(57)【要約】本発明は、式（ＩＶ）の９−クロルプリンを４−置換ピペリジンに結合させることによる式（Ｉ）のビトロネクチン受容体拮抗物質の製造方法に関し、また式（ＩＶ）の化合物の効率的な製造方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）：
【化１】
2004507544.tif 000018
［ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、弗素、塩素、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、Ｒ６−Ｏ−Ｒ７、Ｒ６Ｒ６’Ｎ−Ｒ７、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｒ６ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｒ７又は３員〜７員の飽和若しくは不飽和の環（これは窒素、硫黄及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個の複素原子を含有することができ、また非置換でも又は＝Ｏ、＝Ｓ及びＲ８により一若しくは二置換されていてよい）であり、ここに、アルキル、シクロアルキル及びアリール基は弗素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｒ６’ＮＲ７、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｒ６及びＲ６−Ｏ−Ｒ７により一又は多置換されていてよく、
Ｒ５はヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルコキシ又は（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシであり、
Ｒ６及びＲ６’は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル又は３員〜７員の飽和若しくは不飽和の環（これは窒素、硫黄及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個の複素原子を含有することができ、また非置換でも又は＝Ｏ、＝Ｓ及びＲ８により一若しくは二置換されていてよい）であり、ここに、アリール、シクロアルキル及びアルキル基は弗素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル又は（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルにより一、二又は三置換されていてよく、
Ｒ７は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカンジイル又は直接結合であり、
Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ１４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、弗素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル又は（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ９は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである］
を持つ、その全ての立体異性体の形態及びそれらの全ての比率の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類を製造するにあたり、
式（Ｖ）の５−ニトロピリミジンを式（ＶＩ）の第一アミンと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得、
【化２】
2004507544.tif 000019
式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元し、
【化３】
2004507544.tif 000020
式（ＶＩＩＩ）の化合物をＣ１単位により式（ＩＶ）の化合物に環化する
ことを含む式（ＩＶ）の化合物並びにそれらの塩類の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、Ｒ６Ｒ６’Ｎ−Ｒ７、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｒ７又は３員〜７員の飽和若しくは不飽和の環（これは窒素、硫黄及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個の複素原子を含有することができ、また＝Ｏ、＝Ｓ及びＲ８により一若しくは二置換されていてよい）であり、ここに、アルキル、シクロアルキル及びアリール基は弗素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＮ及びＲ６−Ｏ−Ｒ７により一又は多置換されていてよく、
Ｒ５はヒドロキシル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ６及びＲ６’は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル又は３員〜７員の飽和若しくは不飽和の環（これは窒素、硫黄及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個の複素原子を含有することができ、また＝Ｏ、＝Ｓ及びＲ８により一若しくは二置換されていてよい）であり、ここに、アリール、シクロアルキル及びアルキル基は弗素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルにより一〜三置換されていてよく、
Ｒ７は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン又は直接結合であり、
Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ１４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、弗素、塩素、臭素、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ９は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７又はＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７であり、
Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ６は（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール又は（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルであり、
Ｒ７は直接結合であり、
Ｒ９は水素である
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）：
【化４】
2004507544.tif 000021
（ここで、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１〜３のいずれかに記載の通りである）
を持つ、その全ての立体異性体の形態及びそれらの全ての比率の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類。
【請求項５】
式（ＶＩＩＩ）：
【化５】
2004507544.tif 000022
（ここで、Ｒ１〜Ｒ５は請求項１〜３のいずれかに記載の通りである）
を持つ、その全ての立体異性体の形態及びそれらの全ての比率の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類。
【請求項６】
式（ＩＸ−Ａ）：
【化６】
2004507544.tif 000023
を持つ化合物及びそれらの塩類を製造するにあたり、
式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の２−アミノピリミジンと反応させて式（ＸＩＩ）の化合物を得、
【化７】
2004507544.tif 000024
（ここに、ＰＧはアミノ保護基であり、Ｌは求核置換可能な離脱基である）
式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物に還元させるか、
【化８】
2004507544.tif 000025
或いは、式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩＶ）：
【化９】
2004507544.tif 000026
の２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンと反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を得、
この式（ＸＩＩＩ）の化合物を脱保護して前記の式（ＩＸ−Ａ）の化合物を得ることからなる式（ＩＸ−Ａ）の化合物の製造方法。
【請求項７】
ＰＧがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｌがペンタフルオルフェノキシである請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＸＩＩ）：
【化１０】
2004507544.tif 000027
（ここで、ＰＧはアミノ保護基である）
を持つ化合物及びそれらの塩類。
【請求項１０】
式（ＸＩＩＩ）：
【化１１】
2004507544.tif 000028
（ここで、ＰＧはアミノ保護基である）
を持つ化合物及びそれらの塩類。
【請求項１１】
式（ＩＸ−Ａ）：
【化１２】
2004507544.tif 000029
を持つ化合物及びそれらの塩類。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ａ）の化合物と反応させることからなる、基Ｒ１〜Ｒ５が請求項１〜３のいずれかに記載の通りである式（Ｉ−Ａ）を持つ、その全ての立体異性体の形態及びそれらの全ての比率の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類の製造方法：
【化１３】
2004507544.tif 000030
【請求項１３】
基Ｒ１〜Ｒ５が請求項１〜３のいずれかに記載の通りである式（Ｉ−Ａ）を持つ、その全ての立体異性体の形態及びそれらの全ての比率の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類を製造するにあたり、
式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得、
【化１４】
2004507544.tif 000031
得られた式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元し、
【化１５】
2004507544.tif 000032
式（ＶＩＩＩ）の化合物をＣ１単位と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得、
式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ａ）の化合物と反応させて式（Ｉ−Ａ）の化合物を得る
【化１６】
2004507544.tif 000033
ことからなる式（Ｉ−Ａ）の化合物並びにそれらの塩類の製造方法。
【請求項１４】
基Ｒ１〜Ｒ５が請求項１〜３のいずれかに記載の通りである式（Ｉ−Ｂ）を持つ、その全ての立体異性体の形態及びそれらの全ての比率の混合物の形態にある化合物並びにそれらの塩類を製造するにあたり、
式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得、
【化１７】
2004507544.tif 000034
得られた式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元し、
【化１８】
2004507544.tif 000035
式（ＶＩＩＩ）の化合物をＣ１単位と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得、
式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ｂ）の化合物と反応させて式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得る
【化１９】
2004507544.tif 000036
ことからなる式（Ｉ−Ｂ）の化合物並びにそれらの塩類の製造方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ａ）の化合物と反応させて、基Ｒ１〜Ｒ５が請求項１〜３のいずれかに記載の通りである式（Ｉ−Ａ）の化合物を得る
【化２０】
2004507544.tif 000037
ことを含む、式（ＩＶ）の化合物を製薬活性化合物の製造に使用する方法。
【請求項１６】
式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ｂ）の化合物と反応させて、基Ｒ１〜Ｒ５が請求項１〜３のいずれかに記載の通りである式（Ｉ−Ｂ）の化合物（Ｒ１及びＲ２が水素であり、基Ｒ３及びＲ４の一方がベンジル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり及び他方が水素であり、Ｒ５がヒドロキシル又はｔ−ブトキシである式（Ｉ−Ｂ）の化合物を除く）を得る
【化２１】
2004507544.tif 000038
ことを含む、式（ＩＶ）の化合物を製薬活性化合物の製造に使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（ＩＶ）の９−クロルプリンを４−置換ピペリジンに結合させることによる式（Ｉ）のビトロネクチン受容体拮抗物質の製造方法に関し、また式（ＩＶ）の化合物の効率的な製造方法を含む。
【化２２】
2004507544.tif 000002
【０００２】
細胞付着の阻害剤、特にビトロネクチン受容体の拮抗物質は、それらが一連の疾病の治療に使用することができるので、製薬産業において特に興味があるものである（ヒリス他、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　９１（１９９６）６３９；エングルマン他、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（１９９６）１９１；サマネン他、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ　３（１９９７）５４５）。
【０００３】
ヨーロッパ特許出願ＥＰ０８５３０８４、ＥＰ１０６５２０７（ＥＰ９９１１２６３６．８）及びＥＰ１０６５２０８（ＥＰ９９１１２６３７．６）には、基Ｖが式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の基である式（Ｉ）のビトロネクチン受容体拮抗物質が記載されている。基Ｖが式（ＩＩ）の基である式（Ｉ）の化合物は、以下では、式（Ｉ−Ａ）の化合物と称する。また、基Ｖが式（ＩＩＩ）の化合物は、以下では、式（Ｉ−Ｂ）の化合物と称する。
【化２３】
2004507544.tif 000003
【０００４】
式（Ｉ）の化合物の既知の製造方法は、６−位置に求核置換可能な離脱基を有する好適な９−置換プリン誘導体、例えば式（ＩＶ）の６−クロルプリン誘導体の製造に基づいており、このものは４−置換ピペリジン誘導体との反応により数工程で式（Ｉ）の化合物に転化される。
【０００５】
必要とされる式（ＩＶ）の化合物は、ミツノブの反応を経てプリン構造の９−位置にアルキル化することによって定収率でのみ製造されるに過ぎず、骨の折れるクロマトグラフィーによる精製を要求する（ＥＰ１０６５２０７（ＥＰ９９１１２６３６．８））。従って、この方法は、比較的大規模での合成には好適ではない。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の一層効率的な合成方法を見出すことである。
この目的は、式（ＩＶ）の化合物の効率的な合成方法及びこれに基づく式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む式（Ｉ）の化合物の新規な製造方法により達成される。
【０００７】
しかして、本発明の目的の一つは、下記の工程を含む式（ＩＶ）の化合物の製造方法である。
【０００８】
まず最初に、当業者に知られた方法（マーチの「Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　第４版」、ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９９２又はケリーのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３（１９９０）１９６における文献を参照されたい）によって式（Ｖ）の５−ニトロピリミジンを式（ＶＩ）の第一アミンと反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【化２４】
2004507544.tif 000004
この反応は、好ましくは、好適な有機溶媒中で、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ＥＡ又はこれらの溶媒の２種以上の混合物中で、好ましくはＴＨＦ中で、適当ならば、ブチルリチウム、ＬＤＡ、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブチラート、ＣａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、錯体塩基（ナトリウムアミド−Ｒ１２ＯＮａ（ここに、Ｒ１２は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル又はＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である）のような塩基を添加して、実施され、また式（ＶＩ）の過剰が塩基として働かせることが可能である。反応は、一般に、−２０〜１５０℃の温度で、好ましくは−２０〜１００℃の温度で実施される。
【０００９】
次の工程で、式（ＶＩＩ）の化合物が、当業者に知られた方法（マーチの「Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　第４版」、ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９９２；Ｒ．Ｃ．ラロックの「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　ＶＣＨ」、ウェインハイム、１９８９）により、例えばラネーニッケル若しくはパラジウムによる接触水素化により又はＳｎＣｌ２を使用する還元により還元されて式（ＶＩＩＩ）の化合物を与える。
【化２５】
2004507544.tif 000005
接触水素化は、随意に、好適な有機溶媒中で、例えばメタノール、酢酸、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ＥＡ中で又はこれらの溶媒の２種以上の混合物中で、好ましくはエタノール又はメタノール中で、例えば０〜１００℃の温度で、１〜１０バールの水素圧で実施される。ＳｎＣｌ２との反応は、好ましくは、好適な有機溶媒中で、例えばエタノール、メタノール、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ＥＡ中で又はこれらの溶媒の２種以上の混合物中で、好ましくはエタノール中で、例えば０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃の温度で実施される。
【００１０】
更に次の工程で、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、当業者に知られた方法（マーチの「Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　第４版」、ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９９２又はケリーのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３（１９９０）１９６）により、Ｃ１単位によって環化されて式（ＩＶ）の化合物を与える。
【化２６】
2004507544.tif 000006
ここに、Ｃ１単位は、例えば、ぎ酸誘導体、好ましくはオルトぎ酸トリ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、特に好ましくはオルトぎ酸トリエチルであり、また反応は随意に、酸、例えば、アルキルスルホン酸若しくはアリールスルホン酸、トリフルオル酢酸、トリクロル酢酸、ジクロル酢酸、酸性イオン交換体、ＨＣｌ、好ましくはエタンスルホン酸の存在下に実施され、更に、反応は、随意に、好適な有機溶媒中で、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ＥＡ中で又はこれらの溶媒の２種以上の混合物中で実施される。
【００１１】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、弗素、塩素、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ１４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、Ｒ６−Ｏ−Ｒ７、Ｒ６Ｒ６’Ｎ−Ｒ７、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｒ６ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｒ７又は３員〜７員の飽和若しくは不飽和の環（これは窒素、硫黄及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個の複素原子を含有することができ、また非置換でも又は＝Ｏ、＝Ｓ及びＲ８により一若しくは二置換されていてよい）であり、ここに、アルキル、シクロアルキル及びアリール基は弗素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｒ６’ＮＲ７、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｒ６及びＲ６−Ｏ−Ｒ７により一又は多置換されていてよく、
Ｒ５はヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルコキシ又は（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシであり、
Ｒ６及びＲ６’は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル又は３員〜７員の飽和若しくは不飽和の環（これは窒素、硫黄及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個の複素原子を含有することができ、また非置換でも又は＝Ｏ、＝Ｓ及びＲ８により一若しくは二置換されていてよい）であり、ここに、アリール、シクロアルキル及びアルキル基は弗素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル又は（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルにより一、二又は三置換されていてよく、
Ｒ７は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカンジイル又は直接結合であり、
Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ１４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、弗素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、ニトロ、カルボキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイルアミノ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリールスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル又は（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルであり、
Ｒ９は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。
【００１２】
置換基内に出てくるアルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状の飽和の又は一若しくは多不飽和のものであることができる。このことは、それらが置換基を有し又はその他の基の置換基として出てくる場合、例えば、アルコキシ、アルコキシカルボニル又はアリールアルキルにおける場合にも適用する。
【００１３】
不飽和のアルキル基は、例えば、アルケニル、アルケニレン、アルキニル及びアルキニレン基である。アルケニル基の例はビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、３−メチル−２−ブテニルであり、アルキニル基の例はエチニル、１−プロピニル又はプロパルギル基である。アルケニレン基の例はビニレン又はプロペニレン基であり、アルキニレン基の例はエチニレン又はプロペニレン基である。アルケニレン及びアルキニレン基は、直鎖状又は分岐鎖状であることができる。
【００１４】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルである。
【００１５】
シクロアルキル基は、単環式、二環式又は三環式であることができる。単環式シクロアルキル基は、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであるが、しかし、これは例えば（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基により置換されていてよい。置換シクロアルキル基の例として４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチルシクロペンチルが挙げられる。
【００１６】
二環式及び三環式シクロアルキル基は、非置換であってよく又は任意の所望の好適な位置に、例えば、１個以上のオキソ基及び（又は）１個以上の同一若しくは異なった（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基、例えばメチル若しくはイソプロピル基、好ましくはメチル基が置換していてよい。二環式又は三環式基の遊離の結合が分子の任意の所望の位置に位置していてよい。従って、その基は橋頭原子又は架橋における原子を介して結合することができる。また、遊離の結合が任意の所望の立体化学的位置に、例えばエキソ又はエンド位置に位置することができる。
【００１７】
二環式環系の親構造の例は、ノルボルナン（＝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．１］オクタンである。オキソ基により置換された親の二環式系の例は、樟脳（＝１，７，７−トリメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン）である。三環式系の親構造の例は、ツイスタン（＝トリシクロ［４．４．０．０３，８］デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン）、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン、トリシクロ［５．３．２．０４，９］ドデカン、トリシクロ［５．４．０．０２，９］ウンデカン又はトリシクロ［５．５．１．０３，１１］トリデカンである。アダマンチル基は１−アダマンチル又は２−アダマンチルであってよい。
【００１８】
アリールは、例えば、炭素環式（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル又はフルオレニル、好ましくはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、特にフェニルである。別に述べてなければ、アリール基、特にフェニル基は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、特に（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、特に（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、例えば弗素、塩素及び臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオルメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、テトラゾリル、（Ｒ１０Ｏ）２Ｐ（Ｏ）又は（Ｒ１０Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ここに、Ｒ１０はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール又は（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルである）よりなる群から選択される基によって一又は多置換されていていてよく、好ましくは一、二又は三置換されていてよい。同じことが対応するアリーレン基に当てはまる。
【００１９】
一置換フェニル基においては、置換基は２−位置、３−位置又は４−位置に位置してよく、３−位置及び４−位置が好ましい。フェニルが二置換されてるならば、置換基は、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−又は３，５−位置にあり得る。好ましくは、二置換フェニル基においては、２個の置換基は結合部位に対して３，４−位置に配置される。
【００２０】
更に、アリール及びアリーレン基は、単環式又は単環式複素芳香族環系であって、１、２、３、４又は５個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳよりなる群から選択される複素原子により置き換えられたもの、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル、或いはこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ縮合、シクロヘキサ縮合又はシクロヘプタ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイミダゾリルであることができる。これらの複素環は、上記の炭素環式アリール系と同じ置換基により置換され得る。
【００２１】
これらのヘテロアリール基及び相当するヘテロアリーレン基のうちでは、Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から選択される１、２又は３個の複素原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル及びベンジルオキシよりなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されていてよい単環式又は二環式芳香族環系が好ましい。特に好ましいのは、Ｎ、Ｏ及びＳよりなる群から選択される１、２又は３個の複素原子を有し、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンジルよりなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてよい単環式又は二環式芳香族環系である。
【００２２】
３員、４員、５員、６員及び７員の飽和又は不飽和の環であって、窒素、硫黄及び酸素のような１又は２個の複素原子を含有でき、しかも＝Ｏ、＝Ｓ及びＲ８により一又は多置換されていてもよいものの例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサシクロヘキサン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、１，３−ジオキソラン、１，２−ジチオラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、２，３−ジヒドロチオフェン、２，５−ジヒドロチオフェン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、４−イミダゾリン、２−オキサゾリン、３−オキサゾリン、４−オキサゾリン、２−チアゾリン、３−チアゾリン、４−チアゾリン、チアゾリジン、α−チアピラン、α−ピラン、γ−ピランである。
【００２３】
好ましくは、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、Ｒ６Ｒ６’Ｎ−Ｒ７、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７、Ｒ６Ｎ（Ｒ９）Ｒ７又は３員〜７員の飽和若しくは不飽和の環（これは窒素、硫黄及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個の複素原子を含有することができ、また＝Ｏ、＝Ｓ及びＲ８により一若しくは二置換されていてよい）であり、ここに、アルキル、シクロアルキル及びアリール基は弗素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＮ及びＲ６−Ｏ−Ｒ７により一又は多置換されていてよく、
Ｒ５はヒドロキシル又は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシであり、
Ｒ６及びＲ６’は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル又は３員〜７員の飽和若しくは不飽和の環（これは窒素、硫黄及び酸素よりなる群から選ばれる１又は２個の複素原子を含有することができ、また＝Ｏ、＝Ｓ及びＲ８により一若しくは二置換されていてよい）であり、ここに、アリール、シクロアルキル及びアルキル基は弗素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル及び（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルにより一〜三置換されていてよく、
Ｒ７は、互いに独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキレン又は直接結合であり、
Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ１４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１４）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、弗素、塩素、臭素、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ９は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである
式（ＩＶ）の化合物の製造方法に関する。
【００２４】
特に好ましくは、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ７又はＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｒ７であり、
Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、好ましくはエトキシ又はｔ−ブトキシであり、
Ｒ６は（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール、好ましくは１−ナフチル又は（Ｃ５〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、好ましくはベンジルであり、
Ｒ７は直接結合であり、
Ｒ９は水素である
式（ＩＶ）の化合物の製造方法に関する。
【００２５】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ−Ａ）又は（ＩＸ−Ｂ）の化合物と反応させることによって式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物を生じる。
【化２７】
2004507544.tif 000007
【化２８】
2004507544.tif 000008
【００２６】
また、本発明の主題は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ａ）の化合物と反応させることからなる式（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法にある。
【００２７】
更に、本発明の主題は、式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ａ）の化合物と反応させて式（Ｉ−Ａ）の化合物を得るか、又は式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ｂ）の化合物と反応させて式（Ｉ−Ｂ）の化合物（ただし、Ｒ１及びＲ２が水素であり、基Ｒ３及びＲ４の一方がベンジル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり及び他方が水素であり、Ｒ５がヒドロキシル又はｔ−ブトキシである式（Ｉ−Ｂ）の化合物を除く）を得ることを含む、式（ＩＶ）の化合物を製薬活性化合物の製造のために使用する方法にある。
【００２８】
式（ＩＸ−Ａ）及び（ＩＸ−Ｂ）の化合物は、当業者に知られた方法（マーチの「Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　第４版」、ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９９２における文献を参照されたい）によって、好ましくは、単一工程で、適当ならば好適な有機溶媒中で製造される。好適な有機溶媒は、例えば、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ＥＡ又はこれらの溶媒の２種以上の混合物、好ましくはＤＭＦである。反応は、好ましくは、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブチラート、ＣａＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、錯体塩基（ナトリウムアミド−Ｒ１２ＯＮａ（ここに、Ｒ１２は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル又はＣＨ３ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２である）のような塩基を添加して実施されるが、しかし、過剰の式（ＩＶ）の化合物は塩基として作用することができる。特に好ましくは、反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下に、例えば０〜１５０℃の温度、好ましくは２５〜１２０℃の温度、特に好ましくは５０〜１００℃の温度で実施される。しかして、式（ＩＶ）の化合物の製造方法における基Ｒ１〜Ｒ９の上記の好ましい具体例がここでも適用される。
【００２９】
本発明に従う方法は、従来技術と対照をなして、少ない工程数で良好な収率を与え、また比較的大規模での合成に使用することができる。
【００３０】
本発明の更なる主題は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得、得られた式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元し、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物をＣ１単位と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得、得られた式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ａ）の化合物と反応させて式（Ｉ−Ａ）の化合物を得ることからなる式（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法に関する。ここでは、基Ｒ１〜Ｒ９に関しての上記の定義及び説明の全てが当てはまる。
【００３１】
本発明の他の主題は、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得、得られた式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に還元し、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物をＣ１単位と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得、得られた式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＸ−Ｂ）の化合物と反応させて式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得ることからなる式（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法に関する。ここでは、基Ｒ１〜Ｒ９に関しての上記の定義及び説明の全てが当てはまる。
【００３２】
更に、本発明は、式（ＩＸ−Ａ）の化合物の製造方法に関し、これはまず式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の２−アミノピリミジンと反応させて式（ＸＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【化２９】
2004507544.tif 000009
ここに、ＰＧは好適なアミノ保護基（グリーン、ウッツの「有機合成における保護基」ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９９９）、例えばｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、好ましくはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｌは求核置換可能な離脱基、例えば塩素、ペンタフルオルフェノキシ、フェノキシ、フェニルチオ、メチルチオ又は２−ピリジルチオ基、或いは窒素複素環、例えば１−イミダゾリルである。Ｌは特に好ましくはペンタフルオルフェノキシ基である。式（ＸＩＩ）の化合物は、好ましくは、当業者に知られた態様（マーチの「Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　第３版」、ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９８５）によって、それぞれのカルボン酸クロリド（Ｌ＝Ｃｌ）（このものは基礎をなすカルボン酸（Ｌ＝ＯＨ）からそれ自体知られた態様で、例えば塩化チオニルを使用して製造できる）から、又はその他の活性化されたカルボン酸誘導体、例えばメチルエステル（Ｌ＝ＯＣＨ３）（このものはメタノール中のガス状ＨＣｌで処理することによって酸から得ることができる）から、又はイミダゾリド（Ｌ＝１−イミダゾリル）（このものは酸をカルボニルジイミダゾールで処理することによって得ることができる。スターブのＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１（１９６２）３５１−３６７）から、又は混合無水物（Ｌ＝Ｃ２Ｈ５Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ又はＴｏｓＯ）（このものは不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ２Ｈ５又は塩化トシルにより得ることができる。）のいずれかから製造される。また、カルボン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）若しくはテトラフルオル硼酸Ｏ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）又はペプチド化学において慣用されているその他の活性化剤を使用して活性化することができる。活性化カルボン酸誘導体の多数の好適な製造方法がＪ．マーチの「Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　第３版」、ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９８５、ｐ．３５０に詳述されている。
【００３３】
２−アミノピリミジンと式（Ｘ）の化合物との反応による式（ＸＩＩ）の化合物の製造は、特に好ましくはトリエチルアミンのような塩基の存在下に実施され、Ｌは特に好ましくはペンタフルオルフェノキシ基である。
【００３４】
式（Ｘ）の活性化されたカルボン酸誘導体と式（ＸＩ）の２−アミノピリミジンとの反応は、特に好ましくは、それ自体知られた態様で、不活性のプロトン又は非プロトン極性有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ中で実施されるが、水もＮＡＯＨのような塩基の使用により溶媒として使用することができる。好ましくは、形成された酸を除去するために酸スキャベンジャーが例えば過剰のアミノピリミジン（ＸＩ）の形で添加される。
【００３５】
式（ＩＸ−Ａ）の化合物の製造方法において、式（ＸＩＩ）の化合物は、次いで、既知の方法（マーチの「Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」における文献を参照されたい）に従って、例えば、パラジウム担持炭による接触水素化によって還元されて式（ＸＩＩＩ）の化合物を与える。この反応は、要すれば、好適な有機溶媒中で、エタノール、メタノール、酢酸、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ＥＡ中で又はこれらの溶媒の２種以上の混合物中で、好ましくはエタノールで、例えば０〜１００℃の温度で、１〜１０バールの水素圧下に実施される。
【化３０】
2004507544.tif 000010
【００３６】
次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、脱保護されて式（ＩＸ−Ａ）の化合物を与える（グリーン、ウッツの「有機合成における保護基」ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９９９）。
【化３１】
2004507544.tif 000011
【００３７】
有利には、ベンジルオキシカルボニル保護基を使用すると、式（ＸＩＩ）の化合物の水素化及び保護基の除去による式（ＩＸ−Ａ）の化合物の生成を同時に実施することができる。
【００３８】
別法として、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンと反応させることによって得られる（ここに、ＰＧ及びＬは上で定義した通りである）。随意に添加できる塩基及び溶媒は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応について述べたとおりのものである。ＰＧは、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。Ｌは、好ましくはペンタフルオルフェノキシ基である。添加される塩基は、例えば過剰の２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（ＸＩＶ）又はトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンである。
【化３２】
2004507544.tif 000012
【００３９】
製造方法及び処理方法を実施する態様に応じて、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ＸＩＶ）の化合物は、塩として、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸又は有機酸との酸付加塩として得られ及び（又は）そのような塩として使用することができる。
【００４０】
前記した方法において、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、個々の立体異性体として又は２種以上の立体異性体の全ての比率の混合物として、例えばＲ異性体若しくはＳ異性体又はそのラセミ体として得られ及び（又は）使用することができる。
【００４１】
また、本発明は、その全ての立体異性体の形態及びそれらの全ての比率の混合物の形態にあり、基Ｒ１〜Ｒ５が前記した意味を有する式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）の化合物並びにそれらの塩類に関する。式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の製造においては、一般的には、それぞれの合成工程中に望ましくない反応又は副反応を導き得る官能基を、当業者に既知の、合成の問題に適合した保護基戦略（グリーン、ウッツの「有機合成における保護基」ジョン・ウイリー＆ソンズ社、１９９９）により、合成の過程で一時的に保護することが更に必要となろう。また、これらの化合物における基は互いに別の基に転化することができ、例えば基Ｒ５＝アルコキシはエステル交換により基Ｒ５＝ヒドロキシルに転化することができる。
【００４２】
略号のリスト
ａｂｓ．　　　無水
Ｂｏｃ　　　　ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＣＩ　　　ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ　　　　ジクロルメタン
ＤＩＰＥＡ　　ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ　　　　ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ　　　ジメチルスルホキシド
ＥＡ　　　　　酢酸エチル
ＥＳ　　　　　エレクトロスプレーイオン化
Ｌ　　　　　　求核置換可能な離脱基
ＬＤＡ　　　　リチウムジイソプロピルアミド
ＮＭＰ　　　　Ｎ−メチルピロリドン
ＰＧ　　　　　アミンの保護基
ｓｅｃ　　　　第二
ＴＥＡ　　　　トリエチルアミン
ｔｅｒｔ　　　第三（ｔ）
ＴＨＦ　　　　テトラヒドロフラン
Ｔｏｓ　　　　トシル
ＴＯＴＵ　　　テトラフルオル硼酸Ｏ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチ
レン）アミノ］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
【００４３】
実施例
例１：ピペリジン−４−カルボン酸（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミド
【化３３】
2004507544.tif 000013
【００４４】
１ａ）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル　４−ペンタフルオルフェニル
１００ｇ（４３６ミリモル）のピペリジン−１，４−ジカルボン酸の１−ｔ−ブチルエステルを１．３Ｌの無水ＴＨＦに溶解し、３９ｍＬの無水ピリジンを添加し、８６ｍＬ（５００ミリモル）のトリフルオル酢酸ペンタフルオルフェニルを撹拌し且つ氷冷しながら３０分間の間に滴下し、この混合物を周囲温度で３時間放置した。次いで、溶媒を真空下に除去し、残留物を約２ＬのＥＡに溶解させ、０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液によりそれぞぞれ２回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させた後、油状物が残ったが、これをヘプタンの添加後に結晶化した。収量１５１．５ｇ（８８％）、無色結晶。Ｍｐ＝８７〜８８℃（ヘプタン）。
【００４５】
１ｂ）４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
２９．２ｇ（７３．９ミリモル）の例１ａ）の化合物を２００ｍＬの無水ジオキサンに溶解し、１５ｍＬ無水トリエチルアミンを添加し、７．４ｇ（７４．６ミリモル）の１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミンを１００ｍＬの無水ジオキサンに溶解してなる溶液（加熱しながら溶解し、再度室温に冷却した）を室温で撹拌しながら氷で僅かに冷却しながら１０分間の間に添加し、次いでこの混合物を室温で終夜放置した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物を約２００ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、約２００ｍＬの飽和くえん酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液によりそれぞれ２回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。油状物が残ったが、これをＥＡ／ヘプタン混合物（約１：１）を添加した後結晶化させた。収量２０．９２ｇ（９１％）、無色結晶。Ｍｐ＝１５５〜１６０℃（ヘプタン／ＥＡ）。
【００４６】
１ｃ）ピペリジン−４−カルボン酸（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミドのビストリフルオル酢酸塩
４２．０ｇ（１３５．３ミリモル）の例１ｂ）の化合物を２００ｍＬの９５％トリフルオル酢酸に撹拌しながら導入し、この混合物を２５〜３０℃で１時間撹拌した。次いで、それを真空下に蒸発させ、残留物を毎回約１００ｍＬのキシレンと共に真空下に２回蒸発させた。半結晶質残留物をＴＨＦ、次いでジイソプロピルエーテルと共に撹拌し、それぞれの場合に吸引ろ過した。収量３２．０ｇ（５４％）、無色結晶。Ｍｐ＝２０５〜２０７℃（ガスの発生を伴って分解）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２１１（１００％、Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｄｄ，２Ｈ）；２．７（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｂｓ，２Ｈ）；３．３（ｄ，２Ｈ）；３．４（ｂｓ，２Ｈ）；３．３５−３．５５（２ｍ，６Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルで多重）；８．５５（ｂｓ，１Ｈ）；８．８（ｂｓ，１Ｈ）；９．３５（ｓ，２Ｈ）；１２．１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００４７】
例２：（２Ｓ）−３−（６−クロルプリン−９−イル）−２−（ナフタリン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチル
【化３４】
2004507544.tif 000014
【００４８】
２ａ）（２Ｓ）−３−（６−クロル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ナフタリン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチル
５．０ｇ（１３．９ミリモル）の（２Ｓ）−２−（ナフタリン−１−スルホニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸エチル（ＥＰ１０７０７０７（ＥＰ９９１１４３７２．８））と２．８４ｇ（１４．６ミリモル）の４，６−ジクロル−５−ニトロピリミジンを１４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解してなるものに２．９６ｇ（２９．３ミリモル）のトリエチルアミンを−１０℃で５分間の間に滴下した。この混合物を−５℃で１５分間、次いで室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥＡに溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下に蒸留した。精製のために、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（ＥＡ／ヘプタン３：７）。収量：６．３８ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４８２．２（５０％）、４８０．２（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：１．１２（ｔ，３Ｈ）；３．８０（ｔ，２Ｈ）；４．０３（ｑ，２Ｈ）；４．２３（ｄｔ，１Ｈ）；５．７１（ｄ，１Ｈ）；７．３９−８．６１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ
【００４９】
２ｂ）（２Ｓ）−３−（６−クロル−５−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ナフタリン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチル
６．３８ｇ（１３．３ミリモル）の例２ａ）の化合物を７５ｍＬのエタノールに溶解してなるものに１２．６ｇ（６６．５ミリモル）のＳｎＣｌ２を添加し、この混合物を７０℃で３０分間撹拌した。次いで、それを３０ｇの氷上に注ぎ、この混合物を１７ｇのＮａ２ＣＯ３及び１００ｍＬのＥＡで処理し、１５分間撹拌した。相を分離させ、水性相をＥＡにより更に２回抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下に蒸留した。収量：５．２ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４５２．２（４０％）、４５０．２（１００％）
【００５０】
２ｃ）（２Ｓ）−３−（６−クロルプリン−９−イル）−２−（ナフタリン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチル
５．２ｇの例２ｂ）の化合物を２０ｍＬのＮ−メチルピロリドンと３３．８ｇのオルトぎ酸トリエチルに溶解し、１．３ｇのエタンスルホン酸で処理した。反応混合物をＥＡで希釈し、飽和Ｋ２ＳＯ４溶液で２回、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下に蒸留した。精製のために、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＯＯＨ／Ｈ２Ｏ９５：５：０．５：０．５）。収量：４．８９ｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４６２．２（２０％）、４６０．２（４０％）
【００５１】
例３：（２Ｓ）−２−（ナフタリン−１−スルホニルアミノ）−３−｛６−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］プリン−９−イル｝プロピオン酸エチル
【化３５】
2004507544.tif 000015
３．２１ｇの（２Ｓ）−３−（６−クロルプリン−９−イル）−２−（ナフタリン−１−スルホニルアミノ）プロピオン酸エチル（例２）を２０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解してなるものを４．０ｇの７−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジンと３．８８ｇのジイソプロピルエチルアミンで処理し、この混合物を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸留し、残留物をＥＡに溶解し、この混合物を水で３回抽出した。水性相をＤＣＭで３回抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下に蒸留した。精製のために、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＯＯＨ／Ｈ２Ｏ９５：５：０．５：０．５）。収量：３．２９ｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４１．４（５０％）、３２１．４（１００％）
【００５２】
例４：（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−クロルプリン−９−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル
【化３６】
2004507544.tif 000016
【００５３】
４ａ）（２Ｓ）−３−（６−クロル−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチル
８．９ｇ（３０．２ミリモル）の（２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチルを３００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、−１０℃で６．１５ｇ（３１．８ミリモル）の４，６−ジクロル−５−ニトロピリミジンと４．４ｍＬ（３１．８ミリモル）のトリエチルアミンで処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を３０分間後に室温に至らせた。この混合物を更に１２時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸留し、残留物をＥＡと飽和ＮａＣｌ水溶液との間で分離させ、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下に蒸留した。精製のために、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（ＥＡ／ヘプタン３：７）。収量：１１．２７ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｓ，９Ｈ）；３．８１−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．０２−４．５８（ｍ，１Ｈ）；４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；５．５６（ｄ，広い、１Ｈ）；７．３６（ｓ，５Ｈ）；７．８０（ｓ，広い、１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
【００５４】
４ｂ）（２Ｓ）−３−（６−クロル−５−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチル
９．０ｇの例４ａ）の化合物を４０ｍＬのエタノールに溶解してなるものを１８．９６ｇのＳｎＣｌ２で処理し、反応混合物を窒素雰囲気下に７０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を４０ｇの氷上に注ぎ、１５０ｍＬのＥＡと２５ｇのＮａ２ＣＯ３を添加し、この混合物を１５分間撹拌した。次いで、それをろ過し、水性相をＥＡで更に２回抽出し、一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下に蒸留した。収量：６．７３ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２４．３（３５％）、４２２．３（１００％）
【００５５】
４ｃ）（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−クロルプリン−９−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル
８．４６ｇの例４ｂ）の化合物を５０ｍＬのオルトぎ酸トリエチルに溶解し、２７９ｍｇのエタンスルホン酸で処理した。この混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を７５０ｍＬのＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下に蒸留した。精製のために、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（ＥＡ／ヘプタン１：１）。収量：６．６４ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３４．３（３５％）、４３２．３（１００％）
【００５６】
例５：（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛６−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］プリン−９−イル｝プロピオン酸ｔ−ブチル
【化３７】
2004507544.tif 000017
６５ｇ（１５０．５ミリモル）の（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（６−クロルプリン−９−イル）プロピオン酸ｔ−ブチル（例４）を３５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、１００ｍＬの無水トリエチルアミンを添加し、次いで７４ｇ（１６８．８ミリモル）のピペリジン−４−カルボン酸（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミドのビストリフルオル酢酸塩（例１）を室温で撹拌しながら導入し、この混合物を５０℃でほぼ８時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた後、褐色油状物が残ったが、これをシリカゲル（溶離剤：ＥＡ、次いでＥＡ／メタノール１０：１）。収量：８６．５ｇ（９５％）の淡黄色のフォーム。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０６（８５％、Ｍ＋Ｎ＋）、３０４（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：１．３（ｓ，９Ｈ）；１．５５（ｑ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．５−４．６（２ｍ、２Ｈ）；５．０（ｓ、２Ｈ）；５．２５−５．４５（ｂｓ、２Ｈ）；７．２５−７．４（ｓｈ、５Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ
【国際公開パンフレット】
2004507544.tif 000039
2004507544.tif 000040
2004507544.tif 000041
2004507544.tif 000042
2004507544.tif 000043
2004507544.tif 000044
2004507544.tif 000045
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2004507544.tif 000047
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【国際調査報告】
2004507544.tif 000083
2004507544.tif 000084
2004507544.tif 000085
2004507544.tif 000086