(57)【要約】本発明は、乳ガン、子宮ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、結腸ガン、骨粗しょう症、心臓血管疾患、および良性増殖障害を治療および／または予防するための、選択的エストロゲン受容体モジュレータとしての新規ハロゲン化トリフェニルエチレン誘導体、または薬学的に許容可能なそのプロドラッグもしくはその塩形態、ならびに本発明の化合物および薬剤組成物を製造するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）であることを特徴とする化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容可能なその塩形態。
【化１】
2004517033.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＣＲ５＝ＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＹおよびＹからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、出現するごとに、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＸＣ１−３アルキル、ＸＣ２−４アルケニル、ＸＣ２−４アルキニルおよびＹからなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、出現するごとに、ＮＨ２、ＣＮ、Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１２、Ｃ（ＮＨ２）（ＮＯＲ１２）、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（ＯＲ１２）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（ＮＨＣＯ２Ｒ１２）、ＰＯ３Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）（ＮＲ１２Ｒ１３）（ＮＲ１２Ｒ１３）、Ｐ（Ｏ）（ＮＲ１２Ｒ１３）（ＯＲ１４）、ＣＯＮＲ１２（ＣＨ２）ｑＯＣＨ３、ＣＯＮＲ１２（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、およびＣＨ３で置換されたオキサジアゾール、からなる群から独立に選択され、
Ｒ８およびＲ９は、出現するごとに、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル−Ｙ、およびフェニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立にＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、あるいはその窒素原子を介して結合したモルホリノ基を一緒に形成し、
Ｒ１２およびＲ１３およびＲ１４は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｏ−Ｃ１−２アルキル、Ｏ−Ｃ２−１２アルケニル、Ｏ−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、線状または環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＹからなる群から独立に選択され、
Ｒ１５は、ＨおよびＦからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
ｎは、０、１、および２から選択され、
ｍは、１および２から選択され、
ｐは、１、２、３および４から選択され、
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から選択される。］
【請求項２】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣＲ５＝ＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３がＦであり、
Ｒ４がＣＨ３であり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＯであり、
Ｒ１５がＨおよびＦからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＲ５＝ＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３がＦであり、
Ｒ４がＣＨ３であり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＯであり、
Ｒ７がＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１５がＨおよびＦからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、（ａ）３−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル］フェニル］アクリル酸から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
薬剤組成物であって、
薬学的に許容可能な担体、および
治療上有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物
を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項６】
乳ガン、子宮ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、結腸ガン、骨粗しょう症、心臓血管疾患、および良性増殖障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩形態を投与することを含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、乳ガン、子宮ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、および結腸ガン、骨粗しょう症、心臓血管疾患、および良性増殖障害を治療および／または予防するための、選択的エストロゲン受容体モジュレータとしての新規ハロゲン化トリフェニルエチレン誘導体、ならびに本発明の化合物および薬剤組成物を製造するための方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
米国では毎年、約１８０，０００人の女性が乳ガンと診断されている。これらの女性の大部分は、そのような疾患を手術および局所放射線治療によって治療している。しかしながら、毎年約６０，０００人の女性で転移性乳ガンが発症し続けており、これらの患者の４５，０００人がその悪性疾患により最終的に死亡している。転移性乳ガンが治癒できることは希ではあるが、患者の生存期間を延長させ、転移性病変と関係がある病的状態を緩和する現代の薬剤により治療することは可能である。これらの治療剤の中で主要なものは、選択的エストロゲン受容体モディファイヤー（ＳＥＲＭ）を含むホルモン操作剤（ｈｏｒｍｏｎａｌ ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎｓ）である。ＳＥＲＭは、受容体の広く様々な配座変化を誘導し、これによって様々な異なる生物学的プロフィールを誘導することができる、エストロゲン受容体の小さなリガンドである。ＳＥＲＭは乳ガン組織の成長に影響を与えるだけでなく、他の生理学的プロセスにも影響を与える。乳ガンにおいて最も広く使用されているＳＥＲＭはタモキシフェンであり、これは約５０％の患者において客観的反応を生み出す部分的なエストロゲン受容体アゴニスト／アンタゴニストである。残念ながら、タモキシフェンを投与された患者の１００％で、最終的にタモキシフェン耐性腫瘍の再発がある。タモキシフェン治療に失敗した患者の約５０％は、去勢、アロマターゼ阻害剤、または他のＳＥＲＭなどの後のホルモン操作治療に反応するであろう。転移性乳ガンのホルモン操作治療に向けた第２選択の治療剤には、かなり満たされていない要求がある。なぜなら、単剤で、タモキシフェン治療に失敗した患者用の治療剤として選択されるものがないためである。理想的な作用薬は、以前にタモキシフェン治療に反応した女性で、転移性乳ガン病変の退縮を誘導する薬であろう。これらの要件に最も見合うであろう化合物は、おそらく、３−［４［（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル］−アクリル酸などの第二世代のＳＥＲＭ、または本発明の化合物であろう。本発明は、構造的には米国特許第５，６８１，８３５号に記載される化合物３−［４［（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル］−アクリル酸に関するものであるが、特許的にはこれとは異なるものである。
【０００３】
ＳＥＲＭは子宮組織の増殖（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、骨の骨密度、および血漿コレステロールレベルを含めた心臓血管の健康を調節する。一般にエストロゲンは、乳および子宮内膜組織の増殖を刺激し、骨密度を高め、血漿コレステロールを減少させる。多くのＳＥＲＭは、他の機能を刺激しながらこれらの機能のいくつかを拮抗作用させる点において二官機能性である。例えば、エストロゲン受容体において部分アゴニスト／アンタゴニストであるタモキシフェンは、エストロゲン誘導型乳ガン細胞の増殖を阻害するが、子宮内膜組織の成長を刺激し、骨の損失を妨げる。エストロゲンは、ヒトの基本的な性的特性の発達および維持を刺激する、ステロイドホルモンの１つの重要な分類である。過去において、エストロゲンは、いくつかの医学的状態および疾患を治療する際に有用であることが発見されていた。例えば、卵巣によって生成されるステロイドホルモンであるエストラジオールは、骨粗しょう症、心臓血管疾患、月経前症候群、閉経に関連する血管運動の症状、萎縮性膣炎、外陰萎縮症、女性の生殖機能不全、一次卵の衰弱、過剰な毛髪の成長および前立腺ガンを治療する際に有用である。
【０００４】
エストロゲンを用いるホルモン交換治療（ＨＲＴ）は、閉経後の女性の骨粗しょう症の臨床的に有効な治療であると判定されてきた。しかしながら、臀部の骨折が５０％減少し、心臓血管疾患が３０％減少することを証明している臨床試験があるにもかかわらず、現在ＨＲＴを処方されているのは該当する女性の１５％未満である。患者の服薬不遵守が生じ、医師は単独でエストロゲンを使用するＨＲＴについて観察される子宮内膜ガンのリスクが２倍になることや、エストロゲン治療と乳ガンの関係を懸念する。クリニックにおいては証明されていないが、乳ガンに関するこの疑わしいリスクにより、ＨＲＴは閉経後の女性に対して、かなりの割合で禁忌となっている。プロゲスチンとの併用治療は、エストロゲンの骨保護効果を保ちながら、ガンに対して子宮を保護することが示されているが、プロゲスチンによって、消退出血、乳房痛および気分変動などの他の副作用が現れる。
【０００５】
心筋梗塞、血栓塞栓症、脳血管疾患、および子宮内膜ガン腫を含めて、エストロゲン治療に関連するより重大な副作用を考慮し、有効な非ステロイド性エストロゲンおよび抗エストロゲン化合物を同定するために、かなり多くの研究が行われている。一般に、このような化合物は、エストロゲン性および抗エストロゲン性の両方として特徴付けることができる。なぜならこれらは、いずれもエストロゲン受容体に結合するが、受容体の位置に応じてエストロゲンまたは抗エストロゲン効果を誘導することができるからである。過去において、様々な非ステロイド性エストロゲンおよび抗エストロゲン化合物のエストロゲン受容体への結合は、共通のファルマコフォア（以下のスキームＡに示す）の存在によるものであり、この結合はこれらの化合物の化学構造において再現性があると考えられていた。
【０００６】
【化２】
2004517033.tif 000002
【０００７】
このファルマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）は、後に構造的な主鎖となり、その周りには非ステロイド性エストロゲンおよび抗エストロゲン化合物が構築された。ヘキセストロール、タモキシフェン、クロマン、トリフェニルエチレン、ＤＥＳ、クロミフェン、セントクロマン、ナフォキシデン、トリオキシフェン、トレミフェン、ジンドキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＤＡＢＰ、ＴＡＴ−５９および他の構造的に関係がある化合物などの様々な化合物の構築体中のその存在は、エストロゲン受容体の結合特異性への分子上のキーとして当分野で認められている。
【０００８】
エストロゲンが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳ガン細胞中で、ミトゲンとして機能することも示されている。したがって、エストロゲンの作用に対抗する抗エストロゲン、合成化合物を含む治療レジメンは、疾患の進行を停止させるか、あるいは遅らせるのに臨床的に有効なものである（Ｊｏｒｄａｎ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １１：５７８−６１０ １９９０）；Ｐａｒｋｅｒ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． Ｔｒｅａｔ． ２６：１３１−１３７（１９９３））。これらの合成ＥＲモジュレータの有用性、およびこれらの作用機構を後に吟味することによって、ＥＲ作用への有用な見識が提供されている。
【０００９】
ヒトのエストロゲン受容体（ＥＲ）は、転写因子の核受容体スーパーファミリーのメンバーである。（Ｅｖａｎｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：８８９−８９５（１９８８））。ホルモンの不在下では、それは転写的に不活性な状態にある標的細胞の核中に存在する。リガンドと結合する際に、ＥＲは配座の変化を受け、これによって最終的に標的遺伝子内の特異的な調節領域との結合につながる事象である、カスケードが開始される（Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４７：１−２６（１９９１））。その後の転写に対する影響は、ＤＮＡ結合受容体の細胞およびプロモーターの状況により影響を受ける（Ｔｏｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ ５９：４７１−４８７（１９８９）（Ｔａｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ ６２：１１７７−１１８１（１９９０）；ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌｌ Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ９：６５９−６６９（１９９５）；Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ８：２１−３０（１９９４））。生理学的ＥＲアゴニスト、エクストラジオールは、生殖器系、骨格系および心臓血管系においてその生物学的活性を機能させる（Ｃｌａｒｋ ａｎｄ Ｐｅｃｋ、Ｆｅｍａｌｅ Ｓｅｘ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ（ｅｄｓ）Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７９）；Ｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８９：７４−７８（１９９２）；Ｅａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８８：１９９９−２００９（１９９３））。
【００１０】
この点において最も研究されている化合物の１つは、タモキシフェン（ＴＡＭ）、トリフェニルエチレン誘導体である（Ｚ）１，２−ジフェニル−１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−ブテン（Ｊｏｒｄａｎ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １１：５７８−６１０ １９９０）である。タモキシフェンは、乳房および卵子の大部分のＥＲ陽性腫瘍においてアンタゴニストとして機能するが、骨および心臓血管系では逆のアゴニスト活性を示し、子宮では部分アゴニスト活性を示す（Ｋｅｄａｒ ｅｔ ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ ３４３：１３１８−１３２１（１９９４）；Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２６：８５２−８５６（１９９２）；Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｅｄ． １１５：８６０−８６４（１９９１））。したがって、ＥＲタモキシフェン複合体のアゴニスト／アンタゴニスト活性は、細胞の状況によって影響を受ける。この重要な観察は、ＥＲが活性または不活性状態で細胞内にのみ存在すると考える、長年のモデルとは明らかに矛盾する（Ｃｌａｒｋ ａｎｄ Ｐｅｃｋ、Ｆｅｍａｌｅ Ｓｅｘ Ｓｔｅｒｏｉｄｓ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ（ｅｄｓ）Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ ｏｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７９））。その代わりにそれは、同じ受容体を介して作用する異なるリガンドは、異なる細胞中において異なるバイオロジーを示すことができることを示す。この選択性のメカニズムの定義によって、大部分のＥＲ含有乳ガンにおいて観察される、タモキシフェン耐性などのプロセスの理解が進む可能性があり、この場合ＥＲシグナリングの異常性が関係している（Ｔｏｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊｏｒｄａｎ、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：４９８−５０７（１９９５））。
【００１１】
骨粗しょう症、心臓血管疾患および乳ガンを治療および／または予防するために、さらに様々な他の病状を治療および／または予防するために、タモキシフェン、およびラロキシフェンとして知られる構造的に類似する化合物が開発されている。両方の化合物共に、血漿コレステロールレベルに対するポジティブな影響と合わせて骨のミネラル密度に対して骨保護的な影響があり、乳ガンおよび子宮ガンの発生率を大幅に低下させることが示されている。残念ながら、タモキシフェンとラロキシフェンはいずれも、子宮内膜ガンおよび肝細胞ガンなどの生命を脅かす許容されないレベルの副作用を有する。
【００１２】
タモキシフェンの細胞選択性アゴニスト／アンタゴニスト活性について考えられるメカニズムは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの手法を使用して決定されている（Ｔｏｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ ５９：４７７−４８７（１９８９）（Ｔａｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ ６２：１１７７−１１８７（１９９０）；ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ９：６５９−６６９（１９９５）；Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ８：２１−３０（１９９４））。重要なことにタモキシフェンは、エストラジオールによって誘導される変化とは異なる、ＥＲ中の配座の変化を誘導することが示されている（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ９：６５９−６６９（１９９５）；（Ｂｅｅｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ７：１２６６−１２７４（１９９３））。さらに、転写活性を必要としたＥＲ内の配列の決定によって、これらの特異的リガンド−受容体複合体が、細胞の転写機構によってどのようにして差別的に認識されるかが示される。具体的には、ＥＲは２つの活性化ドメイン、ＡＦ−１（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−１）およびＡＦ−２を含み、これらが転写器官とのその相互作用を可能にしていることが示されている。これらのＡＦの全体的なＥＲ効率への相対的貢献は、細胞間で異なる（Ｔｏｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ ５９：４７７−４８７（１９８９）；ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ９：６５９−６６９（１９９５）；Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ８：２１−３０（１９９４））。エストラジオールは、所与の細胞環境中でどちらのＡＦが主要であるかには関係なく、最大の活性を示した点で、ＡＦ−１およびＡＦ−２アゴニストとして機能すると判定された。一方、タモキシフェンは、ＡＦ−２アンタゴニストとして機能し、ＡＦ−２が必要とされるか、あるいはそれが主要な活性体である細胞中のＥＲ活性を阻害する（Ｔｏｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ ５９：４７７−４８７（１９８９）；ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ９：６５９−６６９（１９９５）；Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ８：２１−３０（１９９４））。逆にタモキシフェンは、ＡＦ−１のみが必要とされるとき、アゴニストとして機能する（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ９：６５９−６６９（１９９５）；Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ８：２１−３０（１９９４）。したがって、それらの相対的なＡＦ−１／ＡＦ−２活性に基づいて、ＥＲモジュレータの４個の機構的に異なる基を以下のように定義した。完全なアゴニスト（すなわち、エストラジオール）；タモキシフェンおよびラロキシフェンによって表される２つの異なる分類の部分的アゴニスト；およびＩＣＩ１８２、７８０が代表的メンバーである純粋なアンタゴニスト（ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ９：６５９−６６９（１９９５）；Ｔｚｕｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． ８：２１−３０（１９９４））。これらの結果によって、いくつかのＥＲモジュレータの観察された生物学的活性の違いについて機構的な説明が提供され、ＥＲが異なる組織中で作用するメカニズムが同一ではないことが示される。
【００１３】
興味深いことに、エストロゲンおよびタモキシフェンなどのＥＲモジュレータによってこれらのｉｎ ｖｉｔｒｏ系で示されるアゴニスト活性は、あらゆる動物の生殖器管中でその活性を示す。この相関関係は骨にまでは広がらない。しかしながら、異なる程度のＡＦ−１／ＡＦ−２アゴニスト活性を示す、エストラジオール、タモキシフェンおよびラロキシフェンはいずれも、卵巣摘出したラットモデルにおける骨の損失を効果的に予防する。したがって、ステロイド性の純粋な抗エストロゲン（すなわち、ＩＣＩ１８２、７８０）を除いて、知られている分類の全てのＥＲモジュレータは、異なる程度のエストロゲン活性を他の組織中で示しながら、ヒトおよび関連する動物モデルにおいて骨の損失を予防するようである（Ｃｈｏｗ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８９：７４−７８（１９９２）；Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２６：８５２−８５６（１９９２）；Ｄｒａｐｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｗｏｍｅｎ． Ｉｎ Ｃ． Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ ａｎｄ Ｂ． Ｂｉｉｓ（ｅｄｓ） Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ １９９３． Ｆｏｕｒｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， Ｈａｎｄｅｌｓｔｒｙｋｋｅｒｉｅｔ， Ａａｌｂｏｒｇ；Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９３：８７３９−８７４４（１９９６）；Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ ９３：６３−６９（１９９４））。
【００１４】
したがって、いかなる望ましくない副作用をも最小限にしながら、骨保護活性などの有利な性質を有する、一連の非ステロイド化合物を開発することが有利であろう。前述のファルマコフォア主鎖がエストロゲン受容体の結合特異性を担うことは現在認められているが、このようなファルマコフォアをベースとした化合物に特定部分を取り込ませるいくつかの新規エストロゲン結合リガンドを、本明細書で述べるように構築することができる。そのことにより、ガンのリスクの増大などの望ましくない性質を最小限にしながら、骨保護機能などの有利な性質を最大限にすることが今日発見された。
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）によって表される新規な分類の化合物、または薬学的に許容可能なそのプロドラッグ、もしくはその塩形態に関するものであり、
【００１６】
【化３】
2004517033.tif 000003
【００１７】
式中、Ｒ１−Ｒ１５は、以下に定義するものであり、これらは選択的エストロゲン受容体モジュレータである。
【００１８】
本発明の他の目的は、乳ガン、子宮ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、結腸ガン、骨粗しょう症、心臓血管疾患、良性増殖障害または他の病状を治療および／または予防するための新規な方法を提供することであって、かかる方法は、治療上有効量の、１つまたは複数の上述の化合物または薬学的に許容可能なそのプロドラッグ、もしくはその塩形態を投与することによる。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、乳ガン、子宮ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、結腸ガン、骨粗しょう症、心臓血管疾患、良性増殖障害および他の病状を治療および／または予防するための、選択的エストロゲン受容体モジュレータとしての新規ハロゲン化トリフェニルエチレン誘導体、ならびにこれを製造するための方法、および様々な病状の治療におけるその適用に関する。
【００２０】
第１の実施形態において本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能なその塩形態に関する。
【００２１】
【化４】
2004517033.tif 000004
【００２２】
上式中、
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎＣＲ５＝ＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
Ｒ４は、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＹおよびＹからなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、出現するごとに、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＸＣ１−３アルキル、ＸＣ２−４アルケニル、ＸＣ２−４アルキニルおよびＹからなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、出現するごとに、ＮＨ２、ＣＮ、Ｏ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキル−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｒ１２、Ｃ（ＮＨ２）（ＮＯＲ１２）、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（ＯＲ１２）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）（ＮＨＣＯ２Ｒ１２）、ＰＯ３Ｒ１２、Ｐ（Ｏ）（ＮＲ１２Ｒ１３）（ＮＲ１２Ｒ１３）、Ｐ（Ｏ）（ＮＲ１２Ｒ１３）（ＯＲ１４）、ＣＯＮＲ１２（ＣＨ２）ｑＯＣＨ３、ＣＯＮＲ１２（ＣＨ２）ｑＮＲ８Ｒ９、およびＣＨ３で置換されたオキサジアゾール、からなる群から独立に選択され、
Ｒ８およびＲ９は、出現するごとに、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキル−Ｙ、およびフェニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立にＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるか、あるいはその窒素原子を介して結合したモルホリノ基を一緒に形成し、
Ｒ１２およびＲ１３およびＲ１４は、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｏ−Ｃ１−２アルキル、Ｏ−Ｃ２−１２アルケニル、Ｏ−Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、線状または環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびＹからなる群から独立に選択され、
Ｒ１５は、ＨおよびＦからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
ｎは、０、１、および２から選択され、
ｍは、１および２から選択され、
ｐは、１、２、３および４から選択され、
ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および１２から選択される。
【００２３】
好ましい実施形態において本発明は、上式中、
Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣＲ５＝ＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３がＦであり、
Ｒ４がＣＨ３であり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＯであり、
Ｒ１５がＨおよびＦからなる群から選択される、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００２４】
より好ましい実施形態において本発明は、上式中、
Ｒ１がＣＲ５＝ＣＲ６Ｒ７であり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３がＦであり、
Ｒ４がＣＨ３であり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＯであり、
Ｒ７がＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１５がＨおよびＦからなる群から選択される、式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００２５】
最も好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は３−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル］フェニル］アクリル酸である。
【００２６】
本発明の他の実施形態では、薬学的に許容可能な担体および治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、ガンおよび病状を治療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なそのプロドラッグもしくはその塩形態を投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
（定義）
本明細書で使用するように、以下の用語および表現は指定の意味を有する。本発明の化合物は、不斉に置換された炭素原子を含んでよく、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。ラセミ体の分割によるか、あるいは光学活性の出発原料からの合成などによる、光学活性体の調製方法は、当分野ではよく知られている。特定の立体化学または異性体を具体的に示さない限り、構造上の全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、および幾何学的異性体が意図されている。
【００２９】
「アルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図するものである。アルキルの例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｓ−ペンチルがあるが、これらだけに限定されるものではない。さらにこの用語は、非置換および置換アルキル基をともに含むことを意図するものであり、この後者は、限定されるものではないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールによって置き換えられた、１つまたは複数の水素置換基を有するアルキル部分のことである。適切な場合は、置換部分自体もまた置換可能であるということも、当業者には理解されるであろう。本明細書で使用する「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されたアルキルのことである。
【００３０】
本明細書で使用する「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことである。「アリール」という用語は、特定数の炭素原子を含む芳香族部分を意味することを意図するものであり、限定されるものではないが、フェニル、インダニルまたはナフチルなどである。
【００３１】
本明細書で使用するように、「シクロアルキル」、「バイシクロアルキル」、「炭素環」または「炭素環残基」という用語は、任意の安定した３から７員の単環または二環、あるいは７から１３員の二環または三環を意味することを意図するものであり、これらはいずれも飽和しているか、部分的に不飽和であるか、あるいは芳香族であってもよい。このような炭素環の例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］バイシクロオクタン、［４．３．０］バイシクロノナン、［４．４．０］バイシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］バイシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）がある。
【００３２】
本明細書で使用するように、「複素環」または「複素環系」という用語は、安定した５から７員の単環または二環、あるいは７から１０員の二環複素環を意味することを意図するものであり、これは飽和しているか、部分的に不飽和であるか、あるいは不飽和（芳香族）であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、前に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した任意の二環基を含む。窒素およびイオウヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子におけるペンダント基に、あるいは結果として安定した構造になる炭素原子に結合することができる。本明細書に記載する複素環は、結果として生じる化合物が安定している場合は、炭素原子または窒素原子上で置換されてもよい。具体的に示すならば、複素環中の窒素は、場合によっては第四級化されてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超えるときは、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１を超えないことが好ましい。本明細書で使用するように、「芳香族複素環系」という用語は、安定した５から７員の単環または二環、あるいは７から１０員の二環複素環芳香環を意味することを意図するものであり、これは炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１から４個のヘテロ原子からなる。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１を超えないことが好ましい。
【００３３】
複素環の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルがあるが、これらだけには限られない。好ましい複素環には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、またはイサチノイルがあるが、これらだけには限られない。例えば、前述の複素環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、場合によっては縮合ベンゼン環を有することができ、非置換あるいは置換とすることができる、５員また６員の複素環芳香族基のことである。
【００３５】
「線状または環状ヘテロアルキル」という用語は、「アルキル」という用語に従って定義され、これは炭素原子および窒素またはイオウなどのいくつかの他の原子が適切に置換されており、これによって化学的に安定な種が与えられるであろう。
【００３６】
本明細書で使用するように、「薬学的に許容可能な塩」とは開示する化合物の誘導体のことであり、酸または塩基の塩を製造することによって親化合物を改変させる。薬学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などがあるが、これらだけには限られない。薬学的に許容可能な塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸に由来する、形成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩がある。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、メグルミン酸、リジン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００３７】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般にこのような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基の形態を、水中または有機溶媒中、あるいはこの２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの、非水性の媒質が好ましい。適切な塩のリストは、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０、ｐ．１４４５中に見られ、その開示を参照することによって本明細書の一部とする。
【００３８】
「薬学的に許容可能な」というフレーズは、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは妥当な利点／リスクの割合に比例する合併症を引き起こすことなく、人間および動物の組織と接触させて使用するのに適した、化合物、物質、組成物、および／または剤形について言及するために、本明細書では使用している。
【００３９】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、このようなプロドラッグを哺乳動物の対象に投与すると本発明の活性のある親薬物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合した担体を含むことを意図するものである。プロドラッグは、薬剤の数多くの望ましい性質（すなわち、溶解性、生物学的利用性、製造性など）を向上させることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達させてもよい。したがって本発明は、現在特許請求している化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、およびそれを含む組成物を含むことを意図するものである。本発明のプロドラッグは、通常の操作またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて、改変体が切断されて親化合物になるような方法で、化合物中に存在する官能基を改変することによって調製することができる。プロドラッグは本発明の化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基は任意の基に結合し、本発明のプロドラッグを哺乳動物の対象に投与すると、切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する。プロドラッグの例には、アルコールのアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体、および本発明の化合物中のアミン官能基があるが、これらだけには限られない。
【００４０】
「置換された」とは、表示した原子における１つまたは複数の水素が、「置換された」を使用する表現において、表示の基から選択したものと交換されることを示すことを意図するものである。ただし、表示の原子の正常な結合価が過剰であってはならず、その置換は結果として安定した化合物につながるものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）基であるときは、原子上の２つの水素が置き換えられる。
【００４１】
本明細書で使用するように、「抗ガン」または「抗増殖」剤という用語には、アルトレトアミン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン、フルオロウラシル、フロクスリジン、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、フルダラビン、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、レウプロリド、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、アナストロゾール、バイカルタミド、デキサメタソン、ジエチルスティルベストロール、プレドニソン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、ミトマイシン−ｃ、プリカマイシン、パクリタクセル、ドセタクセル、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテカン、９−ニトロカンプトテカン、ＧＳ−２１１、エトポシド、テニポシド、ビンブラスティン、ビンクリスティン、ビンオレルビン、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、オクトレオチド、エストラムスチン、ヒドロキシウレアがあるが、これらだけには限られない。ＴＨＦはテトラヒドロフランの略語であり、ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテルの略語である。
【００４２】
用量および調合
本発明の選択的エストロゲン受容体モジュレータ化合物は、活性剤と、哺乳動物の身体中における活性剤の作用部位との接触を生み出す任意の手段によって、ガンまたは他の病状の治療または予防として投与することができる。これらの化合物は、個別の治療剤として、あるいは式（Ｉ）の他の化合物、または抗ガン剤もしくは抗増殖剤などの他の治療剤と組み合わせて、薬剤と共に使用可能であるいかなる従来手段によっても投与することができる。これらの化合物は単独で投与することができるが、投与の選択経路および標準的な薬剤の慣習に基づいて、選択した薬剤担体と共に投与することが好ましい。
【００４３】
当然ながら、投与する用量は、個々の作用薬の薬力学的特性およびそのモード、投与の経路、年齢、レシピエントの健康および重量、症状の性質および程度、併用治療の種類、治療の頻度、および望まれる効果などの知られている要因に応じて変化するであろう。活性成分の１日の用量は、身体重量１キログラム当たり約０．００１から約１０００ミリグラムであり、好ましい用量は約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇであると予想することができる。
【００４４】
投与するのに適した組成物の剤形は、単位当たり約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含む。これらの薬剤組成物中では、活性成分は通常、組成物の合計重量に基づいて約０．５−９５重量％の量で存在する。活性成分は、カプセル、錠剤および粉末などの固体剤形で、あるいはエリキシル、シロップおよび懸濁液などの液体剤形で、経口的に投与することができる。活性成分は非経口的に、滅菌した液体剤形で投与することもできる。
【００４５】
ゼラチンカプセルは、活性成分、およびラクトース、スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含む。類似の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセルを持続性のある放出物として製造して、長時間にわたる薬物の連続的な放出を提供することができる。圧縮錠剤を糖衣あるいはフィルムコーティングして、いかなる不快な味をもマスクし、錠剤を外気から保護することができ、あるいは胃腸管内での選択的な分解を目的として錠剤を腸溶性にコーティングすることができる。経口投与用の液体剤形は、患者の容認を高めるために、着色剤および香料を含むことができる。
【００４６】
一般に、水、適切な油、食塩水、水性デキストローゼ（グルコース）、および関連する糖溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口溶液の適切な担体である。非経口投与用の水剤は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要な場合は緩衝物質を含むことが好ましい。単独あるいは混合した、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩とナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。当業者は、よく知られている賦形剤および薬剤担体が、この分野の標準的参照テキストであり、その開示を参照することによって本明細書の一部とする、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０中に記載されていることを理解しているであろう。
【００４７】
合成
本発明の化合物は、以下に記載する方法、および合成有機化学の分野で知られている合成法、または当業者によって理解されているその変更形態を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載する方法があるが、これらだけには限られない。以下に引用する参照事項はそれぞれ、参照することによって本明細書の一部とされる。
【００４８】
【化５】
2004517033.tif 000005
【００４９】
（Ｚ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−（トリメチルシリル）−１−ブテン（２）。
（Ｅ）−１−ブロモ−２−フェニル−１−（トリメチルシリル）−１−ブテン（Ｍｉｌｌｅｒ Ｒ． Ｂ．、Ａｌ−Ｈａｓｓａｍ、Ｍ． Ｉ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８５、５０、２１２１−２１２３）（１）（４．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンゼンボロン酸（２．６３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩にわたって環流させた後に、減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン）にかけて、（２）を白色固体（４．２ｇ、９１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）、７．１９ （ｍ， ２Ｈ）、７．００ （ｍ， ４Ｈ）、２．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， ２Ｈ）、０．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， ３Ｈ）， −０．３５ （ｓ， ９Ｈ）。
【００５０】
（Ｚ）−１−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−ブテン（３）。
−７８℃において、（２）（３．９３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、臭素（２．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を含む１１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を、０．５時間かけて一滴ずつ加えた。ＮａＯＭｅ（２６．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３６ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温まで温めた。３．５時間にわたって撹拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、溶液を水、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を（メタノールで）再結晶化させて、臭化物（３）を白色固体（２．３６ｇ、５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．３３ （ｍ， ７Ｈ）、７．０８ （ｍ， ２Ｈ）、２．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， ２Ｈ）、０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， ３Ｈ）。
【００５１】
（Ｅ）−１−（４−ホルミルフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１−ブテン（４）。
臭化物（３）（２．０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液に、４−ホルミルベンゼンホウ酸（１．３７ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩にわたって環流させた後に、減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、アルデヒド（４）を白色固体（２．０ｇ、９２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ９．８３ （ｍ， １Ｈ）、７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， ２Ｈ）、７．１５ （ｍ， １１Ｈ）、２．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ３Ｈ）； ＡＰｃＩ ｍ／ｚ： ３７２ （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ＋， １００％）。
【００５２】
３−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル］フェニル］アクリル酸メチル（５）。
０℃において、トリメチルホスホノアセテート（４１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含むＴＨＦ（２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。１５分にわたって撹拌した後に、混合物を−７８℃まで冷却し、アルデヒド（４）（６２５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。この溶液を室温まで温めた。４時間にわたって撹拌した後、食塩水を加え、ＥｔＯＡｃで混合物を抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、７．５から１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、エステル（５）を白色固体（６５８ｍｇ、９０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１Ｈｚ， １Ｈ）、７．１５ （ｍ， １１Ｈ）、６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１Ｈｚ， ２Ｈ）、６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１Ｈｚ， １Ｈ）、３．７６ （ｓ， ３Ｈ）、２．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， ２Ｈ）、０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， ３Ｈ）； ＡＰｃＩ ｍ／ｚ： ４２８ （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ＋， １００％）。
【００５３】
３−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル］フェニル］アクリル酸（６）。
エステル（５）（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、１ＮのＫＯＨ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩にわたって撹拌した後に、減圧下で溶媒を部分的に除去し、１ＮのＨＣｌを用いて混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、酸（６）を白色固体（２７０ｍｇ、９３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８Ｈｚ， １Ｈ）、７．１３ （ｍ， １１Ｈ）、６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５Ｈｚ， ２Ｈ）、６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８Ｈｚ， １Ｈ）、２．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ２Ｈ）、０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， ３Ｈ）； ＡＰｃＩ ｍ／ｚ： ４１４ （Ｍ ＋ Ｈ ＋ ＣＨ３ＣＮ＋， １００％）。
【００５４】
有用性
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を、以下で提供する次のプロトコルに従って評価した。
【００５５】
いくつかの許容可能な様々なエストロゲン受容体結合アッセイが知られており、適切な受容体に結合する能力に関する本発明の化合物のイニシャルスクリーニングに利用可能であることを、当業者は理解しているであろう。
【００５６】
エストロゲン受容体の結合
エストロゲン受容体の結合を、競合アッセイおよび組み換えヒトエストロゲン受容体αを使用して求めた。受容体および３Ｈ−エストラジオールを、阻害剤の存在下または不在下で一晩かけてインキュベートした。結合していない３Ｈ−エストラジオールを３Ｈ−エストラジオールと結合した受容体から膜濾過を使用して分離することによって、それぞれの阻害剤の濃度において３Ｈ−エストラジオールと結合した受容体を求めた。５０％の３Ｈ−エストラジオール結合を阻害するための濃度を、結合阻害曲線および計算したＫｄから求めた。表１（以下）は、化合物（６）、３−［４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル］フェニル］アクリル酸のＫｄ値を示す。
【００５７】
【表１】
2004517033.tif 000006
【００５８】
細胞の成長阻害
ホルモン依存性ヒト乳ガン細胞株ＭＣＦ−７を、９６ウエルの皿中で成長させた。ＳＥＲＭの滴定物を、エストロゲンの存在下、あるいは不在下で加えた（１０−４−１０−１２Ｍ）。スルホロダミンＢ染色によって、細胞数の指標として成長を観察した（ＳＲＢ；Ｓｋｅｈａｎ Ｐ、Ｓｔｏｒｅｎｇ Ｒ、Ｓｃｕｄｉｅｒｏ Ｄ、ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ． Ｊ． Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ １９９０；８２：１１０７−１２）。細胞の成長を５０％抑制するのに必要とされたＳＥＲＭの濃度を、薬剤用量反応滴定曲線から求めた。
【００５９】
子宮の湿重量の阻害
卵巣摘出したメスのマウスに食塩水、または１７Ｂ−エストラジオールＳ．Ｃ． ０．３２ｕｇおよびラブロフィルもしくはラブロフィル中にＳＥＲＭを含む食塩水を、１、２および３日目に経口的に投与した（０−５０ｍｇ／ｋｇ）。４日目にマウスを安楽死させ、子宮を注意深く解剖した。染色した後に、子宮の湿重量を求めた。エストロゲンで刺激された子宮の成長を抑制する能力、単独で投与したときの子宮の成長を刺激する能力について、作用薬を比較した。図１は、エストロゲンで刺激されたマウスの子宮重量の用量関連阻害を示すものである。
【００６０】
ＭＣＦ−７またはＭＣＦ−７タモキシフェン依存性の腫瘍の成長
ＭＣＦ−７の腫瘍を、エストロゲン補充した無胸腺マウス中で成長させた（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｓ． Ｐ． ａｎｄ Ｊｏｒｄａｎ Ｖ． Ｃ．、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ４９ １７５８−６２ １９８９）。腫瘍を埋め込んだ日を第０日と称した。ｓｃを埋め込んだ連続的な放出調製物として、あるいは頻繁な投与（ｓｃ、ｉｐまたはｐｏ）によって、ＳＥＲＭ治療剤を投与した。カリパー測定によって腫瘍の成長を観察し、式：体積＝幅２×長さによって体積に変換した。
【００６１】
血液の脂質
コレステロールおよび血液の脂質を、Ｋａｕｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ（ＪＰＥＴ ２８０：１４６−１５３ １９９７）に従って求めた。成熟（６０−９０）日数のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを卵巣摘出し、ＳＥＲＭを用いて４−７日間毎日治療した。心臓の出血の後、循環コレステロール、ＨＤＬおよびトリグリセリドを、工業用アッセイを使用して測定した。
【００６２】
骨のミネラル密度の研究
成熟Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを卵巣摘出、または疑似手術した。ＳＥＲＭを用いて毎日、あるいはエストロゲンを用いて４から６週間、動物を治療した。骨密度は、先に記載したデュアルエネルギーＸ線吸収によって求めた（Ｊ． Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９９４ ３７ １５５０−１５５２）。
【図面の簡単な説明】
【図１】
エストロゲンで刺激されたマウスの子宮重量の用量関連阻害を示すものである。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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