(57)【要約】本発明は、その活性成分が実質的に腸の下部で放出される経口投与用の薬剤に関する。この薬剤は、活性物質を含み、腸まで達してから溶けるフィルムで個別にコーティングされたペレット、顆粒またはミニタブレットから成る。薬剤は、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性コポリマー二種類の混合物を含み、第一のコポリマーは、遊離カルボキシル基とメチルエステル基との比が約１：１であり、第二のコポリマーは約１：２である。使用する活性物質は、例えば５−アミノサリチル酸またはその製薬上許容される塩若しくはその製薬上許容されるエステル、またはグルココルチコイドである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分を主に腸の下部で放出する経口投与用の薬剤であって、活性成分を含み、胃液に耐性があって遊離カルボキシル基とメチルエステル基の比が約１：１であるメタクリル酸とメチルメタクリートとの第一のアニオン性コポリマーと、遊離カルボキシル基とメチルエステル基の割合が約１：２であるメタクリル酸とメチルメタクリートとの第二のアニオン性コポリマーとの混合物を含むコーティングを個別に施されているペレット、顆粒またはミニタブレットから成る、経口投与用の薬剤。
【請求項２】
活性成分として、５−アミノサリチル酸若しくはその製薬上許容される塩若しくはその製薬上許容されるエステルまたはグルココルチコイドを含む、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
コーティングされていないペレットまたは顆粒が直径約０．１〜２．５ｍｍであり、またはコーティングされていないミニタブレットが直径約１〜５ｍｍである、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
コーティングされていないペレット若しくは顆粒またはミニタブレットに基づいたコーティングの量が約２５〜５５％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項５】
メタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性コポリマーの平均分子量が１３５，０００のオーダーである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項６】
第一のコポリマーと第二のコポリマーの比が、約０．５：１〜約１：９であり、好ましくは約１：３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項７】
コーティング中に、いずれもポリマー乾燥物質に基づいて、約１０〜８０％の可塑剤および約１０〜８０％のアンチスティック剤が存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項８】
コーティングされたペレット若しくは顆粒またはミニタブレットが、一種類以上の糖アルコールおよび酸、並びに適している場合は一種類以上の膨潤剤および／または香料の粉末混合物と共に小袋またはその他の適当な容器に詰められており、中身をそこから取り出し、乾燥状態で、または少量の水に予め分散させた後に摂取することができる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤。
【請求項９】
糖アルコールとしてマンニトールおよび／またはソルビトール、酸としてクエン酸を含み、場合によっては膨潤剤として微晶質セルロースおよび／またはセルロース誘導体を含むことができる、請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
小袋またはその他の適当な容器中に存在する量が、約１〜２ｇ、好ましくは約１．５ｇの活性成分に対応する、請求項８または９に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、活性成分が主に腸の下部で放出される経口投与用の薬剤に関する。
【０００２】
本発明の薬剤は、活性成分として、５−アミノサリチル酸またはその製薬上許容される塩若しくはその製薬上許容されるエステル、さもなければグルココルチコイドを含み得る。
【０００３】
本発明の薬剤は、腸疾患の局所的な治療に適している。本発明の薬剤は、活性成分を含み、胃液に耐性があって遊離カルボキシル基とメチルエステル基の比が約１：１であるメタクリル酸とメチルメタクリートとの第一のアニオン性コポリマーと、遊離カルボキシル基とメチルエステル基の比が約１：２であるメタクリル酸とメチルメタクリートとの第二のアニオン性コポリマーとの混合物を含むコーティングを個別に施されているペレット、顆粒またはミニタブレットから成る。
【０００４】
コーティングされていないペレットまたは顆粒は、直径が約０．１〜２．５ｍｍ、好ましくは約０．７ｍｍであり、コーティングされていないミニタブレットは、直径が約１〜５ｍｍである。コーティングされていないペレット若しくは顆粒またはミニタブレットに基づいたコーティングの量は約２５〜５５％である。
【０００５】
コーティングされたペレット若しくは顆粒またはミニタブレットは、一種類以上の糖アルコールおよび（一種類の）酸、並びに適している場合は一種類以上の膨潤剤および／または香料の粉末混合物と共に小袋またはその他の適当な容器に詰めることができ、その中身はそこから取り出し、乾燥状態で、または少量の水に予め分散させた後に摂取することができる。
【０００６】
５−アミノサリチル酸またはその製薬上許容される塩若しくはエステルは、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患の治療に用いられる。これらの効能は、特に回腸および結腸における局所的な効果に基づく。全身に効く必要はない。活性成分を胃または十二指腸で放出する従来の経口投与形態では、炎症性腸疾患に対して低い治療効果しか得られなかった。これは、放出された活性成分が、ほとんど完全に上部の小腸で吸収されてしまい、このためそれより下部に位置する腸のところに、適当量が送達されないためである。
【０００７】
胃液に耐性があり、２５０、４００および５００ｍｇの５−アミノサリチル酸を含むコーティングを施されたタブレットがすでに市場に存在する（Ｓａｌｏｆａｌｋ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｃｌａｖｅｒｓａｌ（登録商標））。同様に市場で入手できるものとしてエチルセルロースにより放出を遅くした５−アミノサリチル酸の投与形態、すなわち２５０ｍｇおよび５００ｍｇタブレット（Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標））および最近の１ｇ分の顆粒剤（Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）遅効性）がある。エチルセルロースにより放出を遅くしたこれらの形態からの放出がｐＨ非依存性であるため、活性成分は胃および小腸に放出されるが、これは上述のように望ましくない。
【０００８】
文献、特に特許文献において、５−アミノサリチル酸、またある場合はその製薬上許容される塩またはエステルについての一定の特色によりそれぞれ特徴付けられる多くの異なった投与形態が記載されている。
【０００９】
このように、ＥＰ ０ ０８３ ７７２ Ｂ２は、許容できない安定性の問題が生じない５−アミノサリチル酸含有薬剤について記載している。この薬剤は、（ａ）５−アミノサリチル酸と、（ｂ）塩基性賦形剤および／または緩衝剤混合物との乾燥混合物を含む。ここで、１％強度の水溶液中のｐＨ値は成分（ｂ）によって８〜１２になり、成分（ａ）と（ｂ）はポリビニルピロリドンコーティングによって分離されていない。この薬剤について述べられている形態は、坐薬；平均粒径が０．１５〜０．５ｍｍおよびタブレット、コーティングされたタブレットまたはカプセルを製造するためには０．６〜１．５ｍｍであり、対応するブリケットを粉砕することにより得られる顆粒剤；それ自体知られた方法で、胃液に耐性があるコーティング、例えば酢酸フタル酸セルロースまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（遊離カルボキシル基とメチルエステル基の比が約１：２であり、平均分子量が約１３５，０００であるメタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性ポリマーである）のコーティングを施された平均粒径が１．５ｍｍより大きいタブレット、フィルムコーティングされたタブレット、糖でコーティングされたタブレット、カプセルまたは顆粒剤である。
【００１０】
ＥＰ ０ ０９７ ６５１ Ｂ１は、５−アミノサリチル酸またはその製薬上許容される塩若しくはエステルを大腸で選択的に放出する、経口的に投与することができる組成物について説明している。これらの製剤は、活性成分を含み、６０〜１５０μｍ厚のアニオン性ポリマーの層でコーティングされているカプセルまたはタブレットなどの固体経口投与形態であり、このアニオン性ポリマーの層は、ｐＨが７より低い胃液および腸液に対して不溶性であるが、５−アミノサリチル酸を大腸に送達するために、結腸液には十分に溶ける。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓは、特に好ましいアニオン性ポリマーとして述べられている。
【００１１】
ＷＯ９７／２３１９９ Ａ１は、５−アミノサリチル酸を小腸および大腸に放出することにより炎症性腸疾患を治療するために経口的に投与することができる、それぞれ（ａ）５−アミノサリチル酸またはその製薬上許容される塩若しくはその製薬上許容されるエステルおよび生理学的に許容される第一の賦形剤、好ましくはセルロース誘導体、特に微晶質セルロースを含む核と、（ｂ）コーティングとしての第二の賦形剤、好ましくは半透性のポリマー、特にエチルセルロースとから成る個別にコーティングされた顆粒剤の形態である組成物について説明している。これらの顆粒剤は、たいてい実質的に球形であり、たいてい直径０．５〜２．０ｍｍ、好ましくは０．７〜１．１ｍｍである。
【００１２】
ＷＯ９８／２２０９６ Ａ１は、様々な治療上の活性成分、例えばとりわけ５−アミノサリチル酸を、結腸内または結腸の入り口近くに放出するために経口的に投与することができる製剤について説明している。これらの製剤は、（ａ）最大寸法が直径約３〜１０ｍｍの球状基材、楕円基材、硬カプセルまたは圧縮タブレットから選択され、好ましくは直径約３〜８ｍｍの球である投与形態中またはその表面上にある有効量の治療上の活性成分と、（ｂ）胃液に対して耐性があり、少なくとも一つの内層または少なくとも一つの外層から成り、内層は胃液に耐性があるポリマーであり、ｐＨ約５〜６．３の水性媒質中で溶解し始め、外層は胃液に耐性があるポリマーであり、ｐＨ約６．８〜７．２の水性媒質中で溶解し始めるコーティングとを含む。内層に好ましいと述べられているポリマーは：酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリアート（ｔｒｉｍｅｌｌｉａｔｅ）セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニルおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートまたはエチルアクリレートとのコポリマー、例えば製品Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、遊離カルボキシル基とメチルエステル基の比が約１：１であり、平均分子量が約１３５，０００であるメタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性コポリマーである。外層に好ましいとして述べられているポリマーは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびそれとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌとの混合物である。
【００１３】
本発明の目的は、経口的に投与することができて、
約１〜２ｇという非常に高い一回投与量の活性成分、例えば５−アミノサリチル酸などを含むこともできる投与単位で存在することができ；
胃液に耐性があり（インビトロで０．１Ｎ ＨＣｌにおいて活性成分の放出がない）；
回腸の末端まで活性成分を送達せず（インビトロでｐＨ６．５において約１００分間最小限の放出）；
活性成分の酸化が起きないため安定であり；そして
飲みやすい、
薬剤を提供することである。
【００１４】
投与単位当りこのような量、すなわち１．５ｇのオーダーの５−アミノサリチル酸を含む経口薬剤は今まで存在しなかった。５−アミノサリチル酸のこのような高用量の経口投与形態の開発は、明らかな問題を呈していた。
【００１５】
疾患の急性相における一日の投与量は４．５ｇであり得るので、本発明で達成することができる１．５ｇの投与単位は、例えば一日に１８個の２５０ｍｇのタブレットや９個の５００ｍｇのタブレットの代わりに、たったの３回の本発明に従った１．５ｇの投与単位（小袋など）が必要なだけであるという点で、大きな利点を示す。これは自然と、患者が指示された治療を遵守することを向上させる。本発明の薬剤はまた、簡単に便利に摂取することができる。コーティングされたペレット若しくは顆粒またはミニタブレットを含む小袋の中身は、乾燥状態で、例えばスプーンを用いて、または少量の水に予め分散させた後に摂取することができる。
【００１６】
直径１ｍｍ以上の通常の大きさのペレットを、コップ一杯の水に予め分散させて経口的に摂取する場合、ペレットのうちのいくらかはコップに残ってしまったり、歯の間に挟まってしまったりする。しかし、本発明のペレットおよび顆粒剤は、好ましくは直径約０．７ｍｍであるためより小さい。さらに本発明のこれらのペレット若しくは顆粒剤またはミニタブレットは、一種類以上の糖アルコール（水に予め分散させるたときに密度を上昇させる）および酸（ｐＨを補整し、活性成分が予め分散される間または唾液中で放出されないようにする）、適している場合は、一つ以上の膨潤剤および／または香料の粉末混合物と共に好都合に小袋または他の適当な容器に詰められる。これらはすべて嚥下性および摂取の便宜性を向上させる。
【００１７】
本発明の薬剤はまた、胃液に耐性があるフィルムでコーティングしたタブレットまたはカプセルよりもかなり高い安全性を示す。これは、不適切な摂取、すなわち投与形態をかむことが、ペレット、顆粒剤およびミニタブレットについてはそれほど大きな問題ではないからである。
【００１８】
始めに記載したように、ペレット若しくは顆粒またはミニタブレットに施すコーティングは、遊離カルボキシル基とメチルエステル基の比が約１：１であるメタクリル酸とメチルメタクリレートの第一のアニオン性コポリマーと、遊離カルボキシル基とメチルエステル基の比が約１：２であるメタクリル酸とメチルメタクリレートの第二のアニオン性コポリマーとの混合物を含む。第一のコポリマーと第二のコポリマーの量の比は、好都合には約０．５：１〜約１：９であり、好ましくは約１：３である。平均分子量は、好都合には、第一および第二のコポリマーのいずれも１３５，０００のオーダーである。第一および第二のコポリマーとして用いることができる特に好ましい製品は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとして、商業的に入手できる。
【００１９】
上述のコポリマー以外に、コーティングは、好都合には、可塑剤およびアンチスティック剤（粘着防止剤）を含む。いずれの場合もポリマー乾燥物質に基づいて、約１０〜８０％の可塑剤および約１０〜８０％のアンチスティック剤を添加することができる。
【００２０】
好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチンまたはヒマシ油であり、特に好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）−２）である。
【００２１】
好ましいアンチスティック剤は、例えば、タルクまたは非晶質シリカである。
【００２２】
コーティングしたペレット若しくは顆粒剤またはミニタブレットと共に小袋またはその他の適当な容器に詰める粉末混合物に好ましい糖アルコールの例は、マンニトール、ソルビトールまたはキシリトールである。好ましい酸の例は、クエン酸である。膨潤剤として、例えば微晶質セルロースまたはセルロース誘導体を用いることができる。
【００２３】
本発明の薬剤は、従来技術においてそれ自体知られた、一般的に常用の方法で製造することができる。
【００２４】
したがって、例えばコーティングされていないペレットを製造するために、活性成分を従来のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはコーンスターチなどの結合剤、クエン酸などの酸味料、並びに適している場合は微晶質セルロースまたはラクトースなどの充填剤、および／またはブチル化ヒドロキシアニソールまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤と共に混合し、その後混合物を練り、次いで適当な大きさ（例えば０．７ｍｍ）の開口部をもつブレーカープレートを通して押し出した後、球状に（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）して乾燥させる。
【００２５】
コーティングしていないペレット若しくは顆粒剤またはミニタブレットに従来の方法でコーティングを施す。このコーティングにはコポリマー、可塑剤およびアンチスティック剤以外に、好ましい顔料、例えば白色顔料二酸化チタンなどを含有させることができる。コーティングが完了した後、コーティングしたペレット若しくは顆粒またはミニタブレットを乾燥させる。
【００２６】
最後に、コーティングしたペレット若しくは顆粒またはミニタブレットを、摂取を改良し、容易にするために含有される粉末混合物と共に、適切な大きさの小袋またはその他の適当な大きさの適切な容器に詰めることができる。
【００２７】
次の例は、本発明をさらに説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２８】
実施例１
コーティングされていないペレットを、以下の材料より、一般的な方法により製造する。
【００２９】
2004507487.tif 000002
【００３０】
実施例２
コーティングされたペレットを、以下の材料より、一般的な方法により製造する。
【００３１】
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【００３２】
実施例３
コーティングされたペレットを、以下の材料より、一般的な方法により製造する。
【００３３】
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【００３４】
実施例４
コーティングされたペレットを、以下の材料より、一般的な方法により製造する。
【００３５】
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【００３６】
実施例５
粉末混合物を、以下の材料より製造した。
【００３７】
2004507487.tif 000006
【００３８】
１．５ｇの５−アミノサリチル酸を含むこの粉末混合物は、適当な大きさの小袋に詰めることができる。
【００３９】
実施例６
実施例２、３および４のコーティングしたペレットからの５−アミノサリチル酸の放出を、インビトロで次の条件下において測定した：Ｂｉｏ−Ｄｉｓ（ＵＳＰ装置Ｎｏ． ３、５−アミノサリチル酸はサンプル毎に１００ｍｇだけ。これはこのようにしなければシンクの状態が維持できないからである）、３７℃、ｐＨ１．２の２００ｍｌに２時間；ｐＨ６．５のＵＳＰ緩衝液２００ｍｌに２時間；ｐＨ７．２のＵＳＰ緩衝液２００ｍｌに１時間；もう一度ｐＨ７．２のＵＳＰ緩衝液２００ｍｌに１時間；１分あたり２０ディップ；４０５μｍのポリプロピレンスクリーン；有効なＨＰＬＣ法による放出された５−アミノサリチル酸の分析。
【００４０】
実施例２、３および４のフィルムコーティングしたペレットは、胃液に対して２時間耐性があった。５−アミノサリチル酸は次の２時間でｐＨ６．５において、コーティングしていないペレットに基づいて２８％コーティングした実施例２のペレットについては平均１９％、コーティングしていないペレットに基づいて４２％コーティングした実施例３のペレットについては平均７％、およびコーティングしていないペレットに基づいて３６％コーティングした実施例４のペレットについては平均６％、放出された。インビトロでの放出に必要とされる要件は、実施例３および４のペレットが満たし、実施例２のペレットでは完全には満たされない。本発明の薬剤はしたがって、コーティングされていないペレット若しくは顆粒またはミニタブレットに基づいて、好都合には、少なくとも約３０％、好ましくは少なくとも約３５％のコーティングを含む。
【国際公開パンフレット】
2004507487.tif 000007
2004507487.tif 000008
2004507487.tif 000009
2004507487.tif 000010
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2004507487.tif 000012
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2004507487.tif 000014
2004507487.tif 000015
2004507487.tif 000016
2004507487.tif 000017
2004507487.tif 000018
2004507487.tif 000019
2004507487.tif 000020
【国際調査報告】
2004507487.tif 000021
2004507487.tif 000022
2004507487.tif 000023
2004507487.tif 000024
2004507487.tif 000025
2004507487.tif 000026