(57)【要約】本発明は、ユビキノンおよびこれらの重要な分子の構造的アナログを調製するための効率的かつ安価な方法を提供する。構造的に単純であり、そして本発明の方法への簡便、効率的かつ安価な参加を提供する新規化合物がまた提供される。第一の局面において、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはメチル基である。Ｒ４は、Ｈまたは保護基を示す。Ｒ５は、分枝不飽和アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−ＣＨ２Ｙから選択され、ここで、Ｙは、ＯＲ６、ＳＲ６，ＮＲ６Ｒ７または脱離基である。Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよび分枝不飽和アルキルから独立して選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物であって：
【化１】
2004513883.tif 000036
ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され；
Ｒ４は、Ｈおよび保護基からなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ５は、分枝鎖の不飽和アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、および−ＣＨ２Ｙからなる群から選択されるメンバーであり、ここでＹは、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７または脱離基であり；
Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよび分枝鎖の不飽和アルキルから独立して選択されるメンバーである、
化合物。
【請求項２】
Ｙが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、ｐ−トルエンスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが、式ＩＩに従う構造を有し：
【化２】
2004513883.tif 000037
ここで、
ｎは、０〜１３の整数から選択されるメンバーである、化合物。
【請求項６】
ｎが、３〜９の整数から選択されるメンバーである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩに従う構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2004513883.tif 000038
【請求項８】
式ＶＩＩＩに従う構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2004513883.tif 000039
【請求項９】
式ＩＶに従う化合物を調製するための方法であって：
【化５】
2004513883.tif 000040
ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から独立して選択されるメンバーであり；
ｎは、０〜１３の整数からなる群から選択されるメンバーであり；
該方法は、以下：
（ａ）式Ｖに従う化合物：
【化６】
2004513883.tif 000041
と、式ＶＩに従う化合物：
【化７】
2004513883.tif 000042
とを、式Ｖに従うベンジル炭素原子と式ＶＩに従う有機金属種との間の触媒的カップリングに有効な触媒の存在下で、接触させて、式ＶＩＩに従う化合物：
【化８】
2004513883.tif 000043
を形成する工程を包含し、
ここで、式Ｖにおいて、
Ｙは、脱離基であり；
Ｒ４は、保護基であり；
式ＶＩにおいて、
Ｌは、有機金属リガンドであり；
Ｍは、金属であり；
ｐは、１〜５の整数からなる群から選択されるメンバーであり、ここで該ｐ個の有機金属リガンドの各々は、独立して選択され；
ｎは、０〜１３の整数からなる群から選択されるメンバーである、工程；
（ｂ）Ｒ４を除去して、式ＶＩＩＩに従う化合物：
【化９】
2004513883.tif 000044
を生成する工程；ならびに
（ｃ）該式ＶＩＩＩに従う化合物を酸化剤と接触させて、該式ＩＶに従う化合物を生成する工程、
を包含する、方法。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、メチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ｎが、３〜９の整数から選択されるメンバーである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｙが、ハロゲンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Ｙが、クロロである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記保護基が、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、−Ｃ（Ｏ）ｍＲ９および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９からなる群から選択されるメンバーであり；
ここで、
Ｒ９が、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のアリールからなる群から選択されるメンバーであり；そして
ｍが、１〜２の整数からなる群から選択されるメンバーである、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記保護基が、ｐ−トルエンスルホニルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｍが、遷移金属である、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
Ｍが、アルミニウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記触媒が、遷移金属を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
前記遷移金属が、Ｎｉ（０）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記触媒が、以下：
（ａ）ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２を約２当量のｎ−ブチルリチウムと接触させて、該ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２をＮｉ（０）に還元する工程、を包含する、方法、によって形成される、方法。
【請求項２１】
前記触媒が、約０．１ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％の量で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
前記触媒が、約２ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％の量で存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記触媒が、固体担持触媒である、請求項９に記載の方法。
【請求項２４】
前記固体担持触媒が、炭素上に担持されたＮｉ（０）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項９に記載の方法であって、ここで、Ｒ４は、加水分解、水素化分解、還元、酸化、求核攻撃、求電子攻撃およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーである反応により除去される、方法。
【請求項２６】
前記酸化剤が、遷移金属キレートを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２７】
前記遷移金属キレートが、固体担持遷移金属酸化剤である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記遷移金属キレートが、Ｃｏ（ｓａｌｅｎ）である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記酸化剤が、混合物の成分であり、該混合物がさらにアミンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ｃｏ（ｓａｌｅｎ）が、約０．１ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％の量で存在する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
式ＩＶのキノンを対応するヒドロキノンに還元する工程をさらに包含する、請求項９に記載の方法。
【請求項３２】
請求項９に記載の方法であって、ここで、前記式ＶＩに従う化合物が、以下：
（ａ）式ＩＸに従う化合物：
【化１０】
2004513883.tif 000045
と、式Ｘに従う化合物：
【化１１】
2004513883.tif 000046
とを、塩基の存在下で接触させて、式ＸＩに従う化合物：
【化１２】
2004513883.tif 000047
を形成する工程であって、
ここで、式ＩＸにおいて、
Ｙは、脱離基であり；
式Ｘにおいて、Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアルキルである、工程；
（ｂ）該式ＸＩに従う化合物を脱シリル化して、式ＸＩＩに従う化合物：
【化１３】
2004513883.tif 000048
を生成する工程；ならびに
（ｃ）該式ＸＩＩに従う化合物をカルボメタル化して、式ＶＩに従う化合物：
【化１４】
2004513883.tif 000049
を形成する工程であって、
ここで、
Ｌ１は、有機金属リガンドであり；
Ｍは、金属イオンであり；
ｐは、１〜５の整数から選択されるメンバーであり、ここで該ｐ個の有機金属リガンドの各々は、独立して選択される、工程、
を包含する方法によって生成される、方法。
【請求項３３】
Ｍが、アルミニウムである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（Ｌ１）ｐＭ−が、（ＣＨ３）２Ａｌ−である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｙ１が、クロロである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
請求項９に記載の方法であって、前記式ＶＩに従う化合物が、以下：
（ａ）式ＩＸに従う化合物：
【化１５】
2004513883.tif 000050
と、アレンとを、塩基の存在下で接触させて、式ＸＩＩに従う化合物：
【化１６】
2004513883.tif 000051
を形成する工程であって、
ここで、式ＩＸにおいて、Ｙ１は、脱離基である、工程；ならびに
（ｂ）該式ＸＩＩに従う化合物をカルボメタル化して、式ＶＩに従う化合物：
【化１７】
2004513883.tif 000052
を生成する工程であって、ここで
Ｌ１は、有機金属リガンドであり；
Ｍは、金属イオンであり、
ｐは、１〜５の整数から選択されるメンバーであり、ここで該ｐ個の有機金属リガンドの各々は、独立して選択される、工程、
を包含する、方法によって生成される、方法。
【請求項３７】
Ｍが、アルミニウムである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
（Ｌ１）ｐＭ−が、（ＣＨ３）２Ａｌ−である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｙ１が、クロロである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
請求項９に記載の方法であって、前記式Ｖに従う化合物が、以下：
（ａ）式ＸＩＩＩに従う化合物：
【化１８】
2004513883.tif 000053
と、還元剤とを接触させて、式ＸＩＶに従う化合物：
【化１９】
2004513883.tif 000054
を形成する工程；ならびに
（ｂ）該式ＸＩＶに従う化合物とハロゲン化剤とを接触させて、該式Ｖに従う化合物を形成する工程、
を包含する方法によって生成される、方法。
【請求項４１】
前記還元剤が、水素化金属からなる群から選択されるメンバーである水素源、および触媒的水素化である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記還元剤が、電子化学的還元により提供される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
請求項４０に記載の方法であって、前記ハロゲン化剤が、以下：
（ｉ）ＭｓＣｌ；
（ｉｉ）ＬｉＣｌ；および
（ｉｉｉ）アミン、
を含む混合物である、方法。
【請求項４４】
式ＩＶに従う化合物を調製するための方法であって：
【化２０】
2004513883.tif 000055
ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基からなる群から独立して選択されるメンバーであり；
ｎは、０〜１３の整数からなる群から選択されるメンバーであり；
該方法は、以下：
（ａ）式ＸＶに従う化合物：
【化２１】
2004513883.tif 000056
と、有機金属種とを、該式ＸＶに従うベンジル炭素原子と有機金属種との間の触媒的カップリングに有効な触媒の存在下で接触させて、式ＸＶＩに従う化合物：
【化２２】
2004513883.tif 000057
を形成する工程であって、
ここで、式ＸＶにおいて、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロシクリル、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から独立して選択されるメンバーであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、必要に応じて一緒に結合して、５〜７員を有する環系を形成し；　Ｒ１３は、脱離基であり；
式ＸＶＩにおいて、
Ｒ１４は、置換または非置換のアルキルおよび置換または非置換のヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーである、工程、
を包含する、方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、前記有機金属種が、式ＶＩに従う構造を有し：
【化２３】
2004513883.tif 000058
ここで、
Ｌは、有機金属リガンドであり；
Ｍは、金属であり；
ｐは、１〜５の整数からなる群から選択されるメンバーであり、ここで該ｐ個の有機金属リガンドの各々は独立して選択され；
ｎは、０〜１３の整数からなる群から選択されるメンバーである、方法。
【請求項４６】
Ｒ１０およびＲ１１の各々が、メトキシである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
ｎが、３〜９の整数から選択されるメンバーである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１４が、ハロゲンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１４が、クロロである、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
ユビキノン（一般に、補酵素Ｑｎ（ｎ＝１〜１２）とも称される）は、多くの生命形態の重要な細胞成分を構成する。ヒトにおいて、ＣｏＱ１０は、このクラスのポリプレノイド天然産物の優勢なメンバーであり、そして呼吸鎖において酸化還元キャリアとして主に機能することが周知である（Ｌｅｎａｚ、ＣＯＥＮＺＹＭＥ　Ｑ．ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、ＢＩＯＥＮＥＲＧＥＴＩＣＳ、ＡＮＤ　ＣＬＩＮＩＣＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　ＯＦ　ＵＢＩＱＵＩＮＯＮＥ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８５）；Ｔｒｕｍｐｏｗｅｒ、ＦＵＮＣＴＩＯＮ　ＯＦ　ＵＢＩＱＵＩＮＯＮＥＳ　ＩＮ　ＥＮＥＲＧＹ　ＣＯＮＳＥＶＩＮＧ　ＳＹＳＴＥＭＳ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８２）；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．、ＮＡＴＵＲＡＬＬＹ　ＯＣＣＵＲＲＩＮＧ　ＱＵＩＮＯＮＥＳ、第三版、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、（１９８７）；Ｂｌｉｚｎａｋｏｖら、ＴＨＥ　ＭＩＲＡＣＬＥ　ＮＵＴＲＩＥＮＴ　ＣＯＥＮＺＹＭＥ　Ｑ１０、Ｂａｎｔｏｍ　Ｂｏｏｋｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９８７））。
【０００２】
補酵素Ｑは、呼吸に必要な電子伝達プロセスの組織化において重要な役割を果たす。ほぼ全ての脊椎動物は、この一連の化合物の１つ以上の形態に依存しており、これらの化合物は、全ての細胞のミトコンドリアにおいて見出される（すなわち、これらは遍在し、従って「ユビキノン」との代替の名である）。ｐ−キノン頭部に結合した通常１２個までのペリノイド単位が生じるが、ＣｏＱ１０は、ヒトによって酸化還元キャリアとして使用される化合物である。通常より低いレベルで存在する場合、身体は、食事によって得られる低級形態からそのＣｏＱ１０を構築しなければならず、そして全ての者の生涯のある時点で、この機構の効率が低下し始めるという事実は、しばしばありがたくない（Ｂｌｉｚａｋｏｖら、前出）。このインビボの悪化の結果は、かなりのものであり得る；ＣｏＱ１０のレベルは、感染に対する感受性の増大（すなわち、免疫系の減退）、心筋の強度ならびにエネルギーレベルおよび活力と結びついた代謝速度に相関した。いくつかの国（例えば、日本）において、ＣｏＱ１０は「薬物」として扱われ、心臓疾患を被った人に対して特に処方され、そしてとりわけ、製薬売り上げが高い。しかし、米国においては、これは栄養補助食品とみなされ、代表的には、妥当な値段で、健康食品店でか、または通信販売業者を介して売られる。ＣｏＱ１０の量が、全合成と比較して明らかによりコスト効率のよい経路である、十分確立された発酵プロセスおよび抽出プロセスを介して入手可能であることは、本当に幸運なことである（例えば、Ｓａｓｉｋａｌａら、Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、４１：１７３（１９９５）；米国特許第４，４４７，３６２号；同第３，３１３，８３１号；および同第３，３１３，８２６号）。しかし、ＣｏＱの低級形態を産生するためには、このようなプロセスは、かなり効率が低いか、または未知であるかのいずれかである。従って、研究目的のためのこれらの物質のコストは、天文学的に高く、例えば、ＣｏＱ６は約２２，０００ドル／ｇであり、そしてＣｏＱ９は４０，０００ドル／ｇを超える（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃａｔａｌｏｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、３０６−３０７頁（１９９８））。
【０００３】
ユビキノンを合成するためのいくつかのアプローチが、過去３０〜４０年にわたって開発されており、これらの化合物の重要性を立証している。最近の寄与は、Ｌｅｗｉｓ酸誘導プレノイドスタナンのユビキノンへの添加（Ｎａｒｕｔａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４５：４０９７（１９８０））、保護形態で必要な芳香族核を保有するアリールカーボネートと共に、二重に活性化されたプレノイド鎖の、反復してＰｄ（０）触媒されたカップリング（Ｅｒｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１０：４３５６（１９８８）およびその中の参考文献）、およびユビキノン酸化状態へ直接到達するためのＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ、逆Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ経路（Ｖａｎ　Ｌｉｅｎｔら、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｙｓ　１１３：１５３（１９９４）；およびＲｕｔｔｉｍａｎら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、７３：７９０（１９９０））のような種々のアプローチに頼ってきた。それにも関わらず、全ては、冗長で、収束するよりむしろ直線的で、そして／または非効率である。さらに、例えば、銅（Ｉ）触媒されたアリルのＧｒｉｇｎａｒｄ−アリルハライドカップリングを使用して二重結合の立体化学を制御する際の問題は、側鎖の炭化水素の性質を考えると分離することが困難な、幾何異性体の複雑な混合物を生じ得る（Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１１３０（１９９１））。
【０００４】
上記の理由のために、単純なベンゼノイド前駆体に起源し、そして二重結合立体化学を保持し続けるユビキノンおよびそのアナログの合成のための収束する方法は、ユビキノンおよびそのアナログの合成において有意な利点を示す。本発明は、このような方法およびこの方法において使用するユビキノン前駆体を提供する。
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、ユビキノンおよびこれらの重要な分子の構造的アナログを調製するための効率的かつ安価な方法を提供する。構造的に単純であり、そして本発明の方法への簡便、効率的かつ安価な参加を提供する新規化合物がまた提供される。
【０００６】
従って、第一の局面において、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化２４】
2004513883.tif 000002
の化合物を提供する。式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはメチル基である。Ｒ４は、Ｈまたは保護基を示す。Ｒ５は、分枝不飽和アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−ＣＨ２Ｙから選択され、ここで、Ｙは、ＯＲ６、ＳＲ６，ＮＲ６Ｒ７または脱離基である。Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよび分枝不飽和アルキルから独立して選択される。
【０００８】
第二の局面において、本発明は、式ＩＶ：
【０００９】
【化２５】
2004513883.tif 000003
の化合物を調製するための方法を提供する。式ＩＶにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して選択されるＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、そして下付のｎは、０〜１３の整数を示す。
【００１０】
本発明の方法は、式Ｖ：
【００１１】
【化２６】
2004513883.tif 000004
の化合物を、式ＶＩ：
【００１２】
【化２７】
2004513883.tif 000005
の化合物に接触させる工程を包含する。式Ｖにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記の通りである。Ｙは、脱離基であり、そしてＲ４は保護基である。式ＶＩにおいて、Ｌは有機金属リガンドであり；Ｍは金属であり；ｐは１〜５の整数であり；そしてｎは、０〜１３の整数である。有機金属リガンド（Ｌ）の各々は、同じかまたは異なり得る。
【００１３】
式Ｖおよび式ＶＩの化合物は、触媒の存在下で接触させられる。この触媒は、（例えば、式Ｖにおける）ベンジル型炭素原子と式ＶＩの有機金属種との間のカップリングを触媒する際に効果的である。式Ｖおよび式ＶＩの化合物のカップリングは、式ＶＩＩ：
【００１４】
【化２８】
2004513883.tif 000006
の化合物を形成する。保護基Ｒ４は、好ましくは、式ＶＩＩＩ：
【００１５】
【化２９】
2004513883.tif 000007
の化合物を生成するために、式ＶＩＩの化合物から除去される。このフェノールは、式ＶＩＩＩの化合物を酸化剤と接触させることによって、式ＩＶのキノンに酸化される。
【００１６】
本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な説明から当業者に明らかである。
【００１７】
（本発明および好ましい実施形態の詳細な説明）
（定義）
用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、他に示さない限り、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはこれらの組み合わせを意味し、これらは、完全に飽和か、モノ不飽和か、またはポリ不飽和であり得、そして二価または多価の基を含み得、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１個〜１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、例えば、以下の基が挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）エチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのホモログおよび異性体。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合を有する基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニルならびに高級ホモログおよび異性体が挙げられる。用語「アルキル」によって、他に示さない限り、以下で「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」および「アルキレン」としてより詳細に定義されるアルキルの誘導体を含むこともまた意味される。用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるようなアルカンから誘導された二価の基を意味する。代表的には、アルキル基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明において好まれる１０個以下の炭素原子を有する。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基である。
【００１８】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」とは、それぞれ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して、分子の残部に結合したアルキル基を有する基をいう。同様に、用語「ジアルキルアミノ」は、従来の意味で使用されて−ＮＲ’Ｒ’’をいい、ここで、Ｒ基は、同じかまたは異なるアルキル基であり得る。
【００１９】
用語「アシル」または「アルカノイル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、他に示さない限り、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはこれらの組み合わせを意味し、示された数の炭素原子およびアルカン基の少なくとも１つの末端上のアシル基からなる。
【００２０】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、他に示さない限り、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはこれらの組み合わせを意味し、示された数の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化（ｑｕａｔｅｒｎａｉｚｅ）され得る。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置で置換され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に位置し得、この位置は、アルキル基が、分子の残部に結合する位置を含む。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。２個までのヘテロ原子が連続し得る（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３）。用語「ヘテロアルキル」には、「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」として以下により詳細に記載されるような基もまた含まれる。用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれかまたは両方を占め得る。なおさらに、アルキレン結合基およびへテロアルキレン結合基について、結合基の方向は含意されない。
【００２１】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、他に示さない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを示す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残部に結合する位置を占め得る。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００２２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、他に示さない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」のような用語によって、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを含むことが意味される。
【００２３】
用語「アリール」は、単独で、または他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用されて、他に示さない限り、芳香族置換基を意味し、この置換基は、単環または（３環までの）複数環であり得、これらは、一緒に融合されるかまたは共有結合される。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子環メンバーを有するアリール基である。代表的には、これらの環の各々は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化され、そして窒素原子は、必要に応じて四級化される。「ヘテロアリール」基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノオキサリニル、５−キノオキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記のアリール環系の各々についての置換基は、以下に記載の受容可能な置換基の群から選択される。用語「アリールアルキル」によって、アリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）またはヘテロアリール基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）に結合した基を含むことが意味される。
【００２４】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」および「アリール」）の各々によって、示された基の置換形態および非置換形態の両方を含むことが意味される。各型の基についての好ましい置換基は、以下に提供される。
【００２５】
アルキル基およびへテロアルキル基についての置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしてしばしばいわれる基を含む）は、０〜（２Ｎ＋１）の範囲の数の（Ｎは、各基の総炭素原子数である）、例えば、以下からなる群より選択される種々の基であり得る：−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮおよび−ＮＯ２。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、各々独立して、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル基、非置換アルコキシ基または非置換チオアルコキシ基、あるいはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基をいう。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合する場合、これらは、窒素原子と組み合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’によって、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意味される。上で考察した置換基から、当業者は、用語「アルキル」によって、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２−ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような基を含むことが意味されることを理解する。
【００２６】
同様に、アリール基についての置換基は、異なり、かつ以下：芳香族環系の０〜空いた原子価の総数の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルならびにペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される。
【００２７】
アリール環の隣接原子上の２つの置換基は、必要に応じて、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置換され得、ここで、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、そして下付のｑは、０〜２の整数である。あるいは、アリール環の隣接原子上の２つの置換基は、必要に応じて、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基によって置換され得、ここで、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、そしてｒは、１〜３の整数である。このように形成された新規の環の単結合の１つは、必要に応じて、二重結合で置換され得る。あるいは、アリール環の隣接原子上の２つの置換基は、必要に応じて、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置換され得、ここで、ｓおよびｔは、独立して０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−中の置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」によって、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意味される。
【００２９】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を保有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、全て、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３０】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１以上の原子で非天然の比率の原子同位体を含み得る。例えば、これらの化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ））で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるか否かに関わらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」とは、反応において基質から切断される基質の一部をいう。
【００３２】
「保護基」とは、本明細書中で使用される場合、特定の反応条件下で実質的に安定であるが、異なる条件下では基質から切断される基質の一部をいう。保護基はまた、本発明の化合物の芳香族環成分の直接的酸化に関与するように選択され得る。有用な保護基の例については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＥ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９１を参照のこと。
【００３３】
（導入）
本発明は、ユビキノンおよびそのアナログへの効率的かつコスト効率のよい経路を提供する。本発明の方法は、非常に一般的であり、そしてＣｏＱｎおよびアナログへの前駆体、そしてビタミンＫ１およびＫ２ならびにそれらのアナログにおいて見出される系を得るために使用され得る。本発明はまた、本発明の方法において有用な化合物を提供する。
【００３４】
（化合物）
第一の局面において、本発明は、式Ｉ：
【００３５】
【化３０】
2004513883.tif 000008
の化合物を提供する。式Ｉにおいて、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくはメチル基から独立して選択される。Ｒ４は、Ｈまたは保護基を示す。Ｒ４が保護基である場合、これは、好ましくは、Ｒ４およびＲ４に結合するフェノールの酸素がスルホン酸エステルを形成する基である。Ｒ５は、分枝不飽和アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−ＣＨ２Ｙから選択され、ここで、Ｙは、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ６Ｒ７または脱離基である。Ｒ６およびＲ７は、Ｈおよび分枝不飽和アルキルから独立して選択される。Ｙが脱離基である場合、これは、好ましくは、ハロゲンであり、より好ましくはクロロ基である。
【００３６】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ５は、式ＩＩ：
【００３７】
【化３１】
2004513883.tif 000009
の構造を有する。式ＩＩにおいて、ｎは、０〜１３、好ましくは４〜１０の整数から選択されるメンバーである。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ
【００３９】
【化３２】
2004513883.tif 000010
の構造を有する化合物を提供する。式ＩＩＩの化合物において、Ｒ５は、好ましくは上で考察した通りである。
【００４０】
（合成）
本発明の化合物は、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成される。本発明の化合物の合成において有用な技術は、容易に明らか、かつ当業者に入手可能の両方である。以下の考察は、本発明の化合物を組み立てる際の使用のために利用可能な、特定の多様な方法の例示するために提供され、本発明の化合物の調製において有用な反応または反応系列の範囲を限定することを意図しない。
【００４１】
本発明の選択された化合物の調製を示す代表的な合成スキームを、以下のスキーム１に示す。
【００４２】
【化３３】
2004513883.tif 000011
スキーム１において、３，４−ジメトキシ−６−メチル−２−トルエンスルホニルオキシベンズアルデヒドｉは、還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の作用によって、対応するアルコールｉｉに変換される。このアルコールは、塩化リチウム、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いる処理によって対応する塩化物ｉｉｉに変換される。
【００４３】
Ｒ５が分枝不飽和アルキルである、本発明の選択された化合物を生じる代表的なスキームは、スキーム２に示される。
【００４４】
【化３４】
2004513883.tif 000012
スキーム２において、ベンジル型ハライドｉｉｉは、Ｎｉ（０）触媒の存在下でビニルアラン（ｖｉｎｙｌａｌａｎｅ）と接触される。ビニル部分およびベンジル位の炭素は、カップリングして、化合物ｉｖを生じる。
【００４５】
Ｒ５がＣＨ２Ｙであり、かつＹがＯＲ６、ＳＲ６またはＮＲ６Ｒ７である化合物は、当該分野で認識された手段またはその改変によって調製される。例示的なスキームにおいて、Ｙは、ＯＲ６であり、そしてＲ６は、アルコールのソラネゾール（ｓｏｌａｎｅｓｏｌｅ）（図１）から誘導される分枝不飽和アルキル基である。このアルコールフラグメントは、ベンジル型エーテルを調製するために適切な条件下で、塩化物ｉｉｉを使用してベンジル位にカップリングされる（例えば、アルコールのナトリウム塩を使用するＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成；Ｗｈｉｔｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８３：３２６８（１９６１））。別の例示的なスキームにおいて、ＹはＳＲ６であり、かつＲ６は再びソラネゾールから誘導される。中間体チオールのＨＳＲ６は、例えば、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（Ｎｉｓｈｉｏ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０５（１９８９））、またはフルオロピリジニウム塩およびＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートナトリウム（Ｈｏｊｏら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３３、４３７頁（１９７７））を用いてアルコールを処理することによって、対応するアルコールから調製される。得られたチオールは、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成におけるように、対応するチオレート（ｔｈｉｏｌａｔｅ）イオンに変換され、そして塩化ベンジルｉｉｉと反応される。ＹがＮＲ６Ｒ７である、なおさらに例示的なスキームにおいて、ソラネゾールは、例えば、ＴＨＦ中のアジ化水素酸、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよび過剰のＰＰｈ３の作用によって、対応するアミンに変換される（Ｆａｂｉａｎｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９０（１９８７））。得られたアミンは、塩化物ｉｉｉによって、ベンジル位で炭素にカップリングされる。
【００４６】
上記の反応経路の各々において、最終産物および中間体の精製は、必要な場合、当該分野で公知の実質的に任意の手段（例えば、沈降、結晶化およびクロマトグラフィー（例えば、ＴＬＣ、カラム、フラッシュ、ＨＰＬＣ）またはこれらの組み合わせ）によって達成される。
【００４７】
上で引用した合成スキームは、本発明の１つの化合物の合成の例示であることが意図される。当業者は、本発明の範囲内の化合物を生じる多くの他の合成戦略が利用可能であることを認識する。例えば、上記の出発物質の僅かな改変によって、メトキシ基ではなくエトキシ基を有する化合物が生成される。さらに、スキーム１に示される脱離基および保護基の両方は、他の有用な基によって置換され得る。
【００４８】
スキーム１に記載される反応経路は、ベンジル位にクロロ以外の脱離基を使用することによって、変更され得る。有用な脱離基としては、ハライド、スルホン酸エステル、オキソニウムイオン、過塩素酸アルキル、アンモニオアルカンスルホン酸エステル、アルキルフルオロスルホネートおよびフッ素化化合物（例えば、トリフレート、ノナフレート（ｎｏｎａｆｌａｔｅ）、トレシレート（ｔｒｅｓｙｌａｔｅ））などが挙げられるが、これらに限定されない。反応条件の特定の設定に適切なこれらおよび他の脱離基の選択は、当業者の能力内である（例えば、Ｍａｒｃｈ　Ｊ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＣＨＥＭＩＳＲＹ，第２版，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，１９９２；Ｓａｎｄｌｅｒ　ＳＲ，Ｋａｒｏ　Ｗ，ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ，第２版，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８３；およびＷａｄｅ　ＬＧ，ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ　ＯＦ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ　ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，１９８０を参照のこと）
現在の好ましい実施形態において、脱離基Ｙは、ハロゲンであり、より好ましくは、クロロ基である。
【００４９】
さらに、スキーム１において、フェノール酸素原子を保護するために使用されるｐ−トルエンスルホニル基は、分野で認識されている他の多数の保護基で置換され得る。有用なフェノール保護基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フェノール酸素原子と置換または非置換のアルキル基（例えば、メチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチル、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロエチル、テトラヒドロピラニル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、シクロプロピルメチル、アリル、イソプロピル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ベンジル、２，６−ジメチルベンジル、４−メトキシベンジル，ｏ−ニトロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、４−（ジメチルアミノカルボニル）ベンジル、９−アントリルメチル（ａｎｔｈｒｙｍｅｔｈｙｌ）、４−ピコリル、ヘキサフルオロ−ｐ−トリル、テトラフルオロ−４−ピリジル）との間で形成されるエーテル；シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）；エステル（例えば、酢酸エステル、レブリン酸エステル、ピバリン酸エステル、安息香酸エステル、９−フルオレンカルボン酸エステル）；カルボネート（例えば、メチルカルボネート、２，２，２−トリクロロエチルカルボネート、ビニルカルボネート、ベンジルカルボネート）；ホスフィネート（例えば、ジメチルホスフィニル、ジメチルチオホスフィニル）；スルホネート（例えば、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、２−ホルミルベンゼンスルホネート）など（例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと）。
【００５０】
（方法）
１つの局面において、本発明の方法は、１０族のカップリング反応におけるオレフィン構造の周知の維持に依存するレトロ合成切断に基づく（Ｈｅｇｅｄｕｓ，ＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ　ＭＥＴＡＬＳ　ＩＮ　ＴＨＥ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ　ＯＦ　ＣＯＭＰＬＥＸ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＭＯＬＥＣＵＬＥＳ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｂｏｏｋｓ，Ｍｉｌｌ　Ｖａｌｌｅｙ，ＣＡ，１９９４）。続く議論は、カップリングパートナーがビニル有機金属種およびこれに脱離基を有するベンジル位を有する種である反応に集中する。この議論の焦点は、例示の明確さのためであり、そして他の方法およびこれらの方法における使用に適切なカップリングパートナーは、当業者に明らかであり、そして本発明の範囲内である。
【００５１】
従って、本発明は、以下の式ＩＶに従う化合物を調製するための方法を提供する：
【００５２】
【化３５】
2004513883.tif 000013
式ＩＶにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基から選択され、そして下付きのｎは、０〜１３の整数である。
【００５３】
図１および図２を参照すると、本発明の方法は、以下の式Ｖに従う化合物：
【００５４】
【化３６】
2004513883.tif 000014
（ここで、Ｙは、脱離基であり、そしてＲ４は、保護基である）と、以下の式ＶＩに従う化合物：
【００５５】
【化３７】
2004513883.tif 000015
とを接触させる工程を包含する。式ＶＩにおいて、Ｌは、有機金属リガンドであり；Ｍは、金属イオンであり；ｐは、１〜５の整数であり；そしてｎは、０〜１３の整数である。有機金属リガンドＬの各々は、同じであっても異なっていてもよい。
【００５６】
これら２つの化合物は、ベンジル炭素原子（例えば、式Ｖにおけるベンジル炭素原子）と式ＶＩに従う有機金属種との間の触媒的カップリングに有効な触媒の存在下で、接触される。式Ｖの化合物およびＶＩの化合物のカップリングにより、式ＶＩＩに従う化合物が形成される：
【００５７】
【化３８】
2004513883.tif 000016
保護基Ｒ４は、好ましくは、式ＶＩＩに従う化合物から除去されて、式ＶＩＩＩに従う化合物が生成される：
【００５８】
【化３９】
2004513883.tif 000017
得られたフェノールは、式ＶＩＩＩに従う化合物と酸化剤とを接触させることによって、式ＩＶのキノンに酸化される。
【００５９】
上で議論されるように、式Ｖに従う芳香族前駆体は、Ｒ４として実質的に任意の有用なフェノール保護基を含み得る。好ましいＲ４基は、加水分解、水素化分解、還元、酸化、求核攻撃、求電子攻撃およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるメンバーである反応によって、除去される。現在好ましい実施形態において、Ｒ４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。Ｒ９は、好ましくは、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアリールであり、より好ましくは、ｐ−トリルである。なおさらに好ましい実施形態において、ｐ−トルエンスルホニル基は、この化合物とｎ−ブチルリチウムを含む混合物とを接触させることによって除去されて、式ＶＩＩＩに従う化合物が生成される。
【００６０】
フェニル環系のアルコキシ置換基およびアルキル置換基である、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、置換もしくは非置換の、分枝鎖もしくは直鎖の、環式もしくは非環式のアルキル基であり、このアルキル基は、完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和度を含む。さらに、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して選択され、そしてこれらの基は、同じであっても異なっていてもよい。現在好ましい実施形態において、本発明の方法は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々がメチル基である基質を使用する。
【００６１】
ユビキノンおよびそれらのアナログは、アルケン単位を含み、これは、より高級なホモログ（すなわち、ｎ≧２）で、正確かつ予測可能な様式で反復する。本発明の方法は、所望だけ多数反復するアルケン成分を有するユビキノンまたはユビキノンアナログを合成するために適切である。現在好ましい実施形態において、ｎは、２〜１１の整数であり、より好ましくは、３〜１０の整数である。
【００６２】
本発明の方法において使用される金属Ｍとしては、式ＶＩに従う種を生成する反応経路のアルキン成分をカルボメタル化し得る金属が挙げられる。現在好ましい金属としては、遷移金属およびアルミニウムが挙げられ、中でもアルミニウムが現在好ましい。この金属は、形式的に中性であり得るか、または電荷を有し得る（例えば、アルミン酸）。遷移金属化学は、触媒的または化学量論的であり得る。例えば、アルキンは、Ｃｕ（Ｉ）を使用する触媒的炭素銅化（ｃａｒｂｏｃｕｐｒａｔｉｏｎ）によって、金属化されて、付加物を形成し、この付加物は続いて、金属転移されて、対応する亜鉛試薬になる。
【００６３】
Ｍの配位数は、例えば、以下の有機金属リガンドの必須の数の金属イオンに対する結合または配位によって満たされる：ルイス塩基ドナー（例えば、ハロゲンドナー、酸素ドナー、メルカプチドリガンド、窒素ドナー、リンドナー、およびヘテロアリール基）；ヒドリド；主にσ結合によって結合した炭素リガンド（例えば、アルキル、アリール、ビニル、アシルおよび関連のリガンド）；σ結合およびπ結合によって結合した炭素リガンド（例えば、カルボニル錯体、チオカルボニル、セレノカルボニル、テルロカルボニル、カルベン、カルビン、σ結合アセチリド（ａｅｔｙｌｉｄｅ）、シアニド錯体およびイソシアニド錯体）；１つより多い原子を介して結合したリガンド（例えば、オレフィン錯体、ケトン錯体、アセチレン錯体、アレン錯体、シクロペンタジエニル錯体、πアリル錯体）；不飽和窒素リガンド（例えば、大環状イミン、二窒素錯体、一酸化窒素錯体、ジアゾニウム錯体）；および二酸素錯体。金属イオンとリガンドの他の有用な組み合わせは、当業者に明らかである。例えば、Ｃｏｌｌｍａｎ　ＪＰら、ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ　ＡＮＤ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ　ＯＦ　ＯＲＧＡＮＯＴＲＡＮＳＩＴＩＯＮ　ＭＥＴＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｂｏｏｋｓ，１９８７を参照のこと。
【００６４】
別の好ましい実施形態において、カップリングの触媒は、遷移金属を含む種を使用する。触媒として使用される代表的な遷移金属としては、Ｃｕ（Ｉ）、Ｐｄ（０）、Ｃｏ（０）およびＮｉ（０）が挙げられるが、これらに限定されない。最近の報告によって、適切な反応パートナーを使用し金属触媒に基づくカップリングは、非常に一般的であり、そして既知の前駆体を直接的に得るために使用され得ることが証明されている（Ｎａｒｕｔａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５：４０９７（１９８０）；Ｅｒｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０：４３５６（１９８８）およびその中の参考文献：Ｖａｎ　Ｌｉｅｎｔら、Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｙｓ　１１３：１５３（１９９４）；Ｒｕｔｔｉｍａｎら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７３：７９０（１９９０）；Ｔｅｒａｏら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１：１１０１（１９７８），Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１：１１６６４−１１６７３（１９９９）；Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８：５５１２−５３１３（１９９９））。好ましい実施形態において、この金属は、Ｎｉ（０）である。
【００６５】
触媒は、当該分野で認識される様々な方法のいずれかによって形成され得る。好ましい実施形態において、遷移金属がＮｉ（０）である場合、この触媒は、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２または類似のＮｉ種を約２当量の還元剤（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を接触させて、このＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２をＮｉ（０）に還元する工程を包含する方法によって形成される。あるいは、Ｎｉ（０）の他の容易に利用可能な形態が用いられ得る（例えば、Ｎｉ（ＣＯＤ）２）。
【００６６】
本発明の方法は、任意の有用な量の触媒を用いて実施される。好ましい実施形態において、触媒は、約０．１ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％、より好ましくは約２ｍｏｌ％〜約５ｍｏｌ％の量で存在する。
【００６７】
触媒は、均一系触媒または不均一系触媒であり得る（Ｃｏｒｎｉｌｓ　Ｂ，Ｈｅｒｒｍａｎｎ　ＷＡ，ＡＰＰＬＩＥＤ　ＨＯＭＯＧＥＮＥＯＵＳ　ＣＡＴＡＬＹＳＩＳ　ＷＩＴＨ　ＯＲＧＡＮＯＭＥＴＡＬＬＩＣ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ：Ａ　ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ　ＨＡＮＤＢＯＯＫ　ＩＮ　ＴＷＯ　ＶＯＬＵＭＥＳ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，１９９６；Ｃｌａｒｋ　ＪＨ，ＣＡＴＡＬＹＳＩＳ　ＯＦ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ　ＢＹ　ＳＵＰＰＯＲＴＥＤ　ＩＮＯＲＧＡＮＩＣ　ＲＥＡＧＥＮＴＳ，　ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９４；Ｓｔｉｌｅｓ　ＡＢ，ＣＡＴＡＬＹＳＴ　ＳＵＰＰＯＲＴＳ　ＡＮＤ　ＳＵＰＰＯＲＴＥＤ　ＣＡＴＡＬＹＳＴＳ：ＴＨＥＯＲＥＴＩＣＡＬ　ＡＮＤ　ＡＰＰＬＩＥＤ　ＣＯＮＣＥＰＴＳ，Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ，１９８７）。１つの好ましい実施形態において、触媒は固体材料（例えば、チャコール、シリカなど）上に担持される。別の好ましい実施形態において、触媒は、担持されたニッケル触媒である（例えば、Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　５６：２１３９−２１４４（２０００）；ＬｉｐｓｈｕｔｚおよびＢｌｏｍｇｒｅｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１：５８１９−５８２０（１９９９）；およびＬｉｐｓｈｕｔｚら、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　２９６：１６４−１６９（１９９９）を参照のこと）。
【００６８】
本発明の方法によって合成される種の芳香族部分は、一般に、対応するキノンに酸化される。フェノールは、直接キノンに酸化されるか、あるいはフェノールは、最初に対応するヒドロキノンに変換され、そしてキノンに酸化される。フェノールをキノンに酸化する試薬のアレイおよび反応条件は、公知である（例えば、Ｔｒｏｓｔ　ＢＭら、ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ：ＯＸＩＤＡＴＩＯＮ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，１９９２を参照のこと）。
【００６９】
好ましい実施形態において、酸化剤は、遷移金属キレートを含む。このキレートは、好ましくは、反応混合物中に、約０．１ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％の量で存在する。別の好ましい実施形態において、この遷移金属キレートは、例えば、アミンのような有機塩基と共に使用される。現在好ましいアミンは、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）である。別の好ましい実施形態において、この遷移金属キレートはＣｏ（ｓａｌｅｎ）である。キレートは、均一系酸化剤または不均一系酸化剤であり得る。好ましい実施形態において、このキレートは、担持された試薬である。
【００７０】
本発明の反応経路のアルケン成分は、このような化合物を構築するための当該分野で公知の多数の方法のいずれかによって調製され得る。代表的な当該分野で認められた方法において、アルキルスルホン部分は、アリルクロリドに結合されて、所望のポリエンを形成する（例えば、Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１：１１６６４−１１６７３（１９９９）を参照のこと）。スルホン部分は、ポリプレノイダル（ｐｏｌｙｐｒｅｎｏｉｄａｌ）誘導体の合成のための制御エレメントとして働く。スルホン誘導体の使用により、ユビキノンおよびそれらのアナログのポリプレノイダル化合物を構築する反応の容易なスケールアップが可能となる。
【００７１】
好ましい実施形態において、式ＶＩに従う化合物は、式ＩＸに従う化合物：
【００７２】
【化４０】
2004513883.tif 000018
と、式Ｘに従う化合物：
【００７３】
【化４１】
2004513883.tif 000019
とを、塩基の存在下で接触させる工程を包含する方法によって、生成される。
【００７４】
式ＩＸにおいて、Ｙ１は、上記のような脱離基である。好ましい実施形態において、この脱離基は、ハロゲンであり、より好ましくは、クロロ基である。
【００７５】
式Ｘにおいて、Ｒ８は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアルキルである。Ｒ８基の各々は、独立して選択され、そして同かまたは異なる。
【００７６】
式Ｘに従う化合物のアニオンは、式ＩＸに従う化合物と接触されて、式ＸＩに従う化合物：
【００７７】
【化４２】
2004513883.tif 000020
を形成する。このアニオンは、インサイチュで形成されるか、あるいはこのアニオンは、反応成分と合わされる前に形成される。このアニオンは、適切な塩基を用いて形成され、この塩基は、好ましくは有機リチウム塩基である。式ＸＩに従う化合物は、続いて、式ＸＩＩに従う化合物を生成するために、脱シリル化される：
【００７８】
【化４３】
2004513883.tif 000021
次いで、式ＸＩＩの化合物は、式ＶＩに従う化合物を生成するために、カルボメタル化される：
【００７９】
【化４４】
2004513883.tif 000022
ここで、上記のように、Ｌは、有機金属リガンドであり；Ｍは、金属イオンであり；そしてｐは、１〜５の整数から選択されるメンバーである。ｐ個の有機金属リガンドＬの各々は、独立して選択される。
【００８０】
図２を参照すると、さらなる方法において、式ＶＩの化合物は、式ＩＸに従う化合物をアレンに結合して、必要な３炭素フラグメントを付加することによって、形成される。アレンと式ＩＸの化合物との間の結合は、好ましくは、有機リチウム塩基の存在によって、促進される（例えば、Ｈｏｏｚら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．６９：１２０（１９９０）を参照のこと）。
【００８１】
なお別の好ましい実施形態において、式Ｖに従う化合物は、式ＸＩＩＩに従う化合物：
【００８２】
【化４５】
2004513883.tif 000023
と、還元剤とを接触させる工程を包含する方法によって生成され、それにより式ＸＩＶに従う化合物を形成する：
【００８３】
【化４６】
2004513883.tif 000024
式ＸＩＶに従う化合物（この状態または対応するアルコキシドとして）は、−ＯＨ基を脱離基（好ましくは、ハロゲン）に変換する試薬と接触されて、式Ｖに従う化合物を形成する。あるいは、化合物ＸＩＩＩと還元剤とを接触した後に形成される中間体は、この中間体をプロトン性ハライド源（例えば、ヒドロハロ酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ　ａｃｉｄ）（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸など））と接触させることによって、対応するハライドに直接変換される。
【００８４】
Ｙがハロゲンである実施形態において、Ｙは、好ましくは、クロロ基である。現在好ましいクロロ化試薬混合物は、ＭｓＣｌ；ＬｉＣｌおよびアミンを含む。好ましいアミンは、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）である。
【００８５】
当該分野で認められている還元剤の広範なアレイは、式ＸＩＩＩのアルデヒドを式ＸＩＶのアルコールに変換するために使用され得る。例えば、Ｔｒｏｓｔ　ＢＭら、ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ：ＲＥＤＵＣＴＩＯＮ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，１９９２を参照のこと。現在好ましい実施形態において、この還元剤は、金属ハライドからなる群から選択されるメンバーである水素源である試薬、および触媒的水素化である。別の好ましい実施形態において、この還元は、電子化学的還元である。
【００８６】
別の局面において、本発明は、反応性ベンジル部分を有するキノンの直接アルキル化による、本発明のキノンの調製方法を提供する。この局面において、式ＸＶに従う化合物：
【００８７】
【化４７】
2004513883.tif 000025
は、有機金属触媒を使用して、アルキル部分に結合され、好ましくはここで、このアルキル成分は、分枝鎖の不飽和部分である。上で議論された本発明の局面の好ましい実施形態の各々は、一般に、現在の局面にも同様に適用可能である。ハロメチル基で官能化されたキノンの合成は、Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１：１１６６４−１１６７３（１９９９）（この開示は本明細書中で参考として援用される）に記載されるような方法を使用して達成され得る。
【００８８】
式ＸＶにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のへテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロシクリルおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択される。Ｒ１０およびＲ１１は、必要に応じて一緒に結合して、５員環〜７員環を有する環系を形成する。現在の好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、アルコキシであり、そしてＲ１２はアルキルである。さらに好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、メトキシであり、そしてＲ１２はメチルである。Ｒ１３は離脱基であり、好ましくはクロロ基である。
【００８９】
ヒドロキノン誘導体を調製する方法はまた、スキーム３に示すように、本発明の範囲内である。
【００９０】
【化４８】
2004513883.tif 000026
スキーム３
スキームＩＩＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは先に記載の通りである。Ｒ４０およびＲ４１は、独立して、Ｈ、（＝Ｏ）および−ＯＲ４２ならびに−ＯＲ４３から選択される。Ｒ４２およびＲ４３は、独立して、Ｈおよび保護基から選択される。Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基およびアシル基から選択される。
【００９１】
例示的な反応経路において、式ＩＶのキノンは、本発明の方法により調製され、次いで、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＳｎＣｌ２−ＨＣＩ、ヒドロ亜硫酸ナトリウムまたは別の適切な還元剤によって対応するヒドロキノンに還元される。Ｒ４２およびＲ４３が保護基（例えば、Ｓｉベースの保護基）である、ヒドロキノンを調製する方法およびこれらの保護基を選択的に除去する方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ　ｅｔ　ａｌ．、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９９１を参照のこと）。なおさらに例示的な反応経路において、このヒドロキノンは調製され、そして１つ以上のフェノール酸素原子が続いて誘導体化される。有用な誘導体の例としては、Ｏ−アルキル誘導体およびＯ−アシル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。なおさらに例示的な経路において、この合成経路は、ビニルアラン（ｖｉｎｙｌａｌａｎｅ）と結合される保護されたヒドロキノンから開好される。スキーム３により例示される経路によって調製される化合物もまた、提供される。
【００９２】
本発明の材料、方法および装置は、以下の実施例によってさらに説明される。これらの実施例は、説明のために提供されるが、本発明の特許請求の範囲を制限しない。
【００９３】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の方法を実施するために有用な代表的な合成手順を提供する。実施例１は、本発明の実施において有用なプレノイダル（ｐｒｅｎｏｉｄａｌ）種の代表的な合成を示す。実施例２は、実施例１において調製されるようなＴＭＳ保護アルキンからＴＭＳ基を除去する代替的な経路を記載する。実施例３は、本発明の方法により調製される化合物の芳香環部分のための代表的な前駆体の調製を記載する。実施例４は、交差連結生成物を提供するためのアルキンおよび代表的な芳香環部分のＮｉ媒介カップリングを示す。実施例５は、本発明の方法により合成される種の芳香族部分を脱保護するために有用な方法を記載する。実施例６は、対応するキノンへの本発明の方法によって調製されるフェノールの酸化を示す。
【００９４】
（実施例１）
（１．１試薬の調製）
ＨＣｌを放出するために、乾燥アルゴンをゆっくり吹き込みながら、ＰＣｌ３を７６℃で３時間還流し、大気圧で蒸留し、そして必要とされるまでアルゴン下の密封された容器において貯蔵した。ＤＭＦ、２−プロパノールおよびベンゼンを、Ｆｉｓｈｅｒ　ｃｈｅｍｉｃａｌから供給されたまま使用した。１０％ジエチルエーテル／石油エーテルを用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製されるソラネソール（ｓｏｌａｎｅｓｏｌ）を、使用直前にトルエンまたはベンゼンで共沸乾燥させた。ＴＨＦを、使用前にＮａ／ベンゾフェノンケチルから蒸留した。ｎ−ＢｕＬｉを、Ａｌｄｒｉｃｈからヘキサン中２．５Ｍ溶液として入手し、使用直前に滴定によって標定した。エタノールは２００プルーフの、脱水されたＵ．Ｓ．Ｐ．Ｐｕｎｃｔｉｌｉｏｕｓグレードであった。全ての他の試薬は、それぞれの業者により供給されたものを使用した。生成物を、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、ＬＲＥＩＭＳおよびＨＲ−ＥＩまたはＨＲ−ＣＩ質量分析により確認した。
【００９５】
（１．２ソラネソールの塩素化）
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を、０℃に冷却し、そしてＰＣ１３（３７０μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を、反応溶液が暖かくなるように、しかし触れないほど発熱しないようにゆっくりと添加した。撹拌により懸濁し、氷浴を取り除き、そして反応溶液を、固体が形成されるまでそのままにした（１．２５時間）。反応溶液を０℃に再度冷却し、撹拌を再開し、そして５ｍＬのベンゼン中のソラネソール（２．９７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をベンゼン（２×１ｍＬ）とともに添加し、完全に移した。氷浴を、ソラネソールの添加後に取り除き、反応をＴＬＣによりモニターした。０．５時間後、反応溶液を、注意深く石油エーテル（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）および氷に注いだ。この層を分離し、水層を石油エーテルで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で一回洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４により乾燥させた。生成物を、ロータリーエバポレーションにより澄んだ茶色の油になるまで濃縮し、そして次の工程における使用の前にトルエン（２×５ｍＬ）を用いて共沸乾燥させた。
【００９６】
（１．３　リチウム化（Ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）ＴＭＳプロピンのアルキル化）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）を−７８℃で、１．２６ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４８Ｍ、３．１３ｍｍｏｌ）充填し、そして５分後、４９０μＬのＴＭＳ−プロピン（３５５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１．５時間後、この反応物を−２０℃に０．７５時間温め、次いで再度−５０℃に冷却した。１０　ｍＬのＴＨＦ中に溶解した粗塩化物（２．１０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、−５０℃まで冷却し、そして冷却管を通してゆっくりと冷却した。反応溶液をｒｔに３．５時間に渡って温め、そして１ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによってクエンチし、そして茶色の混合物を、ロータリーエバポレーションによって茶色の油になるまで濃縮した。残渣を２０ｍＬの水および２０ｍＬの石油エーテルに溶解し、そしてこの層を分離した。水層を、３×１０ｍＬヘキサンで抽出し、そして合わせた有機物を２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル）により生成物を無色透明な油状物として得、この油状物は静置すると凝固した（１．９１ｇ、８３％）。
【００９７】
（１．４　ＴＭＳ保護アルキンの脱保護）
アルキル化からの粗物質を、ベンゼン（３×５ｍＬ）で共沸乾燥し、その後、エタノール（２０ｍＬ）および２−プロパノール（７ｍＬ）を添加後した。混合物を３５℃に温め、粗アルキンを溶解した。Ｋ２ＣＯ３（８５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩の撹拌後、混合物を、水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）に注いだ。この層を分離し、そして水層をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。１％ジエチルエーテル／石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１．３９ｇの淡い黄色の油を得た（５９％　ｎ−ＢｕＬｉに基づく）。
【００９８】
（実施例２）
【００９９】
【化４９】
2004513883.tif 000027
（２．１　試薬）
エーテル（グレード９５％）を、Ｒｏｓｓｖｉｌｌｅ，Ｇｏｌｄ　Ｓｈｉｅｌｄ　Ｕ．Ｓ．Ｐ．から入手し、密封した金属容器に貯蔵した。金属ナトリウムをトルエン下で貯蔵し、エタノールを添加する直前に新たに切った。ＴＭＳ−アルキンを、カラムクロマトグラフィーにより精製した。そしてこれは、１Ｈ　ＮＭＲによると＞９５％純度の透明な油であった。
【０１００】
（２．１ａ　ナトリウムエトシキドの調製）
エタノール（１０ｍＬ、９５％）を、アルゴンをゆっくりと流しながら蓋なしの容器に配置し、ナトリウム（５３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を注意深く添加して溶解した。ＮａＯＥｔの理論上の濃度は０．１５４Ｍであった。
【０１０１】
（２．２　ＴＭＳ基の除去）
スターラーバーの入った１０ｍＬの丸底フラスコ中のＴＭＳ−アルキン（２５６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）に、２．８ｍＬのナトリウムエトシキド溶液（０．４２５ｍｍｏｌ、ＮａＯＥｔ中で０．１５Ｍ）を充填し、還流凝縮器を取り付けた。二相の溶液を油浴で４時間、６０〜６５℃に加熱した。反応溶液を１０ｍＬの蒸留水および１０ｍＬの石油エーテルに注ぎ、そしてこの層を分離した。この水層を、１０ｍＬの石油エーテルで３回抽出し、そしてこの合わせた有機物を１０ｍＬの飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。１０％　ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルを用いる残渣のクロマトグラフィーにより、２２８ｍｇの透明な油（９９％）を得た。純度を＞９５％純度として１Ｈ　ＮＭＲにより確認した。
【０１０２】
（実施例３）
（３．１　合成）
乾燥ＴＦＨ（８．０ｍＬ）中の３，４ｃジメトキシ−６−メチル−２−トルエンスルホニルオキシベンズアルデヒド（２．６８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、Ｒｆ＝０．２８）を、０℃で５０ｍＬの丸底フラスコ（二重の隔壁キャップをしたＣｌａｉｓｅｎヘッドを取り付けられる）中で、アルゴン下で撹拌した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ　２１、４９８−１、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、５分間にわたってシリンジによって滴下した。反応溶液を１．５時間撹拌し、この時点でＴＬＣは、全てではないが、トシルオキシアルデヒドの痕跡が消失し、トシルオキシベンジルアルコール（Ｒｆ＝０．１８）に対応する新しいスポットを生じたことを示した。０℃の温度を維持しながら、ＤＭＦ（５．０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ　２２，７０５−６）、次いで乾燥ＬｉＣｌ（１．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、Ｃｌａｉｓｅｎヘッドを通してシリンジによって一度に滴下した。塩化メタンスルホニル（１．６３ｇ、１．１０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１．０ｇ、１．３５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、シリンジによって滴下した。６０分後、冷却浴を取り除き、反応溶液を室温で１０時間撹拌した後、ＴＬＣは、全てではないが、トシルオキシベンジルアルコールの痕跡が消失し、トシルオキシベンジルアルデヒド（Ｒｆ＝０．４９）に対応する新しいスポットを生じたことを示した。
【０１０３】
明るい黄色の不均一の粗反応混合物を、クエン酸（４．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を溶解した水（１８０ｍＬ）を含んでいる５００ｍＬの分離液漏斗に注ぎ、そして残りの残渣を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いてこの漏斗に移した。合わせた有機部分を黄色の水溶液に対して十分振り、次いで分離した。黄色の水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機部分を合わせ、そして減圧下でストリップして淡い黄色の固体を残し、この固体を５００ｍＬの振盪漏斗中の酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。この層を分離し、そして有機部分をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。この層を分離し、そして有機部分を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）とともに勢いよく５分間振った。漏斗を、無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）を含むＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに綿栓を通して排出し、溶液を５時間静置した。乾燥した溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（Ａｌｄｒｉｃｈ　２２、１７９−１、３ｃｍ）、次いで活性炭の層（Ａｌｄｒｉｃｈ　２７、８１０〜６、１ｃｍ）そして最後にＣｅｌｉｔｅ第３の相（２ｃｍ）で層をなしているガラスフリット（１５０ｍＬ；４０−６０コースグレード）を通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（４×５０ｍＬ）でリンスし、合わせた有機部分を減圧下でストリップし、白い固体として２−クロロメチル−４，５−ジメトキシ−３−トシルオキシトルエンを残した（２．６１ｇ、７．０ｍｍｏｌ、収率９２％；ＧＣＭＳ積分により；９６％の純度）。
【０１０４】
（実施例４）
この反応は、以下の３つの異なる部分からなる；アルキン１の炭素アルミニウム化（ｃａｒｂｏａｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ）（Ｎｉ（０）錯体の調製）および炭酸アルミニウム化アルキン２とクロロメチル化トシラート３および交差連結生成物４を生じるＮｉ（０）触媒との組み合わせ。
【０１０５】
（４．１　アルキン１の炭素アルミニウム化）
【０１０６】
【化５０】
2004513883.tif 000028
Ｃｐ２ＺｒＣｌ２（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＡｌＭｅ３（０．５ｍＬ、ヘキサン中２．０Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を合わせ、そして約９０％の溶媒を減圧下で除去した。次いで薄い灰色の残渣を、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（ＤＣＥ）（０．５ｍＬ）に溶解し、淡い黄色の溶液を得た。ＤＣＥ（０．２５ｍＬ）中のアルキン（３２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して添加し（発熱を伴う）、次いでＤＣＥ（２×０．１２５ｍＬ）で洗浄して完全に移した。室温で１１時間後、溶媒を、減圧下で不均一な黄色の混合物から完全に除去した。この残渣を、ヘキサン（３×３ｍＬ）で粉砕し、そしてヘキサンを減圧下で除去し、微量のＤＣＥの全てを除去した。次いで、不均一な黄色の混合物にヘキサン（２ｍＬ）を添加し、そして生じた上清を、残りのＺｒ塩から離して挿管した。この塩を、ヘキサン（２×１ｍＬ）で２回洗浄し、これを元々の洗浄液と合わせた。次いで、合わせた透明な黄色のヘキサン溶液（ビニルアランを含む）を減圧下で濃縮し、そして残渣を、交差カップリング反応のための調製において、０．５ｍＬ　ＴＨＦに溶解した（発熱を伴う）。
【０１０７】
（４．２　Ｎｉ（０）触媒の調製）
【０１０８】
【化５１】
2004513883.tif 000029
冷却しそしてアルゴンでパージしたスタラーバー含むオーブン乾燥した５ｍＬの丸底フラスコに、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして容器をアルゴンで２分間パージした。次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、ゆっくりと撹拌を開始した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．０２６ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、血のように赤い／黒い不均一の溶液を得、これをカップリング反応において使用する前に２分間撹拌した。
【０１０９】
（４．３　ビニルアラン２とクロロメチル化トシラート３のカップリング）
【０１１０】
【化５２】
2004513883.tif 000030
クロロメチル化トシラート３（１３９．０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、そしてビニルアラン２の溶液に挿管した。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）の洗浄を２回して、３を完全に移した。Ｎｉ（０）触媒溶液（０．１８８ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を室温にてシリンジを介して添加した。次いで、青い灰色の溶液を光から保護し、そしてｒｔで４時間以上撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｍ　ＨＣ１（２０滴）を添加することによってクエンチした。この反応溶液をアルミニウム塩を粉砕するために１０分間撹拌した（あるいは、０．３ｇクエン酸／ｍＬ含有水溶液を、反応をクエンチするために使用し、その後ＣＨＣｌ３で抽出し得る）。この層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×ｌ０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、そしてブラインで一回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。生じた淡い茶色の油をカラムクロマトグラフィー（１０％　ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に供し、３３３．１ｍｇの無色透明の油（８８．６％）を得た。
【０１１１】
Ｒｆ＝０．２８（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）
【０１１２】
【表１】
2004513883.tif 000031
Ｃ６６Ｈ９８ＮａＯ５ＳのＨＲＦＡＢＭＳ計算値　１０２５．７０３２；実測値１０２５．７０７７。
【０１１３】
（実施例５）
【０１１４】
【化５３】
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トシラート（１００．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、５分間０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（９１μＬ、ヘキサン中２．３０Ｍ、０．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで、この溶液を０℃にて３．５時間撹拌した。この反応を、１Ｍ　ＨＣ１（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。この層を分離し、そして水層を２回、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして２．５〜５．０％　ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるクロマトグラフィーに供して７８．７ｍｇの透明な油を得、これは一晩静置すると凝固して白色の固体になった（９２．９％）。
ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．４８（１０％　ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）
【０１１５】
【表２】
2004513883.tif 000033
Ｃ５９Ｈ９２Ｏ３のＨＲＥＩＭＳ計算値８４８．７０４６，実測値８４８．７０７３．
（実施例６）
（６．１　合成）
【０１１６】
【化５４】
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綺麗な２５ｍＬの丸底フラスコおよびスターラーバー（注意：オーブン乾燥せずそしてアルゴン下でもない）中で、フェノール（９９．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３（３６．４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｃｏ（ｓａｌｅｎ）（１．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を赤紫の固体として添加し、そして反応容器を、約０．５リットルのＯ２でパージし、そして全ての反応時間の間、酸素の雰囲気下で維持した。次いで、ＣＨ３ＣＮ（１５０μＬ）を添加し、コバルト錯体の可溶化を助けた。１６時間後、この反応混合物を濾過し、そして上清を減圧下で濃縮し、次いでクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に供し６８．６ｍｇの赤い油を得た。これを、静置して、オレンジ色の固体に凝固させた（６９％）。この生成物の同定を、１Ｈ　ＮＭＲ、ｍｐ、ＨＲＭＳにより確認し、そしてＨＰＬＣによって実物のサンプルと比較した。純度はＨＰＬＣにより９８％と証明した。
【０１１７】
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（１０％　ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）；
【０１１８】
【表３】
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Ｃ５９Ｈ９０Ｏ４のＨＲＥＩＭＳ計算値、８６２．６８３９、実測値８６２．６８６４。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、本発明のプロセスのための代表的合成スキームであり、ここで、トリメチルシリル保護された３炭素のフラグメントが利用されて、ユビキノンの例示的なアルケン部分を形成する。
【図２】
図２は、本発明のプロセスのための代表的合成スキームであり、ここで、アレンが３炭素フラグメントとして利用されて、ユビキノンの例示的アルケン部分を形成する。
【図１】
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【図２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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