(57)【要約】補体は、内在性（非特異的）認識、および微生物侵入物、他の異種粒子または分子および抗原−抗体複合体の身体からの排除に関与している重要な体液性防御系として認められている。本発明は、身体の抗微生物作用よりはむしろ身体による脂質の処理が主要で最も古くから知られている補体の機能であるという驚くべき概念を用いる。従って、脂質代謝障害と関連した障害に見られるアテローム性動脈硬化症は、古くから知られている（活性性および／または調節性）補体成分の遺伝的または後天的欠損に帰因するのであろう。この驚くべき概念は、脂質および免疫複合体がヒト体内では同一輸送経路を共有しているので、免疫系の疾患、および／または補体依存性脂質代謝に関連した感染性、自己免疫、腫瘍性および／または血液疾患、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の治療にとってかなり重要である。リポタンパク質とリンパ球は血液循環に到達するためのリンパ経路を共有していることに基づく本発明の他の重要な点は、脂質代謝系を用いて免疫系を効果的に操作できることである。本発明のこの態様に基づいて、新規な経口予防接種および経口免疫調節法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節することによって、補体／脂質経路の障害に関連した疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項２】
レクチン経路および／または補体活性化の代替経路の１個以上の要素の活性を調節する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患がアテローム性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患がアテローム性動脈硬化症、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
１個以上の要素の活性の調節を１個以上のモジュレーターの投与によって行う、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
モジュレーターが、ＭＢＬおよびＭＢＬ−置換因子、Ｃ４Ａおよびその機能的に同等のもの、Ｃ４Ｂおよびその機能的に同等のもの、Ｃ２およびその機能的に同等のもの、Ｃ３およびその機能的に同等のもの、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、Ｂ因子およびその機能的に同等のもの、Ｄ因子およびその機能的に同等のもの、Ｐ因子およびその機能的に同等のもの、ＣＰ−Ｎのような血清カルボキシペプチダーゼおよびその機能的に同等のもの、赤血球に結合したＣＲ１およびその機能的に同等のもの、遊離ＣＲ１およびその機能的に同等のもの、Ｃ３ｂ抗体のようなＣＲ１疑似体、ビトロネクチンおよびその機能的に同等のもの、クラステリンおよびその機能的に同等のもの、およびアポＢ（４８および１００）およびアポＢ置換因子、およびＭＡＳＰ−タンパク質の一つのようなエステラーゼおよびその機能的に同等のものから構成される群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
モジュレーターが、ＭＢＬ−置換因子およびアポＢ置換因子から構成される群から選択される、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
モジュレーターを臨床的内脂質キャリヤー中の非経口食物として投与する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
内脂質キャリヤーがオリーブ油である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
モジュレーターをイン・ビボで生成させる、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
補体依存性脂質代謝障害に関連した疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
脂質排出性補体活性化経路を（部分的に）占める付随（感染性、自己免疫または腫瘍性）疾患のアテローム発生過程を予防するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
補体／脂質経路の少なくとも１種類の要素の存在および／または存在量を測定することによって補体／脂質経路の障害を診断する方法。
【請求項１５】
補体／脂質経路の少なくとも１種類の要素の存在および／または存在量を測定することによって、アテローム性動脈硬化症の基礎になっているまたは関連欠損を診断する方法。
【請求項１６】
少なくとも１種類のヒト、組換え、天然および／または（半）合成モジュレーターまたはその機能的に同等なものの抗アテローム発生の可能性を診断する方法であって、補体／脂質経路における上記モジュレーターまたはその同等なものの補体活性化作用および／または補体消費作用をイン・ビトロ検出することによる、方法。
【請求項１７】
補体／脂質経路の少なくとも１種類の要素が、ＭＢＬ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ２、Ｂ因子、Ｄ因子、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、血清カルボキシペプチダーゼＮ、ビトロネクチン、クラステリン、キロミクロンに結合したシアル酸、および赤血球に結合した補体受容体１（ＣＲ１）から構成される群から選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１８】
脂質排出性補体活性化経路を（部分的に）占めることがある少なくとも１種類の付随（感染性、自己免疫または腫瘍性）疾患をさらに診断する、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
個体の脂質プロフィールを全血を用いてさらに測定する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
補体／脂質経路の障害に関連した脂質代謝のアテローム発生障害の治療および／または予防のための、医薬および／または栄養化合物を見出すための、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
フローサイトメトリーを用いる、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
補体／脂質経路の少なくとも１種類のモジュレーターを含んでなる、補体／脂質経路の障害に関連した疾患の治療および／または予防のための、組成物。
【請求項２３】
補体／脂質経路の少なくとも１種類のモジュレーターを含んでなる、アテローム性動脈硬化症、および／または、補体／脂質経路の障害に関連した疾患の治療および／または予防のための、組成物。
【請求項２４】
補体活性化のためにレクチン経路および／または代替経路の１個以上の要素の活性を調節するための、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記モジュレーターが、ＭＢＬおよびＭＢＬ−置換因子、Ｃ４Ａおよびその機能的に同等のもの、Ｃ４Ｂおよびその機能的に同等のもの、Ｃ２およびその機能的に同等のもの、Ｃ３およびその機能的に同等のもの、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、Ｂ因子およびその機能的に同等のもの、Ｄ因子およびその機能的に同等のもの、Ｐ因子およびその機能的に同等のもの、ｓＣＰ−Ｎのような血清カルボキシペプチダーゼおよびその機能的に同等のもの、赤血球に結合したＣＲ１およびその機能的に同等のもの、遊離ＣＲ１およびその機能的に同等のもの、Ｃ３ｂ抗体のようなＣＲ１疑似体、ビトロネクチンおよびその機能的に同等のもの、クラステリンおよびその機能的に同等のもの、およびアポＢ（４８および１００）およびアポＢ置換因子、およびＭＡＳＰ−タンパク質の一つのようなエステラーゼおよびその機能的に同等のものから構成される群から選択される、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記モジュレーターが、ＭＢＬ−置換因子およびアポＢ置換因子から構成される群から選択される、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
前記モジュレーターがモジュレーターの代謝前駆体である、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
天然、人工および合成脂質、鉱油、天然油、および加工した（精製したおよび／または改質した）鉱油および天然油の群から選択される薬学上許容可能なキャリヤーをさらに含んでなる、請求項２２〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
補体／脂質経路の障害と関連した疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
アテローム性動脈硬化症、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
脂質代謝の障害の治療に使用するための、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
アテローム性動脈硬化症、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の治療および／または予防に使用する医薬品を製造するための、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３３】
脂質代謝障害の治療用の医薬品を製造するための、請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項３４】
請求項２２〜２８のいずれか一項に記載の組成物を含んでなる、食品または医薬製品。
【請求項３５】
補体／脂質経路の少なくとも１種類のモジュレーターおよび／または要素を検出するための分析を行う手段を含んでなる、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法による、脂質代謝のアテローム発生障害の診断用のキット。
【請求項３６】
補体／脂質経路の少なくとも１種類のモジュレーターおよび／または要素を検出するための分析を行う手段を含んでなる、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法による、アテローム性動脈硬化症の診断用のキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
発明の分野
本発明は、アテローム性動脈硬化症、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の診断、予防、および／または治療に関する。
【０００２】
背景技術
古典的観点によれば、アテローム性動脈硬化症は、究極的には血管を狭め、循環障害、および組織の酸素化の制限を生じる疾病である［１］。この過程が心臓の血管（冠動脈）に起こると、狭心症および心筋梗塞の臨床症状を生じ、脳では、アテローム性動脈硬化症は脳血管障害を生じ、脚部では、臨床的症状は間欠跛行となる。アテローム性動脈硬化症に関連した古典的危険因子は、肥満、高血圧、喫煙、糖尿病、男性化（ｍａｌｅ ｇｅｎｄｅｒ） 、絶食時高脂血症であり、特に、コレステロール濃度の増加である。新たな危険因子が過去十年間に現れて来たが、これらにはとりわけ高ホモシステイン血症、低ＨＤＬコレステロール濃度を伴う高トリグリセリド血症、食後高脂血症、インスリン耐性症候群、および循環器疾患についての陽性ファミリー履歴が挙げられる。
【０００３】
疫学的調査によれば、冠状心疾患（ＣＨＤ）は西欧社会における主要な死亡原因である。英国では、１９８７年には、男性の総死亡数（男性の総死亡数２８０，１７７）の３１％および女性（総数２８６，８１７）の２４％がＣＨＤによるものであった。男性のＣＨＤによる死亡（男性のＣＨＤによる死亡総数：８６，９７８）の４分の１以上が、６５才より前の年齢で起こった。女性（ＣＨＤによる死亡者数６８，２５７）では、大部分（ほぼ７５％）が７５才を越えた年齢で起こった。オランダ国における状況も同様であり、西欧社会における他の国々の典型的なものである。オランダ国では、１９９７年には、総数が１３５，７８３名の死亡があった（男性６７，２４２名および女性６８，５４１名）。男性では、総死亡数の３７％（死者２４，６６４）がＣＨＤによるものであり、女性では３８％（死者２５，８８１）であった。１９７２年から１９９７年まで、オランダ国におけるＣＨＤによる死亡率は４４％まで減少した（年齢補正）。しかしながら、ＣＨＤ関連した入院数は５３％まで増加した。このＣＨＤ関連死亡率の減少は、冠状動脈疾患集中治療および集中治療病棟における治療の改良によるものと思われる。更に、ＣＨＤについての上記危険因子の早期認識、およびこれらの危険因子の治療の改善により、危険な患者の生存率が増加した可能性がある。
【０００４】
これらの危険因子の治療用の古典的薬剤は、コレステロール低下薬（主としてスタチン）［３］、アンギオテンシン転換酵素阻害薬のような血圧の減少を目的とする薬剤［４］、および血栓形成に作用するアスピリンのような薬剤である。体重を減少させるためのライフスタイルの変化および禁煙の効果はこれまでは失望の大きいものであったが、それらの影響は人口をベースとして適正に確立されてこなかった。糖尿病の規制が改められたことにより、罹患率が減少（切断の減少、透析を必要とする末期腎不全の糖尿病患者の減少、および失明する糖尿病患者の減少）したが［５， ６］、糖尿病での循環器疾患の発生率はこの方法では減少しなかった［６， ７］。
【０００５】
多くの研究者は、糖尿病（および肥満）のＣＨＤに対する隠れた危険因子を認識する必要性を指摘しており、これらの因子の一層集中的な治療により成果が向上する。更に、二次的および最初の予防環境における脂質低下薬を用いる目標試験は、治療を受けた患者の死亡率を著しく減少したが（３０％リスク減少）［２］、これらの薬剤によっても救済することができない患者はかなりの数であった。従って、追加危険因子の同定および新規な治療介入の開発により、ＣＨＤによる総死亡率を有意に減少させることが期待されている。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症は、キロミクロンレムナント、すなわち部分的に加水分解したキロミクロン（腸由来のトリグリセリドリッチリポタンパク質）のクリアランス障害と関連していることが仮定されてきた。また、クラステリンは、移動および増殖により血管の損傷および動脈の病変を生じ且つ移動および増殖はアテローム性動脈硬化症によって誘発することができる動脈の血管平滑筋細胞の移動インヒビターとして用いることができることが示唆された（ＷＯ００３４４６９号公報）。Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｓｉｌｋｅｎｓｅｎ ［１０］は、クラステリンの多機能タンパク質の役割の検討において、様々な機能の基礎になっている共通機構を決定することが重要な生物学の分野を理解する上で重要であることを述べている。他の研究者ら［１１］は、クラステリン（アポＪ）は、コレステロール輸送に関与しているので、アテローム性動脈硬化症に対して防御的役割を有する可能性があることを示した。
【０００７】
アテローム性動脈硬化症の発生において最近認められた機構の一つは、炎症である［８］。幾つかの研究では、Ｃ反応タンパク質（ＣＲＰ；肺炎双球菌のいわゆるＣ多糖類との反応性によって命名された周知の急性相反応体）の濃度の僅かな上昇が、中年および老年男女の冠動脈疾患の前兆であることを示している。しかしながら、補体がアテローム性動脈硬化症に関与する正確な機構は、知られていない。感染症と、病原性微生物、ＭＢＬ（先天性免疫防御血漿タンパク質）欠損症およびアテローム性動脈硬化症との間の可能な関係の検討において、Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． ［１２］は、アテローム性動脈硬化症の展開に関する予想外の非感染機構の存在を示唆したが、他の病原体との関係を決定的に除外することはできなかった。免疫系におけるＭＢＬの役割および免疫系での欠損症の治療における組換えＭＢＬの使用は、周知である（ＷＯ ００７００４３号公報）。本発明は、脂質代謝、補体活性化、アテローム発生過程および免疫応答がどのように生理学的に関連しているかを教示する。
【０００８】
【発明の概要】
本発明者らは、脂質低下薬の防御効果が不十分であること、西欧社会での冠動脈心疾患の高発生率が持続していること、およびＣＲＰのような炎症マーカーとの関係を説明する機構を解明した。この新しい見通しを得た結果、アテローム性動脈硬化症および、および基礎になっているおよび／または関連の（複数の）疾患の診断、予防、および／または治療の新たな方法が提供される。この方法は、補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節することによって上記経路の障害に関連した疾患の治療および／または予防の方法を含んでなる。このような新規な方法を、例えば最新の方法と組み合わせて大規模に実行し、ＣＨＤによる死亡率および罹患率を低下させることができる。
【０００９】
本発明は、補体系の主要且つ極めて古くからある機能が、その抗微生物活性よりもリポタンパク質（すなわち、キロミクロン、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ、およびそれらのレムナント）の肝臓への輸送およびターゲッティングであるという意外な概念を用いている。従って、脂質代謝障害に関連した疾患（家族性複合型高脂血症［ＦＣＨＬ］、食事性高脂血症、低濃度のＨＤＬコレステロールを伴う高トリグリセリド血症、およびＩＩ型糖尿病および肥満に関連したインスリン耐性）で見られるアテローム性動脈硬化症は、古くから知られている（活性性および／または調節性）補体成分の遺伝的または後天的欠損に帰因されねばならない。この新しい識見に基づいて、脂質代謝障害の新規な予防法および治療様式がが導入される。
【００１０】
本発明によれば、キロミクロンレムナントのクリアランスおよび一般に総てのトリグリセリドリッチ粒子（キロミクロン、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびそれらのレムナント）およびＬＤＬ粒子のクリアランスが補体系によって、すなわち、最古の補体活性化経路である「レクチン」および「代替」経路によって積極的に調節されることを意外にも見出した。トリグリセリドリッチ粒子、特にアポリポタンパク質Ｂを構造タンパク質として含むもののクリアランスが遅いのは、古くからある補体活性化経路での欠損に関係している。更に、一態様では、本発明は、細胞間マトリックスタンパク質である補体の「ターミナル」または「リーティック」経路の調節因子として働くビトロネクチンおよび／またはクラステリンの血清濃度が低いと、キロミクロンレムナントの血管内完全性が減少することを予測している。このような完全性の減少は、典型的にはアテローム発生性であり、一層免疫学的性質の疾患が併発する可能性がある。
【００１１】
従って、本発明は、補体活性化経路での欠損を取り換えおよび／または少なくとも少なくすることによるアテローム性動脈硬化症および基礎になっているおよび／または関連疾患の予防および／または治療における精製または濃縮した生理学的補体成分、生理学的補体調節因子、および／または天然（例えば、植物由来）、合成、または半合成起源の外来性補体モジュレーターの使用に関する。
【００１２】
徹底的且つ機械論的に洞察を行ったので、本発明は、アテローム性動脈硬化症を生じる障害に対する特異的且つ極めて効果的な第一次および第二次の予防方策の新規な診断手段および処方物を提供する。個別の患者の補体系の特異的経路における（複数の）関連性が最も弱いものによっては、医師は、本発明の考察に基づいて本発明者の補体系の活性を調節して、疾患の発現を予防しおよび／または治療することができる。
【００１３】
本発明の目的は、アテローム性動脈硬化症、および基礎になっている／関連疾患の予防、および／または治療の新規且つ改良された方法を提供することである。本発明は、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、特に脂質代謝障害と関連した疾患の発生率を測定（診断）し、これによりこれらの疾患を分類する新規且つ改良された方法を提供する。
【００１４】
本発明のもう一つの目的は、アテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療のための新規薬剤を統合デザインし、見出すこと、並びに医薬組成物または食品の主成分または一成分として役立てることができる補体活性化経路のモジュレーターを含んでなる組成物を提供することである。従って、本発明は、このような調節組成物を含んでなる医薬品または食品にも関する。もう一つの目的としては、本発明は、アテローム性動脈硬化症または基礎になっているおよび／または関連疾患の治療、および／または予防用の医薬品を製造するための少なくとも１個の補体因子またはモジュレーターの使用を提供する。
【００１５】
本発明の重要性を評価するため、本発明者らは新たに開発した概念を更に詳細に説明する必要があると考えた。補体系と本発明者らによって解明されたのクリアランスの間の驚くほど複雑な関係は、これまで知られていなかった経路を示している。この予想外の知見により、それ自身意外なものであり、且つ追加の危険因子が同定されしかもＣＨＤによる全体の死亡率を有意に減少させる新規な治療介入が開発されるアテローム性動脈硬化症の治療および予防対策が得られる。
【００１６】
補体系：　一般的説明
補体系［９］は、血中に存在する酵素を含んでなる複雑なシグナル形成系である。補体系は、循環および組織からの異物および抗原−抗体複合体（免疫複合体とも呼ばれる）の初期認識およびクリアランスに関与している。補体は、内在性（非特異的）認識、および微生物侵入物、他の異種粒子または分子および抗原−抗体複合体の身体からの排除に関与している重要な体液性防御系として認められている。
【００１７】
組織または血液中で異物を認識すると、最も重要で豊富に存在する補体成分 Ｃ３がＣ３コンバターゼによって活性化される。この活性化によって事象のカスケードが誘発され、最終的に異物がクリアランスされる。αおよびβ鎖からなるＣ３は、分断−転換（ｓｐｌｉｔ−ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）によってＣ３ｂおよびＣ３ａに活性化される（図１）。Ｃ３ａはα鎖のＮ末端（７７アミノ酸）を表し、Ｃ３ｂはαおよびβ鎖のＣ末端を表す。Ｃ３コンバターゼには、様々な形態のものが存在するが、３種類の異なる補体活性化経路（図１）によって生成させることができ、その合成は完全に制御されている。Ｃ３−コンバターゼ生成経路としては、降順の進展年齢で、いわゆる「レクチン」（ｌｅｃｔｉｎ）経路（ＬＰ）、増幅ループとしても知られている「代替」（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）経路（ＡＰ）、および比較的若い「古典的」（ｃｌａｓｓｉｃａｌ）経路（ＣＰ）が挙げられる。進展の際に、「ターミナル」または「リーティック」（ｌｙｔｉｃ）経路として知られている追加系が補体活性化系の最初に発生し、これが、例えば、グラム陰性菌、ウイルスに感染した体細胞、または腫瘍細胞の膜を細孔形成によって不安定化し、これらを殺してしまうことができる。系統発生学的研究では、「レクチン」および「代替」経路は断然古くからある補体活性化経路（約７億年； 図２）であるが、「古典的」および「リーティック」経路は比較的若い（４〜３．５億年）ことが指摘されている。
【００１８】
補体系の複雑な性質は、Ｃ３の分断生成物の運命を追跡することによって評価することができる。分断生成物の一つであるＣ３ａはスパスミノーゲンおよびアナフィラトキシンであり、これは組織マスト細胞および好塩基性顆粒球などの好塩基性細胞からヒスタミンの放出を誘発する。また、ヒスタミンは、食細胞が血管から出て補体活性化の部位すなわち、異物または免疫複合体の蓄積部位に到達するのを補助する。血液中では、Ｃ３ａは血清カルボキシペプチダーゼによって速やかに（約１５分で）不活性化される。血中の最も著名な血清カルボキシペプチダーゼ（ｓＣＰ）は、構成的に発現したｓＣＰ−Ｎである。他の総ての種類のｓＣＰが誘導性であり、Ｎ型よりも存在量は少ない。カルボキシペプチダーゼによってＣ３ａを不活性化すると、 Ｃ末端アルギニンが除去され、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇが生成する。この化合物は、アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）であり（恐らくは、同一である）、体内での脂肪蓄積を刺激することができるホルモンである。
【００１９】
Ｃ３ｂおよびその不活性化形態であるＣ３ｂｉはオプソニンであり、これは、それらが「異物」として確認された材料上で糖のＯＨ基（エステル結合を介して）またはタンパク質のＮＨ２基（アミド結合を介して）に共有結合することができることを意味している。このような結合事象の場合には、異物も「基質」と呼ばれる。他の補体成分もオプソニンとして機能することができ、これらの中には、他のＣ３誘導体、およびその補体成分Ｃ４（下記を参照）および誘導体がある。オプソニンは、いずれも単核食細胞として知られている血液ベースの単球および組織ベースのマクロファージによる異物のクリアランスを促進する。単核食細胞系は、肝臓、脾臓、リンパ節、または罹患組織自身に存在する。これらの特殊化した細胞は、オプソニンを結合することができるそれらの表面に特異的補体受容体を有している。食細胞上の既知の補体受容体は、ＣＲ１、ＣＲ３であり、ＣＲ４が挙げられることもある。ＣＲ１はＣ３ｂの唯一の受容体であり、一方、ＣＲ３およびＣＲ４はＣ３ｂｉにも結合することができる。単核食細胞とは対照的に、多形核食細胞（ＰＭＮ）は、少なくとも抗体の非存在下では異物の排出において比較的無効果である。
【００２０】
霊長類では、免疫複合体は、血流による赤血球性輸送の後に肝臓、脾臓および骨の単核食細胞系によって排出される。赤血球は、Ｃ３ｂ（ｉ）をコーティングした免疫複合体が付着することができるそれらの表面に特定数のＣＲ１分子を有している。この現象は、「免疫粘着」と呼ばれている。霊長類以外の種の赤血球はＣＲ１ネガティブであるので、免疫複合体の肝臓、脾臓および骨への輸送を媒介しない。全身性自己免疫疾患および腫瘍性疾患（癌）に罹っている霊長類では、免疫複合体のクリアランスは補体系の抗体依存性活性化を伴う。
【００２１】
循環における微生物性病原体も単核食細胞系によってクリアーされるが、補体成分Ｃ４、Ｃ２およびＣ３のＭＢＬ（「レクチン」経路）依存性または抗体／Ｃ１（「古典的」経路）依存性活性化の後にのみクリアーされる。この過程は、赤血球依存性クリアランスも同様に伴うことが知られている。
【００２２】
本発明者らは、これらのＣＲ１補体受容体は免疫複合体または微生物性病原体だけでなく、キロミクロンおよび他のトリグリセリドリッチ粒子およびそれらのレムナントとも結合することを見出したので、「免疫粘着」の現象は、明らかになっているように、本発明にとって重要なものである。この知見に基づいて、包含される補体系路の介入または調節に基づくアテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療、および／または予防のための新規な方法が現れた。
【００２３】
上記のように、補体系は、幾つかの経路であって、それぞれが複数のタンパク質化合物、シグナル形成分子、受容体、調節因子およびアクチベーターを有しているものを含んでなる。本発明の範囲を理解するため、様々な経路の補体活性化を幾分詳細に説明する。
【００２４】
補体系：　「レクチン」経路
「レクチン」経路（ＬＰ）の活性化は、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）と呼ばれる血清レクチンによる異物の認識および結合によって始まる。ＭＢＬは、血漿中に微量（約２μｇ／ｍｌ）存在する高分子量の糖結合タンパク質である。ＭＢＬおよび肺サーファクタントタンパク質Ａ （ＬｓｐＡ）およびＤ （ＬｓｐＤ）は、膠原レクチン（コレクチン）の種類に属する。「古典的」経路の第一成分であるＣ１は、Ｃ４およびＣ２のコレクチン様アクチベーターである。ＭＢＬが異物に結合すると、多数のＭＢＬ関連タンパク質（ＭＡＳＰ−それ自身はエステラーゼである）が同等に活性化され、最終的に活性形態の関連タンパク質、ＬＰ依存性Ｃ４、Ｃ２、および／またはＣ３コンバターゼを生成する。それらの天然基質としてＣ３、Ｃ４およびＣ２を有するこれらのコンバターゼは、本質的に５種類の生成物Ｃ３ｂおよびＣ３ａ、Ｃ４ｂＣ２ａ、および分断生成物Ｃ４ａおよびＣ２ｂを生成する。Ｃ３ｂと同様に、Ｃ４ｂＣ２ａのＣ４ｂ部分はエステルまたはアミド結合を介してその基質（例えば、細菌上の多糖類または（糖）タンパク質）に共有結合するので、オプソニンとして知られている。２種類の分断生成物Ｃ４ａおよびＣ２ｂは、流動相に放出される。基質に結合したＣ４ｂＣ２ａはＬＰ依存性Ｃ３コンバターゼであり、Ｃ３をＣ３ｂとＣ３ａに転換する。Ｃ３ａと同様に、Ｃ４ａはスパスミノーゲンおよびアナフィラトキシン（ヒスタミン遊離因子）であるが、Ｃ２ｂはキニン様活性を有している。更に、ＭＢＬ関連タンパク質の一つは、Ｃ３を直接活性化することができる。
【００２５】
ＭＢＬは、マンノース、Ｎ−アセチル−グルコサミンおよびフコースに特異的なその６個の同一の糖結合残基によって異物を認識する。これは、真菌、酵母、および例えば、マイコバクテリアのような微生物性病原体が比較的多量のマンノースを有するのに、グラム陽性菌のペプチドグリカンはＮ−アセチル−グルコサミンをその主要な構成ブロックとして含んでいることによって理解される。
【００２６】
補体系：　「代替」経路
「レクチン」経路が１９８９年に発見されるまでは、１９５６年に最初に報告された「代替」経路（ＡＰ、代理経路または代替補体経路としても知られている）が最も古くからある補体活性化経路と考えられていた。この「代替」経路の主要な機能は、補体活性化の基質、すなわち異物または免疫複合体上のＣ３転換部位の数を増加（増幅）することである。これは、「非自己」物質がＭＢＬによってかくにんされ、その結果「レクチン」経路が活性化されると、基質上に存在するＬＰ依存性Ｃ３コンバターゼＣ４ｂＣ２ａは下記のようにしてＡＰ依存性Ｃ３コンバターゼによって増幅される（図１）ことを意味している。すなわち、ＬＰ依存性Ｃ３コンバターゼＣ４ｂＣ２ａによって生成した基質に結合したＣ３ｂは、ＡＰ成分Ｂ因子と結合し、これが次にＡＰ成分Ｄ因子（アジプシンとしても知られている）によって活性化されてＢｂとなり、ＡＰ依存性Ｃ３コンバターゼ（Ｃ３ｂＢｂ）を形成するのである。この新たなＣ３コンバターゼの形成と共に、因子Ｂ部分はＢａと呼ばれる分断生成物を失う。ＡＰ依存性Ｃ３コンバターゼの酵素機能はＡＰ成分「プロペルジン」（因子Ｐ）の結合によってかなり安定化し、ＡＰ依存性Ｃ３コンバターゼ複合体Ｃ３ｂＢｂＰを生成する。分断生成物Ｂａはロイコタキシンであり、これは食細胞が補体活性化の部位（主要な炎症部位）へ移動する指示を補助する。
【００２７】
ＡＰ活性化の真の結果は、基質上のＣ３ｂおよび不活性化したＣ３ｂ （Ｃ３ｂｉ） 残基の数の増加であり、これにより主として単核食細胞（単球／マクロファージ）による異物および免疫複合体の認識およびクリアランスが促進される。
【００２８】
補体系：　「古典的」経路
「古典的」経路 （ＣＰ） は、これが系統発生学では比較的後期に（約３．５億年前）に発生した抗体（ＩｇＭおよびＩｇＧ）依存性であるので、一般的に最も新しい補体活性化経路であると考えられている。ＣＰは、第一のＣＰ成分（Ｃ１； コレクチン様Ｃ１ｑ、およびＣ１ｒおよびＣ１ｓと呼ばれる２個のＭＡＳＰ様タンパク質の複合体からなる）は表現型および機能のいずれにおいてもＭＢＬ／ＭＡＳＰ複合体に極めて強く関連しているので、古くからある「レクチン」経路に極めて類似しており、従って、これに由来するものと思われている。更に、「古典的」経路は、「レクチン」経路補体成分Ｃ４およびＣ２を包含している。糖に結合したＭＢＬ／ＭＡＳＰ複合体と同様に、ＩｇＭまたはＩｇＧ型の免疫複合体に結合したＣ１（Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒおよびＣ１ｓからなる）は同等に活性化されて、天然基質としてＣ４およびＣ２を有し且つＣＰ依存性Ｃ３コンバターゼを生成するＣ１−エステラーゼを形成しこれはＬＰ依存性Ｃ３コンバターゼ（基質に結合したＣ４ｂＣ２ａ複合体）と同一である。
【００２９】
Ｃ４は、Ｃ４ＡおよびＣ４Ｂとして知られている２種類のアイソフォームで存在する。Ｃ４Ａはクリアランス現象に関与し、Ｃ４Ｂは主として殺菌および細胞破壊（例えば、溶血）に関与している。本発明の説明において、Ｃ４は、特に断らない限り、Ｃ４Ａアイソフォームに関するものと理解される。
【００３０】
補体系： 　ターミナルまたは「リーティック」経路
新たに形成されたＣ３ｂ分子が基質に直接結合せずに、別の基質に結合したＣ３コンバターゼ（Ｃ４ｂＣ２ａまたはＣ３ｂＢｂＰ）に結合するときには、Ｃ４ｂＣ２ａＣ３ｂまたはＣ３ｂＢｂＣ３ｂＰからなる三重または四重複合体が形成される。これらの複合体はＣ５転換活性を有し、それらは補体成分Ｃ５をＣ５ｂおよびＣ５ａに分断することができることを示唆している。これが、いわゆる「ターミナル」またはリーティック補体経路の出発点である。Ｂａと同様に、Ｃ５ａはロイコタキシンであるが、Ｂａより強い。Ｃ５ｂはＣ６およびＣ７と複合体形成し、可溶性のＣ５ｂ−７複合体を生じ、これは膜二重層に親和性を有する。膜に例えばグラム陰性菌を挿入すると、補体成分Ｃ８が複合体に結合して、新たな酵素である膜に結合したＣ９ポリメラーゼ（Ｃ５ｂ−８）を生成する。１個のＣ５ｂ−８複合体の影響下で、１３個程度のＣ９分子が重合し、攻撃を受けている膜に円筒孔を生じる。膜に結合したポリ−Ｃ９孔の総数および細菌が被包性であるかどうかによって、グラム陰性菌が殺されるかまたは膜攻撃に抵抗して生き延びることができることになる。
【００３１】
補体系：　補体調節および補体調節因子
例えば、身体自身の細胞（外来または異種細胞と対照的に同種細胞）によって補体カスケードの好ましくない活性化を防止するため、同種細胞上の補体活性化は流動相（例えば、血清または血漿）中の細胞に結合した補体阻害因子および調節因子によって厳密に調節される。
【００３２】
最も重要な可溶性調節因子は、下記のものである。
「レクチン」経路について：
α２−マクログロブリン（α２Ｍ）、セルピンおよびＣ４結合タンパク質 （Ｃ４ＢＰ）であって、ＬＰ依存性Ｃ４／Ｃ２コンバターゼ（活性化ＭＢＬ／ＭＡＳＰ複合体）の形成および引き続くＣ４およびＣ２の活性化に介入する。
「代替」経路について：
， ａｃｔｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ターゲット結合したＣ３ｂに結合するＢ因子のレベルで作用する因子Ｈ（β１Ｈとしても知られている）および因子Ｈ様分子（ＡＰ依存性Ｃ３コンバターゼの形成を防止する）、Ｃ３ｂ不活性化因子（因子Ｉ）であって、因子Ｈと共に作用してＣ３ｂをその酵素的に不活性であるがオプソニンとしては未だ活性形態Ｃ３ｂｉに転換するもの。
「古典的」経路について：
補体成分Ｃ１の阻害因子であり、活性化Ｃ１、Ｃ１−エステラーゼのレベルで作用するＣ１ＩＮＨ（Ｃ１ＩＮＨはカリクレイン、凝固因子ＸＩａおよびＸＩＩａ、および繊維素溶解生成物プラスミンのような他のセリンエステラーゼの阻害因子でもある）、および
「リーティック」経路について：
ビトロネクチン（Ｓタンパク質）およびクラステリン（アポリポタンパク質ＪまたはアポＪとしても知られる）。これらのタンパク質はＣ５ｂ−７複合体のレベルで作用し、二重層膜へのそれらの挿入を防止し且つＣ９重合、従って、細菌、ウイルスおよび体細胞のリーシスを阻害する。
【００３３】
細胞に結合した補体調節因子としては、下記のものが挙げられる。
因子Ｉに対して因子Ｈ様補酵素機能を有する補体受容体１ （ＣＲ１）；ＣＲ１は食細胞、血小板上に存在するが、赤血球上にキャリヤータンパク質としても存在する。
崩壊促進因子（ＤＡＦ、分化タンパク質ＣＤ５５のクラスターとしても知られる）およびメンブランコファクタープロテイン（ＭＣＰ ＝ ＣＤ４６）、いずれもＡＰ活性化のレベルで作用する。
分子質量が２０ｋの同種制限因子（ＨＲＦ２０ ＝ ＣＤ５９）およびＨＲＦ６０、いずれもＣ９ポリメラーゼ（Ｃ５ｂ−８）形成のレベルで阻害作用を示す、および
シアル酸、これはＡＰ依存性Ｃ３−コンバターゼ形成のレベルでＣＤ５５およびＣＤ４６と同様に作用するが、Ｃ９重合にも作用する。
【００３４】
補体系：　補体活性化、および先天性および特異的免疫系
上記の生理学的活性化および調節補体成分とは異なり、細菌、植物、動物または（半）合成性の様々な物質が（複数の）補体カスケードを活性化または阻害することが知られている。これらの成分としては、とりわけ細菌性リポ多糖類、β−グリチルレチン酸、フィトステロール、ウシコングルチニン、および硫酸デキストランおよびグルカンのようなポリマー性物質が挙げられる。
【００３５】
細菌性リポ多糖類は、近年「レクチン」経路の強力なアクチベーターとして認められてきた。同様に、Ｃ４のアクチベーターとして可能性のあるものとしてのβ−グリチルレチン酸が「レクチン」経路を活性化することができることが示唆され、一方、フィトステロールは極めて重要な代表例としてβ−シトステロール、スチグマステロールおよびカンペステロールがあり、「代替」経路を活性化することが示されてきた。硫酸デキストランは「代替」経路調節タンパク質因子Ｈの受容部位として働き、従って Ｃ３の「代替」経路依存性活性化および引き続く基質上へのＣ３ｂの沈着を促進する。
【００３６】
それらの補体活性化容量に基づき、細菌性リポ多糖類、硫酸デキストラン、およびグルカンなど多数のこれらの物質並びに脂質化ムラミルジペプチド、および臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウムのような親油性第四アンモニウム化合物は強力な免疫学的アジュバント活性を示しており、このことは、それらが抗原特異的ＴおよびＢ細胞応答を刺激することができることを意味している。
【００３７】
脂質代謝：　脂質代謝の生理学
生理学的条件下では、摂取された脂肪（トリグリセリド）の約９０％が小腸の上皮細胞によって吸収され、キロミクロンと呼ばれる腸由来のトリグリセリド含量の多いリポタンパク質を生成する。これらのキロミクロン上皮細胞を通ってトランスサイトーシスを受け、それらの基底側面側で上皮下間隙へ送られる。キロミクロンの構造は、アポリポタンパク質Ｂ４８（アポＢ４８）と呼ばれ、その最も主要なグルコース残基がマンノース（１７．８％）、Ｎ−アセチル−グルコサミン（１６．８％）、ガラクトース（１３．４％）、およびフコース（３．４％）である大きな高グリコシル化タンパク質によって安定化し、これは、実際にＭＢＬの結合特異性と完全に合致している。アポＢ４８は、（ヒトの腸の上皮細胞で）ユニークエディティング酵素によって転写後修飾される大きめのａｐｏｂ遺伝子の５′スプライス生成物である。この修飾により、未成熟終結コドンが生じ、ａｐｏｂ ｍＲＮＡの４８％だけが翻訳される。ヒト肝臓はユニークエディティング酵素を欠いているので、肝臓でのａｐｏｂ転写により完全長のアポＢ１００が合成される。このタンパク質は、ＶＬＤＬ（極低密度リポタンパク質）およびそれらのレムナント（ＩＤＬおよびＬＤＬ）として知られている肝臓由来のトリグリセリドリッチ粒子の構造タンパク質である。
【００３８】
上皮下間隙から、キロミクロンを組織液（リンパ）中で集める。それらはリンパ管を通って次の排液リンパ節に輸送され、胸部導管および左鎖骨下静脈を通って最終的に血流に到達する。一旦循環に入ると、キロミクロンは血管内皮関連リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の作用によって速やかにキロミクロンレムナントに転換される。キロミクロンレムナントは、様々なサイズで血中含まれている。
【００３９】
次いで、キロミクロンおよびキロミクロンレムナントは肝臓によって効率的にクリアランスを受け、そこから便座を介する胆汁依存性排泄を行うことができる。しかしながら、キロミクロンおよびキロミクロンレムナントの肝臓までの過程の効率はほとんど理解されておらず、またこれらのトリグリセリドリッチ粒子の引き続く肝臓によるクリアランスも完全には解明されていない。肝臓では、これは、肝トリグリセリドリパーゼ（ＨＴＧＬ）の活性、特異的アポＥ受容体との相互作用、およびＤｉｓｓｅの肝臓間隙における細胞表面への非受容体結合を包含する。幾つかの局所受容体、例えば、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質／α２−マクログロブリン受容体（ＬＲＰ−α２Ｍ）、実質的肝臓細胞「キロミクロンレムナント受容体」、アシアロ糖タンパク質受容体、脂肪分解によって刺激される受容体、およびＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体を包含することができる。最近、肝臓には存在しないＬＤＬ受容体スーパー遺伝子ファミリーの新たな一員であるＶＬＤＬ受容体が、キロミクロンレムナントの生理学的受容体として認められた。
【００４０】
キロミクロンおよびキロミクロンレムナントによって肝臓に送られたコレステロールは、極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に組込まれた後、大部分が循環中に細分泌される。このコレステロールは、副腎および生殖器によってそれらのステロイドホルモン合成の骨格として更に用いられる。
【００４１】
内皮ＬＰＬによるキロミクロンの崩壊によって生じる遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を粘膜を越えて内皮下脂肪細胞（脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ））に輸送され、そこで再エステル化されて細胞内トリグリセリドとなる（図３）。ＦＦＡの脂肪細胞への摂取および組込みは。アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）と呼ばれるホルモンの正の制御下にある。
【００４２】
キロミクロンにおけるトリグリセリドの加水分解と同様に、ＶＬＤＬはＬＤＬの脂肪分解作用によってＩＤＬ（中間密度リポタンパク質）とも呼ばれるＶＬＤＬレムナントとなり、この場合には２種類の他のアポリポタンパク質であるアポＣＩＩおよびアポＣＩＩＩ ［１１］によってそれぞれ正および負の制御を受ける。ＩＤＬは、肝ＬＤＬ受容体および「レムナント受容体」（＝ＬＲＰ，ＬＤＬ−受容体関連タンパク質、補体繰り返しを含んでなるＬＤＬ−受容体ファミリーの一員、ＬＤＬ−受容体自身より古くからある可能性がある）のリガンドとして機能するアポＥの含量が高い。アポＥ（以前は「アルギニン・リッチ・アポタンパク質」と呼ばれていた）は、トリグリセリドリッチリポタンパク質のタンパク質構成成分の一つである。アポＢ４８構造タンパク質はＬＤＬ−受容体および「レムナント受容体」の（カルボキシ末端）結合部位を含まないので、キロミクロンレムナントは受容体へのそれらの結合に対するアポＥによって変化する。アポＥはほとんど総ての組織によって合成されるが、腸の上皮によっては合成されない。アポＥの合成に関与する主要な器官は肝臓である。その結果、キロミクロンは循環中のＨＤＬからアポＥを受け取るのであり、従って、アポＥは交換可能なアポタンパク質である。肝臓−シヌソイドでは、肝細胞がアポＥを分泌してレムナント粒子を増加させることにより、循環からのそれらの除去が容易になる。遺伝学的に決定されているアポＥ３（最も一般に見られるもの）、アポＥ２（ホモ接合体における異βリポタンパク血症の少数の症例を生じる）、およびアポＥ４の３種類の主要なアポＥアイソフォームがある。後者は受容体への結合に対して最高の親和性を有し、一方アポＥ２は最低の親和性を示す。アポＥ４−個体は食餌変化に極めて敏感であり、コレステロールおよび脂肪分の多い食餌では、ＬＤＬ受容体のダウンレギュレーションによりこれらの個体における血漿コレステロール濃度が高くなる。
【００４３】
生理学的条件下では、 ＩＤＬはＬＤＬ−受容体によって肝臓に吸収され、この臓器によりリポタンパク質が分解され、コレステロールは身体から胆汁中に排泄されることによって除去される。
【００４４】
多くは知られているにも拘わらず、血中の腸および肝臓肝臓由来のトリグリセリドリッチ粒子であるそれぞれキロミクロンおよびＶＬＤＬ、およびそれらのレムナントは、今日まで部分的にしか同定されていない。これらの経路は共通要素を含んでなり、ある程度重複していることが示されている。しかしながら、本発明以前には、生理学的条件下でのキロミクロンおよびキロミクロンレムナントの肝臓への極めて効率的なターゲッティングおよびそれらのクリアランスはほとんど理解されていなかった。
【００４５】
脂質代謝：　異常脂質および／または遊離脂肪酸代謝
キロミクロンレムナントは、全く修飾せずに直接泡沫細胞形成を誘発することができるので、アテローム発生（アテローム性動脈硬化症発生）粒子である可能性がある。低密度リポタンパク質粒子（ＬＤＬ）は、対照的に、単核食細胞の泡沫細胞への形質転換を誘発する前に酸化しなければならない。単核食細胞はＬＤＬ受容体を有するので、本来のＬＤＬを結合し、吸収し、インターナリゼーションを行った後に、分解することができる。細胞内の遊離コレステロール濃度が閾値に到達すると、直ちにＬＤＬ受容体がダウンレギュレーションを受け、インターナリゼーション過程が停止する。一方、酸化したＬＤＬ粒子は「スカベンジャー」受容体によって吸収され、これはコレステロールによってダウンレギュレーションを受けない。
【００４６】
キロミクロン、ＶＬＤＬおよびそれらのレムナントは同じ代謝経路について競合するので、遅延レムナントクリアランスの患者はキロミクロンおよびキロミクロンレムナントを循環中に一時的に蓄積することがあり、これがアテローム発生過程の一因となることは明らかである。このような状況は、家族性複合型高リポタンパク血症（ＦＣＨＬ）、２型糖尿病、インスリン耐性、および肥満の患者で見られると思われる。これらの状況での血漿ＶＬＤＬ濃度の増加は、キロミクロンレムナントのクリアランスの遅延に関連している。
【００４７】
レムナント粒子のクリアランスが、アポＥリガンド遺伝子（ＩＩＩ型高脂血症＝家族性異βリポタンパク血症）ＬＤＬ受容体（家族性高コレステロール血；ＦＨ）、家族性アポＢ１００欠損（ＦＤＢ）の突然変異により、および閉経後に損なわれる症状には、同様な機構が関与している。いずれも（早期）アテローム性動脈硬化症の発生に関連しているこれらの症状では、肝臓での受容体への結合が損なわれることによりキロミクロンレムナントのクリアランス遅延が確立されている。レムナントクリアランス障害に関連した他の疾患は、アポＣＩＩ欠損、（部分的）リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）欠損、および肝トリグリセリドリパーゼ（ＨＴＧＬ）欠損である。これらの疾患では、トリグリセリドリッチ粒子のそれらのレムナントへの転換が遅れ、様々な粒度およびトリグリセリド含量のトリグリセリドリッチ粒子が循環中に蓄積する。
【００４８】
甲状腺機能低下症、生長ホルモン欠損、内因性または外因性コルチコステロイドによる副腎皮質機能亢進症、および閉経後の状態などの多くの内分泌疾患では、コントロール状況と比較しすると、キロミクロンレムナントのクリアランスの現象が確認された。最後に、早期アテローム性動脈硬化症および正常な絶食血漿脂質の患者（男性は年齢が６０歳以下であり且つ女性では年齢が６５歳以上の心筋梗塞の全患者数の４０％）では、キロミクロンレムナントクリアランスが減少する。このことは、これらの群の患者のアテローム性動脈硬化症の基礎となっている重要な機構の一つである可能性があることが仮定されており、また広く受け容れられている。これらの患者の基礎になっている（複数の）疾患の同定、およびそれらのキロミクロンレムナントクリアランスの調節および改良は冠動脈疾患の危険性の減少に寄与し、従って、罹患率および死亡率の減少に寄与する。
【００４９】
内皮リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるキロミクロンの分解によって生じる遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、および脂肪細胞によるそれらの吸収によって、これらの脂肪細胞を刺激して、補体成分Ｃ３および「代替」経路成分である因子ＢおよびＤが合成され（健康な個体では、総体脂肪とＣ３濃度との間に直線的関係があることに留意）、本発明によれば、補体活性化が起こる。
【００５０】
【発明の具体的説明】
従来技術では、免疫防御および脂質代謝に関与する幾つかの重要な経路が開示されている。しかしながら、これら二つの因果関係は明らかにされておらず、極めて多様な性質の免疫機能障害、および基礎になっているおよび／または関連疾患の最適治療、改善および／または予防対策のデザインは、未だ達成が不可能であった。本発明者らは、これまで知られていなかった経路の存在により、これらの疾患の一層完全な生理学的および免疫学的理解に基づいてこのような対策を初めて開発することができることを見出した。本発明者らによって解明された補体系とキロミクロンレムナントのクリアランスとの驚くほど複雑な関係は、このような経路の存在を示しており、脂質排出性補体活性化経路または補体／脂質経路と命名されている。
【００５１】
この新しい知見により、追加の危険因子、新規な治療介入および医薬品の同定、および脂質代謝障害と相互に関連した免疫機能障害の治療、改善および予防が利用可能になっており、これによって上記のような免疫疾患の重篤度が著しく減少する。新規な経路は、とりわけ３つの独立した知見によって明らかにされた。第一の知見は、異物のみならずキロミクロンも補体活性化を誘発することができることを含んでなる。第二の知見は、キロミクロンが赤血球に結合し、この結合は血中の脂質輸送が補体および赤血球依存性である結果として補体因子を含んでなることからなっている。これにより、免疫複合体と補体によって活性化されたキロミクロンとが赤血球上の結合部位について競合するという知見が得られた。第三の知見は、アポリポタンパク質Ｂのグリコシル化、ＭＢＬ結合特異性に対するその類似、および補体性脂質輸送および免疫複合体の輸送を補体／脂質経路およびその個々の要素または成分における介入によって調節することができるという洞察に関係する。このような要素または成分は、補体／脂質経路で役割を果たしている総ての分子および複合体物質を含んでなると理解される。
【００５２】
経口的脂肪負荷の後に健常個体から単離したキロミクロンは、補体成分Ｃ３（すなわち、オプソニンＣ３ｂおよび／またはＣ３ｂｉ）を有することを、意外にも見出した（図４Ａ）。これによって、これらのキロミクロンは補体活性化を開始する。更に、経口的脂肪負荷の後に健常個体から単離したキロミクロンは、「レクチン」経路補体成分マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）、およびターミナル補体経路阻害因子クラステリンおよびビトロネクチンも有している（図４Ｂ〜Ｅ）。このようにして、キロミクロンが「レクチン」経路（ＭＢＬ結合性）を活性化し、これは最終的にＣ３ｂ（ｉ）によりオプソニン化され［「レクチン」経路参照］、食細胞および赤血球のＣＲ１受容体に結合する［補体系の一般的説明参照］。更に、クラステリンおよびビトロネクチンの存在は、ヒト補体系の「ターミナル」経路を阻害できることを示唆している。
【００５３】
健常ボランティアの実質的に総ての赤血球がキロミクロンおよびキロミクロンレムナントを有しており（図５Ａ）、一方、「絶食」状態の赤血球では、キロミクロンおよびキロミクロンレムナントはかなり少ない（図５Ｂ）。この知見は新たな概念によれば、トリグリセリドリッチ粒子（およびことによるとＬＤＬ粒子）および補体性脂質輸送の赤血球依存性排出についてのものであり、レムナント粒子の免疫粘着および脂質の肝臓および脾臓へのターゲッティングの点から説明することができる。
【００５４】
本発明によって明らかにされた経路により、観察された補体活性化、および脂質代謝と相互に関連した免疫疾患、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の一層完全な生理学的および免疫学的理解について説明が提供される。本発明者らは、それぞれ血漿キロミクロンおよびＶＬＤＬ上の構造タンパク質として示されるアポリポタンパク質Ｂ４８およびＢ１００の顕著なグリコシル化部位が、ＭＢＬのマンノース、Ｎ−アセチルグルコサミンおよび／またはフコース結合特異性と完全に合致することを開示している。これは、血中のトリグリセリドリッチ粒子（ＬＤＬ、キロミクロン、ＶＬＤＬなど）が、アポリポタンパク質ＢのＭＢＬへの結合によって補体系の「レクチン」経路を直接活性化し、これによって赤血球上のＣＲ１結合部位での結合について免疫複合体と競合することを意味している。
【００５５】
（ＭＢＬの）固有補体アクチベーターとしては、アポＢは潜在的に極めて有害である（コラーゲン疾患の患者におけるＣ３コンバターゼＦ−４２およびＣ３腎炎因子に対する自己抗体の存在に留意）。特に、トリグリセリドリッチ粒子の構造アポリポタンパク質Ｂ分子の固有補体活性化性は、このような状況は「レクチン」経路の活性化の後に「ターミナル」経路の活性化を引き起こすので、「ターミナル」経路阻害因子であるビトロネクチンおよび／またはクラステリンの血清濃度の減少した個体にとって有害となることが予測される。トリグリセリドリッチ粒子上の「ターミナル」経路活性化は、特に「ターミナル」経路調節因子ビトロネクチンまたはクラステリンを遺伝的または後天的に欠損した患者でアテローム発生脂質材料を放出することがある。「ターミナル」経路阻害因子ビトロネクチンおよびクラステリンのキロミクロンへの結合は、アテローム性動脈硬化症からの保護によって目的論的に説明することができる。
【００５６】
「レクチン」経路のキロミクロン（レムナントによって誘発される補体活性化アポリポタンパク質Ｂ４８およびＢ１００のグリコシル化部位の調和、トリグリセリドリッチ粒子の赤血球依存性排出、およびこれらの粒子と免疫複合体との間の赤血球上でのＣＲ１依存性結合を組み合わせることによって、ＦＣＨＬで見られるような血中のトリグリセリドリッチ粒子の濃度増加、および脂質代謝のアテローム発生障害に関連した他の障害は、キロミクロンおよび／またはＶＬＤＬの最適下限の赤血球依存性クリアランスによることが予測される。
【００５７】
また、キロミクロンおよび／またはＶＬＤＬおよび／またはキロミクロンレムナントおよび／またはＶＬＤＬ−レムナント依存性補体活性化の障害は、脂質代謝障害を生じる。同様に、微かであり且つ例えば後天的なものではあるが、補体カスケードの障害によっても脂質代謝障害を生じるので、免疫系に負の効果を生じることがある。
【００５８】
これは、補体／脂質経路に関連した総ての疾患、特に脂質代謝と相互に関連した免疫疾患の治療、改善および予防に対してかなりの成果を生む。
【００５９】
補体／脂質経路障害に関連した疾患は、共通経路の要素を共有することによって脂質代謝と相互に関連した免疫疾患である。それらの排出経路が類似していることから、トリグリセリドリッチ粒子は赤血球上および肝臓および脾臓中の排出部位について可溶性免疫複合体および／または微生物と競合するに違いないことが予測され、これにより例えば敗血症性ショックにおける脂質代謝障害が説明される。これは、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）および発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、実質的に総ての感染性疾患および関連疾患、例えばＡＩＤＳ関連（続発性）リポジストロフィー、敗血症性ショックおよび多臓器機能不全、炎症性疾患、例えばクローン病、炎症性腸管症候群（ＩＢＳ）、熱性障害、例えば火傷および凍傷、ブドウ膜炎、乾癬、喘息、および腫瘍性疾患、例えば癌などのこれらに限定されない疾患の治療および予防にかなりの成果を生じる。本発明のこの免疫学的態様は、予防接種プログラムの有効性の改良にとって重要である。
【００６０】
補体／脂質経路に直接関連している疾患としては、
キロミクロン、キロミクロン−レムナント、ＶＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬ−レムナント依存性補体活性化障害、
補体カスケード自身の障害、
赤血球依存性キロミクロンレムナント、および／またはＶＬＤＬ−レムナントクリアランス障害、
補体依存性脂質代謝障害、
脂質代謝の調節障害
が挙げられる。
【００６１】
このような障害は、免疫学的疾患または機能不全に一層関連性があると思われる疾患、例えば自己免疫疾患、感染性疾患、腫瘍性疾患および／または炎症性疾患を生じることがある。
【００６２】
本発明による治療、改善、および／または予防は、共通経路の調節によって、例えば、補体依存性脂質代謝障害の場合には混乱した補体機能を修正することによって行われ、脂質代謝が改善される。補体依存性脂質代謝障害の場合には、補体機能を修正することによって、損傷を受けたまたは混乱したキロミクロンレムナントクリアランスが改善される。
【００６３】
さらに、補体依存性脂質代謝障害の場合には、混乱した補体機能の修正によって、アテローム性動脈硬化症および基礎になっている／他の関連疾患、例えば、ＦＣＨＬ、２型糖尿病および／もしくは肥満に関連したインスリン耐性、または冠状心疾患／早期アテローム性動脈硬化症が改善される。
【００６４】
さらに、補体依存性脂質代謝障害の場合には、混乱した補体機能の修正によって免疫系の疾患、および、補体依存性脂質代謝と相互に関連した感染性、自己免疫、腫瘍性および／または血液疾患が改善される。
【００６５】
キロミクロンおよび／またはＶＬＤＬの赤血球依存性クリアランスの遅延または混乱による脂質代謝および関連免疫応答の障害には多数の可能な原因が考えられ、これによって修正方法の性質が決定する。下記の原因が考えられる。
ｉ）　アポＢ４８および／またはアポＢ１００のグリコシル化の先天的欠損、または
ｉｉ）　「レクチン」および「代替」経路の個々の補体成分の絶対的（ホモ接合）、または相対的または後天性欠損（このような欠損はＭＢＬ［個体数の９％］、Ｃ４Ａ［欠陥遺伝子出現率：個体数の１０〜１３％］、Ｃ４Ｂ［欠陥遺伝子出現率：個体数の７〜１８％］、Ｃ２［まれ］、Ｃ３［まれ］、Ｂ因子［まれ］、Ｄ因子［まれ］）、または
ｉｉｉ）　Ｃ３ａのＣ３ａｄｅｓＡｒｇへの転換を除外する血清カルボキシペプチダーゼ（ｓＣＰ）欠損［発生率不明］、または
ｉｖ）　全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の患者で見られることがある赤血球上の補体受容体１（ＣＲ１）の絶対的［まれ］または相対的［極めてよく見られる］欠損、または
ｖ）　ターミナル経路調節因子ビトロネクチンの欠損［個体数の４％］であって、トリグリセリドリッチ粒子のリーシスを引き起こし、好ましくない脂質の沈着を生じることがあるもの、または
ｖｉ）　ＳＬＥの悪化に関連したまたは腫瘍性疾患に伴う循環免疫複合体に関連したクラステリンの血清中濃度の減少［クラステリンの欠損はまれであり、個体数の≪１％］。
【００６６】
オランダ国における年間死亡例を総数の百分率として表した重症の循環器疾患の発生率［１９９７年は３７％］は、ＭＢＬ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、ビトロネクチン、およびクラステリン欠損症について合わせた数字（二重および三重欠損症の発生率については補正を行った）とよく合致している。
【００６７】
本発明の一態様は、補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節することによって上記経路に関連した免疫疾患の治療、改善および／または予防の方法を提供することである。
【００６８】
本発明によるもう一つの態様では、補体活性化のレクチン経路および／または代替経路の１個以上の要素の活性が調節される。
【００６９】
本発明による調節は、上記経路における１個以上の要素の調節、制御、遮断、阻害、刺激、活性化、模倣、バイパス形成、修正、除去、洗浄、投与、添加、および／または置換、または更に一般的用語では上記経路の介入と理解すべきである。
【００７０】
本発明の一態様は、上記経路の上記要素がトリグリセリドリッチ粒子および／またはそれらのレムナントおよびそれらの構成タンパク質、補体タンパク質、補体アクチベーター、補体阻害因子、補体調節因子、および／または補体受容体を含んでなることである。
【００７１】
本発明の一態様は、上記の１個以上の要素の活性がモジュレーターの投与によって調節されることである。
【００７２】
本発明によるモジュレーターは、補体／脂質経路または補体系で調節することができ、且つトリグリセリドリッチ粒子および／またはそのレムナントおよび／またはその構成タンパク質、補体タンパク質、補体アクチベーター、補体阻害因子、例えばセルピン、因子Ｈ、因子Ｉおよび／またはＣ１ＩＮＨ、補体調節因子、例えばα２Ｍ、それらの代謝前駆体、暗号化遺伝子（ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｇｅｎｅｓ）および／または その断片を含んでなることがある物質であり、それらは、単独でまたは組み合わせて用いられる代謝前駆体として、生化学的機能類似体として、または（生理学的）モジュレーターおよび／またはその誘導体の機能的に同等なものとして、濃縮した、精製したおよび／または化学的に改質した完全および／または部分形態において、生理学的（ヒトまたは霊長類由来）、天然（例えば、植物由来）、組換え、合成および／または半合成性のものであることができる。
【００７３】
本発明の文脈における機能的に同等なものとは、元の化合物の少なくとも１種類の機能、好ましくは元の化合物の総ての機能（必ずしも、同じ程度までとは限らないが）を有する分子、更に好ましくは化学的に類似した化合物、最も好ましくは元の化合物の関連活性および／または機能に関連性のない多くとも３個だけが異なる化合物を含んでなるものと理解される。本発明の文脈において、補体因子と機能的に同等のものは、上記因子の分断生成物を含んでなると理解される。
【００７４】
本発明の好ましい態様では、モジュレーターＭＢＬ−置換因子であって、Ｃ３ｂまたはその疑似体への結合および／または顕著なアポＢグリコシル化部位またはその疑似体への結合のようなマンノース結合レクチンの１個以上の機能を示すものでよい。このようなＭＢＬ−置換因子は、植物由来のレクチン、例えば、コンカナバリンＡ、ピーナッツレクチン、植物性赤血球凝集素または麦芽凝集素を含んでなることができるが、それらは精製または濃縮した生理学的ＭＢＬ、またはＭＢＬの合成または半合成疑似体、および／またはＭＢＬの機能的に同等のものを含んでなることもでき、補体／脂質経路におけるＭＢＬ欠損の代わりに用いることに関する本発明の一態様で用いることができる。ＭＢＬ置換化合物も、脂質−Ｃ３接合体を含んでなる。
【００７５】
本発明によるもう一つの好ましい態様では、モジュレーターは、アポＢ−置換因子であって、アポＢの機能的に同等のもの、例えば、ｅｘｈｉｂｉｔ ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ　ｓｕｃｈ ａｓ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ＭＢＬまたはその疑似体への結合、および ｔｈｅｒｅｏｆ ａｎｄ ａｎ ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｆｏｒｍ ａ ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ ｏｆ ａリポタンパク質またはその疑似体の成分を形成する能力などのアポリポタンパク質Ｂ４８またはＢ１００の１種類以上の機能を示すものを含んでなることができる。このようなアポＢ置換因子は、生理学的アポＢ ４８またはＢ１００、天然リポ−オリゴ糖類、リポ多糖類、脂質化したオリゴまたは多糖類、糖タンパク質、β−グリチルレチン酸、キロミクロン結合シアル酸、フィトステロール（β−シトステロール、カンペステロール、および／またはスチグマステロール）および他の（別の）両親媒性（＝部分的に疎水性且つ部分的に親水性）補体アクチベーター（例えば、マンノシル化、Ｎ−アセチルグルコサミニル化、および／またはフコシル化フィトステロール、またはマンノシル化、Ｎ−アセチルグルコサミニル化、および／またはフコシル化膜脂質、例えばホスホグリセリド、糖脂質、例えばセレブロシドまたはガングリオシド、またはスフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロールまたはスフィンゴシン）、スタノール（グリコシル化および非グリコシル化）、（複数の）脂質化した硫酸デキストラン、（複数の）（リポ）グルカン、脂質化した第三または第四アンモニウム化合物、シアリル化糖脂質、それらの組合せ、および単一のおよび／または組み合わせた関連物質を含んでなる群から選択することができる。一般に、適当なアポＢ−置換因子は両親媒性化合物またはその誘導体であって、親水性部分が１個以上のカチオン性、アニオン性および／または極性基を含んでなり且つ疎水性部分が１個以上の脂肪酸エステル残基を含んでなるものから構成されている。上記の脂肪酸エステル残基は、１〜５０炭素原子の炭素鎖長を含んでなることがあり、それらは直線および／または分岐状であり、それらは飽和および／または不飽和脂肪酸を含んでなることがある。
【００７６】
好ましい両親媒性モジュレーターは、更にＮ−アセチルグルコサミン、ガラクトースおよび／またはシアリル酸のようなレクチン結合部位と相互作用することができる１個以上の糖残基を含んでなる。本発明による最も好ましい態様では、上記の１個以上の糖残基は、ＭＢＬのレクチン結合部位と相互作用することができるマンノース、Ｎ−アセチルグルコサミンおよび／またはフコース残基である。他の適当なアポＢ置換因子は、キロミクロンまたは極低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）のアポリポタンパク質の一つに指定されたポリクローナルまたはヒト化モノクローナルまたは結合性の激しくマンノシル化、Ｎ−アセチルグルコサミニル化および／またはフコシル化したＩｇＡまたはＩｇＤ抗体を含んでなることがある。このような抗体はアポＢおよびＣＲ１のいずれにも反応性である二重特異性抗体であってもよく、例えばその２個の抗原間に結合を生成することができる。
【００７７】
本発明によるもう一つの態様によれば、モジュレーターは、ＭＢＬおよびＭＢＬ置換因子、Ｃ４Ａおよびその機能的に同等のもの、Ｃ４Ｂおよびその機能的に同等のもの、Ｃ２およびその機能的に同等のもの、Ｃ３およびその機能的に同等のもの、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、Ｂ因子およびその機能的に同等のもの、Ｄ因子およびその機能的に同等のもの、Ｐ因子およびその機能的に同等のもの、血清カルボキシペプチダーゼ、例えばＣＰ−Ｎおよびその機能的に同等のもの、赤血球に結合したＣＲ１およびその機能的に同等のもの、遊離ＣＲ１およびその機能的に同等のもの、ＣＲ１疑似体、例えばＣ３ｂ抗体、ビトロネクチンおよびその機能的に同等のもの、クラステリンおよびその機能的に同等のもの、アポＢ（４８および１００）およびアポＢ置換因子、およびエステラーゼ、例えばＭＡＳＰタンパク質およびその機能的に同等のものの一つを含んでなる群から選択することができる。
【００７８】
モジュレーターの投与としては、経口投与、鼻内投与、肺投与、吸入、肛門および／または直腸投与、静脈内注射、筋肉内注射、比内注射、皮下注射、粘膜拡散、皮膚吸収、局所投与、体外循環性投与、および／または任意の他の適当な投与経路の単独でのまたは組み合わせたものが挙げられる。
【００７９】
本発明によるモジュレーターは、純粋な形態および／または希釈形態で投与することができ、それらは固形、半固形、結晶性、および／または単独でまたはモジュレーターおよび／または任意の他の投与に適当な処方物を含む経口投与、徐放性および／または直接放出性キャリヤー用の流体、スプレー、ゲル、軟膏、錠剤、座薬、カプセル（合成、天然、ウイルス性）、粉末、（臨床的）内脂質（ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ）、（臨床的）食品、（臨床的）食品添加物、脂質化ワクチンの１成分として溶解しおよび／または分散した流動性形態を採ることができる。更に、モジュレーターは、例えば、色素、蛍光色素、放射性原子または基、酵素、または発光分子または基のようなシグナル分子または基で標識しなくともまたは標識してもよい。
【００８０】
本発明によるアポＢ置換因子は、単独でまたはリポタンパク質、脂質ミセル、脂質小胞、人工的脂質二重層膜、キロミクロン、リポソーム、および／または他の適当なおよび／または薬学上許容可能な脂質物質を含んでなる天然、人工的または合成脂質キャリヤー化合物中で他のモジュレーターと組み合わせて投与することができる。非経口給餌として本発明に関連して用いられる臨床的内脂質（脂肪エマルション）は、このような脂質キャリヤー化合物を１種類以上のモジュレーターと組み合わせて含んでなることができる。このような非経口給餌の好ましい態様では、脂質キャリヤー大豆油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヤシ油およびゴマ油のような鉱油および天然油、およびそれらの加工した（精製したおよび／または改質した）ものから構成される群から選択される。このような非経口給餌の最も好ましい態様では、脂質キャリヤー（精製した）オリーブ油である。
【００８１】
本発明のもう一つの態様は、モジュレーターがイン・ビボで生成するような方法で、例えば遺伝子治療によって、および／または酵素（例えば、アポＢグリコシル化酵素）、それらの（複数の）コード遺伝子および／または遺伝子断片の局所投与によってモジュレーターを投与することである。
【００８２】
本発明のもう一つの態様は、補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節する方法を用いて、補体依存性脂質代謝に関連した免疫疾患の治療、および／または予防を行うことである。
【００８３】
本発明のもう一つの態様は、補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節する方法を用いて、脂質排出性補体活性化経路を（部分的に）共有する免疫疾患のアテローム発生過程を予防することである。
【００８４】
本発明のもう一つの態様は、補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節する方法を用いて、免疫系を効率的に操作することである。
【００８５】
本発明のもう一つの態様は、補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節する方法を用いて、親油性免疫抑制因子による全身の免疫抑制を最適にすることである。
【００８６】
本発明のもう一つの態様は、補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節する方法を用いて、経口免疫化を最適にすることである。このような好ましい態様では、補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節する方法は、リンパターゲッティング口粘膜アジュバント（ｌｙｍｐｈ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ， ｏｒｏ−ｍｕｃｏｓａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ）として粘膜抗体（ＩｇＡ）応答、Ｔ細胞反応性、および／または全身のＴ細胞および／またはＢ細胞（ＩｇＭおよび／またはＩｇＧ）の抗体応答を高めるのに用いられる。
【００８７】
本発明の態様は、補体／脂質経路と関連した免疫疾患の改良診断法を提供することによるこれらの疾患の予防方法を提供することである。
【００８８】
本発明の一態様は、植物性、合成または半合成物質を免疫疾患の治療に使用する可能性をそれらの補体活性化および／または消費活性を測定することによって評価することである。補体消費は、補体が補体カスケードにはいることによって遊離成分としては消失することと理解すべきである。
【００８９】
本発明のもう一つの態様は、患者の血液、血清および／または血漿中のＭＢＬ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ２、Ｂ因子、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、血清カルボキシペプチダーゼＮ、ビトロネクチン、クラステリン、および赤血球に結合した補体受容体１（ＣＲ１）から構成される群から選択された１個以上の補体成分を評価して、患者の疾患の基礎になっているまたは関連欠損を明らかにすることである。
【００９０】
本発明のもう一つの態様は、脂質排出性補体活性化経路を（部分的に）占有することがある免疫疾患（感染性、自己免疫または腫瘍性）を一層適切に診断し、とりわけ付随したアテローム発生過程を予防することができるようにすることである。
【００９１】
本発明のもう一つの態様は、補体／脂質経路に関連した免疫疾患の治療および／または予防のための組成物を提供することである。本発明のこのような態様による組成物は、特に合わせて、または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、およびＨｕｍｉｃａｄｅ （ＣＤＰ ５７１）のようなその遮断薬またはサロミド（サリドマイド）のようなそのサプレッサー、ＩＬ−１、ＩＬ−１２およびＩＬ−１５のようなインターロイキン、およびそれらの遮断薬またはサプレッサー、ＩＦＮｇのようなインターフェロン、およびその遮断薬またはサプレッサー、インテグリン、およびその遮断薬またはサプレッサー、ＩＣＡＭ−１のような細胞間接着分子、およびその遮断薬またはサプレッサーなどのような免疫疾患の治療に現在用いられている薬剤、共生菌株、医薬組成物の添加剤、医薬組成物の活性物質、臨床的栄養の添加剤および／または通常の食品添加物および本発明によるモジュレーター、このようなモジュレーターの代謝前駆体、生化学的機能類似体、このようなモジュレーターの機能的に同等のものおよび／または誘導体であって、充填剤、結合剤、ビタミンＡのような他の補体アクチベーター増捻挫胃、防腐剤、滑沢剤、乳化剤および／または安定剤を含んでなる一組成物で提供される医薬組成物であることができる。
【００９２】
本発明のもう一つの態様は、このような組成物を用いて、本発明の方法による補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節することである。
【００９３】
また、本発明は、医薬品の製造、好ましくは、免疫系の疾患、および／または補体依存性脂質代謝に関連した感染性、自己免疫、腫瘍性および／または血液疾患、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の治療、改善および／または予防の目的で医薬品の製造のための本発明によるモジュレーターの使用も提供する。
【００９４】
文献：
2004508414.tif 000002
2004508414.tif 000003
【００９５】
【実施例】
例１：キロミクロンと関連した補体成分
実験手続き：キロミクロンは、下記の方法で血漿から超遠心によって単離し、カラムクロマトグラフィーによって精製した：　リポタンパク質の分離には、詳細に記載されているように、血漿試料に超遠心段階を１回施した（１２）。キロミクロン（Ｓｆ＞１０００）および非−キロミクロン（Ｓｆ＜１０００）画分を浮遊によって分離した。キロミクロン画分は、キロミクロンと大きなＶＬＤＬを含んでいた。非キロミクロン画分は、キロミクロンレムナント、小さなＶＬＤＬおよびそのレムナント、ＬＤＬ、ＨＤＬ、および血漿タンパク質の残りを含んでいた。一部は、使用まで−２０℃で保管した。大きなキロミクロン（大きなトリグリセリドリッチ粒子）を含む画分では、補体成分Ｃ３、ＭＢＬ、クラステリン（ｅｘｐ． １）、クラステリン（ｅｘｐ． ２）およびビトロネクチン精製タンパク質、およびＭＢＬおよびＣ３特異的ポリクローナルおよびクラステリン特異的モノクローナル抗体Ｇ７＊およびＥＢ−８＊、およびビトロネクチン特異的モノクローナル抗体ＭＯ−２４＊を試薬として用いる競合的ＥＬＩＳＡによって測定した。補体因子の存在は、画分１３〜２０で一貫して明らかにすることができた（図４Ａ〜Ｅ参照）。また、Ｃ３およびＭＢＬは、絶食および脂肪投与後の食後の被験者で一段階密度勾配超遠心（Ｒｅｄｇｒａｖｅグラディエント）によって単離した他のリポタンパク質でも見出された（ＩＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ）。
【００９６】
例２：全血中の赤血球へのトリグリセリドリッチ粒子の粘着
実験手続き： 全血中の赤血球へのトリグリセリドリッチ粒子の粘着を観察するため、全血中の赤血球のスーダンブラック染色を行った。この手続きでは、血液塗抹標本を調製し、８０％エタノールにスーダンブラックを溶解して濾過した飽和溶液（スーダンブラックＢ， Ｅｌｅｃｔｒａｎ， ４ｇ／８０％エタノール２００ｍｌ）を用いてスーダンブラック染色を下記の手続きによって行った。ガラススライド上の血液フィルムを、熱固定（炎中を３回）によって固定した。スライドをスーダンブラック溶液に３分間浸漬した後、スライドを８０％エタノールですすいだ。調製物を、等級付けしたエタノールシリーズによって再水和した（１分間４０％エタノール、１分間２０％エタノール、１分間脱イオン水）。過剰の水を振り落とし、スライドを風乾した。スライドを顕微鏡で検討したところ、健常ボランティアの実質的に総ての赤血球は脂肪の経口摂取の４時間後にキロミクロンおよびキロミクロンレムナントを有していたが（図５Ａ）、「絶食」状態の赤血球ではこのような粒子はかなり減少していた（図５Ｂ）。
【００９７】
例３：赤血球に結合したアポＢ含有リポタンパク質のフローサイトメトリーによる測定
実験手続き： 一杯の毛細血管血液を、絶食していない健常被験者からキャピラリーパンクション（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｐｕｎｃｔｉｏｎ）によって抜き取った。血液をＶＳＢ°緩衝液（Ｖｅｒｏｎａｌ Ｓａｌｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒ） １０ｍｌ中で遠心分離（３０００ｒｐｍ， １０分間， ２０℃）によって３回洗浄し、細胞数をＶＳＢ°緩衝液によって１．５ｘｌ０８／ｍｌに調整した。この試料５０μｌの容積をペレット化し、このペレットをヤギから生じた抗ヒトアポＢポリクローナル抗体溶液（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，ＶＳＢ°緩衝液で１：２５に希釈）５０μｌに再懸濁した。試料を室温（ＲＴ）で３０分間インキュベーションした後、細胞をＶＳＢ°緩衝液１ｍｌで２回洗浄した。細胞をペレット化し、ＦＩＴＣ標識した抗ヤギ抗体溶液（ウサギ抗ヤギＩｇ ＦＩＴＣ， ＤＡＫＯ， ＶＳＢ°緩衝液で１：１０に希釈）５０μｌに再懸濁した。試料をＲＴで３０分間インキュベーションした後、細胞をＶＳＢ°緩衝液１ｍｌで２回洗浄し、ペレット化し、ＶＳＢ°緩衝液０．５ｍｌに再懸濁し、フローサイトメトリーによって分析した（１０，０００個の細胞を計数した）。赤血球を、前方および側面散乱についてゲートで制御した。ＦＩＴＣ標識は、抗アポＢ抗体の存在下においてのみ側面散乱粒子（赤血球）と会合し（図６、下段）、一方、抗アポＢ抗体とのインキュベーションを分析から省いた場合には、赤血球が会合したＦＩＴＣ蛍光は検出されない（負の制御試料、図６、上段）ことを示すことができた。従って、アポＢは全血中で赤血球と会合していると結論された。
【００９８】
例４：血液中（イン・ビボ）の白血球によるキロミクロンレムナントの結合およびインターナリゼーション
実験手続き：　絶食静脈血を採取し、例２に記載のスーダンブラック染色を行った（図７の左段）。図７の右段では、同じ健常ボランティアの静脈血を、標準化した経口脂肪負荷の投与から４時間後に採取した。経口ＲＰ−脂肪負荷試験では、クリームを脂肪源として用いており、これはＰ／Ｓ比が０．０６の４０％（ｗ／ｖ）脂肪エマルションであり、０．００１％（ｗ／ｖ）コレステロールと２．８％（ｗ／ｖ）炭水化物を含む。１２時間の一晩絶食させた後、被験者は、水性ＲＰ（レチニルパルミテート＝ビタミンＡ）１２０，０００Ｕを試験の１８時間前に添加しておいた新鮮なクリームを、５０ｇ／ｍ２体表面の用量で摂取した。脂肪負荷を摂取した後、被験者は、その後２４時間中に水または茶を飲むことだけが許可された。末梢血試料を、食事前（Ｔ＝０）、食事後１０時間までは１時間間隔で、および１２および２４時間後にＥＤＴＡナトリウム（２ｍｇ／ｍｌ）に採取した。試験管をアルミ箔で遮光し、直ちに４℃で８００ｘｇにて１５分間遠心分離した。ＦＦＡ測定用の血液試料を冷却し、イン・ビトロでの脂肪分解を防止する目的でリパーゼインヒビター（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）を加えた。
【００９９】
食後の白血球濃度の増加は、アテローム性動脈硬化症の過程に伴う（本発明者ら自身のグループによる新たな知見）。トリグリセリドリッチ粒子または全レムナント粒子から表面断片を吸収した後（図参照）、好中性顆粒球が活性化され、アテローム性動脈硬化症および内皮損傷の発生の第一段階である前炎症応答を誘発する。
【０１００】
例５：食後の補体成分３（Ｃ３）の増加の大きさおよび時間依存性
実験手続き：　標準化した経口脂肪負荷試験（経口ＲＰ脂肪負荷試験）をボランティアおよび患者で行い、血漿Ｃ３濃度を一定時間間隔で比濁計で測定した。補体成分３は、比濁法で測定した（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｒｙ ＩＩ型）。食後のＣ３濃度の最大値は、ほとんどの場合に２時間後に見られた（データーは示さず）。これは、キロミクロンによって引き起こされる補体活性化（ＭＢＬ依存性）とその後のイン・ビボでの代償的Ｃ３合成の概念と矛盾がない。従って、補体活性化は食後の高脂血症（高血中脂質濃度）中にイン・ビボで起こると結論される。
【０１０１】
例６：血液（イン・ビトロ）中の白血球によるキロミクロンレムナントの結合およびインターナリゼーション
実験手続き：　キロミクロンレムナントと単離したヒト白血球のイン・ビトロでのインキュベーションは、例３に記載の方法で行った。白血球でのレムナントのインターナリゼーションが見られた（データーは示さず）。
【０１０２】
例７：アテローム性動脈硬化症または臨床的栄養での応用を目的とする薬剤／食品成分による補体活性化あるいは補体消費の分析
実験手続き：　マイクロタイタープレートで、１「古典的」経路単位の血清または１「代替」経路単位の血清を、検討を行う物質の希釈シリーズと０．５時間インキュベーションした。これを行うために、目的とする物質をミセル形態で懸濁する。インキュベーションの後、残留している古典点および代替補体活性を、常法によって評価する（Ｋｌｅｒｘ ＪＰＡＭ， Ｂｅｕｋｅｌｍａｎ ＣＪ， Ｖａｎ Ｄｉｊｋ Ｈ ａｎｄ Ｗｉｌｌｅｒｓ ＪＭＮ （１９８３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｌｅｔｔ． ６３： ２１５−２２０； Ｖａｎ Ｄｉｊｋ Ｈ， Ｒａｄｅｍａｋｅｒ ＰＭ ａｎｄ Ｗｉｌｌｅｒｓ ＪＭＮ （１９８５） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ． ８５： ２３３−２４４）。補体消費の程度は、上記成分による補体活性化の尺度である。多数の化合物を、アテローム性動脈硬化症または臨床的栄養での応用のためこのイン・ビトロ分析法によって同定した。
【０１０３】
例８：ヒト血清でのキロミクロンによるＭＢＬ依存性補体活性化
実験手続き：　キロミクロンはヒト血清から超遠心によって単離し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。精製したキロミクロン画分をＭＢＬ陽性血清（健常ヒト被験者）およびＭＢＬ陰性血清（ＭＢＬ欠損ヒト被験者）に加え、精製した異種のトリ赤血球を加えた。補体活性化を３７℃で４５分間行った後、溶血の程度を血清上清のヘモグロビン濃度を分光光度法によって評価した。異種赤血球の溶血はＭＢＬ陽性血清を用いた場合には広範囲であったが、ＭＢＬ陰性血清の場合にはほとんど見られなかった（データーは示さず）。このことは、キロミクロンがヒト血清での補体活性化をＭＢＬ依存的に引き起こすことができることを示している。
【０１０４】
例９：後のＣ３増強
実験手続き：　一杯の毛細血管血を健常被験者から採取し、Ｃ３濃度を白血球数と共に測定した。食後の（食事後の血中の状態）白血球増加および活性化は、食後の補体Ｃ３増加と関連していた。初期食後相（＜４時間）では、主に好中性顆粒球が見られたが、食後４〜１０時間には、リンパ球の増加が見られた。これらの知見は、白血球が泡沫細胞の形成によりアテローム性動脈硬化症で役割を果たしているという概念と矛盾しなかった。
【０１０５】
他の分析法：
血漿、キロミクロンおよび非キロミクロン中のトリグリセリドリッチ粒子を、文献に記載されているようにＨＰＬＣによって測定した（１４）。ＴＧおよびコレステロールは、文献に記載されているように商業的比色分析法（ＧＰＯ−ＰＡＰおよびＭｏｎｏｔｅｓｔ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌキット， Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）によって２回測定した（１４，２３）。血漿アポＢおよびアポＡＩは、免疫比濁法によって測定した（２３）。アポＥ遺伝子型は、文献に記載の方法で測定した（４７−４９）。ＨＤＬ２およびＨＤＬ３コレステロール濃度は、文献記載の沈澱法によって測定した（５０）。補体因子３は、免疫比濁法または比濁法によって測定した。アシル化刺激タンパク質は、ＢおよびＤ因子と同様にＥＬＩＳＡによって測定した。ケトン体は、ＨＰＬＣによって測定した。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図は、略図表現によって補体系を示したものである。
【図２】
図は、略図表現によって、２つの最も古い補体系の経路を示したものである。
【図３】
図は、脂肪細胞および肝臓由来の極めて低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）によるトリグリセリド（ＴＧ）摂取に関するトリグリセリドリッチ粒子（ＴＲＰ）、それらのレムナント（ＴＲＰ−Ｒ）、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の位置、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、アシル化刺激タンパク質（ＡＳＰ）、数種類の補体成分（Ｃ３、Ｂ因子およびＤ因子）の関係を示す。
【図４Ａ】
図は、例１で測定したＣ３、ＭＢＬ、クラステリンおよびビトロネクチンのキロミクロンへの結合を示す。
【図４Ｂ】
図は、例１で測定したＣ３、ＭＢＬ、クラステリンおよびビトロネクチンのキロミクロンへの結合を示す。
【図４Ｃ】
図は、例１で測定したＣ３、ＭＢＬ、クラステリンおよびビトロネクチンのキロミクロンへの結合を示す。
【図４Ｄ】
図は、例１で測定したＣ３、ＭＢＬ、クラステリンおよびビトロネクチンのキロミクロンへの結合を示す。
【図４Ｅ】
図は、例１で測定したＣ３、ＭＢＬ、クラステリンおよびビトロネクチンのキロミクロンへの結合を示す。
【図５Ａ】
図は、例２で測定したスーダンブラックでの染色後のトリグリセリドリッチ粒子の血中の赤血球への免疫粘着の効果を示す。
【図５Ｂ】
図は、例２で測定したスーダンブラックでの染色後のトリグリセリドリッチ粒子の血中の赤血球への免疫粘着の効果を示す。
【図６】
図は、例３で測定したヒト赤血球上のアポＢの染色後に得たフローサイトグラムを示す。
【図７】
図は、例４で測定した血中白血球中のトリグリセリドリッチ粒子のインターナリゼーションを示す。
【図８】
図は、略図表現によって補体／脂質経路を示したものである。
【図１】
2004508414.tif 000004
【図２】
2004508414.tif 000005
【図３】
2004508414.tif 000006
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2004508414.tif 000008
【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【手続補正書】
【提出日】平成13年10月7日(2001.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
補体／脂質経路の１個以上の要素の活性を調節することによって、補体／脂質経路の障害に関連した疾患を治療および／または予防する方法。
【請求項２】
補体活性化のレクチン経路、古典的経路、および／または代替経路の１個以上の要素の活性を調節する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患がアテローム性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患がアテローム性動脈硬化症、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
１個以上の要素の活性の調節を１個以上のモジュレーターの投与によって行う、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
モジュレーターが、ＭＢＬおよびＭＢＬ−置換因子、Ｃ４Ａおよびその機能的に同等のもの、Ｃ４Ｂおよびその機能的に同等のもの、Ｃ２およびその機能的に同等のもの、Ｃ３およびその機能的に同等のもの、トリグリセリドリッチおよびＬＤＬまたはそれらの部分に対して生じるＩｇＧおよびＩｇＭ抗体、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、Ｂ因子およびその機能的に同等のもの、Ｄ因子およびその機能的に同等のもの、Ｐ因子およびその機能的に同等のもの、ＣＰ−Ｎのような血清カルボキシペプチダーゼおよびその機能的に同等のもの、赤血球に結合したＣＲ１およびその機能的に同等のもの、遊離ＣＲ１およびその機能的に同等のもの、Ｃ３ｂ抗体のようなＣＲ１疑似体、ビトロネクチンおよびその機能的に同等のもの、クラステリンおよびその機能的に同等のもの、およびアポＢ（４８および１００）およびアポＢ置換因子、およびＭＡＳＰ−タンパク質の一つのようなエステラーゼおよびその機能的に同等のものから構成される群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
モジュレーターが、ＭＢＬ−置換因子およびアポＢ置換因子から構成される群から選択される、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
古典的経路のモジュレーターが抗体の群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
古典的経路のモジュレーターがＩｇＧおよび／またはＩｇＭ抗体の群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
アポＢ置換因子を含んでなる群がアポＢリポタンパク質に対して指定したＩｇＡまたはＩｇＤ抗体をさらに含んでなり、これらの抗体が激しくマンノシル化されている、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
アポＢ置換因子を含んでなる群がアポＢリポタンパク質に対して指定したＩｇＡまたはＩｇＤ抗体をさらに含んでなり、これらの抗体が激しくＮ−アセチルグルコサミニル化されている、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
アポＢ置換因子を含んでなる群がアポＢリポタンパク質に対して指定したＩｇＡまたはＩｇＤ抗体をさらに含んでなり、これらの抗体が激しくフコシル化されている、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体がポリクローナルおよび／またはヒト化モノクローナルおよび／または組合せ抗体を含んでなる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体がアポＢおよびＣＲ１のいずれに対しても反応性である二重特異的抗体を含んでなる、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
モジュレーターを臨床的内脂質キャリヤー中の非経口食物として投与する、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
内脂質キャリヤーがオリーブ油である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
モジュレーターをイン・ビボで生成させる、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
補体依存性脂質代謝障害に関連した疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
アテローム性動脈硬化症、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
脂質排出性補体活性化経路を（部分的に）占める付随（感染性、自己免疫または腫瘍性）疾患のアテローム発生過程を予防するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
補体／脂質経路の少なくとも１種類の要素の存在および／または存在量を測定することによって補体／脂質経路の障害を診断する方法。
【請求項２２】
補体／脂質経路の少なくとも１種類の要素の存在および／または存在量を測定することによって、アテローム性動脈硬化症の基礎になっているまたは関連欠損を診断する方法。
【請求項２３】
少なくとも１種類のヒト、組換え、天然および／または（半）合成モジュレーターまたはその機能的に同等なものの抗アテローム発生の可能性を診断する方法であって、補体／脂質経路における前記モジュレーターまたはその同等なものの補体活性化作用および／または補体消費作用をイン・ビトロ検出することによる、方法。
【請求項２４】
補体／脂質経路の少なくとも１種類の要素が、ＭＢＬ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、Ｃ２、Ｂ因子、Ｄ因子、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、血清カルボキシペプチダーゼＮ、ビトロネクチン、クラステリン、キロミクロンに結合したシアル酸、および赤血球に結合した補体受容体１（ＣＲ１）から構成される群から選択される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２５】
脂質排出性補体活性化経路を（部分的に）占めることがある少なくとも１種類の付随（感染性、自己免疫または腫瘍性）疾患をさらに診断する、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
個体の脂質プロフィールを全血を用いてさらに測定する、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項２７】
補体／脂質経路の障害に関連した脂質代謝のアテローム発生障害の治療および／または予防のための、医薬および／または栄養化合物を見出すための、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
フローサイトメトリーを用いる、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
補体／脂質経路の少なくとも１種類のモジュレーターを含んでなる、補体／脂質経路の障害に関連した疾患の治療および／または予防のための、組成物。
【請求項３０】
補体／脂質経路の少なくとも１種類のモジュレーターを含んでなる、アテローム性動脈硬化症、および／または、補体／脂質経路の障害に関連した疾患の治療および／または予防のための、組成物。
【請求項３１】
補体活性化のためにレクチン経路および／または代替経路の１個以上の要素の活性を調節するための、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記モジュレーターが、ＭＢＬおよびＭＢＬ−置換因子、Ｃ４Ａおよびその機能的に同等のもの、Ｃ４Ｂおよびその機能的に同等のもの、Ｃ２およびその機能的に同等のもの、Ｃ３およびその機能的に同等のもの、トリグリセリドリッチおよびＬＤＬまたはそれらの部分に対して生じるＩｇＧおよびＩｇＭ抗体、Ｃ３ａｄｅｓＡｒｇ、Ｂ因子およびその機能的に同等のもの、Ｄ因子およびその機能的に同等のもの、Ｐ因子およびその機能的に同等のもの、ｓＣＰ−Ｎのような血清カルボキシペプチダーゼおよびその機能的に同等のもの、赤血球に結合したＣＲ１およびその機能的に同等のもの、遊離ＣＲ１およびその機能的に同等のもの、Ｃ３ｂ抗体のようなＣＲ１疑似体、ビトロネクチンおよびその機能的に同等のもの、クラステリンおよびその機能的に同等のもの、およびアポＢ（４８および１００）およびアポＢ置換因子、およびＭＡＳＰ−タンパク質の一つのようなエステラーゼおよびその機能的に同等のものから構成される群から選択される、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記モジュレーターが、ＭＢＬ−置換因子およびアポＢ置換因子から構成される群から選択される、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記モジュレーターがモジュレーターの代謝前駆体である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
天然、人工および合成脂質、鉱油、天然油、および加工した（精製したおよび／または改質した）鉱油および天然油の群から選択される薬学上許容可能なキャリヤーをさらに含んでなる、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
補体／脂質経路の障害と関連した疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
アテローム性動脈硬化症、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
脂質代謝の障害の治療に使用するための、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
アテローム性動脈硬化症、および／または基礎になっているおよび／または関連疾患の治療および／または予防に使用する医薬品を製造するための、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項４０】
脂質代謝障害の治療用の医薬品を製造するための、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項４１】
請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物を含んでなる、食品または医薬製品。
【請求項４２】
補体／脂質経路の少なくとも１種類のモジュレーターおよび／または要素を検出するための分析を行う手段を含んでなる、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の方法による、脂質代謝のアテローム発生障害の診断用のキット。
【請求項４３】
補体／脂質経路の少なくとも１種類のモジュレーターおよび／または要素を検出するための分析を行う手段を含んでなる、請求項２１〜２８のいずれか一項に記載の方法による、アテローム性動脈硬化症の診断用のキット。
【国際調査報告】
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