(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）【化１】2004517889.tif 000011［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ および Ｒ４ はＨ、アルキル、アルコキシ、ハライド、および アルキルハライド基からなる群からそれぞれ独立して選択され、 Ｒ５ はＨ、アルキル またはアリールであり、Ｒ６ は Ｈ、アルキル、アリール、または ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７ および Ｒ８ はＨ、アルキル および アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、 Ｘ は Ｏ、Ｓ または ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９ は Ｈ または アルキルである］の新規２，５−ビス｛［アルキル（またはアリール）イミノ］アミノフェニル｝フラン および チオフェン、ならびにその化合物の使用に関する。
2004517889.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Ｉの化合物：
【化１】
2004517889.tif 000008
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ および Ｒ４ は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハライド、および アルキルハライド基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５ は、Ｈ、アルキル またはアリールであり、
Ｒ６ は、 Ｈ、アルキル、アリール、または ＮＲ７Ｒ８であり、 ここで、Ｒ７ および Ｒ８ は、Ｈ、アルキル および アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘ は、 Ｏ、Ｓ または ＮＲ９であり、ここで、 Ｒ９ は、Ｈ または アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１ および Ｒ２ がそれぞれＨである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ および Ｒ２ がそれぞれ Ｈ であり、Ｒ３ および Ｒ４ はそれぞれ低級アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ３ および Ｒ４ がそれぞれハライドである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ および Ｒ４ がそれぞれアルコキシである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ および Ｒ４ がそれぞれアルキルハライドである、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ５ がＨであり、Ｒ６ がＮＲ７Ｒ８であり、そしてＲ７ および Ｒ８ がそれぞれＨである、請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ６ がピリジルである、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ６ が置換ピリジルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６ がキノリニルである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容される担体中、式 Ｉの化合物を含む医薬組成物：
【化２】
2004517889.tif 000009
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ および Ｒ４ は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハライド、および アルキルハライド基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５ は Ｈ、アルキル またはアリールであり、
Ｒ６ は Ｈ、アルキル、アリール、または ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７ および Ｒ８ は、Ｈ、アルキル および アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｘ は Ｏ、Ｓ または ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９ は Ｈ またはアルキルである］。
【請求項１２】
当該組成物が非経腸的投与用に製剤化されている、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
当該組成物が経口投与用に製剤化されている、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１４】
当該組成物が局所投与用に製剤化されている、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１の式（Ｉ）の化合物および所望により医薬的に利用可能な担体を製剤化することを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項１６】
処置を必要とする対象での微生物感染症を処置する方法であって、ここで、当該微生物感染症は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓからなる群から選択された微生物により生じ、
式 Ｉ ：
【化３】
2004517889.tif 000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ および Ｒ４ は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハライド、および アルキルハライド基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５ は、 Ｈ、アルキル またはアリールであり、
Ｒ６ は、 Ｈ、アルキル、アリール、または ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７ および Ｒ８ は、Ｈ、アルキル および アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘ は、Ｏ、Ｓ または ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９ は、Ｈ または アルキルである］
または医薬的に許容されるその塩の化合物を当該対象に投与することを含む、
当該方法。
【請求項１７】
当該化合物を非経腸的に投与する、請求項１６の方法。
【請求項１８】
当該化合物を経口的に投与する、請求項１６の方法。
【請求項１９】
当該化合物を局所的に投与する、請求項１６の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の引用
本出願は、２０００年１１月６日出願の米国仮出願番号６０／２４６，２４４の優先権を主張し、その開示は、引用によりすべて本明細書に加える。
【０００２】
政府支援に関する陳述
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ による認可番号ＲＯ１ＡＩ ４６３６５−０１Ａ２ および ＲＯ１ＧＮ６１５８７のもと、政府支援により、行われた。米国政府は本発明の特定の権利を保有する。
【０００３】
本発明の分野
本発明は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、 Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓにより生ずる微生物感染症の処置に関する。
【０００４】
本発明の背景
免疫低下者（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）における微生物感染症 （例えば、 マイコバクテリウム、真菌類 および 原生動物性の感染症）の原因は、過去数年に渡り有意に増加した。特にＣａｎｄｉｄａ種、特にＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓは、しばしば、ヒト免疫不全性ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者の重要な病原体となる。他の病原体、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉは、ＡＩＤＳを患う患者に死をもたらす１つの原因であると考えられている、肺炎（ＰＣＰ）を生ずる。
【０００５】
ヒトアフリカ・トリパノソーマ症（ＨＡＴ）は、６千万人を超える人々を再び震撼させた。現在、３５０，０００人から４５０，０００人の人々が感染していると概算される。
【０００６】
他の重篤および生命の危機にさらす微生物感染症では、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、 Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓが原因となる。
【０００７】
ジカチオン性分子の抗菌性は１９３０年代から研究されている。このタイプの化合物は、カチオン部分として典型的にアミジン基を使用し、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｓｐｐ．、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓを含む多くの病原体に対する活性が報告されている。例えば、 Ｋｉｎｇ， Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． １９３８， ３２，１７７−１９２； Ｂｌａｇｂｕｒｎ， Ｂ． Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９１， ３５， １５２０− １５２３； Ｂｅｌｌ， Ｃ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９１， ３５， １０９９−１１０７； Ｂｅｌｌ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９０， ３４， １３８１−１３８６； Ｋｉｒｋ， Ｒ．ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｔｒｏｐ．  Ｍｅｄ． Ｐａｒａｓｔｉｏｌ． １９４０， ３４， １８１−１９７； Ｆｕｌｔｏｎ， Ｊ． Ｄ．  Ａｎｎ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． １９４０， ３４， ５３−６６； Ｉｖａｄｙ， Ｖ． Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｎａｔｓｃｈｒ． Ｋｉｎｄｅｒｈｅｉｌｋｄ． １９５８， １０６， １０−１４； Ｂｏｙｋｉｎ， Ｄ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ９１２−９１６； Ｂｏｙｋｉｎ， Ｄ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， １２４−１２９； Ｆｒａｎｃｅｓｃｏｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ２２６０−２２６５； Ｌｉｎｄｓａｙ， Ｄ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９１， ３５， １９１４−１９１６；  Ｌｏｕｒｉｅ， Ｅ． Ｍ； ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． １９３９， ３３， ２８９−３０４； Ｌｏｕｒｉｅ， Ｅ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． １９３９， ３３， ３０５−３１２； Ｄａｓ， Ｂ． Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７６， ２０， ５３１−５３６； Ｄｅｌ Ｐｏｅｔａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９９， ４４， ２２３−２２８； Ｄｅｌ Ｐｏｅｔａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９８， ４２， ２４９５−２５０２； Ｄｅｌ Ｐｏｅｔａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９８， ４２， ２５０３−２５１０参照。
【０００８】
ジアミジンは広範囲の活性を示すにも関わらず、この化学型、ペンタミジンの化合物のみが臨床的使用に有意性が見られた。ペンタミジンは、アフリカ・トリパノソーマ症、アンチモン−耐性リーシュマニア症およびＰ． ｃａｒｉｎｉｉ 肺炎に対し臨床的に使用されている。例えば、 Ａｐｔｅｄ， Ｆ． Ｉ． Ｃ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ． １９８０， １１， ３９１−４１３； Ｂｒｙｃｅｓｏｎ， Ａ． Ｄ． Ｍ．ｅｔ ａｌ．， Ｔｒａｎｓ． Ｒｏｙ． Ｓｏｃ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｈｙｇ． １９８５， ７９， ７０５−７１４； Ｈｕｇｈｅｓ， Ｗ． Ｔ．； ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９７４， ５， ２８９−２９３参照。
【０００９】
ジカチオン性分子に属する多くの化合物では、ＡＴ−リッチ部位のマイナーグローブのＤＮＡへの結合が見られ、マイナーグローブとの相互作用の詳細が生物物理学的研究および幾つかの結晶構造から解明された。これらの型の分子は、最初にＤＮＡに結合することにより、次いで１またはそれより多い幾つかのＤＮＡ依存酵素（すなわち、トポイソメラーゼ、ヌクレアーゼなど）を阻害することにより、または可能なら転写の直接阻害により、生物学的活性を発揮すると仮定されている。Ｔａｎｉｏｕｓ， Ｆ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｍｏｌ． Ｓｔｒｕｃｔ． ＆ Ｄｙｎ． １９９４， １１， １０６３−１０８３．； Ｗｉｌｓｏｎ， Ｗ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９８， １２０， １０３１０−１０３２１； Ｂａｉｌｌｙ， Ｃ．ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， １９９９， １４， ４７−６０； Ｍａｚｕｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０００， ３００， ３２１−３３７； Ｔｒｅｎｔ， Ｊ． Ｏ．； ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９６， ３６， ４５５４−４５６２； Ｇｕｅｒｒｉ， Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １９９８， ２６， ２８７３−２８７８； Ｌａｕｇｈｔｏｎ， Ｃ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６， ３５， ５６５５ −５６６１； Ｂｅｅｒｍａｎ， Ｔ． Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １９９２， １１３１， ５２−６１； Ｂｅｌｌ， Ｃ． Ａ．； ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９３， ３７， ２６６８−２６７３； Ｄｙｋｓｔｒａ， Ｃ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９４， ３８， １８９０−１８９８； Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄｔ， Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｅｕｋ． Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ． １９９８， ４５， １１２−１２１； Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９５， １， ５２５−５２７； Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ， Ｄ． Ｊ．； ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ １９９９， ２７４， ２７１２８−２７１３８参照。
【００１０】
２，５−ジフェニルフラン および ２，４−ジフェニルフランジアミジンが、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ および Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍの動物モデルで、非常に有効な処置であることが判明した。Ｂｌａｇｂｕｒｎ， Ｂ．Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９１， ３５， １５２０− １５２３； Ｂｏｙｋｉｎ， Ｄ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ９１２−９１６； Ｂｏｙｋｉｎ， Ｄ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， １２４−１２９； Ｆｒａｎｃｅｓｃｏｎｉ， Ｉ． ｅｔ ａｌ．，  Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ２２６０−２２６５； Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｒ． Ｒ． Ｊ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． １９９８， ８４， ８５１−８５６参照。更に、これらの分子は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓに対しインビトロで抗真菌類活性を示した。Ｄｅｌ Ｐｏｅｔａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９９， ４４， ２２３−２２８； Ｄｅｌ Ｐｏｅｔａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９８， ４２， ２４９５−２５０２； Ｄｅｌ Ｐｏｅｔａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９８， ４２， ２５０３−２５１０参照。
【００１１】
グアニジノ化合物の抗菌活性の報告があるが、このクラスの陽イオン化合物は、アミジノ類似体と同程度に広範囲に研究されているわけではない。Ｌｏｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｔｒｏｐ． Ｍｅｄ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． １９３７， ３１， ４３５−４４５参照。
【００１２】
本発明の要約
２，５−ビス｛［アルキル（またはアリール）イミノ］アミノフェニル｝フランおよびチオフェンの合成、ＤＮＡ−結合親和性および抗菌性を述べている。これらの化合物は、「アニリノ」窒素に結合するアミジンのイミノ基を有する（イミノ基がアリール環に直接結合する既知アミジノフランとは対照的）。以下、これらの化合物を「逆」アミジンと称する。このクラスの化合物の２，５−ジフェニルフランフレームワークの中央のフェニル環に置換基をつけた種々の効果もまた述べている。
【００１３】
本発明の１つの態様は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓにより生ずる微生物感染症の処置に有用な新規化合物に関する。本発明の化合物は、式 Ｉ：
【化４】
2004517889.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ および Ｒ４ は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハライド、および アルキルハライド基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ５ は、Ｈ、アルキル またはアリールであり、
Ｒ６ は、 Ｈ、アルキル、アリール、または ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、 Ｒ７ および Ｒ８ は、Ｈ、アルキル および アリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｘ は、Ｏ、Ｓ または ＮＲ９であり、ここで、Ｒ９ は、Ｈ または アルキルである］
の構造を有する。
【００１４】
本発明の更なる態様には、医薬的に許容される担体中に、式 Ｉまたはその医薬的塩の構造を有する化合物（すなわち、「活性化合物」）を含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、 Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓにより生ずる微生物感染症の処置に有用である。
【００１５】
本発明の特定の態様は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓにより生ずる微生物感染症の処置であって、その処置を必要とする対象における当該処置方法に関する。当該方法は、微生物感染症の処置に有効な量の式 （Ｉ）または医薬的に許容されるその塩の化合物を当該対象に投与することを含む。
【００１６】
本発明の更なる態様は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｓｐｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、 Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓにより生ずる微生物感染症の処置であって、その処置を必要とする対象に行う処置のための医薬の製造のための、本明細書で述べた活性化合物の使用である。
【００１７】
前述および本発明の他の態様は、以下に示す明細書中で詳細に解説する。
【００１８】
図面の簡単な説明
図１は、本発明の化合物の合成に有用となり得る種々の化学スキームを示している。
【００１９】
本発明の詳細な説明
本発明は、添付の明細書および図面（本発明の好ましい実施態様を示す）の引用により以下でより十分に述べる。しかし、本発明は、多くの種々の形態で具体化され得、本明細書で開示の実施態様に限定して構成されるものではない。むしろ、これらの実施態様は、開示を完全（ｔｈｏｒｏｕｇｈ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｔｅ）なものとし、当業者に対し本発明の範囲を完全に示すために、提供している。
【００２０】
本明細書の本発明の詳細な説明で使用した専門用語は、特定の態様のみを述べることを目的とし、本発明を制限することを目的とするものではない。本発明の詳細な説明および添付の特許請求の範囲で使用する、単数形は、明細書中で明確に否定しない限り、更に複数形を含めることを意図している。
【００２１】
他に定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。すべての刊行物、特許出願、特許および本明細書で述べる他の引用文献は、すべて引用により本明細書に含める。
【００２２】
本明細書で使用する式の化合物に関し、用語「アルキル」は、Ｃ１−１０を含む、直鎖状、分枝状、または環状、飽和または不飽和（すなわち、アルケニル および アルキニル）炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、および アレニル基である。用語「アルキル」は、本明細書で、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および シクロヘキシルのようなＣ３からＣ６の環状アルキルをいう場合に用いるシクロアルキル炭化水素鎖を特に含む。本発明において、好ましいアルキルは低級アルキルである。用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、および ｔｅｒｔ−ブチルのような、Ｃ１からＣ４の直鎖状または分枝状アルキルを意味する。
【００２３】
用語「アルキル」はまた、アミノアルキル、ヒドロアルキル、酸素−置換アルキル（すなわち、アルコキシ基）、およびハロゲン−置換アルキル（すなわち、アルキルハライド、ポリハロアルキル）を含む置換アルキルを含む。本明細書で使用するとき用語「アミノアルキル」は、Ｃ１からＣ４の直鎖状または分枝状アミノ−置換アルキルを意味し、ここで、用語「アミノ」は、ＮＲ’Ｒ’’基を意味し、そしてＲ’およびＲ’’は上記のようにＨまたは低級アルキルから独立して選択され、すなわち、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２などである。本明細書で使用するとき用語「ヒドロキシアルキル」は、Ｃ１からＣ４の直鎖状または分枝状ヒドロキシ−置換アルキルを意味し、すなわち、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨなどである。本明細書で使用するとき用語「アルコキシ」は、Ｃ１からＣ４の酸素−置換アルキルを意味し、すなわち、−ＯＣＨ３などである。本明細書で使用するとき用語「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、および ｔ−ブチルオキシのような、Ｃ１からＣ４の直鎖状または分枝状アルコキシを意味する。
【００２４】
用語「ハライド」は、通常の意味を有しており、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を意味する。好ましいハライド基には、クロロ基が含まれ、本発明の好ましいアルキルハライドには、ＣＦ３が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用するとき用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなどのようなＣ３からＣ１０の環状芳香族基を意味し、特に、以下のものに限らないが、トリル、置換フェニル、および 置換ナフチルを含む置換アリール基を含む。アリール基は、ハライド、アミノ、ニトロなどで置換され得る。ヘテロ環状芳香族環およびポリ環状芳香族基もまた、「アリール」の定義に含まれる。本発明に含まれるアリール基の具体例には、以下のものに限らないが、置換および非置換ピリジン、キノリン、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジンなどが含まれる。好ましいアリール基には、ピリジン、置換ピリジン（例えば、５−メチルピリジン）、およびキノリンが含まれる。
【００２６】
本発明の化合物はまた、医薬的に許容される塩形の形態で有用となる。その塩には、当該化合物の、以下のものに限らないが、グルコネート、ラクテート、アセテート、タータレート（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、シトレート、ホスフェート、ボレート（ｂｏｒａｔｅ）、ニトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、サルフェート、ヒドロブロミドおよび塩化水素（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ）の塩が含まれる。式 （Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、本明細書では、「作用化合物」または「作用剤」と称する。
【００２７】
式 （Ｉ）により示される化合物は、以下の実施例で記載する合成手順により、および当分野に既知の特定方法により、製造され得る。これら既知の方法の幾つかは、実施例において、記載によりまたは引用により、以下に開示する（その開示は、すべて引用により本明細書に加える）。
【００２８】
上記のように、本発明の当該化合物、方法および組成物は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、 Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ、および Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓにより生ずる感染症の処置に有用である。好ましい実施態様では、本発明の当該方法および組成物を、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染症の処置に用いる。他の好ましい実施態様では、本発明の当該方法および組成物を、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ感染症の処置に用いる。他の好ましい実施態様では、本発明の当該方法および組成物を、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．により生ずる感染症の処置に用いる。他の好ましい実施態様では、本発明の当該方法および組成物を、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｓｐｐ．により生ずる感染症の処置に用いる。本発明は、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅを伴うＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａのすべての既知の種族の処置に有用であり、特にＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉが好ましい。
【００２９】
表１．本発明の化合物の例
【化５】
2004517889.tif 000004
【表１】
2004517889.tif 000005
【００３０】
本発明の化合物の例を表１に開示する。ここで、Ｐｙｒはピリジンを意味し、ｃ−ヘキサンはシクロヘキサンを意味し、Ｐｈはフェニルを意味し、Ａｍはアミジンを意味し、そしてＱｕはキノリンを意味する。
【００３１】
本発明のある実施態様では、本明細書で述べた微生物感染症で苦しむ対象に、治療上有効量の式 （Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を投与する。本明細書で使用するとき「治療上有効量」の量とは、微生物感染症に付随する少なくとも１つの症状を緩和（例えば、鎮静（ｍｉｔｉｇａｔｅ）、減少（ｄｅｃｒｅａｓｅ）、減少（ｒｅｄｕｃｅ））するのに十分な式 （Ｉ）の化合物の量をいう。化合物の投与の利点が害を勝る限り、化合物の投与による感染症の症状の除去は必須ではない。同様に、本明細書で使用するとき用語「処置」および「処置する」とは、対象が微生物感染症の治療を必要とすること、またはそのすべての臨床的症状が除去されることを意味することを意図するものではなく、当該対象の症状の幾らかの緩和または改善が式 （Ｉ）の化合物の投与により達成されることこそが意図する。
【００３２】
本発明の適当な対象には、ヒトおよび動物が含まれる。当該対象が動物であるとき、哺乳類が好ましく、家畜および霊長類が特に好ましい。ヒトは最も好ましい対象である。対象は、大人、青年、子供、幼児または新生児であり得る。
【００３３】
対象は、任意の適当な手段により、本発明の当該化合物および組成物を投与され得る。典型的な手段は、経口投与（例えば、液体または固体型）、筋内注射、皮下注射、および 静脈注射である。本発明の医薬製剤には、医薬的に許容される担体中の本発明の作用化合物が含まれる。適当な医薬製剤には、吸入、経口、直腸、局所（頬、舌下、皮膚、膣および眼球を含む）、非経腸（皮膚、皮内、筋内、静脈および関節を含む）および経皮的な投与に適当なものが含まれる。任意の所定の場合の最も適当な投与経路は、対象で処置される病状の解剖学的位置、処置する症状の性質および重篤度、および使用する特定作用化合物に依存し得る。当該製剤は、通常、単位用量型で存在し得、当分野に既知の任意の方法で製造され得る。
【００３４】
本発明の医薬（当該「製剤」）の製造において、作用化合物またはその医薬的に許容される塩（当該「作用化合物」）は、とりわけ、許容される担体と典型的に混合する。もちろん、当該担体は、製剤における任意の他の成分と適合するという意味では許容されなければならず、患者に有害であってはならない。当該担体は、固体または液体、またはその両方であり得、好ましくは、当該化合物を用い単位−用量製剤として製剤され、例えば、作用化合物を０．５重量％から９９重量％を含み得る錠剤である。１つまたはそれより多い作用化合物は、本発明の製剤中に組み込まれ得、その製剤は、本質的に成分を混合すること、所望により１つまたはそれより多い補助的治療成分を含むことからなる薬学の任意の既知技術により製造され得る。
【００３５】
経口投与に適当な製剤は、カプセル剤、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤のような個別の単位で存在し得、粉末または顆粒のような、水性または非水性液体の溶液または懸濁液のような、または水中油または油中水形エマルジョンのような、それぞれ、有意な量の作用化合物を含む。その製剤は、作用化合物および適当な担体を付随させるステップを含む薬学の任意の適当な方法により製造され得る（上記のような１つまたはそれより多い補助的治療成分を含み得る）。一般的に、本発明の製剤は、作用化合物を、液体担体または微細に分割した固体担体、またはその両方と一様におよび完全に混合し、必要ならば生じた混合物を形作ることにより製造する。例えば、錠剤は、作用化合物を含む粉末または顆粒を所望により１つまたはそれより多い補助成分と共に圧縮またはモールドすることにより、製造し得る。圧縮した錠剤は、粉末または顆粒のようなフリーフロー型の化合物を所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または表面活性／分散剤と混合し適当な機械で圧縮することにより製造され得る。モールドした錠剤は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末化合物を適当な機械でモールドすることにより製造し得る。経口投与用の製剤は、所望により、胃での製剤の崩壊を防止する当分野に既知の腸溶性被覆を含み得、小腸で薬物を放出し得る。
【００３６】
非経腸投与に適当な本発明の製剤は、作用化合物の滅菌水性および非水性注射溶液を含み得、その製剤は、好ましくは、目的とするレシピエントの血液と等張である。これらの製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および目的とするレシピエントの血液と等張性の製剤を溶かす（ｒｅｎｄｅｒ）溶質を含み得る。水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁剤および濃化剤を含み得る。製剤は、単位／用量またはマルチ用量コンテナー中に、例えば、シールしたアンプルおよびバイアル中に存在し得、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水（ｗａｔｅｒ−ｆｏｒ−ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。即席注射溶液および懸濁液は、従前に述べられている種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から製造され得る。例えば、本発明の１つの態様では、シールしたコンテナー中の単位用量型の式 （Ｉ）の化合物、またはその塩を含む、注射可能、安定、滅菌組成物を提供する。当該化合物またはその塩は、対象への注射が適当な液体組成物を形成するための適当な医薬的に許容される担体で再構成され得る凍結乾燥型で提供される。単位用量型は、典型的に、当該化合物または塩を約１０ ｍｇから約１０ ｇ含む。当該化合物または塩が実質的に水に不溶性であるとき、生理学的に許容される十分量の乳化剤を十分量用い、水性担体中に当該化合物または塩を乳化させ得る。
【００３７】
更に、本発明は、本明細書に開示の化合物およびその塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する技術は当分野に既知である。当該化合物またはその塩が水溶性塩であるとき、通常のリポソーム技術を用い、同一物が脂質ベシクル中に組み込まれ得る。その場合、当該化合物または塩の水溶解度により、当該化合物または塩は、リポソームの親水性中心またはコア内で実質的に取り込まれる（ｅｎｔｒａｉｎ）。用いる脂質層は、任意の通常の組成物であり得、コレステロールを含み得るかまたはコレステロールフリーの何れかである。目的の化合物または塩は水不溶性であり、再び通常のリポソーム形成技術を用い、当該塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層内に実質的に取り込まれ得る。何れかの場合、生じたリポソームは、標準的な超音波および均質化技術または当分野に既知の他の技術の使用によりサイズが小さくなり得る。
【００３８】
もちろん、本明細書に記載した方法で同定した医薬作用化合物を含むリポソーム製剤を凍結乾燥し得、水のような医薬的に許容される担体で再構成しリポソーム懸濁液を再生成し得る凍結乾燥剤（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）を製造し得る。
【００３９】
作用化合物に加え、当該医薬製剤は、ｐＨ−調節添加剤のような他の添加剤を含み得る。特に、有用なｐＨ−調節剤には、塩酸のような酸、塩基、または乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはグルコン酸ナトリウムのような緩衝物が含まれる。更に、当該組成物は、微生物性保存剤（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅｓ）を含み得る。有用な微生物性保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールが含まれる。微生物性保存剤は、当該製剤をマルチ用量使用用にデザインしたバイアル中にいれるときに典型的に用いる。
【００４０】
本発明の医薬製剤は、凍結乾燥型の本発明の化合物を含み得る。ほかに、本発明の医薬製剤は、医薬的に許容される担体中に本発明の化合物を含み得る。その医薬製剤は、本明細書に記載の当該化合物を医薬的に許容される担体と混合することにより一般的に製造される。医薬的に許容される担体は、好ましくは液体であり、特に水性の担体であり、その選択は、当分野に既知である。その製剤の製造の目的のため、当該化合物は、緩衝性生理食塩水（例えば、ｐＨ６から８）または通常の培養培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）中で混合し得る。その製剤は、シリンジで液体が注入され製剤が引き抜かれるラバーストッパーでシールした滅菌ガラスコンテナー中で保存し得る。
【００４１】
本明細書に記載した全ての方法に関し、治療上有効用量の任意の特定化合物、本発明の範囲内のその使用は、化合物から化合物へおよび対象から対象へと幾分変わり、それは、対象の症状および送達経路に依存する。約０．５ｍｇ／対象の体重ｋｇから約１５ｍｇ／対象の体重ｋｇ、または約２０ｍｇ／対象の体重ｋｇ、または約２５ｍｇ／対象の体重ｋｇの用量を、静脈注射または経口投与に用い得る。
【００４２】
本発明の製剤中の本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩の濃度は、当業者により決定され得、処置する対象の特徴（例えば、種族、年齢、体重）、対象がワクチン注射を受けた感染ウイルスまたは株の型またはその重篤度、使用する用量型などを含む条件により変化する。
【００４３】
本発明の化合物は、当業者によって決定され得るように、他の抗ウイルス化合物と共に投与され得る。
【００４４】
本発明は、以下の実施例により詳細に解説する。これらの実施例は、本発明の解説を目的としており、本発明を限定することを目的とするものではない。
【００４５】
実施例１
一般的方法：化学合成および分析
融点を、ＭＥＬ−ＴＥＭＰ（登録商標） ３．０キャピラリーメルティングポイント装置で測定した。それは、修正されない。１Ｈ 核磁気共鳴スペクトルを、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ＋３００ または Ｖａｒｉａｎ ＶＲＸ ４００ 装置で、残留ＤＭＳＯ （２．４９ｐｐｍ） または ＣＨＣｌ３ （７．２４ｐｐｍ）に相対的なピークアサインメント（ｐｅａｋ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）と共に記録した。質量スペクトルは、ｔｈｅ Ｇｅｏｒｇｉａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ａｔｌａｎｔａ， ＧＡのＶＧ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ７０−ＳＥスペクトロメーターで記録した。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ， Ｎｏｒｃｒｏｓｓ， ＧＡで行った。すべての最終化合物は、元素分析の前に、５０−６０℃で真空（オイルポンプ）で、少なくとも３６時間乾燥させた。特記しなければ、すべての試薬の化学物質および溶媒（無水溶媒を含む）は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから購入し、そのまま使用した。アセトニトリル （ＣａＨ２）、トリエチルアミン（ＣａＨ２）、および エタノール（Ｍｇ／Ｉ２）を、示した乾燥試薬から蒸留した。２，６−ジメチル−４−ニトロブロモベンゼンおよびＳ−（２−ナフチルメチル）チオアセチミデート（ｔｈｉｏａｃｅｔｉｍｉｄａｔｅ）を文献に従い製造した。Ｂ．Ｍ． Ｗｅｐｓｔｅｒ， Ｒｅｃ． Ｔｒａｖ． Ｃｈｉｍ． ７３， ８０９−８１８ （１９５４）； Ｄ．Ｎ． Ｋｒａｖｔｓｏｖ， Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ． Ｃｈｅｍ． ３６， ２２７−２３７ （１９７２）； Ｂ．Ｇ． Ｓｈｅａｒｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３８， １７９−１８２ （１９９７）参照。
【００４６】
図１は、本発明の化合物の合成の典型的図式を示す。当該図に示す図式は、フラン化合物に関するが、当該開示の方法は、チオフェン化合物のような類似化合物でも行い得る。図１について言及すると、標的化合物の合成は、相当するジアミノ化合物を必要とした（図式１）。ジアミノ化合物の合成は、相当する２，５−ビス［ニトロフェニル］フランおよびチオフェンを形成する、２，５−ジスタンニルフランまたはチオフェンと置換ブロモニトロアレーンとのＳｔｉｌｌｅ結合で始まる。接触還元によるか、または塩化第一スズによるか、何れかによる、２，５−ビス−ニトロフェニルヘテロ環の還元により、望ましいジアミノ化合物が生成される（図式１）。必要なジアミノ類似体は、相当するアリールイミノ化合物を形成する、ベンゾフェノンイミンと結合するＰｄ（０）を含むアミンへの、２，５−ビス［ニトロフェニル］フランおよびチオフェンの２ステップ変換により、得られた。ジグアニジニウム類似体は、塩化第二水銀の存在下、Ｂｏｃ−保護Ｓ−メチルチオ尿素とアリールジアミンを反応させることにより製造した（図式２）。Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオベンズイミデート（ｔｈｉｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｔｅ）の２つの等価物とアリールジアミンとの反応により、良好な収量で、「逆」アミジンが生成された（図式４）。
【００４７】
２，５−ビス（４−アミノフェニル）フランおよび−チオフェン（図式１）を、接触還元（Ｐｄ／Ｃ）、塩化第一スズ、または鉄／ＡｃＯＨの何れかを用い、相当するビス−ニトロ誘導体の還元により、良好な収量で製造した。次に、ビス−ニトロ誘導体を、２，５−ビス（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）フランまたは２，５−ビス（トリメチルスタンニル）チオフェンと適当なハロニトロベンゼンとの結合を触媒するパラジウムにより製造した。
【００４８】
以下の実施例における化合物番号は、図１の相当する化合物を指す。
【００４９】
実施例２
２，５−ビス（４−ニトロフェニル）フランの製造
以下の典型的な手順は、従前にＡ． Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｍ． ５， ３０１−３０４ （１９９９）に記載された一般的手順の変形である。
【００５０】
２，５−ビス（４−ニトロフェニル）フラン （化合物２ａ）． 収率： ８８％； 橙色のけばだった（ｆｌｕｆｆｙ）固体； ｍｐ ２６９−２７０ ℃ （再結晶せず）， ｌｉｔ．  ｍｐ ２７０−２７２ ℃， Ｌｉｎｇ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．，  Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９４， １１６， ８７８４−８７９２．
【００５１】
２，５−ビス（２−メチル−４−ニトロフェニル）フラン （化合物 ２ｂ）
無水 １，４−ジオキサン （５０ ｍｌ）中の２−ブロモ−５−ニトロトルエン （４．３２ ｇ、２０ ｍｍｏｌ） および テトラキス （トリフェニルホスフィン（ｐｈｏｓｐｉｎｅ））パラジウム （０） （０．４０ ｇ）溶液に２，５−ビス（トリ−ｎ−ブチルスタンニル） フラン （６．４６ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を９５−１００ ℃の窒素の下、一夜加熱した。その生じた橙色の懸濁液をヘキサン（１５ ｍｌ）で希釈し、室温に冷却し、濾過し、ヘキサンでリンス後、橙色の固体を得た（３．１０ ｇ）， ｍｐ ２４１−２４３ ℃。当該生成物をＤＭＦ （１００ ｍｌ）から再結晶し、明るい橙色けばだった固体を得た（２．８７ ｇ、８５％）， ｍｐ ２４２−２４３ ℃。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．６９ （ｓ， ６Ｈ）， ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）．  分析計算値 Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ５ （３３８．３１）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００５２】
２，５−ビス（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）フラン （化合物 ２ｃ）． 収率： ７７％； 明るい橙色の顆粒状固体； ｍｐ ３０８−３１０ ℃ （ＤＭＦ）．  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ４．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ７．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， ２Ｈ）．  分析計算値 Ｃ１８Ｈ１４Ｎ２Ｏ７・０．１Ｈ２Ｏ （３７２．１１）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００５３】
２，５−Ｂｉｓ（２−クロロ−４−ニトロフェニル）フラン （化合物 ２ｄ）．  収率： ７１％； けばだった橙色の固体； ｍｐ ２４７−２４７．５ ℃ （ＤＭＦ／ＭｅＯＨ）．  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． 分析計算値 Ｃ１６Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５ （３７９．１５）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００５４】
２，５−ビス（４−ニトロ−２−ｔｒｉフルオロメチルフェニル）フラン （化合物 ２ｅ）．  収率： ７４％； けばだった金色の針； ｍｐ １５８．５−１５９ ℃ （ＥｔＯＨ）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）． 分析計算値 Ｃ１８Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏ５ （４４６．２６）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００５５】
２，５−ビス（２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル）フラン （化合物 ２ｆ）．  収率： ６５％； 黄色の針； ｍｐ １５６．５−１５７．５ ℃ （ＤＭＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．３４ （ｓ， １２Ｈ）， ６．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ４Ｈ）． 分析計算値 Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ５ （３６６．３６）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００５６】
実施例３
２，５−ビス（４−アミノフェニル）フランの製造
（以下の手順が典型例である）
２，５−ビス（４−アミノフェニル）フラン （化合物 ３ａ）．  収率： ９４％；淡緑色／褐色固体； ｍｐ ２１８−２２１ ℃， ｌｉｔ４６ ｍｐ ２１３−２１６ ℃．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ２５０ （Ｍ＋）．
【００５７】
２，５−ビス（４−アミノ−２−メチルフェニル）フラン （化合物 ３ｂ）
ＥｔＯＡｃ （９０ ｍｌ） および乾燥ＥｔＯＨ （１０ ｍｌ）中のビス−ニトロ誘導体 ２ｂ （２．８７ ｇ）の懸濁液にＰｄ／Ｃ （１０％） （０．４０ ｇ）を添加し、当該混合物を、〜５０ｐｓｉの初期圧力のＰａｒｒ装置で水素化した。水素の取り込みが停止した後（一般的に３−６時間）、生じた溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、淡黄色から無色の濾液を乾燥近くまで真空で濃縮し、ヘキサンで希釈後、淡緑色／緑色固体として純粋のジアミンを得（２．１７ ｇ、９１％）， ｍｐ １７４−１７６ ℃、これは精製の必要はなかった。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ２７８ （Ｍ＋）．
【００５８】
２，５−ビス（４−アミノ−２−メトキシフェニル）フラン （化合物 ３ｃ）
もとの油状物をベンゼンで再濃縮し、黄色／褐色固体を得、それは、エーテルで破砕した。 収率： ７９％； ｍｐ ２０１−２０２．５ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．８０ （ｓ， ６Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ ２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３１０ （Ｍ＋）．
【００５９】
２，５−ビス（４−アミノ−２−クロロフェニル）フラン （化合物 ３ｄ）
乾燥ＥｔＯＨ （１００ ｍｌ） および ＤＭＳＯ （２０ ｍｌ）中の相当するビス−ニトロ誘導体 ２ｄ （１．２２ ｇ、３．２ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２０ （５．８０ ｇ、２５．７ ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を８０  ℃の窒素の下で加熱した。４−５時間後、ＴＬＣにより、出発物質が消費されることが判り、そのため、当該混合物を冷却し、ＮａＯＨ （ａｑ）で中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。当該抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生じた油状物を、ベンゼン／ヘキサン混液から結晶化し、明褐色固体を得た（０．７４ ｇ、７１％）， ｍｐ １９１．５−１９３ ℃． 接触還元は検討しなかった。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ５．６０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３１８ （Ｍ＋）．
【００６０】
２，５−ビス（４−アミノ−２−ｔｒｉフルオロメチルフェニル）フラン （化合物 ３ｅ）
もとの赤色の油状物を、２つのクロップ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから、赤色／橙色固体として結晶化した。 合計収率： ８１％； ｍｐ （第一／主なクロップ） ８９．５−９１ ℃； ｍｐ （第二クロップ） ９１．５−９２ ℃．  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ５．７９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３８６ （Ｍ＋）．
【００６１】
２，５−ビス（４−アミノ−２，６−ｄｉメチルフェニル）フラン （化合物 ３ｆ）
収率： ９９％； 白色のけばだった固体； ｍｐ １４４．５−１４６ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２．０１ （ｓ， ６Ｈ）， ５．０６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３０６ （Ｍ＋）．
【００６２】
実施例４
２，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣ−グアニジノフェニル）フラン誘導体の製造
（以下の手順が典型例である）（図式２参照）
２，５−ビス（４−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣグアニジノフェニル）フラン （化合物 ４ａ）
無水ＤＭＦ中の２，５−ビス（４−アミノフェニル）フラン （０．６２６ ｇ、２．５ ｍｍｏｌ） および １，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオイソ尿素（ｔｈｉｏｐｓｅｕｄｏｕｒｅａ）（１．５６ ｇ、５．３ ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、トリエチルアミン（１．５９ ｇ、１５．７ ｍｍｏｌ）を加え、その後、塩化第二水銀（１．５７ ｇ、５．８ ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を室温で２２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２ および 炭酸ナトリウム溶液で希釈した後、当該懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、当該濾液を水（３Ｘ）で十分に洗浄し、最終的には塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）の後、当該溶媒を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、淡黄色固体としてＢＯＣ−保護ビス−グアニジンが得られた。当該回収精製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨから再沈殿することにより精製し、けばだった黄色固体を得た（１．２５ ｇ、６８％）， ｍｐ ＞４００ ℃ ｄｅｃ．  １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：  １．５０ および １．５３ （２ｓ， ３６Ｈ）， ６．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ８Ｈ）， １０．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
【００６３】
２，５−ビス（２−メチル−４−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣグアニジノフェニル）フラン （化合物 ４ｂ）
黄色固体， ｍｐ ＞２５０ ℃ ｄｅｃ．  収率：  ６２％．  １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：  １．５１ および １．５２ （２ｓ， ３６Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ６．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， １０．３４ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
【００６４】
２，５−ビス（２−メトキシ−４−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣグアニジノフェニル）フラン （化合物 ４ｃ）
黄色 固体， ｍｐ ＞３００ ℃ ｄｅｃ．  収率： ７９％．  １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：  １．５０ および １．５３ （２ｓ， ３６Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ６．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）， １０．３６ （ｓ， ２Ｈ）， １１．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
【００６５】
２，５−ビス（２−クロロ−４−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣグアニジノフェニル）フラン （化合物 ４ｄ）
淡黄色／褐色固体， ｍｐ ＞４００ ℃ ｄｅｃ．  収率： ６３％．  １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．５２ （ｓ， ３６Ｈ）， ７．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， １０．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １１．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
【００６６】
２，５−ビス（２−ｔｒｉフルオロメチル−４−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣ グアニジノフェニル）フラン （化合物 ４ｅ）
明橙色固体． 収率： ８８％． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １．５１ および １．５３ （２ｓ， ３６Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， ２Ｈ）， １０．５２ （ｓ， ２Ｈ）， １１．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
【００６７】
２，５−ビス（２，６−ｄｉメチル−４−Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣ グアニジノフェニル）フラン （化合物 ４ｆ）．
淡黄色／オフホワイト色固体， ｍｐ ＞３００ ℃ ｄｅｃ．  収率： ８９％．  １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：  １．５１ および １．５３ （２ｓ， ３６Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １２Ｈ）， ６．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， ４Ｈ）， １０．２７ （ｓ， ２Ｈ）， １１．６３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
【００６８】
実施例５
Ｎ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣグアニジンの脱保護
（以下の手順が典型例である）．
２，５−ビス（４−グアニジノフェニル）フランジヒドロクロライド （化合物 ５ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２ （１５ ｍｌ）中の相当するＮ，Ｎ’−ジ−ＢＯＣグアニジン （１．１９ ｇ、１．６２ ｍｍｏｌ）溶液を乾燥ＥｔＯＨ （１０ ｍｌ）で希釈し、氷水バスの温度で無水ＨＣｌで飽和させた。次いで、当該溶液を室温で２−３日間攪拌（乾燥試験管）すると、生成物がゆっくりと沈殿した（より短い反応時間では、一般的に不完全な脱保護が生じた）。生じた懸濁液を乾燥近くまで濃縮し、次いで当該固体を温ＥｔＯＨ中に取り込んだ。濾過し透明にした後、当該溶液を乾燥近くまで濃縮し懸濁液を得、それをエーテルで希釈し回収すると、２日間、５０−６０℃真空で乾燥した後、オフホワイト色／褐色固体として、ビス−グアニジンジヒドロクロライドを得た（０．６６ ｇ、定量的）， ｍｐ ＞３００ ℃ ｄｅｃ．  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， ４Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ４Ｈ）， １０．０９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＦＡＢ， チオグリセロール）： ｍ／ｚ ３３５．３ （ＭＨ＋， １００）．  分析計算値 Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ・２ＨＣｌ・０．２５ＥｔＯＨ （４０７．３０）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００６９】
２，５−ビス（４−グアニジノ−２−メチルフェニル）フランジヒドロクロライド（化合物 ５ｂ）
褐色固体， ｍｐ ２６５−２７１ ℃ ｄｅｃ．  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．５３ （ｓ， ６Ｈ）， ６．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， ７．８２ （ｄ， ２Ｈ）， １０．０６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＦＡＢ， チオグリセロール）： ｍ／ｚ ３６３．３ （ＭＨ＋， １００）．  分析計算値 Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ・０．６６ＥｔＯＨ （４９６．９３）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００７０】
２，５−ビス（４−グアニジノ−２−メトキシフェニル）フラン ｄｉヒドロクロライド （化合物 ５ｃ）
明褐色固体． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ２Ｈ）， １０．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ３５２ （Ｍ＋ − ＮＨ２ＣＮ， ３８．０）， ３１０ （１００）， ２６７ （３８．９）， ２５１ （８．８）， １５５ （１８．７）．  分析計算値 Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ３・２ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ・０．３３ＥｔＯＨ （５００．５７）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００７１】
２，５−ビス（２−クロロ−４−グアニジノフェニル）フランジヒドロクロライド （化合物 ５ｄ）
褐色 固体， ｍｐ ３００−３０４ ℃ ｄｅｃ．  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， ８．０４ （ｄ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＤＣＩ， アンモニア）： ｍ／ｚ ３６５， ３６３， ３６１ （ＭＨ＋ − ＮＨ２ＣＮ， ８， ５２， ７８）， ３２３， ３２１， ３１９ （１１， ６６， １００）．  分析計算値 Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ （４８５．２１）： Ｃ， Ｈ， Ｎ， Ｃｌ．
【００７２】
２，５ −ビス（４−グアニジノ−２−ｔｒｉフルオロメチルフェニル）フランジヒドロクロライド（化合物 ５ｅ）
橙色／赤色固体．  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， ７．９１ （ｄ， ２Ｈ）， １０．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＣＩ， イソブタン）： ｍ／ｚ ４７１ （ＭＨ＋， １４）， ４２９ （１００）， ３８７ （１９）．  分析計算値 Ｃ２０Ｈ１６Ｆ６Ｎ６Ｏ ・２ＨＣｌ・０．６７Ｈ２Ｏ・０．６７ＥｔＯＨ （５８６．２４）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００７３】
２，５−ビス（４−グアニジノ−２，６−ジメチルフェニル）フランジヒドロクロライド（化合物 ５ｆ）
オフホワイト色固体． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．２０ （ｓ， １２Ｈ）， ６．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ４Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， ８Ｈ）， １０．０９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＦＡＢ， チオグリセロール）： ｍ／ｚ ３９１．２ （ＭＨ＋， １００）． 分析計算値 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ （４７２．４１）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００７４】
２，５−ビス［４−（ベンズイミドイル）アミノフェニル］チオフェン 遊離塩基： 黄色結晶固体， ｍｐ ２８４−２８６ ℃ ｄｅｃ （ＤＭＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）． 収率： ３５％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６．４１ （ｂｒ ｓ， ４ＮＨ）， ６．９１ （ｄ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ６Ｈ）， ７．６２ （ｄ， ４Ｈ）， ７．９７ （ｄ， ４Ｈ）． ヒドロクロライド： 黄色／橙色 固体， ｍｐ ３０４−３０６ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．５６ （ｄ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｔ， ４Ｈ）， ７．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｔ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， ４Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ４Ｈ）， ９．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ９．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ４７２ （Ｍ＋， ３５．１）， ３６９ （７６．８）， ２６６ （１００）， １０３ （４９．５）， ７６ （１４．８）． 分析計算値 Ｃ３０Ｈ２４Ｎ４Ｓ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２０ （５５４．５２）： Ｃ， ６４．９７； Ｈ， ４．９１； Ｎ， １０．１０． 実測値： Ｃ， ６４．９５； Ｈ， ４．８９； Ｎ， １０．１４．
【００７５】
２，５−ビス［２−メチル−４−（２−ピリジルイミノ）アミノフェニル］チオフェン 遊離塩基： 黄色結晶， ｍｐ １５２−１５３ ℃ （ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）． 収率： ２０％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， ４ＮＨ）， ６．８２ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｔ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， ２Ｈ）．  ヒドロクロライド： 黄色 粉末， ｍｐ ｘｘｘ ℃ ｄｅｃ．  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， ２Ｈ）， ８．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ９．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．１２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）：．  分析計算値 Ｃ３０Ｈ２６Ｎ６Ｓ・２．５ＨＣｌ・１．２５Ｈ２Ｏ （６１６．３０）： Ｃ， ５８．４６； Ｈ， ５．０７； Ｎ， １３．６４； Ｃｌ， １４．３８．  実測値： Ｃ， ５８．８３； Ｈ， ４．９２； Ｎ， １３．６８； Ｃｌ， １４．０２．
【００７６】
実施例６
化合物 ６ｂ−６ｃの製造 （図式 ３）
逆アミジン（６ｂ−ｃを製造するために用いる）へのもとの経路は以下の通りである。
【００７７】
２，５−ビス［４−（ベンズイミドイルアミノ）フェニル］フランジヒドロクロライド（化合物 ６ｂ）
乾燥アセトニトリル （１０ ｍｌ）中の２，５−ビス（４−アミノフェニル）フラン （０．２５ ｇ、１．０ ｍｍｏｌ）の冷蔵溶液に、トリエチルアミン （０．２２ ｇ、２．１ ｍｍｏｌ）を加え、その後、ベンゾイルクロライド （０．３０ ｇ、２．１ ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた懸濁液を室温で３時間攪拌した。次いで、水を加え、当該沈殿を回収し、水で洗浄し、その後、ＭｅＯＨで洗浄し、最終的に真空で乾燥するまで乾燥させ、褐色固体として２，５−ビス（４−ベンズアミドフェニル）フランを得た（０．４４ ｇ、９６％）， ｍｐ ３１２−３１４．５ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２−７．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ４Ｈ）， ７．８９ （ｄ， ４Ｈ）， ７．９７ （ｄ， ４Ｈ）， １０．３３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
【００７８】
中間体ビス（ベンズアミド）（０．４４ ｇ、０．９６ ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン （４０ ｍｌ）に懸濁し、２滴のＤＭＦと共に新しい蒸留チオニルクロライド （０．６８ ｇ、５．７ ｍｍｏｌ）で処理し、当該混合物を、溶液が得られるまで（２０時間）、激しく攪拌しつつ還流した。次いで、当該溶液を真空で濃縮し、黄色固体を得、それを乾燥ベンゼンと共蒸発させた。得られたイミドイルクロライドを無水ジクロロメタン （４０ ｍｌ）中に溶解し、その溶液を氷／水−バス温度で無水アンモニアで飽和させ、シールした。室温での一夜の攪拌の後、濁った混合物を濃縮し、黄色固体を得、それは、０．５Ｎ ＮａＯＨで粉砕し、回収し、そして風乾した。この遊離塩基（０．４４ ｇ、１００％）を煮沸ＥｔＯＨ （５０ ｍｌ）中に溶解し、濾過し、そして氷−バス温度で、乾燥ＨＣｌで処理した。エーテルの添加による沈殿の誘発の試みが失敗した後、当該溶液を濃縮し（高真空）、橙色吸湿性固体としてジヒドロクロライドを得た， ｍｐ ２４２−２４８ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ４Ｈ）， ７．６７ （ｔ， ４Ｈ）， ７．７８ （ｔ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ４Ｈ）， ８．０３ （ｄ， ４Ｈ）， ９．１２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ９．９４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ４５６ （Ｍ＋， １００）， ３５３ （６３）， ２５０ （６２）， ２２１ （１６）， １３０ （１５）， １０３ （４１）， ７６ （１４）， ４４ （２２）． 分析計算値 Ｃ３０Ｈ２４Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・０．Ｈ・０．１（Ｃ２Ｈ５）（５４５．８７）：Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００７９】
２，５−ビス［４−［（４−メチルベンズイミドイル）アミノ］フェニル］フランジヒドロクロライド（化合物 ６ｃ）
上記手順の後、２，５−ビス［（４−メチルベンズアミド）フェニル］フランを、２，５−ビス（４−アミノフェニル）フラン （０．５０ ｇ、２．０ ｍｍｏｌ）を４−メチルベンゾイル クロライド （０．６５ ｇ、４．２ ｍｍｏｌ）と反応させることにより、淡黄色固体として最初に得た。 収率： ０．９６ ｇ， ９９％； ｍｐ ３４８−３５０．５ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．３９ （ｓ， ６Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， ４Ｈ）， ７．７９ （ｄ， ４Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， ８Ｈ）， １０．２５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．
【００８０】
その後の、アミジンへのビス（ベンズアミド）の変換は上記のように行ったが、アンモニアとの反応後の沈殿産物を濾過により回収し、ＥｔＯＨでリンスし、直接遊離塩基を得る点が異なる。（収率： ３４％）．  ジヒドロクロライドは橙色油状固体として得、それは、真空で結晶化した， ｍｐ ２２７−２４０ ℃ （吸湿性）． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．４４ （ｓ， ６Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ４Ｈ）， ７．５６ （ｄ， ４Ｈ）， ７．８７ （ｄ， ４Ｈ）， ８．０１ （ｄ， ４Ｈ）， ９．０２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ９．８９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ４８４ （Ｍ＋， ５９）， ３６７ （８６）， ２５０ （１００）， ２２１ （２１）， １３０ （２０）， １１７ （６９）， ９０ （１９）， ４４ （３６）．  分析計算値 Ｃ３２Ｈ２８Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ （５６６．５１）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００８１】
実施例７
ビス−｛［アルキル（またはアリール）イミノ］アミノフェニル｝フラン誘導体の他の製造 （図式４）
以下の実験が典型例である。幾つかの場合、当該生成物は、再結晶により精製した。
【００８２】
２，５−ビス［２−メチル−４−（２−ピリジルイミノ）アミノフェニル］フラン （（化合物 ６ｈ）
乾燥ＭｅＣＮ （５ ｍｌ）中の２，５−ビス（４−アミノ−２−メチルフェニル）フラン （０．３０ ｇ、１．０８ ｍｍｏｌ）溶液に、乾燥ＥｔＯＨ （１５ ｍｌ）を加え、当該溶液を氷／水バスに一時的に冷蔵した。次いで、Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオベンズイミデートヒドロブロミド （０．８１５ ｇ、２．２７ ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を室温で一夜攪拌した。生じた溶液を濃縮し、油状物とし、それをエーテルで粉砕し、黄色固体を得た。当該固体を回収し、ＥｔＯＨに溶解し、ＮａＯＨ （１Ｎ）で塩基性化し、当該遊離塩基をＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および殆どの溶媒の除去後、生じた懸濁液を過剰のエーテルで希釈し、けばだった黄色固体を得た（０．３６ ｇ、６９％）， ｍｐ １８８−１８９ ℃， それは精製する必要がない。 １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．５１ （ｓ， ６Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， ４ＮＨ）， ６．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｄ， ２Ｈ）．
【００８３】
ヒドロクロライド塩を製造するため、遊離塩基を、ＥｔＯＨ （４０ｍｌ）に懸濁し、氷−バス温度で５−１０分間、乾燥ＨＣｌガスで処理した。生じた溶液の、１５−２０分間の連続攪拌により、橙色懸濁液が得られ、それをエーテル （４０ ｍｌ）で希釈し、濾過すると、橙色粉末 （０．４０ ｇ）を得た， ｍｐ ＞１８０ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ９．３６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ＋， １００）， ３８２ （７７．９）， ２７８ （１２．８）， １０４ （２０．０）， ７８ （８．８）， ４３ （２８．９）．  分析計算値 Ｃ３０Ｈ２６Ｎ６Ｏ・３．５ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ （６２３．２０）： Ｃ， Ｈ， Ｎ， Ｃｌ．
【００８４】
２，５−ビス［４−（２−ピリジルイミノ）アミノフェニル］フラン （化合物 ６ａ）  遊離塩基： 黄色結晶固体， ｍｐ ２２１−２２３ ℃ （ＤＭＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）． 収率： ６５％ １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６．８０ （ｂｒ ｓ， ４ＮＨ）， ６．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， ４Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ４Ｈ）， ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｍ， ２Ｈ）．  ヒドロクロライド： 橙色／赤色粉末， ｍｐ ＞１７５ ℃ ｄｅｃ．  １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， ４Ｈ）， ８．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ９．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）．  ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ４５８ （Ｍ＋， １００）， ３５４ （４９．１）， ２５０ （２７．６）， ２２１ （８．９）， １３０ （９．４）， １０５ （１３．６）， ７８ （８．６）．  分析計算値 Ｃ２８Ｈ２２Ｎ６Ｏ・３．５ＨＣｌ （５８６．１２）： Ｃ， Ｈ， Ｎ， Ｃｌ．
【００８５】
２，５−ビス［４−（シクロヘキシルイミノ）アミノフェニル］フラン（化合物 ６ｄ） 遊離塩基： 淡黄色針， ｍｐ ２４２−２４３ ℃ ｄｅｃ （ＥｔＯＡｃ）． 収率： １７％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １．１８−１．９０ （ｍ， ２０Ｈ）， ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｂｒ ｓ， ４ＮＨ）， ６．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ４Ｈ）． ［４１％収率のモノ−アミジン／モノ−アミン（遊離塩基、黄色固体、ｍｐ １９５−１９６ ℃）をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９：１）で単離した。不溶性の反応媒体は、不完全反応の原因のようである］ ジヒドロクロライド： 褐色／桃色固体 ｍｐ ２４４−２４８ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６３−１．９６ （ｍ， １４Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ４Ｈ）， ７．９６ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ９．３４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＦＡＢ， チオグリセロール）： ｍ／ｚ ４６９．４ （ＭＨ＋， １００）． 分析計算値 Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・０．７５ＥｔＯＨ・０．２５Ｈ２Ｏ （５８０．６０）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００８６】
２，５−ビス［４−（ベンズイミドイル）アミノ−２−メチルフェニル］フラン（化合物 ６ｇ） 遊離塩基： 黄色結晶固体． 収率： ６０％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．４８ （ｓ， ６Ｈ）， ６．５０ （ｂｒ ｓ， ４ＮＨ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ４Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， ４Ｈ）． ヒドロクロライド： 橙色／黄色吸湿性固体． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．６１ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３−７．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７５−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ４８４ （Ｍ＋， １００）， ３８１ （８７．２）， ２７８ （３７．９）， ２３５ （５．４）， ２１８ （３．１）， １９０ （５．５）， １４４ （１１．１）， １０３ （３２．８）， ７６ （９．３）． 分析計算値 Ｃ３２Ｈ２８Ｎ４Ｏ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２０・５６９．３９）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００８７】
２，５−ビス［２−メチル−４−（２−キノリルイミノ）アミノフェニル］フラン （化合物 ６ｉ）． 遊離塩基： 橙色粉末状結晶， ｍｐ １６８−１６９ ℃ （ＥｔＯＨ）． 収率： ５２％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．５４ （ｓ， ６Ｈ）， ６．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｄ， ２Ｈ）． Ｄｉヒドロクロライド： 橙色固体， ｍｐ ＞１８５ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．６５ （ｓ， ６Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ９．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＦＡＢ， チオグリセロール）： ｍ／ｚ ５８７．２ （ＭＨ＋， １００）． 分析計算値 Ｃ３８Ｈ３０Ｎ６Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．７５Ｈ２Ｏ （６９１．１３）： Ｃ， Ｈ， Ｎ， Ｃｌ．
【００８８】
２，５−ビス［２−メチル−４−（５−メチル−２−ピリジルイミノ）アミノフェニル］フラン（化合物 ６ｊ）． 遊離塩基： 黄色結晶固体， ｍｐ １５６−１５８ ℃ （Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）． 収率： ７４％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ６Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， ４ＮＨ）， ６．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７０−７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）． ヒドロクロライド： 橙色 固体， ｍｐ ＞１７５ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．４９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ６Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ９．２９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋， １９．２）， ３９６ （１００）， ２７８ （３４．５）， １４４ （８．０）， １１８ （３３．６）， ９１ （１３．６）， ４３ （２２．８）． 分析計算値 Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ・３．２５ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ （６４６．６２）： Ｃ， Ｈ， Ｎ， Ｃｌ．
【００８９】
２，５−ビス［２−メトキシ−４−（２−ピリジルイミノ）アミノフェニル］フラン（化合物 ６ｋ）． 遊離塩基： 明黄色結晶固体， ｍｐ １９６−１９７ ℃ （ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ）． 収率： ７５％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．９２ （ｓ， ６Ｈ）， ６．６４ および ６．６７ （ｄ， ２Ｈ および ｓ， ２Ｈ， 広範のＮＨシグナルをオーバーラップする）， ６．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｄ， ２Ｈ）． ジヒドロクロライド： ブリックオレンジ色固体， ｍｐ ＞１８０ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ４．００ （ｓ， ６Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ９．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．８９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ５１８ （Ｍ＋， １００）， ４１４ （９０．０）， ３７１ （１３．３）， ３１０ （１２．７）， ２６７ （９．７）， １５５ （６．０２）， １０４ （２５．９）， ７７ （９．６）， ４３ （１３．６）． 分析計算値 Ｃ３０Ｈ２６Ｎ６Ｏ・２．０ＨＣｌ・２．０Ｈ２Ｏ （６２７．５１）： Ｃ， Ｈ， Ｎ， Ｃｌ．
【００９０】
２，５−ビス［２−クロロ−４−（２−ピリジルイミノ）アミノフェニル］フラン （化合物 ６ｌ）． 遊離塩基： 橙色結晶固体， ｍｐ １８９−１９０ ℃ （ＥｔＯＨ）． 収率： ２５％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ６．８５ （ｂｒ ｓ， ４ＮＨ）， ７．０２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３−７．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６４ （ｍ， ２Ｈ）． ジヒドロクロライド： 黄色／橙色固体， ｍｐ ＞１８０ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ８．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ８．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ９．５４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．９８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ５３０， ５２８， ５２６ （Ｍ＋， １３．２， ６９．８， １００）， ４２６， ４２４， ４２２ （７．９， ４８， ７２．４）， ３２２， ３２０， ３１８ （２．６， １７．４， ２６．６）． 分析計算値 Ｃ２８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ・２．０ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ （６２７．３５）： Ｃ， Ｈ， Ｎ， Ｃｌ．
【００９１】
２，５−ビス［２，６−ｄｉメチル−４−（２−ピリジルイミノ）アミノフェニル］フラン （化合物 ６ｍ）． 遊離塩基： 淡黄色結晶， ｍｐ ２０６−２０７ ℃ （ＥｔＯＨ）． 収率： ８０％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．１９ （ｓ， １２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， ４ＮＨ）， ６．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｄ， ２Ｈ）． ヒドロクロライド： けばだった黄色固体， ｍｐ ＞ｘｘｘ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．２８ （ｓ， １２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｔ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ９．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １０．１２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＩ）： ｍ／ｚ ５１４ （Ｍ＋， ８．５）， ４１０ （３８．７）， ３０６ （１００）， ２９１ （１６．０）， １４８ （４５．４）， １０４ （５６．３）， ７７ （３１．０）． 分析計算値 Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ・３．７５ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ （６６０．３５）： Ｃ， Ｈ， Ｎ， Ｃｌ．
【００９２】
実施例８
アセトアミジンの製造
以下のアセトアミジンを精製し、遊離塩基への変換なしにＨＢｒ塩として解析した。
【００９３】
２，５−ビス［４−（アセトイミドイル）アミノフェニル］フランジヒドロブロミド （化合物 ６ｅ）． けばだった褐色／橙色固体， ｍｐ ３０７−３０９．５ ℃ ｄｅｃ （ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）． 収率： ５７％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ７０ ℃）： ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ７．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， ４Ｈ）， ７．９４ （ｄ， ４Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ９．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＦＡＢ， チオグリセロール）： ｍ／ｚ ３３３．２ （ＭＨ＋， １００）． 分析計算値 Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２．０ＨＢｒ （４９４．２３）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００９４】
２，５−ビス［４  （アセトイミドイル） アミノ−２−メチルフェニル］フランジヒドロブロミド（化合物 ６ｆ）． けばだった褐色／黄色固体， ｍｐ ２８２．５−２８４ ℃ ｄｅｃ （ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）． 収率： ６４％． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ７０ ℃）： ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ６Ｈ）， ６．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ９．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １１．１２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＦＡＢ， チオグリセロール）： ｍ／ｚ ３６１．２ （ＭＨ＋， １００）． 分析計算値 Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ・２．０ＨＢｒ・０．３ＭｅＯＨ （５３１．８９）： Ｃ， Ｈ， Ｎ．
【００９５】
実施例９
ピリジン−２−チオカルボキシアミドの製造
Ｔａｙｌｏｒの一般的方法を適用し、２−シアノピリジン（７．２８ ｇ、７．０ ｍｍｏｌ）およびチオアセトアミド （１０．５２ ｇ、１４．０ ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ−飽和ＤＭＦ ６０ ｍｌで処理し、当該溶液を、最初は８０ ℃（その温度は反応の間、９５℃まで徐々に上昇させる）でセットしたオイルバス上のオープンフラスコ中で激しく攪拌した。Ｔａｙｌｏｒ， Ｅ． Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６０， ８２， ２６５６−２６５７．  ８０分後（ＴＬＣモニタリング）、生じた橙色懸濁液を冷却し、濃ＮａＯＨ／氷で中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。当該抽出物を水（３ｘ）で洗浄し、次いで明褐色固体（温水で粉砕した）に濃縮し、回収した。乾燥した生成物をシリカゲルカラムに通過させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）で溶出させ、殆どの溶媒を除去およびヘキサンによる希釈後、黄色結晶固体を得た（６．３６ ｇ、６６％）， ｍｐ １３６−１３７ ℃； ｌｉｔ ｍｐ １３７ ℃．
【００９６】
５−メチルピリジン−２−チオカルボキシアミド． ３０分の反応時間で、上記のように、２−シアノ−５−メチルピリジンから製造した。Ｍｏｙｎｅｈａｎ， Ｔ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９６２， ２６３７−２６５８参照。収率： ５９％． 金色結晶， ｍｐ １７２．５−１７３ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ９．４２ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）．
【００９７】
実施例１０
Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオイミデートの製造
以下の新規Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオイミデートを、文献に従い、１．５時間のＣＨＣｌ３（ＥｔＯＨ−フリー）において適当なチオアミドを（２−ブロモメチル）ナフタレンと反応させることにより製造した。Ｓｈｅａｒｅｒ， Ｂ． Ｇ．； ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９９７， ３８， １７９−１８２参照。エーテルによる希釈後、沈殿生成物を回収し、エーテルでリンスし、真空で乾燥させた。
【００９８】
Ｓ−（２−ナフチルメチル）シクロヘキサンチオイミデート・ＨＢｒ． 収率： ９１％． 白色固体， ｍｐ １９２−１９２．５ ℃． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： １．１４−１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８９−７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）．
【００９９】
Ｓ−（２−ナフチルメチル）チオベンズイミデート・ＨＢｒ． 収率： ９４％． 白色固体， ｍｐ ２１０−２１２ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ４．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）．
【０１００】
Ｓ−（２−ナフチルメチル）−２−ピリジルチオイミデート・ＨＢｒ． 収率： ５８％． 白色のけばだった固体， ｍｐ １９２ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７６−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０−８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８−８．８０ （ｍ， １Ｈ）．
【０１０１】
Ｓ−（２−ナフチルメチル）−５−メチル−２−ピリジルチオイミデート・ＨＢｒ． 収率： ６５％． 白色のけばだった固体， ｍｐ １９０−１９１ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９−７．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９０−７．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）．
【０１０２】
Ｓ−（２−ナフチルメチル）−２−キノリルチオイミデート・ＨＢｒ． 収率： ２３％． 明褐色のけばだった固体， ｍｐ １８４−１８６ ℃ ｄｅｃ． １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．６４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， １Ｈ）， ７．８７−７．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １Ｈ）．
【０１０３】
実施例１１
本発明の化合物の生物学的試験： 材料および方法
熱融解値（ΔＴｍ）の相違を測定し、ＤＮＡサンプルを、従前のＢｏｙｋｉｎ， Ｄ． Ｗ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１， １２４−１２９ および Ｆｒａｎｃｅｓｃｏｎｉ， Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ４２， ２２６０−２２６５に記載されているように製造した。
【０１０４】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感受性試験
本発明の化合物を、Ｃｏｌｌｉｎｓ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． １９９７， ４１， １００４−１００９によるｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ ｂｒｏｔｈ ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｓｓａｙ， ｔｈｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ Ａｓｓａｙ （ＭＡＢＡ）を用い、ＢＡＣＴＥＣ １２Ｂ培地中でＭ． ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒｖに対し試験した。化合物は、最初、６．２５ ｕｇ／ｍｌで評価し、非処理培養物に対し少なくとも９０％の蛍光が減少したものを、より低い濃度で試験することによりＭＩＣを評価した。当該ＭＩＣは、対照培養物と比較すると相対的蛍光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔｓ）が９０％以上減少する化合物の最も低い濃度と定義した。アンチマイコバクテリウムデータは、Ｕ．Ｓ． Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓと契約した研究および開発を通じ、Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｎｇ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（ＴＡＡＣＦ））により提供された。
【０１０５】
抗真菌類試験生物体
この研究において、表１のすべての化合物に使用した真菌類には、２つの引用株Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ Ａ３９ および Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ （株１６８．９５）が含まれる。真菌類を用いた６ｊの拡大した研究を表３に列挙する。
【０１０６】
培地
抗真菌類感受性試験は、グルタミンを有するが重炭酸ナトリウムは有さないＲＰＭＩ １６４０培地（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）であって、０．１６５ Ｍ モルホリノプロパンスルホン酸でｐＨ ７．０に緩衝化される当該培地で行った。
【０１０７】
抗真菌類インビトロ感受性試験
酵母のＭＩＣを決定する実験は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓの推奨によるブロスマクロダイリューション法（ｂｒｏｔｈ ｍａｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）により行った。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ． Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｂｒｏｔｈ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｙｅａｓｔｓ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ２７−Ｔ参照。試験的標準、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ， Ｗａｙｎｅ， Ｐａ．， １９９５）。標準化法と比較した相違は、１００から０．０９μｇ／ｍｌの範囲の薬物希釈の選択であった。端的に、この方法は、３５℃で増殖し０．５ ｘ １０３ から ２．５ ｘ １０３ ＣＦＵ／ｍｌの濃度になるように調節した接種量の使用、３５℃での当該培養物の培養およびＣ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓを除くすべての酵母の４８時間での測定（Ｃ． ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓのときは７２時間での測定）からなる。対照増殖試験管の温度のものと比べて、目視濁度が８０％未満に阻害されるかまたはそれと同等である、培養物の最も低い薬物濃度としてＭＩＣを定義した。
【０１０８】
最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）は、Ｓａｂｏｕｒａｕｄ寒天プレートでの増殖を完全に阻害する試験管から１００ μｌアリコートをプレートすることにより決定した。３またはそれより少ないコロニーを生ずる最も低い薬物濃度をＭＦＣとして記録した。
【０１０９】
モールドは同じ方法で試験したが、以下の修飾を行った。単離体は、適当な胞子形成が生じた後（４から１４日）、３０℃のＳａｂｏｕｒａｕｄデキストロース寒天上で増殖させた；分生子は、滅菌蒸留水中の０．８５％ ＮａＣｌ および ０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ８０の滅菌溶液にコロニーを浸すことにより、回収した。接種体を、カウンティングのための血球計数器で調製し、ＲＰＭ１ １６４０培地で希釈し、おおよそ０．５ ｘ １０３ から ２．５ ｘ １０３ ＣＦＵ／ｍｌの最終接種体サイズ（ｉｎｏｃｕｌｕｍ ｓｉｚｅ）を得た。当該接種体サイズは、当該接種体のアリコートをプレーティングすることにより変わった。当該培養物は、４８時間から７２時間、または対照試験管の増殖を見ることができるようになるまで、３０℃でインキュベーションした。
【０１１０】
実施例１２
生物学的試験の結果
融解温度を、ポリｄＡ・ｄＴに結合する化合物５ および ６について測定し、これらの薬物候補のＤＮＡ結合親和性の定量的評価を得た（表２）。溶液中の薬物−ＤＮＡ複合体および遊離ＤＮＡの間のＴｍ値の相違（ΔＴｍ）は、ＤＮＡと分子との相互作用強度を評価する有用なツールとなる。幾つかの化合物がポリｄＡ・ｄＴに非常に強く結合するため（表２）、これら化合物と、Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ−Ｄｒｅｗ十二量体ｄ（ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＧＣＧ）２ （配列番号１）、相違し短いＡＴ配列および異なるグローブ特性を有するＤＮＡと、の相互作用をもまた研究した。薬物−十二量体複合体（表２）のより低いΔＴｍにより影響を受ける、十二量体に対する薬物の結合の減少により、これら推定マイナー−グローブ結合化合物のＤＮＡ結合親和性のよりよい相対比較を行い得る。
【０１１１】
表２． 本発明化合物のインビトロ抗菌活性およびＤＮＡ結合結果
【表２】
2004517889.tif 000006
【０１１２】
（ａ） ６．２５ μｇ／ｍｌでの阻害％
（ｂ） ＡＴ ＝ ポリｄＡ・ｄＴ； オリゴ ＝ ｄ（ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＧＣＧ）２
（ｃ） ｎｔ ＝ 試験せず
（ｄ） ｎｄ ＝ 測定せず
【０１１３】
親ジグアニジノ化合物５ａは、ポリｄＡ・ｄＴ（２１．６）および当該十二量体（１０．８）の両方のΔＴｍ値により判断されるようなＤＮＡに対する強力な親和性を示した。これらの値を、アミジンおよびグアニジンカチオン性中心のコアフラン構造における親和性の僅かな相違が示唆される親アミジン２，５−ビス［４−アミジノフェニル］フランの値（２５ および １１．７）と十分に比較する。親ジグアニジノ５ａと幾つかの逆アミジンコンジナー６ａ−６ｅとの、当該十二量体に対する結合のΔＴｍの比較に基づき、末端基の構造的変化から生ずる幾つかの興味のひく効果を記載する。第一に、逆アミジンを生ずるフェニル、置換フェニルまたはシクロヘキシル末端基（６ｂ、６ｃ および ６ｄ）は、親ジグアニジノ５ａを超えて親和性が増加した。関連の一連のジアミジンでは、末端基のバルクの増加と共に親和性が増加し、それにより、当該末端基とマイナー−グローブの壁とのｖａｎ ｄｅｒ Ｗａａｌｓ相互作用が増加し、それは、このシステムにおける場合のようである。興味がひかれることに、当該化合物と末端２−ピリジル基６ａとのΔＴｍ値は、そのフェニル対応物６ｂのものよりも有意に低い。６ａのより低い親和性は、異なる結合モード、または２つの構造的に極めて関連するジカチオン性類似体に対する異なる塩基対選択性を示唆し得る。しかし、末端フェニル基、６ｇを有する２，５−ジアリールフラン系の２つのフェニル環のそれぞれへのメチル基の導入により、ピリジル対応物、６ｈに類似するまで、ΔＴｍはより低くなる。６ｅ および ６ｆで見られるような小アルキル末端基、メチル基の使用によってもまた、結合親和性の有意な低下が起こる。
【０１１４】
２，５−ジアリールフランフレームワークの２つのフェニル環のそれぞれにおける単一置換基の配置により、ジグアニジンと逆アミジンシリーズの両方のΔＴｍ値に顕著な相違が生じた。ジグアニジンシリーズの十二量体に結合するためのΔＴｍ値の比較に基づき、おおよそ同じサイズであるが、フェニル環の電気的性質の相違する単一置換基の配置によって、ΔＴｍ値がより低くなる； ５ａの値を５ｂ−５ｅと比較する。最も劇的な効果が、ΔＴｍ値を零に減少する、最も強力な電子求引性基、５ｅのＣＦ３で観察された。
【０１１５】
末端２−ピリジル基（６ａ、６ｈ−６ｍ）を有する一連の化合物のΔＴｍ値により、置換基に対する異なる感受性が見られた。この場合、２，５−ジアリールフランフレームワークの２つのフェニル環のそれぞれへの単一置換基の導入により、当該置換基がメチル（６ｈ）またはメトキシ（６ｋ）であるとき、ΔＴｍ値の効果は小さくなる。しかし、塩素基（６ｌ）の導入により、当該値の有意な減少が生じ、恐らく部分的にｐＫ効果の要因となる。ΔＴｍにおける塩素基の有害な効果は、類似体グアニジン５ｄの場合よりもピリジル誘導体６ｌの場合のほうが大きく、恐らくグアニジンと比べると逆アミジンのより低い塩基性の要因となる。ジグアニジンシリーズからの結果と一致して、コアフェニル環（６ｍ）のそれぞれにおける２つのメチル基の導入はまた、ＤＮＡ親和性を劇的に減少させる。興味がひかれることに、末端２−ピリジルの２−キノイル基（６Ｉ）との置換もまた、末端基の大きさにおける一定の限界を示唆するΔＴｍの有意な減少を生ずる。他方、末端ピリジル環（６ｊ）におけるメチル基の導入は、結合親和性を僅かに促進した。
【０１１６】
これらの化合物の抗菌性データもまた、表２に要約する。ジグアニジノ化合物間の最も大きい活性は、５ａおよび５ｂで見られ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓおよびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの両方に対し良好なインビトロ活性が見られた。これらの化合物は、両生体に対し１ から ３ μｇ／ｍｌのＭＩＣ値となった。両化合物は、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓに対し殺真菌性があった。２，５−ビス［アルキルイミノ］アミノフェニル］フラン（６ｄ、６ｅ、６ｆ）は、一般的に有意な殺真菌活性を示さないが、より大きいシクロヘキシル基を有する化合物６ｄは、Ｍ． ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対し幾らかの活性を示した。
【０１１７】
２，５−ビス［アリールイミノ］アミノフェニル］フランを２つのグループに分けることができる： 末端基がフェニルまたは置換フェニルであるもの、およびそれが２−ピリジルまたは置換２−ピリジルであるもの。末端フェニル基クラスの化合物は、高い抗真菌活性を示さないが、６ｂおよび６ｇの両方は、Ｍ． ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対し、それぞれＭＩＣ値０．７８および１．５６ μｇ／ｍｌの有意な活性を示した。末端ピリジル基クラス中の４つの化合物（６ａ、６ｈ、６ｊ および ６ｋ）は、Ｍ． ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対し、１．０から２．０ μｇ／ｍｌの範囲のＭＩＣ値の、見込みのある活性を示した。殆どの２−ピリジル化合物は、適度の抗真菌活性のみを示した。例外として、６ｊおよび６ｋは、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓに対し、１．０ μｇ／ｍｌ以下のＭＩＣレベルの活性を示し、６ｋは、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓに対する同レベルの活性を示した。
【０１１８】
これら化合物の抗真菌活性のスペクトルを評価するため、ピリジル−置換アミジン６ｊおよび６ｋを、他の病原性真菌類に対する研究のため選択した（表３）。化合物６ｊは、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓに対しかなり有効であり、数種の株に対し殺真菌活性を示した。化合物６ｊは、両方のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種に対しあまり効果がなかった。化合物６ｊは、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓに対し良好な殺真菌活性を示したが、モールドＦｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉに対してはあまり効果的でなかった。化合物６ｋは、広範の真菌パネル（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｆｕｎｇｕｓ Ｐａｎｅｌ）で有意な活性は見られなかった。
【０１１９】
要約すると、ジカチオン性２，５−ビス（４−グアニジノフェニル）フラン５ａ−５ｆ、２，５−ビス［４−（アリールイミノ）アミノフェニル］フラン６ａ−６ｃ、６ｇ−６ｍ、および２，５−ビス［４−（アルキルイミノ）アミノフェニル］フラン６ｄ−６ｆは、２，５−ビス［トリ−ｎ−ブチルスタンニル］フランから出発して合成された。ポリｄＡ・ｄＴ および二重オリゴマーｄ（ＣＧＣＧＡＡＴＴＣＧＣＧ）２ （配列番号１）を用いる熱融解研究により、多数の化合物の高いＤＮＡ結合親和性が説明される。２，５−ジアリールフランシリーズ中のグアニジンおよび逆アミジンの両方は、強力なＤＮＡ結合特性を有する。
【０１２０】
これら両方のクラス中の化合物は、抗真菌および抗マイコバクテリウム活性の両方を示す。加えて、それらは、広範のスペクトルの抗真菌剤であり得る。合成された１９の新規のジカチオン性化合物のうち、６つ（６ａ、６ｂ、５ｂ、６ｈ、６ｊ、６ｋ）が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対し２ μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣを示した。静真菌性の標準的抗真菌薬物フルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）とは異なり、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓに対しスクリーニングした１９のうち、４つ（５ａ、５ｂ、６ｊ、６ｋ）が２ μｇ／ｍｌまたはそれ未満のＭＩＣとなり、２つ（５ａ、６ｋ）が殺真菌性を示した。試験化合物の１つ（６ｋ）は、１ μｇ／ｍｌのＭＩＣを示し、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓに対し殺真菌性があった。幾つかの化合物は、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓに対し阻害活性を有しているが、それらすべては、Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓおよびＡ． ｆｕｍｉｇａｔｕｓと比べてこの病原性酵母に対しあまり効果がないように思われた。
【０１２１】
Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅに対する評価により、（アリールイミノ）アミノフェニルフランは、特にアリールが２−ピリジルのとき、０．０２ から ０．１ μｇ／ｍＬの範囲で有効であることがインビトロで示された； ペンタミジンおよびフラミジンの効果のおおよそ１／１０。対照的に、これら新規化合物は、ペンタミジンおよびフラミジンよりも１０倍効果があり、Ｔ． ｃｒｕｚｉに対しベンズニダゾールの活性に匹敵する。
【表３】
2004517889.tif 000007
【０１２２】
ＭＩＣおよびＭＦＣ値は、μｇ／ｍｌである。ＭＩＣ ８０％ ＝ 接種量の８０％が阻害される。ＭＩＣ １００％ ＝ 接種量の１００％が阻害される。ＭＦＣ ＝ 最小殺真菌濃度
【０１２３】
本明細書および実施例では、本発明の典型的な好ましい実施態様を開示するが、特定の語句を用い、それらは、一般的および記述的意味においてのみ使用し、特許請求の範囲で開示する本発明の範囲を制限することを目的とするものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の化合物の合成に有用となり得る種々の化学スキームを示している。
【図１】
2004517889.tif 000012
【国際公開パンフレット】
2004517889.tif 000013
2004517889.tif 000014
2004517889.tif 000015
2004517889.tif 000016
2004517889.tif 000017
2004517889.tif 000018
2004517889.tif 000019
2004517889.tif 000020
2004517889.tif 000021
2004517889.tif 000022
2004517889.tif 000023
2004517889.tif 000024
2004517889.tif 000025
2004517889.tif 000026
2004517889.tif 000027
2004517889.tif 000028
2004517889.tif 000029
2004517889.tif 000030
2004517889.tif 000031
2004517889.tif 000032
2004517889.tif 000033
2004517889.tif 000034
2004517889.tif 000035
2004517889.tif 000036
2004517889.tif 000037
2004517889.tif 000038
2004517889.tif 000039
2004517889.tif 000040
2004517889.tif 000041
2004517889.tif 000042
2004517889.tif 000043
2004517889.tif 000044
2004517889.tif 000045
2004517889.tif 000046
2004517889.tif 000047
2004517889.tif 000048
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517889.tif 000049
2004517889.tif 000050
【国際調査報告】
2004517889.tif 000051