(57)【要約】本発明は、テガフール、ウラシル、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩、およびシクロホスファミドの抗腫瘍に有効な量を組み合わせて投与して、ヒトを含む温血動物における腫瘍の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テガフール、ウラシル、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩、およびシクロホスファミドの抗腫瘍に有効な量を、治療が必要な温血動物に投与することからなる、温血動物における腫瘍の治療方法。
【請求項２】
テガフール、ウラシル、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩、およびシクロホスファミドの各々を経口投与することからなる請求項１の方法。
【請求項３】
テガフールおよびウラシルの量が、５−フルオロウラシルの有効量を産生するのに十分な量である請求項１の方法。
【請求項４】
テガフールおよびウラシルが、約１：４のモル比でそれぞれ存在する請求項１の方法。
【請求項５】
テガフールおよびウラシルの組み合わせを、テガフールに基づいて約１００〜５００ ｍｇ／ｍ２／日の投与量で経口投与し、フォリン酸カルシウムを約０.１〜５００ ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で経口投与し、シクロホスファミドを約１０〜５００ ｍｇ／ｍ２／日の投与量で経口投与する、請求項４の方法。
【請求項６】
テガフールおよびウラシルの組み合わせを、テガフールに基づいて約２００ ｍｇ／ｍ２／日の投与量で経口投与し、フォリン酸カルシウムを約６０または９０ ｍｇ／日の固定の投与量で経口投与し、シクロホスファミドを約１００ ｍｇ／ｍ２／日の投与量で経口投与する、請求項５の方法。
【請求項７】
テガフール、ウラシル、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩、およびシクロホスファミドをあらかじめ選択される時間の周期で投与することからなる、請求項２の方法。
【請求項８】
該あらかじめ選択される時間の周期が２８日で、さらにテガフール、ウラシル、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩が１〜２１日に、シクロホスファミドが１〜１４日に投与することからなる、請求項７の方法。
【請求項９】
該あらかじめ選択される時間の周期が少なくとも１回繰り返される、請求項８の方法。
【請求項１０】
該腫瘍が乳房の腫瘍である請求項１の方法。
【請求項１１】
該温血動物がヒトである請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、腫瘍の治療のための、テガフール、ウラシル、およびフォリン酸の組み合わせのヒトを含む温血動物への投与、並びにそれのシクロホスファミドとの併用に関する。
【０００２】
（背景技術）
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、公知の抗腫瘍剤である。５−フルオロウラシルおよびフォリン酸の組み合わせを、女性の乳房の腺癌を含む癌の治療に用いることが知られている。テガフール（１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル）は、５−フルオロウラシルのプロドラッグである。インビボで５−フルオロウラシルは、酵素ジヒドロピリジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）で素早く不活性化される。ウラシルは、テガフールから産生された５−ＦＵのＤＰＤ代謝を競合的に阻害する。このようにウラシルとテガフールとの同時投与は、テガフール単独の場合と比較して、活性な５−ＦＵをより高用量で提供することとなる。５−フルオロウラシルは経口投与され得ないことも知られている。
【０００３】
米国特許第4,328,229号では、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル（「テガフール」）およびウラシルを含む抗癌組成物について開示している。該組成物は、温血動物における５−フルオロウラシルに感受性を有する腫瘍へ５−フルオロウラシルを送達させるのに用いられる。該組成物が経口製剤を含む様々な製剤で同時投与され得ることが開示されている。
【０００４】
米国特許第5,534,513号では、１：４のモル比のテガフールおよびウラシルを含む抗腫瘍組成物について開示している。この抗腫瘍組成物は、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩の投与によってさらに効力が増すと述べられている。該組み合わせが経口製剤を含む様々な製剤で投与され得ることは、該'513号特許に開示されている。
【０００５】
シクロホスファミドがいくつかの悪性腫瘍の治療に有用であることは知られている。何１０年間、シクロホスファミドは、乳癌の治療用の最も一般的に用いられる化学療法剤の１つであり続けている。シクロホスファミドは主にアルキル化によって作用するが、ＤＮＡ合成も阻害してしまう。シクロホスファミドは経口または静脈注で投与され得ることは知られている。経口投与の主要な副作用は、骨髄抑制および吐き気である。
【０００６】
５−フルオロウラシルがシクロホスファミドの活性を高め得ることは、本出願人により確認されている。しかしながら、５−フルオロウラシルは経口投与できないので、この組み合わせによる治療には、静脈内注射のようなより侵襲性の投与形態が要求され、従って一般的には熟練の医療職員による投与が要求される。
【０００７】
もし、その治療にシクロホスファミドおよび５−フルオロウラシルの投与が利用できれば、特に５−フルオロウラシルが簡便な経口投与形態で用い得る方法が開発されれば、腫瘍、特に乳癌の腫瘍の分野において進展が見られるであろう。
【０００８】
（発明の要約）
本発明は、ヒトを含む温血動物への、投与に好適な製剤形によるテガフール、ウラシル、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩およびシクロホスファミドの腫瘍、特に乳癌の腫瘍の治療のための投与に関する。本発明は、特に、テガフール、ウラシル、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩およびシクロホスファミドを、腫瘍を有するヒトを含めた温血動物に対して経口製剤形で投与する態様を提供する。本発明の好ましい態様では、テガフールおよびウラシルは、それぞれ、テガフールを効果的に且つ効率的に５−フルオロウラシルに変換するのに十分な量で含まれる。本発明の特に好ましい態様において、テガフールおよびウラシルは、約１：４のモル比（以下「ＵＦＴ」という）で存在する。
【０００９】
テガフールおよびウラシル（好ましくはＵＦＴとして）、およびフォリン酸またはその医薬的に許容される塩の組み合わせの抗腫瘍に有効な量を、シクロホスファミドの治療処置している腫瘍を有するヒトを含む温血動物へ経口投与して癌を治療する方法も開示している。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
テガフールを５−フルオロウラシルに転換する十分な量のテガフールおよびウラシルの組み合わせ（好ましくは約１：４のモル比）は、経口投与され得る。この組み合わせの投与で十分な５−フルオロウラシルを産生し、シクロホスファミドと併用して腫瘍、特に乳癌に関連する腫瘍の強力で効果的な治療を提供することを発見した。
【００１１】
本発明で用いられるテガフール、ウラシル、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩およびシクロホスファミドの経口製剤は、より侵襲性で、より不快な他の投与方法によるこれらの癌治療剤の組み合わせの投与よりも、重要な利点を提供する。例えば、熟練の医療職員が該薬剤を投与する必要がないので、治療コストが減少することがわかる。さらに、癌治療剤と一般的に関連するようなより侵襲性の治療に取って代わって経口医療になることで、患者に与える心理的な利益もある。
【００１２】
本発明の１つの経口製剤において、テガフール、ウラシル、およびフォリン酸（好ましくはカルシウム塩「フォリン酸カルシウム」として提供される）は、単一の経口製剤で存在する。また別に好ましくは、テガフールおよびウラシルが第一の経口製剤で提供され、フォリン酸（好ましくはフォリン酸カルシウムとして提供される）が第二の経口製剤で提供される。投与される各活性成分の１日当たりの投与量は、テガフールで約０.１〜１００ ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。ウラシルの好ましい投与量は約１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。ＵＦＴ、すなわちテガフールおよびウラシルの１：４の組み合わせは、投与量はテガフールに基づいて約１００〜５００ ｍｇ／ｍ２／日、好ましくはテガフールに基づいて約２００〜３００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくはテガフールに基づいて約２００ｍｇ／ｍ２／日である。フォリン酸またはその医薬的に許容される塩は、約０.１〜５００ ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与され得、好ましくはフォリン酸カルシウムとして約６０または９０ ｍｇ／日の固定の投与量で投与される。経口製剤は単一用量で、または典型的には日に３回までの分割した用量で投与され得る。
【００１３】
上記で明記されたＵＦＴおよびフォリン酸カルシウムのそれぞれの投与量は、例えばＯＲＺＥＬ（登録商標）のような経口の形態で分けられた薬剤として一緒に投与され得る。ＯＲＺＥＬ（登録商標）は、ＵＦＴおよびフォリン酸カルシウムの経口の組み合わせ剤（一緒に患者に提供されるが、ただし分離した薬剤としてである）である。患者に経口投与される場合、ＯＲＺＥＬ（登録商標）は、患者の血流に５−ＦＵの一様の継続的なソースを提供する。ＯＲＺＥＬ（登録商標）はさらに、従来のボーラス注入の５−ＦＵよりも毒性が低いことを示している。本発明の好ましい態様において、ＵＦＴは、テガフール（１００ｍｇ）、ウラシル（２２４ｍｇ）に加えて、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む不活性な成分からなるゼラチンカプセルシェル中提供される。
【００１４】
シクロホスファミドは一般的には、例えば丸剤、錠剤またはカプセル剤のような形態で経口投与されるが、シクロホスファミドはまた、静脈内注射を含む他の方法でも投与され得る。本発明の好ましい態様において、シクロホスファミドは経口投与される。体表面積に基づいて、シクロホスファミドの経口投与量は、約１０〜５００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約５０〜３００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは約１００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であり得る。
【００１５】
当業者は、体表面積、腫瘍のタイプ、腫瘍の段階、および／または毒性および副作用の現象における患者の薬物許容性に基づいて必要に応じて、ＵＦＴ、フォリン酸またはその医薬的に許容される塩、およびシクロホスファミドの上記で記載した投与量の範囲を調整する知識を有する。本発明によれば、テガフールおよびウラシル（例えば、ＵＦＴ）の組み合わせは、シクロホスファミドと組み合わせて得られる５−フルオロウラシルの十分な量を生じ、腫瘍、特に非侵襲性の方法で乳癌の腫瘍の効果的な治療を提供する。
【００１６】
本発明の好ましい形態において、ヒトを含む温血動物における腫瘍の治療方法は、典型的な２８日周期に基づく投与計画で活性な薬剤を投与することからなる。実施例を通じて、シクロホスファミドは約１００ ｍｇ／ｍ２／日の用量で、２８日周期の１〜１４日に投与され得、テガフールに基づく２００ｍｇ／ｍ２／日の用量のＵＦＴおよび６０ｍｇ／日の用量のフォリン酸カルシウムは１〜２１日に投与され得、続く２２〜２８日には活性剤の投与はない。２８日周期は必要により繰り返しされ得る。シクロホスファミドは好ましくは経口で投与される。
【００１７】
製剤形は、医薬製剤化の技術分野でよく知られた技術に従って、例えば従来の固体または液体のビークルまたは希釈剤、並びに目的の投与方法に適したタイプの医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）を用いて形成され得る。
【００１８】
すべての経口投与の製剤形には、錠剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。用いられ得る賦形剤および添加剤には、これらに限らないが、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、カルシウム、カオリン、結晶セルロース、サリチル酸、メチルセルロース、グリセロール、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴムなどを含む。伝統的な結合剤には、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液などが用いられ得る。用いられ得る崩壊剤には、これらに限らないが、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、炭酸カルシウムなどを含む。用いられ得る吸収剤には、これらに限らないが、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトなどを含む。用いられ得る滑沢剤には、これらに限らないが、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどを含む。
【００１９】
以下の実施例は、特許請求される発明の具体例であるが、本発明を制限するものでなく、本明細書で記述する発明の十分な開示によって包含するものである。
【００２０】
実施例１
本試験で、転移性の乳癌（ＭＢＣ）である患者における、インビボの最大耐容量（ＭＴＤ）、副作用フロフィール、およびフォリン酸カルシウムを添加したＵＦＴ（１：４のモル比のテガフールおよびウラシル）で組み合わせたシクロホスファミドの用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価した。
【００２１】
標準的なフェーズＩ試験は、フォリン酸カルシウム（ロイコボリン）６０ｍｇ／日（３０ｍｇ ＢＩＤ）およびシクロホスファミド１００ｍｇ／ｍ２／日の固定した用量と共に、以下の表１に示すようなＵＦＴの用量を漸増して行った。本試験にエントリーするクライテリアは、これらに限らないが、組織学的なまたは細胞学的な確認された転移性の乳癌を含み、同時放射線療法は含まず、転移性の疾患の先行の化学療法は３未満で、ＥＣＯＧ一般状態(performance status)が０〜２で、脳転移性疾患は含まず、十分な血液学の、腎臓のおよび肝臓の機能を含み、先行の注入液用または経口の５−ＦＵ剤を含まないことであった。
【表１】
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【００２２】
疾患が進行するか、許容できない毒性が発生するまで、ヒトの患者に４週周期で処置された。ＵＦＴおよびフォリン酸カルシウムは、各周期の１〜２１日に経口で与えられ；シクロホスファミドは、各周期の１〜１４日に経口で投与された。試験は最大耐容量（ＭＴＤ）になるまで、各漸進的なレベルに続けた。ＭＴＤは、患者の１／３または２／６以上が処置の最初の周期の間、用量限界毒性（ＤＬＴ）になる容量レベルとして定義した。
【００２３】
ＤＬＴは以下のように定義された：
ａ．３８℃以上の熱，抗生物質の静脈注によって悪化した好中球減少のグレード３／４または下痢のグレード３／４、または
ｂ．出血または要求される血小板輸血によって遷延または悪化する血小板減少のグレード４、または
ｃ．７日以上の間好中球減少または血小板減少のグレード３／４、または
ｄ．脱毛症、吐き気および嘔吐を除く非血液学的な毒性のグレード３／４、または
ｅ．腎臓、肝臓または肺の毒性のグレード２以上または
ｆ．次の治療周期の開始前の２週間以上の処置の遅れ。
【００２４】
以下のクライテリアにかなうなら、患者は試験のプロトコールに適合とされた：
・組織学的なまたは細胞学的な確認された局所的に進行した転移性の乳癌
・測定できる疾患（少なくとも１つの寸法において１ｃｍ以上）
・年齢＞１８歳；女性
・転移性の設定において先行する化学療法処置計画が２以下
・ＥＣＯＧ一般状態(performance status)が０または１、平均余命＞３箇月
・先行する化学療法処置、放射線治療、外科手術、またはいずれかの治験薬の投与以降少なくとも３週間経過
・６箇月以内に先行するシクロホスファミド化学療法処置をしていない
・文書化したインフォームドコンセントがある
【００２５】
もし患者が腸閉塞、「シクロホスファミド、ＵＦＴおよび／またはフォリン酸カルシウム吸収に影響するいずれかの症状」、または先の放射線療法のセッションの３以上を有した場合（ただし、腺癌の対症またはアジュバント療法治療に関連しない場合）、患者は試験プロトコールに不適合であった。
【００２６】
該治療計画は、広く患者によく許容された。用量限界毒性は、用量レベル１で認められなかった。２人の患者が用量レベル２で、ＤＬＴになった（下痢のグレード３）。用量レベル１は、最大耐容量であると決定された。６０周期以上（レンジ１−１０＋）が、１３人の患者に用量レベル１で投与された。毒性は一般的に、骨髄抑制、疲労、および胃腸症状に制限した。用量レベル１で処置された患者の内、２／１３が好中球減少症のグレード３になり、４／１３が白血球減少症のグレード３になり、２／１３が疲労のグレード３になり、および１／１３が摂食障害および下痢のグレード３になった。部分寛解・有効（partial response）は評価できる患者の７／１１で観察された。１０人の別の患者をこのレベルで処置し、さらに評価して、化学療法的組み合わせの毒性および安全性の特徴を表した。
【００２７】
本試験の結果に基づき、患者に投与されるＵＦＴ、フォリン酸カルシウム（ロイコボリン）およびシクロホスファミドの組み合わせは、抗腫瘍活性を示し、よく許容される経口治療計画であると認められる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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