、不活性溶媒（例えばアルコール）中で、酸（例えば塩酸）で処理することによって除去を行うことができる。
【００６７】
次に、式ＸＩＸのベンゼンスルホンアミドを、ヘテロアリールアクリル酸誘導体を用いてアシル化し、式ＩＩＩのヘテロアリールアクリロイルアミノアルキル置換ベンゼンスルホンアミドを得る。ヘテロアリールアクリル酸は、商業的に入手してもよいし、文献記載の方法に従って、またはそれと同様にして、例えば対応するヘテロ芳香族アルデヒドから出発して製造してもよい。アシル化は、初めにヘテロアリールアクリル酸を反応性誘導体に変換し、例えば不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ）中でＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって変換し、引き続き、必要に応じて、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で式ＸＩＸのアミンと反応させることによって一般的に行われる。ヘテロアリールアクリル酸の反応性誘導体として、例えば、酸ハロゲン化物または酸無水物も使用できる。この場合、反応は、好ましくは、約０℃乃至選択された溶媒または希釈液の沸点の温度で、特に有利には、室温で行われる。また、ヘテロアリールアクリル酸を用いる式ＸＩＸのアミンのアシル化は、例えば、縮合剤［例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＯＴＵ）または１−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）］の存在下で行うこともできる。
【００６８】
式Ｉの化合物の調製に関して説明された工程は、他の順序で行うこともできる。個々の工程で導入しようとする置換基によっては、一つのまたは他の改変方法がより有利なことがある。従って、例えば、式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒ（１）は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ５）−アルキニル、ヘテロアリールまたは−Ｓ（Ｏ）ｍ−フェニルのいずれか一つの残基である］の調製はまた、上述したように、初めに、式ＸＩＶの化合物［式中、Ｒ（１ａ）は、ヨウ素または臭素である］を、ヘテロアリールアクリル酸誘導体を用いたカップリング、および、スルホンアミド基の一時的な保護によって、式ＸＸ：
【００６９】
【化３１】
2004513114.tif 000029
の化合物［式中、Ｒ（３）、Ｒ（４）、ＨｅｔおよびＹは、式Ｉに関して定義された通りであり、Ｈａｌ１はヨウ素または臭素である］に変換するような方法で行うことができる。次に、式ＸＸの化合物から、適切な上述のカップリング成分を用いた、上述のＳｕｚｕｋｉカップリング、ＳｔｉｌｌｅカップリングまたはＮｉｋｉｓｈｉ−Ｋｕｍａｄａカップリングによって、式ＸＸＩ：
【００７０】
【化３２】
2004513114.tif 000030
の化合物を得ることができ、式中、Ｒ（１ｄ）、Ｒ（３）、Ｒ（４）、ＨｅｔおよびＹは、上記で示した意味を有する。次に、式ＸＸの化合物Ｉを、上述した方法に従って、スルホンアミド保護基の除去により、式ＩＩＩの化合物に変換することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物は、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを阻害し、細胞、特に心筋細胞の活動電位に影響を及ぼす。特に、式Ｉの化合物は、例えば虚血の場合にみられるような乱れた活動電位を正常化する作用を有し、例えば、心血管系の疾患、特に、不整脈およびその続発症、例えば心室細動または突然の心臓死の治療および予防に適している。式Ｉの化合物の活性は、例えば、以下に記載するモデルで実証することができ、当該モデルにおいて、モルモットの乳頭筋における活動電位持続時間が測定されている。
【００７２】
心筋細胞におけるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに関するそれらの作用に加えて、式Ｉの化合物はまた、末梢神経系および／または中枢自律神経系に対して作用を有する。特に、式Ｉの化合物は、迷走神経系のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルに影響を及ぼし、心臓神経でＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを阻害することによって、迷走神経系に対する刺激作用、特に、心臓の迷走神経系に対する刺激作用を有する。
【００７３】
理想的な場合では、特別な状況に順応する場合、迷走神経系（または副交感神経系）（＝神経系を抑制する）と、交感神経系（＝神経系を刺激する）との間に最適な相互作用が存在する。しかしながら、病気の場合では、この相互作用が乱され、自律神経系の機能障害がある可能性があり、すなわち、迷走神経系の活性と、交感神経系の活性との間に不均衡が生じる可能性がある。交感・迷走神経（ｓｙｍｐａｔｈｏｖａｇａｌ）不均衡とは、一般的に、交感（＝刺激する）神経系の活動過剰および／または迷走（＝抑制する）神経系の活動低下を意味すると理解され、すなわち、神経系の２つの部分が、相互的に影響しあうことができる。特に、迷走神経系の活動低下により、交感神経系の活動過剰を起こし得ることがわかっている。従って、交感神経系の過度に高い活性によって刺激される過剰な生物学的または生化学的なプロセスによる体の細胞または臓器へのダメージを防ぐため、このような場合において、交感・迷走神経不均衡を埋め合わせること、例えば、迷走神経の機能障害または活動低下をなくすことにより正常な迷走神経活性を回復させることが試みられる。
【００７４】
迷走神経の機能障害をなくし、それにより有害な交感・迷走神経不均衡を埋め合わせることによって治療できる病気の例は、器質的心疾患、例えば冠動脈性心疾患、心不全および心筋症である。機能障害が心臓に影響を及ぼした際の自律神経系の不均衡から生じる健康へのダメージは、例えば、心収縮力が弱まること、および、致命的な不整脈である。心臓疾患における突然の心臓死に関する自律神経系の重要性は、例えば、Ｐ． Ｊ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ（Ｔｈｅ ＡＴＲＡＭＩ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｉｓｋ ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ； Ｃａｒｄｉａｃ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖｉｅｗ ２（１９９８）３８）またはＴ． Ｋｉｎｕｇａｗａ ｅｔ ａｌ． （Ａｌｔｅｒｅｄ　ｖａｇａｌ ａｎｄ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｉｎ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ； Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ３７（１９９５）Ｒ３１０）で説明されている。心臓迷走神経の電気刺激、または、迷走神経の伝達物質であるアセチルコリンの刺激性類似体（ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａｎａｌｏｇｓ）（例えばカルバコール）を用いた実験研究によれば、致命的な不整脈に対する迷走神経の活性化の防御作用が確認された（例えば、Ｅ． Ｖａｎｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｖａｇａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｄｄｅｎ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ ａ ｈｅａｌｅｄ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ； Ｃｉｒｃ． Ｒｅｓ． ６８（１９９１）１４７１を参照）。
【００７５】
しかしながら、交感・迷走神経不均衡はまた、例えば、代謝異常（例えば糖尿病）の結果として起こり得る（例えば、Ａ． Ｊ． Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｈｏｒｔ−ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇ−ｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｙｐｅ Ｉ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ； Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ８０（１９９７）１１９８を参照）。また、迷走神経系の活動低下は、例えば、酸素欠乏（例えば心臓の酸素欠乏）の場合に一時的に起こる可能性があり、それにより、迷走神経の神経伝達物質（例えばアセチルコリン）の分泌を減少させる。
【００７６】
迷走神経系の活動低下をなくしたり、または、正常な迷走神経活性を回復させたりする式Ｉの化合物の驚くべき能力のために、これら化合物は、自律神経系、特に心臓の自律神経系の機能障害、および、それらの続発症（例えば、上述した病状）を効率的に減少させる、除去する、または、予防する可能性を提供する。自律神経系、特に心臓の迷走神経の機能障害をなくす式Ｉの化合物の有効性は、以下に記載されるクロロホルムにより誘導される心室性細動のマウスのモデルで実証することができる。
【００７７】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに、単独で、それぞれの混合物、または製剤の形態で薬剤として使用することができる。式Ｉの化合物を使用または試験することができる哺乳動物は、例えば、サル、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ネコ、および、より大きい家畜動物（例えば、ウシおよびブタ）である。それゆえに、本発明はまた、医薬として用いるための式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩、ならびに、それらのプロドラッグ、ならびに、有効量の活性成分として少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および／またはそれらのプロドラッグ、ならびに、医薬的に許容できる担体、すなわち１以上の医薬的に許容できるビヒクルおよび／または賦形剤（添加物）を含む医薬製剤（または医薬組成物）に関する。その上、本発明は、上記または下記で示した症候群の処理（治療および予防を含む）のための、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および／またはそれらのプロドラッグの使用に関し、上記または下記で示した症候群の処置（治療および予防を含む）のための医薬製造のためのそれらの使用に関し、および、上記または下記で示した症候群の処置（治療および予防を含む）方法に関し、当該処理方法は、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／または生理学的に許容できる塩および／またはそれらのプロドラッグを投与することを含む。
【００７８】
当該製剤は、腸内または非経口での使用を考慮することができ、通常、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および／またはそのプロドラッグを０．５〜９０重量パーセント含む。活性な式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容できる塩および／またはそのプロドラッグの製剤中の量は、用量単位あたり、一般的に約０．２〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．２〜約５００ｍｇ、特に好ましくは約１〜約３００ｍｇである。当該製剤は、それ自体既知の方法で調製できる。これに関して、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および／またはそれらのプロドラッグは、１または２以上の固体または液状のビヒクルおよび／または賦形剤、および、必要に応じて、他の医薬活性化合物、例えば心臓血管に対して活性を有する医薬活性化合物（例えば、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤またはβ−遮断剤）と共に混合され、ヒト用医薬品または動物薬において薬剤として用いることができる適当な用量形態および投与形態に適用する。
【００７９】
可能なビヒクルは、例えば腸内、例えば経口もしくは直腸投与、または、例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下注射もしくは注入による非経口投与、または、局所または経皮投与に適切であり、かつ、望ましくない方法で式Ｉの化合物と反応しない有機および無機物質である。挙げられる例としては、水、植物油、ワックス、アルコール（例えばエタノール、プロパンジオールまたはベンジルアルコール）、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリルトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例えばラクトースまたはデンプン）、ステアリン酸およびその塩（例えばステアリン酸マグネシウム）、タルク、ラノリン、ワセリン、または、２以上のビヒクルの混合物、例えば水と１以上の有機溶媒との混合物（例えば水とアルコールとの混合物）である。経口および直腸内投与に関しては、特に、以下のような薬剤形態、例えば錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、坐剤、液剤、好ましくは油性溶液、アルコール溶液もしくは水溶液、シロップ剤、ジュース剤もしくは滴剤、さらに懸濁液または乳濁液が用いられる。局所適用に関しては、特に、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、フォーム、エアロゾル、液剤または粉末剤が用いられる。注射液および輸液を含む溶液のための溶媒としては、例えば水、または、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノールまたは１，２−プロパンジオールまたはそれら同士の混合物、もしくは水との混合物を用いることができる。さらなる可能な薬剤形態は、例えば植込錠である。また、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩は、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤を製造するのに用いられる。また、特に局所適用に関しては、リポソーム封入製剤（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）も適切である。製剤に含ませることができる賦形剤（または添加物）の例としては、滑沢剤、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、デポ効果を達成するための薬剤、乳化剤、塩（例えば浸透圧に影響を与えるため）、緩衝物質、着色剤、着香剤および芳香剤を挙げることができる。必要に応じて、製剤は、１または２以上のさらなる活性化合物、および／または、例えば１または２以上のビタミンも含ませることができる。
【００８０】
ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルを特に心臓で阻害するそれらの能力のため、および／または、特に心臓で、迷走神経系の不適切な機能、それによる迷走神経の機能障害または自律神経系の機能障害を減少または除去するため、式Ｉの化合物、それらの生理学的に許容できる塩、およびプロドラッグは、抗不整脈薬として、および不整脈の続発症のコントロールおよび予防ためだけでなく、他の心臓疾患または心血管系の障害の治療および予防にも適切な有益な医薬活性化合物である。このような病気の挙げられる例は、心不全、心筋症、心臓肥大症、冠動脈性心疾患、狭心症、虚血、心臓の迷走神経の機能障害、また例えば、糖尿病における心臓の迷走神経の機能障害である。式Ｉの化合物は、一般的に、自律神経系の機能障害、または、特に心臓における迷走神経系の活動低下もしくは機能障害に関連した病気の治療、または、このような機能障害によって引き起こされる病気の治療に用いることができ、または、その治療において、迷走神経系の活性の増加または正常化が望まれる場合に用いることができる。また、式Ｉの化合物は、一般的に、酸素欠乏状態で特徴付けられる病気、脳血管の疾患、および、代謝異常（例えば糖尿病）の結果として起こる自律神経系の機能障害、特に心臓の迷走神経の機能障害に用いることもできる。
【００８１】
式Ｉの化合物は、特に、まったく異なる原因の心不整脈の治療のための抗不整脈薬として、特に、不整脈による突然の心臓死の予防のための抗不整脈薬として用いられる。心臓の不整脈の疾患の例は、上心室性不整脈（例えば、心房性頻拍症、心房粗動または発作性上心室性不整脈）、または、心室性不整脈（例えば心室期外収縮）であり、ただし、特に生命を脅かす心室頻拍症または特に危険な致命的な心室性細動は除く。式Ｉの化合物は、不整脈が、例えば狭心症において起こる冠状血管の収縮、または急性心臓梗塞中に起こる冠状血管の収縮、または、慢性的な心筋梗塞の結果としての冠状血管の収縮の結果であるような場合において、特に適切である。それゆえに、式Ｉの化合物は、閉塞を起こした後の患者の突然の心臓死を予防するのに特に適切である。このタイプの不整脈および／または不整脈による突然の心臓死が関与するさらなる症候群は、例えば、慢性的な高血圧の結果としての心不全または心臓肥大症である。
【００８２】
その上、式Ｉの化合物は、心臓の減少した収縮性および弱められた心収縮力にはっきり影響を与えることができる。これは、心収縮（例えば、心不全）においてだけでなく、急性の症例（例えばショックの場合の心不全）においても、病気が原因の減少であり得る。一般的に、式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容できる塩は、心臓の機能を改善するのに適している。特に心臓移植において、式Ｉの化合物の影響下で、心臓は、手術が行われた後、より速くかつより確かにその能力を回復することができる。同じものが、心停止させる溶液（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）により心臓の活性を一時的に止める必要がある心臓手術に適用される。
【００８３】
式Ｉの化合物が、それらの心臓への直接的な作用はまた、すなわち心筋細胞の活動電位への効果に加えて、心臓の神経系に対して、または、心臓に作用する神経系の部分に対して間接的な作用も有するという事実により、式Ｉの化合物は、各症候群が存在する場合に、神経系から発せられる、または、神経系が媒介する望ましくない続発症を減少または予防することができる。このため、さらなる健康へのダメージ（例えば心収縮力が弱められること）、または、いくつかの症例においては、致命的な不整脈（例えば心室細動）を、減少または阻止することができる。自律神経系の機能障害の除去または減少により、式Ｉの化合物は、弱められた心収縮力を再び正常化する効果、および、突然の心臓死を起こす可能性のある心不整脈をもはや進行させない効果を有する。一方で、直接的な心臓への作用（＝心筋細胞の活動電位への直接的な効果、および、それによる収縮力への直接的な効果および直接的な抗不整脈効果）に関する作用の適切な性質、他方で、心臓神経への作用の適切な性質を有する式Ｉの化合物を選択することによって、式Ｉの化合物の補助により、有利に心臓疾患に影響を与えることが、非常に効率的に可能になる。存在する症候群によって、この場合、比較的わずかな心臓への直接的な効果しか持ないため、例えば心収縮力または不整脈の形成へ比較的わずかな直接的な効果しか持たないが、自律神経系への効果によって、心収縮力または心臓リズムを改善または正常化することができる式Ｉの化合物を用いることも有利であり得る。
【００８４】
式Ｉの化合物またはそれらの生理学的に許容できる塩の用量は、通常、特定の個々の症例の環境に依存し、通常の慣習および手順に従って当業者により調節される。用量は、例えば、投与される特定の式Ｉの化合物、その効力および作用の持続時間、個々の症候群の特徴および程度、性別、年齢、体重、および、処理しようとするヒトまたは動物の個々の反応性、処理が急性的であるか、または予防的であるか、または、式Ｉの化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。通常、約７５ｋｇの成人に投与する場合、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日（いずれの場合もｍｇ／ｋｇ体重である）の用量で間に合わせることができる。一日量は、一回の経口または非経口用量の形態で投与してもよいし、または、個々の服用回数（例えば２回、３回または４回の服用）に分割してもよい。また投与は、継続的に行うこともできる。特に、心不整脈の急性の症例を処理する場合、例えば集中治療室において、非経口投与、例えば注射または静脈内への連続注入による非経口投与が有利であり得る。次に、危険な状態における好ましい用量範囲は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。個々の挙動により、上記した用量を上回ったり、下回ったりすることが必要となることがある。
【００８５】
ヒト用医薬品および動物薬における医薬活性化合物として以外にも、式Ｉの化合物はまた、例えば、生化学的研究の補助剤として、または、それぞれのイオンチャンネルへの効果を目的とする場合、または、カリウムチャンネルの分離または特徴づけのための科学的ツールとして用いることができる。また、式Ｉの化合物は、診断目的で用いることもでき、例えばインビトロでの細胞サンプルまたは組織サンプルの診断において用いることができる。その上、式Ｉの化合物およびその塩は、さらなる医薬活性化合物を製造するための化学的な中間体として用いることができる。本発明は、下記の実施例によって説明されるが、これらに限定されない。
【００８６】
略語
ＤＣＩ　脱離化学イオン化
ＤＣＭ　ジクロロメタン
ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド
ＥＡ　酢酸エチル
ＥＳＩ　エレクトロスプレーイオン化
ＦＡＢ　高速原子衝撃
Ｍ．ｐ．　融点
ｈ　時間
ＭｅＯＨ　メタノール
ｍｉｎ　分
ＭＳ　質量スペクトル
ＲＴ　室温
ＴＨＦ　テトラヒドロフラン
【００８７】
実施例１
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチルチオ尿素
【化３３】
2004513114.tif 000031
【００８８】
ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）アセトアミド
３２．２ｍｌ（０．２３ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を、５℃に冷却した１２５ｍｌの無水ＴＨＦ中の、２２．３ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）の２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンと、２４．７ｍｌ（０．２３ｍｏｌ）のピリジンとの溶液に滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。次に、その反応溶液を７５０ｍｌの氷に注ぎ、析出した沈殿物を吸引ろ過し、４０℃で高真空中で乾燥した。３６．３ｇの表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：７４〜７７℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／トルエン１：４）＝０．６２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
ｂ）２−メトキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
３６．３ｇ（０．１５ｍｏｌ）の実施例１ａ）の化合物を２００ｍｌのクロロスルホン酸に少しずつ加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次に、その反応溶液を、約１．５ｌの氷に滴下して加え、析出した沈殿物を吸引ろ過した。その沈殿物を１００ｍｌのアセトンに溶解し、その溶液を氷冷しながら２５０ｍｌの濃アンモニア溶液で処理し、その混合物を４５分間攪拌した。次に、その反応溶液を約８００ｍｌの氷に注ぎ、析出した沈殿物を吸引ろ過し、高真空中で乾燥した。３０．４ｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１６０〜１６１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０．５１
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
ｃ）５−（２−アミノエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
１３０ｍｌの２Ｎの塩酸中の３０．３ｇ（９３．０ｍｍｏｌ）の実施例１ｂ）の化合物の溶液を、加熱して１２時間還流した。析出した沈殿物を吸引ろ過し、７０ｍｌの水に溶解し、得られた溶液のｐＨを、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えることによって約１０に調節した。その混合物を短時間で１００℃に温め、次にアイスバス中で冷却した。析出した沈殿物を吸引ろ過し、高真空中で乾燥した。１３．７ｇの表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１８０〜１８１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０．０２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
ｄ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
１４ｍｌの無水ＴＨＦ中の、３００．０ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）のトランス−３−（２−チエニル）アクリル酸の溶液を、アルゴン雰囲気下で２４３．０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで処理し、その混合物を室温で３時間攪拌した。続いて、得られた溶液を、９４６μｌのトリエチルアミンと４００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の実施例１ｃ）の化合物とで処理し、室温で２２時間攪拌した。次に、その反応溶液を７０ｍｌの１Ｎ塩酸に注いだ。析出した沈殿物をろ過し、少量の水で洗浄し、高真空中で乾燥した。２７０ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２１８〜２２１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．７２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
ｅ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
４ｍｌの無水ＤＭＦ中の、１８０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の実施例１ｄ）の化合物と、６６．２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの溶液を、室温で１５分攪拌した。無水ＤＭＦ中の、５４２μｌ（０．５４ｍｍｏｌ）のメチルイソチオシアネートの１Ｍ溶液を加え、得られた溶液を８０℃で１時間攪拌した。次に、その反応溶液を５０ｍｌの１Ｎ塩酸に注ぎ、析出した沈殿物を吸引ろ過し、水で数回洗浄した。その沈殿物を高真空中で乾燥し、２１４ｍｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２１５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．６０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
実施例２
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル）−３−メチル−チオ尿素ナトリウム塩
【化３４】
2004513114.tif 000032
２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の実施例１ｅ）の化合物を、１５ｍｌのエタノール中の、１９．１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を、室温で２日間攪拌し、析出した沈殿物をろ過し、少量の冷エタノールで洗浄し、高真空中で乾燥した。１９１ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２４２℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例３
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−尿素
【化３５】
2004513114.tif 000033
９０．０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の実施例１ｅ）の化合物を、１．８ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液に溶解した。９２μｌの３５％濃度の過酸化水素水溶液を加え、得られた溶液をウォーターバスで３０分間加熱した。次に、その溶液のｐＨを、２Ｎの塩酸を加えることによって２に調節し、析出した沈殿物を吸引ろ過し、少量の水で洗浄し、高真空中で乾燥した。５２ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１２０℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．３９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例４
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−尿素ナトリウム塩
【化３６】
2004513114.tif 000034
実施例２）で説明された方法に従って、６４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の実施例３）の化合物から出発して、３１ｍｇの表題の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１８．０℃
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
実施例５
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−イソプロピル−チオ尿素
【化３７】
2004513114.tif 000035
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の実施例１ｄ）の化合物と、３２μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）のイソプロピルイソチオシアネートとから出発して、１０６ｍｇの表題の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：９６℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．５５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
実施例６
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化３８】
2004513114.tif 000036
【００９８】
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−メトキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−ベンゼンスルホンアミド
３０．２ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）の実施例１ｂ）の化合物を、７０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、１４．０ｍｌ（１０５．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾涸し、得られた残留物を、１００ｍｌの水と、１００ｍｌの５％濃度の硫酸水素ナトリウム溶液との中で攪拌した。残留した結晶性の沈殿物を水で数回洗浄し、次に、高真空中で乾燥した。２９．６ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１４３〜１４４℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．２５
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
ｂ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−ヒドロキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド臭化水素酸塩
ＤＣＭ中の１Ｍ三臭化ホウ素溶液１００ｍｌを、ＤＣＭ中の、２９．５ｇ（７７．２ｍｍｏｌ）の実施例６ａ）の化合物の溶液４５０ｍｌに、室温で４０分の間に、滴下して加えた。室温で５時間攪拌した後、その反応混合物を、１５０ｍｌのメタノールで処理し、次に、約２ｌのジイソプロピルエーテルで処理した。析出した沈殿物を吸引ろ過し、高真空中で乾燥した。３２．７ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１６０〜１６１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．５２
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
ｃ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−エチル）ベンゼンスルホンアミド
５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の、９．１ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）の実施例６ｂ）の化合物と、７．１ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、６．７ｍｌ（７１．７ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルメチルエーテルで処理し、７０℃で３時間攪拌した。さらなる６．７ｍｌの２−ブロモエチルメチルエーテルを加えた後、７０℃で２時間攪拌し、その反応溶液を約３００ｍｌのＥＡで処理した。それを水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾涸した。残留した淡黄色の油を、ＥＡを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む分画を濃縮し、高真空中で乾燥し、７．２５ｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１３４〜１３６℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．３５
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
ｄ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
１００ｍｌのメタノール、および、１００ｍｌの半濃縮された（ｈａｌｆ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）塩酸中の、７．２４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の実施例６ｃ）の化合物の溶液を、８時間加熱還流した。次に、約４０ｍｌのエタノールを、その反応溶液に加え、析出した沈殿物を吸引ろ過した。その沈殿物を冷エタノールで洗浄し、高真空中で乾燥し、４．０ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２３０〜２３３℃
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
ｅ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、３００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の実施例６ｄ）の化合物と、２０７ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のトランス−３−（２−チエニル）アクリル酸とから出発して、３２５ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１４０℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１）＝０．２８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
ｆ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル−スルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１９０．０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の実施例６ｅ）の化合物と、無水ＤＭＦ中の１Ｍメチルイソチオシアネート溶液５１１μｌ（０．５１ｍｍｏｌ）とから出発して、高真空で乾燥した後、１９４ｍｇの表題の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１５２℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１８：２）＝０．１８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
実施例７
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−尿素
【化３９】
2004513114.tif 000037
実施例３）で説明された方法に従って、９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の実施例６ｆ）の化合物と、過酸化水素とから出発して、６５ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：９９℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．３２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
実施例８
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−イソプロピル−チオ尿素
【化４０】
2004513114.tif 000038
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の実施例６ｅ）の化合物と、イソプロピルイソチオシアネートとから出発して、１０９ｍｇの表題の化合物をわずかにベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１０１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１）＝０．１５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
実施例９
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−エトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４１】
2004513114.tif 000039
【０１０７】
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−エトキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−ベンゼンスルホンアミド
１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の、２．０ｇ（５．４４ｍｍｏｌ）の実施例６ｂ）の化合物と、１．８８ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、１．４２ｍｌ（１９．０ｍｍｏｌ）の臭化エチルで処理し、７０℃で１．５時間攪拌した。次に、その反応溶液を、約１０ｍｌのＥＡで処理した。それを水と、飽和塩化ナトリウム溶液とで洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾涸した。残留した無色の油をＥＡ／ヘプタン（８：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む分画を濃縮し、高真空中で乾燥し、１．０１ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．Ｐ．：１４５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．４８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−エトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、１．０ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の実施例９ａ）の化合物と、塩酸とから出発して、６０４ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２３７〜２４１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．０３
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
ｃ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−エトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、２０５ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の実施例９ｂ）の化合物と、トランス−３−（２−チエニル）アクリル酸とから出発して、９６ｍｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：５５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．５９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
ｄ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−エトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、９１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の実施例９ｃ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、５１ｍｇの表題の化合物をわずかに黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：７４℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．６９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
実施例１０
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−エトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４２】
2004513114.tif 000040
【０１１２】
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−エトキシエトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−エチル）ベンゼンスルホンアミド
５ｍｌの無水ＤＭＦ中の、１．０ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）の実施例６ｂ）の化合物と、９４０ｍｇ（６．８０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとの混合物を、１．０７ｍｌ（９．５３ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルエチルエーテルで処理し、７０℃で１．５時間攪拌した。次に、その反応溶液を約５ｍｌのＥＡで処理した。それを水と飽和塩化ナトリウム溶液とで洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾涸した。残留した無色の油をＥＡ／ヘプタン（８：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物を含む分画を濃縮し、高真空中で乾燥し、６６３ｍｇの表題の化合物を非晶質の白色の固体として得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．４０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−エトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、６５９ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の実施例１０ａ）の化合物と、塩酸とから出発して、４０５ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１９１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．０４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
ｃ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−エトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、２００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の実施例１０ｂ）の化合物と、トランス−３−（２−チエニル）アクリル酸とから出発して、１７３ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：５２℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．４９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
ｄ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−エトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１６９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の実施例１０ｃ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、１３４ｍｇの表題の化合物をわずかに黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：５１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．６６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
実施例１１
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−エトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−尿素
【化４３】
2004513114.tif 000041
実施例３）で説明された方法に従って、５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の実施例１０ｄ）の化合物と、過酸化水素とから出発して、４４ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：６５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．８１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
実施例１２
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−ベンジルオキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４４】
2004513114.tif 000042
【０１１８】
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−ベンジルオキシ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９ａ）で説明された方法に従って、１．５ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の実施例６ｂ）の化合物と、臭化ベンジルとから出発して、１．１６ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１０３℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．６２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−ベンジルオキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、１．１５ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）２０の実施例１２ａ）の化合物と、塩酸とから出発して、４８５ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２５０〜２５５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．０３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
ｃ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−ベンジルオキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、２４０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の実施例１２ｂ）の化合物と、トランス−３−（２−チエニル）アクリル酸とから出発して、１３４ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１７７℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．６９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
ｄ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−ベンジルオキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１６４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の実施例１２ｃ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、１１６ｍｇの表題の化合物をわずかに灰色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：９４℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．８４
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
実施例１３
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−フェニルエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４５】
2004513114.tif 000043
【０１２３】
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−フェニルエトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９ａ）で説明された方法に従って、１．５ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）の実施例６ｂ）の化合物と、臭化２−フェニルエチルとから出発して、１．２１ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：４８℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．６７
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−フェニルエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、１．２ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の実施例１３ａ）の化合物と、塩酸とから出発して、８８０ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２０７〜２１２℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．７３
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
ｃ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−フェニルエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、３５０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の実施例１３ｂ）の化合物と、トランス−３−（２−チエニル）アクリル酸から出発して、２９８ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１７０〜１７４℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．７４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
ｄ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−フェニルエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、９５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の実施例１３ｃ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、８９ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：７４℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．９０
ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例１４
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４６】
2004513114.tif 000044
【０１２８】
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９ａ）で説明された方法に従って、１．０ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）の実施例６ｂ）の化合物と、２−ブロモメチルテトラヒドロフランとから出発して、６６１ｍｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１３８〜１４０℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．２５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、６５５ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の実施例１４ａ）の化合物と、塩酸とから出発して、２５０ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１３５〜１４０℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．０４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
ｃ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、２４６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の実施例１４ｂ）の化合物と、トランス−３−（２−チエニル）アクリル酸とから出発して、１５１ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１８０〜１８５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．４９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
ｄ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１４６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の実施例１４ｃ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、１３５ｍｇの表題の化合物をわずかに黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：７８℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．６８
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
実施例１５
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ）−フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４７】
2004513114.tif 000045
【０１３３】
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
実施例９ａ）で説明された方法に従って、１．０ｇ（２．７２ｍｍｏｌ）の実施例６ｂ）の化合物と、２−ブロモメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランとから出発して、６６１ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．４０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｃ）で説明された方法に従って、６８５ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の実施例１５ａ）の化合物と、塩酸とから出発して、２９５ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２０４〜２０８℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．０２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
ｃ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、２９０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の実施例１５ｂ）の化合物と、トランス−３−（２−チエニル）アクリル酸とから出発して、２０４ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１０６℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．６２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
ｄ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニル−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、９９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の実施例１５ｃ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、１０１ｍｇの表題の化合物をわずかに黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：８０℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．７６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
実施例１６
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）−フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４８】
2004513114.tif 000046
【０１３８】
ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
１５０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドン中の、１３．８ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の実施例６ｂ）の化合物と、２８ｇの炭酸カリウムとの溶液を、５．６ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の２−クロロエチルトリフルオロメチルエーテル（Ｇ． Ｓｉｅｇｅｍｕｎｄ ａｎｄ Ｗ． Ｓｃｈｗｅｒｔｆｅｇｅｒ， Ｊ． Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ． ２１（１９８２）１３３に従って調製された）で処理し、その混合物を１００℃で１時間攪拌した。水で処理した後（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋ−ｕｐ）、７．１ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１１１〜１１４℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
ｂ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）ベンゼンスルホンアミド
２０ｍｌのエタノール中の、３．３ｇの実施例１６ａ）の化合物の溶液を１２．５ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で処理し、加熱して１時間還流した。いくらかの氷酢酸を加えた後、その反応溶液を濃縮乾涸し、残留した水を、ＴＨＦとトルエンとを用いたロータリーエバポレーターでの繰り返しの濃縮により除去した。高真空中で乾燥し、１．７ｇの表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
ｃ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）−ベンゼンスルホンアミド　１．５ｇのトランス−３−（２−チエニル）アクリル酸を、３０ｍｌのＴＨＦ中で、１．６ｇのＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと１５分間攪拌することによって活性化し、得られた溶液を、１．５ｇの実施例１６ｂ）の化合物と一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮乾涸し、残留物をＤＣＭ／水の混合物中に分取した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。トルエン／ＥＡ／エタノール（１９：１：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、ジエチルエーテルから生成物を含む分画を濃縮した後、その残留物を再結晶して、０．８５ｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：２０３〜２０５℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
ｄ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ）−フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、２２０ｍｇの実施例１６ｃ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、１１２ｍｇの表題の化合物を白色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１６１〜１６３℃
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
実施例１７
１−［５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−フリル）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化４９】
2004513114.tif 000047
【０１４３】
ａ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）アセトアミド
実施例１ａ）で説明された方法に従って、２９．８ｇ（０．１５ｍｏｌ）の２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩と、無水トリフルオロ酢酸から出発して、３４．７ｇの表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：９６〜９７℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．５２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）アセトアミド
１ｌのＥＡ中の、３４．６ｇ（０．１３ｍｏｌ）の実施例１７ａ）の化合物と、１９７ｇ（０．８７ｍｏｌ）のＳｎＣｌ２×２Ｈ２Ｏとの混合物を、８０℃で３．５時間攪拌した。次に、その反応混合物を、２ｌの１０％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、その沈殿物をろ過した。その有機層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮乾涸した。２６．９ｇの表題の化合物を薄茶色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：８１〜８５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．３５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４５】
ｃ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−ヨードフェニル）エチル）アセトアミド
２８ｍｌの水中の、８．３ｇ（０．１２ｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を、１２５ｍｌの希塩酸中の、２６．８ｇ（０．１１ｍｏｌ）の実施例１７ｂ）の化合物の懸濁液に、０℃で滴下して加えた。０℃で１５分間攪拌した後、２８ｍｌの水中の、１９．９ｇ（０．１２ｍｏｌ）のヨウ化カリウムの溶液を滴下して加え、得られた溶液を室温で３時間攪拌した。それをＤＣＭで抽出し、その有機層を分離し、１０％濃度の亜硫酸水素ナトリウム溶液と水とで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮した後、その残留物をＤＣＭ／ＥＡ（８０：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した後、１７．１ｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１３６〜１３８℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．６７
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
ｄ）２−ヨード−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド
１０ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）の実施例１７ｃ）の化合物を、０℃で、９５ｍｌのクロロスルホン酸に少しずつ加えた。室温で３．５時間攪拌した後、その溶液を４００ｍｌの氷に滴下して加えた。析出した沈殿物を吸引ろ過し、２００ｍｌのアセトンに溶解し、その溶液に、５６ｍｌの濃アンモニア溶液を、氷冷しながら滴下して加えた。室温で４５分間攪拌した後、析出した沈殿物を吸引ろ過し、ロータリーエバポレーターでアセトンをそのろ過物から除去した。残留溶液をＥＡで抽出し、そのＥＡ相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮した後、その残留物を、ＥＡ／ヘプタン（１：２）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、４．５ｇの表題の化合物を得た。
Ｍ．ｐ．：１００℃から軟化
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．３２
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
ｅ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−ヨード−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−ベンゼンスルホンアミド
１６ｍｌの無水ＤＭＦ中の、２．９ｇ（６．８７ｍｍｏｌ）の実施例１７ｄ）の化合物と、１．２６ｍｌ（８．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの溶液を、室温で１時間攪拌した。その反応混合物を濃縮乾涸し、その残留物を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、次に、７０ｍｌの５％濃度の硫酸水素ナトリウム溶液をこの溶液に０℃で滴下して加え、析出した沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、高真空中で乾燥した。３．２ｇの表題の化合物をわずかに黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１５５〜１５６℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．１０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
ｆ）Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−（２−フリル）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）−ベンゼンスルホンアミド
２６．６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物と、２．９ｍｌ（９．２８ｍｍｏｌ）の２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）フランとを、アルゴン雰囲気下で、３０ｍｌのＤＭＦ中の、３．１ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）の実施例１７ｅ）の化合物の溶液に加え、得られた反応溶液を、還流しながら８時間加熱した。次に、それをＥＡで希釈し、その溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去した後に残った残留物を、ＥＡ／ｎ−ヘプタン（１：１）を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、２．６ｇの表題の化合物を薄黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１５０℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン１：１）＝０．０６
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
ｇ）５−（２−アミノエチル）−２−（２−フリル）ベンゼンスルホンアミド
４６ｍｌのエタノール中の、２．６ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）の実施例１７ｆ）の化合物と、９ｍｌの２Ｎの水酸化ナトリウム溶液との溶液を、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、その溶液のｐＨを、濃酢酸を加えることによって７に調節し、その溶液を濃縮乾涸した。その残留物を高真空中で乾燥し、１．６ｇの表題の化合物を無色の油として得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ）＝０．１０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
ｈ）５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−フリル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、５００ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の実施例１７ｇ）の化合物と、トランス−３−（２−チエニル）アクリル酸とから出発して、３１６ｍｇの表題の化合物をベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１６５〜１６６℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン４：１）＝０．３０
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
ｉ）１−（５−（２−（トランス−３−（２−チエニル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−フリル）フェニルスルホニル）−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、３１０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の実施例１７ｈ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、３４５ｍｇの表題の化合物を薄いベージュ色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１７５〜１７６℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＥＡ／ヘプタン２：１）＝０．２４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例１８
１−［５−（２−（トランス−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化５０】
2004513114.tif 000048
【０１５３】
ａ）５−（２−（トランス−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、２５０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の実施例１ｃ）の化合物と、トランス−３−（２−ピリジル）アクリル酸とから出発して、１２０ｍｇの表題の化合物を無定形の固体として得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１）＝０．２４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
ｂ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−メトキシフェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１１８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の実施例１８ａ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、７１ｍｇの表題の化合物をわずかに黄色の固体として得た。
Ｍ．ｐ．：１８８℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１）＝０．１１
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例１９
１−［５−（２−（トランス−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
【化５１】
2004513114.tif 000049
ａ）５−（２−（トランス−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド
実施例１ｄ）で説明した方法に従って、３００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の実施例６ｄ）の化合物と、トランス−３−（２−ピリジル）アクリル酸とから出発して、２９１ｍｇの表題の化合物を無定形の固体として得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１）＝０．２５
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５６】
ｂ）１−［５−（２−（トランス−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−メチル−チオ尿素
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、１９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の実施例１９ａ）の化合物と、メチルイソチオシアネートとから出発して、１５０ｍｇの表題の化合物を無定形の固体として得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１８：２）＝０．４４
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５７】
実施例２０
１−［５−（２−（トランス−３−（２−ピリジル）アクリロイルアミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル］−３−イソプロピル−チオ尿素
【化５２】
2004513114.tif 000050
実施例１ｅ）で説明された方法に従って、９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の実施例１９ａ）の化合物と、イソプロピルイソチオシアネートとから出発して、６０ｍｇの表題の化合物を無定形の固体として得た。
Ｒｆ（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１８：２）＝０．４９
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
薬理学的研究
１）モルモットの乳頭筋における活動電位持続時間
虚血中に心筋細胞において観察されるようなＡＴＰ欠乏状態により、活動電位持続時間の短縮化が起こる（ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸）。これは、突然の心臓死の原因となり得るいわゆるリエントリー不整脈の原因の一つとみなされている。ＡＴＰレベルの低下によるＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの開始が、この原因とみなされている。モルモットの乳頭筋における活動電位の測定には、標準的な微小電極技術を用いた。
【０１５９】
雌雄のモルモットの頭を殴打して殺し、心臓を除去し、乳頭筋を分離し、器官槽（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中で懸濁した。その器官槽をリンゲル液（１３６ｍｍｏｌ／ｌのＮａＣｌ、３．３ｍｍｏｌ／ｌのＫＣｌ、２．５ｍｍｏｌ／ｌのＣａＣｌ２、１．２ｍｍｏｌ／ｌのＫＨ２ＰＯ４、１．１ｍｍｏｌ／ｌのＭｇＳＯ４、５．０ｍｍｏｌ／ｌのグルコース、１０．０ｍｍｏｌ／ｌの１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−４−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨをＮａＯＨで７．４に調節）でリンスし、１００％酸素を３７℃の温度で曝気した。その筋肉を、電極を用いて、１Ｖの方形波パルス、１ｍｓの持続時間、１Ｈｚの周波数で刺激した。活動電位を誘発させ、細胞内に挿入した３ｍｏｌ／ｌのＫＣｌ溶液で充填したガラス微小電極を用いて記録した。試験しようとする化合物を、濃度が２μｍｏｌ／ｌのリンゲル液に加えた。Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ社（Ｍａｒｃｈ−Ｈｕｇｓｔｅｔｔｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）製の増幅器を用いて活動電位を増幅し、記憶し、コンピュータを用いて分析した。９０％再分極時の活動電位持続時間（ＡＰＤ９０）を測定した。３０分の平衡時間の後、乳頭筋を低酸素のＮａＣｌ溶液でリンスすると、活動電位の短縮が起こった。ここでグルコースを除去し、ＨＥＰＥＳ緩衝液をＰＩＰＥＳ緩衝液（ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸））で置き換え、ｐＨを６．５に調製し、１００％窒素を用いて曝気した。６０分後、これにより、ＡＰＤ９０の顕著な短縮が起こった。その後、試験化合物を加え、さらに６０分後に活動電位の再増加（ｒｅｌｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇ）が記録された。その化合物が引き起こしたＡＰＤ９０の再増加は、低酸素状態によって引き起こされた短縮に関するパーセントで計算された。試験化合物をプロパンジオール中のストック溶液としての槽溶液（ｂａｔｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に加えた。
【０１６０】
以下のＡＰＤ９０値の再増加が観察された。
【表１】
2004513114.tif 000051
観察された値により、本発明に係る化合物が、低酸素により短縮された活動電位持続時間を正常化作用を確認することができる。
【０１６１】
２）マウスにおけるクロロホルムで誘導された心室細動（迷走神経の機能障害の症例における作用）
迷走神経系の活動低下により、交感神経系の活動過剰が起こる。上記機能障害が心臓に影響を及ぼす際の自律神経系の不均衡から生じる健康へのダメージは、心収縮力の減少、および、致命的な不整脈（例えば心室細動）を含む。試験化合物の作用は、マウスのクロロホルムにより誘導される心室性細動のモデルで調査された（Ｊ． Ｗ． Ｌａｗｓｏｎ， Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ａ ｒａｐｉｄ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ； Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ． １６０（１９６８）２２を参照）。
【０１６２】
試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、１０％炭酸水素ナトリウム溶液との混合物に溶解し、腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。その用量は、３ｍｇ／ｋｇであった。３０分後、そのマウスを、ビーカー中でクロロホルムで麻酔した。強い麻酔下で（麻酔の中毒期）呼吸停止が起こったらすぐに、その動物の胸部を鋏で開き、心臓の鼓動を視覚的に調べた。この際、心臓が鼓動しているか、細動しているか、または停止しているかどうかを一見して決定することができる。クロロホルムで誘導された呼吸停止は、完全な無酸素（酸素欠乏）と、クロロホルムによる直接的な交感神経系への刺激作用とを組み合わせることによって、交感神経系の強い刺激をもたらし、その刺激そのものが、酸素欠乏が原因で起こるエネルギー欠乏と組み合わされて、心臓において、致命的な不整脈、心室細動をもたらす。この毒性のクロロホルム麻酔は、１００％の未処理マウス（コントロール）で心室細動を起こした。個々の試験グループ（ｎ匹の動物を含む）における心室性細動を起こしているマウスのパーセンテージ比率を、細動率（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｒａｔｉｏ）として示す。
以下の細動率が観察された。
【０１６３】
2004513114.tif 000052
【０１６４】
コントロール（１００％の細動率を有する）と比較して、心室性細動を起こしているマウスのパーセンテージ比率が減少していることから、式Ｉの化合物　心室細動の発生を顕著に防ぐことが確認できる。
【０１６５】
３）ｈＳＵＲ１／ｈＫｉｒ６．２をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞に対する作用（血糖降下作用）
血糖降下作用のあるスルホニル尿素（例えばグリベンクラミド）の作用のメカニズムが、概略的に明らかになった。これら化合物の標的臓器は、膵臓のβ細胞であり、そこで当該化合物は、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルをブロックし、細胞膜の電位に影響を与えることによって、血糖降下ホルモンであるインスリンを放出させる。
【０１６６】
分子生物学の用語において、膵臓のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルは、スルホニル尿素受容体であるＳＵＲ１と、内向き整流性カリウムチャンネルであるＫｉｒ６．２とで構成されている（Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０（１９９５）１１６６； Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ １６（１９９６）１０１１）。血糖降下化合物（例えば、グリベンクラミド）は、スルホニル尿素受容体に結合することによって、細胞膜の脱分極を引き起こし、それにより、カルシウムイオンの流入が増加し、それに引き続いてインスリンが放出される。この本発明に係る化合物によって引き起こされる細胞膜の脱分極の程度の調査は、ＣＨＯ細胞に関してなされ、当該ＣＨＯ細胞は、ヒト膵臓のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルのクローン成分であるｈＳＵＲ１およびｈＫｉｒ６．２でトランスフェクトされ、ＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの開始剤（ｏｐｅｎｅｒ）であるジアキソジド（ｄｉａｘｏｚｉｄｅ）で前処理することによって活性化された。このようなトランスフェクトされた活性化ＣＨＯ細胞の膜電位に関する化合物の効力が、この化合物の血糖降下効力の基準である。
【０１６７】
ヒトＳＵＲ１およびＫｉｒ６．２の安定した発現を示すＣＨＯ細胞を、測定の前の日に、９６ウェルのマイクロタイタープレートに植え付けた。測定の日に、マイクロタイタープレートをＰＢＳ（生理的緩衝溶液）で３回洗浄した。最後の洗浄工程で、各ウェル中に９０μｌが残留した。次に、その細胞に、１０マイクロモル濃度のＤＩＢＡＣ４のＰＢＳ溶液（９０μｌ）と、４００マイクロモル濃度のジアキソジドのＰＢＳ溶液（９０μｌ）とを各ウェルに加えることによって開始され、蛍光染料であるＤＩＢＡＣ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｐｏｒｔｌａｎｄ ＯＲ， ＵＳＡ）をロードした。３７℃で３０分インキュベーションした後、次に、マイクロタイタープレートを、蛍光マイクロタイタープレートリーダー（ＦＬＩＰＲ；ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ， ＣＡ， ＵＳＡ）にトランスファーした。その細胞を、４８８ｎｍの波長のアルゴンレーザー（Ｉｎｎｏｖａ ９０； Ｃｏｈｅｒｅｎｔ， Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ， ＣＡ， ＵＳＡ）で刺激し、蛍光発光をＣＣＤカメラで測定した。膜電位の測定は、２０μｌの試験化合物の溶液またはコントロール溶液を各ウェルに加えて４分後に開始され、生じた蛍光発光を、２０秒毎、２０分間測定した。示されたデータは、少なくとも４回の実験の値の平均である。
以下の結果が得られた。
【０１６８】
【表２】
2004513114.tif 000053
【０１６９】
得られた結果によれば、本発明に係る化合物は、血糖低下作用を持たないか、または、非常にわずかな血糖低下作用しか持たないことが確認できる。
【国際公開パンフレット】
2004513114.tif 000057
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【国際調査報告】
2004513114.tif 000133
2004513114.tif 000134
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