(57)【要約】本発明は、ドパミン治療下の日周期リズムを回復し維持する薬剤を製造するための経皮治療系（ＴＴＳ）の使用に関する。このような系は、有効成分を有している少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含有する医薬層と、有効成分透過性で有効成分リザーバの皮膚側に設けられた拡散バリアーと、有効成分であるエルゴリン誘導体または生理的適合性酸を有するその塩とから成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
連続ドパミン治療下の日周期リズムを回復し維持する薬剤を製造するための、有効成分を有している少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含有する医薬層と、有効成分透過性で有効成分リザーバの皮膚側に設けられた拡散バリアーと、式Ｉ：
【化１】
2004506682.tif 000003
〔式中、点線と実線とから成る二重線は単結合または二重結合を表し、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子、特に臭素原子を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルを表す〕のエルゴリン誘導体または酸とのその生理的適合性塩を含む経皮治療系（ＴＴＳ）の使用。
【請求項２】
前記マトリックス及び／または拡散バリアーが、ヒト皮膚を通る経皮流量Ｆが０．１から５．０μｇ／ｃｍ２／時の範囲になるように選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
エルゴリン誘導体がリスリドであるかまたはその生理的適合性塩である請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
マトリックス及び／または有効成分リザーバの皮膚に接面しない側に被覆層が設けられている請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
マトリックス及び／または拡散バリアーが、主マトリックス成分として、“ポリアクリレート、ポリウレタン、セルロースエーテル、シリコーン、ポリビニル化合物、シリケート及びこれらの物質の混合物並びにこれらの重合化合物のコポリマー”から成るグループから選択された物質を含む請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
拡散バリアーが主バリアー成分として、“セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン、ポリオレフィン及びそれらの混合物、並びに、これらの物質のコポリマー”から成るグループから選択された合成ポリマーを含む請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
マトリックス及び／または有効成分リザーバ及び／または拡散バリアーが浸透増進剤を含有し、前記浸透増進剤が好ましくは、“Ｃ１−Ｃ８の脂肪族、脂環式及び芳香族のアルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪アルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪酸、炭化水素及び炭化水素混合物、Ｃ３−１９脂肪酸とＣ１−６アルキルモノオールとの脂肪酸エステル、Ｃ４−８ジカルボン酸とＣ１−６のアルキルモノオールとのジカルボン酸ジエステル、及び、これらの物質の混合物”から成るグループから選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
マトリックス及び／または有効成分リザーバ及び／または拡散バリアーが結晶化阻害剤を含有し、前記結晶化阻害剤が、“高分散二酸化ケイ素、または、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、デキストラン、ステリン、胆汁酸のような高分子物質、特に、ビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー”から成るグループから選択される請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
マトリックス及び／または有効成分リザーバ及び／または拡散バリアーが抗酸化剤を含有し、前記抗酸化剤が、“システインのようなイオウ含有アミノ酸、メチオニンのようなメチル供与体、または、グルタチオンもしくは亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤”から成るグループから選択される請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
好ましいＦ値が０．１から０．５μｇ／ｃｍ２／時の範囲である特徴とする月経前症候群またはその症状の治療薬または予防薬を製造するための請求項１から９のいずれか一項に記載のＴＴＳの使用。
【請求項１１】
好ましいＦ値が０．１から０．５μｇ／ｃｍ２／時の範囲である乳汁分泌阻害薬を製造するための請求項１から９のいずれか一項に記載のＴＴＳの使用。
【請求項１２】
ドパミン治療下の日周期障害を治療するためのＴＴＳセットであって、前記セットが多数のＴＴＳエレメントを含有していて、及び、前記エレメントが異なる複数の薬量を放出する形状に作製されている請求項１２に記載のＴＴＳセット。
【請求項１３】
ＴＴＳエレメントが分割されていて、及び、ＴＴＳエレメントの各々が０．１から５μｇ／ｃｍ２／時の範囲で連続的に増加する一連のＦを有する形状に作製されている請求項１２に記載のＴＴＳセット。
【請求項１４】
ＴＳＳエレメントが連続的な一連の異なる有効表面積を備えている請求項１２または１３に記載のＴＴＳセット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ドパミン治療下の日周期リズムを回復し維持する薬剤を製造するための、有効成分を有している少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含有する医薬層と、該有効成分に透過性で有効成分リザーバの皮膚側に設けられた拡散バリアーと、有効成分として作用するエルゴリン誘導体またはその塩とから成る経皮治療系（ＴＴＳ）に関する。
【０００２】
“ＴＴＳ”という用語は主として経皮的に作用する系を意味するが、粘膜経由の系も意味する。ＴＴＳは典型的には、シート状構造を有しており、皮膚の１つの領域に貼付される。系は場合によっては、皮膚側に付加された有効成分透過性の接着剤によって皮膚に貼付される。あるいは、マトリックス自体及び／または拡散バリアー自体が粘着性を有していてもよい。最後に、接着テープまたは包帯のような別の補助手段を使用して非接着性ＴＴＳを皮膚に貼付してもよい。マトリックスは有効成分が内部に固定化されている材料である。しかしながら、有効成分リザーバ中の有効物質は必ずしも固定化されなくてもよい。従って、有効成分リザーバは閉鎖される必要がある。拡散バリアーはこのシェルの皮膚側部分を形成する。言うまでもなく、拡散通路も含めたシェルの他の部分全部が有効成分に対してできるだけ不透過性でなければならない。この場合、固定化という用語は、コントロールされない有効成分流が完全に防止されることを意味する。しかしながら、有効物質がマトリックス中に及び／または拡散バリアー中に拡散することは可能であり、またこのような拡散を意図的に生じさせることもある。拡散係数はＴＴＳから患者の皮膚に流入する有効成分の流量を最終的に決定する。最も早い概算では患者の皮膚に放出される薬量はＴＴＳの有効面積の一次関数である。有効面積は有効成分の拡散を許容するＴＴＳ部分の接触面積である。ＴＴＳはヒト用医薬及び獣医薬として使用できる。
【０００３】
上記のような設計のＴＴＳは原則的には国際特許公開ＷＯ　９２／２０３３９から公知である。該文献は特に、流量に対するプロピレングリコールラウリン酸の効果、即ち、流量の顕著な増加を記載している。しかしながら、該文献中に明記された値は、皮膚サンプルに塗布された溶液に関する値であって、実際のＴＴＳに関する値ではない。ＴＴＳからの流量に関する明白な記載はない。
【０００４】
また、リスリド含有ＴＴＳは国際特許公開ＷＯ　９１／００７４６から公知である。該文献に明記されたヒト皮膚サンプルに対する流量の値をｉｎ−ｖｉｖｏで得られる値に直接置き換えることはできない。
【０００５】
上記のような設計のＴＴＳは、パーキンソン病を含む種々の適応症に使用される。パーキンソン病を治療するときは可能な最大用量が望ましい。患者が高齢であり複数の病気を抱えている傾向があるパーキンソン病の併用療法にはコンプライアンスが極めて重要であるが、経皮治療系はコンプライアンスも改善する。（例えば、精神障害を予防するため及び睡眠の質を改善するために）コントロールを改善し（例えば夜間または中断期間にできるだけ一定の低刺激によって）日周期プロフィルを得ることは特に重要であるが、これに成功したことはない。式Ｉのエルゴリン誘導体はドパミンの部分的アゴニスト作用または部分的アンタゴニスト作用を有しており、これらの作用は精神病の発症の予防に役立ち、また、既存の精神病及び同種の問題を改善し得る。
【０００６】
ドパミン作用性の医薬及び併用医薬を終日投与するパーキンソン病の療法では、血漿中の薬剤濃度が安定せず、大きく変動する。このような変動は、速度論的な理由（代謝のタイプに依存して高度に変動性の初回投与効果（ｆｉｒｓｔ　ｐａｓｓ　ｅｆｆｅｃｔ））で生じるだけでなく個々の投与条件（食事の種類及び時間、吸収及び代謝に対する別の薬剤の影響、など）を原因として生じる。このため、一時的な過剰量に陥る危険があり、ＲＥＭ抑制が生じたり、その結果として睡眠障害または精神障害が生じたりする。
【０００７】
更に、現行のドパミン治療では持続性で深刻な副作用が頻発する。以下に開示する本発明の経皮治療系は、パーキンソン病及びその他のドパミン作用性疾患治療の結果としてしばしば撹乱される日周期リズムに影響を及ぼすことなく、各人毎に用量用法を調節でき、コントロールされた実効時間を（必要な場合には貼付薬を除去することによって）確保できる。
【０００８】
本発明の技術的な課題は、ドパミン作用性疾患治療のとき、特にパーキンソン病の患者を治療するときに、ドパミン治療下で生じる日周期障害を防止するために、個人毎に用量用法を調節しその実効期間をコントロールすることによって日周期リズムを回復し維持する薬剤を提供することである。リスリド及び式Ｉのエルゴリン誘導体の抗α−アドレナリン作用は、夜間の切迫した尿意及びパーキンソン病患者に共通のその他の膀胱機能不全（例えば前立腺過形成）を著しく軽減するという別の有益な効果を有しており、これが治療効果を更に高めることになる。
【０００９】
上記の技術的課題は、有効成分を有している少なくとも１つのマトリックス及び／または有効成分リザーバを含有する医薬層と、有効成分透過性で有効成分リザーバの皮膚側に設けられた拡散バリアーと、式Ｉ：
【００１０】
【化２】
2004506682.tif 000002
〔式中、点線と実線とから成る二重線は単結合または二重結合を表し、Ｒ１はＨ原子またはハロゲン原子、特に臭素原子を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルを表す〕のエルゴリン誘導体または酸とのその生理的適合性塩から成る経皮治療系（ＴＴＳ）を連続ドパミン治療下で日周期リズムを回復し維持する手段として使用する本発明によって解決される。有効成分の適切な塩としては、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩及びコハク酸塩、特にマレイン酸水素塩が挙げられる。
【００１１】
本発明は、極めて有効でありかつ短い半減期（０．５−４時間、特に１−２時間）を有している式Ｉのエルゴリン誘導体またはその塩を使用してドパミン治療下の日周期障害を防止できるという意外な知見に立脚する。本発明が与える特に有益な効果は、有効成分の連続流が成立し、その結果として血漿濃度を処方通りに設定でき血漿濃度の変動をコントロールできることである。このため、疲労、めまい、などのような一回経口投与または短い半減期をもつ有効成分を含有するＴＴＳで観察される副作用をほぼ防止できる。血漿中の有効成分レベルが経口投与で自動的に生じるような大きい急激な変動を示さず、血漿中の有効成分レベルの変動が緩徐で連続的であるとき、上記のような副作用を防止できることが知見された。更に、食事の種類及び時間次第で吸収速度が大きく変動し血漿中の最大濃度の時間を十分に確定できないという経口投与に伴う問題は本発明によって実質的に解消する。本発明は、過剰量（従って、ＲＥＭ抑制及びその他の睡眠パターンの破壊）をほぼ全面的に防止する。更に、ＴＴＳを除去するだけで投与を容易に中止し得る。本発明の適当な薬剤は短い半減期を有するのでＴＴＳを除去したときの薬剤の血漿濃度の低下がいっそう加速される。経口投与した有効物質または長い半減期をもつ有効物質の中断と違って、血漿中の分解が速やかでコントロールされており、これもまた、後作用を防止する。最後に、流量Ｆ及び／または有効表面積を選択することによって正確な個別用量を容易に投与できる。流量Ｆ及び有効面積は、投与２日目の患者の体内で１日あたりまたは２４時間で２０μｇ−２ｍｇ、最も好ましくは５０−１ｍｇの範囲の有効成分（例えばリスリド）という有効用量に達するように選択するのが好ましい。
【００１２】
更に、マトリックス及び／または拡散バリアーは、実施例１に記載のようにして測定したヒト皮膚を通る経皮流量Ｆが０．１−５．０μｇ／ｃｍ２／時、好ましくは０．５−２．５μｇ／ｃｍ２／時の範囲になるように選択するのが好ましい。血漿中で０．０５−５．０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは０．１−０．５ｎｇ／ｍｌの範囲の連続リスリド濃度を得るためにはこのような規格の貼付薬が特に好適である。マトリックスと有効成分となる式Ｉのエルゴリン誘導体またはその塩とから成るＴＴＳの使用。
【００１３】
使用できるエルゴリン誘導体としては、ブロモリスリド（３−（２−ブロモ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）、テルグリド（３−（６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）及びプロテルグリド（３−（６−プロピル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）が挙げられる。しかしながら、エルゴリン誘導体がリスリド（３−（９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１，１−ジエチルウレア）または酸とのその生理的適合性塩であるのが好ましい。リスリド及び本発明に適当なその他のエルゴリンの製造は、特に、米国特許ＵＳ３，９５３，４５４、欧州特許ＥＰ　０５６　３５８及び米国特許ＵＳ４，３７９，７９０に記載されている。エルゴリン誘導体の適切な塩としては、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩及びコハク酸塩、特に、マレイン酸水素塩が挙げられる。
【００１４】
ＴＴＳは以下のように設計できる。マトリックス及び／または有効成分リザーバの皮膚に接面しない側に被覆層を設ける。被覆層はポリエチレンフィルムまたはポリエステルフィルムによって形成され得る。被覆層の厚みは典型的には１０−１００ミクロンである。光に対する十分な防御を確保するために被覆層を着色してもよく及び／または金属メッキしてもよい。金属メッキは、アルミニウムのような金属の極めて薄い層（典型的には１ミクロン未満、多くの場合１０−１００ｎｍの範囲）を被覆層に塗布することから成る。体質顔料（ｅｆｆｅｃｔ　ｐｉｇｍｅｎｔ）を含む常用のすべてのコーティング用顔料が生理的に有害でない限り使用できる。シリコン化したまたはフルオロポリマーでコートした保護フィルムのような剥離自在なライナーを貼付面に配備してもよい。
【００１５】
マトリックス及び／または拡散バリアーはそれらの主マトリックス成分として、“ポリアクリレート、ポリウレタン、セルロースエーテル、シリコーン、ポリビニル化合物、シリケート及びこれらの物質の混合物並びにこれらの重合化合物のコポリマー”から成るグループから選択された物質、好ましくは塩基性置換基を有している親水性ポリアクリレートを含み得る。主マトリックス成分は、マトリックスの少なくとも５０重量％、例えば少なくとも８０−９０重量％を構成している（マトリックスという用語が完成層を意味すること、即ち、（１種または複数の）主マトリックス成分と（１種または複数の）アジュバントと（１種または複数の）有効成分とを含むことを理解されたい）。有効成分の拡散係数に基づいて物質を選択することによって及び必要ならば皮膚表面に垂直な方向のマトリックス層の厚みを選択することによって所望の流量を設定し得る。マトリックスの厚みは典型的には１０−５００ミクロンの範囲である。
【００１６】
主マトリックス成分として好ましいポリアクリレート接着剤は、Ｍｏｎｓａｎｔｏ　Ｄｅｕｔｓｈｌａｎｄ　ＧｍｂＨ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆから商標ＧＥＬＶＡＲＴＭのマルチポリマー溶液７８８１として市販されている。我々はこの商標で販売されている製品及び１９９６年４月２３日の改良型のデータシートを明白に参照する。Ｒｏｈｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ社から提供されているＥｕｄｒａｇｉｔＲＴＭ　Ｅ１００は、ジメチルアミノメチルメタクリレートと中性メタクリレートエステルとの共重合物であり、特に好適に使用できる。
【００１７】
上記に列挙したポリアクリレート接着剤は、有益で優れた諸特性の組合せ、即ち、最適流量、優れた接着力、優れた皮膚適合性及び耐久性を提供する。
【００１８】
あるいは、拡散バリアーが主バリアー成分として、“セルロースエステル、セルロースエーテル、シリコーン、ポリオレフィン及びそれらの混合物並びにこれらの物質のコポリマー”から成るグループから選択されたポリマーを含み得る。主マトリックス成分という用語に関する上記の記述は主バリアー成分という用語に関しても適用する。拡散バリアーは１０−３００ミクロンの厚みをもつフィルムでよい。フィルムの実効膜厚は所望の流量に従って（ポリマー中の有効成分の拡散係数に関連して）選択される。
【００１９】
マトリックス及び／または有効成分リザーバ及び／または拡散バリアーはＴＴＳ中で常用のアジュバントを含有し得る。浸透増進剤を使用するのが好ましい。浸透増進剤は好ましくは、“Ｃ１−Ｃ８の脂肪族、脂環式及び芳香族のアルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪アルコール、飽和及び不飽和のＣ８−１８脂肪酸、炭化水素及び炭化水素混合物、Ｃ３−１９の脂肪酸とＣ１−６のアルキルモノオールとの脂肪酸エステル、Ｃ４−８のジカルボン酸とＣ１−６のアルキルモノオールとのジカルボン酸ジエステル、及び、これらの物質の混合物”から成るグループから選択される。浸透増進剤はＴＴＳを貼付した皮膚を通る有効成分の流量を改善する。上記に列挙した物質の例は、１，２−プロパンジオール、メントール、デキスパンテノール、ベンジルアルコール、ラウリルアルコール、イソセチルアルコール、セチルアルコール、鉱油、ラウリン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、オレイン酸；ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸またはパルミチン酸のメチルエステル、エチルエステル、２−ヒドロキシエチルエステル、グリセロールエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ｓｅｃ．ブチルエステルまたはイソブチルエステルである。ジメチルイソソルビド、イソプロピルミリステート及びラウリルアルコールの使用が好ましい。ラウリルアルコールの使用が最も好ましい。その他のアジュバントは例えば結晶化阻害剤である。適当な結晶化阻害剤は、高度に分散した二酸化ケイ素であるか、または、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、デキストラン、ステリン、胆汁酸のような高分子量物質、特にＫｏｌｌｉｄｏｎＲＴＭ　ＶＡ　６４のようなビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマーである。言うまでもなく、浸透増進剤は、マトリックスまたは拡散バリアーに十分な程度に拡散できる能力を有していなければならない。アジュバントとしてラウリルアルコールをマトリックスと共に使用する場合、ラウリルアルコールが好ましくはマトリックスの１０−３０重量％、最も好ましくはマトリックスの１５−２０重量％を構成する。
【００２０】
上記に列挙した成分に加えて、システインのようなイオウ含有アミノ酸、メチオニンのようなメチル供与体、または、グルタチオンもしくは亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤を抗酸化剤として十分な量でマトリックスに添加する。これによってリスリド−Ｎ−オキシドのようなリスリドの有毒酸化物質の形成を防止または劇的に抑制できるという意外な研究結果が得られたからである。グルタチオンのような抗酸化剤はまた、パーキンソン病に対して相乗効果を有している。酸化性ストレスがパーキンソン病の重要な役割を果たすからである。ドパミン作用性黒質（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　ｎｉｇｒａ）中でグルタチオン不足が存在することは早い段階から知られていた。また、レボドパは主として酸素メチル化（ＣＯＭＴ）を介して分解するのでメチル供与体としてはメチオニンが特に好ましい。レボドパの必要量（１日あたりの用量がグラムの範囲以下）によってホモセリンレベルが上昇する。これは心臓及び脳のイベントにとって危険因子となる疑いがある。
【００２１】
アジュバントは基本的にはマトリックスの０−５０重量％を構成し得る。有効成分はマトリックスの０．２−２０重量％、好ましくは１−１０重量％を構成し得る。主マトリックス成分とアジュバントと有効成分との総和は必ず１００重量％である。
【００２２】
ＴＴＳを貼付したヒト体内の有効成分の用量は上述のＴＴＳの拡散関連特性に依存し、また、皮膚におけるＴＴＳの有効表面積に依存する。有効表面積という用語は、マトリックスまたは拡散バリアーの皮膚接触面積を意味する。その変動は所望の薬用量次第で好ましくは１−１００ｃｍ２の範囲であろう。
【００２３】
本発明の範囲内で、医師は適当な貼付薬のサイズを選択することによって所与の適応症に合う調整流量が得られるように個人毎の異なる用量を容易に処方し得る。従って、異なる体重、年齢群などに合うように治療を容易に調整し得る。（かなり大きい）標準面積をもつＴＴＳに部分量を示す分割線を形成し、使用者が特定用量に対応する部分面積から保護フィルムを正確に除去できるようにすることは特に実用面で好ましい。分割線の各々は被覆層に容易にプリントできる。
【００２４】
リスリド、その塩または比較的有利な特性をもつその誘導体を有効成分として使用すると、治療面で以下の利点が得られる：
−これらの物質は、ドパミン及びその他のモノアミン受容体に対して極めて強力なアフィニティを有しているので、極めて低い用量（高い初回投与効果のリスリドの経口投与量は０．０７５ｍｇから）で貼付できる。従って、比較的狭い貼付面積のＴＴＳが該面積の領域で有効性がありかつ十分に調節可能な有効成分レベルを２４時間またはもっと長い時間にわたって容易に維持し得る。
−カベルゴリンのような長期作用性の経口有効成分と違って、リスリドの経皮投与は顕著に改善されている（カベルゴリンなどの経口投与後に生じる顕著な高変動性の初回投与効果が除去される）。また、必要なときには（例えば副作用が生じたときには）、貼付薬を除去することによって作用を容易に中断できる。また、リスリドの血中半減期が短い（約２時間）ことも有利である。これは、ひとたび投与されると副作用が数日間持続する経口ドパミンアゴニストに比べて際立った違いである。
【００２５】
これらの作用の組合せは、連続的な長期持続性ドパミン刺激という有益な効果と短期作用性ドパミン薬の別の有益な効果との組合せが一回の貼付で得られるという驚くべき結果を示した。
【００２６】
これらの特性の組合せによって医師は、２つの貼付薬の貼付スキーム（除去と再貼付とを同時に行う交換、時間的に重複させた交換、時間的に間隔をあけた交換）を選択することができるので、患者個人の状態及び必要に合わせて貼付を処方することができる。もっとよい場合には以下のように、ＴＴＳ製剤の初期流速を変更することによってドパミン治療の日周期リズムをほぼ任意に得ることができる：
Ａ．貼付薬の初期流速を貼付薬除去後の最終半減期に整合させるときに得られる連続的な刺激（ｔｍａｘ〜ｔ／２、比較的高い初期流速の新しいＴＴＳを場合によっては短い時間間隔でまたは同時に貼付する）
Ｂ．最初の貼付薬がまだ皮膚に貼付されている間に第二の貼付薬を貼付するかまたは高い初期流速（ｔｍａｘ＜＜ｔ／２）の貼付薬を使用するかまたは極めて低い初期除去速度を使用する（例えば、貼付面積が小さく有効成分の拡散が濃度勾配の下降に伴って増加するとき）ことによって得られる強化された刺激を有する相（例えば、治療を調整するときまたは患者の“オフ”相を埋めるため）
Ｃ．貼付薬の除去と新しい貼付薬の貼付との間に時間間隔を設けることによって、もっと簡単には、除去と同時に極めて低い初期流速（ｔｍａｘ＞＞ｔ／２）の新しい貼付薬を使用することによって日中時間特異的副作用を減少させるようなドパミン刺激が低下した相。
【００２７】
全体として我々は意外にも、適当な受容体親和性、有効性及び動態をもつ１種類だけの有効成分を使用して適用が容易で調整が十分なドパミン治療が可能であるという選択肢を患者に提供することに成功した。現行の経口療法及び経皮療法を使用するときにほぼ避けられない副作用を防止できるので、より強力な有効性及び明らかに改善された治療効果が簡単な手段によって得られる。
【００２８】
これは、レボドパ治療及びその長期間継続による合併症を防止または遅延できること、または、この治療または別の経口ドパミン治療で必要な適用量を低用量のみで行なえること、従っていっそう適合性であることを意味する。
【００２９】
これに関連して、本発明はまた、特にパーキンソン病用の連続的な受容体刺激を日周期リズムと共に回復し維持するＴＴＳセットを提供する。このようなセットは、異なる薬量を放出するように設計された多数のＴＴＳエレメントを含む。ＴＴＳエレメントは異なる薬量を放出する目的で分割でき、各ＴＴＳエレメントは０．１−５μｇ／ｃｍ２／時の範囲の連続的に増加する一連のＦ値をもつような形状に作製されている。付加的な特徴または独立的な特徴として、ＴＴＳエレメントが連続的な一連の異なる有効面積を有していてもよい。後者の場合には均一のＦ値の使用が可能である。ＴＴＳエレメントは、使用すべき面積を示す分割線をもつ大形ＴＴＳの上に配列される。もちろん、これらのエレメントが独立している実施態様も作製できる。
【００３０】
本発明は別の適応症にも使用できる。１つの用途は、月経前症候群またはその症状の治療薬または予防薬を製造するために本発明のＴＴＳを使用することである。この場合のＦは好ましくは０．１−０．５μｇ／ｃｍ２／時の範囲である。別の用途は、乳汁分泌阻害薬を製造するために本発明のＴＴＳを使用することである。この場合のＦは好ましくは０．１−０．５μｇ／ｃｍ２／時の範囲である。
【００３１】
本発明を種々の実施例に基づいてより詳細に以下に説明する。
【００３２】
実施例１：流量測定
ＦＲＡＮＺの貫流型拡散セルを流量測定に使用する。測定面積は２ｃｍ２である。雄のヘアレスマウス（ＭＦ１　ｈｒ／ｈｒ　Ｏｌａ／Ｈｓｄ，Ｈａｒｌａｎ　Ｏｌａｃ，ＵＫから提供）の腹及び背の４ｃｍ２の皮膚を、皮下脂肪組織を丁寧に除去した後で皮膚サンプルとして使用する。皮膚サンプルに２ｃｍ２のＴＴＳを貼付する。受容媒体を反対側に配置する。受容媒体は、５．９６ｇ／リットルのＨｅｐｅｓと０．３５ｇ／リットルのＮａＨＣＯ３と０．１ｍｌ／リットルの１０×のＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ，ＤＥから提供）とを含有する希釈ＨＨＢＳＳ（Ｈｅｐｅｓハンクスの平衡塩類溶液）である。更に、１０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌのペニシリン（ベンジルペニシリンカリウム塩、Ｆｌｕｋａ，Ｎｅｕ−Ｕｌｍ，ＤＥから提供）を使用する。
【００３３】
流量は下記のように測定する。先ず、測定すべきＴＴＳを皮膚に貼付する。その直後に皮膚を拡散セルに固定する。受容媒体のサンプルをｔ＝０時間からｔ＝６時間までは２時間おき、ｔ＝６時間からｔ＝５４時間までは８時間おきに採取する。蠕動ポンプを使用して毎時１ｍｌの受容媒体を拡散セルに導入する。循環水浴を使用して受容媒体の温度をコントロールし、皮膚を３１℃の温度に精度１℃で維持する。
【００３４】
受容媒体中の有効成分濃度をラジオイムノアッセイを使用し以下の条件で測定する。
【００３５】
検量線：これらは、各々が１ｍｇ／ｍｌの非放射性リスリドマレイン酸水素塩を含有する２つの異なるメタノール溶液を使用して作成する。これらの溶液を個別にＢＳＡバッファ（０．０５％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸を補充した０．０４１ＭのＮａ２ＨＰＯ２＊２Ｈ２Ｏ，０．０２６ＭのＫＨ２ＰＯ４，０．１５４ＭのＮａＣｌ，０．０１５ＭのＮａＮ３，０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ，ｐＨ７）で希釈して、１０００−３．９ｐｇ／０．１ｍｌの範囲のリスリド−遊離塩基濃度を得る。更に、有効成分非含有（０ｐｇ）のサンプルを使用する。校正サンプルを３回分析する。リスリド濃度を薬物動態ＰＣプログラムＲＩＯ　２．５を使用して計算する（常用の別のソフトウェアを使用してもよい）。
【００３６】
サンプル調製：濃度を検量線の分析可能範囲内の値にするために分析の前に受容媒体をＢＳＡバッファで希釈する。１００μｌの希釈サンプルを直接に放射免疫分析する。
【００３７】
抗血清：リスリド−１−スクシニル−ＢＳＡを免疫原として免疫感作して抗血清（ウサギ）を得る。アッセイでは抗血清を１：１２５００に希釈する。
【００３８】
トレーサー：比活性４．３ＧＢｑ／ｍｇの３Ｈ−リスリドマレイン酸水素塩を使用する。
【００３９】
インキュベーション：有効成分を含む０．１ｍｌのＢＳＡバッファと０．１ｍｌのトレーサー溶液（０．１ｍｌのＢＳＡバッファあたり約５０００ｃｐｍ）と０．１ｍｌの希釈（１：１２５００）抗血清とを０．７ｍｌのＢＳＡバッファに加えて４℃で１８時間インキュベートする。
【００４０】
分離：０．２ｍｌの活性炭懸濁液（ＢＳＡバッファ中に１．２５％（ｗ／ｖ）及び０．１２５％（ｗ／ｖ）のデキストラン）を添加し、０℃で３０分間インキュベーションすることによって抗体結合リスリドを遊離リスリドから分離する。３０００ｇで１５分間遠心することによって活性炭を沈降させる。上清液（抗体結合有効成分を含有している）を傾瀉し、放射分析する。
【００４１】
放射分析：４ｍｌのＡｔｏｍｌｉｇｈｔ（ＮＥＮ）シンチレーションカクテルを上清に加える。クエンチコントロールのないＷＡＬＬＡＣ　１４０９または１４１０　β−シンチレーションカウンターを使用してカウントを行う。
【００４２】
分析：経皮流量を以下の式で計算する：
Ｆ＝（Ｃ＊Ｒ）／（Ａ＊Ｔ）
式中の、Ｆは経皮流量［ｎｇ／ｃｍ２／時］、Ｃは受容媒体中の有効成分濃度［ｎｇ／ｍｌ］、Ｒは受容媒体流の流速［１ｍｌ／時］、Ａは測定面積［２ｃｍ２］、Ｔはサンプル採取間隔［時］を表す。
【００４３】
有効成分の最大経皮流量はデータから直接得られる。経皮流量の平均値は実験初日及び２日目の経過時間ｔ＝０−２２及びｔ＝２２−５４に吸収された累積量に基づいて決定する。
【００４４】
ＴＴＳの具体的な製造例
実施例２：ＴＴＳ　Ａ
１５ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ　ＶＡ　６４（結晶化阻害剤）を１５ｍｇのイソプロパノールに溶解する。次に、５ｍｇのリスリドを振込む。８０ｍｇのポリアクリレート接着剤（Ｇｅｌｖａ　７８８１）をビーカーに入れ、３０ｍｇのイソプロパノールで洗いながら上記の懸濁液を加える。得られた無結晶の湿性ミックスを十分に混合し、５００ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に塗り拡げる。調製物を６０℃で２０分間乾燥し、最後に被覆層を貼合せる。
【００４５】
実施例１に記載のようにして流量を測定すると、初日のＦ値は０．４３、２日目のＦ値は０．４４であり、Ｆの最大値は０．８５であった（各々の単位はμｇ／ｃｍ２／時）。
【００４６】
実施例３：ＴＴＳ　Ｂ
１２．５ｍｇのジメチルイソソルビドを１５ｍｇのイソプロパノール中で２ｍｇのリスリドと共に懸濁させる。８０ｍｇのポリアクリレート接着剤（Ｇｅｌｖａ　７８８１）をビーカーに入れ、３０ｍｇのイソプロパノールで洗いながら上記の懸濁液を加える。得られた無結晶の湿性ミックスを十分に混合し、５００ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に塗り拡げる。調製物を６０℃で２０分間乾燥し、最後に被覆層を貼合せる。
【００４７】
実施例１に記載のようにして流量を測定すると、初日のＦ値は０．２３、２日目のＦ値は０．２８であり、Ｆの最大値は０．５０であった（各々の単位はμｇ／ｃｍ２／時）。
【００４８】
実施例４：ＴＴＳ　Ｃ
２７．２ｍｇのポリビニルピロリドン（結晶化阻害剤）と１６．３ｍｇのラウリルアルコールとを６０℃で溶解する。次に、２ｍｇのリスリドト０．５ｍｇのグルタチオンとをこの溶液に６０℃で溶解する。３９．３８ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｅ１００と１３．４１ｍｇのＣｉｔｒｏｆｌｅｘ　４Ａと１．７１ｍｇのコハク酸とを１５０−２００℃で融解する。バッチが８０℃に冷却した後でリスリド溶液を加える。５００ミクロンの塗布ナイフを使用してシリコン化ライナー上に８０℃の調製物を塗り拡げる。調製物を６０℃で２０分間乾燥する。場合によっては、被覆層を貼合せてもよい。
【００４９】
実施例１に記載のようにして流量を測定すると、初日のＦ値は０．９０、２日目のＦ値は１．６であり、Ｆの最大値は２．４であった（各々の単位はμｇ／ｃｍ２／時）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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