(57)【要約】【化１】2004525142.tif 000026本発明にしたがって、少なくとも１つの活性化合物の式（Ｉ）および少なくとも１つのさらなる治療剤であってヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択されるものを含む薬学的組み合わせ；および、前定義の少なくとも１つの活性化合物の式（Ｉ）および少なくとも１つおの治療剤であってヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択されるものを含む、癌を有する患者を処置する方法を提供する。
2004525142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１】
2004525142.tif 000012
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化２】
2004525142.tif 000013
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物または薬学的に許容されるその塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含む哺乳動物での癌の処置のため有用な薬学的組み合わせ。
【請求項２】
ＲがＨである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項３】
Ｂがシトシンである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項４】
ＲがＨでありＢがシトシンである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項５】
Ｂが５−フルオロシトシンである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が（−）―β―Ｌ−ジオキソラン−シチジン（β−Ｌ−ＯｄｄＣ）である請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が（−）―β―Ｌ−ジオキソラン−５−シジチン（５−ＦｄｄＣ）である請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が実質的に（−）エナンチオマーの形態である請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項９】
当該式（Ｉ）の化合物が、対応（＋）エナンチオマーの少なくとも９７％フリーである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１０】
少なくとも１つのさらなる治療剤がヌクレオシドアナログである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１１】
少なくとも１つのさらなる治療剤がシトシンヌクレオシドアナログである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１２】
少なくとも１つのさらなる治療剤がシタラビンまたはゲムシタビンから選択される、請求項１１の薬学的組み合わせ。
【請求項１３】
少なくとも１つのさらなる治療剤がシタラビンである、請求項１１の薬学的組み合わせ。
【請求項１４】
少なくとも１つのさらなる治療剤がゲムシタビンから選択される、請求項１１の薬学的組み合わせ。
【請求項１５】
少なくとも１つのさらなる治療剤が化学治療剤である、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１６】
少なくとも１つの治療剤がイダルビシンである、請求項１５の薬学的組み合わせ。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンから選択される治療剤とともに使用される請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１８】
活性化合物が、β−Ｌ−ＯｄｄＣであり、かつさらなる治療剤がシタラビンである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１９】
活性化合物が、β−Ｌ−ＯｄｄＣであり、かつさらなる治療剤がゲムシタビンである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項２０】
活性化合物が、β−Ｌ−ＯｄｄＣであり、かつさらなる治療剤がイダルビシンである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項２１】
急性骨髄性白血病の処置における使用のための請求項１ないし２０のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２２】
慢性骨髄性白血病の処置における使用のための請求項１ないし２０のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２３】
膵臓癌の処置における使用のための請求項１ないし２０のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２４】
活性化合物および治療剤が、相乗的比率で存在する、請求項１ないし２３のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２５】
活性化合物および治療剤が、約１：２５０ないし約２５０：１の間の比率で存在する、請求項１ないし２３のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２６】
活性化合物および治療剤が、約１：５０ないし約５０：１の間の比率で存在する、請求項１ないし２３のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２７】
活性化合物および治療剤が、約１：２０ないし約２０：１の間の比率で存在する、請求項１ないし２３のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２８】
癌を有する患者を処置する方法であって、当該患者に治療的有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2004525142.tif 000014
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化４】
2004525142.tif 000015
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを含む方法。
【請求項２９】
該投与工程が白血病を有する患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３０】
該投与工程が、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を有する患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３１】
該投与工程が、芽細胞相の慢性骨髄性白血病を有する患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３２】
該投与工程が、難治性／再発性白血病を有する患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３３】
該投与工程が、難治性／再発性白血病を有し、かつ以前シタラビンで処置された患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３４】
当該患者が、治療的有効量のβ−Ｌ−ＯｄｄＣおよびシタラビンを投与される、請求項３３の方法。
【請求項３５】
該投与工程が、膵臓癌を有する患者に投与することを含む、請求項２８の方法。
【請求項３６】
当該患者が、治療的有効量のβ−Ｌ−ＯｄｄＣおよびシタラビンを投与される、請求項２８の方法。
【請求項３７】
当該患者が、治療的有効量のβ−Ｌ−ＯｄｄＣおよびゲムシタビンを投与される、請求項２８の方法。
【請求項３８】
当該患者が、治療的有効量のβ−Ｌ−ＯｄｄＣおよびイダルビシンを投与される、請求項２８の方法。
【請求項３９】
ｒがＨであり、かつＢがシトシンである、請求項２８の方法。
【請求項４０】
β−Ｌ−ジオキソランが対応（＋）エナンチオマーの少なくとも９７％フリーである、請求項２８の方法。
【請求項４１】
該さらなる治療剤がシタラビンである、請求項２８の方法。
【請求項４２】
該さらなる治療剤がゲムシタビンである、請求項２８の方法。
【請求項４３】
該さらなる治療剤がイダルビシンである、請求項２８の方法。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物が及び他の治療剤が、その必要のある哺乳動物に逐次的に投与される、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物が及び他の治療剤が、その必要のある哺乳動物に同時的に投与される、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４６】
活性化合物および治療剤が、相乗的比率で存在する、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４７】
活性化合物および治療剤が、約１：２５０ないし約２５０：１の間の比率で存在する、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４８】
活性化合物および治療剤が、約１：５０ないし約５０：１の間の比率で存在する、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４９】
活性化合物および治療剤が、約１：２０ないし約２０：１の間の比率で存在する、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項５０】
請求項１ないし２７のいずれかの薬学的組み合わせと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的製剤。
【請求項５１】
式（Ｉ）：
【化５】
2004525142.tif 000016
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化６】
2004525142.tif 000017
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物および、シタラビン、ゲムシタビン、イダルビシンおよびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのさらなる治療剤の、哺乳動物の癌を処置するための医薬のための製剤における使用。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物が、対応（＋）エナンチオマーの少なくとも９７％フリーである、請求項５１の使用。
【請求項５３】
少なくとも１つのさらなる治療剤がシタラビンである請求項５１の使用。
【請求項５４】
少なくとも１つのさらなる治療剤がゲムシタビンである請求項５１の使用。
【請求項５５】
少なくとも１つのさらなる治療剤がイダルビシンである請求項５１の使用。
【請求項５６】
該癌が急性または慢性骨髄性白血病である請求項５１ないし５５のいずれかの使用。
【請求項５７】
該化合物および他の治療剤が、同時的に使用される、請求項５１ないし５５のいずれかの使用。
【請求項５８】
該化合物および他の治療剤が、逐次的に使用される、請求項５１ないし５５のいずれかの使用。
【請求項５９】
活性化合物および他の治療剤が、相乗的比率で存在する、請求項５１ないし５５のいずれかの使用。
【請求項６０】
少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化７】
2004525142.tif 000018
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化８】
2004525142.tif 000019
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含む薬学的組み合わせであって、ここで、少なくとも１つの治療剤が、ドキサルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、該少なくとも１つのさらなる治療剤の比率が、１：２５０ないし２５０：１である、組み合わせ。
【請求項６１】
少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化９】
2004525142.tif 000020
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化１０】
2004525142.tif 000021
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含む薬学的組み合わせであって、ここで、少なくとも１つの治療剤が、ドキサルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、該少なくとも１つのさらなる治療剤の比率が、相乗的比率である、組み合わせ。
【請求項６２】
白血病を有する患者を処置する方法であって、当該患者に治療的有効量の式（Ｉ）：
【化１１】
2004525142.tif 000022
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨモノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化１２】
2004525142.tif 000023
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与すること含む方法であって、ここで、少なくとも１つの治療剤が、ドキサルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、該少なくとも１つのさらなる治療剤の比率が、１：２５０ないし２５０：１である、組み合わせ。
【請求項６３】
白血病以外の癌を有する患者を処置する方法であって、当該患者に治療的有効量の式（Ｉ）：
【化１３】
2004525142.tif 000024
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化１４】
2004525142.tif 000025
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを含む方法。
【請求項６４】
請求項６０の薬学的組み合わせおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、２００１年３月２３日出願の米国仮出願番号６０／２７７９７５および２００１年１０月２５日出願の米国仮出願番号６０／３３０６０１の利益を請求する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌の処置で有用な薬学的組み合わせに関する。特に、この発明の組み合わせは、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤とのジオキソランヌクレオシドに関する。
【０００３】
発明の背景
癌は、合衆国で、死亡の第２の原因である。癌は西洋でのすべての死亡の３０％の原因となると評価され、肺、結腸直腸、乳および前立腺癌が４つの最大のキラーである。
【０００４】
多くのヌクレオシドアナログが抗癌活性を有することが見出された。（Weitman et al Clinical Cancer Research(2000), 6(4), pp.1574-1578 およびGiles et al Journal of Clinical Oncology (2001), 19(3), PP 762-771およびまたGourdeau et al Cancer Chemother. Pharmacol.(2001), 47(3),pp 236-240）において、トロキサシタビン（β−ｌ−ジオキソランシチジン、β−ｌ−ＯｄｄＣ、Troxatyl（登録商標）、ヌクレオシドアナログが、癌（例えば充実性腫瘍、成人白血病およびリンパ腫）の種々の形態の処置において強い活性を有することが示された。
【０００５】
また癌の処置で周知である他の重要なヌクレオシドアナログは、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン、ゲムシタビンおよびクラドリビンである。白血病の処置では、シタラビンとアンスラシクリンの組み合わせが、ほとんどの徹底的研究の対象であった。現在の組み合わせ処置プログラムでの患者の結果での改善にもかかわらず、強力な抗腫瘍活性を呈する薬物の他の組み合わせの必要性が存在する。加えて、ひとたび再発すると、現在の治療は、ほとんどの癌を治癒させることはない。
【０００６】
本発明はトロキサシタビンと、他のヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤の組み合わせを提供し、これは強力な抗腫瘍活性を呈し、かつ癌に対する新しい組み合わせ治療の開発を大きく助ける。
【０００７】
発明の要約
１側面では、本発明は、哺乳動物の癌の処置に有用な新規薬学的組み合わせであって、式１の少なくとも１活性化合物：
【化１】
2004525142.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノホスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化２】
2004525142.tif 000004
であってここで、それぞれのＲｃは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群より選択されるものを含む群より選択される]
およびヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含むものを提供する。
【０００８】
本発明の薬学的組み合わせは、患者の癌治療、特に、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、白血病およびリンパ腫を含む群より選択される癌の処置において有用である。
【０００９】
別の側面では、本発明の薬学的組み合わせは、患者の癌治療、特に、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、白血病およびリンパ腫を含む群より選択される癌の処置において有用である。
【００１０】
別の側面では、本発明の薬学的組み合わせは、癌治療、特に白血病の処置で有用である。
【００１１】
別の側面では、本発明の薬学的組み合わせは、癌治療、特に膵臓癌の処置で有用である。
【００１２】
別の側面では、当該患者に、治療的有効量の式（１）の化合物および少なくとも１のさらなる治療剤を投与することを含む癌を有する患者を処置する方法を提供する。
【００１３】
別の側面では、癌を有する患者、特に、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、白血病およびリンパ腫を含む群より選択される癌を処置する方法であって、当該患者に、治療的有効量の式（１）の化合物および少なくとも１のさらなる治療剤を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
別の側面では癌、特に白血病以外の癌を有する患者を処置する方法であって、当該患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの治療剤を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
別の側面では癌、特に肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、およびリンパ腫を含む群より選択される癌を処置する方法であって、当該患者に、治療的有効量の式（１）の化合物および少なくとも１のさらなる治療剤を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
別の側面では、癌、特に難治性白血病の処置の方法であって、当該難治性白血病を有する患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および少なくともさらなる１の治療剤を投与することを含む方法を提供する。好ましくはさらなる治療剤は、ドキソルビシン以外である。また、式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、好ましくは１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００１７】
別の側面では、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１のさらなる治療剤の組み合わせを、少なくとも１の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む薬学的製剤を提供する。好ましくは該さらなる治療剤は、ドキソルビシン以外である。また、式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、好ましくは１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００１８】
別の側面では、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１のさらなる治療剤の用途であって哺乳動物の癌を処置するための医薬の製造のための用途を提供する。好ましくは該さらなる治療剤は、ドキソルビシン以外である。また、式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、好ましくは１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、ＭｉａＰａＣａヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルでのトロキサシタビンとゲムシタビンの単剤および組み合わせ投与の腫瘍成長阻害結果を図示する。
【図２】図２は、Ｐａｎｃ−０１ヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルでのトロキシタビンとゲムシタビンの単剤および組み合わせ投与の腫瘍成長阻害結果を図示する。
【図３】図３は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ白血病細胞株上で試験したトロキサシタビンと、Ａｒａ−Ｃの組み合わせについてCalcuSyn分析を使用する結果を図示する。
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明は、哺乳動物の癌の処置に有用な新規薬学的組み合わせであって、式１の少なくとも１活性化合物：
【化３】2004525142.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノホスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化４】2004525142.tif 000006
であってここで、それぞれのＲｃは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群より選択されるものを含む群より選択される]
およびヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含むものを提供する。
【００２１】
１実施態様では、ＲはＨである。
１実施態様では、Ｂはシトシンである。
１実施態様では、ＲはＨでありＢはシトシンである。
１実施態様では、Ｂは５−フルオロシトシンである。
１実施態様では、式Ｉの化合物は、（−）−β−Ｌ−ジオキソラン−シチジン（β−Ｌ−ＯｄｄＣ）である。
【００２２】
１実施態様では、式Ｉの化合物は、（−）−β−ジオキソラン−５−フルオロ−シチジン（５−ＦｄｄＣ）である。
別の実施態様では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、実質的に（−）エナンチオマーの形態である。
【００２３】
さらなる実施態様では、本発明の薬学的組み合わせ中に存在する式（Ｉ）の化合物は、対応（＋）エナンチオマーの少なくとも９５％フリーの（−）エナンチオマーの形態である。
【００２４】
１実施態様では、本発明の薬学的組み合わせ中に存在する式（Ｉ）の化合物は、対応（＋）エナンチオマーの少なくとも９７％フリーの（−）エナンチオマーの形態である。
【００２５】
１実施態様では、本発明の薬学的組み合わせ中に存在する式（Ｉ）の化合物は、対応（＋）エナンチオマーの少なくとも９９％フリーの（−）エナンチオマーの形態である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物が、少なくとも２つのキラル中心を含むことが当業者によって認識される。式（Ｉ）の化合物はこうして、２つの異なる光学的異性体の形態で存在する（すなわち（＋）または（−）エナンチオマーまたはβ―Ｌおよびβ―Ｄ）。すべてのそのようなそれらのエナンチオマーおよびラセミ混合物を含む混合物は、本発明の範囲に含まれる。単一の光学異性体またはエナンチオマーは、当業界周知方法によって取得でき、例えばキラルＨＰＬＣ、酵素的分離およびキラル補助分離（chiral auxiliary）である。代替的に、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、光学的活性出発材料を使用することによって合成できる。
【００２７】
１実施態様では、さらなる治療剤は、ヌクレオシドアナログである。
１実施態様では、さらなる治療剤は、シトシンヌクレオシドアナログである。
【００２８】
１実施態様では、さらなる治療剤は、シタラビンまたはゲムシタビンから選択されるシトシンヌクレオシドアナログである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００２９】
１実施態様では、さらなる治療剤は、シタラビンである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００３０】
１実施態様では、さらなる治療剤は、ゲムシタビンである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００３１】
１実施態様では、さらなる治療剤は、化学治療剤である。
【００３２】
別の実施態様では、さらなる治療剤は、イダルビシンである。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の、イダルビシンに対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００３３】
１実施態様では、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１化合物を、シタラビン、ゲムシタビン、イダルビシンまたはそれらの組み合わせとともに使用する。好ましくは式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００３４】
別の実施態様では、前定義のそのような組み合わせの個々の構成要素を、逐次的にまたは同時的に、別個または組み合わせ薬学的製剤として投与し得る。
【００３５】
前記の組み合わせは簡便には、薬学的製剤の形態での使用のために提示し得、こうしてそのための薬学的許容される担体と一緒の前定義の組み合わせを含む薬学的製剤は、本発明のさらなる側面を含む。
【００３６】
本発明の１実施態様では、本発明の薬学的組み合わせ中に存在する式（Ｉ）の化合物は、（β−Ｌ−ＯｄｄＣ）であり、そして少なくとも１のさらなる治療剤は、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンから選択される。好ましくは、β−Ｌ−ＯｄｄＣの、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００３７】
１実施態様では、本発明の薬学的組み合わせは、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよび、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンから選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含む治療剤の相乗的組み合わせである。
【００３８】
１実施態様では、本発明の薬学的組み合わせは、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよびシタラビンである。好ましくは、β−Ｌ−ＯｄｄＣのシタラビンに対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００３９】
１実施態様では、本発明の薬学的組み合わせは、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよびゲムシタビンである。好ましくは、β−Ｌ−ＯｄｄＣのゲムシタビンに対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００４０】
１実施態様では、本発明の薬学的組み合わせは、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよびイダルビシンである。好ましくは、β−Ｌ−ＯｄｄＣのイダルビシンに対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００４１】
さらなる実施態様では、本発明は患者における肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、白血病およびリンパ腫を含む群より選択される癌を処置するための組み合わせを提供する。好ましくはさらなる治療剤は、ドキソルビシン以外である。また、式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００４２】
さらなる実施態様では、本発明は患者における肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、およびリンパ腫を含む群より選択される癌を処置するたけの組み合わせを提供する。好ましくはさらなる治療剤は、ドキソルビシン以外である。また、式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００４３】
1実施態様では、本発明は、骨髄性白血病を処置するための前記のような組み合わせを提供し、ここで該さらなる治療剤は好ましくは、ドキソルビシン以外であり、そして式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００４４】
さらなる実施態様では、本発明は、急性骨髄性白血病を処置する前記のような組み合わせを提供し、ここで該さらなる治療剤は好ましくは、ドキソルビシン以外であり、そして式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００４５】
さらなる実施態様では、本発明は、慢性骨髄性白血病を処置する前記のような組み合わせを提供し、ここで該さらなる治療剤は好ましくは、ドキソルビシン以外であり、そして式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００４６】
さらなる実施態様では、本発明は、難治性／再発性白血病を処置する前記のような組み合わせを提供し、ここで該さらなる治療剤は好ましくは、ドキソルビシン以外であり、そして式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００４７】
さらなる実施態様では、本発明は、膵臓癌を処置するための前定義のような組み合わせを提供する。
【００４８】
さらなる側面では、本発明は、癌を有する患者を処置する方法であって、当該患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物
【化５】2004525142.tif 000007
（Ｉ）
[式中、Ｂはシトシンまたは5-フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されるカルボニルおよび
【化６】2004525142.tif 000008
であってここでそれぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基より独立的に選択されるものを含む群より選択される]またはその薬学的に許容される塩を
およびヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
さらなる実施態様では、患者において肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、白血病およびリンパ腫を含む群より選択される癌を有する患者を処置する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００５０】
さらなる実施態様では、患者において肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、およびリンパ腫を含む群より選択される癌を有する患者を処置する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００５１】
さらなる実施態様では、本発明は患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによって骨髄性白血病を処置するための方法を提供する。好ましくは、該さらなる治療剤は、ドキソルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００５２】
さらなる実施態様では、本発明は患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによって急性骨髄性白血病を処置するための方法を提供する。好ましくは、該さらなる治療剤は、ドキソルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００５３】
さらなる実施態様では、本発明は患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによって慢性骨髄性白血病を処置するための方法を提供する。好ましくは、該さらなる治療剤は、ドキソルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００５４】
さらなる実施態様では、本発明は患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによって芽細胞相の慢性骨髄性白血病を処置するための方法を提供する。好ましくは、該さらなる治療剤は、ドキソルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００５５】
さらなる実施態様では、本発明は、患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによって難治性／再発性白血病を処置するための方法を提供する。好ましくは、該さらなる治療剤は、ドキソルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００５６】
さらなる実施態様では、本発明は、患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによって難治性／再発性白血病であって以前シタラビンで処置されたものを処置するための方法を提供する。好ましくは、該さらなる治療剤は、ドキソルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
さらなる実施態様では、本発明は、難治性／再発性白血病を有し、かつ以前シタラビンで処置され、シタラビンに対して耐性である患者を処置するための方法であって、該患者に治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのさらなる治療剤であって、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される剤を投与することによる方法を提供する。好ましくは、該さらなる治療剤は、ドキソルビシン以外であり、そして式（Ｉ）の化合物の、該さらなる治療剤に対する比率は、このましくは１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
さらなる実施態様では、本発明は、難治性／再発性白血病を有し、かつ以前シタラビンによって処置された患者を処置するための方法であって、該患者にβ−Ｌ−ＯｄｄＣおよびシタラビンを投与することによる方法を提供し、ここでβ−Ｌ−ＯｄｄＣの、シタラビンに対する比率は、好ましくは１：２５０ないし２５０：１より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００５７】
さらなる実施態様では、本発明は、白血病を有する患者を、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよび、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンより選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供し、ここで該β−Ｌ−ＯｄｄＣの、該さらなる治療剤に対する比率が１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００５８】
さらなる実施態様では、本発明は、白血病を有する患者を、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよび、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンから選択される少なくともさらなる治療剤の相乗的組み合わせを投与することによって処置する方法を提供する。
【００５９】
さらなる実施態様では、本発明は、白血病を有する患者を、、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよびシタラビンを投与することによって処置する方法を提供し、ここで該β−Ｌ−ＯｄｄＣの、シタラビンに対する比率が１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００６０】
さらなる実施態様では、本発明は、白血病を有する患者を、、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよびゲムシタビンを投与することによって処置する方法を提供し、ここで該β−Ｌ−ＯｄｄＣの、ゲムシタビンに対する比率が１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００６１】
さらなる実施態様では、本発明は、白血病を有する患者を、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよびイダルビシンを投与することによって処置する方法を提供し、ここで該β−Ｌ−ＯｄｄＣの、イダルビシンに対する比率が１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００６２】
さらなる実施態様では、本発明は、癌を有する患者を、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよび、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンより選択される少なくとも１つの治療剤を投与することによって処置する方法を提供し、ここで該β−Ｌ−ＯｄｄＣの、さらなる治療剤に対する比率が１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００６３】
さらなる実施態様では、本発明は、癌、特に肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、白血病およびリンパ腫を含む群より選択される癌を有する患者を、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよび、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンより選択される少なくとも１つの治療剤を投与することによって処置する方法を提供し、ここで該β−Ｌ−ＯｄｄＣの、さらなる治療剤に対する比率が１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００６４】
さらなる実施態様では、本発明は、白血病以外の癌を有する患者を、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよび、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンより選択される少なくとも１つの治療剤を投与することによって処置する方法を提供し、ここで該β−Ｌ−ＯｄｄＣの、さらなる治療剤に対する比率が１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００６５】
さらなる実施態様では、本発明は、癌、特に肺癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、柔組織肉腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、およびリンパ腫を含む群より選択される癌を有する患者を、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよび、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンより選択される少なくとも１つの治療剤を投与することによって処置する方法を提供し、ここで該β−Ｌ−ＯｄｄＣの、さらなる治療剤に対する比率が１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【００６６】
さらなる実施態様では、本発明は、癌を有する患者を、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよび、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンより選択される少なくとも１つの治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。
【００６７】
さらなる実施態様では、本発明は、癌を有する患者を、該患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物およびヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つの治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。
【００６８】
さらなる実施態様では、本発明は、膵臓癌を有する患者を、該患者に、β−Ｌ−ＯｄｄＣおよびゲムシタビンを投与することによって処置する方法を提供する。
【００６９】
また、本発明の薬学的組み合わせで存在する式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容される塩を提供する。一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の用語によって、薬学的に許容される無機または有機酸および塩基から誘導されるものを意味する。好適な酸の例は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を取得することにおいて有用であり得る。
【００７０】
適当な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ４＋（ここでＲは、Ｃ１−４アルキルである）塩を含む。
【００７１】
今後、本発明の薬学的組み合わせへの言及は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７２】
特別に定義しない場合、ここで使用するすべての技術および科学用語は、本発明の属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用するように、用語「白血病」は、急性骨髄性白血病または急性脊髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病または慢性脊髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ急性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）であって、当業者に周知の形態学、組織化学および免疫学的技法によって定義されるこれらの白血病の芽細胞およびすべてのサブタイプにおけるものを表す。
【００７３】
用語「骨髄性白血病」は、急性および慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ、ＣＭＬ）の両方であって、骨髄の要素（例えば白色細胞、赤色細胞および巨大核細胞）に関係し、かつ当業者に周知の形態学的、組織化学的、および免疫学的技法によって定義されるこれらの白血病の全てのサブタイプを含むものを表す。
【００７４】
用語「難治性／再発性白血病」によって、化学治療剤での処置に非応答性であるか、処置に応答したが次いで再発した以前処置された患者を示す。
用語「患者」は、任意の疾患性ヒトとして定義される。
【００７５】
用語「アルキル」は、非置換または置換された（ハロゲン、ニトロ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、Ｏ−Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシル、アミノまたはＣＯＯＱ、ここでＱはＣ１−６アルキル−Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニルによって）直鎖、分枝鎖または環式炭化水素部分（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を表す。
【００７６】
用語アルキルはまた、１または２以上のハロゲン原子が、ハロゲン、より好ましくは、ハロゲンはフッ素である（たとえばＣＦ３−またはＣＦ３ＣＨ２−）によって置換されている、アルキルを含むことを意味する。
【００７７】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、少なくとも１つの非飽和基（例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルプロペニル、２−ブテニル、２−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニル）を含むアルキルを表す。
【００７８】
用語「アリール」は、芳香族ラジカル（例えばフェニルおよびナフチル）を表す。
【００７９】
用語「ヒドロキシ保護基」は、有機化学の分野で周知である。そのような保護基は、T. Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, 1981)に見出し得る。ヒドロキシ保護基の例は、限定しないが、アセチル−２−チオエチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルおよびイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルエステルを含む。
【００８０】
１実施態様では、式（Ｉ）の第１の化合物を、約１ｍｇ／ｍ２と約８ｍｇ／ｍ２の間の用量で患者に投与する。シタラビンを投与するとき、第２の治療剤は、患者に、約０．１ｇｍ／ｍ２および約６ｇｍ／ｍ２の間で投与する。
【００８１】
さらなる実施態様では、式（Ｉ）の第１の化合物を、約１ｍｇ／ｍ２と約８ｍｇ／ｍ２の間の用量で患者に投与する。ゲムシタビンを投与するとき、第２の治療剤を、約０．１ｇｍ／ｍ２と約６ｍｇ／ｍ２の間の用量で患者に投与する。
【００８２】
さらなる実施態様では、式（Ｉ）の第１の化合物を、約１ｍｇ／ｍ２と約８ｍｇ／ｍ２の間の用量で患者に投与する。イダルビシンを投与するとき、第２の治療剤を、約１ｍｇ／ｍ２と約３０ｍｇ／ｍ２の間の用量で患者に投与する。
【００８３】
さらなる実施態様では、β−Ｌ−ＯｄｄＣを、第１ないし５日に１日あたり約６ｍｇ／ｍ２で３０分にわたり投与し、そしてシタラビンを、第１ないし５日に、毎日、２時間にわたり１ｇｍ／ｍ２で投与する。
さらなる実施態様では、β−Ｌ−ＯｄｄＣを、第１ないし５日に、１日あたり３０分にわたり５ｍｇ／ｍ２投与し、そしてイダルビシンを、第１ないし３日に、毎日２時間にわたり１２ｇｍ／ｍ２で投与する。
【００８４】
処置における使用のための本発明にしたがう薬学的組み合わせの量は、選択された特定の化合物だけでなくまた投与する経路、処置が要求される状態の性質および患者の年齢および状態を変化させることが理解され、そして最終的に付き添い内科医の判断である。一般にしかし、好適な用量は１日体重あたり、約０．１ないし約７５０ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは、０．５ないし５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１ないし３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００８５】
望ましい用量は、簡便には、単一投与または適当な間隔、例えば1日あたり２、３、４またはより多い投与で投与される分割投与であり得る。本発明にしたがう薬学的組み合わせは簡便には、単位投与形態で投与する。
【００８６】
理想的には、活性成分は、約１ないし約７５μＭの、好ましくは約２ないし５０μＭ、もっとも好ましくは約３ないし約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度で投与すべきである。これは、例えば、活性成分の０．１ないし５％溶液の、所望により生食水中の静脈内注射によって、または約１ないし約５００ｍｇの活性成分を含むボラスとして投与して達成し得る。望ましい血液レベルは、連続点滴によって維持し、約０．１ないし約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供し、または約０．４ないし約１５ｍｇ／ｋｇの活性成分の間欠点滴によって提供し得る。
【００８７】
前記で言及した組み合わせは簡便には、医薬製剤の形態での使用のために、よって前定義の組み合わせを、前定義の組み合わせを、そのための薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物は、本発明のさらなる側面を含む。
【００８８】
そのような組み合わせの個々の成分は、別個または組み合わせた医薬製剤において逐次的にまたは同時的に投与し得る。
【００８９】
式（I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、第2の治療剤と組み合せて使用するとき、それぞれの化合物の用量は、該化合物を単独で使用するときのものと同じまたは異なり得る。適当な用量は、当業者によって容易に理解される。
【００９０】
式（I)の化合物と、追加的治療剤の組み合わせの有利な効果のために、これらは広い比率に渡り投与し得る。１実施態様では、式（I)の化合物の、追加的治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１の間で存在する。好ましくは、追加的治療剤は、ドキソルビシン以外である。
１実施態様では、式（Ｉ）の化合物の、本発明における追加的治療剤への比率は、１：５０ないし５０：１の間である。好ましくは、該追加的治療剤はドキサリビシン以外である。
【００９１】
1実施態様では、式（I)の化合物の、追加的治療剤への比率は、１：２０ないし２０：１の間である。好ましくは、追加的治療剤は、ドキソルビシン以外である。さらなる側面では、約１：１ないし約１：１５の本発明の化合物：第2治療剤を使用し得る。さらなる側面では、約１：１ないし約１：１０の本発明の化合物：第2治療剤を使用し得る。さらなる実施態様では、約１：１ないし約１：５の本発明の化合物：第2治療剤を使用し得る。さらなる実施態様では、約１：１ないし約１：３の本発明の化合物：第2治療剤で使用し得る。好ましくは、追加的治療剤は、ドキソルビシン以外である。もしさらなる治療剤を添加するならば、比率は、それによって調節する。
【００９２】
治療での使用のために、本発明の化合物を、生の化合物として投与し得る一方で、薬学的製剤として活性成分が存在するのが好ましい。本発明はこうしてさらに、式（I)の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を、１または2以上の薬学的に許容されるそのための担体および、所望により、他の治療的および/または予防的成分とともに含む薬学的製剤を提供する。担体（複数もある）は、製剤の他の成分と両立可能の意味で「許容される」べきであり、かつそのレシピエントに有害でないべきである。
【００９３】
薬学的製剤は、経口、経腸、経鼻、局所（口内および舌下含む）、経皮、経膣、または非経腸（筋肉内、皮下、および静脈内）投与に好適で、または吸入または吹きこみによる投与に好適な形態であるものを含む。製剤は、適当な場合、簡便には区別可能用量単位で提示し得、そして製薬の分野で周知の任意の方法によって調整し得る。すべての方法は、活性化合物を、液体担体または微粉砕固体担体または両方と組み合わせてもたらす、次いで必要により、産物を望まれる製剤に成形する工程を含む。
【００９４】
経口投与に好適な薬学的製剤は簡便には、区別可能な単位、例えばカプセル、カシェ、または錠剤であって、それぞれが前決定量の活性成分を含むものとして；粉末または顆粒として；溶液、懸濁、または乳化液として、提示し得る。活性成分はまた、ボラス、舐剤、またはペーストとして提示し得る。経口投与のための錠剤およびカプセルは、慣行の賦形剤、例えば結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤を含み得る。錠剤は、当業界周知方法によって被覆し得る。経口液体調製品を、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳化液、シロップ、またはエリクシルの形態であり得、または水または他の好適なビヒクルと使用前に調製のための乾燥製品として提示し得る。そのような液体調製品は、慣行の添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（それは可食性オイルを含み得る）または保存料を含み得る。本発明にしたがう薬学的組み合わせは、また非経腸投与（例えば注射、例えばボラス注射または連続点滴による）のために製剤し得、そしてアンプル、前充填シリンジ、小容量点滴または多重用量容器であって添加された保存料とともにあるものの単位用量形態として提示し得る。組成物は、例えば懸濁、溶液、または乳化液であって油性または水性ビヒクル中のもののような形態をとりえ、そして処方剤例えば懸濁、安定および/または分散剤を含み得る。代替的に、活性成分は、粉末形態であり得、滅菌固体のアセプチック単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって、使用前の好適なビヒクル例えば滅菌、発熱源フリー水との構成のために、取得し得る。
【００９５】
本発明にしたがう薬学的組み合わせは、また静脈内投与によって中枢神経系へ直接的投与のため製剤し得る。加えて、心臓への投与は、達成し得る。
【００９６】
上皮への局所投与のため、本発明の薬学的組み合わせは、軟膏、クリームまたはローションとしてまたは経皮パッチとして製剤し得る。そのような経皮パッチは、透過増強剤、例えばリナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントールおよびｔ−アネソールを含み得る。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性基材と、好適な濃厚剤および／またはゲル化剤の添加とともに製剤し得る。ローションは、水性または油性基材と製剤し、そして一般にまた、１または2以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃厚剤または着色剤とともに含み得る。
【００９７】
口の局所投与に好適な製剤は、活性成分を、香味基材、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含むトローチ；活性成分を、不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に含むパステル；および活性成分を好適な液体担体中に含む口内洗浄剤を含む。経腸投与に好適な薬学的製剤、ここで担体が固体であるものは、単位投与座約として最も好ましくは提示する。公的な担体は、ココアバターおよび他の材料であって、一般に当業界で使用されるものを含み、そして座薬は簡便には、柔軟または融解担体（複数もある）と活性成分の混合、次いで冷却および鋳型中の成形によって形成し得る。
【００９８】
経膣投与のための好適な製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペーストフォームまたはスプレーであって、活性成分に加えて、適当であるとして当業界で既知の担体を含むものとして提示し得る。
【００９９】
鼻内投与のため、本発明の薬学的組み合わせは、液体スプレーまたは分散可能粉末として、またはドロップの形態で、使用し得る。ドロップは、水性または非水性基材で製剤し、また１またはそれ以上の分散剤、溶解剤または懸濁剤を含み得る。液体スプレーは簡便には、加圧包装から送達する。
【０１００】
吸入による投与のため、本発明の薬学的組み合わせは、吹き入れ器、ネブライザーまたは加圧包装またはエアロゾルスプレーを送達する他の簡便な手段から送達する。加圧包装は、好適なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素または他の好適なガスを含み得る。加圧エアロゾルのばあいに、投与単位は、測定した量を送達するためのバルブを提供することによって決定し得る。
【０１０１】
代替的には、吸入または吹き入れによる投与のために、本発明の薬学的組み合わせは、乾燥粉末組成物の形態を取り得る。例えば化合物と好適な粉末基材例えばラクトースまたはスターチの粉末ミックスを取り得る。粉末組成物は、単位用量形態、例えばカプセルまたはカートリッジ、または例えばゼラチン、またはブリスターパックであって粉末が吸入器または吹き入れ器の助けで投与し得るものにおいて提示し得る。
【０１０２】
望ましいときは、活性成分の持続的放出を与えるよう適合された前記製剤を、使用し得る。
【０１０３】
以下の実施例は、本発明の種々の実施態様を例示するために提供し、そして範囲の限定として考慮すべきでない。式（Ｉ）の化合物は限定しないがβ―ＬＯｄｄＣであり、Shire BiocChem Inc.で合成し、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／０７４１３Ａ１、ＷＯ９７／２１７０６およびＷＯ００／４７７５９で以前記載のとおりである。
【０１０４】
実施例１
β―Ｌ  ＯｄｄＣ単独の、難治性白血病を有する患者における評価
β−Ｌ  ＯｄｄＣの、難治性／再発性白血病を有する患者での単剤としての活性を調査するため研究を実施した。この研究は、難治性または再発性急性脊髄性（ＡＭＬ）またはリンパ急性（ＡＬＬ）白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または慢性骨髄性白血病であって芽細胞相（ＣＭＬ−ＢＰ）におけるものを有する患者の処置に関係する。全部で４２人の患者を、研究で処置した。結果として、全部で３９患者が、応答について評価可能であった。結果として、２人の完全および１人の部分的レミッション（１８％）が１６人の評価可能ＡＭＬ患者で観察された。
【０１０５】
実施例２
β−Ｌ−ＯｄｄＣの、Ａｒａ−Ｃとの組み合わせでの評価
研究を実施し、難治性／再発性白血病患者におけるＡｒａ−Ｃと組み合わせて与えたβ−Ｌ−ＯｄｄＣの安全性および効験を定義した。難治性患者のうち多数は、この研究で、Ａｒａ−Ｃで以前処置された。研究は、難治性急性脊髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または慢性骨髄性白血病であって芽細胞相におけるもの（ＣＭＬ−ＢＰ）の疾患を有する患者の、β―ＬＯｄｄＣとＡｒａ−Ｃの組み合わせを使用する処置に関係する。
【０１０６】
患者へ与えた組み合わせの当初の用量（レベル０）は、連続５日にわたり１日あたり３０分にわたり静脈内（ＩＶ）投与されるβ−ＬＯｄｄＣ５ｍｇ／ｍ２と、第１ないし５日に毎日２時間にわたりＩＶ投与されるＡｒａ−Ｃ１ｇｍ／ｍ２であった。
【０１０７】
全部で４９人の患者を研究で記録した。レベル０で処置した最初の２人の患者は、グレード３皮膚発疹を経験した。次の３人は、レベル−１（４ｍｇ／ｍ２β−ＬＯｄｄＣ／０．７５ｇｍ／ｍ２Ａｒａ−Ｃで入り、皮膚発疹はなかった。プロトコルを次いで補正し、プレドニソン予防下の用量再漸増をもたらした。１３人の追加的患者は、プレドニゾンでレベル０で入った。２人の患者は、グレード３発疹を有し、そして１人は、グレード３手足症候群を有し、治療の第２サイクルが続く。次いでレベル０用量に比してＡｒａ−Ｃまたはβ−ＬＯｄｄＣアームを増加させることによってさらに漸増することを決定した。７人の患者は５ｍｇ／ｍ２β−ＬＯｄｄＣ／１．２５ｇｍ／ｍ２Ａｒａ−Ｃおよび１９人は６ｍｇ／ｍ２β−ＬＯｄｄＣ／１ｇｍ／ｍ２Ａｒａ−Ｃで入った。５人の患者が、６ｍｇ／ｍ２β−Ｌ−ＯｄｄＣ／１．２５ｇｍ／ｍ２Ａｒａ−Ｃアームで処置した。用量限定毒性は、肝臓トランスアミニティスであった。取得した結果に基づいて、さらなる研究のため示唆された用量は、連続５日について１日あたり３０分にわたりＩＶ投与されるβ―ＬＯｄｄＣ６ｍｇ／ｍ２、プレドニゾン２５ｍｇ毎日と与えられる第１ないし５日の２時間にわたる１ｇｍ／ｍ２毎日ＩＶのａｒａ−ｃで与えら得る。
【０１０８】
結果は、以下の応答基準によって評価された：完全なレミッション（ＣＲ）または血小板回復のない完全なレミッション（ＣＲｐ）およびすべての他の応答は、不全として考慮した。ＣＲは、少なくとも４週間にわたって続く、末梢血液および骨髄の標準化であって５％またはより少ない芽細胞、正常または過剰細胞性髄、１ｘ１０９／Ｌまたはより多い顆粒球カウントおよび１００ｘ１０９Ｌまたはより多い血小板カウントを有することを意味する。ＣＲｐはＣＲあたりとして意味するが、血小板カウントは１００ｘ１０９／Ｌ未満である。
７人の患者は、ＣＲ（４ＡＭＬ、１ＣＭＬ−ＢＰおよび２ＭＤＳ）を有し、そして４人の患者は、ＣＲｐを有した（４ＡＭＬ）。結果は、β−ＬＯｄｄＣとＡｒａ−Ｃのくみ合わせを使用して達成された２２％（１１／４９）応答比率と同等である。取得された結果および実施例１の結果との比較に基づいて、有利な効果が、β―ＬＯｄｄＣとＡｒａ−Ｃとの組み合わせが、以前Ａｒａ−Ｃで処置された患者を含む、難治性／再発性白血病患者で使用されたとき、見ることができる。
【０１０９】
実施例３
β−Ｌ  ＯｄｄＣおよびＡｒａ−ｃの、白血病細胞株ＣＲＲＦ−ＣＥＭにおける組み合わせ
β―Ｌ  ＯｄｄＣおよびＡｒａ−Ｃの、ＣＲＲＦ−ＣＥＭ細胞の生存に及ぼす影響は、標準的ＭＴＴアッセイを使用して測定した。このアッセイは、テトラゾリウム化合物の、代謝的に活性のかつバイアブルな細胞のミトコンドリアデヒドロゲナーゼ酵素による可溶性ホルマゼン誘導体への還元に基づく。４９０ｎｍの吸光度は、ある種の時点での培養物中の生存細胞の数に比例する。β−Ｌ  ＯｄｄＣおよびＡｒａ−Ｃの組み合わせが相加的、アンタゴニストまたは相乗的かどうか決定するために、線形曲線あてはめ（メジアン−効果分析；図３参照）を使用し、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Biosoft ,Ferguson, MO）であってChou and Talalay, Adv. Enz. Regulation 22, 1984, pp.27-55によって開発されたアルゴリズムに基づくものを使用する。用量応答曲線を作成し、両方の曝露時間について７２時間で実施されたＭＴＴアッセイでの２時間および７２時間連続暴露での５０％の細胞死（ＩＣ５０）を生じる濃度を決定した。それぞれの薬物の薬物の組み合わせを次いで、ＩＣ５０の周辺で作成し組み合わせが相加的、相乗的または拮抗的かどうか決定するための一定の比率を可能とした。組み合わせインデックス（ＣＩの）を、３反復でそれぞれの組み合わせについて、それぞれの薬物単独および同じ実験内の組み合わせにおけるそれらの影響から取得された結果を使用して、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアから作成した（表１参照）。１以下のＣＩは、相乗性の指摘であり、一方１に等しいＣＩは、相加性を示し、そして１以上のＣＩは拮抗性を指摘する。
【０１１０】
表１
トロキサシタビン／ａｒａＣ組み合わせの、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に及ぼす影響の細胞毒性効果のＣａｌｃｕＳｙｎ分析（ＣＩ）
【表１】2004525142.tif 000009
＊ＣＩ：組み合わせ指数（ＣＩ＜１は相乗性を示し；ＣＩ＝１は相加性を示し、ＣＩ＞１は拮抗性を示す。
【０１１１】
実施例４
イダルビシンとの組み合わせにおけるβ−Ｌ  ＯｄｄｄＣの評価
研究を実施し、難治性白血病患者でのイダルビシンと組あわせて与えたβ―Ｌ  ＯｄｄＣの安全性および効験を定義した。研究は、β―Ｌ  ＯｄｄＣとイダルビシンの組み合わせを使用する、難治性脊髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または芽細胞相疾患疾患における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ−ＢＰ）疾患疾患を有する患者の処置に関係する。
【０１１２】
組み合わせの当初の用量（レベル０）は、５連続日について１日あたり３０分にわたりＩＶ投与されるβ―Ｌ  ＯｄｄＣ５ｍｇ／ｍ２、第１ないし３日に急速（１ないし５分）ＩＶ点滴によって毎日イダルビシン１２ｍｇ／ｍ２与えられる。
【０１１３】
全部で２０人の患者を、研究で記録した。４人の患者の内の２人は、レベル０でグレード３の粘膜塩を経験した。これらの２人の患者の内の１人は、またグレード３の手足症候群を有した。１６人の患者は、レベル−１で開始した（４ｍｇ／ｍ２β―Ｌ  ＯｄｄＣ／９ｍｇ／ｍ２イダルビシン）。これらの患者のうち２人は、重度の不利な事象（ＳＡＥ）を有した：１人はＧＩ出血およびもう一人は肝細胞毒性の発症を有した。ＡＭＬを有する１６人の患者中２人のＣＲがあり、２人のＭＤＳ患者のうち１人のＣｒおよび２人のＣＭＬ−ＢＰ患者中１人であった。得られた結果に基づき、さらなる研究のための推奨された用量は、レベル−１であるべきと決定された。
【０１１４】
実施例５
ゲムシタビンとの組み合わせにおけるβ−Ｌ  ＯｄｄＣの評価
インビボ研究は、ゲムシタビンとの組み合わせにおけるβ−ＬｄｄＣを使用して評価した。ＭｉａＰａＣａおよびＰａｎｃ−０１ヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルを、以下のようにこれらの研究で使用した。
【０１１５】
（ｉ）トロキサシタビン±ゲムシタビン対ＭｉａＰａＣａヒト膵臓腫瘍異種移植片を評価することにおいて使用した方法
近似的に２０ｇの重量のメスヌードマウスを、ｓ．ｃ．ヌードマウス宿主で成長している腫瘍から収集したヒト腫瘍のフラグメントでトロカールによってｓ．ｃ．インプラントした。腫瘍が近似的に５８ｍｇの大きさであったとき（接種12日後）、動物を処置およびコントロール群にペアマッチした。それぞれの群は１０匹のマウスを含み、そのそれぞれは、耳にタグを付し、そして実験を通して個々に追跡した。当初の用量は、ペアマッチ後の日１に与えた。トロキサシタビンを、ｇｄｘスケジュールで１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与した。ゲムシタビン（Eli Lilly, Lpt# 4MT16M)を、ｇ３ｄｘ４スケジュールで４０ｍｇ／ｋｇおよび８０ｍｇ／ｋｇで腹膜内に投与した。加えて、トロキサシタビンおよびゲムシタビンを同じ経路、用量およびスケジュールを使用して、一連の組み合わせで一緒に投与した。
【０１１６】
マウスを週に２回秤量し、そして腫瘍測定を、週に２回カリパーによって取得し、日１に開始した。これらの腫瘍測定を、周知の式、（Ｗ２ｘＬ）／２によってｍｇ腫瘍重量に変換した。実験を、コントロール群腫瘍サイズが平均１グラムに達したときに終結した。終結すると、マウスを秤量し、殺し、そしてこれらの腫瘍を切除した
腫瘍を秤量し、そして群あたりの平均主用重量を珪酸した。これらのモデルにおいて、平均処置腫瘍重量の変化／平均コントロール腫瘍重量の変化ｘ１００（ΔＴ／ΔＣ）を１００％から引き、それぞれの群についての腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を与えた。
【０１１７】
いくつかの薬物は、これらの腫瘍異種移植片モデルで腫瘍収縮を引き起こし得る。これらの剤で、所望の腫瘍の最終重量は、日１の処置の開始でのそれ自体重量から引く。この相違は、当初の腫瘍重量によって割り、パーセント収縮に変換する。平均パーセント腫瘍収縮は。腫瘍緩解を経験した群におけるマウスからのデータから計算できる。もし腫瘍が完全にマウスで消失するならば、完全な緩解または完全な腫瘍収縮が考えられる。
【０１１８】
（ｉｉ）Ｐａｎｃ．−０１ヒト膵臓腫瘍異種移植片：前記（ｉ）と類似の方法を、トロキサシタビン±ゲムシタビンｖｓ．Ｐａｎｃ．−０１ヒト膵臓腫瘍異種移植片の評価のために使用した。
【０１１９】
（ｉｉｉ）最大寛容用量（ＭＴＤ）の決定
予備研究を実施し、トロキサシタビンおよびトロキサシタビン／ゲムシタビン組み合わせについてのＭＴＤを決定した。トロキサシタビンを、非腫瘍メスヌードマウスに、ｇｄｘ５スケジュールでｉ．ｖ．投与した。１０ｍｇ／ｋｇの用量では、死亡または重量喪失はなかった。用量２５ｍｇ／ｋｇでは、死亡はなかったが、日５に１パーセントの平均重量喪失があった。日２３のプロトコル終結までのその後の重量の獲得は、最大寛容用量がｇｄｘ５スケジュールでの２５ｍｇ／ｋｇより大きいことを指摘した。
【０１２０】
ｇ３ｄｘ４スケジュールでトロキサシタビンおよびゲムシタビンの組み合わせを、１０および２５ｍｇ／ｋｇのトロキサシタビン（経路およびスケジュールは前テストの通り）と、ｇ３ｄｘ５スケジュールでｉ．ｐ投与した４０および８０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンを使用して４群のマウスで試験した。１０ｍｇ／ｋｇトロキサシタビンおよび４０ｍｇ／ｋｇゲムシタビンは死亡を生じさせなかったが、日５の６パーセントの重量が喪失しおよび日１２までの重量獲得がなかった。１０ｍｇ／ｋｇトロキサシタビンおよび８０ｍｇ／ｋｇゲムシタビン組み合わせは実際に、重量喪失がほとんどなく（日５に４．８パーセント）重量獲得へより急速に復帰した。２５ｍｇ／ｋｇトロキサシタビンおよび４０ｍｇ／ｋｇゲムシタビンの組み合わせは、日５に５．６パーセントの重量喪失を生じ、一方最高用量組み合わせ、２５ｍｇ／ｋｇトロキサシタビンおよび８０ｍｇ／ｋｇゲムシタビンは、日５に４パーセントでより少なく生じた。すべての用量群は、これらの体重喪失から急速に回復した。
【０１２１】
表２は、ＭｉａＰａＣａヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルに対する単一または組み合わせ投与のトロキサシタビンおよびゲムシタビンの腫瘍成長阻害結果を示す。結果のグラフ表現は、図１に示す。
【０１２２】
表２は、Ｐａｎｃ−１ヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルに対する、トロキサシタビンおよびゲムシタビンの単一および組み合わせ投与の腫瘍成長阻害結果を示す。結果のグラフ表現は、図２に示す。
【０１２３】
前記の例は、包括または具体的に記載の反応物を置換することによっておよび／または前記の例で使用されたもののための本発明の条件を操作することによって類似の成功で反復できる。
【０１２４】
本発明は、生産および特定の化合物について例示したが、本発明の変形および修飾が本発明の精神および範囲から離れることなく、なし得ることが明らかである。
【０１２５】
【表２】2004525142.tif 000010
【０１２６】
【表３】2004525142.tif 000011
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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