(57)【要約】本発明は、水溶性または水不溶性生物活性物質をカプセル化する生分解性高分子の新規な微粒子、それを調製するための方法およびそれらの微粒子を含む破裂なしの徐放性医薬配合物に関する。
2004517146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポケット微粒子がより小さい粒径の微粒子を含有する水溶性または水不溶性生物活性物質をカプセル化する生分解性高分子の微粒子であって、該微粒子は、
（ｃ）水中への低溶解度を示す非水混和性有機溶媒中において、溶解状態での生分解性高分子、均一分散状態での生物活性物質を含む有機液相を、前記有機溶媒を溶解するために充分な体積の界面活性剤を含有する水性液相中に注ぎ、得られる有機相／水相を均質化させ、それによって微粒子の懸濁液を形成し、および
（ｄ）（ａ）において得られる懸濁液を濾過し、所望により微粒子
を水で洗浄し、微粒子をそれらの真空乾燥なしで凍結乾燥媒体中に懸濁し、凍結乾燥すること、を含む方法により得ることができる。
【請求項２】
前記活性物質を放出する場合、全くないかまたは極めて低い破裂を示す請求項１に記載の微粒子。
【請求項３】
活性物質の初期放出が最初の２４時間で１０％未満である請求項２に記載の微粒子。
【請求項４】
活性物質の初期放出が最初の４８時間で３％未満である請求項２に記載の微粒子。
【請求項５】
生分解性高分子がポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）である請求項１〜４のいずれかに記載の微粒子。
【請求項６】
生物活性物質がペプチド、ポリペプチド、タンパク質および関連するそれらの医薬的に許容可能な塩から選択される水溶性物質である、先行する請求項のいずれかに記載の微粒子。
【請求項７】
生物活性物質が黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）またはその誘導体、特に酢酸トリプトレリンである請求項６に記載の微粒子。
【請求項８】
生物活性物質がタモキシフェン、４−ＯＨタモキシフェン、それらの誘導体、トリプトレリン・パモエートなどの水不溶性ＬＨＲＨ誘導体、およびバプレオチド・パモエートなどの水不溶性ソマトスタチン誘導体である請求項１〜５のいずれかに記載の微粒子。
【請求項９】
段階（ａ）の有機溶媒が酢酸エチルである先行する請求項のいずれかに記載の微粒子。
【請求項１０】
段階（ａ）において有機液相対水性液相の体積比が０．００７〜０．０６の間からなる先行する請求項のいずれかに記載の微粒子。
【請求項１１】
有機相の温度が２℃〜８℃間、好ましくは３〜５℃間からなる請求項９または１０に記載の微粒子。
【請求項１２】
段階（ａ）において、界面活性剤がトゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０である先行する請求項のいずれかに記載の微粒子。
【請求項１３】
医薬的に許容可能な賦形剤の形態をとる請求項１〜１２のいずれかに記載の微粒子の懸濁液を含む徐放性医薬配合物。
【請求項１４】
（ａ）水中への低溶解度を示す非水混和性有機溶媒中において、溶解状態での生分解性高分子、均一分散状態での生物活性物質を含む有機液相を、前記有機溶媒を溶解するために充分な体積の界面活性剤を含有する水性液相中に注ぎ、得られる有機相／水相を均質化させ、それによって微粒子の懸濁液を形成し、および
（ｂ）（ａ）において得られる懸濁液を濾過し、所望により微粒子
を水で洗浄し、微粒子をそれらの真空乾燥なしで凍結乾燥媒体中に懸濁し、凍結乾燥すること
を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の微粒子を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、水溶性または水不溶性生物活性物質をカプセル化する生分解性高分子の新規な微粒子、それを調製するための方法およびそれらの微粒子を含む徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）医薬配合物に関する。
【０００２】
微粒子調製の多くの各種方法が、文献（Ｈｅｒｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ４５（１９９８）７５〜８２）に記載されている。現在疎水性高分子から微粒子を調製するために用いられる方法は、一般に、有機相分離および溶媒除去技術である。
【０００３】
溶媒除去技術は、溶媒蒸発、溶媒抽出、噴霧乾燥および超臨界流体技術に分類することができる。溶媒蒸発または溶媒抽出技術において、薬物含有有機高分子溶液は水性または別の有機溶液中に乳化される。薬物は内部の有機高分子溶液中に溶解するか、分散するか、または乳化する。
【０００４】
蒸発または抽出によるミクロスフェア製造のためのこれら溶媒除去技術は、溶媒除去の前に有機液滴の安定な乳化液を調製する段階を必要とする。最終ミクロスフェアの粒径および特性は、その間溶媒の存在下での安定した乳化液が前提条件となるこの段階に応じて決まる。溶媒除去方法における有機溶媒と水相の割合は、水相中の溶媒移動を制御できるように注意深く維持される。ある比率の有機溶媒／水相未満では、液滴の形成はもはや不可能である（Ｈ．Ｓａｈ，「Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｕｓｉｎｇ ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ａｓ ａ ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ ｓｏｌｖｅｎｔ： ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｔｓ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ＰＬＧＡ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ，」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ，４７（３）１９９７，２３３〜２４５を参照すること）。一部の方法において、溶媒は、さらに、それを飽和し第１乳化液形成の間の溶媒混入を防止するために水相に添加される。
【０００５】
いくつかの関連特許および広告出願にはこれら方法の種々の態様が記載されている。
【０００６】
ＥＰ００５２１０５Ｂ２号（シンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ））には、鉱油および植物油などのコアセルベーション剤を用いる相分離技術により調製されるマイクロカプセルが記載されている。
【０００７】
ＥＰ０１４５２４０Ｂ１号（タケダ）には、Ｗ／Ｏ乳化液の内部相を濃厚化し、Ｗ／Ｏ／Ｗを形成し、乳化液を「水中乾燥」工程にかけることにより水溶性化合物をカプセル化するための方法が記載されている。この方法は、薬物を保持するために増粘剤を用いる必要性、および二つの乳化段階および「水中乾燥」段階を含む多段階手順などの各種の欠点をもたらす。
【０００８】
ＥＰ０１９０８３３Ｂ１号（タケダ）には、次に「水中乾燥」にかけられる第２Ｗ／Ｏ／Ｗ乳化液形成の前に、第１Ｗ／Ｏ乳化液の粘度を１５０〜５，０００ｃｐに上げることにより（有機相中の高分子濃度を増加させる手順によるか、または温度を調整することにより）、マイクロカプセル中に水溶性薬物をカプセル化するための方法が記載されている。この手順の欠点は、二つの乳化液（Ｗ／ＯおよびＷ／Ｏ／Ｗ）を次々に形成すること、および「水中乾燥」の段階を含む必要段階の複雑さにある。
【０００９】
米国特許第５，４０７，６０９号（タイス（Ｔｉｃｅ）／ＳＲＩ）には、高度に水溶性の薬剤に対するマイクロカプセル化工程が記載されている。この方法は、第１Ｏ／Ｗ乳化液を形成する明確な段階を含み、外側の水相は、好ましくは、高分子溶媒により飽和される。次に、このＯ／Ｗ乳化液は、すぐに溶媒を抽出するために大量の抽出媒体に注がれる。この方法の欠点は、Ｏ／Ｗ乳化液が有機溶媒の存在下で少量形成されることである。溶媒は、次に、大量の水中での抽出により除去される。高分子液滴を第１乳化液中で硬化しないようにし、薬物が外部相中に移行することを可能にする。
【００１０】
ＷＯ９５／１１００８号（ジェネンテック（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））には、ミクロスフェア中へのアジュバントのカプセル化のための方法が記載されている。方法は、第１Ｗ／Ｏ乳化液の調製、次にＷ／Ｏ／Ｗの製造および最終的に溶媒の抽出によるミクロスフェアの硬化の三つのはっきりした段階を含む。既に上述したように、こうした方法の欠点は、溶媒除去から液滴生成を分離する多段階手順のせいによる複雑さにある。
【００１１】
ＥＰ０７７９０７２Ａ１号（タケダ）には、Ｗ／Ｏ／ＷまたはＯ／Ｗ乳化液の製造後溶媒除去のために用いられる「水中乾燥」法が記載されている。Ｏ／Ｗ法は、好ましくは、水中で不溶性かまたはやや溶けにくい活性物質用であることが述べられている。
【００１２】
ＷＯ００／６２７６１号には、カプセル化しようとする物質に対する拡散の最適な減少のおかげで極めて高いカプセル化率を有する水溶性生物活性物質をカプセル化する微粒子調製のための方法が記載されている。その方法は、最初に少なくとも一つの有機非水混和性溶媒を含む有機液相において生分解性高分子を組み込み、次に前記有機溶媒を溶解するために充分である体積を有し界面活性剤を含有する水性液相中に注ぎ、微粒子形成および有機溶媒除去を一つの単一段階において行うために得られる有機相／水相を均質化する段階を含む。微粒子は均質化段階の終わりに濾過により収集され、次に室温で真空乾燥される（例１〜６を参照すること）。
【００１３】
出願人は、今、驚くことに、均質化段階の終わりに収集された微粒子がそれらの真空乾燥なしで凍結乾燥媒体中に懸濁されるという違いを伴うＷＯ００／６２７６１号に開示されている方法の段階の手順を行うことにより、区分化された組織の新規微粒子が生成する：それらはポケット微粒子がより小さな粒径の微粒子を含有する不規則な球形状の非多孔性微粒子であり、活性物質は高分子マトリクス内に均等に分配される、ことを見出してきた。
【００１４】
恐らく、その区分化された構造および／またはそれらの調製過程の間における微粒子外部への低レベルの拡散のせいで、それらの微粒子は規則的なゆっくりしたやり方で活性物質を放出する有利な特性を有する。活性物質の芯負荷が閾値未満である場合、それらの微粒子は恐らく高分子マトリクス内の有効成分の分子分散のせいで全くないかまたは極めて低い破裂を示す。それらの有利な特性を有する類似構造の他の新規微粒子は、水不溶性生物活性物質を有する同じ段階の手順を行う場合に得られる。
【００１５】
従って、本発明は、ポケット微粒子がより小さい粒径の微粒子を含有する水溶性または水不溶性生物活性物質をカプセル化する生分解性高分子の微粒子に関し、該微粒子は、
（ａ）水中への低溶解度を示す非水混和性有機溶媒中において、溶解状態での生分解性高分子、均一分散状態での生物活性物質を含む有機液相を、前記有機溶媒を溶解するために充分な体積の界面活性剤を含有する水性液相中に注ぎ、得られる有機相／水相を均質化させ、それによって微粒子の懸濁液を形成し、および
（ｂ）（ａ）において得られる懸濁液を濾過し、所望により微粒子
を水で洗浄し、微粒子をそれらの真空乾燥なしで凍結乾燥媒体中に懸濁し、凍結乾燥すること、を含む方法により得ることができる。
【００１６】
生物活性物質が水溶性である場合、有機液相は、大量水中にその物質を溶解するかまたは分散し、生分解性高分子を水中への低溶解性を示す１０〜１００より大きな体積の非水混和性有機溶媒中に溶解し、得られる水相および有機相を激しく攪拌しながら混合する、例えば、水溶液を有機相中に注ぎ、高回転速度、例えばポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ＰＴ６１００（ＰＴ−ＤＡ３０２０／２ＴＭシャフト）を用いて１００００〜３００００ｒｐｍで均質化することにより調製することが可能である。
【００１７】
生物活性物質が水不溶性である場合、有機液相は、水中への低溶解性を示す非水混和性有機溶媒中の生分解性高分子と一緒にその物質を溶解することにより調製することが可能である。
【００１８】
微粒子調製のための本方法における特定態様の一つは、該有機溶媒を溶解するために充分な体積の水性液相中に有機液相を注ぐ場合、段階（ａ）において有機溶媒液滴を含む安定した乳化液が全く生じないことである。こうした段階を避けることにより、生物活性物質のよりよい保持およびそれらの形成後の微粒子の直接収穫がもたらされる。
【００１９】
本方法において微粒子形成および溶媒除去が一つの単一段階で行われるので、水溶性生物活性物質は不透水壁を有する微粒子の内側にすばやく保持される。それによって、微粒子の外側への活性物質のあらゆる拡散は低レベルであって、カプセル化率は極めて高く、微粒子の表面上の生物活性物質の量は最小限となる。従って、規則的でゆっくりしたやり方での活性物質の放出となる。芯負荷が高分子マトリクス内の有効成分の極めて微細な分散、恐らくは分子分散のために充分低い場合、それらの微粒子は全くないかまたは極めて低い破裂を示す。
【００２０】
全くないかまたは極めて低い破裂を有する微粒子は、最初の２４時間の間に１０％未満の、または最初の４８時間の間に３％未満でさえの活性物質の初期放出を示すことが可能である。
【００２１】
本発明の方法において用いられる有機溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、４塩化炭素、クロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン）、エーテル（例えば、エチル・エーテル、イソプロピルエーテル）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、または炭酸塩（例えば、炭酸ジエチル）などの水中への低溶解度を示す非水混和性溶媒である。これらの溶媒は、一般に、当業者により非水混和性溶媒として分類されるが、それらは実際に水中への低溶解性を有し、水中にはやや混和しにくい。例えば、酢酸エチルおよびジクロロメタンに対して、溶解度はそれぞれ２０〜２５℃で水中に８．７０（重量）％および１．３２（重量）％である（Ａ． Ｋ． Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ Ｅｄ．， Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｓｏｌｖｅｎｔｓ， ｉｎ Ｔｈｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｏｌｖｅｎｔｓ ａｎｄ ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ， ｃｈｐｔ． １２． Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５４，ｐｐ．４９２〜７４２を参照すること）。好ましい溶媒の一つは酢酸エチルである。
【００２２】
上述の有機溶媒は単独でまたは２以上の各種溶媒の混合物で用いることができる。
【００２３】
水性液相の体積は、用いられる有機溶媒の全体量を溶解するか、または抽出するために充分でなければならない。これがそうでない場合、微粒子は充分に硬化することができない。それらの「柔らかい」微粒子は、それ故に、濾過工程の間で相互間に融解する。
【００２４】
従って、有機溶媒の量は粘性有機相を得るためおよび水相の必要体積を最小化するためにできるだけ低く保持される。以下の例のすべてにおいて、水相体積は少なくとも有機溶媒の全部の量を溶解することができるように選択される。
【００２５】
本発明における溶媒／水（ｗ／ｗ）比の最大値は、従って、好ましくは、酢酸エチルおよびジクロロメタンそれぞれに対して０．０８７および０．０１３であることが好ましい。以下に与えられる例において、酢酸エチル／水相の比率は０．００７〜０．０６の範囲にある。水相の体積が増加する場合、カプセル化効率は改善する。
【００２６】
界面活性剤は、沈降生分解性高分子を微細な独立粒子形態に保つために水相に添加される。理想的な界面活性剤は、水相に有機相の粘度に近づく粘度を与える。
【００２７】
電解質は、また、所望により、粒子間の反発力を生み出し、凝集を防止するために水溶液に添加することが可能である。好ましい電解質として、塩化ナトリウムが水相中に用いられ、より高いカプセル化能力をもたらす。
【００２８】
水相は、また、安定性および放出に関する薬物用の良好なｐＨ条件を得るために緩衝剤化することができる。
【００２９】
酢酸エチルなどの溶媒が用いられる場合、驚くことに、カプセル化能力が、冷溶液を用いる場合、水中の溶媒の溶解度を最適化し、薬物の水溶解度を低下させ、その拡散を鈍化させることにより増大することが見出されてきた。換言すれば、本発明は、すでに少量である内部粒子物質の外部への拡散をさらに低下させる効力を発揮する。
【００３０】
水溶性生物活性物質は、それ自体でまたは水溶液として上述の非混和性有機溶媒の一つの中に分散される。本方法の一部の実施形態において、生物活性物質は取り込み手順の間有機相中に固形状形態において存在し、その結果、水性液相中への溶解化を鈍化させる。
【００３１】
こうして得られる生物活性物質含有液体有機相は、生分解性高分子を溶解するために用いられる。
【００３２】
適切な生分解性高分子は、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、それらのコポリマーまたは他の脂肪族高分子、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリコハク酸塩、ポリフマル酸塩、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（アミノ酸）、ポリオルトエステル、ポリシアノ−アクリレート、ポリエーテルエステル、ポリ（ジオキサン）、ポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ）のコポリマー、ポリオルトエステル、生分解性ポリウレタン、ポリホスファゼンなどの他の生分解性高分子を含む。
【００３３】
他の生分解性高分子には、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸−メタクリル酸コポリマー、ステアリン酸デキストラン、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロース、などが挙げられる。これらの高分子は、ホモポリマーまたは２以上のモノマーのコポリマー、またはポリマーの混合物であることが可能である。
【００３４】
特に興味のある生分解性高分子は、ポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）である。
【００３５】
生物活性物質および高分子は、また、個別の有機相中に組み込むことができる。高分子は別の上述有機非水混和性溶媒中に溶解される。好ましい溶媒には、酢酸エチルまたはジクロロメタンが挙げられる。溶媒が高分子を溶解するために用いられる場合、生物活性物質を組み込むために使用するものと同じ溶媒がさらに好ましい。このようにして得られる個別の有機相は一緒に注がれて、水相に添加する前に均質な有機相を形成する。
【００３６】
生物活性物質および／または生分解性高分子が上述の溶媒の内の一つ、例えば、好ましい溶媒酢酸エチル中に溶解できないかまたはわずかしか溶解しない場合、ベンジル・アルコール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、エチル・アルコール、メチル・アルコール、およびアセトニトリルなどの系統の中で構成されるような共溶媒の充分な量を、所望により、その目的のために用いることが可能である。
【００３７】
よりよいカプセル化能力は、有機内部相の水相中への均質化の間における界面活性剤能力、粘度、温度、イオン強度、ｐＨおよび緩衝潜在力などの物理化学的パラメータの適切な設定により達成することができる。製造パラメータを注意深く調整することにより、沈降高分子は驚くほどうまく均質化された分散粒子を形成することができる。
【００３８】
好ましくは、生分解性高分子を溶解するために用いられる溶媒の量は、水相中にできるだけ速く（最も好ましくは瞬時に）溶解するために最小に保たれる。溶媒量が高い場合、水相量は実際的見地から大きくなり過ぎざるを得ない。
【００３９】
有機相中の高分子濃度は、用いられる高分子および溶媒に応じて、５〜９０％（重量）、好ましくは約１０〜５０％間に調整される。
【００４０】
有機相中の高分子濃度が高い場合、この相の粘度は、用いられる高分子に応じて増大することが可能である。
【００４１】
高分子溶液の粘度は、１０００〜４０，０００センチポアズ（ｃｐ）（ブルックフィールド粘度）間、さらに好ましくは２，０００〜３０，０００ｃｐ間、なおさらに好ましくは３，０００〜２０，０００ｃｐ間からなることが可能である。
【００４２】
高分子を溶解するため酢酸エチル等の溶媒を用いて、有機相および水相両方の温度を下げることにより水相中の溶媒の溶解度は増大し、溶媒移行を加速化し、従ってまたカプセル化速度を加速させる。
【００４３】
本発明の方法において、有機相の温度は約−１０℃〜３０℃間、好ましくは約０℃〜１０℃間の範囲にある。酢酸エチルに対して、温度は、好ましくは約２℃〜５℃間の範囲にある。高分子有機相の温度および水相の温度は、同じかまたは異なり、水相中の溶媒の溶解度を増大するために調整される。
【００４４】
内部高分子および生物活性物質含有相としての使用のために得られる有機相は、均質化手順下で水外部相に添加されて微粒子を生成する。
【００４５】
均質化手順のため、分散液作成法が用いられる。この分散液は、例えば、振盪、混合、攪拌、均質化または超音波処理のできるあらゆる装置により実現化することができる。
【００４６】
得られる媒体の物理化学的特性に影響を及ぼす各種薬剤は添加することが可能である。例えば陰イオン界面活性剤（例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（米国のアトラス・パウダー（Ａｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏ．）から市販されている製品、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０、トゥイーン６０）、ポリオキシエチレン・ひまし油誘導体（日本の日光ケミカルズ（Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から市販されている製品、ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０））、ポリビニル・ピロリドン、ポリビニル・アルコール、カルボキシメチル−セルロース、レシチンまたはゼラチンなどの、例えば、界面活性剤がある。
【００４７】
本発明の特定例において、陰イオン、非イオン性薬剤または高分子分散液の表面張力を下げることができる他薬剤系からなる界面活性剤は添加することができる。従って、適するものは、トゥイーン（例えば、トゥイーン８０）などの非イオン性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、またはポリビニルアルコール等の非イオン性界面活性剤などである。これらの界面活性剤は、一般に、単独かまたは他の適する界面活性剤と組合せて用いることができる。界面活性剤の濃度は、高分子粒子を分散し安定化させ、あるいはまた有機相の粘度に近づく粘度を得るために選択される。
【００４８】
水相中の界面活性剤の好ましい濃度は、従って、約０．０１〜５０％（重量）間、好ましくは約５〜約３０％間の範囲にある。用いられる界面活性剤およびその濃度に応じて、粘度は約１，０００〜８，０００ｃｐ（ブルックフィールド粘度）、好ましくは約３，０００〜５，０００ｃｐ間の範囲にある。
【００４９】
所望により、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸塩、およびリン酸塩などの系統からなる塩は、水相に添加されてイオン強度を調整し、ポリマー粒子間のゼータ電位を作り出し粒子反発力をもたらすことができる。
【００５０】
追加の緩衝剤は水相に添加して特定のｐＨを維持することが可能である。そうして、内部水相は、炭酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リン酸、塩酸、水酸化ナトリウム、アルギニン、リシンまたはそれらの塩などの生物活性物質の安定性または溶解度を保持するためのｐＨ調節器により補足することが可能である。本発明の配合物のｐＨは、一般に約５〜８、好ましくは約６．５〜７．５である。
【００５１】
水相の温度は、内部有機相の温度に調整することができる。温度範囲は、約−１０℃〜３０℃、さらに好ましくは０℃〜１０℃間、なおさらに好ましくは２℃〜５℃間である。
【００５２】
本発明の微粒子は、有機相中のポリマーの型および濃度、有機相および水相の体積および温度、界面活性剤の型および濃度、均質化時間および速度などのパラメータを変化させることにより、１μｍ〜約５００μｍ範囲のあらゆる所期の粒径に調製することができる。微粒子の平均粒径は、一般に、１０〜２００μｍ、さらに好ましくは２０〜２００μｍ、なおさらに好ましくは３０〜１５０μｍの範囲にある。
【００５３】
多くの水溶性活性物質は、本発明の方法によりカプセル化することができる。
【００５４】
好ましくは、カプセル化される可溶性物質は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質およびそれらに関連する医薬的に許容可能な塩である。ペプチドの塩は、適して医薬的に許容可能な塩である。こうした塩には、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸）、有機酸（例えば、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸）などにより形成される塩が挙げられる。さらに好ましくは、ペプチド塩は有機酸（例えば、炭酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸）により形成される塩であり、より大きな優先権は酢酸により形成される塩に与えられる。これらの塩は一、二または三塩であることが可能である。
【００５５】
本発明の微粒子中にカプセル化することができる水溶性活性物質の例には、ペプチド、ポリペプチドおよび黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）または作動薬または拮抗薬を含むＬＨＲＨ誘導体、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＲＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト胎盤性乳汁分泌促進因子、ソマトスタチンおよび誘導体、ガストリン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、カルシトニン、オキシトシン、アンギオテンシン、エンケファリン、エンドルフィン、エンケファリン、キョートルフィン（ｋｙｏｔｏｒｐｈｉｎｅ）、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、血小板誘導成長因子、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）、アミリン・ペプチド、レプチン、ＲＧＤペプチド、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、物質Ｐ、セロトニン、ＧＡＢＡ、組織プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）、スーパーオキシド・ジスムターゼ（ＳＯＤ）、ウロキナーゼ、カリクレイン、グルカゴン、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ガンマ・グロブリン、免疫調整剤（ＥＧＦ、ＬＰＳ）、血液凝固因子、塩化リゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、およびバシトラシンなどのタンパク質が挙げられるがそれらに限定されない。
【００５６】
多くの水溶性物質の他の非限定例または特に以下の物質の水溶性形態は、本発明の方法によりカプセル化することができる。
【００５７】
これらの物質には、例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルマスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エストラムスチン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシユリア、イダルビシン、イホスファミド、アスパラギナーゼ、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テニポシド、チオグアニン、チオペタ、ビンブラスチン、ビンクリスチンなどの抗癌剤；フラドラゾールまたはアナストラゾールなどのアロマターゼ阻害剤；テトラサイクリン、ペニシリン、スルフイソキサゾール、アンピシリン、セファロスポリン、エリトロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、アミカシン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、バンコマイシン、およびサルビシンなどが含まれる。
【００５８】
こうした物質の他の例には、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、メチルプレドニゾロン、イブプロフェン・ジクロフェナク・ナトリウム、インドメタシン・ナトリウム、フルフェナム酸ナトリウム、ペチジン塩酸塩、酒石酸レボルファノール、塩酸モルヒネ、およびオキシモルホンなどを含む鎮痛剤および抗炎症剤；キシロカインなどの麻酔剤；メトクロプラミド、ラニチジン塩酸塩、シメチジン塩酸塩、およびヒスチジン塩酸塩などを含む抗潰瘍薬、デキセドリン、および酒石酸フェンジメトラジンなどの食欲減退薬；ノスカピン塩酸塩、リン酸ジヒドロコデイン、エフェドリン塩酸塩、硫酸テルブタリン、イソプレテレノール塩酸塩、および硫酸サルブタノールなどの鎮咳薬；アセタゾールアミド・ナトリウム、エトスクシミド、フェニトイン・ナトリウム、およびジアゼパムなどの抗癲癇薬；イソカルボキサジド、硫酸フェネルジン、クロミプラミン、ノキシプチリン、およびイミプラミンなどの抗欝薬、ヘパリンまたはワルファリンなどの抗凝血剤が含まれる。
【００５９】
他の非限定例には、塩酸クロルプロマジン、スコポラミン・臭化メチルなどの鎮静剤、および塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸ケトチフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸メトキシフェナミンなどが含まれる。
【００６０】
他の非限定例には、塩酸エチレフリン、およびアミノフィリンなどの強心剤；硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン、およびセチリジンなどの抗喘息薬；アムホテリシンＢ、ナイスタチン、およびケトコナゾールなどの抗真菌剤；ビスホスホン酸塩、例えばアレンドロン酸塩などの抗骨障害剤、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、および塩酸オクスプレノロールなどの抗不整脈薬；イソニアジド、およびエタンブトールなどの抗結核剤；血圧降下剤、カプトプリル、エカラジン、塩酸メカミラミン、塩酸クロニジン、および塩酸ブニトロロールなどの利尿剤；硫酸プレドニゾロン・ナトリウム、リン酸ベータメタゾン・ナトリウム、リン酸ヘキセストロール、およびデキサメタゾン硫酸ナトリウムなどのホルモン；細菌、ウイルスまたは癌腫からの抗原、グリピザイド、塩酸フェンホルミン、塩酸ブホルミン、グリミジン・ナトリウム、およびメトフォルミンなどの抗糖尿病薬；塩酸プロパノロール、ニトログリセリン、塩酸ヒドララジン、および塩酸プラゾシンなどの心血管作動薬；スピロノラクトン、およびフロセミドなどの利尿薬；および酵素、核酸、植物エキス、抗マラリア薬、精神治療薬、止血剤、などが含まれる。
【００６１】
本発明の微粒子中にカプセル化することができる水不溶性生物活性物質の例には、リドカインなどの麻酔剤、フェンジメトラジンなどの食欲減退薬、メチルプレドニゾロン、およびイブプロフェンなどの抗関節炎薬、テルブタリンなどの抗喘息薬、スルフィソキサザール、セファロスポリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、およびクリンダマイシンなどの抗生物質、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、およびケトコナゾールなどの抗真菌剤、アシクロビル、およびアマンタジンなどの抗ウイルス剤、メトトレキサート、エトレチナートなどの抗癌剤、エクスメスタン、フォルメスタン、レトロゾール、ボロゾール、およびアミノグルテチミドなどのアロマターゼ阻害剤、ワルファリンなどの抗凝血剤、フェニトインなどの抗痙攣剤、アモキサピンなどの抗欝薬、デフェニドラミン、およびクロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、インスリン、プロゲスチン、チロキシン、エストロゲン、コルチコイド、およびアンドロゲンなどのホルモン、クロルプロマジン、レセルピン、およびクロルジアゼポキシドなどの精神安定剤、ベラドンナ・アルカロイド、およびジシクロミンなどの抗痙攣薬、ビタミンおよびミネラル、プラゾシン、ニトログリセリン、プロパノロール、ヒドララジン、リンシドミン、およびベラパミルなどの心血管作動薬、ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、およびバソプレッシンなどのペプチドおよびタンパク質、プロスタグランジン、核酸、炭水化物、脂肪、モルヒネ、およびコデインなどの麻酔剤、精神治療薬、抗マラリア薬、フロセミド、およびスピロノラクトンなどの利尿剤、およびラニチジン、およびシメチジンなどの抗潰瘍薬が挙げられるがそれらに限定されない。
【００６２】
好ましい物質には、タモキシフェン、４−ＯＨタモキシフェン、それらの誘導体、トリプトレリン・パモエートなどの非溶解性ＬＨＲＨ誘導体、およびオクトレオチド（商標）、ランレオチド（商標）またはバプレオチド・パモエートなどの非溶解性ソマトスタチン誘導体が挙げられる。
【００６３】
本発明は、また、医薬的に許容可能な賦形剤の形態における上記微粒子の懸濁液を含む徐放性医薬調合物に関する。好ましくは、最初の２４時間での活性物質の初期放出は１０％未満である。さらに好ましくは、最初の４８時間での初期放出は３％未満である。
【００６４】
本発明は、また、上記微粒子を調製する方法に関し、該方法は、
（ａ）水中への低溶解度を示す非水混和性有機溶媒中において、溶解状態での生分解性高分子、均一分散状態での生物活性物質を含む有機液相を、前記有機溶媒を溶解するために充分な体積の界面活性剤を含有する水性液相中に注ぎ、得られる有機相／水相を均質化させ、それによって微粒子の懸濁液を形成し、および
（ｂ）（ａ）において得られる懸濁液を濾過し、所望により微粒子
を水で洗浄し、微粒子をそれらの真空乾燥なしで凍結乾燥媒体中に懸濁し、凍結乾燥すること
を含む。
【００６５】
以下の例は、本発明を理解するための補助として述べられるが、本発明のために潜在的に利用可能である多くの実施形態の内の一部の例を提供する。それらは本発明の範囲を限定するものとは意図されていない。
【００６６】
以下の説明は図１Ａ、１Ｂ、２Ａおよび２Ｂ、３、４および５を参照することによりさらによく理解される。
【００６７】
例
例１  酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の各種バッチの調製
各バッチに対して以下の段階の手順を行った：
【００６８】
１．約９４０ｍｇの酢酸Ｄ−Ｔｒｐ６−ＬＨＲＨ（酢酸トリプトレリン）を滅菌蒸留水９．４ｇ中に溶解した。この水相溶液を４℃に冷却した。
【００６９】
２．５０／５０のラクチド対グリコリド比率および重量平均分子量４５，０００を有する約２５．０ｇのポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を室温で酢酸エチル２５０ｇ中に溶解した。この有機相溶液を４℃に冷却した。
【００７０】
３．水相溶液を有機相溶液中に注ぎ、混合物をポリトロンＰＴ６１００（ＰＴ−ＤＡ３０２０／２ＴＭシャフト）を用いて２００００ｒｐｍで２分にわたり均質化した。
【００７１】
４．このＷ／Ｏ調製物を、温度４℃に保った反応器中の２０％（ｗ／ｗ）ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル（トゥイーン８０）を含有する水相約８５００ｇおよびできれば塩化ナトリウム８４．４ｇ中に注いだ。
【００７２】
５．ポリトロンＰＴ６１００（ＰＴ６０２０／２ＴＭシャフト）を用いて３０００〜３５００ｒｐｍで５分にわたり均質化を行い、それによって微粒子の懸濁液を形成した。
【００７３】
６．微粒子を濾過により収集し、約９ｌの滅菌蒸留水で洗浄し微粒子の塊を得た。
【００７４】
７．塊をできれば凍結し、１夜にわたり保持し、解凍した。
【００７５】
８．微粒子を、マンニトール、トゥイーン８０およびカルボキシメチル・セルロース・ナトリウムからなる凍結乾燥媒体中に、磁気ロッドを２００ｒｐｍで用いて懸濁させ、できれば、８０００ｒｐｍで２０分か９５００ｒｐｍで３０分にわたり均質化するＩＫＡ−Ｔ２５を用いて均質化した（バッチ５８〜６０）。懸濁液を凍結乾燥した。
【００７６】
得られた微粒子凍結乾燥品は２％未満の残留水を示した。
【００７７】
捕集効率を微粒子の塊に関してＵＶ分光分析により、凍結乾燥品に関してＨＰＬＣにより測定し、粒径分布をレーザー粒度分析計（マスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）（登録商標）、マルバーン・インスツルメンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を用いて測定した。
【００７８】
段階４および５において円錐の底部を有する反応器を用い、段階４において塩化ナトリウムなし、段階７なし、および段階８において均質化なしで得られるバッチ４９は、平均粒径９２．５μｍおよび凍結乾燥品に関して８１．８％の捕集効率を示した。
【００７９】
段階４および５において円錐の底部を有する反応器を用い、段階４において塩化ナトリウム８４．４ｇ、段階７なし、段階８において均質化なしで得られるバッチ５３は、平均粒径９６．１μｍおよび凍結乾燥品に関して７５．４％の捕集効率を示した。
【００８０】
段階４および５において円錐の底部を有する反応器を用い、段階４において塩化ナトリウムなし、および段階７、および段階８における均質化を用いて得られるバッチ５６は、平均粒径７０．０μｍおよび塊に関して８７．７％の捕集効率を示した。
【００８１】
段階４および５において円錐の底部を有する反応器を用い、および段階４において塩化ナトリウム８４．４ｇ、段階７なし、および段階８における均質化を用いて得られるバッチ５７は、平均粒径８４．３μｍおよび塊に関して９１．７％の捕集効率を示した。
【００８２】
段階４および５において平底を有する反応器を用い、段階４において塩化ナトリウムなし、段階７なし、および段階８における均質化を用いて得られるバッチ５８は、平均粒径３９．２μｍを示した。
【００８３】
段階４および５において円錐の底部を有する反応器を用い、段階４において塩化ナトリウムなし、段階７なし、および段階８における均質化を用いて得られるバッチ５９は、平均粒径５９．３μｍを示した。
【００８４】
より低い平均分子量を有する異なるＰＬＧＡ５０／５０を用いることを除いてバッチ５９と同じに得られるバッチ６０は、平均粒径８７．１μｍを示した。
【００８５】
段階４および５において平底を有する反応器を用い、段階４において塩化ナトリウムなし、段階７なしで得られるバッチ６９は、平均粒径５６．５μｍおよび捕集効率７０．６％を示した。
【００８６】
例２  酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の生体外放出プロファイル
凍結乾燥微粒子を、人体の生理的条件を代表する試験において、２００ｒｐｍの攪拌下３７℃でメタノール／水混合物中に入れた。この混合物からの試料をＨＰＬＣにより時間の関数として分析した。
【００８７】
酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の７つのバッチ品に対する生体外放出曲線を図１Ａおよび１Ｂに示す。
【００８８】
それらの曲線は、すべてのバッチに対して、最初の４８時間における３％未満の治療的に活性な物質の放出を示す。
【００８９】
例３Ａ  酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子のラットへの注入の血清酢酸トリプトレリン・レベルに及ぼす影響
プロトコル：６匹の成体雄ラットに滅菌蒸留水中の酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の懸濁液を筋肉注射した。次に、酢酸トリプトレリン・レベルを測定するために、１日目（注入日）から３５日目までを通して規則的に血液試料を集めた。
【００９０】
図２Ａは、時間関数としての、酢酸トリプトレリンのバッチ５６および６９に対する酢酸トリプトレリン・レベルの累積ＡＵＣ（曲線下累積面積）の変化を示す。
【００９１】
その曲線は、累積ＡＵＣ、すなわち破裂は２４時間後１０％未満であり、そのパラメータの変化は３５日目まで直線である。
【００９２】
例３Ｂ  酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子のラットへの注入の血清テストステロン・レベルに及ぼす影響
前に雌ラットに近づけて飼った（テストステロン刺激のため）６匹の成体雄ラットに滅菌蒸留水中の酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の懸濁液を筋肉注射する。次に、テストステロン・レベルを測定するために、１日目（注入日）から４２日目までを通して規則的に血液試料を集めた。
【００９３】
バッチ５６および５７の酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子および対照に対する時間関数（日で表される）としての平均テストステロン・レベルの曲線を図２Ｃに示す。
【００９４】
それらの曲線は、去勢条件に対応する３．５ｎモル／ｌ未満のテストステロン・レベルを満足することが、５日目から３６日までのように、すべての試料に対して得られることを示す。
【００９５】
例４  タモキシフェンカプセル化微粒子の調製
タモキシフェンカプセル化微粒子のバッチ４を、第１段階において平均分子量４５，０００を有するＰＬＧＡ５０／５０と一緒に酢酸エチル溶液中に水不溶性タモキシフェンを溶解することが主として違う、バッチ５６に対する例１において記載されたものと同様の段階の手順を用いて調製した。以下の段階は段階４〜８に極めて類似した。
【００９６】
そのバッチはレーザー粒度分析計により測定された平均粒径４９．６μｍ、および捕集効率８２．８％を示した。
【００９７】
例５  タモキシフェンカプセル化微粒子の生体外放出プロファイル
凍結乾燥微粒子を、人体の生理的条件を代表する試験において、２００ｒｐｍの攪拌下３７℃でメタノール／水混合物中に入れた。この混合物からの試料をＨＰＬＣにより時間の関数として分析した。
【００９８】
タモキシフェンカプセル化微粒子のバッチ４に対する生体外放出曲線を図３に示す。
【００９９】
その曲線は、最初の４８時間における１０％未満の治療的に活性な物質の放出、および１ヶ月までの直線的放出を示す。
【０１００】
例６  ４−ＯＨ−タモキシフェンカプセル化微粒子の調製およびその生体外放出プロファイル
４−ＯＨ−タモキシフェンのＺ異性体カプセル化微粒子のバッチ５を、第１段階において平均分子量４５，０００を有するＰＬＧＡ５０／５０と一緒に酢酸エチル溶液中に水不溶性４−ＯＨ−タモキシフェンを溶解することが主として違う、バッチ５６に対する例１において記載されたものと同様の段階の手順を用いて調製した。以下の段階は段階４〜８に極めて類似した。
【０１０１】
そのバッチはレーザー粒度分析計により測定された平均粒径５３．９８μｍ、および凍結乾燥品に関する捕集効率６６．９２％を示した。
【０１０２】
例２において記載されたものに類似の生体外放出試験は、約９．２％の治療的に活性な物質の放出、すなわち最初の２４時間での１０％未満の破裂、および５００時間までの直線的な放出を示した（図４を参照すること）。
【０１０３】
例７  ＲＣ−１６０カプセル化微粒子の調製
以下の段階の手順を行った：
【０１０４】
１．約１７５．０ｍｇの酢酸バプレオチドを滅菌蒸留水２．０ｇ中に溶解した。この水相溶液を４℃に冷却した。
【０１０５】
２．５０／５０のラクチド対グリコリド比率および重量平均分子量４５，０００ドルトンを有する約５．０ｇのポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）を室温で酢酸エチル５０．０ｇ中に溶解した。この有機溶液を４℃に冷却した。
【０１０６】
３．水相溶液を有機相溶液中に注ぎ、混合物をポリトロンＰＴ６１００（ＰＴ−ＤＡ３０２０／２ＴＭシャフト）を用いて２０，０００ｒｐｍで２分にわたり均質化した。
【０１０７】
４．このＷ／Ｏ調製物を、温度４℃に保った反応器中の２０％（ｗ／ｗ）ポリオキシエチレン・ソルビタン脂肪酸エステル（トゥイーン８０）を含有する水相約１６８７．５ｇ中に注いだ。
【０１０８】
５．ポリトロンＰＴ６１００（ＰＴ６０２０／２ＴＭシャフト）を用いて３，０００ｒｐｍで５分にわたり均質化を行い、それによって懸濁液微粒子を形成した。
【０１０９】
６．微粒子を濾過により収集し、約１．７ｌの滅菌蒸留水で洗浄し微粒子の塊を得た。
【０１１０】
７．塊をできれば凍結し、１夜にわたり保持し、解凍した。
【０１１１】
８．微粒子を、マンニトールおよびカルボキシメチル・セルロース・ナトリウム（およびできればトゥイーン８０）からなる凍結乾燥媒体中に、９，５００ｒｐｍで３０分にわたり均質化するＩＫＡ−Ｔ２５を用いて懸濁させた。懸濁液をトレー上に注ぎ凍結乾燥した。
【０１１２】
９．得られた凍結乾燥微粒子を１０６μｍの篩にかけた。
【０１１３】
得られた凍結乾燥微粒子は残留水２％未満を示した。捕集効率を凍結乾燥微粒子に関してＨＰＬＣにより測定し、粒径分布をレーザー粒度分析計（マスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）（商標）、マルバーン・インスツルメンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を用いて測定した。
【０１１４】
例２において記載されたものに類似の生体外放出試験は、最初の２４時間での１０％未満の治療的に活性な物質の放出、および５００時間までの直線的な放出を示した。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子のバッチ（４９，５３および５６）の生体外放出プロファイルを表す曲線である。
【図１Ｂ】
酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子のバッチ（５８、５９および６０）の生体外放出プロファイルを表す曲線である。
【図２Ａ】
バッチ５６および６９の酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の懸濁液を１日目に注入されたラットに対する時間の関数として、酢酸トリプトレリンのバッチ５６および６９に対する酢酸トリプトレリン・レベルの累積ＡＵＣ（曲線下累積面積）の変化を示す。
【図２Ｂ】
バッチ５６および５７の酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の懸濁液を１日目に注入された、前に雌ラットの近くで飼われたラット、および対照としての非処理ラットに対する時間の関数として、血清テストステロン・レベルの変化を示す。
【図３】
タモキシフェンカプセル化微粒子のバッチ４の生体外放出プロファイルを表す曲線である。
【図４】
４−ＯＨ−タモキシフェンのバッチ５の生体外放出プロファイルを表す曲線である。
【図５Ａ】
バッチ５７の酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。それらの写真は、より小さい粒径の第２高分子微粒子を含有する第１高分子非多孔性ポケット微粒子を示し、活性物質は高分子マトリクス内に均一に分配されている。
【図５Ｂ】
バッチ５７の酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。それらの写真は、より小さい粒径の第２高分子微粒子を含有する第１高分子非多孔性ポケット微粒子を示し、活性物質は高分子マトリクス内に均一に分配されている。
【図６】
薄層に切断されたバッチ５７の酢酸トリプトレリンカプセル化微粒子の透過型電子顕微鏡写真を示す。その写真は、より小さい粒径の第２微粒子を含有する高分子非多孔性ポケット微粒子を示す。
【図１Ａ】
2004517146.tif 000003
【図１Ｂ】
2004517146.tif 000004
【図２】
2004517146.tif 000005
【図２Ｂ】
2004517146.tif 000006
【図３】
2004517146.tif 000007
【図４】
2004517146.tif 000008
【国際公開パンフレット】
2004517146.tif 000009
2004517146.tif 000010
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517146.tif 000044
2004517146.tif 000045
【国際調査報告】
2004517146.tif 000046
2004517146.tif 000047
2004517146.tif 000048