(57)【要約】ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド化合物およびその中間体の合成方法。本発明はまた、本方法で合成される新規な中間体にも関する。本方法で合成されるビフェニルイソキサゾールスルホンアミド化合物は、エンドセリンアンタゴニストであり、とりわけ高血圧症の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2004513098.tif 000054
［式中、
ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＸおよびＹの一方はＮで、他方はＯであり；
Ｒ３およびＲ４は各々直接に、環の炭素と結合し、各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）ヒドロキシル；
（ｅ）シアノ；
（ｆ）ニトロ；
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｈ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｉ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；または
（ｋ）Ｒ３およびＲ４が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している炭素原子と合わせて４〜８員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；または
Ｒ６およびＲ７が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成していてもよく；またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）ヒドロキシ；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）アルケニル；
（ｆ）アリール；
（ｇ）アラルキル；
（ｈ）アルコキシ；
（ｉ）アリールオキシ；
（ｊ）アラルコキシ；
（ｋ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｌ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｚ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６；
（ｍ）オキソ；
（ｎ）ニトロ；
（ｏ）シアノ；
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚ６；
（ｑ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｚ６；
（ｒ）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
（ｓ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｈ；
（ｔ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｚ６；または
（ｕ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８であり；
Ｚ４およびＺ５は各々独立して、
（ａ）単結合；
（ｂ）−Ｚ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｚ１０−；
（ｃ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；
（ｄ）−Ｚ９−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１０−；
（ｅ）−Ｚ９−Ｏ−Ｚ１０−；
（ｆ）−Ｚ９−Ｓ−Ｚ１０−；
（ｇ）−Ｚ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；または
（ｈ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１０−であり；
Ｚ６はアルキル；ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されたアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選択される１〜３個の基で置換されたシクロアルキル；ベンゼン環で縮合されたシクロアルキル；１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ；シクロアルキルアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリール；メチレンジオキシまたは「アルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシ」から選択される１〜４個の基で置換されたアリール；またはヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｚ７およびＺ８は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり、またはＲ７およびＲ８が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｚ９およびＺ１０は各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｚ１１は、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、１、２または３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
またはＺ７、Ｚ８およびＺ１１のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
各ｍは独立して１または２であり；および
各ｎは独立して０、１または２である］
のビフェニルスルホンアミド化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびその塩の合成方法であり；
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
2004513098.tif 000055
（式中、該式ＩＩのフェニル環はさらに置換されていてもよく、「保護基」はアルコキシメチル窒素保護基を表わす）
のピナコールエステル化合物またはその塩を、式ＩＩＩ：
【化３】
2004513098.tif 000056
［式中、Ｒ１６はハロゲンまたは−Ｏ−Ｑ基（Ｑは−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または
【化４】
2004513098.tif 000057
である）であり、該式ＩＩＩのフェニル環はさらに置換されていてもよい］
の化合物またはその塩と、パラジウム（０）触媒および適宜塩基の存在下、接触させて、式ＩＶ：
【化５】
2004513098.tif 000058
（式中、ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）
の化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＩＶの該化合物またはその塩の窒素を脱保護して、式Ｉの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる合成方法。
【請求項２】
以下の式Ｉａ：
【化６】
2004513098.tif 000059
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々直接に、環上炭素と結合し、各々独立して、請求項１でＲ３およびＲ４について列記した（ａ）から（ｊ）の基から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｄ）ハロ；
（ｅ）ヒドロキシル；
（ｆ）シアノ；
（ｇ）ニトロ；
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｉ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｊ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５；
（ｋ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；または
（ｌ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；
ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１５であり；
ＫおよびＬは、ＮまたはＣ（ただし、ＫまたはＬの少なくとも１つがＣである）であり；
Ｒ１５は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキシエトキシメチルであり；および
ｐは０または１〜２の整数である］
の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびその塩の合成であり；
（ａ）式ＩＩａ：
【化７】
2004513098.tif 000060
のピナコールエステル化合物またはその塩を、式ＩＩＩａ：
【化８】
2004513098.tif 000061
の化合物またはその塩と、パラジウム（０）触媒および適宜塩基の存在下、接触させて、式ＩＶａ：
【化９】
2004513098.tif 000062
の化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＩＶａの該化合物またはその塩の窒素を脱保護して、式Ｉａの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる合成のための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該パラジウム（０）触媒が、パラジウム（ＩＩ）塩およびトリフェニルホスフィンである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該パラジウム（ＩＩ）触媒が、酢酸パラジウムである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該塩基が、炭酸カリウム水溶液または炭酸ナトリウム水溶液である請求項２に記載の方法。
【請求項６】
「保護基」が、メトキシメチルである請求項２に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩＩａの該化合物またはその塩におけるハロ基が、ブロモ、クロロ、ヨードである請求項２に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉａの該化合物またはその塩が、工程（ｂ）に続いて、溶液から結晶化される請求項２の方法。
【請求項９】
残留するパラジウムが、キレート化剤を用いて工程（ａ）に続いて除去される請求項２の方法。
【請求項１０】
式ＩＩａの該化合物またはその塩が、Ｎ−［メトキシメチル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルファナミドであり、式ＩＩＩａの該化合物またはその塩が、２−［４−ブロモ−３−（ホルミル）フェニル］オキサゾールである、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化１０】
2004513098.tif 000063
［式中、
該式ＩＩのフェニル環はさらに置換されていてもよく、「保護基」はアルコキシメチル窒素保護基を表わし；
ＸおよびＹの一方はＮで、他方はＯであり；
Ｒ３およびＲ４は各々直接に、環の炭素と結合し、各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）ヒドロキシル；
（ｅ）シアノ；
（ｆ）ニトロ；
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｈ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｉ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；または
（ｋ）Ｒ３およびＲ４が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している炭素原子と合わせて４〜８員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
またはＲ６およびＲ７が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成していてもよく；
またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）ヒドロキシ；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）アルケニル；
（ｆ）アリール；
（ｇ）アラルキル；
（ｈ）アルコキシ；
（ｉ）アリールオキシ；
（ｊ）アラルコキシ；
（ｋ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｌ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｚ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６；
（ｍ）オキソ；
（ｎ）ニトロ；
（ｏ）シアノ；
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚ６；
（ｑ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｚ６；
（ｒ）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
（ｓ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｈ；
（ｔ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｚ６；または
（ｕ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８であり；
Ｚ４およびＺ５は各々独立して、
（ａ）単結合；
（ｂ）−Ｚ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｚ１０−；
（ｃ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；
（ｄ）−Ｚ９−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１０−；
（ｅ）−Ｚ９−Ｏ−Ｚ１０−；
（ｆ）−Ｚ９−Ｓ−Ｚ１０−；
（ｇ）−Ｚ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；または
（ｈ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１０−であり；
Ｚ６はアルキル；ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されたアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選択される１〜３個の基で置換されたシクロアルキル；ベンゼン環で縮合されたシクロアルキル；１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ；シクロアルキルアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリール；メチレンジオキシまたは「アルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシ」から選択される１〜４個の基で置換されたアリール；またはヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｚ７およびＺ８は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり、またはＲ７およびＲ８が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｚ９およびＺ１０は各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｚ１１は、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、１、２または３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
またはＺ７、Ｚ８およびＺ１１のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
各ｍは独立して１または２であり；および
各ｎは独立して０、１または２である］
の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式ＩＩａ：
【化１１】
2004513098.tif 000064
［式中、
「保護基」はメトキシメチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｄ）ハロ；
（ｅ）ヒドロキシル；
（ｆ）シアノ；
（ｇ）ニトロ；
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｉ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｊ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５；
（ｋ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；または
（ｌ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９である］
またはその塩の、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物がＮ−［メトキシメチル］−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化１２】
2004513098.tif 000065
［式中、
該式ＩＩのフェニル環はさらに置換されていてもよく、「保護基」はアルコキシメチル窒素保護基を表わし；
ＸおよびＹの一方はＮで、他方はＯであり；
Ｒ３およびＲ４は各々直接に、環の炭素と結合し、各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）ヒドロキシル；
（ｅ）シアノ；
（ｆ）ニトロ；
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｈ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｉ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；または
（ｋ）Ｒ３およびＲ４が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している炭素原子と合わせて４〜８員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
またはＲ６およびＲ７が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成していてもよく；
またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）ヒドロキシ；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）アルケニル；
（ｆ）アリール；
（ｇ）アラルキル；
（ｈ）アルコキシ；
（ｉ）アリールオキシ；
（ｊ）アラルコキシ；
（ｋ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｌ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｚ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６；
（ｍ）オキソ；
（ｎ）ニトロ；
（ｏ）シアノ；
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚ６；
（ｑ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｚ６；
（ｒ）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
（ｓ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｈ；
（ｔ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｚ６；または
（ｕ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８であり；
Ｚ４およびＺ５は各々独立して、
（ａ）単結合；
（ｂ）−Ｚ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｚ１０−；
（ｃ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；
（ｄ）−Ｚ９−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１０−；
（ｅ）−Ｚ９−Ｏ−Ｚ１０−；
（ｆ）−Ｚ９−Ｓ−Ｚ１０−；
（ｇ）−Ｚ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；または
（ｈ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１０−であり；
Ｚ６はアルキル；ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されたアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選択される１〜３個の基で置換されたシクロアルキル；ベンゼン環で縮合されたシクロアルキル；１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ；シクロアルキルアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリール；メチレンジオキシまたは「アルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシ」から選択される１〜４個の基で置換されたアリール；またはヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｚ７およびＺ８は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり、またはＲ７およびＲ８が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｚ９およびＺ１０は各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｚ１１は、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、１、２または３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
またはＺ７、Ｚ８およびＺ１１のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
各ｍは独立して１または２であり；および
各ｎは独立して０、１または２である］
のピナコールエステル化合物およびその塩の合成方法であり；
（ａ）式Ｖ：
【化１３】
2004513098.tif 000066
（式中、該式Ｖのフェニル環はさらに置換されていてもよい）
の化合物またはその塩を、式ＶＩ：
【化１４】
2004513098.tif 000067
のアミン化合物またはその塩と、有機塩基および適宜有機溶媒の存在下、接触させて、式ＶＩＩ：
【化１５】
2004513098.tif 000068
（式中、該式ＶＩＩのフェニル環はさらに置換されていてもよい）
の化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸ：
【化１６】
2004513098.tif 000069
（式中、Ｒ１７はアルコキシまたはハロゲン、Ｒ１８はアルコキシである）
の化合物と、Ｒ１７がアルコキシの場合はルイス酸またはプロトン性酸の存在下、Ｒ１７がハロの場合は塩基の存在下接触させることで、式ＶＩＩの該化合物またはその塩の窒素を保護して、式ＶＩＩＩ：
【化１７】
2004513098.tif 000070
（式中、該式ＶＩＩＩのフェニル基はさらに置換されていてもよい）
の化合物またはその塩を形成し；
（ｃ）式ＶＩＩＩの該化合物またはその塩を、アルキルまたはアリールリチウム化合物でリチウム化し、形成したリチウム化した生成物をホウ酸トリアルキル化合物と接触させ、続いて加水分解して、式ＩＸ：
【化１８】
2004513098.tif 000071
（式中、該式ＩＸのフェニル基はさらに置換していてもよい）
のボロン酸化合物またはその塩を形成し；および
（ｄ）式ＩＸの該化合物またはその塩を、ピナコールと接触させ、水を除き、その結果、式ＩＩの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる合成方法。
【請求項１５】
式ＩＩａ：
【化１９】
2004513098.tif 000072
（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、請求項２に記載されたとおりであり、「保護基」はメトキシメチルである）
のピナコールエステル化合物またはその塩の合成であり、
（ａ）式Ｖａ：
【化２０】
2004513098.tif 000073
の化合物またはその塩を、式ＶＩａ：
【化２１】
2004513098.tif 000074
のアミン化合物またはその塩と、有機塩基および適宜有機溶媒の存在下接触させて、式ＶＩＩａ：
【化２２】
2004513098.tif 000075
の化合物またはその塩を形成し；
（ｂ）式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸ：
【化２３】
2004513098.tif 000076
（式中、Ｒ１７およびＲ１８は各々メトキシである）
の化合物と、ルイス酸またはプロトン性酸の存在下接触させることで、式ＶＩＩａの該化合物またはその塩の窒素を保護して、式ＶＩＩＩの化合物またはその塩を形成、すなわち式ＶＩＩＩａ：
【化２４】
2004513098.tif 000077
の化合物またはその塩を形成し；
（ｃ）式ＶＩＩＩａの該化合物またはその塩を、アルキルまたはアリールリチウム化合物でリチウム化し、形成したリチウム化した生成物をホウ酸トリアルキル化合物と接触させ、続いて加水分解して、式ＩＸａ：
【化２５】
2004513098.tif 000078
のボロン酸化合物またはその塩を形成し；および
（ｄ）式ＩＸａの該化合物またはその塩を、ピナコールと接触させ、水を除き、その結果、式ＩＩａの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる合成のための、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＸがＮ、およびＹがＯである請求項１５の方法。
【請求項１７】
式Ｖａの化合物またはその塩のハロ基が、ブロモ、クロロまたはヨードである請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
該脱離基がハロである請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
該脱離基がクロロである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ａ）における有機塩基がアミン化合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
該有機塩基がピリジンまたはトリアルキルアミン化合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該有機塩基が有機溶媒としても機能する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
アルキルまたはアリールリチウム化合物が、ｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
該リチウム化および／または該ホウ酸トリアルキル化合物との接触が、約−４０℃から約−１０５℃の温度で実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
該ホウ酸トリアルキル化合物がホウ酸トリイソプロピルまたはホウ酸トリメチルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
水の該除去を乾燥剤の添加で行うか、または溶媒とともに加熱して水を共沸除去して行う、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
式ＩＩａの該化合物またはその塩がＮ−［メトキシメチル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドであり、式Ｖａの該化合物またはその塩が２−ブロモベンゼンスルホニルクロリドであり、および式ＶＩａの該アミン化合物またはその塩が３−アミノ−４，５−ジメチルイソキサゾールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉ：
【化２６】
2004513098.tif 000079
［式中、
ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＸおよびＹの一方はＮで、他方はＯであり；
Ｒ３およびＲ４は各々直接に、環の炭素と結合し、各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）ヒドロキシル；
（ｅ）シアノ；
（ｆ）ニトロ；
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｈ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｉ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；または
（ｋ）Ｒ３およびＲ４が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している炭素原子と合わせて４〜８員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
またはＲ６およびＲ７が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成していてもよく；
またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）ヒドロキシ；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）アルケニル；
（ｆ）アリール；
（ｇ）アラルキル；
（ｈ）アルコキシ；
（ｉ）アリールオキシ；
（ｊ）アラルコキシ；
（ｋ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｌ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｚ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６；
（ｍ）オキソ；
（ｎ）ニトロ；
（ｏ）シアノ；
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚ６；
（ｑ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｚ６；
（ｒ）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
（ｓ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｈ；
（ｔ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｚ６；または
（ｕ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８であり；
Ｚ４およびＺ５は各々独立して、
（ａ）単結合；
（ｂ）−Ｚ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｚ１０−；
（ｃ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；
（ｄ）−Ｚ９−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１０−；
（ｅ）−Ｚ９−Ｏ−Ｚ１０−；
（ｆ）−Ｚ９−Ｓ−Ｚ１０−；
（ｇ）−Ｚ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；または
（ｈ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１０−であり；
Ｚ６はアルキル；ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されたアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選択される１〜３個の基で置換されたシクロアルキル；ベンゼン環で縮合されたシクロアルキル；１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ；シクロアルキルアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリール；メチレンジオキシまたは「アルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシ」から選択される１〜４個の基で置換されたアリール；またはヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｚ７およびＺ８は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり、またはＲ７およびＲ８が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｚ９およびＺ１０は各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｚ１１は、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、１、２または３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
またはＺ７、Ｚ８およびＺ１１のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
各ｍは独立して１または２であり；および
各ｎは独立して０、１または２である］
の化合物またはその塩、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびその塩の合成方法であり；
（ａ）式ＩＸ：
【化２７】
2004513098.tif 000080
（式中、該式ＩＸのフェニル環はさらに置換されていてもよく、「保護基」はアルコキシメチル窒素保護基を表わす）
のボロン酸化合物またはその塩を、式ＩＩＩ：
【化２８】
2004513098.tif 000081
［式中、Ｒ１６はハロゲンまたは−Ｏ−Ｑ基（Ｑは−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または
【化２９】
2004513098.tif 000082
である）であり、該式ＩＩＩのフェニル環はさらに置換されていてもよい］
の化合物またはその塩と、パラジウム（０）触媒および適宜塩基の存在下接触させて、式ＩＶ：
【化３０】
2004513098.tif 000083
（式中、ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）
の化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＩＶの該化合物またはその塩の窒素を脱保護して、式Ｉの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる合成方法。
【請求項２９】
以下の式Ｉａ：
【化３１】
2004513098.tif 000084
［式中、
Ｒ１およびＲ２は各々直接に、環上炭素と結合し、各々独立して、上記でＲ３およびＲ４について列記した（ａ）から（ｊ）の基から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｄ）ハロ；
（ｅ）ヒドロキシル；
（ｆ）シアノ；
（ｇ）ニトロ；
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｉ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｊ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５；
（ｋ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；または
（ｌ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；
ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１５であり；
ＫおよびＬは、ＮまたはＣ（ただし、ＫまたはＬの少なくとも１個がＣである）であり；
Ｒ１５は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキシエトキシメチルであり；および
ｐは０または１〜２の整数である］
の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびその塩の合成であり；
（ａ）式ＩＸａ：
【化３２】
2004513098.tif 000085
（式中、「保護基」はメトキシメチルである）
のボロン酸化合物またはその塩を、式ＩＩＩａ：
【化３３】
2004513098.tif 000086
の化合物またはその塩と、パラジウム（０）触媒および適宜塩基の存在下接触させて、式ＩＶａ：
【化３４】
2004513098.tif 000087
の窒素保護された化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＩＶａの該化合物またはその塩の窒素を脱保護して、式Ｉａの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる合成のための、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩＩＩａ（１）：
【化３５】
2004513098.tif 000088
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項２に記載されたとおりであり、Ｒ１６はハロゲンまたは−Ｏ−Ｑ基（Ｑは−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または
【化３６】
2004513098.tif 000089
である）である］
のオキサゾールフェニルハライド化合物またはその塩の合成方法であり、
（ａ）式Ｘ：
【化３７】
2004513098.tif 000090
のフェニル酸ハライド化合物またはその塩を、塩基の存在下のトリアゾールとまたはトリアゾールのＮ−トリメチルシリル誘導体とのいずれかで接触させて、式ＸＩ：
【化３８】
2004513098.tif 000091
のトリアゾールアミド化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＸＩのトリアゾールアミド化合物またはその塩の窒素脱離転位を行い、式ＩＩＩａ（１）のオキサゾール化合物またはその塩を形成する、
工程からなる合成方法。
【請求項３１】
式Ｘの該化合物において、酸ハライド部位のハロ基がクロロで、Ｒ１６がクロロ、ブロモ、またはヨードである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１１がジハロメチルで、Ｒ１２が水素である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｘの化合物が水素化ナトリウムの存在下トリアゾールと接触する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
式ＩＩＩａ（２）：
【化３９】
2004513098.tif 000092
の化合物またはその塩の合成方法であり、
（ａ）式ＩＩＩｂ：
【化４０】
2004513098.tif 000093
（式中、＊Ｒ１１はジハロメチルである）
の化合物またはその塩を、求核性の塩基の存在下加水分解して、式ＩＩＩａ（２）の化合物を形成する、
工程からなる合成方法。
【請求項３５】
（ａ）式ＸＸＩ：
【化４１】
2004513098.tif 000094
の化合物を、適当なハロゲン化試薬と接触させ、式ＸＸＩＩ：
【化４２】
2004513098.tif 000095
の化合物を形成し；
（ｂ）式ＸＸＩＩの該化合物を、式Ｘａ：
【化４３】
2004513098.tif 000096
のアリール酸ハライド化合物に変換し；および
（ｃ）以下のプロセス（ｉ）または（ｉｉ）：
［（ｉ）式Ｘａの化合物を、塩基の存在下のトリアゾールと、またはトリアゾールのＮ−トリメチルシリル誘導体とのいずれかで接触させて、式ＸＩ：
【化４４】
2004513098.tif 000097
のトリアゾールアミド化合物またはその塩を形成し、および式ＸＩのトリアゾールアミド化合物またはその塩の窒素脱離転位を行い、式ＩＩＩｂのオキサゾール化合物を形成し；または
（ｉｉ）式Ｘａの化合物を、塩基および溶媒の存在下、式：
【化４５】
2004513098.tif 000098
のアミンアセタールと接触させ、式：
【化４６】
2004513098.tif 000099
のアミドアセタール化合物を形成し、
環化剤の存在下、該アミドアセタールを環化させて、式ＩＩＩｂの化合物を形成する］
のいずれかにより、式Ｘａの該化合物を、式ＩＩＩｂの化合物に変換する、
工程からなる方法によって、式ＩＩＩｂの化合物を調製する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１６がブロモまたはヨードで、＊Ｒ１１がジブロモメチルである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１６がブロモまたはヨードで、＊Ｒ１１がジブロモメチルである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
式Ｘａの化合物が、プロセス（ｉ）を用いて、式ＩＩＩｂの化合物に変換される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
式ＸＸＩＩＩの化合物が、プロセス（ｉｉ）を用いて、式ＩＩＩｂの化合物に変換される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
式Ｉａ：
【化４７】
2004513098.tif 000100
［式中、
ＸおよびＹの一方はＮで、他方はＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々直接に、環の炭素と結合し、各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）ヒドロキシル；
（ｅ）シアノ；
（ｆ）ニトロ；
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｈ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｉ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；または
（ｋ）Ｒ３およびＲ４が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している炭素原子と合わせて４〜８員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
またはＲ６およびＲ７が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成していてもよく；
またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｄ）ハロ；
（ｅ）ヒドロキシル；
（ｆ）シアノ；
（ｇ）ニトロ；
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｉ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｊ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５；
（ｋ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；または
（ｌ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）ヒドロキシ；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）アルケニル；
（ｆ）アリール；
（ｇ）アラルキル；
（ｈ）アルコキシ；
（ｉ）アリールオキシ；
（ｊ）アラルコキシ；
（ｋ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｌ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｚ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６；
（ｍ）オキソ；
（ｎ）ニトロ；
（ｏ）シアノ；
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚ６；
（ｑ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｚ６；
（ｒ）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
（ｓ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｈ；
（ｔ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｚ６；または
（ｕ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８であり；
Ｚ４およびＺ５は各々独立して、
（ａ）単結合；
（ｂ）−Ｚ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｚ１０−；
（ｃ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；
（ｄ）−Ｚ９−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１０−；
（ｅ）−Ｚ９−Ｏ−Ｚ１０−；
（ｆ）−Ｚ９−Ｓ−Ｚ１０−；
（ｇ）−Ｚ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；または
（ｈ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１０−であり；
Ｚ６はアルキル；ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されたアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選択される１〜３個の基で置換されたシクロアルキル；ベンゼン環で縮合されたシクロアルキル；１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ；シクロアルキルアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリール；メチレンジオキシまたは「アルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシ」から選択される１〜４個の基で置換されたアリール；またはヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｚ７およびＺ８は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり、またはＲ７およびＲ８が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｚ９およびＺ１０は各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｚ１１は、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、１、２または３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
またはＺ７、Ｚ８およびＺ１１のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１５であり；
ＫおよびＬは、ＮまたはＣ（ただし、ＫまたはＬの少なくとも１個がＣである）であり；
Ｒ１５は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキシエトキシメチルであり；
各ｍは独立して１または２であり；
各ｎは独立して０、１または２であり；および
ｐは０または１〜２の整数である］
の化合物またはその塩の合成方法であり；
（ａ）式ＩＩＩａ：
【化４８】
2004513098.tif 000101
の化合物またはその塩を、ホウ酸トリアルキル化合物の存在下、アルキルまたはアリールリチウム化合物でリチウム化し、続いて加水分解して、式ＸＩＩＩ：
【化４９】
2004513098.tif 000102
のボロン酸化合物またはその塩を形成し；
（ｂ）式ＸＩＩＩのボロン酸化合物またはその塩を、式ＶＩＩＩ：
【化５０】
2004513098.tif 000103
の化合物またはその塩と、パラジウム（０）触媒および適宜塩基の存在下接触させて、式ＩＶａ：
【化５１】
2004513098.tif 000104
の化合物またはその塩を形成し；および
（ｃ）式ＩＶａの該化合物またはその塩の窒素を脱保護して、式Ｉａの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる合成方法。
【請求項４１】
化合物Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−ホルミル−Ｎ−［メトキシメチル］−４’−（２−オキサゾリル）−［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミド。
【請求項４２】
融点が約１６６〜１６８℃である、化合物Ｎ−［［２’−［［（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］スルホニル］−４−（２−オキサゾリル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドの高溶融多形。
【請求項４３】
融点が約１５６〜１５８℃である、Ｎ−［［２’−［［（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］スルホニル］−４−（２−オキサゾリル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドの高溶融多形。
【請求項４４】
融点が約１１６〜１１８℃である、化合物Ｎ−［［２’−［［（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］スルホニル］−４−（２−オキサゾリル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドの高溶融多形。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は２０００年１０月１７日に出願された米国仮出願６０／２４０，９０２について、３５章§１１９（ｅ）の優先権の利益を主張するものであり、その内容は本明細書に引用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド化合物およびその中間体の合成方法に関する。本発明はまた、本方法で合成される新規な中間体にも関する。本方法で合成されるビフェニルイソキサゾールスルホンアミド化合物は、エンドセリンアンタゴニストであり、とりわけ高血圧症の治療に有用である。
【０００３】
（発明の概要）
本方法は、以下の式Ｉ：
【化５２】
2004513098.tif 000002
（式中、ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）
のビフェニルスルホンアミド化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびその塩、好ましくは医薬的に許容される塩の合成を可能とする。該ビフェニル基への好ましい置換基には、本明細書に記述するＲ１１〜Ｒ１４の基が含まれ、特に該ビフェニル基が２−ビフェニル基の場合、
【化５３】
2004513098.tif 000003
の基が４’位にあるのが好ましい。本発明の好ましい方法は、以下の式Ｉａ：
【化５４】
2004513098.tif 000004
の化合物、そのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびその塩、好ましくは医薬的に許容される塩の合成を可能とする。
本明細書を通じて、上記の記号は以下のように定義される：
ＸおよびＹの一方はＮで、他方はＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々直接に、環の炭素と結合し、各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）ヒドロキシル；
（ｅ）シアノ；
（ｆ）ニトロ；
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｈ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｉ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；
（ｊ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；または
（ｋ）Ｒ３およびＲ４が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している炭素原子と合わせて４〜８員の飽和、不飽和または芳香環を形成していてもよく；
Ｒ５はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）であり；または
Ｒ６およびＲ７が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成していてもよく；またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレン（いずれかがＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）となって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ（これらいずれもＺ１、Ｚ２およびＺ３で置換されていてもよい）；
（ｃ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｄ）ハロ；
（ｅ）ヒドロキシル；
（ｆ）シアノ；
（ｇ）ニトロ；
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；
（ｉ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｒ５；
（ｊ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＲ５；
（ｋ）−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７；または
（ｌ）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１０）−Ｚ５−ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は各々独立して、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）ヒドロキシ；
（ｄ）アルキル；
（ｅ）アルケニル；
（ｆ）アリール；
（ｇ）アラルキル；
（ｈ）アルコキシ；
（ｉ）アリールオキシ；
（ｊ）アラルコキシ；
（ｋ）ヘテロ環、置換ヘテロ環またはヘテロシクロオキシ；
（ｌ）−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＺ６、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｚ６、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍＯＨまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−ＯＺ６；
（ｍ）オキソ；
（ｎ）ニトロ；
（ｏ）シアノ；
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｚ６；
（ｑ）−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２Ｚ６；
（ｒ）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８；
（ｓ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｈ；
（ｔ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−Ｚ６；または
（ｕ）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１１）−Ｚ５−ＮＺ７Ｚ８であり；
Ｚ４およびＺ５は各々独立して、
（ａ）単結合；
（ｂ）−Ｚ９−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｚ１０−；
（ｃ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；
（ｄ）−Ｚ９−Ｃ（Ｓ）−Ｚ１０−；
（ｅ）−Ｚ９−Ｏ−Ｚ１０−；
（ｆ）−Ｚ９−Ｓ−Ｚ１０−；
（ｇ）−Ｚ９−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１０−；または
（ｈ）−Ｚ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１０−であり；
Ｚ６はアルキル；ハロゲン、アリール、アリールオキシおよびアルコキシから選択される１〜３個の基で置換されたアルキル；アルケニル；アルキニル；シクロアルキル；アルキル、アリール、アルケニルおよびアルコキシアリールから選択される１〜３個の基で置換されたシクロアルキル；ベンゼン環で縮合されたシクロアルキル；１または２個のハロゲンで置換されたアリールオキシ；シクロアルキルアルキル；シクロアルケニル；シクロアルケニルアルキル；アリール；メチレンジオキシまたは「アルキル、ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、トリハロアルキル、アルコキシおよびトリハロアルコキシ」から選択される１〜４個の基で置換されたアリール；またはヘテロ環または置換ヘテロ環であり；
Ｚ７およびＺ８は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり、またはＲ７およびＲ８が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している窒素原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成し；
Ｚ９およびＺ１０は各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｚ１１は、
（ａ）水素；または
（ｂ）アルキル、１、２または３個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキルであり；
またはＺ７、Ｚ８およびＺ１１のいずれか２個が共に、アルキレンまたはアルケニレンとなって、結合している原子と合わせて３〜８員の飽和または不飽和環を形成しており；
ＪはＯ、Ｓ、ＮまたはＮＲ１５であり；
ＫおよびＬは、ＮまたはＣ（ただし、ＫまたはＬの少なくとも１つがＣである）であり；
Ｒ１５は水素、アルキル、ヒドロキシエトキシメチルまたはメトキシエトキシメチルであり；
各ｍは独立して１または２であり；
各ｎは独立して０、１または２であり；および
ｐは０または１〜２の整数である。
【０００４】
これに従い、式Ｉの化合物またはその塩は、
（ａ）式ＩＩ：
【化５５】
2004513098.tif 000005
（式中、該式ＩＩのフェニル環はさらに置換されていてもよく、例えば本明細書にあるＲ１１〜Ｒ１４の基として記述される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい）
のピナコールエステル化合物またはその塩を、式ＩＩＩ：
【化５６】
2004513098.tif 000006
［式中、Ｒ１６はハロゲンまたは−Ｏ−Ｑ基（Ｑは−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、または
【化５７】
2004513098.tif 000007
である）であり、該式ＩＩＩのフェニル環はさらに置換されていてもよく、例えば本明細書にあるＲ１１〜Ｒ１４の基として記述される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく、特に式Ｉの該化合物またはその塩のビフェニル基が２−ビフェニルの場合、ハロ基のパラ位に
【化５８】
2004513098.tif 000008
の基が置換されていてもよい］
の化合物またはその塩と、パラジウム（０）触媒および好ましくは塩基の存在下、接触させて、式ＩＶ：
【化５９】
2004513098.tif 000009
（式中、ビフェニル基のフェニル環は独立して、非置換または１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）
の窒素が保護された化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＩＶの該化合物またはその塩の窒素を脱保護して、式Ｉの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる方法によって、合成し得る。
【０００５】
式ＩＩでおよび本明細書を通じて用いられる「保護基」は、アルコキシメチル窒素保護基を表わし、好ましくはメトキシメチル（「ＭＯＭ」）である。
【０００６】
好ましい態様として、式Ｉａの化合物またはその塩は、
（ａ）式ＩＩａ：
【化６０】
2004513098.tif 000010
のピナコールエステル化合物またはその塩を、式ＩＩＩａ：
【化６１】
2004513098.tif 000011
［式中、好ましいＲ１６はハロ（好ましくはクロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはブロモまたはヨード）である］
の化合物またはその塩と、パラジウム（０）触媒および好ましくは塩基の存在下、接触させて、式ＩＶａ：
【化６２】
2004513098.tif 000012
の窒素が保護された化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＩＶａの該化合物またはその塩の窒素を脱保護して、式Ｉａの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる方法によって、合成し得る。
【０００７】
式Ｉの化合物またはその塩を合成する本方法は、不純物の形成を最小限とし、または形成しないで、高収率を提供する点で有利である。本方法はさらに、実用性、取り扱いやすさ、コストおよび安全性の点から、式Ｉの化合物のより優れた合成方法を提供する点で有利である。
【０００８】
さらにこれと共に提供するのは、本方法の新規な中間体、およびかかる中間体を合成する新規な方法である。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明はさらに以下のように説明される。以下に挙げられたことは、本明細書で用いられる用語の定義である。特定の例において特に断らない限り、これらの定義は本明細書を通して用いられる用語に適用し、個々にまたは他の基の部分として用いられる。
【００１０】
用語「アルキル」または「アルカ（ａｌｋ−）」とは、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から７個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖の炭化水素基をいう。表現「低級アルキル」とは、１から４個の炭素原子のアルキル基をいう。
【００１１】
用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−をいう。
【００１２】
用語「アリール」または「アラ（ａｒ−）」とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルをいう。
【００１３】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含む、２から１０個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の炭化水素基である。２から４個の炭素原子からなる基が好ましい。
【００１４】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含む、２から１０個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の基である。２から４個の炭素原子からなる基が好ましい。
【００１５】
用語「アルキレン」とは、単結合で結合した、１から５個の炭素原子からなる直鎖の架橋［例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは１〜５）］をいい、それは１から３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
【００１６】
用語「アルケニレン」とは、単結合で結合した、１または２個の二重結合を有する２から５個の炭素原子からなる直鎖の架橋をいい、それは１から３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。アルケニレン基の具体例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ−がある。
【００１７】
用語「アルキニレン」とは、単結合で結合した、三重結合を有する２から５個の炭素原子からなる直鎖の架橋をいい、それは１から３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。アルキニレン基の具体例としては、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−がある。
【００１８】
用語「アルカノイル」とは、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基をいう。
【００１９】
用語「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、３から８個の炭素原子からなる環状炭化水素基をいう。
【００２０】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個またはそれ以上の水酸基を含むアルキル基をいい、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２などである。
【００２１】
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００２２】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、適宜置換された、すべて飽和のまたは不飽和の、芳香性または非芳香性の環状基をいい、例えば、４〜７員の単環、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式で、環に少なくとも１個の炭素原子が含まれ、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子をを含むヘテロ環状基のそれぞれの環には、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子（窒素および硫黄へテロ原子は適宜酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は適宜四級化されていてもよい）を有していてもよい。ヘテロ環状基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子において結合してもよい。
【００２３】
単環状のヘテロ環状基の具体例には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。
【００２４】
二環式のヘテロ環状基の具体例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００２５】
三環式のヘテロ環状基の具体例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００２６】
表現「置換ヘテロ環」とは、以下の１、２または３個で置換されたヘテロ環をいう：
（ａ）アルキル、特に低級アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ（すなわち、＝Ｏ）；
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）例えばシクロアルキルのような炭素環；
（ｈ）カルボニル；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）例えば無置換低級アルコキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；
（ｋ）カルバミル、アルキルカルバミルまたはジアルキルカルバミル；
（ｌ）メルカプト；
（ｍ）ニトロ；
（ｎ）シアノ；
（ｏ）カルボアルコキシ；
（ｐ）スルホンアミド、スルホンアミドアルキルまたはスルホンアミドジアルキル；
（ｑ）
【化６３】
2004513098.tif 000013
（ｒ）
【化６４】
2004513098.tif 000014
（ｓ）アリール；
（ｔ）アルキルカルボニルオキシ；
（ｕ）アリールカルボニルオキシ；
（ｖ）アリールチオ；
（ｗ）アリールオキシ；
（ｘ）アルキルチオ；
（ｙ）ホルミル；
（ｚ）アリールアルキル；または
（ａ’）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロまたはトリハロアルキルで置換されたアリール。
【００２７】
用語「ヘテロシクロオキシ」とは、酸素の架橋を介して結合するヘテロ環状基を示す。
【００２８】
本明細書を通じて、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供できるよう選択され得る。
【００２９】
式Ｉの化合物およびその中間体は、本発明の範囲内でもある塩を形成してもよい。他の塩も有用（例えば本発明の化合物の単離、精製）ではあるが、医薬的に許容される塩（すなわち、無毒性、生理学的に許容できる）が好ましい。
【００３０】
式Ｉの化合物およびその中間体は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミドおよびヒドラバミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）と塩を形成し得る。かかる塩は、塩が沈殿する系または後に凍結乾燥する水溶液系で、本化合物を目的のイオンと反応して得てもよい。
【００３１】
Ｒ１〜Ｒ４またはＲ１１〜Ｒ１４置換基のような基が、アミノまたは置換アミノのような塩基性部分を含んでいる場合、式Ｉの化合物およびその中間体は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成していてもよい。かかる塩には、塩酸、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩および様々な他のスルホン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩などで形成される塩が含まれる。かかる塩は、塩が沈殿する系または後に凍結乾燥する水溶液系で、本化合物を当量の酸と反応して形成してもよい。
【００３２】
また、Ｒ１〜Ｒ４またはＲ１１〜Ｒ１４置換基のような基が、アミノのような塩基性部分を含んでいる場合、双性イオン（「分子内塩」）を形成してもよい。
【００３３】
本発明の化合物のＲ１〜Ｒ４またはＲ１１〜Ｒ１４置換基のような基には、不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物およびその塩のような本発明の化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマー型、およびそのラセミ混合物として存在し得る。これらすべては本発明の範囲内である。さらに、式Ｉの化合物およびその塩のような化合物は、不斉炭素がなくてもエナンチオマーとして存在し得る（例えば、回転障害異性体）。かかるエナンチオマーすべて本発明の範囲内である。
【００３４】
米国特許第５，６１２，３５９号、米国特許第５，８２７，８６９号、米国特許第５，８４６，９９０号、米国特許第５，８５６，５０７号、米国特許第号６，０４３，２６５および米国特許出願第０９／５２８，８１９号［シン（Ｓｉｎｇｈ）らにより２０００年３月２０日出願；代理人番号：ＨＡ７０８；標題「ビフェニルイソキサゾールスルホンアミド化合物の合成方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ Ｉｓｏｘａｚｏｌｅ Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ）」；エンドセリンアンタゴニスト、出発物質および方法について記載］は、全体としてそれぞれ本明細書に引用される。
【００３５】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物のカップリング、および脱保護
式Ｉの化合物またはその塩は、式ＩＩのピナコールエステル化合物またはその塩を、式ＩＩＩの化合物またはその塩とカップリングし、該カップリングによって形成した窒素保護された化合物ＩＶまたはその塩を脱保護して調製し得る。
【００３６】
式ＩＩおよびＩＩＩ、またはその塩の化合物のカップリングは、パラジウム（０）触媒、好ましくは酢酸パラジウム／トリフェニルホスフィンまたは他のパラジウム（ＩＩ）塩／トリフェニルホスフィン、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムの存在下、および好ましくは塩基（好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下実施して、式ＩＶまたはその塩の窒素保護された化合物を形成する。トリフェニルホスフィンに対するパラジウム（ＩＩ）塩の好ましいモル比は、１：１と１：３の間である。スズキらによって記載された触媒の条件を参照のこと［Ａ． Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ６３， ４１９−４２２ （１９９１）； Ａ． Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｃｔａ． Ｃｈｅｍ． Ｓｃａｎｄ．， ４７， ２２１ （１９９３）； Ｈ． Ｊｅｎｄｒａｌｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｅｂｉｇ Ａｎｎ．， １２５３ （１９９５）， Ｇ． Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９４， ５９， ８１５１、これらはすべて本明細書に引用される］。
【００３７】
化合物ＩＩＩが化合物ＩＩＩａである場合、ヘテロ原子ＪおよびＫまたはＬの保護は、ある例においては望ましく、カップリング反応を促進する。例えば、ＪおよびＫまたはＬがＮの場合、該基の一つは、ｔ−ブトキシカルボニルなどのような適当な保護基で保護されていてもよい。特定のＲ１１〜Ｒ１４の基は、反応条件に問題がないように選択してもよい。さらに、特定のＲ１１〜Ｒ１４の基は、カップリングの前または後のいずれかで、当業者に知られた適当ないずれかの方法により、別のＲ１１〜Ｒ１４の基に変換してもよい。
【００３８】
好ましいカップリング方法は、約２５℃から約１００℃の温度（最も好ましくは約４５℃から約７５℃）で、約１気圧の圧力で、アルゴンまたは窒素の雰囲気下行われる。化合物ＩＩＩまたはその塩に対するピナコールエステル化合物ＩＩまたはその塩の好ましいモル比は、約１：１から約１：１．２である。パラジウム（０）触媒および塩基の量は、該カップリング反応を触媒するよう選択され、好ましくは約２．５モル％から１０モル％で、それぞれ約２．５当量から約７当量である。好ましい溶媒は、アセトン、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよび水、またはその混液のような水溶性または有機液体から選択されるように用いられ、好ましくはトルエン、エタノールおよび水の混液である。好ましい溶媒の量は、ピナコールエステル化合物ＩＩまたはその塩が、溶媒とピナコールエステル化合物ＩＩまたはその塩を合わせた重量に基づいて、重量の約４％から約９％であるような溶媒量である。例えば、以下が溶媒／ピナコールエステル化合物ＩＩ／塩基の範囲の具体例である：テトラヒドロフラン（３０〜７０ ｍＬ）、トルエン（２００〜３００ ｍＬ）、エタノール（８０〜１６０ ｍＬ）／ピナコールエステル化合物ＩＩ（１５〜２０ ｇ）／２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１００〜１５０ ｍＬ）。
【００３９】
好ましくは、残ったパラジウム触媒は、式ＩＶの化合物またはその塩の脱保護の前または後のいずれかに、トリチオシアヌル酸（「ＴＭＴ」）のようなキレート化剤と接触させて除去する。式Ｉの化合物またはその塩の適当な結晶形を提供する結晶化、続く式ＩＶの化合物またはその塩の脱保護も、本発明によって企図される。好ましい結晶化は、過飽和のイソプロパノール溶液から、ヘプタンまたは水のような共存溶媒の存在下または非存在下で行い、特に目的の結晶形の種晶を加えることが好ましい。最も好ましい結晶化は、本明細書中の実施例の方法で行うことである。
【００４０】
式ＩＩＩの化合物またはその塩は、「米国特許第５，６１２，３５９号、米国特許第５，８２７，８６９号、米国特許第５，８４６，９９０号、米国特許第５，８５６，５０７号、米国特許第６，０４３，２６５号および米国特許出願第０９／５２８，８１９号」に記載の方法と類似の方法で調製し得る。好ましくは、式ＩＩＩａのオキサゾール化合物またはその塩は、本明細書で記述した調製の新規な方法で調製される。式ＩＩの化合物またはその塩は、本明細書で記述した調製の新規な方法で調製するのが好ましい。
【００４１】
本カップリング方法によって形成した式ＩＶの化合物またはその塩の脱保護は、「米国特許第５，６１２，３５９号、米国特許第５，８２７，８６９号、米国特許第５，８４６，９９０号、米国特許第５，８５６，５０７号、米国特許第６，０４３，２６５号、米国特許出願第０９／５２８，８１９号」に記載の方法と類似の方法のようないずれの適当な方法で行ってもよい。好ましい脱保護は、塩酸水とエタノールの混液中、加熱して行うことである。
【００４２】
式ＩＩの化合物の調製
式ＩＩのピナコールエステル化合物およびその塩はそれ自身、本明細書で提供される新規な方法で形成し得る。これに従い、式ＩＩのピナコールエステル化合物またはその塩は、
（ａ）式Ｖ：
【化６５】
2004513098.tif 000015
［式中、該式Ｖのフェニル環はさらに置換されていてもよく、例えば本明細書にあるＲ１１〜Ｒ１４の基（基中、ハロはブロモ、クロロまたはヨードが好ましく、ブロモが最も好ましい）として記述される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい］
の化合物またはその塩を、式ＶＩ：
【化６６】
2004513098.tif 000016
のアミン化合物またはその塩と、有機塩基（例えば、ピリジン、好ましくはＤＭＡＰのような触媒の存在下）および適宜有機溶媒の存在下、接触させて、式ＶＩＩ：
【化６７】
2004513098.tif 000017
（式中、該式ＶＩＩのフェニル環はさらに置換されていてもよく、例えば本明細書にあるＲ１１〜Ｒ１４の基として記述される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい）
の化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸ：
【化６８】
2004513098.tif 000018
［式中、Ｒ１７はアルコキシ（好ましくはメトキシ）またはハロゲン、Ｒ１８はアルコキシ（好ましくはメトキシ）である］
の化合物と、Ｒ１７がアルコキシの場合はルイス酸またはプロトン性酸の存在下（好ましくはＰ２Ｏ５）、Ｒ１７がハロの場合は塩基の存在下接触させることで、式ＶＩＩの該化合物またはその塩の窒素を保護して、式ＶＩＩＩ：
【化６９】
2004513098.tif 000019
（式中、該式ＶＩＩＩのフェニル基はさらに置換されていてもよく、例えば本明細書にあるＲ１１〜Ｒ１４の基として記述される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい）
の化合物またはその塩を形成し；
（ｃ）式ＶＩＩＩの該化合物またはその塩を、アルキルまたはアリールリチウム化合物でリチウム化し、形成したリチウム化した生成物をホウ酸トリアルキル化合物と接触させ、続いて加水分解して、式ＩＸ：
【化７０】
2004513098.tif 000020
（式中、該式ＩＸのフェニル基はさらに置換していてもよく、例えば本明細書にあるＲ１１〜Ｒ１４の基として記述される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい）
のボロン酸化合物またはその塩を形成し；および
（ｄ）式ＩＸの該化合物またはその塩を、ピナコール（すなわち、２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオール）と接触させ、水を除き、その結果、式ＩＩの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる方法で合成し得る。
【００４３】
好ましい態様として、式ＩＩａのピナコールエステル化合物またはその塩は、
（ａ）式Ｖａ：
【化７１】
2004513098.tif 000021
の化合物またはその塩を、式ＶＩａ：
【化７２】
2004513098.tif 000022
のアミン化合物またはその塩と、有機塩基および適宜有機溶媒の存在下接触させて、式ＶＩＩａ：
【化７３】
2004513098.tif 000023
の化合物またはその塩を形成し；
（ｂ）式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸ：
【化７４】
2004513098.tif 000024
（式中、Ｒ１７およびＲ１８は各々メトキシである）
の化合物と、ルイス酸またはプロトン性酸の存在下（好ましくはＰ２Ｏ５）接触させることで、式ＶＩＩａの該化合物またはその塩の窒素を保護して、式ＶＩＩＩａ：
【化７５】
2004513098.tif 000025
の化合物またはその塩を形成し；
（ｃ）式ＶＩＩＩａの該化合物またはその塩を、アルキルまたはアリールリチウム化合物でリチウム化し、形成したリチウム化した生成物をホウ酸トリアルキル化合物と接触させ、続いて加水分解して、式ＩＸａ：
【化７６】
2004513098.tif 000026
のボロン酸化合物またはその塩を形成し；および
（ｄ）式ＩＸａの該化合物またはその塩を、ピナコールと接触させ、水を除き、その結果、式ＩＩａの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる方法で合成し得る。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「脱離基」とは、ハロ基のような適当な脱離基を表わし、好ましくはクロロである。あらゆる適当な有機塩基は工程（ａ）に用いてもよい。好ましい有機塩基には、ピリジンまたはトリアルキルアミン化合物のようなアミン化合物が含まれる。工程（ａ）に適宜用いられる有機溶媒は、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタンのようなハロアルカンが好ましく、また、ニートのピリジンのような有機塩基も溶媒として機能する。
【００４５】
上述のように、式ＶＩＩＩの化合物およびその塩は、式Ｖの化合物またはその塩を、式ＶＩのアミン化合物またはその塩と接触させ、次いでその生成物である化合物ＶＩＩまたはその塩の窒素の脱保護によって合成し得る。得られた式ＶＩＩＩの化合物またはその塩は、次いでアルキルまたはアリールリチウム化合物（好ましくはｎ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウムである）で、好ましくは約−４０℃から約−１０５℃（特に、約−７０℃から約−１００℃）の温度でリチウム化して、化合物：
【化７７】
2004513098.tif 000027
（式中、該化合物のフェニル基はさらに置換されていてもよく、例えば本明細書にあるＲ１１〜Ｒ１４の基として記述される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい）
またはその塩、好ましくは化合物：
【化７８】
2004513098.tif 000028
またはその塩を形成する。リチウム化した化合物またはその塩の、好ましくは約−４０℃から約−１０５℃（特に、約−７０℃から約−１００℃）の温度で、ホウ酸トリイソプロピルのようなホウ酸トリアルキル化合物、好ましくはホウ酸トリメチルによる処理により、以下のボロン酸エステル化合物：
【化７９】
2004513098.tif 000029
（式中、該化合物のフェニル基はさらに置換されていてもよく、例えば本明細書にあるＲ１１〜Ｒ１４の基として記述される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい）
またはその塩、好ましくはボロン酸エステル化合物：
【化８０】
2004513098.tif 000030
またはその塩が得られ、これらは適当な酸（好ましくは塩酸水のような水溶性の酸）または適当な塩基で加水分解し、ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩を形成する。ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩を形成する加水分解工程は、該ボロン酸が簡単な物理／化学的手段で（該ボロン酸部分を）精製できる取り扱いをできるので有利であるのに対し、加水分解前の該ボロン酸エステル化合物はできない。上記の工程は、米国特許第５，６１２，３５９号、米国特許第５，８２７，８６９号、米国特許第５，８４６，９９０号、米国特許第５，８５６，５０７号、米国特許第６，０４３，２６５号および米国特許出願第０９／５２８，８１９号に記載の方法と類似の方法で調製した式ＶおよびＶＩおよびその塩の出発物質で、同記載の方法と類似の方法で行い得る。
【００４６】
ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩は、次いでピナコールと接触し、水を除去して、対応するピナコールエステル化合物ＩＩまたはその塩を形成し得る。水の除去は、例えば硫酸マグネシウムのような乾燥剤の添加により、またはトルエンのような溶媒で加熱して水を共沸留去により行い得る。この反応は、好ましくは約１１０℃から約１２０℃（最も好ましくは、約１１２℃から約１１５℃）の温度で、１気圧の圧力で、アルゴンまたは窒素雰囲気下行われる。ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩に対するピナコールの好ましいモル比は、約１：１から約１．１：１である。好ましい溶媒は、トルエンのような有機液体から選択されるものを用いる。好ましい溶媒の量は、溶媒とボロン酸化合物ＩＸまたはその塩との合わせた重さに対して、ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩が、約４から約１０重量％の量である。
【００４７】
ボロン酸化合物ＩＸまたはその塩（好ましくは、好ましいボロン酸ＩＸａまたはその塩）は、直接に化合物ＩＩＩまたはその塩とカップリングして、式ＩＶの化合物またはその塩を形成し得る。この方法、特に化合物ＩＩＩまたはその塩がハロフェニル化合物またはその塩（好ましくは、ヨードフェニルまたはブロモフェニル化合物ＩＩＩａまたはその塩）である場合も、本発明によってできると考えられる。しかしながら、ボロン酸ＩＸまたはその塩に代わり、ピナコールエステル化合物ＩＩまたはその塩は、ピナコールエステル化合物が非常に安定で、不純物の形成がより少なく、ハロフェニル化合物ＩＩＩまたはその塩とカップリングして、式ＩＶの化合物またはその塩がより高収率で得られるので有利である。
【００４８】
式ＩＩＩの化合物の調製
式ＩＩＩの化合物およびその塩は、米国特許第５，６１２，３５９号、米国特許第５，８２７，８６９号、米国特許第５，８４６，９９０号、米国特許第５，８５６，５０７号、米国特許第６，０４３，２６５号および米国特許出願第０９／５２８，８１９号に記載の方法と類似の方法で調製し得る。好ましいオキサゾール環を有した式ＩＩＩａの化合物および塩も、本明細書で提供される新規な方法で形成され得る。これに従い、式ＩＩＩａ（１）のオキサゾール化合物またはその塩は、
（ａ）式Ｘ：
【化８１】
2004513098.tif 000031
のフェニル酸ハライド化合物またはその塩を、塩基（好ましくは水素化ナトリウム）の存在下のトリアゾールと、またはトリアゾールのＮ−トリメチルシリル誘導体とのいずれかで接触させて、式ＸＩ：
【化８２】
2004513098.tif 000032
のトリアゾールアミド化合物またはその塩を形成し；および
（ｂ）式ＸＩのトリアゾールアミド化合物またはその塩の窒素脱離転位（例えば、熱的に、光化学的に、または当業者に知られている他の触媒的手段により）を行い、式ＩＩＩａ（１）：
【化８３】
2004513098.tif 000033
のオキサゾール化合物またはその塩を形成する、
工程からなる方法によって合成し得る。
【００４９】
式Ｘまたはその塩の出発物質であるフェニル酸ハライド化合物は、市販されているかまたは当業者によって容易に調製し得るものである。好ましい該酸ハライド部分のハロ基はクロロであり；好ましいＲ１６はブロモ、クロロ、またはヨードであり、最も好ましいのはヨードまたはブロモである。トリアゾールおよびそのＮ−トリメチルシリル誘導体もまた、市販されているかまたは当業者によって容易に調製し得るものである。
【００５０】
工程（ａ）で用いられる塩基は、あらゆる適当な塩基を用いることができ、好ましくは水素化ナトリウムである。式Ｘの酸ハライドまたはその塩の、１，２，３−テトラゾールとのカップリングおよび続く窒素の脱離／転位は、スルホランのような溶媒中、炭酸カリウムの存在下、８０〜１１０℃の温度で行うか、またはスルホランのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基で１，２，３−トリアゾールの塩を前もって形成させ、次いで該塩を８０〜１１０℃の温度で、酸クロリド化合物Ｘと反応させて行う。式Ｘの酸ハライド化合物とＮ−トリメチルシリル−１，２，３−トリアゾールとのカップリング、続く窒素の脱離／転位は、トルエン、キシレン、およびスルホランのような溶媒中、８０〜１５０℃の温度で行うことができる。
【００５１】
好ましい式Ｉの化合物は、式ＩＩＩａ（２）：
【化８４】
2004513098.tif 000034
の化合物から合成することができ、また式ＩＩＩａ（２）の化合物も、本明細書で提供される新規な方法で形成され得る。これに従い、式ＩＩＩａ（２）の化合物は、
（ａ）式ＩＩＩｂ：
【化８５】
2004513098.tif 000035
［式中、＊Ｒ１１はジハロメチル（好ましくはジブロモメチル）である］
の化合物またはその塩を、求核性の塩基（例えば、モルホリンのような第二アミン化合物）の存在下加水分解して、式ＩＩＩａ（２）の化合物を形成する、
工程からなる方法によって合成し得る。
【００５２】
式ＩＩＩｂの化合物は、
（ａ）式ＸＸＩ：
【化８６】
2004513098.tif 000036
の化合物を、適当なハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン）と接触させ、式ＸＸＩＩ：
【化８７】
2004513098.tif 000037
［式中、＊Ｒ１１はジハロメチル（好ましくはジブロモメチル）である］
の化合物を形成し；
（ｂ）式ＸＸＩＩの該化合物を、式Ｘａ：
【化８８】
2004513098.tif 000038
のアリール酸ハライド化合物に変換（例えば、シュウ酸クロリド、チオニルクロリド、三塩化リン、五塩化リンまたは三臭化リンのような試薬で化合物ＸＸＩＩを反応させることで変換）し；および
（ｃ）式Ｘａの該化合物の、式ＩＩＩｂの化合物へ変換（例えば、本明細書の上述のトリアゾールまたはそのＮ−トリメチルシリル誘導体との反応で、または「米国特許第５，６１２，３５９号、米国特許第５，８２７，８６９号、米国特許第５，８４６，９９０号、米国特許第５，８５６，５０７号、米国特許第６，０４３，２６５号および米国特許出願第０９／５２８，８１９号」に記載のような他の方法で変換する）する、
工程からなる方法によって形成し得る。
【００５３】
化合物ＸＸＩは、Ｎ−ブロモコハク酸イミドのような臭素化剤で、１００〜１２０℃の温度で、トリフルオロトルエンまたはジクロロベンゼンのような溶媒中、２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下反応して、化合物ＸＸＩＩを得ることができる。化合物ＸＸＩＩの酸クロリド化合物Ｘａへの変換は、シュウ酸クロリドで、トルエンまたは塩化メチレン中、少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下行うことができる。式Ｘａの酸ハライド化合物の、１，２，３−トリアゾールとのカップリング、続く窒素の脱離／転位は、スルホランのような溶媒中、炭酸カリウムの存在下、８０〜１１０℃の温度で行うか、またはスルホラン中、水素化ナトリウムのような塩基で、１，２，３−トリアゾールの塩を前もって形成させ、次いで該塩を８０〜１１０℃の温度で、酸クロリド化合物Ｘａと反応させて行う。
【００５４】
式ＩＩＩａの化合物およびその塩はまた、式Ｉａの化合物またはその塩を合成するために、
（ａ）式ＩＩＩａ：
【化８９】
2004513098.tif 000039
の化合物またはその塩［好ましくは、式ＩＩＩａ（１）の化合物またはその塩］を、ホウ酸トリアルキル化合物の存在下、アルキルまたはアリールリチウム化合物でリチウム化し、続いて加水分解して、式ＸＩＩＩ：
【化９０】
2004513098.tif 000040
のボロン酸化合物またはその塩を形成し；
（ｂ）式ＸＩＩＩのボロン酸化合物またはその塩を、式ＶＩＩＩａ：
【化９１】
2004513098.tif 000041
（式中、好ましいハロはブロモ、ヨードまたはクロロで、最も好ましいのはブロモである）
の化合物またはその塩と、パラジウム（０）触媒および好ましくは塩基の存在下接触させて、式ＩＶａ：
【化９２】
2004513098.tif 000042
の窒素保護された化合物またはその塩を形成し；および
（ｃ）該式ＩＶａの化合物またはその塩の窒素を脱保護して、式Ｉａの該化合物またはその塩を形成する、
工程からなる、本発明で企図されている別の方法（「逆カップリング」）でも用い得る。
【００５５】
この方法に関しては、リチウム化はホウ酸トリアルキルの存在下行い、式ＩＸのボロン酸化合物またはその塩を合成するために、続いて本明細書で記載された条件で行い得る加水分解を行う。パラジウム（０）触媒および好ましくは塩基の存在下のカップリング、および窒素保護されたカップリング生成物の脱保護は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物およびその塩のカップリング、およびその生成物の脱保護のための、本明細書に記載された条件下で行ってもよい。リチウム化により、以下の構造：
【化９３】
2004513098.tif 000043
を有する化合物またはその塩が得られ、ホウ酸トリアルキル化合物との接触により、以下のボロン酸エステル化合物：
【化９４】
2004513098.tif 000044
またはその塩が得られる。
【００５６】
（最良の化合物）
本方法に用いられ、または本方法によって調製される化合物には、以下の置換基の１個またはそれ以上、好適には適当なものすべてが含まれていることが好ましい：
ＸはＯおよびＹはＮであり；
Ｋ、ＬおよびＪを有する環は、２−オキサゾールであり；
ｐはゼロであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシアルキル、−ＣＯ２Ｒ５または−Ｚ４−ＮＲ６Ｒ７であり、最も好ましくは低級アルキルまたは水素であり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立してアルキルであり、最も好ましくは低級アルキルで、特にメチルであり；および
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクロ、アルケニル、アルコキシ、カルボキサミドまたは置換低級アルキルであり、最も好ましくはＲ１２〜Ｒ１４が水素で、Ｒ１１が水素、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロシクロ、アルケニル、アルコキシ、カルボキサミドまたは置換低級アルキル［例えば、―ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３］である。
【００５７】
特に重要な式Ｉの化合物には、Ｎ−（３，４−ジメチル−５−イソキサゾリル）−４’−（２−オキサゾリル）−［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミドおよびその塩、およびＮ−［［２’−［［４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］スルホニル］−４−（２−オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドおよびその塩が含まれる。
【００５８】
エンドセリンアンタゴニストとしての式Ｉの化合物およびその塩の有用性
式Ｉの化合物およびその塩は、ＥＴ−１、ＥＴ−２および／またはＥＴ−３のアンタゴニストであり、ＥＴ値の上昇に関係する症状（例えば、透析、外傷および手術）およびすべてのエンドセリン依存性障害の治療に有用である。従って、これらは降圧剤として有用である。本発明の化合物の一つを有する組成物（または合剤）の投与により、高血圧の哺乳類（例えばヒト）の宿主の血圧は降下する。これらはまた、妊娠性高血圧および昏睡（子癇前症および子癇）、急性門脈高圧症およびエリスロポエチンでの治療に付随する高圧症にも有用である。
【００５９】
本発明の化合物はまた、「急性および慢性腎不全、糸球体傷害、老化に付随するまたは透析に関係する腎障害、腎硬化症（特に高血圧性腎硬化症）、腎毒性（画像処理および対照薬、およびサイクロスポリンに関する腎毒性を含む）、腎虚血、原発性膀胱尿管逆流、糸球体硬化症など」を含む、腎臓、糸球体および糸球体間質細胞の機能に関する障害の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、パラ分泌および内分泌機能に関する障害の治療にも有用であり得る。
【００６０】
本発明の化合物はまた、内毒血症またはエンドトキシンショック、並びに出血性ショックの治療にも有用である。
【００６１】
本発明の化合物はまた、低酸素性および虚血性疾患においても、および、例えば「心臓の、腎臓のおよび脳の虚血および再灌流」（例えば人工心肺手術後に起こるもの）、冠血管および脳血管攣縮などの治療のための抗虚血剤としても有用である。
【００６２】
さらに、本発明の化合物はまた、抗不整脈剤、抗狭心剤、抗細動薬、抗喘息薬、抗アテローム硬化および抗動脈硬化剤、人工心肺用心停止液への添加剤、血栓溶解療法の補助剤、および止瀉薬としても有用であり得る。本発明の化合物は、心筋梗塞の治療；末梢血管疾患（例えば、レイノー病および高安病）の治療；心肥大（例えば、肥大性心筋症）の治療；成人および新生児における原発性肺高血圧症（例えば、叢状、塞栓）および「心疾患、放射線照射、化学療法的傷害、またはその他の外傷」に付随する肺高血圧症の治療；中枢神経系血管障害（例えば、脳卒中、片頭痛およびクモ膜下出血）の治療；中枢神経系行動障害の治療；胃腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃粘膜障害、潰瘍および虚血性腸疾患）の治療；胆嚢または胆管による疾患（例えば、胆管炎）の治療；膵炎の治療；細胞成長の制御；前立腺肥大症の治療；血管形成に続くまたは移植を含むあらゆる手段に続く再狭窄；線維症阻害を含むうっ血性心不全の治療；左心室膨張、リモデリングおよび機能障害の阻害；および肝毒性および突然死の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、鎌形赤血球疾患（本疾患の痛みの発作の開始および／または亢進を含む）の治療；ＥＴ産生する腫瘍の有害症状（例えば、血管外皮細胞腫から生じる高圧症）の治療；付随する合併症を含む初期および進行性の肝疾患および損傷（例えば、肝毒性、線維症および肝硬変）の治療；尿路および／または膀胱の痙縮の治療；肝腎症候群の治療；血管炎（例えば、ループス、全身性硬化症、混合性クリオグロブリン血症）を含む免疫疾患の治療；および腎不全および肝毒性に関係する線維症の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、代謝および神経疾患；癌；インスリン依存性およびインスリン非依存性糖尿病；神経障害；網膜症；母性呼吸困難症候群（ｍａｔｅｒｎａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；月経困難症；てんかん；出血性および虚血性脳卒中；骨リモデリング；乾癬；および慢性炎症［例えば、関節リウマチ、骨関節炎、類肉腫症および湿疹皮膚炎（すべての種類の皮膚炎）］の治療に有用であり得る。
【００６３】
式Ｉの化合物およびその塩はまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤（例えば、ホスホラミドン）；トロンボキサン受容体アンタゴニスト；カリウムチャンネルオープナー；トロンビン阻害剤（例えば、ヒルジンなど）；成長因子阻害剤（例えば、ＰＤＧＦ活性修飾因子）；血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；アンジオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、セラナプリル、アラセプリル、エナラプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルおよびこれらの化合物の塩）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＮＥＰ−ＡＣＥ両阻害剤；ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチンおよびメバコール）；スクアレン合成酵素阻害剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、クエストラン）；カルシウムチャンネルブロッカー；カリウムチャンネル活性化因子；β−アドレナリン作動性薬；抗不整脈剤；利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンゾチアジド、並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライドおよびスピロノラクトンおよびこれらの化合物の塩）；血栓溶解剤［例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、組換え型ｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソイル基プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性薬複合体（ＡＰＳＡＣ）］と組合わせて製剤化することもできる。もし固定化した用量として製剤化するなら、かかる組合せ製剤は後述の用量の範囲内で本発明の化合物を、承認された用量の範囲内で他の活性医薬品を用いる。本発明の化合物はまた、抗真菌剤および免疫抑制剤（例えば、アンホテリシンＢ、サイクロスポリンなど）と共に製剤化され、または有用に組合わせて、かかる化合物に付随する糸球体収縮および腎毒性を妨げ得る。本発明の化合物はまた、血液透析との組合せでも用いられ得る。
【００６４】
本発明の化合物は、かかる疾患を患うことで知られる様々な哺乳類種（例えば、ヒト）に、経口または非経口で、約０．１〜約１００ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約５０ ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約２５ ｍｇ／ｋｇ（または約１〜約２５００ ｍｇ、好ましくは約５〜約２０００ ｍｇ）の用量の範囲内で効果的な量を、１日１回でまたは２〜４回に分けて投与できる。
【００６５】
該活性物質は、式Ｉの化合物または式Ｉで表される複数の化合物の混合物を、単位製剤用量あたり約５〜約５００ ｍｇ含む組成物（例えば、錠剤、カプセル、溶液または懸濁液）で利用され、または創傷治癒のための局所用形態（式Ｉの化合物の重さで０．０１〜５％、１日１〜５回処置）で利用され得る。これらは、生理学的に許容される媒体または担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料などを用いた、または医薬的な実施に要求され許容されているようなプラスチベース（ポリエチレンでゲル化した鉱油）のような局所用担体を用いた従前の方法で、混ぜ合わせ得る。
【００６６】
本発明の化合物はまた、末梢血管疾患の治療のために局所で投与してもよく、かかる場合には、クリームまたは軟膏として製剤化してよい。
【００６７】
式Ｉの化合物はまた、非経口投与のために、無菌溶液または懸濁液のような組成物で製剤化もすることができる。式Ｉの化合物（約０．１〜５００ ｍｇ）を、生理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤などと、医薬的な実施に要求され許容されているような単位製剤中に混ぜ合わせる。該組成物または製剤中の活性物質の量は、示された範囲の適当な服用量が得られるような量である。
【００６８】
本発明は、以下の実施例でさらに記述して、本発明の好ましい具体例を示す。
【００６９】
実施例 １
ピナコールエステル化合物ＩＩの合成
Ａ．Ｎ−（４，５−ジメチルイソキサゾール−３−イル）−２−ブロモベンゼンスルホンアミド
フラスコ（５００ ｍＬ容）に、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１５３．３ ｇ）およびジメチルアミノピリジン（７．３７ ｇ，０．１当量）を投入し、アルゴンでパージし、氷−食塩水浴で冷却した。ピリジン（３００ ｍＬ）を加え、該混合液を攪拌した。３−アミノ−４，５−ジメチルイソキサゾール（７３．９５ ｇ）の無水ピリジン３（３００ ｍＬ）溶液を含んだ別のフラスコを、アルゴン雰囲気下氷浴中冷却した。ピリジン−ブロモベンゼンスルホニルクロリド溶液の内温が〜−３℃になったとき、イソキサゾール−ピリジン溶液をカニューレで滴下して加えた。添加には〜９０分間要した。該イソキサゾール化合物を定量的に移すのに、ピリジン（１０ ｍＬ）での洗い込みを行った。添加が終わったら、氷を食塩水−氷浴から除き、反応容器の内温を１時間かけて約８〜１０℃に加温した。反応容器を次いで、４２℃にあらかじめ温めた油浴に浸し、この温度を２４．５時間維持した。温められた溶液を、氷冷した６Ｎ ＨＣｌ（８ Ｌ）に、激しく攪拌しながら約９０分かけて、カニューレで滴下して加えた。すぐに沈殿化が起こった。該混合物を氷水浴中約１時間攪拌し、黄色の固形物を、吸引濾過で中多孔性ガラスフリット上に集めた。濾過ケーキを、各洗浄で注意深く濾過ケーキを混ぜながら、冷たい脱イオン水（０．５ Ｌ、４回）で洗浄した。該固形物を２４時間エアー吸引乾燥し、黄色の粉末を得た（１８５．５ｇ，収率９３．４％，ＨＰＬＣ面積百分率 ９７．７％）。該固形物を酢酸エチル（３．７ Ｌまたは２０ ｍＬ／ｇ）に溶かし、チャコール（４６．１ ｇ、デルコＫＢ製、ロット：１Ｆ−０７４）を加え、該混合物を一時的に５８℃に加熱し、室温に冷やし、１２時間攪拌し、セライトで濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（２００ ｍＬ、５回）ですすぎ、蒸発乾固した。
【００７０】
固形物を酢酸エチル（〜５００ ｍＬ）に溶かし、油浴中〜６３〜６８℃で攪拌した。温ヘキサン（７５０ ｍＬ）を（最初すばやく、次いで結晶化が始まって滴下して）加えた。
【００７１】
ヘキサンを〜１００ ｍＬ加えたとき、沈殿化／結晶化が始まった。添加終了後、油浴を除き、〜２時間後攪拌を止めた。該混合物を室温で終夜（１３時間）、次いで〜５℃で３２時間冷却し、集めて、氷冷した酢酸エチル：ヘキサン（１：２，〜１００ ｍＬ）で洗浄した。１５時間乾燥後、白色固形物が１６０．３ ｇ（全収率：８１％、ＨＰＬＣ面積百分率７：９９．５％、融点：１４３〜１４５℃）であった。赤外スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、帰属された構造と一致した。
マススペクトル：ｍ／ｅ ３３１（ＭＨ＋）；
元素分析：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓ
計算値：Ｃ ＝ ３９．８９，Ｈ ＝ ３．３５，Ｎ ＝ ８．４６
実験値：Ｃ ＝ ３９．８６，Ｈ ＝ ３．２８，Ｎ ＝ ８．４７
【００７２】
Ｂ．１−ブロモ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド
乾燥した丸底フラスコ（１ Ｌ容）に、ＢＭＳ−２２４３３９（２６．５ ｇ，８０ ｍｍｏｌ）、セライト（５２．８ ｇ）、塩化メチレン（４００ ｍＬ）、ジメトキシメタン（５６ ｍＬ）およびＰ４Ｏ１０（１０ ｇ）を投入した。該混合物をあらかじめ３８℃に加温した油浴に浸し、１３時間攪拌した。一部を用いたＨＰＬＣ分析が、反応が完了したことを示した。該混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドを塩化メチレン（２００ ｍＬ、４回）で洗浄した。濾液を０．５Ｎ ＮａＯＨ（４００ ｍＬ）と共に、１時間激しく攪拌した。分液し、水相を塩化メチレン（１００ ｍＬ、２回）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロウ状の固形物になるまで濃縮した。該固形物を無水 エーテル（２６０ ｍＬ）に溶かし、氷浴中冷却し、種晶を加え、ヘプタン（５４０ ｍＬ）を２時間攪拌しながら滴下して加え、〜５℃の冷所で２日間放置しておいた。固形物を集めて、冷ヘプタン（４０ ｍＬ）ですすぎ、１０時間エアー吸引乾燥して、白色固形物として１−ブロモ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミドを得た（２４．５ ｇ、収率：８１．７ ％、面積百分率：９９．９＋％、融点：７１〜７２℃）。母液を乾固するまで濃縮し、残渣（５．０２ ｇ）をエーテル／ヘプタンから結晶化して、上述のように、１−ブロモ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミドの第２晶を得た（３．７２ ｇ、収率：１２．４ ％、面積百分率：９９．９％、融点：７１〜７２℃）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。
【００７３】
Ｃ．［２−［［（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）（メトキシメチル）アミノ］スルホニル］フェニル］ボロン酸
オーバーヘッドメカニカルスターラー、滴下ロートおよび熱電対端子を備えた三頚フラスコ（１ Ｌ容 ）に、上述のアリールブロミド化合物（３０．０ ｇ，８０．２ ｍｍｏｌ）を投入し、該フラスコを０．５時間アルゴンのゆっくりした気流で噴霧した。ＴＨＦ（４００ ｍＬ）をカニューレで加え、内温が−１００℃になるよう生じた溶液をゆっくり冷却した。内温を−９９℃と−１０１℃の間に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（４０．１ ｍＬ，８４．２ ｍｍｏｌ）を〜２０分かけて激しく攪拌しながら、滴下ロートで滴下して加えた。反応混合液は薄黄色、黄色および最後は橙色に変わった。ｎ−ＢｕＬｉの滴下完了後、滴下ロートをＴＨＦ（５ ｍＬ）ですすいだ。反応液を２０分間−１００℃に維持し、続いてホウ酸トリメチル（１８．２ ｍＬ，１６０．４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１３６ ｍＬ）を、滴下ロートで１５分かけて、ゆっくり一定の流れで加えた。該ホウ酸エステル／ＴＨＦ溶液を添加する間、内温を−９８℃と−１０１℃の間に維持した。反応混合液は明橙色、黄色および最後は薄黄色に変わった。生じた溶液を〜−１００℃で１時間攪拌し、続いて〜−７８℃に加温した。３Ｎ ＨＣｌ溶液（１５８ ｍＬ）を激しく攪拌しながらゆっくりした流れで加えた。その間、反応混合液は発熱して−３５℃になった。反応混合液を０℃に加温して、０．５時間攪拌した。反応混合液（ｐＨ ０．１）を、４Ｎ ＮａＯＨ（１３０ ｍＬ）でｐＨ 〜１２．２まで塩基性にした。生じた溶液をＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１，３００ ｍＬ、２回）で抽出し、有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１００ ｍＬ、４回）で洗浄した。水層を合わせ、ＭＴＢＥ／ヘキサン（１／１，３００ ｍＬ、２回）で洗浄した。水層（ｐＨ 〜１３．１）を６．０Ｎ ＨＣｌ（〜８５ ｍＬ）でｐＨ 〜１．０まで酸性にした。酸性にした溶液をＭＴＢＥ（３００ ｍＬ、４回）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、薄黄色油状物として２−［［（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）（メトキシメチル）アミノ］スルホニル］フェニル］ボロン酸を得て、０〜５℃で終夜保存して固形化した（２５．４ ｇ，収率９３％，ＨＰＬＣ面積百分率 ９３．１％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。
【００７４】
Ｄ． Ｎ−［メトキシメチル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
磁気攪拌子、ディーン−スタークトラップおよび冷却器を備えた丸底フラスコ（１ Ｌ容）に、上述のボロン酸化合物（２５．０ ｇ，７３．５ ｍｍｏｌ）、ピナコール（９．１ ｇ，７７．１ ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１５００ ｍＬ）を投入し、アルゴン雰囲気下に置いた。該混合物を加熱して激しく還流させ、ディーン−スタークトラップで〜２０分かけて水を集めた。該混合物を合計１．５時間加熱還流した。次いでトルエン（〜７５ ｍＬ）を留去し、反応混合物をその後ロータリーエバポレーターで約１６時間濃縮し、粘性の無色の油状物としてＮ−［メトキシメチル］−Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（３１．９ ｇ，１０３％，ＨＰＬＣ面積百分率：９７％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。
【００７５】
実施例 ２
ハロフェニル化合物ＩＩＩの合成
Ａ．４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）安息香酸
還流冷却器を備えた三頚フラスコ（３ Ｌ容）に、３−メチル−４−ブロモ−安息香酸（５０ ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４１．４ ｇ，１当量）、アゾビスイソブチロニトリル（０．５ ｇ）およびトリフルオロトルエン（７５０ ｍＬ）を投入した。ヘッドスペースをアルゴンで１０分間パージした。フラスコをあらかじめ〜１１０℃に加熱した油浴に置き、攪拌した。３〜４時間後、さらに固形のＮＢＳ（４１．４ ｇ，１当量）およびＡＩＢＮ（２５０ ｍｇ）を加えた。さらに３〜４時間後、さらに追加の固形のＮＢＳ（４１．４ ｇ，１当量）およびＡＩＢＮ（２５０ ｍｇ）を加えた。側鎖のモノブロミド：ジブロミドの比が分析用ＨＰＬＣで判断して〜７：９３またはそれより多くになるまで、１２〜２４時間、加熱還流攪拌下、定期的な３〜４時間毎に、ＡＩＢＮ（２５０ ｍｇ）を加えた。該混合物を攪拌しながら室温まで冷却し、ヘプタン（２５０ ｍＬ）を滴下して加え、次いで該混合物を氷塩浴中２時間攪拌した。固形物を集めて、冷ヘプタンで洗浄した（２回）。該固形物を〜１時間エアー吸入で乾燥した。該固形物を、濾過ケーキを都度かき混ぜながら、温水（〜７０℃）で洗浄した（５００ ｍＬ、３回）。該固形物を１２時間エアー吸入で乾燥した。４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）安息香酸の重さが７２．５ ｇ（８４％）であった［ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）により、側鎖のジブロミドが９６％面積百分率、モノブロミドが〜４％面積百分率である］。
【００７６】
該固形物を温酢酸ｎ−ブチル（１２００ ｍＬ）に溶かし、小さなセライトパッドで濾過した。セライトパッドを温酢酸ブチル（１００ ｍＬ）ですすぎ、体積を３２５ ｍＬに調整し、該混合液を再加熱還流して、溶液を得た。室温まで冷却して、結晶が形成した。該混合物を攪拌し、ヘプタン（６５０ ｍＬ）を室温で加えて、次いで氷浴に入れた。該固形物を集めて氷冷のヘプタンで洗浄し、乾燥し、生成物４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）安息香酸を得た（収率〜７０％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。側鎖モノ臭化物は該して５％未満存在した。
【００７７】
Ｂ．４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）ベンゾイルクロリド
【化９５】
2004513098.tif 000045
丸底フラスコ（２５０ ｍＬ容）に、上述のように調製した４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）安息香酸（１１４．６ ｇ，３０７ ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．１４ Ｌ）溶液および無水ＤＭＦ（６．３ ｍＬ）を投入した。生じた懸濁液を室温でアルゴン雰囲気下攪拌した。シュウ酸クロリド（２９．５ ｍＬ，３３８ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物は、反応終点で澄明な黄色溶液になった。ＨＰＬＣにより、反応は２時間で完了した。反応フラスコの底に沈殿するゴム状の油状物から、溶液をデカンテーションし、該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで高真空ポンプで終夜乾燥した。４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）ベンゾイルクロリドを明褐色固形物として得た（１１５．０２ ｇ、収率：９５．７ ％、面積百分率＝９３．５ ％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、帰属された構造と一致した。
【００７８】
Ｃ．２−［４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−フェニル］オキサゾール
【化９６】
2004513098.tif 000046
容器にスルホラン（４８８．４ ｍＬ）を投入した。ＮａＨ（２４．０ ｇ、鉱油懸濁物６０ ％）を、不活性ガスの被覆下加えた。該懸濁液をかき混ぜ、５０℃に加熱した。別の容器で、１，２，３−トリアゾール（４０．７ ｇ）をスルホラン（２４４．２ ｍＬ）に溶かした。１，２，３−トリアゾール溶液をＮａＨ懸濁液にゆっくり加えた。効果的な振り混ぜを必要とした。水素の放出を観察した。水素の放出が激しすぎた場合は、添加を中断した。滴下終了後、振り混ぜを５０℃で１．５時間続けた。１，２，３−トリアゾール−ナトリウム懸濁液を３０℃まで冷却した。
【００７９】
上述のように調製した酸クロリドをスルホラン（６００ ｍＬ）に溶かした。酸クロリドが全部溶けたとき、温度を９０〜９５℃に上昇させた。この温度で、Ｎａ−トリアゾール溶液をゆっくり加えた。添加中、温度は９５〜１００℃を維持した。反応液はわずかに発熱した。添加中、わずかな窒素ガスの放出が確認された。添加には６０〜９０分要した。滴下終了後、振り混ぜを９５〜１００℃で３０分間続けた。該混合物を１０℃に冷却し、炭酸カリウム（６６．７ ｇ）の氷冷水溶液（２０００ ｍＬ）にゆっくり加え、１０℃以下の温度を維持した。炭酸カリウムの添加が完了後、水（６６０ ｍＬ）を加え、該混合物を１０℃で３０分間振り混ぜた。結晶を単離し、吸引乾燥し、水で洗浄した。該ケーキを４５℃の温水で洗浄し、残留するスルホランを除去した。２−［４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−フェニル］オキサゾールの収量は１３３．３ ｇであった。
【００８０】
２−［４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−フェニル］オキサゾール（１３３．３ ｇ）を、還流温度でメタノール（６６６．７ ｍＬ）に溶かし、チャコール（２０．０ ｇ）を加え、５分間還流を続けた。チャコールをハイフロフィルター補助のパッドを用いて、還流温度で濾別した。該ケーキを、温メタノール（６６．８ ｍＬ）で洗浄した。該溶液をゆっくり周囲温度に冷却した。結晶化は約３５℃で開始した。該混合物を周囲温度で１時間振り混ぜて、次いで温度をゆっくりと５℃に降下し、振り混ぜを１時間続けた。
【００８１】
水（６６．７ ｍＬ）をゆっくり加え、該混合物をさらに１時間かき混ぜた。結晶を吸引濾過で集め、恒重量になるまで減圧乾燥した。２−［４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−フェニル］オキサゾールの収量は、１２０ ｇであった。１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。
【００８２】
Ｄ．２−［４−ブロモ−３−（ホルミル）フェニル］オキサゾール
丸底フラスコ（１０００ ｍＬ）に、上述のオキサゾール化合物（３０ ｇ，７５．８ ｍｍｏｌ）のモルホリン（６７ ｍＬ，７５７．６ ｍｍｏｌ）および蒸留水（１７ ｍＬ）の溶液を投入した。生じた黄色溶液を、アルゴン雰囲気下攪拌し、外温を７５℃まで加熱した。固形物の中にはすぐに該溶液から沈殿し、次いでゆっくり一部は溶解し、結果として不均一な混合物となった。反応はＨＰＬＣでモニターし、２時間で完結した。反応混合物を室温まで冷却した。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ，７６０ ｍＬ）をゆっくり何回かに分けて加えた。該混合物を室温 で１時間、氷浴で２時間攪拌した。該固形物を濾過し、水（１００ ｍＬ、１回）および温水（１００ ｍＬ、３回）で洗浄した。終夜吸引乾燥し、黄色の固形物を得た［１８．０ ｇ、収率：９４．１ ％、面積百分率 ＝ ９９．６％（ＣＰＲ−ＮＢ）］。クルードの固形物を先のバッチ（〜１． ８ ｇ）と合わせて、還流したシクロヘキサン（４７０ ｍＬ）に溶かした。温溶液を濾過し、少量の不溶固形物を除いた。濾過ロートを温シクロヘキサン（１００ ｍＬ、３回）ですすいだ。温シクロヘキサン溶液を合わせて、攪拌し、室温に冷却し、種晶を加えた。結晶化は１０分以内に起こった。それを室温で４〜５時間攪拌し、冷所で終夜４℃に保存し、灰白色の結晶生成物を集めて得た。固形物を吸引乾燥して、２−［４−ブロモ−３−（ホルミル）フェニル］オキサゾールを得た（１９．２ ｇ，収率：９１．２ ％，ＨＰＬＣ面積百分率：９８．５ ％，融点：１００〜１０４℃）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。
元素分析：Ｃ１０Ｈ６ＢｒＮＯ２Ｓ・０．１Ｈ２Ｏ・０．１Ｃ６Ｈ１２
計算値：Ｃ ＝ ４８．５４，Ｈ ＝ ２．８４，Ｎ ＝ ５．３４
実験値：Ｃ ＝ ４８．９５，Ｈ ＝ ２．９４，Ｎ ＝ ５．２９
ＫＦ（Ｈ２Ｏ） 計算値：０．６９，実験値：０．６３．
【００８３】
実施例 ２Ａ
実施例２Ｄの合成の別法
Ａ．
【化９７】
2004513098.tif 000047
丸底フラスコ（１ Ｌ容）に、炭酸水素カリウム（１３．３ ｇ，１３２．３ ｍｍｏｌ）、水（２２０ ｍＬ）およびアセトン（１５０ ｍＬ）を投入した。生じた混合物を、氷／アセトン浴中−１０℃〜０℃に冷却した。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１４．５ ｍＬ，１３３．１ ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を−１０℃〜０℃で１５分間攪拌した。４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）ベンゾイルクロリド（５０．０ ｇ，１２７．８ ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２００ ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下０．５時間滴下して加えた。添加をしている間、濁りが生じたとき、反応混合物に種晶を加えた。生じた乳濁の懸濁液を、０℃で２．５時間攪拌した。溶媒のアセトンをロータリーエバポレーターで除去した。固形物を濾過して集め、水（５０ ｍＬ、２回）で洗浄した。それを１３時間吸引乾燥し、６０℃で６時間真空乾燥器で乾燥して、帯黄色の固形物としてカルボキサミド化合物を得た（収率：９５．６％、ＨＰＬＣ面積百分率）。 １Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。
【００８４】
Ｂ．２−［４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−フェニル］−５−メトキシ−オキサゾリン
【化９８】
2004513098.tif 000048
丸底フラスコ（５００ ｍＬ）に、アミドアセタール（３０．３ ｇ，６７．３ ｍｍｏｌ）、無水トルエン（２００ ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（４７ ｍＬ，２６９．８ ｍｍｏｌ）を投入した。該混合物をアルゴン雰囲気下氷／アセトン浴中−１０℃〜０℃に冷却した。トリフルオロボラン・エーテル錯体（３３ ｍＬ）を０．５時間滴下して加えた。懸濁液を得た。該懸濁液を室温まで加温し、室温で１時間攪拌した。懸濁液を６０℃で３．５時間加熱した。ＴＬＣで、出発物質がなくなったことを確認した。該混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１．２ Ｌ）に注いだ。重炭酸ナトリウム混合物を室温で０．５時間攪拌し（ｐＨ＝９）、セライトパッドで濾過した。該パッドをトルエン（２００ ｍＬ、３回）ですすいだ。各すすぎは水相を抽出するのに用いた。トルエン層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ ｍＬ）、水（２５０ ｍＬ、２回）および食塩水（２５０ ｍＬ、２回）で洗浄した。それを室温で１時間、ＭｇＳＯ４（５０ ｇ）およびチャコール（９ ｇ）で乾燥した。濾過および濃縮後、帯黄色の固形物として２−［４−ブロモ−３−（ジブロモメチル）−フェニル］−５−メトキシ−オキサゾリン（２７．８ ｇ）を得た。さらに精製することなく次の反応に用いた。
【００８５】
Ｃ．２−［４−ブロモ−３−（ホルミル）−フェニル］オキサゾール
【化９９】
2004513098.tif 000049
丸底フラスコ（１ Ｌ容）に、ＢＭＳ−２４０６８２−０１（２７．８ ｇ，６７．１ ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２４．１ ｍＬ，１６１．２ ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５６．４ ｍＬ，６４６．７ ｍｍｏｌ）を投入した。該混合物を６０℃で２．５時間加熱した。ＨＰＬＣで出発物質が消失したのを確認した。反応混合物を氷／アセトン浴で−１０℃〜０℃に冷却した。攪拌を止めた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（１ Ｍ，３５０ ｍＬ）を、０．５ 時間滴下して加えた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（〜２０ ｍＬ）を加えた後、攪拌を開始した。反応混合物を室温に加温し、室温で５時間攪拌した。それを−４０℃冷凍庫に１３時間置いておき、次いで室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を氷／アセトン浴中−１０℃〜０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｎ，冷，２１４ ｍＬ）を１５分間滴下して加えた。該混合物を０℃〜室温で０．５時間攪拌した。それを分液ロート（２ Ｌ容）に移し、酢酸エチル（３００ ｍＬ）および水（３００ ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３００ ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を合わせて、合わせた有機相を食塩水／ｌＮ ＨＣｌ混合液（２００ ｍＬ／３０ ｍＬ）、食塩水／水混合液（２００ ｍＬ／３０ ｍＬ、２回）および食塩水（２３０ ｍＬ、２回）で洗浄した。それをＭｇＳＯ４（５０ ｇ）で０．５ 時間乾燥し、濃縮し、半固形物（２１．３ ｇ）を得た。クルードの半固形物を温ＴＨＦ（６０ ｍＬ）に溶かした。該ＴＨＦ溶液を還流したシクロヘキサン（６００ ｍＬ）およびチャコール（３．６ ｇ）の混合物に、滴下して加えた。該混合物を加熱せずに０．５時間攪拌し、加熱還流した。それをセライトパッドで濾過し、パッドをシクロヘキサン／ＴＨＦの温混液（９０ ｍＬ／９ ｍＬ、３回）で洗浄した。濾液を濃縮し、帯黄白色固形物を得た（１４．１ ｇ）。チャコール処理した粗生成物は、還流するシクロヘキサン（３００ ｍＬ）に溶かした。室温に冷却して結晶化が起こった。該混合物を室温で４時間、次いで４℃で１３時間攪拌した。２−［４−ブロモ−３−（ホルミル）−フェニル］オキサゾールを濾過して集め、室温で１３時間吸引乾燥した。灰白色固形物として得た（収率：７２．３ ％，面積百分率：９９．８ ％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。
【００８６】
実施例 ３
式Ｉの化合物の合成
Ａ．Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−ホルミル−Ｎ−（メトキシメチル）−４’−オキサゾール−２−イル［１，１’−ビフェニル］スルホンアミド
【化１００】
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滴下ロート、冷却器、オーバーヘッドメカニカルスターラーおよび熱電対を備えた三頚フラスコ（３ Ｌ容）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５６ ｇ，２．５ ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１．７６ ｇ，６．７ ｍｍｏｌ）を投入した。該フラスコに終夜アルゴンガスをゆっくり流してパージした。トルエン（１２５ ｍＬ）をシリンジで加えた。生じた薄黄色の溶液を攪拌し、油浴中７３℃〜７５℃で約１時間１０分加熱した。溶液の色は徐々に薄黄色から濃黄色、濃橙赤色に変わり、最終的に血赤色に変わった。該溶液を〜２８℃に冷却した。
【００８７】
ボロン酸ピナコールエステル（１１．６ ｇ，２７．５ ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液；カニューレで２−［４−ブロモ−３−（ホルミルフェニル）オキサゾール（１２．６ ｇ，５０．０ ｍｍｏｌ）、エタノール（３３７．５ ｍＬ）、およびトルエン（３２５ ｍＬ）を加えた。完全に脱気した２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（１５０ ｍＬ）をカニューレで加えた。生じた混合物を攪拌し、該溶液を加熱し、内温が約７２℃〜７４℃になるようした。残るボロン酸ピナコールエステル（１１．６ ｇ，２７．５ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、〜２０分の間隔を置いて（ボロン酸ピナコールを〜５． ５ ｍｍｏｌ，２０分毎に７．９ ｍＬ）、全添加時間２時間で分けて加えた。該混合物を室温まで冷却し、｛２−［４−ブロモ−３−（ホルミルフェニル）オキサゾール］（２．５ ｇ）から同一の方法で合成した｝粗生成物の別の少量のバッチと合わせた。分液ロートで分液した。水層を酢酸エチル（１２０ ｍＬ、４回）で抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、テフロン（登録商標）フィルター（孔径：０．４５ミクロン）で濾過した。濾液を濃縮し、赤褐色の油状物を得た（４１．４ ｇ）。
【００８８】
該油状物を酢酸エチル（３００ ｍＬ）に溶かし、トリチオシアヌル酸（ＴＭＴ，５．６ ｇ，３１．６ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を〜５５℃で０．５時間加熱し、次いでチャコール１６（２７ ｇ）を加えた。生じた懸濁液を〜５５℃で〜０．５時間攪拌した。該懸濁液を５℃に冷却し、１５分間その温度を維持し、次いでセライトパッド（３”）で濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（２００ ｍＬ、３回）で洗浄した。濾液を分液ロート中、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１５０ ｍＬ、４回）で洗浄した。次いで有機層を食塩水（１５０ ｍＬ、１回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た（３５．１ ｇ）。該油状物を酢酸エチル（３００ ｍＬ）に溶かし、ＴＭＴ（５．６ ｇ，３１．６ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を〜５５℃で０．５時間加熱し、次いでチャコール（２７ ｇ）を加えた。生じた懸濁液を〜５５℃で〜０．５時間攪拌した。該懸濁液を５℃に冷却し、１５分間その温度を維持し、次いでセライトパッド（３”）で濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（２００ ｍＬ、３回）で洗浄した。濾液を分液ロート中、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１５０ ｍＬ、４回）で洗浄した。有機層を次いで食塩水（１５０ ｍＬ，１回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、非常に薄い黄色油状物としてクルードなＮ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−ホルミル−Ｎ−（メトキシメチル）−４’−オキサゾール−２−イル［１，１’−ビフェニル］スルホンアミドを得た（３０．８ ｇ，１１０ ％，ＨＰＬＣ面積百分率：８５ ％）。
【００８９】
Ｂ．Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−ホルミル−４’−（２−オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミド
【化１０１】
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上述のようにして得た未精製のビフェニル化合物（３０．４ ｇ）を、冷却器を備えた丸底フラスコ（２ Ｌ容）に取り、温エタノール（３００ ｍＬ）に溶かした。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３００ ｍＬ）をアルゴン雰囲気下加えた。該溶液を加温し、内温を７８℃と８１℃の間に維持した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。２時間４５分後、ＨＰＬＣで反応終了を判断した。生成物の多くが沈殿した。反応混合物を〜７４℃に冷却した。内温が６８〜７０℃の間に維持できる時間で、０．５時間かけてゆっくりした一定の流れで、蒸留水（２０７ ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を４５分かけて室温まで冷却し、続いて該フラスコをメカニカルスターラーで激しく攪拌しながら、２時間氷浴中冷却した。粗生成物を半融ガラスロートで濾過して集め、エタノール／水の混液で洗浄し、小型真空器で４８時間乾燥して、クルードなＮ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−ホルミル−４’−（２−オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミド生成物を得た（１９．９ ｇ，ＨＰＬＣ面積百分率：９８％）。
【００９０】
クルードな固形物（１９．５ ｇ）を蒸留水（１０３ ｍＬ）に懸濁させ、該懸濁液を〜１０℃に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ（９２ ｍＬ）を、メカニカルスターラーで激しく攪拌しながら滴下して加えた。最初に形成した乳濁液は、５〜７秒以内に澄明になった。ＭＴＢＥ（６０ ｍＬ）を加え、二相系の溶液を５分間攪拌した。該層を分液し、水層をエタノール（５８ ｍＬ）で希釈した。水層に４５分かけて１Ｎ ＨＣｌ（１３８ ｍＬ）を滴下して加え、酸性にした。酸性にする間、内温を１８℃〜２２℃の間に維持した。白色沈殿物が生じ、生じた懸濁液を、〜２０℃で１時間攪拌した。該生成物を吸引濾過で集めて、濾過ケーキを蒸留水（８０ ｍＬ）で洗浄した。これを小型真空器で２４時間、次いで真空乾燥器（３５℃）で１６時間乾燥した。
【００９１】
粗生成物をアセトニトリル（３６０ ｍＬ）中、室温で懸濁させ、次いで澄明な黄色溶液が得られるまで〜７０℃に加温した。熱蒸留水（１８０ ｍＬ，〜７５℃）を、激しく攪拌しながら２０分かけて該溶液に加えた。生成物が結晶化し始めた。外部を加熱して、内温を〜６４℃〜６７℃に維持した。生じた懸濁液を室温に冷却し、１時間攪拌し、次いで氷−水浴に８時間置いた。生成物を半融ガラスロートで真空濾過して集めた。該生成物をアセトニトリル／水（１：１，３８ ｍＬ）の氷冷溶液で洗浄し、小型真空器で０．５時間、次いで３０〜３５℃の真空乾燥器で終夜乾燥し、生成物 Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−ホルミル−４’−（２− オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミドを得た（１７．７ ｇ，ＨＰＬＣ面積百分率：９６．９％）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。
【００９２】
Ｃ．Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−［（メチルアミノ） メチル］−４’−（２−オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミド，一塩酸塩
【化１０２】
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三径の丸底フラスコ（２ Ｌ容）に、Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−ホルミル−４’−（２−オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミド（１５．０ ｇ，３５．５ ｍｍｏｌ）を投入した。反応容器にメカニカルスターラー、アルゴンラインおよびデジタル温度端子を備えた。エタノール（１９５ ｍＬ）を加え、続いて氷酢酸（５．３ ｍＬ）およびメチルアミンのエタノール溶液（８．０３ Ｍ，１５．６ ｍＬ）を加えた。生じた澄明な溶液を室温で攪拌した。濃白色沈殿物が１０分以内形成した。懸濁液を激しく１時間攪拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム粉末（２２．６ ｇ，１０６ ｍｍｏｌ）５分間かけて１回で加えた。フラスコの内壁をエタノール（３０ ｍＬ）で洗浄した。均一の溶液が１５分以内に生じた。該反応混合物を室温で〜２時間攪拌し、該反応混合物をフラスコ（１ Ｌ容）に移し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生じた濃スラリーに、３Ｎ ＨＣｌ（１５０ ｍＬ）を素早くかき混ぜながら１０分かけて滴下して加えた。該懸濁液は溶解し、澄明な薄黄色の溶液になった。数分以内に、濃白色の沈殿物が形成した。該懸濁液を室温で１時間、次いで０〜５℃で２．５時間攪拌した。該フラスコを０〜５℃で終夜保存した。該懸濁液を０〜５℃で〜３０分間攪拌し、沈殿物を半融ガラスロートで吸引濾過して集めた。粗生成物を冷水（２０ ｍＬ）で洗浄し、小型真空器で〜２４時間乾燥した。
【００９３】
該白色固形物（ＨＰＬＣ面積百分率：９７．６％）を、５０℃〜５５℃でメタノール（１８５ ｍＬ）に溶かした。チャコール（２．６ ｇ）を生じた溶液に加え、該懸濁液を５０℃〜５５℃で１時間攪拌した。該懸濁液をセライトパッドで濾過し、セライトパッドを温メタノール（１００ ｍＬ）で洗浄した。該濾液を〜１２０ ｍＬまで濃縮すると、生成物が沈殿し始めた。残った懸濁液を加熱還流して、澄明な溶液を得、次いで１．５時間かけて攪拌しながら室温まで冷却した。生成物が結晶し始めた。該懸濁液を氷／水浴中１．５時間攪拌し、０〜５℃で１６時間保存した。該懸濁液を−２４℃〜−２７℃で３時間攪拌し、生成物を半融ガラスロートで吸引濾過して集めた。該生成物をメタノールで（〜−２５℃で）洗浄し、小型真空器で乾燥し、塩酸塩として生成物を得た：Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−［（メチルアミノ）メチル］−４’−（２−オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミド，一塩酸塩［１４．４ ｇ，Ｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−ホルミル−４’−（２−オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−スルホンアミドからの結晶化の収率：８５ ％，ＨＰＬＣ面積百分率：９８．８ ％］。１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。
【００９４】
Ｄ．Ｎ−［［２’−［［（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］スルホニル］−４−（２−オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド
【化１０３】
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丸底フラスコ（１ Ｌ容）に、上述のようにして調製したアミン塩酸塩（１４．２ ｇ，２９．９ ｍｍｏｌ）を投入した。該フラスコにクライゼンヘッドおよびメカニカルスターラーを備えた。ＴＨＦ（２２０ ｍＬ）、水（２４８ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１４２ ｍＬ）を該フラスコに加えた。生じた懸濁液を、澄明でごく薄い黄色の均一溶液が得られるまで、室温で攪拌した。該反応混合物を約−５℃に冷却した。ｔ−ブチルアセチルクロリド（４．９ ｇ，５．１ ｍＬ，３５．９ ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら２０分かけて、滴下ロートで滴下して加えた。反応混合物を全１時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した；約１９５ ｍＬの溶媒を除去した。濃縮した溶液を０℃に冷却し、次いで１０分かけて１Ｎ ＨＣｌ（１５６ ｍＬ）を滴下して加えて酸性にした。白色沈殿物が直ちに生じた。６Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）を次いで該懸濁液に加え、次いで０〜５℃で１．５時間攪拌した。粗生成物を半融ガラスロートで吸引濾過して集めた。該固形物を冷水（２５０ ｍＬ）で洗浄し、小型真空器で乾燥して、粗生成物カルボキサミドを得た（１７．４ ｇ，１０７ ％，ＨＰＬＣ面積百分率：９９ ％）。
【００９５】
該クルードな固形物（１６．７３ ｇ）をイソプロパノール（２５０ ｍＬ）中６０℃に加熱し、中多孔性ガラスフリットに小さなセライト床を用いて５０℃にて濾過した。該セライトをイソプロパノール（５０ ｍＬ、２回）で洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を温イソプロパノール（２２５ ｍＬ）に溶かし、内温を〜５８〜６０℃にしながら油浴中攪拌し、内温を〜５８〜６０℃に維持しながら温水（３３８ ｍＬ）を滴下して加えた。該溶液に〜５８℃で種晶を加え、約７時間かけて攪拌しながら室温にゆっくり冷却し、室温で終夜、次いで５℃で２４時間置いておいた。固形物を集め、氷冷のイソプロパノール：水（１：１．５、３０ ｍＬ）ですすぎ、２４時間エアー吸引乾燥し、一水和物として生成物，Ｎ−［［２’−［［（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ］スルホニル］−４−（２−オキサゾリル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］メチル］−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドを得た（１４．８７ ｇ，９２ ％，ＨＰＬＣ面積百分率：９８．６ ％，融点：１１６〜１１８℃）。１Ｈ ＮＭＲスペクトル、赤外スペクトルおよびマススペクトルは、帰属された構造と一致した。カールフィッシャー分析では、一水和物を示す重量で３．４％の水分を示した。結晶無水物はイソプロパノール／水の混合溶媒から同様の条件で結晶化によって得る（融点：１５６〜１５８℃）。第二の異なる無水物は酢酸エチル／ヘキサンから得る（融点：１６６〜１６８℃）。
【国際公開パンフレット】
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2004513098.tif 000205
2004513098.tif 000206
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004513098.tif 000207
【国際調査報告】
2004513098.tif 000208
2004513098.tif 000209
2004513098.tif 000210