(57)【要約】本発明はＵ、Ｖ、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、ｍおよびｎが明細書および請求項に記載したとおりである式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩および／または薬学的に許容されるそのエステルに関する。化合物は高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化、血管病、真菌症、胆石、腫瘍および／または増殖亢進性疾患のような２，３−オキシドスクアレンラノステロールサイクラーゼに関連する疾患の治療および／または予防、ならびにグルコース耐性障害および糖尿病の治療および／または予防のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2004506037.tif 000074
〔式中、
ＵはＯまたは孤立電子対であり、
ＶはＯ、Ｓ、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＷはＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ１であり、
ｍおよびｎは相互に独立して０〜７であり、そしてｍ＋ｎは０〜７であるが、ただし、ＶがＯまたはＳである場合はｍは０ではなく、
Ａ１はＨ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルケニルであり、
Ａ２は、場合によりＲ２で置換された低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、または低級アルケニルであり、
Ａ３およびＡ４は水素または低級アルキルであるか、あるいは
Ａ１およびＡ２またはＡ１およびＡ３は相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−の−ＣＨ２−基の１つを場合によりＮＲ３、ＳまたはＯで置きかえることができる）であるか、あるいは
Ａ３およびＡ４は相互に結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ａ３−Ａ４−は、場合により低級アルキルでモノ置換または多置換されることができる−（ＣＨ２）２−５−であり、
Ａ５はＨ、低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール低級アルキルであり、
Ａ６は低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキルであり、
Ｒ２はヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４、Ｒ５）またはチオ低級アルコキシであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独立して水素または低級アルキルである〕の化合物および薬学的に許容されるその塩および／または薬学的に許容されるそのエステル。
【請求項２】
Ａ３およびＡ４は相互に結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成するものではない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記式（Ｉａ）：
【化２】
2004506037.tif 000075
〔式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は請求項１〜２のいずれか１項記載の定義を有する〕を特徴とする、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｕが孤立電子対である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＶがＯである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｖが−ＣＨ２−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｖが−Ｃ＝Ｃ−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｖが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ１であり、そして、Ｒ１が水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＣＯＯまたはＳＯ２である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが１〜６である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０であり、そしてＶが−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチルまたは２−プロペニルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ２が、場合によりＲ２で置換された低級アルキル、シクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニル（ここでＲ２はヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルである）である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ２がメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−プロペニル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１およびＡ２が相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−が、場合によりＲ２で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−の−ＣＨ２−基の１つを場合によりＮＲ３、ＳまたはＯで置きかえることができ、そしてＲ２およびＲ３は請求項１と同義である）である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ１およびＡ２が相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−が、場合によりＲ２で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−の−ＣＨ２−基の１つを場合によりＯで置きかえることができ、そしてＲ２はヒドロキシまたは２−ヒロドキシエチルである）である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ１およびＡ２が相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−が−（ＣＨ２）５−である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ３が水素である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ４が水素である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ３およびＡ４が相互に結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、そして−Ａ３−Ａ４−は−（ＣＨ２）２−である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ５が水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはベンジル（場合によりハロゲンで置換されたものである）である、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ａ５がメチルまたはエチルである、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ６が低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニル低級アルキル、ピリジル、インドリル、インドリニル、チエニル、チエニルメチレン、フリルメチレン、ベンゾジオキシル、キノリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリル（場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＮ（Ｒ６，Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は相互に独立して水素または低級アルキルである）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたものである）である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ６がフッ素、塩素、臭素およびＣＦ３からなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されたフェニルである、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ６が４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
下記物質：
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−〔４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−〔４−（３−アリルアミノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、及び
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
からなる群より選択される、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
下記物質：
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−〔４−（５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（５−メチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（１Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロペニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（１Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、及び
トランス−Ｎ−｛４−〔２−（１−ジメチルアミノ−シクロプロピル）−エトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群より選択される、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、下記式（ＩＩ）：
【化３】
2004506037.tif 000076
〔式中、Ａ５は請求項１に記載の定義を有し、
Ｚは基（Ａ１，Ａ２）Ｎ−Ｃ（Ａ３，Ａ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ−（ＣＨ２）ｎまたはＨＯ−（ＣＨ２）ｎであり、ここでＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｖ、ｍおよびｎは請求項１に記載の定義を有する〕
の化合物をＣｌＳＯ２−Ａ６、ＣｌＣＯＯ−Ａ６、ＣｌＣＳＯ−Ａ６、ＯＣＮ−Ａ６、ＳＣＮ−Ａ６、ＨＯＯＣ−Ａ６またはＣｌＳＯ２ＮＲ１−Ａ６（ここでＡ６は請求項１に記載の定義を有する）と反応させることを特徴とする上記方法。
【請求項３２】
請求項３１記載の方法により製造される請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される担体および／または補助剤を含有する薬学的組成物。
【請求項３４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３５】
ＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化、血管病、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／または増殖亢進性疾患のようなＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいはグルコース耐性障害および糖尿病の治療および／または予防のための方法であって、ヒトまたは動物に請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする上記方法。
【請求項３７】
ＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３８】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化、血管病、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／または増殖亢進性疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいはグルコース耐性障害および糖尿病の治療および／または予防のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３９】
ＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４０】
高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化、血管病、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／または増殖亢進性疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいはグルコース耐性障害および糖尿病の治療および／または予防のための医薬の調製のための、請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項４１】
実質的に本明細書に記載した新規化合物、製法および方法、並びにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規アミノシクロヘキサン誘導体、その製造および医薬としてのその使用に関する。特に本発明は下記式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
2004506037.tif 000002
【０００３】
〔式中、
ＵはＯまたは孤立電子対であり、
ＶはＯ、Ｓ、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＷはＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ１であり、
ｍおよびｎは相互に独立して０〜７であり、そしてｍ＋ｎは０〜７であるが、ただし、ＶがＯまたはＳである場合はｍは０ではなく、
Ａ１はＨ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルケニルであり、
Ａ２は、場合によりＲ２で置換された低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、または低級アルケニルであり、
Ａ３およびＡ４は水素または低級アルキルであるか、あるいは、
Ａ１およびＡ２またはＡ１およびＡ３は相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−の−ＣＨ２−基の１つを場合によりＮＲ３、ＳまたはＯで置きかえることができる）であるか、あるいは、
Ａ３およびＡ４は相互に結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ａ３−Ａ４−は、場合により低級アルキルでモノ置換または多置換されることができる−（ＣＨ２）２−５−であり、
Ａ５はＨ、低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール低級アルキルであり、
Ａ６は低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキルであり、
Ｒ２はヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４、Ｒ５）またはチオ低級アルコキシであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独立して水素または低級アルキルである〕の化合物および薬学的に許容されるその塩および／または薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【０００４】
本発明の化合物はコレステロール、エルゴステロールおよび他のステロール類の生合成に必要な２，３−オキシドスクアレンラノステロールサイクラーゼ（ＥＣ５．４．９９．）を阻害する。冠動脈および末梢血管のアテローム性動脈硬化症の発症を直接誘発する原因となる危険因子には、上昇した低密度リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、低い高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、高血圧、喫煙および糖尿病が包含される。その他の相乗作用的危険因子には高トリグリセリド（ＴＧ）リポ蛋白、小型で緻密な低密度リポ蛋白粒子、リポ蛋白（ａ）（Ｌｐ（ａ））およびホモシステインの濃度上昇が包含される。素因となる危険因子は原因となる危険因子および条件的な危険因子を変動させ、これによりアテローム形成に間接的に影響する。素因となる危険因子は肥満、身体的非活動性、早期ＣＤＶの家族歴、および男性であることである。冠動脈心疾患（ＣＨＤ）および高い血漿中ＬＤＬ−Ｃ濃度との間の強い関連性、および、上昇したＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させることの治療上の利点は現在では十分明らかにされている（Ｇｏｔｔｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　８１，１９９０，１７２１−１７３３；Ｓｔｅｉｎら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．２，１９９２，１１３−１５６；Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ，Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ．Ａｍ．８４，２０００，２３−４２）。高コレステロールで場合により不安定なアテローム性動脈硬化プラークは血管の閉鎖をもたらし、虚血や梗塞をもたらす。一次的予防に関する研究によれば血漿中ＬＤＬ−Ｃ濃度を低下させることにより非致命的なＣＨＤの発生率が低下するが、全体的な罹患率は不変である。確立以前のＣＨＤ患者における血漿中ＬＤＬ−Ｃ濃度の低下（二次介入）によりＣＨＤの死亡率と罹患率は低下し、種々の研究のメタアナリシスによれば、この減少はＬＤＬ−Ｃの低下と比例している（Ｒｏｓｓら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５９，１９９９，１７９３−１８０２）。
【０００５】
コレステロールの低下の臨床的利点は、確立以前のＣＨＤの患者において、高コレステロール血症を有する非徴候性の人間に対するよりも大きい。現在のガイドラインによれば、コレステロール低下治療は心筋梗塞から回復した患者または狭心症患者および他のアテローム性動脈硬化性疾患の患者において推奨されており、目標ＬＤＬ−Ｃ濃度は１００ｍｇ／ｄｌに設定されている。
【０００６】
胆汁酸封鎖剤、フィブレート類、ニコチン酸、プロブコール並びにスタチン類、即ちＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチンおよびアトルバスタチンのような製剤が通常の標準的治療のために使用されている。最も優れたスタチン類は少なくとも４０％血漿中ＬＤＬ−Ｃを効果的に低下させ、さらにまた効果は小さいものの相乗作用的危険因子である血漿中トリグリセリドも低下させる。これとは対照的に、フィブレート類は血漿中トリグリセリドは効果的に低下させるが、ＬＤＬ−Ｃは低下させない。スタチンとフィブレート類との組み合わせはＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドを低下させるのに極めて有効であることがわかっている（Ｅｌｌｅｎ　ａｎｄ　ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８１，１９９８，６０Ｂ−６５Ｂ）が、このような組み合わせの安全性については未だ問題が残る（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ　Ｊ．１６，１９９５，５−１３）。ＬＤＬ−Ｃとトリグリセリドの双方を効果的に低下させる作用を併せ持つ混合型特性を有する単一の薬剤は徴候性または非徴候性の患者に対して更に臨床上の利益を与えると考えられる。
【０００７】
ヒトにおいては、スタチンは標準的用量においては良好な耐性を示すが、イソプレノイドおよび補酵素Ｑのようなコレステロール合成経路における非ステロール中間体の低下は高用量では望ましくない臨床徴候を伴う場合がある（Ｄａｖｉｇｎｏｎら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．８，１９９２，８４３−８６４；Ｐｅｄｅｒｓｏｎ　ａｎｄ　Ｔｏｂｅｒｔ，Ｄｒｕｇ　Ｓａｆｅｔｙ　１４，１９９６，１１−２４）。
【０００８】
このことによりコレステロールの生合成は阻害するがこれらの重要な非ステロール中間体の合成への作用は少ない化合物の探索および開発が行なわれるようになっている。２，３−オキシドスクアレン：ラノステロールサイクラーゼ（ＯＳＣ）というミクロソーム酵素はコレステロール低下剤の画期的な標的となる（Ｍｏｒａｎｄら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．，３８，１９９７，３７３−３９０；Ｍａｒｋら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．，３７，１９９６，１４８−１５８）。ＯＳＣはファルネシルピロホスフェートの下流、イソプレノイドおよび補酵素Ｑの合成の後にある。ハムスターにおいては、ＯＳＣ阻害剤の薬理学的活性用量では副反応は認められなかったのに対し、スタチンは摂餌量と体重を低下させ、血漿中ビリルビン量、肝重量および肝トリグリセリド含有量を増大させている（Ｍｏｒａｎｄら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．，３８，１９９７，３７３−３９０）。欧州特許出願第６３６３６７号に記載のＯＳＣを阻害し血漿中の総コレステロール量を低下させる化合物は上記化合物群に属する。
【０００９】
ＯＳＣ阻害は、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールの生産が関与する間接的なネガティブフィードバック調節機序のため、ＨＭＧＲの過剰発現を誘発しない（Ｐｅｆｆｌｅｙら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６，１９９８，４３９−４４９；Ｎｅｌｓｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６，１９８１，１０６７−１０６８；Ｓｐｅｎｃｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，１９８５，１３３９１−１３３９４；Ｐａｎｉｎｉら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．２７，１９８６，１１９０−１２０４；Ｎｅｓｓら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３０８，１９９４，４２０−４２５）。このネガティブフィードバック調節機序はＯＳＣ阻害の概念にとって基本的なものであるが、その理由は、（ｉ）それがＨＭＧＲの間接的ダウンレギュレーションにより一次阻害作用を相乗効果的に強力化し、そして（ｉｉ）肝における前駆物質モノオキシドスクアレンの大量蓄積を防止するためである。更にまた、２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは核受容体ＬＸＲの最も強力なアゴニストの１つであることが解かっている（Ｊａｎｏｗｓｋｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，１９９９，２６６−２７１）。２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールがＯＳＣの阻害の副生成物であることを考慮すると、本発明のＯＳＣ阻害剤はまた、にＬＸＲ−依存性経路、例えば（ｉ）胆汁酸経路を経たコレステロールの消費を増大させるコレステロール−７アルファヒドロキシラーゼ、（ｉｉ）逆コレステロール輸送を促進し、血漿中ＨＤＬ−Ｃ濃度を増大させる能力を有するＡＢＣ蛋白の発現、を間接的に活性化させ　（Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２０００，１４７００−１４７０７；Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｊｕｎｅ　２０００，ｉｎ　ｐｒｅｓｓ；Ｏｒｄｏｖａｓ，Ｎｕｔｒ　Ｒｅｖ　５８，２０００，７６−７９，Ｓｃｈｍｉｔｚ　ａｎｄ　Ｋａｍｉｎｓｋｙ，Ｆｒｏｎｔ　Ｂｉｏｓｃｉ　６，２００１，Ｄ５０５−Ｄ５１４）および／または腸内コレステロール吸収を阻害する（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，ＸＩＩｔｈ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｊｕｎｅ　２０００）という仮説が提唱される。更にまた、脂肪酸と肝ＬＸＲにより媒介されるコレステロールの代謝との間の干渉の仮説も提唱されている（Ｔｏｂｉｎら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４，２０００，７４１−７５２）。
【００１０】
本発明の式Ｉの化合物はＯＳＣを阻害し、これによりコレステロール、エルゴステロールおよび他のステロール類の生合成を阻害し、そして血漿中コレステロール濃度を低下させる。従ってこれらは高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症および全般的血管疾患の治療および予防において用いることができる。更にまた、それらは真菌症、寄生虫感染、胆石、胆汁分泌停止性の肝疾患、腫瘍および増殖亢進性疾患、例えば増殖亢進性の皮膚および血管の疾患の治療および／または予防において使用することができる。更にまた、意外にも、本発明の化合物はグルコース耐性を改善することにより糖尿病のような関連疾患の治療および／または予防のために治療上用いることができることが解かっている。本発明の化合物は更に、既知化合物と比較して進歩した薬理学的特性を示す。
【００１１】
特段の記載が無い限り、以下の定義により本発明を記載するために用いる種々の用語の意味と範囲を説明し定義する。
【００１２】
本明細書において、「低級」という用語は炭素原子１〜７、好ましくは１〜４個よりなる基を意味するために用いる。
【００１３】
「孤立電子対」という用語は結合に関与していない電子対、特に例えばアミンにおける窒素原子の結合に関与していない電子対を指す。
【００１４】
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、塩素および臭素が好ましい。
【００１５】
「アルキル」という用語は、単独または他の基との組み合わせにおいて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個の分枝鎖または直鎖の１価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は場合により例えばハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、カルボキシおよび／またはフェニルで置換されることができる。その他のより好ましい置換基はヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（低級アルキル）２および／または低級アルコキシカルボニルである。
【００１６】
「低級アルキル」という用語は、単独または他の基との組み合わせにおいて、炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子１〜４個の分枝鎖または直鎖の１価のアルキル基を指す。この用語は更にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等によっても例示される。低級アルキル基は「アルキル」という用語に関して前に記載したとおりの置換パターンを有してもよい。
【００１７】
「シクロアルキル」という用語は炭素原子３〜１０個、好ましくは炭素原子３〜６個の１価の炭素環基を指す。１つ以上の−ＣＨ２−基がＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（低級アルキル）で置きかえられているシクロアルキルは「ヘテロシクロアルキル」と称する。
【００１８】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ′がアルキルである基Ｒ′−Ｏ−を指す。「低級アルコキシ」という用語はＲ′が低級アルキルである基Ｒ′−Ｏ−を指す。「チオアルコキシ」という用語はＲ′がアルキルである基Ｒ′−Ｓ−を指す。「チオ低級アルコキシ」という用語はＲ′が低級アルキルである基Ｒ′−Ｓ−を指す。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、単独または他の基との組み合わせにおいて、オレフィン結合および炭素原子２０個まで、好ましくは１６個までを有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。「低級アルケニル」という用語はオレフィン結合および炭素原子７個まで、好ましくは４個までを有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、例えば２−プロペニルである。アルケニルまたは低級アルケニル基は「アルキル」という用語に関して前に記載したとおりの置換パターンを有してもよい。
【００２０】
「アルキレン」という用語は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個の直鎖または分枝鎖の２価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。「低級アルキレン」という用語は炭素原子１〜７個、好ましくは炭素原子２〜４個の直鎖または分枝鎖の２価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキレンまたは低級アルキレン基は「アルキル」という用語に関して前に記載したとおりの置換パターンを有してもよい。
【００２１】
「アルケニレン」という用語は、オレフィン結合および炭素原子２０個まで、好ましくは炭素原子１６個までを有する直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素基を指す。「低級アルケニレン」という用語はオレフィン結合および炭素原子７個まで、好ましくは炭素原子４個までを有する直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素基を指す。アルケニレンまたは低級アルケニレン基は「アルキル」という用語に関して前に記載したとおりの置換パターンを有してもよい。
【００２２】
「アリール」という用語は場合により低級アルキル、低級アルキルジオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（低級アルキル）２、アミノカルボニル、カルボキシ、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、または、低級アルキルカルボニルアミノ、好ましくは低級アルキル、低級アルキルジオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（低級アルキル）２、アミノカルボニル、カルボキシ、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリールまたはアリールオキシでモノ置換または多置換されることができるフェニルまたはナフチル基に関する。好ましい置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、および／または、Ｎ（低級アルキル）２である。より好ましい置換基はフッ素、塩素、臭素およびＣＦ３である。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は窒素、酸素および／または硫黄から選択される原子１、２または３個を有することができる芳香族５−または６−員環、例えばフリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはピロリルを指す。「ヘテロアリール」という用語は更に、一方または両方の環が窒素、酸素および／または硫黄から選択される原子１、２または３個を有することができる２個の５−または６−員環を有する２環式の芳香族基、例えばインドールまたはキノリン、あるいは部分的に水素化された２環式の芳香族基、例えばインドリニルを指す。ヘテロアリール基は「アリール」という用語に関して前に記載したとおりの置換パターンを有してもよい。
【００２４】
「薬学的に許容される塩」という用語は生体に対して非毒性の塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機または無機の酸と式（Ｉ）の化合物の塩を包含する。好ましい塩はギ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩である。
【００２５】
「薬学的に許容されるエステル」という用語は、ヒドロキシル基が、生体に対して非毒性の硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機または無機の酸との相当するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物のエステルを包含する。
【００２６】
詳細には、本発明は下記式（Ｉ）：
【００２７】
【化５】
2004506037.tif 000003
【００２８】
〔式中、
ＵはＯまたは孤立電子対であり、
ＶはＯ、Ｓ、−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であり、
ＷはＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＯ、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ１であり、
ｍおよびｎは相互に独立して０〜７であり、そしてｍ＋ｎは０〜７であるが、ただし、ＶがＯまたはＳである場合はｍは０ではなく、
Ａ１はＨ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルケニルであり、
Ａ２は、場合によりＲ２で置換された低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、または低級アルケニルであり、
Ａ３およびＡ４は水素または低級アルキルであるか、あるいは
Ａ１およびＡ２またはＡ１およびＡ３は相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−の−ＣＨ２−基の１つを場合によりＮＲ３、ＳまたはＯで置きかえることができる）であるか、あるいは
Ａ３およびＡ４は相互に結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そして−Ａ３−Ａ４−は、場合により低級アルキルでモノ置換または多置換されることができる−（ＣＨ２）２−５−であり、
Ａ５はＨ、低級アルキル、低級アルケニルまたはアリール低級アルキルであり、
Ａ６は低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキルであり、
Ｒ２はヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４、Ｒ５）またはチオ低級アルコキシであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は相互に独立して水素または低級アルキルである〕の化合物および薬学的に許容されるその塩および／または薬学的に許容されるそのエステルに関する。
【００２９】
上記の通り定義される式（Ｉ）の化合物において、Ａ３およびＡ４が相互に結合してそれらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成するものではないものが好ましい。このような化合物において、
Ａ１はＨ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、または低級アルケニルであり、
Ａ２は、場合によりＲ２で置換された低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、または低級アルケニルであり、
Ａ３およびＡ４は水素または低級アルキルであるか、あるいは
Ａ１およびＡ２またはＡ１およびＡ３は相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−は、場合によりＲ２で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−または−Ａ１−Ａ３−の−ＣＨ２−基の１つを場合によりＮＲ３、ＳまたはＯで置きかえることができる）である。
【００３０】
好ましいものは式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩である。別の好ましい態様はＵが孤立電子対である式（Ｉ）の化合物に関し、そして更に好ましい態様はＵがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
本発明の更に好ましい態様は、下記式（Ｉａ）：
【００３２】
【化６】
2004506037.tif 000004
【００３３】
〔式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は上記と同義である〕を特徴とする上記に記載した化合物のトランス型に関する。
【００３４】
ＶがＯである化合物が特に好ましく、Ｖが−ＣＨ２−である化合物も同様である。Ｖが−Ｃ＝Ｃ−である化合物も好ましい。更にまたＶが−Ｃ≡Ｃ−である化合物も本発明の好ましい態様に関するものである。
【００３５】
本発明の化合物のうち、ＷがＣＯ、ＣＯＯ、ＣＯＮＲ１、ＣＳＮＲ１、ＳＯ２またはＳＯ２ＮＲ１であり、そしてＲ１が水素であるものが好ましく、ＷがＣＯＯまたはＳＯ２であるものが、特に、そして個々に好ましい。
【００３６】
ｎが０である本発明の化合物が好ましく、ｎが１であるものも同様である。別の好ましい態様はｍが１〜６である上記定義した化合物である。更にまたｍが０であり、Ｖが−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−である上記定義した化合物も好ましい。
【００３７】
Ａ１が低級アルキルである化合物においては、このような低級アルキル基は場合によりフッ素で置換され得る。本発明の他の好ましい化合物はＡ１がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチルまたは２−プロペニルであるものである。本発明の好ましい化合物の別の群は、Ａ２が、場合によりＲ２で置換された低級アルキル、シクロアルキル低級アルキルまたは低級アルケニル（ここでＲ２はヒドロキシ、メトキシまたはエトキシカルボニルである）であり、Ａ２がメチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−プロペニル、プロピルまたはイソプロピルである化合物が特に好ましい。
【００３８】
Ａ１およびＡ２が相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−が、場合によりＲ２で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−の−ＣＨ２−基の１つを場合によりＮＲ３、ＳまたはＯで置きかえることができ、そしてＲ２およびＲ３が前述の通り定義される）である、式（Ｉ）の化合物もまた好ましく、Ａ１およびＡ２が相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−が、場合によりＲ２で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレン（ここで−Ａ１−Ａ２−の−ＣＨ２−基の１つを場合によりＯで置きかえることができ、そしてＲ２がヒドロキシまたは２−ヒロドキシエチルである）である化合物が特に好ましい。Ａ１およびＡ２が相互に結合して環を形成する化合物において、該環は好ましくは４−、５−または６−員環、例えばピペリジニルまたはピロリジニルである。上記定義した好ましい化合物はＡ１およびＡ２が相互に結合して環を形成し、そして−Ａ１−Ａ２−が−（ＣＨ２）５−であるものである。このような化合物は結果的にピペリジニル基を有する。
【００３９】
本発明の更に好ましい態様はＡ３および／またはＡ４が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。Ａ３およびＡ４がそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、そして−Ａ３−Ａ４−が−（ＣＨ２）２−である式（Ｉ）の化合物は本発明の更に別の好ましい態様である。そして−（ＣＨ２）２−５−という表示は基−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−および−（ＣＨ２）５−を意味する。
【００４０】
Ａ５がＨ、低級アルキル、低級アルケニルまたはベンジル（場合によりハロゲンで置換されたものである）である式（Ｉ）の化合物も好ましく、Ａ５がメチルまたはエチルであるものが特に好ましい。
【００４１】
Ａ６が低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フェニル低級アルキル、ピリジル、インドリル、インドリニル、チエニル、チエニルメチレン、フリルメチレン、ベンゾジオキシル、キノリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリル（場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２またはＮ（Ｒ６，Ｒ７）（Ｒ６およびＲ７は相互に独立して水素または低級アルキルである）からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたものである）である式（Ｉ）の化合物が本発明の別の好ましい態様であり、Ａ６がフッ素、塩素、臭素およびＣＦ３からなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されたフェニルである化合物がより好ましく、そして、Ａ６が４−クロロフェニル、４−ブロモフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルである化合物が特に好ましい。
【００４２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は下記物質：
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル、トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ナフタレン−２−イルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ペンタフルオロフェニルメチルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸フェニルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ｐ−トリルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸ヘキシルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−メトキシ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸イソブチルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 イソブチルエステル、
｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 フェニルエステル、
４−（｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバモイルオキシ）−安息香酸メチルエステル、
｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−メトキシ−フェニルエステル、
｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ｐ−トリルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジメトキシアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
｛４−トランス−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛４−トランス−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ２，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
｛４−〔トランス−４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
〔トランス−４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
（トランス−４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
〔トランス−４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
エチル−〔トランス−４−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
〔トランス−４−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
メチル−〔トランス−４−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
メチル−〔トランス−４−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
（４−｛トランス−４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−ナフタレン−２−スルホン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、
トランス−キノリン−８−スルホン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
トランス−３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−ナフタレン−１−スルホン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−チオフェン−２−スルホン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−ブトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（６−アゼチジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−ジアリルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔（６−｛４−〔（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−ヘキシル）−メチル−アミノ〕−酢酸エチルエステル、
トランス−Ｎ−〔４−（６−アリルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−エチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（６−アゼチジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（ブチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔６−（メチル−プロピル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（６−ジアリルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔メチル−（６−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−ヘキシル）−アミノ〕−酢酸エチルエステル、
トランス−〔メチル−（６−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−ヘキシル）−アミノ〕−酢酸、
トランス−Ｎ−〔４−（６−アリルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−２−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−２，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−２−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（３−アリルアミノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−プロポキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔３−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（３−エチルアミノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−アリルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−エチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−プロポキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸 ｛４−トランス−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−ピリジン−２−カルボン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
トランス−チオフェン−３−カルボン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−２−チオフェン−３−イル−アセトアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
トランス−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
トランス−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸 ｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−シアノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド、
トランス−４−アセチル−Ｎ−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−３−シアノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸 ｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−ｐ−トリル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−３−（４−アセチル−フェニル）−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−フェニル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−ナフタレン−２−イル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−ｐ−トリル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチルウレア、
トランス−１−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチルウレア、
トランス−１−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−ブチル−フェニル）−１−メチルウレア、
トランス−１−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−ｐ−トリル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチルウレア、
トランス−１−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチルウレア、
トランス−１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−ｐ−トリル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−ブチル−フェニル）−１−メチル−ウレア、
トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−（４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−｛４−〔６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−エチル−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−プロピル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−エチル−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−ベンジル−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−アリル−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−〔４−（６−アゼチジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−〔４−（６−アゼチジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−ベンジル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−〔４−（６−アゼチジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−エチル−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−ベンジル−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、トランス−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−アリル−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−エチル−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、トランス−ベンジル−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−エチル−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−ベンジル−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−メチル−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−アリル−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−〔４−（６−モルホリン−４−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−エチル−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−ベンジル−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−メチル−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−アリル−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−アリル−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−ベンジル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−エチル−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−アリル−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−ベンジル−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸 ベンジルエステル、
トランス−（４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
トランス−（４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
トランス−（４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
トランス−（４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
トランス−４−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛６−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛６−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（５−ピペリジン−１−イル−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（５−ジエチルアミノ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（６−ピロリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛６−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ペンチルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（５−ピロリジン−１−イル−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−プロポキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル Ｎ−オキシド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
（トランス）−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
（トランス）−Ｎ−〔４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（２−ジエチルアミノ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔４−（２−ジエチルアミノ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロピルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチルスルファニルメチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔２−（メチル−プロピル−アミノ）−エチルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル〕−メチル−スルファミン酸ベンジルアミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸フェニルアミド、
トランス−４−〔（｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファモイルオキシ）−メチル〕−安息香酸　メチルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸ブチルアミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸フェネチルアミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 フラン−２−イルメチルアミド、
トランス−（｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルホニルアミノ）−酢酸エチルエステル、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 シクロプロピルアミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ２，２，２−トリフルオロ−エチルアミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチルアミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ４−フルオロベンジルアミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （４−クロロ−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （４−フルオロ−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （４−ブロモ−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （ｐ−トリル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （３−フルオロ−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （４−シアノ−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （４−メトキシ−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 （２，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ベンジルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 フェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ｐ−クロロ−フェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ｐ−ブロモフェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ｐ−メチルフェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ｐ−トリフルオロメチルフェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ｐ−シアノ−フェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ｐ−メトキシフェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ３，４−ジフルオロフェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ３−フルオロフェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ２，４−ジフルオロフェニルアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ２，５−ジフルオロフェニルアミド、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 フェニルアミド、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ３，４−ジフルオロフェニルアミド、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ４−クロロ−フェニルアミド、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ベンジルアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 フェニルアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ３−フルオロ−フェニルアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ４−クロロ−フェニルアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ベンジルアミド、
トランス−（｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファモイルアミノ）−酢酸エチルエステル、
トランス−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 フェニルアミド、
トランス−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ３−フルオロ−フェニルアミド、
トランス−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ３，４−ジフルオロ−フェニルアミド、
トランス−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ４−クロロ−フェニルアミド、
トランス−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 フラン−２−イルメチルアミド、
トランス−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファミン酸 ベンジルアミド、
トランス−（｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−スルファモイルオキシ）−酢酸 エチルアミド、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−シアノ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（３−メチル−ブチル）−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−ｓｅｃ−ブチル−１−メチル−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−シアノ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（３−メチル−ブチル）−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−３−（４−シアノ−フェニル）−１−メチル−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（３−メチル−ブチル）−チオウレア、
トランス−１−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル｝−１−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレア、
トランス−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、及び
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
からなる群より選択されるもの、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４３】
式（Ｉ）のその他の好ましい化合物は下記物質：
トランス−Ｎ−〔４−（３−アリルアミノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−アリルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−｛４−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（５−エチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド Ｎ−オキシド、
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−フルオロ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔２−（１−ジメチルアミノ−シクロプロピル）−エトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（５−ジエチルアミノ−５−メチル−ヘキシル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（１−ジエチルアミノ−シクロプロピル）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
シス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ２，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ２，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−〔４−（５−ジエチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
（シス）−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリルアミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（５−メチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−〔４−（５−アリルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（５−メチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
（トランス）−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−〔４−（４−ジエチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−〔４−（４−アゼチジン−１−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−ピロリジン−１−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−｛４−〔４−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 イソブチルエステル、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ２，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジメトキシアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ２，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ２，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ２，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸　２，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ２，４−ジフルオロ−フェニルエステル、
トランス−３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ジメチルアミノ−Ｎ−〔４−（４−ジメトキシアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−３−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、トランス−４−ジメチルアミノ−Ｎ−〔４−（４−ジメトキシアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロピル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−メトキシ−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ｐ−トリルエステル、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル Ｎ−オキシド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、トランス−（１Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（１Ｅ）−Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、トランス−（１Ｅ）−Ｎ−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（１Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロペニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロピル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ｐ−トリルエステル、
トランス−４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（１Ｅ）−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロペニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（１Ｅ）−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロペニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−ベンズアミド、
トランス−３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−ウレア、
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
トランス−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−１−メチル−ウレア、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−クロロ−Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、及び
トランス−Ｎ−〔４−（５−エチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択されるもの、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４４】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は下記物質：
トランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−〔４−（６−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−〔４−（３−アリルアミノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、及び
トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
からなる群より選択されるもの、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４５】
式（Ｉ）の他の特に好ましい化合物は下記物質：
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−〔４−（５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル．
トランス−メチル−〔４−（５−メチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンタ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−｛４−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−（１Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロペニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸 ４−ブロモ−フェニルエステル、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブトキシ｝−シクロヘキシル）−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 ４−クロロ−フェニルエステル、
トランス−（１Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブタ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、及び
トランス−Ｎ−｛４−〔２−（１−ジメチルアミノ−シクロプロピル）−エトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
からなる群より選択されるもの、または薬学的に許容されるその塩である。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子１つ以上を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマーまたはラセミ体の形態で存在することができる。本発明はこれら全ての形態を包含するものとする。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導することによりインビボで親化合物に逆変換され得る誘導体としてよいと理解される。
【００４８】
本発明はまた、前述した化合物の製造方法であって、下記式（ＩＩ）：
【００４９】
【化７】
2004506037.tif 000005
【００５０】
〔式中、Ａ５は上記した定義を有し、
Ｚは基（Ａ１，Ａ２）Ｎ−Ｃ（Ａ３，Ａ４）−（ＣＨ２）ｍ−Ｖ−（ＣＨ２）ｎまたはＨＯ−（ＣＨ２）ｎであり、ここでＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｖ、ｍおよびｎは上記した定義を有する〕
の化合物をＣｌＳＯ２−Ａ６、ＣｌＣＯＯ−Ａ６、ＣｌＣＳＯ−Ａ６、ＯＣＮ−Ａ６、ＳＣＮ−Ａ６、ＨＯＯＣ−Ａ６またはＣｌＳＯ２ＮＲ１−Ａ６（ここでＡ６は上記した定義を有する）と反応させることを特徴とする上記方法に関する。
【００５１】
本発明はまた上記した方法に従って製造された場合の上記式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００５２】
前述した通り、本発明の式（Ｉ）の化合物は高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化、血管病、真菌症、寄生虫感染および胆石のようなＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいはグルコース耐性障害および糖尿病、腫瘍および／または増殖亢進性疾患の治療および／または予防のために、好ましくは、高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防のために用いることができる。増殖亢進性の皮膚および血管の疾患はとりわけ増殖亢進性疾患として考慮される。
【００５３】
従って本発明は上記した化合物および薬学的に許容される担体および／または補助剤を含有する薬学的組成物にも関する。
【００５４】
更にまた本発明は、治療活性物質として、特に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化、血管病、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／または増殖亢進性疾患のようなＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいはグルコース耐性障害および糖尿病の治療および／または予防のため、好ましくは高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、上記定義した化合物に関する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化、血管病、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／または増殖亢進性疾患のようなＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいはグルコース耐性障害および糖尿病の治療および／または予防のため、好ましくは高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防のための方法に関し、該方法はヒトまたは動物に上記定義した化合物を投与することを包含する。
【００５６】
本発明は更に高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化、血管病、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／または増殖亢進性疾患のようなＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいはグルコース耐性障害および糖尿病の治療および／または予防のため、好ましくは高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防のための、上記定義した化合物の使用に関する。
【００５７】
更にまた本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化、血管病、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍および／または増殖亢進性疾患のようなＯＳＣに関連する疾患の治療および／または予防、ならびに／あるいはグルコース耐性障害および糖尿病の治療および／または予防のため、好ましくは高コレステロール血症および／または高脂血症の治療および／または予防のための医薬の調製のための上記定義した化合物の使用に関する。このような医薬は上記定義した化合物を含む。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は以下に記載する方法により、実施例に記載する方法により、または類似の方法により製造することができる、個々の反応工程のための適切な反応条件は当業者の知る通りである。出発物質は市販品を用いるか、または、実施例に記載の方法と類似の方法により、または、当技術分野において知られた方法により調製できる。
【００５９】
【化８】
2004506037.tif 000006
2004506037.tif 000007
2004506037.tif 000008
2004506037.tif 000009
2004506037.tif 000010
2004506037.tif 000011
2004506037.tif 000012
2004506037.tif 000013
【００６０】
スキーム１ａ：
ＶがＯまたはＳである式（Ｉ）のアミノシクロヘキシル誘導体のための出発物質の調製をスキーム１ａに示す。
【００６１】
ｎ＝０である化合物については、合成はトランス−４−アミノシクロヘキサノール１から出発し、これをＺ誘導体またはＢＯＣ誘導体２（例えばＺＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏまたは（ＢＯＣ）２Ｏ、ｉＰｒＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）にそれぞれ変換する（工程ａ）。水素化アルミニウムリチウムによる還元により得られるトランス−４−メチルアミノシクロヘキサノールは、ＢＯＣ−保護して化合物３とするか、または、スキーム３の化合物３または５について後述する方法の１つを用いて、所望のＡ６Ｗ誘導体４に直接移行させる。所望により、アミノシクロヘキサノール誘導体を還流下ヘキサメチルジシラザンで処理することができ、その後Ａ６Ｗ部分を導入する。または、水素化ナトリウムおよび反応性のアルキルまたはアリールアルキル誘導体を用いたアルキル化を介して残基Ａ５を導入することができる（工程ｂ）。ＢＯＣ−脱保護（ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２）またはＺ−脱保護（水素化）の後Ａ６Ｗ誘導体で処理することにより式４の化合物が得られる。
【００６２】
ｎ＝１の場合は、出発物質は（トランス）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸５である。これをエステル形成（例えばカルボニルジイミダゾール、メタノール、ＴＨＦ中）および水素化ナトリウムおよび反応性のアルキルまたはアリールアルキル誘導体を用いた直接アルキル化により誘導体６とする（工程ｄ）。水素化アルミニウムリチウムを用いた還元により保護されたアルコール７が得られる。
【００６３】
ｎ＝２の場合は、出発物質はトランス−４−アミノシクロヘキシル酢酸（これは４−ニトロフェニル酢酸から、Ｋａｒｐａｖｉｃｈｙｕｓ，Ｋ．Ｉ．；Ｐａｌａｉｍａ，Ａ．Ｉ．；Ｋｎｕｎｙａｎｔｓ，Ｉ．Ｌ．；ＢＡＣＣＡＴ；Ｂｕｌｌ．Ａｋａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ　Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）；ＥＮ；２９；１９８０；１６８９−１６９４；ＩＡＳＫＡ６；Ｉｚｖ．Ａｃａｄ．Ｎａｕｋ．ＳＳＳＲ　Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．；ＲＵ；１０；１９８０；２３７４−２３７９またはＴ．Ｐ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，Ｖｏｌ．Ｎｏ．２，２７９−２９０の記載に従って誘導できる）であり、これを化合物５〜７に関するプロトコルに従って相当するアルコールに変換することができる。
【００６４】
ｎ＞＝３の場合は、出発物質は（トランス）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸５である。鎖伸長は当技術分野において知られた方法、または後に記載する方法を用いて行なうことができる。
【００６５】
Ｃ２−伸長の場合：アルコール７から相当するアルデヒドへのＳｗｅｒｎ酸化の後、エタノール中のトリエチルホスホノアセタート、ナトリウムメタノラートとのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により不飽和のエステル８が得られた。これをメタノール中の１０％Ｐｄ／Ｃを用いた水素化、および、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを用いた還元に付し、鎖伸長アルコール４を得る。この順序を反復してＣ４−伸長アルコール４を得ることができる。
【００６６】
Ｃ２〜Ｃ（ｎ−１）伸長の場合はＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ法を使用してもよい。従って、酸５を室温でＣＨ２Ｃｌ２中ＥＤＣＩおよびＨＯＢＴを用いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することによりＷｅｉｎｒｅｂ誘導体に変換し、これを水素化アルミニウムリチウムで還元して相当するアルデヒド９とする（工程ｉ）。このアルデヒド９は０℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中のトリフェニルホスフィン、テトラブロモメタンおよびトリエチルアミンで処理することにより２，２−ジブロモビニル誘導体１０とすることができる。−７８℃のＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）で転位させ、次にホルムアルデヒドとの反応（−７８℃〜室温）によりプロパルギルアルコール〔工程ｌ、Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｊａｍｅｓ　Ａ．；Ｂａｒｔｌｅｙ，Ｇａｒｙ　Ｓ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｅｌｉ　Ｍ．Ｔｏｔａｌ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｓｅｕｄｏｐｔｅｒａｎｅ　（−）−Ｋａｌｌｏｌｉｄｅ　Ｂ，ｔｈｅ　Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ　（＋）−Ｋａｌｌｏｌｉｄｅ　Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），６１（１７），５７２９−５７３５；およびＢａｋｅｒ，Ｒａｙｍｏｎｄ；Ｂｏｙｅｓ，Ａｌａｓｔａｉｒ　Ｌ．；Ｓｗａｉｎ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ　Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔａｌａｒｏｍｙｃｉｎｓ　Ａ，Ｂ，Ｃ　ａｎｄ　Ｅ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　（１９９０），（５），１４１５−２１に記載の条件に従う〕とし、これから１０％Ｐｄ／Ｃを用いた水素化によりプロパノール誘導体４を得ることができる。
【００６７】
より長い側鎖の場合は、転位は上記した通り−７８℃のＴＨＦ中ｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）を用い、その後ＤＭＰＵのような共溶媒を添加し、Ｏ保護１−ブロモアルコール１１（工程ｍ；例えば１−ブロモ−ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアルカン）と反応させることによりＯ保護された化合物１２を得る。１２は１０％Ｐｄ／Ｃによる水素化によりアルカノール誘導体に変換でき、次いで脱保護することにより誘導体４を得る。
【００６８】
ＷＡ６が保護基である場合は、これは誘導体３について記載したとおり脱離してよく、そして最終部分のＷＡ６はスキーム３の化合物について記載したとおり導入してよい。
【００６９】
スキーム１ｂ：
スキーム１ｂは純粋なトランスアルデヒドビルディングブロック８の合成を記載するものである。Ａ５置換４−アミノシクロヘキサノール１をＺ誘導体またはＷ−Ａ６誘導体２（例えばＺＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、または、Ｗ−Ａ６導入はスキーム３参照）に変換する（工程ａ）。ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル基）および次亜塩素酸ナトリウムを用いた酸化によりケトン３とする（工程ｂ）。ＴＨＦ中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド４および塩基としてのカリウムｔ−ブトキシドを用いたＷｉｔｔｉｇ反応により、エノールエーテル５が得られ（工程ｃ）、そしてこれを還流下ＴＨＦ中、１Ｎ　ＨＣｌで加水分解する（工程ｄ）。粗アルデヒド６（シス／トランス混合物）を重亜硫酸塩付加物７を経由して異性化することができる（水／ＴＢＭＥ中のピロ亜硫酸２ナトリウムを用いる、工程ｅ）。次に重亜硫酸塩付加物７を水／ＴＢＭＥ中の水性Ｎａ２ＣＯ３を用いて純粋なトランスアルデヒド８に変換することができる（工程ｆ）。
【００７０】
スキーム２：
スキーム２はチオエーテルスペーサーを有する化合物の合成のために用いるアミノチオール４の合成を示すものである。トリフェニルメタンチオールをＤＭＡ中ＮａＨで脱プロトン化し、ＤＭＡ中のα，ω−ジハロアルカンと反応させる（工程ａ）。アミンＡ１Ａ２ＮＨとの反応によりＳ保護アミン３が得られる（工程ｂ）。チオール部分の脱保護は、０℃〜室温で、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＴＦＡ／トリイソプロピルシランで処理することにより行なって良く、これによりアミノチオール４が得られる（工程ｃ）。
【００７１】
スキーム３：
式（Ｉ）のエーテル誘導体の合成をスキーム３に示す。ｎ＝０である誘導体の調製のためには、アミノシクロヘキサノール誘導体１を相間移動条件下（例えば、α，ω−ジハロアルカン、ＮａＯＨ、ｎＢｕ４ＮＨＳＯ４）に処理し、ブロミド２とする。ｎ＞０の場合は、アルコール誘導体１を０℃〜室温でＤＭＦ中、ＮａＨの存在下にα，ω−ジハロアルカン（Ｃ４以上の長鎖のアルカン）で処理することによりブロミド２とする。より短鎖のアルカンの場合は、選択すべき方法は（０℃のＣＨ２Ｃｌ２中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物／２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを用いた相当するハロアルカノールからの）ハロアルカントリフレートのインサイチューの生成である。次にこのハロアルカントリフレートを６０℃のニトロメタン中、塩基として２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを用いながらアルコール１と反応させることによりブロミド２とする〔Ｂｅｌｏｓｔｏｔｓｋｉｉ，Ａｎａｔｏｌｙ　Ｍ．；Ｈａｓｓｎｅｒ，Ａｌｆｒｅｄ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｍｅｔｈｏｄｓ．４１．Ｅｔｈｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄｓ　ｖｉａ　ｔｒｉｆｌａｔｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．（１９９４），３５（２８），５０７５−６記載の手順に従う〕。
【００７２】
ＤＭＡまたはＤＭＦ中、室温で、またはＭｅＯＨ中、室温〜還流温度でのアミンＡ１Ａ２ＮＨを用いたブロミド２のアミノ化により、最終的なアミン３が得られるが、場合によりＤＢＵを加えてもよい。アミン３は室温で、ＣＨ２Ｃｌ２中過酸化水素尿素およびフタル酸無水物の混合物を用いて塩またはＮ−オキシド４に変換してもよい。
【００７３】
２におけるＡ６Ｗが保護部分である場合は、これがＢＯＣ基の場合はＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを用いて、またＺ基の場合はＰｄ／Ｃを用いたメタノール／ＨＣｌ中の水素化により脱離することができる。得られたアンモニウム塩（図示せず）は後に記載する手順の１つに従って処理し、そして適切なＡ６Ｗ誘導体に誘導し、次にこれを場合によりＤＢＵを用い、室温でＤＭＡまたはＤＭＦ中、または室温〜還流温度でＭｅＯＨ中、過剰量のアミンＡ１Ａ２ＮＨと反応させることにより、最終アミン３とする。
【００７４】
または、公知の方法で合成できるあらかじめ組み立てされたフラグメントＡ１Ａ２ＮＣ（Ａ３Ａ４）（ＣＨ２）ｍ−ＯＨを、アルキル化条件を用いながら誘導体１のメシル化物／ハロゲン化物に付加することによりアルコール１をアミン５に変換することができる（工程ｄ）。アミン５は上記した通りその塩またはＮ−オキシド６に変換することができる（工程ｃ）。
【００７５】
最後に、生成物５におけるＡ６の置換パターンは、例えば、アセチル基のＮＨ２への加水分解など、適宜調節することができる。更にまた、Ａ１またはＡ２の置換パターンも例えばＤＡＳＴによるヒドロキシエチルアミンの処理など、変更してよい。
【００７６】
３または５におけるＡ６Ｗが保護部分である場合は、これがＢＯＣ基の場合はＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを用いて、またはＺ基の場合はＰｄ／Ｃを用いたメタノール中の水素化により脱離させた後に、塩またはＮ−オキシドの形成を行なうことができる。得られるアミン（図示せず）を後の手順の１つに従って処理することにより適切なＡ６Ｗ誘導体３または５に誘導してよい。
【００７７】
ａ）スルホンアミド：アミンのスルホニル化をジオキサンまたはＣＨ２Ｃｌ２中でＨｕｅｎｉｇ塩基およびスルホニルクロリドを用いて、一晩室温で行なうことによりスルホンアミド３または５とする。
ｂ）カーバメート：アミンをジオキサンまたはＣＨ２Ｃｌ２中でＡ６ＯＣＯＣｌ／Ｈｕｅｎｉｇ塩基と反応させてよい。または、キノリンの存在下Ｃｌ３ＣＯＣｌでＡ６ＯＨを処理し、その後Ｈｕｅｎｉｇ塩基の存在下にアミンと反応させる事によりインサイチューでクロロホルマートを調製してよい。
ｃ）チオカーバメート：アミンをジオキサン中Ａ６ＯＣＳＣｌと反応させてよい。
ｄ）尿素：アミンをジオキサン中室温でイソシアナートと反応させてよい。
ｅ）チオ尿素：アミンをジオキサン中室温でイソチオネートと反応させてよい。
ｆ）アミド：アミンをＣＨ２Ｃｌ２中Ａ５ＣＯＣｌ／Ｈｕｅｎｉｇ塩基と、Ａ６ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ（対称無水物の形成、および、その後の原料アミンの−１０℃〜室温における添加による）と、あるいはＤＭＦ、ジオキサンまたはＣＨ２Ｃｌ２中、Ａ６ＣＯＯＨ／ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰまたはＡ６ＣＯＯＨ／Ｈｕｅｎｉｇ塩基もしくはＮＭＭ／ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴと、室温で反応させてよい。
ｇ）スルファミド：アミンはトリエチルアミン過剰量の存在下、ジオキサン中スルファモイルクロリドと反応させることによりスルファミド３または５としてよい。スルファモイルクロリドは０℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中のＡ６ＮＨ２およびクロロスルホン酸を原料とし、７５℃のトルエン中ＰＣｌ５と反応させることにより調製することができる。またはスルファモイルクロリドは０℃〜６５℃でＡ６ＮＨ２およびスルフリルクロリドを用いてアセトニトリル中で合成することができる。
【００７８】
スキーム４はＶがＳである式Ｉのチオエーテル誘導体の合成を示す。ｎが０である化合物を得るには、反転下にメシル化を行なう（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、工程ａ）。ｎ＞０である化合物の場合は、０℃〜室温でＤＭＡＰの存在下ピリジン中のメタンスルホニルクロリドを用いてアルコール１をメシル化することによりスルホネート２を得る（工程ａ）。次にスルホネート２を０℃〜室温でＤＭＦ中、塩基としてＮａＨを用いながら相当するＡ１Ａ２アミノアルカンチオールでチオール化（スキーム２に記載の方法と同様）することによりそれぞれ最終化合物３または５を得る（工程ｂ）。
【００７９】
最終的にＡ１Ａ２アミン末端を変化させる可能性をもたらすチオエーテル３の合成のための別の方法は、工程ｄ〜ｆに記載する通りである。スルホネート２を１００℃のＤＭＦ中チオ酢酸カリウムで処理することによりチオアセタート７とする。エタノール中、１ＮＬｉＯＨを用いた脱保護、および、ハロアルカノールを用いたアルキル化によりアルコール８が得られる。アルコール８を０℃〜室温で、ＤＭＡＰの存在下ピリジン中、メタンスルホニルクロリドで処理することにより、メシル化物／塩化物とし、これをＤＭＡ中、ＮａＩの存在下、相当するＡ１Ａ２アミンでアミノ化することにより最終的なアミン３とすることができる。ＷＡ６が保護基である場合は、これは脱離することができ、得られたアミンはスキーム３の化合物３および５に関して記載した方法の１つを用いることにより所望のＷＡ６誘導体に変換することができる。
【００８０】
最後にＡ６の置換パターンは、例えば、アセチル基のＮＨ２への加水分解など、適宜調節することができる。更にまた、Ａ１またはＡ２の置換パターンも例えばＤＡＳＴによるヒドロキシエチルアミンの処理など、変更してよい。
【００８１】
アミン３または５は場合により塩またはＮ−オキシド４または６に変換することができる（工程ｃ、例えば過酸化水素尿素およびフタル酸無水物をＣＨ２Ｃｌ２中室温で用いる）。
【００８２】
スキーム５：
スキーム５においては、Ｖが−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である式ＩのＣ類縁体アミノシクロヘキサンの合成を説明する。合成はアルデヒド１から出発するが、これは（トランス）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸（スキーム１ａ、化合物９参照）から、または、相当するアルコール（化合物４、スキーム１ａ）から、Ｓｗｅｒｎ酸化により誘導できる。側鎖の伸長はＣｏｅｒｙ−Ｆｕｃｈｓの方法を適用することにより行なう。アルデヒド１を０℃〜室温でＣＨ２Ｃｌ２中トリフェニルホスフィン、テトラブロモメタンおよびトリエチルアミンで処理することにより２，２−ジブロモビニル誘導体２を得る。−７８℃のＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）を用いた転位、次いでホルムアルデヒドとの反応（−７８℃〜室温、工程ｂ）により、プロパルギルアルコール３が得られる〔Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｊａｍｅｓ　Ａ．；Ｂａｒｔｌｅｙ，Ｇａｒｙ　Ｓ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｅｌｉ　Ｍ．Ｔｏｔａｌ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｓｅｕｄｏｐｔｅｒａｎｅ　（−）−Ｋａｌｌｏｌｉｄｅ　Ｂ，ｔｈｅ　Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ　（＋）−Ｋａｌｌｏｌｉｄｅ　Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），６１（１７），５７２９−５７３５；およびＢａｋｅｒ，Ｒａｙｍｏｎｄ；Ｂｏｙｅｓ，Ａｌａｓｔａｉｒ　Ｌ．；Ｓｗａｉｎ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ　Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔａｌａｒｏｍｙｃｉｎｓ　Ａ，Ｂ，Ｃ，ａｎｄ　Ｅ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１　（１９９０），（５），１４１５−２１に記載の条件に従う〕。
【００８３】
より長い側鎖の場合は、ジブロモアルケン２の転位を上記した通り−７８℃でＴＨＦ中、ｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）を用いて行ない、その後、ＤＭＰＵのような共溶媒を添加し、Ｏ−保護された１−ブロモアルコール４ａ（例えば１−ブロモ−ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアルカン）と反応させることにより得られたＯ−保護化合物３をトルエン−４−スルホン酸ピリジニウム触媒量の存在下、５０〜６０℃でＭｅＯＨ中脱保護して相当するアルキノール３とすることができる（工程ｃ）。または、ジブロモアルケン２の側鎖伸長は上記したものと同じ条件下クロロアルカンヨウ化物４ｂを用いて行なうことにより直接塩化物５とすることもできる。次に塩化物５を後述する通りヨウ化物５（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応）を介してアミン６に変換する。
【００８４】
０℃〜室温のＣＨ２Ｃｌ２中のメタンスルホニルクロリド、ピリジンおよびＤＭＡＰを用いたアルコール３のメシル化により得られたメシラート５を過剰量の相当するアミンＮＨＡ１Ａ２を用いて室温または５０〜７０℃でＤＭＡまたはＭｅＯＨ中でアミン６に変換することができる（工程ｅ）。
【００８５】
Ａ６Ｗが保護部分である場合は、これがＢＯＣ基の場合はＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを用いて、またはＺ基の場合はＰｄ／Ｃを用いたメタノール中の水素化により脱離させたのちに、塩またはＮ−オキシドの形成を行なうことができる。得られるアミン（図示せず）をスキーム３に記載した手順の１つに従って処理し、適切なＡ６Ｗ誘導体６とする。
【００８６】
場合により所望のＡ６Ｗ部分の導入はより早い段階で、例えば誘導体２またはＯ保護誘導体３またはメシラート、塩化物もしくはヨウ化物５で行なうことにより、最終工程ｅにおけるＮＡ１Ａ２末端の最適化を可能とすることができる。
【００８７】
Ａ３および／またはＡ４がＨではなく、ｍ＞０である化合物６を得るためには、化合物２を工程ｃに関して記載したものと同じ条件下で化合物１０と反応させる。ビルディングブロック１０は公知の方法で調製できる。基（Ａ１，Ａ２）Ｎ−Ｃ（Ａ３，Ａ４）−（ここで、Ａ３および／またはＡ４がＨではなく、ｍ＝０である）を導入するためには、以下の２工程の手順に従う：まず、−７８℃でＴＨＦ中、ｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）で転位を行ない、その後相当するアルデヒド（Ａ３またはＡ４−ＣＯＨ）またはケトン（Ａ３ＣＯＡ４，−７８℃〜室温）と反応させることによりＡ３，Ａ４置換プロパルギルアルコールとし、これをリン酸エステルまたは塩化物（図示せず）に変換し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（リン酸エステルの場合）または塩化物の場合はＣｕ（Ｉ）ＣＩ／ＣｕブロンズおよびＨｕｅｎｉｇ塩基の存在下、所望の（Ａ１，Ａ２）アミンと反応させる事により所望のＡ３，Ａ４置換化合物６とする（工程ｈ）（Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｐａｕｌ　Ａ．；ＭｃＱｕａｉｄ，Ｌｏｒｅｔｔａ　Ａ．，Ｔｏｔａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　（±）−ｍｅｔｈｙｌ　ｓｈｉｋｉｍａｔｅ　ａｎｄ　（±）−３−ｐｈｏｓｐｈｏｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９８４），１０６（２５），７８５４−６０　ａｎｄ　Ｃｏｏｐｅｒ，Ｍａｔｔｈｅｗ　Ａ．；Ｌｕｃａｓ，Ｍａｔｈｅｗ　Ａ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｊｏａｎｎｅ　Ｍ．；Ｗａｒｄ，Ａ．Ｄａｖｉｄ；Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｎａｔａｌｉｅ　Ｍ．Ａ　ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ａｒｏｍａｔｉｃ　ａｍｉｎｏ−Ｃｌａｉｓｅｎ　ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｎ−（１，１−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ａｌｌｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　（２００１），（４），６２１−６２５参照）。
【００８８】
Ｖが−ＣＨ２−または−Ｃ＝Ｃ−である化合物はＰｔ／Ｃを用いた化合物６の水素化（飽和類縁体８を得る）によるか、または、他の知られた方法による水素化（２重結合類縁体８を得る）により得ることができる。または、アルキン基をより早い段階、例えばアルコール３で既に還元しておき（例えばｍ＝０の場合はＬＡＨ還元によりＶ＝トランス−ＣＨ＝ＣＨ−とするか、または、Ｐｔ／ＣまたはＰｔＯ２．Ｈ２Ｏを用いた水素化によりＶ＝ＣＨ２ＣＨ２−とする）、そして得られた化合物を更に変換して最終化合物８および／または９とすることができる。
【００８９】
最後にＡ６の置換パターンは、例えば、アセチル基のＮＨ２への加水分解など、アミン６または８上で調節することができる。更にまた、Ａ１またはＡ２の置換パターンも例えばＤＡＳＴによるヒドロキシエチルアミンの処理など、適宜変更してよい。
【００９０】
アミン６および８は塩に変換するか、または、室温でＣＨ２Ｃｌ２中過酸化水素尿素およびフタル酸無水物の混合物を用いて工程ｆに記載の通りＮ−オキシド７および９にそれぞれ変換することができる。
【００９１】
スキーム６
Ｖが−ＣＨ２−または−Ｃ＝Ｃ−であるＣ類縁体の合成をスキーム６に示す。アルコール１（スキーム１ａのアルコール４の合成を参照）はＳｗｅｒｎ酸化を介してアルデヒド２に変換できる。または、アルコール１をトシル化（ピリジン中、トシルクロリド）し、その後ＮａＣＮ（１００℃、ＤＭＦ中）で処理し、ＤＩＢＡＬＨ（ＴＨＦ中、−７８℃〜室温）で還元することによりＣ１伸長アルデヒド２を得ることができる。エタノール中のトリエチルホスホノアセタート、ナトリウムメタノラートを用いるＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により不飽和エステル３が得られる（工程ｂ）。エステル３は直接還元して不飽和のアルコール４（Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−、ｘ＝１）とするか、または、メタノール中、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化し、そしてＴＨＦ中、水素化アルミニウムリチウムで還元して飽和アルコール４（Ｖは−ＣＨ２−、ｘ＝２）とすることができる。アルコールはＣＨ２Ｃｌ２中のメタンスルホニルクロリド、トリエチルアミンでメシル化して得られたメシラート５（工程ｄ）を所望のアミンＡ１Ａ２ＮＨで処理し、誘導体６（工程ｅ）とする。前のスキームで記載した通り、Ａ６Ｗが保護基（ＢＯＣまたはＺ）である場合は、これは、スキーム３に記載した方法を用いて脱離させ、適切なＡ６Ｗ誘導体部分を導入することができる。
【００９２】
最後にＡ６の置換パターンは、例えば、アセチル基のＮＨ２への加水分解など、アミン６上で適宜調節することができる。更にまた、Ａ１またはＡ２の置換パターンも、例えばＤＡＳＴによるヒドロキシエチルアミンの処理など、適宜変更してよい。
【００９３】
アミン６は塩に変換するか、または、室温でＣＨ２Ｃｌ２中、過酸化水素尿素およびフタル酸無水物の混合物を用いて、工程ｆに記載の通りＮ−オキシド７に変換できる。
【００９４】
または、側鎖はＷｉｔｔｉｇ反応を介したアルデヒド２の処理により直接導入して臭化物５とすることができる（工程ｇ：アルデヒド２とＷｉｔｔｉｇ塩８を２−メチル−２−ブタノール中、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３の存在下還流した）。臭化物５を前述の通りアミン６またはＮ−オキシド７に直接変換できる。Ａ６Ｗが保護基（ＢＯＣまたはＺ）である場合は、これは工程５または６において脱離させ（即ち、先ずトルエン中、Ｐｔ／Ｃ、Ｈ２を用いた２重結合の選択的水素化を行ない、その後、酢酸中、ＨＢｒ（３３％）を用いてＺ保護の脱離を行う）、そして、スキーム３に記載した方法を用いて適切なＡ６Ｗ誘導体部分を導入することができる。
【００９５】
スキーム７：
置換された側鎖の導入のための別の方法をスキーム７に示す。これはＢｅｌｏｓｔｏｔｓｋｉｉ，Ａｎａｔｏｌｙ　Ｍ．；Ｈａｓｓｎｅｒ，Ａｌｆｒｅｄ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｍｅｔｈｏｄｓ．４１．Ｅｔｈｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄｓ　ｖｉａ　ｔｒｉｆｌａｔｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．（１９９４），３５（２８），５０７５−６と同様にして、インサイチューで生成したトリフレートを介してω−ヒドロキシカルボン酸エステルを付加することにより開始される（工程ａ）。または、アセトニトリル中、例えばアセトシアンヒドリンで処理し、その後、Ｐｉｎｎｅｒ反応およびイミデートの加水分解を行って相当するエステルとすることにより臭化物３（スキーム３に従って合成）からエステル２を調製することができる（工程ｂ）。
【００９６】
Ｖ＝ＣＨ＝ＣＨの場合は、相当するＷｉｔｔｉｇ試薬Ｐｈ３Ｐ（ＣＨ２）ｍ＋１ＣＯ２Ｒ／Ｈで処理することによりアルデヒド４（スキーム６に従って合成）からエステル２またはその相当する酸を調製してよい。Ｖ＝Ｃの場合は、標準的な条件下のＷｉｔｔｉｇ反応生成物の水素化により飽和の生成物２が得られる。
【００９７】
Ｖ＝ＣＣの場合は、エステル２またはアミド６を、−７８℃でＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）を用いて転位させ、その後、クロロホルマートまたはジメチルカルバモイルクロリドとの反応（−７８℃〜室温、工程ｄ）を行なうことにより、ジブロモ誘導体５（スキーム５に従って合成）から誘導してよい。より長い側鎖の場合は、ジブロモアルカン５の転位は上記した通り−７８℃でＴＨＦ中、ｎ−ＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）を用いて行ない、その後ＤＭＰＵのような共溶媒を添加し、適切に保護された１−ブロモアルコールＢｒ−（ＣＨ２）ｍＣＨ２ＯＨと反応させ、その後酸化して酸として化合物２を得る（工程ｅ）。
【００９８】
標準的条件下、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ中のＬｉＯＨを用いてエステル２の加水分解を行ない、その後、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはジオキサン中、ＮＨＡ１Ａ２、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴおよびＨｕｅｎｉｇ塩基、ＮＥｔ３、ＮＭＭのような塩基で処理することにより、アミド６が得られる。アミド６は低温でＴＨＦ中、メチルマグネシウムブロミド、ＺｎＣｌ４との反応　（Ｓｔｅｐｈｅｎ　Ｍ．Ｄｅｎｔｏｎ，Ａｎｔｈｏｎｙ　Ｗｏｏｄ，Ａ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｂｏｕｖｅａｕｌｔ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　α，α−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｓ　ｆｒｏｍ　Ａｍｉｄｅｓ，Ｓｙｎｌｅｔｔ　１９９９，１，５５−５６参照）またはＺｒＣｌ４またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４の存在下の他のグリニャール試薬での処理（Ｖ．Ｃｈａｌｉｎｓｋｉ，Ａ．ｄｅ　Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ａ　ｖｅｒｓａｔｉｌｅ　Ｎｅｗ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅｓ　ｆｒｏｍ　ａｃｉｄ　ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｄｅｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６，３５，Ｎｏ．４，４１３−４参照）によりアミン７（Ａ３，Ａ４＝Ｍｅ）に変換できる。
【００９９】
Ａ１＝Ｍｅ，Ａ２’＝ＯＭｅの場合は、アミド３はグリニャール試薬Ａ３ＭｇＸで処理することにより相当するケトン８とすることができる。テトライソプロピルオルトチタネートの存在下、ＮＨＡ１Ａ２で処理し、次いでエタノール中ＮａＣＮＢＨ３で還元することにより、ケトン８の還元的アルキル化を行うとアミン７が得られる（Ｒ．Ｊ．Ｍａｔｔｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．Ｐｈａｍ，Ｄ．Ｊ．Ｌｅｕｃｋ，Ｋ．Ａ．Ｃｏｗｅｎ，Ｊ．Ｏ．Ｃ．１９９０，５５，２５５２−４参照）。
【０１００】
アミン７は塩に変換するか、または、室温でＣＨ２Ｃｌ２中、過酸化水素尿素およびフタル酸無水物の混合物を用いてＮ−オキシド９に変換してよい。
【０１０１】
Ａ６Ｗが保護部分である場合は、これがＢＯＣ基の場合はＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡを用いて、またはＺ基の場合はＰｄ／Ｃを用いたメタノール中の水素化により脱離させたのちに、塩またはＮ−オキシドの形成を行なうことができる。得られるアミン（図示せず）を前述（スキーム３）の手順の１つに従って処理し、適切なＡ６Ｗ誘導体６とする。
【０１０２】
純粋なシスおよびトランス型のアミノシクロヘキサン誘導体は、ＨＰＬＣを用いた混合物の分離によるか、または、立体化学的に明らかにされた出発物質を用いることにより得られる。
【０１０３】
以下の試験は式Ｉの化合物およびその塩の活性を測定するために実施した。
【０１０４】
ヒト肝ミクロソームの２，３−オキシドスクアレンラノステロールサイクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害
健常者ボランティアの肝ミクロソームをリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した。ＯＳＣ活性を１ｍＭ　ＥＤＴＡおよび１ｍＭ　ジチオスレイトールを含有する同様の緩衝液において測定した。ミクロソームを冷リン酸塩緩衝液中０．８ｍｇ／ｍｌ蛋白となるように希釈した。乾燥〔１４Ｃ〕Ｒ，Ｓ−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ，１２．８　ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）をエタノールで２０ｎＣｉ／μｌに希釈し、リン酸塩緩衝液−１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。ＤＭＳＯ中１ｍＭの被験物質の保存溶液をリン酸塩緩衝液−１％ＢＳＡで所望の濃度に希釈した。ミクロソーム４０μＬを被験物質の溶液２０μｌと混合し、その後〔１４Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μｌを用いて反応を開始した。最終条件は、総容量８０μｌ中、０．５％アルブミン、ＤＭＳＯ＜０．１％およびエタノール＜０．２％を含有するｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中、ミクロソーム蛋白０．４ｍｇ／ｍｌおよび〔１４Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ　３０μｌとした。
【０１０５】
３７℃で１時間の後、１０％ＫＯＨ−メタノール０．６ｍｌ、水０．７ｍｌおよび非放射性ＭＯＳ　２５μｇおよび担体としてのラノステロール２５μｇを含有するヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）０．１ｍｌを添加することにより反応を停止させた。振とう後、ヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）１ｍｌを各試験管に添加し、これらを再度振とうし、次に遠心分離した。上相をガラス試験管に移し、下相を再度ヘキサン：エーテルで抽出し、最初の抽出液と合わせた。抽出液全体を窒素下蒸発乾固させ、残存物をヘキサン：エーテル５０μｌに懸濁し、シリカゲルプレートに適用した。クロマトグラフィー分離はヘキサン：エーテル（１：１、ｖ／ｖ）を溶離液として行なった。ＭＯＳ基質とラノステロール生成物のＲｆ値はそれぞれ０．９１および０．５４であった。乾燥後、放射性ＭＯＳおよびラノステロールをシリカゲルプレート中で観察した。ＭＯＳのラノステロールに対する比を放射性バンドから求めることにより反応収率およびＯＳＣ阻害を調べた。
【０１０６】
試験は１００ｎＭの一定の被験物質濃度を用いて行ない、対照と比較した場合のＯＳＣ阻害の比率を計算した。本発明のより好ましい化合物は５０％より高値の阻害を示した。更にまた、試験は種々の濃度の被験物質を用いて行ない、その後ＩＣ５０値、即ち、対照群の値の５０％までＭＯＳからラノステロールへの変換を低減するために必要な濃度を計算した。本発明の好ましい化合物は１ｎＭ〜１０μＭ、好ましくは１〜１００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１０７】
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその酸付加塩は、例えば、経腸、非経腸または局所投与用の薬学的調製物の形態で医薬として使用され得る。これらは例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口投与されるか、例えば座剤の形態で直腸投与されるか、例えば注射溶液または注入溶液の形態で非経腸投与されるか、または、例えば軟膏、クリームまたはオイルの形態で局所投与される。
【０１０８】
薬学的調製物の製造は当業者のよく知る方法で、本明細書に記載した式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその酸付加塩を、場合により他の治療上有効な物質と共に、適切な非毒性の不活性の治療上不都合の無い固体または液体の担体物質を用いて、そして、所望により通常の製薬用補助剤を用いながらガレヌス製剤投与形態とすることにより行なうことができる。
【０１０９】
適当な担体物質は無機の担体物質のみならず有機の担体物質も使用できる。即ち、例えば、乳糖、コーンスターチまたはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸およびその塩を錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用の担体として使用できる。ソフトゼラチンカプセルに適する担体物質の例は、植物油、ワックス、脂肪および半固体および液体のポリコール類である（活性成分の性質により、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体を必要としない場合がある）。溶剤およびシロップ剤の製造に適する担体物質は、例えば、水、ポリオール類、スクロース、転化糖等である。注射用溶液に適する担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール類、グリセロールおよび植物油である。座剤に適する担体は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半液体または液体のポリオール類である。局所用製剤に適する担体は、グリセリド、半合成および合成のグリセリド、水添油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール類、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【０１１０】
通常の安定化剤、保存料、水和剤および乳化剤、コンシステンシー調節剤、フレーバー調節剤、浸透圧調節用塩類、緩衝物質、可溶化剤、着色料、マスキング剤および抗酸化剤が製薬用補助剤として挙げられる。
【０１１１】
式Ｉの化合物の用量は制御すべき疾患、患者の年齢と個体の身体状態および投与様式により大きく変動することができ、そして当然ながら、各々特定の症例におけるその個体の必要性に適合させる。成人に対しては、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの一日当たり用量が、病原性カビ類による局所および全身性の感染症の予防および制御のために例示される。コレステロールの低下およびグルコース耐性障害および糖尿病の治療のためには、一日当たり用量は、好都合には成人患者において１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇである。用量に応じて、数回の投与単位において一日当たり用量を投与するのが好都合である。
【０１１２】
薬学的組成物は式Ｉの化合物約１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇを含有するのが好都合である。
【０１１３】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものである。これらは本発明の範囲を限定する意図は全く無い。
【０１１４】
実施例
略記法
ＡｏＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５），ＤＩＢＡＬＨ＝ジ−ｉ−ブチルアルミニウムハイドライド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｈｕｅｎｉｇ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝リチウムボロハイドライド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド、ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル、ラジカル型、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量的。
【０１１５】
一般的注記
全ての反応はアルゴン下に実施した。
【０１１６】
分取ＨＰＬＣ〔例えばＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ），１０％〜９５％アセトニトリル〕による最終アミンの精製により、相当するアミノホルマートおよび相当するハロゲン化物の混合物が得られ、これを反応に使用した。比率は常に測定したわけではないが、最終アミノ塩の純度はＬＣ−ＭＳによれば＞８０％であった。
【０１１７】
実施例１
１．１
ＴＨＦ　６５０ｍｌおよび水１５０ｍｌ中のトランス−４−アミノシクロヘキサノール・塩酸塩５０ｇ（０．３３モル）およびＮａ２ＣＯ３　７７ｇ（０．７２６モル、２．２当量）の懸濁液に、ベンジルクロロホルマート５１．２ｍｌ（０．３６３モル、１．１当量）を２０分かけて５℃で添加した。反応混合物を２時間室温で攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し蒸発させた。ヘキサンで磨砕して白色結晶としてトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１６２．４ｇ（９８％）を得た。ＭＳ：２４９（Ｍ）（Ｖｅｎｕｔｉ，Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｃ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｇｏｒｄｏｎ　Ｈ．；Ａｌｖａｒｅｚ，Ｒｏｂｅｒｔ；Ｂｒｕｎｏ，Ｊｏｈｎ　Ｊ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３０；２；１９８７；３０３−３１８に記載の方法と同様に行なった）。
【０１１８】
１．２
ＴＨＦ　１．３ｌ中のＬＡＨ　３７．９ｇ（０．９４モル、２．０当量）の懸濁液に、５〜１０℃に温度を維持しながら、カニューレにより６時間かけてＴＨＦ　１ｌ中のトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１１７ｇ（０．４７モル）の懸濁液を添加した。反応混合物を一晩還流し、Ｎａ２ＳＯ４、シリカゲルおよび水（１６０ｇ、５０ｇ、８０ｍｌ）の混合物を添加し、更に３０分間攪拌し、濾過し濃縮した。粗物質をヘキサンで磨砕し、トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール２７．９ｇ（４６％）を得た。母液のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより白色固体として更にトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール１７．１ｇ（２８％）を得た。ＭＳ：１２９（ＭＨ＋）（Ｖｅｎｕｔｉ，Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｃ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｇｏｒｄｏｎ　Ｈ．；Ａｌｖａｒｅｚ，Ｒｏｂｅｒｔ；Ｂｒｕｎｏ，Ｊｏｈｎ　Ｊ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３０；２；１９８７；３０３−３１８に記載の方法と同様に行なった）。
【０１１９】
１．３
トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール１３．３２ｇ（１０３ミリモル）をイソプロパノールに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート２４．７５ｇ（１１３．４ミリモル）で処理した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、濃縮し、白色個体としてトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３．２ｇ（９８％）を得た。ＭＳ：２２９（Ｍ＋）。
【０１２０】
１．４
１，４−ジブロモブタン５６．５ｍｌ（２６１ミリモル、３０当量）中のトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇ（８．７ミリモル）の懸濁液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．８９ｇ（２．６ミリモル、０．３当量）および５０％ＮａＯＨ水溶液５６ｍｌを添加した。混合物を４日間室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、そして層を分離させた。無機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。過剰の２臭化物を真空下に除去し、残存物を溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ　４：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、明黄色の油状物としてトランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４ｇ（７６％）を得た。ＭＳ：３６４（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０１２１】
１．５
ＤＭＡ　２２ｍｌ中のトランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７ｇ（４．７ミリモル）に、Ｎ−アリルメチルアミン１．３４ｍｌ（１４ミリモル、３当量）を１０分間かけて添加した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、濃縮し、残存物をＣＨ２Ｃｌ２／５％ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。相を分離させ、無機層をＣＨ２Ｃｌ２でで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して無色の油状物としてトランス−（４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５ｇ（９２％）を得た。ＭＳ：３５５（ＭＨ＋）。
【０１２２】
１．６
実施例１．４および１．５と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１，３−ジブロモプロパンと反応させて得られたトランス−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮ−アリルメチルアミンと反応させて、無色の油状物としてトランス−（４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：３４１（ＭＨ＋）。
【０１２３】
１．７
実施例１．４および１．５と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１，５−ジブロモペンタンと反応させて得られたトランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮ−アリルメチルアミンと反応させて、白色油状物としてトランス−（４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：３６９（ＭＨ＋）。
【０１２４】
１．８
実施例１．４および１．５と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１，６−ジブロモヘキサンと反応させて得られたトランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮ−アリルメチルアミンと反応させて、明褐色油状物としてトランス−（４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：３８２（Ｍ＋）。
【０１２５】
１．９
実施例１．４および１．５と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１，７−ジブロモヘプタンと反応させて得られたトランス−〔４−（７−ブロモ−ヘプチルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＮ−アリルメチルアミンと反応させて、無色の油状物としてトランス−（４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：３９７（ＭＨ＋）。
【０１２６】
１．１０
ＣＨ２Ｃｌ２　２８ｍｌ中のトランス−（４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１ｇ（５．９ミリモル）を１時間０℃でＴＦＡ　６ｍｌで処理し、混合物を真空下に濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。相を分離させ、無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて黄色油状物としてトランス−（４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−アミン１．３８ｇ（９１％）を得た。ＭＳ：２５５（ＭＨ＋）。
【０１２７】
１．１１
実施例１．１０と同様にして、トランス−（４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して黄色油状物としてトランス−（４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−アミンを得た。ＭＳ：２４１（ＭＨ＋）。
【０１２８】
１．１２
実施例１．１０と同様にして、トランス−（４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して黄色油状物としてトランス−（４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−アミンを得た。ＭＳ：２６９（ＭＨ＋）。
【０１２９】
１．１３
実施例１．１０と同様にして、トランス−（４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して黄色油状物としてトランス−（４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−アミンを得た。ＭＳ：２８３（ＭＨ＋）。
【０１３０】
１．１４
実施例１．１０と同様にして、トランス−（４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを変換して無色油状物としてトランス−（４−〔７−（アリル−メチル−アミノ）−ヘプチルオキシ〕−シクロヘキシル）−メチル−アミンを得た。ＭＳ：２９７（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例２
乾燥ジオキサン０．３５ｍｌ中の遊離のアミン０．１５３ミリモルの溶液を乾燥ジオキサン０．５４ｍｌ中のイソシアナート０．２３ミリモルで処理した。溶液を室温で一晩放置した。得られた反応混合物をギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。蒸発後、尿素がアミノホルマートとして得られた。以下の化合物は相当するアミンおよびイソシアナートより調製した。
【０１３２】
【表１】
2004506037.tif 000014
2004506037.tif 000015
2004506037.tif 000016
【０１３３】
実施例３
乾燥ジオキサン０．３５ｍｌ中のアミン０．１５３ミリモルの溶液を、乾燥ジオキサン０．５４ｍｌ中のＨｕｅｎｉｇ塩基（２当量、または、アミン２塩酸塩を用いた場合は４当量）およびクロロホルマート０．２ミリモルで処理した。溶液を室温で一晩放置し、得られた反応混合物をギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。蒸発後、カーバメートがアミノ塩酸塩とホルマートの混合物として得られた。以下の化合物は相当するアミンおよびクロロホルマートより調製した。
【０１３４】
【表２】
2004506037.tif 000017
2004506037.tif 000018
2004506037.tif 000019
【０１３５】
実施例４
ＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ中のトリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）１．５ミリモルの溶液を適切に置換されたフェノール３ミリモルおよびキノリン３ミリモルで０℃で処理し、次に室温で３時間攪拌した。次に反応混合物を冷却（０℃）し、ＣＨ２Ｃｌ２　３ｍｌ中のアミン１ミリモルおよびピリジン２．５ミリモルの溶液を添加し、その後、ＤＭＡＰ　１ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、ギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。蒸発後、カーバメートがアミノ塩酸塩とホルマートの混合物として得られた。以下の化合物は相当するアミンおよびクロロホルマートより調製した。
【０１３６】
【表３】
2004506037.tif 000020
【０１３７】
実施例５
乾燥ジオキサン０．３５ｍｌ中のアミン０．１４３ミリモルの溶液を乾燥ジオキサン０．５ｍｌ中のＨｕｅｎｉｇ塩基（０．４６ミリモル；３当量）およびスルホニルクロリド０．１８ミリモルで処理した。溶液を室温で一晩放置した。得られた反応混合物をギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。蒸発後、スルホンアミドがアミノ塩酸塩とホルマートの混合物として得られた。以下の化合物は相当するアミンおよびスルホニルクロリドより調製した。
【０１３８】
【表４】
2004506037.tif 000021
2004506037.tif 000022
2004506037.tif 000023
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【０１３９】
実施例６
乾燥ＤＭＦ　０．５ｍｌ中のアミン０．１３３ミリモルの溶液を順次、酸０．１７ミリモル（１．３当量）、Ｈｕｅｎｉｇ塩基０．２６６ミリモル（２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）０．２６６ミリモル（２当量）並びにヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）触媒量（約０．０２ミリモル）で処理した。溶液を室温で一晩放置した。得られた反応混合物をギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。蒸発後、アミドがアミノ塩酸塩とホルマートの混合物として得られた。以下の化合物は相当するアミンおよび酸より調製した。
【０１４０】
【表５】
2004506037.tif 000025
2004506037.tif 000026
2004506037.tif 000027
【０１４１】
実施例７
アミン０．１３３ミリモルの溶液を乾燥ジオキサン０．３５ｍｌ中のイソチオシアナート０．１７ミリモル（１．３当量）で処理した。溶液を室温で一晩放置し、ギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。相当する画分を蒸発後、チオ尿素がアミノホルマートとして得られた。以下の化合物は相当するアミンおよびイソチオシアナートより調製した。
【０１４２】
【表６】
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【０１４３】
実施例８
アミン（３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ／ミリモル）中に溶解し、氷浴中にいれた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ／ミリモル）中のクロロスルホン酸（１当量）の溶液をゆっくり（３分間）添加した。反応混合物を更に３０分間０℃で攪拌した。その後、氷浴を取り外し、室温で１時間攪拌を継続した。沈殿を濾取し、高真空下に乾燥した。この塩をトルエン（１ｍｌ／ミリモルアミン）に懸濁し、ＰＣｌ５（１当量）を添加した。混合物を２時間７５℃で攪拌し、室温に冷却し、濾過した。固体の残存物をトルエンで洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下に乾燥した。粗スルファモイルクロリドは更に精製することなく次の工程に使用した。以下のスルファモイルクロリドを相当するアミンから上記手順に従って調製した。
【０１４４】
ベンジルスルファモイルクロリド、フェニルスルファモイルクロリド、２，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、２，５−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、３，４−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、３−フルオロフェニルスルファモイルクロリド、４−フルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、４−クロロ−フェニルスルファモイルクロリド、４−ブロモ−フェニルスルファモイルクロリド、４−メチル−フェニルスルファモイルクロリド、４−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイルクロリド、４−シアノ−フェニルスルファモイルクロリド、４−メトキシ−フェニルスルファモイルクロリド、ブチルスルファモイルクロリド、フェネチルスルファモイルクロリド、シクロプロピルスルファモイルクロリド、２，２，２−トリフルオロエチルスルファモイルクロリド、４−フルオロベンジルスルファモイルクロリド、フラン−２−イルメチルスルファモイルクロリド、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチルスルファモイルクロリド。
【０１４５】
実施例９
アミン塩酸塩（１当量）をＣＨ３ＣＮに溶解し、氷浴中にいれた。スルフリルクロリド（３当量）をゆっくり（２０分間）添加した。反応混合物を室温で１５分間、そして６５℃で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を高真空下に乾燥した。粗スルファモイルクロリドを更に精製することなく次の工程に使用した。以下のスルファモイルクロリドを相当するアミンから上記手順に従って調製した。
【０１４６】
クロロスルホニルアミノ−酢酸エチルエステル、４−（クロロスルフォニルアミノ−メチル）−安息香酸メチルエステル。
【０１４７】
実施例１０
乾燥ジオキサン０．７５ｍｌ中のアミン０．１３５ミリモルの溶液をトリエチルアミン５当量、次いで、乾燥ジオキサン０．２５ｍｌ中のスルファモイルクロリド０．１７５ミリモル（１．３当量）の溶液で処理した。懸濁液を室温で一晩放置し、ギ酸０．１５ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。相当する画分を蒸発後、スルファミドがアミノ塩酸塩とホルマートの混合物として得られた。以下の化合物は相当するアミンおよびスルファモイルクロリドより調製した。
【０１４８】
【表７】
2004506037.tif 000030
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【０１４９】
実施例１１
１１．１
トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール４．０１ｇ（３１ミリモル）（トルエンに２回懸濁し、減圧下に蒸発させて水を除去したもの）をヘキサメチルジシラザン６０ｍｌに懸濁し、２．５時間還流した。溶液を減圧下に蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２　８０ｍｌに溶解し、トリクロロメチルクロロホルマート（ジホスゲン）２．０６ｍｌ（１７．０５ミリモル）およびキノリン４．４０ｍｌ（３４．１０ミリモル）の冷溶液（０℃）に添加した。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、蒸発させた。残存物および３，４−ジフルオロフェノール８．４７ｇ（６５．１ミリモル）をＴＨＦ　２２０ｍｌに溶解し、ＮａＨ（油中約５５％）３．２５ｇ（７４．４ミリモル）およびＫＩ０．２６ｇ（１．６ミリモル）で少量ずつ０℃で処理した。反応混合物を一晩室温で攪拌し、冷却し（０℃）、ＮａＨ（油中約５５％）０．６８ｇ（１５．５ミリモル）を添加したのち、２４時間室温で攪拌した。水６０ｍｌを添加した後、ｐＨを２に調整し（１Ｎ塩酸）、反応混合物を１時間攪拌した。反応液を１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍｌ）に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残存物をＴＨＦ／ジオキサン（１：１）２００ｍｌに溶解した。１Ｎ　ＮａＯＨ　３４ｍｌを０℃で添加し、混合物を３時間攪拌した。反応混合物を水／Ｅｔ２Ｏ（３×３００）に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸３，４−ジフルオロ−フェニルエステル１１．６ｇを得た。
【０１５０】
１１．２
１，４−ジブロモブタン１１０ｍｌ中の粗トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸３，４−ジフルオロ−フェニルエステル１１．６ｇ（３１ミリモル含有）の溶液を硫酸水素テトラブチルアンモニウム３．１６ｇ（９．３ミリモル）および５０％ＮａＯＨ水溶液２００ｍｌで処理し、室温で２．５日間攪拌した。反応液を抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２　×２）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（先ずヘキサンを用いてジブロモブタンを除去し、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１：１を用いる）で精製してトランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸３，４−ジフルオロ−フェニルエステル４．０６ｇ（３１％）を得た。ＭＳ：４２０（Ｍ、１Ｂｒ）。
【０１５１】
１１．３
実施例１１．１および１１．２と同様にして、トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールをα，α，α−トリフルオロ−ｐ−クレゾールと反応させ、次いで１，４−ジブロモブタンと反応させることによりトランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４５２（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１５２】
１１．４
ＣＨ２Ｃｌ２　４０ｍｌ中のトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール１６．１ｇ（１２４．７ミリモル）の溶液に、４−クロロフェニルクロロホルマート１８．３ｍｌ（１３０．９ミリモル、１．０５当量）およびＨｕｅｎｉｇ塩基２２．４ｍｌ（１３０．９ミリモル、１．０５当量）を０℃で添加した。溶液を一晩室温で攪拌し、希釈し、１ＭＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色固体としてトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル３２．２ｇ（９１％）を得た。ＭＳ：２８３（Ｍ、１Ｃｌ）。
【０１５３】
１１．５
１，６−ジブロモヘキサン３０ｍｌ（１９０．４ミリモル、３７当量）中に懸濁したトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル１．４６ｇ（５．１ミリモル）に硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．５３ｇ（１．５ミリモル、０．３当量）および５０％ＮａＯＨ水溶液３０ｍｌを添加した。混合物を１日間５０℃で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離させた。無機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。過剰の２臭化物を真空下に除去し、残存物を溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ　４：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の油状物としてトランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル２．０４ｇ（８９％）を得た。ＭＳ：４４６（Ｍ、１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０１５４】
１１．６
実施例１１．５と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルおよび１，４−ジブロモブタンを反応させ、黄色味を帯びた油状物としてトランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４１８（Ｍ、１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０１５５】
１１．７
実施例１１．５と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルおよび１，５−ジブロモペンタンを反応させ、黄色油状物としてトランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４３３（ＭＨ＋、１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０１５６】
１１．８
０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２　７ｍｌ中の３−ブロモ−１−プロパノール１．２６ｍｌ（１４．１ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン３．５ｍｌ（１５．３ミリモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２　３．６ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物２．４９ｍｌ（１４．８ミリモル）の溶液を添加した。０℃で２．５時間攪拌した後、溶液を蒸発させ、ニトロメタン７ｍｌに溶解し、ニトロメタン２７ｍｌ中のトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル２．０ｇ（７ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン３．２３ｍｌ（１４．１ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を３．５時間６０℃で加熱し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ　ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物としてトランス−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４０５（ＭＨ＋、１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０１５７】
１１．９
ＣＨ２Ｃｌ２　１２０ｍｌ中のトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール３ｇ（２３．２ミリモル）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．２ｍｌ（２４．４ミリモル、１．０５当量）、次いで、　ＣＨ２Ｃｌ２　５０ｍｌ中の４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド５．９６ｇ（２４．４ミリモル、１．０５当量）を添加した。混合物を一晩室温で攪拌し、有機相を１Ｍ　ＫＨＳＯ４次いで５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　１：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、オフホワイトの固体としてトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド６．０ｇ（７７％）を得た。ＭＳ：３３８（ＭＨ＋）。
【０１５８】
１１．１０
実施例１１．９と同様にしてトランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノールおよび４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを反応させてオフホワイトの固体としてトランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：３４８（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１５９】
１１．１１
トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド６ｇ（１７．８ミリモル）を１，６−ジブロモヘキサン１００ｍｌ（６５８ミリモル、３７当量）に懸濁し、そして、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１．８ｇ（５．３ミリモル、０．３当量）および５０％ＮａＯＨ水溶液１００ｍｌを添加した。反応混合物を２日間５０℃で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離させた。無機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。過剰の２臭化物を真空下に除去し、残存物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ　４：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物としてトランス−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド８．３ｇ（９３％）を得た。ＭＳ：５００（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１６０】
１１．１２
実施例１１．１１と同様にしてトランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒロドキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドおよび１，６−ジブロモヘキサンを反応させ、オフホワイトの固体としてトランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：５１０（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１６１】
１１．１３
実施例１１．１１と同様にしてトランス−Ｎ−（４−ヒロドキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび１，３−ジブロモプロパンを変換して、オフホワイトの半固体としてトランス−Ｎ−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：３２０〔Ｍ−Ｃ３Ｈ６ＢｒＯ〕。
【０１６２】
１１．１４
実施例１１．１１と同様にしてトランス−Ｎ−（４−ヒロドキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび１，４−ジブロモブタンを変換して、明黄色の半固体としてトランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：３２０〔Ｍ−Ｃ４Ｈ８ＢｒＯ〕。
【０１６３】
１１．１５
実施例１１．５と同様にしてトランス−（４−ヒロドキシ−シクロヘキシル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１，４−ジブロモブタンを反応させ、黄色味を帯びた油状物としてトランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：３６４（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１６４】
１１．１６
トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．７ｇ（１５．６５ミリモル）を４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液２０ｍｌで室温で処理した。この温度で１８時間の後、ｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、濾過後、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン塩酸塩４．３４ｇ（９２％）を得た。ＭＳ：２６４（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０１６５】
１１．１７
ＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ中のトリクロロメチル−クロロホルマート（ジホスゲン）１．５ミリモルの溶液を２，４−ジフルオロ−フェノール３ミリモルおよびキノリン３ミリモルで０℃で処理し、次に室温で３時間攪拌した。次に反応混合物を冷却（０℃）し、そしてＣＨ２Ｃｌ２　３ｍｌ中の〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン（ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃで抽出することによりトランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロへキシル〕−メチル−アミン塩酸塩より予め調製）１ミリモルおよびピリジン２．５ミリモルの溶液を添加した。反応液を室温で一晩攪拌し、蒸発させて得られた粗トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸２，４−ジフルオロ−フェニルエステルを直接次の工程に使用した。実施例１２．３９〜１２．４４参照。
【０１６６】
１１．１８
実施例１１．４と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン塩酸塩およびイソブチルクロロホルマートを（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１当量とともに）反応させて、得られたトランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸イソブチルエステルを直接次の工程に使用した。実施例１２．４５〜１２．５４参照。
【０１６７】
１１．１９
実施例１１．９と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン塩酸塩および３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１当量とともに）反応させて、得られたトランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを直接次の工程に使用した。実施例１２．５５〜１２．５６および１２．６５〜１２．６６参照。
【０１６８】
１１．２０
実施例１１．９と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン塩酸塩および２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１当量とともに）反応させて、得られたトランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−２，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを直接次の工程に使用した。実施例１２．５７〜１２．５８および１２．６５〜１２．６６参照。
【０１６９】
１１．２１
実施例１１．９と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン塩酸塩および４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドを（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．１当量とともに）反応させて、トランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋）。
【０１７０】
１１．２２
実施例１１．９と同様にして、トランス−４−アミノ−シクロヘキサノールおよび４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリドを変換して白色固体としてトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。１７６．２℃。ＭＳ：３２２（Ｍ−Ｈ）。
【０１７１】
１１．２３
ＤＭＦ　２０ｍｌ中のトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド４ｇ（１２．４ミリモル）にＫ２ＣＯ３　５．１ｇ（３７．１ミリモル、３．３当量）および臭化エチル２．０４ｍｌ（２７．２ミリモル、２．２当量）を添加した。混合物を一晩３５℃で攪拌し、真空下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および水に溶解した。相を分離させ、無機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９５：５を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色油状物としてトランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１．６ｇ（３８％）を得た。ＭＳ：３５１（Ｍ）。
【０１７２】
１１．２３
実施例１１．１１と同様にしてトランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび１，４−ジブロモブタンを変換して無色の油状物としてトランス−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ４７０（Ｍ−ＣＨ３、１Ｂｒ）。
【０１７３】
実施例１２
乾燥ＤＭＡ　０．７ｍｌ中の臭化物０．２５ミリモル（１当量）の溶液を室温の乾燥ＤＭＡ　０．１５ｍｌ中の第２級アミン０．５ミリモル（２当量）の溶液で処理した。１６時間後、第２級アミン２当量を溶液に再度添加した。反応混合物を室温で一晩放置し、ギ酸０．２ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。蒸発後、第３級アミンがアミン塩酸塩とホルマートの混合物として得られた。以下の化合物は相当する臭化物および第２級アミンより調製した。
【０１７４】
【表８】
2004506037.tif 000035
2004506037.tif 000036
【０１７５】
相当する臭化物および第２級アミンから以下の化合物を更に調製した。
【０１７６】
【表９】
2004506037.tif 000037
2004506037.tif 000038
2004506037.tif 000039
【０１７７】
相当する臭化物および第２級アミンから以下の化合物を更に調製した。
【０１７８】
【表１０】
2004506037.tif 000040
2004506037.tif 000041
2004506037.tif 000042
【０１７９】
相当するアミン２当量を相当する臭化物１当量と反応させた以下の化合物を前述の手順に従って更に調製した。
【０１８０】
【表１１】
2004506037.tif 000043
【０１８１】
実施例１３
ＴＬＣで出発物質が検出されなくなるまで、室温でＤＭＡ（４〜１０ｍｌ／ミリモル臭化物）中のアミン３当量で臭化物１当量を処理した。溶液を濃縮し、残存物をＣＨ２Ｃｌ２／５％ＮａＨＣＯ３水溶液中に再溶解した。層を分離させ、無機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。以下の化合物を相当する臭化物およびアミンから調製した。
【０１８２】
【表１２】
2004506037.tif 000044
2004506037.tif 000045
2004506037.tif 000046
【０１８３】
相当する臭化物およびアミンから以下の化合物を更に調製した。
【０１８４】
【表１３】
2004506037.tif 000047
2004506037.tif 000048
2004506037.tif 000049
【０１８５】
実施例１４
乾燥ＤＭＦ　０．７ｍｌ中の第２級アミン（０．６ミリモル、３．５当量）の溶液を乾燥ＤＭＦ　０．２５ｍｌ中の臭化物０．１７ミリモル（１当量）並びに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）０．１７ミリモル（１当量）で処理した。反応混合物を５０℃で一晩振とうし、次にギ酸０．２ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。蒸発後、第３級アミンがギ酸アミンと臭化水素酸塩の混合物として得られた。以下の化合物は相当する臭化物および第２級アミンより調製できた。
【０１８６】
【表１４】
2004506037.tif 000050
2004506037.tif 000051
2004506037.tif 000052
2004506037.tif 000053
【０１８７】
実施例１５
乾燥ＤＭＦ　０．７ｍｌ中の第１級アミン１．０２ミリモル（６当量）の溶液を乾燥ＤＭＦ　０．２５ｍｌ中の臭化物０．１７ミリモル（１当量）並びに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）０．１７ミリモル（１当量）で処理した。反応混合物を５０℃で一晩振とうし、次にギ酸０．２ｍｌで処理し、分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。蒸発後、第２級アミンがギ酸アミンと臭化水素酸塩の混合物として得られた。以下の化合物は相当する臭化物および第２級アミンより調製した。
【０１８８】
【表１５】
2004506037.tif 000054
2004506037.tif 000055
【０１８９】
実施例１６
１６．１
ＤＭＦ　４０ｍｌ中のトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１０ｇ（４０．１ミリモル）に、ＤＭＦ　２０ｍｌ中のイミダゾール４．０９ｇ（６０．１ミリモル、１．５当量）およびＴＢＤＭＳＣｌ　６．６５ｇ（４４．１ミリモル、１．１当量）を０℃で添加した。混合物を５０℃に加温し、この温度で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物を濃縮し、エーテル／水に再溶解した。相を分離させ、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ　５：１を用いてシリカゲル上で精製し、無色のガム状物としてトランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル１１．８ｇ（８１％）を得た。ＭＳ：３４８（Ｍ−ＣＨ３）。
【０１９０】
１６．２
ＤＭＦ　２０ｍｌ中の水素化ナトリウム０．５８ｇ（鉱物油中５５％、１３ミリモル、１．２当量）の懸濁液に、ＤＭＦ　１０ｍｌ中のトランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル４．２ｇ（１１ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。温度をゆっくり５０℃まで上昇させ、この温度で１時間保持した。室温でヨードメタン０．９ｍｌ（１４ミリモル；１．３当量）を添加し、混合物を一晩攪拌した。更に水素化ナトリウム０．５８ｇ（鉱物油中５５％、１３ミリモル、１．２当量）およびヨードメタン０．９ｍｌ（１４ミリモル；１．３当量）を添加し、反応混合物を１日間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、無機相をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル３．１ｇ（７２％）を得た。
【０１９１】
１６．３
ＴＨＦ　２０ｍｌ中のトランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル３．１ｇ（８ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフロリドＴＨＦ溶液１０．３ｍｌ（１Ｍ、１０．３ミリモル、１．３当量）を６℃で添加し、混合物を２日間室温で攪拌した。水を添加し、相を分離させ、無機相をエーテルおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４〜ＥｔＯＡｃの勾配によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりオレンジ色の油状物としてトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１．９ｇ（９２％）を得た。ＭＳ：２６３（Ｍ）。
【０１９２】
１６．４
実施例１６．２および１６．３と同様にして、トランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルおよびブロモエタンから、オレンジ色の油状物としてトランス−エチル−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：２７７（Ｍ）。
【０１９３】
１６．５
実施例１６．２および１６．３と同様にして、トランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルおよびアリルブロミドから、オレンジ色の油状物としてトランス−アリル−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：２８９（Ｍ）。
【０１９４】
１６．６
実施例１６．２および１６．３と同様にして、トランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルおよびベンジルブロミドから、オレンジ色の油状物としてトランス−ベンジル−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：３４０（ＭＨ＋）。
【０１９５】
１６．７
実施例１６．２および１６．３と同様にして、トランス−〔４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルおよび２，４，５−トリフルオロベンジルブロミドから、オレンジ色の油状物としてトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：３９４（ＭＨ＋）。
【０１９６】
１６．８
１，６−ジブロモヘキサン４０．７ｍｌ（２６７ミリモル、３７当量）中に懸濁したトランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１．９ｇ（７ミリモル）に硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．７４ｇ（２．０ミリモル、０．３当量）および５０％ＮａＯＨ水溶液　４０ｍｌを添加した。混合物を３日間室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離させた。無機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。過剰の２臭化物を真空下に除去し、残存物を溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ　４：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の油状物としてトランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル２．０ｇ（６４％）を得た。ＭＳ：４２５（Ｍ、１Ｂｒ）。
【０１９７】
１６．９
実施例１６．８と同様にして、トランス−エチル−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルから明黄色の液体としてトランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：４３９（Ｍ、１Ｂｒ）。
【０１９８】
１６．１０
実施例１６．８と同様にして、トランス−アリル−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルから明黄色の液体としてトランス−アリル−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：４５１（Ｍ、１Ｂｒ）。
【０１９９】
１６．１１
実施例１６．８と同様にして、トランス−ベンジル−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルから明黄色の液体としてトランス−ベンジル−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：５０１（Ｍ、１Ｂｒ）。
【０２００】
１６．１２
実施例１６．８と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルから明黄色の液体としてトランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：５５５（Ｍ、１Ｂｒ）。
【０２０１】
１６．１３
実施例１６．８と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび１，６−ジブロモヘキサンから白色固体としてトランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：４１２（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０２０２】
１６．１４
実施例１６．８と同様にして、トランス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよび１，５−ジブロモペンタンから白色固体としてトランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：３９８（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０２０３】
実施例１７
ＨＰＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで、室温で、ジイソプロピルエチルアミン１当量およびＮａＩ触媒量の存在下、ＤＭＦ（１ｍｌ／ミリモル臭化物）中の各アミン３当量で臭化物１当量を処理した。ギ酸を添加し、粗物質を分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。蒸発後、ギ酸アミンおよび臭化水素酸塩の混合物としてアミンが得られた。以下の化合物は相当する臭化物およびアミンより調製した。
【０２０４】
【表１６】
2004506037.tif 000056
2004506037.tif 000057
2004506037.tif 000058
【０２０５】
実施例１８
ＨＰＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで、室温で、ジイソプロピルエチルアミン１当量およびＮａＩ触媒量の存在下、アミン３当量で臭化物（臭化物０．１３ミリモル／ＤＭＦ　１ｍｌ）１当量を処理した。ギ酸を添加し、粗物質を分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕で精製した。精製後、生成物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏで抽出し、遊離のアミンを単離した。以下の化合物は相当する臭化物およびアミンより調製した。
【０２０６】
【表１７】
2004506037.tif 000059
【０２０７】
実施例１９
１９．１
実施例１７と同様にして、トランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンからトランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：４３５（ＭＨ＋）。
【０２０８】
１９．２
１時間、１０％Ｐｄ／Ｃ　０．０６ｇの存在下、ＥｔＯＡｃ　４ｍｌ中のトランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル０．４３ｇ（０．００１ミリモル）を水素化し、触媒を除去し、溶媒を蒸発させた後、無色の油状物としてトランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−メチル−アミン０．２９ｇ（９８％）を得た。ＭＳ：３０１（ＭＨ＋）。
【０２０９】
１９．３
実施例１９．１および１９．２と同様にして、トランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−エチル−カルバミン酸ベンジルエステルおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンからトランス−エチル−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−アミンを得た。ＭＳ：３１５（ＭＨ＋）。
【０２１０】
１９．４
実施例１９．１および１９．２と同様にして、トランス−ベンジル−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンからトランス−ベンジル−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−アミンを得た。ＭＳ：３７７（ＭＨ＋）。
【０２１１】
１９．５
実施例１９．１および１９．２と同様にして、トランス−ベンジル−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンからトランス−４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシルアミンを得た（一晩水素化）。ＭＳ：２８７（ＭＨ＋）。
【０２１２】
１９．６
実施例１９．１および１９．２と同様にして、トランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンからトランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−（２，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミンを得た。ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）。
【０２１３】
１９．７
実施例１９．１および１９．２と同様にして、トランス−アリル−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルおよびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンからトランス−（４−｛６−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ｝−シクロヘキシル）−プロピル−アミンを得た。ＭＳ：３２９（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例２０
ＴＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで、室温で、ジイソプロピルエチルアミン１．１当量の存在下、ジオキサン（２〜５ｍｌ／ミリモルアミン）中のスルホニルクロリド（各ＮＨ２につき１．１当量）でアミン１当量を処理した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕での精製、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏで抽出することにより、遊離のアミンを得た。以下の化合物は相当するアミンおよびスルホニルクロリドより調製した。
【０２１５】
【表１８】
2004506037.tif 000060
【０２１６】
実施例２１
ＴＬＣにより出発物質が検出されなくなるまで、室温で、ジイソプロピルエチルアミン１．１当量の存在下、ジオキサン（２〜５ｍｌ／ミリモルアミン）中のクロロホルマート（各ＮＨ２につき１．１当量）でアミン１当量を処理した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ〔ＲＰ−１８、アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）／水（０．１％ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル〕での精製、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏで抽出することにより、遊離のアミンを得た。以下の化合物は相当するアミンおよびクロロホルマートより調製した。
【０２１７】
【表１９】
2004506037.tif 000061
【０２１８】
実施例２２
２２．１
１，６−ジブロモヘキサン１８３ｍｌ（１．２モル、２０当量）中に懸濁したトランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステル１５．０ｇ（６０ミリモル）に硫酸水素テトラブチルアンモニウム６．１ｇ（１８ミリモル、０．３当量）および５０％ＮａＯＨ水溶液　１８３ｍｌを添加した。混合物を４日間室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、層を分離させた。無機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。過剰の２臭化物を真空下に除去し、残存物を溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ　１：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体としてトランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル３．４ｇ（１４％）、ＭＳ：４１２（ＭＨ＋、１Ｂｒ）および黄色の油状物としてトランス−（６−ブロモ−ヘキシル）−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル１１．２ｇ（３２％）、ＭＳ：５７４（ＭＨ＋、２Ｂｒ）を得た。
【０２１９】
２２．２
実施例２２．１と同様にして、トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバミン酸ベンジルエステルおよび１，５−ジブロモペンタンから白色固体としてトランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：３９８（ＭＨ＋、１Ｂｒ）。
【０２２０】
２２．３
ＤＭＡ中のトランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル１．７ｇ（４．１２ミリモル）を５．６Ｍジメチルアミン／エタノール溶液２．２ｍｌ（１２．４ミリモル、３当量）で処理した。溶液を一晩室温で攪拌し、濃縮し、残存物をＣＨ２Ｃｌ２／５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に再溶解し、相を分離させ、無機相をＣＨ２Ｃｌ２でで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ　９：１を用いてシリカゲル上で精製し、明黄色固体としてトランス−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステル１．３ｇ（８４％）を得た。ＭＳ：３７７（ＭＨ＋）。
【０２２１】
２２．４
実施例２２．３と同様にして、トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルおよびジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、５．６Ｍ）から明黄色固体としてトランス−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：３６３（ＭＨ＋）。
【０２２２】
２２．５
実施例２２．３と同様にして、トランス−〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ベンジルエステルおよびＮ−アリルメチルアミンからオフホワイトの固体としてトランス−｛４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。ＭＳ：４０３（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例２３
２３．１
ＢＯＣ−トランス−１，４−アミノシクロ−ヘキサンカルボン酸３０ｇ（１２３．３ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール２２ｇ（１３５．６ミリモル）をＴＨＦ　３００ｍｌに溶解し、３０分間室温で攪拌した。メタノール５０ｍｌ（１．２３ミリモル）を添加し、溶液を３時間還流した。溶液を減圧下に蒸発させ、エーテルに溶解し、１Ｎ　ＨＣｌおよび水で洗浄した。エーテル相を真空下に濃縮し、トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル３１．７ｇを得た。ＭＳ：２７５．４（Ｍ＋ＮＨ４＋）。
【０２２４】
２３．２
ＴＨＦ　７ｍｌ中のＬＡＨ　１．５２ｇ（４０ミリモル）の溶液を還流し、ＴＨＦ　３５ｍｌ中のトランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル５．１５ｇ（２０ミリモル）の溶液で２．５時間処理した。反応液を１５時間加熱し、冷却（０℃）し、水１０ｍｌで加水分解した。混合物をＴＨＦで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残存物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、トランス−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−メタノール２．８９ｇ（１００％）を得た。融点：８７〜８８℃；ＭＳ：１４３（Ｍ）。
【０２２５】
２３．３
ピリジン２０ｍｌ中の（トランス）−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−メタノール１．００ｇ（７ミリモル）の溶液を４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド１．８０（７．３５ミリモル）で０℃で処理した。反応液を０℃で４０分間攪拌し、氷水上に注ぎ込んだ。酸性化（２５％ＨＣｌ）し、抽出（Ｅｔ２Ｏ、３×）し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１〜９８：２）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、トランス−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステル０．７１ｇ（１８％）、ＭＳ：５６０（ＭＨ＋）、および、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド０．６８ｇ（２８％）、ＭＳ：３５２（ＭＨ＋）を得た。
【０２２６】
２３．４
トランス−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−メタノール４．６０ｇ（３２．１４ミリモル）をヘキサメチルジシラザン８５ｍｌに懸濁し、５時間還流した。溶液を減圧下に蒸発させ、ＴＨＦ　５０ｍｌに溶解した。４−クロロフェニルクロロホルマート６．１４ｇ（３２．１４ミリモル）をゆっくり０℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ　３０ｍｌを添加し、１時間後、溶媒を蒸発させた。残存物を水／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出し、有機相を１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１〜１：１）に付し、トランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メチルカルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル５．４８ｇ（５７％）を得た。ＭＳ：２９８（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２７】
２３．５
ＣＨ２Ｃｌ２　１５ｍｌ中のトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メチルカルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル０．６ｇ（２．０３ミリモル）の溶液を０℃でメタンスルホニルクロリド０．１７ｍｌ（２．２４ミリモル）、ピリジン０．５ｍｌ（６．１ミリモル）およびＤＭＡＰ　０．２５ｇ（２．０３ミリモル）で処理した。反応混合物を一晩かけて室温に戻し、水（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した後、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−メタンスルホン酸４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステル０．７４ｇ（９６％）を得た。融点：１３４〜１３５℃；ＭＳ：３７６（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２２８】
２３．６
〔Ｂｅｌｏｓｔｏｔｓｋｉｉ，Ａｎａｔｏｌｙ　Ｍ；Ｈａｓｓｎｅｒ，Ａｌｆｒｅｄ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｍｅｔｈｏｄｓ．４１．Ｅｔｈｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄｓ　ｖｉａ　ｔｒｉｆｌａｔｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．（１９９４），３５（２８），５０７５−６．の手順に従う。〕ＣＨ２Ｃｌ２　１ｍｌ中の３−ブロモ−１−プロパノール０．１７５ｍｌ（２ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン０．４８ｍｌの溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２　０．５ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．３５ｍｌ（２．１ミリモル）の溶液で０℃で処理した。０℃で２．５時間の後、紫色の溶液を蒸発させ、ニトロメタン１ｍｌ中に溶解し、ニトロメタン３ｍｌ中のトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド０．３７５ｇ（１ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン０．４５ｍｌ（２ミリモル）の溶液で処理した（３分間）。反応液を３．５時間加熱（６０℃）し、次に１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１）での精製によりトランス−Ｎ−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド０．３ｇ（６４％）を得た。ＭＳ：４５２（Ｍ−Ｆ，１Ｂｒ）。
【０２２９】
２３．７
実施例２３．６と同様にしてトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルおよび３−ブロモ−１−プロパノールからトランス−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４１８（ＭＨ＋，１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０２３０】
２３．８
実施例２３．６と同様にしてトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルおよび２−ブロモエタノールからトランス−〔４−（２−ブロモ−エトキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４０４（ＭＨ＋，１Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０２３１】
２３．９
ＤＭＦ　３０ｍｌ中のトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニル１．５ｇ（５．０４ミリモル）の溶液を１，４−ジブロモブタン１．１９ｍｌ（１５．１１ミリモル）および０℃で少しづつ５５％ＮａＨ　０．２８ｇ（５．７９ミリモル）を用いながら処理した。反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液を再度１，４−ジブロモブタン１．１９ｍｌ（１５．１１ミリモル）および０℃で少しづつ５５％ＮａＨ　０．２８ｇ（５．７９ミリモル）を用いながら処理し、室温で３日間攪拌した。次に溶液を冷却したＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ込み、抽出した（Ｅｔ２Ｏ　３×）。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（先ずヘキサンを用いてジブロモブタンを除去し、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１〜１：１を用いる）で精製してトランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル０．５９ｇ（２７％）を得た。ＭＳ：４３２（ＭＨ＋，１Ｂｒ、１Ｃｌ）。
【０２３２】
２３．１０
ＤＭＡ　０．８ｍｌ中のトランス−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド６９ｍｇ（０．１４６ミリモル）の溶液をＮ−アリルメチルアミン０．０２８ｍｌ（０．２９ミリモル）で０℃で処理し、２２時間室温で攪拌した。溶液を冷却（０℃）し、Ｎ−アリルメチルアミン０．０２８ｍｌ（０．２９ミリモル）で再度処理した。室温で６時間の後、溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に溶解した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、トランス−Ｎ−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド４３ｍｇ（６４％）を得た。ＭＳ：４６３（ＭＨ＋）。
【０２３３】
２３．１１
実施例２３．１０と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび２−エチルアミノエタノールからトランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４８１（ＭＨ＋）。
【０２３４】
２３．１２
実施例２３．１０と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびトリメチレンイミンからトランス−Ｎ−〔４−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４４９（ＭＨ＋）。
【０２３５】
２３．１３
実施例２３．１０と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびピペリジンからトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４７７（ＭＨ＋）。
【０２３６】
２３．１４
実施例２３．１０と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルおよびＮ−アリルメチルアミンからトランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロポキシメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４０９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２３７】
２３．１５
実施例２３．１０と同様にして、トランス−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルおよび２−エチルアミノエタノールからトランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２３８】
２３．１６
実施例２３．１０と同様にして、トランス−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロフェニルエステルおよびトリメチレンイミンからトランス−〔４−（３−アゼチジン−１−イル−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：３９５（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２３９】
２３．１７
実施例２３．１０と同様にして、トランス−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロフェニルエステルおよびピペリジンからトランス−メチル−〔４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２４０】
２３．１８
実施例２３．１０と同様にして、トランス−〔４−（３−ブロモ−プロポキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロフェニルエステルおよびＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンからトランス−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロポキシメチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４４１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２４１】
２３．１９
実施例２３．１０と同様にして、トランス−〔４−（４−ブロモ−ブトキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロフェニルエステルおよびＮ−アリルメチルアミンからトランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブトキシメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２４２】
２３．２０
実施例２３．１０と同様にして、トランス−〔４−（２−ブロモ−エトキシメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロフェニルエステルおよびＮ−アリルメチルアミンからトランス−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エトキシメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：３９５（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２４３】
実施例２４
２４．１
ＤＭＡ　５０ｍｌ中のトリフェニルメタンチオール５．５３ｇ（２０ミリモル）を０℃で５５％ＮａＨ　０．８７ｇ（２０ミリモル）で脱プロトン化した。反応液を室温で３０分間攪拌し、ＤＭＡ　５０ｍｌ中の１，２−ジブロモエタン１．７２ｍｌ（２０ミリモル）の冷却（０℃）溶液にゆっくり（３０分）滴下した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、冷却（０℃）し、Ｎ−アリルメチルアミン３．８３ｍｌ（４０ミリモル）で処理した。室温で１６時間後、反応液を冷却（０℃）し、Ｎ−アリルメチルアミン３．８３ｍｌ（４０ミリモル）で再び処理した。室温で２４時間後、溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に溶解した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９．５：０．５〜９５：５）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりアリル−メチル−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミンを得た。ＭＳ：３７４（ＭＨ＋）。
【０２４４】
２４．２
ＣＨ２Ｃｌ２　３０ｍｌ中のアリル−メチル−（２−トリチルスルファニル−エチル）−アミン１．１２ｇ（３ミリモル）の溶液を０℃でＴＦＡ　８．７ｍｌ、次いでトリイソプロピルシラン６．１５ｍｌ（３０ミリモル）で処理した。室温で３０分後、反応混合物を蒸発させ、トルエン（３×）に溶解し、蒸発させた。ＴＦＡ塩をエーテル／ペンタンから沈殿させた。油状物をエーテルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、慎重に蒸発させて２−（アリル−メチル−アミノ）−エタンチオール０．３６６ｇ（９３％）を得た。ＭＳ：１３２（ＭＨ＋）。
【０２４５】
２４．３
実施例２４．１および２４．２と同様にして、Ｎ−アリルメチルアミンと１，３−ジブロモプロパンを３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−チオールに変換した。ＭＳ：１４５（ＭＨ＋）。
【０２４６】
２４．４
ＤＭＦ　４．５ｍｌ中のトランス−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステル２８０ｍｇ（０．５ミリモル）および塩酸２−ジメチルアミノエタンチオール７８ｍｇ（０．５５ミリモル）を０℃で５５％ＮａＨ　４８ｍｇ（１．１ミリモル）で処理し、室温で２０時間攪拌した。冷却（０℃）後、触媒量のＮａＩ、次いで塩酸２−ジメチルアミノエタンチオール７８ｍｇ（０．５５ミリモル）および５５％ＮａＨ　４８ｍｇ（１．１ミリモル）で処理し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を（０℃で１０％ＫＨＳＯ４水溶液で）中和し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）中に注ぎ込んだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、トランス−Ｎ−〔４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１３８ｍｇ（６３％）を得た。ＭＳ：４３９（ＭＨ＋）。
【０２４７】
２４．５
実施例２４．４と同様にして、トランス−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステルおよび２−（アリル−メチル−アミノ）−エタンチオールをトランス−Ｎ−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。ＭＳ：４６５（ＭＨ＋）。
【０２４８】
２４．６
実施例２４．４と同様にして、トランス−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホン酸４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステルおよび塩酸２−ジエチルアミノエタンチオールを過剰のＮａＨでトランス−Ｎ−〔４−（２−ジエチルアミノ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。ＭＳ：４６７（ＭＨ＋）。
【０２４９】
２４．７
実施例２４．４と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステルおよび塩酸２−ジエチルアミノエタンチオールを過剰のＮａＨでトランス−〔４−（２−ジエチルアミノ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４１３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２５０】
２４．８
実施例２４．４と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステルおよび２−（アリル−メチル−アミノ）−エタンチオールをトランス−｛４−〔２−（アリル−メチル−アミノ）−エチルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４１１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２５１】
２４．９
実施例２４．４と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステルおよび３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−チオールをトランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロピルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４２５（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２５２】
２４．１０
実施例２４．４と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステルおよび２−（ジメチルアミノ）−エタン−１−チオールをトランス−〔４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：３８５（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２５３】
実施例２５
２５．１
ＤＭＦ　１７ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシルメチルエステル１．７２ｇ（４．５８ミリモル）にチオ酢酸カリウム０．７８ｇ（６．８６ミリモル、１．５当量）を添加し、混合物を１００℃に１０分間加熱した。混合物を真空下に濃縮し、残存物を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｅｔ２Ｏ（３×）に溶解した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−チオ酢酸Ｓ−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシルメチル｝エステル１．６９ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：３５６（ＭＨ＋）。
【０２５４】
２５．２
脱気（Ａｒ）エタノール２０ｍｌ中の粗トランス−チオ酢酸Ｓ−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシルメチル｝エステル０．６３ｇ（１．７ミリモル相当）の溶液を１ＮＬｉＯＨ　５．１ｍｌおよび１０分後に２−ブロモ−エタノール０．５ｍｌ（６．８ミリモル）で処理した。反応混合物を１．２５時間攪拌し、冷却（０℃）し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で中和した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、トルエンで蒸発させた後、トランス−〔４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル０．６７ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：３５８（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２５５】
２５．３
ＣＨ２Ｃｌ２　１２ｍｌ中のトランス−〔４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル６４５ｍｇ（１．６５ミリモル相当）の溶液を０℃でメタンスルホニルクロリド０．１４ｍｌ（１．８２ミリモル）、ピリジン０．２０ｍｌ（２．４５ミリモル）およびＤＭＡＰ　２０２ｍｇ（１．６５ミリモル）で処理した。反応混合物を１晩かけて室温に戻した。水（２ｍｌ）を添加し、反応液を５分間攪拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−〔４−（２−クロロ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル６５０ｍｇ（定量的）を得た。ＭＳ：３７６（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０２５６】
２５．４
ＤＭＡ　１ｍｌ中のトランス−〔４−（２−クロロ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル９４ｍｇ（０．２５ミリモル）の溶液を触媒量のＮａＩと２−エチルアミノエタノール０．０５ｍｌ（０．５ミリモル）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を毎日２度２−エチルアミノエタノール０．０５ｍｌ（０．５ミリモル）を加えながら１週間攪拌した。溶液を濃縮し、残存油状物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９５：５）の後、トランス−（４−｛２−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−エチルスルファニルメチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル４０ｍｇ（３９％）を得た。ＭＳ：４２９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２５７】
２５．５
実施例２５．４と同様にして、トランス−〔４−（２−クロロ−エチルスルファニルメチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルおよびＮ−メチルプロピルアミンをトランス−メチル−｛４−〔２−（メチル−プロピル−アミノ）−エチルスルファニルメチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４２９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２５８】
実施例２６
２６．１
ＣＨ２Ｃｌ２　１．２ｌ中のトランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸２０ｇ（８２．２ミリモル）の溶液を塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシアミン１２．８３ｇ（１３１．５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン１０．８５ｍｌ（９８．６ミリモル）および０℃でＥＤＣＩ　１８．９１ｇ（９８．６４ミリモル）およびＨＯＢＴ　１２．６２ｇ（８２．２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しトランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４．２５ｇ（定量的）を得た。融点：１３０〜１４０℃、徐々に分解。ＭＳ：２８７（ＭＨ＋）。
【０２５９】
２６．２
ＤＭＦ　８０ｍｌ中のトランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２４．１８ｇ（８２ミリモル）の溶液を０℃で５５％ＮａＨ　５．３７ｇ（１２３ミリモル）で少しずつ処理した。反応液を０℃で１時間攪拌し、ヨードメタン４０．９ｍｌ（６５６ミリモル）でゆっくり（２０分）処理し、１晩かけて室温に戻した。反応液を冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、水／Ｅｔ２Ｏ（３×）中に注ぎ込んだ。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ　９：１〜１：１）により精製してトランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：３０１（ＭＨ＋）。
【０２６０】
２６．３
ＴＨＦ　２５０ｍｌ中のＬＡＨ　２．０９ｇ（５５ミリモル）の溶液を冷却（−５０℃）し、２５分間でＴＨＦ　２５０ｍｌ中のトランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５．０２ｇ（５０ミリモル）の溶液で処理した。反応液を３．５時間、＋１５℃まで加温し、冷却（−７８℃）し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液５０ｍｌ中のＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ　１５ｇ、シリカゲル１５ｇの懸濁液で加水分解した。冷却浴を取り除き、ＴＨＦを添加し、混合物を３０分間攪拌して濾過した。蒸発後、残存物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２．８３（定量的）を得た。ＭＳ：２４１（Ｍ）。
【０２６１】
２６．４
ＣＨ２Ｃｌ２　２００ｍｌ中のトリフェニルホスフィン５２．４５ｇ（２００ミリモル）の溶液をテトラブロモメタン３３．１６ｇ（１００ミリモル）で処理し、（反応液を還流温度まで加熱し）５０分後トリエチルアミン３２．０６ｍｌ（２３０ミリモル）で処理した（反応液を還流温度まで加熱し暗紫色になった）。冷却（０℃）後、ＣＨ２Ｃｌ２　１２５ｍｌ中のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２．８３ｇ（５０ミリモル）を１０分間で添加した。溶液を室温で１６時間攪拌し、蒸発させ、ヘキサン、次にヘキサン／エーテル４：１〜１：１を溶離剤として用いシリカゲル（ヘキサン／Ｅｔ３Ｎで不活性化されたもの）を通して濾過し、トランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．２８ｇ（６７％）を得た。融点９３〜９９℃、分解。ＭＳ：３９６（ＭＨ＋，２Ｂｒ）。
【０２６２】
２６．５
以下の反応をＭａｒｓｈａｌｌ，Ｊａｍｅｓ　Ａ．；Ｂａｒｔｌｅｙ，Ｇａｒｙ　Ｓ．；Ｗａｌｌａｃｅ，Ｅｌｉ　Ｍ．Ｔｏｔａｌ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｓｅｕｄｏｐｔｅｒａｎｅ（−）−Ｋａｌｌｏｌｉｄｅ　Ｂ，ｔｈｅ　Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ（＋）−Ｋａｌｌｏｉｄｅ　Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６），６１（１７），５７２９−５７３５およびＢａｋｅｒ，Ｒａｙｍｏｎｄ；Ｂｏｙｅｓ，Ａｌａｓｔａｉｒ　Ｌ．；Ｓｗａｉｎ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ　Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｔａｌａｒｏｍｙｃｉｎｓ　Ａ，Ｂ，ＣおよびＥ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．１（１９９０），（５），１４１５−２１．に記述された反応と同様にして行なった。ＴＨＦ　２０ｍｌ中のトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９９３ｍｇ（２．５ミリモル）の溶液を−７８℃でＢｕＬｉ　３．２８ｍｌ（５．２５ミリモル）（約１．６Ｍヘキサン溶液）で処理した。この温度で２時間後、パラホルムアルデヒド７９０ｍｇ（２５ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間で室温に戻し、この温度で１時間後、水／エーテル（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１）により精製し、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５３０ｇ（７９％）を得た。ＭＳ：２６８（ＭＨ＋）。
【０２６３】
２６．６
ＴＨＦ　１６０ｍｌ中のトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．９７ｇ（１０ミリモル）の溶液を−７８℃でＢｕＬｉ　１３．１３ｍｌ（２１ミリモル）（約１．６Ｍヘキサン溶液）で処理し、２時間攪拌した。ＤＭＰＵ　１１ｍｌを添加し、１０分後ＴＨＦ　１５ｍｌ中の１−ブロモ−３−テトラヒドロピラニルオキシプロパン４．６０ｇ（２０ミリモル）を２０分間かけて添加した。反応混合物を１６時間室温に戻し、冷却し、冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、抽出（Ｅｔ２Ｏ　３×）した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９８：２〜９０：１０）により精製し、トランス−メチル−｛４−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．６１ｇ（４２％）を得た。ＭＳ：３７８（Ｍ−Ｈ）。
【０２６４】
２６．７
ＣＨ２Ｃｌ２　１４ｍｌ中のトランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５２０ｍｇ（１．９５ミリモル）の溶液を０℃でメタンスルホニルクロリド０．１７ｍｌ（２．１４ミリモル）、ピリジン０．２３５ｍｌ（２．９２ミリモル）およびＤＭＡＰ　２３８ｍｇ（１．９５ミリモル）で処理した。反応混合物を１晩かけて室温に戻し、水（２ｍｌ）を添加し、反応液を５分間攪拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−メタンスルホン酸３−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イニルエステル４３５ｍｇ（６５％）を得た。ＭＳ：３４５（Ｍ）。
【０２６５】
２６．８
ＤＭＡ　４ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸３−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イニルエステル４２０ｍｇ（１．２２ミリモル）の溶液を０℃でＮ−アリルメチルアミン０．２３４ｍｌ（２．４３ミリモル）で処理し、１６時間室温で攪拌した。溶液を濃縮し、残存油状物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー後、トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５５ｍｇ（９１％）を得た。ＭＳ：３２１（ＭＨ＋）。
【０２６６】
２６．９
ＣＨ２Ｃｌ２　３．５ｍｌ中のトランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．６２ミリモル）の溶液を０℃でＴＦＡ　１．７ｍｌで（２０分間）処理した。この温度で３０分後、反応混合物を蒸発させ、１Ｎ　ＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で処理した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、トランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミン１４７ｍｇ（定量的）を得た。ＭＳ：２２１（ＭＨ＋）。
【０２６７】
２６．１０
ジオキサン０．３ｍｌ中のトランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−アミン６６ｍｇ（０．３ミリモル）の溶液をＨｕｅｎｉｇ塩基０．１０３ｍｌ（０．６ミリモル；２当量）で処理し、ジオキサン０．１６ｍｌ中の４−クロロフェニルクロロホルマート０．０４２ｍｌ（０．２７ミリモル）の溶液を滴下した（１０分間）。室温で５分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に溶解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１〜９７：３）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりトランス−｛４−〔３−（アリル−メチル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル６８ｍｇ（６１％）を得た。ＭＳ：３７５（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２６８】
２６．１１
実施例２６．５に記載した方法と同様にして、トランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびジメチルカルバモイルクロリドからトランス−（４−ジメチルカルバモイルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。融点１１５〜１１７℃。ＭＳ：３０９（ＭＨ＋）。
【０２６９】
実施例２７
２７．１
ＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ中のトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９７５ｍｇ（３．２８ミリモル）の溶液を０℃でＴＦＡ　１０ｍｌで（２０分間）処理した。室温で２時間後、反応液を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３（＋Ｎａ２ＣＯ３）水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン９８１ｍｇ（８７％）を得た。ＭＳ：２９５（Ｍ，２Ｂｒ）。
【０２７０】
２７．２
実施例２６．１０と同様にして、トランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミンおよび４−クロロフェニルクロロホルマートをトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４４９（Ｍ，２Ｂｒ，１Ｃｌ）。
【０２７１】
２７．３
実施例２６．５と同様にして、トランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルおよびＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）をパラホルムアルデヒドを用い、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：３２１（Ｍ，１Ｃｌ）。
【０２７２】
２７．４
実施例２６．７と同様にして、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルおよびメタンスルホニルクロリド／ピリジンをトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステルに変換した。ＭＳ：４００（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２７３】
２７．５
実施例２６．８と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステルおよび２−エチルアミノエタノールをトランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：３９３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２７４】
実施例２８
２８．１
ＭｅＯＨ　５ｍｌ中のトランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル６５ｍｇ（０．１６５ミリモル）の懸濁液および１０％Ｐｔ／Ｃ　７ｍｇを１６時間（１気圧で）水素化した。反応液を（セライトで）濾過し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりトランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル２１ｍｇ（３２％）を得た。ＭＳ：３９７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２７５】
２８．２
実施例２８．１と同様にして、トランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドによりトランス−Ｎ−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋）。
【０２７６】
２８．３
実施例２８．１と同様に、トランス−Ｎ−（４−｛３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドによりトランス−Ｎ−（４−｛３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４６７（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例２９
２９．１
ＤＭＦ　１００ｍｌ中の４−トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１６．２ｇ（６２．９５ミリモル）およびヨウ化メチル５．８７ｍｌ（９４．４３ミリモル）を攪拌しながら氷冷下にＮａＨ（油中５５％）３．５７ｇ（８１．８４ミリモル）で処理した。溶液を室温で２０時間攪拌し、次に氷冷下１ＮＨＣｌで処理した。反応混合物をエーテルに溶解し、水で４回洗浄した。エーテル相を真空下に濃縮し、清浄なトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１７．５ｇを得た。ＭＳ：２０１（Ｍ−ＯＣ４Ｈ９）。
【０２７８】
２９．２
ＴＨＦ　１５０ｍｌ中に溶解したトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル１７．１ｇ（６２．９５ミリモル）をＬｉＢＨ４　２．７４ｇ（１２６ミリモル）で処理した。反応混合物を還流下に６時間攪拌し、次に氷冷下で１ＮＨＣｌ　２００ｍｌを溶液に滴下した。混合物をエーテルに溶解し、水で洗浄した。溶媒を減圧下に蒸発させ、トランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロ−ヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．２ｇを得た。
【０２７９】
２９．３
ＣＨ２Ｃｌ２　１５０ｍｌ中のＤＭＳＯ　８．９４ｍｌ（１２５．９ミリモル）の乾燥氷冷溶液にオキサリルクロリド５．９５ｍｌ（６９．２４ミリモル）を添加した。−７８℃で５分間後、ＣＨ２Ｃｌ２　５０ｍｌ中のトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．２ｇ（６６．５ミリモル）の溶液をゆっくり添加した。１０分後、Ｅｔ３Ｎ　４３．８ｍｌ（３１４．７５ミリモル）を添加し、混合物を室温に戻した。混合物をＥｔ２Ｏ／１ＮＨＣｌと水の間に分配した。溶媒を減圧下に蒸発させ、清浄な（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．１２ｇを得た。ＭＳ：２４１（Ｍ）。
【０２８０】
２９．４
エタノール１５０ｍｌ中のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１３．７１ｇ（５６．８ミリモル）およびトリエチル−ホスホノ−アセタート１７．８ｇ（８３．４６ミリモル）の溶液に氷冷下ＮａＯＭｅ　６．０ｇ（１１０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌後、減圧下に濃縮し、次にＥｔ２Ｏと水で抽出した。有機層を蒸発させて乾燥し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、清浄なトランス−３−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−アクリル酸エチルエステル８．４ｇ（５６％、４工程）を得た。ＭＳ：２３８（Ｍ−ＯｔＢｕ）。
【０２８１】
２９．５
トランス−３−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−アクリル酸エチルエステル６ｇ（１９．２６ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１０％）６００ｍｇの溶液を２０時間Ｈ２−雰囲気で攪拌した。溶液を濾過後、メタノールを減圧下に蒸発させ、清浄な３−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）シクロヘキシル〕−プロパン酸エチルエステル５．８２ｇを得た。ＴＨＦ　６０ｍｌ中のこのエステルの溶液にＬｉＢＨ４　９１７ｍｇ（４０ミリモル）を添加した。溶液を８時間還流し、次に氷浴で０℃に冷却した。この温度で反応混合物に１ＮＨＣｌをゆっくり滴下し、過剰のＬｉＢＨ４を破壊した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次に水で洗浄した。有機層を蒸発させて乾燥し、清浄なトランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．３９ｇ（７３％）を得た。ＭＳ：２７１（Ｍ）。
【０２８２】
２９．６
オキサリルクロリド１．４ｍｌ（１６．２４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２　４０ｍｌ中のＤＭＳＯ　１．７８ｍｌ（２５ミリモル）の乾燥氷冷溶液に添加した。−７８℃で１０分間攪拌後、ＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌ中に溶解させたトランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．３９ｇ（１２．４９ミリモル）を添加した。１５分後、Ｅｔ３Ｎ　８．７ｍｌ（６２．４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温に戻した。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次に１ＮＨＣｌおよび水で洗浄した。溶媒を蒸発後、エタノール３０ｍｌ中の粗トランス−メチル−〔４−（３−オキソ−プロピル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２４ｇ，１２．０２ミリモル）およびトリエチルホスホノアセタート２．７３ｍｌ（１３．３ミリモル）の溶液を氷冷下ＮａＯＭｅ　１．３７ｇ（２４．０５ミリモル）で処理した。溶液を室温で２０時間攪拌し、次に真空下に濃縮した。粗残存物をＥｔ２Ｏに溶解し、水で洗浄した。有機層を真空下に濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、清浄なトランス−５−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ペンタ−２−エン酸エチルエステル２．４６ｇ（５８％、２工程）を得た。ＭＳ：３３９（Ｍ）。
【０２８３】
２９．７
ＭｅＯＨ　４０ｍｌ中のトランス−５−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ペンタ−２−エン酸エチルエステル２．４５ｇ（７．２ミリモル）とＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇの溶液をＨ２−雰囲気下に２０時間攪拌した。濾過し、真空下にメタノールを蒸発させた後、５−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸エチルエステル２．３９ｇが単離できた。このエステル２．０５ｇ（６．０ミリモル）およびＬｉＡｌＨ４　４７０ｍｇ（１２ミリモル）を室温で５時間ＴＨＦ　２０ｍｌ中で攪拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ　１０ｍｌを添加し、慎重にブラインを滴下することにより、過剰のＬｉＡｌＨ４を破壊した。溶液をエーテルに溶解し、１ＮＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、清浄なトランス−〔４−（５−ヒドロキシペンチル）−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７５ｇ（９７％）を得た。ＭＳ：３００（ＭＨ＋）。
【０２８４】
２９．８
ＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ中のトランス−〔４−（５−ヒドロキシペンチル）−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．７５ｇ（５．８４ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド０．５ｍｌ（６．４２ミリモル）の溶液に、氷浴で冷却下Ｅｔ３Ｎ　１．５６ｍｌ（１１．７ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を次にエーテル／１ＮＨＣｌおよび水との間に分配した。エーテル溶液を真空下に濃縮し、清浄なトランス−メタンスルホン酸５〔−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル）−ペンチルエステル２．１２ｇ（９６％）を得た。
【０２８５】
２９．９
ＣＨ２Ｃｌ２　２ｍｌ中に溶解したトランス−メタンスルホン酸５〔−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル）−ペンチルエステル２００ｍｇ（０．５３ミリモル）をＴＦＡ　２ｍｌで処理した。室温で２０分間攪拌後、溶液を真空下に濃縮し、純粋なトランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩２４５ｍｇを得た。ＭＳ：２７８（ＭＨ＋）。
【０２８６】
２９．１０
ジオキサン４ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩２４５ｍｇ（０．５３ミリモル）および４−クロロフェニルクロロホルマート１４３．５ｍｇ（０．７５ミリモル）の溶液に室温でＨｕｎｉｇ塩基１．５４ｍｌ（３．１２ミリモル）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ／１ＮＨＣｌおよび水で抽出した。有機相を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を用いてシルカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、純粋なトランス−メタンスルホン酸５−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ペンチルエステル１６７ｍｇ（７３％，２工程）を得た。ＭＳ：４３２（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２８７】
２９．１１
メタノール３ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸５−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ペンチルエステル１６０ｍｇ（０．３７ミリモル）およびＮ−アリルメチルアミン０．２１ｍｌの溶液を６０℃で一晩攪拌した。溶液を真空下に濃縮し、次に残存物を１ＮＮＨ３／メタノール１：１０を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋なトランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル１１０ｍｇを得た。ＭＳ：４０７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２８８】
２９．１２
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−トリフルオロメチル−フェニルクロロホルマートを反応させ、次いでＮ−アリルメチルアミンで処理してトランス−｛４−〔５−アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４４１（ＭＨ＋）。
【０２８９】
２９．１３
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−トリフルオロメチル−フェニルクロロホルマートを反応させ、次いで２−エチルアミノ−エタノールで処理してトランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４５９（ＭＨ＋）。
【０２９０】
２９．１４
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−ブロモフェニルクロロホルマートを反応させ、次いでＮ−アリルメチルアミンで処理してトランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０２９１】
２９．１５
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−ブロモフェニルクロロホルマートを反応させ、次いで２−エチルアミノ−エタノールで処理し、トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４６９（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０２９２】
２９．１６
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および３，４−ジフルオロ−フェニルクロロホルマートを反応させ、次いでＮ−アリルメチルアミンで処理し、トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸３，４−ジフルオロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４０９（ＭＨ＋）。
【０２９３】
２９．１７
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および３，４−ジフルオロ−フェニルクロロホルマートを反応させ、次いで２−エチルアミノ−エタノールで処理し、トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸３，４−ジフルオロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２７（ＭＨ＋）。
【０２９４】
２９．１８
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを反応させ、次いでＮ−アリルメチルアミンで処理し、トランス−Ｎ−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４６１（ＭＨ＋）。
【０２９５】
２９．１９
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを反応させ、次いで２−エチルアミノ−エタノールで処理し、トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４７９（ＭＨ＋）。
【０２９６】
２９．２０
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および３，５−ジフルオロ−フェニルクロロホルマートを反応させ、次いでＮ−アリル−Ｎ−メチルアミノで処理し、トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル｝−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸３，５−ジフルオロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４０９（ＭＨ＋）。
【０２９７】
２９．２１
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および３，５−ジフルオロ−フェニルクロロホルマートを反応させ、次いで２−エチルアミノ−エタノールで処理し、トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸３，５−ジフルオロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２７（ＭＨ＋）。
【０２９８】
２９．２２
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−クロロフェニルクロロホルマートを反応させ、次いで２−エチルアミノ−エタノールで処理し、トランス−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２５（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０２９９】
２９．２３
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−クロロフェニルクロロホルマートを反応させ、次いでメチル−プロピル−アミンで処理し、トランス−メチル−｛４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４０９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３００】
２９．２４
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−クロロフェニルクロロホルマートを反応させ、次いでジメチルアミンで処理し、トランス−メチル−｛４−〔５−（ジメチルアミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：３８１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３０１】
２９．２５
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−クロロフェニルクロロホルマートを反応させ、次いでピペリジンで処理し、トランス−メチル−〔４−（５−ピペリジン−１−イル−ペンチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３０２】
２９．２６
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−クロロフェニルクロロホルマートを反応させ、次いでＮ−メチル−ピペラジンで処理し、トランス−メチル−｛４−〔５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４３６（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３０３】
２９．２７
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−クロロフェニルクロロホルマートを反応させ、次いでＮ−メチル−Ｎ−シクロプロピル−アミンで処理し、トランス｛４−〔５−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４０７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３０４】
２９．２８
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルクロリドを反応させ、次いでジエチルアミンで処理し、トランスＮ−〔４−（５−ジエチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４６３（ＭＨ＋）。
【０３０５】
２９．２９
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルクロリドを反応させ、次いで２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノールで処理し、トランス−Ｎ−（４−｛５−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４９５（ＭＨ＋）。
【０３０６】
２９．３０
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−トリフルオロメチル−フェニルクロロホルマートを反応させ、次いでアリルアミンで処理して、トランス−｛４−〔５−（アリルアミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２７（ＭＨ＋）。
【０３０７】
２９．３１
実施例２９．１０および２９．１１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンチルエステル・トリフルオロ酢酸塩および４−トリフルオロメチルフェニルクロロホルマートを反応させ、次いでメチルアミンで処理してトランス−メチル−〔４−（５−メチルアミノ−ペンチル−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４０１（ＭＨ＋）。
【０３０８】
２９．３２
実施例２９．１１と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびアリルアミンからトランス−Ｎ−〔４−（５−アリルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４４７（ＭＨ＋）。
【０３０９】
２９．３３
実施例２９．１１と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび２．アミノ−２−メチル−１−プロパノールからトランス−Ｎ−｛４−〔５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４７９（ＭＨ＋）。
【０３１０】
２９．３４
実施例２９．１１と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびメチルアミンからトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（５−メチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４２１（ＭＨ＋）。
【０３１１】
２９．３５
実施例２９．１１と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびエタノールアミン（ＤＭＡ中６当量）からトランス−Ｎ−｛４−〔４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋）。
【０３１２】
２９．３６
実施例２９．１１と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびエチルアミン（ＤＭＡ中６当量）からトランス−Ｎ−〔４−（５−エチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４３５（ＭＨ＋）。
【０３１３】
２９．３７
実施例２９．４〜２９．９および２９．１２と同様にして、トランス／シス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから（トランス）−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルおよび（シス）｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを調製した。ＭＳ：４４１（ＭＨ＋）。これはＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，２０ｕｍ　５×５０ｃｍ、ダイセル化学工業（株）製、溶離剤：９．０ｌｎ−ヘプタン／１．０ｌイソプロパノール）を使用して分離した。
【０３１４】
実施例３０
３０．１
ＣＨ２Ｃｌ２中の過酸化水素尿素１．３９ｇ（４．４ミリモル、２．２当量）の懸濁液にフタル酸無水物３３８．５ｍｇ（２．２ミリモル、１．１当量）を添加し、室温で１５分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中のトランス−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル８００ｍｇ（２．０１ミリモル）を添加し、混合物を２時間室温で攪拌した。５％Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、無機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィーにより無色の油状物としてトランス−〔４−（５−ジメチルアミノ−ペンキルオキシ）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルＮ−オキシド５２５ｍｇ（６３％）を得た。ＭＳ：４１３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３１５】
３０．２
実施例３０．１と同様にして、トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを沈殿（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏ）後、トランス−｛４−〔５−（アリル−メチル−アミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルＮ−オキシドを得た。ＭＳ：４５７（ＭＨ＋）。
【０３１６】
３０．３
トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド４００ｍｇ（８．４ミリモル）をトルエン中に懸濁し、蒸発（３×）させ、ＤＭＦ　１ｍｌ中に再溶解させ、イミダゾール１０２．４ｍｇ（１．５ミリモル、１．８当量）で処理した。０℃でＤＭＦ　２ｍｌ中のＴＢＤＭＳＣｌ　１７６ｍｇ（１１．７ミリモル，１．４当量）を添加し、反応混合物を１時間５０℃で攪拌した。溶液をＮａＨＣＯ３水溶液に加え、エーテルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗トランス−Ｎ−〔４−（５−｛〔２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド５０９ｍｇが明黄色油状物として単離された。
【０３１７】
３０．４
ＣＨ２Ｃｌ２　２ｍｌ中に懸濁したＨ２Ｏ２−尿素１７５ｍｇ（１．８６ミリモル）をフタル酸無水物１３７ｍｇ（０．９ミリモル）で処理した。１５分間室温で攪拌後、この混合物にＣＨ２Ｃｌ２　３ｍｌ中の粗トランス−Ｎ−〔４−（５−｛〔２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド５００ｍｇ（８．４ミリモル）を添加し、溶液を室温で攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗トランス−Ｎ−〔４−（５−｛〔２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＮ−オキシド３４８ｍｇが無色の油状物として単離された。
【０３１８】
３０．５
ＴＨＦ　８ｍｌ中のトランス−Ｎ−〔４−（５−｛〔２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル〕−エチル−アミノ｝−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＮ−オキシド３３５ｍｇ（５．５ミリモル）に０℃で１ＭＴＢＡＦ　０．８３ｍｌを添加した。溶液を１時間室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３水溶液の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより無色の油状物としてトランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＮ−オキシド１９０ｍｇ（４４％，３工程）を得た。ＭＳ：４９５（ＭＨ＋）。
【０３１９】
実施例３１
３１．１
（ピリジン中のトランス−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびトルエンスルホニルクロリドから合成された）トランス−〔トルエン−４−スルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシルメチルエステル〕５．８５ｇ（１４．７１ミリモル）およびシアン化ナトリウム１．４５ｇ（２９．４３ミリモル）をＤＭＦ　５０ｍｌ中に１００℃で４８時間攪拌した。反応混合物をエーテルと水の間に分配した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および真空下にエーテル相を濃縮後、粗トランス−〔（４−シアノメチル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〕３．７４ｇを単離した。ＴＨＦ　３０ｍｌに溶解したこの粗生成物（１４．８２ミリモル）を−７８℃でトルエン中の１．２ＭＤＩＢＡＬＨ溶液１３．５ｍｌ（１６．１８ミリモル）で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分、室温で１５分攪拌した。次に反応混合物に慎重に１ＮＨＣｌ　３０ｍｌを滴下した。反応混合物をエーテルに溶解し、水で洗浄した。エーテル溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して粗トランス−〔メチル−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〕３．４７ｇ（９２％，２工程）を得た。
【０３２０】
３１．２
粗トランス−〔メチル−〔４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル〕３．４７ｇ（１３．５８ミリモル）および（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリジデン）−酢酸エチルエステルをＣＨ２Ｃｌ２　４０ｍｌ中に室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ブタ−２−エン酸エチルエステル１．５７ｇ（３６％）を得た。
【０３２１】
３１．３
ＭｅＯＨ　２０ｍｌ中の４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ブタ−２−エン酸エチルエステル１．５７ｇ（４．８２ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（１０％）２００ｍｇの溶液を３時間、Ｈ２雰囲気下に室温で攪拌した。濾過後、溶液を減圧下に濃縮して乾燥し、清浄なトランス−４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−酪酸エチルエステル１．５８ｇを得た。ＴＨＦ　２０ｍｌ中のトランス−４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−酪酸エチルエステル１．５８ｇ（４．８２ミリモル）を室温でＬｉＡｌＨ４　３９０ｍｇで処理した。溶液を室温で３０分間攪拌後、過剰のＬｉＡｌＨ４を氷冷下に飽和ブライン１０ｍｌを滴下することにより破壊した。反応混合物をＥｔ２Ｏ／１ＭＨＣｌおよびＨ２Ｏの間に分配した。エーテル溶液を真空下に濃縮し、純粋なトランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３７ｇ（９９％）を得た。
【０３２２】
３１．４
ＣＨ２Ｃｌ２　１５ｍｌ中のトランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３７ｇ（４．８ミリモル）およびＮＥｔ３　０．９５ｍｌの攪拌氷冷溶液にメタンスルホニルクロリド０．５ｍｌ（６．８ミリモル）を添加した。２時間室温で攪拌後、反応混合物をＥｔ２Ｏ，１ＭＨＣｌおよび水の間に分配した。エーテル層を真空下に濃縮し、得られた清浄なトランス−メタンスルホン酸４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ブチルエステル１．７４５ｇをＣＨ２Ｃｌ２　５ｍｌ中にトリフルオロ酢酸５ｍｌで処理した。溶液を室温で３０分間攪拌後、溶液を減圧下に蒸発させて乾燥し、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸２．２５ｇ（定量的）を得た。
【０３２３】
３１．５
ＣＨ２Ｃｌ２　６ｍｌ中のトリフルオロ−酢酸と複合化したトランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル５９０ｍｇ（〜１．２５ミリモル）および４−エチルモルホリン０．６４４ｍｌの攪拌溶液に室温で４−クロロフェニル−クロロホルマート３６５ｍｇ（１．９１ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間室温で攪拌し、次にＥｔ２Ｏ，１ＭＨＣｌおよび水の間に分配した。減圧下にエーテル層を濃縮後、残存物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋なトランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブチルエステル４２１ｍｇ（８１％）を得た。
【０３２４】
３１．６
ＭｅＯＨ　１ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブチルエステル２１９ｍｇ（０．５２４ミリモル）およびＮ−アリルメチル−アミン０．４８ｍｌの溶液を室温で一晩、還流下に２時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮後、粗生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨ／アセトン（６：２：１：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、清浄なトランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル１６５ｍｇ（８０％）を得た。ＭＳ：３９３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３２５】
３１．７
実施例３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブチルエステルを２−エチルアミノ−エタノールで処理し、トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４１１（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３２６】
３１．８
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでＮ−アリル−Ｎ−メチルアミンで処理し、トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２７（ＭＨ＋）。
【０３２７】
３１．９
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−クロロホルマートを反応させ、次いで２−エチルアミノ−エタノールで処理し、トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４４５（ＭＨ＋）。
【０３２８】
３１．１０
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−ブロモフェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでＮ−アリル−Ｎ−メチルアミンで処理し、トランス−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−メチル−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４３７（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３２９】
３１．１１
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−ブロモフェニル−クロロホルマートを反応させ、次いで２−エチルアミノ−エタノールで処理し、トランス−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４５５（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３３０】
３１．１２
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−ブロモフェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでＮ−メチル−プロピル−アミンで処理し、トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４３９（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３３１】
３１．１３
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−ブロモフェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでジエチルアミンで処理し、トランス−メチル−｛４−〔４−（ジエチルアミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４３９（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３３２】
３１．１４
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−ブロモフェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでジメチルアミンで処理し、トランス−メチル−｛４−〔４−（ジメチルアミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４１１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３３３】
３１．１５
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−ブロモフェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでピペリジンで処理し、トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３３４】
３１．１６
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−ブロモフェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでＮ−メチル−ピペラジンで処理し、トランス−メチル−｛４−〔４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４６６（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３３５】
３１．１７
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−ブロモフェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでモルホリンで処理し、トランス−メチル−〔４−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４５３（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３３６】
３１．１８
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−ブロモフェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでチオモルホリンで処理し、トランス−メチル−〔４−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−ブロモ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４６９（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０３３７】
３１．１９
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでピペリジンで処理し、トランス−メチル−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４４１（ＭＨ＋）。
【０３３８】
３１．２０
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでジメチルアミンで処理し、トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４０１（ＭＨ＋）。
【０３３９】
３１．２１
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでチオモルホリンで処理し、トランス−メチル−〔４−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４５９（ＭＨ＋）。
【０３４０】
３１．２２
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−クロロホルマートを反応させ、次いでメチル−プロピル−アミンで処理し、トランス−メチル−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：４２９（ＭＨ＋）。
【０３４１】
３１．２３
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−スルホニルクロリドを反応させ、次いでＮ−アリル−Ｎ−メチルアミンで処理し、トランス−Ｎ−｛４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４４７（ＭＨ＋）。
【０３４２】
３１．２４
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−スルホニルクロリドを反応させ、次いで２−エチルアミノ−エタノールで処理し、トランス−Ｎ−（４−｛４−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４６５（ＭＨ＋）。
【０３４３】
３１．２５
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−スルホニルクロリドを反応させ、次いでピペリジンで処理し、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４６１（ＭＨ＋）。
【０３４４】
３１．２６
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−スルホニルクロリドを反応させ、次いでジメチルアミンで処理し、トランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４２１（ＭＨ＋）。
【０３４５】
３１．２７
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−スルホニルクロリドを反応させ、次いでメチル−プロピル−アミンで処理し、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔４−（メチル−プロピル−アミノ）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４４９（ＭＨ＋）。
【０３４６】
３１．２８
実施例３１．５および３１．６と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブチルエステル・トリフルオロ−酢酸および４−トリフルオロメチル−フェニル−スルホニルクロリドを反応させ、次いで２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノールで処理し、トランス−Ｎ−（４−｛４−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ブチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４８１（ＭＨ＋）。
【０３４７】
実施例３２
３２．１
ＣＨ２Ｃｌ２　９５ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸３−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イニルエステル６．０２ｇ（１７．４３ミリモル）の溶液を０℃で（２０分間）ＴＦＡ　４５ｍｌで処理した。この温度で３０分後、反応液を蒸発させ、トルエン（４回）で再び蒸発させ粗トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステル・トリフルオロ酢酸塩８．１７ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：２４５（Ｍ）。
【０３４８】
３２．２
ＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩１．４１ｇ（３．０ミリモル相当）の溶液を最初に０℃に冷却し、４−クロロフェニルクロロホルマート０．５ｍｌ（３．６ミリモル）で、次に（３分間）Ｈｕｅｎｉｇ塩基２．５７ｍｌ（１５ミリモル；５当量）で処理した。室温で４５分後、混合物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に溶解した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル１．４１ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：４００（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０３４９】
３２．３
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩および４−トリフルオロメチルフェニルクロロホルマートをトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−フェノキシカルボニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステルに変換した。ＭＳ：４３４（ＭＨ＋）。
【０３５０】
３２．４
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩およびｐ−トリルクロロホルマートをトランス−メタンスルホン酸３−〔４−（メチル−ｐ−トリルオキシカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロパ−２−イニルエステルに変換した。ＭＳ：３８０（ＭＨ＋）。
【０３５１】
３２．５
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩および４−メトキシフェニルクロロホルマートをトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−メトキシ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステルに変換した。ＭＳ：３９６（ＭＨ＋）。
【０３５２】
３２．６
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドをトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステルに変換した。ＭＳ：４５４（ＭＨ＋）。
【０３５３】
３２．７
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩および４−アセドアミドフェニルスルホニルクロリドをトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステルに変換した。ＭＳ：４４３（ＭＨ＋）。
【０３５４】
３２．８
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩および４−クロロベンゾイルクロリドをトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−クロロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステルに変換した。ＭＳ：３９８（ＭＨ＋）。
【０３５５】
３２．９
ジオキサン７ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩１．３８ｇ（３．０ミリモル相当）の溶液を最初に８℃に冷却し、４−クロロフェニルイソシアナート０．６９ｇ（４．５ミリモル）で、次に（３分間）ピリジン１．２ｍｌ（１５ミリモル；５当量）で処理した。室温で４５分後、混合物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）に溶解した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗トランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−ウレイド〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル１．２２ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：３９８（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。粗生成物を次の工程に直接使用した。
【０３５６】
３２．１０
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸３−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−プロパ−２−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩および４−クロロベンゼンスルホニルクロリドをトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステルに変換した。ＭＳ：４２０（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３５７】
実施例３３
ＤＭＡ　２．５ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル２３５ｍｇ（０．５ミリモル相当）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ−メチルプロピルアミン０．７６ｍｌ（１ミリモル）で処理し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９８：２）により精製し、純粋なトランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル１５３ｍｇ（８１％）を得た。ＭＳ：３７７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３５８】
ジオキサン中にアミンを溶解し、４ＮＨＣｌ（ジオキサン溶液）１当量を加えた後、さらに塩酸塩が選択的に得られた。凍結乾燥によりＨＣｌと複合化したトランス−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルが白色粉末として得られた。ＭＳ：３７７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３５９】
相当するメシラートと第２級アミンから以下の化合物を調製した（１６時間後反応が完了していない場合、さらにアミン２当量を追加した。ジメチルアミンに関しては３３％ＥｔＯＨ溶液（５．６Ｍ）、１０当量を加えた）。
【０３６０】
【表２０】
2004506037.tif 000062
【０３６１】
実施例３４
メタノール４．３ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロパ−２−イニルエステル２００ｍｇ（０．４３ミリモル相当）の溶液を０℃に冷却し、エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン０．４４ｍｌ（１ミリモル）で処理し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９９：１）により精製し、純粋なトランス−（４−｛３−〔エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ〕−プロパ−１−イニル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル１４４ｍｇ（８３％）を得た。ＭＳ：４０７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。相当するメシラートおよび第２級アミンから以下の化合物を調製した。
【０３６２】
【表２１】
2004506037.tif 000063
2004506037.tif 000064
【０３６３】
実施例３５
ＭｅＯＨ　５ｍｌ中のトランス−Ｎ−〔４−（メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−スルファモイル）−フェニル〕−アセトアミド４４．３ｍｇ（０．１ミリモル）の溶液をナトリウムメチラート（５．４Ｍ　ＭｅＯＨ溶液）０．３７ｍｌ（２ミリモル）で処理し、３０時間７０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残存物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９７：３）により精製し、純粋なトランス−４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロパ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−ベンゼンスルホンアミド３１ｍｇ（８２％）を得た。ＭＳ：３７８（ＭＨ＋）。
【０３６４】
実施例３６
３６．１
エタノール１２５ｍｌ中のトランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４ｇ（１２．７２ミリモル）の懸濁液およびＰｔＯ２・Ｈ２Ｏ　８１０ｍｇを７時間（１気圧で）水素化した。反応液を濾過（セライト）し、蒸発させてトランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．５ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：２７１（ＭＨ）。
【０３６５】
３６．２
実施例２６．７、３２．１および３２．２と同様にして、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロフェニルクロロホルマートによりトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロピルエステルを得た。ＭＳ：４０４（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３６６】
３６．３
実施例２６．７、３２．１および３２．２と同様にして、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリフルオロメチルフェニルクロロホルマートによりトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−フェノキシカルボニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロピルエステルを得た。ＭＳ：４３８（ＭＨ＋）。
【０３６７】
３６．４
実施例２６．７、３２．１および３２．２と同様にして、トランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびｐ−トリルクロロホルマートからトランス−メタンスルホン酸３−〔４−（メチル−ｐ−トリルオキシカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル〕−プロピルエステルを得た。ＭＳ：３８４（ＭＨ＋）。
【０３６８】
実施例３７
ＤＭＡ　２．５ｍｌ中のトランス−メタンスルホン酸３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−フェノキシカルボニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロピルエステル２９３ｍｇ（０．５ミリモル相当）の溶液を０℃に冷却し、エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミン０．１９５ｍｌ（２ミリモル）で処理し、室温で一晩攪拌した。触媒量のＮａＩおよびエチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミン０．１９５ｍｌ（２ミリモル）、そして９時間後にエチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミン０．８８ｍｌ（１ミリモル）を添加した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残存物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９：１）により精製し、純粋なトランス−（４−｛３−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−プロピル｝−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステル４８ｍｇ（２２％）を得た。ＭＳ：４３１（ＭＨ＋）。同様に以下の化合物を調製した。
【０３６９】
【表２２】
2004506037.tif 000065
【０３７０】
実施例３８
３８．１
Ｅｔ２Ｏ　１８０ｍｌ中のトランス−〔４−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．５ｇ（１６．８ミリモル）の懸濁液を冷却（０℃）し、Ｒｅｄ−Ａｌ（７０％トルエン溶液）１３．４６ｍｌ（４７．１ミリモル）の溶液でゆっくり処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、冷却（０℃）し、Ｒｅｄ−Ａｌ（７０％トルエン溶液）１．３ｍｌ（４．７ミリモル）で再び処理した。室温で２時間後、反応液を冷却（−５０℃）し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液４ｍｌ中のＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ　３ｇ、シリカゲル３ｇの懸濁液で加水分解した。冷却バスを取り除き、ＴＨＦを添加し、混合物を濾過した。蒸発後、残存物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−（１Ｅ）−〔４−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．５９ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：２７０（ＭＨ＋）。
【０３７１】
３８．２
ＣＨ２Ｃｌ２　１２０ｍｌ中のトランス−（１Ｅ）−〔４−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．３７ｇ（１６．３５ミリモル）の溶液を０℃でメタンスルホニルクロリド１．４ｍｌ（１７．９８ミリモル）、ピリジン１．９７ｍｌ（２４．５２ミリモル）およびＤＭＡＰ　２ｇ（１６．３５ミリモル）で処理した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、水（５ｍｌ）を添加し、反応液を５分間攪拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−（１Ｅ）−〔４−（３−クロロ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．５１ｇ（７５％）を得た。融点：４２．５〜４３．９℃。ＭＳ：３８７（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３７２】
３８．３
実施例３２．１および３２．２と同様にして、トランス−（１Ｅ）−〔４−（３−クロロ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−クロロフェニルクロロホルマートによりトランス−（１Ｅ）−〔４−（３−クロロ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステルを得た。ＭＳ：３４２（ＭＨ＋，２Ｃｌ）。
【０３７３】
３８．４
実施例３２．１および３２．２と同様にして、トランス−（１Ｅ）−〔４−（３−クロロ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−トリフルオロメチルフェニルクロロホルマートによりトランス−（１Ｅ）−〔４−（３−クロロ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルを得た。ＭＳ：３７６（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３７４】
３８．５
実施例３２．１および３２．２と同様にして、トランス−（１Ｅ）−〔４−（３−クロロ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドによりトランス−（１Ｅ）−Ｎ−〔４−（３−クロロ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：３６０（Ｍ−Ｃｌ）。
【０３７５】
実施例３９
メタノール４．３ｍｌ中のトランス−（１Ｅ）−〔４−（３−クロロ−プロペニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル８０ｍｇ（０．２３ミリモル）の溶液をＮ−メチルプロピルアミン０．２４ｍｌ（２．３４ミリモル）で処理し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９５：５）により精製し、トランス−（１Ｅ）−メチル−｛４−〔３−（メチル−プロピル−アミノ）−プロペニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル４６ｍｇ（５２％）を得た。ＭＳ：３７９（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３７６】
相当するクロリドおよび第２級アミンから以下の化合物を調製した（１６時間後反応が完了していなかった場合、反応混合物を２時間還流温度で加熱した）。
【０３７７】
【表２３】
2004506037.tif 000066
2004506037.tif 000067
【０３７８】
実施例４０
４０．１
ＴＨＦ　４００ｍｌ中のトランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０．０ｇ（２５．２ミリモル）の溶液を−７８℃でＢｕＬｉ（約１．６Ｍヘキサン溶液）３３．０ｍｌ（６８．３ミリモル）で処理し、２時間攪拌し、次にＤＭＰＵ　２７．８ｍｌ（２３０．４ミリモル）を添加し、１０分後２０ｍｌ中に溶解した２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン１９．０ｍｌ（１２５．９ミリモル）を２０分間滴下した。反応液を室温に加温し一晩（約１６時間）攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をエーテル（３×）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１９：１〜３：１）後、トランス−メチル−｛４−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．５ｇ（３８％）を得た。ＭＳ：３６６（ＭＨ＋）。
【０３７９】
４０．２
ＭｅＯＨ　２５ｍｌ中のトランス−メチル−｛４−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４５ｇ（９．４４ミリモル）およびトルエン−４−スルホン酸ピリミジウム０．７ｇ（２．８３ミリモル）の溶液を１．５時間５５℃で攪拌した。反応液を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／エーテル（３×）間に分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．８５ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：２８１（Ｍ）。
【０３８０】
４０．３
ＣＨ２Ｃｌ２　７５ｍｌ中のトランス−〔４−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６６ｇ（９．４４ミリモル）の溶液を０℃でメタンスルホニルクロリド０．８１ｍｌ（１０．３８ミリモル）、ピリジン１．１４ｍｌ（１４．１６ミリモル）およびＤＭＡＰ　１．１５ｇ（９．４４ミリモル）で処理した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、水（１９ｍｌ）を添加し、反応液を５分間攪拌した。１０％ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させてトランス−メタンスルホン酸４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ブタ−３−イニルエステル３．５７ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：３６０（ＭＨ＋）。
【０３８１】
４０．４
実施例３２．１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ブタ−３−イニルエステルをＴＦＡとともにトランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタ−３−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩に変換した。ＭＳ：２６０（ＭＨ＋）。
【０３８２】
４０．５
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタ−３−イニルトリフルオロ酢酸塩および４−クロロフェニルクロロホルマートをトランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−３−イニルエステルに変換した。ＭＳ：４１４（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３８３】
４０．６
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタ−３−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩および４−トリフルオロメチルフェニルクロロホルマートをトランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−フェノキシカルボニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−３イニルエステルに変換し、これを直接次の反応に使用した。
【０３８４】
４０．７
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸４−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ブタ−３−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドをトランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−３−イニルエステルに変換した。ＭＳ：４６８（ＭＨ＋）。
【０３８５】
実施例４１
メタノール４ｍｌ中の粗トランス−メタンスルホン酸４−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ブタ−３−イニルエステル４００ｍｇ（０．６９ミリモル相当）の溶液をジメチルアミン（３３％ＥｔＯＨ溶液、５．６Ｍ）１．２３ｍｌ（６．８８ミリモル）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応液を２時間７０℃で加熱し、蒸発させ、残存物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シルカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９９：１〜９：１）で精製し、トランス−〔４−（４−ジメチルアミノ−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−クロロ−フェニルエステル８４ｍｇ（３４％）を得た。ＭＳ：３６３（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３８６】
相当するメシラートおよび第２級アミンから以下の化合物を調製した（１６時間後反応が完了していなかった場合、追加のアミン（１０当量）および触媒量のＮａＩを添加した。反応液を反応が完了するまで還流温度で加熱した。場合により溶媒としてＭｅＯＨの代わりにＤＭＡを使用した）。
【０３８７】
【表２４】
2004506037.tif 000068
2004506037.tif 000069
【０３８８】
実施例４２
４２．１
実施例４０．１と同様にして、トランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−クロロ−３−ヨードプロパンをトランス−〔４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに変換し、これを精製せずに直接次の工程に使用した。
【０３８９】
４２．２
実施例３２．１と同様にして、トランス−〔４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトランス−〔４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アンモニウムトリフルオロ酢酸塩に変換した。水中に塩を溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で洗浄することにより、化合物を精製した。水相を（飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で）ｐＨ８に調製し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、トランス−〔４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチルアミンを得た。ＭＳ：３１４（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３９０】
４２．３
実施例３２．２と同様にして、トランス−〔４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミンおよび４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドをトランス−Ｎ−〔４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。ＭＳ：３５６（Ｍ−〔ＳＯ２＋Ｈ〕）。
【０３９１】
４２．４
ブタ−２−オン１０ｍｌ中のトランス−Ｎ−〔４−（５−クロロ−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド２５０ｍｇ（０．５９ミリモル）の溶液をＮａＩ　１３６ｍｇ（０．９１ミリモル）で処理し、４８時間８０℃で加熱した。蒸発させて、得られた粗トランス−Ｎ−〔４−（５−ヨード−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを直接次の工程に使用した。ＭＳ：５１４（ＭＨ＋）。
【０３９２】
実施例４３
４３．１
実施例４０．１と同様にして、トランス−〔４−（２，２−ジブロモ−ビニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランよりトランス−メチル−｛４−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：３７８（Ｍ−Ｈ）。
【０３９３】
４３．２
実施例４０．２と同様にして、トランス−メチル−｛４−〔５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルよりトランス−〔４−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ：２９６（ＭＨ＋）。
【０３９４】
４３．３
実施例４０．３と同様にして、トランス−「４−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルよりトランス−メタンスルホン酸５−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ペンタ−４−イニルエステルを得た。ＭＳ：３７３（Ｍ）。
【０３９５】
４３．４
実施例３２．１と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ペンタ−４−イニルエステルよりトランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンタ−４−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ：２７４（ＭＨ＋）。
【０３９６】
４３．５
実施例３２．２と同様にして、トランス−メタンスルホン酸５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンタ−４−イニルエステルトリフルオロ酢酸塩および４−クロロフェニルクロロホルマートよりトランス−メタンスルホン酸５−｛４−〔（４−クロロ−フェノキシカルボニル）−メチル−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ペンタ−４−イニルエステルを得た。ＭＳ：４２８（ＭＨ＋，１Ｃｌ）。
【０３９７】
実施例４４
ＭｅＯＨ　６ｍｌ中の粗トランス−Ｎ−〔４−（５−ヨード−ペンタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド３２０ｍｇ（０．５９ミリモル相当）をＮ−メチルプロピルアミン０．６ｍｌ（５．９３ミリモル）で処理した。反応液を６５℃で一晩攪拌し、１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液／Ｅｔ２Ｏ（３×）の間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９５：５〜９：１）により精製し、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−〔５−（メチル−プロピル−アミノ）−ペンタ−１−イニル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１２８ｍｇ（２工程で４７％）を得た。ＭＳ：４５９（ＭＨ＋）。同様に以下の化合物が得られた。
【０３９８】
【表２５】
2004506037.tif 000070
【０３９９】
実施例４５
４５．１
実施例２６．３と同様にして、トランス−〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより得られたトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを直接次の工程に使用した。
【０４００】
４５．２
２−メチル−２−ブタノール１８０ｍｌ中のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．４ｇ（６３．３４ミリモル）の溶液を（４−ブロモブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド３６．５ｇ（７６．３２ミリモル）および炭酸セシウム８２．８ｇ（２５４．２ミリモル）で処理し、７時間６５℃で加熱した。反応液を冷却（室温）し、ヘキサン／ＥＴＯＡｃ（９：１，５００ｍｌ）で希釈し、濾過した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　９：１）により精製し、トランス−（１Ｅ／Ｚ）−〔４−（５−ブロモ−ペンタ−１−エニル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．１ｇ（７３％）を得た。ＭＳ：２８９（Ｍ−ブテン，１Ｂｒ）。
【０４０１】
４５．３
ＥｔＯＨ　１４０ｍｌ中のトランス−（１Ｅ／Ｚ）−〔４−（５−ブロモ−ペンタ−１−エニル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．０ｇ（４０．４ミリモル）の溶液をＡｃＯＨ　７ｍｌおよびＰｔ／Ｃ　５％１．４ｇで処理し、１．５時間Ｈ２（１気圧）で水素化した。反応液を濾過し、（１×トルエンで）蒸発させた。残存物を室温でＭｅＯＨ（１０５ｍｌ）に溶解し、水１５．５ｍｌで処理した。冷却（０℃）して濾過後、トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．４３ｇ（５３％）が得られた。ＭＳ：２９１（Ｍ−ブテン，１Ｂｒ）。
【０４０２】
４５．４
０℃で、ＭｅＯＨ　９ｍｌ中の得られたトランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４．４ｇ（１２．６３ミリモル）の溶液をＭｅＯＨ中のＨＢｒ溶液（０℃でＭｅＯＨ　３５ｍｌにアセチルブロミド４．７ｍｌ（６３．０７ミリモル）を滴下して作成）４０ｍｌに添加した。懸濁液を室温で１６時間攪拌し、トルエンで希釈し蒸発させた（２×）。残存物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中に懸濁し、冷却（−１０〜−１５℃）し、濾過して、臭化水素酸塩としてトランス−４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルアミン４．０５ｇ（９７％）を得た。ＭＳ：２４８（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４０３】
４５．５
ＣＨ２Ｃｌ２　１２ｍｌ中のトランス−４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシルアンモニウムブロミド１．０ｇ（３．０４ミリモル）の溶液を最初に０℃に冷却し、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド０．８ｇ（３．２７ミリモル）、次にＨｕｎｉｇ塩基１．２ｍｌ（７．０１ミリモル；２．３当量）で（３０分間）処理した。０℃で合計１．５時間後、混合物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液／ＴＢＭＥ（３×）中に溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて得られた粗生成物１．３８ｇを結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）して、純粋なトランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１．２６ｇ（９１％）を得た。ＭＳ：４５４（Ｍ−Ｈ−，１Ｂｒ）。
【０４０４】
実施例４６
４６．１
ＥｔＯＨ　３６ｍｌ中のトランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド２．４ｍｇ（５．２６ミリモル）の溶液をエチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミン２．１ｍｌ（２１．５３ミリモル）、ＮａＨＣＯ３　１．８ｇ（２１．４３ミリモル）で処理し、９０℃で一晩攪拌した。反応液を冷却し、濾過し、蒸発させて残存物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３（２５％）９８：２：１）により精製し、トランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１．９６ｇ（８０％）を得た。ＭＳ：４６３（Ｍ−Ｈ−）。
【０４０５】
４６．２
実施例４６．１と同様にして、トランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびエタノールアミンによりトランス−Ｎ−｛４−〔５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ペンチル〕−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）。
【０４０６】
４６．３
実施例４６．１と同様であるがＮａＨＣＯ３を使用せず、１９時間６０℃でトランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび１８当量のエチルアミン（７０％水溶液）よりトランス−Ｎ−〔４−（５−エチルアミノ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４２１（ＭＨ＋）。
【０４０７】
実施例４７
４７．１
ＥｔＯＡｃ　７７５ｍｌ中のシス−４−メチルアミノ−シクロヘキサノール〔Ｓｃｈｕｔ，Ｒｏｂｅｒｔ　Ｎ．Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　３−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｒｂａｚｏｌｅ　ｆｒｏｍ　４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｅ．Ｆｒ．（１９６８），３ｐｐ．ＦＲ　１５１５６２９　１９６８０３０１〕１００ｇ（７７４ミリモル）のよく攪拌した溶液を１ＭＮａＨＣＯ３水溶液１．５５ｌおよびベンジルクロロホルマート１１０ｍｌ（７７４ミリモル）で処理した（３０分、Ｔｍａｘ３０℃）。室温で２時間後、相を分離した。水相を抽出（ＥｔＯＡｃ）し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　２：１）により精製し、シス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１３９ｇ（６８％）を得た。ＭＳ：２６３（Ｍ）。
【０４０８】
４７．２
ＣＨ２Ｃｌ２　１６ｍｌ中のシス−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル２．６３ｇ（１０ミリモル）の溶液を水５ｍｌ中のＫＢｒ　０．２４ｇ（２ミリモル）およびＮａＨＣＯ３　０．２８ｇ（３．３３ミリモル）の溶液で処理した。懸濁液を冷却（０〜５℃）し、ＴＥＭＰＯ　８ｍｇ（０．０５ミリモル）、次にＮａＯＣｌ（１３％、２．１８Ｍ水溶液）５．７ｍｌ（１２．５ミリモル）を２０分間添加した。この温度で１時間後、再びＴＥＭＰＯ　８ｍｇ（０．０５ミリモル）、次にＮａＯＣｌ（１３％、２．１８Ｍ水溶液）２．８５ｍｌ（６．２５ミリモル）を添加した。１時間後、１Ｍチオ硫酸ナトリウム５ｍｌを添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させてメチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル２．５７ｇ（９９％）を得た。ＭＳ：２６１（Ｍ）。
【０４０９】
４７．３
ＴＨＦ　２．５ｌ中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド７４９．８８ｇ（２１８７．５ミリモル）の懸濁液を−１０℃に冷却し、カリウムｔ−ブトキシド２４５．５ｇ（２１８７．５ミリモル）で脱プロトン化した。暗赤色溶液を０．５時間０〜５℃で攪拌し、−２０℃に冷却し、１．２５時間かけてＴＨＦ　１．２５ｌ中のメチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル４５７．３２ｇ（２６１．３３ミリモル）を添加した。室温で１．３時間後、反応液を１ＭＮａＨＣＯ３水溶液１．７５ｌで処理し、４５分間攪拌した。相を分離し、水相をＴＢＭＥ（７００ｍｌ）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残存物をヘキサン（５ｌ）中に懸濁し、冷却（０℃）し、濾過し、蒸発させて（４−メトキシメチレン−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル４９５．２ｇ（９８％）を得た。ＭＳ：２８９（Ｍ）。
【０４１０】
４７．４
ＴＨＦ　１．７ｌ中の（４−メトキシメチレン−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル４９５ｇ（１７１０．６ミリモル）の溶液を室温で１ＮＨＣｌ水溶液３．４２ｌで処理し、２時間還流温度で加温した。反応液を室温に冷却し、ＴＢＭＥ（１．７および０．９ｌ）で抽出した。有機相を１ＭＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて、粗（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（トランス：シス　約７０：３０）４５７．４（９７％）を得た。
【０４１１】
ＭｅＯＨ　３３０ｍｌ中の粗（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１３３．２ｇ（４８３．７ミリモル）の溶液を１ＭＮａＯＨ　２４ｍｌで処理し、０．５時間室温で攪拌し、次に酢酸１．４０ｍｌ（２４．２ミリモル）を添加し、混合物を蒸発させて、油状物として粗（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１４４．２ｇ（トランス：シス　約９２：８）を得た。ＴＢＭＥ　６７０ｍｌ中の粗（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１４４．２ｇの溶液を室温で水６７０ｍｌ中のピロ亜硫酸２ナトリウム１８４．０ｇ（９６８ミリモル）の溶液に添加した。反応液を１６時間室温で攪拌し、濾過し、洗浄（ＴＢＭＥ２００ｍｌ）し、〔４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ヒドロキシ−メタンスルホン酸のナトリウム塩１４７．２ｇを得た。この化合物をＴＢＭＥ　２５０ｍｌおよび１ＭＮａ２ＣＯ３水溶液７８０ｍｌ中に懸濁し、０．２５時間室温で攪拌した。相を分離し、水相をＴＢＭＥ（２５０ｍｌ）で抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させてトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（トランス：シス　９９．３：０．７）９８．９ｇ（２工程で７２％）を得た。ＭＳ：２７５（Ｍ）。
【０４１２】
４７．５
２−メチル−２−ブタノール１．２７ｌ中のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１２６．５ｇ（４５９．４ミリモル）の溶液を（４−ブロモブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド２３６．６ｇ（５５１．３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３　２５４ｇ（１８３８ミリモル）で処理し、３．５時間還流温度で加熱した。反応液を冷却（室温）し、濾過し、蒸発させた。残存物をヘキサン中に懸濁し（１．８ｌ、最初は室温で、次に０℃で）、濾過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４：１）により精製し、トランス−（１Ｅ／Ｚ）−〔４−（５−ブロモ−ペンタ−１−エニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル１４９．９ｇ（８３％）を得た。ＭＳ：２９３（Ｍ，１Ｂｒ）。
【０４１３】
４７．６
トルエン５００ｍｌ中のトランス−（１Ｅ／Ｚ）−〔４−（５−ブロモ−ペンタ−１−エニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル３８．６１ｇ（９７．９ミリモル）の溶液をＰｔ／Ｃ　５％４．５ｇで処理し、３日間Ｈ２（１気圧）で水素化した。反応液を濾過し、蒸発させて、トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル３６．０６ｇ（９３％）を得た。ＭＳ：３９６（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４１４】
４７．７
トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル２２．５５ｇ（５６．８９ミリモル）を室温でＨＢｒ（３３％酢酸溶液）１００ｍｌに溶解した。２０分後、反応液を蒸発させ、トルエン（２×）中に懸濁し、再び蒸発させた。懸濁液をヘキサンに溶解し、濾過してトランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン臭化水素酸塩１７．４９ｇ（９０％）を得た。ＭＳ：２６２（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４１５】
４７．８
３２．２と同様にして、トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン臭化水素酸塩および４−トリフルオロメチルフェニルクロロホルマートをトランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸４−トリフルオロメチル−フェニルエステルに変換した。ＭＳ：４５０（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４１６】
４７．９
３２．２と同様にして、トランス−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−メチル−アミン臭化水素酸塩および４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドをトランス−Ｎ−〔４−（５−ブロモ−ペンチル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに変換した。ＭＳ：４７０（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４１７】
４７．１０
実施例４７．５〜７、４７．９および４６．１と同様に、トランス／シス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステルからトランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびシス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド　ＲＯ−７２−５６８８／０００を調製した。ＭＳ：４７９（ＭＨ＋）。これらはＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，２０ｕｍ　５×５０ｃｍ、ダイセル化学工業（株）製、溶離剤：８．０ｌｎ−ヘプタン／２．０ｌエタノールおよび０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ）を使用して分離できた。
【０４１８】
実施例４８
ＣＨ２Ｃｌ２　６ｍｌ中のトランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド５００ｍｇ（１０．５ミリモル）に、−７８℃でＤＡＳＴ　０．２ｍｌ（１．６ミリモル）を添加した。この温度で３．５時間後、追加のＤＡＳＴ　０．２ｍｌ（１．６ミリモル）を添加し、混合物を一晩かけてゆっくり室温に戻した。溶液を冷却したＮａ２ＳＯ３水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィーＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９８：２により褐色油状物としてトランス−Ｎ−（４−｛５−〔エチル−（２−フルオロ−エチル）−アミノ〕−ペンチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１２５．４ｍｇ（２５％）を得た。ＭＳ：４８１（ＭＨ＋）。
【０４１９】
実施例４９
４９．１
トルエン６ｍｌ中のトランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド３５０ｍｇ（１ミリモル）に２−ジエチルアミノ−エチルクロリド・塩酸塩３４４ｍｇ（２．０ミリモル）および触媒量のＢｕ４ＮＨＳＯ４を、次いで５０％ＮａＯＨ　４ｍｌを添加した。混合物を一晩室温で攪拌し、相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　１５：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより明黄色の油状物としてトランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド３８０ｍｇ（８４％）を得た。ＭＳ：４４７（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４２０】
４９．２
実施例４９．１と同様にして、トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび１−（２−クロロエチル）−ピペリジンＨＣｌから明黄色の油状物としてトランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４５９（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４２１】
４９．３
実施例４９．１と同様にして、トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよび４−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩から無色の油状物としてトランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４６１（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４２２】
４９．４
実施例４９．１と同様にして、トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよびクロロエチルピロリン・塩酸塩から無色の油状物としてトランス−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４４５（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４２３】
４９．５
実施例４９．１と同様にして、トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドおよびジイソプロピルアミノエチルクロリド・塩酸塩から無色の油状物としてトランス−４−ブロモ−Ｎ−〔４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４７５（ＭＨ＋，１Ｂｒ）。
【０４２４】
４９．６
実施例４９．１と同様にして、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびジエチルアミノエチルクロリド・塩酸塩から明黄色の油状物としてトランス−Ｎ−〔４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）。
【０４２５】
４９．７
実施例４９．１と同様にして、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび１−（２−クロロエチル）ピペリジン・塩酸塩から明黄色の油状物としてトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４４９（ＭＨ＋）。
【０４２６】
４９．８
実施例４９．１と同様にして、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびジイソプロピルアミノエチルクロリド・塩酸塩から明黄色の油状物としてトランス−Ｎ−〔４−（２−ジイソプロピルアミノ−エトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４６５（ＭＨ＋）。
【０４２７】
４９．９
実施例４９．１と同様にして、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびクロロエチルピロリジン・塩酸塩から明黄色の油状物としてトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４３５（ＭＨ＋）。
【０４２８】
４９．１０
実施例４９．１と同様にして、トランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよび４−クロロエチルモルホリン・塩酸塩から無色の油状物としてトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋）。
【０４２９】
実施例５０
５０．１
１，４−ジオキサ−スピロ〔４，５〕デカ−８−イル）−メチル−アミン（例えば、還元的アミノ化：Ａｖｅｎｅｌｌ，Ｋｉｍ　Ｙ．；Ｂｏｙｆｉｅｌｄ，Ｉｚｚｙ；Ｈａｄｌｅｙ，Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｓ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ　Ｎ．；Ｎａｓｈ，Ｄａｖｉｄ　Ｊ．；Ｒｉｌｅｙ，Ｇｒａｈａｍ　Ｊ．；Ｓｔｅｍｐ，Ｇｅｏｆｆｒｅｙ；ＢＭＣＬＥ８；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ；ＥＮ；９；１８；１９９９；２７１５−２７２０）１．７１ｇ（１０ミリモル）を１時間１ＭＨＣｌ　２０ｍｌ（２０ミリモル）とともに攪拌した。室温でＮａ２ＣＯ３　２．１２ｇ（２０ミリモル）、次いで追加のＥｔＯＡｃ　２０ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．４ｇ（１１．０ミリモル）を添加した。溶液を４時間室温で攪拌し、相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。メチルシクロヘキサンから結晶化してメチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９５ｇ（４２％）を得た。
【０４３０】
５０．２
メチル−（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５ｇ（２１．９９ミリモル）および（４−カルボキシ−ブチル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド１２．６８ｇ（２８．５９ミリモル）をＤＭＦ　５０ｍｌ中に分配した。ＮａＨ　２．４９ｇ（５７．２ミリモル、５５％）を少しずつ加え、ＤＭＦ　５０ｍｌを加えてスラリーを希釈した。混合物を一晩室温で攪拌し、ＡｃＯＨ　１０ｍｌを添加し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残存物をエーテルと水に溶解し、非有機層をエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸５．８６ｇ（８３％）を得た。
【０４３１】
５０．３
メタノール５０ｍｌ中の５−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシリデン〕−ペンタン酸５．０ｇ（１６．１ミリモル）を室温で１時間ナトリウムメタノラート０．９４ｍｌ（１６．９ミリモル、１．０５当量）の存在下で１０％Ｐｄ／Ｃ　０．５ｇで水素化した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残存物をエーテルに溶解し、１ＭＨＣｌを加えて酸性化した。有機相を水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて明黄色の油状物としてトランス−５−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸５．３ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：（３１２ＭＨ＋）。
【０４３２】
５０．４
ＣＨ２Ｃｌ２　３７ｍｌ中のトランス−５−〔４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−シクロヘキシル〕−ペンタン酸１ｇ（３．１９ミリモル）にジエチルアミン０．５ｍｌ（４．８ミリモル、１．５当量）およびＮＭＭ　０．５３ｍｌ（４．７９ミリモル、１．５当量）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ　７９５ｍｇ（４．１５ミリモル、１．３当量）およびＨＯＢＴ　９８ｍｇ（６．４ミリモル）を添加した。混合物を一晩室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機相をＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより無色の液体としてトランス−〔４−（４−ジエチルカルバモイル−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０５ｇ（８６％）を得た。ＭＳ：３６９（ＭＨ＋）。
【０４３３】
５０．５
ジオキサン５ｍｌ中のトランス−〔４−（４−ジエチルカルバモイル−ブチル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．９９ｇ（２．７ミリモル）に０℃で４ＭＨＣｌ／ジオキサン水溶液７ｍｌを添加した。溶液を２時間室温で攪拌し、エーテルで希釈し、沈殿した固体を単離した。白色の固体としてトランス−５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンタン酸ジエチルアミド・塩酸塩０．８３ｇ（定量的）が単離された。融点１２２℃。ＭＳ：２６９（ＭＨ＋）。
【０４３４】
５０．６
ＣＨ２Ｃｌ２　２０ｍｌ中のトランス−５−（４−メチルアミノ−シクロヘキシル）−ペンタン酸ジエチルアミド・塩酸塩０．８ｇ（２．６ミリモル）をＨｕｅｎｉｇ塩基１．１ｍｌ（６．３ミリモル、２．４当量）、ＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌ中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド７０６ｍｇ（２．９ミリモル、１．１当量）およびＤＭＡＰ　３２ｍｇ（０．２６ミリモル、０．１当量）で処理した。溶液を一晩室温で攪拌した。追加のＨｕｅｎｉｇ塩基１．１ｍｌ（６．３ミリモル）、ＣＨ２Ｃｌ２　１０ｍｌ中の４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド７０６ｍｇ（２．９ミリモル）およびＤＭＡＰ　３２ｍｇ（０．２６ミリモル）を添加し、３時間攪拌を続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機相を水、１ＭＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより無色の油状物としてトランス−５−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ペンタン酸ジエチルアミド１．０６ｇ（８４％）を得た。ＭＳ：４７７（ＭＨ＋）。
【０４３５】
５０．７
ＴＨＦ中のトランス−５−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ペンタン酸ジエチルアミド２００ｍｇ（０．４ミリモル）の溶液に−１０℃で塩化ジルコニウム（ＩＶ）９８ｍｇ（４．２ミリモル、１当量）を添加し、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。３Ｍ臭化メチルマグネシウム／ＴＨＦ溶液０．８ｍｌ（２５．２ミリモル、６当量）を−１０℃で加え、混合物をゆっくり室温に戻した。２時間後、混合物を３０％ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２の混合物に添加した。無機相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残存物をイオン交換樹脂（Ｖａｒｉａｎ，ＳＣＸ樹脂）を使用して精製し、無色の油状物としてトランス−Ｎ−〔４−（５−ジエチルアミノ−５−メチル−ヘキシル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１３３ｍｇ（６５％）を得た。ＭＳ：４９１（ＭＨ＋）。
【０４３６】
５０．８
実施例５０．４と同様にして、トランス−５−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−ペンタン酸ジエチルアミドおよび臭化エチルマグネシウムから黄色の油状物としてトランス−Ｎ−｛４−〔４−（１−ジエチルアミノ−シクロプロピル）−ブチル〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４８９（ＭＨ＋）。
【０４３７】
５０．９
実施例５０．４と同様にして、トランス−（４−ジメチルカルバモイルエチニル−シクロヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび臭化メチルマグネシウムから黄色の油状物としてトランス−〔４−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−シクロヘキシル〕−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製したた。ＭＳ：３２３（ＭＨ＋）。
【０４３８】
実施例５１
５１．１
ＣＨ２Ｃｌ２　４．５ｍｌ中のメチルβ−ヒドロキシプロピオナート０．６２ｇ（５．９ミリモル）の溶液に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン１．４ｍｌ（６．４ミリモル、２．４当量）、次いで０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．０３ｍｌ（６．２ミリモル、２．４当量）を添加した。溶液をこの温度で２．５時間攪拌し、濃縮し、残存物をニトロメタン５ｍｌ中に溶解した。この溶液にニトロメタン１０ｍｌ中のトランス−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１ｇ（２．９６ミリモル）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン１．３ｍｌ（５．９ミリモル、２．０当量）を添加した。溶液を３時間６０℃で攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび１ＭＫＨＳＯ４で希釈した。無機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより明黄色の油状物としてトランス−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸メチル１．２ｇ（９５％）を得た。ＭＳ：４２４（ＭＨ＋）。
【０４３９】
５１．２
ＴＨＦ　２７ｍｌ中のトランス−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロピオン酸メチルエステル１．１４ｇ（２．７ミリモル）を室温で１時間１ＭＬｉＯＨ　２７ｍｌで処理した。１ＭＫＨＳＯ４を加えて酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、無色の油状物としてトランス−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオン酸１．１ｇ（定量的）を得た。ＭＳ：４０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４０】
５１．３
ＣＨ２Ｃｌ２　３０ｍｌ中のトランス−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシル｝−プロピオン酸１．１ｇ（２．７ミリモル）を２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液２ｍｌ（４．０ミリモル、１．５当量）およびＮＭＭ　０．４４ｍｌ（４．０３ミリモル、１．５当量）で処理した。溶液を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ　６７０ｍｇ（３．５ミリモル、１．３当量）およびＨＯＢＴ　８２ｍｇ（５．４ミリモル、０．２当量）を添加した。混合物を一晩室温で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機相をＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体としてトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミド１．０６ｇ（９０％）を得た。融点８８℃。ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）。
【０４４１】
５１．４
実施例５０．４と同様にして、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミドおよび臭化メチルマグネシウムから無色の油状物としてトランス−Ｎ−〔４−（３−ジメチルアミノ−３−メチル−ブトキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋）。
【０４４２】
５１．５
実施例５０．４と同様にして、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−プロピオンアミドおよび臭化エチルマグネシウムから明黄色の油状物としてトランス−Ｎ−｛４−〔２−（１−ジメチルアミノ−シクロプロピル）−エトキシ〕−シクロヘキシル｝−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：４４９（ＭＨ＋）。
【０４４３】
実施例５２
５２．１
アセトニトリル１０ｍｌ中のトランス−Ｎ−〔４−（３−ブロモ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１．０ｇ（２．１８ミリモル）にアセトニトリル５ｍｌ中のアセトシアンヒドリン０．２９ｍｌ（３．１ミリモル）およびアセトニトリル５ｍｌ中の１，８−ジアザビシクロ−（５，４，０）−ウンデカ−７−エン０．３７ｍｌ（２．５ミリモル）を添加した。溶液を一晩室温で攪拌した。追加量のアセトシアンヒドリンおよび１，８−ジアザビシクロ−（５，４，０）−ウンデカ−７−エンを添加し、溶液を６時間５０℃で攪拌した。混合物を濃縮し、水／エーテルに溶解した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、明黄色油状物としてトランス−Ｎ−〔４−（３−シアノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド３６６ｍｇ（４１％）を得た。ＭＳ：４０４（Ｍ）。
【０４４４】
５２．２
エタノール６ｍｌ中のトランス−Ｎ−〔４−（３−シアノ−プロポキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド０．３５ｇ（０．８７ミリモル）を２０分間低温でＨＣｌガスで処理した。混合物を４８時間−２０℃に保持し、減圧下に濃縮し、明褐色の油状物としてトランス−４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−ブチルイミド酸エチルエステル４００ｍｇ（定量的）を得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋）。
【０４４５】
５２．３
トランス−４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−ブチルイミド酸エチルエステル４００ｍｇ（０．８９ミリモル）を水１０ｍｌ中に懸濁し、２．５時間１００℃に加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、黄色油状物としてトランス−４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酪酸エチルエステル３５５ｍｇ（８９％）を得た。ＭＳ：４５２（ＭＨ＋）。
【０４４６】
５２．４
エタノール３．５ｍｌ中のトランス−４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酪酸エチルエステル３５０ｍｇ（０．７８ミリモル）を２時間６０℃で１ＭＬｉＯＨ　３．５ｍｌで処理した。２ＭＨＣｌを加え（ｐＨ１〜２）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発後、オフホワイトの固体としてトランス−４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酪酸２５０ｍｇ（７６％）を得た。ＭＳ：４２２（Ｍ−Ｈ−）。
【０４４７】
５２．５
ＣＨ２Ｃｌ２　７ｍｌ中のトランス−４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−酪酸２５０ｍｇ（０．５９ミリモル）をＮＭＭ　０．３３ｍｌ（２．９５ミリモル）、ＨＯＢＴ　１８ｍｇ（０．１２ミリモル、０．２当量）、ＥＤＣＩ・塩酸塩１４７ｍｇ（０．７７ミリモル、１．３当量）およびＮ−メトキシメチルアミン・塩酸塩１２７ｍｇ（１．３ミリモル、２．２当量）で処理した。混合物を３時間室温で攪拌し、１ＭＫＨＳＯ４を加えて酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、明黄色の油状物としてトランス−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−ブチルアミド２６０ｍｇ（９４％）を得た。ＭＳ：４６７（ＭＨ＋）。
【０４４８】
５２．６
ＴＨＦ　１０ｍｌ中のトランス−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−｛４−〔メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ〕−シクロヘキシルオキシ｝−ブチルアミド２６０ｍｇ（０．５６ミリモル）に３Ｍ臭化メチルマグネシウム／ＴＨＦ溶液０．５６ｍｌ（１．６７ミリモル、３当量）を−７８℃で添加した。溶液を一晩かけてゆっくり室温に戻し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を３０分間攪拌した。相を分離し、無機相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体としてトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−オキソ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１４３ｍｇ（６１％）を得た。ＭＳ：４２２（ＭＨ＋）。
【０４４９】
５２．７
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−オキソ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド７０ｍｇ（０．１７ミリモル）をジメチルアミン３１μＭ（３０％エタノール溶液、０．１７ミリモル）およびテトライソプロピルｏ−チタネート６１μＭ（０．１７ミリモル）で処理した。溶液を１８時間室温で攪拌し、追加のジメチルアミン３１μＭ（エタノール中３０％、０．１７ミリモル）およびオルトチタン酸テトライソプロピル６１μＭ（０．１７ミリモル）を添加し、２時間攪拌を続けた。混合物をエタノール１．７ｍｌで希釈し、ＮａＣＮＢＨ３　７ｍｇ（０．１ミリモル）を添加し、一晩攪拌を続けた。水０．３５ｍｌを添加し、懸濁液を濾過し、蒸発させた。残存物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ　９：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物としてトランス−Ｎ−〔４−（４−ジメチルアミノ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１３．２ｍｇ（１８％）を得た。ＭＳ：４５１（ＭＨ＋）。
【０４５０】
５２．８
実施例５２．７と同様にして、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−オキソ−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドおよびピロリジンから無色の油状物としてトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−（４−ピペリジン−１−イル−ペンチルオキシ）−シクロヘキシル〕−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを調製した。ＭＳ：４９１（ＭＨ＋）。
【０４５１】
実施例Ａ
以下の成分を含有する錠剤を従来法により製造することができた。
【０４５２】
【表２６】
2004506037.tif 000071
【０４５３】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルを従来法により製造することができた。
【０４５４】
【表２７】
2004506037.tif 000072
【０４５５】
実施例Ｃ
注射用液は以下の組成を有する。
【０４５６】
【表２８】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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