(57)【要約】本書に記載されているように、顆粒球コロニー刺激因子とリポペプチド化合物［Ｉ］との抗真菌剤組合せ使用について記述される。
2004506017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式
【化１】
2004506017.tif 000006
［式中、Ｒ１はアシル基、
Ｒ２は水素またはヒドロキシ基、
Ｒ３は水素またはヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。］
で表されるリポペプチド化合物［Ｉ］またはその塩の有効量を顆粒球コロニー刺激因子と組合せて投与することからなる真菌病原体を要因とする感染症を治療または抑制する方法。
【請求項２】
リポペプチド化合物［Ｉ］が式
【化２】
2004506017.tif 000007
で表される化合物またはその塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
感染症が、クリプトコックス、カンジダ、アスペルギルス、ヒストプラスマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストマイセス、フザリウム、スポロトリクス、トリコスポロン、リゾープス、プソイドアレシェリア、皮膚糸状菌、ペシロマイセス、アルテルナリア、クルブラリア、エキソフィアラ、ワンギーラ、ペニシリウム、サッカロマイセス、黒色真菌またはニューモシスチスカリニから選択される真菌病原体を要因とすることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
真菌病原体がクリプトコックス、カンジダまたはアスペルギルスから選択されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載のリポペプチド化合物［Ｉ］をＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）および必要に応じて医薬として許容される担体または賦形剤と組合せて含有する、真菌病原体を要因とする感染症を予防および／または治療するための医薬組成物。
【請求項６】
真菌病原体を要因とする感染症を予防および／または治療するために、顆粒球コロニー刺激因子と組合せて、同時、別個または順次に使用する薬剤の製造への、請求項１に記載のリポペプチド化合物［Ｉ］の使用。
【請求項７】
請求項５に記載の医薬組成物とそれに関連する文書を含む販売用包装であって、前記文書に、感染症の予防または治療に前記医薬組成物を用いることができるまたは用いるべきであることが明記されていることを特徴とする前記販売用包装。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）とリポペプチド化合物抗真菌剤の抗真菌剤組合せ使用に関する。
（背景技術）
クリプトコックス、カンジダ、アスペルギルス、ヒストプラスマ、コクシジオイデス、パラコクシジオイデス、ブラストマイセス、フザリウム、スポロトリクス、トリコスポロン、リゾープス、プソイドアレシェリア、皮膚糸状菌、ペシロマイセス、アルテルナリア、クルブラリア、エキソフィアラ、ワンギーラ、ペニシリウム、サッカロマイセス、黒色真菌、ニューモシスチスカリニなどを要因とする日和見真菌感染に対して有効な薬剤への必要性が増加している。リポペプチド化合物［Ｉ］は、細胞壁１，３β−Ｄ−グルカン合成を抑制する環状ヘキサペプチドである。リポペプチド化合物［Ｉ］は、カンジダ、ニューモシスチスカリニ、アスペルギルスおよび上記の他の真菌病原体に対して強力な生体内活性を示している（米国特許Ｎｏ．５，５０２，０３３、Ｎｏ．５，３７６，６３４、Ｎｏ．５，５６９，６４６、ＷＯ９６／１１２１０およびＷＯ９９／４０１０８）。
（発明の開示）
本発明は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）とリポペプチド化合物抗真菌剤の抗真菌剤組合せ使用に関する。より詳しくは、本発明は、Ｇ−ＣＳＦと下記の式
【０００２】
【化３】
2004506017.tif 000003
【０００３】
［式中、Ｒ１はアシル基、
Ｒ２は水素またはヒドロキシ基、
Ｒ３は水素またはヒドロキシ基、
をそれぞれ意味する。］
で表されるリポペプチド化合物［Ｉ］またはその塩との抗真菌剤組合せ使用に関する。
【０００４】
リポペプチド化合物［Ｉ］の好適な塩は、医薬として許容される慣用の無毒の塩であって、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；
有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；
無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；
有機カルボキシスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；
塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩を挙げることができる。
【０００５】
リポペプチド化合物［Ｉ］の各々は、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を１個またはそれ以上含むことがあるが、これらのすべての異性体およびそれらの混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
【０００６】
リポペプチド化合物［Ｉ］またはその塩には、溶媒和化合物［たとえば包接化合物（たとえば水和物など）］も含まれる。
【０００７】
リポペプチド化合物［Ｉ］またはその塩には、その結晶形および非結晶形の両方が含まれる。
【０００８】
本発明のリポペプチド化合物［Ｉ］にはプロドラッグが含まれると理解される。
【０００９】
「アシル基」の好適な例としては、カルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸などから誘導される脂肪族アシル、芳香族アシル、アリール脂肪族アシルおよび複素環脂肪族アシルを挙げることができる。
【００１０】
前記「アシル基」の好適な例としては、下記のものを挙げることができる。
【００１１】
脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）；
低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）；
低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；
低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；など；
芳香族アシル、たとえば
アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；１個またはそれ以上の適当な置換基を有するアロイル；アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルケノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロペノイル、ナフチルブタノイルなど）など］；
アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（Ｃ３−Ｃ６）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（Ｃ３−Ｃ６）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］；
アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）、フルオレニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（たとえばフルオレニルメチルオキシカルボニルなど）など］；
アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；
アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど）；
アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）；
アリールチオカルバモイル（たとえばフェニルチオカルバモイルなど）；
アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）；
１ないし４個の低級アルキルを有していてもよいアリールスルホニル（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）など；
複素環アリール、たとえば
複素環カルボニル；複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）；
複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）；
複素環グリオキシロイルなど。
【００１２】
それらのうち、より好ましい「アシル基」としては、１個またはそれ以上の適当な置換基を有するアロイルを挙げることができる。
【００１３】
「１個またはそれ以上の適当な置換基を有するアロイル」における「適当な置換基」の好適な例としては、低級アルコキシを有するアリールで置換された複素環基、低級アルコキシ（低級）アルコキシを有するアリールで置換された複素環基、低級アルコキシ（高級）アルコキシを有するアリールで置換された複素環基、シクロ（低級）アルキルオキシを有するアリールで置換された複素環基、複素環基を有するアリールで置換された複素環基、シクロ（低級）アルキルを有するシクロ（低級）アルキルで置換された複素環基、低級アルコキシ（低級）アルコキシで置換されたアリールを有するアリールで置換された複素環基、シクロ（低級）アルキルで置換された複素環基を有するアリールで置換された複素環基；
なかでもより好ましいものとしては、（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシを有するフェニルで置換された酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシを有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ４−Ｃ６）アルコキシを有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ７−Ｃ１４）アルコキシを有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ７−Ｃ１４）アルコキシを有するフェニルで置換された窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルオキシを有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、フェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを有するシクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルで置換された窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたフェニルを有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルで置換された窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基を有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、シクロ（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを有し、窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基を有するフェニルで置換された硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基などを挙げることができる。
【００１４】
なかでも最も好ましいものとしては、ペンチルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリル、ペンチルオキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、メトキシヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、メトキシオクチルオキシを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、シクロヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、ジメチルモルホリノを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたピペラジニル、メトキシオクチルオキシを有するフェニルで置換されたピペラジニル、シクロヘキシルを有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニル、メトキシエトキシで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、メトキシブトキシで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、エトキシプロポキシで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル、シクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリル、シクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを挙げることができる。
【００１５】
Ｒ１における「アシル基」のより好適な例としては、ペンチルオキシを有するフェニルで置換されたイソオキサゾリルを有するベンゾイル、ペンチルオキシを有するフェニルで置換されたイミダゾールチアジアゾリルを有するベンゾイル、メトキシヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、メトキシオクチルオキシを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、シクロヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、ジメチルモルホリノを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたピペラジニルを有するベンゾイル、メトキシオクチルオキシを有するフェニルで置換されたピペラジニルを有するベンゾイル、シクロヘキシルを有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するベンゾイル、メトキシエトキシで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリル有するベンゾイル、メトキシブトキシで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、エトキシプロポキシで置換されたフェニルを有するフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するベンゾイル、シクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイル、シクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルで置換されたイミダゾチアジアゾリルを有するベンゾイルを挙げることができる。
【００１６】
リポペプチド化合物［Ｉ］、その製造、用量などは、米国特許Ｎｏ．５，５０２，０３３、Ｎｏ．５，３７６，６３４、Ｎｏ．５，５６９，６４６、ＷＯ９６／１１２１０およびＷＯ９９／４０１０８に開示されており、それらの開示は引用によって本書に組み込まれる。
【００１７】
顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は白血球の生成を刺激し、その分子量が約１８０万ないし２２０万であることが知られている。また、それは、白血球レベルが化学療法や放射線照射によって悪影響を受けた癌患者を治療するために使用されている。さらに、種々のＧ−ＣＳＦが存在することも知られている。本発明では、Ｇ−ＣＳＦは限定されず、その活性を有するいかなる化合物をも意味するものとみなす。
【００１８】
Ｇ−ＣＳＦをヒトに適用する場合、静脈内、筋肉内、経肺、経口投与または吸入によって適用するのが好ましい。リポペプチド化合物［Ｉ］は非経口投与するのが好ましいが、経口、筋肉内、皮下などの他の経路により投与してもよく、Ｇ−ＣＳＦと同時に、別個にまたは順次に投与してもよい。
【００１９】
ポリペプチド化合物［Ｉ］の治療有効用量は、治療を受ける個々の患者の年令および症状により変化し、それらにも依存するが、一般的に、静脈内投与の場合、ヒトの体重１ｋｇにつき１日当たりポリペプチド化合物［Ｉ］の０．０１〜２０ｍｇの範囲の量を、筋肉内投与の場合、ヒトの体重１ｋｇにつき１日当たりポリペプチド化合物［Ｉ］の０．１〜２０ｍｇの範囲の量を、経口投与の場合、ヒトの体重１ｋｇにつき１日当たりポリペプチド化合物（Ｉ）の０．５〜５０ｍｇの範囲の量を感染症の治療または予防に用いる。
【００２０】
Ｇ−ＣＳＦの治療有効用量は、治療を受ける個々の患者の年令および症状により変化し、それらにも依存するが、一般的に、静脈内投与の場合、ヒトの体重１ｋｇにつき１日当たりＧ−ＣＳＦの１〜１００μｇの範囲の量を、筋肉内投与の場合、ヒトの体重１ｋｇにつき１日当たりＧ−ＣＳＦの１０〜１００μｇの範囲の量を、経口投与の場合、ヒトの体重１ｋｇにつき１日当たりＧ−ＣＳＦの５〜１０００μｇの範囲の量を感染症の治療または予防に用いる。
【００２１】
さらに詳しくは、本発明の抗真菌剤組合せ使用は、特に下記の真菌に対して有効である。
アクレモニウム；
アブシディア（たとえばアブシジア・コリムビフェラなど）；
アスペルギルス（たとえばアスペルギルス・クラバタス、アスペルギルス・フラーブス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニデュランス、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ベジルコロルなど）；
ブラストミセス（たとえばブラストミセス・デルマチチジスなど）；
カンジダ（たとえばカンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・ギリエルモンディ、カンジダ・ケフィール、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラシローシス、カンジダ・ステラトイデア、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ユチリスなど）；
クラドスポリウム（たとえばクラドスポリウム・トリコイデスなど）；
コクシジオイデス（たとえばコクシジオイデス・イミチスなど）；
クリプトコッカス（たとえばクリプトコッカス・ネオフォルマンなど）；
クンニングアメラ（たとえばクンニングアメラ・エレガンスなど）；
皮膚糸状菌；
エキソフィアラ（たとえばエキソフィアラ・デルマチチジス、エキソフィアラ・スピニフェラなど）；
エピデルモフィトン（たとえばエピデルモフィトン・フロッコーズムなど）；
フォンセセア（たとえばフォンセセア・ペドロソイなど）；
フザリウム（たとえばフザリウム・ソラニなど）；
ゲオトリクム（たとえばゲオトリクム・カンジドゥムなど）；
ヒストプラスマ（たとえばヒストプラスマ・カプスラーツム変種カプスラーツムなど）；
マラセジア（たとえばマラセジア・フルフールなど）；
ミクロスポルム（たとえばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウムなど）；
ムコール；
パラコクシジオイデス（たとえばパラコクシジオイデス・ブラジリエンシスなど）；
ペニシリウム（たとえばペニシリウム・マーネフェイなど）；
フィアロフォラ；
ニューモシスチス（たとえばニューモシスチス・カリニなど）；
プソイドアレシェリア（たとえばプソイドアレシェリア・ボイジーなど）；
リゾプス（たとえばリゾプス・ミクロスポルス変種リゾポジホリミス、リゾプス・オリーゼなど）；
サッカロミセス（たとえばサッカロミセス・セレビジエなど）；
スコプラリオプシス；
スポロトリクス（たとえばスポロトリクス・シェンキーなど）；
トリコフィトン（たとえばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムなど）；
トリコスポロン（たとえばトリコスポロン・アサヒイ、トリコスポロン・クタネウムなど）。
【００２２】
上記の真菌は、皮膚、毛髪、爪、口腔粘膜、胃腸管、気管支、肺、心内膜、脳、髄膜、泌尿器、腟部、口腔、眼球、全身、腎臓、気管支、心臓、外耳孔、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺内間質性形質細胞などに種々の感染症を引き起こすことがよく知られている。
【００２３】
したがって、本発明の組合せ使用は、種々の感染症、たとえば皮膚糸状菌症（たとえば白癬症など）、でん風、カンジダ症、クリプトコックス症、ゲオトリクム症、砂毛症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フザリウム症、接合菌症、スポロトリクス症、クロモミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、プソイドアレシェリアシス、足菌腫、真菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスティス症などの予防および治療に有用である。
【００２４】
本発明を下記の非制限例に関連してさらに説明する。
（例）
実験用散在性カンジダ症において、Ｇ−ＣＳＦとリポペプチド化合物［Ｉ］を用いる抗真菌剤組合せ治療法
試験化合物
【００２５】
【化４】
2004506017.tif 000004
【００２６】
試験方法
側方尾部静脈を介してカンジダ・アルビカンスＦＰ６３３の０．２ｍｌ細胞浮遊液の静脈内接種を実施することにより、ＩＣＲマウスに散在性カンジダ症を誘発した。感染前４日および感染後１日にシクロホスファミド２００ｍｇ／ｋｇを腹膜内投与した。感染前３日から始めて５日間、１日１度、Ｇ−ＣＳＦを腹膜内投与した。感染後１時間から始めて４日間、１日１度、試験化合物を静脈注射により投与した。感染後６日に生存率（％）を計算した。
試験結果
１）　カンジダ・アルビカンスにより感染した好中球減少症のマウスの、感染後６日の生存率
【００２７】
【表１】
2004506017.tif 000005
【００２８】
上記の例の結果から、真菌病原体を要因とする真菌感染症に対してＧ−ＣＳＦとリポペプチド化合物［Ｉ］を用いる組合せが有効であることが確認された。したがって、上記の例は説明のためであり、本書に開示された発明は、請求の範囲によってのみ制限されるものとする。
【００２９】
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物とそれに関連する文書を含む販売用包装にも関しており、前記文書には、感染症の予防または治療に前記医薬組成物を用いることができるまたは用いるべきであることが明記されている。
【国際公開パンフレット】
2004506017.tif 000008
2004506017.tif 000009
2004506017.tif 000010
2004506017.tif 000011
2004506017.tif 000012
2004506017.tif 000013
2004506017.tif 000014
2004506017.tif 000015
2004506017.tif 000016
2004506017.tif 000017
2004506017.tif 000018
2004506017.tif 000019
2004506017.tif 000020
2004506017.tif 000021
2004506017.tif 000022
2004506017.tif 000023
2004506017.tif 000024
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2004506017.tif 000025
【国際調査報告】
2004506017.tif 000026
2004506017.tif 000027
2004506017.tif 000028
2004506017.tif 000029