(57)【要約】ルテニウム錯体とＮ−供与体キレートリガンドの混合物を触媒前駆体として使用してアルコールをラセミ化する方法ならびにラセミ化合物の動的分割におけるその使用が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第二アルコールをラセミ化する方法において、ラセミ化を、少なくとも１種のルテニウム前駆体と少なくとも１種のＮ−供与体キレートリガンド、またはルテニウムと少なくとも１種のＮ−供与体キレートリガンドから成る錯体を添加して行うことを特徴とする、第二アルコールをラセミ化する方法。
【請求項２】
アミン、ヒドロキシアミン、アルコキシアミンまたはジアミンをＮ−供与体キレートリガンドとして使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ルテニウムと一緒に５員または１２員のキレート環を形成するリガンドを使用する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
キレートリガンドが、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８−シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはＣ５〜Ｃ１４−アリール骨格をベースとし、その際、１個または２個の炭素原子はＮ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子で置換されていてもよく、かつ基本骨格は、水素の他に、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニルおよびアルキニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリール、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ８−アリール、フェニル、ナフチル、フルオレニル、Ｃ２〜Ｃ９−ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロアリール（ここで、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子の数は、１〜４であってよく）、Ｃ１〜Ｃ９−トリハロメチルアルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＯＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＯＣＯ−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＮＨ−アリール、Ｎ−アルキル２−（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｎ−アリール２、ＳＯ２−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、ＳＯ２−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＳＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＯＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＣＯＯアリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＣＯ−アリール、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＨＣＨ−ＣＯ２−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＰＯ−フェニル２、ＰＯアルキル２−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ（Ｏ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６））２、ＳＯ３−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびトリ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルシリルから成る群から選択される他の置換基を有していてもよい、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）
Ｒ１Ｒ２Ｎ−（ＣＲ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４        式（Ｉ）
［式中、ｎは２〜９の整数であり、かつ
式（Ｉ）中の１８個までの置換基Ｒは、それぞれ相互に独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）−アリールであり、かつ
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ相互に独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）−アリールから成る群から選択される置換基である］
のジアミンキレートリガンドを使用する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
N,N,N',N'−テトラエチルエチレンジアミン、N,N,N',N'−テトラエチル−１，３−プロパンジアミン、N,N,N',N'−テトラエチルジエチレントリアミン、N,N,N',N'−テトラメチル−１，３−ブタンジアミン、N,N,N',N',N''−ペンタメチルジエチレントリアミン、N,N,N'−トリメチル−１，３−プロパンジアミン、N,N,N',N'−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン、N,N,N',N'−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン、N,N,N',N'−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、N,N,N',N'−テトライソプロピルエチレンジアミン、N,N,N',N'−テトライソプロピルエチレンジアミンおよびN,N,N',N'−テトラブチル−１，６−ヘキサンジアミン、極めて有利にはN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミンまたはN,N,N',N'−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンから成る群からの少なくとも１つのリガンドを使用する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ジヒドリドルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、ドデカカルボニルトリルテニウム、ルテニウム（ＩＩ）クロリドヒドレート、クロロ（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド、活性炭上のルテニウム、クロロ（インデニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、シス−ジクロロビス（２，２'−ビピリジン）ルテニウム（ＩＩ）ジヒドレートまたはジクロロ［（Ｓ）-（−）-２，２'−ビス（ジフェニルホスフィン）−２，２'−ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）をルテニウム前駆体として使用する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
塩基、酸および／またはケトンから成る群から選択される添加剤を添加する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式Ｒ'−ＣＨＯＨ−Ｒ''
［式中、
基Ｒ'とＲ''は、相互に独立に、アルキル−（Ｃ１〜Ｃ２０）、シクロアルキル−（Ｃ３〜Ｃ２０）、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ３〜Ｃ２０）、アルケニル−（Ｃ２〜Ｃ２０）、アルキニル−（Ｃ２〜Ｃ２０）、アリール−（Ｃ５〜Ｃ２０）、ヘテロアリール−（Ｃ３〜Ｃ２０）、シクロアルケニル−（Ｃ５〜Ｃ２０）、フェニル、ナフチルまたはフルオレニル基であることができ、ここで、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子の数は、１〜４であってよく、
基Ｒ'とＲ''は、さらにＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリール、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ８−アリール、フェニル、ナフチル、フルオレニル、Ｃ２〜Ｃ９−ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−ヘテロアリール（ここで、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子の数は、１〜４であってよく）、Ｃ１〜Ｃ９−トリハロメチルアルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＯＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＯＣＯ−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＮＨ−アリール、Ｎ−アルキル２−（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｎ−アリール２、ＳＯ２−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、ＳＯ２−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＳＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＯＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＣＯＯアリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＣＯ−アリール、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＨＣＨ−ＣＯ２−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＰＯ−フェニル２、ＰＯアルキル２−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ（Ｏ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６））２、ＳＯ３−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびトリ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルシリルから成る群から選択される置換基を有していてよい］
の第二アルコールをラセミ化する、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｃ５〜１０）−アリール−ＣＨＯＨ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）、フェニル−ＣＨＯＨ−Ｒ''またはナフチル−ＣＨＯＨ−Ｒ''の第二アルコールをラセミ化する、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１から１０までのいずれか１項に記載のラセミ化工程から成るラセミ化合物を動的に分割する法。
【請求項１２】
ラセミ化工程を酵素的ラセミ化合物の分割と組合わせる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ラセミ化合物の分割をアシル供与体の存在で加水分解酵素を用いて行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
動的ラセミ化合物の分割を単一容器反応中で行う、請求項１１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
第二アルコールをラセミ化またはラセミ化合物を動的に分割するための、少なくとも１種のＮ−供与体キレートリガンドから成るルテニウム錯体、または少なくとも１種のルテニウム前駆体と少なくとも１種のＮ−供与体キレートリガンドから成る混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコールをラセミ化する方法ならびにラセミ化合物の動的分割（dynamic kinetic resolution）におけるその使用に関する。
【０００２】
鏡像異性体的に純粋なアルコールは、医薬品および農業分野において極めて重要である。しかし、鏡像異性体的に純粋なアルコールの製造は、その製法を大規模なスケールの工業的反応に適切にさせる場合には、しばしば極めて難しい。直接的な非対称合成は、できたとしても著しい困難を伴う場合にだけ可能である。鏡像異性体的に純粋なアルコールの二者択一的ルートは、ラセミ化合物の分割により与えられ、これは、従来、ジアステレオマーの結晶化によるか、または動的ラセミ化合物の分割により行われてきた。ラセミ化合物の分割の大きな欠点は、収率が最大５０％に限定されてしまうことである。さらに、結晶化法は、ジアステレオマーを形成するために化学量論的な量のキラル結晶化剤を必要とする。これらの方法の別の欠点は、ラセミ化合物分離剤を一般的にアルコールに結合させなくてはならないことであり、これが斯かる方法を極めて複雑にしてしまう。
【０００３】
インシチュのラセミ化と組合わされたラセミ化合物の動的分割から成るラセミ化合物の動的分割（例えば、U. T. Strauss, U. Felfer, K. Farber, Tetrahedron: Asymmetry 1999(10)）107）は、５０％を上回る収率で鏡像異性体的に純粋な製品を得ることを可能にする。この場合に、エナンチオマーは、動的ラセミ化合物の分割工程により分離されるので、ここではエナンチオマー製品の直接的合成を省くことができる。
【０００４】
鏡像異性体的に純粋なアルコールの製造では、酵素的アシル化による動的ラセミ化合物の分割が従来の技術である；この技法の概要は、R. Azerad et al. Curr. Opinion Biotechnol. 2000(11)565に記載されている。ここに記載されているラセミアルコールの動的分割の重要な観点は、反応条件の適切な選択である。それというのも、特に迅速なラセミ化は、ラセミ化合物の動的分割に不利な影響を与えてはならないからである。通常のアルコールのラセミ化法は、高温で強塩基または強酸を使用している（E. J. Ebbers et al. Tetrahedron 1997 (53) 9417）。前記方法は、穏和な反応条件が必要であるので、例えば、これらの条件下にて酵素の存在でラセミ化合物を分離することは不可能である。
【０００５】
この問題の解決法は、不均一遷移金属触媒を用いるアルコールのラセミ化により与えられる。この目的に公知の方法の概要は、例えば、R. Stuermer, Angew. Chem. Int. Ed. Engle. 1997(36)1173にある。第二アルコールを遷移金属で触媒するラセミ化は、例えば、P. M. Dinh et al. Tetrahedron Lett. 1996(42) 7623に記載されている。この方法で、種々の金属および添加剤が試験されており、ラセミ化合物を酵素的に分割する幾つかの例も記載されている。しかし、記載されたこの方法は、低い収率を生じ、低い選択性を示している。二者択一的な方法は、J. H. Koh et al. Tetrahedron Lett. 1993(39)5545に記載されており、この著者は、ラセミ化合物の動的分割を市販のルテニウム錯体および触媒量の強塩基を用いて実施している。このような方法は、同じく低い収率の鏡像異性体的に純粋なアルコールしか提供しない。同じタイプの触媒系は、J. H. Koh et al., Tetrahedoron Letters 1999(40) 6281により用いられているが、より穏和な塩基を用いている。このことは、記載された合成における酵素の使用を可能にする。しかし、この方法は、化学量論的な量の酸素を必要とする。その結果、この方法は工業界で使用することができない。それというのも、少量の酸素を保護ガス下に正確に計量供給しなくてはならないからである。Angew. Chem. 1997 (109) 1256ならびにJ. Am. Chem. Soc. 1999 (121) 1645では、Baeckvall, J. -E. et al.は、ラセミ化のためにルテニウム触媒を使用するラセミアルコールの酵素による動的分割を記載している。このことは、エナンチオアルコールを高い収率と高い選択性で得ることを可能にする。この方法の重大な欠点は、触媒が空気に想到に過敏であることである。使用されるルテニウム触媒は、保護ガス下に複数の工程で合成しなくてはならず、このことが大工業的規模での使用を妨げることになる。
【０００６】
従って、本発明の他の課題は、穏和な条件下でアルコールをラセミ化することができる方法を提供することであり、その結果、この方法とラセミ化合物分割の組合せにより、エナンチオマーアルコールが高い選択性と高い収率で得られる。
【０００７】
意外にも、本発明の課題は、ルテニウム錯体とＮ−供与体キレートリガンドの混合物により達成できる。
【０００８】
従って、本発明は、少なくとも１種のルテニウム前駆体と少なくとも１種のＮ−供与体キレートリガンド添加してアルコールをラセミ化する方法を提供することである。この方法では、ルテニウム前駆体を、予めＮ−供与体キレートリガンドと混合しておき、ラセミ化の前に触媒的に活性な錯体を製造することができる。しかし、触媒的に活性な錯体は、アルコールの存在で、ラセミ化混合物中で形成することもできるため、ラセミ化を単一容器反応（single-vessel reaction）中で実施できる。
【０００９】
Ｎ−供与体キレートリガンドとして、アミン、例えばヒドロキシアミンまたはアルコキシアミン化合物またはジアミンを使用できる。有利には、ルテニウムと一緒に５員または１２員のキレート環を形成するリガンドが挙げられ、このようなキレートリガンドは、Ｃ２〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８−シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、フルオレニルまたはＣ５〜Ｃ１４−アリール骨格をベースとすることができ、それぞれの場合に、１個または２個の炭素原子がＮ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子で置換されていてもよい。
【００１０】
基本骨格は、水素の他に、さらにＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリール、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ８−アリール、フェニル、ナフチル、フルオレニル、Ｃ２〜Ｃ９−ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−ヘテロアリール（ここで、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子の数は、１〜４であってよく）、Ｃ１〜Ｃ９−トリハロメチルアルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＯＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＯＣＯ−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＮＨ−アリール、Ｎ−アルキル２−（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｎ−アリール２、ＳＯ２−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、ＳＯ２−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＳＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＯＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＣＯＯアリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＣＯ−アリール、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＨＣＨ−ＣＯ２−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＰＯ−フェニル２、ＰＯアルキル２−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ（Ｏ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６））２、ＳＯ３−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびトリ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルシリルから成る群から選択される置換基を有していてよい。
【００１１】
式（Ｉ）
Ｒ１Ｒ２Ｎ−（ＣＲ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４        式（Ｉ）
［式中、ｎは２〜９の整数であり、かつ
式（Ｉ）中の１８個までの置換基Ｒは、それぞれ相互に独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ１０）−アリールであり、かつ
Ｒ１〜Ｒ４は、それぞれ相互に独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）−アリールから成る群から選択される置換基である］
のジアミンキレートリガンドを有利に挙げることができる。
【００１２】
有利な実施態様において、ｎは２、３または４である。Ｒは、特に有利には水素であり、かつＲ１〜Ｒ４は、それぞれ相互に独立に、有利には（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基であり、メチル基であるのが特に有利である。
【００１３】
N,N,N',N'−テトラエチルエチレンジアミン、N,N,N',N'−テトラエチル−１，３−プロパンジアミン、N,N,N',N'−テトラエチルジエチレントリアミン、N,N,N',N'−テトラメチル−１，３−ブタンジアミン、N,N,N',N',N''−ペンタメチルジエチレントリアミン、N,N,N'−トリメチル−１，３−プロパンジアミン、N,N,N',N'−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミン、N,N,N',N'−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン、N,N,N',N'−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、N,N,N',N'−テトライソプロピルエチレンジアミン、N,N,N',N'−テトライソプロピルエチレンジアミンおよびN,N,N',N'−テトラブチル−１，６−ヘキサンジアミンから成る群から選択されるリガンドを特に有利に挙げることができる。極めて有利には、N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミンまたはN,N,N',N'−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンを本発明の方法のためのリガンドとして使用することを挙げることができる。
【００１４】
適切なヒドロキシアミン化合物の例は、２−メトキシベンジルアミンと４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンである。しかし、ルテニウムと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの１個または２個のヘテロ原子を更に含有するキレート環を形成するリガンドを使用することもできる。このようなリガンドの例は、N,N,N',N'−テトラメチルジプロピレントリアミンである。
【００１５】
ラセミ化の効果は、基質に対する使用リガンドの量が増大するにつれて上がる。リガンド対ルテニウム前駆体のモル比は、有利に１：１〜２００：１であり、各々のリガンドに最適なモル比、特に個々のルテニウム前駆体と個々の基質の組み合わせは、簡単な方法で決定することができる。例えば、N,N,N',N'−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンをリガンドとして使用する場合には、ジ−μ−クロロビス［ｐ−シメン］クロロルテニウム（II）前駆体に対するモル比１０：１が、短時間で（＋）−１−フェニルエタノールのラセミ化を実質的に完全にするために十分である。
【００１６】
ルテニウム前駆体として、例えば、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ジヒドリドルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、ドデカカルボニルトリルテニウム、塩化ルテニウム（ＩＩ）ヒドレート、クロロ（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、トリス（トリフェニルホスフィン）塩化ルテニウム（ＩＩ）、活性炭上のルテニウム、クロロ（インデニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、シス−ジクロロビス（２，２'−ビピリジン）ルテニウム（ＩＩ）ジヒドレートまたはジクロロ［（Ｓ）-（−）-２，２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２'−ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）を使用することができる。
【００１７】
ジ−μ−クロロビス［ｐ−シメン］クロロルテニウム（ＩＩ）またはベンゼンルテニウム（ＩＩ）クロリドダイマーを使用することが特に有利に挙げられる。
【００１８】
有機溶剤が溶剤として適切である。よって、例えば、エステル、エーテル、第三アルコールまたは脂肪族もしくは芳香族炭化水素が達成すべき良好なラセミ化を可能にする。ジエチレングリコールジメチルエーテル、キシレンおよびトルエンは、特に良好な収率も生じる。N,N−ジメチルアセトアミド、エチレングリコール、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドンおよびジメチルホルムアミドも高い収率を生じるが、しかしラセミ化はあまり成功しない。
【００１９】
さらに、他の添加剤を反応混合物に添加することができる。問題となる最も重要な添加剤は、塩基、酸および／またはケトンである。有利な添加剤は、ラセミ化すべきアルコールに相当するケトンである。
【００２０】
Ｎ−供与体キレートリガンドを用いるアルコールのラセミ化は、アルコール基質に関して何の制限もない。
【００２１】
適切な基質は、例えば、
式Ｒ'−ＣＨＯＨ−Ｒ''
［式中、
基Ｒ'とＲ''は、相互に独立に、アルキル−（Ｃ１〜Ｃ２０）、シクロアルキル−（Ｃ３〜Ｃ２０）、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ３〜Ｃ２０）、アルケニル−（Ｃ２〜Ｃ２０）、アルキニル−（Ｃ２〜Ｃ２０）、アリール−（Ｃ５〜Ｃ２０）、ヘテロアリール−（Ｃ３〜Ｃ２０）、シクロアルケニル−（Ｃ５〜Ｃ２０）、フェニル、ナフチルまたはフルオレニル基であることができ、その際、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子の数は、１〜４であってよく、
基Ｒ'とＲ''は、さらにＣ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０−アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１４−アリール、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ８−アリール、フェニル、ナフチル、フルオレニル、Ｃ２〜Ｃ９−ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９−ヘテロアルケニルおよびＣ２〜Ｃ６−ヘテロアリール（ここで、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からのヘテロ原子の数は、１〜４であってよく）、Ｃ１〜Ｃ９−トリハロメチルアルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＯＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＯＣＯ−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＮＨ−アリール、Ｎ−アルキル２−（Ｃ１〜Ｃ８）、Ｎ−アリール２、ＳＯ２−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、ＳＯ２−アリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＳＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＯＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＣＯＯアリール−（Ｃ６〜Ｃ１０）、ＣＯＮＨ２、ＣＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＣＯ−アリール、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＯ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＣＯ−フェニル、ＣＯＯ−フェニル、ＣＨＣＨ−ＣＯ２−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）、ＰＯ−フェニル２、ＰＯアルキル２−（Ｃ１〜Ｃ４）、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ（Ｏ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６））２、ＳＯ３−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノおよびトリ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルシリルから成る群から選択される置換基を有していてよい］
の第二アルコールである。
【００２２】
有利なアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニル基は、１０個までの炭素原子、特に有利に３個までの炭素原子を含有する。
【００２３】
有利なアリールおよびヘテロアリール基は、１０個までの炭素原子、特に有利には５〜７個の炭素原子を含有する。ヘテロ原子を含有する基のうちで、１個または２個の炭素原子が窒素原子１個または２個で置換されているか、または１個の炭素原子が酸素または硫黄原子１個で置換されているものが有利に挙げられる。
【００２４】
特に有利なアルコール基質は、式（Ｃ５〜Ｃ１０）−アリール−ＣＨＯＨ−アルキル−（Ｃ１〜Ｃ１０）、フェニル−ＣＨＯＨ−Ｒ''およびナフチル−ＣＨＯＨ−Ｒ''の第二アルコールである。
【００２５】
本発明は、さらに本発明によるラセミ化工程から成るラセミ化合物を動的に分割する方法を提供する。特に、記載されたラセミ化は、例えば、アシル供与体の存在での加水分解酵素の添加により酵素的ラセミ化合物の分割と組み合わされる。
【００２６】
この方法で、９０％を上回るエナンチオマー過剰率（ee）を有するエナンチオマーアルコールは、工業的に複雑な方法または製造しにくい触媒に頼ることなく、“単一容器（single-vessel）”反応中で良好な収率で製造することができる。
【００２７】
本発明は、さらに、第二アルコールをラセミ化またはラセミ化合物を動的に分割するための、少なくとも１種のＮ−供与体キレートリガンドから成るルテニウム錯体、または少なくとも１種のルテニウム前駆体と少なくとも１種のＮ−供与体キレートリガンドから成る混合物の使用を提供する。
実施例：
例１〜２３：種々のリガンドおよびリガンド濃度を用いた（＋）−１−フェニルエタノールのラセミ化
室温で保護ガス下にシュレンク管（Schlenk tube）中で、無水トルエン２．５ｍｌ中にジ−μ−クロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（ＩＩ）］１５ｍｇ（０．０２５mmol）を懸濁させ、かつ種々のリガンド（表１参照）および種々の量のリガンド（表２参照）と混合した。
【００２８】
約１０分後に、（＋）−１−フェニルエタノール０．８mmolを添加し、この混合物を８０℃で５時間撹拌した。収率とエナンチオマー過剰率（ee）をガスクロマトグラフィー分析（内部標準物：ヘキサデカン１００μｌ）により測定した。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
【表２】
2004534856.tif 000003
例２４と２５：アセトフェノンを添加した（＋）−１−フェニルエタノールのラセミ化
この反応は、アセトフェノン０．４mmolを添加剤として添加して、例１〜２３と同様の方法で実施した。
【００３１】
【表３】
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例２６〜３７：（＋）−１−フェニルエタノールのラセミ化
室温で保護ガス下に、シュレンク管中で、無水トルエン２．５ｍｌ中に金属前駆体（表４）１５ｍｇを懸濁させ、かつN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン０．２５mmolと混合した。
【００３２】
約１０分後に、（＋）−１−フェニルエタノール０．８mmolを添加し、この混合物を８０℃で５時間撹拌した。収率とエナンチオマー過剰率（ee）をガスクロマトグラフィー分析（内部標準物：ヘキサデカン１００μｌ）により測定した。
【００３３】
【表４】
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例３８〜４９：（＋）−１−フェニルエタノールのラセミ化
室温で保護ガス下に、シュレンク管中で、無水溶剤（表５）２．５ｍｌ中にジ−μ−クロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（II）］１５ｍｇ（０．０２５mmol）を懸濁させ、かつN,N,N',N'−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン０．０２５mmolと混合した。
【００３４】
約１０分後に、（＋）−１−フェニルエタノール０．８mmolを添加し、この混合物を８０℃で５時間撹拌した。収率とエナンチオマー過剰率（ee）をガスクロマトグラフィー分析（内部標準物：ヘキサデカン１００μｌ）により測定した。
【００３５】
【表５】
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例５０〜５９：（＋）−１−フェニルエタノールのラセミ化
室温で保護ガス下に、シュレンク管中で、無水トルエン２．５ｍｌ中にジ−μ−クロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（II）］１５ｍｇ（０．０２５mmol）を懸濁させ、かつN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン０．０２５mmolと混合した。
【００３６】
約１０分後に、（＋）−１−フェニルエタノール０．８mmolを添加し、かつ添加剤（表６）を添加し、この混合物を８０℃で５時間撹拌した。収率とエナンチオマー過剰率（ee）をガスクロマトグラフィー分析（内部標準物：ヘキサデカン１００μｌ）により測定した。
【００３７】
【表６】
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例６０〜６５：N,N,N',N'−テトラメチル−１，３−プロパンジアミンを添加する種々の第二アルコールのラセミ化
室温で保護ガス下に、シュレンク管中で、無水トルエン２．５ｍｌ中にジ−μ−クロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（II）］１５ｍｇ（０．０２５mmol）を懸濁させ、かつN,N,N',N'−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン０．０２５mmolと混合した。
【００３８】
約１０分後に、鏡像異性体的に純粋な第二アルコール（表７）０．８mmolを添加し、かつこの混合物を８０℃で５時間撹拌した。収率とエナンチオマー過剰率（ee）をガスクロマトグラフィー分析（内部標準物：ヘキサデカン１００μｌ）により測定した。
【００３９】
【表７】
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例６６〜７１：N,N,N',N'−テトラメチル−１，２−エチレンジアミンを添加する種々の第二アルコールのラセミ化
室温で保護ガス下に、シュレンク管中で、無水トルエン２．５ｍｌ中にジ−μ−クロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（II）］１５ｍｇ（０．０２５mmol）を懸濁させ、かつN,N,N',N'−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン０．０２５mmolと混合した。
【００４０】
約１０分後に、鏡像異性体的に純粋な第二アルコール（表８）０．８mmolを添加し、かつこの混合物を８０℃で５時間撹拌した。収率とエナンチオマー過剰率（ee）をガスクロマトグラフィー分析（内部標準物：ヘキサデカン１００μｌ）により測定した。
【００４１】
【表８】
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表７２〜７９：第二アルコールの動的ラセミ化合物分割
室温で保護ガス下に、シュレンク管中で、無水トルエン２．５ｍｌ中にジ−μ−クロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム（II）］１５ｍｇ（０．０２５mmol）を懸濁させ、かつN,N,N',N'−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン０．２５mmolと混合した。
【００４２】
約１０分後に、ラセミの第二アルコール０．８mmol（表９）、適切な場合には添加剤０．４mmol（表９）、ｐ−クロロフェニルアセテート１．８mmolおよびChirazym 1-2, c-f, lyo６０ｍｇを添加し、この混合物を８０℃で４５時間撹拌した。収率とエナンチオマー過剰率（ee）をガスクロマトグラフィー分析（内部標準物：ヘキサデカン１００μｌ）により測定した。
【００４３】
【表９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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