(57)【要約】本発明は、一般式（I）の化合物に関すると共に、癌疾患の予防および／または治療におけるその利用に関する。【化１】2004533429.tif 000006式中、R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、およびR4'は、互いに独立して水素、C1-C15アルキル、C2-C15アルケニル、C2-C15アルキニル、C3-C16シクロアルキル、C3-C16シクロアルケニル、アリール、または複素環であり、いずれの場合においても置換または非置換されうり、Yは、生理的に適合性の陰イオンであり、ならびにnは1または2である。
2004533429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物
【化１】
2004533429.tif 000005
式中、R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、およびR4'は、互いに独立して水素、C1-C15アルキル、C2-C15アルケニル、C2-C15アルキニル、C3-C16シクロアルキル、C3-C16シクロアルケニル、アリール、または複素環であり、いずれの場合においても置換または非置換されうり、
Yは、生理的に適合性の陰イオンであり、ならびに
nは1または2である。
【請求項２】
Yが[GaCl4]である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
請求項1または2に記載の一般式（I）の化合物を含む薬剤。
【請求項４】
癌疾患の予防および／または治療のための、請求項1または2の少なくとも一項に記載の一般式（I）の化合物の利用。
【請求項５】
癌疾患の予防および／または治療のための薬剤を製造するための、請求項1または2の少なくとも一項に記載の一般式（I）の化合物の利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガリウム化合物および癌疾患の予防および／または治療のための薬剤としてのその利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
US-A-6 087 354号において、3-ヒドロキシ-4-ピロンのガリウム錯体を含む薬学的組成物が記述されている。組成物は、癌疾患の治療のような多くの医学的適用に適している。
【０００３】
US-A-5 484 778号は、ガリウムフタロシアニンおよび癌疾患の治療におけるその適用を記述している。
【０００４】
US-A-4 596 710号において、悪性腫瘍の治療に塩化ガリウムを適用することが記述されている。
【０００５】
EP-A-0525-938号は、ガリウム（III）錯体、ならびに高カルシウム血症および癌疾患の治療におけるその適用を記述している。
【０００６】
さらに、WO-A-9 302 087号において、錯体化合物トリス(8-キノリノラト)-ガリウム（III）の腫瘍阻害作用が記述されている。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の目的は、癌疾患の治療において高い有効性を示す化合物を提供することである。
【０００８】
この目的は、一般式（I）の化合物によって解決され：
【化１】
2004533429.tif 000003
式中、R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、およびR4'は、互い独立してに水素、C1-C15アルキル、C2-C15アルケニル、C2-C15アルキニル、C3-C16シクロアルキル、C3-C16シクロアルケニル、アリール、または複素環であり、いずれの場合においても置換または非置換されうり、
Yは、生理的に適合性の陰イオン、好ましくは金属ハロゲン、ハロゲノホウ酸塩、ハロゲン、偽ハロゲン、HCO3、またはR'COO、であり、式中R'は、C1-C15アルキル、C2-C15-アルケニル、C2-C15アルキニル、C3-C16シクロアルキル、C3-C16シクロアルケニル、またはアリールであり、それぞれ置換または非置換されうり、ならびに
nは1または2、好ましくは1である。
【０００９】
好ましい態様において、
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、およびR4'は、互いに独立して水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルケニル、アリール、または複素環であり、いずれの場合においても置換または非置換されうり、ならびに
Yは、金属ハロゲン、ハロゲノホウ酸塩、ハロゲン、偽ハロゲン、HCO3、またはR'COO、であり、式中R'は、C1-C10アルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルケニル、またはアリールであり、それぞれは置換または非置換されうる。
【００１０】
特に好ましい態様において、
R1、R2、R3、R4、R1'、R2'、R3'、およびR4'は、互いに独立して水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、C6-C14アリール、または複素環であり、いずれの場合においても置換または非置換されうり、ならびに
Yは、金属ハロゲン、ハロゲン、偽ハロゲン、HCO3、またはR'COO、であり、式中R'は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6シクロアルケニル、またはアリールであり、それぞれ置換または非置換されうる。
【００１１】
ハロゲンは好ましくは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であるが、フッ素、塩素、または臭素が好ましく、特に塩素が好ましい。
【００１２】
金属ハロゲンの金属は、主要元素または第二の元素に由来してもよいが、好ましくは二族、三族、四族、または五族の主要元素に由来し、特に好ましくは三族主要元素であり、金属ガリウムが特に好ましい。
【００１３】
金属ハロゲンのハロゲンは、好ましくは上記のハロゲンに関して定義される。
【００１４】
好ましい態様において、Yは一般式（I）において、ガリウムハロゲンであり、特に好ましいのは[GaCl4]である。
【００１５】
さらに、本発明の目的は、本発明に従う化合物を含む薬剤によって解決される。本発明の化合物は、癌疾患の予防および／または治療のために用いることができる。
【００１６】
以下において、本発明に従う化合物を含む薬剤をより詳細に説明する。
【００１７】
本発明に従う薬剤は主に静脈内投与されるが、同様に、筋肉内手段、腹腔内、皮下、または経口手段によって投与することができる。外部適用も同様に可能である。静脈内注射または静脈内注入による投与が好ましい。
【００１８】
薬剤は、既知の方法の一つに従って産生され、それによって本発明に従う化合物はそのままで、または必要であれば適した薬学的担体材料と組み合わせて用いられる。本発明に従う薬剤が、活性物質とは別に薬学的担体材料を含む場合、この混合物における活性物質の含有量は、総混合物の重量の0.1〜99.5、好ましくは0.5〜95％である。
【００１９】
本発明に従う薬剤は、活性物質の十分なレベルの形成または維持が確保されることを必要条件として、如何なる適した処方においても用いることができる。これは、例えば、適した用量の経口または非経口投与によって行うことができる。活性物質の薬学的調製物は、必要な投与用量に適合する個々の用量の形で存在することが都合がよい。標準用量は例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、または一定容積の粉剤、顆粒、溶液，乳液、もしくは懸濁液であってもよい。
【００２０】
本発明の意味において「標準用量」とは、薬学的担体物質と併用した活性成分の個々の量を含み、活性物質のその含有量が治療的1回量の一部または複数に対応する、物理的に規定された単位を意味すると解釈される。1回用量は、好ましくは、適用の際に投与され、通常、1日量の全体、半分、3分の1または4分の1に対応する活性物質の量を含む。治療的な1回投与量として、1回用量の半分または4分の1のようなごく一部の分画が必要である場合、標準用量は、例えば、分割用の溝を備えた錠剤の形で、都合よく分割することができる。
【００２１】
本発明に従う薬剤は、それらが標準用量において利用可能で、例えばヒトに適用することを意図する場合、活性物質の約0.1〜500 mg、好ましくは10〜200 mg、および特に50〜150 mgを含む。
【００２２】
一般的に、ヒトの薬物において、活性物質は1日量0.1〜5mg、好ましくは1〜3 mg/kg体重で投与し、必要であれば、所望の結果を得るために1回摂取量複数回、好ましくは1〜3回を投与する。1回摂取量は、0.1〜5mg、好ましくは1〜3 mg/kg体重の量の活性物質を含む。経口治療の場合、類似の用量を適用することができる。
【００２３】
本発明に従う薬剤の治療的投与は、特定の時点または様々な時点、例えば食前および／または夕方に毎日1〜4回となりうる。しかし、治療すべき個人のタイプ、体重、および年齢、疾患のタイプおよび重症度、調製物のタイプならびに薬剤の適用、ならびに投与を行う期間または間隔に応じて、上記の用量から変更する必要があるかも知れない。その結果、上記の活性物質の量より少ない量を用いることが十分である場合もあれば、活性物質の上記の量を超えなければならない場合もある。同様に、1回で、または数日間の間隔で薬剤を投与することも可能であるかも知れない。
【００２４】
活性物質の必要な最適用量および適用のタイプに関する詳述は、その専門家の知識に基づいて如何なる専門家も行うことができる。
【００２５】
本発明に従う薬剤は、通常、本発明に従う化合物と、添加剤もしくは希釈剤として、例えば固体、半固体、もしくは液体形状で用いられる、または封入手段として例えば治療的活性成分のためのカプセル、錠剤のコーティング、バッグ、もしくはもう一つの容器の形で用いられる非毒性の薬学的に適合性の薬剤担体とを含む。担体材料は、例えば薬剤を体内で摂取するための物質として、甘味料、味覚改変剤、着色剤、または保存剤のような処方物質として作用してもよい。
【００２６】
経口適用の場合、例えば、錠剤、糖衣錠、硬および軟カプセル、例えばゼラチンカプセル、分散粉末、顆粒剤、水性および油性懸濁液、乳液、溶液、ならびにシロップ剤を用いることができる。
【００２７】
錠剤は、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、または乳糖；顆粒化および分配剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルジネート；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアラビン；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸アルミニウムもしくはマグネシウム、滑石またはシリコン油を含みうる。それらはまた、消化管における薬剤の放出の遅延および再吸収を生じるように、例えば、適合性、同化、または遅延の改善が得られるように、作製されたコーティングによって提供することができる。ゼラチンカプセルは、固体、例えば、炭酸カルシウムもしくはカオリン、または油脂、例えば、オリーブ油、ピーナッツ油、またはパラフィン油、希釈剤と混合した薬学的物質を含んでもよい。
【００２８】
水性懸濁液は懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、またはアラビン；分散もしくは湿潤剤、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシカタノール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはレシチン；保存剤、例えば、メチルまたはプロピルヒドロキシ安息香酸；味覚改変剤；甘味料、例えば、ショ糖、乳糖、シクラミン酸ナトリウム、デキストロース、転化糖シロップを含みうる。
【００２９】
油性懸濁液は、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、またはパラフィン油、および蜜ロウ、高融点ロウ、またはセチルアルコールのような濃化剤；同様に甘味料、味覚改変剤、および抗酸化剤であってもよい。
【００３０】
水に分散可能な粉剤および顆粒剤は、分散剤、湿潤剤、および懸濁剤、例えば上記の物質に加えて甘味料、味覚改変剤、および着色剤の混合物中に本発明に従う化合物を含んでもよい。
【００３１】
乳剤は、例えば、オリーブ油、ピーナッツ油、またはパラフィン油に加え、アラビン、トラガカントゴム、ホスファチド、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ならびに甘味料および味覚改変剤を含みうる。
【００３２】
水溶液は、保存剤、例えばメチルまたはプロピルヒドロキシ安息香酸、濃化剤；味覚改変剤；甘味料、例えばショ糖、乳糖、シクラミン酸ナトリウム、デキストロース、転化糖シロップと共に味覚改変剤および着色剤を含みうる。
【００３３】
薬学的物質を非経口投与する場合、滅菌注射可能水溶液、等張塩溶液、または他の溶液を用いることができる。
【００３４】
以下の実施例は本発明を説明する。
【００３５】
実施例1
ビス(2-アセチルピリジン-4,4-ジメチルチオセミカルバゾナト-N1,N2,S)ガリウム（III）テトラクロロガレート（III）の合成
構造
【化２】
2004533429.tif 000004
産生は、2-アセチルピリジン-4,4-ジメチルチオセミカルバゾン（DATSC）を塩化ガリウム（III）（GaCl3）によってDATSC：GaCl3の比1：1で変換することによって起こる。このプロセスにおいて、リガンドを室温で無水エタノールに溶解した後、（エタノール性）GaCl3溶液を5〜10分間滴下して加えた。攪拌しながら得られた沈殿産物の懸濁液を1時間後に吸引し、少量の無水エタノールおよび大量の無水エーテルによって洗浄した後、無水エタノールから再結晶させて、高真空下で乾燥させた。
【００３６】
分析値：
計算値:  C:33.19 H:3.62 Cl:19.60 N:15.48 S:8.86 Ga:19.26
実測値:  C:33.28 H:3.67 Cl:19.45 N:15.22 S:8.78 Ga:19.60
【００３７】
実施例2
ビス(2-アセチルピリジン-4,4-ジメチルチオセミカルバゾナト-N1,N2,S)ガリウム（III）テトラクロロガレート（III）の腫瘍阻害活性
二つのマウス腫瘍細胞株について96時間曝露で行った実験は、極めて高い腫瘍阻害活性を示した（ナノモル範囲の場合においても）：
MAC15A（マウス結腸腺癌）
IC50：0.11 nmol/l 0.08 ng/ml
F9（マウス精巣奇形癌）
IC50：17.4 nmol/l 12.6 ng/ml
【００３８】
さらに、乳腺、前立腺、および大細胞性気管支癌に関して非常に顕著な選択性が示された（IC50＜0.003 mg/ml）。同等の作用はまた、胃癌および黒色腫異種移植片のそれぞれに加え、卵巣（OVCAR3）および小細胞性気管支癌細胞株（DMS 114）においても認められた。上記の平均活性は、二つの腎細胞癌異種移植片の一つについても認められた。
【国際公開パンフレット】
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2004533429.tif 000008
2004533429.tif 000009
2004533429.tif 000010
2004533429.tif 000011
2004533429.tif 000012
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2004533429.tif 000014
2004533429.tif 000015
2004533429.tif 000016
2004533429.tif 000017
2004533429.tif 000018
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【国際調査報告】
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