(57)【要約】本発明は、Ｒ１がＨまたはアルキルであり；Ｒ２がアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ３がＨまたは１つもしくはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；Ｒ４がＨ、Ｒ８ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ１１Ｒ１３またはＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；Ｒ５が分枝鎖または直鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルまたは単環もしくは縮合環芳香族ヘテロサイクリック基である、式（Ｉ）で示されるある種の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物；該化合物の製造方法、該化合物を含んでなる医薬組成物および医薬での該化合物および組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004517062.tif 000057
［式中：
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ２はアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨまたは１つもしくはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｒ８ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ１１Ｒ１３またはＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；
Ｒ８は単結合またはアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールまたはアリールＣ１−３アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、結合している窒素と一緒になって、１つまたはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい飽和または不飽和ヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよび／またはフェニルＣ１−３アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、１つまたはそれ以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する飽和または不飽和炭素環、シクロアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１２は１つまたはそれ以上のＣ１−３アルキルおよび／またはフェニルにより置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ１３はＨまたはＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ１４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５は分枝鎖または直鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルまたは単環もしくは縮合環芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒ６はＨまたはアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノまたはモノ−またはジ−アルキルアミノから成る群から独立して選択される３つまでの置換基を意味し；
Ｒ７はＨまたはハロであり；
ａは１〜６であり；および
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは水和物：ただし、Ｒ７がＨを意味し、Ｒ６がＨを意味し、Ｒ５がフェニルを意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびａが以下の組み合わせ：
【表１】
2004517062.tif 000058
【表２】
2004517062.tif 000059
の１つである式（Ｉ）で示される化合物を除く。
【請求項２】
Ｒ３がメチル、エチルまたはイソ−プロピルを意味する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がメチルを意味する請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が非置換フェニルまたは非置換シクロヘキシルを意味する前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が非置換フェニルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ７の各々が水素を意味する前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ａが１、２または３である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ａが１である前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＲ８ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８が単結合またはメチルもしくはエチルである前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４がＲ８ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである上記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４がＲ８ＮＲ９Ｒ１０であり；Ｒ９およびＲ１０の一方がＨであり、Ｒ９およびＲ１０の他方がメチルもしくはエチルまたはフェニルである請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がＲ８ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９およびＲ１０が結合している窒素と一緒になって、正確に１つのＮヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック環を形成する請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がＲ１１Ｒ１３またはＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり、Ｒ１１が１つまたは２つのＮヘテロ原子を有する６員のヘテロアリール環またはフェニル環である請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロアリールまたはフェニル環がオルト−、パラ−またはメタ−でＲ１２またはＲ１３に結合している請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がＲ１１Ｒ１３またはＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり、Ｒ１１がアルキルまたはフェニルにより置換されているシクロアルキルアルキルまたはアルキルである請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２がメチルまたはメトキシである請求項１〜９または１４〜１６いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＲ１１Ｒ１３またはＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；Ｒ１３がＣＯＯＲ１４であり；Ｒ１４がＨまたはメチルもしくはエチルである請求項１〜９または１４〜１７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ａが１であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ５が非置換フェニルであり、Ｒ７が水素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が以下の組み合わせ：
【表３】
2004517062.tif 000060
【表４】
2004517062.tif 000061
から選択される前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2004517062.tif 000062
［式中、Ｒ'５、Ｒ'６およびＲ'７は、それぞれ、請求項１に記載の式（Ｉ）のＲ５、Ｒ６、およびＲ７と同意義であるか、またはそれぞれＲ５、Ｒ６およびＲ７に変換できる基であり、Ｙ´は式（Ｙ）：
【化３】
2004517062.tif 000063
（式中、Ｒ４は請求項１に記載の式（Ｉ）の記載と同意義である）
で示される基であるか、またはこれに変換できる基である］
で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004517062.tif 000064
［式中、Ｒ´１、Ｒ´２およびＲ´３は、それぞれ、請求項１に記載の式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同意義であるか、またはＲ１、Ｒ２およびＲ３に変換できる基または原子である］
で示される化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）：
【化５】
2004517062.tif 000065
で示される化合物を形成し、
ついで、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程：
（ｉ）Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'５、Ｒ'６、Ｒ'７およびＹ'の１つを、それぞれ、所望のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＹに変換し、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｉｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物を、別の請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および
（ｉｉｉ）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること；
を行うことを含む方法。
【請求項２１】
ａが１である請求項１〜１９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（Ｔ）：
【化６】
2004517062.tif 000066
［式中、Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'５、Ｒ'６およびＲ'７の各々は、それぞれ、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７と同意義であるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７に変換することができる基である：ただし、Ｒ'２は芳香族基以外である］
で示される化合物またはその誘導体と式（ｗ）：
【化７】
2004517062.tif 000067
［式中、ＹはＣＯＲ４またはその保護形態、またはそれに変換することができる基である］
で示される化合物とを反応させて式（Ｉｂ）：
【化８】
2004517062.tif 000068
で示される化合物を形成し、ついで、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程：
（ｉ）Ｒ'１、Ｒ'２、Ｒ'３、、Ｒ'４、Ｒ'５、Ｒ'６およびＲ'７のいずれか１つを、それぞれ、必要とするＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に変換し、式（Ｉ）で示される化合物を得、式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および
（ｉｖ）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること；
を含む方法。
【請求項２２】
請求項１〜１９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
活性治療物質として用いるための請求項１〜１９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
原発性および続発性症状の治療または予防のための請求項１〜１９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
原発性および続発性症状の治療用の医薬の製造における請求項１〜１９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２６】
哺乳類、特にヒトにおける原発性および続発性症状の治療および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効で、非毒性の医薬上許容される量の請求項１〜１９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、特に、新規キノリン誘導体、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物、および医薬における該化合物の使用に関する。
【０００２】
哺乳類ペプチドニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）を含むタチキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属する。ＴＫ受容体の３つのサブタイプ（ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）が存在することが薬理学的および分子生物学的に証明されており、ＮＫＢは、低アフィニティーで他の２つの受容体も認識するが、ＮＫ３に優先的に結合する（Ｍａｇｇｉら、１９９３，Ｊ．Ａｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３，２３―９３）。
【０００３】
選択的ペプチドＮＫ３受容体アンタゴニストは公知のものであり（Ｄｒａｐｅａｕ，１９９０Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．，３１，１２５―１３５）、ペプチドＮＫ３受容体アゴニストを用いての知見は、ＮＫＢが、ＮＫ３受容体を活性化することにより気道、皮膚、脊髄および黒質線条体経路における神経入力のモジュレーションにおいて重要な役割を有することを示唆している（ＭｙｅｒｓおよびＵｎｄｅｍ，１９９３，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４７０，６６５―６７９；Ｃｏｕｎｔｕｒｅら、１９９３，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，４６，４２６―４２９；ＭｃｃａｒｓｏｎおよびＫｒａｕｓｅ，１９９４，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４（２），７１２―７２０；Ａｒｅｎａｓら、１９９１，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１１，２３３２―８）。しかしながら、公知のアンタゴニストのペプチド様性質から、それらは代謝の観点から非常に不安定であり、実用的な治療剤として役に立たないだろう。
国際特許出願公開番号ＷＯ００／３１０３７には、非ペプチドＮＫ−３アンタゴニストであり、ＮＫ−２アンタゴニスト活性を有することが示されているある種の化合物が開示されている。これらの化合物は、タチキニン受容体、特に、ＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激により特徴付けられる広範囲の臨床症状の予防および治療における使用の可能性があることが開示されている。
【０００４】
この度、本発明者らは、いくつかはＷＯ００／３１０３７の包括的範囲内に含まれるさらに新規な一群の強力な非ペプチドＮＫ−３アンタゴニストを見出した。また、新規化合物は、代謝の観点から公知のペプチドＮＫ−３受容体アンタゴニストよりもかなり安定であり、治療的に有用である可能性がある。また、新規化合物は、良いＮＫ−２アンタゴニスト活性を有しており、したがって、タチキニン受容体、特に、ＮＫ−３およびＮＫ−２の過剰刺激により特徴付けられる広範囲の臨床症状の予防および治療における使用の可能性があると考えられる。また、新規化合物は、改善された経口生物学的利用能を示す。
【０００５】
これらの症状は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道反応亢進、咳；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチおよび炎症痛；神経原性炎症または末梢性ニューロパシー、アレルギー、例えば湿疹および鼻炎；眼疾患、例えば眼炎症、結膜炎、春季結膜炎等；皮膚疾患、皮膚障害およびそう痒、例えば皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；有害な免疫反応、例えば移植組織の拒絶反応、および免疫増強または抑制に関連する障害、例えば全身性紅斑性狼瘡；胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患、例えば内臓のニューロン制御に付随する障害、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠中の子癇前症に続く、高血圧、蛋白尿、凝固障害ならびに末梢および脳浮腫（以下、「原発性症状」という）を含む。
【０００６】
また、ある種のこれらの化合物は、ＣＮＳ活性を示し、したがって、中枢神経系の障害、例えば不安、鬱病、精神病および統合失調症；神経変性障害、例えばＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣障害（例えば、癲癇）；脱髄性疾患、例えば多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症ならびに他の神経病理学的障害、例えば糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシーおよび神経痛；嗜癖障害、例えばアルコール症；ストレス関連体性障害；交感神経反射性ジストロフィー、例えば肩／手症候群；気分変調障害；摂食障害（例えば、食物摂取疾患）；線維化性疾患および膠原病、例えば強皮症および好酸性肝蛭症；血管拡張により引き起こされる血流障害および血管痙攣性疾患、例えばアンギナ、片頭痛およびレーノー病、ならびに痛みまたは侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するか、または付随する症状、特に、片頭痛における痛みの伝達（以下、「続発性症状」と記す）の治療において特に使用されるものであると考えられる。
【０００７】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、ニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性（正常、過剰活性または過小活性）が患者の兆候に関与する程度を評価するための診断ツールとして有用であると考えられる。
【０００８】
本発明により、式（Ｉ）：
【化１】
2004517062.tif 000002
［式中：
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ２はアリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３はＨまたは１つまたはそれ以上のフッ素により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｒ８ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ１１Ｒ１３またはＲ１１Ｒ１２Ｒ１３であり；
Ｒ８は単結合またはアルキルであり；
【０００９】
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルＣ１−３アルキル、アリールまたはアリールＣ１−３アルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、結合している窒素原子と一緒になって、１つまたはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい飽和または不飽和ヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ１１は、Ｃ１−３アルキル、フェニルおよび／またはフェニルＣ１−３アルキルにより１回またはそれ以上置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、１つまたはそれ以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む飽和または不飽和の炭素環、シクロアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１２はＣ１−３アルキルおよび／またはフェニルにより１回またはそれ以上置換されていてもよいアルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ１３はＨまたはＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ１４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５は分枝鎖または直鎖アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルまたは単環もしくは縮合環芳香族ヘテロサイクリック基であり；
Ｒ６はＨまたはアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノまたはモノ−またはジ−アルキルアミノから成る群から独立して選択される３つまでの置換基を意味し；
Ｒ７はＨまたはハロであり；
ａは１〜６であり；および
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシまたはオキソにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその水和物：ただし、Ｒ７がＨを意味し、Ｒ６がＨを意味し、Ｒ５がフェニルを意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびａが下記の組み合わせ：
【００１０】
【表１】
2004517062.tif 000003
【表２】
2004517062.tif 000004
の１つである式（Ｉ）で示される化合物を除く；
を提供する。
【００１１】
有利には、Ｒ３はメチル、エチルまたはイソプロピルを意味する。好ましくは、Ｒ３はメチルを意味する。
適当には、Ｒ２は非置換フェニルまたは非置換シクロヘキシルを意味する。
好ましくは、Ｒ１は水素を意味する。
所望により、Ｒ５は非置換フェニルを意味する。
好ましくは、Ｒ６およびＲ７の各々は、水素を意味する。
好ましい具体例において、ａは１、２または３である。特に好ましい具体例において、ａは１である。
有利には、Ｒ４はＨである。
【００１２】
いくつかの具体例において、Ｒ４はＲ８ＮＲ９Ｒ１０であり、Ｒ８は単結合またはメチルもしくはエチルである。所望により、Ｒ９およびＲ１０の各々はＨであってもよい。別法として、Ｒ９およびＲ１０の１つはＨであってもよく、Ｒ９およびＲ１０の他方は、メチルもしくはエチルまたはフェニルであってもよい。別法として、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つのＮヘテロ原子を含有する飽和ヘテロサイクリック環を形成していてもよい。
有利には、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０である。一の態様において、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０であり、ここに、Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、上記と同意義の飽和または不飽和のヘテロサイクリック環、特に、ピロリジンまたはピリジン環のような飽和ヘテロサイクリック環を形成する。
【００１３】
他の具体例において、Ｒ４はＲ１１Ｒ１３またはＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。Ｒ１１は、１つまたは２つのＮヘテロ原子を有する６員のヘテロアリール環、またはフェニル環であってもよい。好ましくは、該ヘテロアリールまたはフェニル環は、Ｒ１２またはＲ１３にオルト−、パラ−またはメタ−結合していてもよい。別法として、Ｒ１１はシクロアルキルアルキル、またはアルキルまたはフェニルにより置換されているアルキルであってもよい。適当には、Ｒ１２はメチルまたはメトキシであってもよい。好ましくは、Ｒ１３はＣＯＯＲ１４であってもよく、ここにＲ１４はＨまたはメチルもしくはエチルである。
【００１４】
適当には、Ｒ４はＲ８ＮＲ９Ｒ１０である。適当には、Ｒ４はＲ１１Ｒ１３である。適当には、Ｒ４はＲ１１Ｒ１２Ｒ１３である。
Ｒ４が−Ｒ１１ＣＯＯＲ１４基である場合、Ｒ１４は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１１はヘテロアリール基であり、好ましくは、−ＣＯＯＲ１４基は炭素原子に結合している。特別な態様において、−ＣＯＯＲ１４基に結合している原子、好ましくは炭素原子は、Ｒ４が結合している場所から、１つまたは２つの原子、適当には炭素原子の間隔をあけている。
【００１５】
適当には、Ｒ４は式（ａ）：
【化２】
2004517062.tif 000005
［式中、Ｒ１４は式（Ｉ）の記載と同意義であり、ＲａはＲｂと一緒になって、結合を意味するか、ＲａはＲｂおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロアリールを意味する］
で示される基である。
【００１６】
一の態様において、ＲａはＲｂと一緒になって結合を意味する。一の態様において、ＲａはＲｂおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロヘキシルのようなシクロアルキルまたはピリジンのようなヘテロアリールを意味する。
特別な化合物において、ａは１であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ５は非置換フェニルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ２およびＲ３は上記と同意義であり、Ｒ４は−Ｒ１１ＣＯＯＲ１４基、特に式（ａ）で示される基である。
【００１７】
特に好ましい具体例において、ａは１であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ５は非置換フェニルであり、Ｒ７は水素、ならびにＲ２、Ｒ３およびＲ４は以下の組み合わせから選択される：
【表３】
2004517062.tif 000006
【表４】
2004517062.tif 000007
【００１８】
式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも１つの不斉炭素中心、例えば、式（Ｉ）で示される化合物中に星印（＊）で標された炭素原子を有し、したがって、１つ以上の立体異性体形態が存在し得る。本発明は、これらの全ての立体異性体形態およびラセミ体を含むこれらの混合物にまで及ぶ。特に、本発明は、式（Ｉ）において星印された炭素原子が式（Ｉａ）：
【化３】
2004517062.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｘは基：
【化４】
2004517062.tif 000009
を意味する］
に示される立体化学を有する化合物を含む。
【００１９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容されるか、または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤よび担体を除いて、医薬上許容されるレベルの純度を有し、通常の投与量レベルで毒性があると考えられる物質を含まないことを意味する。
実質的に純粋な形態は、一般的に、少なくとも５０％（通常の医薬添加剤を除いて）、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する。
【００２０】
一の好ましい医薬上許容される形態は結晶形態であり、医薬組成物における該形態を包む。塩および溶媒和物の場合、付加的イオンおよび溶媒部分もまた非毒性でなければならない。
適当な塩は医薬上許容される塩である。
適当な医薬上許容される塩は、慣用的な医薬酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を含む。
適当な医薬上許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物の酸性部分が存在する場合にはその塩、例えば、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の塩を含む。
【００２１】
酸性部の適当な塩は、アルミニウムのような金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、または、プロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ´−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンのようなピリジン型の塩基との塩を含む。
【００２２】
適当な溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物である。
適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を含む。
【００２３】
単独で使用されるか、または他の基の一部を形成する（「アルコキシ」基のように）場合、「アルキル」なる用語は、（特記されない限り）１〜１２個、適当には１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を含む。
単独で使用されるか、または他の基の一部を形成する（「シクロアルキルアルキル」基のように）場合、「シクロアルキル」なる用語は、（特記されない限り）３〜１２個、適当には３〜８個の炭素環員を含有する環状飽和または不飽和炭素環を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロオクチルが挙げられる。
単独で使用されるか、または他の基の一部を形成する場合、「アルケニル」なる用語は、（特記されない限り）少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、２〜１２個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭素鎖を意味する。
【００２４】
「カルボサイクリック」なる用語は、シクロアルキルおよびアリール環を意味する。
「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチル、好ましくは、特記されない限り、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から選択される５つまで、好ましくは３つまでの置換基を含んでいてもよいフェニルを含む。
「芳香族ヘテロサイクリック基」なる用語は、５〜１２個、適当には５または６個の環原子を含有し、該環または各々の環中にＳ、ＯまたはＮから選択される４つまでのヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリック環を含む基を意味する。
「アルキルカルボキシ」、「シクロアルキルアルキル」等のような複合用語は、連結基である該用語において後に挙げられる基と共に、２つの連結基を含む化合物の成分を意味し、したがって、「アルキルカルボキシ」は、（アルキル）−ＣＯＯ−を意味し、一方、「シクロアルキルアルキル」は、（シクロアルキル）−（アルキル）−を意味する。
【００２５】
特記されない限り、ヘテロサイクリック基に関する適当な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される４つまでの置換基を含むか、または、隣接炭素原子上のいずれか２つの置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール基、好ましくは、ベンゼン環を形成することができ、ここに、該２つの置換基により表されるアリール基の炭素原子は、それ自体、置換されていてもまたは非置換であってもよい。
特記されない限り、本発明による化合物の一部を形成する置換基は非置換であることが理解されるだろう。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を意味する。
本明細書で使用される場合、「アシル」なる用語は、酸の残基、特に、アルキル−またはアリール−カルボニル基のようなカルボン酸の残基を含む。
【００２６】
一の態様において、また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化５】
2004517062.tif 000010
［式中、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’５およびＸ’は、それぞれ、式（Ｉ）または（Ｉａ）の記載と同意義であるＲ６、Ｒ７、Ｒ５およびＸであるか、または、それぞれＲ６、Ｒ７、Ｒ５およびＸに変換できる基である］
で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004517062.tif 000011
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、およびＲ’３は、式（Ｉ）の記載と同意義であるＲ１、Ｒ２、およびＲ３であるか、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に変換できる基または原子である］
で示される化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）：
【００２７】
【化７】
2004517062.tif 000012
［Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は上記と同意義である］
で示される化合物を形成し、ついで、以下の任意の工程：
（ｉ）Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７のいずれか１つを、それぞれ、所望のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に変換して式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること、
を行うことを含む方法を提供する。
【００２８】
別の基に変換できる適当な基は、上記した基の保護形態のものを含む。
適当には、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は、各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７またはその保護形態を意味する。
式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合が有利である。
式（ＩＩ）で示される化合物の適当な活性誘導体は、式（ＩＩ）で示される化合物または誘導体の過渡的な活性形態であり、ここに、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基は、異なる基または原子により、例えば、ハロゲン化アシル、好ましくは、塩化物、またはアシルアジドまたは無水カルボン酸により置換されている。
【００２９】
他の適当な活性誘導体は、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシル基とアルキルクロロホルメートとの間で形成される混合無水物；活性エステル、例えばシアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２，４，６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを含み；別法として、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基は、カルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化することができる。
【００３０】
式（ＩＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、選択された特定の化合物に関して適当な慣用的な条件下で行われる。一般的には、式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合、該反応は、活性誘導体を製造するために使用される場合と同一の溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、式（Ｉｂ）で示される化合物を形成する前に、その系で、活性誘導体を製造し、その後、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物を製造する。
【００３１】
例えば、式（ＩＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は：
（ａ）最初に、酸塩化物を調製し、ついで、適当な非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、−７０〜５０℃の範囲（好ましくは、−１０〜２０℃の範囲）の温度で、無機または有機塩基の存在下、該塩化物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とをカップリングさせることにより；または
（ｂ）適当な縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下、好ましくは、収率を最大にし、ラセミ化過程を回避させるＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４５３，１９７２を参照のこと）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物、例えば、容量比１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）混合物中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、例えば、−７０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲の温度、例えば０℃で、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することにより、
行うことができる。
【００３２】
好ましい反応を下記スキーム１に記載する：
【化８】
2004517062.tif 000013
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は上記と同意義である］
【００３３】
スキーム１において、化合物（ＩＩ）の対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを利用する場合、化合物（Ｉｂ）に変換する前に、化合物（ＩＩ）に加水分解することが必要とされる。かかる加水分解は、酸性条件下、例えば１０〜３６％の塩酸、３０〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
式（Ｉｂ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物に変換することができるか、または式（Ｉ）で示される一の化合物を、適当な置換基の相互変換により、別の式（Ｉ）で示される化合物に変換することができることは理解されるだろう。したがって、式（Ｉ）および式（Ｉｂ）で示されるある種の化合物は、本発明の別の化合物の形成において有用な中間体である。
【００３４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７の少なくとも１つが、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７でない式（Ｉｂ）で定義される化合物を変換することにより式（Ｉ）で示される化合物を得ること、；および、ついで、必要な場合、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程：
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を別の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；および
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること、
を行うことを含む方法を提供する。
適当には、式（Ｉ）で示される化合物において、変化できるＲ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７であるか、またはこれらはその保護形態である。
【００３５】
上記変換、保護および脱保護は、適当な慣用的な試薬および条件を用いて行い、さらに以下に記載する。
Ｒ２がＣ５またはＣ７シクロアルキル基であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），６１（１２），４１３０―４１３５に記載されている。Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３がイソプロピルであり、Ｒ１がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．（１９９４），３５（２２），３７４５―６に記載されている。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の市販の化合物であるか、またはこれらは公知の化合物から、公知の方法または公知の化合物を製造するために用いられるそれに類似した方法、例えばＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．ｄｅｒＣｈｅｍｉｅ，（１９３６），５２３，１９９に記載の方法により製造することができる。
【００３６】
本発明のいくつかの具体例において、式（ＩＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＩＶ）：
【化９】
2004517062.tif 000014
［式中、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’５およびａは上記と同意義であり、Ｌ１は、ハロゲン原子、例えば臭素原子を意味する］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルと式（Ｖ）：
【化１０】
2004517062.tif 000015
［Ｒ’４は式（Ｉ）の記載と同意義のＲ４であるか、またはその保護形態である］
で示される化合物とを反応させることにより製造される。
【００３７】
適当には、Ｒ’４はＲ４である。
適当には、式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルと式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、慣用的なアミノ化条件下で行われ、例えば、Ｌ１が臭素原子である場合、該反応は、有利には、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、通常、外界温度で行われ；好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ２ＣＯ３の存在下で行われる。
式（Ｖ）で示される化合物は公知の市販されている化合物であるか、またはこれらは、公知の化合物を製造するために用いられる方法に類似の方法；例えば、ｔｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅａｍｉｎｏＧｒｏｕｐ，Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭａｒｃｈＪ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２；Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９９０），２７，１５５９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７５），１３５，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９７），７，５５５またはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｓｅｃｏｎｄｅｄｉｔｉｏｎ），ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９１）に記載の方法または本明細書に記載される別の方法を用いて製造することができる。
【００３８】
ａが１である場合、式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＶＩ）：
【化１１】
2004517062.tif 000016
［式中、Ｒ’６、Ｒ’７およびＲ’５は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルの適当なハロゲン化により製造することができる。
【００３９】
適当なハロゲン化剤は、必要とされるハロゲン原子の性質に応じた慣用的な試薬であり、例えば、Ｌ１が臭素である場合、好ましいハロゲン化剤はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
式（ＶＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルのハロゲン化は、適当には、慣用的な条件で行われ、例えば、臭素化は、不活性溶媒、例えば四塩化炭素（ＣＣｌ４）または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ３ＣＮの中、求める生成物の適当な形成速度が得られるいずれかの温度、適当には、６０℃〜１００℃の範囲の温度のような高温、例えば８０℃で、ＮＢＳで処理することにより行われ；好ましくは、該反応は、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行われる。
【００４０】
式（ＶＩ）で示される化合物は、有利には、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2004517062.tif 000017
［式中、Ｒ’６およびＲ’７は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
2004517062.tif 000018
［式中、Ｒ’５は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物とを反応させることにより製造される。
【００４１】
式（ＶＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、有利には、フィチンガー反応条件（例えば、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３，１００（１８８６），Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３８，５８２（１８８８），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６（１９４８）およびＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．３５，１５２（１９４４）を参照のこと）、例えばアルカノール溶媒、例えばエタノール中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度であるが、一般的には、高温、例えば溶媒の還流温度で、好ましくは水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で行われる。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は公知の化合物であるか、または公知の化合物を製造するために用いられる方法、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，１７１（１９５５）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，１６９（１９５５）に開示されている方法に従って製造される。
【００４２】
別法として、式（ＶＩ）で示される化合物は、有利には、式（ＸＩＶ）：
【化１４】
2004517062.tif 000019
［式中、Ｒ’６およびＲ’７は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、式（ＸＶ）：
【化１５】
2004517062.tif 000020
［式中、Ｒ’５は式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物とをオキソ酪酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００４３】
式（ＸＩＶ）と式（ＸＶ）で示される化合物との間の反応は、有利には、デーブナー反応条件（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．２９，３５２（１８９４）；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｓ．３５，１５３，（１９４４）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｂ，１９６９，８０５を参照のこと）、例えばエタノールのようなアルコール性溶媒、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度であるが、一般的には高温、例えば溶媒の還流温度で行うことができる。
式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）で示される化合物は公知の化合物であるか、または、これらは公知の化合物を製造するための方法、例えば、Ｖｏｇｅｌ’ｓＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されている方法に従って製造される。
【００４４】
いくらかの別の本発明の具体例において、Ｘ’が、
【化１６】
2004517062.tif 000021
を意味する式（ＩＩ）で示される化合物は、上記と同意義の式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2004517062.tif 000022
［Ｒ’５は式（ＩＩ）の記載と同意義であり、Ｔ５は基：
【化１８】
2004517062.tif 000023
（式中、Ｙはベンジル基のような保護基、特に塩基性条件下で安定な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、または式（Ｉ）の記載と同意義であるＣＯＲ４またはその保護形態であるか、それらに変換可能な基である）
およびａは式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物とを反応させ、ついで、必要な場合、いずれの保護基を除去すること、例えば水素化および／またはいずれのＴ５基を
【化１９】
2004517062.tif 000024
に変換することにより製造される。
【００４５】
式（ＶＩＩ）と式（ＶＩＩＩ）との間の反応は、有利には、フィチンガー反応条件（例えば、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３３，１００（１８８６），Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．３８，５８２（１８８８），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６（１９４８）およびＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．３５，１５２（１９４４）を参照こと）を用いて、例えば、エタノールのようなアルカノール溶媒中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度であるが、一般的には高温、例えば溶媒の還流温度で、好ましくは、水酸化カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行う。
【００４６】
【化２０】
2004517062.tif 000025
の保護形態は、保護される基の特定の性質に従って変化するだろうが、通常の化学手法に従って選択されるだろう。
【００４７】
【化２１】
2004517062.tif 000026
に変換できる基は、検討下にある
【化２２】
2004517062.tif 000027
の特定の性質に応じて、必要とされ、適当な慣用的な化学手法により決定される基を含む。
【００４８】
【化２３】
2004517062.tif 000028
の保護形態を脱保護するための適当な脱保護法およびＴ５を
【化２４】
2004517062.tif 000029
に変換するための変換法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｔ．）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅＡｍｉｎｏＧｒｏｕｐ，Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；またはＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭａｒｃｈＪ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２のような標準テキストを参照して、検討下にある特定の基に応じた当該分野において慣用的に使用される方法だろう。
【００４９】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）：
【化２５】
2004517062.tif 000030
［式中、Ｒ’５は式（ＩＩ）の記載と同意義であり、ａは式（ＶＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物から、最初に、式（ＩＸ）で示される化合物をハロゲン化、好ましくは臭素化、またはメシル化し、ついで、形成されたハロゲン化またはメシル化生成物とＴ５基を形成することができる化合物とを反応させて式（ＶＩＩ）で示される求める化合物を得ることにより製造される。
【００５０】
Ｔ５が基：
【化２６】
2004517062.tif 000031
である場合、Ｔ５基を形成することができる化合物は、上記した式（Ｖ）で示される化合物である。
【００５１】
式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化は、適当には、慣用的なハロゲン化試薬を用いて行う。メシル化は、有利には、二塩化メチレンのような不活性溶媒中、室温以下の温度で、例えば０℃で、好ましくはトリエチルアミンの存在下、塩化メシルを用いて行う。
【００５２】
式（ＩＸ）で示される化合物とＴ５基を形成することができる化合物との間の反応条件は、反応物の特定の性質により決定される慣用的な条件であり、例えば、求められるＴ５が基：
【化２７】
2004517062.tif 000032
であり、Ｔ５に変換することができる求められる化合物が上記式（Ｖ）で示される化合物である場合、式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化生成物またはメシル化生成物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、式（ＩＶ）と式（Ｖ）との間の反応に関して記載した条件と類似の条件下で行う。
【００５３】
Ｔ５基を形成することができる他の化合物は、Ｔ５の特定の性質に依存するだろうが、標準テキスト、例えばＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅａｍｉｎｏＧｒｏｕｐ，Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；およびＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭａｒｃｈＪ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２を参照して、慣用的な化学手法により決定される適当な化合物だろう。
【００５４】
式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化２８】
2004517062.tif 000033
［式中、ａは、式（ＶＩＩＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物と式（ＸＩ）：
【化２９】
2004517062.tif 000034
［式中、Ｒ’５は、式（ＩＩ）の記載と同意義である］
で示されるリチウム塩とを反応させることにより製造することができる。
【００５５】
式（Ｘ）と式（ＸＩ）で示される化合物との間の反応は、ジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、通常、低温で、例えば−１０℃〜−３０℃の範囲のような低温、例えば−２０℃で行うことができる。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は公知の化合物であるか、またはそれらは公知の化合物を製造するために用いられる方法、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，１７１（１９５５）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，１６９（１９５５）に記載の方法に従って製造される。
式（Ｘ）および式（ＸＩ）で示される化合物は公知の化合物であるか、またはそれらは公知の化合物を製造するために用いられる方法、例えば、ＫｒｏｗＧ．Ｒ．ｉｎＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ４３，ｐａｇｅ２５１，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．１９９４（式（Ｘ）で示される化合物に関して）およびＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓｉｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＳｃｈｌｏｓｓｅｒＭ．（Ｅｄ），ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．１９９４（式（ＸＩ）で示される化合物に関して）により開示されている方法に従って製造される。
【００５６】
他の態様において、本発明は、ａが１である式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＸＶＩ）：
【化３０】
2004517062.tif 000035
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７の各々は、それぞれ、上記したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７であるか、または、それぞれ、上記したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７に変換できる基である；ただし、Ｒ’２は芳香族の特性を有する基以外の基であり、およびＬ１はハロゲン原子、例えば臭素原子を意味する］
で示される化合物と式（ＸＶＩＩ）：
【化３１】
2004517062.tif 000036
［式中、Ｙは、ベンジル基のような保護基、特に塩基性条件下で安定な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはＲ’４が式（Ｉ）と同意義のＲ４であるＣＯＲ’４またはその保護形態、またはそれらに変換可能な基である］
で示される化合物とを反応させ、ついで、必要な場合、いずれの保護基Ｙを、例えば脱水素化し、および保護基ＹをＣＯＲ’４により置換することにより除去し、ついで、１つまたはそれ以上の以下の任意の工程：
（ｉ）Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７のいずれか１つを、それぞれ、必要とするＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に変換して、式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造すること、
を行うことを含む方法を提供する。
【００５７】
Ｒ４の保護形態は、保護される基の特定の性質により変化するだろうが、通常の化学手法に従って選択されるだろう。
Ｒ４に変換可能な基は、検討下にあるＲ４の特定の性質に応じて、必要とされ、適当な慣用的な化学手法により決定される基を含む。
Ｒ４の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法、およびＲ’４をＲ４に変換するための変換方法は、標準テキスト、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｔ．）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅａｍｉｎｏＧｒｏｕｐ，Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；またはＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭａｒｃｈＪ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２を参照して、検討下にある特定の基に応じて、当該分野で慣用的に用いられる方法であるだろう。
【００５８】
他の基に変換できる適当な基は、該基の保護形態を含む。
有利には、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、上記した式（Ｖ）で示される化合物だろう。
適当には、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は、各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７またはその保護形態を意味する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法、およびＲ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７を、それぞれ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に変換するための変換方法は、標準テキスト、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１（ＳｅｃｏｎｄＥｄｔ．）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４およびＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅａｍｉｎｏＧｒｏｕｐ，Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；またはＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭａｒｃｈＪ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２を参照して、検討下にある特定の基に応じて、当該分野で慣用的に用いられる方法だろう。
【００５９】
適当には、式（ＸＶＩ）と式（ＸＶＩＩ）との間の反応は、慣用的なアミノ化条件下で行われ、例えば、Ｌ１が臭素原子である場合、反応は、有利には、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、求める生成物の適当な形成速度を与える温度、通常外界温度で行い、好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ２ＣＯ３の存在下で行う。
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、公知の、市販されている化合物であるか、または、これらは公知の化合物を製造するために用いられる類似の方法、例えばｔｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｔｈｅａｍｉｎｏＧｒｏｕｐ，Ｐａｔａｉｓ（Ｅｄ．），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮｅｗＹｏｒｋ１９６８；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭａｒｃｈＪ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９２；Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．（１９９０），２７，１５５９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７５），１３５，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９７），７，５５５，またはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｓｅｃｏｎｄｅｄｉｔｉｏｎ），ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９１）に記載の方法または本明細書に記載の他の方法を用いて製造することができる。
【００６０】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３２】
2004517062.tif 000037
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は、式（ＸＶＩ）の記載と同意義である］
で示される化合物の適当なハロゲン化により製造される。
【００６１】
適当なハロゲン化剤は、求めるハロゲン原子の性質に応じて、慣用的な試薬であり、例えば、Ｌ１が臭素である場合、好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物のハロゲン化は、慣用的な条件下で行われ、例えば臭素化は、不活性溶媒、例えば四塩化炭素ＣＣｌ４または１，２−ジクロロエタンまたはＣＨ３ＣＮ中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、適当には高温、例えば６０℃〜１００℃の範囲の温度、例えば８０℃で、ＮＢＳで処理することにより行われ、好ましくは、反応は触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で行う。
【００６２】
適当には、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、上記した式（ＶＩ）で示される化合物とまたはその活性誘導体と、Ｒ’２が芳香族の特性を有する基以外の基である上記した式（ＩＩＩ）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
式（ＶＩ）で示される化合物が、上記した活性誘導体としての反応混合物で存在する場合が有利である。
式（ＶＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、選択された特定の化合物に関する適当な慣用的な条件下で行う。一般的には、式（ＶＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合、反応は、活性誘導体を製造するために用いられる場合と同様の溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、活性誘導体は、系内で、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を形成する前に製造される。
【００６３】
例えば、式（ＶＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は：
（ａ）最初に、酸塩化物を製造し、ついで、適当な非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、−７０〜５０℃の範囲（好ましくは、−１０〜２０℃の範囲）の温度で、無機または有機塩基の存在下、該塩化物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とをカップリングさせることにより；または
（ｂ）適当な縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下、好ましくは、収率を最大にし、ラセミ化工程を回避させるＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４５３，１９７２を参照のこと）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物、例えば、容量比１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）混合物中、求める生成物の適当な形成速度を与えるいずれかの温度、例えば、−７０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲の温度、例えば０℃で、式（ＶＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理することにより、
行うことができる。
【００６４】
好ましい反応を下記スキーム２に記載する：
【化３３】
2004517062.tif 000038
【００６５】
化合物（ＶＩ）の対応するアルキル（例えばメチルまたはエチル）エステルを利用する場合、スキーム２において、化合物（ＸＶＩＩＩ）に変換する前に、加水分解が必要とされる。かかる加水分解は、酸性条件下、例えば１０〜３６％の塩酸、３０〜１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【００６６】
さらなる具体例において、式（Ｉｂ）で示される化合物は、式（ＸＩＸ）：
【化３４】
2004517062.tif 000039
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ’７およびａは上記と同意義である］
で示される化合物と、式（ＸＸ）：
【化３５】
2004517062.tif 000040
［式中、Ｌ３は、脱離基、例えばハロゲンまたは活性化エステル、好ましくは塩素、臭素またはｐ−ニトロフェニルエステルを意味し、Ｒ’４は式（Ｉ）の記載と同意義のＲ４、またはその保護形態、もしくはそれに変換可能な基を意味する］
で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【００６７】
式Ｉで示される尿素または置換尿素は、スキーム３：
【化３６】
2004517062.tif 000041
［式中、Ｒ１２はＨ、低級アルキル、置換されていてもよいアリールまたはアラルキルを意味する］
に従って、式（ＸＩＸ）で示される化合物とシアン化金属、例えばシアン化カリウムもしくはシアン化ナトリウム、または置換イソシアネートとを反応させることにより最も良く調製される。
【００６８】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、式（ＸＸＩＩ）：
【化３７】
2004517062.tif 000042
［Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ’７およびａは上記と同意義であり、Ｐは保護基、例えばｆｍｏｃまたはベンジル、好ましくはｆｍｏｃである。］
で示される化合物の保護基を除去することにより調製される。保護基は文献に記載されている標準的な方法により除去され、例えば、ｆｍｏｃ残基は、アセトニトリルのような溶媒中、室温で、ピペリジンの作用により切り離される。
【００６９】
上記のように、式（Ｉ）で示される化合物は、２種以上の立体異性体形態で存在することができ、本発明の方法は、ラセミ化合物ならびに鏡像異性的に純粋な形態を生成することができる。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、上に定義した式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ）：
【化３８】
2004517062.tif 000043
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２およびＲ’３は上記と同意義である］
で示される適当な鏡像異性的に純粋な一級アミンとを反応させて、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）：
【化３９】
2004517062.tif 000044
［式中、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７は上記と同意義である］
で示される化合物を得ることにより得られる。
【００７０】
続いて、式（Ｉ’ａ）または（Ｉ’ｃ）で示される化合物は、上記した変換方法により、式（Ｉａ）または（Ｉｃ）：
【化４０】
2004517062.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義である］
で示される化合物に変換することができる。
適当には、上記式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｃ）、（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｃ）で示される化合物において、Ｒ１は水素を意味する。
【００７１】
光学異性体を分離するための別法は、慣用の分別分離方法、特に、分別結晶方法を使用することである。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物を、光学活性な強酸分解剤、例えばカルフルスルホン酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸またはマンデル酸と、適当なアルコール溶媒、例えばエタノールもしくはメタノール、またはケトン溶媒、例えばアセトン中で反応させることにより形成されるジアステレオマー塩の分別結晶により得られる。塩形成処理は、２０℃〜８０℃の温度、好ましくは、５０℃で行われるべきである。
【００７２】
式（Ｉ）で示される一の化合物の式（Ｉ）で示されるさらなる化合物への適当な変換は、例えば：
（ｉ）例えば、希塩酸を用いて緩和酸加水分解により、ケタールをケトンに変換すること；
（ｉｉ）水素化ホウ素還元剤を用いることにより、ケトンをヒドロキシル基に還元すること；
（ｉｉｉ）塩基加水分解を用いてカルボン酸エステル基をカルボキシル基に変換すること；および／または
（ｉｖ）水素化ホウ素還元剤を用いることにより、カルボン酸エステル基をヒドロキシメチル基に還元すること、
により、一のＸ基を別のＸ基に変換することを含む。
【００７３】
上記のように、必要な場合、いずれかの基Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｘ’、Ｒ’５、Ｒ’６およびＲ’７を、上記のように、通常は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６またはＲ７の保護形態であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７に変換することは、適当な脱保護法のような適当な慣用的な条件を用いて行うことができる。
上記した反応のいずれにおいても、基質分子におけるいずれの反応性基も、慣用的な化学手法、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９１（第２版）またはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ．ＧｅｏｒｇｅＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４に記載されているような方法に従って保護および脱保護することができることは理解されるだろう。
【００７４】
上記反応のいずれにおいても適当な保護基は、当該分野において慣用的に用いられるものである。したがって、例えば、適当なヒドロキシル保護基は、ベンジルまたはトリアルキルシリル基を含む。
該保護基の形成および除去方法は、保護される分子に適当な慣用的な方法である。したがって、例えば、ベンジルオキシ基は、適当な化合物をハロゲン化ベンジル、例えば臭化ベンジルで処理することにより調製することができ、ついで、必要な場合、該ベンジル基は、有利には、接触水素化またはヨウ化トリメチルシリルもしくは三臭化ホウ素のような緩和エーテル開裂試薬を用いて除去することができる。
【００７５】
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物は、有用な医薬特性を有する。
したがって、また、本発明は、活性治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
特に、また、本発明は原発性および続発性症状の治療または予防用の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
また、本発明は、原発性および続発性症状の治療用の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００７６】
上記のように、原発性症状は、呼吸器疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道反応亢進、咳；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチおよび炎症痛；神経原性炎症または末梢性ニューロパシー、アレルギー、例えば湿疹および鼻炎；眼疾患、例えば眼炎症、結膜炎、春季結膜炎等；皮膚疾患、皮膚障害およびそう痒、例えば皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；有害な免疫反応、例えば移植組織の拒絶反応、および免疫増強または抑制に関連する障害、例えば全身性紅斑性狼瘡；胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患、例えば内臓のニューロン制御に付随する障害、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠中の子癇前症に続く、高血圧、蛋白尿、凝固障害ならびに末梢および脳浮腫を含む。
【００７７】
上記のように、続発性症状は、中枢神経系の障害、例えば不安、鬱病、精神病および統合失調症；神経変性障害、例えばＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー型の老年痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣障害（例えば、癲癇）；脱髄性疾患、例えば多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症ならびに他の神経病理学的障害、例えば糖尿病性ニューロパシー、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー、化学療法誘発ニューロパシーおよび神経痛；嗜癖障害、例えばアルコール症；ストレス関連体性障害；交感神経反射性ジストロフィー、例えば肩／手症候群；気分変調障害；摂食障害（例えば、食物摂取疾患）；線維化性疾患および膠原病、例えば強皮症および好酸性肝蛭症；血管拡張により引き起こされる血流障害および血管痙攣性疾患、例えばアンギナ、片頭痛およびレーノー病、ならびに痛みまたは侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するか、または付随する症状、特に、片頭痛における痛みの伝達を含む。
【００７８】
該医薬および本発明の組成物は、本発明の化合物と適当な担体とを混合することにより製造することができる。それは、慣用的な方法において、希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含んでいてもよい。
これらの慣用的な賦形剤は、例えば、症状を治療するための公知の薬剤の組成物の調製でのように用いることができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態、および医学または獣医学の分野における使用に適した形態である。例えば、該製剤は、症状の治療における薬剤としての手書きされているか、または印刷された使用説明書が添えつけられたパック形態であってもよい。
【００７９】
本発明の化合物に関する適当な投与範囲は、使用される化合物および患者の症状に依存する。また、とりわけ、効能と吸収性との関係ならびに投与回数および経路に依存するだろう。
本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与用に処方することができ、好ましくは、単位投与形態またはヒト患者が、自身に単回用量で投与することができる形態である。有利には、該組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適している。製剤は、活性成分を徐放するように設計することができる。
組成物は、例えば、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元用粉末、または液体製剤、例えば、溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。
【００８０】
組成物、例えば、経口投与に適した組成物は、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、スターチ、ポリビニルピロリドン、スターチグリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース；または医薬上許容されるゲル化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。
【００８１】
固体組成物は、混合、充填、錠剤化等の慣用的な方法により得ることができる。反復混合を、活性薬剤を、多量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体に分散させるために用いることができる。組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの形態である場合、固体医薬組成物を処方するのに適当ないずれの担体も用いることができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の医薬手法においてよく知られた方法に従って、特に、腸溶コーティングでコートすることができる。また、組成物は、例えば、化合物を、望ましい場合、担体または他の賦形剤と一緒に含んでいるゼラチンの経口摂取用カプセルの形態であってもよい。
【００８２】
液体としての経口投与用組成物は、例えば、乳剤、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物として提供してもよい。該液体組成物は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油；乳濁化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；食用油を含む水性もしくは非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル、またはプロピレングリコールまたはエチルアルコール、グリセリン、水または通常の生理食塩水；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸；および、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。
【００８３】
また、本発明の化合物は非経口経路により投与することもできる。日常的な医薬手順に従って、組成物は、例えば、坐剤として直腸投与用に処方することができる。また、それらは、医薬上許容される液体、例えば、滅菌発熱物質不含水または非経口的に許容される油または液体の混合物中の水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液中の注射可能な形態での投与用に処方することができる。液体は、静菌剤、酸化防止剤または他の保存剤、溶液を血液と等張性にする緩衝液または溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。該形態は、アンプルまたは使い捨て注射器のような単位投与形態で、または、適当な用量を抜き取ることができるボトルまたは注射用処方を調製するために用いることができる固体形態もしくは濃縮物のような複数回投与形態で提供されるだろう。
【００８４】
また、本発明の化合物は、鼻または経口経路を介して、吸入により投与することもできる。該投与は、所望により、例えば炭化水素推進剤中に懸濁された本発明の化合物および適当な担体を含んでなるスプレー処方で行うことができる。
好ましいスプレー処方は、懸濁した粒子の沈降を防止するため、微細化した化合物粒子と界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含有する。
【００８５】
本発明の化合物のさらなる投与形態は、スキンパッチ処方を利用する経皮的デリバリーを含む。好ましい処方は、皮膚に粘着する、感圧接着剤中に分散させた本発明の化合物を含み、それにより、化合物は、患者にデリバリーするために、接着剤から皮膚を介して拡散される。一定の経皮吸収速度のために、天然ゴムまたはシリコーンのような当該分野において公知の感圧接着剤を用いることができる。
【００８６】
上記のように、化合物の有効な投与量は、使用される特定の化合物、患者の症状ならびに投与回数および経路に依存する。単位投与量は、一般的には、２０〜１０００ｍｇを含有し、好ましくは３０〜５００ｍｇを含有し、特に５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有するだろう。組成物は、１日に１回またはそれ以上、例えば１日２、３または４回投与することができ、７０ｋｇの成人に関しての１日の総投与量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲だろう。別法として、単位投与量は、２〜２０ｍｇの活性成分を含有し、望ましい場合、上記した１日の投与量を得るように複数回投与される。
受け入れられない毒性効果は、本発明に従って投与される場合、本発明の化合物には考えされない。
【００８７】
また、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける原発性および続発性症状の治療および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効で、非毒性の医薬上許容される量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
ＮＫ３リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射性標識ＮＫ３リガンド、［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢまたは［３Ｈ］−ＳｅｎｋｔｉｄｅのモルモットおよびヒトＮＫ３受容体への結合を阻害するそれらの能力により測定される（Ｒｅｎｚｅｔｔｉら、１９９１，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，１８，１０４―１１４；Ｂｕｅｌｌら、１９９２，ＦＥＢＳ，２９９（１），９０―９５；Ｃｈｕｎｇら、１９９４，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８（３），９６７―９７２）。
結合アッセイを利用して、平衡状態におけるＮＫ３受容体への［１２５Ｉ］−［Ｍｅ−Ｐｈｅ７］−ＮＫＢおよび［３Ｈ］−Ｓｅｎｋｔｉｄｅ特異的結合を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定する。
【００８９】
結合アッセイにより、試験された各々の化合物に関する、二重または三重に行った２〜５つの別個の実験の平均ＩＣ５０値が得られる。本発明の最も強力な化合物は、０．１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ３−アンタゴニスト活性は、モルモットの回腸（Ｍａｇｇｉら、１９９０，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０１，９９６―１０００）およびウサギの単離した虹彩括約筋（Ｈａｌｌら、１９９１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９，９―１４）のｓｅｎｋｔｉｄｅ誘発収縮、およびヒトＮＫ３受容体媒介Ｃａ＋＋動員（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら、１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，９６５１―９６５８）を阻害するそれらの能力により測定される。モルモットおよびウサギのインビトロ機能アッセイにより、試験された各々の化合物に関して、３〜８つの別個の実験の平均ＫＢ値が得られ、ここに、ＫＢは、ｓｅｎｋｔｉｄｅの濃度−応答曲線において右に２倍シフトさせるのに必要とされる個々の化合物の濃度である。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＢにより誘発されるＣａ＋＋動員を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ５０値）が測定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アゴニストとして振る舞う。
【００９０】
ＮＫ−２リガンドとしての本発明の化合物の活性は、放射性標識ＮＫ−２リガンド、［１２５Ｉ］−ＮＫＡまたは［３Ｈ］−ＮＫＡのヒトＮＫ−２受容体への結合を阻害するそれらの能力により測定される（Ａｈａｒｏｎｙら、１９９２，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，２３，１２１―１３０）。
【００９１】
結合アッセイを利用して、平衡状態におけるＮＫ２受容体への［１２５Ｉ］−ＮＫＡおよび［３Ｈ］−ＮＫＡ特異的結合を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）を測定する。
結合アッセイにより、試験された各々の化合物に関する、二重または三重に行った２〜５つの別個の実験の平均ＩＣ５０値が得られる。本発明の最も強力な化合物は、０．５〜１０００ｎＭの範囲、例えば、１〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示す。本発明の化合物のＮＫ−２−アンタゴニスト活性は、ヒトＮＫ−２受容体媒介Ｃａ＋＋動員（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉら、１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，９６５１―９６５８）を阻害するそれらの能力により測定される。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＡにより誘発されるＣａ＋＋動員を５０％減少させるのに必要とされる個々の化合物の濃度（ＩＣ５０値）が測定される。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アンタゴニストとして振る舞う。
【００９２】
症状の治療における本発明の化合物の治療的な潜在性は、齧歯類疾患モデルを用いて評価することができる。
【００９３】
上記のように、また、式（Ｉ）で示される化合物は、診断ツールとしても有用であると考えられる。したがって、本発明は、ニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性（正常、過剰活性または過小活性）が患者の兆候に関与している程度を評価するための診断ツールとして使用するための式（Ｉ）で示される化合物を含む。かかる使用は、患者から得られる細胞試料の、例えば、限定するものではないが、タチキニンアゴニスト誘発イノシトールホスフェートターンオーバーまたは電気生理学的活性化を包む該活性のアンタゴニストとしての式（Ｉ）で示される化合物の使用を含む。式（Ｉ）で示される化合物の存在下または不在下でのかかる活性の比較は、この組織におけるアゴニスト効果の媒介へのＮＫ−３およびＮＫ−２受容体の関与の程度を開示するだろう。
【００９４】
以下の記載は、中間体の製造法を説明するものであって、以下の実施例は、本発明の化合物の製造法を説明するものである。
【００９５】
記載および実施例
記載Ａ：３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
３０ｇ（１１４ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（ＣＡＳ［４３０７１−４５−０］）を２５０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁させ；１２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた２０ｍｌ（２３０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加え、反応物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥し、残渣を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、４００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した１００ｍｌのＭｅＯＨを滴下した。１８時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶解し、１％のＮａＨＣＯ３で洗浄し；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて乾燥し、３１．６ｇの標題化合物を固体として得、これをさらに精製することなしに次の反応に用いた。
Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ２
分子量＝２７７．３１
融点＝７３〜７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）３４４１、３０５１、２９５４、１７３１、１５８２、１５５６ｃｍ−１
【００９６】
記載Ｂ：３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
１０ｇ（３６ｍｍｏｌ）の３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載Ａの化合物）を５００ｍｌのＣＨ３ＣＮ中に溶解し；１３ｇ（７２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、反応混合物を加熱還流した。１ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のジベンゾイルペルオキシドを添加した後、反応混合物を２４時間還流し；ついで、さらに４ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０．５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のジベンゾイルペルオキシドを加え、反応物を４時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥し、２６．１ｇの粗メチル３−ブロモメチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキシレート（理論量、１２．８ｇ）を得、これをさらに精製することなしに次の反応に用いた。
Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮＯ２
分子量＝３５６．２３
【００９７】
記載１：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル
６．６ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の粗３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸メチルエステル（記載Ｂの化合物）を、窒素雰囲気下、１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。溶液を１０℃に冷却し、５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解した６．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃピペラジンを滴下した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。塩を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて乾燥し、２ＮのＨＣｌで溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、水層を１０％のＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて粗物質を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して７．５ｇ（収率：６９％）の標題化合物を得た。
Ｃ３７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４
分子量＝５８３．６８
１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：１．９９（４Ｈ）；３．１０（４Ｈ）；３．６２（２Ｈ）；３．９７（３Ｈ）；４．２０（１Ｈ）；４．４２（２Ｈ）；７．１８―７．４０（４Ｈａｒ）；７．４５―７．９２（１２Ｈａｒ）；８．０９（１Ｈａｒ）ｐｐｍ
【００９８】
記載２：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸塩酸塩
７．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）の記載１のエステルを１５０ｍｌの６ＮのＨＣｌ中に溶解し、１時間還流した。蒸発させて乾燥して９．５ｇの粗標題化合物を得、これをさらに精製することなしに次の反応に用いた。
Ｃ３６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４．ＨＣｌ
分子量＝６０６．１２
１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：２．５０（４Ｈ）；３．３２（４Ｈ）；４．２２（２Ｈ）；４．２３（１Ｈ）；４．３５（２Ｈ）；６．５０（１Ｈ、Ｄ２Ｏにより交換）；７．２２―７．８８（１４Ｈａｒ）；７．９８（１Ｈａｒ）；８．１７（２Ｈａｒ）ｐｐｍ
【００９９】
記載３：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
５．３５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の記載２の粗酸を１００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中に溶解し；１．７ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）および４．１ｇ（１０．７９ｍｍｏｌ）のＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフィン（ＨＢＴＵ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。４０ｍｌの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した１．７ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミンを滴下し、反応混合物を室温で２４時間、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、Ｈ２Ｏ、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、３．２ｇ（５６％）の標題化合物を得た。
Ｃ４５Ｈ４２Ｎ４Ｏ３
分子量＝６８６．８６
１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：０．９４（３Ｈ）；１．４０―２．１８（６Ｈ）；２．５７―３．１３（４Ｈ）；３．５０（２Ｈ）；４．２１（１Ｈ）；４．３４（２Ｈ）；５．０８（１Ｈ）；７．０９―７．９８（２１Ｈａｒ）；８．０３（１Ｈａｒ）：９．１２（１Ｈ、Ｄ２Ｏにより交換）ｐｐｍ
【０１００】
記載４：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
４．７５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の記載２の粗酸を１．６５ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルアミンと、実施例３の方法に従って縮合させ、ついで、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、２．２ｇ（収率４３．９％）の標題化合物を得た。
Ｃ４４Ｈ４６Ｎ４Ｏ３
分子量＝６７８．８７
１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：０．９５（３Ｈ）；１．６８―４．００（２１Ｈ）；２．６０（３Ｈ）；５．０８（１Ｈ）；７．２２―８．２４（１３Ｈａｒ）；８．１１（１Ｈａｒ）；９．３２（１Ｈ、Ｄ２Ｏにより交換）；１０．８２（２Ｈ、Ｄ２Ｏにより交換）ｐｐｍ
【０１０１】
記載５：３−（４−Ｆｍｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
記載２の化合物から開始して、記載３の方法に従って合成した。
Ｃ４４Ｈ４０Ｎ４Ｏ３
分子量＝６７２．８３
【０１０２】
記載６：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２．７５ｇ（４１ｍｍｏｌ）の記載３のＦｍｏｃ保護誘導体を１００ｍｌのアセトニトリル中の１．０ｍｌのピペリジンと、室温で一晩反応させた。反応混合物を濃縮して乾燥し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．１４ｇ（収率６０％）の標題化合物を得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｎ４Ｏ
分子量＝４６４．６１
１ＨＮＭＲδ（ＤＭＳＯ―ｄ６）：０．９４（３Ｈ）；１．５７―２．０８（６Ｈ）；２．３１（４Ｈ）；３．３６（２Ｈおよび１Ｈ、Ｄ２Ｏにより交換）；５．０７（１Ｈ）；７．１３―７．９４（１３Ｈａｒ）；８．０１（１Ｈａｒ）；９．１７（１Ｈ、Ｄ２Ｏにより交換）ｐｐｍ
【０１０３】
記載７：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
記載４の化合物から開始して、記載６の方法に従って合成した。
Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ
分子量＝４５６．６３
【０１０４】
記載８：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
記載５の化合物から開始して、記載６の方法に従って合成した。
Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ
分子量＝４５０．５８
【０１０５】
記載９：（３−オキソ−３−｛４−［２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．０ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（記載６の化合物）、０．４５ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）のＮ−ＢＯＣ−β−アラニン、０．３１ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）および１．２２ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）のＨＢＴＵを５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、０．１ＮのＮａＯＨおよびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて乾燥して０．５３ｇの粗標題化合物を得、さらに精製することなしに次の反応に用いた。
Ｃ３８Ｈ４５Ｎ５Ｏ４
分子量＝６３５．８０
ＩＲ：（ＫＢｒ）３２８７、３９７１、１７１０、１６４４、１５３１、１１７０、８４９ｃｍ−１
【０１０６】
記載１０：３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
４−カルボキシ−３−メチル−２−フェニルキノリン（４０ｇ、０．１５２ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中に懸濁し、塩化オキサリル（６．６ｍｌ、０．３１１ｍｏｌ）を０℃で磁気撹拌しながら滴下した。１５分後、２滴のＤＭＦを加えた。反応はガスの発生を伴って激しかった。混合物を室温で、固体が完全に溶解するまで（約２時間）撹拌した。溶液を蒸発させた。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に再び溶解し、１０〜１５℃の温度に維持したＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（４７ｇ）および（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチルアミン（２９ｍｌ、０．１９６ｍｏｌ）の懸濁液中にゆっくりと滴下した。黒い溶液を１時間室温で静置し、１時間還流した。ついで、有機相を水、１ＮのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで、減圧下で蒸発させた。粗残渣をＡｃＯＥｔでトリチュレートした。濾過した後、４６．６ｇの標題化合物を得た。融点：１７７〜１８０℃。収率：８２％
Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ
分子量＝３７２．５１
［α］Ｄ＝＋２１．７７（ＭｅＯＨ中、ｃ＝０．４）
【０１０７】
記載１１：３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
３−メチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（９．８ｇ、２６ｍｍｏｌ；記載１０で調製した化合物）およびＮ−ブロモスクシンイミド（９．８ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１００ｍｌ）中に懸濁させ、初期還流温度に加温した。ジベンゾイルペルオキシド（約３００ｍｇ）を、注意深く滴下し、ついで、溶液を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に再び溶解し、濾過した。ついで、ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、６．９ｇの標題化合物を白色粉末として得、これをさらに精製することなしに次の工程に用いた。融点：１８２〜１８４℃。収率：５８％
Ｃ２５Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ
分子量＝４５１．４１
［α］Ｄ＝−５．７６（ＣＨ２Ｃｌ２中、ｃ＝０．５％）
【０１０８】
記載１２：Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン
水（３７０ｍｌ）およびｔＢｕＯＨ（４２０ｍｌ）中のピペラジン（３０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＮａＯＨ（７０ｍｌ）の溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、ついで、ＢＯＣ２Ｏ（３８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を滴下した。室温で４５分間撹拌した後、ｔＢｕＯＨを減圧下で蒸発させ、沈殿（二ＢＯＣ−ピペラジン）を濾過し、水をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去して標題化合物を白色固体（１７ｇ、９１ｍｍｏｌ）として得た。融点：６０〜６２℃。収率：５４％
Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２
分子量＝１８６．２５
【０１０９】
記載１３：４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−ブロモメチル−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（１０．４ｇ、０．０２３ｍｏｌ；記載１１で調製した化合物）、ＢＯＣ−ピペラジン（４．７ｇ、０．０２５ｍｏｌ；記載１２で調製した化合物）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（８．５ｍｌ、０．０４９ｍｏｌ）の溶液を室温で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ついで、残渣を酢酸エチル中に再び溶解させ、クエン酸飽和水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣（１２ｇ）をさらに精製することなしに次の工程に直接用いた。
Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ３
分子量＝５５６．７５
【０１１０】
記載１４：２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）中の４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ；記載１３で調製した化合物）の溶液に、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を室温で滴下した。さらに３時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（９３：７：０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、標題化合物（９．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を得た。融点：１１６〜１１８℃。収率：９６％
Ｃ２９Ｈ３６Ｎ４Ｏ
分子量＝４５６．６３
［α］Ｄ＝＋１８．１６（ＭｅＯＨ中、ｃ＝１％）
【０１１１】
記載１５：３−（４−アクリロイル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
塩化アクリロイル（０．４ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を、０℃で、３０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（２ｇ、４．４ｍｍｏｌ；記載１４で調製した化合物）の溶液に加えた。ついで、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＴＥＡ（０．７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に加温し、ついで、さらに４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、２ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて乾燥し、粗生成物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、２ｇの標題化合物（収率：８９％）を得た。
Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ２
分子量：５１０．６８
【０１１２】
実施例１：（−）−（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−［４−（３−アミノプロピオニル）ピペラジン−１−イル］メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボキサミド二塩酸塩
０．２ｇの（３−オキソ−３−｛４−［２−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（記載９の化合物）を、１０ｍｌのＭｅＯＨおよび１０ｍｌのＥｔ２Ｏ中の３０％のＨＣｌ溶液中に溶解した。溶液を室温で６時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて乾燥した。３回、残渣をＥｔ２Ｏで溶解し、減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、吸引により回収し、減圧下５０℃で乾燥して０．１５ｇの標題化合物を黄色粉末として得た。
Ｃ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ２・２（ＨＣｌ）
分子量＝６０８．６１
ＩＲ：（ＫＢｒ）３４２０、３１６７、２９６７、１６５４、１５４２ｃｍ−１ｃｍ−１
【０１１３】
実施例１２：３−（１−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノイル）−ピラジン−２−カルボン酸
３ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載７の化合物）および１．１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の２，３−ピラジンジカルボン酸無水物を１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、溶液を１２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）でトリチュレートし、吸引により回収し、減圧下４０℃で乾燥して３．８ｇ（収率：９５％）の標題化合物を得た。
Ｃ３５Ｈ３８Ｎ６Ｏ４
分子量＝６０６．７２
融点＝１６２〜１６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）２９２４、１６３３、１４６１、１３７７ｃｍ−１
【０１１４】
実施例１６：３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル
２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．２４ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の２−クロロカルボニル−２−フェニル−酢酸エチルエステル（ＲＮ５４６３５−３３−５）を、アミレンにより安定化された５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．４ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載７の化合物）、０．１１ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの氷冷溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を２回水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後、残渣を４０ｇシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：５５／４５で溶出）により精製して、０．２５ｇの純粋なフラクションおよび０．２１ｇの不純物のフラクションを得た。この第２のフラクションを同様の条件下でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．１３ｇの第２の純粋なフラクションを得た。総量：標題化合物を白色結晶として０．２５ｇ（６７．５％）。
Ｃ４０Ｈ４６Ｎ４Ｏ４
分子量＝６４６．８３
融点＝１２５〜１２９℃
【０１１５】
実施例１７：３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−２−フェニル−プロピオン酸ナトリウム塩
０．２５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の３−｛４−［４−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル）−２−フェニル−キノリン−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−オキソ−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル（実施例１６の化合物）、０．３９０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および５ｍｌのエタノールの混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をジエチルエーテル中に懸濁した。固体を濾過し、エーテルで３回洗浄し、０．２３ｍｇの粗ナトリウム塩を得た。粗化合物を少量のＡｃＯＥｔと一緒に撹拌し、沈殿物を少量のＡｃＯＥｔで洗浄して０．１６ｇの標題化合物を白色結晶として得た。
Ｃ３８Ｈ４１Ｎ４Ｏ４Ｎａ
分子量＝６４０．７６
融点：１５２〜１５７℃
【０１１６】
実施例１９：（（Ｓ）−Ｎ−１−シクロヘキシルエチル）−２−フェニル−３−（４−フェニルカルバモイルピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−カルボキサミド
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載７の化合物）の溶液に、０．０４７ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを加えた。混合物を４時間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のＡｃＯＥｔ：ヘキサンで溶出）により精製して、０．１１２ｇの標題化合物（収率：４９％）を得た。
Ｃ３６Ｈ４１Ｎ５Ｏ２
分子量：５７５．７５３
融点：１６８〜１７０℃
ＩＲ：（ＫＢｒ）２９２１、１６３３、１４５６、１３７７、１２３８ｃｍ−１
【０１１７】
実施例２０：（（Ｓ）−Ｎ−１−シクロヘキシルエチル）−２−フェニル−３−（４−カルバモイルピペラジン−１−イルメチル）キノリン−４−カルボキサミド
３ｍｌの１：２０のＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物中の０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（記載７の化合物）の溶液に、２ｍｌの水中の０．０２６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のナトリウムイソシアネートを加えた。混合物を３時間撹拌し、ついで白色粉末を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、０．０１５ｍｇの標題化合物（収率：８％）を得た。
Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ２
分子量：４９９．６６
【０１１８】
実施例２１：３−［４−（３−アミノ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２−フェニル−３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（２ｇ、４．４ｍｍｏｌ；記載１４の化合物）、１．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸、１．２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＣおよび０．７ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ溶液を、室温で２４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、１０％のＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を６０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、３ｍｌのＴＦＡを加えた。赤色溶液を室温で一晩撹拌し、ついで、溶媒および過剰なＴＦＡを減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。水性抽出物を２ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９３：７のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出）により精製して、０．７ｇの標題化合物（収率：３０％）を得た。
Ｃ３２Ｈ４１Ｎ５Ｏ２
分子量：５２７．７０９
【０１１９】
実施例２２：３−［４−（３−エチルアミノ−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
エチルアミン溶液（７０％、４ｍｌ）を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−アクリロイル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ；記載１５の化合物）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、溶媒および過剰のアミンを減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（９３：７：０．２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで溶出）により精製して、０．４ｇの標題化合物（収率６０％）を得た。
Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ２
分子量：５５５．７６３
【０１２０】
実施例２３：２−フェニル−３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−アクリロイル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ；記載１５の化合物）およびピロリジン（６ｍｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。過剰のピロリジンおよび溶媒を減圧下で除去し、残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、０．２ｇの標題化合物（収率５７％）を得た。
Ｃ３６Ｈ４７Ｎ５Ｏ２
分子量：５８１．８００
【０１２１】
実施例２４：２−フェニル−３−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパノイル）−ピペラジン−１−イルメチル］−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
２−フェニル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）−キノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ；記載１４の化合物）および３−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。ついで、ＤＣＣ（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（９３：７のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出）により精製して、０．４ｇの標題化合物（収率６１％）を得た。
Ｃ３７Ｈ４９Ｎ５Ｏ２
分子量：５９５．８２７
【０１２２】
【表５】
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【０１２３】
【表６】
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【０１２４】
【表７】
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【０１２５】
【表８】
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【０１２６】
【表９】
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【０１２７】
【表１０】
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【０１２８】
【表１１】
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【０１２９】
【表１２】
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【０１３０】
【表１３】
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【０１３１】
【表１４】
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【０１３２】
【表１５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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