(57)【要約】本発明は、抗腫瘍化合物テモゾロミドの合成のための新規なプロセスおよびこの新規なプロセスにおいて有用な中間体に関する。本発明は、式ＩＡの化合物の調製のためのプロセスを提供し、ここで、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、このプロセスは、式ＩＩの化合物を、可溶性ヨウ化物の存在下、不活性媒体中、不活性雰囲気下、ならびに式ＩＡの化合物を生成するために十分な温度および時間で、適切な酸化／環化剤と反応させる工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡの化合物：
【化１】
2004517897.tif 000026
の調製のためのプロセスであって、ここで、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、該プロセスは、式ＩＩの化合物：
【化２】
2004517897.tif 000027
を酸化／環化剤と、ヨウ化物の存在下、不活性媒体中、不活性雰囲気下、ならびに式ＩＡの化合物を生成するために十分な温度および時間で、反応させる工程を包含し、ここで、Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、該ヨウ化物が該不活性媒体中に可溶である、プロセス。
【請求項２】
Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
請求項１に記載のプロセスであって、前記酸化／環化剤が、以下：
ａ）過ヨウ素酸、
ｂ）ヨウ素／ヨウ素酸カリウム、
ｃ）臭素、
ｄ）塩素；および
ｅ）ＮＨ２をＮＺに酸化する試薬、
からなる群より選択され、Ｚが酸素、（Ｈ，Ｈａｌ）、またはＨａｌ２を表し、そしてＨａｌが塩素、臭素またはヨウ素である、プロセス。
【請求項４】
前記ヨウ化物が四級アンモニウムヨウ化物であり、そして前記不活性媒体が不活性有機溶媒である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ヨウ化物がＢｕ４ＮＩおよびＫＩからなる群より選択される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
請求項４に記載のプロセスであって、前記不活性有機溶媒が、以下：
ａ）アミド；
ｂ）非環式エーテル；
ｃ）環式エーテル；
ｄ）アルキル基が１〜４個の炭素原子を有し、そしてアルカノエート基が２〜４個の炭素原子を有する、アルキルアルカノエート；
ｅ）ハロゲン化炭化水素および
ｆ）それらの混合物、
からなる群より選択される、プロセス。
【請求項７】
請求項６に記載のプロセスであって、前記有機溶媒が、以下：
ａ）ＤＭＦ；
ｂ）ｔ−ブチル−メチルエーテル；
ｃ）ＴＨＦ；
ｄ）アセトニトリル；
ｅ）塩化メチレン；
ｆ）トルエン；および
ｇ）上記溶媒の混合物、
からなる群より選択される、プロセス。
【請求項８】
前記反応が、窒素雰囲気下約（−）２０℃〜約（＋）７０℃の温度で生じる、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
請求項６に記載のプロセスであって、ここで：
ａ）前記有機溶媒がＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮの５０／５０の混合物であり；
ｂ）前記酸化／環化剤がＨ５ＩＯ６であり；
ｃ）前記ヨウ化物がＢｕ４ＮＩであり、そして
ｄ）前記反応が約０℃〜約６０℃の温度で生じる、プロセス。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物：
【化３】
2004517897.tif 000028
を調製するためのプロセスであって、式４の化合物：
【化４】
2004517897.tif 000029
を式Ｘ−ＣＯ−Ｙの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物を生成する工程を包含し、ここで、ＸおよびＹのそれぞれが同一かまたは異なる脱離基である、
プロセス。
【請求項１１】
請求項１０に記載のプロセスであって、前記化合物Ｘ−ＣＯ−ＹのＸが、以下：
ａ）フェニルオキシ；
ｂ）２−ナフチルオキシおよび
ｃ）置換フェニルオキシ、
からなる群より選択され、そして該化合物Ｘ−ＣＯ−ＹのＹが、以下：
ａ）塩素、
ｂ）臭素、または
ｃ）ヨウ素、
から選択される、プロセス。
【請求項１２】
請求項１１に記載のプロセスであって、前記置換フェニルオキシ基上の置換基が、以下：
ａ）ニトロ；
ｂ）ペンタフルオロ；
ｃ）塩素；
ｄ）臭素；
ｅ）ヨウ素、および
ｆ）上記の組み合わせ、
からなる群より選択される、プロセス。
【請求項１３】
請求項１０に記載のプロセスであって、前記式Ｘ−ＣＯ−Ｙの化合物と前記式４の化合物との前記反応を、酸結合剤の存在下、不活性有機溶媒中、不活性雰囲気下および約（−）２０℃〜約（＋）５０℃の温度で実施する、プロセス。
【請求項１４】
前記酸結合剤が三級アミンである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
請求項１３に記載のプロセスであって、前記有機溶媒が、以下：
ａ）アミド；
ｂ）非環式エーテル；
ｃ）環式エーテル；
ｄ）アルキル基が１〜４個の炭素原子を有し、そしてアルカノエート基が２〜４個の炭素原子を有する、アルキルアルカノエート；
ｅ）ハロゲン化炭化水素、および
ｆ）それらの混合物、
からなる群より選択される、プロセス。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物：
【化５】
2004517897.tif 000030
を調製するためのプロセスであって、ここでＲが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、該プロセスが、式ＩＩＩの化合物：
【化６】
2004517897.tif 000031
を、１〜６個の炭素原子を有するアルキルヒドラジンと反応させる工程を包含し、ここでＸがＸに隣接するカルボニル基を求核性に活性化するタイプの脱離基である、プロセス。
【請求項１７】
前記アルキルヒドラジンがＲ−ＮＨ−ＮＨ２であり、ここでＲが１〜４個の炭素原子を有する、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
請求項１６に記載のプロセスであって、前記反応が、以下：
ａ）非求核性アミンおよび
ｂ）エーテル；ならびに
ｃ）それらの混合物、
からなる群より選択される不活性有機溶媒中で生じる、プロセス。
【請求項１９】
請求項１６に記載のプロセスであって、Ｘが、以下：
ａ）フェニルオキシ；
ｂ）２−ナフチルオキシおよび
ｃ）置換基が電子求引性である、置換フェニルオキシ、
からなる群より選択される、プロセス。
【請求項２０】
請求項１９に記載のプロセスであって、前記置換基が、以下：
ａ）２−ニトロ；
ｂ）４−ニトロ；
ｃ）ペンタフルオロ；
ｄ）塩素および
ｅ）臭素
からなる群より選択される、プロセス。
【請求項２１】
請求項１７に記載のプロセスであって、前記アルキルヒドラジンが、５−アミノ−４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ヒドラジドの１−アルキル誘導体であり、アルキル基が１〜６個の炭素原子を含有する、プロセス。
【請求項２２】
請求項２１に記載のプロセスであって、前記アルキルヒドラジンが、５−アミノ−４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸１−メチルヒドラジドである、プロセス。
【請求項２３】
請求項１４に記載のプロセスであって、ここで化合物４：
【化７】
2004517897.tif 000032
を、塩化メチレン溶媒中、トリエチルアミンの存在下、クロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させて、化合物（３）：
【化８】
2004517897.tif 000033
を生成する、プロセスであって、該反応は窒素雰囲気下および約（−）２０℃〜約（＋）５０℃の温度で生じる、プロセス。
【請求項２４】
テモゾロミド（１）：
【化９】
2004517897.tif 000034
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
ａ）化合物４：
【化１０】
2004517897.tif 000035
を、窒素雰囲気下、約２５℃でＣＨ２Ｃｌ２中トリエチルアミンの存在下、クロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させて、化合物（３）：
【化１１】
2004517897.tif 000036
を得る、工程、
ｂ）化合物（３）を、約０℃でＤＭＦ中メチルヒドラジンと反応させて、化合物（２）：
【化１２】
2004517897.tif 000037
を得る、工程、および
ｃ）化合物（２）を、約（＋）６０℃の温度で約０〜６０分間、ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮの５０／５０の混合物中でＢｕ４ＮＩと反応させ、続いて該反応混合物を約（＋）２５℃まで冷却し、Ｈ５ＩＯ６を添加し、そして約１０〜約６０分間攪拌して、テモゾロミド（１）を得る、工程、
を包含する、プロセス。
【請求項２５】
前記式の化合物：
【化１３】
2004517897.tif 000038
またはその活性エステルであって、ここで、ＸがＸの隣接するカルボニル基を求核性に活性化する前記タイプの脱離基である、化合物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物であって、ＸがＯＨであり、該化合物が５−アミノ−４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸である、化合物。
【請求項２７】
請求項２５に記載の化合物であって、Ｘが、以下：
【化１４】
2004517897.tif 000039
であり、該化合物が１−（４−ニトロフェニル）−５−アミノ−４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレートである、化合物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の化合物であって、Ｘが−Ｎ（ＣＨ３）−ＮＨ２であり、該化合物が５−アミノ−４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸−１−メチルヒドラジドである、化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、抗腫瘍化合物のテモゾロミド、およびそれらのアナログの合成のための新規のプロセスならびにこの新規のプロセスにおいて有用な中間体に関する。
【０００２】
（発明の背景）
テモゾロミド（３−メチル−８−アミノカルボニル−イミダゾ［５，１−ｄ］−１，２，３，５−テトラジン−４（３Ｈ）−オン）は、公知の抗腫瘍剤である；例えば、Ｓｔｅｖｅｎｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１９６−２０１、およびＷａｎｇら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９４、１６８７−１６８８を参照のこと。テモゾロミド（式１の化合物）は、米国特許第５，２６０，２９１号（Ｌｕｎｔら）に記載される。
【０００３】
【化１５】
2004517897.tif 000002
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４、２７、１９６−２０１に記載されるプロセスによる１の合成は、以下のスキームＩに示される。
【０００４】
（スキームＩ：）
【０００５】
【化１６】
2004517897.tif 000003
このプロセスにおいて、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（Ａ）を、５−ジアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（Ｂ）に転換し、次いでこれを、ジクロロメタン中のメチルイソシアネートで環化し、高収率のテモゾロミドを得る。しかし、このプロセスは、不安定で潜在的に危険な５−ジアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（Ｂ）の単離を必要とする。さらに、メチルイソシアネートは、特に産業上のスケールで、取扱いおよび運搬が困難な試薬であり、そして実際に産業上の製造において、避けられるのが好ましい。さらに、メチルイソシアネートの環化付加は、非常に長い反応時間を要する：表１（Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９８４、２７、１９６−２０１）は、２０日間を示唆する。さらに、Ｓｔｅｖｅｎｓらは、式（Ｂ）の化合物へのメチルイソシアネートの環化付加は、２つの異なる中間体を介して進行し得ると言及している。
【０００６】
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９４、１６８７−１６８８に記載される２つのプロセスによる１の生成は、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（Ａ）からの低い全体的な収率：２０％未満（最適化されていないが、５−ジアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（Ｂ）を介して約１７％および５−アミノ−Ｎ１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミド（Ｃ）を介して約１５％）を提供する；以下のスキームＩＩを参照のこと。
【０００７】
（スキームＩＩ：）
【０００８】
【化１７】
2004517897.tif 000004
さらに、不安定な５−ジアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（Ｂ）は、中間体としてそれを使用するこのプロセスのブランチ（ｂｒａｎｃｈ）で、なお単離されなければならない。
【０００９】
従って、明らかに、以下の合成方法の必要性が存在する：
ａ）商業上のスケールで特に、より便利であり、そして高い収率を有する合成方法；
ｂ）新規の方法でテモゾロミド核の合成に取り組む合成方法；
または
ｃ）このプロセスの中間体の調製または使用を改善する合成方法。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、テモゾロミド、そのアルキルアナログおよびテモゾロミドの有用な中間体の調製のためのプロセスを提供する。
【００１１】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物：
【００１２】
【化１８】
2004517897.tif 000005
の調製のためのプロセスを提供し、ここで、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、このプロセスは、式ＩＩの化合物：
【００１３】
【化１９】
2004517897.tif 000006
を、可溶性ヨウ化物の存在下、不活性媒体中、不活性雰囲気下、ならびに式ＩＡの化合物を生成するために十分な温度および時間で、適切な酸化／環化剤と反応させる工程を包含する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【００１５】
【化２０】
2004517897.tif 000007
（Ｘはその隣接するカルボニル基を求核性に活性化するタイプの脱離基である）
を適切なヒドラジン（すなわち、Ｒ−ＮＨ−ＮＨ２（ここで、Ｒは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である））と反応させることによって、式ＩＩの化合物を調製するプロセスを提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩＩの化合物：
【００１７】
【化２１】
2004517897.tif 000008
を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式４の化合物：
【００１８】
【化２２】
2004517897.tif 000009
を、以下の式の化合物：
【００１９】
【化２３】
2004517897.tif 000010
と反応させて化合物ＩＩＩを生成する工程を包含し、ここで、ＸおよびＹの各々は同一かまたは異なる脱離基である。
【００２０】
なお別の実施形態において、本発明は、テモゾロミド（１）：
【００２１】
【化２４】
2004517897.tif 000011
を調製するための新規なプロセスを提供し：
ａ）化合物４：
【００２２】
【化２５】
2004517897.tif 000012
を、ＣＨ２Ｃｌ２中そして窒素雰囲気下、約２５℃で、トリエチルアミンの存在下、クロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させて、化合物３：
【００２３】
【化２６】
2004517897.tif 000013
を得る、工程；
ｂ）化合物３を、ＤＭＦ中、約０℃でメチルヒドラジンと反応させて、化合物２：
【００２４】
【化２７】
2004517897.tif 000014
を得る、工程、および
ｃ）化合物２を、ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮの５０／５０の混合物中、約６０℃の温度で約０〜約６０分間、Ｂｕ４ＮＩと反応させ、続いてこの反応混合物を約２５℃まで冷却し、そして約１０〜約６０分間攪拌しながらＨ５ＩＯ６を添加して、テモゾロミド（１）を得る、工程、を包含する。
【００２５】
本発明はさらに、種々の新規な中間体を提供し、具体的な例としては以下が挙げられる：
５−アミノ−４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸ヒドラジドの１−アルキル誘導体（ここで、このアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する（すなわち、Ｎ−１ヒドラジン原子のアルキル誘導体））、
５−アミノ−４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸およびその活性エステル、特に、４−ニトロフェニル５−アミノ−４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート、ならびに
５−アミノ−４−（アミノカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸１−メチルヒドラジド（これは、代替的に、Ｎ１，５−ジアミノ−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１，４−ジカルボキシアミドとして命名され得る）。
【００２６】
（詳細な説明）
本明細書中で使用される以下の用語は、別に定義されない限り以下の意味を有する、
ＤＥＣ．ＨＣＩ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミド（ｃａｒｂｏｄｄｉｉｍｉｄｅ）塩酸塩
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＢＯＣ：ｔ−Ｂｏｃまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ａｃａｃ  アセチルアセトネート
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド。
【００２７】
用語「アルキル」または「低級アルキル」は、１〜６の炭素原子の直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを意味する。
【００２８】
「Ｒ」は、直鎖または分枝鎖であり得るが、好ましくは直鎖であるアルキル鎖である（例えば１−ペンチルおよび１−ヘキシル）。好ましくは、１〜４の炭素原子を有する低級アルキル基（例えば、１−ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−プロピル、１−メチル−エチル、エチルまたはメチル、最も好ましくはメチル）である。
【００２９】
（スキームＩＩＩ）
【００３０】
【化２８】
2004517897.tif 000015
式ＩＡの化合物への式ＩＩの化合物の転換（スキームＩＩＩ）が生じるには、共存物または連続的な酸化および環化を必要とする。この酸化剤／環化剤は、例えば、過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）、ヨウ素／ヨウ素酸カリウム、臭素または塩素、あるいはＮＨ２からＮＺに酸化する試薬（ここでＺは酸素、（Ｈ、Ｈａｌ）、またはＨａｌ２を示し、ここでＨａｌは、ハロゲンであり、ハロゲンは、塩素、臭素およびヨウ素である）であり得る。他の適切な酸化剤としては、以下が挙げられる：ＫＩ／ＫＩＯ３、Ｉ２、Ｉ２／ＫＩＯ３、ＩＣＩ、ＩＣＩ３、Ｉ２Ｏ５、ＮＣＳ／Ｍｅ２Ｓ、ＮＢＳ／Ｍｅ２Ｓ、ＤＣＣ／ＤＭＳＯ／Ｈ３ＰＯ４、過ヨウ素酸、ＶＯ（ａｃａｃ）２／Ｏ２、ＶＯ（ａｃａｃ）２／ｔ−ＢｕＯＯＨ、Ｖ２Ｏ５、Ｂｕ４ＮＩ／Ｏ２、およびＭｎＯ２。好ましくは、酸化剤は、Ｈ５ＩＯ６であり、そして反応は、反応媒体に可溶性であるヨウ化物の存在下で行なわれる。媒体は、不活性有機溶媒である。４級ヨウ化アンモニウムは、代表的に好ましく、そして例としては、Ｂｕ４ＮＩのようなヨウ化テトラアルキルアンモニウムが挙げられる。しかし、ヨウ化物は、触媒的に機能するので、少量の無機ヨウ化物（すなわちＫＩ）がまた、反応媒体において、可溶性に乏しい場合でさえも、使用され得る。
【００３１】
スキームＩＩＩのプロセスを、以下のような非求核溶媒から選択される不活性有機溶媒中で実行する：ＤＭＦ、ｔ−ブチル−メチル−エーテルのようなエーテル、ＴＨＦまたはジオキサンのような環状エーテル、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、アルキルアルカノエート、ここでアルキル基は、１〜４の炭素原子を有し、そしてアルカノエート基は、２〜４の炭素原子を有する（すなわち酢酸エチル）、およびそれらの混合物。反応は、不活性雰囲気下（例えば、窒素下、および約−２０℃〜約＋７０℃、好ましくは約０℃〜約＋６０℃の範囲の適切な温度範囲）で実行されることが好ましい。
【００３２】
好ましくは、有機溶媒は、ＴＨＦ／アセトニトリルの５０／５０の混合物であり、そして化合物ＩＡは、塩基性であるので、さらなる酸結合剤は通常は必要でない。
【００３３】
（スキームＩＶ）
【００３４】
【化２９】
2004517897.tif 000016
スキームＩＶに示される式ＩＩの化合物の調製において、化合物ＩＩＩを、式Ｒ−ＮＨ−ＮＨ２のアルキルヒドラジンと反応する。Ｒは、上記に定義されるような低級アルキルであり、そしてＸは、求核原子側に隣接した炭素基を活性化する型の脱離基である。Ｘは、例えば、フェニルオキシ基または２−ナフチルオキシ基、あるいは置換されたフェニルオキシ基（置換基は、電子吸引性である（例えば２−ニトロ基、または特に４−ニトロ基、あるいはペンタフルオロ基）のような活性なエステル化基であり得る。Ｘはまた、例えば、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００３５】
反応を、不活性有機溶媒中（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリルまたはそれらの混合物）、不活性雰囲気下そして約０℃の温度にて、行う。好ましくは、反応は、溶媒としてＤＭＦを用いて窒素雰囲気下、０℃の温度で行う。
【００３６】
（スキームＶ）
【００３７】
【化３０】
2004517897.tif 000017
上記のスキームＶに示される化合物ＩＩＩの調製において、化合物４を、以下の式の化合物と反応する：
Ｘ−ＣＯ−Ｙ
ここで、ＸおよびＹは、同一または異なる脱離基である。ＸまたはＹは、例えば、以下であり得る：ハロゲン、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシまたは置換されたフェニルオキシ基、ここで前記フェニルオキシ基上の置換基は、例えば、ニトロ、ペンタフルオロ、塩素、臭素、ヨウ素またはそれらの組み合わせである。好ましくは、ＸおよびＹは、異なっており、すなわち、Ｙはハロゲン、そしてＸはフェニルオキシ、２−ナフチルオキシまたは置換されたフェニルオキシ基である。より好ましくは、Ｙはハロゲン（例えば、臭素、塩素またはヨウ素であり、塩素が最も好ましい）、そしてＸは、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシまたは置換されたフェニルオキシ基である。なおさらにより好ましくは、Ｙは塩素であり、そしてＸは、置換されたフェニルオキシ基であり前記フェニルオキシ基の置換基が窒素またはペンタフルオロである。さらにより好ましくは、Ｙは塩素であり、そしてＸはニトロ−フェニルオキシである。式Ｘ−ＣＯ−Ｙの化合物の例としては、限定はしないが以下が挙げられる：例えば、４−ニトロフェニルクロロギ酸のような反応性脱離基の、クロロギ酸エステルおよびブロモギ酸エステル。
【００３８】
反応を有機または無機の酸結合剤（例えば、４級アミン（すなわち、ピリジン、２，６−ルチジンおよびトリエチルアミン））または塩基（例えば、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム）の存在下で行う。４級アミンが最も好ましい。
【００３９】
有機溶媒（好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、アセトニトリル、および酢酸エチルのような不活性有機溶媒）を、使用する。ＣＨ２Ｃｌ２が好ましい。反応を、不活性雰囲気下（例えば、窒素雰囲気下および約−２０℃〜約＋５０℃の温度範囲）で行う。
【００４０】
この反応の好ましい実施形態において、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド・ＨＣｌ（４）を、４−ニトロフェニルクロロギ酸と、ＣＨ２Ｃｌ２中の、トリエチルアミンの存在下、窒素雰囲気下で反応させ、化合物３を得る（スキームＶＩ）。
【００４１】
（スキームＶＩ）
【００４２】
【化３１】
2004517897.tif 000018
従って、本発明は、テモゾロミドおよびそれらの低級アルキルアナログのための新規の合成を提供し、これは、商業的に入手可能な出発物質（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド・ＨＣｌ）からの３つの簡単な工程で進行し、そして不安定な５−ジアゾ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミドおよびメチル−イソシアネートのような危険物の使用を回避する。
【００４３】
テモゾロミド自体の調製に関するこのプロセスの好ましい実施形態は、スキームＶＩＩに示される。
【００４４】
（スキームＶＩＩ：）
【００４５】
【化３２】
2004517897.tif 000019
（実施例）
以下に、実施例が示されるが、いかなる方法においても本発明を限定しない。Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手した化学物質は、それらのカタログ番号によって識別される。命名法は、本明細書とＡｌｄｒｉｃｈカタログとの間でわずかに異なり得ることに注意されたい。
【００４６】
（実施例１テモゾロミドの調製（１））
（工程Ａ  調製化合物（３））
【００４７】
【化３３】
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５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド・ＨＣｌ（４）（２５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  １６、４９６−８）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６Ｌ）およびＥｔ３Ｎ（４５ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３、２０６−３）を、滴下漏斗、ガス入口チューブ、ガス出口チューブ還流冷却器および機械的な撹拌機を備える、乾燥した２Ｌの３つ口フラスコに配置し、そして窒素の陽圧下、室温で維持した。混合物を撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の４００ｍＬの４−ニトロフェニルクロロギ酸（３４ｇ、０．１６９ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、１６、０２１−０）の溶液を、滴下した。反応混合物を、４時間激しく撹拌し、次いで室温で１８時間、静置した。沈殿物を、減圧濾過によって回収し、そしてＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で洗浄し、淡黄色の固体（４２ｇ、０．１４４ｍｏｌ）として生成物（３）を得た。
【００４８】
【化３４】
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（工程Ｂ  化合物（２）の調製）
【００４９】
【化３５】
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化合物（３）（４２ｇ、０．１４４ｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２７Ｌ）を、滴下漏斗、ガス入口チューブ、ガス出口チューブ、還流冷却器および機械的な撹拌機を備える、乾燥した１Ｌの３つ口フラスコに配置し、そして窒素の陽圧下で維持した。反応混合物を、０℃に冷却し、次いで、メチルヒドラジン（１０ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍ５，０００−１）を滴下した。反応混合物を、０℃にて、１時間激しく撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２．１Ｌ）へ注いだ。沈殿物を、減圧濾過によって回収し、そして真空下で乾燥（２０ｍｍ  Ｈｇ、室温、１８時間）し、黄褐色の固体として（２）を得た（２７．１ｇ、０．１３７ｍｏｌ）。
【００５０】
【化３６】
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（工程Ｃ  テモゾロミド（１）の調製）
【００５１】
【化３７】
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化合物（２）（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）を、滴下漏斗、ガス入口チューブ、ガス出口チューブ還流冷却器および機械的な撹拌機を備える、乾燥した１Ｌの３つ口フラスコに配置し、そして窒素の陽圧下で維持した。反応混合物を、６０℃にて、２０分間（ｍｍ）加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｈ５ＩＯ６（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温にて、１時間激しく撹拌した。得られた溶液を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、次いで乾固するまで減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を、濃縮し、そしてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに供し（１．５％〜２％  ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ）し、テモゾロミド（１）（２８０ｍｇ）を得た。
【００５２】
【化３８】
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本発明は、上記の特定の実施形態に関連して記載されるが、それらの多くの代替、改変および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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