(57)【要約】本発明は、ホスホジエステラーゼ  １０ａの阻害薬であり、癌処置に使用できるピロロ［２．１−ａ］ジヒドロイソキノリンに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004517843.tif 000067
［式中、
ｘおよびｙは、互いに独立に、０または１を表し、但し、ｘ＋ｙ＝１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣＦ３を表すか、または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ１〜４−アルキレン基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ５は、下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるＣ６〜１４−アリールを表し：
ハロゲン；
ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２およびＣ１〜６−アルコキシから成る群から選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル；
ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６−アルコキシおよびＣ６〜１０−アリールオキシから成る群から選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜６−アルコキシ；
ＯＨ；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＦ３；
ＯＣＦ３；
ＮＲ６Ｒ７；
ＳＲ８；
酸素原子が互いにオルト位置でアリール基に結合している−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−；
フェニル基が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロゲンおよびＮＯ２から成る群から選択される１個の置換基をさらに有する場合もあるフェニルオキシまたはベンジルオキシ；
ＣＮで置換されている場合もあるフェニル；および
Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜９員環芳香族へテロシクリル；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６−アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される３個までのヘテロ原子をさらに有していてもよい５〜７員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成し、該環は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールおよび、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜９員環芳香族へテロシクリルから成る群から選択される置換基１〜３個を有していてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６−アルキルまたはＣ６〜１０−アリール−Ｃ１〜６−アルキルを表す］
で示される化合物（但し、８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２．１−ａ］イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルを除）、およびその異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物。
【請求項２】
式（Ｉ）において、
ｘおよびｙは、互いに独立に、０または１を表し、但し、ｘ＋ｙ＝１または２であり、；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣＦ３を表すか、または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ１〜４−アルキレン基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ５は、
（ｉ）  下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるフェニル：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
Ｃ１〜６−アルキル；
Ｃ１〜６−アルコキシ；
Ｃ６〜１０−アリールオキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ；
ＯＨ；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＦ３；
ＯＣＦ３；
ＮＲ６Ｒ７；
ＳＲ８；
酸素原子が互いにオルト位置でフェニル基に結合している−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−；
フェニル基が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＮＯ２から成る群から選択される１個の置換基をさらに有する場合もあるフェニルオキシまたはベンジルオキシ；
ＣＮで置換されている場合もあるフェニル；および
ベンゾオキサゾリル；
（ｉｉ）  下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるナフチル：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
Ｃ１〜６−アルキル；
Ｃ１〜６−アルコキシ；
ＣＦ３；および
ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、前記に定義した通りである）；または
（ｉｉｉ）  フェナントレニル；
であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６−アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される３個までのヘテロ原子をさらに有していてもよい５〜７員環飽和へテロシクリルを形成し、該飽和へテロシクリルは、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールおよび、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜９員環芳香族へテロシクリルから成る群から選択される置換基１〜３個を有していてもよい；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはＣ６〜１０−アリール−Ｃ１〜６−アルキルを表す
請求項１に記載の化合物（但し、８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２．１−ａ］イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルを除く）、おびその異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、
ｘおよびｙは、互いに独立に、０または１を表し、但し、ｘ＋ｙ＝１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣＦ３を表すか、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってメチレン基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ５は、
（ｉ）  下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるフェニル：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｉ−Ｃ３Ｈ７；
ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ｉ−ＯＣ３Ｈ７；
フェニルオキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ
ＯＨ；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＦ３；
ＯＣＦ３；
ＮＲ６Ｒ７；
ＳＲ８；
酸素原子が互いにオルト位置でフェニル基に結合している−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−；
フェニル基がＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＮＯ２から成る群から選択される１個の置換基をさらに有する場合もあるフェニルオキシまたはベンジルオキシ；
ＣＮで置換されている場合もあるフェニル；および
ベンゾオキサゾリル；
（ｉｉ）  下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるナフチル：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
Ｃ１〜４−アルコキシ；
ＣＦ３；および
ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、前記に定義した通りである）；または
（ｉｉｉ）  フェナントレニル；
であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６−アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員飽和環を形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、またはフェニル−Ｃ１〜４−アルキルを表す
請求項１に記載の化合物（但し、８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２．１−ａ］イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルを除く）、およびその異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の製造法であって、
式（ＩＶ）の化合物：
【化２】
2004517843.tif 000068
［式中、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１で定義した通りである］
を、
［Ａ］  式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2004517843.tif 000069
［式中、Ｒ３およびＲ５は前記に定義した通りである］
と反応させるか、または、
［Ｂ］  式（Ｖ）の化合物：
【化４】
2004517843.tif 000070
［式中、Ｒ３およびＲ５は前記に定義した通りである］
と反応させ、場合により、
［Ｃ］  工程［Ａ］または［Ｂ］によって得られた化合物（Ｉ）を、その異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物に変換する
工程を含んで成る方法：
【請求項５】
医学的用途に使用される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
癌処置用の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜３に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬理学的に許容される配合剤とを組み合わせることによって、医薬組成物を製造する方法。
【請求項８】
有効成分としての、有効量の請求項１〜３に記載の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの薬理学的に許容される配合剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項９】
有効成分としての、有効量の請求項１〜３のいずれか記載の少なくとも１つの化合物、および請求項１〜３に記載の化合物以外の少なくとも１つの医薬的に活性な成分を含んで成る医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および不活性医薬担体を含んで成る用量単位形態の薬剤。
【請求項１１】
有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を、単独で、または希釈剤と混合して、または薬剤の形態で投与することを含んで成る哺乳動物における癌の処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ１０ａの阻害薬であるピロロ［２．１−ａ］ジヒドロイソキノリン、該化合物の製造法、および該化合物を投与することによって癌を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリックＡＭＰ代謝は、細胞外刺激（例えば、同系リガンドによる受容体とのＧタンパク質の結合）に応答してｃＡＭＰを産生するアデニル酸シクラーゼ、およびｃＡＭＰを５´−ＡＭＰに加水分解する３´，５´−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の、対立する活性によって調節される。ｃＡＭＰによる信号変換（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）は、細胞増殖の阻害を生じうる転写事象に関係している（Ｗ．  Ｌ．  Ｌｏｗｅら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８，  ２２１９（１９９７）；Ｄ．  Ａ．  Ａｌｂｅｒｔ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ９５，  １４９０（１９９５）；Ｍ．  Ｉ．  Ｍｅｄｎｉｅｋｓら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２５４，  ８３（１９８９））。実際に、細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加は、乳癌、肺癌および結腸直腸癌に由来する細胞系を包含するいくつかのヒト腫瘍細胞系に対して、増殖阻害性である（Ｉ．  Ｓ．  Ｆｅｎｔｉｍｅｎら、Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２，  ８１（１９８４）；Ｐ．  Ｃａｓｓｏｎｉら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ７２，  ３４０（１９９７）；Ｈ．  Ｓｈｕｌａｍｉｔｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５６，  １２２９（１９９８）；Ｎ．  Ｍ．  Ｈｏｏｓｅｉｎら、Ｒｅｇｕｌ．  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２４，  １５（１９８９））。いくつかのヒト乳癌細胞系において、アデニレートシクラーゼ活性の刺激によるｃＡＭＰ産生の増加、および／またはホスホジエステラーゼ活性の阻害によるｃＡＭＰ代謝の減少は、ｃＡＭＰの定常状態レベルの増加および成長阻害を生じることが示された（Ｎ．  Ｖｅｂｅｒら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ３０Ａ，  １３５２（１９９４）；Ｊ．  Ａ．  Ｆｏｎｔａｎａら、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ７８，  １１０７（１９８７）；Ｔ．  Ａ．  Ｓｌｏｔｋｉｎら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ６０，  １５３（２０００））。乳房腫瘍細胞系と対照的に、正常ヒト乳房上皮細胞は、細胞内ｃＡＭＰの増加によって刺激されて増殖する（Ｉ．  Ｓ．  Ｆｅｎｔｉｍｅｎら、Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２，  ８１（１９８４））。これらの観察は、細胞内ｃＡＭＰの増加が、乳房腫瘍細胞増殖を選択的に阻害しうることを示す。興味深いことに、腫瘍性乳房組織は正常な乳房組織と比較して、より高いレベルの低Ｋｍホスホジエステラーゼ活性を有することが報告され、腫瘍は細胞内ｃＡＭＰレベルを抑制することによって増殖または生存利益を得ることが示されている（Ａ．  Ｌａｒｋｓ  Ｓｉｎｇｅｒら、Ｃａｎｓｅｒ  Ｒｅｓ．  ３６，  ６０（１９７６））。
【０００３】
ＩＣＡＳＴ（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ；  サイクリックＡＭＰシグナルトランスダクションの阻害因子）遺伝子は、特異的３´，５´−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼをコードする。対応する正常組織と比較して、乳癌標本、結腸直腸癌の肝臓転移および非小細胞肺癌においてＩＣＡＳＴ  ｍＲＡＮが過発現される。最近、ＩＣＡＳＴ  ｃＤＮＡも、他の群によってクローン化され、ＰＤＥ  １０ａと命名された（Ｋ．  Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７４，  １８  ４３８（１９９９）；Ｓ．  Ｈ．  Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９６，  ７０７１（１９９９）；Ｋ．  Ｌｏｕｇｈｅｙら、Ｇｅｎｅ  ２３４，  １０９（１９９９））。ＩＣＡＳＴ  ｍＲＮＡに関する公開された発現データは、成人ヒト組織における極めて限定された分布を示し、最も高いレベルは、精巣、尾状核および被殻において観測される（Ｋ．  Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、１９９９）。ヒト腫瘍標本におけるＩＣＡＳＴ  ｍＲＡＮの発現の増加は、ＩＣＡＳＴが、高ｃＡＭＰ生成の条件下の腫瘍細胞増殖および／または生存において重要な役割を担っていることを示す。腫瘍細胞におけるＩＣＡＳＴ活性の選択的阻害は、ｃＡＭＰ濃度の増加および増殖阻害を生じると考えられる。ＩＣＡＳＴの発現プロフィール、ならびに乳癌、肺癌および結腸癌が細胞内ｃＡＭＰの増加に特に感受性であるという公表された報告は、ＩＣＡＳＴが、特にそれらの腫瘍型において重要な役割を担っていることを示す。ｃＡＭＰの増加の他に、ＩＣＡＳＴ活性の阻害は５−ＡＭＰの細胞内濃度も減少させ、それによって、急速に分裂する腫瘍細胞におけるプリンプールおよびＤＮＡ合成を制限すると考えられる。
【０００４】
ある種のピロロ［２．１−ａ］イソキノリン誘導体は、文献から、例えば血圧降下薬または向精神薬として既知である（例えば、ＧＢ−Ａ  １１５３６７０；Ｕ．Ｓ．  ４６９４０８５；Ｍｅｙｅｒ、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．  ９、１５３４−１５４４（１９８１））。乾癬のような皮膚疾患治療用のピロロ［２．１−ａ］イソキノリン誘導体は、ＷＯ  ９８／５５１１８に開示されている。しかし、ＷＯ  ９８／５５１１８に開示されている化合物は、実質的に細胞毒性活性を有さないと記載されている。
【０００５】
式（Ａ）のピロロ［２．１−ａ］イソキノリン誘導体は、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２７，  １３２１（１９８４）およびＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３１，  ２０９７（１９８８）に記載されている：
【化１】
2004517843.tif 000002
【０００６】
これらの化合物は抗腫瘍活性を有することが記載されているが、該活性は、カルバメート成分が、アルキル−酸素開裂メカニズムによって化合物（Ａ）を反応させる求電子中心であることによると記載されている。これらの化合物がＰＤＥ  １０ａ阻害活性を有することは記載されていない。
【０００７】
ピロロ［２．１−ａ］イソキノリン成分を有する式（Ｂ）の四環式化合物は、Ａｒｃｈ．  Ｐｈａｒｍ．  ３２１，  ４８１（１９８８）に記載されている：
【化２】
2004517843.tif 000003
【０００８】
化合物（Ｂ）は、ＤＮＡに挿入される該化合物の能力によって、抗腫瘍活性を有すると記載されている。これらの化合物がＰＤＥ  １０ａ阻害活性を有することは記載されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
意外にも、本発明のピロロ［２．１−ａ］ジヒドロイソキノリンは、ＰＤＥ  １０ａを阻害し、抗増殖活性を示すことが見出された。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2004517843.tif 000004
［式中、
ｘおよびｙは、互いに独立に、０または１を表し、但し、ｘ＋ｙ＝１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣＦ３を表すか、または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ１〜４−アルキレン基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ５は、下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるＣ６〜１４−アリールを表し：
ハロゲン；
ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２およびＣ１〜６−アルコキシから成る群から選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜６−アルキル；
ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６−アルコキシおよびＣ６〜１０−アリールオキシから成る群から選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されていてもよいＣ１〜６−アルコキシ；
ＯＨ；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＦ３；
ＯＣＦ３；
ＮＲ６Ｒ７；
ＳＲ８；
酸素原子が互いにオルト位置でアリール基に結合している−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−；
フェニル基が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロゲンおよびＮＯ２から成る群から選択される１個の置換基をさらに有する場合もあるフェニルオキシまたはベンジルオキシ；
ＣＮで置換されている場合もあるフェニル；および
Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜９員環芳香族へテロシクリル；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６−アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される３個までのヘテロ原子をさらに有していてもよい５〜７員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成し、該環は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールおよび、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜９員環芳香族へテロシクリルから成る群から選択される置換基１〜３個を有していてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６−アルキルまたはＣ６〜１０−アリール−Ｃ１〜６−アルキルを表す］
で示される化合物（但し、８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２．１−ａ］イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルは除外する）、およびその異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物に関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）中、
ｘおよびｙは、互いに独立に、０または１を表し、但し、ｘ＋ｙ＝１または２であり、；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣＦ３を表すか、または、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＣ１〜４−アルキレン基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ５は、
（ｉ）  下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるフェニル：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
Ｃ１〜６−アルキル；
Ｃ１〜６−アルコキシ；
Ｃ６〜１０−アリールオキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ；
ＯＨ；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＦ３；
ＯＣＦ３；
ＮＲ６Ｒ７；
ＳＲ８；
酸素原子が互いにオルト位置でフェニル基に結合している−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−；
フェニル基が、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＮＯ２から成る群から選択される１個の置換基をさらに有する場合もあるフェニルオキシまたはベンジルオキシ；
ＣＮで置換されている場合もあるフェニル；および
ベンゾオキサゾリル；
（ｉｉ）  下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるナフチル：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
Ｃ１〜６−アルキル；
Ｃ１〜６−アルコキシ；
ＣＦ３；および
ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、前記に定義した通りである）；または
（ｉｉｉ）  フェナントレニル；
であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６−アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される３個までのヘテロ原子をさらに有していてもよい５〜７員環飽和へテロシクリルを形成し、該飽和へテロシクリルは、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールおよび、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜９員環芳香族へテロシクリルから成る群から選択される置換基１〜３個を有していてもよく；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはＣ６〜１０−アリール−Ｃ１〜６−アルキルを表す化合物（但し、８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２．１−ａ］イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルは除外する）、およびその異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物に関する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）中、
ｘおよびｙは、互いに独立に、０または１を表し、但し、ｘ＋ｙ＝１または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣＦ３を表すか、または
Ｒ１およびＲ２は、一緒になってメチレン基を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｃ１〜４−アルキルを表し；
Ｒ５は、
（ｉ）  下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるフェニル：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｉ−Ｃ３Ｈ７；
ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ｉ−ＯＣ３Ｈ７；
フェニルオキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ
ＯＨ；
ＮＯ２；
ＣＮ；
ＣＦ３；
ＯＣＦ３；
ＮＲ６Ｒ７；
ＳＲ８；
酸素原子が互いにオルト位置でフェニル基に結合している−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−；
フェニル基がＣ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＮＯ２から成る群から選択される１個の置換基をさらに有する場合もあるフェニルオキシまたはベンジルオキシ；
ＣＮで置換されている場合もあるフェニル；および
ベンゾオキサゾリル；
（ｉｉ）  下記のものから成る群から選択される置換基１〜３個をさらに有する場合もあるナフチル：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
Ｃ１〜４−アルコキシ；
ＣＦ３；および
ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は、前記に定義した通りである）；または
（ｉｉｉ）  フェナントレニル；
であり；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜６−アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環飽和へテロシクリルを形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、またはフェニル−Ｃ１〜４−アルキルを表す
化合物（但し、８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−フェニル−５，６−ジヒドロピロロ［２．１−ａ］イソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルは除外する）、およびその異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
基（Ｒ１Ｏ）ｘおよび（Ｒ２Ｏ）ｙが下記の位置でフェニル環に結合している式（Ｉ）の化合物が特に好ましい：
【化４】
2004517843.tif 000005
【００１４】
本発明の医薬的に許容される塩は、この目的に通常使用されている無機または有機塩基または酸と、化合物（Ｉ）との反応によって一般に得られる非毒性の塩である。化合物（Ｉ）の医薬的に許容される塩の非制限的な例は、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムおよびカルシウム塩、第四級アンモニウム塩、例えば、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ジカルボン酸塩、ジ硫酸塩、ジ酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジ塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、沃化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩、二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トシレート、吉草酸塩、および医薬目的に使用される他の塩である。
【００１５】
本発明は、本発明化合物の個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびに対応するラセミ化合物、ジアステレオマー混合物および塩の両方を包含する。さらに、前記化合物の全ての可能な互変異性体形態も本発明に含まれる。ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー法によって個々の異性体に分離できる。ラセミ化合物は、キラル相におけるクロマトグラフィー法によるかまたは分割によって、各エナンチオマーに分離できる。
【００１６】
本発明に関して、置換基は、他に記載されない限り下記の意味を一般に有する。
「アルキル」そのもの、ならびに「アルキルカルボニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「アルコキシ」および「アルコキシカルボニル」における接頭辞の「アルキル」（ａｌｋｙｌ）および「アルク」（ａｌｋ）は、好ましくは１〜１２個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の非制限的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルである。
【００１７】
アルキルカルボニル基の非制限的な例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。「アルキルカルボニル」および「アシル」という用語は同義語として使用される。
【００１８】
アルキルスルホニル基の非制限的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニルおよびイソブチルスルホニルである。
【００１９】
アルキルアミノカルボニルアミノ基の非制限的な例は、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、プロピルアミノカルボニルアミノ、イソプロピルアミノカルボニルアミノ、ブチルアミノカルボニルアミノおよびイソブチルアミノカルボニルアミノである。
【００２０】
アルコキシ基の非制限的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」という用語は同義語として使用される。
【００２１】
アルコキシカルボニルの非制限的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニルおよびイソブチルオキシカルボニルである。
【００２２】
「アリール−アルキル」における・・・アルキルは、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖（二価）アルキレン基を意味する。非制限的な例は、メチレン、１，２−エチレン、１，２−および１，３−プロピレン、および１，２−、１，３−、１，４−および２，３−ブチレンであり、メチレンが好ましい。
【００２３】
アルキレンは、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖（二価）アルキレン基を意味する。アルキレン基の非制限的な例は、メチレン、エチレン、プロピレン、α−メチルエチレン、β−メチルエチレン、α−エチルエチレン、β−エチルエチレン、ブチレン、α−メチルプロピレン、β−メチルプロピレンおよびγ−メチルプロピレンである。
【００２４】
シクロアルキルは、好ましくは３〜８個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の非制限的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであり、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００２５】
「アリール」そのもの、および「アリールオキシ」、「アリール−アルキル」および「アリールアミノカルボニルアミノ」におけるアリールは、好ましくは６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基の非制限的な例は、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルであり；アリールオキシ基の非制限的な例はフェニルオキシであり；アリール−アルキル基の非制限的な例はベンジルであり；アリールアミノカルボニルアミノ基の非制限的な例は、フェニルアミノカルボニルアミノ、ベンジルアミノカルボニルアミノ、ナフチルアミノカルボニルアミノおよびフェナントレニルアミノカルボニルアミノである。
【００２６】
本発明に関するヘテロシクリルは、飽和、部分不飽和または芳香族の、好ましくは４〜９員環、例えば５〜６員環を意味し、該環は、Ｓ、ＮおよびＯから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有していてもよく、該環は、そのような原子が存在する場合に炭素原子または窒素原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクリルの非制限的な例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、チエチル、フリル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジルである。好ましい例は、チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルである。ヘテロアリールおよびヘタリールという用語は、芳香族複素環基を意味する。
【００２７】
本発明に関するハロゲンは、弗素、塩素、臭素および沃素を意味する。
【００２８】
本発明は、下記の工程を含んで成る本発明化合物の製造法にも関する：
式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2004517843.tif 000006
［式中、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記に定義した通りである］
を、
［Ａ］  式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2004517843.tif 000007
［式中、Ｒ３およびＲ５は前記に定義した通りである］
と反応させるか、または、
［Ｂ］  式（Ｖ）の化合物：
【化７】
2004517843.tif 000008
［式中、Ｒ３およびＲ５は前記に定義した通りである］
と反応させ、場合により、
［Ｃ］  工程［Ａ］または［Ｂ］によって得られた化合物（Ｉ）を、その異性体、（医薬的に許容される）塩、水和物、または（医薬的に許容される）塩の水和物に変換する。
【００２９】
化合物（ＩＩ）は、商業的に入手しうるか、または当業者に一般に知られている方法によって合成することができる（Ｉ．  Ｔ．  ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳ．  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｐｐ．１３２−１７６；Ｔ．  Ｄ．  ＨａｒｒｉｓおよびＧ．  Ｐ．  Ｒｏｔｈ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４４，  １４６（１９７９）；Ｅ．  Ｍｕｅｌｌｅｒ編、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、第ＶＩＩ／１巻、Ｓａｕｅｒｓｔｏｆｆ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ  ＩＩ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９５４）。
【００３０】
化合物（ＩＩＩ）は商業的に入手可能である。
【００３１】
化合物（ＩＶ）は、下記の工程を含んで成る方法によって製造することができる：
式（ＶＩ）の化合物：
【化８】
2004517843.tif 000009
［式中、ｘ、ｙ、Ｒ１およびＲ２は前記に定義した通りである］
を、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化９】
2004517843.tif 000010
［式中、
Ｒ４は、前記に定義した通りであり；
Ｌは、脱離基、例えばＣｌのようなハロゲン基、または式：
【化１０】
2004517843.tif 000011
の基である］
と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2004517843.tif 000012
［式中、ｘ、ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記に定義した通りである］
の化合物を得、
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、脱水剤と反応させる。
【００３２】
化合物（ＶＩ）は、商業的に入手しうるか、または当業者に一般に知られている方法によって合成することができる（Ｍａｙｅｒら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３１，  １０３５（１９９０）；Ｅ．  Ｍｕｅｌｌｅｒ編、¨Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ¨（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、第４版、第１１／１巻、Ｓｔｉｃｋｓｔｏｆｆ−Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅｎ  ＩＩ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９５７；Ｓｈｅｐａｒｄら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １７，  ５６８（１９５２）およびＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ７２，  ４３６４（１９５０））。
【００３３】
化合物（ＶＩＩ）は、商業的に入手しうるか、または当業者に一般に知られている方法によって合成することができる（例えば、アルキルクロロホルメートまたは炭酸ジアルキルを使用して酢酸をアシル化し（Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  第３版，  ｐ．４４０−４４１，  Ｗｉｌｅｙ  １９８５）、得られたマロン酸のモノエステルを当業者に一般に既知の方法によって、例えば対応する酸塩化物または無水物に変換する（例えば、Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  第３版，  ｐ．３５５，  ３８８，  Ｗｉｌｅｙ  １９８５参照））。
【００３４】
化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）との反応は、溶媒中で行うのが好ましい。好適な溶媒は、反応条件下に不活性な一般的な有機溶媒である。非制限的な例は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン；炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱油フラクション；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン；ケトン、例えばアセトン；エステル、例えば酢酸エチル；ニトリル、例えばアセトニトリル；複素芳香族炭化水素、例えばピリジン；極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチル燐酸トリス−アミド；およびそれらの混合物である。ジクロロメタンが好ましい。
【００３５】
化合物（ＶＩＩ）は化合物（ＶＩ）１モルにつき１〜４モルの量で一般に使用され、化合物（ＶＩＩ）を等モル量または少し過剰量で用いるのが好ましい。
【００３６】
化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。非制限的な例は、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アルコキシド、例えば、水素化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；Ｃ１〜４−アルキルアミン、例えばトリエチルアミン；環状アミン、例えば、ピペリジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン；および、好ましくは、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である。塩基は、化合物（ＶＩ）１モルにつき１〜４モルの量で一般に使用され、等モル量または少し過剰の塩基が好ましい。
【００３７】
化合物（ＶＩ）と（ＶＩＩ）との反応は一般に比較的広い温度範囲で行われる。反応は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜７０℃、より好ましくは室温で行われる。
【００３８】
化合物（ＩＶ）を得る化合物（ＶＩＩＩ）の環化において、脱水剤、例えばＰ２Ｏ５またはＰＯＣｌ３を、化合物（ＶＩＩＩ）１モルにつき１〜１０モル、好ましくは３〜８モルの量で一般に使用する。
【００３９】
化合物（ＩＶ）を得る化合物（ＶＩＩＩ）の環化反応を溶媒中で行うのも好ましい。非制限的な例は、反応条件下に不活性な一般的な有機溶媒である。それらは、好ましくは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン；炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱油フラクション；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル；ケトン、例えばアセトン；ニトリル、例えばアセトニトリル；複素芳香族炭化水素、例えばピリジン；極性溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよびヘキサメチル燐酸トリス−アミド；およびそれらの混合物である。Ｐ２Ｏ５を使用して反応を行う場合はトルエンが好ましく、ＰＯＣｌ３を使用して反応を行う場合はアセトニトリルが好ましい（Ｂｅｎｏｖｓｋｙ，  Ｓｔｉｌｌｅ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ３８，  ８４７５−８４７８（１９９７））。
【００４０】
化合物（ＶＩＩＩ）の環化反応の温度は、好ましくは６０〜２００℃、より好ましくは８０〜１２０℃である。
【００４１】
前記の工程は一般に大気圧下に行われる。しかし、加圧下または減圧下（例えば、０．５〜５バール）で行うこともできる。反応時間は一般に比較的広い範囲で変化させうる。反応は、通常２〜２４時間、好ましくは６〜１２時間後に終了する。
【００４２】
化合物（ＩＶ）と、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）との、または化合物（Ｖ）との反応は、好ましくは溶媒中で、ワンポット（ｏｎｅ−ｐｏｔ）合成として行うことができる。好適な溶媒は、反応条件下に不活性な一般的な有機溶媒である。非制限的な例は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン；炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱油フラクション；ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール；エステル、例えば酢酸エチル；ケトン、例えばアセトン；ニトリル、例えばアセトニトリル；複素芳香族炭化水素、例えばピリジン；極性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチル燐酸トリス−アミド；およびそれらの混合物である。エタノール／イソプロパノール（約１：１  ｖｏｌ／ｖｏｌ）混合物が好ましい。
【００４３】
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）１モルにつき１〜３モルの量で一般に使用され；等モル量または少し過剰の化合物（ＩＩＩ）が特に好ましい。化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）１モルにつき０．１〜１モル、好ましくは０．３〜１モルの量で一般に使用される。
【００４４】
化合物（ＩＶ）と、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または化合物（Ｖ）との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。非制限的な例は、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アルコキシド、例えば、水素化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；Ｃ１〜４−アルキルアミン、例えばトリエチルアミン；環状アミン、例えば、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、および好ましくはピペリジンである。塩基は、化合物（ＩＩ）または化合物（Ｖ）１モルにつき、それぞれ０．１〜１モル、好ましくは０．３〜１モルの量で一般に使用される。
【００４５】
化合物（ＩＶ）と、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）または化合物（Ｖ）との反応は、一般に比較的広い温度範囲で行われる。一般に、−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃、より好ましくは５０〜９０℃で行われる。この反応の工程は一般に大気圧下に行われる。しかし、加圧下または減圧下に行うこともできる（例えば、０．５〜５バール）。反応時間は一般に比較的広い範囲で変化しうる。一般に、反応は２〜２４時間、好ましくは６〜１２時間後に終了する。
【００４６】
化合物（Ｖ）は、商業的に入手しうるか、または前記化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の反応と同様に合成することができる（化合物（ＩＶ）の不存在下）。
【００４７】
本発明の方法は下記の反応式で示すことができる：
【化１２】
2004517843.tif 000013
［式中、ｘ、ｙ、Ｒ１〜Ｒ５およびＬは、前記に定義した通りである］
【００４８】
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ１０ａ（ＰＤＥ  １０ａ）の阻害剤である。前記のように、ＰＤＥ  １０ａの阻害は、有望な癌処置（治療）法である。下記の生物学的試験は、本発明の化合物が腫瘍細胞に対して顕著な抗増殖活性を有することを示し、従って、それらは癌処置に有効である。さらに、我々の研究は、それらが疼痛状態の処置および／または発熱状態における体温の低下にも有効であることを示した。
【００４９】
本発明の化合物は、癌疾患用薬剤の製造における活性成分として使用することができる。これに関して、不活性かつ非毒性の医薬的に好適な賦形剤または溶剤を使用して、それらを一般的な配合物、例えば、錠剤、被覆錠剤、エーロゾル剤、丸剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤に変換することができる。好ましくは、本発明の化合物は、それらの濃度が、すぐ使用できる配合物に基づいて約０．５〜約９０重量％であるような量で使用され、濃度は特に薬剤の適応に依存する。
【００５０】
例えば、前記の特性を有する溶剤および／または賦形剤、適切であれば、さらに乳化剤または分散剤を使用して活性化合物を希釈することによって、配合物を製造することができ、溶剤として水を使用する場合、有機溶剤をさらに添加することができる。
【００５１】
投与は、一般的な方法で行うことができ、好ましくは、経口的、経皮的または非経口的、例えば、舌下的、口腔的、静脈内的、鼻腔的、直腸的または吸入的に行う。
【００５２】
ヒトへの使用において、経口投与の場合、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの用量を投与することが勧められる。非経口投与、例えば、静脈内または粘膜を介する鼻腔、口腔または吸入投与の場合、０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量を使用することが推奨される。
【００５３】
適切であれば、投与量は、前記の量からはずれる必要がある場合もあり、即ち、体重または投与経路、薬剤に対する個人の反応、配合法および投与を行う時間または間隔に依存する。このように、ある場合には、前記の最少量より少ない量で充分なこともあり、他の場合には、前記の上限を越えなければならないこともある。比較的多い量を投与する場合、１日の間で、その量をいくつかの個々の量に分けることが推奨されることもある。
【００５４】
本発明の化合物は、獣医学における使用にも好適である。獣医学における使用に関して、該化合物およびその非毒性塩は、一般的獣医学方法による好適な配合で投与することができる。処置される動物の種類に依存して、獣医は投与法および投与量を決めることができる。
【００５５】
本発明は、医学的用途、特に癌処置に使用される化合物を提供する。
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明化合物と少なくとも１つの薬理学的に許容される配合剤とを組み合わせることによって、医薬組成物を製造する方法も提供する。
【００５６】
本発明はさらに、有効成分としての有効量の少なくとも１つの本発明化合物、および少なくとも１つの薬理学的に許容される配合剤を含んで成る医薬組成物も提供する。
【００５７】
本発明はさらに、有効成分としての有効量の少なくとも１つの本発明化合物、および本発明化合物でない少なくとも１つの医薬的に活性な成分を含んで成る医薬組成物も提供する。
本発明はさらに、有効量の本発明化合物および不活性医薬担体を含んで成る用量単位形態の薬剤も提供する。
【００５８】
本発明はさらに、有効量の少なくとも１つの本発明化合物を、単独か、または希釈剤と混合するか、または薬剤の形態で投与することを含んで成る哺乳動物における癌の処置法も提供する。
【００５９】
下記の試験および実施例におけるパーセントは、他に記載されない限り、重要％であり、部は重量部である。溶媒の比率、希釈剤の比率および液体の溶液中の濃度は、用量による比率である。
【００６０】
生物学的試験
生体外酵素阻害アッセイ
Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（登録商標）  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して、全長組換えＰＤＥ  １０ａを、Ｓｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）において発現させた。感染後４８時間において、細胞を採取し、２０ｍＬ（培養物１Ｌ当たり）のＬｙｓｉｓ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール＋２０μＬ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｓｅｔ  ＩＩＩ（ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ，  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．））に懸濁させた。細胞を４℃で１分間にわたって超音波粉砕し、１０，０００ＲＰＭにおいて４℃で３０分間にわたって遠心分離した。上澄みを取り、活性アッセイ用に−２０℃で保存した。
【００６１】
被験化合物を、２倍希釈溶液を使用してＤＭＳＯにおいて、一般に２００μＭ〜１．６μＭの保存濃度に順次に希釈した（アッセイにおける最終濃度は４μＭ〜０．０３２μＭである）。９６穴アッセイアイソプレート（ｉｓｏｐｌａｔｅｓ）（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）に、１穴につき５０μＬの希釈緩衝液を装填した（希釈緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）。順次に希釈した各被験化合物２μＬ、次に、粗組換えＰＤＥ  １０ａ含有Ｓｆ９細胞溶解物の１：２５，０００希釈溶液（前記の希釈緩衝液において希釈）２５μＬを、各穴に添加した。アッセイ緩衝液（アッセイ緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＤＴＡ）において１：１０００に希釈した２５μＬ（０．０２５μＣｉ）の３ＨサイクリックＡＭＰトレーサー［５´，８−３Ｈ］アデノシン３´，５´−サイクリックホスフェートの添加によって、酵素アッセイを開始した。反応を室温で６０分間培養し、２５μＬの１８ｍｇ／ｍＬ  Ｙｔｔｒｉｕｍ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）の添加によって停止した。培養皿を密閉し、室温で６０分間培養した。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用して、３０秒／穴で培養皿を計測した。バーセント阻害に対する化合物濃度をプロットすることによって、ＩＣ５０値を求めた。典型的な結果を表１ａおよび１ｂに示す：
【００６２】
【表１ａ】
2004517843.tif 000014
【００６３】
【表１ｂ】
2004517843.tif 000015
【００６４】
生体外増殖阻害アッセイ
給湿培養器において、３７℃、５％  ＣＯ２（ｖｏｌ／ｖｏｌ）で、１０％熱活性ＦＢＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  グルタミン、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリン、および１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補充した標準増殖培地（ＤＭＥＭ）において、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞（ＡＴＣＣ  ＃  ＨＴＢ２６）を培養した。９６穴培養皿において、１００μＬの増殖培地で、３０００細胞／穴の密度で細胞を接種した。接種から２４時間後、Ｃｙｔｏｔｏｘ  ９６  Ｎｏｎ−ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使用してＬＤＨ活性を測定し、Ｔ０ｈ  ＬＤＨ値を求めた。簡単に言えば、Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｋｉｔに含有）２００μＬを添加して細胞を溶解し、溶解物をＬｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒにおいて１：５０にさらに希釈した。希釈した細胞溶解物５０μＬを、新しい９６穴培養皿に移した。５０μＬ／穴の培地（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を添加して、アッセイを開始した。１０〜１５分間にわたって発色させた。Ｓｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ｋｉｔに含有）５０μＬを添加して、アッセイを終了した。９６穴プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ２５０，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．）で４９０ｎｍにおいて、分光測光法によって光学密度を測定した。
【００６５】
被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの保存溶液を調製した。保存溶液を、増殖培地において１：２５０にさらに希釈して、０．４％ＤＭＳＯ中４０μＭの被験化合物の使用溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｔｏｃｋｓ）を得た。０．４％ＤＭＳＯを含有する増殖倍地において、被験化合物を順次に希釈して、全穴についてＤＭＳＯ定濃度を維持した。新鮮増殖培地５０μＬおよび希釈被験化合物５０μＬを、各培養穴に添加して、最終容量２００μＬを得た。各被験化合物を含有するかまたは含有しない細胞を７２時間培養した後、ＬＤＨ活性を測定してＴ７２ｈ値を求めた。バーセント阻害に対する化合物濃度を使用する最小２乗分析プログラムによって、ＩＣ５０値を任意に求めることもできる。
％阻害＝［１−（Ｔ２７ｈ ｔｅｓｔ−Ｔ０ｈ）／（Ｔ２７ｈ ｃｔｒｌ−Ｔ０ｈ）］ｘ１００
式中、
Ｔ２７ｈ ｔｅｓｔ＝化合物の存在下の７２時間におけるＬＤＨ活性
Ｔ２７ｈ ｃｔｒｌ＝化合物の不存在下の７２時間におけるＬＤＨ活性
Ｔ０ｈ＝０時間におけるＬＤＨ活性
【００６６】
典型的な結果を、下記の表２ａおよび２ｂに示す：
【００６７】
【表２ａ】
2004517843.tif 000016
【００６８】
【表２ｂ】
2004517843.tif 000017
【００６９】
生体内腫瘍増殖阻害アッセイ
生体内における腫瘍増殖の阻害は、下記のアッセイによって簡単に測定できる。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、前記のように培養する。トリプシン処理によって細胞を採取し、洗浄し、計数し、氷冷ＰＢＳを使用して２．５ｘ１０７細胞／ｍＬに調整し、次に、移植まで氷上で保存した。２０〜２５ｇの平均ボディマスを有する８〜１０週齢の雌の無胸腺症マウスを使用して、異種移植実験を行う。合計容量０．２ｍＬのＰＢＳ中の約５ｘ１０６細胞を、側腹部領域に皮下注射した。次に、マウスをランダム化し、種々の投与量またはスケジュルをそれぞれ反映するいくつかのグループに分けた（ｎ＝１０マウス／グループ）。種々の用量（例えば、１０、２０および４０ｍｇ／ｋｇ）および種々のスケジュール（例えば、Ｑ１Ｄｘ１５、Ｑ２Ｄｘ７、Ｑ３Ｄｘ５）において第一日から開始して、被験化合物を投与した。ポリエチレングリコール−４００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）、エタノールおよび０．９％食塩水（４０：５：５：５０）から成る経口投与用賦形剤において、被験化合物を経口投与用に配合した。腫瘍測定を週に２回行った。腫瘍重量は、式（ａ  ｘ  ｗ２）／２によって算出される。移植後１５日めに動物を犠牲にし、薬物動態分析用に血漿を採取した。
【００７０】
本明細書に使用される略語
【表２ｃ】
2004517843.tif 000018
【００７１】
下記実施例の収率パーセントは、最も低いモル量で使用した出発成分に関する。
【００７２】
（実施例）
Ａ．  ＬＣ−ＭＳ／ＨＰＬＣ法
方法Ａ
ＭＳ装置：  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ
イオン化モード：  ＥＳＩポジティブ／ネガティブ
ＨＰＬＣ装置：  ＨＰ  １１００
紫外線検出：  ２０８〜４００ｎｍ
温度：        ４０℃
カラム      Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）  Ｃ  １８
５０ｍｍ  ｘ  ２．１ｍｍ    ３．５μｍ
供給会社：  Ｗａｔｅｒｓ
【表３】
2004517843.tif 000019
方法Ｂ
カラム      Ｋｒｏｍａｓｉｌ（商標）  Ｃ  １８
６０ｍｍ  ｘ  ２．０ｍｍ
【表４】
2004517843.tif 000020
方法Ｃ
ＭＳ装置：  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＴＯＦ−ＭＵＸ−Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ４倍平行インジェクション
イオン化モード：  ＥＳＩポジティブ
ＨＰＬＣ装置：  Ｗａｔｅｒｓ  ６００
紫外線検出：  ２１０ｎｍ
温度：        ４０℃
カラム      Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ  １８
５０ｍｍ  ｘ  ２．１ｍｍ    ３．５μｍ
供給会社：  Ｗａｔｅｒｓ
【表５】
2004517843.tif 000021
方法Ｄ
ＭＳ装置：  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ
イオン化モード：  ＥＳＩポジティブ／ネガティブ
ＨＰＬＣ装置：  ＨＰ  １１００
紫外線検出：  ２０８〜４００ｎｍ
温度：        ４０℃
カラム    ：  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ  １８
５０ｍｍ  ｘ  ２．１ｍｍ    ３．５μｍ
供給会社：  Ｗａｔｅｒｓ
【表６】
2004517843.tif 000022
方法Ｅ
カラム        Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ  １８
６０ｍｍ  ｘ  ２．０ｍｍ
【表７】
2004517843.tif 000023
【００７３】
Ｂ．  出発物質
Ｉ．  フェネチルアミン
置換２−フェネチルアミンは、商業的に入手しうるか、または下記の方法のいずれかに類似した方法によって、例えば、対応するベンズアルデヒドから開始して製造することができる（Ｓｈｅｐａｒｄら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １７，  ５６８（１９５２）およびＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ７２，  ４３６４（１９５０）も参照）。
【００７４】
Ｉ．１  ２−［３−トリフルオロメトキシ）フェニル］エチルアミン
【化１３】
2004517843.tif 000024
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチルアミンは、Ｓｈｅｐａｒｄら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １７，  ５６８（１９５２）およびＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ７２，  ４３６４（１９５０）に記載されている方法と同様の方法によって、３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトニトリルの水素添加によって得た。
【００７５】
Ｉ．２  ２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）エチルアミン
【化１４】
2004517843.tif 000025
２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）エチルアミンは、３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始し、ｎ−プロピルブロミドでアルキル化し（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎら、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９２７，  １８９４）、次に、Ｓｈｅｐａｒｄら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １７，  ５６８（１９５２）およびＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ７２，  ４３６４（１９５０）に記載されている方法によって得た。
【００７６】
ＩＩ．  アミド
ＩＩ．１．  エチル３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
【化１５】
2004517843.tif 000026
ジクロロメタン１５０ｍＬ中のエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエートの溶液１２．４ｇ（８２．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３００ｍＬ中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン１５．０ｇ（８２．７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ１２．６ｇ（８２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、水を添加し、有機相を水で３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発して、標記化合物を得た。
収率：  ９１．３％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：
δ＝１．２６（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７８（ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３（ｑ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１６（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７０−６．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１（ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ）。
【００７７】
下記のアミドを同様の方法で得た：
ＩＩ．２．  メチル３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．３．  エチル３−｛［２−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．４．  エチル３−｛［２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．５．  メチル３−｛［２−（２−メトキシ−３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．６．  エチル３−｛［２−（５−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．７．  エチル３−｛［２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．８．  エチル３−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．９．  エチル３−｛［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．１０．  エチル３−［（２−（フェニルエチル）アミノ］−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．１１．  エチル３−｛［２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−エチル］−アミノ｝−３−オキソプロパノエート
ＩＩ．１２．  エチル３−オキソ−３−（｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）プロパノエート
【００７８】
ＩＩＩ．  （３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
ＩＩＩ．１．  エチル（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
【化１６】
2004517843.tif 000027
トルエン４００ｍＬ中のエチル３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート（実施例ＩＩ．１）２２．０ｇ（７４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱還流し、五酸化燐６３．４ｇ（４４６．９５ｍｍｏｌ）を１５〜２０分の間隔で６回で沸騰溶液に添加した（反応後に、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１の混合物を溶離剤として使用するｔｌｃにかける）。室温に冷却した後、大部分のトルエンをデカンテーションし、残留トルエンを減圧蒸発によって除去した。残渣に氷を添加し、混合物を室温で撹拌した。得られた溶液を濾過し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルのパッドで濾過し、最後に、溶媒を減圧蒸発して、標記化合物を得た。
収率：  ８７．１％
１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：
δ＝１．３０（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８３（ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３２−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１７（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０５（ｓ，  １Ｈ），  ６．６６（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２（ｓ，  １Ｈ），  ９．０４（ｓ，  １Ｈ）。
【００７９】
下記の（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエートを同様の方法で得た：
ＩＩＩ．２．  メチル（２Ｅ，Ｚ）−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
ＩＩＩ．３．  エチル（２Ｅ，Ｚ）−（７−エトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
ＩＩＩ．４．  エチル（２Ｅ，Ｚ）−（６−エトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
ＩＩＩ．５．  エチル（２Ｅ，Ｚ）−（７−ブトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
ＩＩＩ．６．  メチル（２Ｅ，Ｚ）−（５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
ＩＩＩ．７．  メチル（２Ｅ，Ｚ）−［６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
ＩＩＩ．８．  エチル（２Ｅ，Ｚ）−（６，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
ＩＩＩ．９．  エチル（２Ｅ，Ｚ）−（３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート
ＩＩＩ．１０．  エチル（２Ｅ，Ｚ）−７，８−ジヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−５（６Ｈ）イリデンエタノエート
ＩＩＩ．１１．  エチル（２Ｅ，Ｚ）−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート（Ａ）、およびエチル（２Ｅ，Ｚ）−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート（Ｂ）：
【化１７】
2004517843.tif 000028
トルエン４３２ｍＬ中のエチル３−｛［２−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート（ＩＩ．８に記載のように、３−メトキシ−フェニルエチルアミンおよびエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエートから９５．８％の収率で製造）４４．１０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱還流し、五酸化燐１７９．３１ｇ（１２６０ｍｍｏｌ）を、１５〜２０分の間隔で６回で沸騰溶液に添加した（反応後に、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１の混合物を溶離剤として使用するｔｌｃにかける）。室温に冷却した後、水１Ｌを氷冷却しながらゆっくり添加し、次に、得られた混合物を、炭酸カリウムの添加によってアルカリ性にした。混合物をエーテルで４回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。化合物ＡおよびＢをシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した：化合物Ａ２０．５ｇ（４８．８９％）および化合物Ｂ６２０ｍｇ（１．５１％）を得た。
【００８０】
Ｃ．製造例
パートａ
実施例１
エチル２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート
【化１８】
2004517843.tif 000029
エタノール／イソプロパノール  １：１の混合物１０ｍＬ中の、エチル（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート（実施例ＩＩＩ．１）５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド５５８ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）、ニトロエタン２８１ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）およびピペリジン６１．４ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。イソプロパノール４０ｍＬを添加し、混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって採取した。固形物をエタノールで洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を白色固形物として得、該固形物は酢酸エチルから容易に再結晶して、白色針状結晶を得た。
収量：  ６７３ｍｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：
δ＝０．９６（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ６Ｈ），  ２．９８（ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５６（ｓ，  １Ｈ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ６．８８（ｓ，  ２Ｈ），  ７．８８（ｓ，  １Ｈ）。
【００８１】
下記の製造例（２〜２５番）を、実施例１と同様に製造した：
【表８】
2004517843.tif 000030
【００８２】
【表９】
2004517843.tif 000031
【００８３】
【表１０】
2004517843.tif 000032
【００８４】
【表１１】
2004517843.tif 000033
【００８５】
【表１２】
2004517843.tif 000034
【００８６】
【表１３】
2004517843.tif 000035
【００８７】
【表１４】
2004517843.tif 000036
【００８８】
実施例２６および２７
エチル８−メトキシ−９−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート（実施例２６）および
エチル９−メトキシ−８−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート（実施２７）
【化１９】
2004517843.tif 000037
エチル２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８，９−ジメトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート（実施例１）１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を、ピリジンヒドロクロリド４ｇと緊密に混合し、１５０℃で加熱して融解させた。混合物を１５０℃で２０分間撹拌し、次に、室温に冷却し、酢酸エチルおよび希塩酸の混合物に溶解させた。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。ジクロロメタン／酢酸エチル  １０：１の混合物を溶離剤として使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た。
エチル８−メトキシ−９−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート（実施例２６）：
収量：  ４６ｍｇ
融点（℃）：  ２１８〜２２０；
および
エチル９−メトキシ−８−ヒドロキシ−２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート（実施２７）：
収量：  ３４ｍｇ
融点（℃）：  １６４〜１６５。
【００８９】
実施例２８
エチル２−（３−アミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート
【化２０】
2004517843.tif 000038
エチル８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート（実施例２）４．５ｇ（１０．３１ｍｍｏｌ）を、温かいメタノール５００ｍＬに溶解し、木炭上１０％濃度のパラジウム２．０３ｇを添加し、化合物を大気圧において水素添加した。反応混合物を濾過助剤で濾過し、濾液を約１５０ｍＬの容量まで減圧蒸発し、得られた沈殿物を濾過によって採取して、標記化合物を得た。
収量：  ３．３６ｇ（８０．２％）
融点（℃）：  １７０〜１７２。
【００９０】
実施例２９
エチル８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−（３−ピペリジニルフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート
【化２１】
2004517843.tif 000039
ＤＢＵ１６８．５ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）および１，５−ジブロモペンタン８４．９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍＬ中のエチル２−（３−アミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート（実施例２８）１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、次に、減圧蒸発し、残渣を酢酸エチル／水の混合物に取った。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。ジクロロメタン／酢酸エチル  １０：１の混合物を溶離剤として使用して短いシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、次に、ジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物を得た。
収量：  ６５．２ｍｇ
融点（℃）：  １２８〜１３０。
【００９１】
パートｂ
実施例１
エチル２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−８，９−ジメトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート
【化２２】
2004517843.tif 000040
エタノール／イソプロパノール  １：１の混合物１０ｍＬ中の、エチル（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート（実施例ＩＩＩ．１）５００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド４９９ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）、ニトロエタン２８１ｍｇ（３．６１ｍｍｏｌ）およびピペリジン６１．４ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。イソプロパノール４０ｍＬを添加し、混合物を０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって採取した。固形物をエタノールで洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を白色固形物として得、該固形物は酢酸エチルから容易に再結晶して、白色針状結晶を得た。
収率：  １２．９％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ＝０．９６（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９４（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９２（ｔ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０３（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０９（ｔ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８（ｓ，  １Ｈ），  ９．０２（ｓ，  ２Ｈ）
ＭＳ：  ４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間（分）：  ４．０６（方法Ｃ）。
【００９２】
下記の製造例（２〜９１番）を、実施例１と同様に製造した。全てのアルデヒドは商業的に入手しうるか、または公表されている方法（Ｉ．  Ｔ．  ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳ．  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  ｐ．１３２−１７７，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）に類似した方法で製造される。ニトロエタンの代わりにニトロプロパンを使用する場合、エチル３−エチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンが得られる。
【００９３】
【表１５】
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【００９４】
【表１６】
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【００９５】
【表１７】
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【００９６】
【表１８】
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【００９７】
【表１９】
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【００９８】
【表２０】
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【００９９】
【表２１】
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【０１００】
【表２２】
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【０１０１】
【表２３】
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【０１０２】
【表２４】
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【０１０３】
【表２５】
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【０１０４】
【表２６】
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【０１０５】
【表２７】
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【０１０６】
【表２８】
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【０１０７】
【表２９】
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【０１０８】
【表３０】
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【０１０９】
【表３１】
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【０１１０】
【表３２】
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【０１１１】
【表３３】
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【０１１２】
【表３４】
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【０１１３】
【表３５】
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【０１１４】
【表３６】
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【０１１５】
【表３７】
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【０１１６】
【表３８】
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【０１１７】
【表３９】
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【０１１８】
実施例９１
エチル８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−（３−ピロリジニルフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート
【化２３】
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実施例１に記載した手順によって、エチル（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−イソキノリニリデン）エタノエート（実施例ＩＩＩ．１）、３−ニトロベンズアルデヒド、およびニトロエタンを反応させて、エチル８，９−ジメトキシ−３−メチル−２−（３−ニトロフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレートを得た。
【０１１９】
この化合物４．５ｇ（１０．３１ｍｍｏｌ）を温かいメタノール５００ｍＬに溶解し、木炭上１０％濃度のパラジウム２．０３ｇを添加し、化合物を大気圧下に水素添加した。反応混合物を濾過助剤で濾過し、濾液を約１５０ｍＬの容量に減圧蒸発し、得られた沈殿物を濾過によって採取して、エチル２−（３−アミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート３．３６ｇ（８０．２％）を得た。
【０１２０】
ＤＢＵ１６８．５ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）および１，４−ジブロモブタン７９．９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍＬ中の前記で得たエチル２−（３−アミノフェニル）−８，９−ジメトキシ−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１−カルボキシレート１５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチル／水の混合物に取った。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧蒸発した。ジクロロメタン／酢酸エチル  １０：１の混合物を溶離剤として使用して短いシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、次に、ジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：
δ＝０．９４（ｔ，  ３Ｈ），  １．９３−２．０９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ），  ２，９９（ｔ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．３９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３（ｔ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｑ，  ２Ｈ），  ６．４３−６．６４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２４（ｍ，  １Ｈ），  ７．９０（ｓ，  １Ｈ）
融点（℃）：  １４１〜１４２。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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