(57)【要約】神経変性網膜障害を処置するための３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体（ネパフェナクを含む）の使用が、開示される。本発明の組成物または方法において使用するための、最も好ましい化合物は、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド（ネパフェナク）；および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドである。本発明に従って、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、網膜および視神経乳頭の神経変性障害を処置または予防するために、代表的には、局所投与または全身投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜または視神経乳頭の神経変性障害を羅患しているかまたは羅患しやすくなっている患者のそのような神経変性障害を処置または予防する方法であって、該方法は、該患者に、以下の式：
【化１】
2004506010.tif 000003
の３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体の治療的に有効な量を投与する工程を包含し、
ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４分枝（非分枝）アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４であり；
Ｙは、ＯＲ’、ＮＲ”Ｒ’であり；
Ｒ’は、Ｈ、置換（非置換）のＣ１−１０分枝（非分枝）アルキル（以下のＸにより規定されるような置換基）、置換（非置換）複素環（以下のＸにより規定されるような置換基）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａであり；
ｎは、２〜６であり；
ｎ’は、１〜６であり；
Ｚは、存在しない、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３であり；
ｎ２は、０〜２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６分枝（非分枝）アルキル、置換（非置換）アリール（以下のＸにより規定されるような置換基）、置換（非置換）複素環（以下のＸにより規定されるような置換基）であり；
Ａは、Ｈ、ＯＨ、必要に応じて、置換（非置換）アリール（以下のＸにより規定されるような置換基）、置換（非置換）複素環（以下のＸにより規定されるような置換基）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３であり；
Ｒ”は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’であり；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６分枝（非分枝）アルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｍ’は、０〜５であり；そして、
Ｗは、Ｏ、Ｈである、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｙは、ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６分枝（非分枝）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａであり；
Ｚは、存在しない、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ａは、Ｈ、ＯＨ、置換（非置換）アリール（以下のＸにより規定されるような置換基）であり；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４であり；
Ｒ”は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ１−４分枝（非分枝）アルキルであり；
ｍは、０〜２であり；
ｍ’は、０〜２であり；
Ｗは、Ｈであり；
ｎは、２〜４であり；そして、
ｎ’は、０〜３である、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド；および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群より選択される、方法。
【請求項４】
前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、眼に局所投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体の治療的に有効な量が、約０．００１〜約４．０％（ｗ／ｖ）である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、経口投与、静脈内投与、結膜下注射または結膜下移植での投与、サブテノン注射またはサブテノン移植での投与、硝子体内注射または硝子体内移植での投与、あるいは外科的洗浄溶液での投与である、方法。
【請求項７】
網膜または視神経乳頭の神経変性障害を羅患しているかまたは羅患しやすくなっている患者のそのような神経変性障害を処置または予防する方法であって、該方法は、該患者に、以下の式：
【化２】
2004506010.tif 000004
の３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体の治療的に有効な量を投与する工程を包含し、
ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４分枝（非分枝）アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４であり；
Ｙは、ＯＲ’、ＮＲ”Ｒ’であり；
Ｒ’は、Ｈ、置換（非置換）のＣ１−１０分枝（非分枝）アルキル（以下のＸにより規定されるような置換基）、置換（非置換）複素環（以下のＸにより規定されるような置換基）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａであり；
ｎは、２〜６であり；
ｎ’は、１〜６であり；
Ｚは、存在しない、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３であり；
ｎ２は、０〜２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６分枝（非分枝）アルキル、置換（非置換）アリール（以下のＸにより規定されるような置換基）、置換（非置換）複素環（以下のＸにより規定されるような置換基）であり；
Ａは、Ｈ、ＯＨ、必要に応じて、置換（非置換）アリール（以下のＸにより規定されるような置換基）、置換（非置換）複素環（以下のＸにより規定されるような置換基）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３であり；
Ｒ”は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’であり；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６分枝（非分枝）アルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｍ’は、０〜５であり；そして、
Ｗは、Ｏ、Ｈであり；
ここで、
該障害は、萎縮性黄斑変性；色素性網膜炎；医原性網膜症；網膜裂孔および網膜孔；糖尿病性網膜症；鎌状赤血球網膜症；網膜の静脈閉塞および動脈閉塞；ならびに視神経症からなる群より選択される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、ここで、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｙは、ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６分枝（非分枝）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａであり；
Ｚは、存在しない、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ａは、Ｈ、ＯＨ、置換（非置換）アリール（以下のＸにより規定されるような置換基）であり；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４であり；
Ｒ”は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ１−４分枝（非分枝）アルキルであり；
ｍは、０〜２であり；
ｍ’は、０〜２であり；
Ｗは、Ｈであり；
ｎは、２〜４であり；そして、
ｎ’は、０〜３である、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド；および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドからなる群より選択される、方法。
【請求項１０】
前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、眼に局所投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体の治療的に有効な量が、約０．００１〜約４．０％（ｗ／ｖ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項７に記載の方法であって、前記３−ベンゾイルフェニル酢酸または誘導体が、経口投与、静脈内投与、結膜下注射または結膜下移植での投与、サブテノン注射またはサブテノン移植での投与、硝子体内注射または硝子体内移植での投与、あるいは外科的洗浄溶液での投与である、方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、網膜症の処置に関する。詳細には、本発明は、網膜および視神経乳頭の神経変性障害を処置または予防するための、特定の３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体の使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
３−ベンゾイルフェニル酢酸および特定のその誘導体は、抗炎症性活性を有することが知られている。米国特許第４，２５４，１４６号、同第４，０４５，５７６号、同第４，１２６，６３５号および同第４，５０３，０７３号、ならびに英国特許出願第２，０７１，０８６Ａおよび同第２，０９３，０２７Ａは、抗炎症性活性を有する種々の３−ベンゾイルフェニル酢酸、塩およびエステル、ならびにそれらの水和物を開示している。米国特許第４，５６８，６９５号は、抗炎症性活性を有する２−アミノ−３−ベンゾイルフェニルエチルアルコールを開示している。米国特許第４，３１３，９４９号は、抗炎症性活性を有する２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミドを開示している。
【０００３】
特定の誘導体である２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸（アンフェナク）および２−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）ベンゼン酢酸もまた、経口投与に対して最小限の副作用を有するかまたは副作用を有さない、非ステロイド抗炎症性薬物を発見する試みにおいて、Ｗａｌｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．，３３：２２９６〜２３０４（１９９０）により評価されている。
【０００４】
米国特許第４，６８３，２４２号は、炎症を制御し、痛みを緩和するための２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸、塩およびエステル、ならびにそれらの水和物およびアルコラートの経皮投与を教示している。
【０００５】
米国特許第４，９１０，２２５号は、眼の炎症、鼻の炎症または耳の炎症を制御するために局所投与するための特定のベンゾイルフェニル酢酸を開示している。酢酸のみが、‘２２５特許において開示されており；エステルまたはアミドは、眼、鼻および耳に局所投与するための抗炎症性剤として言及または教示されていない。
【０００６】
米国特許第５，４７５，０３４号は、３−ベンゾイルフェニル酢酸（３−ｂｅｎｚｙｏｌｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ）の特定のアミドおよびエステル誘導体を含有する、局所投与可能な組成物を開示しており、これらとしては、眼の炎症性障害および眼の痛みを処置するために有用なネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）が挙げられる。‘０３５特許の第１５欄、３５〜３９行によると、「このような障害としては、ブドウ膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、外科的に誘導される炎症および眼内炎が挙げられるがこれらに限定されない」。
【０００７】
米国特許第６，０６６，６７１号は、３−ベンゾイルフェニル酢酸の特定のアミドおよびエステル誘導体の局所的な使用を開示しており、これらとしては、ＧＬＣ１Ａ緑内障を処置するためのネパフェナクが挙げられる。
【０００８】
（発明の要旨）
現在、特定の３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体（ネパフェナク（２−アミノ，３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド）を含む）が、網膜および視神経乳頭の神経変性障害を処置する際に有用であることが見出されている。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明の方法において有用である３−ベンゾイルフェニル酢酸および誘導体は、以下の式（Ｉ）のものである：
【００１０】
【化３】
2004506010.tif 000002
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４分枝（非分枝）アルキル、ＣＦ３、ＳＲ４であり；
Ｙは、ＯＲ’、ＮＲ”Ｒ’であり；
Ｒ’は、Ｈ、置換（非置換）のＣ１−１０分枝（非分枝）アルキル（以下のＸにより規定されるような置換基）、置換（非置換）複素環（以下のＸにより規定されるような置換基）、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａであり；
ｎは、２〜６であり；
ｎ’は、１〜６であり；
Ｚは、存在しない、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｎ２、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３であり；
ｎ２は、０〜２であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６分枝（非分枝）アルキル、置換（非置換）アリール（以下のＸにより規定されるような置換基）、置換（非置換）複素環（以下のＸにより規定されるような置換基）であり；
Ａは、Ｈ、ＯＨ、必要に応じて、置換（非置換）アリール（以下のＸにより規定されるような置換基）、置換（非置換）複素環（以下のＸにより規定されるような置換基）、−（ＣＨ２）ｎＯＲ３であり；
Ｒ”は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ’であり；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＮ、ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ４、ＣＦ３、Ｒ４、ＮＯ２であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６分枝（非分枝）アルキルであり；
ｍは、０〜３であり；
ｍ’は、０〜５であり；
Ｗは、Ｏ、Ｈである。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、酸（Ｙ＝ＯＨ）は、同様に、薬学的に受容可能な塩を含む。
【００１２】
本発明の方法において使用するための、好ましい組成物は、式Ｉのものであり、ここで：
Ｒは、Ｈ、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｙは、ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−６分枝（非分枝）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＺ（ＣＨ２）ｎ’Ａであり；
Ｚは、存在しない、Ｏ、ＣＨＯＲ３、ＮＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ａは、Ｈ、ＯＨ、置換（非置換）アリール（以下のＸにより規定されるような置換基）であり；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ’、ＳＲ４、Ｒ４であり；
Ｒ”は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｃ１−４分枝（非分枝）アルキルであり；
ｍは、０〜２であり；
ｍ’は、０〜２であり；
Ｗは、Ｈであり；
ｎは、２〜４であり；
ｎ’は、０〜３である。
【００１３】
本発明の組成物または方法において使用するための、最も好ましい化合物は、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド（ネパフェナク）；および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドである。
【００１４】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、網膜および視神経乳頭の神経変性障害を処置または予防するために、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与、局所（ｌｏｃａｌｌｙ）投与または全身投与される。このような障害としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：萎縮性黄斑変性；色素性網膜炎；医原性網膜症；網膜裂孔および網膜孔；糖尿病性網膜症；鎌状赤血球網膜症；網膜の静脈閉塞および動脈閉塞；ならびに視神経症。特定の眼の障害（例えば、鎌状赤血球網膜症、および網膜の静脈閉塞または動脈閉塞）は、血管形成成分および神経変性成分の両方によって特徴付けられ得る。本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は、神経変性によって少なくとも一部特徴付けられる障害を処置または予防するために投与される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、種々の方法において投与され得、これらの方法としては、眼への局所送達の全ての形態、例えば、結膜下注射または結膜下移植、硝子体内注射または硝子体内移植、サブテノン注射（ｓｕｂ−Ｔｅｎｏｎ’ｓ　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）またはサブテノン移植、外科的洗浄溶液の併用などが挙げられる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、経口的または静脈内のように、全身投与され得る。注射可能な組成物、移植物および全身投与に適切な薬学的ビヒクルまたは投薬形態が、知られている。しかしながら、式（Ｉ）の化合物およびとりわけ、ＹがＮＲ’Ｒ”である場合の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、眼に局所投与され、種々の局所投与可能な眼の組成物（例えば、溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏）中に処方され得る。
【００１６】
必要に応じて、複数用量の使用のための保存剤および他の従来使用される眼のアジュバントを含有する、水溶液または懸濁液中における式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物は、眼に局所投与され得る。最も好ましい送達形態は、水性点眼剤によってであるが、ゲルまたは軟膏もまた使用され得る。水性点眼剤、ゲルおよび軟膏は、従来技術に従って処方され得、１つ以上の賦形剤を含む。例えば、局所投与可能な組成物は、以下を含み得る：張度調整剤（例えば、マンニトールまたは塩化ナトリウム）；保存剤（例えば、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、ポリクオタニウム−１またはクロルヘキシジン）；緩衝化剤（例えば、ホスフェート、ボレート、カルボネートおよびシトレート）；ならびに濃化剤（例えば、高分子量のカルボキシビニルポリマー（カルボマー、ヒドロキシエチルセルロースまたはポリビニルアルコールとして公知のものを含む））。
【００１７】
網膜および視神経乳頭の神経変性障害を処置または予防する際に使用される式（Ｉ）の化合物の用量は、予防または処置されるべき障害の型、患者の年齢および体重、ならびに調製物の形態／投与経路に依存する。眼への局所的な投与が意図される組成物は、代表的には、１日あたり１回〜数回、１〜２滴を用い、約０．００１〜約４．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、約０．０１〜約０．５％（ｗ／ｖ）の量で、式（Ｉ）の化合物を含有する。同様に、他の形態の調製物についての代表的な用量は、注射に関して約１〜１００ｍｇ／日／成人、経口調製物に関して約１０〜１０００ｍｇ／成人であり、各々、１日あたり１回〜数回投与される。
【００１８】
さらなる治療剤が、式（Ｉ）の化合物を補助するために添加され得る。
【００１９】
以下の実施例は、本発明の種々の局面を例示するために示されているが、いかなる局面においても本発明の範囲を制限することを意図しない。以下の割合は、重量／容量に基づいて示される。
【００２０】
（実施例１：）
以下の処方物は、本発明に有用な代表的な局所用組成物を示す。
【００２１】
（処方物１）
式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　０．０１〜０．５％
ポリソルベート　８０　　　　　　　　　０．０１％
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　０．０１％＋１０％過剰
ＥＤＴＡ二ナトリウム　　　　　　　　　０．１％
第一リン酸ナトリウム　　　　　　　　　０．０３％
第二リン酸ナトリウム　　　　　　　　　０．１％
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　２９０〜３００ｍＯｓｍ／Ｋｇに十分な量
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ　　　　　ｐＨ４．２〜７．４
でのｐＨ調整
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％に十分な量
（処方物２）
式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　０．０１〜０．５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　０．５％
ポリソルベート８０　　　　　　　　　　０．０１％
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　０．０１％＋５％過剰
ＥＤＴＡ二ナトリウム　　　　　　　　　０．０１％
第二リン酸ナトリウム　　　　　　　　　０．２％
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　２９０〜３００ｍＯｓｍ／Ｋｇに十分な量
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ　　　　　ｐＨ４．２〜７．４
でのｐＨ調整
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％に十分な量
（処方物３）
ネパフェナク　　　　　　　　　　　　　０．１＋６％過剰
Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９７４Ｐ　　　　　　０．０８％
チロキサポール　　　　　　　　　　　　０．０１％
グリセリン　　　　　　　　　　　　　　２．４％
ＥＤＴＡ二ナトリウム　　　　　　　　　０．０１％
塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　０．０１％
ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ　　　　　ｐＨ７．５±０．２
でのｐＨ調整
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％に十分な量。
【００２２】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されているが、他の特定の形態またはその変更において、本発明の特殊な特徴または本質的な特徴から逸脱することなく具体化され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、全ての局面において例示され、かつ制限されないとみなされ、本発明の範囲は、前記の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。
【国際公開パンフレット】
2004506010.tif 000005
2004506010.tif 000006
2004506010.tif 000007
2004506010.tif 000008
2004506010.tif 000009
2004506010.tif 000010
2004506010.tif 000011
2004506010.tif 000012
2004506010.tif 000013
2004506010.tif 000014
2004506010.tif 000015
2004506010.tif 000016
2004506010.tif 000017
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506010.tif 000018
【国際調査報告】
2004506010.tif 000019
2004506010.tif 000020
2004506010.tif 000021
2004506010.tif 000022
2004506010.tif 000023
2004506010.tif 000024
2004506010.tif 000025