(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は低級アルキルチオであり；Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、それらの環は低級アルキル、トリフルオロメチル又はシクロアルキルによって置換されていてもよく；Ｒ３が、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジン−４−イル、又はフェニル環が低級アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ＯＣＦ３、ニトロ、−ＣＦ３、−ＮＲ２からなる群より選ばれる１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであるか、場合により低級アルキル若しくは低級アルコキシで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−インドリルであるか、又はピロリジニル−５−オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２又は−（ＣＨ２）ｎ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールであり；Ｒは、水素又は低級アルキル；そしてｎ＝０、１、２又は３である〕で示される化合物及び薬学的に許容され得るその酸付加塩〔但し、以下の化合物を除く：エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート及び３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン〕。これらの化合物は、ＧＡＢＡ  Ａ受容体α５受容体に高い親和性を有し、したがってこの受容体が関与する疾患の処置に有用である。
2004517070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2004517070.tif 000016
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は低級アルキルチオであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、それらの環は低級アルキル、トリフルオロメチル又はシクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジン−４−イル、又はフェニル環が低級アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ＯＣＦ３、ニトロ、−ＣＦ３、−ＮＲ２からなる群より選ばれる１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであるか、場合により低級アルキル若しくは低級アルコキシで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−インドリルであるか、又はピロリジニル−５−オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２又は−（ＣＨ２）ｎ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールであり；
Ｒは水素又は低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、２又は３である〕
で示される化合物及び薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩
〔但し、以下の化合物を除く：
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート及び
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン〕。
【請求項２】
一般式Ｉ：
【化２】
2004517070.tif 000017
〔式中
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は低級アルキルチオであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、それらの環は低級アルキル、トリフルオロメチル又はシクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、又はフェニル環が低級アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ２からなる群より選ばれる１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであるか、場合により低級アルキル若しくは低級アルコキシで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−インドリルであるか、又はピロリジニル−５−オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２又はベンゾ〔１，３〕ジオキソールであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；そして
ｎは、それぞれ独立して０、１、２又は３である〕
で示される化合物及び薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩
〔但し、以下の化合物を除く：
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート及び
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン〕。
【請求項３】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ１が、水素、メトキシ、メチル、−ＳＣＨ３又はハロゲンである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
エチル３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート；又は
エチル３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２−メチレンジオキシフェニル、メチル、場合によりメトキシで置換されている−ＣＨ２−インドリル、又は−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２若しくはメトキシで置換されている−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１が、メトキシ、クロロ又はブロモである、請求項３記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−〔（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−ブロモ−７−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−エチル〕−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−〔（ビフェニル−４−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−クロロ−７−（４−ニトロ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
エチル３−ブロモ−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレートである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素であり、Ｒ１が、水素、メトキシ、メチル、―ＳＣＨ３又はハロゲンである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルスルファニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、又は
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、―ＣＨ２−インドリル、又は場合により−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されている−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１が、クロロ又はブロモである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、又は
７−ベンジル−３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである、請求項１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２に記載の式Ｉの化合物の１種以上、又は請求項１〜９記載のエチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、及び
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンからなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容され得る賦形剤を含有する医薬。
【請求項１４】
ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットが関与する疾患の処置のための、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
ａ）式ＩＩ：
【化３】
2004517070.tif 000018
の化合物を、式ＩＩＩ：
【化４】
2004517070.tif 000019
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化５】
2004517070.tif 000020
〔式中、置換基Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１記載の意味を有する〕の化合物を得る工程、又は
ｂ）式ＩＶ：
【化６】
2004517070.tif 000021
の化合物を
Ｈ２Ｎ−ＮＨ２と反応させて、式Ｖ：
【化７】
2004517070.tif 000022
の化合物を得、そしてこの化合物を式ＶＩ：
【化８】
2004517070.tif 000023
の化合物と環化させ、式：
【化９】
2004517070.tif 000024
〔Ｒ１〜Ｒ３は請求項１記載の意味を有する〕
の化合物を得る工程、又は
ｃ）上記定義の範囲内で置換基Ｒ１〜Ｒ３の１つ以上を修飾する工程、及び
所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む、
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法、又はそれと同等の方法により製造された、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１２記載の式Ｉの化合物、又は
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、及び
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンからなる群より選ばれる化合物の疾患の処置のための使用。
【請求項１８】
請求項１〜１２記載の式Ｉの化合物、又は
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、及び
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンからなる群から選ばれる化合物の認知障害の処置用の医薬の製造のための使用。
【請求項１９】
請求項１〜１２記載の式Ｉの化合物又は
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、及び
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンからなる群から選ばれる化合物のアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための使用。
【請求項２０】
上記記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式Ｉ：
【０００２】
【化１０】
2004517070.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は低級アルキルチオであり；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、それらの環は低級アルキル、トリフルオロメチル又はシクロアルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジン−４−イル、又はフェニル環が低級アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２ＣＨ３、フェニル、ＯＣＦ３、ニトロ、−ＣＦ３、−ＮＲ２からなる群から選ばれる１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであるか、場合により低級アルキル又は低級アルコキシで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−インドリルであるか、又はピロリジニル−５−オキソ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ２、又は−（ＣＨ２）ｎ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールであり、
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３である〕
の置換されたイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体及び薬学的に許容され得るそれらの酸付加塩に関する
〔但し、以下の化合物を除く：
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート及び
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン〕。
【０００４】
上記の特定のイミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン誘導体は既に報告されている（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２，１９９４）。しかし、同文献では、これらの化合物が予測に反してＢｚＲ（ベンゾジアゼピン受容体）に低い親和性を示し、したがって、抗不安活性に欠けることが記載されている。驚いたことに、このクラスの化合物がＧＡＢＡ  Ａα５受容体の結合部位に高い親和性及び選択性を示し、認知増強剤として又はアルツハイマー病のような認知障害の治療に有用であることが、今や見出された。
【０００５】
主要な抑制性の神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、（１）リガンド・ゲートイオンチャンネルスーパーファミリーの一員であるＧＡＢＡ  Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーの一員である、ＧＡＢＡ  Ｂ受容体の２つの主要クラスに分類される。膜結合性ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ  Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。
【０００６】
現在、ＧＡＢＡ  Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローニングされ、そして配列が決定されている。３種のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然のＧＡＢＡ  Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ  Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及び  α５β２γ２イオンチャンネルはＩＩ型ＢｚＲと名付けられている。
【０００７】
ＭｃＮａｍａｒａａｎｄＳｋｅｌｔｏｎは、Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２１：１０１―１０８において、ベンゾジアゼピン受容体のインバースアゴニストであるβ−ＣＣＭがＭｏｒｒｉｓ水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、痙攣促進性又は痙攣性であり、このような性質がヒトにおける認知増強剤としての使用の妨げとなっている。さらに、これらの化合物は、ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブユニット間で非選択的であるが、ＧＡＢＡ  Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位における活性が相対的にないＧＡＢＡ  Ａα５受容体のパーシャルインバースアゴニスト又はフルインバースアゴニストを用いて、痙攣促進活性が低い又はない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。さらに、ＧＡＢＡ  Ａα１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位において活性があるが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択的であるＧＡＢＡ  Ａα５インバースアゴニストを使用することも可能である。しかし、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに選択的であり、ＧＡＢＡ  Ａα１、α２及びα３受容体結合部位における活性が相対的にないインバースアゴニストが好ましい。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得るそれらの塩、前記化合物の製造、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびに疾患、特に前記の種類の疾患及び障害の制御若しくは予防における、又は相当する医薬の製造における、前記化合物の使用である。
【０００９】
本発明による最も好ましい適応症は、アルツハイマー病である。
【００１０】
本明細書に使用される一般的用語の以下の定義は、当該用語が単独で、又は組合わせて記載されていても無関係に適用される。
【００１１】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記定義のとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を有する環状のアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロへキシルを表す。
【００１５】
用語「低級アルキルチオ」は、−Ｓ−Ｃ１−７−アルキル基を意味する。
【００１６】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１７】
好ましい例は、１５ｎＭ未満の結合活性（Ｋｉ）を有し、ＧＡＢＡ  Ａα５サブユニットに選択的であり、そしてＧＡＢＡ  Ａα１、α２及びα３受容体結合部位での活性が比較的ない化合物である。
【００１８】
前記疾患において使用するための、好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル基であるものである。
【００１９】
この群の化合物の好ましい例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が水素、メトキシ、メチル、−ＳＣＨ３、又はハロゲンである、例えば以下の化合物である：
エチル３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート。
【００２０】
この群のさらに好ましい化合物は、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２−メチレンジオキシフェニル、メチル、場合によりメトキシにより置換されている−ＣＨ２−インドリル、又はＳＯ２ＣＨ３、フェニル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２若しくはメトキシにより置換されている−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１がメトキシ、クロロ又はブロモである、例えば以下の化合物である：
エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−〔（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−ブロモ−７−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
エチル７−〔２−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−エチル〕−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−〔（ビフェニル−４−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−メトキシ−７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル３−クロロ−７−（４−ニトロ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、
エチル７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート、又は
エチル３−ブロモ−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート。
【００２１】
上記疾患において使用するためにさらに好ましい化合物は、Ｒ２が３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルである化合物である。
【００２２】
この群の化合物の好ましい例は、Ｒ３が水素であり、Ｒ１が水素、メトキシ、メチル、−ＳＣＨ３又はハロゲンである、例えば以下の化合物である：
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルスルファニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、又は
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン。
【００２３】
この群のさらに好ましい化合物は、Ｒ３が−ＣＨ２−インドリル、又は場合により−Ｎ（ＣＨ３）２により置換されている−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ１がクロロ又はブロモである、例えば以下の化合物である：
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、又は
７−ベンジル−３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン。
【００２４】
本発明の式Ｉの化合物及び薬学的に許容され得るそれらの塩は、当分野において公知の方法、例えば以下に記載の方法で製造してもよい。その製造方法は、
ａ）式ＩＩ：
【００２５】
【化１１】
2004517070.tif 000004
【００２６】
の化合物を式ＩＩＩ：
【００２７】
【化１２】
2004517070.tif 000005
【００２８】
の化合物と反応させて式Ｉ：
【００２９】
【化１３】
2004517070.tif 000006
【００３０】
〔式中、置換基Ｒ１〜Ｒ３は上記の意味を有する〕
の化合物を得る工程、又は
ｂ）式ＩＶ：
【００３１】
【化１４】
2004517070.tif 000007
【００３２】
の化合物を
Ｈ２ＮＮＨ２と反応させて、式Ｖ：
【００３３】
【化１５】
2004517070.tif 000008
【００３４】
の化合物を得、そしてこの化合物を式ＶＩ
【００３５】
【化１６】
2004517070.tif 000009
【００３６】
と環化させて下記式：
【化１７】
2004517070.tif 000010
【００３７】
〔式中、Ｒ１〜Ｒ３は上記の意味を有する〕
の化合物にする工程、又は
ｃ）上記定義の範囲内で置換基Ｒ１〜Ｒ３の１つ以上を修飾する工程、及び所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む。
【００３８】
反応変法ａ）に従って、式Ｉの化合物を以下のように製造してもよい。例えば、６−クロロ−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル又は６−クロロ−８−メチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル又は６−クロロ−８−ブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステルなどの式ＩＩの化合物を、例えばホルミルヒドラジン、アセトヒドラジン、インドール−３−酢酸ヒドラジド、ジメチルアミノアセチルヒドラジドなどの式ＩＩＩの化合物で処理する。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン若しくはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で、又は塩基さえなしに行い、クロロベンゼン又はｐ−キシレン中で数時間加熱還流する。
【００３９】
製造変法ｂ）に従って、式Ｉの化合物を以下のように製造してもよい。
例えば６，８−ジブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル又は６−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレンなどの式ＩＶの化合物を無水ヒドラジン液で処理する。好適な溶媒はＴＨＦである。得られた混合物を数時間加熱する。冷却及び蒸発の後、固体を次の工程においてそのまま用いてもよい。得られた固体をその後、エタノールなどのアルコール中の例えばオルトギ酸トリエチルなどの式ＶＩに相当する化合物で処理する。混合物を、数時間加熱還流する。
【００４０】
塩形成は、それ自体が公知で当業者にとって馴染みのある方法に従って、室温で行う。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も可能である。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがこのような塩の例である。
【００４１】
以下のスキーム１に式Ｉの化合物の製造法をより詳細に記載する。出発材料は公知の化合物であるか、又は当分野で公知の方法、例えばスキーム２、３及び４に従って製造してもよい。
【００４２】
【化１８】
2004517070.tif 000011
【００４３】
スキーム１中に示す置換基は、前記のとおりである。
【００４４】
スキーム１に従って、式Ｉの化合物を以下のように製造してもよい。式ＶＩＩに相当する化合物であるＲ１置換２Ｈ−３，１ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン及び（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（ＶＩＩＩ）をｐ−キシレン中に懸濁し、アルゴン下で約２時間加熱する。室温に冷却した後、自然に結晶化する。得られた式ＩＸの化合物をＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの存在下でトルエンに溶解する。次いで、オキシ塩化リンを加え、溶液を加熱し、反応終了後にトルエンを蒸発させる。その後、得られた式Ｘの化合物をＴＨＦに溶解し、冷たいＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド溶液及び（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル又は（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル−メチル−ジメチル−ホルムアミジンの混合物に加える。さらなる工程で、得られた式ＸＩＩの化合物をＣＨ２Ｃｌ２とトリフルオロ酢酸の混合物に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸で処理した。得られた式ＸＩＩＩの化合物を、従来の方法で精製する。この化合物とＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンの混合物をアルゴン下でクロロベンゼンに溶解し、次いでオキシ塩化リン又はオキシ臭化リンを室温で加え、混合物を加熱還流する。得られた式ＸＩＶの化合物を公知の方法により精製する。式ＸＩＶ中の「ｈａｌ」が塩素のときは、式ＸＩＶの化合物、例えば６−クロロ−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステルと、式ＩＩＩに相当するホルミルヒドラジンとの反応により、式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン若しくはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で、又は塩基さえなしに行い、クロロベンゼン又はｐ−キシレン中で加熱還流する。式ＸＩＶ中の「ｈａｌ」が臭素のときは、この式の化合物、例えば６，８−ジブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステルを無水ヒドラジン液で処理し、得られた式Ｖの化合物の固体を最終反応工程でそのまま使用してもよい。最後に、オルトギ酸トリエチルを含有する、エタノール中で式Ｖの化合物の混合物を加熱還流することにより、式Ｉの化合物を得る。
【００４５】
出発材料の製造
【化１９】
2004517070.tif 000012
【００４６】
スキーム２において、Ｒ１は上記の意味を有する。
【００４７】
スキーム２に従って、式ＶＩＩで示す出発材料を製造する。式ＸＶの化合物を従来法で水素化して、式ＸＶＩに相当する２−アミノ安息香酸にする。その後、この化合物をジオキサンに溶解し、還流させながら炭酸ビス（トリクロロメチル）で処理する。
【００４８】
【化２０】
2004517070.tif 000013
【００４９】
スキーム３に公知の出発材料の製造を記載する。これらの化合物の製造法も公知であり、又は公知の方法に類似の方法で行ってもよい。例えば、Ｎ−〔（３−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル）メチル〕フタルイミドは、ＤＭＦ中のＮ−フタロイルグリシンと１，１’−カルボニルジイミダゾールの反応、及びその後のシクロプロパンカルボキサミドオキシムの添加により製造される。次いで、得られたＮ−〔（３−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル）メチル〕フタルイミドを１，２−ジクロロエタンに溶解し、Ｎ−メチルヒドラジンを加える。次いで、得られた５−（アミノメチル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドジエチルアセタールで処理し、約１３０℃で加熱し、所望の出発材料である（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンが得られる。
【００５０】
【化２１】
2004517070.tif 000014
【００５１】
スキーム４に従って、出発材料である（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステルを、エタノール中のグリシンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールの混合物から製造してもよい。
【００５２】
前記のように、式Ｉの化合物及びその薬学的に有用な塩は、有益な薬理学的性質を有する。本発明の化合物がα５サブユニット含有ＧＡＢＡ  Ａ受容体のリガンドであり、したがって認知増強が求められる治療において有用であることが認められている。
【００５３】
以下に示す試験に従って、化合物を検討した。
【００５４】
膜調製物及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ  Ａ受容体サブタイプにおける化合物の親和性を、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２の組成のラット受容体を発現するＳＦ９細胞への〔３Ｈ〕フルマゼニル（８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）の結合に対する競合により測定した。
【００５５】
細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液（４．８ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５ｍＭトリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁し、ポリトロンを用いて氷上で約１５秒間ホモジナイズし、ＵＺで４℃で３０分間（１００，０００ｇ；ローター：ＴＦＴ４５９４＝３００，０００ｒｐｍ）で遠心分離した。細胞ペレットをクレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンを用いて氷上で約１５秒間ホモジナイズした。１ｍｌのアリコートを調製し、タンパク質を測定し（Ｂｒａｄｆｏｒｄ法）、得られた膜アリコートを−７０℃で保存した。
【００５６】
放射リガンド結合アッセイは、細胞１００μｌ、α１α２α３サブユニット用に１ｎＭ、α５サブユニット用に０．５ｎＭの濃度の〔３Ｈ〕フルマゼニル及び１０―１０〜３×１０―６Ｍの範囲の試験化合物を含む、２００μｌの容量（９６ウェル）で実施した。非特異的結合は、１０―５Ｍジアゼパムで定義し、一般的には総結合量の５％未満であった。アッセイ物を４℃で１時間インキュベートして平衡化し、Ｐａｃｋａｒｄハーベスタを用いて濾過によりＧＦ／Ｃユニフィルタ（Ｐａｃｋａｒｄ）上に収集し、そして氷冷却洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス；ｐＨ７．５）で洗浄した。乾燥後、フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーションカウンターでカウントして検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ―Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて算出して、２回の測定値の平均で示す。
【００５７】
上記アッセイにおいて以下の実施例の化合物を試験したところ、すべての化合物が、ラットＧＡＢＡ  Ａ受容体のα５サブユニットからの〔３Ｈ〕フルマゼニルの置き換えについて１００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが認められた。好ましい態様では、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットよりもα５サブユニットに対して選択的に結合する。
【００５８】
以下の表に、いくつかの好ましい化合物の活性データを示す。
【００５９】
【表１】
2004517070.tif 000015
【００６０】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用し得る酸付加塩を、薬学的に、例えば医薬調製物として使用することができる。医薬調製物は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし、例えば坐剤の形態で直腸に、又は注射用液剤の形態で非経口的に投与することもできる。
【００６１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用し得る酸付加塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤とともに加工することができる。乳糖、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、このような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルに使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適切な賦形剤は、例えば植物油、蝋、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００６２】
溶液及びシロップの製造に適切な賦形剤は、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【００６３】
注射用液剤に適切な賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００６４】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００６５】
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むこともできる。さらに治療上有益な他の物質を含むこともできる。
【００６６】
投与量は、広い範囲で変えることが可能であり、無論、それぞれの特定の場合において個々の要件に適したものとすることができる。一般的に、経口投与の場合には、１日投与量として一人当たり一般式Ｉの化合物の約１０〜１０００ｍｇが適当であるが、この上限は、必要に応じて超えることもできる。
【００６７】
以下の実施例で本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。温度はすべて摂氏で示す。
【００６８】
中間体Ａ
（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸
本中間体は公知であり１、当分野で公知の、例えば以下のような方法により製造してもよい。
【００６９】
グリシン（１００ｇ、１．３３ｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（１．６ｌ）に溶解し、ＭｅＯＨ（８００ｍｌ）中の２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２００ｇ、１．２０ｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｇ）で、１．１ｂａｒ  Ｈ２、室温で２時間水素化した。触媒を濾別してＭｅＯＨ（５００ｍｌ）で洗浄した。ＭｅＯＨをすべて留去することにより、濾液を約２ｌに濃縮した。得られた塩基性水溶液を氷冷し、３Ｎ  ＨＣｌ（約５００ｍｌ）でｐＨ４にまで酸性化し、生成物を沈殿させた。白色固体を濾別し、氷水（２００ｍｌ）で洗浄した。湿った結晶を６０℃で、まず２５ｍｂａｒで一晩、次いで０．１ｍｂａｒで８時間乾燥させた。２３２ｇ（８５％）が得られ、３％ＮａＣｌが混入していたが、その後さらに精製することなく使用した。融点１１５℃。ｍ／ｚ２２５（Ｍ）。
【００７０】
中間体Ｂ
（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル
本中間体は公知であり２、当分野で公知の、例えば以下のような方法により製造してもよい。
【００７１】
方法Ａ
グリシン（６９．８ｍｌ、０．８ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（６９．８ｍｌ、４．０ｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、生成したエタノールをＤｅａｎ―Ｓｔａｒｋトラップを用いて除去した。蒸留。収量：１０８．４ｇ（８６％）：沸点１２０〜１２２℃／２８ｍｂａｒ。
【００７２】
方法Ｂ
グリシンエチルエステル塩酸を分けて１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解した。得られた溶液をＮａＣｌで飽和させ、濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、注意しながら蒸発させた。残渣を４５℃／１８ｍｂａｒで蒸留した。グリシンエチルエステル（３２ｇ、４３％）が無色の液体として得られた。
【００７３】
グリシンエチルエステル（３５ｇ、３３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（６４ｍｌ、３７３ｍｌ）に溶解し、１３０℃に加熱した。エタノール（約２０ｍｌ）をＤｅａｎ―Ｓｔａｒｋトラップを用いて留去した。残渣を１１０℃／１８ｍｂａｒで蒸留し、黄色がかった液体（５２ｇ、９７％）を得た。ｍ／ｚ１５９（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
中間体Ｃ
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
工程１
Ｎ−［（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］フタルイミド
Ｎ−フタロイルグリシン（９０．７ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を分けて（凝集するため）ＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（７８．９ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を分けて加えた（ＣＯの発生に注意）。得られた懸濁液を８０℃で２０分間加熱し、その後室温に冷却し、次いでシクロプロパンカルボキサミドオキシム１を加えた後、１１０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、水（４ｌ）中に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、濾過し、水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。収量：１０４ｇ（８７％）。融点１１５℃。ｍ／ｚ２６９（Ｍ）。
【００７５】
工程２
４−（アミノメチル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
Ｎ−〔（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル〕フタルイミド（１０４ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルヒドラジン（２２．４ｍｌ、４２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５時間還流させた。懸濁液を氷冷し、沈殿した（２−メチル−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン）を濾別し、１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を７０℃／０．４ｍｂａｒ（浴温度１００〜１５０℃）で蒸留した。収量：３９．３ｇ（７３％）。ｍ／ｚ１３９（Ｍ）。
【００７６】
工程３
（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
４−（アミノメチル）−３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（３９．３ｇ、２８２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（７７ｍｌ、４５１ｍｍｏｌ）に溶解し、遊離したＥｔＯＨがすべて留去されるまで１３０℃で加熱した（Ｈｉｃｋｍａｎｎコンデンサ）。その後、減圧にして、まず過剰の試薬を除去し、次いで生成物を１４０〜１５０℃浴温度／０．１ｍｂａｒで蒸留した。収量：４９．３ｇ（９０％）。ｍ／ｚ１９５（ＭＨ＋）。
【００７７】
実施例１
エチル３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
６−メトキシ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
本中間体は公知３であり、当分野で公知の、例えば以下のような方法により製造してもよい。
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（１９．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸ビス（トリクロロメチル）（１１．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）で処理して１時間還流させた。懸濁液を室温に冷却し、結晶を濾別し、ジオキサン（２０ｍｌ）で洗浄した。母液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶化した。収量：２０．９ｇ（９４％）。融点２４４℃（分解）。ｍ／ｚ１９３（Ｍ）。
【００７８】
工程２
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
６−メトキシ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）酢酸１（２７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をｐ−キシレン（５００ｍｌ）に懸濁し、アルゴン下、２時間加熱還流（１４０℃）した。熱溶液を室温にまで冷却し、自然に結晶化させた。結晶を濾別し、ｐ−キシレン（５０ｍｌ）で洗浄した。収量：３９ｇ（９２％）。融点１９６℃。ｍ／ｚ３５６（Ｍ）。
【００７９】
工程３
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（２３．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１９．２ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）中で混合し、１００℃に加熱した。オキシ塩化リン（６．７ｍｌ、７３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃での加熱を２．５時間続けた。得られた暗赤色溶液を蒸発乾固し、残渣をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に再溶解し、次の工程でそのまま用いた。
【００８０】
工程４
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
ヘキサメチルジシラザン（４８．５ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１４５ｍｌ、２３３ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（Ｅ）−ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル（２１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、−７０℃で１時間撹拌を続けた。次いで、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（２４．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃で加え、その後、約１時間放置して１０℃まで温度を上げ、次いで再び−３０℃に冷却した。酢酸原液（３８ｍｌ、６６４ｍｍｏｌ）を、冷却しながら−３０℃で徐々に加え、泥状懸濁液を放置して０℃まで温度を上げ、水（４０ｍｌ）を加え、得られた溶液を１時間還流させて、粘稠な沈殿物を形成させた。熱懸濁液を水（４５０ｍｌ）で希釈し、３０℃に冷却し、濾過し、白色結晶をＴＨＦ／水１：１（４００ｍｌ）で洗浄し、２５ｍｂａｒ／６０℃で乾燥させた。収量：１６．７ｇ（５６％）。融点２０４℃。ｍ／ｚ４５１（Ｍ）。
【００８１】
工程５
８−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）で徐々に希釈した。得られた澄明な溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（３．８ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。赤色になった溶液を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）及び１０％ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）で２回抽出した。粗生成物（約１０ｇ）を熱酢酸エチルで蒸解（ｄｉｇｅｓｔ）し、放置して温度を下げ、白色結晶（５．６ｇ、８５％）を濾別した。融点２４０℃。ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ）。
【００８２】
工程６
６−クロロ−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
８−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（７．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１０．８ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）をアルゴン下、クロロゼンベン（８０ｍｌ）中で混合した。オキシ塩化リン（３．４ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を還流させながら３．５時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン１００：１５（３００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン１００：１５で行うシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。白色生成物を、熱酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解することにより再結晶化し、沈殿が始まるまで濃縮した（約１００ｍｌ）。収量：７ｇ（８８％）。融点１８６℃。ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ）。
【００８３】
工程７
エチル３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
６−クロロ−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ホルミルヒドラジン（４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０５４ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｍｌ）中で４時間還流させた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／水で抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ３０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。融点  １９７℃。ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ）。
【００８４】
実施例２
エチル３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
６−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン
本中間体は公知であり、当分野で公知の、例えば以下のような方法により製造してもよい。
ジオキサン（２５０ｍｌ）中の２−アミノ−５−メチル安息香酸（４５．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（３１．４ｍｌ、０．３３ｍｏｌ）の混合物を、４．５時間加熱還流した。冷却後、塩化アセチル（５０ｍｌ）を加え、さらに４時間加熱還流を続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、得られた固体を１時間加熱還流することにより、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、４００ｍｌ）で蒸解した。その後固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、８０ｍｌ）で洗浄した。収量：４７．７ｇ（９０％）。ｍ／ｚ  １７７（Ｍ）。
【００８５】
工程２
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
ｐ−キシレン（１２５ｍｌ）中に（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（２５．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を含有する６−メチル−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（１８．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２．５時間加熱還流（１５０℃）した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、ｐ−キシレン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。収量：３４．１ｇ（９７％）。ｍ／ｚ  ３４１（ＭＨ＋）。
【００８６】
工程３
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（３４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２８．９ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）中で混合し、１００℃に加熱した。次いで、オキシ塩化リン（１０．１ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃での加熱を２．５時間続けた。得られた暗赤色溶液をその後の工程にそのまま用いた。
【００８７】
工程４
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
ヘキサメチルジシラザン（６８．７ｍｌ、３３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（２０６ｍｌ、３３０ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル（３１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）溶液を加え、−７０℃で１時間撹拌を続けた。その後、２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（３５．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液（上記のとおり調製）を−７０℃で加え、その後放置して１時間かけて１０℃まで温度を上げ、次いで再び−３０℃に冷却した。３０分後、酢酸（５７ｍｌ）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温にまで上げ、水（５７ｍｌ）を加え、得られた混合物を１４時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、次いでＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解した。この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×１００ｍｌ）及び１０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：１７．６ｇ（４１％）。ｍ／ｚ  ４３６（ＭＨ＋）。
【００８８】
工程５
８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（３．０ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。赤色溶液を室温で２時間撹拌した。その後混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム（２×５ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：９．５５ｇ（９２％）。ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ−Ｈ―）。
【００８９】
工程６及び工程７（６−クロロ−８−メチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステルを単離しない）
６−クロロ−８−メチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル及びエチル３−メチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
８−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（９．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１４．４ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、クロロベンゼン（１００ｍｌ）中で混合した。オキシ塩化リン（４．６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を１．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後の工程に用いた。混合物をクロロベンゼン（１００ｍｌ）中に溶解し、次いでＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５．７ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）及びホルミルヒドラジン（４．４ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：２．８５ｇ（２８％）。ｍ／ｚ  ３１０（ＭＨ＋）。融点２３６〜２３８℃。
【００９０】
実施例３
エチル３−イソプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
６−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン
ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−５−イソプロピル安息香酸（３０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１．７５ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。冷却後、塩化アセチル（１．４ｍｌ）を加え、さらに３時間続けて加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、得られた固体を１時間加熱還流することにより、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル：ヘプタン（１：１、２０ｍｌ）で蒸解した。その後、固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、１０ｍｌ）で洗浄した。収量  ３．１ｇ（８９％）。ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ−Ｈ―）。
【００９１】
工程２
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
ｐ−キシレン（４０ｍｌ）中に（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（３．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を含有する、６−イソプロピル１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２．５時間加熱還流（１５０℃）した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、ｐ−キシレン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。収量：４．９ｇ（９０％）。ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ−Ｈ―）。
【００９２】
工程３
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１．７６ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）中で混合し、１００℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン（５５９μｌ、６．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃での加熱を２．５時間続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次の工程にそのまま用いた。
【００９３】
工程４
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
ヘキサメチルジシラザン（２．８ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（８．４ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル（１．２８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、−７０℃で１時間撹拌を続けた。次いで、２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（１．５９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液（上記のとおり調製）を−７０℃で加え、放置して１時間かけて１０℃まで温度を上げ、再び−３０℃に冷却した。３０分後、酢酸（３．０ｍｌ）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温まで温度を上げ、水（３．０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１４時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。その後、この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×１５ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーはＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１９：１）で溶出。収量：１．９ｇ（９９％）。ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ＋）。
【００９４】
工程５
８−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（４１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。赤色溶液を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０％、２×５ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：２５０ｍｇ（９０％）。ｍ／ｚ  ３１３（ＭＨ）。
【００９５】
工程６
６−クロロ−８−イソプロピル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
８−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２．４ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１０ｍｌ）中でアルゴン下、混合した。オキシ塩化リン（７７１μｌ、８．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：１．３ｇ（６８％）。
【００９６】
工程７
エチル３−イソプロピル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
６−クロロ−８−イソプロピル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ホルミルヒドラジン（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（２ｍｌ）中で１０時間加熱還流した。その後、反応混合物を蒸発させた。分取ＨＰＬＣによるクロマトグラフィー。収量：８．７ｍｇ（１７％）  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ）  融点１６０〜１６３℃。
【００９７】
実施例４（方法Ａ）
エチル３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
ｐ−キシレン（２００ｍｌ）中に（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（２２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を含有する、６−ブロモ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２２．０ｇ、９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１時間加熱還流（１５０℃）した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、ｐ−キシレン（１００ｍｌ）で洗浄した。収量：３３．５ｇ（９１％）  ｍ／ｚ  ４０３／４０５（Ｍ）。
【００９８】
工程２
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２．１ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）中で混合し、１００℃に加熱した。オキシ塩化リン（７４５μｌ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃での加熱を２．５時間続けた。得られた暗赤色溶液を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、その後の工程にそのまま用いた。
【００９９】
工程３
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
ヘキサメチルジシラザン（５．１ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、−７０℃で冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（１４．５ｍｌ、２３．２ｍｌ）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−酢酸エチルエステル（２．３４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７０℃で１時間続けた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン溶液（３．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ、上記のとおり調製）を−７０℃で加え、放置して１時間かけて１０℃まで温度を上げ、その後再び−３０℃に冷却した。３０分後、酢酸（８ｍｌ）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温まで温度を上げ、水（８ｍｌ）を加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、次いでＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×１５ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：０．９ｇ（２４％）。ｍ／ｚ  ５００／５０２（Ｍ）。
【０１００】
工程４
８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（２．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（１１．９ｍｌ）で徐々に希釈した。得られた溶液をトリフルオロメタンスルホン酸（６８０μｌ、７．８ｍｍｏｌ）で５℃で処理した。赤色溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０％、２×２５ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：１．８ｇ（１００％）。ｍ／ｚ  ３５０／３５２（Ｍ）。
【０１０１】
工程５及び６
６，８−ジブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル及び８−ブロモ−６−ヒドラジノ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１６５μｌ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中で混合し、臭化ホスホリル（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、５時間還流させた。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、無水ヒドラジン液（１Ｍ、ＴＨＦ中、２．０ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、固体をその後の工程にそのまま用いた。ｍ／ｚ  ３６４／３６６（Ｍ）。
【０１０２】
工程７
エチル３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（２８５μｌ、１．７ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（１６ｍｌ）中で８−ブロモ−６−ヒドラジノ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１８時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：４．６ｍｇ（５％）。ｍ／ｚ  ３７４／３７６（Ｍ）。融点１９８〜２００℃。
【０１０３】
実施例４（方法Ｂ）
６−クロロ−８−ブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
８−ブロモ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２．８ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、クロロベンゼン（２５ｍｌ）中で混合した。オキシ塩化リン（８８２μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：１．４ｇ（５９％）。ｍ／ｚ  ３６８／３７０（Ｍ）。
【０１０４】
実施例５
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
ヘキサメチルジシラザン（２９ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（８８ｍｌ）でゆっくりと処理した。−７０℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（１６．４ｇ、８４０ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。得られた橙色溶液を−７０℃で３０分間撹拌し、その後２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（１３．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の粗トルエン溶液を１５分かけて加え、−７０℃での撹拌を３０分間続けた。反応混合物の反応を酢酸（３０ｍｌ）により−７０℃で停止させ、放置して室温にまであたためた。水（３０ｍｌ）を加え、濃赤色溶液を２時間加熱還流し、その後蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ及び１０％ＮａＨＣＯ３で抽出した。生成物を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２から直接結晶化した。収量：１１ｇ（５３％）。融点＞２４０℃。ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ）。
【０１０５】
工程２
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、その後ＴＦＡ（３０ｍｌ）を、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍｌ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させると生成物が沈殿した。収量：３ｇ（８６％）；融点２４５℃。ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ）。
【０１０６】
工程３
〔３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−イル〕−ヒドラジン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（０．８５６ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）中で混合し、臭化ホスホリル（０．９３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間還流させた。トルエンを蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に再溶解し、一晩還流させながら無水ヒドラジンの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーに直接付したところ、淡褐色固体が得られた（０．４ｇ、３８％）。ｍ／ｚ  ３５２（ＭＨ＋）。
【０１０７】
工程４
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
〔３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メトキシ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−イル〕−ヒドラジン（０．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（０．１４２ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）中で１４時間還流させた。得られた溶液を氷冷し、白色結晶を濾別した。収量：８０ｍｇ（７８％）。融点２５２℃。ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ）。
【０１０８】
実施例６
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（６．４ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）中で混合し、１００℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン（４．０ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃での加熱を２時間続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解し、その後の工程にそのまま用いた。ヘキサメチルジシラザン（１０．１ｍｌ、４８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（３０．３ｍｌ、４８．５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（５．７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７０℃で１時間続けた。その後、２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（５．２８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、上記のとおり調製）を−７０℃で加え、その後放置して１時間かけて１０℃まで温度を上げ、次いで再び−３０℃まで冷却した。３０分後、酢酸（１７ｍｌ）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温まで温度を上げ、水（１７ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に再溶解した。その後、この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×５０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９：１）で溶出するシリカゲル濾過。収量：４．８ｇ（６９％）。ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ）。
【０１０９】
工程２
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１７．５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（８５．２ｍｌ）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（４．９ｍｌ、５５．７ｍｍｏｌ）で処理した。赤色溶液を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１０％、２×５０ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で蒸解した後、ヘキサン（１００ｍｌ）を徐々に添加した。得られた固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１、２×２０ｍｌ）で洗浄した。収量：９．３ｇ（７８％）  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ）。
【０１１０】
工程３
６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−チオメチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（９．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１２．５ｍｌ、８６．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下でクロロベンゼン（１００ｍｌ）中で混合した。オキシ塩化リン（４．０ｍｌ、４３．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：３．８ｇ（３９％）。ｍ／ｚ  ３４０（ＭＨ＋）。
【０１１１】
工程４
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
クロロベンゼン（３０ｍｌ）中の６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−チオメチル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ホルミルヒドラジン（１．１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：２．４ｇ（８０％）。ｍ／ｚ  ３４６（ＭＨ＋）。融点２５３〜２５６℃。
【０１１２】
実施例７
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１及び２
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（５．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（５．３ｍｌ、３７．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中で混合し、１００℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン（３．４ｍｌ、３７．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃での加熱を２時間続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、その後の工程でそのまま用いた。ヘキサメチルジシラザン（８．５ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で−７０℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（２５．５ｍｌ、４０．７ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（４．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、−７０℃で１時間撹拌を続けた。その後、２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（５．２６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、上記のとおり調製）溶液を−７０℃で加え、その後放置して１時間かけて１０℃とし、その後再び−３０℃まで冷却した。３０分後、酢酸（１４ｍｌ）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温とし、水（１４ｍｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。その後、この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×５０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（９：１）で溶出するシリカゲル濾過。収量：２．０ｇ（３１％）。ｍ／ｚ  ５３６／５３８（Ｍ）。
【０１１３】
工程３
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（４．７ｍｌ）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（２６６μｌ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。赤色溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：７７２ｍｇ（１００％）。ｍ／ｚ  ３８５／３８７（Ｍ−Ｈ―）。
【０１１４】
工程４
６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−ブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（８８１μｌ、６．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下、クロロベンゼン（８ｍｌ）中で混合した。オキシ塩化リン（２７９μｌ、３．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を２．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（３０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：５５０ｍｇ（６７％）。ｍ／ｚ  ４０３／４０５（Ｍ−Ｈ―）。
【０１１５】
工程５
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
クロロベンゼン（６ｍｌ）中の６−クロロ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−ブロモ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン（１５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ホルミルヒドラジン（２４５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（５９μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーはＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（３０：１）で溶出。収量：９４ｍｇ（６２％）。ｍ／ｚ  ４１０／４１２（Ｍ）。融点２５９〜２６１℃。
【０１１６】
実施例８
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルスルファニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１
６−メチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン
本中間体は公知であり、当分野で公知の、例えば以下のような方法により調製してもよい。
ジオキサン（２５ｍｌ）中の２−アミノ−５−メチル安息香酸（４．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（２．９ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。冷却後、塩化アセチル（２．３ｍｌ）を加え、さらに３時間加熱還流を続けた。冷却後、混合物を蒸発させ、得られた固体を１時間加熱還流することにより、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、２０ｍｌ）で蒸解した。固体を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン（１：１、１０ｍｌ）で洗浄した。収量：４．８ｇ（８５％）。ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ−Ｈ―）。
【０１１７】
工程２
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
ｐ−キシレン（５０ｍｌ）中に（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−酢酸（５．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を含有する、６−メチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン（４．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）懸濁液を３時間加熱還流（１５０℃）した。室温に冷却した後、沈殿物を濾別し、ｐ−キシレン（２×２０ｍｌ）で洗浄した。収量：７．５ｇ（８９％）。ｍ／ｚ  ３７３（ＭＨ＋）。
【０１１８】
工程３
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン
４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（４８９μｌ、３．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中で混合し、１００℃に加熱した。その後、オキシ塩化リン（１７０μｌ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、１００℃での加熱を１時間続けた。得られた暗赤色溶液をその後の工程にそのまま用いた。
【０１１９】
工程４
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
ヘキサメチルジシラザン（１．２ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下で−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（３．５ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。−７０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｅ／Ｚ）−Ｎ’−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（０．６６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を−７０℃で１時間続けた。２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−５−オン（０．６７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）（上記のとおり調製）を−７０℃で加え、その後放置して１時間かけて１０℃とし、その後再び−３０℃に冷却した。３０分後、酢酸（４ｍｌ）を−３０℃で加え、懸濁液を放置して室温とし、水（４ｍｌ）を加え、得られた混合物を６時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、その後ＣＨ２ＣＨ２（２０ｍｌ）に再溶解した。その後、この溶液をＨＣｌ（１Ｍ、２×３０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（飽和、３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：０．２９ｇ（３４％）。ｍ／ｚ  ５０４（ＭＨ＋）。
【０１２０】
工程５
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−８−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に懸濁し、氷冷し、トリフルオロ酢酸（１．３ｍｌ）で徐々に希釈した。得られた溶液を５℃でトリフルオロメタンスルホン酸（７４μｌ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。赤色溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後、混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（飽和、１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで磨砕。収量：１６０ｍｇ（８１％）。ｍ／ｚ  ３５４（ＭＨ＋）。
【０１２１】
工程６及び７
６−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン及び
〔３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−イル〕−ヒドラジン
３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１３１μｌ、０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中で混合し、臭化ホスホリル（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、５時間還流させた。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）に再溶解し、無水ヒドラジン液（１Ｍ、ＴＨＦ中、１．６ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１２時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させ、固体を次の工程で直接用いた。ｍ／ｚ  ３６８（ＭＨ＋）。
【０１２２】
工程８
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メチルスルファニル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
エタノール（８ｍｌ）中の〔３−（３−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−８−メチルスルファニル−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−イル〕−ヒドラジン（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２８５μｌ、１．７ｍｍｏｌ）を３時間加熱還流した。冷却後、混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー。収量：４３ｍｇ（２０％）  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ）。融点１６４〜１６６℃。
【０１２３】
実施例９
エチル９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔３，４−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
表題化合物（淡褐色固体、融点２６３〜２６４℃）の合成はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２，１９９４に記載されている。
【０１２４】
実施例１０
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
表題化合物（淡褐色固体、融点２９８〜３００℃）の合成はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２，１９９４に記載されている。
【０１２５】
実施例１１
エチル３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
表題化合物（淡褐色固体、融点２３３〜２３４℃）の合成はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２，１９９４に記載されている。
【０１２６】
実施例１２
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フルオロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
表題化合物（淡褐色固体、融点２５３〜２５４℃）の合成はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２，１９９４に記載されている。
【０１２７】
実施例１３
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
表題化合物（淡褐色固体、融点２２６〜２２７℃）の合成はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２，１９９４に記載されている。
【０１２８】
実施例１４
３−クロロ−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
表題化合物（淡褐色固体、融点２９８〜３００℃）の合成はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．２，１９９４に記載されている。
【０１２９】
実施例１５
７−クロロメチル−１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例２（工程４）に類似であるが、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンを使用。収率：５３％。融点２２０℃。ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ）。
【０１３０】
実施例１６
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例２（工程４）に類似であるが、オルト酢酸トリエチルを使用。収率：４８％。融点２２２℃。ｍ／ｚ  ３７６（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例１７
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−エチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例２（工程４）に類似であるが、オルトプロピオン酸トリエチルを使用。収率：４７％。融点２４０℃。ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例１８
エチル３−メトキシ−７−ベンジル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、フェニル酢酸ヒドラジドを使用。収率：９２％。融点１９８℃。ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ）。
【０１３３】
実施例１９
エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、アセチルヒドラジドを使用。収率：９８％。融点２１０℃。ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ）。
【０１３４】
実施例２０
エチル３−メトキシ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例２（工程７）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。収率：９２％。融点１９８℃。ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ）。
【０１３５】
実施例２１
エチル３−メトキシ−７−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、ジメチルアミノアセチルヒドラジド塩酸塩を使用。収率：３８％。融点１８９℃。ｍ／ｚ  ３８３（ＭＨ＋）。
【０１３６】
実施例２２
エチル７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、３−ヒドロキシプロパノヒドラジドを使用。ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例２３
エチル７−〔（２Ｒ）−５−オキソ−２−ピロリジニル〕−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（Ｓ）−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシヒドラジドを使用。融点１６０℃。ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ）。
【０１３８】
実施例２４
エチル７−（カルバモイル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、２−ヒドラジノ−２−オキソ−アセトアミドを使用。融点２５６℃。ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ）。
【０１３９】
実施例２５
エチル７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、ヒドロキシ酢酸ヒドラジドを使用。融点２５５℃。ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ）。
【０１４０】
実施例２６
エチル７−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、３，４−ジメトキシフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点１９６℃。ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例２７
エチル３−メトキシ−７−（３−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、３−メトキシフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２０９℃。ｍ／ｚ  ４４６（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例２８
エチル３−クロロ−７−ベンジル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、フェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点１８８℃。
ｍ／ｚ  ４２０（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例２９
エチル３−クロロ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾール〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。融点２４２℃。ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例３０
エチル７−（カルバモイル）−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、オキサミン酸ヒドラジドを使用。融点＞２５０℃。ｍ／ｚ  ３７３（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例３１
エチル３−メトキシ−７−〔（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点  ２２０℃。ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ）。
【０１４６】
実施例３２
エチル３−メトキシ−７−〔（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸ヒドラジドを使用。融点＞２５０℃，ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ）。
【０１４７】
実施例３３
エチル７−（２−クロロ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２−クロロ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点２１５℃，ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ）。
【０１４８】
実施例３４
エチル３−メトキシ−７−（２−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２−メトキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点８０℃，ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ）。
【０１４９】
実施例３５
エチル７−（ジエチルカルバモイル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドラジノ−２−オキソ−アセトアミドを使用。融点７５℃，ｍ／ｚ  ４２５（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例３６
エチル３−メトキシ−７−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点２２５℃，ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ）。
【０１５１】
実施例３７
エチル３−メトキシ−７−〔（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点＞２５０℃，ｍ／ｚ  ４８５（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例３８
エチル７−（３−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール５−イル酢酸ヒドラジドを使用。ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ）。
【０１５３】
実施例３９
エチル３−メトキシ−７−（４−メトキシベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（４−メトキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点１７９℃，ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ）。
【０１５４】
実施例４０
エチル３−メトキシ−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点８９℃，ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ）。
【０１５５】
実施例４１
エチル３−クロロ−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点２１７℃，ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ）。
【０１５６】
実施例４２
エチル３−クロロ−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（４−ジメチルアミノ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点２０６℃，ｍ／ｚ  ４６３（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例４３
エチル３−クロロ−７−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。融点１６０℃，ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ）。
【０１５８】
実施例４４
エチル３−クロロ−７−（４−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、（４−メトキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ）。
【０１５９】
実施例４５
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−ベンジル−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例７（工程５）に類似であるが、フェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２３３〜２３５℃，ｍ／ｚ  ５００／５０２（Ｍ）。
【０１６０】
実施例４６
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例７（工程５）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。融点２６５℃（分解）。ｍ／ｚ  ５３９／５４１（Ｍ）。
【０１６１】
実施例４７
エチル３−ブロモ−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。融点２５８℃（分解），ｍ／ｚ  ５０３／５０５（Ｍ）。
【０１６２】
実施例４８
エチル３−ブロモ−７−ベンジル−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。融点１９０〜１９２℃（分解），ｍ／ｚ  ４６４／４６６（Ｍ）。
【０１６３】
実施例４９
エチル７−（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）に類似であるが、３，４−メチレンジオキシ−ベンズヒドラジドを使用。融点２４７℃，ｍ／ｚ  ４４６（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例５０
エチル３−ブロモ−７−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、３−メトキシフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点１１１〜１１３℃，ｍ／ｚ  ４９４／４９６（Ｍ）。
【０１６５】
実施例５１
エチル３−ブロモ−７−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、３，４−ジメトキシフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２２４〜２２６℃，ｍ／ｚ  ５２４／５２６（Ｍ）。
【０１６６】
実施例５２
エチル７−〔２−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−エチル〕−３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロピオン酸ヒドラジドを使用。融点２０８℃，ｍ／ｚ  ４７６．９（Ｍ）。
【０１６７】
実施例５３
エチル７−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−メタンスルホニル−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ  ４９４（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例５４
エチル３−メトキシ−７−〔（ビフェニル−４−イル）メチル〕−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ビフェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例５５
エチル７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−メトキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ジメチルアミノフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２１０℃，ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例５６
エチル３−メトキシ−７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−トリフルオロメトキシ−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２２５℃，ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例５７
エチル３−クロロ−７−（４−ニトロ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ニトロ−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ）。
【０１７２】
実施例５８
１０−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−３−ブロモ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例７（工程５）に類似であるが、４−ジメチルアミノフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点１４０℃（分解），ｍ／ｚ  ５４３／５４５（Ｍ）。
【０１７３】
実施例５９
エチル３−ブロモ−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ジメチルアミノフェニル酢酸ヒドラジドを使用。融点２４０℃（分解），ｍ／ｚ  ５０７／５０９（Ｍ）。
【０１７４】
実施例６０
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
工程１
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸アミド
エチル３−クロロ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート（実施例１３）（７．１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍｌ）に懸濁した。ホルムアミド（２．８ｍｌ、７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール中のナトリウムメチレートの５．４Ｍ溶液（２．９ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた白色懸濁液を水（７０ｍｌ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、懸濁液を氷中で１時間撹拌し、結晶を濾別し、水で洗浄し、６０℃／０．１ｍｂａｒで乾燥させた。白色結晶が得られた（６ｇ、８９％）。融点＞２２０℃。ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ＋）
【０１７５】
工程２
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボニトリル
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸アミド（５．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．４ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５５ｍｌ）中で混合し、一晩還流させた。得られた黄色溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／アセトン２０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製したところ、白色泡状物が得られた（３．５ｇ、６１％）。ｍ／ｚ  ４０８（ＭＨ＋）
【０１７６】
工程３
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボキサミジン
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボニトリル（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁し、メタノール中のナトリウムメチレートの５．４Ｍ溶液（２．７ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。黄色の懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液を氷冷し、水（２０ｍｌ）で希釈し、氷中で１時間撹拌した。結晶を濾別し、冷水（５ｍｌ）で洗浄した。白色結晶を得た（１．９ｇ、８９％）。ｍ／ｚ  ４４２（ＭＨ＋）。
【０１７７】
工程４
８−クロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
８−クロロ−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボキサミジン（１．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（０．１５６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び塩化シクロプロパンカルボニル（０．５ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）をジオキサン中で一晩還流させた。ジオキサンを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、１時間還流させた。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水で抽出した。有機層を濃縮し酢酸エチルで希釈したところ、生成物が結晶化し、白色の固体が得られた（０．８ｇ、３９％）。  融点１９８〜２０５℃。ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。
【０１７８】
工程５
８−クロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）―４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン
８−クロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（２ｇ、４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）に溶解し、氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸（０．７ｍｌ、８ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、その後冷却せずに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水で抽出した。有機層から白色泡状物が得られた（０．８４ｇ、６２％）。ｍ／ｚ  ３４２（ＭＨ＋）。
【０１７９】
工程６
６，８−ジクロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン
８−クロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−６−オン（０．８４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（８ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１．１ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．３４ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩還流させた。得られた溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／アセトン１０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製したところ、白色の固体が得られた（０．５６ｇ、６３％）。融点２００℃。ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ）。
【０１８０】
工程７
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
６，８−ジクロロ−３−（５−シクロプロピル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イル）−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ホルミルヒドラジン（２３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６６ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン中で混合し、３．５時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／水で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノール２０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色固体が得られた（３６ｍｇ、５０％）。融点＞２３０℃。ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ）。
【０１８１】
実施例６１
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、インドール−３−酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ  ４９９（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例６２
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、（４−ジメチルアミノ−フェニル）−酢酸ヒドラジドを使用。白色固体，ｍ／ｚ  ４９５（ＭＨ＋）
【０１８３】
実施例６３
７−ベンジル−３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、フェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色固体，ｍ／ｚ  ４５６（ＭＨ＋）
【０１８４】
実施例６４
３−クロロ−７−シクロプロピルメチル−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、シクロプロピル−酢酸ヒドラジドを使用。白色固体，ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ）
【０１８５】
実施例６４
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４，−オキサジアゾール−３−イル）−７−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、３，４−ジメトキシ−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。無色ゴム状物，ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ）。
【０１８６】
実施例６５
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸ヒドラジドを使用。褐色固体，ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ）。
【０１８７】
実施例６６
３−クロロ−１０−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−（３−メトキシ−ベンジル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
実施例６０と類似であるが、３−メトキシ−フェニル酢酸ヒドラジドを使用。白色泡状物，ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ）。
【０１８８】
実施例６７
エチル３−ヒドロキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
工程１
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン
５−ヒドロキシアントラニル酸（９．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に懸濁し、炭酸ビス（トリクロロメチル）（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え（若干発熱性）、懸濁液を１時間還流させ、放置して室温まで冷却し、固体を濾別し、ジオキサンで洗浄して褐色結晶を得た（１０．１ｇ、９０％）。融点２３６℃（分解）。
【０１８９】
工程２
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−２，４−ジオン（９．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１５．２ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中で、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）で抽出した。有機層中の生成物をヘキサン／酢酸エチル２：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで熱酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて白色結晶を得た（１３ｇ、５８％）、融点１８５℃。
【０１９０】
工程３
７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２，５−ジオン
実施例１（工程２）と類似であるが、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル１：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状物を８０％の収率で得た。５８０（Ｍ）。
【０１９１】
工程４
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１（工程３及び４）と類似であるが、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル１：２で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状物を５４％の収率で得た。６７５（Ｍ）。
【０１９２】
工程５
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１（工程５）に類似であるが、反応時間を１時間に制限し、粗生成物をジクロロメタン／２−プロパノール３０：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状物を６５％の収率で得た。５２６（ＭＨ＋）。
【０１９３】
工程６
８−（ｔｅｒｔ―ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−６−クロロ−４Ｈ−２，５，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ〔ｅ〕アズレン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１（工程６）に類似であるが、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル１：１で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡状物を１０％の収率で得た。５４３（Ｍ）。
【０１９４】
工程７
エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例１（工程７）と類似であるが、粗生成物を酢酸エチルで行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の結晶を４６％の収率で得た。融点  ２３３℃。
【０１９５】
工程８
エチル３−ヒドロキシ−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
エチル３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（１ｍｌ）中で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び水で抽出した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ４０：３で行うシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶を得た（５５ｍｇ、６２％）。融点＞２５０℃，  ３１０（Ｍ−Ｈ―）。
【０１９６】
実施例６９
エチル３−クロロ−７−（ピリジン−４−イルメチル）−９Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ｄ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１０−カルボキシレート
実施例４（方法Ｂ）に類似であるが、４−ピリジン−酢酸ヒドラジド二塩酸塩を使用して、淡褐色の固体を得た。融点２１３℃，ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【０１９７】
参考文献
（１）  Ｈｕｎｋｅｌｅｒ，Ｗ．；Ｋｙｂｕｒｚ，Ｅ；．ＥＰ１５００４０
（２）  Ｒｏｇｅｒｓ―Ｅｖａｎｓ，Ｍ．；Ｓｐｕｒｒ，Ｐ．；ＥＰ７８７７２９
（３）  Ｚｈａｎｇ，Ｐ．；Ｚｈａｎｇ，Ｗ．；Ｌｉｕ，Ｒ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．；Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．；Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ｍ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１６７９―８８．
（４）  Ｇｅｒｅｃｋｅ，Ｍ．；Ｋｙｂｕｒｚ，Ｅ．；Ｂｏｒｅｒ，Ｒ．；Ｇａｓｓｎｅｒ，Ｗ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９４，３９，６９３―７２１．
【０１９８】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
ｍｇ／錠
活性物質                        ５
乳糖                          ４５
コーンスターチ                １５
微結晶セルロース              ３４
ステアリン酸マグネシウム        １
錠剤重量        １００
【０１９９】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを製造した。
ｍｇ／カプセル
活性物質                  １０
乳糖                    １５５
コーンスターチ            ３０
タルク                      ５
カプセル充填重量        ２００
【０２００】
活性物質、乳糖及びコーンスターチをまずミキサー中で、次いで粉砕機中で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをそこに加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２０１】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した。
ｍｇ／坐剤
活性物質              １５
坐剤用基剤        １２８５
合計              １３００
【０２０２】
坐剤用基剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合して４５℃に冷却した。その後すぐに、微細粉末とした活性物質をそこに加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎいれ、放置して温度を下げ、その後坐剤を型からはずし、ワックスペーパー又は金属ホイルに個別包装した。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004517070.tif 000081
【国際調査報告】
2004517070.tif 000082
2004517070.tif 000083