(57)【要約】新規なアミノアルキルピロリジン５−ＨＴ７受容体リガンド、このようなリガンドを製造する方法、この受容体リガンドの製法において有用な中間化合物、この受容体リガンドを含む医薬組成物、およびこの受容体リガンドを使用して睡眠障害、疼痛、うつ病、および精神分裂病を治療する方法が開示されている。本受容体リガンドは、式（Ｉ）：（式中、この式の変動記号は、本明細書中で定義したとおりである）およびその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを有する。【化１】2004517058.tif 000103
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2004517058.tif 000087
（ここで：
ｌ、ｍ、およびｎは、独立して１または２であり；
Ｒ１は低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して置換されているかまたは未置換であるアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルケニルから選択されるが、但しＲ１がエチルであり、そしてｌ、ｍおよびｎが１であるとき、Ｒ２およびＲ３は、両方が未置換フェニルではない）
の化合物およびその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグ。
【請求項２】
ｌおよびｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルまたはエチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が独立して置換されているかまたは未置換であるベンジル、メチルジベンジルフラニル、シクロヘキセニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
置換されているベンジル、メチルジベンジルフラニル、シクロヘキセニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルが１以上の低級アルキル、置換さているかまたは未置換であるアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミノカルボキシルによって置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化２】
2004517058.tif 000088
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化３】
2004517058.tif 000089
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化４】
2004517058.tif 000090
【化５】
2004517058.tif 000091
【化６】
2004517058.tif 000092
【化７】
2004517058.tif 000093
【化８】
2004517058.tif 000094
【化９】
2004517058.tif 000095
を有する化合物およびその製薬上受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグ。
【請求項１０】
式：
【化１０】
2004517058.tif 000096
を有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項９に記載の化合物またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１３】
工程：
（ａ）式：
【化１１】
2004517058.tif 000097
の化合物を還元条件下で１当量の式Ｒ２−（ＣＨ２）ｐＣＨＯ［式中、ｐは、（ｌ−１）である］の化合物とカップリングさせること、
および
（ｂ）工程（ａ）のカップリング生成物を還元条件下で１当量の式Ｒ３−（ＣＨ２）ｑＣＨＯ［式中、ｑは、（ｍ−１）である］の化合物とカップリングさせること、
を含む、式：
【化１２】
2004517058.tif 000098
（式中：
ｌ、ｍ、およびｎは、独立して１または２であり；
Ｒ１は低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、各々場合により１以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルケニルから選択されるが、但しＲ１がエチルであり、そしてｌ、ｍおよびｎがすべて１であるとき、Ｒ２およびＲ３は、両方が未置換フェニルではない）の化合物を製造する方法。
【請求項１４】
式：
【化１３】
2004517058.tif 000099
（ここで：
ｌおよびｎは、独立して１または２であり；
Ｒ１は低級アルキルであり；
Ｒ２は各々場合により１以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルケニルから選択される）
を有する化合物。
【請求項１５】
式：
【化１４】
2004517058.tif 000100
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化１５】
2004517058.tif 000101
を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化１６】
2004517058.tif 000102
を有する化合物およびその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグ。
【請求項１８】
治療の必要な患者に有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、治療の必要な患者の治療法。
【請求項１９】
治療の必要な患者に有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、疼痛の治療法。
【請求項２０】
治療の必要な患者に有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、精神分裂病の治療法。
【請求項２１】
治療の必要な患者に有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、うつ病の治療法。
【請求項２２】
治療の必要な患者に有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、睡眠障害の治療法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、アミノアルキルピロリジン５−ＨＴ７受容体リガンド、このようなリガンドを製造する方法およびこのような製法において有用な中間体、およびこのリガンドを用いる医薬組成物および治療法に関する。
【０００２】
【発明の分野の説明】
神経伝達物質のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、または“５−ＨＴ”）は、これまで実質的研究の主題であって、セロトニンプロセシングにおける異常は、種々の疾患状態に関係している。セロトニンは、リガンド結合プロフィール、第二メッセンジャー系へのカップリング、機能的活性およびタンパク質構造のようなその薬理学的特性に基づいてクラスおよびサブクラス、例えば５−ＨＴ１、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ３など、に指定される多くの別々の５−ＨＴ受容体型への結合によって、主として中枢神経、心臓血管、および胃腸系においてその効果を発揮する。これらの受容体サブタイプの特性、機能および薬理学は、（ａ）１９９７年５月発行のＫｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ａ．，“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ”，ＴＯＣＲＩＳ Ｒｅｖｉｅｗ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ＴＯＣＲＩＳ．ｃｏｍ／Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ．ｈｔｍ）；（ｂ）Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｓ．Ｊ．，１９９４、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｙｎａｐｓｅ １８，２４１−２６０；および（ｃ）Ｅｇｌｅｎ，Ｒ．外，１９９７，“Ｔｈｅ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｏｒｐｈａｎ  Ｆｏｕｎｄ，ＴｉＰｓ，１９９７年４月（第１８巻）， 第１０４−１０７ページによって概説されてきた。
【０００３】
５−ＨＴ３受容体は、リガンド−ゲートされたイオンチャンネルを形成するけれども、ほとんどの他のセロトニン受容体型は、サイクリックＡＭＰ産生の増加または減少に関連づけられる。５−ＨＴ１ファミリーの受容体は、グアニン−ヌクレオチド−結合（Ｇ）タンパク質によってアデニリルシクラーゼに負に共役され；５−ＨＴ２ファミリーの受容体は、ホスホリパーゼＣを刺激する。５−ＨＴ４、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７受容体は、Ｇｓ共役によってアデニリルシクラーゼを刺激する。これらの受容体型のクローニングおよび機能は、Ｌｕｃａｓ，Ｊ．Ｊ．およびＨｅｎ，Ｒ．， １９９５、“Ｎｅｗ Ｐｌａｙｅｒｓ ｉｎ Ｔｈｅ ５−ＨＴ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆｉｅｌｄ：Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ”，ＴｉＰＳ、１９９５年７月（第１６巻）第２４６−２５２ページによって概説されている。
【０００４】
５−ＨＴ７受容体は、アデニリルシクラーゼに正に共役される別のファミリーのＧ−タンパク質共役型受容体を形成する。５−ＨＴ７受容体は、ラット、マウス、モルモット、およびヒトｃＤＮＡからクローニングされた。高度の種間相同性（９５％）にもかかわらず、この受容体は、他の５−ＨＴ受容体サブタイプとの低い相同性（＜４０％）を有する。この受容体の薬理学的プロフィールはまた、全種で一貫しており、そして５−ＨＴ１アゴニスト、５−カルボキシアミドトリプタミン（５−ＣＴ）、５−ＨＴ、および５−メトキシトリプタミンに対する高親和性によって特徴づけられる。
【０００５】
５−ＨＴ７受容体は、視床下部、海馬、視床、およびその他の辺縁系領域において発現され、概日周期リズムの調節に関係することができる。５−ＨＴ７受容体は、ピモジドを包含する特定の抗うつ剤および抗精神病薬、ツーレット症候群を治療するために使用される抗精神病薬、および非定型抗精神病薬、クロザピン、に対する高親和性を有する。生化学的および薬理学的研究は、下記の状態における５−ＨＴの役割を指示した：
【０００６】
・うつ病（Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．，外，１９９５，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：９９−１０３；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｍ．外，１９９６，“Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔ Ｆｒｏｎｔｏｃｏｒｔｉｃａｌ Ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７９：１５５１−１５５８）；
・精神病（Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．外，１９９４，“Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｔｙｐｉｃａｌ ａｎｄ Ａｔｙｐｉｃａｌ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ−６ ａｎｄ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ−７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２６８：１４０３−１４１０）；
・心臓血管疾患（Ｃｕｓｈｉｎｇ，Ｄ．Ｊ．外，１９９６，“ＬＹ２１５８４０，ａ Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄ，Ｂｌｏｃｋｓ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃａｎｉｎｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２７７：１５６０−１５６６；Ｔｅｒｒｏｎ，Ｊ．１９９８，“Ｔｈｅ Ｒｅｌａｘａｎｔ ５−ＨＴ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｔｈｅ Ｄｏｇ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅｍｂｌａｎｃｅ ｔｏ Ｔｈｅ Ｃｌｏｎｅｄ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅ”，Ｐｒｏｃ．Ｗｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｏｃ．４１：１２９−３０）；および
・情動行動および感覚情報の変調（Ｔｏ，Ｚ．外，１９９５，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ   Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｔａｔｉｖｅ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ Ｂｒａｉｎｓ”，  Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１０７−１１６）。
【０００７】
現在、きわめて少数の５−ＨＴ７受容体に対する選択的リガンドが報告されている｛Ｆｏｒｂｅｓ，Ｉ．Ｔ．外，“（Ｒ）−３−Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−Ｎ［１−ｍｅｔｈｙｌ−３（４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］ｂｅｎｚｅｎｅ−ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ：Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、６５５−６５７（１９９８）；Ｋｉｋｕｃｈｉ外，“Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｉｎｄｏｌｅｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，５３３−５３５（１９９９）；Ｌｏｖｅｌｌ外，“Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｐｏｔｅｎｔ，ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５−ＨＴ７ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：（Ｒ）−３−（２−（２−（４−Ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ−１−ｙｌ）−ｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｏｌ（ＳＢ−２６９９７０）”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，３４２−３４５，（２０００）；“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｃｌｏｎｅｄ ５−ＨＴ７ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｌｏｎｇ ｆｏｒｍ）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＳＢ−２５８７１９，” Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍ，１２４、１３００−１３０６（１９９８）；Ｐｒｏｏｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ａｂｓｔｒａｃｔｓ） ｏｆ Ａｓａｉ外，７２ｎｄ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔ Ｊｐｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｏｃ．（３月２３−２５日、札幌），１９９９−Ａｂｓｔ．Ｐ−４９６，Ｎｅｅｄｈａｍ外，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．［１２ｔｈ Ｃｏｎｇ．Ｅｕｒ．Ｃｏｌｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（９月２１−２５日、ロンドン）］１９９９，９，（Ｓｕｐｐｌ．５）−Ａｂｓｔ．Ｐ．２．０２１；ＷＯ ９９／３１０６２およびＷＯ／００／０４７２｝。
【０００８】
５−ＨＴ７受容体は、睡眠障害、うつ病、疼痛、および精神分裂病の病態生理に関係することができる。５−ＨＴ７受容体で活性な有力で選択的なリガンドが、これらの障害の治療への新規な薬学的アプローチを提供するために必要とされている。
【０００９】
【発明の要約】
本発明は、式Ｉ：
【化１７】
2004517058.tif 000002
（式中：
ｌ、ｍ、およびｎは、独立して１または２であり；
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、同一であるかまたは異なっていることができ、そして独立して置換または未置換アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびシクロアルケニルから選択されるが、但しＲ１がエチルであり、そしてｌ、ｍおよびｎが各々１であるとき、Ｒ２およびＲ３は、両方が未置換フェニルではない）によって表される化合物を目的とする。これらの化合物は、５−ＨＴ７受容体に対する有力なアンタゴニストであって、他のセロトニン受容体サブタイプを超え、そしてＤ２ドーパミン、α１アドレナリン（α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ）、α２アドレナリン（α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｄ）、ｈガラニン、オピエート（δ、μ、κ）、ギャバ（ＧＡＢＡ）−Ｂ、およびムスカリン（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５）受容体のような他の受容体を超える５−ＨＴ７受容体に対する選択性を示す。本化合物は、疼痛、うつ病、睡眠障害、および精神分裂病の治療において潜在的な有用性を有する。
【００１０】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグをも包含し、そして式Ｉの化合物ならびにその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を用いた治療の必要な患者の治療法にも関する。本発明はまた、アルデヒドを用いるアミノアルキルピロリジンの還元アミノ化による式Ｉによって表される化合物の製法をも目的とする。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成において有用な中間体およびその薬学的に受容できる塩をも包含する。
【００１１】
【発明の詳述】
本明細書中で使用するとき、用語“アルキル”は、１ないし２０個の炭素原子を含む直−または分枝−鎖状飽和炭化水素基を表し、この炭化水素基は、未置換であるかまたは１以上の下記置換基によって置換されていることができる。典型的なアルキル基としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどがあるが、これらに限定はされない。用語“低級アルキル”は、その鎖中に１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００１２】
“シクロアルキル”は、好ましくは５−１４個の環炭素原子を有する単−または多−炭素環であることができる、３ないし１４個の炭素原子を含む飽和単環式、二環式、または三環式炭化水素を含む基を表す。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような３−７個、好ましくは３−６個、の炭素原子を有する単環式環がある。典型的な二環式および三環式シクロアルキルとしては、１０−１４個の炭素原子を有する基がある。シクロアルキル基の具体的な例には、下記のもの：
【００１３】
【化１８】
2004517058.tif 000003
がある。
【００１４】
“シクロアルケニル”は、好ましくは５−１４個の環炭素原子を有する単−または多−炭素環であることができる、３ないし１４個の炭素原子を含む部分飽和、非芳香族単環式、二環式、または三環式炭化水素を含む基を表す。典型的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどのような３−７個、好ましくは３−６個の炭素原子を有する単環式環がある。シクロアルケニル基の具体的な例には、下記のもの：
【００１５】
【化１９】
2004517058.tif 000004
がある。
【００１６】
“ヘテロシクロアルキル”は、３−１８個の環原子を含んで飽和または部分不飽和であり、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし５個のヘテロ原子を包含し、そして未置換であるかまたは１以上の下記の置換基によって置換されていることができる、非芳香族の一価単環式、二環式、または三環式基を含む基を表す。ヘテロシクロアルキル基の具体的な例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，５，９−トリアザシクロドデシルなどがあるが、これらに限定はされない。ヘテロシクロアルキル基の具体的な例としては、下記の成分：
【００１７】
【化２０】
2004517058.tif 000005
がある。
【００１８】
“アリール”は、未置換であるかまたは１以上の下記の置換基によって置換されていることができる、６ないし１８個の炭素環原子を含む芳香族の一価単環式、二環式、または三環式基を含む基を表す。アリール基の具体的な例としては、下記のもの：
【００１９】
【化２１】
2004517058.tif 000006
がある。
【００２０】
“ヘテロアリール”は、未置換であるかまたは１以上の下記の置換基によって置換されていることができる、窒素、酸素および硫黄から選択される１ないし５個のヘテロ原子を包含する５ないし１８個の環原子を含む芳香族の一価単環式、二環式、または三環式基を含む基を表す。ヘテロアリール基の具体的な例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チアンスレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキシアリニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルがあるが、これらに限定はされない。ヘテロアリール基のさらに別の例としては、下記の成分：
【００２１】
【化２２】
2004517058.tif 000007
がある。
【００２２】
本明細書中で指示するとき、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、場合により１以上の置換基によって置換されていてもよい。用語“場合により置換されていてもよい”は、特定された基が未置換であるかまたは１以上の適当な置換基によって置換されていることをはっきり示すことを意図している。用語“置換基” または“適当な置換基”は、当業者によって、通常の試験を通すようにして、認められるかまたは選択されることができるいずれかの適当な置換基を意味することを意図している。
【００２３】
上記のアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基のいずれか上に存在することができる典型的な“適当な置換基”は、本明細書中に記載され、これには、アルキル（アルキルを除く）、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニルオキシ、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、ホルミル、ケト（オキソ）、チオケト、スルホ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、シクロアルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ジアルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、シクロアルキルチオカルボニルアミノ、アリールチオカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルチオカルボニルアミノ、ヘテロアリールチオカルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ（ここで、上記の置換基中に存在するアルキル、アルキレン、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール部分のいずれかは、さらに置換されていることができる）がある。上記の置換基のいずれかのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール部分は、場合により１以上のアルキル（アルキルを除く）、ハロアルキル、アリール、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオまたはアリールチオ基によって置換されていてもよい。
【００２４】
本発明の化合物中の好ましい“適当な置換基”としては、低級アルキル、置換または未置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミノカルボキシルがある。
【００２５】
用語“ハロゲン”および“ハロ”は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。“複素環”は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を意味することを意図する。“アシル”は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基（ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である）を意味することを意図する。“アシルオキシ”は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ基（ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である）を意味することを意図する。“チオアシル”は、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ基（ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である）を意味することを意図する。“スルホニル”は、−ＳＯ２−ビラジカルを意味することを意図する。“スルフェニル”は、−ＳＯ−ビラジカルを意味することを意図する。“スルホ”は、−ＳＯ２Ｈ基を意味することを意図する。“ヒドロキシ”は、基−ＯＨを意味することを意図する。“アミン”または “アミノ”は、基−ＮＨ２を意味することを意図する。“アルキルアミノ”は、基−ＮＨＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“ジアルキルアミノ”は、基−ＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは、各々独立してアルキル基である）を意味することを意図し、そしてヘテロシクロアルキル基（ここでＲａおよびＲｂは一緒になって、アミン窒素を包含する複素環を形成する）を包含することを意図する。“アルコキシ”は、基−ＯＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどがある。“低級アルコキシ”基は、１ないし４個の炭素を有するアルキル部分を有する。“アルキレンジオキシ”は、隣接原子（例えばフェニルまたはナフチル環上の隣接原子）に結合している二価基−ＯＲａＯ−（ここでＲａは、低級アルキル基である）を意味することを意図する。“アルコキシカルボニル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“アルキルスルホニル”は、基−ＳＯ２Ｒａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“アルキルアミノカルボニル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ（ここでＲａは、アリール基である）を意味することを意図する。“ジアルキルアミノカルボニル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは、各々独立してアルキル基である）を意味することを意図する。“メルカプト”は、基−ＳＨを意味することを意図する。“アルキルチオ”は、基−ＳＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図する。“カルボキシル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味することを意図する。“ケト”または“オキソ”は、基＝Ｏを意味することを意図する。“チオケト”は、基＝Ｓを意味することを意図する。“カルバモイル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味することを意図する。“シクロアルキルアルキル”は、基−アルキル−シクロアルキル（ここでアルキルおよびシクロアルキルは、上のように定義される）を意味することを意図しており、基−ＣＨ２−シクロヘキサンまたは−ＣＨ２−シクロヘキ��ン中に存在する結合配置によって代表される。“アリールアルキル”は、基−アルキルアリール［ここでそのアルキルおよびアリール部分は、上記のように定義される（例えばここで“アルキル”は、未置換であるかまたは１以上の置換基によって置換されていることができる、１ないし２０個の炭素原子を含有する直−または分枝−鎖状飽和炭化水素基を表す）］を意味することを意図しており、ベンジル基中に存在する結合配置によって代表される。“ヘテロアリールアルキル”は、基−アルキル−ヘテロアリール（ここでそのアルキルおよびヘテロアリール部分は、上記のように定義される）を意味することを意図しており、α−メチルフラニル基中に存在する結合配置によって代表される。“アミノカルボニルアルキル”は、基−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ２を意味することを意図しており、基−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２中に存在する結合配置によって代表される。“アルキルアミノカルボニルアルキル”は、基−アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＲａ（ここでＲａは、アルキル基である）を意味することを意図しており、基−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３中に存在する結合配置によって代表される。“アルキルカルボニルアミノアルキル”は、基−アルキルＮＨＣ（Ｏ）−アルキルを意味することを意図しており、基−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３中に存在する結合配置によって代表される。“ジアルキルアミノカルボニルアルキル”は、基−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここでＲａおよびＲｂは、各々独立してアルキル基である）を意味することを意図する。“アリールオキシ”は、基−ＯＲｃ（ここでＲｃは、アリール基である）を意味することを意図する。“ヘテロアリールオキシ”は、基−ＯＲｄ（ここでＲｄは、ヘテロアリール基である）を意味することを意図する。“アリールチオ”は、基−ＳＲｃ（ここでＲｃは、アリール基である）を意味することを意図する。“ヘテロアリールチオ”は、基−ＳＲｄ（ここでＲｄは、ヘテロアリール基である）を意味することを意図する。
【００２６】
もし置換基それ自体が本発明の合成法と適合しないならば、その置換基を、これらの方法で使用する反応条件に対して安定である適当な保護基で保護することができる。この保護基は、その方法の反応順序における適当な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。適当な保護基、およびこのような適当な保護基を用いて種々の置換基を保護しそして脱保護するための方法は、当業者には周知であり；その例は、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ニューヨーク（１９９９）中に見出すことができ、これは、そっくりそのまま参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。いくつかの場合においては、置換基は、本発明の方法で使用する反応条件下で反応性であるように特別に選択されることができる。これらの環境下では、反応条件は、選択された置換基を、本発明の方法における中間化合物において有用であるかまたは標的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
【００２７】
もし発明の化合物が塩基であるならば、所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸を用いるか、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸または桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸を用いる遊離塩基の処理を包含する、当技術分野で公知のいずれかの適当な方法によって製造することができる。
【００２８】
本発明の化合物は、単一の立体異性体および／またはジアステレオマー、ラセミ化合物、および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。このような単一の立体異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、およびその混合物類のすべては、本発明の広い範囲内に包含されることが意図される。本明細書中に具体的に示す化学構造中に存在するキラル炭素の立体化学が特定されていない場合には、化学構造は、各キラル炭素の立体異性体のいずれかを含む化合物を包含することを意図している。しかしながら、好ましくは本発明の化合物は、光学的に純粋な形で使用される。特定の化合物を記述するために使用するとき、用語“光学的に純粋な”は、本明細書中ではその化合物が実質的にエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋であることに対して使用される。実質的にエナンチオマー的に純粋である化合物は、少なくとも９０％の単一異性体を含有し、そして好ましくは少なくとも９５％の単一異性体を含有する。実質的にジアステレオマー的に純粋である化合物は、少なくとも９０％のそのジアステレオマー中に存在する各キラル炭素中心の単一異性体を含有し、そして好ましくは少なくとも９５％の各キラル炭素の単一異性体を含有する。より好ましくは、本発明における光学活性化合物は、少なくとも９７．５％の単一異性体を含有し、そして最も好ましくは少なくとも９９％の単一異性体を含有する。本明細書中で単一立体異性体として確認される化合物は、少なくとも９０％の単一異性体を含有する形で存在する化合物を記述することを意味する。用語“ラセミ体”または“ラセミ混合物”は、等量のエナンチオマー化合物の混合物を指し、これは、エナンチオマーの混合物およびエナンチオマー的ジアステレオマーの混合物を包含する。
【００２９】
本発明の化合物の好ましい態様は、式：
【化２３】
2004517058.tif 000008
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上で定義したとおりである）によって表される。典型的なＲ２およびＲ３基としては、置換または未置換ベンジル、メチルジベンゾフラニル、シクロヘキセニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジベンゾフラニルなど［ここでそのいずれかのアルキル（−ＣＨ２−）、アルケニル（−ＣＨ＝）またはアリール（−ＣＨ＝）部分は、独立して１以上の適当な置換基によって置換されていることができる］があるが、これらに限定はされない。上記の置換されたＲ２およびＲ３基（例えば置換ベンジルなど）のための置換基として適当な典型的な基には、低級アルキル、置換または未置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアミノカルボキシルがあるが、これらに限定はされない。
【００３０】
特に好ましい態様においては、側鎖のピロリジン環への結合点での絶対立体化学は、式Ｉ−ｂ：
【化２４】
2004517058.tif 000009
中に示されるとおりである。
【００３１】
好ましくは、式Ｉ、Ｉ−ａ、またはＩ−ｂによって表される本発明の化合物において、Ｒ２およびＲ３は、独立して１以上の低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アルキルチオ、またはアミノカルボニルによって置換されていることができる置換フェニルである。
【００３２】
本発明はまた、上に示した化合物を製造するための方法をも包含する。本化合物は、一般的な還元条件下でアミノアルキルピロリジンをアルデヒドで処理することを含む還元アミノ化によって製造することができる。この還元アミノ化反応は、数工程で、例えば：
【００３３】
【化２５】
2004517058.tif 000010
［ここでｌ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上に示した意味を有し、ｐは、（ｌ−１）に等しく、そしてｑは、（ｍ−１）に等しい］で実施することができる。しかしながら、Ｒ２およびＲ３が同一のものであるとき、還元アミノ化は、単一工程：
【００３４】
【化２６】
2004517058.tif 000011
で実施することができる。
【００３５】
本化合物はまた、一般的な条件下でアミノアルキルピロリジンを適当なアルキル化剤で処理することを含むアミノ−アルキル化によって製造することもできる。対称的に置換された化合物（ここでは窒素上に加えられた置換基は、同一のものである）は、単一工程：
【化２７】
2004517058.tif 000012
（ここで、ｌ、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上に示した意味を有し、そしてＸは、適当なハロゲンまたは脱離基である）でアミノアルキルピロリジンのアルキル化を実施することによって製造することができる。非対称的に置換された化合物は、アルキル化されたアミノアルキルピロリジン（例えばこのものは、アミノアルキルピロリジンの還元アミノ化によって上記のように製造することができる）を適当なアルキル化剤で処理すること、例えば：
【００３６】
【化２８】
2004517058.tif 000013
（ここで、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上に示した意味を有し、そしてＸは、適当なハロゲンまたは脱離基である）によって製造することができる。
本発明はまた、式Ｉの化合物の合成において有用である中間体のアミノアルキルピロリジン化合物およびその薬学的に受容できる塩をも目的とする。このような中間体は、式ＩＩ：
【００３７】
【化２９】
2004517058.tif 000014
（式中、ｌ、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、上で定義したとおりである）によって表され、そして上に示した一般法に従って製造することができる。そこで使用されるアミノアルキルピロリジン中間体は、下記の一般法：
【化３０】
2004517058.tif 000015
によって製造することができる。
【００３８】
この方法の第１工程（工程Ａ）においては、ヒドロキシアルキルピロリジンを、一般的な技術を使用して保護基“Ｐ”でＮ−保護する。ヒドロキシ成分を工程Ｂにおいて脱離基に変換する。適当な脱離基としては、トシレート、メシレート、トリフレート、ハロなどがある。ヒドロキシル成分のこれらの適当な脱離基への変換は、一般的な手順を用いて実施することができる。脱離基は、工程Ｃにおいてシアン化ナトリウムまたは別の適当な窒素含有求核試薬を使用して置き換えて、シアノアルキルピロリジンを得ることができる。シアノ成分の還元により、本発明の方法において有用なアミノアルキルピロリジンが得られる。好ましくは、保護基は、工程Ｄ中に、保護基が適当なＲ１基に変換されるように選択される。別法として、Ｒ１は、工程Ａにおいて直接導入されることができるか、または工程Ｄ中に導入されることができる（ここでは工程Ｄは、保護基の除去、Ｒ１の導入およびシアノ成分の還元に影響を与えるための２以上の工程を含むことができる）。別法として、変動するスペーサーの長さ（ｎは、１または２である）を有する化合物および中間体は、下記の一般法：
【００３９】
【化３１】
2004517058.tif 000016
（ここで、ｓは、０または１であり、Ｒ２’およびＲ３’は、各々−（ＣＨ２）−Ｒ２および−（ＣＨ２）−Ｒ３を表し、Ｒ１は、上のように定義されるかまたは還元剤との反応中に低級アルキル基に変換されることができる前駆体または保護基である）によって製造することができる。
【００４０】
本発明の好ましい態様においては、中間化合物またはその薬学的に受容できる塩は、式ＩＩ−ａ：
【化３２】
2004517058.tif 000017
（ここでＲ２は、上のように定義される）によって表されることができる構造を有する。
【００４１】
特に好ましい態様においては、中間化合物またはその薬学的に受容できる塩は、式ＩＩ−ｂ：
【化３３】
2004517058.tif 000018
（ここでＲ２は、上のように定義される）を有する。
【００４２】
典型的な本発明の化合物としては：
【化３４】
2004517058.tif 000019
【００４３】
【化３５】
2004517058.tif 000020
【００４４】
【化３６】
2004517058.tif 000021
【００４５】
【化３７】
2004517058.tif 000022
【００４６】
【化３８】
2004517058.tif 000023
【００４７】
【化３９】
2004517058.tif 000024
およびその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグがある。
【００４８】
特に好ましい本発明の化合物としては：
【化４０】
2004517058.tif 000025
およびその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグがある。
【００４９】
本発明の化合物の製造において有用な典型的な中間化合物としては：
【化４１】
2004517058.tif 000026
およびその薬学的に受容できる塩がある。
【００５０】
特に好ましい本発明の化合物の製造において有用な中間化合物としては：
【化４２】
2004517058.tif 000027
およびその薬学的に受容できる塩がある。
【００５１】
本発明の化合物は、５−ＨＴ受容体と相互作用し、そして５−ＨＴ受容体に対して選択性を示す。本化合物の５−ＨＴ受容体結合特性は、膜を興味のある５−ＨＴ受容体サブタイプを発現しているトランスフェクトした細胞から調製する競合放射リガンド結合検定によって確認される。“結合定数”は、本明細書中では、研究されている５−ＨＴ受容体型に対して選択的である放射能標識リガンドの結合の阻害によって測定されるＫｉ値を指す。５−ＨＴ７受容体については、Ｋｉ値は、５−カルボキサミドトリプタミン（５−ＣＴ）結合の阻害を測定することによって決定され、ここでは５−ＨＴ７受容体は、変動する濃度で本発明の化合物の存在および不在において、放射能標識高親和性リガンド、５−カルボキサミドトリプタミン（［３Ｈ］５−ＣＴ）、とともにインキュベートした。
【００５２】
本発明の化合物は、解離定数Ｋｉによって測定したときセロトニン受容体に対して高い結合親和性を有する。本発明の化合物は、好ましくは約１００ｎＭ未満のＫｉ値によって、より好ましくは約１０ｎＭ未満のＫｉ値によって、そして最も好ましくは約１ｎＭ未満のＫｉ値によって、特徴づけられる５−ＨＴ７受容体結合を示す。受容体型に対する“選択性”は、本発明の文脈においては、比較される２つの受容体型に対する結合定数の比率を指す。例えば、もし仮定リガンドが５−ＨＴ４受容体に対して１００ｎＭそして５−ＨＴ７受容体に対して０．５ｎＭのＫｉを示すならば、５−ＨＴ４受容体を超える５−ＨＴ７受容体に対するその選択性は、２００−倍である。本発明の化合物は、好ましくは約１００より大きな他のセロトニン受容体サブタイプを超える５−ＨＴ７受容体に対する選択性を示す。本発明の化合物はまた、好ましくは約１００より大きな、ドーパミンＤ２のような他の受容体型を超える５−ＨＴ７受容体に対する選択性を示す。
【００５３】
本発明の化合物は、５−ＨＴ受容体と相互作用し、その受容体でアンタゴニストとして作用する。本化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト特性は、本化合物が、５−ＨＴ７受容体を発現しているトランスフェクトした細胞において基礎（ｂａｓａｌ）を増大させるかまたは５−ＨＴに刺激されたｃ−ＡＭＰ形成を阻害する能力によって測定された。本発明の化合物の生物学的活性は、種々のヒトの医学的状態に対する動物モデルとして役立つように工夫されてきた検定によって決定される。多くのこのような検定は、当業者には公知である。このような検定の例としては、例えば：
【００５４】
・プロカイネティック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）検定、これは、試験化合物がラットにおける試験食の胃内容排出の速度に影響を与える程度を決定するインビボ法である；
・不安除去行動検定、これは、試験化合物が、新規な、明るく光を当てた環境に曝されたときのマウスにおける自然な不安の症状を改善することができる程度を測定する；
・禁断不安検定、これは、耽溺物質で慢性的に処置してから突然その処置を止めた後にマウスに起こる不安にその薬剤が影響を与える程度を測定することにより、試験化合物が耽溺物質からの禁断症状によって引き起こされるマウスにおける症状を改善することができる程度を測定する；
・認知増進検定、これは、試験化合物が、ラットへのアトロピンの投与によってラットにおいて誘発される認知欠損を軽減することができる程度を測定する；
がある。
これらの検定は、米国特許第５，７６３，４６８号に記載され、この特許の開示は、これによって参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【００５５】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを含む医薬組成物、および有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、活性代謝産物、またはプロドラッグを含む医薬組成物を用いるその必要な患者の治療法を包含する。５−ＨＴ７受容体リガンドとして、本発明の化合物は、５−ＨＴ７受容体との相互作用によって改善されることができる状態を治療するために有用である。このような状態としては、睡眠障害、うつ病、疼痛および精神分裂病がある。
【００５６】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解によってまたは代謝的に、薬学的に活性である特定化合物に変換される化合物を意味することを意図する。”薬学的に活性な代謝産物”は、特定化合物の体内での代謝によって産生される薬理学的に活性な化合物を意味することを意図する。式Ｉ−Ｖの化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当技術分野で公知の技術を用いて、例えば代謝研究によって、決定することができる。例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，編），１９８５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，アムステルダム、オランダを参照されたい。
【００５７】
“薬学的に受容できる塩”は、特定化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持しそして生物学的にまたは他の点で望ましくなくはない塩を意味することを意図する。薬学的に受容できる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩がある。“溶媒和物”は、特定化合物の生物学的有効性を保持するその特定化合物の薬学的に受容できる溶媒和物形を意味することを意図する。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物がある。固体である化合物、塩または溶媒和物の場合には、本発明の化合物、塩および溶媒和物は、異なる結晶形で存在することができ、その結晶形のすべてが本発明および特定された式の範囲内であることが意図されていることは、当業者によって理解される。
【００５８】
本発明の化合物およびその薬学的に受容できるプロドラッグ、塩、活性代謝産物および溶媒和物の投与は、当業者にとって利用可能な受容される投与様式のいずれかに従って実施することができる。適当な投与様式の具体的な例としては、経口、全身性（例えば経皮、鼻腔内、または坐剤による）、非経口（例えば筋肉内、静脈内または皮下）、局所、経皮および直腸内がある。発明化合物またはその薬学的に受容できる塩、プロドラッグ、活性代謝産物、または溶媒和物は、適当であるとして当業者には認定することができるいずれかの薬剤形で医薬組成物として投与することができる。適当な薬剤形には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソーム、およびエアロゾルのような固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤がある。本発明の医薬組成物はまた、意図した用法または投与の様式に依存して、適当な賦形剤、希釈剤、ビヒクル、およびキャリヤー、ならびに他の薬学的に活性な薬剤を包含することもできる。本医薬組成物の適当な薬剤形を製造する受容できる方法は、公知であるか、または当業者によって通常決定されることができる。例えば、医薬製剤は、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、および／または直腸内投与用の所望の製品を得るために、混合、顆粒化、および錠剤形用に必要なときは圧縮、または混合、充填、および適宜成分を溶解させること、のような工程を包含する、製薬化学者の通常の技術に従って製造することができる。固体または液体の薬学的に受容できるキャリヤー、希釈剤、ビヒクル、または賦形剤を本医薬組成物中に使用することができる。具体的な固体キャリヤーには、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸がある。具体的な液体キャリヤーには、糖蜜、落花生油、オリーブ油、食塩液、および水がある。キャリヤーまたは希釈剤は、単独でまたはロウとともに、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような適当な持続性放出物質を包含することができる。液体キャリヤーを使用するときは、本製剤は、シロップ剤、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル剤、無菌注射液（例えば溶液）、または非水性または水性液体懸濁剤の形であることができる。
【００５９】
本化合物（活性成分）は、固体経口用剤形に製剤化することができ、この剤形は、下記の不活性成分：希釈剤（すなわちラクトース、コーンスターチ、微結晶性セルロース）、結合剤（すなわちポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、崩解剤［すなわちクロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）］、潤滑剤（すなわちステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸）、および着色剤（ＦＤ＆Ｃレーキまたは染料）、を含有することができるが、これらに限定はされない。別法として、本化合物は、各剤形が独特の成分のセットを有する、液体、懸濁剤、エマルジョン、またはソフトゼラチンカプセル剤を包含するその他の経口用剤形に製剤化することができる。
【００６０】
用量の医薬組成物は、少なくとも治療上有効量の活性化合物または薬剤（すなわち発明化合物またはその薬学的に受容できる塩、プロドラッグ、活性代謝産物、または溶媒和物）を含有し、そして好ましくは１以上の医薬投与単位からできている。選択された用量は、セロトニンアゴニスト活性の阻害によって媒介される治療の必要な哺乳類、例えばヒトの患者、に局所的に、例えば軟膏またはクリームとして；経口的に；直腸内に、例えば坐剤として；注射により非経口的に；または膣内、鼻腔内、気管支内、耳内、または眼内注入によって連続的に；を包含するその用量を投与するいずれかの公知のまたは適当な方法によって投与することができる。“治療上有効量”は、その必要な哺乳類に投与したとき、５−ＨＴ受容体でのセロトニンの作用の阻害によって軽減される疾患状態に対する治療を果たすために十分である発明化合物の量を意味することを意図している。治療上有効であると思われる与えられた本発明の化合物の量は、その特定の化合物、疾患状態およびその重篤性、治療の必要な患者の年齢および健康のような因子に依って変動するであろう。そしてそれは、当業者によって日常的に決定されることができる。
【００６１】
下記の実施例は、本発明の特定の好ましい態様の具体的説明として意図され、本発明の限定を意味するものではない。本明細書中に記載する化学反応は、一般に本発明の範囲内に包含される他の化合物を製造するために適用できること、またはこのような化合物は、過度の実験なしに、これらの具体的に示される反応の適当な変更または当技術分野で公知の類似のまたは他の一般的な合成法の使用によって（例えば、適当な遮断または保護基の使用によって、他の一般的な試薬を置換することによって、または反応条件の日常的な変更によって）製造することができること、を理解することは、当業者の技術内と考えられる。特定の保護基が下記の合成において例示されるけれども、所望の化合物およびその製造のために要求される中間体中に存在する官能基に依って、そして使用される特定の合成法に依って、その他の適当な保護基を使用することができることは、理解される。
【００６２】
本明細書中に記載する各合成手順において、他に指示しないかぎり、出発物質は、公知であるか、入手可能であるか、または公知の出発物質から容易に製造することができ、すべての温度は、摂氏度で示され、そしてすべての部および百分率は、重量による。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．のような商業供給者から購入した。試薬および溶媒は、商用銘柄であり、そして供給されたまま使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトルは、他に指示しないかぎりＣＤＣｌ３溶液中で測定し、そしてＸＷＩＮ  ＮＭＲ  バージョン（Ｖｅｒｓｉｏｎ）１．２操作ソフトウェアを使用してブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＲＸ−３００計器上で決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランから低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告し、結合定数は、ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）で示す。下記の省略形をスピン多重性について使用する：ｂｒ＝広幅、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、およびｃｍ＝複合多重線。赤外（ＩＲ）スペクトルは、パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）１６００シリーズＦＴＩＲスペクトロメーター上で記録し、そして波数（ｃｍ−１）で報告する。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．，ノークロス（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ）、ジョージアによって実施した。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ラジョラ（ＬａＪｏｌｌａ），カリフォルニアによって実施した。融点（ｍｐ）は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置上で決定し、補正していない。他に指示しないかぎり、以下に示す反応は、無水溶媒中、周囲温度で、窒素（Ｎ２）またはアルゴン（Ａｒ）の風船を用いて正圧下で実施し、そして反応フラスコには、シリンジによる物質および試薬の導入のためにゴム隔壁を取り付けた。ガラス器具は、熱乾燥させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガラスを裏につけたシリカゲル６０Ｆ２５４平板（Ａｎａｌｔｅｃｈ、０．２５ｍｍ）上で実施して、適当な溶媒比率（ｖ／ｖ）で溶離したが、この溶媒比率は、適当な場合には表示している。反応は、ＴＬＣによって検定し、出発物質の消費によって判定したとき停止させた。先端部の平板は、紫外線（ＵＶ）ランプを用いて可視化した。可視化はまた過マンガン酸カリウム、ニンヒドリン、モリブデン酸アンモニウム、ヨウ素（Ｉ２）チャンバー、または熱で活性化させたｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬またはリンモリブデン酸試薬（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、エタノール中２０重量％）のような染料を使用して達成することもできる。
【００６３】
本明細書中に記載した反応混合物からの所望の化合物の回収は、典型的には、反応体積を反応溶媒または抽出溶媒で２倍にし、そして抽出体積の２５体積％（他に指示しないかぎり）を使用して指示された水溶液で洗浄することによって達成した。生成物溶液を、濾過の前に無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒の蒸発を、回転蒸発器上で減圧下で実施した。生成物および中間体の精製は、シリカゲル６０［メルク・アート（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ）９３８５］を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって実施した。［Ｓｔｉｌｌ外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９２３（１９７８）］は、シリカゲル６０［メルク・アート（Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ）９３８５］：粗製物質比約２０：１ないし５０：１（他に指示しないかぎり）を使用して実施した。
【００６４】
実施例１
（Ｓ）−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンを下記の反応スキーム：
【化４３】
2004517058.tif 000028
に従って製造した。
【００６５】
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（Ｉ−２）：無水ｔ−ブトキシカルボン酸（２３．３ｇ、１０７ミリモル）を１００ｍＬの１．５Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液中の５．４０ｇの（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（Ｉ−１、５３．４ミリモル）の溶液に加えた。１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回抽出した。ＥｔＯＡｃ相を合わせて、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）、続いて（１：１）を用いてシリカゲルカラム上で精製して、１０．７２ｇの標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １．４８ （ｓ， ９Ｈ）； １．５３ （ｍ， １Ｈ）； １．７−１．９ （ｍ， ４Ｈ）； ２．０ （ｍ， １Ｈ）； ３．３０ （ｍ， １Ｈ）； ３．４５ （ｍ， １Ｈ）； ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９５ （ｂｒｄ， １Ｈ）； ４．８０ （ｂｒｄ， １Ｈ）。ＭＳ： ２０２ （Ｍ＋＋１）。
【００６６】
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピロリジンのメシレート（Ｉ−３）：塩化メシル（４．８ｍＬ、６１．５ミリモル）を０℃で撹拌しながら、１５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１０．３ｇのＮ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（５１．２ミリモル）およびトリエチルアミン（７．７６ｇ、７６．８ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。４０分後に、反応混合物を濾過して、形成された固体を除去し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてシリカゲルカラム上で精製して、１４．２５ｇ（９９．７％）の標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １．５０ （ｓ， ９Ｈ）； １．８−２．２ （ｍ， ５Ｈ）； ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）； ３．３７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）； ４．０５ （ｂｒｄ， １Ｈ）； ４．３０ （ｂｒｄ， １Ｈ）。
【００６７】
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−シアノメチルピロリジン（Ｉ−４）：Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピロリジンのメシレート塩（１２．０ｇ、４３．０ミリモル）およびＮａＣＮ（６．３２ｇ）を５０ｍＬのＤＭＳＯ中で混合し、５５℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３、１×）およびブライン（２×）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いてシリカゲル上で精製して、８．２ｇ（９１．１％）の標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １．４３ （ｓ， ９Ｈ）； １．７５−２．０５ （ｍ， ３Ｈ）； ２．１３ （ｂｒｄ， １Ｈ）； ２．４５−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．９５ （ｂｒｄ， １Ｈ）。ＭＳ： ２１１ （Ｍ＋１）。
【００６８】
（Ｓ）−２−アミノエチル−１−メチルピロリジン（Ｉ−５）：水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液２０１ｍＬ）を５００ｍＬのジエチルエーテル中のＮ−Ｂｏｃ−２−シアノメチルピロリジン（１４．１ｇ、３１．０ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を１８時間加熱して還流させ、氷浴中で冷却し、そして２５％ＮａＯＨ水溶液で停止した。得られた混合物を濾過し、固体をエーテルで完全に洗浄した。濾液および合わせた洗浄液を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、６．６３ｇ（７７．２％）の標題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）： １．４０ （ｓ， ２Ｈ）； １．５０−２．１５ （ｍ， ８Ｈ）； ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）； ３．００ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ： １２９ （ｍ＋＋１）。
【００６９】
中間体Ｉ−５の（Ｒ）−エナンチオマーを、出発物質としてＩ−１の（Ｒ）−エナンチオマーを使用して同一手順によって製造した。ラセミ体の中間体Ｉ−５は、市販されている。
【００７０】
実施例２
（Ｓ）−ジ−（３−ヒドロキシベンジル）−２−アミノエチル−Ｎ−メチルピロリジンを下記の反応スキーム：
【化４４】
2004517058.tif 000029
に従って製造した。
【００７１】
数滴のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と混合した水素化シアノホウ素ナトリウム（５．０ｇ、７９．６ミリモル）を、３０ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−２−アミノエチル−１−メチルピロリジン（１．２８ｇ、１０ミリモル）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．９ｇ、４０ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を４８時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌで停止し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、得られた透明な溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（最初は５：９５、その後１５：８５に変えた）を使用するシリカゲルカラム上で精製して、３．０４ｇの標題化合物を得た。この化合物を、Ｃ−１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣを用いてさらに精製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．３４−２．２１ （ｍ， ７Ｈ）， δ ２．６２−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．１０−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．４８−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， δ ４．１２−４ ３２ （ｍ， １Ｈ）， δ ６．７０−７．０６ （ｍ， ６Ｈ）， δ ７．１５−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３４１．３ （Ｍ＋１）。
【００７２】
特定のアルデヒドを使用し、実施例２の一般手順に従って実施例３〜１２の化合物を製造した。
【００７３】
実施例３
以下の化合物を、ラセミ−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造した：
【化４５】
2004517058.tif 000030
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．９７ （ｂｒｄ， ２Ｈ）， δ ２．７４ （ｄ， ３Ｈ）， δ ２．９８ （ｂｒｄ， ３Ｈ）， δ ３．５２ （ｂｒｄ， ６Ｈ）， δ ４．２２ （ｂｒｄ， ４Ｈ）， δ ６．８７ （ｄ， ２Ｈ）， δ ７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．２５ （ｔ， ２Ｈ）， δ ９．７５ （ｂｒｄ， １Ｈ）， δ １０．８９ （ｂｒｄ， １Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３４１．３ （Ｍ＋１）。
【００７４】
実施例４
以下の化合物を、ラセミ−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよび ｐ−トルアルデヒドから製造した：
【化４６】
2004517058.tif 000031
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．２１−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．５２−１．７６ （ｍ， ３Ｈ）， δ １．８５−２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， δ ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．３５ （ｓ， ６Ｈ）， δ ２．３０−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．０５ （ｔ， １Ｈ）， δ ３．４４ （ｄ， ２Ｈ）， δ ３．６５ （ｄ， ２Ｈ）， δ ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３３７．２ （Ｍ＋１）。
【００７５】
実施例５
以下の化合物を、ラセミ−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよび４−クロロベンズアルデヒドから製造した：
【化４７】
2004517058.tif 000032
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．２４−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．６４−１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， δ １．９２−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．４３ （ｔ， ２Ｈ）， δ ３．１９ （ｔ， １Ｈ）， δ ３．３７ （ｄ， ２Ｈ）， δ ３．６０ （ｄ， ２Ｈ）， δ ７．２６ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３７７ （Ｍ＋１）。
【００７６】
実施例６
以下の化合物を、（Ｒ）−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよびｐ−トルアルデヒドから製造した：
【化４８】
2004517058.tif 000033
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．２１−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．５４−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．８７−２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， δ ２．３６−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．０５ （ｔ， １Ｈ）， δ ３．４３ （ｄ， ２Ｈ）， δ ３．６０ （ｄ， ２Ｈ）， δ ７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＧＣ）： ３３７ （Ｍ＋１）。
【００７７】
実施例７
以下の化合物を、（Ｓ）−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよびｐ−トルアルデヒドから製造した：
【化４９】
2004517058.tif 000034
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．２１−１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．５４−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．８７−２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）， δ ２．３６−２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．０５ （ｔ， １Ｈ）， δ ３．４３ （ｄ， ２Ｈ）， δ ３．６０ （ｄ， ２Ｈ）， δ ７．１０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．２２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＧＣ）： ３３７ （Ｍ＋１）。
【００７８】
実施例８
以下の化合物を、ラセミ−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよびフェニルアセトアルデヒドから製造した：
【化５０】
2004517058.tif 000035
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３１−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．６０−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．８７−２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．６０ （ｔ， ２Ｈ）， δ ２．６８−２．９１ （ｍ， ６Ｈ）， δ ３．０６ （ｔ， １Ｈ）， δ ７．０８−７．４２ （ｍ， １０Ｈ）。 ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３３７．８ （Ｍ＋１）。
【００７９】
実施例９
以下の化合物を、（Ｓ）２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよび３−（クロロメチル）ベンズアミドから製造した：
【化５１】
2004517058.tif 000036
（Ｓ）−２−アミノメチル−１−メチルピロリジン（０．２０ｇ， １．６ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）ベンズアミド（０．７５ｇ， ４．４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ ＭｅＯＨ中で混合し、そして一晩攪拌した。この反応混合物をＨＰＬＣにかけ、精製された化合物９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．６２ （ｍ， １Ｈ）， δ １．９５−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．０８−３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．６０−３．８１ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．４０−４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．４１−８．１０ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＬＣ−ＭＳ）： ３９５．５ （Ｍ＋１）。
【００８０】
実施例１０
以下の化合物を、（Ｒ）−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよび３−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造した：
【化５２】
2004517058.tif 000037
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１０−２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， δ ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．７６−３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， δ ３．９４−４．２９ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．７０−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， δ １１．１０ （ｄ， ２Ｈ）。 ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３４１．１２ （Ｍ＋１）。
【００８１】
実施例１１
以下の化合物を、（Ｓ）−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよび３， ５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造した：
【化５３】
2004517058.tif 000038
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４３−１．６２ （ｍ， １Ｈ）， δ １．８７−２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．１５ （ｓ， １２Ｈ）， δ ２．２５−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．９５−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．５５−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．０２−４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．９３−７．０７ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３９７．３ （Ｍ＋１）。
【００８２】
実施例１２
以下の化合物を、ラセミ−２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよびベンズアルデヒドから製造した：
【化５４】
2004517058.tif 000039
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．１９−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．５５−１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．８６−２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．４３−２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．４４ （ｄ， ２Ｈ）， δ ３．６６ （ｄ， ２Ｈ）， δ ７．１６−７．４７ （ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＧＣ−ＥＩ）： ３０９ （Ｍ＋１）。
【００８３】
実施例１３
（Ｓ）−（３−ヒドロキシベンジル）−２−アミノエチル−Ｎ−メチルピロリジンを以下に従って製造した：
【化５５】
2004517058.tif 000040
（Ｓ）−２−アミノエチル−１−メチルピロリジン（１．２８ｇ， １０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．２２ｇ， １０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ ＭｅＯＨ中に溶解し、そして得られた溶液を一晩攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４， ０．７６ｇ）をアリコートでゆっくりと添加した。この反応混合物を冷える間１５分間攪拌し、そして室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を氷浴で冷やし、ＴＦＡを用いてゆっくりクエンチし、そしてこの溶媒を減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１）を用いてシリカゲルカラムにより精製した。得られた生成物を塩酸塩に変換し、２．７ｇ （８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ中の２ＨＣ１塩， ｐｐｍ）： １．６０ （ｍ， １Ｈ）； １．９０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１０ （ｍ， １Ｈ）； ２．２５ （ｍ， １Ｈ）； ２．４０ （ｍ， １Ｈ）； ２．７４ （ｄ， ３ Ｈ）； ３．００ （ｍ， ３Ｈ）； ３．３８ （ｍ， １Ｈ）； ３．５０ （ｍ， １Ｈ）； ４．００ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８３ （ｍ， １Ｈ）； ７．００ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１９ （ｔ， １Ｈ）； ９．７０ （ｂｒｄ， ２Ｈ）； １１．２ （ｂｒｅｄ， １Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２３５ （Ｍ＋＋１）。
【００８４】
実施例１４〜１８の中間体化合物を、指定のアルデヒドを用いて実施例１３の一般手順に従って製造した。
【００８５】
実施例１４
以下の中間体化合物を２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよびベンズアルデヒドから製造した：
【化５６】
2004517058.tif 000041
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４４−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．５３−１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， δ １．８５−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．０４−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．６１−２．６４ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．６４−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．０５ （ｔ， １Ｈ）， δ ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２１９．２ （Ｍ＋１）。
【００８６】
実施例１５
以下の中間体化合物を２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよび２−ナフトアルデヒドから製造した：
【化５７】
2004517058.tif 000042
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３８−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．６３−１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．８４−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．０５−２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．６０−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．０５ （ｔ， １Ｈ）， δ ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， δ ７．３６−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， δ ７．９５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＦＡＢ）： ２６９．４ （Ｍ＋１）。
【００８７】
実施例１６
以下の中間体化合物を２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよび４−クロロベンズアルデヒドから製造した：
【化５８】
2004517058.tif 000043
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３６−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．６２−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．０１−２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．５３−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．０８ （ｔ， １Ｈ）， δ ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， δ ７．１７−７．４１ （Ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＦＡＢ）： ２５３．２ （Ｍ＋１）。
【００８８】
実施例１７
以下の中間体化合物を２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよびｐ−トルアルデヒドから製造した：
【化５９】
2004517058.tif 000044
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３５−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．５６−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．８４−１．９９ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．００−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．５６−２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．０４ （ｔ， １Ｈ）， δ ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， δ ７．０７−７．２４ （ｄｄ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＧＣ）： ２３２ （Ｍ）。
【００８９】
実施例１８
以下の中間体化合物を２−アミノエチル−１−メチルピロリジンおよび２−キノリンカルボキシアルデヒドから製造した：
【化６０】
2004517058.tif 000045
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．４２−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， δ １．８８−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．０６−２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．６６−２．８９ （ｓ， ２Ｈ）， δ ３．０７ （ｔ， １Ｈ）， δ ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， δ ７．４２−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．６７ （ｔ， １Ｈ）， δ ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， δ ８．０２−８．２１ （ｍ， ２Ｈ）。 ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２７０．３ （Ｍ＋１）。
【００９０】
実施例１９
（Ｓ）−（３−ヒドロキシベンジル）（４−クロロベンジル）−２−アミノエチル−Ｎ−メチルピロリジンを下記のように製造した：
【化６１】
2004517058.tif 000046
【００９１】
撹拌した８ｍＬのＭｅＯＨ中のＳ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アミノエチル−１−メチルピロリジン（０．３１ｇ、１．０ミリモル）およびｐ−クロロベンズアルデヒド（０．２８ｇ、２．０ミリモル）の溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、４．４６ミリモル）を加え、続いて１滴のＴＦＡを加えた。得られた混合物を５５℃で２４時間撹拌し、続いて２Ｎ  ＨＣｌを加えた。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＨＣｌ水溶液に溶解させた。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、そして減圧下で濃縮した。残留物に逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、逆相カラム）による精製を行って、標題化合物（１０６ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．５１−１．７３ （ｍ， １Ｈ）， δ １．９２−２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．３６−２．５８ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．０６−３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．６６−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．２７−４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．８６−７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， δ ７．２７−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， δ ７．５０−７．６４ （Ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５９．８ （Ｍ＋１）。
【００９２】
実施例１３ないし１８の中間体２−アミノエチル−Ｎ−メチルピロリジンまたは実施例１３の一般手順の簡単な変更によって製造した関連するピロリジン中間体、および市販のアルデヒドを使用して、実施例１９の一般手順に従って、またはその簡単な変更によって実施例２０ないし５３の化合物を製造した。
【００９３】
実施例２０
【化６２】
2004517058.tif 000047
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．４６−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， δ １．９０−２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．３１−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．０１−３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．６０−３．７８ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．３０ （ｓ， ４Ｈ）， δ ６．７６−７．０３ （ｍ， ５Ｈ）， δ ７．２２−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３４１．４ （Ｍ＋１）。
【００９４】
実施例２１
【化６３】
2004517058.tif 000048
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．５４ （ｍ， １Ｈ）， δ １．９０−２．２２ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， δ ２．９７−３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， δ ４．０５−４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．７３−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， δ ７．３５−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３８９．２ （Ｍ＋１）。
【００９５】
実施例２２
【化６４】
2004517058.tif 000049
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．７６−１．００ （ｍ， １Ｈ）， δ １．１８−１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， δ １．５５−２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．２５−２．８９ （ｍ， ９Ｈ）， δ ３．３０−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．５９−３．７７ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， δ ７．００−７．４９ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３２３．１ （Ｍ＋１）。
【００９６】
実施例２３
【化６５】
2004517058.tif 000050
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．７４−１．４２ （ｍ， ４Ｈ）， δ １．４５−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．８０−２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．１４−３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， δ ３．３３−４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， δ ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， δ ７．０８−７．４０ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３７８ （Ｍ＋１）。
【００９７】
実施例２４
【化６６】
2004517058.tif 000051
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９４−１．７２ （ｍ， ６Ｈ）， δ １．７４−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．１３−２．５７ （ｍ， １４Ｈ）， δ ３．５６−３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．３３−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， δ ５．２１−５．６３ （ｍ， １Ｈ）， δ ６．８９−７．４１ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３３７．１ （Ｍ＋１）。
【００９８】
実施例２５
【化６７】
2004517058.tif 000052
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９９−２．０５ （ｍ， ６Ｈ）， δ ２．１１−２．６３ （ｍ， ７Ｈ）， δ ３．２１−４．２４ （ｍ， ５Ｈ）， δ ７．１０−８．１９ （ｍ， １２Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５９．１ （Ｍ＋１）。
【００９９】
実施例２６
【化６８】
2004517058.tif 000053
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９２−２．０８ （ｍ， ６Ｈ）， δ ２．２７−２．５４ （ｍ， ７Ｈ）， δ ３．３１−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．５７−３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， δ ６．９９ （ｔ， ２Ｈ）， δ ７．２９ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３２７．１ （Ｍ＋１）。
【０１００】
実施例２７
【化６９】
2004517058.tif 000054
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９８−１．７３ （ｍ， ４Ｈ）， δ １．８５−２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．１９−３．０２ （ｍ， １０Ｈ）， δ ３．１４−４．２９ （ｍ， ５Ｈ）， δ．０４−７．４１ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５５．１ （Ｍ＋１）。
【０１０１】
実施例２８
【化７０】
2004517058.tif 000055
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９５−１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， δ １．４４−２．１０ （ｍ， ６Ｈ）， δ ２．２１−２．７０ （ｍ， ８Ｈ）， δ ３．２１−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．３７−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．５７−３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．０４−７．５０ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３３７．１ （Ｍ＋１）。
【０１０２】
実施例２９
【化７１】
2004517058.tif 000056
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９２−１．９８ （ｍ， ６Ｈ）， δ ２．２１−３．１０ （ｍ， ７Ｈ）， δ ３．３０−４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， δ ６．６８−７．４５ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３２５．２ （Ｍ＋１）。
【０１０３】
実施例３０
【化７２】
2004517058.tif 000057
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．８９−２．１２ （ｍ， ９Ｈ）， δ ２．２２−２．５６ （ｍ， ７Ｈ）， δ ３．２７ （ｔ， １Ｈ）， δ ３．４０−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．８１−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ６．９６−７．４５ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３２３．２ （Ｍ＋１）。
【０１０４】
実施例３１
【化７３】
2004517058.tif 000058
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１６ （ｍ， １Ｈ）， δ １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．９５ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．２６ （ｓ， ５Ｈ）， δ ２．４８ （ｄ， ２Ｈ）， δ ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．６７ （ｓ， ９Ｈ）， δ ３．９６−４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．６７−７．５２ （ｍ， ９Ｈ）。 ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６５．２ （Ｍ＋１）。
【０１０５】
実施例３２
【化７４】
2004517058.tif 000059
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．８０−２．１３ （ｍ， ８Ｈ）， δ ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， δ ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．３６−３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， δ ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， δ ７．１７−８．４９ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５１．２ （Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例３３
【化７５】
2004517058.tif 000060
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．７４−２．３３ （ｍ， ８Ｈ）， δ ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．４８−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．３４−３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．６０−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．８２−４．００ （ｓ， ３Ｈ）， δ ６．７０−７．５０ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３３９．１ （Ｍ＋１）。
【０１０７】
実施例３４
【化７６】
2004517058.tif 000061
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．７７−２．４２ （ｍ， ６Ｈ）， δ ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．８６−３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．１５−４．７０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．８１−８．３５ （ｍ， １１ Ｈ）， δ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３７５．５ （Ｍ＋１）。
【０１０８】
実施例３５
【化７７】
2004517058.tif 000062
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３９−１．５８ （ｍ， １Ｈ）， δ １．８０−２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．０６−２．３２ （ｍ， ７Ｈ）， δ ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．８４−３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．１６−３．３５ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．００−４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．８１ −６．９２ （ｍ， １Ｈ）， δ ７．０１−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．１８−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， δ ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６９．８ （Ｍ＋１）。
【０１０９】
実施例３６
【化７８】
2004517058.tif 000063
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３４−２．６０ （ｍ， ６Ｈ）， δ ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．８４−３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， δ ４．０８−４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．８２−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， δ ６．９３−７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．１８−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， δ ７．６１−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＬＣＭＳ）： ３５５．４ （Ｍ＋１）。
【０１１０】
実施例３７
【化７９】
2004517058.tif 000064
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３４−１．５５ （ｍ， １０Ｈ）， δ １．７７−２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．３０−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．９３−３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．０８−４．５３ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．７９−７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， δ ７．２０−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， δ ７．４１−７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３８１．６ （Ｍ＋１）。
【０１１１】
実施例３８
【化８０】
2004517058.tif 000065
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．６０−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， δ １．９４−２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， δ ２．０３−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．４５−２．６５ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．０４−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．２５−３．５３ （ｍ， ６Ｈ）， δ ３．６５−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．４０−４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．２４−７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， δ ７．５１−７．７２ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５７．８ （Ｍ＋１）。
【０１１２】
実施例３９
【化８１】
2004517058.tif 000066
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．５８−１．８１ （ｍ， １Ｈ）， δ １．９２−２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．４１−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．０７−３．５２ （ｍ， ６Ｈ）， δ ３．６１−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．２８−４．５０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．７２−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．３４−７．６６ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３９３．９ （Ｍ＋１）。
【０１１３】
実施例４０
【化８２】
2004517058.tif 000067
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．５３−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， δ １．９４−２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．３９−２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．０６−３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．６６−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．３２−４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．３１−７．６４ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３８９．６ （Ｍ＋１）。
【０１１４】
実施例４１
【化８３】
2004517058.tif 000068
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．２９−１．５３ （ｍ， １Ｈ）， δ １．７１−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．１５−２．３８ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．８７−３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．４１−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， δ ４．０７−４．３６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．７９−７．００ （ｍ， ３Ｈ）， δ ７．１４−７．４４ （ｍ， ５Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３７３．４ （Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例４２
【化８４】
2004517058.tif 000069
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： Ｓ １．７３−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， δ １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， δ １．９８−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．１１−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．３５−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．７６−２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．９５−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．１１−３．２４ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．２５−３．４３ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．７７−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．０４−４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， δ ７．４０−７．７０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３６１．２ （Ｍ＋１）。
【０１１６】
実施例４３
【化８５】
2004517058.tif 000070
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．１５−１．２１ （ｍ， １Ｈ）， δ １．５７−１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， δ １．９５−２．３２ （ｍ， ７Ｈ）， δ ２．３６−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．７８−２．９２ （ｍ， ６Ｈ）， δ ３．０３−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．２６−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．６４−３．８３ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．０９−４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ５．５３−５．８０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．３３−７．６４ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３４７．５ （Ｍ＋１）。
【０１１７】
実施例４４
【化８６】
2004517058.tif 000071
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．６３−１．９２ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．００−２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．５７−２．７９ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．１０−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．３１−３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， δ ３．６５−３．８４ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．４０−４．８２ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．３６−７．９２ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３７７．６ （Ｍ＋１）。
【０１１８】
実施例４５
【化８７】
2004517058.tif 000072
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．５４−１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．４７−２．７４ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．０９−３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．６０−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， δ ４．４２−４．７３ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．２６−８．００ （ｍ， １１Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４３１．５ （Ｍ＋１）。
【０１１９】
実施例４６
【化８８】
2004517058.tif 000073
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．２６ （ｄ， ６Ｈ）， δ １．５０−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， δ １．９２−２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．３７−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．０５−３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．６１−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．２９−４．５４ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．２９−７．５８ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３８５．６ （Ｍ＋１）。
【０１２０】
実施例４７
【化８９】
2004517058.tif 000074
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．４６−１．６４ （ｍ， １Ｈ）， δ １．８５−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．３４−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．９６−３．１８ （ｍ， ３Ｈ）， δ ３．１９−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．５２−３．６４ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．１７−４．４５ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．８２−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， δ ７．２１−７．５５ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３９３．５ （Ｍ＋１）。
【０１２１】
実施例４８
【化９０】
2004517058.tif 000075
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．４１−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， δ １．８２−２．０４ （ｍ， １０Ｈ）， δ ２．２８−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．９３−３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， δ ３．１１−３．２１ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．４９−３．６１ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．０７−４．３９ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．９６−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．３１−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．４１−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３８７．４ （Ｍ＋１）。
【０１２２】
実施例４９
【化９１】
2004517058.tif 000076
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．３８−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， δ １．７８−２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．２６−２．４７ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．９０−３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， δ ３．１１−３．２６ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．４５−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．１３−４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．６６−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．２３−７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．４２−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５９．４ （Ｍ＋１）。
【０１２３】
実施例５０
【化９２】
2004517058.tif 000077
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．４０−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， δ １．８０−２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．３１−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．９４−３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， δ ３．１５−３．３１ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， δ ４．１６−４．４６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ６．６６−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， δ ６．８７−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， δ ７．１０−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， δ ７．３０−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．５２ （ｔ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３８９．４ （ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例５１
【化９３】
2004517058.tif 000078
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．４１−１．６５ （ｍ， １Ｈ）， δ １．７９−２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．３０−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．８９−３．２６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ３．４４−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， δ ４．１９−４．４６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， δ ７．２７−７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４０４．１ （Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例５２
【化９４】
2004517058.tif 000079
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．５４−１．７５ （ｍ， １Ｈ）， δ １．８８−２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．３１−２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， δ ３．０７ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， δ ３．２０−３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， δ ３．６３ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， δ ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， δ ７．３６−７．７０ （ｍ， ６Ｈ）， δ ７．７４−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ４１３．１ （Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例５３
【化９５】
2004517058.tif 000080
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： δ １．１７ （ｄｄ， ３Ｈ）， δ １．３５−１．７４ （ｍ， １Ｈ）， δ １．８０−２．５０ （ｍ， ５Ｈ）， δ ２．６９ （ｓ， １Ｈ）， δ ２．７８ （ｓ， ２Ｈ）， δ ２．８４−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．０７−３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， δ ３．２５−３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， δ ４．１８−４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， δ ７．０７−７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， δ ７．３２−７．５３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３７１．７ （Ｍ＋１）。
【０１２７】
実施例５４
（Ｓ）−ジ−（４−メチルベンジル）アミノエチル−Ｎ−エチルピロリジンを下記のようにして製造した：
【化９６】
2004517058.tif 000081
【０１２８】
（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−シアノメチルピロリジン（Ｉ−７）： Ｎ−Ｂｏｃ−２−シアノメチル−ピロリジンＩ−４（２．１０ｇ）を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡの溶液（体積１：１）に溶解させて、１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、４ｍＬのトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）および２ｍＬの無水酢酸で処理して、一晩撹拌した。得られた混合物を水で停止し、そして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルを通して濾過し、こののものをその後さらに酢酸エチルで洗浄して、１．２６ｇの標題生成物を得た。標題生成物の同一性の確認は、ＧＣ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳによって確立した。
【０１２９】
（Ｓ）−２−アミノエチル−１−エチルピロリジン（Ｉ−８）：水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液３０ｍＬ）を０℃の３５ｍＬのジエチルエーテル中のＮ−アセチル−２−シアノメチルピロリジンＩ−７（１４．１ｇ、３１．０ミリモル）の溶液に滴加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を５時間加熱して還流させ、氷浴中で冷却し、そして２５％ＮａＯＨ水溶液で停止した。形成された固体を濾過し、ＴＨＦで完全に洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、０．６５ｇの標題化合物を得た。上記の方法の簡単な変更によって（例えば異なるアシル化剤を使用して）化合物Ｉ−８のその他のＮ−置換類似体を製造することは、当業者の通常の技術の範囲内と考えられる。
【０１３０】
【化９７】
2004517058.tif 000082
【０１３１】
（Ｓ）−ジ−（４−メチルベンジル）アミノエチル−Ｎ−エチルピロリジン：水素化シアノホウ素ナトリウム（０．７５ｇ、１１．９ミリモル）を、撹拌した１０ｍＬのＭｅＯＨ中の（Ｓ）２−アミノエチル−Ｎ−エチルピロリジン（０．２１ｇ、１．５ミリモル）および４−メチルベンズアルデヒド（０．７２ｇ、６．０ミリモル）の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、５０℃で４時間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌで停止し、そして溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、濃縮し（２２３ｍｇ）、そしてＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ０．９２−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．２６−１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， δ １．８２−２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， δ ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， δ ２．３１−２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， δ ２．７１−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．３０ （ｄ， ２Ｈ）， δ ３．５４ （ｄ， ２Ｈ）， δ ６．９７−７．２６ （ｍ， ８Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ３５１．４ （Ｍ＋１）。
【０１３２】
本発明の範囲内に包含されるその他の対称化合物は、化合物Ｉ−８、または化合物Ｉ−８のその他のＮ−置換類似体、および市販のまたは容易に得られるアルデヒドを使用して実施例１に記載した方法によって製造することができた。本発明の範囲内に包含される非対称置換化合物は、化合物Ｉ−８、または化合物Ｉ−８のその他のＮ−置換同族体、および市販のまたは容易に得られるアルデヒドを使用して実施例１３および１９の方法によって製造することができた。
【０１３３】
実施例５５
（Ｓ）−ジ−（ベンジル）−２−アミノメチル−Ｎ−メチルピロリジンを下記に従って製造した：
【化９８】
2004517058.tif 000083
【０１３４】
（Ｓ）−ジ−（ベンジル）−２−アミノカルボニル−Ｎ−メチルピロリジン（Ｉ−１０）：２０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−２−プロリン（Ｉ−９、２．１５ｇ、１０ミリモル）およびジベンジルアミン（２．１７ｇ、１１ミリモル）の溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；１．９４ｇ、１２ミリモル）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。溶媒蒸発後に残留物を、最初はヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）、次に２：１を使用するシリカゲルカラム上で精製して、３．２０ｇの標題化合物（Ｉ−１０）を得た。
【０１３５】
（Ｓ）−ジ−（ベンジル）−２−アミノメチル−Ｎ−メチルピロリジン（Ｄ−１）：中間体Ｉ−１０（３．２ｇ）を５０ｍＬの乾燥エーテルに溶解させ、５０ｍＬの１．０ＭのＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム溶液を室温でゆっくり加え、続いてＮ２雰囲気下で１４時間還流させた。反応物を氷浴中で冷却し、そして２５％ＮａＯＨ水溶液で停止した。形成された固体を濾過して取り、ＴＨＦで完全に洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、クロロホルム／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してシリカゲルカラム上で精製して、０．８１ｇの標題化合物、２工程収率２８％を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ １．３２−１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， δ １．９２−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， δ ２．０８ （ｑ， １Ｈ）， δ ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， δ ２．３２−２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， δ ２．６０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， δ ３．４３ （ｄ， ２Ｈ）， δ ３．６９ （ｄ， ２Ｈ）， δ ７．０８−７．５６ （ｍ， １０Ｈ）。ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ２９５．１ （Ｍ＋１）。
【０１３６】
生化学的および生物学的検定
細胞および膜の調製：ヒト５−ＨＴ７Ｂ（ｈ５−ＨＴ７ｂ）受容体を安定に発現しているＨＥＫ  ２９３細胞を、先に記載されたとおりの［Ｊａｓｐｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｋｏｓａｋａ，Ａ．，ｔｏ，Ｚ．Ｐ．，Ｃｈａｎｇ，Ｄ．Ｊ．およびＥｇｌｅｎ，Ｒ．Ｍ．（１９９７）Ｃｌｏｎｉｎｇ、ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ ５−ｈｔ７  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｈ５−ｈｔ７ｂ）。Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２（１）：１２６−１３２］ピルビン酸ナトリウムを含まず、そして４．５ｇ／Ｌのグルコース、Ｌ−グルタミン／ペニシリン−ストレプトマイシン［ゲミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）］、１０％ウシ胎仔血清および２５０ｍｇ／ｌの抗生物質、Ｇ４１８［ゲネチシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）］を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ［ＤＭＥＭ；ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）］中で成長させた。細胞ペレットを、８０％最大設定で１０秒間３回ウルトラ・ツラックス（ＵｌｔｒａＴｕｒａｘ）ホモジナイザー（Ｔｅｋｍａｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ、シンシナチ、オハイオ）を使用して、ほぼ５０ｍＬの：５０ｍＭ  トリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．３２Ｍ  スクロース、１０μＭ  ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍＬ  ロイペプチン、５μｇ／ｍＬ  ペプスタチンＡ、および５μｇ／ｍＬ  アプロチニン、を含有するホモジネート化緩衝剤（緩衝剤Ａ）中でホモジネートした。細胞ペレットをベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＧＳ−６Ｒ遠心機中で４℃で１，５００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを緩衝剤Ａ中に再懸濁させ、ホモジネートし、そして上記のように遠心分離した。プールした上澄みを遠心ビンに移して、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）Ｊ２−ＨＳ遠心機中で４℃で２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。細胞ペレットを緩衝剤Ａ中に再懸濁させ、そして４℃で２０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。細胞ペレットを緩衝剤Ａ中に再懸濁させ、そして２．５ｍｇ／ｍＬ全膜タンパク質づつのアリコートで−７０℃で貯蔵した。全膜タンパク質を、ＢＣＡキット（Ｐｉｅｒｃｅ；ロックフォード、イリノイ）を使用して評価した。ＣＨＯ  Ｋ１細胞中に発現されたヒト５−ＨＴ１ａまたは５−ＨＴ２ａ受容体を含有する膜は、上記のようにして調製した。Ａ９Ｌ細胞中に発現されたヒトＤ２Ｓドーパミン（ｈＤ２Ｓ−ＤＡ）受容体およびＨＥＫ−２９３細胞中に発現されたヒト５−ＨＴ６（ｈ５−ＨＴ６）受容体を有する膜は、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．［ベルツビル（Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ）、メリーランド］から購入し、製造業者によって提供された示唆されたガイドラインに従って使用した。
【０１３７】
放射リガンド結合検定：５−ＨＴ７飽和結合実験のために、ｈ５−ＨＴ７受容体を発現しているＨＥＫ−２９３細胞膜（５−１０μｇ膜タンパク質／ウェル）を、９６−ウェルのポリプロピレン平板中の最終体積２００μＬ中に：５０ｍＭ  ヘペス（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、モノアミンオキシダーゼ活性を阻害するための１０μＭ  パルギリン、および０．１％アスコルビン酸ナトリウム、を含有する結合検定緩衝剤中で［３Ｈ］５−ＣＴ（ほぼ０．２ｎＭ）とともに二重反復して３７℃で２時間インキュベートした。非特異結合は、１μＭ  ５−ＨＴとともに膜をインキュベートすることによって決定した。すべての放射リガンド結合検定は、０．１％ポリエチレンイミン中に浸漬させた９６−ウェルのＧＦ／Ｃフィルタープレート［パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）］上への急速濾過によって停止させた。フィルターを、５０ｍＭ  ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．９％ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０２％ＮａＮ３を含有する氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）洗浄緩衝剤で３回洗浄した。その後パッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）・シンチレーション計数器中における液体シンチレーションを使用してフィルターを計数した。
【０１３８】
他の受容体型への競合結合は、下記の表１に要約した条件下で、同様の方式で検定した。
【表１】
2004517058.tif 000084
【０１３９】
サイクリックＡＭＰ決定：種々の化合物が、ｈ５−ＨＴ７ｂ受容体を発現しているＨＥＫ−２９３細胞において基礎（ｂａｓａｌ）を増大させるかまたは５−ＨＴ−刺激されたｃＡＭＰ形成を阻害する能力を、ニュー・イングランド・ヌクレア（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）（ＮＥＮ）によって合成されたアデニリルシクラーゼフラッシュプレーツカスタム（ａｄｅｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ ｆｌａｓｈｐｌａｔｅｓ ｃｕｓｔｏｍ）を使用して評価した。細胞（ほぼ５０，０００細胞／ウェル）を、室温で２０分間、アゴニスト活性について評価するための化合物を含む９６−ウェルのアデニリルシクラーゼフラッシュプレート（ＮＥＮ）上の総体積１００μｌ中で化合物とともにインキュベートした。アンタゴニスト活性について評価するためには、細胞を、試験化合物とともに室温で１時間インキュベートした後、２０分間５−ＨＴ（１０ｎＭ）で刺激した。製造業者の使用説明書に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを含有する検出用配合物１００μｌを加えて、反応を停止した。ほぼ２時間後にプレートをパッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）上で計数した。５−ＨＴに対する制御用量−応答曲線が各プレートについて得られた。サイクリックＡＭＰ水準は、非放射性ｃＡＭＰ標準（１０ｎＭ−１μＭ）について得た標準曲線から決定した。この方法によって、式Ｉの化合物のすべてが５−ＨＴ７受容体でアンタゴニストとして作用した。
【０１４０】
データ分析：放射リガンド結合実験をプリズム（Ｐｒｉｓｍ）（商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ、カリフォルニア）、コンピューターグラフィックスおよび統計プログラムを用いて分析した。化合物に対するＩＣ５０値およびヒル（Ｈｉｌｌ）スロープを、プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（商標）を使用する非線形回帰によって得た。Ｋｉに対する値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｓｏｆ方程式［Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．およびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．，（１９７３），“Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒ ｃｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（Ｉ５０） ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ．”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８］によりＩＣ５０値から計算した。
【０１４１】
生化学的活性：式Ｉの化合物を、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７受容体サブタイプ、ならびにドーパミンＤ２受容体に対する結合活性について評価した。データを下記の表２に要約するが、ここで記載事項は、特定の検定を実施しなかった場合は空白である。
【０１４２】
【表２】
2004517058.tif 000085
【０１４３】
【表３】
2004517058.tif 000086
【０１４４】
生物学的活性：本発明化合物の生物学的活性は、種々のヒトの医学的状態に対する動物モデルとして役立つように工夫された検定によって決定される。多くのそのような検定は、当業者には公知である。有用な検定には：プロカイネティック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）検定（これは、試験化合物がラットにおける試験食の胃内容排出の速度に影響を与える程度を決定するインビボ法である）；不安除去行動検定（これは、試験化合物が、新規な、明るく光を当てた環境に曝されたときのマウスにおける自然な不安の症状を改善することができる程度を測定する）；禁断不安検定（これは、耽溺物質で慢性的に処置してから突然その処置を止めた後にマウスに起こる不安にその薬剤が影響を与える程度を測定することにより、試験化合物が耽溺物質からの禁断症状によって引き起こされるマウスにおける症状を改善することができる程度を測定する）；および認知増進検定（これは、試験化合物が、ラットへのアトロピンの投与によってラットにおいて誘発される認知欠損を軽減することができる程度を測定する）；がある。これらの検定は、米国特許第５，７６３，４６８号に記載され、この特許の開示は、これによって参照によって本明細書中に組み込まれるものとする。
【０１４５】
本発明を好ましい態様および特定の実施例によって説明したけれども、当業者は、本発明の精神および範囲から離れることなく種々の変動および変更を行うことができることを通常の実験から理解するであろう。こうして、本発明は、前記の詳細な説明によって限定されるものとしてではなく、添付された特許請求の範囲およびその同等物によって定義されるものとして理解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
2004517058.tif 000104
2004517058.tif 000105
2004517058.tif 000106
2004517058.tif 000107
2004517058.tif 000108
2004517058.tif 000109
2004517058.tif 000110
2004517058.tif 000111
2004517058.tif 000112
2004517058.tif 000113
2004517058.tif 000114
2004517058.tif 000115
2004517058.tif 000116
2004517058.tif 000117
2004517058.tif 000118
2004517058.tif 000119
2004517058.tif 000120
2004517058.tif 000121
2004517058.tif 000122
2004517058.tif 000123
2004517058.tif 000124
2004517058.tif 000125
2004517058.tif 000126
2004517058.tif 000127
2004517058.tif 000128
2004517058.tif 000129
2004517058.tif 000130
2004517058.tif 000131
2004517058.tif 000132
2004517058.tif 000133
2004517058.tif 000134
2004517058.tif 000135
2004517058.tif 000136
2004517058.tif 000137
2004517058.tif 000138
2004517058.tif 000139
2004517058.tif 000140
2004517058.tif 000141
2004517058.tif 000142
2004517058.tif 000143
2004517058.tif 000144
2004517058.tif 000145
2004517058.tif 000146
2004517058.tif 000147
2004517058.tif 000148
2004517058.tif 000149
2004517058.tif 000150
2004517058.tif 000151
2004517058.tif 000152
2004517058.tif 000153
2004517058.tif 000154
2004517058.tif 000155
2004517058.tif 000156
2004517058.tif 000157
2004517058.tif 000158
2004517058.tif 000159
2004517058.tif 000160
2004517058.tif 000161
2004517058.tif 000162
2004517058.tif 000163
2004517058.tif 000164
2004517058.tif 000165
2004517058.tif 000166
2004517058.tif 000167
2004517058.tif 000168
2004517058.tif 000169
2004517058.tif 000170
2004517058.tif 000171
2004517058.tif 000172
2004517058.tif 000173
2004517058.tif 000174
2004517058.tif 000175
【国際調査報告】
2004517058.tif 000176
2004517058.tif 000177
2004517058.tif 000178
2004517058.tif 000179
2004517058.tif 000180