(57)【要約】本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療のための、サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの合剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とプロピオン酸フルチカゾンとの有効量の合剤を投与することを含む、ヒトなどの哺乳動物におけるＣＯＰＤを治療する方法。
【請求項２】
サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とプロピオン酸フルチカゾンとが結合した医薬製剤として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とプロピオン酸フルチカゾンとが吸入により投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
サルメテロールがキシナホ酸塩として投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ＣＯＰＤの治療のための薬剤を製造するためのサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とプロピオン酸フルチカゾンとの合剤の使用。
【請求項６】
薬剤が結合した医薬製剤である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
薬剤が吸入治療に適している、請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
サルメテロールがキシナホ酸塩の形態である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩およびプロピオン酸フルチカゾン、並びに製薬上許容される担体または賦形剤および場合によっては一種以上の他の治療剤を含む、ＣＯＰＤの治療のための医薬製剤。
【請求項１０】
吸入に適した形態である、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
サルメテロールがキシナホ酸塩の形態である、請求項９または１０に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療のための、サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの合剤の使用に関する。
【０００２】
喘息およびその他の呼吸系疾患の治療に用いるためのβ−２アドレナリンアゴニストサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とコルチコステロイドプロピオン酸フルチカゾンとの合剤が、ＧＢ ２ ２３５ ６２７に記載されている。
【０００３】
プロピオン酸フルチカゾン自体は、ＧＢ ２ ０８８ ８７７より、抗炎症性活性を有し、鼻、喉または肺のアレルギーおよび炎症状態、例えば喘息および花粉症などの鼻炎の治療に有用であることが知られている。しかし、慢性閉塞性肺疾患の治療におけるコルチコステロイド吸入の臨床的な有用性は、例えばＣａｌｖｅｒｌｅｙ ａｎｄ Ｂａｒｎｅｓ編集のＡｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ｖｏｌ １６１， ｐｐ３４１−３４４， ２０００に述べられているように、不明である。
【０００４】
サルメテロールは、ＧＢ ２ １４０ ８００より知られており、そのキシナホ酸塩の形態で、喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療のために臨床的に使用されている。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気管支炎、気種および慢性閉塞性気道疾患を包含する一般的な用語である。ＣＯＰＤは、慢性的にゆっくりと進行する疾患であり、数ヶ月に亘って顕著な変化がない気動閉塞を特徴とする。喘息とちがって、ＦＥＶ１（努力呼気肺活量）により計測されるＣＯＰＤにおける流量制限は、通常値に戻ることがない。ＣＯＰＤの症状は、疾患の重篤度により異なり、例えば痰を伴うかまたは伴わない咳や、喘鳴を伴うかまたは伴わない息切れ（呼吸困難）などがある。１９９０〜１９９２年に、イギリスにおいて、ＣＯＰＤに起因して６５歳以上の人々が８１，５００人死亡した。ＣＯＰＤの臨床管理で使用できる治療剤が今でも必要とされている。
【０００６】
さらに特定の態様において、本発明は、ＣＯＰＤに関連した症状、特に息切れの治療および緩和、健康状態の向上、並びに経口コルチコステロイドによる治療を必要とする場合を含む悪化率の低下に関する。
【０００７】
本発明者らは、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とプロピオン酸フルチカゾンとの合剤の使用に、ＣＯＰＤの治療において、サルメテロール単独での使用を超える臨床的利点があり得ることを提案する。
【０００８】
したがって、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおけるＣＯＰＤの治療方法を提供し、この方法は、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、例えばキシナホ酸塩とプロピオン酸フルチカゾンとの有効量の合剤を投与することを含む。
【０００９】
その他に、ＣＯＰＤの治療のための薬剤の製造におけるサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、例えばキシナホ酸塩と、プロピオン酸フルチカゾンとの有効量の合剤の使用を提供する。
【００１０】
ここで用いる「治療」の用語は、臨床的な結果の向上、例えば、肺機能の向上および／または喘鳴を伴うかまたは伴わない息切れ（呼吸困難）などの症状の緩和、および／または健康状態の向上、および／または経口コルチコステロイドによる治療を必要とする場合を含む悪化率の低下を意味する。健康状態は、Ｓｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（Ｊｏｎｅｓ ＰＷ， Ｑｕｉｒｋ ＦＨ， Ｂａｖｅｙｓｔｏｃｋ ＣＭ， ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅｊｏｈｎｓ Ｐ．， Ａ ｓｅｌｆ−ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｕｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｉｒｆｌｏｗ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ． Ｔｈｅ Ｓｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ．， ｖｏｌ． １４５， ｐｐ １３２１−７， １９９２）を用いて測定することができる。
【００１１】
明細書及び特許請求の範囲を通じて、特に指示がなければ、「からなる」又は「含む」の語及びそれらの語尾変化形は、述べられている１つ以上の物質若しくは工程を含むことを意味するが、他の物質又は工程を除くことを意味するわけではない。
【００１２】
サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの合剤の化合物は、同じまたは異なる医薬製剤として同時に、または連続的に投与できることがわかるだろう。連続的に投与する場合は、第二の活性成分および続くいずれかの活性成分の投与の遅れによって活性成分の合剤の有利な治療効果を損なうべきではない。本発明の好ましい態様において、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩とプロピオン酸フルチカゾンとは、結合した医薬製剤として投与される。本発明にしたがって投与されるサルメテロールとフルチカゾンの重量／重量比は、好ましくは４：１〜１：２０の範囲内にある。
【００１３】
治療効果を達成するのに必要なサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、例えばキシナホ酸塩とプロピオン酸フルチカゾンの量は、当然に、特定の塩の形態、投与経路、治療中の患者および治療される特定の疾患または病気によって変化する。本発明の合剤は、吸引により、成人に１日当り５０μｇ〜２０００μｇ、好ましくは１日当り１００μｇ〜１５００μｇ、より好ましくは１日当り５０μｇ〜１０００μｇのプロピオン酸フルチカゾンと、１日当り５０μｇ〜２００μｇ、好ましくは１日当り５０μｇ〜１００μｇのサルメテロールの投与が可能である。好ましい合剤は、２５０μｇまたは５００μｇのプロピオン酸フルチカゾンと、５０μｇのサルメテロールとを含む。１日の投与量を数回、例えば１日２回に分けて投与することができる。
【００１４】
サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、例えばキシナホ酸塩とプロピオン酸フルチカゾンは粗薬として投与することができるが、それらのいずれもが医薬製剤としてあることが好ましい。
【００１５】
本明細書において「活性成分」とは、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、例えばキシナホ酸塩、および／またはプロピオン酸フルチカゾンを意味する。
【００１６】
最も好ましい経路は、例えば患者の状態および病気しだいであり得るが、好ましい製剤として、経口的、非経口的（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内など）、吸入（様々な型の定量加圧式エアゾール、ネブライザーまたは吹きつけ器により生成される微粒子粉末または霧など）、直腸および局所的（真皮、ほお、舌下および眼球内）に投与するのに適しているものがある。製剤は、好都合には単位投与形態で提示され、薬学の分野においてよく知られたいずれかの方法で製造することができる。どの方法も、活性成分を一種以上の補助的な成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を均等および密接に液状担体若しくは細かく分割した固体担体またはその両方と結合させ、次いで必要ならば所望の製剤へと製品を形作ることにより製造される。
【００１７】
好ましくは、本発明で使用される医薬製剤は、吸入による投与に適している。吸入製剤は、粉末組成物またはスプレー組成物の形態にすることができ、粉末組成物は好ましくはラクトースを含み、スプレー組成物は例えば水溶液若しくは懸濁液または適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスの使用により加圧パックから噴射されるエアロゾルとして製剤することができる。本発明に使用するのに好ましいエアロゾルスプレー組成物は、ＷＯ９３／１１７４３に記載されている。
【００１８】
好ましい製剤は、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、例えばキシナホ酸塩、プロピオン酸フルチカゾン、およびラクトースを含む粉末組成物である。
【００１９】
別の好ましい製剤は、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、例えばキシナホ酸塩、プロピオン酸フルチカゾン、並びに推進剤として１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび／または１，１，１，２−テトラフルオロエタンからなるエアロゾル製剤である。
【００２０】
例えばゼラチンのカプセル若しくは薬包または例えば積層アルミニウムホイルのブリスターを吸入器または吹き付け器で用いるために、本発明の化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンなどの粉末混合物を含めて製剤することができる。
【００２１】
霧状にして吸入するための溶液は、酸若しくはアルカリ、緩衝塩、等張化剤または抗菌剤などの剤を添加した水性賦形剤により製造することができる。これらは濾過またはオートクレーブでの加熱により殺菌するか、または非殺菌製品とすることができる。
【００２２】
特に上述した成分の他に、本発明に用いる製剤は、当該製剤の型に関連する、従来技術において知られたその他の剤、例えば、経口投与に適したものに香料を含み得ることを理解すべきである。さらに、本発明に用いるサルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、例えばキシナホ酸塩とプロピオン酸フルチカゾンとの合剤は、さらに別の活性成分、例えば、別の気管支拡張剤、好ましくは抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム若しくはオキシトロピウムなど、またはメチルキサンチン、例えばテオフィリンなど、別の抗炎症薬、例えばクロモグリク酸ナトリウム若しくはネドクロミルナトリウムなど、抗ヒスタミン剤または粘液溶解薬と組み合わせて用いることができる。
【００２３】
このように、本発明のさらなる態様にしたがい、サルメテロールまたはその生理学的に許容される塩、例えばキシナホ酸塩およびプロピオン酸フルチカゾン並びに製薬上許容される担体または賦形剤、並びに場合によっては一種以上のその他の治療剤を含む、ＣＯＰＤの治療のための医薬製剤を提供する。好ましくは医薬製剤は、吸入に適した形態である。
【００２４】
実施例
無作為に抽出し、二重盲検で、平行してグループに６ヶ月の臨床試験を行い、ＣＯＰＤ患者におけるサルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの合剤製品の吸入、サルメテロールの吸入、プロピオン酸フルチカゾンの吸入およびプラセボの効果を比較した。それぞれのグループの患者を、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／５００μｇ（１６５人の患者）、サルメテロール５０μｇ（１６０人の患者）、プロピオン酸フルチカゾン５００μｇ（１６８人の患者）、またはプラセボ（１８１人の患者）のいずれかで処置した。これらはすべて１日に２回、乾燥粉末吸入器（ＤＩＳＫＵＳ（商標）、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）により投与した。サルメテロール（合剤の一部分として、および単一療法としての両方）を、そのキシナホ酸塩として投与した。この実験の対象とした患者の７１％が、ほとんど戻らないＣＯＰＤの基準、すなわち、４００μｇのサルブタモール（短時間作用性のβ−２アゴニスト）の吸入後に予測される１０％未満の△ＦＥＶ１を満たしていた。治療の第１日目の投与前ＦＥＶ１と次の治療の来診時の投与前ＦＥＶ１の差を計測した結果を図１に示す。投与後ＦＥＶ１およびＰＥＦＲを同様に測定した結果をそれぞれ図２および３に示す。一時的呼吸困難スコア（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎａｌ Ｄｙｓｐｎｅａ Ｓｃｏｒｅ（ＴＤＩ））（Ｍａｈｌｅｒ ＤＡ， Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＤＨ， Ｗｅｌｌｓ ＣＫ， ａｎｄ Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ ＡＲ； Ｃｈｅｓｔ， （１９８４） ８５：７５１−８参照）についてもそれぞれの来診時に計測した結果を図４に示す。
【００２５】
さらにＣＯＰＤの患者は、プラセボ比較臨床試験１２ヶ月の治療期間において、サルメテロールキシナホ酸塩およびプロピオン酸フルチカゾン合剤製品吸入を規則的に行うことにより、急速に肺の機能が向上し、息切れが減少し、また症状緩和薬物の使用が減少した。図５は、試験に登録した全ての患者についての試験期間にわたる投与前ＦＥＶ１の向上の平均を示す（包括解析集団）。図６は、症状緩和薬物（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（商標）（サルブタモール）、Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）の投与が必要なかった場合の日の平均％を示す。ＣＯＰＤ悪化のリスクの他に、図７に示すように、経口コルチコステロイドの追加の治療過程の必要性が大きく減少した。Ｓｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（Ｊｏｎｅｓ ＰＷ， Ｑｕｉｒｋ ＦＨ， Ｂａｖｅｙｓｔｏｃｋ ＣＭ， ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅｊｏｈｎｓ Ｐ．， Ａ ｓｅｌｆ−ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｔｕｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｉｒｆｌｏｗ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ． Ｔｈｅ Ｓｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ， Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ．， ｖｏｌ． １４５， ｐｐ １３２１−７， １９９２）を用いて測定し、図８に示したように、健康状態にも大きな向上がみられた。
【００２６】
図１〜８において、次の略号を用いている：
Ｓａｌ５０：サルメテロール５０μｇを投与された患者
ＦＰ５００：プロピオン酸フルチカゾン５００μｇを投与された患者
ＳＦＣ５０／５００：サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン５０μｇ／５００μｇを投与された患者
ＦＥＶ１：１秒間の努力呼気肺活量
ＰＥＦＲ：ピークの呼気流量
ＥＰ：最終点
ＰＬＡ：プラセボ
ＯＣＳ：経口コルチコステロイド
Ｂ／Ｌ：基準線（試験の開始前）
ＳＧＱＲ：Ｓｔ． Ｇｅｏｒｇｅ’ｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ
ｗｋｓ：試験を行った週
【図面の簡単な説明】
【図１】
投与前ＦＥＶ１の変化を示すグラフ。
【図２】
投与後ＦＥＶ１の変化を示すグラフ。
【図３】
ＰＥＦＲの変化を示すグラフ。
【図４】
一時的呼吸困難スコア（ＴＤＩ）のグラフ。
【図５】
投与前ＦＥＶ１の向上の平均。
【図６】
緩和薬ＶＥＮＴＯＬＩＮを必要としない日の割合。
【図７】
経口コルチコステロイドの追加治療の必要性。
【図８】
ＳＧＲＱ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際公開パンフレット】
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2004507494.tif 000011
2004507494.tif 000012
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2004507494.tif 000024
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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2004507494.tif 000027
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