(57)【要約】ある種の２−アリールオキシ−２−アリールアルカン酸類は、ＰＰＡＲαおよび／またはγの強力な作働薬であることから、非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血糖、異常脂血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、肥満、血管再狭窄、炎症ならびに他のＰＰＡＲαおよび／またはγ介在の疾患、障害および状態の治療、管理または予防において有用な化合物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有し、製薬上許容される塩およびプロドラッグを含む化合物。
【化１】
2004521124.tif 000128
［式中、
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のＦで置換されていても良い）および（ｃ）−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル（−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルは直鎖もしくは分岐であり、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個のハロゲンで置換されていても良い）からなる群から選択され；ただし、Ｒ１およびＲ２の両方がＣＨ３であることはなく、さらにＲ１がＣｌでありＲ３がＣ４アルキルである場合、Ｒ７は４−クロロフェノキシではなく、さらにＲ１またはＲ２がプロピルであってＲ３がアセチルである場合、Ｒ１およびＲ２のうちの他方はメチルではなく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ１２脂環基からなる群から選択され；ここにおいて、アルキルは、直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のＦで置換されていても良く、脂環基は１〜５個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１２脂環基、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏアリール、−Ｏ複素環および−Ｏヘテロアリールからなる群から選択され；ここにおいて、アルキルは、いずれの場合も、直鎖もしくは分岐であることができ、（ａ）１〜５個のＣｌおよび／またはＦ原子および／または（ｂ）１個のアリールもしくはヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；ここにおいて、アリール、複素環およびヘテロアリールは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、１〜５個のハロゲンで置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル、１〜５個のハロゲンで置換されていても良いアリールおよび１〜５個のハロゲンで置換されていても良い直鎖もしくは分岐の−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリールおよびハロゲンからなる群から選択され；ここにおいて、−Ｏアルキルは、直鎖もしくは分岐であることができ、ＦおよびＣｌから独立に選択される１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、複素環およびヘテロアリールはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルは、直鎖もしくは分岐であることができ、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良く；
あるいは場合によって、Ｒ３とＲ４が一体となって、（ａ）Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、（ｂ）２〜５個の炭素原子および（ｃ）場合によって１個のカルボニル基を有する５員環もしくは６員環を形成していても良く；前記５員環もしくは６員環はベンゼン環に縮合しており、そのベンゼン環および縮合５員環もしくは６員環とが一体となって、５員もしくは６員の縮合環に１個のカルボニル基を有していても良く、５員もしくは６員の縮合環上でＲ８から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールまたは複素環を形成しており；
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
各Ｒ７は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｏアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され；ここにおいて、各アルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニルならびに置換基の各アルキル部分は、直鎖もしくは分岐であり、１〜５個のハロゲン原子および／またはアリールおよびヘテロアリールから選択される１個の置換基で置換されていても良く；各アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
各Ｒ８は、（ａ）直鎖もしくは分岐であることができ、１〜３個のＦで置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、（ｂ）直鎖もしくは分岐であることができ、１個のアリール、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜５個のハロゲンおよび／または１個の−ＣＯＯＨで置換されていても良いＣ１〜Ｃ９アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールはＣｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、各アルキルおよび各−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルは、直鎖もしくは分岐であることができ、ハロゲン、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
アリールは、環に６〜１０個の原子を有する芳香族炭素環式単環系もしくは二環系であり；
ヘテロアリールは、環に４〜１１個の原子を有する単環もしくは二環の芳香環系であり；ここにおいて、環における少なくとも１個の原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり；
複素環は、環において４〜１１個の原子を有し、環においてＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式の環系であり；
脂環基は、１個のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびシクロアルキル基に結合している直鎖もしくは分岐であることができる１以上のアルキル基を有する置換基であり；ここにおいて、結合点は、前記シクロアルキルまたはアルキル基を介したものであることができ；
Ａｒ１は、フェニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択され、アリールもしくはＲ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｚは、−ＣＯＯＨ、テトラゾールおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。］
【請求項２】
ＸがＯである請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＣＯ２Ｈである請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が請求項１で定義の通りであり、互いに一体となって５員環や６員環を形成していない請求項１に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項５】
下記式Ｉａの構造を有し、製薬上許容される塩およびプロドラッグを含む請求項１に記載の化合物。
【化２】
2004521124.tif 000129
［式中、
Ａ−ＢおよびＢ−Ｃはそれぞれ、結合によってつながっており；Ａ−ＢまたはＢ−Ｃは場合により二重結合であり、それによりＡおよびＣが結合しているベンゼン環に縮合した５員環が形成されていても良く；Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ独立にＮ、ＮＲ９、Ｃ、ＣＲ９、ＣＲ９２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ａ、ＢおよびＣのうちの少なくとも一つは、環中にあるＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を有しており；
各Ｒ９は独立に、Ｒ８およびＨから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、ＸおよびＺは請求項１で定義の通りである。］
【請求項６】
ＸがＯであり、Ｚが−ＣＯ２Ｈである請求項１、請求項４または請求項５に記載の式Ｉを有する化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項１ないし６のいずれかに記載の式ＩまたはＩａを有する化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆおよび直鎖もしくは分岐であって１〜３個のＦで置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２が、直鎖もしくは分岐であることができ、１〜３個のＦで置換されていても良いＣ２−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ６アルキルから選択され；ここにおいて、各アルキル基は直鎖もしくは分岐であることができ、１〜５個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣｌおよびＦから選択され、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルが直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のＦで置換されていても良く；あるいは場合により、
Ｒ３およびＲ４が一体となって、Ｒ３およびＲ４が結合しているベンゼン環に縮合した環においてＳ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環を形成していることで、前記ベンゼン環と５員もしくは６員環が一体となって、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソオキサゾロンおよびベンズイミダゾロンから選択される縮合環系を形成しており；前記環は、Ｒ８から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３から選択され；
Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏアリール、Ｃ３〜Ｃ１２脂環基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；ここにおいて、アルキルは、いずれの場合にも、直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のハロゲンおよび／またはアリールおよびヘテロアリールから選択される１個の置換基で置換されていても良く；各アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ８は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルから選択され；ここにおいて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；フェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ９、Ａｒ１、ＸおよびＺが請求項１で定義の通りである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が一体となって５員環を形成しておらず；
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆおよび１〜３個のＦで置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２が、１〜３個のＦで置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、直鎖もしくは分岐の−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆおよび−ＯＨから選択され；
Ｒ５およびＲ６がＨであり；
各Ｒ７が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル，−ＳＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｏフェニルから選択され；各場合において、アルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜５個のＦで置換されていても良く；−Ｏフェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２がｎ−Ｃ３〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４がＨ、−ＯＨおよびＦから選択され；Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ１が、１〜３個のＲ７で置換されていても良いフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ４がＨである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
基−Ａ−Ｂ−Ｃ−が（ここにおいて、ＡとＢの間およびＢとＣの間の結合が単結合もしくは二重結合であることができる）、
−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｓ−、
−（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−、
−（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−Ｏ−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−Ｓ−、
−（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ９）−および
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｎ（Ｒ９）−
からなる群から選択され；あるいは
基−Ｃ−Ｂ−Ａ−が、
−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｓ−、
−（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−、
−（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−Ｏ−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ９）−および
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｎ（Ｒ９）−
からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆおよび直鎖もしくは分岐であることができ１〜３個のＦで置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２が、直鎖もしくは分岐であることができ１〜３個のＦで置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３から選択され；
各Ｒ７が独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏアリール、Ｃ３〜Ｃ１２脂環基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；ここにおいて、アルキルは、いずれの場合においても直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、アリールはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルから選択され；ここにおいて、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；フェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９が、Ｒ８およびＨから独立に選択され；
Ｒ５、Ａｒ１、ＸおよびＺが請求項１で定義の通りである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
基−Ａ−Ｂ−Ｃが、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から選択され；
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆおよび直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２が、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６がＨであり；
各Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｏフェニルから独立に選択され；ここにおいて、アルキルは、いずれについても、直鎖もしくは分岐であって１〜５個のＦで置換されていても良く、−Ｏフェニルはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８が、直鎖もしくは分岐であって１〜３個のＦで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキルならびにハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルから選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣｌ、Ｆおよびｎ−Ｃ３〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２がｎ−Ｃ３〜Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１が、Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下に示した実施例１ないし３３のいずれかの構造によって表される、製薬上許容される塩およびプロドラッグを含む化合物。
【表１】
2004521124.tif 000130
2004521124.tif 000131
2004521124.tif 000132
2004521124.tif 000133
2004521124.tif 000134
2004521124.tif 000135
2004521124.tif 000136
【請求項１８】
製薬上許容される塩およびプロドラッグを含む、下記の名称を有する実施例１ないし３３に記載の化合物：
実施例１
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例２
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼン酢酸；
実施例３
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン酢酸；
実施例４
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例５
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸；
実施例６
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例７
α−［［５−クロロ−７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼン酢酸；
実施例８
α−［［５−クロロ−３−エチル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例９
α−［［５，７−ジプロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例１０
α−［［５−クロロ−３−フェニル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例１１
α−［（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−５，７−ジプロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例１２
α−［（２，３−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−５，７−ジプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例１３
α−［３−ヒドロキシ−４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸；
実施例１４
α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸；
実施例１５
α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例１６
α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼン酢酸；
実施例１７
α−［３−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例１８
６−［フェニル（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例１９
６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２０
６−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２１
６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２２
６−［［４−（２−メチルプロピル）フェニル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２３
６−［（４−エチルフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２４
６−［（フェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２５
１−［４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−３，５−ジプロピルフェニル］−１−プロパノン；
実施例２６
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］］−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ベンゼンアセトアミド；
実施例２７
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］］−Ｎ−［プロピルスルホニル］ベンゼンアセトアミド；
実施例２８
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−３−チオフェン酢酸；
実施例２９
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−３−ピリジン酢酸；
実施例３０
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−［ピリジン−２−イルメトキシ］ベンゼン酢酸
実施例３１
α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−３−ピリジン酢酸；
実施例３２
α−［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；および
実施例３３
α−［２，６−ジプロピル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ］−４−クロロベンゼン酢酸。
【請求項１９】
請求項１ないし１８のいずれかに記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
下記式Ｉｂの構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは代謝物。
【化３】
2004521124.tif 000137
［式中、Ｒ１０は、哺乳動物患者への投与中または投与後に生理条件下で容易に脱離して、Ｒ１０が−ＯＨであるカルボン酸もしくは該化合物のカルボキシレートアニオンまたはそれの製薬上許容される塩を与える基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａｒ１およびＸは請求項１で定義の通りである。］
【請求項２１】
Ｒ１０が、−ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１２からなる群から選択され；各Ｒ１１が独立に、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＮＨＡｃおよびフェニルから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１２が独立に、ＨおよびＲ１１から選択される請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚ、Ａｒ１、Ｒ６およびＸに結合しているＣでの立体化学がＲである請求項１ないし２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚ、Ａｒ１、Ｒ６およびＸに結合しているＣでの立体化学がＳである請求項１ないし２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
処置を必要とする哺乳動物患者における非インシュリン依存型（ＩＩ型）糖尿病の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２５】
処置を必要とする哺乳動物患者における高血糖の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２６】
処置を必要とする哺乳動物患者における脂質障害、高脂血症または低ＨＤＬの治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２７】
処置を必要とする哺乳動物患者における肥満の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２８】
処置を必要とする哺乳動物患者における高コレステロール血症の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２９】
処置を必要とする哺乳動物患者における高トリグリセリド血症の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３０】
処置を必要とする哺乳動物患者における異常脂血症および／または低ＨＤＬコレステロールの治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３１】
処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３２】
処置を必要とする哺乳動物患者における悪液質の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３３】
（１）非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）耐糖能障害、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異常脂血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびそれの後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、（２５）前立腺癌ならびに胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌などの他の癌、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）尋常性座瘡、（３０）ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚疾患および皮膚科状態、（３１）高血圧、（３２）Ｘ症候群、（３３）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害からなる群から選択される１以上の疾患、障害または状態の治療、管理または予防方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３４】
（１）糖尿病、特には非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）耐糖能障害、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異常脂血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびそれの後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、（２５）前立腺癌ならびに胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌などの他の癌、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）尋常性座瘡、（３０）ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚疾患および皮膚科状態、（３１）高血圧、（３２）Ｘ症候群、（３３）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害からなる群から選択される１以上の疾患、障害または状態の治療、管理または予防方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物ならびに
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）ならびにＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；および（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬などのインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２その他）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フィブリン酸誘導体（クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）またはゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）例えばエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、マジンドール、オルリスタット、リパーゼ阻害薬、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物（食欲抑制薬）；
（ｈ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；ならびに
（ｉ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジンおよびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態用の薬剤
からなる群から選択される有効量の１以上の他の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３５】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂血症から選択される１以上の状態の治療、管理または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物および治療上有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有する方法。
【請求項３６】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
炎症状態、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される１以上の状態の治療、管理または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３９】
処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化の治療、予防または管理方法であって、該患者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物および有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有する方法。
【請求項４０】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬がスタチンである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群から選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
アテローム性動脈硬化の治療、予防または管理用の医薬組成物であって、（１）請求項１に記載の化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および（３）製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４３】
（１）請求項１に記載の化合物；
（２）
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）ならびにＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；および（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬などのインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２その他）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フィブリン酸誘導体（クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）またはゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）例えばエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、マジンドール、オルリスタット、リパーゼ阻害薬、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物（食欲抑制薬）；
（ｈ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；ならびに
（ｉ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジンおよびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態用の薬剤
からなる群から選択される１以上の化合物；ならびに
（３）製薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、多くの場合非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）と称されるＩＩ型糖尿病の治療および予防、その疾患に関連する場合が多い状態の治療、ならびに脂質障害の治療において治療化合物として有用な２−アリールオキシ−２−アリールアルカン酸類ならびにそれの製薬上許容される塩およびプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態でのまたは経口糖負荷試験時のグルコース投与後における高レベルの血漿グルコースすなわち高血糖を特徴とする疾患過程を指す。高血糖が持続的であったり未管理であると、死亡率上昇および早期死亡につながる。多くの場合、グルコース恒常性異常が、直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患に関連している。従ってＩＩ型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険性が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理が非常に重要である。
【０００３】
糖尿病の一般に認められている形には２種類がある。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんど産生しない。ＩＩ型糖尿病、すなわち非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では患者は多くの場合、非糖尿病者と比較して同等またはそれより高い血漿インシュリンレベルを有する。しかしながらその患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要なインシュリン感受性組織でのグルコースおよび脂質の代謝へのインシュリンの刺激効果に対して耐性を形成しており、血漿インシュリンレベルは高くはなるが、顕著なインシュリン耐性を克服するには不十分である。
【０００４】
インシュリン耐性は、インシュリン受容体数の減少が主因であるのではなく、未だ未解明のインシュリン後受容体結合欠陥によるものである。このインシュリン応答性に対する耐性によって、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリン活性化不足；脂肪組織での脂肪分解のインシュリン抑制不足；肝臓でのグルコース産生および分泌のインシュリン抑制不足が生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
利用可能なＩＩ型糖尿病治療は実質的に長年変わっておらず、限界のあることが認められている。身体運動と食事でのカロリー摂取低減によって糖尿病状態は大幅に改善されるが、すっかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取のため、その治療での遵守程度は非常に低い。膵臓β−細胞を刺激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピジド）の投与、ないしはスルホニル尿素類への応答が不首尾であった後のインシュリン注射によって、インシュリンの血漿レベルを上昇させると、非常にインシュリン耐性の組織を刺激するだけの高いインシュリン濃度となる。しかしながら、前記の最後の２種類の治療では、血漿グルコースレベルが危険なレベルまで低下する可能性があり、かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシュリン耐性が高くなる場合がある。ビグアニド類はインシュリン感受性を高めることで、高血糖を幾分改善する。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンという２種類のビグアニドは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢をそれぞれ誘発する場合がある。
【０００６】
グリタゾン類（glitazone；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、ＩＩ型糖尿病の多くの症状を改善する新規な作用機序において効果を有し得る化合物であると最近報告されている。この薬剤は、ＩＩ型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコースの血漿レベル上昇を部分的または完全に改善する。総説については、ウィルソンらの報告（Willson, T. M. et al., J. Med. Chem., 43(4) 527-550 (2000)）を参照する。
【０００７】
脂質代謝の障害、すなわち異常脂血症（dyslipidemias）には、１種類以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド類）および／またはアポリポ蛋白（すなわち、アポリポ蛋白Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）および／またはリポ蛋白（すなわち、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）および中間型リポ蛋白（ＩＤＬ）などの、脂質と脂質が血中を循環できるようにするアポリポ蛋白とによって形成される巨大分子複合体）の異常濃度を特徴とする各種状態などがある。コレステロールは大半が、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）で運搬され、ＬＤＬ−コレステロールにおける上昇が冠状動脈性心疾患の危険性と密接に相関していることが明らかになっていることから、その成分は一般に「悪玉」コレステロールとして知られている。それより小さいコレステロール成分は、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）で運搬され、一般には「善玉」コレステロールとして知られている。実際、ＨＤＬの主要な機能は、動脈壁に沈着したコレステロールを受け取り、それを輸送して肝臓に戻して、腸から排出させるというものであることが知られている。高レベルのＬＤＬコレステロールを低下させることが望ましいが、ＨＤＬコレステロールのレベルを上昇させることも望ましい。ＨＤＬレベル上昇は冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）リスクの低下に関連していることが認められている（例えば、Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373-381 (1991);およびKannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979)参照）。ＨＤＬ上昇剤の例としてはニコチン酸があるが、ＨＤＬ上昇を生じさせる用量では潮紅などの望ましくない効果を伴うことから、その薬剤の利用性には制限がある。
【０００８】
異常脂血症は、上記の変化の組み合わせに応じてフレドリクソン（Fredrickson）が最初に分類したものである。フレドリクソンの分類には６種類があり（すなわち、Ｉ型、ＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型）、最も一般的なものは孤立性高コレステロール血症（またはＩＩａ型）であり、それは通常は総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの高濃度を伴う。高コレステロール血症の所期治療は多くの場合、適切な身体運動と組み合わせて食事を低脂肪・低コレステロールのものに変えるというものであり、次に食事および運動のみでＬＤＬ低下が達成されない場合には薬物療法が行われる。
【０００９】
第２の一般的な形の異常脂血症は、高脂血症またはフレドリクソン分類のＩＩｂ型およびＩＩＩ型の混合または組み合わせである。この異常脂血症は、ＩＩ型糖尿病、肥満および代謝症候群患者で広く認められる場合が多い。この異常脂血症ではＬＤＬコレステロールにわずかに上昇があり、小型で密集したＬＤＬコレステロール粒子、ＶＬＤＬおよび／またはＩＤＬ （すなわち、トリグリセリド豊富リポ蛋白）および総トリグリセリドのより顕著な上昇を伴う。さらに、ＨＤＬ濃度が低い場合が多い。
【００１０】
ペルオキシゾーム増殖因子は、齧歯類に投与した場合に、肝臓および腎臓のペルオキシゾームの大きさおよび数の大幅な上昇を誘発し、同時にβ−酸化サイクルの酵素発現増加を介した脂肪酸を代謝するペルオキシゾームの能力を上昇させる構造的に多様な化合物群である。この群の化合物には、フィブレート類の脂質調節薬、除草剤およびフタレート系可塑剤などがあるが、これらに限定されるものではない。ペルオキシゾーム増殖は、高脂肪食および低温順応などの食事上または生理上の要素によっても誘発される。
【００１１】
ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の３種類のサブタイプが発見および報告されている。これらはペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）である。ペルオキシゾーム増殖因子によって活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーの一種であるＰＰＡＲαが確認されたことで、ペルオキシゾーム増殖因子がその多面発現効果を行う機序の分析が容易になった。ＰＰＡＲαは、多くの中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化され、それは脂肪酸のβ酸化刺激に関与する。ＰＰＡＲαはさらに、齧歯類およびヒトにおけるフィブレート類および脂肪酸の活性にも関連している。クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート（ciprofibrate）、ベクロフィブレート（beclofibrate）およびエトフィブレートなどのフィブリン酸（fibric acid）誘導体ならびにゲムフィブロジルは、それぞれがＰＰＡＲαリガンドおよび／または活性化剤であり、血漿トリグリセリドの大幅な低下ならびにＨＤＬの若干の上昇を生じさせる。ＬＤＬコレステロールに対する効果には一貫性がなく、化合物および／または異常脂血表現型によって決まるものと考えられる。これらの理由から、この種類の化合物は主として、高トリグリセリド血症（すなわちフレドリクソンＩＶ型およびＶ型）および／または混合型高脂血症の治療に用いられてきた。
【００１２】
ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞分化のプログラム活性化に関与し、肝臓でのペルオキシゾーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲγにはＰＰＡＲγ１とＰＰＡＲγ２という２種類の公知の蛋白イソ型があり、それらはＰＰＡＲγ２受容体がアミノ末端にさらに２８個のアミノ酸を有するという点のみで異なっている。これらヒトイソ型のＤＮＡ配列は、エルブレヒトらの報告に記載されている（Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996)）。マウスにおいてＰＰＡＲγ２は、脂肪細胞で特異的に発現される。トントノツらは（Tontonozet al., Cell 79: 1147-1156 (1994)）、ＰＰＡＲγ２の一つの生理的役割が脂肪細胞分化の誘発であることを示す証拠を提供している。核ホルモン受容体スーパーファミリーの他のものと同様にＰＰＡＲγ２は、他の蛋白との相互作用および例えば応答遺伝子の５′隣接領域におけるホルモン応答要素への結合によって、遺伝子発現を調節する。ＰＰＡＲγ２応答遺伝子の例としては、組織特異的脂肪細胞Ｐ２遺伝子である。フィブレート類および脂肪酸などのペルオキシゾーム増殖因子はＰＰＡＲ類の転写活性を活性化するが、ＰＰＡＲγサブタイプの可能な天然リガンドとしてはプロスタグランジンＪ２誘導体のみが確認されており、それも高親和性でチアゾリジンジオン系抗糖尿病薬に結合する。
【００１３】
ヒト核受容体遺伝子ＰＰＡＲδ（ｈＰＰＡＲδ）は、ヒト骨肉腫細胞ｃＤＮＡライブラリからクローニングされており、シュミットらの報告に詳細に記載されている（A.Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992)）。留意すべき点として、この文献中でＰＰＡＲδは、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも称されており、これらの各名称は同一受容体を指すものである。シュミットらの報告では、この受容体はＮＵＣ１と称されている。
【００１４】
ＷＯ９６／０１４３０には、ヒトＰＰＡＲサブタイプであるｈＮＵＣ１Ｂが開示されている。ｈＮＵＣ１Ｂのアミノ酸配列は、１個のアミノ酸のみ、すなわち２９２位のアラニンのみがヒトＰＰＡＲδ（その出願ではｈＮＵＣ１と称されている）と異なっている。その出願に記載のin vivo実験に基づいて、その著者らは、ｈＮＵＣ１Ｂ蛋白がｈＰＰＡＲαおよび甲状腺ホルモン受容体活性を抑制することを示唆している。
【００１５】
ＷＯ９７／２８１４９には、ＰＰＡＲδの作働薬がＨＤＬ血漿レベル上昇において有用であることが開示されている。ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７には、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗アテローム性動脈硬化薬および抗高脂血症薬として有用であって、ＰＰＡＲ類の活性化によって効果を発揮できる化合物が開示されている。
【００１６】
グリタゾン類が、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの受容体に結合して、上記の生物体に関係するある種の転写因子を制御することで、その効果を発揮することが示唆されている（Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85-102参照）。
【００１７】
ＰＰＡＲ作働薬である多くのグリタゾン類が、糖尿病治療での使用に関して承認されている。それにはトログリタゾン（troglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）およびピオグリタゾン（pioglitazone）などがあり、それらはいずれも主としてまたは専らＰＰＡＲγ作働薬である。現在開発中であるか臨床試験段階である比較的新しいＰＰＡＲ作働薬は二重ＰＰＡＲαおよびγ活性を有する。これらは、ＮＩＤＤＭ患者におけるインシュリン感受性および脂質プロファイルの両方を改善するものと期待されている。
【００１８】
グリタゾン類はＮＩＤＤＭの治療において有用であるが、その化合物の使用に関連する重篤な有害事象がいくつかあった。そのうちの最も重篤なものは肝臓毒性であり、それによって多くの死亡があった。最も重大な問題は、トログリタゾンを用いた場合に生じ、その薬剤は最近では、毒性の懸念があることから米国市場から撤退している。グリタゾン類を用いて起こった問題のため、多くの研究機関における研究者は、グリタゾン類ではなく、１，３−チアゾリジンジオン部分を持たない種類のＰＰＡＲ作働薬の研究を行ってきている。
【００１９】
グリタゾン類ではないが、ＰＰＡＲサブタイプの作働薬である化合物は、糖尿病および関連する状態の治療において有用であると期待される。ＰＰＡＲα作働薬は、高いＬＤＬレベルおよび高いトリグリセリドレベルを低下させ、ないしはＨＤＬレベルを上昇させることで、脂質プロファイルを改善し、異脂肪血症を改善するはずである。ＰＰＡＲγ作働薬は、インシュリン感受性を高めて、ＮＩＤＤＭ患者におけるインシュリン注射の必要性を低下させるはずである。ＰＰＡＲδの役割については、あまり詳しくは知られていない。
【００２０】
本明細書に記載の種類の化合物は新規である。他の用途向けに、特にアンギオテンシンＩＩ拮抗薬として、構造的に類似の種類の化合物が合成および研究されている。いくつかの関連する種類の化合物が、アラキドン酸経路の調節剤であり（米国特許第４７４８２７２号）、ラットにおける脂肪酸酸化を活性化し（S. M. Rangwala et al., Chirality (1997), 9, 37-40）、あるいは少なくとも若干の血糖降下活性を有する（T. C. Asthana et al., Indian J. Chem. (1970), 8, 1086-1095ならびに米国特許第４７４８２７２号および同６１１０９６３号）ことも報告されている。これらの種類の化合物は、比較的低い活性を有するか、あるいは本明細書に記載の化合物とは異なる機序（例：ＰＴＰ−１Ｂ拮抗作用）によってグルコース代謝を調節するように思われる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本明細書に記載の種類の化合物は、新規な種類のＰＰＡＲ作働薬である。この種類の化合物は、分子構造に１，３−チアゾリジンジオン部分を持たないことからグリタゾン類ではない。この種類の化合物には、主としてＰＰＡＲα作働薬である化合物、混合ＰＰＡＲα／γ作働薬である化合物、ならびに比較的少ないが主としてＰＰＡＲγ作働薬である化合物などがある。臨床効果は、ＰＰＡＲサブタイプの作働作用におけるバランスに応じて変動することが予想される。それらの化合物は、糖尿病、高血糖、混合型もしくは糖尿病性異脂肪血症、および他の脂質障害（ＬＤＬ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃにおける上昇および／または高アポＢリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症および／またはトリグリセリド豊富リポ蛋白上昇、および／または低ＨＤＬコレステロール濃度によって発現される孤立性高コレステロール血症など）、アテローム性動脈硬化、肥満、血管再狭窄、炎症状態、腫瘍状態および他のＰＰＡＲαおよび／またはγ介在疾患、障害および状態の治療、管理および／または予防において有用である。
【００２２】
本発明は、製薬上許容される塩およびプロドラッグを含む下記式Ｉの構造を有する化合物を提供する。
【００２３】
【化１】
2004521124.tif 000002
式Ｉの化合物において、
Ｒ１は、（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−６アルキル（アルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のＦで置換されていても良い）および（ｃ）−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル（−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルは直鎖もしくは分岐であり、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個のハロゲンで置換されていても良い）からなる群から選択され；ただし、Ｒ１およびＲ２の両方がＣＨ３であることはなく、さらにＲ１がＣｌでありＲ３がＣ４アルキルである場合、Ｒ７は４−クロロフェノキシではなく、さらにＲ１またはＲ２がプロピルであってＲ３がアセチルである場合、Ｒ１およびＲ２のうちの他方はメチルではなく；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ１２脂環基からなる群から選択され；その場合のアルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のＦで置換されていても良く、脂環基は１〜５個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１２脂環基、−Ｃ（Ｏ）複素環、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ１−６アルキル、−Ｏアリール、−Ｏ複素環および−Ｏヘテロアリールからなる群から選択され；その場合に全ての場合でアルキルは、直鎖もしくは分岐であることができ、（ａ）１〜５個のＣｌおよび／またはＦ原子および／または（ｂ）１個のアリールもしくはヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；その場合のアリール、複素環およびヘテロアリールは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、１〜５個のハロゲンで置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル、１〜５個のハロゲンで置換されていても良いアリールおよび１〜５個のハロゲンで置換されていても良い直鎖もしくは分岐の−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｏ複素環、−Ｏヘテロアリールおよびハロゲンからなる群から選択され；その場合に−Ｏアルキルは、直鎖もしくは分岐であることができ、ＦおよびＣｌから独立に選択される１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、複素環およびヘテロアリールはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルは、直鎖もしくは分岐であることができ、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜５個のハロゲンで置換されていても良く；あるいは適宜に、
あるいは場合によって、Ｒ３とＲ４が一体となって、（ａ）Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、（ｂ）２〜５個の炭素原子および（ｃ）場合によって１個のカルボニル基を有する５員環もしくは６員環を形成していても良く；前記５員環もしくは６員環はベンゼン環に縮合しており、そのベンゼン環および縮合５員環もしくは６員環とが一体となって、５員もしくは６員の縮合環に１個のカルボニル基を有していても良く、５員もしくは６員の縮合環上でＲ８から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールまたは複素環を形成しており；
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
各Ｒ７は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｏアリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択され；その場合に各アルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニルならびに置換基の各アルキル部分は、直鎖もしくは分岐であり、１〜５個のハロゲン原子および／またはアリールおよびヘテロアリールから選択される１個の置換基で置換されていても良く；各アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
各Ｒ８は、（ａ）直鎖もしくは分岐であることができ、１〜３個のＦで置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、（ｂ）直鎖もしくは分岐であることができ、１個のアリール、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜５個のハロゲンおよび／または１個の−ＣＯＯＨで置換されていても良いＣ１〜Ｃ９アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；その場合にアリールおよびヘテロアリールはＣｌ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、各アルキルおよび各−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルは、直鎖もしくは分岐であることができ、ハロゲン、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
アリールは、環に６〜１０個の原子を有する芳香族炭素環式単環系もしくは二環系であり；
ヘテロアリールは、環に４〜１１個の原子を有する単環もしくは二環の芳香環系であり；その場合に、環における少なくとも１個の原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり；
複素環は、環において４〜１１個の原子を有し、環においてＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、完全もしくは部分飽和の単環式もしくは二環式の環系であり；
脂環基は、１個のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびシクロアルキル基に結合している直鎖もしくは分岐であることができる１以上のアルキル基を有する置換基であり；その場合に結合点は、前記シクロアルキルまたはアルキル基を介したものであることができ；
Ａｒ１は、フェニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピリジルからなる群から選択され、アリールもしくはＲ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｚは、−ＣＯＯＨ、テトラゾールおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８からなる群から選択される。
【００２４】
これらの化合物は、糖尿病動物におけるグルコース、脂質およびインシュリンを低下させる上で有効である。その化合物は、ヒトにおける非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療、管理および／または予防において、さらにはヒトにおける高脂血症、異常脂血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症状態、腫瘍状態ならびに他のＰＰＡＲαおよび／またはγ介在の疾患、障害および状態の治療、管理および／または予防において有効であることが予想される。列記した後者の群からの疾患、障害および状態は、ＮＩＤＤＭを伴う場合が多い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は多くの実施形態を有する。化合物のいくつかの群および小群について、以下に説明する。
【００２６】
ある好ましい実施形態は、ＸがＯである式Ｉを有する化合物である。ＸがＳである化合物は、第２の実施形態を構成する。
【００２７】
別の群には、Ｚが−ＣＯ２Ｈである式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００２８】
式Ｉを有する好ましい化合物の１群には、Ｒ３が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１２脂環基および−ＯＣ１−６アルキルから選択され；その場合に全ての場合でアルキルは、直鎖もしくは分岐であり、（ａ）１〜５個のＣｌおよび／またはＦ原子および／または（ｂ）１個のアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；その場合の全ての場合でアリールは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、１〜５個のハロゲンで置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。この群の１小群には、Ｒ３が、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３〜Ｃ１２脂環基および−ＯＣ１−６アルキルから選択され；その場合に全ての場合でアルキルは、直鎖もしくは分岐であり、（ａ）１〜５個のＣｌおよび／またはＦ原子および／または（ｂ）１個のアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；その場合の全ての場合でアリールは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、１〜５個のハロゲンで置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１〜Ｃ５アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い化合物が含まれる。
【００２９】
式Ｉを有する化合物の１小集合には、Ｒ３およびＲ４が前記で定義の通りであり、一体となってフェノキシ環やチオフェノキシ環に縮合した５員環や６員環を形成していない化合物が含まれる。
【００３０】
別の小集合には、製薬上許容される塩およびプロドラッグを含む下記式Ｉａを有する本発明の化合物が含まれる。
【００３１】
【化２】
2004521124.tif 000003
式中、
Ａ−ＢおよびＢ−Ｃはそれぞれ、結合によってつながっている。Ａ−Ｂ間またはＢ−Ｃ間の結合が場合により二重結合であり、それによりＡおよびＣが結合しているベンゼン環に縮合した５員環が形成されていても良く；Ａ、ＢおよびＣはそれぞれ独立にＮ、ＮＲ９、Ｃ、ＣＲ９、ＣＲ９２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２から選択され；Ａ、ＢおよびＣのうちの少なくとも一つは、環中にあるＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を有している（別のヘテロ原子が、環に結合していても良い。例えば、カルボニルまたはＳオキサイドまたはＳジオキサイドの形でのＯ）。
【００３２】
各Ｒ９は独立に、Ｒ８およびＨから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、ＸおよびＺは請求項１で定義の通りである。
【００３３】
多くの好ましい化合物が、ＸがＯであり、Ｚが−ＣＯ２Ｈである上記で定義の式ＩまたはＩａを有する。
【００３４】
式ＩまたはＩａを有する好ましい化合物において、Ｒ６は非常に多くの場合Ｈである。
【００３５】
上記の実施形態または小集合のいずれかで定義の式ＩまたはＩａを有する多くの好ましい化合物で、Ａｒ１は、Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはピリジルである。Ａｒ１についての好ましい選択はフェニルである。
【００３６】
上記の化合物群における置換基の好ましい選択は、以下の通りである。
【００３７】
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆおよび直鎖もしくは分岐であって１〜３個のＦで置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルキルから選択される。好ましい化合物群では、Ｒ１基はＣ２−４アルキルである。直鎖のＣ２−４アルキルが好ましい。直鎖のｎ−Ｃ３〜Ｃ４が非常に好ましい。
【００３８】
Ｒ２は、直鎖もしくは分岐であることができ、１〜３個のＦで置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルキルである。多くの好ましい化合物において、Ｒ２は直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。Ｒ２には直鎖もしくは分岐Ｃ３〜Ｃ４アルキルが非常に好ましく、ｎ−Ｃ３〜Ｃ４アルキルが極めて好ましい。
【００３９】
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルキルであり、各アルキル基は直鎖もしくは分岐であることができ、１〜５個のハロゲンで置換されていても良い。多くの好ましい化合物において、Ｒ３は直鎖もしくは分岐の−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ６アルキルであることができ、多くの化合物において直鎖もしくは分岐の−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。
【００４０】
Ｒ４は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣｌおよびＦから選択され、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のＦで置換されていても良い。他の好ましい実施形態では、Ｒ４はＨ、Ｃｌ、Ｆまたは−ＯＨである。
【００４１】
好ましい化合物群では、Ｒ３およびＲ４が一体となって、Ｒ３およびＲ４が結合しているベンゼン環に縮合した環においてＳ、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環を形成している。この群内の多くの好ましい化合物では、ベンゼン環と５員もしくは６員環が一体となって、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソオキサゾロンおよびベンズイミダゾロンから選択される縮合環系を形成している。ヘテロ原子を有する５員環もしくは６員環は、Ｒ８から独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い。好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４が一体となってベンゼン環に縮合した５員環を形成していることで、ヘテロ芳香環系を形成している。そのヘテロ芳香環系は好ましくは、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイソオキサゾロンおよびベンズイミダゾロンから選択される。
【００４２】
Ｒ５は好ましくはＨである。
【００４３】
上記の実施形態においては、Ｒ６は多くの場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３またはＣＦ３である。Ｒ６は好ましくはＨである。
【００４４】
上記の実施形態では、Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏアリール、Ｃ３〜Ｃ１２脂環基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；その場合に各場合でアルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のハロゲンおよび／またはアリールおよびヘテロアリールから選択される１個の置換基で置換されていても良く；各アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。好ましい化合物では、各Ｒ７は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｏフェニルから選択され；各場合において、アルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜５個のＦで置換されていても良く；−Ｏフェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００４５】
各Ｒ８は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルから選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；フェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００４６】
好ましい実施形態は、Ｒ３およびＲ４が一体となって５員環を形成しておらず、置換基が下記の通りである式Ｉを有する化合物を含む。
【００４７】
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆまたは直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、直鎖もしくは分岐の−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆまたは−ＯＨであり；
Ｒ５およびＲ６がＨであり；
各Ｒ７が独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル，−ＳＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｏフェニルから選択され；各場合において、アルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜５個のＦで置換されていても良く；−Ｏフェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００４８】
前で定義の式Ｉを有する化合物の好ましい小群では、Ｒ１およびＲ２はｎ−Ｃ３〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ４はＨ、−ＯＨおよびＦから選択され；Ｒ３は直鎖の−Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜Ｃ４アルキルである。この小群における多くの好ましい化合物ではＡｒ１は、１〜３個のＲ７で置換されていても良いフェニルである。好ましい化合物群には、Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５であり、Ｒ４がＨである化合物が含まれる。
【００４９】
上記で定義の式Ｉａを有する化合物の１小群には、基−Ａ−Ｂ−Ｃ−を有し、ＡとＢの間およびＢとＣの間の結合が単結合もしくは二重結合であることができ、−Ａ−Ｂ−Ｃ−が
−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｓ−、
−（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−、
−（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−Ｏ−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−Ｓ−、
−（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ９）−および
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｎ（Ｒ９）−
からなる群から選択され；
基−Ｃ−Ｂ−Ａ−が、
−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｏ−、
−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｓ−、
−（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−、
−（Ｒ９）２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−Ｏ−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９）２−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ９）２−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ９）−および
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−Ｎ（Ｒ９）−
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００５０】
上記で定義の式Ｉａを有する好ましい化合物には、ＡがＣＲ９、Ｃ＝ＯまたはＮＲ９であり；ＢがＮ、ＮＲ９、またはＣ＝Ｏであり；ＣがＯである化合物が含まれる。式Ｉａを有するより好ましい化合物では、基−Ａ−Ｂ−Ｃ−は−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｏ−，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から選択される。
【００５１】
上記の式Ｉａを有する化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１はＣｌ、Ｆおよび直鎖もしくは分岐であることができ１〜３個のＦで置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルキルから選択される。より好ましい実施形態では、Ｒ１はＣｌ、Ｆまたは直鎖もしくは分岐Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｃ２〜Ｃ４アルキルは置換されていない。非常に好ましい実施形態では、Ｒ１はＣｌ、Ｆおよびｎ−Ｃ３〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００５２】
Ａｒ１は、フェニル、Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
【００５３】
好ましい実施形態では、Ｒ２は直鎖もしくは分岐であることができ１〜３個のＦで置換されていても良いＣ２〜Ｃ４アルキルである。好ましくはＲ２は、直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ４アルキルであり、置換されていない。非常に好ましい化合物群では、Ｒ２はｎ−Ｃ３〜Ｃ４アルキルである。
【００５４】
好ましい実施形態では、Ｒ６はＨ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される。好ましくはＲ６はＨである。
【００５５】
好ましい実施形態では、各Ｒ７は独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏアリール、Ｃ３〜Ｃ１２脂環基、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；各場合でアルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、アリールはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。好ましくは各Ｒ７は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｏフェニルから選択され；各場合においてアルキルは、直鎖もしくは分岐であり、１〜５個のＦで置換されていても良く、−Ｏフェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００５６】
好ましい実施形態では、Ｒ８は独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルから選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルは直鎖もしくは分岐であり、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；フェニルは、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。好ましい実施形態ではＲ８は、直鎖もしくは分岐であって１〜３個のＦで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキルならびにハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルから選択される。
【００５７】
好ましい実施形態では各Ｒ９は、Ｒ８およびＨから独立に選択される。
【００５８】
好ましい実施形態においてＡｒ１は、Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである。
【００５９】
式Ｉａを有する好ましい化合物集合では、基−Ａ−Ｂ−Ｃは、−Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−から選択され；
Ｒ１はＣｌ、Ｆおよび直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は直鎖もしくは分岐のＣ２〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６はＨであり；
各Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｏフェニルから独立に選択され；各場合において、アルキルは直鎖もしくは分岐であって１〜５個のＦで置換されていても良く、−Ｏフェニルはハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ８は、直鎖もしくは分岐であって１〜３個のＦで置換されていても良いＣ１〜Ｃ５アルキルならびにハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルから選択される。
【００６０】
上記の化合物の好ましい小群には、
Ｒ１がＣｌ、Ｆおよびｎ−Ｃ３〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２がｎ−Ｃ３〜Ｃ４アルキルであり；
Ａｒ１が、Ｒ７から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである式Ｉａを有する化合物が含まれる。
【００６１】
本発明の化合物の具体例を、実施例１〜３０として提供する。それらの構造は、実施例の直前の表に示してある。それらの化合物の名称を下記に挙げてある。製薬上許容される塩およびプロドラッグを含めた下記の化合物は、本発明の具体的な実施形態である。
【００６２】
実施例１
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例２
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼン酢酸；
実施例３
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン酢酸；
実施例４
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例５
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸；
実施例６
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例７
α−［［５−クロロ−７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼン酢酸；
実施例８
α−［［５−クロロ−３−エチル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例９
α−［［５，７−ジプロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例１０
α−［［５−クロロ−３−フェニル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸；
実施例１１
α−［（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−５，７−ジプロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例１２
α−［（２，３−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−５，７−ジプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例１３
α−［３−ヒドロキシ−４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸；
実施例１４
α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸；
実施例１５
α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例１６
α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼン酢酸；
実施例１７
α−［３−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸；
実施例１８
６−［フェニル（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例１９
６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２０
６−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２１
６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２２
６−［［４−（２−メチルプロピル）フェニル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２３
６−［（４−エチルフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２４
６−［（フェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール；
実施例２５
１−［４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−３，５−ジプロピルフェニル］−１−プロパノン；
実施例２６
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］］−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ベンゼンアセトアミド；
実施例２７
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］］−Ｎ−［プロピルスルホニル］ベンゼンアセトアミド；
実施例２８
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−３−チオフェン酢酸；
実施例２９
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−３−ピリジン酢酸；
実施例３０
α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−［ピリジン−２−イルメトキシ］ベンゼン酢酸
実施例３１
α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−３−ピリジン酢酸；
実施例３２
α−［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；および
実施例３３
α−［２，６−ジプロピル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ］−４−クロロベンゼン酢酸。
【００６３】
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を包含する。
【００６４】
上記で定義の化合物は、以下の疾患の治療、管理および予防において有用であり、以下に挙げられていない他の疾患の治療にも有用であろう。
【００６５】
（１）処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病、特に非インシュリン依存型糖尿病の治療、管理または予防方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（２）処置を必要とする哺乳動物患者での高血糖の治療、管理または予防方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（３）処置を必要とする哺乳動物患者での脂質障害、高脂血症または低ＨＤＬの治療、管理または予防方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（４）処置を必要とする哺乳動物患者での肥満の治療、管理または予防方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（５）処置を必要とする哺乳動物患者での高コレステロール血症の治療、管理または予防方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（６）処置を必要とする哺乳動物患者での高トリグリセリド血症の治療、管理または予防方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（７）処置を必要とする哺乳動物患者での低ＨＤＬコレステロールなどの異常脂血症の治療、管理または予防方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法；
（８）処置を必要とする哺乳動物患者でのアテローム性動脈硬化の治療、管理または予防方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法（アテローム性動脈硬化の後遺症（狭心症、跛行、心臓発作、卒中など）がそれによって治療されることは明らかである。）；および
（９）処置を必要とする哺乳動物患者での悪液質の治療、管理または予防方法であって、その患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法。
【００６６】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であるアセチルである。
【００６７】
「アルキル」という用語ならびにアルコキシまたはアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖が別途定義されていない限り、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【００６８】
「アルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００６９】
「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。
【００７０】
「シクロアルキル」とは、別段の断りがない限り、それぞれ炭素原子数３〜１２個の飽和もしくは部分飽和の単環式または二環式炭素環系を意味する。その用語には、アリール基その他の環系に縮合した単環式環も含まれ得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどがある。
【００７１】
「アリール」（および「アリーレン」）とは、炭素環原子のみを有する単環式もしくは二環式の芳香環を意味する。本明細書に記載のアリール基は、６〜１０員の単環式もしくは二環式の環系であり、好ましくはフェニルもしくはナフチルである。フェニルが最も好ましい。「アリール」という用語は、単環式シクロアルキル基または単環式複素環基に縮合したアリール基を指すこともできる。「複素環」および「複素環式」とは、別段の定義がある場合を除き、環系が４〜１１個の原子を有する環中にＮ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する完全または部分的に飽和した単環式または二環式の環系を意味する。Ｓは、それに結合した環自体内にはない１〜２個のＯ原子を有することもできる。アリールの例としては、フェニルおよびナフチル、ならびにインダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルのフェニル環などがある。複素環基に縮合したアリールの例には、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニルなどがある。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン、テトラヒドロピランおよびモルホリンなどがある。
【００７２】
「ヘテロアリール」（およびヘテロアリーレン）とは、環中にＮ、ＯおよびＳから選択される１以上の環ヘテロ原子（Ｏ原子が環中にはないＳＯおよびＳＯ２を含む）を有する、環中に４〜１１個の原子を有する単環式もしくは二環式の芳香環系を意味する。ヘテロアリールにはまた、ベンゼンなどの炭素環系芳香環に縮合したヘテロ芳香環を有する二環式芳香環も含まれる。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキサイドおよびジオキサイドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどがある。
【００７３】
好ましい単環式ヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択される環中に１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の環から成る。カルボニル酸素および環中のＳ原子に結合したＯ原子など、環構造の一部ではないが環に結合している別のヘテロ原子もあり得る。例としては、ピラン、ピロール、チオフェン（Ｓ−オキサイドおよびジオキサイドを含む）、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびピリジンなどがある。単環式ヘテロアリールの好ましい小集合では、Ｎである環原子は１個以下である。
【００７４】
好ましい二環式ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、二環中に９〜１０個の原子を有する２個の縮合環を有する。カルボニル酸素および環中のＳ原子に結合したＯ原子など、環構造の一部ではないが環に結合している別のヘテロ原子もあり得る。例としては、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン（Ｓ−オキサイドおよびジオキサイドを含む）、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾピラン、フロ（２，３−ｂ）ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどがある。二環式ヘテロアリールの好ましい小集合では、Ｎである環原子は１個以下である。
【００７５】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。好ましいハロゲンは塩素およびフッ素である。
【００７６】
医薬組成物における「組成物」という用語は、有効成分、担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、あるいは１以上の前記成分の解離から、あるいは１以上の前記成分の他の種類の反応または相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を含むものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を含む。
【００７７】
上記および請求項を含む他の箇所での説明において、置換基または化合物の１以上のリストからの１以上の置換基または化合物などのように、何かが「適宜」と記載されている場合、その選択肢の中の一つに、その置換基または化合物が存在しない場合がある。
【００７８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉ、ＩａおよびＩｂ（このセクションでは総称してＩと書く）の化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有し、複数個の不斉中心を有する場合がある。そこでその化合物は、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体を含むものである。
【００７９】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００８０】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される、１以上の二重結合の移動を伴う水素の結合位置が異なった形で存在する場合がある。例えば、ケトンおよびそれのエノール型は、ケト−エノール互変異体である。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００８１】
所望に応じて式Ｉの化合物のラセミ混合物は、式Ｉの化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次に個々のジアステレオマーを分別結晶もしくはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって分離することで分離することができる。そのカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸もしくは塩基を用いる塩形成である。次に、付加したキラル残基の開裂によって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。式Ｉの化合物のラセミ混合物は、当業界で公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。
【００８２】
別法として、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを、配置が既知の光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。そのような方法は当業界で公知である。
【００８３】
複数個の不斉中心を有し、ジアステレオマーの混合物として得られる式Ｉの化合物も同様に、標準的な方法によって単独のジアステレオマーに分離することができ、それらはさらに、上記の方法に従って個々のエナンチオマーに分離することができる。
【００８４】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００８５】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００８６】
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００８７】
代謝物−プロドラッグ
治療活性を有し、特許請求の範囲で定義される本発明の化合物の代謝物も、本発明の範囲に含まれる。本発明で特許請求されていない他の化合物の代謝物であって、治療活性を有し、特許請求の範囲で定義されている代謝物も、本発明の範囲に含まれる。患者に投与している時に、あるいは患者に投与した後に特許請求の化合物に変換または代謝される化合物であるプロドラッグも、本発明の範囲に含まれる。本発明のカルボン酸のプロドラッグの例としては、それに限定されるものではないが、例えば、カルボン酸基のエステル、直鎖または分岐であることができるＣ１〜Ｃ６エステル、またはより代表的には、患者に投与された後に、加水分解もしくは代謝を受けやすくする官能基を有するエステルが考えられる。
【００８８】
この種類の化合物のプロドラッグの例は、下記式Ｉｂを有する化合物として記載することができる。
【００８９】
【化３】
2004521124.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａｒ１およびＸは前記で定義の通りである。このプロドラッグにおいてＲ１０は、哺乳動物患者への投与中または投与後に生理条件下で容易に脱離して、Ｒ１０が−ＯＨである化合物もしくはそれのカルボキシレートアニオン（溶液で）またはそれの製薬上許容される塩を与える基である。それは、ＺがＣＯＯＨもしくはそれのカルボキシレートアニオン（溶液で）またはそれの製薬上許容される塩である式Ｉの化合物に相当する。
【００９０】
式Ｉｂのプロドラッグの例には、Ｒ１０が−ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＲ１１、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲ１１、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１１および−ＮＲ１２Ｒ１２からなる群から選択され；各Ｒ１１が独立に、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＮＨＡｃおよびフェニルから選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルから選択され；各Ｒ１２が独立に、ＨおよびＲ１１から選択される化合物が含まれる。Ｒ１０が上記の化学構造を有する式Ｉｂを有する化合物は、本明細書においてプロドラッグと記載される。
【００９１】
しかしながら、それらがプロドラッグとして活性であり、式Ｉの化合物もしくは塩を形成するか否か、あるいはそれらが医薬活性を示す別の手段を有するか否かを問わず、式Ｉｂの化合物は、それらの活性を生じる機序とは無関係に本発明に包含される。
【００９２】
ここに述べられた、用途、医薬組成物、併用療法、投与、用量、およびその他は、上述のプロドラッグ、および前述の組成物にも適用される。
【００９３】
用途
本発明の化合物は、各種ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体サブタイプ、特にはＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの強力な作働薬である。本発明の化合物は、一つの受容体サブタイプの選択的作働薬、例えばＰＰＡＲγもしくはＰＰＡＲα作働薬であることができるか、あるいは複数の受容体サブタイプの作働薬、例えば二重ＰＰＡＲα／γ作働薬であることができる。本発明の化合物は、個々のＰＰＡＲサブタイプ（αまたはγ）の活性化またはＰＰＡＲサブタイプの組合せ（例：α／γ）の活性化が処置に介在する疾患、障害または状態の治療、管理または予防において有用である。そこで本発明の１態様は、哺乳動物でのそのような疾患、障害または状態の治療、管理または予防方法であって、そのような哺乳動物に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。本発明の化合物が治療、管理または予防において有用である疾患、障害または状態には、（１）糖尿病、特に非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）耐糖能障害、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異常脂血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびそれの後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性性疾患、（２１）網膜症、（２２）腫瘍状態、（２３）脂肪細胞腫瘍、（２４）脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、（２５）前立腺癌ならびに胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌などの他の癌、（２６）血管新生、（２７）アルツハイマー病、（２８）乾癬、（２９）尋常性座瘡、（３０）ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚疾患および皮膚科状態、（３１）高血圧、（３２）Ｘ症候群、（３３）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
本発明の別の態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および／または異常脂血症の治療、管理または予防方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量のＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの作働薬またはＰＰＡＲα／γ二重作働薬を投与する段階を有する方法を提供する。そのＰＰＡＲ作働薬は単独で用いることができるか、あるいは有利には、コレステロール生合成阻害薬、特にはロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチン、イタバスタチン（itavastatin）またはＺＤ−４５２２などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（これらに限定されるものではない）とともに投与することができる。そのＰＰＡＲ作働薬は有利には、コレステロール吸収阻害薬（例えば、スタノールエステル類、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシド類、およびエゼチミベ（ezetimibe）などのアゼチジノン類）、ＡＣＡＴ阻害薬（アバシミベ（avasimibe））などの他の脂質低下薬、ならびにナイアシン、胆汁酸隔離剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害薬および胆汁酸再取り込み阻害薬との併用で用いることもできる。これらの併用処置は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、異常脂血症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬからなる群から選択される１以上の関連する状態の治療、管理または予防においても有効となり得る。
【００９５】
本発明の別の態様は、有効量のＰＰＡＲ作働薬（これは、ＰＰＡＲα作働薬、ＰＰＡＲγ作働薬またはＰＰＡＲα／γ二重作働薬であることができる）を投与することによる、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症状態の治療方法を提供する。本発明によって治療可能な別の炎症疾患には、痛風、慢性関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、脈管炎、虚血／再潅流損傷、凍傷および関連疾患などがある。
【００９６】
本発明の別の態様は、悪液質の治療方法を提供する。ＰＰＡＲαは、飢餓に対する適切なエネルギー節約応答に必要であることが知られており、不適切な代謝およびエネルギー利用が悪液質の消耗の原因であることは明らかである。
【００９７】
本発明の別の態様は、ＰＰＡＲαおよび／またはγ作働薬によって調節される各種の皮膚疾患および皮膚科状態の治療方法を提供する。これらの疾患および状態には、乾癬および尋常性座瘡などがある。治療可能である他の皮膚疾患および皮膚科障害の例には、湿疹；狼瘡関連皮膚病変；脂漏性湿疹および日光皮膚炎などの皮膚炎；脂漏性角化症、老年性角化症、日光性角化症、光誘発角化症および毛包性角化症などの角化症；ケロイドおよびケロイド形成に対する予防、いぼ、コンジロームもしくは尖圭コンジロームなどの疣贅、ならびに性病疣贅、ウィルス疣贅、伝染性いぼ、白斑症、扁平苔癬などのヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）乾癬；角膜炎、基底細胞癌および皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚癌、ならびに局所良性表皮腫瘍（角皮症、表皮母斑）などがある。
【００９８】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与される。
【００９９】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。
【０１００】
糖尿病および／または高血糖または高トリグリセリド血症または式ＩもしくはＩａの化合物が適応である他の疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【０１０１】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式IもしくはＩａの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。
【０１０２】
その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
【０１０３】
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【０１０４】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
【０１０５】
錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、それには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
【０１０６】
他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。
【０１０７】
式Ｉの化合物はさらに、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
【０１０８】
注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。その製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。
【０１０９】
併用療法
式Ｉの化合物は、やはり式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療、予防、抑制または緩和において有用となり得る他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
【０１１０】
式Ｉの化合物と併用投与可能であって、別個にあるいは同じ医薬組成物で投与される他の有効成分の例としては、
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）など）ならびにＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などの他のＰＰＡＲ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；（ｉｉｉ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；および（ｉｖ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬などのインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２その他）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フィブリン酸（fibric acid）誘導体（クロフィブレート、フェノフィブレート（fenofibrate）およびベザフィブレート）またはゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬、（ｖｉ）例えばエゼチミベ（ezetimibe）などのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉｉ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤のようなコレステロール低下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）、マジンドール、オルリスタット（orlistat）、リパーゼ阻害薬、神経ペプチドＹ５阻害薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物（食欲抑制薬）；
（ｈ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；ならびに
（ｉ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン（azulfidine）およびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態用の薬剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
上記の併用には、１種類の他の活性化合物との併用だけでなく、２種類以上の他の活性化合物と本発明の化合物の併用が含まれる。例を挙げると、ビグアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、他のＰＰＡＲ作働薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬および抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物と式Ｉの構造を有する化合物との併用などがあるが、それに限定されるものではない。
【０１１２】
生物アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαを製造するため、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδおよびヒトＰＰＡＲαを、大腸菌でｇｓｔ融合蛋白として発現させた。ＰＰＡＲγ２についての全長ヒトｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Pharmacia）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαについての全長ヒトｃＤＮＡは、ｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Pharmacia）にサブクローニングした。個々のプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘発させ、遠心によって回収した。再懸濁ペレットをフレンチプレスで破壊し、残屑を１２０００×ｇでの遠心によって除去した。グルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって、組換えヒトＰＰＡＲ受容体を精製した。カラムに負荷し、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離させた。グリセリン（１０％）を加えて受容体を安定化させ、小分けしたサンプルを−８０℃で保存した。
【０１１３】
ＰＰＡＲγへの結合については、ベルガーらの報告（Berger et al., Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウント（Topcount）でカウントした。
【０１１４】
ＰＰＡＲδへの結合については、ベルガーらの報告（Berger et al., Novel peroxisome proliferator-activated receptorγ (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび２．５ｎＭ［３Ｈ２］３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。非標識化合物としての［３Ｈ２］３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸が、ＷＯ  ９７／２８１３７の実施例２０に記載されている。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【０１１５】
ＰＰＡＲαへの結合については、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび５．０ｎＭ［３Ｈ２］（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾールオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。これは、ＷＯ  ９７／２８１３７の実施例６２のトリチウム標識体である。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【０１１６】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランスアクチベーションアッセイ
キメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合領域（ＬＢＤ）に隣接する酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することで得た。ヘルペスウィルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答要素のコピー５個を挿入することで、レポーター構築物ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃを形成した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺには、サイトメガロウィルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼＺ遺伝子がある。１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃で、９６ウェル細胞培養プレートにて、１０％活性炭除去ウシ胎仔血清（Gemini Bio-Products, Calabasas, CA）、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）に細胞１２×１０３個／ウェルでＣＯＳ−１細胞を接種した。２４時間後、製造者の説明に従って、リポフェクタミン（Lipofectamine, GIBCO BRL, Gaithersburg, MD）を用いてトランスフェクションを行った。すなわち、各ウェルのトランスフェクション混合物には、リポフェクタミン０．４８μＬ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇおよびトランスアクチベーション効率についての内部対照としてのｐＣＭＶ−ｌａｃＺ  ０．０００２μｇを含有させた。１０％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で、細胞をトランスフェクション混合物中にて５時間インキュベートした。次に、５％活性炭除去ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン±濃度を上昇させていく被験化合物を含む新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中、細胞を約４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で溶解させたことから、同等濃度のＤＭＳＯとともに対照細胞のインキュベートを行った。最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかになった。製造者の説明に従って、レポーター溶解緩衝液（Reporter Lysis Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて細胞溶解物を得た。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、ＭＬ３０００光度計（Dynatech Laboratories, Chantilly, VA）でルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Luciferase Assay Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて測定した。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Calbiochem, San Diego, CA）を用いて測定した。
【０１１７】
Ｃ．in vivo試験
オスｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ、Jackson Labs, Bar Harbor, ME）をケージ当たり５匹ずつ飼育し、粉砕プリナ（Purina）齧歯類固型飼料および飲料水を自由に摂取させた。動物およびそれの飼料の重量を２日に１回測定し、指定の用量で媒体（０．５％カルボキシメチルセルロース）±被験化合物を強制経口投与によって１日１回投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。試験期間中３〜５日間隔で尾放血によって得た血液から、血漿のグルコースおよびトリグリセリド濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリドの測定は、通常の生理食塩水で１：６（容量基準）に希釈したヘパリン添加血漿を用いて、自動分析装置（Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析装置；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）で実施した。非肥満動物は、同じ方法で維持した、年齢を一致させた雑種マウスとした。
【０１１８】
化合物表
下記の表は、本発明に従って合成した化合物を例示したものである。詳細な合成は実施例に示してある。
【０１１９】
【表１】
2004521124.tif 000005
2004521124.tif 000006
2004521124.tif 000007
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2004521124.tif 000009
2004521124.tif 000010
2004521124.tif 000011
2004521124.tif 000012
【０１２０】
合成法
本発明の化合物を製造するのに用いられる方法を、以下に一般的形式で記載する。具体的な化合物の合成は、実施例セクションに提供している。
【０１２１】
親電子性相手化合物
対象化合物製造の代表的方法を、以下の図に示している。ラセミ体の２−（アリールオキシ）−２−アリール酢酸への特に汎用性の高い製造経路の一つは、フェノールおよび親電子性アリール酢酸誘導体のカップリングである。親電子性フェニル酢酸誘導体は、脱プロトン化およびＮ−ブロモコハク酸イミドなどのハロゲン源による反応停止によって親アリール酢酸から、あるいは相当する２−アリール（２−ヒドロキシ）酢酸の臭素化によって容易に得ることができる。場合によっては、中間体２−アリール（２−ヒドロキシ）酢酸は、エチルオキサリルクロライドによるアリール残基のフリーデルクラフツアシル化とそれに続くケトン還元から容易に製造される。その後ハロゲン化を行うことで、クメンから誘導される例示の例のように、必要な２−ブロモフェニル酢酸が得られる。
【０１２２】
必要なアリール酢酸類、マンデル酸類および他の基質の製造は、合成有機化学の分野の実務者であれば容易に行うものである。
【０１２３】
【化４】
2004521124.tif 000013
【０１２４】
２−（アリールオキシ）−２−アリール酢酸の単独のエナンチオマーの製造が望まれる場合、ラクタミドキラル補助部を組み込んだ親電子性相手化合物を用いる。所望の親電子剤の２種類の簡便な製造手順は、適切な（Ｒ）もしくは（Ｓ）ピロリジンラクタミドとラセミ体の２−ハロアリール酢酸とのカップリングによるもの、あるいは上記で記載のフリーデルクラフツアシル化と同様の経路によるものである。このジアステレオマー選択的縮合の詳細な化学については、文献（Paul F. Devine, et al., Tet Let 37 (16), 2683-2686, 1996）に記載されている。代表的なマンデル酸ラクタミドエステルの製造についても、その文献に記載されている。
【０１２５】
【化５】
2004521124.tif 000014
【０１２６】
この種類の化合物を得るためのいくつかの別途合成経路が、文献に記載されている。例えば、エナンチオマー豊富生成物を得るための経路についてはChirality 11, 482-486, 1999を参照し、ラセミ化合物を得るミツノブ置換についてはChirality 9, 37-47, 1997を参照する。
【０１２７】
フェノール断片の合成
所望の化合物のフェノール相手化合物は、市販のフェノール類またはレゾルシン類の標準的な変換によって入手可能である。代表例を、ケトレゾルシン、ケトフェノールおよびベンゾイソオキサゾール類について以下に示してある。
【０１２８】
【化６】
2004521124.tif 000015
【０１２９】
カップリングおよび加水分解による２−（アリールオキシ）−２−アリール酢酸類の形成
２−（アリールオキシ）−２−アリール酢酸類は、塩基存在下でのカップリングによって、上記の相手化合物から製造される。ラセミ体の例では、ＤＭＦ中Ｃｓ２ＣＯ３またはアセトン中Ｋ２ＣＯ３などの極性溶媒中の塩基を用いて、相手化合物をカップリングさせる。アセトン中でのカップリングには、加熱が必要となる場合がある。ラクタミドエステル類のジアステレオマー選択的カップリングの場合、フェノール系相手化合物を、非プロトン性溶媒中リチウムアルコキシド塩基で脱プロトン化し、低温、代表的には−３０〜−４０℃で、ＴＨＦ中のブロマイド相手化合物に加える。そうして、ほとんどのカップリングを−２０℃〜０℃で進行させて完結させる。生成物の単離では、標準法を用いる。
【０１３０】
エステルの開裂によって、所望の酸生成物を得る。ラセミ体の実施例化合物を、標準的手段によって塩基性アルコールまたは塩基性水系混合溶媒中で開裂させる。塩基誘発ラセミ化が生じる傾向があることから、ＬｉＯＯＨを用いる標準法によって、ラクタミド補助部を開裂させる。
【０１３１】
最終生成物のエナンチオマー過剰量は代表的には、いくつかの市販のキラル固定相ＨＰＬＣカラムを用いて測定する。
【０１３２】
【化７】
2004521124.tif 000016
【０１３３】
別途非塩基性縮合
同じ種類の相手化合物についての別途カップリングプロトコールでは、酸性フェノールのジアゾ中間体の挿入を行う。α−ジアゾ中間体は、公知の方法によって、アリール酢酸類から（Villalgordo, J. M.; Enderli, A.; Linden, A.; Heimgartner, H. ; Helv Chim Acta 1995, 78 (8), 1983-1998）、あるいはα−ケト酸類（Shi, G.; Cai, W.; J Chem Soc, Perkin Trans 1 1996, (19), 2337-2338）から容易に製造される。
【０１３４】
【化８】
2004521124.tif 000017
【０１３５】
テトラゾール合成
２−（アリールオキシ）−２−アリール酢酸類のテトラゾール類縁体は、最終的な酸または適切に保護された中間体のニトリルおよび次にテトラゾールへのいくつかの標準的な変換のいずれかによって入手可能である。以下の例は、使用される条件の代表的なものである。
【０１３６】
【化９】
2004521124.tif 000018
【０１３７】
アシルスルホンアミド類
アシルスルホンアミド類は、標準的な手順によってカルボン酸から製造した。示した例では、塩基存在下に活性化カルボン酸化合物をスルホンアミドとカップリングさせて、所望の酸代替化合物を得た。
【０１３８】
【化１０】
2004521124.tif 000019
【０１３９】
実施例
下記の実施例は、前記化合物の製造に用いられる方法を含めた本発明について説明するために提供されるものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【０１４０】
実施例
下記の実施例は、前記化合物の製造に用いられる方法を含めた本発明について説明するために提供されるものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例１】
【０１４１】
段階１：２，４−ジプロピルレゾルシンの製造
【０１４２】
【化１１】
2004521124.tif 000020
【０１４３】
市販の２−プロピルレゾルシン（５５ｇ）をアセトン（６５０ｍＬ）に溶かした。臭化アリル（１００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１５２ｇ）を加えた。混合物を室温で短時間撹拌し、次に加熱還流した。３．５時間目に、追加の臭化アリル（２０ｍＬ）を加えた。加熱を８時間目に停止した。冷却した混合物を濾過し、ケーキをアセトンで洗浄した。アセトン濾液をエチルエーテル（１リットル）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。有機抽出液を減圧下に減量した。得られた粗アリルエーテルを次の段階で用いた。
【０１４４】
アリルエーテル（０．５ｍｏｌ）をオルト−ジクロロベンゼン（５００ｍＬ）に溶かし、反応容器を窒素でパージした。混合物を２４時間加熱還流してから、冷却して室温とした。反応混合物をヘキサン（１リットル）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）で３回抽出した。水相をエーテルで２回洗浄し、洗浄液を廃棄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、エーテルで３回抽出した。酸性とした水相からの合わせたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。抽出液を減圧下に減量した。生成物を、１：１ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン３リットル、３：１ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン５リットルおよび１００％ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルカラム（１．５ｋｇ、イー・メルク（E. Merck）４０〜６３μ）からの溶離によって、生成物を精製した。
【０１４５】
生成物である２，６−ビス−アリルレゾルシン（３３．５ｇ）をメタノールに溶かし、１０％Ｐｄ／炭素（３００ｍｇ）でＨ２圧下に（初期圧力約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））水素化した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下に減量した。得られた粗油状物を、エチルエーテルを溶離液として短いＳｉＯ２ゲルカラムで流した。得られた油状物を、ヘキサン：エーテルからの結晶化によって精製した。
【０１４６】
段階２：２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジプロピル−１′，１′，１′−トリフルオロアセトフェノンの製造
【０１４７】
【化１２】
2004521124.tif 000021
【０１４８】
２，６−ジプロピルレゾルシン（３．２８ｇ）と塩化アルミニウム（８．５６ｇ）の塩化メチレン（１００．０ｍＬ）中混合物を冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（３．９６ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。その混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を留去し、得られた固体を、酢酸エチルおよびヘキサン（４：９６）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０１４９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）σ７．４５（広いｍ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、２．６６（重複ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（重複ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５０】
ＭＳ  ＥＳＩ２９１  Ｍ＋１。
【０１５１】
段階３：５，７−ジプロピル−６−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０１５２】
【化１３】
2004521124.tif 000022
【０１５３】
２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジプロピル−１′，１′，１′−トリフルオロアセトフェノン（１．０ｇ）、酢酸ナトリウム（３．５３ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６３ｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を終夜還流した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分液し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルおよびヘキサン（４：９６）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、示したオキシムを得た。その油状物を無水酢酸（４ｍＬ）に溶かした。溶液を６時間撹拌し、無水酢酸を減圧下に留去して油状物を得た。それをピリジンに溶かし、３時間還流させた。ピリジンを減圧下に除去し、得られたペーストを酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機相を分液し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して、油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルおよびヘキサン（３：９７）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、示したベンゾイソオキサゾールを得た。
【０１５４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）σ７．３７（広いｍ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、２．９３（重複ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（重複ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．０３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５５】
ＭＳＥＳＩ  ２８８．３  Ｍ＋１。
【０１５６】
段階４：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸メチルの製造
【０１５７】
【化１４】
2004521124.tif 000023
【０１５８】
２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（９．１６ｇ、１．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．０３ｇ、１．０５当量）および示したベンゾイソオキサゾール（１０．９３ｇ、１．０当量）を室温でＤＭＦ  １００ｍＬ中で混合した。混合物を１９時間撹拌した。懸濁液を１Ｎ  ＨＣｌ  １リットルに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して、油状物を得た。得られた油状物を、酢酸エチルおよびヘキサン（４：９６）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０１５９】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．５１〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、４Ｈ）、０．８８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．８７７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１６０】
段階５：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸の製造
【０１６１】
【化１５】
2004521124.tif 000024
【０１６２】
エステル（１５ｇ、１．０当量）を９０％メタノール−水（３００ｍＬ）に溶かした。約１０％（体積比）のＴＨＦを加えた。ＮａＯＨ水溶液（１．０２Ｍ、３８ｍＬ）を加えた。混合物を５時間放置した。減圧下に溶媒の堆積を約５０％減量し、得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して、油状物を得た。得られた油状物をヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た。
【０１６３】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４１〜７．５３（ｍ、６Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、４Ｈ）、０．８６２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【実施例２】
【０１６４】
段階１：２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチルの製造
【０１６５】
【化１６】
2004521124.tif 000025
【０１６６】
市販の４−Ｃｌマンデル酸を、メタノールおよび触媒量の硫酸でエステル化した。粗エステル（１０ｇ、１．０当量）を、トリフェニルホスフィン（１５．７ｇ、１．２当量）を含むアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。固体ＣＢｒ４（１９．９ｇ、１．２当量）を約５分間かけて加えた。溶液を０℃で５分間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物を、精製のためにＳｉＯ２（１ｋｇ）カラムに直接乗せた。標題化合物をヘキサンおよび酢酸エチル（９７：３）で溶離した。
【０１６７】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４５（芳香族ＡＢｑ、４Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Δσ＝５７．８Ｈｚ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０１６８】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼン酢酸メチルの製造
【０１６９】
【化１７】
2004521124.tif 000026
【０１７０】
示したブロマイド（１０．７ｇ、１．０５当量）およびフェノール（１１．２ｇ、１．０当量）から、実施例１段階４に記載の方法に従って、標題エステルを製造した。得られた固体を、溶離液として酢酸エチルおよびヘキサン（４：９６）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１７１】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４５（芳香族ＡＢｑ、４Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Δσ＝２３．６Ｈｚ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、４Ｈ）、０．９０４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１７２】
段階３：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼン酢酸の製造
【０１７３】
【化１８】
2004521124.tif 000027
【０１７４】
示したエステル（１８．９ｇ、１．０当量）およびＮａＯＨ（３９．４ｍＬ、１．０２Ｍ、１．０当量）から、実施例１段階５に記載の方法に従って、標題酸を製造した。得られた油状物をヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た。
【０１７５】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４５（芳香族ＡＢｑ、４Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Δσ＝１５．１Ｈｚ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、４Ｈ）、０．８８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８７５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【実施例３】
【０１７６】
段階１：２−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）酢酸メチルの製造
【０１７７】
【化１９】
2004521124.tif 000028
【０１７８】
市販の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（０．９５０ｇ）をエーテル（２０ｍＬ）に溶かした。反応混合物の黄色が消えなくなるまでジアゾメタンを加えた。過剰のジアゾメタンを分解し、溶液を減圧下に減量した。粗油状物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中−７８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．５ｍＬ、１．１当量）を反応液に加え、２０分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（０．８７５ｍＬ、１．８７５当量）を−７８℃で加え、２０分間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．９３８ｇ、１．０５当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して黄色油状物を得た。得られた油状物を、ヘキサン：酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、２−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルチオフェニル）酢酸メチルを得た。
【０１７９】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０１８０】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］］オキシ］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン酢酸メチルの製造
【０１８１】
【化２０】
2004521124.tif 000029
【０１８２】
示したブロマイド（８５ｍｇ）および示したフェノール（７４ｍｇ）から、実施例１段階４に記載の方法に従って標題エステルを製造した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン）によって精製して、所望のエステルを得た。
【０１８３】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０１８４】
段階３：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン酢酸の製造
【０１８５】
【化２１】
2004521124.tif 000030
【０１８６】
示したエステル（１０５ｍｇ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．４９ｍＬ、２Ｍ、２．５当量）から、実施例１段階５に記載の方法に従って標題酸を製造した。
【０１８７】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｍ、６Ｈ）。
【実施例４】
【０１８８】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸メチルの製造
【０１８９】
【化２２】
2004521124.tif 000031
【０１９０】
示したブロマイド（５４ｍｇ）および示したフェノール（５７ｍｇ）から、実施例１段階４に記載の方法に従って標題エステルを製造した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９５：５）によって精製して所望のエステルを得た。
【０１９１】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）、０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０１９２】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸の製造
【０１９３】
【化２３】
2004521124.tif 000032
【０１９４】
示したエステル（８５ｍｇ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．３５６ｍＬ、５Ｍ、２．５当量）から、実施例１段階５に記載の方法に従って標題酸を製造した。
【０１９５】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｄ、６Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。
【実施例５】
【０１９６】
段階１：４−（２−メチルプロピル）フェニル酢酸メチルの製造
【０１９７】
【化２４】
2004521124.tif 000033
【０１９８】
硫黄（５．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、４−イソブチルアセトフェノン（１４．４ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２０ｍＬ）を混合し、１８時間還流下に加熱した。モルホリンを反応液から蒸留して暗色残留物を得た。残留物を冷却して室温とし、濃ＨＣｌ／ＨＯＡｃ  １／１（５０ｍＬ）で処理し、２４時間加熱還流した。揮発分を暗色反応混合物から留去した。残留物をアセトンに懸濁させ、濾過して無色固体を除去した。濾液を脱色性活性炭で処理し、セライト濾過し、濃縮して橙赤色固体を得た。粗固体をエーテルに懸濁させ、過剰のジアゾメタンで処理し、１時間放置した。過剰のジアゾメタンを分解し、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０１９９】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．１２（ＡＢｑ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、６Ｈ）。
【０２００】
段階２：２−ブロモ−２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）酢酸メチルの製造
【０２０１】
【化２５】
2004521124.tif 000034
【０２０２】
実施例３段階１の手順に従ってブロマイドを製造して、所望の化合物を油状物として得た。
【０２０３】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．１０（ＡＢｑ、４Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｄ、６Ｈ）。
【０２０４】
段階３：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸の製造メチル
【０２０５】
【化２６】
2004521124.tif 000035
【０２０６】
示したブロマイド（８２．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および示したフェノール（８２．８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、実施例１段階４に記載の方法に従って標題エステルを製造した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン）によって精製して、所望のエステルを得た。
【０２０７】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４５（芳香族ＡＢｑ、４Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｄ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【０２０８】
４：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸の製造
【０２０９】
【化２７】
2004521124.tif 000036
【０２１０】
示したエステル（１００ｍｇ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．０８ｍＬ、５Ｍ、２．０当量）から、実施例１段階５に記載の方法に従って標題酸を製造した。
【０２１１】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４５（芳香族ＡＢｑ、４Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｄ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。
【実施例６】
【０２１２】
段階１
ピロリジンラクタミドの（Ｓ）−エナンチオマーから誘導される下記の段階のα−ブロモエステルは公知である（Tet Let, 37, 2683-2686, 1996）。合成は報告の経路と同じであり、この場合には（Ｒ）乳酸イソブチルを原料としている。
【０２１３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）σ７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．３〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２１４】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸（Ｒ）ピロリジンラクタミドエステルの製造
【０２１５】
【化２８】
2004521124.tif 000037
【０２１６】
フェノール化合物（３７７ｍｇ、１．２当量）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶かした。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、１．２ｍＬ、１．０当量）を加えた。ブロマイド（３７２ｍｇ、１．０当量）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、冷却して−３０℃とした。リチウムフェノキシドの溶液をブロマイドの溶液に滴下した。混合物を−２０℃で１９時間放置し、次に３時間かけて徐々に昇温させて０℃とした。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して油状物を得た。得られた油状物を、溶離液としてトルエン：ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブタノール（４８：４８：４）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０２１７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）σ７．５２（広いｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｐ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８７（ｐ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４５〜１．７５（ｍ、Ｈ）、１．３６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８６６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８４７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２１８】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸の製造
【０２１９】
【化２９】
2004521124.tif 000038
【０２２０】
エステル（４６６ｍｇ、１．０当量）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ、１．７１ｍＬ、２．０当量）を過酸化水素水（公称３０％、５ｍＬ）で希釈した。ＬｉＯＯＨの溶液を、室温でエステルのメタノール溶液に加えた。１時間後、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、水と次に重亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して油状物を得た。得られた油状物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル＋２％酢酸（９５：５）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０２２１】
最終生成物のエナンチオマー過剰量を、アセトニトリル−水−０．１％ＴＦＡを溶離液とするキラルセル（ChiralCel）ＯＤ−Ｒ分析カラムを用いるＨＰＬＣによって測定した。
【０２２２】
スペクトラムは、実施例１のラセミ体について記載したものと同じである。
【実施例７】
【０２２３】
段階１：２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−１′，１′，１′−トリフルオロアセトフェノンの製造
【０２２４】
【化３０】
2004521124.tif 000039
【０２２５】
２−プロピルレゾルシン（５．０ｇ）およびトリフルオロ無水酢酸（９．６ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（３０．０ｍＬ）溶液を塩化アルミニウム（４．３８ｇ）で処理した。その混合物を終夜撹拌した。反応混合物を、塩化メチレンと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を留去し、得られた固体を塩化メチレンおよびシクロヘキサン（１：１）を用いて再結晶して、標題化合物を得た。
【０２２６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）。
【０２２７】
段階２：３−トリフルオロメチル−７−プロピル−６−ヒドロキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０２２８】
【化３１】
2004521124.tif 000040
【０２２９】
２，４−ジヒドロキシ−３−プロピル−１′，１′，１′−トリフルオロアセトフェノン（２．５ｇ）、酢酸ナトリウム（４．１８ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５９ｇ）およびメタノール（８０ｍＬ）の混合物を終夜還流した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルとｐＨ７緩衝液との間で分配した。有機相を分液し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して油状物を得た。得られた油状物を無水酢酸に溶かした。溶液を２時間撹拌し、無水酢酸を減圧下に留去した。残留物を酢酸エチルとｐＨ７緩衝液との間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を溶媒留去して、油状物を得た。それをピリジンに溶かし、終夜還流させた。溶媒を減圧下に留去して油状物を得て、それを酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０２３０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、５．４２（ｂｓ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）。
【０２３１】
段階３：５−クロロ−６−ヒドロキシ−７−プロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０２３２】
【化３２】
2004521124.tif 000041
【０２３３】
ジイソブチルアミン（０．８ｍＬ、０．１０当量）および６−ヒドロキシ−７−プロピル−３−トリフルオロメチルベンゾイソオキサゾール（１１ｇ、１．０当量）を室温でトルエン（２７５ｍＬ）に溶かした。塩化スルフリル（４．２０ｍＬ、１．１５当量）をゆっくり加えて懸濁液を得て、それを終夜撹拌した。原料のベンゾイソオキサゾールが分析ＴＬＣによって検出されなくなるまで、２４時間かけて４回の等量ずつで、追加のジイソブチルアミン（総量１．６ｍＬ、０．４当量）を加えた。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）およびエチルエーテル（７００ｍＬ）に投入した。相の分離を行った。エーテル相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去して橙赤色固体を得た。それを、アセトン：ヘキサン（２：９８）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０２３４】
段階４：α−［［５−クロロ−７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼン酢酸（Ｒ）ピロリジンラクタミドエステルの製造
【０２３５】
【化３３】
2004521124.tif 000042
【０２３６】
フェノール（１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、リチウムｔｅｔｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、３．７４ｍＬ、０．９５当量）を加えた。得られたフェノキシド溶液を、ブロマイド（１．４７８ｇ、１当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。得られた溶液を、約−２０℃で７２時間放置した。反応混合物を昇温させて室温とし、１Ｎ  ＨＣｌで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去して、油状物を得た。粗油状物を、トルエン：ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブタノール（２０：７７：３）を溶離液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（芳香族ＡＢｑ、４Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Δδ＝４４．０）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３７〜１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２３８】
ＭＳＥＳＩ  ５９６．１  Ｍ＋Ｎａ。
【０２３９】
段階５：α−［［５−クロロ−７−プロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼン酢酸の製造
【０２４０】
【化３４】
2004521124.tif 000043
【０２４１】
上記エステル（１．１１４２ｇ、１．０当量）を、実施例６段階２のエステルについて記載の方法に従って加水分解した。得られた油状物を、氷酢酸：酢酸エチル：ヘキサン（３：８：８９）を溶離液とするシリカゲルカラムでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た。この生成物のエナンチオマー過剰量を、０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル：水（５５：４５）を溶離液とするキラルセルＯＤ−Ｒ分析カラムを用いるＨＰＬＣによって測定した。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ７．４５（芳香族ＡＢｑ、４Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Δδ＝２２．９）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３４〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２４３】
ＭＳＥＳＩ  ４４９．０  Ｍ＋１。
【実施例８】
【０２４４】
段階１：５−クロロ−３−エチル−６−ヒドロキシ−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０２４５】
【化３５】
2004521124.tif 000044
【０２４６】
市販の２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルプロピオフェノンを、実施例１段階３について記載の方法に従ってベンゾイソオキサゾールに変換した。
【０２４７】
【化３６】
2004521124.tif 000045
【０２４８】
３−エチル−６−ヒドロキシ−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾールの塩素化を、実施例７段階３に記載の方法に従って行った。生成物を、ヘキサンからの再結晶によって精製した。
【０２４９】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．４９（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、４Ｈ）、１．７５（６重線、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２５０】
段階４：α−［［５−クロロ−３−エチル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸（Ｒ）ピロリジンラクタミドエステルの製造
【０２５１】
【化３７】
2004521124.tif 000046
【０２５２】
標題化合物を、実施例６段階２に記載の方法に従って製造した。そのフェノール（１．４６ｇｍｇ、１．２当量）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶かした。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液、５．５７ｍＬ、１．０当量）を加えた。ブロマイド（１．７２ｍｇ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−３０℃とした。リチウムフェノキシドの溶液をブロマイドの溶液に滴下した。混合物を−２０℃で１９時間放置してから、３時間かけてゆっくり昇温させて０℃とした。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して油状物を得た。得られた油状物を、溶離液としてトルエン：ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブタノール（４８：４８：４）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０２５３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）σ７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．８）、３．３３〜３．６５（４個の非常に対称性の高い多重線、４Ｈ）、２．９４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５９（ＡＢＸ２パターン、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．７９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２５４】
段階５：α−［［５−クロロ−３−エチル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸の製造
【０２５５】
【化３８】
2004521124.tif 000047
【０２５６】
前記エステル（４５２ｍｇ、１．０当量）を、実施例６段階２のエステルについて記載の方法に従って加水分解した。得られた油状物を、水：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配９０：１０から０：１００を溶離液とするＹＭＣＲＰ８  ＨＰＬＣカラムでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を油状物として得た。
【０２５７】
最終生成物のエナンチオマー過剰量を、６０：４０アセトニトリル：水０．１％ＴＦＡを溶離液とするキラルセルＯＤ−Ｒ分析カラムを用いるＨＰＬＣによって測定した。
【０２５８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５３（ＡＢＸ２パターン、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．７７９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【実施例９】
【０２５９】
段階１：２，４−ジヒドロキシ−３−アリルベンゾフェノンの製造
【０２６０】
【化３９】
2004521124.tif 000048
【０２６１】
市販の４−アリルオキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン（１５ｇ）を、２６時間にわたってオルト−ジクロロベンゼン（６０ｍＬ）中で加熱還流することで転位させた。反応混合物を５倍容量のヘキサンで希釈することで生成物を単離して、結晶生成物を微細針状物として得た。
【０２６２】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．６２〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４９〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０２（ｄｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２１，１０．１，６．２Ｈｚ）、５．７２（ｓ、１Ｈ、フェノールＯＨ）、５．１４〜５．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５３（細かく分裂したｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０２６３】
段階２：２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルベンゾフェノンの製造
【０２６４】
【化４０】
2004521124.tif 000049
【０２６５】
２，４−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンゾフェノン（３ｇ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（０．３ｇ）で３時間にわたり、１気圧のＨ２下にて酢酸エチル（１００ｍＬ）中で還元した。生成物を、メタノール／水からの結晶化によって精製した。生成物は、小さい黄色板状物として得られる。
【０２６６】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．６１〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５５〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．５１（ｓ、１Ｈ、フェノールＯＨ）、２．６６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６，９．３Ｈｚ）、１．６１（６重線、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２６７】
段階３：６−ヒドロキシ−７−プロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０２６８】
【化４１】
2004521124.tif 000050
【０２６９】
実施例１段階３に記載の方法に従って、２，４−ジヒドロキシ−３−プロピルベンゾフェノン（２．５ｇ、１．０当量、９．８ｍｍｏｌ）を、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（２．７ｇ、４．０当量、３９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３．２１ｇ、４．０当量、３９ｍｍｏｌ）でオキシムに変換した。そのオキシムを、９７：３トルエン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム（１８０ｇ、イー・メルク４０−６３μ）からの溶離によって精製した。生成物のオキシム（１．８２ｇ）を、実施例１段階３に記載の方法に従って無水酢酸（１５ｍＬ）でさらに処理し、次にピリジン（１５ｍＬ）中で還流させた。
【０２７０】
冷却した反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃに投入した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に減量した。残留物を還流トルエントルエン（５０ｍＬ）に取った。生成物であるベンゾイソオキサゾールは、冷却して室温とすることで無色結晶として得られる。
【０２７１】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．９２〜７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５５〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１４（ｓ、１Ｈ、フェノールＯＨ）、２．９０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９，７．６Ｈｚ）、１．７６（６重線、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２７２】
ＭＳＣＩＮＨ３  Ｍ＋１  ２５４．１。
【０２７３】
段階４：５，７−ジプロピル−６−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０２７４】
【化４２】
2004521124.tif 000051
【０２７５】
６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１２．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１２．１ｇ、８．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のアセトン（０．５０リットル）中の不均一混合物を、５０℃で０．５時間高撹拌した。反応混合物をシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をトルエンと減圧下に共沸させてアリルエーテルを得て、それを精製せずに用いた。
【０２７６】
そのアリルエーテル（１４．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１，２，４−トリクロロベンゼン（５０ｍＬ）に溶かした。溶液を６時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物をシリカゲルカラムに乗せ、最初にヘキサンで、次に酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶離して、オルトアリル転位生成物を得た。オルトアリル生成物（８．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）に溶かした。触媒のＲｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（１．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、均一な溶液をＨ２（１気圧）下に５時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して標題化合物を得た。
【０２７７】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．５０〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、２．９５（対称ｍ、２Ｈ）、２．７３（対称ｍ、２Ｈ）、１．６８〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９４．１（Ｍ＋＋１）。
【０２７９】
段階５：α−［［５，７−ジプロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸メチルの製造
【０２８０】
【化４３】
2004521124.tif 000052
【０２８１】
２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および示したベンゾイソオキサゾール（３．０９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ  ５０ｍＬ中で混合した。混合物を１９時間撹拌した。懸濁液を水（２５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して油状物を得た。得られた油状物を、酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、所望の化合物を得た。
【０２８２】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３０〜７．９５（ｍ、１０Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６２〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５０〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８３】
段階６：α−［［５，７−ジプロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸の製造
【０２８４】
【化４４】
2004521124.tif 000053
【０２８５】
上記のエステル（４．００ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム水溶液（２Ｎ、２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、２Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（１：１：０．０１）を溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２８６】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２９〜７．９５（ｍ、１０Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、２．６４〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１０】
【０２８８】
段階１：５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０２８９】
【化４５】
2004521124.tif 000054
【０２９０】
実施例９段階３のフェノール（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、実施例７段階３に記載の方法に従って塩素化した。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２９１】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．１（Ｍ＋＋１）。
【０２９３】
段階２：α−［［５−クロロ−３−フェニル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸メチルの製造
【０２９４】
【化４６】
2004521124.tif 000055
【０２９５】
実施例９段階５について記載の方法に従って、段階１のフェノール（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、市販の２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２９６】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．９５（ｍ、１０Ｈ）、１Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６５〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２１〜１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９７】
段階３：α−［［５−クロロ−３−フェニル−７−プロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼン酢酸の製造
【０２９８】
【化４７】
2004521124.tif 000056
【０２９９】
実施例１０段階２のエステル（０．３４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、実施例１段階５について記載のものと同様の条件下で加水分解した。生成物を、溶離液として０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１０：９０から１００：０、１５分の勾配）を用いるＹＭＣ−パック（YMC-pack）Ｃ８カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３００】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．９５（ｍ、１０Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、２．６５〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２４〜１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｔ、７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２．１（Ｍ＋＋１）。
【実施例１１】
【０３０２】
段階１：２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジプロピル安息香酸メチルの製造
【０３０３】
【化４８】
2004521124.tif 000057
【０３０４】
臭化アリルおよびＫ２ＣＯ３のモル当量を２倍とした以外、実施例９段階４について記載の方法に従って、市販の２，４−ジヒドロキシ安息香酸（２５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をアリル化した。得られた粗生成物を、精製せずに用いた。
【０３０５】
粗アリル化生成物（３７．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を１，２，４−トリクロロベンゼン（１５０ｍＬ）に溶かした。溶液を７時間加熱還流し、冷却して２５℃とした。反応混合物を直接シリカゲルカラムに乗せ、最初にヘキサンで、次にヘキサン：酢酸エチル（１：９）で溶離して、転位生成物を得た。
【０３０６】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１１．２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｍ、２Ｈ）、５．９５〜６．０５（ｍ、２Ｈ）、５．１６〜５．２１（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０７】
ビス−アリル生成物（３１．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かした。１０％パラジウム／炭素（１．５ｇ）を加えた。得られた溶液を、Ｈ２（１気圧）下に１６時間撹拌し、シリカゲル層で濾過した。濾液の濃縮によって、標題化合物を液体として得た。
【０３０８】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１１．０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（対称ｍ、２Ｈ）、２．５９（対称ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０９】
段階２：Ｎ−アルキル−４−アセトキシ−３，５−ジプロピル−６−ヒドロキシベンゾヒドロキサム酸の製造
【０３１０】
【化４９】
2004521124.tif 000058
【０３１１】
２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジプロピル安息香酸メチル（３１．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、３８０ｍＬ、０．７６２ｍｏｌ）を加えた。２０時間還流撹拌後、反応混合物をブライン（５００ｍＬ）に投入し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を精製せずに使用した。
【０３１２】
得られた粗酸（２５．４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２５．４ｇ、２３．０ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶かした。ピリジン（３４．１ｇ、３５．０ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間かけて昇温させて２５℃とし、０．５Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）に投入した。有機層を分液し、ブラインで洗浄した。溶媒除去によって、粗２，４−ジアセトキシ−３，５−ジプロピル安息香酸が得られる。
【０３１３】
粗酸（４．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をオキサリルクロライド（４．８３ｇ、３．１２ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）に懸濁させた。ＤＭＦ２滴を加えた後、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。過剰の試薬を減圧下に留去し、残留物をトルエンと共沸させて（２０ｍＬで２回）、粗酸塩化物を得た。
【０３１４】
粗酸塩化物（１．０当量）を塩化メチレン（４．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かし、その溶液を適切なＮ−アルキルヒドロキシアミン塩酸塩（３．０当量）のジエチルエーテル（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（４．０当量）中の２相混合物を高撹拌したものに加えた。３０分後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（８：２）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（Ｒ＝Ｍｅ、ｉ−Ｐｒ）を褐色油状物として得た。
【０３１５】
Ｒ＝ｉ−Ｐｒ
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．０２（ｓ、１Ｈ）、４．５９（７重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４１〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８（Ｍ＋＋１）。
【０３１６】
Ｒ＝Ｍｅ
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．０５、ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．４６〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４１〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１０（Ｍ＋＋１）。
【０３１７】
段階３：２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−５，７−ジプロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール
【０３１８】
【化５０】
2004521124.tif 000059
【０３１９】
前記ヒドロキサム酸（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２５℃で３０分間撹拌してから、それをメタノール：酢酸（１：１、０．１０ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに乗せた。ヘキサン：酢酸エチル（８：２）で溶離することで、アセチルエステルである標題化合物を、として得た。
【０３２０】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２１】
粗生成物（０．２３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を２Ｎ塩酸で中和し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を酢酸エチルに取り、シリカゲルで濾過して標題化合物を固体として得た。
【０３２２】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５０．１（Ｍ＋＋１）。
【０３２４】
段階４：α−［（２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−５，７−ジプロピル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸の製造
【０３２５】
【化５１】
2004521124.tif 000060
【０３２６】
実施例６段階１について記載の方法に従って、段階３のフェノール（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を示したブロマイド（０．３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０３２７】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（７重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）１．３７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３２９】
実施例６段階２に記載のものと同様の条件下で、カップリング生成物（０．４２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加水分解した。生成物を、０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１０：９０から１００：０、１５分間の勾配）を溶離液とするＹＭＣ−パックＣ８カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３３０】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（７重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１２】
【０３３２】
段階１：２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−５，７−ジプロピル−１，３−ベンゾオキサゾールの製造
【０３３３】
【化５２】
2004521124.tif 000061
【０３３４】
実施例１１段階２のＮ−イソプロピルヒドロキサム酸（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ  ＫＯＨ溶液を加えた（５ｍＬ）。２５℃で３０分間撹拌後、反応混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、脱アセチル化生成物を褐色油状物として得た。
【０３３５】
脱アセチル化生成物（０．７４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（０．９４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と脱水ＴＨＦ（２０ｍｍｏｌ）中で混合した。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．６３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌してから、それをメタノール：酢酸（１：１、０．１ｍＬ）で反応停止した。溶媒を留去し、残留物について、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を油状物として得た。
【０３３６】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．４７（７重線、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．１（Ｍ＋＋１）。
【０３３８】
段階２：α−［（２，３−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−５，７−ジプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸の製造
【０３３９】
【化５３】
2004521124.tif 000062
【０３４０】
実施例６段階１に記載の方法に従って、段階１のフェノール（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を示したブロマイド（０．３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０３４１】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｄ、Ｊ＝６．７，２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．５０（７重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（７重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）１．５２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８．２（Ｍ＋＋１）。
【０３４３】
実施例６段階２に記載の条件と同様の条件下で、カップリング生成物（０．５０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加水分解した。生成物を、０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１０：９０から１００：０、１５分間の勾配）を溶離液とするＹＭＣ−パックＣ８カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３４４】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．５０（７重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（７重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．１（Ｍ＋＋１）。
【実施例１３】
【０３４６】
段階１：２，４−ジヒドロキシ−３，５−ジプロピルプロピオフェノンの製造
【０３４７】
【化５４】
2004521124.tif 000063
【０３４８】
２，６−ビス−アリルレゾルシン（５．０ｇ、１．０当量）を、プロピオン酸ナトリウム（２．９６ｇ、１．２当量）を含むトリフルオロメタンスルホン酸（２５ｍＬ）に溶かした。混合物を８５℃で１．５時間加熱し、冷却して室温とした。混合物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。相分離を行い、水相を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に減量した。
【０３４９】
生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９６：４を用いたシリカゲルカラム（２００ｇイー・メルク４０−６３μ）からの溶離によって精製した。
【０３５０】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４０（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、２．９８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．３，７．７Ｈｚ）、２．５５（重複ｄｄ、２Ｈ、Ｊ不明瞭）、１．６（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．００３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０３５１】
段階２：α−［３−ヒドロキシ−４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸メチルの製造
【０３５２】
【化５５】
2004521124.tif 000064
【０３５３】
実施例１段階４に記載の方法に従って、段階１のフェノール（１２ｇ、１．０当量）を、市販の２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（１１．５ｇ、１．０５当量）とカップリングさせた。生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ９６：４を用いたシリカゲルカラム（７００ｇイー・メルク４０−６３μ）からの溶離によって精製した。
【０３５４】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．５１〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、５．２４（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８４８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０３５５】
段階４：α−［３−ヒドロキシ−４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸の製造
【０３５６】
【化５６】
2004521124.tif 000065
【０３５７】
実施例１段階５に記載の方法に従って、段階２のエステル（１８．６ｇ）をＮａＯＨ（９８ｍＬ）で加水分解した。
【０３５８】
生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ８８：１０：２を用いたシリカゲルカラム（７００ｇイー・メルク４０−６３μ）からの溶離によって精製した。得られた油状物をヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た。
【０３５９】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８２４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【実施例１４】
【０３６０】
段階１：２，６−ジプロピル−４−プロピオニルフェノールの製造
【０３６１】
【化５７】
2004521124.tif 000066
【０３６２】
実施例１３段階１に記載の方法に従って、プロパン酸ナトリウム（０．８８ｇ、１．５当量）および２，６−ジプロピルフェノール（１．０９ｇ、１．０当量）をトリフ酸（５．０ｇ）中で混合した。得られたロウ状固体を、酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（１０：９０：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題フェノールを得た。
【０３６３】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．６６（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ、フェノールＯＨ）、２．９６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３）、２．６２（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＝２３５．１。
【０３６４】
段階２：α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸メチルの製造
【０３６５】
【化５８】
2004521124.tif 000067
【０３６６】
２−ブロモ−２−フェニル酢酸メチル（０．９５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２０当量）および示したフェノール（１．０当量）を、ＤＭＦ１．５ｍＬ中５０℃で混合した。混合物を１．５時間撹拌した。懸濁液を冷却し、１０％クエン酸溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して油状物を得た。得られた油状物を、酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３６７】
段階３：ラセミ体のα−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸の製造
【０３６８】
【化５９】
2004521124.tif 000068
【０３６９】
示したエステル（３０．０ｍｇ、１．０当量）および２Ｎ  ＫＯＨ（１．１当量）から、実施例１段階５に記載の方法に従って、標題酸を製造した。後処理後、得られた油状物を、７０：３０水：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を溶離液とするゾルバックス（Zorbax）Ｃ８  ＲＰ（２１．２×２５０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。
【０３７０】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）；７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８３（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０３７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＝３６９．１、（Ｍ＋Ｎａ）＝３９１．１。
【実施例１５】
【０３７２】
段階１：２−ブロモ−２（４−（１−メチルエチル）フェニル）酢酸メチルの製造
【０３７３】
【化６０】
2004521124.tif 000069
【０３７４】
市販の４−イソプロピルフェニル酢酸（１ｇ）を、エーテル（２０ｍＬ）に溶かした。反応混合物の黄色が消えなくなるまで、ジアゾメタンを加えた。粗反応混合物を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．０５ｍＬ、１．１当量）を反応液に加え、２０分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（１．５２ｍＬ、１．８７５当量）を−７８℃で加え、２０分間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．２０ｇ、１．０５当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して黄色油状物を得た。得られた油状物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、２−ブロモ−２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）酢酸メチルを得た。
【０３７５】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４６〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ）。
【０３７６】
得られたメチルエステル（０．０５２ｍｏｌ）および１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．０５３ｍｏｌ）を０℃で１時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）を用いて反応液を酸性とし、酢酸エチル／水間で分配した。有機相を分液し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去して、油状物を得た。それは減圧下で結晶となった。得られたα−ブロモ酸を、精製せずに次の縮合で用いた。
【０３７７】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）；７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）５．４８（ｓ、１Ｈ）２．９０（ｍ、１Ｈ）１．２４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３７８】
段階２：２−ブロモ−２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）酢酸（Ｒ）ピロリジンラクタミドエステルの製造
【０３７９】
【化６１】
2004521124.tif 000070
【０３８０】
文献（Tet Let 37, 2683-2686, 1996）およびそれに引用の参考文献に記載の方法に従って、段階１からの酸（０．０５３ｍｏｌ）を、脱水塩化メチレン中０℃で、ＤＣＣ（１．１当量、１．０Ｍ塩化メチレン溶液）およびＤＭＡＰ（０．０５当量）で処理した。後処理後、反応混合物を酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（３０：７０：１）を溶離液とするシリカゲルで精製した。生成物は、ジアステレオマーの約１：１混合物である。
【０３８１】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ５００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）；７．４８（ｄ、０．５×２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７（ｄ、０．５×２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４（ｄ、０．５×２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３（ｄ、０．５×２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６４（ｓ、０．５×１Ｈ）、５．６２（ｓ、０．５×１Ｈ）５．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）１．８２〜２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、０．５×３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．３８（ｄ、０．５×３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．２４（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０３８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）＝５５８．３。
【０３８３】
α−ブロモ−（ｐ−（イソプロピルフェニル）酢酸のピロリジン−ラクタミドエステルの別途製造
段階１ａ：（Ｒ）ピロリジンラクタミドの製造
【０３８４】
【化６２】
2004521124.tif 000071
【０３８５】
市販の（Ｒ）−（＋）−乳酸イソブチル（２５ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２３．６１ｇ、２７．７ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）の混合物を、３日間２５℃に維持した。反応混合物を減圧下に溶媒留去した。残留物をトルエンと共沸させて（１００ｍＬで２回）、標題化合物を褐色液体として得た。
【０３８６】
段階２ａ：２−オキソ−２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）酢酸（Ｒ）ピロリジンラクタミドエステルの製造
【０３８７】
【化６３】
2004521124.tif 000072
【０３８８】
イソプロピルベンゼン（２４．０ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびクロロオキソ酢酸エチル（４１．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（０．５０リットル）溶液に、２５℃で塩化アルミニウム（２６．７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、０．５Ｎ塩酸（０．５０リットル）に投入した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍＬで１回）および飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬで１回）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。全ての揮発分を減圧下に除去して、α−ケトエステルを得た。それを精製せずに用いた。
【０３８９】
粗ケトエステル（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５０リットル）に溶かした。２Ｎ水酸化ナトリウム（８３．０ｍＬ）溶液を加えた。３０分間撹拌後、反応混合物を水（０．５０リットル）で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。抽出液をブラインで洗浄し（２５０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗ケト酸（２３．０ｇ）を精製せずに用いた。
【０３９０】
粗ケト酸（４．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を脱水塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かした。オキサリルクロライド（５．７８ｇ、４．０ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、次にジメチルホルムアミド１滴を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、さらに３０分間加熱還流した。揮発分を全て留去した後、残留物を減圧下にトルエンと共沸させて（１００ｍＬで１回）、粗酸塩化物を得た。
【０３９１】
粗酸塩化物（約４．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、脱水塩化メチレン（１００ｍＬ）中でピロリジン（Ｒ）ラクタミド（３．１２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）と混合した。得られた溶液を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（４．４ｇ、６．０６ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌してから、０．５Ｎ塩酸（５０ｍＬ）に投入した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物について、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、純粋な標題化合物を固体として得た。
【０３９２】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３９３】
段階３ａ：２−ブロモ−２−（４−（１−メチルエチル）フェニル）酢酸（Ｒ）ピロリジンラクタミドエステルの製造
【０３９４】
【化６４】
2004521124.tif 000073
【０３９５】
ラクタミドケトエステル（５．０８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を冷却して０℃としたものに、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ブライン（５０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（４ｍＬ）の冷混合物に投入した。有機層を分液し、水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、脱水し、濃縮した。残留物（約４．６ｇ）を、次の段階でそのまま用いた。
【０３９６】
粗生成物（約４．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で脱水塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした。三臭化リン（３．９２ｇ、１．３７ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）に投入した。有機相を分液し、水相を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０３９７】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．４２（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．５×１Ｈ）、５．２７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．５×１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×６Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×６Ｈ）。
【０３９８】
段階３：α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸（Ｒ）ピロリジンラクタミドエステルの製造
【０３９９】
【化６５】
2004521124.tif 000074
【０４００】
直前の段階に記載のブロマイド（０．０４５ｍｏｌ）および１．０５当量の実施例１４段階１からのフェノールを、実施例６段階１に記載の方法に従って混合した。後処理後、反応混合物をアセトン：ヘキサン（２０：８０）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４０１】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）；７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８０（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０４０２】
段階４：２−（２，６−ジプロピル−４−プロピオニルフェノキシ）−２−フェニル酢酸の製造
【０４０３】
【化６６】
2004521124.tif 000075
【０４０４】
段階３からのエステル（０．０３３ｍｏｌ）を、３０％過酸化水素（５１．０ｍＬ）と予め混合した２．１当量の１Ｎ  ＬｉＯＨで処理し、実施例６段階２に従って０℃で加えた。後処理後、反応混合物を酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（３０：７０：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題の酸を得た。シクロボンド（Cyclobond）２０００カラム（４．６×２５０ｍｍ）および流量１．５ｍＬ／分でのメタノール：アセトニトリル：酢酸（２０：８０：１）の溶媒系を用いるＨＰＬＣによって、エナンチオマー純度を測定した。
【０４０５】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）；７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８２（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０４０６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）＝４１１．２、（Ｍ＋Ｎａ）＝４３３．３。
【実施例１６】
【０４０７】
段階１：２−ブロモ−２−（４−（１−メチルエトキシ）フェニル）酢酸メチルの製造
【０４０８】
【化６７】
2004521124.tif 000076
【０４０９】
（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１．０ｇ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１．１当量）および２−ブロモプロパン（０．５６５ｍＬ、１．０当量）を、室温でＤＭＦ  １００ｍＬ中で混合した。混合物を終夜撹拌した。懸濁液を１Ｎ  ＨＣｌ  ５０ｍＬに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、水と次に重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して、油状物を得た。得られた油状物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、（４−（１−メチルエトキシ）フェニル）酢酸メチルを得た。
【０４１０】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；６．８４（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０４１１】
段階２：α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼン酢酸メチルの製造
【０４１２】
【化６８】
2004521124.tif 000077
【０４１３】
段階１に記載のブロマイド（０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２０当量）および実施例１４段階１からのフェノール（１．０当量）を、５０℃でＤＭＦ  １．５ｍＬ中で混合した。混合物を１．５時間撹拌した。懸濁液を冷却し、１０％クエン酸水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分液し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去して油状物を得た。その粗エステルを、精製せずに次の加水分解で用いた。
【０４１４】
段階３：α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエトキシ）ベンゼン酢酸の製造
【０４１５】
【化６９】
2004521124.tif 000078
【０４１６】
実施例１段階５に記載の方法に従って、１：１ＴＨＦ：メタノール中で示したエステル（６０．０ｍｇ、１．０当量）および２Ｎ  ＬｉＯＨ（１．１当量）から、標題の酸を製造した。後処理後、得られた油状物を７０：３０水：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を溶離液とするゾルバックスＣ８ＲＰ（２１．２×２５０ｍｍ）ＨＰＬＣカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０４１７】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）；７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、２．４３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝８．０）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８４（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０４１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｎａ）＝４４９．１。
【実施例１７】
【０４１９】
段階１：３−フルオロ−２，６−ジプロピル−４−プロピオニルフェノールの製造
【０４２０】
【化７０】
2004521124.tif 000079
【０４２１】
市販の３−フルオロフェノール（１１．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）について、実施例１１段階１に記載の反応手順を２回行った。生成物である３−フルオロ−２，４−ジプロピルフェノールを、酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。
【０４２２】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．２，８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｔｄ、Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４２３】
プロピオン酸（９．０７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−２，４−ジプロピルフェノール（９．６０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を、実施例１３段階１に記載の方法に従ってトリフルオロメタンスルホン酸（５０ｍＬ）中で混合した。酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製によって、標題化合物を白色固体として得た。
【０４２４】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．２，８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、２．９８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０４２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋＋Ｈ）＝２５３．１。
【０４２６】
段階２：α−［３−フルオロ−４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼン酢酸の製造
【０４２７】
【化７１】
2004521124.tif 000080
【０４２８】
示したフルオロフェノール（０．２５２、１．００ｍｍｏｌ）および示したブロマイド（０．３８２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、実施例６段階１について記載の方法に従ってカップリングさせた。カップリング生成物を、実施例６段階２に記載のものと同様の条件下で加水分解した。粗生成物を、０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１０：９０から１００：０、１５分間の勾配）を溶離液とするＹＭＣ−パックＣ８カラムでのＨＰＬＣによって精製した。
【０４２９】
特徴的１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、５００ＭＨｚ）：δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２〜２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４３〜１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．２（Ｍ＋＋１）。
【実施例１８】
【０４３１】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼンアセトアミドの製造
【０４３２】
【化７２】
2004521124.tif 000081
【０４３３】
脱水トルエン（１０．６ｍＬ）を塩化アンモニウム（０．５ｇ、１当量）に加えることで、ジメチルアルミニウムアミドを製造した。混合物を冷却して０℃とし、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．０Ｍ溶液、９．４ｍＬ、１当量）を滴下した。反応液を０℃で１５分間撹拌してから、昇温させて室温とし、さらに１．５時間撹拌した。
【０４３４】
示したエステル（０．５ｇ、１当量）をトルエンに溶かし、製造したばかりの０．４７Ｍジメチルアルミニウムアミド（５ｍＬ、２当量）を加えた。反応液を昇温させて１００℃とし、約１２時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加え、さらに１時間撹拌した。濾過とそれに続く溶媒濃縮によって、黄色液体を得た。それをヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）から（１：１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、アミドを得た。
【０４３５】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．２３〜７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、１Ｈ）、２．４７〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３９〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、０．８１〜０．８６（ｍ、６Ｈ）。
【０４３６】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼンアセトニトリルの製造
【０４３７】
【化７３】
2004521124.tif 000082
【０４３８】
示したアミド（０．２４ｇ、１当量）を塩化メチレン（５ｍＬ）で希釈し、（メトキシカルボニルスルファモイル）水酸化トリエチルアンモニウム分子内塩（．３１２ｇ、２．５当量）を加えた。得られた混合物を１０時間撹拌した。次に、反応混合物をピペットでシリカゲルカラムに乗せ、ヘキサンおよび酢酸エチル（２０：１）を用いて溶離を行った。ニトリルを得た。
【０４３９】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．２４〜７．６０（ｍ、６Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、２．９４〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．７９（ｍ、４Ｈ）、０．８９〜０．９４（ｍ、６Ｈ）。
【０４４０】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ４０３．２。
【０４４１】
段階３：６−［フェニル（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０４４２】
【化７４】
2004521124.tif 000083
【０４４３】
示したニトリル（．１３ｇ、１当量）を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。トリメチルスズアジド（０．０８０ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を昇温させて還流させ、１２時間還流させた。溶液を冷却して室温とした。０．５Ｎ  ＨＣｌを加え、反応液を分液漏斗に入れた。層分離を行い、水層をさらに２回酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗混合物を、１％酢酸含有の９０：１０から１：１勾配下でのヘキサン：酢酸エチルでクロマトグラフィー精製して、比較的純度の高いテトラゾールを得た。それを次に、０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（３０：９０から１００：０、１６分間の勾配）を溶離液とするＹＭＣ−パックＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製した。
【０４４４】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４４〜７．５２（ｍ、６Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、２．５０〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．４１（ｍ、２Ｈ）１．４８〜１．５５（ｍ、４Ｈ）、０．７４〜０．８０（ｍ、６Ｈ）。
【０４４５】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ４４６．２。
【実施例１９】
【０４４６】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼンアセトアミドの製造
【０４４７】
【化７５】
2004521124.tif 000084
【０４４８】
実施例１８段階１に記載の方法に従って、示したエステル（．２４ｇ、１当量）およびＭｅ２ＡｌＮＨ２（０．８９Ｍ、１．１５ｍＬ、２当量）から標題アミドを製造した。
【０４４９】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．１８〜７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、２．５１〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５７〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．８４〜０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【０４５０】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−クロロベンゼンアセトニトリルの製造
【０４５１】
【化７６】
2004521124.tif 000085
【０４５２】
実施例１８段階２に記載の方法に従って、示したアミド（０．０８８ｇ、１．０当量）および水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム分子内塩（．１１５ｇ、２．５当量）から、標題のニトリルを製造した。
【０４５３】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．４８〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、２．９６〜３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、０．９０〜０．９５（ｍ、６Ｈ）。
【０４５４】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ４３７．１。
【０４５５】
段階３：６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０４５６】
【化７７】
2004521124.tif 000086
【０４５７】
実施例１８段階３に記載の方法に従って、示したニトリル（０．１ｇ、１．０当量）およびＭｅ３ＳｎＮ３（０．０５７ｇ、１．２当量）から、標題テトラゾールを製造した。
【０４５８】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ
ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４６〜７．５４（ｍ、５Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３１〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、０．７５〜０．８２（ｍ、６Ｈ）。
【０４５９】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ４８０．１。
【実施例２０】
【０４６０】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトアミドの製造
【０４６１】
【化７８】
2004521124.tif 000087
【０４６２】
実施例１８段階１に記載の方法に従って、示したエステル（１．０当量）およびＭｅ２ＡｌＮＨ２（０．３８Ｍ、１０．３ｍＬ、２当量）から標題アミドを製造した。
【０４６３】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、２．８３〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３３〜２．５２（ｍ、４Ｈ）、１．２４〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．１７〜１．２３（ｍ、６Ｈ）、０．７７〜０．８４（ｍ、６Ｈ）。
【０４６４】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリルの製造
【０４６５】
【化７９】
2004521124.tif 000088
【０４６６】
実施例１８段階２に記載の方法に従って、示したアミド（０．５８８ｇ、１．０当量）および水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム分子内塩（．７４７ｇ、２．５当量）から、標題のニトリルを製造した。
【０４６７】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、２．９３〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６２〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９１〜０．９５（ｍ、６Ｈ）。
【０４６８】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ４４５．２。
【０４６９】
段階３：６−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０４７０】
【化８０】
2004521124.tif 000089
【０４７１】
実施例１８段階３に記載の方法に従って、示したニトリル（０．５６ｇ、１．０当量）およびＭｅ３ＳｎＮ３（０．３１１ｇ、１．２当量）から、標題テトラゾールを製造した。
【０４７２】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２４．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、２．９０〜２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３６〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．２，１６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４７３】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋Ｎａ  ５１０．２。
【実施例２１】
【０４７４】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトアミドの製造
【０４７５】
【化８１】
2004521124.tif 000090
【０４７６】
実施例１８段階１に記載の方法に従って、示したエステル（０．７０ｇ、１当量）およびＭｅ２ＡｌＮＨ２（０．９３Ｍ、３．０ｍＬ、２当量）から標題アミドを製造した。
【０４７７】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、２．４８〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．８１〜０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０４７８】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリルの製造
【０４７９】
【化８２】
2004521124.tif 000091
【０４８０】
実施例１８段階２に記載の方法に従って、示したアミド（０．２３８３ｇ、１．０当量）および水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム分子内塩（．３ｇ、２．５当量）から、標題のニトリルを製造した。
【０４８１】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２１．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、２．９７〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８４〜２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．５，１５．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８２】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ４７１．３。
【０４８３】
段階３：６−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０４８４】
【化８３】
2004521124.tif 000092
【０４８５】
実施例１８段階３に記載の方法に従って、示したニトリル（０．２ｇ、１．０当量）およびＭｅ３ＳｎＮ３（０．１０５ｇ、１．２当量）から、標題テトラゾールを製造した。
【０４８６】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．７９（ｓ、４Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、２．５２〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．５６（ｍ、４Ｈ）、０．７４〜０．８０（ｍ、６Ｈ）。
【０４８７】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ５１４．２。
【実施例２２】
【０４８８】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセトアミドの製造
【０４８９】
【化８４】
2004521124.tif 000093
【０４９０】
実施例１８段階１に記載の方法に従って、示したエステル（０．７３ｇ、１当量）およびＭｅ２ＡｌＮＨ２（０．３９Ｍ、７．６ｍＬ、２当量）から標題アミドを製造した。
【０４９１】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、２．３３〜２．５３（ｍ、６Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３８〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．８２〜０．８８（ｍ、１２Ｈ）。
【０４９２】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセトニトリルの製造
【０４９３】
【化８５】
2004521124.tif 000094
【０４９４】
実施例１８段階２に記載の方法に従って、示したアミド（０．３３ｇ、１．０当量）および水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム分子内塩（．４１２ｇ、２．５当量）から、標題のニトリルを製造した。
【０４９５】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．４７〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、２．９３〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜１．７９（ｍ、４Ｈ）、０．８５〜０．９６（ｍ、１２Ｈ）。
【０４９６】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１。
【０４９７】
段階３：６−［［４−（２−メチルプロピル）フェニル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０４９８】
【化８６】
2004521124.tif 000095
【０４９９】
実施例１８段階３に記載の方法に従って、示したニトリル（０．３ｇ、１．０当量）およびＭｅ３ＳｎＮ３（０．１６２ｇ、１．２当量）から、標題テトラゾールを製造した。
【０５００】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．４，４８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、２．４９〜２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３３〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．８４〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．４７〜１．５４（ｍ、４Ｈ）、．０９０（ｄｄ、Ｊ＝１．２，６．７Ｈｚ、６Ｈ）、０．７４〜０．８０（ｍ、６Ｈ）。
【０５０１】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１。
【実施例２３】
【０５０２】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−エチルベンゼンアセトアミドの製造
【０５０３】
【化８７】
2004521124.tif 000096
【０５０４】
実施例１８段階１に記載の方法に従って、示したエステル（０．１５ｇ、１当量）およびＭｅ２ＡｌＮＨ２（０．３９Ｍ、１．７ｍＬ、２当量）から標題アミドを製造した。
【０５０５】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、４Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．７，１５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．２２〜１．２８（ｍ、３Ｈ）、０．８１〜０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【０５０６】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−エチルベンゼンアセトニトリルの製造
【０５０７】
【化８８】
2004521124.tif 000097
【０５０８】
実施例１８段階２に記載の方法に従って、示したアミド（０．０８８ｇ、１．０当量）および水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム分子内塩（．１０６ｇ、２．５当量）から、標題のニトリルを製造した。
【０５０９】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、２．９３〜３．２（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．９０（ｍ、５Ｈ）、１．６１〜１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０〜０．９５（ｍ、６Ｈ）。
【０５１０】
段階３：６−［（４−エチルフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０５１１】
【化８９】
2004521124.tif 000098
【０５１２】
実施例１８段階３に記載の方法に従って、示したニトリル（０．０７５ｇ、１．０当量）およびＭｅ３ＳｎＮ３（０．０５４ｇ、１．２当量）から、標題テトラゾールを製造した。
【０５１３】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．６，１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４１〜１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３〜０．７９（ｍ、６Ｈ）。
【０５１４】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋Ｎａ  ５２４．２。
【実施例２４】
【０５１５】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼンアセトアミドの製造
【０５１６】
【化９０】
2004521124.tif 000099
【０５１７】
実施例１８段階１に記載の方法に従って、示したエステル（０．１２ｇ、１当量）およびＭｅ２ＡｌＮＨ２（０．５７Ｍ、０．９５ｍＬ、２当量）から標題アミドを製造した。
【０５１８】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．８９〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５１〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．１３〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、２．５０〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６２〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２３〜１．２６（ｍ、３Ｈ）、０．８４〜０．８９（ｍ、３Ｈ）。
【０５１９】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ベンゼンアセトニトリルの製造
【０５２０】
【化９１】
2004521124.tif 000100
【０５２１】
実施例１８段階２に記載の方法に従って、示したアミド（０．０６ｇ、１．０当量）および水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム分子内塩（．０８３ｇ、２．５当量）から、標題のニトリルを製造した。
【０５２２】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．９４〜７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６６（ｍ、９Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、２．６６〜３．０６（ｍ、４Ｈ）、１．６８〜１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．０１〜１．３２（ｍ、３Ｈ）、０．８７〜０．９９（ｍ、３Ｈ）。
【０５２３】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ４１１．３。
【０５２４】
段階３：６−［（フェニル）（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−５，７−ジプロピル−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
【０５２５】
【化９２】
2004521124.tif 000101
【０５２６】
実施例１８段階３に記載の方法に従って、示したニトリル（０．０５７ｇ、１．０当量）およびＭｅ３ＳｎＮ３（０．０３４ｇ、１．２当量）から、標題テトラゾールを製造した。
【０５２７】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．９１〜９．３（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ、６Ｈ）、７．４１〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３４〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．５５（ｍ、４Ｈ）、０．７３〜０．８１（ｍ、６Ｈ）。
【０５２８】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ４５４．１。
【実施例２５】
【０５２９】
段階１：α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトアミドの製造
【０５３０】
【化９３】
2004521124.tif 000102
【０５３１】
示した酸（．１０ｇ、１．０当量）をＴＨＦに溶かした。ＣＤＩ（０．４７ｇ、１．２当量）を加え、昇温させて６０℃として１時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＮＨ４ＯＨ（１４．８Ｎ、０．５ｍＬ）を加えた。反応液をさらに０．５時間撹拌した。反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して黄色油状物を得た。油状物について、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、アミドを得た。
【０５３２】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、２．８３〜２．９４（ｍ、３Ｈ）、２．２１〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４６〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．３５（ｍ、１１Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５３３】
段階２：α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−４−（１−メチルエチル）ベンゼンアセトニトリルの製造
【０５３４】
【化９４】
2004521124.tif 000103
【０５３５】
実施例１８段階２に記載の方法に従って、示したアミド（０．９８ｇ、１．０当量）および水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム分子内塩（．１４３ｇ、２．５当量）から、標題のニトリルを製造した。
【０５３６】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．２，６２．９Ｈｚ、４Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５３７】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ３９２．２。
【０５３８】
段階３：１−［４−［［４−（１−メチルエチル）フェニル］（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メトキシ］−２，６−ジプロピルフェニル］−１−プロパノンの製造
【０５３９】
【化９５】
2004521124.tif 000104
【０５４０】
実施例１８段階３に記載の方法に従って、示したニトリル（．１２ｇ、１．０当量）およびＭｅ３ＳｎＮ３（０．０９４ｇ、１．５当量）から、標題テトラゾールを製造した。
【０５４１】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、４Ｈ、Ｊ＝８．２，１９．９Ｈｚ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８，１３．９Ｈｚ）、２．１４〜２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．３１〜１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２４（ｄｄ、Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．７５（ｍ、６Ｈ）。
【０５４２】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋Ｎａ  ４５７．２。
【実施例２６】
【０５４３】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］］−Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］ベンゼンアセトアミドの製造
【０５４４】
【化９６】
2004521124.tif 000105
【０５４５】
市販のＣＦ３ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌ（０．６ｍＬ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を冷却して０℃とすることで、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２を製造した。ＮＨ４ＯＨ（０．７５ｍＬ、１４．８Ｎ、２当量）を滴下した。混合物を終夜で昇温させて室温とした。反応液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られたスルホンアミドをそれ以上精製せずに用いた。
【０５４６】
示した酸（．１０ｇ、１．０当量）をＴＨＦに溶かした。１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．４６ｇ、１．２当量）を加え、昇温させて６０℃として０．５時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２（０．４２ｇ、１．２当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．４０ｇ、１．１当量）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗混合物を、０．１％ＴＦＡ含有ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（３０：９０から１００：０、１６分間の勾配）を溶離液とするＹＭＣ−パックＣ１８カラムでのＨＰＬＣによって精製した。
【０５４７】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４３〜７．５１（ｍ、６Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．１，１８．３Ｈｚ）、２．６３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．６７（ｍ、４Ｈ）、０．８２〜０．８７（ｍ、６Ｈ）。
【０５４８】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ５６７．２５。
【実施例２７】
【０５４９】
段階１：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］］−Ｎ−［プロピルスルホニル］ベンゼンアセトアミドの製造
【０５５０】
【化９７】
2004521124.tif 000106
【０５５１】
実施例２６に記載の方法に従って、市販のＰｒＳＯ２ＣｌからＰｒＳＯ２ＮＨ２を製造した。
【０５５２】
標題スルホンアミドを、示した酸（．０４ｇ、１．０当量）、ＣＤＩ（０．０１９ｇ、１．２当量）およびＤＢＵ（０．０１７ｇ、１．１当量）から製造した。
【０５５３】
特徴的ＮＭＲ共鳴：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）：７．４４〜７．５６（ｍ、６Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、３．３２〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６７〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５３〜２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４７〜１．６７（ｍ、６Ｈ）、０．８３〜０．９２（ｍ、９Ｈ）。
【０５５４】
ＭＳＥＳＩ  Ｍ＋１  ５２７．２０。
【実施例２８】
【０５５５】
段階１：２−ブロモ−２−（３−チオフェン）酢酸エチルの製造
【０５５６】
【化９８】
2004521124.tif 000107
【０５５７】
３−チオフェン酢酸エチル（１．０ｇ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．４６ｍＬ、１．１当量）を反応液に加え、２０分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（１．４ｍＬ、１．８７５当量）を−７８℃で加え、２０分間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．０６ｇ、１．０１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して黄色油状物を得た。得られた油状物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（９５：５）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０５５８】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．５０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、３Ｈ）。
【０５５９】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−３−チオフェン酢酸エチルの製造
【０５６０】
【化９９】
2004521124.tif 000108
【０５６１】
実施例１段階４に記載の方法に従って、示したブロマイド（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および示したフェノール（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、標題エステルを製造した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：メチルｔ−ブチルエーテル９９：１）によって精製して、所望のエステルを得た。
【０５６２】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．５６（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、０．９２（ｍ、６Ｈ）。
【０５６３】
段階３：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−３−チオフェン酢酸の製造
【０５６４】
【化１００】
2004521124.tif 000109
【０５６５】
実施例１段階５に記載の方法に従って、示したエステル（６７ｍｇ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．３８ｍＬ、５Ｍ、２．０当量）から、標題酸を製造した。
【０５６６】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）．５．４８（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｑ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、６Ｈ）。
【実施例２９】
【０５６７】
段階１：２−ブロモ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルの製造
【０５６８】
【化１０１】
2004521124.tif 000110
【０５６９】
３−ピリジル酢酸エチル（１．０ｇ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．６６ｍＬ、１．１当量）を反応液に加え、２０分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（１．４４ｍＬ、１．８７５当量）を−７８℃で加え、２０分間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．０９ｇ、１．０１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して黄色油状物を得た。得られた油状物を、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、２−ブロモ−２−（３−ピリジル）酢酸エチルを得た。  特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、１）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ）５．３７（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。
【０５７０】
段階２：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−３−ピリジン酢酸エチルの製造
【０５７１】
【化１０２】
2004521124.tif 000111
【０５７２】
実施例１段階４に記載の方法に従って、示したブロマイド（８３ｍｇ）および示したフェノール（９８ｍｇ）から、標題エステルを製造した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製して、所望のエステルを得た。
【０５７３】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄｔ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０５７４】
段階３：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−３−ピリジン酢酸の製造
【０５７５】
【化１０３】
2004521124.tif 000112
【０５７６】
実施例１段階５に記載の方法に従って、示したエステル（５８ｍｇ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．３３ｍＬ、２Ｍ、２．５当量）から標題酸を製造した。
【０５７７】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；９．００（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６０１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｍ、６Ｈ）。
【実施例３０】
【０５７８】
段階１：［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］酢酸メチルの製造
【０５７９】
【化１０４】
2004521124.tif 000113
【０５８０】
市販の４−ヒドロフェニル酢酸メチル（５．００ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした。２−ピコリルクロライド塩酸塩（４．９４ｇ）および炭酸セシウム（２４．５０ｇ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して黄色油状物を得た。得られた油状物を、ヘキサン：酢酸エチル（６０：４０）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０５８１】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）。
【０５８２】
段階２：α−ブロモ［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］酢酸メチルの製造
【０５８３】
【化１０５】
2004521124.tif 000114
【０５８４】
上記で得られた粗油状物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２７．９１ｍＬ、１．１当量）を反応液に加え、２０分間撹拌した。クロロトリメチルシラン（６．０４ｍＬ、１．８７５当量）を−７８℃で加え、２０分間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．７４ｇ、１．０５当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して黄色油状物として得た。得られた油状物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題ブロマイドを得た。
【０５８５】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）。
【０５８６】
段階３：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−［ピリジン−２−イルメトキシ］ベンゼン酢酸メチルの製造
【０５８７】
【化１０６】
2004521124.tif 000115
【０５８８】
実施例１段階４に記載の方法に従って、示したブロマイド（５．３１ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）および示したフェノール（４．５４ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）から標題エステルを製造した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン）によって精製して、所望のエステルを得た。
【０５８９】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．６２（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄｔ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｍ、６Ｈ）。
【０５９０】
段階４：ラセミ体のα−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］ピリジン−２−イルメトキシ］ベンゼン酢酸の製造
【０５９１】
【化１０７】
2004521124.tif 000116
【０５９２】
前記のエステル（１．５６ｇ、１．０当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、５．９１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１当量の酢酸で酸性とした。混合物を水で洗浄した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して白色固体を得た。
【０５９３】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、５．１６（ｍ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｍ、６Ｈ）。
【０５９４】
段階５：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−［ピリジン−２−イルメトキシ］ベンゼン酢酸（Ｒ）ピロリジンラクタミドエステルの製造
【０５９５】
【化１０８】
2004521124.tif 000117
【０５９６】
前記の酸（０．３５８ｇ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かした。ピロリジン（Ｒ）ラクタミド（０．１１６ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．３ｍｇ）を加えた。反応液を冷却して０℃とし、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１５４ｇ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／アセトニトリル８０：２０）によってジアステレオマーを分離して、標題化合物を得た。
【０５９７】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．６２（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。
【０５９８】
段階６：α−［［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ］−４−［ピリジン−２−イルメトキシ］ベンゼン酢酸の製造
【０５９９】
【化１０９】
2004521124.tif 000118
【０６００】
前記エステル（１４３ｍｇ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした。水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ、０．４３８ｍＬ、２．０当量）を過酸化水素水（公称３０％、０．３３７ｍＬ）で希釈した。そのＬｉＯＯＨ溶液を、前記エステルのメタノール溶液に室温で加えた。１時間後、混合物を１Ｍ酢酸で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して油状物を得た。得られた油状物を、ヘキサン：酢酸エチル（２０：８０）＋１％酢酸を溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０６０１】
最終生成物のエナンチオマー過剰量を、アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡを溶離液とするキラルセルＯＤ−Ｒ分析カラムを用いるＨＰＬＣによって測定した。
【実施例３１】
【０６０２】
段階１：α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−３−ピリジン酢酸エチルの製造
【０６０３】
【化１１０】
2004521124.tif 000119
【０６０４】
実施例１段階４に記載の方法に従って、示したブロマイド（１０４ｍｇ）および示したフェノール（１０６ｍｇ）から標題エステルを製造した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン：ヘキサン９０：１０）によって精製して、所望のエステルを得た。
【０６０５】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄｔ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．２３（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｍ、６Ｈ）。
【０６０６】
段階２：α−［４−（１−オキソプロピル）−２，６−ジプロピルフェノキシ］−３−ピリジン酢酸の製造
【０６０７】
【化１１１】
2004521124.tif 000120
【０６０８】
実施例１段階５に記載の方法に従って、示したエステル（９８ｍｇ、１．０当量）およびＮａＯＨ（０．４９１ｍＬ、５Ｍ、２．５当量）から標題酸を製造した。
【０６０９】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｔ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｑ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、０．８０（ｍ、６Ｈ）。
【実施例３２】
【０６１０】
段階１：２−ブロモ−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸メチルの製造
【０６１１】
【化１１２】
2004521124.tif 000121
【０６１２】
原料エステル（４２０ｍｇ、１．０当量）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（６５０ｍｇ、２．０当量）および触媒量のＡＩＢＮを加えた。混合物をＮ２下に７０℃で８時間撹拌した。冷却して室温とした後、沈殿を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）による精製によって、所望の生成物を得た。
【０６１３】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０６１４】
段階２：α−［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸メチルの製造
【０６１５】
【化１１３】
2004521124.tif 000122
【０６１６】
実施例１段階４に記載の方法に従って、示したブロマイドおよびフェノールから標題エステルを製造した。得られた固体を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：９）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０６１７】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ＋１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、重複シグナル、４Ｈ）、０．９３（ｔ＋ｔ、６Ｈ）。
【０６１８】
段階３：α−［５，７−ジプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル］オキシ）−２−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸の製造
【０６１９】
【化１１４】
2004521124.tif 000123
【０６２０】
実施例１段階５に記載の方法に従って、示したエステル（１．０当量）およびＮａＯＨ水溶液（１．１当量）から標題酸を製造した。得られた油状物をヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た。
【０６２１】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、重複シグナル、４Ｈ）、０．９１（ｔ＋ｔ、６Ｈ）。
【実施例３３】
【０６２２】
段階１：２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシフェノールの製造
【０６２３】
【化１１５】
2004521124.tif 000124
【０６２４】
原料の４−ベンジルオキシフェノール（２０ｇ）のアセトン（８００ｍＬ）溶液に、アリルブロマイド（５０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。冷却して室温とした後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をエチルエーテル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物を得た。
【０６２５】
上記で得られた無希釈のアリルエーテル（２１ｇ）をＮ２雰囲気下に２３０℃で３時間加熱して、室温まで冷却した後に所望の２−アリル−４−ベンジルオキシフェノールを得た。それをそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。
【０６２６】
上記で得られた２−アリル−４−ベンジルオキシフェノール（２１ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５７ｇ）および臭化アリル（３８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌してから。それをエーテル（１．０リットル）に投入し、水（２回）およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して所望のアリルエーテルを得た。
【０６２７】
上記で得られた無希釈のアリルエーテル（２２ｇ）を、Ｎ２雰囲気下に２３０℃で３時間加熱して、所望の２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシフェノールを得た。それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２０）によって精製した。
【０６２８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０〜７．３０（ｍ、重複シグナル、５Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、６．００（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、広い、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、４Ｈ）。
【０６２９】
段階２：α−（４−ヒドロキシ−２，６−ジプロピルフェノキシ）−４−クロロベンゼン酢酸メチルの製造
【０６３０】
【化１１６】
2004521124.tif 000125
【０６３１】
２，６−ジアリル−４−ベンジルオキシフェノール（２００ｍｇ、１．０当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、α−ブロモ−４−クロロベンゼン酢酸メチル（１９０ｍｇ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、エーテルに投入し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２０）による精製で、所望のα−（２，６−ジアリル−４−ヒドロキシフェノキシ）−４−クロロベンゼン酢酸メチルを得た。
【０６３２】
上記で得られた化合物（１５０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃ存在下に室温で１時間にわたり、Ｈ２雰囲気（風船、１気圧）下での水素化を行った。触媒を濾去した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
【０６３３】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、広い、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．８０（ｔ、６Ｈ）。
【０６３４】
段階３：α−［２，６−ジプロピル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ］−４−クロロベンゼン酢酸メチルの製造
【０６３５】
【化１１７】
2004521124.tif 000126
【０６３６】
原料フェノール（１００ｍｇ、１．０当量）および２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノール（６８ｍｇ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｈ３Ｐ（１４５ｍｇ、２．０当量）およびＤＩＡＤ（０．１３ｍＬ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）による精製で、所望のカップリング生成物を得た。
【０６３７】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、重複シグナル、５Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）、０．８１（ｔ、６Ｈ）。
【０６３８】
段階４：α−［２，６−ジプロピル−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］フェノキシ］−４−クロロベンゼン酢酸の製造
【０６３９】
【化１１８】
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【０６４０】
実施例１段階５に記載の方法に従って、示したエステル（１．０当量）およびＮａＯＨ水溶液（１．１当量）から標題酸を製造した。得られた油状物をヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た。
【０６４１】
特徴的ＮＭＲ共鳴；１Ｈ  ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）；８．００（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｔ、６Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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