(57)【要約】以下の成分：（ａ）約０．５から約５％ｗ／ｖの４−ＨＡ；（ｂ）約０．００２から約０．０５％ｗ／ｖのトレチノイン；（ｃ）約２から約１０％ｖ／ｖの液状低分子量ポリエチレングリコール；（ｄ）約０．００１から約１．５％ｗ／ｖの酸化防止剤または酸化防止剤の混合物；（ｅ）約０．００１から約０．１％ｗ／ｖのキレート剤；（ｆ）約５０から約８８％ｖ／ｖの低級アルカノール；および（ｇ）全体を１００％とする量の水；を含み、約２．５から約５のｐＨ、および、少なくとも１２％ｖ／ｖの水分含量を有する、長期貯蔵安定性を有する、日光黒子、黒皮症、および炎症後色素過剰のような色素過剰疾患の局所用溶液。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分：
（ａ）約０．５から約５％ｗ／ｖの４−ＨＡ；
（ｂ）約０．００２から約０．０５％ｗ／ｖのトレチノイン；
（ｃ）約２から約１０％ｖ／ｖの液状低分子量ポリエチレングリコール；
（ｄ）約０．００１から約１．５％ｗ／ｖの酸化防止剤または酸化防止剤の混合物であって、当該酸化防止剤または酸化防止剤の混合物は、酸素捕捉、フリーラジカル連鎖終結、および還元のうちの少なくとも２つの機能を付与するように選択される；
（ｅ）約０．００１から約０．１％ｗ／ｖのキレート剤；
（ｆ）約５０から約８８％ｖ／ｖの低級アルカノール；および
（ｇ）全体を１００％とする量の水；
を含み、約２．５から約５のｐＨ、および、少なくとも１２％ｖ／ｖの水分含量を有する、長期貯蔵安定性を有する局所用溶液。
【請求項２】
４−ＨＡが約１から約３％ｗ／ｖの量で存在し；トレチノインが約０．００５から約０．０２％ｗ／ｖの量で存在し；液状の低分子量ポリエチレングリコールが約３から約５％ｖ／ｖの量で存在し；酸化防止剤が約０．００３から約１．２５％ｗ／ｖの量で存在し；キレート剤が約０．００２から約０．０５％ｗ／ｖの量で存在し；かつ、低級アルカノールが約６０から約８５％ｖ／ｖの量で存在する、請求項１記載の溶液。
【請求項３】
４−ＨＡが約２％ｗ／ｖの量で存在し；トレチノインが約０．０１％ｗ／ｖの量で存在し；液状の低分子量ポリエチレングリコールが約４％ｖ／ｖの量で存在し；酸化防止剤が約１％ｗ／ｖの量で存在し；キレート剤が約０．００３から約０．０２％ｗ／ｖの量で存在し；かつ、低級アルカノールが約６５から約８０％ｖ／ｖの量で存在する、請求項１記載の溶液。
【請求項４】
酸化防止剤または酸化防止剤の混合物が、ＢＨＡ、ＢＨＴ、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、レシチン、ノルヒドログアイアレン酸、没食子酸プロピル、α−トコフェロール、重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸、およびチオメルサールからなる群から選択される、請求項１記載の溶液。
【請求項５】
キレート剤が、クエン酸、ＥＤＴＡ二ナトリウム、リン酸、酒石酸、ソルビトール、フェニルアラニン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項４記載の溶液。
【請求項６】
水分含量が少なくとも１５％ｖ／ｖである、請求項１記載の溶液。
【請求項７】
水分含量が少なくとも２０％ｖ／ｖである、請求項１記載の溶液。
【請求項８】
ｐＨが約３から約４．５である、請求項１記載の溶液。
【請求項９】
ｐＨが約４である、請求項１記載の溶液。
【請求項１０】
付与された二つの機能が酸素捕捉およびフリーラジカル連鎖終結である、請求項１記載の溶液。
【請求項１１】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ−８であり；酸化防止剤または酸化防止剤の混合物がＢＨＴ、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、またはこれらの混合物であり；低級アルカノールがエタノール、イソプロピルアルコール、またはこれらの混合物であり；かつ、キレート剤がクエン酸、ＥＤＴＡ二ナトリウム、またはこれらの混合物である、請求項４記載の溶液。
【請求項１２】
溶液のｐＨを約２．５から約５に調節するのに十分な量の酸性化剤をさらに含む、請求項５記載の溶液。
【請求項１３】
２％ｗ／ｖの４−ＨＡ；０．０１％ｗ／ｖのトレチノイン；７７．８％ｖ／ｖのエチルアルコールＵＳＰ；３．９％ｖ／ｖのＰＥＧ−８；０．０８８％ｗ／ｖのＢＨＴ；０．０４４％ｗ／ｖのアスコルビン酸；０．００８８％ｗ／ｖのクエン酸；０．００４４％ｗ／ｖのアスコルビルパルミタート；０．００４４％ｗ／ｖのＥＤＴＡ二ナトリウム；および１８．５％の水を含む、請求項５記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野および従来の技術】
現在のところ、日光黒子、黒皮症、および炎症後色素過剰のような色素過剰疾患の適切な皮膚科学的治療法はない。現在、脱色に関するマーケットは、わずかに効果のある処方および小売業者を通じた（“ＯＴＣ”（ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｃｏｕｎｔｅｒ））製品によって提供されている。
【０００２】
ＯＴＣ製品の主要活性成分はヒドロキノンである。これは１．５％または２％のレベルで用いられる。
【０００３】
処方強度のヒドロキノン皮膚科学製品は、３％または４％のヒドロキノンを含む。係る製品は、皮膚に刺激を与え、不可逆的な脱色を引き起こしうる。かくして、色素過剰疾患の安全かつ効果的な治療法が強く必要とされている。
【０００４】
Ｎａｉｒらの米国特許第５１９４２４７号は、０．１から５重量％の４−ヒドロキシアニソール（“４−ＨＡ”）と、０．００１から１重量％の、オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル）レチノアート、および１１−ｃｉｓ，１３−ｃｉｓ−１２−ヒドロキシメチルレチノイン酸−△−ラクトンから選択される少なくとも一つのレチノイドとを含む、コルチコステロイドを含まない相乗的脱色組成物を開示している。
【０００５】
Ｎａｉｒらの米国特許第５４７０５６７号は、皮膚の脱色のための、コルチコステロイドを含まない相乗的な組成物を開示している。この組成物は、０．１から２重量％の４−ＨＡとレチノイドを含む。レチノイドは、０．００１から０．１重量％のオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、０．００１から０．０１重量％の（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル）レチノアート、または０．００１から０．１重量％の１１−ｃｉｓ，１３−ｃｉｓ−１２−ヒドロキシメチルレチノイン酸−△−ラクトンである。
【０００６】
かくして、従来技術は、色素過剰疾患の治療に、４−ＨＡとオール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸の使用を認めるものである。オール−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸は、ビタミンＡ酸およびトレチノイン（Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）としても知られている。ここでは、以降、“トレチノイン”と称する。
【０００７】
米国特許第５４７０５６７号は、９８．９９％ＰＥＧ−８／エタノール（５：９５）中における、１％の４−ＨＡと０．０１％のトレチノインの溶液のテスティングを開示している（カラム６、第３６−４３行目参照）。この溶液は、明らかに新たに調製され、その後直ちにテストされた。この特許権者らは、かかる溶液が、そこに含まれるトレチノインと４−ＨＡの長期貯蔵安定性を与えることについて教示も示唆もしていない。
【０００８】
この特許権者らによって用いられたエタノールがエタノールＵＳＰ（５％の水を含有）であったと仮定すると、ＰＥＧ−８とエタノールの５：９５混合物の９８．９９％を含むこの特許権者らの組成物は４．７％の水を含み、これは４−ＨＡとトレチノインを含む溶液の長期貯蔵安定性を可能にするために本願発明者らによって必要であることが見出された他の調合成分を安定化するには不十分な量である。
【０００９】
米国特許第５４７０５６７号および５１９４２４７号の特許権者らは、４−ＨＡが、乳化剤の存在下で、エマルション形態に含まれるトレチノインを分解すること、あるいは、本発明におけるように、少なくとも１２％、好ましくは少なくとも１５％、さらに好ましくは少なくとも２０％の水を含む４−ＨＡおよびトレチノインの溶液が、トレチノインと４−ＨＡ成分の長期安定性を与えることについて認識できていない。
【００１０】
Ｋｌｉｇｍａｎらの米国特許第６００８２５４号は、高強度トレチノインで皮膚疾患を治療する方法を記載している。この特許権者らは、トレチノインが溶媒ビヒクルに保有されている組成物を開示している。この特許権者らは、トレチノインが水性ビヒクルに実質的に不溶性であり、それゆえ、有機溶媒ビヒクルが好ましいことを教示している。この特許権者らは、好ましいビヒクルが、約２０から８０重量％のエタノールまたはイソプロパノールを含み、バランスが液状グリコール、好ましくはポリエチレングリコールであることを指摘している。実施例は、９５％エタノール／ポリエチレングリコール４００の５０：５０混合物中における０．２５重量％のトレチノイン溶液を例示している。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
本発明の目的は、以下に定義するように、長期間の物理的および化学的安定性（すなわち、長期貯蔵安定性）、および最適な皮膚浸透性を有するトレチノインおよび４−ＨＡの溶液を含む組成物であって、日光黒子および関係する色素過剰病変の局所的治療に有益な組成物を開発することである。
【００１２】
トレチノインは、非常に不安定な薬剤であることが知られている。熱、酸化、および光分解を受け得る。その不安定性から、米国薬局方は、米国で市販されている商用の０．０５％トレチノイン溶液製剤について３５％過多量（ｏｖｅｒａｇｅ）まで認めている。イギリス薬局方は、２０％過多量をトレチノイン溶液に認め、ヨーロッパでの商用トレチノイン製品は０．０２５、０．０５、０．１および０．２％強度で入手可能である。
【００１３】
トレチノインと比較して、４−ＨＡはより安定ではあるものの、ヒドロキノンおよび他の分解産物への酸化的分解を受け得る。
【００１４】
酸化および光化学反応は、大部分は、一電子反応である。微量の環境成分が、これらの反応を強力に触媒し得る。微量金属イオンの混入は、多くのオーダーの大きさで酸化反応を触媒し得る。賦形剤中における微量の感光性成分の存在ですら、トレチノインのような敏感な分子に、明らかな光化学反応を受けさせ得る。
【００１５】
酸化分解反応は、フリーラジカル反応である。特徴として、多くのフリーラジカル反応が、最初の工程を介して、フリーラジカルの段階的な構築に対応する遅延時間または遅延状態を含む。開始剤から産生されたラジカルが伝播サイクルに入るのであれば、トレチノインのような薬剤の全体的な損失が、薬剤に関する一次分解の後に引き続くであろう。もし分枝が起こるのであれば、共役二重結合を含む薬剤の場合のように、薬剤の全体的な損失は多くのオーダーの大きさで、しかも、薬剤は非常に短い貯蔵寿命を有するであろう。
【００１６】
酸化分解の動力学は遅延時間を含む。水とアルコールのような溶媒における酸素可溶性が温度依存性であるので、酸化反応に対する温度の影響の理解は予測可能ではない。
【００１７】
酸化分解動力学に関する複雑さは、トレチノインの貯蔵寿命を評価するための、増進された安定性データに依存することを困難にする。
【００１８】
トレチノインは、抗酸化を受けることが知られている。種々の分解産物、例えば、エポキシド、ジオキセタン、エンドペルオキシド、および二重結合切断産物が産生される。酸化方法は、異性化も引き起こし得る（Ｍｏｔｔｏ，Ｍ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．，４８，１９８９，２５５−２６２頁）。
【００１９】
一般に、レチノイドは、熱を伴う化学的方法によって、そして最も重要であるが光の作用によって、異性化することが知られている。
【００２０】
理論的に、レチノイン酸の各二重結合が、モノ、シス、および多重シス異性体を与える異性化を受けて、全部で１６の可能性のある二重結合異性体をもたらしうる。８つのさらなる異性体が、レチノイン酸の７−ｃｉｓ異性体の環状化によって可能である。かくして、全部で２４の光異性体が存在する。
【００２１】
溶液およびゲル製剤における０．０５％トレチノインの化学的安定性が文献に報告されている（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，ＩＩ，１９９３，１１３７頁参照）。
【００２２】
２５℃における、プロピレングリコール−アルコール溶液におけるトレチノインの貯蔵寿命は６．７ヶ月である。可溶化剤としてラウロマクラゴル（ｌａｕｒｏｍａｃｒａｇｏｌ）（Ｂｒｉｇ（登録商標）３５ｓ）を含む水性トレチノインゲルにおいて、貯蔵寿命は１２日間である。可溶化剤としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０を含む、または含まない水性ゲルにおけるトレチノインの貯蔵寿命は、それぞれ３ヶ月または１０ヶ月である。トレチノインの安定性は、可溶化された製剤において低く、製剤において用いられる可溶化剤と他の賦形剤のタイプにより影響される（Ｂｒｉｓａｅｒｔ，Ｍ．Ｇ．，ら，Ｐｈａｒｍａ，Ａｃｔａ．Ｈｅｌｖ．，７０，１９９５，１６１−１６６頁）。
【００２３】
トレチノインと４−ＨＡとを含み、長期貯蔵安定性（以下に定義する）を有する薬学的に上品な皮膚科学的組成物を開発する努力において、本願発明者らはクリーム組成物中にトレチノインと４−ＨＡとを導入した。水中油型エマルションベースのクリームは壊れてしまう。これはおそらく、油相と水相の両方に可溶性であることから、４−ＨＡ成分によるものである。他の乳化剤と増粘剤の添加は、エマルションの物理的不安定性の問題を解決するが、トレチノインはかかる製剤において非常に不安定であることが証明された。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明の長期貯蔵安定組成物は、以下の成分：
（ａ）０．５から５％（ｗ／ｖ）、好ましくは１から３％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約２％（ｗ／ｖ）の４−ＨＡ；
（ｂ）０．００２から０．０５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００５から０．０２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１％（ｗ／ｖ）のトレチノイン；
（ｃ）２から１０％（ｖ／ｖ）、好ましくは３から５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは約４％（ｖ／ｖ）の液状低分子量液状ポリエチレングリコール、最も好ましくはＰＥＧ−８；
（ｄ）０．００１から１．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００３から１．２５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約１％（ｗ／ｖ）の酸化防止剤または酸化防止剤の混合物であって、当該酸化防止剤または酸化防止剤の混合物はブチル化ヒドロキシアニソール（“ＢＨＡ”）、ブチル化ヒドロキシトルエン（“ＢＨＴ”）、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、レシチン、ノルヒドログアイアレン酸（ｎｏｒｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、没食子酸プロピル、α−トコフェロール、重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸、およびチオメルサール（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ）からなる群から選択され、好ましくはＢＨＴ、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタートおよびこれらの混合物から選択され；当該酸化防止剤または酸化防止剤の混合物は酸素捕捉、連鎖終結、および還元のうちの少なくとも２つの機能を付与するように選択される；
（ｅ）０．００１から０．１％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００２から０．０５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００３から０．０２％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは約０．０１５％（ｗ／ｖ）のキレート剤であって、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（“ＥＤＴＡ二ナトリウム”）、リン酸、酒石酸、ソルビトール、フェニルアラニン、およびこれらの混合物、好ましくはクエン酸、ＥＤＴＡ二ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択されるキレート剤；
（ｆ）５０から８８％（ｖ／ｖ）、好ましくは６０から８５％（ｖ／ｖ）、より好ましくは６５から８０％（ｖ／ｖ）、最も好ましくは７５から８０％（ｖ／ｖ）の低級アルカノール、好ましくはイソプロパノール、エタノール、またはこれらの混合物、より好ましくはエチルアルコール（ＵＳＰ）；
（ｇ）組成物のｐＨを約２．５から約５、好ましくは約３から約４．５、より好ましくは約４に調節するのに十分な量の酸性化剤；および
（ｈ）全体を１００％とする量の水；
を含む。
【００２５】
本発明の組成物の水分含量は重要である。水は組成物に存在するキレート剤を溶解するのに必要である。水はまた、保湿剤としても作用する。脱イオン水または純粋が好ましい。
【００２６】
組成物中に存在する水の量は、組成物中に存在するキレート剤を溶解するのに十分でなければならない。好ましくは、組成物は、少なくとも１２％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％の水を含む。
【００２７】
キレート剤は、トレチノイン成分の安定性に必須であるので、本発明の組成物の必須成分である。
【００２８】
あらゆる薬学的に許容できる酸、例えば塩酸、リン酸およびクエン酸、を酸性化剤として用いることができる。クエン酸およびリン酸は、それらがキレート剤としても機能するので好ましい。かくして、クエン酸、リン酸、またはクエン酸とリン酸の混合物が本発明の組成物におけるキレート剤として用いられる場合には、酸性化剤が不要とされて得る。
【００２９】
酸化防止剤は、本発明の組成物の他の必須成分である。“酸化防止剤”という用語は、当業者に、還元、フリーラジカル連鎖終結、および酸素捕捉の機能を含むと理解されている。このことを考慮して、本発明の組成物で用いられる酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（“ＢＨＡ”）、ブチル化ヒドロキシトルエン（“ＢＨＴ”）、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、レシチン、ノルヒドログアイアレン酸、没食子酸プロピル、α−トコフェロール、重亜硫酸ナトリウム、システイン、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸、およびチオメルサールからなる群から選択される。
【００３０】
上記群からの酸化防止剤の選択は、酸素捕捉、フリーラジカル連鎖終結、および還元のうちの少なくとも２つの機能を付与する必要性を満たさなければならない。好ましくは、付与される二つの機能は、酸素捕捉とフリーラジカル連鎖終結である。かくして、ＢＨＴ、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタートおよびこれらの混合物が、好ましい酸化防止剤である。
【００３１】
以下の実施例は、本発明を例示するために与えられるもので、制限するものではない。
【００３２】
【実施例】
実施例１
【表１】
2004506666.tif 000002
【００３３】
当該組成物は以下のようにして調製される。
ＥＤＴＡ二ナトリウムを水に加え、溶解するまで素早く攪拌する。
クエン酸、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、ＢＨＴ、およびトレチノインを、これら全ての固形分が溶解するまで攪拌しながらエチルアルコールに加える。
４−ＨＡを攪拌しながら前記エチルアルコール溶液にゆっくりと加える。
４−ＨＡがエチルアルコール溶液に溶けたら、ＥＤＴＡナトリウム／水の溶液をゆっくりと加え、全ての固形分が溶解するまで攪拌を続ける。
製造の際に、プロペラの位置、深さ、および混合速度を、溶液の空気混入（エアレーション）が最少になるように調節する。
最も好ましくは、このプロセスは、黄色灯の下で、窒素ブランケット下で行われる。
【００３４】
平均２５％のトレチノインと９０％の最少仕様（ｍｉｎｉｍｕｍ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を有する、本発明に係る溶液についての室温データの回帰分析は、少なくとも２４ヶ月間の仕様範囲内である９５％の信頼限界を示した。２５％トレチノイン過多での室温回帰分析データの補外法も、トレチノインの２０％過多が９０％の下限で少なくとも２４ヶ月の失効期間に値するのに十分であることを示した。かくして、２０％過多は実施例１の溶液について推奨される。
【００３５】
４−ＨＡの２．５％過多も推奨される。
エチルアルコールの２％過多が、製造および充填中の損失を許容するために用いられることも望ましい。
トレチノインの酸化が本発明の組成物から酸素を除くことによって実質的に妨げられ得るので、以下の方法を、本発明の組成物の製造、充填、および貯蔵の際にトレチノインを保護するために行うべきである。
【００３６】
製造操作の際に、混合速度は空気混合を最小化するように最適化されるべきである。
【００３７】
アスコルビン酸やアスコルビルパルミタートのような酸素捕捉剤を、組成物中に添加すべきである。還元剤も、処理中に酸化されるトレチノインを低減するために、組成物中に添加すべきである。アスコルビン酸は、酸素捕捉剤および還元剤として機能するので好ましい。
【００３８】
イオン化し得る分子は、非イオン化形態よりもイオン化形態で、より容易に酸化分解される。さらに、この酸化分解は、組成物のｐＨを低下することによって最小化されうる。それゆえ、酸性化剤を、組成物のｐＨを低減するために製剤中に添加することが望ましい。クエン酸は、キレート剤としても作用するので、好ましい酸性化剤である。
【００３９】
最も望ましくは、少なくとも一つのキレート剤が、本発明の組成物に添加されるべきである。キレート剤は、賦形剤から、収容、並びに処理および充填時に混入しうる金属混入物とキレートする。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムおよびクエン酸は好ましいキレート剤である。クエン酸は、組成物のｐＨを低減するようにも機能するので、特に好ましい。
【００４０】
本発明の組成物は、製品の貯蔵寿命にわたってトレチノインと４−ＨＡを保護するために、ブチル化ヒドロキシトルエン（“ＢＨＴ”）のようなフリーラジカル連鎖終結剤を含むことも望ましい。
【００４１】
トレチノインは光分解を受けやすいので、製造および充填操作は、好ましくは黄色灯の下で行われる。
【００４２】
本発明の組成物は、高濃度のエチルアルコールを含む。固形状４−ＨＡは、アルコール溶液に加えられた場合に、静電荷を生じうる。製造時に爆発の可能性を避けるために、好ましくは、窒素またはアルゴンのような不活性ガスが、混合タンクを覆うために用いられる。
【００４３】
トレチノインが、本発明の組成物において、少なくとも２年間、９０％のラベル強度以内に維持されることを保証するために、２０から２５％のトレチノインの過多が用いられることが望ましい。
【００４４】
本発明の組成物は、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー（“ＡＢＳ”）のようなプラスチックと適合しないことが見出された。
【００４５】
本発明の組成物を収容するために用いられる容器密閉システムは、トレチノイン光分解に明らかに影響を与える。種々の収容形態を用いた、高強度の光の下で行われた光安定性の研究は、好ましくは青色の、ポリプロピレンキャップを備えた、青色の不透明な高密度ポリエチレンボトルであって、ボール箱、好ましくは板紙ボール箱に貯蔵されたボトルが、貯蔵の際に光分解からトレチノインを最もよく保護したことを示した。
【００４６】
最も望ましくは、ボトルは、アプリケーター、好ましくはＰＶＣフォームディアフット（ｄｅｅｒ−ｆｏｏｔ）アプリケーターを備えている。好ましくは、アプリケーターはポリオキシメチレンロッドに搭載され、これは、正常な周辺の皮膚に対しては最少の適用量で、大小両方の日光黒子病変に、本発明の組成物の適用を可能にする。この収容デザインは、薬物の手に触れない（ハンズオフ）適用を可能にする。本発明の組成物を用いた処理の最終目的は、色素過剰病変を、正常な周りの皮膚と同レベルにまで脱色することである。正常な皮膚への本発明の組成物の適用は、“ハロ（ｈａｌｏ）”効果を生じうる。ＰＶＣフォームディアフットアプリケーターのようなアプリケーターの使用は、正常な皮膚と接触する製品の量を最少に維持し、それによって望ましくない“ハロ”効果を実質的に妨げる。
【００４７】
好ましくは、高密度ポリエチレンボトルの開口は、好ましくは低密度ポリエチレンからなるワイパーを備えている。このワイパーは、ロッドおよびアプリケーターの先端から過剰の溶液を拭き取るように作用する。
【００４８】
最初に記載したように、本発明の組成物は、Ｎａｉｒらの米国特許第５１９４２４７号および５４７０５６７号の従来技術の溶液とは、Ｎａｉｒらの溶液が使用直前に調製され、長期貯蔵を意図したものでなく、トレチノイン成分の長期貯蔵安定性を提供しない点で異なる。
【００４９】
水の含有量は、本発明の組成物におけるトレチノインの長期貯蔵安定性にとって重要である。本発明の４−ＨＡおよびトレチノイン含有組成物は、少なくとも１２％（ｖ／ｖ）、好ましくは少なくとも１５％（ｖ／ｖ）、さらに好ましくは少なくとも２０％（ｖ／ｖ）の水を含まなければならない。
【００５０】
ここで用いる“長期貯蔵安定性”とは、４０℃という高い温度で１２週間貯蔵した場合に、組成物中のトレチノインの濃度が、当初の濃度の少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％であり、かつ、室温（２５℃）で２年間貯蔵した場合に、組成物中のトレチノインの濃度が当初の濃度の少なくとも９０％であることを意味することに注意すべきである。
【００５１】
特に言及しない限り、全てのパーセントが、組成物の全体量に基づくものであることに注意すべきである。
【国際公開パンフレット】
2004506666.tif 000003
2004506666.tif 000004
2004506666.tif 000005
2004506666.tif 000006
2004506666.tif 000007
2004506666.tif 000008
2004506666.tif 000009
2004506666.tif 000010
2004506666.tif 000011
2004506666.tif 000012
2004506666.tif 000013
2004506666.tif 000014
2004506666.tif 000015
2004506666.tif 000016
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506666.tif 000017
【国際調査報告】
2004506666.tif 000018
2004506666.tif 000019
2004506666.tif 000020