(57)【要約】コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ等の、ヒトイムノグロブリンＧを実質的に強化したヒト血漿画分と、随意で制酸薬とを、関節リウマチを含む無数の免疫媒介性疾患に苦しむ患者に経口投与して、これらの患者における疾患の状態を治療することができる。コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩの経口投与は、例えば、関節リウマチの患者において疾患活動性のレベルに有意な臨床的改善する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における免疫媒介性疾患の治療方法であって、前記患者に、前記患者の疾患症状に臨床的に観察可能な改善を与えるのに十分な量のコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを含んでなるイムノグロブリン組成物を経口投与することを含む方法。
【請求項２】
前記患者に投与されるイムノグロブリン組成物の量は、１日あたり５ｍｇ／ｋｇから５ｇ／ｋｇであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者に投与されるイムノグロブリン組成物の量は、１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記イムノグロブリン組成物は単位剤形で投与されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記イムノグロブリン組成物は粉末状であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記イムノグロブリン組成物は薬学的に許容される担体内に分散されていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記免疫媒介性疾患は、関節リューマチ、若年性多関節性関節リューマチ、スティル病、シェーグレン症候群、脈管炎、全身性エリテマトーデス、末梢神経障害、レーノー現象、知覚神経聴覚損失（メニエール病）、線維筋痛、炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎、クローン病及びムチン性大腸炎）、関節症性感染、ライター症候群、強直性脊椎炎、一時性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、及び無ガンマグロブリン血症からなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩと、薬学的に許容される担体とを含んでなる薬学的組成物。
【請求項９】
前記コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩは照射されていることを特徴とする請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
患者における免疫媒介性疾患の治療方法であって、前記患者に、前記患者の疾患症状に臨床的に観察可能な改善を与えるのに十分な量のコーン画分ＩＩを含んでなるイムノグロブリン組成物を経口投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記患者に投与されるイムノグロブリン組成物の量は、１日あたり５ｍｇ／ｋｇから５ｇ／ｋｇであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者に投与されるイムノグロブリン組成物の量は、１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記イムノグロブリン組成物は単位剤形で投与されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記イムノグロブリン組成物は粉末状であることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記イムノグロブリン組成物は薬学的に許容される担体内に分散されていることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫媒介性疾患は、関節リューマチ、若年性多関節性関節リューマチ、スティル病、シェーグレン症候群、脈管炎、全身性エリテマトーデス、末梢神経障害、レーノー現象、知覚神経聴覚損失（メニエール病）、線維筋痛、炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎、クローン病及びムチン性大腸炎）、関節症性感染、ライター症候群、強直性脊椎炎、一時性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、及び無ガンマグロブリン血症からなる群より選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
コーン画分ＩＩと、薬学的に許容される担体とを含んでなる薬学的組成物。
【請求項１８】
前記コーン画分ＩＩは照射されていることを特徴とする請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
患者における免疫媒介性疾患の治療方法であって、前記患者に、前記患者の疾患症状に臨床的に観察可能な改善を与えるのに十分な量のコーン画分ＩＩＩを含んでなるイムノグロブリン組成物を経口投与することを含む方法。
【請求項２０】
前記患者に投与されるイムノグロブリン組成物の量は、１日あたり５ｍｇ／ｋｇから５ｇ／ｋｇであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者に投与されるイムノグロブリン組成物の量は、１日あたり約１０００ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記イムノグロブリン組成物は単位剤形で投与されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記イムノグロブリン組成物は粉末状であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記イムノグロブリン組成物は薬学的に許容される担体内に分散されていることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫媒介性疾患は、関節リューマチ、若年性多関節性関節リューマチ、スティル病、シェーグレン症候群、脈管炎、全身性エリテマトーデス、末梢神経障害、レーノー現象、知覚神経聴覚損失（メニエール病）、線維筋痛、炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎、クローン病及びムチン性大腸炎）、関節症性感染、ライター症候群、強直性脊椎炎、一時性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、及び無ガンマグロブリン血症からなる群より選択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
コーン画分ＩＩＩと、薬学的に許容される担体とを含んでなる薬学的組成物。
【請求項２７】
前記コーン画分ＩＩＩは照射されていることを特徴とする請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は自己免疫疾患を含む免疫媒介性疾患の治療に関する。より詳細には、本発明は、関節リューマチ（多関節性若年性関節リューマチを含む）、スティル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスを含む脈管炎、末梢神経障害、レーノー現象、知覚神経聴覚損失（メニエール病）、線維筋痛の治療に関する。本発明はまた、炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎、クローン病及びムチン性大腸炎）、関節症性感染、ライター症候群、及び強直性脊椎炎を含む脊椎関節症、一時性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、無ガンマグロブリン血症及び免疫抑制された患者の治療に関する。本発明に従えば、免疫媒介性疾患は、コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩ、またはコーン画分ＩＩ及びＩＩＩを含んでなる薬学的組成物を経口投与することによって治療される。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、実質的にヒトイムノグロブリンＧを強化したヒト血漿画分、例えば、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを含んでなる薬学的組成物を投与することにより、免疫媒介性疾患を治療するための方法に関する。コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩは、プールされたヒト血漿に由来するものであり、主としてＩｇＧ，ＩｇＡ及びＩｇＭを含む。コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩは、通常はコーン法６（Ｃｏｈｎ  Ｅ．Ｊ．，ら（１９４６），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６８：４５９から４７５頁、及びＷ．Ｈ．Ｏ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  ７８６（１９８９）。これらは参照により本願に組み込まれる）に従って調製される。コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩは、アルブミン、α及びβグロブリン、グリシン、血液凝固因子ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸ及びＸ及びデキストロースも含む。
【０００３】
胃腸管の微生物フローラは、免疫系の発現と自己免疫疾患発症の素因に重大な影響を及ぼしていると考えられている。腸の微生物汚染は、胃腸管の抗原に対する全身免疫耐性及び外来移植臓器への拒絶反応の発現に必要不可欠である。Ｇａｂｏｒｉａｕ−Ｒｏｕｔｈｉａｕら（１９９６），Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ．，３９（４）（１）：６２５−６２９；Ｓｕｄｏら（１９９７），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５９（４）：１７３９−１７４５。成人及び若年性関節リウマチを非限定的に含む免疫媒介性疾患の発症における微生物の重要性は、微生物抗原への暴露と、ヒトにおけるＨＬＡ−Ｂ２７反応性関節炎の発症との関係によって実証された。タウログ（Ｔａｕｒｏｇ）らによる最近の研究［（１９９４），Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０（６）：２３５９−２３６４］では、ＨＬＡ−Ｂ２７トランスジェニックマウスは関節炎を発症するが、無菌動物では発症しないことが示された。反応性関節炎に関与する微生物には、胃腸管内で見つけられるものが含まれる。同様に、何人かの研究者によれば、関節リウマチは、Ｅ．ｃｏｌｉ，Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ及びＥｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒ  Ｖｉｒｕｓなどの腸内微生物に由来する抗原上に存在する共通エピトープによって定義されるＨＬＡ−ＤＲ４に顕著な関連性を有している［Ａｌｂａｎｉら（１９９２），Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２５（３）：２０９−２１２；Ｔｉｗａｎａら（１９９９），Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，６７（６）：２７６９−２７７５；Ｒｏｕｄｉｅｒ，Ｊ．ら（１９８９），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６（１３）：５１０４−５１０８］。
【０００４】
成人関節リウマチは、通常は特に手及び足の関節に影響を及ぼす全身性の炎症性疾患である。関節リウマチの発病は数週間から数ヶ月にわたってゆっくりと起こることもあれば、状態が急性的に急激に表面化することもある。ＨＬＡ−Ｂ２７は脊椎関節症に関連している。［Ｓｃｈｗｉｍｍｂｅｃｋら（１９８８），Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，８５（６Ａ）：５１−５３；Ｌａｈｅｓｍａら（１９９１），Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８６（３）：３９９−４０４；Ｆｉｅｌｄｅｒら（１９９５），ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３６９（２−３）：２４３−２４８；Ｅｒｂｉｎｇｅｒら（１９９６），Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍ．１５５０  Ｓｕｐｐｌ．１：５７−６１］。
【０００５】
今日、米国内だけでも２５０万人以上（人口の１％）の人々が成人関節リウマチと診断されており、６５０万人から８００万人の成人がこの疾患に潜在的に悩まされているという統計もある。女性の罹患率は男性の２倍から３倍となっている。成人関節リウマチは青年においても起こることがあり、典型的には加齢とともに発生率は上昇する。
【０００６】
成人関節リウマチの伝統的な初期症状としては、硬直、圧痛、発熱、皮下結節、関節痛、及び倦怠感があげられる。手、足、膝及び手首の関節は最も影響を受けやすく、結果的には股関節部、肘及び肩も含まれる。関節が硬直して膨れると、あらゆる動きが非常に苦痛を伴い困難なものとなる。成人関節リウマチのさらに重篤なケースでは、激痛が起こり最終的に関節の破壊に至る。米国においては、関節炎に関係した関節破壊による苦痛と運動性の損失を緩和する努力として、年間３００，０００件程度の骨及び関節を交換する外科手術が実施されている。
【０００７】
成人関節リウマチ及び若年性関節リウマチは異なる２つの疾患である。若年性関節リウマチは小児においてよく見られ、８つの異なる疾患型が含まれる。若年性関節リウマチの１つの型であるＲｆ陽性多関節性若年性関節リウマチは、成人関節リウマチといくつかの類似性を有している。しかしながら、多関節性のものは、若年性関節リウマチの全ケースのわずか約４０％にすぎず、リウマチ因子（Ｒｆ）陽性のものは約５から１０％にすぎない。したがって、若年性関節リウマチ患者のわずか約２から４％だけが、Ｒｆ陽性多関節性若年性関節リウマチに苦しんでいることになる。
【０００８】
若年性関節リウマチは、異常なＴ及びＢ細胞機能及び選択的ＩｇＡ欠損を特徴とする。成人関節リウマチは、特定の特徴的なリウマチ因子を含む自己抗体の存在によって確認される疾患である。若年性関節リウマチの免疫遺伝学的関係、臨床経過及び機能的結果は、成人で発症した関節リウマチの場合とはかなり異なっている。Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  Ｉｎ：Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，第１１版、１９９７年（参照により本願に組み込まれる）。
【０００９】
成人関節リウマチは、リウマチ因子自己抗体が存在することを特徴とする。リウマチ因子を産生するように遺伝学的に素因を与えた無菌マウスは、微生物に暴露するまでは上記自己抗体を生産しない。無菌状態の終了後、まず最初に胃腸管のリンパ系によってリウマチ因子が産生された。Ｃｏｕｔｅｌｉｅｒら（１９８６），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３７（１）：３３７−３４０。これらの観察結果は、患者によっては、関節リウマチが、胃腸管内の微生物抗原によって誘導される反応性関節炎であることを示唆するものである。
【００１０】
胃腸管は分泌免疫系によって保護されている。微生物抗原に応答してＩｇＡ抗体が腸内に分泌される。ＩｇＡを欠損した患者では、反応性関節炎を含む自己免疫疾患の発症率が高い。これらの観察結果は、腸内に分泌されるイムノグロブリンが自己免疫に対しての防護を行うこと示唆するものである。自己免疫疾患の発症に対する防護を行う抗体を生産できない個体に対して、腸内の正常な抗体を回復させると、自己免疫疾患を有した患者の症状を改善することができる。今日までに、成人関節リウマチなどの自己免疫疾患の有効な治療では、一般に投薬、運動、休養及び適切な関節保護治療を組み合わせて利用していた。個々の患者に対する治療は、疾患の程度や関与している関節に応じて異なる。痛みや炎症を軽減するためにアスピリンが広く用いられている。中程度または進行した場合においては、アスピリンに加えて、非ステロイド性抗炎症薬、コルチコステロイド、金塩類、抗マラリア薬及び免疫抑制剤も広く用いられている。しかしながら、ステロイド及び免疫抑制剤の使用は、感染や悪性腫瘍などの潜在的な致死的状態に対する毒性と脆弱性の両側面において、著しい危険性と副作用を有している。したがって、上述の治療に付随する潜在的に不都合な副作用を伴わない免疫媒介性疾患の治療方法が望まれている。
【００１１】
「超抗原」が、関節リウマチを含む様々な自己免疫疾患における免疫系の刺激剤であると考えられている。Ｈｅｒｍａｎ，Ａ．ら（１９９１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：７４５−７７２；Ｄｒａｋｅ，Ｃ．Ｇ．及びＫｏｔｚｉｎ，Ｂ．Ｌ．（１９９２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：１４９−１６２（参照により本願に組み込まれる）。胃腸管は、超抗原による免疫学的刺激部位であると考えられる。成人関節リウマチを患った患者には、正常な中和特異性を有した抗体を産生する能力が欠損していると考えられている。関節リウマチを治療する１つのアプローチとしては、患者に牛乳を経口投与することがある。米国特許第４，７３２，７５７号（ストーレ（Ｓｔｏｌｌｅ）ら）を参照のこと。ストーレらは、大量の精製抗体で能動的かつ人工的に免疫しブーストを行った動物からの高い力価の特異的抗体を含む超免疫化乳が、関節リウマチの治療に有用であることを開示している。このアプローチに対する欠点は数倍に及ぶ。ウシドナープールを小サブセットの抗原に対して特異的かつ能動的に免疫しなければならない。さらに、牛乳の摂取に対する拒絶反応を有する患者もいる。さらに、牛乳はヒトに存在する全ての抗体スペクトルを含んでいない。さらに、超免疫乳が関節リウマチなどの炎症プロセスに及ぼす影響については大幅に捨て去られている。ＯｒｍｒｏｄとＭｉｌｌｅｒ（１９９１）  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，３２（３／４）：１６０−１６６を参照のこと。
【００１２】
関節リウマチを一例とする免疫媒介性疾患の治療に対する別のアプローチは、免疫媒介性疾患に苦しむ患者を該疾患に関与する特定の自己抗原に対して寛容化することである。ヴァイナー（Ｗｅｉｎｅｒ）らによるＳｃｉｅｎｃｅ  ２５９：１３２１−１３２４（１９９３）（ここで参照により本願に組み込まれる）においては、多発性硬化症患者に２種の多発性硬化症自己抗原を含むウシミエリンタンパク質を経口投与している。トレンタム（Ｔｒｅｎｔｈａｍ）らによるＳｃｉｅｎｃｅ  ２６１：１７２７−１７３０（１９９３）においては、関節リウマチ患者に、自己抗原と予想されるコラーゲンを経口投与している。寛容化に対する１つの欠点は、寛容性を誘導すべき適切な自己抗原の同定が難しいことである。
【００１３】
上記不全を治療するために現在用いられている様式の上記不備及び欠点に鑑みて、引き続き免疫媒介性疾患の治療のための効果的な方法及び組成物を開発することが望まれている。
【００１４】
（発明の要約）
本発明は、ヒトイムノグロブリンＧを強化した、コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ、及びその組み合わせなどのヒト血漿画分を含んでなる組成物を、制酸薬とともに、あるいは制酸薬なしで、患者の状態において臨床的に観察しうる改善を与えるのに十分な量で経口投与することにより、免疫媒介性疾患を治療するための方法に向けられている。本発明は、イムノグロブリンＧを含む組成物を、随意で制酸薬と併用して、免疫媒介性疾患患者に経口投与することにより、患者の状態に顕著な臨床的改善がもたらされるという驚くべき発見に基づいている。本発明は、例えばγ照射したイムノグロブリンＧ強化組成物を経口投与しても何ら毒性効果が認められないという知見にも基づいている。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は免疫媒介性疾患に苦しむ患者を治療するための方法を提供する。「免疫媒介性」疾患とは、リンパ球、抗原提示細胞、及び前記細胞によって産生される可溶性メディエータまたはサイトカインを含む細胞による特徴的免疫反応を誘発する病原性疾患を意味する。免疫媒介性疾患は、痛み、炎症、硬直、聴覚損失などの症状を示し、その例としては、関節リウマチ、スティル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデスなどがあげられる。本発明の方法は、ヒトイムノグロブリンＧを含むヒト血漿画分を、当該血漿画分を必要としている対象に経口投与することによって利用される。
【００１６】
ヒトイムノグロブリンＧを含む好ましいヒト血漿画分は、コーン画分ＩＩである。ヒトイムノグロブリンＧを含む他の好ましいヒト血漿画分は、コーン画分ＩＩＩである。ヒトイムノグロブリンＧを含むさらに他の好ましいヒト血漿画分は、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩである。ヒト血漿画分は、本発明に従って随意で制酸薬と併用して投与される。コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩ、及びコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩは、プールされたヒト血漿に由来するものであり、主にＩｇＧ，ＩｇＡ及びＩｇＭを含む。コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩ、及びコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩは、それぞれ従来的な方法で調製され、本発明に従えば、プールされたヒトイムノグロブリン組成物であると理解すべきである。
【００１７】
ヒトの胃の酸性環境中に導入されたイムノグロブリンは不活性化されるおそれがある。そのような不活性化を緩和して治療効果を高めるために、本発明の方法において使用するヒト血漿画分は、随意で制酸薬と併用して投与される。特定の機構に結びつけられることを望んでいないが、酸遮断薬が腸の酸性を中和することにより、イムノグロブリンが胃内で消化されないようにするのかもしれない。あるいは、酸遮断薬及びイムノグロブリンは相乗的に作用して、炎症性メディエータまたは免疫媒介性炎症を抑制することにより、疾患の症状を改善しているのかもしれない。
【００１８】
本発明は、コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ、及びその組み合わせなどのヒト血漿画分を、制酸薬とともに、あるいは制酸薬なしで含んでなる薬学的組成物も包含する。
【００１９】
本明細書で用いる「プールされたヒトイムノグロブリン」という用語は、何千人ものヒトドナーの血漿から得られたポリクローナル抗体を含むイムノグロブリン組成物のことをいう。ポリクローナル抗体には、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭなど、またはそれらの断片が含まれていてもよい。好ましいポリクローナル画分は、例えば関節リウマチを含む免疫媒介性疾患を治療するためのＩｇＧを含んでいる。好ましいイムノグロブリン組成物であるコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩは、少なくとも約３０％から約８５％のＩｇＧポリクローナル抗体と、約５％から約３０％のＩｇＡ及び約１％から約２５％のＩｇＭと、微量の他の成分、例えば、凝固因子ＩＩ，ＶＩＩ，ＩＸ，Ｘや、α及びβグロブリンを含んでいる。他の好ましいイムノグロブリン組成物であるコーン画分ＩＩは、約９５％から約９９％のＩｇＧポリクローナル抗体と、少なくとも０．０１％から約２％のＩｇＭと、微量の塩とを含んでいる。さらに他の好ましいイムノグロブリン組成物であるコーン画分ＩＩＩは、少なくとも約２５％のＩｇＧポリクローナル抗体と、少なくとも約５％から約３０％のＩｇＡと、約１％から約２５％のＩｇＭとを、微量の凝固因子ＩＩ，ＶＩＩ，ＩＸ，α及びβグロビン及び脂質とともに含んでいる。
【００２０】
本発明に従って有用な好ましいプールされたヒトイムノグロブリン組成物はコーン画分ＩＩを含む。本発明に従って有用な他の好ましいヒトイムノグロブリン組成物は、コーン画分ＩＩＩを含む。本発明による有用なさらに他の好ましいプールされたヒトイムノグロブリン組成物はコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを含む。
【００２１】
本明細書中の「制酸薬」とは、Ｈ２遮断薬または酸遮断薬、あるいは腸内の酸含量を中和する、及び／または有意に低減する他の酸中和剤をさす。本発明の教示に従って有用な好ましい制酸薬は、シメチジンである。
【００２２】
本明細書中で用いる「臨床的に観察可能な改善」とは、患者の免疫媒介性状態に伴う症状の有意な主観的改善のことをさす。例えば、関節リウマチに苦しむ患者の場合、主観的改善は、本発明に従えば、非限定的に、圧痛のある関節、肥大した関節及び硬直の軽減または改善の評価などによって特徴付けられる。症状の有意な主観的改善とは、患者の自己評価または医師による硬直性、関節圧痛、肥大などの評価のことをいう。例えば、同一の関節炎の関節においても肥大または圧痛における観察可能な相違は大きい。以前に罹患した関節において肥大または圧痛がないことが最も顕著である。同様に、以前に免疫媒介性疾患に苦しめられた関節においては運動の自由度が大きく更新されている。
【００２３】
本発明の他の態様は、コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩと、随意で制酸薬と薬学的に許容される担体とを含んでなる薬学的組成物を提供する。好ましい実施形態において、上記組成物は、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ及び薬学的に許容される担体とを含んでなる。
【００２４】
本明細書中で用いる「薬学的に許容される担体」には、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に許容される担体として機能する物質としては、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類；コーンスターチやポテトスターチなどの澱粉類；セルロースとその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなど；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール；寒天；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張生理食塩水；及びリン酸緩衝溶液；粉末スキムミルク；ならびに薬学製剤において用いられる例えばビタミンＣやエストロゲンやエキナシア等の他の非毒性適合性物質が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤や潤滑剤、ならびに着色剤、着香剤、潤滑剤、賦形剤、打錠用剤、安定剤、抗酸化剤、保存剤などを用いることもできる。上記のような薬学的に活性な物質のための媒体及び物質の使用は技術上周知である。従来の媒体または物質が有効成分に対して不適合である場合を除いては、薬学的組成物における上記使用も含意される。
【００２５】
したがって、免疫媒介性疾患の治療の好ましい形態において、患者に治療上有効な量のコーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ及びその組み合わせと、薬学的に許容される担体とを経口投与する。免疫媒介性疾患の治療における別の好ましい形態において、患者に治療上有効な量のコーン画分ＩＩと薬学的に許容される担体とを経口投与する。免疫媒介性疾患の治療のさらに別の好ましい形態において、患者に治療上有効な量のコーン画分ＩＩＩと薬学的に許容される担体とを経口投与する。
【００２６】
本明細書で用いる「治療する」または「治療」は、関節リウマチなどの自己免疫疾患の発症後における臨床症状（すなわち臨床症状）を改善、抑制、軽減または除去することを意味する。有効または成功治療は臨床的に観察可能な改善をもたらす。
【００２７】
本明細書中で用いる「経口」投与には、経口、経腸または胃内投与が含まれる。
【００２８】
本明細書中で用いる「〜と併用して」とは、制酸薬の投与前、実質的には同時に、あるいは制酸薬の投与後に、ということを意味する。勿論、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩなどの組成物の投与は、制酸薬の投与の前後に、先に投与された物質の関連効果が切れてしまうほど長い間を空けることなく行われなければならない。したがって、イムノグロブリン組成物は、通常は治療上有効な時間内に投与すべきである。本明細書中で用いる「治療上有効な時間」とは、制酸薬またはイムノグロブリン組成物（例えば、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ）が患者内でまだ有効である時間枠のことをいう。
【００２９】
好ましい実施形態において、イムノグロブリン組成物（すなわち、コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩ及びコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ）は、約１０００から約３０００人のヒトボランティアの血漿から冷アルコール（例えばエタノール）分画により、コーン法６（画分ＩＩ＋ＩＩＩ）（前掲）、及びオンクレイ（Ｏｎｃｌｅｙ）ら（コーン画分ＩＩ及び画分ＩＩＩ）（後掲）の方法に従って製造した。上記文献は参照により本願に組み入れる。
【００３０】
治療患者における導入したイムノグロブリンの有効性を高めるため、また、臨床的に観察可能な改善を与えるために、随意で制酸薬をコーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩ、及び／またはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ組成物と併用して投与する。好ましい実施形態において、イムノグロブリン組成物及び制酸薬は、単一の薬学的組成物として同時に投与される。別の好ましい実施形態において、イムノグロブリン組成物は、制酸薬投与後の治療上有効な時間に投与される。好ましくは、制酸薬は、市販されているＭａａｌｏｘ（商標）、Ｍｙｌａｎｔａ（商標）またはＴａｇａｍｅｔ（商標）などの、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムである。最も好ましくは、制酸薬は、シメチジンやラニチジンなどのＨ２遮断薬である。
【００３１】
イムノグロブリン組成物と併用して投与される制酸薬の用量は、使用するＨ２遮断薬の種類によって異なる。制酸薬がＭｙｌａｎｔａ（商標）の場合、１５ｍＬから３０ｍＬが好ましい。最も好ましくは、Ｍｙｌａｎｔａ（商標）の用量は１５ｍＬである。シメチジンＨ２遮断薬を用いる場合には、好ましい用量は１日あたり４００ｍｇから８００ｍｇである。
【００３２】
患者に投与される本発明のイムノグロブリン組成物の用量は、患者の状態の程度や他の臨床的要素によって変化させることができる。用量は、臨床的に観察可能かつ治療上有効な結果を与える最小限の量であることが好ましい。最も好ましくかつ治療上有効な用量は、痛みを含む患者の疾患の状態を軽減する点において最大の効果を有するような用量である。コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩ及び／またはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ組成物の治療上有効な用量は、１日あたりわずか５ｍｇ／ｋｇ、多くとも５ｇ／ｋｇである。例えば、若年性関節リウマチに対する本発明の組成物の適切な用量は、１日あたり、約５ｍｇ／体重から約３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００３３】
好ましい用量は何回かに分けて投与しても単回投与してもよい。さらに、イムノグロブリン組成物の用量は一日の間における任意の時間に投与できるが、患者の活動が開始する前の午前中に投与することが好ましい。
【００３４】
コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩ、またはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩによる関節リウマチの治療において、患者の関節の状態を、例えば、患者自身による痛み、硬直などの自己評価によって調べることができる。患者の関節の状態を調べる他の方法としては、医師による患者の関節の圧痛及び肥大の診断がある。
【００３５】
本発明の明らかな実用上の利点は、ヒトイムノグロブリンＧを強化した、例えば、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩなどのヒト血漿画分を含む組成物を経口経路などの都合の良い方法によって投与できることにある。本発明は上記経口投与だけでなく、クレームされた組成物を静脈注射、エアロゾルまたは坐剤経路によって投与することも包含する。経口投与が最も好ましい。投与の経路によっては、前記画分を活性画分に悪影響を与えうる酵素、酸及び他の自然条件から保護するために、必要なイムノグロブリン組成物（すなわち、コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ）を含む有効成分をコーティングする必要があるかもしれない。開示した組成物を経口投与するために、当該組成物は、不活性化を阻害する材料でコーティングするか、あるいはこの材料とともに投与することができる。例えば、腸溶性組成物は、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを胃腸管に輸送するように特別に設計されている。腸溶コーティング技術は製薬技術においては従来からあるもので、当業者の知識を用いて本発明に従って容易に実施される。
【００３６】
活性化合物は、例えば、不活性希釈剤とともに、あるいは吸収可能な可食担体とともに投与してもよく、あるいは、前記活性化合物は、硬または軟ゼラチンカプセル内に包装してもよいし、あるいは胃を通過するように設計された（すなわち腸溶コーティングされた）錠剤に圧縮してもよく、あるいは、食事の食品に直接組み入れてもよい。経口治療投与のために、コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩは賦形剤に組み込んで、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハースなどの形態で用いることができる。
【００３７】
上述の錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などは以下のものを含んでいてもよい。トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの湿潤剤を添加してもよく、あるいはペパーミント、ウィンターグリンオイルまたはチェリー香料などの着香剤を添加してもよい。単位剤形がカプセル剤である場合には、上記の種類の材料に加えて、液体担体を含んでいてもよい。コーティングとして、あるいは単位剤形の物理的形状を変えるために様々な他の材料が存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をセラック、糖、またはその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物と、湿潤剤としてのスクロースと、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベンと、染料と、チェリーまたはオレンジ香料などの香料とを含んでいてもよい。勿論、どの単位剤形を調製するためのどの材料も、薬学的に純粋であり、その使用量では実質的に無毒でなければならない。さらに、コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩ及び／またはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを徐放性調製物または製剤に組み込むこともできる。
【００３８】
本発明のイムノグロブリン組成物を投与の容易性と用量の均一性のために単位剤形で調合すると特に有益である。本明細書中で用いる「単位剤形」とは、治療対象者に対する単一用量として適した物理的に分離された単位のことをいい、各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を提供するように計算された、所定量のコーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを制酸薬とともに、あるいは制酸薬なしで含んでいる。本発明の単位剤形に対する要件は、（ａ）選択されたイムノグロブリン組成物独自の特性、制酸剤、及び達成すべき薬学的治療効果、及び（ｂ）本明細書中で詳細に開示する自己免疫疾患治療に対するイムノグロブリン分画などの配合技術に固有の制限によって指示されるか、これらに直接依存する。
【００３９】
制酸薬含有または制酸薬非含有のイムノグロブリン組成物は、適切な薬学的に許容される担体とともに上述の単位剤形で有効な量で好都合かつ有効な投与を行えるように配合される。単位剤形は、例えば、コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを約５ｍｇ／ｋｇから約５ｇ／ｋｇの範囲の量で含み、必要に応じてシメチジンなどの制酸薬を約２００から約１０００ｍｇの範囲の量で含んでいる。
【００４０】
コーン画分ＩＩ、コーン画分ＩＩＩまたはコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを制酸薬と併用して投与することにより得られる臨床的に観察可能な結果は、即座にあるいは２週間以内に観察してもよい。しかしながら、測定可能な便益を得るためには６週間以上かかるかもしれない。治療の最初の数週間のあいだの初期用量は、臨床的改善が観察された時点で低減してもよい。最初の数週間後に用量は最大９０％まで低減してもよい。
【００４１】
別の実施形態において、イムノグロブリン組成物は最終的に滅菌される。すなわち、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩなどのヒト血漿画分を、治療用にコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩを滅菌するのに十分な速度の制御γ線で照射する。照射は１時間あたり約２から約３ＫＧｙの速度で全線量が約２０から約５０ＫＧｙとなるように行った。γ照射をコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ沈殿物を含むカプセルにあて、固有のウィルス及び細菌混入物を破壊もしくは不活性化する。コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩカプセルを約２５から約５０ＫＧｙの全線量で照射することにより、約１０−６の無菌性保証水準（ＳＡＬ）が達成されるが、そこに含まれるイムノグロブリン組成物を不安定化されることはない。驚いたことに、イムノグロブリン画分の生物学的活性は、高線量の照射にもかかわらず維持されていた（表１）。
【００４２】
【表１】
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＊データはＥＬＩＳＡによる光学密度（Ａ４０５ｎｍ）で表されている。この結果は、表示した抗原（ワクチン及び皮膚試験試薬）に対する反応からヒト血清アルブミンに対する反応を差し引いた差を示している。すべての反応は２回の測定の平均である。アルブミンに対する反応は０．１３から０．２０であった。
【００４３】
別の実施形態において、ヒト血漿イムノグロブリン組成物は、加熱によって最終的に滅菌して、固有のウィルスまたは細菌の混入物を破壊もしくは不活性化する。加熱滅菌、例えば湿式加熱滅菌は、従来利用されている、イムノグロブリン組成物の組成物を約１５０℃から約３５０℃の温度範囲かつ５ｂａｒまでの圧力の飽和蒸気に直接接触させることによるものである。しかしながら、加熱滅菌に変更を加えることは、本発明に従って従来的に実現されることを理解するであろう。
【００４４】
本発明に従う経口治療方法は、関節リューマチ（多関節性若年性関節リューマチを含む）、及び他の関連した免疫媒介性疾患、例えば、スティル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む脈管炎、末梢神経障害、レーノー現象、知覚神経聴覚損失（メニエール病）、線維筋痛など、炎症性腸炎（潰瘍性大腸炎、クローン病及びムチン性大腸炎）、関節症性感染、ライター症候群、及び強直性脊椎炎を含む脊椎関節症、一時性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、無ガンマグロブリン血症を治療するために用いることができる。本発明に従う脊椎関節症の治療は、関節リウマチの場合と同じ用量及び同じ治療プロトコールを利用するものとする。
【００４５】
以下に本発明を非限定的な実施例によってさらに説明する。
【００４６】
（実施例１）
ヒトコーン血漿画分ＩＩ＋ＩＩＩの調製
米国のドナーから得た血漿をスクリーニングして、ＦＤＡ及びｃＧＭＰの要件に従って伝染病マーカで試験した。各血液試料を抗ＨＩＶ−１／ＨＩＶ−２及びＨＩＶ−１ｐ２４、抗ＨＩＶ−１１９８５、ＨＩＶ−２１９９２、ＨＩＶ抗原１９９６；Ｂ型肝炎表面抗原及びＢ型肝炎コア抗体１９７１／１９８７；Ｃ型肝炎、抗ＨＣＶ１９９Ｄ；アラニンアミノトランスフェラーゼ肝酵素１９８６；シフィルスに対する血清試験及びＨＴＬＶ−Ｉ／ＩＩ１９８８に対してのスクリーニングを行った。
【００４７】
−１８℃以下で保存しておいた新鮮な及び／または回収した凍結血清を解凍し、０から２℃にした。プールした後、冷エタノールを最終濃度が８％（体積／体積）になるように添加した。混合物を−１℃から−３℃に保ち、ｐＨを７．２から７．３に調整した。得られた沈殿（画分Ｉ）を、ＳｈａｒｐｌｅｓＡＳ１６を用いて、１分間あたり６００から７５０ｍＬの流速で遠心分離により除去した。
【００４８】
上清を−５℃まで冷却し、クエン酸を用いてｐＨを６．７から６．９に調整した。冷エタノールを最終濃度が２５％（体積／体積）になるように再度加えた。このエタノール濃度でＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＭの回収量が最も多く、遠心分離によって得られた画分ＩＩ＋ＩＩＩ沈殿中に含まれるアルブミン、α及びβグロブリンの量も最も多かった。
【００４９】
画分ＩＩ＋ＩＩＩ沈殿を、１％グリシン及び２％デキストロース（最終濃度）を含有する０℃から５℃の注射用水（ＷＦＩ）中に懸濁した。０．１Ｍのクエン酸によりｐＨを６．０に調整した。画分ＩＩ＋ＩＩＩ溶液のタンパク質濃度は２．５〜０．５％であった。
【００５０】
画分ＩＩ＋ＩＩＩ溶液（０℃から１０℃）を、容器中の０．７０〜０．２インチの深さを有する溶液層に入れた。次に溶液を凍結乾燥し、密閉プラスチック容器内に１から１０℃で保存した。
【００５１】
密閉プラスチック容器内の凍結乾燥した画分ＩＩ＋ＩＩＩ粉末を制御γ線に照射した。照射は全線量が２５から５０ＫＧｙとなるように１時間あたり２から３ＫＧｙで行った。
【００５２】
（実施例２）
ヒトコーン血漿画分ＩＩ及びコーン血漿画分ＩＩＩの調製
実施例１において前述のように調製した画分ＩＩ＋ＩＩＩ沈殿を、−５℃の十分な注射用水中に溶解して１％のタンパク質濃度とした。ｐＨを７．２に調整し、冷エタノールを最終濃度が２０％から２５％（体積／体積）となるように添加した。混合物を−５℃で２〜２４時間放置した。沈殿の画分ＩＩをろ液から遠心分離により除去した。（Ｏｎｃｌｅｙら（１９４９），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１：５４１−５５０を参照のこと。この文献を参照により本願に組み込まれる）。得られた上清は画分ＩＩＩを含んでいる。上清のｐＨを５．７に調整し、冷エチルアルコールを最終濃度が２５％（体積／体積）となるように添加した。混合物を−５℃で２から２４時間放置した。沈殿の画分ＩＩＩをろ液から遠心分離により除去した（前掲のＯｎｃｌｅｙらを参照のこと）。
【００５３】
画分ＩＩ及び／または画分ＩＩＩを注射に適した水に再溶解し、１％から５％のタンパク質と約１５％のグリシンの溶液を得た。生成物は、−３０℃から−３５℃で４時間凍結することにより、凍結乾燥した。棚の温度を２時間かけて−３０℃から−１０℃に上げた。その後、棚の温度を０℃に上げた。最初の乾燥は熱電対が０℃になるまで、あるいは０℃で実施した（サイクルの開始から約２０時間）。２回目は棚の温度を３０℃にして約６時間実施した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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