(57)【要約】特に、抗マラリア効果、特にＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株に有効性を示すカップリング物質の形体の二部分からなる分子に関する。【解決手段】本発明は一般式Ｉにより示されるカップリング物質からなることを特徴とする二部分からなる分子。2004521855.tif 000040ここで、−Ａは抗マラリア活性を有する分子残基を表す。Ｙ１及びＹ２は直鎖または分岐状の、炭素原子数１〜５のアルキレン鎖を表し、Ｙ１またはＹ２のいずれかは存在しないこともあり得る。Ｕはアミン、アミド、スルホンアミド、カルボキシル、エーテルまたはチオエーテルの各官能基であり、各官能基はＹ１及びＹ２を連結する。Ｚ１及びＺ２は直鎖アルキレンまたはアルキレン基を表し、Ｚ１またはＺ２の何れか一方は存在しない場合もあり得、またはＺ１＋Ｚ２は共にＣｉ及びＣｊ炭素を含有する多環状構造を表す。Ｒ１及びＲ２は水素原子または二部分からなる分子の水に対する溶解度を高めることのできる官能基である。Ｒ×及びＲｙは鎖長４〜８の環状パーオキサイドであり、Ｃｊは前記パーオキサイドのピークの一つであり、または、Ｒ×及びＲｙは鎖長４〜８の環状パーオキサイドであり、１個または２個の酸素原子を環状構造中に含有し、及び一個または二個以上の置換基Ｒ３を含むものであり、−ここで、Ｒ３は同一または互いに異なる、環中の異なる位置を占め、少なくとも、一つはハロゲン原子、―ＯＨ基、―ＣＦ３基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはアルコキシ基、―ＮＯ２基−、及び、その他のこれらの対応する基の一つを有する置換基か、または水素原子であるが、−そして、それらの、医薬品に使用可能な酸の付加塩である。抗マラリア活性を有する医薬品としての用途。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉにより示されるカップリング物質からなることを特徴とする二部分からなる分子。
2004521855.tif 000025
ここで、−Ａは抗マラリア活性を有する分子残基を表す。Ｙ１及びＹ２は同一または互いに異なる、直鎖または分岐状の、炭素原子数１〜５のアルキレン鎖を表し、１種または２種以上のアミド、スルホンアミド、カルボキシル、ヒドロキシル、エーテルまたはチオエーテルの各基を含むことができる。前記、炭素原子数１〜５のアルキレン鎖は、炭素原子数１〜５のアルキル基と置換することもできる。この場合、Ｙ１またはＹ２のいずれかは存在しないこともあり得る。Ｕはアミン、アミド、スルホンアミド、カルボキシル、エーテルまたはチオエーテルの各官能基であり、各官能基はＹ１及びＹ２を連結する。Ｚ１及びＺ２は同一または互いに異なる、飽和または不飽和の直鎖、分岐状または環状の、アルキレンまたはアルキレン基を表し、Ｚ１またはＺ２の何れか一方は存在しない場合もあり、またはＺ１＋Ｚ２は共にＣｉ及びＣｊ炭素を含有する多環状構造を表す。Ｒ１及びＲ２は同一または互いに異なり、水素原子または二部分からなる分子の水に対する溶解度を高めることのできる官能基群、好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）を表す。ここでＲａ、Ｒｂは同一または互いに異なる、水素原子または炭素原子数１〜５のアルキル基を表す。ＲＸ及びＲｙは鎖長４〜８の環状パーオキサイドであり、Ｃｊは前記パーオキサイドのピークの一つであり、または、ＲＸ及びＲｙは鎖長４〜８の環状パーオキサイドであり、１個または２個の酸素原子を環状構造中に含有し、及び一個または二個以上の置換基Ｒ３を含むものであり、−ここで、Ｒ３は同一または互いに異なる、環中の異なる位置を占め、少なくとも、ハロゲン原子、―ＯＨ基、―ＣＦ３基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはアルコキシ基、―ＮＯ２基−、及び、その他のこれらの対応する基の一つを有する置換基か、または水素原子であるが、−環状パーオキサイドの炭酸塩ピークを一個または二個以上のＲ３として上記で限定した置換基で置換されるもので、且つ、二つの隣接した置換基が鎖長５〜６の環状構造を形成可能で、飽和または不飽和で、一つまたは二つ以上の置換基Ｒ３で、ある位置を置換でき、他の置換基ＲＸまたはＲｙがＲ３であり得、及びそれらの、医薬品に使用可能な酸の付加塩である。
【請求項２】
Ａが下記式ＩＩで表されるアミノキノリンまたは下記式ＩＩＩで表される１，５−ナフチリジンから選択される窒素含有複素環式化合物であることを特徴とする請求項１に記載の分子。
2004521855.tif 000026
ここで、Ｒ３は同一または互いに異なる、環中の異なる位置を占め、少なくとも、ハロゲン原子、―ＯＨ基、―ＣＦ３基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはアルコキシ基、―ＮＯ２基−、その他のこれらの対応する基の一つを有する置換基か、または水素原子である。Ｒ４は炭素原子数１〜５の直鎖状、分岐状または環状アルキル基または水素原子を表す。
【請求項３】
Ａが下記式ＩＶで表される基であることを特徴とする請求項１に記載の分子。
2004521855.tif 000027
ここでＲ５はアリール基または窒素含有複素環式残基を表す。
【請求項４】
Ｒ５が９−フェナンスレニルまたは４−キノリニル基であり、一種または二種以上のＲ３基で置換されてもよいことを特徴とする請求項３に記載の分子。
【請求項５】
Ａが下記式Ｖで表されるフェノール−２（アミノメチル）残基であることを特徴とする請求項１に記載の分子。
2004521855.tif 000028
ここでＲ３、Ｒａ及びＲｂは請求項１の限定と同じである。
【請求項６】
Ａが下記式ＶＩで示されるプログアニル誘導体から選択されるビグアナイド残基または下記式ＶＩＩで示されるシクログアニルを表す残基であることを特徴とする請求項１に記載の分子。
2004521855.tif 000029
2004521855.tif 000030
ここでＲ３は請求項１の限定と同じである。
【請求項７】
Ａがピリミジン残基、特に下記式ＶＩＩＩで示されるピリメタミンまたは下記式ＩＸで示されるものであることを特徴とする請求項１に記載の分子。
2004521855.tif 000031
2004521855.tif 000032
ここでＲ３は請求項１の限定と同じである。
【請求項８】
Ａが下記式Ｘで示されるアクリジン残基であることを特徴とする請求項１に記載の分子。
2004521855.tif 000033
ここでＲ３及びＲ４は請求項１の限定と同じである。
【請求項９】
ＲＸ及びＲｙが共に環状パーオキサイドを形成することを特徴とする請求項１乃至８の何れか１項に記載の分子。
【請求項１０】
ＲＸ及びＲｙが置換基Ｒ３の一種または二種以上で置換されたトリオキサンを表すものであることを特徴とする請求項９に記載の分子。
【請求項１１】
Ｒ３が単一の置換基でフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子から選択されるハロゲン原子であるか、または二つの置換基で、異なる位置を占め、一つはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子から選択されるハロゲン原子であり、他の一つはアルコキシ基であることを特徴とする請求項１乃至１０の何れか１項に記載の分子。
【請求項１２】
Ｚ１及びＺ２がシクロヘキシルまたはビ−シクロペンチル基を表されることを特徴とする請求項１乃至１１の何れか１項に記載の分子。
【請求項１３】
Ａがアミノキノリンで、ＲＸ及びＲｙがトリオキサンである請求項１の、二つの部分からなる分子の合成方法が、以下の工程からなることを特徴とする。
式ＸＩで表される化合物（ここで、Ｒ３は前記されたとおりであり、ｈａｌはハロゲン原子を表す。）が、式ＸＩＩで示されるジアミン誘導体（ここでＲ４及びＹ１は、前記のとおりであり、Ｕ１は下記式ＸＩＩＩで示される化合物を生成するところの−ＮＨ２基を表す。）の存在で反応する。
2004521855.tif 000034
2004521855.tif 000035
2004521855.tif 000036
（ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＹ１は前記のとおりである。）
ｂ）分子状酸素及び感光促進剤の存在下、下記式ＸＩＶからＸＶＩＩまでで示される誘導体に光を照射し、次いで、下記式ＸＶＩＩＩで示される１，４−シクロヘキサジオンまたは下記式ＸＩＸで示されるｃｉｓ―ビシクロ［３．３．０］オクタン―３，７―ジオンのようなジケトンと反応させる。
2004521855.tif 000037
2004521855.tif 000038
ケトンで官能性を付与された下記一般式ＸＸで示されるトリオキサンが生成する。
2004521855.tif 000039
（ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＲ３は前記のとおりである。）
ｃ）式ＸＩＩＩで示される誘導体と式ＸＸで示されるトリオキサンとを還元的アミン化によりカップリングさせ、次いで、カップリング生成物を医薬に使用可能な酸と反応させて、塩の形にする。
【請求項１４】
請求項１乃至１２の何れか１項に記載のカップリング物質の少なくとも一種の有効量と医薬的に不活性な賦形剤からなることを特徴とする医薬製剤。
【請求項１５】
経口、直腸、注射の各ルートから投与される請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
一回の経口投与単位に１０〜１００ｍｇの活性成分を含有することを特徴とする請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
経口投与の剤形が錠剤、丸薬、カプセル、ドロップであることを特徴とする請求項１６に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
一回の注射投与単位に１０〜５０ｍｇの活性成分を含有することを特徴とする請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
注射液投与が静脈、皮下または筋肉内に注入されるルートであり、滅菌または滅菌可能な溶液または懸濁液または乳濁液として製造されることを特徴とする請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
マラリア治療を目的とする請求項１４または１５に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
抗マラリア活性を有する医薬品製造のために請求項１〜１２の何れか１項に記載の二つの部分からなる分子を使用すること。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、マラリアに対して著効を示す二部分からなる分子を含有する過酸化物誘導体の合成及び治療薬への応用に関する。
【０００２】
マラリアは世界において、第一級の死亡率の高い感染性の病気であり、年間一億から二億の人々が感染している。近年、この病気が激増しているが、そのいくつかの原因を以下に挙げる。
媒介体のアノフェレス蚊（ハマダラ蚊）が、例えば、ＤＤＴ［トリクロロ−１，１，１−ジ（ｐ−クロロフェニル）−２，２エタンの略語］のような 通常の低価格殺虫剤に対して抵抗性を有するようになっていること、発生数が危険ゾーンにあること、この致死率の高い病気の原因である寄生者のマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の多数株が、これに対し通常使用されている、クロロキン及びメフロキンのような治療薬に対して抵抗性を獲得していること。
【０００３】
アーテミシア アニュアからの抽出物であって、強力な抗マラリア剤であるアーテミシニン１、２の発見はアーテミシニンのようにエンドパーオキサイド３、４からなる分子に注意を引き付けた。
アーテミシニン及びアーテムエーテル及びアーテスネートのような、その若干の半合成−誘導体は抵抗性Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株に対して非常に有効であることが証明された。しかし、この天然化合物が高価格で供給不安定なことが大きな不利な点であった。それ故、低価格で使いやすく、アーテミシニンに類似する作用メカニズム、即ち、血液及び／または寄生性蛋白質に対するアルキル化効果を示すことが評価されるであろう。
【０００４】
そのような化合物についての研究者等による研究は、寄生者中に効果的に蓄積し、アーテミシニンのそれと同様な効果を発揮するという二つの作用をする化合物を使用することに基づく新しい合成戦略の開発へと導かれた。
発明者等は抗マラリア的性質を有する化合物とカップリング物質であるパーオキサイドタイプの誘導体との共有結合の形成が、驚くべきことに、浸透能力と個々の構成成分のクロロキン抵抗性種に対する効果及び広範囲の寄生者に対する一般的な高い効果の三者の共同作用を与えることを見出した。
【０００５】
それ故、本発明は、特に、抗マラリア効果、特にＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに有効性を示すカップリング物質の形体の二部分からなる分子に関する。これは、また、そのような分子の、即ち、低コスト製造物及びそれ故に工業的スケールで容易に実施できる、多くのステップからなる、合成方法に関する。
本発明は、また、前記分子の生物学的用途、特に、それらの抗マラリア的性質を応用した医薬品の開発に関する。
【０００６】
本発明の二部分からなる分子は下記一般式Ｉにより示されるカップリング物質である。
2004521855.tif 000002
【０００７】
ここで、Ａは抗マラリア活性を有する分子残基を表す。Ｙ１及びＹ２は同一または互いに異なる、直鎖または分岐状の、炭素原子数１〜５のアルキレン鎖を表し、１種または２種以上のアミド、スルホンアミド、カルボキシル、ヒドロキシル、エーテルまたはチオエーテルの各基を含むことができる。前記、炭素原子数１〜５のアルキレン鎖は、炭素原子数１〜５のアルキル基と置換することもできる。この場合、Ｙ１またはＹ２のいずれかは存在しないこともあり得る。Ｕはアミン、アミド、スルホンアミド、カルボキシル、エーテルまたはチオエーテルの各官能基であり、各官能基はＹ１及びＹ２を連結する。Ｚ１及びＺ２は同一または互いに異なる、飽和または不飽和の直鎖、分岐状または環状の、アルキレンまたはアルキレン基を表し、Ｚ１またはＺ２の何れか一方は存在しない場合もあり得、またはＺ１＋Ｚ２は共にＣｉ及びＣｊ炭素を含有する多環状構造を表す。Ｒ１及びＲ２は同一または互いに異なり、水素原子または二部分からなる分子の水に対する溶解度を高めることのできる官能基群、好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒａ、Ｒｂ）を表す。ここでＲａ、Ｒｂは同一または互いに異なる、水素原子または炭素原子数１〜５のアルキル基を表す。ＲＸ及びＲｙは鎖長４〜８の環状パーオキサイドであり、Ｃｊは前記パーオキサイドのピークの一つであり、または、Ｒ×及びＲｙは鎖長４〜８の環状パーオキサイドであり、１個または２個の酸素原子を環状構造中に含有し、及び一個または二個以上の置換基Ｒ３を含むものであり、ここで、Ｒ３は同一または互いに異なる、環中の異なる位置を占め、少なくとも、ハロゲン原子、―ＯＨ基、―ＣＦ３基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはアルコキシ基、―ＮＯ２基−、及び、その他のこれらの対応する基の一つを有する置換基か、または水素原子であるが、環状パーオキサイドの炭酸塩ピークを一個または二個以上のＲ３として上記で限定した置換基で置換されるもので、且つ、二つの隣接した置換基が鎖長５〜６の環状構造を形成可能で、飽和または不飽和で、一つまたは二つ以上の置換基Ｒ３で、ある位置を置換でき、他の置換基ＲＸまたはＲｙがＲ３であり得、及びそれらの、医薬品に使用可能な酸の付加塩である。Ａ残基は寄生者の体内の対の化合物をうまく使いきる。これは血液及び／または寄生者の蛋白質に対するアルキル化効果を有する。
【０００８】
本発明による好ましい一連の誘導体において、Ａは下記式ＩＩで表されるアミノキノリンまたは下記式ＩＩＩで表される１，５−ナフチリジンから選択される窒素含有複素環式化合物を表す。
2004521855.tif 000003
【０００９】
ここで、Ｒ３は同一または互いに異なる、環中の異なる位置を占め、少なくとも、ハロゲン原子、―ＯＨ基、―ＣＦ３基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはアルコキシ基、―ＮＯ２基−、その他のこれらの対応する基の一つを有する置換基か、または水素原子である。Ｒ４は炭素原子数１〜５の直鎖状、分岐状または環状アルキル基または水素原子を表す。
【００１０】
本発明による他の好ましい同族体は、Ａが下記式ＩＶで表される基である。
2004521855.tif 000004
ここでＲ５はアリール基または窒素含有複素環式残基を表す。好ましいＲ５は９−フェナンスレニルまたは４−キノリニル基であり、一種または二種以上のＲ３基で置換されてもよい。
【００１１】
本発明による他の好ましい同族体は、Ａが下記式Ｖで表されるフェノール−２（アミノメチル）残基である。
2004521855.tif 000005
ここでＲ３、Ｒａ及びＲｂは前記と同じである。
【００１２】
本発明の二部分からなる分子の他の好ましい同族体は、置換基Ａが下記式ＶＩで示されるプログアニル誘導体から選択されるビグアナイド残基または下記式ＶＩＩで示されるシクログアニルを表す。
2004521855.tif 000006
2004521855.tif 000007
ここでＲ３は前記と同じである。
【００１３】
本発明の他の好ましい同族体は、Ａがピリミジン残基特に下記式ＶＩＩＩで示されるピリメタミンまたは下記式ＩＸで示されるものである。
2004521855.tif 000008
2004521855.tif 000009
ここでＲ３は前記と同じである。
【００１４】
本発明の他の好ましい同族体は、Ａが下記式Ｘで示されるアクリジン残基である。
2004521855.tif 000010
ここでＲ３及びＲ４は前記と同じである。
【００１５】
本発明は二部分からなる分子で、前記された、特に、前記された好ましい同族体に関するもので、ＲＸ及びＲｙは共に環状パーオキサイドを形成するものである。
本発明の特に好ましい二部分からなる分子は、ＲＸ及びＲｙが置換基Ｒ３の一種または二種以上で置換されたトリオキサンを表すものである。
更に、本発明の他の好ましい態様では、初期の態様で、Ｚ１及びＺ２としてシクロヘキシルまたはビ−シクロペンチル基を表すものが使用されることである。
更に、本発明の他の好ましい態様は、必要ならば、少なくとも初期の態様の一つとして、Ｙ１―Ｕ―Ｙ２が、分子の水溶解度を調節して、分子に通常の活性を付与するために選択される。
【００１６】
本発明は前記で限定した分子の合成方法に関する。本発明の合成方法はＡの反応性誘導体及び残基Ｒ×及びＲｙを含有するパーオキサイド誘導体を反応させて式Ｉで限定される化合物を形成するものである。各種合成プロセスが通常の技術を使用して、容易に、巧みに当業者により実施される。例えば、パーオキサイドの合成には、Ｓ．Ｐａｔａｉの「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｄｅｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｌｔｄ、１９８３が参考になる。
このようにして、パーオキサイドとしてのトリオキサン、誘導体Ａとしてのアミノキノリン、式ＸＩで示される化合物が式ＸＩＩで示されるジアミン誘導体の存在で反応させられる。
2004521855.tif 000011
ここで、Ｒ３こは前記されており、ｈａｌはハロゲン原子を表す。
2004521855.tif 000012
ここでＲ４及びＹ１は、前記のとおりであり、Ｕ１は下記式ＸＩＩＩで示される化合物を生成するところの−ＮＨ２基を表す。
2004521855.tif 000013
ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＹ１は前記のとおりである。
【００１７】
ｂ）分子状酸素及び感光促進剤の存在下、下記式ＸＩＶからＸＶＩＩまでで示される誘導体に光を照射し、次いで、下記式ＸＶＩＩＩで示される１，４−シクロヘキサジオンまたは下記式ＸＩＸで示されるｃｉｓ―ビシクロ［３．３．０］オクタン―３，７―ジオンのようなジケトンと反応させる。
2004521855.tif 000014
2004521855.tif 000015
ケトンで官能性を付与された下記一般式ＸＸで示されるトリオキサンが生成する。
2004521855.tif 000016
ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＲ３は前記のとおりである。
【００１８】
ｃ）式ＸＩＩＩで示される誘導体と式ＸＸで示されるトリオキサンとを還元的アミン化によりカップリングさせ、次いで、カップリング生成物を医薬に使用可能な酸と反応させて、塩の形にする。
【００１９】
反応段階ａは温度８０〜１４０℃で攪拌下に行うのが好ましい。ジアミン誘導体は５モル当量を使用するのが好ましい。冷却後、生成物は、例えば、クロロメタンのような有機溶剤で抽出され、次いで、必要なら精製を目的とする処理がなされる。
【００２０】
反応段階ｂは分子状酸素の存在下、最初のオレフィンが酸素付加反応により感光性を付与される。感光性付与剤としては、通常使用されるテトラフェニルポルフィリンまたはベンガルピンクが使用される。
得られたパーオキサイドは４〜１０モル当量のジケトンと反応させられる。反応は好ましくは、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートの存在下、マイナス５０℃以下、好ましくは、マイナス７０℃で数時間行われる。次いで、官能化トリオキサンは例えば、カラムクロマトグラフィで精製される。類似の方法では、トリオキサンの合成に、式ＸＩＩＩで示されるトリオキサキンの前駆物質、２，３−ジメチル−２−ブテンが上記条件で感光酸素付加され、次いで、２〜１０モル当量のオキソアルデヒドの存在下、数滴のトリフルオロ酢酸及び２モル当量のＮ−ヨードサクシンイミドが添加される。次いで、数時間常温、遮光下に反応させる。官能化されたトリオキサンは例えば、カラムクロマトグラフィにより精製される。
【００２１】
カップリング反応ｃはケトンと１級アミンがナトリウムトリアセトボロハイドライドのような還元剤の存在下常温で行われる。
この反応は１級アミン／ケトンのモル比約１．２５、還元剤をケトンに対し１．２５当量使用して行われる。カップリング生成物を塩の形で収得するために、塩基性窒素にプロトンを添加し、医薬品に使用可能な酸を添加する。例えば、クエン酸、酒石酸、オキサル酸、フマール酸が使用可能である。
反応は２価の酸で行われ、プロトン化された生成物は回収され、必要ならば、一つまたは二つ以上の精製段階を経る。
【００２２】
本発明のカップリング生成物の薬学的特性の研究として、人間の赤血球中で培養したＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対する抗マラリア性効果が実証される。
恐怖の種族であるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株の抵抗性現象に対する効果を獲得することが重要である。標準的抗マラリア剤に関する研究、更に、予防接種による防御、多大な研究題目があり、数年間は実用化はされないであろう。
だから、この発明はこれらカップリング生成物の特性の利用に関し、また、この生成物は優れた安全性を有する医薬製剤を提供できる利点を有する。
【００２３】
本発明の医薬製剤の特徴は、前記した少なくとも一種のカップリング物質の有効量と医薬的には不活性な賦形剤からなることである。
これらの製剤は必要に応じて、他の医薬品を活性成分として含む。これらの製剤は何らかの他の抗マラリア性分子［アミノ−キノリン、アミン基含有のアリール−アルコール、オルソクレゾールのアミノ誘導体、スルフォン類、スルホンアミド類、ビグアナイド、アミノ−ピリミニジン類、アミノ−トリアジン類またはキナゾリン類及び抗生物質類（テトラサイクリン、リファンピシン、グラミシンジンＤ、ヴァリノマイシン及び特級キノロン類）及び抗マラリア性を有する抗黴剤］とともに使用できる。
上記物質は、その同化を促進する砂糖のようなグルコース含有物質と共に好適に使用できる。
【００２４】
本発明の製剤は特にマラリアの治療に好適である。だから、本発明は、また、前記カップリング物質のマラリア治療薬への利用に関する。
販売用包装物質、特に、ラベル及び包装装入物及び包装は企画された特殊な治療法に従がって作られている。
本発明の医薬製剤は複数の異なる投薬ルートで投与可能であり、特に経口、直腸、注射がある。
経口投与の製剤は４０〜３００ｍｇ、好ましくは４０〜１００ｍｇの活性成分が投与単位に含まれる。これらは、特に、錠剤、丸薬、カプセル剤またはドロップとして好適に使用される。
【００２５】
注射薬の形態は２０〜３００ｍｇ、好ましくは５０〜１００ｍｇの活性成分が投与単位に含まれる。これらは注射液の形態で、静脈、皮下または筋肉内に注入され、滅菌または滅菌可能な液として製造される。懸濁液または乳濁液が使用可能である。
【００２６】
直腸経由投薬は座薬が使用される。例えば、人間用の一回分の投薬は、マラリア治療には、例えば、５０〜３００ｍｇ／日が、一回または数回に分けて投与される。
【００２７】
本発明は、また、前記誘導体からなる活性成分を含む生物学的試薬に関する。これら試薬は対照または標準薬として潜在的抗マラリア活性の研究に使用される。
本発明の他の特徴及び利点はキノリンとトリオキサンとのカップリング化合物であるトリオキサキンの製造およびそれらの抗マラリア活性の調査に関する以下の実施例により更に明確になる。その合成について、これら実施例中で記載されている３４の化合物の化学式はこの開示の終わりの部分に記載する。
【００２８】
実施例１：トリオキサキン４
７―クロロ―４―［Ｎ―（２−アミノエチル）アミノ］―キノリン１の合成
４，７−ジクロロキノリン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジアミノエタン（２．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃、５時間、マグネチック混合機で混合下に加熱した。１規定のソーダ（１５ｍｌ）を添加後、得られた固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）を用い、５０℃で抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、次いで、飽和食塩水で洗浄し、次いで再び蒸留水で洗浄し、最後に、硫酸ソーダ上で乾燥する。溶剤を蒸留し、得られた物質を真空乾燥した（１．３ｇ、５８％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５２（ｄ、３ＪＨＨ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９４（ｄ、４ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７２（ｄ、３ＪＨＨ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３５（ｄｄ、３ＪＨＨ＝８．９Ｈｚ、４ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．４０（ｄ、３ＪＨＨ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．７６（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、３．３２（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．１１（ｔｒ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、１．３９（ｓ ｌａｒｇｅ、Ｈ２Ｎ１２’）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：２２１（２）、２２２（ＮＨ＋、１００）、２２３（１４）、２２４（３３）、２２５（４）。
【００２９】
ケトン２で官能化されたトリオキサンの合成
１，４―ジフェニル―１，３―シクロペンタジエン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びテトラフェニルポルフィリン（５ｍｇ）の混合物のジクロロメタン５ｍｌ溶液を分子状酸素（１．１５ｂａｒ）の存在下、５℃で、１時間、２００Ｗの白色電球で光照射した。パーオキサイドが量的収量で得られた。未処理のパーオキサイドのクロロメタン溶液を−７０℃の冷却槽に入れ、１０モル当量の１，４−シクロヘキサジオン（２６０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び０．５当量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（２０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え反応混合物を−７０℃、４時間攪拌下に置いた。トリエチルアミン（４０μｌ）を加えて反応を終え、常温に戻し、反応物を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により乾燥させた。官能化されたトリオキサンはシリカカラムクロマトグラフ（ヘキサン／エチルアセテート溶出液、８０／２０、ｖ／ｖ）で精製した（収率５５％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：７．６０〜７．３０（ｍ、１０Ｈ、Ｈ−ｐｈｅｎｙｌ）、６．３５（ｄ、ＪＨＨ＝１．６及び４．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６）、５．２６（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．３１及び３．０５（２×ｄ、２ＪＨＨ＝１７．０Ｈｚ、２×１Ｈ、Ｈ２Ｃ６）、２．５６〜２．４３（ｍ、５Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：３６３（ＭＨ＋、２４）、３６４（７）、３８０（ＭＨ４＋、１００）、３８１（２７）、３８２（７）。
【００３０】
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン３の製造。
ケトン２（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１級アミン１（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液中（５ｍｌ）に添加した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下常温で１８時間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率８７％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５０（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９５（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．６３〜７．２５（ｍ、１１Ｈ、Ｈ６’及び１０Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、６．３５（ｍ、２Ｈ、Ｈ３’及びＨ６）、５．９９（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．１７（２×ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．３１（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’及びＨＣ８）、３．０５（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’及びＨＣ８）、２．６１（ｍ、２Ｈ、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）、２．４２（ｍ、１Ｈ、ＨＣ１２）、２．１０〜１．２５（ｍ、７Ｈ、６Ｈ、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ及びＨＮ１２’）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５６６（１１）、５６８（ＭＨ＋、１００）、５６９（３８）、５７０（４１）、５７１（１２）。
【００３１】
トリオキサキンジサイトレート４の製造
トリオキサキン３（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をアセトン（０．５ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（１７ｍｇ、２．０当量）のアセトン溶液（０．５ｍｌ）を添加した。トリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５９（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．３０（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９５（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（ｍ、５Ｈ、Ｈ６’及び４Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、７．５０（ｍ、６Ｈ、ｐｈｅｎｙｌ）、６．７３（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．６０（２×ｑ、１Ｈ、Ｈ６）、５．４２（２×ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．７１（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．５５〜３．２５（ｍ、４Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’、ＨＣ８及びＨＣ１２’）、３．１２（ｄ、１Ｈ、ＨＣ８）、２．７６（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．１０〜１．５０（ｍ、８Ｈ、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、５６８．２（Ｍ＋）、ネガティブモード１９０．９（サイトレート）。
Ｃ４６Ｈ５０Ｏ１７Ｎ３Ｃｌの微量元素分析
理論値％：Ｃ５８．０１、Ｈ５．２９、Ｎ４．４１
実験値％：Ｃ５７．６５、Ｈ５．０９、Ｎ４．４９
【００３２】
実施例２：トリオキサキン７
７―クロロ―４―［Ｎ―（３−アミノプロピル）アミノ］―キノリン５の合成
４，７−ジクロロキノリン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び１，３−ジアミノプロパン（９．３ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物をマグネチック混合機で混合下、５時間ジアミンリフラックス加熱（１１８℃）した。冷却後、得られた固体をジクロロメタンで（３×１００ｍｌ）リフラックス抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、次いで、飽和食塩水で洗浄し、次いで、再び蒸留水で洗浄し、硫酸ソーダ上で乾燥した。ジクロロメタン相の濃縮物にヘキサンを添加して生成した淡黄色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した（４．５ｇ、収率７６％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４８（ｄ、３ＪＨＨ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９０（ｄ、４ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（ｄ、３ＪＨＨ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．５０（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、７．２９（ｄｄ、３ＪＨＨ＝８．９Ｈｚ、４ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３０（ｄ、３ＪＨＨ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３’）、３．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．０３（ｔｒ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、１．８７（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、１．５８（ｓ ｌａｒｇｅ、Ｈ２Ｎ１３’）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：２３５（２）、２３６（ＮＨ＋、１００）、２３７（１４）、２３８（３４）、２３９（５）。
【００３３】
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン６の製造。
ケトン２（１９９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び１級アミン５（１６５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で１５時間保持する。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率９６％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５１（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．０４（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、７．９０（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．８０（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．６５〜７．２５（ｍ、１１Ｈ、Ｈ６’及び１０Ｈｐｈｅｎｙｌ）、６．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈ３’及びＨ６）、５．１４（２×ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．３９（ｑ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．２９（ｄ、１Ｈ、ＨＣ８）、２．９５（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１２’及びＨＣ８）、２．６０（ｍ、２Ｈ、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）、２．４２（ｍ、２Ｈ、ＨＣ１２及びＨＮ１３’）、２．１０〜１．２５（ｍ、１０Ｈ、８Ｈ、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ及びＨ２Ｃ１１’）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：、５８０（５）、５８２（ＭＨ＋、１００）、５８３（３９）、５８４（３９）、５８５（１５）。
【００３４】
トリオキサキンジサイトレート７の製造
トリオキサキン４（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトン（０．５ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（８０ｍｇ、３．０当量）のアセトン溶液（５ｍｌ）を添加した。トリオキサキンジサイトレートが沈殿する。これを遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．６０（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４２（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９３（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．６５（ｍ、５Ｈ、Ｈ６’及び４Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、７．４５（ｍ、６Ｈ、ｐｈｅｎｙｌ）、６．７２（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．６１（２×ｑ、１Ｈ、Ｈ６）、５．４３（２×ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．８〜３．０（ｍ、７Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’、Ｈ２Ｃ１２’、ＨＣ８及びＨＣ１２）、２．７６（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．２０〜１．４０（ｍ、１０Ｈ、８Ｈ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ及びＨ２Ｃ１１’）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、５８２．３（Ｍ＋）、ネガティブモード１９０．８（サイトレート）。
Ｃ４７Ｈ５２Ｏ１７Ｎ３Ｃｌ、１Ｈ２Ｏの微量元素分析
理論値％：Ｃ５７．３５、Ｈ５．５３、Ｎ４．２７
実験値％：Ｃ５７．０９、Ｈ５．２０、Ｎ４．２４
【００３５】
実施例３：トリオキサキン１０
７―クロロ―４―［Ｎ―（３−アミノブチル）アミノ］―キノリン８の合成
４，７−ジクロロキノリン（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアミノブタン（１３ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物をマグネチック混合機で混合下、５時間ジアミンリフラックス加熱（１１８℃）した。冷却後、得られた固体をジクロロメタンで（３×１００ｍｌ）リフラックス抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、次いで、硫酸ソーダ上で乾燥した。ジクロロメタン相の濃縮物にヘキサンを添加して、生成した淡黄色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した（３．４ｇ、収率５４％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５０（ｄ、３ＪＨＨ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９２（ｄ、４ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７２（ｄ、３ＪＨＨ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３１（ｄｄ、３ＪＨＨ＝８．９Ｈｚ、４ＪＨＨ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３６（ｄ、３ＪＨＨ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．０４（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、３．２９（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、２．８１（ｔｒ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１３’）、１．８５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、１．６４（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１２’）、１．４５（ｓ ｌａｒｇｅ、Ｈ２Ｎ１４’）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：２４９（２）、２５０（ＭＨ＋、１００）、２５１（１８）、２５２（３６）、２５３（５）。
【００３６】
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン９の製造。
ケトン２（７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び１級アミン８（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で１５時間保持する。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率６９％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５０（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．８９（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７８（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．６５〜７．２５（ｍ、１１Ｈ、Ｈ６’及び１０Ｈｐｈｅｎｙｌ）、６．３５（ｍ、２Ｈ、Ｈ３’及びＨ６）、５．９６（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．１８（２×ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．３０（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’及びＨＣ８）、３．００（２×ｄ、１Ｈ、ＨＣ８）、２．７４（ｑ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１３’）、２．６１（ｍ、２Ｈ、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）、２．４６（ｍ、１Ｈ、ＨＣ１２）、２．１０〜１．２５（ｍ、１１Ｈ、６Ｈ、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ＨＮ１４’、Ｈ２Ｃ１１’及びＨ２Ｃ１２’）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５９６（ＭＨ＋）。
【００３７】
トリオキサキンジサイトレート１０の製造
トリオキサキン９（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍｌ）に溶解した。クエン酸（３３ｍｇ、２．０当量）のアセトン溶液（１ｍｌ）を添加した。トリオキサキンジサイトレートが沈殿する。これを遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．５６（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４５（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９５（ｍ＋２×ｄ、２Ｈ、ＨＮ９’及びＨ８’）、７．６８（ｍ、５Ｈ、Ｈ６’及び４Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、７．４８（ｍ、６Ｈ、ｐｈｅｎｙｌ）、６．７２（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．６０（２×ｑ、１Ｈ、Ｈ６）、５．４１（２×ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．５０（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．５５〜３．１０（ｍ、５Ｈ、Ｈ６’Ｈ２Ｃ１３’、Ｈ２Ｃ８’及びＨＣ１２）、２．７５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．１０〜１．５０（１２Ｈ、８Ｈ ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ、Ｈ２Ｃ１１’及びＨ２Ｃ１２’）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、５９６．２（Ｍ＋）、ネガティブモード１９０．８（サイトレート）。
Ｃ４８Ｈ５４Ｏ１７Ｎ３Ｃｌ、４Ｈ２Ｏの微量元素分析
理論値％：Ｃ５４．７８、Ｈ５．９４、Ｎ３．９９
実験値％：Ｃ５４．８８、Ｈ５．０８、Ｎ４．０６
【００３８】
実施例４：トリオキサキン１３ａ及び１３ｂ
ケトン１１で官能化されたトリオキサンの合成
１，４―ジフェニル―１，３―シクロペンタジエン（１５３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びテトラフェニルポルフィリン（５ｍｇ）の混合物のジクロロメタン５ｍｌ溶液を分子状酸素（１．１５ｂａｒ）の存在下、５℃で、１時間、２００Ｗの白色電球で光照射した。パーオキサイドが量的収量で得られた。未処理のパーオキサイドのクロロメタン溶液を−７０℃の冷却浴に入れ、４モル当量のシスビシクロ（３．３．０）オクタン−３，７−ジオン（４１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び０．４当量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（５０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７０℃、２時間攪拌下に置いた。トリメチルアミン（１００μｌ）を加えて反応を終え、常温に戻し、反応物を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により乾燥させた。官能化されたトリオキサンはシリカカラムクロマトグラフ（ヘキサン／エチルアセテート溶出液、７０／３０、ｖ／ｖ）で二種のトリオキサン異性体１１ａ及び１１ｂに分離した（トータル収率４２％）。
異性体１１ａ：
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：７．６０〜７．３０（ｍ、１０Ｈ、ｐｈｅｎｙｌ）、６．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６）、５．２７（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２１及び３．０２（２×ｄ、２ＪＨＨ＝１７．０Ｈｚ、２×１Ｈ、Ｈ２Ｃ８）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：４０６（ＭＮＨ４＋、１００）、４０７（３０）、４０８（８）。
異性体１１ｂ：
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：７．６０〜７．３０（ｍ、１０Ｈ、ｐｈｅｎｙｌ）、６．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６）、５．２５（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２２及び３．０２（２×ｄ、２ＪＨＨ＝１７．０Ｈｚ、２×１Ｈ、Ｈ２Ｃ８）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．１５（ｍ、７Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：４０４（３）、４０５（３）、４０６（ＭＮＨ４＋、１００）、４０７（３１）、４０８（６）、４０９（１）。
【００３９】
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキンの製造。
ケトン１１ａ（１６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１級アミン１（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で数週間保持する。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率６６％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．６５〜７．２５（ｍ、１１Ｈ、Ｈ６’及び１０Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、６．３０（ｍ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．２３（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、６．１８（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．２５（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．５７（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ１２’）、３．３７（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’、ＨＣ８）、３．２０（ｍ、２Ｈ、ＨＣ８及び１Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、３．００（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’及びＨＣ８）、２．７５（ｍ、１Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、２．４５（ｍ、２Ｈ、ＨＣ１２及び１Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ），２．２０（ｍ、２Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、１．７４〜１．１０（ｍ、５Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５９４（ＭＨ＋）。
ケトン１１ｂ（１４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１級アミン１（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１５４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を攪拌下，常温で１週間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率６８％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．６５〜７．２５（ｍ、１１Ｈ、Ｈ６’及び１０Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、６．２７（ｍ、１Ｈ、Ｈ３’及びＨ６）、６．０６（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．２５（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．２１（ｄ、１Ｈ、、ＨＣ８）、３．０１（ｄ、１Ｈ、、ＨＣ８）、２．９４（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’及び３Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、２．５４（ｍ、３Ｈ、ＨＣ１２及び２Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）２．１０（ｍ、４Ｈ、ＨＮ１２’及び３Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、１．７７（ｍ、１Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、１．２５（ｍ、３Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５９４（ＭＨ＋、１００、５９５（４４）、５９６（４４）。
【００４０】
トリオキサキンジサイトレート１３ａ及び１３ｂの製造
トリオキサキン１２ａ（１６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（１６０ｍｇ３．０当量）のアセトン溶液（５ｍｌ）を添加した。トリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、８．００（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（ｍ、５Ｈ、Ｈ６’及び４Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、７．５０（ｍ、６Ｈ、ｐｈｅｎｙｌ）、６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．６０（ｑ、１Ｈ、Ｈ６）、５．５３（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．７５（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’及びＨＣ８）、３．３０（ｍ、２Ｈ、ＨＣ８及びＨＣ１２）、３．１２（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．６８（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．３９（ｍ、４Ｈ、サイトレート）、２．１０〜１．５０（ｍ、６Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、５９４．３（Ｍ＋）。
Ｃ４８Ｈ５２Ｏ１７Ｎ３Ｃｌ、１Ｈ２Ｏの微量元素分析
理論値％：Ｃ５７．８６、Ｈ５．４６、Ｎ４．２２
実験値％：Ｃ５８．１１、Ｈ５．０２、Ｎ４．６６
トリオキサキン１２ｂ（１５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（１６０ｍｇ３．０当量）のアセトン溶液（５ｍｌ）を添加した。トリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７３（ｍ、５Ｈ、Ｈ６’及び４Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、７．５１（ｍ、６Ｈ、ｐｈｅｎｙｌ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．６０（ｑ、１Ｈ、Ｈ６）、５．５５（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．６９（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’及びＨＣ８）、３．４４（ｍ、１Ｈ、ＨＣ１２）、３．２５（ｍ、１Ｈ、ＨＣ８）、３．１６（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．７７（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．５５〜２．０５（ｍ、６Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、１．８０〜１．４０（ｍ、４Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、５９４．３（Ｍ＋）、ネガティブモード１９０．９（サイトレート）。
Ｃ４８Ｈ５２Ｏ１７Ｎ３Ｃｌ、１Ｈ２Ｏの微量元素分析
理論値％：Ｃ５７．８６、Ｈ５．４６、Ｎ４．２２
実験値％：Ｃ５８．１９、Ｈ５．０５、Ｎ４．１７
【００４１】
実施例５：
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン１４ａ及び１４ｂの製造。
ケトン１１ａ（２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び１級アミン８（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。これにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で４８時間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率６４％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．６５〜７．２５（ｍ、１１Ｈ、Ｈ６’及び１０Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、６．３３（ｍ、２Ｈ、Ｈ３’及びＨＮ９’）、６．２７（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、５．２５（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’、ＨＣ８）、３．１９（ｄ、１Ｈ、ＨＣ８）、３．００（ｍ、２Ｈ、ＨＣ８及び１Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、２．８￣２．０（ｍ、８Ｈ、４Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ、Ｈ２Ｃ１３’、ＨＣ１２及びＨＮ１４’）、１．７５〜１．１０（ｍ、５Ｈ、ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ、Ｈ２Ｃ１１’及びＨ２Ｃ１２’）
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：６２２（ＭＨ＋）。
ケトン１１ｂ（２６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び１級アミン８（２１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。これにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で４８時間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した。得られた混合物はトリオキサキン１２ｂを７０％含有していた。これを次ぎの反応ステップに使用した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４４（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．６５〜７．２５（ｍ、１１Ｈ、Ｈ６’及び１０Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、６．３０（ｍ、３Ｈ、Ｈ３’、Ｈ６及びＨＮ９’）、５．２４（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．２０（ｄ、１Ｈ、ＨＣ８）、３．００（ｍ、１Ｈ、ＨＣ８）、２．８５（ｍ、１Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）２．６５￣２．０（ｍ、９Ｈ、５Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ、Ｈ２Ｃ１３’、ＨＣ１２及びＨＮ１４’）、１．８〜１．６（ｍ、５Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ 、１Ｈｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ、Ｈ２Ｃ１１’及びＨ２Ｃ１２’）、１．２４（ｍ、３Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）。
【００４２】
トリオキサキンジサイトレート１５ａ及び１５ｂの製造
トリオキサキン１４ａ（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアセトン（０．４ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（２２ｍｇ、２．４当量）のアセトン溶液（０．４ｍｌ）を添加した。生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、８．１７（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（ｍ、５Ｈ、Ｈ６’及び４Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、７．５０（ｍ、６Ｈ、ｐｈｅｎｙｌ）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．５７（ｑ、１Ｈ、Ｈ６）、５．５０（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．５１（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’及びＨＣ８）、３．１０（ｍ、４Ｈ、Ｈ２Ｃ１３’、 ＨＣ８及びＨＣ１２）、２．７８（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６７（ｍ、４Ｈ、サイトレート）、２．３７（ｍ、４Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）２．１０〜１．５０（ｍ、１０Ｈ、６Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ、Ｈ２Ｃ１１’及びＨ２Ｃ１２’）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、６２２．３（Ｍ＋）、ネガティブモード、１９１．２（サイトレート）。
トリオキサキン１４ｂ（２８ｍｇ、未精製混合物）をアセトン（１ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（３０ｍｇ、４．０当量）のアセトン溶液（５ｍｌ）を添加した。トリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（ｍ、５Ｈ、Ｈ６’及び４Ｈ ｐｈｅｎｙｌ）、７．５１（ｍ、６Ｈ、ｐｈｅｎｙｌ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．６１（ｑ、１Ｈ、Ｈ６）、５．５２（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、４．０〜３．０（ｍ、７Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’、Ｈ２Ｃ１３’、Ｈ２Ｃ８及びＨＣ１２）、２．７５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．５５〜２．０５（ｍ、６Ｈ、ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）、１．９０〜１．３０（ｍ、８Ｈ、４Ｈ ｂｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ、Ｈ２Ｃ１１’及び Ｈ２Ｃ１２’）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、６２２．４（Ｍ＋）、ネガティブモード１９１．２（サイトレート）。
【００４３】
実施例６：トリオキサキン１８
ケトン１６で官能化されたトリオキサンの合成
α―ターピネン（４２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びテトラフェニルポルフィリン（５ｍｇ）の混合物のジクロロメタン５ｍｌ溶液を分子状酸素（１．１５ｂａｒ）の存在下、５℃で、７時間、２００Ｗの白色電球で光照射した。パーオキサイドが量的収量で得られた。未精製のパーオキサイドのクロロメタン溶液を−７０℃の冷却浴に入れ、６モル当量の１，４−シクロヘキサジオン（２．０５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及び０．４当量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（２００μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７０℃で、２時間攪拌下に置いた。トリエチルアミン（４００μｌ）を加えて反応を終え、常温に戻し、反応物を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により乾燥させた。官能化されたトリオキサン１６はシリカカラムクロマトグラフ（ヘキサン／エチルアセテート溶出液、８５／１５、ｖ／ｖ）で精製した（収率３８％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：５．４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、４．００（ｍ、１Ｈ、Ｈ５）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：２９７（２６）、２９８（ＭＮＨ４＋、１００）、２９９（４８）、３００（８）、３０１（１）。
【００４４】
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン１７の製造。
ケトン１６（１１３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１級アミン１（１１５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。これにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で２０時間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率８２％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５０（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９２（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．６９（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３５（２×ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３６（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．９５（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．４１（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、４．００（ｍ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２９（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．０２（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．０２（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：４８４（２）、４８５（６）、４８６（ＭＨ＋、１００）、４８７（３６）、４８８（４２）、４８９（１２）、４９０（２）。
【００４５】
トリオキサキンジサイトレート１８の製造
トリオキサキン１７（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（５３ｍｇ、３．０当量）のアセトン溶液（１ｍｌ）を添加した。生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．６２（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．３５（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９７（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．６９（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．７５（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．４５（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、４．１７（ｍ、１Ｈ、Ｈ５）、３．７５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．３５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６５（ｍ、４Ｈ、サイトレート）、２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード４８６．２（Ｍ＋）。
理論値％：Ｃ５３．８４、Ｈ６．０３、Ｎ４．８３
実験値％：Ｃ５４．２５、Ｈ５．４３、Ｎ５．０４
【００４６】
実施例７：トリオキサキン２０
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン１９の製造。
ケトン１６（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１級アミン８（１１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。これにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で１５時間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率６２％）。
ＮＭＲ１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４７（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．８９（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７４（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３５（２×ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３４（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．９〜５．７（ｍ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．３９（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、４．００（ｍ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２７（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、２．７０（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１３’）、２．６０〜２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’及びＨ２Ｃ１２’）、１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５１４（３）、５１５（ＭＨ＋、１００）、５１６（２８）、５１７（３６）、５１８（１１）。
【００４７】
トリオキサキンジサイトレート２０の製造
トリオキサキン１９（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（４４ｍｇ、２．６当量）のアセトン溶液（１ｍｌ）を添加した。
生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．５６（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４５（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９５（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．６７（２×ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．７２（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．４５（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、４．１５（ｍ、１Ｈ、Ｈ５）、３．５０（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１３’）、２．７６（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６５（ｍ、４Ｈ、サイトレート）、２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、７Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード５１４．４（Ｍ＋）。
理論値％：Ｃ５４．８３、Ｈ６．２９、Ｎ４．６８
実験値％：Ｃ５４．３２、Ｈ５．８０、Ｎ４．５２
【００４８】
実施例８：  トリオキサキン２３ａ及び２３ｂ
ケトン２１ａ、２１ｂ及び２１ｃで官能化されたトリオキサンの合成
α−ターピネン（３２０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びテトラフェニルポルフィリン（５ｍｇ）の混合物のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を分子状酸素（１．１５ｂａｒ）の存在下、５℃で、７時間、２００Ｗの白色電球で光照射した。パーオキサイドが量的収量で得られた。未精製のパーオキサイドのクロロメタン溶液をマイナス７０℃の冷却浴に入れ、４モル当量のシスビシクロ（３．３．０）オクタン−３，７−ジオン（１．６２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及び０．５当量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（２５０μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイナス７０℃、４時間、攪拌下に置いた。トリメチルアミン（４００μｌ）を加えて反応を終え、常温に戻し、反応物を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により乾燥させた。官能化されたトリオキサンはシリカカラムクロマトグラフ（ヘキサン／エチルアセテート溶出液、７０／３０、ｖ／ｖ）で三種のトリオキサン異性体２１ａ、２１ｂ及び２１ｃに、溶離状態で分離した（トータル収率３５％）。
異性体２１ａ：
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：５．３７（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ６）、３．８５（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．１０〜２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、６Ｈ）１．９０〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：３２３（４）、３２４（ＭＮＨ４＋、１００）、３２５（２１）、３２６（５）。
異性体２１ｂ：
ＮＭＲ１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：５．３８（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ６）、３．８８（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５〜２．０（ｍ、１０Ｈ）、、１．７２（ｍ、１Ｈ）。１．４９（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：３２３（１４）、３２４（ＭＮＨ４＋、１００）、３２５（２３）、３２６（５）、３２７（１）。
異性体２１ｃ：
ＮＭＲ１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：５．２３（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、４．４０（ｍ、１Ｈ、Ｈ５）、３．１０〜２．６（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、６Ｈ）、１．９〜１．５（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、１Ｈ）、１．００（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：３２３（２６）、３２４（ＭＮＨ４＋、１００）、３２５（１９）、３２６（５）、３２７（１）。
【００４９】
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン２２ａ及び２２ｂの製造。
ケトン２１ａ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１級アミン１（６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で１週間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率７０％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３１（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．０９（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．３６（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ６）、３．８７（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．３１（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．７５〜２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．９０〜１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５１２（ＭＨ＋、１００）、５１３（３２）、５１４（４６）、５１５（１５）、５１６（７）。
ケトン２１ｂ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１級アミン１（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で数週間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率７５％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．０３（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．４２（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ６）、３．８９（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２６（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、２．９７（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’及び１Ｈ）、２．７〜１．９（ｍ、１１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５１０（１０）、５１２（ＭＨ＋、１００）、５１３（３５）、５１４（５１）、５１５（１６）、５１６（７）。
【００５０】
トリオキサキンジサイトレート２３ａ及び２３ｂの製造
トリオキサキン２２ａ（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（９０ｍｇ、２．９当量）のアセトン溶液（５ｍｌ）を添加した。生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．４９（ｄ、１Ｈ、Ｈ６）、４．０２（ｄｌａｒｇｅ１、Ｈ、Ｈ５、）、３．７８（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．７９（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６８（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６０〜１．９０（ｍ、９Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、５１２．３（Ｍ＋）、ネガティブモード、１９０．８（サイトレート）。
Ｃ４１Ｈ５４Ｏ１７Ｎ３Ｃｌの微量元素分析
理論値％：Ｃ５４．９５、Ｈ６．０８、Ｎ４．６９
実験値％：Ｃ５５．０７、Ｈ６．１５、Ｎ４．５２
トリオキサキン２２ｂ（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（５０ｍｇ、３．０当量）のアセトン溶液（４ｍｌ）を添加した。生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．４８（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ６）、４．０５（ｄｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５、）、３．７３（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．８０（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６８（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．３１（ｍ、６Ｈ）、２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．８〜１．４（ｍ、５Ｈ）、１．１０（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、５１２．５（Ｍ＋）、ネガティブ゛モード、１９１．２（サイトレート）。
Ｃ４１Ｈ５４Ｏ１７Ｎ３Ｃｌ、２Ｈ２Ｏの微量元素分析
理論値％：Ｃ５２．８１、Ｈ６．２７、Ｎ４．５１
実験値％：Ｃ５２．９３、Ｈ５．４９、Ｎ５．１８
【００５１】
実施例９：トリオキサキン２５ａ及び２５ｂ
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン２４ａ及び２４ｂの製造。
ケトン２１ａ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１級アミン８（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で１週間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率５１％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４９（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３２（ｍ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．０〜５．８（ｍ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．３９（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ６）、３．８８（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２６（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．９０〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５３８（７）、５４０２（ＭＨ＋、１００）、５４１（３７）、５４２（７０）、５４３（２１）、５４４（１３）。
ケトン２１ｂ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１級アミン８（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で数週間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率７６％）。
ＮＭＲ１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３３（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．０２（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．４１（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ６）、３．９０（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５）、３．２５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８〜１．６（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５３８（１０）、５３９（９）、５４０（ＭＨ＋、１００）、５４１（４０）、５４２（４０）、５４２（６７）、５４３（２３）、５４４（１４）。
【００５２】
トリオキサキンジサイトレート２５ａ及び２５ｂの製造
トリオキサキン２４ａ（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（７０ｍｇ、３．０当量）のアセトン溶液（５ｍｌ）を添加した。生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４９（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、８．１４（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．４８（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ６）、４．０３（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５、）、３．５０（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１３’）、２．７５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６０〜１．９５（ｍ、９Ｈ）、１．９０〜１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．１０（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、５４０．３（Ｍ＋）、ネガティブモード、１９１．２（サイトレート）。
Ｃ４３Ｈ５８Ｏ１７Ｎ３Ｃｌの微量元素分析
理論値％：Ｃ５５．８８、Ｈ６．３３、Ｎ４．５５
実験値％：Ｃ５５．３５、Ｈ６．２７、Ｎ４．３７
トリオキサキン２４ｂ（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（４ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（５０ｍｇ、３．０当量）のアセトン溶液（４ｍｌ）を添加した。生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４５（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、８．０１（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．４７（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ６）、４．０５（ｄ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、Ｈ５、）、３．４８（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１３’）、２．７６（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６５（ｄ、４Ｈ、サイトレート）２．３０（ｍ、６Ｈ）、２．０６（ｍ、４Ｈ）、１．９〜１．４（ｍ、９Ｈ）、１．０９（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード、５４０．４（Ｍ＋）、ネガティブモード、１９１．０（サイトレート）。
Ｃ４３Ｈ５８Ｏ１７Ｎ３Ｃｌ、１Ｈ２Ｏの微量元素分析
理論値％：Ｃ５４．８０、Ｈ６．４２、Ｎ４．４６
実験値％：Ｃ５４．９３、Ｈ６．０１、Ｎ４．４４
【００５３】
実施例１０：トリオキサキン２８ａ及び２９ｂ
ケトン２６ａ及び２６ｃで官能化されたトリオキサンの合成
１，３−シクロヘキサジエン（４００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びテトラフェニルポルフィリン（５ｍｇ）の混合物のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を分子状酸素（１．１５ｂａｒ）の存在下、５℃で、１間、２００Ｗの白色電球で光照射した。パーオキサイドが量的収量で得られた。未精製のパーオキサイドのクロロメタン溶液をマイナス７０℃の冷却浴に入れ、４モル当量の１，４−シクロヘキサンジオン（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び０．４当量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（５００μｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイナス７０℃、４時間、攪拌下に置いた。トリメチルアミン（１０００μｌ）を加えて反応を終え、常温に戻し、反応物を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により乾燥させた。官能化されたトリオキサンはシリカカラムクロマトグラフ（ヘキサン／エチルアセテート溶出液、７０／３０、ｖ／ｖ）で二種のトリオキサン異性体２６ａ及び２６ｂに分離した（トータル収率２％）。
異性体２６ａ：
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：５．７０（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、５．５７（ｍ、１Ｈ、Ｈ７）４．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ５）、４．２５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｈ１０）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、５Ｈ、）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：２４１（２）、２４２（ＭＮＨ４＋、１００）、２４３（１６）、２４４（５）。
異性体２６ｂ：
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：６．００（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜１．８０（ｍ、１２Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：２４１（２）、２４２（ＭＮＨ４＋、１００）、２４３（１７）、２４４（５）。
【００５４】
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン２７ａ及び２７ｂの製造。
ケトン２６ａ（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１級アミン１（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下、常温で１５時間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率３５％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．４９（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９３（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７５（２×ｄ 、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３７（２×ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３７（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）６．００（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．３７（ｔ、１Ｈ、Ｈ３）、３．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、３．１１（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．３０（ｍ、７Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：４３０（ＭＨ＋、１００）、４３１（３０）、４３２（４７）。
ケトン２６ｂ（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び１級アミン１（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で１週間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率４５％）。
ＮＭＲ１Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５０（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９２（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７０（２×ｄ 、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３６（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３４（２×ｄ、２Ｈ、Ｈ３’）、６．０６（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．９９（ｍ、１Ｈ、Ｈ６）、５．７２（ｍ、１Ｈ、Ｈ７）、４．４１（ｍ、１Ｈ）４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．０５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．３５（ｍ、７Ｈ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：４２８（１５）、４２９（９）、４３０（ＭＨ＋、１００）、４３１（３０）、４３２（４９）、４３３（１４）。
【００５５】
トリオキサキンジサイトレート２８ｂの製造
トリオキサキン２７ｂ（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（１０ｍｇ、３．７当量）のアセトン溶液（１ｍｌ）を添加した。生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．６５（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．０５（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’）、３．３４（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１３’及び１Ｈ）、２．８０（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６８（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．５０〜１．５０（ｍ、１２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード４３０．２（Ｍ＋）、ネガティブモード、１９１．２（サイトレート）。
Ｃ３５Ｈ４４Ｏ１７Ｎ３Ｃｌの微量元素分析
理論値％：Ｃ５１．６５、Ｈ５．４５、Ｎ５．１７
実験値％：Ｃ５１．６９、Ｈ５．１８、Ｎ４．６６
【００５６】
実施例１１：トリオキサキン３２
オキザルデハイド４−オキソペンタナール２９の合成
ピリジニウムクロロクロメイト（ＰＣＣ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）懸濁液に、３―アセチルプロパン―１―オール（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物は常温で、攪拌下２時間放置した。次いで、エーテルを用いてシリカゲルで濾過した。黒色の残さをエーテルで２回洗い、濾過し、エーテル相をプールして、エーテルを蒸発させた。暗色の液体のアルデヒドを得た（純度８０％、収率８４％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｓ ｌａｒｇｅ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
【００５７】
ケトン３０で官能化されたトリオキサンの合成
２，３―ジメチル―２―ブテン（２７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びテトラフェニルポルフィリン（５ｍｇ）の混合物のジクロロメタン５ｍｌ溶液を分子状酸素（１．１５ｂａｒ）の存在下、５℃で、７時間、２００Ｗの白色電球で光照射した。パーオキサイドが量的収量で得られた。未処理のパーオキサイドのクロロメタン溶液を−７０℃の冷却槽に入れ、１０モル当量の４−オキソペンタナール（２．２ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）及び数滴のトリフルオロ酢酸を加え、反応混合物を９０分攪拌下に置いた。次いで、２当量のＮ―ヨードサクシニミド（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を遮光状態で、３時間攪拌した。次いで、反応混合物を２０％チオ硫酸ソーダで洗浄し、次いで蒸留水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発により乾燥させた後、官能化されたトリオキサン３０はアルミナカラムクロマトグラフ（ヘキサン／エーテル溶出液、５０／５０、ｖ／ｖ）で精製した（収率１４％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：５．３９（ｔ、１Ｈ、Ｈ３）、３．３１（ｄ、２ＪＨＨ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ１０）、３．１２（ｄ、２ＪＨＨ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ１０）、２．５５（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１２）、２．１５（ｓ、３Ｈ、Ｈ３Ｃ１４）、１．８３（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１）、１．４８（２ｓ、６Ｈ、Ｈ３Ｃ８及びＨ３Ｃ７）、１．０６（ｓ、３Ｈ、Ｈ３Ｃ９）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：３５９（２２）、３６０（ＭＮＨ＋、１００）、３６１（１４）、３６２（２）。
【００５８】
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン３１の製造。
ケトン３０（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１級アミン１（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で１５時間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率５９％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７２（ｄ 、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３９（２×ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３７（２×ｄ、２Ｈ、Ｈ３’）、６．００（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．３７（ｔ、１Ｈ、Ｈ３）、３．３０（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’及び ＨＣ１０）、３．１１（ｄ、２ＪＨＨ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ１０）、３．００（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’）、２．７４（ｍ、１Ｈ、ＨＣ１３）、１．８（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ１２’）、１．６５〜１．５５（ｍ、４Ｈ、Ｈ２Ｃ１１及びＨ２Ｃ１２）、１．５０（２ｓ、６Ｈ、Ｈ３Ｃ８及びＨ３Ｃ７）、１．１０（ｄ、３Ｈ、Ｈ３Ｃ１４）、１．０５（ｓ、３Ｈ、Ｈ３Ｃ９）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５４７（６）、５４８（ＭＨ＋、１００）、５４９（２９）、５５０（３７）、５５１（９）。
【００５９】
トリオキサキンジサイトレート３２の製造
トリオキサキン３１（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（５２ｍｇ、３．７当量）のアセトン溶液（１ｍｌ）を添加した。生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．３７（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．７７（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．３７（ｔ、１Ｈ、Ｈ３）、３．７（ｍ、４Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’、ＨＣ１０及びＨＣ１３）３．３４（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１１’及びＨＣ１０）、２．７８（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６７（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．０〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．５４〜１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード５４８．２（Ｍ＋）、ネガティブモード、１９１．２（サイトレート）。
Ｃ３４Ｈ４７Ｏ１７Ｎ３Ｃｌの微量元素分析
理論値％：Ｃ４３．８１、Ｈ５．０８、Ｎ４．５１
実験値％：Ｃ４４．０８、Ｈ４．６９、Ｎ４．７２
【００６０】
実施例１２：トリオキサキン３４
還元的アミン化による１級アミンとケトンとのカップリング：トリオキサキン３３の製造。
ケトン３０（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１級アミン８（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌下，常温で１０日間保持した。次いで、反応液を蒸留水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶剤を蒸発乾燥した（収率１０％）。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、ｐｐｍ：８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｈ８’）、７．７５（ｄ 、１Ｈ、Ｈ５’）、７．３４（２×ｄｄ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．３８（２×ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、６．００〜５．７０（ｓ ｌａｒｇｅ、１Ｈ、ＨＮ９’）、５．３５（ｔ、１Ｈ、Ｈ３）、３．３０（ｍ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’及び ＨＣ１０）、３．１１（ｄ、２ＪＨＨ＝１１Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ１０）、２．７１（ｍ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ１３’）、２．５１（ｍ、１Ｈ、ＨＣ１３）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４８（２ｓ、６Ｈ、Ｈ３Ｃ８及びＨ３Ｃ７）、１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．０９（ｓ、３Ｈ、Ｈ３Ｃ９）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３＋）ｍ／ｚ（％）：５７６（ＭＨ＋）。
【００６１】
トリオキサキンジサイトレート３４の製造
トリオキサキン３３（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍｌ）に溶解した。これにクエン酸（２４ｍｇ、４．５当量）のアセトン溶液（１ｍｌ）を添加した。生成したトリオキサキンジサイトレートの沈殿を遠心分離し、ジエチルエーテルで二回洗浄し、真空乾燥した。
ＮＭＲ １Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ、ｐｐｍ：８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｈ２’）、８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｈ５’）、７．９６（ｍ、２Ｈ、Ｈ８’及びＨＮ９’）、７．７（ｍ、１Ｈ、Ｈ６’）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｈ３’）、５．５０（ｔ、１Ｈ、Ｈ３）、４．０〜３．０（ｍ、７Ｈ、Ｈ２Ｃ１０’、Ｈ２Ｃ１３、 Ｈ２Ｃ１０’及びＨＣ１３、）２．７７（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、２．６６（ｄ、４Ｈ、サイトレート）、１．９〜１．６（ｍ、８Ｈ）、１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．４〜１．１（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：ポジティブモード５７６．２（Ｍ＋）。
【００６２】
実施例１３：Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対する抗マラリア活性の検討
人間の赤血球で培養したＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対する試験管内試験の結果を下記に示した。
実験内容
Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株の培養はトレーガー及びジェンセンの方法５に従がって、下記の変法６で行った。即ち、原虫は人間の赤血球（Ｏ±）中に保存され、赤血球はＲＰＭＩ １６４０でヘマトクリト１％に希釈し、Ｈｅｐｅｓ２５ｍＭと重炭酸ソーダ３０ｍＭを補い、５％ＡＢ＋血清を添加した。原虫の個体群はゼラチン溶液に浮遊させ、４時間に渡って、生育期を揃え、次いで、５％Ｄ−ソルビトール７，８で溶菌した。ナイジェリア株はクロロキンに感受性であるとみられ、ＦｃＭ２９―カメルーン及びＦｃＢ１−コロンビア株はクロロキンに抵抗性があるとみられる（対クロロキンＩＣ５０≡１００ｎＭ）９、１０。抗マラリア活性試験はディスジャージン（Ｄｅｓｊａｒｄｉｎ）の放射性マイクロ法１１に従がって行った。試験は３反復で、９６個の生育良好なマイクロプレートのものを使用し、読み取りは１％ヘマトクリット０．５〜１％ｐａｒａｓｉｔａｅｍｉａで行った。各試験で３２時間または７２時間に、薬品濃度を減少させて、培養した（４個のプレートはクロロキンジホスフェートを対照として使用した）。薬品の最初の希釈は１０ｍｇで、ジメチルスルホキサイドで、次は、ＲＰＭＩ １６４０で希釈された。原虫の生育は、トリチウムハイポキサンチンを使用した場合と医薬品を使用しない場合（１００％除去）の対比で測定した。１２及びＩＣ５０値が、医薬品濃度の函数として、阻害百分率をグラフにプロットして決められた。３２時間後、これは栄養体ステージの末期にあたるが、に測定したＩＣ５０値を原虫の成熟期に対する医薬品（供試化合物）の効果とし、７２時間後、これは赤血球のライフサイクルの１．５倍に相当するが、に測定したＩＣ５０値を原虫の赤血球再進入に対する効果とした。
【００６３】
供試トリオキサキンの構造
成績
トリオキサキン９、３及び６及びトリオキサキンサイトレート４は各々独立に、ナイジェリア、ＦｃＢ１及びＦｃＭ２９株に対して試験した。得られた成績はクロロキンジフォスフェート及び２種のトリオキサキン断片、即ち、キノリン−アミン１（ｎ＝２）及びトリオキサン−ケトン２の成績と対比した
成績は次表にまとめた。
表中、ＩＣ５０値は３種のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株に対して各々独立に使用した化合物９、３、６、４について測定した。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
ａＣＱＲはクロロキン抵抗性株。ＣＱＲ＋はクロロキン高抵抗性株。ＣＱＳはクロロキン感受性株。ｂは未測定、ｃは対照として実施した。
化合物３、４、６及び９のＩＣ５０値は５〜５０ｎｇ／ｍｌで、これは８〜８６ｎＭの濃度に相当する。
全てのトリオキサキン試料はクロロキン感受性株及び抵抗性株に対してより高活性であった（ただし、化合物６のナイジェリア感受性株に対する場合を除く）。
化合物９、３及び４の感受性株及び抵抗性株に対する高い効果はクロロキンの活性だけでなく、２種の断片、即ち、キノリン−アミン１（ｎ＝２）及びトリオキサン−ケトン２の各々の活性より優れ、トリオキサン及びこれら化合物のクロロキノリン断片の共同効果を示した。化合物４のサイトレートは高活性を維持すると同時に、水性媒体に対する溶解度をかなり増加させる。クエン酸以外の他のプロトン化同様の利点を付与する（塩酸、硫酸塩、酒石酸塩）。
トリオキサキン３のＦｃＢ１及びＦｃＭ２９株及びナイジェリア株（各々９ｎＭ、１８ｎＭ及び１．８ｎＭ）に対する低いＩＣ５０値及び化合物９及びサイトレート４の同じ株に対する低いＩＣ５０値は、これらの化合物が広範囲の寄生株に対し効果を維持できることを示している。
【００６６】
実施例１４：本発明の分子に基づくの医薬製剤の調製
錠剤形：
活性成分１００ｍｇ、賦形剤：澱粉、シリカ水和物、澱粉性粉末砂糖、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム。
カプセル剤：
活性成分３００ｍｇ、賦形剤：芯剤［小麦澱粉、澱粉性粉末砂糖（澱粉添加粉末砂糖）、シリカ水和物、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム］、コーテイング剤：（メチルヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール２０，０００）。
シロップ剤：
活性成分１００ｍｇ、賦形剤（その他成分）：クエン酸、砂糖、コーヒー抽出物、カラメル、純水。
注射液：
活性成分：１００ｍｇ／１ｍｌアンプル、２００ｍｇ／２ｍｌアンプル、４００ｍｇ／４ｍｌアンプル、賦形剤（その他成分）：食塩及び注射用水。
２５％注射液：
活性成分：５００ｍｇ、賦形剤（その他成分）：乳酸（溶解剤）、蟻酸、注射用水、保存剤：１アンプルあたり無水硫酸ソーダを０．６１ｍｇサルファ含有無水物相当量。
１００ｍｇ／ｍｌ経口懸濁液：
活性成分：２０ｍｇ、賦形剤（その他成分）：結晶微粉末セルロース及びナトリウムカルボキシセルロース、プロピレングリコール、ソルビトール、無水クエン酸、クエン酸ソーダ、安息香酸ソーダ、バナナバニラフレーバー、ジメチルポリシロキサンエマルジョン、純水。
【００６７】
実施例１５
ＤＵ−１１０２と命名したトリオキサキンサイトレート４を人間から分離した、その若干株がクロロキン及び／またはピリメタミンに抵抗性であるところの、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対して試験した。阻害中央濃度値、得られたＩＣ５０は１１〜６８ｎｇ／ｍｌで、これは幾何平均値４１ｎｇ／ｍｌ、即ち、４３ｎＭに相当する。ＤＵ−１１０２のこれら分離株に対する活性は、他の試験された抗マラリア剤に対するこれらの分離株の感受性または抵抗性とは無関係である。ＤＵ−１１０２とクロロキンまたはピリメタミンの間には相関性は無く、これはＤＵ−１１０２と既に使用された前記抗マラリア剤との間に交叉抵抗性の存在の可能性が無いことを示している。
これらの結果は、トリオキサキンが野生Ｐ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ株に対して満足すべき効果を有していることを示している。トリオキサキンサイトレートＤＵ−１３０２の活性は下記に示されている。
２．１．試験管内で、この化合物は培養Ｐ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍに対してＩＣ５０＝６ｎＭの活性を示した。
２．２．トリオキサキンサイトレートＤＵ−１３０２の活性はＰ．ｖｉｎｃｋｅｉに感染した鼠群に活性を示した（４日間の試験：原虫を接種後２４時間経過後からスタートし、連続４日間投与）。ＥＤ５０＝５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙまたは６μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ、腹膜ルートで投与したが、２ヶ月間発病の徴候なし。ＥＤ５０＝１８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙまたは２０μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ、経口投与でも２ヶ月間発病の徴候なし。
２．３．トリオキサキンサイトレートＤＵ−１３０２を健康な鼠に、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの量を連続３日間経口投与しても明確な毒性を示さなかった。
３．トリオキサキンサイトレートＤＵ−１１０２及び１３０２は突然変異誘発性を示さない。
上記２化合物はＤＮＡ修復を誘発しない（Ｅ．Ｃｏｌｉ ＧＥ８６４に、５、１０、１５及び２０μＭの濃度で処理し、ＳＯＳ応答がない。対照として、３μＭの濃度のマイトマイシンＣを使用した）。
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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